(57)【要約】  本発明はサトラプラチンを使用する方法、サトラプラチンを含む梱包された医薬品、及び転移性ホルモン不応性前立腺癌の二次治療のための医薬組成物を製造するためのサトラプラチンの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
転移性ホルモン不応性前立腺癌に苦しむ個人を治療する方法であって、治療的有効量のサトラプラチンの前記の個人への投与を含み、
（ａ）前記の個人は転移性ホルモン不応性前立腺癌について以前化学療法で治療されており；及び
（ｂ）サトラプラチンの前記の投与と組み合わせたコルチコステロイドの前記の個人への投与をさらに含む
方法。
【請求項２】
サトラプラチンを含む医薬組成物を含み、前記の医薬組成物に含まれる治療的有効量の前記のサトラプラチンの、転移性ホルモン不応性前立腺癌に苦しむ個人への投与を実施するための説明書をさらに含む、梱包された医薬品であって、前記の説明書が：
（ａ）以前に転移性ホルモン不応性前立腺癌のための化学療法で治療された個人にサトラプラチンの前記の投与を実施するための説明；及び
（ｂ）コルチコステロイドの投与と組み合わせてサトラプラチンの前記の投与を実施するための説明
をさらに含む医薬品。
【請求項３】
コルチコステロイドを含む第２の医薬組成物をさらに含む、請求項２に記載の梱包された医薬品。
【請求項４】
転移性ホルモン不応性前立腺癌に苦しむ個人に、治療的有効量のサトラプラチンを投与するための、サトラプラチンを含む医薬組成物の調製のためのサトラプラチンの使用であって：
（ａ）前記の個人は、転移性ホルモン不応性前立腺癌について以前に化学療法で治療されており；及び
（ｂ）前記の個人がサトラプラチンの前記の投与と組み合わせてコルチコステロイドを投与される
使用。
【請求項５】
前記の個人は、前立腺のホルモン療法に不応答性の病期Ｄ２の腺癌の診断を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項６】
前記の個人は、前記の以前の化学療法による治療が不成功であった、請求項１から５のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項７】
前記の個人は、前記の以前の化学療法から化学療法休暇を取り終えている、請求項１から５のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項８】
前記の化学療法は細胞毒性化学療法計画であった、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項９】
前記の個人は、転移性ホルモン不応性前立腺癌のための１つの先行した細胞毒性化学療法計画の少なくとも２クールの後で、疾患進行又はＰＳＡ上昇に悩まされている、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１０】
前記の化学療法が、ミトキサントロン、ビンブラスチン、エストラムスチン及びタキサンから選択された化合物を使用した、請求項８に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１１】
前記の細胞毒性化学療法計画が、ミトキサントロン、ビンブラスチン、エストラムスチン及びタキサンから選択された化合物を使用した、請求項９に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１２】
前記の化学療法又は細胞毒性化学療法計画がタキサンを使用した、請求項１０又は１１に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１３】
前記のタキサンはパクリタキセル又はドセタキセルであった、請求項１２に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１４】
前記のタキサンはドセタキセルであった、請求項１３に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１５】
前記の個人が、サトラプラチンを経口的に、１日当たり約３０ｍｇ／ｍ２と約１４０ｍｇ／ｍ２の間の投与量で、３日と７日の間の期間にわたって投与される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１６】
前記の個人が、サトラプラチンを経口的に、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ２と約１００ｍｇ／ｍ２の間の投与量で、３日と７日の間の期間にわたって投与される、請求項１５に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１７】
前記の個人が、サトラプラチンを経口的に、１日当たり約５０ｍｇ／ｍ２と約９０ｍｇ／ｍ２の間の投与量で、３日と７日の間の期間にわたって投与される、請求項１６に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１８】
前記の個人が、サトラプラチンを経口的に、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ２の投与量で、３日と７日の間の期間にわたって投与される、請求項１５に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項１９】
前記の個人が、サトラプラチンを経口的に、１日当たり約６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、３日と７日の間の期間にわたって投与される、請求項１６に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２０】
前記の個人が、サトラプラチンを経口的に、１日当たり約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で３日と７日の間の期間にわたって投与される、請求項１７に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２１】
前記の個人が、サトラプラチンを約３５日毎に繰り返されるサイクルで、連続して約５日間毎日投与される、請求項１から２０のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２２】
前記の個人が、前記のサトラプラチン投与の前少なくとも約１時間の間、及び投与後少なくとも約２時間の間食物を取らない、請求項１から２１のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２３】
前記のサトラプラチン投与は、前記の個人の空の胃になされる、請求項１から２２のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２４】
前記の個人が、コルチコステロイドを経口的に、２ｍｇと１０ｍｇの間の量で１日２回投与される、請求項１から２３のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２５】
前記の個人が、コルチコステロイドを経口的に、５ｍｇの量で１日２回投与される、請求項２４に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２６】
前記の個人が、コルチコステロイドを、サトラプラチン投与の約１時間前に経口的に、及びサトラプラチン投与の約８時間後に経口的に投与される、請求項１５から２５のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２７】
前記の個人が、コルチコステロイドを、サイクルの中でサトラプラチンが投与されなかった日の朝及び夕方にに投与される、請求項２５に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２８】
前記の個人が、前記のサトラプラチン投与と同じ日に、さらに制吐剤を投与される、請求項１から２７のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項２９】
前記の制吐剤は、サトラプラチン投与の約１時間前に経口的に及びサトラプラチン投与の約８時間後に経口的に投与される、請求項２８に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３０】
前記の制吐剤は、５−ＨＴ３遮断剤又は阻害剤である、請求項２８又は２９に記載の方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３１】
前記の５−ＨＴ３遮断剤又は阻害剤がグラニセトロンである、請求項３０に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３２】
前記のグラニセトロンが、０．２ｍｇと５ｍｇの間の量で経口的に投与される、請求項３１に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３３】
前記のグラニセトロンが、１ｍｇの量で経口的に投与される、請求項３２に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３４】
請求項１、及び５から１４のいずれか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記の個人に、第１日から第５日の各日に、コルチコステロイド（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し、続いて約１時間後にサトラプラチンを約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口的に投与し、続いて約８時間後にコルチコステロイド（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与するステップ；
（ｂ）前記の個人に、第６日から第３５日の各日に、コルチコステロイド（５ｍｇ）を１日２回朝及び夕方に投与するステップ；及び
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）を少なくとも１回繰り返すステップ
を含む方法。
【請求項３５】
請求項２、及び５から１４のいずれか１項に記載の、梱包された医薬品であって、前記の梱包された医薬品に入れられた説明書が、
（ａ）前記の個人に、第１日から第５日の各日に、コルチコステロイド（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し、続いて約１時間後にサトラプラチンを約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口的に投与し、続いて約８時間後にコルチコステロイド（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与するステップ；
（ｂ）前記の個人に、第６日から第３５日の各日に、コルチコステロイド（５ｍｇ）を１日２回朝及び夕方に投与するステップ；及び
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）を少なくとも１回繰り返すステップ
を実施するための説明書を含む医薬品。
【請求項３６】
請求項４から１４のいずれか１項に記載の使用であって、
（ａ）前記の個人に、第１日から第５日の各日に、コルチコステロイド（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し、続いて約１時間後にサトラプラチンを約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口的に投与し、続いて約８時間後にコルチコステロイド（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し；
（ｂ）前記の個人に、第６日から第３５日の各日に、コルチコステロイド（５ｍｇ）を１日２回朝及び夕方に投与して；
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）を少なくとも１回繰り返す
使用。
【請求項３７】
前記のサトラプラチン投与は、前記の個人の空の胃になされる、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３８】
前記のサトラプラチン投与が、疾患無増悪期間の延長をもたらす、請求項１から３７のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項３９】
前記のサトラプラチン投与が、無増悪生存期間の延長をもたらす、請求項１から３７のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項４０】
前記のサトラプラチン投与が、全生存期間の延長をもたらす、請求項１から３７のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【請求項４１】
前記のコルチコステロイドはプレドニゾンである、請求項１から４０のいずれか１項に記載の、方法、梱包された医薬品又は使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
前立腺癌
世界全体で、前立腺癌は、男性において肺癌に次いで２番目多い癌としてランク付けされ、合衆国（米国）において、前立腺癌は、癌による男性の死亡の第２位の主因である。２００２年に米国において、１８０，０００件を超える新しい症例及び２９，０００人の死亡が報告された（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）。各病期を呈する患者の頻度は、１９９０年代初期における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）スクリーニングの導入とともに著しく変化した。
【０００２】
前立腺癌患者の約３０乃至３５％は、局所又は転移性腫瘍を呈するが、更に２５％は疾患の経過で転移を起こす。転移先は通常骨であり、その場合病変は、Ｘ線では骨硬化性病変として、又は骨スキャンでは活性の増大した領域即ち「ホットスポット」として視認できる。転移性疾患を呈しアンドロゲン除去を受けた患者では、生存期間の中央値は２．５年である（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ，１９９２）。多くのそのような患者においては、骨痛及び全身状態の低下が顕著である。これらの症状の軽減は、生存の延長と同様に重要である。結果として、疼痛を含むこれらの症状の評価は、多くの前立腺癌研究の基本的な部分となっている。
【０００３】
転移性疾患の患者は、初期には、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、精巣摘出術、及び／又は抗アンドロゲン等のホルモン療法で治療される。ホルモン抵抗性の発生は、アンドロゲン剥脱後の大部分の患者で生ずる。「ホルモン不応性前立腺癌」（ＨＲＰＣ）という用語は、睾丸摘除にも拘わらず血清テストステロンのレベルが上昇する前立腺癌疾患を記述するために医師により使用される。
【０００４】
ＨＲＰＣへと進行する時間の中央値は、前立腺癌に対するホルモン療法開始時から１８ヶ月である。現在の第二選択肢のホルモン療法に対する反応は一時的であり、生存期間に大きな影響は及ぼさない。ＨＲＰＣ発症後の生存期間の中央値は、１２ヶ月と１８ヶ月の間であって、最近までこの状態に対する明確に有効な全身的治療は無かった。ＨＲＰＣの理解における最近の進歩に伴い、新規な治療計画が特定されつつある。過去においては、細胞毒性化学療法を含む全ての治療は無効と考えられたが、今やより新しい化学療法剤及び併用製剤が、向上した応答率（Ｋｅｌｌｙ，２０００）及び向上した生存期間（Ｐｅｔｒｙｌａｋ，２００４；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，２００４）を示している。
【０００５】
進行した前立腺癌における腫瘍応答の評価は、測定不能の骨転移が支配的で測定可能な病変は稀なため困難であった。より最近、ＰＳＡレベルが前立腺癌患者の病状を評価するために使用されている。
【０００６】
ＰＳＡレベルはホルモン療法を受ける患者における有用な代理測定であると一般に考えられており（Ｂｕｂｌｅｙ，１９９９；Ｍｉｌｌｅｒ，１９９２）、それはホルモン不応性疾患のための治療を受ける患者においても同様に有用で有り得る（Ｂｕｂｌｅｙ，１９９９；Ｋｅｌｌｙ，１９９３）。しかしながら、如何なる新しい療法も、腫瘍増殖に対するその効果又は効果の欠如と無関係に腫瘍細胞によるＰＳＡ産生を変調させ得るので、この集団における疾患をモニターするためのＰＳＡレベルの使用には限界が有り得る（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，１９９６）。
【０００７】
サトラプラチン
ＪＭ−２１６としても知られるサトラプラチン（ＩＮＮ／ＵＳＡＮ）、即ちビス（アセタト）アミンジクロロ（シクロヘキシルアミン）白金（ＩＶ）は、経口経路により吸収される新規の種類の白金（ＩＶ）化合物の一員である。これらの化合物の親油性、及びそれ故のそれらの吸収は、アキシアル酢酸塩リガンドの性質により大きく決定される。正方平面の白金（ＩＩ）錯体であるシスプラチン及びカルボプラチンとは異なり、サトラプラチンは八面体白金（ＩＶ）化合物である。
【０００８】
サトラプラチンの分子式は、Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２Ｃｌ２Ｏ４Ｐｔである。その分子量は５００．２９である。その化学構造は：
【０００９】
【化１】
2010504307.tif 000002
である。
【００１０】
サトラプラチンは、米国特許第５，０７２，０１１号及び第５，２４４，９１９号で開示された方法に従って、又は米国特許第６，５１８，４２８号で開示された方法の適当な改変により合成することができる。
【００１１】
サトラプラチンの細胞、動物又はヒトの患者への投与で、多数の代謝物が形成され得る。図１（Ｒａｙｎａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．３８：１５５−１６２から転載）には、サトラプラチン（ＪＭ２１６）の典型的代謝物が示され、ＪＭ１１８、ＪＭ３８３、ＪＭ５１８、ＪＭ５５９及びＪＭ１４９が画かれている。
【００１２】
サトラプラチンと他の白金含有治療剤との間の相違
サトラプラチンは、種々の腫瘍で研究された第３世代の白金化合物である。それらの最初の発見以来、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）が、精巣、膀胱、肺、結直腸、頭頸部、卵巣及び子宮頸部の癌を含む数種類のヒト腫瘍の治療のための重要な薬剤として出現した（Ｒｏｚｅｎｃｗｅｉｇ，１９７７；Ｌｏｅｈｒｅｒ，２９８４；Ｐｒｅｓｔａｙｋｏ，１９７９）。単独薬剤として使用されるシスプラチンは、前立腺のホルモン不応性癌腫の治療のための数通りの治験で評価された（例えばＲｏｓｓｏｆ，１９７９；Ｍｅｒｒｉｎ，１９７９；Ｙａｇｏｄａ，１９７９（Ｉ）；Ｙａｇｏｄａ，１９７９（ＩＩ）；Ｑａｚｉ，１９８３；Ｓｏｌｏｗａｙ，１９８３；Ｍｏｏｒｅ，１９８６）。これらの試験における主要な評価項目は、測定可能な疾患における応答率であった。単独薬剤シスプラチンへの応答率は、一般的に低く又は不満足なもので（下記を参照）、この疾患において他の薬剤で見られるものと同程度であった（Ｒｏｓｓｏｆ，１９７９；Ｙａｇｏｄａ，１９９３）。更に、シスプラチンは前立腺癌に対して有効でないことが繰り返し示された。Ｑａｚｉ及びＫｈａｎｄｅｋａｒ（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９８３）６，２０３）は、治験第ＩＩ相においてシスプラチンは転移性前立腺癌腫の患者では有効でないことを示した。Ｈａｓｅｇａｗａら（Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８７）１４，３２７９）は、有効投与量の範囲は、シスプラチンよりもカルボプラチンのような他の白金製剤の方が広いことを報告した。併用療法においてさえも、シスプラチンを含む投与計画、例えば、転移性前立腺癌におけるミトキサントロンとの組み合せで示される活性は、限定されている（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）２８，４７７）。それ故、シスプラチンは、前立腺癌の化学療法のための化合物として確立されなかった。
【００１３】
（ｉ）サトラプラチンを使用する前臨床試験はシスプラチン又はカルボプラチンと同程度の細胞毒性及び抗腫瘍活性を示し、（ｉｉ）初期臨床試験は、前立腺に加えて卵巣及び肺の白金感受性腫瘍に対するその活性を示したが；サトラプラチンは、例えばシスプラチンのような他の白金製剤に対する相当の及び有意の差を示す。シスプラチンは、ある種の白金抵抗性腫瘍モデルにｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性を示し、他の白金化合物と異なって、それは経口的に投与された際に吸収される。卵巣の癌腫細胞株のパネルを使用して、Ｋｅｌｌａｎｄら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９２），５２，８２２）は、サトラプラチンはシスプラチンよりも有意に細胞毒性であること、及びサトラプラチンは本来シスプラチン抵抗性の細胞株に対して選択的細胞毒性効果を発揮することを示した。Ｌｏｈら（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）６６，１１０９）はこれらの知見を確認した。Ｌｏｈらは、更に、その強化された親油性の結果であるサトラプラチンの増加した蓄積が、シスプラチンを超えるサトラプラチンの効力の劇的向上を説明するという結論に達した。シスプラチンに対する獲得された又は本来の抵抗性を有する細胞株に対するサトラプラチンの活性について報告する他の研究は、ヒト子宮頸部扁平上皮細胞癌腫細胞株を使用するＭｅｌｌｉｓｈらの研究（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９３）６８，２４０）、及びマウス白血病細胞株を使用するＯｒｒらの研究（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９４）７０，４１５）である。後者の報告において、使用された細胞株は単にシスプラチンに対して抵抗性であるだけでなく、テトラプラチン及びカルボプラチンに対しても抵抗性であった。
【００１４】
Ｔｗｅｎｔｙｍａｎら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９２）５２，５６７４）は、獲得された又は固有のシスプラチン抵抗性を有するヒト肺癌細胞株のサトラプラチンを含む一連の新規な白金化合物に対する感受性を研究した。この研究において、シスプラチン及びカルボプラチンは非常に類似して作用するが、サトラプラチンはそうではないことが見出された。
【００１５】
異なる投与経路にも拘わらず、Ｋｅｌｌａｎｄら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９３）２，１０４３）は、経口的に投与されたサトラプラチンの効力は、ヒト卵巣の癌腫の異種移植モデルで測定して、静脈内に投与されたシスプラチン及びカルボプラチンの効力と同程度であるという驚くべき知見を実証した。これらの知見は、Ｒｏｓｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）３２、１９７）により、マウス及びヒト腫瘍モデルを使用して確認された。ＭｃＫｅａｇｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９４）５４，４１１８）は、これらの投与経路に関連するスケジュール依存性の相違を研究した。
【００１６】
Ｋｅｌｌａｎｄら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９３）５３，２５８１）による他の研究において、サトラプラチンとシスプラチンとの間の上記の相違の多くが確認された。更に、サトラプラチンの細胞毒性は薬物曝露時間に依存することが見出された。サトラプラチンはシスプラチンに対する交差抵抗性を示さないが、他の白金製剤、例えばテトラプラチンは示すことが、再び確認された。如何なる特定の理論にも制約されず、サトラプラチンは、輸送により決定されるシスプラチンに対する獲得抵抗性を回避する。
【００１７】
Ｍｅｌｌｉｓｈら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９４）５４，６１９４）は、２種のヒト卵巣の癌腫細胞株でサトラプラチンに対する獲得抵抗性の機序を研究した。彼らは、シスプラチンと対照的に、サトラプラチンに対する獲得抵抗性は減少した薬物蓄積により媒介されるのではなくて、増大した細胞内ＧＳＨレベル又は増大したＤＮＡ修復により媒介されることを見出した。
【００１８】
Ｓｈａｒｐら（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５，１，９８１）は、ヒト卵巣の癌腫細胞株におけるシスプラチン及びサトラプラチンの輸送を比較した。親細胞株におけるシスプラチン輸送は、受動的拡散及び能動的／促進された輸送により起こるが、シスプラチン抵抗性細胞株においては、シスプラチンは受動的拡散によってのみ細胞に入る。如何なる特定の理論にも制約されず、サトラプラチンは、薬物取込を増大することによりシスプラチン抵抗性を回避する。細胞膜を越えるサトラプラチン輸送機序は、主にその強化された親油性の結果として、受動的拡散による。
【００１９】
Ｆｉｎｋら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９６）５６，４８８１）は、ＤＮＡミスマッチ修復活性の喪失が、シスプラチン、サトラプラチン及び他の白金製剤に対する感受性に与える影響を研究した。ＤＮＡで同じ型のアダクトを形成するシスプラチン及びカルボプラチンと対照的に、ミスマッチ修復能に優れた細胞株とミスマッチ修復能が欠損している細胞株との間で、サトラプラチンに対する感受性に差は無かった。
【００２０】
Ｐｅｒｅｇｏら（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，５４，２１３）は、シゾサッカロミケス・ポンベの菌株の、シスプラチン、サトラプラチン及び他の白金化合物に対する感受性を研究した。試験した２３種の酵母株のパネルは、放射線に対する応答に影響する多くの遺伝子突然変異体を含んでいた。突然変異体は、シスプラチンに対するそれらの感受性に関して３群に分類されるが（感受性における最小限の変化、高感受性、及び著しい高感受性）、突然変異体でサトラプラチンに対する感受性に認められる変化を示したものは無かった。
【００２１】
Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓら（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９９，１５５，７７）は、白金アナログに対する獲得抵抗性に関連する遺伝子不均衡を研究した。３種の卵巣の癌腫細胞株を使用して、彼らは３種の白金化合物、シスプラチン、サトラプラチン及びＡＭＤ４７３（ピコプラチン）の間の相違を特定した。
【００２２】
Ａｍｏｒｉｎｏら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９９，４４，３９９）は、サトラプラチンによる放射線相乗作用と修復阻害の役割とを研究した。彼らは、サトラプラチンがヒト肺癌細胞において放射線の効果を強化し得ること、及びこの効果の機序はおそらくはサトラプラチンによるＤＮＡ修復阻害であることを見出した。シスプラチン及びカルボプラチンのような他の白金薬との相違が示されている。
【００２３】
Ｖａｉｓｍａｎら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３８，１１０２６）は、異なる白金化合物に関して、ＤＮＡポリメラーゼ及び高移動度群タンパク質１が、白金−ＤＮＡアダクトを通り過ぎる損傷乗り越え合成に対するキャリアリガンドの特異性に与える効果について報告した。
【００２４】
Ｓｃｒｅｎｃｉら（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８２，９６６）は、一連の白金化合物の疎水性、反応性、蓄積及び末梢神経毒性の間の関係を研究した。Ｓｃｒｅｎｃｉらによれば、白金薬の親水性は、末梢神経系における白金捕捉と関係するが、神経毒性とは関係しない。
【００２５】
Ｗｅｉら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３８７７４）は、異なる白金化合物に関して、高移動度グループボックス及びＴＡＴＡ−結合タンパク質によるストランド内白金−ＤＮＡ架橋の特異的認識に対するリガンドの効果について報告した。
【００２６】
Ｆｏｋｋｅｍａら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，６３，１９８９）は、シスプラチンに対する感受性の異なるヒト腫瘍細胞株中の白金−ＤＮＡアダクト形成、グルタチオンレベル及びｐ５３の状態のような種々のパラメーターに関して、サトラプラチン、ＪＭ１１８、及びシスプラチンに誘発された細胞毒性を詳細に分析した。サトラプラチン及びＪＭ１１８は、シスプラチンに対する本来の及び獲得された抵抗性を部分的に回避できることが確認された。等モル基準で、サトラプラチンは、試験された細胞株中で、シスプラチンに比較してより低いレベルの白金−ＤＮＡアダクトを誘発した。
【００２７】
まとめると、サトラプラチンとシスプラチン等の他の白金製剤との間には基本的な相違が存在する。これらの相違は、少しだけ名を挙げると、薬剤抵抗性に繋がる異なる薬物動態学的特性、異なる効力、異なる毒性学的プロファイル、異なるＡＤＭＥ特性、及び異なる機序を含むサトラプラチンの多数の異なる特性の基礎であり、又はそれらにおいて役割を果たす。
【００２８】
サトラプラチンを使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び前臨床関連研究
サトラプラチンを化学療法剤として開発中に、サトラプラチンを使用して多数の前臨床研究が実施された。特に、次の研究結果が刊行されている。
【００２９】
前立腺癌モデルにおけるサトラプラチン及びＰＳＡ応答
Ｗｏｓｉｋｏｗｓｋｉら（ＡＡＣＲ  ｍｅｅｔｉｎｇ：Ｂａｓｉｃ，ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ，  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｆｌｏｒｉｄａ．  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １７−２１，２００４）は、サトラプラチン又は活性代謝物であるＪＭ１１８により前立腺癌細胞を処理した結果、腫瘍細胞が死滅したことを報告した。アンドロゲンに非感受性の前立腺癌細胞株ＰＣ−３及びＤＵ１４５は、サトラプラチンに対して、アンドロゲン感受性ＬＮＣａＰ細胞株よりも感受性であることが示された。ＪＭ１１８及びＪＭ５１８は、サトラプラチンの最も活性な代謝物であり、サトラプラチンよりも１６倍も活性であった。
【００３０】
Ｊｕｎｇら（５７．Ｊａｈｒｅｓｔａｇｕｎｇ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｆｕｒ  Ｕｒｏｌｏｇｉｅ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００５）及びＷｏｓｉｋｏｗｓｋｉら（ＡＡＣＲ  ｍｅｅｔｉｎｇ：Ｂａｓｉｃ，ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ，  ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｆｌｏｒｉｄａ．  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １７−２１，２００４）は、ＬＮＣａＰ細胞を１２μＭサトラプラチン又は０．７μＭＪＭ−１１８で４２時間処理した結果、細胞数が減少し（それぞれ対照の５６％及び６１％）、及び分泌されたＰＳＡタンパク質レベルが減少した（それぞれ対照の５８％及び６１％）ことを報告した。しかしながら、ＰＳＡｍＲＮＡ転写に対する効果は無かった（対照の９０％）。
【００３１】
ヒト前立腺癌細胞株におけるサトラプラチン及びＪＭ１１８の前臨床評価は、ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ＡＳＣＯ  ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｆｅｂ  ２４−２６，２００６で、Ｗｏｓｉｋｏｗｓｋｉらによっても記載された。
【００３２】
Ｌａｍｐｈｅｒｅらは、（ｉ）ヌードマウスに異種移植されたＨ４６０ヒト非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）におけるサトラプラチン（Ｓ）とドセタキセル（Ｄ）との組合せの相乗的抗腫瘍活性（ＡＡＣＲ  Ａｐｒｉｌ  １−５，２００６  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ＵＳＡ）；及び（ｉｉ）ヌードマウスに異種移植されたＨ４６０ヒト非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）におけるパクリタキセルと組み合わせたサトラプラチンの抗腫瘍活性を報告した（ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｏｖ  １４−１８，２００５，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。
