(57)【要約】この発明は一般式（Ｉ）のヘテロ環置換されたテトラヒドロナフタレン−アミン化合物、その製造方法、該化合物を含む薬剤、並びに、人又は動物の治療用に薬剤製剤への使用に関する。
2010522223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のヘテロ環置換されたテトラヒドロナフタレン−アミン誘導体であって、
【化１】
2010522223.tif 000104
〔ここで、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊは、一緒に、
・  ＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−（式中、いずれのいずれの適当なＨもＲ６及び／又はＲ７によって置換されていてもよく、ＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択される一方、ＹはＮ又はＣＨから選択される）；
・  ＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−（式中、いずれの適当なＨもＲ６によって置換されていてもよく、Ｘ及びＹの１つはＮＲ８であるのに対して、他方はＮＲ８ａ、Ｓ又はＯから選択される）；
・  ＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−（Ｘ及びＹの１つはＣＨ２であるのに対して、他方はＮＲ８、Ｓ又はＯから選択され、いずれの適当なＨもＲ６及び／又はＲ７によって置換されていてもよい）；
・  ＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−；あるいは、
・  ＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−（Ｙ、Ｘ１及びＸ２の２つはＣＨであるのに対して、他方はＣＨもしくはＮから選択され、いずれの適当なＨもＲ６によって置換されていてもよい）、
を形成しており；
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
又は、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；
あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８及びＲ８ａは水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；
Ｒ９及びＲ９ａは、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である。〕
場合により、
その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比にある混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよく；
但し、（２Ｓ）−ジメチル−［５（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミンを除く、
ヘテロ環置換されたテトラヒドロナフタレン−アミン誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は式Ｉａの化合物である。
【化２】
2010522223.tif 000105
ここで、
Ａは次の群から選択される化合物である；
【化３】
2010522223.tif 000106
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
あるいは、
Ｒ１及びＲ２はそれらの連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８及びＲ８ａは水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；
Ｒ９及びＲ９ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は式Ｉａの化合物であり、但し、
Ａは次の群から選択される化合物である：
【化４】
2010522223.tif 000107
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
あるいは、
Ｒ１及びＲ２はそれらの連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８及びＲ８ａは水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、該化合物は式Ｉａの化合物であり、但し、
Ａは次の群から選択される化合物である：
【化５】
2010522223.tif 000108
又は
【化６】
2010522223.tif 000109
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
あるいは、
Ｒ１及びＲ２はそれらの連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８は水素、又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２は互いから独立して線状もしくは分岐した、場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して線状もしくは分岐したＣ１−４−アルキル基である；
より好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣ３Ｈ７である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結している窒素と共に４から７の環構成員の、場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を構成している；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結している窒素と共に５又は６の環構成員の、場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を構成している；
より好ましくは、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結している窒素と共に下記から選ばれるヘテロ環式環系を構成している；
【化７】
2010522223.tif 000110
ここでＲ’は水素又は線状もしくは分岐したＣ１−４−アルキル基から選ばれる、
ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４のアルキル基から独立に選ばれ；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４のアルキル基である；
好ましくは、
Ｒ３及びＲ４はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，Ｃ４Ｈ９，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から独立に選ばれる；
より好ましくは、
Ｒ３及びＲ４はＨである、
ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２；線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨあるいはＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，Ｃ４Ｈ９，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から互いに独立に選択される；
より好ましくは、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立にＨ又はＣＨ３から選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ８は水素；又は、線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立して選択され；
好ましくは、
Ｒ８はＨ，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，又はＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは、
Ｒ８はＨ又はＣＨ３から独立に選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ９及びＲ９ａは、水素；Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２；線状又は分岐のある、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立に選択され；あるいは、ＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，又はＣ４Ｈ９から互いに独立して選択され；
より好ましくは、
Ｒ８はＦ又はＣＨ３から選択され、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ９及びＲ９ａは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２；線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基であるか、あるいは、ＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９から互いに独立して選択され；
より好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａはＦ又はＣＨ３から互いに独立して選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、
・  １−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  １−メチル−４−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  １，３，５−トリメチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
・  １−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  ジプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルコ−アミン；
・  メチル−プロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ジエチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  エチル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ジメチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  （５−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ジメチル−アミン；
ジメチル−（５−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン；
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン、又は
・  （２Ｓ）−イソプロピル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  （２Ｓ）−イソプロピル−プロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  （２Ｓ）−Ｅｔｈｙ１−イソプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ４−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン；
・  ［５−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
から選択され、場合により、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二種の任意の混合比にある混合物の形態、又は、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項３−１１に記載の化合物であって、
・  ［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン，
・  ジメチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン，
・  （ｒａｃ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；及び
・  （２Ｒ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
から選らばれ、場合により、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物は式Ｉａの化合物であって、該式において、Ａは、次の基群から選ばれる：
【化８】
2010522223.tif 000111
Ｒ１とＲ２はＣＨ３であるか、又は
Ｒ１とＲ２はそれらの連結窒素と共に、場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を構成している；
Ｒ３及びＲ４は水素であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される、
Ｒ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ９は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である、
Ｒ９ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される；
ことを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン；
・  ［５−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
から選択され、場合によっては、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、
ことを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造方法にして、一般式ＩＩＩ又はＩＩＩａ：
【化９】
2010522223.tif 000112
〔ここで、Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは請求項１に記載の意味である〕
の化合物を、一般式ＸＩＩ
【化１０】
2010522223.tif 000113
〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４’は請求項１記載の意味であり、Ｘはハロゲン、好ましくは臭化物、ＯＨ，ＯＭｅ又はＯ−トリフレート基である〕
の化合物と、適切な反応媒体中、パラジウム触媒、適切なリガンド及び少なくとも１種の塩基の存在下で、反応させることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１−１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物と、任意であるが１種又は２種以上の薬学的に許容できるアジュバンドを含む薬剤であって、該化合物は、場合により、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、そのラセミ体の一形態、又は、その立体異性体の少なくとも二種の任意の混合比にある混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩又は溶媒和物であってもよいものである、薬剤。
【請求項１８】
請求項１−１５に記載の少なくとも１種の化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、又はそのラセミ体の一形態、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二種の任意の混合比にある混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩又は溶媒和物であってもよいものの、５−ＨＴ７によって媒介された疾病又は症状の治療用薬剤の製造への使用。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用にして、疾病が、痛み、好ましくは内臓の痛み、慢性痛、がんの痛み、片頭痛、急性痛又はニューロパシー性（神経障害性）の痛み、より好ましくはニューロパシー性（神経障害性）の痛み、異痛症又は痛覚過敏症である使用。
【請求項２０】
請求項１８に記載の使用にして、疾病が、睡眠障害、シフト労働者症候群、時差ぼけ、うつ病、季節的感情障害、片頭痛、不安、精神病、精神分裂症、認知及び記憶の障害、局所貧血の現象から生じた神経細胞悪化、高血圧のような心臓血管病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病、痙攣性結腸又は尿失禁である使用。
【請求項２１】
ジメチル［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−アミンの製造方法であって、式ＸＸＩＶ：
【化１１】
2010522223.tif 000114
〔ここで、Ｗは離脱基、好ましくはＴｆである〕
の化合物を、式：ＸＸＶ：
【化１２】
2010522223.tif 000115
