(57)【要約】【化１】2010525020.tif 000039  本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物に関し、式中、−複素環は２個の二重結合を含んでなり、それらは破線（−−−）により示されるいくつかの位置に存在することができ；−複素環は２個のヘテロ原子を含有し、−ＷはＮ又はＮＨであり；−ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨであり、ここでＹがＯである場合、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ、Ｏ又はＳであり；そしてＹがＣＨ又はＮＨである場合、Ｘ１及びＸ２の１つはＣＨ又はＮであり、他は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ又はＳであり；−Ｒ１は構造（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれ：−Ｒ２は、場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；あるいは−Ｒ２は式（Ｉａ）を有する基のＺａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、ここでＸ１がＣＨ又はＮである場合、Ｘ１ａはＣＨ又はＮであり、且つＸ２ａはＣ−Ｚａ−であるか、あるいはＸ１がＣ−Ｚ−Ｒ２である場合、Ｘ１ａはＣ−Ｚａ−であり、且つＸ２ａはＣＨ又はＮであり；そして記号Ｗａ、Ｙａ及びＺａならびに置換基Ｒ１ａは前に記号Ｗ、Ｙ及びＺならびに置換基Ｒ１に関して定義したと同じ意味を有し、且つ独立して選ばれず、記号Ｗａ、Ｙａ及びＺａならびに置換基Ｒ１ａのそれぞれは、式（Ｉ）の構造の他の部分中の記号Ｗ、Ｙ及びＺならびに置換基Ｒ１とそれぞれ同じ記号及び置換基を示し；−Ｒ３は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる。本発明の化合物はムスカリン性受容体に親和性を有し、ムスカリン性受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防において使用することができる。【選択図】  なし
2010525020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010525020.tif 000033
［式中、
−複素環は２個の二重結合を含んでなり、それらは破線（−−−）により示されるいくつかの位置に存在することができ；
−複素環は２個のヘテロ原子を含有し、
−ＷはＮ又はＮＨであり；
−ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨであり、ここで
ＹがＯである場合、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ、Ｏ又はＳであり；そして
ＹがＣＨ又はＮＨである場合、Ｘ１及びＸ２の１つはＣＨ又はＮであり、他は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ又はＳであり；
−Ｒ１は構造（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれ：
【化２】
2010525020.tif 000034
−Ｒ２は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；
あるいは
−Ｒ２は式（Ｉａ）
【化３】
2010525020.tif 000035
を有する基のＺａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ１がＣＨ又はＮである場合、Ｘ１ａはＣＨ又はＮであり、且つＸ２ａはＣ−Ｚａ
−であるか、あるいは
Ｘ１がＣ−Ｚ−Ｒ２である場合、Ｘ１ａはＣ−Ｚａ−であり、且つＸ２ａはＣＨ又はＮであり；そして
記号Ｗａ、Ｙａ及びＺａならびに置換基Ｒ１ａは記号Ｗ、Ｙ及びＺならびに置換基Ｒ１に関して前に定義したと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｗａ、Ｙａ及びＺａならびに置換基Ｒ１ａのそれぞれは、式（Ｉ）の構造の他の部分中の記号Ｗ、Ｙ及びＺならびに置換基Ｒ１とそれぞれ同じ記号及び置換基を示し；
−Ｒ３は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
Ｒ２が場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が場合により１個もしくはそれより多いハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルから選ばれる請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が場合により（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル又はフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニルは場合によりハロゲンで置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が構造（ａ）を有する請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
ＷがＮであり、且つＹがＮＨである請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２が残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、且つＺがＯ又はＳである請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２である請求項８の化合物。
【請求項１０】
ＺがＳである請求項９の化合物。
【請求項１１】
ＹがＯであり、且つＺがＯ又はＳである請求項１〜６のいずれか１つの化合物。
【請求項１２】
ＺがＳである請求項９の化合物。
【請求項１３】
３−（４−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（５−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ベンジルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブチルアミド、
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
ブチル−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン、
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−アリルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルファニル］−プロピオニトリル、
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブテ−３−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−オクテ−１−エニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチ−１−イニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキセ−１−エニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチ−１−イニル−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
エンド−６−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ノニ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
３−［４−（５−シクロヘキシル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
ビス−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−スルファニルエチル］−メタン、
３−［４−（５−フェニル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（３−フェニル−アリルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２
．２．２］オクタン、
３−［４−ペンテ−４−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（２−エトキシ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ペンテ−４−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
エンド−６−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（４−フェネチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（５−ヘキシルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（５−ペンチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン及び
エンド−６−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項１４】
治療における使用のための請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
ムスカリン性受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項１７】
ムスカリン性受容体がＭ１及び／又はＭ４である請求項１６の使用。
【請求項１８】
疾患及び状態が認知障害及び精神病性障害である請求項１６又は１７の使用。
【請求項１９】
式（ＩＩ）
【化４】
2010525020.tif 000036
［式中、
−複素環は２個の二重結合を含んでなり、それらは破線（−−−）により示されるいくつかの位置に存在することができ；
−複素環は２個のヘテロ原子を含んでなり、
−Ｗ＊はＮ、ＮＨ又はＮ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；
−Ｙ＊はＣＨ、Ｏ、Ｎ又はＮＲ４であり、ここでＲ４はＨ、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＳＯ２フェニルから選ばれ；ここで
Ｙ＊がＯである場合、Ｘ１＊はＣＨであり、且つＸ２＊は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ、Ｏ又はＳであり；そして
Ｙ＊がＣＨ又はＮＨである場合、Ｘ１＊及びＸ２＊の１つはＣＨ又はＮであり、他は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ又はＳであり；
−Ｒ２＊は場合により独立して１個もしくはそれより多い：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ又はフェニルチオで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；
あるいは
−Ｒ２＊は式（ＩＩａ）
【化５】
2010525020.tif 000037
を有する基のＺ＊ａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ１＊がＣＨ又はＮである場合、Ｘ１＊ａはＣＨ又はＮであり、且つＸ２＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であるか、あるいは
Ｘ１＊がＣ−Ｚ＊−Ｒ２＊である場合、Ｘ１＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であり、且つＸ２＊ａはＣＨ又はＮであり；そして
記号Ｗ＊ａ、Ｙ＊ａ及びＺ＊ａは記号Ｗ＊、Ｙ＊及びＺ＊に関して前に定義したと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｗ＊ａ、Ｙ＊ａ及びＺ＊ａのそれぞれは式（ＩＩ）の構造の他の部分中の記号Ｗ＊、Ｙ＊及びＺ＊とそれぞれ同じ記号を示し；
−Ｒ３＊は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）
【化６】
2010525020.tif 000038
［式中、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＢｒであるか、あるいは
Ｒ５は−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ６はＢｒ又は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である］
の複素環式化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ムスカリン性受容体への親和性を有する新規な複素環式化合物、該化合物を含有する製薬学的組成物ならびにムスカリン性受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防用の薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ムスカリン性コリン作用性受容体は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介する。ムスカリン性受容体は、ムスカリン性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４及びＭ５受容体と示される５つの明確なサブタイプを含んでなる。それぞれのサブタイプは、中枢及び末梢神経系における独特の分布を有する。Ｍ１受容体は主に大脳皮質中で発現され、より高度な認知機能の制御に含まれると思われる；Ｍ２受容体は、心臓において見出される主要なサブタイプであり、心拍数の制御に含まれる；Ｍ３受容体は多くの末梢組織中で広く発現され、胃腸及び尿路刺激ならびに発汗及び唾液分泌に含まれると思われる；Ｍ４受容体は脳中に存在し、歩行（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）及び抗精神病効果に含まれ得る；Ｍ５受容体は脳中に位置し、化合物付加（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）及び精神分裂病のような精神病状態に含まれ得る。ムスカリン性受容体サブタイプのそれぞれに帰せられる重要な生理学的役割の観点から、選択的作動性又は拮抗性を示す新規な化合物を作るために、広範囲の努力が成されてきた（例えば特許文献１；特許文献２；非特許文献１；非特許文献２；特許文献３；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照されたい）。
【０００３】
Ｍ１／Ｍ４選択的（ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）ムスカリン性受容体アゴニストの周知の例はチアジアゾール化合物キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）であり、それは前臨床研究において望ましい側面を有するが、臨床研究において好ましくない副作用を示し（例えば非特許文献７による総説及び特許文献４を参照されたい）、それはＭ２受容体が媒介する活性（例えば心拍数効果）に関連するようである。さらにキサノメリンは、比較的低い（試験管内）代謝安定性を有する。キサノメリン関連化合物がさらに特許文献３に開示されている。しかしながら、代表的な化合物は好ましくない副作用を示し、それはＭ２及びＭ３受容体が媒介する活性（例えばそれぞれ心拍数効果及び唾液分泌）に関連するようである。
【０００４】
選択的Ｍ１／Ｍ４分布を有する治療薬の開発のためのさらなる研究が続いているが、これはまだ成功に満ちた候補を生じていない。従って、所望の性質を有する新規な選択的化合物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許第０２９６７２１号明細書
【特許文献２】欧州特許第０３１６７１８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５２７，８１３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，３７６，６６８号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２２，１９９２年，２２７４−２２８３
【非特許文献２】Ｗａｒｄ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２２，１９９２年，４０１１−４０１９
【非特許文献３】Ｚｌｏｔｏｓ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，１９９９年，１０２９−１０５３
【非特許文献４】Ｐｌａｔｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４，１９９６年，２２７−２３７
【非特許文献５】Ｐｌａｔｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８，２０００年，４４９−４５４
【非特許文献６】Ｄｅｌ  Ｇｕｉｄｉｃｅ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．著，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３６，２００３年，１４３−１５４
【非特許文献７】Ｅｇｌｅｎ，Ｒ．Ｍ．著，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，２００５年，ｐ．１０５−１３６
【発明の概要】
【０００７】
発明の記述
今回、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2010525020.tif 000003
【０００９】
［式中、
−複素環は２個の二重結合を含んでなり、それらは破線（−−−）により示されるいくつかの位置に存在することができ；
−複素環は２個のヘテロ原子を含有し、
−ＷはＮ又はＮＨであり；
−ＹはＣＨ、Ｏ又はＮＨであり、ここで
ＹがＯである場合、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ、Ｏ又はＳであり；そして
ＹがＣＨ又はＮＨである場合、Ｘ１及びＸ２の１つはＣＨ又はＮであり、他は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ又はＳであり；
−Ｒ１は構造（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれ：
【００１０】
【化２】
2010525020.tif 000004
【００１１】
−Ｒ２は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；
あるいは
−Ｒ２は式（Ｉａ）
【００１２】
【化３】
2010525020.tif 000005
【００１３】
を有する基のＺａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ１がＣＨ又はＮである場合、Ｘ１ａはＣＨ又はＮであり、且つＸ２ａはＣ−Ｚａ−であるか、あるいは
Ｘ１がＣ−Ｚ−Ｒ２である場合、Ｘ１ａはＣ−Ｚａ−であり、且つＸ２ａはＣＨ又はＮであり；そして
記号Ｗａ、Ｙａ及びＺａならびに置換基Ｒ１ａは記号Ｗ、Ｙ及びＺならびに置換基Ｒ１に関して前に定義したと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｗａ、Ｙａ及びＺａならびに置換基Ｒ１ａのそれぞれは、式（Ｉ）の構造の他の部分中の記号Ｗ、Ｙ及びＺならびに置換基Ｒ１とそれぞれ同じ記号及び置換基を示し；
−Ｒ３は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物が、ムスカリン性受容体、特にＭ１及び／又はＭ４受容体への親和性を示し、ムスカリン性受容体調節性、特に（部分的に）作動性を有することが見出された。さらに本発明の化合物は、先行技術の化合物キサノメリンより高い（試験管内）代謝安定性を示す。
【００１４】
本発明の化合物は、ムスカリン性受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減及び予防のために有用である。好ましい化合物はＭ１及びＭ４受容体アゴニストであり、ムスカリン性Ｍ１／Ｍ４が媒介する疾患及び状態、例えばこれらに限られないがアルツハイマー病、認知障害、シェーグレン病、精神分裂病及び抗侵害受容の処置において用いられ得る。特に認知障害及び精神病性障害の処置、軽減又は予防のために本発明の化合物を用いることができる。
【００１５】
本発明の１つの態様において、化合物は、Ｒ２が場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる式（Ｉ）を有する。好ましくは、Ｒ２は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる。特に好ましいのは、Ｒ２が場合により１個もしくはそれより多いハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルから選ばれる式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
さらに、本発明の１つの態様において、Ｒ３は場合により（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル又はフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニルは場合によりハロゲンで置換されていることができる。
【００１７】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は構造（ａ）又は（ｂ）、特に（ａ）を有する。
【００１８】
別の態様において、化合物は、特にＸ１がＣＨであり、Ｘ２が残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、且つＺがＯ又はＳであり、そして好ましくはＸ２が残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２である場合、ＷがＮであり、且つＹがＮＨである式（Ｉ）を有する。Ｚは好ましくはＳである。
【００１９】
さらに別の態様において、ＹはＯであり、ＺはＯ又はＳであり、そして好ましくは、ＺはＳである。
【００２０】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。好ましいのは、フルオロである。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルという用語は、１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、オクチルを意味する。特に残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２中で、ＺがＯ又はＳである場合、非置換ｎ−ペンチルは好ましいアルキル基である。好ましい置換Ｒ２アルキル基は、ＺがＯ又はＳである場合、エトキシエチルであり、そして
ＺがＳである場合、−（ＣＨ２）３ＣＦ３である。
【００２２】
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシという用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、ここでアルキル部分は上記で定義した通りである。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオという用語は類似の意味を有する。（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシという用語は、アルコキシ部分が自身もまた（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。
【００２３】
（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルという用語は、２〜８個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状アルケニル基を意味し、ここで二重結合は基の種々の部分に存在することができ、例えばビニル、アリル、ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｓｅｃ−ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルなどを意味する。残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２において、ＺがＯ又はＳである場合、好ましいアルケニル基は４−ペンテニルであり、好ましい置換アルケニル基は４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルである。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシという用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルケニルオキシ基を意味し、ここでアルケニル部分は上記で定義した通りである。（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオという用語は、類似の意味を有する。
【００２５】
（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルという用語は、２〜８個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは非分枝鎖状アルキニル基を意味し、ここで三重結合は基の種々の部分に存在することができ、例えばエチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを意味する。
【００２６】
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルという用語は、５〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基、かくしてシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。
【００２７】
Ｒ２の定義における５−員不飽和複素環という用語は、５個の原子を有し、その中で少なくとも１個の原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれるヘテロ原子であり、他の原子が炭素原子である複素環を意味し、ここで複素環はさらに少なくとも１個の二重結合を含有する。例はフラニル及びピロリル基である。
【００２８】
置換基に言及して、「独立して」という用語は、置換基が互いに同一又は異なることができることを意味する。
【００２９】
当該技術分野において利用可能な方法により、及び本明細書の実験部分に例示されている通りに、本発明の化合物を適切に製造することができる。本発明の化合物の製造のためのいくつかの新規且つ有用な中間体が見出された。
【００３０】
かくして、本発明の別の態様は、式（ＩＩ）
【００３１】
【化４】
2010525020.tif 000006
【００３２】
［式中、
−複素環は２個の二重結合を含んでなり、それらは破線（−−−）により示されるいくつかの位置に存在することができ；
−複素環は２個のヘテロ原子を含んでなり、
−Ｗ＊はＮ、ＮＨ又はＮ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；
−Ｙ＊はＣＨ、Ｏ、Ｎ又はＮＲ４であり、ここでＲ４はＨ、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＳＯ２フェニルから選ばれ；ここで
Ｙ＊がＯである場合、Ｘ１＊はＣＨであり、且つＸ２＊は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ、Ｏ又はＳであり；そして
Ｙ＊がＣＨ又はＮＨである場合、Ｘ１＊及びＸ２＊の１つはＣＨ又はＮであり、他は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ又はＳであり；
−Ｒ２＊は場合により独立して１個もしくはそれより多い：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ又はフェニルチオで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；
あるいは
−Ｒ２＊は式（ＩＩａ）
【００３３】
【化５】
2010525020.tif 000007
【００３４】
を有する基のＺ＊ａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ１＊がＣＨ又はＮである場合、Ｘ１＊ａはＣＨ又はＮであり、且つＸ２＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であるか、あるいは
Ｘ１＊がＣ−Ｚ＊−Ｒ２＊である場合、Ｘ１＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であり、且つＸ２＊ａはＣＨ又はＮであり；そして
記号Ｗ＊ａ、Ｙ＊ａ及びＺ＊ａは記号Ｗ＊、Ｙ＊及びＺ＊に関して前に定義したと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｗ＊ａ、Ｙ＊ａ及びＺ＊ａのそれぞれは式（ＩＩ）の構造の他の部分中の記号Ｗ＊、Ｙ＊及びＺ＊とそれぞれ同じ記号を示し；
−Ｒ３＊は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物であり、その化合物は、Ｒ１が構造（ａ）を有する式（Ｉ）の化合物の製造において有用である。式（ＩＩ）の化合物における好ましい置換パターンは、式（Ｉ）の化合物の好ましい置換パターンに対応する。
【００３５】
式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化６】
2010525020.tif 000008
【００３７】
［式中、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はＢｒであるか、
