(57)【要約】  構造式（Ｉ）の縮合ピリミジン化合物は、ＧＰＲ１０５タンパク質の生物活性のアンタゴニストとして有効である。それらは、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのような、この受容体の拮抗作用に応答する障害の治療、抑制又は予防に有用である。【化１】2010531307.tif 000057
2010531307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010531307.tif 000051
（式中、
Ａ、Ｑ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ８であり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｄ及びＥの少なくとも２個はＣＲ８を表わし；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは：
シアノ、
ハロゲン、
１個のヒドロキシ及び１〜６個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、ここでシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｒＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
アリール、及び
ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は
【化２】
2010531307.tif 000052
（式中、Ｒ６は：
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｇ、Ｊ、Ｌ及びＭは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、Ｇ、Ｊ、Ｌ及びＭの少なくとも２個はＣＲ７を表わし；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＯ、Ｓ又はＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺの組み合わせは１個を超えるＯ又はＳを表わすことができず；
各Ｒ７は、水素、ハロゲン及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される）であり；
Ｒ３は：
シアノ、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｒＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＣＨ＝ＣＨ−アリール、
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ又はＮＲ１０であり；アリール及びヘテロアリールは、１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐ又は（ＣＨ２）ｑ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ８は：
水素、
シアノ、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｒＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ又はＮＲ１０であり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐ又は（ＣＨ２）ｑ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって３〜６員環の炭素環システムを形成してもよく；
各Ｒ５は、
水素、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、及び
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、からなる群から独立して選択され、ここで、（ＣＨ２）ｍ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；アルキル、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：又は２個のＲ５基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、この複素環は置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素又はＲ９であり；
各ｎは、独立して０〜３の整数であり；
各ｍは、独立して０〜２の整数であり；
各ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは０〜２の整数であり；そして
各ｒは０〜２の整数である）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル基、５又は６員環の単環式ヘテロアリール基、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、９〜１０員環の二環式ヘテロアリール基であり、ここでフェニル又はヘテロアリール基は、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリル及びピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール基であって、それぞれがＲａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピリジニル又はピリミジニルであって、それぞれがＲａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
【化３】
2010531307.tif 000053
（式中、Ｒ６はＣ１−３アルキル、塩素及び臭素からなる群から選択される）である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が
【化４】
2010531307.tif 000054
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がメチル又は塩素であり、そしてＲ７が水素、メチル、塩素又はフッ素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ及びＥがＣＨであり；
ＤがＮ又はＣＲ８であり；そして
ＱがＣＲ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
−ＣＨ２−が１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ１−５アルキル、
−Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ２−４アルケニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルチオ、
−ＣＨ２−アリール、
−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、
−Ｗ−アリール、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルであり、そして
Ｒ８が、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ、Ｅ及びＱがＣＨであり；
ＤがＮ又はＣＲ８であり；そして
Ｒ３が：
−ＣＨ２−が１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ１−５アルキル、
−Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ２−４アルケニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルチオ、
−ＣＨ２−アリール、
−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、
−Ｗ−アリール、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；そしてアリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルであり、そして
Ｒ８が：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ、Ｅ及びＤがＣＨであり；
ＱがＣＲ８であり；そして
Ｒ３が：
−ＣＨ２−が１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ１−５アルキル、
−Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ２−４アルケニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルチオ、
−ＣＨ２−アリール、
−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、
−Ｗ−アリール、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルであり、そして
Ｒ８が：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
【化５−１】
2010531307.tif 000055
【化５−２】
2010531307.tif 000056
からなる群から選択される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容される担体を組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物におけるＧＰＲ１０５タンパク質の拮抗作用に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、脂質障害、肥満症及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１０５タンパク質の生物活性のアンタゴニストである、置換縮合ピリミジン化合物、並びにＧＰＲ１０５タンパク質により介在される病状又は疾患の抑制、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドロームは、肥満症、脂質異常症及び高血糖症を含む障害である。メタボリックシンドロームは世界中にまん延している。この症候群の病態生理学は、中枢に分布した肥満症、高比重リポタンパク質の減少、トリグリセリドの増加、血圧の上昇及び高血糖に起因している。メタボリックシンドロームを患っている人々は、２型糖尿病、冠動脈性心疾患及び動脈壁における血小板蓄積に関連する他の疾患（例えば、脳卒中及び末梢血管疾患）の発現の危険が上昇している。２つの前向きなヨーロッパの研究において、メタボリックシンドロームは、循環器病及び死亡率の増加の予測の判断材料であった（Ｉｓｏｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２４：６８３−６８９，２００１；Ｌａｋｋａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔｏｔａｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｄｄｌｅ  Ａｇｅｄ  Ｍｅｎ，”ＪＡＭＡ  ２８８：２７０９−２７１６，２００２）。
