(57)【要約】本発明は、細菌感染の治療に有用な、セフェム化合物の新規製剤に関する。この製剤は、安定で、向上した溶解度を示し、たとえば、非経口投与に特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セフタロリン、あるいはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物および／またはそのプロドラッグ、および可溶化剤を含む製剤であって、前記製剤の水溶液中の前記可溶化剤のモル濃度が約０．１Ｍを超える製剤。
【請求項２】
前記可溶化剤のモル濃度が約０．５Ｍを超える、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記可溶化剤のモル濃度が約１．０Ｍを超える、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
セフタロリンフォサミルを含み、前記セフタロリンフォサミルがセフタロリンフォサミル−モノアセタート一水和物（ＵＳＡＮ）またはセフタロリンフォサミル−無水アセタートフリー（ＩＮＮ）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記セフタロリンフォサミルが約４０ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
前記セフタロリンフォサミルが約２００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
前記可溶化剤がカルボン酸類およびアミノ酸類から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記可溶化剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、アルダル酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、乳酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびそれらの塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記可溶化剤が、Ｌ−アルギニン、ＤＬ−アルギニン、クエン酸およびその塩、酢酸およびその塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記可溶化剤がＬ−アルギニンである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記可溶化剤がクエン酸／クエン酸ナトリウムである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１３】
前記可溶化剤が酢酸／酢酸ナトリウムである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１４】
約２２３ｍｇ〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む製剤であって、前記製剤の単回非経口投与によって約１０，６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤。
【請求項１５】
前記製剤の筋肉内単回投与によって、
約３９，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約１０，６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約３９，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約１０，６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
２２３ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約１０，６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約４，９００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約１０，６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約４，９００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約１０，６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約２１，３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約９，８００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約２１，３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約９，８００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約２１，３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２３】
５５７ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約２５，８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約１１，１００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約２５，８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約１１，１００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約２５，８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２６】
６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約２８，８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約１２，０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約２８，８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約１２，０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約２８，８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２９】
８９１ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約４９，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項３０】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約１７，７５０ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約４９，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約１７，７５０ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約４９，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３２】
１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって、約６６，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項３３】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約２２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約６６，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約２２，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約６６，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３５】
１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約７９，５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項３６】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約２６，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約７９，５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約２６，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約７９，５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
２００５ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、前記製剤の単回非経口投与によって約１２６，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項１４に記載の製剤。
【請求項３９】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約３９，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約１２６，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
前記製剤の単回筋肉内投与によって、
約３９，５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、
約１２６，０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０〜∞と、
約１時間以上の平均Ｔｍａｘと、
を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４１】
約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約４００ｍｇのＬ−アルギニンを含み、前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する製剤。
【請求項４２】
約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約３４８ｍｇのＬ−アルギニンを含み、前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する製剤。
【請求項４３】
約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１７４ｍｇのＬ−アルギニンを含み、前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する製剤。
