(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化７】
0006298539.tif 000018
または薬学的に許容される塩を含み、ここで、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、被験体に投与される唯一の抗がん療法であり、前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトであり、
前記ヒトは、二つもしくはそれより多くの用量の抗体処置のために投与される治療用抗体を含むレジメン、または（２）二つもしくはそれより多くのサイクルの細胞毒性処置のために投与される少なくとも１種の細胞毒性剤を含むレジメンが投与されたヒトである、組成物。
【請求項２】
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化８】
0006298539.tif 000019
または薬学的に許容される塩を含み、
前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に投与される唯一の抗がん療法であり、
前記被験体が、（ｉ）少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組合せであるヒトであり、
前記ヒトは、二つもしくはそれより多くの用量の抗体処置のために投与される治療用抗体を含むレジメン、または（２）二つもしくはそれより多くのサイクルの細胞毒性処置のために投与される少なくとも１種の細胞毒性剤を含むレジメンが投与されたヒトである、組成物。
【請求項３】
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化９】
0006298539.tif 000020
または薬学的に許容される塩を含み、
前記被験体が、他のいかなる抗がん処置も受けていないヒトであり、
前記被験体が、（ｉ）少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組合せであり、
前記ヒトは、二つもしくはそれより多くの用量の抗体処置のために投与される治療用抗体を含むレジメン、または（２）二つもしくはそれより多くのサイクルの細胞毒性処置のために投与される少なくとも１種の細胞毒性剤を含むレジメンが投与されたヒトである、組成物。
【請求項４】
前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有する、請求項１、２、または３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記被験体が、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、請求項１、２、３、または４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記被験体が、少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記被験体が、少なくとも一つの抗がん処置による処置の後に再発している、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に１日２回投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
約８００ｍｇの前記式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に１日２回投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有し、
約８００ｍｇの前記式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に１日２回投与される、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記がんが、血液悪性腫瘍である、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記がんが、白血病である、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記白血病が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記がんが、リンパ腫である、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ヒトにおけるがんの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物：
【化１０】
0006298539.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ここで、前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、被験体に投与される唯一の抗がん療法であり、前記ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有し、
前記ヒトは、二つもしくはそれより多くの用量の抗体処置のために投与される治療用抗体を含むレジメン、または（２）二つもしくはそれより多くのサイクルの細胞毒性処置のために投与される少なくとも１種の細胞毒性剤を含むレジメンが投与されたヒトである、使用。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物の前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩の群から選択される、請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物の前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩の群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は一般に、治療学および医薬品化学の分野、さらに具体的には、例えば、白血病およびリンパ腫を含めたがんの処置における特定の脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
いくつかのイミダゾピラジン化合物が、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性の阻害について研究されている。Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板、および破骨細胞を含めた種々の細胞型において、免疫受容体およびインテグリンが媒介するシグナル伝達において重大な役割を果たす非受容体型チロシンキナーゼである。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが公知であるＢ細胞受容体によるシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、特定のタイプの血液悪性腫瘍を処置するのに有用であり得る。このような血液悪性腫瘍の例は、がん、例えば、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含む。さらに、Ｓｙｋ活性の阻害は、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）、アレルギー性障害および自己免疫疾患を含めた他の疾患および状態の処置に対して有用であると考えられる。
【０００４】
Ｓｙｋ活性を阻害することが見出されている一つのこのような化合物は、式Ｉ：
【化１】
0006298539.tif 000002
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である。エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）としても公知であるこの化合物およびその合成は、その全体が、および特に、この化合物を作製する方法に関して、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８，４５０，３２１号および同第８，４５５，４９３号に記載されている。例えば、米国特許第８，４５０，３２１号、実施例１および２を参照されたい。
【０００５】
特定のゲノムの異常は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を経験している患者において、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せの場合など、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の処置に対する耐性と関連することは公知であった。この問題について考察している論文は、１７ｐ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、Ｔｕｒｇｕｔら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ＆  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００７年、第４８巻、第２号：３１１〜３２０頁；Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＮＯＴＣＨ１  ａｒｅ  ａｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｒｏｓｓｉら、Ｂｌｏｏｄ、２０１２年、１１９巻、５２１〜５２９頁；ＴＰ５３  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｚｅｎｚら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、第２８巻、第２９号、２０１０年１０月１０日、４４７３〜４４７９頁；ＳＦ３Ｂ１  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｗａｎｇら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１１年、３６５巻、２４９７〜２５０６頁；およびＭｕｔａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  ＡＴＭ  Ａｌｌｅｌｅ  Ｉｓ  ａｎ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎ  １１ｑ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ、Ａｕｓｔｅｎら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、第２５巻、第３４号、２００７年１２月１日、５４４８〜５４５７頁を含む。
【０００６】
Ｓｙｋ阻害剤であるホスタマチニブは、Ｓｙｋキナーゼを標的とすることに基づいたＢ細胞悪性腫瘍のための治療として提案された（Ｓｈａｒｍａｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．、２００７年；２５巻（補遺１８Ｓ））。ホスタマチニブに対する奏効率は、少なくとも５０％の部分的なリンパ節の縮小を経験している６人の被験体に基づいて５４．５％であると報告された。残念ながら、ホスタマチニブ処置は、試験のフェーズ２部分において処置された参加者の間に見られる、１８週という相対的に短い全無進行生存（ＰＦＳ）を伴い、ＰＦＳは、ＣＬＬ／ＳＬＬを有する１１人の被験体について６．４カ月であった（Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇら、Ｂｌｏｏｄ、２０１０年；１１５巻（１３号）：２５７８〜２５８５頁）。ホスタマチニブのさらなる臨床開発は報告されておらず、この剤のオフターゲット活性からおそらくもたらされる、用量を制限する有害事象（ＡＥ）によって、さらなるＳｙｋ選択的剤に対する必要性が強調される。
【０００７】
望ましいのは、Ｓｙｋの阻害に対して応答性である疾患の処置を、処置に対する耐性と関連する可能性があるゲノムの異常を有する被験体を含め、疾患のリスクがあると考えてもよく、標準的処置に対して難治性であり、かつ／または標準的処置の後に再発している被験体を含めた、このような処置を必要とする被験体において行う方法である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】１７ｐ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、Ｔｕｒｇｕｔら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ＆  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００７年、第４８巻、第２号：３１１〜３２０頁
【非特許文献２】Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＮＯＴＣＨ１  ａｒｅ  ａｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｒｏｓｓｉら、Ｂｌｏｏｄ、２０１２年、１１９巻、５２１〜５２９頁
【非特許文献３】ＴＰ５３  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｚｅｎｚら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、第２８巻、第２９号、２０１０年１０月１０日、４４７３〜４４７９頁
【非特許文献４】ＳＦ３Ｂ１  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｗａｎｇら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１１年、３６５巻、２４９７〜２５０６頁
【非特許文献５】Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  ＡＴＭ  Ａｌｌｅｌｅ  Ｉｓ  ａｎ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｎ  １１ｑ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ、Ａｕｓｔｅｎら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、第２５巻、第３４号、２００７年１２月１日、５４４８〜５４５７
【非特許文献６】Ｓｈａｒｍａｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．、２００７年；２５巻（補遺１８Ｓ）
【非特許文献７】Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇら、Ｂｌｏｏｄ、２０１０年；１１５巻（１３号）：２５７８〜２５８５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
概要
本明細書において、がんの処置を、それを必要とする被験体において行う方法であって、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物：
【化２】
