(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規な化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであり、ＣＢ１受容体によって媒介される疾患の治療、予防又は抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群を含む神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動障害及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、物質乱用障害の治療、肥満症又は摂食障害治療、並びに喘息、便秘、慢性偽腸閉塞及び肝硬変、非アルコール性脂肪肝臓（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療及び覚醒状態の促進にも有用である。【化１】2010516810.tif 000190
2010516810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010516810.tif 000181
（式中、「ａ」は：
（１）単結合であり、Ｘ１及びＹ１が存在し、又は
（２）二重結合であり、Ｘ１及びＹ１が存在せず；
Ｘは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（８）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＯＲｄ、
（１３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１４）−ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆ、及び
（１９）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｘ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成し；
Ｙは：水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅから選択され；
Ｙ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され；
又は「ａ」が二重結合である場合、「ａ」、Ｘ及びＹは一緒になってピラゾール環：
【化２】
2010516810.tif 000182
を形成し、ただし、「ａ」が二重結合である場合、Ｘ及びＹは同時に水素ではなく；ただし、「ａ」が単結合である場合、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びＹ１は同時に水素ではなく；
Ａｒ１は：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４及びＲ５から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ａｒ２は：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ６及びＲ７から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）アリール、
（１０）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１４）−ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１３）−ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒｄ）−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員環のスピロ環システムを形成し；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキルオキシ、
（４）トリフルオロメチル、
（５）トリフルオロメトキシ、
（６）ハロ、及び
（７）Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、ここでアルキル及びシクロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（１０）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（１１）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（１２）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基でアリール上に置換されているアリール−Ｃ１−３アルキル、
（１３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（１５）−ＯＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＳＲｄ、
（２１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（２２）−ＮＲｃＲｄ、
（２３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（２４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（２６）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄから選択され；
各Ｒａは独立して：
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＣＦ３、及び
（１６）−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒｂは独立して：
（１）Ｒａ、
（２）オキソ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２、３又は４個のＲｋ置換基で置換され、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｃ及びＲｄ部分は置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｅは独立して：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロヘテロアリールから選択され、ここでアルキル及びアリールは置換されていないか、又はＲｈから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｉ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｉ置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキルＣ１−４アルキル、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び
（１２）−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
各Ｒｇは独立して：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロヘテロアリールから選択され、ここでアルキル及びアリールは置換されていないか、又はＲｈから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｈは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）４−メチルベンジル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ベンジルオキシ、
（７）−オキソ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（１３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＣＦ３、及び
（１７）−ＯＣＦ３から選択され、ここでアルキルは置換されていないか、又はＲｉから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｉは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒｋは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）アミノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、及び
（１０）−ＯＣＦ３から選択され；
各ｍは、１及び２から独立して選択される）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
構造式ＩＣ：
【化３】
2010516810.tif 000183
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義された通りである）で表わされる請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
「ａ」、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋが請求項１に定義された通りであり、
Ｘが：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＯＲｄ、
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆ、及び
（１８）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｘ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成し；
Ａｒ１が：
【化４】
2010516810.tif 000184
であり；
Ａｒ２が：
【化５】
2010516810.tif 000185
であり；
Ｒ１が：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）フェニル、
（１０）ベンジル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）フェニル、
（９）ベンジル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２が、それらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂ置換基で置換されていてもよい５〜１０員環のスピロ環システムを形成し；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＲｄ、及び
（７）−ＯＣＦ３から選択され、ただし、Ｒ４及びＲ５は同時に水素ではなく；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−ＯＣＨ３、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（１７）−ＮＲｃＲｄから選択され、ただし、Ｒ６及びＲ７は同時に水素ではなく；
各Ｒａが独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｆ、
（３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（４）−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−ＣＦ３から選択され；
各Ｒｂが独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）−ＣＨ（Ｏ）、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（７）−ＣＯ２ＣＨ３、
（８）−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）オキソ、
（１３）Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｃ２−３アルケニル、
（１５）シクロプロピル、
（１６）オキサジアゾリル、
（１７）ピラゾリル、
（１８）テトラゾリル、及び
（１９）フェニルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され；
各Ｒｃが独立して：
（１）水素、及び
（２）置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−３アルキルから選択され；
各Ｒｄが独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−３アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｄ部分は置換されていないか、又はＲｈから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｆが独立して：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又は１又は２個のＲｉ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択され；
各Ｒｇが独立して：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、及び
（３）メチルから選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
（１）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（２）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（３）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（４）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン、
（５）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン、
（６）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−チオピラン］−４（３Ｈ）−オン、
（７）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン、
（８）７’’−（２−クロロフェニル）−６’’−（４−クロロフェニル）ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’’（３’’Ｈ）−オン、
（９）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１０）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１１）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１２）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１３）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１４）２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１５）７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１６）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（１７）（４’Ｅ）−７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オンオキシム、
（１８）（４Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンオキシム、
（１９）（４Ｅ）−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−チオピラン］−４（３Ｈ）−オンオキシム、
（２０）（４’Ｅ）−７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オンオキシム、
（２１）（４Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンオキシム、
（２２）（４Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンオキシム、
（２３）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４’−アミン、
（２４）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２５）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］アセトアミド、
（２７）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド、
（２８）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２９）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］イソキサゾール−５−カルボキシアミド、
（３０）Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−チオピラン］−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（３１）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（３２）エチル［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］カルバメート、
（３３）３−クロロ−Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（３４）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］シクロプロパンカルボキシアミド、
（３５）４−ブロモ−Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］ブタンアミド、
（３６）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（３７）Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（３８）（２Ｒ）−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（３９）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（４０）３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（４１）１−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン、
（４２）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（４３）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］アセトアミド、
（４４）Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド、
（４５）２−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート、
（４６）２−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート、
（４７）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（４８）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタンジアミド、
（４９）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール、
（５０）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール、
（５１）エチル｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝アセテート、
（５２）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアセテート、
（５３）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール、
（５４）３−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（５５）エチル（２Ｅ）−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イリデン］アセテート、
（５６）エチル［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセテート、
（５７）エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルプロパノエート、
（５８）エチル［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセテート、
（５９）５−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（６０）７’−（２−クロロフェニル）−８’−（４−クロロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−ピラゾロ［３’，４’：４，５］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］、
（６１）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−チオピラン］−４（３Ｈ）−オン−１’，１’−ジオキシド、
（６２）Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−１’，１’−ジオキシド−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−チオピラン］−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（６３）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、
（６４）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（６５）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（６６）（２Ｓ）−Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（６７）（２Ｒ）−Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（６８）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（６９）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（７０）（２Ｓ）−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（７１）（２Ｒ）−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（７２）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−メチルプロパンアミド、
（７３）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］プロパンアミド、
（７４）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］プロパン−１−スルホンアミド、
（７５）３−クロロ−Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］プロパン−１−スルホンアミド、
（７６）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メタンスルホンアミド、
（７７）Ｎ’−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
（７８）Ｎ’−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、
（７９）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４’−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］、
（８０）１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（８１）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（８２）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（８３）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（８４）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（８５）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（８６）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
（８７）メチル７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート、
（８８）メチル６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート、
（８９）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド、
（９０）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド
（９１）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド、
（９２）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド、
（９３）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン、
（９４）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，３’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン、
（９５）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール、
（９６）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール、
（９７）Ｎ−｛７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アセトアミド、
（９８）７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン、
（９９）Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド、
（１００）（２Ｓ）−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１０１）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１０２）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１０３）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１０４）（３Ｓ）−１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（１０５）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］グリシンアミド、
（１０６）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ−２−メチルグリシンアミド、
（１０７）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド、
（１０８）エチル４−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−３，３−ジメチル−４−オキソブタノエート、
（１０９）エチル［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート、
（１１０）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１１１）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１１２）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロアラニンアミド、
（１１３）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（１１４）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド、
（１１５）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
（１１６）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド、
（１１７）Ｎ−［６−（４−ブロモフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１１８）Ｎ−［６−（４−シアノフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１１９）Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１２０）Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（１２１）Ｎ−｛７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１２２）Ｎ−｛７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１２３）Ｎ−｛７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１２４）Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１２５）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（１２６）Ｎ−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１２７）Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１２８）（２Ｓ）−Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１２９）Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］グリシンアミド、
（１３０）Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド、
（１３１）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１３２）ｔｅｒｔ−ブチル［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート、
（１３３）（２Ｓ）−Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１３４）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１３５）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１３６）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１３７）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１３８）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド、
（１３９）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（１４０）Ｎ−［７−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１４１）メチル４−｛［７−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート、
（１４２）Ｎ−［７−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１４３）Ｎ−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１４４）Ｎ−［７−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１４５）ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジシアノフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート、
（１４６）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（１４７）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（１４８）Ｎ−［６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１４９）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１５０）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド、
（１５１）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１５２）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１５３）Ｎ−［７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１５４）（２Ｓ）−Ｎ−［７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１５５）Ｎ−［７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
（１５６）ｔｅｒｔ−ブチル［７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート、
（１５７）Ｎ−［７−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１５８）Ｎ−［７−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１５９）Ｎ−［７−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１６０）Ｎ−［７−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルアラニンアミド、
（１６１）Ｎ−｛６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１６２）Ｎ−｛６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１６３）Ｎ−｛６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１６４）Ｎ−［７−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１６５）Ｎ−［７−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１６６）Ｎ−｛６−（４−クロロフェニル）−７−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１６７）Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１６８）（２Ｓ）−Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１６９）Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
（１７０）Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
（１７１）Ｎ−［６−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセトアミド、
（１７２）１−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピロリジン−２−オン、
（１７３）１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−２−オン、
（１７４）（３Ｒ）−１−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン、
（１７５）１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−オン、
（１７６）１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−２−オン、
（１７７）４−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（１７８）ｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート、
（１７９）メチル４−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３−クロロベンゾエート、
（１８０）Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（１８１）Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（１８２）Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（１８３）Ｎ−［７−［４−クロロ−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（１８４）Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、
（１８５）Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（１８６）（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゾエート、
（１８７）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１８８）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド、
（１８９）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−フルオロベンズアミド、
（１９０）２−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、
（１９１）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド、
（１９２）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシベンズアミド、
（１９３）２−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−フルオロベンズアミド、
（１９４）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１９５）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド、
（１９６）５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１９７）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１９８）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（１９９）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド、
（２００）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２０１）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド、
（２０２）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド、
（２０３）３−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシアミド、
（２０４）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシアミド、
（２０５）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド、
（２０６）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２０７）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド、
（２０８）３−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、
（２０９）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−フルオロベンズアミド、
（２１０）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−フルオロベンズアミド、
（２１１）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシアミド、
（２１２）２−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ニコチンアミド、
（２１３）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］テトラヒドロフラン−３−カルボキシアミド、
（２１４）６−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピリジン−２−カルボキシアミド、
（２１５）４−クロロ−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンズアミド、
（２１６）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、
（２１７）Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミド、
（２１８）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アセトアミド、
（２１９）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２２０）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（２２１）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド、
（２２２）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（２２３）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（２２４）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
（２２５）Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２２６）（２Ｓ）−Ｎ−｛（４Ｒ）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２２７）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド、
（２２８）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２２９）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２３０）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２３１）（２Ｓ）−Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２３２）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（２３３）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（２３４）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド、
（２３５）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド、
（２３６）Ｎ−［（４Ｒ）−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシアミド、
（２３７）（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２３８）（２Ｓ）−Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２３９）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンズアミド、
（２４０）Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（２４１）エチル［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート、
（２４２）（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２４３）（２Ｓ）−Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（３−チエニル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２４４）（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２４５）Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２４６）（２Ｓ）−Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２４７）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−フルオロベンズアミド、