【００３３】
更に、Ｌａｍｐｈｅｒｅらは、前立腺癌腫モデルにおける、サトラプラチン（Ｓ）とパクリタキセル（Ｐ）との組合せ、及びサトラプラチン（Ｓ）とドセタキセル（Ｄ）との組合せの相乗的抗腫瘍活性を報告した（ＡＳＣＯ  ２００６  Ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，２−６  Ｊｕｎｅ  ０６；ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｏｖ  １４−１８，２００５，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。
【００３４】
ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０６１５は、前立腺癌を含む癌の種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び異種移植モデルにおいて、サトラプラチンがパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））及びドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））等のタキサンを含むある種の他の白金非含有化学療法剤と相乗的に作用することを記載している。
【００３５】
Ｏｂｅｒｍａｙｒら（ＡＡＣＲ−ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｏｖ  １４−１８，２００５，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）は、エルロチニブ、パクリタキセル又は５−ＦＵと組合せて、サトラプラチンの代謝物であるＪＭ−１１８の逐次スケジュールで、相乗的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗癌活性を報告した。
【００３６】
ＥＰ０５０２４７０１．４は、癌の種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおいて、サトラプラチンが、（ｉ）ハーセプチン及びエルロチニブ等のＥＧＦＲファミリー受容体阻害剤、及び（ｉｉ）ゲムシタビン、５ＦＵ又はそれらのプロドラッグ等の活性ピリミジンアナログを含む、ある種の他の非白金系化学療法剤と相乗的に作用することを記載している。
【００３７】
抵抗性又は不応性癌のモデルにおけるサトラプラチン
シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンは、精巣、卵巣、頭頸部、小細胞肺及び非小細胞肺、及び結腸癌腫において、臨床的活性を示した。しかしながら、これらの化合物の有効性は、本来の又は獲得された抵抗性が原因で限定される。シスプラチン抵抗性の提案されている機序は、上昇したＤＮＡ耐性、シスプラチンの減少した細胞蓄積及び白金錯体の強化された細胞内解毒を含む。
【００３８】
種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究は、サトラプラチン及びＪＭ−１１８が、ＤＮＡ修復過程及び白金輸送の変化と、ある種の非白金化学療法化合物に対する癌の抵抗性に関連する機序とに帰せられるものを含む、シスプラチンに対する抵抗性の機序の幾つかを克服できることを示す。特に、（ｉ）サトラプラチンは、多数のシスプラチン抵抗性細胞株に対する交差抵抗性を示さず；及び（ｉｉ）非白金系化学療法剤、即ちタキサン類、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ミトキサントロン及びカンプトテシンに抵抗性を与える抵抗性機序は、一般にサトラプラチン又はＪＭ−１１８に対する交差抵抗性を与えない。
【００３９】
Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら（２００６  ＡＡＣＲ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｉｎ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１−５  Ａｐｒｉｌ  ０６）は、シスプラチンに対する抵抗性とサトラプラチンの活性代謝物ＪＭ−１１８に対する抵抗性との機序における相違を報告した。
【００４０】
Ｗｏｓｉｋｏｗｓｋｉら（ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｉｎ  Ａｎａｈｅｉｍ，１６−２０  Ａｐｒｉｌ  ０５）は、ある種の薬剤抵抗性細胞において、ドセタキセルと組み合せたサトラプラチン（ＪＭ２１６）及びＪＭ１１８の効力を報告した。
【００４１】
ＷＯ０５／０７７３８５は、サトラプラチンが、（ｉ）抵抗性機序がＡＢＣ輸送体等の多薬剤抵抗性機序により媒介される癌及び腫瘍；（ｉｉ）抵抗性機序がチューブリンにより媒介される癌及び腫瘍；及び（ｉｉｉ）抵抗性機序がトポイソメラーゼにより媒介される癌及び腫瘍を含む、ある種の他の化学療法剤に対して抵抗性又は不応性である癌及び腫瘍のモデルの治療において有効であることを記載している。特に、サトラプラチンは、パクリタキセル及びドセタキセルを含むある種のタキサン類に対して不応性又は抵抗性の癌のモデルに対して有効であることが示された。
【００４２】
ホルモン抵抗性前立腺癌に対するサトラプラチンの効力の臨床試験
多数の臨床試験がサトラプラチンを使用して実施され、これらの結果はＳｔｅｒｎｂｅｒｇら（ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，ｐ．９９０−９９４）にまとめられている。そのような臨床試験の多くは、ヒト被験者におけるサトラプラチンの薬理学、毒性学及び他の安全性を調べた。他の治験は、多数の異なる癌に対するサトラプラチンの効力を試験した。ホルモン抵抗性前立腺癌に対するサトラプラチンの効力を試験するために試みられたそのような治験のあるものの結果は刊行されており、下に記載される。
【００４３】
臨床試験１
ホルモン不応性前立腺癌を有する患者の第一選択治療のための単独薬剤としてサトラプラチンの効力及び安全性を評価するための、パイロット多施設非盲検治験第II相が、米国において実施された（Ｐｅｅｒｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ：Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：３３９ａ，１９９７  ＆  Ｌａｔｉｆ  ｅｔ  ａｌ；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２３：７９，２００５）。サトラプラチンは、４週毎に５日間１日当たり１２０ｍｇ／ｍ２の開始投与量で毎日投与した。中間分析（Ｐｅｅｒｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ：Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：３１４ａ，１９９８）は、サトラプラチンはＨＰＲＣに対して有効で便利な薬物であり、対処可能な毒性を有すると結論し、一方Ｌａｔｉｆらは、この患者集団において、サトラプラチンはＨＲＰＣに中程度の活性を有するが、有意な治療関連毒性を伴うと結論した。しかしながら、この治験は非盲検であったので、観察された如何なる効果もプラセボ効果により混乱している。
【００４４】
臨床試験２
ＨＲＰＣ患者の第一選択治療のためのサトラプラチンの効力及び安全性を評価するために、多施設ランダム化治験第ＩＩＩ相が計画された（Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ：Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：３９５，２００３；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００５；６８：２−９）。患者は、サトラプラチン１００ｍｇ／ｍ２を５日間に加えてプレドニゾン１０ｍｇを経口で１日２回又はプレドニゾン単独の間でランダム化した。患者の５０名がランダム化された後、治験は、スポンサーの会社によるさらなる患者登録を締め切った。全生存期間の中央値は、サトラプラチンにプレドニゾンを加えた群で１４．９ヶ月（９５％ＣＩ：１３．７〜２８．４）及びプレドニゾン単独で１１．９ヶ月（９５％ＣＩ：８．４〜２３．１）であった（ハザード比、ＨＲ＝０．８４、９５％ＣＩ：０．４６〜１．５５）。サトラプラチンにプレドニゾンを加えた群で９／２７（３３．３％）、それに対してプレドニゾン単独群では２／２３（８．７％）で、５０％を超える前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の低下が見られた。無増悪生存期間は、サトラプラチンにプレドニゾンを加えた群の５．２ヶ月（９５％ＣＩ：２．８〜１３．７）に対してプレドニゾン単独群は２．５ヶ月（９５％ＣＩ：２．１〜４．７）であった（ＨＲ＝０．５０、９５％ＣＩ：０．２８〜０．９２）。サトラプラチンとプレドニゾンとの組合せ対プレドニゾン単独のランダム化したこの比較は、この組合せの抗腫瘍活性を示唆するものであった。ＨＰＲＣの治療におけるサトラプラチンの役割は、適切な第ＩＩＩ相設定で明らかにされるべく残されている。疼痛の増悪及びＰＳＡレベルのような他の要因及びパラメーターは、この治験では追跡しなかったので、これらの点で結論されることはない。
【００４５】
癌に対するサトラプラチンの併用試験
上記のように、サトラプラチンは、ある種の他の化学療法剤との組合せで使用された際に、多数の前臨床癌モデルで、向上した効力を示した。ある種の初期相臨床試験でサトラプラチンが試験され、使用されるときはパクリタキセルを含む他の治療剤と組み合わされた（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ；Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０：５５．６１，２００２）。ホルモン不応性前立腺癌に対するサトラプラチンの効力の特定の試験では（上記の「臨床試験２」として記載したものを含む）、サトラプラチンは、コルチコステロイドであるプレドニゾンと組み合わせて使用された。そのような治験は、いわゆる「２群試験」として実施し、１組の患者はサトラプラチンにプレドニゾンを加えて治療し、他の組の患者はプラセボにプレドニゾンを加えて治療した。第３群がサトラプラチン単独の効力を調べて比較するために使用される（プレドニゾンの代わりにプラセボを加える）治験である「３群」治験でＨＲＰＣの臨床試験を実施することは非論理的と考えられてきた。したがって、そのような適切な実験計画の使用により、臨床試験でそのような組合せの潜在的相乗効果を調べることは倫理的に不可能であったし、また今後もそうであろう。
【００４６】
まとめると、前立腺癌のｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏモデルからの情報を含む、前臨床のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのサトラプラチンに関する相当量の情報があり、プレドニゾンと組み合わせたホルモン不応性前立腺癌の第一選択治療としてを含む、サトラプラチンを種々の腫瘍学的徴候において使用した種々の臨床試験で得られた相当量の結果がある。これらの示唆的な研究に基づいて、実施例に記載したＳＰＡＲＣ（「不応性癌に対するサトラプラチン及びプレドニゾン」）治験第III相を開始した。しかしながら、ＳＰＡＲＣ治験は成功するであろうと望むことはできるが、（ｉ）前臨床の情報に基づいて臨床試験結果を予測することの限界、（ｉｉ）治験第ＩＩＩ相の既知の不成功率、（ｉｉｉ）治療される状態の根底にある複雑性及び重症度、及び（ｉｖ）ホルモン不応性前立腺癌の治療における限定された成功（下記参照）に照らして、統計的に有意な肯定的成果に実際に達する期待を持った者はいないであろう。
【００４７】
ホルモン不応性前立腺癌の化学療法
最近まで、細胞毒性薬剤に対するＨＲＰＣの応答は、単独でも併用でも、満足には及ばないものであった（Ｐｉｅｎｔａ，１９９４；Ｄａｗｙｓｏｎ，１９９３；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，１９８５；Ｙａｇｏｄａ，１９９３）。客観的な疾患の後退は、症例のおよそ１０％乃至２０％で起こった。大部分の応答は部分的に過ぎなかった。３１８４名の患者の文献検討では、全体の応答率（ＣＲ＋ＰＲ）は、７％に過ぎなかった（Ｙａｇｏｄａ，１９９３）。変化なしの分類を加えても、この数字は１５％乃至２２％増加したに過ぎなかった。
【００４８】
米国で、ＨＲＰＣの第一選択治療を承認された２つの投与計画がある。即ち：ミトキサントロン及びコルチコステロイド（例えばプレドニゾン）並びにドセタキセル及びプレドニゾンである。ミトキサントロンは、プレドニゾンと組み合わせると、疼痛応答基準を使用して症状のある患者の緩和応答を生ずることに有効なアントラセンジオンである（プレドニゾン単独での１２％に対して２９％、ｐ＝０．０１）（Ｔａｎｎｏｃｋ，１９９６）。したがって、ミトキサントロンにコルチコステロイドを加えた投与計画は、疼痛の改善に基づく緩和療法として承認された（Ｔａｎｎｏｃｋ，１９９６）。しかしながら、疼痛症状の改善にも拘わらず、生存期間の改善は、この併用療法では認められなかった。
【００４９】
プレドニゾン単独療法は、レチノイン酸代謝阻害剤であるリアロゾールと比較して、ホルモン不応性前立腺癌患者について改善された生存期間に関連していた。（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｊｕｎｅ  １９９７）。プレドニゾンは、症状のあるホルモン不応性前立腺癌患者に対して、通常、ミトキサントロンとの組み合せで１日２回５ｍｇの投与量で使用される。
【００５０】
プレドニゾン等のコルチコステロイドが、ホルモン不応性前立腺癌患者の臨床経過に対して、一定の緩和効果及び時により客観的に有益な効果を示すことは、多年にわたり認められてきた。ＨＲＰＣの治療で使用するために研究された、プレドニゾン以外の他のコルチコステロイドの中に、デキサメタゾン（Ｎｅｌｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＢＪＵ  Ｉｎｔ．２００６，９８，５８０−５；Ｏｄｒａｚｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２００５，１４，１０７７−８１；Ｓｔｏｒｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １９９５，７６，９６−１００）、ヒドロコルチゾン（Ａｂｒａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００４，１５，１６１３−２１；Ｋｒｕｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４，１５，８４３−７）、コルチゾン酢酸塩（Ｐｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９８４，５０，７５７−６３）、及びプレドニゾロン（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．Ｕｒｏｇｙｎａｋｏｌ．２００４，１１，ｓｐｅｃｉａｌ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ６（ｅｄｉｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｕｓｔｒｉａ），１５−１９）がある。
【００５１】
エストラムスチンは混合されたホルモン剤およびアルキル化剤である。それは、前立腺の転移性及び／又は進行性癌腫の患者の緩和治療のために、ヨーロッパ、オーストラリア及び米国で使用可能である。治験からの最近の報告は、エストラムスチンとパクリタキセル又はドセタキセルのいずれかとの組み合せは、ホルモン不応性前立腺癌の治療を受けた患者の５０％より多くで、良好な耐容性を示し、５０％を超える血清ＰＳＡレベルの低下をもたらすことを示唆している（Ｈｕｄｅｓ，１９９７；Ｐｅｔｒｙｌａｋ，１９９９；Ｈｕｓｓａｉｎ，１９９９）。
【００５２】
タキサンである、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）は、単独で又は他の細胞毒性薬剤との組み合せで使用されると、ホルモン不応性前立腺癌に活性を有する（Ｈｕｄｅｓ，１９９７；Ｐｅｔｒｙｌａｋ，１９９９；Ｐｅｔｒｙｌａｋ，２００４；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，２００４）。最近の２つの研究、ＳＷＯＧ９９−１６及びＴＡＸ３２７の結果は、ミトキサントロン及びプレドニゾンに比較してドセタキセル群で生存期間の優位性を示す（Ｐｅｔｒｙｌａｋ，２００４；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，２００４）。Ｔａｘｏｔｅｒｅは、プレドニゾンとの組み合せでＨＲＰＣ患者における第一選択化学療法として使用することを最近ＦＤＡにより承認された。これら２つの第ＩＩＩ相ランダム化臨床試験によりもたらされた有効性データは、ＨＲＰＣの化学療法で治療された患者について、プレドニゾン単独に対して臨床的利益（生存優位性）を初めて示した。
【００５３】
ＳＷＯＧ９９−１６は、アンドロゲン非依存性前立腺癌を有する男性における、ドセタキセル及びエストラムスチン対ミトキサントロン及びプレドニゾンのランダム化された治験第ＩＩＩ相であった（Ｐｅｔｒｙｌａｋ，２００４）。ドセタキセル／エストラムスチン群で治療された男性の生存期間中央値は１８ヶ月であり、ミトキサントロン／プレドニゾン群では１５ヶ月であった。この差は統計的に有意であった（ログランクｐ＝０．００８）。ドセタキセル／エストラムスチン群も、ミトキサントロン／プレドニゾン群（３ヶ月）に比較して秀逸な無増悪期間中央値（６ヶ月）を示し、それはやはり統計的に有意であった（ログランクｐ＜０．０００１）。
【００５４】
ＴＡＸ３２７は、ＨＲＰＣ患者で、３週毎のスケジュール又は毎週のスケジュール（６週のうち５週）のいずれかで与えられたドセタキセル及びプレドニゾンと、ミトキサントロン及びプレドニゾンとを比較する国際的多施設治験第ＩＩＩ相であった（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ，２００４；Ｄａｇｈｅｒ，２００４）。３週毎のドセタキセル群の生存期間中央値は、１８．９ヶ月であり、それに対してミトキサントロン群では１６．５ヶ月であった。この差は統計的に有意であった（ｐ＝０．００９）。ドセタキセルの毎週スケジュールでの生存期間中央値は、１７．４ヶ月であった。これはミトキサントロン群に比較して統計的に差がない。しかしながら、両方のドセタキセル群を一緒にして生存期間中央値（１８．３ヶ月）をミトキサントロン群と比較すると、この差は統計的に有意であった（ｐ＝０．０４）。
【００５５】
ＴＡＸ３２７の治験において、プレドニゾンの活性代謝物であるプレドニゾロンの使用は、治験が行われている国でプレドニゾンの経口錠剤が上市されていない場合に、プレドニゾンの代替物として許可された（２００４年５月１８日付けの、Ａｐｐｒｏｖａｌ  Ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２０−４４９／Ｓ−０２８：Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（ｓ）を参照されたい）。それに対応してヨーロッパでは、ｔｈｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＣＨＭＰ）が、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）上市の認可の条件に、プレドニゾン又はプレドニゾロンと組み合せたＴａｘｏｔｅｒｅを、ホルモン不応性転移性前立腺癌の患者の治療のために指示することを加える変化を勧告する肯定的意見を採択した。
【００５６】
このように、今や化学療法は、ＨＲＰＣの確立された治療であるが、第一選択化学療法に対する持続期間及び応答は限られており、症状が初期改善され、生存期間が中程度に改善された後は、かなりの数の患者で、第一選択療法が役立たなくなるであろう。継続した緩和及び改善された生存期間を提供できる化学療法剤に対する医学的必要性が存在する。ランダム化された治験は、ＨＲＰＣの治療用の新しい薬剤を特定するために継続しなければならない。
【００５７】
任意の将来的なＨＲＰＣ治療の課題
ＨＲＰＣの治療のための第一選択化学療法としてのドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））の承認に繋がった治験の有利な結果に基づくと、この疾患の第一選択肢設定において、化学療法で治療される患者の数は相当数増加するであろうと予想される。ＨＲＰＣがそのような第一選択化学療法でよくならなかった時は、それに続く治療がこれらの患者のために必要になる。現在、そのような第一選択化学療法にもかかわらずＨＲＰＣ疾患が進行する患者のために承認された治療法はなく、患者の生存期間中央値はおよそ１８ヶ月に過ぎない。ＨＲＰＣにおける満たされない医学的必要性の程度、及び第一選択化学療法のためのドセタキセルの承認後の、ＨＲＰＣのための上述の第二選択化学療法を必要とするＨＲＰＣ患者の増加数を考慮すると、第一選択細胞毒性化学療法計画で治療された患者のホルモン不応性前立腺癌の治験で著しく有意な効果を示し得る新しい治療法に対する切迫した必要性がある。
【００５８】
治験で統計的に有意に効力を示す、任意の第二選択ＨＲＰＣ療法は、ＦＤＡ又は他の国際的な薬物規制機関による承認、及びそのような療法のより大規模な導入及び使用に至る可能性がある。そのような使用は、世界中の多くの男性の平均余命又は生活の質の見込みを著しく改善する可能性を有する。そのような病気の男性ができるだけ多くの尊厳を持って便利に彼らの生涯の残りを過ごすことを可能にするであろう任意の療法、特に主として家庭で又はより便利な境遇で実施できる療法は、そのような男性にとって、大きな意味及び測り知れない利点がある。
【発明の概要】
【００５９】
本発明者らは、プレドニゾンと組み合わせたサトラプラチンが、転移性ホルモン不応性前立腺癌に伴う疼痛に苦しむ個人であり、前述の疾患に対して以前に化学療法で治療された個人の治療に有効であることを発明した。
【００６０】
したがって、本発明の１つの態様は、転移性ホルモン不応性前立腺癌に伴う疼痛に苦しむ個人を治療する方法であって、治療的有効量のサトラプラチンの前記個人への投与を含み、
（ａ）前記個人が転移性ホルモン不応性前立腺癌について以前に化学療法で治療されていることと、
（ｂ）前記方法が、サトラプラチンの前記投与と組み合わせたプレドニゾンの前記個人への投与とを更に含む方法に関する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、サトラプラチンを含む医薬組成物を含むパッケージ化された医薬品であり、前記パッケージ化された医薬品が、転移性ホルモン不応性前立腺癌に伴う疼痛に苦しむ個人に対して、前記医薬組成物に含まれる治療的有効量の前記サトラプラチンの投与を実施するための説明書を更に含み、前記説明書が：
（ａ）以前に転移性ホルモン不応性前立腺癌の化学療法で治療された個人にサトラプラチンの前記投与を実施するための説明と、
（ｂ）プレドニゾンの投与と組み合わせてサトラプラチンの前記投与を実施するための説明と
を更に含む、パッケージ化された医薬品に関する。
【００６２】
そのような態様には、パッケージ化された医薬品が、プレドニゾンを含む第２の医薬組成物を更に含む、ある種の実施形態が含まれる。
【００６３】
本発明の他の態様は、転移性ホルモン不応性前立腺癌に伴う疼痛に苦しむ個人に、治療的有効量のサトラプラチンを投与するための、サトラプラチンを含む医薬組成物調製用のサトラプラチンの使用であり：
（ａ）前記個人は、転移性ホルモン不応性前立腺癌について以前に化学療法で治療されており；且つ
（ｂ）前記個人がサトラプラチンの前記投与と組み合わせてプレドニゾンを投与される、サトラプラチンの使用に関する。
【００６４】
本発明の他の特徴及び利点は、次の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】サトラプラチン（ＪＭ２１６）の典型的な代謝物、ＪＭ１１８、ＪＭ３８３、ＪＭ５１８、ＪＭ５５９及びＪＭ１４９を表す図である（Ｒａｙｎａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｍａｃｏｌ．３８：１５５−１６２から収載）。
【図２】「ＳＰＡＲＣ」治験の研究計画（不応性癌に対するサトラプラチン及びプレドニゾン）を示す図である。
【図３】以前に化学療法治療を受けた患者の転移性ホルモン抵抗性前立腺癌における、プレドニゾンと組み合わせたサトラプラチンの有意な効力を実証するデータを表示する図である。ＩＴＴ集団についての無増悪生存期間（ＩＲＣにより判定した）のカプランマイヤープロット。ＳＰＡＲＣ臨床試験：サトラプラチン（プレドニゾン添加）群とプラセボ（プレドニゾン添加）群とを比較した。
【図４】ＳＰＡＲＣ臨床試験における個体群統計及び疾患特性を示す表である。
【図５】事前にドセタキセルを受容したＩＴＴ集団のサブセットについての無増悪生存期間（ＩＲＣにより判定した）のカプランマイヤープロットを表す図である。ＳＰＡＲＣ臨床試験：サトラプラチン（プレドニゾン添加）群とプラセボ（プレドニゾン添加）群とを比較した。
【図６】種々の予後サブセットにおけるＰＦＳのハザード比（及び９５％信頼区間）を表す図である。ＳＰＡＲＣ臨床試験：サトラプラチン（プレドニゾン添加）群とプラセボ（プレドニゾン添加）群とを比較した。図示したプロットにおいて、推定ハザード比は円で表し、ハザード比の９５％信頼区間は水平な線で表した。
【図７ａ】基線で疾患関連疼痛を示したＩＴＴ集団のサブセット（ＰＰＩスコア１〜５）についての無増悪生存期間（ＩＲＣにより判定した）のカプランマイヤープロットを表す図である。ＳＰＡＲＣ臨床試験：サトラプラチン（プレドニゾン添加）群とプラセボ（プレドニゾン添加）群とを比較した。
【図７ｂ】基線で無症状であったＩＴＴ集団のサブセット（ＰＰＩスコア  ０）についての無増悪生存期間（ＩＲＣにより判定した）のカプランマイヤープロットを表す図である。ＳＰＡＲＣ臨床試験：サトラプラチン（プレドニゾン添加）群とプラセボ（プレドニゾン添加）群とを比較した。
【図８ａ】等級３／４の血液学的毒性を示す表である。
【図８ｂ】等級３／４の非血液学的毒性を示す表である。
【図９】ＳＰＡＲＣ治験における患者についての治療サイクル数を示す表である。
【図１０】包括解析集団についての疼痛無憎悪期間分析を示す表である。添付書類Ａ：ＳＰＡＲＣ治験結果の公開添付書類Ｂ：ＳＰＡＲＣ治験結果の公開ＩＩ
【発明を実施するための形態】
【００６６】
定義
化合物を「投与された」、「投与」、又は「投与すること」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、サトラプラチン、プレドニゾン又はグラニセトロンを含むがこれらに限定されない治療剤等の化合物と、治療の必要な個人とを接触させることにより、又は他の方法でそのような個人をそのような化合物に曝露することにより、そのような化合物を治療の必要な個人に提供することを指す。化合物は医薬組成物又は製剤として投与できる。
【００６７】
「制吐剤」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、グラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン及びトロピセトロンのようなセロトニン−３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、シンナリジン、シクリジン及びプロメタジン等の抗ヒスタミン剤、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）等のヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、クロルプロマジン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン及びプロクロルペラジン等のフェノチアジン、ドンペリドン、及びメトクロプラミドを含むがこれらに限定されない当業者に公知である任意の制吐剤を指す。
【００６８】
「化学療法」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、例えば細胞増殖を妨害することにより、癌に対して特異的な毒性効果を有する化学化合物による癌の治療を指す。非限定的な例として、転移性前立腺癌の化学療法に有用な化合物には、パクリタキセル及びドセタキセル等のタキサン、ミトキサントロン、ビンブラスチン及びエストラムスチンが挙げられる。
【００６９】
投与に関して使用される際の「組み合せて」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、サトラプラチン及びプレドニゾンの２つの化合物を含むがこれらに限定されない少なくとも２つの化合物の実質的な同時投与又は逐次投与を指す。そのような化合物は、互いに逐次投与でき、「組み合せて」という用語は投与の順序に制限されず；化合物が別の化合物の投与前又は投与後のいずれかで投与される場合を包含する。非限定的な例として、サトラプラチン及びプレドニゾンは、実施例で説明するそのような化合物を使用した治療計画中では、「組み合せて」投与されると見なされる。両方の化合物が、適切ならば単一剤形として製剤される場合を含み、両方が実質的に同じ時に即ち同時に投与される場合も、化合物は別の化合物と「組み合わせて」投与できる。
【００７０】
「コルチコステロイド」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、コルチゾールの抗炎症効果を模倣する半合成及び合成化合物のファミリーを指す。最も一般的に処方される薬剤には、コルチゾン酢酸塩、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びプレドニゾロンが含まれる。
【００７１】
「細胞毒性」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、例えば細胞に毒性のある化合物の性質を指し、細胞を死滅させる能力を含む。
【００７２】
「細胞毒性化学療法計画」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、例えば、所定の期間に又はその期間にわたって、１回又は複数回のサイクルで、追加的な細胞毒性化合物又は例えば鎮痛若しくは制吐化合物の同時又は逐次投与の有り又は無しで、細胞毒性であると考えられる少なくとも１つの化合物の特定の用量（単数又は複数）を投与することにより、そのような化合物を伴う化学療法を使用し、実施し、又はそれに必要とされる治療手順又は治療計画を指す。
【００７３】
「骨痛」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者又は患者であれば理解するが、本明細書中では、転移性前立腺癌等の転移性癌によく伴う、患者の骨で感じられる（又は骨から生ずる感覚を有する）疼痛を指す。骨痛は、当業者により、「骨痛（ｏｓｔｅａｌｇｉａ）」又は「骨痛（ｏｓｔｅｏｄｙｎｉａ）」と呼ばれることもある。理論にとらわれず、疼痛は、骨組織に損傷を惹起する、骨における正常な細胞活性のバランスの破壊が原因で起こる。正常な骨は、絶えず作り替えられており、即ち破壊されて再建されている。骨に広がった癌細胞は、破骨細胞の活性と骨芽細胞の活性との間のこのバランスを乱し、弱体化したか又は過度に構築されたかのいずれかの骨に帰着する。この損傷は、骨膜を伸張するか又は骨内の神経を刺激するかのいずれかの可能性があり、上述の疼痛の主要な原因となる。
【００７４】
「リンパ痛」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者又は患者であれば理解するが、本明細書中では、リンパ節において感じられる（又はリンパ節から生ずる感覚を有する）疼痛又は不快感を指す。転移性癌に伴う疼痛の場合、そのような疼痛は、原発癌又は原発腫瘍の局所にあるリンパ節又は遠隔にあるリンパ節で感じ得る。前立腺癌の場合、例えば、局所リンパ節は鼠径部に見出されるリンパ節であり得るが、遠隔リンパ節は、頸部又は脇の下の領域のリンパ節であり得る。リンパ節は、原発癌の転移が発見される体内最初の臓器の１つであることが多い。理論にとらわれず、リンパ節にまたはリンパ節付近に確立する転移は、そのようなリンパ節の腫脹又はそのようなリンパ節への圧迫を惹起し得る。そのような腫脹又は圧迫は不快感及び疼痛の原因となり得る。
【００７５】
