(57)【要約】式(Ｉ)：【化１】2010504295.tif 000272[式中、基Ｒ１〜Ｒ６およびＡは、本明細書中で定義した通りである。]の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグエステル。
2010504295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)： 
【化１】
2010504295.tif 000268
[式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択され、
基Ｒ１は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルバモイル、またはヒドロキシルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アリール、ヘテロアリールおよびアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルから選択され、
基Ｒ２は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルバモイル、ヒドロキシルによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり；
Ｒ４は、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ(すなわち−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＯＨ)、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから選択され；
Ｒ５は、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアミノから選択され、
Ｒ５上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、スルホニル、アリール、カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシから選択され、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、ヒドロキシル、スルホニル、アリール、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されていてもよく；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルまたはスルホニルであり、
基Ｒ６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されている。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノまたはアリールアミノであり、
Ｒ１が、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノによって置換されていてもよく；
Ｒ２がＨであり；
残りの置換基が請求項１で定義した通りである、
請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ１が所望により置換されているアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、所望の置換基が請求項２に定義した通りである、請求項２に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、シアノ、カルバモイル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ(すなわち−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＯＨ)、カルボキシル、およびカルボン酸エステルから選択される、請求項１から３の何れか１項に記載された化合物。
【請求項５】
次に示す化合物の何れかから選択される、請求項１から４の何れか１項に記載された化合物：
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリル、
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−(２−アミノ−エチルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−(２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
Ｎ−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド、
５−[２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
Ｎ−{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド、
５−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(１Ｈ−インドール−６−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
(Ｅ)−３−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸、
４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−安息香酸メチルエステル、
５−{２−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[５'−(２−メトキシ−エトキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−５−フルオロ−フェノキシ}−酢酸、
５−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(３−アセチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[４−クロロ−３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−クロロ−３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−安息香酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−ニトロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(３−シクロペンチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[２−フルオロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
Ｎ−(２−シアノ−エチル)−３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[３−ニトロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(４−シクロペンチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
モルホリン−４−カルボン酸 {４−[４−(４−カルバモイル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アミド、
５−[２−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド、
(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド、
２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド 臭化水素酸塩、
４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−ジエチルカルバモイル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−(メトキシフェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−４−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−４−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン、
５−(２−フェネチル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン、
２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルアミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン、
２−(４−ホルミル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル 塩酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−(２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(４−フェニル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
４−(３−カルバモイル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−(６'−モルホリン−４−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−(６'−モルホリン−４−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２'；５',２'']ターピリジン−４''−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル ビス(トリフルオロ酢酸塩)、
５−{２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[６'−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル 塩酸塩、
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−アゼパン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[２−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[２−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[２−(３−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−メチル−５−[６'−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−メチル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−メチル−５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−メチル−５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[４−メトキシ−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−４−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
４−メチル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−イソプロピル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−アミノメチル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−アミノメチル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(５'−メトキシ−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(６'−メトキシ−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−６−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル。
【請求項６】
医薬として使用するための、特にサイトカイン(例えばＴＮＦ−α)が介在する疾患または状態、および／またはＭＫ２が関連する疾患または状態の処置に使用するための、請求項１から５の何れか１項に記載された化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩。
【請求項７】
自己免疫性疾患または状態を処置する医薬の製造における、請求項１から６の何れか１項に記載された化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩の使用。
【請求項８】
サイトカイン介在状態を処置するための、請求項１から７の何れか１項に記載された化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩の使用。
【請求項９】
サイトカイン介在状態を処置する方法であって、有効量の請求項１から８の何れか１項に記載された化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を、該処置が必要な患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１から９の何れか１項に記載された化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式Ｘ：
【化２】
2010504295.tif 000269
の化合物を、適切な式XI：
【化３】
2010504295.tif 000270
のボロン酸またはそのエステルと、適切な触媒の存在下で反応させること；または
(ｂ) Ｒ４がＣＯＮＨ２である式(Ｉ)の化合物を得るために、式XV：
【化４】
2010504295.tif 000271
の化合物を加水分解すること；または
(ｃ) Ｒ４が−Ｃ＝ＮＨ−ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合物得るために、上で定義した式XVの化合物を、ＮＨ２ＯＨと反応させること；
の段階を含む方法。
【請求項１２】
同時に、連続して、または別個に投与するための、請求項１から１１の何れか１項に記載された化合物、ならびに、抗ＩＬ−１剤、抗サイトカイン剤および抗サイトカイン受容体剤、Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、疾患修飾抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイドおよび非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞遊走調節剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子モジュレーターから選択される、活性な薬物を含む組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ、特に分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ−２(ＭＫ２またはＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２)および３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１(ＰＤＫ−１)の阻害剤としての、新規ヘテロ芳香族性化合物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
従って、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010504295.tif 000003
[式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシから選択され、
基Ｒ１は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボキシル、カルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルバモイル、ヒドロキシルによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルから選択され、
基Ｒ２は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルバモイル、ヒドロキシルによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、アミノ、ハロ、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり；
Ｒ４は、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ(すなわち−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＯＨ)、カルボキシル、カルボン酸エステルから選択され；
Ｒ５は、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアミノから選択され、
Ｒ５上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、スルホニル、アリール、カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシから選択され、
該置換基は、それぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、ヒドロキシル、スルホニル、アリール、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されていてもよく；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルまたはスルホニルであり、
基Ｒ６は、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されている。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を提供する。
【０００３】
好ましくは、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルから選択され、Ｒ２は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、およびアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルから選択され、基Ｒ１およびＲ２は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノによって置換されていてもよい。
【０００４】
別の好ましい具体的態様において、Ｒ２はＨである。好ましくは、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノまたはアリールアミノであり、Ｒ１は、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノによって置換されており、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノによって置換されていてもよい。
【０００５】
より好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されているアリール、ヘテロアリールまたはアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、所望の置換基は、先に定義した通りである。
【０００６】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されているアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。より好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されているアリール−エチレニル、最も好ましくは、所望により置換されているスチリルである。
【０００７】
あるいは、好ましくは、Ｒ１は、所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。好ましいアリール基は、フェニルである。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジンまたは縮合二環式ヘテロアリール基である。
Ｒ３は、好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ３はＨである。
Ｒ４は、好ましくは、シアノまたはカルバモイルである。
Ｒ５は、好ましくは、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクロアルキル、より好ましくは、所望により置換されているヘテロシクロアルキルである。
Ｒ６は、好ましくはＨである。
Ａは、好ましくは、ＣＨである。
【０００８】
本発明の第２の態様は、式(II)：
【化２】
2010504295.tif 000004
[式中、
Ａ'は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１'は、所望により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはヘテロシクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシから選択され、
Ｒ１'上の所望の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルバモイル、カルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシから選択され、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルバモイル、ヒドロキシルによって置換されていてもよく；
Ｒ３'は、Ｈ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４'は、シアノ、カルバモイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシ−アミジノ(−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＯＨ)であり；
Ｒ５'は、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５'上の所望の置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、スルホニル、アリール、カルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシから選択され、
これらはそれぞれ、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、ヒドロキシル、スルホニル、アリール、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されていてもよく；
Ｒ６'は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、スルホニルであり、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって置換されている。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を提供する。
【０００９】
好ましくは、Ａ'はＣＨである。
Ｒ１'は、好ましくは、所望により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ２−Ｃ６アルケニルから選択される。
Ｒ３'は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ４'は、好ましくは、シアノである。あるいは、好ましくは、Ｒ４'はカルバモイルであり、より好ましくは、−ＣＯＮＨ２である。あるいは、好ましくは、Ｒ４'は−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＯＨである。
【００１０】
疑義を避けるために、下記に挙げた用語は、本明細書全体および請求項において、下記の意味を有すると理解されるべきである。
【００１１】
用語“低級”は、有機性基または有機化合物について述べるとき、分枝であっても非分枝であってもよく、また７個以下の炭素原子を有する化合物または基を意味する。
【００１２】
アルキル基は、分枝であっても非分枝であっても環状であってもよく、１から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第３級ブチルまたは２,２−ジメチルプロピルを表す。
【００１３】
アルコキシ基は、分枝であっても非分枝であってもよく、１から７個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは第３級ブトキシを表す。アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−低級アルキルオキシを含む。
【００１４】
アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、分枝または非分枝であり、２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシは、例えばビニル、プロパ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ等価物を表す。
【００１５】
アルキンまたはアルキニル基は、分枝または非分枝であり、２から７個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。アルキンまたはアルキニルまたはアルケニルオキシは、例えばエチニルまたはプロピニルを表す。
【００１６】
本明細書において、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、その硫黄含有ホモログ、例えばチオアルキル、アルキル−チオアルキル、チオアルケニル、アルケニル−チオアルキル、チオアルキニル、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００１７】
アリールは、炭素環アリールまたはビアリールを表す。
炭素環アリールは、６から１８個の環原子を含む芳香族性環状炭化水素である。それは単環式、二環式または三環式(例えばナフチル、フェニル)、あるいは、１個、２個または３個の置換基によって、一置換、二置換または三置換されているフェニルであり得る。
【００１８】
ヘテロ環アリールまたはヘテロアリールは、５から１８個の環原子を含み、該環原子の１個以上が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である、芳香族性単環式または二環式炭化水素である。好ましくは、１から３個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環アリールは、例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルを表す。ヘテロ環アリールはまた、その置換された基を含む。
【００１９】
シクロアルキルは、３から１２個の環原子、好ましくは３から６個の環原子を含む環状炭化水素を表す。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。該シクロアルキルは、所望により置換されていてもよい。
【００２０】
ヘテロシクロアルキルは、飽和であっても不飽和であってもよく、かつ、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上の、好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式炭化水素を表す。好ましくは、それは、３〜１８個の環原子を含み、より好ましくは、３〜８個の環原子を含む。用語ヘテロシクロアルキルは、架橋ヘテロシクロアルキル基、例えば３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−８−イルまたは２,６−ジアザ−トリシクロ[３.３.１.１＊３,７＊]デカ−１−イルを含むことを意図している。
【００２１】
薬学的に許容される塩は、慣用の酸、例えば鉱酸(例えば塩酸、硫酸またはリン酸)、または有機酸(例えば脂肪族または芳香族性カルボン酸またはスルホン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシルマレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；またはアミノ酸(例えば、アルギニン、リジン)との酸付加塩を含む。酸性の基(例えば遊離カルボキシ基)を有する本発明の化合物において、薬学的に許容される塩はまた、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩)、ならびに、アンモニアまたは適当な有機アミン類と形成されるアンモニウム塩を表す。
【００２２】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬物はまた、薬学的に許容される、生理学的に切断可能なエステルの形態で存在していてもよく、これもまた本発明の範囲に含まれる。このような薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これは、生理学的条件下で加溶媒分解または切断によって、対応する遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬物に変換される。適当な薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸、有利には、所望により置換されている低級アルカン酸またはアリールカルボン酸から誘導されるエステルである。
【００２３】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、次に示すものである：
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリル、
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−(２−アミノ−エチルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００２４】
５−(２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
Ｎ−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド、
５−[２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
Ｎ−{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド、
５−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(１Ｈ−インドール−６−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
【００２５】
(Ｅ)−３−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸、
４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−安息香酸メチルエステル、
５−{２−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[５'−(２−メトキシ−エトキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−５−フルオロ−フェノキシ}−酢酸、
５−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(３−アセチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
【００２６】
５−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[４−クロロ−３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−クロロ−３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−安息香酸エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−ニトロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(３−シクロペンチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[２−フルオロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００２７】
Ｎ−(２−シアノ−エチル)−３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[３−ニトロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(４−シクロペンチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
モルホリン−４−カルボン酸 {４−[４−(４−カルバモイル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アミド、
【００２８】
５−[２−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド、
(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド、
２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
【００２９】
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド 臭化水素酸塩、
４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−ジエチルカルバモイル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−(メトキシフェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−４−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−４−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００３０】
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン
５−(２−フェネチル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン、
２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルアミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン、
２−(４−ホルミル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル 塩酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００３１】
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−(２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(４−フェニル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
４−(３−カルバモイル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００３２】
５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−(６'−モルホリン−４−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−(６'−モルホリン−４−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２'；５',２'']ターピリジン−４''−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−{２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル ビス(トリフルオロ酢酸塩)、
５−{２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[６'−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル 塩酸塩、
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００３３】
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−アゼパン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[２−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
【００３４】
５−{２−[２−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[２−(３−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−メチル−５−[６'−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−メチル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−メチル−５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−メチル−５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−{２−[４−メトキシ−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
【００３５】
４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−４−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
４−メチル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル、
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−イソプロピル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド、
【００３６】
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−[２−(２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−アミノメチル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
【００３７】
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−アミノメチル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(５'−メトキシ−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(６'−メトキシ−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−６−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド、
２−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル。
【００３８】
本発明は、第３の態様において、医薬として使用するための、式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を提供する。
【００３９】
本発明は、第４の態様において、自己免疫性疾患または状態を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩の使用を提供する。
【００４０】
本発明は、第５の態様において、増殖性疾患を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩の使用を提供する。
【００４１】
本発明は、第６の態様において、癌を処置する医薬の製造における、式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩の使用を提供する。
【００４２】
本発明は、第７の態様において、サイトカイン介在状態、例えばＴＮＦ−α介在状態および／またはＭＫ２関連状態の処置における、式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩の使用を提供する。
【００４３】
本発明は、第８の態様において、サイトカイン介在状態、例えばＴＮＦ−α介在状態および／またはＭＫ２関連状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明は、第９の態様において、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせた、式(Ｉ)または(II)の化合物、またはその薬学的に許容され かつ薬学的に切断可能なエステル、またはそれらの酸付加塩を含む医薬組成物を提供する。
【００４５】
第１０の態様において、本発明は、遊離形または塩形の式(Ｉ)または(II)の化合物の製造方法であって、以下の段階を含む方法を提供する：
(ａ) 式Ｘ：
【化３】
2010504295.tif 000005
の化合物を、式XI：
【化４】
2010504295.tif 000006
の適切なボロン酸またはそのエステルと、適切な触媒の存在下で反応させること；または
(ｂ) Ｒ４がＣＯＮＨ２である式(Ｉ)の化合物において、式XV:
【化５】
2010504295.tif 000007
の化合物を加水分解すること；または
(ｃ) Ｒ４が−Ｃ＝ＮＨ−ＮＨＯＨである式(Ｉ)の化合物において、上で定義した式XVの化合物を、ＮＨ２ＯＨと反応させること。
【００４６】
段階(ａ)において、Ｐｄ触媒は、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２／Ｎａ２ＣＯ３は、適切な溶媒中、例えばプロパノール中、還流条件下で用いられ得る。
段階(ｂ)において、加水分解は、硫酸を用いて行われ得る。
段階(ｃ)において、該反応は、アルコール性溶液中の該化合物を、ＮＨ２ＯＨ水溶液と共に、加熱することによって、適切に行われ得る。
適切なときに、上記の変換の間で保護基を用い得る。該基は、後に、周知の化学的方法に従って除去される。
【００４７】
式ＸおよびXVの化合物は、それ自身、下記の合成スキームに従って製造され得る：
スキーム１：
【化６】
2010504295.tif 000008
【００４８】
スキーム２：
【化７】
2010504295.tif 000009
【００４９】
スキーム３：
【化８】
2010504295.tif 000010
【００５０】
スキーム４：
【化９】
2010504295.tif 000011
【００５１】
遊離形の式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法で塩形に変換され得る。また、その逆も行い得る。
【００５２】
本発明の化合物は、該反応混合物から回収され、慣用の方法で精製され得る。異性体、例えばエナンチオマーは、慣用の方法で、例えば分別結晶によって、または対応する不斉に置換された、例えば光学的に活性な出発物質からの不斉合成によって得られる。
【００５３】
本発明の薬物は、下記の工程によって製造され得る。該工程は、非限定的な例であることを意図している。
【００５４】
実施例の章
【表１】
2010504295.tif 000012
【００５５】
新規ボロネート類の合成
ａ) 臭化ヘテロアリール類：
(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
【化１０】
2010504295.tif 000013
２ｇの５−ブロモ−２−クロロピリミジン、１.１ｇのＮ−(メトキシエチル)メチルアミン、１.７２ｇの炭酸カリウムを、３０mlのアセトニトリル中で終夜加熱する。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル／水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固させ、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.08 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 8.38 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 246, 248 [MH]+.
