(57)【要約】本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が関係する疾患を包含する、種々の疾患の処置において有用な、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書中と同義である）のピペリジン誘導体に関する。本発明の誘導体により治療又は予防しうる疾患は、ＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルス感染症（及び結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、関節リウマチ、固形臓器移植拒絶（移植片対宿主疾患）、喘息及びＣＯＰＤを包含する。
2010522707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２２】
2010522707.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ−オキシイミノ及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシからなる群より独立に選択される、１〜３個の基で置換されている）；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル（ここで、該シクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ−オキシイミノ及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシからなる群より独立に選択される、１〜３個の基で置換されているが、ただし、該Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）；
（ｃ）下記式：
【化２３】
2010522707.tif 000044
（式中、Ｒ６は、水素又はハロゲンである）で示される基；
（ｄ）下記式：
【化２４】
2010522707.tif 000045
で示される基；
（ｅ）下記式：
【化２５】
2010522707.tif 000046
で示される基；
（ｆ）下記式：
【化２６】
2010522707.tif 000047
（式中、ｍは、０又は２である）で示される基；
（ｇ）ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニルＣ１−３アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンであり、そして該ヘテロアリール又は該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はニトロから独立に選択される、１〜３個の置換基で独立に置換されている）；
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルキル；
（ｉ）下記式：
【化２７】
2010522707.tif 000048
で示される基；
（ｊ）下記式：
【化２８】
2010522707.tif 000049
で示される基；
（ｋ）下記式：
【化２９】
2010522707.tif 000050
で示される基；又は
（ｍ）下記式：
【化３０】
2010522707.tif 000051
で示される基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、（ａ）〜（ｉ）及び（ｊ）：
（ａ）  ４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｂ）  ４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｃ）  ２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｄ）  ２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル
（ｅ）  ６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｆ）  ２，４−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−イル
（ｇ）  ２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
（ｈ）  １，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
（ｉ）  ３，５−ジメチル−１−オキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；及び
（ｊ）  ５−シアノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル；又は
（ｋ）  ３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル
（ｌ）  ３，５−ジメチル−１−ヒドロキシ−ピラゾール−４−イル；
からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳＯ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、そしてｎは、０〜３であり；
ｐは、１又は３である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、４−アルコキシ−シクロヘキシルメチル又は４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ−５立体配置が、Ｓである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（ｅ）、（ｊ）、（ｋ）若しくは（ｌ）であり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル若しくは２，２−ジフルオロエチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ−５立体配置が、Ｓである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｉ）であり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（ｇ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、請求項１の化合物。
【請求項９】
下記：
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−５−ブチル−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−（４−｛（Ｓ）−５−ブチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（６−ジフルオロメチル−２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−５−ブチル−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（Ｒ）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−［４−（（Ｓ）−５−ブチル−３−（Ｒ）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（Ｓ）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−［４−（（Ｓ）−５−ブチル−３−（Ｓ）−１−［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−フルオロ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン，
３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン，
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン，
３−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
４−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
３−｛５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
４−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−３−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−（４−｛（Ｓ）−５−ブチル−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−５−ブチル−３−［（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル］−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｒ）−３−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−５−ブチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル］−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［４−メチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アセチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−５−ブチル−９−［４−メチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−５−ブチル−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−９−［４−メチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
４−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［４−メチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−ブチル−９−［４−メチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−５−ブチル−９−［４−メチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；ギ酸との化合物、
５−ブチル−３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−オキソ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
４−｛５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−ピリミジン−２−イルメチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−｛４−［（Ｓ）−５−ブチル−３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−３−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
５−［４−（（Ｓ）−５−ブチル−２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシイミノ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン、及び、
５−｛４−［（Ｓ）−５−ブチル−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置用の医薬として使用するための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
関節リウマチの処置用の医薬として使用するための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
関節リウマチの処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
喘息又はうっ血性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置用の医薬として使用するための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
喘息又はうっ血性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
固形臓器移植拒絶の処置用の医薬として使用するための、請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
固形臓器移植拒絶の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９いずれか一項の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜９いずれか一項記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５受容体リガンド結合の調節が有益な、種々の疾患の処置に有用なピペリジン誘導体、更に具体的には、１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン化合物、該化合物を含有する組成物及びこのような誘導体の使用に関する。本化合物により治療又は予防しうる疾患は、ＨＩＶ−１及び遺伝的に関連するレトロウイルス感染症（及び結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び移植臓器の拒絶を包含する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５受容体の活性を調節する。ＣＣＲ５受容体は、２つの近接したシステイン残基を構造的な特徴とする、大きなケモカイン受容体ファミリーの部分集合の一員である。ヒトケモカインは、構造的に同種の５０〜１２０個のアミノ酸の約５０種の小タンパク質を包含する（M. Baggiolini et al., Ann. Rev. Immunol. 1997 15:675-705）。ケモカインは、マクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、及び肥満細胞のような、多種多様な細胞により、炎症部位で放出される炎症誘発性ペプチドである（Luster, New Eng. J Med. 1998 338:436-445及びRollins, Blood 1997 90:909-928に総説）。「ケモカイン」という名称は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ケモカインは、種々の組織に白血球を誘引することができる（この反応は、炎症及び感染症に対して必須である）白血球走化性タンパク質のファミリーである。ケモカインは、２個のアミノ末端システイン残基が、直接隣接している（ＣＣファミリー）か１個のアミノ酸により分離している（ＣＸＣファミリー）かに基づいて、２つのサブファミリーに分類することができる。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及び黒色腫増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）のような、ＣＸＣケモカインは、主として好中球及びＴリンパ球に対して走化性であるが、一方、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３、マクロファージ炎症性タンパク質）、ＭＩＰ−１β（ＣＣＬ４）、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、及びＭＣＰ−５）及びエオタキシン（−１及び−２）のような、ＣＣケモカインは、他の細胞型の中で、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。ＣＣＲ５受容体を刺激することができる自然発生のケモカインは、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳを包含する。
【０００３】
したがって、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳのようなケモカインのこれらの受容体への結合を阻害する薬物、例えば、ケモカイン受容体アンタゴニストは、標的細胞に及ぼすＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びＲＡＮＴＥＳのようなケモカインの作用を阻害する薬剤として有用であろう。ＣＣＲ５の機能を調節する化合物の同定は、炎症症状及びＣＣＲ５受容体に関連する疾患の処置用の薬剤の開発への優れた薬物設計アプローチに相当する。
【０００４】
大型分子、タンパク質及びペプチドに関連しては薬物動態上課題があるため、ＣＣＲ５の低分子量アンタゴニストを同定するためのプログラムが確立された。ケモカインモジュレーターを同定するための試みは、総説されている（W. Kazmierski et al. Biorg Med. Chem. 2003 11:2663-76; L. Agrawal and G. Alkhatib, Expert Opin. Ther. Targets 2001 5(3):303-326; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, Expert Opin. Ther. Patents 2003 13(9):1469-1473; M.A. Cascieri and M.S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-426、及びこれらに引用されている参考文献）。
【０００５】
低分子量ＣＣＲ５アンタゴニスト
武田薬品工業は、可能性あるＣＣＲ５アンタゴニストとしてＴＡＫ−７７９（M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703）及びＴＡＫ−２２０（C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）を同定した。
【０００６】
WO 0039125（D.R. Armour et al.）及びWO 0190106（M. Perros et al.）は、可能性ある選択的なＣＣＲ５アンタゴニストである複素環化合物を開示している。PfizerのUK-427,857（MVC）は、第III相臨床試験に進んでおり、ＨＩＶ−１分離株及び実験室株に対して活性を示す（P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M.J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875）。
【０００７】
Scheringは、Sch-351125（SCH-C）を第Ｉ／II相臨床試験に進めており、更に強力なフォローアップ化合物のSch-417690（SCH-D）の第Ｉ相試験への前進を報告している（S.W. McCrombie et al., WO 00066559; B.M. Baroudy et al. WO 00066558; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342; J.R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J.A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J.M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723）。
【０００８】
Merckは、ＣＣＲ５受容体に対する良好な親和性及び強力なＨＩＶ−１活性を持つ、（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタンＳ−オキシド（１）及び関連誘導体、三置換ピロリジン（２）並びに置換ピペリジン（３）の製造法を開示した（P.E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P.E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P.E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J.J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102; C.L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R.S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562）。
【０００９】
ONO-4128、E-913、AK-602は、熊本大学で開始したプログラムにおいて同定された（K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096）。
【００１０】
WO 00/166525；WO 00/187839；WO 02/076948；WO 02/076948；WO 02/079156、WO 2002070749、WO 2003080574、WO 2003042178、WO 2004056773、WO 2004018425において、Astra Zenecaは、ＣＣＲ５アンタゴニストである４−アミノピペリジン化合物を開示している。
【００１１】
EP 1236726（H. Habashita et al.）は、サイトカイン受容体を調節する、AK602を一例とするトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体を開示している。この化合物は、本発明の範囲からはずれる（H. Nakata et al. Poster 546a, 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, February 8-11, 2004; 他の類似体もまた開示されている、例えば、K. Maeda et al., J. Biol. Chem. 2001 276(37):35194-35200を参照のこと）。
【００１２】
上述の化合物は、本発明の範囲からはずれる。
【００１３】
２００５年８月１１日公開の米国特許公報20050176703号において、S.D. Gabrielらは、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストである、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン及び１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン誘導体を開示した。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2010522707.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ−オキシイミノ及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシからなる群より独立に選択される、１〜３個の基で置換されている）；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル（ここで、該シクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ−オキシイミノ及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシからなる群より独立に選択される、１〜３個の基で置換されているが、ただし、該Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）；
（ｃ）下記式：
【００１６】
【化２】
2010522707.tif 000004
（式中、Ｒ６は、水素又はハロゲンである）で示される基；
（ｄ）下記式：
【００１７】
【化３】
2010522707.tif 000005
で示される基；
（ｅ）下記式：
【００１８】
【化４】
2010522707.tif 000006
で示される基；
（ｆ）下記式：
【００１９】
【化５】
2010522707.tif 000007
（式中、ｍは、０又は２である）で示される基；
（ｇ）ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、フェニルＣ１−３アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンであり、そして該ヘテロアリール又は該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ又はニトロから独立に選択される、１〜３個の置換基で独立に置換されている）；
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルキル；
（ｉ）下記式：
【００２０】
【化６】
2010522707.tif 000008
で示される基；
（ｊ）下記式：
【００２１】
【化７】
2010522707.tif 000009
で示される基；
（ｋ）下記式：
【００２２】
【化８】
2010522707.tif 000010
で示される基；又は
（ｍ）下記式：
【００２３】
【化９】
2010522707.tif 000011
で示される基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、（ａ）〜（ｉ）及び（ｊ）：
