(57)【要約】  一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分による皮膚病、限定されるものではないが、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血を含む慢性炎症性病態、全ての形態の過敏症を含むアレルギー性病態を治療する、置換二環式ヘテロアリールおよびこれらを含有する組成物。本発明はまた、限定されるものではないが、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫および固形腫瘍、例えば、乳癌を含む、ｐ１１０活性に媒介される、依存するまたは関連する癌を治療する方法を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2010522177.tif 000071
を有する化合物または任意の薬学的に許容されるこの塩
［式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｚは、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、ならびに環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、これらの全ては、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；ならびにＢｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、独立して、それぞれの場合において、ＨまたはＲｂであり；ならびに
Ｒｂは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。］。
【請求項２】
構造式：
【化２】
2010522177.tif 000072
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式：
【化３】
2010522177.tif 000073
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
構造式：
【化４】
2010522177.tif 000074
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；ならびにｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、０個または１個のＲ２置換基で置換されているフェニルであり、およびフェニルが、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、ならびに環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患ならびに自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症成分による皮膚病、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症を治療する医薬品の製造。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、ｐ１１０δ活性に媒介される、依存するまたは関連する癌を治療する医薬品の製造。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、２００７年３月２３日に出願された米国仮出願第６０／９１９，５６５号明細書の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素、さらに特定すると、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびこのような物質を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、種々の細胞プロセス、例えば、悪性転化、成長因子シグナル伝達、炎症および免疫への関与が示されている（概説については、Ｒａｍｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７４：８３４７−８３５０頁（１９９９）を参照のこと）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成を担っている酵素、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、元々は、ウイルス性癌タンパク質および成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定され、ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびこのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０頁（１９９２））。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼ活性化の一次産物ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、細胞が種々の刺激により処理されると増大する。このことは、大多数の成長因子のための受容体ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原を介するシグナル伝達を含み、したがってＰＩ３Ｋの活性化は、１種の、最も優勢でないにしても、哺乳細胞表面受容体活性化に伴うシグナルトランスダクションイベントを表す（Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７頁（２００２）；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、７０：５３５−６０２頁（２００１））。したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞の増殖、遊走、分化およびアポトーシスを含む広範な細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９頁（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５頁（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼ活性化後に生成されるリン酸化脂質の下流標的は完全には特性決定されていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥ−フィンガードメインを含有するタンパク質が種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合したときに活性化されることが公知である（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、１１２：４１７５−８３頁（１９９９）；Ｌｅｍｍｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、７：２３７−４２頁（１９９７））。ＰＨ−ドメインを含有するＰＩ３Ｋエフェクターの２種のグループ、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼのメンバーが、免疫細胞シグナル伝達の状況において研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨ−ドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーは、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔＫを含む。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性にとって重大である（ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８頁（２０００））。ＰＩ３Ｋにより調節されるＡＧＣファミリーメンバーは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）ならびにプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある種のアイソフォームを含む。ＡＫＴには３種のアイソフォームが存在し、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性の増殖および生存シグナルに強く関連する。ＡＫＴの活性化はＰＤＫ１によるリン酸化に依存しており、ＰＤＫ１は、これがＡＫＴと相互作用する膜にこれをリクルートする３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインをも有する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８頁（２００４））。インビトロにおいて、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の幾つかのアイソフォームは、ＰＩＰ３により直接活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２頁（１９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーは、これらの基質特異性に基づく３種のクラスに分類されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化するのに対し、クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３−キナーゼの初期の精製および分子クローニングにより、これはｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが示された（Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４頁（１９９１）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９頁（１９９２））。これ以降、それぞれ異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるＰＩ３Ｋα、β、δおよびγと称される４種の異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定されている。より具体的には、３種の触媒サブユニット、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、それぞれ同一の調節サブユニットｐ８５と相互作用し；これに対し、ｐ１１０γは、異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。下述のとおり、ヒト細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンも異なる。一般にＰＩ３−キナーゼの細胞機能に関する大量の情報が近年蓄積されているが、個々のアイソフォームにより果たされる役割は完全には理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローニングが記載されている。このタンパク質は、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）タンパク質：Ｖｐｓ３４ｐ（液胞タンパク質プロセシングに関与するタンパク質）に関連するものとして同定された。組換えｐ１１０α産物も、ｐ８５αと会合してＰＩ３Ｋ活性をトランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞内にもたらすことが示された。Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９頁（１９９２）を参照のこと。
【０００８】
ｐ１１０βと称される第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングは、Ｈｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１３；７６７７−８８頁（１９９３）に記載されている。このアイソフォームは、細胞内でｐ８５と会合し、ユビキタスに発現されると言われている。それというのも、ｐ１１０βｍＲＮＡが、数多くのヒトおよびマウスの組織ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、Ｊｕｒｋａｔヒト白血病性Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞内で見出されているからである。このような広範な発現は、このアイソフォームがシグナル伝達経路において広く重要であることを示唆している。
【０００９】
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１頁（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームは、組織限定的に発現されることが観察された。これは、白血球およびリンパ組織において高レベルで発現され、免疫系におけるＰＩ３−キナーゼにより媒介されるシグナル伝達において主要な役割を果たしていることが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎら  ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５頁（２００７）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら  ＪＩ、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６）；Ｌｅｅら  ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４頁（２００６））。ｐ１１０δは、乳腺細胞、メラニン細胞および内皮細胞内ではより低レベルで発現されることも示されており（Ｖｏｇｔら  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８頁（２００６））、以後、乳癌細胞に対する選択的遊走特性の付与への関与が示されている（Ｓａｗｙｅｒら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５頁（２００３））。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号；同第５，８２２，９１０号；および同第５，９８５，５８９号にも見出すことができる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９４：４３３０−５頁（１９９７）およびＷＯ９７／４６６８８を参照のこと。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、βおよびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、このＳＨ２ドメインと、標的タンパク質のリン酸化チロシン残基（適切な配列コンテクスト内に存在）との相互作用により作用してＰＩ３−キナーゼを原形質膜に局在化させる（Ｒａｍｅｈら、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０頁（１９９５））。３種の遺伝子によりコードされるｐ８５の５種のアイソフォームが同定されている（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の選択的転写物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８頁（２００４））。ｐ８５αは、ユビキタスに発現される一方、ｐ８５βは、主として脳およびリンパ組織内に見出される（Ｖｏｌｉｎｉａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３頁（１９９２））。ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０α、βまたはδ触媒サブユニットへのｐ８５サブユニットの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性のために要求されることが明らかである。さらに、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３−キナーゼ活性を上方調節する。
【００１１】
ｐ１１０γのクローニングにより、酵素のＰＩ３Ｋファミリーにおけるさらなるいっそうの複雑性が示された（Ｓｔｏｙａｎｏｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３頁（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接に関連する（触媒ドメインにおいて４５−４８％の同一性）が、上述のとおり、ｐ８５をターゲティングサブユニットとして使用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１調節サブユニットを結合させる。ＰＩ３Ｋガンマのためのｐ１０１調節サブユニットは、元々は、ブタにおいてクローニングされ、続いてヒトオルソログが同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７４：１７１５２−８頁（１９９９））。ｐ１０１のＮ−末端領域とｐ１１０γのＮ−末端領域との相互作用は、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが公知である。近年、ｐ１１０γを結合させるｐ１０１−ホモログ、ｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定されている（Ｖｏｉｇｔら  ＪＢＣ、２８１：９９７７−９９８６頁（２００６）、Ｓｕｉｒｅら  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０頁（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγを結合させる領域においてｐ１０１と相同的であり、Ｇ−タンパク質共役受容体の下流でｐ１１０γの活性化をも媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓内で高度に発現され、ＰＩ３Ｋγの心臓機能に重大であり得る。
【００１２】
構成的に活性のＰＩ３Ｋポリペプチドは、ＷＯ９６／２５４８８に記載されている。この公開は、インターＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として公知のｐ８５の１０２個の残基断片がリンカー領域を介してネズミｐ１１０のＮ−末端に融合されているキメラ融合タンパク質の調製を開示している。ｐ８５のｉＳＨ２ドメインは、明らかに、インタクトなｐ８５と比較可能な方式においてＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１４：２６７５−８５頁（１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３−キナーゼは、これらのアミノ酸同一性により、またはこれらの活性により定義することができる。この増加している遺伝子ファミリーの追加のメンバーは、サッカロマイセス・セレビシエのＶｐｓ３４  ＴＯＲ１およびＴＯＲ２（およびこれらの哺乳動物ホモログ、例えば、ＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ）、毛細血管拡張性運動失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）ならびにＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む、より遠縁の脂質およびプロテインキナーゼを含む。一般に、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１−４頁（１９９５）を参照のこと。
【００１４】
ＰＩ３−キナーゼは、数多くの白血球活性化の態様にも関与している。ｐ８５に関連するＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に対する応答におけるＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９頁（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４頁（１９９６））。ＣＤ２８を介するＴ細胞の活性化により、抗原による活性化のための閾値が低下し、増殖応答の規模および期間が増大する。これらの作用は、重要なＴ細胞成長因子のインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む数多くの遺伝子の転写の増大に結びついている（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６頁（１９９１））。ＰＩ３−キナーゼともはや相互作用することができないようなＣＤ２８の突然変異は、初期のＩＬ２産生の欠損を招き、このことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼについての重大な役割を示唆している。
【００１５】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害剤は、各酵素の機能を明確にするための貴重なツールを提供する。２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニンが、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広範に使用されている。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの４種のメンバーを識別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１−１０ｎＭの範囲内である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７頁（１９９８））。したがって、個々のクラスＩのＰＩ３−キナーゼの役割の研究におけるこれらの化合物の利用が制約される。
【００１６】
ワートマニンを使用する研究に基づき、ＰＩ３−キナーゼの機能がＧタンパク質共役受容体を介する白血球シグナル伝達の幾つかの態様にも要求されるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９１：４９６０−６４頁（１９９４））。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が好中球遊走およびスーパーオキシド放出をブロックすることが示されている。しかしながら、これらの化合物がＰＩ３Ｋの種々のアイソフォームを識別しない限り、これらの現象に関与している特定の（１種以上の）ＰＩ３Ｋアイソフォームおよび種々のクラスＩのＰＩ３Ｋ酵素が一般に正常および疾患組織の両方において実施する機能は、これらの研究からは不明確のままである。多くの組織における数種のＰＩ３Ｋアイソフォームの共発現は、近年まで、各酵素の活性を区別しようとする努力を混乱させている。
【００１７】
種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、アイソフォーム特異的ノックアウトおよびキナーゼ死ノックインマウスの研究を可能にする遺伝子操作マウスの開発ならびに種々のアイソフォームの幾つかのためのより選択的な阻害剤の開発により近年進行している。ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスを作製したが、両方とも胎生致死であり、ｐ１１０アルファおよびベータの発現および機能に関する情報をこれらのマウスからほとんど得ることができない（Ｂｉら  Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２頁（２００２）；Ｂｉら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８頁（１９９９））。さらに近年、ｐ１１０αキナーゼ死ノックインマウスをキナーゼ活性を損なうが、突然変異ｐ１１０αキナーゼ発現を保持するＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフにおける単一点突然変異（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）により作製した。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックインアプローチは、シグナル伝達複合体の化学量論、スキャフォールド機能を保持し、ノックアウトマウスより現実的に小分子アプローチを模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合マウスは、胎生致死である。しかしながら、ヘテロ接合マウスは飼育可能で繁殖力を有するが、インスリンの主要なメディエーターのインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリン様成長因子−１およびレプチンの作用を介するシグナル伝達が激しく弱められる。これらのホルモンに対する不完全な応答は、高インスリン血症、グルコース不耐性、過食症を招き、脂肪症を増大させ、ヘテロ接合体の成長全体を低減させる（Ｆｏｕｋａｓら  Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０頁（２００６））。これらの研究により、他のアイソフォームにより置換されないＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンのシグナル伝達における中間体としてのｐ１１０αについての明確な非重複的役割が示された。このアイソフォームの機能をさらに理解するため、ｐ１１０βキナーゼ死ノックインマウスの記載を待たなければならない（マウスは作製されたが、未刊行である；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
