(57)【要約】プロテインキナーゼ阻害剤の調製のために有用となり得る４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製のための方法を提供する。本教示の一態様は、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を調製するための方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。本教示の別の態様は、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を調製し、それを式ＸＩの化合物、またはそのＮ−オキシド、スルホキシドもしくはスルホン誘導体に変換するための方法を提供し、式中、Ｒ２１〜Ｒ２４およびＸ２０は、本明細書で定義される通りである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩの化合物
【化２８】
2010504912.tif 000029
またはその互変異性体を調製するための方法であって、該方法は、式ＩＶの化合物
【化２９】
2010504912.tif 000030
を加熱するステップを含む、方法
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１４アリール基または−（Ｃ１〜６アルキル）−５〜１４員のヘテロアリール基であり、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１４アリール基または−（Ｃ１〜６アルキル）−５〜１４員のヘテロアリール基であり、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されており、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ６はカルボカチオンを形成することができる基である］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基、ベンジル基およびフラニル基から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基およびフラニル基から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ６が第三級アルキル基である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
溶媒中の式ＩＶの化合物を、約２００℃〜約３００℃の温度で加熱するステップを含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒を加熱するステップと、式ＩＶの化合物を前記加熱した溶媒に添加するステップとを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒を第１の昇温で加熱するステップと、式ＩＶの化合物を前記加熱した溶媒に添加するステップと、式ＩＶの化合物を第２の昇温で加熱するステップとを含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記第１の昇温と前記第２の昇温とが同じである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の昇温が前記第１の昇温と異なる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の昇温および前記第２の昇温のそれぞれが、独立に、約２００℃〜約３００℃である、請求項８から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の昇温が約２００℃〜約２６０℃である、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の昇温が約２５０℃〜約２６０℃である、請求項８から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が約２００℃以上の沸点を有する、請求項６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒がジフェニルエーテルまたはビフェニルを含む、請求項６から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、ジフェニルエーテル、ビフェニルおよびそれらの混合物から選択される、請求項６から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＶの化合物が、式ＩＩＩの化合物をα−シアノエステルと反応させることによって調製される、請求項１から１６のいずれかに記載の方法
【化３０】
2010504912.tif 000031
［式中、Ｘは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ４である］。
【請求項１８】
前記式ＩＩＩの化合物のα−シアノエステルとの反応が、ｔｅｒｔ−ブタノールを含む溶媒中で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式ＩＩＩの化合物のα−シアノエステルとの反応が、室温で実施される、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記α−シアノエステルがシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１７から１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩの化合物が、式Ｉの化合物
【化３１】
2010504912.tif 000032
を、式ＩＩの化合物
【化３２】
2010504912.tif 000033
［式中、Ｒ５はＣ１〜６アルキル基である］と反応させることによって調製される、請求項１７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＩの化合物がジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはジメチルホルムアミドジエチルアセタールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩの化合物が式ＶＩ’の化合物
【化３３】
2010504912.tif 000034
であり、式ＶＩ’の化合物をヨウ素源で処理して式ＶＩ’’の化合物
【化３４】
2010504912.tif 000035
を形成するステップをさらに含む、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記ヨウ素源がＩ２またはＩＣｌである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式ＶＩの化合物を塩素化試薬で処理して式ＶＩＩの化合物を得るステップをさらに含む、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【化３５】
2010504912.tif 000036
【請求項２６】
式ＶＩ’’の化合物を塩素化試薬と反応させて式ＶＩＩ’’の化合物を得るステップを含む、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【化３６】
2010504912.tif 000037
【請求項２７】
前記塩素化試薬がオキシ塩化リンまたは塩化チオニルである、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＶＩＩ［式中、Ｒ１はＨである］の化合物を、式ＶＩＩＩの化合物に変換するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【化３７】
2010504912.tif 000038
【請求項２９】
式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に変換するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法
【化３８】
2010504912.tif 000039
［式中、
Ｘ２０は、ａ）−ＮＲ２５−Ｙ２０−、ｂ）−Ｏ−Ｙ２０−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ２０−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２５−Ｙ２０−、ｅ）−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ２０−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｙ２０−、ｇ）−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−Ｙ２０−、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−Ｙ２０−、ｉ）−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−Ｙ２０−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ２０−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ２０−、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２０−またはｍ）共有結合であり、
Ｙ２０は、各出現毎に、ａ）二価Ｃ１〜１０アルキル基、ｂ）二価Ｃ２〜１０アルケニル基、ｃ）二価Ｃ２〜１０アルキニル基、ｄ）二価Ｃ１〜１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり、
Ｒ２１は、ａ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｂ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｃ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、ｄ）Ｃ６〜１４アリール基またはｅ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ａ）〜ｅ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２２は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｆ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｉ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｊ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｋ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｌ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｍ）Ｃ６〜１４アリール基、ｎ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｏ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｉ）〜ｏ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２３は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＯＲ２８、ｄ）−ＮＲ２９Ｒ３０、ｅ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ２９Ｒ３０、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２８、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ２８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２８、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｎ）−Ｓｉ（Ｃ１〜１０アルキル基）３、ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｒ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ６〜１４アリール基、ｔ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｕ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｏ）〜ｕ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２４は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｆ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｇ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｈ）Ｃ６〜１４アリール基、ｉ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｊ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｃ）〜ｊ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２５は、各出現毎に、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基またはｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基であり、
Ｒ２６は、各出現毎に、ａ）Ｒ２７またはｂ）−Ｙ２０−Ｒ２７であり、
Ｒ２７は、各出現毎に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ２８、ｆ）−ＮＲ２９Ｒ３０、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ２９Ｒ３０、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２８、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ２８、ｊ）−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２８、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ１〜１０アルキル）３、ｒ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｓ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｔ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｕ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６〜１４アリール基、ｘ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されており、
Ｒ２８は、各出現毎に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、ｊ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｋ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されており、
Ｒ２９およびＲ３０は、各出現毎に、独立に、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ３３、ｃ）−ＮＲ３４Ｒ３５、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３４、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ３４、ｆ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３５、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｊ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ３４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｍ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｎ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｏ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｐ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｑ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｒ）Ｃ６〜１４アリール基、ｓ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｔ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｍ）〜ｔ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されており、
Ｒ３１は、各出現毎に、ａ）Ｒ３２またはｂ）−Ｙ２０−Ｒ３２であり、
Ｒ３２は、各出現毎に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ３３、ｆ）−ＮＲ３４Ｒ３５、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ３４Ｒ３５、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３３、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ３３、ｊ）−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ１〜１０アルキル）３、ｒ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｓ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｔ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｕ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６〜１４アリール基、ｘ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されており、
Ｒ３３は、各出現毎に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、ｊ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基およびｋ）５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されており、
Ｒ３４およびＲ３５は、各出現毎に、独立に、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｆ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｇ）Ｃ６〜１４アリール基、ｈ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｂ）〜ｉ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されており、
Ｒ３６は、各出現毎に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＮＨ２、ｆ）−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、ｇ）オキソ、ｈ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｖ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｗ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｘ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｙ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ａａ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ａｂ）Ｃ６〜１４アリール基、ａｃ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはａｄ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、
