(57)【要約】  本発明は、酸フッ化物をジアルキルアミノアクリル酸誘導体と反応させることにより、塩酸塩不含の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010540477.tif 000010
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ５−１８アリール、Ｃ７−１９アルキルアリールおよびＣ７−１９アリールアルキル基から、それぞれ独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有することができる、５から６員環を形成することができ、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ５−１８アリール、Ｃ７−１９アルキルアリールおよびＣ７−１９アリールアルキル基から、それぞれ独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子、ならびに／またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基により置換され得る５または６員環を形成することができ、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。）
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルの、
式（ＩＩ）
【化２】
2010540477.tif 000011
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ上記に定義される通りである。）の酸フッ化物を、
式（ＩＩＩ）
【化３】
2010540477.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、それぞれ上記に定義される通りである。）の３−アミノアクリル酸誘導体と反応させることによる、前記反応は塩基の不存在下で行われることを特徴とする調製方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから、それぞれ独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環またはピロリジニル環を形成し、
Ｙが、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３から選択され、ここで、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択され、
Ｘ１およびＸ２が、フッ素、塩素および臭素から、それぞれ独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれメチルであり、
Ｙが、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であり、
Ｘ１およびＸ２が、両方ともフッ素である、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ジアルキルアミノアクリル酸誘導体が、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸メチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリロニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミドからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
反応が、有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸フッ化物をジアルキルアミノアクリル酸誘導体と反応させることにより、塩酸塩不含の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルは、活性殺菌成分の前駆体として作用することができるジハロメチル置換ピラゾリルカルボン酸誘導体を調製するための有益な中間体である（国際公開第０３／０７０７０５号参照）。
【０００３】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６年、３７巻、８７５１−８７５４頁は、対応するクロロアクロレインを置換アミンと反応させると、トリハロアシル化されたアミノアクリル酸エステルが得られることをすでに開示している。出発材料として必要とされるクロロアクロレインは、ビルスマイヤー反応により、対応するトリハロアセトアセテートから得られる。この方法の１つの不利は、三塩化酸化リンをビルスマイヤー反応において用いなければならないことであり、もう１つは、総体的な収率が、工業スケールで不十分なことである。
【０００４】
欧州特許出願公開第１０００９２６（Ａ）号明細書は、トリハロアシルアミノプロペノエートが、トリハロアセトアセテートをジアルキルホルムアミドアセタールと反応させることにより得られることを教示している。ここでの不利は、脱アシル化された化合物が副生成物として生じ、所望の生成物から除去されなければならないことであり、このことがさらなるコスト、および収率の低下につながる。
【０００５】
国際公開第０３／０５１８２０号は、２−パーハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体が、３−アミノアクリル酸エステルをパーハロアルキルカルボン酸無水物と反応させることにより得られ得ることを教示している。しかし、塩化水素が、トリエチルアミンの存在下において、α−水素の存在下で脱離されるので、記載の方法は、ジハロアシル置換アミノアクリル酸誘導体を調製するのには適していない。このように形成されるジハロケテンは、非常に不安定な化合物であり（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８年、３３巻、８１６頁参照）、重合する傾向がある。
【０００６】
国際公開第２００５／０４２４６８号は、２−パーハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体が、有機塩基の存在下で３−アミノアクリル酸エステルを酸ハロゲン化物と反応させることにより得られ得ることを開示している。これらの方法は、濾過、または水の後処理により生成物から除去されなくてはならない、等モル量の塩、例えば塩酸塩を形成する。「塩酸塩」の用語が以下に用いられた場合は、本発明に関して、この用語は、塩基との反応により形成するすべての不純物、例えば塩酸塩、ＨＣｌ、他の塩を含むこととする。しかし、単に濾過によっては、生成物を、塩酸塩から完全に取り去ることはできないので、一定量の塩酸塩が、生成物中に残存する。多くの場合において、多くの２−パーハロアシル−３−アミノアクリル酸、例えば２，２−ジフルオロアセチル−３−アミノアクリル酸は加水分解感応性であるので、水の後処理も不適切である。