【請求項４４】
約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２６７ｍｇのＬ−アルギニンを含み、前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する製剤。
【請求項４５】
約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２３０ｍｇのＬ−アルギニンを含み、前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する製剤。
【請求項４６】
約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１１６ｍｇのＬ−アルギニンを含み、前記セフタロリンフォサミルが約１００ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する製剤。
【請求項４７】
粉末の形態の請求項１〜４６のいずれかに記載の製剤。
【請求項４８】
溶液の形態または溶媒中の懸濁液の形態の請求項１〜４６のいずれかに記載の製剤。
【請求項４９】
前記溶媒が、水、生理食塩水、約５〜１０％のグルコースまたはデキストロース溶液、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項４５に記載の製剤。
【請求項５０】
細菌感染の治療方法であって、細菌感染の治療を必要とする患者に請求項４８に記載の製剤の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５１】
前記製剤が筋肉内投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項５２】
前記製剤が静脈内投与される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参考として本明細書において援用される、２００７年９月２１日に出願された米国仮特許出願番号６０／９７４，１９４の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、細菌感染の治療に有用なセフェム化合物の新規製剤に関する。この製剤は、安定で、溶解度が向上し、たとえば非経口投与に特に適している。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６，４１７，１７５号は、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌について優れた抗菌活性を有するホスホノセフェム誘導体を開示している。これらの化合物は一般式：
【化１】
2010540448.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｑ、Ｘ、Ｙおよびｎは、前記特許中で定義されているとおりである）を有するものである。このような１つの化合物は、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートである。米国特許第６，４１７，１７５号は、この化合物の調製法を開示し（たとえば、実施例１、２、５および６を参照）、そして一般的にこの特許に記載される化合物の処方を開示している。
【０００４】
米国特許第６，９０６，０５５号は式：
【化２】
2010540448.tif 000003
（式中、Ｘは、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮであり、ｎは０〜５である）の化合物を開示している。このような１つの化合物（式中、ＸはＣＨ３ＣＯＯＨであり、ｎは１である）は、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［２（Ｚ）−エトキシイミノ−［５−（ホスホノアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセチル］アミノ］−３−［［４−（１−メチル−ピリジニウム−４−イル）チアゾール−２−イル］スルファニル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートモノアセタート一水和物であり、これは、ピリジニウム、４−［２−［［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−［［２（Ｚ）−エトキシイミノ−［５−（ホスホノアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］チオ−４−チアゾリル］−１−メチル−、内塩、モノアセタート、一水和物（分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ、分子量７６２．７５）としても知られている。この化合物のＵＳＡＮ名は、セフタロリンフ
ォサミルである。
【０００５】
ＩＮＮ（WHO Drug Information, Vol. 21, No2, 2007）指定名称セフタロリンフォサミルは、次の化合物を意味する：４−［２−［［（６Ｒ，７Ｒ）−２−カルボキシ−７−［［２（Ｚ）−エトキシイミノ−［５−（ホスホノアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イル］チオ−４−チアゾリル］−１−メチル−、内塩。ＩＮＮ名セフタロリンフォサミルは、無水アセタートフリー補正ベースのセフタロリンフォサミル（分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４，分子量６８４．６８）を意味する。
【０００６】
（たとえば、静脈内、筋肉内または皮下投与により）非経口投与した場合、プロドラッグ、たとえば７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートならびにセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮおよびＩＮＮ）は、体液によって、活性な抗菌部分セフタロリン（分子式Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ５Ｓ４，分子量６０４．７１）に変わる。
【化３】
2010540448.tif 000004
【０００７】
抗菌化合物を、非経口、たとえば静脈内（ＩＶ）ボーラス、ＩＶ注入および筋肉内（ＩＭ）注射をはじめとするいくつかの経路によって投与することができる。薬物の吸収は、そのバイオアベイラビリティーに依存する。静脈内投与された薬物は、直接体循環に入り、典型的には１００％生物学的に利用可能であると推測される。しかし、筋肉内投与された薬物は、体循環に到達するためには１以上の生体膜を越えなければならない。すべての非経口製剤について、同じバイオアベイラビリティー（すなわち、同じ曲線下面積（ＡＵＣ））を有することが望ましい。しかし、ＩＶおよびＩＭ処方の薬物動態プロファイルは異なり得、筋肉内投与後に望ましいバイオアベイラビリティー（すなわち、ＡＵＣ）を得ることは、単純明快なことではない。例えば、かん流（組織１グラムあたりの血流）は、筋肉内投与された場合に、小分子の毛細管吸収に大きく影響を及ぼす。したがって、吸収部位は、吸収速度に影響を及ぼし得る。さらに、ＩＭ投与後の薬物の吸収は、難溶性塩基および酸の塩について遅れるか、または不安定である。加えて、ＩＭ処方または製剤は、必要量を少ない注射容量で、局所的刺激を最小限に抑えて送達することができるために十分な溶解度を有していなければならない。これらの制限は、ＩＭ投与用処方の開発の過程でうまく克服されなければならない。ＩＭ投与は、いくつかの場合、たとえば注入が望ましくない緊急治療室および看護施設で必要とされる。
【０００８】
さらに、半減期が短い薬物に関して、ボーラスＩＶ投与は、典型的には患者の系からの薬物の迅速な排出につながる。製剤の低速ＩＶ注入は、このような場合に望ましい可能性がある。しかし、製剤は、処置中、ＩＶ輸液（たとえば、０．９％塩化ナトリウム溶液もしくは５％糖溶液）中で安定かつ適合性でなければならない。したがって、大量の輸液の投与が好適でないＩＶ投与、たとえば幼児、小児および高齢者へのＩＶ投与において使用するために向上した溶解度を有する製剤を開発する必要性もある。
【０００９】
したがって、たとえば、非経口で投与された場合に、安定で、生物学的に利用可能であり、好適な薬物動態パラメータを示すセフェム化合物を含む新規製剤を提供することが当該分野において依然として必要とされている。
【００１０】
本出願者等は、非経口、たとえば、ＩＶおよびＩＭ投与に好適な向上した溶解度を有するセフェム化合物、たとえばセフタロリンフォサミルを含む製剤を開発した。この製剤は、例えば、筋肉内もしくは静脈内投与した場合に、安定であり、優れた薬物動態パラメータを示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、活性薬剤が向上した溶解度を有する、セフェム化合物の新規製剤に関する。この製剤は、特に非経口（たとえば、静脈内および筋肉内）投与によく適している。
【００１２】
一実施形態において、セフタロリン、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグ、ならびに可溶化剤を含む製剤であって、製剤の水溶液中の前記可溶化剤のモル濃度が約０．１Ｍを超えるものを記載する。
【００１３】
さらなる実施形態において、セフタロリン、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグを含む製剤であって、活性薬剤が約４０ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有するものを記載する。
【００１４】
ある実施形態において、製剤は、セフタロリンのプロドラッグ、たとえば、セフタロリンフォサミルを含む。
【００１５】
さらなる実施形態において、約２２３〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤。
【００１６】
さらなる実施形態において、約２２３〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む製剤であって、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られるものを記載する。
【００１７】
さらなる実施形態において、約２２３〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む製剤であって、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られるものを記載する。
【００１８】
可溶性製剤を用いる治療法も記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、安定で、向上した溶解度を示し、たとえば、非経口（たとえば、ＩＶ、ＩＭ）投与に特によく適したセフェム化合物の新規製剤に関する。
【００２０】
セフタロリンは、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌を処理するために有用な活性抗菌化合物である。しかし、セフタロリンの水溶解度は限定され（約２〜３ｍｇ／ｍＬ）、したがって、セフタロリンを非経口処方で直接的に使用できるようにするためには低すぎる。例えば、１００ｍＬ容量のＩＶ輸液バッグから投与できるセフタロリンの最大投与量は、わずか約２００〜３００ｍｇである。
【００２１】
