(57)【要約】ムスカリン作用性レセプターは、副交感神経系で主に発現され、中枢組織および末梢組織にわたる興奮性および抑制性の制御を発揮し、多くの生理機能（心拍数、覚醒、認知、感覚処理、および運動制御が挙げられる）に関与する。本発明は、ムスカリン作用性レセプターのモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなレセプターを含む組成物、およびこのようなレセプターでムスカリン作用性レセプター媒介性疾患を処置するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン作用性レセプターの活性を調節するための方法であって、該方法は、該レセプターと、式Ｉの化合物：
【化４６】
2010540640.tif 000058
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここで
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換され；
各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の各々は、独立して、結合、−ＣＲ３Ｒ’３−、−ＮＲ３−、もしくは−Ｏ−であり、ここで各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換され；
各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
または、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成し；
ｐは、０〜３であり；
ｍは、０〜３であり；
ｐ＋ｍは、３もしくは４であり；
ｎは、０もしくは１であり；そして
ｑは、０〜４である、
方法。
【請求項２】
ムスカリン作用性レセプターの活性を調節するための方法であって、該方法は、該レセプターと、式Ｉａの化合物：
【化４７】
2010540640.tif 000059
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここで
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換され；
各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換され；
各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成し；
ｐは、０〜３であり；
ｍは、０〜３であり；
ｐ＋ｍは、３もしくは４であり；
ｎは、０もしくは１であり；そして
ｑは、０〜４である、
方法。
【請求項３】
ムスカリン作用性レセプターの活性を調節するための方法であって、該方法は、該レセプターと、式Ｉｂの化合物：
【化４８】
2010540640.tif 000060
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、ここで
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換され；
各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換され；
各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成し；
ｐは、０〜３であり；
ｍは、０〜３であり；
ｐ＋ｍは、３もしくは４であり；
ｎは、０もしくは１であり；そして
ｑは、０〜４である、
方法。
【請求項４】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６脂肪族であり、Ｒ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、もしくはこれらの組み合わせで置換され、そしてＲ１の炭素ユニットのうちの少なくとも１個は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールで置換され、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式シクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、３〜７員の単環式シクロアルキルもしくは３〜７員の単環式シクロアルケニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、シクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、置換されていないシクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロアルキルもしくは必要に応じて置換された二環式シクロアルケニルである、請求項１〜６または１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜１０員の二環式シクロアルキルである、請求項１〜６または１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜６または１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は置換されていない、請求項１〜６または１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された７〜１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項１〜６または１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜５、１１〜１２または１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項１〜６、１１〜１２または１６〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式シクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項１〜３または１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の単環式シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜３または１９〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである、請求項１〜３または１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、シクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜３または１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、置換されていないシクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである、請求項１〜３または１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項１〜３または１９〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロアルキルもしくは必要に応じて置換された二環式シクロアルケニルである、請求項１〜３、１９〜２０または２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜１０員の二環式シクロアルキルである、請求項１〜３、１９〜２０、または２５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜３、１９〜２０、または２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項１〜３、１９〜２０、または２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された７〜１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項１〜３、１９〜２０または２５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜３、１９〜２０、２５〜２６または３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項１〜３、１９〜２０、２５〜２６または３０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜５または３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜１０員の必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜５または３３〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された単環式の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜５または３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、モルホリン−イル、ピロリジン−イル、３−ピロリン−イル、アゼパン−イル、ピラゾリジン−イル、もしくはピラン−イルであり、これらの各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族、（アルコキシ）カルボニル、アルキルアミノ、これらの組み合わせなどのうちの１〜３個で必要に応じて置換されている、請求項１〜５または３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜３または１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜３、１９または３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜１０員の必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜３、１９または３８〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された単環式の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族である、請求項１〜３、１９または３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、モルホリン−イル、ピロリジン−イル、３−ピロリン−イル、アゼパン−イル、ピラゾリジン−イル、もしくはピラン−イルであり、これらの各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族、（アルコキシ）カルボニル、アルキルアミノ、もしくはこれらの組み合わせのうちの１〜３個で必要に応じて置換されている、請求項１〜３、１９または３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１は、
【化４９】
2010540640.tif 000061
から選択されるものである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２は水素である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ｑは０である、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ｑは、１、２、もしくは３であり、Ｒ２は、６位、７位、８位、もしくはこれらの組み合わせにおいて、式Ｉのコア構造に結合されている、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ２は、６位もしくは７位、またはこれらの組み合わせにおいて結合されている、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアミノである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ２は、（脂肪族）アミノ、（シクロ脂肪族）アミノ、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアミドである、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２は、（アルキル（カルボニル））アミノ、（シクロアルキル（カルボニル））アミノ、（アルキル（アミノ））カルボニル、（シクロアルキル（アミノ））カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２は、必要に応じて置換された（アルキル（アミノ））カルボニル、必要に応じて置換された（脂肪族）カルボニル、もしくは必要に応じて置換された（アルコキシ）カルボニルである、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ２は、（メチル（アミノ））カルボニル、（エチル（アミノ））カルボニル、（プロピル（アミノ））カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ２は、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、（ブトキシ）カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ２は、（メチル）カルボニル、（エチル）カルボニル、（プロピル）カルボニル、（ブチル）カルボニル、もしくはこれらの組み合わせを含み、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
ｑは、１もしくは２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロ、もしくはメトキシである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ２は、ハロ、水素、もしくはメトキシである、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
ｑは２であり、Ｒ２は、各々メトキシである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、もしくはＺ４のうちの１個は、結合であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、もしくはＺ４のうちの１個は、−ＮＲ３−もしくは−Ｏ−であり、そして残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、もしくはＺ４は、−ＣＲ３Ｒ’３−であり、ここでＲ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成する、請求項１または４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化５０】
2010540640.tif 000062
を形成する、請求項１または４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【化５１】
2010540640.tif 000063
を形成する、請求項１または４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化５２】
2010540640.tif 000064
を形成する、請求項１または４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化５３】
2010540640.tif 000065
を形成する、請求項１または４〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
ｐは２である、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
ｍは２である、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
ｎは１である、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
ｑは０である、請求項１〜４４、４７〜５５、５７または５９〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
ムスカリン作用性レセプターの活性を調節するための方法であって、該方法は、該レセプターと、表１：
【表１−４】
2010540640.tif 000066
【表１−５】
2010540640.tif 000067
【表１−６】
2010540640.tif 000068
から選択される化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６９】
式Ｉの化合物：
【化５４】
2010540640.tif 000069
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２の脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換され；
各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２の脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの各々は、独立して、結合、−ＣＲ３Ｒ’３−、−ＮＲ３−、もしくは−Ｏ−であり、ここで各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成し；
ｐは、０〜３であり；
ｍは、０〜３であり；
ｐ＋ｍは、３もしくは４であり；
ｎは、０もしくは１であり；そして
ｑは、０〜４である、化合物。
【請求項７０】
式Ｉａの化合物：
【化５５】
2010540640.tif 000070
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換され；
各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換され；
各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換され；
各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成し；
ｐは、０〜３であり；
ｍは、０〜３であり；
ｐ＋ｍは、３もしくは４であり；
ｎは、０もしくは１であり；そして
ｑは、０〜４である、
化合物。
【請求項７１】
式Ｉｂの化合物：
【化５６】
2010540640.tif 000071
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換されており；
各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されており；
各Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり、各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成し；
ｐは、０〜３であり；
ｍは、０〜３であり；
ｐ＋ｍは、３もしくは４であり；
ｎは、０もしくは１であり；そして
ｑは、０〜４である、
化合物。
【請求項７２】
Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６脂肪族であり、Ｒ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、もしくはこれらの組み合わせで置換されており、そしてＲ１の炭素ユニットのうちの少なくとも１個は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールで置換されており、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式シクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、３〜７員の単環式シクロアルキルもしくは３〜７員の単環式シクロアルケニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである、請求項６９〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、置換されていないシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである、請求項６９〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ６８は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロアルキルもしくは必要に応じて置換された二環式シクロアルケニルである、請求項６９〜７４または７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜１０員の二環式シクロアルキルである、請求項６９〜７４または７９〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７４または７９〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項６９〜７４または７９〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された７〜１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項６９〜７４または７９〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７４、７９〜８０または８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項６９〜７４、７９〜８０または８４〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式シクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項６９〜７１または８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の単環式シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７１または８７〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである、請求項６９〜７１または８７〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７１または８７〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、置換されていないシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである、請求項６９〜７１または８７〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である、請求項６９〜７１または