(57)【要約】  本発明は、（ａ）水溶性イブプロフェン塩および塩基性補助剤を含有する活性成分含有粒状物、および（ｂ）酸成分および二酸化炭素を産生する成分を含有する発泡性粒状物を含むイブプロフェン発泡性処方に関する。本発明は、また、その製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）イブプロフェンおよび塩基性賦形剤を含有する活性成分含有顆粒、および
（ｂ）酸成分および二酸化炭素を生成する成分を含有する発泡性顆粒
を含むイブプロフェン発泡性処方であって、活性成分含有顆粒が水溶性塩の形態でイブプロフェンを含有することを特徴とする処方。
【請求項２】
活性成分含有顆粒がイブプロフェンのカリウム塩を含有する請求項１記載の発泡性処方。
【請求項３】
活性成分含有顆粒がイブプロフェンのナトリウム塩を含有する請求項１記載の発泡性処方。
【請求項４】
イブプロフェンのカリウム塩およびナトリウム塩を１：０〜１：１のカリウム塩のナトリウム塩に対するモル比で含有する請求項３記載の発泡性処方。
【請求項５】
活性成分含有顆粒の塩基性成分がＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二カリウム、リジンのプロトン化形態、アルギニン、グリシン酸カリウム、グリシン酸ナトリウム、メグルミンまたはその混合物を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項６】
活性成分含有顆粒の塩基性成分がＫＨＣＯ３、またはＫＨＣＯ３およびＮａＨＣＯ３の混合物を含有する請求項５記載の発泡性処方。
【請求項７】
活性成分含有顆粒中におけるイブプロフェン塩の塩基性賦形剤に対する比率が１モルのイブプロフェン塩に対して０．８〜２モルの塩基性賦形剤の範囲にある請求項１〜６のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項８】
発泡性顆粒が酸成分として、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、これらの酸の酸性塩、酸性無機塩、グルタミン酸、アジピン酸、グルタミン酸塩酸塩、ベタイン塩酸塩、またはその混合物を含有する請求項１〜７のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項９】
発泡性顆粒が二酸化炭素を生成する成分として、炭酸水素または炭酸のアルカリまたはアルカリ土類塩を含有する請求項１〜８のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項１０】
投与形態単位における請求項１〜９のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項１１】
サシェまたはスティックパック中に入れられた発泡性錠剤または顆粒の形態における請求項１０記載の発泡性処方。
【請求項１２】
投与単位あたり２００〜８００ｍｇのイブプロフェン（遊離酸として測定）を含有する請求項１０または１１記載の発泡性処方。
【請求項１３】
イブプロフェン２００ｍｇ（遊離塩基として測定）につき全重量１０００〜１５００ｍｇを有する発泡性錠剤の形態の請求項１０〜１２のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項１４】
投与単位がイブプロフェン２００ｍｇ（遊離塩基として測定）につき全重量５００〜９５０ｍｇを有する飲用顆粒の形態の請求項１０〜１２のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項１５】
１重量部のイブプロフェンに対して２〜４重量部の炭酸水素アルカリ塩を含有する請求項１〜１４のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項１６】
活性成分含有顆粒（ａ）が下記の請求項に記載の製造法によって調製されることのできる請求項１〜１５のいずれか１項記載の発泡性処方。
【請求項１７】
活性成分含有顆粒が遊離酸の形態のイブプロフェンと１以上の塩基性賦形剤とを、水を加えることなく激しく混合することによって調製される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の発泡性処方の製造法。
【請求項１８】
イブプロフェンおよび塩基性賦形剤を、有機溶媒の添加を伴って、一緒に混合する請求項１７記載の製造法。
【請求項１９】
イソプロパノール、エタノール、アセトンまたはその混合物を有機溶媒として添加する請求項１８記載の製造法。
【請求項２０】
反応混合物の全重量に対して０．５〜１０重量％の量で有機溶媒を添加する請求項１８または１９記載の製造法。
【請求項２１】
イブプロフェンおよび賦形剤の混合物を５０〜６０℃に加熱する請求項１７〜２０のいずれか１項記載の製造法。
【請求項２２】
０．１Ｍの水溶液中ｐＨ＞１１．０を有する水溶性塩基性物質を塩基性賦形剤として使用する請求項１７〜２１のいずれか１項記載の製造法。
【請求項２３】
リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸三ナトリウムおよび対応するナトリウム塩、グリシンのカリウムおよびナトリウム塩、リジン、アルギニン、生理学上許容される有機アミン、メグルミン、炭酸アルカリ塩およびこれらの物質の混合物から選択される塩基性物質を使用する請求項２２記載の製造法。
【請求項２４】
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはその混合物を塩基性賦形剤として使用する請求項２３記載の製造法。
【請求項２５】
塩基性賦形剤として、カリウムおよびナトリウム化合物の混合物を１：０〜１：１の（Ｋ：Ｎａ）モル比で使用する請求項１７〜２４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項２６】
１モルのイブプロフェンに対して０．８〜２モルの塩基性賦形剤を使用する請求項１７〜２５のいずれか１項記載の製造法。
【請求項２７】
真空造粒機、圧縮機、流動床反応器または押出成形機において混合を行う請求項１７〜２６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項２８】
製造後、０．５重量％未満の水分量になるまで顆粒を乾燥させる請求項１７〜２７のいずれか１項記載の製造法。
【請求項２９】
０．２５重量％未満の水分量になるまで顆粒を乾燥させる請求項２８記載の製造法。
【請求項３０】
次いで、活性成分含有顆粒を発泡性顆粒と混合する請求項１７〜２９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項３１】
活性成分含有顆粒および発泡性顆粒の混合物をサシェまたはスティックパック中に詰めるか、または打錠する請求項３０記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水中に迅速に溶解して透明な溶液を形成する活性成分イブプロフェンを有する発泡性処方、およびその簡単な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン（２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸）は、長年にわたり好結果が立証された鎮痛作用および抗炎症作用を有する既知の非ステロイド性活性成分である。イブプロフェンは、特に、頭痛、ならびに炎症によって引き起こされる疼痛、腫れおよび発熱の治療に用いられる。
