(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)の化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用を提供する(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは明細書において定義の通りである。)2010522227.tif 000022
2010522227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2010522227.tif 000019
〔式中、ｎは０または１であり；
ｎが０であるとき、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、そしてＲ３は水素であり；そして
ｎが１であるとき、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシルであり、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎが０であり、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２がヒドロキシルであり、そしてＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３の一方がヒドロキシルであり、そしてＲ２およびＲ３の他方が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシルであり、そしてＲ３が水素である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がヒドロキシルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド、および
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド
から選択される、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療において使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
リウマチ性関節炎の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
(ａ)  式(II)
【化２】
2010522227.tif 000020
〔式中、Ｘ１は適当な脱離基である。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2010522227.tif 000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして所望により本化合物の薬学的に許容される塩を形成させることを含む、方法。
【請求項１４】
(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールである化合物、またはその塩。
【請求項１５】
２,６−ジクロロ−５−ヨードキノリンである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
リガンド開口型イオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)は、種々の細胞型、多くは炎症性／免疫工程に関与することが知られている細胞系、特に、マクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)上に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出および巨細胞形成(マクロファージ／ミクログリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)およびアポトーシスおよびＬ−セレクチン遊離(shedding)(リンパ球)に至る。Ｐ２Ｘ７受容体はまた抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチン生成細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞およびメサンギウム細胞にも存在する。Ｐ２Ｘ７受容体が病因に関わる可能性のある炎症性、免疫または心血管疾患の処置において使用するためのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物を製造することが望まれている。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用する薬剤の重要な特性は、それが高い効力を有することである。さらに、薬剤効果をさらに増強するために、良好な選択性および薬物動態学的特性を有することもこのような薬剤に望まれる。一例として、ヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに対して低活性を示すことがこのような薬剤にとって有利であり得る。これに関して、インビトロでのｈＥＲＧ結合に対する低活性が、インビボでの低活性の指標である。
【０００４】
キノリニル基を含むＰ２Ｘ７アンタゴニストは、ＷＯ２００３／０８０５７９、ＷＯ２００４／１０６３０５、ＷＯ２００５／００９９６８およびＷＯ２００６／０５９９４５から既知である。本発明により、驚くべきことに、ＷＯ２００４／１０６３０５に広く開示された化合物の狭い群が、有益な薬理特性を示すことが判明した。例えば、高い効果を有することに加えて、本発明の化合物は、ｈＥＲＧ結合に対する非常に低い活性を示し、医薬として使用するための適性が高まっている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によって、それゆえ、式(Ｉ)
【化１】
2010522227.tif 000003
〔式中、ｎは０または１であり；
ｎが０であるとき、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、そしてＲ３は水素であり；そして
ｎが１であるとき、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシルであり、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００６】
ある種の本発明の化合物は溶媒和された、例えば水和された、あるいは溶媒和されていない形態で存在し得ることは理解されよう。本発明は、全てのこのような溶媒和された形態を含むことは理解すべきである。
【０００７】
本発明の化合物は、非常に高いＰ２Ｘ７アンタゴニスト活性を示す。加えて、それらはヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに対して特に低い親和性を有し、それ故、安全域に関して有利である。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含み、これに限定されない。本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される。
【０００９】
本発明の化合物は、式(Ｉ)のシクロヘキシル環内に位置する２個所のキラル中心を含む。キラル中心の一方は、ヒドロキシル置換基が直接結合しているシクロヘキシル環原子(１位)に位置し、他方は、メチル置換基が直接結合しているシクロヘキシル環原子(３位)に位置する。本発明において、これらのキラル中心の両方の立体化学配置は、Cahn-Ingold-Prelog系により割り当てられる通り、そして下記式(Ｉ)の構造により記載される通り、Ｓ((１Ｓ,３Ｓ)立体異性体)である。
【化２】
2010522227.tif 000004
【００１０】
ｎが０である本発明の態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１およびＲ２の両方が直接結合する炭素原子にさらなるキラル中心を有する。本発明は、この位置の全ての立体化学配置の化合物を、その混合物を含み、包含する。
【００１１】
本発明の一つの態様において、ｎは０であり、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、そしてＲ３は水素である。
【００１２】
本発明の一つの態様において、ｎは０であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、そしてＲ３は水素である。この態様の一つの局面において、Ｒ１およびＲ２の両方が直接結合する炭素原子のキラル中心は、Ｓ配置を有する。この態様の他の局面において、Ｒ１およびＲ２の両方が直接結合する炭素原子のキラル中心はＲ配置を有する。
【００１３】
本発明の一つの態様において、ｎは０であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、そしてＲ３は水素である。この態様の一つの局面において、Ｒ１およびＲ２の両方が直接結合する炭素原子のキラル中心はＳ配置を有する。この態様の他の局面において、Ｒ１およびＲ２の両方が直接結合する炭素原子のキラル中心はＲ配置を有する。
【００１４】
本発明の一つの態様において、ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシルであり、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素である。
【００１５】
本発明の一つの態様において、ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、そしてＲ３は水素である。
【００１６】
本発明の一つの態様において、ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はヒドロキシルである。この態様による化合物は、Ｒ３が直接結合する炭素原子にさらなるキラル中心を有する。本発明は、この位置の全ての立体化学配置の化合物を、その混合物を含み、包含する。この態様の一つの局面において、Ｒ３が直接結合する炭素原子のキラル中心はＳ配置を有する。この態様の他の局面において、Ｒ３が直接結合する炭素原子のキラル中心はＲ配置を有する。
【００１７】
本発明の化合物は、式(Ｉ)内のシクロヘキシル環に位置する２個所のキラル中心を有する。これらのキラル中心の両方の立体化学配置はＳであり、すなわちそれらは(１Ｓ,３Ｓ)立体異性体である。疑いを避けるため、本発明の(１Ｓ,３Ｓ)立体異性体は、これらのキラル中心で可能性のある他の立体異性体、すなわち(１Ｒ,３Ｒ)、(１Ｒ,３Ｓ)および(１Ｓ,３Ｒ)立体異性体の１個以上との混合物として存在してよい。例えば、(１Ｓ,３Ｓ)立体異性体は、(１Ｒ,３Ｒ)立体異性体と１：１混合物で存在してよい。
【００１８】
一つの態様において、本発明は、(１Ｓ,３Ｓ)キラル中心で光学的に純粋である式(Ｉ)の化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、そのキラル中心の全てで光学的に純粋である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１９】
本明細書の文脈において、用語光学的に純粋は、エナンチオマー過剰(ｅ.ｅ.)、およびジアステレオマー過剰(ｄ.ｅ.)の観点で定義し、それは、存在する各エナンチオマー／ジアステレオ異性体の量とこれらの量の合計の差異の比率から計算し、パーセンテージとして表す。説明のために、一つのエナンチオマー９５％と他のエナンチオマー５％を含む調製物は、９０％のエナンチオマー過剰(ｅ.ｅ.)である[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]。ジアステレオマー過剰はエナンチオマー過剰に準じて定義される。光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の一つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。本化合物がジアステレオ異性体を有するとき、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.および少なくとも９０％のジアステレオマー過剰(ｄ.ｅ.)を有する。本発明の一つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.および少なくとも９５％のｄ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.および少なくとも９８％のｄ.ｅ.を有する。
【００２０】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は：
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド、および
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド
から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)  式
【化３】
2010522227.tif 000005
〔式中、Ｘ１は適当な脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)である。〕
の化合物と、式(III)
【化４】
2010522227.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして所望により本化合物の薬学的に許容される塩を形成させることを含む、方法を提供する。
【００２２】
(II)と(III)の反応は、メタノール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは１−メチル−２−ピロリジノンのような有機溶媒中、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下で、マイクロ波中でまたは慣用の熱条件により、５０℃〜１５０℃、特に８０℃〜１２０℃の範囲の温度で行い得る。
【００２３】
式(III)の化合物は、遊離塩基としてまたは塩(式(III)の化合物の許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含み、これに限定されない)として、市販されているか、文献において既知であるか、または当業者に既知の方法を使用して製造し得る。
【００２４】
式(II)の化合物は、式(IV)
【化５】
2010522227.tif 000007
〔式中、Ｘ２は脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)であり、そしてＹ１は適当な脱離基(例えばヒドロキシルまたはクロロ)である。〕
の化合物と、(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノール(化合物(Ｖ))を反応させることにより、製造し得る。
【化６】
2010522227.tif 000008
【００２５】
(IV)と(Ｖ)の反応に関して、Ｙ１が塩素ラジカルであるとき、本反応は、アセトン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンのような有機溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適当な塩基と共に行うのが好都合であり得る。Ｙ１がヒドロキシル基であるとき、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)またはＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)のようなカップリング剤を使用する必要があるか、またはその使用が望まれるかもしれない。Ｙ１が塩素ラジカルであるとき、このような化合物は、対応するカルボン酸誘導体の標準条件下での処理により好都合に製造し得る(例えばジクロロメタン中の塩化チオニルまたは塩化オキサリル)。
