(57)【要約】  一般式（I）の脈管形成インヒビター群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして、及び一般式（II）のヒストンデアセチラーゼインヒビター（HDAC）群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成る医薬組合せ、及び永続性脈管形成に起因する異なった疾病の処理のためへのそれらの使用が記載されている。
2010531322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）化合物Aとして、下記一般式（I）：
【化１】
2010531322.tif 000074
[式中、Xは、CH又はNであり；
Wは、水素又は弗素であり；
A、 E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで、最大２個の窒素原子のみが環に含まれ；
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それは任意には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されるC1-C12−アルキルであり；
R4は、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、３〜８員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る]
で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物、並びに
ｂ）化合物Bとして、下記式（II）：
【化２】
2010531322.tif 000075
[式中、Aは、任意に置換されたフェニル基、又は任意に置換された複素環式基であり、ここで前記フェニル基又は複素環式基のための置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素を有するアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアシル基、１〜４個の炭素を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、１〜４子の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニル基、フェニル基及び複素環式基から成る群から選択された１〜４個の置換基であり；
Xは、結合、又は下記構造：
【化３】
2010531322.tif 000076
を有する成分であり、ここでｅは、１〜４の整数であり；ｇ及びｍは独立して、０〜４の整数であり；R4は水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル、又は下記式（３）：
【化４】
2010531322.tif 000077
により表されるアシル基であり、ここでR6は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、フェニル基又は複素環式基であり；R5は水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基であり；
ｎは、O〜４の整数であり、但しXが結合である場合、ｎはゼロではなく；
Qは、下記式（４）：
【化５】
2010531322.tif 000078
で表されるそれらの構造体から選択された構造を有する成分であり、ここでR7及びR8は独立して、水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基であり；
R1及びR2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアシル基、１〜４個の炭素を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、１〜４子の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、又は１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニル基であり；
R3は、ヒドロキシル又はアミノ基である]
で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る組合せ。
【請求項２】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで、最大２個の窒素原子のみが環に含まれ；
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それは任意には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されるC1-C12−アルキルであり；
R4は、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、３〜８員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項１記載の組合せ。
【請求項３】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1は、ヘテロアリールであり、それは任意には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
R2及びR3は、お互い独立して、C1-C2−アルキルであり；
R4は、C1-C12−アルキルであり；
R5は、水素、又は‐CH3であり；
R6は、C1-C12-アルキル又は-NR7R8であり；
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、４〜７員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成る、請求項１又は２記載の組合せ。
【請求項４】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1は、下記式；
【化６】
2010531322.tif 000079
で表されるヘテロアリール基であり、ここでR9は水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
R2、R3、R4及びR6は、お互い独立して-CH3であり；
R5は、水素であり、
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、５又は６員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項５】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、下記式；
【化７】
2010531322.tif 000080
で表されるヘテロアリール基であり、ここでR9は水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
R2、R3、R4及びR6は、お互い独立して-CH3であり；
R5は、水素であり、
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-COR6、-SO2R6、C1-C12-アルキルである、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成る、請求項１〜４のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項６】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、下記式；
【化８】
2010531322.tif 000081
で表されるヘテロアリール基であり；
R2及びR3が、それぞれ-CH3である、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成る、請求項１〜５のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項７】
化合物Aとして、
N’2’−｛[２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル]メチル｝−N−（２−メチル−2H−インダゾール−６−イル）アントラニルアミド；及び
化合物Bとして、
３−ピリジルメチル−N−｛４−[（２−アミノ−フェニル）−カルバモイル]ベンジル｝−カルバメートを含んで成る、請求項１〜６のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項８】
化合物Bとして、式II（式中、ｎは１〜４の整数である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項１記載の組合せ。
【請求項９】
式II[式中、Qは、下記式（５）：
【化９】
2010531322.tif 000082
（式中、R7及びR8は上記で定義された通りである）で表される構造体から選択される]の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成る、請求項８記載の組合せ。
【請求項１０】
化合物Bとして、式II（式中、Aは任意に置換されたヘテロ環である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項９記載の組合せ。
【請求項１１】
化合物Bとして、式II（式中、Aは任意に置換されたピリジル基である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項10記載の組合せ。
【請求項１２】
化合物Bとして、式II（式中、Xは直接結合である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項11記載の組合せ。
【請求項１３】
化合物Bとして、式II（式中、R1及びR2は水素原子である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項12記載の組合せ。
【請求項１４】
化合物Bとして、式II（式中、R3はアミノ基である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項13記載の組合せ。
【請求項１５】
化合物Bとして、式II[式中、Xは下記式（６）：
-(CH2)e-  (6)
（式中、ｅは上記で定義された通りである）で表される構造体である]の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項11記載の組合せ。
【請求項１６】
化合物Bとして、式II（式中、nは1であり;そしてR1及びR2は水素原子である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項15記載の組合せ。
【請求項１７】
化合物Bとして、式II（式中、さらにR3はアミノ基である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項16記載の組合せ。
【請求項１８】
化合物Bとして、式II[式中、Xは下記式（7）：
【化１０】
2010531322.tif 000083
（式中、ｅ、g及びR4は上記で定義された通りである）で表される構造体から選択される]の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項11記載の組合せ。
【請求項１９】
化合物Bとして、式II（式中、nは1であり;そしてR1及びR2は水素原子である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項18記載の組合せ。
【請求項２０】
化合物Bとして、式II（式中、R3はアミノ基である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項19記載の組合せ。
【請求項２１】
化合物Bとして、式II[式中、Xは下記式（8）：
【化１１】
2010531322.tif 000084
（式中、g、m及びR5は上記で定義された通りである）で表される構造体から選択される]の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項11記載の組合せ。
【請求項２２】
化合物Bとして、式II（式中、nは1であり;そしてR1及びR2は水素原子である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項21記載の組合せ。
【請求項２３】