の化合物と、触媒、特にパラジウム触媒の存在下、最も好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で、反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】この発明は一般式（Ｉ）のヘテロ基置換されたテトラヒドロナフタレン−アミン化合物、その製造方法、該化合物を含む薬剤、並びに人又は動物の治療のために、該化合物の薬剤の調製への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】新しい治療薬の探索は目標疾病と結び付けられるタンパク質及び他の生体分子の構造のより良い理解によって近年大いに助けられた。広範な研究の主題であったタンパク質の１つの重要なクラスが５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン、５−ＨＴ）レセプターのファミリーである。１９９３年に発見された５−ＨＴ７レセプターはこのファミリーに属して、そして貴重な新しいドラッグの目標として大きい関心を引き付けた（非特許文献１）。【０００３】５−ＨＴ７レセプターがラット、ネズミ、テンジクネズミ及びヒトのｃＤＮＡからクローンが作られ、高度の種間同族性（約９５％）を示すが、他の５−ＨＴレセプターとは低い連続同族性（４０％未満）を有するという点でユニークである。その発現パターンは、中枢神経系（ＣＮＳ）（視床下部（特に神束交叉上核）及び視床）並びに他の末端組織（脾臓、腎臓、腸、心臓の動脈及び冠状動脈で最も高く）の特定の構造において、いろいろな機能及び病理に５−ＨＴ７レセプターの関連を示唆する。この考えは、三環系抗うつ薬、典型的及び非典型的な抗精神病薬並びに若干の５−ＨＴ２レセプター拮抗体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）のような、いくつかの治療薬が組換え型（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ）及び機能的な（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）５−ＨＴ７レセプターの両方に対する中程度ないし高度の親和性を示すという事実によって支持されている。【０００４】機能上、５−ＨＴ７レセプターは哺乳動物での生体時計の調節に関連付けられてきた（非特許文献２）。生体時計の中断が中でもうつ病、季節的感情障害、睡眠障害、シフト労働者症候群及び時差ぼけを初めとする多くのＣＮＳ障害と関係があることは知られている。【０００５】体内分布及び早期の薬理学的データも、５−ＨＴ７レセプターが血管の拡張に関係していることを示唆している。これは生体内で（ｉｎ  ｖｉｖｏ）実証された（非特許文献３）。すなわち選択的な５−ＨＴ７レセプター作動体《アゴニスト》が新規な高血圧剤としての可能性を有する。【０００６】５−ＨＴ７レセプターは、大脳血管の平滑筋の弛緩による片頭痛の病理生理学にも関連付けられてきた（非特許文献４）同様に、腸及び結腸組織の平滑筋の弛緩への５−ＨＴ７の関与が、このレセプターを過敏性腸症候群の治療のための目標物にしている（非特許文献５）。最近、それは尿の失禁にも関係付けられた（非特許文献６）。【０００７】５ＨＴ７レセプターの作用薬又は拮抗薬としての治療への利用可能性を鑑み、選択的なリガンドを見いだすべく大きな努力がなされた。この分野での懸命な研究の努力にもかかわらず、選択的な５−ＨＴ７拮抗体活性有する化合物は極めて少数しか報告されておらず（非特許文献７）、５−ＨＴ７作用薬についてはさらにもっと少ない。【０００８】レセプター５−ＨＴ７に対して薬理活性を有する化合物を見いだす要求があり、その化合物は効果的であるとともに選択的であって、しかも良好な「薬物能力（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」の特性、すなわち、投与、体内分布、新陳代謝及び排泄に関しての良好な薬学的特性を有する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｅｒｒｏｎ、Ｊ．Ａ．Ｉｄｒｕｇｓ、１９９８、Ｖｏｌ．１、Ｎｏ
2010522223.tif 000003
ｅｔ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｖｅｎｕｅｓ？”
【非特許文献２】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ、Ｔ．Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９３、１１：４４９−４５８頁”Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ−ａｃｔｉｖａ
2010522223.tif 000004
ｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ”
【非特許文献３】Ｔｅｒｒｏｎ、Ｊ．Ａ．、Ｂｒ  ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、１９９７、
2010522223.tif 000005
ｈｅ  ｌｏｎｇ  ｌａｓｔｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”
【非特許文献４】Ｓｃｈｏｅｆｆｔｅｒ、Ｐ．ら、１９９６、ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、１１７：９９３−９９４頁；Ｔｅｒｒｏｎ、Ｊ．Ａ．、２００２，Ｅｕｒ．Ｊ．
2010522223.tif 000006
ｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ？”
【非特許文献５】Ｄｅ  Ｐｏｎｔｉ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｄｒｕｇｓ，６１：３１７−３３２”Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎｅｗ  ａｇｅｎｔｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ”
【非特許文献６】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔ，２００３，１４０（１）  ５３−６０；”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ
2010522223.tif 000007
ｎ  ｔｈｅ  ｍｉｃｕｒｉｔｉｏｎ  ｒｅｆｌｅｘ  ｉｎ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  ｆｅｍａｌｅ  ｒａｔｓ”
【非特許文献７】Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａ，Ａ．，Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，５４：３２７−３４１”Ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ
2010522223.tif 000008
【００１０】  そこで、特に薬剤の有効物質として適する新規な化合物を提供することが本発明の目的であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】前記の目的は、有効な化合物として一般式（Ｉ）のヘテロ基置換されたテトラヒドロナフタレン−アミン誘導体を提供することによって達成された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
【化１】
2010522223.tif 000009
【００１３】（Ｉ），【００１４】〔ここで、
Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊは、一緒に、
・  ＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−（式中、いずれのいずれの適当なＨもＲ６及び／又はＲ７によって置換されていてもよく、ＸはＮＲ８、Ｏ又はＳから選択される一方、ＹはＮ又はＣＨから選択される）；
・  ＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−（式中、いずれの適当なＨもＲ６によって置換されていてもよく、Ｘ及びＹの１つはＮＲ８であるのに対して、他方はＮＲ８ａ、Ｓ又はＯから選択される）；
・  ＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−（Ｘ及びＹの１つはＣＨ２であるのに対して、他方はＮＲ８、Ｓ又はＯから選択され、いずれの適当なＨもＲ６及び／又はＲ７によって置換されていてもよい）；
・  ＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−；あるいは、
・  ＝ＣＲ９−Ｘ１＝Ｙ−Ｘ２＝ＣＲ９ａ−（Ｙ、Ｘ１及びＸ２の２つはＣＨであるのに対して、他方はＣＨもしくはＮから選択され、いずれの適当なＨもＲ６によって置換されていてもよい）、
を形成しており；
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
又は、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８及びＲ８ａは水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；
Ｒ９及びＲ９ａは、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である。〕
場合により、
その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比にある混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】  好ましい実施形態では次の但し書きが適用される。
【００１６】  「但し、（２Ｓ）−ジメチル−［５（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミンを除く。」
【００１７】  別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、（ｒａｃ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル」−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］アミン；及び
（２Ｓ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミンを除く。」
【００１８】別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊが一緒に＝ＣＲ６−Ｘ−Ｙ＝ＣＲ７−（式中、Ｒ６及びＲ７が共にメチル基で、ＸがＮＲ８でＹがＮである）を形成する場合には、Ｒ１及びＲ２の両方がＣＨ３でなくてもよい。」
【００１９】別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊが一緒に＝ＣＨ−Ｘ−Ｙ＝ＣＨ−（ここで、いずれの適当なＨもＲ６及び／又はＲ７で置換されていてもよく、ＸがＮＲ８で、ＹがＮである）を形成する場合には、Ｒ１及びＲ２の両方がＣＨ３でなくてもよい。」
【００２０】別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、Ｒ１とＲ２の両方がＣＨ３でなくてもよい。」
【００２１】別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−５−（２，４，５−トリメチル」−１Ｈ−ピロール−３−イル）ナフタレン−２−アミンを除く。」
【００２２】式１に係る化合物は式（１）によって表現されるようにラセミ混合物の形で存在してもよいし、鏡像異性体の１つとして存在してもよい。すなわち、式Ｉはその鏡像異性体［（Ｓ）又は（Ｒ）］の１つ、つまり、式Ｉ−Ｓ又は式Ｉ−Ｒとして表現することもできる。
【００２３】
【化２】
2010522223.tif 000010
【００２４】式Ｉ−Ｓ
【００２５】
【化３】
2010522223.tif 000011
【００２６】式Ｉ−Ｒ
【００２７】又は
【００２８】式（Ｓ）−（Ｉ）    又は    式（Ｒ）−（Ｉ）
【００２９】非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物（類）は５−ＨＴ７レセプター作用薬（ａｇｏｎｉｓｔｓ）である。
【００３０】本発明における「単−又は多環式系」とは、飽和、不飽和又は芳香族であってもよい、単環式又は多環式の炭化水素環系を意味する。環系が多環式である場合には、その異なった各環のそれぞれが異なる飽和度を示してもよく、すなわちそれは飽和か、不飽和か、あるいは芳香性でもよい。任意であるが、その単環式又は多環式の系の構成環のおのおのは環員として１又は２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、それらは同一であるか、あるいは異なっていてもよく、好ましくは、Ｎ，Ｏ、Ｓ及びＰから選択され、より好ましくはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれる。好ましくは、該多環式環系は縮合した２個の環を有することができる。単環式もしくは多環式環系の各環は好ましくは５員又は６員である。
【００３１】「アリール基」は、少なくとも１つの芳香環を有し、しかし構成環のたとえ一つにさえもヘテロ原子を有しない環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル基、フルオレニル基、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）基又はインダニル基であり、特に９Ｈ−フルオレニル基又はアントラセニル基であり、これらは非置換が、一置換されているか、又は多置換されていてもよい。
【００３２】「アルキル−アリール」又は「アルキル−アリール基」は、少なくとも１つの芳香環を有し、しかしアルキレン（ＣＨ２）１−４基を介して核に結合した環のたとえ一つにさえもヘテロ原子を有しない環系を意味するものと理解される。ここで、置換とは、アルキレンにおいてではなくて環系における置換を指している。例えば、ベンジルであり、非置換でもよく一置換されていても多置換されていてもよい。
【００３３】本発明の文脈では、「シクロアルキル基」は、飽和又は不飽和の（但し非芳香族）の環状炭化水素基（環内にヘテロ原子を含まない）であって、非置換でも一置換されていても又は多置換されていてもよい。さらに、「Ｃ３−４−シクロアルキル」は、Ｃ３−又はＣ４−シクロアルキルを意味し、Ｃ３−５−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを意味し、Ｃ３−６−シクロアルキルはＣ３−，Ｃ４−，Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを意味し、Ｃ３−７−シクロアルキルはＣ３−，Ｃ４−，Ｃ５−，Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを意味し、Ｃ３−８−シクロアルキルはＣ３−，Ｃ４−，Ｃ５−，Ｃ６−，Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを意味し、Ｃ４−５−シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキルを意味し、Ｃ４−６−シクロアルキルはＣ４−，Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを意味し、Ｃ４−７−シクロアルキルはＣ４−，Ｃ５−，Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを意味し、Ｃ４−８−シクロアルキルはＣ４−，Ｃ５−，Ｃ６−Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを意味し、Ｃ５−６−シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキルを意味し、Ｃ５−７−シクロアルキルはＣ５−，Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを意味する。しかし、モノ−又はポリ不飽和の、好ましくはモノ不飽和の、シクロアルキルも、そのシクロアルキルが芳香族系でない限り、特に、シクロアルキルの用語の範疇に入る。該シクロアルキル基は好ましくはシクロプロピル，２−メチルシクロプロピル，シクロプロピルメチル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロペンチルメチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，及びアダマンチルである。
【００３４】「ヘテロ環」、「ヘテロ環式基」又は「ヘテロ環式環系」は、環又は環系内に窒素，酸素及び／又はイオウからなる群から選ばれる一個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環系であって、一置換又は多置換されていてもよいものを意味すると理解される。該環系は、唯一の飽和又は不飽和の又は芳香族の環のいずれかから構成されていてもよいし、又は２，３又は４個の、飽和又は不飽和の又は芳香族の環―構成環の二以上が縮合して二以上の環の間で環構成員が共有されている―から構成されていてもよい。これらの例は、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｓ）類から挙げると、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、イミダゾ−チアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾリンである。
【００３５】単環式もしくは多環式環系，アルキル−アリール，アリール基，シクロアルキル基、又はヘテロ環式基に関して、「置換された」（又は「置換の」）とは、特記しない限り、単環式もしくは多環式環系の環、アルキル−アリール、アリール基、シクロアルキル基又はヘテロ環式基の環系上の少なくとも１つの水素基が、ＯＨ，ＳＨ，＝Ｏ，ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ），ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（Ｒｘ及びＲｙは独立にＨ又は飽和もしくは不飽和の、線状もしくは分岐した、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル）により；飽和もしくは不飽和の、線状もしくは分岐した、置換もしくは非置換のＣ１−６アルキル；飽和もしくは不飽和の、線状もしくは分岐した、置換もしくは非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシル）；飽和もしくは不飽和の、線状もしくは分岐した、置換もしくは非置換の−Ｓ−Ｃ１−６アルキル；飽和もしくは不飽和の、線状もしくは分岐した、置換もしくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；飽和もしくは不飽和の、線状もしくは分岐した、置換もしくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；置換もしくは非置換のフェニルにより、置き換えられていることを意味すると理解される。「一置換された」が正確に１つの水素基の置換を意味する一方、「多置換された」は１個より多い水素基の置換を意味し、このとき「多置換された」基は置換が異なる原子においてでもと同じ原子においてでも同種の又は異種の置換基で数回起こることを意味すると理解される。したがって、「場合によっては少なくとも一置換された」とは、任意的選択がなされない場合の「非置換」、「一置換された」又は「多置換された」のいずれかを意味する。
【００３６】アリール基，シクロアルキル基，又はヘテロ環式基に関して、「と縮合した」とは、アリール基、シクロアルキル基又はヘテロ環式基の環系がそれの１又は複数の環の二つの原子（一つ）をそれが縮合する単環式又は多環式環系の環と共有していることを意味するものと理解される。
【００３７】脂肪族基は、本発明で述べるように、場合によっては一置換もしくは多置換され、そして分岐しもしくは線状であってよく、飽和もしくは不飽和であってもよい。脂肪族基は、本発明で定義されるように、アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。不飽和脂肪族基は、本発明で定義されるように、アルケニル及びアルケニル基を含む。本発明において好ましい脂肪族基は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、第三ブチル基、ブテニル基、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル１、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。
