(57)【要約】本発明は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体および医薬としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010531849.tif 000022
［式中：
Ａｒは、式
【化２】
2010531849.tif 000023
からなる群より選択され；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ５はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１であり；および
ｑは０または１である；
ただし、ｐおよびｑは両方とも０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒが式（ＩＩ）の基である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ｐが１であり、ｑが０であり、Ｒ２がメチルである、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２およびＲ３の一方がハロであり、他方が（Ｃ１−４）アルキルである、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３がハロである、請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がクロロである、請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がハロであり、Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルである、請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルである、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
７−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−メチル−７−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；および
７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
医薬として用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療に用いる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項１４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害の治療または予防方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩およびｂ）医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学上有意な生物学的処理は、Ｇタンパク質および／またはセカンド・メッセンジャーに関するシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって媒介されている。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、同定されており、ＥＰ８７５５６５、ＥＰ８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、同定されており、ＥＰ８９３４９８に開示されている。
【０００４】
オレキシン−１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ８４９３６１に開示されている。
【０００５】
オレキシンリガンドおよび受容体系は、その発見以来よく特徴付けられている(例えば、Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458; Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87を参照)。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体が哺乳動物において多くの重要な生理的役割を果たし、下記の種々の疾患および障害のための新規の治療的処置の構築の可能性を生み出すことが明らかになっている。
【０００６】
リガンドオレキシン−Ａの中枢投与が、自由に食事可能なラットにおいて食糧摂取量を４時間刺激することを実験は示している。この増加は、ビヒクルを投与する対照ラットに対して約４倍であった。オレキシン−Ａが食欲の内因性調節因子でありうることをこれらのデータは示唆している(Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585; Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458)。そのため、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストSB334867が、ラットの快楽摂食を強く減少させ(White et al (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238)、ラットの高脂肪ペレットの自己投与も弱めることが示されている(Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008)。肥満または他の摂食障害を治療する新規の療法の探索は、重要な挑戦である。ＷＨＯ定義によれば、３９の研究における３５％の対象の平均値は体重超過であり、西洋化した社会ではさらに２２％が臨床的に肥満体であった。米国の全医療費の５．７％が肥満体の結果であると推測されている。２型糖尿病患者の約85%は肥満体である。食事および運動は、全ての糖尿病患者において価値がある。西洋化した国々における診断された糖尿病の罹患率は、典型的には、５％であり、診断されていない数と同等であると推測される。両疾患の罹患率は、上昇し、有効ではないかまたは心臓血管系作用を含む毒性の危険がありうる最新治療の不十分さを立証している。スルホニルウレア系またはインスリンでの糖尿病の治療は、低血糖を引き起こしうるが一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病に対する薬物治療が、糖尿病の長期合併症を減少させることは示されていない。インスリン増感剤は、多くの糖尿病患者に有用であろうが、抗肥満効果を有していない。
【０００７】
食糧摂取に関与するのと同様に、オレキシン系はまた、睡眠および覚醒に関与する。オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常の睡眠時間の開始時に投与される場合に、逆説睡眠および第２の徐波睡眠を大きく低下させて、用量依存的に覚醒の増大を引き起こすことをラット睡眠／ＥＥＧ研究は示している。(Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916)。睡眠および覚醒のオレキシン系の役割は、最近になって確立されている(Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87; Chemelli et al (1999) Cell 98 pp 437 to 451; Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720; Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730 and Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61)。そのため、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。ラット(例えば、Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258を参照)ならびにより最近では、イヌおよびヒト(Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155)における、オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、SB334867との研究がこのことをさらに支持する。
【０００８】
さらに、最近の研究は、動機付け障害、例えば、報酬探求行動、例えば、薬物嗜癖および物質乱用に関する障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割を示唆している(Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp 589-601; Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173; Harris et al (2005) Nature 437 pp 556 to 559)。
【０００９】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６は、キノリニルシンナミド誘導体を開示している。オレキシンアンタゴニストとして、ＷＯ０５／１１８５４８は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。
【００１０】
ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／８９８００、ＷＯ０３／００２５５９、ＷＯ０３／００２５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７、ＷＯ０３／０４１７１１およびＷＯ０８／０３８２５１はすべて、環化アミン誘導体を開示している。
【００１１】
ＷＯ０３／００２５６１は、オレキシンアンタゴニストとしてＮ−アロイル環状アミン誘導体を開示している。ＷＯ０３／００２５６１に開示の化合物には、２位が二環式ヘテロアリールメチル基で置換されたピペリジン誘導体が含まれる。本発明者らは、最近になって意外にも、２位がイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル基で置換されたいくつかのピペリジン誘導体が、驚くべきことに、例えば、先行技術の化合物に比べて増大した経口バイオアベイラビリティおよび生理的に適当な媒体中で有意に増大した溶解度を含む有益な特性を有することを見出した。かかる特性は、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満、睡眠障害、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存症または強迫行為の予防または治療に有用でありうる潜在的医薬品としてこれらのイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体を非常に魅力的にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＥＰ８７５５６５
【特許文献２】ＥＰ８７５５６６
【特許文献３】ＷＯ９６／３４８７７
【特許文献４】ＥＰ８９３４９８
【特許文献５】ＥＰ８４９３６１
【特許文献６】ＷＯ９９／０９０２４
【特許文献７】ＷＯ９９／５８５３３
【特許文献８】ＷＯ００／４７５７７