化合物Bとして、式II（式中、R3はアミノ基である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項22記載の組合せ。
【請求項２４】
化合物Bとして、式II（式中、ｎは０である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項１記載の組合せ。
【請求項２５】
化合物Bとして、式II[式中、Qは下記式（5）：
【化１２】
2010531322.tif 000085
（式中、R7及びR8は上記で定義された通りである）で表される構造体から選択される]の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項24記載の組合せ。
【請求項２６】
一般式II（式中、Aは任意に置換されたピリジル基であり、そしてR1及びR2は水素原子であり、そしてR3はアミノ基である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成る、請求項25記載の組合せ。
【請求項２７】
下記構造体：
【化１３】
2010531322.tif 000086
で表される、少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成る、請求項１記載の組合せ。
【請求項２８】
少なくとも１つの式Iの化合物、及び少なくとも１つの式IIの化合物が、組合された調製物として、同時に、別々に又は連続的に使用され得る、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項２９】
癌、腫瘍及びメラノーマの処理のための治療適用のための薬剤の製造のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用であって、式Iの化合物及び式IIの化合物が同時に、別々に又は連続的に使用されることを特徴とする使用。
【請求項３０】
少なくとも１つの医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを有する、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せを含んで成るキットであって、組合された調製物としての一般式Iの化合物及び一般式IIの化合物が同時、別々に又は連続的に使用されることを特徴とするキット。
【請求項３２】
血管腫、血管線維腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー疾患、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植片の作用及び糸球体症、線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖性疾患及びアテローム硬化症、神経組織の損傷の処理、義肢のためのバルーンカテーテル処理後、又は脈管構造の開口を維持するための機械的装置、例えばステントの挿入の後、血管系の再閉塞の阻害のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項３３】
神経組織の損傷の処理のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項３４】
VEGFによりもたらされる浮腫の制御のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項３５】
ヒト又は動物身体の処理のための方法への使用のための、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項３６】
少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を一緒に有する、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項３７】
脈管形成の阻害に応答する疾病の処理のための医薬生成物の調製のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項３８】
VEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に対して応答する疾病の処理のための医薬製品の調製のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項３９】
VEGF−受容体キナーゼの阻害に対して応答する疾病の処理のためへの、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４０】
脈管形成又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に対して応答する疾病を特に有する温血動物への投与のために適切である、有効量の組合せ及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４１】
VEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害又は脈管形成の阻害に対して応答する疾病の処理方法であって、前記疾病に対して効果的な化合物量での請求項１〜27のいずれか１項記載の組合せを、前記疾病の処理のために適切な化合物量で、そのような処理の必要な温血動物に投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、相乗医薬組合せ、及び持続性脈管形成に起因する疾病の処理のためへの前記組合せの使用に関する。
相乗的発明の組合せは、脈管形成−インヒビター及びヒストンデアセチラーゼ（HDAC）−インヒビターを含んで成る。
【０００２】
持続性脈管形成は、異なった疾病、例えば乾癬、関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー疾患、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植片の作用及び糸球体症、線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖性疾患及びアテローム硬化症に関する源であり、又はそれらの疾病をより悪い方に変化することができる。
【０００３】
VEGF−受容体の直接的又は間接的阻害は、記載される疾病及び他のVEGF−誘発された病理学的脈管形成及び血管透過性状態、例えば腫瘍脈管構造の処理のために使用され得る。例えば、腫瘍の増殖が、可溶性受容体、及びVEGFに対する抗体により阻害され得ることは知られている。
持続性脈管形成は、その受容体を通してVEGFにより誘発され得る。このためには、VEGFは受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が達成される必要がある。
【０００４】
無視できないデータは、腫瘍増殖、侵入及び転移の工程における中心段階として脈管形成及び腫瘍関連の新生血管形成を関連づけている。脈管形成は、陽性及び陰性調節因子間の局部バランスに依存する多くの段階及び経路、及び腫瘍、その脈管構造及び周囲の細胞外組織マトリックスの間の相互作用を包含する。腫瘍は休眠状態で存続し、ここで細胞増殖速度は、アポプトシス速度により平衡化され、そしてそれが脈管形成表現型を獲得していなければ、それは数ミリメーター以上のサイズに増殖することはできない。
【０００５】
VEGF−A、すなわち内皮細胞特異的ミトーゲンは、腫瘍増殖において明らかな脈管形成工程においてキー役割を演じているように思われる。低酸素状態細胞及び酸素部分圧力又はホルモンの調節下で生殖装置の細胞により分泌されることが示されている。VEGFは、脈管内皮に対する種々の効果、例えば内皮細胞生存度、有糸分裂生殖、走化性及び血管透過性を促進する能力を有する。それは、他の受容体、例えばニューロピリン−１及び２もまたVEGF-Aを結合することができるが、２種のチロシンキナーゼ受容体、すなわちVEGFR−１（flt−１）及びVEGFR−２（flk−1/KDR）を主に通してその活性を仲介する。
【０００６】
VEGF−誘発された脈管形成シグナルの阻害は、正常脈管構造における内皮細胞の細胞分裂は非常にまれな現象であり、そしてそれらの細胞はVEGFの存在下でそれらを安定化する周囲細胞及び平滑筋細胞と共に安定化された環境下に存在するので、腫瘍関連血管を選択的に標的化するであろう。VEGF−介在性効果は、癌患者において安全で且つ十分に許容されることが予測される。VEGF-Aはまた、血管透過性の有能なインデューサー（別名：血管透過性因子、VPF）であり、そしてまた、腹水体液形成及び悪性疾患に関連する浮腫においてキー役割を演じることができる。２種のVEGF−類似体、すなわちVEGF−C及びVEGF−Dは、VEGFR−２及びVEGFR−３に結合することが記載されている。後者の受容体は、リンパ管形成を担当すると思われ、そしてリンパ性転移において役割を演じることができる。
【０００７】
VEFGシグナルインヒビターは、腫瘍細胞増殖を直接的に阻害しないであろう。それは、腫瘍血管新生を阻害することにより腫瘍増殖に影響を及ぼすであろう。それは、その効力を発揮するためには、一定の長期間適用を必要とする。従って、所望する化合物は、患者の生命の品位を危険にさらす主要悪影響を引起すべきではない。
【０００８】
VEGFシグナルインヒビターは、連続的に長期続く治療のために意図される。VEGFシグナルインヒビターは、それらが特異的である場合、従来の細胞毒性抗腫瘍剤よりも、より一層、許容されることが明白である。
【０００９】
VEGFシグナルインヒビターは、処理の判断及び指標の制限を強要する重要な生理学的工程（創傷治療、月経周期、妊婦、胎児成長）を妨げるであろう。現在、それらの問題のどれも、患者の処理を危険にさらさないように思える。これは、大部分の患者が生殖年齢を越えている事実によるものである。小さな創傷の治療は、FGFシグナル化のような他の経路を通して調節される。動物実験及び患者の処理から、VEGFRを発現する造血及び他の幹細胞に対する可能性ある効果は血液細胞組成の変化において具体化されなかったことが知られている。腎臓の糸球体及び脈絡叢近くの１つの細胞層に存在するVEGFRは、キナーゼ遮断に基づく認識できる機能的欠陥と反応しなかった。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は特に、癌、メラノーマ及び腫瘍の処理に関する。
WO2006/048251号においては、脈管形成阻害活性を示すアントラニンアミドピリジンウレア誘導体が記載されている。下記一般式（I）：
【００１１】
【化１】
2010531322.tif 000003
【００１２】
[式中、Xは、CH又はN、好ましくはCHであり；
Wは、水素又は弗素、好ましくは水素であり；
A、 E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで、最大２個の窒素原子のみが環に含まれ；好ましくはA、 E及びQは、それぞれCHであり；
【００１３】
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それは任意には、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得（ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得る）、但しR2及びR3が両者とも‐CH3である場合、R1は、下記基：
【００１４】
【化２】
2010531322.tif 000004
【００１５】
のいずれか1つ；好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で任意に置換される（ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得る）ヘテロアリールではなく、但しR2及びR3が両者とも‐CH3である場合、R1は、下記基：
【００１６】
【化３】
2010531322.tif 000005
【００１７】
のいずれか1つ；より好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換される（ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得る）ヘテロアリールではなく、但しR2及びR3が両者とも‐CH3である場合、R1は、下記基：
【００１８】
【化４】
2010531322.tif 000006
【００１９】
のいずれか1つではなく；より好ましくは、R1は、下記式：
【化５】
2010531322.tif 000007
【００２０】
