(57)【要約】  本発明は、ＺＤ６４７４のベバシズマブと組み合わせた投与を含む、イオン化放射線で治療されていてもよいヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法、特に癌（特に、固形腫瘍を伴う癌）の治療の方法に；ＺＤ６４７４とベバシズマブを含んでなる医薬組成物に；ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法に使用のＺＤ６４７４及びベバシズマブを含んでなる組合せ品に；ＺＤ６４７４とベバシズマブを含んでなるキットに；イオン化放射線で治療されていてもよいヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造におけるＺＤ６４７４とベバシズマブの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項２】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項３】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項４】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項５】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項６】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項７】
腫瘍が、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の腫瘍、又は血液悪性疾患の１つの腫瘍である、請求項３又は請求項６に記載の使用。
【請求項８】
腫瘍が、結腸又は直腸の腫瘍であるか、又は肺の非小細胞腫瘍であるか、又は腎臓、脳、又は乳房の腫瘍である、請求項３又は請求項６に記載の使用。
【請求項９】
腫瘍が、結腸又は直腸の腫瘍であるか、又は肺の非小細胞腫瘍である、請求項３又は請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
癌が、結直腸癌、悪性胸膜中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれる肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、膵臓癌、頭頚部癌、甲状腺癌、黒色腫が含まれる皮膚癌、肝細胞癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、胃癌、前立腺癌、子宮頚部癌、外陰部の癌、又は卵巣癌、又は血液悪性疾患の１つである、請求項２又は請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は結直腸癌又は腎臓、脳又は乳房の癌である、請求項２又は請求項５に記載の使用。
【請求項１２】
癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は結直腸癌である、請求項２又は請求項５に記載の使用。
【請求項１３】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブを医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブを含んでなるキット。
【請求項１５】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１８】
ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法であって、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法であって、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
ヒトのような温血動物における癌の治療の方法であって、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳（例えば、神経膠腫）、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＺＤ６４７４のベバシズマブと組み合わせた投与を含む、イオン化放射線で治療されていてもよいヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法、特に癌（特に、固形腫瘍を伴う癌）の治療の方法に；ＺＤ６４７４とベバシズマブを含んでなる医薬組成物に；ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法に使用のＺＤ６４７４及びベバシズマブを含んでなる組合せ品に；ＺＤ６４７４とベバシズマブを含んでなるキットに；イオン化放射線で治療されていてもよいヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造におけるＺＤ６４７４とベバシズマブの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、及び雌性の生殖機能のいくつかの要素が含まれる多様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。望まれないか又は病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローマ、カポシ肉腫、及び血管腫が含まれる疾患状態と関連付けられてきた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の改変は、常態と病態の両方の生理学的プロセスにおいてある役割を担うと考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が含まれる、in vitro での内皮細胞増殖促進活性のあるいくつかのポリペプチドが同定されている。その受容体の発現が制限されているために、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して相対的に特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが常態と病態の両方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）と血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激因子であることを示している。ＶＥＧＦの抗体での封鎖によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、腫瘍増殖の阻害をもたらす可能性がある（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、生化学的シグナルの細胞の形質膜を通過する伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、形質膜中の断片を介して細胞内のチロシンキナーゼドメインへ連結する細胞外のリガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合は、受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激をもたらし、これは、その受容体と他の細胞内分子の両方にあるチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。今日まで、アミノ酸配列相同性により定義される、少なくとも１９種の明確なＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらサブファミリーの１つには、現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも呼ばれる）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２又はＦｌｋ−１とも呼ばれる）、及び別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ−４が含まれる。これらの関連したＲＴＫの２つ、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲは、ＶＥＧＦへ高いアフィニティーで結合することが示されている（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞において発現されるこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態とカルシウム流出の変化に関連付けられている。