（ａ）  ４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｂ）  ４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル；
（ｃ）  ２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｄ）  ２，４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル
（ｅ）  ６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル；
（ｆ）  ２，４−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−イル
（ｇ）  ２，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
（ｈ）  １，２，４−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
（ｉ）  ３，５−ジメチル−１−オキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；及び
（ｊ）  ５−シアノ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル；又は
（ｋ）  ３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イル
（ｌ）  ３，５−ジメチル−１−ヒドロキシ−ピラゾール−４−イル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳＯ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、そしてｎは、０〜３であり；
ｐは、１又は３である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩、及びＣＣＲ５受容体結合又は活性化が介在する疾患の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の構造を有する該化合物が少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤と混合されている組成物に関する。
【００２４】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を、単独で又はＨＩＶ−１の複製を阻害する１種以上の化合物と併用して投与することによる、ＨＩＶ−１感染症の処置方法に関する。ＨＩＶ−１感染を阻害する化合物は、逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、及びウイルス融合インヒビターを包含する。
【００２５】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を、単独で又は関節炎の軽減に有用な他の抗炎症剤と併用して利用する、関節炎の処置方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を包含する、肺及び気道の炎症性疾患の処置方法に関する。
【００２７】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を、単独で又は他の抗拒絶薬又は免疫系モジュレーターと併用して利用する、移植拒絶の処置方法に関する。
【００２８】
本発明化合物を利用する併用療法は、低分子量化合物と、及び抗体との両方と達成することができる。
【００２９】
「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用されるとき、１つ以上のその実体のことをいう；例えば、ａ compoundは、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物のことをいう。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上（one or more）」、及び「少なくとも１つ（at least one）」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【００３０】
「本明細書に上記と同義」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に提供される、各基に関して最も広い定義のことをいう。以下に提供される全ての他の実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されない置換基は、発明の要約に提供される最も広い定義を保持している。
【００３１】
本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと、請求の範囲の主部中であろうと、「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、これらの用語は、「少なくとも有する（having at least）」又は「少なくとも包含する（including at least）」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる（comprising）」という用語は、この製造法が、少なくとも列挙される工程を包含するが、更なる工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも列挙される特色又は成分を包含するが、また更なる特色又は成分を包含してもよいことを意味する。
【００３２】
本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は（and/or）」の「両立的な」意味において使用されるものであり、「いずれか一方（either/or）」の「排他的な」意味において使用されるものではない。
【００３３】
本発明のある実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐが、上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）、式（Ｉ）の化合物が提供される。本実施態様及び以下の実施態様（実施態様の記述には明確に限定されない）における置換基の定義は、発明の要約に定義される最も広い範囲を保持している。更には全ての実施態様は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ５が、（ａ）〜（ｇ）若しくは（ｉ）であり；Ｒ４が、（ａ）〜（ｉ）若しくは（ｊ）であり、そしてｎが、１〜３である、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００３５】
本発明の第２の実施態様において、Ｒ１が、４−アルコキシ−シクロヘキシルメチル、若しくは４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、４−アルコキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００３７】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１が、４−メトキシ−シクロヘキシルメチル若しくは４−エトキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００３８】
本発明の第３の実施態様において、Ｒ１が、４−アルコキシ−シクロヘキシルメチル、若しくは４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、４−アルコキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４０】
本発明の第４の実施態様において、Ｒ１が、（ｅ）、（ｊ）、（ｋ）若しくは（ｌ）であり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、（ｅ）であり、ｍが、１であり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４２】
本発明のまた別の実施態様において、Ｒ１が、（ｊ）、（ｋ）若しくは（ｌ）であり、ｐが、１であり、Ｒ３が、メチルであり、そしてＲ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４３】
本発明の第５の実施態様において、Ｒ１が、（ｅ）、（ｊ）、（ｋ）若しくは（ｌ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＲ５が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル若しくは２，２−ジフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４４】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１が、（ｅ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＲ５が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル若しくは２，２−ジフルオロエチルである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４５】
本発明のまた別の実施態様において、Ｒ１が、（ｊ）、（ｋ）若しくは（ｌ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＲ５が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル若しくはＣ１−６フルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４６】
本発明の第６の実施態様において、Ｒ１が、（ｅ）、（ｊ）、（ｋ）若しくは（ｌ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、Ｒ５が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル若しくは２，２−ジフルオロエチルであり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４７】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１が、（ｅ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、Ｒ５が、Ｃ１−６アルコキシカルボニル若しくは２，２−ジフルオロエチルであり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４８】
本発明の第７の実施態様において、Ｒ１が、（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｉ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｉ）であり、ｐが、１であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００５０】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１が、（ｃ）若しくは（ｄ）であり、ｐが、１であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００５１】
本発明のまた別の実施態様において、Ｒ１が、（ｃ）であり、ｐが、１であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、（ｄ）であり、ｐが、１であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００５３】
本発明の第８の実施態様において、Ｒ１が、（ｇ）であり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピリミジニルメチルであり、Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、（ａ）、（ｃ）若しくは（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置が、Ｓである、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩が提供される。
【００５５】
本発明の更に別の実施態様において、Ｒ１は、（ｈ）であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、（ａ）、（ｃ）又は（ｅ）であり、そしてＣ−５立体配置は、Ｓである。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、表Ｉの化合物（I-1）〜（I-10）、表IIの化合物（II-1）〜（II-13）、表IIIの化合物（III-1）〜（III-26）又は表IVの化合物（IV-1）〜（IV-14）から選択される化合物が提供される。
【００５７】
本発明の更に別の実施態様において、表Ｉの化合物（I-1）〜（I-9）、表IIの化合物（II-1）〜（II-8）、表IIIの化合物（III-1）〜（III-12）又は表IVの化合物（IV-1）〜（IV-12）から選択される化合物が提供される。
【００５８】
本発明の第１０の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置の、これらを必要とする患者における方法であって、これらを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００５９】
本発明の第１１の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置の、これらを必要とする患者における方法であって、これらを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、cis−若しくはtrans−４−アルコキシ−シクロヘキシルメチル又はcis−若しくはtrans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルであり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、（ａ）、（ｃ）又は（ｅ）であり、Ｃ−５立体配置は、Ｓであり、そしてＲ２は、本明細書中に上記と同義である］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６０】
本発明の第１２の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置の、これらを必要とする患者における方法であって、これらを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、（ｅ）、（ｊ）、（ｋ）又は（ｌ）であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、（ａ）、（ｃ）又は（ｅ）であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又は２，２−ジフルオロエチルであり、ｎは、１であり、Ｃ−５立体配置は、Ｓであり、そしてＲ２は、本明細書中に上記と同義である］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置の、これらを必要とする患者における方法であって、これらを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、（ｅ）であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、（ａ）、（ｃ）又は（ｅ）であり、Ｒ５は、メトキシカルボニルであり、ｎは、１であり、Ｃ−５立体配置は、Ｓであり、そしてＲ２は、本明細書中に上記と同義である］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６２】
本発明の第１３の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置の、これらを必要とする患者における方法であって、これらを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、（ｃ）、（ｄ）又は（ｉ）であり、ｐは、１であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、（ａ）、（ｃ）又は（ｅ）であり、Ｃ−５立体配置は、Ｓであり、そしてＲ２は、本明細書中に上記と同義である］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６３】
本発明の第１４の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療若しくは予防、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの処置の、これらを必要とする患者における方法であって、治療有効量の１種以上のインヒビター（ＨＩＶ−１ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター及びＨＩＶ−１ウイルス融合インヒビターからなる群より選択される）及び請求項１記載の式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を同時投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６４】
本発明の第１５の実施態様において、関節リウマチの処置方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６５】
本発明の第１６の実施態様において、関節リウマチの処置方法であって、これを必要とする患者に、１種以上の抗炎症性又は鎮痛性化合物、及び式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を同時投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６６】
本発明の第１７の実施態様において、喘息又はうっ血性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６７】
本発明の第１８の実施態様において、固形臓器移植拒絶の処置方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６８】
本発明の第１９の実施態様において、固形臓器移植拒絶の処置方法であって、これを必要とする患者に、１種以上の抗拒絶薬又は免疫調節剤、及び式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に上記と同義である（ただし、Ｒ１は、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−メチル又は１−ヒドロキシル−シクロヘキシル−メチルではない）］の化合物を同時投与することを特徴とする方法が提供される。
【００６９】
本発明の第２０の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００７０】
ＨＩＶ−１感染症の処置方法
ＨＩＶ−１は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（Ｅｎｖ）とＣＤ−４抗原との高親和性相互作用を利用することにより、単球−マクロファージ系統の細胞及びヘルパーＴリンパ球に感染する。ＣＤ−４抗原は、細胞侵入に必要ではあるが、十分な要求ではないことが見い出され、そして細胞に感染するには少なくとも１種の他の表面タンパク質が必要であった（E.A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。次に２種のケモカイン受容体、ＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４受容体のいずれかが、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による細胞の感染に必要な、ＣＤ４と同調するコレセプターであることが見い出された。ＨＩＶの病理発生におけるＣＣＲ５の中心的役割は、自然発生のヌル対立遺伝子ＣＣＲ５Δ３２の強力な疾患修飾作用を疫学的に同定することにより推測された。Δ３２突然変異は、ＣＣＲ５遺伝子において３２塩基対欠失を起こし、そのためΔ３２と呼ばれる切断型タンパク質が生じる。一般集団と比較して、Δ３２／Δ３２ホモ接合体は、曝露／未感染個体において有意に多く見られ、このことは、ＨＩＶの細胞侵入におけるＣＣＲ５の役割を示唆している（R. Liu et al., Cell 1996 86(3):367-377; M. Samson et al., Nature 1996 382(6593):722-725）。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ−４結合部位は、細胞表面でＣＤ４分子と相互作用するものと考えられ、そしてコンフォメーション変化を受け、このため、ＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ−４のような別の細胞表面受容体に結合できるようになる。これによってウイルスエンベロープが細胞表面に近づき、ウイルスエンベロープ上のｇｐ４１と細胞表面上の融合ドメインとの間の相互作用、細胞膜との融合、及び細胞中へのウイルスコアの侵入が可能になる。したがって、正常なケモカイン受容体を持つヒトのケモカイン受容体をブロックすることができる物質は、健常者の感染を予防し、感染患者におけるウイルスの進行を減速又は停止させるはずである。
【００７１】
ＲＡＮＴＥＳ及びＮ末端を化学修飾した類似体のアミノオキシペンタンＲＡＮＴＥＳは、細胞中へのＨＩＶ侵入をブロックすることが見い出された（G. Simmons et al., Science 1997 276:276-279）。可溶性ＣＤ４タンパク質及び合成誘導体（Smith, et al., Science 1987 238:1704-1707）、硫酸デキストラン、色素のDirect Yellow 50、Evans Blue、及びある種のアゾ色素（米国特許第5,468,469号）を包含する他の化合物は、ＨＩＶの複製を阻害することが証明されている。これらの抗ウイルス剤の幾つかは、ＨＩＶの外被タンパク質であるｇｐ１２０の、その標的である細胞のＣＤ４糖タンパク質への結合をブロックすることにより作用することが証明されている。
【００７２】
A-M. Vandammeら（Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203）は、少なくとも３剤併用を包含する、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染症の最新のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、従来から、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）による併用療法から成っていた。これらの化合物は、ウイルス複製に必要な生化学プロセスを阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変えるが、現行の治療法には、高度に複雑な投与計画及び非常に重篤化しうる副作用を包含する多くの欠点が残されている（A. Carr and D.A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430）。更には、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を排出せず、長期処置により通常は多剤耐性が生じるため、長期療法でのこれらの利用は制限されている。よりよいＨＩＶ−１処置法を提供するための、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ及びウイルス融合インヒビターとの併用に使用できる新しい治療法の開発は、依然として優先度が高い。
【００７３】
典型的な適切なＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄＩ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；アバカビル（ZIAGEN（登録商標））；アデホビルジピボキシル（adefovir dipivoxil）［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］；EP-0358154及びEP-0736533に開示されたヌクレオシド逆転写酵素インヒビターのロブカビル（BMS-180194）；Biochem Pharmaが開発中の逆転写酵素インヒビターのBCH-10652（BCH-10618とBCH-10619とのラセミ混合物の形）；Triangle Pharmaceuticalsが開発中のエムトリシタビン（emtricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンスされたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチジンと称される）；EP-0656778に開示されTriangle PharmaceuticalsにライセンスされたプリンヌクレオシドのＤＡＰＤ、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；及びU.S. Bioscience Inc.が開発中の酸安定性プリン系逆転写酵素インヒビターのロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニンを包含する。
【００７４】