本明細書中で使用する「パッケージ化された医薬品」という用語は、薬物の個々の投与量を貯蔵及び調合するための任意のパーケージシステムを指し、薬物を最終的に摂取する患者のために貯蔵及び調合するそのようなシステムを含む。パッケージ化された医薬品は、治療期間又は治療計画にとって適切な、又は患者が投与計画を遵守することを容易にする量の、１日の投与量単位を十分に含有できる。ある実施形態において、パッケージ化された医薬品は、本発明による治療で使用される化合物を含む１つ又は複数の容器を含む。そのような容器は、カプセル又は丸薬等の単位剤形であってよく、又はボトル、バイアル若しくは注射器等の容れ物であってもよい。化合物は、薬学的に許容される形態で容器に入れて供給でき、又は例えば、凍結乾燥された粉末として供給できる。さらなる実施形態において、パッケージ化された医薬品は、投与用に配合物を調製するための溶媒を更に含むことができる。ある実施形態では、化合物は予め注射器等の送達デバイスに入れて供給してもよく、又は適当な送達デバイスがパッケージに含まれていてもよい。パッケージ化された医薬品は、丸薬、液剤、ゲル剤、錠剤、糖衣錠又は任意の他の適当な形態にある医薬製剤を含むことができる。パッケージ化された医薬品は、任意の数の１日の薬学的投与量単位、又は治療計画の複数の日数に十分な数の投与量単位を含むことができる。パッケージは任意の形状でよく、単位剤形は円形、三角形、台形、六角形又は他の図形等の任意の図形に配置できる。例えば、医師、薬剤師又は患者を助けるために、カラーコード、ラベル、印刷、エンボス加工、刻み目又は図形等を利用して、そのような投与量又はサブユニットを特定することにより、１つ又は複数の投与量又はサブユニットを指示できる。パッケージ化された医薬品は、患者、医師、薬剤師又は任意の他の関係者のための説明書も含むことができる。
【００７６】
ある実施形態は、本明細書で開示した化合物を含む２つ以上の有効成分の投与を含む。そのような投与は、同時に又は逐次で行うことができる。有効成分は、１回の投与で両構成成分を送達するように、一緒に製剤化できる。或いは、有効成分を別々に製剤化してもよい。あるそのような実施形態では、パッケージ化された医薬品は、（ｉ）単一製剤中の、本発明で使用される化合物及び任意の他の医薬成分（即ち、それらは一緒に製剤化される）、又は（ｉｉ）個別の製剤中の、本発明で使用されるそのような化合物及び他の医薬成分（即ち、それらは別々に製剤化される）を含むことができる。各製剤は、本発明で使用される化合物及び任意の他の医薬成分を個々の投与量で含むことができる（ほぼ等しいか又は等しくない量で）。
【００７７】
本明細書で使用する「説明書」という用語は、パッケージ化された医薬品若しくはその中に含有される任意の構成要素の、組み立て、調製、若しくは使用に関する関連する材料、方法若しくは情報を記載する製品ラベル及び／又は文書を意味する。例えば、そのような説明書は、そのような構成要素、従うべき治療手順又は治療計画の指示及び使用の詳細と共に、そのような治療計画で使用される任意の化合物の治療的有効量を提供する適用な投与量及び投与様式、投与量変更、警告、及び使用上の注意並びに健康管理分野におけるパッケージ化された医薬品の安全で効果的な適用に関する他の情報を含むことができる。これらの材料、方法又は情報は、次のものの任意の組合せを含むことができる：即ち、背景となる情報、従うべきステップ又は手順、構成要素のリスト、治療的有効量の提案された投与量、可能性のある副作用に関する警告、薬物投与のための指示、技術的サポート、及び任意の他の関係文書。説明書は、パッケージのラベル又は添付文書等の印刷された形態で供給できる。添付文書の形態の「説明書」の非限定的な例は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍによるものを含めて、米国ＦＤＡの医薬品評価研究センターから得ることができる。そのような説明書の形態は、その薬物を使用した治療後にはっきりと有意の効果を示す適切な治験が実施された後でのみ、ＦＤＡ等の薬剤規制当局により使用前に承認されることが要求され得る。あるいは、説明書は電子形式で保存することもでき、例えば、コンピュータ可読記憶装置、集中データベース等のコンピュータ可読保存媒体と、ハードディスク、フロッピーディスク及び磁気テープ等の磁気媒体と；コンパクトディスク、ＣＤ−ＲＯＭ及びホログラフデバイス等の光学媒体と；フロプティカルディスク等の光磁気媒体と；特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、プログラム可能ロジックデバイス（ＰＬＤ）並びにＲＯＭ（読取専用メモリー）及びＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）デバイス等の、プログラムコードを保存し実行するために特別に構築されたハードウェアデバイスとに保存できる。説明書は、より詳細な説明書をダウンロードできるインターネットウェブサイト又は録画説明のウェブアドレスを含むことができる。説明書は、１つ又は複数の文書又は将来の更新を含むことができる。
【００７８】
「タキサン」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、主として太平洋イチイの木、つまりタイヘイヨウイチイに由来し、ある種の腫瘍、特に乳房、肺及び卵巣の腫瘍に対する活性を有するパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）及びドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）を含むがこれらに限定されないテルペンのファミリーの任意のメンバーを含むことを意味する（例えば、Ｐａｚｄｕｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ．１９９３．１９：３  ５  １；Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９１  ５１：４８４５を参照されたい）。本発明の方法、使用及びパッケージ化された医薬品の特定の実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、脱酸素化パクリタキセル、ＴＬ−１３９及びそれらの活性誘導体である。Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：３５３−３７４（１９９７）を参照されたい。
【００７９】
本明細書で使用する「タキサン」という用語は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）としてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙから販売されている、天然に生ずる又は部分的に若しくは完全に化学的に合成されたパクリタキセルと同様に、パクリタキセルから誘導された又は関連したテルペン化合物、又は参照により本明細書に組み込む米国特許第５，４４０，０５６号及び第４，９４２，１８４号に記載されたもの等の脱酸素化パクリタキセル化合物を含む他のそれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、米国において、不応性卵巣癌の治療における臨床使用を承認されている（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）。それは、乳房を含む数種の新生物の化学療法に有効であり（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）、同様に、乳房癌の治療を承認されている。それは、皮膚における新生物（Ｅｉｎｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６，２００１）及び頭頸部の癌腫（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療のための可能性のある候補である。化合物は、多発性嚢胞腎疾患（Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０，１９９４）、肺癌及びマラリアの治療に対する可能性も示している。ドセタキセル（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルパクリタキセル）は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）という商標でＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓにより製造されている。それに加えて、他のタキサンが、本明細書に組み込まれる「Ｎｅｗ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」という表題のＳｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２６，（１９８６），Ａｔｔａ−ｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｉｅ  Ｑｕｅｓｎｅ（編）（Ｅｌｖｅｓｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８６），ｐｐ２１９−２３５にある、Ｄ．Ｇ．１．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．による「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔａｘｏｌ  ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」に記載されている。種々のタキサンが、その全体を本明細書に組み込む米国特許第６，３８０，４０５号にも記載されている。
【００８０】
理論にとらわれず、タキサンは、チューブリンに結合して、それにより異常に安定な微小管の形成を惹起することにより、癌及び腫瘍細胞を含む細胞にそれらの細胞毒性効果を及ぼす。続いて起こる有糸分裂停止が、紡錘体チェックポイントを誘発し、その結果アポトーシスが起こる。Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ−２（ｃｄｃ−２）キナーゼの活性化、ＢＣＬ−２のリン酸化、並びにインターロイキン１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の誘導により誘発される分子事象を含む、微小管機能不全から独立した経路によりアポトーシスを媒介する他の機序が、同様に記載されている。更になお、タキサンは、アポトーシスカスケードの直接的活性化以外の機序により、抗腫瘍活性を発揮することも示された。これらの機序は、メタロプロテイナーゼの低下した産生並びに内皮細胞の増殖及び運動性の阻害、その結果として起こる新脈管形成の阻害を含む。
【００８１】
有効成分、治療剤又は薬物を含む化合物の「治療的有効量」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、任意の特定の投与量、治療又は投与の計画又は手順により要求されるように、治療されるべき疾患、障害、症状又は状態に対して臨床的に許容される基準に従って、又はそのような治療に適用可能な妥当な利益／リスク比で、療法又は治療の必要がある個人に投与されるべき化合物の量を指す。転移性ホルモン抵抗性前立腺癌に伴う疼痛の場合、そのような量は、本明細書中の実施例で示したＳＰＡＲＣ治験第ＩＩＩ相等の治験において、統計的有意性を持って所望の治療効果を有することが実証されたそのような化合物の量に合理的に基づく。
【００８２】
所与の個人について、治療的有効量、剤形、並びにそのような治療的有効量の投与のタイミング及び形態は、資格のある医師、又は適切な知識及び資格を有する他の人物により、（ｉ）それぞれの治療について統計的に有意の臨床的効力が実証された臨床試験において使用された、投与量、剤形、並びに投与のタイミング及び形態と、（ｉｉ）そのような治療のために承認された製品ラベル又は添付文書を含む、化合物の医薬形態とともに提供された何らかの説明書で提供された、投与量、剤形、並びに投与のタイミング及び形態に対する推奨と、（ｉｉｉ）実際の投与量即ち、その個人に投与されるべき量に影響し得る、そのような個人について特異的な要因との１つ又は複数に基づいて決定されるであろうということは、当業者の誰にも周知である。したがって、投与される用量は、言うまでもなく、特定の化合物の薬力学的特性並びにその投与の様式及び経路；治療されるべき個人の年齢、性別、健康、体重、体表面積、好中球数；症状の性質及び程度；併用治療の種類、治療の頻度及び所望の効果等の、既知の要因に依存して変化するであろう。更に、その他の臨床試験についての科学的又は医学的刊行物又は報告、特に他の設定で使用された時の化合物の効力又は安全性に関するものは、任意の所与の個人のための治療的有効量であると合理的に予想される量を決定するための、投与量、剤形、又は並びに投与のタイミング及び形態の決定に影響し得る。
【００８３】
「疾患無増悪期間」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、転移性ホルモン抵抗性前立腺癌に苦しむ患者へのサトラプラチン投与等の、個人のための特定の療法又は治療計画又はプロトコルの開始から、その個人の１又は複数の症状又は特性から決定される疾患の進行がその後初めてそのような個人に観察された時までの期間を指す。疾患無増悪期間は、「ＴＴＰ」と略記することができる。例として、ＳＰＡＲＣ治験における「疾患無増悪期間」は、臨床プロトコルの１０．３．１項に記載した期間を指すために使用された。
【００８４】
「無増悪生存期間」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、転移性ホルモン抵抗性前立腺癌に苦しむ患者へのサトラプラチンの投与等の、個人のための特定の療法又は治療計画又はプロトコルの開始から、（ｉ）その個人の１つ又は複数の症状又は特性から決定される疾患の進行がその後初めてそのような個人に観察された時、又は（ｉｉ）その個人の死亡の早い方までの期間を指す。無増悪生存期間は、「ＰＦＳ」と略記することができる。例として、ＳＰＡＲＣ治験における「無増悪生存期間」は、臨床プロトコル１０．３．２項に記載した期間を指すために使用された。「疼痛無増悪期間」という用語も、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、転移性ホルモン抵抗性前立腺癌に苦しむ患者へのサトラプラチンの投与等の、個人のための特定の療法又は治療計画又はプロトコルの開始からそのような個人で疼痛関連の増悪がその後初めて観察されるときまでの期間を指す。疼痛無増悪期間は、「ＴＰＰ」と略記することができる。例として、ＳＰＡＲＣ治験における「疼痛無増悪期間」は、臨床プロトコルの１０．７．３項に記載した期間を指すために使用された。
【００８５】
「全生存期間」という用語も、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、転移性ホルモン抵抗性前立腺癌に苦しむ患者へのサトラプラチン投与等の、個人のための特定の療法又は治療計画又はプロトコルの開始から、そのような個人の死亡までの期間を指す。
【００８６】
「化学療法休日」という用語は、臨床腫瘍医等の当業者であれば理解するが、化学療法（ドセタキセルを使用する化学療法等）の間に、化学療法の中断即ち「休日」が設けられる断続的化学療法の使用を指す（例えば、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３；８９：９６８−９７０）。化学療法薬は有効であり得るが、そのような薬物が長期間使用されると、副作用が蓄積し得るので、治療を無期限に継続することは非現実的である。実際、患者は、連続的に行われるドセタキセル療法等の化学療法に耐えることができないことが多く、化学療法は断続的に投与することができる。患者は、治療を中断して（「化学療法休日」）、その後特定の時点で再開する。
【００８７】
特定の実施形態
ある態様において、プレドニゾンは治療的有効量で投与される。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明に従って治療されるべき個人は、ホルモン療法に不応答性である前立腺の病期Ｄ２の腺癌と診断されている。
【００８９】
別の実施形態において、個人は、以前の化学療法による治療が不成功であった。
【００９０】
更に別の態様において、個人は前記以前の化学療法で化学療法休日を取っている。
【００９１】
ある実施形態において、化学療法は細胞毒性化学療法計画であった。
【００９２】
ある実施形態において、個人は、転移性ホルモン不応性前立腺癌に対する１つの先行した細胞毒性化学療法計画の少なくとも２クール後に疾患進行又はＰＳＡ上昇を被っている。
【００９３】
別の実施形態において、化学療法又は細胞毒性化学療法計画は、ミトキサントロン、ビンブラスチン、エストラムスチン及びタキサンから選択された化合物を使用し、化合物がパクリタキセル及びドセタキセルを含むタキサンである実施形態を含んでいた。
【００９４】
ある実施形態において、タキサンはドセタキセルである。
【００９５】
ある実施形態において、以前の化学療法は、サトラプラチンを含む白金含有化合物を使用しなかった。関連する実施形態において、個人は、サトラプラチンを含む白金含有化合物による先行治療を受けたことがない。
【００９６】
代替的実施形態において、以前の化学療法は、コルチコステロイドと組み合わせたミトキサントロンを使用しなかった。
【００９７】
更に別の実施形態において、個人は、約４０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の間の又は約５０ｍｇ／ｍ２から約９０ｍｇ／ｍ２の間の、各々の場合、１日当たりの投与量で、３日から７日間の期間で投与されることを含み、経口的に１日当たり約３０ｍｇ／ｍ２から約１４０ｍｇ／ｍ２の間の投与量で、３日から７日間の期間で、サトラプラチンを投与される。
【００９８】
別の実施形態において、個人は、１日当たり約４０ｍｇ／ｍ２の投与量で、約６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、又は約８０ｍｇ／ｍ２の投与量で、各々の場合３日から７日間の期間で、サトラプラチンを経口的に投与される。
【００９９】
ある実施形態において、経口的に個人に投与されるサトラプラチンの実際の量又は投与量は、１０ｍｇ単位に四捨五入される。
【０１００】
ある実施形態において、個人は、約３５日毎に繰り返されるサイクルで約５日間連続して毎日、サトラプラチンを投与される。代替的なある実施形態においては、個人は、２日間を超えない間はそのような連続５日間でサトラプラチンを投与されず、サトラプラチンは個人が投与されなかったその日数に等しいさらなる日数の間投与される。別ののある実施形態において、サイクルは、約３８日後に繰り返される。
【０１０１】
別の実施形態において、個人は、サトラプラチンの投与後適当な期間をおいて検査される。そのような検査は、次の項目のうち１つ又は複数の検査又は評価を含むことができる：病歴及び身体診察（Ｈ＆Ｐ）、体重及び全身状態（「ＰＳ」）、毒性評価、ＰＳＡ、骨スキャン、腫瘍評価、全血球数（ＣＢＣ）、血小板、絶対好中球数（「ＡＮＣ」）、血清化学検査、胸部Ｘ線、心電図、現在の疼痛強度（「ＰＰＩ」）日誌又は鎮痛日誌。そのような検査又は評価は、臨床腫瘍医等の当業者に公知である方法、例えば実施例に記載するような方法を使用して実施することができる。
【０１０２】
ある実施形態において、個人は、好中球減少症、血小板減少症又は非血液学的毒性の少なくとも１つが検査又は評価される。
【０１０３】
１つの実施形態において、個人は、絶対好中球数が約１．５×１０９／Ｌ以上であり、且つ血小板が約１００×１０９／Ｌ以上であれば、サトラプラチンで治療される。別の実施形態において、個人は、治療に起因する非血液学的毒性が、例えばＮＣＩ一般毒性基準バージョン２．０により等級づけされた等級１以上の基線に回復しない場合、再治療される。あるそのような実施形態において、個人は、１日当たり約１００ｍｇ／ｍ２の投与量でサトラプラチンで再治療される。
【０１０４】
代替的な実施形態において、個人は、絶対好中球数が約１．５×１０９／Ｌ未満であるか、血小板が約１００×１０９／Ｌ未満であるか、又は個人が療法に起因する非血液学的毒性を示せば、減少させた投与量のサトラプラチンで再治療される。あるそのような実施形態において、個人は、サトラプラチンの投与量を減少させて、１日当たり約６０ｍｇ／ｍ２又は約４０ｍｇ／ｍ２の投与量のサトラプラチンで再治療される。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態において、個人は、検査又は評価で次の観察の１つ又は複数がその個人に認められれば、サトラプラチンで再治療されない：（ｉ）投与量の１日当たり４０ｍｇ／ｍ２への引き下げにも拘わらず、好中球減少症（好中球数が約０．５×１０９／Ｌ未満である）又は血小板減少症（血小板が約２５×１０９／Ｌ未満である）；（ｉｉ）等級３又は４の肝臓（７日を超えて継続する）、腎臓、心臓、肺、又は神経毒性；又は（ｉｉｉ）内科的治療により制御し得ず、１回の投与量引き下げ後に起こる等級４の嘔吐又は下痢。
【０１０６】
別の実施形態において、個人は、サトラプラチン投与の少なくとも約１時間前と少なくとも約２時間後との間、食事を取らない。
【０１０７】
更に別の実施形態において、サトラプラチンは、胃を空にした個人に投与する。
【０１０８】
他の実施形態において、個人は、プレドニゾンを経口的に、５ｍｇの量で１日２回を含む、２ｍｇから１０ｍｇの間の量で１日２回投与される。
【０１０９】
ある実施形態において、個人は、サトラプラチン経口投与の約１時間前及びサトラプラチン経口投与の約８時間後に、プレドニゾンを経口的に投与される。
【０１１０】
ある実施形態において、個人は、サトラプラチンが投与されないサイクルの日の朝及び夕方にプレドニゾンを投与される。特にそのような実施形態においては、個人は、約３０日間連続して、サトラプラチンの投与なしにプレドニゾンを朝及び夕方に投与される。
【０１１１】
本発明の全ての態様のある実施形態において、個人は、治療のサイクル数が３、４又は５サイクルを超える多数のサイクルを投与される。特定のそのような実施形態においては、そのような数は７、９又は１１サイクルを超える。他の特定の実施形態において、そのような数は、１６、１８又は２０サイクルを超える。更に別の特定の実施形態において、そのような数は、５、９又は１６を超えるが、９０、６０又は３０サイクル未満であり、そのような数のサイクルが５から約３５の間のサイクル、又は１７から約２８の間のサイクルである場合を含む。特定のそのような実施形態において、個人は、約１週遅れた１、２又は３つのそのようなサイクルを含む、１週以上遅れた１つ又は複数のサイクルを受ける。他の特定のそのような実施形態において、個人は、約１週を含む１週以上遅れの、そのように遅れた２、３又は４サイクルを含む２サイクル以上を受ける。
【０１１２】
更に別の実施形態において、個人は、サトラプラチンの投与と同じ日に制吐剤を更に投与され、制吐剤がサトラプラチン経口投与の約１時間前及びサトラプラチン経口投与の約８時間後に投与される実施形態を含む。
【０１１３】
ある実施形態において、制吐剤は、治療的有効量で投与される。
【０１１４】
関連する実施形態において、個人は、制吐剤を前投与される。
【０１１５】
ある実施形態において、制吐剤は、オンダンセトロン、トロピセトロン、又はドラセトロンを含む５−ＨＴ３遮断剤又は阻害剤であり、制吐剤がグラニセトロンである実施形態が更に含まれる。これらの実施形態のある場合に、グラニセトロンは、経口的に０．２ｍｇから５ｍｇの間の量で投与され、グラニセトロンが、経口的に１ｍｇの量で投与される実施形態が含まれる。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明の方法は、（ａ）前記個人に、第１日から第５日の各日に、プレドニゾン（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し、続いて約１時間後に約８０ｍｇ／ｍ２の投与量でサトラプラチンを経口的に投与し、続いて約８時間後にプレドニゾン（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与するステップと；（ｂ）前記個人に、第６日から第３５日の各日に、プレドニゾン（５ｍｇ）を毎日２回朝夕投与するステップと；（ｃ）少なくとも１回（ａ）及び（ｂ）を繰り返すステップとを含む。
【０１１７】
ある実施形態において、本発明のパッケージ化された医薬品に含まれる説明書は、（ａ）前記個人に、第１日から第５日の各日に、プレドニゾン（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し、続いて約１時間後に約８０ｍｇ／ｍ２の投与量でサトラプラチンを経口的に投与し、続いて約８時間後にプレドニゾン（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与するステップと；（ｂ）前記個人に、第６日から第３５日の各日に、プレドニゾン（５ｍｇ）を１日２回朝夕投与するステップと；（ｃ）少なくとも１回（ａ）及び（ｂ）を繰り返すステップとを実施するための説明書を含む。
【０１１８】
本発明の使用の実施形態は、（ａ）前記個人に、第１日から第５日の各日に、プレドニゾン（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与し、続いて約１時間後に約８０ｍｇ／ｍ２の投与量でサトラプラチンを経口的に投与し、続いて約８時間後にプレドニゾン（５ｍｇ）及び制吐剤（１ｍｇ）を経口的に投与すること；（ｂ）前記個人に、第６日から第３５日の各日に、プレドニゾン（５ｍｇ）を１日２回朝夕投与すること；及び（ｃ）少なくとも１回（ａ）及び（ｂ）を繰り返すこととして更に特徴づけられる。
【０１１９】
あるそのような実施形態においては、個人は、（ｂ）の後且つ（ｃ）の前で、好中球減少症、血小板減少症、又は非血液学的毒性の少なくとも１つについて検査又は評価される。特定のそのような実施形態において、（ｃ）は、絶対好中球数が約１．５×１０９／Ｌ以上であり、血小板が約１００×１０９／Ｌ以上であれば実施される。
【０１２０】
他のそのような実施形態において、サトラプラチンは、胃を空にした個人に投与される。関連するそのような実施形態において、個人は、サトラプラチン投与前の１時間又は投与後２時間の間食物を取らなかった。
【０１２１】
本発明の全ての態様のある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、疾患無増悪期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。
【０１２２】
本発明の全ての態様のある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。
【０１２３】
特定の実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、約５週から約５０週の間の無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。別の特定の実施形態において、そのような無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化は、約８週から約２５週の間であり、約１０週から約２０週の間の無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化が含まれる。
【０１２４】
ある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、約１０週から約５０週の間の無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。そのような特定の実施形態において、そのような無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化は、約１５週から約４０週の間であり、約２０週から約３５週の間の無増悪生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化が含まれる。
【０１２５】
別のある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、約１０％から約８０％の間の、無増悪生存期間のより低いリスクをもたらす。別の特定の実施形態において、そのような無増悪生存期間のより低いリスクは、約１５％から約５０％の間であり、一方別の特定の実施形態において、そのような無増悪生存期間のより低いリスクは、約２０％から約３５％の間であり、約３０％から約３５％の間の無増悪生存期間のより低いリスクが含まれる。
【０１２６】
本発明の全ての態様のある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、全生存期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。
【０１２７】
本発明の全ての態様のある実施形態において、転移性ホルモン不応性前立腺癌に苦しむ個人は、疼痛に苦しむ。
【０１２８】
ある実施形態において、疼痛は癌関連の疼痛である。
【０１２９】
別の実施形態において、疼痛は転移性ホルモン不応性前立腺癌による疼痛である。
【０１３０】
ある実施形態において、疼痛は転移により惹起される。
【０１３１】
ある実施形態において、疼痛は骨痛又はリンパ痛である。
【０１３２】
ある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、疼痛の緩和若しくは軽減、安定した疼痛若しくは疼痛の安定化、又は疼痛無増悪期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。
【０１３３】
特定の実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、約５週から約５０週の間の疼痛無増悪期間の引き延ばし、延長若しくは長期化をもたらす。別の特定の実施形態において、そのような疼痛無増悪期間の引き延ばし、延長若しくは長期化は、約１０週から約３０週の間であり、約１５週から約２０週の間の疼痛無増悪期間の引き延ばし、延長若しくは長期化が含まれる。
【０１３４】
ある実施形態において、サトラプラチン投与は結果として約２０週から約１００週の間の疼痛無増悪期間をもたらす。特定のそのような実施形態において、そのような疼痛無増悪期間は、約３０週から約８０週の間であり、約４０週から約６０週の間の疼痛無増悪期間を含む。
【０１３５】
別のある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、約１５％から約５０％の間の、疼痛増悪のより低いリスクをもたらす。特定のそのような実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として、約３０％から約３５％の間の疼痛増悪のより低いリスクを含む、約２０％から約４０％の間の疼痛増悪のより低いリスクをもたらす。
【０１３６】
更に別のある実施形態において、サトラプラチン投与は、結果として疼痛の緩和をもたらし、そのような緩和が約１５週間から約８０週間の間、約２５週間から約６０週間の間、又は約３０週間から約５６週間の間持続する実施形態が含まれる。
【０１３７】
他のそのような実施形態において、個人は、ＰＰＩスコア又は鎮痛剤摂取における増加を示さない。特定のそのような実施形態において、個人は、少なくとも２週間観察して（連続する２週間以上の週に１度のＰＰＩ測定に基づき）、基線から少なくとも１ポイント又は最下点と比較して少なくとも２ポイントの癌関連疼痛の増加を経験せず、又は個人は、連続する２週間を超えて維持される、基線と比較して２５％を超える平均鎮痛スコアの増加を示さない。特に本発明のそのような実施形態において、個人は、ＰＰＩスコア又は鎮痛剤摂取における低下を示す。
【０１３８】
本発明の全ての態様の他の実施形態において、個人は、（ｉ）ＥＣＯＧ全身状態における、基線と比較して、癌に帰せられる約２週間を超えて２単位を超える低下；及び（ｉｉ）初期体重の１０％を超える癌に帰せられる体重減少を示さない。特にそのような実施形態において、個人は、ＥＣＯＧ全身状態又は体重の増加を示す。
【０１３９】
本発明の全ての態様のある実施形態において、個人は、（ｉ）ホルモン療法に不応答性である前立腺の病期Ｄ２の腺癌に苦しむ；（ｉｉ）１つの以前の細胞毒性化学療法計画後（以前のプレドニゾン療法は許容する）にそのような疾患の進行を示した；（ｉｉ）米国東部共同腫瘍医療グループ（ＥＣＯＧ）全身状態が２以下として分類される；（ｉｉｉ）胃腸の大手術又は吸収を損ない得る状態の病歴を有しない；（ｉｖ）活動期の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の症状を示さない；及び／又は（ｖ）制御されていないインスリン依存性糖尿病を患っていない。
【０１４０】
他の本発明の全ての態様のある実施形態において、個人は、疼痛について無症状の患者（例えば０のＰＰＩスコアを有する）を含む、無症状の患者である。
【０１４１】
本発明の全ての態様の更なる他のある実施形態において、個人は、疼痛の増悪により定量されるＨＲＰＣの進行を示さなかったが、本発明の全ての態様の別の代替的な実施形態においては、個人は、ＰＳＡレベル、ＰＳＡ上昇又はＰＳＡ上昇率（「速度」）により定量されるそのような疾患の進行を示さなかった。本発明の全ての態様の代替的な実施形態において、個人は、疼痛の増悪により定量されるように進行したＨＲＰＣを有するが、本発明の全ての態様の別の代替的な実施形態において、個人は、ＰＳＡレベル、ＰＳＡ上昇又はＰＳＡ上昇率（「速度」）により定量されるそのような疾患の進行を示した。
【０１４２】
