(57)【要約】  式(I)の化合物を開示する。本発明の化合物はCB2受容体に結合し、CB2受容体の作動薬、拮抗薬又は逆作動薬であり、炎症の治療に有効である。作動薬であるこれらの化合物は、更に、疼痛の治療にも有効である。2010504373.tif 000103
2010504373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物又はその互変異性体又は医薬的に許容され得る塩
【化１】
2010504373.tif 000102
(I)
(式中、R1は、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3-10員飽和複素環、ベンジル又はフェネチルであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、アシル、オキソ又はメチルスルホンで置換されていてもよい3-10員飽和複素環、アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンより選ばれる1-3つの置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3は、独立して、水素又はC1-C6アルキルである; か又はR2とR3がこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル又は複素環を形成し;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子で又はヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-C4アルキル、1〜2つのハロゲン原子又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいフェニル、1〜2つのハロゲン原子又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいチエニル及びハロゲンで置換されていてもよい1〜2つのC1-C4アルキルで置換されていてもよいピリジニルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい)。
【請求項２】
R1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ(3.3.0)オクタニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ベンジル又はフェネチルであり、各々が独立して、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル(アシル、オキソ又はメチルスルホニルで置換されていてもよい)、ピペリジニル(アシル、オキソ又はメチルスルホンで置換されていてもよい)、アシル、シアノ、フェニル、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3が、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し;
R4が、水素であり;
R5が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾキサゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル又はテトラヒドロベンズイミダゾリルであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-C4アルキル、1〜2つのハロゲン原子又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいフェニル、1〜2つのハロゲン原子で又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいチエニル及びハロゲンで置換されていてもよい1〜2つのC1-C4アルキルで置換されていてもよいピリジニルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ(3.3.0)オクタニル、又はビシクロ[4.3.0]ノニルであり、各々が独立して、メチル、エチル、ピバロイル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メチルスルホンで置換されていてもよいピロリジニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ及びヒドロキシより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3が、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し;
R4が、水素であり;
R5が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾキサゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、又はテトラヒドロベンズイミダゾリルであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-C4アルキル、1〜2つのハロゲン原子で又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいフェニル、1〜2つのハロゲン原子で又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいチエニル及びハロゲンで置換されていてもよい1〜2つのC1-C4アルキルで置換していてもよいピリジニルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、ベンジル又はフェネチルであり、各々が独立して、メチル、フルオロ、クロロ及びブロモより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい、
請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル又はベンジルであり、各々が、メチル、ピバロイル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル(メチルスルホニルで置換されていてもよい)又はクロロで置換されていてもよく;
R2及びR3が、独立して、水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
R4が、水素であり;
R5が、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、又はチアゾリルであり、各々が独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル又は塩素原子で置換されていてもよいフェニルより選ばれる1〜2の置換基で置換されていてもよい、
請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)アミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)アミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-N-ナフタレン-2-イル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-イソキノリン-3-イル-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-キノリン-3-イルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロパンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-(1-アセチルピペリジン-3-イルメタンスルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-エタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)プロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(ヘキサン-3-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-エタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シアノメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(2,2-ジメチルプロパン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブタン-1-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-((R)-5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-フェニル-プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-3-イルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(2,4-ジメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
N-(4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(4-エチルピリジン-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾオキサゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(3-プロピルイソキサゾール-5-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-イソプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(2,4-ジメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-ナフタレン-1-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-3-イル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-イソキノリン-3-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-ロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-sec-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-イソプロピルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド及び
2-メチル-N-(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
より選ばれる化合物又はこれらの互変異性体又は医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)アミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロパンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(ヘキサン-3-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-3-イルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(3-プロピルイソキサゾール-5-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-3-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-sec-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド及び
2-メチル-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
より選ばれる化合物又はこれらの互変異性体又は医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)アミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-3-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-sec-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド及び
N-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
より選ばれる化合物又はこれらの互変異性体又は医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
1-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)シクロブタンカルボン酸(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド及び
2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-スルホニル)-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
より選ばれる化合物又はこれらの互変異性体又は医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物の治療的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項１１】
被検動物におけるCB2受容体仲介疾患又は症状を治療する方法であって、請求項1記載の化合物の治療的に有効な用量を前記被検動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記CB2受容体仲介疾患又は症状が、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記CB2受容体仲介疾患又は症状が、疼痛である、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
前記CBS2受容体仲介疾患又は症状が、肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管疾患、皮膚病、腎疾患、肝疾患、胃腸病、神経変性、眼疾患、耳、鼻、又は咽頭の疾患、神経系疾患、血液疾患、腫瘍疾患、内分泌疾患、臓器移植、組織移植、移植片対宿主疾患、ショックの重篤な病態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管又は子宮の彎縮、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、外傷に続発する多臓器損傷、壊死性腸炎、血液透析、白血球フェレーシス、顆粒球輸血に関連した症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱である、請求項10に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
適用データ
本出願は、2006年9月25日に出願の米国仮出願第60/826,819号の恩典を主張する。
発明の背景
１．技術分野
本発明は、CB2受容体をモジュレートする新規な化合物及び薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．背景情報
カンナビノイドは、カンナビス・サチバ(Cannabis sativa)(マリファナとしても知られる)に見られる約60の異なった化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療的使用は、古代中国王朝にさかのぼることができ、食欲不振、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに及ぶ様々な疾病に適用がある。カンナビス使用の長い歴史によって、いくつかの医薬品の開発につながっている。例えば、THC及びその類似体ナビロンに基づくマリノール及びセサメットは、それぞれ、制吐剤及び食欲刺激薬として用いられている。臨床のためになるにもかかわらず、カンナビスの治療的使用は、幻覚、耽溺及び依存性を含むその精神活性作用により制限されている。Mechoulam R, ed. Cannabinoids as Therapeutic Agents, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986には、カンナビスの医薬用途が概説されている。
カンナビノイドに対する生理的効果は、少なくとも2つのGタンパク質結合受容体、CB1及びCB2により仲介される。CB1受容体が、主に中枢神経系において、特に、大脳皮質、海馬、大脳基底核及び小脳において、発現されることは、オートラジオグラフィの研究により証明されている。これらは、生殖器系及び免疫系を含む他の末梢組織においても少しの程度見られる。CB1受容体は、シナプス前ニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、CB1遺伝子が欠失したマウスには全くないことがわかった、カンナビスの陶酔感及び他の中枢神経作用、例えば、THC-誘導環-カタレプシー、低可動性、低体温のほとんどを仲介すると考えられる(Zimmer et al., Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. (1999) 96:5780-5785)。
【０００３】
CB2受容体は、免疫系にほぼ例外なく見られ、脾臓における密度が最も大きい。免疫細胞におけるCB2の発現レベルがCB1より約10〜100倍高いことが推定される。免疫系内でのCB2は、B細胞、NK細胞、単核細胞、ミクログリア細胞、好中球、T細胞、樹枝状細胞及びマスト細胞を含む種々の細胞種に見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレータにより調節され得ることが提唱されている(Klein et al., The cannabinoid system and immune system. J Leukoc Biol (2003) 74:.486-496)。このことは、THCの免疫調節効果がCB2欠損マウスには存在しないという発見により支持されている(Bicklet et al., Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor. Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149)。CB2選択リガンドが開発され、種々の炎症設定における効果が試験されている。例えば、炎症の動物モデルにおいて、炎症を抑えるのにCB2選択作動薬、逆作動薬及び拮抗薬が効果的であることがわかった(Hanus et al., HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. (1999) 96:14228-14233、Ueda et al., Involvement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2) receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflammation in mice. Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171及びSmith et al., The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119)。更にまた、CB2選択作動薬は、多発性硬化症の動物モデルにおいて、疾患の重篤性及び痙直を阻止する(Baker et al., Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature (2000) 404:84-87. Arevalo-Martin et al., Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis J Neurosci. (2003) 23:2511-2516)。総合すれば、これらの結果は、炎症性成分を有する病状の治療にCB2受容体モジュレータを使うことができるという考えを支持している。
炎症に加えて、CB2作動薬が疼痛や嘔吐を阻止することもわかった。例えば、CB2選択作動薬は、熱又は他の刺激により誘導される疼痛応答を弱める(Malan et al., CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception. Pain. (2001) 93:239-45及びNackley et al., Selective activation of cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience (2003) 119:747-57)。CB2活性化が神経障害性疼痛応答を阻止することも証明された(Ibrahim et al., Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS. Proc Natl Acad Sci U S A. (2003) 100:10529-33)。最後に、脳におけるCB2を見いださなかった初期データと対照的に、脳内のCB2が脾臓において、約1.5%のレベルで発現することが最近の論文から証明された。この論文によって、CB2活性化が内在性カンナビノイドの制吐作用に関与することがわかる(Van Sickle et al., Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005 310:329-332)。上記の結果から、CB2作動薬が、炎症性及び神経障害性疼痛だけでなく嘔吐の治療に使用し得ることが確認される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】PCT国際公開第WO 97/12687号
【特許文献２】PCT国際公開第WO 94/07607号
【特許文献３】PCT国際公開第WO 97/12683号
【特許文献４】PCT国際公開第WO 97/20590号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Mechoulam R, ed. Cannabinoids as Therapeutic Agents, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986
【非特許文献２】Zimmer et al., Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc Natl Acad Sci U S A. (1999) 96:5780-5785
【非特許文献３】Klein et al., The cannabinoid system and immune system. J Leukoc Biol (2003) 74:.486-496
【非特許文献４】Bicklet et al., Immunomodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor. Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149
【非特許文献５】Hanus et al., HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. (1999) 96:14228-14233
【非特許文献６】Ueda et al., Involvement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2) receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflammation in mice. Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171
【非特許文献７】Smith et al., The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119
【非特許文献８】Baker et al., Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature (2000) 404:84-87
【非特許文献９】Arevalo-Martin et al., Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis J Neurosci. (2003) 23:2511-2516
【非特許文献１０】Malan et al., CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception. Pain. (2001) 93:239-45
【非特許文献１１】Nackley et al., Selective activation of cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience (2003) 119:747-57
【非特許文献１２】Ibrahim et al., Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS. Proc Natl Acad Sci U S A. (2003) 100:10529-33
【非特許文献１３】Van Sickle et al., Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005 310:329-332.
