(57)【要約】【課題】生体安定性ポリマーによる長期的影響を低下させるか又は排除する医療装置を提供する。【解決手段】(a)基体、(b)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む基体の上の内側の生体侵食性ポリマー層、及び(c)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む内側の生体侵食性ポリマー層の上の外側の生体侵食性ポリマー層を備える。内側の層と外側の層の組成は異なり、外側の層が内側の層より速い生体侵食速度を有する。【選択図】図３
2010522624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)基体、(b)(i)８０wt％以上の第一生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む基体の上の内側の生体侵食性ポリマー層、及び(c)(i)８０wt％以上の第二生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む内側の生体侵食性ポリマー層の上の外側の生体侵食性ポリマー層を備える医療装置であって、第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が同じか又は異なり、且つ内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層の組成が異なり、外側の生体侵食性ポリマー層が内側の生体侵食性ポリマー層より速い生体侵食速度を有する、前記医療装置。
【請求項２】
第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が異なる、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
第一生分解性アモルファスポリマー成分が、第一モノマー含量を有する第一ポリマーを含み、第二生分解性アモルファスポリマー成分が、第一モノマー含量と異なる第二モノマー含量を有する第二ポリマーを含む、請求項２に記載の医療装置。
【請求項４】
第一ポリマーが、第二ポリマーに見られないモノマー化学種を含むか又は第二ポリマーが、第一ポリマーに見られないモノマー化学種を含む、請求項３に記載の医療装置。
【請求項５】
第一ポリマーが、ポリ(l-乳酸-コ-グリコール酸)又はポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)であり、第二ポリマーがポリ(d,l-乳酸)である、請求項４に記載の医療装置。
【請求項６】
第一ポリマーと第二ポリマーが、第一モノマーと第二モノマーを含むコポリマーであり、第一モノマーと第二モノマーとの比率が、第一ポリマーと第二ポリマーで異なる、請求項３に記載の医療装置。
【請求項７】
第一ポリマーと第二ポリマーが、ポリ(l-乳酸-コ-グリコール酸)又はポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)であり、第一ポリマーの中の乳酸のモル％が、第二ポリマーの中の乳酸のモル％より小さい、請求項６に記載の医療装置。
【請求項８】
第一ポリマーの中のd,l-乳酸の量が、３０〜８５モル％の範囲にあり、第二ポリマーの中のd,l-乳酸の量が、３０〜１００モル％の範囲にある、請求項７に記載の医療装置。
【請求項９】
第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が同じであり、外側の生体侵食性ポリマー層内の治療剤成分のwt％が内側の生体侵食性ポリマー層の治療剤成分のwt％より大きい、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１０】
第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が異なり、外側の生体侵食性ポリマー層内の治療剤成分のwt％が内側の生体侵食性ポリマー層の治療剤成分のwt％より大きい、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１１】
内側の層と外側の層が、各々１０wt％以下の治療剤成分を含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１２】
外側の生体侵食性ポリマー層内の治療剤成分のwt％が、内側の生体侵食性ポリマー層の治療剤成分のwt％の少なくとも２倍である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１３】
外側の生体侵食性ポリマー層が、医療装置における最も外側の層である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１４】
医療装置内の領域が、結晶性又は半結晶性の生分解性ポリマー成分を含まない、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１５】
基体が、金属である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１６】
基体が、血管ステントである、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１７】
装置が、内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層以外のポリマー層を備えていない、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１８】
内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層が、非多孔質である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１９】
第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が、生分解性ポリエステルからなる、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２０】
生分解性ポリエステルが、乳酸モノマー又は乳酸モノマーとグリコール酸モノマーの組み合わせを含む、請求項１９に記載の医療装置。
【請求項２１】
治療剤成分が、複数の異なる治療剤を含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２２】
治療剤成分が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤、細胞外マトリックスの産生と組織化に影響する薬剤、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞増殖促進剤、血管細胞増殖阻害剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内因性血管作用機序を妨害する薬剤、及びこれらの組み合わせより選ばれる、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２３】
医療装置が、血管医療装置である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２４】
第一生分解性アモルファスポリマー成分が、第一モノマー含量を有する第一ポリマーを含み、ここで、第二生分解性アモルファスポリマー成分が、第一モノマー含量と同じである第二モノマー含量を有する第二ポリマーを含み、且つ第二ポリマーが、第一ポリマーより少なくとも１０kDa大きい数平均分子量を有する、請求項２に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、少なくとも部分的に生分解性であり且つ治療剤を放出する医療装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内に植込む或いは挿入するためのポリマーベースの医療装置が数多く開発されてきた。例えば、近年、Boston Scientific Corp.(TAXUS)、Johnson & Johnson (CYPHER)等から市販されている薬剤溶出冠状動脈ステントが血管開通性を維持する診療の基準になっている。これらの既存の製品は、生体安定性ポリマーコーティングを有するバルーン拡張型金属ステントに基づき、制御された速度と総投与量で抗増殖剤を放出する。
【０００３】
