(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006401190.tif 000172
のアザエポチロンを調製するための方法であって、前記方法が、以下のステップ：
ａ）式ＩＩ：
【化２】
0006401190.tif 000173
の化合物のボラン誘導体と、式ＩＩＩ：
【化３】
0006401190.tif 000174
のハロゲン化ビニルを、遷移金属触媒の存在下、接触させて、式ＩＶ：
【化４】
0006401190.tif 000175
の化合物を得て；
ｂ）式ＩＶの化合物を、式Ｖ：
【化５】
0006401190.tif 000176
の化合物に、ＺをＯＨに変換し、そしてＲ3及びＲ4の１つ又は両方がＨ以外である場合、Ｒ3及びＲ4をＨに変換することにより、変換し、ここで前記変換ステップは、任意の順序で行われ；
ｃ）式Ｖの化合物を環化して、式ＶＩ：
【化６】
0006401190.tif 000177
の化合物を提供し；そして
ｄ）式ＶＩの化合物を脱保護して、式Ｉのアザエポチロンを提供する
ことを含み、
ここで、
ＲAは、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルであり、
ＲB及びＲCは、メチルであり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から独立して選択され、
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル（ＳＯ2ｔ‐Ｂｕ）からなる群から独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4は共にＣＰｈ2であり、
Ｘは、ハロゲンであり、そして
Ｚは、以下の群
【化７】
0006401190.tif 000178
から成る群から選択される、方法。
【請求項２】
以下の式：
【化８】
0006401190.tif 000179
を有するイキサベピロンを調製するための方法であって、前記方法が：
ａ）式ＩＩ：
【化９】
0006401190.tif 000180
の化合物のボラン誘導体と、式ＩＩＩ：
【化１０】
0006401190.tif 000181
のハロゲン化ビニルを、遷移金属触媒の存在下、接触させて、式ＩＶ：
【化１１】
0006401190.tif 000182
の化合物を得て；
ｂ）式ＩＶの化合物を、式Ｖ：
【化１２】
0006401190.tif 000183
の化合物に、ＺをＯＨに変換し、そしてＲ3及びＲ4の１つ又は両方がＨ以外である場合、Ｒ3及びＲ4をＨに変換することにより、変換し、ここで前記変換ステップは、任意の順序で行われ；
ｃ）式Ｖの化合物を環化して、式ＶＩ：
【化１３】
0006401190.tif 000184
の化合物を提供し；そして
ｄ）式ＶＩの化合物を、エポキシ化剤で処理し、式ＶＩＩＩ：
【化１４】
0006401190.tif 000185
の化合物を形成させ；そして
ｅ）式ＶＩＩＩの化合物を脱保護して、イキサベピロンを提供することを含み、
ここで、
ＲAは、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルであり、
ＲB及びＲCは、メチルであり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から独立して選択され、
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル（ＳＯ2ｔ‐Ｂｕ）からなる群から独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4は共にＣＰｈ2であり、
Ｘは、ハロゲンであり、そして
Ｚは、以下の群
【化１５】
0006401190.tif 000186
から成る群から選択される、方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化１６】
0006401190.tif 000187
のアザエポチロンを調製するための方法であって、前記方法が：
ａ）式ＩＩ：
【化１７】
0006401190.tif 000188
の化合物のボラン誘導体と、式ＩＩＩ：
【化１８】
0006401190.tif 000189
のハロゲン化ビニルを、遷移金属触媒の存在下、接触させて、式ＩＶ：
【化１９】
0006401190.tif 000190
の化合物を得て；
ｂ）式ＩＶの化合物を、式ＩＸ：
【化２０】
0006401190.tif 000191
の化合物に、ＺをＯＨに変換し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれか又はすべてがＨ以外の場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4をＨに変換することにより、変換し、ここで前記変換ステップは、任意の順序で行われ；そして
ｃ）式ＩＸの化合物を環化して、式Ｉのアザエポチロンを提供する
ことを含み、
ここで、
ＲAは、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルであり、
ＲB及びＲCは、メチルであり、
Ｒ1及びＲ2は、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から独立して選択され、
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル（ＳＯ2ｔ‐Ｂｕ）からなる群から独立して選択されるか、又はＲ3及びＲ4は共にＣＰｈ2であり、
Ｘは、ハロゲンであり、そして
Ｚは、以下の群
【化２１】
0006401190.tif 000192
から成る群から選択される、方法。
【請求項４】
前記ボラン誘導体が、９‐ボラビシクロ‐［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ）、９‐ボラビシクロ‐［３．３．１］ノナンダイマー（９‐ＢＢＮダイマー）、ジシアミルボラン、及びジシクロヘキシルボランからなる群から選択されるボランと反応することにより、式ＩＩの化合物から調製される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ボランが、９‐ボラビシクロ‐［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ）及び９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（９‐ＢＢＮダイマー）からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記遷移金属触媒が、Ｎｉ及びＰｄからなる群から選択される金属を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物の、Ｈ2Ｏ2、水酸化物、及び溶媒を含む混合物での処理により、ＺがＯＨに変換される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記水酸化物が、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、２‐メチルテトラヒドロフラン及びメタノールの混合物を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物を、以下の式：
【化２２】
0006401190.tif 000193
を有するイキサベピロンに、式Ｉの化合物をエポキシ化することにより、さらに変換することを含む、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩ：
【化２３】
0006401190.tif 000194
（式中、
Ｚは、以下：
【化２４】
0006401190.tif 000195
であり、そして
Ｒ１及びＲ２は、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から独立して選択される）
の化合物の調製が：
ａ）式ＸＶＩ’：
【化２５】
0006401190.tif 000196
の化合物を活性化させ；
ｂ）式ＸＶＩ’の活性化された化合物を、式ＸＶＩＩ：
【化２６】
0006401190.tif 000197
の化合物で、ルイス酸の存在下で、処理して、式ＸＶＩＩＩ’
【化２７】
0006401190.tif 000198
の化合物を提供し；
ｃ）式ＸＶＩＩＩ’の化合物のヒドロキシル基を、保護基で任意により保護して、式ＸＩＸ’：
【化２８】
0006401190.tif 000199
（式中、Ｒ1は、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される前記保護基である）
の化合物を提供し；
ｄ）式ＸＶＩＩＩ’の化合物、又は式ＸＩＸ’の化合物を活性化させ、そしてその後、前記活性化させた化合物と式ＸＸ：
【化２９】
0006401190.tif 000200
の化合物を反応させて、式ＩＩ（式中、Ｒ1は、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択され、そしてＲ2はＨである）の化合物を提供し；そして
ｅ）式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される保護基で任意により保護して、式ＩＩの化合物を提供する、ここで、Ｒ1及びＲ2は、両方とも、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から独立して選択されるヒドロキシ保護基である
ことを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップａ）における式ＸＶＩ’の化合物を活性化させることが、式ＸＶＩ’の化合物とシリルトリフラート試薬及び塩基を接触させることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記シリルトリフラート試薬が、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルトリフラートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｄ）の活性化ステップが、式ＸＶＩＩＩ’の化合物、又は式ＸＩＸ’の化合物と、ルイス酸を、アミン塩基の存在下、低温で処理することにより行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ルイス酸が、金属ハロゲン化物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記金属ハロゲン化物が、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アミン塩基が、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンであり、そして前記低温が、−５０℃以下である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が、両方ともｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩ’：
【化３０】
0006401190.tif 000201
の化合物を調製するための方法であって、前記方法が：
ａ）有機溶媒中の式Ｘ：
【化３１】
0006401190.tif 000202
の化合物と、ｔｅｒｔ‐ブタンスルフィンアミドを、活性化試薬の存在下、接触させて、式ＸＩ：
【化３２】
0006401190.tif 000203
の化合物を提供し；
ｂ）有機溶媒中の式ＸＩの化合物と、アリル化試薬ＡＬ：
【化３３】
0006401190.tif 000204
（式中、ｎの値は、１〜４である）
を接触させて、式ＸＩＩ：
【化３４】
0006401190.tif 000205
の化合物を提供し；
ｃ）有機溶媒中の式ＸＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩ：
【化３５】
0006401190.tif 000206
（式中、
Ｘは、ハロゲンであり、そして
下付き文字ｍは、０、１又は２である）
の化合物に、酸での処理により、変換し；
ｄ）式ＸＩＩＩの化合物を、有機溶媒中でのジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネートとの反応により保護して、式ＸＩＶａ：
【化３６】
0006401190.tif 000207
の化合物を得て；そして
ｅ）式ＸＩＶａの化合物を、式ＩＩＩ’の化合物に変換する
ことを含み、ＲAが、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルであり、ＲB及びＲCが、メチルである、方法。
【請求項２２】
ステップａ）の前記有機溶媒が、トルエンであり、そして活性化試薬が、ＫＨＳＯ4である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップｂ）が、約１０：１超のジアステレオマー比で、式ＸＩＩの化合物及び以下の式：
【化３７】
0006401190.tif 000208
のジアステレオマー化合物の混合物を提供する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ステップｂ）の前記アリル化試薬が、アリルマグネシウムブロミドであり、ステップｂ）の前記有機溶媒が、２‐メチルテトラヒドロフラン及びジクロロメタンの混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＩＩ’の化合物が、式ＩＩＩｂ：
【化３８】
0006401190.tif 000209
の化合物に、脱保護ステップによりさらに変換される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＩＩＩ’が、式ＩＩＩｄ：
【化３９】
0006401190.tif 000210
の化合物に、塩基の存在下、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネートでの保護により、さらに変換される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
ステップｃ）の前記有機溶媒が、メタノールであり、そして前記酸が、濃ＨＣｌ水溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
ステップｄ）の前記有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
ステップｅ）の前記変換が、式ＸＩＶａの化合物を酸化剤で処理して、式ＸＶａ：
【化４０】
0006401190.tif 000211
の化合物を形成させ、そして式ＸＶａの化合物をホスホニウムイリド試薬で処理することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記ホスホニウムイリド試薬が、ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムの塩基での処理で形成される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１３年３月８日に出願された米国仮特許出願第６１／７７５４６１号及び２０１４年３月４日に出願された中国特許出願第２０１４１００７７６１１．６号の優先権の利益を主張し、それら全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発下で行われる発明に対する権利に関する声明
該当事項なし
【０００３】
「配列表」、表又はコンパクトディスクで提供されるコンピュータープログラムリストの付録の参照
該当事項なし
【背景技術】
【０００４】
イグゼンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標）（国際一般名（ＩＮＮ）：イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ））は、エポチロン類に属する注射可能な抗癌剤である。これは、天然産物エポチロンＢ（ａ．ｋ．ａ．，ＥｐｏＢ）の合成誘導体であり、窒素原子で置換されたマクロラクタム環酸素原子を有し、対応するマクロラクタムを提供する。イキサベピロンの化学名（ａ．ｋ．ａ．，ａｚａ‐ＥｐｏＢ，アザエポチロンＢ及びＢＭＳ‐２４７５５０7）は、（（１Ｓ，３Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１６Ｒ）‐７，１１‐ジヒドロキシ‐８，８，１０，１２，１６‐ペンタメチル‐３‐［（１Ｅ）‐１‐メチル‐２‐（２‐メチル‐４‐チアゾリル）エテニル）‐１７‐オキサ‐４‐アザビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン‐５，９‐ジオンである。
【０００５】
【化１】
0006401190.tif 000002
【０００６】
イキサベピロンは、白〜オフホワイトの粉であり、Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓの分子式及び５０６．７０の分子量を有する。イキサベピロンは、ブリストル‐マイヤーズスクイブ社によって開発され、そして２００７年１０月１６日に、転移性乳癌の治療のためにアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。それは、細胞毒性の微小管安定化剤であり、そして承認された抗癌剤のエポチロンファミリーの最初のメンバーである。
【０００７】
イキサベピロンのアナログＥ‐ＥｐｏＣ‐ラクタム、ＥｐｏＡ‐ラクタム、ＥｐｏＦ‐ラクタム、Ｚ‐ＥｐｏＣ‐ラクタム、Ｚ‐ＥｐｏＤ‐ラクタム、Ｅ‐ＥｐｏＤラクタムがまた、報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，８８９０‐８８９７を参照）。Ｚ‐ＥｐｏＤ‐ラクタムのＣ１５エピマー（ａ．ｋ．ａ．，１５‐エピ‐アザ‐ｄＥｐｏＢ，１５‐エピ‐１２，１３‐デソキシ‐１５‐アザエポチロンＢ及び１５‐エピ‐１５‐アザエポチロンＤ）がまた、報告されている（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１６３７‐１６３９）。
【０００８】
【化２】
0006401190.tif 000003
【０００９】
米国特許第６，６０５，５９９（‘５９９特許）は、アザエポチロン、例えば、イキサベピロンを合成するための２つのアプローチを記載する。アザエポチロンを調製するための１つの合成戦略は、閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ）反応に基づいて、直鎖アミド化合物を大環状ラクタム（ａ．ｋ．ａ．，マクロラクタム）に環化することである。
【００１０】
‘５９９特許は、また、スキーム１に示されるアルデヒド１８（市販の化合物）からアミン誘導体２０の調製を開示する。イミン誘導体１９は、アリル化試薬、例えば、アリルマグネシウムブロミドで処理される。しかしながら、‘５９９特許は、アミン誘導体２０のホモキラル形態の調製、Ｒ15がキラル補助化合物を含むことを記載していない。
【００１１】
【化３】
0006401190.tif 000004
【００１２】
‘５９９特許は、また、スキーム２に示されるエポチロンからのアザエポチロン合成方法を開示する。化合物１０３は、パラジウム錯体との反応、続いてアジ化ナトリウムでの処理によって化合物５から調製し得る。化合物１０３のその後の反応は、化合物１０４を提供する。最終的に、化合物５は、化合物１０４のマクロラクタム化によって得られる。この手順は、全収率１３〜２１％で、段階的アプローチで、又は全収率２３％で、ワンポット３ステッププロトコールで（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，８８９０‐８８９７）、天然産物エポチロンＢ（ａ．ｋ．ａ．，ＥｐｏＢ，パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ），ＥＰＯ９０６）からイキサベピロンを調製するために使用された。
【００１３】
【化４】
0006401190.tif 000005
【００１４】
米国特許第６，３６５，７４９は、スキームに示されるエポチロン３から開環エポチロン誘導体１を生産するための方法を開示する。エポチロン誘導体３は、パラジウム触媒及び窒素ベース求核試薬で処置され、開環エポチロン誘導体１を提供し得る。ＸがＮＨ2の場合、誘導体は、マクロラクタム化されアザエポチロンを生産し得る。
【００１５】
【化５】
0006401190.tif 000006
【００１６】
米国特許第６，５１８，４２１は、エポチロンを、エポチロン３の開環マクロラクトンを含む、スキーム４に示されるアザエポチロンに変換し、カルボン酸アンモニウム塩及び続くマクロラクタム化を提供し、アザエポチロン２を得ることを開示する。これは、段階的に又は中間体の塩の分離なしで単一の反応槽中でもよく、そしてエポチロンＢをイキサベピロンに変換するために使用し得る。
【００１７】
【化６】
0006401190.tif 000007
【００１８】
イキサベピロンの調製のための全合成方法は、米国特許第６，８６７，３０５及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８に開示されている。このアプローチは、フラグメントＤ１及びアルケンＤ２（スキーム５）のボラン誘導体のβ‐アルキル鈴木カップリングを含む。Ｄ１ｂは、鈴木カップリングを使用して、７８％の収率で、アルケンＤ２ｃのボラン誘導体と結合され、その後、マクロラクタム化を含む、さらなる８つの合成ステップを必要とする方法で、イキサベピロンに変換された。Ｄ２ａと、Ｎ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａ’又はアジド誘導体Ｄ１ｂの鈴木カップリングは、それぞれ、鈴木反応において、１０％のみ及び６３％のみの収率を与えた。
【００１９】
ＩＩＩａ’のカップリングの低収率は、Ｎ‐ＢＯＣ（ＢＯＣはｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル；ＣＯ2ｔ‐Ｂｕ；ｔ‐ＢｕＯＣＯ）カルバメート基の存在に起因したと考えられた。これは、改善された６３％の収率が、ヨウ化ビニルＩＩＩａ’のＮ‐ＢＯＣカルバメート基を、ヨウ化アジドビニル（ａｚｉｄｏ ｖｉｎｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）Ｄ１ｂのようなアジドで置換することによって得られたことに一見したところ裏付けられていた。しかしながら、すべての場合において、ヒ素ベースリガンドＡｓＰｈ3が、β‐アルキル鈴木反応で使用されていた。ヒ素は毒性であり、そしてヒ素ベース試薬の使用は、食用ための製剤原料において許容されるヒ素のレベルに対する厳しい要求のために（≦２ｐｐｍ）、ＡＰＩ製造工程において非常に避けるべきである。従って、ヒ素ベース試薬が、ＡＰＩの製造において使用される場合、ヒ素のレベルを許容されるレベルにコントロールするために、顕著な（及び高価な）負担が、製造者にある。従って、ＡＰＩの製造において、ヒ素ベースの試薬の使用を避けることが好ましい。
【００２０】
【化７】
0006401190.tif 000008
【００２１】
上記を考慮すると、出発物質として、天然産物であるエポチロンの使用に頼らない、イキサベピロン及びその誘導体の製造のための方法についての要求が依然としてある。また、従来の技術と比較して、イキサベピロンの完全な非環式の前駆体の形成に続くより少ない化学的段階を必要とするイキサベピロンの製造のための方法についての要求がある。
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、イキサベピロン、イキサベピロン誘導体及びアナログ、並びにそれらの中間体を作るための新規方法に関する。
【００２３】
本発明の第一態様では、３つの構成単位、ユニットＡ、ユニットＢ及びユニットＣから式（Ｉ）の化合物を調製するための方法が提供される。Ｉ自体、製剤原料として有用であるかもしれず、またあるいは、誘導体化され、有用な薬物特性を有する他の物質を提供し得る。
【００２４】
【化８】
0006401190.tif 000009
【００２５】
ユニットＡは、以下：
【００２６】
【化９】
0006401190.tif 000010
【００２７】
のケトンＸＩＸ又はそのジアステレオマーＸＩＸ’である。
【００２８】
ユニットＢは、以下：
【００２９】
【化１０】
0006401190.tif 000011
【００３０】
のアルデヒドＸＸである。
【００３１】
ユニットＣは、以下：
【００３２】
【化１１】
0006401190.tif 000012
【００３３】
のヨウ化アミノビニル（ａｍｉｎｏ ｖｉｎｙｌ ｉｏｄｉｄｅ）ＩＩＩ（式中、ＸはＩである）。
【００３４】
ユニットＡ、ユニットＢ及びユニットＣは、連続して一緒に結合され、以下の式（ＩＶ）：
【００３５】
【化１２】
0006401190.tif 000013
【００３６】
の化合物を与える。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（Ｖ）：
【００３８】
【化１３】
0006401190.tif 000014
【００３９】
の化合物に変換される。
【００４０】
式（Ｖ）の化合物は、その後、環化され、以下のマクロラクタム（ＶＩ）又は（Ｉ）：
【００４１】
【化１４】
0006401190.tif 000015
【００４２】
を与える。
【００４３】
式Ｉを有する化合物は、任意により、以下の式ＶＩＩ：
【００４４】
【化１５】
0006401190.tif 000016
【００４５】
で表される、イキサベピロン、イキサベピロン誘導体及びイキサベピロンのアナログに変換される。
【００４６】
本発明の他の態様では、方法は、本発明の第一態様のために使用し得る有用な構成単位である式（ＩＩＩ’）の化合物を調製するために提供される。
【００４７】
【化１６】
0006401190.tif 000017
【００４８】
方法は、式（Ｘ）のアルデヒド
【００４９】
【化１７】
0006401190.tif 000018
【００５０】
を、式（ＸＩ）のキラル誘導体
【００５１】
【化１８】
0006401190.tif 000019
【００５２】
に変換することを含み、これは、立体選択的にアリル化試薬と反応し、式（ＸＩＩ）の化合物を与える。
【００５３】
【化１９】
0006401190.tif 000020
【００５４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ’）の化合物に変換される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
適用せず
【発明を実施するための形態】
【００５６】
Ｉ．一般
本発明は、イキサベピロン、イキサベピロン誘導体及びアナログ、並びにそれらの中間体の工業的製造のための新規方法を提供する。本発明の化合物の塩及びプロドラッグが、また、含まれる。本発明のイキサベピロン、イキサベピロン誘導体、及びイキサベピロンアナログは、ヒトの疾患の治療を対象とする。
【００５７】
ＩＩ．定義
本明細書中で使用される場合、用語「アザエポチロン（ａｚａｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）」は、エポチロン類に属する１６員のポリケチドタイプラクタムを意味する。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、マクロラクタム（ｍａｃｒｏｌａｃｔａｍ）は、環を含む１２個以上の原子を有する環状アミドである。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、それら自体又は他の置換基の一部としての用語「アリール（ａｒｙｌ）」及び「芳香環（ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）」は、一緒に縮合し又は共有的に結合した単環又は多環（３環まで）であってもよい、ポリ不飽和、炭化水素基を意味する。アリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。「置換アリール（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