【００１８】
ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼ死ノックインマウスは、両方とも作製されており、全体として、本来の免疫系の細胞の遊走の原始的な欠損およびＴ細胞の胸腺発達の欠損を有する類似するマイルドな表現型を示している（Ｌｉら  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９頁（２０００）、Ｓａｓａｋｉら  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０−１０４６頁（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏら  Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７頁（２００４））。
【００１９】
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋデルタノックアウトおよびキナーゼ死ノックインマウスが作製され、マイルドな同様の表現型により飼育可能である。ｐ１１０δＤ９１０Ａ突然変異ノックインマウスにより、Ｂ細胞の発達および機能（辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞はほとんど検出不可能）ならびにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるデルタについての重要な役割が実証された（Ｃｌａｙｔｏｎら  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３頁（２００２）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４頁（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広く研究されており、デルタが免疫系において果たしている多様な役割を解明している。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて激しく減衰され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８頁（２００６））。ｐ１１０δが突然変異したヒト患者も近年記載されている。病因未知の原発性Ｂ細胞免疫不全および低ガンマグロブリン症を患う台湾人の少年は、単一塩基対置換、ｐ１１０δの２４番目のエキソンの１０２１番目のコドンにおける３２５６番目のＧからＡへの突然変異を呈した。この突然変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメイン中に局在する１０２１番目のコドンにおけるミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の同定突然変異を有しておらず、彼の表現型は、マウスにおけるｐ１１０δ欠損と研究されている限りで一致している（Ｊｏｕら  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９頁（２００６））。
【００２０】
アイソフォーム選択的小分子化合物は、全てのクラスＩのＰＩ３キナーゼアイソフォームに対する異なる成功により開発されている（Ｉｔｏら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。ｐ１１０αにおける突然変異が数種の固形腫瘍において同定されているので、アルファに対する阻害剤が望まれている；例えば、アルファの増幅突然変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌および乳癌の５０％に関連し、活性化突然変異は、腸癌の５０％超および乳癌の２５％において記載されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４頁（２００５））。Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉは、アルファおよびデルタを等効力で阻害し、ベータおよびガンマに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発している（Ｉｔｏら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。
【００２１】
ｐ１１０βは、血栓形成に関与しており（Ｊａｃｋｓｏｎら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４頁（２００５））、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤は、凝固障害を含む適応症用と後に考えられている（ＴＧＸ−２２１：ベータについて０．００７μＭ；デルタに対して１４倍選択的であり、ガンマおよびアルファに対して５００倍超選択的である）（Ｉｔｏら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。
【００２２】
ｐ１１０γに対して選択的な化合物は、自己免疫疾患用の免疫抑制剤として数グループにより開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８頁（２００６））。留意すべきＡＳ６０５２４０は、関節リウマチのマウスモデルにおいて有効であること（Ｃａｍｐｓら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３頁（２００５））および全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させること（Ｂａｒｂｅｒら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５頁（２０５））が示されている。
【００２３】
デルタ選択的阻害剤も、近年記載されている。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は、ｐ１１０δを高ナノモル範囲（３桁）において阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性を欠いている（約８倍）。このことは、試験されたあらゆるプロテインキナーゼに対する活性を示すものではない（Ｋｎｉｇｈｔら  Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７頁（２００６））。デルタ選択的化合物または遺伝子操作マウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使用して、デルタは、Ｂ細胞およびＴ細胞活性化において主要な役割を果たしているのに加えて、好中球遊走およびプライミングされた好中球の呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原−ＩｇＥにより媒介されるマスト細胞脱顆粒の部分的なブロックを招くことが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら  Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０頁（２００５）；Ａｌｉら  Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２））。したがって、ｐ１１０δは、限定されるものではないが、自己免疫疾患およびアレルギーを含む異常な炎症性病態に関与することも公知である多くの主要な炎症性応答の重要なメディエーターとして出現している。この見解を支持するため、遺伝的ツールおよび薬剤の両方を使用する研究に由来するｐ１１０δ標的バリデーションデータが増加している。例えば、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２））は、デルタ選択的化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使用して、デルタがアレルギー性疾患のネズミモデルにおいて重大な役割を果たしていることを実証した。機能的デルタの不存在下において、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が顕著に減少し、アレルゲン−ＩｇＥにより誘導されるマスト細胞活性化の減少および脱顆粒に起因すると考えることができる。さらに、ＩＣ８７１１４によるデルタの阻害は、卵白アルブミンにより誘導される気道炎症を使用する喘息のネズミモデルにおいて炎症および疾患を顕著に改善することが示されている（Ｌｅｅら  ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５頁（２００６））。これらのデルタ利用化合物は、異なるグループにより、アレルギー性気道炎症の同一モデルを使用するｐ１１０δＤ９１０Ａ突然変異マウスにおいて確認された（Ｎａｓｈｅｄら  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４頁（２００７））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／２５４８８号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７４：８３４７−８３５０頁（１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０頁（１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７頁（２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、７０：５３５−６０２頁（２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９頁（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５頁（１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ、１１２：４１７５−８３頁（１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、７：２３７−４２頁（１９９７）
【非特許文献９】ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８頁（２０００）
【非特許文献１０】ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８頁（２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２頁（１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４頁（１９９１）
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【非特許文献１４】Ｈｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１３；７６７７−８８頁（１９９３）
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【非特許文献１９】Ｖｏｇｔら  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８頁（２００６）
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【非特許文献２６】Ｖｏｉｇｔら  ＪＢＣ、２８１：９９７７−９９８６頁（２００６）
【非特許文献２７】Ｓｕｉｒｅら  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０頁（２００５）
【非特許文献２８】Ｋｌｉｐｐｅｌら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１４：２６７５−８５頁（１９９４）
【非特許文献２９】Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１−４頁（１９９５）
【非特許文献３０】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９頁（１９９４）
【非特許文献３１】Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４頁（１９９６）
【非特許文献３２】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６頁（１９９１）
【非特許文献３３】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７頁（１９９８）
【非特許文献３４】Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９１：４９６０−６４頁（１９９４）
【非特許文献３５】Ｂｉら  Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２頁（２００２）
【非特許文献３６】Ｂｉら  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８頁（１９９９）
【非特許文献３７】Ｆｏｕｋａｓら  Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０頁（２００６）
【非特許文献３８】Ｌｉら  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９頁（２０００）
【非特許文献３９】Ｓａｓａｋｉら  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０−１０４６頁（２０００）
【非特許文献４０】Ｐａｔｒｕｃｃｏら  Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７頁（２００４）
【非特許文献４１】Ｃｌａｙｔｏｎら  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３頁（２００２）
【非特許文献４２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４頁（２００２）
【非特許文献４３】Ｊｏｕら  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９頁（２００６）
【非特許文献４４】Ｉｔｏら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７）
【非特許文献４５】Ｈｅｎｎｅｓｓｙら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４頁（２００５）
【非特許文献４６】Ｊａｃｋｓｏｎら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４頁（２００５）
【非特許文献４７】Ｒｕｅｃｋｌｅら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８頁（２００６）
【非特許文献４８】Ｃａｍｐｓら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３頁（２００５）
【非特許文献４９】Ｂａｒｂｅｒら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５頁（２０５）
【非特許文献５０】Ｋｎｉｇｈｔら  Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７頁（２００６）
【非特許文献５１】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら  Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０頁（２００５）
【非特許文献５２】Ａｌｉら  Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２）
【非特許文献５３】Ｌｅｅら  ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５頁（２００６）
【非特許文献５４】Ｎａｓｈｅｄら  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４頁（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
炎症および自己免疫状況におけるＰＩ３Ｋδ機能をさらに特性決定する必要性が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδの理解は、細胞内におけるｐ１１０δのこの調節サブユニットおよび他のタンパク質の両方との構造的な相互作用のさらなる詳細を要求している。アイソザイムｐ１１０アルファ（インスリンシグナル伝達）およびベータ（血小板活性化）についての活性に毒物学的に関連する可能性を回避するため、より強力で選択的または特異的なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤についての必要性も残されている。特に、選択的または特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに調べるため、およびアイソザイムの活性をモジュレートする優れた医薬を開発するために望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物学的活性を阻害するのに有用な一般式
【００２８】
【化１】
2010522177.tif 000002
を有する新規クラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する一方、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能を有する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特性決定する方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、これによりＰＩ３Ｋδ機能不全により媒介される疾患の薬物治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者に容易に明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一態様は、構造式：
【００３０】
【化２】
2010522177.tif 000003
を有する化合物または任意の薬学的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｚは、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、これらの全ては、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、独立して、それぞれの場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。］に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、構造式：
【００３２】
【化３】
2010522177.tif 000004
を有する化合物または任意の薬学的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｚは、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、これらの全ては、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、独立して、それぞれの場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。］に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、構造式：
【００３４】
【化４】
2010522177.tif 000005
を有する化合物または任意の薬学的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｚは、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、これらの全ては、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、独立して、それぞれの場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。］に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、構造式：
【００３６】
【化５】
2010522177.tif 000006
を有する化合物または任意の薬学的に許容されるこれらの塩
［式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｚは、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）複素環、−（Ｃ１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１−３アルキル）フェニルから選択され、これらの全ては、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、独立して、それぞれの場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。］に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、構造式：
【００３８】
【化６】
2010522177.tif 000007
を有する化合物または任意の薬学的に許容されるこれらの塩もしくは水和物
［式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｚは、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ１１−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１１＝ＣＲ１１−であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、これらの全ては、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、独立して、それぞれの場合において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、べンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ８は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されており；またはＲ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；またはＲ１１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、
ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されており；またはＲ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；
Ｒａは、独立して、それぞれの場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、それぞれの場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。］に関する。
【００３９】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。
【００４０】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
【００４１】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、０個または１個のＲ２置換基で置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００４２】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１はフェニルである。
【００４３】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、Ｒ２で置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００４４】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