あるいはＲ５は−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ６はＢｒ又は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である］の複素環式化合物も本発明の態様であり、その化合物は、Ｒ１が構造（ａ）を有する式（Ｉ）の化合物の製造において有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得、かくしてラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在し得る。そのような不斉中心のそれぞれは独立して２つの光学異性体を生じ、混合物における、ならびに純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を包含するものとする。これらのジアステレオマーの独立した合成あるいはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な修正により、当該技術分野において既知の通りに行なわれ得る。それらの絶対立体化学を、必要なら既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学により決定することができる。所望なら、化合物のラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単離することができる。当該技術分野において周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により、個々のジアステレオマーを分離することにより、分離を行なうことができる。
【００３９】
混合物は多形相として存在し得、従ってそれは本発明内に含まれることが意図されている。さらに、化合物は水と（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成する
ことができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４０】
ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体−標識された式（Ｉ）の化合物を含む、同位体−標識された式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩も、本発明の範囲内に含まれる。受容体結合又は代謝研究に適した［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−又は他の同位体濃縮原子を用いて標識された式（Ｉ）の化合物に、同じことが当てはまる。
【００４１】
「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなくして人間及び下級動物（ｌｏｗｅｒ  ａｎｉｍａｌｓ）の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／危険比と釣り合った（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｔｅ）塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離及び精製する時にその場で、あるいはそれらを無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む製薬学的に許容され得る無−毒性の塩基又は酸と反応させることにより別に、製造することができる。
【００４２】
本発明の化合物を、経腸的又は非経口的に投与することができる。これらの化合物及びその組成物の正確な投薬量及び管理は、化合物それ自体の生物学的活性、患者の年令、体重及び性別、薬剤が投与される個々の患者の必要性、苦痛もしくは必要性の程度ならびに医療実施者の判断に依存するであろう。一般に非経口的投与は、より吸着（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）に依存性である他の投与方法より低い投薬量を必要とする。しかしながら、人間への投薬量は、好ましくは体重のｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．０１〜１ｍｇである。一般に、経腸的及び非経口的投薬量は、１日に０．１〜１，０００ｍｇの合計活性成分の範囲内であろう。本発明の化合物を用いて製造される薬剤を、治療における補助薬（ａｄｊｕｖａｎｔ）として用いることもできる。そのような場合、薬剤を、そのような疾患状態の処置において有用な他の化合物との組み合わせ処置において投与する。少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の他の薬理学的に活性な物質を含んでなる製薬学的組み合わせ調製剤も、これに関して考慮される。
【００４３】
例えば標準的な参照文献、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５年，特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｉｎｇを参照されたい）中に記載されている製薬学的に適した助剤と混合して、化合物を固体の投薬単位、例えば丸薬又は錠剤に圧縮することができるか、あるいはカプセル又は座薬に加工することができる。製薬学的に適した液体により、化合物を溶液、懸濁剤又は乳剤の形態で適用することもできる。
【００４４】
投薬単位、例えば錠剤の製造のために、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤などのような通常の添加剤の使用が意図されている。一般に、活性化合物の機能を妨げないいずれの製薬学的に適した添加剤も用いることができる。
【００４５】
本発明の化合物を一緒に投与することができる適した担体には、例えば適量で用いられるラクトース、デンプン、セルロース誘導体などあるいはそれらの混合物が含まれる。静脈内投与のための組成物は、例えば無菌の等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液であることができる。必要な場合に、静脈内用組成物は、例えば可溶化剤、安定剤及び／又は注入の部位における痛みを軽減するための局所麻酔薬を含むことができる。
【００４６】
本発明の製薬学的組成物をいずれの投与経路用に調製することもでき、それは少なくと
も１種の本発明の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩をいずれかの製薬学的に適した成分、賦形剤、担体、助剤又はビヒクルと一緒に含んでなる。
【００４７】
「製薬学的に適した」により、担体、希釈剤又は賦形剤は調剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００４８】
本発明の１つの態様において、１種もしくはそれより多い本発明の製薬学的組成物が充填された１個もしくはそれより多い容器を含んでなる製薬学的パック又はキットを提供する。使用のための指示又は製薬学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された書式における告知（ｎｏｔｉｃｅ）のような種々の説明書（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）がそのような容器に伴っていることができ、その告知は、人間への投与又は獣医学的投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を反映する。
【００４９】
他に規定しなければ、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が関連する技術分野における通常の熟練者により通常理解されると同じ意味を有する。本発明の実施又は試験において、本明細書に記載される方法及び材料と類似もしくは同等の方法及び材料を用いることができるが、適した方法及び材料は本文書に記載される。本明細書で言及されるすべての公開文献、特許出願、特許及び他の引用文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配するであろう。
【００５０】
以下の実施例は、さらに本発明をもっと詳細に例示することのみを意図しており、従ってこれらの実施例はいかようにも本発明の範囲を束縛又は制限するとみなされない。
【実施例】
【００５１】
§１．材料及び方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ，ＡＰＴ）は、他にことわらなければＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ，１３Ｃ：１００ＭＨｚ）を用いて３００Ｋにおいて、同じ溶媒中で決定された。１９Ｆ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ実験は、１１．７４  Ｔ（１Ｈの場合には４９９．９ＭＨｚ；１３Ｃの場合には１２５．７ＭＨｚ；１９Ｆの場合には５０．７ＭＨｚ，４７０．４ＭＨｚ）で運転されるＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００分光計上で、５ｍｍのＳＷプローブを用いて行なわれた。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄから得たジューテリウム化クロロホルム又はジクロロメタン中でスペクトルを決定した。テトラメチルシラン（１Ｈ，１３Ｃ）又はＣＣｌ３Ｆ（１９Ｆ）から下方磁場へのｐｐｍで化学シフト（δ）を示す。カップリング定数ＪをＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形を記号「ｑ」（四重項）、「ｄｑ」（二重四重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ））、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重三重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（ブロード一重項）及び「ｍ」（多重項）で示す。試料を１滴のＤ２Ｏと混合した後に、ＮＨ及びＯＨシグナルを同定した。
【００５２】
フラッシュクロマトグラフィーは、指示される溶離剤及びシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍ又はＭｅｒｃｋシリカゲル  ６０：０．０４０−０．０６３ｍｍのいずれか）を用いる精製を指す。
【００５３】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル  ６０（０．０６３−０．２００ｍｍ，Ｍｅｒｃｋ）を用いて行なわれた。
【００５４】
融点は、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置上で記録された。
【００５５】
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ−２機器上で、データの取得及び再構築のためにＭａｓｓＬｙｎｘアプリケーションソフトウェアを用いて記録された。準分子イオン（ｑｕａｓｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｏｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量測定を行なった。Ｆａｓｔ  Ａｔｏｍ  Ｂｏｍｂａｒｄｅｍｅｎｔ（ＦＡＢ）を用いるＪＥＯＬ  ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ  １０２  Ａ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて、精密な質量測定を行なった。高分解能ＦＡＢ質量分析のために１０，０００の分解能（１０％バレーデフィニション（ｖａｌｌｅｙ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ））を用いた。
【００５６】
水分に敏感な化合物又は条件を含むすべての反応は、無水窒素雰囲気下で行なわれた。
【００５７】
シリカがコーティングされたプラスチックシート（Ｍｅｒｃｋ  予備コーティングされたシリカゲル  ６０  Ｆ２５４）上で、指示される溶離剤を用いる薄−層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の使用により、反応を監視した。ＵＶ光（２５４ｎｍ）又はＩ２によりスポットを視覚化した。
【００５８】
吸光係数は、ＨＰ  ８４５３  ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて決定された。
【００５９】
分析的高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８カラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，粒度  ３ｍｍ；４．６ｍｍ  ５０ｍｍ）上で、以下の溶離勾配を用いて行なわれた：２．０ｍｌ  分−１における、０．０４％ＨＣＯ２Ｈを含有するＣＨ３ＣＮの５％水溶液から９５％水溶液への５分に及ぶ直線状勾配、次いで２分間の０．０４％ＨＣＯ２Ｈを含有するＣＨ３ＣＮの９５％水溶液。生成物は、λ＝２５４ｎｍにおいて検出された。
【００６０】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ），方法Ａ
ＬＣ−ＭＳ系は、２つのＰｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプから成る。ポンプは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結された５０μｌのティーミキサーにより互いに連結される。方法は以下の通りである：
ステップ      合計時間      流量（ｕｌ／分）    Ａ（％）    Ｂ（％）
０            ０            ２０００            ９５        ５
１            １．８        ２０００            ０          １００
２            ２．５        ２０００            ０          １００
３            ２．７        ２０００            ９５        ５
４            ３．０        ２０００            ９５        ５
Ａ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨ及び１０ミリモルＮＨ４ＨＣＯＯを含む１００％水  ｐＨ＝＋／−  ３
Ｂ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨを含む１００％ＡＣＮ
【００６１】
オートサンプラーは、２μｌの注入ループを有する。オートサンプラーは、３μｍの粒子を含むＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｃｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結される。カラムは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  シリーズ  ２００カラムオーブン中で４０℃において温度調節される。カラムは、２．７μｌのフローセルを有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  シリーズ  ２００  ＵＶメーターに連結される。波長は２５４ｎｍに設定される。ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に連結される。質量分析計は以下のパラメーターを有する：
走査範囲：１５０−９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：正；走査様式：分布（ｐｒｏｆｉｌｅ）；分解能（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）  Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；走査当たりの時間：０．５００秒；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０
ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５及びＥＰ：１０。
光散乱検出器をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結する。光散乱検出器は、５０℃及び３バールのＮ２において運転されるＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５である。
【００６２】
系全体は、Ｇ３  ｐｏｗｅｒｍａｃにより制御される。
【００６３】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ），方法Ｂ
ＬＣ−ＭＳ系は、以下の部品から成るＡｇｉｌｅｎｔ  シリーズ  １１００系から成る：
−Ｇ１３７９Ａ  脱ガス器
−Ｇ１３１２Ａ  バイナリーポンプ
ポンプはＧ１３１３Ａ  ＡＬＳオートサンプラーに連結される。
方法は以下の通りである：
ステップ    合計時間        流量            Ａ（％）    Ｂ（％）
（分）          （ｍｌ／分）
０          ０              １．０            ２        ９８
１          １０．５        １．０          ９８          ２
２          １８．０        １．０          ９８          ２
３          １８．１        １．０            ２        ９８
４          ２４．０        １．０            ２        ９８
Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル又は１０ｍＭ  ＮＨ３を含むアセトニトリル
Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水又は１０ｍＭ  ＮＨ３を含む水
【００６４】
オートサンプラーは、３．５μｍの粒子を含むＺｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム  １５０ｘ４．６ｍｍに連結される。
【００６５】
カラムは、Ｇ１３１６Ａ  Ｃｏｌｃｏｍｍカラムオーブン中で３５℃において温度調節される。
【００６６】
カラムは、Ｇ１３１５Ｂ  ＤＡＤダイオードアレー検出器に連結される。波長領域は２２０−３２０ｎｍに設定される。ＵＶメーターは、エレクトロンスプレー様式で運転されるＧ１９４６Ｄ  ＭＳＤ質量分析計に連結される。
【００６７】
質量分析計は以下のパラメーターを有する：
走査範囲：                                  １００−８００ａｍｕ
極性：                                      正及び負
様式：                                      走査
ステップサイズ：                            ０．２０
サイクル時間：                              １．０４秒
％サイクル時間：                            ５０％
乾燥ガス：                                  窒素
ガス流量：                                  １０リットル／分
ガス温度：                                  ３００℃
ネブライザー圧（Ｎｅｂ．Ｐｒｅｓｓ）：      ３０ｐｓｉ
毛管電圧（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  Ｖｏｌｔ．）：３０００Ｖ
【００６８】
Ａｌｌｔｅｃｈ  ＥＬＳＤ  ２０００検出器を、ＭＳＤと平行に連結する。ＤＡＤの後に流れを分ける。
【００６９】
ＥＬＳＤは以下のパラメーターを有する：
乾燥ガス：                                  窒素
ガス流量：                                  １．５リットル／分
ドリフト管（ｄｒｉｆｔ  ｔｕｂｅ）温度：    ３９℃
衝撃子：                                    オン
【００７０】
§２．略語
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ        ｔ−ブタノール
ｄｂａ              ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ｇ                  グラム
ｈ                  時間
Ｍｅ                メチル
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｇ                ミリグラム
ｍｉｎ              分
ｍｌ                ミリリットル
ｍ．ｐ．            融点ｃ．ｑ．融解範囲
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ              Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＥ                石油エーテル（４０−６５ｏＣ）
Ｒｔ                保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＳＥＭ−Ｃｌ        （２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン
ＴＢＡＦ            テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【００７１】
§３．合成の一般的な側面
式Ｉに示される本発明の化合物の製造のための種々の合成経路が記載されており、容易に入手可能な出発材料から容易に製造される。ピラゾール、イミダゾール及びイソオキサゾールについてのより一般的な情報、例えば：Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｔｈｏｒｎｅｓ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）Ｌｔｄ．，Ｃｈｅｌｔｅｎｈａｍ，１９９８年を参照されたい。有機合成における保護基の付加及び続く除去についてのさらなる情報は：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９年において見出され得る。
【００７２】
特定の方法の選択は、用いられる試薬との官能基の適合性、保護基、触媒、活性化試薬及びカップリング試薬の使用の可能性ならびに製造されている最終的な化合物中に存在す
る究極的な構造的特徴のような因子に依存する。
【００７３】
一般的な方法の１つの例（スキーム１）において、ニコチノイルクロリド塩酸塩（１）を、塩基の存在下でＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド（２）に転換し、ヘキシル−リチウムと反応させて（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１９９２年，２３９２−２４０６）１−ピリジン−３−イル−ヘプタン−１−オン（３）を生ずる。
【００７４】
化合物３の穏やかなα−メチレン化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，２００６年，２５３８−２５４１）は、２−メチレン−１−ピリジン−３−イル−ヘプタン−１−オン（４）を与え、それをヒドラジンと反応させて（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９年，３２０−３２１）、１−（４−ペンチル−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−エタノン（５）を与えた。２−ピラゾリンのピラゾールへの酸化は、当該技術分野における熟練者に周知の方法を用いて行なわれ得る。特定的条件は：ジクロロエタン中の活性化ＭｎＯ２（欧州特許第００９４５５５号明細書）であり、化合物６を与え、それを塩基性条件下で脱保護して化合物７を与える。３−（４−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｅ）（９）は化合物８から、ＣＨ３Ｉを用いてピリジン部分を第４級化し、ＮａＢＨ４を用いて対応するピリジニウム塩を還元することにより得られた（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３６，２００３年，１４３−１５４）。
【００７５】
【化７】
2010525020.tif 000009
【００７６】
一般的な方法の別の例（スキーム２）において、容易に入手可能なピリジン−３−イル−酢酸（１０）をＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体（１２）に転換し、それをＢｕＬｉと反応させて１−ピリジン−３−イル−へキサン−２−オン（１３）を与える。１３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール処理はエナミン（１４）を与え、それをピラゾール（１５）に転換する。３−（４−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（１６）の合成は、スキーム１中
に示した２段階順列（ｔｗｏ  ｓｔｅｐ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に従ってスキーム２に示される。
【００７７】
【化８】
2010525020.tif 000010
【００７８】
一般的な方法のさらに別の例（スキーム３）において、３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（２０Ａ）又はそのヨード類似体（２０Ｂ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４，１９９６年，２２７−２３７）を、一般式Ｉの化合物の合成のための前駆体として用いる。ピラゾール−ＮＨ脱プロトン化及び臭素−リチウム交換（２，１当量．ｎ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃，２時間）によりマルチグラムスケール（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ｓｃａｌｅ）で製造される２０Ａのジ−リチオ誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，２０００年，２３１７−２３３５）を、ジスルフィド（例えばメチルジスルファニルメタン）を用いて捕獲し、３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン２１Ａを与え、それをスキーム１に示した２段階順列に従って１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体２２Ａに転換する。
【００７９】
この方法に記載される合成法で用いられる芳香系のオルト位におけるアニオンの形成は、オルト指向性金属化（Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｏｒｔｈｏ  Ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ）（ＤＯＭ）として既知の一般的な合成戦略に従って行なわれる。この領域内で、指向性金属化基（Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔａｌａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐｓ）（ＤＭＧ’ｓ）として既知の複数の官能基が、この目的のために調べられた。
【００８０】
３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（２３）のＮ１−位における指向性金属化基（ＤＭＧ）としてのジメチルスルホンアミド基は、５−位のリチウム化及びそれによりその官能基化を可能にする（Ｃｈｅｍ，Ｂｅｒ．，１２４，１９９１年，１６３９−１６５０）。α−金属化によりマルチグラムスケールで製造される（１，０当量，ｔ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃，１時間）２３の５−リチオ誘導体を、ジスルフィド（例えば１−ブチルジスルファニルブタン）を用いて捕獲し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，１９９９年，５３６６−５３７０）、５−ブチルスルファニル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド２４を与え、それを脱
保護し（２５）、そしてスキーム１に示した２段階順列に従って１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体２６に転換した。
【００８１】
【化９】
2010525020.tif 000011
【００８２】
式Ｉにおいて示される本発明の化合物の製造のための別の合成経路をスキーム４に記載する。保護基としての２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル基（ＳＥＭ）の導入（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９，１９９８年，５１７１−５１７４）は、化合物２７Ａと２７Ｂの混合物を与えた。続く臭素−リチウム交換（（１，１当量．ｎ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃，１時間）及びこの２７Ａ／Ｂの４−リチオ誘導体とＳ８との反応は、中間体３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチリシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−チオールのリチウムアリールチオレート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，２００４年，３２３６−３２３９）を生成する。この中間体を、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンを用いて捕獲し、２８Ａと２８Ｂの混合物を与えた。続くＳＥＭ保護基の除去は、所望の３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン２１Ｂを生じ、それをスキーム１に示した２段階順列に従って１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体２２Ｂに転換した。
【００８３】
【化１０】
2010525020.tif 000012
【００８４】
別の側面において、式Ｉに示される本発明の化合物のための出発材料として３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（２０Ｂ，スキーム５）を用いる。対応する化合物２７Ａ／Ｂ（スキーム４）に従って製造されるＳＥＭ保護誘導体２９Ａ／Ｂの４−リチオ誘導体をトリメチルボレートと反応させ、続いてその場過酸化水素酸化（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３１，１９９４年，１３７７−１３８０）すると、対応する３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−１−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３０，一方の異性体を示す）を与えた。当該技術分野において周知の方法を用いて、例えば化合物３０を多様な（アリール）アルキルハライド、例えば（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼンの存在下に、ＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３と反応させることにより、４−ヒドロキシ誘導体３０のアルキル化を行なうことができ、化合物３１Ａ（一方の異性体を示す）が生成する。続くＳＥＭ基の除去は３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（３２Ａ）を生じ、それをスキーム１に示した２段階順列に従って１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体３３Ａに転換した。
