(57)【要約】  熱活性化可能な断片形成基を含んだ少なくとも１種の着色化合物と、少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを含む永続的組織マーキングであって、少なくとも１種の該着色化合物は、該組織マーキングが赤外線源により非像様に露光されたとき、該熱活性化可能な断片形成基の単分子断片化により無色になることができる、永続的組織マーキングが提供される。
2010540416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱活性化可能な断片形成基を含んだ少なくとも１種の着色化合物と、少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを含む組織マーキングであって、少なくとも１種の該着色化合物は、該組織マーキングが赤外線源により非像様に露光されたとき、該熱活性化可能な断片形成基の単分子断片化により無色になることができる組織マーキング。
【請求項２】
少なくとも１種の前記着色化合物が、
Ｄ−Ｓｐ−Ｎｕ−ＦＧ
の形態を含み、Ｄは、発色団を含み、Ｓｐは、前記着色化合物と求核基Ｎｕとを繋ぐ任意選択のスペーサー基を含み、Ｎｕは、置換または非置換の求核基を含み、ＦＧは、前記熱活性化可能な断片形成を含む、請求項１に記載の組織マーキング。
【請求項３】
発色団Ｄが、置換または非置換のトリアリールメタン、キサンテン、ローダミン、フルオラン、アゾカルボシアニン、ベンジリデン、チアジン、アクリジン、アミノアントラキノンまたは他の発色団を含み；任意選択のスペーサー基Ｓｐが、置換または非置換のアルキル基、脂環式基、硫黄もしくはリン含有基またはその酸化物、あるいは他のスペーサー基を含み；求核基Ｎｕが、置換または非置換の酸素、硫黄、リン、炭素、セレン、窒素もしくはケイ素、またはそれらの酸化物、あるいは他の置換または非置換求核基を含み；熱活性化可能な断片形成基ＦＧが、置換または非置換のカーボネート、カルバメート、エステル、ラクタム、ラクトン、アミド、イミド、オキシム、スルホネート、スルフィネート、スルフェネート、ホスフェート、ホスホネート、あるいは−−−Ｒ２Ｃ−ＲＨＣ−Ｙを含み、Ｒは、同一または異なる、置換または非置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を含み、Ｙは、シアノ、ニトロ、スルホキシド、カルボニル含有化合物、スルホンアミド、または十分な量の熱エネルギーを加えた際に断片化できる他の電子吸引性置換基を含む、請求項２に記載の組織マーキング。
【請求項４】
少なくとも１種の前記赤外吸収性化合物が、シアニン、フタロシアニン、スクアリリウム、アズレニウム、インドフェノール、ナフトキノンまたはアントラキノンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組織マーキング。
【請求項５】
前記赤外吸収性化合物は、その吸収を、周辺組織が、前記化合物に吸収される前記放射線に対して実質的に透過性となる吸収とするように選定され、前記赤外線源がレーザーである、請求項４に記載の組織マーキング。
【請求項６】
少なくとも１種の前記着色化合物が、染料に付いた１つもしくは複数のバラスト基、前記熱活性化可能な断片形成基、またはこれらの両方を更に含む、請求項４に記載の組織マーキング。
【請求項７】
生体適合性の結合剤物質を更に含む、請求項４に記載の組織マーキング。
【請求項８】
前記赤外吸収性化合物は、その吸収を、周辺組織が、前記化合物に吸収される前記放射線に対して実質的に透過性となる吸収とするように選定され、前記赤外線源がレーザーである、請求項７に記載の組織マーキング。
【請求項９】
少なくとも１種の前記着色化合物と、少なくとも１種の前記赤外吸収性化合物とを封入するための、生体適合性のポリマー封入剤を更に含む、請求項４に記載の組織マーキング。
【請求項１０】
前記赤外吸収性化合物は、周辺組織が、前記化合物に吸収される前記放射線に対して実質的に透過性となるように選定される、請求項９に記載の組織マーキング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、通常は永続的であるが、所望のときには消去できる、即ち無色にすることができる組織マーキングに関する。特に、本発明は、赤外線を当てたときに無色になることができる組織マーキング、ならびにその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一種の組織マーキングである入れ墨は、芸術性、美しさ、識別および宗教的目的を含む多くの目的のために、多くの文化によって数千年もの間使用されてきた。今日、大半の入れ墨は、芸術的表現、ならびに永続的な唇の着色、眉毛の着色およびアイライナーなどの美容用途のために使用される。入れ墨の他の使用には、手術後の矯正的色素形成および動物上への識別マーキングが含まれる。
【０００３】
入れ墨の手順は、針または類似の道具で皮膚を刺し通し、液担体中に通常懸濁した色素粒子を含むインクを導入することからなる。真皮に入らず（大型色素粒子）、表皮中に残る色素粒子は、時間の経過と共に剥がれるが、真皮内に留まる粒子の十分な量（小型粒子）は、真皮細胞の食作用を受け、または細胞外マトリックス中に保持されて永続的マーキングを創出する。真皮内のインク粒子の一部、特に微小な粒子は、身体の生物学的過程により潜在的に除去および／または移動され得ることに留意されたい。こうして、体内に導入された十分な数の色素粒子が真皮内に留まるとき、永続的な入れ墨が創出される。典型的な入れ墨色素には、カーボンブラック、無機金属塩および着色した有機金属錯体が挙げられる。
【０００４】
入れ墨または組織マーキング成分は、未だ規制されておらず、公衆に十分に開示されてもおらず、幾つかの事例では、入れ墨から十分に経過した後でも、または日光もしくはレーザー処置に曝された後で、重度になり得るアレルギー反応を起こすことが知られている。組織マーキングの毒性および発癌性、ならびに身体に対する長期作用に関するデータは、文献中に少ないという事実にも関わらず、その使用は今日でも続いている。