（２４８）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−フルオロベンズアミド、
（２４９）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド、
（２５０）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２５１）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２５２）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−フルオロベンズアミド、
（２５３）（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（２−フリル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２５４）Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（３−フリル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２５５）Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２５６）（２Ｓ）−Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２５７）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタンアミド、
（２５８）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパンアミド、
（２５９）Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２６０）（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６１）（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６２）（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−６−イル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６３）（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６４）（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６５）（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（２６６）６’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン、
（２６７）Ｎ−［６’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
（２６８）Ｎ−［６’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパンアミド、
（２６９）Ｎ−［６’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２７０）Ｎ−［６’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（２７１）６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン、
（２７２）Ｎ−［６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（２７３）Ｎ−［６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（２７４）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（２７５）Ｎ−［７’−（２−ブロモフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（２７６）Ｎ−［６’−（４−クロロフェニル）−７’−（２−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
（２７７）Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、
（２７８）Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、及び
（２７９）Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］アセトアミドから選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
構造式ＩＤ：
【化６】
2010516810.tif 000186
（式中、Ｘは：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＯＲｄ、
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆ、及び
（１８）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｘ１は、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成し；
Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）フェニル、
（１０）ベンジル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）フェニル、
（９）ベンジル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂ置換基で置換されていてもよい５〜１０員環のスピロ環システムを形成し；
Ｒ４は：
（１）ハロ−、
（２）−ＣＮ、
（３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＲｄ、及び
（６）−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−ＯＣＨ３、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＣＯ２Ｒｄ
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（１７）−ＮＲｃＲｄから選択され、ただし、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１個は−Ｈ以外であり；
各Ｒａは独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＨ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−ＮＨ２、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＣＦ３、及び
（１１）−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒｂは独立して：
（１）Ｒａ、
（２）オキソ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２、３又は４個のＲｋ置換基で置換され、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｃ及びＲｄ部分は置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又は１又は２個のＲｉ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、及び
（３）−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
各Ｒｇは：水素、−ＯＨ及びメチルから独立して選択され；
各Ｒｈは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）４−メチルベンジル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ベンジルオキシ、
（７）−オキソ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（１３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＣＦ３、及び
（１７）−ＯＣＦ３から選択され、ここでアルキルは置換されていないか、又はＲｉから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｉは独立して：ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒｋは独立して：ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｘが：
（１）Ｒａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているメチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチル、
（２）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているフェニル、
（３）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−メチル、
（６）−ＣＯ２Ｒｄ、
（７）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（８）−ＯＲｄ、
（９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１０）−ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１３）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄ、及び
（１４）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆから選択され；
Ｘ１が水素であるか、又はＸ及びＸ１が一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を形成し；
Ｒ１が：
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はヒドロキシ、フルオロ若しくはメチルスルホニルメチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、及び
（６）置換されていないか、又はフルオロで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ２が：
（１）置換されていないか、又はヒドロキシ、フルオロ若しくはメチルスルホニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（２）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、及び
（５）置換されていないか、又はフルオロで置換されているフェニルから選択され；
又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は
【化７】
2010516810.tif 000187
から選択されるスピロ環システムを形成し；
Ｒ４が：
（１）ハロ−、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＨ３、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び
（７）−ＯＣＦ３から選択され；
Ｒ６が：
（１）−Ｃｌ、
（２）−Ｂｒ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＨ３、
（５）−ＣＦ３、及び
（６）１，２，４−オキサジアゾリルから選択され；
Ｒ７が：
（１）−Ｆ、
（２）−Ｃｌ、
（３）−Ｂｒ、
（４）−Ｉ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＣＦ３、
（８）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているオキサジアゾリル、
（９）ピラゾリル、
（１０）チエニル、
（１１）フリル、
（１２）オキサゾリル、
（１３）−ＯＨ、
（１４）−ＯＣＨ３、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−ＯＣＨ２ＣＦ３、及び
（１７）−ＣＯ２ＣＨ３から選択され；
各Ｒａが独立して：
（１）−ＯＨ
（２）−Ｆ、
（３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（４）−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−ＣＦ３から選択され；
各Ｒｂが独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＣＣＨ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）−ＣＨ（Ｏ）、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（７）−ＣＯ２ＣＨ３、
（８）−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）オキソ、
（１３）Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｃ２−３アルケニル、
（１５）シクロプロピル、
（１６）オキサジアゾリル、
（１７）ピラゾリル、
（１８）テトラゾリル、及び
（１９）フェニルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され；
各Ｒｃが独立して：
（１）水素、及び
（２）メチルから選択され；
各Ｒｄが独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−３アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｄ部分は、Ｒｈから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｆが独立して：
（１）クロロ、
（２）エチル、
（３）ｎ−プロピル、
（４）クロロプロピル、及び
（５）−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｋが請求項１に定義された通りである、請求項５記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
構造式ＩＤ−１：
【化８】
2010516810.tif 000188
で表わされる請求項６記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチルであるか、又は一緒になって
【化９】
2010516810.tif 000189
を形成し；
Ｒ４がクロロであり、
Ｒ６がクロロであり、
Ｒ７が水素又はクロロであり、
Ｘ及びＸ１が請求項７に定義された通りである、請求項７記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｘが：
（１）置換されていないか、又はメチルにより炭素原子上で置換されているオキサジアゾリル、
（２）置換されていないか、又はオキソにより炭素上で置換されているピペリジニル、
（３）置換されていないか、又はメチル若しくはオキソによりオキサジアゾリル炭素原子上で置換されているオキサジアゾリル−メチル、
（４）−ＮＨ−ピリジル、
（５）ピラゾールが置換されていないか又はメチルにより炭素原子上で置換されている、−ＮＨ（ピラゾリル）、
（６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
（７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、
（８）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、
（９）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１０）イソキサゾリル−カルボキシアミド、
（１１）ピラゾールが置換されていないか又はメチルにより炭素原子上で置換されている、ピラゾリルカルボキシアミド、
（１２）トリアゾールが置換されていないか又はメチルにより炭素原子上で置換されている、トリアゾリル−カルボキシアミド、
（１３）イミダゾリル−カルボキシアミド、
（１４）シクロプロピル基が置換されていないか、又はヒドロキシで置換されているシクロプロピルカルボキシアミド、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）から選択され、そして
Ｘ１が水素であり、又は
Ｘ及びＸ１が一緒になって＝Ｏを形成する、請求項８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
（１）７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン；
（２）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン；
（３）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（４）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］イソキサゾール−５−カルボキシアミド；
（５）Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
（６）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（７）（２Ｓ）−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（８）（２Ｒ）−Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド；
（９）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
（１０）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタンジアミド；
（１１）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（１２）５−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
（１３）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
（１４）６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
（１５）１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−２−オン；
（１６）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
（１７）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシアミド；
（１８）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
（１９）Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシアミド、及び
（２０）Ｎ’−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアから選択される、請求項５記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン；である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン；である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタンジアミド；である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシアミド；である請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１７】
請求項１０記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１８】
ＣＢ１受容体のアンタゴニスト作用又はインバースアゴニスト作用によって改善される病状の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記病状が、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性偽腸閉塞、肝硬変、喘息、肥満症及び他の過食に関連する摂食障害から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項２０】
前記物質乱用障害が、アヘン剤、アルコール、マリファナ及びニコチンから選択される物質乱用障害であり、前記過食に関連する摂食障害が、肥満症、多食症及び強迫神経性摂食障害から選択される、請求項１４記載の使用。
【請求項２１】
肥満症のおそれのあるヒトにおいて肥満症を予防するのに有用な薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、治療を必要とする患者においてＣＢ１受容体の拮抗作用又は逆作用によって改善される病状を治療する方法。
【請求項２３】
約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの請求項１記載の化合物を投与することを含む、肥満症のおそれのある患者における肥満症の予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）及びその誘導体は何世紀も前から医学目的及び保養目的で使用されてきた。マリファナ及びハシシュの主要活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが判明している。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣ及びカンナビノイドファミリーの他のメンバーの生理作用は、ＣＢ１及びＣＢ２と命名された２種のＧ−タンパク質結合受容体を介して生じることが解明された。ＣＢ１受容体は主として中枢神経系及び末梢神経系に見出され、いくつかの末梢器官にも少しは見出される。ＣＢ２受容体は主としてリンパ系の組織及び細胞に見出される。アラキドン酸に由来するカンナビノイド受容体の３種の内因性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。各々は、鎮静、低体温、腸静止、抗痛、鎮痛、カタレプシー、制吐及び食欲刺激等のΔ９−ＴＨＣに類似の活性を有するアゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
現在では、摂食障害及び／又は禁煙を治療するための臨床開発において、インバースアゴニスト／アンタゴニストとして特徴づけられた少なくとも３種のＣＢ１モジュレーター、アコンプリア（リモナバント、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−ｌ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシアミド、ＳＲ１４１７１６Ａ）、及び３−（４−クロロフェニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−カルボキシアミド（ＳＬＶ−３１９）、及びタラナバント、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］プロパンアミドが存在する。ヒト用医薬として使用するための適切な薬物動態学的特性及び薬力学的特性を有する強力な低分子量ＣＢ１モジュレーターが依然として要望されている。
【０００３】
ナフチリドン、ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストは、Ｄｅｂｅｎｈａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６：６８１−６８５（２００６）及びＷＯ  ０５／０４７２８５に開示されている。ピラノピリジン誘導体は、以下の刊行物：ＥＰ  ８９５９９４、ＷＯ  ９８／０９９６９、ＷＯ  ９９／０３８５９、ＷＯ  ０１／９８３０６、ＷＯ  ０３／０３２８９７、ＷＯ  ０５／０００２５０、ＷＯ  ０５／０４２６９７及びＷＯ  ０６／０４５０９６に開示されている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2010516810.tif 000003
【０００６】
の新規なピラノ［２，３−ｂ］ピリジン及び薬学的に許容されるその塩に関し、これは特に、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）受容体のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストのモジュレーターであり、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）受容体によって媒介される疾患の治療、予防又は抑制に有用である。一態様においては、本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）受容体に選択的に拮抗するこれらの新規な化合物の使用に関する。このように、本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群を含む神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動障害及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。本発明の化合物は、物質乱用障害の治療、肥満症又は摂食障害及び左心室肥大を含むそれらの合併症の治療、並びに喘息、便秘、慢性偽腸閉塞及び肝硬変の治療にも有用である。
【０００７】
本発明は、これらの病状の治療、及びこれらの病状の治療に有用な薬物の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、式Ｉの本発明の化合物と、一般に利用できる医薬との併用による、これらの病状の治療にも関する。
【０００８】
本発明は、活性成分として前記化合物の１種を含む医薬製剤、並びに本発明の化合物の製造方法にも関する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１０】
【化２】
2010516810.tif 000004
【００１１】
（式中、「ａ」は：
（１）単結合であり、Ｘ１及びＹ１が存在し、又は
（２）二重結合であり、Ｘ１及びＹ１が存在せず；
Ｘは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（８）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＯＲｄ、
（１３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１４）−ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆ、及び
（１９）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、から選択され；
Ｘ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成し；
Ｙは：水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅから選択され；
Ｙ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され；
又は「ａ」が二重結合である場合、「ａ」、Ｘ及びＹが一緒になってピラゾール環：
【００１２】
【化３】
2010516810.tif 000005
を形成し、ただし、「ａ」が二重結合である場合、Ｘ及びＹは同時に水素ではなく；ただし、「ａ」が単結合である場合、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びＹ１は同時に水素ではなく；
Ａｒ１は：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ４及びＲ５から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ａｒ２は：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは置換されていないか、又はＲ６及びＲ７から独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され；
Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）アリール、
（１０）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１４）−ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１３）−ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒｄ）−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員環のスピロ環システムを形成し；
Ｒ３は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６アルキルオキシ、
（４）トリフルオロメチル、
（５）トリフルオロメトキシ、
（６）ハロ、及び
（７）Ｃ３−７シクロアルキルから選択され、ここでアルキル及びシクロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立して：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（１０）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３アルキル、
（１１）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（１２）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基でアリール上に置換されているアリール−Ｃ１−３アルキル、
（１３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（１５）−ＯＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＳＲｄ、
（２１）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（２２）−ＮＲｃＲｄ、
（２３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（２４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（２６）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄから選択され；
各Ｒａは独立して：
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＣＦ３、及び
（１６）−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒｂは独立して：
（１）Ｒａ、
（２）オキソ、
（３）Ｃ１−１０アルキル、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）シクロアルキル、
（６）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２、３又は４個のＲｋ置換基で置換され、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｃ及びＲｄ部分は置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｅは独立して：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロヘテロアリールから選択され、ここでアルキル及びアリールは置換されていないか、又はＲｈから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｆは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｉ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｉ置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキルＣ１−４アルキル、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び
（１２）−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され；
各Ｒｇは独立して：
（１）水素、
（２）−ＯＨ、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）アリール、
（５）ヘテロアリール、
（６）シクロアルキル、
（７）シクロヘテロアリールから選択され、ここでアルキル及びアリールは置換されていないか、又はＲｈから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｈは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）４−メチルベンジル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ベンジルオキシ、
（７）−オキソ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−ＮＨ（ＣＨ３）、
（１３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）−ＮＯ２、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＣＦ３、及び
（１７）−ＯＣＦ３から選択され、ここでアルキルは置換されていないか、又はＲｉから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒｉは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＯＣＦ３から選択され；
各Ｒｋは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）アミノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＦ３、及び
（１０）−ＯＣＦ３から選択され；
各ｍは、１及び２から独立して選択される）の化合物又は薬学的に許容されるその塩によって表わされる。
【００１３】
本発明の一実施態様においては、「ａ」は単結合であり、Ｘは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（８）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（９）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１１）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＣＮ、
（１３）−ＯＲｄ、
（１４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｄ、及び
（１９）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｘ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成する。
【００１４】
この実施態様の一クラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｘは：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（８）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（９）Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１１）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＣＮ、
（１３）−ＯＲｄ、
（１４）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｄ、及び
（２０）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｘ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成する。
【００１５】
他のクラスにおいては、Ｘは：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているアリール、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（６）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、
（８）−ＣＯ２Ｒｄ、
（９）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＯＲｄ、
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１６）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆ、及び
（１８）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｘ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択され、又はＸ及びＸ１が一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＲｇ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｄを形成する。
【００１６】
本発明の一クラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｘは：
（１）Ｒａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているメチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチル、
（２）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているフェニル、
（３）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基によりヘテロアリール上で置換されているヘテロアリール−メチル、
（６）−ＣＯ２Ｒｄ、
（７）−ＣＯ−ＮＲｃＲｄ、
（８）−ＯＲｄ、
（９）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１０）−ＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（１２）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、
（１３）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｄ、及び
（１４）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｆから選択され；
Ｘ１は水素であるか、又はＸ及びＸ１が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ又は＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３を形成する。
【００１７】
本発明の一実施態様においては、「ａ」は二重結合であり、Ｘ１は存在せず、Ｘは：
（１）水素、
（２）Ｒａから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているフェニル、
（４）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（５）置換されていないか、又はＲｂから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒｄ、
（７）−ＮＨＲｄ、
（８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、及び
（９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、から選択される。
【００１８】
この実施態様の一クラスにおいては、「ａ」は二重結合であり、Ｘ１は存在せず、Ｘは：
（１）−Ｈ、
（２）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３、
（３）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、
（４）１又は２個のハロゲン置換基で置換されているフェニル、
（５）ピリジル、
（６）１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、
（７）１Ｈ−ピラゾリル、
（８）−ＣＯ２ＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、
（１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨから選択される。
【００１９】
本発明の一実施態様においては、Ｙは：水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅから選択され、Ｙ１が存在する場合、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００２０】
本発明の一実施態様においては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は水素であり、Ｙは：水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅから選択される。
【００２１】
この実施態様の一クラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は水素であり、Ｙは：水素、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−３アルキル、メチルカルボニル及び−Ｃ（Ｏ）−シクロヘテロアルキルから選択される。
【００２２】
このクラスの一サブクラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は水素であり、Ｙは：水素、ブロモ、メチル及びピペリジン−１−カルボニルから選択される。更に他のサブクラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は水素であり、Ｙは水素、ブロモ又はメチルである。更に他のサブクラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は水素であり、Ｙは水素である。
【００２３】
本発明の一実施態様においては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は：水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は：水素及びメチルから選択される。この実施態様の一サブクラスにおいては、「ａ」は単結合であり、Ｙ１は水素である。
【００２４】
本発明の一実施態様においては、「ａ」は二重結合であり、Ｙ１は存在せず、Ｙは：水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅから選択される。
【００２５】
この実施態様の一クラスにおいては、「ａ」は二重結合であり、Ｙ１は存在せず、Ｙは：水素、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−３アルキル、メチルカルボニル及び−Ｃ（Ｏ）−シクロヘテロアルキルから選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、「ａ」は二重結合であり、Ｙ１は存在せず、Ｙは：水素、ブロモ、メチル及びピペリジニル−１−カルボニルから選択される。更に他のサブクラスにおいては、「ａ」は二重結合であり、Ｙ１は存在せず、Ｙは水素又はピペリジニル−１−カルボニルである。更に他のサブクラスにおいては、「ａ」は二重結合であり、Ｙ１は存在せず、Ｙは水素である。
【００２６】
本発明の一実施態様においては、Ａｒ１は：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールはＲ４及びＲ５で置換されている。
【００２７】
この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒ１は：
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）１Ｈ−インダゾリル、及び
（４）ベンゾ［ｄ］イソキサゾリルから選択され、ここでフェニル及びヘテロアリール部分はＲ４及びＲ５で置換されている。
【００２８】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ａｒ１は：
（１）
【００２９】
【化４】
2010516810.tif 000006
（２）
【００３０】
【化５】
2010516810.tif 000007
（３）
【００３１】
【化６】
2010516810.tif 000008
及び
（４）
【００３２】
【化７】
2010516810.tif 000009
から選択される。
【００３３】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ａｒ１は：
（５）
【００３４】
【化８】
2010516810.tif 000010
【００３５】
（６）１Ｈ−インダゾリル、
（７）ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル−３−オール−イル、及び
（８）１Ｈ−インダゾール−オール−イルから選択される。
【００３６】
他のクラスにおいては、Ａｒ１は：
【００３７】
【化９】
2010516810.tif 000011
である。
【００３８】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ａｒ１は：
【００３９】
【化１０】
2010516810.tif 000012
である。
【００４０】