【００３８】  本発明の文脈において、アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ又はｇｒｏｕｐ）は、飽和した、直鎖状もしくは分岐した炭化水素であって、不飽和又は一置換もしくは多置換されていてもよいものを意味するものと理解される。即ち、不飽和アルキルは、アルケニル及びアルキニル基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３のようなものを包含すると理解され、一方、飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１−２−アルキルは、Ｃ１−又はＣ２−アルキルを表し、Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキルを表し、Ｃ１−４−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルを表し、Ｃ１−５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを表し、Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、そしてＣ１−１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルが好ましく、置換されている場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨなども好ましい。
【００３９】  アルキル、アルキレン又は脂肪族の基に関して、−別に定義しない限り−用語「置換された」は、本発明の文脈において、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解される。ここで「一置換された」は、正確に一つの水素基が置換されていることを意味するのに対して、「多置換された」は一つを超える水素基の置換を意味し、「多置換された」基は、置換が異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で３回、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。従って、「場合により少なくとも一置換された」は、選択肢が満たされていない場合の「置換されていない」、「一置換された」、又は「多置換された」のいずれかを意味する。
【００４０】  用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−のような二価アルキル基を意味するものと理解され、また（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解され、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべき、などである。
【００４１】  用語「塩」は、本発明により使用される活性化合物がイオン形態をとるか又は帯電され、そして対イオン（陽イオン若しくは陰イオン）と結合し、又は溶液中に存在する形態をとる、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきである。この用語により、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合した複合体も理解されるべきである。
【００４２】  用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の文脈において、治療のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用又は適用される場合に、生理学的に耐用性のある（殆どの場合、毒性を有さない、特に対イオンを原因とする毒性を有さないことを意味する）任意の塩を意味する。
【００４３】  これら生理学的に許容し得る塩は、陽イオン又は塩基と共に形成することができ、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陰イオンとしての本発明で使用される化合物−通常、（脱プロトン化）酸−の、少なくとも一つと、好ましくは無機の陽イオンとの塩であって、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に、生理学的に耐用性のある塩を意味するものと理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、ＮＨ４との塩も好ましいが、特に（一）若しくは（二）ナトリウム、（一）若しくは（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００４４】  これらの生理学的に許容し得る塩は、陰イオン又は酸と共に形成することもでき、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陽イオンとしての本発明で使用される化合物−通常、例えば窒素上でプロトン化したもの−の少なくとも一つと、少なくとも一つの陰イオンとの塩であって、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に、生理学的に耐用性のある塩を意味するものと理解される。それにより特に、本発明の文脈において、生理学的に耐用性のある酸と共に形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある無機酸又は有機酸との塩と理解される。特定の酸の生理学的に耐用性のある塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００４５】  本発明の化合物は、結晶形態をとるか、又は遊離化合物若しくは溶媒和物のいずれかとして存在することができ、これらの形態は本発明の範囲内に含まれるものとする。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（殆どの場合、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラート、を含む。
【００４６】  別に述べない限り、本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の同位体に富む原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素で置き換えられている、又は１５Ｎに富む窒素で置き換えられていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】  式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味にて使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に想起され、分子内に存在する官能基に応じて以下の本発明の化合物の誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミド。所定の作用化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は、当業者に知られており、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（Ａｐｒｉｌ  ２００２）に見出すことができる。
【００４８】  式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、薬学的に許容し得る形態又は実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に許容し得る形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤及び担体、を除いて薬学的に許容し得る純度レベルを有し、かつ通常の用量レベルにて有毒と思われる材料を全く含有しないことを意味する。薬物に関する純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様において、純度レベルは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００４９】本発明に係る化合物の特に好ましいものは、式Ｉａの化合物である。
【００５０】
【化４】
2010522223.tif 000012
【００５１】（Ｉａ）
ここで、
Ａは次の群から選択される化合物である；
【００５２】
【化５】
2010522223.tif 000013
【００５３】Ｒ１及びＲ２は互いに独立に線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
あるいは、
Ｒ１及びＲ２はそれらの連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８及びＲ８ａは水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；
Ｒ９及びＲ９ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である。
【００５４】  好ましい実施形態では次の但し書きが適用される。
「但し、（２Ｓ）−ジメチル−［５（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミンを除く。」
【００５５】  別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、（ｒａｃ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］アミン；及び
（２Ｓ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミンを除く。」
【００５６】  別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、Ａがピラゾールで、３位及び５位でメチル置換されている場合には、Ｒ１及びＲ２は両方がＣＨ３メチルでなくてもよい。」
【００５７】  別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、Ａがピラゾールである場合には、Ｒ１及びＲ２は両方がＣＨ３メチルでなくてもよい。」
【００５８】  別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、Ｒ１及びＲ２は両方がＣＨ３メチルでなくてもよい。」
【００５９】  別の好ましい実施形態では、次の但し書きが適用される。
「但し、１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ナフタレン−２−アミンを除く。」
【００６０】式（Ｉａ）による化合物は、式（Ｉａ）によって表現されるように、ラセミ混合物の形態で存在していてもよいし、又は鏡像異性体の１つとして存在していてもよい。すなわち、式Ｉａはその鏡像異性体［（Ｓ）又は（Ｒ）］の一つとして、即ち、式Ｉａ−Ｒ又は式Ｉａ−Ｓとして表されてもよい。
【００６１】
【化６】
2010522223.tif 000014
【００６２】式Ｉａ−Ｓ
【００６３】
【化７】
2010522223.tif 000015
【００６４】式Ｉａ−Ｒ
【００６５】本発明の化合物の好ましい実施形態は、式Ｉａの化合物であり、但し、
Ａは次の群から選択される：
【００６６】
【化８】
2010522223.tif 000016
【００６７】Ｒ１及びＲ２は互いに独立に線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
あるいは、
Ｒ１及びＲ２はそれらの連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８及びＲ８ａは水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される。
【００６８】本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ａは次の群から選択される化合物である：
【００６９】
【化９】
2010522223.tif 000017
【００７０】又は
【００７１】
【化１０】
2010522223.tif 000018
【００７２】又は
【００７３】
【化１１】
2010522223.tif 000019
【００７４】Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
又は、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結する窒素とともに場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を形成している；
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ８は水素；又は、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；
【００７５】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ｒ１及びＲ２は互いから独立して線状もしくは分岐した、場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４−アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立して線状もしくは分岐したＣ１−４−アルキル基である；
より好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立にＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はＣ３Ｈ７である。
【００７６】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結している窒素と共に４から７の環構成員の、場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を構成している；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結している窒素と共に５又は６の環構成員の、場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を構成している；
より好ましくは、
Ｒ１及びＲ２はそれらを連結している窒素と共に下記から選ばれるヘテロ環式環系を構成している；
【００７７】
【化１２】
2010522223.tif 000020
【００７８】ここでＲ’は水素又は線状もしくは分岐したＣ１−４−アルキル基から選ばれる。
【００７９】本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ｒ３及びＲ４は水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４のアルキル基から独立に選ばれ；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４のアルキル基である；
好ましくは、
Ｒ３及びＲ４はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，Ｃ４Ｈ９，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から独立に選ばれる；
より好ましくは、
Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００８０】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ｒ６及びＲ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２；線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨあるいはＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，Ｃ４Ｈ９，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＯＣ３Ｈ７又はＯＣ４Ｈ９から互いに独立に選択される；
より好ましくは、
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立にＨ又はＣＨ３から選択される．
【００８１】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ｒ８は水素；又は、線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立して選択され；
好ましくは、
Ｒ８はＨ，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，又はＣ４Ｈ９から選択され；
より好ましくは、
Ｒ８はＨ又はＣＨ３．から独立に選択される。
【００８２】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、但し、
Ｒ９及びＲ９ａは、水素；Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２；線状又は分岐のある、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立に選択され；あるいは、ＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７，又はＣ４Ｈ９から互いに独立して選択され；
より好ましくは、
Ｒ８はＦ又はＣＨ３から選択される。
【００８３】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）、特に（Ｉａ）、の化合物であり、但し、Ｒ９及びＲ９ａは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２；線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基であるか、あるいは、ＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換されたＣ１−４アルキル基である；
好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＣＨ３，ＯＣ２Ｈ５，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９から互いに独立して選択され；
より好ましくは、
Ｒ９及びＲ９ａはＦ又はＣＨ３から互いに独立して選択される、
【００８４】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、
・  １−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  １−メチル−４−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  １，３，５−トリメチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
・  １−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  ジプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  メチル−プロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ジエチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  エチル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ジメチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  （５−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ジメチル−アミン；