【００８５】
【化１１】
2010525020.tif 000013
【００８６】
スキーム６は、３−（４−アルコキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン化合物の製造の２通りの（ｔｗｏ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）方法を示す。
【００８７】
容易に得ることができるＳＥＭ保護ピラゾールの混合物２９Ａ／Ｂを、スキーム１に記載した有効な２段階順列（ＣＨ３Ｉを用いるピリジン部分の第４級化及びＮａＢＨ４を用いる対応するピリジニウム塩の還元）により、３４Ａ／Ｂの混合物に転換した。
【００８８】
Ｃ−Ｏ結合の形成のための方法は報告されている（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３，２００１年，１０７７０）。より正確には、ＣｕＩ／１，１０−フェナントロリンが触媒する交差−カップリング法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，２００２年，９７３−９７６）を用い、４−ヨード−ピラゾール類似体（３４Ａ／Ｂ）を用いる第１級アルコールの有効な変換を行なうことができるはずである。続く化合物３５Ａ（一方の異性体を示す）の脱保護は、３−（４−ヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（３３Ｂ）を与えた。
【００８９】
別の合成順列（スキーム６）において、前記のＣｕＩ／１，１０−フェナントロリンが触媒する交差−カップリング法を用いてＣ−Ｏ結合形成を行い、化合物３１Ｇを生成させることができる。スキーム５に示した方法に従う化合物３３Ｇの合成をスキーム６に示した。
【００９０】
【化１２】
2010525020.tif 000014
【００９１】
本発明の１つの側面は、ムスカリン性受容体に結合し、且つ活性化することができるビス３−（４−アルキルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体（例えば化合物２２Ｃ，スキーム７）に関する（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，２００１年，４５６３−４５７６）。保護基としてのフェニルスルホニルの導入（２０Ａから出発する）は位置−選択的に行われ、３−（１−フェニルスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンを生成させた（２０Ａから３６Ａ）。
【００９２】
脂肪族及び芳香族チオールとアリールブロミドの交差−カップリングを、還流キシレン中でＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）触媒系により媒介することができ、対応するアリールチオエーテルを与える（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，２００４年，４５８７−４５９０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，２００５年，５２５３−５２５９）。
【００９３】
この方法を用い、３６Ａを、保護されたビス−アルキルスルファニル−ピラゾール誘導体３７に転換した。Ｎ１−フェニルスルホニル基の除去は、当該技術分野における熟練者に周知の方法を用いて、例えば場合により化合物３７をジエチレングリコール中でヒドラジンの存在下に、水酸化カリウムと反応させて行なうことができる。ＣＨ３Ｉを用いる（ビス）−ピリジン部分の第４級化及びＮａＢＨ４を用いる対応する（ビス）−ピリジニウム塩の還元は、ピラゾール誘導体２２Ｃを与えた。スキーム７は、３−（４−アルキルス
ルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体の製造のための別の方法を示し、従ってスキーム３及び４中に示される化合物（それぞれ２２Ａ及び２２Ｂ）の合成のために用いることができ、主な特徴は親チオールの利用性（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）である。
【００９４】
【化１３】
2010525020.tif 000015
【００９５】
式Ｉの本発明の化合物の製造の別の例をスキーム８に示す。
【００９６】
ピラゾール誘導体１９の直接的ニトロ化（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１９５５年，１５７７）は３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３８）を与え、それを対応する３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（３９）に還元し、酸塩化物、例えば塩化ブチリルと反応させ、アミド（４０）を生成させた。続く１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体４１への転換は、スキーム１に示した２段階順列に従って行なわれた。続くアミドのＬｉＡｌＨ４還元は、ブチル−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン（４２）を生成させる。
【００９７】
【化１４】
2010525020.tif 000016
【００９８】
スキーム９は、式Ｉの化合物としての３−（４−アルキニル（及びアルケニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体の製造を示す。３−（１−フェニルスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３６Ａ，スキーム７）又はそのヨード類似体３６Ｂ（スキーム９）は、末端アセチレンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングのための優れた基質である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８，１９９７年，７８３５−７８３８，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６年，３２８３−３３０７）。ＣｕＩ及び（例えば）ヘキシ−１−インの存在下でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を用いる触媒反応（過剰のＥｔ３Ｎ，ＤＭＦ，８０℃，２時間）は、化合物４３Ａを生成させる。続く脱保護（スキーム７に従って）、及び続くスキーム１に示した２段階順列は、３−（４−ヘキシ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（４５Ａ）を与えた。
【００９９】
化合物３６Ａ（又は３６Ｂ）の範囲及び反応性を、（例えば）アルケニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング反応によりさらに例示する。Ｋ３ＰＯ４及び（例えば）（Ｅ）−ヘキセン−１−イルボロン酸の存在下でＰｄ（ＯＡｃ）２及び有効なＳ−Ｐｈｏｓを用いる触媒反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７，２００５年，４６８５−４６９６）は、アルケニル４６Ａを与えた。続く脱保護、及び続くスキーム１に示した２段階順列は、３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（４７Ａ）を与えた。
【０１００】
【化１５】
2010525020.tif 000017
【０１０１】
別の側面において、式Ｉの本発明の化合物のための出発材料として３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（４８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８，２０００年，４４９−４５４）を用いる。
【０１０２】
スキーム３に言及すると、４８のジ−リチオ誘導体（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，２０００年，２３１７−２３３５）（２，１当量．ｎ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃，２時間）を、ジスルフィド（例えば１−ブチルジスルファニル−ブタン）を用いて捕獲し、対応する３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン４９Ａを与えた。
【０１０３】
スキーム１０は、代わりの−しかしやはり一般的な−３−（４−アルキルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体の製造方法を示す。従って、化合物４８をＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）触媒系により（スキーム７に類似して、しかしＤＭＦ中で１２０℃において）転換して、１段階において保護なしで、対応するアリールチオエーテル４９Ｂを与えることができるはずである。
【０１０４】
容易に得ることができるＳＥＭ保護されたピラゾール５０の混合物（一方の異性体を示す）を、スキーム６に記載した通りであるが、異なる条件を用いて、ＣｕＩ／１，１０−フェナントロリンが触媒する交差−カップリング法により、５１Ａの混合物に転換した。続く５１Ａの脱保護は、対応する３−（４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン５２Ａを与える。
【０１０５】
【化１６】
2010525020.tif 000018
【０１０６】
式Ｉの本発明の化合物の製造のさらなる例をスキーム１１に示す。
【０１０７】
容易に得ることができる１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（５３）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３年，６８３−６８９）を、有効な２段階順列（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ８，２０００年，４４９−４５４）に類似して、６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］−６−オール（５５）に転換した。アシル化（５６）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２４，１９８６年，９７１−９７７）及び続く熱（１８５℃）中における脱離により、アルコール（５５）の脱水の収率を向上させる試みが成された。エナミン（５７）の還元は、予測されたエンド１−アザビシクロ［３．２．１］誘導体（５８）を与えた。ヨード化（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４，１９９６年，２２７−２３７）及びＰｄ２（ｄｂａ）３／キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）触媒系による（スキーム７に従って）ペンタン−１−チオールの導入は、エンド−６−（４−ペンチルスルファニル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６０Ａ）を与えた。
【０１０８】
【化１７】
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【０１０９】
スキーム１２に、式Ｉの本発明の化合物の製造のさらに別の例を示す。
【０１１０】
商業的に入手可能な３−ピリジンアルドキシム（６１）をそのクロロヒドロキシイミノ誘導体に転換し（米国特許第２００４／０１５７９００号明細書）、それを「その場で」ニコチノニトリルオキシドに転換し（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，２００５年，４３６３−４３７１）、そして１，２−ビス−トリメチルシラニル−エチンと反応させ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０７，１９７４年，３７１７−３７２２）、１，３−双極付加環化生成物３−（４，５−ビス−トリメチルシラニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６２）を与える。ハロゲン−誘導イプソ脱シリル化は、４−ブロモ−５−トリメチルシラニル誘導体（６３）を生じた。続くＮＨ４ＯＨを用いる脱シリル化（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１２，１９７９年，２８２９−２８３６）は、３−（４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６４）を生成させる。
【０１１１】
イソオキサゾール−ピリジン誘導体６２、６３及び６４は新規な化合物であり、従って本発明の態様である。
【０１１２】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）触媒系による化合物６４への（例えば）ブタン−１−チオールの導入（スキーム７、１０及び１１に従って）は、３−（４−ブチルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６５Ａ）を与えた。優先的に（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ）硫酸ジメチルエステルを用いるピリジン部分の第４級化及びＮａＢＨ４を用いる対応するピリジニウム塩の還元は、対応する３−（４−ブチルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（６６Ａ）を生成させる。
【０１１３】
【化１８】
2010525020.tif 000020
【０１１４】
スキーム１３は、式Ｉの化合物としての３−（４−アルキニル（及びアルケニル）−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体の製造を示す。
【０１１５】
３−（４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６４）は、スキーム９に記載した方法の類似法を用いる（末端）アセチレンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングのための優れた基質である。
【０１１６】
続くこれらのアルキニル誘導体（スキーム１３，例えば６９Ａ）の、スキーム１２に記載した第４級化及び還元条件を用いる転換は、対応する３−（４−アルキニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体（例えば７０Ａ）を与えた。
【０１１７】
化合物６４の範囲及び反応性を、スキーム９に記載した方法を用い、（例えば）アルケニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング反応によりさらに例示する。続くこれらのアルケニル誘導体（スキーム１３，例えば６７Ａ）の、スキーム１２に記載した第４級化及び還元条件を用いる転換は、対応する３−（４−アルケニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン誘導体（例えば６８Ａ）を与えた。
【０１１８】
【化１９】
2010525020.tif 000021
【０１１９】
式Ｉの本発明の化合物の製造を、スキーム１４にさらに示す。
【０１２０】
Ｋｎｏｃｈｅｌ法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９，２０００年，４４１４−４４３５）を用いて３−ブロモ−ピリジンから得られる３−トリメチルスタンナニル−ピリジン（７１）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２年，２１２６）を、Ｓｔｉｌｌｅ条件（トルエン，１２０℃，ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）下で４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（７２）とカップリングさせ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９，１９９８年，５１７１−５１７４）、３−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７３）を与える。Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）触媒系による（例えば）ペンタン−１−チオールの導入（スキーム１２に従う）は、対応する５−ペンチルスルファニル−イソオキサゾール誘導体（７４Ａ）を与えた。ピリジン部分の第４級化（ＣＨ３Ｉ）及びＮａＢＨ４を用いる対応するピリジニウム塩の還元（７５Ａ）ならびに続くＳＥＭ基の除去は、３−［５−ペンチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（７６Ａ）を生成させる。
【０１２１】
７４Ａの７６Ａへの転換の代わりに、７４Ｂの脱保護（スキーム１４，化合物７７）ならびに続く第４級化及び還元は、所望の３−［５−ヘキシルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（７６Ｂ）を生成させる。
【０１２２】
【化２０】
2010525020.tif 000022
【０１２３】
§４．特定の化合物の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
（化合物２，スキーム１）
ニコチノイルクロリド塩酸塩（化合物１）（１０ｇ，５６ミリモル）及び６．２８ｇのＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（７２．８ミリモル）を２００ｍｌのジクロロメタン中で合わせた。この混合物に、１８．１４ｍｌのピリジンを加えた（０℃において１５分内に）。続いて反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。得られる残留物をジクロロメタン及びＨ２Ｏ（０℃）中に取り上げ、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び続いてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）による精製は、化合物２を油として与えた（６．９２ｇ，７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．（ＴＬＣ  ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  Ｒｆ  ０．１９）．
【０１２４】
１−ピリジン−３−イル−ヘプタン−１−オン
（化合物３，スキーム１）
化合物２（１．０ｇ，６．０２ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に、３．０８ｍｌ（７．６６ミリモル）のヘキシル−リチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）を、Ｎ２下で−７８℃において滴下した。滴下の後、得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物が周囲温度に温まるのを許し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌのＨ２Ｏ中の１０ｇ，０℃）中に注いだ。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １：１）により精製し、化合物３を油とし
て与えた（０．９１ｇ，７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２５】
２−メチレン−１−ピリジン−３−イル−ヘプタン−１−オン
（化合物４，スキーム１）
１０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解された１ｇ（５．２ミリモル）の化合物３に、０．１ｍｌのピペリジン、０．１ｍｌの酢酸及び３ｍｌのホルムアルデヒド水溶液（水中の３７％ホルムアルデヒド）を加えた。混合物を４８時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、化合物４を油として与えた（１．０５ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，３Ｈ）．
【０１２６】
１−（４−ペンチル−３−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−エタノン
（化合物５，スキーム１）
化合物４（３．３７ｇ，１６．６ミリモル）及び５．８９ｍｌのヒドラジン水和物を５０ｍｌの酢酸中に溶解し、１．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（エーテル／酢酸エチル  １／１）により精製し、化合物４を与えた（非晶質，２．９２ｇ，６８％）。
Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３，６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２７】
３−（４−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物７，スキーム１）
化合物５（０．９ｇ，３．４７ミリモル）及び３．０１ｇのＭｎＯ２（１０当量）をジクロロエタン（１００ｍｌ）中で合わせ、２時間温めて還流させた（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件）。追加のＭｎＯ２（６．０２ｇ）を加え、混合物をさらに１２時間還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液をジクロロエタン／イソプロピルアルコール（１／１）で十分に洗浄した。この混合物を真空中で濃縮して、いくらかの出発材料（５）（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．２７）及びすでに脱アシル化された生成物（７）（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．１２）で汚染された酸化生成物（６）（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．２０）を与えた。この混合物（０．６４ｇ）を、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
前記の材料を５ｍｌのＥｔＯＨ及び５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、反応混合物を
４時間還流させた。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物（７）を油として与えた（３４４ｍｇ，１．６ミリモル，４６％（全体として））。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２８】
３−（４−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物９，スキーム１）
ヨードメタン（０．０８ｍｌ，１．２８ミリモル）を、アセトン（１０ｍｌ）中の７（１３０ｍｇ，０．６ミリモル）の溶液に加えた。１２時間加熱した後、反応混合物を冷却し、沈殿する結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物８を与えた。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のこのピリジニウムヨーダイド誘導体（８）の冷却された（−３０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ，２．４ミリモル）を少しづつ加えた。混合物が周囲温度に温まるのを許し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０℃）中に注いだ。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）により精製し、表題化合物９を与えた（非晶質，６３ｍｇ，４５％（全体として））。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．０７−６．００（ｂｓ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１２９】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
（化合物１２，スキーム２）
化合物１０（１５．３５ｇ，８８．４ミリモル）を含有する無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）の溶液に、１４．９３ｍｌ（１６３．３ミリモル）の塩化オキサリル及び数滴のＤＭＦを加えた。混合物をＮ２下で穏やかに８時間還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ジクロロメタン中に再−溶解し、濃縮した。残留物を２００ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解し、１１．０９ｇ（１１３．７ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン．ＨＣｌを加えた。この混合物（０℃）に、２．７３ｍｌのピリジンを加えた（１５分内に）。続いて反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。得られる残留物をジクロロメタン及びＨ２Ｏ（０℃）中に取り上げ、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び続いてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、化合物１２を油として与えた（５．２ｇ，３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５３−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．
【０１３０】
１−ピリジン−３−イル−へキサン−２−オン
（化合物１３，スキーム２）
化合物１２（１．０ｇ，５．５ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液に、２．６ｍｌ（６．５ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）を、Ｎ２下で−５０℃において滴下した。滴下の後、得られる溶液を−５０℃で３０分間攪拌した。混
合物が周囲温度に温まるのを許し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌのＨ２Ｏ中の１０ｇ，０℃）中に注いだ。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物１３を油として与えた（０．２１ｇ，２５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３１】
１−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−ヘプテ−１−エン−３−オン
（化合物１４，スキーム２）
乾燥ｔ−ＢｕＯＨ中の１３（２．０ｇ，１１ミリモル）及びＤＭＦＤＭＡ（２．５ｍｌ，１４．６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で１８時間還流させた。溶液が室温に達するのを許し、続いて真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物１４を油として与えた（１．８５ｇ，６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｓ，６Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３２】
３−（４−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物１５，スキーム２）
化合物１４（０．９５ｇ，４ミリモル）及び０．４６ｍｌのヒドラジン水和物（９．４ミリモル）を無水エタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物１５を与えた。（非晶質，０．７ｇ，８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３３】
３−（４−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物１６，スキーム２）
ヨードメタン（０．９ｍｌ，１４ミリモル）を、アセトン（５０ｍｌ）中の１５（６００ｍｇ，３ミリモル）の溶液に加えた。１２時間加熱した後、反応混合物を冷却し、沈殿する結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、対応するピリジニウムヨーダイド誘導体を与えた。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のこのピリジニウムヨーダイド誘導体の冷却された（−３０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ，１８．９ミリモル）を少しづつ加えた。混合物が周囲温度に温まるのを許し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０℃）中に注いだ。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）により精製し、表題化合物１６を与えた（非晶質，５００ｍｇ，７０％（全体として））。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．７８−５．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２
．３２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３４】
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ａ，スキーム３）