他のサブクラスにおいては、Ａｒ１は：４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルオキシフェニル及び４−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−フェニルから選択される。
【００４１】
他のサブクラスにおいては、Ａｒ１は４−クロロフェニルである。
【００４２】
本発明の一実施態様においては、Ａｒ２は：
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール及びヘテロアリールはＲ６及びＲ７で置換されている。
【００４３】
この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒ２は：
（１）
【００４４】
【化１１】
2010516810.tif 000013
（２）
【００４５】
【化１２】
2010516810.tif 000014
（３）
【００４６】
【化１３】
2010516810.tif 000015
及び
（４）
【００４７】
【化１４】
2010516810.tif 000016
から選択される。
【００４８】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ａｒ２は：
（１）
【００４９】
【化１５】
2010516810.tif 000017
（２）
【００５０】
【化１６】
2010516810.tif 000018
（３）
【００５１】
【化１７】
2010516810.tif 000019
及び
（４）
【００５２】
【化１８】
2010516810.tif 000020
から選択される。
【００５３】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ａｒ２は：
（１）
【００５４】
【化１９】
2010516810.tif 000021
（２）１Ｈ−インダゾリル、
（３）ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル−３−オール−イル、及び
（４）１Ｈ−インダゾール−オール−イルから選択される。
【００５５】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ａｒ２は：
【００５６】
【化２０】
2010516810.tif 000022
である。
【００５７】
他のサブクラスにおいては、Ａｒ２は：
【００５８】
【化２１】
2010516810.tif 000023
から選択される。
【００５９】
このクラスの更に他のサブクラスにおいては、Ａｒ２は：２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、４−シアノ−２−クロロフェニル、４−メチル−２−クロロフェニル、４−メトキシ−２−クロロフェニル、４−ヒドロキシ−２−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル、４−メトキシカルボニル−２−クロロフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−クロロフェニル、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル、４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−クロロフェニル、４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−クロロフェニル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−クロロフェニル、４−（５−メチル−チエノ−２−イル）−２−クロロフェニル、４−（チエノ−３−イル）−２−クロロフェニル、４−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２−クロロフェニル、４−（ピラゾール−４−イル）−２−クロロフェニル、４−（ピラゾール−５−イル）−２−クロロフェニル、４−（フリル−２−イル）−２−クロロフェニル、４−（フリル−３−イル）−２−クロロフェニル、４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−クロロフェニル、４−クロロ−２−ブロモフェニル、４−クロロ−２−シアノフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジ−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−クロロフェニル、５−ブロモ−２−クロロフェニル、５−シアノ−２−クロロフェニル、５−メチル−２−クロロフェニル、５−トリフルオロメチル−２−クロロフェニル、５−クロロ−２−ブロモフェニル、５−クロロ−２−シアノフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロ−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−フェニルから選択される。
【００６０】
更なる他のサブクラスにおいては、Ａｒ２は２−クロロフェニル及び２，４−ジクロロフェニルから選択される。更に他のサブクラスにおいては、Ａｒ２は２，４−ジクロロフェニルである。
【００６１】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）アリール、
（１０）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１４）−ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１３）−ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒｄ）−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員環のスピロ環システムを形成する。
【００６２】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）アリール、
（１０）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１４）−ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリール−Ｃ１−４アルキル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ、
（１３）−ＯＲｅ、
（１４）−ＮＲｃＲｄ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅから選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｎ（Ｒｄ）−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員環のスピロ環システムを形成する。
【００６３】
本発明の一クラスにおいては、Ｒ１は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−７シクロアルキル、
（４）Ｃ３−８シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（７）シクロヘテロアルキル、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（９）フェニル、
（１０）ベンジル、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）Ｃ３−８シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）フェニル、
（９）ベンジル、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで各アルキルは置換されていないか、又はＲａから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、そして各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は−Ｏ−及び−Ｓ−から独立して選択される０、１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒｂ置換基で置換されていてもよい５〜１０員環のスピロ環システムを形成する。
【００６４】
本発明の他のクラスにおいては、Ｒ１は：
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はヒドロキシ、フルオロ若しくはメチルスルホニルメチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、及び
（６）置換されていないか、又はフルオロで置換されているフェニルからから選択され；
Ｒ２は：
（１）置換されていないか、又はヒドロキシ、フルオロ若しくはメチルスルホニルメチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（２）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、及び
（５）置換されていないか、又はフルオロで置換されているフェニルからから選択され；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は
【００６５】
【化２２】
2010516810.tif 000024
から選択されるスピロ環システムを形成する。
【００６６】
本発明の更なる他のクラスにおいては、Ｒ１は：
（１）水素、
（２）メチル、
（３）ヒドロキシメチル、
（４）メチルスルホニルメチル、
（５）エチル、
（６）イソプロピル、
（７）ｔ−ブチル、
（８）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、及び
（９）３−フルオロ−フェニルから選択され；
Ｒ２は：
（１）メチル、
（２）ヒドロキシメチル、
（３）メチルスルホニルメチル、
（４）エチル、
（５）イソプロピル、
（６）ｔ−ブチル、
（７）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、及び
（８）３−フルオロ−フェニルから選択され、
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は
【００６７】
【化２３】
2010516810.tif 000025
から選択されるスピロ環システムを形成する。
【００６８】
本発明の更に他のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、メチル及びエチルから選択され；Ｒ２は：メチル、ヒドロキシメチル、メチルスルホニルメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル及び３−フルオロ−フェニルから選択され、
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、又は
【００６９】
【化２４】
2010516810.tif 000026
から選択されるスピロ環システムを形成する。
【００７０】
本発明の一サブクラスにおいては、Ｒ１は：水素、メチル及びエチルから選択され；Ｒ２は：メチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルから選択され；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素と一緒になって、スピロ環システム：
【００７１】
【化２５】
2010516810.tif 000027
を形成する。
【００７２】
本発明の他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれメチルであるか、又は一緒になって
【００７３】
【化２６】
2010516810.tif 000028
を形成する。
【００７４】
本発明の更に他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれメチルである。本発明の更なる他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって
【００７５】
【化２７】
2010516810.tif 000029
を形成する。
【００７６】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３は：水素、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチル、ハロ及びシクロプロピルから選択され、ここでアルキル及びシクロアルキル部分は、Ｒａから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
この実施態様の一クラスにおいては、アルキル及びシルクアルキル部分は：ハロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル及びカルボニルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
他のクラスにおいては、Ｒ３は：水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメチルオキシ、クロロ及びフルオロから選択される。
【００７９】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３は水素である。
【００８０】
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＲｄ、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＳＲｄ、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、及び
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される。
【００８１】
一クラスにおいては、Ｒ４は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＲｄ、及び
（７）−ＯＣＦ３から選択される。
【００８２】
他のクラスにおいては、Ｒ４は：
（１）ハロ−、
（２）−ＣＮ、
（３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＲｄ、及び
（６）−ＯＣＦ３から選択される。
【００８３】
一サブクラスにおいては、Ｒ４は：ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００８４】
他のサブクラスにおいては、Ｒ４はクロロである。
【００８５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ５は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＲｄ、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＳＲｄ、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、及び
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される。
【００８６】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ５は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＯＣＦ３から選択される。
【００８７】
他のクラスにおいては、Ｒ５は：−Ｈ、ハロ−、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【００８８】
一サブクラスにおいては、Ｒ５は水素である。
【００８９】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＲｄ、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＳＲｄ、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、及び
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される。
【００９０】
一実施態様においては、Ａｒ２はフェニルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６は水素以外である。
【００９１】
一クラスにおいては、Ｒ６は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−ＯＣＨ３、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（１７）−ＮＲｃＲｄから選択され、ただし、Ａｒ２がフェニルであり、Ｒ７が水素である場合、Ｒ６は水素以外である。
【００９２】
他のクラスにおいては、Ｒ６は：
（１）ハロ−、
（２）−ＣＮ、
（３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（７）−ＯＨ、
（８）−ＯＣＨ３、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨ２ＣＦ３、及び
（１１）−ＣＯ２Ｒｄから選択される。
【００９３】
他のクラスにおいては、Ｒ６は：
（１）−Ｆ、
（２）−Ｃｌ、
（３）−Ｂｒ、
（４）−Ｉ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＣＦ３、
（８）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているオキサジアゾリル、
（９）ピラゾリル、
（１０）チエニル、
（１１）フリル、
（１２）オキサゾリル、
（１３）−ＯＨ、
（１４）−ＯＣＨ３、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−ＯＣＨ２ＣＦ３、及び
（１７）−ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【００９４】
他のクラスにおいては、Ｒ６は：−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び１，２，４−オキサジアゾリルから選択される。
【００９５】
一サブクラスにおいては、Ｒ６はクロロである。
【００９６】
本発明の一実施態様においては、Ｒ７は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＲｄ、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＳＲｄ、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＲｄ、
（１８）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、及び
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄから選択される。
【００９７】
一実施態様においては、Ａｒ２がフェニルであり、Ｒ６が水素である場合、Ｒ７は水素以外である。
【００９８】
一クラスにおいては、Ｒ７は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（８）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）−ＯＨ、
（１１）−ＯＣＨ３、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（１５）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（１７）−ＮＲｃＲｄから選択される。
【００９９】
他のクラスにおいては、Ｒ７は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（８）−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨ２ＣＦ３、及び
（１２）−ＣＯ２Ｒｄから選択される。
【０１００】
更なる他のクラスにおいては、Ｒ７は：
（１）−Ｈ、
（２）ハロ−、
（３）−ＣＮ、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているＣ１−３アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１又は２個のＲｋ置換基で置換されているヘテロアリール、
（８）−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）−ＯＣＨ２ＣＦ３、及び
（１２）−ＣＯ２Ｒｄから選択される。
【０１０１】
他のクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｈ、−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＣＨ３；−ＣＦ３；置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているオキサジアゾリル；ピラゾリル；チエニル；フリル；オキサゾリル；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＯＣＦ３；−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【０１０２】
一サブクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＣＮ；−ＣＨ３；−ＣＦ３；置換されていないか、又は１又は２個のＲｈ置換基で置換されているオキサジアゾリル；ピラゾリル；チエニル；フリル；オキサゾリル；−ＯＨ；−ＯＣＨ３；−ＯＣＦ３；−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【０１０３】
一サブクラスにおいては、Ｒ７は水素及びクロロから選択される。
【０１０４】
一実施態様においては、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がフェニルである場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１個が水素以外である。
【０１０５】
本発明の一実施態様においては、各Ｒａは：−ＯＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、ハロゲン、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【０１０６】
本発明の一実施態様においては、各Ｒａは：−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ハロゲン、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【０１０７】
一サブクラスにおいては、各Ｒａは：−ＯＨ、−Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル及び−ＣＦ３から独立して選択される。
【０１０８】
他のサブクラスにおいては、各Ｒａは：−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＦ３から独立して選択される。
【０１０９】
一実施態様においては、Ｒｂは独立して：
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＣＦ３、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）オキソ、
（１８）Ｃ１−１０アルキル、
（１９）Ｃ２−１０アルケニル、
（２０）シクロアルキル、
（２１）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（２２）シクロヘテロアルキル、
（２３）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（２４）アリール、
（２５）ヘテロアリール、
（２６）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２７）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２、３又は４個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されている。
【０１１０】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒｂは独立して：
（１）−ＯＲｄ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＳＣＨ３、
（４）−ＮＲｃＲｄ、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（６）−ＣＯ２Ｒｄ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）オキソ、
（１２）Ｃ１−１０アルキル、
（１３）Ｃ２−１０アルケニル、
（１４）シクロアルキル、
（１５）シクロアルキル−メチル、
（１６）シクロヘテロアルキル、
（１７）シクロヘテロアルキル−メチル、
（１８）アリール、
（１９）ヘテロアリール、
（２０）アリール−メチル、
（２１）ヘテロアリール−メチルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されている。
【０１１１】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｂは独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）−ＣＨ（Ｏ）、
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（７）−ＣＯ２ＣＨ３、
（８）−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＦ３、
（１１）−ＯＣＦ３、
（１２）オキソ、
（１３）Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｃ２−３アルケニル、
（１５）シクロプロピル、
（１６）オキサジアゾリル、
（１７）ピラゾリル
（１８）テトラゾリル、及び
（１９）フェニルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換され、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されている。
【０１１２】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒｂは独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（５）−ＣＯ２ＣＨ３、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣＦ３、
（９）オキソ、
（１０）メチル、
（１１）エチル、
（１２）イソプロピル、及び
（１３）Ｃ２−３アルケニルから選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されている。
【０１１３】
一サブクラスにおいては、各Ｒｂは：−ＯＨ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル及びＣ２−３アルケニルから独立して選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されている。
【０１１４】
他のサブクラスにおいては、各Ｒｂは：−ＯＨ、フルオロ、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル及びＣ２−３アルケニルから独立して選択され、ここでアルキル及びアルケニル部分は置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｋ置換基で置換されている。
【０１１５】
本発明の一実施態様においては、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｃ及びＲｄ部分は置換されていないか、又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１６】
この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｃは独立して：水素、及び置換されていないか又はＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−３アルキルから選択される。
【０１１７】
一サブクラスにおいては、各Ｒｃは独立して：水素及びメチルから選択される。
【０１１８】
一クラスにおいては、各Ｒｄはそれぞれ独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−３アルキル、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで水素以外の各Ｒｄ部分は置換されていないか、又はＲｈから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【０１１９】
本発明の一実施態様においては、各Ｒｅは独立して：Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びシクロヘテロアリールから選択され、ここでアルキル及びアリールは置換されていないか、又はＲｈから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【０１２０】
本発明の一実施態様においては、各Ｒｆは独立して：
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｉ置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｉ置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（４）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキル、
（５）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロアルキルＣ１−４アルキル、
（６）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル、
（７）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（８）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているアリール、
（９）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているヘテロアリール、
（１０）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているアリール−Ｃ１−４アルキル、
（１１）置換されていないか、又は１、２又は３個のＲｈ置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び
（１２）−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１２１】
この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｆは：ハロゲン；置換されていないか、又は１又は２個のＲｉ置換基で置換されているＣ１−６アルキル；及び−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
【０１２２】
他のクラスにおいては、各Ｒｆは独立して：クロロ、エチル、ｎ−プロピル、クロロプロピル及び−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１２３】
本発明の一実施態様においては、各Ｒｇは独立して：水素、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアリールから選択され；ここでアルキル及びアリールは置換されていないか、又はＲｈから独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【０１２４】
この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｇは独立して：水素、−ＯＨ及びメチルから選択される。
【０１２５】
本発明の一実施態様においては、各Ｒｈは独立して：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、４−メチルベンジル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ベンジルオキシ、−オキソ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択され、ここでアルキルは置換されていないか、又はＲｉから選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。
【０１２６】
本発明の一実施態様においては、各Ｒｉは独立して：ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【０１２７】
一クラスにおいては、各Ｒｉは独立して：ハロゲン、メトキシ、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【０１２８】
本発明の一実施態様においては、各Ｒｋは独立して：ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【０１２９】
一クラスにおいては、各Ｒｋは独立して：ハロゲン、オキソ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から選択される。
【０１３０】
本発明の一実施態様においては、各ｍは１及び２から選択される。一クラスにおいては、ｍは１である。別のクラスでは、ｍは２である。
【０１３１】
本発明の一実施態様は、構造式ＩＡ：
【０１３２】
【化２８】
2010516810.tif 000030
の化合物を含む。
【０１３３】
他の実施態様は、構造式ＩＢ：
【０１３４】
【化２９】
2010516810.tif 000031
の化合物を含む。
【０１３５】
構造式ＩＢの化合物の一クラスは、構造式ＩＣ：
【０１３６】
【化３０】
2010516810.tif 000032
の化合物である。
【０１３７】
本発明の他の実施態様は、構造式ＩＤ：
【０１３８】
【化３１】
2010516810.tif 000033
の化合物である。
【０１３９】
この実施態様の一クラスは、構造式ＩＤ−１：
【０１４０】
【化３２】
2010516810.tif 000034
の化合物である。
【０１４１】
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイルのような”ａｌｋ”（アルク）という接頭語を有するその他の基は、直鎖状又は分枝状、又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【０１４２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖状又は分枝状、又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【０１４３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖状又は分枝状、又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【０１４４】
「シクロアルキル」は、各々が３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は架橋した飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル等が含まれる。本発明の一実施態様においてシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから選択される。
【０１４５】
「シクロアルケニル」は、各々が３〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の不飽和度を有する、非芳香族の単環式、二環式又は架橋した炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクステニル（ｃｙｃｌｏｏｘｔｅｎｙｌ）、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル等が含まれる。本発明の一実施態様においてシクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル等から選択される。
【０１４６】
「アリール」は炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の芳香族環を意味する。アリールの具体例には、フェニル、ナフチル等が含まれる。
【０１４７】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、ヘテロアリールは、芳香族でないアリール類、シクロアルキル類及びシクロヘテロアルキル類のような他の種類の環と縮環しているヘテロアリール類を含む。ヘテロアリールの具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンジルフラニル、イソベンジルフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニル、イミダゾチアチアゾリル、ピラゾリルピリジル、ベンゾトリアゾリル、メチレンジオキシフェニル、ヘキサヒドロチエノ−ピリジニル、チエノピリジニル等が含まれる。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル及びベンゾピラゾリルから選択される。
【０１４８】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む飽和又は不飽和非芳香族環又は環システムを意味し、結合点は炭素又は窒素であってもよい。「シクロヘテロアルキル」の具体例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシイドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルが含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の一実施態様においては、シクロヘテロアルキルは、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択される。
【０１４９】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【０１５０】
任意の構成又は式Ｉに、任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒｄ等）が１回以上出現する場合、各発現における定義は、他の発現における定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換変数における結合を横断する曲線は、結合のポイントを表わす。
【０１５１】
本発明の開示において用いられる標準的命名法の下では、指定した側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで、隣接する官能基から結合点までの官能性で示す。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１５２】
【化３３】
2010516810.tif 000035
と等価である。
【０１５３】
本発明の化合物の選択においては、種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２等は化学構造の結合性及び安定性に関する周知の原理に適合するように選択すべきであることは、当業者に明らかであろう。
【０１５４】
「置換された」なる用語は、記載の置換基による多重置換を含むことを意味する。多重置換部分が開示されているか又は特許請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、開示されたか又は特許請求の範囲に記載された置換部分の１個以上によって独立に置換されることができる。独立して置換されるという表現は、（２個以上の）置換基が同じでもよく異なってもよいことを意味する。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生成し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような異性体形態をすべて包含することを意図する。
【０１５６】
本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含み、特に指定がなければＥ及びＺの両方の幾何異性体を含む。
【０１５７】
互変異性体は、化合物の１個の原子から化合物の他の原子への迅速なプロトンシフトが生じる化合物であると定義される。本明細書に記載される化合物のいくつかは、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在し得る。このような例はケトンとそのエノール形であり、ケト−エノール互変異性体として公知である。個々の互変異性体及びそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【０１５８】
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨ又は酢酸エチル、又はそれらの混合物等の適当な溶媒から分別結晶化によって鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分割することができる。このようにして得られた鏡像異性体対は、慣用の手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として用いるか又はキラルＨＰＬＣカラムによって、個々の立体異性体に分割することができる。
【０１５９】
また、公知の立体配置の光学的に純粋な原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物の鏡像異性体を得ることもできる。
【０１６０】
更に、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは、多形晶として存在し得、これらも本発明に包含される。更に、本発明の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【０１６１】
一般には、本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は多くの慣用的方法のいずれかによって個々の鏡像異性体に分割することができる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤で誘導体化し次いでクロマトグラフィー分離又は結晶化する方法、及びジアステレオマー塩の分別結晶化等が含まれる。
【０１６２】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸等を含む薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から製造された塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語には、更に、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシラート、ホウ酸塩、メチルブロマイド、臭化物、メチルニトレート、エデト酸カルシウム、メチルスルフェート、カムシラート、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシラート、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、亜酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクラート、ヨウ化物、トシラート、イソチオン酸塩、トリエチヨーダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩等のすべての許容される塩が含まれ、これらは溶解度特性又は加水分解特性を修飾する剤形で用いられてもよく、又は持続放出製剤又はプロドラッグ製剤として用いられてもよい。
【０１６３】
本明細書に用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩も含むことを意図することが理解されるであろう。
【０１６４】
本発明の化合物はＣＢ１受容体のモジュレーターである。特に、構造式Ｉの化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストである。
【０１６５】
「アゴニスト」は、受容体に結合し、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化等の内因性調節化合物の作用を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）である。「アンタゴニスト」は、固有の調節活性がなく、内因性アゴニストの結合を妨害するか又はアゴニストの作用を阻害することによってその効果を生じる化合物である。「インバースアゴニスト」は、受容体に作用するが特定受容体のアゴニストによる効果の反対の効果を生じる化合物である。
【０１６６】
本発明の化合物はＣＢ１受容体のモジュレーターであり、従って、精神病、記憶欠落、認知障害、アルツハイマー病、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症及びギラン・バレー症候群を含む神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動障害及び統合失調症の治療において中心作用薬として有用である。特に、本発明の化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニスト／インバースアゴニストである。本発明の化合物は、例えばアヘン剤、アルコール、マリファナ及びニコチン等の物質乱用異常症の治療にも有用である。特に、本発明の化合物は禁煙に有用である。本発明の化合物は、肥満症又は食物過剰摂取に関連する摂食障害、及び左心室肥大を含むそれらの合併症の治療、及び犬及び猫を含むヒト以外の種における肥満症の治療及び予防にも有用である。本発明の化合物は、便秘及び慢性偽腸閉塞の治療にも有用である。本発明の化合物は、肝硬変、非アルコール性脂肪肝臓病（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、覚醒状態の促進及び喘息の治療にも有用である。
【０１６７】
化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療の必要な個体に与えることを意味すると理解されるべきである。
【０１６８】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、このような治療又は予防の必要な哺乳動物患者への構造式Ｉの化合物の有効量の投与によって実施される。本発明の方法による予防的投与についての必要性は、周知の危険因子の使用によって決定される。最終の解析において、個々の化合物の有効量は、そのケースを担当する医師、獣医師によって決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重症度、患者が患っている他の疾患又は病状、投与経路の選択、患者が付随して必要とする他の薬剤及び治療の及び医師の判断における他の要因に依存する。