典型的な適切なＮＮＲＴＩは、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；デラビルジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６；SUSTIVA（登録商標））；Pfizerが開発中のフロピリジン−チオ−ピリミジンのＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（旧名シオノギ＃Ｓ−１１５３）；WO 96/10019に開示された炭酸５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；並びに米国特許第5,489,697号に開示されたクマリン誘導体の（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢを包含する。
【００７５】
典型的な適切なＰＩは、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；INVIRASE（登録商標）；FORTOVASE（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；NORVIR（登録商標））；インジナビル（ＭＫ−６３９；CRIXIVAN（登録商標））；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３；VIRACEPT（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；AGENERASE（登録商標））；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；Triangle Pharmaceuticalsが開発中の環状尿素のＤＭＰ−４５０；Bristol-Myers Squibbが第２世代ＨＩＶ−１  ＰＩとして開発中のアザペプチドのＢＭＳ−２３２２６２３；Abbottが開発中のＡＢＴ−３７８；及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.が開発中のイミダゾールカルバマートのＡＧ−１５４９を包含する。
【００７６】
他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドを包含する。リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼインヒビターであるヒドロキシウレア（Droxia）は、ジダノシンの活性に対して相乗作用を有することが証明され、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標））は、味の素のEP-0142268、武田薬品のEP-0176299、及びChironの米国特許第RE 33,653号、4,530,787号、4,569,790号、4,604,377号、4,748,234号、4,752,585号、及び4,949,314号に開示されている。３６アミノ酸合成ペプチドのペンタフシド（FUZEON（登録商標））は、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害する。ペンタフシド（３〜１００mg/日）は、エファビレンツ及び２種のＰＩと一緒に連続皮下点滴又は注射として、３剤併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に投与される；１００mg/日の使用が好ましい。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【００７７】
ＨＩＶ感染症の管理におけるＣＣＲ５モジュレーターの可能性の他に、ＣＣＲ５受容体は、免疫機能の重要なレギュレーターであり、本発明の化合物は、免疫系の疾患の処置において価値あるものとなるだろう。固形臓器移植拒絶、移植片対宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症の処置（このような処置を必要とするヒトに、有効量の本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物を投与することによる）もまた見込まれる。
【００７８】
関節リウマチの処置方法
ＣＣＲ５受容体のモジュレーターは、種々の炎症症状の処置において有用であろう。関節リウマチは、炎症関節へのメモリーＴリンパ球及び単球の浸潤を特徴とする。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症及び感染に対する身体反応の両方に必須のプロセスである、身体の種々の組織へのマクロファージの誘引において不可欠の役割を演じる。ケモカイン及びその受容体は、炎症及び感染性疾患の病態生理学に寄与する、白血球のトラフィッキング及び活性化を調節するため、ＣＣＲ５活性を調節する（好ましくはケモカインとその受容体の相互作用に拮抗する）物質は、このような炎症性疾患の治療に有用である。
【００７９】
ＣＣケモカイン類、特にＣＣＬ２、ＣＣＬ３及びＣＣＬ５のレベルの上昇は、関節リウマチの患者の関節において見い出され、単球及びＴ細胞の滑膜組織への動員と相関していた（I.F. Charo and R.M. Ransohoff, New Eng. J. Med. 2006 354:610-621）。関節リウマチの滑液から回収されたＴ細胞は、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ３を発現することが証明されている（P. Gao et al., J. Leukocyte Biol. 2003 73:273-280）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ１及びＣＣＲ５受容体へのＲＡＮＴＥＳの結合をナノモル濃度の効力でブロックする、アミノ末端修飾ＲＡＮＴＥＳ誘導体である（A.E. Proudfoot et al., J. Biol. Chem. 1996 271:2599-2603）。ラットのアジュバント誘導関節炎における関節炎の重篤度は、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳの投与により軽減した。更に、炎症誘発性サイトカインのＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベル（S. Shahrara et al. Arthr. & Rheum. 2005 52:1907-1919）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、当該分野で認められた炎症の齧歯類モデルである、コラーゲン誘導関節炎における炎症の進行を改善することが証明されている（C. Plater-Zyberk et al. Immunol. Lett. 1997 57:117-120）。
【００８０】
ＴＡＫ−７７９もまた、コラーゲン誘導関節炎モデルにおいて関節炎の発生率及び重篤度の両方を軽減させることが証明されている。このアンタゴニストは、関節中への炎症性ＣＣＲ５＋Ｔ細胞の浸潤を阻害した（Y.-F. Yang et al., Eur. J. Immunol. 2002 32:2124-2132）。別のＣＣＲ５アンタゴニストのＳＣＨ−Ｘは、アカゲザルにおけるコラーゲン誘導関節炎の発生率及び重篤度を軽減させることが証明された（M.P.M. Vierboom et al., Arthr. & Rheum. 2005 52(20):627-636）。
【００８１】
幾つかの抗−炎症症状において、本発明の化合物は、代替作用様式を有する他の抗炎症薬と併用して投与してもよい。ＣＣＲ５アンタゴニストと併用しうる化合物は、特に限定されないが以下を包含する：
【００８２】
関節リウマチの処置方法
ＣＣＲ５受容体のモジュレーターは、種々の炎症症状の処置において有用であろう。関節リウマチは、炎症関節へのメモリーＴリンパ球及び単球の浸潤を特徴とする。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症及び感染に対する身体反応の両方に必須のプロセスである、身体の種々の組織へのマクロファージの誘引において不可欠の役割を演じる。ケモカイン及びその受容体は、炎症及び感染性疾患の病態生理学に寄与する、白血球のトラフィッキング及び活性化を調節するため、ＣＣＲ５活性を調節する（好ましくはケモカインとその受容体の相互作用に拮抗する）物質は、このような炎症性疾患の治療に有用である。
【００８３】
ＣＣケモカイン類、特にＣＣＬ２、ＣＣＬ３及びＣＣＬ５のレベルの上昇は、関節リウマチの患者の関節において見い出され、単球及びＴ細胞の滑膜組織への動員と相関していた（I.F. Charo and R.M. Ransohoff, New Eng. J. Med. 2006 354:610-621）。関節リウマチの滑液から回収されたＴ細胞は、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ３を発現することが証明されている（P. Gao et al., J. Leukocyte Biol. 2003 73:273-280）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、ＣＣＲ１及びＣＣＲ５受容体へのＲＡＮＴＥＳの結合をナノモル濃度の効力でブロックする、アミノ末端修飾ＲＡＮＴＥＳ誘導体である（A.E. Proudfoot et al., J. Biol. Chem. 1996 271:2599-2603）。ラットのアジュバント誘導関節炎における関節炎の重篤度は、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳの投与により軽減した。更に、炎症誘発性サイトカインのＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのレベル（S. Shahrara et al. Arthr. & Rheum. 2005 52:1907-1919）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、当該分野で認められた炎症の齧歯類モデルである、コラーゲン誘導関節炎における炎症の進行を改善することが証明されている（C. Plater-Zyberk et al. Immunol. Lett. 1997 57:117-120）。
【００８４】
ＴＡＫ−７７９もまた、コラーゲン誘導関節炎モデルにおいて関節炎の発生率及び重篤度の両方を軽減させることが証明されている。このアンタゴニストは、関節中への炎症性ＣＣＲ５＋Ｔ細胞の浸潤を阻害した（Y.-F. Yang et al., Eur. J. Immunol. 2002 32:2124-2132）。別のＣＣＲ５アンタゴニストのＳＣＨ−Ｘは、アカゲザルにおけるコラーゲン誘導関節炎の発生率及び重篤度を軽減させることが証明された（M.P.M. Vierboom et al., Arthr. & Rheum. 2005 52(20):627-636）。
【００８５】
幾つかの抗−炎症症状において、本発明の化合物は、代替作用様式を有する他の抗炎症薬と併用して投与してもよい。ＣＣＲ５アンタゴニストと併用しうる化合物は、特に限定されないが以下を包含する：
（ａ）リポキシゲナーゼアンタゴニスト又は生合成インヒビター［５−リポキシゲナーゼのインヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（例えば、ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）など］；
（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬又はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１及び／又はＣＯＸ２）インヒビター［プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナック、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン類（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）及びセレコキシブなど］；
（ｃ）ＴＮＦインヒビター［インフリキシマブ（REMICADE（登録商標））、エタネルセプト（ENBREL（登録商標））、又はアダリムマブ（HUMIRA（登録商標））など］；
（ｄ）抗炎症性ステロイド類［ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなど］；
（ｅ）免疫調節剤［シクロスポリン、レフルノミド（Arava（登録商標））、アザチオプリン（Azasan（登録商標））、ペニシラミン及びレバミゾールなど］；
（ｆ）葉酸アンタゴニスト［メトトレキセートなど］；
（ｇ）金化合物［アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなど］。
【００８６】
移植拒絶の処置方法
固形臓器移植後の拒絶もまた、間質領域へのＣＣＲ５受容体を発現するＴ細胞及びマクロファージの浸潤を特徴とする（J. Pattison et al., Lancet 1994 343:209-211）。ＣＣＲ５Δ３２欠失についてホモ接合性である腎移植患者は、ＣＣＲ５Δ３２欠失についてヘテロ接合性である患者又はホモ接合性の野生型の患者よりも顕著に生存上有利である（M. Fischerder et al., Lancet 2001 357:1758-1761）。ＣＣＲ５−／−ノックアウトマウスは、心臓及び島組織の移植後、顕著な移植片生存期間の延長を示した（W. Gao et al., Transplantation 2001 72:1199-1205; R. Abdi et al., Diabetes 2002 51:2489-2495）。ＣＣＲ５受容体活性化をブロックすると、心臓同種移植片生存期間が顕著に延長することが見い出された（W.W. Hancock et al., Curr. Opin. Immunol 2003 15:479-486）。
【００８７】
移植拒絶又は移植片対宿主病の処置において、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストは、他の免疫抑制剤［特に限定されないが、シクロスポリン（SANDIMMUNE（登録商標））、タクロリムス（PROGRAF（登録商標）、ＦＫ−５０６）、シロリムス（RAPAMUNE（登録商標）、ラパマイシン）、ミコフェノール酸モフェチル（CELLCEPT（登録商標））、メトトレキセート、抗ＩＬ−２受容体（抗ＣＤ２５）抗体（ダクリズマブ（ZENAPAX（登録商標））又はバシリキシマブ（SIMULECT（登録商標））など）、抗ＣＤ３抗体のビジリズマブ（visilizumab）（NUVION（登録商標））又はムロモナブ（ＯＫＴ３、ORTHOCLONE（登録商標））を包含する］と併用して投与してもよい。
【００８８】
喘息及びＣＯＰＤの処置方法
ＣＣＲ５受容体の拮抗作用は、Ｔｈ１活性化の拮抗作用により、喘息及びＣＯＰＤの進行を阻止するための標的として示唆されている：B. Ma et al., J. Immunol. 2006 176(8):4968-4978, B. Ma et al., J. Clin. Investig. 2005 115(12):3460-3472及びJ.K.L. Walker et al., Am. J. Respir. Cell Mo. Biol. 2006 34:711-718。
【００８９】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書において使用されるとき、続いて記述される事象又は状況が、必ずしも存在する必要はないこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「オプションの結合」は、この結合が存在してもしなくともよいこと、及びこの記述が、単結合、二重結合、又は三重結合を包含することを意味する。
【００９０】
「独立に」という用語は、ある可変基が、同じ化合物内の同じか又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在を問わずに、いずれか１つの場合に適用されることを示すために本明細書では使用される。よって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素であってもう一方が窒素であってもよい。
【００９１】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素よりなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを包含する低級アルキル基を包含する。
【００９２】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、１〜８個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基、又は３〜８個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン及び２−エチルブチレンを包含する。
【００９３】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記と同義である）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」基を持つアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）のことをいう。「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜３個の水素が、アルコキシ基により置換されている、アルコキシ置換基のことをいう。「アルコキシ−イミノ」という用語は、本明細書において使用されるとき、＝ＮＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキル残基であり、そして窒素は、置換炭素に結合する二重結合を形成する）のことをいう。
【００９４】
「オキソ」という用語は、本明細書において使用されるとき、カルボニル（＝Ｏ）基のことをいう。よって、オキソ置換基を持つシクロヘキサンは、シクロヘキサノンである。
【００９５】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書において使用されるとき、炭素環内の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。
【００９６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のシクロアルキル基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である）のことをいう（このシクロアルキルアルキル残基の結合点は、アルキレン基上にあるという了解の下で）。シクロアルキルアルキル基の例は、特に限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルを包含する。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、Ｒ’Ｒ” 基（ここで、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のＣ１−３アルキレンである）のことをいう。
【００９７】
「アシル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである）を意味する。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）を意味する。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基（ここで、Ｒは、アリール基である）を意味し；「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用されるとき、Ｒが、フェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
【００９８】
「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基（ここで、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書中と同義である）を意味する。
【００９９】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１個、２個、又は３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ１−３ハロアルキル」は、本明細書において使用されるとき、１〜３個の炭素及び１〜８個のハロゲン置換基よりなる、ハロアルキルのことをいう。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル又はジフルオロメチルがある。
【０１００】
「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、フッ素により置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖のアルキル基を意味する。
【０１０１】
「オキセタニル」、「テトラヒドロフラニル」及び「テトラヒドロピラニル」という用語は、各々１個の酸素原子を含有する、それぞれ４員、５員及び６員の非縮合複素環のことをいう。「ピリジン」という用語は、１個の窒素原子を持つ６員芳香族複素環のことをいう。「ピリミジン」、「ピラジン」及び「ピリダジン」という用語は、それぞれ１，３、１，４及び１，２の関係で配置された２個の窒素原子を持つ、６員非縮合芳香族複素環のことをいう。
【０１０２】
共通に使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、テトラ���ルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）。接頭文字のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（sec−）、tertiary（tert−）及びｎｅｏを包含する従来の命名法は、アルキル残基と共に使用されるとき、これらの通常の意味を有する（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１０３】
本発明により包含され、かつ本発明の範囲に入る代表的化合物の例は、下表に提供される。これらの例及び後に続く調製法は、当業者がより明確に本発明を理解及び実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にこれの例証及び代表と考えるべきである。
【０１０４】
結合の末端の記号の「＊」又は結合に沿って描かれる「-----」はそれぞれ、それが一部分である分子の残りの部分への、官能基又は他の化学残基の結合点のことをいう。即ち、例えば、以下のとおりである：
【０１０５】
【化１０】
2010522707.tif 000012
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのBeilstein InstituteのコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。描かれている構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があるならば、描かれている構造を重視すべきである。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０１０６】
【表１】
2010522707.tif 000013
2010522707.tif 000014
【０１０７】
【表２】
2010522707.tif 000015
2010522707.tif 000016
【０１０８】
【表３】
2010522707.tif 000017
2010522707.tif 000018
2010522707.tif 000019
【０１０９】
【表４】
2010522707.tif 000020
2010522707.tif 000021
本発明の化合物は、以下に示され説明される例証的合成反応スキームに描かれている種々の方法により製造することができる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般にAldrich Chemical Co.のような業者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に説明される手順により当業者には知られている方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の例証のためのものであり、これらの合成反応スキームには、種々の修飾を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照した当業者には、このような修飾が示唆されよう。
【０１１０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する従来手法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する従来手段を用いて特性決定することができる。
【０１１１】
特に断りない限り、本明細書に記述される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃（より好ましくは約０℃〜約１２５℃）の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利には、約室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【０１１２】
以下のスキームにおいて幾つかの化合物は、一般化された置換基で描かれているが、当業者であれば、Ｒ基の性質は、本発明において意図される種々の化合物を与えるために変化させうることを、直ちに理解するだろう。更に、この反応条件は典型例であり、代替条件が周知である。以下の例における反応順序は、請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１３】