（式中、R9は水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり（ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得る）、そしてR10は、水素又はハロゲンであり；好ましくは、R9は水素であり、そしてR10は、水素又はハロゲン、好ましくは弗素であり；より好ましくは、R9及びR10は両者とも水素である）で表され;より好ましくは、R1は、下記式：
【００２１】
【化６】
2010531322.tif 000008
【００２２】
（式中、R9は水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり（ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；より特に好ましくは、R9は水素である）で表され;
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されるC1-C12−アルキル；好ましくは-OR5により任意に置換されるC1-C2−アルキル;より好ましくは置換されていないC1-C2−アルキル;より特に好ましくは、両者とも‐CH3であり；
【００２３】
R4は、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；好ましくはC1-C12−アルキル;より特に好ましくは‐CH3であり；
R5は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル又はハロ-C1-C6-アルキル；好ましくは‐CH3又は水素；より特に好ましくは水素であり；
R6は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリール又は-NR7R8；好ましくはC1-C12-アルキル又は-NR7R8；より特に好ましくは‐CH3であり；
【００２４】
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得；好ましくはR7及びR8は、お互い独立して、水素、-COR6、-SO2R6、C1-C12-アルキル;より好ましくは水素又はC1-C12-アルキル；より特に好ましくは水素又は‐CH3である、３〜８員のシクロアルキル環、好ましくは４〜７員のシクロアルキル環、より好ましくは５又は６員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る] で表されるそれらの化合物、及びそれらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩は、発明の相乗性組合せの化合物A)として興味あるものであり、そして引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、インビボでのヒトSK−Mel28メラノーマ細胞の増殖に対する異なった脈管形成インヒビターの効果を示す。
【図２】図２は、インビボでのヒトSK−Mel28メラノーマ細胞の増殖に対するヒストンデアセチラーゼインヒビターMS-275の効果を示す。
【図３】図３は、インビボでのヒトSK−Mel28メラノーマ細胞の増殖に対する、脈管形成インヒビターZK261991とヒストンデアセチラーゼインヒビターMS−275との組合せの効果を示す。
【００２６】
【図４】図４は、腫瘍重量に対する、脈管形成インヒビターZK261991とヒストンデアセチラーゼインヒビターMS−275との組合せの効果を示す。
【図５】図５は、単一化合物に比較して、脈管形成インヒビターZK261991とヒストンデアセチラーゼインヒビターMS−275との組合せの、体重に対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書において使用される場合、用語“アルキル”とは、個々の場合、置換された又は置換されていない直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル又はドデシルとして定義される。
【００２８】
本明細書において使用される場合、用語“アルコキシ”とは、個々の場合、直鎖又は枝分れ鎖のアルコキシ基として、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ又はドデシルオキシとして定義される。
【００２９】
本明細書において使用される場合、用語“シクロアルキル”とは、単環式アルキル環として、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルとして、及びまた、二環式又は三環式環として、例えばアダマンタニルとして定義される。シクロアルキル基はまた、ヘテロシクロアルキル環が形成されるよう、１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、及び/又は窒素を含むことができる。
【００３０】
本明細書において使用される場合、用語“ハロゲン”とは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義され、そして弗素が式（I-A）の化合物のために好ましい。
本明細書において使用される場合、用語“ハロ‐C1-C6-アルキル”とは、いくつかの又はすべての水素原子がハロゲン原子、好ましくは弗素原子により置換されるC1-C6−アルキル基として定義される。基CF3が好ましい。
【００３１】
本明細書において使用される場合、用語“アルケニル”とは、個々の場合、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分れ鎖のアルケニル基として定義される。例えば、次の基が言及される：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
【００３２】
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、６〜12個の炭素原子を有する、シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
【００３３】
本明細書において使用される場合、用語“C1-C12”とは、このテキストを通して使用される場合、例えば“C1-C12−アルキル”及び“C1-C12−アルコキシの定義において、１〜12個、すなわち1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11又は 12−アルキルの有限数の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C12”とは、そこに含まれるいずれかのサブレンジ、例えばC1-C12 、C2-C11 、C3-C10 、C4-C9 、C5-C8 、C6-C7 、C1-C2 、C1-C3、C1-C4 、C1-C5 、C1-C6 、C1-C7 、C1-C8 、C1-C9 、C1-C10 、C1-C11：好ましくは C1-C2 、C1-C3 、C1-C4 、C1-C5  C1-C6 ；より好ましくはC1-C3として解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【００３４】
同様に、本明細書において使用される場合、用語“C2-C6”とは、このテキストを通して使用される場合、すなわち“C2-C6−アルケニル”の定義においては、２〜６個、すなわち２，３，４，５又は６個の有限数の炭素原子を有するアルケニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”とは、そこに含まれるいずれかのサブレンジ、例えばC2-C6、C3-C5 、C3-C4、C2-C3 、C2-C4 、C2-C5 ; 好ましくはC2-C3として解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【００３５】
さらに、本明細書において使用される場合、用語“C1-C6”とは、このテキストを通して使用される場合、すなわち“ハロ−C1-C6−アルキル”の定義においては、１〜６個、すなわち１，２，３，４，５又は６個の有限数の炭素を有するハロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C6”とは、そこに含まれるいずれかのサブレンジ、例えばC1-C6 、C2-C5 、C3-C4 、C1-C2、C1-C3 , C1-C4 、C1-C5、C1-C6 ; より好ましくは C1-C3として解釈されるべきであることが、さらに理解されるべきではる。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、個々の場合に定義される場合、その環に、同一であっても又は異なっても良い少なくとも1つのヘテロ原子（酸素、窒素又は硫黄である）を含み、そして３〜16個の環原子、好ましくは５又は６個の環原子、より好ましくは９又は10個の環原子を含んで成り、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらい、個々の場合、ベンゾ縮合され得る、芳香族環系であり得る。
【００３７】
好ましいヘテロアリールは、チェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドドリル、等；又はピリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はアゾシニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、等から選択される。より好ましくは、ヘテロアリールは、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリルから選択される。
特に好ましくは、ヘテロアリールはインダゾリルである。
【００３８】
原則として、すべてのそれらの化合物は、前臨床実験の結果を分析する場合、異なった腫瘍指標において活性を示す。しかしならが、その結果は、それらの化合物が単独療法に使用される場合、流動活性のみを示す腫瘍が存在することを示す。それらの結果は、少数の場合においてのみ、単独療法が患者において効果的である、腫瘍学における知識を確かにする。知られている例外は例えばGleevecである。
【００３９】
前記化合物は、CLLにおいて使用されるキナーゼインヒビターである。原則として、異なった活性化合物の組合せが腫瘍療法に使用され、例えば５−フルオロウラシル（５−FU）、オキサリプラチン及びLeukovorinの組合せが結腸直腸癌の処理に使用される。多くの場合、またそれらの組合せは、それらが生存性のタイミングの良い制限された延長を導くことを意味する、制限された活性のみを示す。さらに、多くの腫瘍疾患、例えばメラノーマに関して、化学療法剤との許可された組合せが存在しないことは、注目されるべきである。従って、処理するのに困難である腫瘍の良好な治療のための適切な活性組合せについての大きく且つ緊急な需要がまた存在する。
【００４０】
一般式Iの位置R1における好ましいヘテロアリールは、下記式：
【化７】
2010531322.tif 000009
【００４１】
[式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンであり；好ましくは、R9は水素であり、そしてR10は水素又はハロゲン、好ましくは弗素であり；より特に好ましくは、R9及びR10は両者とも水素である]であり；より特に好ましくは、R1は、下記式：
【００４２】
【化８】
2010531322.tif 000010
【００４３】
[式中、R9は、水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、-COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；より特に好ましくは、R9は水素である]である。
【００４４】
アリール基及びヘテロアリール基は個々の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得る。
アリール基及びヘテロアリール基上の置換は、その基の炭素原子のいずれか１つ上で及びヘテロ原子のいずれか１つの上で生じることができることが理解される。
【００４５】
好ましくは、アリール基及びヘテロアリール基は、１又は２つの位置で置換される。
酸基が含まれる場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩、例えば容易に溶解できるアルカリ塩及びアルカリ土類塩、並びにN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩が、塩として適切である。
【００４６】