【０００４】
ＶＥＧＦは、脈管形成及び血管新生に重要な刺激である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼの発現及び遊走、並びに細胞が毛細管を形成する後続の組織化を引き起こすことによって、血管突出性の表現型を誘導する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (ワシントン、ＤＣ), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996）。さらに、ＶＥＧＦは、有意な血管透過性を誘導して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病理学的な血管新生の特徴である、高透過性の未熟な血管ネットワークの形成を促進する。
【０００５】
内皮細胞の増殖、遊走、及び生存と血管透過性の誘導が含まれる、ＶＥＧＦへの主要な表現型の応答のすべてを促進するには、ＫＤＲの活性化だけで十分であることが示されている（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
国際特許出願公開公報番号ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体が記載されている。ＷＯ９８／１３３５４及びＷＯ０１／３２６５１には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ  ＲＴＫ）に対する活性を保有する一方で、表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ  ＲＴＫ）に対していくらかの活性を保有する化合物が記載されている。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン：
【０００７】
【化１】
2010504949.tif 000002
【０００８】
である。
【０００９】
ＺＤ６４７４は、バンデタニブとして、そしてＺＡＣＴＩＭＡＴＭ（アストラゼネカ）としても知られている。
【００１０】
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４の広い一般開示に該当して、ＷＯ０１／３２６５１において例示されている。ＺＤ６４７４は、ＶＥＧＦ  ＲＴＫの強力な阻害剤であり、ＥＧＦ  ＲＴＫに対してもいくらかの活性を有する。ＺＤ６４７４は、多数のモデルにおいて、１日１回の経口投与に続いて広範囲の抗腫瘍活性を誘発することが示されている（Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al,「ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumour growth following oral administration（ＺＤ６４７４は、経口投与後に、血管内皮増殖因子シグナル伝達、血管新生、及び腫瘍増殖を阻害する）」，Cancer Res 2002; 62: 4645-4655）。
【００１１】
ＷＯ９８／１３３５４とＷＯ０１／３２６５１には、その発明の化合物を「単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい」と述べられている。
【００１２】
次いで、ＷＯ９８／１３３５４とＷＯ０１／３２６５１は、外科、放射線療法、及び様々な種類の化学療法剤が含まれる、そのような併用治療の実施例について記載し続ける。
【００１３】
ＷＯ９８／１３３５４とＷＯ０１／３２６５１のどこにも、癌が含まれるどの疾患状態の治療のための、本発明の化合物とベバシズマブの組合せは示唆されていない。
【００１４】
ＷＯ９８／１３３５４とＷＯ０１／３２６５１のどこにも、ＺＤ６４７４とベバシズマブの特定の組合せは示唆されていない。
【００１５】
ＷＯ９８／１３３５４とＷＯ０１／３２６５１のどこにも、その中の本発明の化合物の他の治療薬との使用が驚くほど有益な効果をもたらすことは述べられていない。
【００１６】
ベバシズマブは、血管内皮増殖因子リガンド、ＶＥＧＦ−Ａに対する組換えヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、ＶＥＧＦ−Ａへ結合して、それにより、ＶＥＧＦ−Ａのその受容体、Ｆｌｔ−１及びＫＤＲへの結合を阻害する。ベバシズマブは、ＤＮＡ技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞において産生される。
【００１７】
ベバシズマブは、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ（ジェネンテク社；ロシュ・ファーマシューティカルズ）としても知られている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の治療の方法の抗癌効果には、限定されないが、抗腫瘍効果、応答率、疾患進行への時間、及び生存率が含まれる。本発明の治療の方法の抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療の中止時での腫瘍の再増殖への時間の増加、疾患進行の鈍化が含まれる。本発明の治療の方法を、癌の治療を必要とするヒトのような温血動物へ投与するとき、前記治療の方法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行への時間、及び生存率の１以上により測定されるような効果をもたらすことが期待される。抗癌効果には、既存の疾患の治療だけでなく、予防的な治療も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、雌性ヌードマウス中の in vivo A431腫瘍に対する、RecentinとZactimaの組合せに関する試験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明により、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００２１】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００２２】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を伴う癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００２３】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳（例えば、神経膠腫）、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００２４】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００２５】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における結直腸癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