【００２６】
式(Ｖ)の化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる局面を形成する。従って、本発明のさらなる局面は、(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールである化合物、またはその塩を提供する。この局面の一つの態様において、化合物(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールは光学的に純粋(光学的に純粋は、光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物について定義の通りである)である。(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールの塩は、塩酸塩または臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。
【００２７】
(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノール(Ｖ)は、式(VI)の化合物と、フタルイミド(ヒドラジンでの処理が続く)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミドジカーボネート(酸、例えば塩化水素での処理が続く)、ベンジルアミン類、例えば、４−メトキシベンジルアミン(２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)、またはベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−１−メタンアミンまたは１,１−ジフェニルメタンアミン(適当な金属触媒存在下での水素による脱保護が続く)のような適当な保護されたアンモニア等価物の反応により製造し得る。
【化７】
2010522227.tif 000009
【００２８】
式(VI)の化合物とベンジルアミン類の反応は、メタノールまたはエタノール(所望によりトルエンとの混合溶媒系として)のようなプロトン性溶媒中またはアセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、マイクロ波中でまたは慣用の熱条件により、２５℃〜１４０℃、特に６５℃〜１００℃の範囲の温度で好都合に行い得る。続くベンジル保護基の除去は、メタノール、エタノールまたは酢酸のようなプロトン性溶媒中または酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中、２５℃〜１００℃の範囲、好ましくは２５℃の温度で、１〜５バール、好ましくは４バールの水素雰囲気下、パラジウム炭素、酸化白金またはロジウム炭素、好ましくはパラジウム炭素のような触媒の存在下、水素化分解条件下で好都合に行い得る。化合物(VI)は文献において既知である(Alexakis, A. et al., Synlett 2001, No.9, 1375)。(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールの製造の詳細な例は、実施例に後記する。
【００２９】
Ｘ２が脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)であり、そしてＹ１がヒドロキシルである式(IV)の化合物は、式(VII)
【化８】
2010522227.tif 000010
〔式中、Ｘ３は脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)であり、そしてＸ４はヨウ素または臭素ラジカルである。〕
の化合物から製造し得る。
【００３０】
(VII)の(IV)への変換に関して、本反応は、金属／ハロゲン交換、続く二酸化炭素での求電子的クエンチにより行うのが好都合であり得る。本反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクライムまたはヘキサンのような有機溶媒中、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロライドのような有機金属試薬と、−７８℃〜２５℃の範囲の温度(例えば金属／ハロゲン交換には２５℃および二酸化炭素との反応には０℃)で行い得る。
【００３１】
(VII)はまた、カルボニル化条件下、溶媒としての水中、２５℃〜１２０℃の温度で、１〜８バールの一酸化炭素(carbon monoxide)の雰囲気下、金属触媒(例えば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)または１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(Ｐｄ−１１８))の存在下、アミン塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下に反応させることにより(IV)に変換してもよい。
【００３２】
Ｘ１が適当な脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)である式(II)の化合物は、Ｘ３が脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)であり、そしてＸ４がヨウ素または臭素ラジカルである式(VII)の化合物から製造し得る。
【００３３】
(VII)から(II)への反応に関して、本反応は、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、アミン(Ｖ)の存在下、２５℃〜１２０℃の温度で、１〜８バールの一酸化炭素の雰囲気下、金属触媒(例えば１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)または１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(Ｐｄ−１１８))の存在下およびアミン塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下に行うのが好都合であり得る。
【００３４】
Ｘ３が脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)であり、そしてＸ４がヨウ素または臭素ラジカルである式(VII)の化合物は、式(VIII)
【化９】
2010522227.tif 000011
〔式中、Ｘ５は脱離基(例えばハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)である。〕
の化合物から製造し得る。
【００３５】
(VIII)から(VII)への変換に関して、Ｘ３がヨウ素ラジカルであるとき、本反応は、発煙硫酸またはトリフル(triflic)酸のような酸中、ヨウ素(Ｉ２)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)または一塩化ヨウ素(ＩＣｌ)のようなヨウ素源の存在下、金属塩(例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀または硫酸銀)の存在下または非存在下で行うのが好都合であり得る。
【００３６】
式(VIII)の化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、または当業者に既知の方法を使用して製造し得る。例えば、Ｘ５が塩素ラジカルである式(VIII)の化合物は、文献において既知である(Inglis, S.R., et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5405)。
【００３７】
Ｘ３が塩素ラジカルであり、そしてＸ４がヨウ素ラジカルである式(VII)の化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる局面を形成する。従って、本発明のさらなる局面は、２,６−ジクロロ−５−ヨードキノリンである化合物を提供する。
【００３８】
式(II)の化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる局面を形成する。本発明の一つの態様は、Ｘ１がハロゲン、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートから選択される式(II)の化合物を提供する。
【００３９】
本発明の他の態様は、Ｘ１が塩素ラジカルである式(II)の化合物を提供する。従って、本発明のさらなる局面は、２,６−ジクロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}キノリン−５−カルボキサミドである化合物を提供する。
【００４０】
当業者には当然であるが、本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中のヒドロキシ、カルボキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基が、保護基により保護する必要があるかもしれない。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、ある段階での１個以上の保護基による保護および／または１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)および‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。上記式(Ｉ)の化合物は、慣用法を使用して薬学的に許容される塩に変換してよい。
【００４１】
本発明の化合物は有利な効果、選択性および／または薬物動態学的特性を有する。例えば、本発明の化合物はヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)がコードするカリウムチャネルに低い親和性を有する。これに関して、ｈＥＲＧがコードするカリウムチャネルと相互作用し、その結果としてＫ＋流出により負の細胞電位を回復させる薬剤は、後天性ＱＴ延長症候群(ＬＱＴ)に至る、ＱＴ間隔延長を引き起こし得る[M. C. Sanguinetti, C Jiang, M. E. Curran, M. T. Keating, Cell 1995, 81, 299-307;およびK. Finlayson et al., Eur. J. Pharm. 2004, 500, 129-142]。これは、結果として、トルサード・ド・ポアンツ(ＴｄＰ)として知られる死に至る可能性のある不整脈を誘発し得る[W. Haferkamp et al., Eur. Heart J. 2000, 21, 1216-1331]。それ故に、心臓チャネル、および特にｈＥＲＧチャネルに対する作用を欠く新規化学物質は、心血管使用を意図しないならば、改善された安全性プロファイルを提供し、ＱＴ延長作用を有する薬剤よりも治療的および調節的利点を獲得する。Kiss et al(Assay Drug Dev. Technol. 2003, 1,127-135)は、ｈＥＲＧのようなイオンチャネル活性を阻害する化合物の能力についてアッセイする方法を記載する。SpringthorpeおよびStrandlund(ＷＯ２００５０３７０５２)は、ＩＫｒカリウム(ｈＥＲＧ)と結合する化合物の能力をアッセイする方法を記載する。
【００４２】
本発明の化合物はまた薬物動態学的パラメーターにより測定して、良好なバイオアベイラビリティも示す。例えば、本発明の化合物は低い血漿タンパク質結合を示す。本発明の化合物はまたインビトロリン脂質代謝異常スクリーニングで低活性を示し得る。
【００４３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、次のものの処置に有益であり得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態が関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００４４】
２. 骨および関節：原発性、または、例えば、先天的股関節異形成症二次性の両方の、骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００４５】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００４６】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００４７】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４８】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００４９】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００５０】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００５１】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の、急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００５２】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ、末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００５３】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００５４】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００５５】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００５６】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００５７】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００５８】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
他の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６０】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療する”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００６１】
他の局面において、本発明は、リウマチ性関節炎を処置するための上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６２】
他の局面において、本発明は、炎症性腸疾患を処置するための上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６３】
他の局面において、本発明は、クローン病を処置するための上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６４】
他の局面において、本発明は、リウマチ性関節炎の処置において使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６５】
他の局面において、本発明は、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置において使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６６】
他の局面において、本発明は、炎症性腸疾患の処置において使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