【０００５】
統計によれば、入れ墨をしている大半の人々は、それを消去したいと思っていることが示された。入れ墨は、一般に永続することを企図されているので、その消去は非常に困難である。オーバータトゥー（overtattooing）、皮膚剥離および外科切除は、パルスレーザーを用いるより現代的な方法と同様に、典型的な「消去」方法である。レーザー消去では、レーザーエネルギーの強いパルスが、組織マーキング粒子によって特異的に吸収される。しかし、このような方法には可視光線を放射するレーザーが必要であり、その結果、入れ墨粒子の色、したがって使用するレーザー光線の波長に応じて、皮膚および周辺組織による光線の吸収が生じ、そのため付随的な損傷が起こることになろう。
【０００６】
このような入れ墨消去法は、レーザーが、色素粒子を、リンパ輸送系および／または免疫過程などの身体の生物学的過程によって分散させるための微小粒子に崩壊させるので、「分散による入れ墨消去」と区分することができる。現在の組織マーキング組成物を利用する入れ墨を消去するためのレーザー法の使用には、幾つもの欠点がある。「分散による入れ墨消去」に依存するため、身体が付加的な健康上の有害物に曝されるだけでなく、高価でもあり、痛みもある複数回の処置が必要である。それに加え、多色の入れ墨には多重のレーザーが必要であるが、緑色および黄色などの幾つかの色素は、実質上、消去不能である。
【０００７】
米国特許第６０１３１２２号は、顔料または染料が、このような染料または顔料を取り囲む媒体により固定化されている、即ち、着色粒子が、前記媒体中に封入され、皮膚内に埋め込まれる、消去可能な組織マーキングを開示している。染料または顔料を閉じ込めた媒体は、紫外光または赤外エネルギーなどの特定種のエネルギーに曝露されると破裂し、投与した箇所から、顔料または染料が分散または消散し（「分散による入れ墨消去」）、そのため入れ墨像を消し取る。分散による入れ墨消去には、着色粒子が、分散して組織マーキングを消し取れるように小さいことが必要であり、組織マーキングのためには、着色粒子が、封入されなければ組織マーキングの永続性がないと思われるので、封入されることが必要であることにも、留意されたい。上記に明示したように、身体がアレルギーまたは毒性反応を受ける恐れがあるので、着色粒子の「分散による入れ墨消去」は、元来危険である。着色化合物を生体適合性であるように選択すれば、適切な染料の選択が相当に狭められよう。したがって、生体適合性の要件は、適切な染料の選択を相当に狭めることになろう。上記の発明は、染料または顔料を無色にすることによる入れ墨消去を想定していないことに留意されたい。
【０００８】
米国特許第６８１４７６０号は、入れ墨などの永続的組織マーキングを創出し、要求時には変更および／または消去できるように予め設計した微粒子、ならびに、組織中に微粒子を埋め込む方法、および埋め込みマーキングを変更および／または消去する方法を提供する。微粒子は、エアロゾル衝突、チャンバー堆積などの各種の封入技法により、コーティング材料で封入した発色団（着色粒子）を含有する。
【０００９】
微粒子の形態をした、消去可能な組織マーキング組成物の２種の実施形態が、想定されている。第１の実施形態では、発色団（着色化合物粒子）を含有する微粒子は、入れ墨の消去が着色化合物粒子の分散により実現されるように、即ち、分散が、微粒子を含むコーティングの破裂などにより、微粒子を透過性にすることによって実現されるように構築される。発色団（着色粒子）は、体液中への溶解、または代謝、リンパ輸送などの生物学的過程のいずれかにより分散される。分散による入れ墨消去には、着色粒子が、分散して組織マーキングを消し取れるように小さいことが必要であり、組織マーキングのためには、着色粒子が、封入されなければ組織マーキングの永続性がないと思われるので、封入されることが必要であることにも、留意されたい。消去技法として分散に依存すると、入れ墨粒子の一部が、リンパ系内などの体内に入ることにより、対象が健康上の有害物に曝される。
【００１０】
第２の実施形態では、微粒子は、その場で見えないようにした、即ち微粒子を破裂させずに、発色団を含有することができ、発色団は、マーキングを消去するために、溶解、代謝または分散を受ける必要がない。したがって、組織マーキングは、体液中に放出される必要がないまま、見えなくなることができる。この実施形態では、一般に、着色化合物を、誘発性電磁放射線を吸収できるように選択することが必要である。こうした脱色性発色団に対して入れ墨消去用エネルギーを送出するために使用されるレーザーは、近紫外、可視または近赤外のいずれかであろう。
【００１１】
近紫外エネルギーで組織マーキングを無色にする場合では、このようなＵＶエネルギーに曝される対象に対する健康上の有害は別として、このような組織マーキングの発色団が、一般に光分解を受け、そのためこのような組織マーキングは、日光への長期曝露による退色を受け易く、消去所望時までの永続性に悪影響を及ぼすことになろう。
【００１２】
可視レーザーで無色化または脱色できるこうした組織マーキングの使用は、何回も通院を要する現在の入れ墨消去慣行に類似しており、その上、組織の傷跡または外傷を無くすこともなかろう。強い可視光は、皮膚の天然色素であるメラニンを標的とし、特に色黒もしくは日焼けした皮膚に一時的もしくは永続的な色素沈着の減少もしくは増加、および／またはその領域の脱毛を起こす恐れがある。
【００１３】
近赤外脱色性の組織マーキングは、一般に、可視スペクトルの赤色域の色を示し、そのため組織マーキングのための色選択をひどく制限することになろう。
【００１４】