0006298539.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。一実施形態において、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有するヒトである。別の実施形態において、被験体は、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。
【００１１】
本明細書においてさらに、がんの処置を、それを必要とする被験体において行う方法であって、上記方法は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含み、化合物または薬学的に許容されるその塩が、被験体に投与される唯一の抗がん療法であり、被験体が、（ｉ）少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組合せであるヒトである、方法も提供される。
【００１２】
本明細書においてさらに、がんの処置を、それを必要とする被験体において行う方法であって、上記方法は、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含み、被験体が、他のいかなる抗がん処置も受けていないヒトであり、被験体が、（ｉ）少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組合せである、方法も提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、被験体は、１種または複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用した他のいかなる抗がん処置も受けていない。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤は、ある特定の実施形態において、構造が以下に提供されている化合物Ａ（イデラリシブ）、Ｂ（アカリシブ（ａｃａｌｉｓｉｂ））、およびＣを含み得る。
【化３】
0006298539.tif 000004
【００１４】
いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性である。他の実施形態において、被験体は、少なくとも一つの抗がん処置による処置の後に再発している。
【００１５】
いくつかの実施形態において、約５００ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、被験体に１日２回投与する。一実施形態において、約６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、被験体に１日２回投与する。別の実施形態において、約７００ｍｇ〜９００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、被験体に１日２回投与する。さらに別の実施形態において、約８００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、被験体に１日２回投与する。
【００１６】
一つの変化形において、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有するヒトであり、約８００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、被験体に１日２回投与する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、がんは、血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは、白血病である。一実施形態において、白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。ある特定の実施形態において、がんは、リンパ腫である。一実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一つの変化形において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および／または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。このように、一態様において、被験体は、血液悪性腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫を有するヒトであることが理解される。
【００１８】
ある特定の実施形態において、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式Ｉの化合物：
【化７】
0006298539.tif 000005
または薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである、方法。
（項目２）
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式Ｉの化合物：
【化８】
0006298539.tif 000006
または薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記化合物または前記薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に投与される唯一の抗がん療法であり、
前記被験体が、（ｉ）少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組合せであるヒトである、方法。
（項目３）
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法であって、前記被験体に治療有効量の式Ｉの化合物：
【化９】
0006298539.tif 000007
または薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記被験体が、他のいかなる抗がん処置も受けていないヒトであり、
前記被験体が、（ｉ）少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、またはこれらの組合せである、方法。
（項目４）
前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有する、項目１、２、または３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記被験体が、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、項目１、２、３、または４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記被験体が、１種または複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用した他のいかなる抗がん処置も受けていない、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記被験体が、少なくとも一つの抗がん処置に対して難治性である、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記被験体が、少なくとも一つの抗がん処置による処置の後に再発している、項目１から６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に１日２回投与される、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
約８００ｍｇの前記式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に１日２回投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有し、
約８００ｍｇの前記式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記被験体に１日２回投与される、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記がんが、血液悪性腫瘍である、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記がんが、白血病である、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記白血病が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記がんが、リンパ腫である、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、項目１から１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
ヒトにおけるがんの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物：
【化１０】
0006298539.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、使用。
（項目２０）
がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための医薬組成物であって、前記被験体が、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトであり、前記組成物が、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化１１】
0006298539.tif 000009
または薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
（項目２１）
前記式Ｉの化合物の前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩の群から選択される、項目１から１８のいずれかに記載の方法、項目１９に記載の使用、または項目２０に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、健康なヒト被験体における定常状態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の最大血漿レベルを示すグラフである。
【００２０】
【図２】図２は、特定の血液悪性腫瘍を患っているヒト被験体における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治験を示すプロセス系統図である。
【００２１】
【図３】図３は、試験における被験体時間を示すグラフである。
【００２２】
【図４】図４は、ＣＬＬを有するヒト被験体における、調査者がアセスメントした式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の結節の応答を示すグラフである（有効性データセット、ｎ＝２９）。
【００２３】
【図５】図５は、ＮＨＬを有するヒト被験体における、調査者がアセスメントした式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の結節の応答を示すグラフである（有効性データセット、ｎ＝２４）。
【００２４】
【図６】図６は、ＣＬＬを有するヒト被験体における長期に亘る絶対リンパ球数（ＡＬＣ）および腫瘍量の間の関係を示すグラフである。
【００２５】
【図７】図７は、７８人のヒト被験体のうち９人（１２％）において起こった、グレード３および４のＡＬＴの可逆的上昇を示すグラフである。
【００２６】
【図８】図８は、ＣＬＬを有するヒト被験体（ｎ＝３５）における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に続く経路のモジュレーションを示す一組のグラフを提供する。
【００２７】
【図９】図９は、ＣＬＬを有するヒト被験体（ｎ＝２０）における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩による投与後のＢＣＲが媒介するケモカイン／サイトカインの阻害を示す一組のグラフを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
以下の説明は、例示的な組成物および方法を記載する。しかし、このような記載は、本開示の範囲に対する限定を意図するのではなく、代わりに例示的な実施形態の記載として提供することを認識すべきである。
【００２９】
本明細書において、がんの処置を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）の特定の集団において行う方法であって、このような被験体に治療有効量の式Ｉの化合物：
【化４】
0006298539.tif 000010
または薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００３０】
式Ｉの化合物はまた、その化合物名：６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンによって言及され得る。提供される化合物名はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して命名され、化合物構造は、ＣＡＳおよびＩＵＰＡＣを含めた他の一般に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名または同定され得ることを当業者は理解する。式Ｉの化合物を合成するための一つの方法は、例えば、米国特許第８，４５０，３２１号において従前に記載されている。
【００３１】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含めた本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態、またはその塩を表すことを意図する。同位体標識化合物またはその塩は、１個またはそれより多くの原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いては、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物またはその塩、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれているもの。このような同位体標識化合物またはその塩は、薬物または基質組織分布アッセイを含む、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは被験体（例えば、ヒト）の放射性処置において有用であり得る。
【００３２】
本開示はまた、炭素原子に結合している１個からｎ個の水素が、重水素で置き換えられている（ｎは、分子中の水素の数である）、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含む。このような化合物は、代謝に対する耐性の増加を示し得、したがって哺乳動物に投与したときに、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００３３】
本開示の重水素で標識または置換した治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、投薬必要量の低減および／または治療係数の改善に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがある。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いて、下記のスキームまたは実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。重水素は、この文脈において、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩において置換基と見なされることが理解される。
