(57)【要約】本発明は新規なインドールカルボキサミド化合物を対象とする。具体的には、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を対象とする：ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは明細書に記載されているとおりである。本発明の化合物はＩＫＫ２の阻害剤であり、不適切なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても公知）活性に付随する障害、例えば関節リウマチ、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療に用いることができる。従って、本発明はさらに本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を用いるＩＫＫ２活性の阻害方法およびその活性に伴う障害の治療方法も対象とする。2010522238.tif 000326
2010522238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010522238.tif 000320
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は−ＹＺ基であり；
Ｙは結合手、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、またはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｚは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、当該アリールおよびヘテロアリールは、その各々がハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、１ないし３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｃ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、その各々が−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｂ、フェニル、および１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、構成原子としてＳ、Ｓ＝ＯまたはＳ（Ｏ）２を含有し、残りの構成原子が炭素である、置換されていてもよい４−１０員のヘテロシクロアルキルであり、当該４−１０員のヘテロシクロアルキルは、各々がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ２は、式（ＩＩ）：
【化２】
2010522238.tif 000321
（式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２より選択される架橋基であり、炭素原子１または２を炭素原子３または４と接続し；ＸはＯ、ＮＲ５、またはＳ（Ｏ）ｎであり；Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳＯ２ＮＲａＲｂであり；ｎは各々独立して０、１または２である）
で示されるビシクロ基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたはフルオロであり；
ｍは０または１であり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｒｉ、ＣＯ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているフェニル；ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；１ないし３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；１ないし３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル；アリール；ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているアリール；ヘテロアリール；および、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｄは、各々独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで当該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、当該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲａＲｂからなる群より選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＯＲｈからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているフェニル；ヘテロアリール；ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＯＲｈからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロアリール；Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ５−Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
ＲｆおよびＲｇは、各々、その結合する窒素原子と一緒になって４ないし７個の構成原子を有する環を形成し、ここで当該環は構成原子として１個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｈは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒｉは、各々独立して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＨおよび１個のＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙが結合手である請求項１記載の化合物； またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
mが０である請求項１または２記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が共にＨである請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010522238.tif 000322
（ＩＩＩ）
で示される基であり、その各々がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここでpは０、１または２であり、qは１、２または３である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、その各々がＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、
【化４】
2010522238.tif 000323
であるか、あるいはＲ２が
【化５】
2010522238.tif 000324
で示されるビシクロ基である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が
【化６】
2010522238.tif 000325
である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｚが置換されていてもよいフェニルである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｚがその各々がハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ，−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲｃからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、その各々が−ＣＮ、−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲｃからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；および 
Ｒｅが、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｚがチエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニルおよびベンゾチエニルからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１０記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが、その各々がハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＯＲｃ、および１ないし３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、その各々が、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｂ、および１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａが、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび１ないし３個の−ＯＲｃ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ＲｂおよびＲｃが、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
ＲｆおよびＲｇが、各々、その結合する窒素原子と一緒になって４ないし７個の構成原子を有する環を形成し、ここで当該環は構成原子として１個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｉは、各々独立して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および１個のＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される、請求項１０または１１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および１種または複数の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
不適切なＩＫＫ２活性により媒介される障害の治療法であって、有効量の請求項１−１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、その必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
不適切なＩＫＫ２活性により媒介される障害が関節リウマチ、喘息、鼻炎または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ活性の阻害薬である、特定のインドールカルボキサミド化合物を対象とする。より具体的には、化合物はＩＫＫ２阻害薬である。該化合物は、不適切なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても既知）に付随する障害の治療、特に炎症および組織修復障害を含む、ＩＫＫ２機構が介在する障害の治療および予防に有用である。かかる障害は関節リウマチ、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）を包含する。
【背景技術】
【０００２】
酵素の重要なラージファミリーがプロテインキナーゼ酵素ファミリーである。現在、約５００種の異なる既知のプロテインキナーゼが存在する。しかしながら、ヒトゲノムの３〜４％はプロテインキナーゼの形成のためのコードであるため、体内には何千もの種々かつ別個のキナーゼが存在しうる。プロテインキナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋複合体のγ−リン酸塩をアミノ酸側鎖に移すことによって、種々の蛋白における当該アミノ酸側鎖のリン酸化を触媒するのに供する。これらの酵素は、細胞内でのシグナル伝達のプロセスの大部分を制御するため、蛋白のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞の機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を制御する。プロテインキナーゼが、シグナル伝達、転写制御、細胞運動、および細胞分裂を含む、多くの細胞機能の主要制御因子であることが研究により明らかにされた。数種の癌遺伝子もまた、プロテインキナーゼをコードすることが知られており、そのことはキナーゼが癌形成にて一の役割を果たすことを示唆する。これらのプロセスは、時に、各キナーゼそれ自体が１種または複数のキナーゼにより調節されるであろう複雑に絡み合った経路によって高度に調節されている。その結果、異常または不適切なプロテインキナーゼ活性は、かかる異常なキナーゼ活性に付随する病態の増加の一因となりうる。その生理的関連性、多様性および偏在性のために、プロテインキナーゼは、生化学および医学研究において最も重要かつ広範囲に及ぶ研究されているファミリーの一つとなっている。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的には、そのリン酸化するアミノ酸残基に基づき、２つの主要な下位ファミリー：プロテインチロシンキナーゼとプロテインセリン／トレオニンキナーゼに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、サイクリックＡＭＰおよびサイクリックＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼなどを包含する。これらのキナーゼは、通常、細胞質性であるか、またはおそらくは蛋白を固定することにより細胞の顆粒画分と関連している。異常なプロテインセリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨喪失、多数の癌および他の増殖性疾患などの多数の病状に関するかまたはその疑いがある。したがって、セリン／トレオニンキナーゼおよびシグナル伝達経路がその一部を占めるキナーゼおよび経路は、薬剤設計の主要な標的である。チロシンキナーゼはチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞調節にて等しく重要な役割を果たす。これらのキナーゼは、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体などを含む、成長因子およびホルモンなどの分子に対する数種の受容体を包含する。実験は、多くのチロシンキナーゼが、細胞の外側にその受容体ドメインが位置し、その内側にそのキナーゼドメインを有する膜貫通タンパクであることを示している。同様にチロシンキナーゼの調節因子を同定する過程中でも十分機能する。
【０００４】
核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、ポリペプチドのＲｅｌ／ＮＦ−κＢファミリーの種々の組み合わせからなる密接に関連する二量体転写因子複合体のファミリーに属する。そのファミリーは、哺乳動物における５種の個々の遺伝子産物、ＲｅｌＡ（ｐ６５）、ＮＦ−κＢ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ−κＢ２（ｐ４９／ｐ１００）、ｃ−Ｒｅｌ、およびＲｅｌＢからなり、その全ては、ヘテロまたはホモ二量体を形成しうる。これらの蛋白は、ＤＮＡ結合および二量化ドメインを含む高度に相同な３００個のアミノ酸「Ｒｅｌ相同ドメイン」を共有する。Ｒｅｌ相同ドメインのＣ末端の最末尾で、ＮＦ−κＢを細胞質から核に移すのに重要な核転移配列である。加えて、ｐ６５およびｃＲｅｌは、そのＣ末端末尾で強力なトランス活性化ドメインを持つ。
【０００５】
ＮＦ−κＢの活性は、蛋白の阻害薬ＩκＢファミリーの一員とのその相互作用により調節される。この相互作用は、ＮＦ−κＢ蛋白上の核局在配列を効果的に遮断し、かくして二量体の核への移動を妨げる。多種の刺激は、多重シグナル伝達経路の可能性があるものを介してＮＦ−κＢを活性化する。細菌産物（ＬＰＳ）、数種のウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１）、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１）、環境および酸化的ストレスならびにＤＮＡ損傷剤が含まれる。しかしながら、ＩκＢのリン酸化とその後の分解がすべての刺激に共通することは明らかである。ＩκＢは近年同定されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ−αおよびＩＫＫ−β）により２個のＮ末端セリン上でリン酸化される。ＩＫＫ−βはＩＫＫ２としても知られている。部位特異的突然変異実験は、蛋白は、リン酸化されると、ユビキチン−プロテアソーム経路を介する分解が弱められる点にて、これらのリン酸化が、ＮＦ−κＢのその後の活性化に重要であることを示す。ＩκＢの存在しない、活性なＮＦ−κＢ複合体は核に移行可能であり、そこで該複合体は、好ましい遺伝子特異的エンハンサー配列と選択的手法で結合する。多数のサイトカインおよびケモカイン、細胞接着分子、急性期蛋白、免疫調節蛋白、エイコサノイド代謝酵素ならびに抗アポトーシス遺伝子が、ＮＦ−κＢにより調節される遺伝子に含まれる。
【０００６】
ＮＦ−κＢが、ＴＮＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８などのサイトカイン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭなどの細胞接着分子、ならびに誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を含む多数の炎症性メディエータの発現の調節に重要な役割を果たすことがよく知られている。かかるメディエータは、炎症部位で白血球の補充に一の役割を果たすことが知られており、ｉＮＯＳの場合、ある炎症および自己免疫疾患にて臓器破壊をもたらしうる。
【０００７】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢが活性化されることを示す、喘息を含む気道炎症の研究によりさらに強まっている。該活性化は、これらの障害の特徴である、サイトカイン産生および白血球浸潤の強化の基礎となりうる。加えて、ステロイド剤の吸引は、気道過敏性を軽減し、喘息気道における炎症反応を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢの糖質コルチコイド阻害に関する近年の知見の観点から、これらの効果は、ＮＦ−κＢの阻害を通じて介在されると推測しうる。
【０００８】
炎症性障害におけるＮＦ−κＢの役割のさらなる根拠は、リウマチ滑膜の研究によってもたらされる。ＮＦ−κＢは、通常、不活性な細胞質の複合体として存在するけれども、最近の免疫組織化学的実験は、ＮＦ−κＢが核中に存在し、それでリウマチ滑膜を含む細胞にて活性であることを示す。さらに、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βの刺激に反応してヒト滑膜細胞にて活性化されることが明らかにされた。かかる分布が該組織の特徴であるサイトカインおよびエイコサノイド産生の増加の発生機序であってもよい。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１，３１４９６−３１５０１（１９９６）を参照のこと。ＩＫＫ−βの発現が関節リウマチ患者の滑膜細胞で明らかにされており、遺伝子導入研究は、これらの細胞での刺激性炎症性メディエータ産生におけるＩＫＫ−βの中心的役割を証明している。Ａｕｐｐｅｒｅｌｅら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９９．１６３：４２７−４３３およびＡｕｐｐｅｒｌｅら．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１；１６６：２７０５−１１を参照のこと。さらに近年では、優性阻害ＩＫＫβの関節内投与は、ラットにおいてアジュバント誘発性関節炎を阻害したが、野生型ＩＫＫ−βアデノウイルス構築物の関節内投与は、足の腫れを惹起することが明らかにされた。Ｔａｋら．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００１，４４：１８９７−１９０７を参照のこと。
【０００９】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢ蛋白はまた、腫瘍性形質転換および転移にて重要な役割を果たすようである。ファミリーの構成員は、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子再構成または転座の結果としてインビトロおよびインビボでの細胞形質転換に関連する。加えて、これらの蛋白をコードする遺伝子の再構成および／または増幅は、特定のヒトリンパ系腫瘍の２０−２５％で見られる。さらに、ＮＦ−κＢは、ヒト腫瘍における最も一般的な問題である、発癌性ｒａｓにより活性化され、ＮＦ−κＢ活性化の遮断はｒａｓ介在の細胞形質転換を阻害する。加えて、アポトーシスの制御におけるＮＦ−κＢの役割は、腫瘍細胞増殖の制御における該転写因子の役割を高めると報告されている。ＴＮＦ、電離放射線およびＤＮＡ損傷剤は全てＮＦ−κＢを活性化し、それが順次数種の抗アポトーシス蛋白の発現をアップレギュレートすることが示されている。逆に、ＮＦ−κＢを阻害することで、これらの薬剤が数種の型の腫瘍細胞にてアポトーシス性死を亢進することが明らかにされた。このことは、おそらく、化学療法に対する腫瘍細胞抵抗性の主要機構を示すため、ＮＦ−κＢ活性化の阻害薬は、単剤または補助療法のいずれかとして有用な化学療法剤であってもよい。近年の報告は、骨格細胞分化の阻害薬ならびにサイトカイン誘導性筋萎縮の制御因子としてのＮＦ−κＢに関するものであり（Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅら．Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０００；２８９：２３６３−２３６５．）、さらには、新規な癌治療薬としてのＮＦκＢの可能性をサポートしている。
【００１０】
数種のＮＦ−κＢ阻害薬が、Ｃ．Ｗａｈｌら．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１（５），１１６３−１１７４（１９９８）、Ｒ．Ｗ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，４１３−４１９（１９９８）、Ｊ．Ｗ．Ｐｉｅｒｃｅら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１０９６−２１１０３（１９９７）に記載されている。
【００１１】
海の天然物ヒメニアルディシンは、ＮＦ−κＢを阻害することが知られている。Ｒｏｓｈａｋ，Ａ．ら，ＪＰＥＴ，２８３，９５５−９６１（１９９７）。Ｂｒｅｔｏｎ，Ｊ．Ｊ  ａｎｄ  Ｃｈａｂｏｔ−Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｍ．Ｃ．，ＪＰＥＴ，２８２，４５９−４６６（１９９７）。
【００１２】
加えて、以下に示す特許出願が出願されている：ＩＫＫ２のアミノチオフェン阻害薬、Ｃａｌｌａｈａｎら，ＷＯ２００２０３０３５３；Ｂａｘｔｅｒら，ＷＯ２００１０５８８９０、Ｆａｕｌｌら，ＷＯ２００３０１０１５８；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，ＷＯ２００３０１０１６３；Ｆａｎｃｅｌｌｉら，ＷＯ２００１９８２９０；Ｇｒａｎｅｔｔｏら、ＷＯ２００３０３７８８６を参照のこと；ＩＫＫ２のイミダゾール阻害薬、Ｃａｌｌａｈａｎら，ＷＯ２００２３０４２３を参照のこと；ＩＫＫ２のアニリノフェニルピリミジン阻害薬、Ｋｏｉｓら，ＷＯ２００２０４６１７１を参照のこと；ＩＫＫ２のβ−カルボリン阻害薬、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＷＯ２００１０６８６４８、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＥＰ１１３４２２１；Ｎｉｅｌｓｃｈら，ＤＥ１９８０７９９３；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＥＰ１２０９１５８を参照のこと；ＩＫＫ２のインドール阻害薬、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＷＯ２００１０３０７７４を参照のこと；ＩＫＫ２のベンズイミダゾール阻害薬、Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＤＥ１９９２８４２４；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら，ＷＯ２００１０００６１０；Ｒｉｔｚｅｌｅｒら、ＷＯ２００４０２２５５３を参照のこと；ＩＫＫ２のアミノピリジン阻害薬、Ｌｏｗｉｎｇｅｒら，ＷＯ２００２０２４６７９；Ｍｕｒａｔａら，ＷＯ２００２０２４６９３；Ｍｕｒａｔａら，ＷＯ２００２０４４１５３を参照のこと；ＩＫＫ２のアミノピリミジン阻害薬、Ｂｏｌｌｂｕｃｋら、ＷＯ２００４０８９９１３を参照のこと；ＩＫＫ２のピラゾール阻害薬、Ｂｅｒｇｍａｎｉｓら、ＷＯ２００３０２４９３５；Ｍｅｔｚら、ＷＯ２００３０２４９３６；Ｇｅｎｇら、ＷＯ２００３０２７０７５；Ｓｔｅａｌｅｙら、ＷＯ２００３０３５６２５；Ｘｕら、ＷＯ２００３０７０７６；Ｌｅｎｎｏｎら、ＷＯ２００３０９５４３０を参照のこと；ＩＫＫ２のピラジノン阻害薬、Ｂｏｙｓら、ＷＯ２００５０３５５２７を参照のこと；ＩＫＫ２のピラゾラキナゾリン阻害薬、Ｂｅａｕｌｉｅｕら，ＷＯ２００２０２８８６０；Ｂｕｒｋｅら，ＷＯ２００２０６０３８６；Ｂｕｒｋｅら、ＵＳ２００３００２２８９８を参照のこと；ＩＫＫ２のチオフェン三環式阻害薬、Ｂｅｌｅｍａら、ＷＯ２００３０８４９５９を参照のこと；ＩＫＫ２のピラゾロプリン阻害薬、Ｑｉｕら、ＷＯ２００４０７５８４６を参照のこと；ＩＫＫ２のオキサゾロおよびチアゾロピリジン阻害薬、Ｐｉｔｔｓら、ＷＯ２００４１０６２９３を参照のこと；ＩＫＫ２のキノリン阻害薬、Ｂｒｏｗｎｅｒら，ＷＯ２００２０４１８４３；Ｂｒｏｗｎｅｒら、ＵＳ２００２０１６１００４およびＩＫＫ２のピリジルシアノグアニジン阻害薬、Ｂｊｏｒｋｌｉｎｇら，ＷＯ２００２０９４８１３；Ｂｉｎｄｅｒｕｐら，ＷＯ２００２０９４３２２およびＭａｄｓｅｎら，ＷＯ２００２９４２６５を参照のこと；ＩＫＫ２のチエノピリジン阻害薬、Ｃｙｗｉｎら、ＷＯ２００３１０３６６１；Ｌｉｕら、ＷＯ２００５０３５５３７を参照のこと；ＩＫＫ２のベンゾチオフェン阻害薬、Ｃｈｅｎら、ＷＯ２００５０１２２８３を参照のこと。天然物のスタウロスポリン、ケルセチン、Ｋ２５２ａおよびＫ２５２ｂは、ＩＫＫ２阻害薬であることが明らかにされた；Ｐｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．���よびＬｉ，Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，３２６５５−３２６６１（１９９９）ならびにＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｄ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７４，２２０−２２８（１９９９）を参照のこと。ＩＫＫ２の合成阻害薬も記載されている：Ｂｕｒｋｅら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８，１４５０−１４５６（２００３）およびＭｕｒａｔａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，９１３−１９８（２００３）を参照のこと。Ｍｕｒａｔａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，４０１３−４０１７（２００４）およびＭｕｒａｔａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，４０１９−４０２２（２００４）は、ＩＫＫ２阻害薬を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
このように、ＩＫＫ２活性を阻害する化合物を調製する試みがなされ、このような多数の化合物が当該分野にて開示されている。しかしながら、ＩＫＫ２が介在する病的反応の数を考慮しても、種々の症状の治療に用いることができるＩＫＫ２の阻害薬が依然として必要である。
【００１４】
本願の発明者らは、キナーゼ活性、特に、不適切なＩＫＫ２活性の阻害薬である、新規のインドールカルボキサミド化合物を見出した。そのため、かかるインドールカルボキサミド誘導体は、不適切なキナーゼ、特に、不適切なＩＫＫ２活性に付随する障害の治療、特に、炎症および組織修復障害、特に関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ）誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、例えばホジキン病、悪液質、感染症に伴う炎症、特定のウイルス感染症、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調を含むＩＫＫ２機構が介在する病状の治療および予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は新規インドールカルボキサミド誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010522238.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは下記と同意義である］
で示される化合物を対象とする。
【００１６】
本発明の化合物はＩＫＫ２の阻害剤であり、不適切なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に伴う障害、例えば関節リウマチ、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療に有用でありうる。したがって、本発明はさらには本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、その上さらに、本発明の化合物または該化合物を含む医薬組成物を用いて、ＩＫＫ２活性を阻害する方法および該活性に伴う障害を治療する方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2010522238.tif 000004
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は−ＹＺ基であり；
Ｙは結合手、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、またはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｚは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここで、当該アリールおよびヘテロアリールは、その各々がハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、１ないし３個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール；−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｃ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、その各々が−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｂ、フェニル、および１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、構成原子としてＳ、Ｓ＝ＯまたはＳ（Ｏ）２を含有し、残りの構成原子が炭素である、置換されていてもよい４−１０員のヘテロシクロアルキルであり、当該４−１０員のヘテロシクロアルキルは、各々がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ２は、式（ＩＩ）：
【化３】
2010522238.tif 000005
（式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−または-ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２より選択される架橋基であり、炭素原子１または２を炭素原子３または４と接続し；ＸはＯ、ＮＲ５、またはＳ（Ｏ）ｎであり；Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは-ＳＯ２ＮＲａＲｂであり；ｎは各々独立して０、１または２である）
で示されるビシクロ基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたはフルオロであり；
ｍは０または１であり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２Ｒｉ、ＣＯ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているフェニル；ヘテロアリール；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、ヘテロアリール、−ＯＲｃおよび−ＮＲｆＲｇからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、各々独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６ハロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；１ないし３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；１ないし３個のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されているヘテロシクロアルキル；アリール；ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているアリール；ヘテロアリール；および、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＨからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒｄは、各々独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで当該Ｃ１−Ｃ３アルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、当該フェニルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲａＲｂからなる群より選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；フェニル；ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＯＲｈからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているフェニル；ヘテロアリール；ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＯＲｈからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロアリール；Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ５−Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、その結合する窒素原子と一緒になって４ないし７個の構成原子を有する環を形成し、ここで当該環は構成原子として１個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒｈは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒｉは、各々独立して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＨおよび１個のＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される］
で示される化合物を対象とする。
【００１８】
本発明の一の実施形態において、Ｙは結合手である。
もう一つ別の実施形態において、ｍは０である。本発明のもう一つ別の実施形態において、ｍは１である。
本発明のもう一つ別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はフルオロである。もう一つ別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は共に水素である。
本発明のもう一つ別の実施形態において、Ｚは置換されていてもよいヘテロアリールである。Ｚは、適宜、置換されていてもよいチエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾチエニルである。
【００１９】
もう一つ別の実施形態において、Ｚはヘテロアリール、適当にはチエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、インダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾチエニルであり、その各々はハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｃおよび１ないし３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールより各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲｃ、−ＳＲｂおよび１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１ないし３個の−ＯＲｃで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、その結合する窒素原子と一緒になって４ないし７個の構成原子を有する環を形成し、ここで該環は構成原子として１個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、該環は飽和環であるか、または不飽和であるが、芳香族環ではなく、該環は１個または２個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されていてもよく；Ｒｉは、各々独立して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および１個のＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
【００２０】
もう一つ別の実施形態において、Ｚは１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいチエニルであり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＮＲａＲｂおよび１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明のもう一つ別の実施形態において、Ｚは置換されていてもよいアリール、適当にはフェニルである。Ｚは、適当には、その各々がハロ、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲｃからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、その各々が−ＣＮ、−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲｃからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；Ｒｅは、各々、Ｃ１−Ｃ６アルキルより独立して選択される。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒ２は式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010522238.tif 000006
で示される基であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；ここでｐは０、１または２であり、ｑは１、２または３である。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ２は、構成原子としてＳ（Ｏ）２を含有し、残りの構成原子が炭素である、置換されていてもよい７−１０員のヘテロシクロアルキルであり、該７−１０員のヘテロシクロアルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルからなる群より各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
もう一つ別の実施形態において、Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群より各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
【化５】
2010522238.tif 000007
であるか；またはＲ２はビシクロ基
【化６】
2010522238.tif 000008
である。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化７】
2010522238.tif 000009
である。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化８】
2010522238.tif 000010
である。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化９】
2010522238.tif 000011
である。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化１０】
2010522238.tif 000012
である。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化１１】
2010522238.tif 000013
である。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化１２】
2010522238.tif 000014
であり、該基はＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群より各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化１３】
2010522238.tif 000015
であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびフェニルからなる群より各々独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
本発明は上記した置換基の組み合わせをすべて網羅するものと理解すべきである。
【００３３】
本発明の例として、限定されるものではないが、次のものが挙げられる：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−シアノフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００３４】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,５−ジメチルフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−ブチルフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（エチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−クロロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００３５】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−アミノフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,４−ジクロロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［４−（ブチルオキシ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−メチル−２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,５−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３,４,５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（プロピルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル}−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００３６】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３,５−ジメチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（プロピルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−３−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（５−シアノ−３−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（シアノメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（エチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００３７】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［４−（シアノメチル）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［メチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（５−｛［｛２−［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００３８】
５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３−（｛［（１Ｓ）−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１,３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１,３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（５−クロロ−２−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（５−シアノ−２−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１,３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−シアノ−３−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００３９】
５−［５−（シクロプロピルメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（エチルオキシ）メチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（エチルオキシ）メチル］−３−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（プロピルオキシ）メチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（プロピルオキシ）メチル］−３−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（４−モルホリニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［２−（エチルオキシ）エチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（メチルオキシ）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（４−モルホリニルメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（４−モルホリニルメチル）−２−フラニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（エチルチオ）メチル］−３−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［（１−メチルエチル）チオ］メチル｝−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（プロピルチオ）メチル］−３−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［（１−メチルプロピル）チオ］メチル｝−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４０】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（エチルチオ）メチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［（１−メチルエチル）チオ］メチル｝−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−フラニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（４−モルホリニルメチル）−３−フラニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−フラニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（２−メチルプロピル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（エチルオキシ）メチル］−２−フラニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヒドロキシメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−４（５Ｈ）−イルメチル）−２−フラニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（５−｛［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−３−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−フラニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（エチルチオ）メチル］−２−フラニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４１】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−２−フラニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルスルホニル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（｛［（１Ｓ）−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝スルホニル）−２−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（５−イソキサゾリル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４２】
５−（３,５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−シアノフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−シアノフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３−（シアノメチル）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２',３'−ジヒドロ−１Ｈ,１’Ｈ−５,５’−ビインドール−７−カルボキサミド；
５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−シアノ−２−（メチルオキシ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３−（シアノメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４３】
５−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［２−（｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝スルホニル）エチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（２−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］スルホニル｝エチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝エチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（ジフルオロメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−３−チエニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルスルホニル）−２−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４４】
３−［（３Ｓ）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３Ｒ）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（４−シアノフェニル）−３−［（３Ｓ）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３Ｓ）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［３,４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−［（３Ｓ）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−シアノフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４５】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（１−ベンゾチエン−５−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４６】
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−３−チエニル）−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−５−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３,４−ジフルオロフェニル）−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−シアノフェニル）−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４７】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４８】
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−２−チエニル］−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルスルホニル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−［５−（シクロペンチルスルホニル）−２−チエニル］−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ,４Ｒ）−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（３−フラニル）−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−（２−フラニル）−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ,４Ｒ）−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ,４Ｒ）−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
【００４９】
３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ,４Ｓ）−１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ,４Ｒ）−１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ,４Ｓ）−１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ,４Ｓ）−１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｓ,４Ｒ）−１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（２Ｒ,４Ｓ）−１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド；および
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個または複数の不斉中心（キラル中心ともいう）を含有していてもよく、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体、またはその混合物として存在することができる。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基に存在することができる。式（Ｉ）中、または本明細書に例示するいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、該構造はいずれの立体異性体およびその全ての混合物を包含するものとする。かくして、１個または複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミ混合物として、鏡像異性的に富んだ混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
【００５１】
１個または複数の不斉中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に知られている方法によって分割することができる。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体を形成することで；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって；または（３）キラルな環境での、例えば、結合キラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下でのガス液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。当業者は、上記の分離方法の１つによって所望の立体異性体を別の化学物質に変換する場合、所望の形態を遊離するためにさらなる工程が必要であることを理解するであろう。別法として、光学的に活性な試薬、物質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により一のエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有することができる。式（Ｉ）中、または本明細書に例示するいずれかの化学構造中に存在する幾何学的非対称の中心の立体化学が特定されていない場合、該構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの全ての混合物を包含するものとする。同様に、全ての互変異性体もまた、かかる互変異性体が平衡状態で存在するか、優勢的に１つの形態で存在するかにかかわらず、式（Ｉ）に含まれる。
【００５３】
当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を調製されうることを理解するであろう。実際、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、該分子に対してより大きな安定性または溶解性を与え、それにより剤形への製剤化を容易にするので、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を対象とする。
【００５４】
本明細書で使用される「医薬上許容される塩」なる語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持しており、望ましくない毒物学的作用が最小限である塩をいう。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に系内で、または精製した化合物をその遊離酸または遊離塩基の形態でそれぞれ適当な塩基または酸と別々に反応させることによって、調製することができる。
【００５５】
ある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は酸性官能基を含有することができる。適当な医薬上許容される塩は、かかる酸性官能基の塩を包含する。代表的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩などの医薬上許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛などの医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを包含する医薬上許容される有機第１、第２および第３アミンが挙げられる。
【００５６】
ある実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有することができ、このため適当な酸で処理することによって医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸としては、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩（エシラート）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用される「本発明の化合物」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形もしくは非晶形で、またはその混合物として存在し得る。結晶形である本発明の化合物について、当業者は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる医薬上許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、あるいは、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物は、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、かかる溶媒和物の全てを包含する。
【００５８】
当業者であれば、さらに、種々の溶媒和物を包含する結晶形で存在する本発明のある種の化合物が多形（すなわち、様々な結晶構造で存在しうる能力）を示し得ることを理解するであろう。これらの様々な結晶形は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明はかかる多形体のすべてを包含する。多形体は、同一の化学組成を有するが、含まれている幾何学的配置および他の結晶性固体状態の記述的特性が異なっている。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの様々な物理学的特性を有し得る。多形体は、典型的には、同定に使用され得る、様々な融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者であれば、例えば、化合物の製造に使用する反応条件または試薬を変更または調節することによって、異なる多形体を生成し得ることを理解するであろう。例えば、温度、圧力または溶媒の変更は多形体を生じ得る。加えて、一の多形体は、ある種の条件下では自然に別の多形体に変換され得る。