【００５６】
類似の方法で、下記の化合物を製造する：
１−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−シクロペンチル−ピペラジン
【化１１】
2010504295.tif 000014
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.30-1.42 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.47 (t, 4H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.43 (t, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 310, 312 [MH]+.
【００５７】
１−ベンジル−４−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン
【化１２】
2010504295.tif 000015
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.46 (t, 4H), 3.48 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.29-7.84 (m, 4H), 7.65 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 332, 334 [MH]+.
【００５８】
４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−[１,４]オキサゼパン
【化１３】
2010504295.tif 000016
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.85 (p, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 8.44 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 258, 260 [MH]+.
【００５９】
１−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アゼパン
【化１４】
2010504295.tif 000017
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.48 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 8.40 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 256, 258 [MH]+.
【００６０】
(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−イソブチル−メチル−アミン
【化１５】
2010504295.tif 000018
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.83 (d, 6H), 2.02 (h, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 8.37 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 244, 246 [MH]+.
【００６１】
４−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−２,６−ジメチル−モルホリン
【化１６】
2010504295.tif 000019
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.13 (d, 6H), 2.53 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 8.46 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 272, 274 [MH]+.
【００６２】
７−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン
【化１７】
2010504295.tif 000020
MS (ESI+) m/z: 349, 351 [MH]+. 
【００６３】
１−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−４−メチル−[１,４]ジアゼパン
【化１８】
2010504295.tif 000021
２ｇの２,５−ジブロモピリジン、３.１５mlの１−メチルホモピペラジンを、１１０℃で３時間加熱する。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを添加した後、得られた混合物を抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。残渣をシリカゲルで精製し(酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム[９６：２：２])、表題化合物を黄色の油状物として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.85 (p, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 272 [MH]+.
【００６４】
３−ブロモ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
【化１９】
2010504295.tif 000022
２−メトキシエタノール(２.７ml；３３.８mmol)を、ＤＭＦ(６０ml)中のＮａＨ(油中５５％懸濁液；１.６２ｇ；３７.１４mmol)の懸濁液に滴下する。３０分間撹拌した後、３,５−ジブロモピリジン(４.０ｇ；１６.８８mmol)を導入し、該混合物を５０℃で１時間加熱する。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。クロマトグラフィーにかけ(ＳｉＯ２；ヘキサン／アセトン  ８５：１５)、表題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6):  8.31 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 4.23 (dd, 2H); 3.67 (dd, 2H); 3.32 (s, 3H).
MS (m/z) ES+:  232, 234 (MH+).
【００６５】
ｂ) ボロネート類：
(２−メトキシ−エチル)−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【化２０】
2010504295.tif 000023
３mlのＴＨＦ中１.６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを、−７８℃で、１０mlの乾燥ＴＨＦに溶解した１ｇの(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミンに加える。−７８℃で１時間後、１mlの２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランを滴下する。該反応混合物を低温で２時間以上保ち、室温で終夜保つ。塩化アンモニウム添加後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.29 (s, 12H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 8.46 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 294 [MH]+.
【００６６】
上記の一般的な手順を用いて、下記の化合物を製造する：
２−ピロリジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化２１】
2010504295.tif 000024
MS (ESI+) m/z: 233[MH]+
【００６７】
１−シクロペンチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン
【化２２】
2010504295.tif 000025
MS (ESI+) m/z: 358 [MH]+.
【００６８】
１−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−[１,４]ジアゼパン
【化２３】
2010504295.tif 000026
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.28 (s, 12H), 1.88 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.28(d, 1H).
【００６９】
１−ベンジル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン
【化２４】
2010504295.tif 000027
MS (ESI+) m/z: 380 [MH]+.
【００７０】
４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−[１,４]オキサゼパン
【化２５】
2010504295.tif 000028
MS (ESI+) m/z: 306 [MH]+.
【００７１】
１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アゼパン
【化２６】
2010504295.tif 000029
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.27 (s, 12H), 1.47 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.72 (t, 4H), 8.43 (s, 2H).
【００７２】
イソブチル−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン
【化２７】
2010504295.tif 000030
MS (ESI+) m/z: 292 [MH]+.
【００７３】
２−ピロリジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン
【化２８】
2010504295.tif 000031
MS (ESI+) m/z: 275 [MH]+. 193 [MH]+ :ボロン酸
【００７４】
２−ピペリジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン
【化２９】
2010504295.tif 000032
MS (ESI+) m/z: 289 [MH]+. 207 [MH]+ :ボロン酸
【００７５】
２,６−ジメチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−モルホリン
【化３０】
2010504295.tif 000033
MS (ESI+) m/z: 320 [MH]+. 237 [MH]+ :ボロン酸 
【００７６】
７−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−３−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン
【化３１】
2010504295.tif 000034
４mlのジオキサンに溶解した１５０mgの７−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−３−トリフルオロメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジンに、２１８mgのビス(ピナコレート)ジボラン、３５mgの二塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II) ジクロロメタン錯体、および２２７mgの酢酸カリウムを加える。該反応混合物を窒素下で脱気し、１２０℃で終夜加熱する。残った反応混合物を水／酢酸エチルに溶解し、Ｈｙｆｌｏで濾過する。有機相を水で２回、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた固体をヘキサンに溶かし、濾過し、乾燥させる。得られた灰色の固体をそのままスズキ反応に用いる。
MS (ESI+) m/z: 397 [MH]+. 315 [MH]+. ボロン酸 
【００７７】
３−(２−メトキシ−エトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化３２】
2010504295.tif 000035
ＤＭＦ(２４０ml)中の、５−ブロモ−３−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(６.７ｇ；２８.９mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(８.８ｇ；３４.７mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ(６６０mg；０.８１mmol)およびＫＯＡｃ(８.５ｇ；８６.７mmol)を、１６０℃で２０分間加熱する。該反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに溶解し、濾過し、再度蒸発させ、標的化合物を半結晶性の赤褐色の固体として得る。これをさらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI+) m/z: 280 [MH]+.
【実施例】
【００７８】
実施例１
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリル
ａ) ２−シアノアセトイミド酸エチルエステル 塩酸塩
【化３３】
2010504295.tif 000036
２−シアノアセトイミド酸エチルエステル 塩酸塩を、Phys.Chem.News 9 (2003) 137-139に記載された通りに合成する。
【００７９】
ｂ) ３−アミノ−３−ピロリジン−１−イル−アクリロニトリル
【化３４】
2010504295.tif 000037
３−アミノ−３−ピロリジン−１−イル−アクリロニトリルを、２−シアノアセトイミド酸エチルエステル 塩酸塩およびピロリジンから、Cocco, M. T.; Congiu, C.; Maccioni, A.; Plumitallo, A.; Schivo, M. L.; Palmieri, G. Synthesis and biological activity of some pyrrole derivatives. I. Farmaco, Edizione Scientifica (1988) 43(1), 103-12に記載された方法と同様の方法で製造する。粗製の反応混合物を乾燥し、そのまま次の段階に用いる。
【００８０】
ｃ) １−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン 臭化水素酸塩
【化３５】
2010504295.tif 000038
２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン 臭化水素酸塩を、WO 2004/058762に記載された通りに合成する。エーテルから再結晶し、表題生成物を灰白色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.02 (s, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 234 (80%), 236 (100%), 238 (25%) [MH]+.
【００８１】
ｄ) ５'−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリル
【化３６】
2010504295.tif 000039
２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン 臭化水素酸塩(２.２９ｇ)を、６mlのＥｔＯＨ中の、７１６mgのＮａＨＣＯ３および６７７mgの３−アミノ−３−ピロリジン−１−イル−アクリロニトリルの混合物に加える。該反応混合物を５分間還流し、次いで３日間撹拌する。濾過し、水で洗浄した後、赤色の固体を得る(６７９mg)。濾液をジクロロメタンで抽出し、水／塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。得られた赤色の固体(１３０mg)および濾過によって得られた３００mgの沈殿物を、ＨＰＬＣにより精製し(アセトニトリル／Ｈ２Ｏ, X-Terra RP-18)、白色の固体として得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.98 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.18 (d ,1H), 10.45 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 273 [MH]+.
【００８２】
ｅ) ５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリル
【化３７】
2010504295.tif 000040
ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸(５８mg, ０.３５mmol)および(８０mg, ０.２９３mmol)の５'−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリルを、２mlのｎ−プロパノールに溶解する。該溶液をアルゴン気流を導入することによって脱気し、Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(１０.５mg, ０.０１４mmol)および７７μｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物を、１４５℃で、マイクロ波オーブン中で１０分間加熱する。該反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。残渣固体(２３７mg)を、逆相ＨＰＬＣによって精製し(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.98 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 6. 98 (s, 1H), 7.15 -7.26 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.62-7.71 (m, 4H), 8.38 (d, 1H), 10.46 (s, 1H, NH) .
MS (ESI+) m/z: 359 [MH]+.
【００８３】
実施例２
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド
【化３８】
2010504295.tif 000041
５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３'−カルボニトリル(１４.７mg)を、０.５mlの濃硫酸に溶解し、室温で４時間撹拌する。該反応混合物を炭酸カリウムの冷却溶液に注ぎ、ｐＨ  ９で維持する。酢酸エチルで抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、白色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.91 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 6.36-6.91 (NH2 ,2H ), 7.07 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.61-7.71 (m, 4H), 8.37 (d,1H), 10.32 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 377 [MH]+.
【００８４】
実施例３
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化３９】
2010504295.tif 000042
該物質を、実施例１ｄと同様の方法で製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.42 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.24 (d,1H), 11.05 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 289 [MH]+.
【００８５】
ｂ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４０】
2010504295.tif 000043
該物質を、実施例１と同様の方法で、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸および５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.42 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 6.88 (bs, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 11.1 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 375 [MH]+.
【００８６】
実施例４
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化４１】
2010504295.tif 000044
該物質を、実施例２と同様の方法で、５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.14 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 6.88 (bs, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.44 (d, 1H ), 11.33 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 393 [MH]+.
【００８７】
下記の化合物を実施例１と類似の方法で製造する。
実施例５
２−(２−アミノ−エチルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４２】
2010504295.tif 000045
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.02-3.11 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.68 (d, 2H ), 7.70 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 (s, 3H, NH3+), 8.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.84 (s, 1H, NH), 14.53 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 330 [MH]+.
【００８８】
実施例６
２−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４３】
2010504295.tif 000046
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.78 (t, 2H), 3.42-3.58 (m, 4H), 4.67 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 11.35 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 345 [MH]+.
【００８９】
実施例７
２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化４４】
2010504295.tif 000047
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.41 (q, 2H), 3.62 (q, 2H), 4.97 (t, (1H), 7.40 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.65-7.68 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.89 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 331 [MH]+.
【００９０】
実施例８
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−１−アミノ−２−シアノ−ビニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2010504295.tif 000048
２−シアノアセトイミド酸エチルエステル塩酸塩(０.８ｇ)を、無水エタノールに溶解し、１.３２ｇの１−ＢＯＣ−ピペラジンを添加した後、該混合物を０℃で終夜撹拌する。該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 9H), 3.03 (t, 4H), 3.50 (t, 4H), 5.91 (bs, 1H), 9.12 (bs, 2H).
MS (ESI+) m/z: 253 [MH]+,197:MH+- C4H8.
【００９１】
ｂ) ４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2010504295.tif 000049
２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン 臭化水素酸塩(６９４mg)を、６mlのＥｔＯＨ中の、２１６mgのＮａＨＣＯ３および５００mgの４−(１−アミノ−２−シアノ−ビニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の混合物に加える。該反応混合物を１０分間還流し、次いで室温で３日間放置する。溶媒を除去した後、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、橙色の固体を得る。逆相ＨＰＬＣによって精製し(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)、橙色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 3.4 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.24 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【００９２】
ｃ) ４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2010504295.tif 000050
ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸(５１mg)および６０mgの４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２mlのｎ−プロパノールに溶解する。該溶液を、アルゴン気流の導入によって脱気し、Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(５.４mg, ０.００７mmol)および２００μｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物を、マイクロ波オーブン中で、１４５℃で１０分間加熱する。該反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた固体を、逆相ＨＰＬＣによって精製し(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 3.38 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.63-7.74 (m, 4H), 8.45 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 474 [MH]+.
【００９３】
ｄ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
2010504295.tif 000051
４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５mg)を、０.５mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。０.３mlのトリフルオロ酢酸を加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、橙色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.32 (m, 4H), 3.68 (bt, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (bm, 1H ), 7.66-7.79 (m, 4H), 8.04 (bm, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.83 (bs, 2H, NH2+), 11.5 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 374 [MH]+.
【００９４】
実施例９
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化４９】
2010504295.tif 000052
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩(４５mg)を、１.５mlの濃硫酸に溶解し、室温で終夜撹拌する。該反応混合物を炭酸カリウムの冷却溶液に注ぎ、ｐＨ  ７で維持する。酢酸エチルで抽出した後、該有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、白色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (t, 4H), 3.06 (t, 4H), 6.89 (bs, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.44 (d, 1H ), 11.33 (s,1H).
MS (ESI+) m/z:)(71%) 372 [MH]+, (100%) 375 [MH]+ -NH3, (28%) 414 [M+Na]+.
【００９５】
４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステルおよび上記の手順を用いて、下記の化合物を製造する。
【００９６】
実施例１０
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2010504295.tif 000053
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 3.42 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.39 (s, 1H) 8.64 (d, 1H), 9.03 (m, 1H), 9.67 (d, 1H), 11.25 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 481[MH]+.
【００９７】
ｂ) ２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2010504295.tif 000054
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.32 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.42 (s,1H) 8.68 (d, 1H), 8.82 (bs, 2H, NH2+), 9.06 (m, 1H), 9.65 (d, 1H), 11.46 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 381[MH]+.
【００９８】
実施例１１
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化５２】
2010504295.tif 000055
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.87 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 6.92 (bs, 1H, CONH2), 7.26 (s ,1H), 7.66-7.83 (m ,4H), 7.66 (bs, CONH2), 8.06-8.15 (m, 2H), 8.43-8.61 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.43 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 399 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 397 [M-H]-.
【００９９】
実施例１２
５−(２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−[５−(２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2010504295.tif 000056
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 3.43 (m, 4H ), 3.51 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7,74 (d 1H), 8.18 (s 1H) ,8.54 (d, 1H), 11.34 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 470 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 468 [M-H]-.
【０１００】
ｂ) ５−(２−ベンゾフラン−２−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2010504295.tif 000057
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.32 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8.18 (s ,1H), 8.54 (d, 1H), 8.84 (s ,2H, NH2+), 11.52 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 370 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 368 [M-H]-.