他の局面において、本発明は、クローン病の処置において使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６８】
本発明はまた、リウマチ性関節炎の処置方法であって、処置を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明はまた、炎症性腸疾患の処置方法であって、処置を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
本発明はまた、クローン病の処置方法であって、処置を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息またはＣＯＰＤ)の処置方法であって、処置を必要とする患者に、治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ヒトのような温血動物の治療的処置に使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い医薬組成物として製剤される。
【００７３】
それ故、他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の方式によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態について標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。この目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液に製剤し得る。
【００７５】
適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適するもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
【００７６】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適するものである。各患者は、例えば、０.０１mgkg-１〜１００mgkg-１の化合物、例えば０.１mgkg-１〜２０mgkg-１の本発明化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を投与されてよく、本組成物は１日１〜４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段により与えてよい。あるいは、静脈内投与量を一定期間にわたる連続輸液により与えてよい。あるいは、各患者は、１日非経腸投与量と大凡等量の１日経口投与量を投与され、本組成物は１日１〜４回投与される。
【００７７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載の１種以上の状態の処置のために、他の１種または多種の治療剤と同時にまたは連続的にまたは組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【００７８】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を次に記載する薬剤と組み合わせ得る。
【００７９】
局所適用であれ、全身適用であれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００８０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)、インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。加えて、本発明は、本発明の化合物とＢ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴ−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組み合わせに関する。
【００８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とドキシサイクリンの様な薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【００８３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用するヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とクロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲｓの組み合わせに関する。
【００９５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【００９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド類、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【００９７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせの組み合わせに関する。
【００９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン系、マクロライド系、ベータ−ラクタム系、フルオロキノロン系、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【００９９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学の調節剤、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１００】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１０１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１０２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１０３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０１０４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞周期制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)カプサイシンクリーム；(xviii)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xix)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xx)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxi)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxii)Ｐ３８の阻害剤；(xxiii)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を制御する薬剤、(xxiv)他のプリン作動性受容体の機能を制御する薬剤；または(xxv)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
【０１０５】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた眼の処置のために存在する治療剤と組み合わせても使用でき、例えば、適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗新生物剤、またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI 774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０６】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療、例えば上記の標的の一つを指向するものに使用される薬剤、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるISIS 2503；
(viii)遺伝子治療手法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置き換える手法、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)手法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するための手法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療的手法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボ手法、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための手法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する手法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する手法および抗イディオタイプ抗体を使用する手法に使用される薬剤。
【０１０７】
本発明を、ここで、次の説明的実施例を参照してさらに説明する。実施例中、ＮＭＲスペクトルは、３００または４００MHzのプロトン周波数でVarian Unity分光計で測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計で測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムを使用して、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。マイクロ波反応は、CEM Discover単一モードマイクロ波で行った。化合物および中間体は、ACD Labs, Toronto, Canadaにより提供されたIUPAC naming packageにより名前を付した。
【実施例】
【０１０８】
実施例１
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド
【化１０】
2010522227.tif 000012
ａ)  (３Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクタン
副題化合物を、文献法(Weijers, C.A.G.M. et al., JOC. 2005, 70, 6639-6646)に従い、ジメチルスルホキシド(２００ml)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(７.８４ｇ)溶液とジメチルスルホキシド(１００ml)中の(３Ｓ)−３−メチルシクロヘキサノン(４.０ｇ、＞９８％ｅｅ)(Alexakis, A. et al., Synlett 2001, No.9, 1375およびHiemstra, HおよびWynberg, H., Tetrahedron Lett., 1977, 2183)およびトリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(１５.４ｇ)の混合物を反応させることにより製造し、副題化合物を得た(３.５ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3) 2.62 (2H, m), 1.86 - 1.56 (5H, m), 1.26 (2H, m), 0.99 (1H, m), 0.92 (3H, d), 0.86 (1H, m).
【０１０９】
ｂ)  (１Ｓ,３Ｓ)−１−[(ベンジルアミノ)メチル]−３−メチルシクロヘキサノール
ベンジルアミン(５.９ｇ)および(３Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−１−オキサスピロ[２.５]オクタン(３.５ｇ)のメタノール(１ml)溶液を、マイクロ波(１００Ｗ)で、３０分間、１００℃で加熱し、次いで真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤として２０％酢酸エチル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を無色油状物として得た(４.５ｇ)。
ｍ／ｚ  ２３４(Ｍ＋Ｈ、１００％)。
【０１１０】
ｃ)  (１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノール.ＨＣｌ
メタノール(４０ml)中の(１Ｓ,３Ｓ)−１−[(ベンジルアミノ)メチル]−３−メチルシクロヘキサノール(４.５ｇ)および５％パラジウム炭素(５００mg)の混合物を、４バールの水素雰囲気下、７２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、メタノール(２ｘ)で洗浄し、真空で濃縮して、(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールを無色油状物として得た(２.５ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3) 2.53 (2H, d), 1.50-1.90 (6H, cm), 1.06 (2H, m), 0.87 (3H, d) and 0.81 (2H, m).
(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールは、ジエチルエーテルの溶液として、１モル当量の１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌでの処理により副題化合物に直ぐに変換した。
【０１１１】
ｄ)  ２,６−ジクロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}キノリン−５−カルボキサミド
撹拌しているジクロロメタン(１００ml)中の２,６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸(２.４０ｇ)(ＷＯ２００４／１０６３０５、実施例７６、工程ｂ)の懸濁液に、塩化オキサリル(３.１５ｇ、２.１６ml)および１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後揮発物を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(１００ml)で希釈した。この溶液に(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノール.ＨＣｌ(１.７８ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(６.７０ml)を添加し、反応物を２０時間撹拌し、その後水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、揮発物を蒸発させて、粗固体を得た。本物質をトルエンから再結晶して、副題化合物をベージュ色固体として得た(２.５ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3) 8.24 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.46 (1H, d), 6.34 (1H, s), 3.56 (2H, d), 1.82 - 1.52 (7H, m), 1.35 (1H, td), 1.07 (1H, t), 0.93 (3H, d), 0.88 (1H, dd).
