(57)【要約】  本発明は結晶形態のバロマシクロビル、結晶形態のバロマシクロビルを調製するプロセス、その医薬組成物、及びそれを使用する方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性バロマシクロビル又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折図において、２２．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２７．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、２５．５°±０．２°、及び２９．９°±０．２°に特徴的な吸収ピークを有する、請求項１に記載の結晶性バロマシクロビル。
【請求項３】
結晶性バロマシクロビル又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記結晶性バロマシクロビルが、粉末Ｘ線回折図において２２．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２７．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、２５．５°±０．２°、及び２９．９°±０．２°に特徴的な吸収ピークを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
純度が９０％以上である、請求項１又は２に記載の結晶性バロマシクロビル。
【請求項６】
純度が９５％以上である、請求項１又は２に記載の結晶性バロマシクロビル。
【請求項７】
純度が９９％以上である、請求項１又は２に記載の結晶性バロマシクロビル。
【請求項８】
結晶性バロマシクロビルを調製するプロセスであって、
バロマシクロビルを、適当な内部温度に加熱することにより低級アルカノール溶媒又は低級アルカノールの混合溶媒に溶解する工程、
バロマシクロビルの大部分が結晶化されるよう、溶液を攪拌しながら冷却する工程、及び
結晶性バロマシクロビルを回収する工程を含む、プロセス。
【請求項９】
前記低級アルカノール溶媒がエタノールである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記低級アルカノールの混合溶媒が、９５：５（ｖ／ｖ）のエタノール／２−プロパノールの混合物である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記内部温度が約６５℃〜約７４℃である、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記内部温度が約６８℃〜約７２℃である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記冷却する工程を約５℃／時間〜約１５℃／時間の速度で行なう、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記冷却する工程を約８℃／時間〜約１２℃／時間の速度で行う、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
被験体においてウイルス感染を治療又は予防する方法であって、
前記治療又は予防を必要とする被験体に、請求項１記載の結晶性化合物又は請求項３に記載の医薬組成物を、治療的に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記ウイルス感染が水痘帯状ヘルペスウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ウイルス感染が単純ヘルペスウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ウイルス感染がヒトヘルペスウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ウイルス感染がエプスタイン・バーウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ウイルス感染がサイトメガロウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶形態のバロマシクロビル（ｖａｌｏｍａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、結晶形態のバロマシクロビルを調製するプロセス、その医薬組成物、及びそれを使用する方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００７年９月２１日付で出願された米国仮特許出願第６０／９９４，７１９号明細書（該出願はその全体が参照により本明細書中に援用される）の米国特許法第１１９条（ｅ）（１）項に基づく利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
化合物が異なる結晶構造で存在する能力は、多形として知られている。これらの異なる結晶形態は、「同質異像」又は「多形体」として知られている。多形体は同じ化学組成を有するが、充填及び幾何学的配置の点で異なり、異なる物理的性質、例えば融点、形状、色、密度、硬度、変形性、安定性、溶解性等を示す（Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  “Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ”  （１９９９）  ＩＳＢＮ：  ０−８２４７−０２３７）。
【０００４】
バロマシクロビル［Ｌ−バリン，（３Ｒ）−３−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−［（１−オキソオクタデシル）オキシ］ブチルエステル］（ＵＳＡＮでは、ステアリン酸バロマシクロビルとして、又はＥＰＢ−３４８、ＭＩＶ−６０６、若しくはＲＰ−６０６という専用コードでも知られている）（図１Ａ）は、強力な広域スペクトル抗ヘルペス剤である非環式グアノシン誘導体Ｈ２Ｇ（図１Ｂ）のジエステルプロドラッグ（バリン及びステアリン酸）である。Ｈ２Ｇはヒト水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ＨＳＶ−１、及びＨＳＶ−２に対して強力な活性を有する。米国特許第５，８６９，４９３号明細書には、バロマシクロビルの調製及び活性が記載されている。
【０００５】
バロマシクロビルは、帯状疱疹（帯状ヘルペス）及び他のウイルス性疾患に対する経口剤として開発中である。バロマシクロビルは、幾つかの第Ｉ相ヒト臨床研究において示されるように、最大６．０ｇの１日総投与量での連続投与の後でも安全で且つ耐容性が良好であった。バロマシクロビルの２５０ｍｇ、５００ｍｇ、及び７５０ｍｇの懸濁液を用い、アシクロビルを対照として、帯状ヘルペス患者に７日間１日２回投与した第ＩＩ相研究（Ｍ９８−８２９）の結果によって、帯状ヘルペス病変治癒に対する概念実証、及びバロマシクロビルをヘルペス後神経痛の患者においてさらに使用するに当たっての基準がもたらされた。
【０００６】
バロマシクロビルはグアニン部、アミノ酸エステル、及び長鎖脂肪酸エステルを含む。これらの構成要素の各々は様々な調剤上の困難に関連しており、バロマシクロビルも例外ではない。公開された特許出願（例えば特許文献１、特許文献２、及び特許文献３）並びに特許文献４は、バロマシクロビルに関する様々な合成経路を記載している。しかしながら、これらの従来技術の合成経路は非晶質物質、非晶質物質と結晶性物質との混合物、又は十分に特徴付けられていない部分的に規則的な物質の混合物を生成させる傾向がある。得られた物質は多くの場合、流動性及び凝集性に極めて乏しく、取り扱い及び処理の大きな妨げとなるという問題があった。以前のバロマシクロビルを用いた第１相臨床試験及び第２相臨床試験では、液体懸濁液を採用することにより、物質の物理的性質による取り扱い及び処理における困難を回避していた。しかしながら液体懸濁液は、とりわけ帯状疱疹の薬物治療に関して主たる患者集団である高齢患者に投与するのが容易でないため、臨床的に好適な剤形ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９８／３４９１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／８０２５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／２５６４号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，１８４，３７６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、安定な結晶形態のバロマシクロビル、及びこれら安定な形態を形成する再現可能なプロセスが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によると、これら及び他の必要性を満たすものとして、一側面において、多形体Ａに富んだバロマシクロビルを含む、安定な結晶形態のバロマシクロビルが提供される。多形体Ａは、バロマシクロビルの最も結晶性が高く、且つ熱力学的に最も安定な多形体である。
【００１０】
二つめの側面として、安定な結晶形態のバロマシクロビルと、薬学的に相容性のある担体又は希釈剤と、を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
三つめの側面として、安定な結晶形態のバロマシクロビルを調製する再現可能なプロセスが提供される。該プロセスは、バロマシクロビルを、適当な内部温度に加熱することにより低級アルカノール溶媒又は低級アルカノールの混合溶媒に溶解すること、バロマシクロビルの大部分（ほとんど全部）が結晶化されるように攪拌しながら冷却すること、及び結晶物を回収すること、を含む。
【００１２】
四つめの側面として、本発明は、患者においてウイルス感染を治療する方法を提供する。この方法は、被験体に、安定な結晶形態のバロマシクロビル又はその医薬組成物を治療的に有効な量で投与することを含む。本発明の方法を用いて治療可能なウイルス感染は特に限定されないが、例えば水痘帯状ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、及びＨＨＶ−８）、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、及びＨＩＶに起因するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】バロマシクロビルの構造（Ａ）およびＨ２Ｇの構造（Ｂ）を示す図である。
【図２】バロマシクロビル多形体Ａの特徴的なＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図３】バロマシクロビル多形体Ａの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図４Ａ】バロマシクロビルの調製に関する一合成経路を示す図である。
【図４Ｂ】バロマシクロビルの調製に関する一合成経路を示す図である。
【図５Ａ】バロマシクロビルの調製における最終工程の一態様を示す図である。
【図５Ｂ】バロマシクロビルの調製における最終工程の他の一態様を示す図である。
【図５Ｃ】バロマシクロビルの調製における最終工程他の一態様を示す図である。
【図５Ｄ】バロマシクロビルの調製における最終工程の他の一態様を示す図である。
【図５Ｅ】試料（ロット番号：４５−５４８−ＹＳ−００及び１２−０３−０１１）の粉末ＸＲＤパターンを示す図である。
【図５Ｆ】試料（ロット番号：４５−５４８−ＹＳ−００）のＤＳＣプロットを示す図である。
【図５Ｇ】試料（ロット番号：１２−０３−０１１Ｈ）のＤＳＣプロットを示す図である。
【図５Ｈ】バロマシクロビル試料（ロット番号：１２−０３−０１８、０６−０１１５９−２、及び１４６７５６）の粉末ＸＲＤパターンを示す図である。
【図５Ｉ】バロマシクロビル試料（ロット番号：１２−０３−０１８、０６−０１１５９−２、及び１４６７５６）のＤＳＣプロットを示す図である。
【図６】再結晶化プロセスにおける冷却曲線を示す図である。
【図７】再結晶バロマシクロビル試料のＸ線回折パターンを示す図である。
【図８】再結晶バロマシクロビル試料のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図９】多形体Ａの１０ｇ〜１００ｇバッチのＨＰＬＣ多重プロットを示す図である。
【図１０Ａ】多形体スクリーニングにおける再結晶化パネルを示す図である。
【図１０Ｂ】多形体スクリーニングにおける再結晶化パネルを示す図である。
【図１０Ｃ】多形体スクリーニングにおける再結晶化パネルを示す図である。
【図１０Ｄ】多形体スクリーニングにおける再結晶化パネルを示す図である。
【図１１Ａ】グループＡの回折特性を示す図である。
【図１１Ｂ】グループＡの熱的特性を示す図である。
【図１２Ａ】グループＢ１の回折特性を示す図である。
【図１２Ｂ】グループＢ１の熱的特性を示す図である。
【図１３Ａ】Ｂ１型（ロット番号：１２−０３−０１１）の可変温度回折特性を示す図である。
【図１３Ｂ】Ｂ１型（ロット番号：１２−０３−０１１）の可変熱的特性を示す図である。
【図１４Ａ】グループＢ２の回折特性を示す図である。
