(57)【要約】  本発明は、疼痛の治療のための電気化学的方法およびデバイスを特徴とする。一実施形態は、疼痛の治療のための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、該第1電極が酸化触媒を含み、かつ該第2電極が触媒を含まないか、還元触媒を含むか、または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む医療機器を含む。別の実施形態は、(i)グルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼ、および(ii)ミエロペルオキシダーゼを含む生体適合性移植可能基質を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、該第1電極が酸化触媒を含み、かつ該第2電極が触媒を含まないか、または還元触媒を含むか、または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む、医療機器。
【請求項２】
疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、該第1電極が触媒を含まないか、または酸化触媒を含み、かつ該第2電極が還元触媒または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む、医療機器。
【請求項３】
第1電極が酸化触媒を含み、かつ第2電極が還元触媒または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項４】
第1電極が、塩化物アニオンの電解酸化を触媒するための酸化触媒を含む、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項５】
酸化触媒が、ルテニウムの酸化物またはイリジウムの酸化物を含む、請求項４に記載の移植可能な医療機器。
【請求項６】
酸化触媒が、金属チタンの酸化物またはタンタルの酸化物の基層上にコーティングされている、請求項５に記載の移植可能な医療機器。
【請求項７】
酸化触媒が二酸化ルテニウムを含む、請求項５に記載の移植可能な医療機器。
【請求項８】
酸化触媒が二酸化イリジウムを含む、請求項７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項９】
第2電極が、還元可能な金属塩または金属酸化物を含む、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１０】
還元可能な金属塩または金属酸化物が銀塩または酸化ニッケルである、請求項９に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１１】
還元可能な金属塩または金属酸化物が塩化銀である、請求項１０に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１２】
第2電極が、白金、パラジウム、銀、金、銅、ポルフィリン-金属錯体、フタロシアニン-金属錯体、モリブデンのポリオキソメタレート、タングステンのポリオキソメタレート、キノン、またはマルチ銅オキシダーゼ酵素から選択される還元触媒を含む、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１３】
第1電極が、グラファイトを含むアノードである、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１４】
第1電極および第2電極がイオン伝導膜によって分離されている、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１５】
イオン伝導膜が、アニオンおよびカチオンの両者を伝導する、請求項１４に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１６】
患者に移植されると、疼痛を治療するために十分な量の次亜塩素酸を発生する、請求項１または２に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１７】
疼痛の治療のための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、該第1電極および該第2電極がイオン伝導膜によって分離されている、医療機器。
【請求項１８】
第1電極が酸化触媒を含むか、または第2電極が還元触媒または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む、請求項１７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項１９】
イオン伝導膜が、アニオンおよびカチオンの両者を伝導する、請求項１８に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２０】
イオン伝導膜が荷電モザイク膜である、請求項１９に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２１】
疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているAC電源を含み、該第1電極および該第2電極の各電極が酸化触媒を含む、医療機器。
【請求項２２】
酸化触媒が、ルテニウムの酸化物またはイリジウムの酸化物を含む、請求項２１に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２３】
AC電源が100 Hz未満の周波数を有する、請求項２１に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２４】
患者に移植されると、疼痛を治療するために十分な量の次亜塩素酸を発生する、請求項１７または２１に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２５】
第1電極と流体連絡されているリザーバをさらに含み、該リザーバが、アミン、アミド、チオール、およびその塩から選択される酸化可能な物質を含む、請求項１、２、１７、または２１に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２６】
リザーバが塩化物塩をさらに含む、請求項２５に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２７】
疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、(i)第1電極および第2電極と電気的に連絡されている電源、ここでは、少なくとも第1電極で酸化剤が電気化学的に生成される; (ii)電気化学的に生成された酸化剤と流体連絡されている酸化可能な物質の溶液を含むリザーバ、ここでは、該酸化剤が該酸化可能な物質を酸化して、酸化された物質が生成される; および(iii)該酸化された物質と流体連絡されている出口を含み、移植後に、疼痛を治療するために十分な量の酸化された物質を発生する、医療機器。
【請求項２８】
酸化可能な物質が、アミン、アミド、チオール、およびその塩から選択される、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項２９】
酸化可能な物質が、アンモニア、タウリン、グルタチオン、グルタチオンスルホンアミド、およびその塩から選択される、請求項２８に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３０】
リザーバが塩化物塩をさらに含む、請求項２８に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３１】
リザーバが、該患者内に完全に移植されるように構成されている、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３２】
リザーバが、該患者の外部に配置されるように構成され、かつ該酸化剤および該出口と流体連絡されているカニューレをさらに含み、該出口が該患者内に移植される、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３３】
リザーバが、被験体の皮膚上に位置するように構成されている、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３４】
リザーバが詰め替え可能である、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３５】
電源がDC電源である、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３６】
電源がAC電源である、請求項２７に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３７】
AC電源が100 Hz未満の周波数を有する、請求項３６に記載の移植可能な医療機器。
【請求項３８】
電源が0.6 V〜5.0 Vの電圧で作動されている、請求項１、２、または１７のいずれかに記載の移植可能な医療機器。
【請求項３９】
電源が、5 mA/cm2未満の電流密度で作動されている、請求項１、２、または１７のいずれかに記載の移植可能な医療機器。
【請求項４０】
疼痛の治療を必要としている患者における疼痛の治療方法であって、(i)請求項１〜３９のいずれかに記載の電解デバイスを該患者に疼痛の部位に移植するステップ、および(ii)該デバイスを作動させて、該疼痛を治療するために十分な量の酸化剤を生成させるステップを含む、方法。
【請求項４１】
疼痛が、外傷または外科手術によって引き起こされる侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、処置上の疼痛、または炎症性疼痛である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
疼痛が、外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、帯状疱疹、HIV/AIDS、癌関連疼痛、切断術、手根管症候群、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、または筋骨格障害によって引き起こされる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
(i)グルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼ; および(ii)ミエロペルオキシダーゼを含む生体適合性移植可能基質。
【請求項４４】
基質がヒドロゲルである、請求項４３に記載の生体適合性移植可能基質。