【０００３】
メタボリックシンドロームの最も重要な基礎的な原因は肥満症である。ＧＰＲ１０５タンパク質の発現が、体重増加及び２型糖尿病の発症に関連していることが、米国特許出願公開第２００７／００９２９１３号（２００７年４月２６日公開）に開示されている。更に、マウスにおけるＧＰＲ１０５の発現のアンチセンス阻害が、高脂肪食餌に応答したマウスの体重増加を減少させることが証明されている。マウスは、低レベルのインシュリンをも有し、これはマウスにおけるインシュリン抵抗性のレベルの低下を示す。従って、ＧＰＲ１０５は、糖尿病、肥満症又はメタボリックシンドロームを予防するか又はメタボリックシンドロームの少なくとも１種の症状を改善する薬剤の潜在的標的である。
【０００４】
本発明は、肥満症及び糖尿病、特に２型糖尿病を抑制、予防又は治療し、メタボリックシンドロームの症状を緩和するために有用なＧＰＲ１０５アンタゴニストとしての新規なクラスの置換縮合ピリミジンを提供する。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2010531307.tif 000003
の縮合ピリミジン化合物に関する。
【０００７】
前記縮合ピリミジン化合物は、ＧＰＲ１０５タンパク質の生物活性のアンタゴニストとして有効である。従って、それらは、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのような、この受容体の拮抗作用に応答する障害の治療、抑制又は予防に有用である。
【０００８】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
本発明は、治療、抑制又は予防を必要とする患者に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、ＧＰＲ１０５タンパク質の拮抗作用に応答する障害、疾患又は病状の治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、糖尿病、特に２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１１】
本発明は、本発明の化合物を、肥満症を治療するのに有用であることが知られている治療上有効な量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、この病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物を、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている治療上有効な量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、この病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている治療上有効な量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、この病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物を、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている治療上有効な量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、この病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームを治療するのに有用であることが知られている治療上有効な量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、この病状を治療する方法にも関する。
【００１６】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2010531307.tif 000004
（式中、
Ａ、Ｑ、Ｄ及びＥは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ８であり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｄ及びＥの少なくとも２個はＣＲ８を表わし；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは：
シアノ、
ハロゲン、
１個のヒドロキシ及び１〜６個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｒＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
アリール、及び
ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は
【００１８】
【化３】
2010531307.tif 000005
（式中、Ｒ６は：
ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
シアノ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、及び
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、からなる群から選択され、ここで、（ＣＨ２）ｎ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）であり；
Ｇ、Ｊ、Ｌ及びＭは、それぞれ独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、Ｇ、Ｊ、Ｌ及びＭの少なくとも２個はＣＲ７を表わし；
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＯ、Ｓ又はＮであり、ただし、Ｘ、Ｙ及びＺの組み合わせは１個を超えるＯ又はＳを表わすことができず；
各Ｒ７は、水素、ハロゲン及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される）であり；
Ｒ３は：
シアノ、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｒＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＣＨ＝ＣＨ−アリール、
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ又はＮＲ１０であり；アリール及びヘテロアリールは、１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐ又は（ＣＨ２）ｑ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ８は：
水素、
シアノ、
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｒＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｐ−Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ又はＮＲ１０であり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよく；（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｐ又は（ＣＨ２）ｑ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって３〜６員環の炭素環システムを形成してもよく；
各Ｒ５は、
水素、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−アリール、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、及び
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、（ＣＨ２）ｍ中の任意の個々のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；アルキル、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく：又は２個のＲ５基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、この複素環は置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ９は独立してＣ１−６アルキルであり、ここで、アルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素又はＲ９であり；
各ｎは、独立して０〜３の整数であり；
各ｍは、独立して０〜２の整数であり；
各ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは０〜２の整数であり；そして
各ｒは０〜２の整数である）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１９】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ｒ１は、フェニル基、５又は６員環の単環式ヘテロアリール基、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、９〜１０員環の二環式ヘテロアリール基であり、ここで、フェニル又はヘテロアリール基は、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。この第一の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１は、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であって、それぞれはＲａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１はピリジニル又はピリミジニルであって、それぞれがＲａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
第一の実施態様の第二のクラスにおいては、Ｒ１は、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００２１】
第一の実施態様の第三のクラスにおいては、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ及び−ＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される。
【００２２】
本発明の化合物の第二の実施態様においては、Ｒ２は、
【００２３】
【化４】
2010531307.tif 000006
（式中、Ｒ６はＣ１−３アルキル、塩素及び臭素からなる群から選択され、そしてＲ７は前述した通りである）である。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ６はメチル又は塩素である。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は
【００２４】
【化５】
2010531307.tif 000007