【００３４】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体であると特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ）と特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００３５】
薬学的に許容される塩
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を、被験体（例えば、ヒト）に投与する。
【００３６】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない材料を指し、例えば、この材料は、いかなる有意な望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、材料が含有されている組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。薬学的に許容されるビヒクル（例えば、担体、アジュバント、および／または他の賦形剤）は好ましくは、毒物学的試験および製造試験に関して必要とされる標準を満たしており、かつ／または米食品医薬品局によって準備されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれている。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。塩の例は、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、式中、ｎは、０〜４である）を含み得る。さらに、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順によって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で処理することによって生成し得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を理解する。
【００３８】
医薬組成物
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物中に存在する。薬学的に許容されるビヒクルは、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または他の賦形剤を含み得、他の成分は、これらが製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でない限り、薬学的に許容されると見なすことができる。
【００３９】
本明細書に記載されている医薬組成物は、任意の通常の方法、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投薬量によって当業者が決定することができる。このような製剤は、投与した剤の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏでのクリアランス速度に影響を与えることができる。これらの医薬組成物は、処置される状態に応じて製剤化され、全身的または局所的に投与され得る。
【００４０】
用語「担体」は、化合物が一緒に投与される、希釈剤、崩壊剤、沈殿阻害剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、および他の賦形剤およびビヒクルを指す。担体は、概ね本明細書、さらに「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎにも記載されている。担体の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、およびシリコーンエマルジョンが含まれる。しかし、医薬組成物のために選択した担体、および組成物中のこのような担体の量は、製剤の方法（例えば、乾式造粒製剤、固体分散製剤）によって変わり得ることは理解すべきである。
【００４１】
用語「希釈剤」は一般に、送達の前に対象とする化合物を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤はまた、化合物を安定化させる役割を果たすことができる。希釈剤の例は、デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、第二リン酸カルシウム、セルロース、圧縮糖、無水リン酸水素カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、およびリン酸三カルシウムを含み得る。
【００４２】
用語「崩壊剤」は一般に、固体調製物への添加によって、投与後にその分散または崩壊を促進し、その急速な溶解を可能とするようにできるだけ効率的に活性成分の放出を可能とする物質を指す。崩壊剤の例は、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸を含み得る。
【００４３】
用語「沈殿阻害剤」は一般に、過飽和溶液からの活性剤の沈殿を防止または阻害する物質を指す。沈殿阻害剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【００４４】
用語「界面活性剤」は一般に、活性剤の濡れを改善するかまたは活性剤の溶解度を改善することができる、液体および固体の間の表面張力を低下させる物質を指す。界面活性剤の例は、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００４５】
用語「流動促進剤」は一般に、錠剤圧縮の間の流れ特性を改善しかつ固化防止効果を生じさせるために錠剤およびカプセル製剤中で使用される物質を指す。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトを含み得る。
【００４６】
用語「結合剤」は一般に、担体の活性および不活性な構成要素を一つに結合して、粘着性部分および分離した部分を維持するのに使うことができる任意の薬学的に許容される膜を指す。結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、およびエチルセルロースを含み得る。
【００４７】
用語「滑沢剤」は一般に、粉末ブレンドに加えられ、圧縮された粉末塊が打錠またはカプセル化プロセスの間に設備に固着することを防止する物質を指す。滑沢剤はダイからの錠剤の排出を助長することができ、粉体流を改善することができる。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはタルク；および可溶化剤、例えば、ラウリン酸、オレイン酸、およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含めた脂肪酸を含み得る。
【００４８】
処置の方法
本明細書において、治療的または予防的にＳｙｋ活性を選択的または特異的に阻害する、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法が提供される。この方法は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に、Ｓｙｋ活性を阻害するのに十分な量で投与することを含む。この方法を用いて、症状もしくは病理がＳｙｋの発現もしくは活性によって媒介される状態を患っているかまたはこの状態になりやすい被験体（例えば、ヒト）を処置することができる。
【００４９】
「処置」または「処置する」とは、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、以下の一つまたは複数を含み得る。
（ｉ）疾患に起因する一つまたはそれより多く（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）の症状を減少させること；
（ｉｉ）疾患の程度を減少させ、かつ／または疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を遅延させること）；
（ｉｉｉ）疾患の拡散（例えば、転移）を遅延させること；
（ｉｖ）疾患の再発および／または疾患の進行を遅延させ、または遅らせること；
（ｖ）病態を寛解し、かつ／または疾患の緩解を提供し（部分的もしくは全体的）、かつ／または疾患を処置するのに必要とされる一つもしくはそれより多くの他の医薬の用量を減少させること；
（ｖｉ）生活の質を向上させること、ならびに／あるいは
（ｖｉｉ）生存を延長させること。
【００５０】
疾患または状態の発生を「遅延させる」とは、疾患または状態の発生を後ろ倒しにし、妨げ、遅らせ、遅滞させ、安定化させ、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、疾患もしくは状態の病歴、および／または処置される被験体に応じて様々な長さの期間であってよい。疾患または状態の発生を「遅延」させる方法は、この方法を使用しない場合と比較したとき、所与の時間フレームにおける疾患もしくは状態の発生の可能性を低減させ、かつ／または所与の時間フレームにおける疾患もしくは状態の程度を低減させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の被験体を使用した臨床試験に基づいている。疾患または状態の発生は、標準的な方法、例えば、通常の身体検査、マンモグラフィー、画像診断、または生検を使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初に検出不可能であり得る疾患または状態の進行を指してもよく、出現、再発、および発症を含む。
【００５１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、いくつかの実施形態において、疾患もしくは状態のリスクがあるかまたは疾患もしくは状態の家族歴を有する被験体（例えば、ヒト）に投与され得る。
【００５２】
用語「阻害」は、生物活性または生物学的プロセスのベースライン活性の減少を示す。「Ｓｙｋ活性の活性の阻害」とは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の非存在下でのＳｙｋの活性と比較しての、当該化合物または薬学的に許容されるその塩の存在への直接的または間接的応答としてのＳｙｋの活性の減少を指す。いくつかの実施形態において、Ｓｙｋ活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体において比較し得る。
【００５３】
疾患
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、がんの処置において使用される。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、血液悪性腫瘍の処置において使用される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、造血起源のがん細胞の成長または増殖を阻害する。いくつかの実施形態において、がん細胞はリンパ起源のものであり、ある特定の実施形態において、がん細胞は、Ｂリンパ球もしくはＢリンパ球前駆細胞に関連しているかまたはＢリンパ球もしくはＢリンパ球前駆細胞に由来する。
【００５４】
本開示において開示されている方法を使用した処置に影響を受けやすい血液悪性腫瘍には、これらに限定されないが、リンパ腫（例えば、リンパ組織および細網内皮系組織の悪性新生物、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫）；多発性骨髄腫；白血病（例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性（ミエロイド性）白血病）が含まれる。Ｓｙｋを発現する、造血起源または別起源の他のがん細胞はまた、多形および本明細書に記載されているその組成物の投与によって処置することができる。
【００５５】
特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。
【００５６】
一実施形態において、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。別の実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。さらに別の実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態において、がんは、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【００５７】
さらに別の態様において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を被験体に投与することによって、Ｓｙｋが媒介する障害を有する被験体（例えば、ヒト）を処置する方法が提供される。さらに、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を被験体に投与することによって、被験体（例えば、ヒト）においてＳｙｋをモジュレートする方法も提供される。
【００５８】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、単位投薬量として、例えば、錠剤の形態で個体に投与し得る。
【００５９】
本明細書において提供する処置の方法のいずれかを使用して、進行期のがんを処置し得る。本明細書において提供する処置の方法のいずれかを使用して、局所的進行期のがんを処置し得る。本明細書において提供する処置の方法のいずれかを使用して、初期がんを処置し得る。本明細書において提供する処置の方法のいずれかを使用して、緩解中のがんを処置し得る。本明細書において提供する処置の方法のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、がんは緩解の後に再び発生している。本明細書において提供する処置の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、がんは、進行性がんである。
【００６０】
被験体
提供する処置の方法のいずれかを使用して、がんと診断されているか、またはがんを有すると疑われている被験体を処置し得る。「被験体」とは、処置、観測もしくは実験の対象であったか、または対象となる動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学の用途において有用であり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物である。一実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００６１】
本明細書において提供する方法のいずれかの実施形態のいくつかにおいて、被験体は、がんを発生させるリスクがあり（例えば、遺伝的にもしくはその他の点でがんが発生しやすいヒト）、がんと診断されたことがあるか、またはがんと診断されたことがないヒトである。本明細書において使用する場合、「リスクがある」被験体は、がん（例えば、血液悪性腫瘍）が発生するリスクがある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有しても、有さなくてもよく、本明細書に記載されている処置方法の前に検出可能な疾患を示していても、示していなくてもよい。リスクがある被験体は、がんの発生と相関する測定可能なパラメーター、例えば、本明細書に記載のような、一つまたは複数のいわゆるリスク因子を有し得る。これらのリスク因子の一つまたは複数を有する被験体は、これらのリスク因子（複数可）を有さない個体より、がんを発生させる高い可能性を有する。