ジメチル−（５−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン；
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン、
【００８５】から選択され、場合により、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二種の任意の混合比にある混合物の形態、又は、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
【００８６】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、
・  １−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  １−メチル−４−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  １，３，５−トリメチル−４−（６−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
・  １−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピペリジン；
・  ジプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  メチル−プロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ジエチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  エチル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ジメチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ［５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  （５−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ジメチル−アミン；
ジメチル−（５−チオフェン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン；
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン、又は
・  （２Ｓ）−イソプロピル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  （２Ｓ）−イソプロピル−プロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  （２Ｓ）−Ｅｔｈｙ１−イソプロピル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
・  ４−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−モルホリン；
・  ［５−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
【００８７】から選択され、場合により、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二種の任意の混合比にある混合物の形態、又は、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物である。
【００８８】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、
・  ［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン，
・  ジメチル−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン，
・  （ｒａｃ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；及び
・  （２Ｒ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン；
から選らばれ、場合により、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい化合物。
【００８９】本発明に係る化合物の別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉａ）の化合物であって、該式において、
Ａは、次の基群から選ばれる：
【００９０】
【化１３】
2010522223.tif 000021
【００９１】Ｒ１とＲ２はＣＨ３であるか、又は
Ｒ１及びＲ２はそれらの連結窒素と共に、場合によっては少なくとも一置換されたヘテロ環式環系を構成している；
Ｒ３及びＲ４は水素であり、
Ｒ６は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される、
Ｒ７は、水素；ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から互いに独立して選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である；
Ｒ９は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される；あるいはＯＲであり、Ｒは線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基である、
Ｒ９ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２；線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ又はＯＨによって場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基から選択される、化合物である。
【００９２】本発明に係る一般式（Ｉａ）の化合物の好ましい実施形態において、これらの化合物は、
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン；
・  ［５−（２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２，６−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
・  ［５−（２−クロロ−６−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチル−アミン；
から選択され、場合によっては、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、より好ましくは生理学的に許容し得る酸付加塩、最も好ましくは塩酸塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、化合物である。
【００９３】本発明の別の側面において、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法がスキーム４Ａに従って提供されるが、これにおいて、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上記と同じ意味を有する。
【００９４】
【化１４】
2010522223.tif 000022
【００９５】一般式（Ｉ）の化合物は接触クロスカップリング反応によって製造することができるが、該反応には、クマタ−Ｃｏｒｒｉｕ−タマオ、ニギシ、Ｓｔｉｌｌｅ、ヒヤマ、スズキ−ミヤウラ、ヘック、ソノガシラ、及び当業者に公知のその他のクロスカップリングが含まれる。より好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）：
【００９６】
【化１５】
2010522223.tif 000023
【００９７】〔ここで、Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上述の意味である〕
のホウ酸又はホウ酸エステルを、一般式（ＸＩＩ）：
【００９８】
【化１６】
2010522223.tif 000024
【００９９】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上述の意味であり、Ｘはハロゲン、好ましくは臭化物、ＯＨ，ＯＭｅ又はＯ−トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）基である〕
の化合物と、適切な反応媒体中、パラジウム触媒、適切なリガンド及び少なくとも１種の塩基の存在下で、クロスカップリング・スズキ反応させることにより製造することができる。この方法は、反応混合物を、通常の加熱によって標題化合物（１）を達成するのに十分な時間還流させるか、又は、好ましくは１から１０分間、１００−１２０℃の間の温度でマイクロ波放射線に当てることによって行なうことができる。
【０１００】一般式（ＸＩＩ）の化合物の製造は、一般式（Ｖ）及び（ＸＩＩＩ）：
Ｒ１ＣＨＯ（Ｖ），  Ｒ２ＣＨＯ（ＸＩＩＩ）
〔ここで、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕
のアルデヒドの、一般式（ＸＩＶ）の化合物との二つの連続した還元的アミノ化反応
により達成される。
【０１０１】
【化１７】
2010522223.tif 000025
【０１０２】〔ここで、Ｘ，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕。この還元的アミノ化は、一般式（Ｖ）ｏｒ（ＸＩＩＩ）の化合物と一般式（ＸＩＶ）のアミノ化合物と還元剤を含む混合物の適切な反応媒体中での十分な時間の反応により行われ、化合物（ＸＩＩ）が得られる。還元的アミノ化反応は、好ましくは１−１０分間、９０−１２０℃のマイクロ波照射下でも行うことができる。マイクロ波照射は、通常の還元的アミノ化方法により得られる物に比較して望ましくない副生物の生成を抑制できる。
０１１０
この方法は、中間的なイミン又はイミニウム塩を予め生成しないで、一般式（Ｖ）又は（ＸＩＩＩ）のカルボニル化合物と一般式（ＸＩＶ）のアミン化合物を還元剤と混合すると、直接反応として行うことができる。段階的あるいは間接的反応には、予め生成するイミンを別段階で低減することが伴ってしまう。
【０１０３】還元剤の選択は、当業者なら通常のように行うことができる。この手順で有用な還元剤には、水素と触媒、亜鉛とＨＣｌ、ナトリウムシアノボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムシアノボロヒドリド、固体担体担持シアノボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドと脱水剤、ナトリウムシアノボロヒドリドとチタン添加物、ナトリウムシアノボロヒドリドとハロゲン化亜鉛添加物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムと脱水剤、水素化ホウ素ナトリウムとチタン添加物、水素化ホウ素ナトリウムと亜鉛塩添加物、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、重合体担持ホウ化水素、酢酸ニッケルあるいはパラジウムアセテートを伴ったホウ化水素交換樹脂、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと添加物、テトラメチルアンモニウム水素化トリアセトキシホウ素、ナトリウムシアノ−９−ホウ素ビシクロ［３．３．１］ノナン、リチウムトリエチルホウ化水素、リチウムトリ（ｓ−ブチル）ホウ化水素、ナトリウムジイソピノカンフェイルシアノボロヒドリド、アミンボラン、ボラン−ピリジン複合体及びアルキルアミンボランが含まれる。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素が特に好ましい、というのは非中毒性であって、そして概ねイミン形成の前にカルボニル基を還元しないからである。．
【０１０４】一般式（ＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物から、触媒、特にパラジウム触媒の存在下、適切な反応媒体中での水素化反応により得られる。
【０１０５】
【化１８】
2010522223.tif 000026
【０１０６】〔ここで、Ｘ，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０１０７】一般式（ＸＶ）の化合物は、ベンジルアミンの一般式（ＸＶＩ）の化合物との還元的アミノ化反応により得られる。
【０１０８】
【化１９】
2010522223.tif 000027
【０１０９】〔ここで、Ｘ，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
還元的アミノ化反応は、上述した方法に従って行うことができる。
【０１１０】一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ），（Ｖ），（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩ）の化合物は、市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
【０１１１】適切な反応媒体は、例えば、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルグリコールエーテル、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタオール、又は炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、又は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、又は／及び、他の溶剤、好ましくはエチルアセテート、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン又はニトロメタンが含まれる。上述の溶剤及び水の一種又は二種以上の混合物も使用することができる。
【０１１２】  本発明によると、該方法で使用することができる塩基は一般に有機又は無機の塩基であり、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は、水酸化バリウムのような他の金属から得られる、又は、種々の炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、又はアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドもしくはカリウム第三ブトキシド、又は有機アミン、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又は複素環化合物、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジアミノピジン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンである。ナトリウムのようなアルカリ金属又はその水素化物、例えばナトリウム水素化物も使用することができる。
【０１１３】一般式（Ｉ）の化合物の製造をスキーム４Ａに図示する。
スキーム４Ａ
【０１１４】
【化２０】
2010522223.tif 000028
【０１１５】一般式（Ｓ）−（ＸＶ）又は（Ｒ）−（ＸＶ）：
【０１１６】
【化２１】
2010522223.tif 000029
【０１１７】
【化２２】
2010522223.tif 000030
【０１１８】〔ここで、Ｘ，Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕
の鏡像異性的に純粋な化合物は、スキーム４Ｂに示すように、一般式（ＸＶ）のラセミ化合物から当業者に知られた標準的分離方法、例えば、クロマトグラフィー法又はキラル試薬、好ましくはマンデル酸又はジ−ｐ−トルイ酒石酸（ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｉｌｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）を用いる結晶化法によって得られる。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸又はＬ−ジ−ｐ−トルイ酒石酸（Ｌ−ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｉｌｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）による結晶化はスキーム４Ｂに示された化合物の（Ｓ）鏡像異性体を生成し、他方、（Ｒ）−（−）−マンデル酸を用いる結晶化はこれらの化合物の（Ｒ）鏡像異性体を生成する。
【０１１９】この方法による、一般式（Ｓ）−（Ｉ）又は（Ｒ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の、次の製造は上述のように進めることができ、スキーム４Ｂに一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物について図示されている。
【０１２０】
【化２３】
2010522223.tif 000031
【０１２１】別の側面において、本発明は、スキーム５Ａに従って、一般式（Ｉ）の化合物、特にＸがＯＨ、ＯＭｅ又はＯ−トリフレート基である場合の化合物の製造方法も提供する。
【０１２２】一般式（ＸＩＩａ）：
【０１２３】
【化２４】
2010522223.tif 000032
【０１２４】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及Ｒ４は上述の意味を有する〕
の化合物の製造は、トリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を、塩基の存在下、適切な反応媒体中で、一般式（ＸＩＩｂ）の化合物と反応させることにより達成できる。
【０１２５】
【化２５】
2010522223.tif 000033
【０１２６】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０１２７】一般式（ＸＩＩｂ）のヒドロキシル化合物は、一般式（ＸＩＩｃ）のメトキシ化合物から、ＨＢｒ４８％中、１２５℃で加熱することにより得られる。
【０１２８】
【化２６】
2010522223.tif 000034
【０１２９】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
一般式（ＸＩＩｂ）の化合物を得るための一般式（ＸＩＩｃ）の化合物のジメチル化は、ＢＢｒ３と適切な反応媒体中で反応させるか、又は当業者に知られた他の方法によっても達成することができる。
【０１３０】一般式（ＸＩＩｃ）化合物は、上述（スキーム４Ａ）のように一般式（ＸＩＶ）又は（ＸＩＶａ）アミノ化合物から、二つの連続した還元的アミノ化反応によって製造できる。別の合成法では、一般式（ＸＶＩ）又は（ＸＶＩａ）化合物は、一般式（ＸＩＸ）の第二アミンを用いる上述の条件での還元的アミノ化によって一般式（ＸＩＩｃ）化合物を直接的に与えることができる。