【００４５】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する、直接結合または酸素により結合している飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００４６】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する不飽和の５員または６員の単環式環であり、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００４７】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する不飽和の５員または６員の単環式環であり、ここで、環は、０個または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００４８】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含有する不飽和の５員または６員の単環式環である。
【００４９】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１は、ピリジルおよびピリミジニルから選択される。
【００５０】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００５１】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ３はＨである。
【００５２】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００５３】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ５は、独立して、それぞれの場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルであり；または両方のＲ５基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−６スピロアルキルを一緒になって形成する。
【００５４】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ５はＨである。
【００５５】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、一方のＲ５はＳ−メチルであり、他方はＨである。
【００５６】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、少なくとも一方のＲ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている）Ｃ１−６アルキルである。
【００５７】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ６はＨである。
【００５８】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ６はＮＲｂＲａである。
【００５９】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ６はＮＨ２である。
【００６０】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ６はＮＨＣ１−６アルキルである。
【００６１】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ７は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００６２】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ７は、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００６３】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ７はＨである。
【００６４】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ８はＨである。
【００６５】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
【００６６】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ８は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ１−４アルキル（フェニル）であり、ここで、いずれも、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており；Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩから独立して選択される０個、１個、２個、３個、４個または５個の置換基でさらに置換されている。
【００６７】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００６８】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ９はＨである。
【００６９】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環、から選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００７０】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個、１個、２個、３個または４個の原子を含有するが、１個以下のＯまたはＳを含有する飽和、部分飽和または不飽和の５員、６員または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は、０個、１個または２個のオキソまたはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０個、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００７１】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１０はＨである。
【００７２】
別の実施形態において、上述または下述の実施形態のいずれかに関して、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
【００７３】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋにより媒介される病態または障害を治療する方法に関する。
【００７４】
ある実施形態において、ＰＩ３Ｋにより媒介される病態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋにより媒介される病態または障害は、心血管疾患、動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態において、ＰＩ３Ｋにより媒介される病態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌および白血病から選択される。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋにより媒介される病態または障害は、ＩＩ型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態において、ＰＩ３Ｋにより媒介される病態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態において、対象はヒトである。
【００７５】
本発明の別の態様は、上述の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与する段階を含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関する。
【００７６】
本発明の別の態様は、上述または下述の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与する段階を含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患ならびに自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症成分による皮膚病、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症の治療に関する。
【００７７】
本発明の別の態様は、上述または下述の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与する段階を含む、ｐ１１０δ活性に媒介される、依存するまたは関連する癌の治療に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、上述または下述の実施形態のいずれかに記載の化合物を投与する段階を含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、上述の実施形態のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００８０】
本発明の別の態様は、医薬品としての上述の実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療する医薬品の製造における上述の実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明の化合物は、一般に、数個の不斉中心を有することができ、典型的に、ラセミ混合物の形態で表される。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するものとする。
【００８３】
特に記載のない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲において見出される用語に当てはまる：
「Ｃα−βアルキル」は、最小α個および最大β個の炭素原子を分枝鎖、環式もしくは直鎖の関係またはこれら３種の任意の組み合わせで含むアルキル基を意味し、ここで、αおよびβは、整数を表す。この段落に記載のアルキル基は、１個または２個の二重または三重結合を含有してもよい。Ｃ１−６アルキルの例は、限定されるものではないが、以下のもの：
【００８４】
【化７】
2010522177.tif 000008
を含む。
【００８５】
「ベンゾ基」は、単独で、または組み合わせにおいて、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、この１つの代表例は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環にビシナル結合する場合、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。
【００８６】
用語「オキソ」および「チオキソ」は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるような）を表す。
【００８７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００８８】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合している任意数（少なくとも１個）の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置き換えられている上述のアルキル基を意味する。
【００８９】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲に見出すことができる複素環の例は、限定されるものではないが、以下のもの：
【００９０】
【化８】
2010522177.tif 000009
を含む。
【００９１】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２個の単結合により結合しており（例えば、ピペリジン）、例えば、ＨまたはＣＨ３での置換に利用可能な外部結合を残している窒素原子である。
【００９２】
「薬学的に許容される塩」は、慣用の手段により調製され、当業者に十分公知の塩を意味する。「薬理学的に許容される塩」は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含む無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物が酸性官能基、例えば、カルボキシ基を含む場合、カルボキシ基に好適な薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に十分公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどを含む。「薬理学的に許容される塩」の追加の例については、以下、およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
【００９３】
「飽和、部分飽和または不飽和」は、水素により飽和の置換基、水素により完全に不飽和の置換基および水素により部分飽和の置換基を含む。
【００９４】
「脱離基」は、一般に、求核剤、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核剤により容易に置換可能な基を意味する。このような脱離基は、当該技術分野において十分公知である。このような脱離基の例は、限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどを含む。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。
【００９５】
「保護基」は、一般に、選択される反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどが不所望な反応、例えば、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応などを受けるのを防止するために使用される、当該技術分野において十分公知である基を意味する。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例は、限定されるものではないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどを含む。アラルキルの例は、限定されるものではないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル（これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで場合によって置換されていてよい）、ならびに塩、例えば、ホスホニウム塩およびアンモニウム塩を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）などを含む。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは６−１０個の炭素原子を有し、限定されるものではないが、シクロヘキセニルメチルなどを含む。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどを含む。保護基の混合物は、同一のアミノ基を保護するために使用することができ、例えば、第一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方により保護することができる。アミノ保護基は、これらが結合している窒素と複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもでき、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含んでよい。さらに、複素環基は、一置換、二置換または三置換されていてよく、例えば、ニトロフタルイミジルであってよい。アミノ基は、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの形成を介する不所望な反応、例えば、酸化から保護することもできる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基は、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも好適な基であり、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９６】
シリル保護基は、１個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合によって置換されているケイ素原子である。好適なシリル保護基は、限定されるものではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含む。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、異なる反応段階として、またはアルコール基との反応の間に現場で、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理により容易に実施される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者には十分公知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学分野の当業者に十分公知である。
【００９７】
保護基は、分子の残留部分に影響を与えない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において十分公知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、好適な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸などまたはこれらの混合物中で炭素上パラジウムを利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、好適な溶媒系、例えば、ジオキサンまたは塩化メチレン中で無機酸または有機酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩は容易に中和して遊離アミンをもたらすことができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者に十分公知の加水分解および水素化分解の条件下で除去することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、以下の例：
【００９９】
【化９】
2010522177.tif 000010
において説明される、互変異性形で存在し得る基、例えば、環式または非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換されているヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などを含有してよいことに留意されるべきであり、一形態が命名、記載、表示および／または本願において特許請求されるが、全ての互変異性形が、このような名称、記載、表示および／または特許請求の範囲において本質的に含まれるものとする。
【０１００】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明により企図される。プロドラッグは、インビボ生理学的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学的に改変される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する好適性および技術は、当業者に十分公知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされているカルボキシレート陰イオンの例は、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）を含む。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼにより開裂され、インビボで遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。
【０１０１】
ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。
【０１０２】
本明細書および特許請求の範囲は、語「・・・および・・・から選択される」ならびに「・・・または・・・である」を使用する種類のリストを含有する（マーカッシュグループと称されることもある）。この語が本出願において使用される場合、特に記載のない限り、これは、グループを全体として、またはこれらの任意の単一のメンバーまたはこれらの任意の下位グループを含むことを意味する。この語の使用は、単に略記目的のためにすぎず、個々の要素または下位グループの除去を必要に応じて限定するいかなる手段をも意味するものではない。
【０１０３】
実験
以下の略語を使用する：
ａｑ．−水性
ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル
ｃｏｎｄ−濃縮
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エチルアルコール
ｈ−時間
ｍｉｎ−分
ＭｅＯＨ−メチルアルコール
ｒｔ  室温
ｓａｔｄ−飽和
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
【０１０４】
全般
以下に使用される試薬および溶媒は、商業供給元から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計により記録した。顕著なピークは、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、幅広一重線）、カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ））およびプロトン数の順に表にする。質量分析結果は、電荷に対する質量の比、次いで各イオンの相対アバンダンスとして報告する（なお、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計により実施した。全ての化合物をアセトニトリル：０．１％ギ酸を有する水を運搬溶媒として使用するポジティブＥＳＩモードにおいて分析することができた。逆相分析ＨＰＬＣは、固定相としてのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを使用し、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを有するＨ２Ｏにより溶出させて実施した。逆相Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣは、固定相としてのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを使用し、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを有する水により溶出させて実施した。
【０１０５】
手順Ａ
【０１０６】
【化１０】
2010522177.tif 000011
２−クロロ−キノリン−３−カルバルデヒド（１当量）、アリールボロン酸（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、５．０当量）のＣＨ３ＣＮ−水（３：１、０．１Ｍ）中混合物をＮ２下で１００℃で数時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中０％から２５％のＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して２−アリールキノリン−３−カルバルデヒドを得た。
【０１０７】
手順Ｂ
【０１０８】
【化１１】
2010522177.tif 000012
固体水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を２−アリールキノリン−３−カルバルデヒド（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍ）中溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して（２−アリールキノリン−３−イル）メタノールを得た。
【０１０９】
手順Ｃ
【０１１０】
【化１２】
2010522177.tif 000013
ＣＨＣｌ３（０．２５Ｍ）中の（２−アリールキノリン−３−イル）メタノール（１当量）をＳＯＣｌ２（５当量）により室温で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に配した。有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して３−（クロロメチル）−２−アリールキノリンを得た。
【０１１１】
手順Ｄ
【０１１２】
【化１３】
2010522177.tif 000014
３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）のＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）中溶液に、ＮａＮ３（３当量）を室温で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）により抽出し、合わせた有機層を水（２回）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（５重量％）により処理し、次いで混合物をＨ２バルーン下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いで溶媒を除去して（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを生じさせた。
