(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2010504933.tif 000016で示される新規の少なくとも３,５−ジ置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン[式中、記号Ｒ１〜Ｒ４は本明細書に定義のとおりである]またはその互変異性体またはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、並びに関連する実施態様に関する。当該化合物はそれ自体タンパク質キナーゼ阻害剤として有用であり、従って、例えば、ＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、とりわけ、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１の阻害に応答する疾患の処置に有用である。
2010504933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010504933.tif 000013
[式中、
Ｒ１は、未置換もしくは置換アルキル、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、未置換もしくは置換アルキル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換シクロアルキル、未置換もしくは置換二環式もしくは三環式シクロアルキル、未置換もしくは置換ヘテロシクリルまたはアシルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、式(Ｉ)においてそれらが結合する窒素と一緒になって、未置換もしくは置換飽和へテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ４は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアノである；
ただし、式(Ｉ)において、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２がピリジン−３−イルメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物は包含されない]
で示される化合物またはその互変異性体またはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ７アルキル、フェニル、ナフチル、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ、１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルから選択され；ここで、これらの基のそれぞれは未置換であるか、または１個以上の、好ましくは３個までの、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェノキシ、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから選択される置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ７アルキル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル；オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリル；ベンゾイル、ナフトイル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、へテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニル(ヘテロシクリルはそれぞれ前記定義のもの)、ホルミルおよびＣ２−Ｃ７−アルカノイル、からなる群より選択され、ここで、これらの部分のそれぞれは、未置換であるか、または置換アリールについて上記したものから独立して選択される１個以上の、好ましくは３個までの部分、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−もしくは��−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より選択される部分により置換され：また置換Ｃ１−Ｃ７アルキルの場合には、さらにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される部分で置換されており；
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)においてそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよび(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリノからなる群より選択される飽和へテロシクリル環を形成し、その環のそれぞれが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個以上の、とりわけ３個までの置換基により置換されており；そして
Ｒ４が水素、メチル、フルオロまたはトリフルオロメチルである、
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルおよびナフチルから選択され、これらの基のそれぞれは未置換であるか、またはＣ１−Ｃ１アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、フェノキシ、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから独立して選択される１個以上の、好ましくは３個までの置換基で置換されており；
Ｒ２が未置換部分であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル；イソインドリル、インドリル、イソキノリルおよびキノリルからなる群より選択される置換部分であり；ここで、これらの部分のそれぞれが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分、好ましくは３個までの部分により置換されており：そして置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルの場合には、さらにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される部分により置換され；
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)においてそれらが結合する窒素と一緒になって、置換もしくは未置換ピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよび(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリノを形成し、そのそれぞれが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個以上の、とりわけ３個までの置換基により置換されており；そして
Ｒ４が水素またはメチルである；
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルであるか、または３−もしくは４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−４−もしくは３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニル、３−もしくは４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−４−もしくは３−(フェノキシ)−フェニル、フェノキシフェニル、ピラゾール−１−イル−フェニル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−フェニルおよびピペラジノフェニルからなる群より選択され；ここで、フェニル置換基は、好ましくはメタ−および／またはパラ−位置にあり；
Ｒ２がモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ハロ−フェニル、ベンゾイルアミノ−フェニル、アミノベンゾイルアミノ−フェニル、[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル)−フェニル、フェニルアミノカルボニル−フェニル、ジ−ハロ(とりわけ、ジ−フルオロ)−フェニルアミノカルボニル−フェニル、ピリジルアミノカルボニル−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルアミノカルボニル−フェニル、ピロリジノフェニルアミノカルボニル−フェニル、ピペリジノフェニルアミノカルボニル−フェニル、ピペラジノフェニルアミノカルボニル−フェニル、[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノフェニル−アミノカルボニル]−フェニル、Ｎ−(ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノフェニル)−アミノカルボニル−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルシクロへキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−シクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−シクロヘキシル、(例えば、２−、３−もしくは４−)ヒドロキシル−シクロへキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシシクロへキシル、アミノ−シクロヘキシル、アダマンタニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−シクロヘキシル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルまたはキノリルであり；
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノを形成し、そのそれぞれが未置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノにより置換されており；そして
Ｒ４が水素またはメチルである；
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルであり；
Ｒ２がモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ハロ−フェニル、ベンゾイルアミノ−フェニル、[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル)−フェニル、[ジフルオロフェニルアミノカルボニル]−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルシクロヘキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−シクロヘキシル、ヒドロキシル−シクロへキシル、アミノ−シクロヘキシル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル、アダマンタン−１−イルまたはキノリルであり；
Ｒ３は水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が結合する窒素と一緒になって、未置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノにより置換されたピペリジノを形成し；そして
Ｒ４が水素である；
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
下記の名称を有する化合物からなる群より選択されるものである、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物：
cis−(１Ｓ,２Ｒ)−２−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール；
trans−｛４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
trans−４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]-シクロヘキサノール；
[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−(４−メトキシフェニル)−アミン；
trans−Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−シクロへキサン−１，４−ジアミン；
アダマンタン−１−イル−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−アミン；
trans−４−｛[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−メチルアミノ｝−シクロヘキサノール；
[３−(３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−アミン；
{１−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−イル}−ジエチルアミン；
trans−(１Ｓ,２Ｒ)−Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−シクロヘキサン−１,２−ジアミン；
４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−ベンズアミド；
trans−｛４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサン−１−イル}−メタノール；
[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−キノリン−５−イルアミン；
(４−クロロ−３−メトキシフェニル)−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−アミン；
trans−４−[｛Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−Ｎ−メチルアミノ｝−シクロへキサン−１−イル]−メタノール；および
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−ベンズアミド；
またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
温血動物、特にヒトの予防的処置をも含む処置に使用する請求項１ないし６のいずれか１項に記載した式(Ｉ)で示される化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
該使用が、増殖性、炎症性疾患、アレルギー性疾患、閉塞性気道疾患、および移植と関連して一般的に起こる障害からなる群より選択される１種以上の疾患、特に、ＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼの阻害、とりわけ、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する１種以上の疾患に対するものである請求項７に記載の式(Ｉ)で示される化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または医薬的に許容されるその塩および少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含有してなる医薬製剤。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式(Ｉ)で示される化合物、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／または医薬的に許容されるその塩および少なくとも１種の医薬的に許容される担体物質を混合することを含む、医薬製剤の製造方法または製造方法。
【請求項１１】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2010504933.tif 000014
[式中、Ｒ１およびＲ４は、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基である]
で示される脱離基担持化合物と、式(III)：
【化３】
2010504933.tif 000015
[式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである]
で示されるアミノ化合物を反応させることからなり、本反応においては、出発物質中の官能基が保護された形で存在可能であり、得られる１個以上の保護基を担持する式(Ｉ)の化合物において、かかる保護基を除去し；
そして、所望により、上掲の反応に従って得られる式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩をその別の塩に変換し、得られる式(Ｉ)の遊離の化合物をその塩に変換し、および／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体を得られる式(Ｉ)の１種以上の別の異性体から分離してよいことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な  −  少なくとも３,５−ジ置換された  −  ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン；その製造方法；ヒトまたは動物身体の処置に使用するそれらの化合物；炎症性もしくは閉塞性気道疾患、例えば、喘息など、移植と関連して一般的に起こる障害、または増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患(固形であっても液性であってもよい)、とりわけ、ＰＩ３キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼの阻害に応答する１種以上の上記疾患、とりわけ、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する疾患の処置(この用語は予防的および／または治療的処置を含む)のための  −  単独または一種以上の他の医薬的に活性な化合物と組合わせた  −  その使用；動物、とりわけヒトにおけるかかる疾患の処置方法；および動物、とりわけヒトにおける当該疾患の処置のための医薬製剤の製造のための  −  単独または一種以上の他の医薬的に活性な化合物と組合わせた  −  かかる化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
当該  −  少なくとも３,５−ジ置換された  −  ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンは、式(Ｉ)：
【化１】
2010504933.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、未置換もしくは置換アルキル、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、未置換もしくは置換アルキル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換シクロアルキル、未置換もしくは置換二環式もしくは三環式シクロアルキル、未置換もしくは置換ヘテロシクリルまたはアシルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、式(Ｉ)においてそれらが結合する窒素と一緒になって、未置換もしくは置換飽和へテロシクリル環を形成し；そして
Ｒ４は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシまたはシアノである；
ただし、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２がピリジン−３−イルメチルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素である式(Ｉ)の化合物は包含しない。]
で示される化合物またはその互変異性体またはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物である。
【０００３】
本明細書にて前記および後記で使用される一般的用語は、本開示の文脈内で、特に断りのない限り以下の意味を有し、ここで、使用されるより一般的な用語は、それが使用されているときは、互いに独立して、より具体的な定義と置き換えるか、またはそのままとして、本発明のより好適な実施態様を定義することができる：
【０００４】
接頭語「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」は、最大７個を含む７個までの炭素原子、特に最大４個を含む４個までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖であるか、または単一もしくは複数の枝分かれをもって分枝している。
【０００５】
低級アルキル(またはＣ１−Ｃ７−アルキル)は、好ましくは１個(１個を含む)ないし７個(７個を含む)、好ましくは１個(１個を含む)ないし４個(４個を含む)からなるアルキルであり、直鎖または分枝である；好ましくは、低級アルキルはｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
【０００６】
本明細書(例えば、実施例)に提示された中心となるピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンにおける置換基の位置の番号付けは、小さい数字１、２、３および５などで上記式(Ｉ)に示す。
【０００７】
ハロゲン、ハロゲノ(またはハロ)は特に、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、とりわけ、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【０００８】
式(Ｉ)で示される化合物は異なる異性体形を有し得る。例えば、いずれの不斉炭素原子も(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは、(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在し得る。二重結合または特に環における置換基は、シス−(＝Ｚ−)またはトランス(＝Ｅ−)の形で存在し得る。従って、該化合物は異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【０００９】
