(57)【要約】  タダラフィルを含んで成る医薬投与形が記載される。好ましい投与形は、大きな粒度にもかかわらず、Cialisに対して生物学的同等である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィル（tadalafil）及び澱粉を含んで成り、そして澱粉：タダラフィルの重量比が約4.5：１又はそれ以上である、固体医薬投与形。
【請求項２】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約５：１又はそれ以上である、請求項１記載の投与形。
【請求項３】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約６：１又はそれ以上である、請求項２記載の投与形。
【請求項４】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約10：１又はそれ以上である、請求項３記載の投与形。
【請求項５】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約12：１又はそれ以上である、請求項４記載の投与形。
【請求項６】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約15：１又はそれ以上である、請求項５記載の投与形。
【請求項７】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約600：１又はそれ以下である、請求項１〜６のいずれか１項記載の投与形。
【請求項８】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約100：１又はそれ以下である、請求項７記載の投与形。
【請求項９】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約4.5：１〜約50：１である、請求項８記載の投与形。
【請求項１０】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約4.5：１〜約30：１である、請求項９記載の投与形。
【請求項１１】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約10：１〜約25：１である、請求項10記載の投与形。
【請求項１２】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約10：１〜約20：１である、請求項11記載の投与形。
【請求項１３】
澱粉：タダラフィルの重量比が、約15：１〜約20：１である、請求項12記載の投与形。
【請求項１４】
d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィル及び澱粉を含んで成り、そして固体医薬投与形中の澱粉の量が約45〜約60重量％である、固体医薬投与形。
【請求項１５】
前記投与形におけるタダラフィルの量が、0.2〜約20重量％である、請求項１〜14のいずれか１項記載の投与形。
【請求項１６】
前記投与形におけるタダラフィルの量が、約２〜約18重量％である、請求項15項記載の投与形。
【請求項１７】
前記投与形におけるタダラフィルの量が、約2.5〜約10重量％である、請求項16項記載の投与形。
【請求項１８】
前記投与形におけるタダラフィルの量が、約３〜約８重量％である、請求項17項記載の投与形。
【請求項１９】
前記澱粉が予備ゲル化された澱粉である、請求項１〜18のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２０】
個々の溶解速度が、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000ml中、20mgのタダラフィルを含むサンプルに関して、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、同じ用量中の前記投与形とCialis（商標）との間の同じ時点での溶解速度の比率が80％〜125％である、請求項１〜19のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２１】
前記時点が20分である、請求項20記載の投与形。
【請求項２２】
前記時点が40分である、請求項20記載の投与形。
【請求項２３】
20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約60％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内に溶解される、請求項１〜22のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２４】
20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約68％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内に溶解される、請求項23記載の投与形。
【請求項２５】
20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約65％又はそれ以上のタダラフィルが40分以内に溶解される、請求項１〜23のいずれか１項記載の投与形。
【請求項２６】
20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約76％又はそれ以上のタダラフィルが40分以内に溶解される、請求項25記載の投与形。
【請求項２７】
d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィルを含んで成り、ここで20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約60％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内に溶解される、固体医薬投与形。
【請求項２８】
20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約68％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内に溶解される、請求項27記載の投与形。
【請求項２９】
d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィルを含んで成り、ここで20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約65％又はそれ以上のタダラフィルが40分以内に溶解される、固体医薬投与形。
【請求項３０】
20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約76％又はそれ以上のタダラフィルが40分以内に溶解される、請求項29記載の投与形。
【請求項３１】
前記投与形が、同じ用量中のCialis（商標）に対して生物学的同等である、請求項１〜30のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３２】
同じ用量中のCialis（商標）に対する投与形のCmax比率が、80％〜125％である、請求項１〜31のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３３】
前記Cmax比率が食料供給された状態で測定される、請求項32記載の投与形。
【請求項３４】
前記Cmax比率が断食された状態で測定される、請求項32記載の投与形。
【請求項３５】
同じ用量中のCialis（商標）に対する投与形のAUC比率が80％〜125％である、請求項１〜34のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３６】
前記AUC比率が食料供給された状態で測定される、請求項35記載の投与形。
【請求項３７】
前記AUC比率が絶食された状態で測定される、請求項35記載の投与形。
【請求項３８】
前記AUC比率がAUC0-∞比率である、請求項35〜37のいずれか１項記載の投与形。
【請求項３９】
前記投与形のCmax(fed)が、用量が20mgのタダラフィルである場合、約260ng/ml又はそれ以上である、請求項38記載の投与形。
【請求項４０】
前記投与形のCmax(fed)が約300ng/ml又はそれ以上である、請求項39記載の投与形。
【請求項４１】
前記投与形のCmax(fed)が約450ng/ml又はそれ以下である、請求項39又は40記載の投与形。
【請求項４２】