【０１１３】
手順Ｅ
【０１１４】
【化１４】
2010522177.tif 000015
３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）の１６ｍＬのＤＭＦ中撹拌溶液に、ＮａＮ３（２当量）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−（アジドメチル）−２−アリールキノリンを得た。粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。３−（アジドメチル）−２−アリールキノリンのＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１、０．２１Ｍ）中撹拌溶液に、ＰＭｅ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．２当量）を室温で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１ＮのＨＣｌ（２回）により抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムにより中和し、ＥｔＯＡｃ（２回）により抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して暗色蜜状物を生じさせた。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を溶出剤として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。
【０１１５】
手順Ｆ
【０１１６】
【化１５】
2010522177.tif 000016
２−アリールキノリン−３−カルバルデヒド（１当量）、ＤＣＥ（０．２Ｍ）およびＰＭＢＮＨ２（１．５当量）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２回）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−（４−メトキシベンジル）（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。
【０１１７】
手順Ｇ
【０１１８】
【化１６】
2010522177.tif 000017
Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン（１当量）および硝酸セリウムアンモニウム（ｉｖ）（３．５当量）のＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（２：１、０．２２Ｍ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物に、０．５ＭのＨＣｌ（１２当量）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）により洗浄して生成した４−メトキシベンズアルデヒドを除去した。次いで、有機画分を０．５ＭのＨＣｌ（２回）により抽出した。合わせた酸性水層を２ＮのＨａＯＨによりｐＨ９．０に塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により回収した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を溶出剤として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。
【０１１９】
手順Ｉ
【０１２０】
【化１７】
2010522177.tif 000018
０℃の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液をＮａＨ（６０％、２．２当量）により３０分間処理してから、３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）中溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注いだ。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、水により洗浄し、空気乾燥させた。粗製生成物をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを溶出剤として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して３−ヨード−１−（（２−アリールキノリン−３−イル）−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【０１２１】
手順Ｊ
【０１２２】
【化１８】
2010522177.tif 000019
３−ヨード−１−（（２−アリールキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）、ボロン酸（２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、６当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中混合物をＮ２下で１００℃で数時間加熱した。この混合物に水を添加した。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、水により洗浄し、空気乾燥させた。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり溶出剤として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して３−置換−１−（（２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【０１２３】
手順Ｋ
【０１２４】
【化１９】
2010522177.tif 000020
０℃の２−フェニルキノリン−３−カルバルデヒド（１．０当量）のＴＨＦ（０．２８Ｍ）中混合物に、グリニャール試薬（３Ｍ、２当量）の溶液を滴加し、反応物を一晩撹拌してから、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）により精製して１−（２−フェニルキノリン−３−イル）アルコールを得た。
【０１２５】
手順Ｌ：Ｎ−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン
【０１２６】
【化２０】
2010522177.tif 000021
３−クロロ−２−ニトロアニリン（１０．００ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ）、３Ｎの水性ＨＣｌ（９６．５８ｍＬ、２８９．７ｍｍｏｌ）およびエチルアルコール（１４８．６ｍＬ、５７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６５．９６ｇ、２８９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら還流下で加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して褐色蜜状物を生じさせた。混合物を過剰の１０ＭのＫＯＨ（１１５．９ｍＬ、１１５９ｍｍｏｌ、２０当量）により慎重に処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により十分洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×１）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを赤色油状物として生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４３−６．５３（２Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。粗製生成物を粗製物のまま精製することなく次の段階に用いた。
【０１２７】
１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン
【０１２８】
【化２１】
2010522177.tif 000022
２−クロロフェニルアセトン（１０．８００ｇ、６４．０４９ｍｍｏｌ）の２７９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（４１．４１８ｇ、１９２．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６ｍＬ）を３回に分けて２．５時間にわたり添加し、混合物を激しく撹拌しながら還流した。２２時間後、混合物を熱から取り出した。混合物を真空中で濃縮して暗赤色蜜状物を生じさせた。粗製混合物をヘキサン中０−１０％のＥｔＯＡｃ勾配を２８分にわたり溶出剤として使用する１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを黄色液体として生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン
【０１３０】
【化２２】
2010522177.tif 000023
１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（４．２３７９ｇ、２３．２０８ｍｍｏｌ）、臭素（１．１８９１ｍＬ、２３．２０８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．６７００５ｍＬ、１１．６０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５８．０２０ｍＬ、２３．２０８ｍｍｏｌ）中混合物を６０℃で加熱した。６０℃で１７時間撹拌した後、混合物を熱から取り出し、減圧下で濃縮して３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを橙色液体として生じさせた：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚのピーク２６１．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および２６２．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。橙色液体を粗製物のまま精製することなく次の段階に用いた。
【実施例】
【０１３１】
実施例１：９−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０１３２】
【化２３】
2010522177.tif 000024
９−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）｛３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン、実施例９と同様の手段において調製｝、アデニン（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。粗製混合物をシリカゲル上で蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％から１０％）により溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｍ）により精製した。得られた白色固体をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＯ２／ＤＥＡにより溶出させるＨＰＬＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ）によりさらに精製して白色固体［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝２１３０ｎＭ］を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例２：４−アミノ−８−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンの調製
【０１３４】
【化２４】
2010522177.tif 000025
４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３０１３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＩ（０．０１０２ｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン（０．２０４９ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１４０℃で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを１０分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して４−アミノ−８−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを白色固体として提供した。白色固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）により粉砕し、濾過して４−アミノ−８−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝５８ｎＭ］を白色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０４−８．１１（２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３８−７．５９（５Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２８．０（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例３：３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）−メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
３−（クロロメチル）−８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
【０１３６】
【化２５】
2010522177.tif 000026
手順Ｂにより、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（１．６５４１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および固体ＮａＢＨ４（０．２９７７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用し、次いで手順Ｃにより、ＣＨＣｌ３（２６ｍＬ）中の粗製（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタノールおよびＳＯＣｌ２（１．９ｍＬ、２６．２３ｍｍｏｌ、５当量）を使用して調製した。精製後、３−（クロロメチル）−８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンを黄色蜜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６０（１Ｈ，ｓ）、７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．０Ｈｚ）、７．７２−７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ）、７．５４−７．６２（１Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８９．８，１１．９Ｈｚ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋１）。
【０１３７】
３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１３８】
【化２６】
2010522177.tif 000027
手順Ｉにより、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＨ（６０％、０．１３８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を使用して調製した。精製後、３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２７（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７３−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５１−７．６１（３Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ）、５．４１−５．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６１．０（Ｍ＋１）。
【０１３９】
実施例４：３−ヨード−１−（（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１４０】
【化２７】
2010522177.tif 000028
手順Ｉにより調製した。０℃の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液をＮａＨ（６０％、６７．４ｍｇ、１．１当量）により３０分間処理してから、３−（クロロメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン（４３５ｍｇ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に配した。不溶物を濾過し、ＤＣＭおよび水により洗浄した。濾液からの有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５／１）により精製して白色固体を得た［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝６ｎＭ］。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ，４Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋１）。
【０１４１】
実施例５：１−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１４２】
【化２８】
2010522177.tif 000029
手順Ｉにより、ＤＭＦ中の８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリン（０．２３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０４７ｇ、油中６０％、１．１７ｍｍｏｌ、１．６当量）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４−アミン（０．２０９ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用して調製した。精製後、１−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１４ｎＭ］として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ）、７．９８−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｔ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４７．０および５４９．０（Ｍ＋１）
【０１４３】
実施例６：１−（（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルバルデヒド
【０１４４】
【化２９】
2010522177.tif 000030
手順Ａにより、アセトニトリル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２，８−ジクロロキノリン３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．９２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５６ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（２．３４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、５当量）を使用して調製した。精製後、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−８−クロロキノリン−３−カルバルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９５（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．７４−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．１および３３８．０（Ｍ＋１）
（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタノール
【０１４５】
【化３０】
2010522177.tif 000031
手順Ｂにより、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（１．１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用して調製した。（８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−３−イル）メタノールを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０−７．６８（４Ｈ，ｍ）、５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３８．０および３４０．０（Ｍ＋１）
８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
【０１４６】
【化３１】
2010522177.tif 000032
手順Ｃにより、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−３−イル）メタノール（１．１０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．１９ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、５当量）を使用して調製した。８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）キノリンを黄色蜜状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７２−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．５８−７．７１（２Ｈ，ｍ）、４．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８２．２，１２．１Ｈｚ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５６．０および３５８．０（Ｍ＋１）。
【０１４７】
１−（（８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１４８】
【化３２】
2010522177.tif 000033
手順Ｉにより、５ｍＬのＤＭＦ中の８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）キノリン（０．３５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０４４ｇ、油中６０％、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４−アミン（０．２８７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用して調製した。精製後、１−（（８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝７ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．５６−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３７（１Ｈ，ｍ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５８０．９および５８３．０（Ｍ＋１）
【０１４９】
実施例７  １−（（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４アミンの調製：
２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド
【０１５０】
【化３３】