（式中、Ｒ６はＣ１−３アルキル、塩素及び臭素からなる群から選択され、そしてＲ７は前述した通りである）である。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ６はメチル又は塩素である。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ７は、水素、メチル、塩素又はフッ素である。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ７は水素である。
【００２５】
本発明の化合物の第三の実施態様においては、Ａ及びＥはＣＨであり；ＤはＮ又はＣＲ８であり；そしてＱはＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は前述した通りである。
【００２６】
この第三の実施態様の一クラスにおいては、ＤはＮであり、ＱはＣＲ８である。
【００２７】
この第三の実施態様の第二のクラスにおいては、ＤはＣＨであり、ＱはＣＲ８である。
【００２８】
この第三の実施態様の第三のクラスにおいては、ＱはＣＨであり、ＤはＣＲ８である。
【００２９】
この実施態様の第四のクラスにおいては、Ｒ３は、
−ＣＨ２−が１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ１−５アルキル、
−Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ２−４アルケニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルチオ、
−ＣＨ２−アリール、
−ＣＨ２ＣＨ２−アリール
−Ｗ−アリール、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
この第四のクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルである。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ８は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
この第四のクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３２】
本発明の化合物の第四の実施態様においては、Ａ、Ｅ及びＱはＣＨであり；ＤはＮ又はＣＲ８であり；そしてＲ３は：
−ＣＨ２−が、１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ１−５アルキル、
−Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ２−４アルケニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルチオ、
−ＣＨ２−アリール、
−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、
−Ｗ−アリール、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
この第四の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ８は：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の化合物の第五の実施態様においては、Ａ、Ｅ及びＤはＣＨであり；ＱはＣＲ８であり；Ｒ３は：
−ＣＨ２−が、１〜２個のフッ素で置換されていてもよく、アルキルが１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−ＣＨ２−Ｃ１−５アルキル、
−Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ２−４アルケニル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキルチオ、
−ＣＨ２−アリール、
−ＣＨ２ＣＨ２−アリール、
−Ｗ−アリール、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
第五の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ８は：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の化合物の第六の実施態様においては、Ｒ１は、フェニル基、５又は６員環の単環式ヘテロアリール基、又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、９〜１０員環の二環式ヘテロアリール基であり、フェニル又はヘテロアリール基は、Ｒａから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は
【００３７】
【化６】
2010531307.tif 000008
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−３アルキル、塩素及び臭素からなる群から選択され、Ｒ７は前述した通りである）であり；
Ａ及びＥはＣＨであり；
ＤはＮ又はＣＲ８であり；
ＱはＣＲ８であり；
Ｒ３は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいエチルであり；そして
Ｒ８は：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ３−５シクロアルキル、
−Ｗ−フェニル、及び
−Ｗ−ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、Ｗは、単結合、Ｏ又はＳであり；アリール及びヘテロアリールは１〜３個のＲａ置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、ＱはＣＨである。
【００３８】
ＧＰＲ１０５活性のアンタゴニストとして有用な本発明の化合物の例示であって、これに限定されない具体例は、以下の
【００３９】
【化７−１】
2010531307.tif 000009
【００４０】
【化７−２】
2010531307.tif 000010
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、下記の定義が適用される。
【００４２】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、及びそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と組み合わせた、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００４４】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００４５】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００４６】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００４７】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００４８】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を意味する。
【００４９】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］を意味する。
【００５０】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５１】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イル等が含まれる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリル等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、Ｎ−オキソ−ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２−オキソ−ベンズイミダゾリニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジオヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。このようなヘテロアリール基に結合する原子は、原子価の規則により許容され得る炭素原子又は窒素のいずれかであり、例えば、ピラゾール−１−イル及びイミダゾール−１−イルである。
【００５３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５４】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００５５】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶化又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
【００５６】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により製造することができる。
【００５７】
所望であれば、個々の鏡像異性体を分離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。本化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知のキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００５８】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００５９】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００６０】
塩：
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンである。
【００６１】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物の言及は薬学的に許容される塩をも含むことを意味することが理解されるであろう。
【００６３】
投与範囲：
予防的又は治療的に投与する式Ｉの化合物の投与量は、当然、治療すべき病状の性質及び重症度と、用いる特定の式Ｉの化合物及びその投与経路に従って変更されるであろう。また、個々の患者の年齢、体重及び応答に従って変更されるであろう。一般に、１日あたりの投与量は、単一又は分割投与で哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。また、ある場合にはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要であろう。
【００６４】
静脈内投与組成物を用いる場合には、式Ｉの化合物の適切な投与範囲は、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ）である。
【００６５】
経口組成物を用いる場合には、式Ｉの化合物の適切な投与範囲は、例えば１日に体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６６】
舌下投与用組成物を用いる場合、式Ｉの化合物の適切な投与範囲は、１日に体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜約５ｍｇ）である。
【００６７】
医薬組成物：