ＨＮＲ１Ｒ２      （ＸＩＸ）
〔ここで、Ｒ１，及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕
該方法で使うことができる塩基及び適当な反応媒体は上述したものである。
０１３７
一般式（Ｉａ）化合物を製造する該代替方法はスキーム５Ａに図示する通りである：
【０１３１】スキーム５Ａ
【０１３２】
【化２７】
2010522223.tif 000035
【０１３３】一般式（Ｓ）−（ＸＶａ）：
【０１３４】
【化２８】
2010522223.tif 000036
【０１３５】
【化２９】
2010522223.tif 000037
【０１３６】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
の鏡像異性的に純粋な化合物は、スキーム５Ｂに示すように、一般式（ＸＶａ）のラセミ化合物から当業者に知られた標準的分離方法、例えばクロマトグラフィー法又はキラル試薬、好ましくはマンデル酸又はジ−ｐ−トルイ酒石酸（ｔｏｌｕｉｌｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）を用いる結晶化法によって得られる。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸又はＬ−ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｉｌｔａｒｔａｒｉｃ酸（Ｌ−ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｉｌｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）による結晶化はスキーム５Ｂに示された化合物の（Ｓ）鏡像異性体を生成し、他方、（Ｒ）−（−）−マンデル酸を用いる結晶化はこれらの化合物の（Ｒ）鏡像異性体を生成する。
【０１３７】この方法による、一般式（Ｓ）−（Ｉ）又は（Ｒ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の、次の製造は上述のように進めることができ、スキーム５Ｂに一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物について図示されている。
【０１３８】スキーム５Ｂ
【０１３９】
【化３０】
2010522223.tif 000038
【０１４０】別の側面において、本発明は、スキーム６に従って、一般式（Ｉ）の化合物の代替製造方法も提供する。この方法によると、一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１４１】
【化３１】
2010522223.tif 000039
【０１４２】〔ここで、Ｒ３，Ｒ４，Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上記と同じ意味を有する。〕
の少なくとも一種の化合物が、一般式（Ｖ）及び（ＸＩＩＩ）のアルデヒドを用いる二つの連続した還元的アミノ化反応に供される。
【０１４３】Ｒ１ＣＨＯ      （Ｖ），          Ｒ２ＣＨＯ      （ＸＩＩＩ）
【０１４４】〔ここで、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕還元的アミノ化反応は上述した方法に従って行うことができる。
【０１４５】一般式（ＸＶＩＩ）アミノ化合物は一般式（ＸＶＩＩＩ）カルボニル化合物の上述の条件でのアンモニアによる還元的アミノ化により得られる。
【０１４６】
【化３２】
2010522223.tif 000040
【０１４７】〔ここで、Ｒ３，Ｒ４，Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上記と同じ意味を有する。〕一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＸ）の第二アミンを用いる上述した条件での還元的アミノ化によって一般式（Ｉ）の化合物を直接的に与えることができる。
ＨＮＲ１Ｒ２      （ＸＩＸ）
〔ここで、Ｒ１，及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕
【０１４８】一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造は、一般式（ＸＸ）の化合物の加水分解により達成できる。
【０１４９】
【化３３】
2010522223.tif 000041
【０１５０】ここで、ＲＸは水素又は脂肪族基であり、該脂肪族基は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の、場合によってはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＳＨ又はＯＨによって少なくとも一置換されていてもよい。二つのＲＸは橋渡しの酸素原子と共に飽和もしくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された５又は６員のヘテロ環式の環を形成することができ、これは場合によっては一置換された単環もしくは多環式の環系と縮合していてもよい。Ｒ３，Ｒ４，Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上記と同じ意味を有する。
【０１５１】一般式（ＸＸ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）のホウ酸又はホウ酸エステルの一般式（ＸＸＩ）で表される少なくとも１種の化合物とのクロスカップリング鈴木反応により製造することができる。
【０１５２】
【化３４】
2010522223.tif 000042
【０１５３】〔ここで、Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上述の意味を有する〕
【０１５４】
【化３５】
2010522223.tif 000043
【０１５５】〔ここで、Ｒ，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕鈴木反応は上述した方法に従って行うことができる。
【０１５６】一般式（ＸＸＩ）の化合物は、トリフル酸無水物の一般式（ＸＸＩＩ）の化合物との、塩基存在下、適切な反応媒体中での反応により得られる。
【０１５７】
【化３６】
2010522223.tif 000044
【０１５８】〔ここで、Ｒ，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０１５９】一般式（ＸＸＩＩ）のケタール化合物は一般式（ＸＸＩＩＩ）のカルボニル化合物を酸触媒の存在下、アルコール（Ｒ−ＯＨ）で処理することで生成させることができる。
【０１６０】
【化３７】
2010522223.tif 000045
【０１６１】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕
【０１６２】一般式（ＸＸＩＩＩ）のヒドロキシル化合物は一般式（ＸＶＩａ）のメトキシ化合物から、ＨＢｒ４８％中、１２５℃で加熱することにより得られる。
【０１６３】
【化３８】
2010522223.tif 000046
【０１６４】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得るための一般式（ＸＶＩａ）の化合物のジメチル化は、ＢＢｒ３と適切な反応媒体中で反応させるか、又は当業者に知られた他の方法によっても達成することができる。
【０１６５】この方法に使用することができる塩基及び適切な反応媒体は上述しものである。
【０１６６】一般式（Ｉ）の化合物を製造するこの代替方法をスキーム６に図示する。
【０１６７】
【化３９】
2010522223.tif 000047
【０１６８】別の側面において、本発明はスキーム７に従って一般式（Ｉ）の化合物の代替製造方法も提供する。この方法によると、一般式（ＸＸＩＶ）の少なくとも１種の化合物が、
【０１６９】
【化４０】
2010522223.tif 000048
【０１７０】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭化物を意味する。〕
が、，適切な反応媒体中、パラジウム触媒、適切なリガンド及び少なくとも１種の塩基の］存在下、一般式（ＸＸＶ）の少なくとも１種の化合物との熊田−Ｃｏｒｒｉｕクロスカップリング反応に供される。
【０１７１】
【化４１】
2010522223.tif 000049
【０１７２】〔ここで、Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上記の意味を有有し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭化物を意味する。〕。
【０１７３】一般式（ＸＸＩＶ）の化合物の製造は一般式（ＸＩＩ）の化合物のグリニャール反応により達成できる。
【０１７４】
【化４２】
2010522223.tif 000050
【０１７５】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭化物を意味する。〕
【０１７６】一般式（ＸＸＶ）の化合物は市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
【０１７７】一般式（ＸＩＩ）の化合物の合成は上述の方法（スキーム４Ａ）に従って行うことができる。
適切な反応媒体は上述したものである。
この方法で使用できる塩基は上述したものである。
【０１７８】この一般式（Ｉ）の化合物の代替製造方法をスキーム７に図示する。
スキーム７
【０１７９】
【化４３】
2010522223.tif 000051
【０１８０】一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の製造は、該代替方法において出発物質として一般式（Ｓ）−（ＸＩＩ）の化合物を使用することにより行うことができる。一般式（Ｓ）−（ＸＩＩ）の化合物は上述したようにして（スキーム４Ｂ）得ることができる。
【０１８１】別の側面において、本発明の一般式（Ｉ）化合物の代替の製造方法をスキーム８に従っても提供する。〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及びＲ４は上記の意味を有し、Ｋ−Ｌ−Ｍ−Ｊは一緒に、
【０１８２】
【化４４】
2010522223.tif 000052
【０１８３】（ここで、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は上記と同じ意味を有する。）を形成する。
【０１８４】一般式（ＸＸＶＩ）の化合物：
【０１８５】
【化４５】
2010522223.tif 000053
【０１８６】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６及びＲ７は上述の意味を有する〕
を一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と適切な反応媒体中で反応させることにより、一般式（Ｉ）の標題の化合物が得られる。
【０１８７】
【化４６】
2010522223.tif 000054
【０１８８】〔ここで、Ｒ８は上述した意味を有する〕。
【０１８９】一般式（ＸＸＶＩ）の化合物の製造は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の、
【０１９０】
【化４７】
2010522223.tif 000055
【０１９１】〔ここで、Ｒ６及びＲ７は上述の意味を有する〕
一般式（ＸＩＩ）の化合物による、適切な反応媒体中、ＣｕＸ及び少なくとも１種の塩基の存在下でのＣｕ触媒化親核置換反応により達成できる。
【０１９２】
【化４８】
2010522223.tif 000056
【０１９３】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくはヨウ化物又は臭化物を示す〕。
【０１９４】一般式（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
【０１９５】適切な反応媒体は上述したものである。
この方法で使用できる塩基は上述したものである。
一般式（ＸＩＩ）の出発化合物はスキーム４Ａにより製造することができる。
【０１９６】一般式（Ｉ）の化合物の代替製造方法をスキーム８に示す。
スキーム８
【０１９７】
【化４９】
2010522223.tif 000057
【０１９８】一般式（Ｓ）−（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物の製造は、該代替方法において出発物質として一般式（Ｓ）−（ＸＩＩ）の化合物を使用することにより行うことができる。一般式（Ｓ）−（ＸＩＩ）の化合物は上述したようにして（スキーム４Ｂ）得ることができる。
【０１９９】本発明の別の側面において、一般式（Ｓ）−（Ｉ）及び（Ｒ）−（Ｉ）の化合物のエナンチオ選択的合成方法も提供する。これらの方法のいくつかをスキーム９，１０，１１，１２及び１３に示す。
【０２００】スキーム９に図示の方法によると、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物の製造は、一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物の、
【０２０１】
【化５０】
2010522223.tif 000058
【０２０２】〔ここで、Ｋ，Ｌ，Ｍ及びＪは上記と同じ意味を有する。〕
少なくとも一般式（Ｓ）−（ＸＩＩａ）の化合物との、適切な反応媒体中、パラジウム触媒、適切なリガンド及び少なくとも１種の塩基の存在下、クロスカップリング鈴木反応による反応によりに達成できる。
【０２０３】
【化５１】
2010522223.tif 000059
【０２０４】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する〕。
【０２０５】一般式（Ｓ）−（ＸＩＩａ）の化合物の製造は、トリフル酸無水物の、塩基の存在下、適切な反応媒体中において、一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｂ）の化合物との反応により達成できる。
【０２０６】
【化５２】
2010522223.tif 000060
【０２０７】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０２０８】一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｂ）のヒドロキシル化合物は一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）のメトキシ化合物から、ＨＢｒ４８％中、１２５℃で加熱することにより得られる。
【０２０９】
【化５３】
2010522223.tif 000061
【０２１０】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｂ）の化合物を得るための一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）の化合物のジメチル化は、ＢＢｒ３と適切な反応媒体中で反応させるか、又は当業者に知られた他の方法によっても達成することができる。
【０２１１】一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）の化合物の製造は、一般式（Ｖ）及び（ＸＩＩＩ）：
Ｒ１ＣＨＯ      （Ｖ），        Ｒ２ＣＨＯ      （ＸＩＩＩ）
〔ここで、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕
のアルデヒドの、一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の化合物との二つの連続した還元的アミノ化反応により達成される。
【０２１２】
【化５４】
2010522223.tif 000062
【０２１３】〔ここで、Ｒ３及び４は上記と同じ意味を有する。〕この還元的アミノ化は上述した方法に従って行うことができる。
【０２１４】一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＸ）のアジド化合物のパラジウムで触媒した水素化により得られる。
【０２１５】
【化５５】
2010522223.tif 000063
【０２１６】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０２１７】一般式（ＸＸＩＸ）の化合物は、一般式（ＸＸＸ）の化合物を、適切な反応媒体中、ナトリウムアジドで処理することにより製造することができる。
【０２１８】
【化５６】
2010522223.tif 000064
【０２１９】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０２２０】別の代替の合成方法では、一般式（ＸＸＸ）化合物は、一般式（ＸＩＸ）の第二アミンとの反応によりある種の一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）の化合物を直接生成することができる。
ＨＮＲ１Ｒ２（ＸＩＸ）
〔ここで、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕
【０２２１】一般式（ＸＸＸＩ）のヒドロキシル化合物は、
【０２２２】
【化５７】
2010522223.tif 000065
【０２２３】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕
適切な反応媒体中、少なくとも１つの塩基存在下、メタンスルホニルクロリドによる処理によって、対応する一般式（ＸＸＸ）のメタンスルホネート化合物に転換される。
【０２２４】一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の、還元剤の存在下、適切な反応媒体中でのエポキシド環位置選択的開環によって得られる。
【０２２５】
【化５８】
2010522223.tif 000066
【０２２６】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕。
【０２２７】一般式（ＸＸＸＩＩ）のキラルエポキシドは一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のジヒドロナフタレン化合物から、当業者に知られたジェイコブセンエポキシ化反応（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ）のための条件下で製造される。
【０２２８】
【化５９】
2010522223.tif 000067
【０２２９】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕。
【０２３０】一般式（Ｒ）−（Ｉ）の化合物は、この方法に従って、適切なキラルジェイコブセン触媒（ｃｈｉｒａｌ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｃａｔａｌｙｓｔ）を使用して一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の鏡像異性体を製造することによっても得ることができる。
【０２３１】一般式（ＩＩＩ），（ＩＩＩａ），（Ｖ），（ＸＩＩＩ）及び（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
適切な反応媒体は上述したものである。
この方法で使用できる塩基及び還元剤は上述したものである。
【０２３２】一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物のこのエナンチオ選択的製造方法をスキーム９に図示する。