【図１４Ｂ】グループＢ２の熱的特性を示す図である。
【図１５Ａ】グループＢ２の周期的熱的特性を示す図である。
【図１５Ｂ】グループＢ２の周期的熱的特性を示す図である。
【図１６Ａ】グループＢ３の回折特性を示す図である。
【図１６Ｂ】グループＢ３の熱的特性を示す図である。
【図１７Ａ】グループＢ３の周期的熱的特性を示す図である。
【図１７Ｂ】グループＢ３の周期的熱的特性を示す図である。
【図１８Ａ】グループＢ４の回折特性を示す図である。
【図１８Ｂ】グループＢ４の熱的特性を示す図である。
【図１９Ａ】グループＢ４の周期的熱的特性を示す図である。
【図１９Ｂ】グループＢ４の周期的熱的特性を示す図である。
【図２０Ａ】グループＣの回折特性を示す図である。
【図２０Ｂ】グループＣの熱的特性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書は、以下の定義及び注釈を鑑みてより良く理解することができる。
【００１５】
実施例以外で、又は特に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件等を表す全ての数字は、いずれの場合も「約」という用語で修飾されるものとする。
【００１６】
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含み（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、記載の要素、完成体、若しくは工程、又は要素、完成体若しくは工程の群を含むことを示唆するが、任意の他の要素、完成体、若しくは工程、又は要素、完成体若しくは工程の群を排除することを示唆しないものとする。
【００１７】
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の所望の薬理活性を有するバロマシクロビル塩を指す。かかる塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸によって形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸により形成される酸付加塩；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されて形成された塩、若しくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基が配位して形成された塩；が含まれる。
【００１８】
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、バロマシクロビルと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００１９】
「被験体」、「個体」、又は「患者」という用語は、本明細書中で互換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳類を指す。哺乳類には、マウス、齧歯類、サル、ヒト、家畜、競技用動物、及びペットが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害にかかるリスクを低下させること（すなわち、疾患に曝され得るか、又は疾患になりやすい傾向にがあるが疾患の症状を未だ経験又は示していない患者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。
【００２１】
任意の疾患又は障害を「治療すること」又はその「治療」とは、幾つかの実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を停止させるか又は抑えること）を指す。他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを指し、患者に認識されない場合もある。さらに他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害を身体的に（例えば認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば身体的パラメータの安定化）、又はその両方において抑制することを指す。さらに他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
【００２２】
「治療的に有効な量」とは、疾患を治療するために患者に投与する場合に、疾患に対するかかる治療を達成するのに十分なバロマシクロビルの量を意味する。「治療的に有効な量」は、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける患者の年齢、体重等に応じて変化し得る。
【００２３】
バロマシクロビルの多形体スクリーニングにより、幾つかの異なる型（Ａ型、Ｂ１型、Ｂ２型、Ｂ３型、Ｂ４型、Ｃ型、及びＨ型が挙げられるが、これらに限定されない）が明らかとなった。各群は異なる回折特性及び異なる熱的特徴を有する。
【００２４】
バロマシクロビル多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、偏光ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）、フーリエ変換核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光、可変温度粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、及び高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を含むが、これらに限定されない分析法を用いて特徴付けることができる。
【００２５】
Ａ型の特徴的なＸ線回折データを表１に、回折パターンを図２に、特徴的な示差走査熱量計サーモグラムを図３に示す。ＸＲＤスペクトルに見られるピークのうち幾つかを表１に挙げる。強度のより低い他のピークも存在し得る。
【００２６】
多形体Ａの特徴的なＤＳＣ特性は、１１５℃付近に中心がある約１０５℃〜約１２５℃の吸熱（典型的には２０Ｊ／ｇ〜３０Ｊ／ｇ）、及び１７１℃付近に中心がある約１７０℃〜約１８０℃の融解吸熱（典型的には約２０Ｊ／ｇ〜３０Ｊ／ｇ）を含む。幾つかの試料はさらなる小シグナル（およそ６Ｊ／ｇ）を示した。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
厳密な回折特性及び熱的特性は、採用される計器のタイプ及び分析条件に応じてわずかに変化することが理解される。例えば、Ｘ線回折パターンに使用される計器には、典型的には２θ角の測定値に±０．２の誤差がある。
【００２９】
本発明による「多形体Ａ」は、表１若しくは図２に示されるものと実質的に同じＸ線回折パターンを有するか、又は図３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラムを有するバロマシクロビルの結晶形態である。幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、少なくとも約９０％の多形体Ａを含有する。他の実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、少なくとも約９５％の多形体Ａを含有する。さらに他の実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、少なくとも約９９％の多形体Ａを含有する。
【００３０】
本明細書中に記載される多形体の多形体Ａ含有量又は多形純度は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、偏光ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）、及び可変温度粉末ＸＲＤを含むが、これらに限定されない当該技術分野で既知の方法により求めることができる。
【００３１】
多形体Ａに富んだ高品質バロマシクロビルを調製する、再現可能なプロセスも本明細書中で提供される。該プロセスは、バロマシクロビルを、適当な内部温度に加熱することにより、低級アルカノール溶媒又は低級アルカノールの混合溶媒に溶解すること、バロマシクロビルの大部分が結晶化されるように攪拌しながら冷却すること、及び結晶物を回収すること、を含む。
【００３２】
図５Ａに示すスキームに従って調製したバロマシクロビルのバッチ（ロット番号：４５−５４８−ＹＳ−００）は、以下のように精製した：粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その溶液を水で洗い、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、生成物を酢酸イソプロピルで沈殿させた。沈殿物を濾過し、乾燥させ、１０メッシュスクリーンでふるった。
【００３３】
バロマシクロビルの別のバッチ（ロット番号：１２−０３−０１１）は、図５Ｂに示すスキームに従って調製し、以下のように精製した：粗生成物をｉ−ＰｒＯＨに溶解して７０℃に加熱し、高温の当該溶液を濾過して、５時間かけて２０℃に冷却した。生成物を回収し、ｉ−ＰｒＯＨで洗い、４５℃で１５時間真空下において乾燥させた。
【００３４】
バロマシクロビルの別のバッチ（ロット番号：１２−０３−０１８）は、図５Ｃに示すスキームに従って調製した。合成及び精製の最終工程は以下を含む：メシレート塩をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ＮＥｔ３を添加して当該混合物を７０℃に加熱した。高温の当該溶液を４時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも２時間かき混ぜた。結晶物を濾過して、ｉ−ＰｒＯＨで洗い、真空乾燥させた。
【００３５】
他の２つのバロマシクロビルのバッチ（ロット番号：１４６７５６及びロット番号：０６−０１１５９−２）は、ＣＢＺ保護基をＢｏｃ保護基で置き換えるプロセスに従って調製した（図５Ｄ）。ロット番号：１４６７５６の最終精製工程は、以下の工程を２回繰り返すことを含む：粗ＥＰＢ−３４８遊離塩基を加熱しながらＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、メタンスルホン酸を添加し、当該溶液を２０℃に冷却して１６時間攪拌し、濾過、乾燥させた。残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ＮＥｔ３を添加した。当該混合物を加熱して全固形分を溶解させ、２０℃に冷却して４時間攪拌し、濾過、乾燥させた。ロット番号：０６−０１１５９−２の精製の最終工程は、以下の工程を２回繰り返すことを含む：粗ＥＰＢ−３４８遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３５℃に加熱した。メタンスルホン酸を添加し、当該溶液を２０℃に冷却して１６時間攪拌し、濾過、乾燥させた。残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、ＮＥｔ３を添加して当該溶液を７０℃に加熱し、２０℃に冷却して２時間攪拌し、濾過、乾燥させた。
【００３６】
これらバッチのＸＲＤ分析及びＤＳＣ分析により、種々の多形形態（多形型）が明らかとなった。図５Ｅ、図５Ｆ、及び図５Ｇに示されるように、ロット番号：４５−５４８−ＹＳ−００及びロット番号：１２−０３−０１１に観察された粉末ＸＲＤパターン及びＤＳＣサーモグラムは、多形体Ａの粉末ＸＲＤパターン及びＤＳＣサーモグラムと明らかに異なる。これらは、それぞれＢ２型及びＢ１型と同定した。
【００３７】
ロット番号：１２−０３−０１８、ロット番号：１４６７５６及びロット番号：０６−０１１５９−２に観察された粉末ＸＲＤパターン及びＤＳＣサーモグラム（図５Ｈ及び図５Ｉ）は、多形体Ａに観察された粉末ＸＲＤパターン及びＤＳＣサーモグラムに類似している。それにもかかわらず、これら物質の流動性及び取扱性は乏しく、及び／又は不整合であった（表２）。例えば、ロット番号：１４６７５６の材料は、カー指数（Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ）の測定値が６４であり、極めて乏しい流動性を示す。該材料はまた、長さ数百μｍの肉眼で見える凝集塊を生じた。この肉眼で見える生成物（結果）は、目視観察により決定したところ、取扱性に乏しく、且つ粉末流動性に乏しい、本質的に粘性の材料であった。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