【０００３】
疼痛治療時には、特に迅速なイブプロフェン血中レベル上昇が望まれる。イブプロフェンを用いると、イブプロフェンの血中レベルの増加が鎮痛効果の増加を導くことが示された。多くの投与形態の試験により、溶解されたイブプロフェンが糖衣錠またはフィルムコーティング錠剤よりも早期に疼痛軽減を開始することが示された。
【０００４】
多くの投与形態のなかでも、水中に溶解した発泡性錠剤が最も迅速に活性成分の高い血中レベル上昇を導くことが知られている。したがって、発泡性錠剤は、迅速かつ安全な疼痛軽減が望まれる場合に特に必要とされる。溶解した活性成分は、比較的大きな容量の液体によって、迅速に胃を介して上部腸管に輸送され、そこで、イブプロフェンが実質的に再吸収される。
【０００５】
しかしながら、イブプロフェンは、有機酸であり、事実上、水に不溶性である。約６以上のｐＨ範囲にある場合にだけ、塩形成によって徐々に溶解する。活性成分の溶解していない粒子は飲用時に粘膜に付着し続けるので、イブプロフェンの迅速かつ安全な溶解は、発泡性錠剤を開発する場合に特に重要である。唾液の中性〜弱アルカリ性ｐＨの結果として、これらの粒子がゆっくりと溶解し、そこで、不快な風味のほかに、粘膜における火傷および局所刺激が生じる。
【０００６】
イブプロフェンの溶解性塩の調製および水に溶解する発泡性錠剤または顆粒におけるその使用は、多くの特許および特許出願の対象となっている。
【０００７】
ＤＥ３６３８４１４Ａ１は、強塩基性アミノ酸アルギニンまたはリジンを過剰なモル量で含有してイブプロフェンの溶解を改善した活性成分イブプロフェンを含有する発泡性組成物を開示する。イブプロフェンのアルギニンおよびリジン塩は、イブプロフェンの完全な溶解を導かないので、それらは発泡性組成物の調製に適さないことが指摘される。該組成物は、酒石酸水素ナトリウムを酸成分として含有する。アルギニンおよびリジンは、明らかに、活性成分イブプロフェンよりも費用がかかるので、医薬賦形剤として使用するには高価すぎる。
【０００８】
ＥＰ０３６９２２８Ａ１は、活性成分を含有する塩基性粒状材料および酸成分を含有する発泡性イブプロフェン処方を開示する。該塩基性粒状材料を調製するために、水溶性イブプロフェン塩を担体および安定化剤と一緒に造粒し、顆粒に炭酸ナトリウムまたはカリウム溶液をスプレーし、次いで乾燥させる。好ましいイブプロフェン塩は、カリウムおよびナトリウム塩であり、特に、ナトリウム塩である。塩基性顆粒の調製は、困難かつ費用がかかる。具体例は、１００，０００個の錠剤のイブプロフェン顆粒の調製に、全量２３０ｋｇの水が必要で、それを再び、流動床造粒機中、１００℃で蒸発させる。さらなる問題は、錠剤を乾燥剤入りのパックに保管する場合、発泡性錠剤の水分量が０．５重量％未満、ブリスターパックを使用する場合、０．２５重量％未満でなければならないことである。
【０００９】
イブプロフェンの水溶性アルカリ金属塩の調製は、例えば、ＵＳ４，８５９，７０４によって知られている。この場合、イブプロフェンを水中に懸濁し、例えば、炭酸水素ナトリウムまたはカリウムを添加することによって中性化する。この反応の間、各イブプロフェン塩が形成され、二酸化炭素および水が遊離する。二酸化炭素の遊離は、工業規模での生産における主要な問題である。例えば、４００ｋｇのイブプロフェンを所望の方法で反応させる場合、４４，８００リットルの二酸化炭素が生成する。このことにより、反応を用心深く、かつ、ゆっくりと実施することが必要となる。
【００１０】
さらなる欠点は、生産物の乾燥が必要なことである。イブプロフェンのナトリウム塩は、１３．６重量％の結晶水を含有する二水和物を形成し、結晶水は十分強く結合しないので、安定な発泡性錠剤の調製に適当ではない。時間とともに、それは部分的に放出され、発泡性錠剤中で発泡体の反応をもたらす。かくして、該発泡性錠剤は乾燥剤入りのパック中で保管するか、または製造前に結晶水を除去しなければならず、それは、非常に費用がかかり、かつ、時間もかかる。さらに、イブプロフェン−ナトリウムは、錠剤成形型に付着する傾向があるので、打錠するのが困難であり、このことが製造を困難にし、大量の賦形剤の使用を必要にする。さらなる欠点は、イブプロフェン−ナトリウムが水にゆっくりとしか溶解しないことである。さらに、イブプロフェン−ナトリウムは、遊離酸よりも約３倍高価である。イブプロフェンのカリウム塩は、極めて吸湿性であり、その結果、同様に、乾燥に相当な費用がかかる。該カリウム塩は、吸湿性のために、商業的な量では世界市場で入手できない。
【００１１】
ＷＯ９４／１０９９４は、水溶性イブプロフェン塩、例えば、ナトリウム塩に基づく発泡性イブプロフェン錠剤であって、活性成分が結晶サイズ１８０〜８００μｍを有することを特徴とする錠剤を開示する。この比較的大きい結晶サイズは、錠剤の製造を容易にすると考えられる。所望のサイズの結晶は、イブプロフェンを大過剰な変性アルコール中に溶解し、次いで、水酸化ナトリウムで中和することによって得られる。水酸化物の使用は、水の形成を導くので、大量のアルコールに加えて、該水を乾燥によって除去しなければならない。イブプロフェンのゆっくりとしか溶解しないナトリウム塩を溶解するために、大量の発泡体が必要である。したがって、該錠剤を調製するためには、２００ｍｇのイブプロフェンに対して１６００ｍｇの炭酸水素ナトリウムを使用し、該錠剤重量は全量で約２３００ｍｇになる。かくして、該錠剤は、比較的大きいので、調製するのに費用がかかる。さらに、炭酸水素ナトリウムと酸との反応から生じるナトリウム塩、およびそれに関係する発泡性錠剤溶液のｐＨは、塩気の強い不快な石鹸のような風味をもたらす。
【００１２】
ＥＰ０６６７１４９Ａ１は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを含有する発泡性イブプロフェン錠剤を記載する。該錠剤を調製するために、活性成分またはその塩を塩基性成分と共に造粒し、次いで、別に調製された酸性顆粒と混合する。次いで、該混合物を錠剤に成形する。造粒は水を用いて行うので、費用のかかる乾燥を必要とする。該錠剤は、２分以内に水に溶解すると考えられる。
【００１３】
ＵＳ６，１７１，６１７は、（ａ）イブプロフェン含有顆粒および（ｂ）酸成分および二酸化炭素を生成する成分を含有する発泡性顆粒という２つの別々の顆粒を含有する発泡性イブプロフェン処方を開示する。該活性成分顆粒を調製するために、イブプロフェンを塩基性賦形剤と混合し、次いで、水または水−アルコール混合物と共に造粒する。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、およびリン酸三ナトリウムが好ましい塩基性賦形剤として挙げられる。顆粒の調製後に、水を再び乾燥によって除去する。２つの顆粒を混合し、小袋中に詰めるか、または打錠する。該錠剤は３．３ｇの重量であり、活性成分量２００ｍｇを有する。活性成分含有顆粒（ａ）は、イブプロフェンをその酸形態で含有し、水溶性塩の形態ではない。それにより、該顆粒の時差的な溶解が達成される。まず、発泡性顆粒（ｂ）が溶解し、次いで、活性成分自体のみが溶解する。