化合物２０Ａ（３．０ｇ，１３．４ミリモル，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４，１９９６年，２２７−２３７に従って製造される）を含有する無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）の溶液に、２．１当量のｎ−ＢｕＬｉ（１１．２ｍｌ，ヘキサン中の２．５Ｍ）を、Ｎ２下で−７８℃において滴下した。滴下の後、得られる溶液を−７８℃で２時間攪拌した。この温度で１．１当量のメチルジスルファニルメタン（１．３３ｍｌ）を加え、得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、続いて終夜、周囲温度に温まるのを許した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて０℃で混合物をクエンチングし、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、化合物２１Ａを与えた（油，１．７１ｇ，６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０１３５】
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ａ，スキーム３）
２．５当量のヨードメタン（１．３９ｍｌ，２２．３７ミリモル）を、アセトン（１００ｍｌ）中の２１Ａ（１．７１ｇ，８．９５ミリモル）の溶液に加え、混合物を１８時間攪拌した。沈殿する結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、対応するピリジニウムヨーダイド誘導体を与えた。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のこのピリジニウムヨーダイド誘導体の冷却された（−３０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ，３５．５ミリモル）を少しづつ加えた。混合物が周囲温度に温まるのを許し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０℃）中に注いだ。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物２２Ａを与えた。（固体，１．３９ｇ，７４％（全体として））。融点  １３１．５℃。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：０．９６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【０１３６】
３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｂ，スキーム４）
鉱油中のＮａＨの６０％分散液（０．５４ｇ，１３．６４ミリモル）を、化合物２０Ａ（２．７９，１２．４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下で加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、続いて１３．６４ミリモル（２．４１ｍｌ）の（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、２７Ａ（主成分）と２７Ｂの混合物を油として与えた（３．１９ｇ，７３％）。注
意深く制御されたフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）による精製は、２７Ｂ及び続いて２７Ａを与えた。
化合物２７Ｂ（油）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．化合物２７Ａ（油）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ＮＯＥＳＹＰＨＳＷ及びＨＭＢＣＧＰ分析を用い、両方の化合物を確かめた。
２７Ａ／Ｂの混合物（０．９２ｇ，２．６ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に、１．１４ｍｌ（１．１当量）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）を滴下した（Ｎ２下で−７８℃）。滴下の後、得られる溶液を−７８℃で６０分間攪拌した。この温度で、硫黄粉末（２．６ミリモル，０．０８３ｇ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した（−７８℃）。薄−層クロマトグラフィーにより反応を監視した。４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン（１．１当量，０．５４ｍｌ）の添加の後、混合物が周囲温度に温まるのを許し（終夜）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０℃）中に注いだ。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、（主に）２８Ａ及び２８Ｂの混合物を与えた。（油，０．４９ｇ，４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２８Ａのデータを記載する，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
２８Ａ／Ｂの混合物（０．４９ｇ，１．１８ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に、３．５４ｍｌ（３．０当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製し、３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（２１Ｂ）を与えた。（油，０．３２ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）．
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法を用い、化合物２１Ｂ（０．３ｇ，１．４９ミリモル）を化合物２２Ｂに転換した。収量  ０．１３１ｇ（非晶質，全体として７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．６４分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０１３７】
ビス−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−スルファニルエチル］−メタン
（化合物２２Ｃ，スキーム７）
鉱油中のＮａＨの６０％分散液（０．７３ｇ，１８．３ミリモル）を、化合物２０Ａ（３．７１，１６．６ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下で加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、続いて１８．３ミリモル（２．３３ｍｌ）のフェニルスルホニルクロリドで処理した。得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製し、３−（１−フェニルスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３６Ａ）を与えた。（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．７）（非晶質，５．３４ｇ，８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）．
３６（０．７ｇ，１．９２ミリモル）を含有するキシレン（２０ｍｌ）の脱ガスされた溶液に、０．４５当量（０．１２ｍｌ，０．８６ミリモル）のペンタン−１，５−ジ−チオール及び０．５当量のＫ２ＣＯ３（０．１３７ｇ，０．９６ミリモル）を加えた。得られる混合物をＮ２下でさらに２時間攪拌した。０．１９２ミリモルのＰｄ２（ｄｂａ）３（１７６ｍｇ）及び０．３８４ミリモルのキサントフォス（２２２ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液をＮ２下で１８時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物３７を油として与えた（０．４６ｇ，６８％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル
Ｒｆ  ０．２９）。
化合物３７（０．４６ｇ，０．６５ミリモル）、０．７ｇのＫＯＨ及び１ｍｌのＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏをジエチレングリコール（１０ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で１時間、温めて還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。５ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）及び続くフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、ビス−［３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−スルファニルエチル］−メタンを、３７の脱保護された類似体として与えた（非晶質，０．２３ｇ，８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，６Ｈ）．
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法を用い、化合物３７の脱保護された類似体（０．２３ｇ，０．５４ミリモル）を、化合物２２Ｃに転換した。収量  ０．２ｇ（油，全体として８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．６６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｂｓ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，６Ｈ）．
【０１３８】
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｄ）
ジスルフィドとしてエチルジスルファニル−エタン及び３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ａ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｄを製造した。
収率：７６％。（油）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．５６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３９】
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｄ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｄを化合物２１Ｄから製造した。
収率：７３％（固体）。融点  ９５−９７℃。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．１５分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体の混合物（３／１），主なものを記載する，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．１９（３Ｈ）．
【０１４０】
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｅ）
ジスルフィドとして１−プロピルジスルファニル−プロパン及び３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ａ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｅを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件  酢酸エチル／ジエチルエーテル  ５／１）。
収率：７６％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４１】
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｅ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｅを化合物２１Ｅから製造した。
収率：７７％（固体）。融点  １１１℃。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．３９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体の混合物  ８／１），主なものを記載する，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４２】
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｆ）
ジスルフィドとして１−ブチルジスルファニル−ブタン及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｆを製造した。（フラ
ッシュクロマトグラフィー条件  酢酸エチル／ジエチルエーテル  ３／１）。
収率：１８．４％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４３】
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｆ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｆを化合物２１Ｆから製造した。
収率：７３％（非晶質）。化合物２２ＡをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した。ＥｔＯＨ／酢酸エチルからの再結晶は、固体（遊離の塩基／フマル酸  １／１），融点１２０−１２１℃を与えた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．１６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２）。
【０１４４】
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｇ）
ジスルフィドとして１−ペンチルジスルファニル−ペンタン及び３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ａ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｇを製造した。
収率：７１％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４５】
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｇ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｇを化合物２１Ｇから製造した。
収率：７７％（固体）。融点  １００−１０１℃。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．６７分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．４７（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，４Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｈ）
ジスルフィドとして１−ヘキシルジスルファニル−ヘキサン及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｈを製造した。
収率：３７％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，
１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４７】
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｈ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｈを化合物２１Ｈから製造した。
収率：４９％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．８１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，６Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
３−［４−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（化合物２１Ｉ）
ジスルフィドとして３−フェニル−プロピルジスルファニル−３−プロピルベンゼン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３に記載の方法に従って製造された）及び３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ａ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｉを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：２２％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
３−［４−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｉ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｉを化合物２１Ｉから製造した。
収率：５９％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６６−６．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物２１Ｊ）
ジスルフィドとして４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルジスルファニル−１，１−ジフルオロ−ブテ−１−エン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３）及び３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ａ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｊを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：５８％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０１５１】
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｊ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｊを化合物２１Ｈから製造した。
収率：９０％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
３−［４−（３−フェニル−アリルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物２１Ｋ）
ジスルフィドとして３−フェニル−アリルジスルファニル−３−アリルベンゼン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３）及び３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ａ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｋを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：２２％。（油）。（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．４５）。
【０１５３】
３−［４−（３−フェニル−アリルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｋ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｋを化合物２１Ｋから製造した。
収率：７２％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．２０−６．０７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ）．
【０１５４】
３−［４−ペンテ−４−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物２１Ｌ）
ジスルフィドとして５−ペンテ−４−エニルジスルファニル−ペンテ−１−エン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３）及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｌを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：２８％。（油）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．２１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．５９
（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．８９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０１５５】
３−［４−ペンテ−４−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｌ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｌを化合物２１Ｌから製造した。
収率：６１％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．８４分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．４０（ｂｓ，１Ｈ），５．８１−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，４Ｈ），｀２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０１５６】
３−［４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物２１Ｍ）
ジフルフリル−ジスルフィド及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｍを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：５４％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）．
【０１５７】
３−［４−（フラン−２−イル−メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｍ）
化合物２２Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｍを化合物２１Ｍから製造した。
収率：６５％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．０４分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．２６（ｂｓ，１Ｈ），６．２４−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１５８】
３−（４−ベンジルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｎ）
ジベンジル−ジスルフィド及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｎを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：３３％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１
Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）．
【０１５９】
３−（４−ベンジルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｎ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｎを化合物２１Ｎから製造した。
収率：４８％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．５５分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６）。化合物２２ＮをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｂｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｂｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９４及び２．９３（２  ｘ  ｓ，３Ｈ），２．６８−２．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１６０】
３−［４−（２−エトキシ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物２１Ｏ）
ジスルフィドとして１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エチルジスルファニル）−エタン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３）及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｏを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：２８％。（油）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．２１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
【０１６１】
３−［４−（２−エトキシ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｏ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｏを化合物２１Ｏから製造した。
収率：６３％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６２】
３−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン
（化合物２１Ｐ）
ジスルフィドとして１−メトキシ−２−｛２−［２−（（２−メトキシ−エトキシ）−
エチルジスルファニル］−エトキシ｝−エタン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３）及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｐを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：３６％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６３】
３−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｐ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｐを化合物２１Ｐから製造した。
収率：３３％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０１６４】
３−（４−アリルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２１Ｑ）
ジスルフィドとして３−アリルジスルファニル−プロペン及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｑを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：２７％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．７７−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６５】
３−（４−アリルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｑ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｑを化合物２１Ｑから製造した。
収率：１７％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，ｓＨ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０１６６】
３−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルファニル）−プロピオニトリル
（化合物２１Ｒ）
ジスルフィドとして３−（２−シアノ−エチルジスルファニル）−プロピオニトリル及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い
、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｒを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：６２％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６７】
３−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルファニル］−プロピオニトリル
（化合物２２Ｒ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｒを化合物２１Ｒから製造した。
収率：８％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０１６８】
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物２１Ｓ）
ジスルフィドとして３−メチル−１−（３−メチル−ブチルジスルファニル）−ブタン及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（化合物２０Ｂ）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って化合物２１Ｓを製造した。（フラッシュクロマトグラフィー条件（酢酸エチル））。収率：３９％。（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６９】