【特許文献９】ＷＯ００／４７５８０
【特許文献１０】ＷＯ００／４７５７６
【特許文献１１】ＷＯ０５／１１８５４８
【特許文献１２】ＷＯ０１／９６３０２
【特許文献１３】ＷＯ０２／４４１７２
【特許文献１４】ＷＯ０２／８９８００
【特許文献１５】ＷＯ０３／００２５５９
【特許文献１６】ＷＯ０３／００２５６１
【特許文献１７】ＷＯ０３／０３２９９１
【特許文献１８】ＷＯ０３／０３７８４７
【特許文献１９】ＷＯ０３／０４１７１１
【特許文献２０】ＷＯ０８／０３８２５１
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585
【非特許文献２】Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3
【非特許文献３】Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458
【非特許文献４】Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181
【非特許文献５】Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87
【非特許文献６】Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573 to 585
【非特許文献７】Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015
【非特許文献８】Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458
【非特許文献９】White et al (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238
【非特許文献１０】Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology, published online 28 January 2008
【非特許文献１１】Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916
【非特許文献１２】Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181
【非特許文献１３】Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87
【非特許文献１４】Chemelli et al (1999) Cell 98 pp 437 to 451
【非特許文献１５】Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720
【非特許文献１６】Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730
【非特許文献１７】Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61
【非特許文献１８】Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258
【非特許文献１９】Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155
【非特許文献２０】Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp 589-601
【非特許文献２１】Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173
【非特許文献２２】Harris et al (2005) Nature 437 pp 556 to 559
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010531849.tif 000002
［式中：
Ａｒは、式：
【化２】
2010531849.tif 000003
からなる群より選択され；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ５はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１であり；および
ｑは０または１である；
ただし、ｐおよびｑは両方とも０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。
【００１６】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基である。
【００１７】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０である。
【００１８】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、Ｒ２はメチルである。
【００１９】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２およびＲ３の一方はハロであり、他方は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２０】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３はハロである。
【００２１】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はクロロである。
【００２２】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２３】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメチルである。
【００２４】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２およびＲ３の一方は（Ｃ１−４）アルコキシであり、他方は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２５】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルコキシである。
【００２６】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルオキシである。
【００２７】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０である。
【００２８】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、Ｒ２はメチルである。
【００２９】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２およびＲ３の一方はハロであり、他方は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００３０】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３はハロである。
【００３１】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はクロロである。
【００３２】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００３３】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３はメチルである。
【００３４】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２およびＲ３の一方は（Ｃ１−４）アルコキシであり、他方は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００３５】
１の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３は（Ｃ１−４）アルコキシである。
【００３６】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルオキシである。
【００３７】
化合物が（Ｃ１−４）アルキル基を含有する場合に、単独またはより大きな基、例えば、（Ｃ１−４）アルコキシの形成部分に関わらず、アルキル基は、直鎖、分岐鎖もしくは環、またはその組み合わせであってもよい。（Ｃ１−４）アルキルの例はメチルまたはエチルである。（Ｃ１−４）アルコキシの例はメチルオキシである。
【００３８】
ハロ（Ｃ１−４）アルキルの例として、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３９】
（Ｃ１−４）アルコキシの例として、メチルオキシおよびエチルオキシが挙げられる。
【００４０】
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシの例として、トリフルオロメチルオキシ（すなわち、−ＯＣＦ３）が挙げられる。
【００４１】
（Ｃ２−４）アルケニルの例として、エテニルが挙げられる。
【００４２】
ＨＯ（Ｃ１−４）アルキルの例として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００４３】
ハロゲンまたは「ハロ」（用いられる場合、例えば、ハロ（Ｃ１−４）アルキルで用いられる場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４４】
本発明が、上記の具体的な基および置換基のすべての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００４５】
１の実施態様において、本発明は、
７−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；
８−メチル−７−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン；および
７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンからなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４６】
医薬として用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきものであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろう。医薬上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載のものが含まれる。かかる医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、すべての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形であれば、所望により、例えば、水和物として溶媒和されてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４９】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体が含まれることおよびこれらが本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
【００５０】