【請求項４５】
アミン、アミド、チオール、およびその塩から選択される酸化可能な物質をさらに含む、請求項４３に記載の生体適合性移植可能基質。
【請求項４６】
疼痛の治療を必要としている患者における疼痛の治療方法であって、請求項４３〜４５のいずれかに記載の生体適合性移植可能基質を該患者に移植するステップを含む、方法。
【請求項４７】
生体適合性移植可能基質を疼痛の部位に移植する、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
慢性痛は、すべての医療における最も重要な臨床問題の1つである。例えば、米国の500万人を超える人々が背痛による身体障害を有すると推定される。慢性背痛の経済的コストは莫大であり、毎年1億を超える労働損失日数が500-1000億ドルの推定コストで生じる。米国の約800万人の人々が慢性頸部痛または顔面痛の経験を報告し、1年に推定20億ドルが治療に支払われることが報告されている。癌患者の疼痛に対処するコストは120億ドルに達すると考えられる。慢性痛は癌または心疾患より多くの人々の身体に障害を与え、癌および心疾患の両者を併せた場合より多くの負担を米国社会に与える。身体的影響に加えて、慢性痛は多数の他の損害を有し、該損害には、失業、夫婦間の不和、うつ病および処方薬の嗜癖が含まれる。したがって、持続痛に関連する罹患率およびコストの低減が依然として保健医療制度の重要な課題であることは言うまでもない。
【０００２】
傷害、疾病、脊柱側弯症、椎間板(spinal disc)変性、脊髄損傷、悪性腫瘍、くも膜炎、慢性疾患、疼痛症候群(例えば、術後腰下肢部頑痛症(failed back syndrome)、複合性局所疼痛症候群)および他の原因から生じる難治性の深刻な疼痛は消耗性でかつ一般的な医学的問題である。多数の患者では、鎮痛薬、特に麻薬等の薬物の継続使用は、耐性、有効性の喪失、および依存症の可能性を理由として実行可能な解決策ではない。これに対処する努力において、他の従来の治療様式、例えば薬物療法、観血的治療(外科手術)、または行動/生活様式の変化に抵抗性である深刻な難治性疼痛を治療するための神経刺激デバイス(neurostimulation devices)が開発されている。
【０００３】
神経刺激は、疼痛の感覚を遮断するために低電圧電気刺激を脊髄または特定の末梢神経に送達することによって機能することが報告されている。疼痛のゲートコントロール理論(Gate Control Theory of Pain)(Ronald Melzack and Patrick Wall)では、脊髄後角に「ゲート」が存在し、それが末梢受容体から脳への疼痛シグナルのフローをコントロールすると仮定している。身体は、後角の領域での他の(非疼痛)線維の活性化によって疼痛シグナルを阻害する(「ゲートを閉じる」)ことができると推測される。神経刺激デバイスは、後角の無害の神経線維を刺激するように脊髄の硬膜外腔に移植されて、疼痛の感覚を遮断する。その結果、患者は疼痛の代わりに刺痛感覚(感覚異常として知られる)を典型的に経験する。神経刺激によって、大多数の患者は疼痛軽減の向上(50%低減)、活性レベルの増加、および麻薬使用の低減を報告する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
より多数のより良好な治療選択肢が必要とされている。発明の目的は、疼痛およびかゆみを治療するための新規方法およびデバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
出願人(発明者)らは、酸化剤の電気化学的生成を促進するように構成された(すなわち電解デバイスとして再構成された)デバイスおよび神経刺激の方法が疼痛およびかゆみの治療に有用であることを発見した。
【０００６】
したがって、第1の態様では、本発明は、疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、第1電極が酸化触媒を含み、かつ第2電極が触媒を含まないか、還元触媒、または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む、医療機器を特徴とする。
【０００７】
別の態様では、本発明は、疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、第1電極が触媒を含まないか、または酸化触媒を含み、かつ第2電極が還元触媒または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む、医療機器を特徴とする。
【０００８】
上記態様の特定の実施形態では、第1電極および第2電極はイオン伝導膜(例えば荷電モザイク膜)によって分離される。特定の実施形態では、イオン伝導膜はアニオンおよびカチオンをともに伝導することができる。
【０００９】
関連態様では、本発明は、疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているDC電源を含み、第1電極および第2電極がイオン伝導膜(例えば荷電モザイク膜)によって分離されている、医療機器であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、イオン伝導膜はアニオンおよびカチオンをともに伝導することができる。
【００１０】
上記態様の特定の実施形態では、第1電極は酸化触媒を含み、かつ第2電極は還元触媒または還元可能な金属塩もしくは金属酸化物を含む。例えば、第1電極は塩化物アニオンの電解酸化を触媒するための酸化触媒を含んでよく、第2電極は還元可能な金属塩または金属酸化物を含んでよく、かつ/または該電極は還元触媒を含んでよい。
【００１１】
本発明はさらに、疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、第1電極および第2電極と電気的に連絡されているAC電源を含み、第1電極および第2電極の各電極が酸化触媒を含む、医療機器であることを特徴とする。
【００１２】
上記態様のさらに他の実施形態では、移植可能な医療機器は、患者に移植されると、疼痛を治療するために十分な量の次亜塩素酸を生成する。
【００１３】
任意の上記態様において、移植可能な医療機器は、第1電極、神経と流体連絡されているかまたは第1電極もしくは神経に近接(例えば、電極または治療対象の神経から1 cm、0.5 cm、0.2 cm、または0.1 cm未満)しているリザーバをさらに含んでよく、該リザーバは、アミン、アミド、チオール、およびその塩から選択される酸化可能な物質を含む。酸化可能な物質は本明細書中に記載の任意の酸化可能な物質であってよい。特定の実施形態では、リザーバは塩化物塩をさらに含む。例えば、リザーバはほぼ等張量の塩化物(例えば0.15 M)を含んでよく、一方、酸化可能な物質は0.05 M、0.03 M、0.015 M、または0.005 M未満の濃度でリザーバ中に存在する。望ましくは、リザーバ中の塩化物濃度は0.5〜0.01 M、0.3〜0.05 M、または0.2〜0.1 Mであり、リザーバ中の酸化可能な物質の濃度は0.1〜0.005 M、0.075〜0.01 M、または0.05〜0.015 Mである。
【００１４】
本発明はさらに、疼痛を治療するための移植可能な医療機器であって、(i)第1電極および第2電極と電気的に連絡されている電源、ここでは、少なくとも第1電極で酸化剤が電気化学的に生成される; (ii)電気化学的に生成された酸化剤と流体連絡されている酸化可能な物質の溶液を含むリザーバ、ここでは、酸化剤が酸化可能な物質を酸化して、酸化された物質が生成される; および(iii)酸化された物質と流体連絡されている出口を含み、移植後に、疼痛を治療するために十分な量の酸化された物質を発生する、医療機器であることを特徴とする。酸化可能な物質は、アミン、アミド、チオール、およびその塩から選択することができる。特定の実施形態では、酸化可能な物質は、アンモニア、タウリン、グルタチオン、グルタチオンスルホンアミド、およびその塩から選択される。
【００１５】
リザーバを含む任意の本発明のデバイスでは、リザーバが患者内に完全に埋め込まれるように構成することができる。あるいは、リザーバが患者の外部に配置され、酸化剤および出口と流体連絡されているカニューレをさらに含むように構成することができ、該出口が患者内に移植される。リザーバが、電極または治療対象の神経のすぐ近くにその内容物を堆積(deposit)させるように構成することもできる。特定の実施形態では、リザーバが被験体の皮膚上に位置するように構成される。さらに他の実施形態では、リザーバは詰め替え可能である。特定の実施形態では、リザーバは塩化物塩をさらに含む。例えば、リザーバはほぼ等張量の塩化物(例えば0.15 M)を含んでよく、一方、酸化可能な物質は0.05 M、0.03 M、0.015 M、または0.005 M未満の濃度でリザーバ中に存在する。望ましくは、リザーバ中の塩化物濃度は0.5〜0.01 M、0.3〜0.05 M、または0.2〜0.1 Mであり、リザーバ中の酸化可能な物質の濃度は0.1〜0.005 M、0.075〜0.01 M、または0.05〜0.015 Mである。
【００１６】
関連態様では、本発明は、疼痛の治療を必要としている患者における疼痛を、(i)本発明の電解デバイスを患者の疼痛の部位に移植し、および(ii)該デバイスを作動させて、該疼痛を治療するために十分な量の酸化剤を生成させることにより治療する方法であることを特徴とする。治療対象の疼痛は、例えば、外傷または外科手術によって引き起こされる侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、処置上の疼痛、または炎症性疼痛であってよい。特定の実施形態では、疼痛は、外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、帯状疱疹、HIV/AIDS、癌関連疼痛、切断術、手根管症候群、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、または筋骨格障害によって引き起こされる。
【００１７】
本発明の方法およびデバイスにしたがって使用できる酸化触媒には、非限定的に、ルテニウムの酸化物(例えば二酸化ルテニウム)またはイリジウムの酸化物(例えば二酸化イリジウム)が含まれる。これらは、例えば、それぞれの金属、TiまたはTa、またはそれらの合金上にあるチタンの酸化物(例えば二酸化チタン)、二酸化ルテニウム、またはタンタルの酸化物(例えばTa2O5)の基層の上にコーティングすることができる。
【００１８】
本発明の方法およびデバイスにしたがって使用できる還元可能な金属塩または金属酸化物には、非限定的に、銀塩(例えば塩化銀)または酸化ニッケルが含まれる。
【００１９】