本発明の全ての態様の更に他の実施形態において、個人は、５０歳を超えており、約５０歳と約９５歳の間であり、又は約６０歳と約９０歳の間であり、６５歳を超え約８５歳未満の個人を含む。
【０１４３】
本発明の全ての態様の更に別の実施形態において、個人は、他の療法とサトラプラチンとを互いに約３５日、２８日、１４日、７日又は２日以内に投与する実施形態を含む、化学療法等の別の療法と一緒に、サトラプラチンを投与される。特定の実施形態において、他の療法及びサトラプラチンは同日に又は事実上同じ場所で投与される。ある実施形態において、他の療法は、ビスホスホネート若しくはオピオイド鎮痛剤を含む疼痛を緩和するための有効成分、又は下痢を制御若しくは改善するための有効成分を使用する。ある他の実施形態において、他の療法は、パクリタキセル又はドセタキセル等のタキサン、ミトキサントロン、ビンブラスチン又はエストラムスチンである化合物を使用しない化学療法である。他のある実施形態において、化学療法は放射線療法であるか又は放射性核種を使用する。更に別の実施形態において、化学療法は、アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、ＬＡ−１２、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド、メゲステロール酢酸塩、シプロテロン酢酸塩、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、エルロチニブ、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、ミトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、オクトレオチド、エストラムスチン、及びヒドロキシウレアから選択される化合物を使用する。更に別の実施形態において、化学療法は、抗体、例えば、ＷＯ０１／８７３３７及びＷＯ０１／９７３３８に記載された１Ｄ０９Ｃ３及び他の抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、米国特許第５，７３６，１３７号、第５，７７６，４５６号、第５，８４３，４３７号に記載されたリツキサン、４Ｄ５、Ｍａｂ２２５、Ｃ２２５、ダクリズマブ（ゼナパックス）、アンテグレン、ＣＤＰ８７０、ＣＭＢ−４０１、ＭＤＸ−３３、ＭＤＸ−２２０、ＭＤＸ−４７７、ＣＥＡ−ＣＩＤＥ、ＡＨＭ、ビタキシン、３６２２Ｗ９４、Ｔｈｅｒｅｘ、５Ｇ１．１、ＩＤＥＣ−１３１、ＨＵ−９０１、マイロターグ、Ｚａｍｙｌ（ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５）、ＭＤＸ−２１０、フミケード（Ｈｕｍｉｃａｄｅ）、ＬｙｍｐｈｏＣＩＤＥ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、１７−１Ａ、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ｒｈｕＭＡｂ）、エピラツズマブ、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｏ���ｎｉｔａｒｇ（登録商標）、２Ｃ４）、Ｒ３、ＣＤＰ８６０、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｍ１９５、１Ｄ１０、Ｈｕ１Ｄ１０（Ｒｅｍｉｔｏｇｅｎ（登録商標）、アポリズマブ）、Ｄａｎｔｏｎ／ＤＮ１９２４、ＨＤ４又はＨＤ８等の「ＨＤ」抗体、ＣＡＭＰＡＴＨ−１及びＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ、又はそれらの他の変異体、断片、複合体、誘導体及び修飾体、若しくは他の改良された若しくは最適化された性質を有する等価組成物、及びタンパク質若しくはペプチド、例えば、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （２００３），２１（１２），ｐ．５５６−５６２に記載されているものを含むが、これらに限定されない非低分子治療剤である化合物を使用する。
【０１４４】
１つの実施形態において、他の療法は、パクリタキセル又はドセタキセル等のタキサン、ミトキサントロン、ビンブラスチン又はエストラムスチンである化合物を使用する化学療法であるが、ただし、そのような化合物は、ホルモン不応性前立腺癌のために以前化学療法又は細胞毒性化学療法計画で使用されたことがないことが条件である。
【０１４５】
別の実施形態において、他の療法は、パクリタキセル又はドセタキセル等のタキサン、ミトキサントロン、ビンブラスチン又はエストラムスチンである化合物を使用する化学療法であり、そのような化合物がホルモン不応性前立腺癌のために以前化学療法又は細胞毒性化学療法計画で使用されたことがある。
【０１４６】
本発明の他の態様
本発明の代替的な態様において、上で挙げた方法、パッケージ化された医薬品又は使用のいずれかにおいて使用されるプレドニゾンは、コルチコステロイドで置き換えられる。この態様のある実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン又はコルチゾン酢酸塩から選択される。この態様の別の実施形態において、コルチコステロイドはプレドニゾロンである。
【０１４７】
本発明の更に別の代替的な態様において、個人は、プレドニゾン等のコルチコステロイドを投与されない。
【０１４８】
そのような代替的な態様の方法、パッケージ化された医薬品又は使用の、ある実施形態において、治療量のサトラプラチンの投与は、個人を治療するための、又は転移性ホルモン不応性前立腺癌に伴う疼痛に苦しむ個人に対する、単一治療剤投与であり、又は単一治療剤化学療法としてである。
【０１４９】
本発明のこれらの他の又は代替的な態様のいずれについても、更に特定的で適切な実施形態が、上で挙げた本発明の特定の実施形態の１つから又は複数を含み、それらの任意の組み合せを含む、本明細書の開示に基づいて、当業者により構想され得る。非限定的な例として、そのような代替的な態様において経口的に投与されるべきサトラプラチンの投与量は、約３０ｍｇ／ｍ２と約１４０ｍｇ／ｍ２の間であってよく、特定の実施形態においては、治療量の制吐剤をサトラプラチン投与と同じ日に投与できる。
【０１５０】
製剤、投与量及び適用
本発明の組成物は、製剤化して、必要のある個人を治療するために、有効成分と個人の体内における薬剤の作用部位との接触を生じさせ得る任意の手段により投与できる。それらは、医薬と共に使用するための任意の従来の手段により、個々の治療的有効成分として又は治療的有効成分の組合せでのいずれかで、投与できる。それらは、単独で投与することができるが、一般的には、投与経路及び標準的薬務に基づいて選択された薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と共に投与される。
【０１５１】
本発明による使用のための医薬組成物は、従来の方法で１つ又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を使用して製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、全身的及び局所的又は局限的投与を含む種々の投与経路用に製剤化することができる。技法及び製剤化は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ中に見出すことができる。下で詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、次のことに適用させる形態を含む固体又は液体形態で投与するために特別に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、飲薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液剤）、錠剤、カプセル剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）例えば、滅菌溶液剤又は懸濁液剤として、例えば皮下、筋肉内又は静脈注射による非経口投与；（３）局所塗布、例えば、クリーム剤、軟膏又は皮膚に塗布するスプレー剤として；又は（４）直腸内に、例えば、クリーム剤又は泡沫剤として。ある実施形態において、医薬製剤は非発熱性であってよく、即ち、患者の体温を実質的に上昇させない。
【０１５２】
湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の乳化剤及び潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も組成物中に存在してよい。
【０１５３】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロ−ル等の油溶性抗酸化剤；（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１５４】
本発明の製剤は、経口、鼻内、局所的（頬側及び舌下を含む）、直腸内、及び／又は非経口的投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で便利に提供することができ、製薬の当技術分野において周知の任意の方法により調製できる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される個人、並びに投与の特定の様式に依存して変化するであろう。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、単一の又は少数のそのような剤形として投与された時に治療効果を生ずる有効成分の量であろう。一般的に、この量は,１００パーセント中、約１パーセントから約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、又は特定の実施形態においては約１０パーセントから約３０パーセントの範囲にあるであろう。
【０１５５】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明で使用される化合物を、担体と、場合により１つ又は複数の補助成分と一体化させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、又は微細化された固体担体、又はその両方と均一に及び密接に一体化させ、次に、必要ならば製品を成形することにより調製される。これらの製剤は、更に、有効成分の投与直前に調製できる。例えば、製剤は、振り混ぜ、希釈し若しくは溶解し、丸薬は分割し若しくは粉砕し、又は注射器に充填することができ、各々の場合しばしば患者に対する投与の少しだけ前に行える。
【０１５６】
本発明で使用するための医薬組成物は、経口投与に適するように製剤化でき、カプセル剤、カシェ剤、サッシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ（香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、又は水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤、又は水中油若しくは油中水の液体エマルションとして、又はエリキシル若しくはシロップ剤として、又は香錠（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤を使用する）として及び／又はうがい薬等としてであってよく、各々は、有効成分として、本発明で使用される化合物の所定量を含む。本発明で使用される化合物は、ボーラス、舐剤又はペースト剤として投与することもできる。
【０１５７】
本発明で使用するための医薬組成物を経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）に製剤化する際に、有効成分としての本発明の化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は次のものの任意のもの等の１つ又は複数の薬学的に許容される担体と混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸等の充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸着剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の潤滑剤；及び（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトース即ち乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用することもできる。
【０１５８】
ゼラチンカプセル剤は、本発明で使用される化合物を、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末化された担体と一緒に、有効成分として含むことができる。同様な担体は、圧縮された錠剤を作製するために使用できる。錠剤及びカプセル剤は両方とも、数時間にわたる薬物の連続的放出を提供する徐放性製品として、製造できる。圧縮された錠剤は、如何なる不快な味も遮蔽し、錠剤を大気から保護するために、糖で被覆又はフィルムで被覆することができ、又は胃腸管中での選択的崩壊のために腸溶性に被覆することができる。同様なタイプの固体組成物は、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として利用することもできる。この関連で好ましい材料は、ラクトース即ち乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールも含む。好ましい製剤は、軟質ゼラチンカプセル中の、油中、例えばオリーブ油、Ｍｉｇｌｙｏｌ、又はＣａｐｍｕｌ中の溶液剤又は懸濁液剤である。抗酸化剤は、長期の分解を防止するために適宜添加できる。
【０１５９】
錠剤は、圧縮又はモールド成形により、場合により１つ又は複数の補助成分と共に作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して調製できる。モールド成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化された阻害剤の混合物を、適当な機械でモールド成形することにより作製できる。
【０１６０】
糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒剤等の、本発明で使用される医薬組成物の他の固体剤形は、場合により、刻み目を付け（ｓｃｏｒｅｄ）又は腸溶性コーティング及び他のコーティング等の、医薬製剤の技術分野で周知のコーティング及び外皮をつけて調製することができる。それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために比率を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用して、そこでの有効成分の徐放又は制御放出を提供するための製剤でもあり得る。それらは、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過により、又は滅菌水、又は何か他の滅菌された注射用媒質に使用直前に溶解できる滅菌固体組成物の形態中に、滅菌剤を組み込むことにより滅菌できる。これらの組成物は、場合により乳白化剤を含んでもよく、それらが有効成分（複数可）のみを、又は有効成分を優先的に胃腸管の一定の部分に、場合により遅延される方式で放出する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。有効成分は、適当であれば１つ又は複数の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態にもできる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒等の当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物等の溶解剤及び乳化剤を含むことができる。
【０１６２】
不活性希釈剤の他に、経口投与のための医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤等のアジュバント、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、及び防腐剤も含むことができる。
【０１６３】
懸濁液剤は、本発明の医薬組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、及びそれらの混合物のような懸濁剤を含むことができる。
【０１６４】
頬側投与のために、医薬組成物は、従来の方式で剤形化した錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【０１６５】
吸入による投与のために、本発明で使用する医薬組成物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスを使用する加圧されたパック又はネブライザから、エアロゾルスプレイ提供の形態で便利に送達される。加圧されたエアロゾルの場合には、投与量単位は、計量した量を送達するバルブを装備することにより決定できる。吸入器又は注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル剤及びカートリッジは、治療剤とラクトース又はデンプン等の適当な粉末基剤との粉末混合物を含んで剤形化できる。
【０１６６】
医薬組成物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は連続注入による非経口的投与のために製剤化できる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで又は複数回投与量容器で、防腐剤を添加して提供できる。医薬組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤又はエマルションのような形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤等の剤形化剤を含むことができる。或いは、有効成分は、適当な媒体、例えば、滅菌され発熱物質を含まない水で、使用前に復元するための粉末形態であってよい。
【０１６７】
本明細書で使用する「非経口的投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、腸内及び局所的投与以外の通常は注射による投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
非経口的投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の本発明で使用される化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、対象とする受容者の血液と製剤を等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含んでもよい、１つ又は複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液剤若しくは非水溶液剤、分散液剤、懸濁液剤若しくはエマルション剤、又は使用直前に滅菌注射用溶液剤若しくは分散液剤に復元できる滅菌散剤との組合せで含む。
【０１６９】
本発明で使用される医薬組成物で利用され得る適当な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及び適当なそれらの混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用により、分散液剤の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持できる。
【０１７０】
これらの医薬組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントも含むことができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の包含により保証され得る。糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を医薬組成物中に包含させることも望ましいといえる。それに加えて、注射用形態の医薬の持効性の吸収は、アルミニウムモノステアレート及び／又はゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤の包含によりもたらすこともできる。
【０１７１】
全身的投与は、経粘膜又は経皮的手段によっても可能である。経粘膜又は経皮投与のために、障壁を透過するのに適当な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られており、例えば、経粘膜投与のためには胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。それに加えて、界面活性剤が透過を促進するために使用され得る。経粘膜投与は、鼻内スプレーにより又は座剤を使用して可能である。局所投与のために、本発明で使用される医薬組成物は、当技術分野において一般的に知られている軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル剤又はクリーム剤に製剤化される。洗浄液は傷害又は炎症を治療して治癒を促進するために、局所的に使用できる。
【０１７２】
本発明で使用する医薬組成物は、直腸内投与のために座剤として製剤化することができ、それは、１つ又は複数の本発明の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックス又はサリチル酸エステルを含み、室温で固体であるが、体温で液体であり、それ故、直腸腔内で融解して活性な阻害剤を放出するであろう１つ又は複数の適当な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することにより調製できる。
【０１７３】
本発明で使用する化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤及び吸入剤が含まれる。そのような化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされることがある任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合できる。
【０１７４】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の化合物に加えて、動物及び植物の脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。
【０１７５】
散剤及びスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を含むことができる。スプレー剤は、それに加えて、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパン等の揮発性の非置換炭化水素等の従来通りの噴射剤を含むことができる。
【０１７６】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供するという追加的な利点を有する。そのような剤形は、本発明の阻害剤を適当な媒質に溶解又は分散することにより作製できる。吸収増進剤を使用して、皮膚を通る薬物の流束を増大させることもできる。そのような流束の速度は、速度制御膜を備えさせるか又は本発明で使用される化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させるかのいずれかにより制御できる。
【０１７７】
眼科用の製剤、眼用軟膏、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１７８】
医薬組成物は、所望であれば、有効成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含むことができるパック又はディスペンサーデバイスで提供できる。パックは、例えば金属箔又はブリスターパック等のプラスチック箔を含むことができる。パック又はディスペンサーデバイスには、投与のための説明書を添付できる。他の実施形態において、パック又はディスペンサーは、パッケージ化された医薬品の１例をなす外箱中に更に梱包できる。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、徐放性及び／又は持効性製剤として製剤化することもできる。そのような徐放性及び／又は持効性製剤は、その開示を参照により各々本明細書に組み込む、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第４，７１０，３８４号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；及び第５，７３３，５６６号に記載されたもの等の、当業者に周知の徐放化手段又は送達デバイスにより作製することができる。本発明で使用される医薬組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア等、又はそれらの組み合せを、所望の放出プロファイルを提供するために、比率を変えて使用して、有効成分のうち１つ又は複数の遅延性又は徐放化放出を提供するために使用できる。本明細書に記載したものを含む、当業者に知られている適当な徐放性製剤は、本発明で使用される医薬組成物と使用するために、容易に選択できる。したがって、徐放化に適合させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、カプレット、散剤等の、ただしこれらに限定されない経口投与に適した単一単位剤形は、本発明により包含される。
【０１８０】
注射用デポ形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸等の生分解性ポリマー中に、本発明で使用される化合物又は薬物のマイクロカプセル化したマトリックスを形成させることにより作製される。薬物とポリマーとの比、及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（アンハイドライド）が挙げられる。デポ注射用製剤は、体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１８１】
製剤は、本発明で使用される適切な量の有効成分又は化合物を含むであろう。そのような量は、投与方式、治療計画又は手順を含む多数の要因に依存するであろう。最終的な投与量又は有効成分若しくは化合物の量を提供するために、適切な数値の製剤量が患者に投与されるであろう。典型的投与量は、個人又は患者の体重１キログラム当たりミリグラム又はマイクログラムの本発明の化合物の量、例えば、体重１キログラム当たり約１マイクログラムから１キログラム当たり約５００ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラムから１キログラム当たり約５０ミリグラム、又は１キログラム当たり約１ミリグラムから１キログラム当たり約５ミリグラムを含む。
【０１８２】
当業者は、投与量が体表面積（ＢＳＡ）基準でも計算できることを理解しているであろう。そのような投与量の比率は、実施例に記載した治験で説明したような化学療法で使用されるべき化合物の量を計算するために使用できる。例えば、７０ｋｇの人は、約１．８平方メートルの体表面積を有し、投与量は、被検者又は非検体の体表面積当たりの化合物のミリグラム又はマイクログラムの量として表すことができ、例えば１平方メートル当たり約５０マイクログラムから１平方メートル当たり約１５グラム、１平方メートル当たり約５ミリグラムから約１平方メートル当たり１．５グラム、又は１平方メートル当たり約５０ミリグラムから１平方メートル当たり約１５０ミリグラムである。
【０１８３】
或いは、その必要がある個人に投与されるべき化合物の投与量は、５ｍｇのプレドニゾン、１ｍｇのグラニセトロン又は１６０ｍｇのサトラプラチン等と絶対量として表すことができる。
【実施例】
【０１８４】
ＳＰＡＲＣ治験の臨床プロトコル（「不応性癌に対するサトラプラチン及びプレドニゾン」）
【０１８５】
プロトコル概要
プロトコル名称：１つの細胞毒性化学療法計画で過去に治療されたホルモン不応性前立腺癌を有する患者におけるプレドニゾンを加えたサトラプラチン又はプレドニゾンを加えたプラセボの、多施設、多国籍、二重盲検、ランダム化治験第ＩＩＩ相
【０１８６】
開発相：第ＩＩＩ相
第１の評価項目：疾患無増悪期間
無増悪生存期間
第２の評価項目：疼痛無増悪期間
全生存期間
【０１８７】
研究計画：多施設、多国籍、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験。２：１の比で次の２治療群がある：プレドニゾンを加えたサトラプラチン、及びプレドニゾンを加えたプラセボ。患者は、次のように層別化されよう：
・全身状態（ＥＣＯＧ  ０−１対２）
・平均基線現在の疼痛強度（ＰＰＩ）の整数に四捨五入したスコア（０−１対２−５）
・転移性疾患に対する先行した第一選択細胞毒性化学療法後の進行のタイプ（腫瘍進行対ＰＳＡ上昇）。腫瘍進行及びＰＳＡ上昇の両方を有する患者は、腫瘍進行として層別化されよう。
【０１８８】
重要な選択基準：
・ホルモン療法に不応答性である前立腺の病期Ｄ２の腺癌の診断を有する患者
・１つの転移性疾患に対する先行した細胞毒性化学療法計画（第一選択治療）の少なくとも２クールの後の疾患進行又はＰＳＡ上昇
【０１８９】
重要な排除基準：患者は以下を有してはならない：
・転移性疾患に対する２つ以上の先行した細胞毒性化学療法計画
・サトラプラチン又は他の白金製剤による先行治療
・重大な胃腸手術又は吸収に影響を与える可能性のある病理の病歴
・活動期の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍
・制御されていないインスリン依存性糖尿病
・同時併行の細胞毒性療法
【０１９０】
治療試験：活性又はプラセボのサトラプラチン８０ｍｇ／ｍ２を経口で１日１回５日間連続して（第１日〜第５日）投与し、活性又はプラセボの制吐剤１ｍｇを経口で１日２回（第１日〜第５日）、それに加えてプレドニゾン５ｍｇを１日２回３５日間毎日投与した。これらの治療サイクルを、３５日毎に繰り返した。盲検化により、活性のサトラプラチンを受容する患者だけが活性の制吐剤療法を受容することになることが保証されよう。
実際の患者：２４ヶ月の期間中９１２名の被験者が登録されよう。
【０１９１】
患者関与の期間：活性又はプラセボのサトラプラチンは、疾患進行の証拠（ＰＳＡ上昇だけでは疾患進行の証拠と見なされない＊）、有害で対応しきれない毒性、インフォームドコンセントの撤回、又は服薬不履行が生ずるまで継続されよう。疾患進行がなくても、有害で対応しきれない、活性又はプラセボのサトラプラチンに関連する毒性が観察されれば、患者はプレドニゾン単独で継続しよう。疾患進行はなくても、プレドニゾンが毒性のために中止されれば、患者は、活性又はプラセボのサトラプラチン単独で、疾患進行又はインフォームドコンセントの撤回まで、継続しよう。
治療中止後、患者は、毒性を少なくとも３０日間、及び生存を最初の１年間は３ヶ月毎に、その後死亡するまでは６ヶ月毎にモニターされよう。
【０１９２】
注：ＰＳＡの増加だけではこの患者集団における前立腺癌疾患進行の有効な代理評価項目として、現在認められていない。それ故、治験責任医師は、そのようなＰＳＡ増加だけの被験者を、他の疾患進行の証拠が確認されるまで、プロトコルに留めておくように薦められている。
【０１９３】
治療クロスオーバー：プラセボ群にランダム化された患者において、サトラプラチンへのクロスオーバーは許可されない。
【０１９４】
最終分析：最終分析は、約７００件の疾患進行事象の後で実施されよう。
【０１９５】
略記号のリスト
ＡＥ    有害事象
ＡＬＴ  アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣ  絶対好中球数
ＡＳＣＯ  アメリカ臨床腫瘍学会
ＡＳＴ  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＢＩＤ  １日２回
ＢＳＡ  体表面積
ＢＵＮ  血中尿素窒素
ＣＢＣ  全血球数
ＣＦＲ  米国連邦規制基準
ＣＬ    クレアランス
ＣＬＩＡ  臨床検査室改善修正条例
ＣＮＳ  中枢神経系
ＣＲ    著効
ＣＲＡ  臨床開発モニター
ＣＲＦ  症例報告フォーム
ＣＲＯ  医薬品開発業務受託機関
ＣＴ    コンピュータ断層撮影
ＣＴＣ  一般毒性基準
ＤＭＢ  データ監視委員会
ＥＣ    倫理委員会
ＥＣＯＧ  （米国）東部共同腫瘍医療グループ
ＥＭＥＡ  欧州医薬品庁
ＥＯＲＴＣ  ヨーロッパ癌研究治療機構
ＦＤＡ  食品医薬品局（米国）
ＧＣＰ  適正臨床基準
ＧＩ    胃腸
Ｈｇｂ  ヘモグロビン
ＨＲＰＣ  ホルモン不応性前立腺癌
ＩＣＨ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ
ＩＮＤ  治験薬
ＩＲＢ  施設内審査委員会
ＫＰＳ  カルノフスキー全身状態
ＬＤ    最大直径
ＬＤＨ  乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＨＲＨ  黄体形成ホルモン放出ホルモン
ＬＬＮ  正常値下限
ＭｅｄＤＲＡ  薬事関係法規辞典
ｍｇ／ｄＬ  ミリグラム／デシリットル
ＭＴＤ  最大許容投与量