【０１０１】
実施例１３
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2010504295.tif 000058
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 3.40-3.43 (m, 4H), 3.48-3.50 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.88 (s, 1H). 8.43 (d, 1H), 11.44 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 456 [MH]+.
【０１０２】
ｂ) ２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化５６】
2010504295.tif 000059
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.24 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.67 (s, 2H, NH2+), 12.64 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 356 [MH]+.
【０１０３】
実施例１４
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化５７】
2010504295.tif 000060
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.87 (t, 4H), 3.05 (t, 4H), 6.91 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.46 (d, 1H ), 11.36 (s,1H).
MS (ESI+) m/z: 374 [MH]+.
【０１０４】
実施例１５
５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ４−{３−シアノ−５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2010504295.tif 000061
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.15 (s,1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 11.28 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 483 [MH]+.
【０１０５】
ｂ) ５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化５９】
2010504295.tif 000062
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.32 (m, 4H) 3.72 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) 8.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.02 (s, 2H, NH2+), 11.28 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 383 [MH]+.
【０１０６】
実施例１６
５−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化６０】
2010504295.tif 000063
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.88 (t, 4H), 3.08 (t, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.91 (sb, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.68 (sb, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.20 (s,1H), 8.36 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.41 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 401 [MH]+.
【０１０７】
実施例１７
Ｎ−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド
ａ) ４−{５−[２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2010504295.tif 000064
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.46 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.09 (s, 1H), 11.25 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 487 [MH]+.
【０１０８】
ｂ) Ｎ−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド
【化６２】
2010504295.tif 000065
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.13 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.30 (s, 2H, NH2+), 10.40 (s, 1H), 12.35 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 387 [MH]+.
【０１０９】
実施例１８
５−[２−(４−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化６３】
2010504295.tif 000066
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.10 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.30 (s, 2H, NH2+), 10.12 (s, 1H), 11.36 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 405 [MH]+.
【０１１０】
実施例１９
５−[２−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ４−{３−シアノ−５−[２−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2010504295.tif 000067
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.46 (s, 9H), 2.99 (s, 6H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.27 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 473 [MH]+.
【０１１１】
ｂ) ５−[２−(３−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化６５】
2010504295.tif 000068
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.06 (s, 6H), 3.26 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.20-9.40 (sb, 2H, NH2+), 12.00 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 373 [MH]+.
【０１１２】
実施例２０
Ｎ−{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド
ａ) ４−{５−[２−(３−アセチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2010504295.tif 000069
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.46 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.75 (t, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.10 (s, 1H), 11.30 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 487 [MH]+.
【０１１３】
ｂ) Ｎ−{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アセトアミド
【化６７】
2010504295.tif 000070
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.12 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.56-3.57 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.35-9.50 (m, 2H, NH2+), 10.34 (s, 1H), 12.21 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 387 [MH]+.
【０１１４】
実施例２１
５−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ４−{３−シアノ−５−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2010504295.tif 000071
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.46 (s, 9H), 3.00 (s, 6H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 11.26 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 473 [MH]+.
【０１１５】
ｂ) ５−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化６９】
2010504295.tif 000072
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.08 (s, 6H), 3.29 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.43 (s, 2H, NH2+), 12.51 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 373 [MH]+.
【０１１６】
実施例２２
５−[２−(１Ｈ−インドール−６−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化７０】
2010504295.tif 000073
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.29 (m, 4H), 3.84 (s, 4H), 6.58 (s, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.35 (s, 2H, NH2+), 11.63 (s, 1H, NH), 12.22 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 369 [MH]+.
【０１１７】
実施例２３
５−[２−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化７１】
2010504295.tif 000074
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.72 (m, 4H) 3.85 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.28 (s, 2H, NH2+), 11.46 (s, 1H, NH), 12.48 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 369 [MH]+.
【０１１８】
実施例２４
(Ｅ)−３−{４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アクリル酸
【化７２】
2010504295.tif 000075
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.31 (m, 4H) 3.90 (m, 4H), 4.0 (s, br, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.54 (2H, NH2+), 12.73 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 400 [MH]+.
【０１１９】
実施例２５
４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−安息香酸メチルエステル
【化７３】
2010504295.tif 000076
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.28 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.81 (s, 2H, NH2+), 11.37 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 414 [MH]+.
【０１２０】
実施例２６
５−{２−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化７４】
2010504295.tif 000077
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.41 (t, 4H), 2.74 (t, 2H), 2.78-2.80 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.42 (s, 3H, NH+), 3.54 (t, 4H), 4.25 (t, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.25 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 433 [MH]+.
【０１２１】
実施例２７
５−[５'−(２−メトキシ−エトキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化７５】
2010504295.tif 000078
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.30 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 4.42 (m, 2H), 7.58 (s, 1H) 7.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.22 (s, 2H, NH2+), 12.22 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 405 [MH]+.
【０１２２】
実施例２８
５−{２−[３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化７６】
2010504295.tif 000079
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.78-1.88 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.26-3.35 (m, 4H), 3.47 (t, 2H), 3.77 (s, br, 1H, OH), 3.80-3.87 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.29 (s, 2H, NH2+), 12.28 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【０１２３】
実施例２９
{３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−５−フルオロ−フェノキシ}−酢酸
【化７７】
2010504295.tif 000080
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.25-3.33 (m, 4H), 3.78-3.85 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.35 (s, 2H, NH2+), 12.23 (s, 1H, NH), 13.12 (s, br, 1H, OH).
MS (ESI+) m/z: 422 [MH]+.
【０１２４】
実施例３０
５−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2010504295.tif 000081
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.28 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.83  (s, 2H, NH2+), 11.46 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 408 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 406 [MH]-.
【０１２５】
実施例３１
５−[２−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化７９】
2010504295.tif 000082
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.85 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 6.92 (bs,1H, NH-アミド), 7.23 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H, NH-アミド), 7.67 (dd, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.57 (d, 1H), 11.38 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 426 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 424 [MH]-.
【０１２６】
実施例３２
５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2010504295.tif 000083
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.30 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.33  (m,1H), 7.65 (dd, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.84 (s, 2H, NH2+), 11.50 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 408 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 406 [MH]-.
【０１２７】
実施例３３
５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化８１】
2010504295.tif 000084
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 6.91 (bs, 1H NH-アミド), 7.23 (s,1H), 7.64 (bs, 1H, NH-アミド), 7.65  (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 11.42 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 426 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 425 [MH]-.
【０１２８】
実施例３４
５−[２−(３−アセチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化８２】
2010504295.tif 000085
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.64 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3.67 (m 4H), 7.08 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.00 (d, 1H) 8.10 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.59-8.60 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 372 [MH]+.
【０１２９】
実施例３５
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化８３】
2010504295.tif 000086
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.31 (t, 4H), 3,67 (t, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.40 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 320 [MH]+.
【０１３０】
実施例３６
５−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化８４】
2010504295.tif 000087
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.30 (t, 4H), 3,66 (t, 4H), 5.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 6H), 7.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 410 [MH]+.
【０１３１】
実施例３７
５−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化８５】
2010504295.tif 000088
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.84 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 6.88 (bs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.41 (dd, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.38(s, 1H), 11.30 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 428 [MH]+.
【０１３２】
実施例３８
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化８６】
2010504295.tif 000089
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.86 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 7.38  (s, 1H), 7.67  (m, 3H), 8.14 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (bs, 2H, NH2+), 11.45 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 427 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 425 [MH]-.
【０１３３】
実施例３９
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化８７】
2010504295.tif 000090
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.90 (bs, 1H), 7.17  (s, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.59  (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.39 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 445 [MH]+.
【０１３４】
実施例４０
５−{２−[４−クロロ−３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化８８】
2010504295.tif 000091
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.85-195 (m, 4H), 3.18 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.65  (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.83 (bs, 2H, NH2+), 11.47 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 461 [MH]+.
【０１３５】
実施例４１
５−{２−[４−クロロ−３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化８９】
2010504295.tif 000092
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.16 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 6.90 (bs, 1H, NH-アミド), 7.22  (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.15 (m,1H), 8.23 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 11.38 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 479 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 477 [MH]-.
【０１３６】
実施例４２
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
2010504295.tif 000093
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.88 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 7.39  (s, 1H), 7.60-7.68  (m, 3H), 8.19-8.24 (m 3H), 8.60 (d, 1H), 8.82 (bs, 2H, NH2+), 11.50 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 427 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 425 [MH]-.
【０１３７】
実施例４３
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[３−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化９１】
2010504295.tif 000094
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.86 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.42 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 6.90 (bs, 1H), 7.18  (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.64 (bs, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.53 (d, 1H), 11.39 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 445 [MH]+.
【０１３８】
実施例４４
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−安息香酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2010504295.tif 000095
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.38 (t, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.36 (q, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.27 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 8.83 (bs, 2H, NH2+), 11.48 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 402 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 400 [MH]-.
【０１３９】
実施例４５
５−{２−[３−ニトロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化９３】
2010504295.tif 000096
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.82 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.63 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.80 (bs, 2H, NH2+), 9.02 (m, 1H), 11.48 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 472 [MH]+.
【０１４０】
実施例４６
５−[２−(３−シクロペンチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化９４】
2010504295.tif 000097
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.56 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 6.84 (bs, 1H, NH-アミド), 7.25 (d, 1H), 7.30 (bs 1H, NH-アミド), 7.57 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.33 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 459 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 457 [MH]-.
【０１４１】
実施例４７
５−{２−[２−フルオロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化９５】
2010504295.tif 000098
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.85 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 6.89 (bs, 1H, NH-アミド), 7.08 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.63 (bs 1H, NH-アミド), 7.96 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.56 (d,1H), 11.38 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 463 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 461 [MH]-.
【０１４２】
実施例４８
Ｎ−(２−シアノ−エチル)−３−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化９６】
2010504295.tif 000099
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.82 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.35-3.64  (m, 6H), 7.29 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.81 (bs, 2H, NH2+), 8.96 (t, 1H, NH-アミド), 11.49 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 426 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 424 [MH]-.
【０１４３】
実施例４９
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2010504295.tif 000100
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.34 (m, 4H, H2Oで隠れている), 3.63 (m, 4H) 4.12 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.24 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.78 (bs, 2H, NH2+), 9.17 (t, 1H, NH-アミド), 11.42 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 455 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 453 [MH]-.
【０１４４】
実施例５０
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化９８】
2010504295.tif 000101
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.92 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.64 (m, 8H), 7.29 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.78 (bs, 2H, NH2+), 11.43 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 479 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 477 [M-H]-.
【０１４５】
実施例５１
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化９９】
2010504295.tif 000102
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.87 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 6.91 (bs, 1H, NH-アミド), 7.22 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H, NH-アミド), 7.65 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.31(s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.58 (d, 1H) ,11.39 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 497 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 495 [M-H]-.
【０１４６】
実施例５２
５−{２−[３−ニトロ−５−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１００】
2010504295.tif 000103
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.88 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 6.91 (bs, 1H, NH-アミド), 7.29 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H, NH-アミド), 7.68 (d, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 9.04 (t, 1H), 11.41 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 490 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 488 [M-H]-.
【０１４７】
実施例５３
５−{２−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１０１】
2010504295.tif 000104
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.65 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.83 (bs, 2H, NH2+), 11.51 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 412 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 410 [M-H]-.
【０１４８】
実施例５４
４−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−Ｎ−シクロペンチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化１０２】
2010504295.tif 000105
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.59 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.84 (bs, 2H, NH2+), 11.49 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 441 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 439 [M-H]-.
【０１４９】
実施例５５
５−[２−(４−シクロペンチルカルバモイル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１０３】
2010504295.tif 000106
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.56 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 6.91 (bs, 1H, NH-アミド), 7.19 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.64 (bs, 1H, NH-アミド), 7.97 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.22 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.38 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 459 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 459 [M-H]-.
【０１５０】
実施例５６
５−{２−[４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2010504295.tif 000107
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.64 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.79 (bs, 2H, NH2+), 11.46 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 412 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 410 [M-H]-.
【０１５１】
実施例５７
５−{２−[３−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１０５】
2010504295.tif 000108
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.63 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 6.91 (bs, 1H, NH-アミド), 7.21 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.63 (bs, 1H, NH-アミド), 7.73 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 11.42 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 430 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 428 [M-H]-.
【０１５２】
実施例５８
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[４−(２,２,２−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１０６】
2010504295.tif 000109
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 6.91 (bs, 1H, NH-アミド), 7.20 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H, NH-アミド), 7.63 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.17 (t, 1H, NH-アミド), 11.38 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 361 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 359 [M-H]-.
【０１５３】
実施例５９
モルホリン−４−カルボン酸 {４−[４−(４−カルバモイル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−フェニル}−アミド
【化１０７】
2010504295.tif 000110
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.46 (t, 4H), 3.62 (t, 4H) 6.91 (bs, 1H, NH-アミド) 7.14 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.67 (bs, 1H, NH-アミド), 8.05 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71(s, 1H) 11.37 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 476 [MH]+.
【０１５４】
実施例６０
５−[２−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
2010504295.tif 000111
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.00 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 6H + H2O), 6.88 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.95 (bs, 2H, NH2+), 11.58 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 401 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 399  [M-H]-.
【０１５５】
実施例６１
(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) [(Ｓ)−５'−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３'−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０９】
2010504295.tif 000112
２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン 臭化水素酸塩(１.３００ｇ)を、６mlのエタノール中で、４０６mgのＮａＨＣＯ３および８３８mgの[(Ｓ)−１−((Ｚ)−１−アミノ−２−シアノ−ビニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１ｂと同様の方法で、(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造)の混合物に加える。該反応混合物を５分間還流し、次いで３日間撹拌する。溶媒を除去した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、２５０mgの得られた赤色の固体(１.４３６ｇ)を、ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／Ｈ２Ｏ, x-Terra RP-18)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 9H), 1.91 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H, NH), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (1H), 8.18 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【０１５６】
ｂ) (Ｓ)−３'−シアノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
2010504295.tif 000113
実施例８に記載された通りに、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸、および[(Ｓ)−５'−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３'−シアノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.16 (m, 1H),3.38 (dd, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.62-7.71 (m, 4H), 8.39 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 474 [MH]+.
【０１５７】
ｃ) (Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
2010504295.tif 000114
実施例８と類似の方法で、(Ｓ)−３'−シアノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.49 (1H), 7.69-7.78 (m, 4H), 8.08 (4H,1H+NH3+), 8.48 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 374 [MH]+.
【０１５８】
実施例６２
(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド
【化１１２】
2010504295.tif 000115
実施例９に従って、(Ｓ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩から製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 3.01 (q, 1H), 3.31-3.59 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.14 -7.24 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H), 7.61-7.71 (m, 6H), 8.36 (d, 1H), NH-ピロールは見られない。
MS (ESI+) m/z: 392 [MH]+.
【０１５９】
実施例６３
(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１１３】
2010504295.tif 000116
実施例６１に記載された通りに、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.49 (1H), 7.69-7.78 (m, 4H), 8.08 (4H, 1H + NH3+), 8.48 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 374 [MH]+.
【０１６０】
実施例６４
(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ[１,２']ビピロリル−３'−カルボン酸アミド
【化１１４】
2010504295.tif 000117
実施例６２に記載された通りに、(Ｒ)−３−アミノ−５'−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２,３,４,５−テトラヒドロ−１'Ｈ−[１,２']ビピロリル−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩から出発して製造する。
H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 3.01 (q, 1H), 3.31-3.59 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.14 -7.24 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H), 7.61-7.71 (m, 6H), 8.36 (d, 1H), NH-ピロールは見られない。
MS (ESI+) m/z: 392 [MH]+.