【００５９】
用語および定義
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルとは、１〜６個の構成原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義したように１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル）およびヘキシルが挙げられる。
【００６０】
「アリール」とは芳香族炭化水素環をいう。アリール基は単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環とはフェニルをいう。二環式アリール環とは、ナフチル、およびフェニルが５、６または７個の構成原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環と縮合した環をいう。アリール基は、本明細書で定義したように１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
「シクロアルキル」とは所定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環をいう。シクロアルキル基は単環式環系である。例えば、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は、本明細書で定義したように１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００６２】
「鏡像異性的に富んだ」とは鏡像体過剰率がゼロよりも大きな生成物をいう。例えば、「鏡像異性的に富んだ」は、鏡像体過剰率が５０％ｅｅよりも大きな、７５％ｅｅよりも大きな、および９０％ｅｅよりも大きな生成物に言及する。
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ］は、一の鏡像体の過剰を他の鏡像体と比べて百分率で表示するものである。結果として、ラセミ混合物では、両方の鏡像体が等量にて存在するため、その鏡像体過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかし、一の鏡像体が生成物の９５％を占めるほど富む場合、その鏡像体過剰率は９０％ｅｅとなる（その優勢な鏡像体の量、９５％から、他の鏡像体の量、５％を差し引く）。
「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物をいう。
【００６３】
「半減期」とは、一の物質の量の半分が、インビボまたはインビトロにてもう一つ別の化学的に異なる種に変換するのに要する時間をいう。
「ハロ」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」とは、アルキル基内の構成原子と結合した少なくとも１個の水素原子がハロと置き換えられたアルキル基をいう。ハロアルキルとしては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、環中の構成原子として１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する芳香環をいう。１個より多くのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義したように１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロもしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５または６個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する環、および単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環が結合して縮合、スピロまたは架橋二環式環系を形成する環が挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、構成原子として１ないし４個の窒素、酸素、硫黄、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ２を含有する飽和環または不飽和環をいう。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。１個より多くのヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で定義したように１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、４ないし１０個の構成原子を有する単環式環系である。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は４ないし７個の構成原子を有する単環式環系である。他の実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは飽和している。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アゼチジニル、チエパニル、ジオキシドチエパニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキシド−テトラヒドロチオピラニルおよびジオキシド−テトラヒドロチエニルが挙げられる。
【００６６】
「構成原子」とは鎖または環を形成する原子をいう。１個より多くの構成原子が鎖中および環内に存在する場合、各構成原子は、鎖または環中の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を形成する原子は、鎖または環中の構成原子ではない。
【００６７】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールのような基が置換されていなくても、または本明細書で定義したように１個または複数の置換基で置換されていてもよいことを示している。基に関して「置換された」とは、基内の構成原子と結合している水素原子が置き換えられていることを示している。「置換された」なる語は、かかる置換が置換された原子の許容された価および置換基に従っていること、および該置換が安定な化合物（すなわち、自然には転位、環化または脱離によるような変換を受けないもの）をもたらすことという潜在的な条件を含むと理解されるべきである。特定の実施形態では、単一の原子は、置換が原子の許容された原子価に従う限り、１個より多くの置換基で置換されていてもよい。適当な置換基は、置換された基または置換されていてもよい基の各々について本明細書で定義されている。
【００６８】
「医薬上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは複雑な問題を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比と釣り合っているこれらの化合物、物質、組成物および投与剤形をいう。
【００６９】
本明細書で用いる、これらの方法、スキームおよび実施例で使用する記号および慣習は、現代科学文献（例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistry）で使用されているものと一致する。アミノ酸残基の指定には標準的な一文字表記または三文字表記を一般的に使用し、特記しない限りＬ配置であると考えられる。特記しない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。詳しくは、実施例において、および明細書の全体にわたって以下の略語を使用することができる：
【００７０】
ｇ（グラム）；                    ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                  ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；        ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モラー）；                    ｍＭ（ミリモラー）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；              Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；            ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；            ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                    ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；                    ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；          ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；      ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（トリフルオロ無水酢酸）；  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；  ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；  ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；        ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；  ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペル安息香酸；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；  ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；    Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（気圧）；      ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；    ＡＴＰ（アデノシントリホスフェート）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシクロ−１，４−ベンゾキノン）；
ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；
ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミン）；
ＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリルトリフラート）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）；および
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）。
すべてのエーテルへの言及は、ジエチルエーテルであり、ブラインはＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。
【００７１】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学操作を含め、種々の方法により調製することができる。上記したいずれの可変基も特記しない限り依然として上記と同じ意義を有するであろう。例示としての一般的な合成方法を以下に示す。それで、本発明の特定の化合物は実施例にて製造される。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキーム１−１３に従って調製されうる。
スキーム１
【化１４】
2010522238.tif 000016
条件：ａ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＮａＯＨ、ＴＨＦ；ｂ）ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＣｌＣＯ２Ｅｔ、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ２Ｏ；ｃ）Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＣＭ；ｄ）ＴＦＡ；ｅ）ＤＤＱ、ＣＨＣｌ３；ｆ）ＲＣ（Ｏ）Ｒ’、ＴＭＳＯＴｆ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＤＣＭ；ｇ）尿素・Ｈ２Ｏ２、ＴＦＡＡ、ＣＨ３ＣＮ；ｈ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＤＣＭ；ｉ）水性ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｊ）水性ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ；ｋ）ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＨ３／１,４−ジオキサン、ＤＭＦ；ｌ）ＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＮＨ３／ＭｅＯＨ；ｍ）Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、１,４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ
【００７３】
スキーム１は、ｍが０または１で、Ｒ１が４−１０員のヘテロシクロアルキルである式Ｉで示される化合物であって、その各々が環内の構成原子としてスルフィド、スルホキシド、またはスルホンを含有する化合物を調製するための一般的スキームを示す。出発物質として示されるインドリン１は市販されている。スキーム１および下記の他のスキームの反応条件はその各スキームにて記載されているとおりであるが、当業者であれば、使用される反応条件および／または試薬の特定の修飾は可能であることを認識するであろう。
【００７４】
インドリン１とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートとを、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適当な溶媒中で処理し、所望のＢＯＣ保護生成物を生成する。所望のブロミド２へのさらなる変換は、ＴＭＥＤＡの存在下、ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いてリチオ化し、クロロギ酸エチルでクエンチし、つづいてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することで達成可能である。ブロミド２をトリフルオロ酢酸で処理し、つづいてＤＤＱで酸化して、インドール３を得る。完全に飽和した基（ＣＨ２）ｍＲ２の組み込みは、系内で還元しながら、（ＣＨ２）ｍＲ２の前駆体である適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることで行われる。この変換は酸性条件下で達成することができる。かかる変換の一例として、スキーム１の条件「ｆ」の場合、アルデヒドまたはケトン  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’とのＴＭＳＯＴｆ促進の縮合に付し、Ｅｔ３ＳｉＨで還元し、スルフィド４を得る。ついで、該スルフィドをＣＨ３ＣＮ中の尿素・Ｈ２Ｏ２／ＴＦＡＡ混合物で酸化してスルホン５にする。別法として、スルフィドをＤＣＭ中ｍ−ＣＰＢＡで酸化してもよい。５をＭｅＯＨ中水性ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで加水分解に付し、得られたカルボン酸６を１，４−ジオキサンおよびＤＭＦ中のＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔおよびＮＨ３で処理し、アミド７を得る。また、アミド７は、６をＭｅＯＨ中のＴＢＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、およびＮＨ３で処理することにより得てもよい。置換基Ｒ１の導入は、適当な触媒およびカップリングのパートナーを用いて、遷移金属媒介カップリング反応に付すことで達成され得る。かかる変換の一例として、スキーム１の条件「ｍ」の場合、ブロミド７とのスズキクロスカップリングは、１，４−ジオキサンおよび水中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫ２ＣＯ３の存在下でボロン酸またはエステルを用いて達成され得る。ある環境においては、Ｒ１は、還元剤または塩基の存在下などの適当な条件下で、アミン等の適当な試薬と反応することによりさらに変化し得る、アルデヒドまたはハロゲン化スルホニルあるいはスルホニルエステルなどの官能基を含有してもよい。このことがインドール鋳型上のＲ１の遷移金属媒介導入の前後に起こりうることを当業者であれば認識するであろう。
【００７５】
スキーム２
【化１５】
2010522238.tif 000017
条件：ａ）水性ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＤＤＱ、ＣＨＣｌ３；ｃ）ＭｅＩ、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｄ）ＭｅＯＨ、ＨＣｌ；ｅ）ＲＣ（Ｏ）Ｒ’、ＴＭＳＯＴｆ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＤＣＭ；ｆ）尿素・Ｈ２Ｏ２、ＴＦＡＡ、ＣＨ３ＣＮ；ｇ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ；ｈ）水性ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｉ）水性ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ
【００７６】
別法として、スキーム１に記載の中間体６はまた、スキーム２に示されるように調製してもよい。ＢＯＣ−保護のインドリン２をＭｅＯＨ中にて水性ＮａＯＨで加水分解に付し、つづいてＣＨＣｌ３中にてＤＤＱで酸化し、インドールカルボン酸９を得る。ＤＭＦ中のＭｅＩおよびＮａ２ＣＯ３で処理するか、あるいはＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理するかのいずれかで酸９をエステル化し、エステル１０を得てもよい。完全に飽和された基（ＣＨ２）ｍＲ２の導入は、系内で還元しながら、（ＣＨ２）ｍＲ２の適当なアルデヒドまたはケトン前駆体と反応させることで達成される。この変形は酸性条件下で行うことができる。かかる変形の一例として、スキーム２の条件「ｅ」の場合、アルデヒドまたはケトンＲＣ（Ｏ）Ｒ’とのＴＭＳＯＴｆ促進の縮合に付し、Ｅｔ３ＳｉＨで還元し、スルフィド４を得る。ついで、該スルフィドをＣＨ３ＣＮ中の尿素・Ｈ２Ｏ２／ＴＦＡＡ混合物で酸化してスルホン１２にする。別法として、スルフィドをＤＣＭ中ｍ−ＣＰＢＡで酸化してもよい。ついで、５をＭｅＯＨ中水性ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで加水分解に付し、カルボン酸６を得る。
【００７７】
スキーム３
【化１６】
2010522238.tif 000018
条件：ａ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＫＯＡｃ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１,４−ジオキサン；ｂ）Ｒ１−Ｘ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、１,４−ジオキサン／水
【００７８】
スキーム３はＲ１基を導入するための別法を表す。ブロミド７を１，４−ジオキサン中ＫＯＡｃおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下でビスピナコラトジボロンで処理してボロナートエステル１３を得る。ついで、該ボロナート１３を適宜官能基導入されたアリールまたはヘテロアリール基Ｒ１−Ｘ（ここで、Ｘはブロミド、ヨーダイドまたはトリフラートである）と、Ｋ２ＣＯ３などの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下で反応させて、所望の生成物８を得る。
【００７９】
スキーム４
【化１７】
2010522238.tif 000019
条件：ａ）ＮａＯＭｅ、ＮａＩ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＮａＯＭｅ、トルエン；ｃ）水性Ｈ２ＳＯ４
【００８０】
Ｒ２が７−員のヘテロシクロアルキルの一例である、中間体４または１１上の基（ＣＨ２）ｍＲ２の一つを調製するのに用いられる、環状スルフィド、ＲＣ（Ｏ）Ｒ’は、スキーム４に示されるように調製されうる。市販のスルフィド１４を、ＭｅＯＨ中、ＮａＯＭｅなどの塩基およびＮａＩなどの触媒の存在下で市販されているクロリド１５を用いてアルキル化してもよい。ついで、そのアルキル化中間体を、トルエン中、ＮａＯＭｅなどの塩基の存在下でディークマン（Dieckman）環化に付してもよい。ついで、環化生成物１６と１７の混合物を加水分解に付し、その後で水性Ｈ２ＳＯ４で処理して脱カルボキシル化に付し、スルフィド１８を得る。
【００８１】
スキーム５
【化１８】
2010522238.tif 000020
条件：ａ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ；ｂ）Ｎａ２Ｓ・９ Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ、トルエン
【００８２】
Ｒ２がアルキル基が硫黄原子と隣接する７−員のヘテロシクロアルキルである、中間体４または１１上の基（ＣＨ２）ｍＲ２の一つを製造するのに用いられる、環状スルフィド、ＲＣ（Ｏ）Ｒ’をスキーム５に示されるように調製してもよい。市販のアルコール１９を、ＤＣＭ中、デス−マーチンペルヨージナン試薬で酸化し、ケトン２０を得る。２０を水およびトルエン中にてＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏで処理し、まず２０のアルケンを共役ケトンに異性化させ、ついでＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏとの二重共役付加に付し、ラセミ形態の環状スルフィド２１を得る。
【００８３】
スキーム６
【化１９】
2010522238.tif 000021
条件：ａ）ピペリジン、ＭｅＯＨ；ｂ）ＬＤＡ、ＴＨＦ；ｃ）水性Ｈ２ＳＯ４
【００８４】
ｍが０または１で、Ｒ２がアルキル基が硫黄原子と隣接する７−員のヘテロシクロアルキルである、中間体４または１１上の基（ＣＨ２）ｍＲ２の一つを調製するのに用いられる、環状スルフィド、ＲＣ（Ｏ）Ｒ’を製造する別の方法をスキーム６に示す。市販のチオール２２とエノアート２３を、ＭｅＯＨ中、ピペリジンの存在下で共役付加に付し、スルフィド２４を得る。２４を、ＴＨＦ中、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、環化生成物２５および２６の混合物を得る。ついで、２５および２６の混合物を水性Ｈ２ＳＯ４中にて加水分解および脱カルボキシル化に付し、環状スルフィド２７を得る。
【００８５】
スキーム７
【化２０】
2010522238.tif 000022
条件：ａ）エチレングリコール、ｐ−トルエンスルホン酸、トルエン；ｂ）ＮＣＳ、ベンゼン、臭化イソプロピルマグネシウム、ＣｕＩ；ｃ）ＮＣＳ、ベンゼン、臭化フェニルマグネシウム、ＣｕＩ；ｄ）水性ＨＣｌ、ＨＯＡｃ
【００８６】
ｍが０または１で、Ｒ２がアルキル基が硫黄原子と隣接する７−員のヘテロシクロアルキルである、中間体４または１１上の基（ＣＨ２）ｍＲ２の一つを調製するのに用いられる、環状スルフィド、ＲＣ（Ｏ）Ｒ’を製造する別の方法をスキーム７に示す。市販の環状スルフィドをエチレングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸とトルエン中で反応させることでアセトニド２９を調製した。ついで、２９をベンゼン中でＮＣＳを用いて処理し、つづいて臭化イソプロピルマグネシウムまたは臭化フェニルマグネシウムなどのグリニャール試薬と、ＣｕＩ等の銅（Ｉ）塩の存在下で反応させることで、スルフィド３０を得た。ついで、３０のアセトニド基を、酢酸中、ＨＣｌを用いて除去し、ケトスルフィド３１を得た。
【００８７】
スキーム８
【化２１】
2010522238.tif 000023
条件：ａ）ＭｅＩ、Ｅｔ２Ｏ；ｂ）Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ
【００８８】
中間体４または１１上の架橋二環状基（ＣＨ２）ｍＲ２を製造するのに用いた環状スルフィド  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’は、スキーム８に示されるように調製され得る。市販のトロピノン３２を、Ｅｔ２Ｏ中、メチルヨーダイドで処理し、ヨーダイド塩３３を得た。ついで、Ｈ２Ｏ中にてＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏに曝して３３のアンモニウム基の置換を生じさせ、架橋二環状ケトスルフィド３４を得た。
【００８９】
スキーム９
【化２２】
2010522238.tif 000024
条件：ａ）ＣＨ２Ｎ２、ＢａＯ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ
【００９０】
中間体４または１１上の８員基（ＣＨ２）ｍＲ２を製造するのに用いた環状スルフィド  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’は、スキーム９に示されるように調製され得る。市販のスルフィド３５を、ジエチルエーテルおよびＭｅＯＨ中、ＢａＯの存在下でジアゾメタンを用いて処理し、環−拡張生成物３６を得る。
【００９１】
スキーム１０
【化２３】
2010522238.tif 000025
条件：ａ）Ｈ２Ｓ、ピリジン、１,１,２−トリクロロエタン；ｂ）ラネーニッケル、ＥｔＯＡｃ
【００９２】
ｍが０または１で、Ｒ２が６員の含硫ヘテロシクロアルキルである、中間体４または１１上の基（ＣＨ２）ｍＲ２の一つを調製するのに用いた環状スルフィド  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’を製造するもう一つ別の方法がスキーム１０に示されている。市販のアクロレイン３７をＨ２Ｓと縮合させ、スルフィド３８を得る。ついで、３８の二重結合を還元し、飽和アルデヒド３９を得る。
【００９３】
スキーム１１
【化２４】
2010522238.tif 000026
条件：ａ）水；ｂ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ
【００９４】
ｍが０または１で、Ｒ２が５員の含硫ヘテロシクロアルキルである、中間体４または１１上の基（ＣＨ２）ｍＲ２の一つを製造するのに用いた環状スルフィド  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’はスキーム１１に示されるように調製されてもよい。市販の１，４−ジチアン−２，５−ジオール４０およびアクロレイン３７を水中にて縮合させ、スルフィド４１を得る。ついで、４１の二重結合を水素下でパラジウム触媒還元に付し、飽和アルデヒド４２を得る。
【００９５】
スキーム１２
【化２５】
2010522238.tif 000027
条件：ａ）ＤＭＦ・ＤＭＡ、ピロリジン；ｂ）セミカルバジド、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ；ｃ）Ｒｈ／Ｃ、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、トルエン；ｄ）ＢＨ３・ＴＥＡ、水性ＨＣｌ、１,４−ジオキサン；ｅ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｆ）ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＣＯ２、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ２Ｏ；ｇ）ＮＢＳ、ＤＣＭ；ｈ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｉ）ＭｎＯ２、ＴＨＦ；ｊ）ＣＤＩ、ＮＨ３、ＤＣＭ；ｋ）ＲＣ（Ｏ）Ｒ’、ＨＯＡｃ、Ｈ３ＰＯ４；ｌ）Ｎａ２ＥＤＴＡ、オキソン、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；ｍ）Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、１,４−ジオキサン／水
【００９６】
Ｒ４がＦである式Ｉの化合物の調製方法をスキーム１２に示す。市販のニトロ化合物４３をＤＭＦ・ＤＭＡを用いてピロリジンの存在下で処理し、つづいてＨ２ＯおよびＭｅＯＨ中にてセミカルバジドと縮合させ、セミカルバゾン４４を得る。４４を、トルエン中、触媒Ｒｈ／Ｃの存在下でＦｅ（ＯＡｃ）２を用いて還元し、つづいてその環化中間体を、１,４−ジオキサン中、水性ＨＣｌの存在下でＢＨ３・ＴＥＡを用いてさらに還元し、インドリン４５を得る。酸４６へのさらなる変換は、４５をＤＣＭ中にてＴＥＡの存在下でジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて処理し、つづいてＢＯＣ−保護の生成物をＴＭＥＤＡの存在下でｓｅｃ−ＢｕＬｉを用いてリチオ化し、ＣＯ２でクエンチすることで達成され得る。４６をＤＣＭ中にてＮＢＳで臭素化し、つづいてＢＯＣ基をＤＣＭ中にてＴＦＡを用いて除去し、インドリン４７を得る。ついで、該インドリン４７をＴＨＦ中にてＭｎＯ２を用いて酸化し、ついでＤＣＭ中にてＣＤＩおよびＮＨ３で処理し、アミド４８を得る。完全に飽和された基（ＣＨ２）ｍＲ２の導入は、系内で還元しながら、（ＣＨ２）ｍＲ２の適当なアルデヒドまたはケトン前駆体と反応させることで達成される。この変形は酸性条件下で行うことができる。かかる変形の一例として、スキーム１２の条件「ｋ」の場合、４８をＨ３ＰＯ４およびＨＯＡｃ中にてケトン  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’との酸促進の縮合に付し、完全に飽和された基  （ＣＨ２）ｍＲ２を官能基導入したインドールを得る。ついで、（ＣＨ２）ｍＲ２基のスルフィドを、ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中、Ｎａ２ＥＤＴＡおよびＮａＨＣＯ３の存在下でオキソンを用いて酸化し、スルホン４９を得る。置換基Ｒ１の導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介カップリング反応に付すことで達成され得る。かかる変換の一例として、スキーム１２の条件「ｍ」の場合、ブロミド４９とのスズキクロスカップリングは、１，４−ジオキサンおよび水中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの適当なパラジウム触媒およびＫ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下でボロン酸またはエステルを用いて達成され得る。
【００９７】
スキーム１３
【化２６】
2010522238.tif 000028
条件：ａ）臭化ビニルマグネシウム、ＴＨＦ／ＤＭＥ；ｂ）ＮａＣＮＢＨ３、ＨＯＡｃ；ｃ）（ＢＯＣ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｄ）tert−ＢｕＬｉ、ＣＯ２、ＴＨＦ；ｅ）水性ＨＣｌ、ＤＣＭ；ｆ）ＮＢＳ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；ｇ）ＤＤＱ、ＣＨＣｌ３；ｈ）２Ｍ  ＮＨ３、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；ｉ）ＲＣ（Ｏ）Ｒ’、ＨＯＡｃ、Ｈ３ＰＯ４；ｊ）Ｎａ２ＥＤＴＡ、オキソン、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；ｋ）Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、１,４−ジオキサン／水
【００９８】
Ｒ３がＦである式Ｉの化合物の調製方法をスキーム１３に示す。インドール５２は、市販のニトロ化合物５１をＴＨＦおよびＤＭＥ中にて臭化ビニルマグネシウムで処理することによりバルトリ（Bartoli）反応を介して得てもよい。５２をＨＯＡｃ中にてＮａＣＮＢＨ３を用いて還元し、その後でＤＣＭ中にてＤＭＡＰおよびＴＥＡの存在下で（ＢＯＣ）２Ｏを用いて保護し、インドリン５３を得る。酸５４は５３をＴＨＦ中にてtert−ＢｕＬｉを用いてリチオ化し、つづいてＣＯ２でクエンチし、ついでＤＣＭ中、水性ＨＣｌでＢＯＣ基を除去することで得ることができる。５４をＤＣＭおよびＭｅＯＨ中にてＮＢＳで臭素化し、つづいて該インドリンをＤＤＱで酸化し、ついでＭｅＯＨおよびＤＣＭ中にてＮＨ３でのアミド形成に付し、アミド５５を得る。完全に飽和された基（ＣＨ２）ｍＲ２の導入は、系内で還元しながら、（ＣＨ２）ｍＲ２の適当なアルデヒドまたはケトン前駆体と反応させることで達成される。この変形は酸性条件下で行うことができる。かかる変形の一例として、スキーム１３の条件「ｉ」の場合、５５をＨ３ＰＯ４およびＨＯＡｃ中にてケトン  ＲＣ（Ｏ）Ｒ’との酸促進の縮合に付し、完全に飽和された基  （ＣＨ２）ｍＲ２を官能基導入したインドールを得る。ついで、（ＣＨ２）ｍＲ２基のスルフィドを、ＤＭＥおよびＨ２Ｏ中、Ｎａ２ＥＤＴＡおよびＮａＨＣＯ３の存在下でオキソンを用いて酸化し、スルホン５６を得る。置換基Ｒ１の導入は、適当な触媒およびカップリングパートナーを用いる遷移金属媒介カップリング反応に付すことで達成され得る。かかる変換の一例として、スキーム１３の条件「ｋ」の場合、ブロミド５６とのスズキクロスカップリングは、１，４−ジオキサンおよび水中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫ２ＣＯ３の存在下でボロン酸またはエステルを用いて達成され得る。
【００９９】
使用方法
本発明の化合物は、ＩＫＫ２の阻害物質である。これらの化合物は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）のような不適当なＩＫＫ２（ＩＫＫβとしても知られている）活性に起因する障害の治療に有用であり得る。「不適当なＩＫＫ２活性」とは、特定の患者において予想される正常なＩＫＫ２活性から逸脱するいずれものＩＫＫ２をいう。不適当なＩＫＫ２活性は、例えば、活性の異常な亢進、またはＩＫＫ２活性のタイミングおよび／または制御の異常の形態をとり得る。そこで、かかる不適当な活性は、例えば、不適当なまたは未制御の活性化に導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異によりもたらされ得る。したがって、別の態様では、本発明は、かかる障害の治療方法を対象とする。
【０１００】
かかる障害としては、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ)−誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。特に、式（Ｉ）の化合物は関節リウマチ、喘息、鼻炎および慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であり得る。
【０１０１】
本発明の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の安全かつ有効な量を投与することを含む。本発明の個々の実施形態は、かかる治療を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物の安全かつ有効な量を投与することによって、上記したいずれかの障害を治療する方法を包含する。
【０１０２】
本明細書では、障害に関する「治療する」とは、（１）障害または該障害の生物学的兆候の１つもしくはそれ以上を寛解または予防すること、(２）（ａ）障害に導くかまたは障害の原因である生物学的カスケードにおける１つまたはそれ以上の事項または（ｂ）障害の生物学的兆候の１つまたはそれ以上を妨げること、(３）障害に伴う症状または作用の１つまたはそれ以上を軽減すること、または（４）障害または該障害の生物学的兆候の１つまたはそれ以上の進行を遅延させることをいう。
【０１０３】
上記のとおり、障害の「治療」としては、障害の予防を包含する。当業者は、「予防」が絶対的ではないことを理解するであろう。医学では、「予防」とは、障害またはその生物学的兆候の可能性または重篤度を実質的に減少させるため、またはかかる障害またはその生物学的兆候の開始を遅延させるための薬物の予防的投与をいうと解される。
【０１０４】
本明細書では、本発明の化合物または他の医薬活性物質に関する「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を処置するのに十分な化合物の量であるが、適切な医学的判断の範囲内で重大な副作用を（妥当な利益／リスク比で）回避できるほど十分に低いことを意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選ばれた特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮する）；選ばれた投与経路；処置される障害；処置される障害の重篤度；処置される患者の年齢、大きさ、重さおよび健康状態；処置される患者の病歴；治療期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および同様の因子によって変化するであろうが、通常、当業者によって決定され得る。
本明細書では、「患者」とは、ヒトまたは他の動物をいう。
【０１０５】
本発明の化合物は、全身投与または局所投与のどちらも包含するいずれもの適当な投与経路によって投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮または吸入以外の投与経路をいい、典型的には、注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または注入が挙げられる。吸入とは、口からの吸入・鼻からの吸入にかかわらず患者の肺への投与をいう。局所投与としては、皮膚への塗布、ならびに眼内、耳、膣内および鼻内投与が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、１回で投与されても、または、多数回の投与が所定の期間に様々な時間間隔で行われる投与計画に従って投与されてもよい。例えば、投与は、１日に１回、２回、３回または４回行うことができる。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、または、所望の治療効果を維持するために無限に行うことができる。本発明の化合物に適当な投与計画は、当業者によって決定され得る、吸収、分布および半減期のような化合物の薬物動態学的特性に依存する。加えて、本発明の化合物については、投与計画が施される期間を包含する適当な投与計画は、当業者の知識および専門知識の範囲内で、処置される障害、処置される障害の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および同様の因子に依存する。さらに、適当な投与計画が、該投与計画に対する患者の応答を考えると、または個々の患者が変化を必要とする時の経過とともに、調節を必要とする可能性があることは当業者により理解されるであろう。
【０１０７】
典型的な日用量は、選択される特定の投与経路に応じて変化し得る。式（Ｉ）の化合物について本明細書にて開示されるすべての使用方法で、その経口用日用量は体重１ｋｇ当たり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし３０ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇであろう。非経口用日用量は体重１ｋｇ当たり約０．１ないし約８０ｍｇ、好ましくは約０．２ないし約３０ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇないし１５ｍｇであろう。局所用日用量は、好ましくは、０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日に１ないし４回、好ましくは２または３回投与される。吸入用日用量は、好ましくは、一日に約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇであろう。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適量および間隔は、治療すべき症状の特性および重度、投与の形態、経路および部位、治療すべき個々の患者により決定され、そのような最適条件は通常の技術により決定され得ることを、当業者であれば認識するであろう。当業者であればまた、最適な治療コース、すなわち、所定の日数にて一日当たりに服用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数も、通常の治療決定試験を用いて解明され得ることが分かるであろう。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書では、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、最終的にはインビボで本発明の化合物を遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与により、当業者は以下のことの１つまたはそれ以上を行うことができる：（ａ）インビボでの化合物の発現を修飾すること；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を修飾すること；（ｃ）インビボでの化合物の輸送または分布を修飾すること；（ｄ）インビボでの化合物の溶解性を修飾すること；および（ｅ）化合物によりもたらされる副作用または他の困難を克服すること。プロドラッグの調製に使用される典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾を包含する。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバルートの調製を包含するかかる修飾は、当業者に周知である。
【０１０９】
本発明はまた、医療、および、特に、ＩＫＫ２活性によって媒介される障害の治療において使用するために本発明の化合物を提供する。かくして、さらなる態様では、本発明は、不適当なＩＫＫ２活性を特徴とする障害の治療のための医薬の調製における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を対象とする。
【０１１０】
不適当なＩＫＫ２活性を特徴とする特定の障害としては、プロテインキナーゼＩＫＫ２の阻害の結果としての、炎症性障害および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、鼻炎およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；変形性関節症、骨粗鬆症および線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線（ＵＶ)−誘発性皮膚損傷を包含する皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を包含する自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中発作、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を包含する癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する感染症およびある種のウイルス感染症に伴う炎症、成人呼吸窮迫症候群、ならびに毛細血管拡張性運動失調症が挙げられる。
【０１１１】
組成物
本発明の組成物は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出されるバルク形態で調製され、包装され得、例えば散剤またはシロップで患者に投与される。別法として、本発明の医薬組成物は、各々物理的に分離したユニットが本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する単位投与剤形で調製され、包装され得る。単位投与剤形に調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、例えば、本発明の化合物０.５ｍｇ〜１ｇ、または１ｍｇ〜７００ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１個または複数の付加的な医薬活性化合物を含有していてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、１個または複数の以下の、抗炎症剤、抗コリン作用剤（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレノ受容体アゴニスト、抗感染剤、例えば抗生剤または抗ウイルス剤、あるいは抗ヒスタミン剤より選択される治療剤とを組み合わせて含んでもよい。
【０１１３】
かくして、本発明は、さらなる態様にて、本発明の化合物と、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤、抗コリン作用剤、β２−アドレノ受容体アゴニスト、抗生剤または抗ウイルス剤などの抗感染剤、または抗ヒスタミン剤より選択される１または複数の他の治療活性剤と一緒に含む組み合わせを提供する。本発明の一の実施形態は、本発明の化合物と、β２−アドレノ受容体アゴニスト、および／または抗コリン作用剤、および／またはＰＤＥ−４阻害剤、および／または抗ヒスタミン剤とを一緒に含む組み合わせを包含する。
本発明の一の実施形態は、１または２種の他の治療剤を含む組み合わせを包含する。
【０１１４】
必要に応じて、他の治療用成分を、例えばアルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として塩の形態にて、またはプロドラッグの形態にて、あるいはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として用い、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理特性、例えば溶解度を最適化してもよいことは当業者に明らかであろう。必要に応じて、治療用成分を光学活性な形態にて用いてもよいことは明らかであろう。
【０１１５】
一の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、β２−アドレノ受容体アゴニストとを一緒に含む組み合わせを包含する。
β２−アドレノ受容体アゴニストの例として、サルメテロール（ラセミ体、またはＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい）、サルブタモール（ラセミ体、またはＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであってもよい）、ホルモテロール（ラセミ体、またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマーであってもよい）、サルメファモール、フェノテロール  カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基、あるいはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一の実施形態において、長期作用性β２−アドレノ受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上の効果的な気管支拡張作用を提供する化合物が好ましい。
【０１１６】
他のβ２−アドレノ受容体アゴニストとして、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ２００４／０２２５４７、ＷＯ２００４／０３７８０７、ＷＯ２００４／０３７７７３、ＷＯ２００４／０３７７６８、ＷＯ２００４／０３９７６２、ＷＯ２００４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０に記載のものが挙げられる。
【０１１７】
β２−アドレノ受容体アゴニストの例は：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２、６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを包含する。
【０１１８】
β２−アドレノ受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸より選択される医薬上許容される酸で形成される塩の形態であってもよい。
【０１１９】
適当な抗炎症剤はコルチコステロイドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なコルチコステロイドは、経口用および吸入用コルチコステロイドおよび抗炎症作用を有するそのプロドラッグである。一例として、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２,２,３,３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７,２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアンシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレゾニド（１６α,１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β,２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２,２,３,３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルを包含する。一の実施形態において、コルチコステロイドは６α,９α−��フルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０１２０】
コルチコステロイドの例として、ＷＯ２００２／０８８１６７、ＷＯ２００２／１００８７９、ＷＯ２００２／１２２６５、ＷＯ２００２／１２２６６、ＷＯ２００５／００５４５１、ＷＯ２００５／００５４５２、ＷＯ２００６／０７２５９９およびＷＯ２００６／０７２６００に記載されているものが挙げられる。
【０１２１】
グルココルチコイドアゴニスト活性を有し、トランス活性化よりもトランス抑制についての選択性を有しており、併用療法にて有用である可能性のある非ステロイド化合物は、以下の特許：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１およびＷＯ０３／０８２７７に記載されているものを包含する。さらなる非ステロイド化合物がＷＯ２００６／０００４０１、ＷＯ２００６／０００３９８およびＷＯ２００６／０１５８７０にて記載されている。
【０１２２】
抗炎症剤の例として、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
ＮＳＡＩＤは、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ＣＣＲ３アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト）またはケモカイン合成阻害剤、あるいは５−リポキシゲナーゼ阻害剤を包含する。経口投与の場合、ｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素合成阻害剤）が好ましい。ｉＮＯＳ阻害剤の例は、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５に開示されているものを包含する。ＣＣＲ３阻害剤の例は、ＷＯ０２／２６７２２に開示されているものを包含する。
【０１２３】
一の実施形態において、本発明は、特に吸入に適する処方の場合で、本発明の化合物をホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）と組み合わせる使用を提供する。本発明のこの態様にて有用なＰＤＥ−４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが分かっているか、あるいはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見いだされ、かつ単なるＰＤＥ４阻害剤であり、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５などのＰＤＥファミリーの他のメンバーとＰＤＥ４とを阻害する化合物ではない、いずれの化合物であってもよい。
【０１２４】
化合物は、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］を包含する。また、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても公知）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態を包含し、それは１９９６年９月３日付けの米国特許第５,５５２,４３８号に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２５】
他の化合物は、ＡＤＷ−１２−２８１（Elbion製）（Hofgen, N.ら、第１５版  EFMC Int Symp Med Chem（Sept 6−10、Edinburgh）1998、Abst P.98；CAS reference No. 247584020-9）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）としての９−ベンジルアデニン誘導体；Ｄ−４４１８（Chiroscience and Schering-Plough製）；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定され、Pfizerに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９／１６７６６にて協和発酵により開示されているベンゾジオキソール誘導体；Ｋ−３４（協和発酵製）；Ｖ−１１２９４Ａ（Napp製）（Landells, L.J.ら、Eur Resp J ［Annu Cong Eur Resp Soc（Sept 19-23、Geneva）1998］1998, 12（Suppl. 28）：Abst P2393）；ロフルミラスト（CAS reference No 162401-32-3）およびフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５、その内容を出典明示により本明細書の一部とする）（Byk−Gulden製）；プマフェントリン、（−）−ｐ−［（４ａＲ*,１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１,６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、これはＰＤＥ３／ＰＤＥ４の混合阻害剤であり、Byk-Gulden、今はAltanaにより調製され、公開されている； Almirall-Prodesfarmaの開発下にあるアロフィリン；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis製）；またはＴ−４４０（田辺製薬；Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162）およびＴ２５８５を包含する。
【０１２６】
さらなる化合物が国際特許出願ＷＯ０４／０２４７２８（Glaxo Group Ltd）、ＷＯ０４／０５６８２３（Glaxo Group Ltd）およびＷＯ０４／１０３９９８（Glaxo Group Ltd）（例えば、その中に開示されている実施例３９９または５４４）に開示されている。さらにまた、別の化合物がＷＯ２００５／０５８８９２、ＷＯ２００５／０９０３４８、ＷＯ２００５／０９０３５３およびＷＯ２００５／０９０３５４に開示されており、そのすべてがGlaxo Group Limitedによるものである。
【０１２７】
抗コリン作動剤の例は、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用するそれらの化合物であり、特にＭ１またはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３受容体の二元性アンタゴニスト、あるいはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパン−アンタゴニストである。吸入投与用の代表的化合物は、イプラトロピウム（例えば、臭化物として、Atroventの商品名で市販されているＣＡＳ２２２５４−２４−６）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として、Spirivaの商品名で市販されているＣＡＳ１３６３１０−９３−５）を包含する。また、レバトロパテ（例えば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）およびＷＯ０１／０４１１８に開示されているＬＡＳ−３４２７３も関心のあるものである。経口投与用の代表的化合物は、ピレンゼピン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（臭化水素酸塩として、Enablexの商品名で市販されているＣＡＳ１３３０９９−０４−４またはＣＡＳ１３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（Ditropanの商品名の下で市販されているＣＡＳ５６３３−２０−５）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（酒石酸塩としてDetrolの商品名の下で市販されているＣＡＳ１２４９３７−５１−５またはＣＡＳ１２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、臭化物として、Spasmomenの商品名の下に市販されているＣＡＳ２６０９５−５９−０）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（コハク酸塩として、ＹＭ−９０５としても知られており、Vesicareの商品名の下に市販されている、ＣＡＳ２４２４７８−３７−１またはＣＡＳ２４２４７８−３８−２）。
【０１２８】
付加的な化合物がＷＯ２００５／０３７２８０、ＷＯ２００５／０４６５８６およびＷＯ２００５／１０４７４５に開示されており、それらを出典明示により本明細書の一部とする。その組み合わせは、限定されるものではないが、以下のものを包含する：
（３−エンド）−３−（２,２−ジ−２−チエニルエテニル）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジフェニルエチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンブロミド；および
（１Ｒ,５Ｓ）−３−（２−シアノ−２,２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミドを包含する。
【０１２９】
他の抗コリン作動剤は、例えば：
（３−エンド）−３−（２,２−ジ−２−チエニルエテニル）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２,２−ジフェニルエテニル）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２,２−ジフェニルエテニル）−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタン ４−メチルベンゼンスルホナート；
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；および／または
（３−エンド）−８,８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンブロミドを含む、米国特許第６０／４８７９８１号に開示されている化合物を包含する。
【０１３０】
さらなる抗コリン作動剤は、例えば：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２,２,２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジフェニル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジフェニル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２,２−ジフェニル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−２,２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（エンド）−３−｛２,２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている化合物を包含する。
【０１３１】
さらなる化合物は：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジフェニル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジフェニル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２,２−ジフェニル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド；および／または
（エンド）−３−｛２,２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８,８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３.２.１］オクタンブロミドを包含する。
【０１３２】
一の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、Ｈ１アンタゴニストとを一緒に含む組み合わせを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例は、限定するものではないが、アメレキサノックス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラ、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトリフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンを包含する。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、Ｈ３アンタゴニスト（および／または逆作動剤）とを一緒に含む組み合わせを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例は、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６およびＷＯ２００６／０４５４１６に開示されているそれらの化合物を包含する。本発明の化合物と一緒に組み合わせて用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストは、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（および／または逆作動剤）、例えば、J. Med. Chem. 46: 3957-3960 (2003)に開示されているものを包含する。
【０１３３】
上記した組み合わせは、都合よくは、医薬組成物の形態にて使用するのに提供されてもよく、かくして上記した組み合わせと医薬上許容される希釈体または担体とを一緒に含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を提供する。
【０１３４】
かかる組み合わせの個々の化合物は、別個の、または併用した医薬処方にて連続的にまたは同時に投与されてもよい。一の実施形態において、個々の化合物は、併用した医薬処方にて同時に投与されるであろう。既知の治療薬の適量は当業者であれば容易に決定することができるであろう。
【０１３５】
本明細書では、「医薬上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形態またはコンシステンシーを与えることに関与している医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混ぜ合わせた場合に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効力を実質的に低減させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように該医薬組成物の他の成分と適合していなければならない。加えて、各賦形剤は、もちろん、それを医薬上許容されるようにするために十分に高い純度のものでなければならない。