セフタロリンのプロドラッグであるセフタロリンフォサミルは、さらに高い水溶解度（約３６ｍｇ／ｍＬ）を有する。プロドラッグの溶解度は、活性部分セフタロリンよりも高いが、セフタロリンフォサミルの水溶解度は、部位あたりの投与される容量が典型的には５ｍＬ以下である筋肉内投与にセフタロリンフォサミルを直接使用できるようにするためにはまだ十分ではない。例えば、５ｍＬの溶液を用いて筋肉内投与できるセフタロリンフォサミルの最大投与量は、部位あたりわずか約１８０ｍｇである。
【００２２】
本出願者等は、セフェム化合物、たとえばセフタロリンフォサミルを含む高溶解性製剤を調製できることを見いだした。可溶性製剤は、したがって、非経口（ＩＶとＩＭとの両方）投与に有用であり、より少ない容量の溶液を用いてより高用量の活性成分を投与することを可能にする。製剤は、セフェム化合物、たとえば、セフタロリンまたはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグを活性薬剤として、および可溶化剤を含み、この可溶化剤は、活性薬剤の溶解度が増加するようなモル濃度で存在する。例えば、活性薬剤の溶解度は、可溶化剤を含まない対応する製剤と比べて増加する。
【００２３】
一態様において、本発明は、セフタロリン、またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグ（たとえば、セフタロリンフォサミル）および可溶化剤を含む製剤に関し、前記可溶化剤は、約０．１Ｍを超えるモル濃度で存在する。
【００２４】
さらなる実施形態において、可溶化剤は、約０．２Ｍ超、約０．３Ｍ超、約０．４Ｍ超、約０．５Ｍ超、約０．６Ｍ超、約０．７Ｍ超、約０．８Ｍ超、約０．９Ｍ超、約１．０Ｍ超、約１．１Ｍ超、約１．２Ｍ超、約１．３Ｍ超、約１．４Ｍ超、約１．５Ｍ超、約１．７５Ｍ超、約２．０Ｍ超、約２．３Ｍ超または約２．５Ｍ超のモル濃度で存在する。
【００２５】
さらなる実施形態において、可溶化剤は、約０．５Ｍ、約０．６Ｍ、約０．７Ｍ、約０．８Ｍ、約０．９Ｍ、約１．０Ｍ、約１．１Ｍ、約１．２Ｍ、約１．３Ｍ、約１．４Ｍ、約１．５Ｍ、約１．６Ｍ、約１．７Ｍ、約１．８Ｍ、約１．９Ｍ、約２．０Ｍ、約２．３Ｍまたは約２．５Ｍのモル濃度で存在する。例えば、可溶化剤は、約０．５Ｍ、約１．０Ｍ、約１．５Ｍ、約２．０Ｍまたは約２．３Ｍのモル濃度で存在する。
【００２６】
好適な可溶化剤としては、酸、たとえばカルボン酸、アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、可溶化剤は、飽和カルボン酸、不飽和カルボン酸、脂肪酸、ケト酸、芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、α−ヒドロキシ酸、アミノ酸およびそれらの組み合わせから選択することができる。
【００２７】
使用できる特定の可溶化剤としては、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、アルダル酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、乳酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびそれらの組み合わせ（その塩および／またはその個々の立体異性体および／または立体異性体の混合物を含む）が挙げられる。
【００２８】
ある実施形態において、可溶化剤は、酢酸、その塩およびその組み合わせ、（たとえば、酢酸／酢酸ナトリウム）、クエン酸、その塩およびその組み合わせ（たとえば、クエン酸／クエン酸ナトリウム）、ＤＬアルギニン、Ｌ−アルギニンおよびヒスタジン（ｈｉｓｔａｄｉｎｅ）から選択される。一実施形態において、可溶化剤はＤＬ−アルギニンである。一実施形態において、可溶化剤はＬ−アルギニンである。一実施形態において、可溶化剤は酢酸／酢酸ナトリウムである。一実施形態において、可溶化剤はクエン酸／クエン酸ナトリウムである。
【００２９】
さらなる実施形態において、製剤中の活性薬剤の溶解度は、たとえば、２５℃の水中で測定した場合、約４０ｍｇ／ｍｌ超、たとえば約５０ｍｇ／ｍＬ超、約７５ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１２５ｍｇ／ｍＬ超、約１５０ｍｇ／ｍＬ超、約１７５ｍｇ／ｍＬ超、約２００ｍｇ／ｍＬ超または約２５０ｍｇ／ｍＬ超である。
【００３０】
さらなる実施形態において、製剤中の活性薬剤の溶解度は、たとえば、２５℃の水中で測定した場合、約１００〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬ、約１８０〜約２００ｍｇ／ｍＬまたは約２００〜約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【００３１】
ある実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルなどのセフタロリンのプロドラッグを含む。好適な製剤の例を表１〜４に掲載する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【００３２】
例えば、活性薬剤のプロドラッグ（たとえば、セフタロリンフォサミル）と可溶化剤（たとえば、ＤＬアルギニン、Ｌ−アルギニン、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム）とをブレンダー中、滅菌条件下で、均一なブレンドが得られるまで混合することによって、製剤を調製することができる。あらかじめ滅菌したバイアルを次いで適切な量の滅菌ブレンドで満たすことができる。所定量の滅菌ブレンドを、次いで溶媒、たとえば、水、食塩水、約５〜１０％の糖（たとえば、グルコース、デキストロース）溶液およびこれらの組み合わせと混合した後、投与してもよい。加えて、溶液を凍結し、解凍した後、さらに加工してもよい。
【００３３】
可溶化剤を固体または溶液形態で用いることができる。固体形態で用いる場合、可溶化剤および活性成分のプロドラッグ（たとえば、セフタロリンフォサミル）を前記のようにあわせて混合し、次いで溶媒を添加した後、非経口投与することができる。溶液形態で使用する場合、活性成分のプロドラッグ（たとえば、セフタロリンフォサミル）と可溶化剤の溶液とを混合した後、非経口投与することができる。
【００３４】
さらなる実施形態において、製剤は、約１７７〜約２００５ｍｇのセフタロリン、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグ、たとえば約１７７ｍｇ〜約１３３７ｍｇのセフタロリン、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグ、たとえば約３５３〜約８９１ｍｇのセフタロリン、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグ、さらなる例として約３５３ｍｇ〜約６６８ｍｇのセフタロリン、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグを含む。
【００３５】
さらなる実施形態において、製剤は、約２２３〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル、たとえば約２２３ｍｇ〜約１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミル、たとえば約４４６〜約８９１ｍｇのセフタロリンフォサミルを含み、さらなる一例として、約４４６ｍｇ〜約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。例えば、セフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）（分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ、分子量７６２．７５）。
【００３６】
一実施形態において、製剤は、約２２３ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約５５７ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約８９１ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。例えば、セフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）（分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ、分子量７６２．７５）。
【００３７】
一実施形態において、製剤は、約２００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約４００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約５００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約６００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約８００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約１０００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約１２００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。一実施形態において、製剤は、約１８００ｍｇのセフタロリンフォサミルを含む。例えば、セフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）（無水、アセタートフリー補正ベース、分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４、分子量６８４．６８）。
【００３８】
さらなる実施形態において、製剤は、約１７７〜約１５８９ｍｇのセフタロリン、たとえば約１７７ｍｇ〜約１０６０ｍｇのセフタロリン、たとえば約３５３〜約７０６ｍｇのセフタロリン、さらなる一例として、約３５３ｍｇ〜約６１８ｍｇのセフタロリン、さらなる一例として約３５３ｍｇ〜約５３０ｍｇのセフタロリンを含む。さらなる実施形態において、製剤は、約１７７ｍｇのセフタロリン、約３５３ｍｇのセフタロリン、約４４２ｍｇのセフタロリン、約５３０ｍｇのセフタロリン、約６１８ｍｇのセフタロリン、約７０６ｍｇのセフタロリン、約８８３ｍｇのセフタロリン、約１０６０ｍｇのセフタロリンまたは約１５８９ｍｇのセフタロリンを含む。例えば、セフタロリン、分子式Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ５Ｓ４、分子量６０４．７１。
【００３９】
一実施形態において、製剤は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む。一実施形態において、製剤は、約６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）を含む。
【００４０】
一実施形態において、製剤は、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む。一実施形態において、製剤は、約４００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）を含む。
【００４１】
一実施形態において、製剤は、約５３０ｍｇのセフタロリンを含む。
【００４２】
さらなる実施形態において、製剤は、約３５３ｍｇのセフタロリンを含む。
【００４３】