本明細書に用いられる「医薬上許容される誘導体」には、レシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうる、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるエステルまたはかかるエステルの塩が含まれる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓ−エナンチオマーである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体（それらの混合物を含む）をその範囲内に含む。異なる異性体は、慣習的方法によってあるものから他のものに分離または分割されうるか、あるいは所定の異性体は、慣習的合成法によってまたは立体特異的もしくは不斉合成によって得られうる。本発明はまた、任意の互変異性体またはその混合物にまで及ぶ。
【００５２】
本発明はまた、１個または複数の原子が自然界で最も一般的に見出された原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた点以外は式（Ｉ）に記載のものと同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉが挙げられる。
【００５３】
前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。それらの調製および検出を容易にするために、トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に特に有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物を医薬組成物中に用いることを意図とするので、それらは、各々所望により、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、少なくとも７５％純粋および好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されるであろう。
【００５５】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製方法が提供される。以下の詳細なスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述する。以下のスキームにおいて、反応基は、確立した技法にしたがって保護基で保護され、そして、脱保護されうる。
【００５６】
スキーム
本発明のさらなる特徴にしたがって、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法が提供される。本発明の化合物を合成するために用いられうる合成スキームの例は、以下のとおりである。
【化３】
2010531849.tif 000004
【００５７】
本発明の特定の化合物が、標準的化学法にしたがって本発明の他の化合物に変換されうることを当業者であれば理解するであろう。
【００５８】
スキームに用いる出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献公知のものであるかまたは既知の方法で調製されうる。５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（Ａｒ基）の調製は、例えば、Mamedov et al (1991) Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya  12  pp2832-2836.  Mamedov et al (2004) Russian Journal of Organic Chemistry (Zhurnal Organicheskoi Khimiiの翻訳)  40(4) pp534-542に記載されている。（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸は、Neosystem Product List(BA19302)から入手可能である。
【００５９】
医薬上許容される塩は通常、適当な酸または酸誘導体との反応により調製されうる。
【００６０】
本発明は、ヒト医薬または動物医薬に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される睡眠障害の治療または予防に用いられうる。
【００６２】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、うつ病ならびに大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療または予防のために用いられうる。
【００６３】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症（３００．２１）を伴うパニック障害を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）；動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療または予防に用いられうる。
【００６４】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療または予防のために用いられうる。
【００６５】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、多食症、過食症、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満などの摂食障害の治療または予防のために用いられうる。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、脳卒中、特に虚血性脳卒中または出血性脳卒中の治療または予防ならびに／あるいは嘔吐反応、すなわち、嘔気嘔吐の阻止に用いられうる。
【００６６】
列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す：アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）のよって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版。本明細書中に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部と考えられる。
【００６７】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療方法および予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００６９】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを要する疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
医薬としての使用について、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、任意の便利な方法によって、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与され、そして、必要に応じて適合した医薬組成物が投与されうる。
【００７２】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳液、錠剤、カプセルまたはロゼンジ剤として処方されうる。
【００７３】
液体処方は、一般に、適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【００７４】
錠剤の形態中の組成物は、固体処方を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、乳糖、ショ糖およびセルロースを用いて調製されうる。
【００７５】
カプセルの形態中の組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる、例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填されうる；あるいは、分散液または懸濁液は、適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填されうる。
【００７６】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元されうる。
【００７７】
鼻腔投与のための組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、カートリッジの形をとりうるかまたは散布デバイスで用いるために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単回量または複数回量で存在している。あるいは、密封容器は、計量バルブを取り付けた単回量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分散デバイスであってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機推進薬でありうる推進薬を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。
【００７８】
口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、活性成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。
【００７９】
直腸投与のための組成物は、都合の良いことには、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形態中にある。
【００８０】
経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。
【００８１】
１の実施態様において、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位量形態中にある。
【００８２】
上記の障害または疾患の治療または予防に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量は通常、治療を受けている特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子で変化しうる。しかしながら、原則として、適当な単位量は０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０．０５〜５００ｍｇであってもよい。全１日投与量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、単位量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与されうる。かかる療法は、何週間または何ヶ月間に伸びてもよい。医薬上許容される誘導体の場合には、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として計算される。
【００８３】
オレキシン−Ａ(Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573-585)は、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング方法に用いられうる。
【００８４】
