(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006401169.tif 000333
のいずれかに１つによって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化２】
0006401169.tif 000334
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式：
【化３】
0006401169.tif 000335
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式：
【化４】
0006401169.tif 000336
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＢＴＫ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の障害を有する患者において前記障害を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ＢＴＫ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の障害を有する患者において前記障害を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項２に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
ＢＴＫ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の障害を有する患者において前記障害を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項３に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項８】
ＢＴＫ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の障害を有する患者において前記障害を治療するための薬学的組成物であって、有効量の請求項４に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１０月４日出願の米国仮特許出願第６１／７０９，５１９号の利益を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
背景技術
タンパク質キナーゼは、細胞増殖、ゲノム修復、アポトーシス、遊走、および浸潤を含む腫瘍発達に極めて重要な細胞の機能を制御する生化学的なプロセスの大きな割合において、重要な役割を果たす。これらのタンパク質は、多くの場合、リン酸化のプロセスを通して、標的タンパク質の活性を制御する分子の「スイッチ」として機能する。正常な細胞生理機能において、複数のキナーゼの協調は、細胞が、それが設計された様式で機能することを可能にする緊密に制御されたプロセスである。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼは、腫瘍化プロセスにおいて顕著な役割を果たす。正常な細胞生理機能は、許容されるレベル内で重要なシグナル経路を保持するために、キナーゼ活性とホスファターゼ活性との間の適切なバランスに左右される。これらのタンパク質をコードする遺伝子における変異は、しばしば、細胞機能の変化のための基礎を築く異常なシグナル伝達を引き起こす。多数のタンパク質キナーゼ経路の変化は、最終的に、腫瘍表現型の特徴である経路に作用する細胞機能の制御解除を引き起こす。
【０００３】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞シグナル経路において、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激と下流の細胞内応答とを結び付ける必須の役割を果たす。ヒトにおけるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）表現型およびマウスにおける軽度のＸ連鎖免疫不全症表現型（ＸＩＤ）を引き起こすＢｔｋ遺伝子の変異から明らかであるように、それは、ヒトおよびマウスにおけるＢリンパ球の正常な発達および機能のために必要とされる（例えば、Ｄ．Ａ．Ｆｒｕｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：１−３）。Ｂｔｋは、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血細胞型において発現され、マクロファージにおけるリポポリサッカリド（ＬＰＳ）誘導型ＴＮＦ−α産生を含むいくつかのＴＬＲおよびサイトカイン受容体シグナル経路に関与し、免疫制御におけるＢＴＫの一般的な役割を示唆する。
【０００４】
ＢＴＫは、アミノ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、続いて、Ｔｅｃ相同（ＴＨ）ドメイン、制御性Ｓｒｃ相同（ＳＨ３、ＳＨ２）ドメイン、およびＣ末端キナーゼ（ＳＨ１）ドメインを含有する。刺激されていないＢ細胞では、Ｂｔｋは細胞質に局在化し、そこでは、恐らく基質の活性部位への到達を遮断するキナーゼドメインとＳＨ２および／またはＳＨ３ドメインとの間の分子内相互作用から生じる三次立体配座のため、触媒的に不活性である。ＢＣＲ刺激の後、ＢＴＫは、Ｎ末端ＰＨドメインと細胞膜ホスホイノシチドとの間の相互作用を介して細胞膜に動員される。次いで、膜結合性ＢＴＫは、Ｓｒｃファミリーキナーゼによって、活性化ループにおいてＴｙｒ５５１でリン酸化される。Ｔｙｒ２２３でのその後のＢＴＫ自己リン酸化は、活性立体配座を安定させ、ＢＴＫキナーゼ活性を完全に活性化する。活性化されたＢＴＫは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣγ）をリン酸化して、カルシウム動員を開始し、二次シグナルとしてジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を生成し、最終的に、転写活性化およびＢＣＲ刺激の増幅をもたらす。
【０００５】
要約すると、ＢＴＫは、哺乳類の癌において頻繁に変化するいくつかのシグナル経路の中心的な活性化因子であるため、治療介入に対する魅力的な標的となる。それゆえに、当該技術分野において、ＢＴＫの効果的な阻害剤に対する多大な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で具体化され、広く記載される本発明の目的（複数可）に従って、本発明は、１つの態様では、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物、ＢＴＫの阻害剤として有用な化合物、それを作製する方法、それを含む薬学的組成物、およびそれを使用して無制御な細胞増殖の障害を治療する方法に関する。
【０００７】
式：
【化１】
0006401169.tif 000002
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化２】
0006401169.tif 000003
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化３】
0006401169.tif 000004
、
0006401169.tif 000005
、および
0006401169.tif 000006
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体が開示される。
【０００８】
治療有効量の、１つ以上の開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物もまた開示される。
【０００９】
哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、それにより障害を治療する方法もまた開示される。
【００１０】
哺乳動物における炎症性障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、それにより障害を治療する方法。
【００１１】
哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、それにより哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させる方法もまた開示される。
【００１２】
少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を減少させるための方法であって、少なくとも１つの細胞を有効量の少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と接触させるステップを含み、それにより細胞中のキナーゼ活性を減少させる方法もまた開示される。
【００１３】
開示される化合物、開示される作製される生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の使用もまた開示される。
【００１４】
哺乳動物におけるキナーゼ機能不全に関連する障害の治療のための薬の製造における、開示される化合物、開示される作製される生成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の使用もまた開示される。
【００１５】
哺乳動物においてＢＴＫチロシンキナーゼを阻害するための薬の製造のための方法であって、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される作製される生成物を薬学的に許容される担体または希釈剤に組み合わせることを含む方法もまた開示される。
【００１６】
少なくとも１つの開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに（ａ）キナーゼ活性を増加させる少なくとも１つの既知の薬剤、（ｂ）キナーゼ活性を減少させる少なくとも１つの既知の薬剤、（ｃ）無制御な細胞増殖の障害を治療するための少なくとも１つの既知の薬剤、（ｄ）無制御な細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書、または（ｅ）炎症性障害を治療するための説明書のうちの１つ以上を含む、キットもまた開示される。
【００１７】
本発明の態様は、システム法定クラスのような特定の法定クラスにおいて記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明のそれぞれの態様が、任意の法定クラスにおいて記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。明示的に別途定められた場合を除き、本明細書に示される任意の方法または態様は、そのステップが特定の順で行われることを要求するものと解釈されることを決して意図しない。したがって、方法の請求項が、その請求項または説明においてそのステップが特定の順序に限定されることを具体的に定めていない場合には、いかなる点においても、順序が推定されることを決して意図しない。このことは、ステップもしくは操作フローの配置、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数もしくはタイプに関する理論的な事項を含む、解釈のための可能性のあるいかなる明示的ではない根拠にも適用される。
【００１８】
本明細書に組み込まれ、かつその一部分を構成する添付図面は、いくつかの態様を例示し、説明とともに本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】Ｂ細胞活性化のためのシグナル伝達ネットワークの略図を示す。
【図２】ＢＴＫの阻害による骨髄中の多発性骨髄腫細胞および活性化された破骨細胞上の二重効果に関するモデルの概略図を示す。
【図３】代表的な開示される化合物に関するチトクロムＰ４５０酵素の阻害の用量応答曲線。
【図４】代表となる開示される化合物の広範なキナーゼスクリーン（４５１のキナーゼ）から得られた代表的な相互作用マッピングを示す。パネルＡ：ヒトカイノームにおけるコアキナーゼに関するマップ、パネルＢ：ヒトカイノームにおける非定型キナーゼおよび変異型キナーゼに関するマップ。
【図５】代表的な開示されるキナーゼの６つのキナーゼアッセイに関する代表的な用量応答データを示す。パネルＡ：ＢＭＸ／ＥＴＫキナーゼアッセイ、パネルＢ：ＢＴＫキナーゼアッセイ、パネルＣ：ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）キナーゼアッセイ、パネルＤ：ＪＡＫ３キナーゼアッセイ、およびパネルＥ：ＴＥＣキナーゼアッセイ。
【図６】代表的な開示される化合物に関して得られた代表的なＨＥＲＧアッセイデータを示す。
【図７】代表的な開示される化合物を投与されたマウスにおいて得られた代表的な薬物動態データを示す。パネルＡ：静脈内投与による化合物の投与（５ｍｇ／ｋｇ）。パネルＢ：経口投与による化合物（示されるように、塩基形態またはＨＣｌ塩のいずれか）の投与。
【図８】インビトロＢＴＫキナーゼアッセイにおいてアッセイされた代表的な化合物の代表的なデータを示す。
【図９】細胞生存性アッセイにおいてアッセイされた代表的な化合物の代表的なデータを示す。
【図１０】ラットモデルにおいて評価され、静脈内注射により投与された代表的な化合物の代表的な薬物動態データを示す。
【図１１】ラットモデルにおいて評価され、強制経口投与により投与された代表的な化合物の代表的な薬物動態データを示す。
【００２０】
本発明のさらなる利点は、以下の説明に部分的に示され、説明から部分的に明らかになるか、または本発明の実施により習得され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において、具体的に指摘される要素および組み合わせにより理解され、実現されるだろう。前述の一般的説明および以下の詳細な説明の両方は、例示的および説明的に過ぎず、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、本発明の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによりさらに容易に理解され得る。
【００２２】
本化合物、組成物、物品、システム、デバイス、および／または方法が開示および記載される前に、それらが、別途指示がない限り、特定の合成方法に、または別途指示がない限り、特定の試薬に制限されず、したがって、当然のことながら異なり得ることを理解されたい。また、本明細書に使用される用語は、特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定を意図するものではないことを理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験で使用することができるが、例となる方法および材料がここで記載される。
【００２３】
本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／または物質を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がかかる刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があり得る。
Ａ．定義
【００２４】
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む、化合物に対する命名は、命名のために一般的名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ推奨を使用して与えられ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在するとき、立体化学的順位、Ｅ／Ｚ表記等を指定するために、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ則が用いられ得る。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用した化合物構造の系統的な縮小（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の市販のソフトウェアによってのいずれかで、化合物の構造を容易に確かめることができる。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。故に、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２個以上のかかる官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【００２６】
範囲は、「約」１つの特定値から、および／または「約」別の特定値までとして、本明細書に表すことができる。かかる範囲が表されるとき、さらなる態様は、一方の特定値から、および／または他方の特定値までを含む。同様に、「約」という先行詞の使用によって、値が近似値として示されるとき、特定値は、さらなる態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の終点は、他方の終点に関連して、かつ他方の終点から独立して、有意であることがさらに理解されよう。本明細書に開示されるいくつかの値が存在し、各値がまた、その値自体に加えて「約」その特定値として本明細書に開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。２つの特定の単位の間の各単位がまた、開示されることもまた理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた、開示される。
【００２７】
本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の、その要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を表す。故に、２重量部の構成成分Ｘおよび５重量部の構成成分Ｙを含有する化合物中において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる構成成分が化合物中に含有されているかどうかに関わらず、かかる比で存在する。
【００２８】
構成成分の重量パーセント（重量％）は、特にそれとは反対の定めのない限り、構成成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあり、その説明が、該事象または状況が生じる事例、およびそれが生じない事例を含むことを意味する。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「ＢＴＫ」、「受容体チロシンキナーゼＢＴＫ」、および「ＢＴＫ受容体チロシンキナーゼ」という用語は、相互交換可能に使用され、Ｘｑ２１．３−ｑ２２の遺伝子マップ遺伝子座を有するＢＴＫ遺伝子によってコードされるタンパク質キナーゼを指す。ＢＴＫという用語は、約７６２８１Ｄａの分子量を有する６５９アミノ酸を有する天然タンパク質を指す。この用語は、ＥＣ番号２．７．１０．２を有するそのタンパク質を指す。ＢＴＫという用語は、スプライスイソ型を含み、また、当業者によって使用される、無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、Ｂ細胞前駆キナーゼ、ＢＰＫ、Ｂ細胞前駆キナーゼ、ブルトン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ、ブルトンチロシンキナーゼ、ＢＴＫ；優性阻害キナーゼ機能不全ブルトンチロシンキナーゼ、ＩＭＤ１、ＭＧＣ１２６２６１、ＭＧＣ１２６２６２、ＰＳＣＴＫ１、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、およびＸＬＡ等の代替的な表示も含む。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。故に、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。故に、オスであれメスであれ、成体および新生の対象、ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、タンパク質キナーゼ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とすると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、タンパク質キナーゼの阻害を必要とすると診断されている。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。故に、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。故に、オスであれメスであれ、成体および新生の対象、ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾患または障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、タンパク質キナーゼ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とすると診断されている。開示される方法のいくつかの態様では、対象は、投与するステップの前に、タンパク質キナーゼの阻害を必要とすると診断されている。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾患、病的状態、または障害を治癒させる、寛解させる、安定化する、または予防する意図での患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、つまり、特定的に疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする治療を含み、また、原因治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の原因の除去を目的とする治療も含む。加えて、この用語は、一時緩和治療、つまり、疾患、病的状態、または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計される治療；予防的治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の発達を最小化するまたは部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；ならびに支持治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする別の具体的な療法を補充するために用いられる治療；ならびに支持治療、つまり、関連する疾患、病的状態、または障害の改善を目的とする別の具体的な療法を補充するために用いられる治療を含む。種々の態様では、その用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を包含し、（ｉ）疾病の素因があり得るが、それを有すると未だに診断されていない対象において疾病が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾病を阻害すること、すなわち、その発症を止めること、または（ｉｉｉ）疾病を軽減すること、すなわち、疾病の退縮を引き起こすことを含む。一態様では、対象は、霊長類等の哺乳動物であり、さらなる態様では、対象は、ヒトである。「対象」という用語はまた、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）も含む。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」という用語は、とりわけ事前行為によって、何かが起こることを排除する、回避する、未然に防ぐ、食い止める、停止する、または妨げることを指す。低減、阻害、または予防が本明細書で使用される場合、別途具体的な記載のない限り、残りの２つの語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「無制御な細胞増殖の障害であると診断された」は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、タンパク質キナーゼを阻害することができる化合物または組成物によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。さらなる例として、「タンパク質キナーゼの阻害に必要であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、タンパク質キナーゼ機能不全を特徴とする病態を有することが見出されたことを意味する。かかる診断は、本明細書で考察される、無制御な細胞増殖の障害、癌等の障害を参照し得る。例えば、「タンパク質キナーゼ活性の阻害に必要であると診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、タンパク質キナーゼ活性の阻害によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「タンパク質キナーゼ機能不全に関連する１つ以上の無制御な細胞増殖の障害の治療に必要であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、タンパク質キナーゼ機能不全に関連する１つ以上の無制御な細胞増殖の障害を有することが見出されたことを意味する。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「障害に対する治療を必要とすることが特定される」等の句は、障害の治療に対する必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による先の診断に基づいて、障害（例えば、タンパク質キナーゼ活性の機能不全に関連する障害）の治療を必要とするとして特定され、その後、その障害に対する治療を受け得る。特定は、一態様では、診断を行う人物とは異なる人物によって行われ得ることが企図される。さらなる態様では、投与は、その後投与を行う人物によって行われ得ることもまた企図される。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」および「投与」という用語は、薬学的調製物を対象に提供する任意の方法を指す。かかる方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射剤を含む、非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。種々の態様では、調製物は、治療的に投与することができ、つまり、既存の疾病または病態を治療するために投与される。さらなる種々の態様では、調製物は、予防的に投与することができ、つまり、疾病または病態の予防のために投与される。
【００３８】
本明細書で使用される「接触させること」という用語は、開示される化合物および細胞、標的タンパク質キナーゼ、または他の生物学的実体を、化合物が、標的（例えば、スプライソソーム、細胞等）の活性に、直接的に、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによって影響を及ぼし得るような様態で、一緒にすることを指す。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成する、または所望でない病態に対して効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療的結果を達成する、または所望でない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。いずれの特定患者のための具体的な治療上有効用量レベルも、治療されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活；投与時間；投与経路；用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む、多様な要因、ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、当該技術分野の技術の範囲に十分に入る。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的で複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、１日用量を構成するために、かかる量またはその約数を含有し得る。いかなる禁忌症の場合にも、投薬量は、個々の医師によって調整することができる。投薬量は、変動し得、１回以上の用量投与で毎日、１日以上にわたって投与され得る。所与のクラスの薬学的生成物のための適切な投薬量についての指針は、文献で見出すことができる。さらなる種々の態様では、調製物は、「予防上有効量」、つまり、疾病または病態の予防のために有効な量で投与することができる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素のまとまりを意味する。一緒に、構成要素は、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の成員の構成要素は、一緒にまたは別個に、物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々の成員の構成要素とともに説明書を物理的に含む場合も、含まない場合もある。代わりに、説明書は、別個の成員の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「説明書（複数可）」は、キットに関する関連材料または手法を説明する文書を意味する。これらの資料には、次のうちのいずれの組み合わせも含まれてよい：背景情報、構成要素の一覧およびそれらの可用性情報（購入情報等）、キットを使用するための簡便なまたは詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書。説明書は、キットとともにまたは別個の成員の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからのダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。説明書は、１つまたは複数の文書を含み得、将来の更新を含むことが意図される。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「治療剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されるとき、局所および／または全身作用によって、所望の薬理的、免疫原性、および／または生理的効果を誘発する、任意の合成または天然に生じる生物学的に活性な物質の化合物または組成物を含む。その用語はしたがって、伝統的に薬物として見なされる化合物または化学物質、ワクチン、およびタンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物等の分子を含む生物製剤を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知の参考文献に記載され、それらには、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾病もしくは病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗生物質および抗ウイルス剤等の抗感染薬；鎮痛剤および鎮痛剤組み合わせ、食欲低下薬、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経緩解剤、抗うつ薬、抗不安剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作動薬およびコリン様作動薬、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、血圧降下剤、ホルモン、および栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管用調製物（カルシウムチャネル遮断薬、ベータ−遮断薬、ベータ−アゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、血圧降下剤、利尿剤、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物；鬱血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激薬および骨再収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に生じる、化学的に合成される、または組み換え生成されるかに関わらず）；ならびに核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子等を含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである、２つ以上のヌクレオチドの重合型）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、および例えば、タンパク質および酵素等の、他の生物学的に活性な高分子を含むが、これらに限定されない、主要な疾患領域のすべてにおいて使用するための化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医療用途において、および農業において、例えば植物とともに、ならびに他の領域において使用される、生物学的に活性な薬剤であってもよい。治療剤という用語にはまた、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾病もしくは病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または既定の生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ50」は、生物学的過程の、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、過程の構成要素の、５０％アゴニズムまたは活性化のために要求される物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。一態様では、ＥＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義される、インビボでの５０％アゴニズムまたは活性化のために要求される物質の濃度を指すことができる。さらなる態様では、ＥＣ50は、ベースラインと最大反応との中間まで反応を誘発するアゴニストまたは活性剤の濃度を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ50」は、生物学的過程の、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、過程の構成要素の、５０％阻害のために要求される物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義される、インビボでの５０％阻害のために要求される物質の濃度を指すことができるか、またはこの阻害が、インビトロで測定される。代替として、ＩＣ50は、物質の最大半量（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。この阻害は、Ｒａｍｏｓ（ＲＡ−１）、Ｇｒａｎｔａ−５１９、ＢｘＰＣ−３、またはＯＰＭ−２等の細胞株において測定することができる。なおさらなる態様では、この阻害は、突然変異体または野生型哺乳動物タンパク質キナーゼ、例えばＢｔｋでトランスフェクトされた、細胞株、例えば、ＨＥＫ−２９３またはＨｅＬａにおいて測定される。