００２６】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００２７】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００２８】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００２９】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を伴う癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００３０】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよく、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００３１】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよく、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００３２】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における結直腸癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００３３】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み；ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００３４】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブを医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブを含んでなる組合せ品をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【００３６】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブを含んでなるキットを提供する。
【００３７】
本発明のさらなる側面により：
ａ）ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩を第一の単位剤形に；
ｂ）ベバシズマブを第二の単位剤形に；並びに
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
【００３８】
本発明のさらなる側面により：
ａ）ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に第一の単位剤形に；
ｂ）ベバシズマブを医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に第二の単位剤形に；並びに
ｃ）前記第一及び第二の剤形を含有するための容器手段を含んでなるキットを提供する。
【００３９】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００４３】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００４４】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結直腸癌である。
【００４５】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで腫瘍は、結腸又は直腸の腫瘍である。
【００４６】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００４７】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで腫瘍は、肺の非小細胞腫瘍である。
【００４８】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで腫瘍は、肺の非小細胞腫瘍、又は結腸又は直腸の腫瘍、又は脳（例えば、神経膠腫）、腎臓、又は乳房の腫瘍である。
【００４９】
本発明のさらなる側面により、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物への、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、ベバシズマブの有効量の同時、連続、又は分離投与（ここでベバシズマブは、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい）を含んでなる組合せ治療を提供する。
【００５０】
そのような療法的治療には、抗血管新生及び／又は血管透過性効果、抗癌効果、及び抗腫瘍効果が含まれる。
【００５１】
本明細書に定義されるような本発明の組合せ治療は、前記治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与により達成してよい。本明細書に定義されるような組合せ治療は、単独療法として適用しても、本発明の組合せ治療に加えて、外科又は放射線療法、又は追加の化学療法剤を伴ってもよい。外科は、本明細書に記載のＺＤ６４７４との組合せ治療の投与の前、間、又は後での部分又は完全腫瘍切除の工程を含んでよい。
【００５２】
本発明の組合せ治療との任意選択の使用のための他の化学療法剤には、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０１／３２６５１に記載されるものが含まれる。そのような化学療法は、医科腫瘍学において使用される、５種の主要カテゴリーの療法剤：
（ｉ）血管標的指向剤が含まれる、他の抗血管新生剤；
（ｉｉ）ソラフェニブ及びスニチニブのようなＶＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、及びエルロチニブのようなＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤、及びイマチニブのようなｃ−ｋｉｔ阻害剤といった増殖因子阻害剤が含まれる、細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（ｉｖ）抗体（例えば、エドレコロマブ）；並びに
（ｖ）抗増殖／抗新生物薬とこれらの組合せを含んでよく；そして他の薬剤のカテゴリーは：
（ｖｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉ）遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）免疫療法アプローチである。
【００５３】
本発明の組合せ治療との使用に特別な化学療法剤の例は、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ゲンシタビン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（カペシタビンが含まれる））、ドキソルビシン、シクロホスファミド、テモゾロミド、ヒドロキシ尿素、ソラフェニブ、スニチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びイマチニブである。そのような組合せは、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の癌と血液悪性疾患が含まれる癌の治療に特に有用であることが期待される。そのような組合せは、結直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎癌、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、及び乳癌の治療により特別に有用であることが期待される。そのような組合せは、結直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び乳癌の治療により特別に有用であることが期待される。