【非特許文献１４】M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag
【非特許文献１５】Brown et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788
【非特許文献１６】Aranapakam, V. et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 6255-6269
【非特許文献１７】Troeger, Uhde., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320- 349
【非特許文献１８】Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21
【非特許文献１９】Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828
【非特許文献２０】Field, L.、 Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64
【非特許文献２１】Troeger、 U., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349
【非特許文献２２】Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21
【非特許文献２３】Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828
【非特許文献２４】Field, L.、 Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64
【非特許文献２５】Katoh A. et al. Heterocycles 1999, 50, 299-308
【非特許文献２６】Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21
【非特許文献２７】Troeger、 Uhde、 J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349
【非特許文献２８】Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828
【非特許文献２９】Field, L.、 Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64
【非特許文献３０】Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685
【非特許文献３１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000
【非特許文献３２】Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995
【非特許文献３３】Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000
【非特許文献３４】H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の概要
本発明は、CB2受容体に結合し且つそれをモジュレートする新規な化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物の治療量を投与することによって炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、CB2作動薬である新規な化合物の治療量を投与することによって疼痛を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の詳細な説明
最も広い包括的な態様において、本発明は、下記式の化合物又はその互変異性体又は医薬的に許容され得る塩を提供する
【０００８】
【化１】
2010504373.tif 000003
(I)
【０００９】
(式中、R1は、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C3-10シクロアルキル、3-10員飽和複素環、ベンジル又はフェネチルであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子により置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、アシル、オキソ又はメチルスルホンで置換されていてもよい3-10員飽和複素環、アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンより選ばれる1-3つの置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3は、独立して、水素又はC1-C6アルキルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員シクロアルキル又は複素環を形成し;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、各々独立して、1〜3つのハロゲン原子で又はヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6アルキル、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-C4アルキル、1〜2つのハロゲン原子又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいフェニル、1〜2つのハロゲン原子又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいチエニル及びハロゲンで置換されていてもよい1〜2つのC1-C4アルキルで置換されていてもよいピリジニルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい)。
【００１０】
第一下位概念態様において、本発明は、
R1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ(3.3.0)オクタニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、ベンジル又はフェネチルであり、各々が独立して、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル(アシル、オキソ又はメチルスルホニルで置換されていてもよい)、ピペリジニル(アシル、オキソ又はメチルスルホンで置換されていてもよい)、アシル、シアノ、フェニル、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヒドロキシルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3が、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し;
R4が、水素であり;
R5が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾキサゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル又はテトラヒドロベンズイミダゾリルであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-C4アルキル、1〜2つのハロゲン原子又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいフェニル、1〜2つのハロゲン原子で又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいチエニル及びハロゲンで置換されていてもよい1〜2つのC1-C4アルキルで置換されていてもよいピリジニルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい
式Iの化合物を提供する。
【００１１】
下位概念態様において、更に、本発明は、
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ(3.3.0)オクチル、又はビシクロ[4.3.0]ノニルであり、各々が独立して、メチル、エチル、ピバロイル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メチルスルホンで置換されていてもよいピロリジニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ及びヒドロキシより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよく;
R2及びR3が、独立して、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し;
R4が、水素であり;
R5が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾキサゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、又はテトラヒドロベンズイミダゾリルであり、各々が独立して、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルキル、1〜3つのハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノC1-C4アルキル、1〜2つのハロゲン原子で又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいフェニル、1〜2つのハロゲン原子で又はハロゲンで置換されていてもよいC1-C4アルキルで置換されていてもよいチエニル及びハロゲンで置換されていてもよい1〜2つのC1-C4アルキルで置換していてもよいピリジニルより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい
式Iの化合物を提供する。
【００１２】
他の下位概念態様において、本発明は、
R1が、ベンジル又はフェネチルであり、各々が独立して、メチル、フルオロ、クロロ及びブロモより選ばれる1〜3つの置換基で置換されていてもよい
式Iの化合物を提供する。
他の下位概念態様において、本発明は、
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル又はベンジルであり、各々が、メチル、ピバロイル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メチルスルホニルで置換されていてもよいピロリジニル又はクロロで置換されていてもよく;
R2及びR3が、独立して水素、メチル、イソプロピル、tert-ブチルである、か又はR2とR3がこれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
R4が、水素であり;
R5が、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、又はチアゾリルであり、各々が独立して、メチル、エチル、tert-ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル又は塩素原子で置換されていてもよいフェニルより選ばれる1〜2の置換基で置換されていてもよい
式Iの化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
用語“アルキル”、又はアルコキシ又はアシルアミノのようなアルキル基を含有するいかなる置換基も、分枝鎖又は非分枝アルキル基、好ましくはC1-C6であると理解され、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいと理解される。
式Iの化合物は、以下に記載する一般合成法を用いて製造することができ、これもまた、本発明の部分を構成している。
一般合成法
本発明は、また、式(I)の化合物の製造方法を提供する。すべての方法において、特に明記しない限り、下記の式のR1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書に上で記載される本発明の式(I)のR1、R2、R3、R4及びR5の意味を有する。最適な反応条件と反応時間は、用いられる具体的な反応成分によって異なってもよい。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者が容易に選ぶことができる。個々の手順は、合成例の項において示す。典型的には、所望される場合には薄層クロマトグラフィー(TLC)によって反応進行がモニタされてもよく、シリカゲルによるクロマトグラフィによって及び/又は再結晶によって中間体及び生成物が精製されてもよい。以下の例は、具体的に説明するものであり、当業者が認識するように、具体的な試薬又は条件は、過度に実験することなく個々の化合物の必要に応じて変更され得る。以下の方法において、用いられる出発材料及び中間体は、市販されているか或いは当業者が市販の材料から簡単に調製される。
式(I)の化合物は、方法Aに示される方法によって合成することができる。
【００１４】
【化２】
2010504373.tif 000004
2010504373.tif 000005
2010504373.tif 000006
2010504373.tif 000007
方法A
【００１５】
方法Aに示されるように、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、式IIのチオールと式IIIのブロモエチルエステルとを反応させて、式IVのチオエーテルを得る。式IVのチオエーテルと適切な酸化剤とを反応させて、式Vの対応するスルホンを得る。水酸化リチウムのような適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で式Vのスルホンのエステル基を加水分解して、式VIの対応する酸を得る。式VIの酸と塩化チオニル又は塩化オキサリルのような試薬とを反応させて、酸塩化物を得、次に、これを適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で式VIIのアミンと反応させて、式(I)の化合物を得る。或はまた、式VIの酸と式VIIのアミンとを標準カップリング条件下にカップリングして、式(I)の化合物を得る。当該技術において、既知の標準ペプチドカップリング反応(例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照のこと)をこれらの合成に使うことができる。適切なカップリング条件の一例は、DMFのような適切な溶媒中のカルボン酸の溶液を、EDC、HOBT、及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基で処理し、その後、所望のアミンで処理するものである。式(I)の第一の生成物を、当該技術において、既知で以下の実施例に示される方法による変更を更に用いて、本発明の追加の化合物を調製できる。
式(I)の化合物は、また、方法Bに示される方法によって合成することができる。
【００１６】
【化３】
2010504373.tif 000008
2010504373.tif 000009
方法B
【００１７】
方法Bに示されるように、式VIIIの塩化スルホニルを、文献に報告された手順を用いて、式IXの対応するスルフィン酸ナトリウム塩に変換する。適切な溶媒中で式IXのスルホンと式IIIのブロモエチルエステルとを反応させて、式Vのスルホンを得る。式Vのスルホンを、方法Aに示される反応の順序に供して、式(I)の化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Cに示される方法によって合成することができる。
【００１８】
【化４】
2010504373.tif 000010
2010504373.tif 000011
方法C
【００１９】