マイクロカプセルを破裂させずに組織マーキングを無色にし、しかも組織マーキングの発色団が誘発性放射線を吸収することを必要としない、即ち、着色化合物が特定の放射線吸収成分を含有することを必要とする実施形態は、熱を使用して、強酸もしくは強酸化剤またはフリーラジカルを生成する熱開始剤などの第２の反応性成分を放出し、次いでその成分が、先ず顔料または染料と接触し、その後それと反応して発色団を脱色する実施形態である。人体中に強い酸化／還元剤またはフリーラジカルを導入することの実施には、疑問もある。このような物質がたとえ封入されているとしても、カプセルから漏れる危険性が常にあるので、健康上かなり有害となろう。更に、このような実施形態では、マイクロカプセルの構成がかなり複雑になる場合もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、要求時に消去可能な新たな組織マーキング組成物と、それを使用する方法であって、単純であり、色消去の実現に有害物質の使用を必要とせず、組織マーキングの消去に該マーキングの分散を必要としない、即ち、その場で色を消すことのできるマーキングを使用し、入れ墨の永続性に悪影響を及ぼさない変色法を具現し、皮膚および周辺組織に対する損傷を最小限に抑制しまたは除去し、入れ墨消去法が多種多様な着色物質に適用できると思われる方法とに対して、必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、組織マーキングとして使用でき、要求時に消去可能なように予め設計された永続的組織マーキング組成物であって、色の消去に他の反応性種を全く必要とせず、即ち、色変化は単分子反応であり、赤外線への曝露による単回処理でマーキングを消去できる組成物を提供する。本発明の独創的インク組成物には、多くの利点がある。一利点は、これらの組成物が、永続的組織マーキングとして使用する封入された着色粒子などの特化した媒体を必ずしも必要としないことである。即ち、本発明の着色組成物は、少なくとも１種の着色粒子と赤外吸収剤とを含むが、永続的組織マーキングとして使用するために、封入を受けることを必要としない。第２の利点は、色の消去に追加の反応性種を全く必要としないので、対処すべき健康上有害な追加物が存在しないことである。独創的インク組成物の第３の利点は、赤外線に非像様に露光することにより色が消えるので、色消去のために着色粒子を当該組織から分散または除去する必要がないことである。今は無色であるが、以前は着色していた組成物は、固定化状態で以前どおり存在し続けていることに留意されたい。独創的インク組成物の第４の利点は、該組成物が、任意の色を示し、同じ赤外エネルギーを用いて無色になる能力を有することである。独創的インク組成物の第５の利点は、周囲組織が赤外線に実質的に透過性であるような赤外線を用いて、無色になる該組成物の能力である。本発明は、独創的インク組成物を適用する方法およびインクを無色にする方法も包含する。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、熱活性化される断片形成基を含有する少なくとも１種の着色化合物と、少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを含む、組織マーキングとして使用する着色組成物であって、少なくとも１種の該着色化合物が、該組織マーキングを赤外線源に曝したとき、断片形成基の単分子開裂により無色になることができる着色組成物を提供する。
【００１８】
第２の態様では、本発明は、着色組成物の十分量を組織中に保持して、消し取りたいと思うまで検出可能な永続的マーキングを形成するような十分な量で、ある量の組織マーキングを組織内に埋め込むことにより、組織に着色組成物を適用する方法であって、前記インクは、熱活性化される断片形成基を含有する少なくとも１種の着色化合物と、少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを含有し、少なくとも１種の該着色化合物が、該組織マーキングを赤外線源に曝したとき、断片形成基の単分子開裂により無色になることができる方法を提供する。
【００１９】
第３の態様では、本発明は、検出可能なマーキングを形成するのに十分な量で、ある量の着色インク組成物を組織内に埋め込むステップであって、前記インクが、熱活性化される断片形成基を含む少なくとも１種の着色化合物と、少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを含有し、少なくとも１種の該着色化合物が、該組織マーキングを赤外線源に曝したとき、断片形成基の単分子開裂により無色になることができるステップ、および該インクを無色にするのに十分な量の組織マーキングに赤外線を当てるステップにより、組織マーキングを消去する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明にとって有用な官能化着色化合物の代表的な一般構造を示す図である。
【図２Ａ】本発明にとって適切なマゼンタ着色化合物の構造を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ａの化合物のｔ−ブチルカルボニル基が、十分な熱エネルギーを受けて、断片化し、生成した求核性窒素が、発色団と共に環化したときに生じる、無色化合物の構造を示す図である。
【図３】活性化温度の低下に有用なオキシム断片形成基を採用した構造を示す図である。
【図４】１２０℃の活性化温度を示すオキシム断片形成基を採用した構造を示す図である。
【図５】活性化温度上昇の実現に有用なシクロアルキルトリガー基を採用した構造を示す図である。
【図６】本発明にとって有用な、バラスト（ballast）基を含有する官能化着色化合物の構造を示す図である。
【図７】キサンテン発色団はＣＨ２スペーサー基を付けており、そのスペーサー基に硫黄求核基が付いており、その求核基に、バラスト基を含有する熱活性化可能な断片形成基が付いている、本発明にとって適切な別の着色化合物を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、消去所望時まで永続的であるように予め設計されている、即ち、要求時に消去可能である永続的組織マーキング組成物、および非像様な赤外線の照射による無色状態への遷移を提供する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「着色化合物」とは、散乱日光または標準的人工照明などの普通の照明条件下で、肉眼で見える染料および顔料を指す。