【０１６９】
これらの疾患又は障害に対する本発明の化合物の有用性は、文献に報告された動物疾患モデルで証明され得る。以下は、このような動物疾患モデルの具体例である：（ａ）ラットの摂食抑制及びその結果として生じる体重減少（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，６３，１１３−１１７）；（ｂ）キヌザルの甘い食べ物摂取の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９−１８１）；（ｃ）マウスのショ糖及びエタノール摂取の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６）；（ｄ）ラットの運動活性及び位置条件つけの増加（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１５１：２５−３０）；（ｅ）マウスの自発運動活性（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６−５９４）；（ｆ）マウスのアヘン剤自己投与の減少（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４）；（ｇ）喘息の種々の病期のモデルであるヒツジ及びモルモットの気管支過応答（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら，”α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）及びＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，”Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＬＡ−４  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５））；（ｈ）四塩化炭素によって誘発される進行肝硬変の血管拡張状態の考察（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）；（ｉ）マカクザルのアミトリプチリン誘発便秘は緩下薬の評価に役立つ（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；（ｊ）小児の慢性偽腸閉塞のニューロパシー及び小児の慢性偽腸閉塞のニューロパシーに関連した動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【０１７０】
予防的又は治療的に投与する式Ｉの化合物の投与量は、当然、治療すべき病状、重症度の性質、具体的な式Ｉの化合物及びその投与経路に従って変更されるであろう。また、個々の患者の年齢、体重及び応答に従って変更されるであろう。一般に、１日あたりの投与量は、１回又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。また、いくつかの場合にはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要であろう。
【０１７１】
静脈内投与組成物を用いる場合には、式Ｉの化合物の適切な投与量範囲は、１日に体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、一実施態様においては、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、他の実施態様においては、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１７２】
経口組成物を用いる場合には、式Ｉの化合物の適切な投与量範囲は、例えば１日あたり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施態様においては、投与量範囲は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与の場合、治療される患者の薬用量を症状に応じて調節するために、場合によっては組成物を、好ましくは、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。
【０１７３】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の「組成物」なる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）とを含む製品、並びに、任意の２種以上の成分の組合せ、複合化又は凝集、又は１種類又は複数の成分の解離、又は１種類又は複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接に得られる製品を含む。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の有効成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０１７４】
哺乳動物、特にヒト又はイヌ若しくはネコ等の愛がん動物に有効量の本発明の化合物を与えるため、任意の適当な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内等を使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物を含み、又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び場合によっては他の治療用成分を含有している。「薬学的に許容される」なる表現は、担体、稀釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならないこと及びその受容者に有害であってはならないことを意味する。組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼内（眼科用）、肺内（エアロゾル吸入）又は鼻腔内投与に適した化合物を含むが、任意のいかなる場合にも最適投与経路は、治療される症状の種類及び重症度、及び有効成分の種類に依存するであろう。これらは単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
【０１７６】
吸入投与のためには、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で、又は配合可能な粉末の形態で送達するのが好都合であり、粉末組成物は吹送粉末の吸入装置を用いて吸入され得る。好ましい吸入用送達システムは、炭化フッ素又は炭化水素等の適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合し得る計測量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、及び追加の賦形剤を使用し又は使用しないで、式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１７７】
式Ｉの化合物の適当な局所用製剤には、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ジェル、ローション、散布用粉末等が含まれる。本発明の化合物を含む局所用医薬組成物は、通常は、約０．００５〜５重量％の活性化合物を薬学的に許容される媒体と混合して含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮貼付薬は当業者によく知られたものを含む。
【０１７８】
実際の使用においては、式Ｉの化合物を慣用の医薬配合技術に従って有効成分として医薬担体と均質に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）の形態を有し得る。経口剤形の組成物を調製するためには常用の医薬媒体のいずれかを用いればよく、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等を使用し；例えば粉末、カプセル及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を用い、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるという理由で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な剤形単位であり、この場合には、明らかに固体医薬担体が使用される。所望の場合には、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングしてもよい。
【０１７９】
前記に挙げた常用の剤形以外に、式Ｉの化合物を米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に記載されているような調節放出手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。
【０１８０】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々が含有しているカプセル（適時放出製剤及び持続放出製剤を含む）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤又は錠剤等の個別の単位として、散剤又は顆粒剤として、又はエリキシル剤、チンキ剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エマルション剤を含む水性液体、非水性液体中の溶液又は懸濁液、水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供され得る。このような組成物は、製薬方法のいずれかによって調製し得るが、すべての方法が有効成分を１種又は複数の必要な成分を構成する担体に混合する段階を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体又は微砕固体担体又は双方担体と均一及び均質に混合し、次いで、必要な場合には、製品を所望の外見に成型することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によっては１種又は複数の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動性形態の有効成分を、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿潤させた本発明の粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。治療される患者の症状に応じて投与量を調節するために錠剤、カシェ剤又はカプセルの各々が、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１，０００ミリグラムの有効成分を含有するのが望ましい。
【０１８１】
本発明の化合物の追加の適当な投与手段には、注射、静脈内用薬又は注入、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内及び封鎖又は非封鎖の局所投与が含まれる。
【０１８２】
本発明の具体例は前記に記載の任意の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本発明の具体例はまた、前記に記載の任意の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることによって調製された医薬組成物である。本発明の１つの具体例は、前記に記載の任意の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせる工程を含む医薬組成物の製造方法である。
【０１８３】
用法は、１日１回で投与してもよく、又は１日の合計投与量を２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、投与のために選択した個々の化合物の特性に基づいて、更に少ない頻度、例えば週１回、隔週１回、月１回等の投与としてもよい。投与頻度が少ないほど、これに対応する１回の投与量は、当然に増えるであろう。
【０１８４】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸又は膣内座薬剤又は連続静脈内溶液で投与する場合、投与計画期間を通じて投与は断続的でなく連続的であろう。
【０１８５】
以下の表は式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である。
【０１８６】
【化３４】
2010516810.tif 000036
【０１８７】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は病状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与され得る。式Ｉの化合物を１種又は複数の他の薬剤と同時に用いる場合には、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種又は複数の他の有効成分も含有するものを包含する。式Ｉの化合物と併用することのできる他の有効成分の具体例には、抗精神病薬、認識増進薬、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、不安寛解薬、抗パーキンソン薬、抗−ハンチントン舞踏病薬、抗てんかん薬、食欲減退薬、セロトニン再吸収阻害剤、他の抗肥満薬、ならびに抗糖尿病薬、脂質降下薬、降圧薬が含まれるがこれらに限定されず、これらは別個に投与してもよく、又は同一医薬組成物として投与してもよい。
【０１８８】
本発明は、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療又は予防方法をも提供し、該方法は、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療又は該疾患が発症する危険のある患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーターと１種又は複数の有効成分とを投与する工程を含む。
【０１８９】
本発明の更なる態様においては、ＣＢ１受容体モジュレーターと１種類又は複数の有効成分とを少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１９０】
従って、本発明の更なる態様においては、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する疾患の治療又は予防用医薬を製造するための、ＣＢ１受容体モジュレーターと１種類又は複数の有効成分との使用が提供される。本発明の追加目的又は代替目的によれば、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の予防又は治療に同時的、個別的又は連続的に用いるための組合せ製剤としてＣＢ１受容体モジュレーターと１種類又は複数の有効成分とを含む製品が提供される。このような組合せ製剤は、例えばツインパックの形態であってもよい。
【０１９１】
肥満症、神経性過食症、強迫摂食障害を含む摂食障害を治療及び予防するために本発明の化合物を他の食欲減退薬と併用し得ることは理解されるだろう。
【０１９２】
本発明は、このような治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と食欲減退薬とを投与することを含む摂食障害の治療又は予防方法をも提供する。
【０１９３】
本発明の化合物と併用して用いられる適当な食欲減退薬には、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フエンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。特に適切な食欲減退薬のクラスは、クロロフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン、及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ハロゲン化アンフェタミン誘導体である。本発明の化合物と併用して用いられる特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１９４】
本発明は、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と、肥満症及び肥満関連状態の治療に有用な他の薬剤とを、治療の必要な患者に投与する工程を含む、肥満症の治療又は予防方法をも提供する。
【０１９５】
本発明の化合物と併用して用いられる適切な薬剤には、
（ａ）抗糖尿病薬、例えば（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばシグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２等、及びＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示された化合物、及びＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド、例えばブホルミン；メトホルミン；及びフェンホルミン等；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＩＳＩＳ  １１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ  ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、及びＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及び米国特許ＵＳ２００４／１６７１８３に開示された薬剤；（４）スルホニルウレア、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピチド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド等；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニド等；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等；（７）アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等；（８）インスリン分泌促進薬、例えばリノグリリド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６等；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル等；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；イアロキサン；及びフルパロキサン等；（１１）インスリン又はインスリン模倣薬、例えばｂｉｏｔａ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（遅効及び超遅効）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ（１７−３６）、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ  １１３１、ＢＩＭ５１０７７、��Ｓ  ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合したＧＬＰ−Ｉ）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、及びＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示された化合物等；（１２）ノンチアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等；（１３）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＡＶＥ  ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ  ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ  ５１２９、ＳＢ  ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴＴ−５０１）、チグリタザール、及び国際特許ＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示された化合物；及び（１４）他のインスリン感受性薬剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えばＰＳＮ１０５、ＲＯ  ２８１６７５、ＲＯ  ２７４３７５及びＷＯ  ０３／０１５７７４、ＷＯ  ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示された化合物等；（１７）レチノイドモジュレーター、例えばＷＯ０３／０００２４９に開示された化合物；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、及びＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示された化合物等；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えばＡＶＥ  ５６８８、ＰＳＮ  ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、米国特許ＵＳ  ２００４／０２２０２２９及び日本特許ＪＰ  ２００４−１９６７０２に開示された化合物等；（２０）ＡＴＰ消費促進剤、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示された化合物；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとＡＶＡＮＤＡＭＥＴ等のメトホルミンとの固定配合物；（２２）ＰＰＡＲ汎アゴニスト、例えばＧＳＫ  ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ  ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質結合受容体４０）、例えばＢＧ  ７００、及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示された化合物；（２４）ＧＰＲｌ１９（ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ  ２５とも呼ばれる）、例えばＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ  ００７、ＳＮＯＲＦ  ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０等；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＳＴ  １３２７及びＳＴ  １３２６等；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３等；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えばＡＴ７７０７７、ＢＡＹ  ６９４３２６、ＧＷ  ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、及びＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、米国特許第２００４／０２０９９２８号、第２００４／０２９９４３号に開示された化合物等；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化物質；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ  １０１６６８０６、及びＷＯ０４／０８９９１６、米国特許第６７５９５４６号に開示された化合物等；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＡＶＥ  ２２６８、ＫＧＴ  １２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ  ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；及び（３８）グルコキナーゼ活性化因子；
（ｂ）脂質降下剤、例えば、（１）胆汁酸金属封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）等、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えばＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド、例えばチケシド；及びアゼチジノン、例えばエゼチミベ、及びＷＯ０４／００５２４７に開示された化合物等；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミベ、エフルシミベ、パクチミベ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ  ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、及びＷＯ０３／０９１２１６に開示された化合物等；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ  ７０５（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ、ＣＰ  ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ  ５９１、ＳＣ７９５等；（７）スクアレンシンセターゼ阻害剤；（８）抗酸化剤、例えばプロブコール等；（９）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェムカベン及びジェムフィブロジル、ＧＷ  ７６４７、ＢＭ  １７０７４４（Ｋｏｗａ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ジェムカベンカルシウム、他のフィブル酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）及び米国特許第６，５４８，５３８号に開示された化合物等；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ  ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ  １０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及びＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示された化合物等；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ  ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）及びＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に���示された化合物等；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンギオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えばＷＯ０３／０２４３９５に開示された化合物；（１５）胆汁酸再吸着阻害剤、例えばＢＡＲＩ  １４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等；及び胆汁酸金属封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ  ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ、ＧＳＫ）、ＧＷ  ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及び日本特許ＪＰ１０２３７０４９に開示された化合物等；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＣＰ３４６０８６、及びＷＯ  ０３／０７２５３２に開示された化合物等；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発物質；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；及び（２４）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示された化合物；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示さているようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されているような置換酸誘導体；（２８）ＨＤＬ浸剤、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａｌ  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体性ＡｐｏＡｌ、泡沫細胞を標的とするＢｉｏｒａｌ  Ａｐｏ  Ａｌ等；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ  Ｋａｓｅｉ）等；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えばＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）等；（３１）脂質組成に影響を与える他の薬剤、例えばＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（Ａｔｈｅｒｏ��ｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）；及び
（ｃ）降圧薬、例えば（１）利尿薬、例えばチアジド、クロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジド；ループ利尿薬、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミド；カルシウム保持薬、例えばアミロリド及びトリアムテレン；及びアルデステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エピレノン等；（２）ベータ−アドレナリン性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イソラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリル等；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９等；（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール等；（８）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０等；（９）α／βアドレナリン性遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等；（１０）アルファ１ブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナファトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ  １６４及びＸＥＮ０１０等；（１１）アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ等；（１２）アルドステロン阻害剤等；（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示されたようなアンジオポエチン−２−結合薬剤；及び
（ｄ）抗肥満薬、例えば（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えばパロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、及びＷＯ０３／００６６３に開示された化合物、並びにセロトニン／ノルアドレナリン再吸収阻害剤、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＥＬ）、及びドーパミン吸収阻害剤／ノルエピネフリン吸収阻害剤、例えばラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）等；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えばＧＷ  ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフエンシン；（３）ＣＢｌ（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばリモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ  ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、０１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）、及び米国特許第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号及び第６，５０９３６７号；及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ  ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及び欧州特許ＥＰ−６５８５４６に開示された化合物等；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及びＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示された化合物等；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例え��チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート）、クロベンプロピット、ヨードフエンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５に開示された化合物；及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カーバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び近縁化合物（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３−６（２０００））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５−４３（２０００））、及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示された化合物；（６）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−ＩＡ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−Ｉ（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔａｍａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｒｖｉｎｅ）、及びＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０；及び日本特許出願ＪＰ  １３２２６２６９、ＪＰ  １４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示された化合物等；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹｌ（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ���１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；及び米国特許第６，００１，８３６号；及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示された化合物；（９）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ，Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；及び米国特許第ＵＳ６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号及び第６，３４０，６８３；及び欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０及びフランス特許ＦＲ２５２３８４；及びＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；及びＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示された化合物；（１０）レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５２２号；第５，５２１，２８３号；及びＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；及びＷＯ９６／２３５２０に開示された化合物；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖ���ｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレソン、ナロキソン及びナルトレキソン；及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；及びＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示された化合物等；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ  −Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ  １４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、及び米国特許第５，７３９，１０６号に開示された化合物；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ  １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示された化合物；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７号；及びＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示された化合物；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ  ２２３９４；ＷＡＹ  ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６
１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）ＹＭ  ３４８；及び米国特許第３，９１４，２５０号；及び国際公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示された化合物等；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ  ７０−６１９（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、及びＷＯ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９及び欧州特許ＥＰ  １４６００６９及び米国特許第２００５０４９２６９号及び日本特許ＪＰ２００５０４２８３９に開示された化合物等；（２２）モノアミン再吸収阻害剤、例えばシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びそれらの塩、及び米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号及び米国特許公告２００２／０００６９６４及びＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物；（２３）セロトニン再吸収阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、及び米国特許第６，３６５，６３３号及びＷＯ  ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ  ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ  ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ  ５９１１９Ａ、及び米国特許第５，７０５，５１５号、第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ  ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ  ０４／１０８６７４に開示された化合物等；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、ならびにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示された化合物；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及びＷＯ０２／１５８４５；及び日本特許出願ＪＰ  ２０００２５６１９０に開示された化合物；（３４）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質１）、２又は３活性化物質、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸；及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物；（３５）アシルエストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイルエストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ  ３３０５、及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示された化合物等；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えばＢＶＴ  ３４９８（ＡＭＧ  ３３１）、ＢＶＴ  ２７３３、３−（ｌ−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アニュレーン、及びＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示された化合物等；（３８）ＳＣＤ−��（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン、サキサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４、ＧＳＫ  ８２３０９３、Ｅ  ３０２４、ＳＹＲ  ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ  １６２３６９、ＧＲＣ  ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ  １４０２３、ＰＨＸ  １００４、ＰＨＸ  １１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；及びＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、米国特許第２００５／０４３２９２号及び欧州特許ＥＰ  １  ２５８  ４７６に開示された化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、ティーサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ  ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４及び米国特許第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号及び第４，２４２，４５３に開示された化合物等；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；及び（４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤；（４５）食欲減退二環化合物、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）及び１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、及びＷＯ  ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示された化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えばＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３��２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＰＥＧ付加ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示された化合物等；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えばマスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベチューリン酸、ベチューリン等及びＷＯ０３／０１１２６７に開示された化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２６５７６に開示された化合物；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、米国特許第２００３００９２０４１号に開示された化合物等；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター）、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）等；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）等；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等；（５６）オキシントモジュリン；（５７）ニューロペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示された化合物等；（５８）アミリンアゴニスト、例えばＳｙｍｌｉｎ／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）Ｈｏｏｄｉａ及びｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及びその他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｅｌａｎ）等が含まれ