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、等の生理学的に適合できる塩が適切である。
【００４７】
本発明の一般式（I）の化合物はまた、可能性ある互変異体形を含み、そしてE−異性体又はZ−異性体を含んで成るか、又は１又は複数の立体中心が存在する場合、ラセミ体及び/又は鏡像異性体及び/又はジアステレオマーを含んで成る。従って、単一の立体中心を有する分子は、鏡像異性体（R, S）の混合物であり得るか、又は単一の（R）又は（S）鏡像異性体であり得る。１つよりも多くの立体中心を有する分子は、ジアステレオマーの混合物であり得るか、又は単一ジアステレオマーであり得、ここで前記ジアステレオマーはまた、鏡像異性体の混合物又は単一鏡像異性体としての存在することができる。
HDAC−インヒビター（化合物B）と脈管形成インヒビター（化合物A）との組合せが、両インヒビター種類の単独治療に比較して、腫瘍に対する良好な活性をもたらすことが現在見出された。
【００４８】
他方では、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）及びヒストンデアセチラーゼ（HDAC）酵素により触媒されるヒストン修飾は、クロマチン構造を変えることにより遺伝子発現の調節において重要な役割を演じる。ヒストンアセチル化は、電荷中和、及びヒストンからのDNAの分離をもたらす。従って、転写的に活性化された遺伝子は典型的には、超アセチル化された遺伝子座に関連する。遺伝子転写に対するヒストン修飾の十分な効果のために、ヒストン−修飾HAT及びHDAC酵素の活性の操作は、細胞周期及び細胞の新生転換を修飾するための可能性を有する。デアセチラーゼ阻害活性を有するいくつかの化合物は、その効力は、たぶん身体におけるそれらの安定性、低保持性、又は非特異的毒性のために、制限されるが、動物モデル及び初期臨床学的試験において腫瘍増殖の抑制において効果的であることが示されている。
【００４９】
さらに、HDAC酵素は、低酸素症血症−誘発された脈管形成において役割を演じる。低酸素血症はHDAC機能を増強し、そしてHDACは低酸素症血症−応答性腫瘍サプレッサー遺伝子の抑制を通して脈管形成に密接に関連している。特定のHDACインヒビターは、p53及びvon Hippel-Lindau発現をアップレギュレートし、そして低酸素血症−誘発された因子−１α及び脈管内皮成長因子（VEGF）をダウンレギュレートする。HDACインヒビターはまた、脈管形成を、インビトロ及びインビボで阻害することが示されている。
【００５０】
HDACインヒビターは現在、増殖を阻害するそれらの良く詳細にしめされた性質のために、有能な抗癌療法剤として主用な興味あるものであり、そして腫瘍細胞のアポプトシスを誘発する。さらに、HDACが腫瘍細胞の他に、脈管形成の決定的レギュレーターであると思われる発見は、有能な抗癌薬物としてのHDACインヒビターの開発においてさらなる興味を引起すであろう。
【００５１】
EP0847992号（US6,174,905号）においては、分化−誘発効果を示し、そして悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病及び寄生のための有用な治療剤又は改良剤であるベンズアミド誘導体が記載されている。特に、それらは、血液学的悪性腫瘍及び固形癌に対しての抗癌薬物として非常に効果的である。
【００５２】
下記一般式（II）：
【化９】
2010531322.tif 000011
【００５３】
[式中、Aは、任意に置換されたフェニル基、又は任意に置換された複素環式基であり、ここで前記フェニル基又は複素環式基のための置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素を有するアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアシル基、１〜４個の炭素を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、１〜４子の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニル基、フェニル基及び複素環式基から成る群から選択された１〜４個の置換基であり；
Xは、結合、又は下記構造：
【００５４】
【化１０】
2010531322.tif 000012
【００５５】
を有する成分であり、ここでｅは、１〜４の整数であり；ｇ及びｍは独立して、０〜４の整数であり；R4は水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル、又は下記式（３）：
【００５６】
【化１１】
2010531322.tif 000013
【００５７】
により表されるアシル基であり、ここでR6は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、フェニル基又は複素環式基であり；R5は水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基であり；
ｎは、O〜４の整数であり、但しXが結合である場合、ｎはゼロではなく；
Qは、下記式（４）：
【００５８】
【化１２】
2010531322.tif 000014
【００５９】
で表されるそれらの構造体から選択された構造を有する成分であり、ここでR7及びR8は独立して、水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基であり；
R1及びR2は独立して、水素原子、ヒドロキシル基、アシル基、１〜４個の炭素を有するアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアシル基、１〜４個の炭素を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、１〜４子の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、又は１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニル基であり；
【００６０】
R3は、ヒドロキシル又はアシル基であり]で表されるそれらの化合物、又は医薬的に許容できるその塩は、発明の相乗組合せの化合物B）として興味あるものである。
ｎが１〜４の整数である、式IIのそれらの化合物は特に興味あるものである。
Qが下記式（５）：
【００６１】
【化１３】
2010531322.tif 000015
【００６２】
[式中R7及びR8は、上記で定義された通りである]で示される構造体から選択される、それらの化合物はさらに興味あるものである。
Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基である、それらの化合物が、さらる興味の対象である。
【００６３】
ｎが１〜４であり；Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが直接結合であり、最も好ましくはR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）のそれらの化合物が特定の興味の対象である。
ｎが１〜４であり；Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（６）：
-(CH2)e)-      （６）
（式中、eは１〜４の整数である）により表される構造体であり；最も好ましくは、nが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）のそれらの化合物が特定の興味の対象である。
【００６４】
Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（７）：
【００６５】
【化１４】
2010531322.tif 000016
【００６６】
（式中、e、q及びR4は上記に定義される通りである）により示される構造体であり；nが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）のそれらの化合物が特定の興味の対象である。
【００６７】
Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（８）：
【００６８】
【化１５】
2010531322.tif 000017
【００６９】
（式中、ｇ、ｍ及びR5は上記に定義される通りである）により示される構造体であり；nが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）のそれらの化合物が特定の興味の対象である。
【００７０】
nがOであり、そしてさらに興味あることには、Qが式（５）で示される構造体から選択され、そしてさらに興味あることには、Aが任意に置換されたヘテロ環であり、最も好ましくは、Aが任意に置換されたピリジル基であり、最も好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、最も好ましくはR3がアミノ基である、一般式（II）のそれらの化合物がまた、興味の対象である。
上記式（II）においては、nは0又は１〜４の整数である。
上記式（II）におけるQは、下記式（５）：
【００７１】
【化１６】
2010531322.tif 000018
【００７２】
（式中、R7及びR8は上記に定義される通りである）で示されるいずれかの構造体で有り得る。
上記式（II）におけるXは、下記式（６）：
-(CH2)e-      （６）
（式中、eは上記に定義される通りである）により表される構造体を有する成分で有り得る。
【００７３】
上記式（II）におけるXは、下記式（７）：
【化１７】
2010531322.tif 000019
【００７４】
（式中、e, g及びR4は上記に定義される通りである）で示されるいずれかの構造体を有する成分で有り得る。
上記式（II）におけるXは、下記式（８）：
【００７５】
【化１８】
2010531322.tif 000020
【００７６】
（式中、g, m及びR5は上記に定義される通りである）で示されるいずれかの構造体を有する成分であり得る。
本明細書において使用される場合、“１〜４個の炭素”とは、単一の置換基当たりの炭素数を意味し；例えばジアルキル置換に関しては、それは２〜８個の炭素を意味する。
【００７７】
式（II）により表される化合物における複素環は、１〜４個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む５又は６員の単環式複素環、又は二環式−融合複素環である。単環式複素環は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン及び同様のものを包含する。二環式融合複素環は、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、融合されたピリジン、例えばフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン及びチアゾロピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール及び同様のものを包含する。
【００７８】
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る。
１〜４個の炭素を有するアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及び同様のものを包含する。
【００７９】
１〜４個の炭素を有するアミノアルキルは、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノプロピル及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルキルアミノは、N−メチルアミノ、N, N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、N, N−ジイソプロピルアミノ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアシルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル及び同様のものを包含する。
【００８０】
１〜４個の炭素を有するアシルアミノは、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び同様のものを包含する。
【００８１】
１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシは、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。