【００２３】
本明細書で使用する場合の用語「染料」とは、普通の照明条件下で、当該物質が肉眼で見えるのを可能にする発色団を含有する物質を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「無色」とは、元の色に比して、その色が、無色状態では最小限６０％低下している、着色化合物のその状態を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合の「発色団」とは、分子の色を担っている分子の一部分を指す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「非分散性物質」とは、体内に注入した際、永続的組織マーキングの形成に十分な数の粒子が保持される、即ち、十分な数の粒子が、組織中で崩壊も溶解も代謝もせず、または身体の生物学的過程により移動／除去もされないような、平均して十分な大きさがある組織マーキング用の粒子状物質を指す。ある数の個々の微粒子は、組織マーキング部位から生物学的過程（リンパ輸送など）を介して移動し得ることに留意されたい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「着色組成物」とは、組織マーキングを付与するための、少なくとも１種の非分散性着色化合物と１種の非分散性赤外吸収剤との混和物を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「組織マーキング」は、組織中に埋め込んだ後、消去することが望ましいようなときまで、組織内で永続的マーキングを生じる着色組成物を含む。組織は、皮膚、虹彩、強膜、象牙質、指爪、足の指爪、指爪下の組織、足の指爪下の組織、口内組織および体内通路の内面組織を包含する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「熱活性化される」とは、特定の温度に曝されると変化を受ける物質の性質を指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合の用語「トリガー」とは、断片形成基の熱活性化される部分を指す。トリガーは、熱活性化される断片形成基の一部または全体でもよい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「断片化」とは、１つまたは複数の化学結合の切断による分子の開裂を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合の用語「単分子断片化」とは、第２の分子が相互作用または関与せずに起こる、１つまたは複数の化学結合の切断による単一分子の開裂を指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合の用語「求核基」とは、反応することのできる遊離電子対を含有する基を指す。
【００３４】
用語「内部環化」とは、分子上の置換基が、前記分子との反応を受けて環状生成物を生じる反応を指す。
【００３５】
用語「バラスト基」とは、化学的もしくは物理的相互作用のいずれか、またはその双方から生じる、分子またはその部分の可動性を遅延させる、あるいは生体適合性またはその双方を付与する、あるいは当該組成物を配合する能力を補助するというような所望の特性を分子中に特別に作り込むために、分子に付けた基を指す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「結合剤」とは、組成物中の各種成分を近接して共在させるために使用される物質、一般にはポリマー種を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「生体不活性な」物質とは、身体中に埋め込んだ際、有意な生物学的作用を全く及ぼさない物質を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「生体適合性物質」とは、身体中に埋め込んだ際、有害な生物学的作用を有意には全く及ぼさない物質を指す。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「非像様露光」とは、マーキングまたは像の結像域と非結像域とを区別しない露光を指す。像様露光では、露光域と非露光域とを区別し、その結果作像するために、一部の区域は露光するが、他の区域は露光しない。非像様露光は、露光ステップ中に、マーキングまたは像を有する区域と、有していない区域とを区別しない露光手順である。したがって、非像様露光は、広範な全体的露光の場合も、走査式露光の場合もある。本発明では、非像様露光は、像が全く残らないように、組織マーキングの像を全て消去するように設計されている。
【００４０】
本発明は、永続的組織マーキングとして適切であり、赤外線の照射時にその色を無色にすることのできる、組織マーキングおよびその使用法を提供する。本発明において有用な組織マーキングは、断片化したときに着色化合物を無色にすると見込まれる、熱活性化可能な断片形成基だけでなく、求核基も含有するまたは含有するように修飾された、少なくとも１種の着色化合物を含む。
【００４１】
本発明の組織マーキングは、単分子断片化により無色になることができる、即ち、無色状態への遷移を実現するために、別の化合物との反応を必要としない。組織マーキングを無色にするための上記した断片化概念の使用は、二次的な強い酸化剤または還元剤を何ら必要とせずに、低い残存濃度またはｄ−ｍｉｎを生じることができることに留意されたい。したがって、要求時に消去可能な組織マーキングを創製するための熱誘発単分子断片化という概念は、そうしなければ、組織マーキングを無色にするための強い酸化剤または還元剤などの第２成分の使用が、身体に有害となると思われるので、非常に有益である。それに加え、無色の化学種は固定化状態で存在し続ける。
【００４２】