るがこれらに限定されない。
【０１９６】
本発明の化合物と併用して用いられる特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、クネクサ（Ｑｎｅｘａ）、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０３／０７７８４７に開示されたもの；及び以下の、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されたもの；並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１９７】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１９８】
本発明の化合物と併用して用いられるＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【０１９９】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２００】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と有利に併用される。
【０２０１】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されるものが含まれる。
【０２０２】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２０３】
本発明の化合物と併用して用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル：及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２０４】
「肥満症」は、体脂肪が過剰である状態である。肥満症の運用上の定義は、１平方メートルの身長に対する体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満症」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な患者である状態、又は２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する患者である状態を意味する。「肥満の患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な患者であり、又は２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有し、少なくとも１種の併存疾患を有する患者である。「肥満症の危険にある患者」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、他の点では健康な状態である患者、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、少なくとも１種の併存疾患を有する患者である。
【０２０５】
肥満症に関連する危険の上昇は、アジアでは低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国では、「肥満症」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症誘導性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられる患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国々では、「肥満症の患者」は、少なくとも１種の肥満症誘導又は肥満症誘導性併存疾患を伴い、体重の減少を必要とするか、体重減少により改善されると考えられる、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジアの国々においては、「肥満症の危険にある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０２０６】
本明細書で用いる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の前記定義の全てを包含することを意図する。
【０２０７】
肥満症誘導性又は肥満症関連併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病−２型、耐糖能異常、異常な空腹時グルコース、インシュリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィッキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満症関連病状が含まれる。
【０２０８】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満症患者の体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前における患者の体重と比較した肥満患者の体重の減少であってもよい。治療の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果としての以前に失われた体重の再獲得の防止であってもよい。治療の更に他の結果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であってもよい。この治療は、総食物摂取の低下、又は炭水化物又は脂肪等の食事の具体的な成分の摂取の減少等の患者による食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；並びに治療の必要な患者での減量を好適に生じさせてもよい。この治療は、代謝速度の減少の抑制ではなく、又はそれに加えて代謝速度の上昇等の代謝速度の変化；及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じてもよい。
【０２０９】
（肥満症及び肥満症関連障害）の「予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満の危険がある患者の体重を低減又は維持することを意味する。予防の一つの結果は、本発明の化合物の投与直前での患者の体重と比較した肥満の危険性がある患者の体重の減少であってもよい。予防の他の結果は、食事、運動又は薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得の防止であってもよい。予防の更に他の結果は、肥満の危険がある患者における肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止であってもよい。予防の他の結果は、肥満の危険がある患者における肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生及び／又は重症度の低下であってもよい。更に、すでに肥満症である患者において治療を開始する場合、このような治療は、アテローム性動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症等の肥満関連障害の発症、進行又は重症度を防止することができる。
【０２１０】
本明細書中の肥満関連疾患は、肥満に付随するか又は肥満を原因とするか又は肥満の結果として生じる。肥満関連疾患の具体例は、過食、食欲亢進症、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度及びインシュリン抵抗性の上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異体不足体質（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群及び代謝活性の低下を示すその他の病的状態、又は、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児では全無脂肪重量の割合として表される安静時エネルギー消費の減少を示す疾患である。肥満関連疾患の別の具体例は、Ｘ症候群として知られるメタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の多毛症等の性機能及び生殖機能の不全、胃食道逆流等の肥満関連胃腸の運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）等の呼吸障害、心血管障害、全身脈管系炎症等の炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部疼痛、胆嚢病、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物はまた、左心室肥大の危険を減少する等の肥満症の副作用の危険の抑制にも有効である。
【０２１１】
式Ｉの化合物は、また、猫及び犬における肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防に有用である。そのようなものとして、「哺乳動物」なる用語には、猫及び犬等の愛がん動物が含まれる。
【０２１２】
本明細書で用いる場合、「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（１型糖尿病としても知られるＩＤＤＭ）及びインシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病としても知られるＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。１型糖尿病、そしてインシュリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的不足の結果である。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、正常であるか又は上昇したレベルのインシュリンでさえ生じ、そしてインシュリンに対して適切に応答する組織の無能力の結果であると思われる。ほとんどの２型糖尿病も肥満である。本発明の化合物は、１型及び２型糖尿病の両方の治療に有用である。本化合物は、特に２型糖尿病の治療に効果的である。本発明の化合物又は組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０２１３】
偏頭痛を治療又は予防するためには、本発明の化合物を、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト等の他の抗偏頭痛薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと併用することができることが理解されるであろう。
【０２１４】
抑うつ又は不安の治療には、本発明の化合物を他の抗うつ薬又は抗不安薬と併用することができることは理解されるであろう。
【０２１５】
抗うつ薬の適切なクラスには、ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト及び非定型抗うつ薬が含まれる。
【０２１６】
適切なノルエピネフリン再吸収阻害剤には、第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系が含まれる。第三級アミン三環系の適切な具体例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。第二級アミン三環系の適切な具体例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２１７】
選択的セロトニン再吸収阻害剤の適切な具体例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン、セルトラリン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２１８】
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレジリン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２１９】
適切な、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤には、モクロベミド及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０２２０】
本発明に用いるための適切なセロトニン及びノルアドレナリンの再吸収阻害剤には、ベンラファキシン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２２１】
適切なＣＲＦアンタゴニストには、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ  ９４／１３６７６及びＷＯ  ９４／１３６７７に開示された化合物が含まれる。更に、ニューロキニン（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと有利に併用し得る。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは先行技術に開示されている。本発明において用いられる、特定のニューロキニン−１受容体アンタゴニストには、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２２２】
適切な典型的な抗うつ薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２２３】
抗不安薬の適切なクラスには、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストであるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、イプサピロン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。適切なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストには、本明細書で既に議論したものが含まれる。
【０２２４】
本明細書で用いられる場合、「物質乱用異常症」なる用語は、生理学的依存性を伴ったり伴わなかったりする物質依存又は物質乱用を含む。これらの異常症に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクラジン（又はフェンシクラジン様化合物）、鎮静−催眠剤又はベンゾジアゼピン及び他の（又は未知の）物質及びこれらのすべての組み合わせである。
【０２２５】
特に、「物質乱用異常症」なる用語には、知覚的障害を伴うか又は伴わないアルコール禁断、アルコール禁断譫妄、アンフェタミン禁断、コカイン禁断、ニコチン禁断、オピオイド禁断、知覚的障害を伴うか又は伴わない鎮静剤、催眠剤又は不安寛解剤の禁断、鎮静剤、催眠剤又は不安寛解剤の禁断譫妄等薬物禁断異常症及び他の物質に起因する禁断症状が含まれる。ニコチン禁断の治療は禁煙に付随する症候群の治療も含むことは理解されるであろう。
【０２２６】
他の「物質乱用異常症」には、禁断中に発症する物質誘発不安障害、禁断中に発症する物質誘発情緒障害、禁断中に発症する物質誘発睡眠障害が含まれる。
【０２２７】
特には、構造式Ｉの化合物は、タバコの消費の停止を支援するために有用であり、また、ニコチン依存及びニコチン禁断を治療するために有用である。式Ｉの化合物は、喫煙者等のニコチン消費者の全面的又は部分的な禁煙を成功させる。更に、禁断症状を軽減し、禁煙に一般的に付随する体重増加を抑制又は阻止する。禁煙のためには、式Ｉの化合物をバレニクリン及びＳＳＲ５９１８１３等の選択的アルファ−４ベータ２ニコチン部分アゴニストのようなニコチンアゴニスト若しくはニコチン部分アゴニスト、又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）等、又は禁煙の支援に有効な他の有効成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン等の抗うつ剤、又はブスピロン、クロニジン等の不安寛解剤と併用するとよい。
【０２２８】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが躁病の治療効果を増進することが理解されるであろう。このような組合せは、躁病エピソードを治療するために迅速に作用を開始すると期待され、従って「必要基剤として」処方できる。更に、このような組合せは、抗精神病薬の薬効を低下させることなく抗精神病薬の用量を減少することができるので、有害な副作用の危険を最小にすることができる。このような組合せのまた別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、急性ジストニー、ジスキネジア、アカシジア及び震顫等の抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を抑制又は防止することができることである。
【０２２９】
従って、本発明の他の態様によれば、躁病の治療又は予防用医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュジレーターと抗精神病薬との使用が提供される。
【０２３０】
本発明はまた、躁病の治療又は発症する危険のある患者に、一緒になって有効な軽減を達成するそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを投与することを含む、躁病の治療又は予防方法をも提供する。
【０２３１】
本発明の他の態様においては、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が提供され、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とが躁病を治療又は予防するために、同時、個別又は順次に用いられるための組合せ製剤の形態を有し得ることは理解されるであろう。このような組合せ製剤は例えばツインパックの形態でよい。
【０２３２】
本発明の追加又は代替の態様においては、躁病を治療又は予防するために、同時、個別又は順次に使用できる組合せ製剤としてＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを含む製品が提供される。
【０２３３】
本発明の組み合わせを用いる場合、ＣＢ１受容体モジュレーター及び抗精神病薬が同じ薬学的に許容される担体中に存在し、それ故同時に投与されることが理解されるであろう。それらは、同時に投与される慣用的な経口投与形態等の、別個の薬学的に許容される担体中に存在し得る。「組み合わせ」なる用語は、化合物を別々の剤形で提供し順次に投与する場合も含む。従って、例えば、抗精神病薬を錠剤として投与し、次いで適当な時間内にＣＢ１受容体モジュレーターを錠剤等の経口剤形又は即時に溶解する経口剤形として投与してもよい。「即時に溶解する経口製剤」なる表現は、患者の舌に乗せると約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０２３４】
軽躁病を治療又は予防するためにＣＢ１受容体モジュレーターを抗精神病薬と併用することも本発明の範囲に包含される。
【０２３５】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが統合失調障害の治療効果を増進することが理解されるであろう。このような組合せは、統合失調症状の治療作用を迅速に開始すると期待され、従って「必要な基剤として」処方することができる。更にこのような組合せは、抗精神病薬の薬効を低下させることなくＣＮＳ薬の投与量を減少することができるので、有害な副作用の危険を最小にすることができる。このような組合せの他の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、急性ジストニー、ジスキネジア、アカシジア及び震顫等の抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用が抑制又は防止し得ることである。
【０２３６】
本明細書において用いられる場合、「統合失調障害」なる用語には、妄想性統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症及び残遺統合失調症；統合失調症型障害；分裂情緒的異常症；妄想性異常症；暫定精神異常症；共有精神異常症；物質誘発精神異常症；及び特定されない精神異常症が含まれる。
【０２３７】
統合失調障害に付随するその他の状態でよく見られるものには、自傷行為（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）及び自殺挙動が含まれる。
【０２３８】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用できる適当な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロロンクラスの抗精神病薬が含まれる。フェノチアジンの適切な具体例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な具体例には、クロルプロチキセン及びチエチキセンが含まれる。ジベンズアゼピンの適切な具体例には、クロザピン及びオランザピンが含まれる。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロンである。他の抗精神病薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。ＣＢ１受容体モジュレーターと併用する場合の抗精神病薬は、薬学的に許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシラート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩、モリンドン塩酸塩である。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは非塩形態で使用されるのが通常である。
【０２３９】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される他のクラスの抗精神病薬には、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特に、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト及びムスカリニックｍ１受容体アゴニストが含まれる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの一例は化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの一例は化合物ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリニックｍ１受容体アゴニストの一例はキサノメリンである。
【０２４０】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される他のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。その例はＭＤＬ１００９０７及びファナンセリンである。同じくＣＢ１受容体モジュレーターと併用されるのは、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、これらは５−ＨＴ２Ａ及びドーパミンの両方の受容体のアンタゴニスト活性を有すると考えられており、これらの例はオランザピン及びジペラシドンである。
【０２４１】
さらにまた、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと有利に併用され得る。本発明に使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストは前述の化合物のクラスから選択される。
【０２４２】
慣用の抗喘息薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが喘息の治療効果を増進すること、及び喘息の治療又は予防に使用できること、この方法が、かかる治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗喘息薬とを投与することを含むことは理解されるであろう。
【０２４３】
本発明の化合物と併用される適切な抗喘息薬には、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ及び米国特許第５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３及びＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物；（ｂ）ステロイド及びコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｄ）非ステロイド系抗喘息薬、例えばβ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）及びロイコトリエン生合成阻害剤（例えばジロイトン及びＢＡＹ−１００５）；（ｅ）抗コリン作動薬、例えばムスカリニックアンタゴニスト（例えばイプラトロピウムブロミド及びアトロピン）；及び（ｆ）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−３及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
慣用の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが、便秘又は慢性の偽腸閉塞の治療効果を増進させること、便秘又は慢性の偽腸閉塞の治療又は予防用医薬の製造に使用できることは理解されるであろう。
【０２４５】
本発明はまた、治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗便秘薬とを投与することを含む、便秘の治療又は予防方法をも提供する。
【０２４６】
本発明の化合物と併用される適切な抗便秘薬には、浸透薬、緩下薬、洗浄性緩下薬（又は湿潤剤）、膨張剤及び刺激剤、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。浸透薬の特定の適切なクラスには、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、ホスフェート、スルフェート及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。緩下薬及び洗浄性緩下薬の特定の適切なクラスには、マグネシウム、ドクサートナトリウム及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。膨張剤の特定の適切のクラスに、プシリウム、メチルセルロース、カルシウムポリカルボフィル及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。刺激剤の特定の適切なクラスには、アントラキノン及びフェノールフタレイン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４７】
慣用の抗硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが肝硬変の治療又は予防効果を増進させること、これらを肝硬変、並びに非アルコール性脂肪肝臓病（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療又は予防用医薬の製造に用いられることは理解されるであろう。
【０２４８】
本発明はまた、このような治療の必要な患者に、一緒になって有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗硬変薬とを投与することを含む、肝硬変の治療又は予防方法をも提供する。
【０２４９】
本発明の化合物と併用される適切な抗硬変薬には、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルチシン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレートアナローグ、プロスタグランジンアナローグ及びその他の抗炎症薬及び抗代謝薬、例えばアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセン及び６−メルカプトプリン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５０】
本発明の治療方法は、他のＣＢ受容体又はＧ−タンパク質結合受容体に優先してＣＢ１受容体に選択的に拮抗する無毒の治療的有効量の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することによって、ＣＢ１受容体を変調し、ＣＢ１受容体媒介疾患を治療する方法を含む。
【０２５１】
「治療的有効量」なる用語は、治療される組織、系、動物又はヒト体内で研究者、獣医師、内科医又は他の医師が求める生物学的又は医学的応答を誘発するような、構造式Ｉの化合物の量を意味し、上記応答には治療される障害の症状の緩和が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害に対する治療方法である。「哺乳動物」なる用語は、ヒト及びイヌやネコのような愛がん動物を含む。
【０２５２】
第二有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変更してもよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をβ−３アゴニストと組み合わせる場合には、β−３アゴニストに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００であろう。式Ｉの化合物と他の有効成分との組み合わせも一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２５３】
下記反応スキームは、本発明で開示される構造式Ｉの新規なピラノ［２，３−ｂ］ピリジン類の合成に用いられる方法を示す。特に示さない限り、全ての置換基は前記に定義した通りである。有機合成の文献において公知の合成変換に基づくいくつかの方法が、一般式Ｉの本発明の化合物の製造のために用いられる。反応スキーム１中の逆合成の意味に示される好ましい合成プロセスは、一般式２の適宜置換された３−シアノ−２−ピリドンを通して進行する。一般式２の３−シアノ−２−ピリドンは、次に一般式１の１，２−ジアリールエタノンに由来する。反応スキーム２〜７は、前の意味における一般式Ｉの新規な化合物の合成のための好ましい方法を示す。スキームにおいて、Ａｒ１は、一般式Ｉのピラノ［２，３−ｂ］ピリジンの６位において置換基Ｒ４及びＲ５で置換されていてもよいアリール／ヘテロアリール基を意味し、Ａｒ２は、一般式Ｉのピラノ［２，３−ｂ］ピリジン７位において置換基Ｒ６及びＲ７で置換されていてもよいアリール／ヘテロアリール基を意味する。
【０２５４】
【化３５】
2010516810.tif 000037
【０２５５】
一般式１の１，２−ジアリールエタノンは市販されており、又は有機合成の技術分野において公知のいくつかの方法の１種を用いて合成することができる。スキーム２は、一般式１の１，２−ジアリールエタノンの合成のための３種の方法を示す。最初の例（式１）においては、一般式３の置換アリールメチルブロマイドを、ＴＨＦのような溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの温度で、マグネシウム金属を用いてグリニャール試薬に変換する。次いで、得られたグリニャール試薬を一般式４の置換アリールニトリルに加える。反応混合物の酸加水分解、それに続く有機生成物の抽出により、図のような一般式１の１，２−ジアリールエタノンを得る。アリール基Ａｒ１又はＡｒ２のいずれかがグリニャール試薬と反応性である官能基で置換されてもよい場合の、好ましい１，２−ジアリールエタノン１の他の合成を反応スキーム２の式２に示す。ここで一般式５の置換アリール酢酸を、低温（−７８℃〜−５０℃）で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、２当量のリチウムビス（トリメチルシリルアミド）のような強塩基と反応させる。これはアリール酢酸５を脱プロトンし、一般式６の置換アリールカルボキシレートエステルを加えた時にディックマン反応を起こすジアニオンを生成する。このディックマン反応の改良において、中間体βケト酸は円滑に脱炭酸し、一般式１の１，２−ジアリールエタノンを生成する。一般式１の１，２−ジアリールエタノンの製造のための第３の方法は、式３に示すように、一般式７の臭化アリールのようなハロゲン化アリールを用いた、一般式８のアセトフェノン誘導体のパラジウム触媒α−アリール化を含む（Ｆｏｘ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｕａｎｇ，Ｘ．；Ｃｈｉｅｆｆｉ，Ａ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１３６０−７０）。
【０２５６】
【化３６】
2010516810.tif 000038
【０２５７】
反応スキーム３は、一般式１の１，２−ジアリールエタノンの一般式２の３−シアノ−２−ピリドン類への変換のための２種の方法を示す。この変換は、反応スキーム３に示す２種の方法の１種を用いて実施され、好ましい方法は、得られる２−ピリドン（２）における置換基Ｒ３の選択に依存する。Ｒ３置換基が水素原子であることが望ましい場合、式１に示すように、一般式１，２−ジアリールエタノンを、まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によって一般式９のビニル性アミドに変換する。縮合反応は、高温、通常は室温から１５０℃までの温度で、アセトニトリルのような溶媒、又は単に反応溶媒としてＤＭＦアセタールを用いることによって実施することができ、ビニル性アミド９は、Ｅ及びＺジアステレオ異性体の混合物として生成される。この進行の第２工程において、ビニル性アミド９をシアノアセトアミドと縮合し、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを得る。反応は、通常、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、アルカリ金属水素又はアルコキシドのような強塩基の存在下に実施する。
【０２５８】
反応スキーム３の下部の式２は、一般式２の３−シアノ−２−ピリドン類の製造のための他の工程を示し、これは、Ｒ３置換基が水素原子以外の基を選択した場合において全体的に優れた収率をもたらす。この進行においては、１，２−ジアリールエタノン１を、まず、一般式１０のオルト−エステルと縮合し、Ｅ及びＺジアステレオ異性体の混合物として一般式１１のビニル性エステルを得る。次いで、一般式１１のビニル性エステルを、前述したようにシアノアセトアミドと縮合し、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを得る。
【０２５９】
【化３７】
2010516810.tif 000039
【０２６０】
一般式１の新規化合物の合成の次の段階のための好ましい方法をスキーム４に示す。このスキームにおいては、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを一般式１３のα，β−不飽和ケトンに変換し、これは、隣接する求核ピリドン酸素原子と自発的に分子内マイケル付加を起こし得る。得られる生成物は、Ｘ及びＸ１置換基が一緒になってカルボニル基を形成し、ピラン環の３及び４位の炭素原子の間が単結合である、一般式Ｉの標題の化合物に相当する、置換２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン  １７である。いくつかの合成法を用いて、一般式２の３−シアノ−２−ピリドンを一般式１３の中間体α，β−不飽和ケトンに変換することができる。例えば、一般式１２のビニルグリニャール試薬と２の反応、それに続く反応混合物の酸加水分解により一般式１３のα，β−不飽和ケトン類を得、これは、分子内環化を起こし、一般式１７の化合物をもたらす。また、通常、３−シアノ−２−ピリドン（２）を、一般式１４のグリニャール試薬のような有機金属種との反応、それに続く酸加水分解により、まず一般式１５のケトンに変換する。塩基性条件下における、得られたケトン１５の一般式１６のカルボニル化合物との反応により、アルドール縮合物が得られる。アルドール縮合を実施するための好ましい方法には、塩基として二級又は三級アミンを用い、高温、例えば室温から１５０℃までの温度で反応を実施することを含む。この条件下で、アルドール縮合は、まず共存する水の減少をもたらし一般式１３のα，β−不飽和ケトンが得られ、これは、次いで、前述したように分子内環化を起こし、一般式１７の化合物をもたらす。
【０２６１】
【化３８】
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【０２６２】
一般式１７の置換２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン類は多用途の中間体であり、反応スキーム５〜７は、化合物（１７）の本発明において開示する一般式Ｉの新規な化合物への変換のための好ましい合成方法のいくつかを示す。例えば、反応スキーム５においては、一般式１７の化合物におけるピラン環の４位のカルボニル基の還元は、一般式１８の二級アルコールをもたらす。１７の還元は、ＴＨＦ／メタノールのような適切な溶媒系において、水素化ホウ素ナトリウムのような種々の金属水素化還元剤を用いて実施することができる。得られる一般式１８の二級アルコールは、新規な立体中心を含み、化合物中に追加の立体中心が存在する場合、ラセミ混合物又はジアステレオ異性体の混合物として形成される。一般式１８のラセミ混合物は、古典的な分割法、又はキラル固定相ＨＰＬＣカラムを用いた分離により、それらの成分、鏡像異性的に純粋なアルコールに分離することができる。一般式１７の化合物におけるカルボニル基の還元は、キラルな有機金属触媒の存在下における水素化のような不斉還元法（Ｈａａｃｋ，Ｋ．Ｊ．；Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｆｕｊｉｉ，Ａ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９７，３６，２８５−８）を用いて実施することもできる。一般式１８の二級アルコールは、スキーム５に示すように、更に、例えば、一般式１９のエーテル（Ｒ＝アルキル）、エステル（Ｒ＝アシル）及びカルバメート（Ｒ＝ＣＯＮＲ２）への変換により修飾することができる。一般式１８の化合物のヒドロキシル基を、新規な官能基によって置換してもよい。ヒドロキシル置換のための好ましい１種の方法は、亜鉛アジド錯体との光延反応であり（Ｖｉａｕｄ，Ｍ．Ｃ．；Ｒｏｌｌｉｎ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，１３０−２）、これにより、一般式２０のアジド化合物が得られる。次いで、シュタウディンガー条件（ＰＰｈ３，Ｈ２Ｏ）を用いて一般式２０の化合物におけるアジド基の還元により、一般式２１のアミノ誘導体（Ｒ２＝Ｈ）を得る。次いで、一般式２１の一級アミノ化合物を、種々の合成法を用いて、本発明の範囲内である窒素原子上に追加の置換基を取り込み、更に修飾してもよい。例えば、アミノ基を酸塩化物又は塩化スルホニルと反応させ、それぞれ、対応するアミド類又はスルホンアミド類を得ることができる。アミノ基は、還元的アミノ化反応を用いてＮ−アルキル化、又は適切なアリール又はヘテロアリールハロゲン化物とのパラジウム触媒カップリング反応を用いてＮ−アリール化することができる（Ｍｕｃｉ，Ａ．Ｒ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，２１９  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１３１−２０９．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，１，１０５１−９６）。一般式Ｉの化合物におけるＸ又はＸ１置換基がこのような複素環成分であることが望まれる場合、最終的に、一般式２１の化合物のアミノ基に種々の窒素複素環系を��り込んでもよい。得られた一般式２１の化合物は、Ｘ＝ＮＲ２、Ｘ１＝Ｈであり、ピラン環の３及び４位の間の炭素原子の間に単結合がある一般式Ｉの標題の化合物に相当する。
【０２６３】
【化３９】
2010516810.tif 000041
【０２６４】
反応スキーム６は、Ｘ又はＸ１置換基のいずれかがアミノ又は置換されていてもよいアミノ基であることが望まれる場合の、一般式１７の置換２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン類の合成的修飾のための２種の追加の方法を示す。一般式１７の化合物のカルボニル基を、例えば、還元剤としてチタンテトライソプロポキシドと組み合わせたシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのいずれかを用いて、一級又は二級アミノ化合物２２との還元的アミノ化反応に供し、再度、一般式２１の置換４−アミノピラノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を生成する。一般式２１の置換アミノ化合物は、更に、前記方法を用いて、一般式Ｉの標題の化合物に修飾することができる。一般式１７の化合物のカルボニル基を、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて対応するオキシム２３に変換してもよい。次いで、オキシム類を還元して一級アミン２１（Ｒ２＝Ｈ）を得るか、又は一般式２４のエナミドを生成する還元的アミノ化反応（Ｂｕｒｋ，Ｍ．Ｊ．；Ｃａｓｙ，Ｇ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎ．Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，６０８４）において用いてもよい。一般式２４の化合物は、Ｘ＝ＮＨＲ２であり、Ｘ１が存在せず、ピラン環の３及び４位の炭素原子の間に二重結合が存在する一般式Ｉの標題の化合物に相当する。
【０２６５】
【化４０】
2010516810.tif 000042
【０２６６】
反応スキーム７は、Ｘ又はＸ１のいずれかが炭素置換基であることが望まれる場合の、一般式１７の置換２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン類の合成的修飾のための方法を示す。一般式１７の化合物のカルボニル基は、有機合成において通常に用いられる求核炭素試薬を用いて炭素−炭素結合形成反応を起こす。例えば、一般式１７の化合物は、ウィッティヒ又はホーナー−エモンズオレフィン化反応において、グリニャール試薬のような有機金属試薬又はエノラートのような種々の安定化カルバニオン種等と反応し得る。スキーム７は、一般式１７のレフォルマトスキー試薬（２５）との反応を示し、これは一般式２６の三級アルコールを生成する。一般式２６のアルコールは、更に合成的に修飾され、例えば、脱水され、新しい二重結合を含む誘導体が得られ、通常、それは環内及び環外異性体の分離し得る混合物として生成される。一般式１７の化合物のカルボニル基は、適切な塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のような試薬との処理によって、一般式２７のビニルトリフレート類に変換することもできる。次いで、一般式２７のビニルトリフレート類は、種々のパラジウム触媒クロスカップリング反応において用いられ、一般式２８の化合物を得ることができる。例えば、パラジウム触媒の存在下、一般式２７のトリフレート類をアリール、ヘテロアリール又はビニルボロン酸類と反応させると、Ｘ基がアリール、ヘテロアリール又はビニル基である一般式２８の化合物が生成される。更に、一般式２７のトリフレートは、カルボン酸誘導体に変換することができる。ＤＭＳＯ中において、酢酸カリウム、一酸化炭素及びパラジウム触媒を用いた一般式２７の化合物のヒドロキシカルボニル化により、対応するカルボン酸（２８，Ｘ＝ＣＯ２Ｈ）が得られる（Ｃａｃｃｈｉ，Ｓ．；Ｌｕｐｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，３９３９−４２）。同様に、一般式２７の化合物を、一酸化炭素の存在下に、パラジウム触媒を用いて、アルコール若しくは一級又は二級アミンと反応し、直接、エステル（２８，Ｘ＝ＣＯ２Ｒ）又はアミド（２８，Ｘ＝ＣＯＮＲ２）に変換することができる。一般式２８の化合物は、Ｘ基が、前述したような直接結合した炭素置換基であり、Ｘ１が存在せず、ピラン環の３及び４位の炭素原子の間に二重結合が存在する一般式Ｉの標題の化合物に相当する。
【０２６７】
【化４１】
2010516810.tif 000043
【０２６８】
反応スキーム８は、Ｒ１及びＲ２置換基が一緒になってカルボニル基を形成することが望まれる場合の本発明において開示される一般式Ｉの新規な化合物の合成のための好ましい方法を示す。この合成工程においては、まず、一般式２の置換３−シアノ−２−ピリドンのシアノ基を、トルエンのような溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムのような試薬を用いてアルデヒドに還元する。次いで、得られた一般式２９の置換２−ピリドン−３−カルボキシアルデヒド類を、塩基性反応条件下で、一般式３０の種々の置換酢酸エステル誘導体と縮合させる。この反応において、置換基Ｙは、通常、カルボニル、シアノ基等のような電子求引基であり、これは、一般式３０のエステルのエノラートを更に安定化することができる。エステル３０の脱プロトン形態は、一般式２９の２−ピリドン−３−カルボキシアルデヒドのホルミル基と縮合する。縮合反応は、一般に、用いられる溶媒の沸点のような高温で実施され、このような条件下、この縮合から得られる中間体（例えば、３１）は、更に環化し、一般式３２の２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンのピロン環を形成する。一般式３２の化合物は、Ｒ１及びＲ２が一緒になってカルボニル基を形成し、Ｘ基が水素原子であり、Ｘ１が存在せず、ピラン環の３及び４位の炭素原子の間に二重結合が存在する、一般式Ｉの標題の化合物に相当する。スキーム８に記載される一般式３２の化合物は、一般式１７の化合物についての前記反応スキームに記載された方法を用いて、又は有機化学において公知の他の合成反応を用いることにより、更に修飾することができる。
【０２６９】
【化４２】
2010516810.tif 000044
【０２７０】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらは、単に本発明を実施するための１つの方法を示唆するのみである。当業者は、容易に彼らに明らかである発明を実施するための他の方法を見出し得る。しかしながら、これらの方法もまた本発明の範囲内に包含されると考えるべきである。
【０２７１】
一般的手段