未置換もしくは置換アルキルにおいて、アルキルは、好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルであり；直鎖であるか、または１回以上の分枝しており；そして、未置換であるか、または(例えば、末端位置のいずれかで)アリールについて下記に示した置換基から、とりわけ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される１つ以上の部分で置換されている。
【００１０】
未置換もしくは置換アリールにおいて、アリールは、好ましくは６ないし１８個の炭素原子を有し、単環式、二環式もしくは多環式(好ましくは三環式まで、より好ましくは二環式まで)の、環内に共役二重結合をもつ不飽和炭素環状部分であり、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである。ナフチルおよび好ましくはフェニルがとりわけ好適である。
【００１１】
アリールは未置換であるか、または(置換アリールの場合に)１個以上の置換基、例えば、１個ないし３個の置換基、好ましくは、以下からなる群より独立して選択される置換基により置換されている：Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルなど)；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；アリールが、好ましくは、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されているフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである、Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけ、ピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけ、ピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換もしくは未置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけ、ピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけ、ピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
【００１２】
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけ、ピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ)、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジン(とりわけ、ピロリジノ)、ピペリジン(とりわけ、ピペリジノ)、ピペラジン(とりわけ、ピペラジノ)、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾリルもしくはチアゾール)−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル；Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アリールが、好ましくは、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである、モノ−またはジ−[Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
【００１３】
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルまたはナフチルが未置換であるか、または１個以上、とりわけ１ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されているフェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ、とりわけ、フルオロ(好適)、クロロ(好適)またはブロモ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アリールが、好ましくは、未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されているフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである、Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニルが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロにより置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシなど；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば２−(メトキシ)−エトキシ)；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−未置換、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−またはナフチルオキシ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；
【００１４】
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけ、ピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけ、ピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ピロリジニル、とりわけ、ピロリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチルで置換されている、(ピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけ、ピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル)−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−またはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−またはナフチルチオ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−またはナフタイルチオ；ニトロ；アミノ；モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；未置換またはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−置換ベンゾイル−またはナフトイルアミノ；
【００１５】
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；フェニルまたはナフチルが未置換であるか、または１個以上、とりわけ、１ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されているフェニル−またはナフチルスルホニルアミノ；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル(−ＣＯＯＨ)；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−またはナフトキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシまたは１,２−エチレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−またはＮ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピペラジニル(とりわけ、ピペラジノまたは４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)；それぞれ未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノにより置換されているフェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ置換または未置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたはアルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；
【００１６】
フェニルまたはナフチルが未置換であるか、または１個以上の、とりわけ、１個ないし３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されているフェニル−またはナフチルスルホニル；フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけ、フルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されているＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−(とりわけ、ピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル(とりわけ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル；未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ(例えばメトキシ)および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルにより置換されているピロリジニル(とりわけ、ピロリジノ)、ピペリジニル(とりわけ、ピペリジノ)、ピペラジニル(とりわけ、ピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル)−アミノスルホニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピリジル。
【００１７】
とりわけ好適なアリールはフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれが上に記載したように、未置換であるか、または以下の群から選択される１個以上の、例えば、３個までの置換基により置換されている：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジフルオロフェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル、例えばチアゾール−５−イル、およびヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニル(とりわけ、当該アリール置換基が好ましくは結合するアミノカルボニル基に関してメタまたはパラ位にある場合の未置換または置換アリールＲ２の場合)または(好ましくは、Ｒ１の場合)１種以上の、好ましくは１個ないし３個の、例えば、１個または２個の、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシから独立して選択される置換基、さらにはＣ１−Ｃ７−アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、フェノキシ、ピラゾリル(とりわけ、ピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(とりわけ、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから選択される置換基。
【００１８】
アリールＲ２における他の好適な可能性のある置換基は、１個以上の、例えば、３個までの、以下の群から独立して選択される置換基である：２−アミノ−ピリミジン−５−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピロリジノ−ピペリジン−１−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−ピペリジノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジン(例えば−２)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリミジン(例えば−４)−イルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−ピロリジン−１−カルボニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−スルファモイル、ピラゾリル、とりわけ、ピラゾロ、ピラゾリジニル、とりわけ、ピラゾリジノ、ピロリル、とりわけ、ピロリン−１−イル、(未置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−および／またはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ置換ピリジン(例えば−３))−イル、ピロリジニル、とりわけ、ピロリジノ、ピペリジニル、とりわけ、ピペリジノ、ピペラジニル、とりわけ、ピペラジノ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、とりわけ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、とりわけ、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジノ、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジニル、とりわけ、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピペラジノ、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、とりわけ、４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジノ、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、とりわけ、４−(フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジン、４−(ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジニル、とりわけ、４−(ナフチル���Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ピペラジノ、モルホリニル、とりわけ、モルホリノ、チオモルホリニル、とりわけ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリニル、とりわけ、Ｓ−オキソチオモルホリノ、およびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、とりわけ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ。
【００１９】
一般に、Ｒ２の場合、置換アリール、置換へテロシクリルおよび置換シクロアルキルにおける置換基は、６員環の場合のオルトまたは好ましくはメタまたはパラ位に、一般に、該分子の残りに結合する原子に関して、２位または好ましくは３位または４位に存在し得る。
【００２０】
未置換または置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは、不飽和(＝該環の共役二重結合の最大の可能数を担持し、従ってヘテロアリールである)、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い局面で二環式もしくは三環式環であるヘテロ環基である；該へテロ環状基は３ないし２４個、より好ましくは４ないし１６個、さらに好ましくは４ないし１０個、最も好ましくは６個の環原子を有する；その場合、１個以上、好ましくは１個ないし４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が窒素、酸素およびイオウからなる群より選択されるヘテロ原子に置換わり、該結合環は好ましくは４ないし１２個、とりわけ５ないし７個の環原子を有する；該へテロ環基(ヘテロシクリル)は未置換であるか、または置換アリールについて上に定義した置換基からなる群より独立して選択される１個以上の、とりわけ、１ないし３個の置換基により置換されている；また、その場合のヘテロシクリルは、とりわけ、以下の群から選択されるヘテロシクリル基である：オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ、１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル；これらの基のそれぞれは、置換アリールについて上に記載した置換基、特に、以下の群から選択される１個以上の、好ましくは３個までの置換基により置換されている：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル)、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ���−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−置換フェニルアミノカルボニル(とりわけ、該へテロシクリル置換基が好ましくは結合するアミノカルボニル基に関してメタまたはパラ位置に存在する場合の未置換または置換ヘテロシクリルＲ２の場合)。
【００２１】
Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)においてそれらの結合する窒素と一緒になって、未置換または置換飽和のヘテロシクリル環を形成する場合、これは飽和の単環式であるかまたは本発明の広い局面で二環式もしくは三環式環であり；そして、３ないし２４個、より好ましくは４ないし１６個、さらに好ましくは４ないし１０個、最も好ましくは６個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１個ないし４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が窒素、酸素およびイオウからなる群より選択されるヘテロ原子に置換されている；ただし、少なくとも１個の窒素(結合している窒素である)が存在し、結合する環は好ましくは４ないし１２個の、とりわけ、５ないし７個の環原子を有し；このヘテロ環基(ヘテロシクリル)は未置換であるか、または置換アリールについて上記で定義した置換基(とりわけ、Ｒ２について好適とされた置換基)からなる群より独立して選択される１個以上の、とりわけ、１ないし３個の置換基により置換されており；好ましくは、ヘテロシクリル基はピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよび(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリノからなる群より選択される。
【００２２】
未置換または置換シクロアルキルにおいて、シクロアルキルは、好ましくは、３ないし１６個の、より好ましくは３ないし９個の環炭素原子を有する飽和の単環式または二環式炭化水素基であり、とりわけ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、置換アリールについて記載した置換基から独立して選択される１個以上の、好ましくは１個ないし３個の置換基により、置換アリールについて記載した置換基から独立して選択される１個以上の、好ましくは１個ないし３個の置換基により、置換されている；該置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−置換フェニルアミノカルボニルである。置換シクロアルキル中に不斉炭素原子が存在する場合、それらはＲ−およびＳ−型の混合物として、またはとりわけ純粋なＲ−またはＳ−型で存在し得る。
【００２３】
未置換または置換ビシクロ−またはトリシクロアルキルは、好ましくは、５ないし１８個の炭素原子、とりわけ、５ないし１２個の炭素原子を有するビシクロ−またはトリシクロアルキル部分であり、未置換であるか、置換アルキルについて上に記載した置換基から選択される１個以上の、とりわけ、３個までの置換基により置換されている；好ましくはアダマンチルである。
【００２４】
アシルは、好ましくは、未置換もしくは置換アリール−カルボニル(＝アリール−ＣＯ−；＝アロイル)または−スルホニル(＝アリール−Ｓ(Ｏ)２−)、未置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、未置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミル、または未置換もしくは置換アルキルカルボニルまたは−スルホニルであり；ここで、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロシクリル、未置換もしくは置換シクロアルキルおよび未置換もしくは置換アルキルは、好ましくは、上記記載のとおりである。好適なものは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、未置換もしくはモノ−、ジ−もしくはトリ(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)置換ベンゾイルまたはナフトイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(シクロアルキル−Ｃ＝Ｏ)−)、ピロリジンカルボニル(とりわけ、ピロリジノカルボニル)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル＝メタンスルホニル、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニルであり；ここで、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルにおける環それぞれは未置換であるか、または以下の群から独立して選択される１個以上の、とりわけ、３個までの下記部分により置換されている：Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ]−置換フェニルアミノカルボニル。
【００２５】
Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２がピリジン−３−イルメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である式(Ｉ)の化合物(J. Med. Chem. 48, 7604-7614 (2005)に、本明細書に記載のキナーゼとは異なるＰＩＭ−１キナーゼを阻害する上で実際上無効である物質として公開されている)は、それ自体本発明に関わるものではないが、炎症性もしくは閉塞性気道疾患、例えば、喘息など、移植と関連して一般的に起こる障害、または増殖性疾患、例えば、腫瘍疾患(固形または液性であってもよく、とりわけ、ＰＩ３キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼの阻害に応答する１種以上の上記疾患、とりわけ、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはｍＴＯＲおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼおよび／またはＡＴＭおよび／またはＡＴＲおよび／またはｈＳＭＧ−１活性の阻害に応答する疾患)の処置(この用語は予防的および／または治療的処置を含む)のための  −  単独または一種以上の他の医薬的に活性な化合物と組合わせての  −  その使用；動物、とりわけヒトにおけるかかる疾患の処置方法；および動物、とりわけヒトにおける当該疾患の処置のための医薬製剤の製造のための  −  単独または一種以上の他の医薬的に活性な化合物と組合わせての  −  かかる化合物の使用は、それぞれ本発明の一部を形成する。さらに、本発明の別の好適な実施態様においては、Ｒ１が３,４−ジメトキシフェニルであり、Ｒ２が４−(４−アミノベンゾイルアミノ)フェニルであり、Ｒ３が水素であり、またＲ４が水素である式(Ｉ)の化合物が、本明細書に記載の式(Ｉ)で示される１種以上の化合物群から、好ましくは本発明によるそれらの使用から除外し得る。
【００２６】
式(Ｉ)で示される化合物それぞれのＮ−オキシド誘導体または医薬的に許容される塩もまた本発明の範囲内である。例えば、キナゾール核または含窒素ヘテロ環(例えば、ヘテロアリール)置換基の窒素環原子は、適切な酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素などの存在下にＮ−オキシドを形成し得る。
【００２７】
式(Ｉ)で示される化合物または化合物類に言及する場合は、明確に述べていなくても、さらにかかる化合物のＮ−オキシド、並びにかかる化合物またはＮ−オキシドの互変異性体をも包含するものとする。互変異性体とは、ケト(またはオキソ)／エノール型、イミン／アミン(例えば、イミン／エナミン)型、ラクチム／ラクタム型などの存在であり得る。
【００２８】
「そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその医薬的に許容される塩」という用語は、特に、式(Ｉ)で示される化合物がそれ自体またはそのＮ−オキシドとの混合物として、または互変異性体としてもしくはその互変異性体との混合物(例えば、等価反応が惹起)として、または式(Ｉ)で示される化合物および／またはそれら実施態様のいずれかの塩として存在し得るこを意味する。
【００２９】
式(Ｉ)で示される化合物はまた、選択的生物学的性質を増強するために、適切な官能性を付加することにより修飾し得る。この種の修飾は当該技術分野において既知であり、所定の生物系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣)への浸透を増大するもの、生物利用能を増大するもの、溶解度を上昇させて非経口投与(例えば、注射、注入)を可能とするもの、代謝を変えるもの、および／または分泌速度を変えるものを包含する。このタイプの修飾の例は、エステル化、例えば、ポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導化、カルバミン酸エステルへの変換、芳香環のヒドロキシル化および芳香環におけるヘテロ原子置換などを含み、これに限定されない。式(Ｉ)で示される化合物、そのＮ−オキシドおよび／または互変異性体に言及する場合には、このものはかかる修飾した式を含むが、好ましくは、式(Ｉ)で示される分子、それらのＮ−オキシドおよび／またはそれらの互変異性体を意味する。
【００３０】
遊離形の式(Ｉ)で示される新規化合物と、中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定に使用し得る塩などの塩の形にある化合物との間の密接な関連性の観点で、当該化合物または上記および下記の式(Ｉ)で示される化合物へ言及する場合は、適切かつ得策である場合、１種以上の塩に、並びに１種以上の溶媒和物、例えば、水和物にも言及したものと理解すべきである。
【００３１】
塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは塩基性窒素原子をもつ式(Ｉ)で示される化合物からの有機酸または無機酸との塩、とりわけ医薬的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−もしくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシルスルホン酸、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００３２】
単離または精製する目的で、医薬的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途の場合、医薬的に許容される塩または遊離塩基のみが使用され(適切な場合は医薬製剤の形で)、従って、これらが好適である。
【００３３】
好適なものは、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ７アルキル、フェニル、ナフチル、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ、１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルから選択され；
ここで、これらの基のそれぞれは未置換であるか、または１個以上の、好ましくは３個までの、置換されたアリールについて上に記載したものから独立して選択される置換基、とりわけ、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシからなる群より、またはさらにＣ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチルまたはエチル)、フェノキシ、ピラゾリル(とりわけ、ピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(とりわけ、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから選択される置換基で置換されており；
【００３４】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ７アルキル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル；オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ、１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルから選択されるヘテロシクリル；ベンゾイル、ナフトイル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、へテロシクリルカルボニルもしくはヘテロシクリルスルホニル(ヘテロシクリルは前記定義のもの)；ホルミルまたはＣ２−Ｃ７−アルカノイル；からなる群より選択され；ここで、これらの部分のそれぞれは、未置換であるか、または置換アリールについて上記したものから独立して選択される１個以上の、とりわけ３個までの部分、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−(好適)もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ、より好ましくはジフルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より選択される部分により置換され：また置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルの場合には、さらにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される部分により置換され；
【００３５】
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)においてそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよび(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリノからなる群より選択される飽和へテロシクリル環を形成し、その環のそれぞれが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−(好適)もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個以上の、とりわけ３個までの置換基により置換されており；そして
Ｒ４が水素、メチル、フルオロまたはトリフルオロメチルである；
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物である(ただし、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２がピリジン−３−イルメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である式(Ｉ)の化合物それ自体は、包含されない)。
【００３６】
より好ましくは、
Ｒ１がフェニルおよびナフチルから選択され、ここで、これらの基のそれぞれは未置換であるか、またはＣ１−Ｃ１−アルコキシからなる群より、またはさらにＣ１−Ｃ７−アルキル(例えばメチルまたはエチル)、フェノキシ、ピラゾリル(とりわけ、ピラゾール−１−イル)、トリアゾリル(とりわけ、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノおよびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノから独立して選択される１個以上の、好ましくは３個までの置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル；イソインドリル、インドリル、イソキノリルおよびキノリルからなる群より選択される未置換もしくは置換部分であり、ここで、これらの部分のそれぞれが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシルメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−(好適)もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)(ここで、ジフルオロが好適である)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール−５−イル)、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個以上の部分、好ましくは３個までの部分により置換され：そして置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルの場合には、さらにピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニルおよびピペラジニルから選択される部分により置換され；
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)においてそれらが結合する窒素と一緒になって、置換もしくは未置換ピロリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよび(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリノを形成し、そのそれぞれが未置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメトキシメチル、アミノ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノカルボニル、ピリジン−２−、−３−もしくは−４−イルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、Ｎ−[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノカルボニルおよびモノ−(好適)もしくはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ(とりわけ、フルオロ)(ここで、ジフルオロが好適である)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノおよび／またはＮ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ]−置換フェニル−アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１個以上の、とりわけ３個までの置換基により置換されており；そして
Ｒ４が水素またはメチルである；
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００３７】
より好ましくは、本発明は、
Ｒ１がジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルであるか、または３−もしくは４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−４−もしくは３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニル、３−もしくは４−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−４−もしくは３−(フェノキシ)−フェニル、フェノキシフェニル、ピラゾール−１−イル−フェニル、１,２,４−トリアゾール−１−イル−フェニルおよびピペラジノフェニルからなる群より選択され；ここで、フェニル置換基は、好ましくはメタ−および／またはパラ−位置にあり；
Ｒ２がモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ハロ−フェニル、ベンゾイルアミノ−フェニル、アミノベンゾイルアミノ−フェニル、[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル)−フェニル、フェニルアミノカルボニル−フェニル、ジ−ハロ(とりわけ、ジ−フルオロ)−フェニルアミノカルボニル−フェニル、ピリジルアミノカルボニル−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニルアミノカルボニル−フェニル、ピロリジノフェニルアミノカルボニル−フェニル、ピペリジノフェニルアミノカルボニル−フェニル、ピペラジノフェニルアミノカルボニル−フェニル、[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノフェニル−アミノカルボニル]−フェニル、Ｎ−(ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノフェニル)−アミノカルボニル−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルシクロへキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−シクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−シクロヘキシル、(例えば、２−、３−もしくは４−)ヒドロキシル−シクロへキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシシクロへキシル、アミノ−シクロヘキシル、(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−シクロヘキシル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル、アダマンタニルまたはキノリルであり；
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノまたはピペラジノを形成し、そのそれぞれが未置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノにより置換されており；そして
Ｒ４が水素またはメチルである；
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００３８】
また、
Ｒ１がジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルであり；
Ｒ２がモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、３−(モルホリノ)プロピル、(例えば、４−)Ｃ１−Ｃ７−アルコキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ハロ−フェニル、例えば、４−クロロ−３−メトキシフェニル、(例えば、４−)ベンゾイルアミノ−フェニル、(例えば、４−)[Ｎ'−モノ−もしくはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル)−フェニル、(例えば、４−)[(例えば、２,４−)ジフルオロフェニルアミノカルボニル]−フェニル、(例えば、２−、３−もしくは４−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルシクロヘキシル、(例えば、２−、３−もしくは４−)ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−シクロヘキシル、(例えば、２−、３−もしくは４−)ヒドロキシル−シクロへキシル、(例えば、２−、３−もしくは４−)アミノ−シクロヘキシル、(例えば、２−、３−もしくは４−)ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル、アダマンタン−１−イルまたはキノリルであり；
Ｒ３が水素またはメチルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が結合する窒素と一緒になって、未置換であるか、またはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノにより(例えば、４位で)置換されたピペリジノを形成し；そして
Ｒ４が水素である；
式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体もしくはそのＮ−オキシド、または(好ましくは、医薬的に許容される)その塩もしくは水和物もしくは溶媒和物に関連する本発明の実施態様が好ましい。
【００３９】
また、特に好適な本発明の実施態様は請求項において代表されるものであり、これらを参照により本明細書の一部とする。
【００４０】
本発明はとりわけ下記実施例においてその名称によって示した式(Ｉ)の化合物、好ましくは式で示したその異性体それぞれに、または医薬的に許容されるその塩、または本発明によるその使用に関する。
【００４１】
全く予期せぬことに、本発明により、式(Ｉ)で示される化合物が有益な薬理学的性質を有し、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼおよび／またはＤＮＡタンパク質キナーゼなどのＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのメンバー(ＰＩＫＫとも呼称され、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを包含する)などの活性を阻害し、当該キナーゼの活性に依存する疾患または障害の処置に使用し得ることが判明した。
【００４２】
ホスファチジルイノシトール−３'−ＯＨキナーゼ(ＰＩ３Ｋ)経路は、細胞周期進行、増殖、運動性、代謝および生存などの多くの細胞機能に対しその影響を及ぼす中枢シグナル伝達経路の一つである。受容体チロシンキナーゼの活性化は、ＰＩ３Ｋがホスファチジルイノシトール−(４,５)−二リン酸をリン酸化して、膜結合ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−三リン酸を生じるように仕向ける。後者はホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−三リン酸を該キナーゼのプレクストリン相同(ＰＨ)ドメインに結合させることにより、種々のタンパク質キナーゼが原形質から原形質膜へ移行するのを促進する。ＰＩ３Ｋの重要な下流の標的であるキナーゼは、ホスホイノシチド−依存性キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびＡＫＴ(プロテインキナーゼＢとしても知られる)である。かかるキナーゼのリン酸化はさらにまた、ＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡＤ、カスパーゼ−９などのメディエーターの関与する多くの他の経路の活性化または不活性化を可能とする。ＰＩ３Ｋ経路の重要な負のフィードバックメカニズムは、ホスファチジルイノシトール−(３,４,５)−三リン酸の脱リン酸を触媒して、ホスファチジルイノシトール−(４,５)−二リン酸をリン酸化するホスファターゼ、ＰＴＥＮである。すべての固形腫瘍の６０％以上において、ＰＴＥＮは不活性形に変異しており、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化を可能とする。殆どの癌が固形腫瘍であるため、かかる所見は、ＰＩ３Ｋ経路においてＰＩ３Ｋそれ自体または個々の下流のキナーゼを標的とすることが、多くの癌細胞の制御不全を軽減または除去しさえし、結果として正常な細胞機能と挙動を回復する有望な方法を提供するという証拠となる。しかし、このことは他のメカニズムが本発明におけるようなＰＩ３Ｋ活性変更因子の有益な作用を惹き起こし得ることを排除するものではない。
【００４３】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素に対するそれらの阻害作用を考慮して、遊離形または医薬的に許容される塩の形の式(Ｉ)で示される化合物は、ＰＩ３Ｋキナーゼファミリーの１種以上のメンバー、とりわけＰＩ３Ｋキナーゼ酵素の活性化(正常な活性またはとりわけ過剰な活性を含む)が仲介する症状、例えば、増殖性、炎症性またはアレルギー性症状、移植と関連して共通に起こる閉塞性気道疾患および／または障害などの処置に有用である。