組織マーキングの無色状態への遷移は、赤外線への非像様露光により実現できるが、その理由は、入れ墨が全くない身体区域は、やはり赤外吸収剤を全く有しておらず、したがって露光により本質的に影響されないと見込まれるからであるということに、更に留意されたい。
【００４３】
本発明の組織マーキングは、適切なバラスト基が選定した着色化合物に付いているマーキングを包含する。バラスト基は、着色化合物の特定の特性を強化するために選択することができる。例えば、バラスト基は、組織マーキングの可動性を更に抑制する、または着色化合物の生体適合性を強化する、または組織マーキングの配合を補助するために、選択することができる。
【００４４】
皮膚が赤外線に本質的に透過性であるような吸収波長を選定した赤外化合物を組入れることにより、皮膚および組織に対する損傷を最小限に抑制し、または除去することができる。したがって、現在の慣行と異なり、本発明の組織マーキングは、皮膚または組織の損傷を最小限ないし全くないようにして無色にするように、設計することができる。本発明の組織マーキングは、人体中に着色化合物を分散させずに無色になることにも留意されたい。レーザーなどの赤外線源からの赤外線を組織マーキング組成物に照射すると、赤外吸収性化合物は、その放射線を吸収し、断片形成基の付いた着色化合物に対して、断片形成基の開裂に続き、内部環化を起こして該化合物を無色にするのに十分な量の熱を伝達すると考えられる。
【００４５】
組織マーキング内で着色化合物と赤外吸収性化合物との近接性を確保することは、有利となろう。密接な近接性は、着色化合物への効率的な熱伝達を保証し、それにより無色状態への遷移に必要な赤外エネルギーを最小限に抑えることになろう。断片形成基は、断片化した際に、断片種がガス化して体外へ逸散するか、または断片種が体内に後に留まるように、選択できることに留意されたい。選定した特定の断片形成基に応じて、断片化した基が後に残る事例などの幾つかの事例では、着色化合物から断片化または開裂した際に、その非可動性を保証するためにバラスト基を断片形成基に付けることが必要なこともある。
【００４６】
一般に、保護基と通常称し、ｐＨの変化、電磁放射線、熱により、または他の多くの条件下で除去できるトリガー基により制御される官能化着色化合物は、創製することができる。トリガー基の除去により、酸素、窒素、硫黄、炭素、ケイ素、リン、セレンなどの求核原子またはその酸化物が、トリガー基喪失の結果脱離し、その求核剤が、発色団を攻撃し、妨害して、本質的に無色化する分子カスケードが創出される。
【００４７】
アルカリにより除去できるトリガー基を含有し、求核基が酸素系または窒素系である着色物質の例は、米国特許第４３０４８３３号に見出すことができる。本発明者らは、α−β脱離を受けることができ、酸素または窒素に基づく求核基と結合しているそうした断片形成基（米国特許第４３０４８３３号に引用されている）は、熱、したがって赤外線によっても引き金となり得ることを見出した。窒素系求核基と結合し、像様露光に使用するために熱的な引き金となるカルバメート断片形成基の例は、米国特許第４６０２２６３号に見出すことができる。
【００４８】
本発明に有用な官能化着色化合物の代表的一般構造は、図１に示されている。図１において、Ｄは、着色化合物の発色団であり、Ｓｐは、着色化合物を求核基Ｎｕに繋ぐ置換または非置換スペーサー基であり、Ｎｕは、置換または非置換の場合もある求核基であり、ＦＧは、熱活性化される断片形成基であり、その全体がトリガー基でもよく、またはトリガー基ならびに他の種を含有してもよい。断片形成基の開裂時、求核基は、Ｄ−Ｓｐ−Ｎｕの本質的に無色である環構造を可能にする。
【００４９】
図１のＤで表わされる適切な着色化合物には、例えば、置換または非置換のトリアリールメタン染料、キサンテン染料、ローダミン染料、フルオラン染料、アゾカルボシアニン染料、チアジン染料、アクリジン染料、アミノアントラキノン染料、または他の染料が挙げられる。
【００５０】
図１のＳｐで表わされる、着色化合物に繋がった任意選択の適切なスペーサー基には、例えば、メチレン基、エチレン基およびプロピレン基などの置換または非置換アルキル基、チオニル基、脂環式基などが挙げられる。Ｓｐは、着色化合物を無色にするために、内部環化時に有利な環サイズの形成を促進するように選択される。
【００５１】
図１のＮｕで表わされる適切な求核基には、例えば、遊離電子対を有し、環化できる置換または非置換求核基、例えば、置換または非置換の窒素、酸素、硫黄、リン、炭素、セレンおよびケイ素が挙げられる。
【００５２】
図１のＦＧで表わされる適切な熱活性化可能な断片形成基には、例えば、置換または非置換のカーボネート、カルバメート、エステル、ラクタム、ラクトン、アミド、イミド、オキシム、スルホネート、スルフィネート、スルフェネート、ホスフェートおよびホスホネート、ならびに−−−Ｒ２Ｃ−ＲＨＣ−Ｙが挙げられ、Ｒは、同一または異なる、置換または非置換のアルキル基、アリール基またはアラルキル基を含み、Ｙは、電子吸引基、例えば、シアノ、ニトロ、スルホキシド、カルボニル含有化合物、スルホンアミド、またはハメット式で定義した場合に０．６より大きい正のσ値を有する電子吸引基、および十分な量の熱エネルギーを加えた際に断片化できる他の電子吸引性置換基である。
【００５３】
図２Ａは、本発明に適切なマゼンタ色化合物を描写している。図２Ａにおいて、キサンテン発色団はＳＯ２スペーサー基を付けており、そのスペーサー基はメチルアミン求核基に付いており、その求核基に、ｔ−ブチルをトリガー基とする熱活性化可能な断片形成基のｔ−ブトキシカルボニル基が付いている。
【００５４】
図２Ａの化合物が十分な熱エネルギーを受けたとき、ｔ−ブチルカルボニル基が断片化し、生成した求核性窒素が発色団と共に環化し、図２Ｂの無色化合物が得られる。
【００５５】