一般には、かかるスクリーニング方法は、表面上にオレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現する適当な細胞を提供することに関与する。かかる細胞には、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたは大腸菌からの細胞が含まれる。特に、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするポリヌクレオチドは、細胞にトランスフェクトし、受容体を発現させるために用いられる。次いで、発現した受容体は、必要に応じて、試験化合物およびオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドと接触させて、機能的反応の阻害を観察する。１つのかかるスクリーニング方法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載されるように、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現させるためのトランスフェクトされるメラニン細胞の使用に関与する。
【００８５】
別のスクリーニング方法は、一時的に受容体を発現させるためにオレキシン−１またはオレキシン−２をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル卵母細胞（Xenopus oocytes）に導入することに関与する。次いで、受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによって受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合にはシグナルの阻害を検出する。
【００８６】
別の方法は、表面上にオレキシン−１およびオレキシン−２受容体を（必要に応じて）有する細胞への標識オレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの結合の阻害を測定することにより受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングに関与する。該方法は、細胞がその表面上に受容体を発現するようにオレキシン−１またはオレキシン−２をコードするＤＮＡを真核細胞にトランスフェクトし、標識形態のオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの存在下において細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることに関与する。リガンドは放射標識を含有しうる。受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能の測定により測定される。
【００８７】
さらに別のスクリーニング方法は、必要に応じてオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドとオレキシン−１またはオレキシン−２受容体との相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カルシウムイオン、または他のイオンの動員を阻害する試験化合物のハイスループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用に関与する。
【００８８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈上他の意味を解すべき場合を除き、「comprise」なる語、ならびに「comprises」および「comprising」などの変化は、既定の整数または工程または整数の群を含むことを意味するものであるが、その他の整数または工程または整数もしくは工程の群を除くことを意味するものではないことは分かるであろう。
【００８９】
本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００９０】
以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製を説明する。記載例１〜１０は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するために用いられる中間体の調製を説明する。
【００９１】
以下の製法では、典型的には、各出発物質の後に、記載例が言及される。これは、単に当業化学者を支援するものである。出発物質は、必ずしも記載の実施例から調製されているわけではない。
【００９２】
収率は、特に明記しない限り、生成物が純度１００％であると仮定して計算された。
【００９３】
上記の実施例に記載の化合物はすべて、最初の工程として立体化学的に純粋な（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸から調製されている。記載例および実施例の化合物の立体化学は、純粋な配置が維持されると仮定して指定されている。
【００９４】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。
【００９５】
陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器、または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録された。化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）単位で記録される。分裂パターンは、ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂ，ブロードとして図示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度にて記録された。１つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富のものの化学シフトが通常記録される。
【００９６】
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ  ３ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａカラム（５０ｘ２．０ｍｍ、粒径３μｍ）［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１ｍＬ／分。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ機器上で行われた。
【００９７】
直接注入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ  ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ５０／５０］で作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計上で実行した。
【００９８】
全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークに関するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、２９９６  ＰＤＡ検出を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計に連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステム上で得られた［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）を用いて行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．０６分  ０．３８分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。該方法の使用法は、記載された化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ」で示される。
【００９９】
マイクロ波照射に関する反応について、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【０１００】
多くの調製において、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１およびＳＰ４）、Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶａｃ  Ｍａｓｔｅｒシステムを用いて精製を行った。
【０１０１】
シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが供給）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、プレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ）またはＫＰ−ＮＨプレパックフラッシュカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１０２】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニア溶液である。
【０１０３】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するシリカ固相抽出カラムである。
【０１０４】
以下の表は、用いられる略語を記載する:
【表１】
2010531849.tif 000005
【０１０５】
記載例
記載例１：（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
【化４】
2010531849.tif 000006
（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．９８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を、室温にて２０分間攪拌し、混合物の色が暗くなった。ＭｅＯＨ（０．２５ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物を、ブライン（２０ｍｌ）を含有する分析漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、水／氷（５ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１、Ｃｙ  １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）に付して精製した。画分を回収して、無色油として標記化合物Ｄ１を得た（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】
記載例２：（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
【化５】
2010531849.tif 000007
調製（ｉ）