【０１１２】
ｅ)  ６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド
(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン(８０mg)を、アセトニトリル(３ml)中の工程ｄ)の生成物(０.２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３００μl)の懸濁液に添加した。反応混合物をマイクロ波(１００Ｗ)により、３０分間、１２０℃で加熱し、その後真空濃縮した。水(１５ml)を添加し、懸濁液を１０分間超音波処理した。固体を濾過し、真空で一夜撹拌させて、表題化合物をクリーム色固体として得た(１８０mg)。ｍ.ｐ. ２２２℃(アセトニトリル)。
m/z 418 (M+H, 100%), 416 (M-H, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 8.49 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.99 (1H, d), 4.42 (1H, s), 4.15 (1H, s), 3.59 (3H, m), 3.47 (1H, s), 3.28 (2H, d), 2.04 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.64 - 1.41 (5H, m), 1.29 (1H, m), 1.04 (1H, t), 0.84 (3H, d), 0.75 (1H, m).
【０１１３】
実施例２
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド
【化１１】
2010522227.tif 000013
表題化合物を、実施例１、工程ｅ)の方法により、アセトニトリル(３ml)中で(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン(８０mg)((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジンの代わり)と実施例１、工程ｄ)の生産物(０.２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(３００μl)を反応させることにより、表題化合物をクリーム色固体として得た(１９０mg)。ｍ.ｐ. ２２２−２２３℃(アセトニトリル)。
m/z 418 (M+H, 100%).
1H NMR δ(CD3OD) 7.92 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.94 (1H, d), 4.54 (1H, d), 3.69 (3H, m), 3.62 (1H, m), 3.41 (2H, s), 2.15 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.86-1.53 (6H, br. m), 1.40 (1H, m), 1.12 (1H, t), 0.89 (3H, d), 0.85 (1H, q).
【０１１４】
実施例３
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド
【化１２】
2010522227.tif 000014
表題化合物を、実施例１、工程ｅ)の方法により、アセトニトリル(２ml)中でピペリジン−４−オール(２８mg)((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジンの代わり)と、実施例１、工程ｄ)の生成物(０.１０ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１１ｇ)を反応させることにより、表題化合物を白色固体として得た(９９mg)。ｍ.ｐ. １２０℃分解。
m/z 432 (M+H, 100%), 430 (M-H, 100%)
1H NMR δ(DMSO) 8.46 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.71 (1H, d), 4.18 (2H, m), 4.13 (1H, s), 3.73 (1H, m), 3.37 - 3.20 (4H, m), 1.84 - 1.21 (11H, m), 1.02 (1H, t), 0.82 (3H, d), 0.73 (1H, m)
【０１１５】
実施例４
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド
【化１３】
2010522227.tif 000015
ａ)  １−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール
メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中３Ｍ溶液４ml)を、テトラヒドロフラン(５０ml)中の１−ベンジルピロリジン−３−オン(１.７５ｇ)の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後水およびジエチルエーテルを添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタン)で精製して、副題化合物を薄褐色油状物として得た(０.８ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.34-7.20 (5H, m), 3.63 (2H, s), 3.00-2.92 (1H, m), 2.71 (1H, d), 2.37-2.28 (1H, m), 2.22 (1H, d), 1.92-1.84 (2H, m), 1.33 (3H, s).
【０１１６】
ｂ)  ３−メチルピロリジン−３−オール
エタノール(１ml)中の５％パラジウム炭素のスラリーを、メタノール(１０ml)中の１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール(０.８ｇ)の溶液に添加し、反応物を５バールの水素雰囲気下、４日間撹拌し、その後セライトを通して濾過し、エタノール(１００ml)で洗浄した。揮発物を真空で除去して、副題生成物を黄色油状物として得た(０.４２ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3) 3.18 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.90 (1H, d), 2.68 (1H, d), 1.82 (2H, m), 1.41 (3H, s).
【０１１７】
ｃ)  ６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル)キノリン−５−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｅ)の方法により、アセトニトリル(１ml)中で３−メチルピロリジン−３−オール(０.４２ｇ)((Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジンの代わり)と２,６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸(１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル)−アミド(０.１０ｇ)およびトリエチルアミン(０.３８ml)(ジイソプロピルエチルアミンの代わり)を反応させることにより製造して、粗製表題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。反応物を真空濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤として４％メタノール／ジクロロメタン)により無色固体(７０mg)として単離した。ジアステレオマーを、溶離剤として２５％エタノール／二酸化炭素を使用するOJ Daicelカラムの超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)により分離して、異性体１を無色固体(１８mg)として得た；ｍ.ｐ. １９５−２００℃分解。
m/z 432 (M+H, 100%),
1H NMR δ(DMSO) 8.48 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.55-7.46 (2H, m), 6.92 (1H, d), 4.82 (1H, s), 4.14 (1H, s), 3.70-3.49 (2H, m), 3.38 (1H, d), 3.27 (1H, d), 2.54-2.46 (2H, m), 1.99-1.42 (8H, m), 1.37 (3H, s), 1.34-1.22 (1H, m), 1.04 (1H, t), 0.84 (3H, d), 0.81-0.68 (1H, m),
そして異性体２を無色固体(１７mg)として得た；ｍ.ｐ. ２００−２０２℃、
m/z 432 (M+H, 100%),
1H NMR δ(DMSO) 8.48 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.54-7.48 (2H, m), 6.83 (1H, d), 4.82 (1H, s), 4.14 (1H, s), 3.70-3.48 (2H, m), 3.38 (1H, d), 3.28 (1H, d), 2.53-2.48 (2H, m), 2.02-1.42 (8H, m), 1.37 (3H, s), 1.33-1.21 (1H, m), 1.04 (1H, t), 0.84 (3H, d), 0.80-0.68 (1H, m).
【０１１８】
実施例５
６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド(実施例２の別製造法)
【化１４】
2010522227.tif 000016
実施例５の一般的条件：ＮＭＲスペクトルを、Bruker Avance 360MHz、Bruker Avance 400MHzまたはBruker DPX250 250MHz分光計で測定した。分析的立体化学ＨＰＬＣ決定を、ACE 3 Phenyl、１５０×３mmおよびChirapak AD-H  １５０×４.６mmカラムで、各々０.１％水性酢酸アンモニウム：アセトニトリル勾配溶出および１９.９：８０：０.１  イソプロパノール：イソヘキサン：トリエチルアミン定組成溶出を使用して行った。
【０１１９】
ａ)  ２,６−ジクロロキノリン
オキシ塩化リン(１６.７２Kg)を、６−クロロキノリン−２(１Ｈ)−オン(１２.５０Kg)(Johnston K.M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 1648およびその中の引用文献の方法に従い製造)、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(１.５７５Kg)および１,２−ジメトキシエタン(８７.８Kg)を含む反応器に、７０℃で添加した。１,２−ジメトキシエタン(２２.５Kg)を内壁洗浄液として添加した。反応物を７０℃〜７５℃で約６時間撹拌し、その後、反応液を真空蒸留(＜４０℃)により約４４Ｌに濃縮した。濃縮物をジクロロメタン(２５３.１Kg)で希釈し、３８℃〜４５℃に合わせ、温度を３８℃〜４５℃に維持しながら水(３７.５Kg)の添加により反応を停止した。７０分後、反応液を２５℃〜３０℃に冷却し、セライト(１.３０Kg)で４０分間処理した。スラリーを１μmフィルター膜を通して、加圧濾過し、濾液をジクロロメタン(８７.５Kg)で分離した。相を分離し、水性相を２回ジクロロメタン(８２Kg)で抽出した。合わせた有機抽出物を連続的に５％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム溶液(３７Ｌ)、水(３７Kg)で洗浄し、次いで２５℃〜４０℃で約７５Ｌに濃縮した。イソプロパノール(９６.５Kg)を添加し、次いで、混液を２５℃〜４０℃で約７５Ｌに濃縮した。イソプロパノール(９５.４Kg)を添加し、次いで、混液を２５℃〜４０℃で約７５Ｌに濃縮した。得られたスラリーを、１６℃〜１８℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール(１９.７Kg)で約２０℃で洗浄し、次いで５０℃までの温度で真空で乾燥させて、副題化合物を灰白色固体として得た(１２.０４Kg)。
1H NMR δ(DMSO) 8.45 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.68 (1H, d).