水分又は空気に対して影響を受けやすい反応は、無水溶媒及び試薬を用いて窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。反応の進行は、Ｅ．メルクプレコートＴＬＣプレートを用いて実施する分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、層厚０．２５ｍｍのシリカゲル６０Ｆ−２５４，又は液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかにより判定した。質量分析は、陽イオン検出モードにおいて、エレクトロスプレイイオン化により、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱ（登録商標）により実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ，２．１×２０ｍｍカラムに装填したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを用い、１０：９０〜９８：２ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いて３．２５分間、次いで、９８：２ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡに維持して０．７５分間の勾配を用い；流速１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍにより実施した。ＬＣ−１（１０：９０〜９８：２ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いて１．２５分間、次いで、９８：２ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡに維持して０．７５分間の勾配を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ，２．１×２０ｍｍカラム；流速１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍ）及びＬＣ−２（１０：９０〜９８：２ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いて３．７５分間、次いで、９８：２ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡに維持して１．７５分間の勾配を用いた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ３．５μｍ，３．０×５０ｍｍカラム；流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍ）として示される他の２種のＨＰＬＣ条件を適用した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレータを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、指示されたサイズの予めカートリッジ中に装填されたシリカゲル（３２〜６３ｍＭ、６０Åポアサイズ）によるＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に指示しない限りＣＤＣｌ３溶液中、５００ＭＨｚ分光計により得た。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で記録した。ＣＤ３Ｃｌ溶液中における内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＣＤ３ＯＤ溶液中における内部標準として残りのＣＨ３ＯＨのピーク又はＴＭＳを用いた。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。キラル分析クロマトグラフィーは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の１種によりアイソクラチック溶液系として、ヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はヘプタン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）の指示された割合を用いて実施した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ��ｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）によりキラル分取用クロマトグラフィーは、キラル分析クロマトグラフィーにおいて特定された所望のアイソクラチック溶液系を用いて実施した。
【０２７２】
略語：酢酸（ＡｃＯＨ）、水性（ａｑ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジエチルエーテル（エーテル又はＥｔ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、グラム（ｇ）、時間（ｈ又はｈｒ）、マイクロリットル（μＬ）、ミリグラム（ｍｇ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリモル（ｍｍｏｌ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、保持時間（Ｒｔ）、室温（ｒｔ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（食塩水）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び分（ｍｉｎ）。
【０２７３】
実施例１
【０２７４】
【化４３】
2010516810.tif 000045
【０２７５】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
工程Ａ：３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
４−クロロベンジル２，４−ジクロロフェニルケトン（４．５ｇ，１４．４ミリモル）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．７ｍＬ，５８ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液を７５℃で２０時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去して生成物を得、これは次の工程において直接用いた。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：３５４（Ｍ＋１），３５６（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４７分。
【０２７６】
工程Ｂ：６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
室温で、工程Ａの生成物、シアノアセトアミド（１．３３ｇ，１５．８ミリモル）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ，３２ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中、６０％）（１．４５ｇ，３６ミリモル）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の懸濁液を滴下して加えた。ゆっくりとした添加が完了した後、反応物を９５℃で２．５時間加熱した。次いで、減圧下にほとんどのＤＭＦを除去し、反応物を１８％クエン酸水溶液で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体残渣をエーテルで粉砕し、ろ過し、空気乾燥して生成物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：３７５（Ｍ＋１），３７７（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４７分。
【０２７７】
工程Ｃ：６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
工程Ｂの生成物（１３．１５ｇ，３５ミリモル）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，２６．２５ｍＬ，３６．７５ミリモル）を加えた。３分間撹拌した後、２−メチルプロパ−１−エニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１００ｍＬ，５０ミリモル）を加え、温度を５０℃に上昇させた。２０分後、反応物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。処理前に、反応物を３日間撹拌した。溶液を、食塩水で２回、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋１），４３４．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１５分。
【０２７８】
実施例２
【０２７９】
【化４４】
2010516810.tif 000046
【０２８０】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中、実施例１、工程Ｂの生成物（７．０ｇ，１８．６ミリモル）に、ＭｅＭｇＢｒ（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，１４ｍＬ，１９．６ミリモル）を加えた。３分間撹拌した後、プロパ−１−エニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，５５．９ｍＬ，２８ミリモル）を加え、温度を５０℃に上昇させた。３０分後、２Ｍ  ＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４１８．２（Ｍ＋１），４２０．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０８分。
【０２８１】
実施例３
【０２８２】
【化４５】
2010516810.tif 000047
【０２８３】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
実施例１、工程Ｂと同様の方法で製造した６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを用いて開始し、実施例１、工程Ｃに記載されたのと同様の方法に従い、標題の化合物を製造した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：３９８．１（Ｍ＋１），４００．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０９分。
【０２８４】
実施例４
【０２８５】
【化４６】
2010516810.tif 000048
【０２８６】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
工程Ａ：３−アセチル−６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１、工程Ｂと同様の方法で製造した６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１５．０２ｇ，４４．０ミリモル）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、３０分間かけ、ゆっくりとＭｅＭｇＢｒ（７０ｍＬ，トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ）と反応させた。反応混合物を加温し、均質な黄−オレンジ色になり、ＴＨＦの沸点より低い温度に維持される速度で添加を維持した。添加が完了した後、反応物を室温で更に１時間撹拌した。１．０Ｎ  ＨＣｌで反応物の反応を停止し、有機層を分離し、濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは、次の工程において更に精製することなく用いた。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：３５８．１（Ｍ＋１），３６０．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６２分。
【０２８７】
工程Ｂ：７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
実施例４、工程Ａの生成物（６．２５ｇ，１７．５ミリモル）に、シクロヘキサノン（２０ｍＬ）及びピロリジン（１．４４ｍＬ，１７．４ミリモル）を加えた。反応物を、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波システム中、密封した８０ｍＬのチューブ中で、１５５℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４３８．３（Ｍ＋１），４４０．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３９分。
【０２８８】
実施例４、工程Ａの生成物を用いて開始し、実施例４、工程Ｂと同様の方法を用い、適切なケトンを用い、下記の追加化合物を製造した。
【０２８９】
【化４７】
2010516810.tif 000049
【０２９０】
実施例１２
【０２９１】
【化４８】
2010516810.tif 000050
【０２９２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
実施例４、工程Ａの生成物（０．７５ｇ，２．０９ミリモル）に、ピバルアルデヒド（２ｍＬ，２０．９ミリモル）、ピロリジン（０．２６ｍＬ，３．１４ミリモル）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で１９時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４２６．３（Ｍ＋１），４２８．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３２分。
【０２９３】
実施例４、工程Ａの生成物又は３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用いて開始し、実施例１２同様の方法を用い、適切なアルデヒドを用い、下記化合物を製造した。
【０２９４】
【化４９】
2010516810.tif 000051
【０２９５】
実施例１６
【０２９６】
【化５０】
2010516810.tif 000052
【０２９７】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−プロピオニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ，０．９４０ミリモル）に、イソブチルアルデヒド（０．３８４ｍＬ，４．２３ミリモル）、ピロリジン（０．１１７ｍＬ，１．４１ミリモル）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波システム中、密封したチューブ中で、９０℃で５０分間加熱した。イソブチルアルデヒドの追加量（０．４ｍＬ，４．４ミリモル）を加え、反応物をマイクロ波により１００℃で２５分間、次いで、１１０℃で２５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。反応物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４２６．１（Ｍ＋１），４２８．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４５分。
【０２９８】
実施例１７
【０２９９】
【化５１】
2010516810.tif 000053
【０３００】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オンオキシム（Ｅ／Ｚ混合物）
実施例４、工程Ｂの生成物（４１４ｍｇ，０．９４５ミリモル）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６２ｍｇ，３．７８ミリモル）、ＮＥｔ３（０．５２７ｍＬ，３．７８ミリモル）、酢酸カリウム（３７０ｍｇ，３．７７ミリモル）及びメタノール（２３ｍＬ）を加えた。反応物を６５℃で９０分間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５３．１（Ｍ＋１），４５５．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０９  及び  ４．１２分。
【０３０１】
実施例１７と同様の条件及び適切なケトンを用い、下記実施例を製造した。
【０３０２】
【化５２】
2010516810.tif 000054
【０３０３】
実施例２３
【０３０４】
【化５３】
2010516810.tif 000055
【０３０５】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン
実施例１７の生成物（４５３ｍｇ）に、Ｚｎ粉末（１９６ｍｇ，３．０ミリモル）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を９５℃で１５分間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４３９．２（Ｍ＋１），４４１．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．２６分
【０３０６】
実施例２３と同様の条件を用い、適切なオキシムから下記実施例を製造した。
【０３０７】
【化５４】
2010516810.tif 000056
【０３０８】
実施例２６
【０３０９】
【化５５】
2010516810.tif 000057
【０３１０】
Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、実施例２３の生成物（５０ｍｇ，０．１１４ミリモル）に、塩化アセチル（９μＬ，０．１２７ミリモル）及びＮＥｔ３（４０μＬ，０．２８６ミリモル）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８１．２（Ｍ＋１），４８３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７９分。
【０３１１】
実施例２７
【０３１２】
【化５６】
2010516810.tif 000058
【０３１３】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中、実施例１８の生成物（１０２ｍｇ，０．２２８ミリモル）に、Ｚｎ粉末（７５ｍｇ，１．１５ミリモル）を加えた。反応物を９５℃で１０分間加熱し、無水酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。１５分後、反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７５．２（Ｍ＋１），４７７．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８３分。
【０３１４】
実施例２８
【０３１５】
【化５７】
2010516810.tif 000059
【０３１６】
Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、実施例２３の生成物（５０ｍｇ，０．１１４ミリモル）に、塩化アセトキシアセチル（１４．７μＬ，０．１３７ミリモル）及びＮＥｔ３（１５．９μＬ，０．１１４ミリモル）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、ナトリウムメトキシド溶液（０．３ｍＬ，３０重量％）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応物を９０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＳＯ４（１Ｍ）で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４９７．２（Ｍ＋１），４９９．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６１分。
【０３１７】
実施例２６及び実施例８８と同様の方法で、適切なアミン及びカルボン酸又は酸塩化物を用いて、下記実施例を製造した。ヒドロキシアセトアミド化合物の製造は、実施例２８のように実施した。鏡像異性体又はジアステレオマーに言及される場合は、示された条件によりキラルクロマトグラフィー又はシリカゲル精製により分離した。
【０３１８】
【化５８−１】
2010516810.tif 000060
【０３１９】
【化５８−２】
2010516810.tif 000061
【０３２０】
【化５８−３】
2010516810.tif 000062
【０３２１】
【化５８−４】
2010516810.tif 000063
【０３２２】
【化５８−５】
2010516810.tif 000064
【０３２３】
実施例５３
【０３２４】
【化５９】
2010516810.tif 000065
【０３２５】
１−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、実施例３７の生成物（３４ｍｇ，０．０６５２ミリモル）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．０６１ミリモル）を加えた。反応物を８０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２１．３（Ｍ＋１），５２３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２０分。
【０３２６】
実施例５４
【０３２７】
【化６０】
2010516810.tif 000066
【０３２８】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例５２の生成物（１６８ｍｇ，０．２６９ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中、ＦｅＣｌ３（２３５ｍｇ，１．４５ミリモル）を加えた。反応物を３０℃で１３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３３．３（Ｍ＋１），５３５．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８６分。
【０３２９】
以下に示す条件を用い、実施例５４の生成物をＡＤカラムにより分離した。
【０３３０】
【化６１】
2010516810.tif 000067
【０３３１】
実施例５７
【０３３２】
【化６２】
2010516810.tif 000068
【０３３３】
Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］アセトアミド
６７℃で、トルエン（３ｍＬ）中、実施例１７の生成物（１００ｍｇ，０．２２１ミリモル）、無水酢酸（６１μＬ，０．６６２ミリモル）及びＡｃＯＨ（３８μＬ，０．６６２ミリモル）に、鉄粉（２５ｍｇ，０．４４８ミリモル）を加えた。１５分後、クロロトリメチルシラン（５０μＬ）を加えた。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮し、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７９．２（Ｍ＋１），４８１．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０７分。
【０３３４】
溶媒としてトルエンに代え無水酢酸を用いた以外は、実施例５７と同様の方法により、下記実施例を製造した。実施例５８の分割は、１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＡＤカラムにより実施した。
【０３３５】
【化６３】
2010516810.tif 000069
【０３３６】
実施例６１
【０３３７】
【化６４】
2010516810.tif 000070
【０３３８】
２−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート
トルエン（２ｍＬ）中、実施例２２の生成物（１５０ｍｇ，０．３４６ミリモル）、塩化アセトキシアセチル（０．２２ｍＬ，２．０８ミリモル）及びＡｃＯＨ（３８μＬ，０．６６２ミリモル）に、鉄粉（１１６ｍｇ，２．０８ミリモル）を加えた。反応を７０℃に加熱し、２０分間で完了した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、次いで１Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１７．３（Ｍ＋１），５１９．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８１分。
【０３３９】
実施例６２
【０３４０】
【化６５】
2010516810.tif 000071
【０３４１】
２−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチルアセテート
実施例１８の生成物を実施例６１と同様の条件で処理し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３１．１（Ｍ＋１），５３３．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８５分。
【０３４２】
実施例６１の生成物（８５ｍｇ，０．１６４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（５３ｍｇ，０．１６３ミリモル）と反応させることにより、下記実施例を製造した。１０分後、反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、実施例６３のラセミ生成物を得た。この生成物を１５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するＡＤカラムにより分割した。
【０３４３】
【化６６】
2010516810.tif 000072
【０３４４】
実施例６６
【０３４５】
【化６７】
2010516810.tif 000073
【０３４６】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−Ｎ’−メチルエタンジアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、実施例２４の生成物（１１０ｍｇ，０．２５４ミリモル）に塩化オキサリル（０．５ｍＬ，５．７１ミリモル）を加えた。１０分後、反応物を濃縮した。残渣を、６ｍＬの２Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中）で希釈した。３０分後、反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／食塩水（１：１）で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１８．０（Ｍ＋１），５２０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６７分。
【０３４７】
実施例６７
【０３４８】
【化６８】
2010516810.tif 000074
【０３４９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、実施例１２の生成物（１７５ｍｇ，０．４１１ミリモル）にＮａＢＨ４（１５．５ｍｇ，０．４１０ミリモル）を加えた。２５分後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４２８．３（Ｍ＋１），４３０．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７９分。
【０３５０】
実施例６８
【０３５１】
【化６９】
2010516810.tif 000075
【０３５２】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
実施例１の生成物を用いて開始し、実施例６７と同様の条件を用いて、標題の化合物を製造した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４３３．８（Ｍ＋１），４３５．８（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６３分。
【０３５３】
実施例６９
【０３５４】
【化７０】
2010516810.tif 000076
【０３５５】
エチル｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝アセテート
実施例６８の生成物（２５０ｍｇ，０．５７５ミリモル）に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ＮａＨ（７３．６ｍｇ，１．８４ミリモル，６０％）及びエチル２−ブロモアセテート（０．２３ｍＬ，２．０７ミリモル）を加えた。反応物を３０℃で３時間、室温で１５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜３３％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２０．１（Ｍ＋１），５２２．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４３分。
【０３５６】
実施例７０
【０３５７】
【化７１】
2010516810.tif 000077
【０３５８】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアセテート
実施例６８の生成物（２５ｍｇ，０．０５７５ミリモル）に、ピリジン（２ｍＬ）中、無水酢酸（０．２５ｍＬ，２．６５ミリモル）を加えた。反応物を４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１：１）で洗浄した。溶液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７５．９（Ｍ＋１），４７７．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２９分。
【０３５９】
実施例７１
【０３６０】
【化７２】
2010516810.tif 000078
【０３６１】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
実施例１の生成物（５００ｍｇ，１．１５５ミリモル）に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）中、パラホルムアルデヒド（３４７ｍＬ，１１．６ミリモル）及びピロリジン（０．２４３ｍＬ，２．９４ミリモル）を加えた。反応容器を密封し、６５℃で４．５時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（８７ｍｇ，２．３１ミリモル）を加えた。２５分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋１），４５０．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．２３分
【０３６２】
実施例７２
【０３６３】
【化７３】
2010516810.tif 000079
【０３６４】
３−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
実施例１の生成物（１５０ｍｇ，０．３４７ミリモル）に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、ＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）及びＢｒ２（５滴）を加えた。反応物を７０℃に加熱した。５時間後、反応物を冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０９．９（Ｍ＋１），５１１．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３４分。
【０３６５】
実施例７３
【０３６６】
【化７４】
2010516810.tif 000080
【０３６７】
エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イリデン］アセテート（Ｅ又はＺ）
工程Ａ：エチル２−（６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセテート
エチル２−ブロモアセテート（０．３３４ｍＬ，３．０１ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（０．０２ｍＬ，０．２３ミリモル）、Ｚｎ粉末（０．２２７ｇ，３．４７ミリモル）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物を６５℃で２分加熱し、室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０１５ｍＬ，０．１１６ミリモル）を加え、反応物を５分間撹拌し、この時点で実施例１の生成物（１ｇ，２．３１５ミリモル）のＴＨＦ１０ｍＬを加えた。反応物を７０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し生成物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２０．２（Ｍ＋１），５２２．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９７分。
【０３６８】
工程Ｂ：エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イリデン］アセテート（Ｅ又はＺ）
この実施例の工程Ａの生成物（１９２ｍｇ，０．３８２ミリモル）に、トルエン（３ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７２．６ｍｇ，０．２７６ミリモル）を加えた。反応物を１０４℃に加熱した。８０分後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シリカゲルにおいて速く溶出する異性体として標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０２．１（Ｍ＋１），５０４．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５２分。
【０３６９】
実施例７４
【０３７０】
【化７５】
2010516810.tif 000081
【０３７１】
エチル［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセテート
実施例７３、工程Ｂ由来の共生成物としてシリカゲルにおいて遅く移動する異性体としてこの実施例を分離した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０２．１（Ｍ＋１），５０４．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３１分。
【０３７２】
実施例７５
【０３７３】
【化７６】
2010516810.tif 000082
【０３７４】
エチル２−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルプロパノエート
実施例７４の生成物（５０ｍｇ，０．０９９ミリモル）に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５ミリモル，６０％）及びヨードメタン（０．１２５ｍＬ，２．０ミリモル）を加えた。反応物を１９時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜３３％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５３０．１（Ｍ＋１），５３２．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．６０分。
【０３７５】
実施例７６
【０３７６】
【化７７】
2010516810.tif 000083
【０３７７】
エチル２−（６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセテート
実施例７３の生成物（６３．７ｍｇ，０．１２７ミリモル）に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中、Ｚｎ粉末（１２０ｍｇ，１．８３５ミリモル）を加えた。反応物を１００℃に加熱した。２０分後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をろ過し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５０４．０（Ｍ＋１），５０６．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３８分。
【０３７８】
実施例７７
【０３７９】
【化７８】
2010516810.tif 000084
【０３８０】
５−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
工程Ａ：２−（６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）酢酸
実施例７６の生成物（４６．５ｍｇ，０．１２７ミリモル）に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及び水（０．０７５ｍＬ）中で、ＫＯＨ（１０．３ｍｇ，０．１８４ミリモル）を加えた。反応物を５０℃に加熱した。２７分後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、生成物を得、これは更には精製しなかった。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７６．０（Ｍ＋１），４７８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９６分。
【０３８１】
工程Ｂ：５−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
この実施例の工程Ａの生成物（４０．０ｍｇ，０．０８４ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中、ＨＯＢｔ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物）（１５．４ｍｇ，０．１０１ミリモル）、ＥＤＡＣ（Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩）（１９．３ｍｇ，０．１０１ミリモル）を加えた。反応物を１分間撹拌し、ヒドラジン水和物（８．１μＬ，０．１６８ミリモル）を加えた。１０分後、ＥＤＡＣ（１９．３ｍｇ）及びヒドラジン水和物（１６．３μＬ，０．３３６ミリモル）を加えた。反応物を更に３．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。濃縮した残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）で希釈し、トリクロロメチルクロリドカルボネート（０．０２ｍＬ，０．１６７ミリモル）で反応した。２０分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１６．０．０（Ｍ＋１），５１８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０４分。
【０３８２】
下記実施例を、２３％ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するＡＤカラム上実施例７７の分割法により製造した。
【０３８３】
【化７９】
2010516810.tif 000085
【０３８４】
実施例８０
【０３８５】
【化８０】
2010516810.tif 000086
【０３８６】
７’−（２−クロロフェニル）−８’−（４−クロロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，４’−ピラゾロ［３’，４’：４，５］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］
実施例４の生成物（７０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）と、１０７℃で２時間反応させた。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ヒドラジン水和物（２００μＬ）を加えた。反応物を８０℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６２．１（Ｍ＋１），４６４．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．１０分。
【０３８７】
実施例８１
【０３８８】
【化８１】
2010516810.tif 000087
【０３８９】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４’−チオピラン］−４（３Ｈ）−オン１’，１’−ジオキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、実施例６の生成物（７５ｍｇ，０．１６５ミリモル）を、マグネシウムビス（モノペルオキシフタレート）六水和物（２５４ｍｇ，０．４１ミリモル，８０％）と、室温で９０分間反応させた。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮した残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８８．１（Ｍ＋１），４９０．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７４分。
【０３９０】
実施例３１の生成物を用い、実施例８１と同様の方法を用い、下記実施例を製造した。言及される鏡像異性体は、示されたような条件を用いてキラルクロマトグラフィーにより分離した。
【０３９１】
【化８２】
2010516810.tif 000088
【０３９２】
実施例８５
【０３９３】
【化８３】
2010516810.tif 000089
【０３９４】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−オン
工程Ａ：６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド
オーブンで乾燥した三ツ口の２５０ｍＬ  １４／２０標準先細丸底フラスコに、磁気撹拌子を備え、及び各三ツ口にゴム隔膜、ガラスせん及び還流冷却器を備え付けた。Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅバルブからの真空チューブの一片を冷却器の先端部に配置したチュービングアダプターに接続した。次いで、フラスコに、１０．４７３ｇ（３０．７ミリモル）の６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（実施例１、工程Ｂと同様の方法で製造）のトルエン（３５ｍＬ）中の懸濁液を装填し、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅバルブを回転させることにより反応容器中の雰囲気を窒素で置換し、最終的に、シリンジを通してヘキサメチルジシラザン（６．４０ｍＬ，３０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を撹拌し、穏やかに２．５時間還流し、次いで冷却し、外部のドライアイス−アセトン浴を用いて−４０℃で撹拌し、次いで、シリンジにより、水素化ジイソブチルアルミニウム（３１．０ｍＬ，４６．０ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を、−４０℃〜−３０℃で３時間撹拌し、この時点で、酸で反応を止めた一定量のもののＬＣ／ＭＳ解析は、反応が完了したことを示した。冷却浴を取り除き、４０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを滴下して加えることにより反応を停止した。ガスの発生が停止した後、１００ｍＬのＴＨＦを用いて反応混合物を１Ｌのエーレンマイヤーフラスコに移し、固体を洗浄した。追加の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、２層混合物を撹拌し、ホットプレート上で３０分間加熱し、中間体イミンを完全に加水分解した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌し、固体が溶解するまで加熱した。有機層を分離し、濃縮して乾燥し、次いで、ＥｔＯＡｃに再溶解した。６Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を用いて水層をｐＨ＝７に調整し、次いで有機層に戻した。層を再度加熱し、磁気撹拌して全ての固体を溶解し、次いで、分離した。水層を追加の熱ＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を一緒にし、次いで、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ゆっくりと濃縮した。濃縮工程の間、生成物をＥｔＯＡｃから再結晶し、真空ろ過により集めた。減圧下で黄色の結晶性固体を乾燥し、標題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：３４４．１（Ｍ＋１），３４６．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．１７分。
【０３９５】
工程Ｂ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルカルボニル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−オン
１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波反応器に、磁気撹拌子を備え付け、０．１６３ｇ（０．４７４ミリモル）の工程Ａの生成物及び１ｍＬのＤＭＦ、次いで、マロン酸ジメチル（０．０６０ｍＬ，０．５２１ミリモル）、最終的にピペリジン（０．０５６ｍＬ，０．５６８ミリモル）を装填した。反応混合物を、ＰｏｗｅｒＭａｘコントロールの下、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間、撹拌及び加熱した。この時点で、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）及びＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料がほとんど消費され、新規な極性の少ない生成物が形成されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び１０％ＮａＨＳＯ４水溶液で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配を用いて溶出するＳｅｑｕｅｎｔｉａｌ  １６ＭＰＬＣシステムを用い、ＩＳＣＯ  ４０ｇシリカゲルカートリッジにより精製し、標題の化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４７９．２（Ｍ＋１），４８１．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５８分。
【０３９６】
実施例８６
【０３９７】
【化８４】
2010516810.tif 000090
【０３９８】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、実施例６８の生成物（６０ｍｇ，０．１４ミリモル）に、ブロモエタン（１５２ｍｇ，１．４ミリモル）及びＮａＨ（６ｍｇ，０．１４ミリモル）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ及び水を加えることにより反応を停止した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中８５％ＣＨ２Ｃｌ２で勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６２．２（Ｍ＋１），４６４．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５１分