【００６０】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、５〜１６個の環原子を含む、単環又は縮合二環又は三環芳香環アセンブリを意味し、ここで、１〜５の環原子が、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳである。さらなるヘテロ原子が、限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰが挙げられるが、また有用であり得る。ヘテロ原子はまた、限定されないが、‐Ｓ（Ｏ）‐及び‐Ｓ（Ｏ）2‐に酸化され得る。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２個の環員を含み得る。ヘテロ原子の任意の適切な数が、ヘテロアリール基に含まれ得、例えば、１、２、３、４又は５、又は１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、又は３〜５である。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３‐、１，２，４‐及び１，３，５‐異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基はまた、芳香環系、例えば、フェニル環に縮合され、限定されないが、ベンゾピロール、例えば、インドール及びイソインドール、ベンゾピリジン、例えば、キノリン及びイソキノリン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えば、フタラジン及びシンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランを含むメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基は、結合によって結合されたヘテロアリール環、例えばビピリジンが挙げられる。「置換されたヘテロアリール（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換され得る。
【００６１】
それ自体又は他の置換基の一部としての用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、他に言及しない限り、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル置換基、及び他の炭化水素置換基は、置換基中の炭素原子の数を示す数指示部を含んでもよく（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）、そのような指示部は省略されてもよい。他に特定しない限り、本発明のアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む。例えば、アルキル基は、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６、３〜４、３〜５、３〜６、４〜５、４〜６又は５〜６つの炭素原子を含み得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチルなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「フルオロアルキル（ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ）」は、１つ以上のフッ素置換基を含むアルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、フルオロアルキルは、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素を意味する。アルケニルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ2、Ｃ2~3、Ｃ2~4、Ｃ2~5、Ｃ2~6、Ｃ2~7、Ｃ2~8、Ｃ2~9、Ｃ2~10、Ｃ3、Ｃ3~4、Ｃ3~5、Ｃ3~6、Ｃ4、Ｃ4~5、Ｃ4~6、Ｃ5、Ｃ5~6、及びＣ6が挙げられる。アルケニル基は、任意の適切な数の二重結合を有し得、限定されないが、１、２、３、４、５又はそれ以上が挙げられる。アルケニル基の例は、限定されないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、イソペンテニル、１，３‐ペンタジエニル、１，４‐ペンタジエニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、１，３‐ヘキサジエニル、１，４‐ヘキサジエニル、１，５‐ヘキサジエニル、２，４‐ヘキサジエニル、又は１，３，５‐ヘキサトリエニルが挙げられる。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「接触（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」は、少なくとも２つの異なる種が反応し得るようにそれらを接触させる方法を意味する。結果として生じる反応生成物が、添加された試薬間の反応から又は反応混合物において製造され得る添加された試薬の１つ以上由来の中間体から直接製造され得ることが理解されるべきである。本明細書中で使用される場合、用語「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、物質と少なくとも１つの他の物質とを接触することを意味する。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「ボラン誘導体（ｂｏｒａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、少なくとも１つの炭素‐炭素結合を有する化合物を意味する。ボラン誘導体は、限定されないが、ボロン酸、アルケニルボラン、ビニルボランが挙げられる。ボラン誘導体は、適切な親分子、例えば、アルケンを有する、式Ｒ2ＢＨを有するボランの反応を介して形成され得る。ボラン誘導体は、他の化合物に変換する前に、分離しそして精製し得、又はそれは、分離及び精製せずにインサイチュで使用され得る。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「ボラン（ｂｏｒａｎｅ）」は、３つの置換基に結合するボロン原子を含む化合物を意味する。いくつかの実施態様では、ボランは、１つ以上のアルキル置換基を含むアルキルボランである。ボランの例は、限定されないが、９‐ボラビシクロ‐［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ）、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（９‐ＢＢＮダイマー）、ジシアミルボラン、及びジシクロヘキシルボランが挙げられる。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、非反応性の官能性部分を与えるために形成される部分を意味する。形成する部分は、官能性部分又は官能性部分を含む分子を「保護すること（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」として意味される。保護基は、官能性部分をその最初の状態に戻すために除去し得る。保護基の除去は、「脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」として意味される。ヒドロキシ保護基を含む、さまざまな保護基及び保護試薬は、当業者に周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６に開示された化合物を含み、そしてそれは、参照としてその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン化ビニル（ｖｉｎｙｌ ｈａｌｉｄｅ）」は、アルケン二重結合における不飽和炭素原子の１つと結合するハロゲン原子を含む任意のアルケンを意味する。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「遷移金属（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ）」は、不完全なｄ軌道を有するか、又は不完全なｄ軌道を有する陽イオンを生じる原子によって特徴付けられる元素を意味する。遷移金属の例は、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇ、Ｒｆ、Ｄｂ、Ｓｇ、Ｂｈ、Ｈｓ、Ｍｔ、Ｄｓ、Ｒｇ、Ｃｎが挙げられる。ランタニド及びアクチニドは、また、本発明の方法において、遷移金属としての機能を果たし得る。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「遷移金属触媒（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｍｅｔａｌ ｃａｔａｌｙｓｔ）」は、反応速度を変えるために化学反応に関与する少なくとも１つの遷移金属を含む化合物を意味する。一般的に、遷移金属触媒は、反応速度を増加させ、そしてそれ自体は、反応過程の間、消費されない。遷移金属触媒は、元素形態、例えば、パラジウムブロックであり得るか、又は遷移金属触媒は、１つ以上のリガンドに結合した遷移金属を含む配位錯体であり得る。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語「エポキシド（ｅｐｏｘｉｄｅ）」は、１つの酸素原子及び２つの炭素原子を含む３員環を意味する。一般的に、本発明のエポキシドは、前駆体、例えば、アルケンと適切なエポキシ化剤とを接触させることによって形成される。エポキシ化剤の例は、限定されないが、過酸、例えば、過酢酸及び３‐クロロ安息香酸が挙げられる。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、周囲温度及び圧力で液体である物質を意味する。溶媒の例は、水、アセトン、トルエン、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び石油エーテルが挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語「アリル（ａｌｌｙｌ）」は、式‐ＣＨ2‐ＣＨ＝ＣＨ2を有する部分を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。用語「ハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅ）」は、ハロゲン又は親ハロゲン由来の陰イオンを含む化合物を意味する。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「ベンゾフェノン（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ）」は、カルボニル炭素において２つのベンゼン基で置換されたケトンを意味する。用語「ベンゾフェノンイミン（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ ｉｍｉｎｅ）」は、アンモニア及びベンゾフェノンの反応に由来するイミンを意味する。用語「ベンゾフェノンジアルキルアセタール（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ ｄｉａｌｋｙｌ ａｃｅｔａｌ）」は、ベンゾフェノンと２当量のアルキルアルコールとの反応に由来するアセタールを意味する。ベンゾフェノンイミン及びベンゾフェノンジアルキルアセタールは、また、他の反応を介して取得し得る。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」は、所望する反応相手に向かって官能基の反応性を高めることを意味する。官能基の活性化は、親官能基よりも反応相手に向かってより反応性である中間体を形成することを含み得る。いくつかの実施態様では、例えば、カルボニル含有化合物を活性化することは、シリルエノールエーテルを形成することを含む。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、用語「ルイス酸（Ｌｅｗｉｓ ａｃｉｄ）」は、第二の化合物、すなわち、ルイス塩基から電子対を受け入れて、酸‐塩基付加化合物を形成し得る化合物を意味する。ルイス酸の例は、限定されないが、ハロゲン化金属、例えば、四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）、二塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）、及び二塩化錫及び四塩化錫（ＳｎＣｌ2及びＳｎＣｌ4）、三フッ化ホウ素（ＢＦ3）、ハロゲン化アルミニウム及びアルキルアルミニウム（ＡｌＸ3及びＲnＡｌＸ3-n）、及び５フッ化リン及び５フッ化アンチモン（ＰＦ5及びＳｂＦ5）が挙げられる。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、用語「塩基（ｂａｓｅ）」は、プロトン（すなわち、水素陽イオン）を受け入れて、塩基の共役酸を形成し得る分子を意味する。塩基の例は、限定されないが、ヒューニッヒ塩基（すなわち、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン）、２，６‐ルチジンを含むルチジン（すなわち、２，６‐ジメチルピリジン、また時々、ルチジンと呼ばれる）、トリエチルアミン、及びピリジンが挙げられる。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）」は、鏡像としてお互い関連しない化合物（すなわち、エナンチオマーでない）の２つ以上の立体異性体を意味する。用語「ジアステレオマー比（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）」は、ジアステレオマーの混合物における、１つのジアステレオマー対１つ以上の他のジアステレオマーの比率を意味する。
【００８０】
用語「スルタム（ｓｕｌｔａｍ）」は、Ｓ‐Ｈ化学結合が環の一部を形成する、環状スルホンアミド化合物を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「スルタム」は、環状スルホンアミド（１Ｒ）‐（＋）‐２，１０‐カンファースルタム又は（１Ｓ）‐（−）‐２，１０‐カンファースルタム、又はこれらの化合物の誘導体、そうでなければ、カンファースルタム又はＯｐｐｏｌｚｅｒ’ｓスルタムとして公知のものを意味し、そしてそれは、カンファー又はカンファーのエナンチオマーに由来する。これらのスルタムは、本明細書中に記載された発明において、キラル補助剤として使用される。
【００８１】
ＩＩＩ．実施態様の説明
本発明のマクロラクタム化合物への合成アプローチは、３つの出発物質（本明細書中ではユニットと呼ぶ）の順次カップリングを含む。構成単位は、ユニットＡ（例えば、ＸＩＸ又はそのジアステレオマーＸＩＸ’）と呼ばれるケトン、ユニットＢ（例えば、ＸＸ）と呼ばれるアルデヒド、及びユニットＣ（例えば、ＩＩＩ）と呼ばれるヨウ化アミノビニルである。これらのユニットは、結合され、ユニットＡＢＣと呼ばれる、直鎖、非環式前駆体分子ＩＶを形成する。直鎖、非環式前駆体化合物は、化学的に操作され、保護基を除去され、そしてその後、環化されて、マクロラクタム化合物（すなわち、ＶＩ及びＩ）を提供し、ここでそれら自体が治療薬として有用であり得、又は必要に応じて、さらなる合成操作を受けて、公知の治療薬であるエポキシド含有マクロラクタム化合物イキサベピロンを含む他の治療薬を製造し得る。この合成戦略は、スキーム６において概説される。
【００８２】
【化２０】
0006401190.tif 000021
【００８３】
Ａ．ユニットＡについての方法
ユニットＡは、Ｎ‐（（３Ｓ）‐３‐オキシ‐５‐オキソ‐ヘプタノイル）‐ボルナン‐１０，２‐スルタムＸＶＩＩＩ又はＸＶＩＩＩ’、又はＣ３ヒドロキシ保護誘導体ＸＩＸ又はＸＩＸ’であり得る。好ましい実施態様では、ユニットＡは、ケトンＸＩＸ又はそのジアステレオマーＸＩＸ’であり、ここでＲ1は、シリル保護基（例えば、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））である。ＸＩＸは、当該技術分野において公知の方法を使用して調製し得る（例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ２００２，８５，４０８６‐４１１０を参照）。より好ましい実施態様では、ユニットＡは、ケトンＸＩＸ’であり、ここでＲ1は、シリル保護基（例えば、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））である。ケトンＸＩＸ’本明細書中に開示された方法（スキーム７）を使用して調製し得る。Ｒ1が、ＸＩＸ及びＸＩＸ’において同じ保護基である場合、ケトンＸＩＸ及びＸＩＸ’は、立体異性体のジアステレオマー対である。
【００８４】
【化２１】
0006401190.tif 000022
【００８５】
当該技術分野において、ＸＩＸは、ヒドロキシル基Ｃ３‐ＯＨをブロッキングすることによってＸＶＩＩＩから調製し得ることが知られている。ＸＶＩＩＩは、ルイス酸ジエチルボロントリフラート（ｄｉｅｔｈｙｌｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌａｔｅ）で市販のスルタムＸＶＩを処理し、続いて、ジエチルイソプロピルアミンで処理し、続いて−７５℃に冷却し、そしてアルデヒドＸＶＩＩと反応させることにより調製し得ることが当該技術分野において知られている（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ２００２，８５，４０８６‐４１１０を参照）。本明細書中で記載されるように、新たな中間体ＸＩＸ’は、ここでＲ1は、シリル保護基、例えば、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ又はＴＢＤＰＳであり、よりコスト効率の高い条件を使用して調製し得る。本方法では、−７８℃、有機溶媒、好ましくは、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、アルデヒドＸＶＩＩ及びルイス酸ＴｉＣｌ4の混合物を、ＸＶＩのエナンチオマー、すなわち、Ｎ‐アセチルカンファースルタム（Ｎ‐アセチルボルナン‐１０，２‐スルタム）ＸＶＩ’と反応させ、そしてそれは、有機溶媒、好ましくは、乾燥ＤＣＭ中で、シリルトリフラート、例えば、ＴＢＳＯＴｆ（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルトリフラート）で、アミノ基、例えば、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）又は２，６‐ルチジンの存在下で、前処理することによって、活性化される。他のルイス酸（例えば、ＢＦ３エーテル、ランタニドトリフラート（例えば、Ｙｂ（ＯＦｔ）3）、遷移金属トリフラート（例えば、Ｓｃ（ＯＴｆ）3）、マグネシウム（ＩＩ）塩、亜鉛（ＩＩ）塩、他のＴｉ（ＩＶ）塩又はＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート））がまた、同様の向山アルドール反応で有用であることが知られている。アルデヒドＸＶＩＩを有する活性化ＸＶＩ’の向山アルドール反応が完了した場合、水性後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）が行われ、そしてその後、ＸＶＩＩＩ’が、当該技術分野で公知の方法を使用して分離し得る。他のアルデヒドについてのものとは対照的に、アルデヒドＸＶＩＩとＮ‐アセチルカンファースルタムＸＶＩとの反応は、ヘプタノイル鎖のＣ３に位置するキラルアルコールの反対の立体化学を提供する。従って、所望する立体化学を得るために、予測されるＮ‐アセチルスルタムＸＶＩの反対のエナンチオマーが使用されなければならない。これは、新規方法において、Ｎ‐アセチルスルタムＸＶＩ’が使用されることである。
【００８６】
従って、代替的なアプローチを使用する場合、得られる生成物、ＸＶＩＩＩ’は、化合物ＸＶＩＩＩのジアステレオマーであり、公知の方法を使用してルイス酸Ｂｕ2ＢＯＴｆを適用する場合、得られるであろう。Ｃ３の極めて重要なキラル中心は、そしてそれは、本発明のマクロラクタム生成物中に存在し、ＸＶＩＩＩ及びＸＶＩＩＩ’の両方と同じである。ＸＶＩＩＩ’は、シリル化剤、例えば、塩化トリエチルシリル（ＴＥＳＣＩ）、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣＩ）、塩化ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣＩ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）又はｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリルトリフラート（ＴＢＤＰＳＯＴｆ）と反応し得、ＸＩＸ’を提供し、ここで、それぞれ、Ｒ1＝ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ又はＴＢＤＰＳである。ＸＩＸ及びＸＩＸ’は、両方とも、イキサベピロン、イキサベピロンアナログ、及びそれらの中間体の調製のために、構成単位（すなわち、ユニットＡ）として使用し得る。本明細書中で記載されるように、イキサベピロンを合成する場合、ユニットＡが、式ＸＩＸａ’の化合物（Ｎ‐（（３Ｓ）‐３‐（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチル）シリルオキシ‐５‐オキソ‐ヘプタノイル）‐ボルナン‐１０，２‐スルタム）であることが好ましい。
【００８７】
Ｂ．ユニットＢとユニットＡの反応
ユニットＡＢ、ＩＩは、ユニットＡ及びユニットＢの混合物であり、そしてＮ‐（（３Ｓ）‐３，７‐ジオキシ‐５‐オキソ‐ウンデカ‐１０‐エノイル）‐ボルナン‐１０，２‐スルタム部分を含む。ＩＩは、部分的にヒドロキシ保護された化合物ＸＸＩＩ若しくはＸＸＩＩ’又は完全にヒドロキシ保護された化合物ＩＩａ又はＩＩａ’であり得る。部分的に保護された及び完全に保護された化合物は、イキサベピロン、イキサベピロンアナログ、及び本発明の中間体においてすべて使用し得る。また、本明細書中で提供されるように、イキサベピロンを調製する場合、完全に保護された化合物ＩＩａ又はＩＩａ’、例えば、ここでＲ1＝ＴＢＳ及びＲ2＝ＴＢＳである、を使用することがより好ましく、ＩＩａｘを使用するよりも、ＩＩａｘ’（ここで、Ｒ1＝ＴＢＳ及びＲ2＝ＴＢＳ）を使用することがさらに好ましい。２重ＴＢＳ保護化合物ＩＩａｘ’は、結晶性固体としてより分離し易く、製造規模上、その精製をより便利に、より効率良くそしてより安価にするので、ＩＩａ’の使用が、ＩＩａの使用よりもより好ましい。
【００８８】
ユニットＡＢ（ＩＩ）は、ケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’及びアルデヒドＸＸのアルドール反応によって調製され得る（スキーム８）。Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ（水素）又は保護基ＰＧ1及びＰＧ2である。保護基は、好ましくは、シリル保護基、例えば、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ又はＴＢＤＰＳである。ユニットＡＢの例は、式ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩ’、ＩＩａ、又はＩＩａ’である。ＩＩａ及びＩＩａ’は、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩ’のさらなる保護により調製される。好ましい実施態様では、Ｒ1がＴＢＳであり、そしてＲ2がＨ又はＴＢＳであり、そしてＺがスルタムＳＴ又はその対掌体スルタムＳＴ’であり得、そして従って、これらの好ましい実施態様では、化合物ＩＩａ及びＩＩａ’は、それぞれ、ＩＩａｘ及びＩＩａｘ’である。より好ましくは、ユニットＡＢは、式ＩＩａｘ’の化合物である。
【００８９】
【化２２】
0006401190.tif 000023
【００９０】
好ましい実施態様では、ユニットＡ及びユニットＢのジアステレオ選択性のアルドール反応は、主反応ユニットＡＢ生成物、式ＩＩの化合物（それは、式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩ’の化合物として具体化される）が、必要な（６Ｒ，７Ｓ）‐立体化学を処理するように、使用される。より好ましくは、アルドール反応は、ケトンＸＩＸａ’及びアルデヒドＸＸの縮合反応であり、そして主生成物は、式ＸＸＩＩａ’の化合物である。ユニットＢは、式ＸＸのアルデヒド化合物である。アルデヒドＸＸは、当該技術分野において報告される方法を使用して調製し得る（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，５３２６‐５３２８を参照）。ケトンＸＩＸ、ここでＲ1はＴＢＳであり、とα‐メチルアルデヒドとのチタンエノラートアルドール反応における優れた立体選択性が、報告されている（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３８１１‐３８１４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９２６９‐９２８４を参照）。１０：１〜２０：１の（６Ｒ，７Ｓ）‐ジアステレオマー／ｄ．ｒ．を有する（６Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマーに関する立体選択（それは、ジアステレオマー比（ｄ．ｒ．）として報告されている）が、ケトンＸＩＸ、ここで、Ｒ1はＴＢＳであり、とα‐メチルアルデヒドＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂとのチタンエノラートアルドール反応について、報告されている（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３８１１‐３８１４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９２６９‐９２８４を参照）。α‐メチルアルデヒドＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂは、エポチロンＢ及びＤの合成のための中間体となることが提案されてきた。しかしながら、スルタム‐カップリングケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’とアルデヒドＸＸとのカップリングのための、これらのチタンエノラートアルドール反応の使用は、アザエポチロン合成において有用である中間体の調製のために報告されていない。
【００９１】
【化２３】
0006401190.tif 000024
【００９２】
本明細書中で記載されたケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’及びアルデヒドＸＸのジアステレオ選択性チタン‐エノラートアルドール反応は、ケトン及びアルデヒドのチタン‐エノラートアルドール反応についての当該技術分野において報告された反応条件を使用して実施され得る。ケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’は、チタン‐ベースルイス酸、例えば、ＴｉＣｌ4又はＴｉＢｒ4、好ましくは、ＴｉＣｌ4で、低温、好ましくは、−５０℃よりも低温、より好ましくは、−７０℃よりも低温、そして最も好ましくは、約−７０〜−７８℃で、有機溶媒、好ましくは、ＤＭＣにおける処置、次に、アミン塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン；ヒューニッヒ塩基）、Ｅｔ3Ｎ、Ｂｕ3Ｎ、好ましくは、ＤＩＰＥＡの添加により活性化される。ケトンの活性化後、アルデヒドは、低温、好ましくは、−５０℃より低温、より好ましくは、−７０℃より低温、そして最も好ましくは、約−７０〜−７８℃の間で維持された活性化ケトン混合物に添加される。アルデヒドＸＸは、ニート（溶媒なし）か、又は有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、又はｎ‐ヘプタン中か、又は有機溶媒の混合物、例えば、ＤＣＭ及びｎ‐ヘプタン中に添加される。いくつかの溶媒、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）は、十分に高いレベルで存在する場合、本発明におけるＸＩＸ又はＸＩＸ’及びＸＸのアルドール反応を阻害し得、従って避けるべきである。アルデヒドＸＸのモル当量は、ケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’に対して変化し得るが、しかしながら、現在、ケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’の生成物ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩ’への優れた変換を可能にするために、少なくとも１．５モル当量のアルデヒドＸＸが使用されるべきであり、そしてより好ましくは、３モル当量超のアルデヒドＸＸが使用されるべきであることが見出された。最も好ましくは、約４モル当量のアルデヒドＸＸが、それぞれ、ケトンＸＩＸ又はＸＩＸ’のＸＸＩＩ又はＸＸＩＩ’への優れた化学変換を保証するために使用される。アルデヒドの添加に続いて、反応混合物は、一定期間、低温（約−７０〜−７８℃）で維持され得、又は生成物ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩ’を分離するために、反応後処理の前に、約０℃まで加温してもよい。