【０００７】
さらに、有機塩基の使用は、この方法をより高価にし、さらなる廃棄物をもたらす。
【０００８】
しかし、２−パーハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルのアルキルヒドラジンとの反応は、ＨＣｌまたは塩酸塩の存在に起因して、閉環の位置選択性を損なうので、２−パーハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルから塩酸塩を完全に除去することは、合成上非常に重要である。例えば、わずかに少量の塩酸塩の存在下でさえ、望まれない位置異性体の５−ハロアルキル−４−カルボン酸−ピラゾールの割合が偏って増大することが観測されている。
【０００９】
例えば、米国特許第５４９８６２４号明細書は、２−（ジフルオロアセチル）−３−アルコキシアクリレートがプロトン性溶媒中でヒドラジンと反応した場合、３−ジフルオロメチルピラゾール誘導体が得られ得ることを教示している。ここでも、高いパーセンテージの望まれない異性体のピラゾールが形成し、所望の異性体の単離がさらなる低下を引き起こすので、この方法の収率に不満な点が残る。したがって、このような方法の工業的使用は、経済的理由のために殆ど不可能である。
【００１０】
アルコキシアクリレートのヒドラジン誘導体との閉環反応は、高いパーセンテージ（８８％以下）の望まれない５−ハロアルキル−４−カルボン酸−ピラゾールを形成する（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、２４巻、６９３頁参照）。
【００１１】
ジハロメチルアルコキシアクリレートは、ジハロアセト酢酸エステルから調製される。ジハロアセト酢酸エステルは市販されておらず、それらの調製は、例えばケテンの使用を必要とするので技術的に厳しい。したがって、この化合物は、経済的に実行可能な方法で調製不可能である。
【００１２】
国際公開第０３／０５１８２０号は、２−パーハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体がヒドラジンと反応し、３−パーハロ置換ピラゾールを生成できることを開示している。非プロトン性溶媒の使用により、望まれない異性体の形成を低減することが可能になるが、非プロトン性溶媒の使用は、本発明のジハロゲン化合物への適用について、なお考慮されるべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第０３／０７０７０５号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１０００９２６（Ａ）号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０５１８２０号
【特許文献４】国際公開第２００５／０４２４６８号
【特許文献５】米国特許第５４９８６２４号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６年、３７巻、８７５１−８７５４頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８年、３３巻、８１６頁
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、２４巻、６９３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、上述の塩酸塩不純物を含まない２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルが高い総体的な収率で得られ得る、新規でより経済的に実行可能な方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2010540477.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ５−１８アリール、Ｃ７−１９アルキルアリールおよびＣ７−１９アリールアルキル基から、それぞれ独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有することができる、５から６員環を形成することができ、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ５−１８アリール、Ｃ７−１９アルキルアリールおよびＣ７−１９アリールアルキル基から、それぞれ独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子、ならびに／またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基により置換され得る５または６員環を形成することができ、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。）
の２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸誘導体の、
式（ＩＩ）
【００１８】
【化２】
2010540477.tif 000003
（式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ上記に定義される通りである。）の酸フッ化物を、
式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化３】
2010540477.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、それぞれ上記に定義される通りである。）の３−アミノアクリル酸誘導体と反応させることによる、前記反応は塩基の不存在下で行われることを特徴とする調製方法により達成される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般的な定義
本発明に関して、ハロゲン（Ｘ）の用語は、別に定義されなければ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるこれらの元素を含み、フッ素、塩素および臭素を用いるのが好ましく、フッ素および塩素を用いるのが特に好ましい。
【００２１】
場合によって置換されている基は、一置換または多置換であることができ、この置換基は、多置換の場合において同一でありまたは異なることができる。
【００２２】
１個または複数のハロゲン原子（−Ｘ）により置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２、ＣＦ３ＣＨＦから選択される。