スキーム９
【０２３３】
【化６０】
2010522223.tif 000068
【０２３４】一般式（ＸＸＸＩ）のキラル第二級アルコールは当業者に知られている他の方法によっても製造されることができる。これらの方法には酵素学的触媒作用及び移動水素化がある。移動水素化の合成方法をスキーム１０に示す。この方法によれば、一般式（ＸＸＸＩＶ）：
【０２３５】
【化６１】
2010522223.tif 000069
【０２３６】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述した意味を有する〕
のメトキシテトラロンがキラルリガンド、適切な触媒、水素ソースとしての２−プロパノール及び少なくとも１つの塩基の存在下で不斉還元に供され、一般式（ＸＸＸＩ）のキラルアルコールを生成する。
一般式（Ｓ）−（Ｉ）の目標化合物は上述したようにして（スキーム９）、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物の数回の化学転換を経て得られる。
【０２３７】  一般式（Ｒ）−（ＸＸＸＩ）の化合物はこの方法に従って一般式（ＸＸＸＩＶ）のメトキシテトラロンの不斉還元反応に適切なリガンドを使用することによっても得ることができる。一般式（Ｒ）−（Ｉ）の化合物は、スキーム９に記載のように、一般式（Ｒ）−（ＸＸＸＩ）の化合物の数回の化学的転換を経て得ることができる。
【０２３８】一般式（ＸＸＸＩＶ）のテトラロンは、市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
適切な反応媒体は上述したものである。
この方法で使用できる塩基及び還元剤は上述したものである。
【０２３９】一般式（Ｓ）−（Ｉ）の化合物を製造する、この代替のエナンチオ選択的方法をスキーム１０に示す。
スキーム１０
【０２４０】
【化６２】
2010522223.tif 000070
【０２４１】一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）のキラルアミンは、スキーム１１に示すように、キラルアミノ助剤から生成されたキラルイミンの非対称的誘導還元によっても製造することができる。
この方法によると、一般式（ＸＸＸＶ）の化合物：
【０２４２】
【化６３】
2010522223.tif 000071
【０２４３】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕
が、適当な触媒の存在下で水素化に供され、一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）のキラルアミンを生成する。
【０２４４】
【化６４】
2010522223.tif 000072
【０２４５】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）のアミンは、一般式（Ｓ）−（Ｉ）の目標化合物の合成において中間体化合物であり、これはスキーム５Ｂ及び９に記載の方法に従って製造することができる。
【０２４６】一般式（ＸＸＸＶ）の化合物が一般式（ＸＸＸＶＩ）のキラルイミンの還元により得られる。
【０２４７】
【化６５】
2010522223.tif 000073
【０２４８】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕
【０２４９】一般式（ＸＸＸＶＩ）のキラルイミンは、一般式（ＸＸＸＩＶ）のメトキシ−テトラロンの、キラルベンジルメチルアミンを用いるアミノ化反応によって製造される。
【０２５０】
【化６６】
2010522223.tif 000074
【０２５１】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕。
【０２５２】一般式（ＸＸＸＩＶ）のテトラロンは、市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
適切な反応媒体は上述したものである。
この方法で使用できる塩基及び還元剤は上述したものである。
【０２５３】一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の化合物を製造する、この代替のエナンチオ選択的方法をスキーム１１に示す。
スキーム１１
【０２５４】
【化６７】
2010522223.tif 000075
【０２５５】スキーム１２で示されるように、一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）のキラル中間体は一般式（ＸＸＸＶＩＩ）のエナミンの非相称水素化によっも製造することができる。この反応はキラルリガンド、適切な触媒、水素源及び少なくとも１つの塩基としての２−プロパノールの存在下で行なうことができる。一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）の化合物が、スキーム５Ｂ及び９に記載の方法に従って、一般式（Ｓ）−（１）の目標化合物を導くことができる。
【０２５６】一般式（Ｒ）−（ＸＩＩｃ）の化合物を、この方法のよれば、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）のエナミンの非相称水素化において適切なキラルリガンドを使うことによっても得ることができる。スキーム５Ｂ及び９に記載したように、一般式（Ｒ）−（１）の化合物が一般式（Ｒ）−（ＸＩＩｃ）の中間体アミンのいくつかの化学的変換を経て得られる。
【０２５７】スキーム１２に記載の方法によると、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）のエナミン：
【０２５８】
【化６８】
2010522223.tif 000076
【０２５９】〔ここで、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕
は、一般式（ＸＸＸＩＶ）のメトキシテトラロン：
【０２６０】
【化６９】
2010522223.tif 000077
【０２６１】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕から、一般式（ＸＩＸ）の第二アミンによるアミン化反応によって得られる。
ＨＮＲ１Ｒ２      （ＸＩＸ）
〔ここで、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有する。〕。
【０２６２】一般式（ＸＸＸＩＶ）及び（ＸＩＸ）の化合物は市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
適切な反応媒体は上述したものである。
【０２６３】この一般式（Ｓ）−（ＸＩＩｃ）の中間体化合物のエナンチオ選択的製造方法をスキーム１２に示す。
スキーム１２
【０２６４】
【化７０】
2010522223.tif 000078
【０２６５】一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の中間体アミンをエナンチオ選択的方法で製造する代替方法をスキーム１３に示す。この方法によれば、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【０２６６】
【化７１】
2010522223.tif 000079
【０２６７】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上述の意味を有する〕
の化合物の脱アセチル化反応により一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の化合物が生成する。一般式（Ｓ）−（Ｉ）の目標化合物がスキーム５Ｂ及び９に記載の方法に従って一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）のアミンから得られる。
【０２６８】一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の鏡像異性的に純粋なアセトアミドが、一般式（ＸＸＸＩＸ）のエンアミド（ｅｎａｍｉｄｅｓ）の非対称水素化により製造される。
【０２６９】
【化７２】
2010522223.tif 000080
【０２７０】〔ここで、Ｒ３及びＲ４は上記と同じ意味を有する。〕この反応はキラルリガンド、適切な触媒、水素源としての２−プロパノール及び少なくとも１つの塩基の存在下で行なうことができる。
【０２７１】一般式（Ｒ）−（ＸＩＶａ）の化合物は、この方法に従って、一般式（ＸＸＸＩＸ）のエナンアミドの非対称水素化において適切なキラルリガンドを使うことによっても得ることができる。
スキーム５Ｂ及び９に示したように、一般式（Ｒ）−（１）の化合物が一般式（Ｒ）−（ＸＩＶａ）の中間体アミンのいくつかの化学的な変換を経て得られる。
【０２７２】一般式（ＸＸＸＩＸ）のエンアミドは、Ｚｈａｏ，Ｈ．らによって説明されているように（Ｚｈａｏ，Ｈ．；Ｖａｎｄｅｎｂｏｓｓｃｈｅ，Ｃ．Ｐ．；Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓ．Ｇ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｐ；Ｂａｋａｌｅ，Ｒ．Ｐ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１０，５０５−５０７）、前もって作られたオキシムのホスフィン媒介性還元的アシル化を含む方法によって、一般式（ＸＸＸＩＶ）のメトキシ−テトラロンから製造することもできる。一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は他の当業者に公知の方法によっても得られる。
【０２７３】一般式（ＸＸＸＩＶ）のテトラロンは市場で入手できるし、当業者に知られた方法で製造することができる。
この方法で使用できる適切な反応媒体及び塩基は上述したものである。
【０２７４】この一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の中間体化合物を製造する代替のエナンチオ選択的方法をスキーム１３に示す。
スキーム１３
【０２７５】
【化７３】
2010522223.tif 000081
【０２７６】別の側面において、本発明は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の塩の製造方法も提供し、該方法では、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物が、無機及び／又は有機の酸と、好ましくは適切な反応媒体存在下で、反応させる。適切な反応媒体は上述したものである。適切な無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸である。適切な有機酸は例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、又はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はカンファースルホン酸のようなそれらの誘導体である。
【０２７７】更に別の側面では、本発明は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の塩の製造方法も提供するが、この方法では、少なくとも１つの酸性基を有する一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物が１種又はそれ以上の適切な塩基と、好ましくは適切な反応媒体の存在下で反応させられる。適切な塩基は、例えば水酸化物、炭酸塩又はアルコキシドであって、これらは適切なカチオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属に由来するもの、もしくは有機カチオン、例えば例えば［ＮＨｎＲ４−ｎ］＋〔ここで、ｎは０，１，２，３又は４で、Ｒは分岐した又は線状のＣ１−４アルキル基を表す〕を有するものである。
【０２７８】  一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）のフェニルアミノ置換ピペリジン化合物、又は対応する立体異性体の溶媒和物、好ましくは水和物、又は対応する塩も、当業者に公知の標準的な手順により得ることができる。
【０２７９】  一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）のフェニルアミノ置換ピペリジン化合物が立体異性体、特に鏡像異性体又はジアステレオマー、の混合物の形態で得られる場合、該混合物は、当業者に公知の標準的な手順、例えばクロマトグラフ法又はキラル試薬を用いた結晶化により分離することができる。
【０２８０】  一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物若しくは対応する立体異性体、又は、それぞれの対応する塩、又は対応する溶媒和物の精製及び単離は、必要であれば、当業者に公知の従来の方法、例えばクロマトグラフ法又は再結晶、により行うことができる。
【０２８１】  一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、それらの立体異性体、又は対応する塩若しくは溶媒和物は、毒性学的に許容し得るため、薬剤の調製のための薬学的に活性な物質として適切である。
【０２８２】  従って、本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉａ）の化合物の少なくとも一つであって、場合によりその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、場合により一種又はそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含有する薬剤も提供する。
【０２８３】  更に、本発明は、一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の少なくとも一つであって、場合によりその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、場合により一種又はそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含有する、未だ薬剤に調合されていない医薬組成物も提供する。
【０２８４】  好ましくは、上記薬剤は、５−ＨＴ７媒介性疾病又は症状に適している。
【０２８５】本発明は、該発明に係る一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の少なくとも１種の化合物であって、場合により、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、又はそのラセミ体の一形態、その立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の少なくとも二種の任意の混合比にある混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩又は溶媒和物であってもよいものの、５−ＨＴ７によって媒介された疾病又は症状の治療用薬剤の製造への使用も提供する。
【０２８６】好ましい実施形態では、疾病（症状）が、痛み、好ましくは内臓の痛み、慢性痛、がんの痛み、片頭痛、急性痛又はニューロパシー性（神経障害性）の痛み、より好ましくはニューロパシー性（神経障害性）の痛み、異痛症又は痛覚過敏症である。
【０２８７】好ましい実施形態では、疾病（症状）が、睡眠障害、シフト労働者症候群、時差ぼけ、うつ病、季節的感情障害、片頭痛、不安、精神病、精神分裂症、認知及び記憶の障害、局所貧血の現象から生じた神経細胞悪化、高血圧のような心臓血管病、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病、痙攣性結腸又は尿失禁である。
【０２８８】  上記薬剤は、ヒト及び／又は動物、好ましくは哺乳動物に適用するに適切な任意の形態であってもよく、当業者に公知の標準的な手順により製造することができる。該薬剤の組成は、投与経路に応じて異なり得る。
【０２８９】  本発明の薬剤は、例えば、従来の注射用液体担体、例えば水又は適切なアルコール、と共に非経口的に投与されてもよい。注射剤用の従来の薬学的補助剤、例えば安定剤、可溶化剤及び緩衝剤、をそのような注射用組成物中に含有させてもよい。これらの薬剤は、好ましくは筋肉内、腹腔内、又は静脈内に注射され得る。
【０２９０】  本発明による薬剤は、固体又は液体形態の経口的に投与可能な組成物に調合することもでき、それらは一種又はそれ以上の生理学的に適合する担体又は補形剤を含有する。これらの組成物は、従来の成分、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、及び許容し得る湿潤剤を含有してもよい。これらの組成物は、即放若しくは徐放のため、任意の都合のよい形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、水性若しくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、又は、使用前に水若しくは他の適切な液体媒体と共に再構成されるに適した乾燥粉末形態をとり得る。
【０２９１】  液体の経口剤形は、ある種の添加剤、例えば甘味剤、香味剤、保存剤及び乳化剤、を含有することもできる。例えば食用油を含有する経口投与用の非水性液体組成物も調合することができる。それらの液体組成物は、従来、単位用量にて例えばゲラチンカプセル中に封入され得る。
【０２９２】  本発明の組成物は、局所投与又は坐剤を介して投与することもできる。
上述した組成物は、好ましくは１〜６０重量％の一つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であって、場合によりその立体異性体、好ましくは鏡像異性体若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、４０〜９９重量％の適切な薬学的賦形剤（一種又は複数種）とを含有する。
【０２９３】  ヒト及び動物のための一日用量は、それぞれの種が基礎的に有する因子、又は他の因子、例えば年齢、体重、若しくは病気の程度などに応じて異なり得る。ヒトを含む哺乳動物のための一日用量は通常、１回又は数回の摂取において、投与するべき物質を１ミリグラム〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５００ｍｇ、より好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲である。
【０２９４】薬理学的方法：
放射性リガンド結合