本発明の方法およびデバイスにしたがって使用できる還元触媒には、非限定的に、白金、パラジウム、銀、金、銅、ポルフィリン-金属錯体、フタロシアニン-金属錯体、モリブデンのポリオキソメタレート、タングステンのポリオキソメタレート、キノン、またはマルチ銅オキシダーゼ酵素が含まれる。
【００２０】
特に指定されない限り、任意の上記方法およびデバイスにおいて、電源はDC電源またはAC電源であってよい。AC電源を使用する場合、望ましくは電源は100 Hz、10 Hz、10 Hz、1 Hz、または0.1 Hz未満の周波数を有する。DC電源を使用する場合、特定の実施形態では、第1電極はグラファイトを含むアノードである。
【００２１】
任意の上記方法およびデバイスでは、電源は、電極間で0.6 V〜5.0 V、好ましくは0.6 V〜4.0 V、0.6 V〜3.0 V、0.6 V〜2.0 V、または0.6 V〜1.5 Vの電圧で作動することができる。
【００２２】
任意の上記方法およびデバイスでは、望ましくは、電源は5 mA/cm2未満、4 mA/cm2未満、3 mA/cm2未満、2 mA/cm2未満、1 mA/cm2未満、0.5 mA/cm2未満、0.3 mA/cm2未満の電流密度で、または0.2 mA/cm2未満の電流密度でさえも作動する。
【００２３】
本発明はまた、(i)グルコースオキシダーゼまたは乳酸オキシダーゼ; および(ii)ミエロペルオキシダーゼを含む生体適合性移植可能基質であることを特徴とする。特定の実施形態では、基質はヒドロゲルである。生体適合性移植可能基質は、アミン、アミド、チオール、およびその塩から選択される酸化可能な物質をさらに含んでよい。酸化可能な物質は本明細書中に記載の任意の酸化可能な物質であってよい。
【００２４】
関連態様では、本発明は、疼痛の治療を必要としている患者における疼痛を、本発明の生体適合性移植可能基質を患者に移植することにより治療する方法であることを特徴とする。特定の実施形態では、生体適合性移植可能基質を疼痛の部位に移植する。
【００２５】
用語「疼痛」は最も広い意味で本明細書中で使用され、すべてのタイプの疼痛を表し、それには、急性および慢性痛、例えば侵害受容性疼痛、例えば体性痛および内臓痛; 炎症性疼痛、機能障害性疼痛、特発性疼痛、神経因性疼痛、例えば末梢発生疼痛および癌性疼痛が含まれる。
【００２６】
用語「侵害受容性疼痛」は、体組織を損傷する恐れがあるかまたは実際に損傷する侵害刺激によって引き起こされるすべての疼痛を含むよう使用される。該疼痛には、非限定的に、切傷、打撲傷、骨折、圧挫、等によって引き起こされる疼痛が含まれる。組織傷害の疼痛受容体(侵害受容器)は、ほとんどの場合、皮膚、筋骨格系、または内部臓器に位置する。用語「侵害受容性疼痛」。
【００２７】
用語「体性痛」は、骨、関節、筋肉、皮膚、または結合組織から生じる疼痛を表すよう使用される。このタイプの疼痛は典型的に極めて限局している。
【００２８】
用語「内臓痛」は、内臓、例えば呼吸器、消化管および膵臓、尿路および生殖器から生じる疼痛を表すよう本明細書中で使用される。内臓痛には、器官被膜(organ capsule)への腫瘍の浸潤によって引き起こされる疼痛が含まれる。典型的に中空器官の閉塞によって引き起こされる別のタイプの内臓痛は間欠痙攣性で限局が不十分な疼痛を特徴とする。内臓痛は、膀胱炎または逆流性食道炎のように炎症と関連している場合もある。
【００２９】
用語「炎症性疼痛」には、外傷、外科手術、または感染によって引き起こされる活発な炎症と関連している疼痛が含まれる。
【００３０】
用語「神経因性疼痛」は、末梢神経系に対する損傷から生じるこの系による感覚入力の異常プロセシングに起因する疼痛を表すよう本明細書中で使用される。
【００３１】
用語「処置上の疼痛」は、医療処置、歯科処置または外科手術から生じる疼痛を表し、該処置は、通常、計画に沿って行われるかまたは急性外傷と関連している。
【００３２】
用語「かゆみ」(そう痒としても知られる)は最も広い意味で本明細書中で使用され、局所的および全身性の、急性間欠性および持続性のすべてのタイプのかゆみおよび刺すような感覚を表す。かゆみは、特発性、アレルギー性、代謝性、薬物誘発性のかゆみ、肝疾患、腎疾患、または癌に起因するかゆみであってよい。
【００３３】
「患者」は任意の動物を意味する。一実施形態では、患者はヒトである。本発明の方法およびデバイスを使用して治療できる他の動物には、非限定的に、非ヒト霊長類(例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー)、家畜(例えば、ウマ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ウシ、ラマ)、ペット(例えば、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、イヌ、ネコ、魚、ハムスター、および鳥)、レースまたはコンテストに参加する動物(ウマ、ラクダ、イヌ、鳥)、および海洋哺乳類が含まれる。
【００３４】
用語「塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために好適で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わず、合理的な損益比に見合う塩を表す。製薬的に許容される塩は当技術分野において周知である。塩は、本発明の物質の最終的単離および精製期間中にin situで製造するかまたは遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別途製造することができる。代表的な酸付加塩には、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、タウリン酸塩(taurate)、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、等が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、非限定的に、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれ、ならびに無毒のアンモニウム(例えば一級アンモニウム塩、例えばメチルアンモニウムおよびエチルアンモニウム、および二級アンモニウム塩、例えばジメチルアンモニウムおよびジエチルアンモニウム)、四級アンモニウム(例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム)等が含まれる。
【００３５】
「疼痛を治療する」は、被験体における疼痛の感覚を予防、低減、または除去することを意味する。疼痛を治療するために、本発明の方法では、治療は、疼痛の感覚を引き起こしている根底にある病理の治療を必ずしも提供しない。疼痛の治療は純粋に対症性であってよい。
【００３６】
「かゆみを治療する」は、被験体におけるかゆみの感覚を予防、低減、または除去することを意味する。かゆみを治療するために、本発明の方法では、治療は、かゆみを引き起こしている根底にある病理の治療を必ずしも提供しない。かゆみの治療は純粋に対症性であってよい。
【００３７】
「十分な量」は、疼痛の感覚(侵害受容)またはかゆみを予防、低減、または除去するために必要とされる、本発明のデバイスにおいてまたは本発明の方法を使用して投与される酸化剤の量を意味する。疼痛またはかゆみの治療処置のために本発明を実施するために使用される酸化剤の有効量は、投与様式、被験体の年齢、および体重ならびに投与経路および疼痛またはかゆみを引き起こしている根底にある病理に応じて変動する。最終的に、主治医または獣医が適切な量および投与計画を決定する。そのような量を「十分な」量と称する。
【００３８】
「筋骨格障害」は、筋肉、靭帯、骨、関節、軟骨、または他の結合組織の免疫系関連障害を意味する。最も一般的に生じる筋骨格障害には、種々の形式の関節炎、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、および痛風が含まれる。他の筋骨格障害には、後天性骨過形成症候群、末端肥大症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、骨疾患、滑液包炎、軟骨疾患、慢性疲労症候群、区画症候群、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋障害、含歯性嚢胞、皮膚筋炎、散在性特発性骨増殖症、デュピュイトラン拘縮、好酸球増多・筋痛症候群、筋膜炎、フェルティー症候群、外反母趾、感染性関節炎、関節疾患、歌舞伎化粧症候群、レッグ・ペルテス病、狼瘡、ライム病、メラス症候群、代謝性骨疾患、ミトコンドリア性筋障害、混合性結合組織病、筋疾患、筋ジストロフィー、筋骨格異常、筋骨格疾患、筋炎、化骨性筋炎、壊死性筋膜炎、神経原性関節症、変形性骨炎、骨軟骨炎、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、パジェット病、ピエールロバン症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、灰白炎後症候群(postpoliomyelitis syndrome)、偽痛風、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ライター病、再発性多発性軟骨炎、腎性骨異栄養症、横紋筋融解症、リウマチ性疾患、リウマチ熱、強皮症、シーバー病(踵骨骨端炎(calceneal apophysitis))、シェーグレン症候群、脊髄疾患、脊柱管狭窄、スチル病、滑膜炎、顎関節障害、腱障害、テニス肘、腱鞘炎、チーツェ症候群、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用される「局所(local)」および「局所的に(locally)」は、疼痛またはかゆみの部位で、もしくはそれに隣接して、または疼痛もしくはかゆみシグナルを伝達する神経部分の近くでの電流の通過を表す。例えば、疼痛軽減酸化剤または酸化剤前駆体を生成させる本発明の電解デバイスの電極は、典型的に、罹患した神経終末から約2 cm以下の範囲内であり、好ましくは約0.5 cm未満の範囲内であり、最も好ましくは終末から約2 mm未満の範囲内である。
【００４０】
用語「電解デバイス」は、疼痛軽減酸化剤を被験体に送達するために、in vivoで、またはリザーバ中で、またはリザーバに隣接して、疼痛軽減酸化剤を生成させるための電気デバイスを表す。そのようなデバイスは、例えば、神経組織の非常に近くにおいて、酸化剤のファラデー収率(faradaic yield)、酸化剤またはその前駆体を安全に増加させるように、本明細書中で記載されるように改変された神経刺激デバイスであってよい。電解デバイスは、神経系の多数の異なる部分に送達することができ、該部分には、脊髄、末梢神経、筋肉、および組織が含まれる。そのような場合、電解デバイスは、移植部位の、異なる解剖学的構造および神経系特性に適合するように設計される。電解デバイスで用いられる電流は直流または交流であってよい。交流の場合、周波数は概して約100 Hz、10 Hz、1 Hz、または0.1 Hz未満であってよい。