【００５４】
ＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びセツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、又はエルロチニブのようなＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の三重の組合せの投与は、ＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤のいずれかを単独で使用するときに達成されるものより大きい、ＺＤ６４７４とベバシズマブの組合せで達成されるものより大きい、ＺＤ６４７４とＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の組合せで達成されるものより大きい、ベバシズマブとＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の組合せで達成されるものより大きい、抗腫瘍効果のような効果をもたらす場合がある。
【００５５】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブと表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤の、ヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００５９】
本発明により、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００６０】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００６１】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を伴う癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００６２】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００６３】
本発明のさらなる側面により、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物への、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、ベバシズマブの有効量の同時、連続、又は分離投与（ここでベバシズマブは、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい）と、ＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい同時、連続、又は分離投与を含んでなる組合せ治療を提供する。
【００６４】
特別なＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤には、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、及びエルロチニブが含まれる。
【００６５】
ＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びイオン化放射線の三重の組合せの投与は、ＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びイオン化放射線のいずれかを単独で使用するときに達成されるものより大きい、ＺＤ６４７４とベバシズマブの組合せで達成されるものより大きい、ＺＤ６４７４とイオン化放射線の組合せで達成されるものより大きい、ベバシズマブとイオン化放射線の組合せで達成されるものより大きい、抗腫瘍効果のような効果をもたらす場合がある。
【００６６】
本発明により、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００６７】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００６８】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を伴う癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００６９】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００７０】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００７１】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における結直腸癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００７２】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含む。
【００７３】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００７４】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００７５】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における、固形腫瘍を伴う癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００７６】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよく、そしてここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００７７】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよく、そしてここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００７８】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における結直腸癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００７９】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここでＺＤ６４７４とベバシズマブは、それぞれ、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に投与してもよい。
【００８０】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は血管透過性抑制効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００８１】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００８２】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００８３】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００８４】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００８５】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結直腸癌である。
【００８６】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで腫瘍は、結腸又は直腸の腫瘍である。