ｍは、０、１または２である］。
【請求項３０】
式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に変換するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法
【化３９】
2010504912.tif 000040
［式中、
Ｘ４０は、−ＮＨ−、−ＮＲ４４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＮＨＣＨ２−であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４１は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４４、−ＯＲ４４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＯＲ４６ＯＲ４４、−ＯＲ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＯＲ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＲ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４および−Ｙ４０Ｒ４７から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されているフェニル環であり、
Ｒ４２は、−Ｈ、−Ｒ４３、−Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ４０Ｒ４３または−ＣＨＯであり、
Ｒ４３は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、該基のそれぞれは、−Ｃ（Ｏ）Ｘ４０Ｒ４８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、−Ｒ４８、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＸ４０Ｒ４８、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＱ、−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＸ４０Ｒ４８、−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＱおよび−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＲ４８から選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基であり、
Ｒ４５は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基およびＣ２〜６アルキニル基から選択される二価の基であり、
Ｒ４６は、二価Ｃ２〜６アルキル基であり、
Ｒ４７は、Ｃ３〜７シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基、１〜３個のＣ６〜１４アリールもしくは５〜１４員のヘテロアリール環と縮合したＣ６〜１４アリールもしくは５〜１４員のヘテロアリールであり、該アリール基、該シクロアルキル基および該ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｃ６〜１４アリール基、−ＣＨ２−Ｃ６〜１４アリール基、−ＮＨ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｏ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４４、−ＯＲ４４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＯＲ４６ＯＲ４４、−ＯＲ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＯＲ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＲ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４および−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、
Ｒ４９は−Ｒ４４または−Ｆであり、
Ｙ４０は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＸ４０−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−もしくはトランス−−ＣＨ＝ＣＨ−または二価Ｃ３〜１０シクロアルキル基であり、
ＱはＮＺＺ’であり、式中、ＺおよびＺ’は、同じであるかまたは異なっており、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であるか、あるいは
ＺおよびＺ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって有する３〜１４員の複素環を形成し、該環は、炭素もしくは窒素上で−Ｒ４４により、窒素上で−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＸ４０Ｒ４４もしくは−Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＮＺ’’Ｚ’’’により、または炭素上で−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＸ４０Ｒ４４もしくは−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＮＺ’’Ｚ’’’により場合によって置換され、
Ｚ’’およびＺ’’’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であるか、あるいは
Ｚ’’およびＺ’’’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって有する３〜１４員の複素環を形成し、
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（序論）
本教示は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用できる化合物を調製するために使用することができる、４−ヒドロキシ−チエノ−［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボニトリルを調製するための方法に関する。本教示は、４−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを調製し、それらをプロテインキナーゼ阻害剤として使用できる化合物へ変換するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質上における、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から、チロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジン等のアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼの調節は、増殖および移動を含む多種多様な細胞イベントの制御のために不可欠である。喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性骨関節炎、関節の炎症、多発性硬化症、２型糖尿病を含む糖尿病等の種々の炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびにクローン病および結腸炎等の炎症性腸疾患を含む多数の疾患が、これらのキナーゼ媒介性の異常な細胞イベントに関連している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５。
【０００３】
セリン／トレオニンキナーゼの１つのクラスは、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーである。キナーゼのこの群は、配列および構造的相同性を共有する１０個のメンバーからなる。ＰＫＣは３つの群に分類され、古典的、新規および異型アイソフォームを含む。シータアイソフォーム（ＰＫＣθ）は、新規カルシウム非依存性クラスのＰＫＣのメンバーである（非特許文献６）。ＰＫＣθは、Ｔ細胞中において高度に発現し（非特許文献７）、肥満細胞中（非特許文献８）、内皮細胞中（非特許文献９）および骨格筋中（非特許文献１０）において若干の発現が報告されている。ＰＫＣθは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって媒介されるシグナル伝達において重要な役割を果たすことが示されている（非特許文献１１）。具体的には、ＰＫＣθシグナル変換を阻害することは、２つの独立したＰＫＣθノックアウトマウス株を用いて実証されている通り、Ｔ細胞活性化およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）産生における異常をもたらすことが観測されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＰＫＣθ欠損マウスが、Ｔｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて肺炎症および気道過敏性（ＡＨＲ）の低下を示し、ウイルス排除およびＴｈ１依存性細胞毒性Ｔ細胞機能には異常がないことも示されている（非特許文献１４；非特許文献１５）。Ｔｈ２細胞応答の低下は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベルの減少をもたらし、ＡＨＲおよび炎症性病態生理の一因となる。
【０００４】
ＰＫＣθが肥満細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）媒介反応に関与している証拠も存在する（非特許文献１６）。ヒト培養肥満細胞（ＨＣＭＣ）において、ＰＫＣキナーゼ活性は、ＦｃｅＲＩ架橋結合に続いて迅速に（５分足らずで）膜に局在化することが実証されている（非特許文献１７）。野生型およびＰＫＣθ欠損マウスに由来する骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）のインビトロ活性化を調査する最近の研究は、ＦｃｅＲＩ架橋結合時に、ＰＫＣθ欠損マウスからのＢＭＭＣが、野生型マウスからのＢＭＭＣと比較して減少したレベルのインターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）を産生したことを示し、Ｔ細胞活性化に加え、肥満細胞サイトカイン産生におけるＰＫＣθの潜在的役割を示唆している（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，  Ａ．Ｂ．ら、（２００５年）、２００５  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｓｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅにおけるポスター発表）。
【０００５】
その他のセリン／トレオニンキナーゼは、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）（例えば、ｍｅｋおよびそれらの基質）およびＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）（例えば、ｅｒｋ）からなるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路のものを含む。ｒａｆファミリーのキナーゼのメンバーは、ｍｅｋ上の残留物をリン酸化する。ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤ他を含むサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）は、哺乳動物の細胞分裂を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。さらなるセリン／トレオニンキナーゼは、プロテインキナーゼＡおよびＢを含む。ＰＫＡまたはサイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼおよびＰＫＢ（Ａｋｔ）として知られるこれらのキナーゼは、シグナル変換経路において重要な役割を果たす。
【０００６】
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、２つのクラス：非膜貫通ＴＫおよび膜貫通成長因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）に分類される。上皮成長因子（ＥＧＦ）等の成長因子は、細胞表面上にあるそれらのパートナーＲＴＫの細胞外ドメインに結合し、これによってＲＴＫを活性化し、多種多様な細胞応答を制御するシグナル伝達カスケードを開始する。ＥＧＦに加えて、ＦＧＦｒ（線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のための受容体）；ｆｌｋ−１（ＫＤＲおよびｆｌｔ−１としても知られる、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のための受容体）；およびＰＤＧＦｒ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）のための受容体）を含むその他いくつかのＲＴＫがある。その他のＲＴＫは、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２、コロニー刺激因子受容体、神経成長因子受容体ならびにインスリン様成長因子受容体を含む。ＲＴＫに加えて、細胞質タンパク質または非受容体ＴＫと称される別のファミリーのＴＫがある。細胞質タンパク質ＴＫは、内因性キナーゼ活性を有し、細胞質および核中に存在し、種々のシグナル伝達経路に関与する。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋを含む多数の非受容体ＴＫ、ならびにＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ他を含むＳｒｃファミリーのキナーゼ（ＳＦＫ）もある。
【０００７】
本教示の方法を使用して調製することができる１つの群のプロテインキナーゼ阻害剤は、特許文献１として公開されている米国特許出願第１１／５２７，９９６号において記載されており、その開示全体が、参照することにより本明細書に組み込まれる。本教示の方法を使用して調製することができる別の群のプロテインキナーゼ阻害剤は、特許文献２として発行されている米国特許出願第１０／７１９，３５９号において記載されており、その開示全体が、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００８２８８０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９８７，１１６号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｉｍ，Ｊ．ら、（２００４年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１４巻、８２３〜８２７頁
【非特許文献２】Ｓｃｈｍｉｔｚ−Ｐｅｉｆｆｅｒ，Ｃ．ら、（２００５年）、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、２巻、２号、１０５〜１１０頁
【非特許文献３】Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｎｉ，Ｓ．ら、（２００５年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７５巻、７６３５〜７６４１頁
【非特許文献４】Ｈｅａｌｙ．Ａ．ら、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７７巻、１８８６〜１８９３頁
【非特許文献５】Ｔａｎ，Ｓ−Ｌ．、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７６巻、２８７２〜２８７９頁）
【非特許文献６】Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら、（１９９３年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２６８巻、４９９７〜５００４頁
【非特許文献７】Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら、（１９９３年）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３２６巻、５１〜５頁
【非特許文献８】Ｌｉｕ，Ｙ．ら、（２００１年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６９巻、８３１〜４０頁
【非特許文献９】Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら、（１９９４年）、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、５５巻、１２５３〜６０頁
【非特許文献１０】Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら、（１９９４年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２２５巻、１９５〜２０３頁
【非特許文献１１】Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．ら、（２００３年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．、３７６巻、５４５〜５２頁
【非特許文献１２】Ｓｕｎ，Ｚ．ら、（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ、４０４巻、４０２〜７頁
【非特許文献１３】Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら、（２００３年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１９７巻、１５２５〜３５頁
【非特許文献１４】Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ら、（２００４年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１９９巻、７４３〜５２頁
【非特許文献１５】Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ら、（２００４年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、２００巻、１８１〜９頁
【非特許文献１６】Ｌｉｕ，Ｙ．ら、（２００１年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６９巻、８３１〜８４０頁
【非特許文献１７】Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．ら、（１９９９年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、２５７巻、３号、８９５〜９００頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
プロテインキナーゼに関連する多数の疾患を考慮すると、当該技術分野において、プロテインキナーゼ阻害剤を調製するための新たな方法の継続的必要性がある。例えば、４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成における多目的中間体である。この中間体を調製するために種々の合成スキームが使用されている（例えば、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら、（２００４年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、２７号、６６６６〜６８頁を参照）が、当該技術分野においては、容易に拡張可能であり、さらなる多様性を提供する代替的な合成方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
本教示の一態様は、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を調製するための方法を提供し、
【００１２】