【００１４】
さらに、イブプロフェンリジンまたはイブプロフェンアルギン酸塩を活性成分として含有する発泡性錠剤が知られている。これらの塩は、高価であり、かつ、イブプロフェンの完全な溶解を導かないので、発泡性錠剤の調製にはほとんど適さない（ＤＥ３６３８４１４）。
【００１５】
上記は、発泡性イブプロフェン処方の調製には時間がかかり、かつ、費用がかかることを示す。したがって、活性成分イブプロフェンは、アセチルサリチル酸およびパラセタモールなどの同等の活性成分と比べて明らかに効果があるが、安価で好ましい風味の発泡性錠剤が市場にない。４００ｍｇのイブプロフェンを含有する発泡性錠剤は、簡単に入手できるが、その不快な風味のために許容されなかった。一方、６００ｍｇ発泡性錠剤は、今までのところ、市販されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＤＥ３６３８４１４Ａ１
【特許文献２】ＥＰ０３６９２２８Ａ１
【特許文献３】ＵＳ４，８５９，７０４
【特許文献４】ＷＯ９４／１０９９４
【特許文献５】ＥＰ０６６７１４９Ａ１
【特許文献６】ＵＳ６，１７１，６１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、水に迅速に溶解して透明な溶液を形成する発泡性イブプロフェン処方を入手可能にすることにある。該溶液は、さらに、好ましい風味を有するものであり、かつ、経済的に製造することができる。本発明のさらなる目的は、かかる錠剤の迅速かつ安価な製造を可能にする製造法の提供である。特に、該製造法は、費用のかかる乾燥工程を必要としない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
該目的は、本発明によると、
（ａ）イブプロフェンおよび塩基性賦形剤を含有する活性成分含有顆粒を含有し、および
（ｂ）酸成分および二酸化炭素を生成する成分を含有する発泡性顆粒を含有する
イブプロフェン発泡性処方によって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
該処方は、活性成分含有顆粒がイブプロフェンを水溶性塩の形態、好ましくは、イブプロフェンのカリウム塩またはカリウム塩およびナトリウム塩の混合物を含有することを特徴とする。活性成分イブプロフェンを専らカリウム塩またはカリウム塩およびナトリウム塩の混合物の形態で含有する処方が特に好ましい。カリウム塩およびナトリウム塩は、好ましくは、カリウム塩 対 ナトリウム塩のモル比が１：０〜１：１、特に好ましくは１：０．０２〜１：０．１、さらに特に好ましくは１：０．０５で使用される。
【００２０】
イブプロフェンは、２つの立体異性形態、Ｒ（−）形態およびＳ（＋）形態で存在する。Ｒ（−）形態は、Ｓ（＋）形態よりも実質的に薬理学上の活性が少ない。別記しないかぎり、イブプロフェンまたはイブプロフェン塩なる語によって、各々のラセミ体が意味される。全ての所定量は、ラセミ体に関係し、塩の場合、別記しないかぎり、遊離酸の対応する量が挙げられる。ラセミ体のほかに、Ｓ（＋）形態の使用が好ましい。これは、ラセミ体の量の半分で使用される。別記しないかぎり、イブプロフェンなる語によって、本明細書では、遊離イブプロフェン酸が意味される。
【００２１】
活性成分含有顆粒は、塩基性成分として、好ましくは、イブプロフェンとの反応の間に第１の塩基（塩基１）から生成する塩基（塩基２）を含有する。該反応の間、イブプロフェンは対応するイブプロフェン塩に変換し、プロトン吸収によって塩基１が塩基２を生成する。
【００２２】
塩基１として好ましい下記の塩基性物質の場合、塩基２として、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、クエン酸２カリウム、クエン酸２ナトリウム、リン酸２ナトリウム、リン酸２カリウム、リジンのプロトン化形態、アルギニン、生理学上許容される塩基性有機アミン、例えば、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）を形成する。
【００２３】
塩基１は、好ましくは過剰に使用され、塩基性成分は、また、塩基１および塩基２の混合物を含有することができ、また、異なる塩基１および／または塩基２の混合物を含有していてもよい。活性成分含有顆粒は、好ましくは、塩基性成分としてＫＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の混合物、ＫＨＣＯ３およびＮａＨＣＯ３の混合物、またはＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣＯ３の混合物を含有する。
【００２４】
活性成分含有顆粒中におけるイブプロフェン塩の塩基性賦形剤に対する比率は、１モルのイブプロフェン塩に対して塩基性賦形剤が好ましくは、０．８〜２モル、特に好ましくは、１〜１．５モル、さらに特に好ましくは、１．１〜１．２５モルの範囲にある。
【００２５】
水溶性イブプロフェン塩および塩基性賦形剤のほかに、活性成分含有顆粒は、さらなる賦形剤、例えば、溶解性、湿潤性、圧縮性（pressibility）および流動性を改善する物質を含有することができる。好ましいさらなる賦形剤は、結合剤、例えば、ポビドンおよびセルロースエステル、中性水溶性賦形剤、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルチトール、弱塩基性賦形剤である。しかしながら、全体的に、目標は、上記に挙げた塩基性賦形剤のほかにさらなる賦形剤を使用しないか、またはほんの少量だけ使用することである。したがって、イブプロフェン塩および塩基性賦形剤のほかにさらなる賦形剤を含有しない顆粒が特に好ましい。
【００２６】
該発泡性処方は、第２の成分として、好ましくは酸成分として生理学上無害な無機または好ましくは有機性の食用酸またはその酸塩、特に、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、これらの酸の酸塩、例えば、クエン酸１ナトリウム、酒石酸１ナトリウムまたはフマル酸１ナトリウム、酸無機塩、例えば、リン酸１カリウム、硫酸水素カリウムまたは硫酸水素ナトリウム、グルタミン酸、アジピン酸、グルタミン酸塩酸塩、ベタイン塩酸塩またはその混合物を含有する発泡性顆粒を含有する。
【００２７】
好ましい二酸化炭素を生成する成分は、炭酸または炭酸水素のアルカリまたはアルカリ土類塩、特に、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、炭酸グリシンナトリウムおよびその混合物、特に好ましくは、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３またはその混合物である。
【００２８】
酸成分および二酸化炭素放出成分のほかに、発泡性顆粒は、通常、ダストを形成しないよく構築された発泡体を保証するために、さらなる賦形剤、例えば、ポビドンまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を含有する。発泡体は、また、発泡体の反応性を調節するように働く水によく溶ける中性賦形剤、例えば、シュークロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールを含有することができる。