【０１６１】
実施例６５
２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
2010504295.tif 000118
実施例１ｄに記載された通りに製造する。
MS (ESI+) m/z: 402 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 400 [M-H]-.
【０１６２】
ｂ) ４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2010504295.tif 000119
実施例１に記載された通りに、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸、および４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26, 1.33 (s, 9H, 回転異性体), 1.32, 1,86 (m, 2H, 回転異性体), 3.35-3.76 (m, 8H), 6.68 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.62-7.71 (m, 4H), 8.42 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 488 [MH]+.
【０１６３】
ｃ) ２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
2010504295.tif 000120
実施例８と同様の方法で、４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.13 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 8.05 (bs, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.73 (bs, 2H, NH2+), 10.89 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【０１６４】
実施例６６
２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１１８】
2010504295.tif 000121
実施例９と同様の方法で、２−[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩から出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.71 (m, 2H), 2.83-3.35 (m, 8H), 6.80 (bs, 1H ), 7.02 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.43 (m, 1H ), 7.64-7.77 (m, 5H), 8.40 (m 1H), 11.50 (1H).
MS (ESI+) m/z: 406 [MH]+.
【０１６５】
実施例６７
２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) {１−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2010504295.tif 000122
実施例１ｄと類似の方法で製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.40 (s ,9H), 1.51 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, NH,カルバメート), 7.14 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.71 (s ,1H), 8.22 (d, 1H), 10.93 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 402 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 400 [M-H]-.
【０１６６】
ｂ) [１−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2010504295.tif 000123
実施例１と同様の方法で、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸、および{１−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペリジン−４−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.40 (s, 9H) 1.51 (m, 2H ), 1.84 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, NH), 7.01 (d, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.63-7.73 (m, 4H), 8.43 (d, 1H), 10.93 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 488 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 486 [M-H]-.
【０１６７】
ｃ) ２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
2010504295.tif 000124
実施例８と同様の方法で、[１−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.55 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.46 (1H), 7.71-7.81 (m, 3H), 9.93 (3H), 8.10 (bs, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.31 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【０１６８】
実施例６８
２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１２２】
2010504295.tif 000125
実施例９に示された通りに、２−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩から製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (m, 2H ), 1.85 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.91 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.65-7.77 (m, 4H), 8.44 (d, 1H), 11.34 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 406 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 404 [M-H]-.
【０１６９】
実施例６９
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１２３】
2010504295.tif 000126
実施例１ｄと同様の方法で製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.48 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 4.77 (d, 1H, OH), 7.16 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 10.95 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 303[MH]+.
MS (ESI-) m/z: 301[M-H]-.
【０１７０】
ｂ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１２４】
2010504295.tif 000127
実施例１と同様の方法で、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸、および５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.52 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 4.76 (d, 1H, OH), 7.01 (d, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.62-7.74 (m, 4H), 8.43 (d, 1H), 10.98 (s, 1H, NH) 
MS (ESI+) m/z: 389 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 387 [M-H]-.
【０１７１】
実施例７０
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１２５】
2010504295.tif 000128
表題化合物を実施例１ｄに記載された通りに製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.36 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 4.96 (s, 1H, OH), 7.14 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 10.42 (s, 1H, NH) 
MS (ESI+) m/z: 303 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 301 [M-H]-.
【０１７２】
ｂ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１２６】
2010504295.tif 000129
実施例１と同様の方法で、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸および５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−(３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.36 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H ,OH), 7.01 (d, 1H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.62-7.75 (m, 4H), 8.43 (d, 1H), 10.98 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 389 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 387 [M-H]-.
【０１７３】
実施例７１
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−(４−エチニル−ベンジル)−モルホリン
【化１２７】
2010504295.tif 000130
３０mlのプロピオニトリル中の４−エチニルベンジルアルコール(２.０ｇ)、モルホリン(１.８５ｇ)、ヨウ化 シアノメチル−トリメチル−ホスホニウム(５.５ｇ)、およびエチル ジイソプロピルアミン(３.９ml)の混合物を、１６時間還流する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去した後、褐色がかった油状物を得る。これを放置すると結晶化する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.33 (br s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (br t, 4H), 4.12 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
MS (ESI+) m/z: 202 [MH]+.
【０１７４】
ｂ) ４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン
【化１２８】
2010504295.tif 000131
４,４,５,５−テトラメチル−１１,３,２−ジオキサボロラン(１.４ｇ)を、５０mlのジクロロメタン中の４−(４−エチニル−ベンジル)−モルホリン(１.５ｇ)およびＲｈ(ＰＰｈ３)２(ＣＯ)Ｃｌ(５１mg)の混合物に滴下する。室温で１６時間撹拌した後、さらに触媒(５１mg)を加え、さらに２０時間撹拌を続ける。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、該生成物を酢酸エチルで抽出する。シリカのクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチル／ヘキサン, ７：３)、薄黄色の油状物を得る。これを室温で放置すると結晶化する。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.26 (s, 12H), 2.40-2.48 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (br t, 4H), 6.15 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H).
MS (ESI+) m/z: 330 [MH]+.
【０１７５】
ｃ) ４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
2010504295.tif 000132
４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン(１８５mg)および４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０８mg)を、３mlのｎ−プロパノールに溶解する。該溶液を、アルゴン気流を導入することによって脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(９.８mg)および３５０μｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物を、マイクロ波オーブン中で、１４５℃で１５分間加熱する。該反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた油状物(３５０mg)を、逆相ＨＰＬＣによって精製し(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 2.38 (m, 4H), 3.34-3.62 (m, 12H), 3.48 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 11.20 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 554 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 553 [M-H]-.
【０１７６】
ｄ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2010504295.tif 000133
５２.９mgの４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２mlのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(２９０μｌ)と共に終夜撹拌する。溶媒蒸発後に得られた残渣を、エタノール中で３回、再溶解および再乾燥を行い、次いでｔｅｒｔ−ブチルアルコールと共に凍結乾燥し、橙色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 120℃): 2.85 (m, 4H), 3.1-3.4 (H2O, m, 4H, 隠されている), 3.67 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3.98 (bs, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 455 [ MH]+.
MS (ESI-) m/z: 453 [M-H]-.
【０１７７】
実施例７２
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド 臭化水素酸塩
【化１３１】
2010504295.tif 000134
２７.９mgの４−(３−カルバモイル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、０.５mlのジクロロメタンに溶解する。０.５mlの臭化水素酸(酢酸中３３％)を添加した後、該混合物を室温で終夜撹拌する。形成した固体を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールに再度溶解し、凍結乾燥する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6,): 3.14 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 8H, 一部水によって隠されている), 3.98 (m, 2H), 7.01 (bs, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.78 (bs, 2H), 9.96 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 473 [MH]+
【０１７８】
実施例７３
４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ａ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エチニル−ベンズアミド
【化１３２】
2010504295.tif 000135
４−エチニル安息香酸ナトリウム塩(１.０ｇ, ５.７７mmol)、ＨＯＢＴ(１.０ｇ, ６.５１mmol)およびジエチルアミン(１.２ml, １１mmol)を、５０mlのＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ(１：１)に懸濁し、次いでＥＤＣ塩酸塩(１.３ｇ, ６.７８mmol)を室温で加える。得られた澄明な反応混合物を終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルで精製し(ヘキサン／酢酸エチル)、生成物を無色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.00-1.10 (m, 3H), 1.15-1.25 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.49 (d, 2H).
MS (ESI+) m/z: 202 [MH]+.
【０１７９】
ｂ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンズアミド
【化１３３】
2010504295.tif 000136
Ａｒ下で、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エチニル−ベンズアミド(９００mg, ４.３４mmol)およびWilkinson's触媒(ＲｈＣｌ(ＰＰｈ３)３)(８５mg, ０.０８mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。３mlのＣＨ２Ｃｌ２中のピナコールボラン(１.２ｇ, ９.２mmol)の溶液をゆっくりと加え、得られた暗赤色の反応混合物を、室温で２４時間撹拌する。該反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルで精製後(ヘキサン／酢酸エチル)、生成物をさらに精製することなく次の段階に用いる。
MS (ESI+) m/z: 330 [MH]+.
【０１８０】
ｃ) ４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−ジエチルカルバモイル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2010504295.tif 000137
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンズアミド(２４５mg)および４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４４mg)を、３mlのｎ−プロパノールに溶解する。該溶液をアルゴン気流の導入によって脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(１３mg)および４７０μｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物を、マイクロ波オーブン中、１４５℃で１５分間加熱する。該反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた油状物(３００mg)を、逆相ＨＰＬＣによって精製し(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.10 ( 6H), 1.43 (s, 9H), 3.34-3.62 (m, 12H), 7.05 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.64-7.70 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 11.21 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 555 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 553 [M-H]-.
【０１８１】
ｄ) ４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化１３５】
2010504295.tif 000138
５２.９mgの４−(３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−ジエチルカルバモイル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２mlのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(３００μｌ)と共に終夜撹拌する。溶媒蒸発後に得られた残渣より、表題化合物を赤色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.10 (6H ), 3.34-3.65 (m, 12H), 7.26-7.42 (m 4H), 7.58 (1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 7.77 (1H), 8.52 (d, 1H), 8.80 (bs, 2H, NH2+), 11.41 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 455[ MH]+.
MS (ESI-) m/z: 453 [M-H]-
【０１８２】
実施例７４
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−ジエチルカルバモイル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１３６】
2010504295.tif 000139
実施例９と同様の方法で、４−{(Ｅ)−２−[４−(４−シアノ−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ビニル}−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩から製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.10 (6H ), 2.75 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, 4H), 6.90 (bs, 1H, CONH2), 7.08 (1H), 7.23 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.61 (bs, 1H, CONH2), 7.67-7.72 (m, 3H), 7.82 (1H), 8.46 (d, 1H), 11.3 (s, NH).
MS (ESI+) m/z: 473 [MH]+
【０１８３】
下記の化合物を、実施例７３／７４に示した通りに製造する。
実施例７５
５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１３７】
2010504295.tif 000140
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.50-3.62 (bm, 8H), 7.05 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 11.1 (bs, 1H).
MS (ES): 469 [MH]+.
【０１８４】
実施例７６
５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１３８】
2010504295.tif 000141
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.87 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.50-3.62 (bm, 8H), 6.92 (bs, 1H); 7.09 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.65 (bs, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 11.39 (s, 1H).
MS (ES): 487 [MH]+.
【０１８５】
実施例７７
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−(メトキシフェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１３９】
2010504295.tif 000142
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.84 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 11.0 (bs, 1H).
MS (ES): 386 [MH]+.
【０１８６】
実施例７８
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−４−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１４０】
2010504295.tif 000143
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.56 (d, 2H), 11.03 (bs, 1H).
MS (ES): 357 [MH]+.
【０１８７】
実施例７９
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−４−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１４１】
2010504295.tif 000144
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.84 (m, 4H), 2.95-3.19 (m, 4H), 6.88 (bs, 2H), 7.08 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.57 (m, 2H).
MS (ES): 375 [MH]+.
【０１８８】
実施例８０
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１４２】
2010504295.tif 000145
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.84 (m, 4H), 2.95-3.19 (m, 4H), 6.88 (bs, 2H), 7.08 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.57 (m, 2H).
MS (ES): 357 [MH]+.
【０１８９】
実施例８１
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−３−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１４３】
2010504295.tif 000146
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.97 (m, 4H), 3.05-3.19 (m, 4H), 6.85 (bs, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.37 (d, 1H). 7.40-7.50 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.46-8.51 (m, 2H), 8.82 (m, 1H), 11.34 (s, 1H).
MS (ES): 375 [MH]+.
【０１９０】
実施例８２
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１４４】
2010504295.tif 000147
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.87 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.97 (bs, 1H).
MS (ES): 357 [MH]+.
【０１９１】
実施例８３
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−２−ピリジン−２−イル−ビニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１４５】
2010504295.tif 000148
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.88 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 6.91 (bs, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 11.35 (d, 1H).
MS (ES): 375 [MH]+.
【０１９２】
実施例８４
Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン
【化１４６】
2010504295.tif 000149
４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg；０.１１mmol)を、１mlのＥｔＯＨに溶解し、５４２μｌ(８.２mmol)のＮＨ２ＯＨ溶液(Ｈ２Ｏ中５０％)を加える。該混合物を、マイクロ波オーブン中、１４０℃で１５分間加熱する。さらに２００μｌのＮＨ２ＯＨ溶液を加え、１４０℃で５分間加熱を繰り返し、変換を完了させる。該反応混合物を真空で濃縮する。残渣を、室温で、１mlのジオキサン(doxane)中４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌する。該懸濁液を濾過し、赤色の結晶を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.27 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.85 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 12.62 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 389 [MH]+.
【０１９３】
実施例８５
５−(２−フェネチル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン
ａ) ４−[３−カルバムイミドイル−５−(２−フェネチル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2010504295.tif 000150
５mlのＡｃＯＨ中のＮ−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン(８０mg, ０.１６mmol)の溶液に、亜鉛粉末(２１４mg, ３.２８mmol)を加える。該反応混合物を７０℃で１５時間加熱する。濾過し、蒸発させた後、該生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(酢酸エチル, ＭｅＯＨ濃度勾配)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.49 (s, 9H), 3.00 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.25-3.75 (m, 4H, NH), 3.54 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.24 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 475 [MH]+.
【０１９４】
ｂ) ５−(２−フェネチル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン
【化１４８】
2010504295.tif 000151
４−[３−カルバムイミドイル−５−(２−フェネチル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例８に記載された通りに脱保護し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.15 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.35 (m, 10H, NH2+), 7.21 (t, 1H), 7.28-7.31 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.72 (s, 1H, NH), 8.83 (s, 1H, NH), 9.47 (s, 1H, NH), 12.75 (s, 1H, NH).
MS (ESI-) m/z: 373 [M-H]-.
【０１９５】
実施例８６
２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
ａ) ２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１４９】
2010504295.tif 000152
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩(実施例１３, １００mg, ０.２６mmol)を、５mlのメタノール中に懸濁し、７２μｌ(１.２８mmol)のＡｃＯＨ、５８μｌ(０.７８mmol)のホルムアルデヒド水溶液(３７％)およびＮａＢＨ３ＣＮ(６４mg, １.０２mmol)で処理する。該反応混合物を室温で１７時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに再度溶解し、１mlのジオキサン中ＨＣｌ(４Ｍ)で処理する。該塩酸塩を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 2H ), 7.99 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.84 (s, 1H, NH+), 12.38 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 370 [MH]+.
【０１９６】
ｂ) ２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１５０】
2010504295.tif 000153
実施例９と同様の方法で、４３mgの２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩から出発して製造する。逆相ＨＰＬＣによって精製し(Waters X-Terra, アセトニトリル／水)、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.89 (s, 3H), 3.15-3.75 (m, 8H), 6.92 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 1H ), 7.69 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 11.32 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【０１９７】
実施例８７
４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルアミド
【化１５１】
2010504295.tif 000154
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩(実施例１３)(１００mg, ０.２６mmol)を３mlのＴＨＦに溶解し、１３０μｌ(０.８mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび４５mg(０.３４mmol)のベンジルイソシアネートで処理する。該反応混合物を室温で１７時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で、そして塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン／酢酸エチル)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.28-3.32 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.18-7.47 (m, 14H), 7.65 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 11.21 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 489 [MH]+.