【化１】
2010504912.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。
【００１３】
本教示の別の態様は、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を調製し、それを式ＸＩの化合物、またはそのＮ−オキシド、スルホキシドもしくはスルホン誘導体に変換するための方法を提供し、
【００１４】
【化２】
2010504912.tif 000003
式中、Ｒ２１〜Ｒ２４およびＸ２０は、本明細書で定義される通りである。
【００１５】
本教示の別の態様は、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を調製し、それを式ＸＩＩの化合物、またはそのスルホキシドもしくはスルホン誘導体に変換するための方法を提供し、
【００１６】
【化３】
2010504912.tif 000004
式中、Ｒ４１〜Ｒ４２およびＸ４０は、本明細書で定義される通りである。
【００１７】
本教示の前述ならびに他の特徴および利点は、以下の記述、実施例および特許請求の範囲からさらに十分に理解される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な説明）
明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含むもしくは備えるものとして記載されている場合、または方法が特定のプロセスステップを有する、含むもしくは備えるものとして記載されている場合、本教示の組成物は本質的に列挙されている組成物からなる、またはそれらからなること、本教示の方法は本質的に列挙されているプロセスステップからなる、またはそれらからなることも考えられる。
【００１９】
本出願において、要素または成分が、列挙されている要素もしくは成分のリストに含まれる、および／またはそれから選択されると言う場合、その要素または成分は、列挙されている要素または成分のうちのいずれか１つであってよく、列挙されている要素または成分のうちの２つ以上からなる群より選択できることを理解すべきである。さらに、本明細書に記載されている化合物、組成物または方法の要素および／または特徴は、本明細書において明示的であるか黙示的であるかにかかわらず、本教示の趣旨および範囲から逸脱することなく、多様な手法で組み合わせることができると理解すべきである。
【００２０】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｅ、ｈａｓ、ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、特に指定のない限り、オープンエンド形式かつ非限定的なものとして理解すべきである。
【００２１】
本明細書における単数形の使用は、特に指定のない限り、複数形を含む（逆もまた然り）。さらに、「約」という用語の使用が定量値の前である場合、本教示は、特に指定のない限り、その特定の定量値自体も含む。
【００２２】
ステップの順序またはいくつかの行動を実施するための順序は、本教示が動作可能なままである限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたは行動を同時に行うことができる。
【００２３】
本明細書において使用する場合、「約」という用語は、公称値から±５％の変動を指す。
【００２４】
本明細書において使用する場合、「互変異性体」は、プロトンの移動および隣接する単結合（複数可）と二重結合（複数可）との切り換えによって相互変換可能となり得る構造異性体を指す。例えば、式ＶＩの化合物は、式の互変異性体を有することができ、
【００２５】
【化４】
2010504912.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。互変異性化合物は、概して、２つの互変異性型（例えば、「ケト」型および「エノール」型）で同時に存在することが理解される。したがって、互変異性化合物は、「ケト」型または「エノール」型のいずれかを表現する命名法によって化学的に表現することができる。いずれの命名法が使用される場合も、同じ化合物が意図されている。したがって、例えば、実施例１で調製される化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて水素である］は、該実施例において、「エノール」型である４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルとして指定されている。同じ化合物は、同様に、「ケト」型を４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルとして示す命名法によって説明することができる。同様に、実施例３で調製される化合物［式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１およびＲ３は水素である］は、該実施例において、「ケト」型の観点から３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルとして説明されている。同じ化合物は、同様に、「エノール」命名法の観点から３−メチル−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルとして十分に説明することができる。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を含む。アルキル基は、限定された数の炭素原子、例えば、Ｃ１〜６またはＣ１〜４を有するように特定される場合がある。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等を含む。１個または複数の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニル中等）にあってもよいし、末端（１−ブテニル中等）にあってもよい。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「アルキニル」は、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有し得る。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等を含む。１個または複数の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニル中等）にあってもよいし、末端（１−ブチニル中等）にあってもよい。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」は、環化したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素環基を指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）であっても多環式（例えば、縮合、架橋および／またはスピロ環系を含む）であってもよく、この場合、炭素原子は環系の内側または外側に位置し得る。シクロアルキル基は、全体として、３〜１４個の環原子（例えば、単環式シクロアルキル基では３〜８個の炭素原子、多環式シクロアルキル基では７〜１４個の炭素原子）を有し得る。シクロアルキル基の任意の適切な環位置を、定義された化学構造と共有結合させることができる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカリル、アダマンチルおよびスピロ［４．５］デカニル基、ならびにそれらの同族体、異性体等を含む。
【００３１】
本明細書において使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基、−Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−アルキニル基または−Ｏ−シクロアルキル基を指す。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有し得る。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、アリルオキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指し、例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、セレン（Ｓｅ）およびケイ素（Ｓｉ）を含む。
【００３３】
本明細書において使用する場合、「シクロヘテロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、同じであっても異なっていてもよく、１個または複数の二重または三重結合を場合によって含有する少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロヘテロアルキル基は、全体として、例えば３〜１４個の環原子（例えば、単環式シクロヘテロアルキル基では３〜７個の環原子、多環式シクロヘテロアルキル基では７〜１４個の環原子）を有し得、１〜５個の環ヘテロ原子を含有し得る。シクロヘテロアルキル環中の１個または複数のＮまたはＳ原子は、酸化されていてよい（例えば、モルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド）。シクロヘテロアルキル基は、オキソピペリジル、オキソオキサゾリジル（ｏｘｏｏｘａｚｏｌｉｄｙｌ）、ジオキソ−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジル、オキソ−２（１Ｈ）−ピリジル等、１個または複数のオキソ基を含有する場合もある。シクロヘテロアルキル基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル等を含む。
【００３４】
本明細書において使用する場合、「アリール」は、２つ以上の芳香族炭化水素環が一緒に縮合している（すなわち、共通の結合を有する）か、または少なくとも１個の芳香族単環式炭化水素環が１個もしくは複数のシクロアルキルおよび／もしくはシクロヘテロアルキル環と縮合している、芳香族単環式炭化水素環系または多環式環系を指す。アリール基は、その環系中に６〜１４個の炭素原子を含んでよく、これは、多重縮合環を含み得る。一部の実施形態において、多環式アリール基は、８〜１４個の炭素原子を有し得る。アリール基の任意の適切な環位置を、定義された化学構造と共有結合させることができる。芳香族炭素環（複数可）のみを有するアリール基の例は、フェニル、１−ナフチル（二環式）、２−ナフチル（二環式）、アントラセニル（三環式）、フェナントレニル（三環式）および同様の基を含む。少なくとも１個の芳香族炭素環が１個または複数のシクロアルキルおよび／またはシクロヘテロアルキル環と縮合している多環式環系の例は、シクロペンタン（例えば、５，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるインダニル基）、シクロヘキサン（例えば、６，６−二環式シクロアルキル／芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基）、イミダゾリン（例えば、５，６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるベンズイミダゾリニル基）およびピラン（例えば、６，６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるクロメニル基）のベンゾ誘導体を含む。アリール基の他の例は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、インドリニル等を含む。
【００３５】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族単環式環系、または環系中に存在する環のうちの少なくとも１個が芳香族であり、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する多環式環系を指す。１個を超える環ヘテロ原子が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。多環式ヘテロアリール基は、一緒に縮合した２個以上のヘテロアリール環ならびに１個または複数のアリール基、シクロアルキル基および／またはシクロヘテロアルキル環と縮合した単環式ヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、全体として、例えば５〜１４個の環原子を有し得、１〜５個の環ヘテロ原子を含有し得る。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で定義された化学構造と結合することができ、これによって安定構造をもたらす。概して、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有しない。しかしながら、ヘテロアリール基中の、１個または複数のＮまたはＳ原子は、酸化されていてよい（例えば、ピリジンＮ−オキシド、チオフェンＳ−オキシド、チオフェンＳ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル等を含む。
【００３６】
本明細書において使用する場合、「複素環」は、アリール基および／またはヘテロアリール基と場合によって縮合しているシクロヘテロアルキル基を指し、該シクロヘテロアルキル基、該アリール基および該ヘテロアリール基は、本明細書で定義されている。複素環基は、全体として、例えば３〜１４個の環原子を有し得、１〜５個の環ヘテロ原子を含有し得る。複素環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で定義された化学構造と結合することができ、これによって安定構造をもたらす。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「二価の基」は、他２個の部分と共有結合を形成することができる連結基として定義される。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えばメチレン基等、二価Ｃ１〜６アルキル基（例えば、−（Ｃ１〜６アルキル）−）を含み得る。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「塩基」は、プロトンと、または他いくつかの種の空軌道と共有結合を形成することができる利用可能な電子対を有する化学種または分子的実体を指す。塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン、水素化ナトリウム、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等を含む。
【００３９】
本出願の種々の箇所において、温度は範囲を設けて開示されている。本明細書は、そのような範囲内のより狭い温度範囲、ならびにそのような温度範囲を包含する最高および最低温度を含むことが具体的に意図されている。
【００４０】
本出願の種々の箇所において、本教示の化合物の置換基は、群別にまたは範囲を設けて開示されている。本明細書は、そのような群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことが具体的に意図されている。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５およびＣ５〜Ｃ６アルキル基を個々に開示することが具体的に意図されている。
【００４１】
本明細書に記載されている化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有する場合があり、該化合物のうちのいくつかは、１個または複数の不斉原子または中心を含有し得、したがって、光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオマーを生じさせる場合がある。本教示は、そのような光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオマー（幾何異性体）、ならびにラセミおよび分離された鏡像異性的に純粋な（＋）および（−）立体異性体、ならびに（＋）および（−）立体異性体の他の混合物および薬学的に許容されるその塩を調製するための方法を含む。一部の実施形態において、光学異性体は、例えば、キラル分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成を含む、当業者に既知の標準的手順によって、鏡像異性的に富化されたまたは純粋な形態で得ることができる。本教示は、アルケニル部分（例えば、アルケンおよびイミン）を含有する化合物のシスおよびトランス異性体を調製するための方法も網羅する。本教示は、当業者に既知の標準的な分離手順、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、疑似移動床クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含み得る、純粋な形態の考えられる位置異性体およびその混合物を作製するためのすべての方法を網羅することも理解される。
【００４２】
本教示の一態様は、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を調製するための方法を提供し、
【００４３】
【化５】
2010504912.tif 000006
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１４アリール基または−（Ｃ１〜６アルキル）−５〜１４員のヘテロアリール基であり、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、５〜１４員のヘテロアリール基、−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１４アリール基または−（Ｃ１〜６アルキル）−５〜１４員のヘテロアリール基であり、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されており、
Ｒ３はＨである。
【００４４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンであってよい。例えば、Ｒ１はＢｒまたはＩであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜６アルキル基であってよい。例えば、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であってよい。
【００４５】
一部の実施形態において、Ｒ１はＣ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されているフェニル基であってよい。例えば、Ｒ１は、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基またはメトキシフェニル基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基または４−メトキシフェニル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は５員のヘテロアリール基であってよい。例えば、Ｒ１はフラニル基であってよい。
【００４６】
一部の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１４アリール基または−（Ｃ１〜６アルキル）−５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ１はベンジル基であってよい。
【００４７】
一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンであってよい。例えば、Ｒ２はＢｒまたはＩであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜６アルキル基であってよい。例えば、Ｒ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ２はメチル基またはエチル基であってよい。
【００４８】
一部の実施形態において、Ｒ２はＣ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンおよびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されているフェニル基であってよい。例えば、Ｒ２は、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基またはメトキシフェニル基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基または４−メトキシフェニル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は５員のヘテロアリール基であってよい。例えば、Ｒ２はフラニル基であってよい。
【００４９】