抗感染薬の臨床研究において、投与量選択、用法、および治療期間は、抗感染薬／製剤の生物薬剤学、薬物動態学、および薬力学を考慮すべきである。たとえば、“Developing Antimicrobial Drugs - General Considerations for Clinical Trials,” U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Draft Guidance for Industry, July 1998を参照。
【００４４】
薬力学は、抗感染薬の用量と、その抗菌活性との間に関係を確立することができる。組み合わせた薬物動態学／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）的評価は、血漿中の薬物濃度を、標的微生物の体外感受性および／または臨床転帰に関連づけることを含む。通常、血漿薬物濃度は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関連する。加えて、薬物濃度−時間プロファイルを、単一の暴露基準（たとえば、曲線下面積（ＡＵＣ）または最小阻止濃度を上回る時間（Ｔ＞ＭＩＣ））に変換し、微生物学的および／または臨床転帰と関連付けて、最適用法を決定することができる。薬力学的変数（たとえば、ＡＵＣ／ＭＩＣ、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）／ＭＩＣ、Ｔ＞ＭＩＣ）の選択は、抗菌効果の機序に依存する。
【００４５】
ＡＵＣは、抗生物質の長時間にわたる循環への全暴露の尺度である。血清中の抗生物質濃度および抗生物質濃度がＭＩＣを上回る時間は、抗菌剤の薬物動態特性であると考えられる。これら２つの因子の積は、血清濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）によって表される。殺菌は、したがってＡＵＣの関数である。
【００４６】
非経口（たとえば、ＩＭ）投与に適した抗菌製剤を開発するためには、製剤の筋肉内投与後観察されるＡＵＣ値は、この製剤が静脈内投与される場合に薬剤について観察されるＡＵＣと類似していなければならない。さらに、薬剤の筋肉内投与が有効であるために好適なＭＩＣ基準を満たさなければならない。
【００４７】
非経口投与された場合、本明細書において記載する製剤によって、次の薬物動態パラメータが得られる。
【００４８】
筋肉内投与された場合に、ヒト患者において、約１時間以上（たとえば、約１．５時間以上）のセフタロリン（活性部分）の最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）が観察される。さらなる実施形態において、約１〜約４時間、例えば、約１〜約３時間、たとえば約１．５〜約２時間の範囲のヒト患者におけるセフタロリン（活性部分）のＴｍａｘが観察される。他の実施形態において、約０．０５時間以上のヒト患者におけるセフタロリンフォサミル（プロドラッグ）のＴｍａｘが観察される。最大血漿濃度時間は、注入が完了した時点で測定する。
（ａ）一態様において、本発明は、約２２３ｍｇ〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｂ）一実施形態において、製剤は、約２２３ｍｇ〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｃ）別の実施形態において、製剤は、約２２３ｍｇ〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｄ）さらなる実施形態において、製剤は、約２２３ｍｇ〜約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｅ）別の態様において、本発明は、約２２３ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｆ）一実施形態において、製剤は約２２３ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約４９００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｇ）別の実施形態において、製剤は約２２３ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約４９００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｈ）さらなる実施形態において、製剤は約２２３ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１０６５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約４９００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｉ）別の態様において、本発明は、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約２１３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｊ）一実施形態において、製剤は約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約９８００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｋ）別の実施形態において、製剤は約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２１３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約９８００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｌ）さらなる実施形態において、製剤は約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２１３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約９８００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｍ）別の態様において、本発明は、約５５７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約２５８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｎ）一実施形態において、製剤は約５５７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１１１００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｏ）別の実施形態において、製剤は約５５７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２５８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約１１１００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｐ）さらなる実施形態において、製剤は約５５７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２５８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約１１１００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｑ）別の態様において、本発明は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約２８８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｒ）一実施形態において、製剤は約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１２０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｓ）別の実施形態において、製剤は約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２８８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約１２０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｔ）さらなる実施形態において、製剤は約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２８８００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約１２０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｕ）別の態様において、本発明は、約８９１ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約４９０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｖ）一実施形態において、製剤は約８９１ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１７７５０ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｗ）別の実施形態において、製剤は約８９１ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約４９０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約１７７５０ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｘ）さらなる実施形態において、製剤は約８９１ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約４９０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約１７７５０ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｙ）別の態様において、本発明は、約１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約６６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｚ）一実施形態において、製剤は約１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２２５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ａａ）別の実施形態において、製剤は、約１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約６６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約２２５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｂｂ）さらなる実施形態において、製剤は、約１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