【００４５】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の方法で望ましくないことのない、すなわち、許容し難いレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な様態で相互作用することもない、物質を説明する。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が、本明細書で開示される構造に十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を誘導することが予想されるであろう、化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−酸化物が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた望ましい可能性がある。注射用剤型の持続的吸収は、吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の組み込みによってもたらすことができる。注射用デポー形態は、薬物のマイクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）等の生分解性重合体中に形成することによって作製される。薬物対重合体の比および用いられる特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射剤媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトース等の糖類を含み得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲での有効粒径を有する。
【００４８】
本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される、化学種の残基は、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学生成物における化学種の結果として生じる生成物である、部分を指し、その部分が実際に化学種から得られたかどうかに関わらない。故に、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指し、エチレングリコールを使用してポリエステルを調製したかどうかに関わらない。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指し、その残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかに関わらない。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式の、分岐したおよび分岐していない、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例示説明となる置換基には、例えば、後述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物のために、１つ以上であり、同じまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる様態でも限定されるようには意図されない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に形質転換を経ない化合物をもたらすこと、という暗黙の但し書きを含む。ある特定の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基がさらに任意に置換され得る（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）こともまた企図される。
【００５０】
種々の用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、本明細書で、種々の具体的な置換基を表すための包括記号として使用される。これらの記号は、本明細書で開示される置換基に限定されない任意の置換基であり得、それらが１つの事例で、ある種の置換基であるように定義されるとき、それらは、別の事例では、何らかの他の置換基として定義され得る。
【００５１】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分岐していない）、分岐鎖、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であってもよく、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位を含有してもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を表す。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等の、それらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１〜２４個の炭素原子の、分岐したまたは分岐していない飽和炭化水素基である。アルキル基は、分岐しているか、または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換されているか、または置換されていない可能性がある。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個の（例えば、１〜４個の）炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。
【００５３】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびシクロプロピルから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオへキサン、およびシクロヘキサンから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオへキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、およびシクロオクタンから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオへキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカン、およびシクロドデカンから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。
【００５４】
本明細書全体を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すように使用されるが、置換アルキル基はまた、本明細書で、アルキル基上の具体的な置換基（複数可）を特定することによって具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。代替的に、「モノハロアルキル」という用語は、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されているアルキル基を具体的に指し、すなわち、それぞれのハロゲン化物置換基が、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の事例が、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、後述の１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アミノアルキル」という用語は、１個以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が１つの事例で使用され、「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語が別の事例で使用されるとき、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語までは指さないことを暗示するようには意図されない。
【００５５】
この慣習はまた、本明細書に記載される他の基についても使用される。つまり、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書で具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称され得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であり得、その他も同様である。また、「シクロアルキル」等の一般的用語および「アルキルシクロアルキル」等の具体的な用語を使用する慣習は、一般的用語が具体的な用語までは含まないことを暗示するようには意図されない。
【００５６】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００５７】
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合された２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−によって表すことができ、式中、「ａ」は、２〜５００の整数である。
【００５８】
エーテル結合を介して結合されるアルキル基またはシクロアルキル基、つまり、「アルコキシ」基を指すように本明細書で使用される「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、−ＯＡ1として定義することができ、式中、Ａ1は、上に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、既述の通り、アルコキシ基の重合体も含み、つまり、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3等のポリエーテルであり得、式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、アルキル基および／またはシクロアルキル基である。
【００５９】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）等の不斉構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、不斉アルケンが存在する本明細書における構造式において推定され得るか、またはそれは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６０】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、あるいは本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６２】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６３】
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に非局在π電子の環式の雲を有する環構造を指し、ここでπの雲は、（４ｎ＋２）のπ電子を含有する。芳香族性のさらなる考察は、「Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ」と題される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ  １３，ｐａｇｅｓ  ４７７−４９７に見出され、参照により本明細書に組み込まれる。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００６４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン等を含むが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単環構造であり得るか、または縮合環構造であるか、もしくは炭素−炭素結合等の１つ以上の架橋基を介して結合されるかのいずれかである、多環構造を含み得る。例えば、ビアリールは、ナフタレンにあるように、縮合環構造を介して一緒に結合されるか、またはビフェニルにあるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、２個のアリール基を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに対する略記法である。
【００６６】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素、または本明細書に記載される、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体的な例は、−ＮＨ2である。
【００６７】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）および−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用される「モノアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。アルキル基はそれぞれ、独立して、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等の代表的な化合物において異なり得ることが理解される。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００７１】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を説明するために使用される用語としてのものである。
【００７２】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００７４】
本明細書で使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、交換可能に使用され得、ハロゲン化物と実質的に同様に作用する官能基を指す。かかる官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が含まれる。
【００７５】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが含まれるが、これらに限定されず、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上に定義されるように置換され得る。
【００７６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＮ−酸化物、硫黄酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロアリール環を含む炭素のうちの１つのいずれかを介して結合されてもよいことが理解される。
【００７７】
種々のヘテロアリール基が当該技術分野において既知であり、それらには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環の非限定例には、フリル環、ピロリル環、ピラゾリル環、イミダゾリル環、トリアゾリル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、アゼピニル環、トリアジニル環、チエニル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、オキサジアゾリル環、オキサトリアゾリル環、オキセピニル環、チエピニル環、ジアゼピニル環、ベンゾフラニル環、チオナプセン環、インドリル環、ベンザゾリル（ｂｅｎｚａｚｏｌｙｌ）環、ピラノピロリル環、イソインダゾリル環、インドキサジニル環、ベンゾオキサゾリル環、キノリニル環、イソキノリニル環、ベンゾジアゾニル環、ナフチルリジニル環、ベンゾチエニル環、ピリドピリジニル環、アクリジニル環、カルバゾリル環、およびプリニル環が挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」という用語は、芳香族であり、環原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子である、単環式環系を指す。単環式ヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールを含むオキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含む１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン等の、例示的な基が挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリール基は、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００７９】
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」という用語は、二環式環系を含み、２つの環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、２つの環のうちの少なくとも１つがヘテロ原子を含有する、環系を指す。二環式ヘテロアリールは、芳香環が別の芳香環で縮合されるか、または芳香環が非芳香環で縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゼン環が１、２、もしくは３個の環へテロ原子を含有する５もしくは６員環に縮合されるか、またはピリジン環が１、２、もしくは３個の環へテロ原子を含有する５もしくは６員環に縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリジニル、キノキサリル、ナフチルリジニル、およびプテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００８０】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン酸等であるが、これらに限定されない、ヘテロ原子で置き換えられる、３〜８個の原子の単環ならびに二環式および三環式環系を含む、脂肪族の、部分的に不飽和のまたは完全に飽和の、３〜１４員の環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、窒素および硫黄へテロ原子は、任意に酸化され得、窒素へテロ原子は、任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルのような例示的な基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基という用語は、最大Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまでおよびそれを含む、Ｃ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１１ヘテロシクロアルキル等でもあり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルには、アジリジニル、ジアゼチジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）等を含むが、これらに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。代替的に、例えば、Ｃ５ヘテロシクロアルキルには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル等を含むが、これらに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロシクロアルキル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを介して結合されてもよいことが理解される。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８１】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、相互交換可能に使用され得、式−ＯＨによって表される基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８３】
本明細書で使用される「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、相互交換可能に使用され得、式−Ｎ3によって表される基を指す。
【００８４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ2によって表される。
【００８５】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、相互交換可能に使用され得、式−ＣＮによって表される基を指す。
【００８６】
本明細書で使用される「ＳＥＭ」という用語は、式：
【化４】
0006401169.tif 000007
によって表される保護基部分を指す。
前述の部分は、例えば、ピロール等の環窒素または類似の環窒素を含む、様々な官能基に対する保護基として使用され得る。ＳＥＭ部分は、好適な反応条件下で、標的化合物と２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシランとの反応によって導入され得る。
【００８７】
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００８８】
本明細書で使用される「スルホ−オキソ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略記法である。「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指すように本明細書で使用され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８９】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
【００９０】
本明細書で使用される「ＴＨＰ」または「テトラヒドロピラニル」という用語は、式：
【化５】
0006401169.tif 000008
によって表される保護基を指す。
前述の部分は、例えば、ピロール等の環窒素または類似の環窒素を含む、様々な官能基に対する保護基として使用され得る。ＴＨＰ部分は、好適な反応条件で、標的化合物と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応によって導入され得る。
【００９１】
本明細書で使用される「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立して、上に列挙される基のうちの１個以上を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で任意に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の内に組み込まれ得るか、または代替的に、第１の基は、第２の基に対してペンダント（すなわち、結合される）であり得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。代替的に、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基（複数可）の性質が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、それとも結合されるかを決定する。
【００９２】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語に続くか否かに関わらず、指定の部分の１個以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別途指定されない限り、「任意に置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置で好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１つを超える位置が、特定の基から選択される１個を超える置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置で同じであっても、異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基がさらに任意に置換（すなわち、さらに置換または非置換）され得ることもまた企図される。
【００９３】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、およびある特定の態様では、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に供されるとき、実質的に変化させられていない化合物を指す。
【００９４】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立してハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ（それはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（それはＲ°で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（それはＲ°で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル（それはＲ°で置換され得る）；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2であり、式中、各Ｒ○は、下に定義されるように置換されてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ○の２つの独立した出現が、それらの介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和の単環式もしくは二環式環、部分的不飽和の単環式もしくは二環式環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、それらは下に定義されるように置換され得る。
【００９５】
Ｒ○（またはＲ○の２つの独立した出現をそれらの介入原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立してハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●,−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００９６】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれの独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれの独立した出現は、水素、下に定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００９７】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が含まれ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
【００９８】
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現が、それらの介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員の飽和の単環式もしくは二環式環、部分的不飽和の単環式もしくは二環式環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００９９】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
【０１００】
「脱離基」という用語は、結合電子とともにして安定な種として置き換えることができる、電子吸引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロゲン化物、ならびにトリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）を含む擬ハロゲン化物（スルホン酸エステル）が挙げられる。ヒドロキシル基部分は、光延反応によって脱離基に変換され得ることも企図される。
【０１０１】
「保護基」という用語は、特定の化合物の保護誘導体を生み出す化合物の１つ以上の官能基を保護する基を意味する。保護され得る官能基には、例として、アミノ基、ヒドロキシル基等が含まれる。保護基は、当業者には周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用された参照文献において記載されている。
【０１０２】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基における所望ではない反応を妨げるために適切な保護基を意味し、これには、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル  ナフチルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基における所望ではない反応を妨げるために適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のトリ（１−６Ｃ）−アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチル等の（１−６Ｃ）−アルカノイル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を経ることができる官能基を指す。加水分解性残基の例としては、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
【０１０５】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、上に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【０１０６】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、それは本明細書および結びの特許請求の範囲で使用されるとき、分子がどのように調製されるかに関わらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物の調製に用いられているかに関わらず、構造
【化６】
0006401169.tif 000009
を有する。いくつかの実施形態では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１個以上の「置換基ラジカル」がそこに結合されたことによって、さらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。本明細書の他の箇所でそれとは反対の指示がない限り、所与のラジカル中の原子の数は、本発明には重要ではない。
【０１０７】
「有機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され、使用されるとき、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこにまたはその中に結合された、１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでの用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの少数の非限定的例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１０８】