【００２９】
処方の構成成分を湿らすために、および分解を加速するために、本発明の発泡性処方は、好ましくは、少なくとも１つの生理学上許容される界面活性剤を含有する。ＨＬＢ値＞１２、好ましくは、１２〜１８、特に好ましくは、１４〜１６を有する界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースパルミチン酸塩が特に適している。界面活性剤は、好ましくは、１重量部のイブプロフェンに対して、０．０１〜０．１重量部、好ましくは０．０２５〜０．０３５重量部の量で使用される。界面活性剤は、活性成分含有顆粒および発泡性顆粒の両方に含有させることができるが、好ましくは、発泡性顆粒に添加する。
【００３０】
さらに、風味を改善するために該処方は、水溶性の、または水に分散可能な甘味料およびフレーバーを含有することができる。甘味料は、高い甘味力を有し、かくして、小さくて安価な発泡錠剤の調製に特に適当なので、シュークロースなどの糖類のほかに、甘味料が特に好ましい。好ましい甘味料は、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、ナトリウムシクラメート、アセスルファムＫ、ネオヘスペリジン、スクラロース、および上記物質の混合物である。甘味料は、好ましくは、２００ｍｇのイブプロフェンに対し、５〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇ、特に好ましくは２０〜３０ｍｇの量で使用される。
【００３１】
好ましいフレーバーは、ペパーミント、メントール、およびバニラフレーバー、特にシトラスフレーバー、例えば、グレープフルーツフレーバーである。フレーバーは、好ましくは、２００ｍｇのイブプロフェンに対し、１００ｍｇ未満、好ましくは７５ｍｇ未満の量で使用される。フレーバーは、好ましくは、２００ｍｇのイブプロフェンに対し、１０〜１００ｍｇ、好ましくは１５〜７５ｍｇ、特に好ましくは２５〜４０ｍｇの量で使用される。
【００３２】
活性成分含有顆粒および／または発泡性顆粒は、イブプロフェンのほかに、さらなる活性成分、例えば、抗ヒスタミン、抗粘膜炎活性成分、制酸剤、鎮痛剤、例えば、アスピリンまたはパラセタモール、去痰薬、麻酔活性成分およびその組合せを含有することもできる。特に好ましい活性成分は、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ブロモフェニラミンマレイン酸塩、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、コデイン、アスコルビン酸およびカフェインである。
【００３３】
発泡性処方は、好ましくは、投与単位の形態、特に好ましくは、発泡錠剤またはサシェもしくはスティックパックに詰められた飲用可能な顆粒の形態、すなわち、活性成分顆粒（ａ）および発泡性顆粒（ｂ）を、例えば、混合物の形態で含有する発泡性イブプロフェン顆粒の形態で入手できる。
【００３４】
活性成分含有顆粒（ａ）は、高い溶解性、特に、溶解速度によって特徴付けら、その結果、活性成分含有顆粒および発泡性顆粒は、事実上同時に溶解する。溶解時間は、時間がずれて溶解する顆粒と比べて、明らかに減少する。活性成分含有顆粒の溶解速度は、好ましくは５〜２０秒、特に好ましくは５〜１５秒、さらに特に好ましくは５〜１２秒であり、その結果、該顆粒は、ほとんど測定容器の底に達することがない。該顆粒の粒径は、好ましくは、０．１〜１．２５ｍｍ、特に好ましくは０．１〜０．９ｍｍである。
【００３５】
これらの好ましい特性のために、２〜３分で溶解する発泡錠剤の調製に必要な発泡体の量を実質的に減らすことができる。例えば、発泡錠剤は、２００ｍｇのイブプロフェンの投与量において１．５ｇ未満の重量で調製できるが、それにもかかわらず、水に透明に溶解し、発泡体（特に、炭酸水素ナトリウム）が少量であるために、好ましい風味を有する。かくして、６００ｍｇのイブプロフェンの活性成分量であっても許容可能な風味を有する発泡錠剤もまた、入手可能である。
【００３６】
顆粒の溶解速度は、欧州薬局方にしたがう溶解装置を用いて測定される。このため、所謂パドル法を用いる。すなわち、２０℃の５００ｍｌの脱イオン水を容器に注ぎ入れる。該容器の内容物を１分あたり１００回転の速度で攪拌し、測定しようとする顆粒１．０ｇを加える。
【００３７】
発泡錠剤は、薬局方全てにおけるそのモノグラフにしたがって、攪拌することなく、事実上それ自体で溶解しなければならない。かくして、発泡性成分は、また、いずれかの形成された沈澱が十分に強いＣＯ２形成によって確実に溶解されるように働く。
【００３８】
本発明の処方は、好ましくは、投与単位あたり２００〜８００ｍｇのイブプロフェン（遊離酸として測定）を含有する。発泡錠剤は、好ましくは、投与単位あたり２００、４００または６００ｍｇのイブプロフェン、サシェまたはスティックパックで投与単位あたり２００、４００、６００または８００ｍｇのイブプロフェンを含有する。
【００３９】
発泡錠剤の場合、投与単位は、好ましくは、２００ｍｇのイブプロフェン（遊離酸として測定）に対し、全重量１０００〜１５００ｍｇを有する。したがって、投与単位に対して好ましい全重量は、
２００ｍｇイブプロフェン：  １０００〜１５００ｍｇ、好ましくは１３００〜１４００ｍｇ、
４００ｍｇイブプロフェン：  ２０００〜３０００ｍｇ、好ましくは２４００〜２８００ｍｇ、
６００ｍｇのイブプロフェン：  ３０００〜４５００ｍｇ、好ましくは３５００〜３９００ｍｇ
である。
【００４０】
本発明の処方は、また、１重量部のイブプロフェンに対し、好ましくは、全量で３〜５重量部、特に好ましくは３．５〜４．２重量部の塩基性成分、例えば、炭酸水素アルカリ塩、特に、炭酸水素ナトリウムを含有する。
【００４１】
本発明の処方は、また、好ましくは、１重量部のイブプロフェンに対し、１〜２重量部、特に好ましくは１．４〜１．８重量部の酸成分、例えば、クエン酸および／またはクエン酸１ナトリウムを含有する。
【００４２】
発泡錠剤の場合、発泡性顆粒（ｂ）および活性成分顆粒（ａ）を、１重量部の活性成分顆粒（ａ）に対し、好ましくは１．７〜２．９重量部の発泡性顆粒（ｂ）、特に好ましくは２．１〜２．６重量部の発泡性顆粒（ｂ）の比率で使用する。
【００４３】
該処方は、示された成分を、投与単位を２００ｍｌの水中に溶解することによって得られるすぐに飲用できる溶液がｐＨ６．３〜７．５、好ましくは＜７、特に６．５〜６．８、さらに特に好ましくは６．６〜６．７を有するような量で含有し、その結果、該溶液は、水中に物理的に溶解した二酸化炭素のために舌に刺激を与えるものであり、かつ、塩気もなく、石鹸のような風味もない。
【００４４】
かくして、本発明の処方は、その投与単位当たりの重量が特に低いという理由だけでなく、塩辛くなく、または石鹸のようでもない実質的に良好な風味があるという理由によっても、既知の発泡性処方とは異なる。さらに、該処方は、溶解後、完全に透明の溶液をもたらす。
【００４５】