【００８２】
１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソアロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、及びハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、フェニル及び複素環から成る群から選択された１〜４個の置換基を有するそれらを包含する。
【００８３】
塩基性環式構造体は、炭素及び/又はヘテロ原子又はそれらの融合された環を含む４〜７員の環状成分を含む。例えば、それは、不飽和結合、水素結合受容体及び/又は置換基を含むことができる、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、オキセタン、オキソラン、オキサン、オキセパン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、チオラン、チアゾリジン及びオキサゾリジン環であり得る。
【００８４】
上記分析においては、他の市販のプログラムパッケージ、例えばCATALYST(MSI)、 Cerius 2/QSAR+(MSI)及び SYBYL/DISCO(Tripos)が使用され得、そしてここで得られる距離に基づく情報は、特定の計算プログラムからの情報に制限される。
空間配置の定義に使用される環中心は、環−形成原子のX、Y及びZ軸の平均として定義される。計算される環構造体が融合された多環である場合、全体の融合された環又は部分的環の中心は、その空間を定義するための中心として使用され得る。
一般式（II）の選択された化合物は、例えば次の化合物である：
【００８５】
【化１９】
2010531322.tif 000021
【００８６】
“立体配置の形成の可能性”とは、、空間配置を満たす配座異性体が、エネルギー的に最も安定した構造から、15kcal/モル以内、好ましくは8kcal/モルであることを意味する。
特定の計算は、Sybyl (M.Clark) or J.Comput.Chem. 10, 982(1989)についての説明書に記載のようにして実施され得る。
【００８７】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸及びリン酸との；及び有機酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸との塩を包含する。
【００８８】
そのような塩は次の化合物を包含する：
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド塩酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド臭酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド 硫酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド リン酸塩、 
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド 酢酸塩、
【００８９】
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド 乳酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド 酒石酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド リンゴ酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド琥珀酸塩、 
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミドフマル酸塩、
【００９０】
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミドマレイン酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド クエン酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド p-トルエンスルホネート及び
N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド メタンスルホネート。
【００９１】
不斉炭素を有する場合、式（II）により表される化合物は、個々の立体異性体、又はラセミ修飾を包含する立体異性体の混合物として得られる。本発明は、活性成分としても使用され得る、上記で特定された異なった形を包含する。
式（II）により表される代表的な化合物（B）が表１〜23、表24〜27、表28〜29、及び表30〜32に特別に示されているが、しかし本発明はそれらに制限されるものではない。
【００９２】
【表１】
2010531322.tif 000022
【００９３】
【表２】
2010531322.tif 000023
【００９４】
【表３】
2010531322.tif 000024
【００９５】
【表４】
2010531322.tif 000025
【００９６】
【表５】
2010531322.tif 000026
【００９７】
【表６】
2010531322.tif 000027
【００９８】
【表７】
2010531322.tif 000028
【００９９】
【表８】
2010531322.tif 000029
【０１００】
【表９】
2010531322.tif 000030
【０１０１】
【表１０】
2010531322.tif 000031
【０１０２】
【表１１】
2010531322.tif 000032
【０１０３】
【表１２】
2010531322.tif 000033
【０１０４】
【表１３】
2010531322.tif 000034
【０１０５】
【表１４】
2010531322.tif 000035
【０１０６】
【表１５】
2010531322.tif 000036
【０１０７】
【表１６】
2010531322.tif 000037
【０１０８】
【表１７】
2010531322.tif 000038
【０１０９】
【表１８】
2010531322.tif 000039
【０１１０】
【表１９】
2010531322.tif 000040
【０１１１】
【表２０】
2010531322.tif 000041
【０１１２】
【表２１】
2010531322.tif 000042
【０１１３】
【表２２】
2010531322.tif 000043
【０１１４】
【表２３】
2010531322.tif 000044
【０１１５】
【表２４】
2010531322.tif 000045
【０１１６】
【表２５】
2010531322.tif 000046
【０１１７】
【表２６】
2010531322.tif 000047
【０１１８】
【表２７】
2010531322.tif 000048
【０１１９】
【表２８】
2010531322.tif 000049
【０１２０】
【表２９】
2010531322.tif 000050
【０１２１】
【表３０】
2010531322.tif 000051
【０１２２】
【表３１】
2010531322.tif 000052
【０１２３】
【表３２】
2010531322.tif 000053
【０１２４】
しかしながら、それらの例は、本発明の組合せを、それらの化合物Bに制限するものではないことが注目されるべきである。
上記言及される化合物Bの生成方法は、アメリカ特許第6,174,905号に完全に記載されている。
【０１２５】
WO2006/048251号の化合物（化合物A）及びアメリカ特許第6,174,905号の化合物（化合物B）は、疾病、特に単独で適用される場合、腫瘍及びメラノーマに対して、わずか少々の効果を示す。
しかしながら、癌又は腫瘍、又は上記で論じられたような疾病に適用される場合、明確な効果を示す薬剤についての高い需要が存在する。従って、それらの問題を克服することができる、それぞれ薬剤、例えば製剤又は組合せについての高い需要が存在する。
【０１２６】
ａ）化合物Aとして、下記一般式（I）：
【化２０】
2010531322.tif 000054
【０１２７】
[式中、Xは、CH又はNであり；
Wは、水素又は弗素であり；
A、 E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで、最大２個の窒素原子のみが環に含まれ；
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それは任意には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
【０１２８】
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されるC1-C12−アルキルであり；
R4は、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
【０１２９】
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、３〜８員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る]で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物、及び
【０１３０】
ｂ）化合物Bとして、下記式（II）：
【化２１】
2010531322.tif 000055
【０１３１】
[式中、Aは、任意に置換されたフェニル基、又は任意に置換された複素環式基であり、ここで前記フェニル基又は複素環式基のための置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素を有するアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアシル基、１〜４個の炭素を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、１〜４子の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニル基、フェニル基及び複素環式基から成る群から選択された１〜４個の置換基であり；
Xは、結合、又は下記構造：
【０１３２】
【化２２】
2010531322.tif 000056
【０１３３】
を有する成分であり、ここでｅは、１〜４の整数であり；ｇ及びｍは独立して、０〜４の整数であり；R4は水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル、又は下記式（３）：
【０１３４】
【化２３】
2010531322.tif 000057
【０１３５】
により表されるアシル基であり、ここでR6は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、フェニル基又は複素環式基であり；R5は水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基であり；
ｎは、O〜４の整数であり、但しXが結合である場合、ｎはゼロではなく；
Qは、下記式（４）：
【０１３６】
【化２４】
2010531322.tif 000058
【０１３７】
で表されるそれらの構造体から選択された構造を有する成分であり、ここでR7及びR8は独立して、水素原子、又は１〜４個の炭素を有する任意に置換されたアルキル基であり；
R1及びR2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アシル基、１〜４個の炭素を有するアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアシル基、１〜４個の炭素を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキル基、１〜４子の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、又は１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニル基であり；
【０１３８】
R3は、ヒドロキシル又はアミノ基であり]で表される化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互変異体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る組合せが、既知の単独化合物の欠点を克服するであろうことが現在、驚くべきことには見出された。