【００２３】
本発明に関して、別に定義されなければ、アルキル基は、直鎖、分岐または環状の飽和炭化水素基である。
【００２４】
定義「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」は、本明細書において定義されるアルキル基のための最も広い範囲を含む。具体的にこの定義は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルの意味を含む。
【００２５】
本発明に関して、別に定義されなければ、アルケニル基は、少なくとも１個の一不飽和（二重結合）を含有する、直鎖、分岐または環状の炭化水素基である。
【００２６】
定義「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」は、本明細書において定義されるアルケニル基のための最も広い範囲を含む。具体的にこの定義は、例えば、ビニル、アリル（２−プロペニル）、イソプロペニル（１−メチルエテニル）、ブト−１−エニル（クロチル）、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、ヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、ヘプト−４−エニル、ヘプト−５−エニル、ヘプト−６−エニル、オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、オクト−４−エニル、オクト−５−エニル、オクト−６−エニル、オクト−７−エニル、ノナ−１−エニル、ノナ−２−エニル、ノナ−３−エニル、ノナ−４−エニル、ノナ−５−エニル、ノナ−６−エニル、ノナ−７−エニル、ノナ−８−エニル、デス−１−エニル、デス−２−エニル、デス−３−エニル、デス−４−エニル、デス−５−エニル、デス−６−エニル、デス−７−エニル、デス−８−エニル、デス−９−エニル、ウンデス−１−エニル、ウンデス−２−エニル、ウンデス−３−エニル、ウンデス−４−エニル、ウンデス−５−エニル、ウンデス−６−エニル、ウンデス−７−エニル、ウンデス−８−エニル、ウンデス−９−エニル、ウンデス−１０−エニル、ドデス−１−エニル、ドデス−２−エニル、ドデス−３−エニル、ドデス−４−エニルは、ドデス−５−エニル、ドデス−６−エニル、ドデス−７−エニル、ドデス−８−エニル、ドデス−９−エニル、ドデス−１０−エニル、ドデス−１１−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニルの意味を含む。
【００２７】
本発明に関して、別に定義されなければ、アルキニル基は、少なくとも１個の二不飽和（三重結合）を含有する、直鎖、分岐または環状の炭化水素基である。
【００２８】
定義「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」は、本明細書において定義されるアルキニル基のための最も広い範囲を含む。具体的にこの定義は、例えば、エチニル（アセチレニル）、プロプ−１−イニルおよびプロプ−２−イニルの意味を含む。
【００２９】
本発明に関して、別に定義されなければ、アリール基は、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１種または２種以上のヘテロ原子を有することができる芳香族炭化水素基である。
【００３０】
定義「Ｃ５−１８アリール」は、５から１８個の原子を有するアリール基のために本明細書において定義される最も広い範囲を含む。具体的にこの定義は、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニルの意味を含む。
【００３１】
本発明に関して、別に定義されなければ、アリールアルキル基（アラルキル基）は、Ｃ１−８アルキレン鎖を有することができる、アリール基により置換されたアルキル基であり、アリール骨格中に、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１種または複数のヘテロ原子を有することができる。
【００３２】
定義「Ｃ７−１９アラルキル基」は、骨格およびアルキレン鎖の中に全部で７から１９個の原子を有するアリールアルキル基のために本明細書において定義される最も広い範囲を含む。具体的にこの定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を含む。
【００３３】
本発明に関して、別に定義されなければ、アルキルアリール基（アルカリル基）は、Ｃ１−８アルキレン鎖を有することができるアルキル基により置換されているアリール基であり、アリール骨格中に、Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳから選択される１種または複数のヘテロ原子を有することができる。
【００３４】
定義「Ｃ７−１９アルキルアリール基」は、骨格およびアルキレン鎖の中に全部で７から１９個の原子を有するアルキルアリール基のために本明細書において定義される最も広い範囲を含む。具体的にこの定義は、例えば、トリル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルの意味を含む。
【００３５】
本発明の化合物は、様々な可能な異性体の形、特に、立体異性体、例えば、ＥおよびＺ、トレオおよびエリトロ、ならびに光学異性体の、しかしまた適切であれば互変異性体の混合物の形で、場合によって存在することができる。ＥおよびＺの両方の異性体、ならびにトレオおよびエリトロの異性体、ならびに光学異性体、これらの異性体の任意の所望の混合物、ならびに可能な互変異性体の形が、開示され特許請求される。
【００３６】
塩酸塩不純物を含まない、本発明に係る方法により調製される２−ジハロアシル−３−ジアルキルアミノアクリル酸誘導体は、高い収率および選択性で転化され得ることが見出された（３−ジハロメチル−２Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体の比率＜＜３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体）。反応全体は、概略的な反応スキーム１に従う。
【００３７】
【化４】
2010540477.tif 000005
【００３８】
酸フッ化物（ＩＩ）
本発明に係る方法の実施において出発材料として用いられる酸フッ化物は、式（ＩＩ）による一般的な表現で定義される。式（ＩＩ）において、Ｘ１およびＸ２の基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素および臭素であり、より好ましくは両方の基はフッ素である。
【００３９】