約６６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約２２５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｃｃ）別の態様において、本発明は、約１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約７９５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｄｄ）一実施形態において、製剤は約１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約２６５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｅｅ）別の実施形態において、製剤は約１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約７９５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約２６５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｆｆ）さらなる実施形態において、製剤は約１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約７９５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約２６５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｇｇ）別の態様において、本発明は、約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含む製剤であって、この製剤の単回非経口投与によって、約１２６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞を含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる製剤に関する。
（ｈｈ）一実施形態において、製剤は約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｉｉ）別の実施形態において、製剤は約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１２６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
（ｊｊ）さらなる実施形態において、製剤は約２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を含み、この製剤の単回筋肉内投与によって、約１２６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０−∞と、約３９５００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘと、約１時間以上の平均Ｔｍａｘとを含むセフタロリンの生体内血漿プロファイルが得られる。
【００４９】
さらなる実施形態において、前記実施形態のいずれか（たとえば、実施形態ａａ〜ｊｊ）の製剤は、対応する量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）またはセフタロリンを含んでもよい。
【００５０】
約２２３ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約２００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約１７７ｍｇの用量のセフタロリンに相当することは理解されるであろう。
【００５１】
約４４６ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約４００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約３５３ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５２】
約５５７ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約５００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約４４２ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５３】
約６６８ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約６００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約５３０ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５４】
約８９１ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約８００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約７０６ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５５】
約１１１４ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約１０００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約８８３ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５６】
約１３３７ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約１２００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約１０６０ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５７】
約２００５ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）は約１８００ｍｇの用量のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）に相当し、これは約１５８９ｍｇの用量のセフタロリンに相当する。
【００５８】
ある実施形態において、製剤は、非経口投与された場合にこれらの薬物動態パラメータをもたらす。一実施形態において、製剤は、筋肉内投与された場合にこれらの薬物動態パラメータをもたらす。別の実施形態において、製剤は、静脈内投与された場合にこれらの薬物動態パラメータをもたらす。例えば、約２２８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）／ｍＬの濃度で筋肉内投与された場合。別の例では、約１６５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）／ｍＬの濃度で筋肉内投与された場合。別の例では、約１．２〜約１２ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）／ｍＬの濃度で静脈内投与された場合。
【００５９】
一実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルとＬ−アルギニンとを含む。別の実施形態において、製剤は、本質的にセフタロリンフォサミルとＬ−アルギニンとからなる。さらなる実施形態において、製剤はセフタロリンフォサミルとＬ−アルギニンとからなる。
【００６０】
一実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルとＤＬ−アルギニンとを含む。別の実施形態において、製剤は、本質的にセフタロリンフォサミルとＤＬ−アルギニンとからなる。さらなる実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルとＤＬ−アルギニンとからなる。
【００６１】
一実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルと酢酸／酢酸ナトリウムとを含む。別の実施形態において、製剤は、本質的にセフタロリンフォサミルと酢酸／酢酸ナトリウムとからなる。さらなる実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルと酢酸／酢酸ナトリウムとからなる。
【００６２】
一実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルおよびクエン酸／クエン酸ナトリウムを含む。別の実施形態において、製剤は、本質的にセフタロリンフォサミルとクエン酸／クエン酸ナトリウムとからなる。さらなる実施形態において、製剤は、セフタロリンフォサミルとクエン酸／クエン酸ナトリウムとからなる。
【００６３】
ある実施形態において、製剤は乾燥粉末である。さらなる実施形態において、製剤は、溶媒、たとえば水、生理食塩水、約５％〜約１０％のグルコースまたはデキストロース溶液、およびそれらの組み合わせをさらに含む。
【００６４】
ある実施形態において、製剤は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約４００ｍｇＬ−アルギニン、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約３４８ｍｇのＬ−アルギニン、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１７４ｍｇＬ−アルギニンを含む。
【００６５】
ある実施形態において、製剤は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約４００ｍｇのＤＬ−アルギニン、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約３４８ｍｇのＤＬ−アルギニン、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１７４ｍｇのＤＬ−アルギニンを含む。
【００６６】
ある実施形態において、製剤は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１６４ｍｇの酢酸／酢酸ナトリウム、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１２０ｍｇの酢酸／酢酸ナトリウム、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約８２ｍｇの酢酸／酢酸ナトリウムを含む。
【００６７】
ある実施形態において、製剤は、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約５５８ｍｇのクエン酸／クエン酸ナトリウム、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約４４０ｍｇのクエン酸／クエン酸ナトリウム、約６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２９４ｍｇのクエン酸／クエン酸ナトリウムを含む。
【００６８】