幾つかの実施形態では、多形体Ａを以下のように調製する方法が提供される。バロマシクロビル及び低級アルカノール溶媒の混合物（溶媒１Ｌ当たりバロマシクロビル１００ｇの割合）を攪拌し、適当な内部温度に加熱して、完全に溶解させた。当該溶液を温度勾配管理下で攪拌しながら冷却し、バロマシクロビルの大部分（ほとんど）を結晶化させた。得られた混合物を濾過して、得られた固体を空気乾燥した後真空炉乾燥し、多形体Ａに富んだバロマシクロビルである白色固体を得た。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、「表１又は図２において示されるものと略同等のＸ線回折パターン」という表現は、幾つかの実施形態では、多形体Ａが２２．９°±０．２°及び１８．６°±０．２°の２θ角を有することを意味する。また、この表現は、他の実施形態では、多形体Ａが２２．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、及び２４．３°±０．２°の２θ角を有することを意味する。さらに他の実施形態では、多形体Ａは２２．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、及び２７．０°±０．２°の２θ角を有する。さらに他の実施形態では、多形体Ａは２２．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２７．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、及び１５．５°±０．２°の２θ角を有する。さらに他の実施形態では、多形体Ａは２２．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．５°±０．２°、２４．３°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２７．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、２５．５°±０．２°、及び２９．９°±０．２°の２θ角を有する。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「図３に示されるものと略同等のＤＳＣサーモグラム」という表現は、幾つかの実施形態では、多形体Ａが、１１５℃付近に中心がある約１０５℃〜約１２５℃の吸熱（典型的には２０Ｊ／ｇ〜３０Ｊ／ｇ）、及び１７１℃付近に中心がある約１７０℃〜約１８０℃の融解吸熱（典型的には約２０Ｊ／ｇ〜３０Ｊ／ｇ）という特徴的なＤＳＣ特性を有することを意味する。
【００４２】
「低級アルカノール溶媒」という用語は、バロマシクロビルが可溶な任意の低級アルカノールを意味し、炭素原子数１〜６の第一級、第二級及び第三級アルコールを含む。好適な低級アルカノール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、及びシクロヘキサノールが挙げられる。多形体Ａに富んだバロマシクロビルの調製において使用される低級アルカノール溶媒は、メタノール、エタノール、又は２−プロパノールであり得る。９５：５（ｖ／ｖ）のエタノール／２−プロパノールを混合溶媒として使用してもよい。
【００４３】
典型的には、幾つかの実施形態によると、バロマシクロビルと溶媒との混合物（混合溶媒を使用する場合には予め混合したもの）を、攪拌しながら適当な内部温度（例えば、エタノール又はエタノール／２−プロパノール混合物を使用する場合には６５℃〜７４℃、又は６８℃〜７２℃）に加熱して、ほぼ完全に溶解させる。加熱工程は約３０分かけて行なった。完全な溶液を得るために、攪拌を任意でさらに３０分間続けた。温度を次に、５℃／時間〜１５℃／時間、又は８℃／時間〜１２℃／時間の速度で低下するよう設定し、該冷却サイクル中攪拌を続けた。固体は概して、内部温度が５５℃〜６１℃に達した時点で溶液から結晶化した。室温（およそ１８℃〜２５℃）に達した後、１時間〜４時間攪拌を続け、得られた混合物を濾過し、得られた湿塊を真空炉（温度：４０℃〜５０℃、圧力：３ｉｎＨｇ〜１５ｉｎＨｇ、低速窒素スイープ）において一晩乾燥させ、多形体Ａに富んだ白色固体を得た。
【００４４】
溶媒選択及び温度管理の組合せによって、このプロセスは高度に再現可能且つ規模調整可能となる。このプロセスは、１０ｇ〜３０ｋｇの範囲の規模で既に試験されている。
【００４５】
他の溶媒又は組み合わせを使用する場合、温度、溶解性、及びローディングプロファイルは前述の手順で挙げたものと異なっていてもよく、当業者は本開示を鑑みてしかるべく調整することができる。
【００４６】
幾つかの実施形態では、本発明のプロセスにおいて使用される混合溶媒は、９５：５（ｖ／ｖ）のエタノール／イソプロパノールであり、特別変性アルコール（ＳＤＡ）３Ｃと同等である。比較的低価格の市販品であるＳＤＡ  ３Ｃを使用することで、このプロセスはより商業的に実現可能となる。
【００４７】
多形体Ａは、最も結晶性が高く、且つ熱力学的に最も安定なバロマシクロビルの多形体である。競合的及び非競合的なスラリー実験により、出発時の多形形態にかかわらず最終形態として多形体Ａが示された。多形体Ａの固体粉末は、より流動性を有するため、錠剤型の製剤にするのがより容易である。
【００４８】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、表１又は図２に示されるものと略同等のＸ線回折パターンを有する。
【００４９】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、図３に示されるものと略同等のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５０】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、参照基準を実質的に満たすＩＲスペクトルを有する。
【００５１】
本発明の固形物の流動特性は、カー指数（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｇｕｉｄｅ  ｆｒｏｍ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ，  Ｍａｒｋ  Ｇｉｂｓｏｎ，  Ｅｄ．；  Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００２；  ｐａｇｅｓ  ３８６−７）により測定することができる。粉末に機械的な力を加えることにより、粉末流動に対する抵抗を観察することができる。タッピングに付した粉末のかさ密度（圧縮率）の増加を用いて、カー指数を求めることができる。幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、約３５〜約５０の範囲のカー指数値を有する。
【００５２】
本発明の固形物の粒径は、シリコーン油中で偏光顕微鏡法を用いて評価することができる。幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、このシステムを用いて測定される場合、粒径が約１０μｍ〜約３００μｍの範囲にある。
【００５３】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、目視検査によると白色又は淡褐色の粉末である。
【００５４】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、溶媒（例えば塩化メチレン）に溶解した場合、透明から実質的に透明の溶液を形成する。
【００５５】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルの強熱残留物は、多くとも０．２％である。
【００５６】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビル中に存在する重金属（Ｐｂ等）は、多くとも０．００２％である。
【００５７】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルの水分含有量は、多くとも１．０％である。水分含有量は、カール・フィッシャー滴定により分析することができる。
【００５８】
本発明の生成物中の溶媒含有量は、ＧＣ分析により求めることができる。幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、残留溶媒に関して以下の基準を満たす：アセトン、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、エチルアルコールについては、ＮＭＴ（上限値または最大値の意味）０．５％；アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエンについては、ＮＭＴ０．１％；エチレングリコールジメチルエーテルについては、ＮＭＴ０．０５％；任意の他の各溶媒については、ＮＭＴ０．０５％；全溶媒が、ＮＭＴ１．０％。
【００５９】
生成物の純度及び不純物の量は、ＨＰＬＣ分析により測定することができる。幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、無水及び無溶媒基準で少なくとも９７０ｍｃｇ／ｍｇの純度を有する。他の実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビル中、ステアリン酸グアニンアルコール（guanine stearate alcohol）以外の既知の不純物は、いずれも１．５％より多く存在しない。さらに他の実施形態では、存在するステアリン酸グアニンアルコールは２．５％を超えない。さらに他の実施形態では、未知の不純物は、いずれも１．０％より多く存在しない。さらに他の実施形態では、存在する全不純物は３．０％以下である。
【００６０】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルの保持時間は、参照基準との差が２．０％以下である。
【００６１】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、ジアステレオマー不純物及びエナンチオマー不純物に関して以下の基準を満たす：（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーが４．０％を超えない；（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー＋（Ｓ，Ｒ）−エナンチオマーが３．０％を超えない。
【００６２】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、無水及び無溶媒基準で少なくとも９００ｍｃｇ／ｍｇの力価を有する。力価は組成物の純度の量的測定値である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、上記の特性のうち２つ以上を有する。
【００６４】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、表１又は図２に示されるものと略同等のＸ線回折パターン、図３に示されるものと略同等のＤＳＣサーモグラム、参照基準を実質的に満たすＩＲスペクトル、約３５〜約５０の範囲のカー指数値、約１０μｍ〜約３００μｍの範囲の粒径、多くとも０．２％の強熱残留物、多くとも１．０％の水分含有量、多くとも上記で定義したような残留溶媒、及び／又は少なくとも９７％の純度を有する。
【００６５】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、表１又は図２に示されるものと実質的に同じＸ線回折パターン、図３に示されるものと実質的に同じＤＳＣサーモグラム、参照基準を実質的に満たすＩＲスペクトル、約３５〜約５０の範囲のカー指数値、約１０μｍ〜約３００μｍの範囲の粒径、多くとも０．２％の強熱残渣、多くとも１．０％の水分含有量、多くとも上記で定義したような残留溶媒、及び少なくとも９７％の純度を有する。
【００６６】
バロマシクロビルの他の多形体としては、Ｂ１型、Ｂ２型、Ｂ３型、Ｂ４型、Ｃ型、及びＨ型が挙げられるが、これらに限定されない。これら多形体は、本明細書中で実施例５のバロマシクロビルの多形体スクリーニングに記載しているような方法及び条件を用いて得られる。これらの多形形態は、バロマシクロビル薬品の多形純度の評価における分析基準として有用である。多形体Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｃ、及びＨは、本明細書中に記載されるプロセスを用いてＡ型のみ又は組合せへと容易に変換され、したがって本発明の多形体Ａに富んだバロマシクロビル組成物を製造する際の原料とすることができる。
【００６７】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、他の多形形態を実質的に含まない。
【００６８】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、Ｂ１型を実質的に含まない。
【００６９】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、Ｂ２型を実質的に含まない。
【００７０】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルはＢ３型を実質的に含まない。
【００７１】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、Ｂ４型を実質的に含まない。
【００７２】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、Ｂ１型、Ｂ２型、Ｂ３型、Ｂ４型のいずれをも実質的に含まない。
【００７３】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、Ｃ型を実質的に含まない。
【００７４】
幾つかの実施形態では、多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、Ｂ１型、Ｂ２型、Ｂ３型、Ｂ４型、Ｃ型のいずれをも実質的に含まない。