「無機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され、使用されるとき、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウム、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される、原子の結合された組み合わせを含み、それは個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合され得る。無機ラジカルは、一緒に結合された、上に列挙される１０個以下の、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に既知である無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中に結合された、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）を有さないが、かかる金属イオンは時に、硫酸塩、リン酸塩等の陰イオン性無機ラジカル、または同様の陰イオン性無機ラジカルのために、薬学的に許容される陽イオンとしての機能を果たすことができる。本明細書の他の箇所で特に別途指示しない限り、無機ラジカルは、ボロン、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または貴ガス元素を含まない。
【０１０９】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、故に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座異性体を生じさせる可能性がある。反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある異性体、ならびにかかる異性体の混合物を含む。
【０１１０】
反対の定めのない限り、実線としてのみ示され、くさび形または破線としては示されない化学結合を有する式は、それぞれの可能性のある異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物等の異性体の混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、すべての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピ化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１１１】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を明示するために用いられる。例えば、（−）またはｌの接頭辞が付いた化合物は、化合物が左旋性であることを意味し、（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、化合物が右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれる、これらの化合物は、それらが互いに重ね合わせ不可能な鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称され得、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性型で存在し得る。所望される場合、キラル炭素を、アスタリスク（＊）で表記することができる。キラル炭素への結合が開示される式中で直線として図示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の配置、故にその鏡像異性体および混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素の周りの絶対配置を明記することが所望されるとき、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として示すことができ（平面より上の原子への結合）、他方は、一連のまたはくさび形の短い平行線として示すことができる（平面より下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグ系を使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【０１１２】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然の存在度の両方での原子を含む。開示される化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いて記載されるものと同一である、同位体標識されるか、同位体置換された化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃ等の放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少等に起因するある特定の治療上の利点を得ることが可能であるため、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を行うことによって、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０１１３】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。いくつかの場合、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液であり、そのためその溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在し得、それは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つ、またはいずれの任意数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と組み合わさり、溶媒和物および水和物を形成し得る。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある溶媒和物を含む。
【０１１４】
「共結晶」という用語は、それらの安定性を非共有結合性の相互作用から受ける、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子錯体の１つ以上の構成要素は、結晶格子における安定なフレームワークを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例は、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。
【０１１５】
本明細書に記載されるある特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得ることもまた理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在し得る。
【化７】
0006401169.tif 000010
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在し得る。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある互変異性体を含む。
【０１１６】
化学物質は、多形型または修飾と称される、異なる秩序の状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形型で存在し得、それによって特定の修飾が準安定性であることが可能となる。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある多形型を含む。
【０１１７】
いくつかの態様では、化合物の構造は、式：
【化８】
0006401169.tif 000011
によって表され得、式：
【化９】
0006401169.tif 000012
と同等であると理解され、式中、ｎは、典型的には、整数である。つまり、Ｒnは、５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、１つの事例においてＲn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)は、その事例において必ずしもハロゲンであるわけではない。
【０１１８】
本明細書で開示されるある特定の物質、化合物、組成物、および構成要素は、商業的に得られるか、当業者に一般に既知の技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献に述べられる手順に従って、当業者に既知である方法によって調製される。
【０１１９】
別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述されるいかなる方法も、そのステップが具体的な順序で行われることを必要とするものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の特許請求が、そのステップによって従われるべき順序を実際に列挙しない場合、または特許請求の範囲または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきであるという別途具体的な定めのない限り、どのような観点においても、順序が推定されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、および本明細書に記載される実施形態の数またはタイプを含む、解釈についてのいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される。
【０１２０】
本発明の組成物を調製するために使用される構成要素、ならびに本明細書で開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これらおよび他の材料は、本明細書において開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示されるとき、これらの化合物の様々な個々および集約的組み合わせおよび順列のそれぞれに関する特異的な言及は明らかに開示されないかもしれないが、それぞれが特異的に企図され、本明細書に記載されることを理解されたい。例えば、特定の化合物が開示および考察され、また化合物を含むいくつかの分子に対して行うことができるいくつかの修飾が考察される場合、特にそれとは反対の指示がない限り、化合物のありとあらゆる組み合わせおよび置換、ならびに可能な修飾が具体的に企図される。故に、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが開示され、また組み合わせ分子Ａ−Ｄの一例が開示される場合、たとえそれぞれが個々に列挙されていなくても、それぞれは個々にかつ集合的に企図され、つまり、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが考慮されており、開示されていることを意味する。同様に、これらのいずれの部分集合または組み合わせもまた開示される。故に、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの下位群が、開示されていると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。故に、行われ得る多様な追加的ステップが存在する場合、これらの追加的ステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせとともに行われ得ることが理解される。
【０１２１】
本明細書で開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。開示される機能を行うためのある特定の構造上の必要条件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる多様な構造が存在し、これらの構造は典型的に同じ結果を達成するであろうことが理解される。
Ｂ．化合物
【０１２２】
一態様では、本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。さらなる態様では、これらの化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤として有用である。さらに、一態様では、本発明の化合物は、無制御な細胞増殖の障害の治療に有用である。さらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌または腫瘍である。さらなる態様では、本発明の化合物は、炎症の障害の治療に有用である。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、本明細書にさらに記載される、ＢＴＫ機能不全に関連する。
【０１２３】
それぞれの開示される誘導体は、任意にさらに置換され得ることが企図される。いずれか１つ以上の誘導体が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得ることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
１．構造
【０１２４】
１つの態様では、本発明は、式：
【化１０】
0006401169.tif 000013
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１１】
0006401169.tif 000014
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１２】
0006401169.tif 000015
、
0006401169.tif 000016
、および
0006401169.tif 000017
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１２５】
種々の態様では、本発明は、式：
【化１３】
0006401169.tif 000018
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１４】
0006401169.tif 000019
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ16から選択され、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１２６】
種々の態様では、本発明は、式：
【化１５】
0006401169.tif 000020
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１６】
0006401169.tif 000021
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aが、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ16から選択され、Ｒ32bが、−ＯＨおよび式：
【化１７】
0006401169.tif 000022
、
0006401169.tif 000023
、および
0006401169.tif 000024
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１２７】
１つの態様では、本発明は、式：
【化１８】
0006401169.tif 000025
によって表される構造を有する化合物に関し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１２８】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化１９】
0006401169.tif 000026
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１２９】
さらなる態様では、本化合物は、
【化２０】
0006401169.tif 000027
から選択される式によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３０】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化２１】
0006401169.tif 000028
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３１】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化２２】
0006401169.tif 000029
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３２】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化２３】
0006401169.tif 000030
、
0006401169.tif 000031
、または
0006401169.tif 000032
によって表される構造を有し、式中、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、Ｒ60の少なくとも６つの出現が、水素であることを条件とし、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。式：
【化２４】
0006401169.tif 000033
によって表される部分の構造が、式：
【化２５】
0006401169.tif 000034
と同等であると理解されることが理解される。つまり、Ｒ60が、８個の独立した置換基、Ｒ60a、Ｒ60b、Ｒ60c、Ｒ60d、Ｒ60e、Ｒ60f、Ｒ60g、およびＲ60hを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基が独立して定義され得ることを意味する。さらに、「Ｒ60の各出現」が、その８個の独立した置換基、Ｒ60a、Ｒ60b、Ｒ60c、Ｒ60d、Ｒ60e、Ｒ60f、Ｒ60g、およびＲ60hを指すことが理解される。
【０１３３】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化２６】
0006401169.tif 000035
、
0006401169.tif 000036
、または
0006401169.tif 000037
によって表される構造を有し、式中、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、Ｒ60の少なくとも５つの出現が、水素であることを条件とし、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。式：
【化２７】
0006401169.tif 000038
によって表される部分の構造が、式：
【化２８】
0006401169.tif 000039
と同等であると理解されることが理解される。つまり、Ｒ60が、８個の独立した置換基、Ｒ60a、Ｒ60b、Ｒ60c、Ｒ60d、Ｒ60e、Ｒ60f、Ｒ60g、およびＲ60hを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基が独立して定義され得ることを意味する。さらに、「Ｒ60の各出現」が、その８個の独立した置換基、Ｒ60a、Ｒ60b、Ｒ60c、Ｒ60d、Ｒ60e、Ｒ60f、Ｒ60g、およびＲ60hを指すことが理解される。
【０１３４】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化２９】
0006401169.tif 000040
、
0006401169.tif 000041
、または
0006401169.tif 000042
によって表される構造を有し、式中、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、Ｒ60の少なくとも７つの出現が、水素であることを条件とし、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。式：
【化３０】
0006401169.tif 000043
によって表される部分の構造が、式：
【化３１】
0006401169.tif 000044
と同等であると理解されることが理解される。つまり、Ｒ60が、１０個の独立した置換基、Ｒ60a、Ｒ60b、Ｒ60c、Ｒ60d、Ｒ60e、Ｒ60f、Ｒ60g、Ｒ60h、Ｒ60i、およびＲ60jを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、各Ｒ60置換基が独立して定義され得ることを意味する。さらに、「Ｒ60の各出現」が、その１０個の独立した置換基、Ｒ60a、Ｒ60b、Ｒ60c、Ｒ60d、Ｒ60e、Ｒ60f、Ｒ60g、Ｒ60h、Ｒ60i、およびＲ60jを指すことが理解される。
【０１３５】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３２】
0006401169.tif 000045
、
0006401169.tif 000046
、または
0006401169.tif 000047
によって表される構造を有し、式中、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３６】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３３】
0006401169.tif 000048
、
0006401169.tif 000049
、または
0006401169.tif 000050
によって表される構造を有し、式中、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３７】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３４】
0006401169.tif 000051
、
0006401169.tif 000052
、または
0006401169.tif 000053
によって表される構造を有し、式中、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３８】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３５】
0006401169.tif 000054
、
0006401169.tif 000055
、または
0006401169.tif 000056
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１３９】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３６】
0006401169.tif 000057
、
0006401169.tif 000058
、または
0006401169.tif 000059
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４０】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３７】
0006401169.tif 000060
、
0006401169.tif 000061
、または
0006401169.tif 000062
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４１】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３８】
0006401169.tif 000063
、
0006401169.tif 000064
、または
0006401169.tif 000065
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４２】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化３９】
0006401169.tif 000066
、
0006401169.tif 000067
、または
0006401169.tif 000068
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４３】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４０−１】
0006401169.tif 000069
【化４０−２】
0006401169.tif 000070
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４４】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４１】
0006401169.tif 000071
、
0006401169.tif 000072
、または
0006401169.tif 000073
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４５】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４２】
0006401169.tif 000074
、
0006401169.tif 000075
、または
0006401169.tif 000076
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４６】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４３−１】
0006401169.tif 000077
【化４３−２】
0006401169.tif 000078
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４７】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４４】
0006401169.tif 000079
、
0006401169.tif 000080
、または
0006401169.tif 000081
によって表される構造を有し、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４８】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４５】
0006401169.tif 000082
または
0006401169.tif 000083
によって表される構造を有し、式中、Ｑ1は、−ＣＲ42−または−Ｎ−であり、Ｒ41およびＲ42のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ40は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１４９】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４６】
0006401169.tif 000084
または
0006401169.tif 000085
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41およびＲ42のそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ40は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５０】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４７】
0006401169.tif 000086
または
0006401169.tif 000087
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ40は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５１】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４８】
0006401169.tif 000088
または
0006401169.tif 000089
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41およびＲ42のそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５２】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化４９】
0006401169.tif 000090
または
0006401169.tif 000091
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５３】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５０】
0006401169.tif 000092
、
0006401169.tif 000093
、または
0006401169.tif 000094
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５４】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５１】
0006401169.tif 000095
、
0006401169.tif 000096
、または
0006401169.tif 000097
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、Ｒ60少なくとも６つの出現が、水素であることを条件とし、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５５】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５２】
0006401169.tif 000098
、
0006401169.tif 000099
、または
0006401169.tif 000100
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ60の少なくとも６つの出現が、水素であることを条件とし、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５６】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５３】
0006401169.tif 000101
、
0006401169.tif 000102
、または
0006401169.tif 000103
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ60の少なくとも６つの出現が、水素であることを条件とし、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５７】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５４】
0006401169.tif 000104
、
0006401169.tif 000105
、または
0006401169.tif 000106
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５８】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５５】
0006401169.tif 000107
、
0006401169.tif 000108
、または
0006401169.tif 000109
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１５９】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５６】
0006401169.tif 000110
、
0006401169.tif 000111
、または
0006401169.tif 000112
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６０】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５７】
0006401169.tif 000113
、
0006401169.tif 000114
、または
0006401169.tif 000115
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６１】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５８】
0006401169.tif 000116
、
0006401169.tif 000117
、または
0006401169.tif 000118
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６２】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化５９】
0006401169.tif 000119
、
0006401169.tif 000120
、または
0006401169.tif 000121
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６３】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６０】
0006401169.tif 000122
、
0006401169.tif 000123
、または
0006401169.tif 000124
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６４】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６１】
0006401169.tif 000125
、
0006401169.tif 000126
、または
0006401169.tif 000127
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６５】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６２−１】
