(57)【要約】  再吸収性ラクチドポリマー微小膜を開示する。微小膜は、ポリラクチド再吸収性ポリマーから構築され、潜在的な負の副作用を低減するために、時間が経つにつれて比較的ゆっくりと身体に吸収されるように設計される。膜は、非常に薄い厚み、たとえば約０．０１０ｍｍ〜約０．３００ｍｍの間の厚みを有するように形成される。膜は、比較的高い粘度特性を有するポリラクチドポリマーから押出成形することができ、比較的厚みのある部分を有する状態で事前に形づくることができ、滅菌パッケージの中で保管することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治癒術後箇所上での生体内外科手術手順に続いて前記術後箇所と隣接する周囲の組織との間に術後瘢痕組織が形成されることを減ずるまたは防ぐための再吸収性微小膜システムであって、前記システムは、前記システムが前記術後箇所と前記隣接する周囲の組織との間に形成される直前は、移植前の構成を有し、前記システムは、
第１の実質的に滑らかな側と第２の実質的に滑らかな側とを有する再吸収性ポリマー基材からなる実質的に平面的な膜を備え、前記再吸収性ポリマー基材からなる実質的に平面的な膜は、前記第１の実質的に滑らかな側と前記第２の実質的に滑らかな側との間に、再吸収性ポリマー基材からなる単一の層を備え、前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、実質的に均一な組成を有し、
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層の厚みは、前記第１の実質的に滑らかな側と前記第２の実質的に滑らかな側との間で測定すると、約０．０１ｍｍ〜約０．３００ｍｍの間であり、
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は無孔であり、
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、前記術後箇所と前記隣接する周囲の組織との間の瘢痕組織の如何なる形成も減ずるまたはなくすのに十分な比較的長い期間にわたって、前記治癒術後箇所と前記隣接する周囲の組織との間に表面が滑らかな障壁を維持するように適合され、
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、（ａ）ラクチドおよびグリコリドのうちの１つ以上からなる第１の疎水性のブロックと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる第２の親水性のブロックとを含む二重ブロックコポリマー、ならびに（ｂ）ラクチドおよびグリコリドのうちの１つ以上からなる第１の疎水性のブロックと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる第２の親水性のブロックと、ラクチドおよびグリコリドのうちの１つ以上からなる第３の疎水性のブロックとを含む三重ブロックコポリマーのうちの１つ以上を備え、前記第３の疎水性のブロックは、前記第１の疎水性のブロックと同じであるかまたは異なる、再吸収性微小膜システム。
【請求項２】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、ラクチドおよびグリコリドのうちの１つ以上からなる第１の疎水性のブロックと、ポリエチレングリコールからなる第２の親水性のブロックとを含む二重ブロックコポリマーを備える、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項３】
前記再吸収性瘢痕組織低減微小膜システムは、２０００ミクロン未満の厚みを備えかつ透過性である別の膜をさらに含む、請求項２に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項４】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、ラクチドおよびグリコリドのうちの１つ以上からなる第１の疎水性のブロックと、ポリエチレングリコールからなる第２の親水性のブロックと、ラクチドおよびグリコリドのうちの１つ以上からなる第３の疎水性のブロックとを含む三重ブロックコポリマーを備え、前記第３の疎水性のブロックは、前記第１の疎水性のブロックと同じであるかまたは異なる、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項５】
前記再吸収性瘢痕組織低減微小膜システムは、２０００ミクロン未満の厚みを備えかつ透過性である別の膜をさらに含む、請求項４に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項６】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層の端縁に沿って配置された複数の穴を備える、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項７】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層の前記端縁から実質的に離れたところには如何なる穴も備えない、請求項６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項８】
前記端縁は、前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層の周囲に延びている、請求項７に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項９】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層の外周にスリットが形成され、その結果、前記端縁は前記スリットに沿って延びている、請求項７に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１０】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、前記端縁から離れて配置された複数の穴をさらに備え、
外周付近の前記穴の各々は第１の直径を有し、
中心付近の前記穴の各々は第２の直径を有し、
前記第１の直径は、前記第２の直径よりも大きい、請求項６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１１】
厚みは約１００ミクロンである、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１２】
厚みは約２００ミクロンである、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１３】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、流体透過性ではない、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１４】
前記再吸収性ポリマー基材からなる単一の層は、細胞移動に影響を及ぼす走化性物質、細胞移動に影響を及ぼす抑制物質、細胞増殖に影響を及ぼす分裂促進成長因子、細胞分化に影響を及ぼす成長因子、および血管新生を促進する因子のうちの少なくとも１つを染み込ませている、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１５】
前記再吸収性瘢痕組織低減微小膜システムは、滅菌パッケージングに封入される、請求項１４に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１６】
前記再吸収性瘢痕組織低減微小膜システムは、２０００ミクロン未満の厚みを備えかつ透過性である別の膜をさらに含む、請求項１に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１７】
前記別の膜はブリッジ膜である、請求項１６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１８】
前記別の膜は流体透過性である、請求項１６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項１９】
前記別の膜は細胞透過性である、請求項１６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項２０】
前記別の膜は血管透過性である、請求項１６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【請求項２１】
前記別の膜は、５００ミクロン〜２０００ミクロンの間の厚みを備える、請求項１６に記載の再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、２００７年８月２７日に出願された米国仮出願番号第６０／９６６，７８２号（代理人整理番号ＭＢ８０３９ＰＲ）および２００７年８月２９日に出願された米国仮出願番号第６０／９６６，８６１号（代理人整理番号ＭＢ８０３９ＰＲ２）の利益を主張し、それら両方の内容は引用によって全文が本明細書に明示的に援用される。本願は、２００３年３月１０日に出願された、「治癒中の瘢痕組織を減ずるための再吸収性障壁微小膜（Resorbable Barrier Micro-Membranes for Attenuation of Scar Tissue During Healing）」と題される米国出願番号第１０／３８５，３９９号（代理人整理番号ＭＡ９４９６ＣＯＮ）、すなわち現在の米国特許第６，６７３，３６２号に関連し、その内容は引用によって全文が本明細書に明示的に援用される。
【０００２】
本願はまた、２００３年７月３１日に出願された米国出願番号第１０／６３１，９８０号（代理人整理番号ＭＡ９６０４Ｐ）、２００５年８月１２日に出願された米国出願番号第１１／２０３，６６０号（代理人整理番号ＭＢ９８２８Ｐ）、および２００２年７月２６日に出願された米国出願番号第１０／０１９，７９７号（代理人整理番号ＭＢ９９６２Ｐ）に関連する。上述の出願は同一の譲受人に譲渡されており、それらすべての内容全体は、引用によって全文が本明細書に明示的に援用される。