ｎｇ／ｍＬ  ナノグラム／ミリリットル
ＮＣＩ  国立がん研究所（米国）
Ｐ      プレドニゾンを加えたプラセボ
ＰＤ    進行性疾患
ＰＦＳ  無増悪生存期間
ＰＦＳ＋ＰＳＡ  無増悪生存期間又はＰＳＡ上昇までの期間、いずれか短い方の期間
ＰＰ    プロトコル準拠
ＰＰＩ  現在の疼痛強度
ＰＲ    部分的応答
ＰＳ    全身状態
ＰＳＡ  前立腺特異的抗原
ＲＤＦ  急速なデータフロー
Ｓ＋Ｐ  プレドニゾンを加えたサトラプラチン
ＳＡＥ  重大な有害事象
ＳＤ    安定病態
ＳＯＣ  器官別大分類
ＳｔａｇｅＤ２  前立腺癌が遠隔臓器に広がった段階（任意の原発腫瘍（Ｔ）、任意のリンパ節（Ｎ）、存在する遠隔転移（Ｍｌ））。
ＴＴＰ  疾患無増悪期間
ＴＴＰ＋ＰＳＡ  疾患無増悪期間又はＰＳＡ上昇までの期間、いずれか短い方の期間。
ＵＬＮ  正常値の上限
【０１９６】
１．０  研究概要
これは、経口によるプレドニゾンを加えたサトラプラチン又はプレドニゾンを加えたプラセボの効力及び安全性を、ホルモン不応性前立腺癌の患者で評価する、多施設、多国籍、二重盲検のランダム化治験第ＩＩＩ相である。適格の患者は、転移性疾患のための１つの先行した細胞毒性化学療法計画の少なくとも２クール後に、進行性疾患を有していなければならない。
このプロトコルの研究概要を図２に示す。
【０１９７】
２．０  目的
この臨床試験の第１の目的は、転移性疾患のための１つの先行した化学療法投与計画の不成功後に、プレドニゾンを加えたサトラプラチン（Ｓ＋Ｐ）又はプレドニゾンを加えたプラセボ（Ｐ）のいずれかにランダム化されたホルモン不応性前立腺癌患者で、疾患無増悪期間（ＴＴＰ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）の両方を比較することである。
第２の目的は、疼痛無増悪期間及び全生存期間を比較することである。
【０１９８】
３．０  研究計画
これは、転移性疾患のための１つ及び１つ以下の先行した細胞毒性化学療法計画で以前に治療された病期Ｄ２のホルモン不応性前立腺癌の患者についての多施設、多国籍、二重盲検、ランダム化治験第ＩＩＩ相である。この臨床試験中に、プレドニゾンを加えたサトラプラチン（制吐剤を加えた）又はプレドニゾンを加えたプラセボ（プラセボの制吐剤を加えた）の効力及び安全性が評価されるであろう。適格の患者は、プレドニゾンを加えたサトラプラチン又はプレドニゾンを加えたプラセボのいずれかを受けるように、ランダム化されるであろう（２：１の比）。盲検化は、活性なサトラプラチンを受けるそれらの患者のみが活性な制吐剤療法を受けるであろうことを保証するであろう。
【０１９９】
患者は、次により層別化されるであろう：
・全身状態（ＥＣＯＧ  ０−１対２）
・平均的ベースラインの現在疼痛強度（ＰＰＩ）を整数に四捨五入したスコア（０−１対２−５）。ＰＰＩスコアについてのベースラインの値は、ランダム化前の１週間に、７日の期間中の少なくとも５つの評価に基づいて記録された毎日のＰＰＩスコアの平均である。
・進行のタイプ（先行細胞毒性療法におけるＰＳＡ上昇対腫瘍進行）。ＰＳＡ上昇及び腫瘍進行の両者を有する患者は、腫瘍進行として層別化されるであろう。
【０２００】
この試験のために、患者は、活性又はプラセボのサトラプラチン（活性又はプラセボの制吐剤を加えた）及びプレドニゾンで、次の１つが起こるまで治療され続けるであろう：
・疾患の進行（１０．３項を参照されたい）
ＰＳＡ上昇だけでは試験薬中止の理由とは見なされない。
骨スキャンでの進行（１０．４．１項を参照されたい）は、それだけでは又はＰＳＡ及び／若しくは症状の改善がある場合は、治療を中止する理由ではない。
・サトラプラチン及びプレドニゾン又はプレドニゾン単独による耐え難い及び対応しきれない毒性（１０項を参照されたい）
・患者の同意の撤回
・服薬不履行
【０２０１】
進行がなくて、厄介な及び対応しきれない活性又はプラセボのサトラププラチン関連毒性が観察されれば、患者はプレドニゾン単独で継続するであろう。進行がなくて、プレドニゾンが毒性のために中止されれば、患者は、活性又はプラセボのサトラプラチン（活性又はプラセボの制吐剤を加えて）単独で継続するであろう。
【０２０２】
進行しなくて、試験薬物療法を継続し、臨床試験にとどまっている患者（９．４．１項）については、９．３項の表に示した評価スケジュールが続くことになる。疾患進行のために、試験から撤退する又は撤退させられる患者（９．４．２項）は、毒性を少なくとも３０日間及び生存を最初の１年間３ヶ月毎に、及びその後死亡するまで６ヶ月毎にモニターされるであろう。進行の証拠がなくて試験からはずれた患者も生存を最初の１年間３ヶ月毎に、及びその後死亡するまで６ヶ月毎に追跡されるであろう。
【０２０３】
最終分析は、約７００件の事象の後で実施されるであろう。その事象の数は、２：１ランダム化スキームを考慮に入れている。中間分析も実施されるであろう。
【０２０４】
４．０  施設内審査委員／倫理委員会、インフォームドコンセント及びヘルシンキ宣言
臨床試験は、適切なＩＲＢ／倫理委員会の承認及び監督の下に、インフォームドコンセントを得て及びスコットランドで修正（２０００年）されたヘルシンキ宣言（１９６４年）に従って実施されるであろう。
【０２０５】
５．０  選択／除外基準
臨床試験への参加を認められるために、試験に適する患者は、次の選択基準の全てに合致し、及び次の除外基準のいずれにも該当してはならない。
【０２０６】
５．１  選択基準
５．１．１  プレドニゾン療法を含んでもよい、転移性疾患のための１つの先行した化学療法計画の少なくとも２サイクルの後で、病期Ｄ２（付録６）のホルモン療法に不応答性及び進行性の前立腺の転移性腺癌の診断基準に合致する患者。
【０２０７】
この試験の目的のために、複数のクールのタキサンを主体とする投与計画が、単独の投与計画として価値がある可能性がある。例えば、初期応答及び治療休日の後で、タキサンを主体とする投与計画で再治療された患者は、１クールの化学療法を有すると見なされてよい。同様な方式で（即ち治療休日を入れて）投与される、非タキサン剤又は組合せ化学療法計画の複数回のクールは、単一の投与計画として数えてよいが、患者の適格性は、一件ずつの根拠で決定されるであろう。
【０２０８】
この試験の目的のために、エストラムスチンは、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビンブラスチンなどの他の細胞毒性薬剤と一緒に投与されたならば、又はホルモン不応性疾患の書類による証明に従って、単独薬剤として投与されたならば（少なくとも３０日間連続で）、化学療法剤と見なされるであろう。それが、ホルモン不応性疾患の書類による証明に先立って単独薬剤として投与されたならば、それはホルモン剤と見なされるであろう。
【０２０９】
先行した化学療法後の進行は、次のうちの１つにより定義される：
・ＲＥＣＩＳＴ基準（１０．４．２項を参照されたい）に従う腫瘍成長に基づく腫瘍の進行。腫瘍進行疾患が、骨スキャンに基づいていれば、２つ以上の新しい病変が必要とされる（１０．４．１項を参照されたい）。
【０２１０】
上昇するＰＳＡ５に基づく進行は次の表で定義される：
【表１】
2010504307.tif 000003
【０２１１】
５．１．２  １８歳を超える男性
【０２１２】
５．１．３  全身状態  ＥＣＯＧ≦２（付録１を参照されたい）
【０２１３】
５．１．４  余命＞３ヶ月
【０２１４】
５．１．５  試験前ＰＳＡ（ランダム化の前７日以内）
【０２１５】
５．１．６  全ての患者は、ランダム化の前２１日以内の胸部Ｘ線及び／又は胸部のＣＴスキャン並びに腹部及び骨盤のＣＴスキャンを有しなければならない。患者は、ランダム化の前２１日以内の骨スキャンを有しなければならない。患者が、開始時に胸部Ｘ線でなくて胸部ＣＴスキャンを有していれば、追跡検査は胸部Ｘ線ではなくＣＴスキャンで続けなければならない。
【０２１６】
５．１．７  患者は、外科的に又は内科的に去勢されていなければならない。去勢の方法がＬＨＲＨアゴニスト（ロイプロリド又はゴセレリン）であれば、その場合患者は、プロトコル治療中のＬＨＲＨアゴニストの使用継続の意欲をもつべきである。ＬＨＲＨアゴニストを使用する去勢は、中断されるべきでなく、治療を中止した患者は再開する意欲をもつべきである。内科的去勢に結果に関する何らかの疑問があれば、これは、テストステロンレベル（血清テストステロンレベル＜５０ｎｇ／ｄｌ）を得ることにより検証されるであろう。
【０２１７】
５．１．８  患者は、先行した手術を受けていてもよい。しかしながら、手術終了から少なくとも２１日は経過していなければならず、且つ患者は全ての副作用から快復していなければならない。
【０２１８】
５．１．９  患者は、先行した化学療法による全ての副作用から快復していなければならない。
【０２１９】
５．１．１０  適当な骨随機能（ランダム化の１４日以内に測定されるべきである）：
・白血球数≧３×１０９／Ｌ
・絶対好中球数（好中球及び桿状核球））≧１．５×１０９／Ｌ
・血小板数≧１００×１０９／Ｌ
・ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ
【０２２０】
５．１．１１  適当な肝機能（ランダム化の１４日以内に測定されるべきである）：
・総ビリルビン≦１．５×施設内ＵＬＮ
・ＡＳＴ又はＡＬＴ≦２×施設内ＵＬＮ
【０２２１】
５．１．１２  適当な腎機能（ランダム化の１４日以内に測定されるべきである）
・血清クレアチニン≦１．２×施設内ＵＬＮ
【０２２２】
５．１．１３  患者はカプセル剤を嚥下できなければならない。
【０２２３】
５．１．１４  参加前にビスホスホネート療法を既に開始していた患者は、如何なる骨症状も安定していて、ビスホスホネート療法をこの治験中継続することになっていることを条件に、適格である。
【０２２４】
５．１．１５  患者は、書面によるインフォームドコンセントを臨床試験参加前に出さなければならず、且つ試験の終わるまで試験中毎日の疼痛及び鎮痛評価を完成させることを同意しなければならない。
【０２２５】
５．１．１６  患者は、安定した鎮痛剤投与計画を有しなければならない（１０．７．２項を参照されたい）。
【０２２６】
５．２  除外基準
５．２．１  転移性疾患のための１つ以上の先行した細胞毒性化学療法計画を受けたことのある患者。サトラプラチン又は他の白金含有化合物を使用した先行治療は、患者を除外するするであろう。以前の非細胞毒性免疫療法は、患者を除外しないであろう。
【０２２７】
５．２．２  基底又は扁平上皮細胞皮膚癌を例外として先立つ悪性腫瘍の病歴のある患者。病歴で他の種類の遠隔悪性腫瘍のある患者は、スポンサーとの相談及びその承認後に参入することができる。
【０２２８】
５．２．３  骨随の３０％を超える放射線療法を受けたことのある患者（付録２を参照されたい）、又はストロンチウム−８９、レニウム−１８６、又はレニウム−１８８を受けたことのある患者は、この治験から除外されるであろう。先行した放射線療法を受けたことのある患者は、放射線照射に基づく急性毒性から快復していなければならない。放射線療法終了から少なくとも２８日は経過していなければならず、且つ患者は、副作用から快復していなければならない。サマリウム−１５３を受けたことのある患者は、サマリウムは、他の放射性同位体よりもよく耐えられるので、試験のために考慮することができる。サマリウム−１５３を受けたことのある患者は、適当な骨随保存を有しなければならない。
【０２２９】
５．２．４  医師の意見で、深刻な併行する対応しきれない内科的障害を有する患者。
【０２３０】
５．２．５  大きな胃腸手術の病歴又は経口薬物療法の吸収に影響しそうな病状のある患者。
【０２３１】
５．２．６  コルチコステロイドが禁忌の疾患、例えば活動性の胃又は十二指腸潰瘍、又は制御がよくないインスリン依存性糖尿病を有する患者。よく制御されたインスリン依存性糖尿病患者は、彼らがグルコースレベルが上昇するであろうこと及び彼らのインスリン投与量の調節が必要になるであろうこと理解することを条件として、考慮することができる。
【０２３２】
５．２．７  脳転移の知られた病歴を有する患者。
【０２３３】
５．２．８  ランダム化の前２１日以内に与えられた何らかの化学療法剤又は研究用薬剤を受けたことのある患者。ニトロソウレア又はミトマイシンＣについては、ランダム化前に６週間が経過しているべきである。ランダム化前にエストラムスチンを単独薬剤として１ヶ月を超えて連続的に受けたことのある患者については、試験薬投与の第１日までの治療しない間隔を７日に減少させることができる。ランダム化前にエストラムスチンを単独薬剤として１ヶ月未満連続的に受けたことのある患者については、試験薬投与の第１日までの治療をしない期間は１４日でなければならない。
【０２３４】
５．２．９  フルタミド、ニルタミド、又はケトコナゾールを含む他の抗アンドロゲンを、この治験に登録する前に受けている患者は、少なくとも４週間の期間（ビカルタミド及びニルタミドについては６週間）その薬剤を中断することになる。下の注意を参照されたい。
【０２３５】
注意：フルタミド又は他の抗アンドロゲンを受けている患者へ
抗アンドロゲン療法の停止は、ＰＳＡの低下及び疾患関連症状の臨床的改善によって示される疾患応答と関連してきた２９−３１。この理由で、この治験に登録する前にフルタミド、ニルタミド、又は他の抗アンドロゲンを受けている全ての患者は、その薬剤を中断して、それから再評価されるであろう。患者は、抗アンドロゲン停止後の病態を記録するために少なくとも４週間の期間（ビカルタミド及びニルタミドについては６週間）観察されるであろう。抗アンドロゲン停止に対する応答の欠如は、ＰＳＡにおける何らかの上昇及び／又は測定可能な又は測定可能でない疾患の進行として定義されるであろう。
【０２３６】
６．０  併用療法
サトラプラチンは、ＣＹＰ酵素（チトクロームＰ４５０系）の強力な阻害剤である。これは、ある種の薬物の増大した毒性をもたらす可能性がある（付録５を参照されたい）。患者は、薬物相互作用又は同時薬物療法に対する副作用について、密接にモニターされるであろう。治験責任医師は同時薬物療法投与量を適切に調節するように警告される。
下痢にはロペララミドを与えることができる。
【０２３７】
患者は、この試験に参加している間、如何なる臨床的研究用薬物又は如何なる追加の抗新生物療法（エストロゲン又は放射線療法又はＰＣ−ＳＰＥＣＳの新しい使用を含む）も受けないであろうが、彼らは試験投与計画で処方されたもの以外のコルチコステロイド（吐き気又は嘔吐のためのデキサメタゾンなど）も受けないであろう。
使用された全ての処方及び大衆薬同時薬物療法は、症例報告フォーム（ＣＲＦｓ）に記録されるであろう。
【０２３８】
６．１  疼痛用薬剤
患者は、疼痛の治療のために、麻酔性の及び非麻酔性の薬剤を含む任意の鎮痛剤を使用してよい。
【０２３９】
６．２  予防的制吐
事前投薬が、両治療群の患者に与えられるであろう。活性及びプラセボグラニセトロン１ｍｇが、１日２回スポンサーによって提供されるであろう。
患者は、活性又はプラセボの制吐剤療法を、試験療法投薬の１時間前及び治療投薬の約８時間後に受けるであろう。
これらの薬剤が無効であることが証明されれば、治験責任医師は、他の制吐剤投与計画（即ち、オンダンセトロン、トロピセトロン、又はドラセトロン）を使用することができる。投与された全ての制吐剤療法並びに任意の他の同時薬物療法の種類及び期間が、ＣＲＦに記録されるであろう。
【０２４０】
６．３  成長因子
Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ又は他の骨随刺激剤（エリスロポエチンを含む）は、臨床的に指示されたときは、許可される。Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦは、予防的に使用すべきではない。
【０２４１】
７．０  ランダム化
７．１  治療割り付け
患者が、全ての適格性基準に合致し及び試験に参加するインフォームドコンセントを与えたことを確認した後、試験センターは、中央コールインシステムにアクセスすることにより、患者の数及び治療割付けを得るであろう。
【０２４２】
次の情報がランダム化のときに必要とされる：
・プロトコル番号
・治療センター名及び主任治験責任医師名
・患者のイニシアル及び生年月日
・連絡役の名及び責任医師の名及び
・層別化要因
被験者は、プレドニゾンを加えたサトラプラチン又はプレドニゾンを加えたプラセボのいずれかを受けるために２：１の比でランダム化されるであろう。
試験薬での治療は、ランダム化後３日以内、好ましくは、ランダム化と同日に開始されるであろう。
【０２４３】
７．２  層別化パラメーター
・全身状態（ＥＣＯＧ  ０−１対２以上）（付録１を参照されたい）
・平均的ベースラインの現在疼痛強度（ＰＰＩ）の次のように整数に四捨五入したスコア（０−１対２−５）：
−  ０＝疾患関連疼痛なし
−  １＝軽度の疾患関連疼痛
−  ２＝疾患から生ずる不快な疼痛
−  ３＝疾患から生ずる苦痛となる疼痛
−  ４＝疾患から生ずる恐ろしい疼痛、及び
−  ５＝疾患から生ずる耐え難い疼痛
・先行した化学療法後の進行のタイプ：ＰＳＡ上昇のみ（５．１項を参照されたい）対腫瘍の進行（１０．４項を参照されたい）。上昇及び腫瘍進行の両方のある患者は腫瘍進行として層別化されるであろう。
【０２４４】
８．０  治療計画
患者は、体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、経口的に活性又はプラセボのサトラプラチンを投薬されるであろう。
５０ｍｇのカプセル剤及び１０ｍｇのカプセル剤の組合せを使用して、患者は、８０ｍｇ／ｍ２の最初の投与量を受けるであろう。投与量引き下げを正当化する毒性が生ずれば（８．３項を参照されたい）、患者は、６０ｍｇ／ｍ２の投与量を受けるであろう。第２の投与量引き下げを正当化する毒性が引き続き経験されれば、患者は、４０ｍｇ／ｍ２の投与量を受けるであろう。（８．３項を参照されたい）。２回までの投与量引き下げは許されるであろう。患者がひとたび投与量引き下げを受ければ、再引き上げは許されないであろう。
サトラプラチン及びサトラプラチンプラセボは、両方とも５０ｍｇのカプセル剤及び１０ｍｇのカプセル剤として供給されるであろう。
【０２４５】
８．１  投与量の投与
患者は、サトラプラチンの最初の投薬後少なくとも１時間、医師の診察室で観察されるべきである。
【０２４６】
活性又はプラセボのプレドニゾンを加えたサトラプラチン
第１日〜第５日に：
・プレドニゾン５ｍｇ及び活性又はプラセボの制吐剤１ｍｇを経口的に、サトラプラチンの１時間前に投与する。
・活性又はプラセボのサトラプラチン８０ｍｇ／ｍ２を経口的に。患者は、胃を空にして（投薬前１時間又は投薬後２時間食物を取らない）、サトラプラチンを服用するべきである。
・投薬の８時間後に、プレドニゾン５ｍｇ及び活性又はプラセボの制吐剤１ｍｇを経口的に投与する。
第６日〜第３５日に：
・プレドニゾン５ｍｇを午前に及び５ｍｇを午後に。
【０２４７】
患者は、試験薬物の投与のために１２０ｍＬから２４０ｍＬ（４〜８液量オンス）の透明な液体を使用してよい。プラセボサトラプラチン及びプラセボ制吐剤は、それぞれ活性サトラプラチン及び活性制吐剤と肉眼では見分けられないであろう。
活性又はプラセボのサトラプラチンの投薬が治療サイクル中に中断されれば、計画された５日間の投薬を行う限り、８日間の期間内に投薬を再開することができる。（最大中断期間＝３日）。治験責任医師は、８．３．１．項に従って投与量を引き下げることができる。
【０２４８】
連続して３日を超える遅れがあっても、さらなる投薬量はそのサイクルで与えるべきではない。患者は、再治療のための基準に合えば、次のサイクルを、以前のサイクルの初日の少なくとも３５日後に開始することを許可されるであろう。（８．２項を参照されたい）。
プレドニゾンは、プレドニゾン毒性がなければ、試験期間を通して１日２回投与され、サイクルはしない。
送達された活性又はプラセボのサトラプラチンの投与量合計は、患者体表面積（ＢＳＡ）に対して調節後、１０ｍｇ単位で四捨五入することとする（即ち、投与量合計＜１６５ｍｇ送達であれば１６０ｍｇ；投与量合計≧１６５ｍｇ送達であれば１７０ｍｇ）
【０２４９】
制吐剤：活性及びプラセボ（グラニセトロン）
活性及びプラセボ（グラニセトロン）１ｍｇ１日２回がスポンサーにより提供されるであろう。患者は、活性又はプラセボの制吐剤療法を、１日１回３５日毎に５日間連続して、試験療法投薬の１時間前及び試験療法投薬の約８時間後に受けるであろう。
盲検化は、活性サトラプラチンを受けるそれらの患者だけが活性制吐剤療法を受けることを保証するであろう。
【０２５０】
８．２  再治療
患者は、次の基準に合えば、３５日毎に再治療することができる。
・絶対好中球数≧１．５×１０９／Ｌ及び血小板≧１００×１０９／Ｌである、
・試験薬に起因する非血液学的毒性は、脱毛症を例外として、ベースラインに帰するか若しくは１等級以下；又は疼痛について２等級以下である。
・進行がなかった：可能性のある全ての評価項目を再検討して、及び腫瘍進行（１０．４項）も、骨格関連事象も（１０．５項）、症状のある事象も（１０．６項）起こらなかったことが確認された。
【０２５１】
注：血液学的数値は再治療前に確立すべきである。
再治療に続いて、試験薬物の薬物療法前に、全ての臨床検査を実施しなければならず、及び治験責任医師によりスケジュール化された試験来院で、再検討しなければならない。３又は４等級の検査値異常が生じたときは、適切な検査を、被験者のベースライン以下に帰するまで規則的に繰り返すべきである。これらの結果はＣＲＦに入れるべきである。
臨床検査はスケジュール化された試験来院の２日前まで実施してよく、再治療基準に合致すれば、患者は再治療されてよい。再治療基準に合致しなければ、患者は、基準に合致するまで再治療することはできない。
【０２５２】
８．３  活性又はプラセボのサトラプラチンの投与量レベル修正
８．３．１  毒性及び遅れた回復に対する投与量引き下げ
活性又はプラセボのサトラプラチンの投与量は、以前のクール中に観察された最も厳しい毒性に基づいて修正されるであろう：
【０２５３】
血液学的毒性及び遅れた回復
【表２】
2010504307.tif 000004
＊全血球数は以前のクール中に週基準で利用可能でなければならない。
＊＊療法の最後のクールの第１日からの期間
＊＊＊プレドニゾンは進行が始まるまで継続されるであろう。
【０２５４】
非血液学的毒性
【表３】
2010504307.tif 000005
＊活性又はプラセボのサトラプラチンは、内科的処置及び１回の投与量引き下げにも拘わらず、等級４の嘔吐又は下痢が起これば、中止されるであろう。
上記の毒性により、必要投与量の調節が決定されるであろう：
【０２５５】
【表４】
2010504307.tif 000006
２回以下の投与量引き下げは許される。投与量の再引き上げは投与量引き下げ後には許されないであろう。
【０２５６】
注：患者が２回の投与量引き下げを受け、及びＡＮＣ≦０．５×１０９／Ｌ及び／又は血小板数≦２５×１０９／Ｌであり、及び／又は投薬の遅れが８週を超えれば、患者は試験を中止されるであろう。
治験責任医師は、異常な所見が、患者を試験から直ちに撤退させるための十分な理由であるかどうかについて、彼／彼女自身の判断を使用してよい。治験責任医師が臨床検査値を重大で生命を脅かすと判断すれば、彼／彼女は患者を試験から直ちに撤退させて適切な治療を開始すべきである（１３項を参照されたい）。
【０２５７】
８．３．２  投与量引き上げ
活性又はプラセボのサトラプラチンの開始時の投与量は、５日間連続で８０ｍｇ／ｍ２／日であろう。
５日間連続で１００ｍｇ／ｍ２／日までの投与量引き上げは、次の場合に許されるであろう：
・患者は、下記のことが起こらずに、活性又はプラセボのサトラプラチンの少なくとも２サイクルを終了していなければならない：
−等級２以上の血液学的毒性
−等級２以上の胃腸毒性（ロペララミド治療を受けながら）；又は
−等級４の発熱毒性
−毒性による投薬中断又は遅れ（６週間以上）
・患者は、疾患進行の証拠を有してはならない（１０．４項を参照されたい）
・患者は、１回の投与量引き上げのみを許される。
投与量引き上げに続いて、患者は、毎週ＣＢＣ検査を、次の３サイクルの治療ために受けるであろう。
投与量引き下げを受けたことのある患者は、再引き上げに適格ではないであろう。
【０２５８】
８．４  活性又はプラセボのサトラプラチンの中止
患者は、次のいずれかが起これば、活性又はプラセボのサトラプラチン（及び制吐剤）治療を中止するであろう：
・１０．３項に記載した疾患進行。ＰＳＡ上昇だけでは試験薬中止の理由にならない。
・４０ｍｇ／ｍ２／日への投与量引き下げが効果のなかった好中球減少症（０．５×１０９／Ｌ以下）又は血小板減少症（２５×１０９／Ｌ以下）
・等級３又は４の肝臓（７日を超えて続く）、腎臓、心臓、肺、又は神経毒性
・内科的治療により制御できず、且つ１回の投与量引き下げ後の起こる等級４の嘔吐又は下痢
・試験薬関連血液学的毒性による８週間を超える再治療の遅れ
活性又はプラセボのサトラプラチンが中止されれば、患者は、疾患進行（１０．３項を参照されたい）、耐えられないプレドニゾン毒性、患者の同意撤回、又は服薬不履行（１２．０項を参照されたい）があるまで、プレドニゾン単独で継続するであろう。
【０２５９】
８．５  毒性及び遅れた回復のためのプレドニゾン投与量レベル修正
プレドニゾンの投与量は、等級３を超える高血糖又はプレドニゾンに帰せられる他の毒性のために、１日１回５ｍｇに引き下げることができる。投与量は、投与量引き下げ後に再引き上げはできない。
【０２６０】
８．６  プレドニゾンの中止
プレドニゾンは、８．５項で特定した投与量引き下げにも拘わらず、厄介な及び対応しきれない毒性が発生すれば（例えば、胃腸潰瘍、内科的療法に応答しない症状のある高血糖）中止されるであろう。疾患進行がなくて（１０．３項を参照されたい）、プレドニゾンが中止されれば、患者は、活性又はプラセボのサトラプラチンを継続するであろう。
【０２６１】
８．７  治療継続期間
疾患進行がなければ（１０．３項を参照されたい）、治療は、サトラプラチン（活性又はプラセボの）及びプレドニゾンの両者に対する厄介な及び対応しきれない毒性（８．０項を参照されたい）、又は患者の同意撤回、又は服薬不履行（１２．０項を参照されたい）があるまで継続されるであろう。
疾患進行がなくて、活性又はプラセボのサトラプラチンに関連する厄介な及び対応しきれない毒性が観察されれば、患者は、プレドニゾン単独で継続するであろう。患者がプレドニゾン単独で治療されるとき、サイクルは３５日間隔で継続されるであろう。
厄介な及び対応しきれないプレドニゾン毒性が観察されれば、活性又はプラセボのサトラプラチン単独が、３５日サイクルで継続されるであろう。
【０２６２】
治験責任医師は、この治験を中止した後のそれに続く療法を決定するであろう。試験中止後、患者は、少なくとも３０日間毒性を、及び生存を最初の１年間３ヶ月毎に、及びその後死亡まで６ヶ月毎にモニターされるであろう。
サトラプラチンへの交差は、プラセボ群にランダム化された患者には許可されない。
【０２６３】
９．０  試験スケジュール
９．１  被検者評価
前試験：患者は、試験に登録する前に、彼らの医師により、適格性を決定するために評価されるであろう。ベースラインの評価は、９．３項のアセスメントスケジュールに従って実施されるであろう。
毎日のスケジュール：患者は、６ポイントのＰＰＩスケール（０＝無疼痛から、５＝耐え難い疼痛まで）を使用した、彼らの疾患関連疼痛の毎日の記録を、彼らの毎日の鎮痛剤服用と一緒に保持するであろう。
毎週のスケジュール：登録されると、最初の３クールのために週ベースで、患者は、全血数（ＣＢＣ）のために採血を受けることを求められるであろう。全ての臨床検査結果が正常範囲内であれば、アセスメントは、第４クールで開始する各サイクルの第１日にだけ実施すればよい。サトラプラチンの中止に続いて、骨随がＣＴＣ毒性等級１以下に回復するまで、ＣＢＣは週ベースで得られ、次にＣＢＣ検査は、完全回復まで５週毎に実施され得る。投与量を引き上げられた患者も、そのような投与量引き上げ後の３サイクルの間、毎週ＣＢＳ検査を受けるであろう。
各サイクルのスケジュール：各投薬サイクルを開始する前に、患者は、彼らの医師による９．３項に詳述する評価を受けることを求められるであろう。これは、第１サイクルの第１日を除く、通例の病歴及び身体検査、体重、全身状態、疼痛アセスメント、血清化学、ＣＢＣレベル及びＰＳＡ測定のための採血を含む。
２サイクル毎のスケジュール：各偶数番号の治療サイクルを受けた後、患者は、腫瘍の応答を評価されるであろう（上で概略を説明した各サイクルの前のスケジュール化された試験に加えて）。ベースラインセスメントが否定的であれば、それに続く腫瘍アセスメントにためのスキャンは任意選択であり、臨床的に指示された医師の要求により依頼することができる。
試験の終了：患者が試験を中止するとき、彼は体重及び全身状態測定、及び疼痛（ＰＰＩ及び鎮痛スコア）、腫瘍及び骨スキャンアセスメントについて評価され、ＰＳＡ、血清化学、及びＣＢＣのために採血されるであろう。
【０２６４】
９．２  患者のＰＰＩ評価及び日記型カード
試験に参加するに当たり、患者は、日記型カードを完成させることを求められるであろう。彼らは、６ポイントＰＰＩスケール（０＝無疼痛から、５＝耐え難い疼痛、まで）を使用して、彼らの疾患関連疼痛の毎日の記録を、毎日の鎮痛剤服用と一緒に保持するであろう。日記の完成に関する詳細な説明書が治験責任医師又は看護師により、患者に与えられるであろう。日記は各サイクル終了後、患者から集められるであろう。それらは、治験責任医師により迅速に、治療計画遵守を審査されるであろう。日記は試験来院の終わるまで集められるであろう。
【０２６５】
９．３  試験パラメーター
次の表は、試験薬の効果の評価のために必要な最小限のアセスメントのまとめである。他のパラメーターについての測定及び／又は検査の増加した頻度が、試験中の所見に依存して必要になる可能性はある。
【０２６６】
アセスメントのスケジュール
【表５】
2010504307.tif 000007
１全ての治療前手順及び検査は、ランダム化の前の２週間以内に行わなければならない（放射線科のアセスメントは、ランダム化の前２１日以内に完了すべきである）。Ｈ＆Ｐ、ＰＳ、及び臨床検査に基づく臨床適格性は、放射線科スキャンの前に決定しなければならない。
２試験前のＰＳＡは、ランダム化の１週間以内に測定すべきである。ＰＳＡ測定は、スクリーニングで行われていれば、第１サイクルの第１日に行う必要はない。
３骨スキャン頻度は、最初の６サイクルについては２サイクル毎、次の１２サイクルまでは３サイクル毎、その後は６サイクル毎。骨スキャンはベースラインがたとえ陰性でも繰り返されるであろう。
４ベースラインの腫瘍アセスメントが、測定可能な及び／又は評価可能な病変について陽性であれば：核医学スキャン、胸部Ｘ線、腹部及び骨盤のＣＴ／ＭＲＩスキャン及び他の撮像技法が、１サイクルおきに実施されるであろう。同じ撮像技法は、反復アセスメントで使用されるであろう。これらのアセスメントは、５０％を超える腫瘍縮小が観察されれば、５週間隔で繰り返されるであろう。ベースラインアセスメントが陰性であれば、腫瘍アセスメントのためのその後のスキャンは、任意選択であり、臨床的に指示された医師の裁量で依頼することができる。腫瘍アセスメントは、スケジュール化された試験来院の１週間以内に実施することができる。
５最初の３クールについて毎週及び投与量引き上げ後の３クールについて毎週。全ての臨床検査結果が、最初の３クールの間、正常範囲以内であれば、アセスメントは、第４クールで始まる各サイクルの第１日に行うことができる。サトラプラチンの中止後、ＣＢＣは、骨随がＣＴＣ毒性等級１以下に回復するまで、毎週のベースで得られるであろう。その後、ＣＢＣ測定は、完全回復まで、５週間毎に行うことができる。
６ナトリウム、カリウム、重炭酸塩＊、ＢＵＮ、クレアチニン、ビリルビン、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、アルブミン、総タンパク質、カルシウム、リン酸塩、尿酸塩及びグルコース（重炭酸塩は、各施設の基準に従って含めても含めなくてもよい）。
７ベースラインは２１日以内に必要とされ及びサイクルおきに繰り返される。胸部ＣＴは、胸部Ｘ線の代わりに使用することができる。ただし、試験を通じて同じ方法が使用されるべきである。
８サイクル前のＨ＆Ｐは、サイクル開始の３日以内に行ってよい。
９試験の骨スキャン及び腫瘍アセスメントスキャンの最後は、試験中止の２１日以内に完了しなければならない。
１０患者は、試験を離れた後１年間は３ヶ月毎に、及びその後死亡まで６ヶ月毎にモニターされるであろう。
１１この欄は、治療を止め及び試験を止めた患者だけに関連する。試験薬物療法を中止して試験にはとどまる患者については、これらの患者がまだ治療中であるかのように、スケジュール化されたアセスメントを継続していただきたい（詳細については９．４．１項を参照されたい）。
【０２６７】
９．４  追跡調査
９．４．１  試験薬物療法を中止して試験にとどまる患者
患者が試験薬物療法を中止してもなお試験にとどまることができる多くの状況がある。そのような患者は、記録された疾患進行を有しているべきではない。試験薬物療法を中止する可能な理由は、ＳＡＥを経験すること及び試験薬物療法（単数又は複数）を耐えられないことを含む。
【０２６８】
状況に対して、患者及び治験責任医師の両者は、９．３項の表に示されたアセスメントのスケジュールに従うべきである。患者は、彼がまだ試験薬物療法をしているかのように、ＰＰＩ日記を完成させることを継続して、来院する間はずっと１０週毎に治験責任医師に返還し、スケジュール化された試験及び腫瘍アセスメントスキャンを受けることを継続するであろう。この期間中の全ての臨床及び臨床検査のデータは、スケジュールで指示されているように集められ続けるであろう。スケジュール９．３は、患者が次のようになるまで続けることなっている：
１．疾患の進行を経験する、
２．同意を撤回する、
３．新しい治療を開始するか又は新しい試験プロトコルに入る、