サシェまたはスティックバック中に詰められた飲用可能な顆粒の場合、発泡性顆粒（ｂ）の量を、活性成分顆粒（ａ）に対してさらに減少させることができ、その結果、上記の利点が特に明白になる。飲用可能な顆粒は、好ましくは、投与単位あたり、２００ｍｇのイブプロフェン（遊離酸として測定）に対し全重量５００〜９５０ｍｇを有する。したがって、飲用可能なイブプロフェン顆粒の投与単位に対して好ましい全重量は、
２００ｍｇのイブプロフェン：  ５００〜９５０ｍｇ、好ましくは５５０〜８００ｍｇ、
４００ｍｇイブプロフェン：  １０００〜１９００ｍｇ、好ましくは１１００〜１６００ｍｇ、
６００ｍｇのイブプロフェン：  １５００〜２８５０ｍｇ、好ましくは１７００〜２４００ｍｇ、
８００ｍｇイブプロフェン：  ２０００〜３８００ｍｇ、好ましくは２３００〜３２００ｍｇ
である。
【００４６】
飲用可能な顆粒の場合、活性成分顆粒（ａ）の発泡性顆粒（ｂ）に対する量比は、好ましくは、１重量部の活性成分顆粒（ａ）に対し、０．４〜１．６重量部の発泡性顆粒（ｂ）、好ましくは０．６〜１．２５重量部の発泡性顆粒（ｂ）の範囲である。
【００４７】
本発明の基礎を成す目的は、また、発泡性イブプロフェン処方の調製のための経済的な製法を利用可能にすることである。該目的を達成するための本質的根幹は、製造条件下であっても、不溶性イブプロフェンの高水溶性顆粒への迅速かつ経済的な変換を可能にする製法である。
【００４８】
本発明によると、活性成分含有顆粒（ａ）は、好ましくは、遊離酸の形態のイブプロフェンを１以上の塩基性賦形剤（塩基１）と一緒に、水を加えることなく、よく混合することによって調製される。
【００４９】
イブプロフェンは、好ましくは、有機溶媒を加えながら、塩基性賦形剤と混合する。特に適当な有機溶媒は、イソプロパノール、エタノール、アセトンおよびその混合物、さらに特に好ましくは、イソプロパノールである。有機溶媒は、好ましくは、反応混合物の全重量に対し、０〜１０重量％、特に好ましくは０．５〜３重量％、さらに特に好ましくは０．８〜１．５重量％の量で使用される。反応を促進するために、混合物を、好ましくは５０〜６０℃に加熱することができる。
【００５０】
全く驚くべきことに、水を添加することなく、イブプロフェンを塩基性賦形剤とよく混合した場合、イブプロフェンが完全に反応することがわかった。非常に少量の有機溶媒を添加後、該混合物は、それ自体の反応熱によって、約４０〜５５℃に熱くなり、その結果、高水溶性イブプロフェン塩混合物に完全に変換する。
【００５１】
例えば、３６０ｋｇのイブプロフェン、２７０ｋｇの炭酸カリウム、９ｋｇの炭酸ナトリウムおよび６ｋｇのイソプロパノール（０．９％）を適当な混合容器中、室温で混合した場合、生成物の温度は約３０分以内に４０〜５０℃に上昇する。生成物は、最初、該工程を通して粉末状であり、次いで、粘性になったり、流動性を失ったりすることなく、非常に微細な顆粒に変換する。驚くべきことに、該反応は固体状態において進行する。試料を約４０分後に攪拌した混合物から採取した場合、１、２秒以内で定量的に水に溶解し、完全に透明な溶液を生じる。
【００５２】
真空造粒機を該工程に用いる場合、生成物熱および真空の結果として、使用されたイソプロパノールは５分以内で非常に大量に除去されることができる。かくして、３６０ｋｇのイブプロフェン（２００ｍｇのイブプロフェンを有する１８０万個の発泡錠剤に十分な量）を変換するための全工程は、４５分未満で終わる。６００ｋｇのイブプロフェンであっても、６０分未満で反応および乾燥することができる。反応速度、および特に反応経過の明瞭さは予知できず、全く予想外であった。
【００５３】
０．１モル濃度の水溶液中ｐＨ＞１１．０を有する水溶性塩基性物質は、塩基性賦形剤（塩基１）として適当である。好ましい塩基性賦形剤（塩基１）は、リン酸３カリウム、リン酸３ナトリウム、クエン酸３カリウム、クエン酸３ナトリウムおよびその対応するナトリウム塩、グリシンのカリウムおよびナトリウム塩、リジン、アルギニン、および生理学上無害の有機アミン、例えば、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、特に炭酸アルカリ塩、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムおよびこれらの物質の混合物である。
【００５４】
塩基性賦形剤は、好ましくは、イブプロフェン１モルに対し、０．８〜２モル、好ましくは１．０〜１．５モル、さらに好ましくは１．１〜１．２５モルの量で使用され、ここに、カリウム含有塩基性賦形剤、特にナトリウム含有およびカリウム含有塩基性賦形剤の混合物が好ましい。例えば、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３のようなカリウムおよびナトリウム塩は、好ましくは、１：０〜１：１、好ましくは１：０．０２〜１：０．１、特に好ましくは１：０．０５のモル比（Ｋ：Ｎａ）で使用される。
【００５５】
特に好ましい塩基性賦形剤は、炭酸カリウム、および炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの混合物である。これらの塩基性賦形剤のほかに、さらなる塩基性賦形剤を加えることができ、好ましくは、上記塩基性賦形剤（塩基１）からなる群から選択される。さらなる塩基性賦形剤は、好ましくは、イブプロフェン１モルに対し、上記塩基性賦形剤の全量が０〜０．５モル、０．８〜２．０モルの量で使用される。
【００５６】
イブプロフェンおよびアルカリ性賦形剤の平均粒径は、０．１８ｍｍ以下、好ましくは、０．１２５ｍｍ以下、特に好ましくは０．１ｍｍ以下である。反応に関係する全成分の少なくとも９５％は、０．２５ｍｍより小さい。費用上の理由で、全ての場合において、最少平均粒径０．０２５ｍｍ、特に０．０５ｍｍを有する粒子が好ましい。平均粒径は、ＤＩＮ６６１４５にしたがって、すなわち、当業者に既知のＲｏｓｉｎ−Ｒａｍｍｌｅｒ−Ｓｐｅｒｌｉｎｇ−Ｂｅｎｎｅｔ（ＲＲＳＢ）曲線から確認される。
【００５７】
イブプロフェンは、塩基性化合物（塩基１）と反応し、次いで、イブプロフェン塩および塩基性化合物１（必要に応じて、過剰量の塩基１）の反応生成物（塩基２）を含有する密接な塩混合物が形成する。塩基性化合物１として炭酸カリウムを用いる場合、イブプロフェンカリウムおよび炭酸水素カリウムが塩基２として形成する。記載の穏やかな反応条件下で、イブプロフェンの結晶および塩基性賦形剤の結晶が、溶解または溶融が目に見えて起こることなく、塩の形成下に分子状態にまで完全に反応することは、全く予想外である。イブプロフェン塩および塩基性賦形剤間に非常に密接な非常に均一な混合物が形成し、ここに、イブプロフェン−カリウムおよび炭酸水素カリウムを含有する混合物は、さらに特に好ましい。形成されたイブプロフェンのカリウム塩および炭酸水素カリウムの両方が水に非常に良く溶解し、本発明の活性成分含有顆粒の高溶解性および非常に高い溶解速度に寄与する。活性成分含有顆粒は、また、おそらくＣＯ２を含む結果生じる小さな空隙を有することができる。これらの空隙は、例えば、１０〜４０μｍ、特に約３０μｍの直径を有し、ハチの巣状構造を顆粒に与えることができる。
【００５８】
また、発泡性処方の調製または溶解の間、イブプロフェン塩に密接に結合した炭酸水素が、発泡性顆粒中に含有される酸と、該活性成分塩の不溶性イブプロフェンへの逆反応をほとんど完全に抑制する。これは、本発明の発泡性イブプロフェン処方が透明に溶解し、得られる発泡性溶液は驚くほどに低いｐＨであることの決定的な原因である。