薬剤溶出ポリマーコーティングの生体安定性ポリマーの個々の例としては、ポリイソブチレンとポリスチレンのブロックコポリマー、例えば、ポリ(スチレン-b-イソブチレン-b-スチレン三元ブロックコポリマー(SIBSコポリマー)が挙げられ、これは、Pinchuk et alの米国特許第６,５４５,０９７号に記載されており、優れた弾性、強度及び生体適合性を含む種々の理由のために植込み可能な医療装置や挿入可能な医療装置において有効であった。SIBSコポリマー系は、また、ステンレス鋼冠状動脈ステント上に８.８wt％のパクリタキセルと９１.２wt％のSIBSのコーティングを含有する、現在Boston Scientificが販売しているTAXUS製品、例えば、TAXUS EXPRESS SRステントでもわかるように、生体内で部位に治療剤を与えるのに効果的なドラッグデリバリーシステムである。このステントの溶出プロファイルは、図１の曲線に示されている。図に示されるように、薬剤は少なくとも二ヵ月間少量でステントから放出され続ける。更に、大部分の薬剤は、二ヵ月後も装置内に閉じ込められたままであり、経時溶出し続ける。図１の縮尺のために直ちに明らかでないが、TAXUS EXPRESS SRステントは、早い段階で突然のパクリタキセルを与える。このことは、２５wt％のパクリタキセルと７５wt％のSIBSを含有する類似のステントコーティングの放出プロファイルを示す図２からよくわかる。図２は、２００５年２月１日に出願の米国出願第１１/０４８６１３号から取られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生分解性ポリマーは、SIBSのような生体安定性ポリマーよりある種の利点を有する。例えば、長期の薬剤封入と放出の問題を解決する。更に、生分解性ポリマーは時間が経つにつれて侵食することから、生分解性でないポリマー(例えば、異物の影響等)と関連することがあり得る長期的影響を低下させるか又は排除する可能性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様によれば、(a)基体、(b)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む基体の上の内側の生体侵食性ポリマー層、及び(c)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む内側の生体侵食性ポリマー層の上の外側の生体侵食性ポリマー層を備える医療装置が提供される。内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層の組成は異なり、外側の生体侵食性ポリマー層が内側の生体侵食性ポリマー層より速い生体侵食速度を有する。
【０００６】
本発明の態様を、更に以下に挙げる:
態様１. (a)基体、(b)(i)８０wt％以上の第一生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む基体の上の内側の生体侵食性ポリマー層、及び(c)(i)８０wt％以上の第二生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む内側の生体侵食性ポリマー層の上の外側の生体内分解性ポリマー層を備える医療装置、ここで、第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分は、同じか又は異なり、且つ内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層は組成が異なり、外側の生体侵食性ポリマー層は内側の生体侵食性ポリマー層より速い生体侵食速度を有する。
【０００７】
態様２. 第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が異なる、態様１の医療装置。
【０００８】
態様３. 第一生分解性アモルファスポリマー成分が第一モノマー含量を有する第一ポリマーを含み、且つ第二生分解性アモルファスポリマー成分が第一モノマー含量と異なる第二モノマー含量を有する第二ポリマーを含む、態様２の医療装置。
【０００９】
態様４. 第一ポリマーが第二ポリマーに見られないモノマー化学種を含み、又は第二ポリマーが第一ポリマーに見られないモノマー化学種を含む、態様３の医療装置。
【００１０】
態様５. 第一ポリマーがポリ(l-乳酸-コ-グリコール酸)又はポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)であり、且つ第二ポリマーがポリ(d,l-乳酸)である、態様４の医療装置。
【００１１】
態様６. 第一ポリマーと第二ポリマーが第一モノマーと第二モノマーを含むコポリマーであり、且つ第一モノマーと第二モノマーとの比率が第一ポリマーと第二ポリマーで異なる、態様３の医療装置。
【００１２】
態様７. 第一ポリマーと第二ポリマーがポリ(l-乳酸-コ-グリコール酸)又はポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)であり、且つ第一ポリマーの中の乳酸のモル％が第二ポリマーの中の乳酸のモル％より小さい、態様６の医療装置。
【００１３】
態様８. 第一ポリマーの中のd,l-乳酸の量が３０〜８５のモル％の範囲にあり、且つ第二ポリマーの中のd,l-乳酸の量が３０〜１００モル％の範囲にある、態様７の医療装置。
【００１４】
態様９. 第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が同一であり、且つ外側の生体侵食性ポリマー層内の治療剤成分のwt％が内側の生体侵食性ポリマー層の治療剤成分のwt％より大きい、態様１の医療装置。
【００１５】
態様１０. 第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が異なり、且つ外側の生体侵食性ポリマー層内の治療剤成分のwt％が内側の生体侵食性ポリマー層の治療剤成分のwt％より大きい、態様１の医療装置。
【００１６】
態様１１. 内側の層と外側の層が各々１０wt％以下の治療剤成分を含む、態様１の医療装置。
【００１７】
態様１２. 外側の生体侵食性ポリマー層内の治療剤成分のwt％が内側の生体侵食性ポリマー層の治療剤成分のwt％の少なくとも２倍である、態様１の医療装置。
【００１８】
態様１３. 外側の生体侵食性ポリマー層が医療装置における最も外側の層である、態様１の医療装置。
【００１９】
態様１４. 医療装置内の領域が結晶性或いは半結晶性の生分解性ポリマー成分を含まない、態様１の医療装置。
【００２０】
態様１５. 基体が金属である、態様１の医療装置。
【００２１】
態様１６. 基体が血管ステントである、態様１の医療装置。
【００２２】
態様１７. 装置が内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層以外のポリマー層を含まない、態様１の医療装置。
【００２３】
態様１８. 内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層が非多孔質である、態様１の医療装置。
【００２４】
態様１９. 第一生分解性アモルファスポリマー成分と第二生分解性アモルファスポリマー成分が生分解性ポリエステルからなる、態様１の医療装置。
【００２５】
態様２０. 生分解性ポリエステルが乳酸モノマー又は乳酸モノマーとグリコール酸モノマーの組み合わせを含む、態様１９の医療装置。
【００２６】
態様２１. 治療剤成分が複数の異なる治療剤を含む、態様１の医療装置。
【００２７】
態様２２. 治療剤成分が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤、細胞外マトリックスの産生と組織化に影響する薬剤、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞増殖促進剤、血管細胞増殖阻害剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内因性血管作用機序を妨害する薬剤及びこれらの組み合わせより選ばれる、態様１の医療装置。
【００２８】
態様２３. 医療装置が血管医療装置である、態様１の医療装置。
【００２９】
態様２４. 第一生分解性アモルファスポリマー成分が第一モノマー含量を有する第一ポリマーを含み、第二生分解性アモルファスポリマー成分が第一モノマー含量と同一である第二モノマー含量を有する第二ポリマーを含み、且つ第二ポリマーの数平均分子量が第一ポリマーより少なくとも１０kDa大きい、態様２の医療装置。