前記投与形のCmax(fast)が、用量が20mgのタダラフィルである場合、約240ng/ml又はそれ以上である、請求項１〜41のいずれか１項記載の投与形。
【請求項４３】
前記投与形のCmax(fast)が約260ng/ml又はそれ以上である、請求項42記載の投与形。
【請求項４４】
前記投与形のCmax(fed)が約385ng/ml又はそれ以下である、請求項42又は43記載の投与形。
【請求項４５】
前記投与形のAUC0-∞(fed)が、用量が20mgのタダラフィルである場合、約6000ng/mg又はそれ以上である、請求項１〜44のいずれか１項記載の投与形。
【請求項４６】
前記投与形のAUC0-∞(fed)が約6800ng/mg又はそれ以上である、請求項45記載の投与形。
【請求項４７】
前記投与形のAUC0-∞(fed)が約7200ng/mg又はそれ以上である、請求項46記載の投与形。
【請求項４８】
前記投与形のAUC0-∞(fed)が約9400ng/ml又はそれ以下である、請求項45〜47のいずれか１項記載の投与形。
【請求項４９】
前記投与形のAUC0-∞(fast)が、用量が20mgのタダラフィルである場合、約6000ng/mg又はそれ以上である、請求項１〜48のいずれか１項記載の投与形。
【請求項５０】
前記投与形のAUC0-∞(fast)が約6500ng/mg又はそれ以上である、請求項49記載の投与形。
【請求項５１】
前記投与形のAUC0-∞(fast)が約9300ng/ml又はそれ以下である、請求項49〜50のいずれか１項記載の投与形。
【請求項５２】
前記タダラフィルが、d(0.9)が約50μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有する、請求項１〜51のいずれか１項記載の投与形。
【請求項５３】
前記タダラフィルが、d(0.9)が約60μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有する、請求項52記載の投与形。
【請求項５４】
前記タダラフィルが、d(0.9)が約70μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有する、請求項53記載の投与形。
【請求項５５】
前記タダラフィルが、d(0.9)が約150μm以下か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有する、請求項１〜54のいずれか１項記載の投与形。
【請求項５６】
前記タダラフィルが、d(0.9)が約100μm以下か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有する、請求項55記載の投与形。
【請求項５７】
崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、希釈剤及び滑沢剤から成る群から選択された１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤をさらに含んで成る、請求項１〜56のいずれか１項記載の投与形。
【請求項５８】
前記賦形剤が結合剤である、請求項57記載の投与形。
【請求項５９】
前記結合剤が、PVP、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項58記載の投与形。
【請求項６０】
前記結合剤がPVPである、請求項59記載の投与形。
【請求項６１】
前記PVPが、約25の粘度K値を有するPVP及び約30の粘度K値を有するPVPの少なくとも１つから選択される、請求項60記載の投与形。
【請求項６２】
前記固体投与形が、澱粉を含んで成り、そして固体投与形中の澱粉：結合剤の重量比が約１：１〜約９：１である、請求項58〜61のいずれか１項記載の投与形。
【請求項６３】
前記固体投与形中の澱粉：結合剤の重量比が、約３：１〜約５：１である、請求項62記載の投与形。
【請求項６４】
界面活性剤をさらに含んで成る、請求項１〜63のいずれか１項記載の投与形。
【請求項６５】
前記界面活性剤が、メグルミン、トリス、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項64記載の投与形。
【請求項６６】
滑剤をさらに含んで成る、請求項１〜65のいずれか１項記載の投与形。
【請求項６７】
前記滑剤が、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項66記載の投与形。
【請求項６８】
崩壊剤をさらに含んで成る、請求項１〜67のいずれか１項記載の投与形。
【請求項６９】
前記崩壊剤が、炭酸水素ナトリウム及び酒石酸の組合せである、請求項68記載の投与形。
【請求項７０】
１又は複数の保存剤、安定剤、顔料、風味剤、酸化防止剤及び沈殿防止剤をさらに含んで成る、請求項１〜69のいずれか１項記載の投与形。
【請求項７１】
前記固体投与形が、圧縮された固体投与形である、請求項１〜70のいずれか１項記載の投与形。
【請求項７２】
前記圧縮された固体投与形が錠剤である、請求項71記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７３】
前記圧縮された固体投与形の硬度が、約５Strong-Cobb単位又はそれ以上である、請求項71〜72のいずれか１項記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７４】
前記圧縮された固体投与形の硬度が、約５〜約22のStrong-Cobb単位である、請求項73記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７５】
前記圧縮された固体投与形の硬度が、約７〜約９のStrong-Cobb単位である、請求項74記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７６】
前記圧縮された固体投与形の硬度が、約９〜約22のStrong-Cobb単位である、請求項74記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７７】
前記圧縮された固体投与形の脆砕性が、約１％又はそれ以下である、請求項71〜76のいずれか１項記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７８】
前記圧縮された固体投与形の脆砕性が、約0.6％又はそれ以下である、請求項77項記載の圧縮された固体投与形。
【請求項７９】
前記圧縮された固体投与形の脆砕性が、約0.4％又はそれ以下である、請求項78項記載の圧縮された固体投与形。
【請求項８０】
前記圧縮された固体投与形の脆砕性が、約０％である、請求項79項記載の圧縮された固体投与形。
【請求項８１】
湿式二重圧縮法の使用を含んで成る、請求項１〜80のいずれか１項記載の固体投与形の調製方法。
【請求項８２】
湿式粒状化法の使用を含んで成る、請求項１〜80のいずれか１項記載の固体投与形の調製方法。
【請求項８３】
ａ）粒状タダラフィルと親水性材料とをブレンドし；
ｂ）段階ａ）の生成物を、粒状化液体により湿式粒状化し；そして
ｃ）段階ｂ）の生成物を乾燥し、乾燥された顆粒を形成することを含んで成る、請求項１〜80のいずれか１項記載の固体投与形の調製方法。
【請求項８４】
段階ａ）における親水性材料が澱粉である、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
段階ａ）において、界面活性剤がタダラフィル及び澱粉と共にブレンドされる、請求項84記載の方法。
【請求項８６】
段階ａ）からのブレンドをスラッジに圧縮することをさらに含んで成る、請求項83〜85のいずれか１項記載の方法。
【請求項８７】
前記スラッジが顆粒に微粉砕される、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
前記粒状化液体が、水、C1-C4アルコール及びそれらの混合物から選択される、請求項83〜87のいずれか１項記載の方法。
【請求項８９】
前記粒状化液体がエタノールである、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
前記粒状化液体がさらに結合剤を含んで成る、請求項83〜89のいずれか１項記載の方法。
【請求項９１】
前記結合剤がPVPである、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
溶液におけるPVPの濃度が約40〜約80重量％である、請求項91記載の方法。
【請求項９３】
溶液におけるPVPの濃度が約55〜約65重量％である、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