【０１９８】
実施例８８
２−ピペラジン−１−イル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミジン
【化１５２】
2010504295.tif 000155
実施例８５に記載された通りに製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.25-3.75 (m, 10H), 7.50 (s ,1H), 7.65 (d ,1H), 7.69 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.54 (s, 2H, NH), 8.75 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 12.27 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 398 [MH]+.
【０１９９】
実施例８９
２−(４−ホルミル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１５３】
2010504295.tif 000156
２０mlのジクロロメタンに溶解させた、５ｇの４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１０mlのトリフルオロ酢酸を加える。該混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル／飽和炭酸ナトリウムで抽出し、有機相を乾燥し、７.２４ｇの橙色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.27 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 9.11 (bs, 2H, NH2+), 11.48 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 288 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 286 [MH]-.
【０２００】
ｂ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−(４−ホルミル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１５４】
2010504295.tif 000157
５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩(９７mg, ０.３０mmol)を、１.５mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０.１７ml(１.５０mmol)のＮ−メチルモルホリンおよび２３μｌ(０.６０mmol)の蟻酸、２−クロロ−４,６−ジメトキシトリアジン(１０５mg, ０.６０mmol)およびＤＭＡＰ(３.７mg, ０.０３mmol)を添加した後、該混合物を、マイクロ波条件下で、８０℃で１５分間撹拌する。次いで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そしてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することによって精製する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.45-3.55 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.14 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 316 [MH]+.
【０２０１】
ｃ) ２−(４−ホルミル−ピペラジン−１−イル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１５５】
2010504295.tif 000158
実施例１ｅと同様の方法で、４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−[１,４]オキサゼパンおよび５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−(４−ホルミル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.86-1.91 (m, 2H), 3.45-3.96 (m, 16H), 7.48 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.99 (s, 2H), 11.25 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 459 [MH]+.
【０２０２】
実施例９０
５−[２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩
ａ) ４−{３−シアノ−５−[２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2010504295.tif 000159
１３８mgの４−モルホリノアニリン、１５０mgの４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、６mlのＤＭＦに溶解する。該溶液を、アルゴン気流の導入によって脱気する。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７mg)、７mgの２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−メトキシビフェニル、および３１４mgのＣｓ２ＣＯ３を加え、該混合物を、マイクロ波オーブン中、１６０℃で１０分間加熱する。全反応物を３回デュプリケートし、合わせた反応混合物を酢酸エチル／水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた粗製の固体(７１３mg)を、クロマトグラフィーによって精製する(アセトニトリル／水)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 3.01 (t, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.73 (t, 4H), 6.73 (d, 1H), 6.83.-6.88 (m, 6H), 7.45 (d, 2H), 8 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.21 (s ,1H).
MS (ESI+) m/z: 530[MH]+ ,
MS (ESI-) m/z: 528[M-H]-.
【０２０３】
ｂ) ５−[２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩
【化１５７】
2010504295.tif 000160
２mlのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解した、１９mgの４−{３−シアノ−５−[２−(４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で終夜撹拌する。該反応混合物を真空で乾燥し、該生成物をＨＣｌ塩として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.2 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.3 (bs, 2H, NH2+), 10.2 (bs, 1H, NH-ピロール), 11.2 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 430[ MH]+.
MS (ESI-) m/z: 428[M-H]-.
【０２０４】
実施例９０の手順に従って、下記の化合物を合成する。
実施例９１
５−{２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１５８】
2010504295.tif 000161
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.38 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.55 (m, 8H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.78 (bs, 2H, NH2+), 9.48 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 458 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 456 [M-H]-.
【０２０５】
実施例９２
５−{２−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１５９】
2010504295.tif 000162
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.92 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.55 (t,1H), 9.93 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.83 (bs, 2H, NH2+), 9.58 (s, 1H, NH), 11.43 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 494 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 492 [M-H]-.
【０２０６】
実施例９３
５−{２−[３−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１６０】
2010504295.tif 000163
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.83 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H, NH-アミド), 7.00 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.65 (bs 1H, NH-アミド), 7.95 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 9.39 (s, 1H, NH), 11.36 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 512 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 510 [MH]-.
【０２０７】
実施例９４
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１６１】
2010504295.tif 000164
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.85 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.62 (m, 8H), 6.92 (d, 1H), 7.08  (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.19 (dd, 1H), 8.81 (bs, 2H, NH2+), 9.68 (s, 1H, NH), 11.43 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 494 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 492 [M-H]-.
【０２０８】
実施例９５
５−{２−[４−(モルホリン−４−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１６２】
2010504295.tif 000165
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.83 (m, 8H), 3.02 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.89 (bs, 1H, NH-アミド), 7.08  (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.64 (bs, 1H, NH-アミド), 7.90 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 9.55 (s, 1H-NH), 11.37 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 512 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 510 [MH]-.
【０２０９】
実施例９６
５−(２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１６３】
2010504295.tif 000166
０.７mlのＮＭＰ中の、１１０mg(０.３８mmol)の５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩(実施例８９)および１８９mg(２.７８mmol)のイミダゾールの溶液を、マイクロ波条件下、２４０℃で４５分間加熱する。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製する(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.33 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.02 (s, 2H, NH2+), 9.38 (s, 1H), 11.61 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 320 [MH]+.
【０２１０】
実施例９７
５−[２−(４−フェニル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１６４】
2010504295.tif 000167
実施例９６に記載された通りに、５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩から出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.43 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.88 (s, 2H, NH2+), 11.48 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 396 [MH]+.
【０２１１】
実施例９８
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６５】
2010504295.tif 000168
６mlのＴＨＦ中の、４００mgの４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、６０mgの水素化ナトリウムおよび０.０７７mlのヨウ化メチルを、０℃で加える。室温で３日後、該反応物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。得られた黄色の固体を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する(シリカ, 酢酸エチル／シクロヘキサン  １／９)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 3.23 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.58 (bs, 1H), 8.39 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 402 [MH]+, 424 [M+Na]+, 346 [M-C4 H8]+, 302 [M-Boc]+.
【０２１２】
ｂ) ３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６６】
2010504295.tif 000169
実施例８で示された通りに、ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸(５１mg)および４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造し、黄色の固体を得る。
MS (ESI+) m/z: 488 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 532 [M+HCOO-]-.
【０２１３】
ｃ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１６７】
2010504295.tif 000170
実施例８と同様の方法で、３−シアノ−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.3 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.3 (dd, 1H), 7.6 (bs, 1H), 7.7 (m, 3H), 8.6 (d, 1H), 8.3-8.7 (bs, 2H, NH2+).
MS (ESI+) m/z: 388 [MH]+.
【０２１４】
実施例９９
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１６８】
2010504295.tif 000171
ピリジン中の３８mgの５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドに、０.００８mlの塩化メタンスルホニルおよび０.０５０mlのＮ−エチルジイソプロピルアミンを加える。１週間後、該反応物を再度２回加える。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣を、ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.96 (s, 3H), 6.92 (bs, 1H, CONH2), 7.10 (s, 1H) 7.22-7.25 (m, 3H), 7.45 (bs, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.68-7.78 (m 3H), 8.45 (d, 1H), 11.37 (bs, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 470 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 468 [M-H]-.
【０２１５】
実施例１００
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１６９】
2010504295.tif 000172
ピリジンに溶解した３８mgの５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド(実施例９)に、８.３μｌの塩化メタンスルホニルおよび５０μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを加える。微量のＤＭＡＰと共に該反応剤を再度２回加え、室温で放置する。該反応混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＨＰＬＣによって精製し(Gilson)、表題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.96 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 6.92 (s, 1H, NH-アミド), 7.10 (s, 1H, NH-アミド), 7.22 (m, 3H), 7.45 (s, 1H, NH-アミド) 7,46 (dd, 1H), 7.70 (m, 3H ), 8.45 (d, 1H), 11.37 (s, 1H-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 470 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 468 [MH]-.
【０２１６】
実施例１０１
４−(３−カルバモイル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１７０】
2010504295.tif 000173
１.０ｇの５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(実施例８８)に、４mlの濃硫酸を加える。該混合物を室温で数日間撹拌する。該反応混合物を氷上に注ぎ、ｐＨ  ９まで塩基性にし、水を蒸発させる。該生成物をそのまま次の段階に用いる。
【０２１７】
ｂ) ４−[３−カルバモイル−５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１７１】
2010504295.tif 000174
１mlの水中の、１.０ｇの５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミドに、１.３１mlのトルエン中５０％溶液のクロロ蟻酸ベンジルおよび炭酸カリウムを加える。２日間撹拌した後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。有機画分を蒸発させ、乾燥し、残渣をＨＰＬＣによって精製する(Gilson-RP-18, アセトニトリル／水)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.10 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 6.89 (bs, 1H, NH-アミド), 7.18 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.43 (s, 1H, NH-アミド), 7.57 (dd, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 11.30 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 440 [MH]+.
【０２１８】
ｄ) ４−(３−カルバモイル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１７２】
2010504295.tif 000175
２００mgの４−[３−カルバモイル−５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、３mlのｎ−プロパノールに溶解し、脱気する。４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリン(２２５mg)、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１５mg)、０.５mlの２Ｎ溶液の炭酸ナトリウムを添加した後、該混合物を１４５℃で１５分間加熱する。セライトで濾過した後、ジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１９２mgの残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, 酢酸エチル／ヘキサン  １：９)、続いて最終精製としてＨＰＬＣによって精製する(Gilson RP-18, アセトニトリル／水)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.36 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.58 (m, 8H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (bs, 1H, NH-アミド), 7.09 (s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.33-7.37 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H, NH-アミド), 7.59 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.43 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 607 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 605 [MH]-.
【０２１９】
実施例１０２
２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−[３−シアノ−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７３】
2010504295.tif 000176
２−ピロリジン−１−イル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(４２５mg)および３００mgの４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、８mlのｎ−プロパノールに溶解する。該溶液をアルゴン気流の導入によって脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(５５mg)および１mlの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物を、マイクロ波オーブン中、１４５℃で１５分間加熱する。該反応混合物を、酢酸エチル／水／塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発後、残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／水)、黄色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 1.97 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 12H), 6.54 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 11.16 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 500 [MH]+.
【０２２０】
ｂ) ２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１７４】
2010504295.tif 000177
実施例８に記載された通りに、２１２mgの４−[３−シアノ−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.03 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 6.94 (d ,1H), 7.53 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.69 (d,1H), 9.00 (bs, 2H), 11.16 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 400 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 398 [M-H]-.
【０２２１】
実施例１０３
２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１７５】
2010504295.tif 000178
実施例９と類似の方法で、５０mgの２−ピペラジン−１−イル−５−(６'−ピロリジン−１−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩から出発して製造する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する(逆相, アセトニトリル／水)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.97 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 6.55 (d,1H), 6.88 (bs, 1H, CONH2), 7.11 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.64 (bs, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 11.30 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 418 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 416 [M-H]-.
【０２２２】
実施例１０４
５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ４−[３−シアノ−５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
2010504295.tif 000179
(２−メトキシ−エチル)−メチル−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン(６０４mg)および４００mgの４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３mlのｎ−プロパノールに溶解する。該溶液をアルゴン気流の導入によって脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(７２mg)および１.２９mlの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物をマイクロ波オーブン中で、１４５℃で１５分間加熱する。該反応混合物を酢酸エチル／水／塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒蒸発後、残渣を順相ＨＰＬＣによって精製する(酢酸エチル／シクロヘキサン)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.44 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 9.03 (s, 2H), 11.13 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 519 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 517 [M-H]-.
【０２２３】
ｂ) ５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
2010504295.tif 000180
２０１mgの４−[３−シアノ−５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２mlのジクロロメタン中で、２mlのトリフルオロ酢酸と共に終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.22 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.57 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.86 (t, 2H ), 7.39 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.86 (bs, 2H, NH2+ ), 9.00 (s, 2H), 11.40 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 419 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 417 [M-H]-.
【０２２４】
実施例１０５
５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
ａ) ５−ブロモ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−ピリジン
【化１７８】
2010504295.tif 000181
５０mlのＴＨＦ中の５−ブロモ−２−ピリドン(２.０ｇ, １１.５mmol)、４−ヒドロキシ−メチルピペリジン(１.３ｇ, １１.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(３.６ｇ, １３.８mmol)の溶液に、ＤＥＡＤ(２.２ml, １３.８mmol)を、室温で滴下する。該溶液を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル(３００ml)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出する。合わせた水相を、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ ９とし、次いで酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル／メタノール)、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.60-1.72 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 2H), 4.92 (quint., 1H), 6.78 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 271/273 [MH]+.
【０２２５】
ｂ) ２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン
【化１７９】
2010504295.tif 000182
ＴＨＦ(１００ml)中の、５−ブロモ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−ピリジン(３.１ｇ, １１.４mmol)の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(８.６ml, ヘキサン中１.６Ｍ溶液, １３.７mmol)を滴下する。該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン(２.６ｇ, １３.７mmol)を加える。該反応混合物を−７８℃で２時間保ち、次いで室温まで徐々に温める。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒除去後、２.８ｇの表題化合物を得る。これを、さらに精製することなく、次の反応段階に用いる。
MS (ESI+) m/z: 319 [MH]+.
【０２２６】
ｃ) ５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１８０】
2010504295.tif 000183
前(実施例８)に記載された通りに、スズキ・カップリングおよびＢＯＣ脱保護によって、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.75-1.90 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.85 (dd, 3H), 3.15-3.60 (m, 12H), 5.38 (bs, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (ddd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.90 (d, 1H), 11.42 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 444 [MH]+.
【０２２７】
同様に、下記の化合物を製造する。
実施例１０６
５−(６'−モルホリン−４−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１８１】
2010504295.tif 000184
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.30 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.71 (m, 8H), 7.05 (d,1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.92 (s, 2H, NH2+), 11.05 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 416 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 414 [MH]-.
【０２２８】
実施例１０７
５−[２−(２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１８２】
2010504295.tif 000185
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.31 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.81(m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (s, 2H, NH2+), 9.06  (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 417 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 415 [MH]-.
【０２２９】
実施例１０８
５−(６'−モルホリン−４−イル−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１８３】
2010504295.tif 000186
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.85 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.89 (s, 1H, NH-アミド), 6.93 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H, NH-アミド), 8.11 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 11.30 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 434 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 432 [MH]-.
【０２３０】
実施例１０９
２−ピペラジン−１−イル−５−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２'；５',２'']ターピリジン−４''−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１８４】
2010504295.tif 000187
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.54 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 6.89 (s, 1H, NH-アミド), 6.89 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (s, 1H, NH-アミド), 8.08 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.89 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 432 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 430 [MH]-.
【０２３１】
実施例１１０
５−[６'−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１８５】
2010504295.tif 000188
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.23 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 6.88 (s, 1H, NH-アミド), 6.94 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (s, 1H, NH-アミド), 8.10 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.90 (s, 1H) .
MS (ESI+) m/z: 447 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 445 [MH]-.
【０２３２】
実施例１１１
５−{２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル ビス(トリフルオロ酢酸塩)
【化１８６】
2010504295.tif 000189
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.31 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 4.70 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.86 (bs, 2H), 9.13 (s, 2H), 9.90 (bs, 1H), 11.41 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 430 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 428 [MH]-.
【０２３３】
実施例１１２
５−{２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１８７】
2010504295.tif 000190
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.23 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.94 (m,4H), 3.12 (m, 4H) 3.84 (m, 4H), 6.33 (bs, 1H, NH-アミド), 7.19 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (bs, 1H, NH-アミド), 8.10 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 9.07 (s, 2H), 11.23 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 446 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 448 [MH]-.