【００９３】
本発明におけるＸＩＸ又はＸＩＸ’及びＸＸのジアステレオ選択性チタンエノラートアルドール反応は、それぞれ、ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩ’の異なるジアステレオマー比（ｄ．ｒ．）を提供する（スキーム９）。例えば、ＸＩＸａ及びＸＸのアルドール反応は、約９１：９〜９５：５の（６Ｒ，７Ｓ）‐ジアステレオマー／（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーのｄ．ｒ．を有するＸＸＩＩａを提供する一方で、ＸＩＸａ’及びＸＸのアルドール反応は、約８４：１６〜約８６：１４の（６Ｒ，７Ｓ）‐ジアステレオマー／（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーのｄ．ｒ．を有するＸＸＩＩａ’を提供する。
【００９４】
【化２４】
0006401190.tif 000025
【００９５】
スキーム９‐ＸＩＸ又はＸＩＸ’及びＸＸのチタン‐エノラートアルドール反応において形成されるＸＸＩＩ又はＸＸＩＩ’の２つの主要なジアステレオマー
好ましい実施態様では、分離されたＸＸＩＩａ’（それは、式ＸＸＩＩ’の化合物であり、ここでＲ1はＴＢＳであり、そしてＲ2はＨである）は、精製を必要とせず、そして次のステップにおいて使用して、ＩＩａｘ’（それは、式ＩＩａ’の化合物であり、ここで、Ｒ1はＴＢＳであり、そしてＲ2はＴＢＳである）を提供する。式ＩＩａ’の化合物は、ここでＲ2はシリル保護基であり、第二級アルコールのシリル化のための当該技術分野において公知の反応条件下、ＸＸＩＩａ’のシリル化により調製し得る。好ましい実施態様では、式ＸＸＩＩａ’の化合物は、有機溶媒、好ましくは、乾燥ＤＣＭ中で、塩基、例えば、２，６‐ルチジン又はイミダゾール、より好ましくは、２，６‐ルチジンの存在下で、ＴＢＳＯＴｆ（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルトリフラート）とのその反応によりシリル化される。
【００９６】
ＩＩａｘが必要とされる実施態様では、ＸＸＩＩａの所望しない（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーが除去され得るように、そのシリル化の前に、その前駆体ＸＸＩＩａが、結晶化又はカラムクロマトグラフィーによって精製されることが好ましい。結晶化によるＸＸＩＩａの精製は、ＭｅＯＨ（メタノール）及び水の混合物を使用することにより達成し得る。ＸＸＩＩａの所望しない（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーを除去するためのカラムクロマトグラフィーによるＸＸＩＩａの精製は（分離されたＸＸＩＩａのｄ．ｒ．を、約９９：１にする）、高いキラル純度のＩＩａｘを得られ得ることを保証する。式ＩＩａの化合物は、当該技術分野において公知の方法、例えば、カラムクロマトグラフィーによって精製し得る。本発明のＩＩａｘは、その前駆体ＸＸＩＩａが、カラムクロマトグラフィーによってこのように精製される場合、約９９：１のｄ．ｒ．で得られ得る。
【００９７】
いくつかの好ましい実施態様では、固体化合物ＩＩａｘ’は、ＭｅＯＨを含む有機溶媒から再結晶化によって精製される。ＭｅＯＨ由来の粗ＩＩａｘ’の再結晶化は、高い化学及びキラル純度を有するＩＩａｘ’を提供する。再結晶化されたＩＩａｘ’の（６Ｒ，７Ｓ）‐ジアステレオマー／（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーのｄ．ｒ．は、９９：１以上である。複数の再結晶化は、再結晶化ＩＩａｘ’の（６Ｒ，７Ｓ）‐ジアステレオマー／（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーのさらに高いｄ．ｒ．を提供し得る。従って、従って、ＩＩａｘ及びＩＩａｘ’の両方が本発明においてイキサベピロン又はそのアナログ及び誘導体の製造のために使用し得るが、ＩＩａｘ’が、その高いキラル純度、及びその製造における利便性のために好ましい。
【００９８】
ＸＩＸ又はＸＩＸ’及びＸＸのチタン‐エノラートアルドール反応によって製造されるＸＸＩＩ又はＸＸＩＩ’についてのｄ．ｒ．値の結果は、それぞれ、イキサベピロンの製造のために、ＸＩＸ’と対照的に、ＸＩＸがより良い構成単位であることを示唆するであろう。しかしながら、２つの予期しない要因が、ＸＩＸ’が本明細書中に記載された方法を使用するイキサベピロンの製造のためにＸＩＸよりもより適切であることを明らかにする。第一に、キラル中間体において使用される、天然生成物（＋）‐カンファーは、オイルであるが、ＸＸＩＩ’及びＩＩａｘ’は、両方とも固体化合物である。これは、天然生成物（＋）‐カンファー由来の化合物ＩＩａｘは、オイルであるが、（＋）‐カンファーの非天然エナンチオマー由来の２つの化合物（すなわち、ＸＸＩＩ’及びＸＸａｘ’）は、固体である。ジアステレオマー化合物の物理特性におけるこの相違の結果は、ＩＩａｘ’の製造が、ＩＩａｘのものよりも効率的であることである。実際、好ましい実施態様では、ＩＩａｘ’は、ＸＩＸａ’及びＸＸのカップリング、続いてシリル化及び結晶化から、クロマトグラフィー精製の必要なしに、（６Ｒ，７Ｓ）‐ジアステレオマー／（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーの９９：１以上のジアステレオマー比及び６０％超の高キラル純度の全体収率で、調製され得る。ＩＩａｘ’の高キラル純度及びジアステレオマー純度が、メタノールからＩＩａｘ’の結晶化によって容易に達成される。対照的に、ＩＩａｘは、油状の物理形態で製造され、そして所望しない（６Ｓ，７Ｒ）‐ジアステレオマーが、カラムクロマトグラフィーによって除去されなければならない。従って、本明細書中に記載のイキサベピロンの製造において、ＸＩＸ’、ＸＸＩＩ’及びＩＩａｘ’が、対応するジアステレオマーＸＩＸ、ＸＸＩＩ及びＩＩａｘよりもむしろ中間体として使用されることが好ましい。さらに他の利点は、下に記載するが、ＩＩａｘ’由来のスルタム含有中間体ＩＶａｘ’の加水分解が、対応するスルタム含有中間体ＩＶａｘ、そしてそれは、ＩＶａｘ’のジアステレオマーであり、そしてＩＩａｘに由来し、の加水分解よりも高い収率でＸＸＶＩａｘを提供する。
【００９９】
式ＩＩ（ユニットＡＢ）の化合物のスルタム基（ＺはスルタムＳＴ又はスルタムＳＴ’である）は除去し得、そして、酸素ベース基、例えば、アルキルエステル又はシリルエステルに変えることができる。これは、当該技術分野における公知の方法（例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ及びＨ2Ｏ2等）を使用する式ＩＩａ又はＩＩａ’の化合物のアミド結合の加水分解によって達成され、ＩＩのカルボン酸誘導体、例えば、ＸＸＩＶａを提供し得、そしてそれは、その後、当該技術分野において公知の方法を使用して、エステル化されて、エステル（スキーム８）、例えば、ＸＸＶａを提供し得る。これらのエステルは、イキサベピロン及びその誘導体及びアナログを調製するために使用し得る。
【０１００】
ユニットＣの調製
ユニットＣは、一般式ＩＩＩによって表される（スキーム１０）。ＲAは、非置換若しくは置換のアリール基、又は非置換又は置換のヘテロアリール基であり、そして好ましくは、ラジカル２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルである。ＲBおよびＲCは、独立して、アルキル、フルオロアルキル、非置換若しくは置換のアリール基、又は非置換若しくは置換のヘテロアリール基であり、そして両方とも好ましくはメチルである。Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌからなる群から選択され、又は非ハロゲン、例えば、トリフラート（ＯＳＯ2ＣＦ3）若しくはホスフェート（ＯＰＯ（ＯＲ）2）であり、好ましくは、Ｉである。Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素（Ｈ）又は保護基である。本発明のマクロラクタム化合物の調製のための好ましい実施態様では、ＩＩＩは、式ＩＩＩ’の化合物であり、そしてイキサベピロンの合成のために有用な好ましい実施態様では、ＩＩＩはＩＩＩａ’である。ＩＩＩは、また、ＩＩＩｂ’、ＩＩＩｄ’、ＩＩＩｅ’、及びＩＩＩｃ’であり得る。
【０１０１】
化合物ＩＩＩａ’（スキーム１１を参照）は、公知の方法によって調製し得る。残念なことに、ＩＩＩａの合成のための報告された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８中で報告された２つの方法を参照）は、長い合成経路を必要とし、そして低い収率である。従って、製造規模で実施され得る新規及びより効率的な経路の必要性が存在する。本発明では、ＩＩＩｂ’、ＩＩＩａ’、ＩＩＩｄ’、ＩＩＩｅ’、及びＩＩＩｃ’として具体化されるＩＩＩは、重要な反応ステップとして、キラルＮ‐スルフィニルイミンＸＩのＣ‐Ｎ二重結合へのアリル化試薬ＡＬの１，２‐付加を含む新規方法を使用して調製し、高い立体純度を有するキラルＮ‐スルフィニルアミンＸＩＩ（スキーム１０）を提供する。Ｎ‐スルフィニルイミンＸＩは、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１０，１１０，３６００‐３７４０において提供される条件を使用して、又は本明細書中で記載された方法を使用して、ｔｅｒｔ‐ブタンスルフィンアミドでの縮合によって、α，β‐不飽和アルデヒドＸから調製し得る。例えば、Ｘａは、数時間、室温で、活性化剤、例えば、Ｔｉ（Ｏｉ‐Ｐｒ）4、Ｔｉ（ＯＥｔ）4、ＭｇＳＯ4、ＣｓＣＯ3、又はＫＨＳＯ4の存在下、最も好ましくはＫＨＳＯ4の存在下で、乾燥溶媒、好ましくは、乾燥トルエン中で、（Ｒ）‐（＋）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブタンスルフィンアミドと反応させ、次に水性後処理し、そして真空下で濃縮して、ＸＩａ提供し得る。次の反応ステップでは、アリル化試薬ＡＬの原子Ｍが、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｉｎ、Ｌｉ、Ｓｎ、Ｃｅ、Ａｌ、Ｂ、ランタニド又はＳｉを含む、Ｃ‐Ｎ二重結合への１，２‐付加において有用な金属又は半金属であり得る。マグネシウムは、１，２‐付加反応で得られ得る高い立体選択性（≧９８％ｄ．ｅ．（ジアステレオマー過剰率）のため、より好ましい。Ｍが、金属、例えば、Ｚｎである場合、金属塩、例えば、ＩｎＣｌ3及びＩｎ（ＯＴｆ）3は、反応混合物に加えられ得る。式ＡＬ中のｎの値は、１、２、３又は４であり得るが、好ましくは、１である。例えば、ＸＩａの乾燥有機溶媒における溶液、例えば、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又は２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ（２‐メチルテトラヒドロフラン）、より好ましくは、乾燥ＤＣＭ又は乾燥２‐Ｍｅ‐ＴＨＦにおける溶液は、ジエチルエーテル又は２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ中で、より好ましくは、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ中で、約＜−４０℃で、アリルマグネシウムブロミドと反応し得る。ジエチルエーテル中のアリルマグネシウムブロミドは、市販されているが、アリルマグネシウムブロミドが２‐Ｍｅ‐ＴＨＦにおいて調製される場合、ＸＩａのＸＩＩａへの変換における改善された立体選択性は、本反応中において達成され得る。従って、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ中のアリルマグネシウムブロミドが、本反応において使用されることが好ましい。アリル化試薬及びイミン誘導体ＸＩの１，２‐付加反応が完了すれば、生成物混合物は、約−２０℃で、弱い水性酸、例えば、飽和水性塩化アンモニウムで処理され、次に、室温に温められ得る。次の水性後処理では、ＸＩＩａは、分離し得、そして任意により、沈殿又はカラムクロマトグラフィーを含む当該技術分野において公知の方法により精製され得る。本発明の好ましい実施態様では、ＸＩＩａは、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ‐ブチルエチル）及びｎ‐ヘプタンの溶液からそれを沈殿することにより、固体化合物として、高い化学純度及び高いジアステレオマー純度（ｄ．ｅ．）、例えば、≧９９％ｄ．ｅ．で分離し得る。また、半金属のアリル誘導体、例えば、ボロン及びシリコンは、アリル化試薬ＡＬの代わりとして、それら自体又は活性化剤、例えば、ルイス酸、例えば、ＴＭＳＯＴｆ、Ｔｉ（ＩＶ）及びＡｌ（ＩＩＩ）塩、又はＴＢＡＦ（フッ化テトラ‐Ｎ‐ブチルアンモニウム）又はＭｅＬｉの存在下、有用であり得る。
【０１０２】
【化２５】
0006401190.tif 000026
【０１０３】
本発明の１つの実施態様では、アリル化試薬ＡＬは、アリルマグネシウムブロミド（ＡＬａ）であり、ＩＩＩは、任意のＩＩＩｂ’、ＩＩＩａ’、ＩＩＩｄ’、ＩＩＩｅ’又はＩＩＩｃ’であり（スキーム１１）、そして好ましくは、ＩＩＩｂ’、ＩＩＩａ’又はＩＩＩｄ’であり、より好ましくは、ＩＩＩｂ’又はＩＩＩａ’であり、そして最も好ましくは、ＩＩＩａ’である。これらのすべての化合物は、本明細書中に開示された方法を使用して、市販の化合物Ｘａから調製し得る。ＩＩＩａ’は、本明細書中の方法を使用する、イキサベピロン及びその誘導体及びアナログの製造のために有用である。
【０１０４】
【化２６】
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【０１０５】
ＸＩＩの本発明の一般式ＩＩＩの化合物への変換は、いくつかの方法で遂行し得る（スキーム１２）。例えば、強酸を使用する、ＸＩＩのスルフィニルキラル補助剤の除去は、遊離塩基又は塩（例えば、ＨＣｌ、ｐ‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸又は（Ｌ）‐（＋）‐若しくは（Ｄ）‐（−）‐酒石酸塩）として得られ得るアリルアミンＸＩＩＩを提供する。ＸＩＩＩの遊離塩基又は塩形態の窒素原子の保護は、ＸＩＶを提供する。ＸＩＶは、その後、１ポット、２ステップ酸化及びＷｉｔｔｉｇ反応を介して認定され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１０５２１‐１０５３２）、ハロゲン化ビニルＩＩＩを提供する。
【０１０６】
【化２７】
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【０１０７】
例えば、有機溶媒、例えば、ＭｅＯＨ又は１，４‐ジオキサン、好ましくは、ＭｅＯＨにおける、ＸＩＩａの、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル又は１，４‐ジオキサイン、好ましくは、ジエチルエーテルにおけるＨＣｌ溶液での、室温での処理は、アリルアミンＸＩＩＩａの塩酸塩（ＨＣｌ）の有機溶媒溶液を提供する。アリルアミンＸＩＩＩａの塩酸塩の中和は、塩基、例えば、水性ＮａＯＨで行い得、次の反応ステップにおいてさらなる精製なしで使用し得るアリルアミンＸＩＩＩａを提供し、あるいは、それは、例えば、カラムクロマトグラフィーにより、精製され得る。あるいは、ＭｅＯＨにおける、ＸＩＩａの、室温での、濃水性ＨＣｌでの処理は、アリルアミンＸＩＩＩａの塩酸塩（ＨＣｌ）を提供し、そしてそれは、その後、水中に抽出され、有機溶媒、例えば、ＭＴＢＥで混合され、そしてｐＨが約１０〜１１に高まるまで、１０％水性ＮａＯＨで処理される。水及びブラインでの有機相の洗浄は、その後減圧下で濃縮される有機溶液を提供し、優れた化学純度を有するアリルアミンＸＩＩＩａを提供する。アリルアミンＸＩＩＩａは、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ、又はＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ中で、任意により、塩基、例えば、Ｅｔ3Ｎの存在下で、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（また、ＢＯＣ無水物又はＢＯＣ2Ｏとして公知である）で処理することにより、そのＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｎ‐ＢＯＣ）保護誘導体ＸＩＶａｘに変換され得る。好ましくは、ＤＣＭ中のＸＩＩＩａは、塩基の存在下、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネートと反応され、そして反応の完了に続いて、反応混合物が濃縮され、そしてＸＩＶａｘが、ｎ‐ヘプタンの添加によって、高い収率及び高い化学純度で沈殿される。
【０１０８】
１つの実施態様では、オレフィンＸＩＶは、ジヒドロキシル化反応中間体ＸＸＩの分離なしで、１ポット／２ステップジヒドロキシル化及び酸化反応順序により、アルデヒドＸＶに変換し得る。この順序は、第一酸化剤を使用するＸＩＶの二重結合のジヒドロキシル化を含み、ジヒドロキシ化合物ＸＸＩを提供する。
【０１０９】
第一酸化は、１ステップのリガンドの存在又は不在下で、第一酸化剤、例えば、Ｈ2Ｏ2、ｔ‐ＢｕＯＯＨ、ＤＭＤＯ（ジメチルジオキシラン）、ｍ‐ＣＰＢＡ（メタ‐クロロペルオキシ安息香酸）であり得、又は、他の酸化剤、例えば、過ヨード酸塩又は過酸化物と組み合わせて、例えば、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｃｅ又はＯｓ塩の触媒又は化学量論量を使用する金属条件であり得、そして好ましくは、溶媒、例えば、水、ケトン、アルコール、エーテル、ニトリル又はイオン液体又は任意のこれらの組み合わせを使用する、オスミウム酸塩試薬及び４‐メチルモルホリンＮ‐オキシドの触媒量の組み合わせであるが、より好ましくは、アセトン及び水の混合物である。反応が、分析技術、例えば、ＨＰＬＣ分析によって決定されるように、完了の十分なレベルに達したと見なされる場合、剤が、オスミウム塩の酸化能を抑制し又は非活性化する生成物混合物に添加される。この非活性化剤は、好ましくは、ルイス塩基、例えば、ピリジン又はピリジン誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。この非活性化は、第二反応ステップにおいて、残存している二重結合の酸化を阻害するために必要である（すなわち、ジヒドロキシ化合物ＸＸＩのアルデヒドＸＶへの変換において）。非活性化剤の添加後、第二酸化剤が、ジヒドロキシ化合物ＸＸＩの分離なしで、混合物に添加され、ジヒドロキシル化中間体ＸＸＩのアルデヒドＸＶへの変換をもたらす。第二酸化剤は、溶媒、例えば、水、エーテル、ジオキサン、ニトリル、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）又は塩素化炭化水素を使用して、ＮａＩＯ4、ＨＩＯ4、ＰｂＩ（ＯＡｃ）2又はＰｂ（ＯＡｃ）4であり得、そして好ましくは、ＮａＩＯ4であり得るが、より好ましくは、アセトン及び水の混合物である。この反応順序は、ジヒドロキシ中間体ＸＸＩは分離を必要としないが、代わりに、第二酸化剤の添加時に、同じ溶媒を使用する同じ反応槽中で、アルデヒドＸＶに直接変換し得るので、製造規模における利点を有する。
【０１１０】
オレフィンＸＩＶのアルデヒドＸＶへの変換の他の実施態様では、ＸＩＶの二重結合のジジヒドロキシル化は、酸化剤を使用して遂行され、ジヒドロキシ化合物ＸＸＩを提供する。酸化剤は、例えば、Ｈ2Ｏ2、ｔ‐ＢｕＯＯＨ、ＤＭＤＯ、ｍ‐ＣＰＢＡなどの酸化剤であり得、又は、リガンドの存在又は不在下で、他の酸化剤、例えば、過ヨード酸塩又は過酸化物と組み合わせて、金属試薬、例えば、触媒又は化学量論量のＲｈ、Ｒｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｃｅ又はＯｓ塩であり得、そして好ましくは、溶媒、例えば、ＴＨＦ及び水の混合物を使用する、（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬの存在下で、オスミウム酸塩及び４‐メチルモルホリンＮ‐オキシドの触媒量の組み合わせである。その後、ジヒドロキシ化合物ＸＸＩは、分離され、そして当該技術分野において公知の技術、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーを使用して精製される。精製されたジヒドロキシ化合物ＸＸＩは、その後、酸化され、酸化剤を使用してアルデヒドＸＶを提供する。酸化剤は、溶媒、例えば、水、エーテル、ジオキサン、ニトリル、ＥｔＯＡｃ又は塩素化炭化水素を使用して、ＮａＩＯ4、ＨＩＯ4、ＰｂＩ（ＯＡｃ）2又はＰｂ（ＯＡｃ）4であり得、そして好ましくは、ＮａＩＯ4であり得るが、より好ましくは、ＴＨＦ及び水の混合物である。
【０１１１】
式ＸＶの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換は、ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムから生じるイリドを使用して、Ｗｉｔｔｉｇ試薬により達成される。ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１０５２１‐１０５３２に記載されるように、ヨウ化（エチル）トリフェニルホスホニウムから調製され得るが、マルチグラム規模又はより大きな規模において、ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムは分離され、そしてその使用前に精製されることが最もよいことが、現在見出されている（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，１３５３‐１３５６）。これは、当該技術分野で公知の方法に対して明暗を有し（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１０５２１‐１０５３２）、ここで、ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムは、インサイチュで作り出され、そして、その分離なしで、次の反応ステップにおいて直接使用される。従って、好ましい実施態様では、乾燥ヨウ化（エチル）トリフェニルホスホニウムは、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ又は２‐Ｍｅ‐ＴＨＦにおいて、周囲温度より低い温度、好ましくは約０〜１０℃で、強塩基、例えば、ｎ‐ＢｕＬｉで脱プロトン化される。周囲温度まで加温した後、脱プロトン化中間体は、その後、約−５０〜−６０℃に冷却され、そしてヨウ素化剤、例えば、ヨウ素でヨウ化される。従って、周囲温度まで加温した後、形成された粗ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムは、濾過により、反応スラリーから分離される。粗ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムの精製は、それが、次の反応ステップにおいて、より良い有効性を提供するので、好ましい。粗ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムの精製は、十分な期間、有機溶媒中で、粗ヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムのスラリーを撹拌し、そして濾過することにより達成し得る。有機溶媒は、実質的にヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムを溶解しないが、不純物を選択的に溶解し得るものである。好ましい溶媒は、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ（アセトニトリル）が挙げられる。このスラリー過程は、次の反応ステップにおいて不純物形成につながり得る、特定の不純物、例えば、未反応のヨウ化（エチル）トリフェニルホスホニウムの除去をもたらす。このスラリー精製が、それが低い融点を有し、そして分離された固体の乾燥時に、精製されたヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムから容易に除去されるので、ＤＣＭ中で行われるのがより好ましい。
【０１１２】
精製されたヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムは、当該技術分野において公知の技術、好ましくは、真空オーブンを使用して乾燥され、任意の不注意に吸収された湿気を除去する。乾燥された試薬は、その後、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はトルエンと混合され、又は２‐Ｍｅ‐ＴＨＦとＴＰＰＡ（トリピロリジノリン酸トリアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＥ（１，２‐ジメトキシエタン）、ジグリム、ＮＭＰ（Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルエチレンジアミン）又はＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）の組み合わせと混合され、そして、周囲温度未満の温度、例えば、約−２０℃以下で、強塩基、例えば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチル）アミド）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）又はｎ‐ＢｕＬｉ（ｎ‐ブチルリチウム）と反応させる。強塩基とヨウ化（１‐ヨードエチル）トリフェニルホスホニウムの脱プロトン化の次に、反応温度が、例えば、約−５０℃以下に下げられ、そしてアルデヒドＸＶが、好ましくは、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ又は２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ中に溶解されており、添加される。反応の完了に続いて、後処理が行われ、そしてＩＩＩが分離され、そして好ましくは、精製される。ＩＩＩが固体の場合、好ましくは、結晶化によって精製される。ＩＩＩが非固体化合物、例えば、ＩＩＩａの場合、好ましくは、カラムクロマトグラフィーで精製される。
【０１１３】
保護基Ｒ4が、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ；ｔ‐ＢＯＣ；Ｂｏｃ）である場合、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ４は、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イル基であり、そしてＲB及びＲCは、メチルであり、そしてＸは、Ｉであり、一般式ＩＩＩ（ユニットＣ）は、式ＩＩＩａ’の化合物である。式ＩＩＩａ’の化合物は、イキサベピロンの製造に有用である。本明細書中で開示した方法を使用するＩＩＩａ’のＲ4の脱保護は、アリルアミンＩＩＩｂ’を提供し、そしてそれは、その遊離塩基形態又は塩として分離し得る（ここで、ＨＸはブレンステッド酸であり、Ｈはプロトンであり、そしてＸは共役塩基、例えば、式ＩＩＩｂ‐ＨＣｌの化合物中のＨＣｌ等である）。アリルアミンＩＩＩｂ’は、イキサベピロンの製造のために使用し得る。あるいは、アリルアミンＩＩＩｂ’は、触媒の存在下で、ベンゾフェノンと反応して、ベンゾフェノンイミンＩＩＩｃ’を提供し得る。あるいは、塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳとＩＩＩａ’の脱プロトン化及びジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネートとＩＩＩａ’の脱プロトン化形態との反応を含む、本明細書中で開示された方法を使用する、さらなるＩＩＩａ’のＢＯＣ保護は、ビス‐ＢＯＣ保護ハロゲン化ビニルＩＩＩｄ’を提供する。ビス‐ＢＯＣ保護ハロゲン化ビニルＩＩＩｄ’は、イキサベピロンの製造に使用し得る。あるいは、本明細書中で開示された方法を使用する、ＸＩＩの硫黄原子及び二重結合の両方の酸化は、アルデヒドＸＶｂ’を提供し、そしてそれは、その後、２ステップ酸化及びＷｉｔｔｉｇ反応順序を介して認定され、ハロゲン化ビニルＩＩＩｅ’を提供し得、ここでＲ4は、Ｈであり、ＲBは、メチル（Ｍｅ）であり、そしてＲAは、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イル基である。
【０１１４】
Ｄ．非環式前駆体ＡＢＣの調製