2010522177.tif 000034
手順Ａにより、アセトニトリル（３６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の２−クロロ−８−メチルキノリン３−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．７４９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２８１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸ナトリウム（２．５８ｇ、２４ｍｍｏｌ、５当量）を使用して調製した。精製後、２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒドを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ）、７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，１．２Ｈｚ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６６．０（Ｍ＋１）
（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノール
【０１５１】
【化３４】
2010522177.tif 000035
手順Ｂにより、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（０．７２５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用して調製した。（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノールを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３５−７．３７（１Ｈ，ｍ）、５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６８．１（Ｍ＋１）
３−（クロロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン
【０１５２】
【化３５】
2010522177.tif 000036
手順Ｃにより、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ、１０．５当量）中の（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタノール（０．７００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。精製後、３−（クロロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン（０．６６５ｇ、８９％）を褐色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６１（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５３−７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６．１および２８８．１（Ｍ＋１）
１−（（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１５３】
【化３６】
2010522177.tif 000037
手順Ｉにより、ＤＭＦ中の（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン（０．２００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０３１ｇ、油中６０％、０．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｄ｝ピリミジン−４−アミン（０．２０１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用して調製した。精製後、１−（（２−（２−フルオロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝４ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄｔ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．４６−５．５４（２Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１．０（Ｍ＋１）
【０１５４】
実施例８：３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール：
【０１５５】
【化３７】
2010522177.tif 000038
手順Ｊにより、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１ｇ、０．１７８５ｍｍｏｌ、１当量）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．０４９２ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０６ｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．５３５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、６当量）を使用して調製した。精製後、３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノールを淡灰色固体として得た。灰色固体をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、濾過して３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝８ｎＭ］をオフホワイト色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６５（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９４−７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２７．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例９：３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール
【０１５７】
【化３８】
2010522177.tif 000039
手順Ｊにより調製した。３−ヨード−１−（（８−メチル−２−ｏ−トリルキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１５．２ｍｇ、１．１当量）、炭酸ナトリウム（５５ｍｇ、５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中混合物をＮ２下で１００℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、Ｃ１８上での逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）により精製して白色固体［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝７ｎＭ］を生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ，４Ｈ）、５．６３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例１０：３−（４−アミノ−１−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノールの調製：
【０１５９】
【化３９】
2010522177.tif 000040
手順Ｊにより、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、６当量）を使用して調製した。精製後、３−（４−アミノ−１−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノール［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１４ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．９１−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７−７．２８（３Ｈ，ｍ）、６．９７−７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．７８−６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ）、５．３６−５．５７（２Ｈ，ｍ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１３．１および５１５．０（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例１１：１−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１６１】
【化４０】
2010522177.tif 000041
室温の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（５９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２６．５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。２５分後、３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出し、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１３７ｎＭ］。クロマトグラフィー：勾配８９：９：１／ＤＣＭ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４８−７．５５（２Ｈ，ｄ，ｍ）、７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、２，４４（３Ｈ，ｓ）、７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例１２：１−（（８−メチル−２−（２−トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
【０１６３】
【化４１】
2010522177.tif 000042
手順Ｊにより、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０００ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１当量）、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０６９３ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０６ｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．５３５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、６当量）を使用して調製した。精製後、１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。白色固体をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、濾過して所望の生成物を白色固体［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝８ｎＭ］として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．１７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．９７−８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．７１−７．９０（３Ｈ，ｍ）、７．５６−７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ）、７．３５−７．４４（１Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．４２−５．５５（２Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０１．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
実施例１３：３−シクロプロピル−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
【０１６５】
【化４２】
2010522177.tif 000043
窒素雰囲気下の３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）、リン酸三カリウム（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３．５当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．００５０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（０．００２０ｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を９０℃で６２時間加熱した。混合物に、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色蜜状物を得た。黄色蜜状物をヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を９分にわたり、１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを８分間、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して３−シクロプロピル−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１４９ｎＭ］を黄色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、７．７７−７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．５９−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ）、７．３７−７．４４（１Ｈ，ｍ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．３１−２．４２（１Ｈ，ｍ）、０．８４−０．９３（２Ｈ，ｍ）、０．７０−０．７８（２Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７５．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例１４：４−（４−アミノ−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール：
【０１６７】
【化４３】
2010522177.tif 000044
３−ヨード−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５６９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（ｉ）（０．００３８７ｇ、０．０２０３ｍｍｏｌ、０．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．０９８４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、１０当量）、トリエチルアミン（０．０２８２ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ、２当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１７ｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）によりＡｒ下で処理した。混合物をＡｒ下で室温で４５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（４−アミノ−１−（（８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１１６ｎＭ］を黄褐色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ，ｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．４６（６Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１７．２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例１５および１６：１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
【０１６９】
【化４４】
2010522177.tif 000045
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８９０９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）の１０ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．２７３０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、混合物を室温で撹拌した。室温で１０分後、混合物に、３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリンのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液（実施例１５および１６に示す手順により調製、１．２４５８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収して黄色固体を得た。黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２中９％均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を２０分間、次いでＣＨ２Ｃｌ２中９％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を２０分にわたり溶出剤として使用する８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合物を黄色泡状固体として提供した。黄色泡状固体（０．１ｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）中に溶解させ、水（０．１％のＴＦＡ）中３０−９０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）勾配を４０分にわたり溶出剤として使用するＣ１８カラム上でのｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝３８ｎＭ］を白色固体として、１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝２１ｎＭ］をＴＦＡ塩として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２８．０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：７．８３４分のピーク。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ）、５．７５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．６８（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２８：０���Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：８．０３９分のピーク。
【０１７０】
実施例１７および１８：１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
【０１７１】
【化４５】
2010522177.tif 000046
手順Ｊにより、１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２７３７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）ならびに炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、６当量）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）中混合物を使用して調製した。精製後、１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合物を黄褐色固体として得た。黄褐色固体（０．１５６６ｇ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中に溶解させ、水（０．１％のＴＦＡ）中２０−７０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）勾配を４０分にわたり溶出剤として使用するＣ１８カラム上でのｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１８ｎＭ］をＴＦＡ塩としての白色固体として、１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝３０ｎＭ］をＴＦＡ塩としての白色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．８８−７．９６（３Ｈ，ｍ）、７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７−７．３８（３Ｈ，ｍ）、５．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６８．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：６．５２２分のピーク。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．９１−７．９６（１Ｈ，ｍ）、７．８９（２Ｈ，ｓ）、７．７８−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．３４（３Ｈ，ｍ）、５．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．４Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６８．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：６．７００分のピーク。
【０１７２】
実施例１９：７−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７３】
【化４６】
2010522177.tif 000047
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液をＮａＨ（１．２当量、８０ｍｇ、６０％）により処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３−（（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリンを白色泡状物として提供した。この物質（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ３ガスにより３分間処理した。密封チューブを８０℃で４日間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）により精製して白色固体［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１９６８ｎＭ］を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．６２（ｍ，６Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例２０：５−クロロ−７−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７５】
【化４７】
2010522177.tif 000048