【０００３】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は一般に、再吸収性微小膜および膜の使用方法および膜を医療用インプラントとして用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２．関連技術の説明
外科的修復または炎症性疾患に関する主な臨床的問題は、手術または疾患後の治癒プロセスの初期段階中に起こる癒着である。癒着は、線維性瘢痕組織の形成が引起す異常な組織結合の形成を伴う状態である。これらの結合は、たとえば、身体機能を損なう可能性があり、不妊症を引起す可能性があり、腸および胃腸管の他の部分を塞ぐ可能性があり（たとえば、腸閉塞症）、全身の不快感、たとえば骨盤痛を引起す可能性がある。この状態は、場合によっては、命を脅かすものであり得る。最も一般的な形態の癒着は外科的介入の結果として起こるが、癒着は、骨盤内炎症性疾患、機械的損傷、放射線治療および異物の存在などの他のプロセスまたは事象の結果として起こる場合がある。
【０００５】
術後の癒着を防ぐためにさまざまな試みがなされてきた。たとえば、腹腔洗浄、ヘパリン化溶液、プロコアギュラントの使用、顕微鏡または腹腔鏡外科技術の使用などの外科技術の変更、外科用手袋からのタルクの除去、より小さな縫合糸の使用、および漿膜表面の並置を最小限に抑えることを目的とした物理的障壁（膜、ゲルまたは溶液）の使用がすべて試みられてきた。残念ながら、これらの方法では成果は限られていた。さらに、組織の並置を制限するように設計された膜および粘性のある腹腔内溶液などのさまざまな形態の障壁材料も、成果が限られていた。これらの障壁材料は、セルロース障壁、ポリテトラフルオロエチレン材料およびデキストラン溶液を含み得る。
【０００６】
トカフラ（Tokahura）らの米国特許第５，７９５，５８４号は、癒着防止もしくは瘢痕組織低減薄膜または膜を開示しており、コーン（Cohn）らの米国特許第６，１３６，３３３号は、類似の構造を開示している。トカフラらの特許では、生体吸収性ポリマーが好適な炭酸塩と共重合され、次いで、薄膜などの無孔の単一層癒着障壁になる。コーンらの特許では、癒着を防ぐまたは減ずるための高分子ヒドロゲルが、ウレタン化学を用いることによって、架橋することなく形成される。これらの特許は両方とも、比較的複雑な化学式および／または化学反応が、外科用癒着障壁として用いられる特定の構造をもたらすことを含んでいた。癒着の形成を最小限に抑えるまたは防ぐことを助けるために、改良された膜が引続き必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、たとえば組織癒着を抑える、遅らせるまたは防いで、瘢痕化を低減するためにさまざまな外科的文脈の中で用いることができる改良された再吸収性微小膜を提供する。さらに、本発明のコポリマーは、比較的単純な化学反応および／または調合物を容易に提供できるようにし得て、ならびに／または、機械的強度を向上させるもしくはより制御可能にすることおよび／または他の、たとえば母たるポリ（エステル）に対して分解を加速させるもしくはより制御可能にすることのうちの１つ以上を容易に提供できるようにし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの特徴によれば、二重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物を備える、本質的に二重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物からなる、または二重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物からなる再吸収性微小膜が提供される。本明細書において実施されるように、二重ブロックコポリマーは、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド（たとえば（たとえば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）またはポリラクトグリコール酸（ＰＬＧＡ））を含んでいてもよい、本質的にポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい、またはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい第１のブロックと、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ）を含んでいてもよい、本質的にポリエチレングリコールからなっていてもよい、またはポリエチレングリコールからなっていてもよい第２のブロックとを備えることができる。ＰＬＡ／ＰＧＡブロックと表記される第１のブロックは好ましくは、疎水性および生分解性のＰＬＡ／ＰＧＡブロックを備えていてもよく、ＰＥＧブロックと表記される第２のブロックは好ましくは、親水性のＰＥＧブロックを備えていてもよい。
【０００９】
本発明の別の特徴によれば、三重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物を備える、本質的に三重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物からなる、または三重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物からなる再吸収性微小膜が提供される。三重ブロックコポリマーは、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド（たとえばＰＬＡ、ＰＧＡまたはＰＬＧＡ）を含んでいてもよい、本質的にポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい、またはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい第１のブロックと、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ）を含んでいてもよい、またはポリエチレングリコールからなっていてもよい第２のブロックと、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド（たとえばＰＬＡ、ＰＧＡまたはＰＬＧＡ）を含んでいてもよい、またはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい第３のブロックとを備えていてもよい。各々がＰＬＡ／ＰＧＡブロックと表記される第１および第３のブロックは好ましくは、疎水性および生分解性のＰＬＡ／ＰＧＡブロックを備えていてもよく、ＰＥＧブロックと表記される第２のブロックは好ましくは、親水性のＰＥＧブロックを備えていてもよい。
【００１０】
第１のＰＬＡ／ＰＧＡブロックおよび第２のＰＥＧブロックはともにＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧコポリマーを形成してもよく、第３のＰＬＡ／ＰＧＡブロックを追加することにより、３部からなるＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーが形成され得る。これらのＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマー膜は、非限定的に押出成形によって形成されることができ、たとえば初期の比較的高い粘性（高粘度特性）を有するように作られることができる。初期の高粘度特性は、押出成形プロセス中のたとえば膜の破損または裂けの発生をたとえば減ずることによって、膜の確実な形成を容易にし得る。処理および滅菌後は、膜を構成するポリマーの粘性は一般に低くなる可能性がある。たとえば押出成形プロセス中にＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマー材料の強度を上げるために、他の粘度特性（たとえば、比較的高い粘度特性）がこの発明の他の局面に従って用いられることができる。変形実施例では、初期の粘度特性は比較的高くなくてもよい。押出成形プロセスは、バイアスがかかった分子配向を膜に提供し得る。
【００１１】
この発明の別の特徴によれば、膜は、第１の実質的に滑らかな面と第２の実質的に滑らかな面とを有し、膜は無孔であり、第１の実質的に滑らかな面と第２の実質的に滑らかな面との間で測定すると厚みが約０．０１ｍｍ〜約０．３００ｍｍである。この膜は、膜の端縁の少なくとも一部を形成し得る少なくとも１つの比較的厚みのある部分を備えることができる。したがって、この膜は、変化する断面厚みを有することができる。
【００１２】
機能的説明とともに文法上の流動性を持たせるように装置および方法について本明細書において説明したが、または説明するが、明示的にそのように表示がない限り、特許請求の範囲は、「手段」または「ステップ」限定の構造によってどのような形でも限定されるように解釈されるべきでなく、法律上の均等論の下でクレーム文言の全範囲の意味および等価物を与えられる。
【００１３】
本明細書に記載される任意の特徴または特徴の組合せは、文脈、本明細書および当業者の知識から明らかであるような任意のこのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しないという条件で、本発明の範囲内に包含される。さらに、任意の特徴または特徴の組合せは特に、本発明の任意の実施例から除外されてもよい。本発明を要約する目的で、本発明の特定の局面、利点および新規の特徴を記載する。もちろん、本発明の特定の実現例では、すべてのこのような局面、利点または特徴が必ずしも実施されるとは限らないことを理解されたい。本発明のさらなる利点および局面は、後に続く以下の詳細な説明および特許請求の範囲において明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１ａ】ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの分子配向が軸に沿ってバイアスがかかっている微小膜を示す。
【図１ｂ】ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの分子配向が２つの軸に沿ってバイアスがかかっている微小膜を示す。
【図２ａ】厚みのある部分を有する微小膜を示す。
【図２ｂ】膜の端縁の一部を形成する厚みのある部分を有する微小膜を示す。