一部の実施形態において、Ｒ２は−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ６〜１４アリール基または−（Ｃ１〜６アルキル）−５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１４員のヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ１〜６アルコキシ基から独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されていてよい。特定の実施形態において、Ｒ２はベンジル基であってよい。
【００５０】
一部の実施形態において、該方法は、式ＩＶの化合物を加熱するステップを含むことができ、
【００５１】
【化６】
2010504912.tif 000007
式中、Ｒ４はＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ６はカルボカチオンを形成することができる基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。
【００５２】
いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、例えば脱カルボキシル化条件下における加熱時、化合物ＩＶのＲ６は、随伴する脱カルボキシル化による熱脱離を受けて、下記で示す通り、式Ｖのシアノアクリレートを生じさせることができると考えられている。したがって、Ｒ６は、カルボカチオンを形成することができる任意の基であってよい。安定化カルボカチオン、例えば第三級カルボカチオンを形成することができる基は、これらの条件下において脱カルボキシル化を促進することが期待される。したがって、Ｒ６基は、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチルブタ−２−イル基等の第三級アルキル基を含み得る。Ｒ６基は、第三級アルキルではないが、脱カルボキシル化条件下、例えばプロトンまたはメチル移動によって第三級または他の安定化カルボカチオンを形成することができる基も含み得る。そのような基は、ネオペンチル基、３−メチルブタ−２−イル基等を含み得る。
【００５３】
一部の実施形態において、該方法は、溶媒中の式ＩＶの化合物を第１の昇温で加熱するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、該方法は、溶媒を加熱するステップと、式ＩＶの化合物を加熱した溶媒に添加するステップとを含み得る。続いて、反応混合物を、第１の昇温と同じまたは異なる（すなわち、超または未満の）第２の昇温で加熱してもよい。
【００５４】
一部の実施形態において、第１の昇温および第２の昇温のそれぞれは、約１１０℃〜約３００℃であってよい。一部の実施形態において、第１の昇温および第２の昇温のそれぞれは、約１４０℃〜約３００℃であってよい。いくつかの実施形態において、第１の昇温および第２の昇温のそれぞれは、１４０℃超および３００℃未満であってよい。例えば、第１の昇温および第２の昇温のそれぞれは、約１４０℃〜約３００℃、約１５０℃〜約３００℃、約１６０℃〜約３００℃、約１７０℃〜約３００℃、約１８０℃〜約３００℃、約１９０℃〜約３００℃、約２００℃〜約３００℃、約２２０℃〜約３００℃、約２４０℃〜約３００℃、約２６０℃〜約３００℃、約１５０℃〜約２８０℃、約１６０℃〜約２８０℃、約１７０℃〜約２８０℃、約１８０℃〜約２８０℃、約１９０℃〜約２８０℃、約２００℃〜約２８０℃、約２１０℃〜約２８０℃、約２３０℃〜約２８０℃、約１５０℃〜約２６０℃または約２００℃〜約２６０℃であってよい。特定の実施形態において、第１の昇温および第２の昇温のそれぞれは、約２００℃〜約２６０℃、例えば、約２５０℃〜約２６０℃であってよい。
【００５５】
いくつかの実施形態において、第１の昇温は、約１１０℃〜約２６０℃であってよい。いくつかの実施形態において、第１の昇温は、１１０℃超および２６０℃未満であってよい。例えば、第１の昇温は、約１２０℃〜約２６０℃、約１３０℃〜約２６０℃、約１４０℃〜約２６０℃、約１５０℃〜約２６０℃、約１６０℃〜約２６０℃、約１７０℃〜約２６０℃、約１８０℃〜約２６０℃、約１９０℃〜約２６０℃、約２００℃〜約２６０℃、約２１０℃〜約２６０℃、約２２０℃〜約２６０℃、約２３０℃〜約２６０℃、約１２０℃〜約２３０℃、約１３０℃〜約２３０℃、約１４０℃〜約２３０℃、約１５０℃〜約２３０℃、約１６０℃〜約２３０℃、約１７０℃〜約２３０℃、約１８０℃〜約２３０℃、約１９０℃〜約２３０℃、約２００℃〜約２３０℃、約２１０℃〜約２３０℃、約１２０℃〜約２００℃、約１３０℃〜約２００℃、約１４０℃〜約２００℃、約１５０℃〜約２００℃、約１６０℃〜約２００℃、約１７０℃〜約２００℃または約１８０℃〜約２００℃であってよい。特定の実施形態において、第１の昇温は、約２００℃であってよい。
【００５６】
一部の実施形態において、第２の昇温は、第１の昇温と異なって（例えば、超えて）いてよい。いくつかの実施形態において、第２の昇温は、約１１０℃〜約３００℃（例えば、約１４０℃〜約３００℃）であってよい。例えば、第２の昇温は、１４０℃超および３００℃未満であってよい。特定の実施形態において、第２の昇温は、約２５０℃〜約２６０℃（例えば、約２５６℃または約２５９℃）であってよい。
【００５７】
一部の実施形態において、第２の昇温は第１の昇温と同じであってよく、例えば、該方法は、式ＩＶの化合物を（単一の）昇温で加熱して、式ＶＩの化合物またはその互変異性体を形成するステップを含み得る。いくつかの実施形態において、該方法は、溶媒中の式ＩＶの化合物を昇温で加熱して、式ＶＩの化合物を得るステップを含み得る。特定の実施形態において、該方法は、溶媒を昇温で加熱するステップと、式ＩＶの化合物を加熱した溶媒に添加して混合物を得るステップとを含み得る。特定の実施形態において、該方法は、混合物を昇温で加熱して式ＶＩの化合物を得るステップをさらに含み得る。
【００５８】
一部の実施形態において、昇温は、約１４０℃〜約３００℃であってよい。いくつかの実施形態において、昇温は、１４０℃超および３００℃未満であってよい。例えば、昇温は、約１４０℃〜約３００℃、約１５０℃〜約３００℃、約１６０℃〜約３００℃、約１７０℃〜約３００℃、約１８０℃〜約３００℃、約１９０℃〜約３００℃、約２００℃〜約３００℃、約２２０℃〜約３００℃、約２４０℃〜約３００℃、約２６０℃〜約３００℃、約１５０℃〜約２８０℃、約１６０℃〜約２８０℃、約１７０℃〜約２８０℃、約１８０℃〜約２８０℃、約１９０℃〜約２８０℃、約２００℃〜約２８０℃、約２１０℃〜約２８０℃、約２３０℃〜約２８０℃、約１５０℃〜約２６０℃または約２００℃〜約２６０℃であってよい。特定の実施形態において、第１の昇温は、約２５０℃〜約２６０℃（例えば、約２５６℃または約２５９℃）であってよい。
【００５９】
一部の実施形態において、溶媒は、２００℃以上の沸点を有し得る。いくつかの実施形態において、溶媒は、約２００℃〜約３００℃の沸点を有し得る。特定の実施形態において、溶媒は、約２５０℃〜約２６０℃（例えば、約２５６℃または約２５９℃）の沸点を有し得る。一部の実施形態において、溶媒は、ジフェニルエーテル、ビフェニルまたはそれらの混合物を含み得る。いくつかの実施形態において、溶媒はジフェニルエーテルを含み得る。いくつかの実施形態において、溶媒はビフェニルを含み得る。特定の実施形態において、溶媒は、ジフェニルエーテル、ビフェニルまたはそれらの混合物から選択することができる。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物を、ジフェニルエーテルまたはジフェニルエーテルを含む溶媒中に溶解してよい。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物を、ビフェニルおよびジフェニルエーテルの混合物中に溶解してよい。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物を、約２６．５％のビフェニルおよび約７３．５％のジフェニルエーテルを含む共融混合物中に溶解してよい。
【００６０】
一部の実施形態において、該方法は、１モル／リットル（Ｍ）以下の濃度を有する溶液中の式ＩＶの化合物を得るステップを含み得る。例えば、濃度は１Ｍ以下および０．１Ｍ以上であってよい。いくつかの実施形態において、濃度は０．５Ｍ以下および０．１Ｍ以上であってよい。特定の実施形態において、濃度は約０．２Ｍであってよい。
【００６１】
一部の実施形態において、該方法は、式Ｖの化合物を単離するステップを含むことができ、
【００６２】
【化７】
2010504912.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義される通りである。
【００６３】
一部の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物を、α−シアノエステル（例えば、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）で処理することによって調製することができ、
【００６４】
【化８】
2010504912.tif 000009
式中、Ｘは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義される通りである。一部の実施形態において、Ｘは−ＮＲ４Ｒ４であってよい。一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物のα−シアノエステルとの反応は、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールを含む溶媒中で実施することができる。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩのα−シアノエステルとの反応は、室温、例えば、約２０℃〜約３０℃で実施することができる。
【００６５】
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物
【００６６】
【化９】
2010504912.tif 000010
を、式ＩＩの化合物で処理することによって調製することができ、
【００６７】
【化１０】
2010504912.tif 000011
式中、Ｒ５はＨまたはＣ１〜６アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、本明細書で定義される通りである。
【００６８】
Ｒ４の各インスタンスは、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキル基であってよい。例えば、Ｒ５は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはｔ−ブチル基であってよい。一部の実施形態において、式Ｉの化合物を、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはジメチルホルムアミドジエチルアセタールで処理して、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはジメチルホルムアミドジエチルアセタールで処理して、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。一部の実施形態において、化合物ＩおよびＩＩは、溶媒の不在下、反応を受けて式ＩＩＩの化合物を生じさせることができる。
【００６９】
一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩ’の化合物
【００７０】
【化１１】
2010504912.tif 000012
をヨウ素源で処理して式ＶＩ’’の化合物を形成するステップをさらに含むことができ、
【００７１】
【化１２】
2010504912.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。ヨウ素源の例は、Ｉ２およびＩＣｌを含む。
【００７２】
一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩの化合物を塩素化試薬で処理して式ＶＩＩの化合物を得るステップをさらに含むことができ、
【００７３】
【化１３】
2010504912.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、該方法は、式ＶＩ’の化合物を塩素化試薬で処理してＶＩＩ’の化合物を形成するステップをさらに含むことができ、
【００７５】
【化１４】
2010504912.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。
【００７６】
一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩ’’の化合物を塩素化試薬で処理して式ＶＩＩ’’の化合物を得るステップをさらに含むことができ、
【００７７】
【化１５】
2010504912.tif 000016
式中、Ｒ１およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。式ＶＩＩ、式ＶＩＩ’または式ＶＩＩ’’の化合物を調製する実施形態において、塩素化試薬はオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）および塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）から選択することができる。
【００７８】
一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩＩ［式中、Ｒ１はＨである］の化合物を、式ＶＩＩＩの化合物に変換するステップをさらに含むことができ、
【００７９】
【化１６】
2010504912.tif 000017
式中、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義される通りである。特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩ［式中、Ｒ１はＨである］の化合物を、臭素化剤、例えば臭素で処理することによって調製することができる。
【００８０】
本教示の別の態様は、式ＶＩＩ’の化合物またはその互変異性体を調製し、それを米国特許出願公開第２００７／００８２８８０号（「’８８０号公報」）において記載されている化合物に変換するための方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に変換するステップを含むことができ、
【００８１】
【化１７】
2010504912.tif 000018
式中、
Ｘ２０は、ａ）−ＮＲ２５−Ｙ２０−、ｂ）−Ｏ−Ｙ２０−、ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ２０−、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ２５−Ｙ２０−、ｅ）−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ２０−、ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｙ２０−、ｇ）−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−Ｙ２０−、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−Ｙ２０−、ｉ）−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−Ｙ２０−、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ２０−、ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ２０−、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２０−またはｍ）共有結合であり、
Ｙ２０は、各出現毎に、ａ）二価Ｃ１〜１０アルキル基、ｂ）二価Ｃ２〜１０アルケニル基、ｃ）二価Ｃ２〜１０アルキニル基、ｄ）二価Ｃ１〜１０ハロアルキル基またはｅ）共有結合であり、
Ｒ２１は、ａ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｂ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｃ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、ｄ）Ｃ６〜１４アリール基またはｅ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ａ）〜ｅ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２２は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｆ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２８、ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２８、ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｉ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｊ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｋ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｌ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｍ）Ｃ６〜１４アリール基、ｎ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｏ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｉ）〜ｏ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２３は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）−ＯＲ２８、ｄ）−ＮＲ２９Ｒ３０、ｅ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ２９Ｒ３０、ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２８、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ２８、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｋ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２８、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２８、ｍ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｎ）−Ｓｉ（Ｃ１〜１０アルキル基）３、ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｒ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｓ）Ｃ６〜１４アリール基、ｔ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｕ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｏ）〜ｕ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２４は、ａ）Ｈ、ｂ）ハロゲン、ｃ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｆ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｇ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｈ）Ｃ６〜１４アリール基、ｉ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｊ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｃ）〜ｊ）のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されており、
Ｒ２５は、各出現毎に、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基またはｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基であり、
Ｒ２６は、各出現毎に、ａ）Ｒ２７またはｂ）−Ｙ２０−Ｒ２７であり、