【０３９９】
実施例８６に記載された方法を用い、ブロモエタンに代えブロモメタンを用い、下記化合物を得た：
【０４００】
【化８５】
2010516810.tif 000091
【０４０１】
実施例８８
【０４０２】
【化８６】
2010516810.tif 000092
【０４０３】
（２Ｓ）−Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、実施例２３の生成物（７０ｍｇ，０．１６ミリモル）に、Ｌ−乳酸ナトリウム塩（１８ｍｇ，０．１６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３２ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＰＹＢＯＰ（１２５ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＤＩＥＡ（８０μＬ，０．４８ミリモル）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製画分を濃縮し、減圧下に乾燥し、２種のジアステレオマーを得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（シリカ上より極性の低い異性体）：５１１．２（Ｍ＋１），５１３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７３分、及び（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（シリカ上より極性の異性体）：５１１．２（Ｍ＋１），５１３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７３分。
【０４０４】
実施例８８に記載された工程、及び適切なアミン及びカルボン酸を用い、下記化合物を製造した。鏡像異性体又はジアステレオマーが言及される場合は、示された条件によりキラルクロマトグラフィー又はシリカゲル精製により分離した。
【０４０５】
【化８７−１】
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【０４０６】
【化８７−２】
2010516810.tif 000094
【０４０７】
【化８７−３】
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【０４０８】
適切な酸塩化物又は塩化スルホニルから下記実施例を製造した。
【０４０９】
【化８８−１】
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【０４１０】
【化８８−２】
2010516810.tif 000097
【０４１１】
実施例１１２
【０４１２】
【化８９】
2010516810.tif 000098
【０４１３】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４’−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１０８の生成物（４８ｍｇ，０．０８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。反応物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４３．２（Ｍ＋１），５４５．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．０５分。
【０４１４】
以下に示す反応の進行によって、下記実施例を製造した。
工程Ａ：２−クロロ−Ｎ−（｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アセトアミド
実施例２４の生成物（１００ｍｇ，０．２３ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。クロロアセチルイソシアネート（４０ｍｇ，０．３４ミリモル）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。生成物を濃縮し、更に精製することなく用いた。
【０４１５】
工程Ｂ：１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程Ａで得られた生成物（１２７ｍｇ，０．２３ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５１ミリモル）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１０％ＮａＨＳＯ４、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中、０〜７０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、実施例１１３を得た。１２％ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するＡＤカラムにより更に精製し、以下に示す２種の純粋な鏡像異性体を得た。
【０４１６】
【化９０】
2010516810.tif 000099
【０４１７】
実施例１１６
【０４１８】
【化９１】
2010516810.tif 000100
【０４１９】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
工程Ａ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
−７８℃で、ＤＭＦ（９ｍＬ）中、実施例３の生成物（０．４７ｇ，１．２ミリモル）に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１．３ｍＬ，１．３ミリモル）を加え、反応物を５分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（０．４７ｇ，１．３ミリモル）を加え、反応物を室温にした。反応物を更に１５分間撹拌し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０４２０】
工程Ｂ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
工程Ａの生成物（４０ｍｇ，０．０７５ミリモル）を、ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器の１０ｍＬの反応チューブ中、ＤＭＥ（０．９ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（０．１１ｍＬ）、ピリジニル−４−イルボロン酸（１０ｍｇ，０．０８ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．００７５ミリモル）を加え、チューブを窒素でパージし、蓋をし、マイクロ波反応器中に挿入し、５０ワットで、１０分間、１２０℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５９．２（Ｍ＋１），４６１．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４５分。
【０４２１】
適切なボロン酸及び実施例１１６、工程Ａの生成物を用い、実施例１１６工程Ｂに記載した方法を用い、下記化合物を得た。
【０４２２】
【化９２】
2010516810.tif 000101
【０４２３】
実施例１２１
【０４２４】
【化９３】
2010516810.tif 000102
【０４２５】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
実施例１１６、工程Ａの生成物（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）を１ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した。酢酸カリウム（４７ｍｇ，０．４７ミリモル）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４ｍｇ，０．００４５ミリモル）を加え、フラスコから液体を除き、一酸化炭素を３回充填した。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４２６．０（Ｍ＋１），４２８．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７９分。
【０４２６】
実施例１２２
【０４２７】
【化９４】
2010516810.tif 000103
【０４２８】
メチル７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
実施例１１６、工程Ａの生成物（１．９ｇ，３．３６ミリモル）に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＮＥｔ３（１．４ｍＬ，１０ミリモル）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２７５ｍｇ，０．３３６ミリモル）を加えた。フラスコから液体を除き、一酸化炭素を３回充填した。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋１），４４４．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８７分。
【０４２９】
実施例１１６、工程Ａと同様の方法を用いて、実施例１の生成物に由来するトリフレートを、実施例１２２に記載したのと同様の方法において用い、下記化合物を得た。
【０４３０】
【化９５】
2010516810.tif 000104
【０４３１】
実施例１２４
【０４３２】
【化９６】
2010516810.tif 000105
【０４３３】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド
工程Ａ：メチル７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
室温で、粉末化テルル（７０ｍｇ，０．５７ミリモル）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ，１．４ミリモル）を加えた。反応物を７０℃で２０分間加熱した。反応物を−２０℃に冷却し、脱酸素したＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ，１．２１ミリモル）を加えた。混合物を５分間撹拌し、実施例１２２の生成物（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。反応物を室温にし、更に３０分間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０４３４】
工程Ｂ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸
工程Ａ由来の生成物（６６ｍｇ，０．１４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、１０％  ＫＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ＮａＨＳＯ４で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、これは、更に精製することなく用いた。
【０４３５】
工程Ｃ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド
工程Ｂの生成物及びエタノールアミンを実施例８８に記載した方法に沿って行い、標題の化合物を得た。７％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出するＡＳキラルカラムにより更に分離し、鏡像異性体を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＡＳによりより速い異性体）：４７１．３（Ｍ＋１），４７３．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．１３分。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＡＳによりより遅い異性体）：４７１．３（Ｍ＋１），４７３．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．１３分。
【０４３６】
実施例１２４、工程Ｂの生成物を用い、適切なアミンを用い、実施例１２４、工程Ｃと同様の方法に従い、下記化合物を得た。言及される鏡像異性体は、示されたような条件を用いてキラルクロマトグラフィーにより分離された。
【０４３７】
【化９７−１】
2010516810.tif 000106
【０４３８】
【化９７−２】
2010516810.tif 000107
【０４３９】
実施例１３４
【０４４０】
【化９８】
2010516810.tif 000108
【０４４１】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
工程Ａ：３’−ブロモ−７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
実施例４の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、臭化チオニル（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１６．１（Ｍ＋１），５１８．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．５１分。
【０４４２】
工程Ｂ：３’−ブロモ−７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
−７８℃で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、工程Ａ由来の生成物（０．０８ｇ，０．１５ミリモル）に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（０．１９ｍＬ，０．１９ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０５ｍＬ，０．７７ミリモル）を加え、反応物を室温にした。反応物を更に２０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４４３】
工程Ｃ：７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
工程Ｂの生成物（２０ｍｇ，０．０３７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、亜鉛（５ｍｇ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５２．４（Ｍ＋１），５４５．４（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．３０分。
【０４４４】
実施例１３５
【０４４５】
【化９９】
2010516810.tif 000109
【０４４６】
７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，３’−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
前記化合物を、実施例１３４、工程Ｂにおける副生成物として分離した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６６．４（Ｍ＋１），５６８．４（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４３分。
【０４４７】
実施例１３６
【０４４８】
【化１００】
2010516810.tif 000110
【０４４９】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中、実施例１０の生成物（０．１３ｇ，０．３ミリモル）に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ，０．１５ミリモル）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ろ過した。生成物の異性体を、ＯＪキラルカラム上、６％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出して分離し、最後に溶出するジアステレオマー（第４の異性体）を得た：（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ４２８．４（Ｍ＋１），４３０．４（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７０分。
【０４５０】
実施例１３６に記載した方法及び実施例１１の生成物を用い、下記化合物を得た：
【０４５１】
【化１０１】
2010516810.tif 000111
【０４５２】
実施例１３８
【０４５３】
【化１０２】
2010516810.tif 000112
【０４５４】
Ｎ−｛７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アセトアミド
工程Ａ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
実施例４における工程Ａの生成物及び実施例４、工程Ｂと同様の方法及び１−メチルチオ−２−プロパノンを用い、標題の化合物を得た。
【０４５５】
工程Ｂ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、この実施例の工程Ａ由来の生成物（０．０３ｇ，０．０７ミリモル）に、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（３０ｍｇ，０．１４ミリモル，〜７７％）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４５６】
工程Ｃ：Ｎ−｛７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アセトアミド
この実施例の工程Ｂの生成物を、実施例１７と同様の方法に適用し、対応するオキシムを生成した。次いで、この物質を、実施例２７と同様の方法を用いて標題の化合物に変換した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１９．３（Ｍ＋１），５２１．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝２．８８分。
【０４５７】
実施例１３９
【０４５８】
【化１０３】
2010516810.tif 000113
【０４５９】
７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
工程Ａ：６−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノイル］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、実施例４、工程Ａの生成物（０．５ｇ，１．４ミリモル）に、３−フルオロベンズアルデヒド（０．６ｍＬ，２．８ミリモル）及びＮａＯＭｅ（０．２ｇ，０．５６ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、更に１日、５０℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０４６０】
工程Ｂ：７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
工程Ａの生成物（２００ｍｇ，０．４２ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ，０．１６ミリモル）を加えた。反応物を１２０℃で４時間加熱し、一晩、冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６４．２（Ｍ＋１），４６６．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝２．６１分。
【０４６１】
実施例１４０
【０４６２】
【化１０４】
2010516810.tif 000114
【０４６３】
Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド
工程Ａ：２−（ベンジルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
実施例４、工程Ａの生成物及び１−（ベンジルオキシ）アセトンを、実施例４、工程Ｂと同様の方法で結合し、標題の化合物を得た。
【０４６４】
工程Ｂ：Ｎ−［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド
この実施例の工程Ａの生成物を、実施例１７と同様の方法を用いて、対応するオキシムに変換した。次いで、この物質を、実施例２７と同様の方法を用いて標題の化合物に変換した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５４７．４（Ｍ＋１），５４９．４（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．７８分。
【０４６５】
工程Ｃ：Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アセトアミド
工程Ｂの生成物（２０ｍｇ，０．０３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＦｅＣｌ３（２５ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに加え、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の画分を濃縮した後、生成物を、１０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（それぞれ０．５％ＴＦＡを含む）で溶出する、Ｃ１８カラム上の半分取用逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下に濃縮し、乾燥し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋１），４５９．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．１１分。
【０４６６】
実施例１４１
【０４６７】
【化１０５】
2010516810.tif 000115
【０４６８】
（２Ｓ）−Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ａ：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
実施例１４０、工程Ａ由来の生成物を用い、及び実施例２３と同様の方法により、標題の化合物を得た。
【０４６９】
工程Ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−［２−［（ベンジルオキシ）メチル］−７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ａの生成物に、実施例８８と同様の方法を適用し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：６１１．３（Ｍ＋１），６１３．３（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８８分。残渣を、更に６％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶出するＡＳキラルカラムを用いて精製し、最初に溶出する異性体（Ａ）、第２に溶出する異性体（Ｂ）、並びに第３及び第４に溶出する異性体の混合物（Ｃ＋Ｄ）を得た。
【０４７０】
工程Ｃ：（２Ｓ）−Ｎ−［７−（２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ｃ由来の分離された異性体（Ａ）又は（Ｂ）を、実施例１４０、工程Ｃの工程に沿って行い、個々の反応を実施し、純粋なジアステレオマーを得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（脱保護異性体Ａの生成物）：５２１．２（Ｍ＋１），５２３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．３４分及び（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（脱保護異性体Ｂの生成物）：５２１．２（Ｍ＋１），５２３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．３６分。
【０４７１】
実施例１４２
【０４７２】
【化１０６】
2010516810.tif 000116
【０４７３】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、実施例１２４、工程Ｂの生成物と同様の方法で製造した６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２０ｍｇ，０．０５ミリモル）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７ｍｇ，０．００５ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（１０ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（０．００５ｍＬ，０．０９ミリモル）を加え、反応物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（０．０２５ｍＬ，０．３５ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を一晩還流し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５００．２（Ｍ＋１），５０２．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９１分。
【０４７４】
実施例１４２に記載の方法及び適切な酸塩化物を用い、下記化合物を得た。鏡像異性体は、示した条件を用いたキラルクロマトグラフィーにより分離した。
【０４７５】
【化１０７】
2010516810.tif 000117
【０４７６】
実施例１４５
【０４７７】
【化１０８】
2010516810.tif 000118
【０４７８】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
実施例１４４由来の予想外の副生成物として、標題の化合物を分離した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５２６．２（Ｍ＋１），５２８．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝４．４２分。
【０４７９】
実施例１４６
【０４８０】
【化１０９】
2010516810.tif 000119
【０４８１】
（３Ｓ）−１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
工程Ａ：（３Ｓ）−１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート
実施例２４の生成物（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）に、（３Ｓ）−２，５−ジオキソテトラヒドロフラン−３−イルアセテート（０．５ｇ）を加え、反応物を８５℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、ＡｃＯＨを加えた（１ｍＬ）。８５℃における加熱を更に２時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５７３．０（Ｍ＋１），５７５．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８０。
【０４８２】
工程Ｂ：（３Ｓ）−１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
工程Ａの生成物（３８ｍｇ，０．７ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。反応物を８５℃で２時間加熱し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで勾配溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。５０％ＩＰＡ／ヘプタンで溶出するＡＤキラルカラムにより更に分離し、ジアステレオマーを得た：（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＡＤにより速い異性体）：５３１．０（Ｍ＋１），５３３．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５８分。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ（遅い異性体）：５３１．０（Ｍ＋１），５３３．０（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．５９分。
【０４８３】
実施例２６及び実施例８８について記載されたのと同様の方法において、適切なアミンと、カルボン酸又は酸塩化物とを用いて、下記実施例を製造した。
【０４８４】
【化１１０−１】
2010516810.tif 000120
【０４８５】
【化１１０−２】
2010516810.tif 000121
【０４８６】
【化１１０−３】
2010516810.tif 000122
【０４８７】
【化１１０−４】
2010516810.tif 000123
【０４８８】
【化１１０−５】
2010516810.tif 000124
【０４８９】
【化１１０−６】
2010516810.tif 000125
【０４９０】
【化１１０−７】
2010516810.tif 000126
【０４９１】
【化１１０−８】
2010516810.tif 000127
【０４９２】
【化１１０−９】
2010516810.tif 000128
【０４９３】
【化１１０−１０】
2010516810.tif 000129
【０４９４】
実施例２４５
【０４９５】
【化１１１】
2010516810.tif 000130
【０４９６】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
実施例２４の生成物（１６０ｍｇ，０．３７ミリモル）、２−ブロモピリジン（３５μＬ，０．３７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．１ｍｇ，０．０２ミリモル）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１１．５ｍｇ，０．０２ミリモル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．０ｍｇ，０．４１ミリモル）のトルエン１０ｍＬ中の混合物を脱気し、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのケーキでろ過した。ろ液を濃縮し、移動相として９：１１ｖ／ｖ  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いた分取用ＴＬＣプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＴＬＣ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ（登録商標）、シリカゲル、２０×２０ｃｍ、１０００μｍ）によるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．４，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．８，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）。
【０４９７】
実施例２４６
【０４９８】
【化１１２】
2010516810.tif 000131
【０４９９】
６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａ：Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−オキソブタンアミド
０℃で、実施例２４の生成物（１２９．５ｍｇ，０．３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液に、ジケテン（５０μＬ，０．６６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。溶出液として３：２ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
工程Ｂ：Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−オキソブタンチオアミド
工程Ａの生成物（１３６ｍｇ，０．２６ミリモル）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１０６ｍｇ，０．２６ミリモル）のトルエン  ５．０ｍＬ中の溶液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。溶出液として１：３ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た。
【０５０１】
工程Ｃ：６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ｂの生成物（５６ｍｇ，０．１１ミリモル）、ヒドラジン（６．６μＬ，０．２１ミリモル）及びＡｃＯＨ（１２．０μＬ，０．２１ミリモル）のＥｔＯＨ  ５．０ｍＬ中の混合物を、１６時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。層分離後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として２：３ｖ／ｖ  アセトン／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．３，１Ｈ），３．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
示す条件を用い、キラル分取用クロマトグラフィーにより、実施例２４６のラセミ混合物を分割し、下記実施例の鏡像異性体を得た。
【０５０３】
【化１１３】
2010516810.tif 000132
【０５０４】
実施例２６又は実施例８８について記載されたのと同様の方法において適切なアミンと、カルボン酸又は酸塩化物とを用いて、下記実施例を製造した。
【０５０５】
【化１１４−１】
2010516810.tif 000133
【０５０６】
【化１１４−２】
2010516810.tif 000134
【０５０７】
【化１１４−３】
2010516810.tif 000135
【０５０８】
【化１１４−４】
2010516810.tif 000136
【０５０９】
【化１１４−５】
2010516810.tif 000137
【０５１０】
実施例２６又は実施例８８について記載されたのと同様の方法において適切なアミンと、カルボン酸又は酸塩化物とを用いて、下記実施例を製造した。
【０５１１】
【化１１５−１】
2010516810.tif 000138
【０５１２】
【化１１５−２】
2010516810.tif 000139
【０５１３】
実施例３０５
【０５１４】
【化１１６】
2010516810.tif 000140
【０５１５】
１−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピロリジン−２−オン
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ブタンアミド
７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（３０３ｍｇ，０．６３ミリモル）及びＮＥｔ３（２２１μＬ，１．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の混合物に、塩化４−ブロモブチリル（１１０μＬ，０．９５ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）と混合した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物を得た。
【０５１６】
工程Ｂ：１−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピロリジン−２−オン
室温で、工程Ａの生成物（１３３ｍｇ，０．２１ミリモル）のＴＨＦ  ５．０ｍＬ中の溶液に、６０％ＮａＨ（１２．７ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として４：１ｖ：ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０５１７】
実施例３０６
【０５１８】
【化１１７】
2010516810.tif 000141
【０５１９】
１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−２−オン
工程Ａにおける塩化４−ブロモブチリルを塩化５−クロロバレロイルに代え、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンに代え、実施例３０５について記載されたのと類似の方法を用いて、この実施例を製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１５．２（Ｍ＋１），５１７．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．９５分。
【０５２０】
工程Ａにおける塩化４−ブロモブチリルに代え、（２Ｒ）−４−ブロモ−２−ヒドロキシブタン酸又は（２Ｓ）−４−ブロモ−２−ヒドロキシブタン酸のいずれか（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，４９３５）を用い、カップリング試薬としてＰｙＢＯＰを用い、実施例３０５について記載されたのと類似の方法を用いて、下記実施例を製造した。４種の鏡像異性体全てを、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。
【０５２１】
【化１１８】
2010516810.tif 000142
【０５２２】
実施例３１１
【０５２３】
【化１１９】
2010516810.tif 000143
【０５２４】
１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝エチル）カルバメート
ＥｔＯＨ  １０ｍＬ中、実施例３の生成物（４０７ｍｇ，０．９４ミリモル）に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（２２３μＬ，１．４１ミリモル）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４ｍＬ，４．７０ミリモル）を加えた。１６時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（７８．２ｍｇ，２．０７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ，〜２８％ＮＨ３含有）及びＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を連続して加えた。３０分間撹拌した後、固体をろ過し、大量のＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として１１：９ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
【０５２５】
工程Ｂ：Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
工程Ａの生成物（４２．９ｍｇ，０．０７ミリモル）の２．５ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を得、これは更に精製することなく用いた。
【０５２６】
工程Ｃ：１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］イミダゾリジン−２−オン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８．１ｍｇ，０．１１ミリモル）のＣＨＣｌ３  ５．０ｍＬ中の溶液に、ＣＨＣｌ３  ５．０ｍＬ中の工程Ｂの生成物（０．０７ミリモル）及びＮＥｔ３（５１．８μＬ，０．３７ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１６時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液としてＥｔＯＡｃを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２７】
実施例３１２
【０５２８】
【化１２０】
2010516810.tif 000144
【０５２９】
１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−２−オン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛（ブロモアセチル）［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝エチル）カルバメート
０℃で、実施例３１１、工程Ａの生成物（９０．５ｍｇ，０．１６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  ５．０ｍＬ中の溶液に、ＮＥｔ３（５４．７μＬ，０．３９ミリモル）及び臭化ブロモアセチル（１５．０μＬ，０．１７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。溶出液として７：１３ｖ：ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
【０５３０】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
室温で、工程Ａの生成物（４２ｍｇ，０．０６ミリモル）のＴＨＦ  ５．０ｍＬ中の溶液に６０％ＮａＨ（４．８ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として９：１１ｖ：ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
【０５３１】
工程Ｃ：１−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ピペラジン−２−オン
工程Ｂの生成物（３１ｍｇ，０．０５ミリモル）の、ＣＨ２Ｃｌ２  ５．０ｍＬ中の２０％ＴＦＡ溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。ＨＰＬＣ精製により標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０５３２】
実施例３１３
【０５３３】
【化１２１】
2010516810.tif 000145
【０５３４】
４−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
工程Ａ：フェニル［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート
０℃で、実施例２４の生成物（１７６ｍｇ，０．４１ミリモル）及びＮＥｔ３（６８μＬ，０．４９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液に、フェニルクロロホルメート（６１μＬ，０．４９ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。溶出液として１：４ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．４，１Ｈ），５．２１−５．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（８．４，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０５３５】
工程Ｂ：Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ヒドラジンカルボキシアミド
工程Ａの生成物（７７ｍｇ，０．１４ミリモル）及びヒドラジン（８．７μＬ，０．２８ミリモル）のＥｔＯＨ  ５．０ｍＬ中の溶液を３時間還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、生成物を得、これは、更に精製することなく次の工程で直接用いた。
【０５３６】
工程Ｃ：４−［６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
工程Ｂの生成物（０．１４ミリモル）及び酢酸ホルムアミジン（７２ｍｇ，０．７０ミリモル）のＤＭＦ  ５．０ｍＬ中の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（４０μＬ，０．７０ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として１：９９ｖ／ｖ  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．１，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，７Ｈ），１０．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０５３７】
実施例３１４
ｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート
７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．４ｇ，２．９３ミリモル）及びＮＥｔ３（８１６μＬ，５．８６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９５８ｍｇ，４．３９ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．２，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０５３８】
実施例３１５
【０５３９】
【化１２２】
2010516810.tif 000146
【０５４０】
メチル３−クロロ−４−［６−（４−クロロフェニル）−４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾエート
実施例３１４（８４０ｍｇ，１．４５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．３ｍｇ，０．０７ミリモル）、ｄｐｐｆ（８１ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＮＥｔ３（４０５μＬ，２．９０ミリモル）のＣＨ３ＯＨ  ２０ｍＬ中の溶液を５０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下、１００℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．３，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０５４１】