ある実施形態において、製剤は、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２６７ｍｇのＬ−アルギニン、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２３０ｍｇのＬ−アルギニン、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１１６ｍｇのＬ−アルギニンを含む。
【００６９】
ある実施形態において、製剤は、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２６７ｍｇのＤＬ−アルギニン、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２３０ｍｇのＤＬ−アルギニン、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１１６ｍｇのＤＬ−アルギニンを含む。
【００７０】
ある実施形態において、製剤は、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１１０ｍｇの酢酸／酢酸ナトリウム、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約８２ｍｇの酢酸／酢酸ナトリウム、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約５５ｍｇの酢酸／酢酸ナトリウムを含む。
【００７１】
ある実施形態において、製剤は、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約３７４ｍｇのクエン酸／クエン酸ナトリウムを含み、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約２９３ｍｇのクエン酸／クエン酸ナトリウム、約４４６ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび約１９７ｍｇのクエン酸／クエン酸ナトリウムを含む。
【００７２】
ある実施形態において、薬物（セフタロリン）またはそのプロドラッグ（例えば、セフタロリンフォサミル）および可溶化剤は、固体（たとえば、乾燥粉末）の形態である。他の実施形態において、薬物またはプロドラッグおよび可溶化剤は、溶液の形態である。さらなる実施形態において、薬物（セフタロリン）またはそのプロドラッグ（例えば、セフタロリンフォサミル）および可溶化剤は、スラリーの形態である。
【００７３】
ある実施形態において、可溶化剤は、液体形態である。薬物（セフタロリン）またはそのプロドラッグ（たとえば、セフタロリンフォサミル）を、非経口投与前に液体可溶化剤（溶媒を追加するか、または追加していないかのいずれか）と混合してもよい。
【００７４】
処理の方法
セフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ、分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ）およびセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ、無水アセタートフリー、分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４、分子量６８４．６８）は、セフタロリンのＮ−ホスホノアミノプロドラッグ（分子式Ｃ２２Ｈ２２Ｎ８Ｏ５Ｓ４）である。セフタロリンは、好気性および一部の嫌気性グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範囲の抗菌能を示す。特に、セフタロリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＳＲＡ）、バンコマイシン低度耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＳＲＡ）およびメチシリン耐性またはバンコマイシン低度耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲ−ＣｏＮＳまたはＶＩ−ＣｏＮＳ）をはじめとする多剤耐性ブドウ球菌に対して優れた活性を有する。その体外抗菌スペクトルには、呼吸器感染および他の院内感染に関与する病原体、たとえば連鎖球菌（ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）［ＰＲＳＰ］を包含する）、アンピシリン耐性インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｎｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ほとんどの病原性腸内桿菌、および選択された嫌気性種も含まれる。所与の種において微生物菌株の９０％を阻害する最小阻止濃度（ＭＩＣ９０）は、通常≦２ｍｇ／ｍＬである。したがって、本発明の製剤を、患者における広範囲の細菌感染、たとえば呼吸器感染および尿路感染を治療するために使用できる。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、前述の実施形態の１以上の製剤を、それを必要とする患者に投与することによって、細菌感染を治療する方法に関する。それぞれの場合、さらなる実施形態において、製剤を、たとえば水、生理食塩水、約５％〜約１０％糖（たとえば、グルコース、デキストロース）溶液、およびそれらの組み合わせなどの溶媒中溶液もしくは懸濁液として、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内）投与する。
【００７６】
定義
特に別に定義されていない限り、本明細書において用いられるすべての専門用語および科学用語は、一般的に、本発明が属する分野の通常の技術を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００７７】
本明細書において用いられる「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容される誤差範囲内を意味し、これはこの値がどのようにして測定または決定されるか、すなわち測定系の制限にある程度依存するであろう。例えば、「約」は、当該分野における慣例により、標準偏差の１倍またはそれ以上の範囲内を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％までの範囲を意味する。
【００７８】
「バイオアベイラビリティー」という用語は、活性成分もしくは活性部分が医薬品から吸収され、全身的に利用可能になる程度を意味する。
【００７９】
「有効量」という用語は、疾患を治療するために患者（たとえば、哺乳動物）に投与される場合、疾患のこのような治療をおこなうために十分な活性成分を含み、これによって本発明の目的を達成することができる製剤の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療される患者の年齢、体重、健康状態および応答性などによって変わるであろう。
【００８０】
本明細書において記載する薬物動態パラメータとしては、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、および最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）が挙げられる。終末排出半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）（Ｔ１／２）も提供される。最大濃度時間Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘに対応する時間として決定される。最後の測定可能な濃度に対応する時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、次のような線形台形公式を用いて数値積分法によって計算される：
【数１】
2010540448.tif 000009
（式中、Ｃｉは、対応するサンプリング時間ｔｉでの血漿メマンチン濃度であり、ｎは、最後の定量化可能な濃度までの、およびそれを含む時点の数である）。
【００８１】
終末半減期（Ｔ１／２）は、次の式を用いて計算される：
【数２】
2010540448.tif 000010
（式中、λｚは終末排出速度定数である）。
【００８２】
時間０から無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積を次の式にしたがって計算する：
【数３】
2010540448.tif 000011
（式中、Ｃｌａｓｔは、最後の測定可能な濃度である）。
【００８３】
「治療する」、「治療」、および「治療している」とは、次の１以上を意味する：
（ａ）例えば、たとえばぜんそくおよびＣＯＰＤなどのアレルギー性および炎症性疾患をはじめとする、対象における障害の少なくとも１つの症状を軽減または緩和すること、
（ｂ）これらに限定されないが、与えられた刺激（たとえば、圧力、組織損傷、低温など）に反応するものをはじめとする、対象が経験する障害の発症の強度および／または期間を軽減または緩和すること、
（ｃ）開始（すなわち、障害の臨床的発症までの期間）の停止、遅延および／または障害の発症または悪化の危険性を軽減すること。
【００８４】
治療化合物の投与が疾患もしくは障害の有効な治療法である対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験もしくはスクリーニングもしくは活性実験に関連した実験動物をはじめとする任意の動物であってよい。したがって、当業者には容易に理解できるように、本発明の方法、化合物および組成物は、任意の動物、特に哺乳動物、たとえばこれらに限定されないが、ヒト、ペット動物、たとえばネコ科もしくはイヌ科対象、家畜、たとえばこれらに限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ対象、野生動物（野生または動物園のいずれか）、研究動物、たとえばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど、鳥類、たとえばニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽などに投与するために、すなわち獣医学的用途に特に適している。
【００８５】
薬学的に許容される塩としては、塩基として機能する主化合物を、無機酸もしくは有機酸と反応させて塩を形成することによって得られるもの、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、および炭酸の塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩としては、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムとコリン塩を形成するものも挙げられる。当業者は、化合物を適切な無機酸もしくは有機酸と、多くの既知方法によって反応させることによって、酸付加塩を調製できることをさらに認識するであろう。あるいは、化合物を適切な塩基と様々な既知方法により反応させることによって、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を調製できる。以下は、無機もしくは有機酸との反応によって得ることができる酸性塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。
【００８６】