５−クロロ−７−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを上述の手順（実施例４４）により、４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから白色固体［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝２０ｎＭ］として調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．４３（ｍ，６Ｈ）、５．２３−５．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例２１：４−アミノ−８−（（５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンの調製：
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド
【０１７７】
【化４８】
2010522177.tif 000049
ＳＯ２Ｃｌ２（５．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ、２．５当量）を２−アミノ−６−クロロ安息香酸（５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１４６ｍＬ）中の急速撹拌溶液に添加し、混合物を還流下で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼンにより２回ストリップダウン（ｓｔｒｉｐ  ｄｏｗｎ）させて褐色油状物を生じさせた。得られた油状物をＣＨＣｌ３（１４６ｍＬ）中に溶解させ、この溶液にｏ−アニシジンを添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を２０分にわたり溶出剤として使用する１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミドを黄色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ）、７．１３−７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２８．０，７．９Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７７．０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０１７９】
【化４９】
2010522177.tif 000050
２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド（４．０８１３ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３９ｍＬ）中溶液に、塩化クロロアセチル（３．６ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ、３当量）を滴加し、次いで、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３により中和した。油状生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）により抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を２０分にわたり溶出剤として使用する１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンをオフホワイト色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ）、７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．８，１２．５Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．０および３３７．０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
４−アミノ−８−（（５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
【０１８１】
【化５０】
2010522177.tif 000051
４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３０１３ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＩ（０．０１０２ｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２２７３ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％の：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して４−アミノ−８−（（５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを黄色固体（０．１７０７ｇ、６０％）として提供した。黄色固体をＭｅＯＨにより粉砕し、濾過して４−アミノ−８−（（５−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝１３ｎＭ］を黄色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ）、７．１５−７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．９１−５．１３（２Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６１．０（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例２２：４−アミノ−８−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンの調製：
【０１８３】
【化５１】
2010522177.tif 000052
４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＩ（０．００５１ｇ、０．０３０９ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリン（０．１ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを１４分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して４−アミノ−８−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝３３ｎＭ］を白色固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４８．０および４５０．１（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例２３：
【０１８５】
【化５２】
2010522177.tif 000053
１，３，５−トリクロロトリアジン（９４ｍｇ、５１０μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．０４ｍＬ、５１０μｍｏｌ）に２５℃で添加した。白色固体の形成（１０分）後、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加し、次いで、手順Ｋから作製した１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタノール（１４０．０ｍｇ、４６４μｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、有機相を１５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液により洗浄し、次いで水およびブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中１０％ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、８−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−（３−フルオロフェニル）キノリンが生じた（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２０．０（Ｍ＋１））。
【０１８６】
【化５３】
2010522177.tif 000054
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１（２８ｍｇ、１８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１５ｍｇ、３７５μｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、８−クロロ−３−（１−クロロエチル）−２−（３−フルオロフェニル）キノリン（６０．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ヘキサン中１５％イソプロパノールを溶出剤として使用するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム、０．４６×２５０ｍｍ、５ｍｍ）により精製し、１−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７分において回収された画分、２５４ｎｍにおいて９９％ｅｅ）を生じさせた、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ）、６．２２−６．２７（１Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３３．１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例２４：
実施例１と同一または類似の合成技術を使用し、適切な試薬で置換して、以下の化合物を調製した：
【０１８８】
【化５４】
2010522177.tif 000055
１−（（８−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例２５：
１−（（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９０】
【化５５】
2010522177.tif 000056
手順Ｉにより、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリン（０．７００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６２３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａＨ（０．０７８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用して調製した。精製後、Ｎ−（（８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン［ＰＩ３ＫδＩＣ５０＝３５ｎＭ］を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２９−７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例２６
１−（（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９２】
【化５６】
2010522177.tif 000057
手順Ｊにより、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の１−（（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００６ｇ、１０ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、６当量）を使用して調製した）。精製後、１−（（５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０１−８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０）、７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０）、７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０）、７．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例２７：ＴＦＡ塩としての１−（（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＴＦＡ塩としての１−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
１−（（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９４】
【化５７】
2010522177.tif 000058
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７１６８ｇ、２．７４６ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．２１９７ｇ、５．４９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で撹拌した。１０分後、混合物に、３−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノキサリンおよび２−（ブロモメチル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン（１．０６１ｇ、２．８８３ｍｍｏｌ）の混合物の６ｍＬのＤＭＦ中溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収して黄色固体（１．２８０５ｇ）を生じさせた。黄色固体をヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを１６分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して２種の位置異性体の混合物を黄色固体として生じさせた。黄色固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過して１−（（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを黄褐色固体として生じさせた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ＴＦＡ塩としての１−（（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＴＦＡ塩としての１−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９６】
【化５８】
2010522177.tif 000059
１−（（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合物の３．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（０．２１２４ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６３２４ｇ、０．０５４７３ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．６４２ｍＬ、３．２８４ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を１００℃で加熱した。３．５時間後、混合物を熱から取り出し、氷水（１００ｍＬ）上に注いだ。得られた沈殿物を吸引濾過により回収し、水により洗浄し、空気乾燥させて黄褐色固体を生じさせた。黄褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を８分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して２種の位置異性体の生成混合物をオフホワイト色固体として生じさせた。オフホワイト色固体を溶解させ、水（０．１％のＴＦＡ）中３０−６０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）勾配を４０分にわたり溶出剤として使用するＣ１８カラム上でのｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して分離された２種の位置異性体を生じさせた：白色固体としてのＴＦＡ塩としての１−（（８−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１２−８．１３（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８５−７．９４（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２−７．３３（３Ｈ，ｍ）、５．８９（１Ｈ，ｓ）、５．８５（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．０および４９０．０［Ｍ＋１］、（正確な質量：４８７．０８）および白色固体としてのＴＦＡ塩としての１−（（５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）キノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．８７−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３７（３Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｓ）、５．８３（１Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．０および４９０．０［Ｍ＋１］、（正確な質量：４８７．０８）。
【０１９７】
実施例２８：４−アミノ−１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルおよび４−アミノ−１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製：
【０１９８】
【化５９】
2010522177.tif 000060
１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１５において調製、０．３００００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（ｉ）（０．３０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬのピリジン中懸濁液を１００℃で撹拌した。８時間後、混合物を室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製混合物をヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを１０分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して２種の位置異性体の混合物を生じさせた。混合物を水（０．１％のＴＦＡ）中３０−７０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）勾配を４０分にわたり溶出剤として使用するＧｅｍｉｎｉ（商標）１０μ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上でのｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製（１．５ｍＬ（約５０ｍｇ）×４回のインジェクション）して２個の画分を生じさせ：各画分を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×１）により抽出した。各有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して分離された２種の位置異性体を生じさせた：オフホワイト色固体としての４−アミノ−１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＦ）δ  ｐｐｍ  ８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ）、５．８６（２Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋および白色固体としての４−アミノ−１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ）、７．７９−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）、５．８７（２Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例２９：１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
【０２００】
【化６０】
2010522177.tif 000061
2010522177.tif 000062
１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１５において調製、０．３０００ｇ、０．５６８５ｍｍｏｌ）の混合物の３．３ｍＬのＤＭＦ中溶液を１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２３６６ｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５６９ｇ、０．０５６８５ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．７０５ｍＬ、３．４１１ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を１００℃で撹拌した。５０分後、混合物を室温に冷却した。混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収して生成物を褐色固体として生じさせた。褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を１０分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して２種の位置異性体の混合物を暗褐色固体として生じさせた。暗褐色固体を水（０．１％のＴＦＡ）中２０−６０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）勾配を４０分にわたり溶出剤として使用するＧｅｍｉｎｉ（商標）１０μ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上でのｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製（１．５ｍＬ（約５３ｍｇ）×５回のインジェクション）して２個の画分を生じさせ：各画分を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をそれぞれＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して分離された２種の位置異性体を生じさせた：オフホワイト色固体としての１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ）、７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．６２−５．９３（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋および白色固体としての１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．９７���１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ）、７．７８−７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．５９−５．９５（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例３０：１−（（８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
【０２０２】
【化６１】
2010522177.tif 000063