８７〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロアルキルもしくは必要に応じて置換された二環式シクロアルケニルである、請求項６９〜７１、８７〜８８または９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜１０員の二環式シクロアルキルである、請求項６９〜７１、８７〜８８または９３〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７１、８７〜８８または９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項６９〜７１、８７〜８８または９３〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された７〜１０員の二環式シクロアルケニルである、請求項６９〜７１、８７〜８８または９３〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜７１、８７〜８８、９３〜９４または９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、置換されていない、請求項６９〜７１、８７〜８８、９３〜９４または９８〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７３または１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜１０員の必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７３または１０１〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された単環式の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７３または１０１〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、モルホリン−イル、ピロリジン−イル、３−ピロリン−イル、アゼパン−イル、ピラゾリジン−イル、もしくはピラン−イルであり、これらの各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族、（アルコキシ）カルボニル、アルキルアミノ、これらの組み合わせなどのうちの１〜３個で必要に応じて置換されている、請求項６９〜７３または１０１〜１０４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７１または８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７１、８７または１０６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜１０員の必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７１、８７または１０６〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された単環式の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族である、請求項６９〜７１、８７または１０６〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、モルホリン−イル、ピロリジン−イル、３−ピロリン−イル、アゼパン−イル、ピラゾリジン−イル、もしくはピラン−イルであり、これらの各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６の直鎖状もしくは分枝状の脂肪族、（アルコキシ）カルボニル、アルキルアミノ、またはこれらの組み合わせのうちの１〜３個で必要に応じて置換されている、請求項６９〜７１、８７または１０６〜１０９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ１は、以下：
【化５７】
2010540640.tif 000072
から選択されるものである、請求項６９〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ２は水素である、請求項６９〜１１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
ｑは０である、請求項６９〜１１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
ｑは、１、２、もしくは３であり、Ｒ２は、６位、７位、８位、もしくはこれらの組み合わせにおいて、式Ｉのコア構造に結合されている、請求項６９〜１１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ２は、６位もしくは７位、またはこれらの組み合わせにおいて結合されている、請求項６９〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアミノである、請求項６９〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ２は、（脂肪族）アミノ、（シクロ脂肪族）アミノ、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたアミドである、請求項６９〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ２は、（アルキル（カルボニル））アミノ、（シクロアルキル（カルボニル））アミノ、（アルキル（アミノ））カルボニル、（シクロアルキル（アミノ））カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜１１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ２は、必要に応じて置換された（アルキル（アミノ））カルボニル、必要に応じて置換された（脂肪族）カルボニル、もしくは必要に応じて置換された（アルコキシ）カルボニルである、請求項６９〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ２は、（メチル（アミノ））カルボニル、（エチル（アミノ））カルボニル、（プロピル（アミノ））カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜１２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ２は、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、（ブトキシ）カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ２は、（メチル）カルボニル、（エチル）カルボニル、（プロピル）カルボニル、（ブチル）カルボニル、もしくはこれらの組み合わせを含み、これらの各々は、必要に応じて置換されている、請求項６９〜１２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
ｑは、１もしくは２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロ、もしくはメトキシである、請求項６９〜１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ２は、ハロ、水素、もしくはメトキシである、請求項６９〜１２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
ｑは２であり、Ｒ２は、各々メトキシである、請求項６９〜１２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化５８】
2010540640.tif 000073
を形成する、請求項６９または７２〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
請求項６９または７２〜１２７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化５９】
2010540640.tif 000074
を形成する、化合物。
【請求項１２９】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化６０】
2010540640.tif 000075
を形成する、請求項６９または７２〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、これらが結合される原子と一緒になって、
【化６１】
2010540640.tif 000076
を形成する、請求項６９または７２〜１２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
ｐは２である、請求項６９〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
ｍは２である、請求項６９〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
ｎは１である、請求項６９〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
ｑは０である、請求項６９〜１１２、１１５〜１２３、１２５または１２７〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
表１：
【表１−７】
2010540640.tif 000077
【表１−８】
2010540640.tif 000078
【表１−９】
2010540640.tif 000079
から選択される化合物。
【請求項１３６】
哺乳動物におけるムスカリン作用性レセプター媒介性疾患を処置もしくはその重篤度を軽減するための方法であって、該方法は、請求項６９に記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３７】
前記ムスカリン作用性レセプターは、Ｍ４である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ムスカリン作用性レセプターは、Ｍ１である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
患者における疾患を処置もしくはその重篤度を軽減するための方法であって、該疾患は、ＣＮＳ由来の病状（認知障害が挙げられる）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、アルツハイマー病、種々の痴呆（例えば、血管性痴呆）、ＣＮＳ障害と関連した精神病（精神分裂病、躁病、双極性障害が挙げられる）、疼痛状態（急性および慢性の症候群が挙げられる）、ハンチントン舞踏病、フリートライヒ運動失調、ジルドラツーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病、末梢障害（例えば、緑内障における眼内圧の低下、ならびにシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置）、徐脈、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害、および創傷治癒から選択され、ここで該方法は、該患者と、請求項６９に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１４０】
請求項６９に記載の化合物および薬学的キャリアを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本願は、米国特許法§１１９のもとに、２００７年１０月３日に出願された「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＭＵＳＣＡＲＩＮＩＣ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ，」と題する米国仮特許出願第６０／９７７，２２０号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／９７７，２２０号の全ての内容は、参考により本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、ムスカリン作用性レセプターのモジュレーターに関する。本発明はまた、このようなレセプターを含む組成物、およびこのようなレセプターでムスカリン作用性レセプター媒介性疾患を処置するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
神経伝達物質であるアセチルコリンは、２つのタイプのコリン作用性レセプターに結合する：ニコチン作用性レセプターのイオンチャネル型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）ファミリーおよびムスカリン作用性レセプターの代謝調節型（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）ファミリー。ムスカリン作用性レセプターは、形質膜結合Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）の大きなスーパーファミリーに属する。今日まで、ムスカリン作用性レセプターの５つのサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）がクローニングされ、種々の種で配列決定されてきており、種およびレセプターサブタイプを超えて顕著に高い程度の相同性を示す。これらＭ１〜Ｍ５のムスカリン作用性レセプターは、副交感神経系で主に発現され、中枢組織および末梢組織にわたる興奮性および抑制性の制御を発揮し、多くの生理機能（心拍数、覚醒、認知、感覚処理、および運動制御が挙げられる）に関与する。
【０００４】
ムスカリン作用性アゴニスト（例えば、ムスカリンおよびピロカルピン）およびムスカリン作用性アンタゴニスト（例えば、アトロピン）は、１００年にわたって知られてきたが、レセプターサブタイプ選択性化合物の発見はほとんど発展しておらず、それによって、特定の機能を個々のレセプターに割り当てるのを困難にしている。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４（これらの開示は、本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【０００５】
レセプターのムスカリン作用性ファミリーは、種々の疾患に使用される多数の薬理学的因子の標的であり、これらとしては、以下の疾患に対するリード薬物（ｌｅａｄｉｎｇ  ｄｒｕｇ）が挙げられる：ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー（ＡｃｈＥインヒビター）。このファミリーの大きな治療的価値にも拘わらず、コリン作用性薬物は、これら因子の選択性の欠如と、副交感神経系の顕著な活性化および副作用の発生率の上昇とによって制限されている。上記ムスカリン作用性レセプターの分子クローニングおよびノックアウトマウスを使用する特異的アイソフォームの生理学的役割の同定は、選択的ムスカリン作用性リガンドの新たな機会を詳細に示し、増強された効力および低下した副作用に必要とされる選択性プロフィールを定義するために役立ってきた。
【０００６】
ムスカリン作用性レセプターのモジュレーターであるＭ１〜Ｍ５が必要である。また、ムスカリン作用性レセプター媒介性疾患を処置するための方法が必要である。
【０００７】
また、サブタイプＭ１〜Ｍ５に関して選択的であるムスカリン作用性レセプターのモジュレーターが必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＤｅＬａｐｐ，Ｎ．ら，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３（２３），ｐｐ．４３３３−４３５３（２０００）
【非特許文献２】Ｈｕｌｍｅ，Ｅ．Ｃ．ら，「Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３０，ｐｐ．６３３−６７３（１９９０）
【非特許文献３】Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｐ．ら，「Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ-Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，５８，ｐｐ．３１９−３７９（１９９３）
【非特許文献４】Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｐ．ら，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０，ｐｐ．２７９−２９０（１９９８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2010540640.tif 000002
もしくはその薬学的に受容可能な塩を用いて、ムスカリン作用性レセプター（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、もしくはこれらの組み合わせ）の活性を調節するための方法を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、ｍ、ｐ、およびｑは、以下に記載されている。
【００１１】
本発明の別の局面は、哺乳動物におけるムスカリン作用性レセプター媒介性疾患を処置もしくはその重篤度を軽減するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、上記の化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ムスカリン作用性レセプターは、Ｍ４である。他の実施形態においては、上記ムスカリン作用性レセプターは、Ｍ１である。
【００１２】
本発明の別の局面は、患者における疾患を処置もしくはその重篤度を軽減するための方法を提供し、ここで上記疾患は、ＣＮＳ由来の病状（認知障害を含む）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、アルツハイマー病、種々の痴呆（例えば、血管性痴呆）、ＣＮＳ障害に関連する精神病（精神分裂病、躁病、双極性障害が挙げられる）、疼痛状態（急性および慢性の症候群が挙げられる）、ハンチントン舞踏病、フリートライヒ運動失調（Ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ）、ジルドラツーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、パーキンソン病、末梢障害（例えば、緑内障における眼内圧の低下、ならびにシェーグレン症候群を含む、ドライアイおよびドライマウスの処置）、徐脈（ｂｒａｄｈｙｃａｒｄｉａ）、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害、および創傷治癒から選択され、ここで上記方法は、上記患者と、上記の化合物とを接触させる工程を包含する。
【００１３】
本発明の別の局面は、上記の化合物および薬学的キャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
（Ｉ．定義）
本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載されている。
【００１５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、上記で一般に例示されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるもの）で必要に応じて置換され得る。
【００１６】
本明細書において使用される場合、用語「脂肪族」とは、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、これらの各々は、以下に示されるように、必要に応じて置換されている。
【００１７】
本明細書において使用される場合、「アルキル基」とは、１〜１２個（例えば、１〜８個、１〜６個、もしくは１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭水化物基という。アルキル基は、直鎖状もしくは分枝状であり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、もしくは２−エチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１個以上の置換基（例えば、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、もしくは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、もしくはヘテロシクロ脂肪族アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシ）で置換（すなわち、必要に応じて置換され）得る。限定なく、置換されたアルキルの例としては、カルボキシアルキル（例えば、ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキル）、アミノアルキル、アミドアルキル、（シクロ脂肪族）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、もしくは２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基のように、アルケニル基は、直鎖状もしくは分枝状であり得る。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、ハロ、ホスホ、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、ヘテロシクロ脂肪族［例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、もしくは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ  アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、シクロ脂肪族アミノ、ヘテロシクロ脂肪族アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、シクロ脂肪族−ＳＯ２−、もしくはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、シクロ脂肪族オキシ、ヘテロシクロ脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシ）で必要に応じて置換され得る。限定されるものではないが、置換されたアルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（例えば、（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニル）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（シクロ脂肪族）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」基とは、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、もしくは２〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直鎖状もしくは分枝状であり得る。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、１個以上の置換基（例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルもしくはシクロ脂肪族スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルもしくはシクロ脂肪族スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、もしくはシクロ脂肪族−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル］、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニルもしくは（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシ）で、必要に応じて置換され得る。