【００７５】
また、本発明の多形体Ａに富んだバロマシクロビルを、それを必要とする患者に治療的に有効な量で投与することを含む、ウイルス感染を治療及び／又は予防する方法が本明細書中で提供される。
【００７６】
本明細書中に記載される方法を用いて治療可能なウイルス感染は、例えば水痘帯状ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、及びＨＨＶ−８）、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、及びＨＩＶに起因するものである。
【００７７】
幾つかの実施形態では、上記ウイルス感染は、水痘帯状ヘルペス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ヒトヘルペスウイルス８、エプスタイン・バーウイルス、及びサイトメガロウイルスから選択されるヘルペスウイルス感染である。これら実施形態では、ウイルス感染は、水疱瘡、帯状疱疹、口唇ヘルペス／単純疱疹（cold sores）、陰部ヘルペス、単核球症、カポジ肉腫、慢性疲労、小児バラ疹、多発性硬化症、上咽頭癌及び他の悪性腫瘍等の様々な形態のヒト障害として存在し得る。
【００７８】
他の実施形態では、ウイルス感染はＨＩＶ、又はＨＩＶ／ＨＢＶの重感染若しくはＨＩＶ／ＨＣＶの重感染、又は他の日和見疾患、例えばＨＩＶ感染又はＡＩＤＳにより現れるＣＭＶ又はヘルペス性角膜炎である。
【００７９】
多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、とりわけ経口投与又は他の全身投与によるウイルス感染の治療又は予防のための薬剤の製造において使用することができる。
【００８０】
多形体Ａに富んだバロマシクロビルは結晶性であり、良好な流動特性を有し、且つ当該技術分野で既知の手順及び方法を用いて、経口投与のための錠剤へと容易に変換することができる。
【００８１】
ウイルス感染の予防又は治療のさらなる実施形態には、移植前、移植中、又は移植後における多形体Ａに富んだバロマシクロビルの使用が含まれる。
【００８２】
幾つかの実施形態では、本明細書中に記載される多形体は免疫調節剤、例えば糖質コルチコイドと共に、典型的には経口的又は全身的に同時投与される。代表的な糖質コルチコイドとしては、アルクロメタゾン、デソニド、フルプレドニデン、フルメタゾン、ヒドロコルチゾン、及びそのエステル、例えば酪酸ヒドロコルチゾン又は酢酸ヒドロコルチゾン、クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン（ｂｅｔｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデノシド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒｏｓａｎｅ）、フルオシノロン、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｃｉｎｏｎｉｄｅ）アセトニド、フルオコルトロン、フルチカゾン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ロフレポニド等が挙げられるが、これらに限定されない。典型的にはヒドロコルチゾン又はベタメタゾン又はデキストラメタゾン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）等の糖質コルチコイド（Ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）が、それらの従来の免疫調節投薬計画で投与される。
【００８３】
前述の有用性及び適応症の各々について、バロマシクロビル活性薬剤（ＡＰＩ；Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の所要量は、治療される病態の重症度及びレシピエントの固有性を含む多数の因子に依存し、最終的には主治医の判断に委ねられる。しかしながら、一般的に適切な有効投与量は、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）の範囲である。他の適切な有効投与量は、１日当たり５ｍｇ／ｋｇ〜１２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である（特に指定のない限り、活性成分の重量は全て、バロマシクロビルに関して算出される）。所定の日における所望の投与量は、１日を通して適当な間隔で投与される１回、２回、３回、又は４回以上の分割投与量（sub-doses）として与えることができる。これらの分割投与量は、例えば１つの単位投与形態（dose form）当たり約５０ｍｇ〜２０００ｍｇ、又は約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ又は３０００ｍｇの活性成分を含有する単位投与形態（剤形）で投与され得る。幾つかの実施形態では、単位投与量は１０００ｍｇ／日である。
【００８４】
以下の投薬計画を指針として与える：水痘帯状ヘルペスウイルス感染（例えば帯状疱疹）の治療：約５００ｍｇ〜３ｇの１日１回量を３日〜７日間投与する；代替的には、約５００ｍｇ〜３ｇの１日総投与量を、３日〜７日間２５０ｍｇ〜１．５ｇで１日２回投与する。例えば、帯状ヘルペス発疹の発生の７２時間以内に１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、又は３０００ｍｇの１日投与量で７日間患者を治療することができる。幾つかの実施形態では、水痘帯状ヘルペスウイルス感染の治療又は予防のための投薬計画は、１ｇを７日間投与するものである。他の実施形態では、水痘帯状ヘルペスウイルス感染の治療又は予防ための投薬計画は、２ｇを７日間投与する。
【００８５】
以下の投薬計画を指針として与える：エプスタイン・バーウイルス（例えば単核球症）の治療：約２．０ｇの１日総投与量を、７日〜２１日間１．０ｇで１日２回投与する。移植患者に対しては、この１日投与量をリスク期間である３ヶ月〜６ヶ月間投与する；また、ＨＩＶ陽性患者に対しては１日投与量を、生活の質を向上させるために通常指示されるように、例えば２年間以上投与する。幾つかの実施形態では、エプスタイン・バーウイルス（例えば単核球症）の治療又は予防のための投薬計画は、１ｇを７日間投与する。
【００８６】
以下の投薬計画を指針として与える：ヒトヘルペスウイルス６Ａ（ＨＨＶ−６Ａ）の抑制：５００ｍｇ〜３．０ｇの１日総投与量を、リスク期間である３ヶ月〜６ヶ月間１日１回投与する。
【００８７】
以下の投薬計画を指針として与える：ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）の抑制：５００ｍｇ〜３．０ｇの１日総投与量を、リスク期間である３ヶ月〜６ヶ月間１日１回投与する。
【００８８】
以下の投薬計画を指針として与える：単純ヘルペスウイルス１型及び２型のウイルス感染の治療：１．０ｇ〜４ｇの１日総投与量を投与する（５日〜１０日間５００ｍｇで１日２回又は２．０ｇで１日２回）；単純ヘルペスウイルス１型及び２型の感染の抑制：約１年〜１０年間（被験体に応じて）２５０ｍｇ〜１ｇの１日総投与量を投与する。
【００８９】
多形体Ａに富んだバロマシクロビルは、例えばカプセルに入れて単独で投与することができるが、医薬製剤として提供してもよい。かかる製剤は、多形体Ａに富んだバロマシクロビルと共に１つ又は複数の許容される担体／賦形剤、及び任意で他の治療成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と相容性であるという点、及びレシピエントに対して有害でないという点で許容されなくてはならない。
【００９０】
製剤としては、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与及び舌下投与を含む）、膣内投与又は非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈内投与、及び皮内投与を含む）に適切な製剤が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、製剤は経口投与される製剤である。製剤は単位投与形態、例えば錠剤及び持続放出性カプセルで都合良く提供することができ、薬学分野における任意の公知方法で調製することができる。
【００９１】
かかる方法は多形体を担体と合わせることを含む。製剤は一般に、多形体Ａに富んだバロマシクロビルを液体担体又は微粉化した固体担体、又はその両方と均一且つ密に合わせた後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。本発明は、多形体Ａに富んだバロマシクロビルを、薬学的に許容される担体又はビヒクルと併用するか、又は合わせることを含む、医薬組成物を調製する方法にまで及ぶ。医薬製剤の製造が医薬賦形剤を密に混合することを含む場合、使用される賦形剤は本質的に非塩基性、すなわち酸性又は中性のいずれかであることが多い。
【００９２】
本発明の経口投与のための製剤は、各々が規定量の活性薬剤（有効成分）を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤等の個別単位として提供することができる。あるいは、製剤を、粉末状や顆粒状で提供して、例えば水性液体、非水性液体、水中油型液体エマルジョン、油中水型液体エマルジョン、ボーラス等を媒とする当該活性薬剤の溶液又は懸濁液としてもよい。
【００９３】
経口投与のための組成物（例えば錠剤及びカプセル）に関して、「適切な担体」という用語は、一般的な賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、及びデンプン等の結着剤；例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸等の増量剤及び担体；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及び他の金属ステアリン酸塩、グリセロールステアレート、ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、油、及びコロイドシリカ等の潤滑剤；等のビヒクルを含む。香味剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、サクランボ香料等を使用することもできる。剤形を容易に識別可能にするため、着色剤の添加が望ましい場合もある。また、錠剤を当該技術分野における公知方法によりコーティングしてもよい。
【００９４】
錠剤は、任意で１つ又は複数の副成分と共に圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒等の易流動性の形態の活性薬剤を、任意で結着剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤、又は分散剤と混合して、適切な機械において圧縮することにより調製され得る。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械において成形することにより調製され得る。錠剤は任意でコーティング又は分割してもよく、活性薬剤の持続放出又は制御放出をもたらすように調剤してもよい。
【００９５】
経口投与に適切な他の製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性薬剤を含む口内錠（lozenges）、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性薬剤を含むトローチ、並びに適切な液体担体中に活性薬剤を含む洗口液が挙げられる。
【００９６】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、結晶性バロマシクロビル、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンＫ−３０、Ｔｗｅｅｎ−８０、タルク、及びステアリン酸マグネシウムを含むカプレットである。他の実施形態では、医薬組成物は、結晶性バロマシクロビル（７７％（ｗ／ｗ））、クロスカルメロースナトリウム（１３．９０％（ｗ／ｗ））、ポビドンＫ−３０（３．２５％）、Ｔｗｅｅｎ−８０（１．１０％）、タルク（４．１０％）、及びステアリン酸マグネシウム（０．７４％）を含むカプレットである。
【００９７】
幾つかの実施形態では、上記医薬組成物は、結晶性バロマシクロビル及びクロスカルメロースナトリウムをポビドンＫ−３０及びＴｗｅｅｎ−８０を用いて湿式造粒することにより調製した。次に、顆粒を乾燥させた後、メッシュスクリーン（＃１６）を通して篩分した。次に乾燥させ、篩分した顆粒、クロスカルメロースナトリウム及びタルク粉末を混ぜ合わせた。ステアリン酸マグネシウムを添加した後、当該混合物を＃３０メッシュスクリーンを通して篩分し、混ぜ合わせた後、吐出させた。次に、該材料を、高速回転式打錠機を用いて圧縮し、このカプレットをＡｃｃｅｌａ  ＣｏｔａにおいてＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ３３Ｇ９９０２０でコーティングした。カルナバワックスを次にコーティングパンに加え、カプレットの艶出しを行なった後、包装した。
【００９８】