本発明のイキサベピロン及びイキサベピロンアナログの非環式前駆体ＩＶは、炭素‐炭素カップリング反応、例えば、β‐アルキル鈴木反応の使用により、アルケンＩＩのボラン誘導体（ユニットＡＢ）とハロゲン化ビニル（ユニットＣ）のカップリングによって調製される（スキーム１３）。β‐アルキル鈴木反応は、金属触媒炭素‐炭素結合形成反応である。β‐アルキル鈴木反応で使用されるアルケンＩＩのボラン誘導体は、またアルキボランとして公知であり、当該技術分野において公知の方法を使用して、アルケンと９‐ボラビシクロ‐［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ）、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（９‐ＢＢＮダイマー）、ジシアミルボラン、ジシクロヘキシルボラン、又は他のボラン誘導体との反応により調製し得る。９‐ＢＢＮ、又はそのダイマーは、ＩＩａ又はＩＩａ’のヒドロホウ素化のための最も好ましいボランであり、そしてＩＩａ又はＩＩａ’及びＩＩＩａのカップリングにおいて有用である。ＩＩａ又はＩＩａ’のヒドロホウ素化の際に生成されるアルキルボランは、分離又は精製なしで、鈴木反応に直接使用され得る（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，３１４‐３２１及びＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７‐２４８３を参照）。アルケンＩＩの鈴木反応又はβ‐アルキル鈴木反応が、本発明の方法に従って使用される場合、アルケンは、パラジウム‐触媒カップリングステップの前に、それらのボラン誘導体に最初に変換される。
【０１１５】
【化２８】
0006401190.tif 000029
【０１１６】
本発明の１つの実施態様では、ＩＩＩは、ＩＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、又はＩＩＩｃのいずれかであり、そして好ましくは、ＩＩＩｂ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｄであり、より好ましくは、ＩＩＩｂ又はＩＩＩａであり、最も好ましくは、ＩＩＩａであり、そしてこれは、鈴木反応において、アルケン化合物ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩ’、ＩＩａ又はＩＩａ’のボラン誘導体、最も好ましくは、ＩＩａ’の９‐ＢＢＮ誘導体とカップリングされ、ＩＶを与える（スキーム１４）。好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、Ｈ又はＢＯＣであり、さらにより好ましくは、Ｒ3はＨであり、そしてＲ4はＢＯＣである。Ｒ1及びＲ2は、Ｈ又は保護基であり、好ましくは、ＴＥＳ，ＴＩＰＳ、ＴＢＳ及びＴＢＤＰＳを含むシリル保護基であり、最も好ましくは、ＴＢＳである。イキサベピロンの製造のために、ＩＩａ’のスルタム基ＳＴ’が、より効率的に除去されて、ＩＩａのスルタム基ＳＴよりもカルボン酸ＸＸＶＩａを提供するので、ＩＩａ’が、ＩＩａよりもより好ましい。イキサベピロンの製造のために、ＩＩａｘ’がＩＩＩａ’とカップリングして、ＩＶを与えるのが最も好ましく、ここで、Ｚは、スルタムＳＴ’であり、Ｒ1及びＲ2は、ＴＢＳであり、Ｒ3はＨであり、そしてＲ4はＢＯＣであり、そしてＲAは、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルであり、ＲB及びＲCは、メチルである。
【０１１７】
Ｎ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａとオレフィンＤ２ａのボラン誘導体との鈴木反応は、以前に報告されており（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８）、１０％の収率のＤ３ａを与える（スキーム５を参照）。その報告では、ＩＩＩａのカップリングにおいて低い収率が得られ、そしてＮ‐ＢＯＣカルバメート基の存在のためと考えられる。改善された６３％の収率が、ヨウ化ビニルのＮ‐ＢＯＣカルバメート基をアジド基で置換した場合、得られた。驚くべきことに、本明細書中で与えられるように、Ｎ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａは、ＩＩａ又はＩＩａ’の９‐ＢＢＮヒドロホウ素化誘導体と非常に効率よくカップリングし得る。実際、＞９０％のＩＶａｘ及びＩＶａｘ’の分離収率（すなわち、ＩＶ、ここで、Ｒ1及びＲ2はＴＢＳであり、ＺはスルタムＳＴ又はスルタムＳＴ’であり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4は、ＢＯＣである）は、本発明の方法を使用して得られ得る。さらに、ヒ素ベースリガンド、トリフェニルアルシン（ＡｓＰｈ3）（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８での鈴木反応の報告のように）は、本明細書中で記載したように、Ｎ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａとＩＩａ又はＩＩａ’の９‐ＢＢＮヒドロホウ素化誘導体のカップリングにおいて必要とされない。要するに、過程が、現在、ＩＩａ又はＩＩａ’の９‐ＢＢＮヒドロホウ素化誘導体が、Ｎ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａとカップリングし、アジド誘導体を必要とせず、そしてヒ素ベースリガンド（ＡｓＰｈ3）を必要とせずに、高い収率（≧９０〜９８％）のＩＶを与えることを見出した。例えば、５ｍｏｌ％の［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下、さらなるリン又はヒ素ベースのリガンドなしで、１．３モル当量のＩＩａｘ’の９‐ＢＢＮヒドロホウ素化誘導体とＩＩＩａ’のカップリング、及びＮ，Ｎ‐ジエチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのＣｓ2ＣＯ3の３モル当量は、５０℃で、たった１時間の反応後、ＩＶａｘ又はＩＶａｘ’の９８％までの分離収率（カラムクロマトグラフィーの後に）を提供した。
【０１１８】
ＩＩａの９‐ＢＢＮヒドロホウ素化誘導体のＩＩＡ’の鈴木反応に加えて、部分的に保護されたアナログＸＸＩＩ及びＸＸＩＩ’が、Ｎ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａとカップリングし得ることも見出した。部分的に保護されたアナログの使用は、追加的な保護ステップを必要としないという利点を提供するが、Ｃ７‐ヒドロキシル基の保護の欠如は、レトロ‐アルドール反応を生じることを可能にし、不純物を生成し、そして変換収率を低下させる。従って、両ヒドロキシル基（すなわち、Ｃ３‐及びＣ７‐ヒドロキシル基）が、保護されている（すなわち、鈴木カップリングステップにおけるＩＩａ及びＩＩａ’の使用が、ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩ’の使用よりも好ましい）ことが最も好ましい。完全に保護されていないアナログ（すなわち、Ｃ３‐及びＣ７‐ヒドロキシル基は保護されていない）は、β‐アルキル鈴木反応においてかなりのレベルのレトロ‐アルドール反応を生じ、低い収率及び不純物形成をもたらすので、好ましくない。
【０１１９】
スズキ反応においてＮ‐ＢＯＣアミン誘導体ＩＩＩａを使用することに加えて、他の保護された及び保護されていないアミンアナログが使用し得る。保護されていない遊離アミンＩＩＩｂ又はその塩ＩＩＩｂ‐ＨＣｌは、ＩＩ（例えば、ＩＩａ又はＩＩａ’）とカップリングして、ＩＶを提供し得、ここで、Ｒ3はＲ4であり、そしてＲ4はＨであるが、好ましくは、カップリングは、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（（ＢＯＣ）2Ｏ）の存在下で行われ、そしてそれは、生成物のＮ‐ＢＯＣ誘導体（すなわち、ＩＶは、ここで、Ｒ3はＨであり、そしてＲ4はＢＯＣである）又はこの混合物及びＩＶを提供し、ここでＲ3’及びＲ4’は、Ｈである。
【０１２０】
【化２９】
0006401190.tif 000030
【０１２１】
式ＩＶを有する非環式前駆体は、次に、Ｚ基及び窒素保護基Ｒ3及びＲ4（Ｒ3はＨではない）の除去により、式Ｖの非環式前駆体アミノ酸化合物に変換される（スキーム１５）。Ｚ基及び保護基Ｒ3及びＲ4（Ｒ3はＨではない）の除去は、いずれかの順序（すなわち、Ｚ基がＲ3及びＲ4（Ｒ3はＨではない）の前に除去され得るか、又はその逆）で行われ、中間体ＸＸＶＩを提供する。実施態様では、Ｚ基は、アルキルエステル、例えば、ｔｅｒｔ‐ブチルエステル又はシリルエステル、例えば、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）であり、そしてＲ4（そしてＲ3がＨでない場合）は、ブレンステッド及び／又はルイス酸センシティブ保護基、例えば、ＢＯＣであり、Ｚ基は、任意により、ブレンステッド酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はルイス酸、例えば、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）を使用して、Ｒ4（そしてＲ3がＨでない場合）の除去と同時に、除去される。任意により、Ｚ基は、アルキルエステル、例えば、ｔｅｒｔ‐ブチルエステル又はシリルエステル、例えば、ＳＥＭであり、Ｒ1及びＲ2がシリル保護基、例えば、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ又はＴＢＤＰＳである場合、それは、Ｒ1及びＲ2の脱プロトン化の間に同時に除去され得る。他の実施態様では、Ｚ基の除去を開始すると、保護基Ｒ1及びＲ2が、アミノ酸ＩＸ、ここでＲ1及びＲ2はＨであり、を得るように、Ｒ4（そしてＲ3がＨでない場合）と同時に、除去され得、そしてそれは、アザエポチロン、例えば、イキサベピロンの合成に有用な、完全に保護されていな中間体である。
【０１２２】
直鎖アミノ酸Ｖは、その後、マクロラクタム化反応により環化され、当該技術分野において公知の方法を使用してマクロラクタムＶＩを提供する。マクロラクタム化反応は、直鎖アミノ酸又はアミノ酸誘導体、例えば、アミノエステルからの大環状アミドの形成である。マクロラクタムＶＩの保護基Ｒ1及びＲ2の脱保護は、その後、アザエポチロンＩを提供する。実施態様では、ＩＸにおいて、Ｒ1及びＲ2はＨであり、ＩＸのマクロラクタム化は、アザエポチロンＩを直接提供する。任意により、マクロラクタムＩは、その後、公知の方法を使用するエポキシ化により、アザエポチロンを含むエポキシドに変換される。
【０１２３】
【化３０】
0006401190.tif 000031
【０１２４】
いくつかの実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、ＴＢＳであり、Ｒ4及びＲ4’は、ＢＯＣであり、Ｒ3及びＲ3’はＨであり、そしてＺは、スルタムＳＴ若しくはスルタムＳＴ’、又はＳＥＭである。いくつかの実施態様では、ＲAは、２‐メチル‐チアゾール‐４‐イルであり、ＲB及びＲCは、メチルである。従って、本発明のこれらの実施態様では、非環式前駆体ＩＶは、式ＩＶａｘ又はＩＶａｘ’の化合物であり、非環式前駆体ＸＸＶＩは、式ＸＸＶＩａｘ又はＸＸＶＩｂｘ又はＸＸＶＩｂｘ’の化合物であり、非環式前駆体Ｖは、式Ｖａｘの化合物であり、マクロラクタムＶＩは、式ＶＩａｘ化合物であり、マクロラクタムＩは、式Ｉａの化合物であり、そしてアザエポチロンＶＩＩを含むエポキシドは、イキサベピロンである（スキーム１６及び１５）。他の実施態様では、非環式前駆体ＩＶは、式ＸＸＶＩＩａｘ又はＸＸＶＩＩａｘ’化合物であり（スキーム１８）、そして完全に保護されていない非環式前駆体ＩＸは、式ＩＸａの化合物である（スキーム１７）。
【０１２５】
好ましくは、Ｒ４がＢＯＣである場合、そしてＺ基がスルタムＳＴ又はスルタムＳＴ’である場合、中間体ＸＸＶＩのＺ基は、Ｒ4（Ｒ4’）の脱保護の前に、ＯＨに変換される。
【０１２６】
本明細書中で提供される化合物ＩＶａｘ及びＩＶａｘ’を含むスルタムは、２つの異なる経路を介して、Ｖａｘに変換され得る。好ましい経路では、化合物ＩＶａｘ又はＩＶａｘ’のスルタム基が、加水分解により除去され、水酸化物及び有機溶媒の混合物又は溶媒の混合物を使用して、ＸＸＶＩａｘを提供する。好ましくは、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）が、混合物に添加される。Ｈ2Ｏ2は、水性Ｈ2Ｏ2であり得る。水酸化物は、アルキル金属水酸化物、例えば、限定されないが、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、限定されないが、Ｍｇ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、及びアンモニウム水酸化物、例えば、限定されないが、テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）が挙げられる。有機溶媒は、限定されないが、エステル、例えば、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ（２‐メチルテトラヒドロフラン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及びアルコール、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール、例えば、ｎ‐プロパノール（ｎ‐ＰｒＯＨ）及びイソプロパノール（ｉ‐ＰｒＯＨ）、及びブタノール、例えば、ｎ‐ブタノール（ｎ‐ＢｕＯＨ）、及びこれらの混合物が挙げられる。Ｈ2Ｏ2は、好ましくは、水性溶液である。ＮａＯＨを水酸化物として使用する場合、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ又はＴＨＦ及びＭｅＯＨが、好ましい溶媒混合物であり、そして７０％超のＸＸＶＩａｘの収率である。テトラブチルアンモニウム水酸化物を使用する場合、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）が、反応溶媒として好ましい。この反応ステップの後に、ＸＸＶＩａｘのＢＯＣ保護基は、溶媒、例えば、ＤＭＣ（ジクロロメタン）中の、ブレンステッド酸、例えば、ＨＣｌ若しくはＨ2ＳＯ4、又はルイス酸、例えば、ＴＭＳＯＴｆを使用して除去される。ルイス酸ＴＭＳＯＴｆが、ＢＯＣ保護基の除去を達成するために使用され、アミノ酸化合物Ｖａｘを提供する場合、好ましくは、反応が、２，６‐ルチジン（２，６‐ジメチルピリジン）の存在下で行われる。ＴＦＨが、ＴＭＳＯＴｆの代わりに使用される場合、ＸＸＶＩａｘのＢＯＣ基及びＴＢＳ基の両方が同時に除去され、完全に保護されていないアミノ酸化合物ＸＩａを提供する（スキーム１７）。化合物ＩＶａｘ又はＩＶａｘ’は、代替的な反応順序を使用して、Ｖａｘに変換され得る。この代替的な反応順序は、化合物ＩＶａｘ又は化合物ＩＶａｘ’の試薬系での処理を含み、ＢＯＣ保護基、例えば、ＤＣＭ中のＴＭＳＯＴｆを、２，６‐ルチジンの存在下、脱保護し、化合物ＸＸＶＩｂｘ又は化合物ＸＸＶＩｂｘ’をそれぞれ提供し得、その後、水酸化物、Ｈ2Ｏ2及び有機溶媒の混合物で又は有機溶媒の混合物で処理する際、アミノ酸化合物Ｖａｘに変換し得る。例えば、化合物ＸＸＶＩｂｘ又はＸＸＶＩｂｘ’は、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ又はＴＨＦ及びＭｅＯＨにおける水性Ｈ2Ｏ2又はこれらの混合物での処理で、又はテトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）及びＤＭＥにおける水性Ｈ2Ｏ2での処理で、アミノ酸化合物Ｖａｘに変換され得る。アミノ酸化合物Ｖａｘへのこの代替的な経路（すなわち、化合物ＸＸＶＩｂｘ又はＸＸＶＩｂｘ’を介した）は、Ｃ１５アミノ基の保護の欠如が、いくらかの又はかなりのレベルのＮ‐酸化を引き起こすことを可能にするので、ＸＸＶＩａｘを介して進む経路よりも好ましくない。すなわち、化合物ＩＶａｘ又はＩＶａｘ’の化合物ＸＸＶＩａｘへの変換及びその後の化合物ＸＸＶＩａｘのアミノ酸化合物Ｖａｘへの変換は、対応する、化合物ＩＶａｘ又はＩＶａｘ’の化合物ＸＸＶＩａｘ又はＸＸＶＩｂｘ’への変換及びその後の化合物ＸＸＶＩｂｘ又はＸＸＶＩｂｘ’のアミノ酸化合物Ｖａｘへの変換であることが好ましい。本明細書中に記載の発明を使用するイキサベピロンの製造のために最も好ましくは、式ＩＶａｘ’の中間体は、その後式Ｖａｘの化合物に変換される、式ＸＸＶＩａｘの化合物に変換される。
【０１２７】
本発明のアミノ酸Ｖａｘは、マクロラクタム化のための公知の条件を使用して、マクロラクタムに変換される。マクロラクタム化のために使用され得る条件は、当該技術分野において公知のペプチドカップリング反応のために使用されるものを含み、そしてそれは、限定されないが、塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、限定されないが、溶媒、例えば、ＴＨＦにおける、ホスホニウムカップリング試薬、例えば、ＰｙＢＯＰ（ベンゾリアゾール‐１‐イルオキシトリ（ピロリジノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ウロニウムカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、インモニウムカップリング試薬、例えば、ＢＯＭＩ（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐メタンイミニウムヘキサクロロアンチモネート）、カルボジイミドカップリング試薬、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド）、イミダゾリウムカップリング試薬、例えば、ＣＤＩ（１，１’‐カルボニルジイミダゾール）又はＢＯＩ（２‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）オキシ‐１，３‐ジメチル‐イミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート）、有機リンカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ‐Ｃｌ（Ｎ，Ｎ’‐ビス（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）‐ホスフィン酸クロリド、酸ハロゲン化カップリング試薬、例えば、シアヌル酸クロリド又はＴＦＦＨ（フルオロ‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）、又は他、例えば、クロロホルメート、ＢＭＰＩ（ヨウ化２‐ブロモ‐１‐メチルピリジニウム）又はＤＭＴＭＭ（４‐（４，６‐ジメトキシ［１，３，５］トリアジン‐２‐イル）‐４‐メチルモルホリニウムクロリド）の使用を含む。例えば、アミノ酸Ｄ４のマクロラクタム化条件（スキーム５を参照）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８で報告された。
【０１２８】
アルコールを提供するためにシリルエーテルを切断することが知られている試薬を使用するマクロラクタム化合物ＶＩａｘのＴＢＳ保護基の脱保護は、アザエポチロンＩａを提供する。例えば、マクロラクタム化合物ＶＩａｘのＤＣＭ中のＴＦＡでの処理は、アザエポチロンＩａを提供する。同様に、完全に保護されていないアミノ酸ＩＸａのマクロラクタム化を達成するために適切な条件での直接処理は、Ｉａを直接提供する（スキーム１７）。完全に保護されていないアミノ酸ＩＸａのマクロラクタム化のために使用されてアザエポチロンＩａを提供し得る条件は、当該技術分野で公知のペプチドカップリング反応に使用されるものを含み、そしてそれは、塩基、限定されないが、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下、溶媒、限定されないが、例えば、ＴＨＦにおいて、ペプチドカップリング試薬、限定されないが、例えば、ＨＡＴＵの使用を含む。従って、ＩＸａからのＩａの合成は、ＶａｘがＩａを作るために使用される場合（ＶＩａｘを介して）と比較して、合成ステップを助ける。
【０１２９】
イキサベピロンとして公知のエポキシド含有アザエポチロンが必要とされる場合、炭素‐炭素二重結合のエポキシ化のための当該技術分野において公知の条件を使用するアザエポチロンＩａのエポキシ化が、行われる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，７０５０‐７０６２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９２６９‐９２８４を参照）。
【０１３０】
他の実施態様では、部分的に保護された中間体ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩ’（スキーム１８）は、化合物ＩＩａ又はＩＩａ’の変換のために使用されたのと同様の又は同じ反応条件を使用して、使用され、一般的な中間体Ｉを製造し得る。
【０１３１】
【化３１】
0006401190.tif 000032
【０１３２】
【化３２】
0006401190.tif 000033
【０１３３】
【化３３】
0006401190.tif 000034
【０１３４】
Ｅ．本発明の利点
米国特許第６，８６７，３０５号及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８に開示されたイキサベピロンの調製のための合成経路と比較して、本明細書中で開示された方法は、アジド含有試薬又は中間体の使用を必要としない（スキーム５のＤ１ｂ及びＤ３ｃと比較して）。アジド化合物は、それらの固有の毒性及びそれらの潜在的な爆発性のために、工業生産にとっての課題を示し、従って、そのような化合物の使用を避けることが好ましい。
【０１３５】
イキサベピロンの調製のために使用され得る他の公知の経路と比較して、生成物ＩＶを提供するＩＩ及びＩＩＩの鈴木反応ステップ、本明細書中で記載された方法は、トリフェニルアルシン（ＡｓＰｈ3）の存在を必要としない。トリフェニルアルシンは、有機ヒ素化合物であり、ヒ素は、毒性があることが知られている。驚くべきことに、本明細書中に記載された実施態様では、迅速なそして効率の良い鈴木反応が、ヒ素ベース鈴木反応触媒の使用なしで、起こる。この結果は、製造スタッフの安全性の観点、そしてヒ素ベース毒性化学物質のために必要とされる関連する廃棄物管理を避けるために、特に有利である。
【０１３６】
さらに、生成物ＩＶを提供するための化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩをカップリングするための本明細書中に記載された鈴木反応ステップは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８に記載された方法よりも高い収率で進む。例えば、Ｎ‐ＢＯＣ保護アミンＩＩＩａ’がＩＩａｘ’とカップリングされる場合、＞９０％の収率が典型的に得られ得る。それに反して、Ｎ‐ＢＯＣ保護アミンＩＩＩａ’と化合物Ｄ２ａとのカップリングのための、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８に報告された収率は、たった１０％であった。
【０１３７】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４３６９‐４３７８に開示されたイキサベピロンの合成経路と比較して、鈴木反応ステップから数えて、３つのより少ない合成ステップが、本発明の方法において必要とされる。これは、最終活性医薬物質が食用に適した高品質であることを保証するために適用される高レベルの規制のため、医薬物質の製造の間の下流のステップが最も費用がかかるため、工業規模において有利である。従って、高いレベルの規制が必要とされる時点からの下流の合成ステップの数を最小化することが最も費用効率が高い。
【０１３８】
キラルアミン誘導体ＸＩＩは、本発明の態様を使用する、高いキラル純度で調製され得る新規化合物である（例えば、化合物ＸＩ付加アリルグリニャール試薬）。このキラルアミンは、一連の非常に多くのＮ‐保護アナログ、ＩＩＩの合成のために有用であり、そしてそれは、イキサベピロンの合成において有用であることを本明細書において示してきた。
【０１３９】
イキサベピロンは、３つの構成単位から調製され得、そしていくつかの実施態様では、これらの３つの構成単位は、公知の方法を使用して調製され得、そして他の実施態様では、これらは、本明細書中に記載された方法を使用して調製され得る。
【０１４０】
上記の実施態様及び以下の実施例に従って、本発明は、以下の式Ｉ：
【０１４１】
【化３４】
0006401190.tif 000035
【０１４２】
（式中、
ＲAは、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
ＲBは、Ｈ、アルキル及び置換又は非置換のアリールから選択され；及び
ＲCは、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択される）
のアザエポチロンを調製するための方法を提供し、前記方法が、以下のステップ：
ａ）以下の式ＩＩ：
【０１４３】
【化３５】
0006401190.tif 000036
【０１４４】
（式中、
Ｚは、以下：
【０１４５】
【化３６】
0006401190.tif 000037
【０１４６】
からなる群から選択され；及び
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される）
の化合物のボラン誘導体と、以下の式ＩＩＩ：
【０１４７】
【化３７】
0006401190.tif 000038
【０１４８】
（式中、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、又はｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル（ＳＯ2ｔ‐Ｂｕ）から選択されるか、又はＲ3及びＲ4が一緒にＣＰｈ2である）
のハロゲン化ビニルを、遷移金属触媒の存在下、接触させて、以下の式ＩＶ：
【０１４９】
【化３８】
0006401190.tif 000039
【０１５０】
の化合物を提供し；
ｂ）式ＩＶの化合物を、以下の式Ｖ：
【０１５１】
【化３９】
0006401190.tif 000040
【０１５２】
の化合物に、Ｒ3及びＲ4の１つ又は両方が、Ｈ以外である場合、ＺをＯＨに変換し、そしてＲ3及びＲ4をＨに変換することにより、変換し；
ｃ）式Ｖの化合物を環化させて、以下の式ＶＩ：
【０１５３】
【化４０】
0006401190.tif 000041
【０１５４】
の化合物を提供し；そして
ｄ）式ＶＩの化合物を脱保護して、式Ｉのアザエポチロンを提供する
ことを含む。
【０１５５】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下の式ＶＩＩ：
【０１５６】
【化４１】
0006401190.tif 000042
【０１５７】
（式中、
ＲAは、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
ＲBは、Ｈ、アルキル及び置換又は非置換のアリールから選択され；及び
ＲCは、Ｈ、アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及びフルオロアルキルから選択される）
のエポキシド含有アザエポチロンを調製するための方法を提供し、前記方法が、以下のステップ：
ａ）以下の式ＶＩ：
【０１５８】
【化４２】
0006401190.tif 000043
【０１５９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、シリルアルキル、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＳ及びＴＢＤＰＳから選択される）
の化合物を、エポキシ化剤で処理して、以下の式ＶＩＩＩ：
【０１６０】
【化４３】
0006401190.tif 000044
【０１６１】
の化合物を形成させ；そして
ｂ）式ＶＩＩＩの化合物を脱保護して、エポキシド含有アザエポチロンＶＩＩを提供する
ことを含む。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、式ＶＩの化合物は、以下のステップ：
ａ）以下の式ＩＩ
【０１６３】
【化４４】
0006401190.tif 000045
【０１６４】
（式中、
Ｚは、以下
【０１６５】
【化４５】
0006401190.tif 000046
【０１６６】
からなる群から選択され；及び
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される）
の化合物のボラン誘導体と、以下の式ＩＩＩ：
【０１６７】
【化４６】
0006401190.tif 000047
【０１６８】
（式中、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル（ＳＯ2ｔ‐Ｂｕ）から選択されるか、又はＲ3及びＲ4が一緒にＣＰｈ2である）