【００３０】
本発明の他の態様及び実施態様並びに本発明の種々の利点は、後に続く開示を読み取る際に当業者に直ちに明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、種々のステント組成物に対する時間の関数としてのパクリタキセル放出パーセントのプロットである。
【図２】図２は、ステント組成物に対する時間の関数としてのパクリタキセル放出パーセントのプロットである。
【図３】図３は、本発明の実施態様による、断面がほぼ矩形である医療装置又はその一部の概略図である。
【図４】図４は、本発明の実施態様による、ほぼ平面の医療装置又はその一部の概略部分断面図である。
【図５】図５は、本発明の実施態様による、断面がほぼ環状である医療装置又はその一部の概略図である。
【図６】図６は、本発明の実施態様による、ほぼ平面の医療装置又はその一部の概略部分断面図である。
【図７】図７は、本発明の実施態様による、冠状動脈ステントの概略斜視図である。
【図８】図８は、内側の生体侵食性薬剤含有層と外側の生体侵食性薬剤含有層を有する医療装置と関連する時間の関数としての薬剤放出パーセントの仮想プロットを含有し、内側の層、外側の層、及び内側の層と外側の層の合わせた放出の薬剤放出が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の態様によれば、(a)基体、(b)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分(本明細書において“ポリマー成分”とも言われる)と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む基体の上の内側の生体侵食性ポリマー層(本明細書において“内側の層”とも言われる)、及び(c)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む内側の生体侵食性ポリマー層の上の外側の生体侵食性ポリマー層(本明細書において“外側の層”とも言われる)を備える医療装置が提供される。内側の層と外側の層の組成は異なり、外側の層が内側の層より速い生体侵食速度を有する。
本明細書に用いられる所定の材料の“層”は、厚さが長さと幅双方と比べて小さいその材料の領域である。本明細書に用いられる層は、平面であることを必要とせず、例えば、下にある基体の輪郭を呈する。層は、不連続 (例えば、パターン形成)であり得る。
【００３３】
“膜”、“層”、“コーティング”のような用語は、本明細書において同じ意味に用いられてもよい。
【００３４】
“内側”とは、単に生体侵食性ポリマー層が外側の生体侵食性ポリマー層に相対して内側であり-必ずしも装置の最も内側の層でないことを意味する。同様に、“外側”とは、単に生体侵食性ポリマー層が内側の生体侵食性ポリマー層に相対して外側であり-必ずしも装置の最も外側の層でないことを意味する。
【００３５】
従って、一部の実施態様において、外側の生体侵食性ポリマー層は、装置の最も外側の層でなく、外側の生体侵食性ポリマー層の上に少なくとも一つの層が与えられる。しかしながら、後に続く説明からより良く理解される理由で、これらの実施態様において、侵食速度が外側の層の侵食速度より緩慢である層が外側の層の上に配置されてはならない(例えば、生体安定性である或いは外側の層より生体侵食性でないポリマー層が外側の層の上に与えてはならない)。
【００３６】
本明細書に用いられる所定の層の“ポリマー成分”は、ポリマー(例えば、単一種類のポリマー又は二種類以上のポリマーの組み合わせ)でできている層のその一部である。
【００３７】
同様に、層の治療剤成分は、治療剤(例えば、単一の種類の治療剤又は二種類以上の治療剤の組み合わせ)でできている層のその一部である。
【００３８】
本明細書に用いられるポリマーは、結合切断(例えば、酵素的分解、加水分解、酸化等)の機序に無関係に、それが生体内でポリマー骨格鎖に沿って結合切断を受ける場合には“生分解性”である。
【００３９】
生体侵食は、生分解(また、溶解等の他の生体内崩壊過程)の結果であり、経時生分解性成分のもとの質量の減少を特徴とする。
【００４０】
内側の層と外側の層共に、ほぼ完全に侵食されるように適合されている(即ち、装置が患者内にあるように設計されている期間にわたって各領域の９５wt％から９７.５wt％まで９９wt％以上までが生体内で侵食する)。
【００４１】
本発明から利益を得る医療装置の例としては、一つ以上の治療剤を送達することができる植込み可能な或いは挿入可能な医療装置、例えば、カテーテル(例えば、バルーンカテーテルや種々の中心静脈カテーテルのような泌尿器科的カテーテル又は血管カテーテル)、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ(例えば、滴下防御装置用の大静脈フィルタやメッシュフィルタ)、ステント(冠状動脈血管ステント、末梢血管ステント、大脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸ステント、食道ステントを含む)、ステント被覆、ステント移植片、血管移植片、腹部大動脈瘤(AAA)装置(例えば、AAAステント、AAA移植片)、血管アクセスポート、透析ポート、脳動脈瘤フィラーコイル(Guglilmi脱着可能コイルや金属コイルを含む)を含む塞栓装置、塞栓剤、気密シーラント、中隔欠損閉鎖装置、心筋プラグ、貼付剤、ペースメーカー、ペースメーカーリード、除細動リード、及びコイル用のコーティングを含むリードコーティング、左心補助心臓・ポンプを含む補助人工心臓、完全人工心臓、シャント、心臓弁や血管バルブを含むバルブ、吻合クリップ、吻合リング、人工内耳、軟骨、骨、皮膚及び他の生体内組織再生のための組織バルキング装置や再生医療骨格、外科手術部位における縫合、縫合固定、組織ステープル及び結紮クリップ、カニューレ、金属線結紮糸、尿道スリング、ヘルニア“メッシュ”、人工靱帯、骨移植片のような整形外科プロテーゼ、骨プレート、人工関節、足首、膝及び手の領域における干渉スクリューのような整形外科固定具、靱帯付着部や半月板修復のタック、骨折固定のための棒やピン、頭蓋顎顔面修復のためのスクリューやプレート、歯科インプラント、また、体内に植込まれるか又は挿入され且つ治療剤が放出される種々の他の装置が挙げられる。
【００４２】
従って、本発明の医療装置としては、例えば、全身治療に用いられる植込み可能な医療装置や挿入可能な医療装置だけでなく、任意の哺乳類の組織或いは臓器の局所治療に用いられるものが挙げられる。限定されない例は、腫瘍; 心臓、冠状動脈、末梢血管系(全体として“血管系”と呼ばれる)を含む臓器、腎、膀胱、尿道、尿管、前立腺、膣、子宮、卵巣を含む泌尿生殖器系、眼、耳、脊柱、神経系、肺、気管、食道、腸、胃、脳、肝臓、膵臓、骨格筋、平滑筋、乳房、皮膚組織、軟骨、歯、骨である。本明細書に用いられる“治療”は、疾患或いは病気の予防、疾患或いは病気と関連する症状の減弱或いは排除、又は疾患或いは病気のかなりの排除或いは完全な排除を意味する。好ましい患者は、脊椎動物の患者、好ましくは哺乳類の患者、より好ましくはヒト患者である。
【００４３】
医療装置の個々の例としては、経皮経管冠動脈形成術(“PCTA”)のような手術後の冠状動脈に一般に挿入されるか又は植込まれる冠状動脈ステントが挙げられる。このようなステントを用いて、動脈壁を支持すると共に、PCTA後に起こり得るその閉鎖或いは崩壊を予防することによって、冠状動脈の開存性を維持する。ステンレス鋼又はニチノールのような金属が強く且つ良好な血管生体適合性を有するので、このために一般に用いられる。これらのステントは、また、植込み部位に一つ以上の治療剤を局所的に放出するようにも適合し得る。上述したように、このような薬剤溶出冠状動脈ステントは、例えば、Boston Scientific Corp.(TAXUS), Johnson & Johnson(CYPHER)から市販されている。これらのステントは、抗増殖剤(例えば、パクリタキセル、シロリムス)を放出して、ステントの植込み後の血管の再狭小化或いは再狭窄を阻止する。ステンレス鋼のような材料が薬剤送達リザーバーとしてそれ自体特に有効でないことから、ポリマーコーティングがこのために使われる。
【００４４】