【００４４】
本発明による「処置」とは、治療、例えば、対症候的および／または予防的であり得る。好適なのは、温血動物、とりわけヒトの処置である。
【００４５】
好適なのは、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫、サルコーマ、神経膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頚頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、腫瘍形成、上皮形質の腫瘍形成、リンパ腫、乳癌または白血病などの処置に使用する式(Ｉ)で示される化合物またはその化合物の使用である。その他の疾患は、カウデン(Cowden)症候群、レルミット−デュド(Lhermitte-Dudos)病およびバナヤン−ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患である。
【００４６】
本発明による化合物はまた、炎症性または閉塞性気道(呼吸器)疾患の処置に有用であり、結果として、例えば、組織傷害、気道炎症、気管支過剰反応性、リモデリングまたは疾患進行を減少させる。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、タイプまたは起因を問わない喘息、例えば、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、例えば、軽症の喘息、中程度の喘息、重症の喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および細菌感染症後に誘発される喘息などである。喘息の処置はまた、例えば、喘鳴の症候を示し、主要医療懸念の確立された患者の範疇で、また現在ではしばしば早期もしくは初期の喘息と同定される「喘鳴幼児」と診断された、または診断し得る４〜５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(簡略にするために、この特定の喘息症状は「喘鳴幼児症候群」という。)
【００４７】
喘息の処置における予防的有効性は、症候発作、例えば、急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度または重症度の低下、肺機能の改善または気道過剰反応の改善により証明し得る。このことは、さらに、他の対症治療の必要性の低下により、すなわち、症候発作が起こったとき、その発作を制限または中断させるための、またはそれを企図する治療、例えば、抗炎症性(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張の治療の必要性の低下により証明し得る。喘息における予防の有益性は、特に、「モーニングディッピング」の傾向のある対象において顕著であり得る。「モーニングディッピング」は喘息の大半に共通に認められる喘息症候群であり、例えば、略午前４時から６時の時間の間に起こる、すなわち、先に投与した何らかの対症性喘息治療から通常実質的に離れた時点で起こる喘息発作を特徴とする。
【００４８】
式(Ｉ)の化合物は、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態に有用であり、それに本発明を適用でき、急性肺傷害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、例えば、慢性気管支炎またはそれと関連する呼吸困難、肺気腫、並びに他の薬物療法、とりわけ吸入薬物療法の結果としての気道過敏性の悪化などを含む。
【００４９】
本発明はまたタイプまたは起因を問わない気管支炎の処置、例えば、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性、慢性または結核性気管支炎など処置に関する。さらに、本発明を適用し得る他の炎症性または閉塞性気道疾患は、タイプまたは起因を問わない塵肺症(炎症性、一般的に職業性の肺の疾患であり、慢性であろうと、急性であろうと、しばしば気道障害を伴い、塵埃の繰返し吸入により惹き起こされる)であり、例えば、アルミニウム沈着症、炭粉症、アスベスト症、石肺、ダチョウ羽毛による肺塵症、鉄症、ケイ粉症、タバコ中毒症および綿花肺などである。
【００５０】
それらの、とりわけ好酸球活性化の阻害に関連した抗炎症性活性を考慮して、本発明の化合物はまた好酸球関連の障害、例えば、好酸球増加症、とりわけ、気道の好酸球関連障害(例えば、肺組織の病的な好酸球浸潤など)、気道および／または肺に影響するような過好酸球増加症、並びに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に、後生動物)感染(熱帯性好酸球増加症など)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ−シュトラウス症候群)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応が惹起する気道に影響する好酸球関連障害の処置に有用である。
【００５１】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー症状、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅疹、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、後天性表皮水泡症、およびその他の皮膚の炎症性またはアレルギー性症状の処置に有用でもある。
【００５２】
本発明の化合物はまた、炎症構成要素を有する疾患または症状など、他の疾患または症状の処置に、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの眼の疾患または症状、アレルギー性鼻炎などの鼻に影響する疾患、および自己免疫反応が関わるか、または自己免疫構成要素もしくは病因をもつ炎症性疾患、例えば、自己免疫血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、および特発性血小板減少症)、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群が存在するまたは存在しない、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症)などの処置にも使用し得る。
【００５３】
さらに、本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸器疾患、または移植と関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に定義した化合物、または医薬的に許容されるその塩、または水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５４】
本発明は特に上記および下記の疾患の処置において、当該疾患がＰＩ３Ｋ−キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼ、とりわけＰＩ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の阻害に応答するものである(有益な方法で、例えば、完全な治癒または寛解にまで至る１種以上の症候の部分的または完全な除去により)場合、特に、該キナーゼが(他の制御メカニズムの状況において)不適切に高い、またはより好ましくは正常よりも高い(例えば、構成的)活性を示す場合の式(Ｉ)で示される化合物(または式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる医薬製剤)の使用に関する。
【００５５】
「使用」または「使用する」という用語を記載している場合は、いずれの場合も、この用語は温血動物、特にヒトの疾患、好ましくは上記または下記の１種以上の疾患の予防的および／または治療的処置での使用のための式(Ｉ)で示される化合物(上記または請求項において化合物自体の保護からは除外される化合物も含む)；かかる処置の必要な人に、上記および下記の疾患の予防的および／または治療的処置のために、有効な量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することからなる使用方法または処置方法；上記または下記の疾患の予防的および／または治療的処置での使用のための医薬製剤／剤形の調製または調製法であって、かかる処置での使用を容易にする(例えば、中入れ説明書(例えば、添付文書など)、製剤、適切な調製、具体的な使用適合、特注調製など)ことを含め、特に、式(Ｉ)で示される化合物(治療的有効成分として)と少なくとも１種の医薬的に許容される担体物質を混合することからなる方法；およびかかる製剤のための式(Ｉ)で示される化合物の使用、および／または上記または下記のすべての他の予防的または治療的使用；を包含するものとする。これらの局面はすべて本発明の実施態様である。
【００５６】
式(Ｉ)で示される化合物およびその塩のＰＩ３キナーゼ阻害剤としての有効性は、以下のように証明し得る：
キナーゼ反応は、half area COASTER９６穴プレートの１ウェルあたり最終容量５０μＬで実施する。当該アッセイでのＡＴＰとホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ５μＭと６μＭ／ｍＬとする。反応はＰＩ３キナーゼｐ１１０βの添加により開始する。アッセイ成分はウェルあたり以下のとおり加える：
【００５７】
・  カラム２−１におけるウェルあたり５％ＤＭＳＯ中の試験化合物１０μＬ。
・  総活性はカラム１の最初の４ウェルとカラム１２の最後の４ウェルに、１０μＬの５％ｖ／ｖ(容量／容量)ＤＭＳＯを容れることにより測定する。
・  バックグランドはカラム１の最後の４ウェルとカラム１２の最初の４ウェルに、１０μＭの対照化合物を容れることにより測定する。
・  ２ｍＬの「アッセイ混合物」をプレートごとに調製する：
１.９１２ｍＬのＨＥＰＥＳバッファー
ウェルあたり最終濃度５μＭとする３ｍＭ保存液ＡＴＰ  ８.３３μＬ
作業日(activity date)にウェルあたり０.０５μＣｉとなる[３３Ｐ]ＡＴＰ  １μＬ
ウェルあたり最終濃度６μｇ／ｍＬとする１ｍｇ／ｍＬのＰＩ保存液３０μＬ
ウェルあたり最終濃度１ｍＭとする１Ｍ保存液ＭｇＣｌ２  ５μＬ
・  ２０μＬのアッセイ混合物をウェルごとに加える。
・  ２ｍＬの「酵素混合物」をウェルごとに調製する(２ｍＬのキナーゼバッファー中のＰＩ３キナーゼｐ１１０βｘ＊μＬ)。「酵素混合物」はアッセイプレートに添加する間、氷上に維持する。
・  「酵素混合物」２０μｌをウェルごとに加え、反応を開始する。
・  次いで、プレートを室温で９０分間インキュベートする。
・  ウェルごとに５０μＬのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(コムギ胚芽アグルチニン被覆シンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液を加えて、反応を停止させる。
・  アッセイプレートをトップシール−Ｓ)ポリスチレンマイクロプレート用のヒートシール；パーキン・エルマーＬＡＳ(ドイツ)Ｇｍｂｈ；ロッドゴウ、ドイツ)でカバーし、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・  次いで、アッセイプレートをホアン(Jouan)卓上遠心分離機(ホアン・インク、ナント、フランス)により１５００ｒｐｍで２分間遠沈する。
・  アッセイプレートはパッカード・トップカウントによる計測に付し、各ウェル２０秒間計測する。
＊  酵素の容量は使用したバッチの酵素活性による。
【００５８】
該化合物の一部のものは、異なるパラログＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して一定レベルの選択性を示す。
これらのアッセイにおける活性範囲は、好ましくは１５０ｎＭないし約５ｕＭである。
【００５９】
ＤＮＡ−ＰＫについての生化学的アッセイの説明：
アッセイは、精製酵素標品と細胞核抽出物の両方において、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性を定量するプロメガ(Promega)キットＶ７８７０(SignaTECT(登録商標)ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ・システム(Syste)；ＤＮＡ−ＰＫ、ビオチニル化ペプチド基質およびさらなる成分からなる；プロメガ、マディソン、ウイスコンシン、米国)により実施する。ＤＮＡ−ＰＫは二本鎖ＤＮＡ(dsＤＮＡ)を活性とするために必要とされる核セリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。dsＤＮＡと該酵素の結合は活性酵素を形成させ、基質を酵素に接近させて、リン酸化反応を進行させる。
【００６０】
ＤＮＡ−ＰＫ Ｘ５反応バッファー(２５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ−ＫＣｌ、５０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０.５ｍＭ−ＥＤＴＡ、５ｍＭ−ＤＴＴ、ＫＯＨでｐＨ７.５とする)を脱イオン水で１／５に希釈し、ＢＳＡ(保存液＝１０ｍｇ／ｍｌ)を加えて最終濃度０.１ｍｇ／ｍｌとする。
【００６１】
活性化バッファーは子ウシ胸腺ＤＮＡ１００μｇ／ｍｌから対照バッファー(１０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１ｍＭ−ＥＤＴＡ(ｐＨ８.０))で作製する。チューブあたりの反応混合物は以下から構成される：２.５μｌの活性化または対照バッファー、５μｌのＸ５反応バッファー、２.５μｌのｐ５３由来ビオチニル化ペプチド基質(保存液＝４ｍＭ)、０.２μｌのＢＳＡ(１０ｍｇ／ｍｌで保存液)および５μｌの[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ(５μｌの０.５ｍＭコールドＡＴＰ＋０.０５μｌのリディビュー[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ＝アマーシャムＡＡ００６８−２５０μＣｉ、３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１０μＣｉ／μｌ(現在、GE Gealthcare Biosciences AB、ウプサラ、スウェーデン)。
【００６２】
ＤＮＡ−ＰＫ酵素(プロメガＶ５８１１、濃度＝１００Ｕ／μＬ)をＸ１反応バッファーに１／１０に希釈し、使用直前まで氷上に保持する。希釈した酵素１０.８μｌを１００μＭ化合物(１０ｍＭ保存液／正味のＤＭＳＯから水に１／１００に希釈)と共に室温で１０分間インキュベートする。その間、この反応混合物１５.２μｌをネジ蓋付パースペックス・ガラス支持チューブに加える。次いで、当該酵素９.８μｌは反応混合物を容れたチューブに移し、３０℃で５分間インキュベートした後に、終止バッファー(７.５Ｍグアニジン塩酸塩)１２.５μｌを加えて反応を停止する。
【００６３】
よく混合した後に、各チューブからの１０μｌ量をＳＡＭ２(登録商標)ビオチン捕捉膜(プロメガ、マディソン、ウイスコンシン、米国)にスポットし、２〜３分放置乾燥する。次いで、膜をよく洗って過剰の遊離[γ−３２Ｐ]ＡＴＰと非ビオチン化タンパク質を除去する；洗浄は、２Ｍ−ＮａＣｌ  ２００ｍｌで３０秒間１回、２Ｍ−ＮａＣｌ  ２００ｍｌでそれぞれ２分間３回、２Ｍ−ＮａＣｌ／１％Ｈ３ＰＯ４でそれぞれ２分間４回、そして脱イオン水１００ｍｌでそれぞれ３０秒間２回とする。この膜を次いで室温に３０〜６０分間放置し、空気乾燥する。
【００６４】
各四角い膜をピンセットとハサミで分離し、シンチレーション・バイアルに容れ、その後に８ｍｌのシンチレーション液(Flo-Scint 6013547；パーキン・エルマーから)を加える。次いで、ＤＮＡ−ＰＫビオチン化ペプチド基質に取込まれた３２Ｐの量を液体シンチレーション計測により定量する。この試験系において、式(Ｉ)で示される化合物は、１ｎＭないし５０μＭの範囲、例えば、１ｎＭないし１０μＭの範囲にＩＣ５０値を有することが示される。
式(Ｉ)で示される化合物がＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化を遮断する効果は、以下の細胞設定において証明し得る。
【００６５】
ＥＬＩＳＡによるＵ８７ＭＧ細胞でのホスホ−ＰＫＢ検出プロトコール：
Ｕ８７ＭＧ細胞(ヒト神経膠芽細胞腫、ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＨＴＢ−１４)をトリプシン処理し、ＣＡＳＹ細胞カウンター(Schaerffe systems、ゲッチンゲン、ドイツ)にて計測し、新鮮な完全ＤＭＥＭ高グルコース培地に希釈し、４×１０４個の細胞を含む細胞懸濁液をウェルあたり１５０μＬずつ加え、試験プレートを１８時間インキュベートする。並行して、ＰＢＳ／Ｏで所望の濃度としたコーティング抗体５０μＬをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間保持する。このＥＬＩＳＡアッセイはプレートシーラー(コースター−コーニング、Ｒｅｆ：３０９５)でシールした黒色平底９６穴プレート(マイクロテスト(商標)；ファルコン・ベクトン−ディッキンソン、Ｒｅｆ：３５３９４１)にて実施する。プレート中の培地を廃棄し、０.１％ＤＭＳＯ含有またはＤＭＳＯ中１０ｍＭないし０.１５６ｍＭタイター(７)の０.１％阻害剤を含有する完全ＤＭＥＭ高グルコース培地と置き換える。３０分間接触の後、培地を迅速に吸引除去し、次いで、プレートを氷上に置き、直ちに溶解バッファー７０μＬにて細胞溶解する。並行して、コーティング抗体(１／２５０希釈した(ＰＢＳ／Ｏ中)抗−Ａkt１ Ｃ−２０、ヤギ、サンタ−クルツ−１６１８、サンタ・クルツ・バイオテクノロジー・インク、サンタ・クルツ、カリフォルニア、米国)で調製した９６穴プレートを、０.０５％トゥイーン２０および０.１％トップ−ブロック(Top Block；登録商標)(表面の非特異的部位を遮断するゼラチン誘導体；シグマ−アルドリッチ、フルカ、ブッフス、スイス；Ｒｅｆ：３７７６６)を含有するＰＢＳ／Ｏで１分間３回洗浄し、残りのタンパク質結合部位は、３％トップ−ブロック(Top Block；登録商標)含有ＰＢＳ２００μＬにより室温で２時間遮断し、非特異的相互作用を防止する。ウェルの内容を処理細胞からのサンプル５０μＬと置き換え、プレートを４℃で３時間インキュベートする。ＥＬＩＳＡアッセイは常に以下の対照と並行して６重に繰返して実施する：Ｕ８７ＭＧ(未処理対照)または溶解バッファー(ＬＢ)のみ。１５分の洗浄を３回実施した後、すべてのウェルに５０μＬの二次抗体(１／２５０希釈(３％トップブロック中)した抗−Ｓ４７３Ｐ−ＰＫＢ、ウサギ、セル・シグナリング−９２７１、セル・シグナリング・テクノロジー・インク、ダンバーズ、マサチューセッツ、米国)を入れ、４℃で１６時間インキュベートする。３回洗浄した後、プレートを第三接合抗体(１／１０００希釈(３％トップブロック中)した抗ウサギ(ＨＲＰ)ジャクソン・イムノ・リサーチ１１１−０３５−１４４)と室温で２時間インキュベートする。最後に、免疫複合体をＰＢＳ／Ｏ／トゥイーン２０／トップブロックで１５秒間２回、水２００μＬで１回洗浄し、最後に水２００μＬを各試験ウェルに残し、暗所で４５分間インキュベートする。次いで、プレートをスーパーシグナル(Super Signal；登録商標)ＥＬＩＳＡピコ化学発光基質(ピアース、Ｒｅｆ：２７０７０；ピアース・バイオテクノロジー・インク；ロックフォード、イリノイ、米国)でアッセイする。基質１００μＬを加え、プレートを１分間振盪する。直ちに、トップ−カウントＮＸＴ(パッカード・バイオサイエンス)ルミノメーターで読み取る。この試験系を用いて、２０μＭないし３０��Ｍの範囲、より好ましくは１０μＭないし３０ｎＭの範囲のＩＣ５０値が、試験化合物としての式(Ｉ)で示される化合物について見出し得る。
【００６６】
式(Ｉ)で示される化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明し得る実験もある。
例えば、皮下移植ヒト神経膠芽細胞腫Ｕ８７ＭＧ腫瘍を有する雌性ハーラン(インディアナポリス、インディアナ、米国)胸腺欠損nu／nuマウスを用いて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を定量し得る。０日に、経口フォーレン(Forene；登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル；アボット、ウイーズバーデン、ドイツ)で麻酔した動物を用い、約２５ｍｇの腫瘍片を該動物の左脇腹の皮膚下に置き、小切傷を縫合クリップにより閉鎖する。腫瘍の容積が１００ｍｍ３に達したとき、マウスを６〜８匹の群に無作為に分け、処置を開始する。処置は２〜３週間、１日１回、式(Ｉ)で示される化合物を適切な媒体中の既定の用量として、経口、静脈内または腹腔内投与により実施する。腫瘍をノギスで週２回測定し、腫瘍の容積を計算する。
【００６７】
細胞株Ｕ８７ＭＧに代わるものとして、他の細胞を同様の方法で使用し得る；例えば、・  ＭＤＡ−ＭＢ４６８  乳房腺癌細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＨＴＢ１３２；参照：In Vitro 14, 911-15 [1978])；
・  ＭＤＡ−ＭＢ２３１  乳癌細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＨＴＢ−２６；参照：In Vitro 12, 331 [1976])；
・  ＭＤＡ−ＭＢ４５３  乳癌細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＨＴＢ−１３１)；
・  Ｃolo２０５  結腸癌細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＣＣＬ２２２；参照：Cancer Res. 38, 1345-55 [1978])；
・  ＤＵ１４５  前立腺癌細胞株ＤＵ１４５(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＨＴＢ８１；参照：Cancer Res. 37, 4049-58 [1978])；
・  ＰＣ−３  前立腺癌胞株ＰＣ−３(特に好適；ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＣＲＬ１４３５；参照：Cancer Res. 40, 524-34 [1980])およびＰＣ−３Ｍ  前立腺癌細胞株；
・  Ａ５４９  ヒト肺腺癌(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＣＣＬ１８５；参照：Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976])；
・  ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ.ＨＴＢ１７８；参照：Science 246, 491-4 [1989])；