のハロゲン化ビニルを、遷移金属触媒の存在下、接触させて、以下の式ＩＶ：
【０１６９】
【化４７】
0006401190.tif 000048
【０１７０】
の化合物を提供し；
ｂ）式ＩＶの化合物を、以下の式Ｖ：
【０１７１】
【化４８】
0006401190.tif 000049
【０１７２】
の化合物に、Ｒ3及びＲ4の１つ又は両方が、Ｈ以外である場合、ＺをＯＨに変換し、そしてＲ3及びＲ4をＨに変換することにより、変換し、ここで、変換ステップが任意の順序で行われ；そして
ｃ）式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に環化する
ことを含む方法に従って調製される。
【０１７３】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下の式Ｉ
【０１７４】
【化４９】
0006401190.tif 000050
【０１７５】
（式中、
ＲAは、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され；
ＲBは、Ｈ、アルキル及び置換又は非置換のアリールから選択され；及び
ＲCは、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリール（チアゾール、イソオキサゾールを含む）から選択される）
の化合物を調製するための方法を提供し、前記方法が、以下のステップ：
ａ）以下の式ＩＩ：
【０１７６】
【化５０】
0006401190.tif 000051
【０１７７】
（式中、
Ｚは、以下：
【０１７８】
【化５１】
0006401190.tif 000052
【０１７９】
からなる群から選択され；及び
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される）
の化合物のボラン誘導体と、以下の式ＩＩＩ：
【０１８０】
【化５２】
0006401190.tif 000053
【０１８１】
（式中、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｈ、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、又はｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル（ＳＯ2ｔ‐Ｂｕ）から選択されるか、又はＲ3及びＲ4が一緒にＣＰｈ2である）
のハロゲン化ビニルを、遷移金属触媒の存在下、接触させて、以下の式ＩＶ：
【０１８２】
【化５３】
0006401190.tif 000054
【０１８３】
の化合物を提供し；
ｂ）式ＩＶの化合物を、以下の式ＩＸ：
【０１８４】
【化５４】
0006401190.tif 000055
【０１８５】
の化合物に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のいずれか又はすべてが、Ｈ以外である場合、ＺをＯＨに変換し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4をＨに変換することにより、変換し；そして
ｃ）式ＩＸの化合物を環化して、式Ｉの化合物を提供する
ことを含む。
【０１８６】
いくつかの実施態様では、ボラン誘導体は、９‐ボラビシクロ‐［３．３．１．］ノナン（９‐ＢＢＮ）、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（９‐ＢＢＮダイマー）、ジシアミルボラン、及びジシクロヘキシルボランからなる群から選択されるボランとの反応により、式ＩＩの化合物から調製される。いくつかの実施態様では、ボランは、９‐ボラビシクロ‐［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ）及び９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（９‐ＢＢＮ）ダイマーから選択される。
【０１８７】
本発明のいくつかの実施態様では、遷移金属触媒は、Ｎｉ及びＰｄから選択される金属を含む。
【０１８８】
いくつかの実施態様では、Ｚは、式ＩＶの化合物の水性Ｈ２Ｏ２、水酸化物、及び溶媒を含む混合物での処理により、ＯＨに変換される。いくつかの実施態様では、水酸化物は、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムからなる群から選択され、そして溶媒は、２‐メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン及びメタノールの混合物を含む。
【０１８９】
いくつかの実施態様では、本方法は、式Ｉの化合物をエポキシ化することにより、式Ｉの化合物を、以下の式ＶＩＩ：
【０１９０】
【化５５】
0006401190.tif 000056
【０１９１】
のエポキシド含有アザエポチロンに変換することをさらに含む。
【０１９２】
いくつかの実施態様では、ＲAは、以下：
【０１９３】
【化５６】
0006401190.tif 000057
【０１９４】
の２‐メチル‐チアゾール‐４‐イル基であり、そしてＲB及びＲCは、メチルである。
【０１９５】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【０１９６】
【化５７】
0006401190.tif 000058
【０１９７】
（式中、
ＲAは、アリール又はヘテロアリールであり；及び
ＲB及びＲCは、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、非置換又は置換のアリール基、及び非置換又は置換のヘテロアルキル基からなる群から選択される）
の化合物を調製するための方法を提供し、前記方法が、以下のステップ：
ａ）有機溶媒中の以下の式Ｘ：
【０１９８】
【化５８】
0006401190.tif 000059
【０１９９】
の化合物を、活性化剤の存在下で、ｔｅｒｔ‐ブタンスルフィンアミドと接触させて、以下の式ＸＩ：
【０２００】
【化５９】
0006401190.tif 000060
【０２０１】
の化合物を提供し；
ｂ）有機溶媒中の式ＸＩの化合物を、以下：
【０２０２】
【化６０】
0006401190.tif 000061
【０２０３】
（式中、ｎの値は、１〜４である）
のアリル化試薬ＡＬと接触させて、以下の式ＸＩＩ：
【０２０４】
【化６１】
0006401190.tif 000062
【０２０５】
の化合物を提供し；
ｃ）有機溶媒中の式ＸＩＩの化合物を、以下の式ＸＩＩＩ：
【０２０６】
【化６２】
0006401190.tif 000063
【０２０７】
（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして下付き文字ｍは、０、１又は２である）
の化合物に変換し；
ｄ）式ＸＩＩＩの化合物を、有機溶媒中のジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネートとのその反応により、以下の式ＸＩＶａ：
【０２０８】
【化６３】
0006401190.tif 000064
【０２０９】
の化合物を提供し；そして
ｅ）式ＸＩＶａの化合物を、式ＩＩＩ’の化合物に変換する
ことを含む。
【０２１０】
いくつかの実施態様では、ステップａ）の有機溶媒は、トルエンであり、そして活性化試薬は、ＫＨＳＯ4である。
【０２１１】
いくつかの実施態様では、Ｍは、Ｍｇ、Ｚｎ及びＩｎから選択される。いくつかの実施態様では、ステップｂ）は、式ＸＩＩの化合物の混合物を提供し、そして、約１０：１超のジアステレオマー比で、以下の式：
【０２１２】
【化６４】
0006401190.tif 000065
【０２１３】
のジアステレオマーを提供する。
【０２１４】
いくつかの実施態様では、ステップｂ）のアリル化試薬は、アリルマグネシウムブロミドであり、そして有機溶媒は、２‐メチルテトラヒドロフラン及びジクロロメタンの混合物である。
【０２１５】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩａの化合物は、脱保護ステップにより、以下の式ＩＩＩｂ：
【０２１６】
【化６５】
0006401190.tif 000066
【０２１７】
の化合物にさらに変換される。
【０２１８】
いくつかの実施態様では、式ＩＩＩｂの化合物は、ベンゾフェノン、ベンゾフェノンイミン、及びベンゾフェノンジアルキルアセタールから選択されるメンバーでの保護により、以下の式ＩＩＩｃ：
【０２１９】
【化６６】
0006401190.tif 000067
【０２２０】
の化合物に、さらに変換される。
【０２２１】
いくつかの実施態様では、ＩＩＩａは、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネートでの保護により、以下の式ＩＩＩｄ：
【０２２２】
【化６７】
0006401190.tif 000068
【０２２３】
の化合物に、さらに変換される。
【０２２４】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下の式ＩＩＩｅ：
【０２２５】
【化６８】
0006401190.tif 000069
【０２２６】
（式中、
ＲAは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてＲB及びＲCは、Ｈ、アルキル、及びアリールから選択される）
の化合物の調製のための方法を提供し、前記方法が、以下のステップ：
ａ）以下の式ＸＩＩ：
【０２２７】
【化６９】
0006401190.tif 000070
【０２２８】
の化合物を酸化させて、以下の式ＸＶｂ：
【０２２９】
【化７０】
0006401190.tif 000071
【０２３０】
の化合物を提供し；そして
ｂ）式ＸＶｂの化合物を、式ＩＩＩｅの化合物に変換する
ことを含む。
【０２３１】
いくつかの実施態様では、式ＸＩＩの化合物は、以下のステップ：
ａ）以下の式Ｘ：
【０２３２】
【化７１】
0006401190.tif 000072
【０２３３】
の化合物を、以下の式ＸＩ：
【０２３４】
【化７２】
0006401190.tif 000073
【０２３５】
の化合物に変換し；そして
ｂ）以下の式ＡＬ：
【０２３６】
【化７３】
0006401190.tif 000074
【０２３７】
（式中、ｎの値は、１〜４である）
のアリル化試薬を、式ＸＩの化合物に添加して、式ＸＩＩの化合物を提供する
ことを含む方法によって調製される。
【０２３８】
いくつかの実施態様では、ＲAは、以下：
【０２３９】
【化７４】
0006401190.tif 000075
【０２４０】
の２‐メチル‐チアゾール‐４‐イル基であり、そしてＲBは、メチルである。
【０２４１】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下の式ＩＩ：
【０２４２】
【化７５】
0006401190.tif 000076
【０２４３】
（式中、
Ｚは、以下：
【０２４４】
【化７６】
0006401190.tif 000077
【０２４５】
のスルタムＳＴ’であり；及び
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される）
の化合物の調製のための方法を提供し、前記方法が、以下のステップ：
ａ）以下の式ＸＶＩ’：
【０２４６】
【化７７】
0006401190.tif 000078
【０２４７】
の化合物を活性化し；
【０２４８】
ｂ）式ＸＶＩ’の活性化された化合物を、ルイス酸の存在下で、以下の式ＸＶＩＩ：
【０２４９】
【化７８】
0006401190.tif 000079
【０２５０】
の化合物で処理して、以下の式ＸＶＩＩＩ’：
【０２５１】
【化７９】
0006401190.tif 000080
【０２５２】
の化合物を提供し；
ｃ）任意により、式ＸＶＩＩＩ’の化合物のヒドロキシル基を、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される保護基で保護して、以下の式ＸＩＸ’：
【０２５３】
【化８０】
0006401190.tif 000081
【０２５４】
の化合物を提供し；
ｄ）式ＸＶＩＩＩ’の化合物又は式ＸＩＸ’の化合物を活性化させて、そしてその後、活性化された化合物を、以下の式ＸＸ：
【０２５５】
【化８１】
0006401190.tif 000082
【０２５６】
の化合物と反応させて、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ2はＨである）を提供し；
ｅ）任意により、式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される保護基で保護して、式ＩＩの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は、両方とも、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から独立して選択されるヒドロキシ保護基である）を提供する
ことを含む。
【０２５７】
いくつかの実施態様では、ステップａ）の式ＸＶＩ’の化合物を活性化することは、式ＸＶＩ’の化合物を、シリルトリフラート試薬及び塩基と接触することを含む。いくつかの実施態様では、シリルトリフラート試薬は、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）であり、そして塩基は、トリエチルアミンである。
【０２５８】
いくつかの実施態様では、ステップｂ）のルイス酸は、金属ハロゲン化物である。いくつかの実施態様では、金属ハロゲン化物は、チタニウムテトラクロリド（ＴｉＣｌ4）である。
【０２５９】
いくつかの実施態様では、ステップｄ）の活性化ステップは、式ＸＶＩＩＩ’の化合物又は式ＸＩＸ’の化合物を、アミン塩基の存在下、低温で、ルイス酸で処理することにより行われる。いくつかの実施態様では、アミン塩基は、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンであり、そして低温は、−５０℃以下である。
【０２６０】
いくつかの実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、両方とも、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。
【０２６１】
いくつかの実施態様では、エポキシド含有アザエポチロンＶＩＩは、以下：
【０２６２】
【化８２】
0006401190.tif 000083
【０２６３】
のイキサベピロンである。
【実施例】
【０２６４】
ＩＶ．実施例
以下の実施例は、さらなる例示のために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【０２６５】
上記明細書及び下記実施例において使用される記号、従来の技法、及び略語は、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ 及び Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄ.；Ｃｏｇｈｉｌｌ，Ａ．Ｍ．及び Ｇａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｒ．ｅｄ．；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｏｘｆｏｒｄ，２００６で使用されるものと一致する。
【０２６６】
略語：ａｔｍ‐雰囲気；ＡｃＯＨ‐酢酸；ａｑ．‐水（性）；ｂｒｉｎｅ‐飽和塩化ナトリウム水溶液；Ｂｕ‐ブチル；ＢｕＯＨ‐ブタノール；ｔ‐Ｂｕ‐ｔｅｒｔ‐ブチル；ｎ‐ＢｕＬｉ‐ｎ‐ブチルリチウム；９‐ＢＢＮ‐９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；９‐ＢＢＮ‐ｄｉｍｅｒ‐９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー；ＢＯＣ‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル；（ＢＯＣ）2Ｏ‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（ＢＯＣ無水物）；Ｂ．Ｐ．‐沸点；ｄ．ｅ．‐ジアステレオマー過剰率；ｄ．ｒ．‐ジアステレオマー比；ＤＩＰＥＡ‐Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＤＯ‐ジメチルジオキシラン；ＤＭＳＯ‐ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ‐ジクロロメタン；ＤＣＥ‐ジクロロエタン；ＤＩＢＡＬ‐水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ‐４‐ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ‐ジメトキシエタン；ＤＭＦ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド；ｄｐｐｆ‐ジフェニルホスフィノフェロセン；ｅ．ｅ．‐エナンチオマー過剰率；Ｅｔ‐エチル；Ｅｔ2Ｏ‐ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ‐酢酸エチル；ｇ‐グラム（複数）；ｈ‐時間（複数）；ＨＡＴＵ‐（Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート；ＨＭＤＳ‐ヘキサメチルジシラザン；ＨＰＬＣ‐高速液体クロマトグラフィー；ｍｇ‐ミリグラム（複数）；Ｌ‐リッター（複数）；ＬｉＨＭＤＳ‐リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｌｕｔｉｄｉｎｅ／２，６‐ｌｕｔｉｄｉｎｅ‐２，６‐ジメチルピリジン；ｍＣＰＢＡ‐メタ‐クロロペルオキシ安息香酸；ｍＬ‐ミリリッター（複数）；Ｍ‐モル濃度；ＭｅＯＨ‐メタノール；ｍｏｌ‐モル（複数）；ｍｍｏｌ‐ミリモル（複数）；ｍｉｎ‐分（複数）；Ｍｅ‐メチル；Ｍ．Ｐ．‐融点；ＭＳ‐質量分析（ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析である）；ＭＴＢＥ‐メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル；Ｎ‐正常性；ＮａＨＭＤＳ‐ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＭＰ‐Ｎ‐メチルピロリジノン；ＮＭＲ‐核磁気共鳴（分光法）；ＮＭＯ‐Ｎ‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキシド；ＭＨｚ‐メガヘルツ；Ｐｒ‐プロピル；Ｐｈ‐フェニル（Ｃ6Ｈ5）；ｉ‐ＰｒＯＨ‐イソプロパノール；ｎ‐ＰｒＯＨ‐ｎ‐プロパノール；ＰｈＭｅ‐トルエン；ＰｈＣｌ‐クロロベンゼン；Ｒf‐保持因子（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）；ｓａｔ．‐飽和；ＳＥＭ‐２‐（トリメチルシリル）メトキシメチル；ＳＥＭＣｌ‐２‐（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；ＴＬＣ‐薄層クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ‐フッ化テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム；ＴＢＳ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＢＤＰＳ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリル；ＴＢＤＰＳＣｌ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリルクロリド；ＴＢＳＯＴｆ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルトリフラート；ＴＥＳ‐トリエチルシリル；ＴＥＳＣｌ‐トリエチルシリルクロリド；Ｔｆ‐トリフルオロメタンスルホニル；ＴＦＡ‐トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ‐テトラヒドロフラン；ＴＩＰＳ‐トリイソプロピルシリル；ＴＩＰＳＣｌ‐トリイソプロピルシリルクロリド；ＴＭＳＯＴｆ‐トリメチルシリルトリフラート；ＵＶ‐紫外線
【０２６７】
実施例１‐ＸＩＸａ及びＸＩＸａ’の調製
化合物ＸＶＩＩＩ’の調製
【０２６８】
【化８３】
0006401190.tif 000084
【０２６９】
乾燥ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の化合物ＸＶＩ’（１００ｇ、３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７３ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（１１３ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ2雰囲気下で、滴下した。生じた反応混合物を、室温で一晩撹拌した（溶液Ａ）。別のフラスコで、乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＸＶＩＩ（８０ｇ、６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭにおいて１Ｎ、６５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃、Ｎ2雰囲気下で、添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、溶液Ａを、１時間にわたってＸＶＩＩ溶液中に滴下した後、生じた混合物を、室温に加温し、そして一晩撹拌した。ＴＬＣによって完了後、反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。水相を、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、そして沈殿のために一晩撹拌した。固体を濾過し、そしてヘキサンで洗浄し、１０９ｇのＸＶＩＩＩ’（ｄ．ｒ．＞２０：１、Ｒf＝０．３、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＫＭｎＯ4）を得た（白色固体、収率７３％）（Ｍ．Ｐ．＝１００〜１０２℃）。
【０２７０】
【化８４】
0006401190.tif 000085
【０２７１】
化合物ＸＶＩＩＩ’の調製
【０２７２】
【化８５】
0006401190.tif 000086
【０２７３】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＤＣＭ中のＸＶＩ’（２００ｇ、７７７ｍｍｏｌ）の溶液（８００ｍＬ）を、トリエチルアミン（１４６ｍＬ、１０４７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（２３１ｇ、８７４ｍｍｏｌ）を、２２℃で滴下した。混合物を、室温で３時間撹拌し、そして乾燥ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中のＸＶＩＩ（１６０ｇ、１２４８ｍｍｏｌ）及びＴｉＣｌ4（ＤＣＭにおいて１Ｍ、１３００ｍＬ、１３００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０〜−７８℃で、２時間にわたって滴下した。生じた混合物を、１５℃／時間の速度で、２２℃にゆっくりと加温した。反応混合物を、さらに１時間２２℃で撹拌し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（１０００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（８００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。相分離後、有機相をＨ2Ｏで洗浄し（１０００ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で４時間乾燥させ、濾過し、４０〜６５℃で濃縮し、そしてｎ‐ヘプタンで共蒸発させた（６００ｍＬ×２）。所望の生成物を、その後、ｎ‐ヘプタン（１０００ｍＬ）中で一晩撹拌することにより沈殿させて、濾過し、そしてｎ‐ヘプタン（４００ｍＬ×２）で洗浄して、ＸＶＩＩＩ’を得た（油状固体）（２６２ｇ、収率：８７％、９２．５％ＨＰＬＣ純度、ｄ．ｒ．＝２４．７：１）。
【０２７４】
ＸＶＩＩＩの調製
【０２７５】
【化８６】
0006401190.tif 000087
【０２７６】
乾燥ＤＣＭ（２１５ｍＬ）中の化合物ＸＶＩ（２１．４５ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ2雰囲気下で、Ｂｕ2ＢＯＴｆ（１００ｍＬ、１Ｍ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、その後、ＤＩＰＥＡ（１７．３ｍＬ、１０４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を、―７８℃に冷却後、ＸＶＩＩ（１４．９５ｇ、１１６．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度を室温に加温することができ、そして一晩撹拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムで精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１で溶出）、ＸＶＩＩＩを得た（白色固体）（２３ｇ、収率：７１．９％）。
【０２７７】
【化８７】
0006401190.tif 000088
【０２７８】
化合物ＸＩＸａ’の調製
【０２７９】
【化８８】
0006401190.tif 000089
【０２８０】
乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＸＶＩＩＩ’（６９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、−４５℃で、２，６‐ルチジン（５７．６ｇ、５３７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（１０４ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、滴下した。反応混合物を、この温度で、２時間撹拌し、そして室温で一晩、撹拌し続けた。反応混合物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、ｓａｔ．ａｑ．クエン酸で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。残渣を石油エーテル（１００ｍＬ、Ｂ．Ｐ．＝６０〜９０℃）で希釈し、そして一晩撹拌した。沈殿を濾過し、そして石油エーテルで洗浄し（３０ｍＬ×３）、ＸＩＸａ’を得た（白色固体）（Ｒf＝０．６、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＫＭｎＯ4）（６２．６ｇ、収率：７０％）（Ｍ．Ｐ．＝９１〜９３℃）。
【０２８１】
【化８９】
0006401190.tif 000090
【０２８２】
ＸＩＸａ’の調製
【０２８３】
【化９０】
0006401190.tif 000091
【０２８４】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（２２６０ｍＬ）中のＸＶＩＩＩ’（２８２ｇ、７３１ｍｍｏｌ、９３％ＨＰＬＣ純度）の溶液に、−４５〜−５０℃で、２，６‐ルチジン（２１９ｇ、２．０４ｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（３９６ｇ、１．５０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−４５〜―５０℃で２時間、そして２２℃でさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣで判断し、反応が完了した後、反応を、ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして混合物をｓａｔ．ａｑ．クエン酸で洗浄し（１４１０ｍＬ×２）、Ｎａ2ＳＯ4で（４２３ｇ）で４時間乾燥させ、そして濃縮した。所望の生成物を、ｎ‐ヘプタン（８４６ｍＬ）で４時間撹拌することにより沈殿させ、濾過し、ｎ‐ヘプタンで洗浄し（５６４ｍＬ×２）、ＸＩＸａ’を得た（白色固体）（２３５ｇ、収率：６４％、９８．１％ＨＰＬＣ純度）。
【０２８５】
ＸＩＸａの調製
【０２８６】
【化９１】
0006401190.tif 000092
【０２８７】