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の「組成物」なる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）とを含む製品、並びに、２種以上の成分の組合せ、複合化又は凝集、若しくは１種類又は複数の成分の解離、若しくは１種類又は複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接に得られる製品を含む。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の有効成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００６８】
任意の適切な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効量を提供することができる。例えば、経口、舌下、直腸内、局所、非経口、眼球、肺、経鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が含まれる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療薬を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基又は酸、並びに有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【００７０】
組成物には、経口投与、舌下投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下注射、筋肉内注射及び静脈注射を含む）、眼内投与（眼科用）、経肺投与（エアロゾル吸入）又は経鼻投与が含まれるが、任意の所定のケースにおける最も適切な経路は、治療される病状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位投与形態中に都合よく存在してよく、薬学の分野において周知の任意の方法により製造される。
【００７１】
吸入による投与のためには、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達するのが好都合である。化合物は、製剤化され得る粉末としても送達することができ、粉末組成物は、吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。好ましい吸入剤送達システムは、炭化フッ素又は炭化水素等の適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合し得る計測量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、及び、追加の賦形剤を使用し又は使用しないで式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００７２】
式Ｉの化合物の適当な局所用製剤には、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末等が含まれる。
【００７３】
実際の使用においては、慣用の医薬配合技術に従って有効成分としての式Ｉの化合物を医薬担体と均質に混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多様な形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）の形態を有し得る。経口剤形の組成物を調製するためには任意の常用の医薬媒体を用いればよく、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等を使用し、又は、例えば粉末、カプセル及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を用い、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるという理由で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口剤形単位であり、この場合には、明らかに固体医薬担体が使用される。所望の場合には、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングしてもよい。
【００７４】
前記に挙げた常用の剤形以外に、式Ｉの化合物を米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に記載されているような調節放出手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。
【００７５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々が含有しているカプセル、カシェ剤又は錠剤等の不連続単位として、粉末又は顆粒剤として又は水性液体、非水液体、水中油型エマルション又は油中水型エマルション中の溶液又は懸濁液として存在し得る。このような組成物は、任意の製薬方法によって調製し得るが、すべての方法が１種又は複数の必要成分を構成する担体に有効成分を混合する段階を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体又は微砕固体担体又は双方の担体と均一及び均質に混合し、次いで、必要な場合には、製品を所望の外見に成型することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によっては１種又は複数の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製し得る。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑剤、不活性稀釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒等の自由流動性形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿潤させた本発明の粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。望ましくは、各錠剤は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、各カシェ剤又はカプセルは約１〜約５００ｍｇの活性成分を含む。
【００７６】
有用性及び併用療法：
本発明の化合物は、肥満症、アテローム動脈硬化症、糖尿病、神経疾患、インシュリン抵抗性、癌及び肝脂肪変性のような循環器疾患を含む、メタボリックシンドロームに関連する病状及び疾患の抑制、予防及び治療に有用である。本発明の化合物は、更に、他の薬剤と組み合わせて、前記障害、疾患、及び病状の予防又は治療方法に有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、同時の薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全であり又はより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の化合物と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い濃度で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００７８】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下のインシュリン感作物質、（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト及びミクロソームトリグリセリド転移タンパク質の阻害剤のような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブ、並びにＷＯ０６／０１４４１３及びＷＯ０６／０１４３５７に開示された構造のような、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤；
（ｖ）ＳＣＤ１阻害剤、及び
（ｗ）ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ−２）の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００及びＴＳ０２１が含まれる。
【００８０】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【００８１】
構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａに同定された特定の化合物が含まれる。
【００８２】
式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、タラナバントのような米国特許第６，９７２，２９５；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。
【００８３】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
併用療法の特定の一態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【００８５】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択されるスタチンである方法に関する。
【００８６】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量をほ乳類患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００８７】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量をほ乳類患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００８８】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００８９】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００９０】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【００９１】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）以下のインシュリン感作物質、（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類のようなインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されている化合物のようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト及びミクロソームトリグリセリド転移タンパク質の阻害剤のような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、並びにＷＯ０６／０１４４１３及びＷＯ０６／０１４３５７に開示された構造；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤；
（ｖ）ＳＣＤ１阻害剤、及び
（ｗ）ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ−２）の阻害剤からなる群から選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が開示される。
【００９２】