【図２ｃ】膜の端縁を形成する厚みのある部分を有する微小膜を示す。
【図２ｄ】２つ以上の厚みのある部分を上に有する膜を示す。
【図２ｅ】２つ以上の厚みのある部分を上に有する膜を示す。
【図２ｆ】穴を備える厚みのある部分を有する膜を示す。
【図３ａ】脊椎の後弓（薄片（lamina））の一部を外科的に除去する椎弓切開手順を示す。
【図３ｂ】図３ａの拡大図である。
【図３ｃ】本発明の第１の事前に形成された実施例に係る、脊髄（spinal chord）の出ていく神経根に適用するための微小膜を示す。
【図４】本発明の第２の事前に形成された実施例に係る、脊髄の２つの出ていく神経根に適用するための微小膜を示す。
【図５】本発明の第３の事前に形成された実施例に係る、脊髄の４つの出ていく神経根に適用するための微小膜を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
現在のところ好ましい実施例の詳細な説明
ここで、この発明の現在のところ好ましい実施例を詳細に参照し、その例は添付の図面に示されている。可能な限り、図面および説明の中で、同じまたは同様の部分を指すために同じまたは類似の参照番号を用いる。なお、図面は簡略化された形になっており、正確な尺度で描かれていない。本明細書における開示を参照して、単に便宜上および明確にする目的で、上部、底部、左、右、上に、下に、覆って、上方に、下方に、真下に、後ろおよび前などの方向を示す用語が添付の図面に関して用いられる。このような方向を示す用語は、特許請求の範囲の中で明示的にそのように表示がない限り、どのような形でもこの発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００１６】
本明細書における開示は特定の示される実施例を参照するが、これらの実施例は限定のためではなく一例として提示されていることを理解されたい。この開示は、例示的な実施例を記載しているが、以下の詳細な説明が、添付の特許請求の範囲によって規定されるこの発明の精神および範囲内に収まり得るように実施例のすべての変形例、代替例および等価物を包含するように解釈されることを意図している。
【００１７】
本発明の障壁膜は、再吸収性ポリマーなどのさまざまな生分解性材料から構築されてもよい。一実施例によれば、本発明の障壁膜を形成するために用いられ得る非限定的なポリマーは、二重ブロックコポリマーを含む。本明細書において実施されるように、二重ブロックコポリマーは、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド（たとえば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）またはポリラクトグリコール酸（ＰＬＧＡ））を含んでいてもよい、本質的にポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい、またはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい第１のブロックと、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ）を含んでいてもよい、本質的にポリエチレングリコールからなっていてもよい、またはポリエチレングリコールからなっていてもよい第２のブロックとを備えることができる。ＰＬＡ／ＰＧＡブロックと表記される第１のブロックは好ましくは、疎水性および生分解性のＰＬＡ／ＰＧＡブロックを備えていてもよく、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）ブロックと表記される第２のブロックは好ましくは、親水性のＰＥＧブロックを備えていてもよい。
【００１８】
本発明の別の特徴によれば、三重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物を備える、本質的に三重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物からなる、または三重ブロックコポリマーの実質的に均一な組成物からなる再吸収性微小膜が提供される。三重ブロックコポリマーは、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド（たとえばＰＬＡ、ＰＧＡまたはＰＬＧＡ）を含んでいてもよい、本質的にポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい、またはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい第１のブロックと、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ）を含んでいてもよい、またはポリエチレングリコールからなっていてもよい第２のブロックと、ポリラクチドおよび／またはポリグリコリド（たとえばＰＬＡ、ＰＧＡまたはＰＬＧＡ）を含んでいてもよい、またはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドからなっていてもよい第３のブロックとを備えていてもよい。各々がＰＬＡ／ＰＧＡブロックと表記される第１および第３のブロックは好ましくは、疎水性および生分解性のＰＬＡ／ＰＧＡブロックを備えていてもよく、ＰＥＧブロックと表記される第２のブロックは好ましくは、親水性のＰＥＧブロックを備えていてもよい。
【００１９】
第１のＰＬＡ／ＰＧＡブロックおよび第２のＰＥＧブロックはともにＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧコポリマーを形成してもよく、第３のＰＬＡ／ＰＧＡブロックを追加することにより、３部からなるＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーが形成され得る。これらのＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマー膜は、この発明のすべてではなくある特定の実現例および局面に従って、非限定的に押出成形によって形成されることができ、たとえば初期の比較的高い粘性（高粘度特性）を有するように作られることができる。初期の高粘度特性は、場合によっては、押出成形プロセス中のたとえば膜の破損または裂けの発生をたとえば減ずることによって、膜の確実な形成を容易にし得る。処理および滅菌後は、膜を構成するポリマーの粘性は一般に低くなる可能性がある。他の粘度特性（たとえば、比較的高い粘度特性）および／または他の粘度特性がこの発明の他の局面に従って用いられることができる。たとえば押出成形プロセス中にＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマー材料の強度を上げるために、これらの用途のうちのいくつかが提供されてもよい。押出成形プロセスは、バイアスがかかった分子配向を膜に提供し得る。
【００２０】
現在のところ好ましい実施例では、たとえば当該技術分野において公知の手順などの押出成形手順を用いて微小膜を製造することができる。押出成形手順は、有利に、膜の効率的な作製を提供できる。さらに、このような押出成形技術によって製造される膜は、膜への溶媒トラッピングから自由になることができ、さらに、たとえば１つ以上の軸に沿って予め定められた分子バイアスを含む分子バイアスを備えることができる。本発明の好ましい実施例では、膜を製造するために単軸押出成形が利用されてもよい。変形実施例では、膜を製造するために二軸押出成形手順が実行されてもよい。
【００２１】
したがって、本発明の膜を形成するために、二重ブロックＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧコポリマーおよび／または三重ブロックＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーの組成物が押出成形されることができる。特定の実施例では、ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧコポリマーは、以下のポリマーのうちの１つ以上のポリマーの形態を取ってもよい：
１．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）
２．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）および
３．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ＰＥＧ）。
【００２２】
ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡコポリマーは、以下のポリマーのうちの１つ以上のポリマーの形態を取ってもよい：
４．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ−ｃｏ−Ｌ−ラクチド）
５．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ−ｃｏ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド）
６．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ−ｃｏ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）
７．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ−ｃｏ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド）
８．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ−ｃｏ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）および
９．ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−ＰＥＧ−ｃｏ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）。
【００２３】
このようなポリマーは、本組成物になり、本発明の膜に押出成形されるように、デノボ合成されることができ、または非限定的にドイツのベーリンガーインゲルハイムＫＧ（Boehringer Ingelheim KG）から購入されてもよい。