【００５９】
本発明の製造法の好ましい具体例によると、カリウムおよびナトリウム塩の混合物、特に、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの混合物を塩基性賦形剤として用いる。炭酸ナトリウムの添加により得られるイブプロフェン−ナトリウムは、カリウム塩より溶解性が低いが、非常に良く溶解するイブプロフェン−塩混合物が得られる。少量のナトリウム化合物の添加は、その粘着性のために、得られるイブプロフェンナトリウムが結合剤として作用し、活性成分顆粒の加工性（processibility）を改善するという利点を有する。
【００６０】
さらに、水の不在下で、無水イブプロフェンナトリウムが生成する。それは、二水和物を形成する傾向のために、水を吸収する傾向があり、例えば、出発物質によって持ち込まれた水、またはわずかに形成された水が結合して、イブプロフェン−ナトリウム二水和物の形成が伴う。かくして、それは内部乾燥剤として作用する。約２０〜２５℃および約２０％相対湿度の発泡錠剤の製造に通常の製造条件下で、該顆粒は、十分に安定であり、空気から、ほんの取るに足らない量の水を吸収する。真空造粒機で製造された顆粒は、何の問題もなく、スクリーンし、混合することができる。
【００６１】
本発明によって製造されるイブプロフェン塩混合物は、その高い溶解速度のほかに、良好な圧縮性、および粘性傾向の低さによっても特徴付けられる。
【００６２】
該顆粒の水分量は、可能なかぎり、＜０．５重量％、特に好ましくは＜０．２５重量％の範囲にある。したがって、該顆粒は、必要に応じて、反応後に乾燥させる。該発泡性処方の十分な貯蔵安定性を保証するためには、＜０．５重量％、特に０．２５重量％の水分量が必要である。これらは、数年にわたって安定でなければならず、短期間の温度ストレスに曝された場合、発泡性顆粒との反応によって、如何なる二酸化炭素発生も示してはならない。
【００６３】
水分量＜０．５重量％を有する顆粒は、例えば、乾燥プラグ付きの管に、乾燥剤と一緒に詰められる発泡性処方に特に適当である。例えば、ブリスターパックまたはアルミニウム／アルミニウム（Ａｌｕ／Ａｌｕ）ホイルを用いる場合、水分量は０．２５重量％以下でなければならない。
【００６４】
水の添加を防ぐことは、反応経過に必須である。したがって、イブプロフェン酸との反応において水を形成する塩基性賦形剤、例えば、ＫＯＨおよびＮａＯＨまたは炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウムは、好ましくは使用しない。２炭酸塩は、酸との反応の間に、水のほかに二酸化炭素も生成するという付加的な欠点を有する。
【００６５】
水和した顆粒の乾燥は、エネルギーを大量消費し、費用がかかる。活性成分含有顆粒の製造の間に水が使用される場合、０．５重量％未満の水分量を達成するために、真空下、５００ｋｇ混合物のための製造条件下で、２０時間以上が必要とされる。５００ｋｇ規模での製造条件下にだけ認められるさらなる問題は、水の存在下、イブプロフェンと炭酸塩との反応が均一に進行しないということである。イブプロフェンは好ましくはより塩基性の炭酸塩と反応して、炭酸水素塩を生成するが、水の存在下、より弱塩基性の炭酸水素塩とも反応して、下記の式に従って、二酸化炭素が生成する。
イブプロフェン＋Ｋ２ＣＯ３→イブプロフェン−カリウム＋ＫＨＣＯ３
ＫＨＣＯ３＋イブプロフェン→イブプロフェン−カリウム＋ＣＯ２＋Ｈ２Ｏ
【００６６】
これらの反応の程度は、混合の激しさ、生成物の温度および他のパラメーターに依存し、かくして、製造条件のみで制御するのは困難である。結果として、非再現性の質量喪失が起こる。バッチ毎の組成を分析し、活性成分の測定レベルにしたがって再調整する必要がある。さらに、炭酸水素ナトリウムが約６０℃から分解し始め、水および二酸化炭素の生成を伴うという事実によって、乾燥が困難になっている。ここに、上記問題がさらに強調される。使用される炭酸塩および炭酸水素塩を溶解し、次いで、水に不溶性のイブプロフェンと反応する水の存在は、この作用の唯一の原因である。
【００６７】
一方、本発明によると、６００ｋｇ規模であっても、水の不在下で再現性良く反応が進行し、活性成分含量が１００〜１０１％（理論値に対して）の活性成分含有顆粒が生じることが分かった。この小さな相違は、おそらく、工程の間に生成された炭酸水素塩からＣＯ２および水を形成する少量の反応および／または未乾燥の使用成分を乾燥することによる顆粒のわずかな濃縮によってもたらされる。イブプロフェンの濃度は実際に増加しないので、当業者にとって驚くべきことに、実際、炭酸塩だけがイブプロフェンと反応し、プロトンを取り込んで炭酸水素塩を生成すると結論づけられる。製造条件下で水が添加された場合に観察される炭酸水素塩とイブプロフェンの反応は起こらず、それによりもたらされる変動性の非再現性活性成分は生じない。該反応および乾燥は、好ましくは、６０℃以下で進行するので、生成された炭酸水素ナトリウムのＣＯ２および水中における熱分解もまた、排除される。
【００６８】
本発明の製造法は、いずれかの適当な混合容器中で行うことができる。混合は、好ましくは、真空造粒機、圧縮機、流動床反応器または押出成形機中で行う。
【００６９】
有機溶媒を用いる場合、真空造粒機の使用が特に有利であり、特に、成分を混合するための装置と比べると、真空造粒機は、迅速な乾燥手段も提供する。本発明にしたがって使用される少量の溶媒は、真空造粒機中、２〜３分で除去できる。
【００７０】
圧縮機、流動床反応器または押出成形機は、好ましくは、溶媒を用いないイブプロフェンの純粋な熱可溶化に使用される。本質的にイブプロフェンおよび塩基性賦形剤からなる混合物を攪拌しながら約５０℃に加熱する。これらの条件下、約５００ｋｇのバッチサイズを２時間以内で、水に良く溶ける活性成分顆粒に変換することができる。
【００７１】
圧縮機中における溶媒を用いない変換の場合、イブプロフェンおよび上記のアルカリ性賦形剤の混合物を２つのロール間で強く圧縮する。結果として生じる反応熱は、反応を行うのに十分であり、付加的な加熱は必要ない。
【００７２】
驚くべきことに、イブプロフェンと上記のアルカリ性賦形剤との熱反応は、流動床中でも行うことができる。該混合物を処理空気によって５０〜７０℃に加熱する。
【００７３】
さらに好ましい変法によると、溶媒を用いない反応を押出成形機中で行うことができる。この場合、イブプロフェンおよびアルカリ性賦形剤を重量測定法で投入スケールを操作する手段によって、正確に押出成形機中に投入し、一緒に混合する。押出成形は、好ましくは、下記の条件下で行う。押出成形機の徹底的な混合が行われるセグメントを６０〜１００℃に加熱する。押出成形機の隣接するセグメントを冷却し、その結果、約４０℃で、組成物が顆粒状の低ダスト産物として都合良く押出成形機から離れる。より高温にした結果として、炭酸水素ナトリウムの制限された熱分解および／または炭酸水素とイブプロフェンの反応が随意に起きることができる。押出成形材料は、一般に、活性成分含量１０１．５〜１０２．５％を有する。いったん生成物温度が約６５℃を超えると、炭酸水素と今だ変換していないイブプロフェンとの少量の反応が予想され、特に、炭酸水素ナトリウムの場合、熱分解が予想される。より高い反応温度にもかかわらず、該二次反応は、驚くべき程にわずかな程度だけ起こる。押出成形材料の水分含量は、通常、０．５重量％のオーダーである。