本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【００９３】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効濃度が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効濃度を用いるべきである。
【００９４】
このような併用において、本発明の化合物及び他の活性成分は、別個に又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【００９５】
生物活性の測定のためのアッセイ：
Ａ．細胞結合アッセイ：
チンパンジーのＧＰＲ１０５タンパク質及びキメラＧタンパク質Ｇｑｉ５を発現する、安定なＨＥＫクローン細胞系を開発した。キメラＧｑｉ５は、Ｇｑ（カルシウム）経路を通してＧＰＲ１０５のカップリングを強化し、カルシウム結合蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（蛍光画像プレートリーダー、ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）を用いてカルシウムシグナル伝達を測定することを可能にする。３８４穴のポリ−Ｄ−リシンをコーティングしたプレート上に、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む、２５μＬのダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に、１２，５００個のＨＥＫ／ＧＰＲ１０５／Ｇｑｉ５発現細胞を播種した。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートし、単層を形成させた。次の日に、３０μＬの無洗蛍光色素を細胞の単層に加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。アコースティックディスペンディング（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｄｉｎｇ）（Ｅｃｈｏ（登録商標），Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、２５０ｎＬの１００％ＤＭＳＯ中の化合物を細胞／色素インキュベーションに加えた。化合物の室温における２０分間のインキュベーション後に、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むハンクの緩衝化食塩溶液（ＨＢＳＳ）中の６．２５μＬのＵＤＰ−グルコースアゴニスト（ＥＣ８０における）を細胞に加えてＣａ２＋シグナル伝達をＦＬＩＰＲによって測定した。アンタゴニストによるＣａ２＋シグナル伝達の阻害割合の定量は、最大蛍光シグナル検出を用いて計算した。構造式（Ｉ）の化合物についてのＩＣ５０は以下のようにして計算した：
ａ．）基礎＝細胞＋ＤＭＳＯ＋バッファーのインキュベーション；
ｂ．）ＥＣ８０＝ＤＭＳＯの細胞＋カルシウム遊離の最大刺激の８０％を達成するアゴニストのインキュベーション；
ｃ．）化合物＝細胞＋ＤＭＳＯ中のアンタゴニスト＋ＥＣ８０アゴニストのインキュベーション；
ｄ．）カルシウムの遊離は、ＦＬＩＰＲを用いた蛍光（ＲＦＵ相対蛍光単位）によりモニターする；
ｅ．）阻害の割合は、式（１−（化合物試料−基礎）／（ＥＣ８０−基礎））×１００に従って計算された。
ｆ．）各濃度における阻害の割合をプロットし、４パラメータロジスティックフィット（Ｆｏｕｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  Ｆｉｔ）により曲線を描き、ＩＣ５０は、阻害の割合＝５０％である阻害化合物の投与量である。
【００９６】
構造式Ｉの化合物、特に実施例１〜７及び下記表２に記載した実施例は、１マイクロモル（μＭ）未満、より典型的には５００ナノモル（ｎＭ）未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。チンパンジーのＧＰＲ１０５タンパク質に対する本発明の化合物の代表的な阻害ＩＣ５０を表１に示す。
【００９７】
【表１−１】
2010531307.tif 000011
【００９８】
【表１−２】
2010531307.tif 000012
【００９９】
Ｂ．食餌誘導肥満［ＤＩＯ］マウスのプロトコール
ａ．ＤＩＯ［ｅＤＩＯ］の確立
６週齢のＣ５７Ｂ１／６マウスを、６０：２０：２０のｋｃａｌ割合の脂肪、炭水化物及びタンパク質からなる、高脂肪食［Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４９２］を与える。少なくとも２０週齢のマウス［高脂肪食で１４週間］を実験に用いる。化合物処理の１週間前に、マウスに試験用媒体を経口的に投与し、投薬手段に順応させる［模擬投与］。次いで、試験化合物又は媒体を、１日に１回又は２回、２週間、経口的に投与する。マウスのサテライト群の体重、摂取量及び血漿化合物濃度を、試験の間、規則的な間隔で測定する。この例において確立された肥満症の状態からの体重減少が標的となる終点である。試験の終わりにおいて、血漿インシュリン、レプチン、アジポネクチン濃度、血漿グルコース、血中脂質プロフィール、白血球数及び組織内の化合物濃度を必要に応じて測定する。
【０１００】
ＤＩＯ［ｇＤＩＯ］の増殖
プロトコールは、模擬投与に続く化合物処理が同じ時に高脂肪食を供給された６〜７週齢における若いマウスに与えられることを除き、ｅＤＩＯマウスについて用いられたものと同じである。このケースにおいては、体重増加の予防を測定する。必要に応じて前述したような終末点を得る。
【０１０１】
構造式（Ｉ）の化合物の合成方法
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種のみを製造するとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の製造の詳細を説明する。当業者は、種々の保護基、並びに以下の製造方法の条件及び工程の公知の変更を、これらの化合物を製造するために使用することができることを容易に理解するであろう。イソシアネート、ボロン酸又はボロン酸塩のような化学試薬が市販されていない時は、このような化学試薬は、文献に開示された多数の方法の１つに従って容易に製造することができることも理解される。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）又は大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）のいずれかにより測定した。
【０１０２】
【化８】
2010531307.tif 000013
【０１０３】
方法Ａ（スキーム１）：
市販されているケト−エステル１を、適切なイソシアネートと反応させ、尿素２を得る。アルコール性溶媒中で、尿素２を適切な置換アミジン及び塩基と反応させ、３−ヒドロキシピリミジン３を得、標準条件下、トシレート４に変換することができる。適切な置換ボロン酸を用いて４を鈴木カップリングし、最終生成物５を得る。
【０１０４】
【化９】
2010531307.tif 000014
【０１０５】
方法Ｂ（スキーム２）：
市販されているケト−エステル１を、Ｂｏｃ誘導体６として保護することができる。方法Ａに記載されているのと同じ反応順序に従い、中間体６を中間体９に変換することができる。酸性条件下におけるＢｏｃ基の切断により、アミン１０を得、これを適切なイソシアネートと反応させ、生成物５を得ることができる。
【０１０６】
【化１０】
2010531307.tif 000015
【０１０７】
方法Ｃ（スキーム３）：
ケト−エステル６を、塩化グアニジン及び塩基と反応させ、中間体１１を得る。１１中のヒドロキシ基を選択的にトシル化しトシレート１２を得ることができ、これを適切な置換ボロン酸を用いて鈴木交差カップリング反応を実施し、１３を得ることができる。グレーザー法（Ｇｌａｓｅｒ‘ｓ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，Ｖｏｌ．１２７，ｐａｇｅｓ８８０−８８７）に従い、中間体１３を臭化物１４に変換することができる。無水ＨＣｌ／ジオキサンを用いた１４中のＢｏｃ基の除去は、塩素による臭素原子の置換をもたらし、塩酸塩１５が得られる。適切なイソシアネートと１５との反応により尿素１６を得る。ボロン酸の選択による１６の鈴木カップリングにより生成物５を得る。
【０１０８】
【化１１】
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【０１０９】
方法Ｄ（スキーム４）：
中間体６のＯ−メチルイソ尿素及び塩基との反応により中間体１７を得る。方法Ａに記載したのと同じ反応順序に従い、中間体１７を中間体１９に変換することができる。Ｂｏｃ保護基の除去と同時にエーテルを脱アルキル化し、ヒドロキシアミン中間体を得、これを適切なイソシアネートと反応させ、ヒドロキシ−ピリミジン２０を得ることができる。塩化ホスホリルを用いた塩素化により化合物１６を得、方法Ｃに記載したようにして、更に５に変換する。
【０１１０】
【化１２】
2010531307.tif 000017
【０１１１】
方法Ｅ（スキーム５）：
Ｒ８が、５’におけるＣｌ、Ｂｒ又はＯＴｓのような置換基である場合、鈴木又はＳｔｉｌｌｅ反応のような金属触媒交差カップリング反応、並びにＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．５，ｐａｇｅｓ３７９９−３８０２（２００３）に開示されているような修飾Ｕｌｌｍａｎｎタイプのジアリールエーテル合成のような他のタイプの交差カップリング反応を用い、更にその構造を構築し、構造式６の最終化合物を得ることができる。
【０１１２】
【化１３】
2010531307.tif 000018
【０１１３】
実施例１
【０１１４】
【化１４】
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Ｎ−（３−エチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（６５．３ｇ，２４１ミリモル）、塩酸グアニジン（２３ｇ，２４１ミリモル）及び炭酸カリウム（６６．５ｇ，４８１ミリモル）の水（１８０ｍＬ）及びメタノール（１２０ｍＬ）中の懸濁液を７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を塩酸（２Ｎ）に注ぎ入れ、ｐＨを７に調整した。ろ過により標題の化合物を集め、エーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
室温で、工程１の生成物（５８ｇ，２１８ミリモル）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（３６．４ｍＬ，２６１ミリモル）、ＤＭＡＰ（２．６６ｇ，２１．８ミリモル）、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４１．５ｇ，２１８ミリモル）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０００ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。ろ液を分配し、１０％メタノール−ジクロロメタン（６００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０〜１００：０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０１１６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