【００２４】
以下は、例示的な化学構造、ならびに本明細書において用いられる合成および学名規則である。
【００２５】
【化１】
2010540003.tif 000003
【００２６】
すぐ前の図は、グリコール酸および乳酸の環状１，４−ジオキサン−２，５−ジオンという２つの異なるモノマーのランダムな開環共重合から例示的なブロックポリマーＡを形成することを示す。一般的な触媒は、２−エチルヘキサン酸錫（ＩＩ）、錫（ＩＩ）アルコキシドまたはアルミニウムイソプロポキシドを含む。結果として生じるブロックＡは、ラクテート−ｃｏ−ポリグリコレートポリマーへのグリコレートおよびラクテートモノマーのランダム共重合を備える。
【００２７】
ＰＬＧＡは、水が存在する状態でのエステル結合の加水分解によって分解する。ＰＬＧＡの分解に必要な時間は、作製の際に用いられたモノマーの比率に関連することがわかった。すなわち、グリコリドユニットの含有量が高ければ高いほど、分解に必要な時間は短くなる。この原則の例外は、モノマーの比率が５０：５０であるコポリマーであり、これはより迅速な分解を示す（約２ヶ月）。さらに、（遊離カルボン酸に対して）エステルで端部が覆われたポリマーは、分解半減期がより長いことを実証する。ＰＬＧＡは生分解性ポリマーとしてはうまくいった。なぜなら、ＰＬＧＡは、身体において加水分解を経てモノマー乳酸およびグリコール酸を作製するためである。通常の生理学的条件下のこれらの２つのモノマーは、身体におけるさまざまな代謝経路の副生成物である。身体が有効に２つのモノマーに対処するので、薬物送達または医用生体材料の用途でＰＬＧＡを用いることに関連する全身毒性が非常に少ない。
【００２８】
スキームＢは、再び触媒の作用によってＰＬＧＡでブロックコポリマーにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを組入れることを示す。ＰＥＧも全身毒性が低く、現在さまざまな医療用薬剤および医薬品で用いられている。
【００２９】
結果として生じるブロックコポリマーは、以下のとおり概略的に表わすことができる。
【００３０】
【化２】
2010540003.tif 000004
【００３１】
学名：
商業的に取得されたＰＬＧＡ：ＰＥＧブロックコポリマーは、ベーリンガーインゲルハイム社製のレゾマー（RESOMER）（登録商標）ＰＥＧ製品を含む。
【００３２】
特に好ましい（しかしながら、非排他的な）製品は、レゾマー（登録商標）ＰＥＧサンプルＭＤタイプＬＲＰ  ｄ  ７０  ５  ５であり、ＬＲはレゾマー頭字語ＬＲ（Ａ−ブロック）を表わし、ＰはＰＥＧ（Ｂ−ブロック）を表わし、７０はＡ−ブロック内のモル比を表わし、１番目の５はＰＥＧの重量％を表わし、２番目の５は１０００で除算したＰＥＧの分子量を表わす。
【００３３】
ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの典型的な例は以下のとおりである。制御された放出（controlled release）（ＣＲ）の場合、ポリマーは通常、ＰＥＧを約５％〜約１５％含む。医療装置（medical devices）（ＭＤ）の場合、ポリマーは通常、ＰＥＧを約５％未満含む。制御された放出の場合、Ａブロックは、たとえばＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＲＧ）を含んでいてもよい。医療装置の場合、Ａブロックは、たとえばＬラクチド（Ｌ）、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＬＲ）、またはＬラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＬＧ）を含んでいてもよい。
【００３４】
本発明の一局面によれば、膜は特定の範囲の粘度特性を有する。本明細書において用いられるように、「粘度特性」とは、高分子希薄溶液粘性の粘性の大きさであり、１００ミリリットルの溶液当たりのポリマーの濃度に対する相対粘度の自然対数の比率としてグラムで表わされる。従来から当該技術分野において用いられているように、粘度特性は所与の温度では溶液の固有粘性であると当業者は理解してもよい。一実施例では、本発明の膜は、押出成形技術から形成されたことを示す分子バイアスを有し、比較的高い粘度特性を有する。他の実施例では、本発明の膜は、中程度の範囲の粘度特性または比較的低い粘度特性などの、比較的高くない粘性と結合された分子バイアスを有していてもよい。
【００３５】
本発明の一局面によれば、本発明の比較的薄い膜（たとえば、約０．０１ｍｍ〜約０．３００ｍｍ）を形成するために、約５ｇ／ｄＬよりも大きな押出成形前粘度特性を有するコポリマー組成物を押出成形できることがわかる。たとえば押出成形プロセス中にコポリマー組成物材料の十分な強度を保証するまたは強度を上げるために、この発明の他の局面に従って、４ｇ／ｄＬを上回る粘度特性などの他の比較的高い粘度特性を用いることができる。変形実施例では、比較的低い初期粘性は、約０．７〜約０．９５ｄｌ／ｇの範囲であってもよい。
【００３６】
ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの、最初は高い（すなわち、押出成形前）粘度特性は、押出成形プロセス中の膜の弱体化、破損または裂けの発生をたとえば減ずることによって、膜を確実かつ再現可能に形成することを容易にし得る。処理および滅菌後は、膜の粘度特性はこの初期の高い値よりも低くなるが、膜の初期の比較的高い粘度特性は、実現例によっては、約何分の１ミリメートルかの厚みまでの確実に再現可能な押出成形を容易にすることに有利に貢献するまたは容易にすることを助ける。たとえば、初期（押出成形前）粘度特性を有するＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーは、厚みが約０．０２ｍｍである膜を形成するために押出成形されてもよいことがわかる。滅菌技術を用いることにより、この材料の粘度特性が大幅に変化することはない。一実施例では、（「微小膜」を構成し得る）膜を滅菌するための薬剤としてエチレンオキシドが用いられる。エチレンオキシドは微小膜の粘度特性の大幅な低減を引起すことはなく、それによって、滅菌を目的としたこのような薬剤（および／または滅菌中の粘度特性に対する影響が、電子ビームを用いる場合と類似している、および／または、それほど劇的でない他の薬剤）の使用に従って、滅菌後の粘度特性は滅菌前の粘度特性とほぼ同じままである可能性もあれば、たとえば約５％〜約１５％だけ低減される場合もあり、たとえば約２０％〜約５０％だけ低減される場合もあると考えられている。電子ビーム滅菌などの他の滅菌技術が用いられる実施例では、結果として生じる粘度特性は、約１．２５ｇ／ｄＬ〜約１．７５ｇ／ｄＬだけ低減され得る。電子ビーム滅菌などの技術が用いられる他の実施例では、押出成形された膜は、約１ｇ／ｄＬよりも大きな粘度特性を有することができる。一実施例では、膜は約２ｇ／ｄＬよりも大きな粘度特性を有する。さらに、他の非等価の変形実現例は、約１ｇ／ｄＬ未満、または約０．９ｇ／ｄＬ未満、または約０．７ｇ／ｄＬ未満、またはさらには約０．５ｇ／ｄＬ未満の滅菌後粘度特性を備えていてもよい。
【００３７】
この発明の一局面によれば、ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの分子配向はバイアスをかけられることができる。上記の押出成形プロセスは、このようなバイアスがかかった分子配向を提供できる。バイアスがかかった分子配向は、本明細書に開示される膜の製造の際に好適な押出成形プロセスなどの好適なプロセスが利用されるように予め定められていてもよい。一実施例では、膜の重合鎖は、図１ａに示されるように、１つの軸上に実質的に整列している。たとえば、この実施例では、重合鎖または重合鎖のセグメントの約６５％以上、好ましくは約８０％以上が微小膜１００の軸１０１上に整列している。
【００３８】
一実施例では、重合鎖は、２つの軸上に実質的に整列している。図１ｂは、ポリマーが整列している第１の軸１０３および第２の軸１０４を両方とも有する膜１０２を示す。このような実施例では、重合鎖または重合鎖のセグメントの約５０％以上、好ましくは約９０％以上が２つの軸のうちの１つの軸上に実質的に整列している。一実施例では、整列したポリマーは、第１の軸１０３と第２の軸１０４との間に実質的に等しく割当てられる。別の実施例では、整列したポリマーは、一方の軸上に他方の軸よりも多くのポリマーが存在する。たとえば、整列したポリマーは、第１の軸１０３に沿って第２の軸１０４よりも多くのポリマーが整列していてもよい。たとえば、ポリマーは、約４５％が第１の軸上に整列し、約５５％が第２の軸上に整列することができる。一実施例では、軸は、８０°未満の角度１０６を形成する。好ましくは、軸は約４５°未満、より好ましくは３０°未満、さらにより好ましくは２０°未満の角度１０６を形成する。
【００３９】
ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの分子配向は、膜に対してさまざまな物理的特徴を与えることができる。たとえば、バイアスがかかった分子配向を有する膜は、膜をガラス転移温度に至らせるのに十分な熱処理を受けると、軸に実質的に直交する方向に縮む可能性がある。図１ａに示されるように、バイアスがかかった分子配向を有する膜１００が熱処理を受けると、縮み１０５の方向は軸１０１に実質的に直交してもよい。さらに、バイアスがかかった分子配向は、膜を加熱するときに縮みの方向を制御または選択的に制御できるようにし得る。これは、特定の構成および大きさが膜の実現に所望である状況において有利であり得る。
【００４０】
一実施例では、押出成形プロセス中、膜は、第１の厚みを有する押出成形ヘッドまたはオリフィスを通して出力され、その後、膜は第２の厚みまで引伸ばされ、第１の厚みは第２の厚みよりも大きい。第１の厚みは、第２の厚みの２倍大きい可能性があり、より好ましくは第２の厚みの５倍大きい可能性があり、より好ましくは第２の厚みの１０倍大きい可能性がある。したがって、処理および滅菌された膜がその後ガラス転移温度（たとえば、例として約４０〜６０℃の範囲であってもよく、一例では約４５℃の値を有していてもよく、別の例では約５５℃の値を有していてもよい）に至ると、その厚みは第１の厚みに戻ることになるまたは戻ってもよい。