【００８７】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００８８】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで腫瘍は、肺の非小細胞腫瘍である。
【００８９】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブの、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗腫瘍効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで腫瘍は、結腸又は直腸、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の腫瘍である。
【００９０】
本発明のさらなる側面により、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物への、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、ベバシズマブの有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、イオン化放射線の有効量の投与を含んでなる療法的な組合せ治療を提供し、ここでＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びイオン化放射線は、同時に、連続的に、又は別々に、そしてどの順序でも投与してよい。
【００９１】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳（例えば、神経膠腫）、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００９２】
本発明のさらなる側面により、ヒトのような温血動物における癌の治療の方法を提供し、該方法は、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量をベバシズマブの有効量の前、後、又は同時に、そしてＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の前、後、又は同時に、そしてイオン化放射線の有効量の前、後、又は同時に前記動物へ投与することを含み、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００９３】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブとＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、又は皮膚の癌であるか又は血液悪性疾患の１つである。
【００９４】
本発明のさらなる側面により、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩とベバシズマブとＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の、イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物における抗癌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供し、ここで癌は、結腸（直腸が含まれる）、腎臓、脳（例えば、神経膠腫）、乳房、又は肺の癌である。
【００９５】
本発明のさらなる側面により、そのような療法的治療の必要なヒトのような温血動物への、ＺＤ６４７４又はその医薬的に許容される塩の有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、ベバシズマブの有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、ＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤の有効量の、医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒でもよい投与と、イオン化放射線の有効量の投与を含んでなる療法的な組合せ治療を提供し、ここでＺＤ６４７４、ベバシズマブ、ＥＧＦ  ＲＴＫ阻害剤、及びイオン化放射線は、同時に、連続的に、又は別々に、そしてどの順序でも投与してよい。
【００９６】
イオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物は、ＺＤ６４７４とベバシズマブを含んでなる医薬品又は組合せ治療の投与の前、後、又は同時にイオン化放射線で治療されているヒトのような温血動物を意味する。例えば、前記イオン化放射線は、ヒトのような前記温血動物へ、ＺＤ６４７４とベバシズマブを含んでなる医薬品又は組合せ治療の投与の１週前〜１週後の期間の間に投与してよい。このことは、ＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びイオン化放射線をどの順序でも別々に又は連続的に投与しても、同時に投与してもよいことを意味する。温血動物は、ＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及び放射線のそれぞれの効果を同時に体験する場合がある。
【００９７】
本発明の１つの側面により、イオン化放射線は、ＺＤ６４７４とベバシズマブの一方の前、又はＺＤ６４７４とベバシズマブの一方の後で投与する。
【００９８】
本発明の１つの側面により、イオン化放射線は、ＺＤ６４７４とベバシズマブの両方の前、又はＺＤ６４７４とベバシズマブの両方の後で投与する。
【００９９】
本発明の１つの側面により、温血動物をイオン化放射線で治療した後で、ＺＤ６４７４を該動物へ投与する。
【０１００】
本発明の別の側面により、本発明の治療の方法の効果は、前記治療の成分のそれぞれを単独で使用する、即ち、ＺＤ６４７４とベバシズマブのそれぞれを単独で使用する、又はＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びイオン化放射線のそれぞれを単独で使用する効果の相加に少なくとも等しいことが期待される。
【０１０１】
本発明の別の側面により、本発明の治療の方法の効果は、前記治療の成分のそれぞれを単独で使用する、即ち、ＺＤ６４７４とベバシズマブのそれぞれを単独で使用する、又はＺＤ６４７４、ベバシズマブ、及びイオン化放射線のそれぞれを単独で使用する効果の相加より大きいことが期待される。
【０１０２】
本発明の別の側面により、本発明の治療の方法の効果は、相乗効果であることが期待される。
【０１０３】
本発明により、組合せ治療は、その効果が、例えば、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間、又は生存期間により測定するときに、組合せ治療の成分のどれか１つをその慣用の用量で投薬するときに達成可能なものに療法的に優るならば、相乗効果をもたらすものとして定義される。例えば、組合せ治療の効果は、その効果がＺＤ６４７４又はベバシズマブ又はイオン化放射線単独で達成可能な効果に療法的に優るならば、相乗的である。さらに、組合せ治療の効果は、ＺＤ６４７４又はベバシズマブ又はイオン化放射線単独へ応答しない（又は、乏しく応答する）患者の群において有益な効果が得られるならば、相乗的である。さらに、組合せ治療の効果は、成分の１つをその慣用の用量で投薬して、他の成分（複数）を低下した用量で投薬し、例えば、応答の程度、応答率、疾患進行までの時間、又は生存期間により測定されるような治療効果がこの組合せ治療の成分の慣用量を投薬するときに達成可能であるものに等しいならば、相乗効果をもたらすものと定義される。特に、ＺＤ６４７４又はベバシズマブ又はイオン化放射線の慣用量を、応答の程度、応答率、疾患進行への時間、及び生存データの１以上を損ねることなく、特に応答の期間を損ねることなく、しかし各成分の慣用量を使用するときに起こるものより少ない副作用、及び／又はより面倒でない副作用を伴って低下させることができれば、相乗作用が存在するとみなされる。