【０１３６】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適した投与剤形に製剤化される。例えば、投与剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤のような経口投与に適したもの；（２）滅菌液剤、懸濁剤、および、もどすための散剤のような非経口投与に適したもの；（３）経皮用パッチ剤のような経皮投与に適したもの；（４）坐剤のような直腸投与に適したもの；（５）エアゾール剤、液剤および乾燥散剤のような吸入に適したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤のような局所投与に適したものが挙げられる。
【０１３７】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択された特定の投与剤形に応じて様々である。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、それらが医薬組成物において役立つことができる特定の機能のために選択され得る。例えば、ある医薬上許容される賦形剤は、均一な投与剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、安定な投与剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者に投与されると１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の別の部分へと本発明の化合物の運搬または輸送を容易にするそれらの能力のために選択され得る。ある医薬上許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を増強するそれらの能力のために選択され得る。
【０１３８】
適当な医薬上許容される賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者には、ある医薬上許容される賦形剤は、２種類以上の機能を果たすことができ、どれぐらいの量の賦形剤が製剤中に存在しているかおよびどのような他の成分が製剤中に存在しているかに応じて別の機能を果たすことができることを理解するであろう。
【０１３９】
当業者は、本発明における使用に適当な量の適当な医薬上許容される賦形剤の選択を可能にする当該技術分野における知識および技術を有する。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載する当業者に利用可能であり、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る多くの情報源がある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている技術および方法を使用して調製される。当該技術分野で一般的に使用される方法には、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されているものがある。
【０１４１】
一の態様では、本発明は、本発明の化合物の安全かつ有効な量および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。適当な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。適当な結合としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。適当な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。固体経口投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。適当な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１４２】
必要に応じて、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。該組成物はまた、例えばポリマー、ワックスなどの中で粒状物質をコーティングするかまたは埋め込むことによって、放出を延長したり持続したりするように調製することができる。
【０１４３】
本発明の組成物はまた、標的薬物キャリヤーとして可溶性ポリマーとカップリングすることができる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらにまた、本発明の化合物は、薬物の制御放出を行うのに有用な生分解性ポリマーの群（例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマー）とカップリングすることができる。
【０１４４】
別の態様では、本発明は、液体経口投与剤形を対象とする。液剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤は、所定の量が本発明の化合物の所定量を含有するような投与単位剤形に調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を適当に矯味矯臭した水溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は、本発明の化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシ化したイソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルのようなフレーバー添加剤、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【０１４５】
もう一つ別の態様において、本発明は、経口吸入または経鼻投与を対象とする。エアロゾル処方または計量吸入器等のそのような投与に適する剤形は慣用的手段により調製されてもよい。
【０１４６】
吸入による投与の場合、該化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタンまたはヘプタフルオロプロパン等のハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素あるいは他の適当な気体を用いて、加圧容器または噴霧器よりエアロゾルスプレーの形態にてデリバリされてもよい。加圧エアロゾルの場合には、バルブを設けて、計量された量をデリバリすることにより投与単位を測定してもよい。本発明の化合物と、適当な粉末基剤、例えばラクトースまたは澱粉との粉末混合物を含有する、吸入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方してもよい。
【０１４７】
吸入による肺への局所デリバリのための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器にて用いるために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジにて、または例えば積層アルミニウムホイルのブリスターにて服用されてもよい。粉末ブレンド処方は、一般に、本発明の化合物と、適当な粉末基剤（担体／希釈体／賦形剤）、例えば単糖類、二糖類または多糖類（例えば、ラクトースまたは澱粉）との吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
【０１４８】
カプセルまたはカートリッジは、各々、一般に、２０μｇ−１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し、所望により別の治療上活性な成分を組み合わせてもよい。また、本発明の化合物は賦形剤なしで服用されてもよい。
適当には、パッキング／薬剤分配装置は、リザバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量吸入器（ＭＤＩ）からなる群より選択される型である。
【０１４９】
リザバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の複数回分（計量されていない量）の薬剤を含むのに適したリザバ形態のパックを有する吸入器を意味し、リザバからデリバリ部位に薬物をデリバリする用量を計量するための手段を含む。計量手段は、例えば、計量カップを含んでいてもよく、該カップがリザバからの薬物で満たされている第１の位置から、計量した薬物を吸入のために患者に利用可能にする第２の位置へ移動できる。
【０１５０】
複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、乾燥粉末形態の薬物を分配するのに適する吸入器であって、複数回分の所定の用量（またはその一部）の薬物を含有する（あるいは運搬する）複数回投与用パック内に薬物が収められている吸入器を意味する。担体はブリスターパックの形態を有することが好ましい形態であるが、例えば、カプセルを基礎としたパックの形態を有することも可能であり、あるいはプリンティング、ペインティングおよび真空オクルージョンを含む適当な方法により、その上に薬物が塗布されている担体であってもよい。
【０１５１】
複数回デリバリする場合には、処方は予め計量することができ（例えば、Diskusのように、英国特許第２２４２１３４号、米国特許第６６３２６６６号、第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号を参照のこと、あるいはDiskhalerのように、英国特許第２１７８９６５号、第２１２９６９１号および第２１６９２６５号、米国特許第４７７８０５４号、第４８１１７３１号、第５０３５２３７号を参照のこと、その内容を出典明示により本明細書の一部とする）、あるいは使用の際に計量することもできる（例えば、Turbuhalerのように、欧州特許第６９７１５号を参照のこと、または米国特許第６３２１７４７号に記載の装置のように、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）。単位投与用装置の一例がRotahalerである（英国特許第２０６４３３６号および米国特許第４３５３６５６号を参照のこと、その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０１５２】
Diskus吸入装置は、その長さ方向に沿って一定間隔で配置された複数の凹部を有するベースシートと、それに対して密閉的であるが、剥がすことができるようにシールされ、複数のコンテナを規定するリッドシートより形成される細長いストリップを含み、各コンテナはその中に式（Ｉ）の化合物を含有する吸入可能な処方を、好ましくはラクトースと組み合わせて有する。ストリップはロールに巻き付くように十分に可撓性であることが好ましい。リッドシートおよびベースシートは、好ましくは、相互に密閉されない先端部を有し、該先端部の少なくとも一方は巻き取り手段に貼り付くように構成されるであろう。また、ベースシートとリッドシートの間の密封シールはその幅全体を覆って拡がることが好ましい。リッドシートはベースシートの第１の末端から長さ方向にそのベースシートより剥がされることが好ましい。
【０１５３】
一の態様において、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態の薬物を収容する複数のブリスターを含む、一のブリスターパックである。ブリスターは、典型的には、そこから薬物を放出するのを容易にするために一定間隔にて配置される。
一の態様において、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク型ブリスターパック上に略円形に配置された複数のブリスターを含む。もう一つ別の態様において、複数回投与用ブリスターパックは形態が細長く、例えばストリップまたはテープを含む形態である。
【０１５４】
好ましくは、複数回投与用ブリスターパックは、相互に剥がすことができるように確保された２つの部材の間で規定される。米国特許第５８６０４１９号、第５８７３３６０号および第５５９０６４５号はこの一般型の薬物パックを記載する。この態様において、該装置は、通常、各薬物の用量とアクセスするのとは別の部材を剥がすためのピ−リング手段を含むオープニングステーションを備えている。該装置は、剥離可能な部材がその長さ方向に沿って一定間隔にある複数の薬物コンテナを規定する細長いシートである際の使用に適用されるのが適当であり、該装置は各コンテナを順次指標するためのインデックス作成手段を備えている。さらに好ましくは、該装置は該シートの一方がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、他方がリッドシートであり、各ポケットとリッドシートの隣接する部分が個々のコンテナの一つを規定する際の使用に適用され、該装置はオープニングステーションから離れたリッドシートおよびベースシートを引き寄せるための駆動手段を含む。
【０１５５】
計量投与用吸入器（ＭＤＩ）とは、エアロゾル形態の医薬を分配するのに適する医薬用ディスペンサーをいい、該医薬は噴射剤を基剤とするエアロゾルの医薬処方を含有するのに適するエアロゾルコンテナに含まれる。エアロゾルコンテナは、典型的には、エアロゾル形態の処方処方を患者に放出するための、計量バルブ、例えば滑りバルブを備えている。エアロゾルコンテナは、一般に、コンテナを固定しながらバルブを押圧するか、バルブを固定しながらコンテナを押圧するかのいずれかにより開口することのできる、バルブを用いて、各作動の際に所定量の医薬をデリバリーするように設計される。
【０１５６】
医薬コンテナがエアロゾルコンテナである場合、バルブは、典型的には、そこを介して医薬エアロゾル処方がバルブ本体に入ることができる入口、およびそこを介してエアロゾルが出ることのできる出口、およびその出口を介する流量を制御することのできる手段による開閉機構を有するバルブ本体を含む。
バルブは、開閉機構がシーリングリング、およびそのシーリングリングにより受入可能な分配経路を有するバルブステムを含み、そのバルブステムがそのリング内でバルブ閉からバルブ開の位置まで摺動的に動くことができ、そのバルブ本体の内部が分配経路を介してバルブ本体の外部と連絡しているところの、滑りバルブであってもよい。
【０１５７】
典型的には、バルブは計量バルブである。その計量容量は、典型的には、１０ないし１００μｌ、例えば、２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。適当には、バルブ本体は、医薬処方の量を計量する計量チャンバー、および開閉機構を規定し、その手段によって入口を介して計量チャンバーに入る流量を制御しうる。バルブ本体は第二の入口を介して計量チャンバーと連絡しているサンプリングチャンバーを有することが好ましい。その入口は開閉機構により制御可能であり、それによって医薬処方の計量チャンバーへの流量が制御される。
【０１５８】
該バルブはまた、チャンバーと、そのチャンバー内にまで伸び、分配時位置と非分配時位置の間で該チャンバーに対して移動可能であるバルブステムとを有する「フリーフローエアロゾルバルブ」を含んでいてもよい。そのバルブステムは一の形状を有し、チャンバーは一の内部形状を有し、その結果、計量される容量はその間で規定され、非分配時位置と分配時位置の間を動く間に、バルブステムは、逐次：（ｉ）エアロゾル処方のチャンバーへのフリーフローを可能とし、（ｉｉ）バルブステムの外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル処方の密閉して計量された容量を規定し、および（ｉｉｉ）そのチャンバー内で密閉して計量された処方の容量を減少させることなく、その密閉して計量された容量が外部経路と連絡するまで密閉して計量された容量のままで移動し、それにより計量された容量の加圧エアロゾル処方の分配が可能となる。この型のバルブは米国特許第５７７２０８５号に記載されている。加えて、本発明の化合物の鼻腔内デリバリーも効果的である。
【０１５９】
有効な経鼻用医薬組成物を処方するために、医薬は、その薬理機能を発揮する、鼻腔のすべての部分（標的組織）に容易にデリバリーされなければならない。加えて、医薬は相対的に長期間にわたって標的組織との接触を維持しなければならない。医薬が標的組織との接触を長く維持すればするほど、医薬は鼻から粒子を除去するように機能する鼻腔内の応力に対して抵抗する能力を有しなければならない。「粘膜毛様体クリアランス」と称される、かかる応力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入った時から、１０−３０分以内に、鼻から粒子を除去するのに極めて効果的であると考えられる。
【０１６０】
鼻腔用組成物の他の望ましい特徴は、該組成物は使用者の不快を惹起する成分を含む必要がなく、満足のいく安定性および保管期間の特性を有し、環境に対して有害な、例えばオゾンを激減させると考えられる成分を含まない、ということである。
鼻腔内に投与する場合の本発明の処方の適当な投与方法は、患者がその後息を深く吸い込み、鼻腔をきれいにすることである。吸入の間、処方を一方の鼻腔に塗布し、他方は手で押さえられる。次に、この操作を別の鼻腔で繰り返す。
【０１６１】
本発明の処方を鼻腔に塗布する好ましい手段は、プレコンプレッションポンプを用いることによるものである。最も好ましくは、Volois SAが市販しているＶＰ７モデルである。かかるポンプは十分な応力が加えられるまで処方が解放されないことを保証し、その他にはより少量が塗布されうるという利点がある。プレコンプレッションポンプのもう一つ別の利点は、スプレーを効果的に霧化する閾値圧が得られるまで、処方を解放しないように該スプレーの霧化が保証されることである。典型的には、１０−５０ｍｌの処方の保持能を有するボトムのＶＰ７が使用される。各スプレーは、典型的には、５０−１００μｌの処方をデリバリーするであろう。したがって、ＶＰ７モデルは少なくとも１００回の計量を供給することができる。
【０１６２】
吸入により肺に局所デリバリするためのスプレー組成物は、例えば、水性液剤または懸濁液として、あるいは適当な液化噴射剤を使用する計量吸入器などの加圧パックよりデリバリされるエアロゾルとして、処方されてもよい。吸入に適するエアロゾル処方は懸濁液または液剤のいずれとすることもでき、一般に、式（Ｉ）の化合物を、所望により他の医学的に活性な成分ならびにフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物などの適当な噴射剤と組み合わせて含有する。二酸化炭素または他の適当な気体を、噴射剤として用いてもよい。エアロゾル処方は賦形剤を含まなくてもよく、あるいは、所望により、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノールなどの当該分野にて周知の添加処方賦形剤を含有してもよい。加圧処方は、一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉じられ、かつマウスピースを備えたアクチュエーターに適合するキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）に保存される。
【０１６３】
吸入投与用の医薬は調整された粒径を有することが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは２−５μｍである。大きさが２０μｍよりも大きな粒子は、吸入して小さな気道に到達した場合に、一般に大きすぎる。これらの粒径を得るには、生成された活性成分の粒子を慣用的手段により、例えば微粒子化により大きさを減少させなければならない。所望のフラクションを空気分級または篩分けにより分離してもよい。粒子は結晶形態であるのが適当であろう。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般に、賦形剤の粒径は本発明の範囲内にある吸入医薬よりもずっと大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、ラクトースは、典型的には、粉砕されたラクトースとして存在し、ラクトース粒子の最高で８５％が６０−９０μｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％が１５μｍ以下のＭＭＤを有するであろう。
【０１６４】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性のビヒクルを用い、増粘剤、ｐＨを調節するための緩衝塩あるいは酸またはアルカリ、等張性調節剤または酸化防止剤などの物質を添加して処方してもよい。
噴霧操作により吸入するための液剤は、水性ビヒクルを用い、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤などの物質を添加して処方してもよい。該物質は濾過により、あるいはオートクレーブで加熱して滅菌されてもよく、あるいは非滅菌生成物として投与されてもよい。
【０１６５】
経皮投与に適している医薬組成物は、長期間、患者の表皮と密接に接触したままにすることが意図される個別パッチ剤として提供され得る。例えば、該活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に一般的に記載されているイオントフォレーシスによってパッチからデリバリされ得る。
局所投与に適している医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方され得る。
【０１６６】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を治療する場合、当該組成物は、局所軟膏またはクリームとして塗布され得る。軟膏に処方する場合、本発明の化合物は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いることができる。別法として、本発明の化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリームに処方することができる。
【０１６７】
非経口投与に適している医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方を意図するレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。該組成物は、単位投与用または複数回投与用コンテナ、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中にて提供することができ、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用液）の添加を必要とするだけの凍結乾燥状態で貯蔵され得る。即席注射液剤懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１６８】
実施例
次に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ当業者が本発明の化合物、組成物を製造し、使用し、かつ本発明の方法を使用しうるように指針を提供するものである。本発明の個々の具体例が記載されているが、当業者であれば本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形および修飾を行うことができると解する。
【０１６９】
特記しない限り、出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。特記しない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表す。特記しない限り、反応はすべて室温で不活性な雰囲気下で行う。逆相ＨＰＬＣ精製の場合、以下の条件の一つを使用した：
【０１７０】
ＴＦＡ条件：
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ
カラム：
ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ／１２ｎｍ  ５０ｘ２０ｍｍ分取用カラム
ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−１５μｍ／１２ｎｍ  ７５ｘ３０ｍｍ分取用カラム
Luna  ５μｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ５０ｘ２１.２ｍｍ分取用カラム
Luna  ５μｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ  AXIA５０ｘ２１.２ｍｍ分取用カラム
Waters Sunfire  ５μｍ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １９ｘ１００ｍｍ分取用カラム
Waters Sunfire Prep  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ分取用カラム
Waters X Bridge Prep  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  ３０ｘ１５０ｍｍ分取用カラム
【０１７１】
中性条件：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
カラム：
ＹＭＣ  Ｃ１８  ５μｍ／１２ｎｍ  ５０ｘ２０ｍｍ分取用カラム
ＹＭＣ  ７５ｘ３０ｍｍＳ−５μｍ／１２ｎｍ分取用カラム
【０１７２】
塩基性条件：
溶媒Ａ：０.１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：０.１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
カラム：
X Bridge  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９ｘ１００ｍｍ分取用カラム
【０１７３】
核磁気共鳴スペクトルはBruker AC400分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからの百万分の一（δ）のダウンフィールドで報告する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ上、ｂｒ＝ブロード。ＪはHerzにて測定したＮＭＲカップリング定数を示す。質量スペクトルは電子噴射（ＥＳ）イオン化技法を用いてPE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150で行った。元素分析はPerkin-Elmer 240C elemental analyzerを用いて行った。
【０１７４】
薄層クロマトグラフィーには、Analtech Silica Gel GFおよびE. Merck Silica Gel 60 F-254薄層プレートを用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーは共にE. Merck Kieselgel 60（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。
【０１７５】
ＬＣ／ＭＳ：
Waters 2795 Separations Module
Waters Micromass ZQ
Waters 996 Photodiode Array Detector
【０１７６】
カラム：Xterra MS C18  ２．１ｘ５０ｍｍ  ３.５μｍ
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
作動時間：５分間
注入容量：５μｌ
検出：ＵＶ全吸光度２１５−２８０ｎｍ
【０１７７】
勾配：
【表１】
2010522238.tif 000029
【０１７８】
酸性方法の条件
移動相：
Ａ−水＋０.１％ギ酸
Ｂ−ＭｅＣＮ＋０.１％ギ酸
【０１７９】
塩基性方法の条件
移動相：
Ａ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＠ｐＨ１０（ＮＨ４ＯＨ）
Ｂ−ＭｅＣＮ
【０１８０】
中間体１：
１,１−ジメチルエチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化２７】
2010522238.tif 000030
ジ−tert−ブチルカルボナート（４２７.１ｇ、１.９６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中溶液を、室温で、インドリン（２１２ｇ、１.７８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中溶液に滴下した。ついで、ＮａＯＨ（８５.３ｇ、２.１３モル）の水（５００ｍＬ）中溶液を滴下し、該混合物を一夜攪拌した。層を分離し、有機層を５％ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を石油エーテルで結晶化させ、３２４ｇ（６８％）の標記化合物を得た。
【０１８１】
中間体２：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化２８】
2010522238.tif 000031
ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１６４２ｍＬ、２.１３モル）中１.３Ｍ溶液を、−７８℃の１,１−ジメチルエチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（３００ｇ、１.３７モル）およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１,２−エタンジアミン（２４８ｍＬ、１.６４モル）の乾燥ジエチルエーテル（２.５Ｌ）中溶液に滴下した。反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、クロロギ酸エチル（１４３.９ｍＬ、１.５０モル）を該混合物に−７８℃で滴下した。添加終了後、反応物を一夜放置して室温にまで加温した。水（１Ｌ）を注意して該混合物に添加し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。該溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）に付して精製し、１５０ｇ（３８％）の標記化合物を得た。
【０１８２】
中間体３：
エチル５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化２９】
2010522238.tif 000032
ＮＢＳ（５１.３ｇ、０.２９モル）を１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１４０.３ｇ、０.４８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）中溶液に数回に分けて添加し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。該反応溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。該溶液を真空下で５００ｍＬにまで濃縮し、ＴＦＡ（１３０ｍＬ、１.６９モル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えて該反応混合物のｐＨを＞８とした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、１２９.１ｇ（９９％）の標記化合物を得た。
【０１８３】
中間体４：
エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化３０】
2010522238.tif 000033
ＤＤＱ（１１９.３ｇ、５２５.７ミリモル）を、エチル５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１２９.１ｇ、０.４８ミリモル）のＣＨＣｌ３（１５００ｍＬ）中溶液に数回に分けて添加し、該混合物を２時間攪拌した。該反応物を濾過し、該固体をＣＨＣｌ３（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５％ＮａＯＨ（３ｘ５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。該溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨで再結晶させ、８８ｇ（６９％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７.６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.１４分。
【０１８４】
中間体５：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化３１】
2010522238.tif 000034
１,１−ジメチルエチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５ｇ、２２.８ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１,２−エタンジアミン（４.６ｍＬ、３０.５ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かし、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液、１７.６ｍＬ、２４.６ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、該反応物をこの温度で９０分間にわたって攪拌した。クロロギ酸メチル（８.８ｍＬ、１０.８ｇ、１００ミリモル）を該混合物に添加し、反応物を室温にまで１時間にわたって加温した。水を注意して該混合物に添加し、有機層を分離し、さらに水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４.９１ｇ（７８％）の標記化合物をガム状黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １.４４（ｓ，９Ｈ）  ３.０６（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）  ３.６９（ｓ，３Ｈ）  ４.０２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）  ７.０６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）  ７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）  ７.３９（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）+  Ｒｔ  ３.１８分。
【０１８５】
中間体６：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル−５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化３２】
2010522238.tif 000035
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（３.１ｇ、１１.２ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２.０ｇ、１１.２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応物を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を用いて分離させ、さらに水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３.５５ｇ（８９％）の標記化合物をガム状赤色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  １.４１（ｓ，９Ｈ）  ３.０９（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）  ３.７０（ｓ，３Ｈ）  ４.０２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）  ７.４６（ｓ，１Ｈ）  ７.６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６／３５８（１：１の割合）（Ｍ＋１）+  Ｒｔ  ３.５２分。
【０１８６】
別法として、標記化合物は以下の操作に従って製造しうる：
１−tert−ブチル７−メチルインドリン−１,７−ジカルボキシラート（１８ｇ、６４.９ミリモル）の２００ｍＬのＤＣＭ中溶液に、ＮＢＳ（１８ｇ、７１.５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応溶液を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムに付して精製し、該生成物を褐色固体として得た（２１ｇ、９１％）。
【０１８７】
中間体７：
メチル５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化３３】
2010522238.tif 000036
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（９ｇ、２５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶かし、室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタンおよび水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を添加し、有機層を、水層のｐＨが＞７となるまで、水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄した。ついで、該有機層を減圧下で濃縮し、６.５ｇ（１００％）の標記化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ２.９９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）  ３.６１（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）  ３.７８（ｓ，３Ｈ）  ６.７２（ｓ，１Ｈ）  ７.２８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）  ７.４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６／２５８（１：１の割合）（Ｍ＋１）+  Ｒｔ  ３.３２分。
【０１８８】
別法として、標記化合物は以下の操作に従って製造できる：
５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１,７−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル７−メチルエステル（１７.２ｇ、４８.３モル）の１００ｍＬのＴＦＡ中溶液を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣでのチェック後、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加し、該溶液のｐＨを８ないし９とし、ついでＤＣＭで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて生成物（１１.５ｇ、９３％）を得た。
【０１８９】
中間体８：
メチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化３４】
2010522238.tif 000037
メチル５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（６.５ｇ、２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした。活性化二酸化マンガン（５μｍ粒径、２２ｇ、２５０ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに２２ｇの活性化二酸化マンガンを加え、該反応物を９６時間攪拌した。ついで、該反応物をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して５.１ｇ（８０％）の標記化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ３.９４（ｓ，３Ｈ）  ６.５８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）  ７.４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）  ７.８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）  ８.０７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）  １１.３９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２／２５４（１：１の割合）（Ｍ−１）  Ｒｔ  ３.４１分。
【０１９０】
別法として、標記化合物は以下のように調製しうる：
５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（１１.５ｇ、４５.１ミリモル）の１００ｍＬ  ＴＨＦ中溶液に、ＭｎＯ２（３９.２ｇ、４５１ミリモル）を加えた。ついで、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を濾過し、その濾液を濃縮した（１０ｇ、８８％）。
【０１９１】
別法として、標記化合物はまた、以下のように調製しうる：
ＭｅＩ（７.８１ｍＬ、１２５ミリモル）を５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１０ｇ、４１.７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１７.６６ｇ、１６７ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、シリカゲル（５００ｇ）パッドを介して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で溶出した。該溶出役を水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、９.６５ｇ（９１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３.８（Ｍ）、Ｒｔ  ２.１５分。
【０１９２】
中間体９：
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化３５】
2010522238.tif 000038
メチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（５ｇ、１９.７ミリモル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（０.９９ｇ、４１ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を還流温度で５０時間加熱した。メタノールを真空下で除去し、残渣を水性塩酸（２Ｍ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、加熱した真空容器中で乾燥させ、４.７ｇ（９９％）の標記化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ６.５４（ｄｄ，Ｊ＝２.０、３.２Ｈｚ，１Ｈ）  ７.４２（ｔ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）  ７.７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）  ８.０３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）  １１.２７（ｓ，１Ｈ）  １３.１−１３.７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８／２４０（１：１の割合）（Ｍ−１）  Ｒｔ  ３.４１分。
【０１９３】
中間体１０：
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化３６】
2010522238.tif 000039
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１０.０ｇ、４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、室温にて、ＥＤＣ（９.６６ｇ、５０.４ミリモル）、ＨＯＢｔ（６.８１ｇ、５０.４ミリモル）およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中２.０Ｍ、８４ｍＬ、１６８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、１０ｇ（９８％）の標記化合物を粗生成物として得た：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０.０（Ｍ＋Ｈ）  Ｒｔ  １.９５分。
【０１９４】
中間体１１：
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化３７】
2010522238.tif 000040
ＴＭＳＯＴｆ（３.３８ｍＬ、１８.７ミリモル）を、窒素下、０℃（浴温度）で、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（２.１７ｇ、１８.７ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に滴下した。ついで、エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（５ｇ、１８.７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を加え、該反応物を３０分間攪拌した。トリエチルシラン（４.４７ｍＬ、２８.１ミリモル）を加え、反応物を一夜放置して室温にまで加温した。該反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、４.９２ｇ（７２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６７.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２.７９分。
【０１９５】
標記化合物はまた、次の操作に従って調製しうる：
ＴＭＳＯＴｆ（１.４ｍＬ、７.７ミリモル）を、０℃（浴温度）で、モレキュラーシーブの存在下、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０.８８ｇ、７.６ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に滴下した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２ｇ、７.４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を１５分間攪拌した。トリエチルシラン（２ｍＬ、１２.５ミリモル）を加え、該反応物を一夜放置して室温にまで加温した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を加え、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、２.０７ｇ（７６％）の標記化合物を得た。
【０１９６】
中間体１２：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化３８】
2010522238.tif 000041
標記化合物を２つのバッチにて調製した。第一のバッチは次のように調製した：
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１.７７ｇ、８.１ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.３３ｇ、２.７ミリモル）を、エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.９９ｇ、５.４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で２０時間攪拌した。さらなる（Ｂｏｃ）２Ｏ（０.６ｇ、２.８ミリモル）を添加し、該反応物を１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカプラグを介してＤＣＭで精製し、２.３６ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３.０１分。
【０１９７】
第二のバッチは以下のように調製した：
（Ｂｏｃ）２Ｏ（５.８４ｇ、２６.８ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.８１９ｇ、６.７ミリモル）を、エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（４.９２ｇ、１３.４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中溶液に添加した。該反応物を室温で２.５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５.６１ｇ（９０％）の標記化合物を得た。
【０１９８】
中間体１３：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化３９】
2010522238.tif 000042
標記化合物を３バッチにて調製した。第一のバッチを次のように調製した：
過酸化尿素（０.３７ｇ、３.９５ミリモル）をＴＦＡＡ（０.４４５ｍＬ、３.２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に一度に添加した。該反応物を３０分間攪拌し、０℃（浴温度）に冷却した。１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（０.５ｇ、１.０７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃（浴温度）に冷却し、過酸化尿素／ＴＦＡＡの混合物にカニューレを介してゆっくりと移した。氷浴を取り外し、反応物を室温まで放置して加温し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、シリカプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、０.６６４ｇ（＞９５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５００.４（Ｍ）、Ｒｔ  ２.３１分。
【０１９９】
第二のバッチを以下のように調製した：
過酸化尿素（０.７４ｇ、７.９ミリモル）をＴＦＡＡ（０.８９ｍＬ、６.４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中混合物に一度に添加した。該反応物を３０分間攪拌し、０℃（浴温度）に冷却した。１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１ｇ、２.１４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃（浴温度）に冷却し、過酸化尿素／ＴＦＡＡの混合物にカニューレを介してゆっくりと移した。氷浴を取り外し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。該溶液を減圧下で部分的に濃縮し、シリカプラグを介して濾過しＥｔＯＡｃで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、１.２ｇ（＞９５％）の標記化合物を得た。
【０２００】
第三のバッチを次のように調製した：
過酸化尿素（１.４８ｇ、１５.７ミリモル）をＴＦＡＡ（１.７８ｍＬ、１２.８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中混合物に一度に加えた。該反応物を３０分間攪拌し、０℃（浴温度）に冷却した。１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（２ｇ、４.２７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）に溶かし、０℃（浴温度）に冷却し、カニューレを介して過酸化尿素／ＴＦＡＡの混合物にゆっくりと移した。氷浴を取り外し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を加えた。有機層を水（２ｘ８０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶液を減圧下で濃縮し、２.７６ｇ（＞９５％）の標記化合物を得た。３つのバッチを合わせた。
【０２０１】
中間体１４：
メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化４０】
2010522238.tif 000043
標記化合物を以下の操作に従って３つのバッチにて調製した：
ＴＭＳＯＴｆ（２.１ｍＬ、１１.８ミリモル）を２.２５分間にわたってテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０.６８６ｇ、５.９ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に０℃（浴温度）にて滴下した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.５ｇ、５.９ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して２０分間にわたって滴下した。トリエチルシラン（３.７６ｍＬ、２３.６ミリモル）を一度に加え、反応物を室温まで１５時間にわたって放置して加温した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（１ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨ（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、１.５９ｇ（７６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３.９（Ｍ）、Ｒｔ  ２.５９分。
【０２０２】
中間体１５：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化４１】
2010522238.tif 000044
Ｂｏｃ２Ｏ（２.１４ｍＬ、９.２３ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.２２６ｇ、１.９ミリモル）を、メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２.１８ｇ、６.２ミリモル）のＴＨＦ（３.５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、シリカゲルバッド（３５ｇ）を介して濾過した。該シリカパッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、２.６４ｇの粗生成物を得た。該粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、シリカカートリッジ（１２０ｇ；Combiflash Companion）上で精製し、１００％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で４５分間にわたって６０ｍＬ／分の速度で溶出した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３.８（Ｍ−１００（Ｂｏｃ））、Ｒｔ  ２.８８分。
【０２０３】
中間体１６：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化４２】
2010522238.tif 000045
過酸化尿素（１.１ｇ、１１.６ミリモル）をＴＦＡＡ（１.３３ｍＬ、９.４ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１７.５ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を３０分間攪拌し、０℃（浴温度）に冷却し、カニューレを介して１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１.４３ｇ、３.２ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３.５ｍＬ）中冷却（０℃）スラリーに滴下した。氷浴を取り外し、反応物を４０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（３５ｇ）のパッドを介して濾過した。該シリカパッドをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、１.０３ｇ（６７％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５.９（Ｍ）、Ｒｔ  ２.２４分。
【０２０４】
中間体１７：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化４３】
2010522238.tif 000046
６Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ、７２.０ミリモル）を、還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中の、１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（０.９３ｇ、１.９１２ミリモル）および１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（３.０８ｇ、６.１６ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応物を８５℃（浴温度）で１.５時間加熱した。ＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除去し、該混合物がｐＨ試験紙でｐＨが約１になるまで６Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加した。黄色固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、残渣を濾過による沈殿物と合し、ハウス真空下、４５℃で一夜乾燥させた。２.９８ｇ（８６％）の標記化合物を回収した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１.７（Ｍ）、Ｒｔ  １.６２分。
【０２０５】
中間体１８：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４４】
2010522238.tif 000047
ＮＨ３のジオキサン（１２ｍＬ、６ミリモル）中０.５Ｍ溶液を、Biotageマイクロ波バイアル中の５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１.１ｇ、２.９６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.４５５ｇ、２.９６ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１.５４ｇ、８.０２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に添加した。該バイアルを密封し、反応物をBiotage Initiatorマイクロ波にて規則的に生じる吸収で１００℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、明黄色固体を得た。該固体をＤＣＭ（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、吸引濾過に付し、２.０５ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.５４分。
【０２０６】
中間体１９：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化４５】
2010522238.tif 000048
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２ｍｇ、０.３２３ミリモル）およびＫＯＡｃ（６３.４ｍｇ、０.６４６ミリモル）の混合物を５０ｍＬの丸底フラスコ中の１,４−ジオキサン（１.８ｍＬ）に溶かした。該混合物をアルゴンで１０分間にわたって脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.８８ｍｇ、１０.７７マイクロモル）を添加した。該反応物を１００℃（浴温度）で１６時間加熱した。反応混合物を５０℃での窒素流下で濃縮し、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。混合物をセライト５２１を介して濾過し、該セライトパッドをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で注いだ。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。Isoluteを加え、該混合物を減圧下で濃縮した。ついで、そのIsolute吸着の粗生成物を、Combiflash Companionからなるシリカカートリッジ（１２ｇ）上で、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配で２０ｍＬ／分で５分間にわたって溶出しながら精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、２１ｍｇ（４５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８１分。
【０２０７】
標記化合物は次の操作に従って調製することもできる：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１.４３ｇ、３.８５ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（３.２５ｇ、１２.８ミリモル、３.３当量）、酢酸カリウム（２.２９ｇ、２３.３３ミリモル、６.１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９４ｍｇ、０.４８ミリモル、０.１３当量）を乾燥１,４−ジオキサン（７０ｍＬ）中に希釈した。フラスコから気体を抜き、アルゴンを充填する操作を２回行うことで該混合物を脱気し、ついで１００℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ついでセライトを介して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗生成物を褐色油として得た。この物質をジクロロメタン（約１０−１５ｍＬ）に溶かし、ヘキサンを攪拌しながらゆっくりと添加し、所望の物質を沈殿させた。この工程を２回繰り返した。標記化合物が真空濾過により明褐色固体として単離された（１.３１ｇ、８１％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８０分。
【０２０８】
中間体２０：
メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化４６】
2010522238.tif 000049
Ｎ２下のジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェノン（０.１６７ｍＬ、１.９７ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中攪拌混合物に、ＴＭＳ  −ＯＴｆ（０.７１ｍＬ、３.９ミリモル）を０℃（氷浴）で約５分間にわたってゆっくりと添加した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.５０ｇ、１.９７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を６０分間にわたって滴下し、ついでトリエチルシラン（１.２６ｍＬ、９.８ミリモル）を一度に加え、該反応物を室温にまでゆっくりと加温させた。ついで、飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。残渣をCompanionを用いて精製し、３１２ｍｇ（４６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２.４５分。
【０２０９】
中間体２１：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化４７】
2010522238.tif 000050
Ｂｏｃ２Ｏ（３９８ｍｇ、１.８ミリモル）およびＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０.４６ミリモル）を、メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（３１２ｍｇ、０.９１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６.５ｍＬ）およびＤＣＭ（３.５ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。反応物を室温で一夜攪拌し、シリカゲルパッドを介して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を濃縮して４３０ｍｇの粗生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２.８１分。
【０２１０】
