(57)【要約】  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその塩の固体形態が開示される。【選択図】図１
2010540665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸又はその塩である、結晶化合物。
【請求項２】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩である、結晶化合物。
【請求項３】
無水物である、請求項２に記載の結晶化合物。
【請求項４】
約２４１℃の融点を有する、請求項３に記載の結晶化合物。
【請求項５】
約３．５度、７．０度、８．６度、１０．９度、１３．５度、１４．０度、１５．１度、１７．３度及び／又は２０．５度（２θ）の１つ又は複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載の結晶化合物。
【請求項６】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
水和物である、請求項２に記載の結晶化合物。
【請求項８】
一水和物である、請求項７に記載の結晶化合物。
【請求項９】
約２２１℃の融点を有する、請求項８に記載の結晶化合物。
【請求項１０】
約３．６度、８．２度、８．７度、１３．１度、１４．５度、１７．５度、１８．０度、１９．９度及び／又は２１．４度（２θ）の１つ又は複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
図２に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
図３に示すラマンスペクトルと実質的に同じラマンスペクトルを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
二水和物である、請求項７に記載の結晶化合物。
【請求項１４】
約２３８℃の融点を有する、請求項１３に記載の結晶化合物。
【請求項１５】
約８．６度、９．０度、１７．２度、１７．８度、１８．６度、２１．６度、２５．２度及び／又は２６．９度（２θ）の１つ又は複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の結晶化合物。
【請求項１６】
図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートマレイン酸塩である、結晶化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の結晶化合物を含む、薬学的剤形。
【請求項１９】
前記結晶化合物が（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩である、請求項１８に記載の薬学的剤形。
【請求項２０】
前記結晶化合物が（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートマレイン酸塩である、請求項１８に記載の薬学的剤形。
【請求項２１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶塩を調製する方法であって、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及び薬学的に許容される酸を含む溶液を加熱して（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の塩を提供すること、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶塩を提供するのに十分な条件下で前記溶液中の前記塩の溶解度を低減すること、及び
前記結晶塩を単離すること、
を含む、方法。
【請求項２２】
前記溶液がＴＨＦ及び水を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬学的に許容される酸がｐ−トルエンスルホン酸又はマレイン酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記塩の溶解度を、貧溶媒を添加し、前記溶液を冷却することにより低減する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記貧溶媒がアセトニトリルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を調製する方法であって、
水、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物を含む溶液を加熱すること、
貧溶媒を前記溶液に添加して混合物を提供すること、
前記混合物を冷却すること、並びに
結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸トシル酸塩を、前記混合物から単離すること、
を含む、方法。
【請求項２７】
前記貧溶媒がアセトニトリルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸又はその塩の治療的有効量又は予防的有効量をこのような治療、予防又は管理が必要な患者に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記疾患又は障害がカルチノイド症候群である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患又は障害が胃腸の疾患又は障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患又は障害が過敏性腸症候群である、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその塩の固体形態に関する。
【０００２】
本願は、２００７年１０月８日に出願された米国仮出願第６０／９７８，３０３号明細書（この全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．  発明の背景
同じ化合物の種々の固体形態は、実質的に異なる特性を有し得る。例えば、或る薬の無定形形態は、その結晶形態（複数可）と異なる溶解特性、及び異なるバイオアベイラビリティパターン、すなわち最適な効果を達成するための薬の投与方法に影響を及ぼし得る特性を示すことがある。薬の無定形形態及び結晶形態はまた、異なる取扱特性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これらは全て、剤形（dosage forms）の製造に影響を及ぼし得る。結果として、薬の複数の形態の利用が様々な理由から望まれている。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新たな薬剤物質を含有する製品を認可するのに先立って、新たな薬剤物質の全ての固体形態の特定を要求する可能性がある（非特許文献１）。
【０００４】
化合物は、１つ又は複数の結晶形態で存在し得るが、それらの形態の存在及び特性を確実に予測することはできない。加えて、化合物の考え得る全ての多形形態の調製に関する標準的な手法は存在しない。そして、１つの多形が特定された後であっても、他の形態の存在及び特性は、さらなる実験によってしか決定することができない（上記）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
３．  発明の概要
本発明は、部分的には、トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその薬学的に許容される塩の固体形態を対象とする。特定の固体形態は、結晶である。
【０００７】
本発明の一実施の形態は、本明細書に記載の固体形態を含む薬学的組成物を包含する。
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様を、添付した図面を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】無水（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸トシル酸塩（tosylate）の結晶性の固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。株式会社リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（銅Ｋα照射）を使用して回折図（diffractogram）を得た。
【図２】（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル− ４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸トシル酸塩一水和物の結晶性の固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。BrukerのＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計（銅Ｋα照射）を使用して回折図を得た。
【図３】（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸トシル酸塩一水和物の結晶性の固体形態のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。BrukerのＲＦＳ１００分光計（１０６４ｎｍ励起）を使用してスペクトルを得た。
【図４】（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸トシル酸塩二水和物の結晶性の固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。株式会社リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（銅Ｋα照射）を使用して回折図を得た。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
５．  発明の詳細な説明
本発明は、部分的には、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその薬学的に許容される塩の固体（例えば結晶）形態を対象とする。この化合物は、トリプトファンヒドロキシラーゼの阻害剤である。動物に投与すると、この化合物は末梢セロトニンレベルを減少させ、広範な疾患及び障害を治療するために使用され得る。２００６年１２月１２日に出願された米国特許出願第１１／６３８，６７７号明細書及び２００７年６月２６に出願された米国特許出願第６０／９４６，２４６号明細書を参照されたい。
【００１０】
本発明は、また、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の固体形態を含む剤形と、それらを使用する方法とを対象とする。