【０１２０】
ｂ)  ２,６−ジクロロ−５−ヨードキノリン
２,６−ジクロロキノリン(１２.０４Kg)を、１５℃〜２５℃の温度が維持されるように、約１０等分でトリフルオロメタンスルホン酸(８０.６Kg)に添加した。次いでＮ−ヨードスクシンイミド(１３.７４Kg)を、１５℃〜２５℃の温度が維持されるように、約５等分で添加した。反応物を２０℃〜２５℃で約３６時間撹拌した。温度を１５℃〜２０℃に調節し、ジクロロメタン(１５９.４Kg)で希釈し、５℃〜１０℃に調節し、温度を５℃〜２３℃に維持しながら水(９６.５Kg)でクエンチした。スラリーを１μmフィルター膜を通して浄化し、内壁をジクロロメタン(１６.１Kg)で洗浄した。相を分離し、水性相をジクロロメタン(４８.２Kg)で抽出した。合わせた有機抽出物を５％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム溶液(４８Ｌ)で洗浄した。炭酸水素ナトリウム相をジクロロメタン(１５.４Kg)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を２０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム溶液(４８Ｌ)で洗浄した。チオ硫酸ナトリウム相をジクロロメタン(１６.３Kg)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水(４７Ｌ)で洗浄した。水相をジクロロメタン(１６.４Kg)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を再び反応器に入れ、内壁をジクロロメタン(３１.３Kg)で洗浄し、大気圧で約４８Ｌに濃縮した。ジクロロメタン(６３Kg)を添加し、混液を大気圧で約４８Ｌに濃縮した。ジクロロメタン(６６Kg)を添加し、混液を大気圧で約４８Ｌに濃縮した。ジクロロメタン(６３.６Kg)を添加し、混液を大気圧で約４８Ｌに濃縮した。ジクロロメタン(６３.８Kg)を添加し、混液を大気圧で約４８Ｌに濃縮した。ジクロロメタン(７７.８Kg)を添加し、混液を大気圧で約４８Ｌに濃縮した。アセトニトリル(４７.７Kg)を添加し、混液を大気圧で約９６Ｌに濃縮した。アセトニトリル(４６.４Kg)を添加し、混液を大気圧で約９６Ｌに濃縮した。混液を１８℃〜２３℃に冷却し、２.５時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを２回アセトニトリル(１９.６Kg)で約２０℃で洗浄し、次いで５５℃までの温度で真空で乾燥させて、副題化合物を薄黄色固体として得た(１６.７４Kg)。
1H NMR δ(DMSO) 8.51 (1H, d), 8.01-7.94 (2H, m), 7.72 (1H, d).
【０１２１】
ｃ)  ２,６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸
２.０９Ｍ  イソプロピルマグネシウムクロライド(２７.０Ｌ)を、２,６−ジクロロ−５−ヨードキノリン(１５.０Kg)および脱気テトラヒドロフラン(１０３.４Kg)を含む反応器に、１８℃〜２５℃で添加した。テトラヒドロフラン(１３.９Kg)を内壁洗浄液として添加した。反応物を１８℃〜２５℃で１５分間撹拌し、１０℃〜１５℃に冷却し、５℃〜２５℃の温度を維持しながらガス状二酸化炭素を約６時間送気した。メタノール(１２.３Kg)を１５℃〜２０℃で反応器に添加し、約３０分間撹拌し、次いでさらに水(１３４.０Kg)で希釈した。反応液を、真空蒸留(＜４０℃)により約１３５Ｌに濃縮した。濃縮物を水(１２１Kg)、酢酸エチル(４０.７Kg)で希釈し、２０℃〜２５℃に調節した。相を分離し、水性相を酢酸エチル(３×４０.８Kg)で洗浄した。水性相のｐＨを１Ｍ  塩酸(３.９７Ｌ)を使用してｐＨ５.０９に調節し、２回ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２３.４Kg)で洗浄した。水性相のｐＨを、２Ｍ  塩酸(２５.５Ｌ)を使用してｐＨ１.３５に調節し約１時間、２２℃で撹拌し、濾過した。フィルターケーキを４回水(約６０Ｌ)で約２０℃で洗浄し、次いで５５℃までの温度で真空で乾燥させて、副題化合物を薄黄色固体として得た(８.７４Kg)。
1H NMR δ(DMSO) 14.41 (1H, br s), 8.32 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 7.77 (1H, d).
【０１２２】
ｄ)  Ｏ,Ｏ'−(Ｓ)−(１,１'−ジナフチル−２,２'−ジイル)−Ｎ,Ｎ'−ジ−(Ｒ,Ｒ)−１−フェニルエチルホスホロアミデイト
(Ｒ−(Ｒ,Ｒ))−(＋)−ビス(アルファ−メチルベンジル)アミン(０.３５Kg)を、温度を１８℃〜２５℃に維持しながら、三塩化リン(０.１３６５Kg)、トルエン(３.１５Ｌ)およびトリエチルアミン(０.７１４Ｌ)を含む反応器に添加した。トルエン(０.３５Ｌ)をライン濯ぎ液として添加した。３.５時間後、温度を２０℃〜２６℃に維持しながら、(Ｓ)−(−)−１,１'−ビ(２−ナフトール)(０.４４５Kg)をテトラヒドロフラン(０.７０Ｌ)溶液として添加した。テトラヒドロフラン(０.３５Ｌ)を内壁洗浄液として添加した。反応混合物を１８時間、環境温度で撹拌し、次いでシリカ[９cm(ｈ)×１９cm(ｗ)]で濾過した。生成物をトルエン(１０×１.７５Ｌ)で溶出した。合わせた濾液を＜３５℃で約１Ｌに真空濃縮し、次いでアセトニトリル(５.６Ｌ)で希釈した。得られたスラリーを０℃〜５℃に冷却し、約１時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル(２×０.７０Ｌ)で洗浄し、窒素下、フィルターで乾燥させて、副題化合物を無色固体として得た(０.６５Kg)。
1H NMR δ(CDCl3) 7.95-7.87 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.47-7.36 (4H, m), 7.29-7.20 (3H, m), 7.18-7.03 (10H, m), 4.58-4.44 (2H, m), 1.72 (6H, d).