本発明者らは、熱活性化可能な断片形成基が、着色体から無色体への遷移速度を調整するように選択できるトリガー部を含有できることも見出した。例えば、ｔ−ブチルトリガー基を含有する熱活性化可能な断片形成基のｔ−ブトキシカルボニル（図２の−ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕｔ）は、ホットプレート上での加熱により試験したとき、ほぼ１６０〜１８０℃の温度で熱活性化されて、引き金となることができる。断片化速度を速めると思われる活性化温度の低下は、オキシム断片形成基の使用で実現することができる。（図３を参照されたい）。
【００５６】
図４に示すタイプの熱活性化可能な断片形成基のオキシムを含有する着色化合物は、１２０℃の活性化温度を示す。活性化温度の上昇（したがって、より遅い速度）は、シクロアルキルトリガー基を含有する熱活性化可能な断片形成基の使用で実現することができる（図５を参照されたい）。断片化の速度、したがって着色体から無色体への遷移速度は、断片形成基における電子吸引能の程度を調整することにより、調整することができる。
【００５７】
活性化温度、即ち断片形成基が許容可能な速度で開裂する温度を調整できることは、組織マーキングにとって重要な設計規準である。永続性を保証するには、断片化速度は、体温で極めて低くすべきであることを認識することができる。この規準によって、活性化温度の選択は、数値の高い方へ進められよう。しかし、活性化温度が高過ぎれば、赤外エネルギー量の増加が必要となり、そうすると熱損傷に対する組織の脆弱性が増加することになろう。したがって、目標は、組織マーキングの永続性を保証するが、過剰のエネルギー量を必要としない、十分に高い活性化温度を選択することとなろう。
【００５８】
本発明の組織マーキング組成物は、永続的組織マーキング中に存在し続ける赤外吸収性化合物を更に含む。入れ墨を「消去する」、即ち入れ墨を無色にすることが望ましい場合、赤外吸収性化合物が赤外線を吸収し、その吸収から発生した熱は、着色化合物の熱的に置換基へ移動し、次いでその置換基が断片化する。本発明に有用な赤外吸収性化合物には、例えば、シアニン、スクアリリウム、アズレニウム、インドフェノール、ナフトキノンおよびアントラキノン化合物が挙げられる。こうした化合物は、通常、電磁スペクトルの可視領域に吸光度を殆どないし全く有していないため、組織マーキングの色に対して、または組織マーキングを無色にする際に、妨害を起こさない。赤外吸収性化合物の例は、参照により本明細書にあらゆる目的のために組み込まれる、米国特許第５４０９７９７号に開示されている。
【００５９】
上記に明示したように、着色化合物または赤外吸収性化合物は、場合により、１つまたは複数のバラスト基を付けていることがある。着色化合物の場合では、バラスト基は、発色団部、断片形成基もしくはその両方、または分子の他の部分に付いていてもよい。バラスト基は、それを必要とするインクに所定の性質を付け加えるように設計される。例えば、組織マーキングにとって、通常の治癒期間後に身体による目立った生化学的、アレルギー性または免疫性応答がないように、皮膚内で生体適合性であることが重要であるので、バラスト基を組織マーキングの成分に付けることにより、生体適合性を補助し得る。赤外吸収性化合物に付けたバラスト基は、可動性を制限することにより、着色化合物と赤外吸収性化合物との近接性を保証することで、着色化合物への熱伝達の高い効率を補助することができる。
【００６０】
着色化合物と赤外吸収剤との密接な近接性も、親和基（例えば、水素結合を創出するため）を着色化合物もしくは赤外吸収剤またはその両方に付けることにより、実現することができる。あるいは、着色化合物と赤外吸収剤とを封入することもできる。最も密接な近接性が、赤外吸収剤と着色化合物とを共有結合またはイオン結合で連結することにより、実現されると見込まれることは認識することができる。
【００６１】
上記に明示したように、バラスト基は、所望の特性を着色化合物に特別に作り込むために、必要に応じてその化合物の様々な成分に付けることができる。例えば、バラスト基は、断片化後のその非可動性を強化するために、断片形成基に付けてもよい。別の例では、組織内での着色化合物の非可動性を更に強化するために、その発色団部にバラスト基を付けることができよう。更なる例では、組成物の配合を補助するために、着色化合物の任意の部分にバラスト基を付けてもよい。本発明に有用なバラスト基を含有する官能化着色化合物の代表的構造は、図６に示されている。
【００６２】
所望の性質を示すために、着色化合物上の１つまたは複数の位置を、１種または複数種のバラスト基で置換することができる。バラスト基は、例えば、赤外線に対して本質的に透過性であることにより、「消去」プロセスを妨害しないように選択される。図６には、有用な位置を例示するために、３つのバラスト基が示されており、２つのバラスト基は着色化合物の発色団に付き、１つのバラスト基は断片形成基に付いている。またこの例では、スペーサー基Ｓｐがメチレンであり、求核基Ｎｕが酸素であり、断片形成基ＦＧが−−−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−−−バラストである。
【００６３】
図７は、本発明に適切な追加の着色化合物を描写している。図７において、キサンテン発色団は、ＣＨ２スペーサー基を付けており、そのスペーサー基は硫黄求核基に付いており、その求核基に、バラスト基を含有する熱活性化可能な断片形成基が付いている。
【００６４】