【００７４】
小さな空隙を有し、ハチの巣状構造を有する顆粒は、押出成形によって調製することができる。かかる顆粒は、特に、飲用可能な顆粒の調製に適当である。
【００７５】
活性成分含有顆粒は、次いで、発泡性顆粒と混合し、次いで、好ましくは、サシェまたはスティックパック中に詰めるか、または打錠する。
【００７６】
発泡性顆粒（ｂ）は、分離した工程で、好ましくは真空造粒機中で調製される。酸成分を、二酸化炭素を生成する成分と混合し、さらに、随意に、賦形剤および添加剤と混合する。好ましくは、上記の好ましい酸成分および二酸化炭素を生成する成分を用いる。酸成分の量およびＣＯ２生成成分の量は、得られる発泡性処方が水に溶解したときに所望のｐＨを提供するように、当業者に既知の方法で決定される。
【００７７】
当業者は、発泡性顆粒のために良く水に溶ける成分およびあまり水に溶けない成分を選択することによって、既知の方法で発泡体の反応性を調節することができる。これは、例えば、良く水に溶けるクエン酸および比較的溶け難いクエン酸一ナトリウムを混合することによって、確定された方法で行うことができる。酸成分の溶解速度、したがって、発泡性顆粒の反応性は、結晶サイズ、例えば、クエン酸の結晶サイズによって調節することもできる。もちろん、発泡性錠剤の分解時間は、発泡体の反応性によってだけではなく、使用量によっても調節される。
【００７８】
上記のさらなる賦形剤は、発泡性顆粒を調製する時に、習慣的に使用される。酸成分とＣＯ２生成成分との反応が造粒時に起きないように、発泡性顆粒の成分を有機溶媒、例えば、エタノールおよびイソプロパノールと共に造粒しなければならないか、またはほんの少量の水を加えてもよく、それをできるだけ迅速に湿った発泡体顆粒から、例えば、真空にすることによって、再び除去する。
【００７９】
上記のように、ＣＯ２生成成分、特に、炭酸水素ナトリウムは、酸成分、好ましくは本質的にクエン酸およびクエン酸一ナトリウムと反応して、発泡体顆粒を生成する。しかしながら、酸および塩基性成分は、また、個々に最終混合物に加えることもできる。例えば、少量の酸および／またはＣＯ２生成成分を加えて、得られる発泡性溶液のｐＨを調整するか、または最終混合物の発泡反応を促進することもできる。上記のＣＯ２生成成分および酸成分の量は、発泡性顆粒の６０〜１００重量％、好ましくは７５〜９０重量％のレベルで存在し、残りは最終混合物に加えてもよい。
【００８０】
さらに、本発明を具体的な実施例によって下記に説明する。
【実施例】
【００８１】
実施例１：イソプロパノールの添加下におけるＫ２ＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（１：０．０４２）を用いるイブプロフェン含有顆粒の調製
３６０ｋｇの平均粒径０．０７５ｍｍのイブプロフェン、２７０ｋｇの平均粒径０．０９ｍｍの炭酸カリウム、および９ｋｇの平均粒径０．０５ｍｍの炭酸ナトリウムを１４００リットルの真空造粒機中に注ぎ入れ、約５分間混合した。７．５ｋｇのイソプロパノールを０．５ｍｍ単一成分ノズルを介して１０分以内で噴霧した。生成物をさらに３０分かけて連続的に攪拌し、ここに、生成物温度が２２℃から最高５３℃に上昇した。攪拌の間、生成物は常に粉末状のままであり、４０分以内で平均粒径約０．０８ｍｍの微細な自由に流動する顆粒に変化した。該顆粒の代表的な試料は、数秒以内で水に透明に溶けた。難溶性イブプロフェンの高水溶性イブプロフェン−カリウム塩混合物への変換が終わった。次いで、５分間真空にし、生成物温度が３５〜４０℃に下がり、乾燥減量は＜０．５％（本質的にイソプロパノール）であった。すでに、該顆粒を用いて発泡性錠剤を調製することができる。乾燥時間を１５分に延長した場合、０．２％未満の乾燥減量が達成された。
【００８２】
例えば、サシェおよびスティックパック中に詰めるための４００または６００ｍｇ発泡性錠剤において使用するのに適当な、粗イブプロフェン顆粒を調製するために、さらにイソプロパノールを噴霧することによって材料を造粒した。噴霧量は、１０〜２５ｋｇの量で十分であった。短時間の真空乾燥後、得られた粗顆粒をスクリーンし、次いで、所望の乾燥減量になるまで乾燥させた。約０．５％の乾燥減量のための乾燥時間は、約２５分であり、＜０．２％の乾燥減量のための乾燥時間は、約６０分であった。顆粒の平均粒径は、０．１〜１．２５ｍｍの粒径分布で０．２５ｍｍであった。
【００８３】
１モルのイブプロフェンにつき、１．１７モルの塩基性成分炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムを用いた。ナトリウム含有塩基性賦形剤に対するカリウム含有塩基性賦形剤の比率は、１：０．０４２であった。
【００８４】
該顆粒の活性成分含量は、１００．５％（５６．３％の理論設定値に相対的）であった。
【００８５】
実施例２：実施例１の顆粒の溶解速度の決定
溶解装置中、まず、欧州薬局方（方法２）にしたがって、２０℃の脱塩水５００ｍｌを容器に入れた。パドル速度を１分あたり１００回転に設定した。調製された顆粒（ａ）の溶解時間は、
平均粒径０．０８ｍｍ    ８秒、
平均粒径０．２５ｍｍ    １９秒
であった。
１ｇの代表的試料を各ケースに用いた。
【００８６】
実施例３：イソプロパノールの添加下におけるＫ２ＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（１：０．９６）を用いる活性成分含有顆粒の調製
正確に実施例１のとおりに、４１２ｋｇのイブプロフェン、１５５ｋｇの炭酸カリウム、１１５ｋｇの炭酸ナトリウム、３２ｋｇのマンニトールを真空造粒機中に注ぎ入れ、５分間混合した。８ｋｇのイソプロパノールを攪拌しながら噴霧し、５５分間攪拌した。５０分後、組成物は５４℃に達した。約３０分の攪拌後、攪拌した塊が２、３分間でわずかに粘性になり、さらに１０分後、微細な顆粒に変化した。２．５ｃｍまでのオーダーの少量の粗顆粒凝塊が形成し、そのため、３分という短時間の乾燥後、２．５ｍｍ、次いで、１．０ｍｍのメッシュ幅の篩で組成物をスクリーンした。篩にかけた顆粒を真空造粒機中に戻し、乾燥減量＜０．３％まで４５分以内で乾燥させた。
【００８７】
１モルのイブプロフェンにつき、１．１モルの塩基性成分を用いた。ナトリウム含有塩基性賦形剤に対するカリウム含有塩基性賦形剤の比率は、１：０．９６であった。実施例２にしたがって決定した、１ｇのイブプロフェン顆粒の溶解速度は、２８秒である（平均粒径０．４ｍｍ）。溶媒量は（全物質に相対的）１．１％である。
【００８８】
実施例３において、イブプロフェン含量は、１０１．２％（５７．７％の理論設定値に相対的）であった。該含量は、反応が実際に、専ら炭酸塩のみを介して進行したことを証明する。反応の間に生成される炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウムは、実際には、ＣＯ２および水の形成下にイブプロフェンと反応しなかった。
【００８９】
実施例４：ローラー圧縮機中における、有機溶媒添加を用いない活性成分含有顆粒の調製