方法Cに示されるように、式Xの酸と塩化チオニル又は塩化オキサリルのような試薬とを反応させて、酸塩化物を得、次に、これを適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で式VIIのアミンと反応させて、式(XI)の化合物を得る。或はまた、式Xの酸と式VIIのアミンとを標準カップリング条件下でカップリングして、式(XI)の化合物を得ることができる。式XIのアミドと式IXのスルフィン酸ナトリウム塩とを、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式(I)の化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Dに示される方法によって合成することができる。
【００２０】
【化５】
2010504373.tif 000012
2010504373.tif 000013
方法D
【００２１】
方法Aに示されるように、式IIのチオールと式XIのブロモアミドとを、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式XIIのチオエーテルを得る。式XIIのチオエーテルと適切な酸化剤とを適切な溶媒中で反応させて、式(I)の化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Eに示される方法によって合成することができる。
【００２２】
【化６】
2010504373.tif 000014
方法E
【００２３】
式XIIIの出発臭化物とチオ酢酸カリウムのような試薬とを、適切な溶媒中で反応させて、式XIVのチオ酢酸エステルを得る。チオ酢酸エステルXIVと式IIIのブロモエチルエステルとを、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式IVの対応するスルファニル酸エチルエステルを得、これを、方法Aに示されるステップの順序によって式(I)の化合物に変換できる。
式(I)の化合物は、方法Fに示される方法によって合成することができる。
【００２４】
【化７】
2010504373.tif 000015
方法F
【００２５】
式XIのブロモアミドとチオ酢酸カリウムのような試薬とを、適切な溶媒中で反応させて、式XVのチオ化合物を得る。式XVのチオ化合物と適切なブロモ化合物とを、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式XIIのチオアミドを得、これを方法Dのように式(I)の化合物に変換できる。
式(I)の化合物は、方法Gに示される方法によって合成することができる。
【００２６】
【化８】
2010504373.tif 000016
方法G
【００２７】
式XVのアシル化チオ化合物とブロモメチルテトラヒドロピランとを、ナトリウムメトキシドのような適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式XVIの中間体を得る。式XVIの中間体と過酸化水素のような適切な酸化剤とを反応させて、式Iの化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Hに示される方法によって合成することができる。
【００２８】
【化９】
2010504373.tif 000017
方法H
【００２９】
上に示されるように、式XVのアシル化チオ化合物とN-Boc-ブロモメチルピペリジンとを、ナトリウムメトキシドのような適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式XVIIの中間体を得る。酸の存在下に保護基を除去し、標準反応条件下で酸化して、式Iの化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Iに示される方法によって合成することができる。
【００３０】
【化１０】
2010504373.tif 000018
方法I
【００３１】
上記のように、式XVIIのN-Boc保護ピペリジンを適切な酸で脱保護し、その後、適切な塩基の存在下に酢酸無水物のような試薬でアシル化して、式XVIIの化合物を得る。式XVIIIの中間体とm-クロロ過安息香酸のような適切な酸化剤とを反応させて、式Iの化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Jに示される方法によって合成することができる。
【００３２】
【化１１】
2010504373.tif 000019
方法J
【００３３】
上記の方法Jに示されるように、式XIXの化合物と塩化メタンスルホニルとを、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で反応させて、式XXの中間体を得る。式XXの中間体とm-クロロ過安息香酸のような適切な酸化剤とを反応させて、式Iの化合物を得る。
式(I)の化合物は、方法Kに示される方法によって合成することができる。
【００３４】
【化１２】
2010504373.tif 000020
方法K
【００３５】
式Iの化合物は、方法Kに示されるように式Iの他の化合物に変換できる。式1の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドのような適切な塩基の存在下に、ヨウ化メチルのような試薬でアルキル化して、式1のメチル化化合物を得る。
【実施例】
【００３６】
本発明の化合物を製造し得る方法は、以下の実施例によって更に理解されるであろう。
式Ｉの化合物の実験手順
【００３７】
【化１３】
2010504373.tif 000021
【００３８】
方法A
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド(表17の例1)の合成
【００３９】
【化１４】
2010504373.tif 000022
【００４０】
工程1: 2-シクロヘキシルスルファニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献を適合することによって記載されるように調製する: Brown et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788。
エタノール(75mL)中の2.5g(21.5ミリモル)のシクロヘキシルチオールの溶液に、1.2g(21.5ミリモル)のKOHペレットを添加し、次に、4.2g(21.5ミリモル)のエチルブロモイソブチレートを添加した。反応液を18時間加熱還流し、次に室温に冷却した。固形物(KBr)をろ過によって分離し、エタノール(20mL)ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(50mL)に溶解した。有機層を水(2×20mL)で洗浄した。水性洗浄液をDCM(10mL)で逆抽出した。合わせた有機物質は食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、4.15gの2-シクロヘキシルスルファニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルを得た。
この手順に従って、以下のチオエーテルを合成した:
【００４１】
表1
2010504373.tif 000023
* 反応条件でエチルエステルの加水分解が起こった
【００４２】
工程2: 2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献を適合することにより記載されるように調製した: Aranapakam, V. et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 6255-6269。
ジオキサン/水(5/1、40mL)の中の4.15 g(18ミリモル)の2-シクロヘキシルスルファニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルの溶液に33.2 g(54ミリモル)のモノ過硫酸カリウム三重塩(OXONE(登録商標))を一度に添加した。白色懸濁液を室温で18時間撹拌した。白色固形物をろ過によって分離し、ジオキサン(10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水性溶液をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、3.47gの2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルを得た。
この手順に従って、以下のスルホンを合成した:
【００４３】
表2
2010504373.tif 000024
* 2-(4-クロロベンジルスルファニル)-2-メチルプロピオン酸を酸化工程に用いた
【００４４】
工程3: 2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオン酸の合成
以下の参考文献を適合することにより記載されるように調製した: Troeger, Uhde., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320- 349。
THF/水(4/1、50mL)の中の3.47g(13.2ミリモル)の2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルの溶液に、1.11g(26.4ミリモル)の水酸化リチウム一水和物を添加した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を水(20mL)で更に希釈し、次に、DCM(2×15mL)で洗浄した。塩基性水層を氷浴中で冷却し、次に、1M塩酸水溶液でpH 2の酸性にした。酸性水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、2.96gの2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオン酸を得た。
この手順に従って、以下の酸を合成した:
【００４５】
表3
2010504373.tif 000025
【００４６】
工程4: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミドの合成
100mg(0.4ミリモル)の2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオン酸の対応する酸塩化物としての活性化は、塩化チオニル(1mL)で80℃で2時間処理することによって達成した。反応液を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。粗酸塩化物をDCM(0.5mL)に溶解し、DCM(1mL)中の67mg(0.48ミリモル)の3-アミノ-5-tert-ブチルイソキサゾールとN,N-ジイソプロピルエチルアミン(83mL、0.48ミリモル)の溶液に添加した。反応液を、室温で18時間撹拌した後に蒸発乾固した。反応混合液をDCM(4mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: DCM、0-5%の酢酸エチル)によって精製して、14mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミドを得た。
表17、方法Aに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法B
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド(表17の実施例51)の合成
【００４７】
【化１５】
2010504373.tif 000026
【００４８】
工程1: 2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献を適合することにより記載されるように調製した:
Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21。
Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828。
Field, L.、 Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64。
Troeger、 U., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349。
DMF(50mL)中の5g(49ミリモル)のメタン亜硫酸ナトリウムの懸濁液に、ピリジン(6.3mL)及びエチルα-ブロモイソブチレート(2.9mL)を添加した。反応液を窒素下50℃で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル(250mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×100mL)、2M塩酸水溶液(50mL)、食塩水(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、3.04gの2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸エチルエステルを得た。
化合物がLCMS条件でイオン化しなかったので、1H-NMR分光法によって構造を確認した: 1H NMR(360MHz、クロロホルム-d)δppm 1.33 (3 H、t、J=7.1 Hz), 1.66 (6H、s), 3.06 (3H、s), 4.28 (2H、q、J=7.1 Hz)。
【００４９】
工程2: 2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸の合成
2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸を工程3、方法Aに記載されるように一般的に調製した:
THF/水(4/1、5mL)中の500mg(2.6ミリモル)の2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸酸エチルエステルの溶液に、270mg(6.6ミリモル)の水酸化リチウム一水和物を添加した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を水(20mL)で更に希釈し、次で、DCM(2×15mL)で洗浄した。塩基性水層を氷浴中で冷却し、1M塩酸水溶液でpH 2の酸性にした。酸性水層をイソプロパノール/クロロホルム(1/1、3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、413mgの2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸を得た。化合物がLCMS条件下でイオン化しなかったので、構造を1H-NMR分光法によって確認した:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.49 (6 H, s), 3.08 (3 H, s)。
工程3: N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミドの合成
97mg(0.6ミリモル)の2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオン酸の対応する酸塩化物としての活性化は、塩化チオニル(2mL)を80℃で2時間処理することによって達成した。反応液を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。粗酸塩化物をDCM(2mL)に溶解し、DCM(1mL)中の91mg(0.6ミリモル)の2-アミノ-4-tert-ブチルチアゾールとN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL)の溶液に添加した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合液をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: ヘプタン、0-20%の酢酸エチル)によって更に精製して、116mgのN-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミドを得た。
表17、方法Bに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法C
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド(表17の実施例10)の合成
【００５０】
【化１６】
2010504373.tif 000027
【００５１】
工程1: 1-プロパンスルフィン酸ナトリウム塩の合成
以下の参考文献を適合することにより記載されるように調製した:
Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21。
Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828。
Field, L.、 Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64。
水(1.5mL)中の0.26g(3.2ミリモル)のNaHCO3と0.4g(3.2ミリモル)のNa2SO3の溶液に0.23g(1.6ミリモル)の塩化1-プロパンスルホニルを添加した。反応液を80℃で3時間加熱た。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を沸騰エタノール(20mL)に懸濁し、無機固形物をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、0.18gの1-プロパンスルフィン酸ナトリウム塩を得た。
工程2: 2-ブロモ-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドの合成
以下の参考文献を適合することにより記載されるように調製した: Katoh A. et al. Heterocycles 1999, 50, 299-308。
5g(30ミリモル)の2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸の対応する酸塩化物としての活性化は、塩化チオニル(10mL)で60℃で2時間処理することによって達成した。反応液を冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、対応する酸塩化物を得た。
DCM(20mL)中の4.2g(30ミリモル)の3-アミノ-5-tert-ブチルイソキサゾールと5.2mL(30ミリモル)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液に酸塩化物をDCM(15mL)中の溶液として滴下した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合液をNaHCO3飽和水溶液(2×15mL)で洗浄し、層を分離した。有機層を食塩水で更に洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を乾式フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤DCM、0-20%の酢酸エチル)によって精製して、8.5gの2-ブロモ-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドを得た。
この手順に従って、以下のアミドを合成した:
【００５２】
表4
2010504373.tif 000028
【００５３】
工程3: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミドの合成
以下の参考文献を適合することによって記載されるように調製した:
Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21。
Troeger、 Uhde、 J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349。
Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828。
Field, L.、 Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64。
DMF(3mL)中の160mg(0.55ミリモル)の2-ブロモ-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドの溶液に、87mg(0.71ミリモル)の1-プロパンスルフィン酸ナトリウム塩を一度に添加した。ピリジン(48L)を添加し、反応液を50℃で18時間撹拌した。混合液を1M HCl水溶液(1mL)で酸性にし、ジエチルエーテル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤ヘプタン、0-20%の酢酸エチル)によって精製して、86mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミドを得た。
表17、方法Cに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法D
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド(表17の実施例52)の合成
【００５４】
【化１７】
2010504373.tif 000029
【００５５】
工程1: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-イソブチルスルファニル-2-メチルプロピオンアミドの合成
エタノール(2mL)中の82L(1.31ミリモル)の2-メチル-1-プロパンチオールの撹拌溶液に、37mg(0.65ミリモル)のKOHペレットを添加し、次に、190mg(0.65ミリモル)の2-ブロモ-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド(工程2、方法Bに記載されるように調製した)を添加した。反応混合液を18時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した。固形物(KBr)をろ過によって分離し、エタノール(15mL)ですすいだ。ろ液はを減圧下で濃縮して、160mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-イソブチルスルファニル-2-メチルプロピオンアミドを得た。
この手順に従って、以下のアミドを合成した:
【００５６】
表5
2010504373.tif 000030
【００５７】
工程2: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-イソブチルスルホニル-2-メチルプロピオンアミドの合成
ジオキサン/水(5/1、2.5mL)中の160mg(0.54ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-イソブチルスルファニル-2-メチルプロピオンアミドの溶液に0.99g(1.61ミリモル)のモノ過硫酸カリウム三重塩(OXONE(登録商標))を一度に添加した。白色懸濁液を室温で18時間撹拌した。白色固形物をろ過によって分離し、ジオキサン(5mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた水溶液をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤DCM、0-10%酢酸エチル)によって精製して、98mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-イソブチルスルホニル-2-メチルプロピオンアミドを得た。
表17、方法Dに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法E
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド(実施例56、表17)の合成
【００５８】
【化１８】
2010504373.tif 000031
【００５９】
工程1: チオ酢酸S-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)エステルの合成
以下の参考文献を適合することによって記載されるように調製した:
Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685。
DMF(9.7mL)中の0.97g(5.4ミリモル)の4-ブロモメチルテトラヒドロピランの溶液に、1.27g(11.2ミリモル)のチオ酢酸カリウムを添加した。反応液を室温で3時間撹拌した。ジエチルエーテル(100mL)を添加し、反応混合液をNaHCO3飽和水溶液(2×25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: ヘプタン、10%酢酸エチル)によって精製して、0.81gのチオ酢酸S-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)エステルを得た。
この手順に従って、以下のチオ酢酸エステルを合成した:
【００６０】
表6
2010504373.tif 000032
【００６１】
工程2: 2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)プロピオン酸エチルエステルの合成
エタノール(78mL、脱ガス、窒素下)中の0.86g(15.2ミリモル)の水酸化カリウムの溶液を0.81g(4.66ミリモル)のチオ酢酸S-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)エステルに添加した。反応液を、窒素下室温で0.5時間撹拌した。次に、2.1mL(14.1ミリモル)のエチルα-ブロモイソブチレートを添加し、反応液を4時間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(100mL)に溶解し、NaHCO3(50mL)飽和水溶液、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、次に、残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: ヘプタン(0-20%酢酸エチル)処理して、0.76gの2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)プロピオン酸エチルエステルを得た。
この手順に従って、以下のエチルエステルを合成した:
【００６２】
表7
2010504373.tif 000033
【００６３】
工程3: 2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオン酸エチルエステルの合成
方法A、工程2を適合することによって記載されるように調製した。
ジオキサン/水(1/1、10mL)中の0.76g(3.1ミリモル)の2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルスルファニル)プロピオン酸エチルエステルの溶液に4.1g(6.6ミリモル)のモノ過硫酸カリウム三重塩(OXONE(登録商標))を一度に添加した。白色懸濁液を室温で1時間撹拌した。白色固形物をろ過によって分離し、ジオキサン(5mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた混合液をDCM(50mL)と水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液/食塩水(1/1)混合物(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、0.77gの2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオン酸エチルエステルを得た。
この手順に従って、以下のスルホンを合成した:
【００６４】
表8
2010504373.tif 000034
【００６５】
工程4: 2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオン酸の合成
方法A、工程3を適合することによって記載されるように調製した。
THF/水(1/1、10mL)中の769mg(2.77ミリモル)の2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオン酸エチルエステルの溶液に、228mg(5.43ミリモル)の水酸化リチウム一水和物を添加した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を水(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2×25mL)で洗浄した。水層を氷浴中で冷却し、次に1M HCl水溶液でpH2の酸性にした。酸性の水層を酢酸エチル(2×50mL)で及びイソプロパノール/クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、734mgの2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオン酸を得た。
この手順に従って、以下の酸を合成した:
【００６６】
表9
2010504373.tif 000035
【００６７】
工程5: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミドの合成
方法A、工程4を適合することによって記載されるように調製した。
122mg(0.49ミリモル)の2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオン酸の対応する酸塩化としての活性化は、塩化チオニル(0.4mL)で50℃において1時間処理することによって達成した。反応液を室温に冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。粗酸塩化物をDCM(2mL)に溶解し、DCM(2mL)中の63mg(0.49ミリモル)の3-アミノ-5-tert-ブチルイソキサゾールとN,N-ジイソプロピルエチルアミン(145mL、0.88ミリモル)の溶液に添加した。反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合液をDCM(2mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液/食塩水混合物(1/1、2mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: ヘプタン、0-20%酢酸エチル、次にDCM、0-20%酢酸エチル)によって精製して、41mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミドを得た。
表17、方法Eに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法F
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド(実施例74、表17)の合成
【００６８】
【化１９】
2010504373.tif 000036
【００６９】
工程1: チオ酢酸S-[1-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチルエチル]エステルの合成
DMF(3mL)中の200mg(0.69ミリモル)の2-ブロモ-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド(方法B、工程2に記載されるように調製した)の溶液に、157mg(1.4ミリモル)チオ酢酸カリウムを添加した。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合液をジエチルエーテル(5mL)で希釈し、2M HCl水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して、151mgのチオ酢酸S-[1-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチルエチル]エステルを得た。
この手順に従って、以下のチオ酢酸エステルを合成した:
【００７０】
表10
2010504373.tif 000037
【００７１】
工程2: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドの合成
エタノール(2mL)中の100mg(0.35ミリモル)のチオ酢酸S-[1-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチルエチル]エステルの溶液に、70mg(0.42ミリモル)の2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン及び340μL(1.05ミリモル)のナトリウムエトキシド溶液(エタノール中21%)を室温で添加した。反応液を50℃に18時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: ヘプタン、0-20%の酢酸エチル)によって精製して、82mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを得た。