・  膵臓癌細胞株ＳＵＩＴ−２(参照： omioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001])。
【００６８】
本発明の化合物はＴ細胞阻害活性を有する。より詳しくは、本発明化合物は、例えば、以下の試験方法に従い証明されるとおり、例えば、水溶液中でのＴ細胞活性化および／または増殖を防止する。ツー・ウエイＭＬＲは標準的手法に従って実施する(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 および Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に説明すると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレート中、ウェルごとに各株から１.６×１０５個細胞、合計３.２×１０５個)を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン(ギブコＢＲＬ、バーゼル、スイス)、５０μＭ２−メルカプトエタノール(フルカ、ブッフス、スイス)および段階希釈した化合物を含有するＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物ごとに二重試験として、７段階の３倍段階希釈を実施する。４日間のインキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーションの後に細胞を収穫し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的手法により定量する。ＭＬＲのバックグラウンド値(低値対照)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低値対照はすべての値から差し引く。高値対照はいずれのサンプルも含まず、１００％増殖したものとする。サンプルによる阻害率を計算し、５０％阻害(ＩＣ５０値)に必要な濃度を決定する。本アッセイにおいて、好ましくは本発明の化合物は１ｎＭないし５μＭの範囲、好ましくは５ｎＭないし５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００６９】
式(Ｉ)で示される化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組合わせて、有利に使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物および抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物；ゴナドレリン・アゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニン・アミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物応答修飾因子；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒas発癌性イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆlt−３の活性を標的、低下または阻害する化合物；Ｈsp９０阻害剤、例えば、１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン；ＮＳＣ３３０５０７)、１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、コンフォーマ・セラピューティックス(Conforma Therapeutics)からのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド(テモダール；TEMODAL；登録商標);キナーゼ紡錐体タンパク質阻害剤、例えば、グラクソ・スミス・クラインからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはコンビナトＲxからのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えば、アレイ・パイオファーマ(Array PioPharma)からのＡＲＲＹ１４２８８６、アストラ・ゼネカからのＡＺＤ６２４４、ファイザーからのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含み、これに限定されない。さらに、別法として、または追加として、それらは他の腫瘍処置方法、例えば、外科手術、電離放射線照射、光力学療法、例えば、コルチコステロイド、ホルモンなどの移植と組合わせて使用してもよく、またはそれらは放射線増感剤として使用し得る。また、抗炎症および／または抗増殖処置においては、抗炎症性薬物との組合わせが含まれる。組合わせはまた、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとも可能である。
【００７０】
本明細書にて使用する、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲンの産生を阻害する化合物、すなわち、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンが、それぞれエスとロンおよびエストラジオールに変換するのを阻害する化合物に関する。この用語は限定されるものではないが、ステロイド類、とりわけ、アタメスタン(atamestane)、エキゼメスタン(exemestane)およびホルメスタン(formestane)であり、また特に、非ステロイド類、とりわけ、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド(pyridoglutethimide)、トリロスタン(trilostane)、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール(vorozole)、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールである。エキゼメスタンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、アロマシン(AROMASIN)の商標のものを投与し得る。ホルメスタンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、レンタロン(LENTARON)の商標のものを投与し得る。ファドロゾールは、例えば、市販されているままの形で、例えば、アフェマ(AFEMA)の商標のものを投与し得る。アナストロゾールは、例えば、市販されているままの形で、例えば、アリミデックス(ARIMIDEX)の商標のものを投与し得る。レトロゾールは、例えば、市販されているままの形で、例えば、フェマラ(ARIMIDEX)またはフェマー(FEMAR)の商標のものを投与し得る。アミノグルテチミドは、例えば、市販されているままの形で、例えば、オリメテン(ORIMETEN)の商標のものを投与し得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有してなる本発明の併用剤は、ホルモン受容体陽性の腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
【００７１】
本明細書にて使用する、「抗エストロゲン」という用語はエストロゲン受容体レベルで、エストロゲンの作用に拮抗する化合物に関係する。この用語は限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント(fulvestrant)、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩である。タモキシフェンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ノルバデックス(NOLVADEX)の商標のものを投与し得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、市販されているままの形で、例えば、エビスタ(EVISTA)の商標のものを投与し得る。フルベストラントは米国特許第４,６５９,５１６号明細書に開示されているように製剤化可能であり、例えば、市販されているままの形で、例えば、ファスロデックス(FASLODEX)の商標のものを投与し得る。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含有してなる本発明の併用剤は、エストロゲン受容体陽性の腫瘍、例えば、乳癌の処置に特に有用である。
【００７２】
本明細書にて使用する、「抗アンドロゲン」という用語は、男性ホルモンの生物作用を阻害し得る何らかの物質に関係し、限定されるものではないが、ビカルタミド(カソデックス)(例えば、米国特許第４,６３６,５０５号明細書に開示されているように製剤化し得る)を包含する。
【００７３】
本明細書にて使用する、「ゴナドレリン・アゴニスト」という用語は、限定されるものではないが、アバレリックス(abarelix)、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含する。ゴセレリンは米国特許第４,１００,２７４号明細書に開示されており、例えば、市販されているままの形で、例えば、ゾラデックス(ZOLADEX)の商標のものを投与し得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５,８４３,９０１号明細書に開示されているように製剤化可能である。
【００７４】
本明細書にて使用する、「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシアン(camptothecian)とその類似体、９−二トロカンプトテシンおよび高分子−カンプトテシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(化合物Ａ１；国際特許公開ＷＯ９９／１７８０４号明細書)。イリノテカンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、カンプトサール(CAMPTOSAR)の商標のものを投与し得る。トポテカンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ハイカムチン(HYCAMTIN)の商標のものを投与し得る。
【００７５】
本明細書にて使用する、「トポイソメラーゼII阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、カエリックス；CAELYX)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンとネモルビシン、アントラキノンのミトキサントロンとロキサントロン、およびポドフィロトキシンのエトポシドとテニポシドを包含する。エトポシドは、例えば、市販されているままの形で、例えば、エトポホス(ETOPOPHOS)の商標のものを投与し得る。テニポシドは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ＶＭ２６−ブリストル(VM 26-BRISTOL)の商標のものを投与し得る。ドキソルビシンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、アドリブラスチン(ADRIBLASTIN)またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)の商標のものを投与し得る。エピルビシンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ファーモルビシン(FARMORUBICIN)の商標のものを投与し得る。イダルビシンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ザベドス(ZAVEDOS)の商標のものを投与し得る。ミトキサントロンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ノバントロン(NOVANTRON)の商標のものを投与し得る。
【００７６】
「微小管活性化合物」という用語は、微小管安定化、微小管脱安定化化合物およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関係し、限定されるものではないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルとドセタキセル；ビンカ・アルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に、硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ジスコデルモリド(discodermolides)、コルヒチン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはその誘導体を包含する。パクリタキセルは、例えば、市販されているままの形、例えば、タキソール(TAXOL)として投与し得る。ドセタキセルは、例えば、市販されているままの形で、例えば、タキソテール(TAXOTERE)の商標のものを投与し得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ビンブラスチンＲ.Ｐ.の商標のものを投与し得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ファルミスチン(FARMISTIN)の商標のものを投与し得る。ジスコデルモリドは、例えば、米国特許第５,０１０,０９９号明細書に開示されているとおりに得られる。さらに、国際特許公開ＷＯ９８／１０１２１；米国特許第６,１９４,１８１；国際特許公開ＷＯ９８／２５９２９；ＷＯ９８／０８８４９；ＷＯ９９／４３６５３；ＷＯ９８／２２４６１；およびＷＯ００／３１２４７号各明細書に開示されているエポチロン誘導体も包含される。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
【００７７】
本明細書にて使用する、「アルキル化化合物」とは、限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を包含する。シクロホスファミドは、例えば、市販されているままの形で、例えば、シクロスチン(CYCLOSTIN)の商標のものを投与し得る。イホスファミドは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ホロキサン(HOLOXAN)の商標のものを投与し得る。
【００７８】
「ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストン・デアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関係する。このものは国際特許公開ＷＯ０２／２２５７７号明細書に開示された化合物を含み、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその医薬的に許容される塩を包含する。このものはさらにとりわけ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【００７９】
「抗新生物代謝拮抗剤」という用語は、限定されるものではないが、５−フルオロウラシルもしくは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセート、およびペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストを包含する。カペシタビンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、キセロダ(XELODA)の商標のものを投与し得る。ゲムシタビンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、ゲムザール(GEMZAR)の商標のものを投与し得る。
【００８０】
本明細書にて使用する、「白金化合物」は、限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを包含する。カルボプラチンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、カルボプラット(CARBOPLAT)の商標のものを投与し得る。オキサリプラチンは、例えば、市販されているままの形で、例えば、エロキサチン(ELOXATIN)の商標のものを投与し得る。
【００８１】
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」または「さらなる抗血管形成化合物」とは、本明細書にて使用する、限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、以下のものを包含する：
ａ)血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；
ｃ)インスリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、国際特許公開ＷＯ０２／０９２５９９号明細書に開示の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；
ｄ)Ｔrk受容体キナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)Ａxl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；
ｆ)Ｒet受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；
ｇ)Ｋit／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｈ)Ｃ−kit受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａblファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａblキナーゼ)および突然変異体の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａblファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；パークデービスからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)；
ｊ)プロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／トレオニンキナーゼのＲafファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａkt、およびＲas／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン−依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけ、米国特許第５,０９３,３３０号明細書に開示されたスタウロスポリン誘導体；さらなる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール(safingol)、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１(Bryostatin 1)、ペリフォシン(Perifosine)；イルモフォシン(Ilmofosine)；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際特許公開ＷＯ００／０９４９５号明細書に開示された化合物などのイソキノリン(isochinoline)化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(ａＰ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)；
【００８２】
ｋ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ(グリベック；GLEEVEC)またはチルホスチン(tyrphostin)である。チルホスチンは好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、または医薬的に許容されるその塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニリルもしくはビ基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物；さらには、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、およびアダホスチン(４−｛[(２，５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン(adaphostin));からなる群より選択される化合物；
ｌ)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥrbＢ２、ＥrbＢ３、ＥrbＢ４)の表皮増殖因子およびそれらの突然変異体の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、表皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥrbＢ２、ＥrbＢ３およびＥrbＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合するタンパク質または抗体であり、とりわけ、国際特許公開ＷＯ９７／０２２６６号明細書に一般的に、また具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例３９の化合物、または欧州特許ＥＰ０５６４４０９、国際特許公開ＷＯ９９／０３８５４、欧州特許ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許ＵＳ５,７４７,４９８、国際特許公開ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３号各明細書および、とりわけ、国際特許公開ＷＯ９６／３０３４７(例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)号各明細書；例えば、トラスツマブ(ハーセプチン(Herceptin；商標)、セツキシマブ(cetuximab)(エルビタックス(Erbitux；商標)、イレッサ、タルセバ(Tarceva)、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、および７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体(国際特許公開ＷＯ０３／０１３５４１号明細書；および