「プロドラッグ」という用語は、対象への投与に際して、代謝または化学プロセスによって化学変換を受け、化合物に活性部分をもたらす化合物を意味する。セフタロリンの好適なプロドラッグとしては、たとえば、セフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ、ＩＮＮ）および７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（ｌ−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートが挙げられる。
【００８７】
化合物の溶媒和物は、たとえば結晶化プロセスの間に、溶媒分子が化合物分子の結晶格子構造中に組み入れられる場合に形成され得る。好適な溶媒和物としては、たとえば、水和物（一水和物、セスキ水和物、二水和物）、有機化合物との溶媒和物（たとえば、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＣＮ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
実施例
本発明を以下の非制限的実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例の開示を適用する際、本発明に含まれる多くの変種および同等物は、本開示を読むと当業者には明らかになるので、この実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明の範囲を決して制限すると解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【００８９】
セフタロリンフォサミルは、米国特許第６，９０６，０５５号に記載されているようにして調製することができる。
【００９０】
実施例１：セフタロリンフォサミルのｐＨ溶解度プロファイル
０．０５Ｍで１．２〜９．０の範囲のｐＨを有する様々なＵＳＰ緩衝液に過剰のセフタロリンフォサミルを添加することによって、セフタロリンフォサミルの１時間および３時間動力学的溶解度を室温（２５℃）で測定した。結果を表５に示す。
【表５】
2010540448.tif 000012
【００９１】
表５からわかるように、セフタロリンフォサミルの溶解度は、広範囲のｐＨ（約３〜約８、０．０５Ｍ）にわたって約２５ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬの範囲である。
【００９２】
実施例２：セフタロリンフォサミル−酢酸／酢酸ナトリウムイオン混合物の溶解度
０．１Ｍ〜２．０Ｍの範囲の酢酸イオン強度で１．２〜９．０の範囲のｐＨを有する様々なＵＳＰ緩衝液に過剰のセフタロリンフォサミルを添加することによって、セフタロリンフォサミルの１時間動力学的溶解度に対する酢酸イオンモル濃度の影響を室温（２５℃）で測定した。結果を表６〜９に示す。
【表６】
2010540448.tif 000013
【表７】
2010540448.tif 000014
【表８】
2010540448.tif 000015
【表９】
2010540448.tif 000016
【００９３】
表６〜９からわかるように、セフタロリンフォサミルの溶解度は、酢酸イオン強度が増加するにつれて有意に増加する（たとえば、溶解度は、１．０Ｍ以上の酢酸塩濃度で２００ｍｇ／ｍＬを超える）。
【００９４】
実施例３：セフタロリンフォサミル−クエン酸／クエン酸ナトリウムイオン混合物の溶解度
０．０５Ｍ〜１．０Ｍの範囲のクエン酸イオン強度で様々なＵＳＰ緩衝液に過剰のセフタロリンフォサミルを添加することによって、セフタロリンフォサミルの１時間動力学的溶解度に対するクエン酸イオンモル濃度の影響を、室温（２５℃）で測定した。結果を表１０に示す。
【表１０】
2010540448.tif 000017
【００９５】
表１０からわかるように、セフタロリンフォサミルの溶解度は、クエン酸イオン強度が増加するにつれて有意に増加する（たとえば、溶解度は、０．５Ｍ以上のクエン酸塩濃度で２００ｍｇ／ｍＬを超える）。
【００９６】
実施例４：セフタロリンフォサミル−ＤＬアルギニン混合物の溶解度
０．０５Ｍ〜２．０Ｍの範囲のＤＬアルギニンイオン強度で様々なＵＳＰ緩衝液に過剰のセフタロリンフォサミルを添加することによって、セフタロリンフォサミルの１時間動力学的溶解度に対するＤＬアルギニンモル濃度の影響を、室温（２５℃）で測定した。結果を表１１に示す。
【表１１】
2010540448.tif 000018
【００９７】
表１１からわかるように、セフタロリンフォサミルの溶解度は、ＤＬアルギニンイオン強度が増加するにつれて有意に増加する（たとえば、溶解度は、１．０Ｍ以上のアルギニン濃度で２００ｍｇ／ｍＬを超える）。
【００９８】
実施例４：セフタロリンフォサミル−Ｌアルギニン混合物の溶解度
０．０５Ｍ〜０．５Ｍの範囲のＬ−アルギニンイオン強度で様々なＵＳＰ緩衝液に過剰のセフタロリンフォサミルを添加することによって、セフタロリンフォサミルの１時間動力学的溶解度に対するＬ−アルギニンモル濃度の影響を、室温（２５℃）で測定した。結果を表１２に示す。
【表１２】
2010540448.tif 000019
【００９９】
表１２からわかるように、セフタロリンフォサミルの溶解度は、Ｌ−アルギニンイオン強度が増加するにつれて有意に増加する（たとえば、溶解度は、０．５Ｍ以上のＬ−アルギニン濃度で２００ｍｇ／ｍＬを超える）。
【０１００】
実施例５：セフタロリンフォサミル−ヒスチジン混合物の溶解度
０．０５Ｍ〜０．１Ｍの範囲のヒスチジンイオン強度で様々なＵＳＰ緩衝液に過剰のセフタロリンフォサミルを添加することによって、セフタロリンフォサミルの１時間動力学的溶解度に対するヒスチジンモル濃度の影響を、室温（２５℃）で測定した。結果を表１３に示す。
【表１３】
2010540448.tif 000020
【０１０１】
表１３からわかるように、セフタロリンフォサミルの溶解度は、ヒスチジンイオン強度が増加するにつれて増加する。０．１Ｍを超えるヒスチジン濃度でのセフタロリンフォサミルの溶解度は、混合物中にヒスチジンが不溶性であるために決定できなかった。
【０１０２】
実施例６：セフタロリンフォサミル／Ｌ−アルギニンを含む溶液の安定性
６６８ｍｇのセフタロリンフォサミルおよび４００ｍｇのＬ−アルギニンを含む処方を調製した。この処方の水溶液安定性（１ｍＬあたり３３８ｍｇのセフタロリンフォサミル無水、アセタートフリー補正ベースの濃度）を、次の条件下で測定した：（ｉ）２５℃および（ｉｉ）２〜８℃。これらの実験結果を表１４および１５にそれぞれ記載する。
【表１４】
2010540448.tif 000021
【０１０３】
表１４からわかるように、セフタロリンフォサミル／Ｌ−アルギニン溶液は室温で６時間を超えて安定であり、したがって、筋肉内投与に適している。
【表１５】
2010540448.tif 000022
【０１０４】
２５０ｍＬ在宅輸液バッグ中のセフタロリンフォサミル／Ｌ−アルギニン溶液の安定性を、次の条件下で決定した：（ｉ）２５℃および周囲相対湿度（ＲＨ）ならびに（ｉｉ）２〜８℃、周囲ＲＨ。結果を表１６および１７にそれぞれ記載する。
【表１６】
2010540448.tif 000023
【表１７】
2010540448.tif 000024
【０１０５】
表１６および１７からわかるように、セフタロリンフォサミル／Ｌ−アルギニン溶液は室温で数日間安定であり、したがってＩＶ注入用途に適している。
【０１０６】
セフタロリンフォサミル／Ｌ−アルギニンブレンドの０．９％塩化ナトリウムＩＶバッグ中の化学的安定性を、およそ５ｍｇ／ｍＬのセフタロリンフォサミル濃度で、冷蔵（２〜８℃）条件下、２４または４８時間、続いて周囲条件（２５℃および周辺光）で、６時間で決定した。結果を表１８に示す。
【表１８】
2010540448.tif 000025
【０１０７】
表１８からわかるように、研究の間、溶液のｐＨは変化しなかった。したがって、この溶液を静脈内投与に用いることができる。
【０１０８】
実施例７：ＩＭおよびＩＶ投与に適した処方の調製
ＩＭまたはＩＶ投与に適した処方の例を表１９〜２２に記載する。
【表１９】
2010540448.tif 000026
【表２０】
2010540448.tif 000027
【表２１】
2010540448.tif 000028
【表２２】
2010540448.tif 000029
【０１０９】
ＩＭもしくはＩＶ投与に適した複数の強度溶液を、表１９の実施例１のセフタロリンフォサミル／Ｌ−アルギニンブレンド（すなわち、６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）（５３０ｍｇのセフタロリンに相当）および４００ｍｇのＬ−アルギニン）から次の手順に従って調製することができる：
【０１１０】
筋肉内投与用の２２３ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）：
約２ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。結果として得られる溶液（２．６ｍＬ）は、約２２８ｍｇのセフタロリン無水アセタートフリー補正ベース／ｍＬに相当する濃度を有する。約０．８８ｍＬ（約１７７ｍｇのセフタロリンに相当）を投与する。
【０１１１】
筋肉内投与用の４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
約２ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。結果として得られる溶液は、約２２８ｍｇのセフタロリン無水アセタートフリー補正ベース／ｍＬの濃度を有する。約１．７５ｍＬ（約３５３ｍｇのセフタロリンに相当）を投与する。
【０１１２】
筋肉内投与用の６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
約３ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。結果として得られる溶液（約３．６ｍＬ）は、約１６５ｍｇのセフタロリン無水アセタートフリー補正ベース／ｍＬ（約５３０ｍｇのセフタロリンに相当）の濃度を有する。
【０１１３】
筋肉内投与用の６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
約２ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。結果として得られる溶液は、約２２８ｍｇのセフタロリン無水アセタートフリー補正ベース／ｍＬの濃度を有する。約２．６ｍＬ（約５３０ｍｇのセフタロリンに相当）を投与する。
【０１１４】
筋肉内投与用の１１１４ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
ブレンドを含む２つのバイアルに約２ｍＬの注射用滅菌水を添加する。結果として得られる溶液は、約２２８ｍｇのセフタロリン無水アセタートフリー補正ベース／ｍＬの濃度を有する。約４．４ｍＬ溶液（約８８３ｍｇのセフタロリンに相当）を投与する。
【０１１５】
さらに高用量、例えば、２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）の投与に関して、注射を患者の２つの筋肉内部位に投与することができる。
【０１１６】
ＩＶ投与のための２５０ｍＬ輸液中の２２３ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
約２０ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。約６．６７ｍＬをＩＶ輸液バッグ、例えば、２５０ｍＬの滅菌０．９％生理食塩水もしくは５％デキストロース（約１７７ｍｇのセフタロリンに相当）に移す。
【０１１７】
ＩＶ投与用２５０ｍＬ輸液中の４４６ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