窒素下室温にて５００ｍｌ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（１１．１０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。該溶液を−７８℃に冷却し、テッベ試薬（１０４ｍｌのトルエン中０．５Ｍ溶液、５１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。濃縮混合物を、さらに７０ｍｌの乾トルエンで希釈した。得られた褐色−橙色混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで徐々に加温し、２時間攪拌し続けた。反応混合物を、滴下漏斗に充填し、次いで、約４００ｍｌの氷冷１Ｍ  ＮａＯＨ水性溶液を含有する２Ｌ丸底フラスコに滴下した。クエンチ後に、得られた灰色懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、一晩攪拌し続けた。次いで、得られた黄色懸濁液をグーチ（Ｇｏｏｃｈ）漏斗で濾過し、塩をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。次いで、相を分離し、有機層をブラインで洗浄した（２ｘ５００ｍｌ）。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、濃橙色油を得た。残渣をＥｔ２Ｏ（約５００ｍｌ）で希釈した。いつくかの塩が沈殿し、得られた懸濁液をグーチ漏斗で濾過した。濾液を真空下で濃縮して、橙−褐色原油として１２．４０ｇの（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。物質は、いくつかの残存塩を含有していた（全回収量は理論量より高かった）。該物質をさらに精製することなく次の反応にて用い、８８．７重量％の純度であると予測した。窒素下室温にて１Ｌ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．４０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。次いで、約１００ｍｌのＴＨＦに溶解したＮＢＳ（７．６７ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた灰色混合物を室温にて１時間攪拌した。５０ｍｌのＴＨＦに溶解したさらなるＮＢＳ（１．５０ｇ、０．２当量）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、１７．８０ｇの褐色油を得た。該物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）に付して精製し、黄色油として標記化合物Ｄ２を得た（６．００ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ、Ｄ１から収率４３．５％、２工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７９分、観測ピーク：３４２（Ｍ＋Ｎａ，１００％）および３４４（Ｍ＋Ｎａ，１００％），２６４（Ｍ−ｔＢｕ，１００％）および２６６（Ｍ−ｔＢｕ，１００％）。Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮＯ３理論値３１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．７２−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】
別の調製（ｉｉ）
（（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル）Ｄ２への別経路は以下のとおりである：
ＤＩＰＡ（７．８４ｍｌ、５６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中攪拌溶液を、０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３５．７０ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、５７．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。−９０℃に冷却したジブロモメタン（３．５８ｍｌ、５１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に、予め調製したＬＤＡ溶液を滴下した。５分攪拌した後、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（６．００ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴下し、次いで、１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（２２．２０ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、３５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、得られた混合物を、カニューレで−７８℃に冷却したＡｃＣｌ（３５．００ｍｌ、４９２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２３０ｍｌ）中急速攪拌溶液に加えた。反応混合物を攪拌し続け、次いで、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、冷１０％Ｈ２ＳＯ４水性溶液（２ｘ１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水性溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  ４０Ｍ、ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物Ｄ２を得た（１．１４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、収率１５％）。ＮＭＲおよびＭＳは生成物を確認した。
【０１０８】
別の調製（ｉｉｉ）
１Ｌ丸底フラスコ中で、二塩化チタノセン（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて乾トルエン（３００ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１８０ｍｌ、０．５４ｍｏｌ）を、内部温度を８℃以下に保ちながら（４５分かけて）滴下した。得られた混合物を０−５℃にて１．５時間攪拌し、次いで、内部温度を５℃以下に保ちながら、サイフォンで氷冷６重量％ＮＨ４Ｃｌ水性溶液（１８０ｍｌ）中に（３０分かけて）移した。混合物を０−５℃にて１時間攪拌した。セライト（１５ｇ）を加え、混合物を１０℃にて１５分間攪拌し、次いで、トルエン（２０ｍｌ）で洗浄濾過した。相を分離した。有機層を水（１８０ｍｌ）およびブライン（１８０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、次いで、真空下で２００ｍｌまで蒸留した。窒素雰囲気下、ジメチルチタノセンのトルエン中溶液を１Ｌ丸底フラスコ中に充填し、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃にて３時間攪拌した。トルエン（５００ｍｌ）およびイソオクタン（５００ｍｌ）を加え、混合物をセライトパッドで濾過し、無機塩を取り除いた。次いで、最も微細な粒子径固体を取り除くためにＣＵＮＯ濾過（Ｒ５５Ｓカートリッジ）を行った。得られた透明溶液を真空下で濃縮して、橙色油として中間体（２Ｓ）−２−｛２−［（メチルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１３．６０ｇ、０．０５３ｍｏｌ、収率６８％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．６９分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０９】
ＮＢＳ（８．３６ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−｛２−［（メチルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中混合物に少しずつ加えた。混合物をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。
水相をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相を、４重量％ＮａＨＣＯ３水性溶液で洗浄し（２回）、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過して、真空下で蒸発させた。残存油を、シリカパッド（２０ｇ、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）で濾過して精製した。シリカパッド（５０ｇ、トルエン／ＴＢＭＥ  ９０／１０）でさらに濾過して、標記化合物Ｄ２を得た（７．８０ｇ、０．０２４ｍｏｌ、収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：４．５０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
記載例３：６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジンアミン（Ｄ３）：
【化６】
2010531849.tif 000008
４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃５９５４４６から入手可能）（５ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ）のアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液、１５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）中混合物を、密封バイアル中で１４０℃にて４０分間攪拌し続けた。水（３００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を得られた白色懸濁液に加え、二層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ６００ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として標記化合物Ｄ３を得た（３．１０ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４１分、観測ピーク：１４４（Ｍ＋１，１００％）および１４６（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３  理論値１４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
記載例４：７−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｄ４）：
【化７】
2010531849.tif 000009