５．１．  定義
特に明示のない限り、「末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害」及び「末梢セロトニンにより媒介される疾患及び障害」という語句は、１つ又は複数の症状を有する疾患及び／又は障害であって、その重症度が末梢セロトニンレベルにより影響される、疾患及び／又は障害を意味する。
【００１１】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患又は障害を既に患ったことのある患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害を患っている患者が寛解を保つ時間を長くすることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
【００１２】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる作用を意図する。すなわち、本用語は予防法を包含する。
【００１３】
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独で又は他の薬剤と併用して、疾患又は病態の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法全体を改善する、又は別の予防剤の予防有効性を高める量を包含し得る。
【００１４】
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独で又は他の療法と併用して、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療有効性を高める量を包含し得る。
【００１５】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる作用を意図し、これにより疾患若しくは障害の重症度、又は１つ若しくは複数のその症状が軽減されるか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延又は減速する。
【００１６】
特に明示のない限り、「挙げられる（複数）（include）」という用語は、「挙げられる（include）が、限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（単数）（includes）」という用語は、「挙げられる（includes）が、限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等」という用語は、「等（限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００１７】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００１８】
満たされていない原子価を有する図中に示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測されることにも留意すべきである。加えて、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合（例えば、芳香族）の両方を包含する。１つ又は複数のキラル中心を有する化合物を表すが、（例えば、太線又は破線で）立体化学を示さない構造は、純粋な立体異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。同様に、１つ又は複数のキラル中心を有するが、これらの中心の立体化学を特定しない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びその混合物を包含する。
５．２．  固体形態
本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸：
【００１９】
【化１】
2010540665.tif 000003
【００２０】
及びその塩の固体形態を対象とする。特定の塩は、結晶性である。特定の塩としては、トシル酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の一実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（propanoate）トシル酸塩の無水の及び水和した結晶形態を包含する。
【００２２】
この化合物の特定の形態は、ＤＳＣにより決定される約２４１℃の融点（開始温度）を有する、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩無水物（anhydrate）である。これに関して「約（about）」という用語は、±５．０℃を意味する。この形態は、約３．５度、７．０度、８．６度、１０．９度、１３．５度、１４．０度、１５．１度、１７．３度及び／又は２０．５度（２θ）の１つ又は複数のピークを含有するＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。これに関して「約」という用語は、±０．３度を意味する。当業者には十分に明らかなように、結晶物質のＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対強度は、試料の調製方法とデータの収集方法とに応じて変動し得る。この点を考慮に入れて、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１に示す。
【００２３】
この化合物の別の形態は、ＤＳＣにより決定される約２２１℃の融点（約２２７℃で最大値を有する吸熱ピークの開始温度）を有する、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩一水和物である。これに関して「約」という用語は、±５．０℃を意味する。この形態は、約３．６度、８．２度、８．７度、１３．１度、１４．５度、１７．５度、１８．０度、１９．９度及び／又は２１．４度（２θ）の１つ又は複数のピークを含有するＸＲＰＤパターンを提供する。これに関して「約」という用語は、±０．３度を意味する。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を、図２に示す。図３は、この形態のラマンスペクトルの一例を示す。
【００２４】
この化合物の別の形態は、ＤＳＣにより決定される約２３８℃の融点（約２４２℃で最大値を有する吸熱ピークの開始温度）を有する、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩二水和物である。これに関して「約」という用語は、±５．０℃を意味する。この形態は、約８．６度、９．０度、１７．２度、１７．８度、１８．６度、２１．６度、２５．２度及び／又は２６．９度（２θ）の１つ又は複数のピークを含有するＸＲＰＤパターンを提供する。これに関して「約」という用語は、±０．３度を意味する。この形態のＸＲＰＤパターンの一例を、図４に示す。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートマレイン酸塩の無水の及び水和した形態を包含する。
【００２６】
本発明は、無定形形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定のこのような固体は、結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸又はその薬学的な（pharmaceutically）塩を、少なくとも約５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％又は９９重量％の量で含む。
【００２７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の結晶塩は、該化合物及び薬学的に許容される酸を含む溶液を加熱すること、得られた塩の溶解度を低減すること、及び得られる塩を単離することにより、調製することができる。一実施形態では、溶液はＴＨＦ／水の溶液である。特定の一方法では、ＴＨＦ／水の溶液を約４０℃〜６０℃に加熱する。その後、高温の溶液に貧溶媒（anti-solvent）（例えばアセトニトリル）を添加した後で、該溶液を冷却することにより、塩の結晶化が達成される。
５．３．  治療方法
本発明は、トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）を阻害する方法であって、ＴＰＨを本発明の化合物（すなわち、本明細書中に開示される化合物）と接触させることを含む、方法を包含する。特定の方法では、ＴＰＨはＴＰＨ１アイソフォームである。別の方法では、ＴＰＨはＴＰＨ２アイソフォームである。特定の方法では、阻害はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害である。別の方法では、阻害はｉｎ  ｖｉｖｏでの阻害である。
【００２８】
本発明は、末梢セロトニンにより媒介される様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者においてＴＰＨ１活性を阻害することを含む、方法を包含する。
【００２９】
特定の疾患及び障害としては、カルチノイド症候群、並びに胃腸の疾患及び障害が挙げられる。特定の疾患及び障害の例としては、腹痛（例えば、甲状腺髄様癌に関連する）、不安神経症、カルチノイド症候群、セリアック病、便秘（例えば、医原性因を有する便秘及び特発性便秘）、クローン病、うつ病、糖尿病、下痢（例えば、胆汁酸下痢、エンテロトキシン誘導性分泌性下痢、医原性因を有する下痢、特発性下痢（例えば、特発性分泌性下痢）、及び旅行者下痢）、嘔吐、機能性腹痛、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、ラクトース不耐症、Ｉ型及びＩＩ型のＭＥＮ、オギルビー症候群、膵性コレラ症候群、膵機能不全、褐色細胞腫（pheochromacytoma）、強皮症、身体化障害、及びゾリンジャー−エリソン症候群が挙げられる。
【００３０】
本発明の特定の方法では、中枢神経系（ＣＮＳ）セロトニンレベルの変化と関連した副作用を回避しながら、疾患又は障害の治療、管理及び／又は予防が達成される。このような副作用の例としては、激越（agitation）、不安障害、うつ病及び睡眠障害（例えば不眠症及び睡眠異常（disturbance））が挙げられる。
５．４．  薬学的組成物