これらのステントにおけるポリマーは、生体安定性である。しかしながら、以前に示されるように、生分解性ポリマーは生体安定性ポリマーよりある種の利点を有する。例えば、長期の薬剤封入と放出の問題を解決する。この点で、現在、パクリタキセルのような抗増殖剤が、血管形成術後まもなく開始する、主に治癒や再形成の初期段階で必要であるが、血管系内でこのような抗増殖剤の長期存在は完全に機能的な内皮細胞の形成を遅延させることになると考えられている。更に、生分解性ポリマーコーティングは、ポリマーの最終的な侵食を可能にし、(a)ポリマーと関連する場合がある長期的影響を解決し(例えば、異物の影響等)、(b)地金ステントを残し、これが内皮化の影響を受けやすいことは既知である。
【００４５】
生体安定なポリマーコーティングから生分解性ポリマーコーティングに切り替える一つの潜在的な不利益は、コーティングの薬剤送達プロファイルが劇的に変わることになることである。例えば、上記図１(曲線a)と図２からわかるように、SIBSとパクリタキセルを含有するポリマーコーティングは、最初に突然のパクリタキセルを与え、最初の突然の後にパクリタキセル放出の減少が続く。このような放出プロファイルは、臨床診療において効果的であることが知られている。上述したように、タキソールのような抗増殖剤の実質的な量を与えることが治癒と再形成の初期の段階で最も望ましいと考えられる。しかしながら、この初期の期間の後、薬剤が放出されることをやめるか、又は微量でのみ放出されることが望ましい。
【００４６】
aに対して生分解性ポリマーとパクリタキセルからなる層がこの種類の放出プロファイルをもつならば、いくらか図１の曲線dに示されるように見える。図１の曲線dは、最初に突然のパクリタキセルを与え、漸次横ばい状態が続くという点で図１の曲線a及び図２と同様である。しかしながら、曲線dは、生分解性ポリマーの使用のために非常に高い最終放出％(ほとんど１００％)を示している。
【００４７】
しかしながら、実際には、生分解性ポリマーは、典型的には、図１の曲線dに示されるような放出プロファイルを生じない。例えば、クロロホルムから被覆される９５wt％のPGLA(L-ラクチドとD-ラクチド双方の混合物による５０:５０のコポリマー比)と５wt％のパクリタキセルを含有するコーティングを備える１６mmのステンレス鋼Liberte WHステント(Boston Scientific Corp.)からなる薬剤溶出ステントに対して薬剤プロファイルを図１に示す。試験される試料は、滅菌/拡張試料(曲線cにより表される)と前滅菌/非拡張試料(曲線bにより表される)の双方を含んでいる。最初に突然のパクリタキセルを与えるよりはむしろこれらのステントは、シグモイド薬剤放出プロファイルを示し、薬剤放出がポリマー分解の初期段階で厳しく制御されるが、分解過程のより進行した段階でポリマーが分子量を失うにつれて溶出速度論が実際に増加させる。
【００４８】
予備知識として理論によって縛られることを望まないが、生分解性ポリマーマトリックス内に封入される薬剤は、他の要因の中でもポリマーマトリックスを通しての薬剤の拡散とポリマーマトリックスの分解により制御される速度で放出される。ポリマー生分解は、種々の結合切断機序(例えば、加水分解、酵素的分解等)から起こり得る、生体内でポリマー骨格鎖に沿った結合切断から生じ、水(及び場合によっては触媒のような他の化学種)のポリマーへの浸透を必要とする。生体侵食機序に依っては、ポリマーは、表面侵食、バルク侵食又はこれらの双方の組み合わせを受けることができる。個々の例として、水が接触する場合、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリエステルのような生分解性ポリマーに加水分解が起こる。加水分解がポリマーバルクへの水の浸透の速度に相対して急速に進行する場合には、表面侵食が優勢である。加水分解がポリマーバルクへの水の浸透の速度に相対してゆっくりと進行する場合には、バルク侵食が優勢である。従って、比較的速い速度の加水分解を有するポリマー、例えば、ポリ酸無水物やポリオルトエステルは、一般に表面侵食ポリマーと呼ばれるが、比較的緩慢な速度の加水分解を有するポリマー、例えば、ポリエステルは、一般にバルク侵食ポリマーと呼ばれる。侵食が主に表面侵食か又はバルク侵食かは、また、ポリマー領域の物理的寸法に左右される。例えば、ポリマー層が充分に厚くされる場合には、ポリマーが比較的低速度の加水分解を有しても、ポリマー層は多少表面侵食を受ける。逆に、ポリマー層が充分に薄くされる場合には、ポリマーが比較的高速度の加水分解を有しても、ポリマー層は多少バルク侵食を受ける。
【００４９】
図１の曲線b及び曲線cのようなシグモイド形の薬剤放出プロファイルは、薬剤放出が主に薬剤放出層の生体侵食に左右されるように、生体侵食性薬剤放出層、特にかなりのバルク侵食を受け且つ充分に疎水性の薬剤を充分に少量で含有するものに共通である。
【００５０】
本発明は、一方では、図２b及び図２cより、図１dの放出プロファイルにより似ている放出プロファイルを有する医療装置の作成を可能にする。
【００５１】
このことは、(a)基体、(b)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む基体の上の内側の生体侵食性ポリマー層、及び(c)(i)８０wt％以上の生分解性アモルファスポリマー成分と(ii)２０wt％以下の治療剤成分を含む内側の生体侵食性ポリマー層の上の外側の生体侵食性ポリマー層を含む医療装置を提供することにより達成される。内側の層の生分解性アモルファスポリマー成分の組成は、外側の層と同じであっても異なってもよい。内側の層の治療剤成分の組成は、外側の層と同じであっても異なってもよい。
【００５２】
本発明において、内側の生体侵食性ポリマー層と外側の生体侵食性ポリマー層の組成は異なり、外側の生体侵食性ポリマー層の生体侵食速度が内側の生体侵食性ポリマー層より速い。内側の層の組成は、例えば、内側の層の生分解性アモルファスポリマー成分の組成が外側の層と異なることから、外側の層と異なってもよい。例えば、以下の実施例からわかるように、内側の層と外側の層に用いられるポリマーは、モノマー含量、モノマー比率、分子量等に関して異なってもよい。内側の層の組成は、また、例えば、他の可能性の中でも、ポリマー成分と治療剤成分との比率が層の間で異なることから、外側の層と異なってもよい。
【００５３】
(多くの中でも)層のこの組み合わせの一つの可能な影響を、図８に図式的に示す。この図面の曲線aは、内側の層と関連する放出プロファイルに対応し、曲線bは、外側の層と関連する放出プロファイルに対応し、曲線cは、内側の層と外側の層の組み合わせによって得られる放出プロファイルに対応する。図８からわかるように、内側の層と外側の層の組み合わせは、薬剤送達プロファイルを示し、薬剤が送達プロファイルの早期に比較的速い速度で放出され、薬剤が送達プロファイルの後の点で比較的遅い速度で放出され、薬剤放出がポリマー層の完全な侵食時に終わる。従って、単一層とかなり異なる薬剤送達プロファイルが得られる。
【００５４】
所定の層が他の層より大きい速度で侵食するか否かは、例えば、基体上に各組成の層を形成し、次に基体を患者に植込むか又は挿入することによって当業者が容易に求めることができる。例えば、内側の層のほぼ完全な侵食に必要とされる時間は、外側の層のほぼ完全な生体侵食に必要とされる時間の２倍から５倍まで１０倍まで２０倍までの範囲にあってもよい。
【００５５】
ポリマー成分がアモルファスか否かは、ポリマー成分を標準Ｘ線結晶学的手法にかけることによって求めることができる。ある種の実施態様において、装置のすべての生体侵食性ポリマー層内のすべてのポリマーは、アモルファスポリマーである。アモルファスポリマー成分の使用は、半結晶性ポリマーが不均一に分解することが知られ、アモルファス領域が結晶領域より速い速度で分解する点で半結晶性ポリマー成分と相対して有利であり得る。
【００５６】
本発明のある種の実施態様において、内側の層と外側の層は、独立して、例えば、(a)８０wt％から９０wt％まで９５wt％まで９７.５wt％まで９９wt％以上までの少なくとも一つの生分解性ポリマーと(b)１wt％以下から２.５wt％まで５wt％まで１０wt％まで２０wt％までの少なくとも一つの治療剤を含有してもよい。内側の層と外側の層の治療剤含量は、２０wt％以下に保持されて、薬剤含量により制御されている薬剤放出を避ける。
【００５７】
周知のように、“ポリマー”は、一般にモノマーと呼ばれる一つ以上の構成単位の複数のコピー(例えば、５から１０まで２５まで５０まで１００まで２５０まで５００まで１０００以上のコピー)を含有する分子である。ポリマーは、多くの構造をとってもよく、例えば、環状、直鎖、分枝鎖及び網状(例えば、架橋)構造より選ばれてもよい。分枝鎖構造としては、星型構造(例えば、三連鎖以上が単一の枝分かれ部位(例えば、シード分子から放射する構造)、櫛型構造(例えば、主鎖と複数の側鎖を有する構造)、樹枝状構造(例えば、樹枝状ポリマーや高分岐ポリマー)等が挙げられる。本明細書に用いられる“ホモポリマー”は、単一構成単位の複数のコピーを含有するポリマーである。“コポリマー”は、少なくとも二つの異なる構成単位の複数のコピーを含有するポリマーであり、例としては、ランダムポリマー、統計コポリマー、勾配コポリマー、周期コポリマー(例えば、交互ポリマー)、及びブロックコポリマーが挙げられる。