図６および７において、ＦＧ断片形成基に付いているバラスト基は、断片が、例えば、改善された生体適合性または改善された非可動性、ならびに所望であれば、組織マーキング組成物の配合補助などの所定のある種の性質を有することも可能にすると思われることに、留意されたい。本発明に有用なバラスト基には、長鎖の脂肪酸および脂肪アルコール、ガム、天然ワックス、グリコール、ポリグリコール、グリセロールエステル、ゼラチン、脂質、リン脂質、アラビノガラクタン、グルタールアルデヒド、石油ワックス、およびそれらの混合物、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−次亜リン酸（hypophosphorite））ナトリウム塩、ポリアクリルアミド、アルジネート、カゼイネート、ポリペクテート、セルロース系物質、キトサン、グリセリド、ペクチン、長鎖ポリアクリレート、ポリマレイン酸および／またはそのナトリウム塩、ポリビニルアセテート、糖、ポリソルベート８０、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、ならびにポリ（２０ビニルピリジン−ｃｏ−スチレン）、ポリ（ヘキサデシルアクリルアミド）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ヘキサデシルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（ドデセン）、ポリ（イソブテン）、ポリ（トリメチルグルタレート）、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、更に生体組織と適合する他の既知のポリマーが挙げられる。バラスト基は、固定化を補助するサイズ、例えば５〜３００Åの間となるように選定し、同時に、例えば水素結合によって固定化を補助するために、周囲組織と共に界面を形成できる種類となるように選定することができる。
【００６５】
本発明の組織マーキングを生じる着色組成物は、少なくとも１種の着色化合物と少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを含み、液担体、例えばアルコール、水もしくはグリセリンまたは当技術分野で周知の他の液担体など、あるいはそれらの混合物との混和物中に存在させてもよく、更に結合剤と混和させ、または所望の組織マーキングを得るために封入し、またはそれらの組合せとしてもよい。着色体または非着色体いずれの組織マーキングも、組織内に無期限に存続するように設計されている。
【００６６】
結合剤との混和物として、本発明の組織マーキングは、赤外線吸収で発生した熱がより効率的に熱不安定基に伝達し得るように、染料および赤外吸収性化合物を相互に密接な近接を維持する助けとするために存在する、１種または複数の結合剤物質を含み得る。典型的な結合剤物質には、例えば、長鎖の脂肪酸および脂肪アルコール、ガム、天然ワックス、グリコール、ポリグリコール、グリセロールエステル、ゼラチン、脂質、リン脂質、アラビノガラクタン、グルタールアルデヒド、石油ワックス、およびそれらの混合物、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−次亜リン酸）ナトリウム塩、ポリアクリルアミド、アルジネート、カゼイネート、ポリペクテート、セルロース系物質、キトサン、グリセリド、ペクチン、長鎖ポリアクリレート、ポリマレイン酸および／またはそのナトリウム塩、ポリビニルアセテート、糖、ポリソルベート８０、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、ならびにポリ（２０ビニルピリジン−ｃｏ−スチレン）、ポリ（ヘキサデシルアクリルアミド）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（ヘキサデシルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（ドデセン）、ポリ（イソブテン）、ポリ（トリメチルグルタレート）、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリプロピレン、ポリメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、更に染料および赤外吸収性化合物と結合して、両者の密接な近接を維持すると見込まれる他の既知のポリマーが挙げられる。
【００６７】
本発明の組織マーキングを生じる着色組成物は、少なくとも１種の着色化合物と少なくとも１種の赤外吸収性化合物とを封入し、捕捉し、閉じ込め、複合化し、または一般に組入れるために使用される、封入剤の形態も取り得る。封入剤物質は、身体と生体適合性であるように選定され、染料の色が効率的に現れるように、可視光線に対して一般に透過性である。封入剤は、組織マーキングを無色にするプロセスの間に、照射した赤外線の大部分または全てが赤外吸収性化合物に到達するように、赤外線に対しても本質的に透過性となるように選定される。該物質は、例えば、組織マーキングを、組織からの除去に抵抗するのに十分な大きさにすることにより、または例えば化学結合などを介して、媒体が組織と相互作用するように設計することにより、組織内に無期限に存続するように設計することができる。本発明に有用な媒体には、有機ポリマー、ワックス、エチレングリコール、ケイ素系ポリマー、ヒドロゲル、リポソームおよびそれらの組合せが挙げられる。適切な有機ポリマーの例には、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステル、ポリエチレンオキシドおよびそれらの組合せが挙げられる。本発明に有用な媒体の例および調製方法は、米国特許第６０１３１２２号に開示されている。封入剤は、組織マーキングを無色にするプロセスの間に、無傷のままでいるように設計されることに留意されたい。
【００６８】
上記のような本発明の組織マーキングを生じる着色組成物は、針または類似の道具で組織を刺し通し、加圧−吸引の交互作用で組織マーキングを導入することからなる手順によって、組織中に、液媒体との混和物、結合剤物質との混和物、封入剤、またはそれらの組合せのいずれかとして導入することができる。通常のプロセスでは、当技術分野に周知の入れ墨機器、例えば、電磁コイル式機械、回転投与式（rotary application）機械または手動器具を使用する。非侵襲的方法も、本発明の組織マーキングの適用に有用であり、例えば、米国特許第５４４５６１１号に記載のように組織の多孔性を高める超音波法などがある。
【００６９】