乾燥ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のＸＶＩＩＩ（２３ｇ、５９．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、−４５℃で、２，６‐ルチジン（１０．４ｍＬ、８９．４９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（１６．８ｍＬ、７１．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、滴下した。反応混合物を、この温度で２時間撹拌し、そして室温で一晩、撹拌し続けた。反応混合物を、ＭｅＯＨでクエンチし、そして蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、クエン酸溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、ＸＩＸａを得た（白色固体）（１９．２ｇ、収率：６４．４％）。
【０２８８】
【化９２】
0006401190.tif 000093
【０２８９】
実施例２‐ＸＩＶａｘの調製
ＸＩａの調製
【０２９０】
【化９３】
0006401190.tif 000094
【０２９１】
乾燥ＴＨＦ（４１４ｍＬ）中のＸａ（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．５、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）に、室温、Ｎ2雰囲気下で、（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐スルフィンアミド（２９ｇ、４００ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ‐ＰｒＯ）4（１１８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を、一晩撹拌した。混合物を、氷浴中で５℃に冷却し、そしてブライン（１５０ｍＬ）を注意深く添加した。生じた懸濁物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして珪藻土のパッドを介して濾過し、そして濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。濾液を、ブラインで洗浄し（２６０ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）、ＸＩａを得た（黄色固体）（４２ｇ、収率：７７％、Ｒf＝０．４、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）。
【０２９２】
【化９４】
0006401190.tif 000095
【０２９３】
ＸＩＩａの調製
【０２９４】
【化９５】
0006401190.tif 000096
【０２９５】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中のＸＩａ（３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ，Ｒf＝０．７、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、ＵＶ）の溶液に、−５０℃で、アリルマグネシウムブロミド（１８５ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏにおいて３Ｎ）を添加した。添加後、反応混合物を、この温度でさらに１．５時間撹拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（５８０ｍＬ）を添加して、−５０℃で反応をクエンチし、そして混合物を、室温に加温した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５００ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で、濃縮した。未精製物を、ＨＰＬＣにより分析し、９８．０％のｄ．ｅ．を示した。未精製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにおり精製し（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）、ＸＩＩａを得た（黄色固体）（２９ｇ、収率：８３．３％、ＨＰＬＣは９９．４％のｄ．ｅ．を示す）。
【０２９６】
【化９６】
0006401190.tif 000097
【０２９７】
Ｎ2雰囲気下、ｓａｔ．ＮａＢｒ（３．７ｍＬ）中の、インジウム粉末（１７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＸＩａ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、アリルブロミド（０．１３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。その後、反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。混合物をその後、ブライン（７．４ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７．４ｍＬ）の添加によりクエンチし、シリカゲルのパッドを介して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで溶出した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物を、ＨＰＬＣで決定した（変換：４４％、ｄ．ｅ．＝１００％）。
【０２９８】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の活性化亜鉛粉末（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＸＩａ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にアリルブロミド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、室温で、添加した。その後、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をその後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（８．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機相を集め、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物を、ＨＰＬＣにより決定した（変換：１００％、ｄ．ｅ．＝７１．９％）。
【０２９９】
Ｎ2雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の活性化亜鉛粉末（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｉｎ（ＯＴｆ）3（３４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＸＩａ（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、室温で、アリルブロミド（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をその後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（８．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機相を集め、そして水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で、濃縮した。未精製物を、ＨＰＬＣにより決定した（変換：＞９７％、ｄ．ｅ．＝９３．８％）。
【０３００】
Ｎ2雰囲気下、ＴＨＦ（７．７ｍＬ）中の活性化亜鉛粉末（７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＩｎＣｌ3（１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＸＩａ（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、室温で、アリルブロミド（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をその後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（８．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機相を集め、そして水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物を、ＨＰＬＣにより検出した（変換：８３．６％、ｄ．ｅ．＝７０．２％）。
【０３０１】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（７．８ｍＬ）中の活性化亜鉛粉末（１５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びアリルブロミド（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、室温で１．５時間撹拌し、その後、混合物を−７８℃に冷却し、そして乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＸＩａ（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で６時間撹拌した。混合物をその後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（１６．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１６．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機相を集め、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＩＩａを得た（白色固体）（８４ｍｇ、収率：７０％、ｄ．ｅ．＝７０％）。
【０３０２】
ＸＩＩａの調製
【０３０３】
【化９７】
0006401190.tif 000098
【０３０４】
乾燥トルエン（８００ｍＬ、ＫＦ＜２００ｐｐｍ）中のＸａ（１００ｇ、０．６０ｍｏｌ、９３％ＨＰＬＣ純度）の溶液に、室温、Ｎ2雰囲気下で、（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐スルフィンアミド（９４．２ｇ、０．７８ｍｏｌ）及びＫＨＳＯ4（１６３ｇ、１．２０ｍｏｌ）を添加した。２５〜３５℃で２時間撹拌後、反応混合物を、シリカゲルのパッドを介して濾過し、そしてフィルターをトルエンで洗浄した（１００ｍＬ×３）。合わせた濾液を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下、濃縮し、ＸＩａを得て（黄色固体）（１７０ｇ、９３．７％ＨＰＬＣ純度）、そしてそれを、次のステップで直接使用した。
【０３０５】
Ｎ2雰囲気下、乾燥２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ（１．５Ｌ、ＫＦ＜２００ｐｐｍ）中のＭｇ（１００ｇ、４．１１ｍｏｌ、１００〜２００メッシュ）の懸濁物に、３５〜４５℃で、２時間にわたって、Ｉ2（２．００ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。−２５℃に冷却後、乾燥２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ（０．５Ｌ、ＫＦ＜２００ｐｐｍ）中のアリルブロミド（４８４ｇ、４．００ｍｏｌ）の溶液を、−２５〜１５℃（約２．５時間）の温度に制御しつつ、滴下した。１時間撹拌した後、混合物を２５℃にゆっくりと加温し、そしてさらに２時間撹拌した。生じた懸濁物を沈殿させ、そして所望のアリルマグネシウムブロミド試薬を、反応槽から上部の透明相をデカンテーションにより得た。
【０３０６】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の粗ＸＩａ（１７０ｇ、０．６ｍｏｌのＸａから）の溶液に、＜−４０℃で、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中のアリルマグネシウムブロミドの溶液を滴下した。＜−４０℃で０．５時間撹拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（５００ｍＬ）を、内部温度を＜−２０℃に維持しつつ、反応混合物にゆっくりと滴下した。生じた混合物を、１０〜２０℃に加温した後、相を分離した。水相をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）により抽出し、そして合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ（８００ｍＬ）で洗浄し、そして２００ｍＬに濃縮した。溶媒を、ｎ‐ヘプタン（５００ｍＬ×３）により共蒸発させて３００ｍＬにした。生じた懸濁物を０℃にゆっくりと冷却し、２時間撹拌し、そして濾過した。固体をｎ‐ヘプタン（１７０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃で１６時間、真空で乾燥させ、ＸＩＩａを得た（オフホワイト色固体）（１７２ｇ、収率：２ステップでＸａから９２％、９３％ＨＰＬＣ純度、＞９９％ｄ．ｅ．）。
【０３０７】
ＸＩＩＩａの調製
【０３０８】
【化９８】
0006401190.tif 000099
【０３０９】
ジオキサン（２８０ｍＬ）中のＸＩＩａ（２９ｇ、９３ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．６、ＥｔＯＡｃ、ＵＶ）の溶液に、５℃で、ジオキサン（１５０ｍＬ、４Ｎ）中のａｑ．ＨＣｌを滴下した。滴下後、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を水（５００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。水相を、ａｑ．ＮａＯＨ（１Ｎ）を使用してｐＨ＝９まで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、乾燥させ、そして減圧下で濃縮させ、ＸＩＩＩａを得て（褐色油）（１４ｇ、収率：７３％、Ｒf＝０．５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０、ＵＶ）、そしてそれを精製なしで直接使用した。
【０３１０】
【化９９】
0006401190.tif 000100
【０３１１】
ＸＩＶａｘの調製
【０３１２】
【化１００】
0006401190.tif 000101
【０３１３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＸＩＩＩａ（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０、ＵＶ）の溶液に、室温で、Ｅｔ3Ｎ（３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）2Ｏ（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、一晩撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、モノ保護アミンＸＩＶａｘを得た（白色固体）（４ｇ、収率：９０．０％、Ｒf＝０．９、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）。
【０３１４】
【化１０１】
0006401190.tif 000102
【０３１５】
実施例３‐ＩＩＩａ’の調製
化合物ＸＶａの調製
【０３１６】
【化１０２】
0006401190.tif 000103
【０３１７】
ＴＨＦ／ｔ‐ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：０．１、２１０ｍＬ）中のＸＩＶａｘ（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．９、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）に、−０℃で、ＮＭＯ（９．１３ｇ、５０％ａｑ．溶液、３９ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ4（８．３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５０ｍＬｔ‐ＢｕＯＨ中に１ｇ）を添加し、続いて、２３℃で１８時間、撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）後、反応混合物を、０℃で、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（８０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、３０分間撹拌し、そしてＭＴＢＥ（１００ｍＬ×４）で抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物ＸＸＩａを得た（黄色油）（２２ｇ、Ｒf＝０．２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）。
【０３１８】
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中のＸＸＩａ（２２ｇ、３２．５ｍｍｏｌのＸＩＶａｘからの未精製物、Ｒf＝０．２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）に、０℃で、ＮａＩＯ４（１６．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）後、反応混合物を、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×４）。集めた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルのショートパッドでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、生成物ＸＶａを得た（黄色油）（６．７２ｇ、収率：６６．７％、Ｒf＝０．８、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＵＶ）。
【０３１９】
【化１０３】
0006401190.tif 000104
【０３２０】
ＸＶａの調製
【０３２１】
【化１０４】
0006401190.tif 000105
【０３２２】
アセトン（３５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のＸＩＶａｘ（１．５７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３０℃で、連続的に、ＮＭＯ一水和物（１．１８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ（３３．１ｍｇ、９０μｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、３０℃で３時間、撹拌した。ＨＰＬＣにより判断し、反応が完了した後、オスミウム酸を、３０℃で、ＤＭＡＰ（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加することにより、不活性化し、そして混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて、ＮａＩＯ4（１．６１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、酸化的開裂を行った。３０℃で１時間撹拌した後、生じた懸濁物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、アセトンを除去した。残渣の水性溶液を、２‐Ｍｅ‐ＴＨＦで抽出し（３０ｍＬ×２）、そして合わせた有機相を、１０％ａｑ．クエン酸（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（１１．７ｇ）で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、粗ＸＶａを提供し、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝４０：６０）により精製し、純粋なＸＶａを得た（淡褐色固体）（９０７ｍｇ、収率：５７％、ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝４０：６０について、Ｒf＝０．２２）。
【０３２３】
化合物ＩＩＩａ’の調製
【０３２４】
【化１０５】
0006401190.tif 000106
【０３２５】
ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中のヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（１８．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１７℃で、Ｎ2下、ｎ‐ＢｕＬｉ（１７．４ｍＬ、２．５Ｍ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、赤色溶液を形成させた。固体の消失後、混合物を、−７５〜―８０℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＩ2（１１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、黄色懸濁物を形成させた。混合物を、−７５℃で５分間撹拌し、そしてその後、−２０℃まで加温した。ＮａＨＭＤＳ（２０．３ｍＬ、２Ｍ、４０．６ｍｍｏｌ）を、２０分間で滴下し、赤色溶液を得て、そして混合物を５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＸＶａの溶液（６．７２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．３、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＵＶ）を、２０分間で滴下し、−２０〜１０℃で、１時間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）後、反応混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、ＩＩＩａ’を得た（黄色油）（単一異性体）（３．７ｇ、収率：３８％、Ｍ．Ｐ．＝６５〜６７℃、Ｒf＝０．６、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＵＶ）。
【０３２６】
【化１０６】
0006401190.tif 000107
【０３２７】
実施例４‐ＩＩＩａ’の調製
ＸＸＩａの調製
【０３２８】
【化１０７】
0006401190.tif 000108
【０３２９】
冷却したＭｅＯＨ（２．０Ｌ、０〜１０℃）に、安全に対する懸念のために、＜３０℃の温度を維持しつつ、３７％ｗｔ．ａｑ．ＨＣｌ（２００ｍＬ）及び固体ＸＩＩａ（２７６ｇ、０．８８ｍｏｌ、９５％ＨＰＬＣ純度）を添加した。１０〜３０℃で１時間、ＨＰＬＣで判断し、反応が完了した後、溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、水（１．３Ｌ）及びＭＴＢＥ（１．３Ｌ）により希釈し、そして相を分離した。水相を集めて、ＭＴＢＥ（１．３Ｌ）を添加し、そして１０％ａｑ．ＮａＯＨ（ｃａ．５５０ｍＬ）を使用して、ｐＨ＝１０〜１１に塩基性化した。有機相を集め、そして水相をＭＴＢＥ（１．３Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１．３Ｌ）及びＨ2Ｏ（１．３Ｌ）で洗浄し、そして濃縮し、ＸＩＩＩａを得て（油）（１８６ｇ、９４％ＨＰＬＣ純度）、そしてそれを、次のステップで直接使用した。
【０３３０】
ＤＣＭ（１．１Ｌ）中の粗ＸＩＩＩａ（１８６ｇ、０．８８ｍｏｌのＸＩＩａから）の溶液に、０〜１５℃で、ＤＣＭ（２７６ｍＬ）中のＢｏｃ2Ｏ（２０２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０〜２５℃で１時間、ＨＰＬＣで判断し、反応が完了した後、反応を、Ｈ2Ｏ（１５．８ｇ）を添加することにより、クエンチし、そして混合物を、０〜２５℃でさらに０．５時間撹拌し、そして濃縮した（ｃａ．３００ｍＬ）。標準溶媒を残渣のｎ‐ヘプタン（１．４Ｌ×２）に交換し、ＸＩＶａｘを得て（黄色固体）（２８０ｇ、９６％ＨＰＬＣ純度）、そしてそれは、次のステップに直接使用し得る。
【０３３１】
ＴＨＦ（１．７Ｌ）中のＸＩＶａｘ（２０９ｇ、０．５４ｍｏｌのＸＩＩａから）及び（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ（２１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に、０〜１０℃で、Ｈ2Ｏ（１７０ｍＬ）中の４‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（６３ｇ、０．５４ｍｏｌ）及びＫ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ（１０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の懸濁物を添加した。反応混合物を、１５〜２５℃で１時間撹拌し、そしてＨＰＬＣで判断し、反応が完了した後、０〜１０℃に冷却し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（８５０ｍＬ）を添加した。０．５時間撹拌した後、混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、そしてフィルターを、ＭＴＢＥ（８５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機相を集め、そして水相をＭＴＢＥ（８５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１．７Ｌ×２）、そして真空下、濃縮して、粗ＸＸＩａを得て（黄色油）、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し（１．４ｋｇ、溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝１：３〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２）、純粋なＸＸＩａを得て（ジアステレオマー混合物）（１０７ｇ、収率：３ステップでのＸＩＩａから５８％、９９％ＨＰＬＣ純度）、一方で、ＸＩＶａｘを回収した（３８ｇ、収率：ＸＩＩａから２３％、９８％ＨＰＬＣ純度）。
【０３３２】
化合物ＩＩＩａ’の調製
【０３３３】
【化１０８】
0006401190.tif 000109
【０３３４】
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２．０Ｌ、１：１）中のＸＸＩａ（１０７ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液に、０〜１０℃で、１０部分におけるＮａＩＯ４（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、４５分間、添加した。０．５時間後、ＨＰＬＣで判断し、反応が完了した後、混合物を、ＥｔＯＡｃで直接抽出した（１．０Ｌ×２）。合わせた有機相をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、そして濃縮し、ＸＶａを得て（オフホワイト色固体）、そしてそれを、次のステップで直接使用した。
【０３３５】