ｍ)ｃ−Ｍet受容体の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍetの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、とりわけ、ｃ−Ｍet受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍetの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体。
【００８３】
さらに、抗血管形成化合物は、それらの活性について別のメカニズム、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係のメカニズムをもつ化合物、例えば、サリドマイド(サロミド；THALOMID)およびＴＮＰ−４７０である。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００８４】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書にて使用する、限定されるものではないが、例えば、Ｃox−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ(セレブレックス；CELEBREX)、ロフェコキシブ(ビオックス；VIOXX)、エトリコキシブ(etoricoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ(lumiracoxib)を包含する。
【００８５】
本明細書にて使用する、「ビスホスホネート」という用語は、限定されるものではないが、エトリドン酸(etridonic)、クロドロン酸(clodronic)、チルドロン酸(tiludronic)、パミドロン酸(pamidronic)、アレンドロン酸(alendronic)、イバンドロン酸(ibandronic)、リセドロン酸(risedronic)およびゾレドロン酸(zoledronic acid)を包含する。「エトリドン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、ジドロネル(DIDRONEL)の商標のものを投与し得る。「クロドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、ボネフォス(BONEFOS)の商標のものを投与し得る。「チルドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、スケリッド(SKELID)の商標のものを投与し得る。「パミドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、アレディア(AREDIA；商標)の商標のものを投与し得る。「アレンドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、フォサマックス(FOSAMAX)の商標のものを投与し得る。「イバンドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、ボンドラナット(BONDRANAT)の商標のものを投与し得る。「リセドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、アクトネル(ACTONEL)の商標のものを投与し得る。「ゾレドロン酸」は、例えば、市販されているままの形で、例えば、ゾメタ(ZOMETA)の商標のものを投与し得る。
【００８６】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス(sirolimus)(ラパムーン(Rapamune；登録商標)、エベロリムス(everolimus)(サーティカン；Certican；商標)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
本明細書にて使用する、「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、硫酸ヘパリン分解を標的とする、低下させる、または阻害する化合物をいう。この用語は、限定されるものではないが、ＰＩ−８８を含む。
本明細書にて使用する、「生物応答修飾因子」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγ、をいう。
【００８７】
本明細書にて使用する、「Ｒas発癌性イソ型の阻害剤」という用語、例えば、Ｈ−Ｒas、Ｋ−Ｒas、またはＮ−Ｒasなどの阻害剤は、Ｒasの発癌活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物をいい、例えば、「ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(ザルネストラ；Zarnestra)などである。
【００８８】
本明細書にて使用する、「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【００８９】
本明細書にて使用する、「メチオニン・アミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニン・アミノペプチダーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物についていう。メチオニン・アミノペプチダーゼの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミド(bengamide)またはその誘導体である。
【００９０】
本明細書にて使用する、「プロテオソーム阻害剤」とは、プロテオソームの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物についていう。プロテオソームの活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ボルテゾミド(Bortezomid)(ベルケード；Velcade；商標)およびＭＬＮ３４１である。
【００９１】
本明細書にて使用する、「マトリックス・メタロプロティナーゼ阻害剤」または(“ＭＭＰ”阻害剤)という用語は、限定されるものではないが、コラーゲン・ペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサム酸ペプチド模倣阻害剤のバチマスタットおよびその経口生物利用可能な類似体マリマスタット(marimastat)(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(prinomastat)(ＡＧ３３４０)、メタスタット(metastat)(ＮＳＣ６８３５５１)ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を包含する。
【００９２】
本明細書にて使用する、「血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物」という用語は、限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆlt−３Ｒ)の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ara-c)およびビスルファン(bisulfan)；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物を包含する。
【００９３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆlt−３Ｒ)の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆlt−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン(midostaurin)、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００９４】
本明細書にて使用する、「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；ユビキチン・プロテオソーム経路経由でＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する化合物を包含する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体である；例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール(radicicol)およびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００９５】
本明細書にて使用する、「抗増殖性抗体」という用語は、限定されるものではないが、トラスツズマブ(trastuzumab)(ヘルセプチン；Herceptin；商標)、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス(erbitux)、ビバシズマブ(bevacizumab)(アバスチン；Avastin；商標)、リツキシマブ(rituximab)(リツキサン；Rituxan；登録商標)、ＰＲＯ６４５５３(抗−ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を包含する。抗体が意味するのは、例えば、未処理モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の未処理抗体から形成される多特異性抗体、および所望の生物活性を示す限りの抗体フラグメントである。
【００９６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために。式(Ｉ)で示される化合物は標準的白血病治療法と組合わせて、特に、ＡＭＬの処置に使用される治療法と組合わせて使用し得る。とりわけ、式(Ｉ)の化合物はＡＭＬの処置に有用な、例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤および／または他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａra−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン(Carboplatinum)およびＰＫＣ４１２などと組合わせて投与し得る。
【００９７】
「抗白血病化合物」という用語は、例えば、デオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジン類似体、Ａra−Ｃを包含する。ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンリン酸も包含される。
【００９８】
ヒストン・デアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＨＤＡＣ)は、ヒストン・デアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよび米国特許第６,５５２,０６５号明細書に記載された化合物、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または医薬的に許容されるその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または医薬的に許容されるその塩、とりわけ、乳酸塩を包含する。
【００９９】
本明細書にて使用する、ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理する、または阻害する化合物、例えば、オクトレオチド(octreotide)およびＳＯＭ２３０(パシレオチド；pasireotide)をいう。
【０１００】
腫瘍細胞傷害法は、電離放射線照射などの方法をいう。上記および後記に言及する「電離放射線照射」という用語は、電磁線(Ｘ線およびガンマ線など)または粒子(アルファおよびベータ粒子など)を生じる電離放射線照射をいう。電離放射線照射は、限定されるものではないが、放射線療法において提供され、当該技術分野において既知である。参照文献：Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)。
本明細書にて使用する、「ＥＤＧ結合剤」という用語は、ＦＴＹ７２０などのリンパ球再循環を調節する一群の免疫抑制剤をいう。
【０１０１】
「リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤」という用語は、ピリミジンまたはプリンヌクレオチド類似体についていい、限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシン・アラビノシド(ara−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(とりわけ、ＡＬＬに対してara−Ｃとの組合せで)および／またはペントスタチンを包含する。リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えば、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ ４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である(記載文献：Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994))。
本明細書にて使用する、「Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤」という用語は、限定されるものではないが、米国特許第５,４６１,０７６号明細書に開示された化合物を包含する。
【０１０２】
また、特に、国際特許公開ＷＯ９８／３５９５８号明細書に開示されたＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたは医薬的に許容されるその塩、例えば、コハク酸塩、または国際特許公開ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９および欧州特許ＥＰ０７６９９４７号各明細書に記載のもの；以下の文献に記載されたもの：Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); および Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); 国際特許公開ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２号明細書に記載のもの; アンギオスタチン(ANGIOSTATIN)(記載例えばO'Reilly et al., Cell, Vol.79, pp. 315-328 (1994)); エンドスタチン(ENDOSTATIN)(記載例えばO'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)); アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ビバシズマブ(bevacizumab)；または抗−ＶＥＧＦ抗体または抗−ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、rhuＭAbおよびＲＨＵＦab、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マキュゴン(Macugon)；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩgＧ１抗体、アンギオザイム(ＲＰＩ４６１０)およびビバシズマブ(アバスチン；Avastin；商標)も包含される。
【０１０３】
光力学療法とは、本明細書にて使用する、癌を処置または予防するための光増感化合物として知られる特定の化学物質を使用する治療をいう。光力学療法の例は、例えば、ビジュダイン(VISUDYNE)およびポルフィマー・ナトリウム(porfimer sodium)などの化合物による処置を含む。
本明細書にて使用する、止血性ステロイドとは、血管形成を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ(anecortave)、トリアムシノロン、ハイドロコーチゾン、１１−α−エピヒドロコーチゾール、コルテキソロン、１７α−コルテクソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾンをいう。
インプラント含有コルチコステロイドとは、例えば、フルオロシノロン、デキサメタゾンなどの化合物をいう。
【０１０４】
「他の化学療法化合物」とは、限定されるものではないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物応答修飾因子、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；shＲＮＡまたはsiＲＮＡ；または種々様々の化合物または他のもしくは既知の作用メカニズムをもつ化合物を包含する。
【０１０５】
また、本発明の化合物は、他の薬物物質との組合わせに使用する同時治療化合物としても有用である；該薬物物質は抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物物質であり、特に、本明細書にすでに言及した閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えば、かかる薬物の治療活性増強剤として、または必要な投与量の低減もしくはかかる薬物の潜在的な副作用の低減の手段として有用でもある。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中、他の薬物物質と混合してもよいし、または他の薬物物質と別個に、その投与前に、同時に、もしくはその後に投与してもよい。従って、本発明はすでに本明細書に記載した本発明化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性薬物物質との組合わせを包含する；本発明の当該化合物および当該薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中に存在する。
【０１０６】
適切な抗炎症性薬物は、ステロイド、とりわけ、グルココルチコイド、例えば、ブデソニド(budesonide)、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、または以下に記載されたステロイド：国際特許公開ＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載された化合物)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２号各明細書；以下に記載された非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト：国際特許公開ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９号各明細書；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００号明細書記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト(montelukast)およびザフィルカスト(zafirlukast); ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト(cilomilast)(アリフロ；Ariflo(登録商標)グラクソ・スミス・クライン)、ロフルミラスト(Roflumilast)(バイク・グルデン；Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(ナップ)、ＢＡＹ１９−８００４(バイエル)、ＳＣＨ−３５１５９１(シェーリング−プラウ)、アロフィリン(Arofylline)(アルミラル・プロデスファーマ；Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(パーク−デービス)、ＡＷＤ−１２−２８１(アスタ・メディカ)、ＣＤＣ−８０１(セルジーン)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(セルジーン)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(ベルナリス)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、および国際特許公開ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５号各明細書に開示されたもの；欧州特許ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、国際特許公開ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／��３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３号各明細書に開示されたものなどのＡ２ａアゴニスト；国際特許公開ＷＯ０２／４２２９８号明細書に記載されたものなどのＡ２bアンタゴニスト；およびベータ−２アドレノセプター・アゴニスト、例えば、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよび医薬的に許容されるその塩、および国際特許公開ＷＯ０２／００７５１１４号明細書(本文書を参照により本明細書の一部とする)の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物の形)、特にその実施例に記載の化合物、とりわけ、式：
【化２】
2010504933.tif 000004
で示される化合物、および医薬的に許容されるその塩、並びに国際特許公開ＷＯ０４／１６６０１号明細書に記載された式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物の形)、および国際特許公開ＷＯ０４／０３３４１２号明細書に記載された化合物を包含する。
【０１０７】
適切な気管支拡張性薬物は、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(チイシ)、およびグリコピロレート、さらに国際特許公開ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、欧州特許ＥＰ４２４０２１、米国特許ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、国際特許公開ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２号各明細書に記載されたものを包含する。