室温で、工程２の生成物（３６ｇ，８６ミリモル）及び２−メチルフェニルボロン酸（３４．９ｇ，２５７ミリモル）のジオキサン（２Ｌ）及び水（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０９ｇ，５１４ミリモル）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（９．００ｇ，２５．７ミリモル）を加えた。反応混合物に窒素を１０分間吹き込み、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８８ｇ，１２．８４ミリモル）を加え、再度、窒素を１０分間吹き込んだ。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルに注ぎ入れ、セライトでろ過した。次いで、分配し、水層を酢酸エチル（６００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０〜１００：０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
−１０℃で、工程３の生成物（８．９ｇ，２６．１ミリモル）及び臭化アンチモン（ＩＩＩ）（６．８ｍＬ，７８ミリモル）のジブロモメタン（３３０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍＬ，１８５ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を０℃に加温し、２時間熟成した。次いで、０℃で一晩攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液−氷−ジクロロメタンに注ぎ入れ、セライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を分配し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
【０１１８】
工程５：２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イウムクロライド
工程４の生成物（５ｇ，１２．４ミリモル）の混合物を、ジオキサン中の塩酸（５６ｍＬ，２２４ミリモル）中、室温で３時間攪拌した。次いで、濃縮して乾燥し、残渣を次の工程において用いた。
【０１１９】
工程６：２−クロロ−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
室温で、工程５の生成物（３．６６ｇ，１２．４ミリモル）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ，２５ミリモル）のジクロロメタン（８２ｍＬ）中の攪拌溶液に、３−エチルフェニルイソシアネート（１．８ｍＬ，１２．４ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル／ジクロロメタン（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
【０１２０】
工程７：Ｎ−（３−エチルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
室温で、工程６の生成物（２００ｍｇ，０．４９ミリモル）及び４−フルオロフェニルボロン酸（８３ｍｇ，０．５９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（０．６１ｍＬ，１．２ミリモル）を加えた。反応混合物に窒素を１０分間吹き込み、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．０ｍｇ，０．０５ミリモル）を加え、再度、窒素を１０分間吹き込んだ。反応混合物を９０℃で３時間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回洗浄した。一緒にした有機層を水、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、自動化勾配ポンプシステムＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを用い、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０〜３０：７０で２０分間、次いで、３０：７０で５分間）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を無色の泡状物質として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２１】
実施例２
【０１２２】
【化１５】
2010531307.tif 000020
Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
室温で、エチル４−ピペリドン−３−カルボキシレート塩酸塩（２５ｇ，１２０ミリモル）、トリエチルアミン（５０．６ｍＬ，３６０ミリモル）のＴＨＦ（６０５ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２８．１ｍＬ，１２０ミリモル）を一部づつ加え、混合物を室温で３時間攪拌した。室温で、塩化アンモニウム水溶液により反応を停止し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させ、所望の粗生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．３１−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄｔ，３Ｈ）
【０１２３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
室温で、ベンゼンカルボキシイシドアミド塩酸塩（５ｇ，３１．９ミリモル）、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８．６６ｇ，３１．９ミリモル）の水（６０ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び炭酸カリウム（８．８２ｇ，６３．９ミリモル）を加え、混合物を７０℃で一晩攪拌した。０℃で塩酸（２Ｍ）により反応を停止し、ｐＨを約７．５に調整し、次いで、ろ過し、固体を集めた。このようにして得られた固体をジクロロメタンに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、ろ過により固体を集め、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１２４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
室温で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８．８ｇ，２６．９ミリモル）及びトリエチルアミン（３．７５ｍＬ，２６．９ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中、ＤＭＡＰ（０．３２８ｇ，２．６９ミリモル）、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．１２ｇ，２６．９ミリモル）を一部ずつ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。室温で、炭酸水素ナトリウム水溶液により反応を停止し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させ、所望の化合物を得た。
【０１２５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１２ｇ，２４．９２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５５９ｇ，２．４９ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．７５ｇ，４．９８ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１５．９ｍＬ，７４．８ミリモル）及び２−メチルフェニルボロン酸（６．７８ｇ，４９．８ミリモル）のジオキサン（２４９ｍＬ）中の懸濁液を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の泡状物質として得た。
【０１２６】
工程５：４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（８．８ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）及び塩酸の混合物を、１，４−ジオキサン（９９ｍＬ，３９５ミリモル）中、室温で３時間攪拌した。混合物をヘキサンで希釈し、ろ過により固体を集め、標題の化合物を得た。
【０１２７】
工程６：Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
室温で、４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１ｇ，３．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ，６．６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、３−エチルフェニルイソシアネート（０．４７ｍＬ，３．３ミリモル）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンで希釈し、ろ過した。溶液をシリカゲルカラムにかけ、０〜８０％ＥｔＯｃ／ヘキサンで溶出し、Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミドを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２８】
実施例３
【０１２９】
【化１６】
2010531307.tif 000021
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
工程１：エチル１−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
室温で、エチル４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（６．０１ｇ，３５．１ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に、３−エチルフェニルイソシアネート（５ｍＬ，３５．１ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムにかけ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することにより精製し、エチル１−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレートを白色粉末として得た。
【０１３０】
工程２：１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミドアミド塩酸塩