この手順に従って、以下のチオエーテルを合成した:
表11
2010504373.tif 000038
【００７２】
工程3: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミドの合成
方法D、工程2を適合することによって記載されるように調製した。
ジオキサン/水(5/1、4mL)中の82mg(0.25ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドの溶液に、460mg(0.75ミリモル)のモノ過硫酸カリウム三重塩(OXONE(登録商標))を一度に添加した。白色懸濁液を室温で3時間撹拌した。白色固形物をろ過によって分離し、ジオキサン(5mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水溶液をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィ(シリカ、溶離剤: DCM、0-10%酢酸エチル)によって精製して、5mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミドを得た。
表17、方法Fに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法G
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド(実施例82、表17)の合成
【００７３】
【化２０】
2010504373.tif 000039
【００７４】
工程1: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドの合成
エタノール(2mL)中の100mg(0.352ミリモル)のチオ酢酸S-[1-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチルエチル]エステル(方法F、工程1に従って合成した)の溶液に、126mg(0.704ミリモル)の2-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン及び76mg(1.41ミリモル)のナトリウムメトキシドを室温で添加した。反応液を130℃に0.5時間マイクロ波(CEM Discover)の中で加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(5ml)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(5ml)で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、119mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを得る。
この手順に従って以下のチオエーテルを合成した:
【００７５】
表12
2010504373.tif 000040
【００７６】
2010504373.tif 000041
【００７７】
2010504373.tif 000042
【００７８】
2010504373.tif 000043
【００７９】
2010504373.tif 000044
【００８０】
2010504373.tif 000045
【００８１】
工程3: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミドの合成
酢酸(1mL)中の119mg(0.365ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドの溶液に、103L(1.83ミリモル)の過酸化水素(50%溶液、水中で安定化)を添加し、80℃に50分間加熱した。無色の溶液をエタノール(2mL)で急冷し、減圧下で濃縮した。粗物質をマストリガー分取用LCMSによって精製し、残留TFAをAmbersep 900-OH樹脂の小栓によるろ過によって除去して、27mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミドを得た。
表17、方法Gに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法H
2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド(実施例98、表17)の合成
【００８２】
【化２１】
2010504373.tif 000046
【００８３】
工程1: 4-[1-メチル-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルカルバモイル)エチルスルファニルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
エタノール(2mL)中の200mg(0.654ミリモル)のチオ酢酸S-[1-メチル-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルカルバモイル)エチル]エステル(方法F、工程1に従って合成した)の溶液に、363mg(1.31ミリモル)の4-ブロモメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び141mg(2.61ミリモル)のナトリウムメトキシドを室温で添加した。反応液を130℃に0.5時間マイクロ波(CEM Discover)の中で加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(4mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、375mgの4-[1-メチル-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルカルバモイル)エチルスルファニルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。
この手順に従って、以下のチオエーテルを合成した:
表13
2010504373.tif 000047
【００８４】
工程2: 2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミドの合成
酢酸(1ml)中の375mg(0.81ミリモル)の4-[1-メチル-1-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルカルバモイル)エチルスルファニルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、241L(4.26ミリモル)の過酸化水素(50%溶液、水中で安定化)を添加し、80℃に50分間加熱した。無色の溶液をエタノール(2mL)で急冷し、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM(5mL)中の10%TFAの溶液で16時間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残留物はマストリガー分取用LCによって精製し、残留TFAをAmbersep 900-OH樹脂の小栓によるろ過によって除去して、24.8mgの2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミドを得た。
表17、方法Hに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法I
2-(1-アセチルピペリジン-3-イルメタンスルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(実施例39、表17)の合成
【００８５】
【化２２】
2010504373.tif 000048
【００８６】
工程1: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドの合成
DCM(5mL)中の288mg(0.65ミリモル)の3-[1-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イルカルバモイル)-1-メチル-エチルスルファニルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(方法H、ステップ1に従って合成した)を、1.1mLのHCl(ジオキサン中の2M溶液)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。混合液をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で希釈し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、175mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオンアミドを得た。
この手順に従って、以下のチオエーテルを合成した。
【００８７】
表14
2010504373.tif 000049
【００８８】
工程2: 2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドの合成
175 mg(0.52ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミド、0.18 mL(1.04ミリモル)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン及び酢酸無水物(1.5mL)の溶液を100℃に0.5時間マイクロ波(CEM Discover)の中で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、183mgの2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
この方法に従って、以下のアミドを合成した。
【００８９】
表15
2010504373.tif 000050
【００９０】
工程3: 2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イルメタンスルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドの合成
DCM(5mL)中の183mg(0.48ミリモル)の2-(1-アセチルピペリジン-3-イルメチルスルファニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドの溶液に、123mg(0.72ミリモル)のm-クロロペルオキシ安息香酸を添加した。反応液を、完了まで室温で撹拌した。次に、774mg(2.4ミリモル)のアミノメチレンポリスチレンを反応液に添加し、混合液を18時間振盪した。樹脂をろ過によって分離し、DCMですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、マストリガー分取用LCMS(中性pHで)によって精製して、34mgの2-(1-アセチルピペリジン-3-イルメタンスルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミドを得た。
表17、方法Iに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法J
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド(実施例127、表17)の合成
【００９１】
【化２３】
2010504373.tif 000051
【００９２】
工程1: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメチルスルファニル)-2-メチルプロピオンアミドの合成
THF中の172mg(0.52ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(ピロリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミド(方法I、工程1に従って調製した)及び0.18mL(1.04ミリモル)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンの溶液に、0.16mL(2.11ミリモル)の塩化メタンスルホニルを添加した。反応液を90℃で0.5時間マイクロ波の中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、168mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメチルスルファニル)-2-メチルプロピオンアミドを得、これを精製せずに次の工程で用いた。
この方法に従って、以下のスルホンアミドを合成した。
【００９３】
表16
2010504373.tif 000052
【００９４】
工程2: N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミドの合成
DCM(5mL)中の168mg(0.41ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメチルスルファニル)-2-メチルプロピオンアミドの溶液に、107mg(0.63ミリモル)のm-クロロペルオキシ安息香酸を添加した。反応液を完了まで室温で撹拌した。次に、672mg(2.08ミリモル)のアミノメチレンポリスチレンを反応液に添加し、混合液を18時間振盪した。樹脂をろ過によって分離し、DCMですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をマストリガー分取用LCMS(中性pHで)によって精製して、37mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミドを得た。
表17、方法Jに示される実施例をこの手順に従って製造した。
方法K
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド(実施例100、表17)の合成
【００９５】
【化２４】
2010504373.tif 000053
【００９６】
窒素雰囲気下-78℃で無水THF(10mL)中の202mg(0.56ミリモル)のN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド(方法Eに従って調製した)の溶液に、0.8mL(1.4ミリモル)のリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の1.8M溶液)を添加し、反応液を-78℃で0.5時間撹拌した。次に、0.1mL(1.6ミリモル)のヨウ化メチルを一度に添加し、-78℃で更に0.5時間撹拌を続けた後、反応液を室温に加温した。室温で18時間後、NH4Cl飽和水溶液(25mL)を添加して反応液を急冷した。混合液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をマストリガー分取用LCMSによって精製して、31mgのN-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミドを得た。
表17、方法Kに示される実施例をこの手順に従って製造した。
【００９７】
表17: 実施例
2010504373.tif 000054
【００９８】
2010504373.tif 000055
【００９９】
2010504373.tif 000056
【０１００】
2010504373.tif 000057
【０１０１】
2010504373.tif 000058
【０１０２】
2010504373.tif 000059
【０１０３】
2010504373.tif 000060
【０１０４】
2010504373.tif 000061
【０１０５】
2010504373.tif 000062
【０１０６】
2010504373.tif 000063
【０１０７】
2010504373.tif 000064
【０１０８】
2010504373.tif 000065
【０１０９】
2010504373.tif 000066
【０１１０】
2010504373.tif 000067