【００６２】
これらのリスク因子は、例えば、年齢、性別、人種、食事、従前の疾患の病歴、前兆としての疾患の存在、遺伝的な（例えば、遺伝の）考慮、および環境曝露を含み得る。いくつかの実施形態において、がんのリスクがある被験体は、例えば、その親類がこの疾患を経験しており、そのリスクが遺伝マーカーまたは生化学マーカーの分析によって決定される被験体を含む。がんを有する従前の病歴はまた、がんの再発の場合に対するリスク因子であり得る。
【００６３】
本明細書において、がん（例えば、血液悪性腫瘍）の「リスクが非常に高い」または「リスクが高い」被験体（例えば、ヒト）を処置する方法が提供される。このような被験体は、特定の遺伝子の欠失および／または変異の存在によって同定し得る。一態様において、非常にリスクが高い被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有するヒトである。一態様において、リスクが高い被験体は、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有するヒトである。このように、本明細書において詳述するような処置の方法は、場合によって、一つまたは複数の１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せの存在または非存在を検出することによって、がんのリスクが非常に高いまたはリスクが高い被験体の選択を利用してもよいことが理解される。
【００６４】
本明細書においてさらに、がん（例えば、血液悪性腫瘍）と関連する一つまたは複数の症状を示す被験体（例えば、ヒト）を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態において、被験体は、がんが初期の被験体である。他の実施形態において、被験体は、がんが進行期の被験体ある。
【００６５】
本明細書においてさらに、がん（例えば、血液悪性腫瘍）を処置するための一つまたは複数の標準的治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／または手術を受けている被験体（例えば、ヒト）を処置する方法も提供される。したがって、いくつかの上記の実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、化学療法、放射線療法、免疫療法、および／または手術の適用の前、間または後に投与される。
【００６６】
ある特定の実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも一つの抗がん療法に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、被験体は、少なくとも二つ、少なくとも三つ、または少なくとも四つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含めた）に対して難治性である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、または少なくとも四つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含めた）に対して難治性である。
【００６８】
化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含めた）の他の例を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，  Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ」、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００６年、２８５〜２９４頁において概説されている。米国におけるリンパ腫発生率パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｌ．Ｍ．、ら、「Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  １９９２−２００１」、Ｂｌｏｏｄ、２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁においてプロファイリングされている。
【００６９】
例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に、Ｂ細胞起源のものの処置は、モノクローナル抗体の使用、標準的化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、およびこれらの組合せ、特に、化学療法との抗体療法の統合を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための非共役モノクローナル抗体の例は、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、および抗ＣＤ７４を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブが含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準的レジメンの例には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブおよびＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブおよびＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブおよびＣＶＰ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんに対する放射免疫療法の例には、イットリウム−９０−標識イブリツモマブチウキセタン、およびヨウ素−１３１−標識トシツモマブが含まれる。
【００７０】
別の例において、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に対する治療的処置には、併用化学療法、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）が含まれる。さらに、これらのレジメンは、モノクローナル抗体であるリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）を補足して、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ハイパーＣＶＡＤ−Ｒ、およびＲ−ＦＣＭを形成することができる。他のアプローチは、上述の治療のいずれかと、幹細胞移植またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）による処置とを組み合わせることを含む。マントル細胞リンパ腫を処置する他のアプローチは、例えば、モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）を使用する免疫療法を含む。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含めた無痛性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブおよび化学療法剤の組合せは、特に有効である。修正されたアプローチは放射免疫療法であり、ここではモノクローナル抗体を、放射性同位体粒子、例えば、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））と組み合わせる。別の例において、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）は、ＣＨＯＰによる逐次的処置において使用される。別の免疫療法の例は、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づくがんワクチンを使用することを含む。リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するさらに他のアプローチは、高用量化学療法とカップリングさせた自家幹細胞移植を含むか、またはマントル細胞リンパ腫を処置することは、プロテアソーム阻害剤、例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブもしくはＰＳ−３４１）、または抗血管形成剤、例えば、サリドマイドを、特に、Ｒｉｔｕｘａｎと組み合わせて投与することを含む。別の処置アプローチは、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、かつ化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる薬物、例えば、他の化学療法剤と組み合わせたオブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）を投与することである。別の処置アプローチは、細胞増殖の阻害およびそれどころか細胞死をもたらし得るｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む。非限定的例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
【００７１】
ＭＣＬに対する他の最近の治療が開示されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｊａｒｅｓ，Ｐ．、２００７年）。このような例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、ならびにゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が含まれる。
【００７２】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される他の治療剤の例には、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、シルデナフィルクエン酸塩（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種リンパ球、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換えインターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン酒石酸塩、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イキサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、オクトレオチド酢酸塩、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、ヒト自己腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、およびペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、およびこれらの任意の組合せが含まれる。
【００７３】
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ処置された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、通常の手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
【００７４】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例（薬物療法（Ｂｌｏｏｄ、２００５年、Ａｂｒａｍｓｏｎ，  Ｊ．））には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンシュトレームについて一覧表示されている剤の多く、ならびにこれらの任意の組合せ、例えば、ＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥが含まれる。
【００７５】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、２００６年、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，  Ｄ．）には、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、ワルデンシュトレームについて一覧表示されている剤の多く、ならびに一般の組合せレジメン：ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ならびにＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）を含めた併用化学療法および化学免疫療法が含まれる。
【００７６】
さらに別の態様において、（ｉ）少なくとも一つの化学療法処置に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、被験体（例えば、ヒト）を感作する方法であって、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を被験体に投与することを含む方法が提供される。感作される被験体は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与を伴う処置に対して応答性であるか、またはこのような処置への耐性を発生させてこなかった被験体である。
【００７７】
単独療法および併用療法
単独療法
一態様において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、単独療法として被験体（例えば、ヒト）に投与される。本明細書において、被験体（例えば、ヒト）に投与される式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体に投与される唯一の抗がん療法である処置の方法が提供される。本明細書において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体（例えば、ヒト）に投与される処置の方法であって、被験体が、他のいかなる抗がん処置も受けていない、方法が提供される。一つの変化形において、被験体は、１種または複数種のＰＩ３Ｋ阻害剤を使用した他のいかなる抗がん処置も受けていない。このようなＰＩ３Ｋ阻害剤は、ある特定の実施形態において、構造が以下に提供されている化合物Ａ、ＢおよびＣを含み得る。
【化５】
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【００７８】
一つの変化形において、被験体は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を使用した、他のいかなる抗がん処置も受けていない。別の変化形において、被験体は、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を使用した、他のいかなる抗がん処置も受けていない。さらに別の変化形において、被験体は、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を使用した、他のいかなる抗がん処置も受けていない。