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７３８５ｇ、０．４９５１ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０３９６０ｇ、０．９９０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で撹拌した。室温で１０分後、混合物に、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン塩酸塩（実施例６において調製、０．１９４４ｇ、０．４９５１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。５０分後、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収して褐色固体（０．２１８５ｇ）を生じさせた。水性濾液は、所望の生成物をも含有していた。水性濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して無色蜜状物（０．０３４６ｇ）を生じさせた。褐色固体および無色蜜状物を合わせ、ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを１０分間、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（（８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをオフホワイト色固体として生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２４（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．６７（３Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．３０−５．４２（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例３１：１−（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルバルデヒド
【０２０４】
【化６２】
2010522177.tif 000064
２，５−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（１．９９４８ｇ、８．８２４３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．８４３６ｇ、９．７０６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５０９８５ｇ、０．４４１２１ｍｍｏｌ）および無水炭酸ナトリウム（４．６７６３ｇ、４４．１２１ｍｍｏｌ）の８８ｍＬのＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（３：１）中混合物を１００℃で撹拌した。５時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に配した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して赤色蜜状物を生じさせた。赤色蜜状物をヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ勾配を２５分にわたり、次いで５０％均一濃度のＥｔＯＡｃを３０分間、溶出剤として使用する８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルバルデヒドを淡黄色固体として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０１（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、８．０８−８．１４（１Ｈ，ｍ）、７．９７−８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．８９−７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
５−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン塩酸塩
【０２０６】
【化６３】
2010522177.tif 000065
０℃の５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−カルバルデヒド（２．１６７３ｇ、６．４５６ｍｍｏｌ）の３２ｍＬのＴＨＦ中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６６４ｇ、９．６８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。０℃で１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に配し、有機層をブライン（５０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタノールを黄色蜜状物として生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．７３（１Ｈ，ｍ）、７．９６−８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．９０−７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．６８−７．８３（３Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物を粗製物のまま精製することなく次の段階に用いた。
【０２０７】
（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メタノール（２．１８０ｇ、６．４５５ｍｍｏｌ）の２２ｍＬのＣＨＣｌ３中溶液を塩化チオニル（２．３４８ｍＬ、３２．２７ｍｍｏｌ）により滴下処理し、反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２により３回共蒸発させて５−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン塩酸塩を黄色固体として生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ）、７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７９．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６．０および３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（中性型の正確な質量：３５５．０１４）黄色固体を粗製物のまま精製することなく次の段階に用いた。
【０２０８】
１−（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２０９】
【化６４】
2010522177.tif 000066
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９５６ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０５１３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で撹拌した。室温で５分後、混合物に、５−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン塩酸塩（０．２７６７ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ中溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収してオフホワイト色固体を生じさせた。オフホワイト色固体をヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０％から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）勾配を１４分にわたり溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色固体を生じさせた。オフホワイト色固体をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１）中に懸濁させ、濾過して１−（（５−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−３−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として生じさせた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．９６−８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．４９（３Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例３２：１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製：
３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリン
【０２１１】
【化６５】
2010522177.tif 000067
３−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（手順Ｌにおいて調製、２．３８３２ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）の６１ｍＬのＥｔＯＡｃ中溶液に、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．１５０ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、得られた赤色混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を真空中で濃縮して２種の位置異性体の混合物を黒色蜜状物として生じさせた。黒色蜜状物をヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ勾配を２５分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを４分間、溶出剤として使用する８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリンの混合物を赤色蜜状物として生じさせた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚの２つのピーク３５１．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および３５２．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。赤色蜜状物を粗製物のままさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０２１２】
１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２１３】
【化６６】
2010522177.tif 000068
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６３３０ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．１９４０ｇ、４．８５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で撹拌した。室温で１０分後、混合物に、３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリンおよび２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリン（０．９３７９ｇ、２．６６８ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬのＤＭＦ中溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。５０分後、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収して黄色固体を生じさせた。黄色固体をヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ勾配を１４分にわたり、次いで１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを１６分間、溶出剤として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合物を黄褐色固体として生じさせた。黄褐色固体を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離して分離された２種の位置異性体を生じさせた：白色固体としての１−（（３−（２−クロロフェニル）−８−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．９２−７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ）、５．７５−６．１４（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋および白色固体としての１−（（３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロキノキサリン−２−イル）メチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ）、５．７６−６．０４（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリＨｉｓタグによりＮ末端標識したＰＩ３Ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットをｓｆ９昆虫細胞内でバキュロウイルス発現ベクターによりｐ８５と共発現させた。ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を連続的なＮｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００のクロマトグラフィーにより精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、０．２ＭのＮａＣｌ、５０％のグリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのコール酸Ｎａ中に−２０℃で貯蔵した。ポリＨｉｓタグによりＮ末端標識したトランケートＰＩ３Ｋγ（１１４−１１０２番目の残基）をＨｉ５昆虫細胞内でバキュロウイルスにより発現させた。γアイソザイムを連続的なＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰのクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムをＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ８）、０．２ＭのＮａＣｌ、１％のエチレングリコール、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール中に−８０℃で冷凍貯蔵した。
【０２１５】
【表１】
2010522177.tif 000069
【０２１６】
インビトロ酵素アッセイ
アッセイを白色ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３５５）中で上述の最終濃度の成分を有する２５μＬ中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製であった。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下でＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によりそれほど刺激されなかったので、これらのアイソザイムのアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させ、３倍段階希釈により希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物と比較した阻害性を酵素を用いた場合および用いなかった場合において測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを等容量の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）の添加により供給元の説明書に従って測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴルミノメーターを使用して検出した。
【０２１７】
抗ＩｇＭにより刺激されるヒトＢ細胞増殖
ヒトＢ細胞の単離：
ＰＢＭＣをＬｅｕｋｏｐａｃから、またはヒトの新鮮血から単離する。ヒトＢ細胞をＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを使用することにより単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓ．カラムを使用することにより精製した。
【０２１８】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００個／ウェルの精製Ｂ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）中でプレートし；１５０μＬの培地は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬのＢ細胞培地と混合された２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅｒｃｈ  Ｌａｂ．＃１０９−００６−１２９）を含有し、３７℃インキュベーターにおいて７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンにより一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞をハーベストする。
【０２１９】
【表２】
2010522177.tif 000070
【０２２０】
ＩＬ−４により刺激されるヒトＢ細胞増殖
ヒトＢ細胞の単離：
ヒトＰＢＭＣをＬｅｕｋｏｐａｃから、またはヒトの新鮮血から単離する。ヒトＢ細胞をＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコール−Ｂ細胞単離キットを使用して単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓ．カラムを使用することにより精製した。
【０２２１】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００個／ウェルの精製Ｂ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中でプレートする。培地（１５０μＬ）は、化合物を含有する５０１５０μＬのＢ細胞培地と混合された２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｅｔｅｍ  ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含有し、３７℃のインキュベーターにおいて７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンにより一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞をハーベストする。
【０２２２】
特異的Ｔ抗原（破傷風トキソイド）により誘導されるヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを冷凍ストックから調製し、またはこれらをヒト新鮮血からＦｉｃｏｌｌ勾配を使用して精製する。９６ウェル丸底プレートを使用し、１ウェル当たり２×１０５個のＰＢＭＣを培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）によりプレートする。ＩＣ５０測定のため、１０μＭから０．００１μＭのＰＩ３Ｋ阻害剤を半対数増分において三通り試験した。Ｔ細胞特異的抗原の破傷風トキソイド（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬにおいて添加し、３７℃のインキュベーターにおいて６日間インキュベートした。上澄みをＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイ用に６日後に回収し、次いで細胞を３Ｈ−チミジンにより約１８時間パルスして増殖を計測する。
【０２２３】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの阻害を検出するＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦなど）により活性化されたクラスＩａのＰＩ３Ｋにより調節される。ＡＫＴ１は、分裂促進刺激に応答して、細胞質ゾルから原形質膜へトランスロケートする。
【０２２４】
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。これは、ＡＫＴ（生存／成長時）によりリン酸化されているとき、細胞質内に存在する。ＡＫＴ（停止／アポトーシス時）が阻害されると、フォークヘッドは核へトランスロケートする。
【０２２５】
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。大多数は、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構成的作用により生成される。
【０２２６】
ＡＫＴ膜ラフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液により洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物により１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分後に固定し、イメージングする。
【０２２７】
フォークヘッドトランスロケーションアッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８  フォークヘッド−Ｄｉｖｅｒｓａ  ＧＦＰ細胞）
細胞を成長培地中で化合物により１時間処理する。固定し、イメージングする。
【０２２８】
クラスＩＩＩ  ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液により洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物により１時間処理する。固定し、イメージングする。
【０２２９】
３種全てのアッセイの対照は、１０μＭのワートマニンであり：
ＡＫＴは、細胞質内に存在し、
フォークヘッドは、核内に存在し、
ＰＩ（３）Ｐは、エンドソームから枯渇した。
【０２３０】
バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化したヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃９０３０−０１）により刺激した。次いで、９０μＬの刺激した血液を９６ウェルプレートのウェルごとに分注し、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に希釈した１０μＬの種々の濃度のブロック化合物（１０−０．０００３μＭ）により処理した。試料を４時間（ＣＤ６９発現のため）から６時間（Ｂ７．２発現のため）３７℃において一緒にインキュベートした。処理血液（５０μＬ）をそれぞれ１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４１６５２）による抗体染色のために９６ウェルの深ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理血液をそれぞれ１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５６６６）による抗体染色のために第２の９６ウェルの深ウェルプレートに移した。全ての染色を暗所で室温で１５−３０分間実施した。次いで、血液を溶血させ、４５０μＬのＦＡＣＳ溶血溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４９２０２）を使用して室温で１５分間固定した。次いで、試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄してから、ＦＡＣＳ分析を行った。試料をＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞について、またはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞についてゲートをかけた。
【０２３１】