中間体２２：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化４８】
2010522238.tif 000051
尿素・Ｈ２Ｏ２（２.８３ｇ、３０.１ミリモル）をＴＦＡＡ（３.４１ｍＬ、２４.５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に一度に添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、ついで０℃（浴温度）に冷却した。この冷却溶液に、１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（３.６１８ｇ、８.１８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中懸濁液を０℃（浴温度）で滴下した。該反応物を室温で４０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合した有機層をシリカゲルパッドを介して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濾過し、濃縮して４.１８ｇの生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２.１９分。
【０２１１】
中間体２３：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化４９】
2010522238.tif 000052
マイクロ波バイアルに、１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（４３２ｍｇ、０.９１ミリモル）、ＬｉＯＨ（１０９ｍｇ、４.５ミリモル）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波にて８０℃に３０分間加熱した。ついで、該反応混合物をGilsonHPLC（ＴＦＡ緩衝剤）を介して精製し、９９ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.４０分。
【０２１２】
中間体２４：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５０】
2010522238.tif 000053
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３６ｍｇ、０.１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ、０.１２ミリモル）ならびにメタノール中２Ｍ  ＮＨ３（０.２ｍＬ、０.４ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜保持した。該混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水層を酢酸エチルで一回抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して３６ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６.７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.３７分。
【０２１３】
別法として、５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドは、エチルエステルで始まる反応式より製造され得る。
【０２１４】
中間体２５：
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化５１】
2010522238.tif 000054
ジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェノン（０.３８１ｇ、３.７３ミリモル）を、３Åモレキュラーシーブ含有のオーブン乾燥したフラスコ中のジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、０℃で攪拌した。ＴＭＳ−ＯＴｆ（０.８２６ｇ、３.７３ミリモル、０.６７ｍＬ）を該混合物に１０分間にわたってゆっくりと添加した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１ｇ、３.７３ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、シリンジポンプを介して該反応物に２時間にわたって加え、その後で０℃で３０分間攪拌した。ついで、トリエチルシラン（０.６５１ｇ、０.８９ｍｌ、５.５９ミリモル）を一度に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗化合物をCombiflashシリカカラム上１０％ＥＡ／ヘキサンで精製し、０.６２０ｇ（４７％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１.３４分。
【０２１５】
中間体２６：
エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化５２】
2010522238.tif 000055
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.６７０ｇ、１.８２ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）に溶かした。０.０００４Ｍ  ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）溶液を加え、つづいてオキソン（３.４９ｇ、５.６７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１.５９ｇ、１８.９ミリモル）の水（１５ｍＬ）中懸濁液を少しずつ添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。その後で、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合した水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗化合物をCombiflashシリカカラムクロマトグラフィーでシリカ上１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて精製し、０.５９６ｇ（８２％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝１.０２分。
【０２１６】
中間体２７：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化５３】
2010522238.tif 000056
エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.５９６ｇ、１.５４ミリモル）を水（８.２ｍＬ）およびメタノール（１３.８ｍＬ）に溶かした。６Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２.５５ｍＬ）を加え、８５℃で１.５時間加熱した。ついで、該メタノールを濃縮し、該溶液を６Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性にした。得られた白色固体を濾過し、乾燥させて０.５０３ｇ（９１％）の生成物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０.７９分。
【０２１７】
中間体２８：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化５４】
2010522238.tif 000057
２０ｍＬマイクロ波反応容器に、５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０.５０ｇ、１.４０ミリモル）、ＥＤＣ（０.８１ｇ、４.２２ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.２２ｇ、１.４０ミリモル）を充填し、ＤＭＦ（４.６５ｍＬ）に溶かした。ついで、アンモニアの１,４−ジオキサン（５.６ｍＬ、２.８１ミリモル）中０.５Ｍ溶液を加え、該反応物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。ついで、該溶液を酢酸エチルに溶かし、水（３ｘ）で洗浄した。この水層を酢酸エチルで逆洗浄した。有機層を合し、６Ｍ  水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して０.４８４ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０.６９分。
【０２１８】
中間体２９：
８,８−ジメチル−３−オキソ−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド
【化５５】
2010522238.tif 000058
Ｎ−メチルピペリドン（２０.０ｇ、１４３.７ミリモル）の１５０ｍＬのエーテル中攪拌懸濁液に、１００ｍＬのエーテル中のメチルヨーダイド（２２.４ｇ、１５８.１ミリモル）を滴下した。発熱反応をメチルヨーダイドの添加速度で調整し、添加終了後、該混合物を一夜攪拌した。白色固体を吸引濾過に付し、オーブンで乾燥させ、３５.０ｇ（８６.６％）の標記化合物を得た。
【０２１９】
中間体３０：
８−チアビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン
【化５６】
2010522238.tif 000059
８,８−ジメチル−３−オキソ−８−アゾニアビシクロ［３.２.１］オクタンヨーダイド（２０.０ｇ、７１.１ミリモル）およびＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１８.８ｇ、７８.３ミリモル）のＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）中混合物をＮ２下８５℃で２時間攪拌した。該反応物を冷却し、該混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合した有機層を０.１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ついでブラインで中性になるまで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、そして得られた黄色固体をＥｔ２Ｏ中にて塩基性アルミナのショートカラムを通すことで脱色させた。溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮し、４.６ｇ（４５.５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １.９６−２.１９（ｍ，４Ｈ）、２.６２−２.８０（ｍ，４Ｈ）、３.７９−３.８４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
中間体３１：
エチル５−ブロモ−３−（８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化５７】
2010522238.tif 000060
８−チアビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（１.３３ｇ、９.３２ミリモル、１当量）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、スパテラの先端に一杯の量の活性化４Åモレキュラーシーブ（ビーズ）を添加した。該ケトン溶液を０℃に冷却し、トリメチルシリルトリフラート（１.７ｍＬ、９.４１ミリモル、１当量）を、つづいてエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２.５ｇ、９.３２ミリモル、１当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を２３℃で一夜攪拌し、ついで２３℃に冷却し、トリエチルシラン（２.３ｍＬ、１４.４ミリモル、１.５当量）を一度に添加した。反応物を２３℃で１.５時間攪拌し、ついで飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加してクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をIsco Combiflash、１２０グラムのカラムを用い、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルで溶出することで精製した。エチル５−ブロモ−３−（８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラートを異性体の混合物として得た（２.３８ｇ、６５％）。
【０２２１】
中間体３２：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化５８】
2010522238.tif 000061
エチル５−ブロモ−３−（８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２.３８ｇ、６.０ミリモル、異性体の混合物）のアセトニトリル（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２.２３ｇ、１０.２ミリモル、１.７当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２４５ｍｇ、２ミリモル、０.３３当量）を添加した。反応混合物を２３℃で一夜攪拌し、その後で透明な黄色溶液を得た。該混合物をシリカゲルの薄層パッドを介して濾過し、ジクロロメタンで、つづいてヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出した。真空下で溶媒を除去した後、１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラートの異性体の混合物を黄色残渣として得た（３.０６ｇ、１０３％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４.０（Ｍ−１００）、Ｒｔ  １.５７分。
【０２２２】
中間体３３および３４：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラートおよび１−（１,１−ジメチルエチル） ７−エチル ５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化５９】
2010522238.tif 000062
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.６２ｍＬ、２.７１ｇ、９.５９ミリモル）を２３℃でアセトニトリル（３５ｍＬ）に添加した。その後で、過酸化尿素（１.３４ｇ、１４.２４ミリモル）を加え、該混合物をブラストシールドの後方にて２３℃で３０分間攪拌した。（フラスコは環境に対して開放状態であった）。該過酸化物溶液を０℃に冷却した。１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１.８９ｇ、３.８２ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。上記製造の氷冷過酸化物をインドール溶液に滴下し、該混合物を２３℃に加温した。２３℃で４５分間攪拌した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、Isco Combiflash（１２０グラムカラム、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、８０５ｍｇの１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（エンド異性体）および３３８ｍｇの１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（エキソ異性体）を得た。エンド／エキソ配置の決定は、主異性体の小分子結晶学に基づくものであり、その主異性体がエンドであることが判明した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５.９（Ｍ−１００）、Ｒｔ  １.２７分。
【０２２３】
中間体３５：
５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化６０】
2010522238.tif 000063
５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（主異性体）（８０５ｍｇ、１.５３ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に希釈した。ついで、６Ｎ  ＮａＯＨ（水性、３.５ｍＬ、２１ミリモル）を添加し、全体を８５℃で４５分間加熱した。反応物を２３℃に冷却し、濃縮し、６Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ紙でｐＨが１になるまで酸性とした。得られた黄色固体を真空濾過で単離し、水で洗浄した。固体５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、真空オーブン中、約４５℃で加熱しながら２時間乾燥させ、４８０ｍｇ（７９％）の粗標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８５分。
【０２２４】
中間体３６：
５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化６１】
2010522238.tif 000064
５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（副異性体）（３３８ｍｇ、０.６４２ミリモル）をメタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に希釈した。ついで、６Ｎ  ＮａＯＨ（水性、１.７５ｍＬ、１０.５ミリモル）を加え、全体を８５℃に加熱した。加水分解は他の異性体よりもずっとゆっくりであった。さらなる部分の６Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ、３０ミリモル）を添加し、加熱を９０℃で６時間続けた。反応物を２３℃に冷却し、濃縮した。６ＮＨＣｌ水溶液を添加し、ｐＨ紙でｐＨが１になるようにそのｐＨを調整した。得られた明黄色固体を真空濾過で単離し、水で洗浄した。固体５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を、真空オーブン中、約４５℃で加熱しながら２時間乾燥させ、１５３ｍｇ（６０％）の粗標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８６分。
【０２２５】
中間体３７：
５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６２】
2010522238.tif 000065
５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（主異性体）（４８０ｍｇ、１.２１ミリモル）、ＨＯＢｔ水和物（１８５ｍｇ、１.２１ミリモル）およびＥＤＣＩ塩酸塩（５３０ｍｇ、２.７６ミリモル）を合わせ、ジオキサン中０.５Ｍアンモニア（１０ｍＬ、５ミリモル）およびＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をマイクロ波オーブンにて規則的に生じる吸収で１００℃で２０分間加熱した。反応物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタンよりトリチュレートし、０.３２８ｇ（６９％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８５分。
【０２２６】
中間体３８：
５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６３】
2010522238.tif 000066
５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（副異性体）（１５３ｍｇ、０.３８ミリモル）、ＨＯＢｔ水和物（５９ｍｇ、０.３８ミリモル）およびＥＤＣＩ塩酸塩（５３０ｍｇ、２.７６ミリモル）をジオキサン中０.５Ｍアンモニア（３ｍＬ、１.５ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に希釈した。反応混合物をマイクロ波オーブンにて規則的に生じる吸収で１００℃で２０分間加熱し、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／ヘキサン混合液よりトリチュレートし、１２４ｍｇ（８１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７７分。
【０２２７】
中間体３９：
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６４】
2010522238.tif 000067
５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０.３７８ミリモル）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（１０８ｍｇ、０.４５４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２８ｍｇ、０.０３４ミリモル）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１.１６ミリモル）、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を合わせ、該混合物にアルゴンを５分間通気することでそれを脱気した。反応物をマイクロ波オーブン（通常のセッティング）にて１００℃で５分間加熱し、チオールＳＰＥカートリッジを介して濾過した。該チオールＳＰＥカートリッジをアセトン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、溶出液を減圧下で濃縮して固体を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、１５５ｍｇ（９６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７８分。
【０２２８】
中間体４０：
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化６５】
2010522238.tif 000068
５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２００ｍｇ、０.５０３ミリモル）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（１４４ｍｇ、０.６０５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（３５ｍｇ、０.０４３ミリモル）、炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１.１６ミリモル）、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を合わせ、該混合物にアルゴンを５分間通気することでそれを脱気した。反応混合物をマイクロ波オーブン（通常のセッティング）にて１００℃で５分間加熱し、チオールＳＰＥカートリッジを介して濾過した。該チオールＳＰＥカートリッジをアセトンで洗浄し、溶出液を濃縮し、ジエチルエーテルよりトリチュレートした。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８０分。
【０２２９】
中間体４１：
４−チエパノン
【化６６】
2010522238.tif 000069
ジアゾメタンキットを用いてＣＨ２Ｎ２を製造した：ＫＯＨ（１２.０７ｇ、２１５ミリモル）を、１２ｍＬのＥｔＯＨおよび８ｍＬのＨ２Ｏと一緒にフラスコに加え、該混合物を６５℃に加熱した。ジアザルド（Diazald）（１１.５３ｇ、５３.８ミリモル）の１２０ｍＬのエーテル中溶液を滴下した。その間に発生したＣＨ２Ｎ２を集め、それをＫＯＨで乾燥させた。分離フラスコにて、ＢａＯ（６.６ｇ、４３.０ミリモル）を４Ｈ−チオピラン−４−オン（５ｇ、４３.０ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。この溶液に、ＣＨ２Ｎ２／エーテルをゆっくりと添加し、反応物を室温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、固体を水／ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を水およびブラインで洗浄し、ついで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１.１６ｇの標記化合物を得た。
【０２３０】
４−チアペノンはまた、以下の操作に従っても製造されうる：
−４０℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）でのテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（Aldrich、３.０ｇ、２６ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）中溶液に、ボロントリフルオリドジエチルエテラート（５ｍＬ、４０ミリモル）を添加した。ついで、ＴＭＳジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）（２０ｍＬ、４０ミリモル）を該混合物に約１０分間にわたって滴下した。ＴＭＳジアゾメタンを添加すると、気体の発生が観察され、無色溶液が黄色となった。該混合物を低温で２時間攪拌し、その間にドライアイスを取り換えることなく、冷却浴よりゆっくりと昇華させた。水（１００ｍＬ）を該反応混合物に加え、該混合物を室温にまで加温し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を油および固体の混合物として得た。固体を濾過により取り出し、油をBiotageの４０Ｍ＋カラムによりヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して精製した。標記化合物を透明な淡黄色油として単離した（９８０ｍｇ、２９％）。
【０２３１】
中間体４２：
メチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート.
【化６７】
2010522238.tif 000070
まず６ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の４−チエパノン（２００ｍｇ、１.５３６ミリモル）を４Åシーブで乾燥させ、次にダブルニードルチューブ（カニューレ）を介して氷浴中のアルゴン下にあるフラスコに移した。ＴＭＳ  −ＯＴｆ（２７８μＬ、１.５３６ミリモル）を滴下し、反応物を１０分間攪拌した。メチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（３９０ｍｇ、１.５３６ミリモル）の７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液を４Åシーブで乾燥させ、ついで上記した溶液に滴下した。攪拌を４時間続け、反応物を室温に加温した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルシラン（２４５μＬ、１.５３６ミリモル）を一度に加えた。混合物を一夜攪拌し、ついで室温に加温した。該混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ついで水／ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。１９４ｍｇの粗生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１.８（Ｍ +Ｈ）、Ｒｔ  ２.６７分。
【０２３２】
中間体４３：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化６８】
2010522238.tif 000071
中間体のメチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート、インドール（６２９ｍｇ、２.１１５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２９ｍｇ、１.０５８ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（７３７μｌ、３.１７ミリモル）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。得られた混合物を一夜攪拌した。混合物を水／ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し；ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して７８４ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３.０７分。
【０２３３】
中間体４４：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化６９】
2010522238.tif 000072
ＴＦＡＡ（５２１μＬ、３.１ミリモル）および過酸化尿素（４１１ｍｇ、４.３７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した。中間体の１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（５８４ｍｇ、１.２５ミリモル）を０℃にて２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに添加した。該混合物を１時間攪拌した。該混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水およびブラインで洗浄した。ＡｃＯＥｔおよびヘキサンで溶出する、Combiflashで精製した後、４８７ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５００.３（Ｍ +Ｈ）、Ｒｔ  ３.０６分。
【０２３４】
中間体４５：
３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化７０】
2010522238.tif 000073
中間体の１−（１,１−ジメチルエチル）７−メチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（８８ｍｇ、０.１８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０.１０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０.５４ミリモル）およびＰｈＢ（ＯＨ）２（３３ｍｇ、０.２７ミリモル）を一緒に混合し、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１、２ｍＬ）に溶かした。該反応物をマイクロ波オーブンにて１２０℃で１０分間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。６Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで濃縮して標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４.１（Ｍ +Ｈ）、Ｒｔ  １.８７分。
【０２３５】
中間体４６：
エチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化７１】
2010522238.tif 000074
４−チエパノン（９００ｍｇ、６.９ミリモル、１.１当量）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、活性化モレキュラーシーブ（４Å、ビーズ、スパテラの先端で一杯の量）を加え、該溶液を氷水浴を用いて０℃に冷却した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１.２５ｍＬ、６.９ミリモル、１.１当量）を該ケトン溶液に滴下し、つづいてエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.６９ｇ、６.３ミリモル、１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液として滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで３５℃に４５分間加温した。深紅の反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルシラン（２ｍＬ、１２.６ミリモル、２当量）を添加した。該混合物を室温に３０分間加温し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加してクエンチした。水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、（ベースライン不純物を除去するのに）シリカゲルの薄層パッドを介して濾過し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出し、濃縮して粗生成物を黄色残渣として得た。粗物質をヘキサン中０−３０％酢酸エチル（１２０グラムカラム）で溶出する、Isco Combiflashを用いて精製した。標記化合物を黄色残渣として得た（５４０ｍｇ、２４％）。
【０２３６】
中間体４７：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化７２】
2010522238.tif 000075
エチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（５８０ｍｇ、１.５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ｍＬ）中溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（５３０ｍｇ、２.４３ミリモル、１.６当量）および４−ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ、０.５２ミリモル、０.３４当量）を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。付加的なジ−tert−ブチルジカルボナート（３００ｍｇ、１.４ミリモル）を加え、該混合物を室温でさらに１時間攪拌した。粗反応混合物をシリカゲルの薄層パッドを介して濾過し、ジクロロメタンで、つづいてヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出した。合した有機抽出液を濃縮し、粗生成物を橙色油として得、それをその後でヘキサン中０−２０％酢酸エチル（１２０グラムカラム）で溶出する、Isco Combiflashを用いて精製した。標記化合物（５３６ｍｇ、７３％）を明黄色タール状残渣として得た。
【０２３７】
中間体４８：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化７３】
2010522238.tif 000076
反応はブラストシールドを隔てて行われた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.４７ｍＬ、３.３ミリモル、３当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に希釈し、過酸化尿素（３８７ｍｇ、４.１ミリモル、３.７当量）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却した。１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（５３６ｍｇ、１.１ミリモル、１当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に希釈し、０℃に冷却した。酸化剤の溶液を該インドール溶液に滴下し、添加終了後、反応混合物を室温に加温した。室温で４５分間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチルで溶出する、Isco Combiflash を用いて精製した。生成物のフラクションを合わせ、濃縮して黄色油を得、その後それをジクロロメタン／ヘキサンより蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（２７３ｍｇ、４８％）。
【０２３８】
中間体４９：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化７４】
2010522238.tif 000077
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（２７３ｍｇ、０.５３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）および水（１.６ｍＬ）中溶液に、６Ｍ水性水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。該混合物を８５℃に２時間加熱し、その後で透明な黄色溶液を得た。該混合物を室温に冷却し、濃縮して大部分のメタノールを除去し、そのｐＨが１となるまで（ｐＨ紙）、６Ｍ水性塩酸を用いて酸性にした。生成物はガム状固体を形成した。ついで、混合物を濃縮乾燥させた。明黄色ガム状残渣を得、それをアミド形成工程に使用した。５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（上記製造）を２０ｍＬのマイクロ波バイアルにてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に希釈した。ＥＤＣＩ塩酸塩（２７５ｍｇ、２７５ｍｇ、１.４３ミリモル、２.７当量）、ＨＯＢｔ水和物（８１ｍｇ、０.６ミリモル、１.１当量）およびＮＨ３（ジオキサン中０.５Ｍ、Aldrich、８ｍＬ）を添加した。該混合物を、規則的な吸収の下、Biotageマイクロ波オーブンにて１０℃で２０分間加熱した。粗反応混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回洗浄した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空オーブン中で濃縮した。その粗褐色油を、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出する、Isco Combiflash、４０グラムカラムに付して精製した。標記化合物を黄色タール状残渣として得た（１９８ｍｇ、両工程で合わせた收率９７％）。
【０２３９】
中間体５０：
メチル４−｛［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］チオ｝ブタノアート
【化７５】
2010522238.tif 000078
ナトリウム（３.５ｇ、０.１５モル）をメタノール（１５０ｍＬ）に注意して添加した。室温に冷却後、メチル２−メルカプトアセタート（１５.６ｇ、０.１３モル）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、少量のＮａＩおよびメチル４−クロロブタノアート（２０.０ｇ、０.１５モル）を添加した。該反応混合物を一夜還流させた。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、ついで残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。該溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２８.３ｇの粗生成物を得た（收率：９４％）。
【０２４０】
中間体５１：
メチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシラート
【化７６】
2010522238.tif 000079
ナトリウム（３.５ｇ、０.１５モル）の乾燥トルエン（３００ｍＬ）中懸濁液に、過剰量のメタノール（３０ｍＬ）を添加した。ナトリウムが消滅した後、過剰なメタノールをメタノール−トルエンの共沸混合物として取り除いた。蒸留温度１０５℃に達した後、トルエン（９０ｍＬ）中のメチル４−｛［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］チオ｝ブタノアート（２８.３ｇ、０.１４モル）を１０分間にわたって添加した。メタノール−トルエンの共沸混合物を蒸留により除去し、蒸留温度が１０６℃に上昇した後、反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を氷（１００ｇ）と１２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を取り出し、水層を３ｘ６０ｍＬ部のエーテルで抽出し、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、２３.４ｇの粗生成物を得た（收率：９６％）。
【０２４１】
中間体５２：
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オン
【化７７】
2010522238.tif 000080
Ｓ−２（２３.４ｇ、０.１３モル）および２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）の混合物を一夜還流し、ついで室温にまで冷却した。該混合物を３ｘ３０ｍＬ部のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を除去した後、残渣を真空下で分画し、５.７ｇの標記化合物を得た（５９−６０℃／１ｍｍＨｇで得られる）（收率：３６.６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ  ２.４２−２.４４（ｍ，４Ｈ）、２.７７−２.７９（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）：δ  ２８.４、３３.４、３８.５、４１.７、２０３.８。
【０２４２】
中間体５３：
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化７８】
2010522238.tif 000081
ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３（４Ｈ）−オン（０.２１７ｇ、１.８６ミリモル）を、３Åモレキュラーシーブ含有のオーブン乾燥したフラスコに入ったジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶かし、アルゴン下、０℃で攪拌した。ＴＭＳ  −ＯＴｆ（０.４１４ｇ、１.８６ミリモル、０.３３ｍＬ）を該混合物に１０分間にわたってゆっくりと添加した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.５ｇ、１.８６ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かし、シリンジポンプを介して２時間にわたって該反応物に添加し、その後で該混合物を０℃と１０℃の間で３時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、トリエチルシラン（０.３２５ｇ、０.４４ｍＬ、２.８ミリモル）を一度に加え、該反応物を室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合した有機物を水で洗浄した。合した水層をＤＣＭで逆抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗化合物を５−２５％ＥＡ／ヘキサンを用いるCombiflashシリカカラム上で精製し、０.２７９ｇ（４０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２.７４分。
【０２４３】
中間体５４：
エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化７９】
2010522238.tif 000082
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.３７５ｇ、１.０２ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２５ｍＬ）に溶かした。０.０００４Ｍ  ＥＤＴＡ（７ｍＬ）の溶液を加え、つづいてオキソン（１.８８ｇ、３.０５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.８５５ｇ、１０.１８ミリモル）の７ｍＬの水中懸濁液を少しずつ添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。該反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機物を水（２ｘ）で洗浄した。合した水層をジクロロメタンで逆洗浄した。合した有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗化合物をシリカ上の０−１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるCombiflashシリカカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.２９０ｇ（７１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.０５分。
【０２４４】
中間体５５：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化８０】
2010522238.tif 000083
エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.３８０ｇ、０.９４９ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）溶液中で攪拌した。６Ｍ  ＮａＯＨ（１.５ｍＬ、０.９００モル、１０当量）を添加し、反応物を８５℃に１.５時間加熱した。メタノールを濃縮し、水性溶液を６Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０.３２５ｇ（９２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ＝０.８１分。
【０２４５】
中間体５６：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８１】
2010522238.tif 000084
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０.１８５ｇ、０.４９７ミリモル）を、１０ｍＬのマイクロ波反応容器中で、ＥＤＣ（０.２８６ｇ、１.４９ミリモル、３当量）およびＨＯＢｔ（０.０７６、０.４９７ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させた。１,４−ジオキサン中０.５Ｍアンモニア（１.９ｍＬ、０.９９４５ミリモル、２当量）を加え、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、０.１６１ｇ（８７％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７４分。
【０２４６】
中間体５７：
１,６−ヘプタジエン−４−オン
【化８２】
2010522238.tif 000085
１,６−ヘプタジエン−４−オール（１.０ｇ、８.９２モル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。デスマーチンペルヨージナン（４.１６ｇ、９.８１ミリモル、１.１当量）を加え、反応物を氷浴中で冷却した。ついで、該反応物を室温で３時間攪拌した。該反応物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ＝５.９（ｍ，２Ｈ）、５.２（ｍ，４Ｈ）、３.２５（ｄ，４Ｈ）。
【０２４７】
中間体５８：
２,６−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン
【化８３】
2010522238.tif 000086
１,６−ヘプタジエン−４−オン（０.５０ｇ、４.５４ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かした。硫化ナトリウム無水物（１.０９ｇ、４.５４ミリモル）を水（４ｍＬ）に溶かし、上記した溶液に添加し、室温で攪拌した。５時間後、水層を炭酸カリウムで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗化合物を０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるCombiflashシリカカラムに付して精製し、０.１９３ｇ（２９％）の標記化合物を得た。
【０２４８】
中間体５９：
エチル５−ブロモ−３−（２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化８４】
2010522238.tif 000087
２,６−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０.２９３ｇ、２.０３ミリモル）を３Åモレキュラーシーブ含有のオーブン乾燥したフラスコに入ったジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かし、アルゴン下、０℃で攪拌した。ＴＭＳ  −ＯＴｆ（０.４５１ｇ、２.０３ミリモル、０.３６ｍＬ）を該混合物に１０分間にわたってゆっくりと添加した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０２９３ｇ、２.０３１ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、シリンジポンプを介して２時間にわたって該反応物に添加し、その後で該混合物を０℃と１０℃の間で３時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、トリエチルシラン（０.３５３ｇ、０.４８５ｍＬ、３.０４ミリモル）を一度に加え、該反応物を室温で一夜攪拌した。ついで、該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチし、濾過し、ついでＤＣＭで抽出した。合した有機物を水で洗浄した。合した水層をＤＣＭで逆抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗化合物を０−３０％ＥＡ／ＤＣＭを用いるCombiflashシリカカラム上で精製し、０.２１２ｇ（２６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.５１分。
【０２４９】
中間体６０：
エチル５−ブロモ−３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化８５】
2010522238.tif 000088
エチル５−ブロモ−３−（２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.２１２ｇ、０.５３５ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１３ｍＬ）に溶かした。０.０００４Ｍ  ＥＤＴＡ（３.６１ｍＬ、０.００１４ミリモル）を加え、つづいてオキソン（０.９８６ｇ、１.６０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.４４９ｇ、５.３５ミリモル）の３ｍＬの水中懸濁液を少しずつ添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。上記と同じ量のオキソン／炭酸水素ナトリウム溶液を該反応物に加え、３時間攪拌した。該反応物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を水（２ｘ）で洗浄した。合した水層をジクロロメタンで逆洗浄した。合した有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗化合物をシリカ上の０−５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるCombiflashシリカカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.１８９ｇ（８２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.１４分。
【０２５０】
中間体６１：
５−ブロモ−３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化８６】
2010522238.tif 000089
エチル５−ブロモ−３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.１８９ｇ、０.４４１ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）溶液中で攪拌した。６Ｍ  ＮａＯＨ（０.７３５ｍＬ、４.４１モル、１０当量）を添加し、反応物を８５℃に１.５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は反応が終了したことを示した。メタノールを濃縮し、水性溶液を６Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させ、０.１８７ｇ（９２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８９分。
【０２５１】
中間体６２：
５−ブロモ−３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化８７】
2010522238.tif 000090
５−ブロモ−３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（０.１８７ｇ、０.４６７ミリモル）を、１０ｍＬのマイクロ波反応容器中で、ＥＤＣ（０.２６９ｇ、１.４０ミリモル、３当量）およびＨＯＢｔ（０.０７２、０.４６７ミリモル）と一緒にＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。１,４−ジオキサン中０.５Ｍアンモニア（０.９３ｍＬ、０.４６７ミリモル）を加え、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機物を水（ｘ２）、１Ｎ  ＮａＯＨ（ｘ２）、およびブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、０.１５０ｇ（８０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８３および０.８８分。
【０２５２】
中間体６３：
３−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
【化８８】
2010522238.tif 000091
メチル３−メチルブタ−２−エノアート（５０.０ｇ、４３８ミリモル）の十分に攪拌した混合物に、ＭｅＯＨ中４０％トリトンＢ（５ｍＬ）およびピペリジン（４ｍＬ）を０℃で滴下し、ついでメチル３−メルカプトプロパノアート（５０ｇ、３９６ミリモル）を添加した。６０℃で２４時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、有機相を１０％Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続して完全に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて標記化合物を無色油として得た（９０.１ｇ、９７.２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２.５５−２.５９（ｍ，４Ｈ）、２.７９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
中間体６４および６５：
６,６−ジメチル−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２,２−ジメチル−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８９】
2010522238.tif 000092
新たに調製したＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＬＤＡ溶液（８９ｍＬのｉＰｒ２ＮＨ、１７５ｍＬのヘキサン中２.５Ｍ  ＢｕＬｉ）に、−７８℃での３−（２−メトキシカルボニル−エチルスルファニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（５０.０ｇ、０.２１モル）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌した後、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２.０Ｌ）を加え、該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、標記化合物を黄色油として得た（４２ｇ）。
【０２５４】
中間体６６：
２,２−ジメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン
【化９０】
2010522238.tif 000093
６,６−ジメチル−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２,２−ジメチル−４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（４２ｇ）の１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０００ｍＬ）中混合物を還流温度で７０時間加熱した。ついで、該混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）およびブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（５.３ｇ、１７.７％、２工程）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １.３６（ｓ，６Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.５９−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.９７−３.００（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
中間体６７：
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【化９１】
2010522238.tif 000094
２,２−ジメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（７.９ｇ、５５.１ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（１０ｍＬ、５５.１ミリモル）および５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（７.０ｇ、２７.６ミリモル）を添加した。２時間後、Ｅｔ３ＳｉＨ（１５ｍＬ、１１０ミリモル）を０℃で加え、ついで該混合物を１８時間攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１ないし３０：１）に付して精製し、標記化合物を明黄色固体として得た（５.５ｇ、５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ １.２５（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｑ，１Ｈ）、１.７８（ｔ，１Ｈ）、１.９２（ｄｄ，１Ｈ）、２.２５（ｄｄ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，１Ｈ）、２.５４〜２.５９（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
中間体６８：
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l６−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【化９２】
2010522238.tif 000095
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（５.５ｇ、１４.４ミリモル）の１００ｍＬのＤＣＭ中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７.４ｇ、４３.３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１→１０：１）に付して精製し、標記化合物を明黄色固体として得た（５.５ｇ、８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ  １.３９（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｄ，１Ｈ）、２.３３〜２.４９（ｍ，３Ｈ）、３.０２（ｄ，１Ｈ）、３.２７１０〜３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、１７.９６（ｓ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
中間体６９：
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l６−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化９３】
2010522238.tif 000096
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l６−チオピラン−４−イル）−１−オキシ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（５.５ｇ、１３.３ミリモル）の１００ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、３Ｎ  ＬｉＯＨ（２２ｍＬ、６６.６ミリモル）を添加した。ついで、該混合物を還流温度で２時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物を明黄色固体として得た（４.８ｇ、９４％）。
【０２５８】
中間体７０および７１：
５−ブロモ−７−カルバモイル−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１l６−チオピラン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化９４】
2010522238.tif 000097
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ −１l６−チオピラン−４−イル）−１Ｈ −インドール−７−カルボン酸（４.８ｇ、１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２.４ｇ、２４ミリモル）、ＴＢＴＵ（７.７ｇ、２４ミリモル）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１→５：１）に付して精製し、ラセミ生成物を黄色固体として得（３.１ｇ、６４％）、それをキラルＳＦＣ  ＨＰＬＣで分割し、５−ブロモ−３−［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１.１９ｇ）および５−ブロモ−３−［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１.３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ  １.２１（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.９１−１.９９（ｍ，２Ｈ）、２.０９−２.２０（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｄ，１Ｈ）、３.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｔ，１Ｈ）、３.５５（ｔ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ） ７.８１（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、１１.０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
キラルＳＦＣ分離条件
サンプルＩ．Ｄ．：２０８９３７−１７６Ａ１
装置および条件
装置：Berger MultiGramTM  SFC 、 Mettler Toledo Co、Ltd
カラム：Chiralpak AD、20μm ,Daicel Chemical Industries, Ltd
300ｘ50mm I.D.