【００７９】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体へ単独療法として投与されるいくつかの実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも一つの抗がん療法に対して難治性であるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも一つの抗がん療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、被験体は、少なくとも二つ、少なくとも三つ、もしくは少なくとも四つの抗がん療法（例えば、標準的もしくは実験的化学療法を含めた）に対して難治性であるか、または少なくとも二つ、少なくとも三つ、もしくは少なくとも四つの抗がん療法（例えば、標準的もしくは実験的化学療法を含めた）の後に再発している。例えば、ある特定の実施形態において、被験体は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリン、もしくはこれらの任意の組合せを使用した治療に対して難治性であるか、（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリン、もしくはこれらの任意の組合せによる処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。
【００８０】
少なくとも一つの抗がん療法に対して難治性であり、かつ／または上記のような少なくとも一つの抗がん療法による処置後に再発しているヒト被験体は、一つまたは複数の従前の治療を受けていてもよい。いくつかの実施形態において、このような被験体は、本明細書に記載の方法を使用した処置の前に（例えば、単独療法として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の前に）、１、２、３、もしくは４、または少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、もしくは少なくとも５、または１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、もしくは１〜３の抗がん療法を受けている。
【００８１】
被験体（例えば、ヒト）が単独療法として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩で処置されるとき、被験体はまた、抗がん療法ではない一つまたは複数の他の治療を受けてもよいことを理解すべきである。
【００８２】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体へ単独療法として投与されるさらに他の実施形態において、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有し得る。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体へ単独療法として投与される一実施形態において、被験体は、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、またはこれらの組合せを有する。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が被験体へ単独療法として投与される別の実施形態において、被験体は、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する。
【００８３】
併用療法
本明細書においてさらに、被験体（例えば、ヒト）に投与される式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が、上記の抗がん療法の一つまたは複数を含めた一つまたは複数のさらなる治療と組み合わせて被験体（例えば、ヒト）に与えられる処置の方法も提供される。したがって、いくつかの実施形態において、がんの処置を、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）において行う方法は、がんを処置するのに有用であり得る一つまたは複数のさらなる治療と一緒に、被験体に治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を投与することを含む。一つまたは複数のさらなる治療は、１種または複数種の治療剤の投与を伴い得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、一つまたは複数のさらなる治療は、例えば、化合物Ａ、ＢおよびＣ、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を含めたホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤の使用を伴う。
【００８５】
一つまたは複数のさらなる治療と組み合わせた式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を伴う上記の方法の他の実施形態において、一つまたは複数のさらなる治療は、化合物Ａ、化合物Ｂ、もしくは化合物Ｃまたはこのような化合物の薬学的に許容される塩を使用した治療以外の治療である。一つまたは複数のさらなる治療と組み合わせた式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を伴う上記の方法の一実施形態において、一つまたは複数のさらなる治療は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を使用した治療以外の治療である。一つまたは複数のさらなる治療と組み合わせた式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を伴う上記の方法の別の実施形態において、一つまたは複数のさらなる治療は、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を使用した治療以外の治療である。一つまたは複数のさらなる治療と組み合わせた式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を伴う上記の方法のさらに別の実施形態において、一つまたは複数のさらなる治療は、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩を使用した治療以外の治療である。
【００８６】
他の実施形態において、１種または複数種のさらなる治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、および例えば、ヒトＬＯＸＬ２に向けられる免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含めたＬＯＸＬ２に結合する物質であり得る。本明細書における併用療法において使用し得る抗体の一例は、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）を含む。
【００８７】
他の実施形態において、１種または複数種のさらなる治療剤は、抗炎症剤であり得る。１種または複数種のさらなる治療剤による処置は、本明細書に記載されている医薬組成物による処置の前、処置と同時、または処置の後でよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物は、単一の剤形で別の治療剤と組み合わされる。本明細書に記載されている少なくとも一つの化学的実体と組み合わせて使用し得る適切な抗腫瘍治療学には、これらに限定されないが、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または上記の化学療法剤の少なくとも一つを含む組合せが含まれる。放射線治療抗腫瘍剤も、単独でまたは化学療法剤と組み合わせて使用され得る。
【００８８】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、化学感作剤として有用であり得、したがって、他の化学療法薬、特に、アポトーシスを誘発する薬物との組合せにおいて有用であり得る。
【００８９】
化学療法を受けている被験体（例えば、ヒト）に、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増加させるのに十分な量で、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物と一緒に、化学療法剤を投与することを含む、化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる方法も、本明細書において提供する。本明細書に記載されている化学的実体と組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリンに向けられた剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物剤（例えば、抗体、例えば、抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、およびサイトカイン）が含まれる。化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる方法の一実施形態において、化学療法剤は、化合物Ａおよび薬学的に許容されるその塩以外のものである。化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる方法の別の実施形態において、化学療法剤は、化合物Ｂおよび薬学的に許容されるその塩以外のものである。化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる方法のさらに別の実施形態において、化学療法剤は、化合物Ｃおよび薬学的に許容されるその塩以外のものである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって作用する他の剤と組み合わせて使用される。
【００９１】
本明細書において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物が、抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法が含まれる。抗炎症剤には、これらに限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムおよびミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例はまた、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１についてのＩＣ５０より少なくとも５０分の１の低いＩＣ５０を有するＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブを含む。
【００９２】
さらなる実施形態において、抗炎症剤は、サリチレートである。サリチレートには、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびコリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれる。抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンから選択され得る。いくつかの実施形態において、抗炎症性治療剤は、金化合物、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキサートまたはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、レフルノミドである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の抗炎症性化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組合せを使用する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の治療剤が免疫抑制化合物、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルである組合せを使用する。
【００９５】
上記のさらなる治療剤の任意の組合せが、それぞれおよび全ての組合せが個々に一覧表示されている場合と同様に使用され得ることを理解すべきである。例えば、ある特定の実施形態において、さらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤を含む。
【００９６】
投薬レジメンおよび投与方法
本明細書において提供する方法において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、その意図する目的を達成する治療有効量で投与される。本明細書において使用する場合、「治療有効量」は、Ｓｙｋ発現もしくは活性をモジュレートして、それによって適応症を患っている被験体（例えば、ヒト）を処置するのに、または適応症の存在する症状を寛解もしくは緩和するのに十分な量である。例えば、治療有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に対して応答性である疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。
【００９７】
治療有効量の決定は、特に、本明細書において提供する詳細な開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態において、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、（ｉ）がん細胞の数を低減させ；（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減させ；（ｉｉｉ）末梢器官中へのがん細胞浸潤をある程度阻害し、遅滞させ、遅らせ、好ましくは停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の出現および／または再発を遅延させ；ならびに／あるいは（ｖｉｉ）がんと関連する症状の一つまたは複数をある程度軽減し得る。様々な実施形態において、量は、がんの症状の一つまたは複数を寛解し、和らげ、減らし、かつ／または遅延させるのに十分である。
【００９８】
治療有効量は、被験体、および処置される疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与の様式によって変わり得、これは当業者が容易に決定することができる。
【００９９】
本明細書において提供する方法における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投薬レジメンは、例えば、適応症、投与経路、および状態の重症度によって変わり得る。投与経路によって、適切な用量は、体重、体表面積、または臓器サイズによって計算することができる。最終の投薬レジメンは、薬物の作用を修飾する様々な要因、例えば、化合物の特異的活性、病態の同一性および重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食事、ならびに任意の感染症の重症度を考慮して、良好な医療行為を勘案して主治医により決定される。考慮することができるさらなる要因は、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、ならびに治療に対する許容度／応答を含む。本明細書において言及する製剤のいずれかを伴う処置に対して適当である用量のさらなる改良は、特に、開示されている投薬情報およびアッセイ、ならびにヒトの臨床治験において観察される薬物動態データに照らして、過度の実験をするまでもなく当業者によって日常的に行われる。適当な用量は、用量応答データと一緒に、体液または他の試料中の剤の濃度を決定するための確立されたアッセイの使用によって確認することができる。