【００２０】
本明細書において使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これら用語は、単独で、もしくは別の基とともに使用される場合、最後に使用される場合、アミド基（例えば、−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２）をいい、内部で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−もしくは−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでＲＸおよびＲＹは、以下に定義される。アミド基の例としては、アルキルアミド（例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル）、（ヘテロシクロ脂肪族）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、もしくはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹであって、ＲＸおよびＲＹの各々が独立して、水素、脂肪族、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、アリール、アリール脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（アリール脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、もしくは（ヘテロアリール脂肪族）カルボニルである（これらの各々は、本明細書で定義されており、必要に応じて置換されている）ものをいう。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が、末端基ではない（例えば、アルキルカルボニルアミノ）場合、これは、−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは、上記と同じ意味を有する。
【００２２】
本明細書において使用される場合、単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）の環系であって、上記単環式環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式の環系中の環のうちの少なくとも１個が芳香族であるものをいう。上記二環式および三環式の基は、ベンゾ縮合した２〜３員の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合した基としては、２個以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは１個以上の置換基（脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アリール脂肪族）オキシ；（ヘテロアリール脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式もしくは三環式のアリールの非芳香族炭素環式環上の）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（アリール脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロアリール脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−もしくはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−もしくはシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；もしくはカルバモイルが挙げられる）で必要に応じて置換されている。あるいは、アリールは、非置換であり得る。
【００２３】
置換されたアリールの非限定的例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（例えば、ｐ，ｍ−ジハロアリール）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールもしくは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；もしくは（ｍ−（ヘテロシクロ脂肪族）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「アリール脂肪族」（例えば、「アラルキル」基）とは、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は、本明細書において定義されている。アリール脂肪族（例えば、アラルキル基）の例は、ベンジルである。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」の両方は、上記で定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、１個以上の置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキル（例えば、トリフロオロメチル）が挙げられる）］、シクロ脂肪族［例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換されている。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「二環式環系」とは、２個の環を形成する８〜１２員（例えば、９員、１０員、もしくは１１員）の構造であって、上記２個の環が、共通して少なくとも１個の原子（例えば、共通して２個の原子）を有するものを含む。二環式環系としては、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルもしくはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「炭素環」もしくは「シクロ脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらの各々は、以下で記載されるように、必要に応じて置換されている。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」基とは、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式の単環式もしくは二環式の（縮合もしくは架橋）環をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、もしくは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルケニル」基とは、本明細書において使用される場合、１個以上の二重結合を有する３〜１０員（例えば、４〜８員）の炭素原子の非芳香族炭素環式環をいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、もしくはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【００３０】
シクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、リン光体（ｐｈｏｓｐｈｏｒ）、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール脂肪族）オキシ、（ヘテロアリール脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アリール脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（ヘテロアリール脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（アリール脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（ヘテロアリール脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００３１】
本明細書において使用される場合、用語「複素環」もしくは「ヘテロシクロ脂肪族」とは、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらの各々は、以下に示されるように、必要に応じて置換されている。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基とは、３〜１０員の単環式もしくは二環式の（縮合もしくは架橋）環（例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の）飽和環構造であって、上記環原子のうちの１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはこれらの組み合わせ）であるものをいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル（ｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合されて、テトラヒドロイソキノリンのような構造を形成し得、これは、ヘテロアリールとして分類される。
【００３３】
「ヘテロシクロアルケニル」基とは、本明細書において使用される場合、１個以上の二重結合を有する単環式もしくは二環式の（例えば、５員〜１０員の単環式もしくは二環式の）非芳香族環構造であって、上記環原子のうちの１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）であるものをいう。単環式および二環式のヘテロシクロ脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００３４】
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル基は、１個以上の置換基（例えば、リン光体、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］、シクロ脂肪族、（シクロ脂肪族）脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（アリール脂肪族）オキシ、（ヘテロアリール脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（シクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（アリール脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニルアミノ、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、もしくは（ヘテロアリール脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（シクロ脂肪族）カルボニル、（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、（アリール脂肪族）カルボニル、（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル、（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル、もしくは（ヘテロアリール脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００３５】
「ヘテロアリール」基とは、本明細書において使用される場合、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式もしくは三環式の環系であって、上記環原子の１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはこれらの組み合わせ）でありかつ上記単環式環系が芳香族であるか、または上記二環式もしくは三環式の環系中の上記環のうちの少なくとも１個が芳香族であるものをいう。ヘテロアリール基は、２〜３個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１もしくは２個の４〜８員のヘテロシクロ脂肪族部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、もしくはイソキノリニル）のベンゾ縮合が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シノリル（ｃｉｎｎｏｌｙｌ）、キノリル、キナゾリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノサキリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、もしくは１，８−ナフチリジルである。
【００３６】
限定されるものではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル（ｐｒａｎｙｌ）、ピリジル、ピリダジル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピリミジル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、ピラゾリル、ピラジル、もしくは１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００３７】
限定されるものではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ（ｂｅｘｏ）［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｙｌ）、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、もしくはプテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）が挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。
【００３８】
ヘテロアリールは、１個以上の置換基（例えば、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル］；シクロ脂肪族；（シクロ脂肪族）脂肪族；ヘテロシクロ脂肪族；（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（シクロ脂肪族）オキシ；（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（アリール脂肪族）オキシ；（ヘテロアリール脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式もしくは三環式ヘテロアリールの、非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環上にある）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（シクロ脂肪族）カルボニル；（（シクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；（アリール脂肪族）カルボニル；（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル；（（ヘテロシクロ脂肪族）脂肪族）カルボニル；もしくは（ヘテロアリール脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミドもしくはカルバモイル）で必要に応じて置換されている。あるいは、ヘテロアリールは、置換されていなくてもよい。
【００３９】
置換されたヘテロアリールの非限定適例としては、以下が挙げられる：（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロシクロ脂肪族）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロシクロ脂肪族）ヘテロアリール；（シクロ脂肪族）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール、および（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］。
【００４０】
「ヘテロアリール脂肪族」（例えば、ヘテロアラルキル基）とは、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上記で定義されている。
【００４１】
「ヘテロアラルキル」基とは、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」の両方は、上記で定義されている。ヘテロアラルキルは、１個以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が挙げられる）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換されている。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「環式部分」および「環式基」とは、単環式、二環式、および三環式の環系をいい、これらとしては、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールが挙げられ、これらの各々は、先に定義されている。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「架橋二環式環系」とは、二環式の複素環式脂肪族環系もしくは二環式のシクロ脂肪族環系であって、上記環が架橋されているものをいう。架橋二環式環系の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル。架橋二環式環系は、１個以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が挙げられる）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、もしくはカルバモイル）で必要に応じて置換され得る。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「アシル」基とは、ホルミル基もしくはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」ともいわれる））であって、ＲＸおよび「アルキル」が先に定義されているものをいう。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「アロイル」もしくは「ヘテロアロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−もしくはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−をいう。上記アロイルもしくはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、先に定義されるように、必要に応じて置換されている。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」基とは、アルキル−Ｏ−基であって、「アルキル」が先に定義されているものをいう。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基であって、ＲＸおよびＲＹが上記で定義されており、ＲＺが、脂肪族、アリール、アリール脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリール脂肪族であり得るものをいう。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「カルボキシ」基とは、末端基として使用される場合には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；または内部基として使用される場合には−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、用語ハロアルキルは、基−ＣＦ３を含む。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「メルカプト」基とは、−ＳＨをいう。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「スルホ」基とは、末端に使用される場合には−ＳＯ３Ｈもしくは−ＳＯ３ＲＸ、または内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）３−をいう。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「スルファミド」基とは、末端で使用される場合には構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ、および内部で使用される場合には−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−であって、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺが上記で定義されているものをいう。
【００５３】