【化１１】
2010522707.tif 000022
【０１１４】
（Ａ−６ｂ）のキラル合成（スキームＡ）は、S.D. GabrielとD.M. Rotsteinの米国特許公開20050176703号に記載される手順と類似の手順を利用して達成した。三置換オレフィン前駆体（Ａ−１ｂ）は、ペンチリデン−トリフェニル−λ５−ホスファンによる（Ａ−１ａ）のWittigオレフィン化により調製した。（Ａ−１ｂ）の不斉ジヒドロキシル化は、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４及びヒドロキニジン１，４−ジフタラジンジイルジエーテルを含有するプレミックスよりなるＡＤ−ｍｉｘ−βによって実施した。不斉ヒドロキシル化は、当該分野において周知である（例えば、H.C. Kolb et al. Chem. Rev. 1994 94:2483-2547, K.B. Sharpless et al. J. Org. Chem. 1992 57:2768-2771）。生じる不斉ジオール（Ａ−２）は、第２級アルコールで選択的にメシル化して、エポキシド（Ａ−３）に変換した。Ｅｔ３ＡｌＣＮが介在するエポキシド開環によって、ヒドロキシニトリル（Ａ−４ａ）が得られ、これをアミノアルコール（Ａ−４ｂ）に還元して、ホスゲンで環化することにより（Ａ−５）が得られるが、これはＳ立体配置のＣ−５を含有する。
【０１１５】
ＴＦＡ／ＤＣＭによる保護基の脱離によって、４−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン残基を導入して、（A-5b）を得た。Ｂｏｃ保護基の脱離は、酸性条件を用いて、典型的にはＴＦＡ及びＤＣＭ又はＨＣｌ及びジオキサンでの処理により達成される。Ｎ−Ｂｏｃ−４−オキソピペリジンとの第２級アミンのＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４介在縮合、及びＥｔ２ＡｌＣＮでの中間体イミンの捕捉によって、（Ａ−６ａ）を得て、次にニトリルを臭化メチルマグネシウムで置換することにより、これを（Ａ−６ｂ）に変換することによって、（Ａ−６ｂ）を得た（A. Palani et al. J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-42）。
【０１１６】
本発明の化合物は、典型的にはカルバモイル窒素上に、カルバメートのＮ−アルキル化により導入される残基を含有する。アルキル化剤は、市販の化合物又は文献に記載される化合物から出発して、当該分野において周知の方法論により調製する。典型的には、アルコールが使用できるか、又はカルボン酸誘導体の還元により調製することができる。このような還元は、標準的な官能基変換である。次にこのアルコールは、ハロゲン化物で置換されるか、又は塩化トシル若しくは塩化メシルでスルホニル化される。代表的なアルキル化剤及びアルキル化条件は、例示のためであって限定するものではない以下の実施例に見い出すことができる。カルバメートのアルキル化は、典型的にはＤＭＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭ及びＤＣＥのような溶媒中で、０℃と１００℃の間の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、特に限定されないが、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム及びヘキサメチルジシラザンカリウムを包含する。Ｎ−アルキル置換基が、不斉炭素を含有する場合には、本発明は、立体異性体とその混合物との両方を包含する。カルバモイル窒素置換基を調製するための手順は、文献に、又は以下の実施例に見い出すことができる。
【０１１７】
ピペリジン窒素へのアミドの導入は、活性化カルボン酸との第２級アミンの縮合により達成した。特に限定されないが、ＥＤＣＩ若しくはＤＣＣ（ＨＯＢｔを伴うか又は伴わない）を包含する、カルボン酸活性化剤、又は特に限定されないが、ＴＥＡ若しくはＤＩＰＥＡを包含する塩基、ＤＭＦ、ＴＨＦ若しくはＤＣＭのような不活性溶媒中、０℃と６０℃の間の温度で。あるいは本反応は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で実施してもよい（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, pp.417-425; H.G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411）。
【０１１８】
当業者であれば、Ｎ−アルキル化／脱保護／アシル化の順序は、本明細書に記載される方法論から逸脱することなく、脱保護／アシル化／Ｎ−アルキル化に容易に改変できることは認識するだろう。後者の順序は、スキームＡの工程１２〜１４に例証されており、選択は操作者の便宜により決定される。
【０１１９】
生物学的試験
ＣＣＲ５受容体に結合し、そしてＣＣＲ５機能に拮抗する、本発明の新規な化合物の能力は、当該分野において既知のアッセイ系により評価することができる。ＣＤ４＋／ＣＣＲ５＋発現細胞の感染を阻害する本発明の化合物の能力は、実施例８に記載される細胞−細胞融合アッセイ、又は実施例９に記載される抗ウイルスアッセイを用いて測定することができる。
【０１２０】
機能アッセイは、生物学的に関連した反応を引き起こすか、又は天然リガンドにより引き起こされた反応を阻害する、化合物の能力を直接測定する（即ち、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニスト特性を決定する）。カルシウム流出アッセイでは、ＣＣＲ５を発現する細胞に、カルシウム感受性色素を取り込ませ、次に化合物又は天然ＣＣＲ５リガンドを加える。アゴニスト特性を持つ化合物は、細胞中でカルシウム流出シグナルを誘導するが、一方本発明の化合物は、これら自体によるシグナル伝達を誘導しないが、天然リガンドのＲＡＮＴＥＳによるシグナル伝達をブロックすることができる化合物として同定される。
【０１２１】
走化性アッセイは、試験化合物又は天然誘引リガンド（即ち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに反応して膜を通って遊走する、ヒトＣＣＲ５受容体を発現する非接着性細胞株の能力を測定する機能アッセイである。一般に、走化性アッセイは、適切な細胞（白血球（例えば、リンパ球、好酸球、好塩基球）など）の、障壁（例えば、内皮、透過性フィルター膜）中への又はこれを通って、障壁の第１の表面から誘引リガンドを含有する反対側の第２の表面へ向かう、指向性の運動又は遊走をモニターする。膜又はフィルターは、フィルターの中へ又はこれを通って、上昇レベルの誘引物質に向かう、適切な細胞の指向性の運動又は遊走をモニターするための便利な障壁を提供する。幾つかのアッセイでは、この膜は、ＩＣＡＭ−１、フィブロネクチン又はコラーゲンのような、接着を促進する物質で被覆される。このようなアッセイは、白血球の「ホーミング」のインビトロの近似値を提供する。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘導できないだけでなく、既知のＣＣＲ５リガンドに反応しての細胞遊走を阻害することもできる。
【０１２２】
化合物に反応しての特異的な遊走をモニターするための適切な細孔径を有する、例えば、ニトロセルロース、ポリカーボネートを包含する、適切な膜が選択される。例えば、約３〜８ミクロン、そして好ましくは約５〜８ミクロンの細孔径を使用することができる。細孔径は、フィルター上で均一であっても、又は適切な細孔径の範囲内であってもよい。
【０１２３】
遊走及び遊走の阻害を評価するために、フィルター中への遊走の距離、フィルターの第２の表面に接着性のままであるフィルターを横断する細胞の数、及び／又は第２のチャンバーに蓄積する細胞の数を、標準手法（例えば、顕微鏡法）を用いて測定することができる。１つの実施態様において、細胞を検出可能な標識（例えば、放射性同位体、蛍光標識、抗原又はエピトープ標識）で標識し、そして遊走は、膜に対して接着性であるか、かつ／又は第２のチャンバーに存在する標識の存在を、適切な方法を用いて（例えば、放射活性の検出、蛍光、免疫アッセイにより）測定することにより、抗体の存在下及び非存在下で評価することができる。
【０１２４】
走化性アッセイの更に生理的に適切な変形態様では（特に、Ｔ細胞、単球又は哺乳動物ＣＣＲ５を発現する細胞のための）、経内皮遊走がモニターされる。このようなアッセイは、血管壁を覆う内皮細胞層を横断して、血管から炎症部位の組織に存在する化学誘引物質に向かう、白血球遊走を模倣している。
【０１２５】
内皮細胞は、培養することができ、そして場合により、内皮細胞の付着を促進するために、コラーゲン、フィブロネクチン、又は他の細胞外マトリックスタンパク質のような物質で被覆されている、微孔性フィルター又は膜上にコンフルエント層を形成することができる。例えば、静脈、動脈又は微小血管内皮を包含する、種々の哺乳動物の内皮細胞は、単層形成に利用可能である。一般に、本アッセイは、膜又はフィルター中への又はこれを通っての細胞の指向性遊走を検出することにより実行される。
【０１２６】
遊走でき、かつ哺乳動物ＣＣＲ５受容体を発現する細胞を含む組成物は、第１のチャンバーに入れることができる。第１のチャンバー中の細胞の走化性を誘導することができる１種以上の天然誘引リガンドを含む組成物は、第２のチャンバーに入れる。好ましくは細胞を第１のチャンバーに入れる少し前に、又は細胞と同時に、試験すべき化合物を含む組成物を、好ましくは第１のチャンバーに入れる。哺乳動物ＣＣＲ５を発現する細胞の、受容体に結合して、天然誘引リガンドによる走化性の誘導を阻害することができる化合物は、受容体機能のインヒビターである。抗体の存在下でのリガンド又はプロモーターにより誘導される遊走の程度の減少は、阻害活性を示している。
【０１２７】
用量及び投与法
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与の方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる、便利な１日用量の用法を利用した経口投与である。
【０１２８】
本発明の化合物、更にはその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなってよく、そして単位用量剤形は、利用すべき意図される１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用には、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放処方として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与には坐剤の剤形で；あるいは非経口使用には無菌注射液の剤形で利用してもよい。典型的な調剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「調剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を包含するものであり、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、そして所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、様々な調剤中で存在できることを理解するだろう。
【０１２９】
「賦形剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、医薬組成物を調製するのに有用で、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の意味でも不適切でない、化合物のことをいい、そしてヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、意図される投与経路及び標準的な製剤慣行について選択される、１種以上の適切な製剤賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０１３０】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形はまた、初めに非塩の形では存在しない所望の薬物動態特性を活性成分に与えてもよく、そして活性成分の薬力学に、体内でのその治療活性に関して積極的な影響さえ与えてもよい。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩。当然のことながら、薬学的に許容しうる塩に対する全ての参照は、同酸付加塩の、本明細書中と同義の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含する。
【０１３１】
「薬学的に許容しうる」は、その残基が、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味する。
【０１３２】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固形製剤は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１３３】
液体処方もまた、経口投与に適しており、液体処方は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する。これらは、使用の直前に液体調剤に変換することが意図される固形調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性物質（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）用に処方することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液に入れた単位用量剤形で、又は保存料を加えた頻回投与容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、本活性成分は、無菌固体の無菌単離により、又は適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質不含水）での使用前の構成用の溶液からの凍結乾燥により得られる、粉末の形態であってもよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた、水性又は油性基剤により処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤により処方することができ、そして一般にはまた、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントゴム中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均質に分散させる。この溶融均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、凝固するのを待つ。
【０１３７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該分野において適していることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０１３８】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。溶液又は懸濁液は、従来の手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本製剤は、単回又は頻回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、患者が、適切な所定容量の溶液又は懸濁液を投与することにより、これが達成できる。スプレーの場合には、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてこれが達成できる。
【０１３９】
本発明の化合物は、特に気道への、そして鼻腔内投与を包含する、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有するだろう。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られよう。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切な気体のような、適切な推進薬による加圧パックとして提供される。本エーロゾルは、便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有する。薬物の用量は、計量バルブによる制御することができる。あるいは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。本粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。本粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又は吸入器を用いて粉末を投与できるブリスターパックとして提供してもよい。
【０１４０】
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与に合わせた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び患者の治療計画順守が決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、液体可溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１４１】
製剤担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示内で本処方を修飾することにより、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路のための多数の処方を提供することができよう。
【０１４２】
本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、例えば、十分に当該分野における通常の技量内である、ささいな修飾（塩形成、エステル化など）により、容易に達成することができよう。また、本化合物の薬物動態を調整して患者が最高に有用な効果が得られるように、特定の化合物の投与経路及び投与計画を修飾することも、十分に当該分野の通常の技量内である。
【０１４３】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、個人における疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例において個々の要件に合わせて調整されよう。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び一般健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当する医師の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、広い限界内で変化させることができる。経口投与には、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の間の１日用量が、単剤療法において及び／又は併用療法において適しているはずである。好ましい１日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重/日の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量は、約７mg〜０．７g/日の範囲であろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量として、典型的には１日に１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者の最適効果に到達するまで、用量を少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をすることなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に頼って、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１４４】
本発明の実施態様において、本活性化合物又は塩は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、別の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター又はウイルス侵入インヒビターのような、１種以上の抗ウイルス剤と併用して投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩が、別の抗ウイルス剤と併用して投与されるとき、活性は、親化合物を超えて上昇しうる。処置が、併用療法であるとき、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に対して、同時又は逐次であってよい。よって「同時投与」は、本明細書において使用されるとき、同じ時間又は別の時間の物質の投与を包含する。２種以上の物質の同じ時間の投与は、２種以上の活性成分を含有する単一の処方により、又は単一活性物質を含む２種以上の投与剤形の実質的に同時投与により達成することができる。
【０１４５】
本発明の方法は、本発明の方法の恩恵を享受しうる任意の哺乳動物での使用が意図される。このような哺乳動物の中で最重要はヒトであるが、本発明は、そのように限定することを意図せず、獣医学的使用にも適用可能である。よって、本発明により、「哺乳動物」又は「必要としている哺乳動物」は、ヒト、更には非ヒト哺乳動物、限定されないが、特にネコ、イヌ、及びウマを包含する家畜動物を包含する。
【０１４６】
実施例１
５−ブチル−３−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチル）−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−Ｉ、スキームＡ）
工程ａ−１  （３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メタノール（２０）  −  ０℃に冷却したＴＨＦ（５mL）中のＮａＢＨ４（５５mg、１．４７mmol）のスラリーに、ＴＨＦ（５mL）中の３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（ＣＡＳＲＮ １０７４９６−５４−８、０．２ｇ、１．４７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、０℃に冷却して、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．１８mL）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、０℃に冷却し、次に９５％ ＥｔＯＨの滴下によりクエンチした。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭとブラインに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メタノール（２２）０．１２ｇを得た。
【０１４７】
工程ｂ−２  トルエン−４−スルホン酸 ３，３−ジフルオロ−シクロブチルメチルエステル（２４）  −  ２２（０．１２ｇ、０．９８mmol）及びピリジン（３mL）の０℃に冷却した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．３ｇ、１．５７mmol）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水１０mLに注いで、ＤＣＭ（３×１０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、２４の０．１ｇを得た。
【０１４８】
工程１２  −  Ａ−６ｂ（２．５８０２ｇ、６．１mmol）、ＴＦＡ（１．７mL、６１mmol）及びＤＣＭ（２５mL）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで粉砕し、再蒸発させた。残留物を２M ＮａＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を単離し、水層をその容量の半分まで濃縮し、固体のＮａＣｌで処理し、次にＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、Ａ−９ａの１．３ｇ（収率６７％）をオフホワイトの泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ３２４及び［２Ｍ＋１］＋ ６４７。
【０１４９】
工程１３  −  Ａ−９ａ（１．３２ｇ、４mmol）及び４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０．７４５ｇ、５mmol）の溶液ならびにＤＭＦ（１０mL）に、ＨＯＢｔ（０．７１７ｇ、５mmol）、ＥＤＣＩ（１．０１７ｇ、５mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．１mL、１２mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、少量の飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。水層をＥｔＯＡｃで３回再抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（１００〜６０％ ＤＣＭ ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−９ｂ（Ｒａ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）０．９０ｇ（４８％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］−＝４５８。