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２２Ｓ）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従い、化合物２２Ｓを化合物２１Ｓから製造した。
収率：７３％。（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．４８（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７０】
３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
（化合物２３，スキーム３）
化合物１９（３．０ｇ，２０．７ミリモル）及び２．２２ｍｌのフェニルスルホニルクロリド（２０．７ミリモル）をピリジン（１００ｍｌ）中で合わせ、還流において１８時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られ
る残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  ２／１）により精製し、化合物２３を与えた（非晶質，２．８６ｇ，５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０１７１】
５−ブチルスルファニル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
（化合物２４，スキーム３）
化合物２４（１．０ｇ，４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に、１当量のｎ−ＢｕＬｉ（２．３５ｍｌ，ペンタン中の１．７Ｍ）を、Ｎ２下で−７８℃において滴下した。滴下の後、得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この温度で１．１当量の１−ブチルジスルファニルブタン（０．７９ｍｌ）を加え、得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、続いて終夜、周囲温度に温まるのを許した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて０℃で混合物をクエンチングし、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  ５／１から酢酸エチル／ジエチルエーテル  １／１）による精製は、化合物２４を与えた（油，０．９３ｇ，７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７２】
３−（５−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物２５，スキーム３）
化合物２４（０．９２ｇ，２．７１ミリモル）を５０ｍｌのｎ−ＢｕＯＨ中に溶解した。この溶液に５０ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解された２ｇのＫＯＨを加え、反応混合物をＮ２下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られる残留物を酢酸エチル中に取り上げ、５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  ４／１）による精製は、化合物２５を与えた（非晶質，０．４４ｇ．７０％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．３４）。
【０１７３】
３−（５−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物２６，スキーム３）
化合物２２Ａの合成（２１Ａから）に関して記載した方法に従い、化合物２６を製造した。収率：７０％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．２７（ｓ，１Ｈ），６．２２−６．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７４】
３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ａ，スキーム５）
鉱油中のＮａＨの６０％分散液（３ｇ，１．１当量）を、化合物２０Ｂ（１８．３６ｇ，６８．７４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下で加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、続いて１３．３７ｍｌ（１．１当量）の（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、２９Ａと２９Ｂの（可変の（ｖａｒｉａｂｌｅ））混合物を油として与えた（２３．０９ｇ，８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＮＭＲは、２７Ａ／Ｂの混合物（スキーム４を参照されたい）のＮＭＲと非常に類似している。主な異性体（おそらく２９Ａ）を示す：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，４Ｈ，両異性体），０．９８−０．８４（ｍ，４Ｈ，両異性体），０．０２（両異性体，Ｓｉ（ＣＨ３）３）。
２９Ａ／Ｂの混合物（１０ｇ，２５ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）の溶液に、１０．５ｍｌ（１．１当量）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ）を滴下した（Ｎ２下で−７８℃）。滴下の後、得られる溶液を−７８℃で６０分間攪拌した。この温度で、トリメチルボレート（３当量，８．５０ｍｌ）を加え（１５分内に滴下）、反応混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。次いで反応混合物が周囲温度に温まるのを許した（終夜）。反応混合物の温度を−１０℃に下げ、２．２ｍｌ（１．５当量）の酢酸を加えた。続いて、温度を＜−５℃に保ちながら１．１当量の３０％  Ｈ２Ｏ２溶液（２．９３ｍｌ）を滴下した。混合物が周囲温度に温まるのを許し、さらに４時間攪拌した。反応混合物に１０ｍｌのＨ２Ｏ及び続いて酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル及び続いて酢酸エチル）により精製し、３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−１−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３０）を、ＳＥＭ保護された生成物異性体の（可変の）混合物として与えた。（非晶質，２．９ｇ，４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，異性体の混合物〜１／１）：δ  ９．２２及び８．９０（２  ｘ  ｂｓ，１Ｈ），８．４７−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３６及び７．３１（２  ｘ  ｓ，１Ｈ），５．３６及び５．３５（２  ｘ  ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６９及び３．６４−３．５９（２  ｘ  ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０２及び０．０１（２  ｘ  ｓ，９Ｈ）。
化合物３０（２．０３ｇ，６．９８ミリモル）を含有する無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液に、１．５当量のＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ）を加え、混合物をＮ２下で１時間攪拌した。３−ブロモ−プロピルベンゼン（１．１当量，１．１７ｍｌ）の添加の後、得られる溶液を４５℃で１８時間攪拌し、周囲温度に達するのを許した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製し、３１ＡをＳＥＭ異性体の混合物として与えた。（油，１．９２ｇ，６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，主な異性体を示す）：δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。
３１Ａ（１．９３ｇ，４．７１ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に、１４．１６ｍｌ（３．０当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。
添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、所望の３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（３２Ａ）を与えた。（油，１．３２ｇ，７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物３２Ａ（０．３ｇ，１．４９ミリモル）を表題化合物３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（３３Ａ）に転換した。収率：７０％（非晶質，７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．５２分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１１（ｂｓ，１Ｈ），６．６２−６．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０１７５】
３−（４−ヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ｂ，スキーム６）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用いて、化合物２９Ａ／Ｂを３−（４−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（化合物３４Ａ／Ｂ）に転換した。
収率：４７％。（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．６６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０）及びＲｔ：２．７４分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０）。
化合物３４Ａ／Ｂ（０．７５ｇ，１．７９ミリモル）、ＣｕＩ（３４ｍｇ，０．１７９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ，３．５８ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．０７ｇ，０．３５８ミリモル）及び１−ヘキサノール（５ｍｌ，４０ミリモル）の混合物を１４０℃で１８時間加熱した（空気下で）。混合物を室温に冷ました。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＰＥ  １／１）により精製し、化合物３５Ａを油として与えた（０．２４ｇ，３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．５０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４）。（ＴＬＣ  酢酸エチル／ＰＥ  １／１，Ｒｆ  ０．０７）。
３５Ａの混合物（０．２４ｇ，０．６ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に、１．５２ｍｌ（２．５当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ
（１／１））により精製し、表題化合物３３Ｂを与えた。（油，０．１２ｇ，７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．９９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４）。
化合物３３ＢをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．０２（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４
８−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７６】
３−（４−ブチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物３２Ｃ）
アルキルハロゲニドとして１−ブロモ−ブタン及び３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−１−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３０）を用い、化合物３２Ａの合成に関して記載した方法（スキーム５を参照されたい）に従って化合物３２Ｃを製造した。仕上げ及びフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジエチルエーテル  １／１）は、化合物３１Ｃを与えた。収率３０％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（主な異性体を示す，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ＳＥＭ−異性体の混合物を脱保護し（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ）、３−（４−ブチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３２Ｃ）を与えた。
収率：７０％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７７】
３−（４−ブチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ｃ）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物３２Ｃを表題化合物（３３Ｃ）に転換した。
収率：７７％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．４８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｂｓ，１Ｈ），６．５２−６．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１７８】
３−（４−ブテ−３−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物３２Ｄ）
アルキルハロゲニドとして４−ブロモ−ブテ−１−エン及び３−ピリジン−３−イル−１−（２−トリメチルシラニル−１−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（３０）を用い、化合物３２Ａの合成に関して記載した方法（スキーム５を参照されたい）に従って化合物３２Ｄを製造した。仕上げ及びフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）は、化合物３１Ｄを与えた。収率４３％（油，ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．３７）。それを続いて脱保護し（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ）、３−（４−ブテ−３−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３２Ｄ）を与えた。
収率：７５％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，
１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．９６−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０１７９】
３−（４−ブテ−３−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ｄ）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物３２Ｄを表題化合物（３３Ｄ）に転換した。
収率：９４％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．３３分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．６０−６．４２（ｂｓ，１Ｈ），５．９４−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．０７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０１８０】
３−（４−ヘプチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ｅ）
化合物３４Ａ／Ｂ（０．７５ｇ，１．７９ミリモル）（スキーム６を参照されたい）、ＣｕＩ（３４ｍｇ，０．１７９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ，３．５８ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．０７ｇ，０．３５８ミリモル）及び１−ヘプタノール（５ｍｌ）の混合物を１４０℃で１８時間加熱した（空気下で）。混合物を室温に冷ました。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＰＥ  １／１）により精製し、化合物３５Ｅ（３５Ａのヘプチル類似体，スキーム６）を油として与えた（０．２２ｇ，３０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．６０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８）。
３５Ｅの混合物（０．２２ｇ，０．５４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に、１．３５ｍｌ（２．５当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １／１）により精製し、表題化合物３３Ｅを与えた。（油，０．０８ｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．２３分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８）。
【０１８１】
化合物３３ＥをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．３７（ｂｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８２】
３−（４−ペンテ−４−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ｆ）
化合物３４Ａ／Ｂ（０．７５ｇ，１．７９ミリモル）（スキーム６を参照されたい）、ＣｕＩ（３４ｍｇ，０．１７９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ，３．５８ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．０７ｇ，０．３５８ミリモル）及びペンテ−４−エン−１−オール（５ｍｌ）の混合物を１４０℃で１８時間加熱した（空気下で）。混
合物を室温に冷ました。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＰＥ  １：１）により精製し、化合物３５Ｆ（３５Ａのペンテ−４−エニル類似体，スキーム６）を油として与えた（０．４１ｇ，６０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．３３分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８）。
３５Ｆの混合物（０．２２ｇ，０．５４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に、１．３５ｍｌ（２．５当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、冷却し、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １／１）により精製し、表題化合物３３Ｆを与えた。（油，０．０８ｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．８３分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８）。
化合物３３ＦをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０１８３】
３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物３３Ｇ，スキーム６）
化合物２９Ａ／Ｂ（１．０ｇ，２．４９ミリモル）（スキーム５を参照されたい）、ＣｕＩ（０．０５ｇ，０．２４９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ，４．９８ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．０９ｇ，０．４９８ミリモル）及びペンタノール（７ｍｌ）の混合物を１４０℃で１８時間加熱した（空気下で）。混合物を室温に冷ました。酢酸エチルを加え、有機層を５％  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＰＥ  １：２）により精製し、化合物３１Ｇを油として与えた（０．２４ｇ，２７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．７６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，異性体の混合物，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５及び８．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１及び８．５２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８及び８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３及び７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７及び７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），５．３９及び５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０−３．９２（ｍ，２Ｈ），，３．７１及び３．６０（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８０及び１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，３Ｈ）。
３１Ｇ（０．２３ｇ，０．６３ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）の溶液に、１．５９ｍｌ（２．５当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン３２Ｇを与えた。（油，０．１４ｇ，９５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．２７分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）。
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物３２Ｇを表題化合物（３３Ｇ）に転換した。
収率：８５％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．８３分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｂｓ，１Ｈ），６．５４−６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８４】
ブチル−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン
（化合物４２，スキーム８）
化合物１９（０．７２５ｇ，５ミリモル）を含有する濃（１０ｍｌ）Ｈ２ＳＯ４の溶液に、５ｍｌのＨ２ＳＯ４及び５ｍｌのＨＮＯ３の混合物を、Ｎ２下に−１０℃で滴下した。滴下の後、得られる溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、続いて２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。酢酸エチルを加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、化合物３８を油として与えた（０．５７ｇ，６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３及びＤ６ＤＭＳＯ  １／１）：δ  ８．９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ）。
化合物３８（０．３７ｇ，１．９ミリモル）をＭｅＯＨ（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０３ｇ）を含有する）中に溶解した。室温で３時間（１気圧）以内に水素化を行なった。反応混合物を濾過し、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１／１）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル及び続いて酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １／１）により精製し、化合物３９を油として与えた（０．２９ｇ，９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３及びＤ６ＤＭＳＯ  １／１）：δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）。
化合物３９（０．２１ｇ，１．３ミリモル）及び０．２７ｍｌ（１．５当量）のトリエチルアミンの混合物を含有する無水ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）の溶液に、０．１４ｍｌのブチリルクロリドをＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を室温で３時間攪拌し、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、Ｎ−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール）−ブチルアミド４０を与えた（油，０．１９ｇ，７７％）。（ＴＬＣ  酢酸エチル  Ｒｆ  ０．１６）。
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物４０を化合物４１に転換した。
収率：６５％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：０．７３分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４（ｂｓ，１Ｈ），７．５（ｂｓ，１Ｈ），６．０−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４１（０．２７ｇ，１．０９ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）の溶
液に、０．０４ｇ（１．０当量）のＬｉＡｌＨ４をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、周囲温度に温まるのを許した。反応混合物に０．０４ｍｌのＨ２Ｏ、続いて０．０８ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ及び０．０４ｍｌのＨ２Ｏを加えた。得られる混合物を１０分間温め（６０℃）、室温に冷まし、濾過した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １／１）により精製し、表題化合物４２を与えた。（油，０．２１ｇ，９５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．０５分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１（ｂｓ，１Ｈ），６．１７−６．１４（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８５】
３−（４−ヘキシ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物４４Ａ，スキーム９）
２０Ａの３６Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム７を参照されたい）を用い、化合物２０Ｂ（１０．４９ｇ，３８．６ミリモル）を３−（１−フェニルスルホニル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３６Ｂ）に転換した。収量  １１．６５ｇ（非晶質，７４％）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）。
３６Ｂ（０．９７ｇ，２．３６ミリモル）を含有するトリエチルアミン（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）に、３当量のヘキシ−１−イン（０．８１ｍｌ）を加えた。得られる混合物をＮ２下でさらに２時間攪拌した。１０モル％のＣｕＩ（４５ｍｇ）、５モル％のＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（８３ｍｇ）及び１８モル％のＰＰＨ３（１１１ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に７０℃において１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  （１／１））により精製し、３−（１−フェニルスルホニル−４−ヘキシ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４３Ａ）を油として与えた（０．６６ｇ，７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．５−９．２（ｂｓ，１Ｈ），８．８−８．４（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物４３Ａ（０．６６ｇ，１．８１ミリモル）、１．３ｇのＫＯＨ及び２ｍｌのＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏをジエチレングリコール（２０ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で１時間温めて還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２上における濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、表題化合物４４Ａを与えた。収量  ０．３７ｇ（９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．４３（（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８６】