【０１０８】
適切な抗ヒスタミン薬物物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン、並びに国際特許公開ＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１および日本特許公開ＪＰ２００４１０７２９９号各明細書に開示された物質を包含する。
【０１０９】
本発明の化合物と抗炎症性薬物との他の有用な組合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、とりわけ、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、シェーリング−プラウ・アンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えば、塩化Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム(ＴＡＫ−７７０)、および米国特許ＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、国際特許公開ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３号各明細書に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストなどとの組合わせである。
【０１１０】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な大要「メルク・インデックス」の最新版から、またはデータベース、例えば、パテント・インターナショナル(例えば、IMS World Publications)から引用し得る。
【０１１１】
上記の化合物は、式(Ｉ)で示される化合物と組合わせて使用可能であり、当該技術分野で記載されているように、例えば、上記の文献に記載のとおり調製し、投与することができる。
【０１１２】
「組み合わせ」とは、化合物(Ｉ)と組合わせのパートナーを独立して同時に、または組合わせのパートナーが協同作用、例えば、相乗作用を示すことを特に可能とする時間間隔内で別個に投与してよい、組合わせ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【０１１３】
本発明はまた、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含んでなる医薬製剤を提供する。
【０１１４】
式(Ｉ)で示される化合物は単独で、または１種以上の他の治療用の化合物と組合わせて投与し得る；可能な併用療法は一定の組合わせの形態を採るか、または本発明化合物と１種以上の他の治療(予防も含む)用の化合物の投与をずらすか、もしくは互いに独立して与える投与の形態を採るか、または一定の組合せと１種以上の他の治療用の化合物との組合わせ投与の形態を採る。式(Ｉ)で示される化合物は、それ以外に、またはさらに加えて、とりわけ腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光療法、外科手術介在、またはこれらの組合わせと組合わせて投与し得る。長期にわたる治療は、上記に示すように、他の処置戦略の状況において、アジュバント治療である場合に同様に可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するため、またはさらに化学的予防治療でさえある治療である。
【０１１５】
有効成分の投与量は、種々の因子、例えば、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的症状；処置すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎機能と肝機能；および採用する特定の化合物により左右される。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医師は、当該症状の進行を予防し、反攻し、または停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。有効性を生じる範囲内での薬物の濃度を達成する際の最適な精度には、標的部位への薬物利用能の動力学に基づく投薬方法が必要とされる。このことには薬物の分布、平衡、および排出を考察することが関わる。
【０１１６】
温血動物、例えば、体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容されるその塩の用量は、好ましくは、１日つき、１人あたり約３ｍｇないし約５ｇ、より好ましくは、約１０ｍｇないし約１.５ｇであり、これを例えば、１回ないし３回に、同じサイズの用量となるように分割する。通常、小児には成人用量の半量を与える。
【０１１７】
本発明化合物は通常のルートにより、特に非経腸的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液の形で、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤もしくはカプセルの形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形で、または鼻腔用もしくは坐剤の形で投与し得る。局所投与は、例えば、皮膚への投与である。局所投与のさらなる形は眼への投与である。本発明化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体または賦形剤を含有してなる医薬組成物は、医薬的に許容される担体または賦形剤と混合することにより、常套の方法で製造し得る。
【０１１８】
本発明は式(Ｉ)で示される化合物またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体の有効量、とりわけ上記障害の一つの処置に有効な量を、１種以上の医薬的に許容される担体であって、局所、経腸(例えば、経口もしくは直腸)、または非経腸投与に適しており、かつ無機もしくは有機の固体であるか、または液体である担体と共に含有してなる医薬組成物にも関する。経口投与のためには、有効成分と、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールと共に含有してなる、とりわけ、錠剤またはゼラチンカプセルを使用することができる。錠剤はまた、結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン(例えば、トウモロコシ、コムギまたはコメデンプン)、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および要すれば、崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)、および／または発泡性混合物、または吸着剤、色素、芳香剤および甘味剤を含有し得る。本発明の薬理学的に活性な化合物を非経腸的に投与し得る組成物の形で、または注入溶液の形で使用することも可能である。該医薬組成物は滅菌してもよいし、および／または添加剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含有し得る。所望により他の薬理学的に活性な物質を含み得る当該医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、常套の混合、顆粒化、調製化、溶解または凍結乾燥工程により調製し、約１％ないし９９％、特に、約１％ないし約２０％の有効成分を含んでなる。
【０１１９】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置方法、特に本明細書に言及した疾患の処置、とりわけかかる処置を要求する患者での処置方法において使用するための、式(Ｉ)で示される化合物またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、増殖性疾患、炎症性疾患、または閉塞性気道疾患、または移植と関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその互変異性体、またはかかる化合物の医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【０１２１】
さらに、本発明は脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼ、および／またはｍＴＯＲ、および／またはＤＮＡタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患の処置方法であって、式(Ｉ)で示される化合物または医薬的に許容されるその塩(ただし、その基および記号は上記定義の意味を有する)を、当該疾患に対して有効な量で、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
さらに、本発明はヒトを含む温血度物の充実性腫瘍または液状腫瘍の処置のための医薬組成物であって、上記の式(Ｉ)で示される化合物またはかかる化合物の医薬的に許容されるその塩を医薬用担体と共に含有してなる組成物に関する。
【０１２３】
製造方法
本発明は式(Ｉ)で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその互変異性体および／またはその塩の製造方法にも関する。
【０１２４】
式(Ｉ)で示される化合物は、原理的に、また他の遊離体、中間体および最終産物と共に、当該技術分野で既知の方法に従って、またはその方法と同様に調製することができる；とりわけ、本発明に従い、式(II)：
【化３】
2010504933.tif 000005
[式中、Ｒ１およびＲ４は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基である]
で示される脱離基担持化合物と、式(III)：
【化４】
2010504933.tif 000006
[式中、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである]
で示されるアミノ化合物を反応させることからなる方法により製造でき、
ここで、本反応においては、出発物質中の官能基が保護された形で存在可能であり、得られる１個以上の保護基を担持する式(Ｉ)の化合物において、かかる保護基を除去し；
そして、所望により、上掲の反応に従って得られる式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の別の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩をその別の塩に変換し、得られる式(Ｉ)の遊離の化合物をその塩に変換し、および／または得られる式(Ｉ)の化合物の異性体を式(Ｉ)で示される１種以上の別の得られる異性体から分離してよい。
【０１２５】
好適な反応条件：
当該製造方法、任意の反応と変換、出発物質と中間体の合成などの以下のより詳細な説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式(Ｉ)の化合物または具体的に言及した化合物について示した意味を有し、また、Ｌはそれぞれ式(II)の化合物について定義したとおりである。
【０１２６】
有用であるか、または必要とされる場合、反応は不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下に実施し得る。
Ｌは、好ましくはアリール(例えば、トルエン)−スルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカン(例えば、メタン)−スルホニルオキシまたはより好ましくは、ハロ、とりわけ、クロロまたはブロモである。
【０１２７】
反応条件は、好ましくは、求核芳香族置換反応の通常の条件から選択し、例えば、要すれば、密封容器中(例えば、密封反応)、極性溶媒、例えば、アルコール(例えば、エタノール)、および／または非プロトン性溶媒、例えば、１−メチル−２−ピロリドンなどの溶媒中、好ましくは１２０ないし１８０℃の温度で実施する；好ましくは、マイクロ波励起により熱エネルギーを供給する。
【０１２８】
保護基
１個以上の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトなどが、出発物質に、例えば、式(II)もしくは(III)で示される１つ以上の出発物質または以下に示す他の出発物質、中間体および遊離体において存在するか、または保護を必要とする場合、それらは反応に関わるべきではなく、または反応を妨害すべきではないので、これらはペプチド化合物の合成、またセファロスポリンおよびペニシリンの合成、並びに核酸誘導体および糖類の合成に通常使用されるような保護基とする。保護基は、一旦除去した後には最早最終産物に存在しないような基であり、一方、置換基として残存する基は、ここで使用される意味での保護基ではない；保護基は特定の中間段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基である。例えば、tert−ブトキシは、式(Ｉ)の化合物に残存しているとすれば、それは置換基であり、式(Ｉ)の最終化合物を得るために除去するなら、それは保護基である。
【０１２９】
保護基は前駆体中にすでに存在していてもよく、不所望の二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応に対して関係する官能基を保護すべきである。それらが容易に、すなわち、不所望の二次反応なしに、典型的には加酢酸分解、プロトン分解、加溶媒分解、還元、光分解による、または例えば、生理的条件に類似の条件下、酵素活性による除去に適していること、またそれらが最終産物に存在しないことは、保護基の特性である。専門家はどの保護基が上記または下記の反応と適合するかを知悉しているか、または容易に確立することができる。
【０１３０】
かかる官能基のかかる保護基による保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応については、例えば、以下の標準的参考著書に記載されている：J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。
【０１３１】
所望の反応および変換
式(Ｉ)で示される化合物は、標準的な反応手法に従い、式(Ｉ)で示される別の化合物に変化してもよい。
【０１３２】
例えば、エステル化カルボキシ基、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルなどを担持する式(Ｉ)で示される化合物において、このエステル化カルボキシ基は、例えば、水酸化アルカリ金属などの塩基(たとえば、水酸化リチウム)の存在下、適切な溶媒、例えば、ジオキサンなどの環状エーテル、水またはその混合物中、例えば、０ないし５０℃の範囲の温度で加水分解して、対応する遊離のカルボキシ基とし得る。
【０１３３】
置換基として遊離のカルボキシ基を担持する式(Ｉ)で示される化合物(例えば、前記最終段落の工程により入手し得る)において、この遊離のカルボキシ基は、例えば、アンモニア、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミン、ピペリジン、ピペラジン、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｓ−オキソ−チオモルホリンまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリンまたは上記の基の他の遊離体との反応により、対応するカルバモイルまたはＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基に変換し得る；当該反応は活性型のカルボキシ基とで、好ましくは常套の縮合条件下で起こる；この場合、カルボキシ基の可能な反応性誘導体の中で、反応性エステル(例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−二トロフェニルまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル)、酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物または臭化物)または反応性無水物(例えば、低級アルカン酸との混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体は、好ましくはイン・シチューで形成し得る。反応は１個以上のカルボキシ置換基を担持する式(Ｉ)で示される化合物を適当な溶媒(例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンもしくはアセトニトリル、またはかかる溶媒の２種以上の混合物)に溶解することにより、また適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン(ＤＩＰＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンを加え、また該カルボキシ置換基の反応性誘導体がイン・シチューで形成されるのであれば、イン・シチューで好適なカルボキシ基の反応性誘導体を形成する適切なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物(ＢＯＰＣｌ)；テトラフルオロホウ酸Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＴＰＴＵ)；テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰyＢＯＰ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡt)またはＨＯＡtを単独で、または(１−クロロ−２−メチルプロペニル)−ジメチルアミンと共に加えることにより実施する。一部の他の可能なカップリング剤の概要については文献(例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463)を参照されたい。反応混合物は、好ましくは、約−２０ないし５０℃、とりわけ０℃ないし３０℃の温度で、例えば、室温で攪拌する。
【０１３４】
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン核または窒素含有ヘテロ環状(例えば、ヘテロアリール)置換基の窒素原子は、適切な酸化剤、例えば、過酸化物(ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素)の存在下に、Ｎ−オキシドとし得る。
【０１３５】
また、「望むならば」実施される所望のプロセス工程において、反応に関与すべきでない原料化合物の官能基は、未保護の形で存在してもよいし、または例えば、本明細書にて「保護基」の項で言及した１種以上の保護基により保護されていてもよい。次いで、保護基はそこに記載された方法の一つに従って、全部または一部を除去する。
【０１３６】
塩形成基をもつ式(Ｉ)で示される化合物の塩は、それ自体既知の方法で調製し得る。式(Ｉ)で示される化合物の酸付加塩は、従って、酸または適切なアニオン交換試薬との処理により入手し得る。
【０１３７】
塩は、通常、例えば、適切な塩基性化合物と、例えば、炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムとの処理により、遊離の化合物に変換することができる。
【０１３８】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、それ自体既知の方法で、適切な分離方法によりそれらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオマーの混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の手法により、それらの個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は原料化合物のレベルで、または式(Ｉ)で示される化合物そのもので実施し得る。エナンチオマーはジアステレオマー塩の形成を経由して、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成により、またはクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣにより、キラルリガンドをもつクロマトグラフィー基質を用いて分離し得る。
【０１３９】
強調すべきことは、本章で言及した変換に類似の反応が、適切な中間体のレベルでも起こり得ることである(また、従って対応する出発物質の調製に有用である)。
【０１４０】
出発物質：
式(II)および(III)で示される出発物質、並びに本明細書に記載した、例えば、下記の他の出発物質、中間体または遊離体は、当該技術分野で既知である方法に従って、または類似の方法で調製可能であり、該原料は当該技術分野で既知であるか、および／または市販品として入手可能であるか、または実施例に言及した方法により、またはその類似の方法により入手し得る。新規の出発物質、並びにその調製方法は、本発明の実施態様同様である。好適な実施態様ではかかる出発物質が用いられ、また選ばれる反応は好適な化合物を入手し得るように選択する。
【０１４１】
式(III)で示される出発物質は当該技術分野で既知であるか、市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で既知の方法に従って、または類似の方法で調製し得る。例えば、式(III)においてＲ３が水素である化合物は、アミノ基の代わりにニトロ基が存在する対応する化合物から、例えば、エタノール、水および酢酸中、例えば、３０ないし１００℃の高温で、鉄粉により、または触媒、例えば、ラネーＮｉの存在下、メタノール中、０ないし５０℃の温度で水素により入手し得る。両方の事例において、他の通常の溶媒が可能である。式(III)においてＲ３がＣ１−Ｃ４−アルキルである対応する化合物は、次いで、例えば、対応するＣ１−Ｃ４−アルキルハロゲン化物でアルキル化することにより入手し得る。
【０１４２】
式(II)で示される化合物は、例えば、式(IV):
【化５】
2010504933.tif 000007
で示されるオキソ化合物と無機の酸ハロゲン化物、例えば、オキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)を、例えば、溶媒不存在下、高温、例えば、３０ないし１４０℃の範囲で、例えば、約１２０℃で反応させることにより入手し得る。
【０１４３】
式(IV)で示される化合物は、例えば、式(Ｖ)：
【化６】
2010504933.tif 000008
で示されるピラゾリン化合物から、適切な溶媒または溶媒混合物(例えば、ジオキサンなどの環状エーテル)の存在下、例えば、３０ないし１３０℃の範囲の高温、例えば、１１０℃で、プロピオール酸エステル(例えば、プロピオール酸メチルエステル)との反応により入手し得る。
【０１４４】
式(Ｖ)においてＲ４が水素であるか、さらにはメチルまたはトリフルオロメチルである化合物は、例えば、式(VI)：
【化７】