２００ｋｇ（９７０モル）のイブプロフェン、１４０ｋｇ（１０１３モル）の炭酸カリウムおよび２４ｋｇのリン酸三ナトリウム（無水、１４５．５モル）を混合し、ローラー圧縮機の漏斗中に均一に注ぎ入れた。圧力（約１０ＫＮ)の作用およびその際に生成した熱（反応熱を包含する）によって、圧縮の間に塊が形成し、それを冷却後すぐに、２．５ｍｍおよび１．２５ｍｍのメッシュ幅の篩でスクリーンでき、完全に水に溶解させた。２つの圧縮機ローラーを水で冷却した。
【００９０】
１モルのイブプロフェンにつき、１．１９モルのアルカリ性賦形剤を用いた。アルカリ性ナトリウム塩に対するアルカリ性カリウム塩の比率は、１：０．１５であった。該顆粒は、実施例２に記載の装置中、同じ試験条件下、２２秒で溶解した。平均粒径は０．６ｍｍであった。該イブプロフェン顆粒は、発泡性錠剤の調製に、または、所望によりさらなる賦形剤ならびにフレーバー剤および甘味料と共に、サシェ中に詰めるために最も適する。
【００９１】
実施例５：真空造粒機中における、有機溶媒の添加を用いない活性成分含有顆粒の調製
加熱および冷却可能な１４００リットルの真空造粒機中に、４１２ｋｇのイブプロフェン（２０００モル）、２７６．０ｋｇの炭酸カリウム（２０００モル）および１４．６ｋｇのリジン（１００モル）を連続的に注ぎ入れた。真空造粒機の加熱ジャケットを５０℃に設定した。９０分の攪拌の間、生成物温度が６８℃に上昇した。生成物はこの時、完全に水溶性であった。真空を１０分間かけ、次いで、生成物温度３５℃まで冷却した。ある程度大きな微細顆粒の塊が形成した。したがって、該物質を１．２５ｍｍのメッシュ幅を有する篩にかけた。
【００９２】
水溶性アルカリ性賦形剤に対するイブプロフェンの比率は、１：１．０５であった。イブプロフェン含量は、１０２．７％（出発混合物中５８．７％イブプロフェンに相対的）であった。含量の増加は、やや高温で行った反応の間に、少量の形成した炭酸水素カリウムがＣＯ２および水の形成下にイブプロフェンと反応したことを示唆する。
【００９３】
代表的な１ｇ試料は、実施例２に記載の方法にしたがって、２０℃の水５００ｍｌ中に１２秒以内で溶解した（平均粒径０．２ｍｍ）。該顆粒は、発泡性錠剤の調製、または水に入れる前に溶解する顆粒の調製に最も適する。
反応混合物には、水も溶媒も添加しなかった。
【００９４】
実施例６：押出成形機中における、Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３（１：０．０９２）を用いる活性成分含有顆粒の調製
１時間につき、４１．２ｋｇのイブプロフェン、および３０．０ｋｇの炭酸カリウムおよび２．１ｋｇの炭酸ナトリウムの混合物を２軸押出成形機の第１のセグメント中に投入した。該２軸押出成形機の第２〜第７セグメントは、反応温度１００℃に設定した。該押出成形機の第６セグメント中、１時間につき２０ｋｇのマルチトールを重力測定法で加えた。該押出成形機の第８〜第１０セグメントを３０℃に設定して、可溶化した生成物を冷却した。添加したイブプロフェンおよび水溶性塩基性賦形剤の該押出成形機中における平均滞留時間は、約２分であった。押出成形機の末端で、まだ弱粘性の顆粒が排出され、２、３分後、それを２．０ｍｍのメッシュ幅を有する篩によってスクリーンすることができた。
【００９５】
押し出された塊は、非常に透明に水に溶けた。アルカリ性賦形剤に対するイブプロフェンの比率は、１：１．１９であり、ナトリウム塩に対するカリウム塩の比率は、１：０．０９２であった。可溶化した塊の活性成分含量（イブプロフェンの出発含量４４．１６％に相対的）は、１０３．１％であった。押出成形機中における短い滞留時間に必要とされるより厳しい反応条件のために、反応は、あまり明確ではなく、ある程度の形成された炭酸水素ナトリウムおよび形成された炭酸水素カリウムの少量は、ＣＯ２および水に変化した。
【００９６】
顆粒の走査電子顕微鏡試験は、該顆粒がハチの巣状構造を有し、約３０μｍ径の空隙を有することを示した。これらは、明らかに、ＣＯ２の微小気泡を捕獲した。また、このことが、押出成形顆粒がサシェまたはスティックパックの調製に非常に適する理由である。該顆粒が水中に振盪された場合、明らかに、捕獲された二酸化炭素のせいで、２、３秒後に、水表面に浮かび始め、溶解する。
平均粒径０．８ｍｍの押出成形顆粒は、実施例２に記載の条件下、２６秒以内に溶解した。
【００９７】
実施例７：発泡性顆粒の調製
下記の材料
１０５．８ｋｇ  クエン酸
１３３．４ｋｇ  クエン酸一ナトリウム
５０１．４ｋｇ  炭酸水素ナトリウム
１８．４ｋｇ    サッカリンナトリウム
４．６ｋｇ      パルミチン酸シュークロース
１３．８ｋｇ    ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を真空造粒機中に投入し、１０分間混合した。４．６ｋｇのエタノールを単一物質ノズルを用いて該混合物中に噴霧し、全混合物をさらに１５分間攪拌した。微細構造の顆粒が形成した。該真空造粒機の水ジャケットを６０℃および約１００ミリバールの真空に設定した。約７５分間乾燥後、生成物を約３０〜３５℃に冷却し、発泡性顆粒を取り出した。該顆粒を１．２５ｍｍのメッシュ幅を有する篩でスクリーンし、密閉容器中で保管した。
【００９８】
実施例８：発泡性錠剤の調製
適当な混合容器中、７１０ｋｇの実施例１のイブプロフェン顆粒、１６９０ｋｇの実施例７の発泡性顆粒、２５０ｋｇの炭酸水素ナトリウム、１００ｋｇのクエン酸、１０ｋｇのメントールフレーバー剤（１６３５９２ Ｓｙｍｒｉｓｅ）、および４０ｋｇのグレープフルーツフレーバー剤（３０１８１７７ Ｓｙｍｒｉｓｅ）を注ぎ入れ、１５分間混合した。
【００９９】
下記の発泡性錠剤が既知の技術的方法において、該混合物から調製された。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
全錠剤は、２〜３．５分以内で透明に溶解した。錠剤の強度は、２００ｍｇ発泡性錠剤で５０Ｎ、４００および６００ｍｇ発泡性錠剤で約６０〜９０Ｎであった。上記の分解時間後、事実上、沈澱は目に見えなかった。錠剤の分解は、錠剤中に見られる顆粒の迅速かつ完全な溶解によって達成された。実際、発泡性錠剤の分解後にまだ見られうる活性成分の粗粒子は、形成しなかった。特に、注目すべきは、市販の錠剤と比べて優れた２００ｍｇ発泡性錠剤の風味、および目に見える活性成分の浮遊粒子がなく透明に溶解することである。
【０１０２】
実施例９：飲用顆粒の調製
４００ｋｇの実施例６のイブプロフェン顆粒を８０ｋｇの実施例７の発泡性顆粒と混合した。１０ｋｇのメントールフレーバー剤（１６３５９２ Ｓｙｍｒｉｓｅ）および４０ｋｇのグレープフルーツフレーバー剤（３０１８７７ Ｓｙｍｒｉｓｅ）を該混合物に加えた。該混合物を下記の重量で、所謂スティックパック中に詰めた。
２００ｍｇ用量：  ６０１ｍｇ
４００ｍｇ用量：  １２０２ｍｇ
６００ｍｇ用量：  １８０３ｍｇ
８００ｍｇ用量：  ２４０４ｍｇ
【０１０３】
スティックの内容物を２０℃、２００ｍｌの水を含有するグラス中で振盪させる場合、全用量が３０〜９０秒以内で、攪拌することなく自然に溶解し、その後、いつでも飲用できる。
【国際調査報告】
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