３−（４−ヘキシ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４５Ａ，スキーム９）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物４４Ａを化合物４５Ａに転換した。収率：９０％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．７９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８７】
３−（４−ヘプチ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物４４Ｂ）
ヘプチ−１−イン及び３−（１−フェニルスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３６Ａ）を用い、化合物４４Ａの合成に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）に従って化合物４４Ｂを製造した。（ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー）は３−（１−フェニルスルホニル−４−ヘプチ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４３Ｂ）を油として与えた（９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．６（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
４３Ａの４４Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）を用い、化合物４３Ｂを表題化合物４４Ｂに転換した。収率：９８％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），２．４２（（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
３−（４−ヘプチ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４５Ｂ）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物４４Ｂを化合物４５Ｂに転換した。収率：４４％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．８４分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８９】
３−（４−ノニ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物４４Ｃ）
ノニ−１−イン及び３−（１−フェニルスルホニル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−ピリジン（３６Ｂ）を用い、化合物４４Ａの合成に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）に従って化合物４４Ｃを製造した。（ジエチルエーテル／ＰＥ
１／１を用いるフラッシュクロマトグラフィー）は３−（１−フェニルスルホニル−４−ノニ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４３Ｃ）を油として与えた（８０％）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．４４）。
４３Ａの４４Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）を用い、化合物４３Ｃを表題化合物４４Ｃに転換した。収率：７８％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．４２（（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９０】
３−（４−ノニ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４５Ｃ）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物４４Ｃを化合物４５Ｃに転換した。収率：７９％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．１７分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９１】
３−［４−（５−フェニル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物４４Ｄ）
ペンチ−４−イニルベンゼン及び３−（１−フェニルスルホニル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３６Ｂ）を用い、化合物４４Ａの合成に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）に従って化合物４４Ｃを製造した。（ジエチルエーテル／ＰＥ  （１／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー）は３−［１−フェニルスルホニル−４−（５−フェニル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（４３Ｄ）を油として与えた（８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．７４（（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．５６）．
４３Ａの４４Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）を用い、化合物４３Ｄを表題化合物４４Ｄに転換した。収率：８６％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１７（ｍ，６Ｈ），２．７７（（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９２】
３−［４−（５−フェニル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１
，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４５Ｄ）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物４４Ｄを化合物４５Ｄに転換した。収率：９５％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．９９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７９−６．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，７Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０１９３】
３−［４−（５−シクロヘキシル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
（化合物４４Ｅ）
ペンチ−４−イニル−シクロヘキサン及び３−（１−フェニルスルホニル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（３６Ｂ）を用い、化合物４４Ａの合成に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）に従って化合物４４Ｅを製造した。（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１を用いるフラッシュクロマトグラフィー）は３−［１−フェニルスルホニル−４−（５−シクロヘキシル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（４３Ｅ）を油として与えた（９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．１０（ｍ，７Ｈ），０．９５−０．８（ｍ，２Ｈ）．
４３Ａの４４Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム９を参照されたい）を用い、化合物４３Ｅを表題化合物４４Ｅに転換した。収率：９４％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，７Ｈ），０．９３−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０１９４】
３−［４−（５−シクロヘキシル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４５Ｅ）
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、化合物４４Ｅを化合物４５Ｅに転換した。収率：９０％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．２８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．１０（ｍ，７Ｈ），０．９４−０．８（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４７Ａ，スキーム９）
３６Ａ（０．６７ｇ，１．８４ミリモル）（スキーム７を参照されたい）を含有するトルエン（２０ｍｌ）に、１．５当量の（Ｅ）−ヘキセン−１−イルボロン酸（０．３５ｇ）を加えた。得られる混合物を、Ｎ２下で２時間攪拌した。２当量のＫ３ＰＯ４（０．７
８ｇ）、４モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２（１６．５ｍｇ）及び８モル％のＳ−Ｐｈｏｓ（６０．４ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液をＮ２下に９０℃において１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（１−フェニルスルホニル−４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４６Ａ）を油として与えた（０．３８ｇ，６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．０２（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４６Ａ（０．３４ｇ，０．９７ミリモル）、０．７ｇのＫＯＨ及び１ｍｌのＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏをジエチレングリコール（１０ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で１時間温めて還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２上における濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４６Ａの脱保護類似体）を与えた。収量  ０．１８ｇ（８６％）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．１８）。
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンを表題化合物４７Ａに転換した。収率：５０％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．３０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３−５．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．９８−５．８８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９６】
３−｛４−２［−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４７Ｂ）
３６Ａ（０．４８ｇ，１．３２ミリモル）（スキーム７を参照されたい）を含有するトルエン（２０ｍｌ）に、１．５当量の（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−ビニルボロン酸（０．３３ｇ）を加えた。得られる混合物を、Ｎ２下で２時間攪拌した。２当量のＫ３ＰＯ４（０．５６ｇ）、４モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２（８．８ｍｇ）及び８モル％のＳ−Ｐｈｏｓ（３２ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液をＮ２下に９０℃において１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（１−フェニルスルホニル−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４６Ｂ）を油として与えた（０．３９ｇ，７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，
１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物４６Ｂ（１．０６ｇ，２．６２ミリモル）、１．３ｇのＫＯＨ及び２ｍｌのＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏをジエチレングリコール（２５ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で１時間温めて還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２上における濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、３−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン（４６Ｂの脱保護類似体）を与えた。収量  ０．４２ｇ（６０．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ）．
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、３−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジンを表題化合物４７Ｂに転換した。収率：６７％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．７９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．０１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，５Ｈ）．
【０１９７】
３−（４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物４７Ｃ）
３６Ａ（０．９１ｇ，２．５ミリモル）（スキーム７を参照されたい）を含有するトルエン（２０ｍｌ）に、１．５当量の（Ｅ）−オクテン−１−イルボロン酸（０．５９ｇ）を加えた。得られる混合物を、Ｎ２下で２時間攪拌した。２当量のＫ３ＰＯ４（１．０６ｇ）、４モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２（２２．４ｍｇ）及び８モル％のＳ−Ｐｈｏｓ（８２ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液をＮ２下に９０℃において１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（１−フェニルスルホニル−４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４６Ｃ）を油として与えた（０．３１ｇ，３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物４６Ｃ（０．３５ｇ，０．８９ミリモル）、０．７ｇのＫＯＨ及び１ｍｌのＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏをジエチレングリコール（１０ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で１時間温めて還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２上における濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製は、３−（４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（４６Ｃの脱保護類似体）を与えた。収量  ０．１９ｇ（９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−５．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、３−（４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンを表題化合物４７Ｃに転換した。収率：９５％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．９８−５．８９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９８】
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ａ，スキーム１０）
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，２０００年，４４９−４５４に従って製造される化合物４８（０．５ｇ，１．６５ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）の溶液に、２．１当量のｎ−ＢｕＬｉ（１．３９ｍｌ，ヘキサン中の２．５Ｍ）を、Ｎ２下に−７８℃で滴下した。滴下の後、得られる溶液を−７８℃で１．５時間攪拌した。この温度で１．１当量のエチルジスルファニルエタン（０．３５ｍｌ）を加え、得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌し、続いて周囲温度に温まるのを終夜許した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて０℃で混合物をクエンチングし、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）による精製は、表題化合物４９Ａを与えた（非晶質，０．１５ｇ，３５％）。化合物４９ＡをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した。（固体）。融点  １６２−１６４℃。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．６２分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９９】
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｂ，スキーム１０）
化合物４８（２．５０ｇ；８．２５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ；１３．２ミリモル）及びペンタン−１−チオール（１．５３ｍｌ，１２．４ミリモル）を３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、アルゴンを用いて溶液を４５分間脱ガスした。この溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（７５５ｍｇ；０．８３ミリモル）及びキサントフォス（９５３ｍｇ；１．６５ミリモル）を加えた。添加の後、反応混合物を１２０℃まで加熱し、Ｎ２下で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ）による精製は、表題化合物４９Ｂを油として与えた。収量  ３９５ｍｇ（１７％）。化合物４９Ｂを、ＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（固体）。融点  １４２−１４５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２００】
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｃ）
化合物４８（２．５０ｇ；８．２５ミリモル）（スキーム１０を参照されたい）を３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、アルゴンを用いて溶液を４５分間脱ガスした。この溶液にＮａＳＭｅ（８６７ｍｇ，１２．４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５５ｍｇ；０．８３ミリモル）及びキサントフォス（９５３ｍｇ；１．６５ミリモル）を加えた。添加の後、反応混合物を１２０℃に加熱し、Ｎ２下で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。２５ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ）による精製は、化合物４９Ｃ（油）を与えた。ジエチルエーテルからの結晶化は、表題化合物（固体）を与えた。融点  １４５−１４７℃。収量：２９０ｍｇ（１６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ）．
【０２０１】
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｄ）
試薬としてエタンチオールを用い、化合物４９Ｂの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従って化合物４９Ｄを製造した。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９９／１）による精製は、化合物４９Ｄを与えた。
収率：３０％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０２】
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｅ）
試薬としてプロパン−１−チオールを用い、化合物４９Ｂの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従って化合物４９Ｅを製造した。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９９／１）による精製は、化合物４９Ｅを与えた。
収率：２５％（非晶質）
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．７２−７．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．１６−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ＋
ＤＭＳＯ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０３】
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｆ）
試薬としてヘキサン−１−チオールを用い、化合物４９Ｂの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従って化合物４９Ｆを製造した。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ）による精製は、化合物４９Ｆを与えた。
収率：２５％（油）。化合物４９ＦをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（固体）。融点  １３０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０４】
３−（４−フェネチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｇ）
試薬として３−フェニル−１−プロパンチオールを用い、化合物４９Ｂの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従って化合物４９Ｇを製造した。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ）による精製は、化合物４９Ｇを与えた。
収率：１１％（油）。化合物４９ＧをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｂｓ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０２０５】
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｈ）
試薬として３−メチル−１−ブタンチオールを用い、化合物４９Ｂの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従って化合物４９Ｈを製造した。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ）による精製は、化合物４９Ｇを与えた。
収率：２０％（油）。化合物４９ＧをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（固体）。融点  １５７−１５９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｂｓ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）
．
【０２０６】
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物４９Ｉ）
ジスルフィドとして３−フェニル−プロピルジスルファニル−３−プロピルベンゼン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，２００１年，６７４１−６７４３に記載の方法に従って製造される）及び３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物４８，スキーム１０を参照されたい）を用い、化合物２１Ａの合成に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）に従って、化合物４９Ｉを製造した。精製条件は：ＰｒｅｐＨＰＬＣ（系  ＣＨＳＬＣＰＯ２），カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，８μｍ．溶離剤  １０％／９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＨ，５０ｍｌ／分であった。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．１６分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００）。収率：４．５％（油）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），４．２４  ａｎｄ  ４．１７（ｄｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２６Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０２０７】
３−（４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物５２Ａ，スキーム１０）
鉱油中のＮａＨの６０％分散液（１．５ｇ，３８ミリモル）を、３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物４８，９．６ｇ，３１．７ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）の溶液に、Ｎ２下で加えた。得られる混合物を、すべての固体が溶解するまで室温で２時間攪拌した。続いて反応混合物を３８．４ミリモル（６．７４ｍｌ）の２−クロロメトキシ−エチル−トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ）で処理した。得られる混合物を室温で２０時間攪拌した。所望の生成物（５０）の部分的な第４級化の故に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，４５ｍｌ，４５ミリモル）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び続いてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して３−［４−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（５０）を与えた。収量：１１．６ｇ，２６．７ミリモル，８４％。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ：３．１１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４）。
化合物５０（２．５ｇ，５．７７ミリモル）、ＣｕＩ（１．３７ｇ，７．１９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９０ｇ，１２ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（２．６０ｇ，１４．４ミリモル）及びブタノール（２５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波中で１５０℃において４時間加熱した。
混合物を室温に冷ました。酢酸エチルを加え、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ３００／１）及び続いて２回目のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／酢酸エチル／トリエチルアミン
２５／７５／１）により精製し、化合物５１Ａを油として与えた（０．３３ｇ，１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ：３．２７分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０）。