少なくとも１つの脈管形成インヒビター及び少なくとも１つのHDACインヒビターを含んで成る本発明の組合せが、単独で適用される場合、単独化合物に比較して、より良好な活性を示すことが、さらに驚くべきことには見出された。
【０１３９】
驚くべき良好な活性が、腫瘍モデル、及びメラノーマモデル、特にヒトメラノーマモデルにおいて特に見出された。
従って、本発明の相乗的に効果的な組合せは、より低い用量での薬剤の適用を可能にし、患者のための低い用量処理をもたらす。
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQは、お互い独立して、CH又はNであり、ここで、最大２個の窒素原子のみが環に含まれ；
【０１４０】
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、それは任意には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
【０１４１】
R2及びR3は、お互い独立して、-OR5により任意に置換されるC1-C12−アルキルであり；
R4は、C1-C12−アルキル、C3-C8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
R5は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル又はハロ-C1-C6-アルキルであり；
R6は、水素、C1-C12-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、アリール又は-NR7R8であり；
【０１４２】
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、３〜８員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成るそれらの組合せが、特に興味の対象である。
【０１４３】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1は、ヘテロアリールであり、それは任意には、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C12-アルキル、 C2-C6-アルケニル、C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 =0、 -SO2R6、 -OR5、 -SOR4、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
【０１４４】
R2及びR3は、お互い独立して、C1-C2−アルキルであり；
R4は、C1-C12−アルキルであり；
R5は、水素、又は‐CH3であり；
R6は、C1-C12-アルキル又は-NR7R8であり；
【０１４５】
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、４〜７員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成るそれらの組合せが、特に興味の対象である。
Xが、CHであり；
【０１４６】
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1は、下記式；
【０１４７】
【化２５】
2010531322.tif 000059
【０１４８】
で表されるヘテロアリール基であり、ここでR9は水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得、そしてR10は水素又はハロゲンであり；
R2、R3、R4及びR6は、お互い独立して-CH3であり；
R5は、水素であり、
【０１４９】
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-SO2R6、-COR6、アリール、C3-C8-シクロアルキル、C1-C12-アルキル、ハロ-C1-C12-アルキル、 又はC1-C12-アルコキシであり、ここでC1-C12−アルキルは任意には、-OR5又は-N(CH3)2により置換され得、又はR7及びR8はまた、任意にはさらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含むことができ、そして任意には、ハロゲン、シアノ、C1-C12-アルキル、C1-C12-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルキル、=0、-OR5、 -COR6、-SR4、-SOR4 又は-SO2R6により、同じ手段で又は異なって、１又は複数の位置で置換され得る、５又は６員のシクロアルキル環を供給するような手段で選択され得る、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成るそれらの組合せが、特に興味の対象である。
【０１５０】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、下記式；
【０１５１】
【化２６】
2010531322.tif 000060
【０１５２】
で表されるヘテロアリール基であり、ここでR9は水素、ハロゲン、C1-C12-アルキル、 C1-C12-アルコキシ、 ハロ-C1-C6-アルキル、 -COR6、 -CO2R6又は-NR7R8であり、ここでC1-C12−アルキルは、-OR5又は-NR7R8により置換され得；
R2、R3、R4及びR6は、お互い独立して-CH3であり；
R5は、水素であり、
【０１５３】
R7及びR8は、お互い独立して、水素、-COR6、-SO2R6、C1-C12-アルキルである、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成るそれらの組合せが、特に興味の対象である。
【０１５４】
Xが、CHであり；
Wが、水素であり；
A、 E及びQが、それぞれCHであり；
R1が、下記式；
【０１５５】
【化２７】
2010531322.tif 000061
【０１５６】
で表されるヘテロアリール基であり；
R2及びR3が、それぞれ-CH3である、一般式Iの化合物、及びその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、互異性体及び塩の群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Aとして含んで成るそれらの組合せが、特に興味の対象である。
本発明の組合せの一般式Iの化合物（化合物A）の選択された例は、次の通りである：
【０１５７】
【表３３】
2010531322.tif 000062
【０１５８】
【表３４】
2010531322.tif 000063
【０１５９】
【表３５】
2010531322.tif 000064
【０１６０】
【表３６】
2010531322.tif 000065
【０１６１】
【表３７】
2010531322.tif 000066
【０１６２】
【表３８】
2010531322.tif 000067
【０１６３】
しかしながら、それらの例は、それらの化合物Aのみに、本発明の組合せを制限しないことが注目されるべきである。
上記に言及される化合物（A）の生成方法は、WO2006/048251号に完全に記載されている。
【０１６４】
ｂ）式（II）（式中、ｎは０〜４の整数である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが、興味の対象である。
ｂ）式（II）（式中、ｎは０〜４の整数である）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが、特に興味の対象である。
ｂ）一般式（II）[式中、Qは、下記式（５）：
【０１６５】
【化２８】
2010531322.tif 000068
【０１６６】
（式中、R7及びR8は上記に定義される通りである）で示される構造体から選択される]の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが、さらに特に興味の対象である。
さらに、ｂ）式（II）（式中、Aは任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基である）の化合物群からの少なくとも1つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが興味の対象である。
【０１６７】
ｂ）ｎが１〜４であり；Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが直接結合であり、最も好ましくはR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが特に興味の対象である。
【０１６８】
ｂ）Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（６）：
-(CH2)e)-      （６）
（式中、eは１〜４の整数である）により表される構造体であり；最も好ましくは、nが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが特に興味の対象である。
ｂ）Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（７）：
【０１６９】
【化２９】
2010531322.tif 000069
【０１７０】
（式中、e、ｇ及びR4は上記に定義される通りである）により示される構造体であり；nが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが特に興味の対象である。
ｂ）Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されたヘテロ環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（８）：
【０１７１】
【化３０】
2010531322.tif 000070
【０１７２】
（式中、ｇ、ｍ及びR5は上記に定義される通りである）により示される構造体であり；nが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式（II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが特に興味の対象である。
【０１７３】
ｂ）nがOであり、そしてさらに興味あることには、Qが式（５）で示される構造体から選択され、そしてさらに興味あることには、Aが任意に置換されたヘテロ環であり、最も好ましくは、Aが任意に置換されたピリジル基であり、最も好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、最も好ましくはR3がアミノ基である、一般式（II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を、化合物Bとして含んで成るそれらの組合せが特に興味の対象である。
【０１７４】
化合物Bとしての一般式IIの選択された化合物は、例えば次の化合物である：
【化３１】
2010531322.tif 000071
【０１７５】
癌、腫瘍及びメラノーマの処理における、化合物AとしてのN’2’−｛[２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル]メチル｝−N−（２−メチル−２H−インダゾール−６−イル）アントラニルアミド（ZK261991）、及び化合物Bとしての３−ピリジルメチル−N−｛４−[（２−アミノ−フェニル）−カルバモイル]ベンジル｝カルバメート（MS−275）の組合せが最も興味の対象である。
【０１７６】
少なくとも１つの式（I）の化合物及び少なくとも１つの式（II）の化合物を含んで成る本発明の組合せは、組合された調製物として、同時に、別々に又は連続的に使用され得る。
本発明はさらに、式Iの化合物及び式IIの化合物が同時に、別々に又は連続的に使用される、癌、腫瘍及びメラノーマの処理のための治療適用のための薬剤の製造のためへの、組合せの使用を含んで成る。
【０１７７】
本発明の組合せは、少なくとも１つの医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に使用され得る。
本発明はまた、組合された調製物として、一般式（I）の化合物及び一般式（II）の化合物が同時に、別々に又は連続的に使用される、本発明の医薬的活性組合せを含んで成るキットを含んで成る。
【０１７８】