本発明の組織マーキング組成物は、永続性のために封入する必要がないことに留意されたい。このような事例については、着色組成物の粒子サイズを制御することにより、永続性を保証することができる。微小粒子（０．１５ミクロン未満）では、身体の生物学的過程による消去の確率が高くなろう。したがって、着色組成物の粒子を０．１５〜６ミクロンの範囲に保つことにより、十分な数の粒子が、可視的な永続的組織マーキングを創出するために、保持されることになろう。例えば、皮膚マーキングの場合、これは、十分な数の粒子が、皮膚食細胞（線維芽細胞およびマクロファージなど）に取り込まれるか、または細胞外マトリックス中に保持されることを示唆している。
【００７０】
本発明の組織マーキングは、「消去」する、即ち、赤外線の照射により無色にすることができる。赤外線源には、一般に赤外レーザーがなり得る。赤外線および赤外吸収性化合物の双方は、赤外線が、この独創的組織マーキングによって最適に吸収されるように選定される。レーザーの最適なスペクトル範囲は、８００〜１８００ｎｍである。このスペクトル範囲は、身体がこの範囲における吸収性物質を僅かしか有していないので、この照射に適している。体内に存在するエネルギー吸収性物質は、１８００ｎｍ以上で吸収する水、約１１００ｎｍまで広範囲に吸収するが、８００ｎｍを超える波長ではエネルギーの吸収量が遥かに少ないメラニン、４００〜６００ｎｍの範囲に最大吸光度を有するオキシヘモグロビンである。短く、強い光パルスが、本発明の組織マーキングの赤外吸収性化合物により特異的に吸収されるが、周辺組織による吸収は僅かである。この場合も、周辺組織は赤外線に対して透過性であるので、周辺組織に対する損傷は、最小限に抑えるか、または除くことができる。組織マーキングを封入インクとして導入する場合、インクを無色化する方法は、以前着色していた化合物の断片、赤外吸収性化合物および他の任意の存在物質が、皮膚内に封入されたまま残るように、封入剤を破壊せずに行われる。
【００７１】
赤外吸収性化合物、赤外線源および熱不安定置換基は全て、独創的インクの着色化合物と関係なく選定されるので、「消去」法またはインクを無色化する方法も、着色化合物に依存しないことに留意されたい。その結果、本法を用いれば、任意の色の組織マーキングでも、レーザーなどの単一赤外線源の単一照射を用いて無色にすることができる。
〔実施例〕
【実施例１】
【００７２】
（着色化合物の熱断片化により着色化合物から無色化合物へ）
図２Ａのマゼンタ化合物をアセトンと混和し、スライドガラス上に載せ、アセトンを周囲条件で蒸発させた。スライドをおよそ２５０℃に加熱したホットプレート上に載せた。染料のマゼンタ色は１分以内に消失した。スライドを冷やし、アセトンで小さなビーカーに濯ぎ込むことにより、スライド上の物質を集めた。スライドガラスから濯いだ物質をシリカゲル上でＴＬＣを行った結果、図２Ａのマゼンタ化合物は、図２Ｂの環化化合物に完全に変換していたことが確認された。（図２Ａのマゼンタ化合物のＲｆ＝０．２、図２Ｂの化合物のＲｆ＝０．９）。
【実施例２】
【００７３】
（着色化合物の熱断片化により、着色化合物および結合剤を含有する着色組成物から無色組成物へ）
図２Ａのマゼンタ化合物２２３ｍｇをアセトン５．１３ｇと混和した。この混和物２．５３ｇをＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）の１５％ｗ／ｗ混和物１０．０ｇに添加した。したがって、混和物は、図２Ａのマゼンタ化合物０．１１ｇおよびＰＭＭＡ１．５ｇを含有する。この混和物の３通りドローダウンを、＃１２、＃１５および＃２０の巻線コーティングロッドを用いてＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に行い、異なる３通りの被膜厚を得た。ＰＥＴフィルムは、周囲条件で乾燥させた。コーティングＰＥＴフィルムの３細片を、およそ２５０℃に加熱したホットプレート上に載せた。各フィルムのマゼンタ色は２分以内に消失した。
【実施例３】
【００７４】
（赤外線の照射によるマゼンタ染料の熱断片化）
ＩＲ１０６５Ａ（カナダ、ケベックのＡＤＳ，Ｉｎｃから得た赤外吸収性化合物）１００ｍｇをアセトン１．０６ｇと混和した。図２Ａのマゼンタ化合物２２３ｍｇとアセトン５．１３ｇとの混和物１．６８ｇをアセトン中のＰＭＭＡ１５％混和物６．１ｇに添加した。ＩＲ染料のアセトン混和物をＰＭＭＡ／マゼンタ混和物に添加した。この混和物の３通りドローダウンを、＃１２、＃１５および＃２０の巻線コーティングロッドを用いて白色反射ＰＥＴフィルム上に行い、異なる３通りの被膜厚を得た。ＰＥＴフィルムは、周囲条件で乾燥させた。Ｇｒｅｙｔａｇ  ＭａｃＢｅｔｈ  Ｓｐｅｃｔｒｏｌｉｎｏ  Ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｅｒを用いた反射濃度の測定により、波長５７０ｎｍで１．９９ｌｏｇ１０濃度の読取値が得られた。＃１２バーコーティングの細片を、９８０＋／−１５ｎｍで放射する平行ＩＲレーザーの前方およそ２．５インチに配置した。１秒のレーザーパルスで、マゼンタコーティングの直径およそ３／１６インチの円が均一に無色となった。ＩＲレーザーに露光した後の反射濃度測定値は、０．２６ｌｏｇ１０濃度単位であった。ベース濃度（白色反射ＰＥＴフィルムの反射率）は、０．０６ｌｏｇ１０濃度単位であったことに留意されたい。したがって、レーザー露光は、反射濃度を１．９３（１．９９−０．０６）から０．２０（０．２６−０．０６）へ低下させ、低下率はおよそ９０％であった。同じ濃度計を用いた露光後試料の黒色濃度測定では、ベースより０．２０ｌｏｇ１０濃度単位高い０．２６ｌｏｇ１０濃度単位の読取値が得られたことにも留意されたい。
【図１】
2010540416.tif 000003
【図２Ａ】
2010540416.tif 000004
【図２Ｂ】
2010540416.tif 000005
【図３】
2010540416.tif 000006
【図４】
2010540416.tif 000007
【図５】
2010540416.tif 000008
【図６】
2010540416.tif 000009
【図７】
2010540416.tif 000010
【国際調査報告】
2010540416.tif 000011