化合物５１Ａ（０．３３ｇ，０．８６ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（５ｍｌ）の溶液に、３．５ｍｌのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を室温で２０時間攪拌し、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層
を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）により精製し、続いて調製的ＨＰＬＣ精製：ＰｒｅｐＨＰＬＣ（系  ＣＨＳＬＣＰＯ２），カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，８μｍ．溶離剤  １０％／９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＨ，５０ｍｌ／分を行い、表題化合物５２Ａを与えた。（油，０．１ｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ＋数滴のＨＣＯＯＨ）：δ  ８．６３（ｓ，〜１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０８】
３−（４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物５２Ｂ）
プロパノール及び３−［４−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（５０）を用い、化合物５２Ａの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従い、化合物５２Ｂを製造した。仕上げならびにフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ３００／１）及び続く２回目のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／酢酸エチル／トリエチルアミン  ２５／７５／１）は、化合物５１Ｂを油として与えた（１４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：７．１５分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６）。続いて化合物５１Ａを脱保護し（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ）、フラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）により精製し、続いて調製的ＴＬＣ精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を行い、表題化合物５２Ｂを油として与えた。（５１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：０．９１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２０９】
３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
（化合物５２Ｃ）
ペンタノール（２５ｍｌ）及び３−［４−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（５０）（２ｇ，４．６１ミリモル）を用い、化合物５２Ａの合成に関して記載した方法（スキーム１０を参照されたい）に従い、化合物５２Ｃを製造した。仕上げ及びフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ３００／１）及び続く２回目のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／酢酸エチル／トリエチルアミン  ２５／７５／１）は、化合物５１Ｃを油として与えた（０．４６ｇ，１５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）；Ｒｔ：３．３０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４）。
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＳＥＭ−保護されたピラゾール５１Ｃ（０．４６ｇ，１．２ミリモル）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，１ｍｌ，４ミリモル）を加え、反応混合物を７５℃で２０時間攪拌した。続くフラッシュクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＨからＥｔＯＨ／トリエチルアミン  ９７／３）による精製及び続く調製的ＨＰＬＣ精製：
ＰｒｅｐＨＰＬＣ（系  ＣＨＳＬＣＰＯ２），カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，８μｍ．溶離剤  １０％／９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ＨＣＯＯＨ，５０ｍｌ／分は、表題化合物５２Ｃを与えた。（油，６０ｍｇ，１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ＋数滴のＨＣＯＯＨ）：δ  ８．６５（ｓ，〜１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１０】
エキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
（化合物５５，スキーム１１）
３５０ｍｌの無水ＴＨＦ中のプロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（１４．６２ｇ，１１４ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＫ（１４．９２ｇ，１３３ミリモル）の懸濁液を、Ｎ２下に−１０℃で１時間攪拌した。次いで１００ｍｌのＴＨＦ中の１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（５３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３年，６８３−６８９）（１１．９２ｇ．９５ミリモル）の懸濁液を加え、得られる均一な反応混合物を０℃でさらに２時間攪拌した。次いで０℃において酢酸水溶液を用いて混合物をクエンチングし、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５）による精製は、６−（３，３−ジエトキシ−プロピ−１−イニル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（５４）を油として与えた（２０．８７ｇ，８６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．１８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２８（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物５４（１５．３９ｇ，６０．７ミリモル）及び７．０２ｇのヒドラジンジヒドロクロリドをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２，２５０ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で１８時間温めて還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。反応混合物にＡｍｂｅｒｌｙｔｅ  ＩＲＡ−９５（塩基性）を加え、続いて室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。１００ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）は、表題化合物５５を与えた（非晶質）。収量
８．４５ｇ（７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ＋数滴のＣＦ３ＣＯＯＨ）：δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），用いられた方法はＤＥＰＴ、ＨＳＱＣ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＲＯＥＳＹ及びＮＯＥＳＹである。
【０２１１】
エンド−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（化合物５８，スキーム１１）
化合物５５（７．８３ｇ，４１ミリモル）及び９．８１ｍｌ（１２０ミリモル）のピリジンをベンゼン（１５０ｍｌ）中で合わせた。無水酢酸（１１．４８ｍｌ，１２０ミリモ
ル）を加え、反応混合物をＮ２下で４０℃に７２時間温めた。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。１００ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）は化合物５６（非晶質，９．６ｇ，〜１００％），ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．９８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６）を与え、それをさらなる精製なしで用いた。
化合物５６（１．２ｇ，５．１ミリモル）を減圧下（２３ミリバール）に２００℃において５分間加熱し（ニートで（ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅａｔ））、続いて室温に冷ました。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／１）による精製は、６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクテ−６−エン（５７）を油として与えた（０．４９ｇ，４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．２７分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
化合物５７（３．８４ｇ，２１．９ミリモル）、６．９ｇのギ酸アンモニウム（１１０ミリモル）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中で合わせ、１時間温めて還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。４０ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン  ９０／３）による精製は、エンド−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５８）を与えた（非晶質，２．８ｇ，７３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．８０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３（１／１））：δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，１Ｈ），用いられた方法はＤＥＰＴ、ＨＳＱＣ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＲＯＥＳＹ及びＮＯＥＳＹである。
【０２１２】
エンド−６−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（化合物６０Ａ，スキーム１１）
−１０℃における無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の５８（１．４９ｇ，８．４１ミリモル）の溶液に、２．６８ｇ（１０．９３ミリモル）のＮ−ヨードスクシンイミドを加えた。反応混合物を−１０℃で２時間及び室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。ＭｅＯＨを加え、得られる反応混合物を１２０ｇのＳＣＸ−２上で濾過し（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、エンド−６−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５９）を与えた（非晶質，１．７３ｇ，６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．２５分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ＋ＣＦ３ＣＯＯＨ）：δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，１Ｈ），用いられた方法はＤＥＰＴ、ＨＳＱＣ、ＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ、ＲＯＥＳＹ及びＮＯＥＳＹである。
化合物５９（０．５０ｇ；１．６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ；２．１４ミリモル）及びペンタン−１−チオール（０．２６ｍｌ，２．０６ミリモル）を２０ｍｌのキシレン／ＤＭＦ（９／１）中に溶解し、アルゴンを用いて溶液を４５分間脱ガスした。この溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ；０．１６５ミリモル）及びキサントフォス（１９０ｍｇ；０．３３ミリモル）を加えた。添加の後、反応混合物を１３０℃まで加熱し、Ｎ２下で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に再−溶解した。７５ｇのＳＣＸ−２上の濾過（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）ならびに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９７／３））による精製は、表題化合物６０Ａを油として与えた。収量  １５０ｍｇ（３２％）。化合物６０Ａを、ＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した（非晶質）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．３９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１３】
エンド−６−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（化合物６０Ｂ）
ブタン−１−チオール及びエンド−６−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５０）を用い、化合物６０Ａの合成に関して記載した方法（スキーム１１を参照されたい）に従って、化合物６０Ｂを製造した。化合物６０ＢをＥｔＯＨ中で１当量のフマル酸と反応させ、濃縮した。収率：４９％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．７１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１４】
３−（４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
（化合物６４，スキーム１２）
３−ピリジンアルドキシム（６１）（１８．８７ｇ，１５４．７ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）の溶液に、２０．５７ｇ（１．０当量）のＮ−クロロスクシンイミドを加えた。添加の後、得られる溶液を６５℃で１８時間攪拌した。次いで反応混合物の温度を−３０℃に下げ、温度を＜−２５℃に保ちながら１，２−ビス−トリメチルシラニル−エチンを加え（２６．４ｇ，１７０．４ミリモル）、その後続いてトリエチルアミン（２当量，４２ｍｌ，滴下）を加えた。さらに３０分間攪拌した後、混合物が周囲温度に温まるのを許し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（４，５−ビス−トリメチルシラニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６２）を油として与えた（４．４５ｇ，１７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｓ，９Ｈ），．０１１（ｓ，９Ｈ
）．
化合物６２（４．４５ｇ，１５．４ミリモル）を含有する無水ＣＣｌ４（８０ｍｌ）の溶液に、（１．１当量，１．０４ｍｌ）のＢｒ２を加えた。添加の後、得られる溶液を４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）による精製は、３−（４−ブロモ−５−トリメチルシラニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６３）を油として与えた（４．５ｇ，〜１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｓ，９Ｈ）．
化合物６３（４．５ｇ，１５．４ミリモル）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液に、５ｍｌの２５％  ＮＨ４ＯＨを加えた。添加の後、得られる溶液を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）による精製は、表題化合物（６４）を油として与えた（２．７６ｇ，８２％）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０２１５】
３−（４−ブチルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物６６Ａ，スキーム１２）
６４（１．０ｇ，４．４４ミリモル）を含有するジオキサン（４０ｍｌ）の脱ガスされた溶液に、１．２当量（０．６２ｍｌ）のブタン−１−チオール及び２当量のトリエチルアミン（１．５２ｍｌ）を加えた。得られる混合物をＮ２下でさらに２時間攪拌した。２．５モル％のＰｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）及び５モル％のキサントフォス（１２８ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に９５℃において１８時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製し、３−（４−ブチルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６５Ａ）を油として与えた（０．２６ｇ，２５％）。（ＴＬＣ  ジエチルエーテル  Ｒｆ  ０．５４）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
アセトン（２０ｍｌ）中の６５Ａ（０．３５ｇ，１．５ミリモル）の溶液に、１当量の硫酸ジメチルエステル（０．１４ｍｌ，１．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿する結晶を濾過し、ジエチルエーテルで広範囲に洗浄し、乾燥して対応するピリジニウム硫酸モノメチルエステル誘導体を与えた。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のこの化合物の冷却された（−３０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ，４．５ミリモル）を少しづつ加えた。混合物が周囲温度に温まるのを許し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０℃）中に注いだ。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物６６Ａを与えた（非晶質，１．０９ｇ，７３％（全体として））。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．５８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１６】
３−（４−ヘキシルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物６６Ｂ）
６４（０．６ｇ，２．６６ミリモル）（スキーム１２を参照されたい）を含有するジオキサン（３０ｍｌ）の脱ガスされた溶液に、１．２当量（０．６２ｍｌ）のヘキサン−１−チオール及び２当量のトリエチルアミン（０．９２ｍｌ）を加えた。得られる混合物を、Ｎ２下でさらに２時間攪拌した。２．５モル％のＰｄ２（ｄｂａ）３（６１ｍｇ）及び５モル％のキサントフォス（７７ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に９５℃において１８時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製し、３−（４−ヘキシルスルファニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６５Ｂ）を油として与えた（０．２５ｇ，３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
アセトン（２０ｍｌ）中の６５Ａ（０．２５ｇ，０．９５ミリモル）の溶液に、１当量の硫酸ジメチルエステル（０．０９ｍｌ，０．９５ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿する結晶を濾過し、ジエチルエーテルで広範囲に洗浄し、乾燥して、対応するピリジニウム硫酸モノメチルエステル誘導体を与えた。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中のこの化合物の冷却された（−３０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４４ｇ，４当量）を少しづつ加えた。混合物が周囲温度に温まるのを許し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０℃）中に注いだ。減圧下で溶媒を（部分的に）除去した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物６６Ｂを与えた（非晶質，０．７２ｇ，６５％（全体として））。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．９２分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１７】
３−（４−ヘキセ−１−エニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物６８Ａ，スキーム１３）
化合物６４（０．６４ｇ，２．８４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に、１．５当量の（Ｅ）−ヘキセン−１−イルボロン酸（０．５５ｇ）を加えた。得られる混合物を、Ｎ２下で２時間攪拌した。２当量のＫ３ＰＯ４（１．２ｇ）、２モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ）及び４モル％のＳ−Ｐｈｏｓ（４７ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に６５℃において１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（４−ヘキセ−１−エニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（化合物６７Ａ）を油として与えた（０．４７ｇ，６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．１１−５．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
６５Ａの６６Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム１２を参照されたい）を用い、３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（６７Ａ）を表題化合物６８Ａに転換した。収率：９５％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．６８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０９−５．９３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１８】
３−（４−オクテ−１−エニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物６８Ｂ）
６４（０．４９ｇ，２．１７ミリモル）（スキーム１３を参照されたい）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に、１．５当量の（Ｅ）−オクテン−１−イルボロン酸（０．５１ｇ）を加えた。得られる混合物を、Ｎ２下で２時間攪拌した。２当量のＫ３ＰＯ４（０．９２ｇ）、２モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ）及び４モル％のＳ−Ｐｈｏｓ（３６ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液をＮ２下に６５℃において１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（４−オクテ−１−エニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（化合物６７Ｂ）を油として与えた（０．１９ｇ，３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．１１−５．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
６５Ａの６６Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム１２を参照されたい）を用い、３−（４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（６７Ｂ）を表題化合物６８Ｂに転換した。収率：５４％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：２．０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．２７（ｍ，１Ｈ），６．０９−５．９３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１９】
３−（４−ヘプチ−１−イニル−イソオキサゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物７０Ａ，スキーム１３）
化合物６４（１．０８ｇ，４．８ミリモル）を含有する無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に、１
．５当量のヘプチ−１−イニル−トリメチル−シラン（１．２１ｇ）、３当量のＫＯＡｃ（１．４１ｇ）及び１当量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を加えた。得られる混合物をＮ２下でさらに２時間攪拌した。１０モル％のＰｄ（ＯＡｃ）２（１０８ｍｇ）及び２０モル％のＰＰＨ３（２５１ｍｇ）を連続した加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に９０℃で１８時間温めた。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−（４−ヘプチ−１−イニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６９Ａ）を油として与えた（０．３４ｇ，３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
６５Ａの６６Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム１２を参照されたい）を用い、３−（４−ヘプチ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（６９Ａ）を表題化合物７０Ａに転換した。収率：５０％（非晶質）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．７８分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２０】
３−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン
（化合物７３，スキーム１４）
３−ブロモ−ピリジン（３．２９ｇ，２０．８２ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に、１．２当量のｉＰｒＭｇＣｌ（１２．４９ｍｌ，ＴＨＦ中の２Ｍ）を加え、得られる混合物をＮ２下で２時間攪拌した（１０℃）。続いて１．２当量の（ＣＨ３）３ＳｎＣｌを加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した（Ｎ２下）。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて反応混合物をクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ＰＥ  １／１）により精製し、３−トリメチルスタンナニル−ピリジン（７１）を与えた（３．３２ｇ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：２．０９分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｓ，９Ｈ），０．４１及び０．２７におけるＳｎサテライトを伴う。
無水トルエン（５０ｍｌ）中の７１（０．８２ｇ，３．４ミリモル）の溶液に、０．９当量（１．１０ｇ）の４，５−ジブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物７２，ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：３．６０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７））を加え、得られる混合物をＮ２下で２時間攪拌した（室温）。この反応混合物に１０モル％のＰｄＣｌ２（ＰＰＨ３）２（２４０ｍｇ）を加えた。添加の後、温度を１００℃に上げ、得られる溶液をＮ２下で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル及び続いて酢酸エチル）により精製し、３−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７３）を油と