【０１００】
選択した製剤および投与経路は、個々の被験体、被験体における処置される状態の性質、および一般に、担当の医師の判断に合わせて調整され得る。例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療係数は、がん細胞をそのようなものとして同定するマーカーを発現しているがん細胞への標的送達に向けて化合物を修飾または誘導体化することによって増強し得る。例えば、化合物は、従前に記載されたように、化合物が細胞の近くに運ばれ、これらの効果を局所的に発揮するように、がん細胞に対して選択的または特異的であるマーカーを認識する抗体に連結され得る。例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１２９巻：５７頁（１９９２年）；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１巻：２１２頁（１９９３年）；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、４巻：１１４２頁（１９９２年）を参照されたい。
【０１０１】
投薬レジメン
治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、単回用量または複数回用量で提供されて、所望の処置エンドポイントを達成し得る。本明細書において使用する場合、「用量」は、被験体（例えば、ヒト）が各回に摂取する活性成分（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩）の総量を指す。
【０１０２】
ヒト被験体のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の例示的な用量は、約０．０１ｍｇ〜約１８００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約３５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ〜約４２５ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５５０ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約５５０ｍｇ〜約６５０ｍｇ、または約６５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、または約８５０ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１６００、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、または約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、または約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、または約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、または約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１８００ｍｇであり得る。一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。別の実施形態において、本明細書において提供する方法において被験体に投与される式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、約８００ｍｇである。
【０１０３】
他の実施形態において、提供する方法は、臨床的有効性が達成される式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の用量を投与することによって、または有効性を維持することができるレベルまで一定量ずつ用量を低減させることによって、被験体（例えば、ヒト）を処置し続けることを含む。特定の実施形態において、提供する方法は、被験体（例えば、ヒト）に、１００ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の１日用量を投与し、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩のその後の１日用量を少なくとも６日に亘り投与することを含み、それぞれのその後の１日用量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇずつ増加する。したがって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、臨床的有効性が達成されるまで一定量ずつ増加し得ることも理解すべきである。約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。用量は、毎日、１日おき、週２回、週３回、週４回、週５回または週６回、または週１回増加させることができる。
【０１０４】
投薬の頻度は、投与する化合物の薬物動態パラメーター、投与経路、および処置される特定の疾患によって決まる。投薬の用量および頻度はまた、薬物動態学および薬力学、ならびに毒性および治療効率データによって決まり得る。例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩についての薬物動態学的および薬力学的情報は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの前臨床試験を通して集め、後で一連の臨床治験の間にヒトにおいて確認することができる。したがって、本明細書において提供する方法において使用される式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩について、治療有効用量は、最初は生化学的アッセイおよび／またはセルベースアッセイから推定することができる。次いで、投薬量は、Ｓｙｋの発現または活性をモジュレートする望ましい循環濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて公式化され得る。ヒト試験が行われるにつれ、様々な疾患および状態についての適当な投薬量レベルおよび処置の期間に関してさらなる情報が明らかになる。
【０１０５】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的医薬手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は、「治療係数」であり、これは典型的にはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表される。大きな治療係数を示す（すなわち、毒性用量は有効用量よりかなり高い）化合物が好ましい。このような細胞培養アッセイおよびさらなる動物試験から得たデータは、ヒトでの使用のための投薬量範囲の公式化において使用することができる。このような化合物の用量は好ましくは、僅かな毒性を伴うかまたは毒性を伴わないＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にある。
【０１０６】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、摂食状態下で適用され得る。摂食状態という用語またはその変化形は、化合物またはその医薬組成物を投与する前またはそれと同時に、固体もしくは液体形態の食物、または任意の適切な形態でのカロリーの消費もしくは摂取を指す。例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、カロリー（例えば、食事）を消費した数分または数時間以内に、被験体（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、被験体（例えば、ヒト）にカロリーを消費した５〜１０分、約３０分、または約６０分以内に投与され得る。
【０１０７】
投与方法
医薬組成物は、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているように、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路でのもの、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的なもの、吸入剤としてのもの、または含浸もしくはコーティングされた装置、例えば、ステントなど、もしくは動脈に挿入された筒状ポリマーを介したものを含めて、同様の有用性を有する剤の認められた投与方法のいずれかによって単回用量または複数回用量で投与され得る。
【０１０８】
投与のための一つのモードは、非経口であり、特に、注射によるものである。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が注射による投与のために組み込まれ得るときの形態は、水性もしくは油性懸濁物、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる乳剤、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを含む。食塩水での水溶液はまた、注射のために慣例的に使用され得る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油を用いてもよい。例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０１０９】
無菌注射剤は、本開示による化合物を必要とされる量で必要に応じて上に列挙したような様々な他の成分を有する適当な溶媒に組み込み、それに続いて滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散物は、塩基性分散媒および上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に様々な無菌化活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分、およびその従前に滅菌濾過した溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる真空乾燥および凍結乾燥技術である。ある特定の実施形態において、非経口投与のために、治療有効量、例えば、０．１〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する無菌注射可能溶液が調製される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した投与経路、投与した実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた関連性のある状況に鑑みて医師により決定されることが理解される。
【０１１０】
経口投与は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与のための別の経路である。投与は、カプセル剤、または腸溶錠を含めた錠剤などによる投与であってよい。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物の作製において、活性成分は通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態であってよいこのような担体内に封入されている。賦形剤が希釈剤としての役割を果たすとき、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料（上記のような）の形態であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射可能溶液、ならびに無菌パッケージ化された粉末の形態であってよい。
【０１１１】
経口製剤中の適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；ならびに香味剤をさらに含むことができる。
【０１１２】
本明細書に記載されている医薬組成物は、当技術分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達装置（パッチ）を用いる。このような経皮パッチを使用して、本開示の化合物の連続的または非連続的注入を制御された量で提供し得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス状、またはオンデマンド送達のために構成され得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体のための単位投薬量として適した物理的個別単位を指し、各単位は適切な医薬賦形剤と関連する所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。
【０１１４】
他の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの単位投薬量で経口的に投与される。他の実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１２００ｍｇの単位投薬量で経口的に投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、約２００ｍｇ、または約８００ｍｇの単位投薬量で経口的に投与される。
【０１１５】
上記の経口投与についての投薬量は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与され得る。例えば、ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、約５０ｍｇのＢＩＤ、約１００ｍｇのＢＩＤ、約１５０ｍｇのＢＩＤ、約２００ｍｇのＢＩＤ、約２５０ｍｇのＢＩＤ、約３００ｍｇのＢＩＤ、約３５０ｍｇのＢＩＤ、約４００ｍｇのＢＩＤ、約４５０ｍｇのＢＩＤ、約５００ｍｇのＢＩＤ、約５５０ｍｇのＢＩＤ、約６００ｍｇのＢＩＤ、約６５０ｍｇのＢＩＤ、約７００ｍｇのＢＩＤ、約８００ｍｇのＢＩＤ、約９００ｍｇのＢＩＤ、約１１００ｍｇのＢＩＤ、約１２００ｍｇのＢＩＤ、約１３００ｍｇのＢＩＤ、約１４００ｍｇのＢＩＤ、約１５００ｍｇのＢＩＤ、または約１６００ｍｇのＢＩＤ、約１７００ｍｇのＢＩＤ、または約１８００ｍｇのＢＩＤの単位投薬量で経口的に投与される。他の実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、約２００ｍｇのＢＩＤ、約６００ｍｇのＢＩＤ、または約８００ｍｇのＢＩＤ、または約９００ｍｇのＢＩＤ、または約１２００ｍｇのＢＩＤの単位投薬量で経口的に投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、約２００ｍｇのＢＩＤ、または約８００ｍｇのＢＩＤの単位投薬量で経口的に投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物は、約８００ｍｇのＢＩＤの単位投薬量で経口的に投与される。
【０１１６】
製造品およびキット