【０１０４】
上記に述べたように、本明細書に定義されるような本発明の組合せ治療は、その抗血管新生及び／又は血管透過性効果のために興味深い。血管新生及び／又は血管透過性の増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患（加齢関連性の黄斑変性が含まれる）が含まれる広範囲の疾患状態において存在している。
【０１０５】
本発明の組合せ治療は、癌やカポシ肉腫のような疾患の予防及び治療に特に有用であることが期待される。本発明の組合せ治療は、結直腸癌、悪性胸膜中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれる肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、膵臓癌、頭頚部癌、甲状腺癌、黒色腫が含まれる皮膚癌、肝細胞癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、胃癌、前立腺癌、子宮頚部癌、外陰部癌、及び卵巣癌とまた、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫のような血液悪性疾患における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。特に、本発明のそのような組合せ治療は、例えば、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、腎臓、膀胱、甲状腺、頭頚部、脳、子宮頚部、卵巣、乳房、前立腺、肺、及び皮膚と血液悪性疾患が含まれる原発性及び再発性の固形腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。本発明の組合せ治療は、結直腸癌、乳癌、及び悪性胸膜中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が含まれる肺癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より特別には、本発明のそのような組合せ治療は、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫が含まれる、ＶＥＧＦと関連したあらゆる形態の癌を阻害する、そしてまた、例えば、ＶＥＧＦと関連した原発性及び再発性の固形腫瘍［具体的には、その増殖及び拡散をＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば、結腸（直腸が含まれる）、膵臓、肝臓、食道、胃、甲状腺、頭頚部、脳、腎臓、膀胱、子宮頚部、外陰部、卵巣、乳房、前立腺、肺、及び皮膚のある種の腫瘍、そして特に、結直腸癌及びＮＳＣＬＣが含まれる］の増殖を阻害することが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、結直腸癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、乳癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、膵臓癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、肝細胞癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、胃癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、甲状腺癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、頭頚部癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、神経膠腫及び神経芽細胞腫のような脳腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、腎癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、膀胱癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、卵巣癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、前立腺癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、皮膚癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、外陰部癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、子宮頚部癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、食道癌における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。より具体的には、本発明の組合せ治療は、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫のような血液悪性疾患における腫瘍の増殖を有利にも遅らせることが期待される。
【０１０６】
本発明の別の側面において、ＺＤ６４７４とベバシズマブは、イオン化放射線を伴ってもよく、ＶＥＧＦと関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【０１０７】
本発明の別の側面において、ＺＤ６４７４とベバシズマブは、イオン化放射線を伴ってもよく、ＶＥＧＦとＥＧＦの両方と関連している原発性及び再発性の固形腫瘍、具体的には、その増殖及び拡散をＶＥＧＦとＥＧＦに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害することが期待される。
【０１０８】
本明細書に記載の組成物は、経口投与に（例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁液剤として）に、経鼻投与又は吸引による投与に（例えば、散剤又は溶液剤として）、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入が含まれる）に（例えば、無菌の溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤として）、局所投与に（例えば、軟膏剤又はクリーム剤として）、直腸投与に（例えば、坐剤として）適した形態であっても、投与の経路は、腫瘍への直接注射によっても、局在送達によっても、局所送達によってもよい。本発明の他の態様において、組合せ治療のＺＤ６４７４は、内視鏡により、気管内に、病巣内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、又は腫瘍内に送達してよい。
【０１０９】
好ましくは、ＺＤ６４７４は、経口投与される。
【０１１０】
好ましくは、ベバシズマブは、静脈内に、好ましくは、静脈内注入により投与する。
【０１１１】
一般に、本明細書に記載の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用のやり方で調製してよい。本発明の組成物は、有利には、単位剤形で提示される。
【０１１２】
ＺＤ６４７４は、通常、動物の体表面積（平方メートル）につき１０〜５００ｍｇの範囲内の単位用量で温血動物へ、例えば、ヒトにはほぼ０．３〜１５ｍｇ／ｋｇで投与されるものである。例えば、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定されて、これは、通常、治療有効量である。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、普通、例えば、２５〜５００ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。