本明細書において使用される場合、「スルホンアミド」基とは、末端で使用される場合には構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹもしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ；または内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−もしくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−であって、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが上記で定義されるものをいう。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「スルファニル」基とは、末端で使用される場合には−Ｓ−ＲＸ、および内部で使用される場合には−Ｓ−であって、ＲＸが上記で定義されているものをいう。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、シクロ脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「スルフィニル」基とは、末端で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）−ＲＸ、および内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）−であって、ＲＸが上記で定義されているものをいう。例示的スルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「スルホニル」基とは、末端で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸ、および内部で使用される場合には−Ｓ（Ｏ）２−であって、ＲＸが上記で定義されているものをいう。例示的スルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、シクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロシクロ脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（シクロ脂肪族（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「スルホキシ」基とは、末端で使用される場合には−Ｏ−ＳＯ−ＲＸもしくは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ、および内部で使用される場合には−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−であって、ＲＸが上記で定義されているものをいう。
【００５８】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン」もしくは「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をいう。
【００５９】
本明細書において使用される場合、「アルコキシカルボニル」とは、用語カルボキシによって包含され、単独でもしくは別の基とともに使用され、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のような基をいう。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「アルコキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−アルキル−のようなアルキル基であって、アルキルが上記で定義されているものをいう。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【００６３】
本明細書において使用される場合、用語「ホスホ」とは、ホスフィネートおよびホスホネートに言及する。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２であって、ＲＰが、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（シクロ脂肪族）オキシ、（ヘテロシクロ脂肪族）オキシ  アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族もしくはアミノであるものをいう。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−をいう。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）−アルキル−をいう。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「ウレア」基とは、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、「チオウレア」基とは、末端で使用される場合には構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺ、および内部で使用される場合には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−もしくは−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−であって、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺが上記で定義されているものをいう。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「グアニジン」基とは、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）もしくは−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹ  であって、ＲＸおよびＲＹが上記で定義されているものをいう。
【００６８】
本明細書において使用される場合、用語「アミジノ」基とは、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）であって、ＲＸおよびＲＹが上記で定義されているものをいう。
一般に、用語「ビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）」とは、２個以上の炭素原子を含む基に関する置換基の配置であって、上記置換基が隣り合う炭素原子に結合されている配置をいう。
【００６９】
一般に、用語「ジェミナル（ｇｅｍｉｎａｌ）」とは、２個以上の炭素原子を含む基に関する置換基の配置であって、上記置換基が、同じ炭素原子に結合されている配置をいう。
【００７０】
用語「末端で（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ）」および「内部で（ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ）」とは、置換基内の基の位置に言及する。上記基が、上記置換基の末端に存在し、化学構造の残りにさらには結合されていない場合に、上記基は、末端にある。カルボキシアルキル（すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキル）は、末端で使用されるカルボキシ基の例である。上記基が化学構造の置換基の中間に存在する場合に、上記基は、内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−もしくはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
【００７１】
本明細書において使用される場合、「脂肪族鎖」とは、分枝状もしくは直鎖状の脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基）をいう。直鎖状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ここでｖは、１〜１２である。分枝状の脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換された直鎖状の脂肪族鎖である。分枝状の脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、ここで各Ｑは、独立して、水素もしくは脂肪族基である；しかし、Ｑは、少なくとも１個の実例においては脂肪族基であるものとする。用語、脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上記で定義されている。
【００７２】
語句「必要に応じて置換され」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用される。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上記で一般に例示されるように、もしくは本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるように、必要に応じて、１個以上の置換基で置換され得る。本明細書に記載されるように、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、および本明細書で記載される式に含まれる他の変数は、特定の基（例えば、アルキルおよびアリール）を含む。別段示されない限り、上記変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、およびそこに含まれる他の変数に対する特定の基の各々は、本明細書に記載される１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。特定の基の各置換基はさらに、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で、必要に応じて置換される。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換され得、上記アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で必要に応じて置換され得る。さらなる例として、上記（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３個で必要に応じて置換され得る。２個のアルコキシ基が同じ原子もしくは隣り合う原子に結合される場合、上記２個のアルコキシ基は、これらが結合される原子と一緒になって、環を形成し得る。
【００７３】
一般に、用語「置換され」とは、用語「必要に応じて」が前に付与されていようがいまいが、所定の構造中の水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置換することに言及する。特定の置換基は、定義において上記で記載され、化合物の説明およびその実施例において以下に記載されている。別段示されない限り、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な位置において置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１つより多くの位置が、特定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置において同じであってもよいし、異なっていてもよい。環置換基において、例えば、ヘテロシクロアルキルは、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合されて、スピロ二環式環系を形成し得、例えば、両方の環は、１つの共通する原子を共有する。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。
【００７４】
語句「安定なもしくは化学的に実現可能な」とは、本明細書において使用される場合、それらの生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって維持される場合に、実質的に変化しないものである。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「有効量」は、上記処置される患者に対する治療的効果を付与するのに必要とされる量として定義され、代表的には、上記患者の年齢、体表面積、体重、および状態に基づいて決定される。動物およびヒトに対する投与量の相互関係（体表面積の１平方メートルあたりのミリグラム数に基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）によって記載される。体表面積は、上記患者の身長および体重からおおよそ決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照のこと。本明細書において使用される場合、「患者」とは、哺乳動物（ヒトを含む）をいう。
【００７６】
別段示されない限り、本明細書に示される構造はまた、上記構造の全ての異性体の（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体の（もしくは配座異性体の））もの；  例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体、を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（もしくは配座異性体の）混合物は、本発明の範囲内である。別段示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。あるいは、別段示されない限り、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素が、重水素もしくはトリチウムで置換されていること、または炭素が、１３Ｃ富化もしくは１４Ｃ富化した炭素で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または治療薬剤として有用である。
【００７７】
（ＩＩ．化合物）
（Ａ．包括的化合物）
本発明は、ムスカリン作用性レセプターの活性を調節するための方法を提供し、上記方法は、上記レセプターと、式Ｉの化合物：
【００７８】
【化２】
2010540640.tif 000003
もしくはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含する。
【００７９】
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状の鎖Ｃ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって、必要に応じてかつ独立して置換される。各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３である。各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【００８０】
Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここで各ＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって、必要に応じてかつ独立して置換されている。各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３である。各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００８１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの各々は、独立して、結合であるか、または−ＣＲ３Ｒ’３−、−ＮＲ３−、もしくは−Ｏ−であり、ここで各Ｒ３およびＲ’３は、−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって、必要に応じてかつ独立して置換されている。各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３である。各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００８２】
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成する。
【００８３】
ｐは、０〜３であり、ｍは、０〜３であり、ｐ＋ｍは、３もしくは４である。
【００８４】
ｎは、０もしくは１である。
【００８５】
ｑは、０〜４である。
【００８６】
（Ｂ．特定の化合物）
（１．置換基Ｒ１：）
Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＡ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、もしくは−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＮＲＡによって置換されている。各Ｒ４は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３である。各ＲＡは、独立して、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−６脂肪族であり、ここでＲ１の最大３個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、−Ｏ−、もしくはこれらの組み合わせで置換され、そしてＲ１の炭素ユニットのうちの少なくとも１個は、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリールで置換され、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【００８８】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式シクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の単環式シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。代替の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、置換されていないシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである。
【００８９】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロアルキルもしくは必要に応じて置換された二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜１０員の二環式シクロアルキルである。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。いくつかの例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、置換されていない。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された７〜１０員の二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、置換されていない。
【００９０】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式シクロ脂肪族もしくは必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の単環式シクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、これらのいずれかは、必要に応じて置換されている。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された３〜７員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。代替の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、置換されていないシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである。
【００９１】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロ脂肪族である。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された二環式シクロアルキルもしくは必要に応じて置換された二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜１０員の二環式シクロアルキルである。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。いくつかの例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカン−イルであり、これらの各々は、置換されていない。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された７〜１０員の二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−エン−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−エン−イル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−エン−イル、もしくはビシクロ［３．３．２］デカ−エン−イルであり、これらの各々は、置換されていない。
【００９２】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜１０員の必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された単環式の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、モルホリン−イル、ピロリジン−イル、３−ピロリン−イル、アゼパン−イル、ピラゾリジン−イル、もしくはピラン−イルであり、これらの各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６直鎖状もしくは分枝状の脂肪族、（アルコキシ）カルボニル、アルキルアミノ、これらの組み合わせなどのうちの１〜３個で必要に応じて置換されている。
【００９３】
他の実施形態において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族である。いくつかの例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜１０員の必要に応じて置換された単環式もしくは二環式のヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された単環式の５〜８員のヘテロシクロ脂肪族である。他の例において、Ｒ１は、−ＺＡＲ４であり、ここでＺＡは結合であり、Ｒ４は、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル、モルホリン−イル、ピロリジン−イル、３−ピロリン−イル、アゼパン−イル、ピラゾリジン−イル、もしくはピラン−イルであり、これらの各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６直鎖状もしくは分枝状の脂肪族、（アルコキシ）カルボニル、アルキルアミノ、もしくはこれらの組み合わせのうちの１〜３個で必要に応じて置換されている。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
【００９５】
【化３】
2010540640.tif 000004