【００４１】
「リード」は、発生装置から作用電極へ電気信号を運搬するための伝導体の形状をなす電気的連結を表す。該用語の医学的使用法と異なり、それは電極そのものを排除する。典型的に、電気リード(導線、electrical lead)はコネクタアセンブリおよびリードボディ(lead body)からなる。電気リードはワイヤーまたは、電源(例えば電池)から電流を伝達する他の材料であってよい。
【００４２】
本明細書中で使用される「単極系」は、組織の治療体積要素(treated volume element)中に配置されている1電極を表し、少なくとも1つの他の電極がこの体積の外側に位置する。2極、3極および4極系等の「多極系」は、2、3または4個等の複数の電極が組織の治療体積要素中に配置されることを表す。
【００４３】
「移植された」は、デバイスが被移植体内に完全にまたは部分的に配置されていることを表す。デバイスが部分的に移植されるのは、該デバイスのいくらかが被移植体の外側に到達するかまたは被移植体の外側にまでおよぶ場合である。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「荷電モザイク膜」は、複数(多数)の荷電基を含む膜または他の支持体であって、荷電基のいくつかが正に帯電し(例えば四級アンモニウム基)、他の基が負に帯電し(例えばスルホン酸基)、かつ、選択カチオンおよびアニオン(例えばH+およびOH-)は膜または他の支持体を透過できるが、溶媒および/または他の中性種の輸送を遮断または遅延させるように、該複数の荷電基が膜または他の支持体中に配置されている、膜または他の支持体を表す。
【００４５】
本明細書中で使用される「電気化学的合成」は、本発明の方法およびデバイスを使用する疼痛軽減酸化剤の生成を表す。
【００４６】
本明細書中で使用される用語「マルチ銅オキシダーゼ酵素」は、単核または二核の立体配置中の4個以上の銅イオンの存在によって特徴付けられるマルチ銅オキシダーゼを表す。マルチ銅オキシダーゼは基質の1電子酸化を分子酸素から水への4電子還元と共役させることが知られている(例えばdi Patti et al., Protein Eng 12:895 (1998)を参照のこと)。
【００４７】
本発明の移植可能なデバイスおよび材料は、治療対象の神経の近くに配置することができ、例えば治療対象の神経から1 cm、0.5 cm、または0.2 cm未満の範囲内に配置することができる。
【００４８】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な説明
発明者らは、神経刺激の方法およびデバイスが、酸化剤の電気化学的生成を促進するように改変されると、疼痛およびかゆみの治療に有用であることを発見した。本発明は、電解触媒(electrocatalysts)および/または電気化学的に酸化可能な物質でコーティングされた神経刺激リードおよび/または電極を提供する。そのようなコーティングは神経刺激期間中に疼痛軽減を増強する。該コーティングについては以下でさらに詳細に説明する。本発明はまた、電解触媒でコーティングされている、酸化剤を生成させる電極付近の過剰の酸性化を回避するように配置される、移植型の電気化学セルおよび膜を提供する。
【００５０】
移植可能な電解デバイス
疼痛管理神経刺激系は、電力を提供する電源、各々少なくとも1つの電極に連結されている少なくとも2つのワイヤーまたはリードからなる。少なくとも1つの電極は脊髄または標的神経を電気的に刺激する。リードは、永久的な（例えばハンダ付けの接触）または分離可能な接触によって電極と連結されている。それらはまた、永久的な（例えばハンダ付けの接触）または分離可能な接触によって電源とも連結されている。当技術分野において公知の神経刺激系を、本明細書中で提供されるように改変して、疼痛軽減のための酸化剤を生成させる電解デバイスを得ることができる。
【００５１】
通過電流はDC電流、AC電流、またはその2つの任意の組み合わせ、例えばAC成分を有するDC電流であってよい。DC電流を通過させる場合、またはDC成分を有する電流を通過させる場合、少なくとも1つの酸化剤または酸化剤前駆体が1つ以上の電極で生成される。本明細書中では該電極を第1電極(群)またはアノード(群)と称する。本明細書中で第2電極(群)またはカソード(群)と称される別の電極または電極群では、化合物が還元される。AC電流を通過させる場合、本明細書中で「アノード半周期」または「酸化半周期」と称される、酸化中の溶液種から電子が電極に流入する半周期中に1つ以上の電極で少なくとも1つの酸化剤または酸化剤前駆体が生成される。次の半周期では、溶液種（例えば酸化されたばかりの種、水そのもの、または溶存酸素であり得る）が電子によって還元され、電子として還元中の該溶液種にわたされる。
【００５２】
本発明にしたがって疼痛を軽減するのは、アノードで(またはAC作動ではアノード半周期中に)生成される酸化剤またはその酸化剤娘産物である。一態様では、DC電流を使用して酸化剤またはその前駆体を生成させる。アノードで生成された酸化剤によって疼痛を軽減できるが、通常は、その反応産物によって疼痛が軽減される。該産物は、電気化学的に生成された酸化剤のその後の化学酸化反応において形成された酸化性娘産物である。
【００５３】
DC電流を通過させる利点は、疼痛軽減酸化剤および/またはその前駆酸化剤の収率が概して高いことである。それは、アノードおよびカソードが十分に分離されている場合に特に高くなり得る。酸化剤の収率は、アノードの電解触媒が塩化物アニオンの高速電解酸化を触媒し、かつカソードの電解触媒が水および/または溶存酸素の高速電解還元を触媒する場合に特に高くなりうる。DC電流を通過させる欠点は、中和を必要とする酸がアノードで酸化剤と同時に生成され、かつ塩基がカソードで生成され得ることである。電流密度が低い(例えば約1 mA/cm2未満である)場合はそうではないが、電流密度が高い(例えば約50 mA/cm2である)場合のように酸または塩基が強ければ細胞傷害性であり得る。そして中和のための対処が必要とされる場合がある。アノード(またはアノード群)とカソード(またはカソード群)の間の距離を短くし、かつ好ましくは、イオン的に解離された強酸および/または塩基の、正に帯電したイオンおよび/または負に帯電したイオンは透過させるが、非イオン性または双性イオン性酸化産物を高速には透過させない膜を挿入することによって高いファラデー収率を維持しながら、アノードで生成された酸をカソードで生成された塩基によって中和することができる。
【００５４】
AC電流を通過させる利点は、酸化半周期において電極で生成される酸が、還元半周期において生成される塩基によって中和されることである。その欠点は、電気化学的に生成される酸化剤のファラデー収率が低くなりうることである。その理由は、酸化半周期において生成された酸化剤が還元半周期において還元され得るからである。ゆえに酸化剤の効率的還元の回避を提供することが有益である。AC電流を通過させた場合に得られる酸化剤のファラデー収率は、酸化半周期において得られた酸化剤を制御放出された物質または注射もしくは注入された物質と高速反応させて疼痛軽減化合物またはその前駆体を形成させることによって増加させることができ、酸化半周期において生成された酸化剤のいくらかまたはすべては、電流の方向が逆転する前に該物質と反応する。制御放出された物質、注入された物質もしくは注射された物質を、またはその不存在下では酸化剤産生組織成分、例えばグルタチオン(GSH)(酸化型グルタチオン(GSSG)に酸化される); もしくはグルタチオン(グルタチオンスルホンアミド(GSA)に酸化され、さらにN-クロログルタチオンスルホンアミド(N-chlorogutathione sulfonamide)に酸化され、ここではスルホンアミド窒素が塩素化される); またはタウリン(N-クロロタウリンに酸化される)(前記成分のすべてが体内で合成されることが知られている)を酸化剤が酸化するための十分な時間を提供するために、系を低AC周波数で作動させることが概して有益である。典型的に、好ましいAC周波数は10Hz未満、1 Hz未満、または0.1 Hz未満でさえある。
【００５５】
本発明の電解デバイスは、電池式、高周波(RF)電源式、または両者の組み合わせであってよい。RFは、好都合に着用できる長さの受信および/または送信アンテナが利用可能なすべての周波数を含む。概して、以下の2タイプの電解デバイス: 外科的に移植され、かつ完全に内部型の(すなわち、電池、リード、および電極が埋め込まれる)電解デバイス、および内部部品(電極、リード、および高周波受信機)および外部部品(電源およびアンテナ)を有する電解デバイスが存在する。内部型電池式電解デバイスでは、移植型の再充電不能な電池およびリードおよび電極がすべて外科的に移植される。完全移植型電解デバイスの設定は、被移植体が外部磁石を使用して制御することができ、移植物は2〜4年の寿命を有する。高周波電源式電解デバイスでは、外部装着供給源から、移植された受動受信機に高周波が送信され、受信機が再充電可能な電池を充電する。高周波電源式のシステムは大きな電力を提供し、複数の電極および/または大きな電極および/または、高い割合で疼痛軽減酸化剤を生成させる電極に電力を提供し、それによって治療対象の神経終末または他の神経部分に疼痛軽減酸化剤の大きな流量を提供することができる。場合により、移植された電池は、皮膚を通過する一対の細いワイヤーによって外部充電器に連結することによっても再充電することができるが、この場合、感染を回避するために特殊な貫通接続(feed-throughs)が必要である。
【００５６】
概して、本発明の電解デバイスの好ましい使用は、末梢神経系によって伝達される疼痛を軽減するための使用である。しかし、本発明の電解デバイスは、本明細書中で提供されるように既存の中枢神経系神経刺激デバイスを改変することによって作製することができる。例えば本発明の電解デバイスとしての使用に適合させることができる多数の神経刺激デバイスが存在し、それには、非限定的に、疼痛管理、体位設定および他の障害の管理における脊髄刺激用に設計されている神経刺激デバイスが含まれる。その例には、脊椎の位置を検出するセンサーおよび、背部が仰臥位である場合に振幅が減少する一連のパルスを自動的に放出する刺激装置からなるデバイスが含まれる(例えば米国特許第5,031,618号および第5,342,409号(各文献は参照によりここに組み入れられる)を参照のこと)。電解デバイスは電極および、パルスを発生する制御回路を含んでよく、休息期間は身体活動と、疼痛の治療としての再生期間に対応する間隔に基づく(例えば米国特許第5,354,320号を参照のこと)。脊髄の軸に沿って硬膜外腔内に移植される電解デバイスは受信機にデータを送信し、受信機が脊髄刺激パルスを発生し、連結された多電極を介してパルスが送達される(例えば米国特許第6,609,031号を参照のこと)。電解デバイスは、被覆および、疼痛軽減酸化剤を神経組織にもたらす少なくとも3個の電極を有する刺激カテーテルリードであってよい(例えば米国特許第6,510,347号を参照のこと)。電解デバイスは、リードおよび電極を安定化するピボット領域を有する電極に連結されたセルフセンタリング硬膜外脊髄リードであってよい(例えば米国特許第6,308,103号を参照のこと)。本明細書中に記載の電解デバイスに変換できる神経刺激装置は米国特許第6,546,293号; 第6,236,892号; 第4,044,774号および第3,724,467号に記載されている。上記各文献は参照によりここに組み入れられる。