移動相：A：Supercritical CO2、B：MEOH、A：B ＝４５：５５ ＠２００ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ノズル圧：１００Bar
ノズル温度：６０℃
エバポレーター温度：２０℃
トリマー温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
【０２６０】
中間体７２：
（ラセミ）−エチル５−ブロモ−３−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化９５】
2010522238.tif 000098
２,２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０.６７５ｇ、４.６８ミリモル）を、滴下漏斗、セプタム、アルゴン供給口を装備した乾燥フラスコに入れ、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、攪拌し、ついでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１.６９２ｍＬ、９.３６ミリモル）を滴下漏斗を介して１０分間にわたって滴下した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて滴下漏斗壁を洗浄した。この混合液にエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７− カルボキシラート（１.３４１ｇ、５ミリモル）／ＤＣＭ（１５ｍＬ）を２時間にわたって滴下した。ついで、トリエチルシラン（２.９８ｍＬ、１８.７３ミリモル）を一度に加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌し、２３℃で一夜攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、得られた二相混合物をＤＣＭで抽出し、２.１１５ｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.４９分。
【０２６１】
中間体７３：
（ラセミ）−１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化９６】
2010522238.tif 000099
エチル５−ブロモ−３−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.５８５ｇ、４ミリモル）をフラスコに入れ、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。ジ−tert−ブチルジカルボナート（２.７９ｍＬ、１２.００ミリモル）を加え、該混合物を２３℃で攪拌した。純粋なＤＭＡＰ（０.４８９ｇ、４.００ミリモル）を２時間にわたってゆっくりと添加した。混合物を２３℃で一夜攪拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を真空下で蒸発させて、アセトニトリルの大部分を除去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去し、２.６ｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８.５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.５９分。
【０２６２】
中間体７４：
（ラセミ）−１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化９７】
2010522238.tif 000100
トリフルオロ酢酸無水物（１.８７８ｍＬ、１３.２９ミリモル）を開口フラスコ中のアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした。混合物を０℃に冷却し、過酸化尿素（１.５３４ｇ、１６.３１ミリモル）を一度に添加した。混合物を３０分間攪拌させ、１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（２.２ｇ、４.４３ミリモル） のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を２３℃で４０分間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を回収し、溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）で一度洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７：３）に溶かし、１２０ｇCompanion Flash Chromatographyカラムに注入し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、６８５ｍｇの標記化合物を黄色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.２９分。
【０２６３】
中間体７５：
（ラセミ）−５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化９８】
2010522238.tif 000101
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（６８５ｍｇ、１.２９６ミリモル）をフラスコに入れ、メタノール（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウムの６Ｎ水溶液（３.２４ｍＬ、１９.４４ミリモル）を添加した。該混合物をマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用い、ｐＨ＝１まで酸性にし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去し、４９０ｍｇの標記化合物を黄色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８７分。
【０２６４】
中間体７６：
（ラセミ）−５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化９９】
2010522238.tif 000102
（ラセミ）−５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２,２−ジメチルチアン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４９０ｍｇ、１.２２４ミリモル）をマイクロ波フラスコに入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）および１,４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かした。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（１６５ｍｇ、１.２２４ミリモル）およびＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（６５７ｍｇ、３.４３ミリモル）を添加した。ジオキサン中０.５Ｎ  ＮＨ３（７.３４ｍＬ、３.６７ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波の下で１０℃で２０分間加熱した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を最小量のＥｔＯＡｃ（約２ｍＬ、必要に応じて超音波処理および加熱）に溶かし、ヘキサンを添加することで沈殿させ、ついで固体を濾過した。濾液に対してこの操作を繰り返し、回収率を上げ、合計３３２ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７９分。
【０２６５】
中間体７７：
８−チアビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン
【化１００】
2010522238.tif 000103
テトラヒドロチオピラン−４−オン（１９.１ｇ、１５０ミリモル）、エチレン−１,２−ジオール（１１.２ｇ. １８０ミリモル）、トルエン−p−スルホン酸（０.５ｇ）およびトルエン（５００ｍＬ）を、ディーン−スターク装置で還流温度で１.５時間加熱した。ついで、トルエンをロータリーエバポレーターを用いて除去し、残渣をエーテルに溶かし、まず１０％水性水酸化ナトリウムで、ついで水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ中で一夜放置することで結晶化させ、２４.４ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
【０２６６】
中間体７８：
７−（１−メチルエチル）−１,４−ジオキサ−８−チアスピロ［４.５］デカン
【化１０１】
2010522238.tif 000104
Ｎ−クロロスクシンイミド（１４.０ｇ、１０４.９ミリモル）を窒素下にて８−チアビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（１６.０ｇ、９９.９ミリモル）の乾燥ベンゼン（４００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に攪拌しながら１５分間にわたって３回に分けて添加した。該混合物をさらに２.５時間攪拌し、ついで濾過した。その濾液を窒素下にて臭化イソプロピルマグネシウム（イソプロピルブロミド（２８.３ｇ、２２９.７ミリモル）、マグネシウム（５.７ｇ、２３４.７ミリモル）およびＣｕＩ（１.５２ｇ、７.９ミリモル）から誘導）の乾燥エーテル（３００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に攪拌しながら滴下した。混合物を冷却（０℃）しながらさらに１５時間攪拌し、希塩酸を注意して添加した。有機層を分離し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、最後に再び水で連続して洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させたエーテル−ベンゼン溶液を蒸発させ、１３.２ｇの標記化合物を得た。
【０２６７】
中間体７９：
２−（１−メチルエチル）テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン
【化１０２】
2010522238.tif 000105
７−（１−メチルエチル）−１,４−ジオキサ−８−チアスピロ［４.５］デカンを酢酸（５０ｍＬ）および２Ｎ  水性塩酸（７０ｍＬ）に溶かした。室温で１５時間攪拌した後、該混合物をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、そのエーテル抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）、１０％水性水酸化ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）、最後に水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた溶液を蒸発させ、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、３.６（２工程で２２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：δ  １.０１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，６Ｈ）、１.６２５−１.８７（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.９９（ｍ，７Ｈ）。
【０２６８】
中間体８０：
エチル５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１０３】
2010522238.tif 000106
２−（１−メチルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン（１.１８５ｇ、７.４９ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶かし、氷浴中で約０℃に冷却し、アルゴン下で攪拌した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２.７１ｍＬ、１４.９８ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートの最後の残り物を洗浄した。この混合物に、エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２.１４５ｇ、８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下し、ついで付加的な乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いてエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラートの最後の残り物を洗浄し、該反応物に添加した。トリエチルシラン（４.７７ｍＬ、３０.０ミリモル）を該反応物に一度に添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、攪拌を２３℃で一夜続けた。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、得られた二相混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ＤＣＭを真空下で除去し、標記化合物を暗黄色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.５８分。
【０２６９】
中間体８１：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化１０４】
2010522238.tif 000107
エチル５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２.５ｇ、６.０９ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。ジ−tert−ブチルジカルボナート（４.２４ｍＬ、１８.２８ミリモル）を添加し、該混合物を２３℃で攪拌した。ジメチルアミノピリジン（０.７４４ｇ、６.０９ミリモル）を少しずつ２時間にわたって添加し、その混合物を２３℃で一夜攪拌させた。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルの大部分を除去した。得られた水性混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去し、２.６ｇの標記化合物をガム状褐色油として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.６７分。
【０２７０】
中間体８２：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化１０５】
2010522238.tif 000108
トリフルオロ酢酸無水物（０.９１３ｍＬ、６.４６ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。混合物を氷浴を用いて約０℃に冷却し、過酸化尿素（０.７４６ｇ、７.９３ミリモル）を数回に小分けして添加し、大きな温度上昇を回避した。該混合物を３０分間攪拌し、その後でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１.１ｇ、２.１５５ミリモル）を滴下した。得られた混合物を２３℃で４０分間攪拌し、ついで該反応物を水（１００ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて褐色ガム状固体を得た。該固体をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃに溶かし、１２０ｇカラム上、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５分間のヘキサン；ヘキサン［７５％］／酢酸エチル［２５％］まで２５分間；１０分間のヘキサン［７５％］／酢酸エチル［２５％］；ヘキサン［３０％］／酢酸エチル［７０％］まで１０分間）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（Combiflash）に付して精製し、７４０ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.３７分。
【０２７１】
中間体８３：
５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１０６】
2010522238.tif 000109
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１.４６ｇ、２.６９ミリモル）をメタノール（１２ｍＬ）に溶かし、ついで水（６.００ｍＬ）を加え、つづいて６Ｎ  水性ＮａＯＨ（６.７３ｍＬ、４０.４ミリモル）を添加し、該混合物をマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。該混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌを用いてｐＨ＝１まで酸性化した。少量の黄色固体が沈殿し、それを破棄した。該水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去し、標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９８分。
【０２７２】
中間体８４：
５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１０７】
2010522238.tif 000110
５−ブロモ−３−［２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１.１２ｇ、２.６９ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）に溶かした。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（０.３６４ｇ、２.６９ミリモル）およびＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１.４４５ｇ、７.５４ミリモル）を添加した。該混合物を攪拌し、ジオキサン中０.５Ｎアンモニア溶液（１６.１５ｍＬ、８.０７ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去して１.５ｇの褐色油を得た。該油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、黄色の純粋な固体の純フラクションを得た（１９０ｍｇ）。残りの生成物をカラムより混合物として回収し、酢酸エチルに溶かし、超音波処理に付して４２０ｍｇの白色結晶を沈殿させることにより精製した。クロマトグラフィー由来の１９０ｍｇと、結晶化操作由来の４２０ｍｇの両方を合わせ、６１０ｍｇの標記化合物を得、それはＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば単一の異性体で＞９０％であった。主異性体の立体化学は一連のＮＯＥ実験によればトランスに帰属した。上記した結晶化工程由来の濾液を濃縮し、３７ｍｇの主に副の（シス）異性体、（ラセミ）−５−ブロモ−３−［シス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８９分。
中間体８５：
７−フェニル−１,４−ジオキサ−８−チアスピロ［４.５］デカン
【化１０８】
2010522238.tif 000111
Ｎ−クロロスクシンイミド（１２.７ｇ、９４.７ミリモル）を、窒素下、エチレンケタール（１３.８ｇ、８６.１ミリモル）の乾燥ベンゼン（４００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、攪拌しながら１５分間にわたって３回に分けて添加した。該混合物をさらに２.５時間攪拌し、濾過した。濾液を、窒素下、臭化フェニルマグネシウム（フェニルブロミド（５４.１ｇ、３４４.５ミリモル）、マグネシウム（８.３７ｇ、３４４.５ミリモル）およびＣｕＩ（１.３１ｇ、６.９ミリモル）から誘導）の乾燥エーテル（３００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に攪拌しながら滴下した。該混合物をさらに１５時間攪拌し、冷却（０℃）し、希塩酸を注意して添加した。有機層を分離し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、最後に水で再び連続洗浄を行った。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させたエーテル−ベンゼン溶液を蒸発させ、１１.２ｇの標記化合物を得た。
中間体８６：
２−フェニルテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン
【化１０９】
2010522238.tif 000112
７−フェニル−１,４−ジオキサ−８−チアスピロ［４.５］デカンを酢酸（５０ｍＬ）および２Ｎ  水性塩酸（７０ｍＬ）に溶かした。室温で１５時間攪拌した後、該混合物をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、そのエーテル抽出液を水（２ｘ５０ｍＬ）、１０％水性水酸化ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）、最後に水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた溶液を蒸発させ、残渣を一夜放置してエーテル中で結晶化させ、３.５ｇ（２工程にわたって２１.１％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２.７２−３.０６（ｍ，６Ｈ）、４.２３（ｄｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８−７.３６（ｍ，５Ｈ）。
中間体８７：
エチル５−ブロモ−３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１１０】
2010522238.tif 000113
アルゴン下、氷浴で０℃に冷却した、２−フェニルチアン−４−オン（ＳＪＴＵ）（０.９００ｇ、４.６８ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１.８０７ｍＬ、１０ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、さらなる乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を用いて滴下漏斗の壁面を洗浄した。この混合物に、乾燥ＤＣＭの溶液中のエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.３４０ｇ、５.００ミリモル）を２時間にわたって滴下した。最後に、トリエチルシラン（３.１９ｍＬ、２０ミリモル）を一度に添加し、該混合物を約０℃で２時間攪拌し、２３℃で攪拌を１６時間続けた。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、得られた二相混合物をＤＣＭに分配させ、２.２１ｇの褐色ガム状油を得た。生成物のＬＣＭＳは、約５：２の主異性体と副異性体（シス／トランス）が重なり混合していることを示す。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３.２３分。
【０２７３】
中間体８８：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化１１１】
2010522238.tif 000114
エチル５−ブロモ−３−（２−フェニルチアン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２.２１０ｇ、４.９７ミリモル）をフラスコに入れ、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（３.４６ｍＬ、１４.９２ミリモル）を添加し、該混合物を２３℃で攪拌した。ジメチルアミノピリジン（０.６０８ｇ、４.９７ミリモル）をゆっくりと少しずつ２時間にわたって添加した。該混合物を２３℃で１６時間攪拌させた。該反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を真空下で蒸発させてアセトニトリルの大部分を除去し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、２.６ｇのガム状褐色油を得た。また、ＬＣＭＳによれば、主異性体と副異性体の混合物でその割合が５：２である可能性があるようである。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ３.４４分。
【０２７４】
中間体８９：
１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート
【化１１２】
2010522238.tif 000115
トリフルオロ酢酸無水物（２.０２３ｍＬ、１４.３３ミリモル）フラスコに入れ、アセトニトリル（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を氷浴で約０℃に冷却した。過酸化尿素（１.６５３ｇ、１７.５７ミリモル）を数回に分けて少しずつ添加し、該混合物を３０分間攪拌させ、その後でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした１−（１,１−ジメチルエチル）７−エチル５−ブロモ−３−（２−フェニルチアン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（２.６ｇ、４.７８ミリモル）を滴下した。得られた混合物を２３℃で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３０ｍＬ）で一回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて褐色ガム状固体を得、それを最小量のＤＣＭに溶かし、シリカパッドを通し、２.８ｇの標記化合物を褐色ガム状固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ−５７）、Ｒｔ  ２.７１分。
【０２７５】
中間体９０：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１１３】
2010522238.tif 000116
メチル１−（１,１−ジメチルエチル）５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルチアン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１７０ｍｇ、０.３０２ミリモル）をフラスコに入れ、メタノール（１ｍＬ）および水（０.５００ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウムの６Ｎ水溶液（０.５ｍＬ、３ミリモル）を添加した。混合物をマイクロ波にて８０℃で３０分間加熱した。この操作を正確に２回より多く繰り返した。４回目の反応は、５０％水性メタノール（２ｍＬ）中のメチル１−（１,１−ジメチルエチル）５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルチアン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１,７−ジカルボキシラート（１７０ｍｇ、０.３０２ミリモル）およびＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３.００ミリモル）を用い、同様のマイクロ波反応にてなされた。これらの４つの反応混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）中２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、得られた混合物をＤＣＭ（１ｘ）および酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後で溶媒を真空下で除去し、ＬＣＮＳを基礎として主異性体および副異性体の潜在的異性混合物として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９８分。
【０２７６】
中間体９１：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１１４】
2010522238.tif 000117
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.９ｇ、２.００７ミリモル）をフラスコに入れ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶かした。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（０.２７１ｇ、２.００７ミリモル）およびＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１.０７８ｇ、５.６２ミリモル）を添加した。該混合物を攪拌し、ジオキサン中０.５Ｎ  ＮＨ３（１２.０４ｍＬ、６.０２ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。混合物を最小量のＤＣＭに溶かし、ヘキサン中に沈殿させ、０.５７５ｇの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８８分。
【０２７７】
中間体９２：
メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１１５】
2010522238.tif 000118
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボアルデヒド（１.３ｇ、９.８４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（３.５ｍＬ、１９.７ミリモル）を添加した。この混合物に、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（２.５ｇ、９.８４ミリモル）を添加した。２時間後、Ｅｔ３ＳｉＨ（６.２ｍＬ、３９.４ミリモル）を０℃で添加し、攪拌を１８時間続けた。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.６ｇ（４４％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ  １.３１〜１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｔ，１Ｈ）、１.９５（ｄｄ，２Ｈ）、２.４９〜２.５７（ｍ，６Ｈ）、３.９０（ｍ，６Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，２Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
中間体９３：
メチル５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１１６】
2010522238.tif 000119
メチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.６ｇ、４.６３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２.４ｇ、１３.９ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。該反応物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１.３ｇ（７５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ  １.７９〜１.８７（ｍ，３Ｈ）、２.０５（ｄｄ，２Ｈ）、２.６８（ｄ，２Ｈ）、２２.８６（ｔ，２Ｈ）、２.９０〜２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）
【０２７９】
中間体９４：
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１１７】
2010522238.tif 000120
メチル５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.３ｇ、３.２６ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、３Ｎ  ＬｉＯＨ（３.５ｍＬ、９.７７ミリモル）溶液を添加した。混合物を還流温度で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、１.２ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ  １.７２（ｔ，２Ｈ）、１.９６（ｄ，１Ｈ）、２.０５（ｄｄ，２Ｈ）、２.７６（ｄ，２Ｈ） ３.０４（ｄ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、１１.１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
中間体９５：
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１１８】
2010522238.tif 000121
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１.２ｇ、３.２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６５０ｍｇ、６.４４ミリモル）、ＴＢＴＵ（２.１ｇ、６.４４ミリモル）およびＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を水で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、７７０ｍｇ（６５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ  １.５６〜１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.９８（ｄ，２Ｈ）、２.６６（ｄ，２Ｈ）、２.９８（ｄ，２Ｈ）、３.０６（ｄ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、１１.０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
中間体９６：
５,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボアルデヒド
【化１１９】
2010522238.tif 000122
硫化水素の、１,１,２−トリクロロエタンおよびピリジンの混合物への通気を２１℃で約０.５時間続けた。硫化水素を同時に通気し、内部温度を３５℃に維持しながら、アクロレイン（２０.００ｇ、０.３５モル）をシリンジを介して該混合物に滴下した。添加終了後、得られた混合物を硫化水素で飽和させた。全体として合計約１４.４０ｇの硫化水素が摂取された。硫化水素を導入することなく、さらなるアクロレイン（２０ｇ、０.３５モル）が該混合物に３２℃で滴下された。攪拌を室温で７時間続け、３７％リン酸溶液（３１ｍＬ）を添加した。ついで、該反応物を８５℃で１２時間加熱し、ついで室温にまで冷却し、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、ついでＰＥ中３０−３７％ＥｔＯＡｃの混合液で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により１４.２ｇ（３１.２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２.１２−２.１９（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.８８（ｍ，２Ｈ）、４.２３−４.２８（ｍ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
中間体９７：
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボアルデヒド
【化１２０】
2010522238.tif 000123
５,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボアルデヒド（７.００ｇ、０.０５５モル）およびラニーＮｉ（１.００ｇ）のＥｔ２ＯＡｃ中混合物を６０℃、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で１２時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液をＰＥ：ＥＡ（３０：１）の混合液で溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、２.５０ｇ（３５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １.４０−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.９４−２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.５０−２.５４（ｍ，３Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.８２（ｍ，１Ｈ）、９.５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
中間体９８：
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１２１】
2010522238.tif 000124
滴下漏斗を装着した１００ｍＬの三口フラスコに、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボアルデヒド（２.５０ｇ、０.０１９モル）および乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを滴下漏斗に入れた。該混合物を氷浴で０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置いた。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを１５分間にわたって添加し、１０ｍＬの乾燥ＤＣＭを用いて滴下漏斗壁を洗浄した。エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラートの３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中溶液を該混合物に０℃で２時間にわたって加え、ついで該混合物を室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、層を分離し、該混合物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、ＰＥ：ＥＡ（５０：１−３０：１）の混合液で溶出する、クロマトグラフィーに付して精製し、４.８２ｇ（６６.０％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１１−１.１５（ｍ，１Ｈ）,１.４３（ｔ，３Ｈ）,１.６５−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、２.３２−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.５９（ｍ，２Ｈ）,２.６６−２.６８（ｍ，２Ｈ）、４.４０−４.４５（ｑ，２Ｈ）、７.０７（ｄ，１Ｈ）,７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ）、９.６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
中間体９９：
エチル５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１２２】
2010522238.tif 000125
ｍ−ＣＰＢＡ（８.７１ｇ、０.０５１モル）をエチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（４.８２ｇ、０.１３モル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ＫＩ／フェクラ（faecula）が過剰量のｍ−ＣＰＢＡが残っていないことを示すまで、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、ＰＥ中１０−５０％ＥＡの混合液で溶出する、クロマトグラフィーに付して精製し、１.４２ｇ（２７.２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１８−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｔ，３Ｈ）、１.９０−２.１５（ｍ，３Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.８７（ｍ，４Ｈ）、３.００−３.０７（ｍ，２Ｈ）、４.４４（ｑ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）,７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
中間体１００：
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１２３】
2010522238.tif 000126
エチル５−ブロモ−３−（（１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.４２ｇ、０.０３４モル）およびＬｉＯＨ（３.４ｍＬ、３Ｍ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を還流温度で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１.３０（９８.５％）の標記化合物を得、それをさらに精製することなく、次工程にそのまま持ち越した。
【０２８６】
中間体１０１：
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１２４】
2010522238.tif 000127
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を５−ブロモ−３−（（１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１.３０ｇ、０.００３４モル）、ＴＥＡ（０.６８ｇ、０.００６７モル）およびＴＢＴＵ（２.１６ｇ、０.０６７モル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（６０：１）の混合液で溶出するクロマトグラフィーに付して精製し、０.９４ｇ（７２.５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １.１５−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７７（ｍ，２Ｈ）、２.００−２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.７７（ｍ，２Ｈ）、２.８２−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.９０−２.９６（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、１１.１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
中間体１０２：
２,５−ジヒドロ−３−チオフェンカルボアルデヒド
【化１２５】
2010522238.tif 000128
１,４−ジチアン−２,５−ジオール（２０.０ｇ、１３１.６ミリモル）の水（１５０ｍＬ）中溶液に、アクロレイン（１６.９ｇ、３０２.６ミリモル）を約７０℃の温度を維持しながら３０分間にわたって添加した。得られた溶液を７０−８０℃で１時間加熱し、反応混合物を水蒸気蒸留に付し、６.０ｇ（４０.０％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３.８５（ｄ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、９.７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
中間体１０３：
テトラヒドロ−３−チオフェンカルボアルデヒド
【化１２６】
2010522238.tif 000129
２,５−ジヒドロ−３−チオフェンカルボアルデヒド（４.０ｇ、３５.０９ミリモル）およびＰｄ／ＣのＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で除去し、濾液を濃縮して３.４ｇ（８３.５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｍ，１Ｈ）、９.１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
中間体１０４：
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１２７】
2010522238.tif 000130
テトラヒドロ−３−チオフェンカルボアルデヒド（５.０ｇ、４３.１０ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳ  −ＯＴｆ（１５.４ｍＬ、８６.２６ミリモル）およびエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（１１.５ｇ、４３.１０ミリモル）を０℃で滴下した。該混合物を０℃で２時間攪拌し、ついでトリエチルシランを同じ温度で添加し、その状態を２時間維持した。該反応物を２０℃に加温し、１６時間攪拌した。水を添加し、層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）上で精製し、９ｇ（５６.４）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １.４３（ｔ，３Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｍ，６Ｈ）、４.４４（ｑ，２Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
中間体１０５：
エチル５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート
【化１２８】
2010522238.tif 000131
エチル５−ブロモ−３−（テトラヒドロ−３−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（７.６１ｇ、２０.７３ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１０.６９ｇ、６２.１９ミリモル）を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を５時間攪拌した。亜硫酸ナトリウムを加え、該混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝１０：１ないし５：１ないし２：１）に付して精製し、３.５２ｇ（４２.５６％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １.４５（ｔ，３Ｈ）、１.９３（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、４.４４（ｑ，２Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
中間体１０６：
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１２９】
2010522238.tif 000132
水酸化リチウム（０.６４ｇ、２６.４９ミリモル）の水溶液をエチル５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（３.５２ｇ、８.８３ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。該混合物を還流温度で１時間加熱し、ついで濃縮した。残渣を水で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし（ｐＨ＝約３）、濾過して標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １.７５（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｍ，１Ｈ）、３.１３（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、１１.０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
中間体１０７：
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１３０】
2010522238.tif 000133
ＴＢＴＵ（５.６８ｇ、１７.６８ミリモル）およびトリエチルアミン（１.７９ｇ、１７.６８ミリモル）を５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３.２８ｇ、８.８４ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を２０℃で０.５時間攪拌した後、ＮＨ３／ＭｅＯＨを該溶液に加え、攪拌を２時間続けた。該混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝１０：１ないし５：１ないし２：１）に付して精製し、１.１ｇ（３３.６％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １.８８（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、１１.１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
中間体１０８：
１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）エテニル］ピロリジン
【化１３１】
2010522238.tif 000134
４−フルオロ−２−ニトロトルエン（５０.０ｇ、０.３２７モル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５２ｍＬ、０.３９２モル）およびピロリジン（３３ｍｌ、０.３９２モル）／ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流温度で一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、８４ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.７０−７.６２（２Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.６）、７.３４−７.２７（１Ｈ，ｍ）、５.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.６）、３.２５−３.１８（４Ｈ，ｍ）および１.８６−１.８２（４Ｈ，ｍ）。
【０２９４】
中間体１０９：
（１Ｅ）−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）エタナール・セミカルバゾン
【化１３２】
2010522238.tif 000135
１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）エテニル］ピロリジン（７７.２５ｇ、０.３２７モル）の温ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、セミカルバジド・ＨＣｌ（３８.３ｇ、０.３４３モル）の温水（２００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで氷中で冷却し、濾過した。固体を冷１：１  ＭｅＯＨ／水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて７１ｇ（２工程にわたって９０％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９.９４（１Ｈ，ｓ）、７.９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９＆２.４）、７.６２−７.５１（２Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.５）、５.９９（２Ｈ，ｓ）および３.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.５）。
【０２９５】
中間体１１０：
６−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化１３３】
2010522238.tif 000136
１Ｌボンベ中の（１Ｅ）−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）エタナール・セミカルバゾン（２７.０ｇ、０.１１０モル）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、トルエン中でスラリーとしたＲｈ／Ｃ（５％；３.５ｇ、０.００２モルＲｈ）およびＦｅ（ＯＡｃ）２（２.９ｇ、０.０１７モル）を添加した。該ボンベにＨ２を５０ａｔｍで充填し、室温で２日間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して黒色油を得、それをＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性フラクションをＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、フラッシュシリカで処理し、該溶液を脱色化した。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、１２.９ｇ（８７％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１１（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６＆５.５）、７.３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.４）、７.１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.３＆２.４）、６.８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１.０、７.６＆２.４）および６.４０−６.３８（１Ｈ，ｍ）。
【０２９６】
中間体１１１：
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１３４】
2010522238.tif 000137
６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２１.０ｇ、０.１５５モル）のジオキサン（２１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＢＨ３−ＮＥｔ３（９２ｍＬ、０.６２０モル）およびＨＣｌの１２Ｍ溶液（２７ｍＬ、０.３２６モル）を滴下した。反応混合物を室温で１０分間、ついで還流温度で２.５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（２１０ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１０分間、ついで還流温度で１.５時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。水性フラクションを１０％ＮａＯＨで塩基性にし、ジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して２２.３ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６.９４−６.８９（１Ｈ，ｍ）、６.２２−６.１６（２Ｈ，ｍ）、５.２７（１Ｈ，ｓ）、３.４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６）および２.８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６）。
【０２９７】
中間体１１２：
１,１−ジメチルエチル６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化１３５】
2010522238.tif 000138
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２１.２ｇ、０.１５５モル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５４ｍＬ、０.３８８モル）およびＢｏｃ２Ｏ（３９.３ｇ、０.１７１モル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性フラクションをＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を水（２ｘ１００ｍＬ）、２０％クエン酸（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。得られた粗生成物をトルエンおよびヘキサンに溶かし、シリカゲルを加えた。混合物を濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、イミダゾール（１３.５ｇ、０.１９８モル）を添加した。次に、混合物を水（１００ｍｌ）、ＨＣｌ（０.５％；２ｘ１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、８.６ｇ（２３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.１７−７.１３（１Ｈ，ｍ）、６.７２−６.６５（１Ｈ，ｍ）、３.９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.８）、２.９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.８）および１.４７（９Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
中間体１１３：
１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１３６】
2010522238.tif 000139
−７８℃での１,１−ジメチルエチル６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（８.７ｇ、０.０３７モル）のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（７.２ｍＬ、０.０４８モル）および１Ｍ  ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４４ｍＬ、０.０４４モル）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで粉砕されたＣＯ２（２５０ｍＬ）上に注いだ。該混合物を室温に一夜加温した。該懸濁液を水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性フラクションを１Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、８.０ｇ（７７％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３＆５.５）、７.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.５＆８.３）、３.９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.３）、２.９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.３）および１.４２（９Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
中間体１１４：
５−ブロモ−１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１３７】
2010522238.tif 000140
１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６.９ｇ、０.０２５モル）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（４.８ｇ、０.０２７モル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物を水（３ｘ７５ｍＬ）およびブライン（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、８.３ｇ（９２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.９）、３.９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１）、３.００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１）および１.４２（９Ｈ，ｓ）。
【０３００】
中間体１１５：
５−ブロモ−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１３８】
2010522238.tif 000141
５−ブロモ−１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（８.３ｇ、０.０２３モル）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（９０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、その水性フラクションをＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて減圧下で濃縮し、５.９ｇ（９９％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５）、３.５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６）および２.９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６）。
【０３０１】
中間体１１６：
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１３９】
2010522238.tif 000142
５−ブロモ−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５.８ｇ、０.０２２モル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＭｎＯ２（１１.６ｇ、０.１３４モル）を添加した。反応混合物を還流温度で一夜攪拌し、ついでセライトを介して濾過（熱）し、熱ＴＨＦ（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して褐色固体を得、それを１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に懸濁させた。該混合物を還流温度で一夜攪拌し、微量のＭｎを除去し、ついで室温に冷却した。固体を濾過し、乾燥させ、ＩＰＡから再結晶させた３.５ｇ（６１％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.２６（１Ｈ，ｓ）、８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５）、７.３７（１Ｈ，ｓ）および６.４９（１Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
中間体１１７：
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１４０】
2010522238.tif 000143
ＣＤＩ（０.７ｇ、４.３ミリモル）を、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１.０ｇ、３.９ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液／懸濁液に数回に分けて添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで還流温度で３０分間加熱した。該混合物を氷中で冷却し、ＮＨ３気体を該溶液に３０分間通気した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。得られた固体を濾過し、水、エーテルおよびＩＰＡで連続的にトリチュレートし、２６０ｍｇ（２６％）の標記化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.２９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）、７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６.５，Ａｒ）、７.８５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨＡＨＢ）、７.８２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨＡＨＢ）、７.３５−７.３３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）および６.４４−６.４３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【０３０３】
中間体１１８：
５−ブロモ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１４１】
2010522238.tif 000144
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（２８５ｍｇ、２.４５１ミリモル）をＨ３ＰＯ４（２ｇ、２０.４１ミリモル）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ、５２.５ミリモル）含有の２ドラムバイアルに加えた。該反応物を９０℃（浴温度）に加熱し、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０.８１７ミリモル）を３分間にわたって３回に分けて添加した。反応物を９０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついで氷と飽和ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に攪拌しながらゆっくりと添加した。ついで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、５０℃の窒素流の下で濃縮し、２８１ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、Isoluteを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカカートリッジ（１２ｇ）に充填し、４５分間にわたって２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で２０ｍＬ／分の速度で溶出する、Combiflash Companionに付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、５３ｍｇ（１７％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６.９（Ｍ）、Ｒｔ  １.０７分。
【０３０４】
中間体１１９：
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１４２】
2010522238.tif 000145
０.０００４Ｍ  Ｎａ２ＥＤＴＡ（０.８８２ｍＬ、０.３５３マイクロモル）の水溶液を５−ブロモ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４５ｍｇ、０.１２６ミリモル）のＤＭＥ（３ｍＬ）中溶液に加えた。分離フラスコにて、ＮａＨＣＯ３（１０６ｍｇ、１.２６０ミリモル）をOxone（２３２ｍｇ、０.３７８ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液に添加した。ついで、この混合物を５−ブロモ−６−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのＤＭＥ溶液に３分間にわたって３回に分けて添加した。該反応物を室温で１７時間攪拌した。水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ（１ｘ２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、５０℃の窒素流の下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、９.２ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８.９（Ｍ）、Ｒｔ  １.５１分。
【０３０５】
中間体１２０：
７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化１４３】