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（３ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に、６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジンアミンＤ３（１．４８ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を残渣に加えた。二層を分離し、有機層をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  ４０Ｍ、ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ  ／ＭｅＯＨ  ９５／５）に付して精製した。画分を回収して、標記化合物Ｄ４、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジンアミンを含有する粗物質（１ｇ）を得るためにＳＣＸカラムで溶出した固体を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７４分、観測ピーク：３６５（Ｍ＋１，１００％）および３６７（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２理論値３６４］。粗製物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（２．５０ｍｌ）を加え、反応物を室温にて４時間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカラム（５０ｇ）で溶出し、いくつかの残存６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジンアミンが混入した標記化合物Ｄ４（０．８０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝２．４４分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４１分、観測ピーク：２６５（Ｍ＋１，１００％）および２６７（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４理論値２６４。
【０１１２】
記載例５：５−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（Ｄ５）：
【化８】
2010531849.tif 000010
６−アミノ−５−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  ＃１９１４８から入手可能）（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中懸濁液に、トリフェニルホスフィン（４．１９ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ２）、次いで、ＭｅＯＨ（０．６５ｍｌ、１５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（３．２６ｍｌ、１６．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌し続け、減圧下で濃縮した。得られた黄色油をＳＣＸカラム（７０ｇ）で溶出し、次いで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  ４０Ｍ、ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）に付してさらに精製した。画分を回収して、白色固体として標記化合物Ｄ５を得た（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３３分、観測ピーク：１４０（Ｍ＋１）。Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ理論値１３９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
記載例６：８−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｄ６）：
【化９】
2010531849.tif 000011
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、５−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミンＤ５（０．０８１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて４５分間攪拌した。次いで、混合物をＳＣＸカラム（１０ｇ）で溶出した。画分を回収して、標記化合物Ｄ６、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミンを含有する油（０．１９ｇ）を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５８分、観測ピーク：３６１（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３理論値３６０］。粗製物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカラム（５ｇ）で溶出して、いくつかの残存５−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミンが混入した標記化合物Ｄ６（０．１６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３４分、観測ピーク：２６１（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ理論値２６０。
【０１１４】
記載例７：８−クロロ−７−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｄ７）：
【化１０】
2010531849.tif 000012
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍｌ）中溶液に、５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジンアミン（Ｃｈｅｍｓｔｅｐ  ＃１９７８５から入手可能）（０．０４９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏで溶解した。有機相を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳＣＸカラムで溶出し、標記化合物Ｄ７、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジンアミンを含有する粗物質（０．０２１ｇ）を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７１分、観測ピーク：３６５（Ｍ＋１，１００％）および３６７（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２理論値３６４］。該粗製物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下した。反応物を室温にて１時間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＳＣＸカラム（５００ｍｇ）で溶出して、いくつかの残存５−クロロ−６−メチル−４−ピリミジンアミンが混入した標記化合物Ｄ７（０．０１８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．４０分、観測ピーク：２６５（Ｍ＋１，１００％）および２６７（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４理論値２６４。
【０１１５】
記載例８：４−クロロ−５，６−ジメチルピリミジン（Ｄ８）：
【化１１】
2010531849.tif 000013
４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃５９５４４６から入手可能）（０．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、炭酸セシウム（３ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、次いで、メチルボロン酸（０．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波照射下１４０℃にて加熱し（２サイクルｘ３０分）、室温まで冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物Ｄ８を得た（０．１８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５３分、観測ピーク：１４３（Ｍ＋１−ＨＣｌ，１００％）および４４５（Ｍ＋１−ＨＣｌ，３３％）。Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２理論値１４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
記載例９：５，６−ジメチル−４−ピリミジンアミン（Ｄ９）：
【化１２】
2010531849.tif 000014
４−クロロ−５，６−ジメチルピリミジンＤ８（０．１８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の乾トルエン（４ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．２５ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３ｘポンプ／Ｎ２）、次いで、８０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。揮発物を蒸発させ、得られた油をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（３Ｍ水性溶液、０．６３ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物を室温にて３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液で中和し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。無機層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機層を、相分離器チューブに通し、蒸発させた。橙色固体残渣を、Ｅｔ２Ｏで数回トリチュレートし、乾燥して、標記化合物Ｄ９を得た（０．０６７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
記載例１０：７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（Ｄ１０）：
【化１３】
2010531849.tif 000015
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および５，６−ジメチル−４−ピリミジンアミンＤ９（０．０４２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、８０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）に付して精製し、次いで、ＳＣＸカラムで溶出し、標記化合物Ｄ１０、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体およびいくつかの残存５，６−ジメチル−４−ピリミジンアミンを含有する粗物質（０．０１８ｇ）を得た。［Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５８分、観測ピーク：３４５（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２理論値３４４］。該粗製物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。