【０２３４】
実施例１１３
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１８８】
2010504295.tif 000191
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.50 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 5H), 3.71 (m, 8H), 4.58 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.98 (bs, 2H, NH2+), 9.55 (bs, 1H, NH+), 11.56 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 483 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 481 [MH]-.
【０２３５】
実施例１１４
５−[６'−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
2010504295.tif 000192
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.20 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.21 (m, 2H) 3.31 (m, 4H), 3,21-3.71 (m, 11H), 6.94 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.99 (bs, 2H, NH2+), 9.84 (bs, 1H), 11.63  (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 443 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 441 [MH]-.
【０２３６】
実施例１１５
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル 塩酸塩
【化１９０】
2010504295.tif 000193
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.23 (m, 4H), 3.30 (t, 4H), 3.46-3.55 (m, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.31 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 11.87  (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 505 [MH]+.
【０２３７】
実施例１１６
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１９１】
2010504295.tif 000194
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.86 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 6.87 (bs, 1H, NH-アミド), 7.91 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.35 (m, 7H), 7.46 (dd, 1H), 7.64 (bs, NH-アミド), 8.09 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.31 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 523 [MH]+.
【０２３８】
実施例１１７
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１９２】
2010504295.tif 000195
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.58 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.25-3.65  (m, 13H), 4.58 (d, 2H), 6.85 (bs, 1H, NH-アミド). 7.07 (d, 1H), 7.22 (bs, 1H, NH-アミド), 7.47 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.74 (bs, 2H, NH2+), 8.84 (s, 1H), 9.65 (bs, 1H), 11.24 (b, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 500 [MH]+.
【０２３９】
実施例１１８
５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１９３】
2010504295.tif 000196
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.88 (m, 2H), 3.31-3.91 (m, 16H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.87 (bs, 2H, NH2+), 9.02 (s, 2H), 11.40 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 431 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 429 [MH]-.
【０２４０】
実施例１１９
５−[２−(２−アゼパン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１９４】
2010504295.tif 000197
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.60 -1.87 (m, 8H), 3.31 (m, 6H), 3.68 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.93 (bs, 2H, NH2+), 9.00 (s, 2H), 11.45 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 429 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 427 [MH]-.
【０２４１】
実施例１２０
５−{２−[２−(イソブチル−メチル−アミノ)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１９５】
2010504295.tif 000198
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.14 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.57 (d, 2H), 3.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.10 (bs, 2H, NH2+), 11.66 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 417 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 415 [MH]-.
【０２４２】
実施例１２１
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１９６】
2010504295.tif 000199
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.99 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.99 (bs, 2H, NH2+), 9.01 (s, 2H), 11.47 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 401 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 399 [MH]-.
【０２４３】
実施例１２２
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
2010504295.tif 000200
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.59 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.95 (bs, 2H, NH2+), 9.00 (s, 2H), 11.48 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 415 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 413 [MH]-.
【０２４４】
実施例１２３
５−[２−(２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化１９８】
2010504295.tif 000201
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.90 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.83 (bs, 2H, NH2+), 8.98 (s, 2H), 11.38 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 361 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 359 [MH]-.
【０２４５】
実施例１２４
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化１９９】
2010504295.tif 000202
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.98 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 6.93 (bs, 1H, NH-アミド), 7.19 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (bs, 1H, NH-アミド), 8.12 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 9.09 (s, 2H), 11.38 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 419 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 417 [MH]-.
【０２４６】
実施例１２５
２−ピペラジン−１−イル−５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２００】
2010504295.tif 000203
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.57 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 6.94 (bs, 1H, NH-アミド), 7.12 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.66 (bs, 1H, NH-アミド), 8.13 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 11.33 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 433 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 431 [MH]-.
【０２４７】
実施例１２６
５−{２−[２−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化２０１】
2010504295.tif 000204
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.21 (d, 6H), 2.67 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.62 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.01 (bs, 2H, NH2+), 9.05 (s, 2H), 11.56 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 445 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 443 [MH]-.
【０２４８】
実施例１２７
２−ピペラジン−１−イル−５−{２−[２−(３−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル)−ピリミジン−５−イル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
【化２０２】
2010504295.tif 000205
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.32 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.82 (bs, 2H, NH2+), 9.19 (s,2H), 11.40 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 522 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 520 [MH]-.
【０２４９】
実施例１２８
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０３】
2010504295.tif 000206
２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン臭化水素酸塩(５００mg)を、８mlのＥｔＯＨ中の１７３mgのＮａＨＣＯ３および６７７mgの３−アミノクロトノニトリルの混合物に加える。該反応混合物を、室温で１.５時間撹拌し、次いで終夜還流する。溶媒除去後、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水／塩水で洗浄する。溶媒除去後、橙色の油状物を得て、ＨＰＬＣによって精製し(アセトニトリル／Ｈ２Ｏ, X-Terra RP-18)、白色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 12.28 (s, 1H, NH).
MS (ESI-) m/z: 216 [M-H]-
【０２５０】
ｂ) ５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０４】
2010504295.tif 000207
ｔｒａｎｓ−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニルボロン酸(１９０.６mg, １.１５mmol)および５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(１２５mg, ０.５７mmol)を、２mlのｎ−プロパノールに溶解する。アルゴン気流の導入によって該溶液を脱気し、Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(２０mg, ０.０２８mmol)および０.７mlの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３を加え、該混合物を、マイクロ波オーブン中で、１４５℃で１０分間加熱する。該反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた固体を逆相ＨＰＬＣによって精製し(Gilson, X-Terra, アセトニトリル／水)、白色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 12.21 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 304 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 302 [M-H]-.
【０２５１】
実施例１２９
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２０５】
2010504295.tif 000208
５−{２−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(２０mg)を、１.５mlの濃硫酸に溶解し、室温で撹拌する。該反応混合物を炭酸カリウムの氷冷溶液に注ぎ、ｐＨ ７〜８で維持する。酢酸エチルで抽出後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、白色の固体を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.50 (s, 3H), 6.71 (bs, 2H, NH2), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 7.62-7.72 (m, 4H), 8.45 (d, 1H), 11.64 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 322 [MH]+
【０２５２】
実施例１３０
２−メチル−５−[６'−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０６】
2010504295.tif 000209
５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(実施例１２８)および１−メチル−４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン(WO 2007/039285)のスズキ・カップリングにより、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 2.44 (t, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.61 (t, 4H), 6.96 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 359 [MH]+.
【０２５３】
実施例１３１
２−メチル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０７】
2010504295.tif 000210
５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(実施例１２８)および４−{４−[(Ｅ)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ビニル]−ベンジル}−モルホリンのスズキ・カップリングにより、表題化合物を合成する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 22.35-2.43 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 12.26 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 385 [MH]+.
【０２５４】
実施例１３２
５−[６'−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０８】
2010504295.tif 000211
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.43 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 12.22 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 435 [MH]+.
【０２５５】
実施例１３３
２−メチル−５−(２−{(Ｅ)−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−ビニル}−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２０９】
2010504295.tif 000212
MS (ESI+) m/z: 399 [MH]+.
【０２５６】
実施例１３４
２−メチル−５−[６'−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１０】
2010504295.tif 000213
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.65-1.75 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 5.00-5.09 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 12.24 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 374 [MH]+.
【０２５７】
実施例１３５
５−(２−{２−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリミジン−５−イル}−ピリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１１】
2010504295.tif 000214
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.51  (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.05 (s, 2H), 11.22 (s, 1H, NH-ピロール).
MS (ESI+) m/z: 349 [MH]+.
MS (ESI-) m/z: 347 [MH]-.
【０２５８】
実施例１３６
５−{２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１２】
2010504295.tif 000215
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.02 (quint., 2H), 2.46 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 12.31 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 378 [MH]+.
【０２５９】
実施例１３７
５−{２−[４−メトキシ−フェニル]−ピリジン−４−イル}−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１３】
2010504295.tif 000216
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.44 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.07 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 12.30 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 290 [MH]+.
【０２６０】
実施例１３８
４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
ａ) ２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オン
【化２１４】
2010504295.tif 000217
実施例１ｃに類似した方法で製造される。
MS (ESI+) m/z: 248 [MH]+.
【０２６１】
ｂ) ４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１５】
2010504295.tif 000218
実施例８に記載された通りに、２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オン臭化水素酸塩および４−(１−アミノ−２−シアノ−ビニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩から出発して製造される。
MS (ESI+) m/z: 402 [MH]+.
【０２６２】
ｃ) ４−{３−シアノ−４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１６】
2010504295.tif 000219
実施例８に記載された通りに、４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリミジン−２−イル]−[１,４]オキサゼパンおよび４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造される。
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): 1.48 (s, 9H), 1.77 (s, 2H), 1.99-2.05 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.86 (s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 545 [MH]+.
【０２６３】
ｄ) ４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１７】
2010504295.tif 000220
実施例８ｄと同様の方法で、４−{３−シアノ−４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造される。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.86-1.91 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.61-3.97 (m, 12H), 7.77 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.38 (s, br, 2H, NH2+).
MS (ESI+) m/z: 445 [MH]+.
【０２６４】
ｅ) ４−メチル−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２１８】
2010504295.tif 000221
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.89 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.91-3.94 (m, 4H), 6.54-7.00 (s, br, 2H, NH2+), 6.86 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.05 (s, 2H), 11.13 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 463 [MH]+.
【０２６５】
下記の化合物を、実施例１３８に記載された通りに製造する。
実施例１３９
５−[６'−(４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル)−[２,３']ビピリジニル−４−イル]−４−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２１９】
2010504295.tif 000222
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.59 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.00-2.01 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.05-3.35 (m, 8H), 3.55-3.70 (m, 6H), 4.57 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.00 (s, 2H, NH2+), 10.04 (s, 1H, NH+), 11.34 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 497 [MH]+.
【０２６６】
実施例１４０
４−メチル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２２０】
2010504295.tif 000223
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 120℃ ): 2.45 (s, 1H), 3.03-3.33 (m, 8H), 3,77-4.01 (m, 8H), 4.38 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69-7.83 (m, 6H), 8.54 (d, 1H), 9.43 (s, 2H, NH2+), 11.51 (s, 1H, NH+), 12.01 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 469 [MH]+.
【０２６７】
実施例１４１
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ａ) ２−[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化２２１】
2010504295.tif 000224
２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン臭化水素酸塩(５００mg)を、２０mlのＮａＨＣＯ３水溶液およびエーテルの混合物中で撹拌し、遊離塩基を遊離させる。水相をエーテルで２回以上抽出し、該エーテル相を乾燥し、濃縮する。５mlのＴＨＦ中のイソ酪酸エチル(３３７mg)を、５mlのＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液(２.１mlの１.０Ｍ溶液)に、−７８℃で滴下する。２時間撹拌した後、−７８℃で、３mlのＴＨＦに溶解した２−ブロモ−１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン(上記参照)を滴下する。該反応混合物を室温まで終夜昇温する。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒除去後、表題化合物を薄黄色の油状物として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.07 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.98 (sept, 1H), 3.50-3.68 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.33 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.63 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 312 [MH]+.
【０２６８】
ｂ) ２−イソプロピル−５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２２２】
2010504295.tif 000225
１０mlのエタノール中の、２−[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(５８０mg)および酢酸アンモニウム(０.７２ｇ)の溶液を、２時間還流する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去し、本質的に純粋な２−イソプロピル−５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (t, 3H), 1.28 (d, 6H), 3.82 (sept, 1H), 4.19 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.88 (s 1H), 8.27 (d, 1H), 11.5 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 293 [MH]+.
【０２６９】
ｃ) ２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２２３】
2010504295.tif 000226
２−イソプロピル−５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル(３１０mg)およびＥ−フェニル−ビニルボロン酸(１５６mg)を、６mlのｎ−プロパノールに溶解する。アルゴン気流の導入によって、該溶液を脱気し、Ｐｄ(ＰＰｈ２)２Ｃｌ２(３７mg)を加え、該混合物を終夜還流する。該反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。逆相ＨＰＬＣによって精製し(Waters X-Terra, アセトニトリル／水)、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 3.85 (sept, 1H), 4.20 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 11.45 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 361 [MH]+.
【０２７０】
実施例１４２
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
ａ) ２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２２４】
2010504295.tif 000227
２mlのエタノールに溶解した２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル(実施例１４１)(１２３mg)を、１０Ｍ  ＮａＯＨ(０.５ml)で、４０℃で２４時間処理する。６Ｎ  ＨＣｌを用いて、該反応混合物をｐＨ ２とし、続いて蒸発させる。得られた粗製の物質を、さらに精製することなく次の反応段階に用いる。
MS (ESI+) m/z: 331 [M-H]-.
【０２７１】
ｂ) ２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 ２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【化２２５】
2010504295.tif 000228
ＤＭＦ中の、２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(１１０mg)の溶液を、２,４−ジメトキシベンジルアミン(５５mg)、ＥＤＣＩ(７６mg)、ＨＯＢｔ(５４mg)およびトリエチルアミン(０.１５ml)で処理する。該混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってクエンチする。酢酸エチルで抽出し、粗生成物を得る。これをさらにＨＰＬＣによって精製する(Waters X-Terra, アセトニトリル／水, 濃度勾配)。表題化合物を白色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.28 (d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.96 (sept, 1H), 4.29 (d, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 11.2 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 482 [MH]+.
【０２７２】
ｃ) ２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２２６】
2010504295.tif 000229
２−イソプロピル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸 ２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド(５０mg)を、ジクロロメタン(２ml)に溶解する。トリフルオロ酢酸(０.５ml)を加え、該混合物を室温で１６時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液(５ml)を添加した後、該生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去し、表題化合物を白色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.28 (d, 6H), 4.00 (sept, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.25 (s, 1H), (2プロトン(NH2), 不明瞭).
MS (ESI+) m/z: 332 [MH]+.
【０２７３】
実施例１４３
２−イソプロピル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２２７】
2010504295.tif 000230
３００mlのエタノール中の、４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル(７.６ｇ, ６８mmol)、テトラエトキシシラン(３１.６ml, １３６mmol)および酢酸アンモニウム(２３.７ｇ, ３０７mmol)の混合物を、５時間還流しながら撹拌する。１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン臭化水素酸塩(実施例１)(１９.３ｇ, ６１mmol)およびＮａＨＣＯ３(１７.２ｇ, ２０４mmol)を加え、１６時間還流を続ける。室温まで冷却した後、該混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する(シリカゲル, 酢酸エチル／ヘキサン)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.36 (d, 6H), 3.17 (sept., 1H), 7.30 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 246 [MH]+.
【０２７４】
ｂ) ２−イソプロピル−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２２８】
2010504295.tif 000231
先に記載されたスズキ・カップリングにより、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.38 (d, 6H), 2.36-2.40 (m, 4H), 3.20 (sept., 1H), 3.50 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 12.03 (bs, 1H).
MS (ESI+) m/z: 413 [MH]+.
【０２７５】
実施例１４４
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ａ) ４−(２−エトキシカルボニル−アセチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２９】
2010504295.tif 000232
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸(１.２０ｇ, ５.１３mmol)を２５mlのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。０.９０ｇ(５.５５mmol)のＣＤＩを添加した後、該反応混合物を室温で２時間撹拌し、終夜放置する。マロン酸水素エチル(１.０ｇ, ７.２７mmol)を１０mlのＴＨＦに溶解し、５.７mlのｉ−ＰｒＭｇＣｌ(２Ｍ溶液)で、０℃で、Ａｒ下で、３０分かけて処理する。得られた溶液を、０℃でさらに２０分間、室温で４５分間、そして５０℃で４５分間撹拌し、次いで再度０℃まで冷却する。ＣＤＩ活性化カルボン酸溶液を３０分かけてゆっくりと加える。該混合物を室温でさらに３時間反応させる。氷を加え、該反応混合物をＨＣｌ(１Ｎ)で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン−酢酸エチル, 濃度勾配)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.18 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.80 (d, 4H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.91 (d, 4H), 7.09 (q, 2H). 