2010504933.tif 000009
[式中、Ｒ４＊は水素またはメチルである]
で示されるニトリル化合物とヒドラジン(例えば、一水和物)をカルボン酸、例えば、酢酸中、要すれば付加的溶媒、例えば、トルエンを用い、０ないし１１０℃の範囲の温度で反応させることにより調製し得る。
【０１４５】
式(VI)で示される化合物は、例えば、式(VII):
【化８】
2010504933.tif 000010
で示される化合物から、適切な溶媒、例えば、無水エタノールおよび／またはトルエン中、例えば、３０℃ないし反応混合物の還流温度の範囲の高温で、アルカリ金属アルコラート、例えば、ナトリウムメチラートまたはナトリウムエチラートの存在下に、ギ酸エチル(Ｒ４＊＝Ｈ)または酢酸エチル(Ｒ４＝メチル)との反応により入手し得る。
【０１４６】
式(Ｖ)で示される化合物の合成についての例は、国際特許公開ＷＯ２００５／０７０４３１号明細書から得ることができる。
【実施例】
【０１４７】
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
温度は摂氏で測定する。特に断りのない限り、反応はＲＴで実施する。
ＴＬＣのＲｆ値は展開溶媒先端の移動距離に対する各物質の移動距離の比で示す。ＴＬＣのＲｆ値は５×１０ｃｍのＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４(メルク、ダルムシュタット、ドイツ)にて測定する。
【０１４８】
分析用ＨＰＬＣ条件：
システム１：直線勾配２−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)７ｍｉｎ＋２ｍｉｎ  １００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ(３０℃)。カラム：ヌクレオシル１００−３Ｃ１８ＨＤ(１２５×４ｍｍ)。
【０１４９】
略号：
ｄ                  日
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ｍＬ                ミリリットル
ｍｉｎ              分
ＭＳ(ＥＳＩ＋)     エレクトロスプレー質量分析
ＮＭＰ              １−メチル−２−ピロリジノン
Ｒｆ                 ＴＬＣにおける先端比
ＲＴ                室温
ＴＢＭＥ            tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔＲet              保持時間
ＵＶ                紫外線
【０１５０】
出発物質：
出発物質は記載どおりに調製するか、または市販供給業者から入手する；後者の場合、記載した供給業者は以下の宛先または正式名称を有する：
ＡＢＣＲ＝ＡＢＣＲ(株)(ABCR GmbH & Co.)ＫＧ、カールスルーエ、ドイツ
ＡＣＲＯＳ＝ＡＣＲＯＳオルガニックスＢＶＢＡ、ギール、ベルギー
アルバニー・モレキュラー・リサーチ・インク(ＡＭＲＩファイン・ケミカルズ宛)アルバニー、ニューヨーク、米国；
アルドリッチ＝シグマ−アルドリッチ、ミュンヘン、ドイツ：
アピン・ケミカルズ(株)、アビンストン、オクソン、英国；
アスタテック(ASTATECH)インク、ブリストル、ペンシルバニア、米国；
フルカ＝フルカ・アンド・リーデル−デ・ハーン、ブッフス、スイス：
フルオロケム(株)、デルビシャイアー、英国。
【０１５１】
式で示される遊離体合成の図解手順、および４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンへの遊離体：詳細は国際特許公開２００５０７０４３１号明細書参照：
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの合成は、先行技術に記載されているとおりに達成し得る(国際特許公開２００５０７０４３１号明細書参照)。以下の反応工程図を簡単な要約として提供する：
【化９】
2010504933.tif 000011
【０１５２】
実施例１の標題化合物、(１Ｓ,２Ｒ)−２−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール(他の置換基をもつ式(Ｉ)の他の化合物も同様に入手し得る)の合成のためのさらなる中間体と最終化合物の例示的合成工程図：
【化１０】
2010504933.tif 000012
【０１５３】
実施例１：(１Ｓ,２Ｒ)−２−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサノール：
５−クロロ−３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(Ｃ)(２５ｍｇ；０.０８６ｍｍｏｌ)および(アミノ出発物質として)cis−２−アミノシクロヘキサノールＨＣｌ(ＡＣＲＯＳ、Ｆ２６５８５)(１２５ｍｇ；１.０９ｍＭｏｌ)をＮＭＰ(０.５ｍＬ)に懸濁し、エムリー・オプティマイザー(電子レンジ；パースナル・ケミストリー・アクチボラーグ；ウプサラ、スウェーデン)中、３００Ｗ、１４０℃で１０分間攪拌する。反応混合物を水(２ｍＬ)で処理し、ＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ)で抽出する。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、次いで食塩水で洗い、次いで乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、減圧下に濃縮する。精製は４ｇのRedisep(登録商標)Ｓｇ−１００カラム(テレダインＩＳＣＯインク；リンカーン、ネブラスカ、米国)上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５：５(ｖ／ｖ)で溶出して、標題化合物をベージュ色結晶として得る；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３６９.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.３３分(システム１)。
【０１５４】
段階１.１：３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン(Ｂ)：
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(国際特許公開２００５０７０４３１号参照)(１０ｇ；４５.６ｍＭｏｌ)を１,４−ジオキサンに懸濁し、プロピオール酸メチルエステル(４.１０ｍＬ；４５.６ｍＭｏｌ)とＲＴで処理する。反応混合物を１１０℃(浴温)で４６ｈ攪拌する。ＲＴに冷却した後、沈殿生成物を濾取し、１,４−ジオキサンで洗い、乾燥して標題化合物を白色固体として得る。標題化合物：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２７２.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝４.４３分(システム１)。
【０１５５】
段階１.２：５−クロロ−３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン：
３−(３,４−ジメトキシフェニル)−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン(Ｂ)(実施例１；段階１.１)(１.０ｇ；３.６９ｍＭｏｌ)をＰＯＣｌ３(１７.２ｍＬ；１８４ｍＭｏｌ)中に懸濁し、１２０℃で２ｄ攪拌する。ＲＴに冷却した後、減圧下に溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(７０ｍＬ)に取り込み、ＥｔＯＡｃ(２×２００ｍＬ)で抽出する。併合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、次いで食塩水で洗い、次いで乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、減圧下に濃縮する。ジエチルエーテル中で攪拌した後、標題化合物を褐色結晶として得る。標題化合物：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝２９０.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.５３分(システム１)。
【０１５６】
実施例２：trans−｛４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに調製する；ただし、アミノ出発物質としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−trans−１,４−シクロヘキサン−ジアミン(アスタテック・インク；５８１０７)を使用する。標題化合物：白色結晶；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝５０２.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝６.９８分(システム１)。
【０１５７】
実施例３：trans−４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]-シクロヘキサノール：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに調製する；ただし、アミノ出発物質としてtrans−４−アミノシクロヘキサノール(アクロス；３４６６８０２５０；ＣＡＳ  Ｎｒ.２７４８９−６２−９)を使用する。標題化合物：ベージュ結晶；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３６９.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.０１分(システム1)。
【０１５８】
実施例４：[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−(４−メトキシフェニル)−アミン：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに同様に調製する；アミノ出発物質としては、ｐ−アニシジン(フルカ１０４９０)を使用する。標題化合物：黄色結晶；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３７７.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝６.６２分(システム１)。
【０１５９】
実施例５：trans−Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−シクロへキサン−１，４−ジアミン：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに調製する；アミノ出発物質としては、trans−１,４−ジアミノ−シクロヘキサン(アルドリッチ３３,９９８−９)を使用する。標題化合物：黄色結晶；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３６８.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝４.６８分(システム１)。
【０１６０】
実施例６：アダマンタン−１−イル−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−アミン：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに調製する；アミノ出発物質としては、１−アダマンチルアミン(アルドリッチ１３,８５７−６)を使用する。標題化合物：明黄色結晶；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４０５(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝７.８５分(システム１)。
【０１６１】
実施例７：trans−４−｛[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−メチルアミノ｝−シクロヘキサノール：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに調製する；アミノ出発物質としては、trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールを使用する。標題化合物：淡褐色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.７９分(システム１)。
【０１６２】
段階７.１：trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール
trans−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(ＡＭＲＩファイン・ケミカルズＡ０００７０)(２１５ｍｇ；１.００ｍＭｏｌ)を無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶かす。アルゴン気流下、ＬｉＡｌＨ４(１５７ｍｇ；４.０１ｍＭｏｌ)を少しずつ０℃でゆっくりと加える。氷浴を除去した後、反応混合物をＲＴとし、次いで、７０℃で１５分間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、０.２２ｍＬのＴＨＦ／水(１：１)を滴下する。この後、これをＮａＯＨ(０.４ｍＬの４Ｎ溶液；１.６ｍｍｏｌ)および水(０.６５ｍＬ)で滴下処理する。白色混合物を濾過し、ＴＨＦ(２５ｍＬ)で洗い、減圧下に溶媒を除去して標題化合物を白色結晶として得る。標題化合物：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝１３０.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６３】
実施例８：[３−(３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−(３−モルホリン−４−イルプロピル)−アミン：
標題化合物は実施例１に記載したとおりに調製する；アミノ出発物質としては、３−モルホリノ−プロピルアミン(アルドリッチ２０４−５９０−２)を使用する。標題化合物：淡オレンジ色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３９８.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝４.７２分(システム１)。
【０１６４】
実施例９：{１−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−ピペリジン−４−イル}−ジエチルアミン；
標題化合物は実施例１に記載した方法と同様に調製する；アミノ出発物質としては、４−ジエチルアミノ−ピペリジン(フルオロケム０２１２８７)を使用する。標題化合物：淡褐色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１０.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝４.９７分(システム１)。
【０１６５】
実施例１０：cis−Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−シクロヘキサン−１,２−ジアミン：
標題化合物は実施例１に記載した方法と同様に調製する；アミノ出発物質としては、cis−１,２-ジアミノシクロへキサン(フルカ・ｐｕｒｕｍ３２８４５)を使用する。標題化合物(エナンチオマー混合物)：淡褐色固体；ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３６８.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.０２分(システム１)。
【０１６６】
実施例１１：４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−Ｎ−フェニル−ベンズアミド：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、４−アミノベンズアニリド(アピン・ケミカルス(株)、２２８ａ)を使用する。標題化合物：黄色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４６６(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝６.８１分(システム１)。
【０１６７】
実施例１２：Ｎ−(２−ジエチルアミノエチル)−４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−ベンズアミド：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、プロカインアミドＨＣｌ(フルカ８１６６４)を使用する。標題化合物：黄色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４８９.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.２５分(システム１)。
【０１６８】
実施例１３：trans−｛４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−シクロヘキサン−１−イル}−メタノール：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、trans−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン(文献記載のように調製：Schneider, Woldemar; Lehmann, Klaus., Tetrahedron Letters (1970), (49), 4285-8.)を使用する。標題化合物：白色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３８３.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝５.７１分(システム１)。
【０１６９】
実施例１４：[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−キノリン−５−イルアミン：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、５−アミノキノリン(フルカ０７３４０)を使用する。標題化合物：ベージュ結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３９８.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝４.９９分(システム１)。
【０１７０】
実施例１５：(４−クロロ−３−メトキシフェニル)−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−アミン：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、２−クロロ−５−アミノ−アニソール(ＴＣＩ Ｃ１７７４)を使用する。標題化合物：暗黄色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝４１１.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝７.０８分(システム１)。
【０１７１】
実施例１６：trans−４−[｛Ｎ−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル]−Ｎ−メチルアミノ｝−シクロへキサン−１−イル]−メタノール：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、trans−(４−メチルアミノ−シクロヘキシル)−メタノールを使用する。標題化合物：明黄色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝３９７.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝６.１３分(システム１)。
【０１７２】
段階１６.１：trans−(４−メチルアミノ−シクロヘキシル)−メタノール
標題化合物は実施例７：段階７.１に記載のとおりに調製する；trans−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−カルバミン酸 tert−ブチル(アルバニー・モレキュラー・リサーチ・インク：Ａ０００６０)を代わりに使用する。標題化合物：白色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝１４４.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７３】
実施例１７：Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−４−[３−(３,４−ジメトキシフェニル)−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ]−ベンズアミド：
標題化合物は実施例１に記載のとおりに調製する；アミノ出発物質としては、(４−アミノフェニル)−Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−ホルムアミド(ＡＢＣＲ、ＭＯＥ１８７９)を使用する。標題化合物：明黄色結晶：ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ＝５０２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ：ｔＲet＝６.８１分(システム１)。
【０１７４】
実施例１８：ソフトカプセル
ソフトゼラチンカプセル５０００個を以下のように調製する；各カプセルは有効成分として、前記の実施例に記載した式(Ｉ)で示される化合物の一つを０.０５ｇ含有してなる。
組  成
有効成分                ２５０ｇ
ラウログリコール        ２リットル
調製法：粉末化した有効成分をラウログリコール(Lauroglykol；登録商標)(ラウリル酸プロピレングリコール、ガテフォッセＳＡ(Gattefossa S.A.)、サン・プリースト、フランス)に懸濁し、湿式粉砕機にて摩砕して約１ないし３μｍの粒径とする。次いで、この混合物の０.４１９ｇ部をカプセル充填機によりソフトゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2010504933.tif 000017
2010504933.tif 000018