段階ｃ）からの乾燥された顆粒が微粉砕される、請求項83〜93のいずれか１項記載の方法。
【請求項９５】
前記微粉砕された顆粒をスラッジに圧縮することをさらに含んで成る、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
前記スラッジが顆粒に微粉砕される、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
最後の段階からの前記顆粒が圧縮され、圧縮された固体投与形が形成される、請求項83〜96のいずれか１項記載の方法。
【請求項９８】
前記圧縮された固体投与形が錠剤である、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
薬剤への使用のための請求項１〜80のいずれか１項記載の固体医薬投与形。
【請求項１００】
男性勃起機能不全の処理への使用のための請求項１〜80のいずれか１項記載の固体医薬投与形。
【請求項１０１】
男性勃起機能不全の処理のための薬剤の調製への請求項１〜80のいずれか１項記載の固体医薬投与形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮された固体投与形、例えば錠剤及びカプレ、及びその製造方法に関する。本発明はより特定には、錠剤製造法及びそれから生成された、低水性溶解度の薬物のための錠剤、例えばタダラフィル（tadalafil）に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体投与形が経口的に摂取される場合、多くの場合、薬物は、それが治療効果を発揮する前、例えば患者の胃における水性胃腸液に溶解するはずである。圧縮された固体経口投与形、例えば錠剤及びカプレット（すなわち、カプセル−形状化された錠剤）に関する再発問題は、投与形からのいくつかの薬物の溶解速度がそれらの生物学的利用能を制限することである。この問題は、水性流体において低い溶解性を有する小有機分子である薬物に関して一般的である。
【０００３】
不十分な溶解性の薬物の溶解性問題と取り組むためのいくつかの手段が存在する。例えば、薬物自体が変性され得る。薬物の物理形は、薬物が溶解する速度を最適化するために種々の技法により操作され得る。それらの技法のうち、本発明に対して最も適切な１つの技法は、粒度低減である。固体の溶解速度はしばしば、溶解媒体に暴露される表面積に依存することができ；そして物質の所定の質量の表面積は一般的に、物理的に、物質の粒度に反比例するので、粉末又は顆粒物質の粒度の低下がその溶解速度を早めることができる。
【０００４】
効果的である場合、粒度低下は、溶解媒体に暴露される表面積を高めることにより粒状固体の溶解速度を早める。しかしながら、粒度低下は、圧縮された固体投与形における薬物の溶解速度を早めることにおいて必ずしも効果的ではない。投与形の製造工程の間、多くの疎水性薬物は、より大きな粒子に凝集する強い傾向を有し、効果的な表面積の全体的低下をもたらす。引用により本明細書に組み込まれるRemington (The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. 656, 657, A.R. Gennaro Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000)は、“効果的表面積”の概念及び溶解に対する粒度の効果についてのより十分な論議を包含する。微粒子サイズに表面的に微粉砕された薬物は、凝集又は類似する効果のために、より大きな粒度を有する薬物の溶解特徴を時々示すであろう。
【０００５】
圧縮された固体投与形を製造するための次の良く知られた３種の方法が存在する：湿式粒状化法、二重圧縮法（また、乾式粒状化としても知られている）、及び直接的圧縮法。それらの方法の個々においては、より大きな、遅く溶解する粒子への薬物の微粒子の凝集を促進できるブレンド段階が存在する。
【０００６】
湿式粒状化法においては、予備−計量された薬物及び１又は複数の他の成分、例えば希釈剤がブレンドされる。次に、そのブレンドが、液体、例えば粒子の湿った塊状物への凝集を引起す、水又はエタノールと共に混合される。任意には、前記液体は結合剤を含む。湿った塊状物はスクリーンされ、顆粒が生成され、続いて乾燥される。乾燥顆粒はスクリーンされ、予定されたサイズの顆粒が生成される。次に、顆粒は典型的には、固体滑剤及び任意には他の成分と共にブレンドされる。最後に、潤滑された顆粒及びいずれか他の特定の顆粒成分が錠剤に圧縮され、続いて被覆され得る。
【０００７】
二重圧縮又は乾式粒状化法は、湿式粒状化よりも少ない段階を有し、そして液体又は乾燥物との接触を必要とせず、水−感受性及び熱−感受性薬物の配合のために十分に適切にする。二重圧縮法においては、薬物及び他の成分、例えば滑剤がブレンドされ、そして次に、第１圧縮段階において圧縮される。２種の従来の第１圧縮技法が存在する。１つはローラー圧縮であり、ここにおいて、ブレンドがローラー間に供給され、ブレンドがシートに圧縮され；他の１つはスラッジングであり、ここにおいては、ブレンドがスラッジに圧縮され、このスラッジは、ヒト消費のために意図された錠剤よりも典型的には大きい錠剤−様形である。次に、得られるシート又はスラッジは、顆粒に微粉砕され、固体滑剤と共に混合され、そして第２圧縮段階において圧縮され、最終錠剤が生成される。
【０００８】
直接的圧縮法は、圧縮された固体投与形を製造するための３種の良く知られた方法のうち最も単純である。直接的圧縮法においては、薬物及びいずれか他の成分が一緒にブレンドされ、そして最終錠剤に直接的に圧縮される。錠剤成分は、直接的圧縮錠剤化のために適切な良好な流動性及び凝集性を有すべきである。微晶性セルロース及びラクトースは、直接的圧縮錠剤化における２種の通常使用される希釈剤である。
【０００９】
不十分な水溶性の薬物の配合物の開発及び製造においては、薬物の高い生物利用能が必要とされる場合、通常、小薬物粒子（例えば、微粉砕された薬物粒子）及び適切な製造工程（例えば、上記方法の１つ）の組合せが使用される。しかしながら、超微粉砕工程は、薬物微粉末をもたらすので、時間及び工程効率において高い費用を包含する。
【００１０】
従って、比較的大きな薬物粒子を用いて、所望する溶解速度及び生物利用能を可能にするであろういずれかの新規組成物及び/又は製造方法は、固体投与形の製造のためのより安全で且つより経済的な方法を可能にすることができる。
【００１１】
タダラフィル、すなわちCialis（商標）における活性成分は、男性勃起機能不全の処理のために使用されて来た。Cialis（商標）についての規定情報は、タダラフィル及び次の不活性成分を含む、経口投与のためのフィルム−被覆された、アーモンド形錠剤として、この生成物を記載している：クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、酸化鉄、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、及びトリアセチン（http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdfを参照のこと）。
【００１２】
タダラフィルは、化学名称（６R−トランス）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，12, 12a−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ[1’, 2’: １，６]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオンを有する。タダラフィル（CAS＃171596−29−5）の構造は下記に示される：
【００１３】
【化１】
2010525082.tif 000002
【００１４】
タダラフィルは、水においては実質的に不溶性であり、そしていくつかの有機溶媒、例えばメタノール、エタノール及びアセトンにおいては非常にわずかに溶解性であることが理解されている固形物である。アメリカ特許第6,841,167号は、タダラフィルが25℃で約2μg/mlの水溶性を有する。
【００１５】
異なった技法が、タダラフィルの明らかな不良水溶性を克服する試みに適用されて来た。アメリカ特許第6,841,167号は、希釈剤、滑剤、親水性結合剤及び崩壊剤と共に、“遊離薬物”形でのタダフィルを含んで成る医薬製剤を報告している。、医薬的に許容できる溶媒に懸濁されたタダラフィルを含むソフトカプセルが、推定上で改良された生物利用能を有するタダラフィルの製剤の調製の試みにおいて表面的に開発されて来た。
【００１６】