本発明は、本発明の固体形態を含む薬学的組成物及び剤形を包含する。本発明の薬学的組成物及び剤形は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤（excipients）を必要に応じて含有し得る。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口、局所、粘膜（例えば鼻、肺、舌下、膣、頬側若しくは直腸）、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内若しくは動脈内）又は経皮投与に好適な単回単位（single unit）剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液、又は油中水型液体乳濁液）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば結晶性又は無定形の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本製剤は、投与様式に適合する必要がある。例えば、経口投与には、胃腸管内での分解から活性成分を保護するための腸溶コーティングが必要であり得る。別の例としては、活性成分は、分解酵素から活性成分を保護し、循環系における輸送を容易にし、及び／又は細胞膜を介する細胞内部位への送達を達成するために、リポソーム製剤で投与され得る。
【００３２】
本発明の剤形の組成、形状及び種類は、典型的にはその用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量含有し得る。本発明により包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法が、当業者には容易に明らかであろう。例えば「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第１８版、Mack Publishing、Easton PA（１９９０）を参照されたい。
【実施例】
【００３３】
６．  実施例
６．１．  （Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製
【００３４】
【化２】
2010540665.tif 000004
【００３５】
この化合物を、文献（Ohkuma, et al. J. Am. Chem. Soc., 120:13529-13530 （1998））の手法に基づき調製した。１Ｌ容高圧容器に、４−ブロモ−トリフルオロアセトフェノン（１、Wilmington PharmaTech、Delaware、１００．０ｇ、３９５ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２−メチル−２−プロパノール中の１Ｍ溶液、５．０ｍｌ、１０．０ミリモル、０.０２５当量）及び触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＩＡＰＥＮ］（Johnson Matthey、New Jersey、２００ｍｇ、０．１６ミリモル、０.０４モル％）を投入した。混合物を無水２−プロパノール（１７５ｍｌ）中に溶解し、３回の真空−融解サイクルにより容器全体をアルゴンでパージした。その後反応混合物を、３回の真空−融解サイクルにより水素でパージした。反応を、６０ｐｓｉの水素雰囲気下で実施した。２４時間撹拌し水素消費がなくなった後、ＧＣ−ＭＳ分析（出発時のケトンの消失）により反応を完了したとみなした。反応容器の内容物を、ＭｅＯＨでリンス（３×２０ｍｌ）して丸底フラスコに移し、蒸留による溶媒の消失がなくなるまで減圧下で濃縮した。得られた橙褐色の油を、その後ヘプタン（１０００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）、塩水（brine）（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層に、Ｄａｒｃｏ（登録商標）活性炭（２０ｇ）及びＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（２０ｇ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。高温で混合物を濾過し、淡黄色の溶液を得た。濾過物（filtrate）を、蒸留される溶媒がなくなるまで減圧下で加熱（約５０℃〜６０℃）して濃縮した。得られた黄色の油を、６０℃の温かいヘプタン（３５０ｍｌ）中に溶解し、冷却しながら撹拌した。温度が室温まで下がるにつれて、白色の固体が沈殿し始めた。４時間の撹拌後、固体を濾過し、乾燥させ、表題の生成物（６３．５ｇ、６３％、９９％超ｅｅ）を白色の粉末として得た。ｍ．ｐ．：５６．７℃。［α］＝−３０．１（ｃ１．０９、エタノール）。ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ＭＨ＋＝２５５．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３３．２、１３２．２、１２９．５、１２５．７、１２４．３（ｑ，Ｊ＝２８２Ｈｚ）、７２．６（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７８．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
６．２．  （Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製
上記の実施例と同様の手法を用いて、触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＩＡＰＥＮ］（Johnson Matthey、New Jersey）を使用して表題の化合物を調製した。
６．３．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エタノールの調製
【００３６】
【化３】
2010540665.tif 000005
【００３７】
同様に、触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＩＡＰＥＮ］を使用して２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エタノンに水素付加し、表題の化合物を得た。ｍ．ｐ．：４４．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｄｑ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
６．４．  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エタノールの調製
同様に、触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＩＡＰＥＮ］を使用して表題の化合物を調製した。
６．５．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノールの調製
【００３８】
【化４】
2010540665.tif 000006
【００３９】
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２、６９ｇ、０．２７モル、９９％超ｅｅ）、３−メトキシフェニルボロン酸（Matrix、５１ｇ、０．３４モル、純度９７％）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．９５ｇ、０．５モル％）の、撹拌したエタノール溶液（５６０ｍｌ）に、炭酸カリウム（１１２ｇ、０．８１モル）の水溶液（１４０ｍｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を７５℃で１時間加熱し、ＧＣ−ＭＳ又はＴＬＣにより完了したとみなした。反応混合物を４０℃に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、メタノール（３×１００ｍｌ）で洗浄した。濾過物を１００ｍｌの水で希釈し、濃縮した。得られたシロップを、７００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）及び塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、活性炭（１４ｇ）及びＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（１４ｇ）と、６０℃で１時間加熱した。高温でこの混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、その後濃縮してシロップとした。このシロップを直ぐに１％酢酸エチル／ヘプタン（７００ｍｌ）に溶解し、４時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、乾燥させ、表題の化合物を白色の結晶固体（３、６８ｇ、収率８９％、９９％超ｅｅ）として得た。
【００４０】
代替的な結晶化方法では、粗生成物のシロップ／固体（１０ｇ）を、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍｌ）で希釈した。溶液を、約７０ｍｌまで減圧下で濃縮した。この混合物を室温で終夜撹拌し、得られたスラリーを濾過し、乾燥させ、表題の化合物（３、８．８ｇ）を白色の結晶固体として得た。ｍ．ｐ．：１０７．６℃。［α］＝−３１．８５（ｃ１．０６７、エタノール）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝２８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６０．３、１４２．６、１４２．２、１３３．５、１３０．３、１２８．３、１２７．８、１２４．８（ｑ，Ｊ＝２８２Ｈｚ）、１２０．１、１１３．４、１１３．３、７３．０（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ）、５５．７。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７８．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。残留パラジウム：１１ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｏ２：Ｃ、６３．８３；Ｈ、４．６４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６３．７８；Ｈ、４．６０。
６．６．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノールの調製