0006401169.tif 000128
【化６２−２】
0006401169.tif 000129
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６６】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６３】
0006401169.tif 000130
、
0006401169.tif 000131
、または
0006401169.tif 000132
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６７】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６４】
0006401169.tif 000133
、
0006401169.tif 000134
、または
0006401169.tif 000135
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６８】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６５−１】
0006401169.tif 000136
【化６５−２】
0006401169.tif 000137
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、式中、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１６９】
さらなる態様では、本化合物は、式：
【化６６】
0006401169.tif 000138
、
0006401169.tif 000139
、または
0006401169.tif 000140
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、すべての変数は本明細書で定義されるものである。
【０１７０】
好適な置換基が以下に記載される。
ａ．Ｒ1基
【０１７１】
１つの態様では、Ｒ1は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択される。
【０１７２】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択される。
【０１７３】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＳＯ2ＣＨ3から選択される。
【０１７４】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＳＯ2ＣＨ3から選択される。
【０１７５】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、および−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【０１７６】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−（ＣＨ2）2ＮＨ2から選択される。
【０１７７】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、および−ＯＣＨ2ＣＣｌ3から選択される。
【０１７８】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、および−ＯＣＣｌ3から選択される。
【０１７９】
さらなる態様では、Ｒ1は、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ1は、−Ｆである。またさらなる態様では、Ｒ1は、−Ｃｌである。よりさらなる態様では、Ｒ1は、−ＮＨ2である。なおさらなる態様では、Ｒ1は、−ＯＨである。またさらなる態様では、Ｒ1は、−ＣＨ2Ｃｌである。
ｂ．Ｒ2基
【０１８０】
１つの態様では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１８１】
種々の態様では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１８２】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＳＯ2ＣＨ3から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１８３】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＳＯ2ＣＨ3から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１８４】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択される。
【０１８５】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択される。
【０１８６】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＮＨＣＨ3、−（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＳＯ2ＣＨ3から選択される。
【０１８７】
さらなる態様では、Ｒ2は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、および−ＳＯ2ＣＨ3から選択される。
【０１８８】
種々の態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１８９】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１９０】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１９１】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含む。
【０１９２】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化６７】
0006401169.tif 000141
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。
【０１９３】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化６８】
0006401169.tif 000142
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。
【０１９４】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化６９】
0006401169.tif 000143
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。
【０１９５】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化７０】
0006401169.tif 000144
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、−ＯＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【０１９６】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化７１】
0006401169.tif 000145
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、および−ＯＣＣｌ3から選択される。
【０１９７】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化７２】
0006401169.tif 000146
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＣｌ2、および−ＯＣＣｌ3から選択される。
【０１９８】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、式：
【化７３】
0006401169.tif 000147
によって表される構造を有するヘテロシクロアルキルを含み、式中、Ｒ41は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される。
ｃ．Ｒ3基
【０１９９】
１つの態様では、Ｒ3は、式：
【化７４】
0006401169.tif 000148
によって表される構造を有する基である。
【０２００】
１つの態様では、Ｒ3は、式：
【化７５】
0006401169.tif 000149
によって表される構造を有する基である。
【０２０１】
１つの態様では、Ｒ3は、式：
【化７６】
0006401169.tif 000150
によって表される構造を有する基である。
【０２０２】
１つの態様では、Ｒ3は、式：
【化７７】
0006401169.tif 000151
によって表される構造を有する基である。
ｄ．Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4d基
【０２０３】
１つの態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、水素である。
【０２０４】
さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、および−ＣＨ2ＣＣｌ3から選択される。またさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＨ、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される。よりさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、−Ｆ、および−Ｃｌから選択される。
ｅ．Ｒ5基
【０２０５】
１つの態様では、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ5は、水素である。さらなる態様では、Ｒ5は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０６】
さらなる態様では、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ5は、水素およびメチルから選択される。
【０２０７】
さらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ5は、メチルである。
ｆ．Ｒ6基
【０２０８】
１つの態様では、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ6は、水素である。さらなる態様では、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０９】
さらなる態様では、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ6は、水素およびメチルから選択される。
【０２１０】
さらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ6は、メチルである。
ｇ．Ｒ7aおよびＲ7b基
【０２１１】
１つの態様では、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される。さらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7bは、−（ＣＨ2）−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【０２１２】
さらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからである。またさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからである。よりさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素およびメチルからである。
【０２１３】
さらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルからである。なおさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからである。またさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからである。よりさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、メチルである。
【０２１４】
さらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、水素およびメチルから選択される。
【０２１５】
さらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7aは、水素であり、Ｒ7aは、メチルである。
【０２１６】
さらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、水素およびメチルから選択される。
【０２１７】
さらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7bは、水素であり、Ｒ7aは、メチルである。
ｈ．Ｒ8aおよびＲ8b基
【０２１８】
１つの態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択される。さらなる態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、水素である。
【０２１９】
種々の態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択される。さらなる態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、およびＡｒ1から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、およびＡｒ1から選択される。またさらなる態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素およびＡｒ1から選択される。
【０２２０】
種々の態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。さらに、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、および−ＣＨ2ＣＣｌ3から選択される。またさらなる態様では、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される。
ｉ．Ｒ9基
【０２２１】
１つの態様では、Ｒ9は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択される。１つの態様では、Ｒ9は、水素である。
【０２２２】
種々の態様では、Ｒ9は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択される。さらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、およびＡｒ1から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、およびＡｒ1から選択される。
【０２２３】
種々の態様では、Ｒ9は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様では、Ｒ9は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。またさらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
ｊ．Ｒ10基
【０２２４】
１つの態様では、Ｒ10は、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択される。さらなる態様では、Ｒ10は、Ａｒ2である。
【０２２５】
種々の態様では、Ｒ10は、Ａｒ2、−（ＣＨ2）−Ａｒ2、−（ＣＨ2）2−Ａｒ2、および−（ＣＨ2）3−Ａｒ2から選択される。さらなる態様では、Ｒ10は、−（ＣＨ2）−Ａｒ2、−（ＣＨ2）2−Ａｒ2、および−（ＣＨ2）3−Ａｒ2から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、Ａｒ2および−（ＣＨ2）−Ａｒ2から選択される。またさらなる態様では、Ｒ10は、−（ＣＨ2）−Ａｒ2である。よりさらなる態様では、Ｒ10は、−（ＣＨ2）2−Ａｒ2である。
ｋ．Ｒ11基
【０２２６】
１つの態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択される。さらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、水素である。
【０２２７】
種々の態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択される。さらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、およびＡｒ1から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、およびＡｒ1から選択される。またさらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素およびＡｒ1から選択される。
【０２２８】
種々の態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらに、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、および−ＣＨ2ＣＣｌ3から選択される。またさらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される。
ｌ．Ｒ12基
【０２２９】
１つの態様では、Ｒ12は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ3から選択される。さらなる態様では、Ｒ12は、水素である。
【０２３０】
種々の態様では、Ｒ12は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、およびＡｒ3から選択される。さらなる態様では、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、およびＡｒ3から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、およびＡｒ1から選択される。またさらなる態様では、Ｒ12は、水素およびＡｒ3から選択される。
【０２３１】
種々の態様では、Ｒ12は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらに、Ｒ12は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ12は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、および−ＣＨ2ＣＣｌ3から選択される。またさらなる態様では、Ｒ12は、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される。
ｍ．Ｒ15基
【０２３２】
１つの態様では、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ15は、水素である。
【０２３３】
さらに、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ３ポリハロアルキルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ15は、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、および−ＣＨ2ＣＣｌ3から選択される。またさらなる態様では、Ｒ15は、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される。
ｎ．Ｒ16基
【０２３４】
１つの態様では、各Ｒ16、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様では、各Ｒ16は、存在する場合、水素である。
【０２３５】
さらに、各Ｒ16は、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様では、各Ｒ16は、存在する場合、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。またさらなる態様では、各Ｒ16は、存在する場合、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
ｏ．Ｒ21基
【０２３６】
１つの態様では、各Ｒ21は、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様では、各Ｒ21は、存在する場合、水素である。
【０２３７】
さらに、各Ｒ21は、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様では、各Ｒ21は、存在する場合、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。またさらなる態様では、各Ｒ21は、存在する場合、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
ｐ．Ｒ22基
【０２３８】
１つの態様では、各Ｒ22は、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様では、各Ｒ22は、存在する場合、水素である。
【０２３９】
さらに、各Ｒ22は、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様では、各Ｒ22は、存在する場合、独立して、水素、メチル、エチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から選択される。またさらなる態様では、各Ｒ22は、存在する場合、独立して、水素、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
ｑ．Ｒ31aおよびＲ31b基
【０２４０】
１つの態様では、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ41から選択される。
ｒ．Ｒ32aおよびＲ32b基
【０２４１】
１つの態様では、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ42から選択される。
ｓ．Ｒ33基
【０２４２】
１つの態様では、Ｒ33は、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択される。
ｔ．Ｒ40基
【０２４３】
１つの態様では、Ｒ40は、水素およびＣ１−Ｃ４０アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ40は、水素である。さらなる態様では、Ｒ40は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２４４】
さらなる態様では、Ｒ40は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ40は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ40は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ40は、水素およびメチルから選択される。
【０２４５】
さらなる態様では、Ｒ40は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ40は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ40は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ40は、メチルである。
ｕ．Ｒ41およびＲ42基
【０２４６】
１つの態様では、Ｒ41およびＲ42のそれぞれは、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される。
ｖ．Ｒ50基
【０２４７】
１つの態様では、Ｒ50は、水素およびＣ１−Ｃ５０アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ50は、水素である。さらなる態様では、Ｒ50は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２４８】
さらなる態様では、Ｒ50は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ50は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ50は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ50は、水素およびメチルから選択される。
【０２４９】
さらなる態様では、Ｒ50は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ50は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ50は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ50は、メチルである。
ｗ．Ｒ51aおよびＲ51b基
【０２５０】
１つの態様では、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【０２５１】
種々のさらなる態様では、Ｒ51およびＲ51bと標識された置換基の複数の使用は、そのような置換基のそれぞれが、独立して選択された種々の選択された置換基の複数の出現に関与することが理解される。例えば、そのような事例において、本発明は、式：
【化７８】
0006401169.tif 000152
によって表される構造に関し、式中、ｍは、１、２、３、または４（すなわち、ｍ＝１、ｍ＝２、ｍ＝３、またはｍ＝４）であり、各Ｒ51aは、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ51bは、水素、メチル、およびエチルから選択される。例えば、部分ｍ＝１に関して、Ｒ51a1およびＲ51b1で置換された、そのような置換基のそれぞれが、独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである部分を含み、および開示することが理解される。また、部分ｍ＝２に関して、Ｒ51a2およびＲ51b2で置換され、そのような置換基のそれぞれが、Ｒ51a1およびＲ51b1の選択に関係なく、独立して、水素、メチル、またはエチルである部分を含み、および開示することが理解される。
【０２５２】
そのような構造（例えば、式中、ｍ＝２）はまた、式：
【化７９】
0006401169.tif 000153
によって代替的に表される構造を有する部分を指すことが理解され、式中、Ｒ9a1、Ｒ9b1、Ｒ9a2、およびＲ9b2のそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される（この場合もやはり、他の選択に関係しない）。
ｘ．Ｒ60基
【０２５３】
１つの態様では、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、Ｒ60の少なくとも６つの出現が水素であることを条件とする。
【０２５４】
種々の態様では、Ｒ60の各出現は、独立して、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、Ｒ60の少なくとも７つの出現が水素であることを条件とする。
ｙ．Ｒ61基
【０２５５】
１つの態様では、Ｒ61は、水素およびＣ１−Ｃ６１アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ61は、水素である。さらなる態様では、Ｒ61は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２５６】
さらなる態様では、Ｒ61は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ61は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ61は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ61は、水素およびメチルから選択される。
【０２５７】
さらなる態様では、Ｒ61は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ61は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。またさらなる態様では、Ｒ61は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ61は、メチルである。
ｚ．Ｑ1基
【０２５８】
１つの態様では、Ｑ1は、存在する場合、−ＣＲ42−および−Ｎ−から選択される。さらなる態様では、Ｑ1は、存在する場合、−ＣＲ42−である。なおさらなる態様では、Ｑ1は、存在する場合、−Ｎ−である。
ａａ．Ａｒ1基
【０２５９】
１つの態様では、各Ａｒ1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択される。
ｂｂ．Ａｒ2基
【０２６０】
１つの態様では、Ａｒ2は、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣｙ1から選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルである。
ｃｃ．Ａｒ3基
【０２６１】
１つの態様では、各Ａｒ3は、存在する場合、独立して、０、１、２、または３個の基で置換されたシアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択されるフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択される。
ｄｄ．Ｃｙ1基
【０２６２】
１つの態様では、Ｃｙ1は、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である。
ｅｅ．Ｃｙ2基
【０２６３】
１つの態様では、Ｃｙ2は、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である。
ｆｆ．Ｘ1基
【０２６４】
１つの態様では、Ｘ1は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。さらなる態様では、Ｘ1は、ハロゲン、例えば、フルロロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様では、Ｘ1は、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様では、Ｘ1は、ブロモまたはヨードである。さらなる態様では、Ｘ1は、クロロである。１つの態様では、Ｘ1は、擬ハロゲン化物、例えば、トリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）である。さらなる態様では、Ｘ1は、遷移金属媒介性カップリング反応を起こすことができる基である。
ｇｇ．Ｍ基
【０２６５】
１つの態様では、Ｍは、遷移金属媒介性カップリング反応を起こすことができる基である。さらなる態様では、Ｍは、
【化８０】
0006401169.tif 000154
および
0006401169.tif 000155
から選択され、式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ17aおよびＲ17bは、共有結合され、中間原子と一緒になり、
任意に置換された複素環式環を含み、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６６】
さらなる態様では、Ｍは、構造：
【化８１】
0006401169.tif 000156
を有する基であり、式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ17aおよびＲ17bは、共有結合され、中間原子と一緒になり、任意に置換された複素環式環を含む。
【０２６７】
さらなる態様では、Ｍは、構造：
【化８２】
0006401169.tif 000157
を有する基であり、式中、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
２．例示的化合物
【０２６８】
１つの態様では、化合物は、
【化８３】
0006401169.tif 000158
【０２６９】
１つの態様では、化合物は、
【化８４−１】
0006401169.tif 000159
【化８４−２】
0006401169.tif 000160
【０２７０】
１つの態様では、化合物は、
【化８５−１】
0006401169.tif 000161
【化８５−２】
0006401169.tif 000162
【０２７１】
１つの態様では、化合物は、
【化８６】
0006401169.tif 000163
【０２７２】
１つの態様では、化合物は、
【化８７】
0006401169.tif 000164
【０２７３】
１つの態様では、化合物は、