【００５７】
本明細書中に記載の電解デバイスに変換できるさらに他の神経刺激装置は慢性痛の管理のための市販の神経刺激デバイスであり、それには、Medtronic, Inc.製のSYNERGY、INTREL、X-TREL、およびMATTRIX神経刺激システムが含まれる。このシステムの経皮リードおよび電極は、PISCES-QUAD、PISCES-QUAD PLUSおよびPISCES-QUAD Compactのように4極(4電極)であるか、またはOCTAD lead-electrode systemのように8極(8電極)であってよい。外科的リード自体は、SPECIFY Lead-electrode system、RESUME II Lead-electrode system、RESUME TL Lead-electrode systemおよびON-POINT PNS Lead-electrode systemのように4極であり、複数の刺激の組み合わせおよび広い感覚異常領域を創出する。これらの神経刺激系および関連リード-電極系は、米国特許第6,671,544号; 第6,654,642号; 第6,360,750号; 第6,353,762号; 第6,058,331号; 第5,342,409号; 第5,031,618号および第4,044,774号(各文献は参照によりここに組み入れられる)に記載されている。本明細書中に記載の本発明の実施に有用な他の市販の系には、再充電可能なPRECISION Spinal Cord Stimulation System (Advanced Bionics Corporation, Sylmar, Calif.; Boston Scientific Companyの1つ)(16個までの電極を作動させることができる)(例えば米国特許第6,735,474号; 第6,735,475号; 第6,659,968号; 第6,622,048号; 第6,516,227号および第6,052,624号を参照のこと); Advanced Neuromodulation Systems, Inc. (Plano, Tex.)から入手できるGENESIS XP Spinal Cord Stimulator (例えば米国特許第6,748,276号; 第6,609,031号および第5,938,690号を参照のこと); およびCyberonics, Inc. (Houston, Tex.)から入手できるVagus Nerve Stimulation (VNS) Therapy System (例えば米国特許第6,721,603号および第5,330,515号を参照のこと)が含まれる。
【００５８】
電解デバイスはその電源に基づいて分類してもよく、該電源には: 電池式、高周波(RF)電源式、または両タイプの組み合わせが含まれる。電池式電解デバイスでは、移植型の再充電不能な電池またはRF再充電型電池が電源として通常使用される。電池、任意のRF受信コイルおよびそれらの電極を有するリードはすべて外科的に移植され、ゆえに任意の送信コイル以外の電解デバイスは完全に内部にある。完全に移植された電解デバイスの設定は患者が外部磁石によって制御することができる。移植物の寿命は、再充電不能な電池によって電力供給される場合、概して電池寿命の期間によって制限され、使用条件および電力条件に応じて2〜4年の範囲である。RF電源式電解デバイスでは、高周波が外部装着供給源から、移植された受動受信機に送信され、受信機が、通常、移植された再充電可能な電池を充電するが、場合によりコンデンサ、例えば電気化学スーパーキャパシタを充電することができる。送信コイル用の電源は、グリッド、または容易に再充電可能な電池、または交換式の再充電不能な電池であってよいため、高周波系は大きな電力を提供し、大量または大流量の疼痛軽減酸化剤またはその前駆体を電気化学的に生成させる電極に電力供給することができ; または酸化剤を生成させる多数の電極に電力供給することができ; または多量の酸化剤が生成される大きな領域を有する電極に電力供給することができる。以前に開示されている具体例には、8時間にわたって電力を供給する電池電源が内部に含有され、外部高周波連結デバイスによって電力が再補給される電解デバイス(例えば、参照によりここに組み入れられる米国特許第5,807,397号を参照のこと)または、データ信号を使用して外部送信機によって制御され、かつ高周波によって電力供給される電解デバイス(例えば、参照によりここに組み入れられる米国特許第6,061,596号を参照のこと)が含まれる。
【００５９】
ファラデー効率
疼痛軽減酸化剤またはその酸化剤前駆体がその電気化学的合成において生成される割合は、電気合成のファラデー効率および電流によって決定される。概して、疼痛軽減酸化剤の用量(dose-rate)は毎時約10-9モル〜毎時約10-4モルの範囲である。100%ファラデー効率では、1モルの酸化剤または酸化剤前駆体の電気化学的合成において2ファラデーの電荷が通常消費されるからである。電流は100%ファラデー効率で約0.06マイクロアンペア〜約6ミリアンペアの範囲であり; 100 %ファラデー効率での好ましい電流は約0.6マイクロアンペア〜約600マイクロアンペアの範囲である。約15 %の実際のファラデー効率では、好ましい電流は少なくとも約4マイクロアンペアであり、多くて約4ミリアンペアである。
【００６０】
酸化触媒および還元触媒
電解酸化触媒とも称される電気化学的酸化反応の触媒の使用はACおよびDC電源式(powered)の両疼痛軽減系において有益である。AC系では、電解酸化触媒はすべての電極に適用される。DC作動では、本明細書中で第1電極とも称されるアノードに適用される。
【００６１】
酸化剤または酸化剤前駆体の生成において、通常、ファラデー的に(faradaically)、より効率的であるDC作動では、第1電極のアノードでの所望の疼痛軽減酸化剤または酸化剤前駆体の電気化学的生成は概して水和プロトンの生成を伴い、望ましくない酸性環境が創出され得る。第2電極のカソード付近では、望ましくない塩基性環境が創出され得る。強い塩基性または強い酸性の細胞傷害性領域の形成は、通過および交代する電流(passing and altenating current)(AC)によって回避することができる。AC電流が通過すると、アノード半周期において生成された強酸が、カソード半周期において生成された強塩基によって中和される。しかし、疼痛軽減酸化剤、好ましくはグルタチオン(GSH)酸化剤またはその前駆体のファラデー収率は、交流を通過させる場合は通常低い。その理由は、アノード半周期において電気合成された酸化剤または酸化剤前駆体がカソード半周期において電解還元されるからである。酸化剤の高いファラデー収率の達成は、概して、電気化学的に合成された疼痛軽減酸化剤の本質的部分において、後に電解還元されないことを必要とする。
【００６２】
過剰のセル損傷またはセル死滅を伴わない高いファラデー効率での疼痛軽減酸化剤または酸化剤前駆体合成セルの有益な作動は、異なる電解触媒を有する2電極からなる、組成が異なる電極ペア間でDC電流を通過させた場合に達成される。ここで、DC電流を通過させた場合のアノードであるペアの第1電極の電解触媒は、ペアのカソードである第2電極の電解触媒のものと異なる。ペアの第1電極の電解触媒は、疼痛軽減酸化剤または前駆酸化剤が電気化学的に合成される反応を触媒する。ペアの第2電極の電解触媒は、水の電解還元、および/または溶存酸素の電解還元、および/または両者を触媒する。第1電極の電解触媒は酸化剤またはその前駆体の電気化学的合成を、例えば式1の反応によって触媒し; 第2電極の電解触媒は水(式2)および/または酸素(式3および/または4)の電気化学的還元を触媒する。
【００６３】
DC電気分解の関連でアノード電解触媒とも称されるDC電気分解の第1電極の電解触媒は、概して、水性塩化物アニオンから塩素、または次亜塩素酸、または次亜塩素酸アニオンへの電解酸化において使用される電解触媒の群から選択される。第1電極またはアノード電解触媒には、例えば、ルテニウムの酸化物および/またはイリジウムの酸化物が含まれ、そのうち二酸化ルテニウムおよび/または二酸化イリジウムが概して好ましい。場合により、酸化ルテニウムおよび/または酸化イリジウム電解触媒を含む電極は電子もしくは正孔伝導性ベース、例えば好ましくはチタンおよび/またはニオブおよび/またはタンタルを含む金属シートまたはフィルムを有する。
【００６４】
DC電気分解の関連でカソード電解触媒とも称される第2電極の電解触媒は、水から水素への電解還元、または酸素から過酸化水素および/または水への電解還元に使用されることが知られている電解触媒の群から選択される。そのような電解触媒は、例えば、白金および/またはパラジウム; 銅; コバルト、鉄または他の遷移金属を含むポルフィリンまたはフタロシアニン; モリブデンおよび/またはタングステンのポリオキソメタレート; 銀; 金、場合によりキノンと組み合わされる; 酵素、例えばマルチ銅オキシダーゼ酵素、例えばビリルビンオキシダーゼを含む。第2電極またはカソードのベース伝導体は、例えば、グラファイト、または炭素の小粒子もしくは線維を含んでよい。あるいは第2電極またはカソードは電解還元可能な反応物を含んでよい。電解触媒である必要がない電解還元可能な反応物は、例えば、銀/塩化銀電極の塩化銀、またはニッケル/酸化ニッケル電極の酸化ニッケルであってよい。
【００６５】
場合により、疼痛低減酸化剤および/またはその前駆体を電気化学的に合成する、患者の体内に移植されたDC電気化学セルは、電解質としての体液; 体液の塩化物を電解酸化するための電解触媒を有する第1電極; 体液中の水および/または酸素を電解還元するための電解触媒を有する第2電極; および場合により、非イオン性溶液種に対する透過性よりカチオンおよびアニオンの両者に対する透過性が高い、荷電モザイク膜を例とする、好ましくはイオン伝導膜である、第1電極と第2電極の間の膜を含む。場合により、疼痛低減酸化剤および/またはその前駆体を電気化学的に合成する、患者の体内に移植されたAC電気化学セルは、その電解質としての体液; および、いくつかまたはすべてが体液の塩化物を電解酸化するための電解触媒でコーティングされている電極を含む。