放射性リガンド結合アッセーを、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）（カタログ：６１２０５１２）からのフラッシュプレート（フラッシュｐｌａｔｅ）（基本的フラッシュプレートカタログ：ＳＭＰ２００）上にコートした、ＣＨＯ細胞に発現されたクローンされたヒトセロトニンリセプター、サブタイプ７（ｈ５ＨＴ７）、を使用して行った。プロトコルアッセーは本質的に、パーキンエルマーライフ（ＰｅｒｋｉｎＥｍｅｒ  Ｌｉｆｅ）及びアナリティカルサイエンス（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）における技術的データシートで推奨されるプロトコルであった。質量膜タンパク質（Ｍａｓｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）／穴は典型的に１２μｇであり、そしてリセプター／穴は約９〜１０ｆモルであった。アッセー混合物の成分を添加する前に、該フラッシュプレートを室温で１時間、平衡化した。結合バッファーは：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．５％のＢＳＡを含む、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４であった。放射性リガンドは、最終濃度０．８２ｎＭの［１２５Ｉ］ＬＳＤであった。非特異性結合を、５０μＭのクロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）を用いて測定した。アッセー容量は２５μｌであった。トップシール（ＴｏｐＳｅａｌ）−Ａをフラッシュプレート  ミクロプレートに適用し、そしてそれらを室温で２４０分間、暗所でインキュベートした。放射活性を液体シンチレーション分光測光（Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ）により、計数前に４分の計数遅れで、計数時間３０秒／穴で定量した。競合結合データを、ＬＩＧＡＮＤプログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ，ＬＩＧＡＮＤ：Ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ，ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９，１９８０）を用いて分析し、そしてアッセーを、各ポイントにつき３回測定で行った。
【０２９５】５ＨＴ７リセプターについての官能性アッセー
均質時間分解蛍光発光によるｃＡＭＰ応答の測定
ヒト５−ＨＴ７リセプターを安定に発現したＨＥＫ−２９３Ｆ細胞についてのｃＡＭＰ測定を、均質時間分解蛍光発光（ＨＴＲＦ）（Ｇａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）に基づくシステムを使用して行った。この技術は、生きた細胞中のｃＡＭＰの直接測定を可能にする。このアッセーの原理は、単クローン性抗−ｃＡＭＰ−クリプタート共役物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）との結合に対する、細胞により産生されたｃＡＭＰとｃＡＭＰ−ＸＬ６６５共役物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）との間の競合に基づく。ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦ  ｃＡＭＰキットを製造者の指針に従って使用した。実験手順を以下のようにして行った。
【０２９６】  一晩の無血清インキュベーションの後、懸濁細胞（２０，０００細胞／穴）を、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（ギブコ）と、１ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ；シグマ）及び２０μＭのパーギリン（シグマ）とから成るインキュベーションバッファー中の９６穴培養プレートに加えた。アゴニスト及びアンタゴニスト実験のために、細胞懸濁液４０μｌを各穴に加えた。化合物又はベヒクルのいずれか２μｌを指示された濃度で加え、そしてこの初期の化合物添加後にプレートを室温で１０分、予備インキュベートした。次に、ベヒクル又は５−ＨＴのいずれか１０μｌを加えた。３７℃で３０分後、反応を停止して、該細胞を、クリプタート２５μｌと製造者により供給された溶解バッファで製造されたＸＬ−６６５  ２５μｌとの混合物を用いて溶解させた。プレートを更に１時間、室温でインキュベートし、そしてルビースター（ＲｕｂｙＳｔａｒ）プレートリーダー（Ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈ）を用いて６６５ｎｍ／６２０ｎｍにて読み取った。
【０２９７】参考文献
Ｇａｂｒｉｅｌ  Ｄ，Ｖｅｒｎｉｅｒ  Ｍ，Ｐｆｅｉｆｅｒ  ＭＪ，Ｄａｓｅｎ  Ｂ，Ｔｅｎａｉｌｌｏｎ  Ｌ，Ｂｏｕｈｅｌａｌ  Ｒ．（２００３）Ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｃｇｌｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１：２９１−３０３。
【０２９８】  下記の実施例は本発明を例示するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０２９９】  上記の方法で製造。
実施例Ａ
Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン【０３００】
【化７４】
2010522223.tif 000082
【０３０１】  ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解した５−メトキシ−２−テトラロン（１０．３３ｇ，５８．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ，１４ｍＬ，７６．２０６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４６ｍＬ，５．８６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間室温で攪拌した。それを次に０℃に冷却し、そしてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．４５当量，５．５９ｇ，２６．３７９ｍｍｏｌ）を２０分の時間にわたって添加した。０℃で１時間添加した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．０当量，１２．４２ｇ，５８．６２ｍｍｏｌ）を３０分の時間にわたって添加した。反応混合物を室温に温め、そして１６時間攪拌した。該混合物を再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）をゆっくり添加した。溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により８．０に調整し、該混合物を０℃で１５分間攪拌した。層を分離し、そして水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。全有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物（１２．５１ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１００：１−１００：０：１  ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ）で精製して、８．８６ｇの標題化合物（Ｒｆ＝０．５（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ  １０：１０：２），褐色油，収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．０９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．９０−３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．４７−２．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．３７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）；２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４８−１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）【０３０２】実施例Ｂ
６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール【０３０３】
【化７５】
2010522223.tif 000083
【０３０４】Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（８．８６ｇ，４３．１５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，５１．８ｍＬ，５１．７８８ｍｍｏｌ）を２０分の時間にわたって添加した。反応混合物を、一晩（約１４時間）攪拌しながら室温に到達させた。該混合物を再び０℃に冷却し、ＮＨ３水溶液（２５％，５０ｍＬ）をゆっくり加え、そして該混合物を０℃で１５分間攪拌した。塩をろ別し、層を分離し、そして水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ  ４０ｍＬ）で抽出した。全有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物（６．９９ｇ）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０：７０：２−１００：０：２ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ及び３０：７０：２ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ−９０：１０：２ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）で精製して、２．８０ｇの標題化合物（Ｒｆ＝０．３（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ１０：１０：２），オフホワイト固体，収率３４％）を得た。【０３０５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）：６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；２．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．３９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；２．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）．【０３０６】実施例Ｃ
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン【０３０７】
【化７６】
2010522223.tif 000084
【０３０８】  ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解した５−メトキシ−２−テトラロン（３０ｇ，１７０．２４ｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（２３ｍＬ，２１２．８０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．９７ｍＬ，１７．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４時間攪拌した。それを次に０℃に冷却し、そしてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．３８当量，１３．７１ｇ，６４．６９ｍｍｏｌ）を２０分にわたって添加した。０℃で１時間攪拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．０７当量，３８．６１ｇ，１８２．１６ｍｍｏｌ）を３０分にわたって添加した。それにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に温め、そして１５時間攪拌した。該混合物を再び０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。該溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）の添加により８．０に調整し、そして該混合物を０℃で１５分間攪拌した。層を分離し、そして水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。全有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物（５８．７ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０：６０：１−１００：０：１  ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ）で精製し、次いでヘキサンを用いて粉砕して、３３．８７ｇの標題化合物（Ｒｆ＝０．５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２），黄色固体，収率７４％）を得た。【０３０９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０ｙ７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。【０３１０】実施例Ｄ
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミン【０３１１】
【化７７】
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【０３１２】  Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（２５．０ｇ，９３．５０７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を還流するために温め、そして（Ｒ）−（−）−マンデリン酸（１４．２３ｇ，９３．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。それにＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）を加え、そして混合物を２時間還流した。次に該混合物を室温に冷却し、そして１５時間攪拌した。得られた固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）で洗い、乾燥して、９．３４ｇのジアステレオ異性体塩を白色固体として得た。該ジアステレオ異性体塩をＥｔ２Ｏから再結晶させて、ｅｅを改良した。該塩をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）に懸濁し、そしてＫ２ＣＯ３水溶液（２０％，１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、そして層を分離した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧濃縮して、６．０ｇの標題化合物（Ｒｆ＝０．５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２），白色固体，収率２４％）を得た。【０３１３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２６−７．１２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０ｙ７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）【０３１４】実施例Ｅ
（６Ｒ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール【０３１５】
【化７８】
2010522223.tif 000086
【０３１６】  Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミン（１０．０ｇ，３７．４０ｍｍｏｌ）をＨＢｒ水溶液（４８％，２５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして反応混合物を４時間還流した。該混合物を室温に達しさせ、そして次に−７８℃に冷却した。溶液のｐＨを９．０に、ＮＨ３水溶液（２５％）の添加により調整した。該混合物を室温に達しさせ、そして３０分間攪拌した。水性相をＡｃＯＥｔ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。全有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧濃縮して、９．４ｇの標題化合物（Ｒｆ＝０．４（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２），白色固体，収率９９％）を得た。【０３１７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：９．１３（ｓａ，１Ｈ，ＯＨ）；７．３８−７．１７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．８０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９２−２．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。【０３１８】実施例Ｆ
（６Ｒ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール【０３１９】
【化７９】
2010522223.tif 000087
【０３２０】（６Ｒ）−６−［ベンジル（メチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（４．８０ｇ，１８．９４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１．９０ｇ，活性炭素上に１０重量％のＰｄ）に加え、そして反応混合物をＨ２（ｇ）雰囲気中で１６時間攪拌した。それをセライトを通してＡｃＯＥｔ（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄してろ過し、そして溶媒を濃縮除去して（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｏｆｆ）、３．０ｇの標題生成物（Ｒｆ＝０．１（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２），オフホワイト固体，収率９７％）を得た。【０３２１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．０２−２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．７０−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）【０３２２】実施例Ｇ
（６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール【０３２３】
【化８０】
2010522223.tif 000088