溶解性を改良するために適用されたもう１つの技法は、アメリカ特許第5,985,326号に記載されており、そしてタダラフィルの“同時−沈殿物”を用いて製剤の調製を包含し、ここで非水性水相溶性溶媒及び任意には水中、タダラフィル及びキャリヤイーの“均質混合物”が、キャリヤーが実質的に不溶性である水性“同時−沈殿媒体”を用いて、“均質混合物”から同時−沈殿される。
【００１７】
アメリカ特許第6,821,975号は、アメリカ合衆国連邦食品医薬局（“FDA”）の“Orange Book”において、Cialis（商標）製品について列挙され、そしてCialis（商標）を市販する会社に割り当てられている。この特許は、少なくとも90％の粒子が約40μm以下の粒度を有する、化合物の粒子を含んで成る、“遊離薬物粒状形”のタダラフィルに表面上、向けられている。好ましくは、少なくとも90％の粒子が、10μm以下の粒度を有する。
【００１８】
タダラフィルの生物利用能を高めるための上記方法は、経済的及び安全性の欠点を有する。アメリカ特許第6,821,975号は、手間がかかり、そしてまた、それから生成される微粉末のために安全性の問題を発生する超微粉砕を必要とする。アメリカ特許第5,985,326号は、環境的に所望されない、有意な量の有機溶媒の使用を必要とする。従って、所望する生物利用能を維持しながら、大きな薬物粒子（40μm又はそれ以上のd(0.9)を有する）を使用する方法は、タダラフィル錠剤の製造工程の経済性及び安全性を改良するであろう。
【００１９】
Levyなどは、二重圧縮により製造された錠剤からのサリチル酸の溶解速度に対する澱粉の効果を報告している（Levy, G. et al, J. Pharm. Sci. 1963, 52, 1047）。５から20％への澱粉含有率の上昇がサリチル酸の溶解速度を３倍、高めたことが報告されている。この観察は、より高い澱粉含有率が錠剤のより早い崩壊を導く結果と考えられた。1966年、Finholtなどは、フェノバルビタール錠剤に添加される微澱粉粒子が錠剤からのフェノバルビタールの溶解速度を高めたことを観察している。Levyなどとは異なった結論に達した後、Finholtなどは、フェノバルビタール結晶を被覆し、そしてそれらに親水性質を付与することにより作動された澱粉が、フェノバルビタール粒子と水性溶解媒体との間の接触性を改良したことを提案している（Finholt, P. Medd Norsk Farm. Selsk. 1966, 28, 238）。
【００２０】
澱粉は、種々の目的のために使用される、錠剤の通常の成分である。それは、希釈剤、結合剤及び滑沢剤として通常使用される。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そしてその組成物を含む医薬投与形を、取り扱う患者及び介護人のためにより容易にすることができる。結合剤は、粒状化又は圧縮段階の間、活性成分及び他の成分を一緒に結合することを助ける。崩壊剤は、典型的には、錠剤中に水を取り込み、そしてその膨潤を引起し、それにより、錠剤をより小さな断片に分解することにより（高い表面積をもたらす）、患者の胃における錠剤の分解を促進する。滑沢剤は、粒子の表面を被覆することにより、粉末組成物の流動性を改良する。
【００２１】
引用により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed. 603-604; Pharmaceutical Press: London 2003)によれば、澱粉は、結合剤として機能する場合、５〜15％の量で通常使用される。崩壊剤として機能する場合、澱粉は３〜15％の量で通常使用される。特定の用途のために必要とされる希釈剤の量は、多くのパラメーターに依存し、そして高く変動性である。しかしながら、前記ハンドブックが示すように、澱粉は良好には圧縮せず、そして錠剤の脆砕性、及び高濃度で使用される場合、キャッピングを高める傾向がある。従って、希釈剤としての高濃度の澱粉の使用はしばしば、製剤における澱粉の割合が高められるにつれて生じる、硬度及び脆砕性の劣化（チッピングに対する耐性）により制限される。
【００２２】
引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許公開番号2006/0099252号においては、医薬製剤及び製造方法が開示される。この公開は、多量の澱粉を含む製剤、及び活性化合物と澱粉とをブレンドし、そのブレンドを固形物に圧縮し、その固形物を顆粒に粉砕し、顆粒を湿潤し、そして乾燥し、そしてその乾燥された顆粒を固体製剤に錠剤化することを含んで成る、そのような製剤を得るための方法を開示する。この方法の結果として、低水溶性薬物の溶解速度の有意な上昇が観察された。
【００２３】
WO2005/000296号は、低い水溶性の薬物、及び低い粘度を有し、そして/又は多様な粒度分布を示す予備ゲル化された澱粉を含んで成る経口供給できる医薬組成物を開示する。WO2005/000296号に開示される製剤は、高められた薬物溶解速度コンシステンシーを示すことが報告されている。
【００２４】
引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許公開番号2008/0009502号においては、固体組成物及びその製造方法が開示される。この公開は、タダラフィル及び少なくとも１つのキャリヤーを含んで成る固体組成物を開示する。好ましくは、キャリヤーは、親水性ポリマー、例えばポリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールである。
【００２５】
薬物の粒度の最小低下を伴って、早い溶解速度の不十分に可溶性の薬物を有する、経口投与のための圧縮された固体投与形を生成することが高く所望される。
従って、本発明は、早い溶解速度を示し、そして薬物の粒度を低める（例えば、超微粉砕による）必要性を回避する、タダラフィルのための改良された医薬投与形を供給することである。
【発明の概要】
【００２６】
本発明の１つの態様は、d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィル及び好ましくは、澱粉：タダラフィルの重量比が約4.5：１又はそれ以上になるよう澱粉を含んで成る、固体医薬投与形を供給する。
【００２７】
本発明の１つの態様は、d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィル及び澱粉を含んで成り、好ましくは、澱粉の量が約45〜約60重量％である、固体医薬投与形を供給する。
好ましい態様においては、医薬投与形は結合剤を含んで成る。好ましくは、固体投与形における澱粉：結合剤の重量比は、約１：１〜約９：１である。
【００２８】
好ましい態様においては、医薬投与形は、早い溶解速度を示す。好ましくは、約60％又はそれ以上、より好ましくは約68％又はそれ以上のタダラフィルが、20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlと少なくとも同じ緊縮下での媒体において、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、開放される。好ましくは、約65％又はそれ以上、より好ましくは約76％又はそれ以上のタダラフィルが、同じ条件下で40分以内に開放される。
【００２９】
好ましい態様においては、医薬投与形は、同じ試験条件下で同じ時点で同じ用量のCialis（商標）と類似する溶解速度を示す。好ましくは、同じ用量中の前記投与形とCialis（商標）との間の同じ時点での溶解速度の比率は80％〜125％である。
好ましい態様においては、医薬投与形は、同じ用量中のCialis（商標）に対して生物学的同等である。好ましくは、同じ用量中のCialis（商標）に対する投与形のCmax比率は、80％〜125％である。好ましくは、同じ用量中のCialis（商標）に対する投与形のAUC比率は80％〜125％である。
【００３０】
本発明の１つの態様は、タダラフィル及び好ましくは澱粉を含んで成る上記固体医薬投与形の調製方法を提供する。
本発明の１つの態様は、湿式粒状化又は湿式二重圧縮法を用いることによるタダラフィルの固体投与形の調製方法を提供する。
【００３１】
本発明の１つの態様は、
ａ）粒状タダラフィルと親水性材料とをブレンドし；
ｂ）段階ａ）の生成物を、粒状化液体により湿式粒状化し；そして
ｃ）段階ｂ）の生成物を乾燥し、乾燥された顆粒を形成することを含んで成る、タダラフィルの固体投与形の調製方法を提供する。好ましくは、段階ａ）における親水性材料が澱粉である。好ましくは、前記方法はさらに、圧縮された固体投与形を形成するために、最後の段階からの顆粒を圧縮することを含んで成る。
【００３２】
本発明の１つの態様は、医薬への使用のための、好ましくは男性勃起機能不全の処理への使用のための本発明の固体医薬投与形を供給する。