【００６６】
電圧
電極と、電極が連結されているリードの側端の間の電位差は、疼痛軽減酸化剤またはその前駆体が生成される電気分解に必要な熱力学的ポテンシャルを超える。塩化物を電解酸化するアノードを通して流れる電流が約1 mA cm-2より大きい場合、典型的に、それは少なくとも約0.6 Vである。高電圧および高電流では、水の高速電気分解によって大量のガス状酸素および水素が生じうるため、末端間の電位差は約2 V未満であることが好ましい。
【００６７】
電流のタイプ
通過電流は、概して、直流、脈動直流、整流AC電流、または交互に変わる成分を有する直流である。AC電流を使用する場合、電流の方向を、概して毎秒約100回未満、好ましくは毎秒約10回未満、より好ましくは毎秒約1回未満、最も好ましくは毎秒0.1回未満で切り換える。
【００６８】
イオン伝導膜
強い酸性または強い塩基性環境は患者の細胞に有毒である。DC電流を通過させる場合、作動中のアノード付近の環境は強い酸性になり、かつ作動中のカソード付近では、環境が強い塩基性になりうる。疼痛軽減酸化剤の合成プロセスにおいて多数の細胞の死滅を予防することが望ましいため、酸化剤のファラデー収率が高くて、かつ電極付近の強酸または強塩基の蓄積ができるだけ少ないことが好ましい。これは、塩基によって酸を中和するか、または体液に含まれるバッファーによって中和することによって達成される。第1電極またはDC作動のアノードでの、触媒作用による塩化物の電解酸化による、非常に弱くて、したがって酸性度の点では無毒の次亜塩素酸の電気化学的合成(式1)では、式中、プロトンとして示される強酸が同時に生成される。第2電極、またはDC作動のカソードでは、強塩基OH-が同時に生成されることがよくあり、例えば水が触媒作用によって水素に電解還元される場合(式2)、または溶存酸素が触媒作用によって水(式3)または過酸化水素(式4)に電解還元される場合である。 
Cl- + H2O → HClO + 2 e- + H+        (1)
2 H2O + 2 e- → H2 + 2 OH-           (2)
O2 + 4 e- + 2 H2O → H2O + 4 OH-     (3)
O2 + 2 e- + 2 H2O → H2O2 + 2 OH-    (4)
【００６９】
電気化学的に生成された酸化剤の半減期ではなく同時生成された強酸および塩基の半減期を実質的に短縮するために、好ましい電解セルは、アノード(群)のすぐ近くからカソード(群)への、正に帯電したイオンまたは負に帯電したイオンの高速輸送および/またはカソード(群)からアノード(群)へのイオンの高速輸送を可能にして該酸および塩基を中和するが、アノードで生成された低イオン化または非イオン性または双性イオン性中性酸化剤がカソードへ高速流動してカソードで電解還元されることは許容しない。該膜は、大部分が解離している(ゆえに荷電性の)強酸および/または強塩基に対する透過性より、非荷電分子または双性イオン性分子、例えば酸化剤に対する透過性が低い。該膜はイオン的に解離している、強い、約200ダルトン未満の質量の強酸および/または強塩基が、約200ダルトン未満の質量の非荷電または双性イオン性酸化剤より少なくとも2倍高速に膜を通して透過するようなものを選択することができる。これは、例えば、200ダルトン未満の質量の強酸および/または強塩基に対する透過性より、200ダルトン未満の質量の非イオン性または双性イオン性酸化剤に対する透過性が少なくとも約2倍低い荷電モザイク膜をアノードとカソードの間に挿入することによって達成することができる。イオン的に解離している、強い、約200ダルトン未満の質量の強酸および/または強塩基は、約200ダルトン未満の質量の非荷電または双性イオン性酸化剤より少なくとも2倍高速に該膜を通して透過する。好ましくは該膜は、約200ダルトン未満の質量の非荷電または双性イオン性酸化剤に対する透過性より、イオン的に解離している、強い、約200ダルトン未満の質量の強酸および/または強塩基に対する透過性が少なくとも10倍高い。そのような膜は、例えば、荷電モザイク膜を含む。荷電モザイク膜の位置は、患者に移植された電気化学セルのアノードとカソードの間のどこかであってよく; 好ましくは、アノードである第1電極よりカソードである第2電極に近く、最も好ましくは、カソードである第2電極と近接しているかまたは接触している。ゆえに、例えばカソードをポリマー溶液に浸すことによって、カソードにポリマー溶液をスプレーすることによって、ポリマー溶液をカソード上に塗布またはブラッシングまたはスプレーすることによって、ポリマーのペーストをカソード上にドクターブレードすることによって、カソードに膜を適用することができる。通常、ポリマー溶液をカソード上に適用した後、溶媒蒸発および硬化ステップを行う。
【００７０】
本発明のデバイスで使用できるイオン伝導膜には、米国特許第4,284,492号; 第4,514,304号; 第4,976,860号; 第5,543,045号; 第6,472,479号; 第6,484,887号; および第6,663,775号(各文献は参照によりここに組み入れられる)に記載されるものが含まれる。
【００７１】
疼痛軽減酸化剤または酸化剤前駆体を生成するセルは、必ずしもではないが典型的に、患者の体内に移植される。それには、DC作動において、1セットまたは複数セットの、場合により対になっている電極、疼痛軽減酸化剤またはその酸化剤前駆体を生成させる第1電極またはアノード、および還元が生じる第2電極またはカソードが含まれる。セルの電解液は、通常、該セルが移植された組織の液体であり、それは場合によりフィルターによってろ過され、該フィルターの生物付着は、コーティング、例えばポリエチレングリコールを含むコーティングによって低減される。好ましい実施形態では、対になっている電極の第1および第2電極をイオン伝導膜、例えば荷電モザイク膜によって分離する。通過電流が直流である場合、該膜は、好ましくは、カソードである第2電極に近接および/または付着している。対になっているアノードとその、好ましくは組成が異なる対になっているカソードの間の間隔は、アノードで生成された強酸がカソードに拡散するために十分に小さく、カソードでは、該酸が、カソードで生成された強塩基と結合してそれを中和し、該中和によって、低または高pHに起因する細胞の死滅量が最小化される。対になっているアノードとカソードの間の距離は約5 mm未満であることが概して好ましく、より好ましくは約3 mm未満であり、最も好ましくは約1 mm未満である。また、低イオン性種、非イオン性分子または双性イオンの輸送を遅延させる、正に帯電しているイオンを伝導し、かつ負に帯電しているイオンを伝導する膜は約1 mmより薄く、より好ましくは約0.5 mmより薄く、最も好ましくは約0.2 mmより薄いことが好ましい。
【００７２】
荷電モザイク膜
好適な荷電モザイク膜は、当技術分野において周知の多数の方法を使用して製造することができる。例えば、ポリスチレン結合剤(例えば米国特許第2,987,472号を参照のこと)またはシリコーン樹脂(例えばJ. N. Weinstein et al., Desalination 12:1(1973)を参照のこと)を使用してカチオン交換樹脂をアニオン交換樹脂と組み合わせることができる。あるいは、ポリマー相のキャスティングまたはブレンディングによって好適な膜を組み立ててもよい(例えばShorr et al., Desalination 14:11(1974)または日本公開明細書(Japanese Laid-Open Specification)第14389/1979号を参照のこと)。さらに別の好適な方法には、向イオン性ゲル膜法(例えばH. J. Purz, J. Polym. Sci., Part C 38:405(1972)を参照のこと)、ラテックスポリマー電解質法(例えば日本公開明細書第18482/1978号を参照のこと)、またはブロック共重合法(例えばY. Isono et al., Macromolecules 16:1(1983)を参照のこと)が含まれる。考慮されるさらに別の方法では、カチオン性、アニオン性、または中性ポリマーを、イオン交換に好適な正および負電荷を含むように誘導体化することができる。
【００７３】
カチオン性およびアニオン性ポリマーを用いて荷電モザイク膜を形成する場合、カチオン性ポリマーは、好ましくは、一級、二級、または三級アミノ基、四級アンモニウム基、またはその塩を含み、アニオン性ポリマーは、好ましくは、スルホン酸基、カルボン酸基またはその塩を含む。好適なカチオン性ポリマーには、ポリビニルピリジンおよびその四級化産物; ポリ(2-ヒドロキシ-3-メタクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド); ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリラート)、ポリ(ジエチルアミノエチルメタクリラート)、および他のモノマーおよび/またはポリマーとのコポリマーが含まれる。好適なアニオン性ポリマーには、ポリ-(2-アクリロイルアミノ-2-メチル-1-プロパンスルホン酸)、ポリ(2-アクリロイルアミノ-2-プロパンスルホン酸)、ポリメタクリロイルオキシプロピルスルホン酸、ポリスルホプロピルメタクリラート、ポリ(2-スルホエチルメタクリラート)、ポリビニルスルホン酸、ポリアクリル酸、ポリスチレン-マレイン酸コポリマー、および他のモノマーおよび/またはポリマーとのコポリマーが含まれる。
【００７４】
さらにまた、カチオン性およびアニオン性ポリマーの少なくとも1つを、当技術分野において周知の架橋剤を使用して架橋してよい。多数の代替の架橋剤のうち、想定される架橋剤には、ジビニルベンゼン、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジメタクリラートおよび1,3-ブチレングリコールジメタクリラートならびに三または四官能性アクリラートおよびメタクリラートが含まれる。さらに別の想定される荷電モザイク膜には、米国特許第4,976,860号および第5,304,307号(各文献は参照によりここに組み入れられる)に記載されるものが含まれる。
【００７５】
電極アレイの使用
複数の電極のアレイを疼痛軽減に使用することができる。アレイの使用は、例えば疼痛感知神経または疼痛伝達神経またはシナプスのおおよその位置しかわからない場合に有益である。この場合、好ましくは電解触媒作用による反応、最も好ましくは触媒作用による塩化物の電解酸化によって酸化剤またはその前駆体を電気合成する複数の電極を含むアレイを使用することによって、疼痛源の近くに少なくとも1つの電極を有する可能性が高くなる。
【００７６】
コーティング方法