４．評価項目の評価を妨げるやり方で、ＳＰＡＲＣプロトコルの不履行を示す、
５．死亡する、又は
６．ＳＰＡＲＣ臨床試験を継続することは、もはや患者のためにならないと医師が判断する。
【０２６９】
これらの状況のいずれかが起こると、患者は試験から去ったと見なされて、プロトコル１１．３項の「試験来院の終了」として扱われるそれらのアセスメントを適切なところに含む、適切な文書が治験責任医師により作成されることになる。
試験中の患者が、進行性事象はないが、試験薬を服用することを止めてしまい、且つ患者又は治験責任医師のいずれかが患者は試験から去るべきであると決定した別の状況において、そのときは、試験から去るこの決定は文書に記録されるべきであり、可能な場合には、実施された「試験来院の終了」アセスメント及びプロトコル９．４項のスケジュールに従って提供された患者のさらなるアセスメントを書いて記録する。
【０２７０】
９．４．２  試験から撤退した患者（試験中止）
患者は、次の理由のいずれかにより試験から撤退（試験中止）することができる：
１．疾患の進行を経験する、
２．同意を撤回する、
３．新しい試験プロトコルに入る、
４．評価項目の評価を妨げるやり方で、ＳＰＡＲＣプロトコルの不履行を示す、
５．死亡する、又は
６．ＳＰＡＲＣ治験を継続することは、もはや患者のためにならないと医師が判断する。
患者が、試験から撤退した後、治験責任医師は、新しい毒性について少なくとも３０日間モニターし、及び存在する有害事象を解消するまで追跡するであろう。治験責任医師は、生存を、最初の１年間は３ヶ月毎に、及びその後は死亡まで６ヶ月毎にモニターするであろう。
【０２７１】
１０．０  評価基準及び試験評価項目
１０．１  第１の評価項目
・疾患無増悪期間
・無増悪生存期間
【０２７２】
１０．２  第２の評価項目
・疼痛無増悪期間
・全生存期間
【０２７３】
１０．３  疾患の進行
１０．３．１  疾患無増悪期間（ＴＴＰ）
疾患無増悪期間は、ランダム化から疾患進行が最初に報告されるときまでの期間と定義される。疾患の進行は、次のいずれか１つの最初の出現に基づく複合評価項目から確定されるであろう：
・腫瘍の進行（１０．４項を参照されたい）
・骨関連事象（１０．５項を参照されたい）
・症状のある進行（１０．６を参照されたい）
【０２７４】
１０．３．２  無増悪生存期間（ＰＦＳ）
無増悪生存期間は、ランダム化から疾患進行又は死亡までの期間と定義される。それ故、任意のＴＴＰ事象はＰＦＳ事象でもある。ＴＴＰとＰＦＳの間の相違は、患者の疾患進行が、彼が死亡する前には観察されなかったとき、及びこの患者の死因が悪性疾患ではないときだけに生ずる。この場合、患者の疾患進行については死亡日で打ち切られるが、患者は、ＰＦＳについての事象を死亡日に有する。
【０２７５】
１０．４  アセスメント及び腫瘍進行の定義
指標となる病変の殆ど大部分は、放射線学的に評価されると期待される。本明細書においては、骨の病変評価について特別の考慮を払う。
【０２７６】
１０．４．１  骨病変
骨病変のアセスメントには、骨スキャンが使用されるべきである。増加した取込は、明瞭な進行を構成しないので、強度変化は、進行を測定するために使用されないであろう。骨スキャン基準単独による進行は、２箇所以上の新しい病変を要求するであろう。他に何もない又はＰＳ及び／又は症状の改善の存在する骨スキャンによる進行は、治療を止める理由ではない。１箇所だけの新しい病変が文書に記録されれば、病変は、単純Ｘ線撮影で始まる追加の放射線学的検討により癌性であると確認すべきである。単純Ｘ線撮影で診断できなければ、ＭＲＩ及び／又はＣＴスキャンを使用するさらに他の検査を実施することができる。
【０２７７】
１０．４．２  軟組織の病変
軟組織病変部における進行は固体腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）（付録３）を使用して評価されるであろう。したがって、測定可能な又は測定不可能な軟組織病変の進行は次のいずれかと定義される：
・標的病変部の最大直径の合計において、治療開始依頼記録された最大直径の最小の合計を基準にして、少なくとも２０％の増加、又は1箇所以上の新しい病変部の出現
・消失した任意の病変部の再出現又は１箇所以上の新しい病変部の出現及び／又は既存の非標的病変部の明瞭な進行
【０２７８】
例外：
（１）初期の腫瘍発赤反応が可能な場合に（高カルシウム血症、増大した骨痛、皮膚病変部の紅斑）、症状が４週間を超えて持続しなければならないか又は進行のさらに加わる証拠がなければならない、のいずれか。
（２）壊死性の組織の存在に基づいてサイズが増大するように思われる病変部は、進行したと見なされないであろう。
【０２７９】
１０．５  骨関連事象
骨関連事象に基づく進行は、次のいずれかが観察されるものと定義される：
・癌の関与がある領域における病的な骨折
・骨に対する放射線療法
・骨に対する癌関連の手術
・脊髄又は神経根圧迫
・新しい骨痛症状に対応するビスホスホネート療法の開始
・前立腺癌に基づく骨痛のための抗新生物療法の変更
【０２８０】
１０．６  症状のある事象
症状のある事象に基づく進行は、次のいずれかが観察されるものと定義される：
・ＰＰＩスコア＊又は鎮痛薬消費＊（１０．７項を参照されたい）の増加は、次のいずれかと定義される：
少なくとも２週間観察して、ベースラインから少なくとも１ポイント又は最下点と比較して少なくとも２ポイントの癌関連疼痛の増大（連続して２週間以上のＰＰＩ測定に基づく）、又は
ベースラインと比較して２５％を超える鎮痛剤スコア平均（１０．７．２項）の増加。この増加は少なくとも２週間連続で維持されるべきである。
＊疼痛増悪の日付は、増加したＰＰＩスコア又は鎮痛剤スコアの最初の２週間連続の最終日と定義される。
・ＥＣＯＧ全身状態における、治験責任医師の意見で癌に帰し得る、２週間を超える病歴により確認される、ベースラインに比較して２単位以上の増加（付録１を参照されたい）
・治験責任医師の意見で癌に帰し得る、初期体重の１０％を超える体重減少
・治験責任医師の意見で前立腺癌に帰し得る膀胱下又は尿管閉塞などの治療処置を要する他の臨床事象
【０２８１】
１０．７  疼痛評価
試験に参加するとき、患者は、日記型カードを完成するように求められるであろう。彼らは、疾患関連疼痛の毎日の記録を、毎日の鎮痛剤使用と一緒に保持するであろう。日記は、各サイクルの完了後患者から集められて、治験責任医師により治療計画遵守を審査されるであろう。日記は試験来院の終わるまで集められるであろう。
【０２８２】
１０．７．１  ＰＰＩスコア
疾患関連疼痛は、ＭｃＧｉｌｌ−Ｍｅｌｚａｃｋの質問票３２の現在の疼痛強度（ＰＰＩ）スコアを１日のベースで記録する患者日記により、この治験で追跡されるであろう。ＰＰＩスコアは、検証され、及び前立腺癌適用において、コルチコステロイドを加えたミトキサントロンの登録研究で使用されている１６、２７−３０。
ＰＰＩのスケールは、言語記述子（ｖｅｒｂａｌ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）を有し（０＝疼痛なし、１＝中程度の疼痛、２＝不快な疼痛、３＝苦痛となる疼痛、４＝恐ろしい疼痛、及び５＝耐え難い疼痛）；患者は、１日ベースで、ＰＰＩスケールを使用して先立つ２４時間中の平均的疼痛レベルを明確化するように依頼されるであろう。ＰＰＩスコアに対するベースラインの値は、７日の期間中の少なくとも５回のアセスメントに基づく、ランダム化の１週間前に記録された日々ののＰＰＩスコアの平均であろう。試験期間中の週単位のＰＰＩスコアは、１週間の期間中の少なくとも３日の日々のＰＰＩアセスメントに基づく日々のＰＰＩスコアの平均である。
【０２８３】
１０．７．２  鎮痛剤スコア
疾患関連疼痛のために使用された鎮痛剤の量は、患者に鎮痛薬の数、種類及び用量を日記に記録することを依頼することにより定量されるであろう。数的スケールが、鎮痛剤スコアを計算するために使用されるであろう。患者は、長期鎮痛剤投与計画（断続的な若しくはｐｒｎ（「必要に応じて」）の投薬が有るか又は無しで）によっているか又は断続的鎮痛剤投与計画（１０．７．２．１及び１０．７．２．２項を参照されたい）のみによっているかのいずれかとして分類されるべきである。鎮痛剤スコアは、鎮痛日記中の記録に基づく、１週間の期間にわたって服用された鎮痛剤単位の合計数（麻薬のみ、付録４）を、数値が記録された日の数で割ることにより定量されるであろう。週間の平均スコアは、ベースラインについては少なくとも５回のアセスメントに、及び治療中は少なくとも３回のアセスメントに基づかなくてはならず；そうでなければ、その週のスコアは欠損しているとみなされる。
【０２８４】
１０．７．２．１  ベースライン鎮痛剤スコア
長期鎮痛剤投与計画
破綻的疼痛のためのｐｒｎ投与有り又は無しの長期鎮痛剤投与計画（例えば硫酸モルヒネＭＳコンチン６０ｍｇ経口ｌ２時間毎）による患者について、鎮痛剤スコアは、次のように計算されるであろう：合計スコアは、週について定量されるであろう。鎮痛剤スコアは、週間の全ての日々のスコアの第１日のスコアからの相違が２５％以下だけであれば、安定していると見なされるであろう。その後の鎮痛剤スコアが、第１日のスコアから２日以上の間２５％を超えて相違すれば、そのときスコアはまだ安定しておらず、それが７日間安定になるまで、モニターを継続すべきである。
週間の合計スコアは、１日当たりの平均鎮痛剤スコアを定量するために、７で（又は数値が記録された日数が７未満であればその数で）割られて、これがベースライン鎮痛剤スコアと見なされるであろう。
【０２８５】
断続的鎮痛剤投与計画
長期投与計画ではなく、鎮痛剤を断続的に（ｐｒｎ）服用するだけの患者について、鎮痛剤スコアは、次のようにして定量されるであろう：合計の週間鎮痛剤スコアは、１週間の期間中に数値が記録された日の全てのスコアを足すことにより定量されるであろう。この合計が、数値（数値０を含む）が記録された日数で割られるであろう。鎮痛剤スコアは、鎮痛剤が服用された日の最低スコアから最高スコアへ５０％を超える増加がなければ安定と見なされるであろう。５０％を超える増加があれば、スコアはまだ安定しておらず、それが７日間安定になるまで、モニターを継続すべきである。鎮痛剤が週の間に単に１日だけ使用されれば、それは安定と見なされるであろう。鎮痛剤スコアの安定性に関して何らかの質問があれば、これはＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈのメディカルモニターの１つに提起されるべきである。
週間の合計スコアは、日々の平均鎮痛剤スコアを定量するために、鎮痛剤が服用され記録された日数で割られて、これがベースライン鎮痛剤スコアと見なされるであろう。
【０２８６】
１２．７．２．２  平均鎮痛剤スコア
長期鎮痛剤投与計画
長期鎮痛剤投与計画によっている患者について、週間鎮痛剤スコアは、次のようにして定量されるであろう。即ち、ｐｒｎ鎮痛剤を含む合計スコアが、週について定量されるであろう。この合計スコアは、平均鎮痛剤スコアを定量するために、７で（又は数値が記録された日数が７未満であればその数で）割られるであろう。
【０２８７】
断続的鎮痛剤投与計画
長期投与計画ではなく、鎮痛剤を断続的に（ｐｒｎ）服用するだけの患者について、合計の週間鎮痛剤スコアは、１週間の期間中に数値が記録された日の全てのスコアを足すことにより定量されるであろう。この合計が、数値（数値０を含む）が記録された日数で割られるであろう。これが平均鎮痛剤スコアであろう。
【０２８８】
１０．７．３  疼痛応答
ベースラインのＰＰＩ及び鎮痛剤使用が定量されて、少なくとも４週間連続のＰＰＩアセスメント及び鎮痛剤スコアが、療法開始後全ての試験薬物療法の中止までの期間中利用可能であるならば、患者は疼痛応答について評価可能とみなされる。患者の疼痛応答は、週間ＰＰＩ及び鎮痛剤スコアを使用して判断されるであろう（１０．７．１及び
１０．７．２を参照されたい）。
疼痛応答のための基準は次の通りである：週間ＰＰＩスコアにおけるベースラインから２ポイント以上の減少（ベースラインのＰＰＩスコアが２．０未満であれば疼痛の完全な解消）が、少なくとも５週間連続して維持され、安定した又は減少して行く週間鎮痛剤スコアに落ち着く（やはりベースラインに比較して）。安定した又は減少して行く週間鎮痛剤スコアは、ベースラインスコアから２５％以下の増大と定義される。
【０２８９】
１０．７．４  疼痛無増悪期間＊
これは、ランダム化から最初に観察され確認された疼痛関連の増悪までの期間である。疼痛に基づく進行は、次のいずれかの観察と定義される：
少なくとも２週間観察された（連続した２週間以上のＰＰＩ測定に基づく）、ベースラインから少なくとも１ポイント又は最下点と比較して少なくとも２ポイントの癌関連疼痛の増大、又は
ベースラインと比較して２５％を超える平均鎮痛剤スコアの増大。この増大は、少なくとも２週間連続して維持されるべきである。
＊疼痛増悪の日付は、増大したＰＰＩスコア又は鎮痛剤スコアの連続した２週間の最初の週の終わりの日と定義される。
【０２９０】
１０．８  全生存期間
全生存期間は、ランダム化から死亡までの期間と定義される。
【０２９１】
１０．９  安全性
試験中に記録された深刻な有害事象（ＳＡＥ）を含む有害事象、生命徴候測定及び臨床検査値におけるベースラインからの変化の発生。全ての患者は、彼らが何らかの試験薬を受けていれば、毒性について評価可能である。全ての徴候及び症状は、患者の症例報告フォーム（ＣＲＦ）中に記録されるであろう。化学療法の毒性効果については、ＮＣＩ一般毒性基準バージョン２．０（そのコピーはｈｔｔｐ．／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／．．を含む種々の情報源から入手可能である）を使用してアセスメントが行われるであろう。
【０２９２】
１０．１０  疾患進行の中央判定
疾患進行及び疾患進行の時期は、盲検化した方式で専門家の委員会により判定されるであろう。骨スキャンも、盲検化した方式で審査されるであろう。
【０２９３】
１１．０  安全性のアセスメント
安全性は、全ての適切な手順、規則及び法律に従って、モニターされるであろう。制限されることなく：（ｉ）各地の臨床検査室は臨床検査アセスメントを実施するであろう；（ｉｉ）患者は、何らかの有害な経験又は事象（「ＡＥ」）の出現及び性質に関して来院毎にモニターされ、質問されるであろう；及び（ｉｉｉ）深刻な予期されない、及び確定的に、多分、又は可能性として試験薬に関係する全てのＡＥは、報告されなければならない（「ＳＡＥ」）。
全てのＡＥは、全ての適切な手順、規則及び法律に従って、モニターされ及び記録されることになる。
【０２９４】
盲検化しないことは、試験治療の情報が、患者の個々の若しくは総体的利益のために取られた行為の推移に直接重大な影響を与える可能性のあるときにのみ、又は治験が実施されている所の司法権の規制に従うために、治験責任医師、規制当局、データモニタリング会議議長、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．の医薬品安全性監視ディレクターが、要求することができるだけである。
ＤＭＢは、有害事象及び治療の有効性の程度についての個々の患者データ及びまとめの記述統計を審査するであろう。この委員会は、生体計測学及び／又は前立腺癌の管理における少なくとも３人の専門家で構成されるであろう。これらのＤＭＢ委員会メンバー間のミーティングの頻度は、任意の時点で受けた有害事象の数及び種類に基づくであろう。
【０２９５】
１２．０  治療中止
試験薬による治療は、中止が患者の最高の利益になると考えられたら、中止されるべきである。治療中止の理由は：
・疾患の進行（１０．３項を参照されたい）
・サトラプラチン及びプレドニゾンの両者で耐えられない毒性の出現（８項を参照されたい）
・患者の同意の撤回又は不履行
を含む。
ＰＳＡ上昇だけでは、このプロトコルを患者が中止する理由にすべきではない。
【０２９６】
脱落
不履行、不適格又は同意の撤回などの療法に関係しない理由のために試験を中止した患者は、脱落と見なされるであろう。全てのこれらの患者は、彼らが実際に治療を受けたのであれば、毒性及び効力についてまだなお評価可能である。これらの患者は、全てのランダム化分析に含められるであろう。
患者の撤退理由は、ＣＲＦに含められるべきである。
「治療する意図」の分析は、彼らが試験薬を受けたか否かに関係なく、ランダム化された全ての患者を含むべきである。
【０２９７】
不履行
連続する２クール以上の間の単一クールで３日を超えて試験薬服用を中断するか、又は連続する２週の間に週当たり少なくとも３日間患者日記を完成しない患者は、不履行であると見なされて、試験を中止させられるであろう。これらの患者は、安全性及び効力アセスメントに含められるであろう。
【０２９８】
１３．０  統計的考察
１３．１  分析の概観及びタイプ
詳細な統計的分析計画が、最初の患者に投薬するのに先立って、用意されるべきである。統計的分析の計画は、中間分析に先立ってまとめ上げるべきである。ベースラインで適格の患者は、プレドニゾンを加えたサトラプラチン（Ｓ＋Ｐ）又はプレドニゾンのみを加えたプラセボ（Ｐ）のいずれかに２：１の比でランダム化されるであろう。第１の評価項目は、疾患無増悪期間及び無増悪生存期間である。
治療する意図の分析は、効力及び安全性評価の両者のための第１の分析として計画され、そこに全てのランダム化患者が含められるであろう。
それに加えて、第２の分析として、プロトコル毎の（ＰＰ）分析を効力について行うことができる。重要な相違があれば、付録で扱われるであろう。ＰＰ分析は、ａ）適格性基準に合致する、ｂ）重大なプロトコル違反を有しない、及びｃ）スケジュール化された来院枠内に入る来院などの、来院に特異的な基準に合致する、及びｄ）１２ヶ月の追跡を完成させるか又は死亡した、患者を含むであろう。
【０２９９】
１３．２  統計的仮説及び有意性のレベル
中間及び最終分析における第１の及び第２の評価項目は、１０．１項及び１０．２項でリストにした。中間及び最終分析の両方にとって、第１の評価項目は、疾患無増悪期間及び無増悪生存期間である。中間分析で、疼痛無増悪期間は、第２の評価項目である。第１の評価項目が有意でない限り、中間分析で、疼痛無増悪期間の結果に基づいて、規制の請求がされることはないであろう。最終分析では、疼痛無増悪期間及び全生存期間は第２の評価項目である。
各評価項目について、ゼロ仮説は、その評価項目に対する患者の応答においてＳ＋ＰとＰとの間に差は存在しないということであり；それに替わる仮説は、差が存在するということである。全ての検定は両側検定であろう。効力分析について、両側検定の結果は、両側のｐ値が有意レベル以下であり且つサトラプラチンが優れた方の群である場合のみ、有意と主張されるであろう。
中間及び最終分析の全体としての第１種の過誤は、最終分析と中間分析の間に割り付けられた（ａｌｌｏｃａｔｅｄ）０．０５レベルで制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）されるであろう。
【０３００】
１３．３  統計的方法
結果は、連続変数については記述統計（即ち、試料サイズ、平均、標準偏差、最小値、最大値及び中央値）で、及び分類変数については作表／頻度表／症例リスト化でまとめられるであろう。有害事象の発生は、ＭｅｄＤＲＡで、そのＭｅｄＤＲＡの中で好ましい用語を使用して表にして、さらに重症度又は関連性とで表にすることができる。臨床検査データも分析されてまとめられるであろう。効力及び安全性パラメーターのために使用される統計的方法は、下で論ずる。
【０３０１】
疾患無増悪期間、無増悪生存期間、疼痛無増悪期間、及び全生存期間
ログランク検定が、疾患無増悪期間、無増悪生存期間、疼痛無増悪期間、及び全生存期間を、ランダム化のために使用された同じ層別化変数により層別化されたＳ＋ＰとＰとの間で比較するための第１の方法として使用されるであろう。中央値及びカプラン・マイヤー推定値が、９５％ＣＩで与えられるであろう。生命表及び曲線が、各治療群について提供されるであろう。
それに加えて、コックスモデル及びＴａｎｇｅｎ及びＫｏｃｈ３３により提案されたノンパラメトリックの共変量で調整した方法が、種々の共変量を使用する第２の方法として使用されるであろう。
【０３０２】
軟組織病変部についての疼痛応答、及び最良の総合応答
軟組織病変部についての疼痛応答及び最良の総合応答は、探索的目的のための中間及び最終分析で、ランダム化のために使用された同じ層別化変数により層別化されたフィッシャーの正確検定を使用して、実施されるであろう。
【０３０３】
安全性パラメーター
有害事象の発生は、ＭｅｄＤＲＡで、そのＭｅｄＤＲＡの中で好ましい用語を使用して表にして、さらに重症度又は治療に対する関連性とで表にすることができる。
ランダム化のために使用された同じ層別化変数により層別化されたフィッシャーの正確検定は、治療群間の事象率（３以上の等級対３未満の等級）を比較するために使用されるであろう。サトラプラチン群がより高い発生率を有すれば、有意のｐ値（ｐ≦０．０５）はフラグを立てられる（ｆｌａｇｇｅｄ）であろう。
【０３０４】
１３．４  サンプルのサイズ
合計９１２名の患者が登録されるであろう。
【０３０５】
１３．５  サブグループ分析
サブグループの効力分析が実施されるであろう。
【０３０６】
１３．６  中間分析
中間分析は、疾患進行事象の適切な数が観察されたときに実施されるであろう。
【０３０７】
１３．７  最終分析
最終分析は、約７００例の事象が観察された後に実施されるであろう。
最終分析において、第２の効力評価項目のｐ値は、ホッホベルグの方法３４を使用して多重性を調節されるであろう。０．０５の全体的の第１種の過誤を使用した調節結果が報告されるであろう。
【０３０８】
１８．０  参考文献
１．Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｃ．Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９２；３（５）：３３１−５．
２．Ｋｅｌｌｙ  Ｗ，  Ｓｌｏｖｉｎ  Ｓ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｍｙｔｈ  ｏｒ  Ｒｅａｌｉｔｙ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０００；２：３９４−４０１．
３．Ｐｅｔｒｙｌａｋ  Ｄ，  Ｔａｎｇｅｎ  Ｃ，  Ｈｕｓｓａｉｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  ＳＷＯＧ  ９９−１６：  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｄ）／ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ（Ｅ）  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ（Ｍ）／ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（ｐ）  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  （ＡＩＰＣＡ）．  Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００４；２３  ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃３．
４．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｍ，  Ｄｅ  Ｗｉｔ  Ｒ，  Ｂｅｒｒｙ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｄ）＋ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ（ＭＴＺ）＋Ｐ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  （ＨＲＰＣ）．  Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００４；２３：  ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４．
５．Ｂｕｂｌｅｙ  ＧＪ，  Ｃａｒｄｕｃｃｉ  Ｍ，  Ｄａｈｕｔ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｌｉｇｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９；１７：３４６１−７．
６．Ｍｉｌｌｅｒ  ＪＩ，  Ａｈｍａｎｎ  ＦＲ，  Ｄｒａｃｈ  ＧＷ，  Ｅｍｅｒｓｏｎ  ＳＳ，  Ｂｏｔｔａｃｃｉｎｉ  ＭＲ．  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｆｔｅｒ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９２；１４７：９５６−６１．
７．Ｋｅｌｌｙ  ＷＫ，  Ｓｃｈｅｒ  ＨＩ，  Ｍａｚｕｍｄａｒ  Ｍ，  Ｖｌａｍｉｓ  Ｖ，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｍ，  Ｆｏｓｓａ  ＳＤ．  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９３；１１：６０７−１５．
８．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ  ＭＡ，  Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＧ．  Ｈｏｗ  ｍｕｃｈ  ｃａｎ  ｗｅ  ｒｅｌｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ？  Ａ  ｗｏｒｄ  ｏｆ  ｃａｕｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎ  Ｉｎｓｔ  １９９６；８８（１２）：７７９−８１．
９．Ｐｉｅｎｔａ  ＫＪ，  Ｒｅｄｍａｎ  Ｂ，  Ｈｕｓｓａｉｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９４；１２：２００５−２１．
１０．Ｄａｗｓｏｎ  ＮＡ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９３；７：１７−２７．
１１．Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ  ＭＡ，  Ｓｉｍｏｎ  Ｒ，  Ｏ’Ｄｗｙｅｒ  ＰＪ，  Ｗｉｔｔｅｓ  ＲＥ，  Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＭＡ．  Ａ  ｒｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９８５；３：８２７−４１．  
１２．Ｙａｇｏｄａ  Ａ，  Ｐｅｔｒｙｌａｋ  ＤＰ．  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  １９９３；７１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：１０９８−１０９．
１３．Ｔａｎｎｏｃｋ  ＩＦ，  Ｏｓｏｂａ  Ｄ，  Ｓｔｏｃｋｉｅｒ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｏｒ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｌｏｎｅ  ｆｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  Ｃａｎａｄｉａｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９６；  １４（６）：１７５６−６４．
１４．Ｈｕｄｅｓ  Ｇ，  Ｎａｔｈａｎ  Ｆ，  Ｋｈａｔｅｒ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ９６−ｈｏｕｒ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｌｕｓ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９７；１５：３１５６−６３．
１５．Ｐｅｔｒｙｌａｋ  ＤＰ，  Ｍａｃａｒｔｈｕｒ  Ｒ，  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９；２６（５  Ｓｕｐｐｌ  １７）：２８−３３．
１６．Ｈｕｓｓａｉｎ  Ｍ，  Ｐｅｔｒｙｌａｋ  Ｄ，  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｅ，  Ｔａｎｇｅｎ  Ｃ，  Ｃｒａｗｆｏｒｄ  Ｄ．  Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）  ａｎｄ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｆｏｒ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｓｔｕｄｙ  ９９  １６．  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９；２６（５Ｓｕｐｐｌ  １７）：５５−６０．
１７．Ｒｏｚｅｎｃｗｅｉｇ  Ｍ，  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ  ＤＤ，  Ｓｌａｖｉｋ  Ｍ，  Ｍｕｇｇｉａ  ＦＭ．  Ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ  （ＩＩ）  ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １９７７；８６：８０３−１２．
１８．Ｌｏｅｈｒｅｒ  ＰＪ，  Ｅｉｎｈｏｒｎ  ＬＨ．  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １９８４；１００：７０４−１３．
１９．Ｐｒｅｓｔａｙｋｏ  Ａ，  Ｄ’Ａｏｕｓｔ  Ｊ，  Ｉｓｓｅｌｌ  Ｂ，  Ｃｒｏｏｋｅ  Ｓ．  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  （ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ  ＩＩ）．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  １９７９；６：１７−３９．
２０．Ｒｏｓｓｏｆ  ＡＨ，  Ｔａｌｌｅｙ  ＲＷ，  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｓｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ  （ＩＩ）  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｏｒｇａｎｓ：  ａ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｕｄｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９７９；６３：１５５７−６４．
２１．Ｍｅｒｒｉｎ  ＣＥ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｕｍｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓ−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ  （ＩＩ）：  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ２５０  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９７９；６３：１５７９−８４．
２２．Ｙａｇｏｄａ  Ａ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ  （ＩＩ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９７９；６３：１５６５−７２．
２３．Ｙａｇｏｄａ  Ａ，  Ｗａｔｓｏｎ  Ｒ，  Ｎａｔａｌｅ  Ｒ．  Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓ−ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｒｉｄｅ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  （ＩＩ）．  Ｃａｎｃｅｒ  １９７９；４４：１５５３−６２．
２４．Ｑａｚｉ  Ｒ，  Ｋｈａｎｄｅｋａｒ  Ｊ−．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｍ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  １９８３；６：２０３−５．