ガンマカウンタースクリーン（Ｇａｍｍａ  Ｃｏｕｎｔｅｒｓｃｒｅｅｎ）：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激一日前、細胞をトリパンブルー排除を使用して血球計数器上で計数し、培地１ｍＬ当たり１×１０６個の細胞の濃度で懸濁した。次いで、１００μＬの細胞と培地（１×１０５個の細胞）を４−９６ウェルの深ウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとに分注して８種の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静止させてから、種々の濃度（１０−０．０００３μＭ）のブロック化合物により処理した。培地（１２μＬ）中に希釈した化合物を細胞に３７℃で１０分間添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃２７９−ＭＣ）を培地中に希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激を室温で２分間持続した。予備加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（１ｍＬ、３７℃）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０−１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上澄みを吸い出し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを各ウェルに激しく振とうしながら添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩、または氷上で３０分間インキュベートしてから抗体染色を行った。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄物を吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を各試料に振とうしながら室温で１時間添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上澄みを吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。１：５００の二次抗体ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を振とうしながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析のために細胞を緩衝液中で１回洗浄し、１５０μＬの緩衝液中に懸濁させた。細胞は、ピペッティングにより極めて十分に分散させてからフローサイトメーターに流すことが必要である。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に流し、前方散乱および側方散乱によりゲートをかけて単球群におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０２３２】
ガンマカウンタースクリーン：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に回収した。マウス骨髄を大腿骨の端部を切断し、２５ゲージ針を使用して１ｍＬの培地によりフラッシュすることにより摘出した。次いで、骨髄を２１ゲージ針を使用して培地中に分散させた。培地容量を２０ｍＬに増大させ、細胞をトリパンブルー排除を使用して血球計数器上で計数した。次いで、細胞懸濁液を培地１ｍＬ当たり７．５×１０６個の細胞に増大させ、１００μＬ（７．５×１０５個の細胞）を４−９６ウェルの深ウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中にウェルごとに分注して８種の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静止させてから種々の濃度（１０−０．０００３μＭ）のブロック化合物により処理した。培地（１２μＬ）中に希釈した化合物を骨髄細胞に３７℃で１０分間添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃４７９−ＪＥ）を培地中に希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激を室温で２分間持続した。１ｍＬの３７℃で予備加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０−１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上澄みを吸い出し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを各ウェルに激しく振とうしながら添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩、または氷上で３０分間インキュベートしてから抗体染色を行った。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄物を吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。次いで、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５３１４０）をウェルごとに室温で１０分間添加した。ブロック後、緩衝液中に希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８４５５）および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を各試料に振とうしながらＲＴで１時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上澄みを吸い取り、細胞を残留緩衝液中に懸濁させた。二次抗体；１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を振とうしながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析のために細胞を緩衝液中で１回洗浄し、１００μＬの緩衝液中に懸濁させた。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に流し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞についてゲートをかけて単球群におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０２３３】
ｐＡＫＴインビボアッセイ
ビヒクルおよび化合物をマウス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｌｉｎｅ３７５１、雌、１０−１２週、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）に強制経口投与（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）（０．２ｍＬ）し、１５分後に抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅｒｃｈ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）を静脈内注射（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺により抜き取り（０．３ｍＬ）（１ｃｃ２５ｇＳｙｒｉｎｇｅｓ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１５ｍＬのコニカルバイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｅｎｍａｒｋ）中に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）により直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。脾臓の半分を摘出し、０．５ｍＬのＰＢＳを含有するエッペンドルフチューブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）に移す。脾臓を組織グラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）を使用して粉砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液により直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。組織を回収したら、マウスを頸椎脱臼させ、屠体を処分する。１５分後、１５ｍＬのコニカルバイアルを３７℃の水浴から取り出し、組織をさらに加工するまで氷上に配置する。粉砕した脾臓を７０μｍのセルストレーナー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に通して別の１５ｍＬのコニカルバイアル中に濾過し、９ｍＬのＰＢＳにより洗浄する。脾細胞および血液を２０００ｒｐｍにおいて１０分間（冷却）回転させ、緩衝液を吸い取る。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）中に再懸濁させる。メタノールをゆっくり添加する一方、コニカルバイアルを急速にボルテックスする。次いで、組織を細胞がＦＡＣＳ分析のために染色することができるようになるまで−２０℃で貯蔵する。
【０２３４】
複数投与によるＴＮＰ免疫化
血液を免疫化０日前、７−８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から後眼窩眼球採血（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｅｙｅ  ｂｌｅｅｄ）により回収した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で１００００ｒｐｍにおいて１０分間回転させた。血清を回収し、Ｍａｔｒｉｘチューブ（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）中に分注し、ＥＬＩＳＡを実施するまで−７０℃で貯蔵した。マウスに、免疫化前および分子の寿命に基づく後続の時間において化合物を経口的に与えた。次いで、マウスをＰＢＳ中の５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｆ−１３００）または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６０）と１％のミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）により免疫化した。ＴＮＰ−ＫＬＨとミョウバンの溶液は、混合物を免疫化前１時間にわたり１０分ごとに３−５回穏やかに反転させることにより調製した。５日目、最後の処置後、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ中で１００００ｒｐｍにおいて１０分間回転させた。血清を回収し、Ｍａｔｒｉｘチューブ中に分注し、さらなる分析を実施するまで−７０℃で貯蔵した。次いで、血清中のＴＮＰ特異的なＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡにより計測した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０５０）を使用してＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して３８４ウェルのＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コートした。次いで、プレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡ  Ｂｌｏｃｋ溶液（ＫＰＬ）を使用して１時間ブロックした。ブロックした後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／スタンダードを段階希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ標識二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１１００−０５）を１：５０００に希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製のＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を使用して抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料をＴＭＢ溶液中で分析するＩｇに応じて約５−２０分間現像した。反応を２Ｍの硫酸により停止させ、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０２３５】
ＰＩ３Ｋδにより媒介される疾患、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のため、本発明の化合物を慣用の薬学的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与単位配合物中で、経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、直腸投与または局所投与することができる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、点滴技術または腹腔内を含む。
【０２３６】
本明細書における疾患および障害の治療は、本発明の化合物、この薬学的塩またはこれらの医薬組成物を例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防的治療が必要と考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に予防的投与することも含むものとする。
【０２３７】
ＰＩ３Ｋδにより媒介される疾患、癌および／または高血糖症を本発明の化合物および／または本発明の組成物により治療する投与計画は、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、病状、病態の重症度、投与経路および使用される特定の化合物を含む種々の要因に基づく。したがって、投与計画は広範に変動し得るが、標準的方法を使用して定型的に決定することができる。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇの桁の投与量レベルが、本明細書に開示の使用の全ての方法に有用である。
【０２３８】
本発明の薬学的に有効な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者へ投与する医薬剤を製造する慣用の製薬方法に従って加工することができる。
【０２３９】
経口投与のため、医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁剤または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、有効成分の所与の量を含有する投与単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから１５０ｍｇの有効成分の量を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な一日用量は、患者の病態または他の要因に応じて広範に変動し得るが、これも定型的方法を使用して決定することができる。
【０２４０】
有効成分は、生理食塩水、デキストローズまたは水を含む好適な担体との組成物として注射により投与することもできる。一日非経口投与計画は、約０．１ｍｇから約３０ｍｇ／ｋｇ全体重であり、好ましくは約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０２４１】
注射製剤、例えば、無菌注射水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知技術により配合することができる。無菌注射製剤は、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を使用することができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射剤の調製に使用される。
【０２４２】
薬物の直腸投与用の坐剤は、薬物を常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸中で溶融し、薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより調製することができる。
【０２４３】
本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１回または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のため、有効成分は、配合物に対して０．００１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％含まれてよく、これは、配合物に対して１０％ｗ／ｗ程も含まれることもあるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％から１％含まれる。
【０２４４】
局所投与に好適な配合物は、皮膚に浸透するのに好適な液体または半液体製剤（例えば、塗布剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤またはペースト剤）および眼、耳または鼻への投与に好適な滴剤を含む。
【０２４５】
投与のため、本発明の化合物は、通常、指定の投与経路に適切な１種以上の補助剤と組み合わされる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンならびに／またはポリビニルアルコールと混合することができ、慣用の投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、セサミ油、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝液中に溶解させることができる。他の補助剤および投与様式は、薬学技術分野において十分公知である。担体または希釈剤は、時間遅延性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスもしくは当該技術分野において十分公知の他の物質と含んでよい。
【０２４６】
医薬組成物は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を含む。）または液体形態（例えば、液剤、懸濁剤または乳剤）に構成することができる。医薬組成物は、慣用の薬学的操作、例えば、滅菌に供することができ、および／または慣用の補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含有してよい。
【０２４７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤および顆粒剤を含むことができる。このような固体剤形において、有効化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通例のとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。カプセル剤、錠剤およびピル剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピル剤は、さらに腸溶性コーティングにより調製することができる。
【０２４８】
経口投与用の液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水を含有する薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むことができる。このような組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでもよい。
【０２４９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態およびこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は、慣用の方法によるラセミ混合物の分割、例えば、ジアステレオマー塩の形成、光学活性酸または塩基による処理により得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離し、次いで光学活性塩基をこれらの塩から遊離させる。光学異性体を分離する異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらなる別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、慣用の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離し、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を生じさせることができる。光学活性の本発明の化合物も同様に、活性開始材料を使用して得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。
【０２５０】
同様に、本発明の化合物も、同一分子式の化合物であるが、原子が、別のものと比較して異なって配置されている異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常、好ましくは、これらの基のそれぞれについての定義に示されているとおり、分子内に配置され、挿入されており、左から右へ読まれる。しかしながら、ある場合において、当業者は、これらの置換基が分子内の他の原子に対して配向が逆転している本発明の化合物を調製することが可能であることを認識する。すなわち、挿入されるべき置換基は、分子内に逆配向で挿入されることを除き、上述したものと同一であり得る。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されると解釈されるべきであることを認識する。
【０２５１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。塩は、限定されるものではないが、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのような薬剤により第四級化することができる。これにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０２５２】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。他の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムまたは有機塩基との塩を含む。
【０２５３】
代謝的に不安定なエステルを含む薬学的に許容されるカルボン酸もしくはヒドロキシル含有基のエステルまたは本発明の化合物のプロドラッグ形態も、本発明の範囲内に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、対応する化合物の非エステル化形態の血中濃度の増大および効力の延長をもたらすことができる。プロドラッグ形態は、投与される際に分子の活性形態ではないが、ある種のインビボ活性または生体内変化、例えば、代謝、例えば、酵素的開裂または加水分解開裂後に治療有効になる。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされているカルボキシレート陰イオンは、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）を含む。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼにより開裂され、インビボで遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。
【０２５４】
ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステルならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成される他の好適なエステルを含むことができる。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルオキシ）エチルのような基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなど；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含むことができる。
【０２５５】
さらに、本発明の化合物は、一般的な溶媒、例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などから結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶性形態は、親化合物の結晶多形、溶媒和物および／もしくは水和物または薬学的に許容されるこれらの塩として存在し得る。このような形態の全ては、同様に、本発明の範囲内に内包されるものと解されるべきである。
【０２５６】
本発明の化合物は、単独の有効医薬剤として投与することができる一方、これらは１種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせ物として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時間に与えられる別個の組成物として配合することができ、または治療剤は単一の組成物として与えることができる。
【０２５７】
上述の記載は、本発明を説明するものにすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図するものではない。当業者に自明の変形および変更は、付属の特許請求の範囲に定義の本発明の範囲および性質内であるものとする。
【０２５８】
上述の説明から、当業者は、本発明の本質的特性をこの趣旨および範囲から逸脱することなく容易に確認することができ、本発明を種々の使用および条件に適合させるため、本発明の種々の変更および改変をなすことができる。
【国際調査報告】
2010522177.tif 000075
2010522177.tif 000076
2010522177.tif 000077