【０３２４】  ホルムアルデヒド（３７％水溶液１０ｍＬ，１３３．４８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（６Ｒ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（３．０ｇ，１８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、そしてＮａＢＨ４（２．０ｇ，５２．８６８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−５−１０−１５−２０％Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、２．７４ｇの標題生成物（Ｒｆ＝０．５（２０％Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ），オフホワイト固体，収率７８％）を与えた。【０３２５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：６．９９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；２．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．３９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；２．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）【０３２６】実施例Ｈ
（６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート【０３２７】
【化８１】
2010522223.tif 000089
【０３２８】  Ｔｆ２Ｏ（４．３ｍＬ，２５．４５２ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の（６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（４．２５ｇ，２２．２１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．０ｍＬ，５７．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応は低温で５分後に終了した。反応混合物を塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、５．１０ｇの標題生成物（Ｒｆ＝０．４（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２），淡褐色油，収率７１％）を与えた。【０３２９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．１４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．３８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。【０３３０】実施例Ｉ
（２Ｒ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン【０３３１】
【化８２】
2010522223.tif 000090
【０３３２】  （６Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．５ｇ，７．７３１ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．１０ｇ，８．８９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ，１．０３８ｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８ｍＬ）との混合物中のＫ２ＣＯ３（２．１５ｇ，１５．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２（ｇ）を用いて１０分間パージし、そして加温して還流した。反応は２時間で完了した。室温に達しさせ、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＡｃＯＥｔ（１ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０−１０−２０％Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、所望の生成物を褐色油として得た。該物質をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化した。有機層を捨て、水性層を取って、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ）でｐＨ＞１３にした。それをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、１．４５ｇのカップリング生成物（Ｒｆ＝０．２（１０％Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ），無色油，収率６６％）を得た。【０３３３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ＣＨ３）；３．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．６８−２．２８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；２．３７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．００（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。【０３３４】実施例Ｊ
（２Ｒ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミンジヒドロクロリド（二塩酸塩）【０３３５】
【化８３】
2010522223.tif 000091
【０３３６】  ＨＣｌ（９．２ｍＬ，ジオキサン中の４Ｍ溶液，１８．５１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−ジメチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン（１．７５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に溶媒を濃縮除去した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中に懸濁させそして濃縮して、過剰のＨＣｌを除去した。この操作を３回行って、１．９５ｇの標題生成物（Ｒｆ＝０．２（１０％Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ），白色固体，収率９９％）を得た。【０３３７】１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７４（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．００−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．９６（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＩ＋ｍ／ｚ：２８３．２１（Ｍ−ＨＣｌ）【０３３８】実施例Ｌ
（２Ｓ）−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチルアミンジヒドロクロリド【０３３９】
【化８４】
2010522223.tif 000092
【０３４０】（６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ），３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２０６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｇ，０．０７１４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中のＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、Ａｒ（ｇ）を用いて１０分間パージし、そして加温して還流した。反応は５．５時間で完了した。それを室温に達しさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１０％，２０ｍＬ）で酸性化した。有機層を捨て、そして水性層を、ＮａＯＨ水溶液（１０％）を用いてｐＨ＝９−１０にした。それをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（７．０ＭｅｎＭｅＯＨ）９５：５：１−５０：５０：５０）で精製して、所望の生成物のベースを得た（黄色油，収率６７％）。【０３４１】  次に、ＨＣｌ（０．７５０ｍＬ，２ＭＥｔ２Ｏ溶液，１．５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ジメチルアミン（１２９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次に溶媒を濃縮除去した（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄｏｆｆ）。得られた固体をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に懸濁し、濃縮して、過剰のＨＣｌを除去した。この操作を３回行って、１１９ｍｇの標題生成物（白色固体，収率８１％）を得た。【０３４２】実施例ＡＢ
（２Ｓ）−イソプロピル−メチル−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アミン【０３４３】
【化８５】
2010522223.tif 000093
【０３４４】（Ｓ）−６−（イソプロピル（メチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１８４ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１４２ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｇ，０．０５２４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中のＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ，１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、Ａｒ（ｇ）を用いて１０分間パージし、加温して還流した。反応は４時間で完了した。それを室温に達しさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ水性溶液（１０％，３０ｍＬ）で酸性化した。有機層を捨て、そして水性層を、ＮａＯＨ水溶液（１０％）を用いてｐＨ＝９−１０とした。それをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％Ｅｔ３Ｎ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、９１ｍｇの所望の生成物を得た（黄色油、収率５６％）。【０３４５】１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。【０３４６】一般式（Ｓ）−（ＸＸＸＩ）の化合物
（２Ｓ）−５−メトキシ−２−テトラロール【０３４７】
【化８６】
2010522223.tif 000094
【０３４８】第１ステップ：ヤコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）のエポキシ化
８−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタレン（２．９２ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液に、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド（３１１ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，０．１当量）及び（Ｒ，Ｒ）−ヤコブセン触媒（２９０ｍｇ，０．４５５ｍｍｏｌ，０．０２５当量）を添加した。該溶液を０℃に冷却し、そして０．５７６Ｍ  ＮａＣｌＯ溶液を別のロトを介して滴加した。反応混合物を０−５℃で３時間激しく攪拌した。次に、それをセライトのパッドを通してろ過し、乾燥し、そして濃縮して、３．６３ｇの粗製エポキシドを得た。【０３４９】第２ステップ：エポキシド還元
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３４５ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ，０．５当量）の懸濁液に、カニューレを介して１，２−エポキシ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ヤコブセン原料，１８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を添加し、そしてそれを８０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そして３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて急冷（クエンチ）した。次に、それをジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、そして減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、１．０９ｇの純粋な５−メトキシ−２−テトラロールが得られた（収率３４％，２段階）。【０３５０】一般式（Ｓ）−（ＸＸＸ）の化合物
（２Ｓ）−５−メトキシ−２−テトラロールメタンスルホネート【０３５１】
【化８７】
2010522223.tif 000095
【０３５２】  （２Ｓ）−５−メトキシ−２−テトラロール（７００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４，５ｍＬ）冷却溶液に、トリエチルアミン（０．８２０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ，１．５当量）と塩化メタンスルホニル（０．３６ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。得られた溶液を０℃で４５分間攪拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬｘ２）及び塩水で洗い、乾燥し、そして蒸発させた。純粋なメタンスルホネートが定量的収量で得られた。【０３５３】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６及び４Ｈｚ），３．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６及び７Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８及び６Ｈｚ），２．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８及び７Ｈｚ），２．１４（ｍ，２Ｈ）。【０３５４】一般式（Ｒ）−（ＸＸＩＸ）の化合物
（２Ｒ）−２−Ａアジド−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン【０３５５】
【化８８】
2010522223.tif 000096
【０３５６】  （２Ｓ）−５−メトキシ−２−テトラロールメタンスルホネート（３．９３ｍｍｏｌ）及びナトリウムアジド（７６６ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、そして５０℃に一晩加熱した。次に、それを室温に冷却し、塩水を加え（１２０ｍＬ）、そして溶液をジクロロメタン（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬｘ２）及び塩水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し、そして蒸発させた。７１７ｍｇのアジド化合物（収率８９％，２段階）が得られた。【０３５７】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８及び６Ｈｚ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６及び９Ｈｚ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）。【０３５８】一般式（Ｓ）−（ＸＩＶａ）の化合物
（２Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン【０３５９】
【化８９】
2010522223.tif 000097
【０３６０】  Ｈ２雰囲気中の酢酸エチル（５ｍＬ）中の６７ｍｇのＰｄ／Ｃの懸濁液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アジド−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６６７ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）をカニューレを介して加えた。反応混合物を一晩攪拌した。次に、それをセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗い、そして減圧濃縮して、アミノ化合物を収率９８％（５９６ｍｇ）で得た。【０３６１】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｂ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。【０３６２】  上記の反応スキーム及び記述に従って調製した又は調製される実施例のデータを、下記の表に示す：【０３６３】
【表１】
2010522223.tif 000098
【０３６４】
【表２】
2010522223.tif 000099
【０３６５】
【表３】
2010522223.tif 000100
【０３６６】
【表４】
2010522223.tif 000101
【０３６７】
【表５】
2010522223.tif 000102
【０３６８】薬理学的データ：
代表的化合物／実施例の結果を下記の表に示す：【０３６９】
【表６】
2010522223.tif 000103
【０３７０】配合例
錠剤配合物の例：
実施例Ｋの化合物                                            ５ｍｇ
ラクトース                                                ６０ｍｇ
結晶性セルロース                                          ２５ｍｇ
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ９０                          ５ｍｇ
アルファ（Ｐｒｅｇｅｌａｎｉｔｉｚｅｄ）デンプン            ３ｍｇ
コロイド状二酸化シリカ                                      １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    １ｍｇ
錠剤当たりの合計重量                                    １００ｍｇ
当業者に慣用の方法により、上記の成分を混合しそして圧縮して錠剤にした。
【国際調査報告】
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