【００５８】
本発明に用いられる生分解性ポリマーの例は、他の多くの中でも、以下の適切な種類: (a)ポリエステルホモポリマー及びコポリマー、例えば、特に、ポリグリコリド(PGA)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-D-ラクチド、ポリ-D,L-ラクチドを含むポリ-D-ラクチド(PLA)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、ポリ-D-グルコネート、ポリ-L-グルコネート、ポリ-D,L-グルコネート、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(δ-バレロラクトン)、ポリ(p-ジオキサノン)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(ラクチド-コ-δ-バレロラクトン)、ポリ(ラクチド-コ-ε-カプロラクトン)、ポリ(ラクチド-コ-β-リンゴ酸)、ポリ(ラクチド-コ-トリメチレンカーボネート)、ポリ(グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート)、ポリ(β-ヒドロキシブチレート-コ-β-ヒドロキシバレラート)、ポリ[１,３-ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン-コ-セバシン酸]、ポリ(セバシン酸-コ-フマル酸); (b)ポリ(オルトエステル)、例えば、特に、種々のジケテンアセタールとジオールの共重合により合成されるもの、(c)ポリ酸無水物、例えば、特に、ポリ(アジピン酸無水物)、ポリ(スベリン酸無水物)、ポリ(セバシン酸無水物)、ポリ(ドデカンジオ酸無水物)、ポリ(マレイン酸無水物)、ポリ[１,３-ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタン無水物]、ポリ[α,ω-ビス(p-カルボキシフェノシキ)アルカン無水物]、例えば、ポリ[１,３-ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン無水物]やポリ[１,３-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン無水物]; 及び(d)アミノ酸ベースのポリマー、例えば、チロシンベースのポリアリーレート(例えば、エステルによって結合を結合したジフェノールと二酸のコポリマー、ジフェノールは、例えば、デスアミノトロシル-チロシンのエチル、ブチル、ヘキシル、オクチル、ベンジルエステルより選ばれ、二酸は、例えば、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸より選ばれる)、チロシンベースのポリカーボネート(例えば、ホスゲンの縮重合により形成されるコポリマーと、例えば、デスアミノチロシル-チロシンのエチルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエステル、ベンジルエステルより選ばれるジフェノール)、チロシンベース、ロイシンベース、リジンベースのポリエステルアミドより選ばれてもよい; チロシンベースのポリマーの例としては、特に、デスアミノチロシルチロシンヘキシルエステル、デスアミノチロシルチロシンと種々の二酸、例えば、コハク酸やアジピン酸の組み合わせから構成されるポリマーが挙げられる。
【００５９】
従って、本発明は、特に、内側の層と外側の層がPGA/PLA/PLGAポリマーファミリーからのものを含む生分解性ポリエステルに基づく医療装置を含む。他のファミリーの種類の中でも、PLAポリマー、例えば、ポリ(l-乳酸)(PLLA)やポリ(d,l-乳酸)(PDLLA)、PGAポリマー、ポリ(l-乳酸-コ-グリコール酸)(PLLGA)コポリマーやポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)(PDLLGA)コポリマーを含むポリエステルが侵食する速度に影響する因子としては、以下のもの: 他の因子の中でも、ポリマーのモノマー組成と分子量、ポリマー結晶化度、層内の薬剤及び他の選択できる物質の濃度と相対的な親水性/疎水性、及び層の多孔性と寸法(例えば、厚さ)が挙げられる。
【００６０】
この点で、モノマー親水性は、侵食速度に影響し得る。例えば、PLAは、PGAよりゆっくり侵食する。同様に、乳酸とグリコール酸(PLGA)のコポリマーに対して、乳酸の量が多いほど、侵食速度が緩慢になる。これらの影響は、乳酸がグリコール酸より疎水性である事実によると考えられる。
【００６１】
より高分子量のポリマーは、より低分子量のポリマーよりゆっくりと侵食することがわかっている。例えば、一部の実施態様において、同一ポリマーが内側の層と外側の層に用いられるが、内側の層の数平均分子量は外側の層の１.５倍から２倍まで５倍まで１０倍まで２０倍以上までの範囲にある。
【００６２】
更に、結晶性ポリマーは、アモルファスポリマーよりゆっくりと侵食する傾向がある。このことは、結晶化度がより高いポリマーは、結晶化度が低いポリマーより大きい程度まで水の侵入に抵抗するという事実の結果であると考えられる。例えば、結晶性であるPLLAは、アモルファスであるPDLLAよりゆっくりと侵食する。半結晶性ポリエステルに対して、分解は、最初にアモルファスドメインに起こり、続いて結晶性ドメインに起こると考えられ、非均一分解を引き起こすことに加えて、分解が進むにつれてポリマーの全結晶化度が増加することになる。
【００６３】
上述したように、多くの実施態様において、本発明の生分解性ポリマー層がアモルファスポリマー成分を含有することが好ましい。例えば、ポリ(l-乳酸)(PLLA)やポリグリコール酸(PGA)は、結晶性である。一方、ポリ(d,l-乳酸)(PDLLA)は、アモルファスである。PGA/PLA/PLGAポリマーファミリーの種類の結晶化度は、それを形成するモノマーの相対量に左右される。例えば、ポリ(l-乳酸-コ-グリコール酸)(PLLGA)は２５〜７０モル％のグリコール酸の組成範囲にわたってアモルファスであるが、ポリ(d,l-乳酸-コ-グリコール酸)(PDLLGA)は０〜７０モル％のグリコール酸の組成範囲にわたってアモルファスである。
【００６４】
より一般的には、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)が本発明の層に使われる場合、乳酸がd-乳酸、l-乳酸にしてもd-乳酸とl-乳酸の混合物にしても、内側の層か又は外側の層のPLGA中の乳酸のモル％は、０〜１００モル％の範囲にあり、例えば、３０モル％から４０モル％まで５０モル％まで７５モル％まで８５モル％まで９０モル％まで９５モル％まで９９モル％まで１００モル％までの範囲にあってもよい。
【００６５】
上記ポリマーに関する背景情報は、更に、Xinyin Liu, Drug Delivery Systems Based on Polymer Blends: Synthesis, Characterization & Application, Ph.D. thesis, Drexel University, September ２００３, Chapter ２及びその中に挙げられた文献に見ることができる。また、例えば、A. Porjazoska et al.,“Poly(lactide-co-glycolide) microparticles as systems for controlled release of proteins - Preparation and characterization,” Acta Pharm. ５４ (２００４) ２１５-２２９及びその中に挙げられた文献も参照のこと。“治療剤”、“薬剤”、“医薬的に活性な薬剤”、“医薬的に活性な材料”及び他の関係した用語は、本明細書に同じ意味で用いることができる。これらの用語には、遺伝子治療剤、非遺伝的治療剤及び細胞が含まれている。
【００６６】