【化８８】
0006401169.tif 000165
【０２７４】
１つの態様では、化合物は、
【化８９】
0006401169.tif 000166
【０２７５】
１つの態様では、化合物は、
【化９０−１】
0006401169.tif 000167
【化９０−２】
0006401169.tif 000168
【化９０−３】
0006401169.tif 000169
【化９０−４】
0006401169.tif 000170
【０２７６】
１つの態様では、化合物は、
【化９１−１】
0006401169.tif 000171
【化９１−２】
0006401169.tif 000172
【化９１−３】
0006401169.tif 000173
【化９１−４】
0006401169.tif 000174
【０２７７】
１つの態様では、化合物は、
【化９２−１】
0006401169.tif 000175
【化９２−２】
0006401169.tif 000176
【化９２−３】
0006401169.tif 000177
【化９２−４】
0006401169.tif 000178
【０２７８】
１つの態様では、化合物は、
【化９３−１】
0006401169.tif 000179
【化９３−２】
0006401169.tif 000180
【化９３−３】
0006401169.tif 000181
【化９３−４】
0006401169.tif 000182
【０２７９】
１つの態様では、化合物は、
【化９４−１】
0006401169.tif 000183
【化９４−２】
0006401169.tif 000184
【化９４−３】
0006401169.tif 000185
【０２８０】
１つの態様では、化合物は、
【化９５−１】
0006401169.tif 000186
【化９５−２】
0006401169.tif 000187
【化９５−３】
0006401169.tif 000188
【０２８１】
１つの態様では、化合物は、
【化９６−１】
0006401169.tif 000189
【化９６−２】
0006401169.tif 000190
【化９６−３】
0006401169.tif 000191
【０２８２】
１つの態様では、化合物は、
【化９７−１】
0006401169.tif 000192
【化９７−２】
0006401169.tif 000193
【化９７−３】
0006401169.tif 000194
【０２８３】
１つの態様では、化合物は、
【化９８−１】
0006401169.tif 000195
【化９８−２】
0006401169.tif 000196
【化９８−３】
0006401169.tif 000197
【０２８４】
１つの態様では、化合物は、
【化９９−１】
0006401169.tif 000198
【化９９−２】
0006401169.tif 000199
【化９９−３】
0006401169.tif 000200
【０２８５】
１つの態様では、化合物は、
【化１００−１】
0006401169.tif 000201
【化１００−２】
0006401169.tif 000202
【化１００−３】
0006401169.tif 000203
【０２８６】
１つの態様では、化合物は、
【化１０１−１】
0006401169.tif 000204
【化１０１−２】
0006401169.tif 000205
【化１０１−３】
0006401169.tif 000206
【０２８７】
１つの態様では、化合物は、
【化１０２−１】
0006401169.tif 000207
【化１０２−２】
0006401169.tif 000208
【化１０２−３】
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【０２８８】
１つの態様では、化合物は、
【化１０３−１】
0006401169.tif 000210
【化１０３−２】
0006401169.tif 000211
【化１０３−３】
0006401169.tif 000212
【０２８９】
１つの態様では、化合物は、
【化１０４−１】
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【化１０４−２】
0006401169.tif 000214
【０２９０】
１つの態様では、化合物は、
【化１０５】
0006401169.tif 000215
【０２９１】
１つの態様では、化合物は、
【化１０６】
0006401169.tif 000216
【０２９２】
１つ以上の化合物が、開示される発明から任意に省略できることが企図される。
３．タンパク質キナーゼ活性の阻害
【０２９３】
本明細書で考察されるように、ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達、および生存の重要な調節因子である（例えば、Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１２：２７６−２８１およびＳｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｐ．Ｌ．Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１２：２８２−２８８を参照されたい）。さらに、Ｂ細胞受容体のシグナル伝達はまた、悪性のＢ細胞の生存に関連付けられており、細胞分化、活性化、増殖、および生存の重要な調節因子としての役割も果たす（Ｒ．Ｗ．Ｈｅｎｄｒｉｋｓ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１１）７：４−５）。加えて、Ｂ細胞機能におけるＢＴＫの全体的な役割を考えると、それは、Ｂ細胞活性化に関連する炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎を標的とする治療的介入の重要な標的である。Ｂ細胞のシグナル伝達経路の側面を、図１に示す。
【０２９４】
図２に図式的に示されるように、ある種の態様では、ＢＴＫを標的とすることは、骨髄腫において治療的介入の生物学的利点を有する。例えば、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、成長因子は、骨髄における骨髄腫細胞のＢＴＫ依存性の成長および遊走を誘導し得る。加えて、破骨細胞は、骨髄腫疾患の発症の一因となり、ＢＴＫは、破骨細胞において発現される。したがって、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＢＴＫの活性を阻害し得る化合物は、骨髄腫細胞および骨髄において活性化した破骨細胞に直接作用し、この疾病の治療的介入に対して二重アプローチを提供することができる。
【０２９５】
概して、開示される化合物は、ＢＣＲシグナル伝達経路の調節を示す。さらなる態様では、この化合物は、タンパク質キナーゼの阻害を示す。
【０２９６】
さらなる態様では、このタンパク質キナーゼは、Ｔｅｃファミリーのチロシンタンパク質キナーゼのメンバーである。
【０２９７】
さらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４、チロシンタンパク質キナーゼＴｅｃ、および上皮成長因子受容体（受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１）から選択される。さらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、および細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸから選択される。さらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫである。
【０２９８】
一態様では、阻害は、約１．０×１０-4Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、約１．０×１０-5Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、約１．０×１０-6Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、約１．０×１０-7Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、約１．０×１０-8Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、約１．０×１０-9Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。
Ｃ．化合物を作製する方法
【０２９９】
一態様では、本発明は、無制御な細胞増殖の障害の治療に有用であり得る、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関する。さらなる態様では、このタンパク質キナーゼはＢＴＫである。
【０３００】
本発明の化合物は、実験の項に例証される文献において既知のまたは当業者に明確な他の標準的な操作に加えて、次のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確さのために、本明細書に開示される定義の下に多数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
【０３０１】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献においてまたは当業者に既知の他の標準的な操作に加えて、次の反応スキームに示される反応を用いることによって調製される。次の例は、本発明がより完全に理解されるように提供され、それは例示説明のためであるにすぎず、限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３０２】
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。さらなる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法により生成された化合物を含む。なおさらなる態様では、本発明は、治療上有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。なおさらなる態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物、または開示される方法の少なくとも１つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法を含む。
１．経路Ｉ
【０３０３】
１つの態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下の一般的な合成スキームにおいて示されるように、調製することができる。
【化１０７】
0006401169.tif 000217
0006401169.tif 000218
【０３０４】
化合物は、本明細書の他の箇所での化合物の説明において示した置換基を有する、一般形式で表される。例示的合成経路１．１、１．２、および１．３において、より具体的な例が以下に示される。
例示的な合成、経路１．１
【化１０８】
0006401169.tif 000219
例示的な合成、経路１．２
【化１０９】
0006401169.tif 000220
例示的な合成、経路１．３
【化１１０】
0006401169.tif 000221
【０３０５】
例えば、本明細書に示される上記反応スキーム（例示的合成経路１．１、１．２、および１．３）を参照して、（１．５）型、（１．９）型、および（１．９３）型の化合物等の代表的な化合物が同様の合成方法を使用して調製され得る。合成アプローチは、上記本明細書の反応スキームに示される（１．２）型の化合物等の好適なボロン酸とのパラジウム触媒カップリング反応において使用される（１．１）型または（１．６）型の化合物等の好適なポリハロピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）で始まる。反応は、その反応が完了に達することを確実にするために、緩やかな条件下、例えば、約１５℃〜約３０℃の温度が一般的に好適であり、適切な期間、例えば、約１０時間〜約３０時間かけて、行われる。反応は、当業者に既知のいくつかの方法で監視されてもよく、例えば、ＴＬＣは、一般的に、反応の完全性を評価するための便利で迅速な方法である。この反応の生成物、例えば、（１．３）型、（１．７）型、または（１．９１）型の化合物は、好適なアミン化合物、例えば、（１．４）型、（１．６）型、または（１．９２）型の化合物との、例えば、Ｘ−ｐｈｏｓおよび炭酸セシウムを用いて示される好適なパラジウム触媒でのパラジウム触媒アミノリシス反応において使用される。反応は、反応の完了を確実にし、所望の生成物、例えば、（１．５）型、（１．９）型、または（１．９３）型の化合物を得るために、高温で、例えば、一般的に約１００℃〜約２００℃で（マイクロ派加熱がこの種類の反応に効果的に使用されてもよい）、好適な期間、例えば、約３０分〜約１２０分間、行われる。反応混合物からの化合物のさらなる精製は、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル等の固定相を使用する標準クロマトグラフィー、抽出法、真空下濃縮、および適切な乾燥剤を使用した乾燥が挙げられるが、これらに限定されない好適な方法または当業者に既知であり標的生成物および反応の規模に適切な方法の組み合わせを使用して、行われ得る。
２．経路ＩＩ
【０３０６】
１つの態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下の一般的な合成スキームにおいて示されるように、調製することができる。
【化１１１】
0006401169.tif 000222
0006401169.tif 000223
【０３０７】
化合物は、本明細書の他の箇所での化合物の説明において示した置換基を有する、一般形式で表される。例示的合成経路２．１、１．２、および１．３において、より具体的な例が以下に示される。
例示的な合成、経路２．１
【化１１２】
0006401169.tif 000224
【０３０８】
一例として、型（２．４）の化合物は、例示的な合成経路２．１に従って調製され得る。（２．１）型の化合物で始まり、保護は、ピラゾリルアミン基を保護するために好適ないくつかのアプローチ、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（化合物（２．２）との反応によって、達成され得る。結果として得られる生成物、（２．３）型の化合物は、次いで、（２．４）型の化合物を得るために、パラジウム触媒条件下で、（１．２）型の化合物等の好適なボロン酸と共役され得る。反応は、その反応が完了に達することを確実にするために、緩やかな条件下、例えば、約１５℃〜約３０℃の温度が一般的に好適であり、適切な期間、例えば、約１０時間〜約３０時間かけて、行われる。反応は、当業者に既知のいくつかの方法で監視されてもよく、例えば、ＴＬＣは、一般的に、反応の完全性を評価するための便利で迅速な方法である。
例示的な合成、経路２．２
【化１１３】
0006401169.tif 000225
例示的な合成、経路２．３
【化１１４】
0006401169.tif 000226
例示的な合成、経路２．４
【化１１５】
0006401169.tif 000227
【０３０９】
例えば、本明細書に示される上記反応スキーム（例示的合成経路２．２、２．３、および２．４）を参照して、（２．６）型、（２．９）型、（２．１０）型、および（２．１２）型の化合物等の代表的な化合物が、同様の合成方法を使用して調製され得る。例えば、Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（化合物（２．４））は、例えば、Ｘ−ｐｈｏｓおよび炭酸セシウムを用いて示される好適なパラジウム触媒でのパラジウム触媒アミノリシス反応において、好適なアミノ置換された複素環、例えば、型（１．４）、（１．８）、および（１．９２）等の化合物と反応させる。反応は、反応の完了を確実にし、所望の生成物、例えば、型（２．６）、（２．９）、（２．１０）、および（２．１２）の化合物を得るために、高温で、例えば、一般的に約１００℃〜約２００℃で（マイクロ派加熱がこの種類の反応に効果的に使用されてもよい）、好適な期間、例えば、約３０分〜約１２０分間、行われる。反応混合物からの化合物のさらなる精製は、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル等の固定相を使用する標準クロマトグラフィー、抽出法、真空下濃縮、および適切な乾燥剤を使用した乾燥が挙げられるが、これらに限定されない好適な方法または当業者に既知であり標的生成物および反応の規模に適切な方法の組み合わせを使用して、行われ得る。
３．経路ＩＩＩ
【０３１０】
１つの態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
【化１１６】
0006401169.tif 000228
【０３１１】
種々の態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
【化１１７】
0006401169.tif 000229
【０３１２】
種々の態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
【化１１８】
0006401169.tif 000230
【０３１３】
化合物は、本明細書の他の箇所での化合物の説明において示した置換基を有する、一般形式で表される。より具体的な例が、以下に記述される。
【化１１９】
0006401169.tif 000231
【０３１４】
（３．４）型のリン酸塩化合物は、本明細書に記載されるように調製され得る（３．１）型の化合物から開始して、本明細書で上に示される反応において記載されるように、調製され得る。例えば、（３．１）型の化合物等の好適な置換Ｎ−（３−（２−（（４−ヒドロキシ−３−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体で始まり、モルホリノフェニル基のヒドロキシル部分は、変形が可能であり、また含まれる特定の反応物質に応じて変形が必要とされ得るが、反応スキームに示される好適な反応条件下で、好適なアルキルホスホロハリデート、例えば、ジイソプロピルホスホロクロリデート等の（３．２）型の化合物で修飾される。反応条件のそのような変形は、当業者が備えている技能の範囲内である。反応は、（３．３）型の化合物を提供する。そのような化合物は、必要に応じて脱アルキル化されてもよく、脱アルキル化は、変形が可能であり、また含まれる特定の反応物質に応じて変形が必要とされ得るが、反応スキームに記載されるもの等の反応条件を使用して達成され得る。反応条件のそのような変形は、当業者が備えている技能の範囲内である。
【化１２０】
0006401169.tif 000232
【０３１５】
あるいは、化合物型（３．７）は、本明細書に記載されるように調製され得る（３．５）型の化合物から開始して、本明細書で上に示される反応において記載されるように、調製され得る。リン酸塩基は、前述のジアルキルホスホロハリデートの代用として塩化ホスホリルを使用して、上に示されるモルホリノフェニル基のヒドロキシル部分に導入され得る。変形が可能であり、また含まれる特定の反応物質に応じて変形が必要とされ得るが、適切な反応条件を示す。反応条件のそのような変形は、当業者が備えている技能の範囲内である。
【０３１６】
さらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、ＢＣＲシグナル経路の阻害を呈する。なおさらなる態様では、生成される化合物は、細胞生存性の阻害を呈する。
【０３１７】
さらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、タンパク質キナーゼの阻害を呈する。なおさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、Ｔｅｃファミリーのチロシンタンパク質キナーゼのメンバーである。なおもさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４、チロシンタンパク質キナーゼＴｅｃ、および上皮成長因子受容体（受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１）から選択される。よりさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、および細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸから選択される。なおさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫである。
【０３１８】
さらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、約１．０×１０-4Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を呈する。なおさらなる態様では、生成される化合物は、約１．０×１０-5Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を呈する。またさらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、約１．０×１０-6Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を呈する。よりさらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、約１．０×１０-7Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を呈する。なおさらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、約１．０×１０-8Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を呈する。またさらなる態様では、開示される合成方法によって生成される化合物は、約１．０×１０-9Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を呈する。
【０３１９】
それぞれの開示される方法は、追加的なステップ、操作、および／または構成成分をさらに含み得ることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成成分が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される方法を使用して、開示される化合物を提供することができることが理解される。開示される方法の生成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
Ｄ．薬学的組成物
【０３２０】
一態様では、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。つまり、治療上有効量の少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が提供され得る。
【０３２１】
さらなる態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、有効量の、式：
【化１２１】
0006401169.tif 000233
によって表される化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、��、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１２２】
0006401169.tif 000234
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１２３】
0006401169.tif 000235
、
0006401169.tif 000236
、および
0006401169.tif 000237
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と、を含み得る。
【０３２２】
さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、有効量の開示される合成方法の生成物と、を含む薬学的組成物に関する。さらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。さらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。さらなる態様では、化合物は、開示される化合物である。
【０３２３】
ある特定の態様では、開示される薬学的組成物は、活性成分として開示される化合物（それらの薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている対象となる病態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０３２４】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。かかる無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、三級アミン、ならびに天然産および合成置換アミン等の環式アミンおよび置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る元となる、他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
【０３２５】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【０３２６】
実際には、本発明の化合物、または本発明のそれらの薬学的に許容される塩は、従来の薬学的複合技法に従って、薬学的担体との緊密な混和物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。故に、本発明の薬学的組成物は、各々が既定の量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の、経口投与に適した個別的な単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水溶液中の懸濁液として、非水溶液として、水中油乳濁液として、または油中水液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩（複数可）はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と均一かつ緊密に混和することによって調製する。次いで、生成物は、所望の表示へと好都合に成形することができる。
【０３２７】
故に、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩とを含み得る。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、１つ以上のその他の治療的活性化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含まれ得る。
【０３２８】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０３２９】
経口剤形のための組成物を調製する際、任意の好都合な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液等の経口液体調製物を形成することができる一方で、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末剤、カプセル剤、および錠剤等の経口固体調製物を形成することができる。錠剤およびカプセル剤が、それらの投与の簡便性のために好ましい経口投与単位であり、それによって固体薬学的担体が用いられる。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０３３０】
本発明の組成物を含有する錠剤は、圧縮またはすりこみによって、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントとともに調製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散化剤と混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０３３１】
本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上のさらなる治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている病態の性質および重症度によって異なるであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０３３２】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の、好適な界面活性剤を含めることができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物中に調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤を含めることができる。
【０３３３】
注射剤用途に適した本発明の薬学的組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、かかる滅菌注射液または分散液の即座の調製のための滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的に注射可能な形態は、無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、故に、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【０３３４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、マウスウォッシュ、うがい薬等の、局所用途に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスにおいて使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来のプロセス方法を介して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【０３３５】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数可）と混和し、続いて冷やし、型中に成形することによって好都合に形成することができる。
【０３３６】
上述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝液、香料剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加的な担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤に意図される受容者の血液との等張性を与えるために、その他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
【０３３７】
代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする治療条件下で、適切な投薬量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１キログラム当たり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇとなろう。好適な投薬量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、治療される患者の投薬量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日につき１〜４回のレジメンに基づいて、好ましくは１日につき１回または２回投与することができる。この投薬レジメンを調整して、最適な治療反応を提供することができる。
【０３３８】
しかしながら、任意の特定患者のための具体的な用量レベルは、多様な要因に依存するであろうことが理解される。かかる要因には、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活が含まれる。他の要因には、投与の時間および経路、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患のタイプおよび重症度が含まれる。
【０３３９】
本発明は、１つ以上の開示される化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるグルタミン酸受容体活性を調節する（例えば、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神障害の治療）ための薬の製造のための方法をさらに目的とする。故に、一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法に関する。
【０３４０】
開示される薬学的組成物は、上述の病的状態の治療において通常適用される、他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
【０３４１】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
Ｅ．化合物および組成物を使用する方法
【０３４２】