本発明の組合せは、温血動物、特にヒトへの、経腸投与、例えば鼻腔、頬側、直腸、又は特に経口投与、及び非経口投与、例えば静脈内、筋肉内又は皮下投与のために使用され得る。組成物は化成成分を単独で、又は好ましくは、医薬的に許容できるキャリヤーと共に含んで成る。活性成分の投与量は、処理される疾病及び種、性別、年齢、体重及び個人の状態、及び個人の薬理学的データ、及び投与の態様に依存する。
【０１７９】
本発明の組合せはまた、ヒト又は動物の予防又は特に治療のための方法として、その調製方法（特に、腫瘍の処理のための組成物の形での）、及び腫瘍疾患、特に上記に言及されるそれらの処理方法にも使用され得る。
【０１８０】
好ましい態様においては、医薬組合せは、脈管形成又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例えば乾癬又は特に腫瘍疾患を有する温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳類への投与のために適切であり、そして脈管形成又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害のための有効量の化合物、又は塩形成群が存在するなら、医薬的に許容できるその塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る。
【０１８１】
本発明の組合せは、温血動物、特にヒト、又はそのような処理を必要とする、特にそのような疾病を有する商業的に有用な哺乳類の腫瘍性及び他の増殖性疾患の予防又は特に治療のために使用され得る。
【０１８２】
本発明の組合せは、約１％〜約95％の活性成分を含んで成り、単一用量投与形は好ましい態様においては、約５％〜約20％の活性成分を含んで成る。単位用量形は例えば、被覆された及び被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐薬又はカプセルである。さらに投与形は例えば、軟膏、クリーム、ペースト、発泡体、チンキ、口紅、ドロップ、スプレー、分散体、等である。約0.05g〜約1.0gの活性成分を含むカプセルが、例である。
【０１８３】
本発明の医薬組合せは、それ自体知られている態様で、例えば従来の混合、粒状化、被覆、溶解又は凍結乾燥方法により調製される。
【０１８４】
活性成分の溶液、及びまた、懸濁液又は分散液、特に活性成分のみ、又はキャリヤー、例えばマンニトールと共に活性成分を含んで成る凍結乾燥された組成物の場合、使用の前に製造され得る、等張水溶液、分散液又は懸濁液の使用が好ましい。医薬組成物は、殺菌され、そして/又は賦形剤、例えば保存剤、安定剤、浸潤剤及び/又は乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩及び/又は緩衝液を含んで成り、そしてそれ自体知られている態様で、例えば従来の溶解及び凍結乾燥方法により調製される。前記溶液又は懸濁液は、粘度上昇剤、典型的にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチン、又は溶解剤、例えばTween 80 [ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート；ICI Americans, Inc. USAの商標]を含んで成ることができる。
【０１８５】
油中、懸濁液は、油成分として、注射目的のために通例である、植物、合成又は半合成油を含んで成る。そのような観点においては、酸成分として、８〜22個、例えば12〜22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリアデシル酸（tripdecylic acid）ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブランジン酸、又はリノール酸を含む液体脂肪酸エステルから、所望には、酸化防止剤、例えばビタミンE、β−カロテン又は３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴って製造され得る。それらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、そして一価又は多価、例えば一−、二−又は三価のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール又はそれらの異性体、特にグリコール及びグリセロールである。
【０１８６】
従って、脂肪酸エステルとして、次のものが言及される：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M2375”（Gattefosse, Parisからのポリオキシエチレングリセロールトリオレエート）、“Labrafil M 1944CS”（グリセリド及びポリエチレングリコールエステルから成る杏仁油のアルコール分解により調製される不飽和ポリグリコール化されたグリセリド；Gattefosse, France）、“Labrasol”（グリセリド及びポリエチレングリコールエステルから成るTCMのアルコール分解により調製される飽和ポリグリコール化されたグリセリド；Gattefosse、France）、及び/又は“Miglyol 812”（Huls AG, GermanyからのC8〜C12の長さの鎖の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、特に、植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油及びより特定には、落花生油。
【０１８７】
注入できる調製物の製造は通常、アンプル又はバイアル中に充填する場合、及び容器の密封の場合、無菌条件下で行われる。
経口投与のための医薬組成物は例えば、活性成分と、１又は複数の固体キャリヤーとを組合し、所望には、得られる混合物を粒状し、そしてその顆粒の混合物を加工し、所望には又は必要なら、追加の賦形剤の包含により得られる、錠剤又は錠剤コアーが形成される。
【０１８８】
適切なキャリヤーは、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及びまた、結合剤、例えば澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、米又はジャガイモ澱粉、メチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び/又はポリビニルピロリドン、及び/又は所望には、崩壊剤、例えば上記に言及される澱粉、又はカルボキシメチル澱粉、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の賦形剤は特に、流動コンディショナー及び滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体である。
【０１８９】
錠剤コアーは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタンを含んで成る、縮合された糖溶液、又は適切な有機溶媒又は溶媒混合物中、被覆溶液の使用を通しての適切な、任意には腸用被膜、又は腸用被膜の調製に関しては、適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液の使用を通してその腸用被膜を供給され得る。顔料又は色素は、識別目的のために、又は異なった用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤被膜に添加され得る。
【０１９０】
経口投与のための医薬組成物はまた、ゼラチンから成るハードカプセル、及びゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから成るソフトカプセルを包含する。ハードカプセルは、顆粒の形での活性成分、及び充填剤、例えばトウモロコシ澱粉、結合剤、及び/又は潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、及び任意には安定剤を含むことができる。ソフトカプセルにおいては、活性成分は好ましくは、適切な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール、又はエチレン又はプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解されるか又は懸濁され、これに、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び界面活性剤がまた添加され得る。
【０１９１】
他の経口投与形は、活性成分を、懸濁された形で及び約５〜20％、好ましくは約10％の濃度で、又は例えば５又は10mlの処置で投与される場合、適切な単一用量を提供する類似する濃度で含んで成る通常の手段で調製されるシロップである。ミルク中、シェイクの調製のためには、粉末化された又は液体濃縮物がまた適切である。そのような濃縮物はまた、単一用量単位で包装され得る。
【０１９２】
直腸投与のために適切な医薬組成物は、活性成分及び坐薬用基材の組合せから成る坐薬である。適切な坐薬用基材は、天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０１９３】
非経口投与のためには、例えば水溶性塩の水溶性形での活性成分の水溶液、又は粘度上昇物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び/又はデキストラン、及び所望には安定剤を含む注射用水性懸濁液が特に適切である。活性成分、及び任意には賦形剤がまた、凍結乾燥物の形で存在することができ、そして適切な溶媒の添加により、非経口投与の前、溶液にされ得る。
【０１９４】
非経口投与のための溶液はまた、注入溶液としても使用され得る。
好ましい保存剤は、例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、又は殺細菌剤、例えばソルビン酸又は安息香酸である。
【０１９５】
本発明は同様に、上記に言及される病理学的状態の１つ、特にVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害、又は脈管形成の阻害に応答する疾病、特に対応する腫瘍性疾患又は乾癬の処理方法にも関する。組合せは、それ自体で、又は特に、医薬組成物の形で、予防的に又は治療的に、好ましくは前記疾病に対して効果的な量で、そのような処理を必要とする温血動物、例えばヒトに投与され得る。約70kgの体重を有する個人の場合、投与される毎日の用量は、約0.1g〜約5g、好ましくは約0.5g〜約2gの本発明の化合物である。
【０１９６】
本発明は特にまた、上記に言及される１つの又は複数の疾病、特に腫瘍性疾患又は乾癬の治療及びまた予防処置のために、より特定には、疾病が脈管形成の阻害又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する場合、それ自体で、又は少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーと共に医薬配合物の形での組合せの使用にも関する。
【０１９７】
本発明はまた、上記に言及される１又は複数の疾病、好ましくはVGEF−受容体チロシンキナーゼの阻害又は脈管形成の阻害に応答する疾病、特に腫瘍性疾患又は乾癬の治療及びまた予防処理のために、より特定には、前記疾病がVEGF−受容体チロシンキナーゼ又は脈管形成の阻害に応答する場合、それ自体で、又は少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーと共に医薬配合物の形での組合せの使用にも関する。
【０１９８】
本発明はまた特に、上記に言及される１又は複数の疾病、特に腫瘍性疾患又は乾癬の治療及びまた予防処置のために、より特定には、疾病がVEGF−受容体とチロシンキアーゼ又は脈管形成の阻害に応答する場合、医薬配合物の調製のためへの組合せの使用にも関する。
【０１９９】
本発明の組合せは、分化−誘発効果を有し、そして従って、種々の疾病、例えば悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病及び寄生に対する治療及び/又は改良性組合された剤として有用である。
【０２００】
本明細書において使用される場合、“悪性腫瘍”とは、血液学的悪性、例えば急性白血病、悪性リンパ腫、micro ltiple骨髄腫及びマクログロブリン血症、並びに固形腫瘍、例えば結腸癌、脳腫瘍、頭及び首腫瘍、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、島細胞腫瘍、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛膜癌、甲状腺癌、悪性類癌腫、皮膚癌、悪性メラノーマ、骨肉腫、柔組織肉腫、神経芽細胞腫、Wilms腫瘍及び網膜胚腫細胞を包含する。