幾つかの実施形態では、錠剤処理は湿式造粒、乾燥、篩分、混合、及び圧縮という作業から成る。バルクカプレットはＯｐａｄｒｙ  ＩＩブルー３３Ｇ９９０２０でコーティングして、カルナバワックスＮＦで艶出しを行う。
【００９９】
医薬組成物及び／又は多形体は、ヘルペス適応症に対して、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル及びそのプロドラッグ、シドフォビル、ホスカルネット等の他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。
【０１００】
ＨＩＶ療法に対しては、医薬組成物及び／又は多形体は、薬物に対するエスケープ変異体の発生を回避するため、及び免疫不全個体における同時感染を治療するために、典型的には他のＨＩＶ治療薬と同時投与される。しかしながら、或る特定の抗感染薬の組み合わせは相乗的な応答を誘導することができるため、活性成分の一方又は両方を対応する単剤療法より低い投与量で投与することが可能である。例えば、Ｃｙｐ３Ａ４による急速な代謝を受け易い薬物においては、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤リトナビルとの同時投与により、投与量のより少ない投薬計画が可能となり得る。本明細書中に記載される多形体及びさらなる抗ウイルス剤の各々は、典型的にはそれらの個々の活性及び生物学的利用能を反映するモル比で同時投与される。一般に、かかる割合は、多形体に対して約２５０：１〜１：２５０、又は２５：１〜１：２５であるが、例えばリトナビル等のシトクロムＰ４５０のアンタゴニストの場合には、より低くてもよい。
【０１０１】
代表的なＨＩＶ抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばアロブジン（ＦＬＴ）、ジドブジン（ＡＺＴ、ＺＤＶ）、スタブジン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ）、アバカビル、（ＡＢＣ、Ｚｉａｇｅｎ）、ラミブジン（３ＴＣ、Ｅｐｉｖｉｒ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ、Ｅｍｔｒｉｖａ）、ラシビル（ｒａｃｅｖｉｒ）（ＦＴＣのラセミ体）、アデホビル（ＡＤＶ）、エンテカビル（ｅｎｔａｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ  ３０  ２００４７５）、アロブジン（ＦＬＴ）、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ＴＮＦ、Ｖｉｒｅａｄ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘａｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ（ＤＰＣ−８１７）、Ｄ−ｄＯＴＣ（ＳｈｉｒｅのＳＰＤ７５４）、エルブシタビン（ＡｃｈｉｌｌｉｏｎのＡＣＨ−１２６４４３）、ＢＣＨ  １０６８１（Ｓｈｉｒｅ）、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（racivir）、Ｄ−ＦＤＯＣ、ＧＳ７３４０、ＩＮＫ−２０（チオエーテルリン脂質ＡＺＴ、Kucera）、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン（ＦＬＧ）及びそのプロドラッグ（ＭＩＶ−２１０等）、並びにリバーセット（ＲＶＴ、Ｄ−Ｄ４ＦＣ、ＰｈａｒｍａｓｓｅｔのＤＰＣ−８１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
代表的な非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）としては、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６、Ｓｕｓｔｉｖａ）、ネビラピン（ＢＩＲＧ−５８７、Ｖｉｒａｍｕｎｅ）、（＋）−カラノライドＡ及びＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カプラビリン（ＡＧ１５４９ｆ  Ｓ−１１５３；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＷ−６９５６３４（ＧＷ−８２４８；ＧＳＫ）、ＭＩＶ−１５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＭＶ０２６０４８（Ｒ−１４９５；Ｍｅｄｉｖｉｒ  ＡＢ／Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶ−０５２２（Idenix Pharm.）、Ｒ−２７８４７４（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＲＳ−１５８８（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍ．）、ＴＭＣ−１２０／１２５（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＴＭＣ−１２５（Ｒ−１６５３３５；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＵＣ−７８１（Biosyn Inc.）、及びＹＭ２１５３８９（山之内製薬株式会社）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
代表的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ＰＡ−４５７（Ｐａｎａｃｏｓ）、ＫＰＣ−２（Ｋｕｃｅｒａ  Ｐｈａｒｍ．）、５  ＨＧＴＶ−４３（Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）、アンプレナビル（ＶＸ−４７８、Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ）、硫酸インジナビル（ＭＫ−６３９、Ｃｒｉｘｉｖａｎ）、レクシヴァ（ホスアンプレナビルカルシウム、ＧＷ−４３３９０８又はＧＷ−９０８、ＶＸ−１７５）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、ロピナビル＋リトナビル（ＡＢＴ−３７８、Ｋａｌｅｔｒａ）、チプラナビル、メシル酸ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）、サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ）、ＡＧ１７７６（ＪＥ−２１４７、ＫＮＩ−７６４；新日鉱ホールディングス株式会社）、ＡＧ−１８５９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＤＰＣ−６８１／６８４（ＢＭＳ）、ＧＳ２２４３３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＫＮＩ−２７２（新日鉱ホールディングス株式会社）、Ｎａｒ−ＤＧ−３５（Ｎａｒｈｅｘ）、Ｐ（ＰＬ）−１００（Ｐ−１９４６；Ｐｒｏｃｙｏｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、Ｐ−１９４６（Ｐｒｏｃｙｏｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、Ｒ−９４４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ（ＬａＲｏｃｈｅ））、ＲＯ−０３３４６４９（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ−１１４（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＶＸ−３８５（ＧＷ６４０３８５；ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−４７８（Ｖｅｒｔｅｘ／ＧＳＫ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
他のＨＩＶ抗ウイルス剤としては、融合阻害剤を含む侵入阻害剤、ＣＤ４受容体の阻害剤、ＣＣＲ５共受容体の阻害剤、及びＣＸＣＲ４共受容体の阻害剤、又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。侵入阻害剤の例は、ＡＭＤ−０７０（ＡＭＤ１１０７０；ＡｎｏｒＭｅｄ）、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ（ＡＤＶＥＮＴＲＸ  Ｐｈａｒｍ．）、ＢＭＳ  ８０６（ＢＭＳ−３７８８０６；ＢＭＳ）、エンフルビルチド（Ｅｎｆｕｒｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０、Ｒ６９８、Ｆｕｚｅｏｎ）、ＫＲＨ１６３６（Ｋｕｒｅｈａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＮＯ−４１２８（ＧＷ−８７３１４０、ＡＫ−６０２、Ｅ−９１３；ＯＮＯ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＲＯ−１４０（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ  Ｐｈａｒｍ．）、ＰＲＯ−５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ  Ｐｈａｒｍ．）、ＳＣＨ−Ｄ（ＳＣＨ−４１７６９０；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔ−１２４９（Ｒ７２４；Ｒｏｃｈｅ／Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）、ＴＡＫ−２２０（武田薬品工業株式会社）、ＴＮＸ−３５５（Ｔａｎｏｘ）、及びＵＫ４２７，８５７（Ｐｆｉｚｅｒ）である。インテグラーゼ阻害剤の例は、Ｌ−８７０８１０（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ｃ−２５０７（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、及びＳ（ＲＳＣ）−１８３８（塩野義製薬株式会社／ＧＳＫ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
ここで本発明を実施例により説明する。実施例は本発明の範囲を限定することを意図しないが、本発明をさらに理解し、本発明のプロセス及び本発明の他の態様の対象となる生成物を調製するプロセスの概略を得るために、上記の詳細な説明及び概要と併せて読むべきものである。
【０１０６】
＜実施例１−バロマシクロビルＡＰＩの分析証明書＞
本発明の生成物に関して得られる分析データを示すために、バロマシクロビルＡＰＩ（ロット番号：Ａ５０１Ｓ８−０７−００１）の分析証明書を表３に示した。
【０１０７】
【表３】
2010540440.tif 000005
【０１０８】
＜実施例２−バロマシクロビル多形体Ａに関する再結晶化プロセス＞
メカニカルスターラー、モデル２１０−Ｔ  Ｊ−ＫＥＭ温度調節器／熱電対により制御される油浴、横河電機株式会社の温度記録計に取り付けられた内部熱電対、及び乾燥管を備える２Ｌ容丸底フラスコに、ＥＰＢ  ３４８（ロット番号：１４６７５６）を１１０ｇ、５５ｍＬの２−プロパノール（Ｆｉｓｈｅｒ、ロット番号：０５０５６４）及び１０４５ｍＬの２００プルーフエタノール（Ａａｐｅｒ、ロット番号：０６１２８ＷＡ）（ＳＤＡ  ３Ｃ変性無水アルコールと等価）から成る予混合した溶液を１．１Ｌ加えた。得られた攪拌混合物を内部温度７２℃に加熱し、固体をほぼ完全に溶解させた。加熱プロセスは約３０分かけて行なった。大部分の固体は容易に溶液に溶けたが、最後に残った少量を完全に溶解させるためには、約７２℃の内部温度で３０分間攪拌する必要があった。内部温度を７４℃にまで上昇させた＊。次に、溶液を冷却サイクルの間中攪拌しながら１０℃／時間の速度で冷却した＊＊。固体は一般に、内部温度が５５℃〜６１℃に達した時点で溶液から結晶化した。結晶化により２℃の発熱があった。室温（およそ２５℃）に達した後、攪拌を１時間続け、得られた混合物を濾過して、得られた固体を空気乾燥させた後、一晩真空炉乾燥し（５０℃、大気圧のおよそ半分の真空、低速窒素スイープ）、１０６ｇの白色固体（５２７７２−１０−６）を得た。
＊  ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘのＩｎｅｒｔｓｉｌ（Ｉｎｅｒｓｉｌ）  ＯＤＳ−２、２５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ；移動相：０．２％過塩素酸の６２：３８のアセトニトリル：水／アセトニトリル溶液；勾配：２５分間で０％→９５％；流速：１．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ）の証拠によって、結晶化のタイミングを（結晶化後の懸濁液の一晩の攪拌を含むように）延長することにより、不純物（ステアリン酸グアニンアルコール）が、元の出発レベルの約０．３面積％から約０．９面積％まで増加することが示唆される。表示された時間及び温度から、不純物の増加は０．６面積％に狭められる。これは一般的に許容可能であると考えられている。