メカニカルスターラー、温度調節器と結合した熱電対、及び窒素管（line）を有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、化合物２（１．００ｋｇ、１倍重量、３．９２モル）及びエタノール（４．５Ｌ、４．５倍容量）を投入した。混合物を窒素で１０分間スパージし、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１２．６ｇ、０．０１２６倍重量、Strem）を添加した。追加の窒素でのスパージの後、Ｋ２ＣＯ３（１．６３ｋｇ、３当量）の水（２倍容量）溶液を添加した。混合物を、窒素下で７５℃まで加熱し、その後、約２０％の３−メトキシフェニルボロン酸（７１５ｇ、４．７０モル、１．２当量、Usun）のエタノール（４．５倍容量）溶液を、蠕動ポンプにより添加した。２０分後に、インプロセス制御（ＩＰＣ）試料を採取し、それによりボロン酸が消費されていることが示された。全てのボロン酸を添加し終えるまで、このプロセスを繰り返した。さらに２０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。熱のスイッチを切り、６９℃で、水（３．６倍容量）を添加した。その後反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｃｅｌｐｕｒｅ  Ｐ３００、０．１５倍重量、Sigma）のパッドを通して５０℃で濾過し、濾過ケーキ（filter cake）をメタノール（２×２．５倍容量）で洗浄した。濾過物を、減圧下４０℃〜４５℃で５倍容量まで濃縮した。その後スラリーを分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（１０倍容量）を添加した。その後混合物を、水酸化ナトリウムの５０％溶液（０．６倍容量）で洗浄した。撹拌後、層を分離し、ＭＴＢＥ（１．５倍容量）で水相を抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水（１倍容量）でその後２０％塩化ナトリウム水溶液（１倍容量）で洗浄し、１１．９倍容量の有機生成物溶液を得た。溶液を反応器に移し、ＭＴＢＥ（１倍容量）中のＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（０．３倍重量）のスラリーで処理し、５０℃まで加熱した。９０分後、混合物を、Ｃｅｌｐｕｒｅ  Ｐ３００（０．１５倍重量）のパッドを通して濾過し、ＭＴＢＥ（２×３倍容量）で洗浄した。
【００４１】
濾過物（１４．８倍容量）を反応器に移し、真空下４５℃で蒸留し、ＭＴＢＥを除去した。濾過物を２．５時間かけて６．７倍容量まで低減し、その後ヘプタン（３．１５倍容量）を添加した。溶液を５０℃で１時間かけて６．７倍容量までさらに蒸留し、その後追加のヘプタン（３．１５倍容量）を添加した。溶液を５５℃で１．５時間かけて６．７倍容量まで濃縮し、その後ヘプタン（３．１５倍容量）を添加した。沈殿が直ぐに観察され、真空下６０℃で蒸留を継続した。２．５時間後、蒸留を停止し（残り７倍容量）、熱のスイッチを切り、終夜周囲温度までバッチを冷却した。バッチを２４℃で濾過し、ヘプタン（１．５倍容量）で洗浄した。固体を週末の間中真空下室温で乾燥させ、７９９．７ｇの３を白色の固体として得た［収率７２％、９９％超（ＡＵＣ）］。
６．７．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノールの調製
【００４２】
【化５】
2010540665.tif 000007
【００４３】
上記の手法と同様に、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２）及び３−フルオロフェニルボロン酸から表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
６．８．  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチルの調製
【００４４】
【化６】
2010540665.tif 000008
【００４５】
この化合物を、文献（Shieh, et al. J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381）の手法に基づき調製した。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４、Bachem、California、１００ｇ、０．３４モル）及びＮ−メチルモルホリン（５１ｇ、１．５当量）のジクロロメタン溶液（１０００ｍｌ）に、−５℃〜−１５℃で２時間かけて、トリフリック・アンハイドライド（triflic anhydride）（１００ｇ、１．０５当量）を添加した。得られた赤色の溶液を、１０分間−１０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質の完全な消失が示された。反応を、１０％クエン酸（５００ｍｌ）で停止した。有機層を、１０％クエン酸（５００ｍｌ）で、その後水（５００ｍｌ）で洗浄した。得られた淡いピンク色の溶液を、減圧下で２００ｍｌまで濃縮した。これをアセトニトリル（６００ｍｌ）で希釈し、さらに濃縮し２００ｇの溶液とした。この溶液を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。試料をストリッピングにより乾燥させて低融点の淡黄色の固体を得て、収率を９８％と評価した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２８．０、ＭＮＨ４＋＝４４５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ１＝５．７Ｈｚ，Ｊ２＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１５５．４、１４９．０、１３７．４、１３１．５、１２１．７、１１９．１（ｑ，Ｊ＝３２１Ｈｚ）、８０．５４、５４．６２、５２．７、３８．３、２８．６。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−７３．４。
６．９．  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（borolan）−２−イル）フェニル）プロパン酸の調製
【００４６】
【化７】
2010540665.tif 000009
【００４７】
このエステル化合物６を、文献（Firooznia, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 213-216）の手法に基づき調製した。ビス（ピナコラト）ジボロン（９０ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（６３ｇ、２当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３ｇ、２．５モル％）及び酢酸パラジウム（０．７２ｇ、１モル％）を、アセトニトリル（９５０ｍｌ）中で混合し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。上記のトリフラート（triflate）（５）溶液（１９０ｇ、０．３２モル）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却した。ＨＰＬＣにより、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を、炭酸水素カリウム水溶液（４７５ｍｌの水中５７ｇ）で停止し、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。２０μのセルロースのパッドを通して混合物を濾過し、パラジウム黒を除去した。有機層の試料を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（グラジエント：酢酸エチル／ヘキサン  １：１０→１：４）により精製し、エステル化合物６を透明な油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０６．２、ＭＮＨ４＋＝４２３．２、Ｍ２Ｈ＋＝８１１．５、Ｍ２ＮＨ４＋＝４２８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【００４８】
上記の６の有機層を、室温で３０分間、水酸化リチウム水溶液（５００ｍｌの水中２３ｇ）で撹拌した。得られたスラリーのｐＨを、６Ｎ塩酸で約１０に調整し、濾過した。ケーキを水（２００ｍｌ）で洗浄した。減圧下でアセトニトリルを濾過物から除去し、水性のスラリーを得た（９５０ｍｌ、追加の水を蒸留時に添加した）。２０μｍのセルロースのパッドを通してスラリーを濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。濾過物をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で洗浄し、７００ｍｌのＭＴＢＥで再希釈した（rediluted）。混合物を、６Ｎ塩酸でｐＨ約４．５に酸性化した。有機層を、水（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、褐色の油として表題の生成物（７）を得た（２０６ｇ、ＮＭＲにより評価した純度に基づき収率９５％）。粗生成物は、次の工程で直接使用することができる。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３９２．２、ＭＮＨ４＋＝４０９．２、Ｍ２Ｈ＋＝７８３．４、Ｍ２ＮＨ４＋＝８００．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７５．８、１５５．７、１３９．７、１３５．４、１２９．２、８４．２、８０．５、５４．５、３８．３、２８．７、２５．２。
【００４９】
化合物７も、結晶化により単離した。例えば、上記の７のＭＴＢＥ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で約１．０倍容量まで濃縮した。ヘプタン（２．５倍容量）を添加し、真空下で約１．５倍容量まで濃縮した。ヘプタン（４．２倍容量）を３６℃〜４２℃でゆっくりと添加し、その後ゆっくりと５℃〜１０℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空下２０℃〜３０℃で乾燥させ、生成物７を収率約７６％で得た。
６．１０．  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸の代替的結晶化
メカニカルスターラー、温度プローブを有するゴムセプタム、及びガスバブラーを備えた１Ｌ容ジャケット付き三口丸底フラスコに、５０．８８ｇの７を含有するエタノール溶液１００ｍｌを投入した。溶液を窒素下で撹拌しておき、エタノール３５ｍｌで、その後２−プロパノール５０ｍｌで希釈し、約６０℃まで加熱した。その後、２５０ｍｌの水を添加して曇点（cloudy point）に達せしめ、混濁液を約６０℃で７５分間保持し、その後約１．５時間かけて約１０℃まで冷却した。４５分後、混合物は二相であり、追加の２−プロパノール３０ｍｌで希釈した。混合物を窒素下１０℃で終夜撹拌し、得られた白色の微細懸濁物を濾過した。回収した固体を９：１の水：２−プロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空中約５０℃〜６０℃で乾燥させ、３９．８８ｇの７を粉を吹いた（chalky）白色の粉末として得た（回収率７８％）。濾過物中の固体を濾過し、乾燥させ、淡黄色の顆粒状の固体４．５１ｇを得た。ＨＰＬＣにより、この物質は大部分がボロン酸であることが示唆された。