電解酸化触媒および/または電解還元触媒を本発明の電極上または電極内に組み込むための方法には、(a)リードおよび/または電極に電解触媒を直接付着させる方法(例えば担体を用いるか用いないスプレー処理または液浸処理によって); (b)リードおよび/または電極内に電解触媒を直接組み込む方法(例えば担体を用いるか用いない上記スプレー処理または液浸処理によって); (c)追って電解触媒を吸収することができるヒドロゲル等の物質でリードおよび/または電極をコーティングすることによる方法; (d)電解触媒からなるか、または電解触媒でコーティングされているスリーブまたはメッシュにリードおよび/または電極を挿入することによる方法; (e)リードおよび/または電極そのもの(またはデバイスおよび/または電極の一部分)を電解触媒で構築する方法; (f)リードおよび/または電極表面に直接、またはデバイス表面にコーティングされているかまたは取り付けられているリンカー(小分子またはポリマー)に、電解触媒を共有結合させることによる方法; (g)リードおよび/または電極表面に電解触媒を電着させる方法; (h)リードおよび/または電極表面に電解触媒を蒸着またはスパッタリングする方法 (i)リードおよび/または電極表面に電解触媒を化学蒸着させる方法; (j)リードおよび/または電極表面に電解触媒を塗布する方法; または(k)リードおよび/または電極表面に電解触媒前駆体のフィルムをドクターブレードする方法が含まれる。任意のこれらの沈着処理の後、場合により、加熱、ベーキングまたは焼成ステップを行ってよい。これらの各方法は、神経刺激デバイスを、本発明に記載の電解触媒を有する電解デバイスに変換するためのアプローチを例証するものである。
【００７７】
これらのデバイス、リードおよび電極では、(a)リードまたはデバイスの非電極部分をコーティングする; (b)リードの電極部分をコーティングする; または(c)デバイス全体の全てまたは部分を電解触媒でコーティングするような様式でコーティング処理を実施することができる。さらに、またはあるいは、デバイス、リードおよび/または電極を作製するために使用される材料と電解触媒を混合して、電解触媒および/または酸化可能な物質が最終生成物に組み込まれるようにすることができる。これらの様式で、コーティングを有する医療機器を製造することができ、そのコーティングは、例えば、均一、不均一、連続的、不連続的、またはパターン化コーティングである。
【００７８】
酸化可能な物質を含有する外部および内部リザーバ
電気化学的に生成される酸化剤、例えば次亜塩素酸を、電極のすぐ近くの移植物から制御放出される物質と反応させることができる。あるいは、連結カニューレを使用して電極のすぐ近くに注入することができ、該電極で、移植されたリザーバ、例えば詰め替え可能なリザーバから酸化剤が電気化学的に生成される。移植されたリザーバは、例えば針付きのシリンジを使用して溶液をそこに注射することによって詰め替えることができる。あるいは、外部リザーバ、例えば皮膚に取り付けられた詰め替え可能または詰め替え不能なリザーバから該物質の溶液を注入することができる。電気化学的に酸化剤を生成させる電極のすぐ近くへの注入は連結カニューレを通して行うことができる。あるいは、該物質を含有する溶液を、電極のすぐ近くの組織の、酸化剤が生成される部位に注射することができる。電気化学的に生成された酸化剤と制御放出された、または注入もしくは注射された該物質の溶液との高速反応はAC電流を通過させる場合に特に有益である。その理由は、酸化半周期において生成される酸化剤、例えば次亜塩素酸のいくらかまたはすべてが、電流の方向が逆転する前に該物質と反応することができ、電気化学的に生成された酸化剤の電解還元の可能性が低減し、かつ疼痛軽減酸化剤化合物またはその前駆体の収率が増加するからである。電気化学的に生成された酸化剤が制御放出された、または注射もしくは注入された物質と反応する十分な時間を許容にするために、ACの周波数は、概して約100 Hz未満であり、好ましくは約10 Hz未満であり、より好ましくは約1 Hz未満であり、最も好ましくは約0.1 Hz未満である。電気化学的に生成された酸化剤と制御放出された、または注入もしくは注射された物質の反応は、DCまたはAC作動で、長寿命の酸化剤および/または神経組織の標的成分とのその疼痛軽減反応において、より選択的な酸化剤を提供することもできる。
【００７９】
酸化可能な物質
移植されたリザーバから放出されるか、または内部もしくは外部リザーバから注入されるか、または外部リザーバから注射される好ましい酸化可能な物質は、アンモニウム塩(その反応により疼痛軽減クロラミンが形成される); またはタウリン(その反応により、白血球によって生成されることが知られている天然クロラミンであるN-クロロタウリンが形成される); またはグルタチオンであってよい。それは、酸の塩および置換アミン、チオール、またはチオラート塩であってもよい。それは、例えば、尿素、酸化グルタチオン、グルタチオンスルホンアミド、グリシン、スルファミン酸、サルコシン、アルファ-アミノイソ酪酸、アセチルグリシン、アラニン、ベータ-アラニン、フェニルアラニン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、、オメガアミノウンデカン酸、アスパラギン酸(spartic acid)、グルタミン酸、アスパラギン、バリン、チロシン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、グルタミン、トリプトファン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、アルファ-アミノ酪酸、ガンマ-アミノ酪酸、アルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、オルニチン、アントラニル酸、p-アミノ安息香酸、スルファニル酸、オルタニル酸、フェニルスルファミン酸、アミノプロパンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、アミノメタン-スルホン酸、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、メタニル酸、メチルアミン、エチルアミン、およびN-オクトデカニルグリシン; またはチオールを含むペプチドであってよい。
【００８０】
生理食塩水溶液の使用
疼痛を治療するための一つのアプローチでは、外部リザーバからカニューレを通して治療対象の神経終末または神経のすぐ近くに溶液を注入する。リザーバは、例えば約20 mMリン酸バッファーによって、ほぼ中性pHに緩衝化されたほぼ等張性の約0.15 M NaClの生理食塩水を含有し、リードを通してDC電源、好ましくは電池に連結された少なくとも1つのアノードおよび少なくとも1つのカソードを含む。酸化可能な物質は約0.01mM〜約3 mMの範囲の典型的な濃度で生理食塩水に溶解される。アノードは、場合により、電解触媒、例えば酸化ルテニウムまたは酸化イリジウムでコーティングされているか、または触媒を有さないグラファイトであってよい。カソードは水または酸素還元触媒を含んでいてもよい。電気化学的に生成された酸化剤、例えば次亜塩素酸は、溶存している酸化可能な物質と反応して、疼痛軽減前駆体またはその酸化剤を生じさせる。アノードによって生成された酸はカソードによって生成された塩基によって中和される。リザーバ中の溶液は、連結カニューレを使用して治療対象の神経のすぐ近くに制御注入することができる。特定の実施形態では、リザーバを皮膚に付着させ、かつ/またはリザーバは詰め替え可能である。安全のために、リザーバ中に含有される疼痛軽減酸化剤または酸化剤前駆体の総量はその不測の放出が生じても有害でないような量であることが好ましい。
【００８１】
疼痛を治療するための関連アプローチでは、生理食塩水溶液および酸化可能な物質を移植されたリザーバ内に含ませ、リザーバ中で酸化剤またはその前駆体が電気化学的に生成される。
【００８２】
さらに別のアプローチでは、生理食塩水溶液および酸化可能な物質を外部リザーバまたは移植されたリザーバに含ませ、移植された電極のすぐ近くに放出させる。リザーバ中の溶液は、連結カニューレを使用して作動中の電極のすぐ近くに制御注入される。電極はDC電源式移植セルのアノードであってよく、AC電源式セルの電極の1つであってもよい。
【００８３】
あるいは、酸化可能な物質を含有する溶液を、電極のすぐ近くの組織の、酸化剤が生成される部位に注射することができる。電気化学的に生成された酸化剤と制御放出された、または注入もしくは注射された溶液の高速反応はAC電流を通過させる場合に特に有益である。その理由は、酸化半周期において生成される酸化剤、例えば次亜塩素酸のいくらかまたはすべてが、電流の方向が逆転する前に該物質と反応することができ、電気化学的に生成された酸化剤の電解還元の可能性が低減し、かつ疼痛軽減酸化剤化合物またはその前駆体の収率が増加するからである。電気化学的に生成された酸化剤が制御放出されたまたは注射もしくは注入された物質と反応する十分な時間を許容するために、ACの周波数は概して約100 Hz未満、10 Hz未満、1 Hz未満、または0.1 Hz未満である。
【００８４】
あるいは、酸化可能な物質を例えば溶解性または生分解性ポリマーから制御放出させることができる。電気化学的に生成された酸化剤と制御放出された酸化可能な物質の反応は、DCまたはAC作動で、長寿命の酸化剤および/または神経組織の標的成分とのその疼痛軽減反応において、より選択的な酸化剤を提供することができる。
【００８５】
次亜塩素酸の非電気化学的合成
本発明の方法およびデバイスはまた、疼痛およびかゆみの治療のための移植物または、創傷液に晒されている包帯(dressing)における次亜塩素酸の非電気化学的合成を含む。ミエロペルオキシダーゼによって触媒される、過酸化水素による塩化物アニオンの次亜塩素酸への酸化(反応5)は炎症組織で生じることが知られている。刺激された好中球およびマクロファージの両者はミエロペルオキシダーゼを発現し、次亜塩素酸塩を生成する。 
Cl- + H2O2 → ClO- + H2O                     (5)
【００８６】
疼痛軽減量の次亜塩素酸は、2ステップで、体内(例えば移植可能な系の部分として)または創傷液に晒されている包帯中で酵素によって生成されうる。第1ステップでは、例えばグルコースオキシダーゼによって触媒される体液酸素による体液グルコースの酸化、または乳酸オキシダーゼ(lactate oxidase)によって触媒される体液酸素による体液乳酸(lactate)の酸化によって過酸化水素が生成される(反応6および7を参照のこと)。第2ステップでは、ミエロペルオキシダーゼによって触媒される、第1ステップで生成された過酸化水素による体液塩化物の酸化によって次亜塩素酸が生成される(反応5を参照のこと)。 
グルコース + O2 → グルコノラクトン + H2O2   (6)
乳酸 + O2 → ピルビン酸 + H2O2               (7) 
【００８７】
任意のアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムが次亜塩素酸と自発的に反応して、疼痛軽減クロラミンが生じる(反応8)。 