【００４１】
一実施例では、本発明の膜は、熱処理を受けるとすべての方向に均一に縮むわけではない。好ましくは、本発明の膜は、膜のガラス転移温度に至ると、分子配向軸に直交する方向に実質的に縮み、分子配向軸に平行な方向には実質的に縮まない。たとえば、本発明の膜は、分子配向軸に直交する方向に約５％〜約３０％縮んでもよく、分子配向軸に平行な方向に約１％〜約５％縮んでもよい。一例では、処理および滅菌された膜は、その後ガラス転移温度に至ると、最初の押出成形プロセスにおいて引伸ばされた量にほぼ比例する量で、整列軸（たとえば、１０１）または軸（たとえば、１０３、１０４）に実質的に直交する方向に縮むことになる。現在実施されているように、整列軸に直交する方向への縮みは、膜の厚みが第２の厚みから第１の厚みに戻るまで続くことになる。
【００４２】
本発明の膜は、少なくとも１つの実質的に滑らかな面を有することができる。好ましくは、本発明の膜は、２つの（対向する）実質的に滑らかな面を有する。対向する面間で測定すると、本発明の膜の厚みは、約０．０１ｍｍ〜約０．３ｍｍ、より好ましくは約０．０１ｍｍ〜約０．１ｍｍであり得る。好ましい実施例では、本発明の膜の厚みは、約０．０１５ｍｍ〜約０．０２５ｍｍである。別の好ましい実施例では、本発明の膜の厚みは、約０．０２ｍｍである。
【００４３】
本発明の膜はさらに、２つの実質的に滑らかな面のうちの少なくとも１つから突出する少なくとも１つの厚みのある部分を備えていてもよい。好ましい実施例では、少なくとも１つの厚みのある部分は、２つの実質的に滑らかな両方の面から突出している。換言すれば、膜は、厚みが異なる複数の領域または部分を含んでいてもよい。他の実施例では、膜は、第１の厚みを有する第１の部分と、第２の厚みを有する第２の部分とを含み、第１の厚みは第２の厚みよりも大きい。第１の部分は膜の端縁から離れて位置している場合もあれば、膜の端縁に位置している場合もある。さらに、第１の部分の長さは、膜の長さまたは幅よりも大きくない。特定の実施例では、長さは、膜の長さおよび幅の双方よりも短い。
【００４４】
押出成形装置の出力オリフィスは、膜の断面に対応する形状を有していてもよい。たとえば、膜の２つの対向する端縁上に比較的厚みのある部分を有する膜を生成するために、押出成形装置の出力オリフィスは、幅および高さを有する概して長方形の形状を備えていてもよく、その形状は、出力オリフィスの２つの対向する端縁間のエリアよりも出力オリフィスの２つの対向する端縁の方が高い出力オリフィスの高さによって変更される。このような構成では、出力オリフィスの幅にわたる高さの外形は、微小膜の幅にわたる厚みの外形に大体対応する。他の実施例では、たとえば対向する端縁上に厚みのある部分を有する微小膜は、長方形の出力オリフィスを有する押出成形装置を用いて生成されてもよい。他の実施例では、厚みのある部分は、単独でまたはたとえば上記の押出成形プロセスと組合せて実現できる機械加工などの手段によって形成されてもよい。たとえば膜の分子整列の約８０％以上が一方向である単軸分子整列を発生させることができる上記のプロセスに加えて、二軸分子配向を有する膜は、たとえば円形の出力オリフィスを用いて生成されてもよく、円形の出力オリフィスでは、加圧された空気が、円形の出力オリフィスを通して出力された管状の微小膜に吹き込まれる。
【００４５】
好ましくは、厚みのある部分は、膜に取付機能を与えるのに有効である。変形実施例では、厚みのある部分は、膜の少なくとも一部に剛性を与えるのに有効であってもよい。一実施例では、各々の厚みのある部分の長さは、膜の長さ以下であり、幅は約０．５ｍｍ〜約２５ｍｍであり（一実施例では、膜の幅よりも広くなく）、厚みは、膜の厚みの約２倍〜約１０倍厚い。
【００４６】
たとえば、図２ａは、厚みのある膜部分１１５を示す。この図では、厚みのある部分１１５の長さ１１３は、膜の長さ１１２に等しく、厚みのある部分の幅１１１は、膜の幅１１４よりも短く、厚みのある部分の厚み１１６は、膜の厚み１１７の約３倍である。本明細書における開示を考慮して、厚みのある部分１１５は第１の厚みを有する第１の部分に対応し、示される膜の残りの部分１１２は、第１の厚み未満の第２の厚みを有する第２の部分に対応する。
【００４７】
一実施例では、厚みのある部分の長さは、膜の長さよりも短い。たとえば、図２ｂは、厚みのある部分１２１を備える膜１２０を示す。厚みのある部分の長さ１２２は、膜の長さ１２３よりも小さい。厚みのある部分の長さ１２２は、また、膜の幅１２３よりも小さい。一実施例では、厚みのある部分は、膜の端縁の一部を形成する場合もあれば、膜の端縁全体を形成する場合もある。たとえば、図２ｂは、膜の端縁１２４の一部を形成する厚みのある部分を示す。図２ｃは、膜１３０が４つの端縁１３２を有し、４つの端縁１３２のうちの１つが厚みのある部分１３１によって形成されていることを示す。一実施例では、膜は２つ以上の厚みのある部分を備える。たとえば、図２ｄは、第１の端縁１４３の一部を形成する第１の厚みのある部分１４１と、第２の端縁１４４の一部を形成する第２の厚みのある部分１４２とを有する膜１４０を示す。
【００４８】
本発明の好ましい微小膜は、ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの実質的に均一な組成物を備えることができる。ＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーは、たとえば押出成形の結果として、膜の中にバイアスがかかった分子配向を有することができる。さらに、膜は第１および第２の厚みのある部分を備えることができ、各々の厚みのある部分の幅は、約５ｍｍ〜約２５ｍｍであり、厚みは約０．０７０ｍｍである。微小膜の厚みは、面間で測定すると、約０．０２ｍｍであり得る。図２ｅは、第１の端縁１５３を形成する第１の厚みのある部分１５１と、第２の端縁１５４を形成する第２の厚みのある部分１５２とを有する膜１５０のこのような実施例を示す。他の変形実施例では、膜のさらなる端縁またはエリア１２４上にさらなる厚みのある部分が形成されてもよい。たとえば、長方形の膜の４つの対応する端縁上に４つの厚みのある部分が形成されてもよい。
【００４９】
本発明の膜はさらに、膜の少なくとも１つの端縁に沿って配置された複数の穴を備えていてもよい。好ましくは、これらの穴は膜を通って延びている。一実施例では、穴を有する端縁は、少なくとも１つの厚みのある部分によって形成されてもよい。たとえば、図２ｆは、第１の厚みのある部分１６１と第２の厚みのある部分１６２とを有する膜１６０を示す。厚みのある部分は、その長さに沿って穴１６３を有する。穴は、たとえば組織への微小膜の縫合を容易にし得る。
【００５０】
取付の話題に関して、筋肉組織、他の軟組織または骨などの構造に微小膜を取付けるためのさまざまな手段が考えられ、これらの手段は穴とともに用いられる場合もあれば、穴のない状態で用いられる場合もある。しかしながら、好ましい実施例によれば、取付手段は微小膜の実際の厚みのある部分上で実現されるが、これは要求されない。縫合糸に加えて、たとえば例示的な例では脊椎傍筋肉などの軟組織に膜を取付けるためにステープルが用いられてもよい。別の例として、たとえば例示的な例では椎骨などの硬組織に、再吸収性骨ねじまたは鋲を用いて、膜および／またはブリッジ膜（以下に記載）が留められてもよい。解剖学的亀裂に膜材料を押込むまたは折り重ねることは、特定の例ではいずれかの膜の位置を確定するのに十分であり得る。単独でまたは上記の取付手段と組合せて、１つ以上の膜を留めるために、フィブリン封止剤などの接着剤または再吸収性シアノアクリレート接着剤がさらにまたは代替的に利用されてもよい。例示的な実施例では、上記の取付プロトコルは厚みのある部分に適用されてもよい。
【００５１】
膜上の各々の厚みのある部分の幅は、たとえば約０．５ｍｍ〜約２５ｍｍであってもよい。一実施例では、厚みのある部分の幅は約５〜約２５ｍｍであってもよく、これは縫合の目的で有用であり得る。別の実施例では、厚みのある部分の幅は約０．５ｍｍであってもよく、これは以下に記載する熱接合に有用であり得る。
【００５２】
本発明の一局面によれば、厚みのある部分は、例示的な例では脊髄３０の硬膜および出ていく神経根３２（図３ａ）を備えていてもよい軟組織などの組織に直接、バイポーラ電気焼灼装置などで熱接合されるか、超音波溶接されるか、同様に封止されることができる。このような装置は、厚みのある部分に加えて、厚くない端縁および途中のポイントなどのさまざまな場所において膜を膜のガラス転移温度、好ましくはその軟化点温度を少なくとも上回る温度に加熱するために用いることができる。材料は、２つの構成要素がその界面において接合されるように隣接する組織とともに加熱されることができる。別の実施例では、膜の厚みのある部分または他のエリアは、例示的な例では２つの脊椎２０および２２（図３ａ）などの２つの標的箇所のうちの１つもしくは両方、またはたとえば筋肉もしくは他の軟組織に直接熱接合されるか、または封止されることができる。さらに別の実施例では、微小膜の厚みのある部分または他のエリアは、たとえばある用途では微小膜自体に直接熱接合されるか、または封止されることができ、この膜は構造に巻付いて、次いで構造自体に熱連結される。さらに、膜を膜自体または身体組織に熱封止する技術は、固着を向上させるための別の取付方法と組合せられてもよい。たとえば、微小膜材料は、電気焼灼装置を用いて２つ以上の熱封止（すなわち、熱溶接）ポイントを用いて適切な位置に一時的に貼付けられてもよく、次いで、微小膜を所定の位置に留めるために、縫合糸、ステープルまたは糊を追加することができる。
【００５３】
本発明の微小膜は、非常に滑らかでありかつ無孔である実施例に係る他の膜よりも有効であり得る。たとえば、孔の欠如は、組織の相互作用を可能にしない障壁を形成するように作用し得る。微小膜の例示的な実施例の無孔性および滑らかさは、組織の乱れを低減することができ、組織誘導を向上させることができ、および／または瘢痕形成を最小限に抑えることができる。さらに、例示的な微小膜の実施例の滑らかな、途切れのない面は、組織（たとえば、硬膜）および／または（たとえば、エリア全体にわたる）他の局部組織の移動を容易にし得て、したがって、瘢痕組織の形成を引起し得るたとえば摩擦擦れおよび摩耗を低減する。
【００５４】