本発明と共に用いられる例示的な非遺伝的治療剤としては、(a)抗血栓剤、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、PPack(デキシトロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン); (b)抗炎症剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン; (c)抗新生物剤/抗増殖剤/抗有糸分裂剤、例えば、パクリタキセル、５-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤; (d)麻酔剤物質、例えば、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン; (e)抗凝固剤、例えば、D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、ダニ抗血小板物質ペプチド; (f)血管細胞増殖促進剤、例えば、成長因子、転写活性化因子、翻訳促進剤; (g)血管細胞増殖阻害剤、例えば、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサ、翻訳リプレッサ、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対向する抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒からなる二官能性分子; (h)タンパク質キナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン); (i)プロスタサイクリン類似体; (j)コレステロール低下剤; (k)アンギオポイエチン; (l)抗菌剤、例えば、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン; (m)細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、細胞増殖影響因子; (n)血管拡張剤; (o)内在性血管作用機序を妨害する薬剤; (p)白血球動員阻害剤、例えば、モノクローナル抗体; (q)サイトカイン; (r)ホルモン; (s)HSP ９０タンパク質阻害剤(即ち、熱ショックタンパク、これは分子シャペロン又はハウスキーピングタンパクであり、細胞の増殖及び生存の原因である他のクライアントタンパク質/シグナル伝達タンパク質の安定性と機能に必要である)、ゲルダナマイシンを含む; (t)α受容体拮抗薬(例えば、ドキサゾシン、タムスロシン)、β受容体作動薬(例えば、ドブタミン、サルメテロール)、β受容体拮抗薬(例えば、アテノロール、メタプロロール、ブトキサミン)、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン)、及び鎮痙薬(例えば、塩化オキシブチニン、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒオスシアミン、ジサイクロミン)、(u) bARKct阻害剤、(v)ホスホランバン阻害剤、(w) Serca ２遺伝子/タンパク質、(x)免疫応答調節物質、アミノキゾリン、例えば、レシキモドやイミキモドのようなイミダゾキノリンを含む、及び(y)ヒトアポリポタンパク質(例えば、AI、AII、AIII、AIV、AV等)が挙げられる。
【００６７】
非遺伝的治療剤の個々の例としては、特に、パクリタキセル、(その微粒子形態、例えば、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子のようなタンパク結合パクリタキセル粒子、例えば、ABRAXANEを含む)、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Epo D、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ABT-５７８(Abbott Laboratories)、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンD、レステン-NG、Ap-１７、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、β遮断薬、bARKct阻害剤、ホスホランバン阻害剤、Serca ２遺伝子/タンパク質、イミキモド、ヒトアポリポタンパク質(例えば、AI-AV)、成長因子(例えば、VEGF-２)、及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００６８】
本発明と共に用いられる例示的な遺伝子治療剤としては、アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、種々のタンパク質をコード化しているDNA(タンパク質自体も): (a)アンチセンスRNA、(b)欠陥或いは欠損の内在性分子を置き換えるtRNA又はrRNA、(c)血管形成因子及び成長因子を含む他の因子、例えば、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮分裂促進成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α、トランスフォーミング成長因子β、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、インスリン様成長因子、(d)CD阻害剤を含む細胞周期阻害剤、(e)チミジンキナーゼ(“TK”)及び細胞増殖を妨害するのに有効な他の薬剤が挙げられる。また、BMP-２、BMP-３、BMP-４、BMP-５、BMP-６(Vgr-１)、BMP-７(OP-１)、BMP-８、BMP-９、BMP-１０、BMP-１１、BMP-１２、BMP-１３、BMP-１４、BMP-１５、BMP-１６を含む骨形態形成タンパク質(“BMP's”)ファミリーをコード化しているDNAも興味深い。現在好ましいBMP'sは、BMP-２、BMP-３、BMP-４、BMP-５、BMP-６、BMP-７のいずれでもある。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はこれらの組み合わせとして単独で又は他の分子と共に供給し得る。或はまた、又は更に、BMPの上流或いは下流の作用を誘導できる分子を供給し得る。このような分子には、“ヘッジホッグ”タンパク質、又はこれらをエンコードしているDNAのいずれもが含まれている。
【００６９】
遺伝子治療剤の送達のためのベクターとしては、タンパク質形質導入ドメイン(PTD)のようなターゲッティング配列を含む又は含まない、ウイルスベクター、例えば、アデノウイルス、実質を失った(gutted)アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス(Semliki Forest, Sindbis等)、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製可能なウイルス(例えば、ONYX-０１５)及びハイブリッドベクター; 及び非ウイルスベクター、例えば、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドDNAベクター(例えば、pCOR)、カチオンポリマー(例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン(PEI))、グラフトコポリマー(例えば、ポリエーテル-PEIやポリエチレンオキシド-PEI)、中性ポリマーPVP、SP１０１７(SUPRATEK)、脂質、例えば、カチオン脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、又は微粒子が挙げられる。
【００７０】
本発明と共に用いられる細胞としては、骨髄全体、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞(例えば、内皮前駆細胞)、幹細胞(例えば、間葉細胞、造血細胞、神経細胞)、多能性の幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、サテライト細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞又はマクロファージを含むヒト由来(自己移植或いは同種異系)細胞、又は動物供給源、細菌供給源又は真菌供給源(異種)由来の細胞が挙げられ、これらは、所望により、対象のタンパク質を送達するために遺伝子操作され得る。