から選択されるものである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
【００９７】
【化４】
2010540640.tif 000005
から選択されるものである。
【００９８】
（２．置換基Ｒ２およびｑの用語）
Ｒ２は、−ＺＢＲ５であり、ここでＺＢは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＢの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＢＳ（Ｏ）２ＮＲＢ−によって置換されている。各Ｒ５は、独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３である。各ＲＢは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。例えば、いくつかの実施形態において、ｑは、０であるか、または各Ｒ２は水素である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ｑが１、２、もしくは３である場合、Ｒ２は、式Ｉのコア構造に、６位、７位、８位、もしくはこれらの組み合わせにおいて結合される。例えば、Ｒ２は、６位もしくは７位、またはこれらの組み合わせにおいて結合される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたアミノである。例えば、Ｒ２は、（脂肪族）アミノ、（シクロ脂肪族）アミノ、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたアミドである。例えば、Ｒ２は、（アルキル（カルボニル））アミノ、（シクロアルキル（カルボニル））アミノ、（アルキル（アミノ））カルボニル、（シクロアルキル（アミノ））カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換された（アルキル（アミノ））カルボニル、必要に応じて置換された（脂肪族）カルボニル、もしくは必要に応じて置換された（アルコキシ）カルボニルである。例えば、Ｒ２は、（メチル（アミノ））カルボニル、（エチル（アミノ））カルボニル、（プロピル（アミノ））カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。他の例において、Ｒ２は、（メトキシ）カルボニル、（エトキシ）カルボニル、（プロポキシ）カルボニル、（ブトキシ）カルボニル、もしくはこれらの組み合わせであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。Ｒ２のさらなる例としては、（メチル）カルボニル、（エチル）カルボニル、（プロピル）カルボニル、（ブチル）カルボニル、もしくはこれらの組み合わせが挙げられ、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ｑは、１もしくは２であり、各Ｒ２は、独立して、ハロ、もしくはメトキシである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、水素、もしくはメトキシであり。他の実施形態は、２個のＲ２基を含み（すなわち、ｑ＝２）、ここで各々は、メトキシである。
【０１０６】
（３．基Ｚ１〜Ｚ４）
Ｚ１〜Ｚ４のうちの各々は、独立して、結合であるか、または−ＣＲ３Ｒ’３−、−ＮＲ３−、もしくは−Ｏ−であり、ここで各Ｒ３およびＲ’３は−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換されている。各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３である。各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【０１０７】
あるいは、Ｒ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成する。
【０１０８】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、もしくはＺ４のうちの１個は、結合であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、もしくはＺ４のうちの１個は、−ＮＲ３−もしくは−Ｏ−であり、その残りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、もしくはＺ４は、−ＣＲ３Ｒ’３−であり、ここで各Ｒ３およびＲ’３は−ＺＣＲ６であり、ここで各ＺＣは、独立して、結合であるか、または必要に応じて置換された分枝状もしくは直鎖状のＣ１−１２脂肪族鎖であり、ここでＺＣの最大２個までの炭素ユニットは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳ（Ｏ）２−、もしくは−ＮＲＣＳ（Ｏ）２ＮＲＣ−によって置換されており；各Ｒ６は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＯＣＦ３であり；各ＲＣは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−８脂肪族基、必要に応じて置換されたシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたヘテロシクロ脂肪族、必要に応じて置換されたアリール、もしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか；またはＲ３およびＲ’３は一緒になって、オキソ基を形成する。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【０１１０】
【化５】
2010540640.tif 000006
を形成する。
【０１１１】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【０１１２】
【化６】
2010540640.tif 000007
を形成する。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【０１１４】
【化７】
2010540640.tif 000008
を形成する。
【０１１５】
代替の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【０１１６】
【化８】
2010540640.tif 000009
【０１１７】
【化９】
2010540640.tif 000010
を形成する。
【０１１８】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【０１１９】
【化１０】
2010540640.tif 000011
を形成する。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は一緒になって、
【０１２１】
【化１１】
2010540640.tif 000012
を形成する。
【０１２２】
（変数ｎ、ｍ、ｐ、およびｑ：）
ｐは０〜３であり、ｍは０〜３であり、ｐ＋ｍは、３もしくは４である。
ｎは、０もしくは１である。
【０１２３】
ｑは、０〜４である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｐは、ともに２である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ｍおよびｐは、各々、０、１、もしくは２である。他の実施形態において、ｎは、０もしくは１である。いくつかの実施形態において、ｑは、０、１、２、３、もしくは４である。
【０１２６】
一例において、ｐは２であり、ｍは２である。別の例において、ｐは２であり、ｍは２であり、ｎは１であり、ｑは０である。
【０１２７】
（Ｂ．下位の亜属の化合物（Ｓｕｂ−Ｇｅｎｅｒｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ））
本発明の別の局面は、式Ｉａの化合物：
【０１２８】
【化１２】
2010540640.tif 000013
もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式Ｉにおいて上記で定義されている。
【０１２９】
本発明の別の局面は、式Ｉｂの化合物：
【０１３０】
【化１３】
2010540640.tif 000014
もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは、式Ｉにおいて上記で定義されている。
【０１３１】
（Ｃ．例示的化合物）
本発明の例示的化合物としては、以下の表１に例示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
【表１−１】
2010540640.tif 000015
【０１３３】
【表１−２】
2010540640.tif 000016
【０１３４】
【表１−３】
2010540640.tif 000017
（ＩＩＩ．化合物の調製）
式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物は、市販のもしくは公知の出発物質から公知の方法によって合成され得る。式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物を生成するための例示的な合成経路は、以下のスキームにおいて提供される。
【０１３５】
これらのスキームの明確さのために、Ｚ４は結合であり、Ｚ３は、−ＣＨ２−である。しかし、上記スキームは、例示であって、限定ではないことが意図される。記載される方法は、Ｚ４およびＺ３の他方の変数に適用される。
【０１３６】
他の方法において、Ｚ１がＮＲ３であり、Ｚ２がＣ（Ｏ）である本発明の化合物は、スキーム１に図示されるように調製され得る。
【０１３７】
スキーム１
【０１３８】
【化１４】
2010540640.tif 000018
スキーム１（続き）
【０１３９】
【化１５】
2010540640.tif 000019
スキーム１を参照すると、上記ベンゾシクロアルカノン１は、例えば、メチルブロモアセテートと、強塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル（ｔｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ））アミドの存在下でアルキル化させられて、上記中間体エステル２を提供する。公知の条件を使用する上記エステルの加水分解は、上記酸３を提供し、この酸３は、フェニルグリシノール４と反応させられて、中間体５を提供する。四塩化チタンの存在下でのトリエチルシランでの、５の還元性開環は、上記グリシノール６を提供する。６の再保護は、上記Ｂｏｃ誘導体７を提供し、これは、上記中間体８に変換される。いくつかの方法において、８におけるＬＧがピリジニウム塩である場合、８は、ピリジンの存在下で、７を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによって調製される。他の方法においては、８におけるＬＧがＣｌである場合、８は、トリエチルアミンの存在下で、７を、メタンスルホニルクロリドで処理することによって調製される。強塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）での８の処理は、上記エナミン９を提供する。塩酸での９の加水分解は、脱保護されたラクタム１０をもたらす。代替の方法において、１０は、高温で、７を、ジメチルスルホキシド中の水酸化リチウムで処理することによって、７から直接得られ得る。１０を脱保護して、上記Ｂｏｃ誘導体１１を提供し、続いて、１１を、水素過ナトリウムおよび脂肪族ハライドで処理することによる、１１の上記ラクタム窒素のアルキル化は、中間体１２を提供する。１２の脱保護は、上記アミン１３を提供する。ルイス酸（例えば、チタンイソプロポキシド）の存在下のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、１３を、ケトンで処理することによる、１３の還元性アミノ化は、本発明の化合物Ｉを提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｚ２が−ＣＨ２−であり、Ｚ１がＮＲ３である本発明の化合物は、スキーム２に図示されるように、調製され得る。
【０１４１】
スキーム２
【０１４２】
【化１６】
2010540640.tif 000020
スキーム２を参照すると、スキーム１の上記ラクタム中間体１１を、ボランで処理して、上記アミン１４を提供する。公知の方法を使用する１４のアシル化もしくはアルキル化は、Ｒ３がアシルもしくは脂肪族である置換されたアミン１６を提供する。先に記載されるように、ケトンでの１６の還元的アミノ化は、本発明の特定の実施形態Ｉを提供する。
【０１４３】
他の実施形態において、スキーム１およびスキーム２における上記中間体および本発明の化合物の正反対のもの（ａｎｔｉｐｏｄｅ）は、フェニルグリシノール４の正反対のものを使用して調製され得る。
【０１４４】
Ｚ１が−Ｏ−であり、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）−である特定の実施形態において、本発明の化合物は、スキーム３に図示されるように、調製され得る。
【０１４５】
スキーム３
【０１４６】
【化１７】
2010540640.tif 000021
スキーム２を参照すると、上記中間体ケト−エステル２を、水素化ホウ素亜鉛で処理して、上記ラクトン１６を提供し、ここで上記ラクトン環は、トランス配置を有する。１７から上記Ｂｏｃ保護を除去すると、アミノ−ラクトン１８が提供され、これは、先に記載されるように、還元的アミノ化によって、本発明の化合物Ｉに変換される。
【０１４７】
なお別の方法において、Ｚ１が−Ｏ−であり、Ｚ２が−ＣＨ２−である本発明の化合物は、スキーム４に図示されるように、調製され得る。
【０１４８】
スキーム４
【０１４９】
【化１８】
2010540640.tif 000022
スキーム４を参照すると、上記ケト−エステル２を水素化ホウ素リチウムで処理すると、上記ジオール１９を生じる。１９と、三フッ化ホウ素エチルエーテルとを反応させると、閉環および同時に付随するＢｏｃ基の除去が生じて、上記アミン−フラン２０が提供され、ここで上記フラン環は、シス縮合されている。先に記載されるように、２０の還元的アミノ化は、本発明の化合物Ｉを提供する。
【０１５０】
（ＩＶ．処方物、投与、および使用）
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグを含む。「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、もしくは他の誘導体のうちのいずれかを意味し、これは、レシピエントへの投与の際に、（直接的にもしくは間接的に）本発明の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残渣を提供することができる。好ましいプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与された場合にこのような化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるか、または上記親種に対して、上記親化合物の、生物学的区画への送達を増強するものである。
【０１５１】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクル」とは、これと一緒に処方される上記化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性キャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基から得られるものを含む。適切な酸の塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得るにあたって、中間体として有用な塩の調製において使用され得る。
【０１５３】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【０１５４】
本発明の組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、吸入スプレーにより投与され得るか、局所投与され得るか、直腸投与され得るか、経鼻投与され得るか、口内投与され得るか、膣投与され得るか、または移植されたレザバを介して投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病変内、および頭蓋内の注射もしくは注入技術を含む。好ましくは、上記組成物は、経口投与されるか、腹腔内投与されるか、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌の注射用形態は、水性もしくは油性の懸濁物であり得る。これら懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての）滅菌の注射用溶液もしくは懸濁物であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１５５】
この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはひまし油（特に、それらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて））と同様に、注射用物の調製において有用である。これら油の溶液もしくは懸濁物はまた、薬学的に受容可能な投与形態（エマルジョンもしくは懸濁物を含む）の処方において一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロースもしくは類似の懸濁剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投与形態の製造において一般に使用されるバイオアベイラビリティー増強剤もまた、処方目的で使用され得る。
【０１５６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態において経口投与され得、これら形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁物もしくは液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口使用するための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）がまた、代表的には、添加される。カプセル剤形態における経口投与に関しては、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用に必要とされる場合、上記活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤、もしくは着色剤もまた、添加され得る。
【０１５７】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、上記薬剤と、適切な非刺激性賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、上記薬物を直腸中で溶解する）とを混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、上記処置標的が、局所投与によって容易に接近可能な領域もしくは器官（眼、皮膚、もしくは下部腸管の疾患が挙げられる）を含む場合、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これら領域もしくは器官の各々のために容易に調製される。
【０１５９】
下部腸管に関する局所的適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照）もしくは適切な浣腸剤処方物においてもたらされ得る。局所的経皮パッチがまた、使用され得る。
【０１６０】
局所的適用に関しては、上記薬学的に受容可能な組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、ミネラルオイル、流動パラフィン（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的に受容可能な組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁もしくは溶解された上記活性成分を含む適切なローション剤もしくはクリーム剤に処方され得る。適切なキャリアとしては、ミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
眼科的使用に関しては、上記薬学的に受容可能な組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）ありまたはなしのいずれかで、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁物として、もしくは好ましくは、等張性のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科的使用に関して、上記薬学的に受容可能な組成物は、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）のような軟膏剤に処方され得る。
【０１６２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻用エアロゾルもしくは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１６３】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【０１６４】
キャリア物質と合わせて、単一投与形態の組成物を生成するための本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変動する。好ましくは、上記組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重／日の間の上記モジュレーターの投与量が、これら組成物を受容する患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１６５】
任意の特定の患者のための特定の投与量および処置レジメンが、種々の要因（上記使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、および処置している医師の判断、ならびに処置されている特定音の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することはまた、理解されるべきである。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１６６】
処置もしくは予防されるべき特定の状態、もしくは疾患に依存して、その状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤はまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、もしくは状態に適切」として知られている。
【０１６７】