約２０ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。約１３．３ｍＬを、ＩＶ輸液バッグ、例えば、２５０ｍＬの滅菌０．９％生理食塩水もしくは５％デキストロース（約３５３ｍｇのセフタロリンに相当）に移す。
【０１１８】
ＩＶ投与用２５０ｍＬ輸液中の６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）
約２０ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。内容物（２０ｍＬ）を、ＩＶ輸液バッグ、例えば、２５０ｍＬの滅菌０．９％生理食塩水もしくは５％デキストロース（約５３０ｍｇのセフタロリンに相当）に移す。
【０１１９】
ＩＶ投与用２５０ｍＬ輸液中の１３３７ｍｇのセフタロリンフォサミル
２つのバイアルを用いて約２０ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。内容物を、ＩＶ輸液バッグ、例えば、２５０ｍＬ滅菌０．９％生理食塩水もしくは５％デキストロース（約１０６０ｍｇのセフタロリンに相当）に移す。
【０１２０】
ＩＶ投与用の２５０ｍＬ輸液中の２００５ｍｇのセフタロリンフォサミル
３つのバイアルを用いて約２０ｍＬの注射用滅菌水をブレンドに添加する。内容物を、ＩＶ輸液バッグ、例えば、２５０ｍＬの滅菌０．９％生理食塩水もしくは５％デキストロース（約１５８９ｍｇのセフタロリンに相当）に移す。
【０１２１】
実施例８：健常なヒト被験者における筋肉内注射および静脈内注射によって非経口投与されたセフタロリンフォサミルのランダム化２部からなる単回投与および複数回投与研究
これは、非経口投与（筋肉内注射と静脈内注射との両方）されたセフタロリンフォサミルおよびその活性部分であるセフタロリンの薬物動態を決定するための、２部からなるランダム化単回投与および複数回投与研究であった。
【０１２２】
この研究のパートＡは、単回投与非盲検研究であった。この研究のパートＢは複数回投与研究であった。
【０１２３】
パートＡ
２４人の被験者（処置群あたり６人の被験者）を、それぞれ４つの処置群（Ａ−Ｄ）のうちの１つに、ランダムに割り当てた。６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ、分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ、分子量７６２．７５）を含むバイアルを用いて、次の用量を投与した
群Ａ：１日目−４００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース、２２８ｍｇ／ｍＬ溶液）（≡３５３ｍｇのセフタロリン）の単回ＩＭ注射
群Ｂ：１日目−６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース、１６５ｍｇ／ｍＬ溶液）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）の単回ＩＭ注射
群Ｃ：１日目−６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース、２２８ｍｇ／ｍＬ溶液）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）の単回ＩＭ注射
８日目−６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）の単回ＩＶ注入（６０分にわたる）
処置群Ｃ中の被験者は、８日目にＩＶ注入を受けた。
群Ｄ：１日目−１０００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース、２２８ｍｇ／ｍＬ溶液）（≡８８３ｍｇのセフタロリン）の単回ＩＭ注射
【０１２４】
パートＢ
１８人の被験者を、それぞれ２つの処置群のうちの１つに、ランダムに割り当てた。各被験者において、臀筋のそれぞれの側に交互にＩＭ注射を投与した。
群Ｅ：１〜４日目−１２時間ごとに６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース、２２８ｍｇ／ｍＬ溶液）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）のＩＭ注射
５日目−４日目の最後の投与後１２時間に６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（無水アセタートフリーベース、２２８ｍｇ／ｍＬ溶液）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）の単回ＩＭ注射
対照群Ｆ：１〜４日目−１２時間ごとにセフェピム塩酸塩１０００ｍｇのＩＭ注射
５日目−４日目の最後の投与後１２時間にセフェピム塩酸塩１０００ｍｇの単回ＩＭ注射、を対照群として使用した。
【０１２５】
処置群ＥおよびＦの研究期間は１１日（１日目から１０日目まで）であった。各筋肉内注射で投与された輸液の容量を表２３にまとめる。ＩＭ注射のセフタロリン投与溶液を、注射用滅菌水を用いて調製した。
【表２３】
2010540448.tif 000030
【０１２６】
セフタロリンフォサミルおよびセフタロリンの薬物動態パラメータを、標準的分析を用いて決定した。薬物動態パラメータ分析用血液を次のようにして全被験者から集めた：第１の血液サンプルを、投与完了後約５分（約０．０６時間）で集めた。測定は、この時点まで実質的に０であると見なした。
パートＡ：注射後５、１５、および３０分ならびに１、２、４、６、８、１２、１８、２４、３６および４８時間。加えて、８日目の薬物注射直前ならびに２０、４０、６０（研究の薬物注入終了直前）、６５および７５分、ならびに８日目の薬物注入開始後１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３６および４８時間にＩＶ注入を受けた被験者から血液を集めた。
パートＢ：１日目および５日目の薬物注射、１日目の初回注射後５、１５、および３０分ならびに１、２、４、６、８および時間、４日目の朝の注射の直前（１５分以内）、４日目の朝の投与後１２時間（夕方の投与前）ならびに５日目の最後（朝）の注射後５、１５および３０分ならびに１、２、４、６、８、１２、２４、３６および４８時間。
【０１２７】
この研究のパートＡから得られたセフタロリンフォサミルの薬物動態パラメータを表２４に掲載する。
【表２４】
2010540448.tif 000031
【０１２８】
ＡＵＣ０−∞およびＣｍａｘ値は、セフタロリンフォサミルの投与量と比例して増加もしくは減少する。したがって、当業者は本開示を手がかりにして、本発明の特定の製剤において用いられる特定の用量のセフタロリンフォサミル（もしくはセフタロリンの他のプロドラッグ）に関して薬物動態パラメータを容易に決定することができる。血液中のプロドラッグは、迅速に活性部分セフタロリンに変換される。
【０１２９】
この研究のパートＡから得られるセフタロリンの薬物動態パラメータを表２５に掲載する。
【表２５】
2010540448.tif 000032
【０１３０】
６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ、分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ、分子量７６２．７５）を含むバイアルを用いて用量を投与した。表２５からわかるように、表２３（１日目）にしたがって定義される２２８ｍｇ／ｍＬの濃度でのＩＭ注射による６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）に相当する投与後のセフタロリン（活性部分）の全身暴露は、６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）に相当するＩＶ注入（８日目）後の全身暴露にほぼ相当し、その結果、およそ１００％の絶対バイオアベイラビリティーとなる。処置群ＣにおけるＩＭ注射に関するセフタロリンのＣｍａｘ値は、ＩＶ注入後のＣｍａｘ値よりもおよそ５７％低い。ＩＭ注射後のＴｍａｘは、約１〜２時間であり、一方、ＩＶ注入後のＴｍａｘは、注入終了時間（約１時間）付近で起こった。
【０１３１】
これもまた表２５からわかるように、６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ、分子式Ｃ２２Ｈ２１Ｎ８Ｏ８ＰＳ４・Ｃ２Ｈ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ、分子量７６２．７５、１６５ｍｇ／ｍＬの濃度（表２３にしたがって定義）で６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）に相当する）を含むバイアルを用いたＩＭ注射後の血漿濃度は、２２８ｍｇ／ｍＬの濃度（表２３にしたがって定義）で６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）（≡５３０ｍｇのセフタロリン）のＩＭ注射後よりも高く、その結果、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値はおよそ７２％および５６％であった。１６５ｍｇ／ｍＬの濃度（表２３にしたがって定義）で６００ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）の同等物を含むＩＭ溶液は、同じ強度のＩＶ溶液よりも５０％を超えて生物学的に利用可能が高い。これは予想外である。
【０１３２】
６６８ｍｇのセフタロリンフォサミル（ＵＳＡＮ）を２２８ｍｇ／ｍＬ（表２３にしたがって定義）を含むバイアルを用いてセフタロリンフォサミルの単回ＩＭ注射後のセフタロリンの線形計算された薬物動態パラメータを表２６に示す。
【表２６】
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【０１３３】
セフタロリンフォサミルＵＳＡＮ（セフタロリンフォサミル（２２８ｍｇ／ｍＬの無水アセタートフリーベースの濃度、表２３にしたがって定義）の単回ＩＭ注射後のセフタロリンフォサミル（ＩＮＮ）についての線形計算された薬物動態パラメータを表２７に示す。
【表２７】
2010540448.tif 000034
【０１３４】
この研究のパートＢから得られたセフタロリンの薬物動態パラメータを表２８に示す。
【表２８】
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【０１３５】
この研究のパートＢから得られるセフタロリンフォサミルの薬物動態パラメータを表２９に掲載する。
【表２９】
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【０１３６】
本発明を、本発明の典型的な実施形態を参照して示し、説明したが、このような参照は本発明に対する制限を意味するのではなく、このような制限が暗示されることはない。本発明は、本開示を手がかりにして関連分野の通常の技術者が気づくような、形態および機能における相当の修正、変更および同等物が可能である。本発明で示し、説明した実施形態は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を網羅するものではない。したがって、本発明は、添付の請求項の趣旨および範囲によってのみ制限され、あらゆる点で同等物を完全に認めることが意図される。
【０１３７】
本明細書において言及される全ての特許、特許出願および刊行物の全開示は、本明細書において参考として援用される。
【国際調査報告】
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