Ｎ2雰囲気下、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のＭｅＣＨＩＰＰｈ3Ｉ（２６４ｇ、０．４９ｍｏｌ）の懸濁物に、−２５〜―２０℃で、ＮａＨＭＤＳ（４８０ｍＬ、ＴＨＦにおいて２．０Ｍ）を添加し、赤色溶液を形成し、そしてそれを、−６０〜―５０℃にさらに冷却する前に、−２５〜―２０℃で０．５時間、撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＸＶａ（１００ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を、−６０〜―５０℃で、上記混合物に添加した。−５０℃で０．５時間撹拌した後、反応を、−６０〜―３０℃の温度に制御しつつ、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（７００ｍＬ）を添加することにより、クエンチした。懸濁物を後に１０〜２５℃に加温し、そして濾過し、そしてフィルターをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）により洗浄した。濾液の有機相を集めて、そして水相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を、真空下で濃縮し、粗ＩＩＩａ’を得て（黒色油）（２４５ｇ、４３．６％ＨＰＬＣ純度）、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝１：８）により精製し、ＩＩＩａ’を得た（黄色油）（５２．５ｇ、収率：３６％、９６．２％ＨＰＬＣ純度、Ｚ／Ｅ比＝９８．３：１．７）。
【０３３６】
実施例５‐ＩＩＩｂ’の調製
ＩＩＩａ’からＩＩＩｂ’の調製
【０３３７】
【化１０９】
0006401190.tif 000110
【０３３８】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩＩＩａ’（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。生じた褐色溶液を、この温度で１時間撹拌し、そして溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮し、ＩＩＩｂ’を得て（褐色油）（８６０ｍｇ、収率：９２％）、そしてそれを、精製なしで、直接使用した。
【０３３９】
【化１１０】
0006401190.tif 000111
【０３４０】
ＩＩＩｅ’からＩＩＩｂ’の調製
【０３４１】
【化１１１】
0006401190.tif 000112
【０３４２】
乾燥ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＩＩＩｅ’（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、アニソール（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び０．２Ｎ ＣＦ3ＳＯ3Ｈ（１３ｍＬ）を、０℃で添加した。生じた暗褐色溶液を、この温度で１．５時間撹拌し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ2ＣＯ3を、ゆっくりと添加し、反応をクエンチした。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、ＩＩＩｂ’を得た（褐色油）（１５０ｍｇ、収率：８５％）。
【０３４３】
【化１１２】
0006401190.tif 000113
【０３４４】
ＩＩＩａ’からＩＩＩｂ’・ＨＣｌの調製
【０３４５】
【化１１３】
0006401190.tif 000114
【０３４６】
ＩＩＩａ’（１００ｍｇ、０２２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして生じた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、所望のＩＩＩｂ’・ＨＣｌを得た（褐色固体）（７９ｍｇ、収率９２％）。
【０３４７】
実施例６‐ＩＩＩｄ’の調製
ＸＩＶｂ’の調製
【０３４８】
【化１１４】
0006401190.tif 000115
【０３４９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のモノ保護アミンＸＩＶａｘ（６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、その後、（Ｂｏｃ）2Ｏ（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、そして一晩撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）＝５：１）後、水を添加して反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＩＶｂ’を得た（黄色油）（７ｇ、収率：８９％、２ステップ）。
【０３５０】
ＸＶｂ’の調製
【０３５１】
【化１１５】
0006401190.tif 000116
【０３５２】
ＴＨＦ／ｔ‐ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１／１／０．１、１００ｍＬ）中の化合物ＸＩＶｂ’（６．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮＭＯ（４．３４ｇ、５０％水溶液、１８．５ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ4（３．９ｍＬ、５０ｍＬ ｔ‐ＢｕＯＨにおける１ｇ）を添加した。混合物を室温に加温し、そして１８時間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）後、反応を、０℃で、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで抽出し（５０ｍＬ×４）、そして集めた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、粗生成物ＸＸＩｂ’（１５ｇ）を得た。
【０３５３】
ＴＨＦ／Ｈ2０（１／１、８０ｍＬ）中のＸＸＩｂ’（１５．４ｍｍｏｌのＸＩＶｂ’からの未精製物）溶液に、０℃で、ＮａＩＯ4（７．９１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０分間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）後、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×４）、そして集めた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、アルデヒドＸＶｂ’を得た（黄色油）（４．０６ｇ、収率：２ステップを経て６４％）。
【０３５４】
【化１１６】
0006401190.tif 000117
【０３５５】
ＩＩＩｄ’の調製
【０３５６】
【化１１７】
0006401190.tif 000118
【０３５７】
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（８．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、１７℃で、Ｎ2下、ｎ‐ＢｕＬｉ（８ｍＬ、２．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、赤色溶液を形成させた。混合物を、−７５〜―８０℃で、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＩ2（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、黄色懸濁物を形成させた。溶液を、−７５℃で５分間撹拌し、そして、−２０℃に加温した。ＮａＨＭＤＳ（９．３５ｍＬ、２Ｍ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、赤色溶液を形成させ、そして溶液を、５分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＸＶｂ’（４．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして、−２０〜―１０℃で、１時間、撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）後、反応混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、生成物ＩＩＩｄ’を得た（黄色油）（２．２ｇ、収率：４０％）。
【０３５８】
【化１１８】
0006401190.tif 000119
【０３５９】
実施例７‐ＩＩＩｅ’の調製
化合物ＸＩＶｅ’の調製
【０３６０】
【化１１９】
0006401190.tif 000120
【０３６１】
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＸＩＩａ（９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、部分的に、ｍ‐ＣＰＢＡ（７．４ｇ、７０％、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ2ＳＯ3（１２０ｍＬ）でクエンチする前に、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した（６０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、ＸＩＶｅ’を得た（黄色油）（８．９ｇ、収率：８７％）。
【０３６２】
【化１２０】
0006401190.tif 000121
【０３６３】
ＸＶｅ’の調製
【０３６４】
【化１２１】
0006401190.tif 000122
【０３６５】
ＴＨＦ／ｔ‐ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１：０．１、５０ｍＬ）中のＸＩＶｅ’の溶液に、０℃で、ＮＭＯ（１．５ｇ、５０％水溶液、６．２ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ4（１．３ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ、５０ｍＬ ｔ‐ＢｕＯＨにおける１ｇ）を添加し、そして混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）後、反応を、０℃で、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出する（５０ｍＬ×４）前に、３０分間撹拌した。集めた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮し、粗生成物ＸＸＩｅ’（６ｇ）を得た。
【０３６６】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、８０ｍＬ）中のＸＸＩｅ’（未精製物、６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＩＯ４（７．９１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、６０分間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）後、反応を、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４）。集めた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルのショートパッドを介したカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物ＸＶｅ’を得た（１．３ｇ、収率：７６％）。
【０３６７】
【化１２２】
0006401190.tif 000123
【０３６８】
ＩＩＩｅ’の調製
【０３６９】
【化１２３】
0006401190.tif 000124
【０３７０】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム（３．３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１７℃で、Ｎ2下、ｎ‐ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、２．５Ｍ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、赤色溶液を形成させた。混合物を、−７５〜８０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＩ２（２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、黄色懸濁液を形成させ、そしてそれを、−７５℃で５分間撹拌した。その後、混合物を、−２０℃に加温し、そしてＮａＨＭＤＳ（３．７ｍＬ、２Ｍ、７．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、赤色溶液を形成させ、そしてそれを、さらに５分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＸＶｅ’（１．３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして、−２０〜１０℃で１時間、撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）後、反応混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、生成物ＩＩＩｅ’を得た（無色油）（７３０ｍｇ、収率：３５％）。
【０３７１】
【化１２４】
0006401190.tif 000125
【０３７２】
実施例８‐ＩＩＩｃ’の調製
【０３７３】
【化１２５】
0006401190.tif 000126
【０３７４】
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のベンゾフェノン（１．５６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＩＩＩｂ’（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、そしてＴｉＣｌ4（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、ＤＣＭにおいて１Ｎ）を添加した。生じた混合物を、室温に加温し、そして一晩撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析後、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、そして相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、そして合わせた有機相を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩｃ’を得た（黄色油）（８９０ｍｇ、収率：５０％）。
【０３７５】
【化１２６】
0006401190.tif 000127
【０３７６】
実施例９‐ＸＸＶａｘの調製
ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩａ’の調製
【０３７７】
【化１２７】
0006401190.tif 000128
【０３７８】
乾燥ＤＣＭ（８７ｍＬ）中の化合物ＸＩＸａ’（１５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．５、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１．３、ＫＭｎＯ4）の溶液に、−７８℃で、ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の１Ｎ ＴｉＣｌ4（６．２６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分後、ＤＩＰＥＡ（５．４６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中のＸＸ（４．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、３時間で室温に、ゆっくりと加温した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析後、リン酸緩衝水溶液（４３．６ｍＬ、２Ｎ、ｐＨ＝７．０、ＮａＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4）を添加し、反応をクエンチした。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×４）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０、ＫＭｎＯ4）により精製し、ＸＸＩＩａ’を得た（無色油）（１３．５ｇ、収率：７５％、ｄ．ｒ．５：１まで、Ｒf＝０．４、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＫＭｎＯ4）。
【０３７９】
【化１２８】
0006401190.tif 000129
【０３８０】
ＸＸＩＩａの調製方法は、ＸＸＩＩａ’の調製方法と同じである。
【０３８１】
ＩＩａｘ’の調製
【０３８２】
【化１２９】
0006401190.tif 000130
【０３８３】
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＸＸＩＩａ’（１３．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．４、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＫＭｎＯ4）に、−６０℃で、２，６‐ルチジン（７．２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分撹拌後、ＴＢＳＯＴＦ（１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、この温度で添加し、そして生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（３００ｍＬ）を添加し、反応をクエンチした。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩａｘ’を得た（白色固体）（１６ｇ、収率：１００％、ｄ．ｒ．５：１まで、Ｒf＝０．８、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３、ＫＭｎＯ4）（Ｍ．Ｐ．＝１１６〜１１８℃）。
【０３８４】
【化１３０】
0006401190.tif 000131
【０３８５】
ＩＩａｘの調製
【０３８６】
【化１３１】
0006401190.tif 000132
【０３８７】
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＸＸＩＩａ（２．０８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃で、２，６‐ルチジン（１．１３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして次に、２０分後、ＴＢＳＯＴｆ（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＸＸＩＩａの消費を示すＴＬＣ分析後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応をクエンチした。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により抽出された残渣を得て、ＩＩａｘを得た（黄色油）（２．３８ｇ、収率：９６％）。
【０３８８】
ＩＩａｘ’の調製
【０３８９】
【化１３２】
0006401190.tif 000133
【０３９０】
ＤＣＭ中の１Ｍ ＴｉＣｌ4の溶液（１２３．５ｍＬ、１２３．５ｍｍｏｌ）を、撹拌したＤＣＭ（８２３ｍＬ）中のＸＩＸａ’の溶液（４１．１５ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）に、０．５時間にわたって、Ｎ２雰囲気下、溶液温度を−７５℃に維持しつつ、滴下した。反応混合物を、ＤＩＰＥＡ（２０．４ｍＬ、１２３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する前に、０．５時間撹拌した。生じた暗赤色溶液をさらに１時間撹拌した後、ｎ‐ヘプタン（６００ｍＬ）中のＸＸ（３２．３２ｇ、３２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃で１時間にわたって添加した。生じた混合物を、この温度で２時間撹拌し、そして０℃に加温し、続いて、さらに０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝１：４）により判断し、反応を完了した場合、反応を、リン酸緩衝水溶液（ＮａＨ2ＰＯ4及びＮａ2ＨＰＯ4から調製された、ｐＨ＝７．０、４９６ｍＬ、２Ｎ）を、１０℃で添加することによりクエンチし、そして０．５時間撹拌した。有機相を集め、そして水相を、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（４５０ｍＬ）及び２０％ａｑ．ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗ＸＸＩＩａ’を得て（ｄ．ｒ．＝８６：１４）、そしてそれを、精製せずに、次のステップで直接使用した。
【０３９１】
上記からの粗ＸＸＩＩａ’を、ＤＣＭ（１０２９ｍＬ）に溶解し、そして連続的に、２，６‐ルチジン（３８．３ｍＬ、３２８．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（４７．３ｍＬ、２０６．０ｍｍｏｌ）で、Ｎ2雰囲気下、溶液の温度を、＜−７３℃に維持しつつ、処理した。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、そしてその後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝１：８）により判断し、反応を完了した後、１０％ａｑ．クエン酸（１２７５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機相を集め、そして水相をＤＣＭ（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、２０％ａｑ．ＮａＣｌ（９００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（２０ｇ）で乾燥させ、濾過し、そしてｃａ．６２０ｍＬに濃縮した。溶媒をＭｅＯＨで交換し（６００ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ（ｃａ．６００ｍＬ）中に懸濁された粗ＩＩａｘ’を得て、そしてそれを、溶解させるために６５〜７０℃に加熱した。透明な溶液を穏やかに冷却し、そして、それを２５℃にさらに冷却するまえに、５７℃で０．５時間、維持した。２５℃で２時間後、生じた懸濁物を濾過し、そして固体を、ＭｅＯＨ（２０５ｍＬ）で洗浄し、純粋なＩＩａｘ’を得た（純白色固体）（３５．５５ｇ、収率：６１％、ｄ．ｒ．＝９９．２：０．７９、Ｍ．Ｐ．＝１４１〜１４２℃）。
【０３９２】
ＸＸＩＶａｘの調製
【０３９３】
【化１３３】
0006401190.tif 000134
【０３９４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０４ｍＬ／１７．２ｍＬ／２５．９ｍＬ）中のＩＩａｘ’の溶液（１６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、Ｒf＝０．６、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＫＭｎＯ4）に、０℃で、ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ（３．８ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ2Ｏ2（２５．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温で一晩、撹拌した。反応を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（１９５ｍＬ）でクエンチし、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣（ＸＸＩＶａｘ、Ｒf＝０．３、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＫＭｎＯ4）を、さらなる精製なしで、次のステップで直接使用した。
【０３９５】
ＸＸＶａｘの調製
【０３９６】
【化１３４】
0006401190.tif 000135
【０３９７】
ＤＭＦ（５９ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＶａｘ（１６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、未精製物、Ｒf＝０．３、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＫＭｎＯ4）の溶液に、室温で、ＳＥＭＣｌ（５．９ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてＥｔ3Ｎ（５．９ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、そして一晩撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、生成物を得て、シリカゲルでのカラムカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０：１）で精製し、化合物ＸＸＶａｘで得た（無色油）（９．４ｇ、収率：２ステップで６４．７％、Ｒf＝０．９、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５、ＫＭｎＯ4）。
【０３９８】
【化１３５】
0006401190.tif 000136
【０３９９】
実施例１０‐単位ＡＢＣの調製
ＩＶａｘ’の調製
【０４００】
【化１３６】
0006401190.tif 000137
【０４０１】
撹拌したＴＨＦ（１７．０ｍＬ）中の化合物ＩＩａｘ’（２．４４ｇ、３．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９‐ＢＢＮ；１３．７０ｍＬ、６．５８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける０．５Ｍ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により判断し、反応が完了した後、水（０．７０ｍＬ）を添加し、そして混合物をさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（１３．０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩａ’（１．００ｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．２３ｇ、６．５８２ｍｍｏｌ）の混合物に移した。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により判断し、反応を完了した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、ＩＶａｘ’を得た（白色泡）（２．１４ｇ、収率：９３％、ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１について、Ｒf＝０．２４）。
【０４０２】
【化１３７】
0006401190.tif 000138
【０４０３】
ＩＩａｘ’（９．２５ｇ、１２．９８８ｍｍｏｌ）及び９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナンダイマー（２．１９ｇ、８．９７４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＴＨＦ（９０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、そしてＴＬＣ（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により判断し、反応を完了した後、混合物を、水（１．１６ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間、撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（５８．０ｍＬ）中の、化合物ＩＩＩａ’（４．４８ｇ、９．９９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３６５ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（９．７７ｇ、２９．９８６ｍｍｏｌ）の混合物に移した。反応混合物を、５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により判断し、反応を完了した後、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、ＩＶａｘ’を得た（白色泡）（９．５８ｇ、回収：９３％、Ｒf＝０．２４、ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。