2010522238.tif 000146
１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３.６ｇ、１６.４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１００ｍＬ、１００ミリモル）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）に−７８℃（浴温度）にて添加した。反応物を−７８℃で４時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。層を分離し、有機層を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２ｇ（５７％）の標記化合物を得た。
【０３０６】
中間体１２１：
７−ブロモ−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１４４】
2010522238.tif 000147
ＮａＣＮＢＨ３（２.４ｇ、３８.２ミリモル）を、７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、４.７ミリモル）の酢酸中溶液に、−１０℃（浴温度）にて少しずつ添加した。反応物を一夜攪拌し、０℃（浴温度）に冷却し、固体のＫＯＨを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
【０３０７】
中間体１２２：
１,１−ジメチルエチル７−ブロモ−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート
【化１４５】
2010522238.tif 000148
Ｅｔ３Ｎ（０.１４ｍＬ、１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.２ｇ、１.６ミリモル）およびＢｏｃ２（Ｏ）（０.７ｇ、３.２ミリモル）を、７−ブロモ−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０.２３ｇ、１.０６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。該反応物を４時間攪拌し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３２０ｍｇ（９５％）の標記化合物を得た。
【０３０８】
中間体１２３：
１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１４６】
2010522238.tif 000149
１.６Ｍ  tert−ＢｕＬｉ（１.２ｍＬ、１.９２ミリモル）を、１,１−ジメチルエチル７−ブロモ−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０.９２ミリモル）のＴＨＦ（５２ｍＬ）中溶液に−７８℃（浴温度）にて添加した。該反応物を５分間攪拌し、ドライアイス（ＣＯ２）粉末を加えた。反応物を１０分間攪拌し、室温までゆっくりと加温させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
【０３０９】
中間体１２４：
４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１４７】
2010522238.tif 000150
ＨＣｌ（１ｍＬ、１ミリモル）の１Ｍ溶液を１−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５０ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に室温にて添加した。反応物を２時間攪拌し、さらなる１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、１ミリモル）を添加した。反応物を一夜攪拌し、該混合物を蒸発させて高真空下で乾燥させ、標記化合物を得た。
【０３１０】
中間体１２５：
５−ブロモ−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１４８】
2010522238.tif 000151
ＮＢＳ（４０ｍｇ、０.２３ミリモル）を４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（３６ｍｇ、０.１４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で一夜攪拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
【０３１１】
中間体１２６：
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
【化１４９】
2010522238.tif 000152
ＤＤＱ（１７ｍｇ、０.０７５ミリモル）を５−ブロモ−４−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１７ｍｇ、０.０６６ミリモル）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。該反応物を５時間攪拌して濾過した。沈殿物をＣＨＣｌ３で洗浄し、該濾液を蒸発させて標記化合物を得た。
【０３１２】
中間体１２７：
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１５０】
2010522238.tif 000153
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０.６ｍＬ、１.２ミリモル）の２Ｍ溶液を、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（２０ｍｇ、０.０７８ミリモル）のＤＣＭ中溶液に添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４ｍｇ（２０％）の標記化合物を得た。
【０３１３】
中間体１２８：
５−ブロモ−４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１５１】
2010522238.tif 000154
テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（６１０ｍｇ、５.２５ミリモル）をＨ３ＰＯ４（４.３ｇ、４３.９ミリモル）およびＡｃＯＨ（６.５ｍＬ、１１４ミリモル）含有の２ドラムバイアルに加えた。反応物を９０℃（浴温度）に加熱し、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４５０ｍｇ、１.７５１ミリモル）を５分間にわたって５回に分けて添加した。該反応物を９０℃で一夜加熱した。１７時間経過後、反応混合物を室温に冷却し、ついで氷および飽和ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に攪拌しながらゆっくりと添加した。ついで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、該混合物を濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、５０℃、窒素流の下で濃縮し、８３７ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、Isoluteを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカカートリッジ（１２ｇ）に充填し、３５分間にわたって２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で２０ｍＬ／分の速度で溶出する、Combiflash Companionに付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、１６０ｍｇの物質を得た。この混合物をさらに１７時間上記した反応条件に再び付した。該反応混合物を室温に冷却し、ついで氷と飽和ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に攪拌しながらゆっくりと添加した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。ついで、粗生成物を上記したように精製し、１００ｍｇ（１５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７.８（Ｍ）、Ｒｔ  １.０６分。
【０３１４】
中間体１２９
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１５２】
2010522238.tif 000155
０.０００４Ｍ  Ｎａ２ＥＤＴＡ（２.０６ｍＬ、０.８２４マイクロモル）の水溶液を、５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０.２９４ミリモル）のＤＭＥ（７ｍＬ）中溶液に添加した。分離フラスコにて、ＮａＨＣＯ３（２４７ｍｇ、２.９４ミリモル）をOxone（５４２ｍｇ、０.８８２ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液に添加した。ついで、この混合物を３分間にわたって５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのＤＭＥ溶液に３回に分けて添加した。反応物を室温で攪拌した。２４時間経過後、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。ついで、該溶液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、９３ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８.９（Ｍ）、Ｒｔ  １.５１分。
【０３１５】
実施例１：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１５３】
2010522238.tif 000156
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．２１６ミリモル）に、フェニルボロン酸（３６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で２０分間加熱した。有機層を分離し、濃縮し、次いでＨＰＬＣにより精製して標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．７３分
【０３１６】
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに関する上記手順を用いて、５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボシアミドを、適当な芳香族またはヘテロ芳香族臭化物と反応させて表１に記載の化合物を得た。
【化１５４】
2010522238.tif 000157
【０３１７】
【表２】
2010522238.tif 000158
【０３１８】
同様の手順後、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ、３：１）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２５．０ｍｇ、０．０７ミリモル）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）、ボロン酸（０．２ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｍｇ）を含む、適したマグネット撹拌棒を具備するマイクロ波チューブ中で懸濁させた。反応混合物を、１２０℃で５分間または１３０℃で５、１０、または２０分間のいずれかのマイクロ波照射により加熱した（下記の表を参照）。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表２に記載の化合物を得た。 
【化１５５】
2010522238.tif 000159
【０３１９】
【表３−１】
2010522238.tif 000160
【０３２０】
【表３−２】
2010522238.tif 000161
【０３２１】
【表３−３】
2010522238.tif 000162
【０３２２】
【表３−４】
2010522238.tif 000163
【０３２３】
【表３−５】
2010522238.tif 000164
【０３２４】
同様の手順後、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ、３：１）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３０．０ｍｇ、０．０８ミリモル）を、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ）、ボロン酸（０．３ミリモル）、およびパラジウム触媒を含む、適したマグネット撹拌棒を具備するマイクロ波チューブ中で懸濁させた。反応混合物を、１３０℃または１４０℃のいずれかでマイクロ波照射により１０分間加熱した（下記の表を参照）。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表３に記載の化合物を得た。 
【化１５６】
2010522238.tif 000165
【０３２５】
【表４】
2010522238.tif 000166
【０３２６】
【表５】
2010522238.tif 000167
【０３２７】
実施例６５：
５−［４−（シアノメチル）フェニル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１５７】
2010522238.tif 000168
１，４−ジオキサン（０．１８ｍＬ）および水（０．０８ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０．１６２ミリモル）、［４−（シアノメチル）フェニル］ボロン酸（５２．０ｍｇ、０．３２３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６７．０ｍｇ、０．４８５ミリモル）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中にて１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．８３ｍｇ、０．０１６ミリモル）を添加し、バイアルを密封し、次いで反応物を１００℃で５分間加熱した（マイクロ波反応）。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ２ｍＬ）。合した有機層を、飽和ＮａＣｌ（１ｘ２ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、次いで５０℃の窒素流下で濃縮した。２７ｍｇ（４２％）の標記化合物を回収した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．６１分。
【０３２８】
中間体１３０：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛３−メチル−３−［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１５８】
2010522238.tif 000169
５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）、（｛１，１−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］プロピル｝オキシ）（トリエチル）シラン（１４９ｍｇ、０．３６ミリモル、１．５当量）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ミリモル、６当量）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８ｍｇ、０．０２４ミリモル、０．１当量）を、２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル中にてジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。混合物を、アルゴンを５分間通気することにより脱気し、次いで、マイクロ波オーブンにて高い吸収下において１５０℃で４０分間加熱した。混合物を、チオールＳＰＥカートリッジを通してろ過し、次いで濃縮して褐色の油状物として粗生成物を得た。この物質を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈの４０グラム  カラムにより精製し、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールで溶出した。所望の生成物を、褐色のタール状物質として得て、水酸化アンモニウムＧｉｌｓｏｎにより再精製し、水中の２０〜９５％アセトニトリルで溶出した。生成物を、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ２エバポレーターで濃縮して明黄色の固体として標記化合物を得た（５５ｍｇ、４０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．３（Ｍ−１３１）、Ｒｔ  １．４９分。
【０３２９】
実施例６６：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１５９】
2010522238.tif 000170
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛３−メチル−３−［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５５ｍｇ、０．１ミリモル）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．７ｍＬ、０．７ミリモル）を添加し、次いで該混合物を４５℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で再希釈し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールで溶出した。次いで、残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ緩衝液）により再精製した。生成物フラクションを合わせ、ＥＺ２  Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで濃縮し、１７ｍｇ（４０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０．８４分。
【０３３０】
実施例６７：
５−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６０】
2010522238.tif 000171
［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］ボロン酸（３４ｍｇ、０．２０２ミリモル）、５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（７５ｍｇ、０．２０２ミリモル）および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０６ミリモル）を、４ｍＬのジオキサン：水（３：１）で懸濁させ、窒素ガスで数分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波オーブンにて「高い」吸収セッティングにおいて１５０℃で４０分間加熱した。加熱後、全ての粗反応混合物のＬＣＭＳは、ほとんど不純物を有さない望ましいｍ／ｚを示した。粗反応混合物を、５００mgのＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ  ＳＰＥチオールカートリッジを通してろ過し、１０ｍＬ  メタノール／ＤＣＭ（１：１）で溶出し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（〜３ｍＬ）に溶かし、水／アセトニトリル（０．１％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）にてＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラムを用いるＲＰ−ＨＰＬＣを介して精製した。所望のフラクションを濃縮し、０．０２９ｇ（３４．８％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ：ｍ／ｚ  ４１３．１（Ｍ＋Ｈ） Ｒｔ  ０．５５分。
【０３３１】
実施例６８：
５−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド．
【化１６１】
2010522238.tif 000172
（２−クロロ−４−ピリジニル）ボロン酸（０．０９５ｇ、０．６０６ミリモル）、５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０．０７５ｇ、０．２０２ミリモル）および炭酸カリウム（０．１６８ｇ、１．２１２ミリモル）の混合物を、１，４−ジオキサン（０．８９８ｍＬ）／水（０．４４９ｍＬ）に添加した。混合物を窒素で脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１５ｇ、０．０２０ミリモル）を添加した。反応混合物を、マイクロ波オーブンにて「高い」吸収セッティングにおいて１００℃で５分間加熱した。粗反応混合物のＬＣＭＳは、望ましいｍ／ｚおよび（ｒｅｔ．時間に極めて近似した）いくつかの未反応の出発物質を示す。反応混合物を、チオールＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ）を通してろ過し、１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶出した。濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｌｕｍｎ、０．１％  ＮＨ４ＯＨ）で精製した。所望の化合物を含むフラクションを一緒にし、濃縮して５−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０．０１６ｇ、１９．６１％）を得た。
ＬＣＭＳ  ：ｍ／ｚ  ４０４．０（Ｍ＋Ｈ）  Ｒｔ  ０．８９分。
【０３３２】
実施例６９：
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６２】
2010522238.tif 000173
１，４−ジオキサン（０．３６ｍＬ）および水（０．１８０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０８１ミリモル）、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（２６．５ｍｇ、０．１６２ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（３３．７ｍｇ、０．２４２ミリモル）を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．９１ｍｇ、８．０８μモル）を添加し、バイアルを密封し、次いで反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンにて高い吸収において１００℃（浴温度）で５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加し、層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ２ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ（１ｘ２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで窒素流下において５０℃で濃縮した。粗生成物をDＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶かし、０．２ｍｍのアクロディスクを通してろ過し、次いでＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５ｍｍ  ＯＢＤ  １９ｘ１００ｍｍ  ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ）で精製し、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）までの直線勾配ランニングを用いて１８分かけて１５ｍＬ／分で溶出した。所望のフラクションを窒素流下にて５０℃で濃縮し、６．８ｍｇ（２０％）標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１０．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．７１分。
【０３３３】
中間体１３１：
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド
【化１６３】
2010522238.tif 000174
４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（２５ｇ、１３１ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（３０ｇ、１１８ミリモル、０．９当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．７ｇ、２．１ミリモル、０．０２当量）、および酢酸カリウム（２１ｇ、２１４ミリモル、１．６当量）を、ＤＭＥ（２００ｍＬ）で希釈した。フラスコから気体を抜き、アルゴンを充填する操作を２回行うことにより混合物を脱気し、次いで１００℃で一晩加熱した。粗反応混合物を室温まで冷却し、セライトで前充填した大きなプラスチック製ブフナー漏斗を通してろ過し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、放置しておくと部分的に結晶化した褐色油を得た。バッチを２つに分け、それぞれをＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（３３０グラムのカラム、ヘキサン中の０〜３０％  酢酸エチルによる溶出）により精製した。混合したフラクションを、上記のとおりＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより再精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して粉末白色固体として所望の化合物を得た。琥珀色のジャーに入れて保存しても、時間とともに色が少し明黄褐色に暗くなるが、性質にほとんど影響はなかった。１７．９ｇ（５７％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０．９８分。
【０３３４】
中間体１３２：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６４】
2010522238.tif 000175
５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（１１５ｍｇ、０．４８ミリモル、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２９ｍｇ、０．０４ミリモル、０．０９当量）、および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）を、２〜５ｍＬのマイクロ波チューブ中のジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で希釈した。アルゴンを５分間通気することにより混合物を脱気し、次いで反応物を、マイクロ波オーブンにて規則的な吸収下において１０℃で５分間加熱した。反応混合物を、チオールＳＰＥカートリッジを通してろ過し、アセトンでよく洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をジエチルエーテルよりトリチュレートして桃色固体を得た。少量の不純物が存在したが、この物質は、（２１０ｍｇ、０．５２ミリモル、１２９％）として還元的アミノ化工程の使用に適した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０．７５分。
【０３３５】
実施例７０：
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６５】
2010522238.tif 000176
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１０５ｍｇ、０．２６ミリモル）を、２ドラムバイアルにてジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）で希釈した。アゼチジン（７５ｍｇ、５当量）、次いで氷酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．５６ミリモル、２．１当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１ｇのシリカゲルパッド（シリンジチューブで市販される）を通してろ過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、メタノールとＤＭＳＯの混合物で再希釈し、次いで水酸化アンモニウムＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションをＥＺ２  Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで濃縮し、１０ｍｇ（９％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０．５７分。
【０３３６】
実施例７１：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６６】
2010522238.tif 000177
ジオキサンおよび水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（１１６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（３０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波にて１５０℃で９００秒間加熱した。有機層を分離し、濃縮し、次いでＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に再溶解した。得られた溶液を２つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）およびＮ−メチル−２−（メチルオキシ）エタンアミン（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波にて１００℃で３０分間加熱し、次いでＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．２６分。
【０３３７】
実施例７２：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６７】
2010522238.tif 000178
ジオキサンおよび水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（１１６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（３０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で９００秒間加熱した。有機層を分離し、濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解した。得られた溶液を２つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、１００℃で３０分間加熱し、次いでＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   １．３０分。
【０３３８】
標記化合物を、以下の手順に従っても調製することができた： 
ジメチルスルホキシド（DＭＳＯ）（３ｍＬ）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（２４６ｍｇ、２．４８５ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．０１４ｍＬ、０．２４８ミリモル）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２７ｍｇ、２．４８５ミリモル）中の３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２４８ミリモル）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、固体をろ過した。Ｇｉｌｓｏｎ−ＨＰＬＣ（アミンカラム）による精製から２０．７ｍｇ（１７．１５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０．７７分。
【０３３９】
実施例７３：
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６８】
2010522238.tif 000179
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（４６２ｍｇ，１．９４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（１００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２４ミリモル）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で２０分間加熱した。有機層を濃縮し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を８つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）およびジメチルアミン（ＴＨＦで２Ｎ、０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いでろ過し、ＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   １．１２分
【０３４０】
実施例７４：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［メチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１６９】
2010522238.tif 000180
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（４６２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。有機層を濃縮し、ＤＭＳＯで再溶解した。得られた溶液を８つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）およびＮ−メチル−２−プロパンアミン（５０ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いでろ過し、ＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．２０分。
【０３４１】
実施例７５：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−｛［エチル（メチル） アミノ］メチル｝−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７０】
2010522238.tif 000181
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（４６２ｍｇ，１．９４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２４ミリモル）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃で２０分間加熱した。有機層を濃縮し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で再溶解した。得られた溶液を８つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）およびメチルエチルアミン（５０ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いでろ過し、ＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
【０３４２】
実施例７６：
５−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７１】
2010522238.tif 000182
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（４６２ｍｇ，１．９４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２４ミリモル）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で２０分間加熱した。有機層を濃縮し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を８つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）およびＮ−エチルエタンアミン（５０ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いでろ過し、ＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．２９分
【０３４３】
実施例７７：
５−（５−｛［｛２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］メチル｝−３−チエニル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７２】
2010522238.tif 000183
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（４６２ｍｇ，１．９４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２４ミリモル）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で２０分間加熱した。有機層を濃縮し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で再溶解した。得られた溶液を８つに分けた。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ）、ＺnＣｌ２（３０ｍｇ）および−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］エチル｝メチルアミン（５０ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いでＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．４８分。
【０３４４】
中間体１３３：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７３】
2010522238.tif 000184
１，４−ジオキサン（１．７９６ｍＬ）／水（０．８９８ｍＬ）中の（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．１２１ｇ、０．８０８ミリモル）、５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（．１５０ｇ、０．４０４ミリモル）および炭酸カリウム（０．１６８ｇ、１．２１２ミリモル）の混合物を、窒素で数分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３０ｇ、０．０４０ミリモル）を添加した。混合物を、マイクロ波にて「高い」吸収セッティングにおいて１００℃で５分間加熱した。水層をピペットで取り除き、反応混合物を、５００ｍｇのＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ  ＰＬ  チオールＳＰＥカートリッジを通してろ過し、１０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出した。粗ＬＣＭＳは主要なピークとして所望の化合物を示す。窒素下で濃縮して３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０．１６０ｇ、０．４０４ミリモル、１００％収率）を得た。  
ＬＣＭＳ   ：ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）  Ｒｔ  ０．７７分。
【０３４５】
実施例７８：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］ フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７４】
2010522238.tif 000185
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（．１６０ｇ、０．４０４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１．８０２ｍＬ）／DＭＳＯ（１．８０２ｍＬ）中に溶解した。メチルアミンＨＣｌ（０．１３６ｇ、２．０１８ミリモル）、次いで酢酸（０．４６２ｍＬ、８．０７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５１ｇ、０．８０７ミリモル）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌させ、ＬＣＭＳは所望の化合物への変換を示した。反応混合物を５００ｍｇのＳＣＸカートリッジを通してろ過し、ＭｅＯＨ、次いでメタノール中のアンモニアで溶出した。フラクションを窒素流下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（〜３ｍＬ）で溶解し、水／アセトニトリル（０．１％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）を用いるＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラムによるＲＰ−ＨＰＬＣを介して精製した。０．０２３ｇ（１３．８５ ％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ   ：ｍ／ｚ  ４１１．９（Ｍ＋Ｈ）  Ｒｔ  ０．５７分。
【０３４６】
実施例７９：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛３−［（メチルアミノ）メチル］ フェニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７５】
2010522238.tif 000186
ＤＭＳＯ（１．８ ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．８ ｍｌ）中の３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０．１６０ｇ、．４０４ミリモル）に、メタノール（１．０ ｍｌ、２．０ミリモル）およびＨＯＡｃ（０．４６ｍｌ、８．１ミリモル）中の２Ｍ  ジメチルアミンを添加した。混合物を１時間撹拌させ、次いでＮａＣＮＢＨ３（０．０５１ｇ、０．８０８ミリモル）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＲP−ＨPLＣ（水／アセトニトリル中の０．１％ＮＨ４ＯＨ）を通してろ過した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、．０２７ｇ（１５％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ   ：ｍ／ｚ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ） Ｒｔ  ０．６３分。
【０３４７】
実施例８０：
５−［３−（｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７６】
2010522238.tif 000187
ジオキサンおよび水（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．２１６ミリモル）に、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ）を添加した。反応混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に再溶解した。得られた混合物に、塩化亜鉛（３０ｍｇ）、ＮａＣＮＢＨ３（３０ｍｇ）および（２s）−３−メチル−２−ブタンアミン（５０ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波照射により１００℃３０分間加熱し、ＴＦＡを用いたＨＰＬＣにより精製して標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．７８ 分
【０３４８】
中間体１３４：
１−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アゼチジン
【化１７７】
2010522238.tif 000188
アゼチジン（０．２５８ｍＬ、３．８２ミリモル）を、４ドラムバイアルにてＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．９１２ミリモル）に添加した。反応物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を窒素流下にて５０℃で濃縮し、高い減圧下で乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、窒素流下にて５０℃で濃縮し、次いで高い減圧下で減圧し、５０１ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．９．０（Ｍ）、Ｒｔ  ０．８８分。
【０３４９】
実施例８１：
５−［５−（１−アゼチジニルスルホニル）−２−チエニル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７８】
2010522238.tif 000189
１，４−ジオキサン（０．２２ｍＬ）および水（０．１１０ｍＬ）中の３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（２１ｍｇ、０．０５０ミリモル）、１−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アゼチジン（２８．３ｍｇ、０．１００ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２０．８１ｍｇ、０．１５１ミリモル）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルにてアルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．６７ｍｇ、５．０２μｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、次いで反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高い吸収において１００℃で５分間加熱した。さらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．６７ｍｇ、５．０２μｍｏｌ）を添加し、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて高い吸収において１３０℃で３０分間加熱した。水層をピペットで取り除き、反応混合物をＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（０．５ｇ）を通してろ過し、１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶出した。粗生成物をＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）で溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５ｍｍ  ＯＢＤ  １９ｘ１００ｍｍ  ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ）上で精製し、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ） までの直線勾配ランニングを用いて１８分かけて１５ｍＬ／分で溶出した。所望のフラクションを、窒素流下にて５０℃で濃縮し、１１．９ｍｇの純粋ではない生成物を得た。純粋ではない生成物を、ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ１８  Ｓ−５ｍｍ／１２ｎｍ  ５０ｘ２０ｍｍ  ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ）で精製し、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）までの直線勾配ランニングを用いて１０分かけて２０ｍＬ／分で溶出した。所望のフラクション窒素流下にて５０℃で濃縮し、６．１ｍｇ（２５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．３７分。
【０３５０】
実施例８２：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１７９】
2010522238.tif 000190
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０．０８５ｇ、０．２０３ミリモル）および５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（０．０４８ｇ、０．２４４ミリモル、１．２当量）を、２０ｍＬ  マイクロ波反応容器にて１，４  ジオキサン／水の６：１溶液中に溶解した。炭酸カリウム（０．１２８、０．９２９ミリモル、４．６当量）を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２３ｇ、０．０３２ミリモル、０．１６当量） を添加し、反応物をマイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。溶液を、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅ  ＳＰＥ  ＰＬ−チオール  ＭＰ  ＳＰＥカラムを通してパラジウムを除去し、０．１％  ＴＦＡと一緒にアセトニトリル／水を用いるＧｉｌｓｏｎ  分取ＨＰＬにおいて精製した。０．０２０ｇ（２４％）の生成物が得られた。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０．６５分。
【０３５１】
実施例８３：
５−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１８０】
2010522238.tif 000191
マイクロ波バイアルに、２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（０．０３５ｇ、０．１４３ミリモル）、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（０．０６０ｇ、０．１４３ミリモル）および炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２９ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．０７３ｍＬ）／水（０．３５８ｍＬ）と一緒に添加した。混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、０．０１４ミリモル）を添加した。反応混合物を、マイクロ波にて「高い」吸収セッティングにおいて１５０℃４０分間加熱した。反応混合物を、チオールＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ）を通してろ過し、１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶出した。溶出液を窒素下で濃縮し、アセトニトリル／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）を用いるＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラムにおけるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３ｍｇ（４．６％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ：ｍ／ｚ  ４５５．８（Ｍ＋Ｈ）  Ｒｔ  ０．８２分。
【０３５２】
実施例８４：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１８１】
2010522238.tif 000192
５ｍＬ  マイクロ波バイアルにおいて、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（５５ｍｇ、０．１３１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．１８ｍｇ、０．０２１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０１ミリモル）を添加した。次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−チエニル）−１−プロパノール（３７．８ｍｇ、０．１７１ミリモル）を添加して橙色の溶液を得た。水（１．５ｍＬ）を添加し、溶液をマイクロ波にて高いパワーで１００℃に５分間加熱し、冷却した。反応物を、チオールパラジウム抽出カラムを通してろ過した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合したろ液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ緩衝液）上で精製し、２３ｍｇ（４１％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．５３分。
【０３５３】
実施例８５：
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド
【化１８２】
2010522238.tif 000193
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド（６０mｇ、０．１４ミリモル）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２９ｍｇ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９ｍｇ、０．０２ミリモル、０．１６当量）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、４．６当量）を、２〜５ｍＬのｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応容器にてジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を、アルゴンを通気することにより５分間脱気し、ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波にて普通の吸収において１０℃で５分間加熱した。反応混合物をチオールＳＰＥカートリッジ（polymer labs）を通してろ過し、次いで濃縮し、水酸化アンモニウムｇｉｌｓｏｎ  ｈｐｌｃにより精製した。所望のフラクションを合わせ、EＺ２  Ｇｅｎｅｖａｃ  エバポレーターで濃縮し、標記化合物（１２ｍｇ、２５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １．６５分。
【０３５４】
３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドに関する上記手順後、３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミドを、適切な臭化ヘテロ芳香族と反応させて表４に記載の化合物を得た。
【化１８３】
2010522238.tif 000194
【０３５５】
【表６】
2010522238.tif 000195
【０３５６】
【表７】
2010522238.tif 000196
中間体：
チオフェンエーテル
【化１８４】
2010522238.tif 000197
【０３５７】
中間体１３５：
（５−ブロモ−２−チエニル）メタノール
【化１８５】
2010522238.tif 000198
ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド（４．８ｇ、２５．１ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エタノール（１５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．２ミリモル）懸濁液をアルデヒド溶液に１５分かけて添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。氷酢酸を泡立たなくなるまで滴下し、得られた溶液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で洗浄し、次いで水層をエーテルで２回抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、４．１ｇ（８４％）の標記化合物を得た。
【０３５８】
（４−ブロモ−２−チエニル）メタノールおよび（５−ブロモ−２−チエニル）メタノールのアルキル化
【化１８６】
2010522238.tif 000199
（上述に示されるごとくか、または市販される（４−ブロモ−２−チエニル）メタノール、１５０ｍｇ、０．７８ミリモルを用いて調製された）アルコールを、乾燥テトラヒドロフラン（０．１５〜０．２Ｍ溶液）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（９５％、１．１−１．５当量）を添加した。混合物を、ガスの発生が止まるまで約５分間攪拌し、適当なヨウ化アルキル（１．１〜１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水の添加により注意深くクエンチした。次いで混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を濃縮した。粗油状物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出した。所望物を含むフラクションを濃縮して油状物として生成物を得た。
【０３５９】
上述のごとく同様の手順による過程で表５に記載の化合物を調製した。
【０３６０】
【表８】
2010522238.tif 000200
【０３６１】
【表９】
2010522238.tif 000201
【０３６２】
中間体：
２−（５−ブロモ−２−チエニル）エチルアルキルエーテル
【化１８７】
2010522238.tif 000202
【０３６３】
中間体１４１：
２−（５−ブロモ−２−チエニル）エタノール
【化１８８】
2010522238.tif 000203
２−（２−チエニル）エタノール（Aldrich、５．０ｇ、３９ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、氷／ＮａＣｌ槽を用いて−２０℃に冷却した。ＮＢＳ（６．９５ｇ、３９ミリモル、１当量）を１５分かけて滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。１０％水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチ後、層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチルで溶出し（１２０ｇのカラム）、わずかに黄色の油状物として所望物を得た（６．７２ｇ、８３％）。
【０３６４】
２−ブロモ−チオフェンエーテル
【化１８９】
2010522238.tif 000204
２−（５−ブロモ−２−チエニル）エタノール（２５０ｍｇ、１．２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈した。水酸化ナトリウム（９５％、４６ｍｇ、１．８ミリモル、１．５当量）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した、適当なヨウ化アルキル（１．８ミリモル、１．５当量）を添加し、次いで混合物を室温で週末にかけて攪拌した。反応混合物を、水の注意深い添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、（粗反応物の純度に応じて）１２ または４０ｇのカラムにより精製し、ヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶出した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して透明な無色の油状物として標記化合物を得た。
【０３６５】
上述のごとく同様の手順による過程で表６に記載の化合物を調製した。
【０３６６】
【表１０】
2010522238.tif 000205
【０３６７】
【表１１】
2010522238.tif 000206
【０３６８】
中間体１４４：
２−ブロモ−５−（メチルオキシ）チオフェン
【化１９０】
2010522238.tif 000207
２−メトキシチオフェン（１ｍＬ、９．９ミリモル、１．８当量）を四塩化炭素（２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（１．０ｇ、５．６ミリモル）を少しずつ添加し、発熱を生じた。混合物を還流下で１０分間加熱し、次いで室温で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。ジクロロメタンによる抽出後、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色っぽい褐色の油状物として粗生成物を得た。油状物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０グラムのカラムによりさらに精製し、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出した。所望物を透明な無色の油状物として得た。
【０３６９】
中間体：
ブロモチエニルメチルアルキルアミンおよびブロモフラニルメチルアルキルアミン
【化１９１】
2010522238.tif 000208
アルデヒド（１ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に希釈した。適当なアミン（１.５ミリモル、１.５当量）を０℃で添加し、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.０ｇ、４.９ミリモル、４.９当量）および氷酢酸（２滴）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、ついで飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加することで注意してクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物をIsco Combiflash、（粗ｔｌｃの清浄度に応じて）１２または４０ｇカラムを用い、ヘキサン中０−７０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の還元アミン化生成物を油状物として得た。
上記と同様の操作を行い、表７に列挙される化合物を調製した。
【０３７０】
【表１２−１】
2010522238.tif 000209
【表１２−２】
2010522238.tif 000210
【０３７１】
中間体：
（ブロモ−アルキルチオ）メチルチオフェン
【化１９２】
2010522238.tif 000211
アルコール（１ミリモル）を１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に希釈した。ヨウ化亜鉛（３１９ｍｇ、１ミリモル）を添加し、つづいて適当なチオール（２ミリモル、２当量）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該反応物を０.５Ｍ水性水酸化ナトリウムでクエンチし、ついで相分離装置を用いてジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、所望のチオエーテルを得た。
上記と同様の操作を行い、表８に列挙される化合物を調製した。
【０３７２】
【表１３】
2010522238.tif 000212
【０３７３】
中間体１６２：
２−メチル−１−（２−チエニル）−１−プロパノン
【化１９３】
2010522238.tif 000213
塩化アルミニウム（４.７５ｇ、３５.７ミリモル、３当量）を氷冷ジクロロメタン（３０ｍＬ）に希釈させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化イソブチリル（４ｍＬ、３８ミリモル、３.２当量）を０℃で上記の塩化アルミニウム懸濁液に添加し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。チオフェン（１ｇ、１１.９ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液として１０分間にわたって添加した。該反応物を０℃で３０分間攪拌し、ついで室温で１時間攪拌した。臭素（０.６５ｍＬ、１２.６ミリモル、１.１当量）を０℃で滴下し、反応混合物を一夜にわたって室温までゆっくりと加温した。該混合物を０℃に冷却し、水を滴下することで注意してクエンチした。該反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。ついで、合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をヘキサン中０−１０％酢酸エチルで溶出するIsco Combiflashに付して精製し、淡黄色油（２.３ｇ、＞１００％）を得た。
【０３７４】
中間体１６３：
１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−メチル−１−プロパノン
【化１９４】
2010522238.tif 000214
２−メチル−１−（２−チエニル）−１−プロパノン（２.３ｇ、１５ミリモル）をクロロホルム（１０ｍＬ）に希釈させ、塩化アルミニウム（４.５ｇ、３４ミリモル、２.３当量）を添加した。臭素（０.８２ｍＬ、１６ミリモル、１.１当量）をクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液として添加し、該混合物を室温で週末にわたって攪拌した。該粗反応混合物を注意して氷水上に注ぎ、ついでクロロホルムで抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色油を得た。該粗製物をIsco Combiflashに付して精製し、標記化合物を褐色油として得た（１.２８ｇ、４０％）。
【０３７５】
中間体１６４：
４−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）チオフェン
【化１９５】
2010522238.tif 000215
１−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−メチル−１−プロパノン（８１６ｍｇ、３.５２ミリモル）をエチレングリコール（３ｍＬ）に希釈させた。ヒドラジン一水和物（０.４６ｍＬ、９.５ミリモル、２.７当量）を加え、該混合物をブラストシールドを隔てて１６０℃で１.５時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈した。６Ｍ  水性ＨＣｌをｐＨが酸性となるまで添加し（ｐＨ紙）、該混合物をヘキサンで３回抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をBiotageの２５Ｍ＋カラムに付し、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、標記化合物を明黄色油として得た（１９２ｍｇ、２５％）。
【０３７６】
中間体１６５：
（４−ブロモ−２−チエニル）（シクロプロピル）メタノン
【化１９６】
2010522238.tif 000216
シクロプロピル（２−チエニル）メタノン（Aldrich、１.５ｇ、９.９ミリモル）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に希釈させた。塩化アルミニウム（２.９６ｇ、２２.２ミリモル、２.３当量）を加え、つづいてクロロホルム（１０ｍＬ）中の臭素（０.５６ｍＬ、１１ミリモル、１.１当量）を滴下した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで氷水（１００ｍＬ）上に注いだ。その全体をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色油を得た。該粗生成物をヘキサン中０−１５％酢酸エチルで溶出するIsco Combiflashの１２０ｇカラムに付して精製した。黄色油を得た。
【０３７７】
中間体１６６：
４−ブロモ−２−（シクロプロピルメチル）チオフェン
【化１９７】
2010522238.tif 000217
（４−ブロモ−２−チエニル）（シクロプロピル）メタノン（１.０２ｇ、４.４ミリモル）をエチレングリコール（３.７５ｍＬ）に希釈させた。水酸化カリウム（８０９ｍｇ、１４.４ミリモル、３.３当量）およびヒドラジン水和物（０.５８ｍＬ、１８ミリモル、４.２当量） を加え、該反応混合物をブラストシールドを隔てて１６０℃で４５分間加熱した。該反応物を室温に冷却し、水を加え、６Ｍ  水性ＨＣｌを用いてそのｐＨを（ｐＨ紙で）酸性に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をヘキサン中０−１０％酢酸エチルで溶出するIsco Combiflashに付して精製した。標記化合物を透明無色油として得た（５０ｍｇ、５％）。