本発明の１つの態様は、男性勃起機能不全の処理のための薬剤の調製への本発明の固体医薬投与形の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、下記についての時間にわたってのタダラフィルの溶解速度を比較するプロットである：  （１）（ａ）澱粉と共に混合されたタダラフィルを含む配合物；        （ｂ）澱粉と共に混合され、そしてスラッジに圧縮されたタダラフィルを含む配合物；        （ｃ）澱粉と共に混合され、スラッジに圧縮され、そして微粉砕されたタダラフィルを含む配合物；        （ｄ）澱粉と共に混合され、スラッジに圧縮され、微粉砕され、そして湿式粒状化されたタダラフィルを含む配合物；  （２）従来の充填剤を含むが、澱粉を含まないタダラフィル配合物２；  （３）澱粉を含み、そして例３に従って調製されたタダラフィル配合物３；  （４）少量の澱粉及びPVPを含み、そして例４に従って、調製されたタダラフィル配合物４；  （５）澱粉及び界面活性剤を含み、そして例５に従って調製されたタダラフィル配合物５；  （６）澱粉を含み、そして例７に従って調製されたタダラフィル配合物７；  （７）US2006/099252号の配合物５に従うか、但し配合物５におけるラロキシフェンがタダラフィルにより置換されている、例８に従って調製されたタダラフィル配合物８；  （８）Cialis（商標）、20mg。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書において使用される場合、用語“PVP”又は“ポビドン”とはポリビニルピロリジンを言及し、用語“ヒプロメロース”とはヒドロキシプロピルメチルセルロースを言及し、用語“Xグルミン”とはN−メチル−D−グルカミンを言及し、そして用語“トリス”とはトリス（ヒドロキシメチル）アミンを言及する。
【００３５】
本明細書において使用される場合、用語“転化糖”とは、２種の単糖類、すなわちグルコース及びフルクトースの等モル混合物を言及する。転化糖は、スクロースの加水分解により生成され得る。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語“d(0.9)”とは、粒度分布の90番目の百分位数を言及する。d(0.9)は、90％の粒子（累積体積による）が、粒度分布が従来の許容される方法、例えばレーザー回折により測定される場合、この値又はそれ以下のサイズを有する、分布に基づく値である。粒度分布を測定するための測定器は、種々の源、例えばMalvern Instruments Ltd. (U.K.)から入手され得る。
【００３７】
本明細書において使用される場合、特にことわらない限り、すべての％は、固体投与形の合計重量に基づいての重量％である。
本明細書において使用される場合、Cialis（商標）として言及される製品は、ロット番号A149562により例示される。
【００３８】
本明細書において使用される場合、溶解速度は、液体媒体に溶解されるタダラフィルの％により測定される。その試験条件は次の通りである：20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される。
【００３９】
本明細書において使用される場合、Cialis（商標）に対して“類似する溶解速度”とは、同じ試験条件下で同じ時点での同じ用量中の投与形とCialis（商標）との間の溶解速度の割合が80％〜125％であることを言及する。
【００４０】
本明細書において使用される場合、“生物学的同等”又は“生物学的同等な”とは、生成物が生物学的同等のためのFDAの必要条件を満たすか又は満たすであろうことを意味する。United States Code of Federal Regulation, Title 21, Vol. 5, § 320.1によれば、“生物学的同等とは、医薬同等物又は医薬代替物における活性成分が、適切に企画された研究において類似する条件下で同じモル用量で投与される場合、薬物作用の部位で利用できるように成る割合及び程度における有意な差異の不在を意味する”。例えば、FDAによる１つの評価基準は、引用により本明細書に組み込まれる、FDA's Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment Crossover Design (1992)において定義される。Cialis（商標）に対する生物学的同等とは、Cmax比率及び/又はAUCmax比率の90％の信頼区間が80％〜125％であることを意味する。
【００４１】
本明細書において使用される場合、タダルフィルに関して、用語“Cmax”とは、一定用量のタダラフィルの摂取に続くタダラフィルの最大血漿濃度を言及し；“Tmax”とは、Cmaxに達する、摂取に続く時間を言及し；用語“AUC0-t”とは、摂取からの時間に対するタダラフィルの血漿濃度の曲線下の面積を言及する。前記曲線は通常、濃度が検出限界以下である場合、終結する。用語“AUC0-t”とは、摂取からの時間ｔでのAUCを言及する。AUC0-∞は、曲線下の合計面積であり、そしてタダラフィルへの患者の全体の暴露の測定である。研究が複数の対象を包含する場合、Cmaxは、複数の対象のCmaxの相乗平均を言及し、そしてAUCは研究における複数の対象のAUCの相乗平均を言及する。
【００４２】
本明細書において使用される場合、用語Cmax比率”とは、同じ用量中の参照製品Cialis（商標）のCmaxに対する試験投与形のCmaxの比率を言及する。Cmax比率は、下記に定義される通りである：
Cmax比率＝Cmax(test)/Cmax(ref)
【００４３】
本明細書において使用される場合、用語“AUC比率”とは、同じ用量の参照製品Cialis（商標）のその対応するAUCに対する試験製品のAUCの比率を言及する。AUC比率は、下記に定義される通りである：
AUC比率＝AUC(test)/AUC(ref)
【００４４】
本明細書において使用される場合、“食料供給された状態”とは、FDA−推薦された高脂肪（食物の合計のカロリー含有物の約50％）及び高カロリー（約800〜1000カロリー）食物又は同等物を食べた対象の状態を言及する。好ましくは、この試験食物は、引用により本明細書に組み込まれる、FDA's Guidance for Industry: Food- Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (1992)に示されるように、それぞれタンパク質、炭水化物及び脂肪からの約150, 250及び500〜600カロリーを導く。
【００４５】
本明細書において使用される場合、“断食された状態”とは、投与形の摂取の前、少なくとも10時間、典型的には一晩、食べていない対象の状態を言及する。好ましくは、食物は、FDA's Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (1992)に示されるように、投与後少なくとも４時間、容認されるべきではない。
【００４６】
本発明の１つの態様は、d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィル及び澱粉を含んで成り、そして澱粉：タダラフィルの重量比が約4.5：１又はそれ以上である、固体医薬投与形を供給する。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィル及び澱粉を含んで成り、そして澱粉の量が約45〜約60重量％である、固体医薬投与形を供給する。
【００４８】
本発明の好ましい態様においては、タダラフィルは、d(0.9)が約50μm以上か又はそれに等しく、約60μm以上か又はそれに等しく、又は約70μm以上か又はそれに等しくなるよう、粒度分布を有する。好ましくは、タダラフィルは、d(0.9)が約150μm以下か又はそれに等しく、又は100μm以下か又はそれに等しくなるよう、粒度分布を有する。
【００４９】
澱粉は、多くの異なった植物源、例えばトウモロコシ、ジャガイモ、タピオカ、米及び小麦から誘導され得る天然に存在する多糖である。澱粉は、アミロース及びアミロペクチン単位から構成される。澱粉は、多くの製造業者、例えばAnheuser Busch, Starchem, AE Staley Mfg. Co., Matheson, Coleman & Bell, 及び Henkel Corpから市販されている。本発明への使用のための好ましい澱粉は、Official Monograph of the National Formulary. United States Pharmacopeia & National Formulary 26/21 2843 (U.S. Pharmacopeial Convention, Inc.: Rockville, MD 2003)の必要条件を満たす予備ゲル化された澱粉である。