NH4+ + HOCl → NH2Cl + H2O + H+              (8)
【００８８】
電気化学的または酵素的に生成された次亜塩素酸を反応させることによってクロラミンを生成させるために、創傷包帯に例えば炭酸アンモニウムを加えるか、または一体型の創傷包帯の線維にポリスチレンスルホン酸アンモニウムを吸着させることができる。
【００８９】
移植物は、例えば、共固定化およびゾル・ゲル安定化グルコースオキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼ、または乳酸オキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼ(それらの基質はそれぞれグルコースおよび乳酸である)を高表面積エアロゲルとして(as a high-surface are aerogel)含有してよい。2ステップ反応の産物は非常に弱い次亜塩素酸であり、pH 7.3で部分的にしか次亜塩素酸アニオンにイオン化されない。移植物は、例えば、グルコース、乳酸、ピルビン酸(pyruvate)、酸素および、反応を完了するために必要な他の水溶性種に対して透過性の組織適合性ヒドロゲル、例えば架橋ポリ(エチレングリコール)ヒドロゲルに封入することができる。
【００９０】
創傷包帯中では、グルコースオキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼ、または乳酸オキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼを、例えばエアロゲル中で、共固定することができる。オキシダーゼによって触媒される、創傷液グルコースまたは乳酸のO2酸化によって過酸化水素が生成され、ミエロペルオキシダーゼによって触媒される反応において該過酸化水素が塩化物を次亜塩素酸に酸化する。包帯には、酸化可能な物質(例えば本明細書中に記載の任意の酸化可能な物質)、例えば炭酸アンモニウム、ポリスチレンスルホン酸アンモニウム、タウリン、またはグルタチオンを含ませてもよい。
【００９１】
適応
本発明の方法およびデバイスは疼痛の治療に有用であり、該疼痛には、臨床疼痛、すなわち炎症性疼痛、機能的疼痛、侵害受容性疼痛、および神経因性疼痛(例えば、末梢神経因性疼痛)が、急性であろうと慢性(例えば、1か月、2か月、3か月、4か月、またはそれ以上の月数を超えて疼痛が持続する)であろうと含まれる。疼痛と関連している症状には、例えば、軟組織、関節、骨炎症および/または損傷(例えば、急性外傷、骨関節炎、または関節リウマチ)、筋膜疼痛症候群(線維筋痛(fibromylagia))、断端痛、心筋梗塞、アンギナ(angina)、虚血性循環器病、卒中後疼痛、鎌形赤血球貧血、末梢血管閉塞性疾患、癌、皮膚または関節の炎症性症状、糖尿病性神経障害、および外科手術または外傷性傷害に起因する急性組織損傷(例えば、裂傷または骨折)が含まれる。また本発明は、筋骨格系疼痛(外傷または運動後)、脊髄損傷、腫瘍、圧迫、炎症によって引き起こされる神経因性疼痛、歯痛(dental pain)、会陰切開疼痛、深部痛および内臓痛(例えば、心臓痛、膀胱痛、または骨盤内器官の疼痛)、筋痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯痛(odontalgia)、三叉神経痛、舌咽神経痛)、腹痛、婦人科疼痛(例えば、月経困難症および陣痛)、外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、代謝異常、遺伝性症状、腫瘍、感染、多発性硬化症を含む脱髄性疾患に起因する神経および根損傷と関連している疼痛、慢性腰痛(例えば、強直性脊椎炎、変形性椎間板疾患、神経根障害、および根性痛)、坐骨神経痛、慢性頸部痛、および術後疼痛(例えば、乳房切除術、整形および幻肢痛)の治療、低減、または予防に有用である。本発明はまた、疱疹後神経痛、癌、嚢胞性線維症、HIV、およびリウマチ性多発筋痛と関連している疼痛の治療に有用である。本発明の方法およびデバイスを使用して、多数の症状のいずれかと関連している疼痛を治療することができ、該症状には、背痛および頸部痛、癌性疼痛、婦人科疼痛および陣痛、関節炎および他のリウマチ学的疼痛、整形疼痛、疱疹後神経痛および他の神経因性疼痛、鎌形赤血球クライシス、間質性膀胱炎、尿道炎および他の泌尿器科疼痛、歯痛、術後疼痛、および処置上の疼痛(すなわち、注射、膿瘍排出、外科手術、歯の処置、眼(opthalmic)の処置、関節鏡検査および他の医療計測手段の使用、美容外科的処置、皮膚科学的処置、骨折の固定、生検、等と関連している疼痛)が含まれる。
【００９２】
疼痛および機能指数
本発明の任意の方法またはデバイスの効力を測定するために、測定指数を使用することができる。筋骨格、免疫炎症性および神経因性障害と関連している疼痛を測定するために本発明の方法およびデバイスにおいて有用な指数には、視覚的アナログスケール(VAS)、Likertスケール、分類疼痛スケール、記述子、Lequesne指数、WOMAC指数、およびAUSCAN指数が含まれる。上記各指数は当技術分野において周知である。そのような指数を使用して、疼痛、かゆみ、機能、凝り、または他の変数を測定することができる。
【００９３】
視覚的アナログスケール(VAS)は一次元量の尺度を提供する。VASは、通常、距離の表現、例えば規則的な距離間隔、例えば10個の1cm間隔で描かれたハッシュマークを有するラインの図を利用する。例えば、疼痛またはかゆみの感覚に最も一致するライン上のスポットを選択することによって疼痛またはかゆみの感覚をランク付けするよう患者に要求することができる。この場合、該ラインの一端は「疼痛なし」(0 cmのスコア)または「かゆみなし」に相当し、該ラインの他端は「耐えられない疼痛」または「耐えられないかゆみ」(10 cmのスコア)に相当する。この手順は、患者がどれほどの疼痛またはかゆみを経験しているかについての定量的情報を得る単純かつ高速のアプローチを提供する。VASスケールおよびその使用は例えば米国特許第6,709,406号および第6,432,937号に記載されている。
【００９４】
Likertスケールも同様に一次元量の尺度を提供する。通常、Likertスケールは、低値(例えば、疼痛なしを意味する0)〜高値(例えば、極度の疼痛を意味する7)の範囲の不連続の整数値を有する。疼痛を経験している患者に、経験した疼痛の程度を表す低値と高値の間の数値を選択するよう要求する。Likertスケールおよびその使用は例えば米国特許第6,623,040号および第6,766,319号に記載されている。
【００９５】
Lequesne指数およびWestern OntarioおよびMcMaster Universities (WOMAC)骨関節炎指数は、OA患者の膝および臀部の疼痛、機能、および凝りを自己管理質問票を使用して評価する。WOMACには膝および臀部の両者が包含されるが、膝に関する一つのLequesne質問票および臀部に関する別の一つの質問票が存在する。これらの質問票は有用である。その理由は、それらがVASまたはLikertと比較してより多くの情報量を含有するからである。WOMAC指数およびLequesne指数質問票の両者は、OAにおいて、例えば外科手術の設定(例えば、膝および臀部関節形成術)において、広範囲におよぶ有効性が確認されている。その計量特性は大きく異なるわけではない。
【００９６】
AUSCAN (Australian-Canadian手関節炎)指数は、妥当で信頼でき反応が良い患者自己申告質問票を用いる。一例では、この質問票は三次元の範囲内の15個の質問(疼痛、5個の質問; 凝り、1個の質問; および身体機能、9個の質問)を含む。AUSCAN指数は例えばLikertまたはVASスケールを利用することができる。
【００９７】
疼痛の測定のために本発明の方法およびデバイスにおいて有用な指数には、疼痛記述子スケール(Pain Descriptor Scale)(PDS)、視覚的アナログスケール(Visual Analog Scale)(VAS)、口頭記述子スケール(Verbal Descriptor Scales)(VDS)、数値疼痛強度スケール(Numeric Pain Intensity Scale)(NPIS)、神経因性疼痛スケール(Neuropathic Pain Scale)(NPS)、神経因性疼痛徴候目録(Neuropathic Pain Symptom Inventory)(NPSI)、現行疼痛目録(Present Pain Inventory)(PPI)、老人疼痛尺度(Geriatric Pain Measure)(GPM)、McGill疼痛質問票(McGill Pain Questionnaire)(MPQ)、平均疼痛強度(記述子ディファレンシャルスケール(Descriptor Differential Scale))、数値疼痛スケール(NPS) 総合評価スコア(GES) 簡易式McGill疼痛質問票(Short-Form McGill Pain Questionnaire)、Minnesota多相式性格目録(Minnesota Multiphasic Personality Inventory)、疼痛プロファイルおよび多次元疼痛目録(Pain Profile and Multidimensional Pain Inventory)、小児健康質問票(Child Heath Questionnaire)、および小児評価質問票(Child Assessment Questionnaire)が含まれる。
【００９８】
かゆみは主観的尺度(VAS、Lickert、記述子)によって測定することができる。別のアプローチは、振動変換器または動作感知計測器を使用して、かゆみの客観的相関現象であるひっかきを測定することである。
【００９９】
他の実施形態
本明細書中に記載のすべての刊行物、特許、および特許出願は、独立した各刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられると指定されているのと同程度に、参照によりここに組み入れられる。
【０１００】
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらに修飾できることが理解される。本出願は、本発明が属する技術分野内の公知または通例の実施の範囲内に入りかつ本明細書中で前記の本質的特徴に適用することができるような本開示内容からの逸脱を含みかつ概して本発明の原理にしたがう本発明の任意のバリエーション、用途または改変を含むものとし、かつ特許請求の範囲に従う。
【０１０１】
他の実施形態は特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2010516428.tif 000002
2010516428.tif 000003