【０１２３】
ｅ)  (Ｓ)−３−メチルシクロヘキサノン
トルエン(３８.１Kg)を、Ｏ,Ｏ'−(Ｓ)−(１,１'−ジナフチル−２,２'−ジイル)−Ｎ,Ｎ'−ジ−(Ｒ,Ｒ)−１−フェニルエチルホスホロアミデイト(０.４４８Kg)および銅(II)トリフルオロ−メタンスルホネート(０.１３２Kg)を含む反応器に添加し、２１℃で約９０分間撹拌した。反応器をアルゴンでパージし、−２５℃〜−３０℃に冷却し、−２５℃〜−３０℃の温度を維持しながら、シクロヘキシ−２−エン−１−オン(１４.０Kg)を添加した。トルエン(１２.１Kg)を内壁洗浄液として添加した。トルエン中２Ｍ  ジメチル亜鉛(約８４.５Ｌ)を、−２０℃〜−３０℃の温度を維持しながら約４.５時間にわたり添加した。トルエン(１２.５Kg)を内壁／反応器洗浄液として添加した。反応物を−２０℃〜−３０℃で約１０時間撹拌し、その後反応液を、温度を＜１０℃に維持しながら、冷メタノール(５４.５Kg)で約４５分間かけて反応停止した。混液をトルエン(５.５Kg)で希釈し、７℃で１時間で撹拌し、１８℃に温め、次いでさらに６時間撹拌した。反応混合物を１００μmおよび１μmフィルター膜を使用して濾過し、フィルターケーキを２回トルエン(１３Kg)で約２０℃で洗浄した。反応混合物を大気圧で７０Ｌに濃縮し、次いでワイプドフィルム蒸発(wiped film distillation)により精製して、副題化合物(１３.１３Kg)をトルエン中の溶液として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 2.45-2.15 (3H, m), 2.10-1.80 (4H, m), 1.75-1.55 (1H, m), 1.40-1.25 (1H, m), 1.05 (3H, d).
【０１２４】
ｆ)  (３Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−１−オキサ−スピロ[２.５]オクタン
ジメチルスルホキシド(３６Kg)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１.６Kg)の溶液を、１５℃〜２５℃の温度を維持しながら、ジメチルスルホキシド(３６.２Kg)中のトリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(２２.６８Kg)の混合物に添加した。ジメチルスルホキシド(１１.５Kg)を内壁／反応器洗浄液として添加し、混液を１５℃〜２５℃で９０分間撹拌した。３−メチル−シクロヘキサノン(１０.５０Kg)含有トルエン溶液(６１.０２Kg)を、１５℃〜２５℃の温度を維持しながら反応に添加した。トルエン(９.９Kg)を内壁／反応器洗浄液として添加した。反応液を２時間撹拌し、１５℃〜２５℃の温度を維持しながら水(９４.５Kg)で反応停止し、次いで濾過した。水(１１.０Kg)を内壁／反応器洗浄液として添加した。相を分離し、有機相を副題化合物(１１.１Kg)のトルエン中の溶液として保持した。
1H NMR δ(CDCl3) 2.61 (2H, dd), 2.00-1.36 (6H, m), 1.32-1.16 (2H, m), 1.05-0.80 (4H, m).
【０１２５】
ｇ)  (１Ｓ,３Ｓ)−１−[(ベンジルアミノ)メチル]−３−メチル−シクロヘキサノール.ＨＣｌ
ベンジルアミン(２０.４Kg)を、１５℃〜２５℃の温度を維持しながら、(３Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−１−オキサ−スピロ[２.５]オクタン(９.６９Kg)およびイソプロパノール(２２.２Kg)のトルエン溶液(７２.３Kg)に添加した。イソプロパノール(１５.６Kg)を内壁／反応器洗浄液として添加し、反応混液を６８℃〜７２℃に調節した。約５.５時間後、混液を６℃に冷却し、イソプロパノール中の塩酸[アセチルクロライド(２４.４Kg)とイソプロパノール(２６.７Kg)から調製]を、温度が０℃〜２０℃に維持されるように添加した。冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチル−エーテル(３５.９Kg)を、０℃〜２０℃の温度を維持しながら添加し、次いで約１０℃で９０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを２回ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(約３５Kg)で、約１０℃で洗浄し、次いで真空下、フィルター上で約１０時間乾燥させて、副題化合物を無色固体として得た(２０.２９Kg)。
1H NMR δ(CDCl3) 9.40 (1H, br s), 7.63-7.60 (2H, m), 7.44-7.36 (3H, m), 4.31 (1H, s), 4.23 (2H, s), 2.74 (2H,s), 2.10-1.45 (7H, m), 1.11 (1H. dt), 0.83 (3H, d), 0.87-0.68 (1H, m).
【０１２６】
ｈ)  (１Ｓ,３Ｓ)−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール.ＨＣｌ
２０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム(５０Ｌ)を、１８℃〜２５℃の温度を維持しながら、(１Ｓ,３Ｓ)−１−[(ベンジルアミノ)メチル]−３−メチルシクロヘキサノール.ＨＣｌ(２５Kg、１３.９３Kg含む)およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(８８.６Kg)を含む反応器に添加した。相を分離し、水性相を２回ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３７.２Kg)で抽出した。合わせた有機抽出物を反応器に再び入れ、内壁をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２０.２Kg)で洗浄し、大気圧で約７５Ｌに濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５２.６Kg)を添加し、反応液を大気圧で約７５Ｌに濃縮した。無水エタノール(１１８.６Kg)を添加し、反応液を３０℃〜４５℃で約７５Ｌに濃縮した。温度を約２０℃に調節し、次いで５％パラジウム炭素(５.００kg)を含む、窒素パージした反応器に添加した。無水エタノール(６３.０Kg)を反応器／内壁洗浄液として添加した。反応器を水素雰囲気下に置き、５８℃〜６２℃に調節し、１２時間撹拌した。反応物を１８℃〜２５℃に冷却し、窒素でパージし、濾過した。無水エタノール(２０.８Kg)を、反応器／内壁および濾過ケーキ中を循環させて、生成物を回収した。さらに、無水エタノール(１９.７Kg)を、反応器／内壁および濾過ケーキケーキ中を循環させ、生成物を回収した。合わせた濾液を３０℃〜４５℃で約７５Ｌに濃縮し、次いでジイソプロピルエーテル(１３２.３Kg)で希釈した。反応混合物を加熱還流し、大気圧で約７５Ｌに濃縮した。ジイソプロピルエーテル(１２４.６Kg)を添加し、混液を大気圧で約７５Ｌに濃縮した。ジイソプロピルエーテル(１２３Kg)を添加し、混液を大気圧で約７５Ｌに濃縮した。混合物を５℃〜１０℃に冷却し、エタノール中のＨＣｌ[アセチルクロライド(７.６８Kg)とエタノール(４９.９Kg)から調製]を、５℃〜２０℃の温度を維持するように添加した。冷却したジイソプロピルエーテル(７３.２Kg)を、５℃〜２０℃の温度を維持しながら添加し、次いで約７℃で１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し。フィルターケーキを２回ジイソプロピルエーテル(約３８Kg)で約２０℃で洗浄し、次いで真空下、フィルター上で約１０時間乾燥させて、副題化合物を無色固体として得た(８.０２Kg)。
1H NMR δ(D2O) 3.06 (2H, s), 1.84-1.60 (7H, m), 1.44-1.30 (1H, m), 1.10 (1H, t), 1.02-0.87 (4H, m).