＊＊  ５℃／時間〜約１２℃／時間の範囲の冷却速度を検討したが、同等の化学純度及び多形形態を有する生成物が得られることが明らかになった。
【０１０９】
生成物の特性は、バロマシクロビル多形体Ａに代表的な、図２及び図３に見られるものに類似した回折特性を有する。
【０１１０】
＜実施例３−結晶化プロセス開発＞
小規模（１ｇ〜５ｇ）の結晶化を、原材料としてロット番号：１４６７５６を用いて行なった。幾つかの溶媒（ピリジン、ＤＭＦ、エタノール等）は、該材料から良質な固体を生成する傾向があることが同定された。これら溶媒の多くは実用性が低いこと、及びエタノールが有望であったことから、エタノールを選択してさらに検討した。
【０１１１】
［第１の１０ｇ規模再結晶化］
ＥＰＢ  ３４８（ロット番号：１４６７５６）の試料１０．１ｇを、１００ｍＬの無水エタノール（Ａａｐｅｒ、ＵＳＰ）から再結晶化させた。完全な溶解を達成する前に、内部温度を６８℃に上げる必要があった。当該溶液を７５℃で１時間攪拌した後、加熱を止め、攪拌混合物を磁気的に攪拌しながら一晩で室温までゆっくりと冷却した。得られた結晶塊を濾過し、５０℃で一定重量となるまで乾燥させて、９．３ｇの白色固体（試料５２７７２−２−７）を得た。
【０１１２】
［第２の１０ｇ規模再結晶化］
再現性を実証するために、プロセスをＥＰＢ  ３４８の同じロット１０．０ｇから出発して繰り返した。単離及び乾燥の後、９．３ｇの白色固体（試料５２７７２−３−１７）が得られた。プロトンＮＭＲによると、この物質はＥＰＢ  ３４８の元の試料と一致していた。
【０１１３】
［第３の１０ｇ規模再結晶化］
プロセスを繰り返したが、プロセスをより商業的に実現可能にするために、特別変性アルコール（ＳＤＡ）３Ｃと同等の新たに調製した変性アルコールを用いた。この変性アルコールは、５容量の２−プロパノールを９５容量の無水エタノールに添加し、得られた溶液をよく混合して調製した。この３Ｃ変性アルコール１００ｍＬに１０．０ｇのＥＰＢ  ３４８を添加し、得られた混合物を７０℃の内部温度に加熱し、磁気的に攪拌しながらゆっくりと室温に戻した。内部温度を定期的に確認し、図６に示されるようなグラフにした。当該混合物は６１．５℃で完全な溶液であったが、５５．３℃の内部温度に冷却した時点では固体が形成されていた。攪拌懸濁液を室温に冷却した後、濾過し、空気乾燥させ、次いで真空炉乾燥して（５０℃、大気圧のおよそ半分の真空、低速窒素スイープ）、９．３７ｇの白色固体（試料５２７７２−５−８）を得た。
【０１１４】
［第１の１００ｇ規模再結晶化］
ＳＤＡ  ３Ｃアルコールからの再結晶化をより大きい規模で繰り返したが、冷却曲線を５℃／時間に調節し、冷却中に内部温度の記録をとった。メカニカルスターラー、モデル２１０−Ｔ  Ｊ−ＫＥＭ温度調節器／熱電対により制御される油浴、横河電機株式会社の温度記録計に取り付けられた内部熱電対、及び乾燥管を備える２Ｌ容丸底フラスコに、ＥＰＢ−３４８（ロット番号：１４６７５６）を１１０ｇ、５５ｍＬの２−プロパノール（Fisher、ロット番号：０５０５６４）及び１０４５ｍＬの２００プルーフエタノール（Aaper、ロット番号：０６１２８ＷＡ）から成る予混合した溶液を１．１Ｌ加えた。得られた攪拌混合物を内部温度７２℃に加熱することで、完全な溶解を達成した。次に、温度を５℃／時間の速度で冷却するよう設定し、該冷却サイクル中攪拌し続けた。内部温度が６０℃〜６１℃に達した時点で固体が溶液から結晶化した。攪拌を一晩続けた後、得られた混合物を濾過して、得られた固体を空気乾燥させた後、真空炉乾燥し（５０℃、大気圧のおよそ半分の真空、低速窒素スイープ）、１０６．７ｇの白色固体（５２７７２−８−１０）を得た。
【０１１５】
［さらなる１００ｇ規模再結晶化］
ＥＰＢ−３４８のさらなる２つのバッチを、前述の３Ｃエタノール中でロット番号：１４６７５６から１００ｇ規模で再結晶化させた。プロセスに対する変更は、１）より早い単離（固体を母液中に一晩置くのではなく、溶液が周囲温度（室温）にした後に濾過した）、及び２）冷却速度は先の１００ｇバッチに対して使用される５℃／時間ではなく、１０℃／時間及び１５℃／時間を対象としたこと、を含むものであった。
【０１１６】
第１のバッチは約１０℃／時間で冷却し、第２のバッチは１３℃／時間の初期速度で冷却したが、この速度は温かい周囲温度条件のために約１２℃／時間まで下がった。これらバッチをそれぞれ５２７７２−１０−６及び５２７７２−１２−２７とした。両バッチを周囲温度まで冷却した後、単離し、良質な固体を得た。これを、多形形態についてはＸＲＤ、及び不純物プロファイルについてはＨＰＬＣで分析した。
【０１１７】
［回折及び熱的特性］
上記１０ｇ規模再結晶化プロセスから得た試料のＸ線回折パターン及びＤＳＣサーモグラムを、それぞれ図７及び図８に示す。結晶化試料のＸ線回折及び熱的特性は共に、多形体Ａと一致する。
【０１１８】
［粒径及び流動特性］
粉末に機械力を加えることにより、粉末流動に対する抵抗を観察することができる。タッピングに付した粉末のかさ密度（圧縮率）の増加を用いて、カー指数を求めることができる。この指数を４つの再結晶化バッチの各々について測定し、下記表にした。
【０１１９】
偏光顕微鏡法を使用して、シリコーン油における再結晶化試料の粒径範囲を評価した。粒径範囲を粉末流動データと共に表４に報告する。
【０１２０】
全体として、カー指数は３８〜５６の範囲であった。カー指数は粒径の増大に伴って向上し、規模の増大に関連すると思われた。この方法により調製した物質は、目視観察により決定したところ、先のバッチより良好な取扱性及び粉末流動性を有した。
【０１２１】
【表４】
2010540440.tif 000006
【０１２２】
［ＨＰＬＣ分析］
ＨＰＬＣ分析を再結晶化させた物質の４つのバッチについて行なった（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘのＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、２５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ；移動相：０．２％過塩素酸の６２：３８のアセトニトリル：水／アセトニトリル溶液；勾配：２５分間で０％→９５％；流速：１．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ）。試料は、再結晶化に対する出発物質として使用したロット番号：１４６７５６と比較した。
【０１２３】
【表５】
2010540440.tif 000007
【０１２４】
一般に、エタノールから再結晶化させた物質の不純物プロファイルは、出発物質に類似していた。０．０５面積％未満の個々の不純物は積分しなかった。３回の１０ｇ規模結晶化及び第１の１００ｇ規模結晶化から得た試料を共に分析した（分析順序１）。表６に、主な不純物を保持時間ごとに示す。代表的なクロマトグラムを示すＨＰＬＣ多重プロットを図９に示す。
【０１２５】
【表６】
2010540440.tif 000008
【０１２６】
０．０５面積％を超える不純物は６つあった。ＲＲＴ（保持時間）が０．６２、１．２４、及び１．５０の不純物は、全ての再結晶化試料について減少した。
【０１２７】
ＲＲＴが１．５３の不純物及びＲＲＴが２．２７の不純物の２つは、再結晶化中に変化しないようであった。
【０１２８】
不純物の１つである、ＲＲＴが１．３７の不純物は、再結晶化させた物質において増加することが観察された。
【０１２９】
再結晶化させた物質中に新たな不純物は観察されなかった。
【０１３０】
ＲＲＴが１．３７の不純物は、各々の試料において経時的に増加する。この不純物は、「標準」溶液において周囲温度下、約１４時間で０．３から０．５に増加することが観察された。この不純物は経時的にゆっくりと増加することが観察されたが、分析中の溶液の安定性の欠如は、この不純物に関して観察された変化の説明とはならない。
【０１３１】
さらなる２回の１００ｇ規模結晶化から得た試料を、共に分析した（分析順序２）。表７に、主な不純物を保持時間ごとに挙げる。
【０１３２】
【表７】
2010540440.tif 000009
【０１３３】
２回のＨＰＬＣの実行からのデータを比較して第１に観察されるのは、シグナルの保持時間が異なることである。これは、異なるＨＰＬＣを冷却したオートサンプラートレイで進行させたこと（順序２）、移動相調製品の予混合、及び他の微妙な差に起因するものであった。保持時間は当該方法のシステム適合性基準の範囲内であった。
【０１３４】
第２の点は、結晶化における不純物の分離中に同じ大まかな傾向が観察されたことである。主な論点はＲＲＴが１．５４の不純物であった（前述のＲＲＴ１．３７の不純物に相当する）。再結晶化時にこの不純物の増加が依然として観察されたが、この不純物の増加量は、より早い単離（固体を採取する前に一晩熟成しない）及びより速い冷却速度（高温曝露する時間の短縮）によって低下したと考えられる。
【０１３５】
ＨＰＬＣデータにより、出発時のバッチ（１４６７５６）は、約０．２６面積％のＲＲＴが１．５４の不純物を有しており、これが第２及び第３の再結晶化１００ｇバッチ中で０．５５面積％及び０．６２面積％に成長したことが示唆される。ＨＰＬＣ分析における該不純物の増加を最小限に抑えるために、冷却したオートサンプラートレイを使用した。
【０１３６】
２つの新たに再結晶化させたバッチ中に新たな不純物（０．０５面積％を超える）は観察されなかった。
【０１３７】
ＨＰＬＣ結果により、１０℃／時間から１２〜１３℃／時間の冷却速度を採用し、室温に達した後に固体を回収することにより、ＲＲＴ１．５４の不純物（前述のＲＲＴ１．３７の不純物）の増加がわずかに減少したことが示唆される。
【０１３８】
保持時間は使用するＨＰＬＣ計器に依存して変化し得ることに留意する。対照として内部標準を使用した。
【０１３９】
［ＬＣＭＳ分析］
ＬＣＭＳ分析を使用して、単離生成物において増加する（又は高濃度化する）不純物を同定した。上記方法のＨＰＬＣ条件を適用して、ＨＰＬＣを用いて観察されたものと同じ不純物プロファイルをＬＣＭＳでも作成した。ＬＣ方法において用いられる過塩素酸は、ＬＣＭＳに適した酸（ＴＦＡ）に置き換えた。
【０１４０】
この主要な不純物は、バロマシクロビルのデス−バリン（ｄｅｓ  ｖａｌｉｎｅ）類似体である疑いがあった。該推定不純物の構造を下記に示す。
【０１４１】
【化１】
2010540440.tif 000010
【０１４２】
親ＡＰＩは、陽イオンモードで６１９．４のｍ／ｚを有することが観察された。これはジエステル化されたプロドラッグと一致する。（ダイオードアレイによる）主な不純物は、５２０．３のｍ／ｚを有することが観察された。これはバリン置換基（上記に示される）除去後の親構造のＭＨ＋と一致する。
【０１４３】
再結晶化中に増加する不純物は、デス−バリン不純物であることが暫定的に結論付けられた。
【０１４４】
［残留溶媒分析］
先述の結晶化プロセスを用いて１０ｇ規模及び１００ｇ規模で再結晶化させたバロマシクロビルのバッチに対して、イソプロパノール（ＩＰＡ）及びエタノールに関するＧＣ分析を行なった。各々のバッチの結果を表８にまとめる。エタノール及びＩＰＡに関するＩＣＨの制限値（５０００ｐｐｍ）の０．５倍、１倍、及び１．５倍での３点較正曲線を用いて試料を分析した。また、試料溶液に対する添加回収率を求めて、試料マトリクスにおける適切な回収率を実証した。
【０１４５】
【表８】
2010540440.tif 000011
【０１４６】
ＧＣ残留溶媒分析の結果は、顕著な量のＥｔＯＨ及びＩＰＡは生成物中に残留していないことを示す。添加回収率により、分析物が分析に適切に応答することが示唆される。
【０１４７】
＜実施例４−バロマシクロビル多形体Ａに対する大規模再結晶化プロセス＞
［４ｋｇ規模再結晶化］
バロマシクロビルのさらなる２つのバッチを、前述のように３Ｃエタノール中でロット番号：１４６７５６から４ｋｇ超の規模で再結晶化させた。両バッチから、良質の白色固体を得、いずれもＸＲＤにより多形体Ａであると確認された。
【０１４８】
４ｋｇ超のバッチの各々を、優良試験所基準（ＧＬＰ）を用いて特性化した。その結果は、当該結晶化プロセスにより数ｋｇ規模で許容可能な結果が得られることを示している。
【０１４９】
［３０ｋｇ規模再結晶化］
１８４．７ｋｇのエチルアルコール（２００プルーフ）及び１２．６ｋｇのイソプロピルアルコールの混合物に、３１．６ｋｇのバロマシクロビルを添加し、得られた混合物を６８．２℃の内部温度に２０分かけて加熱し（１８．４℃から開始）、透明の溶液を得た。当該溶液をかき混ぜながら、１０℃／時間〜１５℃／時間の冷却速度で室温（２０．０℃）まで４時間かけて冷却した。当該混合物を２０℃でさらに４時間かき混ぜ、さらに７時間静置した後、濾過した。固体残渣を６９．８ｋｇのエチルアルコール及び３．６ｋｇのイソプロピルアルコールの混合物で洗い、６９．３ｋｇの湿塊を得た。この湿塊を真空炉（４５℃以下、約２７ｉｎＨｇの真空、低速窒素スイープ）において乾燥させて、２９．８ｋｇの白色固体（バッチＡ５０１Ｓ８  ０７  ００１）を得た。
【０１５０】
＜実施例５−バロマシクロビルの多形体スクリーニング＞