好ましい実施形態によれば、上記式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、上記式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物は、Ｍ１および／もしくはＭ４の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、特定の式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物は、Ｍ１の選択的モジュレーターである。または、好ましくは、特定の式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物は、Ｍ４の選択的モジュレーターである。
【０１６８】
出願人は、本発明の化合物がムスカリン作用性レセプターの活性を調節する能力が、上記ムスカリン作用性レセプターに対するこれら化合物の親和性から得られると考えている。出願人は、このような親和性がムスカリン作用性レセプターを活性化する（すなわち、アゴニスト）か、またはムスカリン作用性レセプターの活性を阻害すると考えている。
【０１６９】
用語「選択的」とは、本明細書において使用される場合、あるムスカリン作用性レセプターサブタイプと比較したとき、他のムスカリン作用性レセプターサブタイプを調節する、測定できる程度に大きな能力を意味する。例えば、用語「選択的Ｍ４アゴニスト」とは、その化合物のアゴニスト活性と、他のムスカリン作用性レセプターサブタイプとを比較した場合、Ｍ４アゴニストとして作用する、測定できる程度に大きな能力を有する化合物を意味する。
【０１７０】
代替の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるムスカリン作用性レセプター媒介性疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物、または本明細書に記載されるように、そのある実施形態を含む組成物を上記哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１７１】
別の実施形態によれば、本発明は、ムスカリン作用性レセプターによって媒介される疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物、または上記に記載されるようにその他の実施形態を含む組成物を、上記哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましくは、上記疾患は、Ｍ１によって媒介されるか、または上記疾患は、Ｍ４によって媒介される。
【０１７２】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、患者における疾患を処置するかもしくはその重篤度を軽減するための方法を提供し、ここで上記疾患は、ＣＮＳ由来の病状から選択され、これら病状としては、認知障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、肥満症、アルツハイマー病、種々の痴呆（例えば、血管性痴呆）、精神病（精神分裂病、躁病、双極性障害が挙げられる）、疼痛状態（急性および慢性の症候群が挙げられる）、ハンチントン舞踏病、フリートライヒ運動失調、ジルドラツーレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的鬱病、乳幼児突然死症候群、パーキンソン病、末梢障害（例えば、緑内障における眼内圧の低下ならびにシェーグレン症候群を含む、ドライアイおよびドライマウスの処置）が挙げられ、上記方法は、上記患者と、本発明に従う化合物とを接触させる工程を包含する。
【０１７３】
代替の実施形態によれば、本発明は、患者における疾患を処置するかもしくはその重篤度を軽減するための方法を提供し、ここで上記疾患は、疼痛、精神病（精神分裂病、幻覚、および妄想が挙げられる）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈、胃酸分泌、喘息、もしくはＧＩ障害から選択される。
【０１７４】
好ましい実施形態によれば、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、もしくはパーキンソン病を処置するかまたはその重篤度を軽減するために有用である。
【０１７５】
本明細書内で引用される全ての参考文献は、本明細書に参考として援用される。
【０１７６】
（Ｖ．調製および実施例）
記載される本発明が、より完全に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これら実施例が、例示目的に過ぎず、いかなる様式においても限定として解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ３００機器を使用して、３００ＭＨｚにおいて記録した。質量分析用サンプルを、エレクトロスプレーイオン化付きの、シングルＭＳモードで操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱもしくはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分析計で分析した。サンプルを、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、３．０×１５０ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／分、検出：２５４ｎｍおよび２１４ｎｍを使用して、クロマトグラフィーを使用する質量分析計に導入した。全ての質量分析のための移動相は、１０〜９０％  アセトニトリルと水の勾配を使用する、アセトニトリル−水混合物（モディファイヤー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として０．２％ギ酸を含む）からなった。本明細書において使用される場合、用語「Ｒｔ」とは、上記化合物と関連するＨＰＬＣ保持時間（分単位）をいう。ＨＰＬＣ精製とは、Ｇｉｌｓｏｎ機器、ＹＭＣ  ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ  ＰｒｏＣ１８カラム、２０×１００ｍｍを使用する、Ｃ−１８逆相に言及する。流速は、２０ｍｌ／分である。移動相は、０．１％  ＴＦＡを含む水および０．１％  ＴＦＡを含むアセトニトリルからなった。稼働時間は、１０分間である。
【０１７８】
調製Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製
【０１７９】
【化１９】
2010540640.tif 000023
１’−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］（Ａ１）を、先に記載されるように（Ｅｂｅｒｅｈａｒｄ  Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｊｏｈａｎｎ  Ｓｐｅｃｋｂａｃｈｅｒ，Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｌｏｔｔｅｒ，Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），３２０（１９８７），３８５−３９３。Ｇｒａｈａｍ  Ｌ．Ｐａｔｒｉｃｋ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，（１９９５）１２７３−１２７９）、市販の４−（３−フェニルプロピル）ピリジンから調製した。
【０１８０】
１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中のＮ−メチルピペリジン（Ａ１）（３７ｇ，１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の１−クロロエチルクロロホルメート（２０．７ｍｌ，１９０ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を、固体にした。室温で０．５時間後、上記反応混合物を、１５時間にわたって還流下で加熱した。濃縮後、その残渣を、メタノール（２５０ｍｌ）中に溶解し、５０℃において２時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却し、その沈殿物を濾過し、エーテルで乾燥させて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］ＨＣｌ塩（Ａ２）を生成した。その濾液を濃縮し、エーテル中に懸濁し、濾過し、上記固体をＭｅＯＨおよびエーテルで洗浄して、さらなる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］ＨＣｌ塩（Ａ２）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｒｔ＝１．６１分。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ９．７４（ｓ，２Ｈ），  ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），  ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），  ７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），  ３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），  ２．８８（ｔ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），  ２．８１（ｔ，Ｊ＝６．２，Ｈ）、２．６０（ｔｄ，２Ｈ），  １．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），  １．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の上記ピペリジン塩（Ａ２）（２．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（４ｍｌ，２８．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）で、室温において２時間にわたって処理した。上記反応混合物を希ＨＣｌで洗浄し、その有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ３）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２４６．０（Ｍ＋Ｈ  −ｔＢｕ）。Ｒｔ＝４．１６分。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），  ７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，  １．６，１Ｈ），  ７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．３，１Ｈ），  ７．００（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），  ３．９３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ），  ２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，２．８，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，Ｊ＝６．３，Ｈ），  １．９０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，５．０，２Ｈ），  １．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ），  １．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），  １．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
上記Ｂｏｃ−ピペリジン（６０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４，９５０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、７０℃において１５時間にわたって攪拌し、セライトを通して濾過し、上記濾過ケーキを、ジクロロメタンで洗浄した。上記濾液および洗浄物を濃縮し、その残渣を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＫＭｎＯ４（９５０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）で７０℃においてさらに２４時間にわたって反応させた。濾過、洗浄および濃縮後に、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ：  １：０〜９：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（Ａ４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２６０．０（Ｍ＋Ｈ  −ｔＢｕ）。Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８，１Ｈ），  ７．６０−７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．２，１Ｈ），  ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），  ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６，１．０，１Ｈ），  ４．１０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ），  ３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ），  ２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），  ２．２７（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），  ２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．７，２Ｈ），  １．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ），  １．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８３】
調製１：（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン。
【０１８４】
【化２０】
2010540640.tif 000024
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０１８５】
【化２１】
2010540640.tif 000025
−７８℃において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で添加した。−７８℃において１時間後、ブロモ酢酸メチル（１ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、冷却バスを外し、上記反応混合物を室温において１５時間にわたって保持した。上記反応混合物の分析用ＨＰＬＣスペクトルは、まだいくらかの出発物質があることを示した。濃縮後、その残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄した。その水相を、差異抽出した。その合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３．０ｇ）を得た。これは、いくらかの出発物質を含む。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３３２．１（Ｍ＋Ｈ  −Ｃ（ＣＨ３）３），  ３００．１（Ｍ＋Ｈ-Ｍｅ-ＯＣ（ＣＨ３）３，１００％）。Ｒｔ＝３．５３分。
【０１８６】
工程２：２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０１８７】
【化２２】
2010540640.tif 000026
メタノール（５０ｍｌ）および２０％  ＫＯＨ（５ｍｌ）水溶液中の上記工程１（３．０ｇ）の粗製メチルエステルの溶液を、還流下で１時間にわたって加熱した。エバポレーションし、その残渣を、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨで（数回）洗浄し、その合わせた水相を、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した（３×）。その合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸３を白色固体として得た（１．５３ｇ）。
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３１８．０（ｅ＋），  ３００．１（Ｍ＋Ｈ-ＯＣ（ＣＨ３）３，１００％），  ３７２．４（Ｍ-Ｈ，１００％）。Ｒｔ＝３．０７分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．８．１．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），  ３．１３−３．０８（ｍ，２Ｈ），  ２．９９（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），  ２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．２，１Ｈ），  ２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），  ２．３１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，５．０，１Ｈ），  １．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），  １．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
工程３：（３Ｓ，６ａＲ，１２ａ１Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−３−フェニル−２，３，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］オキサゾロ［３，２−ｉ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【０１９０】
【化２３】
2010540640.tif 000027
工程２の酢酸（１．５０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）  のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液を、水の共沸除去（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｍｏｖａｌ）とともに３日間にわたって還流した。エバポレーション後、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  ９：１）によって精製して、上記標題化合物を白色固体として得た（１．０４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。Ｒｔ＝３．９４分。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），  ７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），  ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），  ５．１３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＰｈ），  ４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ２），  ３．９６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．８２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ２），  ３．７６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．１７（ｍ，１Ｈ），  ３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），  ２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ２．８１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）．  ２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），  ２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ），  １．３９−１．３５（ｍ，１Ｈ），  １．３１（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），  １．１２（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １７８．００（ｓ，ＮＣ＝Ｏ），  １５３．０１（ｓ，Ｎ−ＣＯＯ），  １４５．５０（ｓ），  １３７．８２（ｓ），  １３３．１０（ｓ），  １２７．５８（ｄ），  １２７．４６（ｄ），  １２７．２９（ｄ），  １２５．９９（ｄ），  １２５．３３（ｄ），  １２５．２５（ｄ），  １２５．１５（ｄ），  １２４．１６（ｄ），  １２３．０３（ｄ），  ９９．０３（ｓ，ＣＣＣＮＯ），  ７７．４５（ｓ，ＯＣ（ＣＨ３）３），  ６８．６９（ｔ，ＯＣＨ２），  ５７．５６（ｄ，ＮＣＨ），  ４０．４１−３７．９６（多重項（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）  ｔ），  ３７．９５（ｔ），  ３４．７６（ｔ，ＣＯＣＨ２），  ３３．６３（ｓ），  ２６．９９（ｑ，ＣＨ３）。
【０１９１】
工程４：（３ａＲ，９ｂＳ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
【０１９２】
【化２４】
2010540640.tif 000028