６．１１．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
【００５０】
【化８】
2010540665.tif 000010
【００５１】
上記の粗化合物７（０．３２モル）をエタノール（８００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を減圧下で約７００ｍｌまで濃縮し、エタノール（１３００ｍｌ）で希釈した。この溶液に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７４ｇ、１．４当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２．３ｇ、１モル％）及び炭酸水素カリウム水溶液（９７ｇ、３当量、水３８０ｍｌ）を添加した。この混合物を７５℃〜８０℃で２時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析により、出発物質の完全な消費が示された。減圧下でエタノールを濾過物から除去し、水性スラリー（６００ｍｌ、蒸留時に追加の水を添加した）を得た。スラリーを濾過し２００ｍｌの水で洗浄した。ケーキを真空下５０℃で乾燥させ、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを黄褐色の固体（３０ｇ、元の投入量の４１％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．８、１６０．９、１０７．５。濾過物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄し、３：１のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（６００ｍｌ）で希釈した。混合物を酸性化しｐＨを約３．５とした。有機層を塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粗生成物８を赤色の油（１８０ｇ）として得た。この油をＴＨＦ（３００ｍｌ）中に再溶解し、清澄濾過し（polish-filtered）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過物をイソプロパノール（４００ｍｌ）で希釈し、混合物を大気圧で（atmospherically）約３００ｍｌまで蒸留した。さらにイソプロパノール（４００ｍｌ）を添加し、体積が約５００ｍｌに達するまで蒸留を継続した。その後混合物を１時間かけて４５℃まで冷却し２時間保持した後、１時間かけて室温まで冷却した。さらに１時間後、スラリーを濾過し、イソプロパノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させ、生成物８を淡いピンク色の固体（４６．２ｇ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４）からの収率３７％）として得た。純度：９３．４％（ＨＰＬＣによる）。キラル純度：９９％超ｅｅ。トリメチルシリルジアゾメタンを使用して調製した、対応するメチルエステル誘導体について、キラル分析を行った。分析的に純粋な試料をカラムクロマトグラフィ（グラジエント：メタノール／ジクロロメタン  １：２０→１：１０）により得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ＭＨ＋＝３９３．１、ＭＨ＋＋アセトニトリル＝４３４．１、Ｍ２Ｈ＋＝７８５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．４、１６５．８、１６３．５、１６１．０、１５５．４、１４１．４、１３４．０、１２９．４、１２６．８、１０４．４、７８．０、５４．８、３６．２、２８．１。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４：Ｃ、５５．０３；Ｈ、５．３９；Ｎ、１４．２６。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、５４．７���；Ｈ、５．６５；Ｎ、１４．０９。
【００５２】
化合物８の標準溶液に対する上記の母液のＨＰＬＣ分析により、さらに３８ｇの生成物８（Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４）からの収率３０％）が示された。また、母液のさらなる濃縮により生成物８を部分的に回収し、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４）からの総収率を６０％とした。
６．１２．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
メカニカルスターラー、温度調節器と結合した熱電対、及び窒素管を有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、化合物７（８５０ｇ、１倍重量、２．１７モル）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７１２．３ｇ、２当量、Usun）及びエタノール（１３．６Ｌ、１６倍容量）を投入した。スラリーを窒素で１０分間スパージし、その後（Ｐｈ３）２ＰｄＣｌ２（１８．３ｇ、０．０２１倍重量、Strem）を添加し、窒素スパージを１０分間継続した。その後炭酸水素カリウム（７８３ｇ、３．６当量）の水（３．２Ｌ、３．７倍容量）溶液を反応器に投入すると、ガス発生が観察された。混合物を計１１．５時間７５℃まで加熱し、その後４５℃まで終夜冷却した。７５℃で９．５時間後のＨＰＬＣ分析により、残存する７は約３．０％である（変換による）ことが示された。反応物を４５℃まで冷却し終夜撹拌すると、ＨＰＬＣ分析により残存する７は１．０％未満であることが示された。
【００５３】
その後バッチを減圧下４５℃で１５時間の期間にわたり蒸留し、４Ｌ〜５Ｌの黄色のスラリーを得た。バッチをその後終夜冷却した。水を添加し（３倍容量）、４５℃まで加熱した後、蒸留物が回収されなくなるまで蒸留を１時間継続した。真空を解除し、水（３倍容量）をバッチに添加した。沈降させた後、バッチを、水（１倍容量）中のセルロース粉末（２０ミクロン、０．２倍重量）のスラリーにより濾過した。水（２倍容量）を、反応器中に残存する固体／スラリーに添加し、これを焼結ガラス漏斗により濾過した。この濾過物をその後さらにセルロースパッドを通して濾過し、１１．２Ｌの生成物溶液（１３．２倍容量）を得た。
【００５４】
その後溶液を、ＥｔＯＡｃ（３．３倍容量）を含有する分液漏斗に移した。撹拌及び分離後、水相を２２Ｌ容反応器に移し、その後ＰＢｕ３（２１２ｍｌ、０．２５倍容量、９７％）のＥｔＯＡｃ溶液（３．５倍容量）を反応器に投入した。溶液を５０℃で２．５時間加熱した。追加のＥｔＯＡｃ（３．３倍容量）を反応器に添加し、内容物を分液漏斗に投入し、２つの相を分離した。水相（４１℃）を分液漏斗に戻し投入し（charged back）、追加のＥｔＯＡｃ（３．３倍容量）で洗浄した。２つの相を分離し、その後水相を２２Ｌ容反応器に投入し、４５℃まで加熱した。ヘプタン（５倍容量）を反応器に添加し、反応器の内容物を分液漏斗に移し、２つの相を分離した。水相（１１．２Ｌ、１３．２倍容量）を２２Ｌ容反応器に投入し、１４倍容量まで水で希釈し、その後、水（１倍容量）中のＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（０．２倍重量）のスラリーを反応器に投入した。混合物を６０℃まで加熱し、６０℃で２時間撹拌した。熱のスイッチを切り、週末の間中バッチを撹拌した。Ｃｅｌｐｕｒｅ  Ｐ３００（０．２倍重量、Sigma）のパッドを通してバッチを濾過し、水（２×１．２倍容量）で洗浄した。
【００５５】
メカニカルスターラー、温度調節器と結合した熱電対、及びｐＨメーターと結合したｐＨプローブを備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、クエン酸（１２７．５ｇ、０．１５倍重量）及び水（２倍容量）を投入した。溶液を４０℃まで加熱し、溶液のｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で４．０に調整した。クエン酸溶液（４０重量％、２Ｌ）を添加漏斗に投入し、反応器と結合した。その後８の塩基性溶液を、蠕動ポンプによりインラインフィルタを通してクエン酸溶液に移し、ｐＨを４０％クエン酸溶液でｐＨ４．０に維持した。添加が完了すると、バッチを６０℃まで加熱し２時間撹拌した。その後バッチを終夜冷却し、固体を２９℃で濾過した。ケーキを水（２×２．５倍容量）で洗浄し、その後４５℃〜５０℃で２４時間乾燥させ、８５．９％（ＡＵＣ）の純度を有する７２０ｇの８を得た（収率８４％）。
６．１３．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の精製
【００５６】
【化９】
2010540665.tif 000011
【００５７】
上で説明したように調製すると、掲題の化合物８は、典型的には約６％の二酸不純物Ａと、約４％のアミノ化生成物Ｂとを含有する。化合物８はその粗形態で使用することができるが、下に説明したアプローチを使用して精製することができる。
【００５８】
方法１．    ２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、粗化合物８（１０．０ｇ、２５．４ミリモル、純度９０％、６％のＡ及び４％のＢを有する）、ｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：１、８０ｍｌ／８０ｍｌ、８×／８×）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．４ｍｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を撹拌し、７８℃で１時間加熱し、その後０℃までゆっくりと冷却し、さらに１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：３）でケーキを洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、所望の８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を淡黄色の固体（８．８ｇ、収率７４％、純度９４％、Ａ３％、Ｂ３％）として得た。
【００５９】