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物（例えば、製剤および単位投薬量を含めた）は、調製し、適当な容器に入れ、示された状態の処置のために標識することができる。したがって、さらに、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の単位剤形、および化合物の使用のための説明を含むラベルを含む製造品、例えば、容器が提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、ある単位剤形の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む容器である。
【０１１７】
キットもまた意図される。例えば、キットは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の単位剤形、およびある医学的状態の処置における組成物の使用のための説明を含む添付文書を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、ある単位剤形の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む。
【０１１８】
キット中の使用のための説明は、例えば、血液悪性腫瘍を含めたがんを処置するためであり得る。いくつかの実施形態において、キット中の使用のための説明は、がん、例えば、再発したおよび難治性の白血病またはリンパ腫を含めた白血病またはリンパ腫を処置するためのものであり得る。ある特定の実施形態において、キット中の使用のための説明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を処置するためのものであり得る。一実施形態において、キット中の使用のための説明は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するためのものであり得る。一実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態において、血液悪性腫瘍は、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。ある特定の実施形態において、ラベル上に示される疾患または状態は、例えば、がんの処置を含むことができる。
【０１１９】
製造品またはキットの特定の実施形態において、単位投薬量は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を有する。一実施形態において、単位投薬量は、約８００ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を有する。製造品またはキットの一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の単位投薬量は、錠剤である。
【０１２０】
さらに、ヒトにおけるがんの処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物：
【化６】
0006298539.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、使用も提供される。一実施形態は、ヒトにおける慢性リンパ性白血病の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、使用を提供する。別の実施形態は、ヒトにおける非ホジキンリンパ腫の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、使用を提供する。さらに別の実施形態は、ヒトにおけるがんの処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有し、がんが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の群から選択される、使用を提供する。
【０１２１】
さらに、ヒトにおけるがんの処置における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する使用も提供される。一実施形態は、ヒトにおける慢性リンパ性白血病の処置における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、使用を提供する。別の実施形態は、ヒトにおける非ホジキンリンパ腫の処置における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有する、使用を提供する。さらに別の実施形態は、ヒトにおけるがんの処置における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒトが、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失、またはこれらの任意の組合せを有し、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の群から選択される、使用を提供する。
【実施例】
【０１２２】
下記の実施例は、本開示の実施形態を例示するために含められるのであって、本開示の範囲を限定することは意図しない。本明細書において開示されている技術は、本開示の実施において適用する技術を代表することを当業者は認識すべきである。本開示に鑑みて、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書における実施例において変更を行うことができることを当業者は認識する。
【０１２３】
（実施例１）
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）被験体における式Ｉの化合物の効果
この実施例は、血液悪性腫瘍、例えば、ＣＬＬまたはＮＨＬを有し、少なくとも一つの化学療法処置に対して難治性であるか、またはこのような血液悪性腫瘍について化学療法による処置の後に再発しているヒト被験体において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効性を評価する。この実施例はまた、このような被験体における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の安全性および忍容性、ならびに式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の薬物レベルおよび薬力学的尺度を評価する。
【０１２４】
この実施例は、図２に記載するプロセスによって行った。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ヒト被験体にＢＩＤ、絶食、８００ｍｇの用量で投与した。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を有する被験体を含めた様々な血液悪性腫瘍を有する被験体を評価した。標本の大きさは、１０〜４０人／群であった。
【０１２５】
試験中の対象時間
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の用量を投与されている被験体において、データカットオフ日の少なくとも２８日前に、第１の一連のデータを集めて、安全性を決定した（ｎ＝７８）。式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の最初の用量を投与されている被験体において、データカットオフ日の少なくとも５６日前に、第２の一連のデータを集めて、有効性を決定した（ＣＬＬ、ｎ＝２９；ＮＨＬ、ｎ＝２８）。
【０１２６】
（安全性データセットについての）被験体の特徴を、下記の表１において要約する。
【０１２７】
【表１】
0006298539.tif 000013
【０１２８】
安全性データセットについての性質および曝露を、下記の表２において要約する。
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
調査者がアセスメントした結節の応答
ＣＬＬ被験体（ｎ＝２９）およびＮＨＬ被験体（ｎ＝２４）における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効性はまた、結節の奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）に基づいて調査した。図４は、（ｉ）非常にリスクが高い、（ｉｉ）リスクが高い、および（ｉｉｉ）リスクが低いＣＬＬ被験体に対する効果を要約する。この実施例における「非常にリスクが高い」ＣＬＬ被験体は、１７ｐ欠失および／またはＴＰ５３変異を有していた。「リスクが高い」ＣＬＬ被験体は、ＮＯＴＣＨ１変異および／またはＳＦ３Ｂ１変異および／または１１ｑ欠失を有していた。「リスクが低い」ＣＬＬ被験体は、上記の欠失も変異もいずれも有さなかった。ＣＬＬ被験体における全体的な結節の奏効率は、６９％であると観察された。
【０１３１】
図５は、（ｉ）ＤＬＢＣＬ、（ｉｉ）ＭＣＬ、または（ｉｉｉ）ＦＬ、ＳＬＬ、ＬＰＬおよびＭＺＬを有する被験体に対する効果を要約する。
【０１３２】
ＣＬＬ被験体における長期に亘る絶対リンパ球数（ＡＬＣ）および腫瘍量の間の関係
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の効果は、ＣＬＬ被験体において最初の用量から１７週に亘って調査し、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）、およびリンパ節側における変化を比較した。図６は、このような試験の結果を要約する。
【０１３３】
安全性
ヒト被験体に投与した式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の安全性もモニターした。下記の表３は、処置中に発生した非造血系有害事象を要約する。このような有害事象は、被験体の≧１０％で観察された（安全性データセット、Ｎ＝７８）。
【０１３４】
【表３】
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【０１３５】
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）も、被験体において測定した。図７は、この試験の結果を示す。グレード３および４のＡＬＴの可逆的上昇は、７８人の被験体のうち９人において起こったことが観察された（１２％）。
【０１３６】
ＢＣＲが媒介するシグナル伝達経路に対する効果
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）が媒介するシグナル伝達に対する式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の効果を、処置の前（１日目）ならびに後（８日目および２９日目）に、ヒト被験体から集めた血液試料において測定した。図８において見られるように、ＣＤ１９＋ＣＤ５＋循環性腫瘍細胞中のリン酸化Ｓｙｋ、ＢｌｎｋおよびＢｔｋのダウンレギュレーションを、細胞内リン酸化タンパク質のフローサイトメトリーを使用して検出した。反復測定のための混合モデルを使用した、１日目からの８日目および２９日目の平均変化の検定からの名目ｐ値は、＜０．０００５である。
【０１３７】
ＣＣＬ３／ＭＩＰ１アルファ、ＣＣＬ４／ＭＩＰ１ベータ、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、およびＴＮＦアルファの血漿レベルを、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩による処置の前の１日目に、ならびに８日目および２９日目にＬｕｍｉｎｅｘ免疫アッセイによって測定した。図９は、ＣＬＬ被験体における処置後のＢＣＲが媒介するケモカイン／サイトカインの阻害を要約する。反復測定のための混合モデルを使用した、１日目からの８日目および２９日目の平均変化の検定からの名目ｐ値は、＜０．０００１である。
【０１３８】
（実施例２）
エントスプレチニブの安全性および有効性を、ＣＬＬ、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する被験体の別々のコホートにおいてフェーズ２治験において検討した。この治験は、ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおいて＃ＮＣＴ０１７９９８８９として登録した。
【０１３９】
方法
試験デザインおよび実施
フェーズ２非盲検単剤試験を完了し、再発したまたは難治性の血液悪性腫瘍を有する被験体におけるエントスプレチニブの有効性、安全性、忍容性、および薬力学を評価した。ＣＬＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、他のｉＮＨＬ（リンパ形質細胞性悪性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫［ＳＬＬ］、および辺縁帯リンパ腫を含めた）、ＭＣＬ、またはＤＬＢＣＬを有する被験体からなる５つの別々のコホートを登録した。ベイズの連続的データレビューアプローチを使用して、コホート毎に最大で４０人の被験体で、１６週（ＭＣＬおよびＤＬＢＣＬ）または２４週（ＣＬＬおよびＦＬ）における無進行生存（ＰＦＳ）率の推定を更新し、無益性をアセスメントした。
【０１４０】
適格性
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ＣＬＬによって確立されたＣＬＬであると文書のかたちで診断されており、進行性疾患（ＰＤ）を伴い、少なくとも１８歳であった被験体は、試験のために適格であった。ＣＬＬに対する従前の処置は、（１）二つもしくはそれより多くの用量の抗体処置のために投与される治療用抗体を含むレジメン、または（２）二つもしくはそれより多くのサイクルの細胞毒性処置のために投与される少なくとも１種の細胞毒性剤を含むレジメンを含まなければならなかった。コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によってアセスメントされた、エックス線撮影で測定可能なリンパ節腫脹または結節外リンパ性悪性腫瘍の存在が、登録のために必要とされた。従前の抗腫瘍療法の全ての急性毒性効果は、脱毛症（グレード１もしくは２が許容される）、神経毒性（グレード１もしくは２が許容される）、または骨髄パラメーター（グレード１、２、もしくは３が許容される）を例外として、試験薬の開始前にグレード１またはそれ未満にならなくてはならなかった。少なくとも６０％のカルノフスキーパフォーマンスステータスおよび少なくとも３カ月の平均余命が必要とされた。必要とされるスクリーニングの検査室データは、試験薬の投与の前５週以内に集めた。処置を行う医師によると、悪性腫瘍に起因する任意の程度の好中球減少、血小板減少、または貧血を有する被験体は、登録するのに適格であった。
【０１４１】
被験体は、下記の判断基準のいずれかに合致する場合適格でなかった。公知の活性中枢神経系リンパ腫；中悪性度または高悪性度の骨髄異形成症候群、限定された例外を伴う非リンパ性悪性腫瘍の病歴、進行中の全身感染のエビデンス、妊娠中または授乳中、病歴または従前の同種骨髄前駆細胞または実質臓器の移植、あるいは試験エントリーの２１日以内に被験薬を投与されること。胃液酸性度を低減させる剤によるその時点での治療は許容されなかった。
【０１４２】
処置
エントスプレチニブによる処置は、絶食状態下で２８日サイクルに亘り１日２回８００ｍｇの用量であった。絶食は、投与前の２時間および投与後の１時間に食物なしかつ水以外の液体なしと定義した。
【０１４３】
アセスメント