−７８℃において、トリエチルシラン（１．１ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）を、工程４の生成物（８２０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液にＮ２下で添加した。１５分後、ジクロロメタン（０．７５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  塩化チタン（ＩＶ）の溶液を添加した。上記反応混合物を、室温へと５時間で加温し、次いで、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。上記得られた混合物を、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、（３ａＲ，９ｂＳ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン５（８７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３７７．２（１００％，Ｍ＋１）。Ｒｔ＝１．８３分。少量を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋なＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３７−７．２３（ｍ，６Ｈ），  ６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），  ４．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），  ４．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），  ４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），  ３．２９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），  ３．２０−３．０９（ｍ，３Ｈ），  ２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），  ２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），  ２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），  ２．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），  ２．０３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），  １．７６（ｍ，２Ｈ），  １．６１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），  １．５２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
工程５：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０１９４】
【化２５】
2010540640.tif 000029
上記工程４の生成物（８７０ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍｌ，６．９４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で室温において２時間にわたって処理した。濃縮し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  ７：３）によって精製して、（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート６（５５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝４７７．３（１００％  Ｍ＋１），  ４２１．２（１００％）。Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），  ７．１３（ｄ，２Ｈ），  ７．０７（ｔ，１Ｈ），  ６．７５（ｄ，１Ｈ），  ４．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２４（ｄｄ，１Ｈ），  ４．０５−３．９１（ｍ，３Ｈ），  ３．８２（ｄｄ，１Ｈ），  ３．０１−２．８６（ｍ，３Ｈ），  ２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），  ２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ），  １．５７−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
工程６：１−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，９ｂＳ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１（９ｂＨ）−イル）−２−フェニルエチル）ピリジニウムクロリドおよび（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（Ｓ）−２−クロロ−１−フェニルエチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０１９６】
【化２６】
2010540640.tif 000030
−１０℃において、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３４ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のピリジン（０．３２ｍｌ，４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成した白色沈殿物および上記混合物を、さらに１０分間にわたって攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の上記工程５の２−フェニルエタノール（４７６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃において滴下した。上記反応混合物を２時間にわたって攪拌し、冷炭酸水素ナトリウム水溶液へと注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×）。上記粗製生成物の分析用ＨＰＬＣスペクトルは、１：１  比で２つのピークを示し（ＵＶ−２１４）、このピークは、上記ピリジニウム塩および出発物質に対応する。精製しないで、上記粗製混合物を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ，３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）で室温において４時間にわたって処理した。上記反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。上記有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：０〜１０：４、次いで、０：１へ）によって精製して、（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（（Ｓ）−２−クロロ−１−フェニルエチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート８（３５０ｍｇ）および１−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，９ｂＳ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１（９ｂＨ）−イル）−２−フェニルエチル）ピリジニウムクロリド（１８６ｍｇ）を得た。ピリミジニウム塩のデータ：  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝５３８．８（１００％，Ｍ＋１）。Ｒｔ＝２．４１分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６９（ｄ，２Ｈ），  ８．３３（ｔ，１Ｈ），  ７．７５（ｔ，２Ｈ），  ７．６５（ｄ，２Ｈ），  ７．５３−７．３７（ｍ，７Ｈ），  ７．０６（ｄ，１Ｈ），  ５．９１−５．８１（ｍ，１Ｈ），  ５．２１−５．１２（ｍ，２Ｈ），  ４．４９（ｄ，１Ｈ），  ４．００（ｄ，１Ｈ），  ３．９３（ｄ，１Ｈ），  ２．９１−２．８１（ｍ，３Ｈ），  ２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），  ２．１０（ｄｄ，１Ｈ），  １．５０（ｍ，４Ｈ），  １．４９（ｓ，９Ｈ），  ０．６７（ｄ，１Ｈ），  ０．４７（ｔ，１Ｈ）。
【０１９７】
クロロ化合物のデータ：  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝４３９．６（１００％，Ｍ＋１-ｔ−Ｂｕ）。Ｒｔ＝３．９９分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．５３（ｄ，１Ｈ），  ７．４６−７．３５（ｍ，６Ｈ），  ７．２４（ｔ，１Ｈ），  ６．９６（ｄ，１Ｈ），  ５．０７（ｔ，１Ｈ），  ４．５９（ｄ，１Ｈ），  ４．３８（ｄｄ，１Ｈ），  ４．０７（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），  ３．６７（ｄｄ，１Ｈ），  ３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），  ２．８５（ｄｄ，１Ｈ），  ２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），  ２．３６−２．２２（ｍ，３Ｈ），  １．９４（ｔ，１Ｈ），  １．６１（ｍ，３Ｈ），  １．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
工程７：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１−（１−フェニルビニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０１９９】
【化２７】
2010540640.tif 000031
（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１−（１−フェニルビニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製の代替法。
【０２００】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）および水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）中の上記工程５のアルコール（７１．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１７０℃において８時間にわたって加熱した。上記溶媒を高真空下でエバポレートし、その残渣を、水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１−（１−フェニルビニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート９（６９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝４５９．８（１００％，Ｍ＋）。Ｒｔ＝３．６８分。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．３１−７．１４（ｍ，７Ｈ），  ６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），  ５．６５（ｓ，１Ｈ），  ４．８４（ｓ，１Ｈ），  ４．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），  ４．０（ｍ，２Ｈ），  ２．９５（ｍ，３Ｈ），  ２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），  ２．３２−２．２３（ｍ，３Ｈ），  １．６１−１．５２（ｍ，３Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ），  １．３５（ｔ，１Ｈ）。
【０２０１】
工程８：（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン。
【０２０２】
【化２８】
2010540640.tif 000032
上記工程７のＢｏｃ保護インドール（６９ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＨＣｌ水溶液（６Ｎ，１ｍｌ）と一緒に１時間にわたって還流下で加熱した。濃縮したところ、粗製（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オンを得た。
【０２０３】
（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オンの代替調製。
【０２０４】
工程１：（３ａＲ，９ｂＳ）−１−（１−フェニルビニル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン。
【０２０５】
【化２９】
2010540640.tif 000033
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の（３ａＲ，９ｂＳ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン（工程４，２．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液を、１７０℃において４時間にわたって加熱した。上記反応混合物をエバポレートした。その残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。上記抽出物を濃縮して、上記標題化合物を褐色油状物として得た（１．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３５９．６（１００％，Ｍ＋）。Ｒｔ＝１．６９分。
【０２０６】
工程２：（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン。
【０２０７】
【化３０】
2010540640.tif 000034
上記からの粗製フェニルビニルピロリジノン（１．５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液を、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）とともに１時間にわたって還流した。濃縮後、その残渣を、ブライン中に溶解し、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（３×）。上記抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、上記標題ピロリジノン（９００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２５７．５（１００％，Ｍ＋）。Ｒｔ＝１．６５分。
【０２０８】
調製２：１−（（３ａＲ，９ｂＳ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１（９ｂＨ）−イル）エタノン。
【０２０９】
【化３１】
2010540640.tif 000035
工程１：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２１０】
【化３２】
2010540640.tif 000036
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の上記（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン（９００ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３ｍｌ）および炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）で、室温において１時間にわたって処理した。上記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。その有機相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで再抽出した（２×）。その合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  最大０：１００％まで）によって精製して、（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート１２（７００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３０１．５（Ｍ-ｔ−Ｂｕ＋Ｈ，１００％）。Ｒｔ＝３．０４分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．３６（ｄ，１Ｈ），  ７．２５（ｔｄ，１Ｈ），  ７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），  ６．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），  ４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ），  ４．０２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），  ３．９０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），  ３．０１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），  ２．８９（ｔｄ，Ｊ＝１３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），  ２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），  ２．２９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），  ２．２３−２．４４（ｍ，３Ｈ），  １．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），  １．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），  １．４１（ｓ，９Ｈ），  １．３７−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
工程２：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２１２】
【化３３】
2010540640.tif 000037
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ，５ｍｌ）中の上記工程１の２−オキソ−インドール（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって還流下で加熱した。上記反応混合物を濃縮した。その残渣をジクロロメタン（約１００ｍｌ）中に溶解し、水（約１０ｍｌ）、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）で処理した。その有機相を集め、その水相を、ジクロロメタンで再抽出した。その合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  最大４：１まで）によって精製して、（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート１３（５２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３４３．６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。Ｒｔ＝１．８２分。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  １０．４６（ｍ，１Ｈ），  ９．３６（ｍ，１Ｈ），  ７．５６（ｄ，１Ｈ），  ７．３４（ｄ，１Ｈ），  ７．２７（ｔ，１Ｈ），  ７．１２（ｔ，１Ｈ），  ４．３５（ｍ，１Ｈ），  ３．９３（ｔ，２Ｈ），  ３．１８（ｍ，２Ｈ），  ２．８７（ｑ，２Ｈ），  ２．４９（ｍ，１Ｈ），  ２．３４−２．０５（ｍ，３Ｈ），  １．８０−１．５７（ｍ，６Ｈ），  １．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２１３】
工程３：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−アセチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２１４】
【化３４】
2010540640.tif 000038
上記工程２の生成物（５２ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）および塩化アセチル（０．０１４ｍｌ）で１時間にわたって処理した。上記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その有機相を濃縮して、（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−アセチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート１４（４７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３２９．６（Ｍ＋−ｔＢｕ，１００％）。Ｒｔ＝３．２１分。
【０２１５】
工程４：１−（（３ａＲ，９ｂＳ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１（９ｂＨ）−イル）エタノン。
【０２１６】
【化３５】
2010540640.tif 000039
上記工程３の生成物（４７ｍｇ）のＢｏｃ保護基を、ＴＦＡでの処理によって外して、１−（（３ａＲ，９ｂＳ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１（９ｂＨ）−イル）エタノン１５（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２８５．５（Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝１．３９分。
【０２１７】
調製３：（３ａＲ，９ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］。
【０２１８】
【化３６】
2010540640.tif 000040
工程１：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２１９】
【化３７】
2010540640.tif 000041