開示される化合物は、前述の疾患、障害、および病態の治療、予防、制御、寛解、またはその危険性の低減において、単一薬剤として、または１つ以上のその他の薬物と組み合わせて使用することができ、式Ｉの化合物またはその他の薬物は、それらに対する実用性を有し、薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。他の薬物（複数可）は、一般的に使用される経路および量によって投与することができ、したがって、開示される化合物と同時にまたは順次に投与することができる。開示される化合物が１つ以上のその他の薬物と同時に使用されるとき、かかる薬物および開示される化合物を含有する、単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法もまた、重複したスケジュールで施すことができる。１つ以上の活性成分および開示される化合物の組み合わせは、いずれかの単独薬剤としてより効果的であろうこともまた想定される。
【０３４３】
本発明の薬学的組成物および方法は、上述の病的状態の治療において通常適用される、本明細書で注記される他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
１．治療方法
【０３４４】
本明細書で開示される化合物は、様々な無制御な細胞増殖の障害を治療、予防、軽減、制御するか、そのリスクを低減するのに有用である。一態様では、無制御な細胞増殖の障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、タンパク質キナーゼ不全は、ＢＴＫの異常調節である。
【０３４５】
そのような不全に関連する障害の例には、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍等の癌が含まれる。一態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される癌であり得る。さらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
ａ．無制御な細胞増殖の障害の治療
【０３４６】
１つの態様では、本発明は、哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法であって、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの、式：
【化１２４】
0006401169.tif 000238
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１２５】
0006401169.tif 000239
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１２６】
0006401169.tif 000240
、
0006401169.tif 000241
、および
0006401169.tif 000242
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、それにより障害を治療する方法に関する。
【０３４７】
さらなる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０３４８】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。またさらなる態様では、本方法は、無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップの前に、無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とすると診断されている。
【０３４９】
さらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。さらなる態様では、癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫から選択される。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
ｂ．炎症性障害の治療
【０３５０】
１つの態様では、本発明は、哺乳動物における炎症性障害の治療のための方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの、式：
【化１２７】
0006401169.tif 000243
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１２８】
0006401169.tif 000244
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１２９】
0006401169.tif 000245
、
0006401169.tif 000246
、および
0006401169.tif 000247
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、それにより障害を治療する方法に関する。
【０３５１】
さらなる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０３５２】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様では、本方法は、炎症性障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップの前に、炎症性障害の治療を必要とすると診断されている。
【０３５３】
さらなる態様では、炎症性障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、自己免疫障害である。さらなる態様では、炎症性障害は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
ｃ．キナーゼ活性の減少
【０３５４】
１つの態様では、本発明は、哺乳動物においてキナーゼ活性を減少させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの、式：
【化１３０】
0006401169.tif 000248
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１３１】
0006401169.tif 000249
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１３２】
0006401169.tif 000250
、
0006401169.tif 000251
、および
0006401169.tif 000252
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含み、それによりキナーゼ活性を減少させる方法に関する。
【０３５５】
さらなる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０３５６】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。なおもさらなる態様では、本方法は、キナーゼ活性の減少を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップの前に、キナーゼ活性の減少を必要とすると診断されている。
【０３５７】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、無制御な細胞増殖の障害の治療に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０３５８】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性障害の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、自己免疫障害である。さらなる態様では、炎症性障害は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
ｄ．細胞内のキナーゼ活性の減少
【０３５９】
１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を減少させるための方法であって、少なくとも１つの細胞を、有効量の少なくとも１つの、式：
【化１３３】
0006401169.tif 000253
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１３４】
0006401169.tif 000254
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１３５】
0006401169.tif 000255
、
0006401169.tif 000256
、および
0006401169.tif 000257
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と接触させるステップを含み、それにより細胞中のキナーゼ活性を減少させる方法に関する。
【０３６０】
さらなる態様では、化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０３６１】
さらなる態様では、細胞は、哺乳動物である。なおさらなる態様では、細胞は、ヒトである。またさらなる態様では、接触させることは、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様では、本方法は、細胞内のキナーゼ活性の減少を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップの前に、キナーゼ活性の減少を必要とすると診断されている。
【０３６２】
さらなる態様では、細胞内のキナーゼ活性の減少の必要性は、無制御な細胞の障害に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおもさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０３６３】
さらなる態様では、細胞内のキナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性障害の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、自己免疫障害である。さらなる態様では、炎症性障害は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
２．薬の製造
【０３６４】
一態様では、本発明は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるＢＴＫの阻害のための薬の製造のための方法に関する。
３．化合物の使用
【０３６５】
１つの態様では、本発明は、式：
【化１３６】
0006401169.tif 000258
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１３７】
0006401169.tif 000259
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１３８】
0006401169.tif 000260
、
0006401169.tif 000261
、および
0006401169.tif 000262
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体の使用に関する。
【０３６６】
さらなる態様では、化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、無制御な細胞増殖の障害の治療に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０３６７】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性障害の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、自己免疫障害である。さらなる態様では、炎症性障害は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
４．キット
【０３６８】
１つの態様では、本発明は、少なくとも１つの、式：
【化１３９】
0006401169.tif 000263
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１４０】
0006401169.tif 000264
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１４１】
0006401169.tif 000265
、
0006401169.tif 000266
、および
0006401169.tif 000267
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに
（ａ）キナーゼ活性を増加させることが既知である少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）キナーゼ活性を減少させることが既知である少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）無制御な細胞増殖の障害を治療することが既知である少なくとも１つの薬剤、
（ｄ）無制御な細胞増殖に関連する障害を治療するための説明書、または
（ｅ）炎症性障害を治療するための説明書
のうちの１つ以上を含む、キットに関する。
【０３６９】
さらなる態様では、化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【０３７０】
さらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、キナーゼ不全に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の障害は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０３７１】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性障害の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性障害は、自己免疫障害である。さらなる態様では、炎症性障害は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
【０３７２】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化される。
【０３７３】
さらなる態様では、少なくとも１つの薬剤は、ホルモン療法剤である。なおさらなる態様では、ホルモン療法剤は、ロイプロリド、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、フルベストラント、トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ゴセレリン、ヒストレリン、フルオキシメステロン、エストラムスチン、フルタミド、トレミフェン、デガレリクス、ニルタミド、アバレリクス、およびテストラクトンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。
【０３７４】
さらなる態様では、少なくとも１つの薬剤は、化学療法剤である。なおさらなる態様では、化学療法剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍性抗生剤、分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、またはその他の化学療法剤からなる群のうちの１つ以上から選択される。なおもさらなる態様では、抗腫瘍性抗生剤は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。よりさらなる態様では、抗代謝剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、およびチオグアニンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。なおさらなる態様では、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。なおもさらなる態様では、分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシドからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。よりさらなる態様では、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリウムス（ｓｉｒｏｌｉｕｍｕｓ）、およびテムシロリムスからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。
５．非医学的使用
【０３７５】
また、ＢＴＫを阻害する新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ＢＴＫ活性の阻害剤の効果の評価のための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしての開示される化合物および生成物の使用も提供される。
Ｆ．実験
【０３７６】
以下の実施例は、当業者に、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、それは本発明を単に例示するように意図され、発明者らが何を彼らの発明として見なすかについての範囲を限定するようには意図されない。数（例えば、量、温度等）に関する正確性を確実にするための努力がなされてきたが、いくつかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別途指示しない限り、部分は重量部であり、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【０３７７】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下の実施例において例示説明される。出発物質および必須の中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従ってもしくは本明細書に示されるように調製することができる。
【０３７８】
以下の本発明の例となる化合物を合成した。実施例は、本発明を例示説明するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、典型的に、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って、遊離塩基形態で図示される。しかしながら、実施例のうちのいくつかを、塩形態で得たか、または単離した。
【０３７９】
示されるように、実施例のうちのいくつかを、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得た。化合物は、個々の鏡像異性体を単離するために、当業者によって分離されてもよい。分離は、化合物のラセミの混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成することによって行うことができ、続いて、個々のジアステレオマーの分離を、分別晶出またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって行う。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用したクロマト法によって直接分離することもできる。
１．一般的方法
【０３８０】
すべての通常の試薬および溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、入荷した時の状態で使用した。それらは、試薬用の純度が９９％以上のものであった。いくつかの供給業者から得た特殊化学物質および構成要素は、最高純度（常に９５％以上）のものであった。
【０３８１】
ＮＭＲ分光法は、５ｍｍの広帯域プローブを装備した４００ＭＨｚで動作させて、標準的なパルス系列を用いて、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ上で行われた。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルと比較して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告される。カップリング定数（Ｊ値）は、Ｈｚ単位によって表される。
【０３８２】
質量分析法は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−ＩＩの３連４重極質量分析計上で行われた。すべての試料は、陽性ＥＳＩ−ＭＳによって分析され、プロトン化した分子イオンの質量対電荷比（ｍ／ｚ）が報告される。
【０３８３】
マイクロ波支援反応は、様々な電力で、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５で行われた。
【０３８４】
水素化反応は、標準的なＰａｒｒ水素化装置において行われた。
【０３８５】
反応は、蛍光指示薬を含有する２００μｍのシリカゲルでコーティングされたＢａｋｅｒの柔軟性のある支持プレート上でＴＬＣによって監視された。分取ＴＬＣは、蛍光（ＵＶ２５４）指示薬を含有する１０００または２０００μｍのシリカゲル層でコーティングされた２０ｃｍ×２０ｃｍのＡｎａｌｔｅｃｈ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ上で行われた。溶出混合物は、ｖ：ｖとして報告される。スポットの可視化は、紫外線光を用いて達成された。
【０３８６】
フラッシュクロマトグラフィーは、適切な大きさのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄまたは標準的な順相シリカまたは逆相Ｃ−１８カラムを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦ２００上で行われた。粗化合物は、シリカゲル、７０〜２３０メッシュ４０Å（順相用）またはＣｅｌｉｔｅ  ５０３（逆相用）上に吸着させ、固体カートリッジに装填した。溶出混合物は、ｖ：ｖとして報告される。
２．４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の調製
【化１４２】
0006401169.tif 000268
【０３８７】
ｐＴｓＯＨ（３０．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（比率：１：１；体積：５ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（比率：１：１；体積：５ｍｌ）の混合物中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（３００ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍｌ）中に注いだ。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１漸増）によって精製し、淡白色油として表題化合物を得た（３９７ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ、収率９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆１０．４Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
３．Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１４３】
0006401169.tif 000269
【０３８８】
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、その後、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０oＣで３６時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％）によって精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
４．Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１４４】
0006401169.tif 000270
【０３８９】
トルエン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の混合物中に５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（２００ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を溶解し、その後、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％）によって粗物質を精製し、固体として表題化合物を得た（７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ：２９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
５．２，５−ジクロロ−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の調製
【化１４５】
0006401169.tif 000271
【０３９０】
２，４，５−トリクロロピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（１００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、（３−ニトロフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５．７２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびパラジウム酢酸塩（２．４４８ｍｇ、１０．９０μｍｏｌ）をトルエン（比率：９．０００、体積：９ｍｌ）およびメタノール（比率：１．０００、体積：１．０００ｍｌ）中に溶解し、次いで、炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％）によって精製した。所望の生成物は、非常に低い収率で形成された。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ：２６９．９５［Ｍ＋Ｈ］+。
６．６−クロロ−４−（３−ニトロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の調製
【化１４６】
0006401169.tif 000272
【０３９１】
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、（３−ニトロフェニル）ボロン酸（６１．１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびパラジウム酢酸塩（１．６４４ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）をトルエンおよび１Ｍの炭酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。その後、室温まで冷却し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％）によって精製し、表題化合物を得た（６５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．４２−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆１０．４Ｈｚ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
７．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１４７】
0006401169.tif 000273
【０３９２】
Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３２．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４７．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ中に溶解し、Ｐｄ2ｄｂａ3（４．６７ｍｇ、５．１０μｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（４．０１ｍｇ、１０．２０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却に続いて、溶媒を真空中で除去し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ  ４％）によって精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆８．０Ｈｚ）、６．４５−６．３６（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆９．６Ｈｚ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
８．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１４８】
0006401169.tif 000274
【０３９３】
Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノアニリン（３０．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５８．７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ2ｄｂａ3（６．２３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．８７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１２時間かけて加熱した。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆８．０Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０＆１６．８Ｈｚ）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
９．Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１４９】
0006401169.tif 000275
【０３９４】
Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３−モルホリノアニリン（２７．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５４．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ2ｄｂａ3（５．７３ｍｇ、６．２５μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．２４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１２時間かけて加熱した。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、生成物をコンビ（ｃｏｍｂｉ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０＆１６．８Ｈｚ）、５．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
１０．Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５０】
0006401169.tif 000276
【０３９５】
Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（体積：５ｍｌ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５％）によって精製し、固体として表題化合物を得た（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５１．４％）。1Ｈ  ＮＭＲ：（メタノール−ｄ4、４００ＭＨｚ）：δ  ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、６．５１−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆９．２Ｈｚ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
１１．Ｎ−（３−（６−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５１】
0006401169.tif 000277
【０３９６】
Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２９．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５４．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ2ｄｂａ3（５．７３ｍｇ、６．２５μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（７．２４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１２時間かけて加熱した。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、６．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４＆１６．８Ｈｚ）、５．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆１０．４Ｈｚ）、５．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