ＴＦＡ（０．５０ｍｌ）を滴下し、反応物を室温にて１時間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジで溶出し、いつくかの残存５，６−ジメチル−４−ピリミジンアミンが混入した標記化合物Ｄ１０（０．０１２ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３６分、観測ピーク：２４５（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４理論値２４４。
【実施例】
【０１１８】
実施例１：７−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ１）：
【化１４】
2010531849.tif 000016
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．７３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．５８ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて７−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＤ４（０．８０ｇの記載例４で得られた粗物質）およびＴＥＡ（１．２６ｍｌ、９．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中混合物に滴下し、混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液（３ｘ８０ｍｌ）およびブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相を相分離器チューブにより回収して、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  ４０Ｍ、ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）に付して精製した。画分を回収して、標記化合物Ｅ１の遊離塩基を得た（１．０４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、Ｄ２からの収率２４％、３段階工程）。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．０９分、ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７０分、観測ピーク：４６６（Ｍ＋１，１００％）および４６８（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳ理論値４６５。１Ｈ  ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約６５／３５）として存在し、帰属は主成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：９．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．７９（ｍ，６Ｈ）。遊離塩基（１．０４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にて１０分間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を冷Ｅｔ２Ｏで数回トリチュレートして、標記化合物Ｅ１を得た（１．１２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．０９分。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．７０分、観測ピーク：４６６（Ｍ＋１−ＨＣｌ，１００％）および４６８（Ｍ＋１−ＨＣｌ，３３％）。Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ理論値５０１。
【０１１９】
実施例２：８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２）：
【化１５】
2010531849.tif 000017
７−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩Ｅ１（１３．５０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．４３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、次いで、ギ酸アンモニウム（５．７９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間、次いで、４０℃にて５時間攪拌し続けた。Ｐｄ／Ｃ（１当量）およびギ酸アンモニウム（３当量）をさらに加えた後、混合物を８０℃にて１０時間攪拌し、室温まで冷却し、ＳＣＸカラムで溶出した。画分を回収して、物質を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５ｇカートリッジ、ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）に付して精製し、標記化合物Ｅ２の遊離塩基を得た（７．５０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５ＯＳ理論値４３１。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５８分、観測ピーク：４３２（Ｍ＋１）。遊離塩基（６．５０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（０．５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．３０ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＥｔ２Ｏで数回トリチュレートして、標記化合物Ｅ２を得た（５．５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．４８分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５ＯＳＣｌ理論値４６７。
【０１２０】
実施例３：８−メチル−７−（メチルオキシ）−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ３）：
【化１６】
2010531849.tif 000018
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３５．２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０１４ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１１ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて８−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＤ６（３８ｍｇの記載例６で得られた粗物質）およびＴＥＡ（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＮＨのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  １２Ｍ，Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜６０／４０）に付して精製した。画分を回収して、白色固体として標記化合物Ｅ３の遊離塩基を得た（４１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、Ｄ２からの収率７５％、３段階工程）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．９３分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ理論値４６１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．７２（ｍ，５Ｈ），０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）。遊離塩基（３９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で蒸発させて、白色固体として標記化合物Ｅ３を得た（４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．９８分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ理論値４９７。
【０１２１】
実施例４：８−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ４）：
【化１７】
2010531849.tif 000019
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６．５８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（０．００６ｍｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．００５ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。塩化アシル溶液を、０℃にて８−クロロ−７−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＤ７（１８ｍｇの記載例７で得られた粗物質）およびＴＥＡ（０．０２９ｍｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中混合物に滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水性溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を分取し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍ、ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）に付して精製した。画分を回収して、淡黄色固体として標記化合物Ｅ４の遊離塩基を得た（１６．２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、Ｄ２からの収率９％、３段階工程）。
ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．６８分、観測ピーク：４６６（Ｍ＋１，１００％）および４６８（Ｍ＋１，３３％）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳ理論値４６５。１Ｈ  ＮＭＲ［生成物は、配座異性体の混合物（比率約６５／３５）として存在する。帰属は主成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），０．７５−１．７６（ｍ，６Ｈ）。遊離塩基（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．１０ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で蒸発させて、淡褐色固体として標記化合物Ｅ４を得た（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、定量的収率）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．６１分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）  ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５ＯＳ理論値５０１。
【０１２２】
実施例５：７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ５）：
【化１８】
2010531849.tif 000020
５−フェニル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６．５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２６．８０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌し続けた。７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンＤ１０（０．０１２ｇの記載例１０で得られた粗物質）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を、０℃にて活性化カルボン酸に加え、反応混合物を２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ水性溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ  １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）に付して精製した。画分を回収して、標記化合物Ｅ５の遊離塩基を得た（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｄ２から収率１０％、三段階）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５７分、観測ピーク：４４６（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５ＯＳ理論値４４５。遊離塩基（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（０．５０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液（０．０３１ｍｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し続けた。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで数回トリチュレートして、標記化合物Ｅ５を得た（１２．３０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５７分、観測ピーク：４４６（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５ＯＳ  理論値４８１。１Ｈ  ＮＭＲ［生成物は配座異性体の混合物（比率約７０／３０）として存在する。帰属は主成分を示す］（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．７１−７．６３（ｍ，５Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．７２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．０４−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．７３（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．８０（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】
実施例６：ＦＬＩＰＲを用いるヒトオレキシン−１および２でのアンタゴニストアフィニティーの測定
細胞培養
組み換えヒトオレキシン−１またはヒトオレキシン−２受容体を安定発現する、接着チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または組み換えラットオレキシン−１またはラットオレキシン−２受容体を安定発現する、ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を、１０％非補体化ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｃａｔ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）Ｇ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ番号３４５８１０）が追加された、アルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ番号；２２５７１−０２０）の培養液中で維持した。細胞を９５％：５％  空気：ＣＯ２下３７℃にて単層として成長させた。
【０１２４】
該実施例にて用いられるヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１およびラットオレキシン２受容体の配列は、Sakurai et alに報告されるように、用いられるヒトオレキシン１受容体配列が、アミノ酸残基２８０番目にグリシンではなくアラニンを有していたことを除いては、Sakurai, T. et al (1998) Cell, 92 pp 573〜585に公開されたとおりであった。
【０１２５】
ＦＬＩＰＲ（商標）を用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
細胞を、上記の培地中ブラック透明底３８４ウェルプレート（２０，０００細胞／ウェルの密度）に播種し、一晩維持した（３７℃にて９５％：５％  空気：ＣＯ２）。実験日に、培地を廃棄し、細胞をプロベネシド２．５ｍＭとともに加えられる標準バッファー（ＮａＣｌ，１４５ｍＭ；ＫＣｌ，５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ，２０ｍＭ；グルコール，５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ２，１ｍＭ；ＣａＣｌ２，２ｍＭ）で３回洗浄した。次いで、プレートを、１μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ染料とともに暗所で３７℃にて６０分間培養して、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、その後、細胞内エステラーゼで細胞から遊離できないＦＬＵＯ−４に変換される。培養後、細胞を標準バッファーで３回洗浄し、細胞外染料を除去し、洗浄後に３０μＬのバッファーを各ウェルに入れた。
【０１２６】
本発明の化合物を、１．６６ｘ１０−５Ｍ〜１．５８ｘ１０−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物は、１０ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらのストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、１μＬの各希釈液を３８４ウェル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前に、バッファー溶液（５０μｌ／ウェル）を該プレートに加えた。細胞のアゴニスト刺激を可能にするために、ヒトオレキシンＡ（ｈオレキシンＡ）の溶液を含有するストックプレートを、使用直前にバッファーで最終濃度に希釈した。ｈオレキシンＡの該最終濃度は、該検定システムにおけるｈオレキシンＡアゴニスト効力の計算ＥＣ８０と同等であった。実験の同日に、該値は、濃度反応曲線中のｈオレキシンＡを検定すること（少なくとも１６回反復）によって得られた。
【０１２７】
次いで、負荷細胞を試験化合物とともに３７℃にて１０分間培養した。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に入れて、細胞蛍光をモニターした（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）(Sullivan E, Tucker EM, Dale IL.  Measurement of [Ca2+]i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136)。基準蛍光測定値を５〜１０秒間かけて得、次いで、１０μＬのＥＣ８０  ｈオレキシンＡ溶液を加えた。次いで、蛍光を４〜５分間かけて読み取った。
【０１２８】
データ分析
機能的反応を、ＦＬＩＰＲを用いてピーク蛍光強度−基準蛍光として測定し、同一プレートに対する非阻害性オレキシン−Ａ誘発反応のパーセントとして表した。４パラメータロジスティックモデルおよびマイクロソフト・エクセルを用いて、反復曲線適合およびパラメータ推定を行った(Bowen WP, Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417）。修正チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）補正を用いて、アンタゴニストアフィニティー値（ＩＣ５０）を機能的ｐＫｉ値に変換した（Cheng YC, Prusoff WH.  Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction.  Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099-3108）。
【数１】
2010531849.tif 000021
｛式中：［アゴニスト］はアゴニスト濃度であり、ＥＣ５０はアゴニスト用量反応曲線から得られる５０％活性化するアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾き｝
【０１２９】
ｎ＝１の場合、方程式は、既知のチェン−プルソフ式に崩壊する。
【０１３０】
実施例１〜５の化合物を、実施例６の方法にしたがって試験した。すべての化合物は、（アミノ酸残基２８０番目にグリシンではなくアラニンを有する）ヒトクローン化オレキシン−１受容体に対し８．４〜９．２およびヒトクローン化オレキシン−２受容体に対し８．１〜９．１のｆｐＫｉ値を得た。
【国際調査報告】
2010531849.tif 000024
2010531849.tif 000025