０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦの溶液（２３８ｍＬ，２３８ミリモル）に、Ｎ２流下、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニトリル（３５ｇ，２３８ミリモル）を一部ずつ加え、混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃まで冷却し、１５０ｍＬのイソプロパノール／水中の６ＮＨＣｌを、内部温度が０℃を超えて上昇しないような速度で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、ろ過した。次いで、固体をエーテルで洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥し、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミドアミド塩酸塩を黄色がかった固体として得た。
【０１３１】
工程３：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
エチル１−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（４０ｇ，１２６ミリモル）及び１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２５．２ｇ，１２６ミリモル）を、穏やかに加熱することにより、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。この混合物に、水（３６０ｍＬ）及び炭酸カリウム（４３．４ｇ，３１４ミリモル）を加え、混合物を６５℃で７時間攪拌した。酢酸（２８．８ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を停止した。ろ過により固体を集め、減圧下、５０℃で乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０１３２】
工程４：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
室温で、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド（１４ｇ，３３．５ミリモル）、トリエチルアミン（５．６０ｍＬ，４０．１ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．４０９ｇ，３．３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．０２ｇ，３６．８ミリモル）を一部づつ加え、混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物は４５分間還流温度であった。混合物を１５ｍＬの水で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。固体のＮａ２ＳＯ４を加え、混合物をろ過した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、固体を得、これをろ過し、乾燥し、標題の化合物を得た。
【０１３３】
工程５：２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１９．２ｇ，３３．５ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（４２．６ｍＬ，２０１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１３ｇ，５．０２ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（３．５２ｇ，１０．０ミリモル）及び２−メチルフェニルボロン酸（１５．９ｇ，１１７ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）及び水（１０．００ｍＬ）の混合物を加えた。得られた混合物を８５℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を５０ｍＬの８ＮＫＯＨでゆっくりと処理し、次いで室温で３０分間攪拌した。ヘキサン（８００ｍＬ）を導入し、Ｎａ２ＳＯ４を加え、水層を凝固させた。得られた混合物をシリカゲルパッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、少量の２−メチルフェニルボロン酸を含む、所望の生成物を得た。材料をジクロロメタンに溶解し、１００ｍＬの１ＮＫＯＨで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、再度、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｑ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３４】
実施例４
【０１３５】
【化１７】
2010531307.tif 000022
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３２．７ｇ，１２１ミリモル）、Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩（１３．３２ｇ，１２１ミリモル）及び炭酸カリウム（３３．３ｇ，２４１ミリモル）を、水（９０ｍＬ）及びメタノール（６０ｍＬ）の混合物中で、一緒に７０℃で一晩加熱した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、２ＮＨＣｌで混合物をｐＨ７に調整した。ろ過により固体を集め、水で洗浄し、吸引下で乾燥し、最終的にエーテルで粉砕し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを白色粉末として得た。
【０１３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−（５Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＡＰ（０．９２９ｇ，７．６１ミリモル）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６．０ｇ，８４．０ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（２１．４ｇ，７６．０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液を、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ，９１．０ミリモル）を滴下して４時間処理した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした抽出物を塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下における濃縮により、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−（５Ｈ）−カルボキシレートを茶色のガム状物質として得た。
【０１３７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−（５Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−（５Ｈ）−カルボキシレート（３１．０ｇ，７１．２ミリモル）、ｏ−トリルボロン酸（１２．１ｇ，８９．０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（９１．０ｇ，４３０ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３４ｇ，１０．７ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の混合物に、窒素ガスを１０分間吹き込んだ。次いで、（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（７．４８ｇ，２１．４ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、容器内容物を、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで分配した。層を分離し、水層を、追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３〜１：２）で溶出するシリカゲルによる、残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−（５Ｈ）−カルボキシレートを黄色のガム状物質として得た。
【０１３８】
工程４：Ｎ−（３−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
ヨウ化ナトリウム（５．０６ｇ，３３．８ミリモル）を、１１０℃で１６時間加熱しながら、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−（５Ｈ）−カルボキシレート（８．０ｇ，２２ミリモル）の酢酸（９０ｍＬ）中の溶液に加えた。高真空下で、酢酸をロータリーエバポレータにより除去し、次いでトルエンを用いて残渣を２回、共蒸発させ、高真空下、５０℃で一晩加熱した。次いで、この材料をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃で攪拌しながら、トリエチルアミン（９．４ｍＬ，６８ミリモル）で１５分間処理した。次いで、室温で攪拌しながら、一晩、３−エチルフェニルイソシアネート（３．２ｍＬ，２２ミリモル）を導入した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタン及び塩化アンモニウム水溶液で分配し、ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。最初に酢酸エチル／ヘキサン（３／７）を用いて、次いで、メタノール／ジクロロメタン（５／９５〜１０／９０）を用いて溶出する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｎ−（３−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミドを白色固体として得た。
【０１３９】
工程５：２−クロロ−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
Ｎ−（３−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド及びＰＯＣｌ３（３２ｍＬ，３４０ミリモル）を、一緒に１００℃で３時間加熱した。次いで、混合物を濃縮して乾燥し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と一緒に、室温で一晩、激しく攪拌した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２−クロロ−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミドを黄色の固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０７．１，４０９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４０】