２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（２０．０ｇ、４２．９ミリモル）を、その後Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／トルエン（４００ｍｌ／２００ｍｌ／１６０ｍｌ、２０×／１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、混合物のｐＨが４．０に達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を、室温まで冷却し、有機層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ、５×）で洗浄し、回転蒸発により約１６０ｍｌの全体積まで濃縮した。固体を濾過により回収し、ケーキを２０ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、８を淡黄色の固体（１５．０ｇ、収率８９％、純度９４％、Ａ３％、Ｂ３％）として得た。
【００６０】
方法２．    ２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、粗化合物８（２０．０ｇ、４２．９ミリモル、純度９０％、６％のＡ及び４％のＢを有する）を、その後ＴＨＦ／トルエン（２００ｍｌ／１６０ｍｌ、１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。ＴＨＦを回転蒸発により除去し、約１６０ｍｌの全体積とした。固体を濾過により回収し、ケーキを２０ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、淡黄色の固体（１１．８ｇ、収率７０％、純度９２．８％、Ａ６．０％、Ｂ１．３％）として８を得た。
【００６１】
２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、上記の８（１０．０ｇ、２５．４ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．４ｍｌ、５当量）を、その後ｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：１、８０ｍｌ／８０ｍｌ、８×／８×）を添加した。得られた混合物を１時間加熱して透明に（to clear）（７８℃）し、０℃までゆっくりと冷却し、さらに１時間０℃で撹拌した。固体を濾過により回収し、ケーキを２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：３）で洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を淡黄色の固体（９．７ｇ、収率８２％、純度９６％、Ａ３．３％、Ｂ０．６％）として得た。
【００６２】
２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（２０．０ｇ、４２．９ミリモル）を、その後Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／トルエン（４００ｍｌ／２００ｍｌ／１６０ｍｌ、２０×／１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、混合物のｐＨが４．０に達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ、５×）で洗浄し、回転蒸発により約１６０ｍｌの全体積まで濃縮した。固体を濾過により回収し、ケーキを２０ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、８を淡黄色の固体（１５ｇ、収率８８％、純度９６％、Ａ３．３％、Ｂ０．５％）として得た。
【００６３】
方法３．    ３Ｌ容三口丸底フラスコに、約５０ｇの８（９０％、Ａ６％、Ｂ４％、全て正規化したＡＵＣ）を含有するカリウム塩の水溶液を、その後ＴＨＦ／トルエン（５００ｍｌ／４００ｍｌ、１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、混合物のｐＨが４．０に達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ、５×）で洗浄し、回転蒸発により約４００ｍｌの全体積まで濃縮し、約８×トルエン中の８のスラリーを得た。
【００６４】
３Ｌ容三口丸底フラスコに、スラリー（８×トルエン中、４００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（６７ｍｌ、５．０当量）を、その後ｉ−ＰｒＯＨ（４００ｍｌ、８×）を添加した。得られた混合物を７８℃で１時間加熱し、０℃まで冷却し、０℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ケーキを１００ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：３）で洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を淡黄色の固体（４２．４ｇ、収率７２％、純度９５％、Ａ３．２％、Ｂ１．９％）として得た。
【００６５】
２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（４２．４ｇ、９１．０ミリモル）を、その後Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／トルエン（１０００ｍｌ／５００ｍｌ／４００ｍｌ、２０×／１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、ｐＨが４．０に達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍｌ、５×）で洗浄した。有機溶液を回転蒸発により約４００ｍｌの全体積まで濃縮した。固体を濾過により回収し、ケーキを１００ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、８を淡黄色の固体として得た（３５．４ｇ、収率８９．５％、純度９６％、Ａ２．９％、Ｂ１．６％）。
【００６６】
方法４．    試験管に、８（１９８．６ｍｇ、０．５ミリモル）及びシンコニジン（１６７．１ｍｇ）を、その後アセトニトリル（７．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して透明にし、室温まで冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ケーキを１ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを真空下で一定重量まで乾燥させ、最終生成物を得た（２０８ｍｇ、収率６８％、純度９２％、Ａ４．４％、Ｂ１．４％）。
６．１４．  炭酸カリウムを塩基として使用する、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の調製
メカニカルスターラー、熱調節器を備えた５００ｍｌ容三口丸底フラスコに、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１２．５７ｇ、１．５当量）、ボロナート化合物７（２０．００ｇ、５１．１ミリモル）、炭酸カリウム（２１．１９ｇ、３．０当量）及びエタノール／水（２００ｍｌ、体積で５：１）を投入した。混合物を撹拌し、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３５９ｍｇ、１モル％）を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。その後混合物を減圧下で濃縮してエタノールの大部分を除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で２回抽出し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して水層を酸性化しｐＨを約３とした。混合物を酢酸エチルで２回（それぞれ、２００ｍｌ及び１００ｍｌ）抽出し、組み合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（グラジエント：メタノール／ジクロロメタン  １：２０→１：１０）により精製して、化合物８を淡黄色の固体（１５．９２ｇ、７９％）として得た。
６．１５．  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸のリチウム塩を使用する、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
【００６７】
【化１０】
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【００６８】
化合物７の調製時に、遊離酸の単離は必要に応じて省略することができる。したがって、５．０ｇのＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４、１７ミリモル）から調製した、１００ｍｌの水における化合物７のリチウム塩の水溶液を、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３．３ｇ、１．２当量）、炭酸水素カリウム（５．０ｇ、３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（６０ｍｇ、０．５モル％）及び１００ｍｌエタノールと混合した。得られた混合物を７０℃で５時間加熱した。追加の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．１ｇ、０．４当量）を添加し、７０℃でさらに２時間加熱を継続した。ＨＰＬＣ分析により、約９４％の変換率が示された。冷却及び濾過して、濾過物を、化合物８の標準溶液に対するＨＰＬＣにより分析した。アッセイにより、３．９ｇの化合物８が溶液中に含有されることが示された。（化合物４からの収率５９％）。
６．１６．  炭酸カリウムを塩基として使用して、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を調製するための代替的手法
【００６９】
【化１１】
2010540665.tif 000013
【００７０】