【００５０】
好ましくは、固体医薬投与形におけるタダラフィルの量は、約0.2〜約20重量％、約２〜約18重量％、約2.5〜約10重量％又は約３〜約８重量％である。
好ましい態様においては、固体投与形における澱粉：タダラフィルの重量比は、約4.5：１又はそれ以上、より好ましくは約５：１又はそれ以上、約６：１又はそれ以上、約10：１又はそれ以上、約12：１又はそれ以上、又は約15：１又はそれ以上である。
【００５１】
好ましい態様においては、固体投与形における澱粉：タダラフィルの重量比は、約600:1又はそれ以下、又は約100：１又はそれ以下である。好ましくは澱粉：タダラフィルの重量比は、約4.5：１〜約50：１、約4.5〜約30：1、約10：１〜約25：１、約10：１〜約20：１、又は約15：１〜約20：１である。
【００５２】
好ましい態様においては、本発明の医薬投与形は、高い溶解速度を示す。本明細書において使用される場合、“高い溶解速度”とは、20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約65％又はそれ以上、好ましくは約76％又はそれ以上のタダラフィルの40分以内での開放により例示される。
【００５３】
好ましくは、20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約60％又はそれ以上、好ましくは約68％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内で開放される。
【００５４】
好ましい態様においては、医薬投与形は、同じ試験条件下で同じ時点で同じ用量のCialis（商標）との類似する溶解速度を示す。好ましくは、同じ試験条件下で同じ時点での同じ用量中の投与形とCialis（商標）との間の溶解速度の割合は、80％〜125％、85％〜125％、90％〜125％又は95％〜125％である。好ましくは、前記時点は20分又は40分である。試験条件は次の通りである：20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される。
【００５５】
好ましい態様においては、本発明の医薬固体投与形は、同じ用量中のCialis（商標）に対して生物学的同等である。好ましくは、試験投与形の血管濃度は、Cmax及び/又はAUCにより決定される。
好ましくは、同じ用量中のCialis（商標）に対する医薬固体投与形のCmax比率は、80％〜125％、85％〜125％又は90％〜125％である。上記Cmax比率は、食物供給された状態及び/又は断食された状態で得られる。
【００５６】
同じ用量中のCialis（商標）に対する医薬固体投与形のAUC比率は、80％〜125％、85％〜125％、90％〜125％、又は95％〜125％である。上記AUC比率は、食物供給された状態及び/又は断食された状態で得られる。任意には、上記AUC比率はAUC0-t=71h比率である。任意には、上記AUC比率はAUC0-∞比率である。
【００５７】
１つの態様においては、本発明の医薬固体投与形は、20mgのタダラフィルが投与される場合、約260ng/ml又はそれ以上、好ましくは少なくとも約300ng/ml又はそれ以上のCmax(fed)を提供する。好ましくは、Cmax(fed)は約450ng/ml以下である。当業者は、Cmax値が投与される用量で変化するであろうことを理解するであろう。
【００５８】
１つの態様においては、本発明の医薬固体投与形は、20mgのタダラフィルが投与される場合、約6000ng/mg又はそれ以上、好ましくは約6800ng/mg又はそれ以上、より好ましくは約7200ng/mg又はそれ以上のAUC0-∞(fed)を提供する。好ましくはAUC0-∞(fed)は約9400ng/mg以下である。当業者は、AUC値が投与される用量により変化するであろうことを理解するであろう。
【００５９】
１つの態様においては、本発明の医薬固体投与形は、20mgのタダラフィルが投与される場合、約240ng/mg又はそれ以上、好ましくは少なくとも約260ng/ml又はそれ以上のCmax(fast)を提供する。好ましくは、Cmax(fast)は、約400ng/ml以下である。
１つの態様においては、本発明に医薬固体投与形は、20mgのタダラフィルが投与される場合、約6000ng/mg又はそれ以上、好ましくは少なくとも約6500ng/mg又はそれ以上のAUC0-∞(fast)を提供する。好ましくは、AUC0-∞(fast)は、約9400ng/mg以下である。
【００６０】
好ましい態様においては、本発明の医薬固体投与形は、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、希釈剤及び滑沢剤から成る群から選択された１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤をさらに含んで成る。当業者は、本発明の開示の観点から、適切な賦形剤を選択することができるであろう。賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed. 603-604; Pharmaceutical Press: London 2003に見出され得る。
【００６１】
好ましくは、賦形剤は結合剤である。結合剤の添加は、澱粉の溶解効果をさらに高め、そして圧縮性を改良することができる。適切な結合剤の例は次のものであるが、但しそれらだけには限定されない：澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β−ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコール。
【００６２】
好ましくは、結合剤は、次のものから成る群から選択される：PVP、ポリエチレングリコール、糖、転化糖、コラーゲン、アルブミン、非水性溶媒中セルロース、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（酸化エチレン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微晶性セルロース、及びそれらの混合物。好ましくは、結合剤は、PVP、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースから選択される。より好ましくは、結合剤はPVPである。好ましくは、PVPは、約25の粘度K値を有するPVP及び約30の粘度K値を有するPVPの少なくとも１つから選択される。
【００６３】
好ましくは、固体投与形中の澱粉：結合剤の重量比は約１：１〜約９：１である。より好ましくは、前記澱粉：結合剤の重量比は、約３：１〜約５：１である。
特に好ましい態様においては、澱粉：タダラフィルの重量比は、約4.5：１〜約50：１であり、そして澱粉：結合剤の重量比は、約１：１〜約９：１である。より好ましくは、澱粉：タダラフィルの重量比は、約10：１〜約25：１であり、そして澱粉：結合剤の重量比は、約３：１〜約５：１である。
【００６４】
本発明の好ましい態様においては、本発明の投与形はさらに、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る。好ましくは、前記１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤は、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑剤、希釈剤及び滑沢剤から成る群から選択される。好ましくは、賦形剤は、界面活性剤を包含する。好ましくは、界面活性剤は、メグルミン、トリス、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物から成る群から選択される。
【００６５】
本発明の好ましい態様においては、賦形剤は、滑剤を包含する。適切な滑剤の例は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び同様のもの。
本発明の好ましい態様においては、賦形剤は崩壊剤を包含する。好ましくは、崩壊剤は、炭酸水素ナトリウム及び酒石酸の組合せである。
【００６６】
任意には、１又は複数の保存剤、安定剤、顔料、風味剤、酸化防止剤及び沈殿防止剤がまた、医薬投与形中に組み込まれ得る。保存剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル。
【００６７】
本発明の好ましい態様においては、固体投与形は、圧縮された固体投与形である。好ましくは、圧縮された固体投与形は錠剤である。衝撃に対する賦形剤の反発力は、錠剤の硬度及び脆砕性により医薬産業において定量化される。