【０１１１】
2010504373.tif 000068
【０１１２】
2010504373.tif 000069
【０１１３】
2010504373.tif 000070
【０１１４】
2010504373.tif 000071
【０１１５】
2010504373.tif 000072
【０１１６】
2010504373.tif 000073
【０１１７】
2010504373.tif 000074
【０１１８】
2010504373.tif 000075
【０１１９】
2010504373.tif 000076
【０１２０】
2010504373.tif 000077
【０１２１】
2010504373.tif 000078
【０１２２】
2010504373.tif 000079
【０１２３】
2010504373.tif 000080
【０１２４】
2010504373.tif 000081
【０１２５】
2010504373.tif 000082
【０１２６】
2010504373.tif 000083
【０１２７】
2010504373.tif 000084
【０１２８】
以下の化合物もまた、上記手順によって製造することができる:
表18: 実施例
2010504373.tif 000085
【０１２９】
生物学的性質の評価
式Iの化合物の生物学的性質を、以下に記載する分析を用いて評価した。
A. ヒトCB1及びCB2受容体結合:
実験法:
ヒトCB2受容体cDNAで安定にトランスフェクトしたHEK293 EBNA細胞から作成したCB2膜を購入した(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)。ヒトCB1受容体及びGα16 cDNAで安定に同時トランスフェクトしたHEK細胞からCB1膜を単離した。膜標品を、50mMトリス、pH 7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8%脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを含有する分析緩衝液中でシンチレーションビーズ(Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GE Healthcare)に室温で4時間結合した。結合していない膜を、分析緩衝液中で洗浄することによって除去した。膜-ビード混合物を15μg膜/ウェル(CB2)又は2.5μg/ウェル(CB1)及び1mgのSPAビーズ/ウェルの量で96ウェル分析プレートに添加した。化合物を0.25%のDMSOと1×10-5M〜1×10-10Mの範囲にある用量応答濃度で膜-ビーズ混合物に添加した。3H-CP55940 (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)を1.5nM(CB2)又は2.5nM(CB1)の最終濃度で添加して競合反応を開始した。反応を室温で18時間インキューベートし、TopCount NXTプレートリーダーで読み取った。全体の結合と非特異的結合を、1.25μM Win 55212 (Sigma)の不在下及び存在下で求めた。それぞれの化合物のIC50値を、XLFit 4.1 4パラメーターロジスティックモデルを用いて受容体に対する放射性 標識リガンドの特異的結合を50%だけ阻止する化合物の濃度として算出した。IC50値を、Cheng-Prusoff式を用いて阻害定数(Ki)値に変換した。
【０１３０】
B. cAMP合成のCB2R仲介モジュレーション:
以下の実験方法に従って本発明の化合物についてCB2作動活性又は逆作動活性を評価した。上記結合分析によって、CB2に結合することを示すが本分析によってcAMP合成のCB2R仲介モジュレーションであることを示さない化合物をCB2拮抗薬であると推定した。
実験法:
CHO細胞発現ヒトCB2R(Euroscreen)を、384のウェルプレートに5000細胞/ウェルの密度で塗布し、37℃で 一晩インキューベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25%BSA及び10μMフォルスコリンを含有する刺激緩衝液に希釈した試験化合物で処理した。分析物を、37℃で30分間インキューベートした。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、DiscoverX-XS cAMPキットを用いてcAMP濃度を測定した。この装置において、作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生を減少させるが、逆作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生を更に増加させる。作動薬のEC50を以下の通り算出した。1μM CP55940が阻止したcAMPのレベルと比較してフォルスコリンが産生したcAMPの最大量を100%として定義する。それぞれの試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50%を阻止する濃度として求めた。4-パラメーターロジスティックモデルを用いてデータを分析した。(XLfit 4.0のモデル205)。
【０１３１】
C. cAMP合成のCB1R仲介モジュレーション:
以下の実験法に従ってCB1作動活性又は逆作動活性を本発明の化合物について評価した。上記結合分析によって、CB1に結合することを示すが本分析によってcAMP合成のCB1R仲介モジュレーションを示すことを示さない化合物をCB1拮抗薬であると推定した。
実験法:
CHO細胞発現ヒトCB2R(Euroscreen)を、384のウェルプレートに5000細胞/ウェルの密度で塗布し、37℃で一晩インキューベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25%BSA及び10μMフォルスコリンを含有する刺激緩衝液に希釈した試験化合物で処理した。分析物を、37℃で30分間インキューベートした。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、DiscoverX-XS cAMPキットを用いてcAMP濃度を測定した。この装置において、作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生を減少させるが、逆作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生を更に増加させる。作動薬のEC50を以下の通り算出した。1μM CP55940が阻止したcAMPのレベルと比較してフォルスコリンが産生したcAMPの最大量を100%として定義する。それぞれの試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激cAMP合成の50%を阻止する濃度として求めた。4-パラメーターロジスティックモデルを用いてデータを分析した。(XLfit 4.0のモデル205)。
【０１３２】
作動活性を有する化合物
2010504373.tif 000086
【０１３３】
2010504373.tif 000087
【０１３４】
2010504373.tif 000088
【０１３５】
2010504373.tif 000089
【０１３６】
2010504373.tif 000090
【０１３７】
上記分析を用いることにより、以下の化合物が作動活性を示すので、疼痛の治療と炎症の治療に特によく適することがわかった。
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)アミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)アミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-N-ナフタレン-2-イル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
【０１３８】
2-メチル-N-(2-メチル-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-イソキノリン-3-イル-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-キノリン-3-イルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロパンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
【０１３９】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-(1-アセチルピペリジン-3-イルメタンスルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
【０１４０】
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-エタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０１４１】
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)プロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０１４２】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(ヘキサン-3-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-エタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シアノメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(2,2-ジメチルプロパン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０１４３】
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-((S)-5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-((R)-5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(ピペリジン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１４４】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(4-メチルテトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-フェニルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロ-フェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
【０１４５】
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-3-イルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
N-[4-(4-クロロ-フェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
【０１４６】
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(2,4-ジメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イル)プロピオンアミド
N-(4-シクロプロピルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１４７】
2-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(4-エチルピリジン-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾオキサゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(3-プロピルイソキサゾール-5-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-イソプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(2,4-ジメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１４８】
2-メチル-N-ナフタレン-1-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-3-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(2-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-イソキノリン-3-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
【０１４９】
N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-ロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
【０１５０】
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-sec-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-イソプロピルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１５１】
上記化合物のうち、以下の化合物が好ましい:
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)アミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
【０１５２】
2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロパンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)ブチルアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１５３】
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１５４】
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-(ヘキサン-3-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０１５５】
2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-3-イルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-N-キノリン-2-イルプロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
【０１５６】
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
【０１５７】
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(3-プロピルイソキサゾール-5-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-3-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
【０１５８】
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
【０１５９】
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-sec-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-3-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-2-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド。