MS (ESI+) m/z: 322 [M+Na]+.
【０２７６】
ｂ) ４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３０】
2010504295.tif 000233
ＮａＨ(６６０mg, １４.５mmol)を、１５０mlのＴＨＦ中の４−(２−エトキシカルボニル−アセチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０℃で加え、該混合物を室温で１５分間反応させ、澄明な溶液を得る。ＴＨＦ中の、３.５ｇ(１４.９mmol)の１−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−エタノン(遊離塩基, 実施例１ｃ)を加える。該反応物を、０℃で１時間、室温で終夜撹拌する。氷を加え、続いて酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を５０mlのエタノールに溶解する。４.２０ｇ(５４.５mmol)のＮＨ４ＯＡｃを添加した後、該反応物を室温で終夜撹拌する。氷を加え、続いて酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン−酢酸エチル, 濃度勾配)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.27 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.86 (t, 1H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.91 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 434 [MH]+.
【０２７７】
ｃ) ４−{３−エトキシカルボニル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３１】
2010504295.tif 000234
実施例８に記載された通りに、ｔｒａｎｓ−フェニルビニルボロン酸および４−[５−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−３−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.31 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.70-2.91 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (d, 2H ), 7.76 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.49 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 502 [MH]+.
【０２７８】
ｄ) ４−{３−カルボキシ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３２】
2010504295.tif 000235
４−{３−エトキシカルボニル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５mg, ０.１３mmol)を、４.０mlのメタノールに溶解し、３.４mlの１Ｎ  ＮａＯＨを添加した後、該混合物を４時間還流しながら撹拌する。次いで有機溶媒を減圧下で除去する。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし(ｐＨ ４〜５)、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.45 (s, 9H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.71-2.88 (m, 2H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (s, 2H ), 7.70 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 11.40 (s, 1H, NH), 11.98 (s, 1H, OH).
MS (ESI+) m/z: 474 [MH]+.
【０２７９】
ｅ) ４−{３−カルバモイル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３３】
2010504295.tif 000236
１０mlのＣＨ２Ｃｌ２および３mlのＤＭＦ中、１００mg(０.２１１mmol)の４−{３−カルボキシ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＨＯＢｔ(３２mg, ０.０５９mmol)およびＥＤＣ(４５mg, ０.１１７mmol)を加える。該反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、０.０５ml(０.５１mmol)の濃ＮＨ３で処理する。終夜激しく撹拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン／酢酸エチル, 濃度勾配)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.43 (s, 9H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 6.79 (s, 1H, NH), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (s, br, 1H, NH), 7.42 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.68 (d, 2H ), 7.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 11.24 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 473 [MH]+.
【０２８０】
ｆ) ４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３４】
2010504295.tif 000237
４−{３−カルバモイル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６mg, ０.１４mmol)を、３.０mlのＴＨＦに溶解し、０.１１mlの(１.４０mmol)のピリジンを加えた後、０℃に冷却した。次いで、４９μｌ(０.３５mmol)の無水トリフルオロ酢酸を加え、該混合物を室温で０.５時間撹拌する。次いで、該反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(３×)で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そしてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(ヘキサン−酢酸エチル, 濃度勾配)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.45 (s, 9H), 1.79-1.86 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.69 (s, 2H ), 7.71 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 12.02 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 455 [MH]+.
【０２８１】
ｇ) ２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２３５】
2010504295.tif 000238
実施例８と同様の方法で、４−{３−シアノ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.09-2.18 (m, 4H), 2.99-3.13 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 8.02 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.58 (s, 1H, NH2+), 8.68 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H, NH2+), 13.15 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 355 [MH]+.
【０２８２】
実施例１４５
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２３６】
2010504295.tif 000239
４−{３−カルボキシ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１４４)を、実施例８に記載された通りに脱保護し、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.94-2.02 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.21 (d, 1H ), 8.26 (d, 1H), 8.71 (s, 2H, NH2+), 8.80 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 12.37 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 374 [MH]+.
【０２８３】
実施例１４６
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２３７】
2010504295.tif 000240
４−{３−カルバモイル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１４４)を、実施例８に記載された通りに脱保護することによって製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.39-2.05 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 2H), 2.91-3.80 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.67-3.88 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.40-7.53 (m, 5H), 7.72 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.63 (d, 2H ), 8.71 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 11.24 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 373 [MH]+.
【０２８４】
実施例１４７
２−ピペリジン−４−イル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルアミド
【化２３８】
2010504295.tif 000241
実施例１４４と同様の方法で、４−{３−カルボキシ−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−２−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１４４)およびベンジルアミンから出発し、続いてＢＯＣ脱保護を行い製造する。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.94-2.02 (m, 2H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.71 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H, NH), 8.15 (d, 1H), 8.60 (s, 2H, NH2+), 8.63 (d, 1H ), 8.64 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 12.23 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 463 [MH]+.
【０２８５】
下記の化合物を実施例１４４に記載された通りに製造する。
実施例１４８
ａ) ２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２３９】
2010504295.tif 000242
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.20 (t, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.71 (d, 2H ), 8.05 (d, 1H), 8.15 (s, 3H, NH3+), 8.21 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 13.62 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 315 [MH]+.
【０２８６】
実施例１４９
５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２４０】
2010504295.tif 000243
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.94-3.03 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.79 (s, 1H ), 8.15 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.28 (s, 2H, NH2+), 12.99 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 353 [MH]+.
【０２８７】
実施例１５０
５−[２−(２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２４１】
2010504295.tif 000244
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.89-1.94 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.11-9.20 (m, 2H, NH2+), 9.25 (s, 2H), 13.55 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 430 [MH]+.
【０２８８】
実施例１５１
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２４２】
2010504295.tif 000245
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.20 (t, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.20 (s, 3H, NH3+), 8.28 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 13.48 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 440 [MH]+.
【０２８９】
実施例１５２
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２４３】
2010504295.tif 000246
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 4.26-4.32 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 8.00 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.64-8.73 (m, 4H), 8.75 (d, 1H), 14.00 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 301 [MH]+.
【０２９０】
実施例１５３
２−アミノメチル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２４４】
2010504295.tif 000247
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 4.26-4.33 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.28-8.31 (m, 2H), 8.74 (s, 3H, NH3+), 8.85 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 13.84 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 326 [MH]+.
【０２９１】
実施例１５４
５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２４５】
2010504295.tif 000248
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.92-2.99 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.25 (s, 2H, NH2+), 9.51 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 12.67 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 378 [MH]+.
【０２９２】
実施例１５５
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２４６】
2010504295.tif 000249
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.19-3.29 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 8.15 (d, 1H), 8.16 (s, 3H, NH3+), 8.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.43 (s, br, 1H, OH), 13.32 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 334 [MH]+.
【０２９３】
実施例１５６
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２４７】
2010504295.tif 000250
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.16-3.26 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (s, 3H, NH3+), 8.23 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.83 (s, 1H, NH), (OHが隠れている).
MS (ESI+) m/z: 359 [MH]+.
【０２９４】
実施例１５７
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２４８】
2010504295.tif 000251
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.17-3.25 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.60-7.68 (m, 4H), 8.00-8.14 (m, 4H), 8.16-8.22 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.27 (s, br, 1H, OH), 12.91 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 308 [MH]+.
【０２９５】
実施例１５８
２−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２４９】
2010504295.tif 000252
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.17 (t, 2H), 3.42 (s, br, 1H, OH), 3.71 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 8.04 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.26 (s, br, 1H, OH), 13.60 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 335 [MH]+.
【０２９６】
実施例１５９
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５０】
2010504295.tif 000253
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 4.42-4.50 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.51 (s, 3H, NH3+), 8.71 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.90 (s, br, 1H, OH), 13.71 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 320 [MH]+.
【０２９７】
実施例１６０
２−アミノメチル−５−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５１】
2010504295.tif 000254
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 4.44-4.50 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.65 (s, 3H, NH3+), 8.79 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.62 (s, 1H, NH), (OHが隠れている).
MS (ESI+) m/z: 345 [MH]+.
【０２９８】
実施例１６１
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５２】
2010504295.tif 000255
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.87-1.96 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.95-4.01 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04-8.16 (m, 4H, OH, NH3+), 8.63 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 13.24 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 409 [MH]+.
【０２９９】
実施例１６２
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(４−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５３】
2010504295.tif 000256
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.16-3.26 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.00-8.13 (m, 5H), 8.19 (d, 2H), 8.62 (d, 1H), 12.38 (s, br, 1H, OH), 12.99 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 338 [MH]+.
【０３００】
実施例１６３
２−(２−アミノ−エチル)−５−(５'−メトキシ−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５４】
2010504295.tif 000257
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.19-3.27 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.09-8.16 (m, 4H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 13.07 (s, 1H, NH).
MS (ESI+) m/z: 339 [MH]+.
【０３０１】
実施例１６４
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５５】
2010504295.tif 000258
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.15-3.25 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01-8.11 (m, 5H), 8.09 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.69 (s, 1H, NH). 
MS (ESI-) m/z: 384 [M]-.
【０３０２】
実施例１６５
２−(２−アミノ−エチル)−５−(６'−メトキシ−[２,３']ビピリジニル−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５６】
2010504295.tif 000259
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.16-3.25 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.03-8.16 (m, 3H, NH3+), 8.50 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.44 (s, br, 1H, OH), 13.09 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 339 [MH]+.
【０３０３】
実施例１６６
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５７】
2010504295.tif 000260
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.14-3.25 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 4.31-4.38 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.09 (m, 3H, NH3+), 8.56 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.35 (s, br, 1H, OH), 12.97 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 366 [MH]+.
【０３０４】
実施例１６７
２−(２−アミノ−エチル)−５−(２−キノリン−６−イル−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５８】
2010504295.tif 000261
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.16-3.25 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (s, 3H, NH3+), 8.84 (d, 1H), 8.70-8.76 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.98 (s, 1H, NH), (OHが隠れている).
MS (ESI+) m/z: 359 [MH]+.
【０３０５】
実施例１６８
２−(２−アミノ−エチル)−５−{２−[(Ｅ)−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−ビニル]−ピリジン−４−イル}−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２５９】
2010504295.tif 000262
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 120℃): 3.03-3.15 (m, 4H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 4H), 3.86-3.97 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.04-8.16 (m, 4H, NH+), 8.63 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 433 [MH]+.
【０３０６】
実施例１６９
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２６０】
2010504295.tif 000263
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.09-3.50 (m, 4H), 6.91 (s, br, 2H, NH2), 7.25 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 2H ), 7.84 (d, 1H), 7.96 (s, br, 3H, NH3+), 8.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 12.18 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 333 [MH]+.
【０３０７】
実施例１７０
５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−２−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２６１】
2010504295.tif 000264
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.83.2.91 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H, NH), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.70 (s, 1H ), 7.71 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.81 (s, 1H, NH), 9.25 (s, 2H, NH2+), 12.47 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 371 [MH]+.
【０３０８】
実施例１７１
２−アミノメチル−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
【化２６２】
2010504295.tif 000265
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 4.32-4.41 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (d, 1H ), 7.95 (s, br, 3H, NH3+), 8.21 (d, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 13.70 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 319 [MH]+.
【０３０９】
実施例１７２
２−(２−ジメチルアミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化２６３】
2010504295.tif 000266
２−(２−アミノ−エチル)−５−[２−((Ｅ)−スチリル)−ピリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル塩酸塩(実施例１４７, ２０mg, ０.０６mmol)を、１.０mlのＭｅＯＨに溶解し、１８μｌ(３１８mmol)の酢酸および１２μｌ(１９１mmol)のホルムアルデヒド溶液(水中３６.５％)を加えた後、該混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、１６mg(２５５mmol)のＮａＣＮＢＨ３を加える。該混合物を室温で終夜撹拌する。次いで該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そしてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する(酢酸エチル−メタノール, 濃度勾配)。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.89 (s, 6H), 3.31 (t, 2H), 3.44-3.66 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 7.98 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 13.66 (s, 1H, NH). 
MS (ESI+) m/z: 343 [MH]+.