Ｒ２７は、各出現毎に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ２８、ｆ）−ＮＲ２９Ｒ３０、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ２９Ｒ３０、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２８、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ２８、ｊ）−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ２８、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２８、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ３０、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ１〜１０アルキル）３、ｒ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｓ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｔ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｕ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６〜１４アリール基、ｘ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されており、
Ｒ２８は、各出現毎に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、ｊ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｋ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されており、
Ｒ２９およびＲ３０は、各出現毎に、独立に、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ３３、ｃ）−ＮＲ３４Ｒ３５、ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３４、ｅ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ３４、ｆ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３５、ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｊ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ３４、ｋ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３４、ｌ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｍ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｎ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｏ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｐ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｑ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｒ）Ｃ６〜１４アリール基、ｓ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｔ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｍ）〜ｔ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されており、
Ｒ３１は、各出現毎に、ａ）Ｒ３２またはｂ）−Ｙ２０−Ｒ３２であり、
Ｒ３２は、各出現毎に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）オキソ、ｅ）−ＯＲ３３、ｆ）−ＮＲ３４Ｒ３５、ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ３４Ｒ３５、ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３３、ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ３３、ｊ）−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｎ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、ｏ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３４Ｒ３５、ｑ）−Ｓｉ（Ｃ１〜１０アルキル）３、ｒ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｓ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｔ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｕ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｖ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｗ）Ｃ６〜１４アリール基、ｘ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｙ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｒ）〜ｙ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されており、
Ｒ３３は、各出現毎に、ａ）Ｈ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｈ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、ｊ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基およびｋ）５〜１３員のヘテロアリール基から選択され、ｄ）〜ｋ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されており、
Ｒ３４およびＲ３５は、各出現毎に、独立に、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ｆ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ｇ）Ｃ６〜１４アリール基、ｈ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはｉ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、ｂ）〜ｉ）のそれぞれは、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されており、
Ｒ３６は、各出現毎に、ａ）ハロゲン、ｂ）−ＣＮ、ｃ）−ＮＯ２、ｄ）−ＯＨ、ｅ）−ＮＨ２、ｆ）−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、ｇ）オキソ、ｈ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｉ）−ＳＨ、ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ｖ）Ｃ１〜１０アルキル基、ｗ）Ｃ２〜１０アルケニル基、ｘ）Ｃ２〜１０アルキニル基、ｙ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、ｚ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、ａａ）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、ａｂ）Ｃ６〜１４アリール基、ａｃ）３〜１２員のシクロヘテロアルキル基またはａｄ）５〜１３員のヘテロアリール基であり、
ｍは、０、１または２である。
【００８２】
一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩ’の化合物に変換するステップを含むことができ、
【００８３】
【化１８】
2010504912.tif 000019
式中、Ｒ２１〜Ｒ２４およびＸ２０は、本明細書において定義されている。
【００８４】
一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩ’’の化合物に変換するステップを含むことができ、
【００８５】
【化１９】
2010504912.tif 000020
式中、ｐは１または２であり、Ｒ２１〜Ｒ２４およびＸ２０は、本明細書において定義されている。
【００８６】
一部の実施形態において、Ｘ２０は、−ＮＲ２５−Ｙ２０−、−Ｏ−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−または共有結合であってよい。例えば、Ｒ２５はＨまたはＣ１〜６アルキル基であってよく、Ｙ２０は共有結合または二価Ｃ１〜６アルキル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｘ２０は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−または共有結合であってよい。
【００８７】
一部の実施形態において、Ｒ２１は、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されている５〜１３員のヘテロアリール基であってよい。例えば、Ｒ２１は、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピリジニル基またはイミダゾリル基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されているインドリル基であってよく、利用可能な炭素環原子のいずれかにおいてＸ２０またはチエノピリジン環と連結してよい。例えば、Ｒ２１は、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−７−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基、４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基または４−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル基であってよい。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、ピリジン−３−イル基またはピリジン−４−イル基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ２１は、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基または４−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基であってよい。
【００９０】
一部の実施形態において、Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０であってよい。例えば、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル基、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、５〜１３員のヘテロアリール基またはフェニル基であってよく、該Ｃ１〜１０アルキル基、該３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、該５〜１３員のヘテロアリール基および該フェニル基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。
【００９１】
一部の実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１３員のヘテロアリール基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ２６は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２８、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２８、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲ２８、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｃ１〜４アルキル−３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、−Ｃ１〜４アルキル−５〜１３員のヘテロアリール基、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ１〜１０アルキル基、該Ｃ２〜１０アルケニル基、該Ｃ２〜１０アルキニル基、該Ｃ３〜１０シクロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリール基、該３〜１２員のシクロヘテロアルキル基および該５〜１３員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ２６基［Ｒ２６は、各出現毎に、ハロゲン、−ＯＲ２８、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、フェニル基、５〜６員のシクロヘテロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基であってよく、該フェニル基、該５〜６員のシクロヘテロアルキル基および該５〜６員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい］で場合によって置換されていてよい。
【００９３】
Ｒ２２が、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基であってよい実施形態において、Ｒ２８は、各出現毎に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、５〜６員のシクロヘテロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該フェニル基、該５〜６員のシクロヘテロアルキル基および該５〜６員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよく；Ｒ２９およびＲ３０は、各出現毎に、独立に、Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、５〜６員のシクロヘテロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該フェニル基、該５〜６員のシクロヘテロアルキル基および該５〜６員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０のそれぞれは、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基またはピリジニル基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ３１基［Ｒ３１は、各出現毎に、ハロゲン、−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ１〜４アルキル−フェニル基、−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のシクロヘテロアルキル基または−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリール基であってよい］で場合によって置換されていてよい。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜１０員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ２２は、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基またはイミダゾリル基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。
【００９５】
Ｒ２２が、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜１０員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基であってよい実施形態において、Ｒ２６は、各出現毎に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ２８、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２８、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基または５〜１３員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ１〜１０アルキル基、該Ｃ３〜１０シクロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリール基、該３〜１２員のシクロヘテロアルキル基および該５〜１３員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２２は、ハロゲン、−ＯＲ２８、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、３〜１０員のシクロヘテロアルキル基および５〜１０員のヘテロアリール基から独立に選択される１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されているフェニル基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該Ｃ３〜６シクロアルキル基、該Ｃ６〜１０アリール基、該３〜１０員のシクロヘテロアルキル基および該５〜１０員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ２２は、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、インドリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基およびイミダゾリル基から独立に選択される１〜４個の基［そのそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい］で場合によって置換されているフェニル基であってよい。
【００９７】
Ｒ２２が、Ｃ３〜６シクロアルキル基、３〜１０員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基であってよい実施形態において、Ｒ２８は、各出現毎に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、５〜６員のシクロヘテロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該フェニル基、該５〜６員のシクロヘテロアルキル基および該５〜６員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよく；Ｒ２９およびＲ３０は、各出現毎に、独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基、５〜６員のシクロヘテロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該フェニル基、該５〜６員のシクロヘテロアルキル基および該５〜６員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０のそれぞれは、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基またはピリジニル基であってよく、そのそれぞれは、１〜４個のＲ３１基［Ｒ３１は、各出現毎に、ハロゲン、−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、−Ｃ１〜２アルキル−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ１〜２アルキル−フェニル基、−Ｃ１〜２アルキル−５〜６員のシクロヘテロアルキル基または−Ｃ１〜２アルキル−５〜６員のヘテロアリール基であってよい］で場合によって置換されていてよい。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２２は式−Ａ２０−Ｊ２０−Ｇ２０を有することができ、ここで、Ａ２０は、二価Ｃ２〜１０アルケニル基、二価Ｃ２〜１０アルキニル基、二価Ｃ３〜１０シクロアルキル基、二価３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、二価Ｃ６〜１４アリール基または二価５〜１３員のヘテロアリール基であってよく、Ｊ２０は、二価Ｃ１〜１０アルキル基または共有結合であってよく、Ｇ２０は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ２８、−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｒ３０、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択することができ、該３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１３員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。一部の実施形態において、Ａ２０は、−Ｊ２０−Ｇ２０基に加え、１〜３個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。