【０１１３】
ベバシズマブは、既知の臨床実践に従って投与してよい。
【０１１４】
例えば、結腸又は直腸の転移癌のある患者の第一選択治療では、ベバシズマブを静脈内注入剤として、５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で、１４日ごとに１回投与してよい。この初回注入は、９０分にわたって与えるべきである。初回注入が十分に耐えられるならば、第二注入は、６０分にわたって与えてよい。この６０分注入が十分に耐えられるならば、後続の注入はすべて３０分にわたり投与してよい。
【０１１５】
例えば、結直腸癌の治療では、静脈内５−ＦＵベースの化学療法と組み合わせて使用するベバシズマブを静脈内注入剤（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ）として、疾患進行まで、１４日ごとに投与してよい。
【０１１６】
ベバシズマブの推奨用量は、ボーラス−ＩＦＬ（イリノテカン、５−ＦＵ、ロイコボリン）と組み合わせて使用するとき、５ｍｇ／ｋｇである。
【０１１７】
ベバシズマブの推奨用量は、ＦＯＬＦＯＸ４（オキサリプラチン、フォリン酸、及び５−ＦＵ）と組み合わせて使用するとき、１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１８】
例えば、ＮＳＣＬＣにおいて、ベバシズマブは、３週ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で与えてよい。
【０１１９】
例えば、ＮＳＣＬＣにおいて、ベバシズマブは、３週ごとに７．５ｍｇ／ｋｇの用量で与えてよい。
【０１２０】
例えば、転移性乳癌において、ベバシズマブの推奨用量は、静脈内注入剤として２週ごとに１回与える１０ｍｇ／ｋｇであるか、又は３週ごとに１回与える１５ｍｇ／ｋｇである。
【０１２１】
投与量とスケジュールは、患者の特別な疾患状態と状態全般に従って変動してよい。投与量とスケジュールはまた、本発明の組合せ治療に加えて１以上の追加の化学療法剤を使用するならば、変動する場合がある。スケジュール調整は、特定の患者を治療している診療医により決定され得る。
【０１２２】
放射線療法は、臨床の放射線療法で知られている実践に従って投与してよい。イオン化放射線の投与量は、臨床の放射線療法における使用で知られているものであろう。使用される放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線の使用、及び／又は放射性同位元素からの放射線の有向送達が含まれる。本発明には、マイクロ波及びＵＶ照射のような、他の形態のＤＮＡ傷害因子も含まれる。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で、週５日、５〜６週間投与してよい。通常、総分割照射量は、４５〜６０Ｇｙの範囲にある。より大きな単回線量、例えば、５〜１０Ｇｙを放射線療法の経過の一部として投与してよい。外科手術中に単回線量を投与してよい。超分割放射線療法を使用してよく、それにより、少量のＸ線をある期間にわたって規則的に投与する（例えば、１時間につき０．１Ｇｙを数日にわたり投与する）。放射性同位元素の投与量範囲は広く変動し、同位体の半減期、放射される放射線の強度及び種類、並びに細胞による取込みに依存する。
【０１２３】
特別な疾患状態の療法的又は予防的治療に求められる各療法の用量の大きさは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。従って、最適投与量は、特定の患者を治療している診療医が決定してよい。例えば、毒性を抑えるには、組合せ治療の成分の上記用量を低下させることが必要であるか又は望ましい場合がある。
【０１２４】
本発明は、ベバシズマブのＺＤ６４７４と、又はＺＤ６４７４の塩との組合せに関する。
【０１２５】
医薬組成物に使用のＺＤ６４７４の塩は、医薬的に許容される塩であろうが、他の塩もＺＤ６４７４とその医薬的に許容される塩の生成に有用であり得る。そのような塩は、医薬的に許容されるカチオンを提供する無機又は有機塩基とともに生成され得る。無機又は有機塩基とのそのような塩には、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【０１２６】
ＺＤ６４７４は、ＺＤ６４７４を作製することについて知られている方法のいずれに従っても合成してよい。例えば、ＺＤ６４７４は、ＷＯ０１／３２６５１に記載の方法；例えば、ＷＯ０１／３２６５１の実施例２（ａ）、２（ｂ）、及び２（ｃ）に記載の方法のいずれにも従って製造してよい。例えば、ＺＤ６４７４は、ＷＯ０７／０３６７１３に記載の方法のいずれにも従って作製してよい。
【０１２７】
ベバシズマブは、市販されている。
【０１２８】
以下の試験を使用して、ベバシズマブと組み合わせたＺＤ６４７４の活性を実証することができる。
【０１２９】
Ａ４３１ヒト外陰表皮癌異種移植片モデル
雌性無胸腺マウス（スイスｎｕ／ｎｕ遺伝子型、≧６週齢）で実験を行った。この実験マウスにおいて、１：１の比でマトリゲルと混合した１ｘ１０７細胞／マウスを１００μｌの容量で背側面に皮下注射することによって、Ａ４３１ヒト腫瘍異種移植片を確立した。両側ノギス測定によって、腫瘍体積を週に少なくとも２回評価した。腫瘍体積が０．２〜０．４ｃｍ３に達したとき（０日目、これは、以下の実施例１では７日後であった）、マウスを処置群へ無作為化した。無作為化に続いて、薬物担体（対照）又はＺＤ６４７４（２５ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかの１日１回経口（ｐ．ｏ．）投与で０日目から試験の終わりまで、又はベバシズマブ（０．５ｍｇ／ｋｇ）の週２回腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で０日目から試験の終わりまで、マウスを処置した。動物の追加群には、単剤処置に使用するのと同じ用量及びスケジュールを使用して、ＺＤ６４７４とベバシズマブの組合せを与えた。
【０１３０】
対照群と処置群の間の腫瘍体積（メジアン及び幾何平均）の差の比較によって、処置の開始からの腫瘍増殖阻害を評価した。ＺＤ６４７４＋ベバシズマブを投与した動物群での腫瘍増殖に及ぼす効果を、動物が単剤療法だけを受けた群での腫瘍増殖と比較することによって、組合せ治療の効果を評価した。
【０１３１】
類似の実験を使用して、ＺＤ６４７４及びベバシズマブのイオン化放射線との組合せに注目してよい。
【０１３２】
類似の実験を使用して、ＺＤ６４７４及びベバシズマブとＥＧＦ  ＲＴＫの組合せに注目してよい。
【０１３３】
類似の実験を使用して、ＺＤ６４７４及びベバシズマブとＥＧＦ  ＲＴＫのイオン化放射線との組合せに注目してよい。
【実施例】
【０１３４】
実施例１
上記に記載の方法論に従って、腫瘍細胞移植後７日目（平均の腫瘍スタートサイズ：０．２１ｃｍ３）に、マウスを４つの処置群に無作為化した。マウスをＺＤ６４７４の連日経口投薬又はベバシズマブの週２回（火曜日及び金曜日）ｉ．ｐ．投薬で、いずれか単独（ＩＩ群とＩＩＩ群）又は組み合わせて（ＩＶ群）処置した。対照動物（Ｉ群）は、薬物担体のみ投与した。表Ｉのデータは、対照の腫瘍がほぼ１．０ｃｍ３に達した、無作為化後２０日目の腫瘍体積を示す。
【０１３５】
表Ｉ：ヌードマウスでのＡ４３１ヒト腫瘍異種移植片モデルにおけるベバシズマブ及びＺＤ６４７４の単独と組合せの抗腫瘍効果
【０１３６】
【表１】
2010504949.tif 000003
【０１３７】
このデータは、ＺＤ６４７４及びＡｖａｓｔｉｎの組合せが、より小さい腫瘍体積により裏付けられるように、各剤単独より大きな抗腫瘍効果をもたらすことを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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