【０１５０】
工程１４  −  ＤＭＦ（２mL）中の工程１３からのＡ９−ｂ（８０mg、０．１７５mmol）の溶液に、ＮａＨ（７mg、０．２９mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、２４（１００mg、０．３６mmol）及びＤＭＦ（１mL）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−１の１０mgを得た：Ｍ＋＝５６２。
【０１５１】
実施例２
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（trans−３−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−１）
（３−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール（２６）  −  実施例１の工程ａに記載されているように、３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、７．５９mmol）から調製して、２６の１ｇ（９０％）を得た。
【０１５２】
trans−トルエン−４−スルホン酸 ３−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル（２８）  −  実施例１の工程ｂに記載されているように、２６（１ｇ、６．９mmol）から調製した。Cis−及びtrans−異性体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより分離して、trans−トルエン−４−スルホン酸 ３−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル１５０mg及び２８の１５０mgを得た。
【０１５３】
工程１０  −  ＤＭＦ（３mL）中のＡ−６ｂ（０．２１ｇ、０．５mmol）の溶液に、ＮａＨ（３０mg）を加え、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。２８（１５０mg、０．５mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−７（Ｒ’＝trans−３−メトキシ−シクロヘキシルメチル）の１３０mgを得た。
【０１５４】
工程１１  −  工程１０からのＡ−７（１３０mg、０．２３mmol）、ＴＦＡ（１mL）及びＤＣＭ（５mL）の溶液を、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、Ａ−８ａ（Ｒ’＝trans−３−メトキシ−シクロヘキシルメチル）の８０mgを得た。
【０１５５】
工程１２  −  ＤＭＦ（２mL）中の工程１１からのＡ−８ａ（８０mg、０．１７８mmol）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（５０mg、０．３３mmol）及びＨＯＢＴ（４５mg、０．３３M）の溶液に、ＥＤＣＩ（６３mg、０．３３mmol）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５mL）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌して、最後に減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈し、１N ＮａＯＨ（１０mL）で、続いてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１の２５mgを得た：Ｍ＋＝５８４。
【０１５６】
工程１０において、trans−トルエン−４−スルホン酸 ３−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステルの代わりにcis−トルエン−４−スルホン酸 ３−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステルを使用した以外は同様にして、Ｉ−２を調製した（Ｍ＋＝５８４）。
【０１５７】
実施例３
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−３）
Cis−及びtrans−トルエン−４−スルホン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル（３０）を、実施例２に記載されているように４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。Cis−及びtrans−異性体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより分離した。
【０１５８】
工程１０において、trans−トルエン−４−スルホン酸 ３−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステルをtrans ３０に代えた以外は、実施例２の工程１０〜１２に記載されているようにＡ−６ｂからＩ−３を調製した。（Ｍ＋＝５８４）
【０１５９】
工程１０において、trans−トルエン−４−スルホン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステルをcis ３０に代えた以外は同様にして、５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（cis−４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを調製し、Ｉ−２を得た：Ｍ＋＝５８４。
【０１６０】
３０をtrans−及びcis−４−エトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルに代えた以外は同様にして、５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（trans−４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン及び５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（cis−４−エトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを調製し、それぞれＩ−７（Ｍ＋＝５９８）及びＩ−６（Ｍ＋＝５９８）を得た。cis及びtrans−トシラートを、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより分離した。
【０１６１】
実施例４
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（cis−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−８）
３ トルエン−４−スルホン酸 ４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルメチルエステル
４−メトキシメトキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３２）  −  ４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１ｇ、５．８mmol）及びＤＩＰＥＡ（４．２mL、０．０２４mol）の溶液に、クロロ−メトキシ−メタン（１．８９ｇ、０．０２３５mol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０mL）に溶解し、水（２×１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３２の１．２ｇを得た。
【０１６２】
（４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル）−メタノール（３４）  −  ＴＨＦ（３０mL）中の３２（１．２ｇ、５．５mmol）の−２０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ（１M 溶液、１６．５mL）中のＬｉＡｌＨ４の溶液を滴下した。撹拌を−２０℃で１時間続け、次に室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、２０％ ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチし、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈して、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を減圧下で乾燥させて、３４の０．９５ｇを得た。
【０１６３】
トルエン−４−スルホン酸 ４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルメチルエステル（３６）  −  実施例１に記載されているように、３４（０．９５ｇ、５．４mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３ｇ、７mmol）から調製した。cis−及びtrans−異性体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより分離して、cis及びtransトシラートを得た。
【０１６４】
ジフルオロシクロブチルメトキシトシラートをcis ３６又はtrans ３６のいずれかに代えた以外は、実施例１の工程１４に記載されているように、Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルメチル）からＩ−８（Ｍ＋＝６１４）及びＩ−９（Ｍ＋＝６１４）を調製した。
【０１６５】
実施例５
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−４）
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３８）  −  ＤＭＦ（１４mL）中の４−オキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳＲＮ １７１５９−８０−７、１．７ｇ、０．０１mol）の溶液に、ＤＭＡＰ（５８mg、０．４７mmol）、ＴＥＡ（１．５４mL）及びtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．６５ｇ、０．０１１mol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷（１０ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３８）２．２５ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。
【０１６６】
実施例１に記載されているようにエステル３８をアルコールに還元し、トシラート４０に変換した。Cis−及びtrans−異性体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより分離した。
【０１６７】
５−ブチル−３−［trans−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを、実施例１の工程１４に記載されているように、トルエン−４−スルホン酸、４０（２００mg、０．５mmol）及びＡ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、１７０mg、０．３８mmol）から調製して、Ａ−１０（Ｒ’＝trans−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチル及びＲ”＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イルカルボニル）を得た。
【０１６８】
Ｈ２ＳＯ４（０．５mL）とＭｅＣＮ（２mL）の混合物中の前記工程からのＡ−１０（０．１５ｇ、０．２１９mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４の１００mgを白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５７０。
【０１６９】
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（cis−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（Ｉ−５）を、cis−４０から出発して同様にして調製し、Ｉ−５を得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５７０。
【０１７０】
Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を対応するアミド（ここで、Ｒｂ＝３−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸）に代える以外は同様にして、Ｉ−１０を調製することができる。
【０１７１】
実施例６
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−オキソ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−２）
Ｉ−５（７２０mg、１２．６mmol）及びＤＣＭ（５０mL）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ及びＮＭＭ（０．４２ｇ、３．６mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２１１mg、０．０００６M）を加えた。１時間後、溶液は黒色になり、反応はほぼ完了した。反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（１０mL）の溶液で、及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−２の５００mgを得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５６７。
【０１７２】
実施例７
８−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−４）
ＴＨＦ（１０mL）中のＩＶ−２（０．１５．ｇ、０．２６mmol）の−３０℃に冷却した溶液に、ＭｅＭｇＩ（０．２５mL、０．７５mmol、Ｅｔ２Ｏ中の３M）を加えた。反応混合物を−３０℃で９０分間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液（４mL）、水（２mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を順次加えた。有機層をブライン（５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（４５０：５０：０．５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−４の４７mgを白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５８４。
【０１７３】
ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−１１）
６０％（v/v）ＭｅＯＨ水溶液（４．５mL）中のメトキシアミン塩酸塩（２５０mg、３．２４mmol）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．２７ｇ、３．２７mmol）を加えた。６０％ ＭｅＯＨ水溶液（５mL）中のＩＶ−２（９６mg、０．１６mmol）の溶液を、室温で滴下した。混合物を１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５mL）を加えた。有機層を水（２×５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−１１の４８mgを得た：ＭＳ  Ｍ＋＝５９７。
【０１７４】
ＭｅＯＮＨ３ ＣｌをＥｔＯＮＨ３ Ｃｌに代えた以外は同様にして、８−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（４−エトキシイミノ−シクロヘキシルメチル）−１−オキサ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンを調製し、ＩＶ−１２を得た：ＭＳ  Ｍ＋＝６１０。
【０１７５】
実施例８
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩ−５）
【０１７６】
【化１２】
2010522707.tif 000023
【０１７７】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（サリチリデン）−エチレンジアミノ−コバルト（ＩＩ）介在の分子内ラジカル環化反応、次いで酸素分子でのトラッピングにより（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル）−メタノール（４６ａ）を調製した。（T. Bamhaoud and J. Prandi, Chem. Commun. 1996 1229; S. Mayer et al., Tetrahedron 1998 54:8753）
【０１７８】
対応するトシラート４６ｂを、実施例１の工程ｂに記載されているように調製した。粗トシラート残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４６ｂをジアステレオマー混合物として得た。この混合物を、Chiralpak IAカラムを使用し、かつ４０％ ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離する分取ＨＰＬＣにより分離した。ジアステレオマートシラートを完全に分離した：ピーク１は、保持時間３３．７分を有し、ピーク２は、保持時間４８．５分を有した。
【０１７９】
Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン５−イル、９１mg、０．２mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液に、ＮａＨ（１６mg、０．６６mmol）を加えた。反応物を１５分間撹拌した後、４６ｂ（ピーク１、１００mg、０．３３mmol）及びＤＭＦ（１mL）の溶液を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−５の９６mgを得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５８４。
【０１８０】
他方のジアステレオマーを、トシラートのキラル分離からのピーク２を使用して同様にして調製し、ＩＩ−６を得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５８４。
【０１８１】
実施例９
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩ−８）
工程１０  −  Ａ−６ｂ（０．２ｇ、０．４７mmol）を、実施例２の工程１０に記載された手順を使用して、実施例８からの４６ｂ（ジアステレオマー混合物、０．２５ｇ、０．８３mmol）を用いてアルキル化して、Ａ−７（Ｒ’＝ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）の１８０mgを得た。
【０１８２】
標記化合物を、実施例２の工程１１に記載されているように工程１０から生成物を脱保護して調製した。４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，４−ジメチルニコチン酸に代えた以外は実施例２の工程１２に記載された手順により、５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩ−８）のトリフルオロ酢酸塩を調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−０．０１M ＴＦＡ）により精製した。
【０１８３】
工程１２において、２，４−ジメチルニコチン酸を６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（ＣＡＳＲＮ ８７１４９２−９７−６）に代えた以外は同様にして、５−｛４−［５−ブチル−３−（ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリルを調製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−７を得た。
【０１８４】
実施例１０
４−｛５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ベンゾニトリル（ＩＶ−３）
工程１０において、trans−トルエン−４−スルホン酸 ３−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステルを４−シアノ−ベンジルブロミドに代えた以外は、実施例２の工程１０〜１２に記載されているようにＡ−６ｂから標記化合物を調製した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−３の６０mgを得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５７３。
【０１８５】
実施例１１
５−ブチル−９−［１−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−ピリミジン−２−イルメチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−５）
ピリミジン−２−イルメチルメタンスルホナート（４８）  −  ピリミジン−２−イル−メタノール（ＣＡＳＲＮ ４２８３９−０９−８、２ｇ、１．８mmol）及びＤＣＭ（１mL）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．０６２mL）及びメタンスルホニルクロリド（０．２mL）を順次加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４８の０．２ｇ（５８％）を得た。
【０１８６】
工程１０において、３−メトキシ−シクロヘキシルメチルトシラートを４８に代え、工程１２において４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ニコチン酸に代えた以外は、実施例２の工程１０〜１２に記載された手順により標記化合物を調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−０．０１M ＴＦＡ）により精製して、ＩＶ−５をトリフルオロ酢酸塩として得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５４９。
【０１８７】
実施例１２
５−｛４−［７−ブチル−９−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イルメチル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＩＶ−６）
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（５０）  −  ４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳＲＮ ３０５７９４−７９−０、０．６ｇ、３．６１mol）及びＴＨＦ（１０mL）の溶液を、−５０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１３mL、０．０１３mol、トルエン中の１M）を滴下し、撹拌を−５０℃で２時間続けた。反応物を氷／ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、５０の０．３３ｇ（６７％）を得た。
【０１８８】
２ メタンスルホン酸、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イルメチルエステル（５２）−  （４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（０．３３ｇ、２．４mmol）及び０℃に冷却したＤＣＭ（３mL）の溶液に、ＴＥＡ（０．１８mL）及びメタンスルホニルクロリド（０．３mL）を順次加えた。反応混合物を３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、５２の０．３８ｇ（７８％）を得た。
【０１８９】
工程１０において、３−メトキシ−シクロヘキシルメチルトシラートを５２に代え、工程１２において、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸に代えた以外は、実施例２の工程１０〜１２に記載された手順により標記化合物を調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−０．０１M ＴＦＡ）により精製して、ＩＶ−６をトリフルオロ酢酸塩として得た：ＭＳ［Ｍ＋］＝５８６。
【０１９０】
実施例１３
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩ−１）