検査室でのテストおよび薬力学的測定を含めたクリニックへの来診は、各２８日サイクルの１日目に予定された。エントスプレチニブの薬物動態分析のための血液試料を、各２８日サイクルの１日目に、サイクル１の８日目、１５日目、および２２日目に、ならびにサイクル２の１５日目に集めた。さらなる安全性モニタリングのための来診は、サイクル１の８日目、１５日目、および２２日目、ならびにサイクル２の１５日目に行った。
【０１４４】
サイクル数または用量の遮断に関わらず、試験の最初の２４週の間は８週毎、次いで、その後疾患の進行または他の抗腫瘍療法の開始まで１２週毎に、腫瘍の応答をアセスメントする手順を行った。ＣＴまたはＭＲＩスキャンを使用して、疾患の部位を実証し、標的病変を同定し、応答および疾患の進行をアセスメントした。応答および進行の決定は、Ｃｈｅｓｏｎら（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．、２０１２年；３０巻（２３号）：２８２０〜２８２２頁）によって修正されたＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ＣＬＬの判断基準に基づいた。独立した審査委員会の知見を、ＰＦＳおよび他の腫瘍制御エンドポイントの分析のために使用した。
【０１４５】
完全奏効（ＣＲ）を達成した全被験体に対して確認の目的で、または血小板数および／もしくはヘモグロビンの減少だけに基づくＰＤの疑いを確認するために、骨髄生検および吸引液を集めた。循環ＣＬＬ細胞中の血清サイトカインおよびタンパク質リン酸化を含めた薬力学的アセスメントを、治療の開始前およびその後、指定した時点において行った。
【０１４６】
エンドポイント
主要エンドポイントは、ＣＬＬを有する被験体についての２４週におけるＰＦＳ率であった。二次エンドポイントには、忍容性、客観的奏効率（ＯＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、奏功までの時間、およびリンパ節奏効率が含まれた。全ての異常な検査室データおよびＡＥを含めた安全性アセスメントは、Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＡＥｓバージョン４．０３（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｒｃ．ｇｏｖｔ．ｎｚ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ＣＴＣＡＥ％２０ｍａｎｕａｌ％２０−％２０ＤＭＣＣ．ｐｄｆ）によって、検査室での値およびＡＥをグレード評価することによって行った。探索的エンドポイントには、血漿薬物濃度および薬力学的バイオマーカーが含まれた。
【０１４７】
統計分析
ベイズの連続的データレビューアプローチを使用して、コホート当たり被験体４０人を最大サイズとし、１６週（ＭＣＬおよびＤＬＢＣＬ）または２４週（ＣＬＬおよびＦＬ）においてＰＦＳ率の推定を更新し、無益性をアセスメントした。１６週または２４週における利用可能な有効性成果データから、ＰＦＳ率が０．２未満であった可能性が高い（＞９０％）場合は、コホートは無益性の境界を越えたと考えた。
【０１４８】
ＰＦＳは、処置の開始から疾患の進行または任意の原因からの死亡までの間隔として定義し、カプランマイヤー法を使用して分析した。Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＲＣ）の知見は、ＰＦＳおよび他の腫瘍制御応答の分析について主要なものであると考えた。ＯＲＲは、ＣＲまたは部分奏功（ＰＲ）を有していた被験体の割合と定義した。ＤＯＲは、最初の奏功（ＣＲまたはＰＲ）が達成されたときから、決定的な疾患の進行の最初の文書化、または任意の原因からの死亡のうち、早い方までの時間と定義した。リンパ節の奏効率は、リンパ球数に関係なくリンパ節腫脹における５０％または５０％超だけ減少した被験体の割合と定義した。
【０１４９】
結果
被験体
ＣＬＬを有する４１人の被験体を登録し、有効性分析のために含めた。ＣＬＬまたはＮＨＬを有する１４５人の被験体を、安全性分析のために含めた。４１人のＣＬＬ被験体について、年齢中央値は７３歳（範囲５１〜８９歳）であり、６８％は男性であり、従前の処置レジメン数の中央値は２（範囲１〜８）であった。従前の処置には、抗ＣＤ２０抗体（９７．６％）、アルキル化剤（８５．４％；ベンダムスチン［６３．４％］）；およびフルダラビン（６８．３％）が含まれた。１０人の被験体（２４．４％）は非常に高いリスク特性（１７ｐ欠失／ＴＰ５３変異）を有し、さらなる１７人の被験体（４１．５％）は高いリスク特性（ＮＯＴＣＨ１またはＳＦ３Ｂ１変異、または１１ｑ欠失）を有していた。試験薬の中断の最も一般的な理由は、進行性疾患およびＡＥであった（表４）。
【０１５０】
【表４】
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ＩＧＨＶは、免疫グロブリン重鎖可変を示す。
【０１５１】
試験薬の投与
この分析の時点で、ＣＬＬ被験体がエントスプレチニブを投与された期間の中央値は３２週であり（四分位範囲［ＩＱ］、１５〜４２；単純範囲、１〜５３）、２２人の被験体（５３．７％）はエントスプレチニブを６カ月またはそれより長い期間投与された。８人の被験体（１９．５％）は開始用量からの少なくとも一つの用量の低減を必要とし、６人の被験体（１４．６％）は用量を６００ｍｇに低減され、２人の被験体（４．９％）は用量を４００ｍｇに低減された。
【０１５２】
有効性
ＰＦＳ
ＣＬＬコホートは、無益性の境界を通過しない４１人の被験体を登録し、経過観察中央値は５．５カ月であった。２４週ＰＦＳの主要エンドポイントは、６９．８％であった（９５％ＣＩ：５０．９％、８２．６％）。ＰＦＳ中央値は、まだ達成されなかった（９５％ＣＩ：７．７カ月、達成せず）。被験体の７５パーセントは、５．４カ月より長いＰＦＳを有する（９５％ＣＩ：３．５、８．３）。１３人の被験体（３１．７％）が事象を伴い、１２人（２９．３％）が疾患の進行を伴い、１人が死亡した（２．４％）。
【０１５３】
ＣＬＬ被験体におけるＯＲＲ
ＯＲＲは５６．１％（９５％ＣＩ：３９．７％、７１．５％）であり、２３人の被験体はＰＲを達成し、ＣＲを達成した被験体はいなかった。１８人の被験体（４４％）は、安定的な疾患を有していた。安定的な疾患を有する被験体の中で、２人（４．９％）は、持続的リンパ球増加を伴う結節の応答（二方向積和［ＳＰＤ（ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒｓ）］における５０％低減）を達成した。１人（２．４％）は進行性疾患を有し、２人の被験体（５％）はベースライン後アセスメントを受けなかった（１人は死亡し、１人は評価前に同意を取り下げた）。性別、年齢、および従前の治療の数、ＩＧＨＶ変異ステータス、または１７ｐ欠失／ＴＰ５３変異ステータスを含めた部分群内でＯＲＲにおいて有意差は存在しなかったが、１７Ｐ欠失／ＴＰ５３変異において奏効率がより低い傾向が、統計的に有意ではないものの見られた。２３人の応答性の被験体のうち１５人（６５．２％）は、最初のベースライン後評価においてＰＲを有していた（第８週において予定）。
【０１５４】
ＣＬＬ被験体におけるＤＯＲ
２３人の応答性の被験体のうち、ＤＯＲ中央値はまだ達成されなかった（９５％ＣＩ：５．８カ月、達成せず）。被験体の７５パーセントは、６．５カ月超のＤＯＲを有する（９５％ＣＩ：３．４カ月、達成せず）。
【０１５５】
ＣＬＬを有する被験体におけるリンパ節の応答
少なくとも１回のベースライン後アセスメントを受けていた３９人の評価可能な被験体のうち、９４．５％は、アデノパチーの低減を達成し、被験体の６１．５％（９５％ＣＩ：４４．６％、７６．６％）は、ベースラインからのＳＰＤの少なくとも５０％の減少を達成し、３３％は、ベースラインからのＳＰＤが５０％未満減少した。
【０１５６】
被験体における平均絶対リンパ球数は、８日目に１マイクロリットル毎に５０，０９０個から７２，９８０個のリンパ球に上昇し、次いで、低下し、概ね３カ月までにベースラインに戻り、次いで、さらに低下した。
【０１５７】
安全性
安全性分析は、ＣＬＬ、ＦＬ、リンパ形質細胞性悪性リンパ腫／ＳＬＬ／辺縁帯リンパ腫、ＭＣＬ、またはＤＬＢＣＬを有するものを含めた、試験の各コホートにおける処置された全被験体（Ｎ＝１４５）を含む。処置された全被験体のうち、９４．５％は、少なくとも一つのＡＥを有していた。任意のグレードの全被験体の１５％または１５％超において起こった処置中に発生した非造血系ＡＥ、少なくとも２％において起こった重篤なＡＥ、および一般の検査所見の異常を、表２において報告する。最も一般のＡＥは、疲労および胃腸障害であった。大部分のＡＥは、グレード２またはそれ未満であった。
【０１５８】
グレード３の疲労は、１０人の被験体（６．９％）において報告され、グレード３の悪心は、５人の被験体（３．４％）において報告され、グレード３の呼吸困難は、９人の被験体（６．２％）において報告された。１人の被験体（０．７％）は、グレード４の発疹を経験し、２人の被験体（１．４％）は、グレード３の発疹を有し、２人の被験体（１．４％）は、グレード２の発疹を有していた。
【０１５９】
４５人の被験体（３１．０％）が処置中に発生した重篤なＡＥを経験し、これらのうち最も多かったものには、呼吸困難（ｎ＝５）、肺炎（ｎ＝５）、発熱性好中球減少症（ｎ＝４）、および発熱（ｎ＝４）が含まれた。２２人の被験体（１５．２％）が、増加したアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ；ｎ＝３）、疲労（ｎ＝３）、および頭痛（ｎ＝３）を含めた、試験薬の中断をもたらした処置中に発生したＡＥを経験した。
【０１６０】
治験に登録した任意の被験体について報告された一般の研究での異常を、表５において列挙する。被験体は、ＣＬＬによる血球減少が起きていた場合、試験に登録することが許容された。処置中に発生した血球減少は、試験処置の最初の用量から試験処置の最後の用量の３０日後までの期間において悪化した血球減少と定義した。グレード３または３超の好中球減少が２１人の被験体（１４．５％）において報告され、グレード３または３超の貧血が１１人の被験体（７．６％）において報告された。グレード３または４のＡＬＴ／ＡＳＴの可逆的上昇が１４５人の被験体のうち２１人（１４．５％）において起こり、このうち１０件は６週までに起こった（それぞれ、４．１週および６．１週である第１の四分位数および第３の四分位数；一つの事象以外の全ては１０週までに起こった）。２１人の被験体のうち１２人（５７．１％）は、さらなる事象を伴わずに遮断後に再開した。１人は遮断しているままであった。７人は他の理由によって中断し、一方で、エントスプレチニブを控えた。１人は、ＡＬＴ／ＡＳＴの上昇によって取り下げた。
【０１６１】
【表５】
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ＡＳＴは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを示す。
【０１６２】
薬物動態および薬力学
平均（変動係数％）エントスプレチニブ血漿薬物動態学的曝露パラメーターは下記の通りであった。Ｃｍａｘ：１４９０（３８％）ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣｔａｕ：１５，５００（４０％）ｎｇ／ｈ／ｍＬ、およびＣトラフ：１１００（４４％）ｎｇ／ｍＬ。全体的に、エントスプレチニブＣトラフは、Ｓｙｋ阻害についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの全血の最大半量応答濃度（ＥＣ５０）（３１４ｎｇ／ｍＬ）を十分に上回った。
【０１６３】
処置の８日目および２９日目における最初の評価において、ＢＣＲが誘発するＣＣＬ３およびＣＣＬ４ケモカインの血清レベルにおける有意な低減が被験体において観察された（名目Ｐ＜０．０００１）。ＣＣＬ２２および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の血清レベルはまた、治療の８日目および２９日目において阻害されていた（名目Ｐ＜０．０００１）。
【０１６４】
考察
再発したおよび難治性のＣＬＬを有する被験体における経口的に利用可能なエントスプレチニブの予備的有効性、ならびにＣＬＬに加えてＮＨＬの様々な組織像を有する患者のより大きなコホートにおける安全性が示される。この多施設共同単一群フェーズ２試験は、エントスプレチニブが十分に耐容性であることを示し、この試験から、再発したＣＬＬを有する被験体における臨床活性が実証される。
【０１６５】
５．５カ月での経過観察中央値の場合、ＰＦＳ中央値はまだ達成されなかった。６９．８％の患者は生存しており、この試験の主要エンドポイントである２４週における疾患の進行は伴わなかった。エントスプレチニブ活性は、年齢中央値および従前の治療が類似しかつリツキシマブ単独療法で処置されており、４６％の２４週ＰＦＳを有していたＣＬＬ被験体の集団に引けを取らなかった（Ｆｕｒｍａｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．、２０１４年；３７０巻（１１号）：９９７〜１００７頁）。さらに、この試験では５６．１％のＯＲＲが見られ、さらなる２人の被験体（４．９％）では、持続的リンパ球増加を伴う結節の応答も見られたが、これは、ＢＣＲシグナル伝達を撹乱する他の剤で観察される臨床的挙動である。エントスプレチニブは十分に耐容性であり、軽度の胃腸のＡＥ（悪心、下痢、便秘、消化不良）が最も一般に起こり、処置された全被験体（Ｎ＝１４５）の７．６％および１４．５％においてそれぞれ用量の低減または中断をもたらした。グレード３／４のトランスアミナーゼの可逆的上昇が１４．５％において起こり、グレード３／４の好中球減少が１４．５％において起こった。１８人（１２．４％）の被験体が試験の間に死亡し、その１３人は疾患の進行により、５人はＡＥによるものであったが、どれも調査者によるとエントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｎｔｉｎｉｂ）に起因するものではなかった。ＣＬＬコホートにおいて、３人の被験体が試験の間に死亡した（これらの被験体のうち２人は試験薬の中断後に死亡した）。この１人は敗血症により、２人は進行性疾患によるものであった。
【０１６６】
エントスプレチニブ血漿薬物動態パラメーターは、従前のデータと一致し（Ｒａｍａｎａｔｈａｎ  Ｓ、Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ  ＪＡ、Ｄｏａｎ  Ｔ、Ｂｕｒｇｅ  Ｄ、Ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓａｆｅｔｙ，  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ＧＳ−９９７３，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐＳＹＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２０１３年４月；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ．で提示されたポスター）、達成された血漿曝露は、強い薬力学および有効性に対応するものであった。ＣＣＬ３およびＣＣＬ４の循環レベルの低減は、ＣＬＬにおけるＢＣＲシグナル伝達に対するｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物阻害のエビデンスを提供する。これは、Ｓｙｋシグナル伝達によって、悪性リンパ球が保護的な二次リンパ組織内に容易に保持されるようになるとする、提案されたモデルと一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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