【０３７８】
実施例９７：
５−［５−（シクロプロピルメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化１９８】
2010522238.tif 000218
４−ブロモ−２−（シクロプロピルメチル）チオフェン（５０ｍｇ、０.２３ミリモル）、３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、０.１９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０.７６ミリモル）をマイクロ波バイアル中で１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）に溶かした。該混合物にアルゴンを５分間通気することがそれを脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツ（２５ｍｇ、０.０３１ミリモル）を加え、該反応物をマイクロ波にて１００℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、DＭＳ中に希釈させ、GilsonHPLC（ＮＨ４ＯＨ緩衝剤）に付して精製した。所望のフラクションを濃縮し、１８ｍｇ（２２％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８.９（Ｍ−３２）Ｒｔ  ０.９９分。
【０３７９】
中間体１６７：
（５−ブロモ−２−フラニル）メタノール
【化１９９】
2010522238.tif 000219
５−ブロモ−２−フランカルボアルデヒド（１ｇ、０.２３ミリモル）をエタノール（７.５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。エタノール（２.５ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（１１４ｍｇ）を該アルデヒド溶液に１５分間にわたって添加し、該混合物を室温で２０分間攪拌した。氷酢酸を泡立ちが止むまで滴下し、得られた溶液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶かし、水で洗浄し、水層をエーテルで２回抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、標記化合物を油として得、それを次の工程に精製することなくそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.３０（ｄｄ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，２Ｈ）。
【０３８０】
中間体１６８：
２−ブロモ−５−［（メチルオキシ）メチル］フラン
【化２００】
2010522238.tif 000220
水素化ナトリウム（９５％、２８ｍｇ、１.１２ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に希釈させ、０℃に冷却した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−フラニル）メタノール（１７７ｍｇ、１ミリモル）を添加し、該混合物を５分間攪拌した。メチルヨーダイド（０.０７ｍＬ、１.１２ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水を注意して加えてクエンチし、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ）で、つづいてジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションを合わせて濃縮し、４０ｍｇ（２１％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.３２（ｄ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，１Ｈ）、４.３６（ｓ，２h）、３.３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８１】
中間体１６９：
２−ブロモ−５−［（エチルオキシ）メチル］フラン
【化２０１】
2010522238.tif 000221
水素化ナトリウム（９５％,１９ｍｇ、０.７５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中に希釈させ、０℃に冷却した。（５−ブロモ−２−フラニル）メタノール（１２０ｍｇ、０.６８ミリモル）の溶液を添加し、該混合物を５分間攪拌した。エチルヨーダイド（１１７ｍｇ、０.７５ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に水を注意して加えてクエンチさせ、ついでジエチルエーテルで抽出した。合した有機物を乾燥かつ濃縮させた。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.３０（ｄｄ，２Ｈ）、４.４０（ｓ，２h）、３.５６（ｑ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，３Ｈ）。
【０３８２】
中間体１７０：
２−ブロモ−５−［（エチルチオ）メチル］フラン
【化２０２】
2010522238.tif 000222
（５−ブロモ−２−フラニル）メタノール（１７７ｍｇ、１ミリモル）を１,２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中に希釈させた。ヨウ化亜鉛（３１９ｍｇ、１ミリモル）を加え、つづいて適当なエチルチオール（２ミリモル、０.１５ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を１Ｍ  水性水酸化ナトリウムでクエンチし、ついで相分離装置を用いてジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、所望のチオエーテルを得た（７８.７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６.２３（ｄ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｑ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，３Ｈ）。
【０３８３】
中間体：
１−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アミン
【化２０３】
2010522238.tif 000223
５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロリド（５２３ｍｇ、２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。ピロリジン（３ミリモル、１.５当量）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ミリモル、３当量）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）が反応の終了を示した後、ブラインを添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をヘキサン中０−５０％酢酸エチル（４０ｇカラム）で溶出するIsco Combiflashに付して精製した。
上記と同様の操作を行い、表９に列挙される化合物を調製した。
【０３８４】
【表１４】
2010522238.tif 000224
【０３８５】
実施例９８：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２０４】
2010522238.tif 000225
２−ブロモ−５−［（メチルオキシ）メチル］チオフェン（３５ｍｇ、０.１６ミリモル）、３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５５ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０.１４ミリモル）を、マイクロ波バイアル中の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）に溶かした。該混合物にアルゴンを５分間通気することで混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０.０２３ミリモル）を加え、該反応物をマイクロ波にて１００℃で５分間加熱した。該反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に希釈させ、GilsonHPLC（ＮＨ４ＯＨ緩衝剤）に付して精製し、１８.２ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６.９（Ｍ−３２） Ｒｔ  １.７６分。
【０３８６】
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−｛５−［（メチルオキシ）メチル］−２−チエニル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製について上記した操作に従って、３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適当なヘテロ芳香族ブロミドと反応させ、表１０に列挙された化合物を得た。注記： 「星印」を付した実施例はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の代わりにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭアダクツを用いて調製した。
【化２０５】
2010522238.tif 000226
【０３８７】
【表１５】
2010522238.tif 000227
【表１５−１】
2010522238.tif 000228
【表１５−２】
2010522238.tif 000229
【表１５−３】
2010522238.tif 000230
【表１５−４】
2010522238.tif 000231
【０３８８】
実施例１４０：
５−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２０６】
2010522238.tif 000232
４−ブロモ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３５ｍｇ、０.２ミリモル）、３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０.３６ミリモル）を、マイクロ波バイアル中の１,４−ジオキサン／水の３：１混合液（２ｍＬ）に溶かした。混合物にアルゴンを５分間通気して該混合物を脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０.０１１ミリモル）を加え、反応物をマイクロ波にて１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に希釈させ、GilsonHPLC（ＮＨ４ＯＨ緩衝剤）に付して精製し、３ｍｇ（１１％）の標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ−３２） Ｒｔ  １.０６分。
【０３８９】
５−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製について上記した操作に従って、３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適当な芳香族またはヘテロ芳香族ブロミドと反応させ、表１１に列挙される化合物を得た。
【化２０７】
2010522238.tif 000233
【０３９０】
【表１６−１】
2010522238.tif 000234
【表１６−２】
2010522238.tif 000235
【０３９１】
実施例１６８：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２０８】
2010522238.tif 000236
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−フルオロ−５,６−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（９.２ｍｇ、０.０２４ミリモル）、フェニルボロン酸（５.７３ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（９.７５ｍｇ、０.０７１ミリモル）を、１,４−ジオキサン（０.３ｍＬ）および水（０.１５０ｍＬ）に取り出した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１.７２１ｍｇ、２.３５１μmol）を添加した。バイアルを密封し、反応物をBiotageマイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収で加熱した。水層をピペットで除去し、反応混合物をＳtratosphere PL−Thio ＭP ＳＰＥカートリッジ（０.５ｇ）を用いて濾過し、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて溶出した。溶出液を、窒素流下、５０℃で濃縮し、、粗生成物をDＭＳＯ（１.２ｍＬ）に溶解し、GilsonＨPLＣ（ＸＢridge Ｃ１８ ５μmＯＢD １９ｘ１００ mm予備カラム）にて精製し、１５ｍＬ／分で、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＮＨ４ＯＨ）から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＮＨ４ＯＨ） までの直線勾配ランニングを用いて１８分間かけて溶出した。所望のフラクションを、窒素流下、５０℃で濃縮し、減圧下で乾燥させ、３.９ｍｇ（４３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   １.７４分。
【０３９２】
実施例１６９：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２０９】
2010522238.tif 000237
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、０.０３９ミリモル）、フェニルボロン酸（９.４０ｍｇ、０.０７７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５.９８ｍｇ、０.１１６ミリモル）の混合物を、１,４−ジオキサン（０.２ｍＬ） および水（０.１００ｍＬ）に取り出した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.８２ｍｇ、３.８５ μmol） を添加した。バイアルを密閉し、 反応物を Biotageマイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収で加熱した。水層をピペットで除去し、反応混合物をＳtratosphere PL−Thio ＭP ＳＰＥカートリッジ（０.５ｇ）を用いて濾過し、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて溶出した。溶出液を、窒素流下、５０℃で濃縮し、粗生成物をDＭＳＯ（１.２ｍＬ）に溶解し、GilsonＨPLＣ（ＸＢridge Ｃ１８ ５μmＯＢD １９ｘ１００ mm予備カラム）にて精製し、１５ｍＬ／分で、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＮＨ４ＯＨ）から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＮＨ４ＯＨ） までの直線勾配ランニングを用いて１８分間かけて溶出した。所望のフラクションを、窒素流下、５０℃で濃縮し、減圧下で乾燥させ、１０.４ｍｇ（７０％） の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   ０.８３分。
【０３９３】
実施例１７０：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２１０】
2010522238.tif 000238
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１５ｍｇ、０.０３９ミリモル）、３−チオフェンボロン酸（９.８６ｍｇ、０.０７７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５.９８ｍｇ、０.１１６ミリモル）を、１,４−ジオキサン（０.２ｍＬ）および水（０.１００ｍＬ）取り出した。混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２.８２ｍｇ、３.８５ μmol）を添加した。バイアルを密閉し、 反応物を Biotageマイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収で加熱した。水層をピペットで除去し、反応混合物をＳtratosphere PL−Thio ＭP ＳＰＥカートリッジ（０.５ｇ）を用いて濾過し、１：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて溶出した。溶出液を、窒素流下、５０℃で濃縮し、粗生成物をDＭＳＯ（１.２ｍＬ）に溶解し、GilsonＨPLＣ（ＸＢridge Ｃ１８ ５μｍＯＢD １９ｘ１００ mm予備カラム）にて精製し、１５ｍＬ／分で、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＮＨ４ＯＨ）から７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.１％ＮＨ４ＯＨ） までの直線勾配ランニングを用いて１８分かけて溶出した。所望のフラクションを、窒素流下、５０℃で濃縮し、減圧下で乾燥させ、 ９.２ｍｇ（６１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   ０.８２分。
【０３９４】
中間体１７３：
５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２１１】
2010522238.tif 000239
ＤＭＥ中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１ｇ、４.１７ミリモル）、ビスピナコラトジボロン（３.０６ｇ、１２.０５ミリモル）、酢酸カリウム（２.８１ｇ、２８.７５ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３００ｍｇ）（２０ｍＬ）を、バイアルをアルゴンで減圧することで脱気し、１４０℃で３０００秒間マイクロ波オーブンによって加熱した。反応混合物を濃縮し、 水および酢酸エチル（１００ｍＬ ／ ２５ｍＬ）で調製し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、６７０ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.８７分。
【０３９５】
中間体１７４：
５−（５−｛［（１,１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル｝−２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２１２】
2010522238.tif 000240
アルゴンで５分間脱気した後で、５−ブロモ−Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−２−チオフェンスルホンアミド（８２８ｍｇ、２.７８ミリモル）および５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４.１７ミリモル、１.５当量）、炭酸カリウム（１.５２４ｇ）およびＰｄ（PPh３）４（５０ｍｇ）を、マイクロ波オーブンにて１５０℃で、１５分間加熱した。PL−チオールＭP ＳＰＥカートリッジを用いて該反応溶液からパラジウムを濾取し、ＣＨ３ＣＮ ／Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡを用いるＨPLＣによって濃縮および精製し、６２０ｍｇの標記化合物を得た。
【０３９６】
実施例１７１：
（rac）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２１３】
2010522238.tif 000241
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）およびジオキサン  水（３：１、２ｍＬ）を一緒に溶解した。４−フルオロフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０.４２ミリモル）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０.８４ミリモル）を添加し、溶液にアルゴンを５分間通気させ、Ｐｄ（PPh３）４（３２ｍｇ、０.０２８ミリモル）を添加した。アルゴンを溶液に５分間通気させ、該混合物をマイクロ波オーブンにて１５０℃、２０分間加熱した。反応混合物をＨPLＣによって濃縮し、１７ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.８４分。
【０３９７】
鏡像異性体の分離
実施例１７２および１７３：アミド
メチル ５−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸およびメチル５−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸.
【化２１４】
2010522238.tif 000242
【化２１５】
2010522238.tif 000243
方法は、０.５％DＥＡを含む３０％ＭｅＯＨを使用して、ＳFＣを有するＡＳカラムを見出した。分離されたメチル ５−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−チエニル］１Ｈインドール−７−カルボキシラート（９７ｍｇ）およびメチル ５−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−チエニル］１Ｈインドール−７−カルボキシラートは、（７４ｍｇ）であった。この鏡像異性体の絶対配置は、アブイニシオVＣＤ分析によって指定された。
【０３９８】
（rac）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製のための手順に続いて、５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを、必要なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、ラセミ形態で表１２に示す化合物を得た。
【０３９９】
【表１７】
2010522238.tif 000244
【０４００】
中間体１７５：
１−｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝アゼチジン.
【化２１６】
2010522238.tif 000245
ＴＨＦ中アゼチジン（０.０１４ｇ、０.２５２ミリモル）溶液（１ｍＬ）を、１−ドラムバイアル中のＴＨＦ（１ｍＬ）中４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（０.０５ｇ、０.２１０ミリモル）に添加し、３０分間攪拌した。Ｓodium Ｃyanoborohydride Resin（０.１２８ｇ、０.５８３モル、２.３３ミリモル／g））を該混合物に添加し、３日間攪拌した。混合物を３時間、ＭP−Isocyanate Resin（０.１３５ｇ、０.２３０ミリモル、１.７ミリモル／g）およびＴＨＦ（２ｍＬ）と一緒に攪拌した。反応物を再度同量のSodium Cyanoborohydride Resinおよび上記アミンに供し、２日間攪拌した。レジンを濾取し、溶媒を濃縮して、０.０３５gの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.３３分。
【０４０１】
中間体１７６：
１−｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン.
【化２１７】
2010522238.tif 000246
ＴＨＦ中ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０.０２５ｇ、０.２５２ミリモル）溶液（１ｍＬ）を、１−ドラムバイアル中のＴＨＦ中４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（０.０５ｇ、０.２１０ミリモル）（１ｍＬ）に添加し、３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０.２２５ｇ、０.５８２ミリモル）を該混合物に添加し、１８時間攪拌した。混合物を１時間、ＭP−Isocyanate Resin（０.１３５ｇ、０.２３０ミリモル、１.７ミリモル／g）およびＴＨＦ（２ｍＬ）と一緒に攪拌した。溶液を濾過し、ＴＨＦ（４ｍＬｘ２）でレジンを洗った。合した溶液を濃縮し、０.０５５ｇ（８２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８分。
【０４０２】
実施例１８５：
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２１８】
2010522238.tif 000247
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０４０ｇ、０.１１２ミリモル）および１−｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝アゼチジン（０.０３５ｇ、０.１２６ミリモル、１.１当量）を、２０ｍＬのマイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン／水の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０７７ｇ、０.５６０ミリモル、５当量）を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１４ｇ、０.０１９ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて、１００℃で１０分間加熱した。溶液をStratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥ カラムに通過させて、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を用いてGilson preperativeＨPLＣで精製した。所望のフラクションを濃縮し、０.０１１ｇ（２３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.５６分。
【０４０３】
実施例１８６：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２１９】
2010522238.tif 000248
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０４０ｇ、０.１１２ミリモル）および１−｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０.０５５ｇ、０.１７２ミリモル）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ジオキサン／水の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０７７ｇ、０.５６０ミリモル）を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１４ｇ、０.０１９ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をStratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させ、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preperativeＨPLＣで精製した。所望のフラクションを濃縮し、０.０１５ｇ（２８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６２分。
【０４０４】
実施例１８７：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２０】
2010522238.tif 000249
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０３５ｇ、０.０９８ミリモル）および１−｛［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］メチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０.０３８ｇ、０.１３０ミリモル、１.３当量）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ジオキサン／水の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０６８、０.４９０ミリモル、５当量） を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１２ｇ、０.０１７ミリモル、０.１７当量） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をStratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させ、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preperativeＨPLＣで精製した。所望のフラクションを濃縮し、０.００５２ｇ（１２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ４４４.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   ０.５８分。
【０４０５】
実施例１８８：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２１】
2010522238.tif 000250
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１４０ミリモル）および２−フラニルボロン酸（０.０２０ｇ、０.１８２ミリモル）を２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ジオキサン／水の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０９７、０.７０ミリモル）を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１７ｇ、０.０２４ミリモル） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させパラジウムを除去し、アセトニトリル／０.１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２０を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１７ｇ（３６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７４分。
【０４０６】
実施例１８９：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
2010522238.tif 000251
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１４０ミリモル）および３−フラニルボロン酸（０.０２０ｇ、０.１８２ミリモル）を２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ジオキサン／水の６：１溶液に溶解して、カルボン酸カリウム（０.０９７ｇ、０.７０ミリモル）を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１７ｇ、０.０２４ミリモル） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させて、パラジウムを除去し、アセトニトリル／０.１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２０を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１７ｇ（３６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   ０.７５分。
【０４０７】
実施例１９０：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
2010522238.tif 000252
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１４０ミリモル）および２−チエニルボロン酸（０.０１８ｇ、０.１４ ０ミリモル）を２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ジオキサン／水の６：１溶液に溶解し、カルボン酸カリウム（０.０９７ｇ、０.７０ミリモル） を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０１７ｇ、０.０２４ミリモル） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoＳpheres ＳＰＥ PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させて、パラジウムを除去し、アセトニトリル／０.１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２０を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１７ｇ（３６％） の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ   ０.７９分。
【０４０８】
実施例１９１：
５−（１−ベンゾチエン５−イル）−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２２】
2010522238.tif 000253
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０６ｇ、０.１６８ミリモル）および１−ベンゾチエン−５−イルボロン酸（０.０３６ｇ、０.２０２ミリモル）を２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ジオキサン／水の６：１溶液に溶解し、カルボン酸カリウム（０.１１３ｇ、０.８１６ミリモル） を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ ０.０２５ｇ、０.０３４ミリモル） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させて、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０４４ｇ（６７％） の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８８分。
【０４０９】
実施例１９２：
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２３】
2010522238.tif 000254
５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４５ｍｇ、０.１１ミリモル）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７ｍｇ、０.０２ミリモル）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０.６ミリモル）を、２〜５ｍＬのbiotageマイクロ波反応チューブ中のジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴンで５分間泡立てて脱気し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で５分間、通常の吸収で加熱した。粗反応混合物をチオールＳＰＥカートリッジ（polymer labs）で濾過し、パラジウムを除去して、濃縮した。残渣を〜３ｍＬのdmsoに溶解し、シリンジフィルターで濾過して、水酸化アンモニウムGilson ＨPLＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、ｇenevac EＺ２エバポレーターにて濃縮し、２３.６ｍｇ（５３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９２分。
【０４１０】
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製のための手順に続いて、５−ブロモ−３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを必要とされるボロン酸と反応させて、表１３にて示す化合物を得た。
【化２２４】
2010522238.tif 000255
【０４１１】
【表１８】
2010522238.tif 000256
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製のために示す手順に続いて、５−ブロモ−３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適切なボロン酸またはボロン酸エステルと反応させて、表１４に示す化合物を得た。
【化２２５】
2010522238.tif 000257
【０４１２】
【表１９】
2010522238.tif 000258
【０４１３】
実施例２０３：
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２６】
2010522238.tif 000259
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４２ｍｇ、０.０９７ミリモル）を、２ドラムバイアル中のジメチルスルホキシド（０.３ｍＬ）およびメタノール（０.３ｍＬ）に溶解した。ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（４８ｍｇ、０.４９ミリモル） を添加した後で、氷酢酸（０.１１ｍＬ、１.９４ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０.２１ミリモル）を添加した。混合物を２３℃で３時間攪拌し、２ｇ ＳＣＸカートリッジで濾過し、メタノール（２ｍＬ）を用いて溶出した。メタノール洗浄液を除去し、生成物をメタノール酸アンモニア（２ Ｍ、９ｍＬ）を用いてカートリッジから溶出した。後のフラクションを濃縮し、メタノール／dmsoに再度希釈し、水酸化アンモニウムGilsonＨPLＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、、１６.７ｍｇ（３４％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７０分。
【０４１４】
実施例２０４：
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２７】
2010522238.tif 000260
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（８１ｍｇ、０.１９ミリモル）を２ドラムバイアル中のジメチルスルホキシド（０.４ｍＬ）およびメタノール（０.４ｍＬ）に希釈した。アゼチジン（５４ｍｇ、０.９５ミリモル）を添加した後で、氷酢酸（２１０ｍｇ、３.４９ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０.４０ミリモル）を添加した。混合物を２３℃で一晩攪拌し、２ｇ ＳＣＸカートリッジで濾過し、メタノール（２ｍＬ）で溶出した。メタノール洗浄液を除去し、生成物をメタノール酸アンモニア（２ Ｍ、９ｍＬ）を用いてカートリッジから溶出させた。後のフラクションを濃縮し、メタノール／dmsoに再度希釈し、、水酸化アンモニウムGilsonＨPLＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、２６.９ｍｇ（２９％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６６分。
【０４１５】
実施例２０５：
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２２８】
2010522238.tif 000261
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１２ミリモル）を、２ドラムバイアル中のジメチルスルホキシド（０.３ｍＬ）およびメタノール（０.３ｍＬ）に希釈した。ピロリジン（４２ｍｇ、０.５８ミリモル、５当量）を添加した後で、氷酢酸（０.１３ｍＬ、２.３３ミリモル、２０当量）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間攪拌した、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０.２５５ミリモル） を添加した。混合物を２３℃で３時間攪拌し、２g ＳＣＸカートリッジで濾過し、メタノール（２ｍＬ）を溶出した。メタノール洗浄液を除去し、生成物をメタノール酸アンモニア（２Ｍ、Aldrich、９ｍＬ）を用いてカートリッジから溶出した。後のフラクションを濃縮して、メタノール／dmsoに再度希釈して、水酸化アンモニウムGilsonによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、７.４ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６５分。
【０４１６】
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製の手順に続いて、３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを、必要とされるアミンと反応させて、表１５に示す化合物を得た。
【化２２９】
2010522238.tif 000262
【０４１７】
【表２０】
2010522238.tif 000263
【０４１８】
実施例２０８：
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２３０】
2010522238.tif 000264
３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７５ｍｇ、０.１８ミリモル）を、２ドラムバイアル中のジメチル スルホキシド（０.３ｍＬ）およびメタノール（０.３ｍＬ）に希釈した。ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（８７ｍｇ、０.４９ミリモル）を添加した後で、氷酢酸（１５７ｍｇ、２.６ミリモル）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０.２７ミリモル）を添加した。混合物を２３℃で２時間攪拌し、２ｇ ＳＣＸカートリッジで濾過し、メタノール（２ｍＬ）を用いて溶出した。メタノール洗浄液を除去し、生成物をメタノール酸アンモニア（２ Ｍ、９ｍＬ）を用いてカートリッジから溶出した。後のフラクションを濃縮し、メタノール／dmsoに再度希釈して、水酸化アンモニウムGilsonＨPLＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、２４ｍｇ（２５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７２分。
【０４１９】
３−［（３−エキソ）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製の手順に続いて、３−［（３−エンド）−８,８−ジオキシド−８−チアビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適切なアミンと反応させて、表１６にて示す化合物を得た。
【化２３１】
2010522238.tif 000265
【０４２０】
【表２１】
2010522238.tif 000266
【０４２１】
実施例２１２：
３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３２】
2010522238.tif 000267
３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシラート（０.０７６ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０.０７４ミリモル）、ＥＤＣ（１５ｍｇ、０.０７８ミリモル）を一緒に混合した。ジオキサン中０.５ Ｍ ＮＨ３（１.５ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１２０℃で１０分間加熱し、室温で一晩静置した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をDＭＳＯに溶解して、GilsonＨPLＣ（０.１％ＴＦＡ、１０％− ９０％ＣＨ３ＣＮ、１０分間）によって精製した。所望のフラクションを濃縮して、４ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３.０（Ｍ +Ｈ）、Ｒｔ  １.８１分。
【０４２２】
表１７の化合物を以下の手順に続いて調製した：
Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ）、アリールボロン酸（０.２ミリモル）、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、５ｍｇ）を含み、マグネチックスターラーバーを備えたマイクロ波チューブ中のジオキサン：Ｈ２Ｏ（２.０ｍＬ、３：１）中５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−４−チエパニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（２０.０ｍｇ、０.０５２ミリモル）を懸濁した。反応混合物を、マイクロ波によって１２０℃まで１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨPLＣを用いて精製して、表１７に示す化合物を得た。
【化２３３】
2010522238.tif 000268
【０４２３】
【表２２】
2010522238.tif 000269
【０４２４】
実施例２１７：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３４】
2010522238.tif 000270
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１３５ミリモル）および３−フラニルボロン酸（０.０２０ｇ、０.１７５ミリモル、１.３当量）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０９３ｇ、０.６７３ミリモル、５当量）を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０.０１７ｇ、０.０２３ミリモル） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させ、パラジウムを除去し、０.１％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０２２ｇ（４５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７６分。
【０４２５】
実施例２１８：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３５】
2010522238.tif 000271
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ 、０.１３５モル）および２−フラニルボロン酸（０.０２０ 、０.１７５モル）を、２０Ｌ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３Ｌ）／水（０.５Ｌ）の６：１溶液中に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０９３ 、０.６７３モル） を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（ ０.０１７ 、０.０２３モル） を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させて、パラジウムを除去して、０.１％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１８ｇ（３７％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７６分。
【０４２６】
実施例２１９：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３６】
2010522238.tif 000272
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０６９ｇ、０.１８７ミリモル）および３−チエニルボロン酸（０.０３１ｇ、０.２４２ミリモル）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.１２９ｇ、０.９３３ミリモル） を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０.０２３ｇ、０.０３２ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させ、パラジウムを除去し、０.１％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣによって精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０３８ｇ（５４％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８５分。
【０４２７】
実施例２２０：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３７】
2010522238.tif 000273
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１３４ミリモル）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０.０２４ｇ、０.１７４ミリモル）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０９３ｇ、０.６７０ミリモル）を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０.０１７ｇ、０.０２３ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させ、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１６ｇ（３０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８５分。
【０４２８】
実施例２２１：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３８】
2010522238.tif 000274
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１３４ミリモル）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０.０２１ｇ、０.１７４ミリモル）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０９３ 、０.６７０ミリモル）を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０.０１７ｇ、０.０２３ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させ、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１６ｇ（３０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８３分。
【０４２９】
実施例２２２：
３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２３９】
2010522238.tif 000275
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１３４ミリモル）および２−チエニルボロン酸（０.０２２ｇ、０.１７４ミリモル）を２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）の６：１溶液に溶解し、カルボン酸カリウム（０.０９３ｇ、０.６７０ミリモル）を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０.０１７ｇ、０.０２３ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させて、パラジウムを除去し、アセトニトリル／水を使用して、Gilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、０.０１４ｇ（２８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７９分。
【０４３０】
実施例２２３：
３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４０】
2010522238.tif 000276
５−ブロモ−３−（２,６−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（０.０５０ｇ、０.１２５ミリモル）および３−チエニルボロン酸（０.０１６ｇ、０.１２５ミリモル）を、２０ｍＬ マイクロ波反応容器中の１,４ ジオキサン（３ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）の６：１溶液に溶解した。カルボン酸カリウム（０.０８７ｇ、０.６２６ミリモル、５当量）を添加し、溶液を窒素で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（ ０.０１６ｇ、０.０２１ミリモル、０.１７当量）を添加し、反応物をマイクロ波オーブンにて１００℃で１０分間加熱した。溶液をＳtratoSphere SPE PL−Thiol ＭP ＳＰＥカラムに通過させて、パラジウムを除去し、０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を使用してGilson preparativeＨPLＣにて精製した。所望のフラクションを濃縮して、ジアステレオマーとそれぞれの光学異性体の混合物０.０５１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９０ and ０.９３分。
【０４３１】
実施例２２４および２２５：
３−［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび３−［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４１】
2010522238.tif 000277
（ラセミ）−５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２,２−ジメチルチアン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、１.２５２ミリモル）を、マイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（６.００ｍＬ）と溶解した。（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、２.５０４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５１９ｍｇ、３.７６ミリモル）を添加した。該混合物を、１０分間、攪拌しながらアルゴンで泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８.３ｍｇ、０.１００ミリモル）を添加し、アルゴンでさらに１０分間泡立てた。バイアルを密閉し、マイクロ波オーブンにて５ 分間、１００℃、高い吸収で加熱した。粗生成物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通し、２ｍＬのメタノールを用いて溶出し、残渣を蒸発させた。残渣を１０ｍＬの水中で高音波処理した。水を除去し（遠心分離）、新たな残渣を第１のＤＣＭ（２ｍＬ）にて高音波処理し、遠心分離によって水を除去し、遠心分離によってメタノール（５ｍＬ） も除去し、３００ｍｇの淡褐色粉末を得た。このプロセスを２回繰り返し、これらのサンプルを合して、５５０ｍｇの、鏡像異性体の分離について適切な純度の（ラセミ） ３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。
【０４３２】
鏡像異性体の分離
（ラセミ） ３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの合したサンプルを、ＯJ １０um １０ｘ２５０ mmカラム、５０％ＭｅＯＨ、１４０ バー、４０℃を使用して精製した。化合物を溶解するために、５０％より多いDＭＳＯを必要とした。作動時間は〜８分間であった。複数回の作動によって、２００ｍｇの３−［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドおよび２３３ｍｇの３−［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドとして各鏡像異性体を得た。アブイニシオVＣＤ分析を使用して、これらの鏡像異性体の絶対配置を決定した。
【０４３３】
実施例２２６：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４２】
2010522238.tif 000278
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１０４ｍｇ、０.２６ミリモル） を、マイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）と一緒に溶解した。３−フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０.５２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０.７８ミリモル）を添加した。該混合物を、１０分間、攪拌しながらアルゴンで泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）を添加し、さらに１０分間アルゴンで泡立てた。バイアルを密封し、マイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収で加熱した。反応物を蒸発させて、大部分のジオキサンを除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。残渣をDＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、GilsonＨPLＣで精製した。所望のフラクションを濃縮し、２０ｍｇ（１８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９６.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９０分。
【０４３４】
実施例２２７：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４３】
2010522238.tif 000279
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１４４ｍｇ、０.３６ミリモル）マイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）と一緒に溶解した。３−チオフェンボロン酸（９２ｍｇ、０.７２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１.１ミリモル）を添加した。該混合物を、１０分間、攪拌しながらアルゴンアルゴンで泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０.２９ミリモル）を添加し、さらに１０分間アルゴンで泡立てた。バイアルを密封し、マイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収で加熱した。反応物を蒸発させて、大部分のジオキサンを除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。残渣をDＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、GilsonＨPLＣで精製した。所望の分画を濃縮し、２８ｍｇ（１９％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ２.０８分。
【０４３５】
実施例２２８：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４４】
2010522238.tif 000280
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、０.２０ミリモル）を、マイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ ｍｌ）と一緒に溶解した。３−フラニルボロン酸（４４.８ｍｇ、０.４０１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０.６０ミリモル）を添加した。該混合物を、１０分間、攪拌しながらアルゴンで泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.８３ｍｇ、０.０１ミリモル）を添加し、さらに１０分間アルゴンで泡立てた。バイアルを密封し、マイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収で加熱した。反応物を蒸発させて、大部分のジオキサンを除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。残渣を最小量のＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃに溶解させ、チオール−ＳＰＥカートリッジに通し、２ｍＬｍｐＭｅＯＨを用いて溶出した。溶媒を減圧除去し、残渣を１〜２ｍＬのDＭＳＯに溶解し、GilsonＨPLＣで精製した。所望のフラクションを濃縮し、２２ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８３分。
【０４３６】
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製の手順に続いて、５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適切なボロン酸またはエステルと反応させて、表１８に示す化合物を得た。
【化２４５】
2010522238.tif 000281
【０４３７】
【表２３】
2010522238.tif 000282
【０４３８】
中間体１７７：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４６】
2010522238.tif 000283
（ラセミ）−５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０.４２６ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（２０３ｍｇ、０.８５１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１.２７７ミリモル）を添加した。該混合物をアルゴンで１０分間泡立てた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６.４３ｍｇ、０.０３４ミリモル）を添加し、さらに１０分間アルゴンで泡立てた。バイアルを密閉し、マイクロ波オーブンにて５分間、１００℃、高い吸収パラメーターで加熱した。混合物をチオール−ＳＰＥカラムに通し、ＭｅＯＨで溶出した。生成物（lcms）を含んだ分画を合し、溶媒を蒸発させた。残渣の１つの分画をPreparativeＨPLＣによって精製した。条件：６０分間で、２０％アセトニトリルから開始され、８０％アセトニトリルで終了する０.１ ％ＮＨ４ＯＨ（Ammonium Gilson）水相。生成物は、カラムに１７〜１８周辺で留まっている。表記生成物（１０ｍｇ） を入手した。他の分画をFlashＣhromatography（３０分間でＤＣＭ １００％−ＤＣＭ ３０％／−ＤＣＭ ９０ ／ ＭｅＯＨ ７ ／ ＮＨ４ＯＨ aq ３−７０％）によって精製して、９０ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８１分。
【０４３９】
実施例２３１：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４７】
2010522238.tif 000284
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）をジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。混合物を攪拌し、酢酸（０.０５６ｍｇ、０.９２９ μmol）を添加した。ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０.４５３ｍＬ、４.０２ミリモル）を添加した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３９９ｍｇ、０.９２９ミリモル）を添加した後で、混合物を３０分間、２３℃で攪拌した。バイアルを密閉し、 該混合物をマイクロ波オーブンにて１０分間、１００℃で加熱した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを濾過によって除去し、該混合物を、２０分間で０.１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル〜０.１％ＴＦＡを含む５０％アセトニトリルのprepＨPLＣに通した。所望のフラクションを濃縮して、１２ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７１分。
【０４４０】
中間体１７８：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２４８】
2010522238.tif 000285
５−ブロモ−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、１.２５ミリモル）、ビス−ピナコラトジボロン（１.０６ｇ、４.１７ミリモル、３.３当量）、酢酸カリウム（７４５ｍｇ、７.５９ミリモル、６.１当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２８ｍｇ、０.１６ミリモル、０.１３当量）を、乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解した。フラスコを減圧しアルゴンを再充填することによって、混合物を２回脱気し、一晩、１００℃で加熱した。混合物を２３℃まで冷却し、薄いパッド状のセリットで濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、濃縮して、褐色油として粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに再度溶解して、水で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた褐色油をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（４０ｍＬ）を攪拌しながら徐々に添加して、生成物を崩壊させた。固体を減圧濾過によって単離し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再度溶解させ、攪拌しながらヘキサン（３０ｍＬ）を徐々に添加して、再度崩壊させ、４８０ｍｇ（８６％）の標記化合物を得た。得られた化合物は、次の反応を実施するために十分な純度を有していた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９５分。
【０４４１】
中間体１７９：
１−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン.
【化２４９】
2010522238.tif 000286
メタノール中２ Ｍ ジメチルアミン（０.７５ｍＬ、１.５ミリモル）以外は１−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピロリジンを製造するための上記手順を繰り返して、２０４ｍｇ（９３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，６Ｈ）.
【０４４２】
中間体１８０：        
１−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピロリジン.