【０１６０】
上記化合物のうち、以下の化合物が最も好ましい:
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
1-シクロヘキサンスルホニルシクロブタンカルボン酸(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)アミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
【０１６１】
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
【０１６２】
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキサンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(3,3-ジメチル-2-オキソブタン-1-スルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
【０１６３】
2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
2-シクロヘプタンスルホニル-2-メチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-2-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチルイソキサゾール-3-イル)-2-(1-メタンスルホニルピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-(4-シクロヘキシルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
【０１６４】
N-(5-tert-ブチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
N-ベンゾチアゾール-2-イル-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(5-エチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[3-(2,2-ジメチルプロピル)イソキサゾール-5-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-3-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-スルホニル)プロピオンアミド
N-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-シクロペンタンスルホニル-2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
【０１６５】
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロブチルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロプロピルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(3-メチルブタン-1-スルホニル)プロピオンアミド
2-メチル-N-(5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロペンタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-シクロヘキシルメタンスルホニル-2-メチルプロピオンアミド
2-(ブタン-2-スルホニル)-N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)プロピオンアミド
1-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)シクロブタンカルボン酸(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)アミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニルメタンスルホニル)-2-メチルプロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-tert-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-(3-sec-ブチルイソキサゾール-5-イル)-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド
N-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)プロピオンアミド。
【０１６６】
治療使用
上記分析によって証明され得るように、本発明の化合物は、CB2受容体機能をモジュレートするのに有効である。この事実によって、これらの化合物は、CB2受容体機能により仲介される病態や症状を治療するのに治療使用をもつか或いはCB2受容体機能のモジュレーションから利益を得る治療使用をもつ。
本発明の化合物がCB2受容体機能をモジュレートするので、これらは、非常に有効な抗炎症性及び免疫抑制性活性を有し、病態や症状の治療のための薬剤として、特に以下に示される医薬組成物の形で、患者において、使用し得る。
前に述べたように、CB2作動薬であるこれらの化合物は疼痛の治療のために使うこともできる。
本発明の作動薬、拮抗薬及び逆作動薬化合物は、炎症過程に随伴する以下の病態又は適応症の治療用薬剤として患者において使用し得る:
(i)肺疾患: 例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息(アトピー性又は非アトピー性)や運動誘発気管支収縮を含む喘息、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌の悪化、他の非アレルギー性喘息や“喘鳴幼児症候群”、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石灰肺、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺、たばこ中毒症又は綿肺を含む塵肺;
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は筋骨格疾患: すべての形のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛; 反応性関節炎; リウマチ性軟部組織疾患; 他の発症の炎症性軟部組織疾患; 変形性関節疾患(関節症)の関節炎の症状; 腱炎、滑液包炎、骨関節炎、傷害性関節炎; あらゆる発症の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群; 骨粗鬆症、他の骨吸収疾患;
【０１６７】
(iii)アレルギー性疾患: すべての形のアレルギー反応、例えば、血管運動神経性浮腫、枯草熱、昆虫刺傷、医薬品、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(アナフィラキシー)、じんま疹、血管運動神経性浮腫、又は接触性皮膚炎;
(iv)血管疾病: 結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷又は結節性紅斑;
(v)皮膚病: 例えば、皮膚炎、乾癬; 日焼け、熱傷、湿疹;
(vi)腎疾患: 例えば、ネフローゼ症候群; すべてのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎;膵炎;
(vii)肝疾患: 例えば、急性肝細胞分解; 種々の発生の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬剤誘発性、又は慢性的に侵攻性の及び/又は慢性的に間欠性の肝炎;
(viii)胃腸病: 例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎; 胃炎; アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患;
(ix)神経保護: 例えば、卒中; 心停止; 肺バイパス; 外傷性脳損傷; 脊髄損傷等の後の神経変性の治療における;
(x)眼疾患: アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎; 結膜炎; 眼瞼炎; 視神経乳頭炎; 脈絡膜炎; 緑内障や交感性眼炎;
(xi)耳、鼻、咽頭(ENT)の領域の疾患: 例えば、耳鳴; アレルギー性鼻炎又は枯草熱; 接触湿疹、感染等による外耳炎; 中耳炎;
(xii)神経系疾患: 例えば 脳浮腫、特に腫瘍関する脳浮腫; 多発性硬化症; 急性脳脊髄炎; 髄膜炎; 急性脊髄損傷; 心的外傷; 痴呆、特に退行性痴呆(老人性痴呆、アルツハイマー病; パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病; ハンチントン舞踏病; ピック病; 運動ニューロン疾患を含む)、血管性認知症(多発梗塞性痴呆を含む)、頭蓋内占拠性病変を伴う痴呆; 感染症又は関連する症状(HIV感染症を含む); ギラン-バレー症候群; 重症筋無力症、卒中; 種々の形のてんかん発作、例えば、点頭彎縮;
【０１６８】
(xiii)血液疾患: 後天性溶血性貧血; 再生不良性貧血、特発性血小板減少;
(xiv)腫瘍疾患: 急性リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫; 固形悪性腫瘍; 広範囲な転移、
(xv)内分泌疾患: 内分泌眼症; 内分泌眼窩疾患; 甲状腺クリーゼ; 亜急性甲状腺炎、橋本甲状腺炎; バセドウ病; 肉芽腫性甲状腺炎; リンパ球性甲状腺腫; グレーブス病; I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病);
(xvi)臓器移植、組織移植、移植片対宿主疾患;
(xvii)重篤な病態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、全身系炎症反応シンドローム(SIRS);
(xviii)歯痛、術中、術後の疼痛、傷害性疼痛、筋肉痛、熱傷した皮膚の疼痛、サン・バーン、三叉神経痛、日焼けのような急性疼痛; 胃腸管又は子宮の彎縮、疝痛;
(xix)慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質膀胱炎、腎疝痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科の疼痛、過敏性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血に伴う疼痛のような内臓痛;
(xx)腰痛、非疱疹性神経痛、疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経障害性疼痛、頭部外傷、痛みを伴う傷害性単神経障害、毒素や化学療法の誘発性疼痛、幻肢痛、痛みを伴う多発ニューロパシー、視床症候群、卒中後疼痛、中枢神経系損傷、手術後疼痛、断端痛、反復動作による傷害、乳房切除術後症候群により誘発される疼痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、開胸術後症候群、神経障害性疼痛関連痛覚過敏又はアロディニアのような神経因性疼痛;
(xxi)骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、滑液鞘炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜疼痛(筋損傷、線維筋痛)、腱炎、骨関節炎、若年型関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛、捻挫、交感神経依存性疼痛、筋炎、片頭痛を伴う疼痛、歯痛、インフルエンザ、風邪のような他のウイルス感染症、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスのような障害が誘発した又はこれが関連した炎症性/侵害受容性疼痛;
【０１６９】
(xxii)リンパ性白血病; ホジキン病、悪性リンパ腫; リンパ肉芽腫症; リンパ肉腫; 固形悪性腫瘍; 広範囲な転移のような腫瘍が誘発した又はこれに伴う癌疼痛;
(xxiii)群発性頭痛のような頭痛、前兆のある又は前兆のない片頭痛、緊張性頭痛、異なる由来をもつ頭痛、予防使用や急性使用を含む頭痛障害;
(xxiv)経皮経管冠動脈形成後の再狭窄、急性疼痛、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱損傷、外傷に続発する多臓器損傷、壊死性腸炎、血液透析、白血球フェレーシス、顆粒球輸血に関連した症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、打撲、捻挫又は骨折を伴う外傷から生じる浮腫、脳浮腫、血管性浮腫、糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管細静脈又は膵島炎を伴う糖尿病性症状(例えば、高血糖、利尿、タンパク尿、亜硝酸エステルやカリクレイン尿中排泄の増加)のような糖尿病を含む種々の他の病態又は症状。
他の適応症としては、以下が挙げられる: てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗循環血液量減少性物質及び/又は抗低血圧性物質として、癌、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺の過形成や過活動膀胱、掻痒、白斑、全身的胃腸障害、呼吸部、尿生殖部、胃腸部又は血管部の内臓運動障害、創傷、熱傷、組織損傷又は術後の発熱、痒みを伴う症候群。
ヒト治療に有効である他に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物等を含む、コンパニオン・アニマル、外来の動物及び家畜の動物治療にも有効である。
上記の疾患及び症状の治療のために、治療的に有効な用量は、一般的には本発明の化合物の用量につき約0.01mg〜約100mg/kg体重、好ましくは用量につき約0.1mg〜約20mg/kg体重の範囲である。例えば、70kgの人に投与する場合、用量範囲は、本発明の化合物の用量につき約0.7mg〜約7000mg、好ましくは用量につき約7.0mg〜約1400mgである。ある程度の通常の用量最適化は、最適投薬レベルとパターンを決定するために必要とされる場合がある。有効成分は、1日1〜6回投与できる。
【０１７０】
併用治療
これらの化合物は、また、以下の化合物と併用治療において使うことができる:
COX-2阻害剤、例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベンゾプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)又はピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、コキシブ(セレコキシブ、valecoXID、ロフェコキシブ、エトリコキシブ)を含む非ステロイド系抗炎症剤(NSAID);
オピエート受容体作用薬、例えば、モルヒネ、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィン;
ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン(tectin)、NW-1029、CGX-1002;
N型カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジコノチド、NMED-160、SPI-860;
セロトニン作動性又はノルアドレナリン作動性モジュレータ、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;
コルチコステロイド、例えば、ベタメサゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニソン、トリアムシノロン;
【０１７１】
ヒスタミンH1受容体拮抗薬、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン;