【００９９】
一部の実施形態において、Ａ２０はフェニル基であってよく、Ｊ２０は二価Ｃ１〜２アルキル基であってよく、Ｇ２０は、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されている３〜１２個のシクロヘテロアルキル基であってよい。Ｇ２０の例は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基を含み得るがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｇ２０はＮ−置換ピペラジニル基であってよく、該置換基は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｄ２０を有することができ、ここで、ｎは、１、２または３であってよく、Ｄ２０は、Ｈ、−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択することができる。
【０１００】
一部の実施形態において、Ｇ２０は−ＮＲ２９Ｒ３０であることができ、ここで、Ｒ２９は、Ｈ、または１〜４個の−ＯＲ３１で場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル基であってよく、Ｒ３０は、Ｈ、または−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５および３〜１０員のシクロヘテロアルキル基から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル基であってよい。
【０１０１】
一部の実施形態において、Ａ２０は、二価チエニル基、二価フラニル基、二価イミダゾリル基、二価１−メチル−イミダゾリル基、二価チアゾリル基および二価ピリジニル基から選択することができる。
【０１０２】
一部の実施形態において、Ａ２０は二価Ｃ２〜１０アルケニル基または二価Ｃ２〜１０アルキニル基であってよく、Ｊ２０は共有結合であってよく、Ｇ２０は、−ＮＲ２９Ｒ３０、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基および５〜１３員のヘテロアリール基から選択することができ、該３〜１２員のシクロヘテロアルキル基、該Ｃ６〜１４アリール基および該５〜１３員のヘテロアリール基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ３１は、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ１〜２アルキル−ＮＲ３４Ｒ３５および−Ｃ１〜２アルキル−３〜１２員のシクロヘテロアルキル基から選択することができ、該３〜１２員のシクロヘテロアルキル基は、１〜４個のＲ３６基で場合によって置換されていてよい。
【０１０３】
一部の実施形態において、Ｒ２３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルキニル基またはフェニル基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該Ｃ２〜６アルキニル基および該フェニル基のそれぞれは、１〜４個のＲ２６基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ２６は、各出現毎に、−ＮＲ２９Ｒ３０、Ｃ１〜６アルキル基、フェニル基または５〜１０シクロヘテロアルキル基であってよく、該Ｃ１〜６アルキル基、該フェニル基および該５〜１０シクロヘテロアルキル基のそれぞれは、１〜４個のＲ３１基で場合によって置換されていてよい。
【０１０４】
一部の実施形態において、Ｒ２４はＨであってよい。
【０１０５】
本教示の別の態様は、式ＶＩＩ’’の化合物またはその互変異性体を調製し、それを米国特許第６，９８７，１１６号（「’１１６号特許」）において記載されている化合物に変換する方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に変換するステップを含むことができ、
【０１０６】
【化２０】
2010504912.tif 000021
式中、
Ｘ４０は、−ＮＨ−、−ＮＲ４４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−または−ＮＨＣＨ２−であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４１は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４４、−ＯＲ４４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＯＲ４６ＯＲ４４、−ＯＲ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＯＲ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＲ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４および−Ｙ４０Ｒ４７から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されているフェニル環であり、
Ｒ４２は、−Ｈ、−Ｒ４３、−Ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ４０Ｒ４３または−ＣＨＯであり、
Ｒ４３は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、−Ｃ（Ｏ）Ｘ４０Ｒ４８、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ、１，３−ジオキソラン、−Ｒ４８、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＸ４０Ｒ４８、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＱ、−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＸ４０Ｒ４８、−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＱおよび−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＲ４８から選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基であり、
Ｒ４５は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基およびＣ２〜６アルキニル基から選択される二価の基であり、
Ｒ４６は、二価Ｃ２〜６アルキル基であり、
Ｒ４７は、Ｃ３〜７シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基、１〜３個のＣ６〜１４アリールもしくは５〜１４員のヘテロアリール環と縮合したＣ６〜１４アリールもしくは５〜１４員のヘテロアリールであり、該アリール基、該シクロアルキル基または該ヘテロアリール基のそれぞれは、Ｃ６〜１４アリール基、−ＣＨ２−Ｃ６〜１４アリール基、−ＮＨ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｏ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ６〜１４アリール基、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４４、−ＯＲ４４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−ＯＲ４６ＯＲ４４、−ＯＲ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＯＲ４４、−Ｎ（Ｒ４４）Ｒ４６ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＲ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４４、−Ｒ４５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４および−Ｒ４５ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ４８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、
Ｒ４９は−Ｒ４４または−Ｆであり、
Ｙ４０は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｘ４０（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＸ４０−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−もしくはトランス−−ＣＨ＝ＣＨ−または二価Ｃ３〜１０シクロアルキル基であり、
ＱはＮＺＺ’であり、ここで、ＺおよびＺ’は、同じであるかまたは異なっており、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であり、
ＺおよびＺ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって有する３〜１４員の複素環を形成し、この環は、炭素もしくは窒素上で−Ｒ４４により、窒素上で−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＸ４０Ｒ４４もしくは−Ｃ（Ｒ４９）２）ｎＮＺ’’Ｚ’’’により、または炭素上で−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＸ４０Ｒ４４もしくは−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＮＺ’’Ｚ’’’により場合によって置換され、
Ｚ’’およびＺ’’’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であるか、あるいは
Ｚ’’およびＺ’’’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって有する３〜１４員の複素環を形成し、
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、該方法は、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩＩ’の化合物に変換するステップを含むことができ、
【０１０８】
【化２１】
2010504912.tif 000022
式中、Ｒ４１〜Ｒ４２およびＸ４０は、本明細書で定義される通りである。
【０１０９】
一部の実施形態において、Ｘ４０は、−ＮＨ−、−ＮＲ４４−または−ＮＨＣＨ２−であってよい。特定の実施形態において、Ｘ４０は−ＮＨ−であってよい。
【０１１０】
一部の実施形態において、Ｒ４１は、−Ｊ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４４、−ＯＲ４４および−Ｙ４０Ｒ４７［Ｒ４７はＣ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、そのそれぞれは、−Ｊ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４４および−ＯＲ４４から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されていてよい］から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されているフェニル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ４１は、−Ｃｌ、−Ｒ４４および−ＯＲ４４から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によって置換されているフェニル基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ４４はＣ１〜６アルキル基であってよい。
【０１１１】
一部の実施形態において、Ｒ４２はＣ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよく、そのそれぞれは、１個または複数の−（Ｃ（Ｒ４９）２）ｑＱで場合によって置換されていてよい。いくつかの実施形態において、ｑは１〜３であってよい。特定の実施形態において、Ｒ４９はＨであってよい。
【０１１２】
一部の実施形態において、Ｒ４２はＲ４３であってよく、Ｒ４３は、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよい。一部の実施形態において、Ｒ４２は、−Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｑＯＲ４８、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ４８、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４４Ｒ４８、−（ＣＨ２）ｑＱ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−ＮＲ４４（ＣＨ２）ｎＯＲ４８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ４８、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ４８、−ＮＲ４４（ＣＨ２）ｎＮＨＲ４８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４４Ｒ４８、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ４４Ｒ４８、−ＮＲ４４（ＣＨ２）ｎＮＲ４４Ｒ４８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＱ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＱ、−ＮＲ４４（ＣＨ２）ｎＱ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＲ４８、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＲ４８および−ＮＲ４４（ＣＨ２）ｑＲ４８から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されていてよい。例えば、Ｒ４４はＨまたはＣ１〜６アルキル基であってよい。例えば、Ｒ４８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基または５〜１４員のヘテロアリール基であってよい。
【０１１３】
一部の実施形態において、Ｙ４０は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ４４−であってよい。
【０１１４】
一部の実施形態において、ＱはＮＺＺ’であってよく、ＺおよびＺ’は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、ＺおよびＺ’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６シス−アルケニル基、Ｃ２〜６トランス−アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基および５〜１４員のヘテロアリール基から選択することができる；あるいは、ＺおよびＺ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を有し得、炭素もしくは窒素上で−Ｒ４４により、窒素上で−（ＣＨ２）ｎＯＲ４３、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ４３、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４４Ｒ４３および−（ＣＨ２）ｎＮＺ’’Ｚ’’’から選択される基により、または炭素上で−（ＣＨ２）ｑＯＲ４３、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ４３、−（ＣＨ２）ｑＮＲ４４Ｒ４３および−（ＣＨ２）ｑＮ’’Ｚ’’’から選択される基により場合によって置換されていてよい３〜１４員の複素環を形成することができる。例えば、Ｚ’’およびＺ’’’は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれＨおよびＣ１〜６アルキル基から選択することができる；あるいは、Ｚ’’およびＺ’’’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有し得る３〜１４員の複素環を形成することができる。いくつかの実施形態において、ＱはＮＺＺ’であってよく、ＺおよびＺ’は同じであっても異なっていてもよく、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキル基であってよい。いくつかの実施形態において、ＺおよびＺ’は、それらが結合した窒素と一緒になって、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を有し得、窒素もしくは炭素上でＲ４４により、または炭素上で−（ＣＨ２）２ＯＨにより置換されていてよい３〜１４員の複素環を形成することができる。
【０１１５】
本教示の化合物は、下記スキームに概説されている手順に従って、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を用いることにより、市販の出発原料、文献で既知の化合物または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連の科学文献から、または当分野における標準的教科書から容易に得ることができる。一般的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者が日常の最適化手順によって判断することができる。有機合成分野の当業者であれば、提示されている合成ステップの性質および順序は、本明細書に記載されている化合物の形成を最適化するという目的のために異なり得ることを認識するであろう。
【０１１６】
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護ならびに適切な保護基の選択の必要性は、当業者であれば容易に判断することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２００６年において見られ、その開示全体は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
本明細書において記載されている方法は、当該技術分野において既知である任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ、例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学（ＩＲ）、分光分析（例えば、ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）等の分光学的手段によって、または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーによって監視することができる。
【０１１８】
本明細書に記載されている反応または方法は、有機合成分野の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、一般に、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸点の範囲を取り得る温度では、反応物質、中間体および／または生成物に対して実質的に反応しない。所与の反応は、１種の溶媒、または１種を超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのために適した溶媒を選択することができる。
【０１１９】
概して、式ＶＩの化合物またはその互変異性体は、下記スキーム１（ＨであるＲ３は図示されていない）：
スキーム１