１２．Ｎ−（３−（６−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５２】
0006401169.tif 000278
【０３９７】
Ｎ−（３−（６−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（体積：５ｍｌ）中２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５％）によって精製し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆８．０Ｈｚ）、６．５２−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆９．６Ｈｚ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
１３．Ｎ−（３−（３−クロロ−６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５３】
0006401169.tif 000279
【０３９８】
Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（３０．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣をエチル酢酸塩で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ３％）によって精製し、固体として表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８＆９．２Ｈｚ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
１４．Ｎ−（３−（３−クロロ−６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５４】
0006401169.tif 000280
【０３９９】
Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（３０．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、残渣をエチル酢酸塩で抽出した。有機層を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ３％）によって精製し、固体としてＮ−（３−（３−クロロ−６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５２−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆９．２Ｈｚ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
１５．２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）の調製
【化１５５】
0006401169.tif 000281
【０４００】
水素化ナトリウム（３０．６ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（２００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。室温で１時間の撹拌後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．２２６ｍｌ、１．２７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、シロップとして表題化合物を得た（２１０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率６０．８％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、０．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。質量：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
１６．Ｎ−（３−（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５６】
0006401169.tif 000282
【０４０１】
２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（１５．００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．４１２ｍｇ、１．５７１μｍｏｌ）およびパラジウム酢酸塩（０．３５３ｍｇ、１．５７１μｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、次いで、１Ｍの水性炭酸ナトリウム（２０．８２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１５０℃まで２時間かけてマイクロ波照射を用いて加熱した。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、冷却に続いて、反応混合物をエチル酢酸塩（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％）によって精製し、シロップとして表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２＆１６．８Ｈｚ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、０．０４（ｓ、９Ｈ）。質量：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
１７．Ｎ−（３−（２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５７】
0006401169.tif 000283
【０４０２】
Ｎ−（３−（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎ）−４−イル）フェニル）アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、３−モルホリノアニリン（２４．９３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４８．３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（３．２４ｍｇ、５．５９μｍｏｌ）およびＰｄ2ｄｂａ3（２．５６ｍｇ、２．８０μｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１６０℃まで１〜２時間かけてマイクロ波照射を用いて加熱した。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、冷却に続いて、反応混合物をエチル酢酸塩（５０ｍＬ）で抽出し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４３．０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４＆１６．８Ｈｚ）、５．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、０．０４１（ｓ、９Ｈ）。
１８．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５８】
0006401169.tif 000284
【０４０３】
１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（５．８５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を一部ずつＤＣＭ（５ｍｌ）中Ｎ−（３−（２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ２％）によって精製し、固体として表題化合物を得た（５ｍｇ、７．８５μｍｏｌ、収率１７．９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２＆８．４Ｈｚ）、７．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６＆２．８Ｈｚ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆１０．０Ｈｚ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。質量：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］+。
１９．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１５９】
0006401169.tif 000285
【０４０４】
３Ｍの塩化水素（６．０３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）中Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。還流温度で１２時間、室温での撹拌後、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体として生成物Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（４ｍｇ、８．３４μｍｏｌ、収率２５．２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆８．８Ｈｚ）、６．５１−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）。質量：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
２０．Ｎ−（３−（６−（（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１６０】
0006401169.tif 000286
【０４０５】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１５３ｍｌ、２．００１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（３−アクリルアミドフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩（約８〜１６時間）撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５％）によって精製し、固体として生成物Ｎ−（３−（６−（（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６＆８．４Ｈｚ）、６．５１−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８＆９．６Ｈｚ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−質量：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
２１．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１６１】
0006401169.tif 000287
【０４０６】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２１５ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−（３−アクリルアミドフェニル）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５％）によって精製し、固体として生成物Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５０−６．３６（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆９．６Ｈｚ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−質量：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
２２．Ｎ−（３−（２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化１６２】
0006401169.tif 000288
【０４０７】
３Ｍの塩化水素（９．５９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）中Ｎ−（３−（２−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。還流温度で２時間の撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体として表題化合物を得た。（収率：３０％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：９．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（１、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ、７．６Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．４８−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４＆９．２Ｈｚ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）。質量：４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
２３．例示的な化合物の特徴付け
【０４０８】
本明細書で上に記載されるものと同一または類似の方法で置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体を合成し、表Ｉにおいて以下に示す。必須の出発物質は、市販されていたか、文献に記載されていたか、または有機合成の技術分野の専門家によって容易に合成された。
【表１−１】
0006401169.tif 000289
【表１−２】
0006401169.tif 000290
２４．細胞培養
【０４０９】
すべての細胞株は、３７℃および５％  ＣＯ2で、１０％ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中に培養された。さらなる補充物質を、以下の表に示す。ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）であり、ＤＳＭＺは、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ；Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。これらの研究において一般的に使用される細胞株を、以下の表ＩＩに示す。
【表２】
0006401169.tif 000291
２５．ＢＴＫキナーゼアッセイ：ＡＤＰ生成アッセイ
【０４１０】
化合物の阻害活性についての第１のアッセイは、本明細書に記載されるＡＤＰ生成アッセイであった。試験化合物は、キナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度まで希釈し、（Ｈｉｓ）6タグ付きの組み換え完全長ヒトＢＴＫキナーゼ（８１．３ｋＤａ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）とともに短時間インキュベートした。記載されるアッセイは、無地の白色壁プレートを用いた標準的な３８４ウェル形式で使用された体積に基づいている。その後、反応は、ＡＴＰおよびミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を添加することによって開始された。アッセイ反応混合物（５ｍＬ体積）の組成は、５％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ、６０ｎＭ  ＢＴＫ、１．６μＭ  ＡＴＰ、および２０μＭ  ＭＢＰの基質であった。室温で６０分間インキュベートした後、５ｍＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）をそれぞれのウェルに添加し、さらに４０分間インキュベートした。試薬はキナーゼ反応を停止し、消費されていないＡＴＰを枯渇させた。次いで、キナーゼ検出試薬（１０ｍＬ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をそれぞれのウェルに添加した。キナーゼ検出試薬は、ＡＤＰをＡＴＰに変換する試薬を含み、ＡＴＰを検出するためにルシフェラーゼおよびルシフェリンを提供する。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で測定された。それぞれの反応からの発光量は、ＢＴＫキナーゼ活性と直接相関する。阻害の割合およびＩＣ50値は、薬物処理されたウェル中の酵素活性を適切な対照と比較することによって計算された。
２６．ＢＴＫキナーゼアッセイ：時間分解ＦＲＥＴアッセイ
【０４１１】
化合物の活性は、規定通りに、本明細書に記載される第２のアッセイを用いて確認された。第２のアッセイは、時間分解ＦＲＥＴキナーゼアッセイであった。試験化合物は、キナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度まで希釈し、ＢＴＫキナーゼ（上述の通りに；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに短時間インキュベートする。反応は、ＡＴＰおよび酵素基質ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ  ＵＳ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を添加することによって開始される。反応物（１０μｌ）の組成物は、１％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ、１０ｎＭ  ＢＴＫ、６０μＭ  ＡＴＰ、および１μＭ  基質であった。室温で６０分間インキュベートした後、酵素反応は、ユーロピウム標識（Ｅｕ3+−クリプテート）抗ホスホチロシン抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）も含有する、ＥＤＴＡ含有緩衝液によって停止する。ユーロピウム標識抗体は、基質がリン酸化されるとき、ストレプトアビジン複合体を通じてビオチン化したＴＫ基質に結合する、ストレプトアビジン−ＸＬ６６５を用いて、時間分解ＦＲＥＴシグナルを発生する。室温で１時間インキュベートした後、蛍光が、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー上で、３２０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの二重発光で測定された。シグナルは、ＴＲ−ＦＲＥＴ比（６６５：６１５）において表される。
２７．細胞生存性アッセイ
【０４１２】
細胞を、上述の通りに成長させ、このアッセイのために、細胞は新たに採取され、次いで、標準的な無地白色壁の３８４ウェルプレート中で、１ウェル当たり１０００個の細胞の密度で、（上述の通りに）４５ｍＬの適切な培地中に播種した。細胞は、３７℃および５％  ＣＯ2で、一晩のインキュベーションによって付着させた。試験化合物を、使用した細胞に対して適切な培地（３％  ＤＭＳＯを含有）中で１０倍濃度まで希釈し、５ｍＬのこれらの希釈液は、細胞を含有する適切なウェルであった。試験化合物は、一般的には、三重で試験を行った（すなわち、所与の濃度の化合物を三重のウェル中でアッセイした）。薬物処理された細胞および適切な対照を含有するプレートを、９６時間インキュベートした。インキュベーション終了時、４０ｍＬのＡＴＰ−ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）試薬をそれぞれにウェルに添加し、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー上で測定した。このアッセイを使用して得られる代表的な細胞生存性データを、化合物３および９に関して図９に示す。
２８．ＩＣ50計算
【０４１３】
ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いて決定される。データは、薬物のそれぞれの濃度に対する阻害の割合として、ソフトウェアにＸＹプロットとして入力した。薬物の濃度値は、対数変換され、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「Ｓ字状用量反応（可変勾配）」オプションを用いて、非線形回帰が実行され、データをモデル化し、ＩＣ50値を計算した。報告されたＩＣ50値は、５０％の阻害に達した時点の薬物の濃度である。
２９．Ｂｔｋアッセイにおける置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体の活性
【０４１４】
本明細書で以下に記載のＢＴＫアッセイ、すなわち、ＡＤＰ生成アッセイおよび／または時間分解ＦＲＥＴアッセイのいずれかにおいて活性（ＩＣ50）を決定し、そのデータを表ＩＩＩに示す。化合物番号は、表Ｉにおいて使用される化合物番号と対応する。以下の表において、「ＡＤＰアッセイ」は、キナーゼによるＡＴＰの使用から生じるＡＤＰの産生を測定するアッセイを指し、「ＨＴＲＦアッセイ」は、実施例において記載される時間分解されたＦＲＥＴキナーゼアッセイを指す。所与の列における複数の値は、所与の化合物に対する２つ以上のアッセイの結果を示す。表ＩＩＩにおけるＡＤＰアッセイのＩＣ50値を決定するために使用される代表的なデータの種類が、化合物３、４、および５に関して図８に示される。
【表３】
0006401169.tif 000292
*「不検出」は、示されるアッセイにおいてパラメータを決定したことを示す。
３０．Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドのＡＤＭＥ特性
【０４１５】
代表的な開示される化合物である、表Ｉの化合物３に対応する化合物３（Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）のいくつかのＡＤＭＥ特性を決定した。チトクロムＰ４５０酵素の薬物阻害は、臨床における薬物−薬物相互作用問題の共通原因である。一般的にスクリーニングされるチトクロムＰ４５０、具体的には、１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４イソ型に対するアッセイにおいて、化合物を試験した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ４５０  ＢＡＣＵＬＯＳＯＭＥＳ（登録商標）試薬およびＶｉｖｉｄ（登録商標）ＣＹＰ４５０  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ基質を使用して、試験化合物の１０ポイント滴定を用いて、２連でＩＣ50決定を行った。試験化合物の阻害パーセント対濃度を示すデータを図３に示す。ＩＣ５０値を計算し、表ＩＶに要約する。データは、代表的な化合物である化合物３が、ＢＯＭＣＣ基質を用いたイソ型３Ａ４試験を除いて、試験されたすべてのチトクロムＰ４５０酵素に関してマイクロモルＩＣ50を有したことを示す。
【表４】
0006401169.tif 000293
【０４１６】
細胞膜透過性は、重要な薬物特性である。典型的には、薬物候補は、Ｃａｃｏ−２細胞膜貫通透過性アッセイにおける試験である。化合物３を双方向透過性アッセイにおいて試験し、その結果を表Ｖに示す。データは、良好な細胞膜透過性を有する代表的な化合物と一致し、排出比率は細胞から薬物の能動的排出と一致する。研究は、当該技術分野で既知の標準技術を使用して行われた。
【表５】
0006401169.tif 000294
【０４１７】
また、代表的な化合物である化合物３を血漿安定性アッセイにおいても評価した。簡潔に述べると、化合物は、３種の哺乳類種（ヒト、ラット、およびマウス）からの血漿中１μＭの濃度で存在した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して、示される時点における無処置薬物（すなわち、修飾されていない薬物）の濃度を決定した。その結果を表ＶＩに示す。データは、試験条件下における良好な薬物安定性と一致する。
【表６】
0006401169.tif 000295
*試験化合物の残存パーセントを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって内部標準に対する試験化合物のピーク面積比に基づいて計算した。
**半減期（ｔ1/2）を、ｔ1/2＝０．６９３／ｋ（式中、ｋは、インキュベーション時間に対する残存する自然対数パーセントのプロットの勾配に基づく排出速度定数である）に基づいて計算した。最大インキュベーション時間において残存パーセントが５０％以上であった場合、半減期は最長インキュベーション時間「よりも大きい」として表される。
【０４１８】
また、マイクロソーム調製を用いてインキュベートされる場合、化合物３の安定性に関してもデータが得られた。細胞マイクロソームにおいて少なくとも部分的に薬物代謝が生じることがあり、このため、アッセイは代謝修飾に対する薬物の安定性を評価する。化合物３の濃度は、アッセイ系において１μＭであり、示されるマイクロソームは、１ミリリットル当たり０．５ｍｇの総タンパク質で存在した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して、示される時点における無処置薬物の濃度を決定した。陽性対照、テストステロンを使用して、本研究において使用されたマイクロソームの酵素活性を評価した。対照アッセイは、本研究で使用されたマイクロソームが代謝活性であったことを示すテストステロンの急速消失を示した。その結果を表ＶＩＩに示す。
【表７】
0006401169.tif 000296
*試験化合物の残存パーセントを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって内部標準に対する試験化合物のピーク面積比に基づいて計算した。
**半減期（ｔ1/2）を、ｔ1/2＝０．６９３／ｋ（式中、ｋは、インキュベーション時間に対する残存する自然対数パーセントのプロットの勾配に基づく排出速度定数である）に基づいて計算した。最短インキュベーション時間におおて残存パーセントが５０％以下であった場合、半減期は最短インキュベーション時間「よりも小さい」として表される。計算が行われた際、計算された半減期は、丸括弧内に示される。
***固有クリアランス（ＣＬinit）を、ＣＬinit＝ｋ／Ｐ（式中、ｋは排出速度定数であり、Ｐはインキュベーション混合物中のタンパク質濃度である）に基づいて計算した。
【０４１９】
インビボでの薬物代謝は、細胞物質と共有結合性付加物を形成する反応性中間体をもたらし得る。反応性代謝物のそのような共有結合は、重度の薬物有害反応に関与する可能性がある。しかしながら、共有結合アッセイは低処理量および高額であり、ヒト肝臓マイクロソームにおける薬物グルタチオン複合体の捕捉を測定する定性捕捉アッセイは、共有結合反応に関与する薬物候補の傾向に関する情報を提供することができる。グルタチオン（ＧＳＨ）捕捉アッセイを代表的な開示される化合物である、化合物３に対して行い、その結果を表ＶＩＩＩに示す。結果は、０時点での無処置の化合物３のピーク面積と比較したピーク面積のパーセントとして表されるＧＳＨ複合体化（はっきりと異なるＧＳＨ複合体を示すＧＳＨ−１、ＧＳＨ−２、ＧＳＨ−３、およびＧＳＨ−４と標識される）の相対的な定量化を示す。１ミリリットル当たり１ｍｇの総ヒト肝臓マイクロソームタンパク質を用いてアッセイを行った。
【表８】
0006401169.tif 000297
＊保持時間（分）は、丸括弧内に表される。
３１．Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドに対するキナーゼ活性スクリーン
【０４２０】
代表的な開示される化合物である、表Ｉの化合物３に対応する化合物３（Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）のキナーゼ選択性を複数のキナーゼアッセイにおいて評価した。広範囲のスクリーンを、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｐａｎｅｌを使用して、４５１種のキナーゼに対して行った。結果は、Ｓ−Ｓｃｏｒｅ（３５）＝０．０３を用いて１４の相互作用をマッピングすることができた。相互作用は、図４（パネルＡおよびＢ）において強調され、図面中の黒い円で示される。
【０４２１】
さらに、６つの特定のキナーゼアッセイにおいて化合物ＩＣ50を決定した。化合物がアッセイされたキナーゼは、次の通りである：ＢＭＸ／ＥＴＫ、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４、ＪＡＫ３、およびＴＥＣ。１μＭのＡＴＰの存在下でアッセイを行い、１０μＭから始まる３倍段階希釈を用いて２連の１０用量形式で行った。計算されたＩＣ50を表ＩＸに示し、これらのアッセイからの代表的な用量応答曲線を図５に示す（パネルＡ：ＢＭＸ／ＥＴＫキナーゼアッセイ、パネルＢ：ＢＴＫキナーゼアッセイ、パネルＣ：ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）キナーゼアッセイ、パネルＤ：ＥＲＢＢ４／ＨＥＲ４キナーゼアッセイ、パネルＥ：ＪＡＫ３キナーゼアッセイ、およびパネルＦ：ＴＥＣキナーゼアッセイ）。図中のデータは、個々のアッセイ２重アッセイがデータと合う線を生じることを示し、１００％活性は試験化合物の存在下における活性である。各キナーゼアッセイを陽性対照としてスタウロスポリンを用いて行い、それらもまた、２０μＭから始まる３倍段階希釈を用いて２連の１０用量形式でアッセイした。データは、化合物がＴｅｃファミリーのキナーゼ（Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｂｍｘ／Ｅｔｋ）、ならびにＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ４に対して良好な活性を有したことを示す。これらの後の２つのキナーゼは、開示される化合物のマイケル受容体との反応に適している位置でシステイン残基を有することが知られている。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、データは、開示される化合物が活性部位に好適に位置するシステイン残基を有するタンパク質キナーゼに対して活性を有することを示す。
【表９】
0006401169.tif 000298
３２．Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドのＨＥＲＧ活性
【０４２２】
代表的な開示される化合物である、化合物３（Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）の活性をＨＥＲＧチャネルアッセイにおいて評価した。簡潔に述べると、過剰発現したＨＥＲＧチャネルを有する膜調製物を用いて、５３０ｎｍの励起および５８０ｎｍの発光でＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）ｈＥＲＧ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙを使用して化合物を評価した。アッセイ陽性対照として既知のＨＥＲＧチャネル阻害剤であるＥ−４０３１（Ｎ−［４−［［１−［２−（６−メチル−２−ピリジニル）エチル］−４−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミドジヒドロクロリド）を使用して、化合物を２連の１０ポイント用量応答曲線において試験した。データを図６に示し、図は、化合物に対する平均阻害を示す。化合物は、１０，０００ｎＭ超でＩＣ50値を有する条件下（斜面勾配０．９７、Ｒ2値＝０．６３８１）で、本質的にＨＥＲＧチャネルの阻害がないことを示した。
３３．Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの薬物動態特性
【０４２３】
代表的な開示される化合物である、表Ｉの化合物３に対応する化合物３（Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）の薬物動態挙動をマウスにおいて評価した。本明細書で使用されるとき、「試験化合物」とは、化合物３を指す。１投薬群当たり３匹の動物を使用して本研究を行った。次のように動物に投薬した：ａ）群１に静脈内投与によって５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した、ｂ）群２に塩基形態の試験化合物を用いて強制経口投与によって１０ｍｇ／ｋｇで投薬した、およびｃ）群３にＨＣｌ塩の試験化合物を用いて強制経口投与によって１０ｍｇ／ｋｇで投薬した。次の時点で採取された試料に関して試験化合物の血漿濃度を決定した：０．０８、０．２５、０．５０、１、２、４、８、および２４時間。静脈内経路および経口投薬に関する各時点における平均血漿濃度を図７に示す。個々の値は、平均の２５％以内であった。データを使用して、表Ｘに示される標準薬物動態パラメータを計算した。