実施例３１６
【０５４２】
【化１２３】
2010516810.tif 000147
【０５４３】
Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａ：メチル４−［４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−３−クロロベンゾエート
実施例３１５（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  ５．０ｍＬ中の溶液に５００μＬのＴＦＡを加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。更に精製することなく次の工程でアミンＴＦＡ塩を用いた。
【０５４４】
工程Ｂ：メチル３−クロロ−４−｛６−（４−クロロフェニル）−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル｝ベンゾエート
工程Ａの生成物（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  ５．０ｍＬ中の溶液に、塩化ピバロイル（３２μＬ，０．２６ミリモル）及びＮＥｔ３（４６μＬ，０．３３ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を白色固体として得た。
【０５４５】
工程Ｃ：Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ｂの生成物（２２ミリモル）及びヒドラジン水和物  ２．０ｍＬのＣＨ３ＯＨ  １０ｍＬ中の溶液を１０時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５４６】
工程Ｄ：Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
−７８℃で、工程Ｃの生成物（２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液に、３００μＬのホスゲン（トルエン中、２０％）を加えた。−７８℃で１５分間、及び０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．７２（ｍ，３Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０５４７】
実施例３１７
【０５４８】
【化１２４】
2010516810.tif 000148
【０５４９】
Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａ：Ｎ−［７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
０℃で、７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（５３６．２ｍｇ，１．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液に、塩化ピバロイル（１６６μＬ，１．３４ミリモル）及びＮＥｔ３（３１３μＬ，２．２４ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。溶出液として１：３ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２６（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１２．３，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．３，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０５５０】
工程Ｂ：Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａの生成物（１４１ｍｇ，０．２５ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２９．４ｍｇ，０．２５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５．２ｍｇ，０．００５ミリモル）及びｄｐｐｆ（６．９ｍｇ，０．０１ミリモル）のＤＭＦ  ５．０ｍＬ中の懸濁液に１滴のＨ２Ｏを加えた。溶液を脱気し、１２０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、溶出液として２：３ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０５５１】
実施例３１８
【０５５２】
【化１２５】
2010516810.tif 000149
【０５５３】
Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａ：Ｎ−［７−｛２−クロロ−４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例３１７（１２０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．６ｍｇ，０．９４ミリモル）及びＮａＨＣＯ３（１１９ｍｇ，１．４２ミリモル）のＥｔＯＨ  １０ｍＬ中の溶液を１６時間還流した。反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５４】
工程Ｂ：Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ａの生成物（６１ｍｇ，０．１１ミリモル）のトリエチルオルトホルメート  ５．０ｍＬ中の懸濁液にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを１滴加えた。１１０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として７：１３ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．０，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０５５５】
実施例３１９
【０５５６】
【化１２６】
2010516810.tif 000150
【０５５７】
Ｎ−［７−［４−クロロ−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
工程Ａにおいて、Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドを実施例２３７に代え、実施例３１８について記載されたのと類似する方法を用いて本実施例を製造した。（ＬＣ−２）ＨＰＬＣ／ＭＳ：５５３．１（Ｍ＋１），５５５．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．４５分。
【０５５８】
実施例３２０
【０５５９】
【化１２７】
2010516810.tif 000151
【０５６０】
Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程Ｂにおいて、トリエチルオルトホルメートをトリエチルオルトアセテートに代え、実施例３１８について記載されたのと類似する方法を用いて本実施例を製造した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）。
【０５６１】
実施例３２１、３２２、３２３及び３２４
【０５６２】
【化１２８】
2010516810.tif 000152
【０５６３】
（２Ｒ／Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ／Ｓ）−７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル［７−（２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート
工程Ａにおいて、Ｎ−［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをｔｅｒｔ−ブチル［７−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメートに代え、実施例３１８について記載されたのと類似する方法を用いて生成物を製造した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０５６４】
工程Ｂ：７−（２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａの生成物（１３０ｍｇ，０．２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  ５．０ｍＬ中の溶液にＴＦＡ（２００μＬ，２．６０ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５６５】
工程Ｃ：Ｎ−［７−［２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ｂの生成物（１０７ｍｇ，０．２３ミリモル）、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸（３９ｍｇ，０．２７ミリモル）及びＮＥｔ３（６３μＬ，０．４５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液にＰｙＢＯＰ（１４０ｍｇ，０．２７ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、２種の鏡像異性体混合物を得、次いでこれを分割し（ＴＬＣにおいて高いＲｆ値を有する一方は、１３％ＥｔＯＨ／ｈｅｘを用いてＡＤにより分離され、他方は２０％ＩＰＡ／ｈｅｐｔを用いてＡＤにより分離される）、標題の化合物を得た。
【０５６６】
実施例３２５
【０５６７】
【化１２９】
2010516810.tif 000153
【０５６８】
（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゾエート
工程Ａ：（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール
実施例１（１４．１ｇ，３２．５ミリモル）及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９７，３６，２８５においてＮｏｙｏｒｉにより開示された（Ｓ，Ｓ）触媒（９９８ｍｇ，１．６２ミリモル）のＩＰＡ（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ３（１０ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１３．４，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．５，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０５６９】
工程Ｂ：（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゾエート
室温で、工程Ａの生成物（２１．６ｍｇ，０．０５ミリモル）、ＮＥｔ３（２１μＬ，０．１５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰのＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液に塩化ベンゾイル（１１．５μＬ，０．１０ミリモル）を加えた。２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えることにより反応を停止し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で分配した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として３：１７ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た。：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．２，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．３，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）。
【０５７０】
実施例３２６
【０５７１】
【化１３０】
2010516810.tif 000154
【０５７２】
（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルベンゾエート
工程Ａにおいて、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９７，３６，２８５においてＮｏｙｏｒｉにより開示された（Ｒ，Ｒ）触媒に代え、実施例３２５について記載されたのと類似する方法を用いて本実施例を製造した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．２，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．３，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）。
【０５７３】
実施例３２７
【０５７４】
【化１３１】
2010516810.tif 000155
【０５７５】
Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
工程Ａ：（４Ｒ）−４−アジド−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
室温で、実施例３２５、工程Ａの生成物（９．８ｇ，２２．５ミリモル）、Ｚｎ（Ｎ３）２／ビス−ピリジン錯体（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９０，１３０）（１３．９ｇ，４５．１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１１．８ｇ，４５．１ミリモル）及びイミダゾール（６．１ｇ，９０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬ中の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．８ｍＬ，４５．１ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。上清を分離し、希ＨＣｌ（１．０Ｎ，３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として３：１７ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．５，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．６，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０５７６】
工程Ｂ：（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａの生成物（９．５ｇ，２０．７ミリモル）のＴＨＦ  ５０ｍＬ中の溶液に、Ｈ２Ｏ  ２．５ｍＬ及びＴＨＦ中のトリメチルホスフィン３１．０ｍＬ（１．０Ｍ，３１．０ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。溶出液として１：１９ｖ／ｖ  ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．４，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．７，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０５７７】
工程Ｃ：Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
工程Ｂの生成物（３００ｍｇ，０．６９ミリモル）、５−メチルピラゾール−３−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．８３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（５４０ｍｇ，１．０４ミリモル）及びＮＥｔ３（０．１９ｍＬ，１．３８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬ中の混合物を、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）及び食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０５７８】
工程Ｃにおいて、（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを適切なアミンに代え、５−メチルピラゾール−３−カルボン酸を適切なカルボン酸に代え、実施例３２７に記載されたのと類似の方法を用いて、下記実施例を製造した。
【０５７９】
【化１３２−１】
2010516810.tif 000156
【０５８０】
【化１３２−２】
2010516810.tif 000157
【０５８１】
【化１３２−３】
2010516810.tif 000158
【０５８２】
【化１３２−４】
2010516810.tif 000159
【０５８３】
【化１３２−５】
2010516810.tif 000160
【０５８４】
【化１３２−６】
2010516810.tif 000161
【０５８５】
実施例３７８、３７９
【０５８６】
【化１３３】
2010516810.tif 000162
【０５８７】
（２Ｒ／Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ａ：メチル３−クロロ−４−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−４（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾエート
実施例３２５の工程Ａにおける６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを７−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンに代え、実施例３２５、実施例３２７及び実施例３１５に記載されたのと類似の方法を用いて生成物を製造した。
【０５８８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート
工程Ｃにおいて、メチル３−クロロ−４−｛６−（４−クロロフェニル）−４［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾエートをメチル３−クロロ−４−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−４（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾエートに代え、実施例３１６について記載されたのと類似の方法を用いて、生成物を製造した。
【０５８９】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメート
工程Ｂにおいて、Ｎ−［７−｛２−クロロ−４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメートに代え、ボロントリフルオライド−ジエチルエーテルを加えないで、実施例３１８について記載したのと類似の方法を用い、生成物を製造した。
【０５９０】
工程Ｄ：Ｎ−［（４Ｒ）−７−［２−クロロ−４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル［７−（２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメートを工程Ｃの生成物に代え、実施例３２１、３２２、３２３及び３２４について記載されたのと類似の方法を用いて、標題の化合物を製造した。
【０５９１】
実施例３８０及び３８１
【０５９２】
【化１３４】
2010516810.tif 000163
【０５９３】
（２Ｒ／Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝カルバメート
実施例３１４（２８０ｍｇ，０．４８ミリモル）、ピラゾール（６５．８ｍｇ，０．９７ミリモル）、酸化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ，０．０２ミリモル）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（３３．１ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ，０．９７ミリモル）のＣＨ３ＣＮ  １０ｍＬ中の溶液を脱気し、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのケーキでろ過した。ろ液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として３：７ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．３９−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０５９４】
工程Ｂ：（２Ｒ／Ｓ）−Ｎ−［（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル［７−（２−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］カルバメートを工程Ａの生成物に代え、実施例３２１、３２２、３２３及び３２４に記載されたのと類似の方法を用い、標題の化合物を製造した。
【０５９５】
実施例３８２
【０５９６】
【化１３５】
2010516810.tif 000164
【０５９７】
Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンズアミド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝カルバメート
実施例３１４（１．５ｇ，２．５９ミリモル）のＤＭＦ  ９．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １．０ｍＬ及びＥｔＯＨ  ２．０ｍＬの混合溶媒中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．５３ｇ，５．１９ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（８３０ｍｇ，７．７８ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１５０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として１：１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．２，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０５９８】
工程Ｂ：（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
工程Ａの生成物（３６４ｍｇ，０．６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＴＦＡ  １０ｍＬ中の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５９９】
工程Ｃ：Ｎ−｛（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−［２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ベンズアミド
工程Ｂの生成物（３５．６ｍｇ，０．０８ミリモル）及びＮＥｔ３（４３μＬ，０．３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の溶液に塩化ベンゾイル（２０μＬ，０．１７ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＣＨ３ＯＨ  ２．０ｍＬ及び５．０Ｎ  ＮａＯＨ  １００μＬを反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。層を分離した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として７：３ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２，１Ｈ），５．７３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１４−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，５Ｈ）。
【０６００】
工程Ａにおけるｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを適切なボロン酸又はボロン酸エステルに代え、工程Ｃにおける塩化ベンゾイルを適切な塩化アシル又は酸に代え、実施例３８２に記載されたのと類似する方法を用いて下記実施例を製造した。
【０６０１】
【化１３６−１】
2010516810.tif 000165
【０６０２】
【化１３６−２】
2010516810.tif 000166
【０６０３】
実施例２６及び実施例８８に記載されたのと同様の方法において、適切なアミン、及びカルボン酸又は酸塩化物を用い、下記実施例を製造した。
【０６０４】
【化１３７】
2010516810.tif 000167
【０６０５】
実施例２６及び実施例８８に記載されたのと同様の方法において、適切なアミン、及びカルボン酸又は酸塩化物を用い、下記実施例を製造した。
【０６０６】
【化１３８】
2010516810.tif 000168
【０６０７】
工程Ａにおいて、それぞれ対応するラセミ体アミンを（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ−［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンに代え、２−ブロモピリジンを適切なハロゲン化アリールに代え、実施例２４５に記載されたのと類似する方法を用いて下記実施例を製造した。
【０６０８】
【化１３９】
2010516810.tif 000169
【０６０９】
実施例４１２
【０６１０】
【化１４０】
2010516810.tif 000170
【０６１１】
６’−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−７’−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン
工程Ａ：２−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−エタノン
１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．４ｍＬ，１０．８ミリモル）、４−ブロモ−１−クロロ−２−（メチルオキシ）ベンゼン（２．０ｇ，９．０ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２ｇ，２２．６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．３ｍｇ，０．１ミリモル）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（６５．８ｍｇ，０．２ミリモル）のトルエン  ３０ｍＬ中の混合物を脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を加えた。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として１：９ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｍカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）。
【０６１２】
工程Ｂ：６’−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン
本実施例の工程Ａの生成物から開始し、実施例１に記載されたのと同様の方法（工程Ａ及びＢ）、次いで実施例４に記載されたのと同様の方法を用い、生成物を得た。
【０６１３】
工程Ｃ：６’−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−７’−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン
工程Ａにおいて、それぞれ、６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを工程Ｂの生成物に代え、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートをメチルアミンに代え、実施例３１１に記載されたのと類似の方法を用い、標題の化合物を製造した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．３８−１．９８（ｍ，１２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０６１４】
実施例２６及び実施例８８に記載されたのと同様の方法において、適切なアミン、及びカルボン酸又は酸塩化物を用い、下記実施例を製造した。
【０６１５】
【化１４１】
2010516810.tif 000171
【０６１６】
実施例４１７
【０６１７】
【化１４２】
2010516810.tif 000172
【０６１８】
６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン
実施例２３に記載されたのと同様の方法を用い、６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オンオキシムから標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４８３．１（Ｍ＋１），４８５．１（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．３９分。
【０６１９】
実施例４１８
【０６２０】
【化１４３】
2010516810.tif 000173
【０６２１】
Ｎ−［６’−（４−ブロモフェニル）−７’−（２−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例８８に記載されたのと同様の方法において、実施例４１７の生成物及び適切なカルボン酸を用い、標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５７１．２（Ｍ＋１），５７３．２（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．８２分。
【０６２２】
１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するＡＤカラムによるキラルクロマトグラフィーを用い、実施例４１８由来の鏡像異性体の分割により、下記実施例を製造した。
【０６２３】
【化１４４】
2010516810.tif 000174
【０６２４】
実施例４２１
【０６２５】
【化１４５】
2010516810.tif 000175
【０６２６】
Ｎ−［７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−シアノフェニル）−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例４１８の生成物を、実施例３１７、工程Ｂの同様の条件下で処理し、標題の化合物を得た：ＨＰＬＣ／ＭＳ：５１６．４（Ｍ＋１），５１８．４（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝３．６２分。
【０６２７】
実施例８８の一般的方法に従い、適切なアミン及びカルボン酸を用い、下記実施例を製造した。
【０６２８】
【化１４６】
2010516810.tif 000176
【０６２９】
実施例４２４
【０６３０】
【化１４７】
2010516810.tif 000177
【０６３１】
Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
工程Ａ：７’’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’’−（４−クロロフェニル）ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’’（３’’Ｈ）−オン
シクロヘキサノンを１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンに代え、実施例４、工程Ｂに記載されたのと同様の方法を用い、３−アセチル−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから開始し、生成物を製造した。
【０６３２】
工程Ｂ：（４’’Ｒ）−４’’−アジド−７’’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’’−（４−クロロフェニル）−３’’，４’’−ジヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２’’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］
実施例３２５の工程Ａにおいて、６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを工程Ａの生成物に代え、実施例３２５及び実施例３２７に記載されたのと類似の方法を用い、生成物を製造した。
【０６３３】
工程Ｃ：（４’Ｒ）−４’−アジド−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−３’，４’−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン
工程Ｂの生成物（３００ｍｇ，０．５４ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．１ｍｇ，０．０３ミリモル）のアセトン  １０ｍＬ中の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として３：７ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．８６−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
【０６３４】
工程Ｄ：（４’Ｒ）−４’−アジド−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオライド（６５μＬ，０．３５ミリモル）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．２μＬ，０．０３ミリモル）のトルエン  ５．０ｍＬ中の混合物を、０℃で４５分間撹拌した。工程Ｃの生成物（１２９ｍｇ，０．２５ミリモル）のトルエン  ５．０ｍＬ中の溶液を加えた。得られた混合物を５５℃で２日間撹拌した。冷却した後、０℃で、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で分配し、３０分間撹拌した。層を分離した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶出液として３：１７ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．８２−２．３３（ｍ，１０Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０６３５】
工程Ｅ：（４’Ｒ）−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−アミン
工程Ｂにおいて、（４Ｒ）−４−アジド−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを、本実施例の工程Ｄの生成物に代え、実施例３２７に記載されたのと類似の方法を用い、生成物を製造した。
【０６３６】
工程Ｆ：Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
工程Ｃにおいて、（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを、工程Ｅの生成物に代え、実施例３２７に記載されたのと類似の方法を用い、標題の化合物を製造した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．８２−２．４６（ｍ，１３Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．１４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０６３７】
実施例４２５
【０６３８】
【化１４８】
2010516810.tif 000178
【０６３９】
Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
実施例４２５（６８ｍｇ，０．１０ミリモル）、ＮＥｔ３（２９μＬ，０．２１ミリモル）、１１ｍｇの５％Ｐｄ／ＣのＥｔＯＡｃ  ５．０ｍＬ中の混合物を脱気し、１気圧のＨ２雰囲気下、５時間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、溶出液として９：１１ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０＋Ｓカートリッジによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．８１−２．４９（ｍ，１３Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０６４０】
実施例４２６
【０６４１】
【化１４９】
2010516810.tif 000179
【０６４２】
Ｎ−［（４’Ｒ）−７’−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６’−（４−クロロフェニル）−４，４−ジフルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４’−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アセトアミド
実施例４２４、工程Ｅの生成物及び無水酢酸から標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：５９４．９（Ｍ＋１），５９６．９（Ｍ＋３）；Ｒｔ＝２．５１分。
【０６４３】
生物学的実施例１
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性の定量は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいて行う。全アッセイ用量を２５０μＬ（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの試験化合物溶液＋５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）とする。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合バッファーは、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの無脂肪ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ製）を含む。結合反応を開始させるために、５μＬの放射リガンド溶液を加え、混合物をシェーカーに乗せて緩やかに撹拌しながら３０℃で１．５時間インキュベートする。９６ウェルのハーベスターを使用し、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸したＧＦ／Ｃフィルターでろ過することによって結合を終了させる。シンチレーションカウンターを用いて結合放射ラベルを定量する。種々の化合物に対する見掛け結合親和性をＩＣ５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １０：２２７−２２９，１９８９）。本発明の化合物は、ＣＢ１結合アッセイにおいて５マイクロモル未満のＩＣ５０を有している。特に、実施例１〜２２及び２４〜４３９の化合物をＣＢ１結合アッセイにおいてアッセイし、ヒトＣＢ１受容体に対し１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することがわかった。
【０６４４】
ＣＢ２受容体についての結合アッセイを、ＣＨＯ細胞中で発現する組換え型ヒトＣＢ２受容体を用いて同様に実施する。本発明の化合物は、ＣＢ１アッセイよりもＣＢ２結合アッセイにおいて大きいＩＣ５０を有する、選択的ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト化合物である。
【０６４５】
【化１５０】
2010516810.tif 000180
【０６４６】
生物学的実施例２
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性化は、ＣＨＯ細胞（Ｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づく。試験化合物のアゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を定量するために、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を試験化合物と混合し、０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン及び５．１μＭのｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有している７０μＬのアッセイバッファーとを９６−ウェルプレートで混合する。アッセイバッファーは、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充したアールの平衡塩類溶液を含む。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μｌ／ウェルの０．５ＭのＨＣｌを加えて反応停止させる。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ及びｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを使用して細胞内ｃＡＭＰ全レベルを定量する。
【０６４７】
実施例４、１２、６６、９６、１１１、２４５、２４６及び３２７の化合物をＣＢ１機能活性アッセイにおいて全て試験し、２０ｎＭ未満のＥＣ５０を有することがわかった。
【０６４８】
生物学的実施例３
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能的アンタゴニストアッセイ
試験化合物のアンタゴニスト活性を定量するためには、反応混合物に、０．５ｎＭのアゴニストＣＰ５５９４０（又は５０ｎＭのメタナンダミド）も含有させ、ＣＰ５５９４０（又はメタナンダミド）の効果の逆転を、試験化合物の濃度を増加させて定量する。細胞内ｃＡＭＰは前述のようにして測定する。試験化合物に対するＩＣ５０値は、滴定曲線から計算する。
【０６４９】
また、アゴニストＣＰ５５９４０（又はメタナンダミド）に対する用量反応曲線のシリーズは、各用量反応曲線において試験化合物の濃度を増加させて実施し、Ｓｃｈｉｌｄ分析を実施し、試験化合物結合アフィニティーの予測Ｋｂ値を計算する。
【０６５０】
実施例４、１２、６６、９６、１１１、２４５、２４６及び３２７の化合物をＣＢ１機能活性アッセイにおいて全て試験し、機能的インバースアゴニストであった。
【０６５１】
生物学的実施例４
カンナビノイド受容体−２（ＣＢ２）機能的活性アッセイ
ＣＢ２受容体に対する機能的アッセイは、ＣＨＯ細胞中で発現するヒト組み換えＣＢ２受容体を用いて同様に実施する。
【０６５２】
生物学的実施例５
ラット又はマウスの短期的摂食試験：一般手順
これらの試験では成体のラット又はマウスを用いる。飼育箱の条件（湿度及び温度の管理、２４時間のうち１２時間の昼光）に少なくとも２日間馴化させた後、齧歯類のケージから餌を撤去する。実験化合物又はそれらの賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内経路で投与した後、既知量の餌をケージに戻す。化合物の投与から餌を戻すまでの最適間隔は化合物の半減期に基づき、この半減期は化合物の脳内濃度が最大になる時間に基づく。残っている餌を定期的に数回測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制効果を賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）の効果と比較する。これらの実験ではマウス又はラットの多くの系統、及び数種類の齧歯類標準食を用いることができる。
【０６５３】
生物学的実施例６
ラット又はマウスの長期的体重減少試験：一般手順
これらの試験には成体のラット又はマウスを用いる。離乳時又は離乳直後から対照食餌よりも高い割合の脂肪及びショ糖を含有する食餌だけを与えることによってラット又はマウスを肥満させる。常用のラット系はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで飼育したスプレーグ・ドーリーを含む。いくつかのマウス系を用いることができるが、ｃ５７Ｂｌ／６マウスは他の系統よりも肥満症になりやすく、高インスリン血症になりやすい。肥満症の誘発に使用した常食は、：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）又はＤ１２４５１（４５％脂肪）及びＢｉｏＳｅｒｖ  Ｓ３２８２（６０％脂肪）を含む。齧歯類が対照食餌のラットよりも有意に体重が増え体脂肪の割合が高くなるまでこれらの食餌を与えるが、この期間はしばしば９週間である。齧歯類に実験化合物又はそれらの賦形剤を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の経路で注射（１〜４回／日）又は連続注入する。食物摂取量と体重とを毎日又は更に高頻度で測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制及び体重減少効果を賦形剤の効果と比較する。
【０６５４】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述及び説明したが、当業者には本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正及び置換が可能であることは明らかであろう。例えば、前記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、前記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類及び投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実施に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
2010516810.tif 000191
2010516810.tif 000192
2010516810.tif 000193