【０１２０】
【化２２】
2010504912.tif 000023
に従って、前駆体化合物から調製することができる。
【０１２１】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ５はＣ１〜６アルキル基であってよく、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義される通りである］は、市販されているか、または、以下に示すゲワルド（Ｇｅｗａｌｄ）反応：
【０１２２】
【化２３】
2010504912.tif 000024
［ケトンまたはアルデヒドを、元素硫黄および塩基の存在下、α−シアノエステルと反応させ、場合によって置換されている２−アミノチオフェン−３−カルボン酸またはエステルＩを得ることができる］によって調製することができる。
【０１２３】
場合によって置換されている２−アミノチオフェン−３−カルボン酸またはエステルＩを式ＩＩの化合物で処理し、式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、本明細書で定義される通りである］を得ることができる。反応条件に応じて、化合物Ｉのカルボキシレート基は、化合物ＩＩの−ＯＲ４基を組み込んでもよいし組み込まなくてもよい。したがって、化合物ＩＩＩ、ＩＶおよびＶのカルボキシレート基（図示されている通りＣＯ２Ｒ４）は、ＣＯ２Ｒ４またはＣＯ２Ｒ５のいずれかであってよい。
【０１２４】
一部の実施形態において、化合物ＩＩは、オルトギ酸トリエチルまたはオルト酢酸トリメチル等であるがこれらに限定されないオルトエステルであってよい。その他の実施形態において、化合物ＩＩは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはジメチルホルムアミドジエチルアセタール等であるがこれらに限定されないオルトエステルのアミド当量であってよい。一部の実施形態において、化合物Ｉは、約１当量〜約１０当量の化合物ＩＩと反応することができる。
【０１２５】
一部の実施形態において、場合によって置換されている２−アミノチオフェン−３−カルボン酸またはエステルＩの、化合物ＩＩとの反応は、未希釈で行うことができる。その他の実施形態において、反応は、テトラヒドロフラン、トルエンまたはｔｅｒｔ−ブタノール等であるがこれらに限定されない適切な無水溶媒中で実施することができる。
【０１２６】
一部の実施形態において、反応は、約５０℃〜約１３５℃の温度で行うことができる。特定の実施形態において、反応は、約５０℃の温度で、約５５℃の温度で、約６０℃の温度で、約６５℃の温度で、約７０℃の温度で、約７５℃の温度で、約８０℃の温度で、約８５℃の温度で、約９０℃の温度で、約９５℃の温度で、約１００℃の温度で、約１０５℃の温度で、約１１０℃の温度で、約１１５℃の温度で、約１２０℃の温度で、約１２５℃の温度で、約１３０℃の温度でまたは約１３５℃の温度で行うことができる。
【０１２７】
あらゆる過剰試薬および溶媒の除去後、反応生成物ＩＩＩが概して油として得られ、これは一般に、さらに精製することなく後続反応において使用するために十分な純度のものであり得る。
【０１２８】
化合物ＩＩＩをシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のα−シアノエステルで処理し、式ＩＶの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＸは、本明細書で定義される通りである］を形成することができる。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩを、約１．５当量〜約２．５当量のα−シアノエステルで処理してよい。特定の実施形態において、化合物ＩＩＩを、約２．０当量のα−シアノエステルで処理してよい。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩを、約１．５当量〜約２．５当量、例えば約２．０当量のシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理してよい。
【０１２９】
化合物ＩＩＩのα−シアノエステルによる処理は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない種々の溶媒中で実施することができる。一部の実施形態において、この反応は、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールを含む溶媒中で実施することができる。
【０１３０】
反応温度は、約１８℃〜約１１０℃であってよい。いくつかの実施形態において、反応は、約１８℃の温度で、約２０℃の温度で、約２２℃の温度で、約２５℃の温度で、約３０℃の温度で、約３５℃の温度で、約４０℃の温度で、約４５℃の温度で、約５０℃の温度で、約６０℃の温度で、約７０℃の温度で、約８０℃の温度で、約９０℃の温度で、約１００℃の温度でまたは約１１０℃の温度で行うことができる。いくつかの実施形態において、反応は、室温、例えば約２０〜３０℃で、適切な時間にわたり実施することができる。例えば、反応は、約１時間〜約１０日間の任意の期間、実施することができる。
【０１３１】
濃縮、洗浄および／またはろ過後、化合物ＩＶを固体として収集することができ、クロマトグラフィーまたは再結晶により、これを場合によって精製してよい。
【０１３２】
その後、熱触媒反応において、化合物ＩＶを化合物ＶＩに変換することができる。先行技術の手順と比較すると、本教示による化合物ＩＶから化合物ＶＩへの変換は、他の触媒とは対照的に、主に熱によって駆動される。例えば、化合物ＩＶから化合物ＶＩを得るための反応は、酸または塩基の不在下で行うことができる。
【０１３３】
いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、化合物ＩＶの脱カルボキシル化と化合物Ｖのシアノアクリレート基の分子内環化とは、ほぼ同時に発生し得ると考えられている。しかしながら、脱カルボキシル化および分子内環化反応を順次（すなわち、２ステップの機序によって）行うことも、少なくともある程度は可能である。それとは関係なく、本教示の方法は、提示されている可能な機序によって多少なりとも限定されることを意図されていないことを理解すべきである。
【０１３４】
化合物ＩＶの脱カルボキシル化および化合物Ｖのシアノアクリレート基の分子内環化は、いずれも熱触媒することができる。具体的には、化合物ＩＶの溶液を第１の昇温で加熱して熱脱離および脱カルボキシル化を誘発し、化合物Ｖを得ることができる。化合物Ｖを、第１の昇温と同じでも異なっていてもよい第２の昇温で加熱して分子内環化反応を誘発し、式ＶＩの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、本明細書で定義される通りである］を得ることができる。
【０１３５】
一部の実施形態において、化合物ＩＶを、ピリジン、キノリン、トルエン、キシレン、ビフェニル、ジフェニルエーテルまたはそれらの混合物等であるがこれらに限定されない溶媒または溶媒の混合物中で処理してよい。いくつかの実施形態において、化合物ＩＶを、ジフェニルエーテルまたはジフェニルエーテルを含む溶媒中に溶解してよい。その他の実施形態において、化合物ＩＶを、ビフェニルおよびジフェニルエーテルの混合物中に溶解してよい。特定の実施形態において、化合物ＩＶを、２６．５％のビフェニルおよび７３．５％のジフェニルエーテルを含む共融混合物中に溶解してよい。
【０１３６】
一部の実施形態において、実質的に一定の昇温で化合物ＩＶを加熱することにより、化合物ＩＶを化合物ＶＩに変換することができる。いくつかの実施形態において、溶媒を昇温まで加熱し、これに化合物ＩＶを添加してよい。反応混合物の温度は、適切な時間、例えば約３０分間〜５時間にわたり維持することができ、そうすると、化合物ＩＶを化合物ＶＩに変換させることができる。
【０１３７】
化合物ＶＩは、任意の適切な技術によって単離することができる。一部の実施形態において、化合物ＶＩは、沈殿によって単離することができる。例えば、化合物ＶＩは、第２の溶媒を反応混合物に添加すること、反応混合物を低温まで冷却すること、またはその組合せにより、単離することができる。いくつかの実施形態において、反応混合物を、例えば室温付近まで冷却し、第２の溶媒で処理して、化合物ＶＩを固体として得ることができる。いくつかの実施形態において、反応混合物を冷却し、第２の溶媒で処理し、例えば室温付近までさらに冷却して、化合物ＶＩを固体として得ることができる。一部の実施形態において、第２の溶媒は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、石油エーテルおよびそれらの混合物を含む非極性溶媒であってよい。
【０１３８】
一部の実施形態において、例えば、置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを調製するために、４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルＶＩをさらに精製することなく使用してよい。その他の実施形態において、化合物ＶＩは、例えば再結晶を含む１つまたは複数の適切な技術によって精製することができる。
【０１３９】
下記スキーム２は、２位における化合物ＶＩのハロゲン化を示す。
【０１４０】
スキーム２
【０１４１】
【化２４】
2010504912.tif 000025
図示されているように、Ｒ２がＨである場合、４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルＶＩ’を、Ｉ２またはＩＣｌ等であるがこれらに限定されないヨウ素源で処理し、２位においてヨウ素化を引き起こすことができる。一部の実施形態において、ＩＣｌは、例えば、ジクロロメタン中もしくはメタノール中の１Ｍ溶液の形態で、および／または、酢酸ナトリウムの存在下、室温で使用することができる。その他の実施形態において、Ｉ２は、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（ＰｈＩ（ＣＯ２ＣＦ３）２）等の活性化剤の有無にかかわらず、クロロホルム中、室温で使用することができる。臭素等の臭素化試薬の使用により、対応する２−ブロモ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得ることができる。
【０１４２】
下記スキーム３は、４位における化合物ＶＩ”のハロゲン化を示す。
【０１４３】
スキーム３
【０１４４】
【化２５】
2010504912.tif 000026
例えば、２−ヨード−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルＶＩ”の、オキシ塩化リンを含む塩素化試薬による昇温での処理により、対応する２−ヨード−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルＶＩＩ”を得ることができる。あるいは、この反応は、触媒量のジメチルホルムアミドを含むオキシ塩化リン中で行ってもよい。４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル［ここで、Ｒ２はＨである］を調製するために、スキーム３に記載されているものと類似の手順を使用してよい。
【０１４５】
下記スキーム４は、３位および４位における化合物ＶＩＩのビス−ハロゲン化を示し、ここで、Ｒ１はＨである。
【０１４６】
スキーム４
【０１４７】
【化２６】
2010504912.tif 000027
スキーム４に示すように、化合物ＶＩＩ［ここで、Ｒ１およびＲ３のそれぞれはＨである］を、昇温において臭素で処理し、対応する３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルＶＩＩＩを得ることができる。化合物ＶＩＩＩの２個のブロモ基を個々に置き換え、種々の置換チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを得て、これをプロテインキナーゼ阻害剤として使用することができる。
【０１４８】
’８８０号公報に記載されているものと類似の手順を使用して、式ＶＩＩ’’の化合物を式ＸＩの化合物に変換することができる。そのような変換の一部の実施形態を、下記スキーム５に示す。
【０１４９】
スキーム５
【０１５０】
【化２７】
2010504912.tif 000028
スキーム５に示すように、化合物ＶＩＩ’’をＲ２１Ｘ２０ＨまたはＲ２１Ｂ（ＯＨ）２で処理し、続いて、Ｐｄ触媒の存在下、Ｒ２２Ｈ、Ｒ２２ＢＬ２１Ｌ２２またはＲ２２Ｓｎ（Ｒ４）３と反応させ、式ＸＩの化合物を得ることができ、ここで、Ｘ２０は、アミン、アミド、−Ｏ−または−Ｓ−リンカー基であってよく、Ｌ２１およびＬ２２のそれぞれは低級アルコキシ基またはヒドロキシ基であってよく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、本明細書で定義される通りである。
【０１５１】
同様に、スキーム５と類似の手順を使用して、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩ’もしくは式ＸＩ’’の化合物または薬学的に許容されるその塩に変換することができる。
【０１５２】
’８８０号公報および’１１６号特許に記載されているものと類似の手順を使用して、式ＶＩＩ’’の化合物を式ＸＩＩの化合物に変換することができる。一部の実施形態において、式ＶＩＩ’’の化合物を、式ＸＩＩもしくは式ＸＩＩ’の化合物または薬学的に許容されるその塩に変換するために、スキーム５に示されているものと類似の手順を使用してよい。
【０１５３】
本教示のさらなる理解を容易にするために、説明目的で以下の非限定的な実施例を提供する。
【０１５４】
特に明記しない限り、分析ＨＰＬＣ条件は以下の通りとした：Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３（０．４６×１５ｃｍ）カラムを使用し、勾配は２０分間にわたる水中０．０１％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９０％アセトニトリル、流速は１．０ｍＬ／分、温度は４０℃であった。
【実施例】
【０１５５】
（実施例１）
４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（８０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールで処理し、結果として生じた混合物を１００℃まで加熱した。終夜加熱後、反応物を冷却し、濃縮し、暗色の油を得た。Ｔｅｒｔ−ブタノール（４５０ｍＬ）、続いてシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｇ、１０２０ｍｍｏｌ）を残留物に添加した。反応物を室温で４日間撹拌した。結果として生じた濃い沈殿物をろ過によって収集し、洗浄液が透明に流れるまでｔｅｒｔ−ブタノールで広範囲にわたって洗浄した。淡黄色固体を真空乾燥し、７７グラムのメチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシレート（５０％収率）を得た。母液は、部分濃縮および室温で数日間静置後、さらに１０グラムのメチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシレートを産出した。ｍｐ１５４〜１５７℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
加熱マントルを使用して、ジフェニルエーテル（２５０ｍＬ）を緩やかに加熱還流した。加熱還流しながら、ジフェニルエーテルに窒素を通して発泡させ、その後、反応過程中、溶媒の表面にやさしく吹き付けた。メチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキシレート（１４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を数分間かけて少量ずつ添加した。反応物を３時間緩やかに加熱還流し、その後、室温まで冷却した。ヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、結果として得られた沈殿物をろ過し、ヘキサンで広範囲にわたって洗浄した。固体をヘキサン中で数時間撹拌することによって残留ジフェニルエーテルを除去し、続いてろ過し、７．２５ｇの４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを暗色粉末（９１％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
（実施例２）
４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＣＨＣｌ３中の懸濁液として撹拌した。上記のスラリーに、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１８．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１０．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、濃縮して約１５０ｍＬとした。結果として得られた固体をろ過し、洗浄液が透明に流れるまでヘキサンで広範囲にわたって固体を洗浄した。結果として得られた褐色固体（７．９ｇ）をオキシ塩化リン（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）で処理し、７０℃まで終夜加熱した。反応物を慎重に氷上に注ぎ、生成物をろ過し、水で洗浄し、８．０ｇの４−クロロ−２−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを褐色固体として得た。粗生成物を、概して後続ステップにおいてそのまま使用したが、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製してもよい。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
（実施例３）
３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、エチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ｍｐ１４４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５；ＨＰＬＣ保持時間＝１９．３分。
【０１５９】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルをエチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ｍｐ２８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．９；ＨＰＬＣ保持時間＝６．２分。
【０１６０】
（実施例４）
４−クロロ−２−ヨード−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例２に記載されているものと類似の手順に従って、４−クロロ−２−ヨード−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３３．８；ＨＰＬＣ保持時間＝１８．１分。
【０１６１】
（実施例５）
３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、エチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ｍｐ９３〜９４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．３。
【０１６２】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルをエチル２−｛［（１Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］アミノ｝−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ｍｐ２８５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．９。
【０１６３】
（実施例６）
２−ヨード−３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
２−ヨード−３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルは、３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの、ジクロロメタン中の１Ｍ一塩化ヨウ素およびメタノール中の酢酸ナトリウムによる処理によって得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．１。
【０１６４】
（実施例７）
２−ヨード−３−イソプロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