バロマシクロビルの活性医薬成分について多形体スクリーニングを行なった。スクリーニングには、溶媒再結晶化にによる材料の再結晶化、融液からの再結晶化、アニーリング実験、及びスラリー実験が含まれる。総じて、上記ＡＰＩを１００を超える異なる結晶成長条件下で再結晶化させ、粉末Ｘ線回折を用いて分析した。Ｘ線データの計量化学処理に基づき、試料を種々のグループに分類した。これらグループを熱的、光学的、分光学的なツール及び他のツールを用いて検討し、どのグループが上記ＡＰＩ特有の固体形状を表すかを特定した。
【０１５１】
概して、上記ＡＰＩは多くの異なる多形形態を呈するが、その多くは秩序性が低いと考えられる。同定された固体形状はいずれも溶媒和物又は水和物ではなかった。多形形態に加えて、物質は液晶状態としても存在すると考えられる。上記分析において同定された多形形態のうち、最も安定なものをＡ型（多形体Ａ）に指定した。
【０１５２】
［溶媒再結晶化］
多形体スクリーニングのうち溶媒に基づく部分を行なうために、試験材料の溶媒再結晶化をおよそ１００種の異なる結晶成長条件下で行なった。再結晶化実験の規模は、およそ１５ｍＬであった。結晶成長条件を異ならせる基本的手段としては、溶媒混合物の二成分傾斜アレイを用いた。また、飽和温度、成長温度、及び蒸発速度（相対過飽和）を異ならせ、結晶成長条件においてさらなる差を生み出した。
【０１５３】
総じて、多形体スクリーニングを４つの異なる再結晶化パネルに分割した。４つの再結晶化パネルから形成した固体を、他の手段（スラリー、アニーリング等）によって形成した試料と共に粉末ＸＲＤにより分析した。粒子の影響を低減するために、２次元検出システムを使用して、全てのＸＲＤスクリーニングデータを収集した。収集したＸＲＤデータを、完全プロファイル計量化学処理を用いて評価し、試料の結晶形態が再結晶化の際に変化したか否かを決定した。
【０１５４】
回折データの計量化学分析により、試料をＡ〜Ｈの８つの異なるグループ（又は集団）に分類した。主要なグループが３つであり、成員が小数のグループが５つであった。再結晶化試料は、完全な結晶質から完全な非晶質（又は液晶（ＬＣ））にまで及び、結晶化速度の適切な範囲を示唆する試料を上記分析において探索した。
【０１５５】
グループＡは、２４個の成員を有していた。「未処理の」バッチのうち幾つかは、このグループに分類される。このグループの結晶化度は他のグループと比較して高かった。
【０１５６】
グループＢは最大のグループであり、４３個の成員を有していた。このグループは低い結晶化度を有しており、最終的にさらなるグループ（Ｂ１〜Ｂ４）に細分した。
【０１５７】
グループＣは２３個の成員を有していた。このグループは非晶質試料又はＬＣ試料に当たるものであった。
【０１５８】
他の５つのグループ（Ｄ〜Ｈ）は各々、小数の成員（１個又は２個の成員）を有していた。各グループ（Ａ〜Ｈ）における成員数の概要を表９に示す。個々の（溶媒に基づく）再結晶化実験の各々について得られたグループ指定を、図１０Ａ〜図１０Ｄの下部に示す。
【０１５９】
【表９】
2010540440.tif 000012
【０１６０】
［非競合的スラリー実験］
新たな固体形状を探索するために、溶媒再結晶化実験に加えて非競合的スラリー実験も行なった。これらの実験は種々の多形形態の溶解性の差に基づく（化合物が種々の多形形態で存在する場合）。したがって、先に溶解した結晶形態よりも低い溶解性を有する（より安定な）多形形態（及び溶媒和物）のみが、非競合的スラリー実験から得られる。
【０１６１】
実質的には、固体を（スラリー状の）溶媒に溶解する場合、最終的に飽和溶液が生じる。該溶液は溶解した多形形態に関して飽和している。しかしながら、該溶液は、先に溶解した多形形態より安定な任意の多形形態（より安定な形態は溶解度がより低い）に関して過飽和している。したがって、このより安定な多形形態のいずれかが、該溶液から核を形成して沈殿し得る。また、非競合的スラリー実験は多くの場合、該ＡＰＩと共に溶媒和物を形成する溶媒を同定する上で有用である。
【０１６２】
スラリー実験は、過剰量の材料を少量の純溶媒に曝露し、得られた懸濁液を周囲温度でおよそ１週間かき混ぜることにより行なった。固体を機械的に濾過し、ＸＲＤにより分析して、得られた形態を求めた。単離後に起こり得る脱溶媒和又は物理的変化を回避するために、試料はＸ線分析前において乾燥に付さなかった。表１０はこれらの非競合的スラリー実験の結果を示す。
【０１６３】
【表１０】
2010540440.tif 000013
【０１６４】
スラリー実験の大部分において、Ｘ線散乱挙動によれば、出発時の多形形態に対して顕著な変化はなかった。一溶媒（ＭｅＯＨ）のみ、固体のグループ分類を変えるのに十分な回折特性変化をもたらした。。この試料に対して行なったさらなる検討を、「グループの特性化」と称される項においてさらに詳述する。
【０１６５】
［アニーリング実験］
新たな固体形状を探索するために、溶媒再結晶化実験及び非競合的スラリー実験に加えてアニーリング実験を行なった。これら実験には、温度に依存する構造変化の探索を伴う。これを可変温度粉末Ｘ線回折、ホットステージ顕微鏡法、及びＤＳＣ実験を用いて達成し、多形系に存在し得る相転移を探索した。
【０１６６】
この実験の大部分は、様々な形態の熱的特徴を理解することを目的とした。試料を熱アニーリングして、熱的挙動、Ｘ線挙動、光学的挙動等における変化を見出すことにより、新たな固体形状が生じたか否かを決定し得た。
【０１６７】
［融液からの再結晶化］
融液からの再結晶化は、ＨＳ顕微鏡法又はＤＳＣを用いて行い、融解の間中試料を加熱し、その後この試料を種々の温度に冷却すること、又は種々の速度で冷却することにより結晶化を試みた。次に試料をＸＲＤ、ＤＳＣ等により分析し、異なる結晶形態が観察されるか否かを決定した。
【０１６８】
［グループの特性化］
再結晶化データを回折挙動（表７参照）に基づいて種々のグループに体系化した後、各グループを検討して、グループの他の性質を区別することができるか否かを決定した。各グループの特性化は、各グループを代表する回折データを他のグループの回折データと比較することで開始した。概して、この後にＤＳＣ分析、ＴＧＡ分析、ホットステージ顕微鏡法、ＮＭＲ分析、及び他の分析法を行なった。
【０１６９】
［グループＡ］
このグループはおよそ２４個の成員を有した。このグループの特徴的な回折特性を図１１Ａに、対応する熱的特性を図１１Ｂに示す。このグループの成員をＡ型とした。Ａ型とした試料は、異なるタイプの多形体スクリーニング実験（多形形態制御結晶化実験、結晶化スクリーニング実験、及びスラリー実験）に由来した。
【０１７０】
Ａ型の試料の特性には、良好な結晶化度及び２つの主要な熱的事象が含まれていた。１１５℃〜１２５℃付近での大きな吸熱事象は、Ａ型の液晶状態への転移を表す。
【０１７１】
この１１５℃〜１２５℃付近の主要な吸熱シグナルが、低温側及び／又は高温側に、より小さな識別可能なシグナル（複数可）を伴う場合もあった。可変温度ＸＲＤ研究により、Ａ型がＡＥ型とした類縁形態へと可逆的に変換されることが示唆される。
【０１７２】
Ａ型物質の試料において観察された第２の主要な吸熱事象は、およそ１７０℃での融解に起因するものであった。
【０１７３】
Ａ型の分子分光法及びＴＧＡにより、これが上記ＡＰＩの無水、無溶媒の一多形形態であることが示唆される。
【０１７４】
［グループＢ（Ｂ１〜Ｂ４）］
グループＢとした計量化学粗データは、およそ４３個の成員を有していた。このグループ内での回折挙動の差異は、グループが４つのサブグループから成ることを示唆するものであった。これらのサブグループをグループＢ１、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４とした。概して、Ｂのサブグループの試料は互いに極めて類似した挙動を示し、Ａ型の試料より低い秩序性（結晶化度）を有していた。
【０１７５】
［グループＢ１］
グループＢ１の回折特性及び熱的特性を、それぞれ図１２Ａ及び図１２Ｂに示す。特徴的な熱的挙動は、３つの顕著な特徴を含む。第１の特徴は、７５℃〜１１０℃領域における一組の吸熱である。第２の特徴は、１１５℃〜１２５℃の温度範囲付近の小さな吸熱である。第３の特徴は、１７０℃付近の融解吸熱である。
【０１７６】
７５℃〜１１０℃付近での一組の吸熱は、Ｂ１型をＨ型へと変換する一組の可逆的固体−固体多形転移に起因するものであった。かかる転移を、可変温度Ｘ線回折を用いて追跡した。
【０１７７】
１１５℃〜１２５℃付近の吸熱シグナルは、Ｈ型の液晶への変換に続く１７０℃での液化（融解）に起因するものであった。なお、図１２Ｂに示すサーモグラムにおける変動は、試料の結晶化度における幾らかの差に起因するものであり得る。
【０１７８】
Ｈ型の回折パターンは、図１３Ａに示すようにほとんど分割（解像分解）されない。図１３Ｂの周期的ＤＳＣサーモグラムは、転移が温度の上下に応じて可逆的であることを示す。
【０１７９】
Ｂ１型試料の分子分光法及びＴＧＡにより、これが上記ＡＰＩの無水、無溶媒の一多形形態であることが示唆される。
【０１８０】
［グループＢ２］
グループＢ２は、Ｂのうちで最大のサブグループであった。この形態の回折特性及び熱的特性を、それぞれ図１４Ａ及び１４Ｂに示す。このグループは、グループＢ１より回折ピークの数が多く、回折ピークがより良く分割されることから高い結晶化度を有するようであった。
【０１８１】
このグループの熱的特性は、３つの領域での吸熱特徴を含む。第１の特徴は概して、１００℃〜１１０℃の範囲にわたる大きく複雑な吸熱である。この特徴は、ＤＳＣにより可逆的であると示され（図１５Ａ及び図１５Ｂ参照）、Ｂ２型がＢ２Ｅ型とした準安定な形態へと可逆的に変換され、これがＨ型に転移することを示唆する。第２の熱的特徴は１２５℃付近の小さい吸熱であり、Ｈ型の液晶状態への転移を示す。最終的に、液晶状態はおよそ１７０℃で液化を受ける。
【０１８２】
Ｂ２型試料のＮＭＲ及びＴＧＡにより、これが上記ＡＰＩの無水、無溶媒の一多形形態であることが示唆される。
【０１８３】
［グループＢ３］
このグループの典型的な回折挙動及び熱的挙動を、それぞれ図１６Ａ及び１６Ｂに示す。Ｂ３試料の回折特性及び熱的特性は、他のグループＢ試料に類似していた。
【０１８４】
Ｂ３型の熱的特性はＢ１に最も類似しているが、ただしＢ３試料は概して、７５℃〜１１０℃の温度領域において１つの顕著な吸熱を有し、一方でＢ１型は２つの顕著な吸熱を有している。７５℃〜１１０℃の領域における初期吸熱は、Ｈ型への多形転移を表すと考えられる。Ｈ型はおよそ１２５℃で液晶状態へと変換され、その後およそ１７０℃で液化する。図１７Ａ及び図１７Ｂは、Ｂ３型のＨ型への変換が、他のＢ型／Ｈ型互変異性対と同様に可逆的であることを示唆する、周期的ＤＳＣサーモグラムのを示す。
【０１８５】
可変温度ＸＲＤにより、Ｂ３型がＨ型へと転移する前に、Ｂ３Ｅ型とした類縁構造へと徐々に且つ可逆的に転移することも示唆される。
【０１８６】
Ｂ３型試料の分子分光法及びＴＧＡにより、これが上記ＡＰＩの無水、無溶媒の一多形形態であることが示唆される。
【０１８７】
グループＢ４
回折挙動及び熱的挙動をそれぞれ図１８Ａ及び図１８Ｂに示す。このグループとグループＢ２とのＸＲＤ挙動における微妙な差には、様々な角度での幾つかの反射の増大及び欠如が含まれる。このグループの熱的特性は、これがグループＢ２と類似しているが、異なることを示唆する。グループＢ４は、およそ７５℃〜１１０℃の温度領域にわたって２つの吸熱を示すが、グループＢ２は１つの吸熱しか示さない。
【０１８８】
グループＢ４は、７５℃〜１１０℃付近の吸熱領域を通過した後、Ｈ型に指定した準安定な多形形態へと可逆的に変換される（図１９Ａ及び図１９Ｂ参照）。その後に１２５℃付近でのより小さな吸熱が続くが、これが物質を液晶状態へと変換する。この状態は、物質が液化する時点である、およそ１７０℃の温度に達するまで残る。
【０１８９】
物質を温度に応じて研究するために可変温度ＸＲＤを使用した。Ｂ４型もＨ型へと転移する前に、Ｂ４Ｅ型に指定した類縁構造への微妙な可逆的変化を受けると考えられる。
【０１９０】
Ｂ４型試料の分子分光法及びＴＧＡにより、これが上記ＡＰＩの無水、無溶媒の多形形態であることが示唆される。
【０１９１】
［グループＢ１〜Ｂ４］
全Ｂグループの成員のＸＲＤパターンは、回折ピークが少数で、幅広く、多くの場合複雑であると観察されたことから、低い結晶化度を有していた。この一般的特徴により、回折パターンの類似性からグループＢ１〜Ｂ４及びそれらの対応する明らかな準安定な形態（Ｂ２Ｅ、Ｂ３Ｅ、Ｂ４Ｅ）を区別及び体系化することが困難であった。なお、可変温度ＸＲＤ及び周期的ＤＳＣにより、これら高温形態（Ｈ、Ｂ２Ｅ、Ｂ３Ｅ、Ｂ４Ｅ）が、冷却するとＢ１〜Ｂ４に可逆的に変換されることが示唆される。周囲温度への冷却に伴うＨ型、Ｂ２Ｅ型、Ｂ３Ｅ型、及びＢ４Ｅ型の変換により、周囲温度においてこれら形態を単離し、さらに検討することができなかった。
【０１９２】
［グループＣ］
このグループはおよそ２３個の成員を有していた。このグループの回折特性及び熱的特性を、それぞれ図２０Ａ及び図２０Ｂに示す。このグループは液晶状態又は非晶質状態の試料を表す。Ｘ線回折図は、低角度での小さな回折シグナルを有する制動放射による散乱しか示していない。概して、液晶状態に転移するまで加熱した他の形態の試料は、室温に冷却した後であってもその状態にとどまる傾向があった。なお、多くのタイプの液晶があり、それがサーモトロピックであること以外に液晶状態の正確な性質は決定されなかった。２つ以上の液晶状態が存在するか、又は分析において同定された種々の多形形態が、異なるタイプの液晶状態を形成することが考えられる。
【０１９３】
［グループＨ］