【化２５０】
2010522238.tif 000287
５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（１９１ｍｇ、１.０ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ） およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃まで冷却した。ピロリジン（１０７ｍｇ、１.５ミリモル））を添加した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.０４ｇ、４.９ミリモル、４.９当量）および氷酢酸（２滴）を添加した。反応混合物を２３℃で２時間攪拌し、慎重に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（発泡）を用いて反応停止した。反応混合物をジクロロメタン（２ Ｘ １０ｍＬ）を用いて抽出し、合した有機層をＳＣＸカートリッジ（５グラム）にて濾過し、メタノール（１０ｍＬ）を用いて溶出した。ｔｌｃによって生成物が存在しない場合、第１の分画を捨て、所望の生成物をアンモニア中メタノールを用いてレジンから溶出させた（２Ｍ、Aldrich、２５ｍＬ）。後のフラクションを濃縮して、３４９ｍｇ（＞ １００％）の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.８８（ｄ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、２.５７（ｍ，４Ｈ）、１.８１（ｍ，４Ｈ）.
【０４４３】
中間体１８１：
１−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］アゼチジン.
【化２５１】
2010522238.tif 000288
アミンとしてのアゼチジン（８６ｍｇ、１.５ミリモル）以外、１−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピロリジンを製造するための手順を繰り返した。−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピロリジンとして記載するＳＣＸカラムを用いた精製の後で、４０ｇ ＩＳＣＯシリカカラム上でのさらなる精製工程が、次の反応での使用に許容される純度の標記化合物（１６６ｍｇ）を得るために必要であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.８８（ｄ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，、１Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、３.２４（ｔ，４Ｈ）、２.０９（ｍ，２Ｈ）.
【０４４４】
中間体１８２：
１−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］ピロリジン.
2010522238.tif 000289
塩化5-ブロモ-2-チオフェンスルホニル（５２３ｍｇ、２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。ピロリジン（２１３ｍｇ、３ミリモル）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６ミリモル）を添加し、該混合物を２３℃で１時間攪拌した。tlc（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって反応が終了したことが示された後で、ブラインを添加し、該混合物をジクロロメタンを用いて抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をisco combiflashによって濾過して、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル（４０ｇ カラム）によって溶出して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，、１Ｈ）、３.３０（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，４Ｈ）
【０４４５】
中間体１８３：
１−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン.
【化２５２】
2010522238.tif 000290
５−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（１９１ｍｇ、１ミリモル）をジクロロメタン（６ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃まで冷却して、 ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０.１７ｍＬ、１.５ミリモル、１.５当量） を添加した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.０４ｇ、４.９ミリモル、４.９当量）および氷酢酸（２滴）を溶解した。混合物を２３℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムを用いて急冷した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をisco combiflashによって濾過して、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチル（４０ｇ カラム）勾配によって溶出して、標記化合物を得た。生成物フラクションを濃縮して、無色透明な油として標記化合物（２００ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ： ６.８８（ｄ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，、１Ｈ）、３.７７（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，４Ｈ）、１.６３（ｍ，８Ｈ）
【０４４６】
実施例２３２：
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２５３】
2010522238.tif 000291
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７０ミリモル）をジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解して、マイクロ波バイアルに入れた。混合物を攪拌し、１〜２滴の酢酸を添加した。ジメチルアミン（０.３４８ｍＬ、０.６９７ミリモル） を添加した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９９ｍｇ、０.６９７ミリモル）を添加した後で、混合物を２時間、２３℃で攪拌した。バイアルをシリコン膜で密封し、該混合物を一晩、２３℃で攪拌した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを濾過（シリンジフィルター ４５um）によって除去し、生成物をpreparativeＨPLＣ（ＮＨ４ＯＨ緩衝液）によって精製した。所望のフラクションを濃縮して、１２ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６４分。
【０４４７】
実施例２３３：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２５４】
2010522238.tif 000292
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７０ミリモル）をジメチル スルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。混合物を攪拌し、１〜２滴の酢酸およびピロリジン（０.０５８ｍＬ、０.６９７ミリモル）を添加した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９９ｍｇ、０.６９７ミリモル）を添加した後で、３０分間、２３℃で攪拌した。バイアルをシリコン膜で密封し、該混合物を一晩、２３℃で攪拌した。混合物を水で急冷し、ＤＣＭを用いて抽出し、ＤＣＭ溶液を蒸発させて、乾燥させ、得られた混合物を再度同じプロセスに供した： １.５ｍＬのDＭＳＯ、１滴の氷酢酸および０.５７７ｍＬのピロリジン。３０分間攪拌し、２９９ｍｇの重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウム を添加し、該混合物を１６時間攪拌した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを濾過によって除去した。混合物を１ｍＬのDＭＳＯに溶解させ、生成物をpreparativeＨPLＣ（ＮＨ４ＯＨ緩衝液）によって精製した。所望のフラクションを濃縮して、６ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６７分。
【０４４８】
実施例２３４：
５−［５−（１−アゼチジニルメチル）−３−チエニル］−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２５５】
2010522238.tif 000293
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７０ミリモル）をジメチル スルホキシド（１.５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。混合物を攪拌し、１〜２滴の酢酸およびアゼチジン（０.０４７ｍＬ、０.６９７ミリモル） を添加した。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９９ｍｇ、０.６９７ミリモル）を添加した後で、混合物を３０分間、２３℃で攪拌した。バイアルをシリコン膜で密封得して、該混合物を１６時間２３℃で攪拌した。ＬＣＭＳに基づいて、わずか６０〜７０％の変化しか観察されなかった。重合体に結合したトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを濾過によって除去した。粗生成物をpreparativeＨPLＣ（ＮＨ４ＯＨ緩衝液）によって精製した。所望のフラクションを濃縮して、１２ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２.５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６６分。
【０４４９】
実施例２３５：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド.
【化２５６】
2010522238.tif 000294
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７５ｍｇ、０.１７ミリモル）、１−［（５−ブロモ−２−チエニル）メチル］ピロリジン（５０ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０ｍｇ、０.０２４ミリモル）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０.７２ミリモル）を、２〜５ｍＬ マイクロ波チューブ中の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）に溶解した。混合物を５分間、アルゴンで泡立てることによって脱気し、biotageマイクロ波オーブンにて １００℃で５分間加熱した。粗反応混合物をチオールＳＰＥカートリッジ（polymer labs）によって濾過して、パラジウムを除去し、濃縮した。残渣を〜３ｍＬのdmsoに溶解し、シリンジフィルターによって濾過した。粗生成物を水酸化アンモニウムGilsonＨPLＣによって精製して、所望のフラクションを濃縮した。生成物をジエチルエーテルから粉末にすることによってさらに精製して、１８.６ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.６９分。
【０４５０】
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルメチル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製のための手順に続いて、３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適切なヘテロ芳香族ブロミドと反応させて、表１９に示す化合物を得た。
【化２５７】
2010522238.tif 000295
【０４５１】
【表２４】
2010522238.tif 000296
【０４５２】
実施例２３９：
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−［５−（１−ピロリジニルスルホニル）−２−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２５８】
2010522238.tif 000297
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７５ｍｇ、０.１７ミリモル）、１−［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］ピロリジン（６０ｍｇ、０.１７ミリモル、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２０ｍｇ、０.０２４ミリモル、０.１５当量）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０.７２ミリモル、４.３当量）を、１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）の２−５ｍＬマイクロ波管中混合液中に希釈させた。混合物にアルゴンを５分間通気することで該混合物を脱気し、ついでBiotageのマイクロ波にて１００℃で５分間加熱した。該粗反応混合物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過し、パラジウムを除去して濃縮した。残渣を約３ｍＬのＤＭＳＯに溶かして濾過した。粗生成物を水酸化アンモニウムGilson HPLCに付して精製し、所望のフラクションを蒸発させた。該生成物をジエチルエーテルからトリチュレートしてさらに精製し、１９.５ｍｇ（２１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３６.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９２分。
【０４５３】
実施例２４０：
５−［５−（シクロペンチルスルホニル）−２−チエニル］−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２５９】
2010522238.tif 000298
３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（７５ｍｇ、０.１７ミリモル）、５−ブロモ−２−チエニルシクロペンチル スルホン（６０ｍｇ、０.２０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２０ｍｇ、０.０２４ミリモル、０.１５当量）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０.７２ミリモル、４.３当量）を、２−５ｍＬのマイクロ波管中の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）の混合物中に希釈させた。該混合物にアルゴンを５分間通気して該混合物を脱気し、ついでBiotageのマイクロ波にて１００℃で５分間加熱した。該粗反応混合物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過してパラジウムを除去し、濃縮した。残渣を約３ｍＬのＤＭＳＯ中に再び希釈させ、シリンジフィルターを介して濾過した。粗生成物を水酸化アンモニウムGilson HPLCを介して精製し、所望のフラクションを蒸発させて５−［５−（シクロペンチルスルホニル）−２−チエニル］−３−（２,２−ジメチル−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを灰白色固体として得た（２２.４ｍｇ、２４％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９６分。
【０４５４】
実施例２４１：
（ラセミ）−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６０】
2010522238.tif 000299
（ラセミ）−５−ブロモ−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６５ｍｇ、０.１５７ミリモル） をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１.０００ｍＬ）に溶かした。チオフェン３−ボロン酸（４０.２ｍｇ、０.３１５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６５.２ｍｇ、０.４７２ミリモル）を添加した。アルゴンを該混合物に１０分間通気し、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（６.０７ｍｇ、０.０１３ミリモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。その粗製物をメタノール（２ｍL）で溶出するチオール−ＳＰＥカートリッジに付し、処理溶液を蒸発させ、大部分のジオキサンおよびメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去してガム状の褐色粗製物質を得、それを２−３ｍＬのDMSOに溶かし、３５％ないし９０％のOrganicで１５分間溶出するアンモニウムGilsonに供した。生成物を単離して１６ｍｇを得た。該生成物の立体化学は出発物質のＮＭＲ分析に基づいてトランス異性体に帰属した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１６.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.９７分。
【０４５５】
実施例２４２：
ラセミ−３−［（トランス）−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６１】
2010522238.tif 000300
（ラセミ）−５−ブロモ−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６５ｍｇ、０.１５７ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１.０００ｍＬ）に溶かした。フェニルボロン酸（１９.１７ｍｇ、０.１５７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６５.２ｍｇ、０.４７２ミリモル）を添加した。アルゴンを該混合物に１０分間通気し、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６.０７ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加し、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。その粗製物をメタノール（２ｍL）で溶出するチオール−ＳＰＥカートリッジに付し、処理溶液を蒸発させ、最大量のジオキサンおよびメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去して粗製物質を得、それを１−２ｍＬのDMSOに溶かし、シリンジフィルター（Acrodisc CR 13mm；４５μｍ  PTFEフィルター）を介して濾過し、３５％ないし９０％のOrganicで１５分間溶出するアンモニウムGilsonに供した。生成物を単離して１７ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  １.０１分。
【０４５６】
実施例２４３：
（ラセミ）−５−（３−フラニル）−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６２】
2010522238.tif 000301
（ラセミ）−５−ブロモ−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６０mｇ、０.１４５ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした。３−フラニルボロン酸（１６.２４ｍｇ、０.１４５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６０.２ｍｇ、０.４３５ミリモル）を加えた。アルゴンを該混合物に１０分間にわたって攪拌しながら通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.６０ｍｇ、０.０１２ミリモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。その粗製物をメタノール（２ｍL）で溶出するチオール−ＳＰＥカートリッジに付し、溶出された溶媒を蒸発させた。残渣を２−３ｍＬのDMSOに溶かし、シリンジフィルター（Acrodisc CR 13mm；４５μｍ  PTFEフィルター）を介して濾過し、Gilson HPLC上で精製した。所望のフラクションを濃縮し、２２ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００.７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９０分。
【０４５７】
実施例２４４：
（ラセミ）−５−（２−フラニル）−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６３】
2010522238.tif 000302
（ラセミ）−５−ブロモ−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１４５ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で溶解させた。２−フラニルボロン酸（３３ｍｇ、０.２９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０.４４ミリモル）を添加した。アルゴンを該混合物に攪拌しながら１０分間通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.６０ｍｇ、０.０１２ミリモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。その粗製物をメタノール（２ｍL）で溶出するチオール−ＳＰＥカートリッジに付し、溶出された溶媒を蒸発させた。褐色油を２−３ｍＬのDMSOに溶かし、GilsonHPLC上で精製した。所望のフラクションを濃縮し、３２ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９２分。
【０４５８】
実施例２４５：
（ラセミ）−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６４】
2010522238.tif 000303
（ラセミ）−５−ブロモ−３−［トランス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１４５ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１.０００ｍＬ）で溶解させた。２−チエニルボロン酸（３７.１ｍｇ、０.２９０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６０.２ｍｇ、０.４３５ミリモル）を加えた。アルゴンを該混合物に攪拌しながら１０分間にわたって通気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５.６０ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加し、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。マイクロ波での処理の後に反応は完了した。その粗製物をメタノール（２ｍL）で溶出するチオール−ＳＰＥカートリッジに付し、溶出された溶媒を蒸発させた。該褐色油を２−３ｍＬのDMSOに溶かし、GilsonＨPLＣ上で精製した。所望のフラクションを濃縮し、１３ｍｇの標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９７分。
【０４５９】
実施例２４６：
（ラセミ）−３−［シス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６５】
2010522238.tif 000304
５−ブロモ−３−［シス−２−（１−メチルエチル）−１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３７ｍｇ、０.０９０ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０.５００ｍＬ）で溶解させた。チオフェン３−ボロン酸（２２.９１ｍｇ、０.１７９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３７.１ｍｇ、０.２６９ミリモル）を加えた。アルゴンを該混合物に攪拌しながら１０分間にわたって通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.４５ｍｇ、７.１６マイクロモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。該混合物をメタノールで溶出するチオール−ＳＰＥカラムに供した。集められた溶液を真空下で濃縮した。褐色固体を２−３ｍＬのDＭＳＯに溶かし、３回の注入にてアンモニウムGilson精製に供し、１０ｍｇの標記化合物を得た。該生成物のシス立体化学を１Ｈ  ＮＭＲ  NOE実験で確かめた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７.３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９７分。
【０４６０】
実施例２４７および２４８：
（ラセミ）−３−［１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６６】
2010522238.tif 000305
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４００mｇ、０.８９４ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）ならびにチオフェン ３−ボロン酸（２２９ｍｇ、１.７８８ミリモル）と合わせた。アルゴンを該混合物に攪拌しながら１０分間にわたって通気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０.０４５ミリモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。粗製物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を真空下で除去して褐色油を得、それを２−３ｍＬのDMSOに溶かし、アンモニウムGilsonを介して精製した。主異性体を単離して１２０ｍｇ（２８.３％）の化合物を得た。ＮＯE実験により、（ラセミ）−シス−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのシス立体化学を確かめる。
【０４６１】
エナンチオマー分離：
約１０５ｍｇの（ラセミ）−シス−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのサンプルを、Prep条件を用いてSFCクロマトグラフィーにより純粋なエナンチオマーに分けた：サンプルを約３０ｍｇ／ｍＬまでDMSO中に希釈し、４０％ＭｅＯＨ（０.５％DＥＡ）、１４０バール、４０℃、ASH  １０ｘ２５０ｍｍカラム上で総合的に１０ｍL／分の流速で精製した。各エナンチオマーは共に純度が＞９８％であった。３−［（２Ｓ,４Ｒ）１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（５５ｍｇ）および３−［（２Ｒ,４Ｓ）１,１−ジオキシド−２− フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４７ｍｇ）であった。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９３分。
【０４６２】
実施例２４９：
３−（１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６７】
2010522238.tif 000306
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、０.１７９ミリモル）をマイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）、２−チエニルボロン酸（４５.８ｍｇ、０.３５８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（７４.１ｍｇ、０.５３６ミリモル）と合わせ、アルゴンを攪拌しながら該混合物に１０分間通気し、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（６.９０ｍｇ、０.０１４ミリモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。その粗製物をメタノール（２ｍＬ）で溶出するチオール−ＳＰＥカートリッジを介して精製し、残渣を蒸発させた。該残渣を１−２ｍＬのDMSOに溶かし、シリンジフィルター（Acrodisc ＣＲ １３ｍｍ；４５μｍ PTFEフィルター）を介して濾過し、アンモニウムGilsonに付して精製し、２７ｍｇの主生成物を得、（ラセミ）−３−［１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの生成物の帰属に基づいて、それは３−（１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドのシス立体化学に帰属された。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２.０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９８分。
【０４６３】
実施例２５０：
３−（１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６８】
2010522238.tif 000307
ボロン酸として３−フラニルボロン酸（４０.０ｍｇ、０.３５８ミリモル）を用いた以外は、上記した操作を繰り返し、２７.５ｍｇの（ラセミ）−３−（１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９０分。
【０４６４】
実施例２５１：
３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２６９】
2010522238.tif 000308
ボロン酸として２−フラニルボロン酸（４０.０ｍｇ、０.３５８ミリモル）を用いた以外は、上記した操作を繰り返し、１５ｍｇの（ラセミ）−３−（１,１−ジオキシド−２−シス−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（２−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５.１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９２分。
【０４６５】
実施例２５２：
３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７０】
2010522238.tif 000309
５−ブロモ−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２２４ミリモル） マイクロ波バイアルに入れ、１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）と合わせた。アルゴンを該混合物に攪拌しながら１０分間通気し、ついでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８.１８ｍｇ、０.０１１ミリモル）を加え、アルゴンをさらに１０分間通気した。該バイアルを密封し、高吸収パラメーターでのマイクロ波の下に１００℃で５分間置いた。粗製物を蒸発させて大部分のジオキサンを除去した。ついで、それをＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して１５５ｍｇの粗物質をガム状褐色油として得、それを１−２ｍＬのDMSOに溶かし、アンモニウムGilsonを介して精製し、１７ｍｇの（ラセミ）−３−（１,１−ジオキシド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５.４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９７分。
【０４６６】
実施例２５３：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７１】
2010522238.tif 000310
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７８ミリモル）、３−フラニルボロン酸（２４.０５ｍｇ、０.２１５ミリモル、２.７６当量）、炭酸カリウム（６４.６ｍｇ、６当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.５６ｍｇ、０.００６ミリモル、０.０８当量）を２−５ｍLのBiotageのマイクロ波反応管中の１,４−ジオキサン（２ｍＬ） および水（１ｍＬ）の混合液に溶かした。該混合物Biotageマイクロ波にて高吸収パラメーターで１０分間１２０℃で加熱した。該反応混合物を反応管中のBohdan Miniblock上でプロピレンカートリッジ（１０ｍL管）を介して濾過し、ついで濃縮してGilsonHPLCを用い水−アセトニトリルと０.１％ＴＦＡ緩衝剤とで精製した。所望の生成物のフラクションを合わせ、EZ2 Genevacエバポレーターにて濃縮し、１４.４ｍｇ（４４.７％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７９分。
【０４６７】
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（３−フラニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドの調製において上記した操作に従って、５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドを適当な複素環式ボロン酸と反応させ、表２０に列挙される化合物を得た。
【化２７２】
2010522238.tif 000311
【０４６８】
【表２５】
2010522238.tif 000312
【０４６９】
中間体１８４：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７３】
2010522238.tif 000313
標記化合物を２つのバッチにて製造した。第１のバッチは次のように製造した：
０.５−２ｍＬのマイクロ波バイアル中の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に、５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７８ミリモル）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（３７.１ｍｇ、０.１５６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３２.３ｍｇ、０.２３４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４.５６ｍｇ、６.２３マイクロモル）を溶かした。反応物をBiotage Intiator Microwave（高吸収）中１００℃にて２０分間加熱した。該反応混合物をBohdan Miniblock反応管を介して濾過し、窒素流の下で濃縮することで溶媒を除去した。粗生成物をさらに後処理するために後記されるバッチと合わせた。
【０４７０】
第２のバッチを以下のように調製した：
０.５−２ｍＬマイクロ波バイアル中の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（１.５ｍｌ）
に、５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１５６ミリモル）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド（７４.２ｍｇ、０.３１１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６４.６ｍｇ、０.４６７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９.１２ｍｇ、０.０１２ミリモル）を溶かした。反応物をBiotage Intiator Microwave（高吸収）中１００℃にて２０分間加熱した。該反応混合物をBohdan Miniblock反応管を介して濾過した。上記したバッチの粗生成物をこの物質と合わせた。合したバッチをＨ２Ｏで、ついでＤＣＭで洗浄した。有機層を窒素流の下で濃縮し、４０ｍｇの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７.２（Ｍ＋Ｈ）； Ｒt＝０.７９分。
【０４７１】
実施例２５８：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−［５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルメチル）−３−チエニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７４】
2010522238.tif 000314
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−（５−ホルミル−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０７２ミリモル）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（７１.４ｍｇ、０.７２０ミリモル、１０当量）、酢酸（０.４μL、０.００７ミリモル、０.１当量）を５ｍＬ A−バイアル反応管中のDＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした。該混合物をVX−２５００ Multi−Tube Vortexerにて室温で一夜攪拌した。ついで、ＭP−トリアセトキシホウ水素化物（３０９ｍｇ、０.７２ミリモル、１０当量）を加え、該混合物をVX−２５００ Multi−Tube Vortexerにて再び室温で一夜攪拌した。反応混合物を反応管中のBohdan Miniblock上でポリプロピレンカートリッジ（１０ｍＬ管）を介して濾過し、ついで濃縮し、GilsonHPLCに付し水−アセトニトリルと０.１％ＴＦＡ緩衝剤とで精製した。所望の生成物フラクションを合わせ、Glas−Colエバポレーターで濃縮し、３.８ｍｇ（９.５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５００.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.７３分。
【０４７２】
実施例２５９：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７５】
2010522238.tif 000315
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）、フェニルボロン酸（１９.７１ｍｇ、０.１６２ミリモル、１.５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.８８ｍｇ、１０.７７マイクロモル、０.１当量）、炭酸カリウム（４４.７ｍｇ、０.３２３ミリモル、３当量）を、２−５ｍＬのBiotageマイクロ波反応管中の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中に希釈させた。混合物に窒素を５分間通気して該混合物を脱気し、ついで高吸収のマイクロ波にて１２０℃で１５分間加熱した。反応物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過し、濃縮し、トリフルオロ酢酸緩衝剤を用いてGilsonHPLCで精製した。所望の生成物のフラクションを合わせ、EZ２ Genevacエバポレーターにて濃縮し、３５.３ｍｇ（８４％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８９分。
【０４７３】
実施例２６０：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７６】
2010522238.tif 000316
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.１０８ミリモル）、２−チエニルボロン酸（２０.６８ｍｇ、０.１６２ミリモル、１.５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.８８ｍｇ、１０.７７マイクロモル、０.１当量）、炭酸カリウム（４４.７ｍｇ、０.３２３ミリモル、３当量）を２−５ｍＬのBiotageマイクロ波反応管の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に希釈させた。混合物に窒素を５分間通気することで該混合物を脱気し、ついで高吸収のマイクロ波にて１２０℃で１５分間加熱した。該反応物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過し、濃縮し、GilsonHPLCに付しトリフルオロ酢酸緩衝剤で精製した。所望の生成物のフラクションを合わせ、EZ２ Genevacエバポレーターにて濃縮し、３５.３ｍｇ（８２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４.７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.８６分。
【０４７４】
実施例２６１：
５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−チエニル｝−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７７】
2010522238.tif 000317
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０.３２３ミリモル）、（５−ホルミル−３−チエニル）ボロン酸（７６ｍｇ、０.４８５ミリモル、１.５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３.６５ｍｇ、０.０３２ミリモル、０.１当量）、炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０.９７０ミリモル、３当量）を２−５ｍＬのBiotageマイクロ波反応管の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中に希釈させた。混合物に窒素を５分間通気することで該混合物を脱気し、ついで高吸収のマイクロ波にて１２０℃で１５分間加熱した。該反応物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過し、濃縮した。ついで、ＴＨＦ中２Ｍ  ジメチルアミン溶液（５５３ｍｇ、１.２４２ミリモル、１０当量）、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６３ｍｇ、１.２４２ミリモル、１０当量）をDＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、GilsonHPLCに付しトリフルオロ酢酸緩衝剤で精製した。所望の生成物のフラクションを合わせ、EZ２ Genevacエバポレーターにて濃縮し、３５.３ｍｇ（８２.３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.５７分。
【０４７５】
実施例２６２：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−５−（３−チエニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７８】
2010522238.tif 000318
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.１０４ミリモル）、３−チエニルボロン酸（１９.９３ｍｇ、０.１５６ミリモル、１.５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.６０ｍｇ、１０.３８マイクロモル、０.１当量）、炭酸カリウム（４３.０ｍｇ、０.３１１ミリモル、３当量）を、２−５ｍＬのBiotageマイクロ波反応管の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中に希釈させた。混合物に窒素を５分間通気することで該混合物を脱気し、ついで高吸収のマイクロ波にて１２０℃で２０分間加熱した。該反応物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過し、濃縮し、GilsonHPLCに付してトリフルオロ酢酸緩衝剤で精製した。所望の生成物フラクションを合わせ、EZ２ Genevacエバポレーターにて濃縮し、２６.９ｍｇ（６３.４％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８８.９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９１分。
【０４７６】
実施例 ２６３：
３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド
【化２７９】
2010522238.tif 000319
５−ブロモ−３−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.１０４ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２１.７９ｍｇ、０.１５６ミリモル、１.５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.６０ｍｇ、１０.３８マイクロモル、０.１当量）、炭酸カリウム（４３.０ｍｇ、０.３１１ミリモル、３当量）を、２−５ｍＬのBiotageマイクロ波反応管の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中に希釈させた。混合物に窒素を５分間通気することで該混合物を脱気し、ついで高吸収のマイクロ波にて１２０℃で２０分間加熱した。該反応物をチオールSPEカートリッジ（Polymer Lab）を介して濾過し、濃縮し、GilsonHPLCに付してトリフルオロ酢酸緩衝剤で精製した。所望の生成物のフラクションを合わせ、EZ２ Genevacエバポレーターにて濃縮し、２１.７ｍｇ（４９.６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００.８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ  ０.９７分。
【０４７７】
生物学的データ
ＩＫＫ２アッセイ
組換えヒトＩＫＫβ（残基５−７４６）は、Ｃ末端ＧＳＴ標識融合タンパク質としてバキュロウイルスにて発現され、その活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて評価した。簡単には、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ含有の１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ  ｐＨ  ７．４および０．０１ｗ／ｖ％ＢＳＡ）に希釈されたＩＫＫ２（０．５ｎＭ−５ｎＭ最終）を、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１．７％最終）を含むウェルに添加した。総量６μｌのＧＳＴ−ＩカッパＢ基質（２５ｎＭ最終）／ＡＴＰ（１μＭ最終）の添加により反応を開始した。反応物を室温で３０分間インキュベートし、ついで、Ｗ−１０２４ユーロピウムキレート（Ｗａｌｌａｃ  ＯＹ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）で標識化された抗ホスホセリン−ＩＢ−３２／３６モノクローナル抗体１２Ｃ２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｖｅｒｌｙ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を含有し、５０ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する緩衝剤中の検出試薬（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．０１％ｗ／ｖＢＳＡ）（３μｌ）を添加して反応を停止させ、ＡＰＣ−標識化抗−ＧＳＴ抗体（Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を添加し、さらに反応物を室温で６０分間インキュベートした。ＧＳＴ−ＩＢのリン酸化度を、固有の６６５ｎｍのエネルギー転移シグナルの対照となるユーロピウムの６２０ｎｍシグナルに対する比として、ＢＭＧ  Ｒｕｂｙｓｔａｒプレートリーダー（BMG Labtech, Aylesbury, UK）を用いて測定した。
【０４７８】
結果
実施例１１、１４−１６、１８−１９、２５、５４、８０、１４３、２１２、２２３、２２６および２５３−２５８はＩＫＫ２に対する活性について試験しなかった。残りの実施例はＩＫＫ２に対する活性について試験し、これらの実施例はＩＫＫ２の阻害薬であることを見出した。これらｒの化合物は、ＩＫＫ２アッセイにて約５．０ないし約８．５のｐｌＣ５０を有した。
【０４７９】
単球アッセイ
ヒト単球刺激のサイトカイン産生におけるＩＫＫ−β阻害の効果を以下のように評価した：単球をフィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）勾配によりヘパリン処理した全血から単離し、つづいて、ＭＡＣＳ磁気細胞分離ビーズを用いてＣＤ１４＋細胞を精製した。ついで、単離された単球を、２時間ＲＰＭＩ１６４０  １０％ＦＢＳ（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｅｎｅｘａ  ＫＳ）における１ｘ１０６細胞／ｍＬで９６ウェル培養プレートに接着させた。０．１％ＤＭＳＯの最終ビヒクル濃度で刺激する３０分前に、試験化合物をウェルに添加した。単球を２００ｎｇ／ｍＬエンドトキシン（ＬＰＳ；Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０２６：Ｂ６）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．）の添加により活性化し、３７℃で２４時間インキュベートした。細胞不含上清を、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製マッチドペア（ｍａｔｃｈｅｄ  ｐａｉｒ）Ａｂｓを用いて、ＴＮＦ−αについてＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）（Perkin Elmer, Waltham, MA）により分析した。細胞の生存能力を、１０％トリパンブルー排除により測定した。
【０４８０】
結果
本発明の特定の実施例を単球アッセイにて試験した。実施例１−１９、２３−２６、２８−２９、３２−３５、３８、４７、５３、５６−５７、５９−６０、６５−６９、７１−７６、７８−８２、８４−８９、９１−９２、９４−９５、９７−１１１、１１３−１１６、１１８−１２３、１２６−１２９、１３１−１３２、１３６−１３９、１４３−１４４、１４８、１５２、１５４、１５７、１６０、１６３−１６４、１６６、１６８−１７５、１８１、１８３−１８５、１８７−１８８、１９０−１９１、１９６、２０３、２０５−２０７、２１２−２１４、２１８−２１９、２２５−２３０、２３２、２３４−２４１、２４４−２４７および２４９−２６１は、単球アッセイにて約６.０ないし約８.３のｐｌＣ５０を有することが見いだされた。
【０４８１】
実施例８３、１３０、１４０、１８９、１９４、１９７、２２４および２４８は単球アッセイにて６.０以下のｐｌＣ５０を有することが見いだされた。
実施例２０−２２、２７、３０−３１、３６−３７、３９−４６、４８−５２、５４−５５、６１−６４、７０、７７、９３、９６、１１２、１１７、１２４−１２５、１４１−１４２、１４５−１４７、１４９−１５１、１５３、１５５−１５６、１５８−１５９、１６１−１６２、１６５、１６７、１７６−１８０、１８２、１８６、１９２−１９３、１９５、１９８−２０２、２０４、２０８−２１１、２１５−２１７、２２０−２２２、２３１および２４２−２４３は、単球アッセイにて３００ｎＭで０−１００％阻害を示した。
【０４８２】
本発明の特定の実施例を以下のインビボアッセイにて試験した。
連鎖球菌性細胞壁誘発の関節炎の誘導および評価
ＳＣＷ−誘発性関節炎を、Esserら（Arthritis and Rheumatism、１９８５、２８（１２）：１４０２−１４１１）により以前に報告された方法と同様の方法に従って、６ないし８週齢の雄のＬｅｗｉｓラット（１２０−１４０ｇ）（Charles River、UＫ）にて誘発させた。ＳＣＷ調製物（１００ｐフラクション）をリン酸塩緩衝セイライン（ＰＢＳ）に懸濁させ、ストレプトコッカス・ピロゲネス（ＰＧ−ＰＳ）から由来のペプチドグリカン−多糖類含有の１０μｌの懸濁液を右足首関節に注射した。
【０４８３】
関節炎炎症の再活性化を、関節内注射（０日目と設定）の１８日後（±３日）に、２００μｇのＰＧ−ＰＳを静脈内注射することで誘発させた。これにより、ＰＧ−ＰＳを初めて注射した関節を含め、単関節関節炎がもたらされる。種々の時点でキャリパーを用いて足首の腫れを測定した。炎症反応を出発時点の足首の直径に対する各時点の直径の変化として表した。０日目から２日目に、インビトロデータおよびＤＭＰＫ特性に基づいて、化合物の有効な循環レベルを得ると推定される経路、頻度および用量にて処理剤を投与した。３日目、ＰＫおよび／またはバイオマーカー用に採血するために、最後の足首径の測定を行った後、最終の用量を投与する。
【０４８４】
マウスおよびラットにおけるエンドトキシン誘発のＴＮＦα産生
Charles River BreedingLaboratoriesからの雄のBalb/cマウスまたはLewisラットを化合物またはビヒクルで前処理した。所定の前処理時間の経過後、マウスに、セイライン中のＬＰＳ（エシェリヒア・コリ血清型０５５−Ｂ５、Sigma Chemical Ｃo.、ＳtＬouis、ＭＯからのlipopolysaccharide）７μｇ／マウスまたは３０μｇ／ラットを与えた。９０分後、マウスまたはラットをＣＯ２吸入で殺し、血液サンプルをヘパリン処理した採血管に吸引することで集め、氷上に保存した。血液サンプルを遠心分離に付し、ＴＮＦαレベルについてＥＬＩＳＡで分析するために血清を集めた。
【０４８５】
製造業者の説明書に従って、サンプルをＴＮＦαについて検定した。エライザキットをR&D Systems Inc.（Mouse TNFα Quantikine Kit Catalog# MTA00およびRat TNFα Quantikine Kit catalog# RTA00）より購入した。プレートリーダーおよびソフトウェアはMolecular Devicesによるものであった。
【０４８６】
ラットにおけるＬＰＳ吸入誘発性肺好中球増加症
ＬＰＳ投与の３０分前にラットに経口投与した。ラットを流入および流出口を含む修飾Rubbermaidボックスに入れた。１００μｇ／ｍｌのＬＰＳ（lipopolysaccharide、血清型０２６：Ｂ６、Sigma Chemical Co.）を含有する噴霧器を流入口に接続し、ＬＰＳを４．５ｍｌ／分の速度で２０分間ボックス内に送り出した。ＬＰＳ攻撃の後、ラットを各々のケージに戻した。４時間経過後、Fatal Plus（１ｍｌ／ラット、腹腔内）を用いてラットを殺した。ＤＭＰＫ化合物分析用に頸動脈を介して最後の出血を採取した。１４ゲージの金属カニューレを気管に設置し、５ｍｌのダルベコＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウム不含）で肺を５回洗浄した。
【０４８７】
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付した。上澄を捨て、細胞ペレットを５ｍｌのＰＢＳに再び懸濁させた。サイトスピン（Shandon）上、３００ｒｐｍで５分間、示差細胞計数用にスライドを作製し、ついでDiff−Quick溶液で染色した。全体の細胞計数を血球計およびTuerkes染色用溶液を用いて行った。
【０４８８】
単核細胞、好中球および好酸球の総計は、示差パーセントと細胞型の総数を掛けることで決定した。各化合物は好中球の％阻害として報告された。
【国際調査報告】
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2010522238.tif 000328