【０１２７】
ｉ)  ２,６−ジクロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−キノリン−５−カルボキサミド
塩化チオニル(７.２Kg)を、２,６−ジクロロ−キノリン−５−カルボン酸(５.００Kg)およびトルエン(４３.０Kg)を含む反応器に添加した。トルエン(１３.１Kg)をライン濯ぎ液として添加した。反応物を８２℃〜８４℃に調節し、約７時間撹拌した。反応液を＜４０℃に冷却し、３０℃〜４０℃で真空蒸留により約２５Ｌに濃縮した。トルエン(４３.５Kg)を添加し、バッチを３０℃〜４０℃で約２５Ｌに濃縮した。トルエン(２２.０Kg)を添加し、温度を２０℃〜２５℃に調節した。次いで、このトルエン溶液を、冷却した、(１Ｓ,３Ｓ)−１−(アミノメチル)−３−メチルシクロヘキサノールヒドロクロライド(３.７０Kg)、テトラヒドロフラン(４３.５Kg)およびトリエチルアミン(６.２６Kg)の混合物に、５℃〜１０℃の温度を維持するように添加した。トルエン(４.６Kg)を内壁洗浄液として添加した。４時間後、温度を２０℃〜２５℃に調節し、２０℃〜２５℃の温度を維持しながら、水(２５Kg)の添加により反応を停止した。温度を４０℃〜４５℃で２０分間調節し、その後相を分離した。有機相を水(２５Ｌ)で４０℃〜４５℃で洗浄し、次いで２５℃〜４０℃で４５Ｌに濃縮した。トルエン(４２.７Kg)を添加し、混液を、２５℃〜４０℃で約４５Ｌに濃縮した。トルエン(４３.２Kg)を添加し、混液を、２５℃〜４０℃で約４５Ｌに濃縮した。次いで反応混合物を完全に溶解させるために加熱還流し、２０℃〜２５℃に２.５時間にわたり冷却し、次いで２.５時間、２０℃〜２５℃で撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを２回トルエン(約９Kg)で約２０℃で洗浄し、次いで５５℃までの温度で真空で乾燥させて、副題化合物を無色固体として得た(５.８８Kg)。
1H NMR δ(DMSO) 8.66 (1H, t), 8.25 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, d), 4.24 (1H, s), 3.35-3.25 (2H, dであることが予測されたが、シグナルは水シグナルにより不明瞭である), 1.85-1.45 (6H, m), 1.32 (1H, dt), 1.05 (1H, t), 0.92-0.71 (4H, m).
【０１２８】
ｊ)  ６−クロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]キノリン−５−カルボキサミド
メタノール(３６.９Kg)を、２,６−ジクロロ−Ｎ−{[(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル]メチル}−キノリン−５−カルボキサミド(５.８５Kg)、(Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジンヒドロクロライド(４.１５Kg)、アセトニトリル(３２.５Kg)およびトリエチルアミン(９.８Kg)を含む反応器に添加した。反応器を加熱還流した。約７０時間後、反応液を４０〜４５℃に冷却し、１μmフィルター膜を通して浄化した。メタノール(４.７Ｌ)を反応器／内壁洗浄液として添加し、混液を大気圧で約２９Ｌに濃縮した。アセトニトリル(４６.８Kg)を添加し、混液を大気圧で約２９Ｌに濃縮した。アセトニトリル(４６.８Kg)を添加し、混液を大気圧で約２９Ｌに濃縮した。混液を１８℃〜２５℃に冷却し、水(５６.５Kg)で希釈し、１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを２回水(約３０Kg)で洗浄し、次いで４５℃までの温度で真空で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た[５.６Kg、１００％ｅｅ、９８.５％ｄｅ(分析的立体化学ＨＰＬＣにより測定して、全ての可能な立体異性体を超えて過剰)]。
1H NMR δ(DMSO) 8.53 (1H, t), 7.84 (1H, d), 7.59-7.51 (2H, 2 x d), 6.99 (1H, d), 5.03 (1H, d), 4.45 (1H, br s), 4.19 (1H, s), 3.79-3.41 (4H, m), 3.31 (2H, d), 2.13-1.29 (9H, m), 1.08 (1H, t), 0.94-0.73 (4H, m).
【０１２９】
薬理学的分析
Ｐ２Ｘ７アッセイ
ある種の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(ｂｂＡＴＰ)は、原形質膜における孔形成に作用する、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが既知である(Drug Development Research(1996), 37(3), p.126)。その結果、この受容体が臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)存在下でｂｂＡＴＰを使用して活性化されたとき、細胞内ＤＮＡに結合した臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。蛍光増加は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化およびの使用として、それゆえ、Ｐ２Ｘ７受容体に対する化合物の効果を定量するために使用できる。
【０１３０】
この方法で、各実施例の表題化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について試験した。それ故、本試験は９６ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルには、１０−４Ｍ  臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞(２.５×１０６細胞／ml)の２００μlの懸濁液、１０−５Ｍ  ｂｂＡＴＰを含む２５μlの高カリウム緩衝液および典型的に３０μM−０.００１μMの種々の濃度の試験化合物を含む２５μlの高カリウム緩衝液を含む、２５０μlの試験溶液が充填された。プレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次いでプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダーで、励起５２０nm、放出５９５nm、スリット幅：励起１５nm、放出２０nmで読んだ。比較目的で、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を、コントロールとして試験に別々に使用した。得られた読み取り値から、各化合物についてｐＩＣ５０値を計算し、この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０１３１】
ｈＥＲＧ結合プロトコール
ｈＥＲＧアッセイをＷＯ２００５／０３７０５２に記載の方法で行った。ヒトether-a-go-go関連遺伝子(ｈＥＲＧ)遺伝子によりコードされるイオンチャネルサブユニットに対する化合物の親和性(ｐＩＣ５０)を、放射性リガンド３,７−ビス[２−(４−ニトロ[３,５−３Ｈ]フェニル)エチル]−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンの、ｈＥＲＧを発現するＨＥＫ(ヒト胚腎臓)細胞膜への競合アッセイにより、フィルター・洗浄フォーマットで測定した。
【０１３２】
膜を、３時間、室温で試験化合物の連続希釈物、１nM最終濃度の放射性リガンド３,７−ビス[２−(４−ニトロ[３,５−３Ｈ]フェニル)エチル]−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン、およびアッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、１３０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、１mM  ＥＧＴＡ、０.８mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)とインキュベートした。本アッセイを、２００μLの最終体積で、１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド存在下で行った。非特異的結を、１０μMアステミゾール存在下での３,７−ビス[２−(４−ニトロ[３,５−３Ｈ]フェニル)エチル]−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナンの結合を測定することにより決定した。このインキュベーション中ＧＦ／Ｂフィルタープレートを、コーティング溶液０.３％(ｖ／ｖ)ポリエチレンイミンおよび０.２％(ｗ／ｖ)ＢＳＡに浸した。インキュベーション後、アッセイプレートを、Tomtec harvesterを使用してＧＦ／Ｂフィルタープレートに採取した。
【０１３３】