３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル（５４）  −  ２，５−ジヒドロフラン（１４ｇ、２００mmol）及びＣｕ（ＩＩ）（acac）（１．０５ｇ、４mmol）の撹拌した懸濁液を、９０〜１００℃で加熱し、ＰｈＨ（２４０mL）中のジアゾ酢酸エチル（２７．３ｇ、２４０mmol）の溶液を３時間かけてゆっくり加えた。添加が完了した後、それを室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルに溶解し、中性アルミナ（ジアゾエステル１０mmolにつきアルミナ２４０ｇ）のカラム上に吸着させ、石油エーテル５００mL及びＥｔ２Ｏ ５００mLで溶離した。溶媒を除去し、不純なエステルを得て、それを約１０５℃（１８〜１９mmHg）で蒸留させた。留出物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーによりさらに精製して、５４の１５．３９ｇ（４５．８％）を得た（I. Reichelt and H.J. Reissig, Chem. Ber. 1983 116:3895）。
【０１９１】
（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−メタノール（５６）  −  ＴＨＦ（１６．７７mL、１６．７７mmol）中のＬｉＡｌＨ４の１M溶液を、氷水／アセトン浴中で冷却し、ＴＨＦ（２５mL）中の５６（２．６２ｇ、１６．７７mmol）の溶液を撹拌しながらゆっくり加えた。反応物を３０分かけて室温に温め、１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ ４．８ｇを少量ずつゆっくり加えることにより、反応物をクエンチした。激しい反応が沈静化した後、撹拌をさらに１時間続けた。ＭｇＳＯ４を加え、固体を濾過により除去し、新たなＴＨＦですすいで、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５６の０．９８ｇ（５１．３％）を無色の液体として得た。
【０１９２】
工程１０  −  ５６（０．９８ｇ、８．５８mmol）及びＤＣＭ／ピリジン（１０mL）の１：１混合物の溶液に、塩化トシル（１．７２ｇ、９．０１mmol）を撹拌しながら加えた。撹拌を室温で１８時間続けた。ＬＣＭＳ又はＴＬＣでもトシラートはまったく観察されなかった。生成物の極性及びＭＳは、生成物がピリジニウム塩であることを示唆した。溶媒を蒸発させ、残留物をさらに処置しないで使用した。
【０１９３】
トルエン（３０mL）中の推定されるピリジニウム塩（推定８．５８mmol）、Ａ−６ｂ（２．４２ｇ、５．７２mmol）、ＮａＯＨ（０．９２ｇ、２２．８９mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０９２ｇ、０．２８mmol）の懸濁液を、撹拌しながら５０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＤＣＭ（４×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜３０％ ＭＢ；ＭＢ＝６０：１０：１；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−７（Ｒ’＝３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）の１．１２ｇ（３８％）を淡黄色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２。
【０１９４】
標記化合物を、実施例２の工程１１及び１２に記載された手順を利用して工程１０のＡ−７から調製した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜３０％ ＭＢ；ＭＢ＝６０：１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−１の０．２４９ｇを清澄な泡状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４。
【０１９５】
工程１２において、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ニコチン酸に代えた以外は同様にして、５−（４−｛（Ｓ）−５−ブチル−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリルを調製し、ＩＩ−２を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８。
【０１９６】
工程１２において、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（A. Palani et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003 13:709-712.）に代えた以外は同様にして、（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩ−３）を調製し、ＩＩ−３を得た。
【０１９７】
実施例１４
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−１）
【０１９８】
【化１３】
2010522707.tif 000024
工程１  −  Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン５−イル、０．１３０ｇ、０．３mmol）及びＤＭＦ（２．０mL）の溶液に、ＮａＨ（０．０２３ｇ、０．６mmol、６０％鉱油分散液）を加え、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液に、６０（ＣＡＳＲＮ １５８４０７−０４−６、０．１１９ｇ、０．４５mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは部分的変換のみを示したため、さらなるＮａＨ（０．０２３ｇ、０．６mmol）を加え、続いて２０分後に６０（０．１１９ｇ、０．４５mmol）を加えた。反応混合物をさらに２４時間撹拌し、その後ＬＣＭＳは依然として多少の未反応出発物質を示した。ＮａＨ及び６０の３回目の添加後、反応混合物を一晩放置した。フラスコの内容物を水でクエンチし、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。得られた懸濁液を、濃縮乾固して、残留物をＥｔＯＡｃ粉砕した。濾過及び蒸発後、残留物をＤＣＭ／ＭＢの勾配（１００％〜６７％ ＤＣＭ、ＭＢ＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５８ａの０．０５３ｇ（２８％）を泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］−＝６５５。
【０１９９】
工程２  −  ５８ａ及びＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（３mL、２：１）の溶液に、ジオキサン（１mL）中の４N ＨＣｌを加え、得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。５８ｂを含有している残留物（ＭＳ：［Ｍ＋１］−＝５５５）を、さらに精製して次の工程に使用した。
【０２００】
工程３  −  ５８ｂ（０．０４５ｇ、０．０８mmol）、ＤＣＭ（１．５mL）及びピリジン（０．６５０mL）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（０．０４６mL、０．４９mmol）の無水酢酸を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンに２回取り、再蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１３％ ＭｅＯＨ）で展開するシリカゲルプレートの分取クロマトグラフィーにより２回精製して、ＩＩＩ−１の０．０２５ｇ（５２％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ５９７、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ６１９。
【０２０１】
工程１において、Ａ−９ｂ（ここで、Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を対応する化合物（ここで、Ｒｂは、３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルである）に代える以外は同様にして、ＩＩＩ−２５を調製することができる。
【０２０２】
実施例１５
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−３）
イソブチリルクロリド（０．００７２ｇ、０．０６５mmol）を、化合物５８ｂ（０．０２５ｇ、０．０４５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０１６mL、０．０９mmol）及びＤＣＭ（１mL）の溶液に加えた。溶液を室温で７２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（０．２００mL）でクエンチし、CHEMELUTE（登録商標）カートリッジで濾過した。カートリッジをＤＣＭで数回洗浄し、合わせた溶離剤を濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜２０％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−３の０．０２７ｇ（９５％）をオフホワイトの泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］− ６２５。
【０２０３】
実施例１６
５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−５）
イソブチリルクロリドをメタンスルホニルクロリドに代えた以外は、実施例１５と同様の手順を利用して標記化合物を調製した。粗生成物を前記実施例に記載されているように精製して、ＩＩＩ−５を泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］−＝６３３。
【０２０４】
工程１において、Ａ−９ｂ（ここで、Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を対応する化合物（ここで、Ｒｂは、３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルである）に代える以外は、ＩＩＩ−２４を同様にして調製することができる。
【０２０５】
実施例１７
４−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（ＩＩＩ−６）
イソブチリルクロリドをクロロギ酸メチルに代えた以外は、実施例１５と同様の手順を利用して標記化合物を調製した。粗生成物を、１：１  ＤＣＭ：ＭＢ（ＭＢ＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣにより精製して、ＩＩＩ−６を白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋ ６１３。
【０２０６】
クロロギ酸メチルをクロロギ酸エチルに代えた以外は同様にして、４−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ−８）を調製した。粗生成物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、ＩＩＩ−８を泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６２７及び［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６４９。
【０２０７】
工程１において、Ａ−９ｂ（ここで、Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を対応する化合物（ここで、Ｒｂは、３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルである）に代える以外は同様にして、ＩＩＩ−２３を調製することができる。
【０２０８】
実施例１８
３−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−２）
４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを３−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ １９３６２９−３９−９）に代えた以外は、実施例１４と同様の手順を利用して標記化合物を調製し、ＩＩＩ−２を得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９７、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６１９。
【０２０９】
工程３において、無水酢酸をクロロギ酸メチルに代えた以外は同様にして、３−｛５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（ＩＩＩ−７）を調製し、ＩＩＩ−７を白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１３。
【０２１０】
工程１において、Ａ−９ｂ（ここで、Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を対応する化合物（ここで、Ｒｂは、３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−イルである）に代える以外は同様にして、ＩＩＩ−２６を調製することができる。
【０２１１】
実施例１９
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−９）
Ａ−９ｂ（Ｒ’＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．０４０ｇ、０．０７２mmol）及びＭｅＯＨ（２mL）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．０４３ｇ、０．７mmol）を加えた。室温で５分間撹拌した後、３−ケトオキセタン（０．０２１ｇ、０．２９mmol）を溶液に加え、続いてＮａＢＨ４（０．０１４ｇ、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、１N ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜３３％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するシリカゲルのＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−９の０．００７ｇ（１６％）をオフホワイトの泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１１及び［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６３３。
【０２１２】
実施例２０
（Ｓ）−５−ブチル−３−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−１０）
ＤＣＭ（２mL）中のＡ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．０３０ｇ、０．０５４mmol）、１−エトキシシクロプロポキシトリメチルシリル（０．０１４ｇ、０．０８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０３６ｇ、０．１３mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を５％ ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、１：２  ＤＣＭ：ＭＢ（ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、ＩＩＩ−１０の０．００８ｇ（２５％）をオフホワイトの泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９５及び［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６１７。
【０２１３】
実施例２１
（Ｓ）−５−ブチル−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−１１）
Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．１００ｇ、０．１８mmol）、ＤＩＰＥＡ（１．８mmol）及びＭｅＣＮ（３mL）の０℃に冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．０５８ｇ、０．２７mmol）を滴下した。得られた混合物を、ゆっくり室温にしながら１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（０．２００mL）でクエンチした後、残留物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜３３％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーカラムにより精製して、ＩＩＩ−１１の０．０３３ｇ（３０％）をオフホワイトの泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１９及び［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６４１。
【０２１４】
実施例２２
３−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩＩ−４）
工程１  −  ＤＭＦ（３mL）中のＡ−９ａ（Ｒｂ＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．１０５ｇ、０．２３mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．０２８ｇ、０．７１mmol、６０％鉱油分散液）を加え、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６２、ＣＡＳＲＮ １６９４５７−７３−２、０．１３２ｇ、０．０３４mmol）を溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは部分的変換を示したため、さらなるＮａＨ（０．０２８ｇ）を加え、続いて２０分後にさらなる６２（０．１０５ｇ）を加え、撹拌を続けた。６時間後、３回目のＮａＨのアリコート及び６２を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた懸濁液を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕した。塩を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜２５％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−｛５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６４）０．０５５ｇ（３６％）を明黄色の油状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６６９。
【０２１５】
工程２  −  ＴＦＡ（０．１４１ｇ、１．２mmol）を６４（０．０５５ｇ、０．０８mmol）及びＤＣＭ（２mL）の溶液に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に残留物をトルエンで２回処理し、濃縮乾固した。得られた生成物を、さらに精製しないで続く工程に使用した：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６６９。
【０２１６】
工程３  −  標記化合物を、実施例１４の工程３で報告された手順に従って、工程２の脱保護ピペリジンから、実施例１４の工程３に記載された手順により調製して、ＩＩＩ−４を得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１１。
【０２１７】
実施例２３
５−（４−｛（Ｓ）−５−ブチル−３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＩＩＩ−１２）
【０２１８】
【化１４】
2010522707.tif 000025
工程１  −  Ａ−９ａ（３．００ｇ、６．９mmol）及びＤＣＭ（１５．０mL）の懸濁液に、ピリジン（５．５９mL、６９mmol）を室温で加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．７７３ｇ、１０mmol）を滴下し、次に１時間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、３N ＮａＯＨに分配し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜１０％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝ＣＢＺ）の１．７２６ｇ（５４％）を明黄色の油状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４５８。
【０２１９】
工程２  −  Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝ＣＢＺ、１．７２０ｇ、３．７６mmol）及びトルエン（４．０mL）の溶液に、４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１．６７３ｇ、６mmol）を加え、続いて粉末ＮａＯＨ（０．６０１ｇ、１５mmol）及びＢｕ４ＮＢｒ（０．０６１ｇ、０．１９mmol）を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、高速で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（０〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６６ａの２．００６ｇ（８２％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６５５。
【０２２０】
工程３  −  ６６ａ（２．００ｇ、３．１mmol）及びＤＣＭ（５mL）の溶液に、ＴＦＡ（３．５３mL、４６mmol）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液をほぼ乾固するまで濃縮し、残った溶媒をトルエンと共蒸発して除去した。残留物を５M ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、６６ｂ（１．７４０ｇ、収率１００％）を明黄色のシロップとして得、それをさらに精製しないで使用した：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５５。
【０２２１】
工程４  −  ジフルオロエチルアミン６６ｃを、実施例２１に記載されているように、６６ｂ及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルから調製して６６ｃを得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１９。
【０２２２】
工程５  −  アルゴンでフラッシュしたフラスコ中の６６ｃ（０．６３０ｇ、１mmol）及びＥｔＯＨ（５０mL）の溶液に、Pearlman触媒（２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、０．１００ｇ）を加えた。フラスコを再びアルゴンで、次に水素でフラッシュした。針のついているシリンジに接続した水素バルーンを、水素が溶液中に泡立つように、セプタムを通して挿入した。反応物を１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮乾固した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜５０％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６８の０．４１５ｇ（８４％）を明黄色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４８５。
【０２２３】
工程６  −  ６８及びＤＭＦの溶液、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸、ＤＩＰＥＡならびにＨＡＴＵを、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭと３N ＮａＯＨに分配した。水層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−１２を得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６４３。
【０２２４】
実施例２４
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−１０）
工程１  −  トルエン−４−スルホン酸 ２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステル（７０）  −  ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９９８ｇ、１６mmol）を、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エタノール（ＣＡＳＲＮ ４６７７−１８−３、１．７０６ｇ、１３mmol）、ピリジン（１．１６mL、１４mmol）及びＤＣＭ（１０mL）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７０を無色の油状物として得た。