酢酸ナトリウム（５３０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのメタノール中の３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。ジクロロメタン（１Ｍ）中の一塩化ヨウ素の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液および氷の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、結果として生じた沈殿物を収集し、水で洗浄し、３０２ｍｇの２−ヨード−３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを淡黄褐色固体（７８％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（実施例８）
４−クロロ−２−ヨード−３−イソプロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
３ｍＬのオキシ塩化リン中の２−ヨード−３−イソプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２９６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２時間加熱し、冷却し、真空濃縮した。結果として生じた残留物を氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物にゆっくり添加した。混合物を撹拌し、クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して残留物を得て、ジエチルエーテルで粉砕し、１７７ｍｇの４−クロロ−２−ヨード−３−イソプロピルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルをオフホワイトの固体（５９％収率）として得た。ｍｐ１７７〜１７９℃、ＭＳ（ＥＳＩ）３６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（実施例９）
２−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートをメチル２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６７】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、２−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）１９１．０２７４；ＨＰＬＣ保持時間＝５．５分。
【０１６８】
（実施例１０）
４−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
２−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例９、２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのオキシ塩化リン中で１．５時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、１０ｍＬの水を添加した。超音波処理後、結果として生じた固体をろ過し、１９５ｍｇの４−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを暗色固体（９４％収率）として得た。ｍｐ１１０〜１１２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（実施例１１）
２−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−５−エチルチオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−５−エチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７０】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、２−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−５−エチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）２０５．０４３０；ＨＰＬＣ保持時間＝７．０分。
【０１７１】
（実施例１２）
４−クロロ−２−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１０に記載されているものと類似の手順に従って、４−クロロ−２−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、オキシ塩化リンの存在下、２−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１１）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（実施例１３）
２，３−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７３】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、２，３−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．０（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝７．５分。
【０１７４】
（実施例１４）
４−クロロ−２，３−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１０に記載されているものと類似の手順に従って、４−クロロ−２，３−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、オキシ塩化リンの存在下、２，３−ジメチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１３）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１５）
４−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７６】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、４−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−５−フェニルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）２５３．０４３２；ＨＰＬＣ保持時間＝９．９分。
【０１７７】
（実施例１６）
４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１０に記載されているものと類似の手順に従って、４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、オキシ塩化リンの存在下、４−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１５）から調製した。ｍｐ２０２〜２０４℃；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ）２７１．００９１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１７）
２−ベンジル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−メチル５−ベンジル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートをメチル２−アミノ−５−ベンジルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）４２１．１１９３（Ｍ＋Ｎａ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１４．５分。
【０１７９】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、２−ベンジル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−メチル５−ベンジル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７．０５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１８）
２−ベンジル−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１０に記載されているものと類似の手順に従って、２−ベンジル−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを、オキシ塩化リンの存在下、２−ベンジル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１７）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１２．３分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１８１】
（実施例１９）
３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１４．７分。
【０１８２】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝６．１分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１８３】
（実施例２０）
３−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）４３３．０９８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）２８７．００４６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１２．１分。
【０１８５】
（実施例２１）
３−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１７．０分。
【０１８６】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝７．５２分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１８７】
（実施例２２）
３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートをメチル２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。クロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、純生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１２．５分。
【０１８８】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝５．７３分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１８９】
（実施例２３）
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートをメチル２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１５．０分。
【０１９０】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝６．８分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１９１】
（実施例２４）
３−（フラン−２−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（フラン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレートをエチル２−アミノ−４−（フラン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー精製により、純生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．６分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１９２】
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、３−（フラン−２−イル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを（Ｚ）−エチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−シアノ−３−オキソプロプ−１−エニルアミノ）−４−（フラン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝４．８６分（１８分間にわたる水中０．０２％ＴＦＡの添加により１０％アセトニトリル〜９５％アセトニトリル）。
【０１９３】
（実施例２５）
３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
臭素（０．８７８ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬの酢酸中の４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１．６６ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。結果として生じた混合物を８０℃で２４時間加熱した。さらなる臭素（０．８７８ｍＬ）を添加し、８０℃での加熱を続けた。２４時間後、さらなる臭素（０．８７８ｍＬ）を添加し、８０℃での加熱をさらに２４時間再び続けた。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物を０〜５℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中０〜７０％ジクロロメタン、続いてジクロロメタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、６９４ｍｇの３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを白色固体として得た。ｍｐ２０４〜２０６℃、ＭＳ３１５．８（Ｍ−Ｈ）−。さらなる分画により、３，４−ジブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルおよび３−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの８３１ｍｇの混合物を得た。
【０１９４】
（実施例２６）
２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
４−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１０、８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのエタノール中の５−アミノ−４−メチルインドール（１１１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理した。密封バイアル中、９０℃で１４時間加熱後、反応物を冷却し、２ｍＬの水で処理した。結果として生じた沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄し、４３ｍｇの２−メチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを褐色固体（３６％収率）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）３１９．１０１５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１３．４分。
【０１９５】
（実施例２７）
２−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例２６に記載されているものと類似の手順に従って、２−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを４−クロロ−２−エチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１２）から調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）３３３．１１６８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１４．７分。
【０１９６】
（実施例２８）
４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例２６に記載されているものと類似の手順に従って、４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを４−クロロ−２−フェニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１６）から調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ）３８１．１１７１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝１６．８分。
【０１９７】
（実施例２９）
２−ベンジル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
実施例２６に記載されているものと類似の手順に従って、２−ベンジル−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを２−ベンジル−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例１８）から調製した。ＨＰＬＣによる精製により、純生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
（実施例３０）
２−ブロモ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
臭素（２９２μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの酢酸中の４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。結果として生じた混合物を８０℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および氷の混合物中に注いだ。沈殿物をろ過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥し、５７３ｍｇの２−ブロモ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを褐色固体（７９％収率）として得た。ｍｐ＞２５５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．９（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）２５４．９２２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（実施例３１）
２−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの調製
２ｍＬのオキシ塩化リン中の２−ブロモ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および氷の混合物中に注いだ。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄した。固体を真空乾燥し、４４６ｍｇの２−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを褐色固体（８３％収率）として得た。ｍｐ１５８〜１６６℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７１．９（Ｍ−Ｈ）。
【０２００】
本明細書に記載されているものの変形形態、修正形態および他の実装は、当業者であれば、本発明の趣旨および本質的特徴から逸脱することなく想到するであろう。したがって、本教示の範囲は、前述の説明的記述によってではなく以下の特許請求の範囲によって定義されるべきものであり、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に入るすべての変更は、本明細書に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
2010504912.tif 000041
2010504912.tif 000042
2010504912.tif 000043