本明細書において用いられるように、「無孔」という用語は、一般に防水性であり、好ましい実施例によれば流体透過性でない材料を指す。しかしながら、この発明の変形実施例では、微小細孔（すなわち流体透過性であるが、細胞透過性でない）は、たとえば組織の瘢痕化を引起すようには再吸収性微小膜の面の滑らかさを実質的に妨害しないほどに、本発明の微小膜に存在していてもよい。特定の用途のための実質的に変形された実施例では、細胞透過性であるが血管透過性でない細孔が製造および使用されてもよい。
【００５５】
現在実施されているように、より薄い膜の厚みの多くは、ガラス転移温度への加熱がなくても、十分に輪郭付けられることができる。一実施例では、本発明の膜は、たとえば約１０〜２０週、または約２０〜３０週、または他の実現例によれば、哺乳類の身体に膜を最初に移植したときから約１８ヶ月まで、または約２４ヶ月までの期間内に再吸収（すなわち、哺乳類の身体によって吸収）されることが可能であり得る。微小膜は、眼窩底骨折の外科的修復、鼻中隔および穿孔性鼓膜微小膜の外科的修復、骨形成を容易にするための保護被覆材料として、尿道の解剖学的構造の外科的修復および尿道狭窄の修復、頭蓋融解および前腕骨折の完成矯正手術の際の骨癒合の防止、軟組織線維症または骨増殖の緩和、段階的修復手順中の出生前破裂臍帯ヘルニアのための一時的なカバーとして、歯と歯肉縁との間の誘導組織再生、鼓膜修復、硬膜カバーおよび神経の修復、心臓血管修復、ヘルニア修復、腱吻合、一時的な連結スペーサ、創傷包帯、瘢痕カバー、ならびに、胃壁破裂のためのカバーとして、を含むいくつかの外科的用途において用いられてもよい。本発明の微小膜は、異常な瘢痕化に繋がる可能性があり、および／または通常の生理学的機能を妨げる可能性がある、手術後の組織の異常な線維的連結を防ぐことに特に好適であることができる。場合によっては、このような瘢痕化は、フォローアップ手術、矯正手術または他の外科手術を強制する可能性があり、および／またはそれらの手術を妨げる可能性がある。
【００５６】
たとえば、背骨の手術の失敗などの外科手術手順の失敗の一因となる考えられる要因として硬膜外癒着を指摘する証拠がある。たとえば、硬膜外線維症は、脊髄損傷後または術後の外科的合併症として起こり得る。たとえば硬膜上および神経根の周囲で起こり得る緻密な瘢痕形成は、以前は「椎弓切開術膜」といわれており、その後の脊柱手術を技術的により困難にすることに関係していた。椎弓切除手順では、たとえば、本発明の微小膜は望ましくは椎弓切開術後に硬膜スリーブと脊椎傍筋系との間に挿入することができ、薄片の露出した骨髄成分をブロックすることに容易に適合することができる。脊椎傍筋系と硬膜外空間との間に障壁として膜材料を置くことは、上に横たわっている筋肉から硬膜外空間へのおよび露出した海綿骨に隣接した細胞輸送および血管浸潤を低減させると考えられている。さらに、本微小膜は、通常のその後の傷の治癒の妨げになることを回避しながら、同時に、不必要な癒着および瘢痕化を抑え得る。
【００５７】
これらの膜の非常に薄い構造は、同じ材料からなる厚みが増した膜インプラントの吸収率と比較して、膜の吸収率を実質的に加速させると考えられている。しかしながら、身体への膜の再吸収が速すぎることは、場合によっては、局部的なｐＨレベルの望ましくない降下をもたらし、したがって、たとえば局部炎症、不快感および／または外来抗体反応を発生させる／高める。さらに、分解するのが速すぎる微小膜の、結果として生じる不均一な（たとえば、亀裂が入った、破損した、粗くなった、または剥離した）面は、たとえば十分に治癒する前に組織間に組織の乱れを望ましくなく引起す可能性があり、場合によっては組織炎症および／または瘢痕化をもたらす。
【００５８】
他の例では、本発明の局面に従って、膜または膜の部分の材料を変化させることによって吸収率を時間的および／または空間的に制御または変更できるように、患者の１つ以上のエリアにおいておよび／または１つ以上の外科手術手順の１つ以上の時点において、異なる（たとえば、より迅速な）再吸収が求められ得る。
【００５９】
本発明のある局面に係る微小膜は、パッケージングおよび滅菌前に製造者によって、各辺がたとえば数センチメートルである長方形の形状で提供されてもよく、または他の特定の形状、構成および大きさに切断および形成されることができる。変形実施例では、たとえばポリラクチドからなるさまざまな公知の調合物およびコポリマーは、微小膜および／またはブリッジ膜（以下に記載）の物理的特性に影響を及ぼす可能性がある。本発明の微小膜は、解剖学的構造上でおよび／または解剖学的構造の周囲で適合するのに十分に可撓性であってもよいが、厚みが増した構成では湯浴槽でのいくらかの加熱が必要であり得る。変形実施例では、たとえば０．２５ｍｍを上回る厚みではある程度堅く、脆くなり得て、他のポリマー、コポリマーおよび／または他のモノマー、たとえばイプシロン−カプロラクトンとともに形成することによって軟化され得る特定のポリラクチドがたとえば、微小膜を形成するために実現されてもよい。
【００６０】
さらに、本発明の別の局面によれば、微小膜および／またはブリッジ膜（以下に記載）は、細胞移動に影響を及ぼす走化性物質、細胞移動に影響を及ぼす抑制物質、細胞増殖に影響を及ぼす分裂促進成長因子、および細胞分化に影響を及ぼす成長因子のうちの少なくとも１つなどの、細胞の制御のための物質を備えていてもよい。このような物質は、膜に染み込ませてもよいが、膜の１つ以上の面上にコーティングされてもよい。さらに、物質は、膜上の個々のユニットにまたは膜に含まれていてもよく、これは、膜を患者に挿入するときに物質の選択的放出を容易にするのに有効であり得る。
【００６１】
図３ａは、椎弓切開手順を示し、ここでは、２つの脊椎２０および２２はねじ２４およびロッド２６を用いて隔てられ、固定されており、脊椎２２において（想像上の長方形として示される）窓２８を残して薄片の一部は除去されている。図３ｂは、脊椎２２の薄片における窓２８の拡大図である。このようにして、脊髄３０および出ていく神経根３２を露出させる。本発明の実現例によれば、微小膜は脊髄３０および出ていく神経根３２の両方の硬膜に適用され、それによって、出ていく神経根３２の付近での術後の瘢痕化の発生を減ずるまたはなくす。
【００６２】
変形実施例では、厚みが増したブリッジ膜も脊椎２０および２２のうちの１つまたは両方に適用でき、それによって、窓２８に架橋し（すなわち、覆い）、窓２８を被覆する。このブリッジ膜は、さまざまな実施例に従って、無孔である場合もあれば、流体透過性である場合もあり、細胞透過性である場合もあり、血管透過性である場合もあり、好ましくは、孔（すなわち、脊髄３０および出ていく神経根３２を含む背柱管腔）への隣接する筋肉組織の脱出を防ぐために約０．５ｍｍから２．０ｍｍの間の厚みを備える。さまざまな実施例によれば、ブリッジ膜は単独でまたは瘢痕低減再吸収性障壁微小膜と組合せて用いられてもよく、または瘢痕低減再吸収性障壁膜がブリッジ膜なしに用いられてもよい。
【００６３】
他の実施例では、本明細書に開示されるブリッジ膜は、米国出願番号第１１／２０３，６６０号に記載された組織内殖（tissue-ingrowth）生分解性領域の任意の１つ以上の特徴または機能を任意の組合せで呈してもよく、本明細書に開示される薄い膜は、米国出願番号第１１／２０３，６６０号に記載された組織内殖生分解性領域の任意の１つ以上の特徴または機能を任意の組合せで呈する。
【００６４】
図３ｃを参照して、事前に形成された微小膜３４は、上に第１の溶接フランジ３６と第２の溶接フランジ３８とを有する状態で形成されることができる。溶接フランジは、厚みのある部分であるように、または単に端縁に沿って厚みのある部分を有するように構築されることができる。さらに、変形実施例では、厚みのある部分は、以下に記載する膜の他の端縁上に、膜の他の部分上に、および／またはそれらの任意の組合せで形成されてもよい。脊髄３０などの第１の解剖学的構造に嵌まるように幹部分４０が形成されることができ、出ていく神経根３２などの第２の解剖学的構造に嵌まるように分岐部４２が形成されることができる。第１の溶接フランジ３６は第１のスリット４４および第２のスリット４６によって形成されることができ、第２の溶接フランジ３８は第１のスリット４８および第２のスリット５０によって形成されることができる。適用の際、事前に形成された微小膜３４は、脊髄３０および出ていく神経根３２などの１つ以上の構造上に配置でき、その後、第１の溶接フランジ３６および第２の溶接フランジ３８は、構造（たとえば、出ていく神経根）に少なくとも部分的に近接して、構造上に、および／または構造の周囲に位置決めされることができる（たとえば、曲げられることができる）。分岐部４２の丸くなった端部５２は、たとえば、脊髄３０から最も遠く離れた出ていく神経根３２の一部の上に配置できる。現在実施されているように、第１の溶接フランジ３６および第２の溶接フランジは、この例では、出ていく神経根３２に巻付けることができ、好ましくは出ていく神経根３２の下に（すなわち、後ろに）押込まれることができる。典型的な実現例によれば、第１の溶接フランジ３６は、第２の溶接フランジ３８に熱溶接することができる。フランジは、特定の実現例に従って、出ていく神経根３２などの構造に完全に巻付いて、たとえば互いに重なり合うように切断することができる。第１の溶接フランジ３６は、単独でまたはさらには熱溶接ステップで第２の溶接フランジ３８に縫合され、それによって、第１の溶接フランジ３６を第２の溶接フランジ３８に留めてもよい。別の実施例では、熱溶接も縫合も用いられることはなく、フランジは単に、（たとえば、根３２の寸法に応じて）出ていく神経根３２などの１つ以上の構造の周囲に部分的にまたは完全に押込まれる。縫合糸が用いられる場合、事前に形成された微小膜３４は、たとえば任意の縫合アパーチャ６０とともに、事前に形成され、パッケージングされてもよい。次いで、端縁６４および６６が構造（たとえば、脊髄３０）に熱溶接されることができる。２つの端縁６８および７０は第３の溶接フランジ７２を形成できる。第４の溶接フランジ７４はスリット７６および７８によって形成されることができ、第５の溶接フランジ８０はスリット８２および８４によって形成されることができる。溶接フランジは、溶接フランジ３６および３８に関連して記載したものと類似の態様で留められてもよい。熱溶接はさらに、事前に形成された微小膜３４の他の端縁に沿って、および事前に形成された微小膜３４の面に沿って留められてもよい。さらに、たとえば脊柱プロセスを適応させるために、形状が変形された実施例ではたとえば端部６４および６６などにおける本発明の膜上に切欠きが形成されてもよい。
【００６５】