【００６８】
錠剤の硬度は、適用される圧力下で破断する錠剤の傾向の測定である。硬度を測定するための装置は、種々の製造業者、例えばKRAEMER (UTS) Ltdから市販されている。好ましくは、本発明の圧縮された固体投与形は、KRAEMER (UTS)システムを用いることにより測定される場合、少なくとも約５のStrong-Cobb単位（“SCU”）の硬度を有する。1.4SCU＝１キロポンド。好ましくは、硬度は、約５〜約22、約７〜約９又は約９〜約22  SCUである。
【００６９】
好ましくは、本発明の圧縮された固体投与形は、約１％又はそれ以下、約0.5％又はそれ以下、約0.4％又はそれ以下、又は約０％の脆砕性を有する。従来の錠剤の脆砕性は、当業者に知られている典型的な脆砕性試験に続く％重量減少により測定される。例えば、脆砕性は、一定数の錠剤（一般的に20又はそれ以上）を計量し、それらを回転PLEXIGLASドラムに入れ、ラジアルレバーにより、反復回転の間、それらを持ち上げ、そして次にドラムの直径を通して落下することにより、USP/NF方法1216に従って、標準化された条件下で測定され得る。反復回転の後、錠剤が再計量され、そして“擦り取られた”粉末及び破壊された断片の％が計算される。３種のサンプルからの1.0％以下の最大平均重量減少が、ほとんどの生成物に関して許容できると思われる。
【００７０】
本発明の１つの態様は、d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィルを含んで成る固体医薬投与形を供給し、ここで20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約60％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内に溶解される。好ましくは、約68％又はそれ以上のタダラフィルが20分以内に溶解される。
【００７１】
本発明の１つの態様は、d(0.9)が40μm以上か又はそれに等しくなるよう粒度分布を有するタダラフィルを含んで成る固体医薬投与形を供給し、ここで20mgのタダラフィルを含むサンプルが、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000mlにおいて、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験される場合、約65％又はそれ以上のタダラフィルが40分以内に溶解される。好ましくは、約76％又はそれ以上のタダラフィルが40分以内に溶解される。
【００７２】
本発明の１つの態様は、タダラフィルを含んで成る上記いずれかの固体医薬投与形の調製方法を提供する。
本発明の１つの態様は、湿式粒状化法又は湿式二重圧縮法を用いることによるタダラフィルの固体投与形の調製方法を提供する。湿式二重圧縮法は、高い含有率の細かく分割された親水性材料、例えば澱粉を有する、圧縮された固体投与形を製造するために都合良く使用される。
【００７３】
いくつかの親水性材料が、その製造方法に使用され得る。本発明の方法においては、組成物における比較的高い濃度の澱粉は、最終投与形の溶解速度の改良に対して著しい効果を有する。従って、好ましい親水性賦形剤は、澱粉である。
【００７４】
好ましい方法は、次の段階を含んで成る：
第１段階においては、粒状形での薬理学的活性化合物が、粉末化された親水性材料、好ましくは澱粉、及び任意には界面活性剤（例えば、メグルミン、トリス又はラウリル硫酸ナトリウム）と共にブレンドされる。前記材料は、均質ブレンドを生成するために十分に混合されるべきである。ブレンドされる薬理学的活性化合物及び親水性材料の量は、最終の圧縮された投与形の成分の所望する割合、有効性、及びサイズを考慮することにより決定されるであろう。
【００７５】
活性化合物、親水性材料及び任意の界面活性剤の他に、他の成分がまた、この段階でブレンドされ得る。それらの側は、滑剤、崩壊剤、結合剤及び希釈剤を法がするが、但しそれらだけには限定されない。ブレンドは、いずれかの既知方法により、及び均質の粉末混合物を生成できるいずれかの装置、例えばV−円錐ブレンダー、粉末混合機、高剪断混合機又は流動層グラニュレーターを用いることにより実施され得る。
【００７６】
任意には、前記第１段階からのブレンドは凝集性固形物、例えばスラッジ、リボン又はシートに圧縮される。これは、従来の乾式粒状化技法、例えばスラッジング及びローラー圧縮を用いて行われ得る。好ましい態様においては、凝集性固形物は、スラッジの形で存在する。もう１つの好ましい態様においては、凝集性固形物は、圧縮されたシート又はリボンの形で存在する。
【００７７】
好ましくは、凝集性固形物は顆粒に微粉砕される。好ましくは、この微粉砕段階は、スクリーンへのその凝集性固形物の通過を包含する。好ましくは、この段階は、その凝集性固形物の微粉砕された固形物への微粉砕を包含する。微粉砕は、ミル、例えばFitzpatrickミル又はスクリーニングにより行われ得る。好ましくは、この段階はさらに、そのようにして生成された、微粉砕された固形物のスクリーニングを包含する。
【００７８】
第２段階においては、第１段階からのブレンド又は顆粒は、湿式粒状化される。第１段階の生成物がブレンドである場合、粒状化液体が、顆粒を形成するために、ブレンドに添加される。第１段階の生成物が顆粒である場合、その顆粒は粒状化液体により湿潤される。
好ましくは、粒状化液体は、水、C1-C4アルコール及びそれらの混合物から選択されるより好ましくは、粒状化液体はエタノールである。
【００７９】
好ましい態様においては、第２段階の顆粒はさらに、１又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含んで成る。賦形剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：崩壊剤、結合剤、滑剤及び滑沢剤、好ましくは、賦形剤は結合剤である。任意には、結合剤は、第１段階からのブレンド又は顆粒が粒状化液体により湿潤される前、粒状化液体に溶解されるか又は分散される。
【００８０】
適切な結合剤は例えば、PVP、ポリエチレングリコール、糖、転化糖、コラーゲン、アルブミン、非水性溶媒中セルロース、ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（酸化エチレン）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び微晶性セルロースを包含する。好ましくは、結合剤は、PVP、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースから選択される。より好ましくは、結合剤はPVP、より好ましくは約25の粘度K値を有するPVP及び約30の粘度K値を有するPVPの少なくとも１つから選択されたPVPである。好ましい態様においては、結合剤はPVPであり、そして粒状化液体はエタノールである。好ましくは、溶液におけるPVPの濃度は、約40〜約80重量％、より好ましくは約55〜約65重量％である。
【００８１】
任意には、追加の固体成分が添加され得る。そのような固体成分は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：充填剤、酸化剤、アルキル化剤、吸着剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、電解質、乳化剤（沈殿防止剤）、風味剤、芳香剤、甘味剤、付着防止剤、結合剤、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、不透明剤及び研磨剤。適切な充填剤は例えば、ニ塩基性リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微晶性セルロース、粉末化されたセルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、澱粉、ラクトース及びそれらの組合せを包含する。
【００８２】
使用する液体の量、及び湿潤段階の間、添加され得る追加の成分のタイプ及び量に関するガイドは、従来の湿式粒状化工程に使用される既知条件を参考にして得られる。従って、この段階に含まれる顆粒及びいずれか他の固体成分は十分に湿潤されるが、あまり多くはないが、すべての不溶性成分が添加された後に残存する有意な量の易流動性液体が存在するよう、十分な液体が使用される。
【００８３】
第３段階においては、第２段階からの湿潤顆粒が乾燥される。乾燥は、いずれか従来の乾燥装置、例えば棚型乾燥機又は流動層乾燥機を用いて実施され得る。乾燥温度は、活性成分の熱不安定性に一部、依存するであろう。