２５．Ｓｏｌｏｗａｙ  Ｍ，  Ｓ  Ｂ，  Ｂｒａｄｙ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｌｏｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｌｕｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｈｏ  ｈａｄ  ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｅｌｖｉｓ  ｏｒ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ａｒｅａ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９８３；１２９：５６−６１．
２６．Ｍｏｏｒｅ  ＭＲ，  Ｂ  ＴＭ，  ｄｅＳｉｍｏｎｅ  Ｐ，  Ｂｉｒｃｈ  Ｒ，  Ｉｒｗｉｎ  Ｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｅｅｋｌｙ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｔｒｉａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９８６；７０：５４１−２．
２７．Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ．  ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．  ＩＢ，  ２００４．
２８．Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｃ，  Ｈｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎ  Ｊ，  Ｐａｌｕｃｈｏｗｓｋａ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｏｒａｌ  ｐｌａｔｉｎｕｍ，  ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ  （ＪＭ−２１６）  ｐｌｕｓ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｏｒ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３；２２：  ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃１５８６．
２９．Ｓｃｈｅｒ  ＨＩ，  Ｋｅｌｌｙ  ＷＫ．  Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  Ｉｔｓ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９３；８：１５６６−７２．
３０．Ｆｉｇｇ  ＷＤ，  Ｓａｒｔｏｒ  Ｏ，  Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｇｅ  Ｄ２  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９５；９８：４１２−５．
３１．Ｓｍａｌｌ  ＥＪ，  Ｓｒｉｎｉｖａｓ  Ｓ．  Ｔｈｅ  ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｃｏｈｏｒｔ  ｏｆ  ｕｎｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  １９９５；７６：  １４２８−  ３４．
３２．Ｍｅｌｚａｃｋ  Ｒ．  Ｔｈｅ  ＭｃＧｉＩｌ  Ｐａｉｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：  Ｍａｊｏｒ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ．  Ｐａｉｎ  １９７５；ｌ：２７７−９９．
３３．Ｔａｎｇｅｎ  ＣＭ，  Ｋｏｃｈ  ＧＧ．  Ｎｏｎｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｌｏｇｒａｎｋ  ａｎｄ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｓｃｏｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒａｔｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｓｔａｔ  １９９９；９：３０７−３８．
３４．Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  Ｙ．  Ａ  ｓｈａｒｐｅｒ  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｓ  ｏｆ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．  Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ  １９８８；７５：８００−２．
【０３０９】
付録１−全身状態
【表６】
2010504307.tif 000008
【０３１０】
付録２  成人における活性骨随の分布
【表７】
2010504307.tif 000009
＊これは、前立腺にだけ向けられた放射線照射を含まない。
Ｚａｎｋｌｅ  Ｍ，  Ｗｉｔｔｍａｎ  Ａ．  Ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｍａｌｅ  ｖｏｘｅｌ  ｍｏｄｅｌ  「Ｇｏｌｅｍ」  ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ＣＴ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｄａｔａ．  Ｒａｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ４０：１５３−６２，２００１．から修正引用。
【０３１１】
付録３−固体腫瘍（ＲＥＣＩＳＴ）基準における応答評価基準
１．０  測定可能な病変部及び測定可能でない病変部の定義
測定可能な病変部：少なくとも１つの方向で、従来技法を使用して２０ｍｍ以上、又はヘリカルＣＴスキャンを使用して１０ｍｍ以上の最大直径を有すると正確に測定され得る病変部。先立つ２ヶ月以内に放射線照射された病変部は、測定可能な疾患としてアセスメント可能ではない。
【０３１２】
測定可能でない病変部：小病変部（最大直径が従来技法を使用して２０ｍｍ未満又はヘリカルＣＴスキャンを使用して１０ｍｍ未満）を含む全ての他の病変部；即ち、軟髄膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出、皮膚リンパ管炎／肺マイコプラズマ、嚢胞性病変部、さらに撮像技法により確認及びモニターされない腹部腫瘤。
全ての測定は、定規又はノギスを使用して、メートル法表記で行い、記録すべきである。全てのベースライン評価は、治療開始後できるだけ早く、且つ決して治療開始前４週間を超えずに実施すべきである。
【０３１３】
２．０  測定方法
ベースラインで及び追跡中には、確認され及び報告された各病変を特徴づけるために、同じアセスメント方法及び同じ技法を使用すべきである。撮像に基づく評価と臨床検査による評価では、両方の方法が治療の抗腫瘍効果のアセスメントに使用されたときは、撮像に基づく評価の方が好ましい。
ＣＴ及びＭＲＩは、応答アセスメントのために選択された標的病変部を測定するために、最良の現在利用し得る及び再現性のある方法である。従来のＣＴ及びＭＲＩは、切片厚さ１０ｍｍ以下の切断で連続して実施されるべきである。ヘリカルＣＴは、５ｍｍ隣接の再構成アルゴリズムを使用して実施されるべきである。これは、胸部、腹部、及び骨盤の腫瘍に適用する。頭部及び頸部腫瘍及び四肢の腫瘍は通常特別のプロトコルを必要とする。
【０３１４】
測定可能な及び／又は評価可能な病変部の腫瘍アセスメント：腹部及び骨盤の核医学的スキャン、ＣＴ／ＭＲＩスキャン及び他の撮像技法は、１サイクルおきに行われるであろう。５０％を超える腫瘍縮小が観察されれば、検査は４週間隔で繰り返されるであろう。
臨床病変は、それらが表在性（例えば、皮膚結節及び触知できるリンパ節）であるときだけ、測定可能と見なされるであろう。皮膚病変部の場合について、病変部のサイズを推定するための定規を含むカラー撮影による記録が推奨される。胸部Ｘ線撮影を使用して確認された病変部は、それらが明確に確定され、及び通気されている肺により囲まれているとき、測定可能な病変部と認められる。しかしながら、ＣＴが好ましい。
【０３１５】
３．０  「標的」及び「非標的」病変部の選択
標的病変部
全ての関与する臓器を代表する１臓器当たり最大で５箇所までの病変部及び合計１０箇所までの病変部の全て測定可能な病変部が、標的病変部と特定されて記録され、ベースラインで測定される。標的病変部は、それらのサイズ（最大直径を有する病変部）及びそれらが正確な反復測定（撮像技法又は臨床的のいずれかによる）に適していることに基づいて選択されるべきである。全ての標的病変部の最大直径（ＬＤ）の合計は、ベースライン合計ＬＤとして計算され、報告されるであろう。ベースライン合計ＬＤは、目的の腫瘍を特徴づける参照基準として使用されるであろう。
【０３１６】
非標的病変部
全ての他の病変部（又は疾患部位）は、非標的病変部として特定されるべきで、やはりベースラインで記録されるべきである。これらの病変部の測定は必要ではない。これらの病変部は、「存在する」又は「存在しない」としてモニターされるべきである。
【０３１７】
４．０  応答
この試験のための応答基準は、次のように定義される：
標的病変部の評価
・完全応答（ＣＲ）：全ての標的病変部の消失
・部分応答（ＰＲ）：ベースラインの合計ＬＤを参照基準として、標的病変部の合計ＬＤの３０％以上の減少
・進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以来記録された最小合計ＬＤを参照基準として標的病変部の合計ＬＤの２０％以上の増大、又は１箇所以上の新しい病変部の出現
・安定した疾患（ＳＤ）：ＰＲとして認定するのに十分な縮小も、治療開始以来の最小合計ＬＤを参照基準としてＰＤとして認定するのに十分な増大もない。
【０３１８】
非標的病変部の評価
完全応答（ＣＲ）：全ての非標的病変部の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化
不完全応答／安定した疾患（ＳＤ）：１箇所以上の非標的病変（単数又は複数）の持続又は／及び正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの持続
進行性疾患（ＰＤ）：２箇所以上の新しい病変部の出現及び／又は既存非標的病変部の明瞭な進行。
【０３１９】
客観的応答の確認
客観的応答確認の主要な目標は、観察された応答率の過大評価を避けることである。
・応答の確認が実行可能でない場合には、応答が確認されないような試験の結果を報告するときに、それを明確にすべきである。
・ＰＲ又はＣＲの状態と指定されるためには、腫瘍測定における変化が、応答のための基準に最初に合致した後４週間以上実施されるべきアセスメントを繰りかえすことにより確認されなければならない。試験プロトコルにより決定されるそれより長い間隔も適切であり得る。
・ＳＤの場合には、追跡測定が、試験参加後少なくとも６週間の間隔ですくなくとも１回、ＳＤ基準に合っていなければならない。
試験実施中に、Ｘ線撮影が臨床施設で評価されるであろう。中間及び最終分析時に、Ｘ線撮影は、中央で二重盲検により審査されるであろう。
【０３２０】
５．０  最良の総合応答
最良の総合応答は、治療開始から疾患進行／再発までに記録された（治療開始以来記録された最小測定値をＰＤの参照基準として）最良の応答と定義される。一般に、患者の最良応答の帰属は、測定及び確認基準両方の達成に依存するであろう。
【０３２１】
【表８】
2010504307.tif 000010
【０３２２】
残存疾患を正常組織から識別することが困難であり得る場合及び完全応答の評価がこの決定に依存する場合、残存病変部を検査（細い針で吸引／生検）して完全応答状態を確認することが薦められる。
そのとき疾患進行の客観的証拠がなくて、健康状態が全体的に悪化して治療中止が必要になる患者については、分類は、「症状のある悪化」とすべきである。治療中止後でさえも、客観的進行を記録するために、あらゆる努力をするべきである。
【０３２３】
測定可能な又は測定可能でない軟組織病変部の進行は、次のいずれかにより定義される：
・治療開始以来記録された最大直径の最小の合計を参照基準として、標的病変部の最大直径の合計における少なくとも２０％の増大、又は１箇所以上の新しい病変部の出現
・消失した何らかの病変の再出現、又は１箇所以上の新しい病変部の出現及び／又は既存非標的病変部の明瞭な進行。
例外：
（１）初期腫瘍発赤反応が可能な場合に（高カルシウム血症、増大する骨痛、皮膚病変部の紅斑）、いずれかの症状が、４週間を超えて持続しなければならず又は進行のさらなる証拠がなければならない。
（２）壊死性の組織の存在に基づいてサイズが減少するように思われる病変部は、進行したとは見なされないであろう。
【０３２４】
６．０  総合応答の持続期間
基準がＣＲ又はＰＲ（最初に記録されたどちらかの状態）に合致したときから、治療開始以来記録されたＰＤ最小測定値を参照基準として再発又はＰＤが客観的に文書に記録された最初の日まで測定した期間（１０．１．２項を参照されたい）
【０３２５】
付録４ａ  経口（及び経皮）麻薬についての鎮痛剤スコアづけ
【表９−１】
2010504307.tif 000011
【表９−２】
2010504307.tif 000012
＊組合せ薬剤（例えばタイレノールとコデイン）は、麻薬の投与量に従ってスコア化される。
＊＊２単位は、モルヒネ１０ｍｇに等価である。
【０３２６】
付録４ｂ  癌疼痛管理に普通に使用されるオピオイド薬の等鎮痛用量
【表１０】
2010504307.tif 000013
ａオキシコドン、ヒドロモルヒネ、及びモルヒネは、徐放性製剤として入手可能。
ｂ経皮フェンタニル、１００μｇ／ｈ；モルヒネ、４ｍｇ／ｈ。
ＤｅＶｉｔａ  ＶＴ，  Ｈｅｌｌｍａｎ  Ｓ，  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ＳＡ，  ｅｄ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ６ｔｈ．  Ｅｄｉｔｉｏｎ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００１  ：  ２９７７−３０１２中のＦｏｌｅｙ，  Ｋ．Ｍ．  Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ＆  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ．から修正引用。
【０３２７】
付録５  ＣＹＰ酵素により代謝される薬物
代謝される（基質である）か又はチトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ  ３Ａ４  ２Ｃ８  １Ａｌ  １Ａ２  ２Ｅｌ  ２Ｄ６）の阻害剤である幾つかの知られた薬物。これらの製品のいずれかを使用している間しかるべき注意が薦められる。
【０３２８】
【表１１】
2010504307.tif 000014
【０３２９】
付録６  前立腺癌の病期決定
５．１．１に含まれることは：
転移性疾患のための、プレドニゾン療法も含んでいてもよい１つの先行した化学療法計画の少なくとも２サイクルの後でホルモン療法に不応答性及び進行性である、前立腺の病期Ｄ２の転移性腺癌の診断基準に合致する患者
これは、米国泌尿器学会／Ｗｈｉｔｍｏｒｅ／Ｊｅｗｅｔｔの病期決定システムの病期Ｄ３でもあるＨＲＰＣ病期Ｄ２の患者に相当する。
【０３３０】
米国泌尿器学会／Ｗｈｉｔｍｏｒｅ／Ｊｅｗｅｔｔ病期決定システム
【表１２】
2010504307.tif 000015
【０３３１】
効力を支持するデータ
図３は、プレドニゾンを加えたサトラプラチン群が、プレドニゾンを加えたプラセボ群と比較して、その間に統計的に有意の差があり有利であるＳＰＡＲＣ臨床試験からの代表的データを示す。ＳＰＡＲＣ臨床試験からの結論は、添付書類Ａ及び添付書類Ｂに示す。進行事象の大部分（プレドニゾンを加えたサトラプラチン及びプレドニゾンを加えたプラセボ群において、進行事象のそれぞれ７０％及び８０％）は、Ｘ線撮影での進行（３７％対３５％）及び疼痛増悪（５６％対４１％）を含む。
【０３３２】
ＳＰＡＲＣ治験のベースラインの特性は、図４にまとめてある。２つの群は、ＳＰＡＲＣ治験に参加時の人口統計のバランスを示す。患者の約半分は、先行するドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））化学療法を受けた。
【０３３３】
プラセボ（プレドニゾンを加えた）群に比較して、サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群について見られる、ＰＦＳにおける有意の利益は、患者が、先行したドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））化学療法を受けたことがあるかどうかに拘わらず維持された（図５）。これらのデータは、サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）が、先行したＴａｘｏｔｅｒｅ化学療法が不成功であった進行した（転移性）ＨＲＰＣ患者で十分な治療効果を与えることを支持する。
【０３３４】
実際、サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群の効力は、患者のベースライン特性：即ち、ベースラインで強い症状のある（疼痛）、ＰＳＡ上昇のみ、年齢、ヘモグロビン及びアルカリホスファターゼレベル、先行したドセタキセル及びビスホスホネートの使用に対するものも含めて、患者サブセットを越えて一貫しており、プラセボ（プレドニゾンを加えた）群の患者に比較して、利益を示す（１．０未満のハザード比「ＨＲ」に反映されるように）（図６）。
【０３３５】
ＳＰＡＲＣ試験には、ベースラインＰＰＩスコアにより定義される症状のある患者及び症状のない患者の両方が含まれた。ＰＦＳに対して、サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群に有利な同様な大きさの治療効果が、ＩＴＴ集団（ＨＲ＝０．６７、９５％ＣＩ：０．５７、０．７７）並びにＩＴＴ集団の、ベースラインで疾患関連疼痛のあるサブセット（ＰＰＩスコア１−５；ＨＲ＝０．６７、９５％ＣＩ：０．５６、０．８１）及びベースラインで疼痛のないサブセット（ＰＰＩスコア０；ＨＲ＝０．７０、９５％ＣＩ：０．５４、０．９２）について得られた。これらのＩＴＴサブセットに対するＰＦＳについてのＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒプロットを図７ａ及び７ｂに示す。実際、サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群に有利な利益は、症状のある患者（１から５のＰＰＩ）に比較して症状のない患者（ＰＰＩ＝０）についての無増悪生存期間中央値に見られる。サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群の症状のない患者は、２０．１週間のＰＦＳ中央値を示し、それに比較してプラセボ（プレドニゾンを加えた）群の患者では１１．３週間（８．８週間の差）、症状のある患者では１０．３週間対９．１週間（１．２週間の差）であった。
【０３３６】
サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群の患者により示された無増悪生存期間の延長は、プラセボ（プレドニゾンを加えた）群の患者に投与された治療サイクル数に比較した、そのような患者が投与された増加した治療サイクル数の増加と関連している（図９）。
【０３３７】
ＳＰＡＲＣ試験においては、プラセボ（プレドニゾンを加えた）群の患者に比較して、サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群の患者について、疼痛増悪のリスクは３４％低かった。（ＨＲ＝０．６６、９５％ＣＩ：０．５０−０．８３）。サトラプラチン（プレドニゾンを加えた）群の患者についての平均疼痛無増悪期間（ＴＰＰ）は５３．４週間であり、比較のプラセボ（プレドニゾンを加えた）群の患者については３６．６週間であった（ｐ＜０．００１）。さらに、ベースラインで疼痛の症状のある患者においては、プレドニゾンを加えたサトラプラチン群の患者の２４％、比較のプレドニゾンを加えたプラセボ群では１４％が、疼痛応答（疼痛の軽減）を経験しでおり（ｐ＝０．００４７）、そのような疼痛応答の持続期間はそれぞれ４０．１週間対２４．１週間であった。
【０３３８】
ＩＴＴ集団について、図１０は、ＴＰＰ、疼痛増悪又はオピオイド使用データの追加の分析を示し、プレドニゾンを加えたサトラプラチン群に有利な利益を示す。
【０３３９】
プレドニゾンを加えたサトラプラチンを使用する療法は、十分耐えられるもので伴う最も普通の治療関連の有害事象は、骨髄抑制と関連する血液学的事象である（図８ａ）。他の非血液学的な等級３又は等級４の毒性は、図８ｂのリストに挙げた。重要なのは、何らかの深刻な非血液学的毒性の発生はプレドニゾンを加えたサトラプラチンで治療された患者の５％未満であったことである。注目されるのは、他の白金化合物による治療と異なって、プレドニゾンを加えたプラセボに比較して、プレドニゾンを加えたサトラプラチンは、神経障害及び腎臓事象の有意に高い発生を示さなかったことである。
【０３４０】
追加の参考文献
Ｂｕｂｌｅｙ  ＧＪ，  Ｃａｒｄｕｃｃｉ  Ｍ，  Ｄａｈｕｔ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｌｉｇｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９；  １７：３４６１−７．
Ｄａｇｈｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４，  １０：  ８１４７−８１５１．
Ｄａｗｓｏｎ  ＮＡ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９３；７：１７−２７．
Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ  ＭＡ，  Ｓｉｍｏｎ  Ｒ，  Ｏ’Ｄｗｙｅｒ  ＰＪ，  Ｗｉｔｔｅｓ  ＲＥ，  Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＭＡ．  Ａ  ｒｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９８５；３：８２７−４１．
Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ  ＭＡ，  Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＧ．  Ｈｏｗ  ｍｕｃｈ  ｃａｎ  ｗｅ  ｒｅｌｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ？  Ａ  ｗｏｒｄ  ｏｆ  ｃａｕｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎ  Ｉｎｓｔ  １９９６；８８（１２）：７７９−８１．
Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｍ，  Ｄｅ  Ｗｉｔ  Ｒ，  Ｂｅｒｒｙ  Ｗ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｄ）＋ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ（ＭＴＺ）＋Ｐ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ（ＨＲＰＣ）．  Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００４；２３：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４．
Ｈｕｄｅｓ  Ｇ，  Ｎａｔｈａｎ  Ｆ，  Ｋｈａｔｅｒ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ９６−ｈｏｕｒ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｌｕｓ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９７；１５：３１５６−６３．
Ｈｕｓｓａｉｎ  Ｍ，  Ｐｅｔｒｙｌａｋ  Ｄ，  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｅ，  Ｔａｎｇｅｎ  Ｃ，  Ｃｒａｗｆｏｒｄ  Ｄ．  Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）  ａｎｄ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｆｏｒ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｓｔｕｄｙ  ９９１６．  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９；２６（５Ｓｕｐｐｌ  １７）：５５−６０．
Ｋｅｌｌｙ  Ｗ，  Ｓｌｏｖｉｎ  Ｓ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ：  Ｍｙｔｈ  ｏｒ  Ｒｅａｌｉｔｙ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ  ２０００；２：３９４−４０１．
Ｌｏｅｈｒｅｒ  ＰＪ，  Ｅｉｎｈｏｒｎ  ＬＨ．  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １９８４；１００：７０４−１３．
Ｍｅｒｒｉｎ  ＣＥ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ｔｕｍｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓ−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ２５０  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９７９；６３：１５７９−８４．
Ｍｉｌｌｅｒ  ＪＩ，  Ａｈｍａｎｎ  ＦＲ，  Ｄｒａｃｈ  ＧＷ，  Ｅｍｅｒｓｏｎ  ＳＳ，  Ｂｏｔｔａｃｃｉｎｉ  ＭＲ．  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ  ａｆｔｅｒ  ｈｏｒｍｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９２；１４７：９５６−６１．
Ｍｏｏｒｅ  ＭＲ，  Ｂ  ＴＭ，  ｄｅＳｉｍｏｎｅ  Ｐ，  Ｂｉｒｃｈ  Ｒ，  Ｉｒｗｉｎ  Ｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｅｅｋｌｙ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：  Ａ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｔｒｉａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９８６；７０：５４１−２．
Ｐｅｔｒｙｌａｋ  ＤＰ，  Ｍａｃａｒｔｈｕｒ  Ｒ，  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９；２６（５  Ｓｕｐｐｌ  １７）：２８−３３．
Ｐｅｔｒｙｌａｋ  Ｄ，  Ｔａｎｇｅｎ  Ｃ，  Ｈｕｓｓａｉｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  ＳＷＯＧ  ９９−１６：  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｄ）／ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ（Ｅ）  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ（Ｍ）／ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（ｐ）  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  （ＡＩＰＣＡ）．  Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００４；２３：ａｂｓｔｒａｃｔ＃３．
Ｐｉｅｎｔａ  ＫＪ，  Ｒｅｄｍａｎ  Ｂ，  Ｈｕｓｓａｉｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  ｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９４；１２：２００５−２１．
Ｐｒｅｓｔａｙｋｏ  Ａ，  Ｄ’Ａｏｕｓｔ  Ｊ，  Ｉｓｓｅｌｌ  Ｂ，  Ｃｒｏｏｋｅ  Ｓ．  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  （ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ  ＩＩ）．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  １９７９；６：１７−３９．
Ｑａｚｉ  Ｒ，  Ｋｈａｎｄｅｋａｒ  Ｊ−．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｍ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  １９８３；６：２０３−５．
Ｒａｙｎａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｍａｃｏｌ  ３８：１５５−１６２
Ｒｏｓｓｏｆ  ＡＨ，  Ｔａｌｌｅｙ  ＲＷ，  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｉｓｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎａｒｙ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｏｒｇａｎｓ：  ａ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｓｔｕｄｙ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９７９；６３：１５５７−６４．
Ｒｏｚｅｎｃｗｅｉｇ  Ｍ，  Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ  ＤＤ，  Ｓｌａｖｉｋ  Ｍ，  Ｍｕｇｇｉａ  ＦＭ．  Ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）  ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １９７７；８６：８０３−１２．
Ｓｏｌｏｗａｙ  Ｍ，  Ｓ  Ｂ，  Ｂｒａｄｙ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｌｏｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｌｕｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｈｏ  ｈａｄ  ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐｅｌｖｉｓ  ｏｒ  ｌｕｍｂｏｓａｃｒａｌ  ａｒｅａ．  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９８３；１２９：５６−６１．
Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  Ｃ．  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９２；３（５）：３３１−５．
Ｔａｎｎｏｃｋ  ＩＦ，  Ｏｓｏｂａ  Ｄ，  Ｓｔｏｃｋｌｅｒ  ＭＲ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ｏｒ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ  ａｌｏｎｅ  ｆｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：Ａ  Ｃａｎａｄｉａｎ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９６；１４（６）：１７５６−６４．
Ｙａｇｏｄａ  Ａ．  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  １９７９  （Ｉ）；６３：１５６５−７２．