【０２２５】
工程２  −  ４−｛（Ｓ）−５−ブチル−２−オキソ−３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７２）を、実施例２２の工程１に記載された手順によりＡ−６ｂ及び７０から調製して、７２を得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３６。
【０２２６】
工程３  −  ７２（０．５２９ｇ、１mmol）及びトルエン（５mL）の溶液に、３M ＨＣｌ（０．５３０mL）を加え、反応混合物を４５℃に温め、高速で１．５時間撹拌した。反応フラスコを室温に温め、水層を分離し、４０％ ＮａＯＨでｐＨ１４に調整し、次に２−メチルテトラヒドロフランで３回抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、７４の０．３０７ｇ（収率７１％）を明黄色の油状物として得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２２７】
工程４  −  ２−メチル−テトラヒドロフラン（３．５mL、ＭｅＴＨＦ）中の７４（０．３０７ｇ、０．７mmol）及び４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０．１１８ｇ、０．７８mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．１０５ｇ、０．７８mmol）、ＥＤＣＩ（０．１４９ｇ、０．７８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．２５０mL、１．４mmol）を順次加えた。反応物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。３N ＮａＯＨ（１．３mL）の添加により、反応物をクエンチした。有機層を単離し、水層をＭｅＴＨＦ（１mL）で２回逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＢの勾配（０〜３３％ ＭＢ、ＭＢ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６０：１０：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−１０の０．２３３ｇ（５８％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７０。
【０２２８】
実施例２５
（Ｓ）−５−ブチル−３−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−７）
工程１  −  １，４−シクロヘキサンジオール（２０．０ｇ、１７２mmol）及びピリジン（１００mL）の０℃に冷却した溶液に、ＣＨＣｌ３（１００mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド３２．０ｇ（１６８mmol）の溶液を２時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を還流しているトルエンに取り、溶液が濁るまで石油エーテルを加えた。混合物を冷却し、上澄みをデカントした。残留した固体をＤＣＭに溶解し、ＳｉＯ２のパッドを通して真空濾過した。フィルターケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の混合物で洗浄した。暗金色の油状物を減圧下で乾燥させて、少量のビス−トシラートが混入しているトルエン−４−スルホン酸 ４−ヒドロキシ−シクロヘキシルエステル（７６）の３５．６ｇ（７８％）を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.79 (dd, 2H), 7.73 (dd, 2H), 4.64-4.48 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.70-1.26 (m, 6H)。
【０２２９】
工程２  −  ７６（２．２３ｇ、８．２２mmol）及びＣＨＣｌ３（３０mL）の溶液に、ＰＣＣ（１．７７ｇ、８．２２mmol）及びＣＨＣｌ３（２０mL）を加えた。ＨＯＡｃを１滴加え、混合物を室温で２．５日間撹拌した。さらなるＰＣＣ １．７７ｇ（８．２２mmol）を加え、撹拌を室温でさらに６時間続けた。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＳｉＯ２ベッドを通して濾過した。ケークをＥｔ２Ｏで洗浄し、Ｅｔ２Ｏでケークを洗浄しながら、濾液をＳｉＯ２の第二プラグに通した。濾液を減圧下でストリップし、粗物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（０〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。回収された物質を、ヘキサン／アセトン（１５〜２５％ アセトン）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより再精製して、トルエン−４−スルホン酸 ４−オキソ−シクロヘキシルエステル（７８）１．３２ｇ（５８％）を無色の油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz)：δ 7.83 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.92-4.86 (m, 1H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 4H), 2.03-1.83 (m, 2H)。
【０２３０】
工程３  −  ７８（２００mg、０．７５mmol）及びＤＣＭ（７mL）の０℃に冷却した溶液に、ＤＡＳＴ（３６３mg、２．２５mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ相を、１M ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体を乾燥させて、トルエン−４−スルホン酸 ４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルエステル（８０）の１３５mg（６２％）を得た：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.80 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39-1.76 (m, 8H)。
【０２３１】
工程４  −  Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝４，６−ジメチルピリミジン−イル、６４９mg、１．４２mmol）及びＤＭＦ（７mL）の溶液に、ＮａＨ（２８４mg、７．１０mmol、鉱油中６０％分散液）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で５分間撹拌し、次に８０（４９５mg、１．７０mmol）及びＤＭＦ（６mL）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で６分間加熱した。さらなるＮａＨのアリコート（１４２mg、３．５５mmol）及び８０（５５mg、０．１９mmol）を加え、混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、１０分間激しく撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水、５０％ ブライン及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、金色の油状物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配（４〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−７の６０mg（７％）を明黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６。
【０２３２】
実施例２６
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−８）
工程１  −  Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１１４mg、０．１２５mmol）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１４mg、０．０５mmol）及びトルエン（１mL）の溶液を、アルゴン下で２０分間撹拌した。この溶液に、Ａ−６ｂ（９１mg、０．９５mmol）、ＮａＯ−tert−Ｂｕ（９１mg、０．９５mmol）、２−ブロモピリジン（４８μL、０．５mmol）と共にトルエン１mLを加え、反応物をアルゴン下で加熱還流した。２４時間後、反応物を冷却し、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、褐色のシロップを得た。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜８％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−ブチル−２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８２）２５０mg（１００％）を褐色のガラス状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
【０２３３】
工程２  −  ８２（２５０mg、０．５mmol）、ＤＣＭ（１０mL）及びＴＦＡ（１mL）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を５M ＮａＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相を水、５０％ ブライン及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、脱保護ピペリジン８４の６４mgを濃褐色のシロップとして得た。ＤＭＦ（２mL）中の８４（６４mg、０．１６mmol）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２９mg、０．１９mmol）、ＨＯＢｔ（２８mg、０．２１mmol）、ＥＤＣＩ（４０mg、０．２１mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４μL、０．４８mmol）を加えた。反応物を室温で２．５日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、蒸発させた。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−８の５７mg（６７％）を白色の泡状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）−＝５３５、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５５７。
【０２３４】
工程２において、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を６−シアノ−２，４−ジメチルニコチン酸に代えた以外は同様にして、５−［４−（（Ｓ）−５−ブチル−２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＩＶ−９）を調製した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜７％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−９の９７mg（６２％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９。
【０２３５】
実施例２７
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ−１６）
【０２３６】
【化１５】
2010522707.tif 000026
【０２３７】
３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル（９０ａ）を、K. E. Brightly et al. EP 0 413 456 B1により記載された手順に従って調製した。
【０２３８】
工程１  −  ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３７８ｇ、７．２３mmol）を、９０ａ（１．４９ｇ、６．０２mmol）及びＤＣＭ（３０mL）及びＴＥＡ（１．２６mL、９．０mmol）の０℃に冷却した溶液に加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。得られた明黄色の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、９０ｂの０．５５６ｇ（２３％）を無色の油状物として得た。
【０２３９】
工程２  −  Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝tert−ブトキシ、０．２５ｇ、０．５９mmol）及びトルエン（１．５mL）の溶液に、粉末ＮａＯＨ（０．０９４ｇ、２．３６１mmol）、ＮＢｕ４Ｂｒ（０．０１ｇ、０．０３mmol）及び９０ｂ（０．３８ｇ、０．９４４mmol）及びトルエン（１mL）の溶液を順次加えた。反応混合物を５５℃に３時間加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏでクエンチし、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜３％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、９２ａの０．３２８ｇ（８５％）を白色の泡状物として得た。
【０２４０】
工程３  −  Ｂｏｃ基を、実施例１４の工程２に記載されているように、ジオキサン中の４N ＨＣｌを用いた処理により除去して、９２ｂを得た。
【０２４１】
工程４  −  ９２ｂのアシル化を、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用い、実施例１の工程１３に記載されているように実施して、９２ｃを得た。
【０２４２】
工程５  −  フラスコに９２ｃ（０．３ｇ、０．４３７mmol）、及びＰｄ（ＯＨ）２（０．０６ｇ、２０wt％）及びＥｔＯＨ（５mL）を入れ、排気し、Ｎ２で２回、次にＨ２で３回フラッシュした。反応混合物をＨ２ １atm下で、室温で一晩撹拌した。パラジウムを、CELITEベッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、９２ｄの０．２２３ｇ（９２％）を淡褐色の泡状物として得た。
【０２４３】
工程６  −  ９２ｄ（０．０５ｇ、０．０９mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．０３mL、０．１８１mmol）及びＤＣＭ（１mL）の溶液に、クロロギ酸メチル（０．０１mL、０．１３６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−１６の０．０２７ｇ（４９％）を淡黄色の泡状物として得た：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１。
【０２４４】
工程６において、クロロギ酸メチルをそれぞれクロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソ−プロピルに代えた以外は同様にして、ＩＩＩ−１７及びＩＩＩ−１８を調製した。工程６のアシル化を、実施例２１に記載されているように２，２−ジフルオロエチルトリフラートを用いた９２ｄのアルキル化に代えた以外は同様にして、ＩＩＩ−１９を調製した。ＩＩＩ−１９及びＩＩＩ−１４を、工程６でアシル化剤としてクロロギ酸エチル及び無水酢酸を使用し、そして工程４で４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸に代えて、同様に調製した。
【０２４５】
実施例２８
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（ＩＩＩ−１４）
【０２４６】
【化１６】
2010522707.tif 000027
【０２４７】
（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−メタノール［ＣＡＳＲＮ １９９１７４−２４−８］及び（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−メタノール［ＣＡＳＲＮ １３８１０８−７２−２］は、M.O. Polla et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 12:1151-1175の手順により対応するブロミドに変換することができる。
【０２４８】
工程１  −  ９４によるＡ−９ｂ（Ｒｂ＝tert−ブトキシ、０．２５ｇ、０．５９mmol）のアルキル化を、実施例２７の工程２に記載された手順を使用して実施し、９６ａを得た。
工程２  −  ９６ａのＢｏｃ基を、実施例１４の工程２に記載されているようにジオキサン中の４N ＨＣｌを用いた処理により除去して、９６ｂを得た。
【０２４９】
工程３  −  ９６ｂのアミノ基を、実施例２７の工程６に記載されているようにクロロギ酸メチルを用いてアシル化し、ＩＩＩ−１４を得た：ｍｓ［Ｍ＋１］＋ ５９９、［Ｍ＋Ｎａ］＋ ６１９。
【０２５０】
工程３において、クロロギ酸エチルをクロロギ酸メチルの代わりに使用した以外は同様にして、ＩＩＩ−１３を調製した。工程３におけるアシル化を、実施例２１に記載されているように２，２−ジフルオロエチルトリフラートを用いた９６ｂのアルキル化に代えた以外は同様にして、ＩＩＩ−１５を調製した。
【０２５１】
実施例２９
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸メチルエステル（ＩＩＩ−２２）
【０２５２】
【化１７】
2010522707.tif 000028
工程１  −  メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／ナトリウムアミド（２．４mmol／ｇ、０．２６１ｇ、０．６２７mmol、Aldrich）を、ＴＨＦ（５０mL）に懸濁し、室温で約３０分間撹拌した。（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（９８ａ）（５ｇ、２３．２２mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、反応フラスコにゆっくり加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。残留した褐色の油状物をヘキサンで粉砕し、濾過して、粘着性の固体を得、それをヘキサン中に取り、さらに２回粉砕した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、９８ｂの４．０ｇ（８１％）を淡黄色の液体として得た。
【０２５３】
工程２  −  ９８ｂ（０．１５５ｇ、０．７２７mmol）及びＴＨＦ（１．５mL）の溶液を、ジシアミルボラン及びＴＨＦ（ＴＨＦ中１M、３．６３mL、３．６３mmol）の氷冷溶液に加えた。次に反応混合物を室温に温まるにまかせ、３時間撹拌した。無色、清澄な溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（３M水溶液、０．７３mL、２．１８mmol）を、続いてＨ２Ｏ２溶液（３０wt％水溶液、０．３５mL、３．６３３mmol）を加えた。混合物が二相になり、室温に温まるにまかせた。約３０分後、反応混合物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏに分配し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）溶液の勾配（１００〜６０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、９８ｃの０．１１０ｇ（６５％）を無色の油状物として得た。
【０２５４】
工程３  −  フラスコにＥｔＯＨ（５０mL）、９８ｃ（４．７１ｇ、２０．３６mmol）及びＰｄ（ＯＨ）２（０．９５ｇ、２０wt％）を入れた。フラスコを排気し、Ｎ２で２回フラッシュし、その後Ｈ２で３回フラッシュした。反応混合物をＨ２ １atm下、室温で４８時間撹拌した。パラジウム触媒を、CELITE床を通した濾過により除去し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、１００ａの２．９８ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
【０２５５】
工程４  −  トリエチルアミン（４．４mL、３１．６５mmol）を、ＭｅＣＮ（７０mL）中の１００ａ（２．９８ｇ、２１．１０３mmol）の懸濁液に加え、反応フラスコを０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（４．８mL、３１．６５mmol）を溶液に加え、反応混合物を室温に温まるにまかせて、２時間撹拌した。残留物を水とＤＣＭに分配し、水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留した橙色の油状物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１００ｂの３．５７ｇ（６１％）を明黄色の油状物として得た。
【０２５６】
工程５  −  １００ｂのトシル化を、実施例２７の工程１に記載されているように実施して、１００ｃを得た。
１００ｃ（工程６）を用いたＡ−９ｂ（Ｒｂ＝tert−ブトキシ）のアルキル化を、実施例２７の工程２に記載されているように実施した。Ｂｏｃ保護基（工程７）の除去を、実施例１４の工程２に記載されているようにジオキサン中の４N ＨＣｌを用いて実施した。得られた第二級アミンのアシル化（工程８）を、２，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて、実施例１の工程１３に記載されているように実施した。得られたアミンのＣＢＺ保護基（工程９）及びアシル化の除去を、クロロギ酸メチル（工程１０）を用いて、実施例２７の工程５及び６に記載されているように実施して、ＩＩＩ−２２を得た：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３９。
【０２５７】
合成を前述のように完了した。Ｂｏｃ基の酸触媒除去の後、ピペリジン窒素を４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用いてアシル化し、次にＣＢＺ保護基の水素化分解による除去及びクロロギ酸メチルを用いてアミンをアシル化を行った。
【０２５８】
実施例３０（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＶ−１３）
【０２５９】
【化１８】
2010522707.tif 000029
工程１  −  ＤＣＥ（２２mL）中のＡ−４ｂ（３．３３mmol）、４−ケトテトラヒドロピラン（３４９mg、３．４９mmol）、チタニウムテトライソプロポキシド（１．３３ｇ、４．６６mmol）の溶液を、室温で１７時間撹拌し、次にＮａＢＨ４（１．０６ｇ、５．００mmol）を加えた。反応混合物を４．５時間激しく撹拌し、次に１M ＮａＯＨでクエンチした。混合物を水とＤＣＭに分配し、１５分間激しく撹拌し、セライトを通して濾過した。ケーキをＤＣＭで洗浄し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて黄色の油状物とした。残留物を減圧下で乾燥させて、１０４の８００mg（６３％）を得、それをさらに精製しないで使用した：ｍｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
工程２  −  １０４（８００mg、２．０８mmol）及びＴＨＦ（２５mL）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（５０６mg、３．１２mmol）及びＴＨＦ（１０mL）の溶液を加えた。混合物を室温で２３時間撹拌した。反応物を１M ＨＣｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。油状の水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、減圧下で油状物を回収し、１０６の１６４mg（１９％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
工程３  −  １０６ａ（１６４mg、０．４０mmol）及びＤＣＭ（５mL）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、反応物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を５M ＫＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。黄色のシロップを減圧下で乾燥させて、１０６ｂの１００mg（８１％）を得た。ＤＣＥ（３mL）中の粗物質の溶液に、Ｎ−ＢＯＣ ４−ピペリドン（６８mg、０．３４mmol）及びＤＣＥ（２mL）の溶液ならびにチタニウムテトライソプロポキシド（ｌ２８mg、０．４５mmol）を順次加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、その後ジエチルアルミニウムシアニド（４８０μl、０．４８mmol、トルエン中の１M）を加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌し、次に１M ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。相を分離し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。溶媒を減圧下でストリップして、１０８を清澄なシロップとして得、それをさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