【０４０４】
ＸＸＶＩＩａｘ’の調製
【０４０５】
【化１３８】
0006401190.tif 000139
【０４０６】
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩａ’（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ2雰囲気下、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．８９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおいて０．５Ｍ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）後、水（０．１ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、そして混合物を、さらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、５０℃で、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の化合物ＩＩＩａ’（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色（ｏｒａｎｇｅ ｒｅｄ）から暗褐色溶液に変化した。混合物を、５０℃で５時間撹拌した。反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５ｍＬ×３）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＸＸＶＩＩａｘ’を得た（無色油）（１２０ｍｇ、収率：５８．５％）。
【０４０７】
【化１３９】
0006401190.tif 000140
【０４０８】
ＩＶｂｘの調製
【０４０９】
【化１４０】
0006401190.tif 000141
【０４１０】
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（１．０６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（６．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、そして反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、反応混合物を水（０．９ｍＬ）に添加し、さらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩｄ’（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ3（０．０６７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含む化合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色溶液に変化した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、生成物を得て、そしてそれをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＩＶｂｘを得た（無色油）（１．０４ｇ、収率：８８．９％）。
【０４１１】
【化１４１】
0006401190.tif 000142
【０４１２】
ＩＶｃｘの調製
【０４１３】
【化１４２】
0006401190.tif 000143
【０４１４】
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を水（１．１ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩａ’（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ3（０．０８３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．３ｇ、４．０ＭＭＯＬ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色に変化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＩＶｃｘを得た（淡黄色油）（１．１ｇ、収率：８５．３％）。
【０４１５】
【化１４３】
0006401190.tif 000144
【０４１６】
ＩＶｃｘの調製
【０４１７】
【化１４４】
0006401190.tif 000145
【０４１８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（１６５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、そして反応が完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を、水（０．２ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に化合物ＩＩＩｂ’（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（１．２５ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色溶液に変化した。混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを、分取ＴＬＣにより精製し、化合物ＩＶｃｘを得た（無色油）（１３０ｍｇ、収率：７９％）。
【０４１９】
ＩＶｄｘの調製
【０４２０】
【化１４５】
0006401190.tif 000146
【０４２１】
ＴＨＦ（２６．５ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（２．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１２．５ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を水（１．７ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に化合物ＩＩＩｂ’（０．６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（０．２５６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ3（０．１０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色溶液に変化した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下、濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＶｄｘを得た（暗褐色油）（０．９ｇ、収率：６０％）。
【０４２２】
【化１４６】
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【０４２３】
【化１４７】
0006401190.tif 000148
【０４２４】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．９３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を水（０．１ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、５０℃で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に化合物ＩＩＩｂ’・ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（５．７ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３０５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色溶液に変化した。混合物を、５０℃で一晩撹拌し、そしてその後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下、濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを分取ＴＬＣにより精製し、化合物ＩＶｄｘを得た（黄色油）（６４ｍｇ、収率：５０％）。
【０４２５】
ＩＶｅｘの精製
【０４２６】
【化１４８】
0006401190.tif 000149
【０４２７】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（１．２４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（７．７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を水（１．１ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に化合物ＩＩＩｅ’（０．６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（０．１９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ3（０．０７８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色溶液に変化した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、そして反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下、濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＩＶｅｘを得た（黄色油）（１．１ｇ、収率：８７．３％）。
【０４２８】
【化１４９】
0006401190.tif 000150
【０４２９】
ＩＶｆｘの調製
【０４３０】
【化１５０】
0006401190.tif 000151
【０４３１】
ＴＨＦ（１４．８ｍＬ）中の化合物ＸＸＶａｘ（１．１３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（７．１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を水（１ｍＬ）に添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。生じたボラン溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に化合物ＩＩＩｃ’（０．６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ3（０．０７２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を含む混合物に移した。反応混合物は、橙赤色から暗褐色溶液に変化した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応を完了したことを示すＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下、濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＩＶｆｘを得た（黄色油）（０．９７ｇ、収率：８０．８％）。
【０４３２】
【化１５１】
0006401190.tif 000152
【０４３３】
ＸＸＶＩａｘの調製
【０４３４】
【化１５２】
0006401190.tif 000153
【０４３５】
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）の混合物中のＩＶａｘ’（９．１４ｇ、８．８３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で、１０％ａｑ．ＬｉＯＨ（８．４６ｍＬ、３５．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３０％ａｑ．Ｈ2Ｏ2溶液（５．０１ｍＬ、４４．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にゆっくりと加温し、そして室温で一晩撹拌した。反応を、０℃で、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（１０．９４ｍＬ、４４．１７０ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチし、そして混合物を、さらに３０分間撹拌した。生じた混合物を、真空中で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、そして水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ＸＸＶＩａｘを得た（白色泡）（４．４４ｇ、収率：６０％、Ｒf＝０．３３、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。
【０４３６】
【化１５３】
0006401190.tif 000154
【０４３７】
ＸＸＶＩａｘの調製
【０４３８】
【化１５４】
0006401190.tif 000155
【０４３９】
２‐Ｍｅ‐ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合溶液中のＩＶａｘ’（２．３８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で、１０％ａｑ．ＮａＯＨ（３．６８ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）及び３０％ａｑ．Ｈ２Ｏ２溶液（１．３０ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２５℃に加温し、そして一晩撹拌した。反応を、２５℃で、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（２．８５ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチし、そして混合物を、１０％ａｑ．クエン酸（２０ｍＬ）を添加する前に、さらに３０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を集めて、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4（５ｇ）で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗ＸＸＶＩａｘを得て、そしてそれを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋なＸＸＶＩａｘを得た（白色泡）（１．４６ｇ、収率：７６％、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭについて、Ｒf＝０．３３）。
【０４４０】
ＸＸＶＩａｘからＶａｘの調製
【０４４１】
【化１５５】
0006401190.tif 000156
【０４４２】
ＤＣＭ（１８０．０ｍＬ）中のＸＸＶＩａｘ（７．２５ｇ、８．６５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で、２、６‐ルチジン（１０．０８ｍＬ、８６．５８２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（１２．５４ｍＬ、６９．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｖａｘを得た（淡黄色泡）（５．９０ｇ、収率：９２％、Ｒf＝０．５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０、ＵＶ）。
【０４４３】
【化１５６】
0006401190.tif 000157
【０４４４】
ＸＸＶＩｂｘ’の調製
【０４４５】
【化１５７】
0006401190.tif 000158
【０４４６】
Ｎ2雰囲気下、ＩＶａｘ’（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中に溶解し、その後、２，６‐ルチジン（０．１０３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．１６５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、そして室温で２時間撹拌した。ＴＬＣがすべての出発物質が消費されたことを示した場合、ＭｅＯＨ（０．１６５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、そしてその後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ＸＸＶＩｂｘ’を得た（無色油）（７７ｍｇ、収率：９０％、Ｒf＝０．５５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０、ＵＶ）。
【０４４７】
【化１５８】
0006401190.tif 000159
【０４４８】
ＸＸＶＩｂｘ’からＶａｘの調製
【０４４９】
【化１５９】
0006401190.tif 000160
【０４５０】
ＴＨＦ（０．３６５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．０７３ｍＬ）の混合物中のＸＸＶＩｂｘ’（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１０％ａｑ．ＬｉＯＨ（０．１７６ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３０％ａｑ．Ｈ2Ｏ2溶液（０．１８μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温にゆっくりと加温し、そして室温で一晩撹拌した。反応を、０℃で、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（０．３９６ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして混合物を、さらに３０分間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びｓａｔ．ａｑ．ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎｓ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：９）により精製し、Ｖａｘを得た（淡黄色泡）（１３ｍｇ、収率：２２％、Ｒf＝０．５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０、ＯＶ）。
【０４５１】
【化１６０】
0006401190.tif 000161
【０４５２】
ＸＸＶＩａｘからＩＸａの調製
【０４５３】
【化１６１】
0006401190.tif 000162
【０４５４】
乾燥ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中に溶解した、ＸＸＶＩａｘ（４７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、そしてＴＦＡ（１０．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。生じた混合物を、０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣにより判断し、反応を完了した後、生じた混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3（２０ｍＬ）に添加した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、ＩＸａを得た（淡黄色泡）（２７５ｍｇ、収率：９６％、Ｒf＝０．３５、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＵＶ）。
【０４５５】
【化１６２】
0006401190.tif 000163
【０４５６】
ＩＶｂｘからＶａｘの調製
【０４５７】
【化１６３】
0006401190.tif 000164
【０４５８】
ＩＶｂｘ（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、その後、メチル（フェニル）スルファン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，６‐ルチジン（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ2雰囲気下、添加した。生じた混合物を、室温で２時間撹拌し、そして、ＴＬＣ分析が、すべての出発物質が消費されたことを示した後、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして減圧下で濃縮し、粗Ｖａｘ（白色固体）（３６０ｍｇ）を得て、そしてそれをさらなる精製なしで、次のステップで使用した。
【０４５９】
実施例１０‐イキサベピロンの調製
ＶａｘからＶＩａｘの調製
【０４６０】
【化１６４】
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【０４６１】
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（４．５６ｇ、１２．００４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．１８ｍＬ、２４．００８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３０℃で、シリンジポンプを介して、５時間にわたって、ＴＨＦ（４００．０ｍＬ）中のＶａｘ（２．９５ｇ、４．００１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加を完了した後、生じた混合物を、３０℃でさらに３０分間撹拌し、そしてその後、珪藻土のパッドを介して濾過し、続いて真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び１０％ａｑ．クエン酸（１００ｍＬ）により希釈し、そして有機相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、そして合わせた有機相を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、ＶＩａｘを得た（白色泡）（１．６７ｇ、収率：５８％、Ｒf＝０．２８、ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）。
【０４６２】
【化１６５】
0006401190.tif 000166
【０４６３】
ＶＩａｘからＩａの調製
【０４６４】
【化１６６】
0006401190.tif 000167
【０４６５】
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のＶＩａｘ（４５０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で、ＴＦＡを添加し、そして生じた混合物を、０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により判断し、反応を完了した後、反応混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）で希釈し、そして氷及びｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3の混合物中に注いだ。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機相を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、Ｉａを得た（白色泡）（２５５ｍｇ、収率：８３％、Ｒf＝０．２２、ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）。
【０４６６】
【化１６７】
0006401190.tif 000168
【０４６７】
ＩＸａからＩａの調製
【０４６８】
【化１６８】
0006401190.tif 000169
【０４６９】
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３．０４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃で、シリンジポンプを介して、１０時間にわたって、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のＩＸａ（４０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合を、３０℃でさらに１２時間撹拌し、そしてその後、珪藻土のパッドを介して濾過し、続いて、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び１０％ａｑ．クエン酸（２０ｍＬ）により希釈した。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機相を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ3及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、Ｉａを得た（白色泡）（１９２ｍｇ、収率：４９％、Ｒf＝０．２２、ｎ‐ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：２）。
【０４７０】
イキサベピロンの調製
【０４７１】
【化１６９】
0006401190.tif 000170
【０４７２】
撹拌棒を備えた２５０ｍＬ三口フラスコに、１０．０ｍＬの脱イオン水、１０．０ｍＬのアセトン及び２．５０ｇのＮａＨＣＯ3を添加した。生じた混合物を、２４℃の槽中で、１５分間、激しく撹拌した。この混合物に、減圧下で（ｃａ．５０〜１００ｍｍＨｇ）、１０〜１５分毎に、３部分のペルオキシ一硫酸カリウム（１．６７ｇ）を添加した。ＤＭＤＯを蒸留し、そしてペルオキシ一硫酸カリウムをすべて添加した後、アセトン溶液として得た。Ｎ2雰囲気下、ＤＭＤＯ（１０ｍＬ）を、溶液温度を−７８℃に制御しつつ、カニューレを使用して、ゆっくりと、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＩａ（６１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に移した。その後、反応混合物を、−５０℃に加温し、そして１．５時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣ分析が示した場合、過剰なＤＭＤＯを、−５０℃でジメチルスルフィド（０．１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして混合物を室温に加温し、そして減圧下で、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ‐ヘプタン＝２：１）により精製し、イキサベピロンを得た（無色油）（２７ｍｇ、収率：４２．８％）
【０４７３】
【化１７０】
0006401190.tif 000171
【０４７４】
先述の発明は、理解を明瞭にする目的のために、例示及び例の目的で、少し詳しく述べられているが、当業者は、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で行われてもよいことを理解するであろう。また、本明細書中で提供されるそれぞれの文献は、あたかもそれぞれの文献が個別に参照により組み込まれるように、その全体が同程度まで、参照により組み込まれる。本出願と本明細書中で提供される文献の間に矛盾が存在する場合、本出願が優先されるべきである。