Ｙａｇｏｄａ  Ａ，  Ｗａｔｓｏｎ  Ｒ，  Ｎａｔａｌｅ  Ｒ．  Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｉｓ−ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｒｉｄｅ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  （ＩＩ）．  Ｃａｎｃｅｒ  １９７９  （ＩＩ）；４４：１５５３−６２．
Ｙａｇｏｄａ  Ａ，  Ｐｅｔｒｙｌａｋ  ＤＰ．  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  １９９３；７１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：１０９８−１０９．
【０３４１】
同等の実施形態
当業者は、日常的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態と同等の多くの実施形態を認識し、又は確認できるであろう。そのような同等の実施形態は、次の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
全ての上で挙げた参考文献及び刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４２】
添付書類Ａ．ＳＰＡＲＣ治験結果の公開
新聞発表速報用
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ及びＰｈａｒｍｉｏｎは、サトラプラチンが要となる治験第III相及び無増悪生存期間評価項目の成績から、有望な結果を発表した。
・対照に比較してサトラプラチンで見られた疾患進行リスクの４０％低減
・無増悪生存期間について見られた高度の統計的に有意の結果（ｐ＜０．００００１）
・米国規制当局へ２００６年末までに、欧州へは２００７年上半期に資料提出が期待される。
【０３４３】
マルチンスリート／ミュンヘン（ドイツ）、マサチューセッツ州ウォルサム、ニュージャージー州プリンストン及びコロラド州ボールダー、２００６年９月２４日−ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧ（フランクフルト証券取引所：ＧＰＣ；ＴｅｃＤＡＸインデックス；ナスダック：ＧＰＣＢ）及びＰｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ナスダック：ＰＨＲＭ）は、本日、二重盲検ランダム化サトラプラチン第ＩＩＩ相登録治験、ＳＰＡＲＣ治験（不応性癌に対するサトラプラチン及びプレドニゾン）の有望なトップレベルの結果を発表した。治験は、９５０人のホルモン不応性前立腺癌患者（ＨＲＰＣ）の治療の第二選択肢として、プレドニゾンを加えたサトラプラチン対プレドニゾンを加えたプラセボを評価中である。試験データは、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の結果が、プロトコルに設定されたログランク検定を使用して、高度に統計的に有意（ｐ＜０．００００１）であることを示している。ＰＦＳは、米国における早期の承認申請を提出するための主要な評価項目であり、及びヨーロッパにおける医薬品市販承認申請（ＭＡＡ）のための主要な根拠としても役立つであろう。
【０３４４】
プロトコルに設定した、疾患進行の総体的リスクを測るハザード比を使用して、ＳＰＡＲＣ治験でプレドニゾンを加えたサトラプラチンを受けた患者は、プラセボを加えたプレドニゾンを受けた患者と比較して、疾患進行のリスクが４０％減少した（０．６のハザード比；９５％信頼区間：０．５−０．７）。サトラプラチンで治療された患者により無増悪生存期間で見られた改善は、時を経るにつれ増大した。中央値（５０パーセンタイル）での無増悪生存期間は、プラセボを加えたプレドニゾンを受けた患者（９．７週間）に比較して、プレドニゾンを加えたサトラプラチンを受けた患者（１１週間）で１３％の改善を示した。７５パーセンタイルでの無増悪生存期間は、サトラプラチン群の患者（３６週間）対プラセボ群の患者（１９週間）で８９％の改善を示した。６ヶ月で、サトラプラチン群の患者の３０％は進行していなかったが、それに比較して進行しなかった対照群の患者は１７％であった。１２ヶ月で、サトラプラチンを受けた患者の１６％は進行しなかったが、それに比較して進行しなかった対照群の患者は７％であった。全てのこれらの分析は、治療する意図に基づいて実施された。
【０３４５】
サトラプラチン群におけるＰＦＳの改善は、先立った化学療法の種類に影響されず；特に、改善は、先にＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）を受けた患者、並びに他の種類の化学療法を受けた患者に等しく見られた。全ての疾患進行事象は、腫瘍内科医及び放射線科医の独立の専門家の審査委員会により判定された。進行事象の大多数は、放射線医学的進行及び疼痛の増悪に基づく。
【０３４６】
ＳＰＡＲＣ治験のための独立のデータモニタリング委員会の勧告に従って、進行しなかった患者は治療を継続し、また全ての患者は、全生存期間を追跡されるであろう。まだ生存中の治験の患者およそ半分について、会社は最終的全生存期間の結果を、以前に伝えた２００７年中頃でなく２００７年秋に得ることを現在期待している。
【０３４７】
予想されるように、最もありふれた副作用は、骨髄抑制（血小板数減少又は白血球数減少などの骨随機能）及び吐き気、嘔吐及び下痢などの胃腸事象からなる。これらの副作用は、大部分、重症度で軽度から中程度であった。
【０３４８】
「ホルモン不応性前立腺癌が進行した患者には、新しい治療の選択肢の差し迫った必要がある。我々は、我々の第ＩＩＩ相登録治験でサトラプラチンにより示された、無増悪生存期間における高度に統計的に有意の改善について興奮している。重要なのは、無増悪生存期間における差が、時が経つにつれて、サトラプラチン群の有利に増大することだ」と、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈの経営最高責任者であるＢｅｒｎｄ  Ｒ．Ｓｅｉｚｉｎｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｈ．Ｄ．は言った。「今日発表した有望なデータに基づいて、我々は、米国におけるサトラプラチンの販売許可のための申請を今年の末前に完成する目標で、ＦＤＡに対してできるだけ速やかに前進するであろう」。
【０３４９】
Ｓｅｉｚｉｎｇｅｒ博士は続けた：「今日の結果は、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ及び我々のパートナーにとって実に大きなニュースである。彼らがサトラプラチンをヨーロッパで推進するように、我々は、Ｐｈａｒｍｉｏｎとの継続する生産的関係を期待している。我々は、この化合物をライセンスしたときに、我々がＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓとサトラプラチンについて共有したビジョンに、今や手が届きつつあることを喜んでいる」。
【０３５０】
「我々は、これらの結果が、サトラプラチンが進行した前立腺癌をもつ男性に提供できる利益を示していると信じる。それに加えて、経口サトラプラチン投与は、患者に外来療法の便宜、及び他の癌療法とのより大きな投薬協調の可能性を提供する」と、Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの社長兼最高経営責任者であるＰａｔｒｉｃｋ  Ｊ．Ｍａｈａｆｆｙは言った。「Ｐｈａｒｍｉｏｎは販売許可申請を準備することに引き続き集中しており、それを我々は２００７年前半にヨーロッパの規制当局に申請することを計画している」。我々は、昨年１２月のサトラプラチンに対するヨーロッパ及び他の国際的権利のライセンス供与以来、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈと密接に作業して来たし、我々が市販に向けた規制に関するプロセスを通して動くように、我々のパートナーシップを継続することを期待している」。
【０３５１】
ＳＰＡＲＣ治験は、ＨＲＰＣの患者のための第二選択肢の化学療法として、プレドニゾンを加えたサトラプラチンのアセスメントを行う二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の多国籍治験第III相である。４大陸１５カ国の２００を超える臨床施設での治験に、合計９５０名の患者が見込まれた。これらの会社は、来るべき主な医学の会議で発表するためにＳＰＡＲＣ治験からのデータを提出することを計画している。
【０３５２】
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、サトラプラチン販売の承認のために、２００６年末までに段階的新薬申請（ＮＤＡ）の提出を完了する目標で、米国食品及び薬剤局（ＦＤＡ）に対して作業を進めることを意図している。Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、２００７年前半に欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）にＭＡＡを申請することを意図している。
【０３５３】
前立腺癌について
前立腺癌は、米国及びヨーロッパにおいて、男性の間で最もありふれた癌である。２００６年に、米国でおよそ２３４，０００人の男性が、この疾患と診断されると予想され、また２７，０００人を越える男性がこの疾患により死亡すると予想される。欧州連合においては、２００，０００を超える新しい症例が診断されると予測され、及び各年６０，０００人を超える患者が、死亡すると予測される。前立腺癌の発生は年齢とともに増加するので、全人口の老化は前立腺癌患者数をさらに増加させると予測される。
【０３５４】
前立腺癌と診断された患者の大部分は、最初に手術又は放射線療法を受けて、これらの患者の一部は治癒する。しかしながら、他の多くについては、疾患が再発する。この時点で、再発疾患はホルモン療法で治療され、大部分の患者は、初めはこの治療によく応答する。しかしながら、結局、腫瘍細胞がホルモン抵抗性、即ち「ホルモンに不応性」になって、腫瘍は再び進行する。化学療法は、ＨＲＰＣのための有効な第一選択肢治療として、ますます使用されている。しかしながら、それは治癒ではなく、そののため、このことが、腫瘍が進行したときに、これらの患者のために有効な療法の選択肢に対する必要性をつくり出している。
【０３５５】
サトラプラチンについて
研究段階の薬物であるサトラプラチンは、白金族の化合物の１員である。過去２０年余で、白金系薬物は現代化学療法の非常に重要な一部となっており、広範囲の種々の癌を治療するために使用されている。全て静脈内投与が必要な現在上市されている白金薬と異なり、サトラプラチンは、経口的に生体が利用できる化合物であり、患者が家庭で服用できるカプセル剤として供与される。
【０３５６】
２００５年１２月に、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、共同開発及びライセンス協定を、Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの全額出資の子会社であるＰｈａｒｍｉｏｎ  ＧｍｂＨと調印して、それによりＰｈａｒｍｉｏｎは、ヨーロッパ及びある他の地域についてのサトラプラチンに対する独占販売権を譲渡された。ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＮＡＳＤＡＱ：ＳＰＰＩ）から２００２年にサトラプラチンのライセンスを受けている。
【０３５７】
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、ＨＲＰＣのための第二選択肢の化学療法治療としてのサトラプラチンについて、米国ＦＤＡに対して、ＮＤＡの段階的提出の３区分のうち２つを提出しており、この申請を２００６年末までに完了することを期待している。Ｐｈａｒｍｉｏｎは、ＭＡＡをヨーロッパについて、２００７年前半に申請することを計画している。それに加えて、これらの会社は、この化合物を、放射線療法との組合せ、他の癌療法との組合せで、及び種々の他の癌で、評価する多数の治験を含む、サトラプラチンについての、進行中の広範囲な腫瘍学開発プログラムを有している。
【０３５８】
カンファレンス開催日程
別々のカンファレンス開催が、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈのために８：００ａ．ｍ．に及びＰｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのために８：３０ａ．ｍ．（両者とも東部標準時）に計画されており、それについて、参加者は、各社のウェブサイトによりアクセスできるライブのウェブキャストにより、ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｉｏｎ．ｃｏｍ，ｗｗｗ．ｇｐｃ−ｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍで又は電話で聴くことができる。直通番号を含む詳細は、別の発表で提供されるであろう。
【０３５９】
Ｐｈａｒｍｉｏｎについて
Ｐｈａｒｍｉｏｎは、米国、ヨーロッパ及びその他の国際的マーケットにおいて、血液学及び腫瘍学の患者の治療のための多数の革新的製品を獲得し開発し販売することに焦点を絞ったバイオ医薬会社である。Ｐｈａｒｍｉｏｎは、世界初の承認を得た後成的癌薬、即ちＤＮＡ脱メチル化剤であるＶｉｄａｚａ（登録商標）を含む、上市された製品を有する。Ｐｈａｒｍｉｏｎについてのその他の情報については、Ｐｈａｒｍｉｏｎのウェブサイトをｗｗｗ．ｐｈａｒｍｉｏｎ．ｃｏｍでご覧願いたい。
【０３６０】
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈについて
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧは、新しい抗癌剤を発見し開発するバイオ医薬会社である。ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈの最も重要な製品候補のサトラプラチンは、ホルモン不応性前立腺癌における第二選択肢の化学療法治療として、第ＩＩＩ相登録治験における目標登録を得ている。米国ＦＤＡは、この適応症についてサトラプラチンにファスト・トラック指名を許可し、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、この化合物のための段階的ＮＤＡ提出手続きを開始した。ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、種々のリンパ腫瘍に対する新規な作用機序を有する、現在第Ｉ相臨床開発中のモノクローナル抗体も開発中であり、キナーゼ阻害剤におけるその専門的技術を強化する進行中の薬物開発及び発見プログラムを有する。ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧは、マルチンスリート／ミュンヘン（ドイツ）に本部があり、その全額出資の米国子会社が、マサチューセッツ州ウォルサム、及びニュージャージー州プリンストンに施設を有する。その他の情報については、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈのウェブサイトをｗｗｗ．ｇｐｃ−ｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍでご覧願いたい。
【０３６１】
この新聞発表は、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧ及びＰｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの経営者の現在の信念及び期待を表明した、将来を考えた主張を含み、ＳＰＡＲＣ治験のトップレベルの結果に関する要約の言明及びサトラプラチンの可能性としての効力及び安全性プロファイルに関する要約の言明を含む。そのような言明は、現在の期待に基づいており、そのような将来を考えた言明から表現された又は仄めかされた結果、成果又は業績と著しく異なる将来の結果、成果又は業績をもたらすかもしれない、多くは我々の制御を越えるリスク及び不確実性を受け易い。現実の結果は、多数の要因に大いに依存して異なり得るので、我々は、投資者に、この新聞発表に含まれた将来を考えた言明に過度の信頼を置かないように注意する。特に、この新聞発表で論じられた治験のトップレベルの結果が、治験結果の完全な分析基づいて確認されるであろうという保証はあり得ず、また、サトラプラチンの安全性、効力又は許容性に関するその他の情報が、ＳＰＡＲＣ治験のデータのさらなる分析又はサトラプラチンについて進行中の他の治験の追加されるデータの分析に基づいて発見される可能性がある。さらに、たとえこれらのトップレベルの結果が治験の完全な分析に基づいて確認されたとしても、我々は、サトラプラチンが、規制当局により販売を承認されるとしても、タイムリーであるだろうと保証することはできず、上市されても、サトラプラチンが成功する製品であるだろうと保証することもできない。Ｐｈａｒｍｉｏｎ又はＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈいずれかの将来の結果、成果及び業績に影響し得る重要な要因についてのその他の詳細については、２００５年１２月３１日で終わる会計年度のためのフォーム２０−ＦにあるＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈの年次報告、２００５年１２月３１日で終わる会計年度のためのフォーム１０−ＫにあるＰｈａｒｍｉｏｎの年次報告、フォーム１０−Ｑにあるその最新の綴じ込み、及び米国証券取引所委員会に提出された他の報告類を見ていただきたい。将来を考えた言明は、それらが為された日付現在での表明にすぎず、たとえ新しい情報が将来利用可能になっても、ＰｈａｒｍｉｏｎもＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈも、これらの将来を考えた言明を更新する如何なる義務も負わない。
【０３６２】
サトラプラチンに関するこの新聞発表で論じられた科学的情報は、予備的で研究段階のものである。サトラプラチンは、米国においてはＦＤＡ、ヨーロッパにおいてはＥＭＥＡ又はいずれの他の規制当局によってもまだ承認されておらず、及び結論は、その安全性又は有効性に関して出すことができず、又は出すべきではない。サトラプラチンが、研究されている使用について、安全であるか及び有効であるかどうか、関係する規制当局のみが決定することができる。
Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）は、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐａｒｍａ  Ｓ．Ａ．の登録商標である。
編集者注：仮想記者会見資料一式が、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｐｃ−ｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ｅｎ／ｎｅｗｓ＿ｍｅｄｉａ／ｖｉｒｔｕａｌ＿ｐｒｅｓｓ＿ｋｉｔ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌにあるＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈのウェブサイトのニュース及びメディア欄からダウンロードするか、又は下のリストのＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈの個人の一人とコンタクトすることにより入手可能である。
【０３６３】
更なる情報のためには、下記とのコンタクトを乞う：
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧ
Ｍａｒｔｉｎ  Ｂｒａｅｎｄｌｅ
Ｄｉｒｅｃｔｏｒ，  Ｉｎｖｅｓｔｏｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ＆  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
電話：＋４９（０）８９  ８５６５−２６９３  ｉｒ＠ｇｐｃ−ｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍ
米国において：  Ｌａｕｒｉｅ  Ｄｏｙｌｅ
Ｄｉｒｅｃｔｏｒ，  Ｉｎｖｅｓｔｏｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ＆  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
電話：  ＋１  ７８１  ８９０  ９００７  Ｘ２６７  又は  ＋１  ６０９  ５２４  １０００  ｕｓｉｎｖｅｓｔｏｒｓ＠ｇｐｃ−ｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍ
Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  
Ｂｒｅａｎｎａ  Ｂｕｒｋａｒｔ／Ａｎｎａ  Ｓｕｓｓｍａｎ
Ｄｉｒｅｃｔｏｒｓ，  Ｉｎｖｅｓｔｏｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
電話：  ７２０．５６４．９１５０  ｉｒ＠ｐｈａｒｍｉｏｎ．ｃｏｍ
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈへのその他のメディアコンタクト
ヨーロッパにおいては：
Ｍａｉｔｌａｎｄ  Ｎｏｏｎａｎ  Ｒｕｓｓｏ
Ｂｒｉａｎ  Ｈｕｄｓｐｉｔｈ
電話：  ＋４４  （０）２０  ７３７９  ５１５１  ｂｈｕｄｓｐｉｔｈ＠ｍａｉｔｌａｎｄ．  ｃｏ  ．ｕｋ
米国においては：
Ｎｏｏｎａｎ  Ｒｕｓｓｏ
Ｄａｖｉｄ  Ｓｃｈｕｌｌ
電話：  ＋１  ８５８  ５４６−４８１０  ｄａｖｉｄ．ｓｃｈｕｌｌ＠ｅｕｒｏｒｓｃｇ．ｃｏｍ
Ｐｈａｒｍｉｏｎへのその他のメディアコンタクト：
米国においては：
Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｓｅｌｖａｇｅ  ＆  Ｌｅｅ  Ｋｅｌｌｙ  ＭｃＫｅｎｎａ  
電話：  ＋１  ４１５  ２９３  ２８０８  
ｋｅｌｌｙ．ｍｃｋｅｎｎａ＠ｍｓｌｐｒ．ｃｏｍ
ヨーロッパにおいては：
ＡＣＨ  ＆  Ａｓｏｃｉａｄｏｓ
Ａｌｍｕｄｅｎａ  Ａｇｕａｄｏ
電話：  ＋３４  （０）９１  ７４５  ４８  ００  ａｌｍｕｄｅｎａ．ａｇｕａｄｏ＠ａｃｈ．ｅｓ  
【０３６４】
添付書類Ｂ．ＳＰＡＲＣ治験結果の公開ＩＩ。
新聞発表  速報用
進行したホルモン不応性前立腺癌患者における疾患進行の顕著に減少したリスクを示したサトラプラチン
・無増悪生存期間における改善の高度に統計的有意の結果
・Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を含む先行した化学療法治療に拘わらない、一貫した無増悪生存期間結果
・サトラプラチンは、最も普通に観察される毒性である骨髄抑制に対して十分許容された
・データは、本日、フロリダ州オーランドにおけるＡＳＣＯ前立腺癌シンポジウムで発表された
・ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈカンファレンス開催が、本日東部標準時９：００ＡＭに予定されている
・Ｐｈａｒｍｉｏｎ投資者向けの行事は本日東部標準時６：３０ＰＭに予定されている
【０３６５】
マルチンスリート／ミュンヘン（ドイツ）、マサチューセッツ州ウォルサム、ニュージャージー州プリンストン及びコロラド州ボールダー、２００７年２月２３日−ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＧ（フランクフルト証券取引所：ＧＰＣ；ＴｅｃＤＡＸインデックス；ナスダック：ＧＰＣＢ）及びＰｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ナスダック：ＰＨＲＭ）は、二重盲検、ランダム化サトラプラチン第ＩＩＩ相登録治験、ＳＰＡＲＣ治験（不応性癌に対するサトラプラチン及びプレドニゾン）についての最終無増悪生存期間（ＰＦＳ）結果が、本日フロリダ州オーランドにおけるＡＳＣＯ前立腺癌シンポジウムにおいて提出されると今日発表した。治験は、プレドニゾンを加えたサトラプラチン対プレドニゾンを加えたプラセボを、先行した化学療法が不成功であった９５０名のホルモン不応性前立腺癌患者（ＨＲＰＣ）で評価している。提出される全てのＰＦＳの分析は、治療する意図に基づいて実施された。
【０３６６】
試験データは、サトラプラチンが、これらの患者における疾患進行のリスクを顕著に減少させることを、プロトコルで設定されたログランク検定を使用して示す。２００６年９月に初めて報告された０．６のハザード比（９５％ＣＩ：０．５−０．７、ｐ＜０．００００１）が、９つの事前指定予後因子に対して調節された。３つの事前指定層別化因子に対してのみ調節された、より保守的な分析を使用して、ハザード比は、０．６７である（９５％ＣＩ：０．５７−０．７７、ｐ＝０．００００００３）。これらのハザード比の数は、疾患進行の相対的リスクにおける４０％及び３３％の減少にそれぞれ対応する。両方の分析は、オーランドで本日提出されることになっている。
【０３６７】
ＳＰＡＲＣ治験のための独立のデータモニタリング委員会の推薦に従って、進行しなかった患者は治療を継続し、及び全ての患者は全生存期間中追跡されるであろう。全生存期間データは、今年遅くに利用可能になると期待される。ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、米国食品及び薬剤局（ＦＤＡ）へのサトラプラチンについての新薬申請（ＮＤＡ）提出を最近完了した。Ｐｈａｒｍｉｏｎは、ヨーロッパについての医薬品市販承認申請（ＭＡＡ）を、２００７年第２四半期に完了することを期待している。
【０３６８】
コロンビア大学内科外科学部の内科准教授で、ニューヨークプレスビテリアン病院／コロンビアの泌尿生殖器科腫瘍プログラムの指導者兼ＳＰＡＲＣ治験主任治験責任医師であるＤａｎｉｅｌ  Ｐｅｔｒｙｌａｋ，Ｍ．Ｄ．は言った：「１つの化学療法計画が既に不成功であった、ホルモン不応性前立腺癌患者のために承認された療法は現在ないので、サトラプラチンは満たされていない医療上の必要性の進攻準備地域に取り組む潜在能力を有する。私が本日提出するデータは、サトラプラチンで治療された患者に有利な、無増悪生存期間における統計的に有意の結果を示す。これらの結果は、たとえＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を含む先行した化学療法治療が何であっても、一貫している」。
【０３６９】
全ての疾患進行事象は、腫瘍内科医及び放射線科医の独立の専門家審査委員会により判定された。進行事象の大多数は、Ｘ線撮影による進行及び疼痛進行に基づいている。骨転移と関連する疼痛は、転移性ＨＲＰＣを有する患者における病的状態の支配的な原因である。前立腺特異的抗体（ＰＳＡ）の上昇は、進行評価項目の一部ではない。中央値でのＰＦＳは、プラセボを加えたプレドニゾンを受けた患者（９．７週間）に比較して、プレドニゾンを加えたサトラプラチンを受けた患者（１１．１週間）では１４％の改善を示した。サトラプラチンで治療された患者によりＰＦＳで見られた改善は、時が経つにつれて増大した。７５パーセンタイルでのＰＦＳは、サトラプラチン群の患者（３４．６週間）対プラセボ群の患者（１９．１週間）で、８１％の改善を示した。６ヶ月で、サトラプラチン群の患者の３０％は進行しておらず、それに比較して対照群の患者の１７％が進行しなかった。１２ヶ月で、サトラプラチンを受けた患者の１６％が進行しなかったのに比較して、対照群の患者の７％が進行しなかった。
【０３７０】
サイクル数の中央値は、対照群の２に比較して、サトラプラチン群では４であった。サトラプラチンで治療された患者の殆ど４０％は、５以上サイクルの治療を受けたのに比較して、対照群の患者では約２０％であった。
【０３７１】
サトラプラチン群におけるＰＦＳの改善は、先行した化学療法の種類に影響されず、改善が、先行してＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）を受けた患者、並びに他の種類の化学療法を受けた患者と同様であったことは重要である。治験中の患者の５１パーセントは、以前にＴａｘｏｔｅｒｅで治療された。以前にＴａｘｏｔｅｒｅで治療されたＳＰＡＲＣ治験の患者についてのハザード比は０．６７で（９５％ＣＩ：０．５４−０．８３；ｐ＝０．０００６、事前指定層別化要因に対して調節した）、それ故全試験集団に数的に等しかった。
【０３７２】
安全性所見は、サトラプラチンを含む以前の臨床試験と一致した。報告された副作用は、大部分軽度から中程度であった。最も普通の副作用は、骨髄抑制（骨随機能）からなり、即ち、サトラプラチン群の患者の２１パーセントが、等級３又は４の血小板減少症を経験し、１４パーセントが白血球減少症になり、及び２１パーセントが好中球減少症になった。サトラプラチン群の患者の８パーセントは、吐き気、嘔吐、下痢及び便秘を含む等級３又は４の胃腸毒性を経験した。サトラプラチン群の患者の５パーセント以下が、等級３又は４の疲労、等級３又は４の感染、及び肺／呼吸器の等級３又は４の毒性を経験した。
【０３７３】
「我々は、サトラプラチンＳＰＡＲＣ治験第III相により本日提示された力強い詳細な結果に喜んでいる」と、ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈの最高経営責任者Ｂｅｒｎｄ  Ｒ．Ｓｅｉｚｉｎｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｐｈ．Ｄ．は言った。「さらに進んで、我々は、米国におけるサトラプラチンの販売承認を我々が申請することに関して、ＦＤＡに対して密接に作業することを計画している。我々は、本年後期にサトラプラチン事業に乗出すことに備えて、米国における我々のマーケティング及び販売機関を積極的に構築することも続けている」。
【０３７４】
「我々は、ＳＰＡＲＣのデータに対する前立腺癌治療コミュニティの反応に非常に喜んでおり、サトラプラチンはＨＲＰＣの男性にとって非常に重要な治療の選択肢となるであろうと信じる」と、Ｐｈａｒｍｉｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの社長兼最高経営責任者のＰａｔｒｉｃｋ  Ｊ．  Ｍａｈａｆｆｙは言った。「我々は、規制当局への提出を現在準備中であり、ヨーロッパにおけるサトラプラチンについての販売認可を第２四半期末までに申請することを期待している」。
【０３７５】
ＳＰＡＲＣ治験は、ＨＲＰＣの患者のための第二選択肢の化学療法治療として、プレドニゾンを加えたサトラプラチンのアセスメントを行う、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、多国籍治験第ＩＩＩ相である。合計９５０名の患者が、４大陸１６ヵ国約１７０箇所の臨床施設での治験に登録された。本日提出された結果に加えて、ＳＰＡＲＣ治験からより多くのデータが、将来来るべき主要な医学の会議で提出されるであろうと、これらの会社は期待している。
【０３７６】
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  及び  Ｐｈａｒｍｉｏｎ投資者向け行事
ＧＰＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈは、本日９：００Ａ．Ｍ．東部標準時／１５：００中央ヨーロッパ時間に、参加者が、ｗｗｗ．ｇｐｃ−ｂｉｏｔｅｃｈ．ｃｏｍにある会社のウェブサイトで利用し得るライブのウェブキャストにより、又は電話により聴くことができるカンファレンスを開催するであろう。会社の経営者に加えて、Ｄｒ．Ｄａｎｉｅｌ  Ｐｅｔｒｙｌａｋが電話で参加するであろう。直通電話番号は次の通りである：
ヨーロッパからの参加者：００４９（０）６９  ２２２２  ２２４６  又は００４４（０）２０  ７１３８  ０８３５
米国からの参加者：１−７１８−３５４−１１７２
【０３７７】
Ｐｈａｒｍｉｏｎは、投資者向け行事を、本日６：３０Ｐ．Ｍ．東部標準時にフロリダ州オーランドにあるＧａｙｌｏｒｄ  Ｐａｌｍｓ  Ｒｅｓｏｒｔ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ＣｅｎｔｅｒのＥｍｅｒａｌｄ４室で開催するであろう。出席できない人達のために、行事はテレビ会議により参加可能であり、また、ｗｗｗ．ｐｈａｒｍｉｏｎ．ｃｏｍにある我々のウェブサイトで同時にウェブ放送されるであろう。米国の参加者への直通番号は１．８００．９０１．５２３１であり、国際的参加者用は１．６１７．７８６．２９６１である。パスコードは８４４２０８３８である。会社の経営者が本日のデータを概説して、それからヨーロッパの医師のパネルが、ヨーロッパでのＨＲＰＣの治療におけるサトラプラチン及びその可能な役割について、彼らの臨床経験を論ずるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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