【０３１０】
本発明の薬物は、ＭＡＰＫＡＰＫ２(ＭＡＰキナーゼ活性化タンパク質キナーゼ)阻害活性を有する(ＭＡＰＫＡＰＫ２およびＭＫ２は同義語として用いられる)。従って、本発明の薬物は、炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αの産生を阻害するよう作用し、潜在的にこれらのサイトカインの標的細胞への作用をブロックするよう作用する。本発明の薬物の、これらのおよび他の薬理学的活性は、標準的な試験方法、例えば下記の試験方法で実証され得る。
【０３１１】
ＭＡＰＫＡＰＫ２(またはＭＫ２)キナーゼ活性
ＭＡＰＡＰＫ２は、５μＭ  ＡＴＰ、１５０μｇ／ml  ヒトＭＫ２(社内でＨＰＬＣ精製)、３０μｇ／ml  活性ヒトｐ３８α(社内でＨＰＬＣ精製)を含む、キナーゼ緩衝液(２５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５)、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、０.１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０μＭ  ＤＴＴ)中で、２２℃で３０分間予め活性化する。活性化ＭＡＰＡＰＫ２に対する化合物の阻害を測定するために、それぞれの反応物は、試験化合物(１０μｌ；最終濃度０.５％  ＤＭＳＯ)またはビークル対照、基質として２５０ｎＭ Hsp27 ペプチド ビオチニル−AYSRALSRQLSSGVSEIR−COOH(１０μｌ)、および、ＡＴＰ(最終濃度５μＭ)を含む予め活性化したＭＡＰＫＡＰ２キナーゼ・ミックス(１０μｌ)を含む。非特異的反応を規定するために、反応を基質非存在下で行う。２２℃で４５分間インキュベートした後、キナーゼ反応を、１２５μＭ  ＥＤＴＡ(１０μｌ)で終了させる。サンプル(１０μｌ)を黒色低容量３８４ウェル・プレート(Greiner)に移した後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)によってリン酸化基質の検出を行う。蛍光アクセプターとして SureLight-APC標識ストレプトアビジン(６.２５ｎＭ；Perkin Elmer)と共に、蛍光ドナーとして抗ウサギ−ユーロピウム標識二次抗体LANCE Eu-W1024 (２.５ｎＭ； Perkin Elmer)と組み合わせた、ウサギ抗ホスホ-Hsp27 (Ser82) 抗体(２.５ｎＭ, Upstate)を含む抗体ミックス(１０μｌ)を用いて、リン酸化Hsp27を測定する。２２℃で９０分間インキュベートした後、６１５nmおよび６６５nmでPHERAstar (BMG Labtech)を用いてプレートを測定する。バックグラウンドを引いた後、６１５／６６５nm比を決定する。対照の値を用いて、値を％阻害として表す。Excel XL fit 4.0 (Microsoft)を用いて実験データをカーブ・フィッティングした後、化合物の個々のＩＣ５０値を非線形回帰によって決定する。
【０３１２】
実施例番号で示した幾つかの化合物について、上記のＭＫ２キナーゼアッセイによって評価し得る通り、その効果を開示する。
【表２】
2010504295.tif 000267
【０３１３】
ＰＤＫ−１キナーゼアッセイ
酵素活性：以下の通りに酵素活性を測定する：１０μｌの３倍濃縮化合物溶液を、１０μｌの対応する基質混合物(ペプチド基質、ＡＴＰおよび[γ３３Ｐ]ＡＴＰ)と混合し、１０μｌのアッセイ緩衝液中の３倍濃縮ＧＳＴ−ＰＤＫ１溶液を添加することによって反応を開始させる。２０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって酵素反応を停止させる。３３Ｐのペプチド基質への取り込みは、２つの異なる方法、すなわちフィルター結合法(ＦＢ)およびフラッシュ・プレート法(ＦＰ)によって定量される。
【０３１４】
フィルター結合アッセイ：該アッセイは、９６ウェル・プレート中、室温で、１０分間(ＦＢ)、下記の成分を含む最終体積３０μｌで行われる：(ａ) ５０ｎｇのＧＳＴ−ＰＤＫ１、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ、３μｇ／ｍＬの非ビオチン化ペプチド、１％  ＤＭＳＯおよび１０μＭ  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μＣｉ)；(ｂ) １００ｎｇのＧＳＴ−ＰＤＫ１、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００μｇ／mlのカゼイン、１％  ＤＭＳＯおよび１０μＭ  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μＣｉ)。
【０３１５】
ＦＢ法によるリン酸化ペプチドの捕捉は、以下の通り行われる：４０μｌの停止反応混合物を、予めメタノールに５分間浸漬したイモビロン−ＰＶＤＦ膜に移し、水で濯ぎ、０.５％  Ｈ３ＰＯ４に５分間浸漬し、真空源から遮断した真空マニホールドに据え付ける。スポット後、真空に繋ぎ、それぞれのウェルを２００μｌの０.５％  Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。遊離の膜を除去し、振盪器上で、１％  Ｈ３ＰＯ４で４回洗浄し、エタノールで１回洗浄する。乾燥し、Packard TopCount ９６ウェル・フレームに乗せ、１０μｌ/ウェルのMicroscint(商標)を添加した後、膜を計数する。最後に該プレートを密封し、マイクロプレート・シンチレーション計数器(TopCount NXT, TopCount NXT HTS)で計数する。
【０３１６】
フラッシュ・プレート法：ＦＰ法によるアッセイは、始めに、総量３０μｌで、室温で、慣用の９６ウェル・ポリスチレンベースプラスチック・プレート中で行う。該アッセイは、３００ｎｇのＧＳＴ−ＰＤＫ１、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５)、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０μｇ/mL  ビオチン化ペプチド、１％  ＤＭＳＯおよび１０μＭ  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ ０.１μＣｉ)を含む。該反応は、３０分後に、２０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって停止させる。リン酸化基質の捕捉のために(６０分, 室温)、ストレプトアビジン被覆ＦＰへの移動段階が必要である。次いで、全てのアッセイ・プレートをＰＢＳで３回洗浄し、室温で乾燥させる。該プレートを密封し、マイクロプレート・シンチレーション計数器(TopCount NXT, TopCount NXT HTS)で計数する。
【０３１７】
ＩＣ５０の計算：４種の濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μＭ)での反復か、または８個の単独点でのＩＣ５０として、１０μＭで開始し、続いて１：３希釈をしての何れかで、化合物の％阻害の線形回帰分析によってＩＣ５０値を計算する。
【０３１８】
ｈＰＢＭＣからのＴＮＦ−α放出阻害アッセイ
ヒト末梢血単核細胞(ｈＰＢＭＣ)を、健康な志願者の末梢血から、Ficoll-Plaque Plus (Amersham)密度分離を用いて、そこに記載された方法に従って調製する。１×１０５細胞／ウェルで、９６ウェル・プレートに、１０％(v/v)  ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を含むRPMI 1640培地(Invitrogen)中で、細胞を播種する。細胞を、試験化合物の連続希釈液(０.２５％(v/v)  ＤＭＳＯ最終濃度)と共に、３７℃で３０分間プレインキュベートする。ウェル毎のＩＦＮγ(１０ng/ml)およびリポ多糖(ＬＰＳ)(５μg/ml)の添加により細胞を刺激し、３７℃で３時間インキュベートする。短時間の遠心分離後(２５０×ｇ, ２分)、上清のサンプル(１０μｌ)をそれぞれのウェルから取り、ＴＮＦα較正曲線に対して、HTRF TNFαキット(CisBio)を用いて、そこに記載された通り測定する。Excel XL fit 4.0 (Microsoft)を用いて実験データをカーブ・フィッティングした後、非線形回帰によって、個々の化合物のＩＣ５０値を決定する。
【０３１９】
ＬＰＳ刺激マウスにおけるＴＮＦ−α産生阻害アッセイ
リポ多糖(ＬＰＳ)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(ＴＮＦ−α)の末梢への素早い放出を誘発する。in vivoでのＴＮＦ放出の阻害剤候補を分析するために、このモデルを用いる。
【０３２０】
ＬＰＳ(２０mg/kg)をＯＦ１マウス(メス, ８週齢)に静脈注射する。１時間後、血液を該動物から抜き、血漿中のＴＮＦ濃度を、ＴＮＦ−αに対する抗体を用いたＥＬＩＳＡ法によって分析する。２０mg/kgのＬＰＳ濃度を用いて、通常、１５ｎｇのＴＮＦ−α／ml血漿まで誘発される。評価される化合物は、経口または皮下の何れかで、ＬＰＳ注射の１から４時間前に投与される。ＬＰＳ誘発ＴＮＦ放出の阻害を読み出しとして得る。
【０３２１】
本発明の薬物は、典型的に、３０mg/kgで投与されたとき、上記のアッセイにおいて、約５０％以下または以上、ＴＮＦ産生を阻害する。
【０３２２】
本発明の薬物は、自己免疫疾患、炎症および関節炎を含む、ＴＮＦ−αおよび／またはＭＫ２が介在する疾患、状態または障害の予防および／または処置に有用である。本発明の薬物はまた、例えば疼痛、頭痛の処置に用いられても、発熱の処置において解熱剤として用いられてもよい。
【０３２３】
好ましい使用において、本発明の薬物は、下記の障害の１以上の処置に用いられ得る：結合組織および関節の障害、新形成障害、心血管障害、眼の障害、呼吸器障害、消化器の障害、血管新生関連障害、自己免疫障害および免疫学的障害、アレルギー障害、感染性疾患および障害、内分泌障害、代謝障害、神経障害および神経変性障害、疼痛、肝臓障害および胆道障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、婦人科および産科の障害、傷害および外傷障害、筋障害、外科的障害、歯科および口腔の障害、性的機能不全、皮膚科学的障害、血液学的障害、および中毒障害。
【０３２４】
別の好ましい具体的態様において、本発明の薬物は、自己免疫性および炎症性障害、例えば、関節炎 (例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、ライム病)、自己免疫性血液障害 (例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症)、腸原性(enterogenic)脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、手根管症候群、イヌ股関節形成不全、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応(例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植患者の処置のための)、移植片対宿主病、敗血症、敗血症ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎(前部および後部)、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性挫瘡、湿疹、乾皮症、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、シェーグレン症候群、水疱形成障害 (例えば尋常性天疱瘡)の予防および処置に使用され得る。
【０３２５】
別の好ましい態様において、本発明の薬物は、腫瘍障害、例えば末端部黒子黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺腫、家族性腺腫ポリポーシス、家族性ポリープ、大腸ポリープ、ポリープ、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺腫、毛細血管腫、カルチノイド、細胞腫、細胞肉腫、海綿状腫、中枢神経系リンパ腫、脳星状細胞腫、胆管細胞癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／腫瘍、明細胞癌、皮膚癌、脳癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣腫、類上皮腫、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外胚細胞腫瘍(extragonal germ cell tumour)、線維層板型癌、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性トロホブラスト腫瘍、神経膠芽腫、血管芽腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚経路の神経膠腫、インスリノーマ、上皮内腫瘍、上皮細胞間腫瘍(interepithelial cell carcinoma)、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子由来黒色腫、白血病関連障害、口唇および口腔の癌、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性癌、粘表皮癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻腔副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、および神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、卵巣癌、卵巣胚細胞癌、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽腫、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、皮膚癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟部組織癌、ソマトスタチン分泌細胞腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下性(submesothelial)腫瘍、表在拡大型腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、いぼ状癌、腟癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、高分化型腫瘍、およびウィルムス腫瘍の予防および処置に使用され得る。
【０３２６】
本発明の薬物は、さらに、心血管障害、例えば心筋虚血、高血圧、低血圧、心不整脈、肺高血圧、低カリウム血症、心虚血、心筋梗塞、心臓リモデリング、心線維症、心筋壊死、動脈瘤、動脈線維症、塞栓症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、細菌誘発性炎症およびウイルス誘発性炎症、浮腫、腫大、体液貯留、肝硬変、バーター症候群、心筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、石灰化(例えば血管石灰化および弁石灰化)、冠動脈疾患、急性冠動脈症候群、心不全、鬱血性心不全、ショック、不整脈、左心室肥大、狭心症、糖尿病腎症、腎不全、眼損傷、血管疾患、偏頭痛、頭痛、再生不良性貧血、心臓損傷、糖尿病性心筋症、腎不全、腎損傷、腎臓動脈造影、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能不全、卒中および頭痛を処置または予防するために用いられ得る。
【０３２７】
別の好ましい態様において、本発明の薬物は、骨および筋肉の障害、例えば筋肉減少症、筋ジストロフィー、病的ＴＮＦ放出に関連した悪液質または消耗症候群 (例えば感染、癌または臓器機能不全後の、特にＡＩＤＳ関連悪液質)、および骨粗鬆症の予防および処置に使用され得る。
【０３２８】
さらに好ましい態様において、本発明の薬物は、呼吸器障害、例えば喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺塞栓、肺炎、肺サルコイドーシス(pulmonary sarcoisis)、珪肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧および気腫の予防および処置に使用され得る。
【０３２９】
さらに好ましい態様において、本発明の薬物は、血管線維腫、血管新生緑内障、動静脈奇形、関節炎、オスラー・ウェーバー症候群、アテローム性動脈硬化プラーク、乾癬、角膜移植血管新生、化膿性肉芽腫、創傷回復の遅延、後水晶体線維増殖症、糖尿病性網膜症、卒中、癌、ＡＩＤＳ合併症、潰瘍および不妊症から選択される血管新生関連障害の予防および処置に使用され得る。
【０３３０】
さらに好ましい態様において、本発明の薬物は、感染性疾患および障害、例えばウイルス感染、細菌感染、プリオン感染、スピロヘータ感染(spiroketes infections)、マイコバクテリア感染、リケッチア感染、クラミジア感染、寄生虫感染および真菌感染の予防または処置に使用され得る。
【０３３１】
さらに別の好ましい態様において、本発明の薬物は、神経学的および神経変性障害、例えば頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経因性および炎症性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、記憶喪失、老衰、筋萎縮症、ＡＬＳ、健忘症、発作、多発性硬化症、筋ジストロフィー、癲癇、統合失調症、鬱病、不安症、注意欠陥障害、運動亢進、海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、虚血の予防および処置に使用され得る。
【０３３２】
さらに別の好ましい態様において、本発明の薬物は、
自己免疫性および炎症性障害、例えば関節炎(例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、ライム病、腸原性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、手根管症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、スティーブンス・ジョンソン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応(例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植)、移植片対宿主病、敗血症、敗血症ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎(前部および後部)、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性挫瘡、湿疹、乾皮症、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、シェーグレン症候群、水疱形成障害(例えば尋常性天疱瘡)；
腫瘍障害、例えば腺癌、腺肉腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支腺腫、毛細血管腫、皮膚癌、脳癌、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胆嚢癌、神経膠芽腫、ホジキンリンパ腫、上皮細胞間腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、悪性黒子由来黒色腫、白血病関連障害、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、転移性癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄増殖性障害、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、心血管障害、例えば心筋虚血、心虚血、心筋梗塞、心線維症、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、細菌誘発性炎症およびウイルス誘発性炎症、浮腫、腫大、体液貯留、心筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠動脈症候群、心不全、鬱血性心不全、心室肥大；
骨および筋肉の障害、例えば筋肉減少症、筋ジストロフィー、病的ＴＮＦ放出に関連した悪液質または消耗症候群(例えば感染、癌または臓器機能不全後の、特にＡＩＤＳ関連悪液質)；
呼吸器障害、例えば喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群；
神経学的および神経変性障害、例えば頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経因性および炎症性疼痛、多発性硬化症；
の予防および処置に使用され得る。
【０３３３】
さらに別の好ましい態様において、本発明の薬物は、関節炎(例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎)、腸原性脊椎関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、腰部脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、痛風、腱炎および滑液包炎、臓器または移植拒絶反応(例えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植)、移植片対宿主病、敗血症、敗血症ショック、ベーチェット病、ブドウ膜炎(全部および後部)、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、水疱形成障害(例えば尋常性天疱瘡)、心筋虚血、血管プラーク炎症、血管プラーク破裂、細菌誘発性炎症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、筋肉減少症、筋ジストロフィー、病的ＴＮＦ放出に関連した悪液質または消耗症候群(例えば感染、癌または臓器機能不全後の、特にＡＩＤＳ関連悪液質)、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、頭痛、偏頭痛、疼痛、歯痛、神経因性および炎症性疼痛の予防および処置に使用され得る。
【０３３４】
より好ましい態様において、本発明の薬物は、関節炎(例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎、反応性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎)、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、痛風、敗血症、敗血症ショック、ベーチェット病、マックル・ウェルズ症候群、乾癬、皮膚エリテマトーデス、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、水疱形成障害 (例えば尋常性天疱瘡)、血管プラーク炎症、細菌誘発性炎症、アテローム性動脈硬化症、筋肉減少症、病的ＴＮＦ放出に関連した悪液質または消耗症候群(例えば感染、癌または臓器機能不全後の、特にＡＩＤＳ関連悪液質)、喘息および気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、頭痛、偏頭痛、神経因性および炎症性疼痛の予防および処置に使用され得る。
【０３３５】
上記の全ての使用において、適応される１日用量は、約０.０３から約３００mg、好ましくは０.０３から３０mg、より好ましくは０.１から１０mgの範囲の本発明の化合物である。本発明の薬物は、１日２回から週２回まで投与され得る。
【０３３６】
本発明の薬物は、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与され得る。該塩は、慣用の方法で製造され、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の薬物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。該組成物は、慣用の方法で製剤化され得る。本発明の薬物は、何れの慣用の経路で投与されてもよく、例えば非経腸で、例えば注射可能な溶液、ミクロエマルジョン、もしくは懸濁液の形態で、経腸で、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、または飲用溶液の形態で；舌下で、局所または経皮で、例えば皮膚用クリームまたはゲルの形態で、または眼への投与の目的において、眼用クリーム、ゲルまたは点眼薬の形態で投与されてもよく、吸入によって投与されてもよい。
【０３３７】
本発明の化合物はまた、以下のクラスの薬物から選択される、１種以上の他の適切な活性な薬物と同時に、別個に、または連続して組み合わせて投与され得る：抗ＩＬ−１剤、例えばアナキンラ；抗サイトカイン剤および抗サイトカイン受容体剤、例えば抗IL-6 R Ab、抗IL-15 Ab、抗IL-17 Ab、抗IL-12 Ab；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗CD20 Ab；CTL4-Ig、疾患修飾抗リウマチ剤(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキサート、レフルノミド(leflunamide)、スルファサラジン；金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイドおよび非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、免疫細胞遊走調節剤、例えばケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子モジュレーター、例えばLFA-1、VLA-4の阻害剤。
【国際調査報告】
2010504295.tif 000273
2010504295.tif 000274
2010504295.tif 000275