図４は、本発明の別の事前に形成された実施例に従ってたとえば脊髄の２つの出ていく神経根３２および９８に適用するための微小膜を示す。図５は、図４の微小膜と類似しているが、本発明の別の事前に形成された実施例に従ってたとえば脊髄の４つの出ていく神経根に適用するように適合された微小膜を示す。たとえば、分岐部１００は、構造および動作の点で、図３の実施例の分岐部４２と類比されてもよく、他の分岐部１０２は、たとえば出ていく神経根９８を収容するように構築されることができる。類似の要素は、図５では、１００ａ、１０２ａ、１００ｂおよび１０２ｃで示されている。
【００６６】
異なる解剖学的構造を収容するための他の構成が形成されてもよい。たとえば、構成は、たとえば円錐構造に形成されて、突出部が膜の中心を通って延びる状態でベース部の周囲に嵌まるように設計されてもよい。縫合穿孔が膜の外周に形成されてもよく、細胞および血管透過性の細孔も含まれていてもよい。
【００６７】
概して、本明細書に記載されるまたは参照される如何なる詳細、特徴またはそれらの組合せも（構造またはステップの点で、全体的または部分的に）、本明細書において言及された文献のうちのいずれかに記載されるまたは参照される如何なる詳細、特徴またはそれらの組合せとも（構造またはステップの点で、全体的または部分的に）組合せられてもよく、本明細書において言及された文献は、非限定的に米国出願番号第１１／２０３，６６０号を（任意のこのような組合せで含まれる詳細または特徴が相互に矛盾しないという条件で、構造またはステップの点で、全体的または部分的に）含む。
【００６８】
本発明の一実現例によれば、事前に形成された微小膜は、外科医がその後使用できるように、事前に形成され、滅菌パッケージに封入されることができる。本発明の微小膜の１つの目的が鋭利な端縁および面を低減することであり得るので、膜の事前形成は、場合によっては、擦れ、組織の乱れおよび炎症を少なくするために、比較的小さな程度ではあるが、端縁を丸くすることを容易にするのを助けると考えられている。すなわち、微小膜の面および任意の鋭利な端縁は、膜が大気中の湿気に晒されることに応答して時間が経つにつれて非常にわずかに劣化する可能性があり、それによって、より丸い端縁を形成できると考えられている。これは極めて軽微な効果であると考えられている。さらに、移植直前の事前に切断された膜のガラス温度への任意の初期加熱は、考えられるところでは、任意の鋭利な端縁をさらに丸くし得る。さらに、本発明の非常に微小な膜は、少なくとも理論的にはこれらの現象を特に受けやすい可能性があり、おそらくより顕著な程度に、出荷による裂けまたは損傷を受けやすく、したがって、微小膜の事前形成を、その完全性の保持におそらく有益であるようにする。
【００６９】
本発明のある局面によれば、外科用補綴物（たとえば、再吸収性瘢痕組織低減微小膜システム）は、本明細書に記載されるＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーの耐癒着性（adhesion-resistant）領域（たとえば、生分解性領域、生分解性側、膜および／または微小膜）を備えることができ、たとえばＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ（および／またはＰＬＡ／ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ／ＰＧＡ）コポリマーを備えている場合もあれば備えていない場合もある任意の組織内殖領域（たとえば、別の膜、ブリッジ膜、生分解性領域および／または生分解性側もしくはメッシュ）をさらに備えていてもよい。
【００７０】
外科用補綴物（たとえば、生分解性外科用補綴物）は、切開創ヘルニアおよび他のヘルニアによって生じる軟組織の欠陥および腫瘍摘出手術によって生じる軟組織の欠陥などの軟組織の欠陥の修復に用いられるように構築されることができる。外科用補綴物はまた、手足を救うことが目標である四肢の肉腫にかかわる手術などの癌の手術で用いられてもよい。本発明の外科用補綴物の他の適用例は、鼠蹊エリアにおける腹腔鏡によるまたは標準的なヘルニアの修復、臍帯ヘルニアの修復、パラコロストミー（paracolostomy）ヘルニアの修復、大腿ヘルニアの修復、腰ヘルニアの修復、ならびに、他の腹壁の欠陥、胸壁の欠陥および横隔膜ヘルニアおよび欠陥の修復を含んでいてもよい。
【００７１】
本発明のある局面によれば、組織内殖領域および耐癒着性領域は、（Ａ）表面外観および（Ｂ）表面機能の両方の点で異なっていてもよい。たとえば、組織内殖領域は、表面トポグラフィ（外観）および表面組成（機能）のうちの少なくとも１つを有する状態で構築されることができ、それらはいずれも、その強度、寿命または欠如、および／またはたとえば抗癒着領域に対する宿主組織における実質的な線維芽細胞反応を容易にし得る。一方、耐癒着性領域は、表面トポグラフィおよび表面組成のうちの少なくとも１つを有する状態で構築されることができ、それらはいずれも、組織内殖領域に対して、生分解性外科用インプラントと宿主組織との間の抗癒着効果を容易にし得る。
【００７２】
Ａ．表面トポグラフィ（外観）：
組織内殖領域は、規則的にまたは不規則に分散したたとえば小孔および／または細孔を備える、開放した、滑らかでないおよび／または特徴のある面を有するように形成されることができる。さらなる実施例では、組織内殖領域は、さらにまたは代替的に、不均一な（たとえば、亀裂が入った、破損した、粗くなった、または剥離した）面を有するように形成されることができ、この面は、上記の面と同様に、宿主組織と組織内殖領域との間に組織の乱れ（たとえば、潜在的な組織炎症および／または瘢痕化）を引起す可能性がある。
【００７３】
時間が経つにつれて、組織内殖領域に対して、患者の線維組織およびコラーゲン組織は、組織内殖領域より実質的に完全に大きくなる可能性があり、組織内殖領域の上に成長して、組織内殖領域を組織に貼付ける。ある実現例では、組織内殖領域は、裸眼で目に見える複数の小孔またはアパーチャを備え、その複数の小窩またはアパーチャを通してまたは複数の小孔またはアパーチャの上に、宿主組織が成長でき、実質的な固定を達成できる。
【００７４】
一例として、細孔は、穴あけもしくは他の態様の機械加工によって、またはレーザエネルギを用いて組織内殖領域に形成されてもよい。滑らかでない面は、たとえば、（たとえば、４０グリットまたは好ましくはより高いグリットの研磨紙のような面を有する）比較的粗い面で組織内殖領域を摩滅させることによって形成されてもよく、または代替的に、滑らかでない面は、組織内殖領域をその軟化温度または溶融温度まで持っていき、それをテンプレート（同じ例を用いるために、研磨紙のような面）を用いて刷込むことによって生成されてもよい。刷込みは、たとえば初期形成プロセス中またはその後に行なわれてもよい。
【００７５】
一方、耐癒着性領域は、閉じた、連続的な、滑らかなおよび／または無孔の面を有するように形成されることができる。例証的な実施例では、耐癒着性領域の少なくとも一部は、滑らかであり、隆起部、小孔または血管透過性の細孔を備えておらず、その結果、組織内殖領域と宿主組織との間の癒着の発生を減ずる。
【００７６】
成形の実施例では、プレス機の一方の側は、上記の組織内殖領域面のうちのいずれかを生成するように形成されてもよく、プレス機の他方の側は、上記の耐癒着性領域面を生成するように形成されてもよい。さらなる特徴（たとえば、粗面化または形成アパーチャ）が、たとえば組織内殖領域の面をさらに規定するためにその後に追加されてもよい。押出成形の実施例では、出力オリフィスの一方の側は、組織内殖領域を生成するように形成されてもよく（たとえば、うね模様を付けられてもよく）（その後の処理は、横断リブ／特徴および／または小孔を追加することなどによって面をさらに規定できる）、オリフィスの他方の側は、耐癒着性の生分解領域面を生成するように形成されてもよい。一実施例では、耐癒着性領域は滑らかな面を有するように押出成形され、別の実施例では、耐癒着性領域は、押出成形後にさらに処理される（たとえば、平滑化される）。
【００７７】
Ｂ．表面組成（機能）：
現在実施されているように、組織内殖領域は第１の材料を備え、耐癒着性領域は、第１の材料とは異なる第２の材料を備える。変形実施例では、組織内殖領域および耐癒着性領域は、同じまたは実質的に同じ材料を備えていてもよい。他の実施例では、組織内殖領域および耐癒着性領域は、たとえば組織内殖領域および耐癒着性領域のうちの少なくとも１つに投入された添加剤によって生じる異なる材料を備えていてもよい。
【００７８】
本発明の実現例によれば、耐癒着性領域は、外科用補綴物への宿主組織（たとえば、体内内臓）の癒着の発生を最小限に抑えるように構築される。変形実施例では、外科用補綴物の耐癒着性領域および組織内殖領域は、機能的にいえば、同じ材料または比較的拡散しない材料から形成されてもよく、耐癒着性領域は、たとえば外科用補綴物の移植の際に耐癒着性領域上に適用された抗炎症ゲル剤と関連して用いられてもよい。他の幅広い実施例によれば、耐癒着性領域および組織内殖領域は、（２つの領域が同じ材料の層を共有する実施例を含む）本明細書に開示された任意の材料もしくは材料の組合せ、またはその実質的な等価物から形成されてもよく、耐癒着性領域は、たとえば外科用補綴物の移植の際に耐癒着性領域上に適用された抗炎症ゲル剤と関連して用いられてもよい。
【００７９】
組織内殖領域は、上述のものと類似のおよび／または上述のものとは異なる材料から形成されることができ、その強度、寿命または欠如、および／またはたとえば宿主組織における実質的な線維芽細胞反応を引起すことによる直接的な術後の細胞定着を容易にする。示される実施例では、組織内殖領域は、宿主組織に実質的に組入れられるように、および／または、外科用補綴物の構造的完全性を実質的に増大させるように構築される。外科用補綴物の移植後、身体組織（たとえば、皮下組織および／または外側筋膜）は、身体組織自体を組織内殖領域に組入れ始める。限定することを望んでいるわけではないが、身体は、本発明の組織内殖領域の存在を感知すると、線維組織を送出すように配置されると考えられており、この線維組織は、組織内殖領域の中に、組織内殖領域の周囲に、および／または組織内殖領域を通って成長し、少なくとも部分的に組織内殖領域と絡み合う。このように、外科用補綴物は、宿主身体組織にしっかりと取付けることができる。
【００８０】