グループＨは、グループＢの試料をその吸熱活性の第１の領域から加熱することによってのみ観察された試料を説明している。Ｂグループの試料の各々が、Ｈ型に指定した別の多形形態に可逆的に転移することが観察された。１１８℃でのＨ型の回折挙動を、図１３におけるように表示した曲線により示す（２５℃と表示した曲線はＢ１型であり、１４０℃と表示した曲線は液晶である）。
【０１９４】
［エネルギー関係］
競合的スラリー実験は、エタノール中の多形形態混合物（通常は５０：５０）を用いて、およそ２５℃で数日間かき混ぜることにより行なった。非競合的スラリー実験は、エタノール中の過剰量の一形態の固体を室温でかき混ぜることにより行なった。エタノールの選択は、多形形態を適度に溶解し、多形形態と溶媒和物を形成しないようであったことによった。
【０１９５】
競合的スラリー実験及び非競合的スラリー実験の両方において、固体を真空濾過し、ＸＲＤにより分析した。ＸＲＤパターンから、不溶解固体が異なる多形形態に転移したかを判断する。或る場合では、初期に存在した２つの形態のいずれとも異なる別の多形形態が出現した。これにより、元の形態の両方が単離した最終形態に対して準安定であったことが示唆される。
【０１９６】
概して、多形体Ｂの試料はＡ型の存在下で容易にＡ型へと変換された。これにより、Ａ型は多形体Ｂより可溶性が低く、熱力学的に安定であることが示唆される。Ｂ型の２つの多形体の間の幾つかの競合的スラリーがＡ型を生じることが観察され、これによりこのエネルギー関係の記載がさらに支持された。
【０１９７】
非競合的スラリー実験により、グループＢの多形体は、シーディング（又はＡ型の導入）を行なうことなく容易にＡへと転移することが示唆される。スラリーデータを表１１にまとめる。
【０１９８】
【表１１】
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【０１９９】
Ｃ型は液晶状態の材料である。これは理論的には液体であるため、スラリー実験には付さなかった。
【０２００】
Ｈ型多形体は、可逆的吸熱（互変的）関係を鑑みて、対応する多形体Ｂ対応物に対して準安定であると見なされた。これは、Ｈ型多形体が多形体Ｂより可溶性が高く、熱力学的に安定でないことを意味する。このことは、より安定なＢ群の多形体への変換により周囲温度で多形体Ｈを単離することができなかったという観察結果と一致する。
【０２０１】
［多形体スクリーニングの結論］
多形体スクリーニング実験（溶媒再結晶化、融液からの再結晶化、アニーリング、非競合的スラリー）から得た回折粗データを、初めに計量化学処理を用いて８つの異なるグループに分類した。これら異なるグループの分析結果を使用して、計量化学処理により同定したグループを精選するさらなる実験（例えばＤＳＣ、ＴＧＡ、ＨＳＭ、ＮＭＲ等）を行なった。これらのグループを精選することにより多形形態を体系化し、これを表１２にまとめた。
【０２０２】
【表１２】
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【０２０３】
表１０に示す種々の形態指定は全て、非溶媒和形態、非水和形態であった。実際に、上記分析において明らかな溶媒和物は観察されなかった。各々形態について正式な収着／水和研究分析は行なわなかったが、明らかな水和物は認められなかった。概して、上記ＡＰＩは水にほとんど不溶性であり、極めて親油性であるため、水和物を形成しない傾向があり得ることが示唆される。
【０２０４】
競合的スラリーを使用して、周囲条件下で単離することが可能な多形形態間のエネルギー関係を明らかにした。非競合的スラリー実験（Ａ型から出発、表１０参照）は、いかなる多形変化も示さなかった。これは、非競合的スラリーデータと呼応して、多形体スクリーニングにおいて認められた形態のうち、Ａ型が上記ＡＰＩの熱力学的に安定な形態であると考えられることを示唆する。
【０２０５】
＜実験方法＞
［顕微鏡法］
偏向可視光源及び分極分析器を備えたＺｅｉｓｓ万能顕微鏡を使用して、試料の光学的性質を評価した。検体は典型的には、１滴の液浸油及びカバーガラスと共に顕微鏡スライド上に載せた。倍率は典型的には２５０×とした。粒子／結晶サイズ及び形状の観察結果を記録した。複屈折性の存在も確認した。
【０２０６】
［分子分光法  １Ｈ−ＮＭＲ］
試料は、１ｍｇ〜１０ｍｇ分を０．０５％（ｖ／ｖ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を添加したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−ｄ６中に溶解することにより調製した。スペクトルは、周囲温度でＶａｒｉａｎのＧｅｍｉｎｉ  ３００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計で収集した。
【０２０７】
［赤外分光法（ＦＴＩＲ）］
赤外線スペクトルは、ＨａｒｒｉｃｋのＳｐｌｉｔｐｅａ（商標）減衰全反射装置を備えるＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  Ｍ−Ｏフーリエ変換赤外分光計を用いて得た。分解能４ｃｍ−１で、４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１の領域からスペクトルを得て、各分析につき１２８回のスキャンをとった。
【０２０８】
［示差走査熱量測定（ＤＳＣ）］
ＤＳＣデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの２９１０  ＤＳＣで収集した。概して、１ｍｇ〜１０ｍｇの質量範囲の試料をアルミニウム試料皿に圧着し、５０ｍＬ／分の窒素パージを用い、２５℃から約１７５℃まで１０℃／分で走査した。
【０２０９】
［熱重量分析（ＴＧＡ）］
ＴＧＡデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの２９５０  ＴＧＡで収集した。概して、５ｍｇ〜１５ｍｇの質量範囲の試料を、蓋のない、予め風袋秤量した白金試料皿に入れ、窒素パージを用い、２５℃から約１５０℃まで１０℃／分で走査した。
【０２１０】
［ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ）］
偏向可視光源及びＭｅｔｔｌｅｒのホットステージ付属品を備えたＺｅｉｓｓ万能顕微鏡を使用した。検体は１滴の液浸油及びカバーガラスと共に顕微鏡スライドに載せた。倍率は典型的には２００×とした。試料を２５℃から約１７５℃に３℃／分又は１０℃／分で加熱した。相変化、再結晶化、気泡成長等の観察結果を記録した。
【０２１１】
［粉末流動］
粉末流動特性はカー指数を用いて比較した。粉末流動に対する抵抗は、粉末に機械力を加えることにより観察することができる。カー指数は、タッピングに付した粉末のかさ密度（圧縮率）の増加を用いて求めることができる。カー指数及び定性的流動性の概要を下記表１３にまとめる。
【０２１２】
【表１３】
2010540440.tif 000016
【０２１３】
バッチは試験の前に１０００μｍ未満に篩過した。これは試料中の塊を全て除去するために必要であった。
【０２１４】
［高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）］
ＬＣデータは、ＬＣ−４１０ポンプ、ＬＣ−２３５ダイオードアレイ検出器、及び２００シリーズオートサンプラーと共にＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＨＰＬＣ装置を用いて収集した。ＨＰＬＣ装置には、ペルチェコントローラーの試料トレイ及びカラムヒーターを備えた。データは有効なクライアント・サーバーＬＩＭＳにより収集した。
【０２１５】
採用したＨＰＬＣ方法は以下のとおりであった：カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘのＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２、２５０×４．６ｍｍ、粒径５μｍ；移動相：０．２％過塩素酸溶液（アセトニトリル／水（６２／３８））／アセトニトリル；勾配：２５分間で０％→９５％；流速：１．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ。これによって、結晶化のタイミングを（結晶化後の懸濁液の一晩の攪拌を含むように）延長することにより、不純物（ステアリン酸グアニンアルコール）が、元の出発レベルの約０．３面積％から約０．９面積％まで増加することが示唆される。表記時間及び温度に従うと、不純物の増加は０．６面積％まで狭められ、これは一般的に許容可能であると考えられている。
【０２１６】
［液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）］
データは、以下の構成要素から成るＡｇｉｌｅｎｔの１１００ＬＣ／ＭＳシステムを用いて収集した：Ｇ１３６７Ａウェルプレートサンプラー、Ｇ１３１６Ａカラム加熱コンパートメント、Ｇ１３１５Ａダイオードアレイ検出器、Ｇ１３２２Ａ真空脱ガス装置、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、及びＧ１９４６Ｃ質量分析検出器（エレクトロスプレーシングル四重極）。
【０２１７】
ＬＣ条件は、前述のＨＰＬＣ方法に基づいて選択した。該方法に対する主な変更として、過塩素酸の代わりにギ酸を使用した。ＵＶダイオードアレイ及び陽イオンモードＭＳによるエレクトロスプレーを用いて試料を分析した。
【０２１８】
［Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）］
Ｘ線粉末回折パターンは、ＸＹＺステージ、位置決め用のレーザービデオ顕微鏡、及び２次元ＨｉＳｔａｒエリア型検出器を備えたＢｒｕｋｅｒのＤ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折装置を用いて得た。収集時間は定格上６０秒であった。４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作するＣｕＫα放射線源（１．５４０６Å）を使用して、試料に照射した。Ｘ線光学素子は、０．５ｍｍのピンホールコリメータと接続されたＧｏｂｅｌのミラーから成る。θ−θ連続スキャンを１５ｃｍの試料−検出器距離で採用したが、これにより４°〜４０°の有効な２θ範囲が得られる。試料は低バックグランド石英プレートに載せた。幾つかの実験に関しては可変温度ホットステージを使用して試料温度を操作した。
【０２１９】
上記の実施形態は、当業者により、その広義の発明概念から逸脱することなく変更可能であるものとする。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神及び範囲内にある変更形態を包含するものとする。
【図１】
2010540440.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2010540440.tif 000021
【図５Ａ】
2010540440.tif 000022
【図５Ｂ】
2010540440.tif 000023
【図５Ｃ】
2010540440.tif 000024
【図５Ｄ】
2010540440.tif 000025
【図５Ｅ】
2010540440.tif 000026
【図５Ｆ】
2010540440.tif 000027
【図５Ｇ】
2010540440.tif 000028
【図５Ｈ】
2010540440.tif 000029
【図５Ｉ】
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【図６】
2010540440.tif 000031
【図７】
2010540440.tif 000032
【図８】
2010540440.tif 000033
【図９】
2010540440.tif 000034
【図１０Ａ】
2010540440.tif 000035
【図１０Ｂ】
2010540440.tif 000036
【図１０Ｃ】
2010540440.tif 000037
【図１０Ｄ】
2010540440.tif 000038
【図１１Ａ】
2010540440.tif 000039
【図１１Ｂ】
2010540440.tif 000040
【図１２Ａ】
2010540440.tif 000041
【図１２Ｂ】
2010540440.tif 000042
【図１３Ａ】
2010540440.tif 000043
【図１３Ｂ】
2010540440.tif 000044
【図１４Ａ】
2010540440.tif 000045
【図１４Ｂ】
2010540440.tif 000046
【図１５Ａ】
2010540440.tif 000047
【図１５Ｂ】
2010540440.tif 000048
【図１６Ａ】
2010540440.tif 000049
【図１６Ｂ】
2010540440.tif 000050
【図１７Ａ】
2010540440.tif 000051
【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
2010540440.tif 000055
【図１９Ｂ】
2010540440.tif 000056
【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【国際調査報告】
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