【００７１】
必ずしも上で挙げたものだけでない多くの治療剤は、血管治療法のための候補物質として、例えば、再狭窄を標的にする薬剤として確認されている。このような薬剤は、本発明の実施に有効であり、以下の一つ以上:(a)ジルチアゼムやクレンチアゼムのようなベンゾチアゼピン、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルダピンのようなジヒドロピリジン、ベラパミルのようなフェニルアルキルアミンが含まれるCa-チャンネル遮断薬、(b)ケタンセリンやナフチドロフリルのような５-HT拮抗薬、フルオキセチンのような５-HT取り込み阻害剤が含まれるセロトニン経路モジュレーター、(c)シロスタゾールやジピリダモールのようなホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンのようなアデニル酸/グアニル酸シクラーゼ賦活薬、アデノシン類似体が含まれる環状ヌクレオチド経路薬、(d)プラゾシンやブナゾシンのようなα-拮抗薬、プロプラノロールのようなβ-拮抗薬及びラベタロールやカルベジロールのようなα/β-拮抗薬を含むカテコールアミンモジュレーター、(e)エンドセリン受容体拮抗薬、(f)ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、亜硝酸アミルのような有機硝酸塩/亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウムのような無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンのようなシドノンイミン、ジアゼニウムジオラートやアルカンジアミンのNO付加物のようなノノエート、低分子量化合物(例えば、カプトプリル、グルタチオン、N-アセチルペニシラミンのS-ニトロソ誘導体)や高分子量化合物(例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖類、多糖類、合成ポリマー/オリゴマー、天然ポリマー/オリゴマーのS-ニトロソ誘導体)を含むS-ニトロソ化合物、C-ニトロソ化合物、O-ニトロソ化合物、N-ニトロソ化合物、L-アルギニンが含まれる一酸化窒素供与体/放出分子、(g)シラザプリル、フォシノプリル、エナラプリルのようなACE阻害薬、(h)サララシンやロサルチンのようなATII-受容体拮抗薬、(i)アルブミンやポリエチレンオキシドのような血小板接着阻害剤、(j)シロスタゾール、アスピリン、チエノピリジン(チクロピジン、クロピドグレル)、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバンのようなGP IIb/IIIa阻害剤が含まれる血小板凝集阻害剤、(k)ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン、β-シクロデキストリンテトラデカスルフェートのようなヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、PPACK(D-phe-L-プロピル-L-arg-クロロメチルケトン)、アルガトロバンのようなトロンビン阻害剤、アンチスタチンやTAP(ダニ抗凝固ペプチドのようなFXa阻害剤、ワルファリンのようなビタミンK阻害剤、活性化プロテインCが含まれる凝固経路モジュレーター、(l)アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、スルフィンピラゾンのようなシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、(m)デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロンヒドロコルチゾンのような天然コルチコステロイドや合成コルチコステロイド、(n)ノルジヒドログアヤレト酸、カフェ酸のようなリポキシゲナーゼ経路阻害剤、(o)ロイコトリエン受容体拮抗薬、(p)E-セレクチンとP-セレクチンの拮抗薬、
【００７２】
(q)VCAM-１とICAM-１の相互作用の阻害剤、(r)PGE１やPGI２のようなプロスタグランジン、シプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト、ベラプロストのようなプロスタサイクリン類似体が含まれるプロスタグランジンやその類似体、(s)ビスホスホネートが含まれるマクロファージ活性化予防剤、(t)ロバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチンのようなHMG-CoA還元酵素阻害剤、(u)魚油及びω-３脂肪酸、(v)プロブコール、ビタミンC、ビタミンE、エブセレン、トランスレチノイン酸、SODミミックスのようなフリーラジカルスカベンジャー/抗酸化剤、(w) bFGF抗体やキメラ融合タンパク質のようなFGF経路薬、トラピジルのようなPDGF受容体拮抗薬、アンギオペプチンやオクレオチドのようなソマトスタチン類似体を含むIGF経路薬、ポリアニオン性薬剤(ヘパリン、フコイジン)、デコリン、TGF-β抗体のようなTGF-β経路物質、EGF抗体、受容体拮抗薬、キメラ融合タンパク質のようなEGF経路薬、サリドマイドやその類似体のようなTNF-α経路薬、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン、リドグレルのようなトロンボキサンA２(TXA２)経路モジュレーター、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン誘導体のようなタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる種々の成長因子に影響する薬剤、(x)マリマスタット、イロマスタット、メタスタットのようなMMP経路阻害剤、(y)サイトカラシンBのような細胞運動阻害剤、(z)プリン類似体(例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６-メルカプトプリン又はクラドリビン)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビン、５-フルオロウラシル)、メトトレキセートのような代謝拮抗薬、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン)、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動態に影響する薬剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Epo D、パクリタキセル、エポチロン)、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤(例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、スクアラミン)、ラパマイシン(シロリムス)やその類似体(例えば、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス等)、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンが含まれる抗増殖剤/抗新生物剤、(aa)ハロフギノン又は他のキナゾリノン誘導体、トラニラストのようなマトリックス沈着/組織化経路阻害剤、(bb)VEGFやRGDペプチドのような内皮化促進剤、(cc)ペントキシフィリンのような血液レオロジーモジュレーターを含んでいる。
【００７３】
本発明の実施に有効な更に追加の治療剤は、また、NeoRx Corporationに譲渡された米国特許第５,７３３,９２５号に開示されているものであり、この全開示内容は本願明細書に含まれるものとする。
【００７４】
本発明の医療装置の基体材料として種々の材料が用いられてもよい。このような材料の例としては、セラミック、ホモポリマー、コポリマー、ポリマーブレンドのような非金属材料が挙げられる。このような材料の例としては、また、金属材料、例えば、金属(例えば、Ti、Ta)、鉄とクロムを含む金属合金(例えば、白金強化放射線不透過性ステンレス鋼を含むステンレス鋼)、ニッケルとチタンを含む合金(例えば、ニチノール)、コバルトとクロムと鉄を含む合金(例えば、エルジロイ合金)を含む、コバルトとクロムを含む合金、ニッケルとコバルトとクロムを含む合金(例えば、MP ３５N)、コバルトとクロムとタングステンとニッケルを含む合金(例えば、L６０５)、ニッケルとクロムを含む合金(例えば、インコネル合金)が挙げられる。上記の二つ以上の複合物(例えば、ポリマー-セラミック複合物、ポリマー-金属複合物、金属-セラミック複合物等)が使われてもよい。超弾性特性と形状記憶特性の双方を有する材料、例えば、ニッケルとチタンを含む合金(例えば、ニチノール)がある種の実施態様において有益である場合がある。