異なる材料に関して、本発明のある局面によれば、組織内殖領域は、耐癒着性領域の（たとえば、再吸収性）ポリマー組成物の特徴とは異なる１つ以上の特徴を有する（たとえば、再吸収性）ポリマー組成物を備えることができる。異なる特徴は、（１ａ）添加剤によって影響を受ける生分解の時間または速度、（１ｂ）ポリマー構造／組成によって影響を受ける生分解の時間または速度、（２）強度または構造的完全性に影響を及ぼすポリマー組成、および（３）線維芽細胞反応を容易にする能力を含んでいてもよい。
【００８１】
本発明の方法によれば、外科用補綴物は、たとえば身体の腹部領域におけるヘルニアの修復を容易にするために用いることができる。外科用補綴物の一方の側に耐癒着性領域を配置させ、外科用補綴物の第２の側に組織内殖領域を配置させた、移植された外科用補綴物を提供できる。腹壁は、外側筋膜および内側筋膜によって囲まれて、適当な位置に保持された筋肉を含み得る。腹膜と呼ばれる内側の層は、内側筋膜の内側を被覆できる。腹膜は、腸および他の内臓のための袋のような筐体を形成するより柔らかい、曲げやすい組織の層である。皮膚の層および皮下脂肪の層が外側筋膜を被覆している。
【００８２】
軟組織の欠陥（たとえば、ヘルニア）の外科的修復は、たとえば従来の技術または進歩した腹腔鏡方法を用いて、実質的にすべての軟組織の欠陥を閉じることによって、行なわれることができる。ある実現例によれば、皮膚および皮下脂肪を貫通して切込みを作ることができ、その後、皮膚および脂肪を剥ぎ取ることができ、続いて、任意の突出している内臓（図示せず）がヘルニアの内側に位置決めされる。特定の実現例では、腹膜に切込みを作ることができ、続いて、外科用補綴物がヘルニア開口の中心に位置するようにヘルニア開口に外科用補綴物を挿入する。組織内殖領域および耐癒着性領域のうちの１つまたは両方は、たとえば腹壁、たとえば比較的強い外側筋膜の同じ層に縫合することによって取付けられてもよい。代替的に、耐癒着性領域は、内側筋膜および／または腹膜などの別の部位に取付けられてもよい。組織内殖領域は外側筋膜に外科的に取付けることができるのに対して、耐癒着性領域は、たとえば熱接合、縫合、および／または本明細書に開示された他の貼付けプロトコルもしくはそれらの実質的な等価物を用いて、組織内殖領域および／または任意に外側筋膜に取付けることができる。当業者は、この発明の外科用補綴物のサイズ決め／修正／向き付け／取付の他の方法が、特定の外科手術手順の文脈に従って実現されてもよいことを認識する。
【００８３】
外科用補綴物の大きさは、一般に、欠陥の大きさによって決定される。張力がかかっていないクロージャにおいて外科用補綴物を用いることは、痛みが少なくなり、術後の流体蓄積の発生が少なくなることに関連し得る。例示的な縫合糸は、外科用補綴物を腹壁構造に少なくとも部分的に留めるように実現されてもよい。縫合糸は、横方向の張力が外側筋膜および／または筋肉にかからないように実現できる。崩壊すると、たとえば皮膚および脂肪の切開端縁が表面下の縫合糸などの好適な手段を用いて互いに留められた状態で、皮膚および脂肪は通常の位置に戻る可能性がある。
【００８４】
本発明の変形実施例では、外科用補綴物の組織内殖領域および耐癒着性領域のうちの１つまたは両方は、熱接合されることができる（または、変形実施例では、縫合などによって他の態様で取付けられることができる）。熱接合は、たとえば、組織内殖領域と耐癒着性領域との間でおよび／または周囲の組織に直接に、バイポーラ電気焼灼装置で、超音波溶接することで、または類似の封止で達成されてもよい。このような装置は、端縁および／または途中のポイントなどのさまざまな場所において、外科用補綴物をガラス転移温度、好ましくは軟化点温度を少なくとも上回る温度に加熱するために用いることができる。材料は、２つの構成要素がその界面において接合されるように、たとえば隣接する組織とともに加熱される。熱接合はまた、最初は、たとえば組織内殖領域を耐癒着性領域に留めるために用いられてもよい。組織内殖領域がより多くの負荷担持機能を果たすので、いくつかの典型的な実施例は、この領域を宿主組織に留めるための唯一の手段としての熱接合を除外してもよい。他の実施例では、外科用補綴物を外科用補綴物自体または身体組織に熱接合する技術は、固着を向上させるための別の取付方法と組合せられてもよい。たとえば、外科用補綴物は、電気焼灼装置を用いて、熱接合の２つ以上のポイントを用いて適切な位置に一時的に貼付けられてもよく、その後（または他の実施例では、代替的に）、外科用補綴物を所定の位置に留めるために縫合糸、ステープルまたは糊を追加することができる。
【００８５】
組織内殖領域および耐癒着性領域は、２つ以上の層または実質的に１つの層を形成するように配置される場合もあれば、領域は両方とも、単一の、一体的に形成された層に属している場合もある。たとえば、組織内殖領域および対向する耐癒着性領域は２つの層で配置されてもよく、一方の領域は他方の領域の上におよび他方の領域の反対側に配置される。
【００８６】
一実施例では、組織内殖領域および耐癒着性領域は、たとえば実質的に１つの層の状態で外科用補綴物の単一の側で組合せられてもよく、これらの領域は、外科用補綴物の一方の側で互いに隣接する。わずかに逸脱した例として、少なくとも一方の側（好ましくは、両側）に組織内殖領域を有する外科用補綴物が、本明細書に記載された技術のうちのいずれかを用いて製造されてもよく、その後、耐癒着性領域が、本明細書に開示された好適な材料または技術で組織内殖領域のエリアを平滑化、充填もしくは他の態様で処理する（たとえば、液体もしくは流動性ポリマー組成物でコーティングもしくは充填する、および／または機械的に平滑化する）ことによって、たとえば一方の側に形成されてもよく、それによって、組織内殖領域の特性に対して耐癒着性の特性を有する耐癒着性領域を形成する。
【００８７】
同様に、耐癒着性領域を備えるパッチが、移植時に、大きさを決めて、組織内殖領域および周囲の宿主組織のうちの少なくとも１つに直接貼付けられてもよい（たとえば、バイポーラ電気焼灼装置などで熱接合されるか、超音波溶接されるか、または同様に貼付けられてもよい）。変形実施例では、貼付けは、たとえばプレス機または接着接合または縫合糸を用いて達成されてもよい。さらなる実施例では、貼付けのうちの少なくとも一部は、パッケージング前の外科用補綴物の製造時に行なわれてもよい。耐癒着性領域のパッチは代替的に、たとえば耐癒着性領域の外周でないまたは中央のエリアにおいて、組織内殖領域のエリア（たとえば、外周でないまたは中央のエリア）に、（たとえばこの段落で列挙した技術を用いて）部分的に貼付けられてもよく、その結果、外科医は、耐癒着性インプラントを組織内殖領域に貼付けながら、移植時に耐癒着性領域（および／または組織内殖領域）を整えることができる。たとえば、組織内殖領域は、外科用補綴物の一方の側で耐癒着性領域を実質的に囲んでもよく、組織内殖領域のみが外科用補綴物の他方の側に形成されてもよい。このような実現例では、外科用補綴物の耐癒着性領域は、軟組織の欠陥が作り出す任意の開口を実質的に被覆するように大きさが決まり、形作られることができ、組織内殖領域は、外科用補綴物の少なくとも一方の側、好ましくは両側での宿主組織への外科的取付および組入れを容易にする。
【００８８】
変形実施例では、外科用補綴物の所与の面上の組織内殖領域および／または耐癒着性領域は各々、特定の軟組織の欠陥に嵌まるのに適した任意の大きさまたは形状を有していてもよい。たとえば、外科用補綴物の所与の面上の組織内殖領域および／または耐癒着性領域はいずれも、楕円形、長方形の形状、およびさまざまな複雑なまたは他の形状を有していてもよく、このような実現例毎に、２つの領域の互いに対する割合および／または寸法は、本質的に同じである場合もあれば、異なっている場合もある。
【００８９】
概して、組織内殖領域および耐癒着性領域を規定する１つまたは２つの層を一般に有する外科用補綴物を作製するために、さまざまな技術が利用されてもよい。有用な技術は、当業者に公知の溶媒蒸発法、位相分離法、界面法、押出成形法、成形法、射出成形法、熱プレス法などを含む。組織内殖領域および耐癒着性領域は、２つの別個の層を備えている場合もあれば、１つの層としてともに一体的に形成されている場合もある。
【００９０】
組織内殖領域および耐癒着性領域は、部分的または実質的に全面的に、形成またはともに連結されていてもよい。連結は、縫合、もしくは金属クリップ、たとえば止血クリップを用いることなどの機械的方法によって、または化学結合もしくは熱接合などの他の方法によって達成できる。
【００９１】
上記の実施例は例として提供されており、本発明はこれらの例に限定されるものではない。前述の説明を考慮すると、相互に排他的でない程度に、当業者は開示された実施例に対する複数の変形例および修正例を想起することになる。さらに、本明細書における開示を鑑みて、他の組合せ、省略例、置換例および修正例が当業者に明らかである。上記で繰り返したように、本明細書に記載され、参照された任意の特徴または特徴の組合せは、文脈、本明細書および当業者の知識から明らかであるような任意のこのような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾しないという条件で、本発明の範囲内に包含される。たとえば、任意のインプラントおよびインプラント構成要素、サブ構成要素または用途、ならびに方法ステップおよび技術を含むその任意の詳細または特徴または他の特徴は、任意の組合せまたは順列で、全体的または部分的に、本明細書に記載されたまたは参照されたその他の構造およびプロセスとともに用いられてもよい。したがって、本発明は、開示された実施例によって限定されることを意図されるものではなく、添付の特許請求の範囲を参照することによって規定される。
【図１ａ】
2010540003.tif 000005
【図１ｂ】
2010540003.tif 000006
【図２ａ】
2010540003.tif 000007
【図２ｂ】
2010540003.tif 000008
【図２ｃ】
2010540003.tif 000009
【図２ｄ】
2010540003.tif 000010
【図２ｅ】
2010540003.tif 000011
【図２ｆ】
2010540003.tif 000012
【図３ａ】
2010540003.tif 000013
【図３ｂ】
2010540003.tif 000014
【図３ｃ】
2010540003.tif 000015
【図４】
2010540003.tif 000016
【図５】
2010540003.tif 000017
【国際調査報告】
2010540003.tif 000018
2010540003.tif 000019
2010540003.tif 000020