して与えた（３８５ｍｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：３．４０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ａｎｄ  ＨＭＢＣ）：δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）．
【０２２１】
３−（５−ペンチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物７６Ａ，スキーム１４）
７３（１．８２ｇ，５．１６ミリモル）を含有するキシレン（１００ｍｌ）の脱ガスされた溶液に、１．２５当量（０．８０ｍｌ）のペンタン−１−チオール及び１．２５当量のＫ２ＣＯ３（０．８ｇ）を加えた。得られる混合物をＮ２下でさらに２時間攪拌した。１０モル％のＰｄ２（ｄｂａ）３（４７０ｍｇ）及び２０モル％のキサントフォス（６００ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に１３０℃において１８時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル及び続いて酢酸エチル）により精製し、３−［５−ペンチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７４Ａ）を油として（５３０ｍｇ，３０％）及び出発材料（７３，３８０ｍｇ，２１％）を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）．
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、３−［５−ペンチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７４Ａ）を３−［５−ペンチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン（７５Ａ）に転換した。収率７５％（非晶質）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，５Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）．
７５Ａ（０．４２ｇ，１．０６ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に、３．１８ｍｌ（３当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）により精製し、続いてさらに（２５ｇ）のＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ及び続いて１Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物７６Ａを与えた。（油，０．２ｇ，７３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．０分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．３１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８
（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２２】
３−（５−ヘキシルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（化合物７６Ｂ，スキーム１４）
７３（０．６ｇ，１．７０ミリモル）を含有するキシレン（３０ｍｌ）の脱ガスされた溶液に、１．２５当量（０．３０ｍｌ）のヘキサン−１−チオール及び１．２５当量のＫ２ＣＯ３（０．２９ｇ）を加えた。得られる混合物をＮ２下でさらに２時間攪拌した。１０モル％のＰｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ）及び２０モル％のキサントフォス（２００ｍｇ）を連続して加えた。添加の後、得られる溶液を、Ｎ２下に１３０℃において１８時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により精製し、３−［５−ヘキシルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（７４Ｂ）を油として（１２０ｍｇ，１８％）及び出発材料（７３，３８０ｍｇ）を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．０６（ｍ，８Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）．
７４Ｂ（０．２９ｇ，０．７４ミリモル）を含有する無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液に、２．２ｍｌ（３当量）のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）をＮ２下で加えた。添加の後、得られる溶液を１８時間還流させ、続いて真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、３−（５−ヘキシルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（７７）を油として与えた（０．１４ｇ，７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．０９（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
２１Ａの２２Ａへの転換に関して記載した方法（スキーム３を参照されたい）を用い、３−（５−ヘキシルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（７７）を表題化合物（７６Ｂ）に転換した（しかし第４級化は室温で、わずかに過剰のＣＨ３Ｉを用いて行なわれた）。収率：７０％（油）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ：１．２１分，（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．２９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２３】
§５．薬理学的試験
（Ｉ）ムスカリン性受容体リガンドスクリーニングのためのアッセイ法
（試験管内；機能アッセイ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｓａｙ）
試験物質
化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中に溶解し、アッセイ緩衝液中で試験濃度に希釈した。初回試験（ｐｒｉｍｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）は１μＭにおいて行なった；アンタゴニストモードにおける活性物質（ａｃｔｉｖｅｓ）（ＰＩ，参照アゴニスト及びブランクに対するパーセント阻害＞３０％）ならびにアゴニストモードにおける活性物質（ＰＳ，参照アゴニスト及びブランクに対するパーセント刺激＞３０％）に関し、１０−倍希釈におけるもっと低い濃度：０．１μＭ、０．０１μＭなどにおいて試験を続けた。
【０２２４】
【表１】
2010525020.tif 000023
【０２２５】
【表２】
2010525020.tif 000024
【０２２６】
【表３】
2010525020.tif 000025
【０２２７】
アッセイ法及び計算
アッセイ法
単離された器官のアッセイ，アゴニストモード：
反応性を確証し、且つ標準反応を得るために、組織をそれぞれの参照アゴニストの最大の濃度に暴露した。広範囲の洗浄及び初期状態への回復に続き、組織を試験化合物又は同じアゴニストに暴露した。Ｍ１及びＭ２受容体アッセイにおいて、安定した反応を得るまでか又は最大１５分間、化合物を組織と接触させて放置した。いくつかの濃度を調べる場合、それらを累積的に加えた。Ｍ３受容体アッセイにおいて、ピーク反応を得るのに十分な時間か又は最大１０分間、化合物を組織と接触させて放置し、次いで洗い出した。いくつかの濃度を調べる場合、それらを４０分間隔で連続的に加えた。アゴニスト−様反応が得られる場合、それぞれの参照アンタゴニストを最高濃度の化合物に対して調べ、調べられた受容体がこの反応に含まれることを確証した。
【０２２８】
単離された器官のアッセイ，アンタゴニストモード：
標準反応を得るために、組織をそれぞれの参照アゴニストの最大以下の（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）濃度に暴露した。Ｍ１及びＭ２受容体アッセイにおいて、アゴニスト−誘導反応の安定化の後に試験化合物又は参照アンタゴニストを加え、次いで安定した効果を得るまでか又は最大１５分間、組織と接触させて放置した。いくつかの濃度を調べる場合、それらを累積的に加えた。Ｍ３受容体アッセイにおいて、４０−分間隔で加えられるアゴニストに再−暴露する３０分前に、試験化合物又は参照アンタゴニストを加えた。生ずるアゴニスト−誘導反応の化合物による阻害が起こる場合、それは調べられた受容体におけるアンタゴニスト活性を示す。各化合物を、３つの別の組織における１つもしくはいくつかの濃度でのアゴニスト及びアンタゴニスト活性に関する３つのアッセイにおいて調べた。各アッセイにおいて、参照アゴニスト及びアンタゴニストを３つの別の組織においていくつかの濃度で調べ、濃度−反応曲線を得た。
【０２２９】
細胞に基づくアッセイ：
細胞を化合物と一緒にインキュベーションし、示される反応を測定した。
【０２３０】
反応及び結果の計算
単離された器官のアッセイ：
測定されるパラメーターは、各化合物濃度により誘導される電気的に引き出される収縮の振幅における（Ｍ１及びＭ２受容体アッセイ）かあるいは緊張（ｔｅｎｓｉｏｎ）における（Ｍ３受容体アッセイ）最大変化であった。結果を、標準アゴニスト−誘導反応に対するパーセントとして表す。参照アゴニストのＥＣ５０値（半−最大反応を生ずる濃度）及び参照アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト−誘導反応の半−最大阻害を生ずる濃度）を、それらの濃度−反応曲線の線形回帰分析により計算した。
【０２３１】
細胞に基づくアッセイ：
結果を、参照アゴニスト値及び試験化合物の存在下におけるブランクに対するパーセント、アゴニストモードの場合にはパーセント刺激；アンタゴニストモード（参照アゴニストの存在下における試験化合物）の場合にはパーセント阻害として表す。ＥＣ５０値（標準値の半−最大刺激を引き起こす濃度）、ＩＣ５０値（標準値の半−最大阻害を引き起こす濃度）を、Ｈｉｌｌの方程式曲線フィッティング（Ｈｉｌｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ）を用い、濃度−反応曲線の非−線形回帰分析により決定した。
【０２３２】
参考文献目録
ＣＬＡＧＵＥ，Ｒ．Ｕ．，ＥＧＬＥＮ，Ｒ．Ｍ．，ＳＴＲＡＣＨＡＮ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  ＷＨＩＴＩＮＧ，Ｒ．Ｌ．（１９８５）Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｔ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｏｎ  ｉｌｅｕｍ  ａｎｄ  ａｔｒｉａ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８６：１６３−１７０．
ＥＧＬＥＮ，Ｒ．Ｍ．，ＭＯＮＴＧＯＭＥＲＹ，Ｗ．Ｗ．，ＤＡＩＮＴＹ，Ｉ．Ａ．，ＤＵＢＵＱＵＥ，Ｌ．Ｋ．ａｎｄ  ＷＨＩＴＩＮＧ，Ｒ．Ｌ．（１９８８）Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｉｍｂａｃｉｎｅ  ａｔ  ａｔｒｉａｌ，ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５：１０３１−１０３８．
ＥＬＴＺＥ，Ｍ．（１９８８）Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｍ１−  ａｎｄ  Ｍ２−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｏｐｐｏｓｉｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏ−ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｖａｓ  ｄｅｆｅｒｅｎｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５１：２０５−２２１．
ＳＴＡＢＬＥＳ，Ｊ．，ＧＲＥＥＮ，Ａ．，ＭＡＲＳＨＡＬＬ，Ｆ．，ＦＲＡＳＥＲ，Ｎ．，ＫＮＩＧＨＴ，Ｅ．，ＳＡＵＴＥＬ，Ｍ．，ＭＩＬＬＩＧＡＮ，Ｇ．，ＬＥＥ，Ｍ．，ａｎｄ  ＲＥＥＳ，Ｓ．（１９９７）Ａ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ａｓｓａｙ
ｆｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ａｎｙ
Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５２：１１５−１２６．
ＳＵＲ，Ｃ．，ＭＡＬＬＯＲＧＡ，Ｐ．Ｊ．，ＷＩＴＴＭＡＮＮ，Ｍ．，ＪＡＣＯＢＳＯＮ，Ｍ．Ａ．，ＰＡＳＣＡＲＥＬＬＡ，Ｄ．，ＷＩＬＬＩＡＭＳ，Ｊ．Ｂ．，ＢＲＡＮＤＩＳＨ，Ｐ．Ｅ．，ＰＥＴＴＩＢＯＮＥ，Ｄ．Ｊ．，ＳＣＯＬＮＩＣＫ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ
ＣＯＮＮ，Ｐ．Ｊ．（２００３）Ｎ−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｃｌｏｚａｐｉｎｅ，ａｎ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．ＰＮＡＳ，１００：１３６７４−１３６７９．
【０２３３】
（ＩＩ）ムスカリン性受容体リガンドスクリーニングのためのアッセイ法
（試験管内；受容体結合アッセイ）
試験物質
化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）中に溶解し、アッセイ緩衝液中で試験濃度に希釈した。初回試験は１０μＭにおいて行なった；活性物質（ＰＩ，全及び非−特異的結合に対するパーセント阻害＞４０％）に関し、１０−倍希釈におけるもっと低い濃度：１μＭ、０．１μＭなどにおいて試験を続けた。
【０２３４】
【表４】
2010525020.tif 000026
【０２３５】
【表５】
2010525020.tif 000027
【０２３６】
【表６】
2010525020.tif 000028
【０２３７】
アッセイ法及び計算
アッセイ法
示される時間及び温度において受容体調製物（「組織」から）及びリガンドと一緒に化合物をインキュベーションした後、真空下でガラス繊維フィルターを介して受容体調製物
を迅速に濾過した；収穫器を用い、フィルターを氷−冷緩衝液で広範囲に洗浄した。液体シンチレーションカクテルを用いるシンチレーションカウンティングにより、結合放射性を測定した。
【０２３８】
反応及び結果の計算
結果を、調べられた（二重）化合物の濃度当たりの全リガンド結合及び非特異的結合に対するパーセントとして表した；濃度−置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）曲線から、Ｈｉｌｌの方程式曲線フィッティングを用いる非−線形回帰分析によりＩＣ５０値を決定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｈｏｆｆ式、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）から、阻害定数（Ｋｉ）を計算し、ここでＬはアッセイ中の放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは受容体に関する放射性リガンドの親和性である。結果をｐＫｉ’ｓ、少なくとも２回の別の実験の平均±ＳＤとして表した；すなわち異常値（平均の＋／−１標準外側（ｏｕｔｓｉｄｅ  ＋／−  １  ｓｔｄ  ｏｆ  ｍｅａｎ））及び矛盾値（ｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙ）を排除した。１０μＭ及びそれより高い濃度において有意な親和性を有していない化合物を「不活性」として結論付け、「＜５．０」のｐＫｉにより示した。
【０２３９】
参考文献目録
ＤＯＥＲＪＥ，Ｆ．，ＷＥＳＳ，Ｊ．，ＬＡＭＢＲＥＣＨＴ，Ｇ．，ＴＡＣＫＥ，Ｒ．，ＭＵＴＳＣＨＬＥＲ，Ｅ．ａｎｄ  ＢＲＡＮＮ，Ｍ．Ｒ．（１９９１）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｆｉｖｅ  ｃｌｏｎｅｄ  ｈｕｍａｎ
ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６：７２７−７３３．
ＲＩＣＨＡＲＤＳ，Ｍ．Ｈ．（１９９０）Ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｒｅ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍ２（ｃａｒｄｉａｃ）ｓｕｂｔｙｐｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ｍ１，ａｔｒｉａｌ  Ｍ２  ａｎｄ  ｉｌｅａｌ  Ｍ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９９：７５３−７６１．
ＰＥＲＡＬＴＡ，Ｅ．Ｇ．，ＡＳＨＫＥＮＡＺＩ，Ａ．，ＷＩＮＳＬＯＷ，Ｊ．Ｗ．，ＳＭＩＴＨ，Ｄ．Ｈ．，ＲＡＭＡＣＨＡＮＤＲＡＮ，Ｊ．ａｎｄ  ＣＡＰＯＮ，Ｄ．Ｊ．（１９８７）Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｌｉｇａｎｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆｏｕｒ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＥＭＢＯ．Ｊ．，６：３９２３−３９２９．
【０２４０】
代謝安定性の決定（試験管内）
ＤＩ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．４，２００３年，４５３−４６２により記載の方法に従う方法を用いた。
【０２４１】
§６．薬理学的データ
【０２４２】
【表７】
2010525020.tif 000029
【０２４３】
【表８】
2010525020.tif 000030
【０２４４】
【表９】
2010525020.tif 000031
【０２４５】
【表１０】
2010525020.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月18日(2009.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010525020.tif 000040
［式中、
−Ｘ２は残基Ｃ−Ｚ−Ｒ２又はＣ−Ｒ３であり、ここでＺはＮＨ又はＳであり； 
−Ｒ１は構造（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から選ばれ：
【化２】
2010525020.tif 000041
−Ｒ２は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；あるいは
−Ｒ２は式（Ｉａ）
【化３】
2010525020.tif 000042
を有する基のＺａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ２ａはＣ−Ｚａ−であり；そして
記号Ｚａ及び置換基Ｒ１ａは記号Ｚ及び置換基Ｒ１に関して前に定義されたと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｚａ及び置換基Ｒ１ａのそれぞれは、式（Ｉ）の構造の他の部分中の記号Ｚ及び置換基Ｒ１とそれぞれ同じ記号及び置換基を示し；
−Ｒ３は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
Ｒ２が場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、テトラヒドロフラニル及びフェニルから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が場合により１個もしくはそれより多いハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルから選ばれる請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が場合により（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル又はフェニルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニルは場合によりハロゲンで置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が構造（ａ）を有する請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
ＺがＳである請求項６の化合物。
【請求項８】
３−（４−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ベンジルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブチルアミド、
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
ブチル−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミン、
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−アリルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルファニル］−プロピオニトリル、
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ブテ−３−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキセ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチ−１−イニル−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−エチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
エンド−６−（４−ブチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（４−プロピルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ノニ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシ−１−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（５−シクロヘキシル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
ビス−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−スルファニルエチル］−メタン、
３−［４−（５−フェニル−ペンチ−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−オクテ−１−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（３−フェニル−アリルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘキシルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−（３−メチル−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−ペンテ−４−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−［４−（２−エトキシ−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ヘプチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
３−（４−ペンテ−４−エニルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、
エンド−６−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（４−フェネチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−（４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−（４，４−ジフルオロ−ブテ−３−エニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
３−［４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン、及び
エンド−６−（４−ペンチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項９】
治療における使用のための請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
ムスカリン性受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜８のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項１２】
ムスカリン性受容体がＭ１及び／又はＭ４である請求項１１の使用。
【請求項１３】
疾患及び状態が認知障害及び精神病性障害である請求項１１又は１２の使用。
【請求項１４】
式（ＩＩ）
【化４】
2010525020.tif 000043
［式中、
−Ｘ２＊は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ又はＳであり；
−Ｒ２＊は場合により独立して１個もしくはそれより多い：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ又はフェニルチオで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；あるいは
−Ｒ２＊は式（ＩＩａ）
【化５】
2010525020.tif 000044
を有する基のＺ＊ａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ２＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であり；そして
記号Ｚ＊ａは記号Ｚ＊に関して前に定義したと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｚ＊ａは式（ＩＩ）の構造の他の部分中の記号Ｚ＊と同じ記号を示し；
−Ｒ３＊は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
ムスカリン性受容体が媒介する疾患及び状態の処置、軽減又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項１７】
ムスカリン性受容体がＭ１及び／又はＭ４である請求項１６の使用。
【請求項１８】
疾患及び状態が認知障害及び精神病性障害である請求項１６又は１７の使用。
【請求項１９】
式（ＩＩ）
【化６】
2010525020.tif 000045
［式中、
−複素環は２個の二重結合を含んでなり、それらは破線（−−−）により示されるいくつかの位置に存在することができ；
−複素環は２個のヘテロ原子を含んでなり、
−Ｗ＊はＮ、ＮＨ又はＮ−２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；
−Ｙ＊はＣＨ、Ｏ、Ｎ又はＮＲ４であり、ここでＲ４はＨ、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＳＯ２フェニルから選ばれ；ここで
Ｙ＊がＯである場合、Ｘ１＊はＣＨであり、且つＸ２＊は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ、Ｏ又はＳであり；そして
Ｙ＊がＣＨ又はＮＨである場合、Ｘ１＊及びＸ２＊の１つはＣＨ又はＮであり、他は残基Ｃ−Ｚ＊−Ｒ２＊又はＣ−Ｒ３＊であり、ここでＺ＊はＮＨ又はＳであり；
−Ｒ２＊は場合により独立して１個もしくはそれより多い：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、５−員不飽和複素環（場合によりハロゲンで置換されていることができる）、フェニル、フェニルオキシ又はフェニルチオで置換されていることができる（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができるか；
あるいは
−Ｒ２＊は式（ＩＩａ）
【化７】
2010525020.tif 000046
を有する基のＺ＊ａ−記号において置換されている非分枝鎖状（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
ここでＸ１＊がＣＨ又はＮである場合、Ｘ１＊ａはＣＨ又はＮであり、且つＸ２＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であるか、あるいは
Ｘ１＊がＣ−Ｚ＊−Ｒ２＊である場合、Ｘ１＊ａはＣ−Ｚ＊ａ−であり、且つＸ２＊ａはＣＨ又はＮであり；そして
記号Ｗ＊ａ、Ｙ＊ａ及びＺ＊ａは記号Ｗ＊、Ｙ＊及びＺ＊に関して前に定義したと同じ意味を有し且つ独立して選ばれず、記号Ｗ＊ａ、Ｙ＊ａ及びＺ＊ａのそれぞれは式（ＩＩ）の構造の他の部分中の記号Ｗ＊、Ｙ＊及びＺ＊とそれぞれ同じ記号を示し；
−Ｒ３＊は場合により独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていることができる５−員不飽和複素環、フェニル、フェニルオキシ及びフェニルチオから選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルから選ばれ、ここでフェニル基は場合によりハロゲンで置換されていることができる］
の複素環式化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩＩ）
【化８】
2010525020.tif 000047
［式中、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＢｒであるか、あるいは
Ｒ５は−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ６はＢｒ又は−Ｓｉ（ＣＨ３）３である］
の複素環式化合物。
【国際調査報告】
2010525020.tif 000048
2010525020.tif 000049
2010525020.tif 000050
2010525020.tif 000051
2010525020.tif 000052
2010525020.tif 000053
2010525020.tif 000054