式（ＩＩ）の酸フッ化物は、既知の合成化学物質であり、例えば、スキームＩＩＩにより、テトラフルオロエチルメチルエーテルからの単純な方法で調製され得る（Ｄ．Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、４９巻、４００７−４００８頁）。
【００４０】
【化５】
2010540477.tif 000006
【００４１】
ジアルキルアミノアクリル酸誘導体（ＩＩＩ）
本発明に係る方法の実施において出発材料として用いられるジアルキルアミノアクリル酸誘導体は、式（ＩＩＩ）による一般的な表現で定義される。この式において、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ５−１８アリール、Ｃ７−１９アルキルアリールおよびＣ７−１９アリールアルキル基から、それぞれ独立して選択されることができ、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＳＯ２基から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有することができる、５から６員環を形成することができ、
Ｙは、カルボン酸エステル基（（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３）、ニトリル基（ＣＮ）およびアミド基（（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５）から選択されることができ、ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ５−１８アリール、Ｃ７−１９アルキルアリールおよびＣ７−１９アリールアルキル基から、それぞれ独立して選択され、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子、ならびに／またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなる原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基により置換され得る５または６員環を形成することができる。
【００４２】
好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから、それぞれ独立して選択されることができ、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環またはピロリジニル環を形成することができ、
Ｙは、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３から選択されることができ、ここで、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【００４３】
より好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチルであることができ、
Ｙは、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５であることができる。
【００４４】
式（ＩＩＩ）のジアルキルアミノアクリル酸エステルは、既知の合成化学物質であり、市販されている。
【００４５】
本発明に係る適切なジアルキルアミノアクリル酸エステルの例は、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸メチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アクリル酸エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリロニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリルアミドであり、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリル酸エチルが特に好ましい。
【００４６】
ジアルキルアミノアクリル酸エステルの調製方法は、例えば欧州特許出願公開第０６０８７２５（Ａ）号明細書に、先行技術において以前に記述されている。
【００４７】
ジアルキルアミノアクリロニトリルの調製方法は、例えばＲｅｎｅ他により、ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６年）、（５巻）、４１９−４２０頁に、先行技術において記述されている。
【００４８】
ジアルキルアミノアクリル酸誘導体は、必要であれば、例えば、蒸留により精製され得る。しかし、これは、本発明の反応に関して一般に必要でない。
【００４９】
ジアルキルアミノアクリル酸誘導体（ＩＩＩ）の、使用される酸フッ化物（ＩＩ）に対するモル比は、例えば、０．５から３、好ましくは０．８から２、より好ましくは１．０から１．５であることができる。
【００５０】
本発明に係る方法は、有機の希釈剤／溶媒の中で好ましくは行われる。この目的について特に適切な例は、脂肪族、脂環式または芳香族の炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタンである。トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを用いるのが特に好ましく、トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリルまたはキシレン、ニトリル、アミド、エーテルを用いるのが極めて好ましい。
【００５１】
本発明に係る方法は、塩基の不存在下で、すなわち全種または複数の塩基を添加することなく行われる。本発明に係る方法に関して、「塩基」は、任意の無機または有機の塩基であることができる。
【００５２】
有機塩基の例は、第三級窒素塩基、例えば第三級アミン、置換または非置換のピリジン、および置換または非置換のキノリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−、３−、４−ピコリン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、キナルジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチルジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）およびジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）である。
【００５３】
無機塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩、および他の無機水性塩基であり、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび酢酸ナトリウムである。