３,７−ビス[２−(４−ニトロ[３,５−３Ｈ]フェニル)エチル]−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン結合の５０％低下に必要な化合物濃度の負の対数として定義されるｐＩＣ５０を決定した。‘未満’の数値は、試験した最高濃度である記載の濃度での５０％未満の阻害を示す。
【０１３４】
結果
各実施例の化合物は、非常に高いＰ２Ｘ７アンタゴニスト活性を示し、≧８.０のｐＩＣ５０値を有した。さらに、各化合物は特に低いｈＥＲＧ活性を示し、試験した最高濃度で５０％未満の阻害であった。表１は、実施例１−４(異性体２)、およびＷＯ２００４／１０６３０５に例示された比較化合物(実施例２９、３６,４４および５０)のＰ２Ｘ７  ｐＩＣ５０値およびｈＥＲＧ  ｐＩＣ５０値を示す。
【０１３５】
【表１】
2010522227.tif 000017
【０１３６】
本発明の化合物は、１０nM以下の濃度でＰ２Ｘ７  ＩＣ５０値を示した。さらに、それらは、１００μMの濃度でｈＥＲＧについてＩＣ５０を記録するほど十分な活性を示さなかった。従って、本発明の化合物は、＞１０,０００のＰ２Ｘ７：ｈＥＲＧ親和性の比を有する。比較化合物であるＷＯ２００４／１０６３０５の実施例２９、３６、４４および５０は、各々、３２μM、８μM、１３μMおよび１３μMの濃度でｈＥＲＧ  ＩＣ５０を記録し、Ｐ２Ｘ７  ＩＣ５０を記録するために６３nM、６nM、１３nMおよび３２nMの濃度が必要であった。従って、それらのＰ２Ｘ７：ｈＥＲＧ親和性比は、各々ほんの５０２、１２５８、１０００および３９８である。
【０１３７】
バイオアベイラビリティ  −  ラットＰＫ
薬物動態学的パラメーターおよび概念を、体内での化合物の運命を述べるためにＤＭＰＫにおいて使用する。化合物の分布および排出は、血漿濃度−時間プロファイルに反映される。適切な投薬、サンプリングおよび分析により、鍵となるパラメーター(クリアランス、体積、半減期、バイオアベイラビリティなど)を決定できる。
【０１３８】
試験化合物を、典型的に、ＤＭＡ：水(４０：６０ｖ／ｖ)中３mg／kg(１ml／kg)の投与量で、雄Sprague Dawleyラットの右外側尾静脈に静脈内投与した。ラットに０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、ｗ／ｖ)／０.１％Ｔｗｅｅｎ  ８０(ｖ／ｖ)の水溶液)の５mg／kg(２ml／kg)の投与量で経口投与した。IV投与後、連続血液サンプル(２００μl)を、左外側尾静脈から２、４、８、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４２０、７２０および１４４０分後に、および経口投与０、２０、４０、６０、１２０、１８０、３００、４２０、７２０および１４４０分後に採取した。血漿を遠心分離により調製した。
【０１３９】
試験化合物の血漿濃度を決定するために、５０μlのメタノールを、各５０μlの試験サンプルに添加し、一方４０μlのメタノールを、検量線およびＱＣを作るために使用する確実な標準品を１０μl添加されたコントロール血漿の５０μlアリコートに添加した。最後に、化学的に同等な内部標準品を含む１００μlのメタノールを各サンプル、標準およびＱＣに添加し、最終体積２００μlとした。次いで、全血漿サンプルを激しく混合し、−２０℃に少なくとも１時間置き、その後遠心分離した。得られた上清を、コーン・ボルト数および衝突エネルギーの両方を最適化することにより適切な、選択的および感受性の方法が作られた後にＨＰＬＣ−ＭＳＭＳにより分析した。
【０１４０】
薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin(登録商標)での非比区画化分析を使用して濃度−時間から導いた。バイオアベイラビリティを次の式
Ｆ＝ＡＵＣＰＯ＊用量IV／ＡＵＣIV＊用量ＰＯ
を使用して計算した。
実施例２のラットｐｏバイオアベイラビリティ＝５９％
【０１４１】
インビトロリン脂質代謝異常プロトコール
化合物のリン脂質代謝異常を引き起こす可能性の評価を、一次ラット肝細胞におけるリン脂質の蓄積を報告するインビトロ蛍光アッセイにより決定した。肝細胞をHan Wistarラットから、２段階コラゲナーゼ消化法により単離した。次いで肝細胞を、William's E培地中で、コラーゲン被覆９６ウェルプレートに播種した。細胞を１時間接着させ、次いで培地をHepatozyme細胞培養培地中、２５０μg.ml−１  コラーゲンの溶液に置き換えた。
【０１４２】
次いで細胞を４８時間培養し、培地を２４時間で変えた。単離４８時間後、培地を蛍光リン脂質Ｎ−(６−テトラメチルローダミンチオカルバモイル)−１,２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン(ＤＨＰＥ−ＴＲＩＴＣ)(５μg.ml−１)を添加したHepatozymeに変えた。この時点で、試験化合物を、０.４％の最終濃度のジメチルスルホキシド(試験化合物用溶媒として使用)で連続希釈された一定範囲の濃度で肝細胞に添加した。
【０１４３】
細胞をさらに２４時間インキュベートし、次いで核染料Hoechst 33342(最終濃度２μM)およびパラホルムアルデヒド溶液(最終濃度４％)を含むリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)溶液の添加により固定した。プレートを室温で３０分間維持し、次いで３回ＰＢＳ溶液で洗浄した。
【０１４４】
次いで肝細胞の画像を、自動化顕微鏡プラットホーム(GE In Cell Analyser 3000)を使用して獲得した。次いで画像分析アルゴリズムを使用して、細胞生存能および生存肝細胞内へのＤＨＰＥ−ＴＲＩＴＣ標識の蓄積を評価した。試験化合物において観察された定量かした蓄積を、次いで、媒体のみに曝された細胞において観察された蓄積を示す０から１０μMアミオダロンに曝された細胞を示す１までの範囲に標準化した。細胞生存能が＞５０％であるときの試験化合物の用量応答にわたる最大蓄積を、その最大が観察された用量として報告する。＞５０％細胞毒性を引き起こした最低投与量も報告する。個々の細胞における毒性を、凝縮した、斑点のある形態学への核標識の変化として定義する。
【０１４５】
リン脂質代謝異常が観察される投与量は、リン脂質代謝異常のインビボ発生率と逆相関することが知られている(David K Monteith, Ryan E Morgan & Bartley Halstead (2006) “In vitro assays and biomarkers for drug-induced phospholipidosis”. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, vol.2 (5), pp687-696)。
【０１４６】
本発明の実施例２は、２５０uMの最大試験濃度でさえ、測定可能な蓄積を記録しなかった。さらにそれは＞２５０uMの最小毒性濃度を記録した。
【０１４７】
血漿タンパク質結合の測定
血漿タンパク質結合の程度を、ヒト血漿と水性緩衝液間の３７℃での化合物の平衡透析およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿および緩衝液中の化合物の濃度の測定により決定した。
【０１４８】
透析セル(分子量カットオフ５０００)を、水で濯ぎ、その後透析緩衝液で最小限１時間浸すことにより調製した。透析緩衝液は等張緩衝化食塩水ｐＨ７.４であった。ジメチルスルホキシド中の化合物の貯蔵溶液を０.５mM濃度で調製した。
【０１４９】
化合物の貯蔵ＤＭＳＯ溶液を、血漿に１mlの血漿あたり１０μlのＤＭＳＯの比で添加した。これにより、５μMの濃度の各化合物を含む、血漿溶液中１％ＤＭＳＯを得た。
【０１５０】
次いで、透析セルを調製し、セルの半分に７５０μlの透析緩衝液を満たし、セルの残り半分に７５０μlの化合物の血漿溶液を満たした。調製ができたら、セルを密閉し、３７℃でインキュベーターボックスに入れた。次いでこれらのセルを平衡化するために最小限４時間回転させた。
【０１５１】
平衡化後５００μlの緩衝液サンプルを採り、１００μlの血漿と共にＨＰＬＣバイアルに添加し(６倍希釈血漿中のサンプル)。
【０１５２】
次いでサンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。４点較正曲線を、緩衝液サンプル、次いで血漿サンプルが続くこの順序で注入した、貯蔵溶液の６倍希釈血漿での０.０１３μM、０.０５μM、０.２５μMおよび１.２５μMの濃度への希釈により得た。
【０１５３】
計算
サンプル中の化合物の濃度を、較正曲線を自動的に計算し、検体中の化合物の濃度を内挿するMassLynx version 4.1 software(produced by Waters/Micromass)を使用して決定した。血漿タンパク質結合は、次の式を使用して、血漿中で結合している化合物のパーセンテージ(結合％)として、測定した濃度から決定した；
【数１】
2010522227.tif 000018
実施例２のヒト血漿タンパク質結合(結合％)＝８８％。
【国際調査報告】
2010522227.tif 000023
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