工程６：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−（３−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド（６０ｍｇ，０．１５ミリモル）、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（３１ｍｇ，０．２２ミリモル）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．１８ｍＬ，０．３７ミリモル），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｇ，０．０１５ミリモル）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物に、窒素ガスを１０分間吹き込んだ。次いで、混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で攪拌した。この温度で４時間後、反応容器内容物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで分配した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣の、酢酸エチル／ヘキサン（１：４〜４５：５５）で溶出するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４１】
実施例５
【０１４２】
【化１８】
2010531307.tif 000023
エチル３’−エチル−５’−（｛［４−（２−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−カルボキシレート
トルエン／水の２０：１混合物（０．１Ｍ）中のＮ−（３−ブロモ−５−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミドに、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１当量）、三塩基性リン酸カリウム（４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）及び４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（２当量）を加えた。混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、反応フラスコを密封し、１００℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、食塩水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いたシリカゲルによるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９８．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４３】
実施例６
【０１４４】
【化１９】
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【０１４５】
３’−エチル−５’−（｛［４−（２−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−カルボン酸
エチル３’−エチル−５’−（｛［４−（２−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝アミノ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．０３Ｍ）に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの３：１混合物中、１ＮＬｉＯＨ水溶液（５当量）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を、ＡｃＯＨを用いてｐＨ５〜６に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を水中に懸濁し、得られた白色固体をろ過し、水及びエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４６】
実施例７
【０１４７】
【化２０】
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Ｎ−（３−エチル−５−フェノキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド
ジオキサン中、Ｎ−（３−ブロモ−５−エチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−２−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシアミド（０．２８Ｍ）に、炭酸セシウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．３当量）及びフェノール（１．５当量）を加えた。混合物中に窒素ガスを５分間吹き込み、反応フラスコを密封し、９０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、食塩水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いたシリカゲルによるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４２．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４８】
基本的に、スキーム１〜５に示したような、実施例１〜７について外説した工程に従い、表２に記載された追加の実施例を製造した。
【０１４９】
【表２−１】
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【０１５０】
【表２−２】
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【０１５１】
【表２−３】
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【０１５２】
【表２−４】
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【０１５３】
【表２−５】
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【０１５４】
【表２−６】
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【０１５５】
【表２−７】
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【０１５６】
【表２−８】
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【０１５７】
【表２−９】
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【０１５８】
【表２−１０】
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【０１５９】
【表２−１１】
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【０１６０】
【表２−１２】
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【０１６１】
【表２−１３】
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【０１６２】
【表２−１４】
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【０１６３】
【表２−１５】
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【０１６４】
【表２−１６】
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【０１６５】
【表２−１７】
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【０１６６】
【表２−１８】
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【０１６７】
【表２−１９】
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【０１６８】
【表２−２０】
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【０１６９】
【表２−２１】
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【０１７０】
【表２−２２】
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【０１７１】
【表２−２３】
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【０１７２】
【表２−２４】
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【０１７３】
【表２−２５】
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【０１７４】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、実施例の任意の５０ｍｇの化合物を、十分に微粉化された乳糖を用いて製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇが満たされたサイズＯの硬ゼラチンカプセルを提供する。
【０１７５】
本発明の化合物の経口用組成物の第二の特定の実施態様として、実施例の任意の１００ｍｇの化合物、微結晶性セルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）及び未製粉の無水二塩基性リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー中で十分に混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）及びステアリルフマル酸ナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに加え、混合し、混合物を、直接圧縮のための回転式錠剤圧縮機に移す。得られた錠剤を、味を遮蔽するために、場合により、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを用いてフィルムコーティングする。
【０１７６】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変更、修正及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの応答性における変化の結果として適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び使用される投与方法により及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変更又は相違は、本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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