【００５４】
塩の、例えば塩酸塩の形成を防止するために、この方法は、塩基の不存在下で行われる。このことは、より好ましくは、反応混合物中に塩基が存在しないことを意味する。実際に、不純物として存在する微量の塩基は不可避である。したがって、「塩基不含」は、反応混合物中の塩基の割合が、反応混合物を基準として１％以下、好ましくは０．１％以下、より好ましくは０．０１％以下であることを意味する。
【００５５】
本発明に係る方法を行う際に、比較的狭い温度範囲内で実施する必要がある。実施温度は、一般に−５０から１００℃、好ましくは−２０℃から＋５０℃、より好ましくは−１０℃から＋４５℃の温度である。
【００５６】
本発明に係る方法は、標準圧力下で一般に行われる。しかし、例えば揮発性のジフルオロアセチルフルオリドが使用される場合に、加圧下で実施することも可能である。これに関して、加圧は、０．１から５ｂａｒ、好ましくは０．１５から４ｂａｒ、より好ましくは０．２から１ｂａｒを意味する。
【００５７】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズに従った比較的広い範囲内で選択され得る。原則として、反応時間は、３０分から４時間以下、好ましくは４５分から２時間の間の範囲内である。
【００５８】
本発明（ａ）に係る方法の実施において、式（ＩＩ）の酸フッ化物１ｍｏｌに対して、一般に０．５ｍｏｌから３ｍｏｌの間、好ましくは０．５ｍｏｌから１．５ｍｏｌの間、より好ましくは０．９ｍｏｌから１．０ｍｏｌの間の式（ＩＩＩ）のジアルキルアミノアクリル酸誘導体が用いられる。
【００５９】
反応が終了した後に、この反応混合物は、さらなる精製をすることなく次の反応段階（ピラゾールの合成）において原則として用いられ得る。ＨＦまたはＨＦ塩が、特にＨＣｌまたは対応する塩酸塩と比べて、アルキルヒドラジンによる環化の位置選択性を損なわないことは驚くべきことと思われる。したがって、この方法は、式（Ｉ）の３−ジハロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体を中間的に単離することなく、ワンポット反応として行われ得る。
【００６０】
反応が塩基の存在下で行われるときでさえ、ＨＦ塩の除去は同様に必要ない。したがって、アルキルヒドラジンとの、好ましくはメチルヒドラジンとの反応は、収率を低下させることなく同様に行われ得る。
【００６１】
調製例
【実施例１】
【００６２】
【化６】
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【００６３】
ジメチルアミノアクリル酸エチル７１．６ｇ（０．５ｍｏｌ）をトルエン１５０ｍｌ中に溶解し、混合物を０℃に冷却する。次いで、０−３℃で３０−４０分以内に、ジフルオロアセチルフルオリド５０ｇ（０．５ｍｏｌ）を、この溶液中に攪拌しつつ導入する。０−３℃で３時間攪拌後に、この混合物を室温まで温める。減圧（１０ｍｂａｒ）下で溶媒を完全に除去した後に、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル１０５ｇ（理論の９５％）が、９８面積％（ＧＣ分析）の純度で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．４７、６．６１および６．７４（ｔ，１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．２８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例２】
【００６４】
ジメチルアミノアクリル酸エチル７１．６ｇ（０．５ｍｏｌ）をトルエン１５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン０．５ｍｏｌと混合し、この混合物を０℃に冷却する。次いで、０−３℃で３０−４０分以内に、ジフルオロアセチルフルオリド５０ｇ（０．５ｍｏｌ）を、この溶液中に攪拌しつつ導入する。０−３℃で３時間攪拌後に、この反応混合物を室温まで温める。減圧（１０ｍｂａｒ）下で溶媒を完全に除去した後に、２−（ジフルオロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル１０８ｇ（理論の９８％）が、９８面積％（ＧＣ分析）の純度で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．４７、６．６１および６．７４（ｔ，１Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．２８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例３】
【００６５】
【化７】
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【００６６】
ジメチルアミノアクリル酸エチル７１．６ｇ（０．５ｍｏｌ）をトルエン１５０ｍｌ中に溶解し、ジクロロアセチルフルオリド７３．７ｇ（０．５ｍｏｌ）の溶液に０−３℃で攪拌しつつ滴下する。０−３℃で３時間攪拌後に、この反応混合物を室温まで温める。減圧（１０ｍｂａｒ）下で溶媒を完全に除去した後に、２−（ジクロロアセチル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル１１４ｇ（理論の９０％）が得られる（融点７１−７２℃）。
【実施例４】
【００６７】
【化８】
2010540477.tif 000009
【００６８】
ジメチルアミノアクリル酸エチル７１．６ｇ（０．５ｍｏｌ）をトルエン１５０ｍｌ中に溶解する。混合物を０℃に冷却後に、０−３℃で３０−４０分以内に、ジフルオロアセチルフルオリド５０ｇ（０．５ｍｏｌ）を、この溶液中に攪拌しつつ導入する。その後に、この混合物を０−３℃で３時間攪拌し、次いで−２０℃に冷却する。この温度でメチルヒドラジン２６．４ｇをゆっくりと滴下する。次いで、この混合物を０℃でさらに３時間攪拌し、室温まで温め、最後に２０−２５℃で１時間攪拌する。
【００６９】
水５００ｍｌを添加後に、トルエン相を除去し、水相を各回トルエン１００ｍｌでさらに２回抽出する。合わせたトルエン相を濃縮した後に、３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（収率：理論の８９％）が、９１：９（ＧＣ−ＭＳ分析）の比率で望まれない異性体［５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル］を含む混合物中に得られる。ヘキサンで洗浄することにより、望まれない異性体を完全に除去することが可能になる。収率：８５％。
【国際調査報告】
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