ボロン酸化合物１１（Ryscor Science, Inc., North Carolina、１．０ｇ、４．８ミリモル）及び炭酸カリウム（１．３２ｇ、２当量）を、水性エタノール（エタノール１５ｍｌ及び水８ｍｌ）中で混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５ｇ、１．２当量）を、一度に添加した。室温で３０分かき混ぜた後、ＨＰＬＣ分析により、出発化合物１１の完全な消費が示された。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．１８ｇ、１．５当量）及び触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３４ｍｇ、１モル％）を添加し、得られた混合物を６５℃〜７０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、化合物１２の完全な消費が示された。濃縮及び濾過後、化合物８の標準溶液に対する得られた水溶液のＨＰＬＣ分析により、化合物８が１．２６ｇ（収率６７％）であることが示された。
６．１７．  炭酸カリウム／炭酸水素カリウムを塩基として使用して、（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を調製するための代替的手法
【００７１】
【化１２】
2010540665.tif 000014
【００７２】
ボロン酸化合物１１（１０ｇ、４８ミリモル）及び炭酸水素カリウム（１４．４ｇ、３当量）を、水性エタノール（エタノール２５０ｍｌ及び水５０ｍｌ）中で混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．５ｇ、１．２当量）を、一度に添加した。ＨＰＬＣ分析により、室温での終夜の撹拌後も反応が完了していないことが示された。炭酸カリウム（６．６ｇ、１．０当量）と、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ、０．３当量）を添加した。２．５時間室温でかき混ぜた後、ＨＰＬＣ分析により、出発化合物１１の完全な消費が示された。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１１．８ｇ、１．５当量）及び触媒ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．３４ｇ、１モル％）を添加し、得られた混合物を、７５℃〜８０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、化合物１２の完全な消費が示された。混合物を減圧下で濃縮し、濾過した。濾過物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、３：１のＴＨＦ／ＭＴＢＥ（１２０ｍｌ）で希釈した。この混合物を、６Ｎ塩酸によりｐＨ約２．４まで酸性化した。有機層を、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノール中で沈殿させ、濾過し、真空下５０℃で乾燥させてオフホワイト色の固体として化合物８（９．０ｇ、収率４８％）を得た。純度：９２．９％（ＨＰＬＣ分析による）。母液の濃縮により、追加の２．２ｇのオフホワイト色の粉末を得た（収率１２％）。純度：９３．６％（ＨＰＬＣ分析による）。
６．１８．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
【００７３】
【化１３】
2010540665.tif 000015
【００７４】
メカニカルスターラー、熱調節器を備えた２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、一塩化物８（２０．３９ｇ、５１．９ミリモル）、アルコール３（１７．５８ｇ、１．２当量）、炭酸セシウム（８４．５５、５．０当量）及びジオキサン（２０５ｍｌ）を投入した。混合物を１００℃まで加熱し、１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（８０ｍｌ）で希釈した。２つの相を分離して有機層を回収し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、塩水（５０ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）の混合物で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（グラジエント：メタノール／ジクロロメタン  １：３０→１：２０、０．５％酢酸）により精製して、黄色の固体として化合物９を得た。この固体を、ＥｔＯＨ及びヘプタンから再結晶化し、２１．７８ｇの淡黄色の固体を得た。母液のさらなる結晶化により、２．００ｇの淡黄色の固体（全２３．７８ｇ、収率７２％）を得た。トリメチルシリルジアゾメタンを使用して調製した、対応するメチルエステル誘導体のキラル分析により、検出可能な量のジアステレオマーは示されなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝６３９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．４、１６８．４、１６６．１、１６２．９、１５９．７、１５５．４、１４１．５、１４０．８、１３４．８、１３０．７、１３０．０、１２９．３、１２８．４、１２７．２、１２６．６、１２４．１（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ）、１１９．１、１１３．４、１１２．３、９１．３、７８．０、７１．３（ｑ，Ｊ＝３０Ｈｚ）、５５．１、５４．９、３６．２、２８．１。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ６：Ｃ、６２．０６；Ｈ、５．２１；Ｎ、８．７７。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、６２．２５；Ｈ、５．１０；Ｎ、８．６９。
６．１９．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の調製
【００７５】
【化１４】
2010540665.tif 000016
【００７６】
５００ｍｌ容丸底フラスコに、化合物９（２０．００ｇ、３１．３２ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した。撹拌して固体を溶解し、６Ｎ塩酸（１００ｍｌ）をゆっくりと添加した。その後混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦの大部分を減圧下で除去した。その後得られた水溶液を、メカニカルスターラー、ｐＨメーター、熱調節器及び添加漏斗を備えた５００ｍｌ容三口丸底フラスコに移した。６０℃で、水酸化ナトリウムの５０％水溶液をｐＨ＝４までゆっくりと添加し、その後水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液をｐＨが６．５に達するまで添加した。混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、真空下オーブンで乾燥させ、化合物１０（１６．３０ｇ、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝５３９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１６９．９、１６８．４、１６６．１、１６２．９、１５９．７、１４１．５、１４０．８、１４０．８、１４０．０、１３４．９、１３０．７、１３０．０、１２９．７、１２８．４、１２７．２、１２６．８、１２４．１（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ）、１１９．１、１１３．４、１１２．３、９１．２、７１．４（ｑ，Ｊ＝３０Ｈｚ）、５５．１、５５．０、３６．５。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
６．２０．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸のワンポット調製
【００７７】
【化１５】
2010540665.tif 000017
【００７８】
メカニカルスターラー、熱調節器を備えた２５０ｍｌ容三口丸底フラスコに、化合物３（８．６２ｇ、１．２当量）、化合物８（１０．００ｇ、２５．４６ミリモル）、重硫酸テトラブチルアンモニウム（０．８６ｇ、１０モル％）及び炭酸セシウム（２９．０４ｇ、３．５当量）を投入した。ジオキサン（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質８の９９％の変換が示された。混合物を６０℃まで冷却し、水（６０ｍｌ）を添加した。最上部の有機層をＴＨＦ（８０ｍｌ）で希釈し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、５００ｍｌ容丸底フラスコに移し、８０ｍｌの６Ｎ塩酸を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析により、中間体化合物９の完全な消費が示された。反応混合物を５００ｍｌ容分液漏斗に移した。丸底フラスコを水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、洗浄物も漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、水層を回収し、８０ｍｂａｒの真空下４０℃（浴温度）で濃縮し、残存する有機溶媒を全て除去した。その後得られた水溶液を、メカニカルスターラー、ｐＨメーター、熱調節器及び添加漏斗を備えた５００ｍｌ容三口丸底フラスコに移した。６０℃で、水酸化ナトリウムの５０％水溶液をｐＨ＝４となるまでゆっくりと添加し、その後水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液をｐＨが６．５に達するまで添加した。混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌し、黄色の固体を濾過により回収した。この固体のＨＰＬＣ分析により、約９５％の純度が示された。固体を真空下５０℃で終夜乾燥させ、粗生成物の化合物１０を黄色の固体として得た（９．４８ｇ、全収率６９％）。
【００７９】
上記の固体（９．４８ｇ）を５００ｍｌ容丸底フラスコに移し、水（９５ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃（浴温度）で加熱し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加し、固体を溶解した。その後ＴＨＦの大部分を真空下８０℃で除去した。沈殿物にアセトニトリル（８０ｍｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、その後０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、化合物１０を淡黄色の固体として得た（８．５３ｇ、回収率９０％、全収率６２％）。ＨＰＬＣ分析により、９９％を超える純度が示された。
６．２１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸のワンポット調製
メカニカルスターラー、温度調節器と結合した熱電対、及び窒素管を有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに１，４−ジオキサン（４倍容量）を投入し、その後Ｃｓ２ＣＯ３（２．０３ｋｇ、３．５当量）、化合物３（６０３ｇ、１．２当量）及び重硫酸テトラブチルアンモニウム（１０２．８ｇ、０．１４７倍重量）を添加した。スラリーを７０℃までゆっくりと加熱し、その後１,４−ジオキサン（１．５倍容量）中における化合物８（７００．０ｇ、１．７８２モル、１倍重量）のスラリーを、１０分かけて３度に分けて（in three portions）添加した。８を含有するビーカーを１，４−ジオキサン（０．５倍容量）でリンスし、反応器に添加した。反応物は１５分間〜３０分間の撹拌後一時的に（briefly）高粘度（thick）になったが、バッチ全体は撹拌可能であった。調節器を７８℃で終夜加熱し、それから９８℃で８時間、その後８５℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣ分析により、２．１％の８が残存することが示された。反応を７８℃で水（６倍容量）を用いて停止し、その後さらに冷却した。４２℃で、バッチを分液漏斗に移し、２つの相を分離した。その後有機相をＴＨＦ（８倍容量）で希釈し、塩水（５倍容量）で洗浄した。相を分離し、有機相を塩水（５倍容量）で洗浄した。相を分離し、有機相（９．５Ｌ）を２２Ｌ容反応器に移した。６Ｎ  ＨＣｌ（１１．４倍容量）の溶液を添加し、バッチを４０℃〜４５℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了していることが示され、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０（０．３３倍重量）及び水（２倍容量）を添加した。バッチを４０℃で週末の間中撹拌し、その後６０℃まで加熱した。反応混合物をＰＴＦＥクロスにより６０℃で濾過し、反応器を水（６倍容量）でリンスした。リンスした混合物を６０℃まで加熱し、Ｄａｒｃｏパッドを通して洗浄した。濾過物をその後０．３μｍのインラインフィルタを通過させ、ＩＰＡｃで２回（１０倍容量、８．８倍容量）洗浄した。その後水相を、混合物が濁るまで（２時間〜３時間）、２０Ｌ回転蒸発器を使用して減圧下４５℃で濃縮した。回収した蒸留物の体積は約３．３Ｌであった。バッチをその後２２Ｌ容反応器に戻し、４０℃で終夜保持した。
【００８０】
バッチを６０℃まで加熱すると、バッチは濁った状態から透明な状態に変わった。別の２２Ｌ容反応器に、水（１．６倍容量）及び８５％リン酸（０．２４倍容量）を投入し、５０％ＮａＯＨ溶液（約０．３倍容量）を使用してｐＨを６．５に調整した。その後酸性生成物溶液を、ｐＨ６．５に緩衝した溶液を含有する反応器に蠕動ポンプにより移し、５０％ＮａＯＨ（約３．５倍容量）の添加によりｐＨを６〜７の範囲内に維持した。反応器の温度を５５℃〜６５℃に維持した（添加時間２時間）。添加が完了すると、スラリーを６０℃〜６５℃で９０分間加熱し、濾過し、水（２×６．７倍容量）で洗浄した。ウェットケーキを５５℃で３９時間真空オーブン中で乾燥させ、６３５ｇの粗化合物１０を黄色の固体として得た（収率６６％）。生成物の純度は９３．２％（ＡＵＣ）であった。
６．２２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の精製
メカニカルスターラー、温度調節器と結合した熱電対、及び窒素管を有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、粗化合物１０（６３０ｇ）を投入し、その後ＴＨＦ（５倍容量）を添加した。スラリーを６５℃まで加熱した。３０分後、５Ｎ〜６ＮのＨＣｌのＩＰＡ溶液（０．４７Ｌ、０．７４６倍容量）を添加し、固体をゆっくりと溶解した。橙色の溶液を６５℃で３０分間加熱した。温度を６０℃〜７０℃に維持しながら、ＩＰＡ（１０倍容量）をゆっくりと添加した。添加が完了すると、混合物を２０分間撹拌し、その後温度を６０℃〜７０℃に維持しながらＩＰＡｃ（１０倍容量）をゆっくりと添加した。添加が完了すると、高粘度のスラリーを６５℃で１時間撹拌し、その後４．５時間かけて２７℃まで冷却した。固体を濾過し、ＩＰＡ（２×３倍容量）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で５５℃で１５時間乾燥させ、９５．０％（ＡＵＣ）の純度を有する１０の二塩酸塩６３０ｇを得た（収率８８％）。
【００８１】
メカニカルスターラー、温度調節器と結合した熱電対、及びｐＨメーターと結合したｐＨプローブを備えた１２Ｌ容丸底フラスコに、１０の二塩酸塩（６２０ｇ、１倍重量）を、その後１Ｍ  ＮａＯＨの水溶液（１０倍容量）を投入した。混合物を４０℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで（２時間）撹拌し、その後１０Ｌ容カーボイに移した。１２Ｌ容丸底フラスコを水で洗浄し、その後８５％リン酸（１２４ｍｌ、０．２倍容量）及び水（１．３倍容量）を反応器に投入した。５０％ＮａＯＨ（０．２４倍容量）を使用してｐＨを６．５に調整し、その後６５℃まで加熱した。蠕動ポンプにより、カーボイ中の生成物溶液をｐＨを緩衝した溶液に移し、６Ｍ  ＨＣｌ（０．６７Ｌ）の水溶液の添加によりｐＨを６〜７に維持した。添加が完了すると、スラリーを６５℃で３時間加熱し、固体を濾過した。ケーキを水（３×５倍容量）で洗浄し、その後真空オーブン中で５５℃で４１時間乾燥させ、９７．７％（ＡＵＣ）の純度を有する４７３ｇの１０を明るい黄色の固体として得た（収率８７％）。
６．２３．  結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩無水物の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート遊離塩基（分析値（assay）１１．８ｇ、２２．０ミリモル）を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）及び水（２．８ｍｌ）中におけるＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．６０ｇ、２４．０ミリモル）の溶液に４０℃で添加する。アセトニトリル（３５ｍｌ）を添加し、スラリーを得るまで混合物を寝かせる（aged）。さらにアセトニトリル（１０５ｍｌ）を、ゆっくりと１時間かけて添加する。混合物を４０℃で２時間寝かせ、その後３時間かけてゆっくりと２０℃まで冷却する。２０℃で５時間寝かせた後、混合物を濾過し、ＡＣＮ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０／１０／１ｍｌ）で洗浄する。濾過ケーキを、真空オーブン中で緩やかな窒素スイープで４０℃で乾燥させ、表題の化合物を得る。
６．２４．  結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩一水和物の調製
５００ｍｌ容三口丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（双生イオン、１０ｇ、１８．６ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．９４ｇ、２０．４ミリモル）、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ、５×）及び水（１０ｍｌ、１×）を室温で投入した。懸濁物を、穏やかな還流で７５℃まで加熱した。その後ＡｃＯＨ（２０ｍｌ、２×）を添加し、透明な黄色の溶液（最初の１０ｍｌのＡｃＯＨにより懸濁物は既に透明であった）を得た。この透明な溶液に、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ、６×）を添加し、この時点での添加（seeding）により濁った溶液を得たが、その後さらにＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ、４×）を添加した。得られたスラリーを８０℃で４０分間撹拌し、その後撹拌しながら室温まで冷却し、さらに終夜撹拌し、濾過し、ＣＨ３ＣＮ／水（１５／１、４０ｍｌ、４×）で洗浄した。淡黄色のウェットケーキを真空下４０℃で終夜乾燥させ、オフホワイト色の固体を得た（９．３ｇ、回収率６８．６％、リリースされた４０分の（released 40 minutes）方法により純度９８．８％、ＫＦ＝０．９３％）。紙で覆って４日間実験台上に静置する（standing）と、ＫＦは３．２６２％まで上昇し、重量は９．６１ｇ（７１％）まで上昇した。
６．２５．  結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシル酸塩二水和物の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（１２０．０ｇ、８８重量％、実際量（active）１０５．６ｇ、１９６ミリモル）を、ＴＨＦ（２４０ｍｌ）及び水（４８ｍｌ）の混合物中におけるＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９．８ｇ、２０９ミリモル）の溶液に添加した。混合物を５０℃まで加熱し、均一な溶液を得た。約１２０ｍｌのＡＣＮ／水（１２００／６０ｍｌ）の混合物を添加し、混合物に掲題の化合物（０．６３ｇ）を添加した（seeded）。４０℃で１時間寝かせた後、良好な（nice）スラリーを得た。残存するＡＣＮ／水混合物を４０℃で３時間かけてゆっくりと添加し、スラリーを４０℃で２時間寝かせ、その後２０℃までゆっくりと冷却し、終夜寝かせた。固体を濾過により回収し、濾過ケーキを、約５体積％の水を有する５／１  ＡＣＮ／ＴＨＦ（５００ｍｌ）で洗浄した。終夜室温での空気乾燥により、１３８．５ｇの生成物を白色の固体として得た（９９．５Ａ％、純度に関して補正した収率９３．４％）。母液及び洗浄物の減少は、６．５％であった。固体のＫＦは４．４％であった。
６．２６．  結晶性の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートマレイン酸塩の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（１３．３ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍｌ）に、マレイン酸（３．２ｍｇ）を添加した。混合物を加熱して穏やかに還流し、その後室温まで冷却し、表題の化合物を得た。
【００８２】
上で言及した全ての文献（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2010540665.tif 000023
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