任意には、１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤が、乾燥された顆粒と共にブレンドされる。例えば、顆粒が錠剤化される場合、錠剤化機械の供給ホッパー中に顆粒を充填する前、滑沢剤及び/又は滑剤を添加することが所望される。
【００８４】
任意には、第３段階からの乾燥された顆粒は微粉砕される。微粉砕は、ミル、例えばFitzpatrickミル及び/又はスクリーニングにより実施され得る。
任意には、微粉砕された顆粒は、凝集性固形物、例えばスラッジ、リボン又はシートに圧縮される。これは、従来の粒状化技法、例えばスラッジング及びローラー圧縮を用いて行われる。好ましくは、凝集性固形物は、スラッジの形で存在する。
【００８５】
好ましくは、凝集性固形物は顆粒に微粉砕される。好ましくは、この微粉砕段階は、スクリーンへのその凝集性固形物の通過を包含する。好ましくは、この段階は、その凝集性固形物の微粉砕された固形物への微粉砕を包含する。微粉砕は、ミル、例えばFitzpatrickミル又はスクリーニングにより行われ得る。好ましくは、この段階はさらに、そのようにして生成された、微粉砕された固形物のスクリーニングを包含する。
【００８６】
好ましい態様においては、第２段階からの顆粒は圧縮され、圧縮された固体投与形が形成される。好ましくは、圧縮された固体投与形は錠剤である。任意には、錠剤は被覆される。任意には、被覆された又は被覆されていない錠剤は、錠剤の正しい使用に対する医者及び患者への適切なラベリング指針を伴って、従来の態様で包装される。
【００８７】
好ましくは、圧縮された固体投与形は、KRAEMER(UTS)システムを用いて測定される場合、少なくとも約５、好ましくは約５〜約22、約７〜約９又は約９〜約22のStrong-Cobb単位の硬度を有する。好ましくは、本発明の圧縮された固体投与形は、上記試験方法を用いて測定される場合、約１％又はそれ以下、約0.6％又はそれ以下、約0.4％又はそれ以下、又は約0％の脆砕性を有する。
【００８８】
本発明によれば、タダラフィルは、本発明の投与形でのそのような薬物を経口投与することにより疾病又は病状を処理することに使用され得る。従って、本発明のさらなる態様は、本発明の固体医薬投与形を患者に経口投与することを含んで成る、疾病又は病状の処理方法を提供する。好ましい態様においては、前記疾病は男性勃起機能不全である。
【００８９】
本発明の１つの態様は、医薬への使用のための本発明の固体医薬投与形を供給する。
本発明の１つの態様は、男性勃起機能不全の処理のための薬剤の調製への本発明の固体医薬投与形の使用を提供する。
次の配合例は、単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００９０】
一般：
特にことわらない限り、溶解プロフィールを、0.14重量％のラウリル硫酸ナトリウム及び6g/lのNaH2PO4を含み、そして37℃で4.5のpHを有する水性媒体1000ml中、20mgのタダラフィルを含むサンプルを、50rpmの速度で回転する櫂を有するUSP Apparatus IIを用いて試験することにより生成した。
特にことわらない限り、例に使用されるタダラフィルは、d(0.9)が約45〜約58μmになるよう粒度分布を有する。粒度分布は、レーザー回折により測定された。粒度分布を測定するための計測器は、Malvern Instruments Ltd. (U.K.)からであった。
【００９１】
特にことわらない限り、例に使用される澱粉は一部予備ゲル化されたトウモロコシ澱粉（Starch 1500（商標）, Colorcon, West Point, PA）であり、そして例に使用されるPVPは、約25及び/又は約30の粘度K値を有する。
錠剤の硬度は、KRAEMER（UTS）システムを用いて側部破断強さを決定することにより測定された。
錠剤の脆砕性は、上記方法により測定された。
【００９２】
例１（a-d）:
例組成物を、下記のような段階に従って表１に列挙される成分から調製した。前記工程の種々の段階から採取されたサンプルを、溶解速度について試験した。配合物１のサンプルの溶解プロフィールが、表１０及び図１に示される。
【００９３】
【表１】
2010525082.tif 000003
【００９４】
比較例２：
従来の充填剤（微晶性セルロース及びラクトース）を有するタダラフィル錠剤を、湿式粒状化により製造した。表２における成分を湿式粒状化し、そして次に、重量400mgの錠剤に圧縮した。配合物２の溶解速度は、表１０及び図１に表される。
【００９５】
【表２】
2010525082.tif 000004
【００９６】
例３：（スラッジング＋湿式粒状化：澱粉：タダラフィルの重量比＝17.5：１；澱粉：PVP K30の重量比＝3.2：１）：
タダラフィル顆粒を、下記のようなスラッジング及び湿式粒状化法により、表３に列挙される成分から製造した。配合物３の溶解速度は、表１０及び図１に示される。
【００９７】
【表３】
2010525082.tif 000005
【００９８】
例3a：（スラッジング＋湿式粒状化：澱粉：タダラフィルの重量比＝17.5：１；澱粉：PVP K-30の重量比＝3.2：１）
タダラフィル顆粒を、例３に記載されるようにスラッジング及び湿式粒状化法により、表４に列挙される成分から製造した。錠剤の硬度は７〜９のSCUであった。錠剤の脆砕性は0％であった。
【００９９】
【表４】
2010525082.tif 000006
【０１００】
例４：（澱粉：タダラフィルの重量比＝12.5：１；澱粉：PVP K-30の重量比＝2.9：１）
タダラフィルを、下記のような段階に従って、澱粉と共に混合し、スラッジに圧縮し、微粉砕し、そして湿式粒状化した。配合物４の溶解速度は下記表１０及び図１に示される。
【０１０１】
【表５】
2010525082.tif 000007
【０１０２】
例５：（スラッジングの前、湿式粒状化；澱粉：タダラフィルの重量比＝17.5：１；澱粉：PVP K-30の重量比＝2.9：１）
タダラフィル顆粒を、下記のようなスラッジング及び湿式粒状化法により、表６に列挙される成分から製造した。配合物５の溶解速度は、表１０及び図１に示される。
【０１０３】
【表６】
2010525082.tif 000008
【０１０４】
例６：（スラッジングを伴わないでの、湿式粒状化；澱粉：タダラフィルの重量比＝17.5：１；澱粉：PVP K-30の重量比＝2.9：１）
タダラフィル顆粒を、下記のように湿式粒状化法により、表７に列挙される成分から製造する。
【０１０５】
【表７】
2010525082.tif 000009
【０１０６】
例７：（スラッジングを伴わない；澱粉：タダラフィルの重量比＝５：１；澱粉：PVP K-30の重量比＝５：１）
澱粉を含むタダラフィル錠剤を、下記のようにスラッジングを伴わないでの湿式粒状化により製造した。配合物７の溶解プロフィールは、下記表１０及び図１に示される。
【０１０７】
【表８】
2010525082.tif 000010
【０１０８】
比較例８：（アメリカ特許2006/0099252号の配合物５に基づく；澱粉：タダラフィルの比4.4：１）
タダラフィル顆粒を、下記のようなスラッジング及び湿式粒状化法により、表９に列挙される成分から製造した。これは、75％澱粉、及び4.4：１の重量比の澱粉：タダラフィルを用いる例である。配合物８の溶解速度は、下記表１０及び図１に示される。
【０１０９】
【表９】
2010525082.tif 000011
【０１１０】
【表１０】
2010525082.tif 000012
【０１１１】
例９：薬物動力学研究：
開放−標識、単一用量、ランダム化された、３−期間、３順序、３−処理、クロスオーバー研究を12人の対象により実施した。この研究は、２種のタダラフィル配合物（例3a及び７）の相対的生物利用能を比較するよう企画された。参照生成物は、Cialis（商標）（20mg）であった。断食された及び食物供給された状態下でのタダラフィルの薬物動力学的パラメーターは、表11に列挙される。
【０１１２】
【表１１】
2010525082.tif 000013
【０１１３】
すべてのAUC0-t値は、ｔ＝71時間で取られた。
Cmax及びAUCのすべての値は、複数の対象の相乗平均として提供された。
本発明の現在好ましい特定の態様が本明細書において記載されて来たが、記載される態様の変更及び修飾は、本発明の範囲内で行われ得ることは、当業者に明らかであろう。従って、本発明は添付される特許請求の範囲及び法の適切な規則により必要とされる程度にのみ制限されることが意図される。
【図１】
2010525082.tif 000014
【国際調査報告】
2010525082.tif 000015
2010525082.tif 000016
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