ヒスタミンH2受容体拮抗薬、例えば、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン;
プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール;
ロイコトリエン拮抗薬又は5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ジロートン;
局所麻酔剤、例えば、アンブロキソール、リドカイン;
VR1作動薬又は拮抗薬、例えば、NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517;
ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬、例えば、ABT-202、A-366833、ABT-594、 BTG-102、A-85380、CGX1204;
P2X3受容体拮抗薬、例えば、A-317491、ISIS-13920、AZD-9056;
NGF作動薬又はNGF拮抗薬、例えば、RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、PPH 207;
NK1拮抗薬又はNK2拮抗薬、例えば、DA-5018、R-116301、 CP-728663、ZD-2249;
NMDA拮抗薬、例えば、NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381;
カリウムチャネルモジュレータ、例えば、CL-888、ICA-69673、レチガビン;
GABAモジュレータ、例えば、ラコサミド;
セロトニン作動性モジュレータ又はノルアドレナリン作動性モジュレータ、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン；又は
スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタンのような片頭痛治療薬との組み合わせ。
【０１７２】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、製薬技術において、周知の手順を用いて調製することができ、本発明の少なくとも一つの化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で又は本発明の化合物の安定性を高め、ある種の実施態様において、それらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高溶解又は高分散、高阻害活性を与え、補助治療を与える等の補助剤と組み合わせて投与できる。本発明の化合物は、単独で又は本発明の他の活性物質と共に用いることができ、必要により、他の薬理的に活性な物質と共に用いてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療的に又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断又は他のためにより少量で投与されてもよい。
本発明の化合物の純粋な形で又は適切な製薬組成物での投与は、医薬組成物の投与の容認された方法のいずれかを用いて行うことができる。従って、投与は、例えば、経口的に、頬側に(例えば、舌下的に)、経鼻に、非経口的に、局所的に、経皮的に、経膣的に、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形として、例えば、錠剤、坐薬、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁液剤又はエアゾール剤等、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、一般に、慣用の医薬担体又は賦形剤及び活性物質として本発明の化合物を含み、更に、他の薬剤、医薬品、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬的に許容され得る賦形剤、担体又は添加剤と、種々の投与方法のための医薬組成物の製造方法は、当業者に周知である。当該技術の状態は、例えば、以下の文献から明らかであり: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000、 Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995、 Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000、 H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990、これらのそれぞれは、当該技術の状態をよりよく記載するために全体として本願明細書に含まれるものとする。
【０１７３】
当業者が予想するように、製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性(例えば、水溶性)をもつ具体的な医薬製剤に用いられる本発明の化合物の形が選ばれる(例えば、塩)。
頬側(舌下)投与に適した医薬組成物としては、香味ベース、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中に本発明の化合物を含むロゼンジ、及び不活性ベース、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に化合物を含む芳香錠が挙げられる。
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の水性滅菌製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射によって、投与が行われ得る。注射用医薬製剤は、一般に、当該技術において、既知である注射用滅菌食塩水、リン酸塩緩衝食塩水、油脂性懸濁液、又は他の注射用担体に基づき、一般に、滅菌し血液と等張にする。それ故、注射用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、合成モノグリセリド又はジグリセリドのような固定油、オレイン酸のような脂肪酸等を含む、非経口的に許容され得る非毒性の希釈剤又は溶媒中の注射用滅菌溶液又は懸濁液として供給されるのがよい。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って配合される。注射用組成物は、一般的には0.1〜5%w/wの本発明の化合物を含有する。
化合物の経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤が挙げられる。このような経口投与の場合、本発明の一つ又は複数の化合物を含有する医薬的に許容され得る組成物は、通常使われる賦形剤のいずれか、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、没食子酸プロピル等を取込むことにより形成される。このような固体医薬製剤は、小腸の変化するpHに基づき剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセルの緩慢な浸食、製剤の物理的性質に基づく胃の維持、腸管の粘膜の内層への剤形の生体接着、又は剤形から有効薬の酵素的放出が挙げられるがこれらに限定されない、多くの機序によって薬剤の長期又は持続する送達を胃腸管に与える、従来技術において周知である製剤を含むことができる。
【０１７４】
化合物の経口投与のための液体剤形としては、乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が挙げられ、必要により、担体、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の中に医薬補助剤を含有してもよい。これらの組成物は、また、追加の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤を含有することができる。
化合物の局所剤形としては、軟膏、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、眼軟膏、点眼剤又は点耳剤、含浸包帯、エアゾール剤が挙げられ、適切な慣用の添加剤、例えば、防腐剤、薬剤浸透を援助する溶媒、軟膏やクリーム剤中の皮膚軟化剤を含有してもよい。局所適用は、通常の医学的考察によって1日1回以上であってもよい。更にまた、本発明に好適な化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所使用によって鼻腔内形で投与できる。製剤は、また、適合する慣用の担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤、ローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含有してもよい。このような担体は、製剤の約1%〜約98%として存在してもよく、通例は、約80%までの製剤を形成する。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、受容者の表皮と長時間密接に接触したままであるように適合した分離した貼付剤として存在し得る。経皮デリバリーシステムの形で投与するために、用量投与が用法・用量全体にわたって間欠性であるよりはむしろ連続的であることは当然のことである。このような貼付剤は、適切には、本発明の化合物を接着剤に溶解及び/又は分散した、又はポリマーに分散した、必要により緩衝されていてもよい、水性溶液で含有する。活性化合物の適切な濃度は、約1%〜35%、好ましくは3%〜15%である。
【０１７５】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、噴射剤ガスを必要としないポンプスプレーデバイスから又は加圧パック又は適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いたネブライザーからエアゾールスプレーの形で都合よく送達される。いずれにせよ、エアゾールスプレー用量単位は、一定量を送達するバルブを備えることによって決定するので、得られた定量吸入器(MDI)を用いて、再現可能な且つ制御された方法で本発明の化合物を投与できる。このような吸入器、ネブライザー、又はアトマイザーのデバイスは、従来技術、例えば、PCT国際公開第WO 97/12687号(特にその図6、これは市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーに基づく)、同第WO 94/07607号、同第WO 97/12683号、同第WO 97/20590号に既知であり、これにより参照され、それぞれが全体として本明細書に含まれるものとする。
直腸投与は、単位用量坐薬を用いて行うことができ、化合物が低融点水溶性又は不溶性固形物、例えば、脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等と混合されている。活性化合物は、通例、少量の成分、しばしば約0.05〜10質量%であり、残りは基剤成分である。
上記の医薬組成物のすべてにおいて、本発明の化合物は、許容され得る担体又は賦形剤と配合される。用いられる担体又は賦形剤は、組成物のその他の成分と適合するという意味において、許容され得なければならないことは当然のことであり、患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体又は液体、又はこれらの双方であり得、好ましくは、0.05%〜95質量%の活性化合物を含有できる単位-用量組成物、例えば、錠剤として本発明の化合物と配合される。このような担体又は賦形剤としては、不活性充填剤又は希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然ゴム又は合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
医薬的に許容され得る担体及び賦形剤は、上記の添加剤等をすべて包含する。
【０１７６】
医薬製剤の実施例
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【０１７７】
微細に粉砕した活性物質、ラクトース、及びトウモロコシデンプンの一部を、一緒に混合する。混合物を篩過し、次に水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿潤造粒し、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、一緒に混合する。混合物を圧縮し、適切な形状とサイズの錠剤を製造する。
【０１７８】
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【０１７９】
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩過し、残りのトウモロコシデンプンと水で処理して、粒状物を形成し、乾燥し、篩過する。カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０１８０】
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【０１８１】
活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを十分に混合し、水で湿らせる。湿塊を、1mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通過させ、約45℃で乾燥し、次に顆粒を同じスクリーンに通過させる。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径が6mmの凸面錠剤コアを錠剤製造機において、圧縮する。このように製造した錠剤コアを、本質的に砂糖とタルクからなる被覆で既知の方法で被覆する。最終のコーティング錠をワックスで研磨する。
【０１８２】
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【０１８３】
物質とトウモロコシデンプンを混合し、水で湿らせる。湿塊を篩過し、乾燥する。乾いた顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。最終混合物を、サイズ1の硬ゼラチンカプセルに装填する。
【０１８４】
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【０１８５】
活性物質を水にそれ自体のpHで溶解するか或いは必要によりpH 5.5〜6.5でもよく、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除去し、ろ液を無菌条件下で移し、次に滅菌し、溶融により密封する。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
【０１８６】
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【０１８７】
固い脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質をその中に均一に分散する。混合物を38℃に冷却し、わずかに冷却した坐薬型に注入する。
【０１８８】
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【０１８９】
懸濁液を、計量弁を有する慣用のエアゾール容器に移す。好ましくは、1スプレーにつき50μLの懸濁液を送達する。所望される場合には、活性物質をより高用量で定量することもできる(例えば、0.02質量%)。
【０１９０】
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【０１９１】
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【０１９２】
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【０１９３】
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【０１９４】
実施例H、I、J及びKにおいて、個々の成分を一緒に混合することによって通常の方法で吸入用粉末を製造する。
【国際調査報告】
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