【表１０】
0006401169.tif 000299
*ＡＵＣ0-t（時間・ｎｇ／ｍＬ）＝１２３３、**「ｎ．ａ．」は、該当しないデータを示す。
【０４２４】
代表的な開示される化合物である、表Ｉの化合物３に対応する化合物３（Ｎ−（３−（６−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）の薬物動態挙動もまた、ラットにおいて評価した。以下に示されるように、各群において３匹の雄のスプラーグドーリーラットを使用して、研究を行った：
【表１１】
0006401169.tif 000300
*単位：ｍｇ／ｋｇ
**単位：ｍＬ／ｋｇ
***単位：ｍｇ／ｍＬ
【０４２５】
溶液製剤を次のように調製した：（Ａ）静脈内経路（「ｉ．ｖ．」）：３の秤量分量（１０．４５ｍｇ）を
１０ｍＬの透明ガラスバイアル瓶に移す。ここに０．２３１ｍＬのエタノール（４．５％）を添加した、ボルテックス混合および超音波処理した。ここに１．０２８ｍＬのプロピレングリコール（２０％）を添加し、ボルテックス混合および超音波処理した。１．５４３ｍＬのＰＥＧ４００（３０％）を添加し、ボルテックス混合および超音波処理した。最後に、２．３４０ｍＬの水（４５．５％）を徐々に添加し、ボルテックス混合および超音波処理し、２ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作製した。シリンジフィルター（０．２２μｍ）を使用して最終溶液を濾過した。および（Ｂ）ＳＣ−１３４４の秤量分量（２７．４３ｍｇ）を
１０ｍＬの透明ガラスバイアル瓶に移す。ここに０．３０４ｍＬのエタノール（４．５％）を添加し、ボルテックス混合および超音波処理した。ここに１．３５０ｍＬのプロピレングリコール（２０％）を添加し、ボルテックス混合および超音波処理した。２．０２４ｍＬのＰＥＧ４００（３０％）を添加し、ボルテックス混合および超音波処理した。最後に、３．０７０ｍＬの水（４５．５％）を徐々に添加し、ボルテックス混合および超音波処理し、４ｍｇ／ｍＬ濃度の溶液を作製した。シリンジフィルター（０．２２μｍ）を使用して最終溶液を濾過した。
【０４２６】
ラットの血漿試料中の３の定量化のための目的に適ったＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、生物分析を行った。本方法に対する較正曲線（ＣＣ）を、ダブルブランクおよびゼロ標準試料とともに９つの非ゼロ較正標準で構成した。研究試料を２組の品質対照試料とともに分析した（６つのＱＣ試料；低、中、および高ＱＣ試料の３通り）。簡潔に述べると、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法は、次のパラメータを使用した：ａ）勾配移動相（ポンプＡ：水中０．１％ギ酸、ポンプＢ：１００％メタノール）、ｂ）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８、５０Ｘ４．６ｍｍ、３．５μ（水）カラム、ｃ）注入量１０μＬ、ｄ）流速１．００ｍＬ／分、ｅ）実行時間３．５０分、ｆ）試料冷却温度１０℃、およびｇ）カラムオーブン温度４０℃。試料較正曲線は、０．２μｇ／ｍＬの内部標準物質（テルミサルタン）で１．０２〜１０２３ｎｇ／ｍＬであった。簡潔に述べると、生化学的試料を次のように調製した：５０μＬの試料を１５０μＬの内部標準物質と混合し、次いで、混合物を５分間８００ｒｐｍでボルテックス混合し、４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１５０μＬの試料上清を別々の管に移し、７５μＬのメタノール：水（１：１）で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入した。
【０４２７】
Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェア（６．３版）の非区画分析ツールを使用して、血漿薬物動態パラメータを計算し、各郡における個々の動物から決定した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-tおよびＡＵＣinf）、消失半減期（Ｔ1/2）、クリアランス（ＣＬ）、分布量（Ｖss）、ならびに平均滞留時間（ＭＲＴ）を静脈内群から計算した。ピーク血漿濃度（Ｃmax）、ピーク血漿濃度に達するまでの時間（Ｔmax）、ＡＵＣ0-tおよびＡＵＣinf、ならびに絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）を経口群から計算した。
【０４２８】
平均血漿濃度−時間プロファイルを図１０および１１に示す、すなわち、個々の値の平均濃度値を示される時点において本研究群の各ラットから得た。図１０は、単回用量の静脈内投与（５ｍｇ／ｋｇ）後の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。図１１は、単回用量の強制経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ）による経口投与後の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。
【０４２９】
ラットへのＳＣ−１３４４（５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内溶液投与後、平均ＡＵＣ0-tおよびＴ1/2は、それぞれ、１０６３ｎｇ・ｈ／ｍＬおよび２．７１時間であった。ＳＣ−１３４４は、ラットにおける肝血流量より少々高いクリアランス（ＣＬ）７９．７ｍＬ／分／ｋｇを示した。ＳＣ−１３４４の平均の推定定常状態分布量（Ｖss）は、体重に正規化された体内総水分（すなわち、０．７Ｌ／ｋｇ）よりもおよそ１１倍高い７．９１Ｌ／ｋｇであった（表５）。
【０４３０】
ＳＣ−１３４４（２０ｍｇ／ｋｇ）溶液の経口投与後、平均Ｃmaxは２３．１ｎｇ／ｍＬであることが分かり、平均ＡＵＣ0-tは１０４ｎｇ．ｈ／ｍＬであることが分かった。絶対経口バイオアベイラビリティは、２．４４％であることが分かった（以下表ＸＩＩ）。
【表１２−１】
0006401169.tif 000301
a逆外挿濃度、bＡＵＣ0-tおよび正常用量をバイオアベイラビリティ（Ｆ％）計算に使用した、cＴmaxに関して中央値および範囲を報告した、d１匹の動物データ、ＮＡ：該当せず。
【表１２−２】
0006401169.tif 000302
３４．予期されるインビボの抗腫瘍効果
【０４３１】
開示される化合物のインビボ効果の以下の実施例が、予測される。一般に、ＢＴＫキナーゼ阻害剤を含むＢｃｒ経路を阻害する薬剤は、癌の前臨床モデルにおいて有効性を示す。前述の実施例において記載される化合物のインビボ効果は、腫瘍異種移植片モデル等の当業者に既知である様々な癌の動物モデルにおいて示されると予想される。これらのモデルは、典型的に、ラット、ほとんどの場合、マウスにおいて行われるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。本明細書に開示される化合物、生成物、および組成物は、マウス腫瘍異種移植片モデル等の当業者に既知である様々な癌の動物モデルにおいてインビボ効果を示されると予想される。
【０４３２】
化合物のインビボ効果は、マウス腫瘍異種移植片研究において評価され得、ある可能性がある研究プロトコルを、本明細書に記載する。簡潔に述べると、細胞（１００ｍＬの培養培地中の２〜５×１０6）を、無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウス（５〜６週齢、１８〜２２ｇ）の右脇腹に皮下移植した。本発明の試験化合物のために、腫瘍異種移植片研究に使用される一般的な細胞株は、ＢｘＰＣ−３であろう。これらの研究のためのその他の好適な細胞株は、ＧＲＡＮＴＡ−５１９、ＯＰＭ−２、およびラモス（ＲＡ−１）細胞である。本明細書に記載されるように、このプロトコルのために採取する前に、細胞を培養する。
【０４３３】
移植後、腫瘍を、動物が処理群（例えば、ビヒクル、陽性対照、および試験化合物の様々な用量レベル）に無作為化される前に、１００ｍｍ3まで成長させ、１群当たりの動物数は、一般に、８〜１２匹である。研究の１日目は、動物が第１の投与を受容する日に対応する。試験化合物の有効性は、研究の目的に応じて様々な長さの研究において決定され得る。一般的な研究期間は、１４、２１、および２８日間である。投与頻度（例えば、動物が、毎日、１日おきに、２日おきに、またはその他の頻度で、試験化合物を用いて投与されるかにかかわらず）は、試験化合物の毒性および効力に応じてそれぞれの研究に対して決定される。一般的な研究設計は、週末において回復させる、試験化合物を用いて、毎日（月〜金曜日）投与することを含み得る。研究を通じて、腫瘍体積および体重は、週に２回測定される。研究の終了時に、動物は、殺処分し、腫瘍を採取し、さらなる分析のために冷凍する。
【０４３４】
あるいは、マウス骨髄腫モデル骨髄腫が使用され得る。５Ｔ３３多発性骨髄腫は、Ｃ５７ＢＬ／ＫａＬｗＲｉｊマウスにおいて自然に生じる一連の移植可能なマウス骨髄腫のうちの１つである。簡潔に述べると、５Ｔ３３マウス骨髄腫細胞は培養され、次いで、哺乳類Ｂｔｋを過剰発現する発現ベクターまたはＢｔｋの発現構築物を有さない対照ベクターでトランスフェクトされ得る。骨髄腫の阻害における開示される化合物の有効性は、Ｃ５７ＢＬ／ＫａＬｗＲｉｊの尾静脈中への５ｘ１０5５Ｔ３３細胞（１００μＬ  ＰＢＳ）の注射後に評価され得る。典型的には、各治療群は１０匹のマウスで構成され、研究群には次を含む：ａ）対照ベクターでトランスフェクトされた５Ｔ３３細胞を注射された動物における薬物治療、ｂ）Ｂｔｋを過剰発現する発現構築物でトランスフェクトされた５Ｔ３３細胞を注射された動物における薬物治療、ｃ）対照ベクターでトランスフェクトされた５Ｔ３３細胞を注射された動物におけるビヒクル治療、ならびにｄ）Ｂｔｋを過剰発現する発現構築物でトランスフェクトされた５Ｔ３３細胞を注射された動物におけるビヒクル治療。薬物の種々のレベルは試験され得、投与経路は、各送達経路に対する好適なビヒクルの可用性および特定の化合物可溶性に応じて、経口送達、腹腔内注射、または静脈内注射のいずれかであり得る。実験は、薬物治療されたマウスが４週間続く血清ヒト免疫グロブリンレベルに基づいて完全寛解に達した場合、または対照マウスが高腫瘍負荷によって発病した場合に終了する。またこのモデルを使用して、別の抗骨髄腫薬剤、例えば、ボルテズミブ（ｂｏｒｔｅｚｍｉｂ）と組み合わせて使用される開示される化合物の治療効果を評価することもできる。各研究群の動物は、腫瘍負荷および骨損傷に関して評価される。
【０４３５】
例えば、式：
【化１６３】
0006401169.tif 000303
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１６４】
0006401169.tif 000304
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１６５】
0006401169.tif 000305
、
0006401169.tif 000306
、および
0006401169.tif 000307
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体が、癌の動物モデルにおける抗腫瘍活性および／または増加した生存といったそのようなインビボ効果を示すことが予期される。
３５．予測的な薬学的組成物の実施例
【０４３６】
これらの実施例の全体を通して使用されるとき、「活性成分」は、１つ以上の開示される化合物または開示される作製方法の生成物を指す。例えば、活性成分は、式：
【化１６６】
0006401169.tif 000308
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、式中、Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択さ��る０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ3が、式：
【化１６７】
0006401169.tif 000309
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１６８】
0006401169.tif 000310
、
0006401169.tif 000311
、および
0006401169.tif 000312
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を含むことが理解される。
【０４３７】
本発明の製剤に関する典型的な実施例のレシピを、以下に記載する。本発明に従って所望の投薬量における開示される化合物を用いる充填ゼラチンカプセル剤、液体乳濁液／懸濁液、軟膏、坐剤、または咀嚼錠形態等の種々の他の剤形が本明細書に適用され得る。好適な剤形を調製するための種々の従来の技術が、本明細書ならびに標準的な参考テキスト、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  ａｎｄ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）において開示されるもの等の予測的な薬学的組成物を調製するために使用され得る。
【０４３８】
この参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
ａ．経口投与用の薬学的組成物
【０４３９】
錠剤は、次のように調製され得る。
0006401169.tif 000313
【０４４０】
あるいは、約１００ｍｇの開示の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（例えば、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙから）、および２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、１錠剤当たりに使用する。活性成分、ラクトース、およびデンプンの混合物を、水におけるＰＶＰの５％溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。乾燥後、顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと、５分間混合する。この混合物を、通常の錠剤プレス（例えば、錠剤の形状：直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ）を使用して成形する。適用される成形力は、典型的に、約１５ｋＮである。
【０４４１】
あるいは、開示される化合物は、経口用途に製剤化された懸濁液において投与され得る。例えば、約１００〜５０００ｍｇの所望の開示される化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのキサンタンゴム、および９９ｇの水を、攪拌により組み合わせる。約１０〜５００ｍｇの所望の開示される化合物の単回用量が、１０ｍｌの経口懸濁液により提供され得る。
【０４４２】
これらの実施例では、活性成分は、同量の本発明に従う化合物のいずれかと、具体的には、同量の例示した化合物のいずれかにより置き替えられ得る。一部の状況では、錠剤に代えて、カプセル剤、例えば、充填ゼラチンカプセル剤の使用が望ましい場合がある。錠剤またはカプセル剤の選択は、使用される具体的な開示される化合物の物理化学的な特徴に、ある程度左右されるだろう。
【０４４３】
経口調製物を作製するための代替となる有用な担体の例は、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等である。これらの代替となる担体は、所望の溶解性、吸収性、および製造特性に必要であれば、上記所定のものと置換され得る。
【０４４４】
ヒトへの使用に関する薬学的組成物の使用に関する、１錠剤当たりの開示される化合物の量は、好適な動物モデル、例えば、ラットおよび少なくとも１つの非げっ歯類種において取得された毒性学データおよび薬物動態データから決定され、ヒトの臨床試験データに基づいて調節される。例えば、開示される化合物は、錠剤の投与単位当たり、約１０〜１０００ｍｇのレベルで存在するのが適切であり得る。
ｂ．注射用途における薬学的組成物
【０４４５】
非経口組成物は、次のように調製され得る。
0006401169.tif 000314
＊活性成分の量および活性成分の形態、例えば、活性成分の特定の塩型との関連で、生理学的ｐＨを維持するのに必要であれば、量は調節される。
【０４４６】
あるいは、静脈内注射の薬学的組成物は、任意に、最大約１５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および任意に、最大１５％のエチルアルコール、および任意に、最大２当量のクエン酸または塩酸等の薬学的に好適な酸が使用される、生理食塩水中に約１００〜５０００ｍｇの開示される化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００、および２５０ｇの水を含む組成物で使用され得る。このような注射可能組成物の調製は、次のようにして達成され得る：本開示される化合物およびポリエチレングリコール４００を、攪拌しながら水に溶解させる。この溶液を、無菌濾過し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下において、加熱滅菌した注入ボトルに充填する。この注入ボトルを、ゴム栓で密封する。
【０４４７】
さらなる実施例では、静脈内注射用の薬学的組成物は、約１０〜５００ｍｇの開示される化合物、標準的な生理食塩水溶液、任意に最大１５重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、および任意に、最大１５重量％のエチルアルコール、および任意に、最大２当量のクエン酸または塩酸等の薬学的に好適な酸を含む組成物で使用され得る。調製は、次のようにして達成され得る：所望の開示される化合物を、攪拌しながら、生理食塩水溶液に溶解させる。任意に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エチルアルコール、または酸を添加する。この溶液を、無菌濾過し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下において、加熱滅菌した注入ボトルに充填する。この注入ボトルを、ゴム栓で密封する。
【０４４８】
この実施例では、活性成分は、同量の本発明に従う化合物のいずれかと、具体的には、同量の例示した化合物のいずれかにより置き替えられ得る。
【０４４９】
ヒトへの使用に関する薬学的組成物の使用に関する、１アンプル当たりの開示される化合物の量は、好適な動物モデル、例えば、ラットおよび少なくとも１つの非げっ歯類種において取得された毒性学データおよび薬物動態データから決定され、ヒトの臨床試験データに基づいて調節される。例えば、開示される化合物は、錠剤の投与単位当たり、約１０〜１０００ｍｇのレベルで存在するのが適切であり得る。
【０４５０】
非経口の調製物に適した担体は、例えば、溶解剤またはｐＨ調節剤としての役割を果たす、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等と使用され得る、水、生理食塩水溶液等である。非経口の調製物は、投与単位当たりに、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの開示される化合物を含有する。
【０４５１】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が行われ得ることは、当業者に明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示される本発明の実践から、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は、例示としてのみ考慮され、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式：
【化１】
0006401169.tif 000315
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、
Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、
各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、
Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、
Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、
Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、
Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、
各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ3が、式：
【化２】
0006401169.tif 000316
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、
各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化３】
0006401169.tif 000317
、
0006401169.tif 000318
、および
0006401169.tif 000319
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、
Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、
ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体。
〔２〕Ｒ1が、ハロゲンであり、Ｒ2が、水素である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｒ1およびＲ2が、共有結合され、中間炭素、および２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたピラゾリルを含む、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素およびハロゲンから選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕前記化合物が、式：
【化４】
0006401169.tif 000320
によって表される構造を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔６〕前記化合物が、式：
【化５】
0006401169.tif 000321
によって表される構造を有し、式中、Ｒ40が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ41が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔７〕前記化合物が、式：
【化６】
0006401169.tif 000322
によって表される構造を有し、式中、Ｒ41が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔８〕治療有効量の、前記〔１〕〜〔７〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
〔９〕哺乳動物における無制御な細胞増殖の障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの、式：
【化７】
0006401169.tif 000323
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、
Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、
各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、
Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、
Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、
Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、
Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、
各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ3が、式：
【化８】
0006401169.tif 000324
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、
各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化９】
0006401169.tif 000325
、
0006401169.tif 000326
、および
0006401169.tif 000327
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、
Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、
ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、方法。
〔１０〕無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む、前記〔９〕に記載の方法。
〔１１〕前記哺乳動物が、前記投与するステップの前に、無制御な細胞増殖の障害の治療を必要とすると診断されている、前記〔９〕に記載の方法。
〔１２〕無制御な細胞増殖の前記障害が、タンパク質キナーゼ機能不全に関連付けられ、前記タンパク質キナーゼが、チロシンタンパク質キナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーである、前記〔９〕に記載の方法。
〔１３〕前記タンパク質キナーゼが、チロシン−タンパク質キナーゼＢＴＫである、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕無制御な細胞増殖の前記障害が、癌である、前記〔９〕に記載の方法。
〔１５〕前記癌が、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞型非ホジキンリンパ腫、および大型Ｂ細胞型リンパ腫から選択される、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕哺乳動物における炎症性障害の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの、式：
【化１０】
0006401169.tif 000328
によって表される構造を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ8aＲ8b、−ＮＨＲ10、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10、および−ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8aおよびＲ8bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、
Ｒ9が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ1から選択され、
各Ａｒ1が、存在する場合、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ21から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ21が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ10が、Ａｒ2および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ2から選択され、
Ａｒ2が、存在する場合、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびにＣｙ1から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルであり、
Ｃｙ1が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ11aＲ11b、および−ＳＯ2Ｒ12から選択されるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が、任意に共有結合され、中間炭素、および０〜２個のヘテロ原子と一緒になり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換された３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを含み、
Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、およびＡｒ1から選択され、
Ｒ12が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＡｒ3から選択され、
各Ａｒ3が、存在する場合、独立して、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、ならびに−ＳＯ2Ｒ22から独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたフェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ22が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ3が、式：
【化１１】
0006401169.tif 000329
によって表される構造を有する基であり、式中、Ｒ30が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ31aおよびＲ31bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、および−ＳＯ2Ｒ15から選択され、
各Ｒ15が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ32aおよびＲ32bのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、−ＳＯ2Ｒ16、ならびに式：
【化１２】
0006401169.tif 000330
、
0006401169.tif 000331
、および
0006401169.tif 000332
によって表される構造を有する基から選択され、式中、各Ｒ16が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
ｚが、１、２、および３から選択される整数であり、
Ｒ90の各出現が、存在する場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ33が、−Ｃｙ2、−Ｏ−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2、および−ＮＲ50−（ＣＲ51aＲ51b）m−Ｃｙ2から選択され、
ｍが、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ50が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ51aおよびＲ51bの各出現が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｃｙ2が、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０、１、２、または３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６モノハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択され、
Ｒ5が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ6が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体を投与するステップを含む、方法。
〔１７〕炎症性障害の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕前記哺乳動物が、前記投与するステップの前に、炎症性障害の治療を必要とすると診断されている、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１９〕前記炎症性障害が、関節炎疾患である、前記〔１６〕に記載の方法。
〔２０〕前記関節炎疾患が、炎症性関節炎、変形性関節炎、リンパ球非依存性関節炎、リウマチ様関節炎から選択される、前記〔１９〕に記載の方法。
【図１】
0006401169.tif 000337
【図２】
0006401169.tif 000338
【図３】
0006401169.tif 000339
【図４−１】
0006401169.tif 000340
【図４−２】
0006401169.tif 000341
【図５−１】
0006401169.tif 000342
【図５−２】
0006401169.tif 000343
【図５−３】
0006401169.tif 000344
【図６】
0006401169.tif 000345
【図７】
0006401169.tif 000346
【図８】
0006401169.tif 000347
【図９】
0006401169.tif 000348
【図１０】
0006401169.tif 000349
【図１１】
0006401169.tif 000350