工程４  −  １０８（１６６mg、０．３２mmol）及びＴＨＦ（１０mL）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（５３３μL、１．６０mmol、エーテル中の３M）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ（５３３μl）のさらなるアリコートを加え、反応物を１時間撹拌した。ＭｅＭｇＢｒ（２６７μL、０．８０mmol）の第２のアリコートを加え、反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相が清澄になるまで飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた（水相は、依然塩基性であった）。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１０ａの５１mg（３１％）を清澄なガラス状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
工程５及び６  −  １１０ａ（５１mg、０．１０mmol）及びＤＣＭ（５mL）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を５M ＫＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１１０ｂを得た。１１０ｂ（１７mg、０．０４mmol）、４，６−ジメチルピペリジン−５−カルボン酸（７mg、０．０４４mmol）、ＨＯＢｔ（７mg、０．０５２mmol）及びＤＭＦ（０．５mL）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０mg、０．０５２mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２１μl、０．１２mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＩＶ−１３の８．１mg（３７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例３１
５−｛４−［（Ｓ）−５−ブチル−３−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−オキサ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボニル｝−４，６−ジメチルピリジン−２−カルボニトリル（ＩＩＩ−２６）
【０２６５】
【化１９】
2010522707.tif 000030
【０２６６】
Ａ−５ａの合成は、US Pat Application 2005/0176703にS.D. Gabriel and D. Rotsteinにより記載されている。基本的に実施例３０の工程３〜５に記載されているように、Ａ−５ａを、Ｂｏｃ基の除去、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンを用いた還元的アミノ化、４−メチルの導入及びＢｏｃ脱保護により、１１２ｂに変換した。
【０２６７】
工程３  −  １１２ｂ（６７２mg、２．０８mmol）、４−シアノ−２，６−ジメチル−３−ピリジニルカルボン酸（３６６mg、２．０８mmol）、ＨＯＢｔ（３６５mg、２．７０mmol）ＨＯＢＴ及びＤＭＦ（１０mL）の溶液に、ＥＤＣＩ（５１８mg、２．７０mmol）を、続いてＤＩＰＥＡ（１．１mL、６．２４mmol）を加えた。反応物を室温で５０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１１２ｃの８．１mg（３７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
工程４  −  １１２ｃ（３３mg、０．０６９mmol）及びＤＭＦ（１mL）の溶液に、ＮａＨ（１４mg、０．３４mmol、６０％鉱油分散液）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．５mL）中の１，１−ジフルオロエチルトリフラート（４４mg、０．２１mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で４６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜２％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、ＩＩＩ−２６の８．０mg（２１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
実施例３２
５−（Ｓ）−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−［１，４］ジオキシン−２−（Ｒ）−イルメチル−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１ＩＩ−９）：
【０２７０】
【化２０】
2010522707.tif 000031
工程１  −  Ｒ−（−）−エピクロロヒドリン（７mL、８９．２７mmol）及びＤＣＥ（２８０mL）の溶液に、２−クロロエタノール（６．３mL、９３．７４mmol）を、続いてＢＦ３ Ｅｔ２Ｏ（１．１mL、８．９２７mmol）及びＤＣＥ（２０mL）の溶液を加えた。淡黄色の溶液を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、蒸発させ、減圧下で一晩乾燥（収率＞９５％）させて、１−クロロ−３−（２−クロロ−エトキシ）−プロパン−２−オールを得た。
【０２７１】
工程２  −  工程１（１６．０６ｇ、９２．８１mmol）からの生成物と１M ＮａＯＨ（１８５mL、１８５mmol）を混合し、二相性混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、反応混合物を９０℃に２．５時間加熱し、次に室温に放冷して、蒸発させた。残ったスラリーをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で３回洗浄し、濾過して、濾液を蒸発させた。残った油状物９．５ｇを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（４０分かけて０〜４％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４００ｇ）により精製して、［１，４］ジオキサン−２−イル−メタノール（１１４ａ）を収率３０％で得た。
【０２７２】
工程３  −  １１４ａ（４．４５ｇ、３７．６７mmol）、ＴＥＡ（６．３mL、４５．２mmol）及びＤＣＥの０℃に冷却した溶液に、トシルクロリド（８．６ｇ、４５．２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０分かけて０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１４ｂを収率９５％で得た。
【０２７３】
１１４ｂを用いたＡ−９ｂのアルキル化、Ｂｏｃ保護基の開裂、及び得られた第２級アミンの４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を用いたアシル化を、実施例２７の工程２〜４に記載の手順と同様にして実施した。
【０２７４】
工程５において、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を６−シアノ−２，４−ジメチルニコチン酸に代えた以外は同様にして、ＩＩ−１０を調製した。ＩＩ−１１及びＩＩ−１２を、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリンから出発して同様にして調製し、ジオキサン部分を調製した。
【０２７５】
実施例３３
（Ｓ）−５−ブチル−９−［１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−イル］−３−（６−フルオロ−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルメチル）−１−オキサ−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（ＩＩ−１３）
【０２７６】
【化２１】
2010522707.tif 000032
工程１  −１２０ａ（０．０８６ｇ、０．４９mmol）及びＴＨＦ（５mL）の−７８℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（０．５mL、ＴＨＦ中の１．０M溶液）を滴下した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（約０．５ｇ）でクエンチし、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。得られた溶液をCELITE床を介して濾過し、それをＤＣＭで洗浄し、有機溶液を蒸発させて、１２０ｂを得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２７７】
工程２  −  ピリジン／ＤＣＭ（２mL、１：１）に溶解した工程１からの１２０ｂ（約０．４９mmol）の溶液に、トシルクロリド（０．０９８８ｇ、０．５１mmol）を加えた。２回の添加後、ＴｓＣｌのアリコートを加え、撹拌を室温で７２時間続けたところ、出発物質が反応溶液に残存した。溶液をマイクロ波バイアルに移し、さらなるＴｓＣｌ ０．０９９ｇを加えて、得られた溶液を１５０℃で１時間加熱した。得られた溶液を冷却し、ＤＣＭと１０％ ＨＣｌに分配した。酸水溶液をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１２０ｃを得、それを工程３で直接使用した。
【０２７８】
工程３  −  反応フラスコに、Ａ−９ｂ（Ｒｂ＝tert−ブトキシ、０．３２３ｇ、０．７４mmol）、１２０ｃ（約０．４９mmol）、ＮａＯＨ（０．０７９ｇ、１．９７mmol）、ＮＢｕ４Ｂｒ（０．００８ｇ、０．０２５mmol）及びトルエン（３mL）を入れ、得られた混合物を５５℃に１００時間、次に室温で１７０時間加熱した。溶液をＨ２ＯとＤＣＭに分配した。水相をＤＣＭで４回（各５０mL）抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの溶液（６０／１０／１）（１００〜３０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１２２ａの０．１９ｇを得た。
【０２７９】
工程４  −  １２２ａ（０．１９ｇ）の溶液を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（５mL． １：１）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン１０mLに２回取って、再蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの溶液（６０／１０／１）の勾配（１００〜２０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、十分に純粋なアミン０．０６０ｇを得、続くアシル化に使用した。アミン、２，４−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸、ＥＤＣＩ（０．０２２ｇ、０．１０２７mmol）、ＨＯＢｔ（０．０１４ｇ、０．１０２７mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０４８mL、０．２７４mmol）及びＤＣＭ（３mL）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。すべての試薬の第２のアリコートを加え、撹拌をさらに１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）の溶液の勾配（１００〜７０％ ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。さらに回収した物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィーに付し、減圧下で乾燥させて、ＩＩ−１３を得た。
【０２８０】
実施例３４
ヒトＣＣＲ５受容体−リガンド結合アッセイプロトコール
ヒトＣＣＲ受容体（Genebank ID: 29169292）は、哺乳動物発現ベクターのpTarget（Promega）中にクローン化した。この作成体は、Fugene Reagent（Roche）を用いることによりＣＨＯ−Ｇα１６細胞中にトランスフェクトした。抗菌薬圧（Ｇ４１８及びハイグロマイシン）下でクローンを選択して、蛍光活性化セルソーター及びＣＣＲ５受容体に特異的なモノクローナル抗体（BD Biosciences Pharmigen, Mab 2D7, Cat.No.555993）により４回ソートした。発現量の最も高い（１００，０００コピー／細胞）クローンを結合アッセイのために選択した。
【０２８１】
２２５mL組織培養フラスコ中の接着性細胞（約９０％コンフルエント）を、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まないＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中の１mM ＥＤＴＡを用いて収集した。細胞は、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含有しないＰＢＳで２回洗浄した。ＣＨＯ−Ｇα１６−ｈＣＣＲ５細胞を次に、新たに調製した０．５％ ＢＳＡ及び０．０５％ ＮａＮ３を補足した、氷冷結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０５％ ＮａＮ３、ｐＨ７．２４）中に再懸濁した（１×１０６個/mL）。
【０２８２】
ＣＨＯ−Ｇα１６−ｈＣＣＲ５（１×１０６個/mL）細胞８０μlを、９６ウェルプレートに加えた。全ての希釈液は、結合緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０５％ ＮａＮ３、ｐＨ７．２４）中で調製した。
【０２８３】
プレートは、０．１nM １２５Ｉ ＲＡＮＴＥＳ又は１２５Ｉ ＭＩＰ−１α又は１２５Ｉ ＭＩＰ−１βの最終濃度で、ＲＴで２時間、細胞シェーカー上でインキュベートした。化合物の希釈液は、ＰＢＳ、１％ ＢＳＡ中で調製した。総反応容量は、１００μl/ウェルとした。試験化合物を、放射性リガンドの添加前に細胞に加えた。
【０２８４】
インキュベーション後、細胞を、Packardのセルハーベスターを用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート上に収集した。フィルターは、０．３％ ＰＥＩ／０．２％ ＢＳＡで３０分間前処理した。フィルタープレートを、ｐＨ７．１に調整した２５mM ＨＥＰＥＳ、５００mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２及び５mM ＭｇＣｌ２で５回迅速に洗浄した。プレートは、オーブン（７０℃）中で２０分間乾燥して、シンチレーション液４０μlを加えて、Packard TopSeal-Aで密封した。PackardのTop Countを使用して、１分／ウェルで放射活性を測定した。
【０２８５】
総結合は、放射性同位体及び緩衝液を加えた対照ウェルで求め、非特異結合は、幾つかの対照ウェルに過剰の冷ＲＡＮＴＥＳを用いて求めた。特異結合は、総結合から非特異結合を差し引くことにより求めた。結果は、特異的１２５Ｉ ＲＡＮＴＥＳ結合の百分率として表す。ＩＣ５０値は、種々の濃度の試験リガンドを三重に用いて求め、データは、GraphPad Prism（GraphPad, San Diego, CA）を用いて解析した。典型的なデータは、表Ｖに示される。
【０２８６】
【表５】
2010522707.tif 000033
【０２８７】
実施例３５
ＣＣＲ５介在性ＣＣＦアッセイ
ＣＣＦアッセイは、以前に報告されたように実施した（C. Ji, J. Zhang, N. Cammack and S. Sankuratri, J. Biomol Screen. 2006 11(6):652-663）。ＨｅＬａ−Ｒ５細胞（Ｒ５向性ウイルス由来のｇｐ１６０及びＨＩＶ−１ Ｔａｔを発現する）を３８４ウェルの白色培養プレート（BD Bioscience, Palo Alto, CA）に７．５×１０３細胞／ウェルで、１０％ ＦＢＳ、１×Pen-Strep、３００μg/mL Ｇ４１８、１００μg/mLハイグロマイシン、及び１μg/mLドキシサイクリン（Ｄｏｘ）（BD Bioscience, Palo Alto, CA）を補足したフェノールレッド不含ダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、Multimek（Beckman, Fullerton, CA）を用いて平板培養して、ｇｐ１６０の発現を誘導するために３７℃で一晩インキュベートした。５％ ＤＭＳＯを含有する培地中の希釈化合物１０μLを細胞に加え、次にＣＤ４及びＣＣＲ５を発現し、かつＨＩＶ−２末端反復配列（ＬＴＲ）主導ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する、ＣＥＭ−ＮＫｒ−ＣＣＲ５−Ｌｕｃ（NIH AIDS Research & Reference Reagents Programから入手）を１．５×１０４細胞／１５μL／ウェルで加え、２４時間インキュベートした。同時培養後、Steady-Gloルシフェラーゼ基質１５μLを各ウェルに加え、培養液を密封して、４５分間穏やかに振盪した。ルシフェラーゼ活性は、１０分の暗順応で１６チャネルTopCount NXT（PerkinElmer, Shelton, CT）を用いることにより、１０秒／ウェルでルミネセンスとして測定して、読み取りはカウント／秒（ＣＰＳ）とした。薬物相互作用実験には、低分子化合物又は抗体を、５％ ＤＭＳＯ（CalBiochem, La Jolla, CA）及び１×Pen-Strepを含有する血清不含及びフェノールレッド不含ＲＰＭＩに連続希釈した。薬物−薬物相互作用について試験すべき２種の希釈した化合物又はｍＡｂそれぞれ５μLを、標的細胞の添加の直前にＨｅＬａ−Ｒ５細胞に加えた。
【０２８８】
【表６】
2010522707.tif 000034
【０２８９】
実施例３６
ＨＩＶ−１単一サイクル抗ウイルスアッセイ
試験化合物に対する、ＣＣＲ５向性ウイルスのエンベロープタンパク質ＮＬＢａｌで偽型にした組換えＨＩＶ−１ウイルスの感受性を、ＪＣ５３ＢＬ細胞を用いてルシフェラーゼレポーターアッセイで求めた。ＮＬＢａｌ偽型化ＨＩＶ−１は、等量のエンベロープ欠失ＨＩＶ−１プラスミドのＤＮＡ及びＮＬＢａｌエンベロープ発現プラスミドのＤＮＡでの、２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）のリン酸カルシウムトランスフェクションにより作成した。培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％グルタミン、全てGibco）をトランスフェクションの１６時間後に交換して、ウイルス含有上清をトランスフェクションの４８時間後に収集した。ＮＬＢａｌ偽型化ＨＩＶ−１の感受性を求めるために、２５，０００個のＪＣ５３ＢＬ細胞（NIH AIDS Reagent Program）をＮＬＢａｌ偽型化ＨＩＶ−１により、白色９６ウェルプレート（Greiner Bio-one）中で薬物勾配の存在下で感染させた。アッセイ培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％グルタミン）を用いて容量を２００μLに調整した。３７℃、相対湿度９０％、５％ ＣＯ２で３日間インキュベーション後、Steady-Glo（登録商標）ルシフェラーゼ試薬（Promega）５０μLを加え、ＲＴで５分間インキュベートして、照度計（Luminoskan, Thermo）を用いてルミネセンスを測定した。Microsoft XL Fit 4ソフトウェアを用いて、５０％及び９０％の阻害濃度を算出した。
【０２９０】
【表７】
2010522707.tif 000035
【０２９１】
実施例３７
走化性アッセイ
Ｌ１．２ｈＣＣＲ５細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１０μg/mLペニシリン／ストレプトマイシン、０．１mMグルタミン、１M ピルビン酸ナトリウム、５５μM β−メルカプトエタノール、及び２５０μg/mLジェネティシン（geneticin）（全てInvitrogen）を含有するＲＰＭＩ １６４０中で培養する。走化性アッセイ設定の直前に、細胞を遠沈して、Chemotaxis Buffer（０．１％ ＢＳＡ及び１０mM ＨＥＰＥＳを含有するハンクス液（Hank's Balanced Salt Solution）、ＨＢＳＳ（Invitrogen））に再懸濁する。細胞は、５×１０６細胞/mLの最終濃度で走化性アッセイにおいて使用する。
【０２９２】
ＣＣＲ５リガンドのｈＭＩＰ１α、ｈＭＩＰ１β又はｈＲＡＮＴＥＳ（R&D Systems）は、Chemotaxis Bufferに希釈して、１０nMの最終濃度で使用する。試験物質及び適切なビヒクル対照は、Chemotaxis Bufferに希釈する。
【０２９３】
走化性アッセイは、０．５μm細孔の９６ウェルChemoTx（登録商標）システム（Neuroprobe）で設定する。各試験又は対照物質は、ＣＣＲ５リガンドの１種と混合して、この混合物３０μLをChemoTx（登録商標）システムの下部ウェルに入れる。フィルタースクリーンを下部ウェルの上に載せて、上部ウェルを形成する。各試験又は対照物質は、Ｌ１．２ｈＣＣＲ５細胞と混合して、この混合物２０μLを上部ウェルに載せる。次にこのプレートを加湿チャンバーに入れて、３７℃及び５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする。
【０２９４】
インキュベーション時間後、細胞をフィルターから擦り落として、プレートを卓上遠心機で２，０００rpmで１０分間回転させる。次にフィルターを取り出して、CyQUANT（登録商標）細胞増殖アッセイキット（Invitrogen）及びSpectra MAX GeminiXSプレートリーダー（Molecular Devices）を製造業者の取扱説明書により用いて、下部ウェルに遊走した細胞の密度を検出する。蛍光測定法を用いて、遊走パーセントを以下により求める：遊走％＝［１−（max−obs）／（max−min）］×１００。観測値（obs）は、試験ウェルにおいて観測された値である。最大（max）は、リガンド＋対照の平均であり、そして最小（min）は、リガンドなし＋対照の平均である。ＩＣ５０は、用量反応曲線の最小及び最大の間の中点で定義される。これは、Excel Fitで算出する。
【０２９５】
【表８】
2010522707.tif 000036
【０２９６】
実施例３８
幾つかの投与経路のための本対象の化合物の医薬組成物を、この実施例で記載されているように調製した。
【０２９７】
【表９】
2010522707.tif 000037
【０２９８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分配する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２９９】
【表１０】
2010522707.tif 000038
【０３００】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して顆粒にする。次に配合物を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３０１】
【表１１】
2010522707.tif 000039
【０３０２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３０３】
【表１２】
2010522707.tif 000040
【０３０４】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３０５】
【表１３】
2010522707.tif 000041
【０３０６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３０７】
【表１４】
2010522707.tif 000042
【０３０８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０３０９】
鼻腔スプレー用処方（Ｇ）
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３１０】
前記の記載、又は下記の特許請求項において開示された特徴であり、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果に達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、必要に応じて、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現するために利用することができる。
【０３１１】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３１２】
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2010522707.tif 000052
2010522707.tif 000053
2010522707.tif 000054
2010522707.tif 000055