水素化ナトリウム（油中に６０％分散，５８ｍｇ）を、無水２，２，４−トリメチルペンタンで洗浄し、無水ＴＨＦ中に懸濁した。過塩素酸リチウム（７８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、０℃において上記懸濁物に懸濁し、続いて、０℃においてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１４２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０４ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、室温において１時間にわたって攪拌し、次いで、還流下で１時間にわたって加熱した。濃縮したところ、上記標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３７１．６（Ｍ＋），  ３１５．５（Ｍ-ｔＢｕ＋１，１００％）。Ｒｔ＝３．１２分。
【０２２０】
工程２：上記工程１の生成物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で室温において１時間にわたって処理した。上記混合物を濃縮し、その残渣をジクロロメタン中に溶解した。上記得られた溶液を、ブラインと６Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）との混合物で洗浄した。その水相を、ジクロロメタンで再抽出した（２×）。その合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（３ａＲ，９ｂＳ）−１−メチル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン１９（１１５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２７１．５（Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝１．１３分。
【０２２１】
調製４：（３ａＲ，９ｂＳ）−１−（２−メトキシエチル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン。
【０２２２】
上記標題化合物を、調製３の手順に従って調製した。
【０２２３】
工程１  中間体：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２２４】
【化３８】
2010540640.tif 000042
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝４１５．６（Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝３．１２分。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．３５（ｄｄ，１Ｈ），  ７．２９（ｔｄ，１Ｈ），  ７．１９（ｔｄ，１Ｈ），  ６．０８（ｄｄ，１Ｈ），  ４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），  ３．３５−３．２０（ｍ，３Ｈ），  ３．１５（ｔ，１Ｈ），  ３．１１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），  ２．８９−２．７６（ｍ，２Ｈ），  ２．６１（ｄｄ，１Ｈ），  ２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），  ２．１３（ｔｄ，１Ｈ），  ２．０１（ｄｄ，２Ｈ），  １．４６（ｍ，２Ｈ），  １．３１（ｓ，９Ｈ），  １．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
工程２  標題化合物：  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３１５．５（Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝１．３０分。
【０２２６】
調製５：エチル  ２−（（３ａＲ，９ｂＳ）−２−オキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１（９ｂＨ）−イル）アセテート。
【０２２７】
上記標題化合物を、調製３の手順に従って調製した。
【０２２８】
【化３９】
2010540640.tif 000043
工程１  中間体：（３ａＲ，９ｂＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２２９】
【化４０】
2010540640.tif 000044
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝４２９．６（Ｍ＋），  ３７３．５（Ｍ-ｔＢｕ＋１，１００％）。Ｒｔ＝３．１２分。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．４０（ｄｄ，１Ｈ），  ７．２９（ｔｄ，１Ｈ），  ７．１５（ｔｄ，１Ｈ），  ６．９９（ｄｄ，１Ｈ），  ４．６９（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ），  ４．２１（ｄ，１Ｈ），  ４．０４−３．９０（ｍ，２Ｈ），  ３．６６（ｄ，１Ｈ），  ３．５８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），  ３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．８４（ｄ，１Ｈ），  ２．７８（ｄｄ，１Ｈ），  ２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），  ２．２４（ｔｄ，１Ｈ），  ２．１５（ｄ，１Ｈ），  ２．１４（ｄｄ，１Ｈ），  １．６２−１．４８（ｍ，３Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２３０】
工程２  標題化合物：  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３２９．５（Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝１．３０分。
【０２３１】
調製６：３，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］フラン−５，４’−ピペリジン］−２−オン。
【０２３２】
【化４１】
2010540640.tif 000045
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−３，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］フラン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【０２３３】
【化４２】
2010540640.tif 000046
Ｚｎ（ＢＨ４）２を、公知の手順（Ｂｅａｔｒｉｘ  Ｍｅｒｌａ，Ｈａｎｓ−Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｇｒｕｍｂａｃｈ，Ｎｉｋｏｌａｕｓ  Ｒｉｓｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８  １６０９−１６１４）に従って調製した。０℃において、塩化亜鉛（無水，５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．７２ｇ，７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記反応混合物を、０℃において２時間にわたって攪拌した。Ｎ２下で濾過した後、上記水素化ホウ素溶液（９ｍｌ）を、上記ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５８９ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。1時間後、さらなる水素化ホウ素溶液（９ｍｌ）を添加し、上記混合物を、１５時間にわたって攪拌した。上記混合物を、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。上記抽出物を濃縮し、その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、上記標題化合物を得た（１４０ｍｇ）。
【０２３４】
ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝３０２．４３（Ｍ＋−ｔＢｕ  ＋１）。２５８．４（Ｍ-Ｂｏｃ＋１，１００％）。Ｒｔ＝３．４０分。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．３２（ｄｄ，１Ｈ），  ７．３０（ｄｄ，１Ｈ），  ７．２５（ｔｄ，１Ｈ），  ７．１６（ｔｄ，１Ｈ），  ４．８８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０２（ｍ，２Ｈ），  ２．９３（ｔｄ，１Ｈ），  ２．８２（ｔｄ，１Ｈ），  ２．６４（ｄｄ，１Ｈ），  ２．５１（ｄｄ，１Ｈ），  ２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），  １．９９（ｔｄ，１Ｈ），  １．８８（ｔｄ，１Ｈ），  １．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ），  １．４２（ｓ，９Ｈ），  １．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
工程２：３，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］フラン−５，４’−ピペリジン］−２−オン。
【０２３６】
上記工程１の生成物（１４０ｍｇ）のＢｏｃ保護基を、室温においてジクロロメタン（５ｍｌ）中のＴＦＡ（１ｍｌ）での３時間での処理によって外して、上記標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２５８．４  （Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝１．３０分。
【０２３７】
調製７：３，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］フラン−５，４’−ピペリジン］。
【０２３８】
【化４３】
2010540640.tif 000047
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
【化４４】
2010540640.tif 000048
水素化ホウ素リチウム（８４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の粉末を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、上記混合物を室温において１５時間にわたって攪拌した。次いで、ＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。上記混合物を濃縮し、その残渣を、ブライン中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。上記抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  最大６：４まで）によって精製して、上記ジオール生成物（９０ｍｇ）を得た。
【０２３９】
工程２：３，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］フラン−５，４’−ピペリジン］。
【０２４０】
−６０℃において、ＢＦ３ＯＥｔ２を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の上記工程１のジオール生成物（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記添加の後、上記反応混合物を室温へと加温し、一晩保持し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その水相を、ジクロロメタンで抽出した（２×）。その合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、上記標題化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフト［１，２−ｂ］フラン−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｅ＝２４４．４（Ｍ＋，１００％）。Ｒｔ＝１．２２分。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．４０（ｄｄ，１Ｈ），  ７．３７（ｄｄ，１Ｈ），  ７．２３（ｔｄ，１Ｈ），  ７．１５（ｔｄ，１Ｈ），  ４．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．９３（ｑ，１Ｈ），  ３．８０（ｔｄ，１Ｈ），  ３．５８（ｍ，１Ｈ），  ２．９８（ｍ，３Ｈ），  ２．４９−２．１８（ｍ，４Ｈ），  １．７２−１．５２（ｍ，３Ｈ），  １．４４−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【実施例】
【０２４１】
実施例１：１’−シクロヘキシル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン。
【０２４２】
【化４５】
2010540640.tif 000049
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の（３ａＲ，９ｂＳ）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン（２２ｍｇ）およびシクロヘキサノン（３６ｍｇ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（０．０５ｍｌ）を添加し、上記得られた溶液を、４０℃において３時間にわたって攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ）で３時間にわたって処理し、室温へと冷却した。上記反応混合物を、ジクロロメタンで５ｍｌへと希釈し、次いで、ブラインと６Ｎ  ＮａＯＨとの混合物で処理した。その有機層を分離し、濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（３ａＲ，９ｂＳ）−１’−シクロヘキシル−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［ｇ］インドール−５，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オンをＴＦＡ塩として得た。
【０２４３】
化学分野の当業者は、公知の合成方法論とともに上記実施例およびスキームを使用して、以下の表２の化合物を含む本発明の化合物を合成し得る。
【０２４４】
【表２−１】
2010540640.tif 000050
【０２４５】
【表２−２】
2010540640.tif 000051
【０２４６】
【表２−３】
2010540640.tif 000052
【０２４７】
【表２−４】
2010540640.tif 000053
【０２４８】
【表２−５】
2010540640.tif 000054
【０２４９】
【表２−６】
2010540640.tif 000055
（ＶＩ．化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
（ムスカリン作用性レセプター活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的移動）
ムスカリン作用性レセプター（Ｍ１〜Ｍ５）を発現するＣＨＯ細胞を、３７℃において、５％  ＣＯ２を含む加湿雰囲気中で、組織培養フラスコ中で単層として増殖させ、３〜５日ごとに継代する。上記増殖培地は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ＃  １２４３０−０５４）（この培地は、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  を含み、ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，ｃａｔ＃  ＳＨ３００７１．０３）、０．１ｍＭのＭＥＭ  非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｔ＃  １１１４０−０５０）、１ｍＭ  ＭＥＭ  ピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃  １１３６０−０７０）ならびに１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃  １５１４０−１２２）を補充した）である。上記組換えムスカリン作用性レセプター細胞株を、２５μｇ／ｍｌ  ゼオシン（ｚｅｏｃｉｎ）と５００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌ  ピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌ  ゼオシンと２．５μｇ／ｍｌ  ブラストサイジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）、もしくは５０μｇ／ｍｌ  ゼオシンと４μｇ／ｍｌ  ピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地とともに抗生物質圧下で増殖させる。
【０２５０】
細胞を、Ｖｅｒｓｅｎｅ（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃  １５０４０−０６６）を用いて８０〜９０％コンフルエンスにおいて回収し、遠心分離によって集め、バックウォール（ｂａｃｋ−ｗａｌｌｅｄ）透明底の３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔ，ポリ−Ｄ−リジン，Ｃａｔ＃３５６６６３）中、５，０００〜１０，０００細胞／ウェルの密度においてカルシウムアッセイを行う前に、１８〜２４時間にわたって播種する。上記実験の日に、上記細胞を、１ｍＭ  プロベベネシドを含むバス１緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ  グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．４）を使用して、プレート洗浄機（Ｂｉｏｔｅｃｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＥＬＸ  ４０５）で洗浄する。つぎに、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（１ｍＭ  プロベネシドを含むバス１緩衝液中４μＭのＦｌｕｏ−３  ＡＭが２５μｌ／ウェル，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−１２４１）を、上記プレート洗浄後に、各ウェルに残っている上記２５μｌのバス１に添加し、上記色素を、上記組織培養用インキュベーター中に３７℃において６０〜９０分にわたって添加した。上記蛍光色素を、１ｍＭ  プロベネシドを含むバス１を用いてプレート洗浄機を使用して除去し、洗浄後に、この溶液の２５μｌ／ウェルを残しておく。あるいは、細胞に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製のカルシウムインジケーター（カルシウム３アッセイ試薬，  Ｃａｔ  ＃  Ｒ７１８１）を添加し得、１ｍＭ  プロベネシドを含むバス１中の５μｌの５×溶液色素（１０ｍｌ／色素フラスコ  ｃａｔ＃  Ｒ７１８２で２０×溶液を生成する）を同じ緩衝液の２０μｌに添加し得る。６０分にわたって添加した後、上記実験を、上記色素を除去することなしに行い得る。
【０２５１】
化合物を、１ｍＭ  プロベネシドを含むバス１中に予めスポットした上記化合物を再構成することによって、９６ウェルプレート（丸底，Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｃａｔ＃  ３６５６）中に２×濃度において調製する。ＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であり、ＤＭＳＯの量は、上記アッセイプレート間で正規化される。ムスカリン作用性レセプターに対する上記化合物のアゴニスト作用を決定するために、上記再構成した化合物を、上記細胞アッセイプレート（２５μｌ／ウェルを含む）に、ＦＬＩＰＲ  ３  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）のマルチチャネルロボットシステムを用いて、添加する（２５μｌ  化合物／ウェル）。ムスカリン作用性レセプターに対する上記化合物の機能的阻害作用を決定するために、上記再構成した化合物を、上記アッセイプレートに添加し（２５μｌ  化合物／ウェル）、各ムスカリンサブタイプに対して、３×ＥＣ８０において２５μｌのカルバコールを添加する前に、１５分間にわたってプレーインキュベートする。あるいは、上記化合物を、上記アゴニストと同時に載せうる。両方のアッセイモードにおいて、ＦＬＩＰＲ  ３機器を使用して、蛍光を６０秒にわたって記録する（励起波長は、４８８ｎｍであり、発光波長は５４０ｎｍである）。
【０２５２】
上記ムスカリン作用性化合物の有効性、効力および選択性を、全ファミリー（Ｍ１〜Ｍ５細胞）にわたって上記化合物の活性をスクリーニングすることによって評価した。化合物をまた、他のタンパク質（例えば、他のＧＰＣＲ）に対する活性についておよびＭ４レセプターに対する選択性を決定するためのイオンチャネルについてスクリーニングした。
【０２５３】
本発明の化合物は、他のレセプタータイプよりも、Ｍ１および／もしくはＭ４ムスカリン作用性レセプター選択性を調節することが分かった。
【０２５４】
Ｍ１およびＭ４レセプターを調節することに対する、上記ムスカリン作用性の式（Ｉ、Ｉａ、およびＩｂ）の化合物の活性および効力の例は、以下の表３に示される。上記Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４についての化合物活性は、活性が２．０μＭより低いと測定されれば「＋＋＋」、活性が２．０μＭ〜５．０μＭであると測定されれば「＋＋」、活性が５．０μＭより高いと測定されれば「＋」、そしてデータが得られなかったら「−」で表す。Ｍ１およびＭ４調節の効力は、効力が１００％より高いと計算されれば「＋＋＋」、効力が１００％〜２５％であると計算されれば「＋＋」、効力が２５％より低いと計算されれば「＋」、そしてデータが得られなかったら「−」で表す。１００％効力が、カルバコールコントロールで得られた最大応答であることに注意すべきである。
【０２５５】
【表３−１】
2010540640.tif 000056
【０２５６】
【表３−２】
2010540640.tif 000057
（ＶＩＩ．他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、例示であって、本発明の範囲を限定しないことが意図されることは、理解されるべきであり、発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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