【００７５】
ここで、本発明の医療装置の多くの可能な構成のいくつかの例を図３-図７と共に記載する。図３は、断面がほぼ矩形である医療装置又はその一部１００の概略図である。図３は、例えば、多くの他の可能性の中でも、図７のステント１００の支柱１１０sの線b--bに沿ったもののようなステント支柱の断面図に対応してもよい。装置又はその一部１００は、基体１１０、基体１１０の上に配置された内側の層１２０及び内側の領域１２０の上に配置された外側の層１３０を備えている。
【００７６】
ここで、他の個々の実施態様を、ほぼ平面の医療装置の部分概略断面図又はその一部１００である図４によって記載する。装置又はその一部１００は、ほぼ平面の基体１１０、基体１１０の上に配置された内側の層１２０、及び内側の領域１２０の上に配置された外側の層１３０を備えている。
本発明の他の実施態様を、断面がほぼ環状である医療装置又はその一部１００の概略図である図５によって記載する。装置又はその一部１００は、内腔１００Lを有し、環状基体１１０、基体１１０の内面上に配置された内側の層１２０i、基体１１０の外面上に配置された内側の層１２０o、内側の層１２０iの内面上に配置された外側の層１３０i、及び内側の層１２０oの外面上に配置された外側の層１３０oを備えている。関連実施態様において、外側の層１３０oと内側の層１２０oは、排除されてもよい(例えば、装置の管腔表面に薬剤送達を進めるために)。関連実施態様において、更に、外側の層１３０iと内側の層１２０iが排除されてもよい(例えば、装置の反管腔表面に薬剤送達を進めるために)。
ここで、更に他の個々の実施態様を、ほぼ平面の医療装置又はその一部１００の部分断面を示す図６によって記載する。装置又はその一部１００は、ほぼ平面の基体１１０、基体１１０の上面に配置された内側の層１２０u、基体１１０の下面に配置された内側の層１２０l、内側の層１２０uの上面に配置された外側の層１３０u、及び内側の層１２０lの下面に配置された外側の層１３０lを備えている。
本発明の医療装置(又はその一部)を形成するのに多くの技術が利用可能である。
例えば、一部の実施態様において、溶媒ベースの手法を用いて、本発明の装置の種々の領域の一つ以上を形成する(例えば、基体、内側の層、外側の層、任意の追加層)。これらの手法を用いて、最初に、その中に溶解或いは分散された、領域をつくる化学種(例えば、ポリマー、治療剤、及び/又は他の化学種)を含有する溶液を準備し、続いて溶媒系を除去することにより、領域を形成し得る。最終的に選ばれる溶媒系は、一つ以上の溶媒種を含有し、これは、種々の化学種を溶解或いは分散させる能力だけでなく、乾燥速度、表面張力等を含む他の要因に基づいて選ばれることになる。溶媒ベースの技術の例としては、特に、溶媒注型技術、スピンコーティングる技術、ウェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、浸漬技術、空気サスペンションを含む機械式サスペンションによるコーティングを含む技術、インクジェット技術、静電技術、及びこれらの方法の組み合わせが挙げられる。
【００７７】
他の実施態様において、熱可塑性処理技術を用いて、本発明の種々の領域の一つ以上を形成する。これらの技術を用いて、最初に領域をつくる化学種を含有する溶融物を準備し、続いて溶融物を冷却することにより、領域を形成し得る。熱可塑性技術の例としては、圧縮成形、射出成形、吹込み成形、回転、真空成形及びカレンダー操作、並びにシート、繊維、ロッド、チューブ及び種々の長さの他の断面プロファイルへの押出しが挙げられる。これら及び他の熱可塑性処理技術を用いて、種々の領域を形成し得る。
【００７８】
本発明の一部の実施態様において、溶液(溶媒ベースの処理が使われる場合)又は溶融物(熱可塑性処理が使われる場合)が下にある領域に適用される。例えば、下にある領域は、植込み可能な又は挿入可能な医療装置基体のすべて又は一部に相当してもよい。例えば、内側の層と外側の層は、順次基体に適用されてもよく、内側の層と外側の層は、基体等と一緒に共押出されてもよい。下にある領域は、例えば、金型のような鋳型であることもあり得、その後一つ又は複数の適用された領域は固化後に除去されてもよい。更に他の例において、種々の領域は、基体の援助なしに形成されてもよい。例えば、基体、内側の層、外側の層が一緒に共押出されてもよい。
【００７９】
本発明の医療装置を形成する他の方法は、本発明の上記説明を再検討する際に当業者に容易に明らかになるであろう。
【００８０】
以下の実施例１及び実施例２の実施態様において、各々が内側の層より外側の層においてより薬剤負荷が大きいPLGAの二層からなる、ステントのPLGA薬剤溶出コーティング系が記載される。薬剤負荷が大きくなるほど、侵食速度が速くなる。
【実施例１】
【００８１】
１６mmのLiberte WHステント(Boston Scientific、ナティック、マサチューセッツ州、米国)は、４００μgの全コーティング質量を有する二層を備えている。内側の層は、１wt％のパクリタキセル(２μg)と残りのPLGA(５０:５０)からなる２００μg層である。外側の層は、９wt％のパクリタキセル(１８μg)と残りのPLGA(５０:５０)からなる２００μg層である。全パクリタキセル負荷は、２０μgである。
【実施例２】
【００８２】
１６mmのLiberte WHステントは、４００μgの全コーティング質量を有する二層を備えている。内側の層は、１.３３wt％のパクリタキセル(４μg)と残りのPLGA(５０:５０)からなる３００μg層である。外側の層は、１６wt％のパクリタキセル(１６μg)と残りのPLGA(５０:５０)からなる１００μg層である。全パクリタキセル負荷は、２０μgである。
以下の実施例３及び実施例４の実施態様において、各々が内側の層より外側の層のポリマー担体がより速く侵食するPLGA二層からなるステントのPLGA薬剤溶出コーティング系が記載される。上述したように、より速い侵食は、例えば、コポリマーの中のモノマー画分を変えること、コポリマーの中の分子量を変えること等により、達成することができる。
【実施例３】
【００８３】
１６mmのLiberte WHステントは、４００μgの全コーティング質量を有する二層を備えている。内側の層は、５wt％のパクリタキセル(１０μg)と残りのPLGA(８５:１５)からなる２００μg層である。外側の層は、５wt％のパクリタキセル(１０μg)と残りのPLGA(５０:５０)からなる２００μg層である。全パクリタキセル負荷は、２０μgである。
【実施例４】
【００８４】
１６mmのLiberte WHステントは、４００μgの全コーティング質量を有する二層を備えている。内側の層は、５wt％のパクリタキセル(１０μg)と残りのPLGA(８５:１５、高分子量、例えば、８５,０００ダルトン)からなる２００μg層である。外側の層は、５wt％のパクリタキセル(１０μg)と残りのPLGA(８５:１５、低分子量、例えば、５,０００ダルトン)からなる２００μg層である。全パクリタキセル負荷は、２０μgである。
以下の実施例５の実施態様において、PLGAの二層からなり、外側の層に侵食する担体とより多量の治療剤をもち、それにより溶出プロファイルの制御レベルを更に与える、ステントのPLGA薬剤溶出コーティング系が記載される。
【実施例５】
【００８５】
１６mmのLiberte WHステントは、４００μgの全コーティング質量を有する二層を備えている。内側の層は、２wt％のパクリタキセル(４μg)と残りのPLGA(８５:１５)からなる１００μg層である。外側の層は、５.３３wt％のパクリタキセル(１６μg)と残りのPLGA(５０:５０)からなる３００μg層である。全パクリタキセル負荷は、２０μgである。
種々の実施態様が、特に、図示され、本明細書に記載されているが、上記教示が本発明の修正及び変更を包含し且つ本発明の真意及び意図された範囲から逸脱することなく添付の特許請求の範囲の範囲内にあることは理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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