【０２０１】
自己免疫疾患は、リウマチ、例えばリウマチ様関節炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫リンパ球性リンパ節障害、免疫芽球性リンパ節障害、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する。
皮膚病は、乾癬、アクネ、湿疹及びアトピー性皮膚炎を包含する。
寄生は、寄生虫感染により引起されるマラリアのような疾病を包含する。
【０２０２】
さらに、本発明の組合せは、血管腫、血管線維腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、新生血管緑内障、腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー疾患、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植片の作用及び糸球体症、線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質細胞増殖性疾患及びアテローム硬化症、神経組織の損傷の処理、義肢のためのバルーンカテーテル処理後、又は脈管構造の開口を維持するための機械的装置、例えばステントの挿入の後、血管系の再閉塞の阻害のために使用され得る。
【０２０３】
神経組織の損傷の処理に関しては、損傷の位置での瘢痕の急速な生成が妨げられ得る。従って、瘢痕の生成は、軸索が再確立する前、妨げられ得る。従って、神経の再構成は可能である。
さらに、本発明の組合せを用いることにより、患者内の腹水生成が抑制され得る。また、BEGFによりもたらされる浮腫が制御され得る。
本発明の組合せについての指標は、それらの特定の例に制限されない。
【０２０４】
薬物として有用な組合せ中の活性成分は、一般医薬組成物の形で使用され得る。医薬組成物は、一般的に使用される希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、界面活性剤及び滑剤により調製され得る。医薬組成物は、その治療目的に依存して、種々の投与形、典型的には錠剤、ピル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、注射液（例えば、溶液、懸濁液）及び坐薬を有することができる。
【０２０５】
錠剤の調製のためには、当業界において良く知られている種々のキャリヤーが使用され得る。そのようなキャリヤーは、賦形剤、例えばラクトース、グルコース、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース及び珪酸；結合剤、例えば水、エタノール、プロパノール、単純シロップ、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば乾燥された澱粉、アルギン酸ナトリウム、粉末化された寒天、カルシウムカルメロース、澱粉及びラクトース；崩壊抑制剤、例えばスクロース、ココアバター及び水素化された油；吸収促進剤、例えば第四アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウム；保湿剤、例えばグリセリン及び澱粉；吸着剤、例えばラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸;及び滑沢剤、例えばタルク、ステアレート及びポリエチレングリコールを包含する。錠剤は必要なら、通常の被膜により被覆された錠剤、例えば糖被覆された錠剤、ゼラチン被覆された錠剤、腸溶性錠剤、フィルム被覆された錠剤、ニ層錠剤及びマイクロItiloyer錠剤であり得る。
【０２０６】
形成性ピルにおいては、当業界において良く知られている種々のキャリヤーが使用され得る。そのようなキャリヤーは、賦形剤、例えば結晶性セルロース、ラクトース、澱粉、水素化された植物油、カオリン及びタルク；結合剤、例えば粉末化されたアカシア、粉末化されたトラガカントガム及びゼラチン；崩壊剤、例えばカルシウムカルメロース及び寒天を包含する。
【０２０７】
カプセルは、活性成分と種々の上記キャリヤーとを、通常通りにブレンドし、そして得られるブレンドを、例えばハード又はソフトゼラチンカプセル又は同様のもの中に充填することにより調製され得る。
【０２０８】
注射液の調製に関しては、エマルジョン及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは、血液と等張である。それは、当業界において通常使用される希釈剤、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いて調製され得る。医薬製剤は、等張溶液を調製するのに必要な塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリン、並びに通常の安定剤、緩衝液及び無痛化剤を含むことができる。
【０２０９】
坐薬は、種々の良く知られているキャリヤー、例えば半合成グリセリド、ココアバター、高級アルコール、高級アルコールエステル及びポリエチレングリコールを用いて、形成され得る。
さらに、医薬組合せは、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤及び/又は他の薬物を含むことができる。
【０２１０】
本発明の医薬組合せにおける活性成分の量は、適切な場合、制限なしで広範囲から選択され、そして一般的には、組成物において約１〜70重量％、好ましくは約５〜50重量％である。
【０２１１】
医薬組合せの投与路は制限されず、そして患者の年齢、性別、疾病の重症度及び他の条件に依存して選択される。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒及びカプセルは経口投与され得；注射液は、単独で又は通常の注入流体、例えばグルコース、アミノ酸及び同様のものと組合して、静脈内、又は必要なら、単独製剤として、筋肉内、皮下又は腹腔内投与され得る。坐薬は直腸内投与され得る。
【０２１２】
本発明の医薬組合せの用量は、それらの投与形、患者の年齢、性別及び疾病の重症度、他の条件に依存して選択されるが、しかし活性成分の量は、一般的に約0.0001〜100mg/kg・日であり得る。単位投与形は、約0.001〜1000mgの活性成分を含むことが推薦される。
次の例は、本発明の組合せの生物学的使用を記載しているが、しかしながら、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０２１３】
生物学的例：
例１：ヒトメラノーマモデルへのN’2’−｛[２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イル]メチル｝−N−（２−メチル−２H−インダゾール−６−イル）アントラニルアミド（ZK261991）及び３−ピリジルメチル−N−｛４−[（２−アミノ−フェニル）−カルバモイル]ベンジル｝カルバメート（MS−275）の組合せの使用：
ヒトSK−Mel 28メラノーマ細胞を、１％グルコース及び10％ウシ胎児血清と共に、RPMI1640培地において培養した。培地及びマトリゲルから成る１：１混合物0.1mlの体積中、動物当たり300万個の細胞を、NMRI nu/nuヌードマウスに移行した。約20mm2の腫瘍サイズに達成した場合（この場合、３日目）、動物の処理を開始した。
【０２１４】
このためには、動物をランダム化し、そして次の試験グループ（グループ当たり８匹の動物）に分けた：
１. ZK 261991、50mg/kg/日
２. MS-275; 10mg/kg/日
３. ZK261991 50mg/kg/日 ＋MS-275 10mg/kg/日
４．未処理の対照（それらの動物は、溶媒溶液のみを受けた）
【０２１５】
化合物を、57日目の実験の最後まで、プロバングを通して毎日、経口適用する。腫瘍サイズを、６〜７日後、決定した(長さ×幅)。57日目、動物は首を折ることにより殺害し、そして腫瘍を単離した。腫瘍の重量を決定した。腫瘍サイズ（mm2での腫瘍面積）を、時間の関数として、図表に挿入した。個々のグループの腫瘍重量の平均及び変動を計算し、そして図表中に挿入した。同じ時間の間隔で、腫瘍サイズを決定し、また体重も計量計により決定した。データを、時間の関数として図表中に挿入した。
【０２１６】
ヒトメラノーマモデルSK−Mel28においては、異なった脈管形成インヒビターが試験された。腫瘍増殖に対する阻害効果は決定されなかった（図１を参照のこと）。この実験においては、腫瘍を、20〜30mm2のサイズでの腫瘍の確立の後、それぞれ開始し、異なった化合物により、毎日処理した。化合物ZK261991を、0.085Myrj85（商標）/0.9％NaCl配合物中、５％DMSO/エタノール１：１混合物として、50mg/kg・日の投与量で及び0.1ml/10g体重の体積で経口適用した。
【０２１７】
同じ配合物に含まれるZK222584 (PTK/ZK, Vatalanib)を適用した。さらに、0.1ml/10g体重の同じ体積での30％ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（HP−βーCD）（pH5.0）中、Bay43-9006 (Nexavar（商標）)を適用した。同じメラノーマモデルにおける第２の独立した実験においては、効果的反応が、25mg/kg及び50mg/kgのより高い投与量でヒストンデアセチラーゼインヒビターMS−275に関して見出された。しかしながら、反応は、５及び10mg/kgの投与量では決定されなかった（図２を参照のこと）。
【０２１８】
腫瘍は、約20〜30mm2のサイズでの設定により開始し、異なったMS−275投与により毎日、処理された。0.1ml/10g体重の体積で、30％ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（HP−β−CD）（pH5.0）中、MS−275が適用された。
【０２１９】
２種のa.m.記載される例から得られる結果は、それぞれ脈管形成インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビターによる単独治療（投与量に依存する）が、腫瘍増殖の少々の遅延を導くか又はまったく導かないことを示す。従って、脈管形成インヒビター及びヒストンデアセチラーゼインヒビターの組合せを、ヒトSK−Mel28メラノーマモデルにおいて分析した。
【０２２０】
腫瘍を、約20.30mm2のサイズでの確立により開始し、異なった化合物により、毎日処理した。ヒストンデアセチラーゼインヒビターMS−275のみによる処理は、10mg/kgの用量で非常に少々の反応のみを示した。脈管形成インヒビターZK261991は、統計学的に有意ではあるが、しかし中位の結果を示した。しかしながら、両化合物の組合せは、統計学的に有意な反応を導いた。組合された化合物の結果は、未処理の対照に比較して、統計学的に有意な差異を示すのみならず、また両単独治療に比較しても、有意であることは注目されるべきである（図３を参照のこと）。統計学的有意性の計算のためには、一方向ANOVA分析によるSigma Stat−プログラムを使用した。表39は、57日目での単一研究グループの腫瘍面積、及びその対応する平均及び標準偏差を示す。
【０２２１】
腫瘍重量の分析は、両異なったインヒビターの組合せの相乗効果を示す（図４を参照のこと）。組合せは、未処理の対照に比較して、処理されたグループの腫瘍重量の66％の統計学的に有意な低下を導く（阻害率は、逆T/C値に起因し、この場合、0.34である）。MS−275による単独治療は、いずれの治療効果も示さない（０％阻害率、及び多少より高いが、統計学的に非常に有意に高い腫瘍重量ではない）。ZK261991による単独治療は、未処理の対照グループに比較して、腫瘍重量の45％の低下を導き、T/C値は0.55であった。
【０２２２】
両単独治療の効果の加算は最大45％の低下を付与し、これは組合せの66％に比較して明白に低い。従って、組合せの効果は相乗的であるものとして見られる。統計学的有意性の計算のためには、一方向ANOVA分析によるSigma Stat−プログラムを使用した。表40は、単一研究グループの腫瘍体積、及びその対応する平均及び標準偏差を示す。体重の分析は、急性毒性のいずれの徴候も示さなかった（図５を参照のこと）。
【０２２３】
【表３９】
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【０２２４】
【表４０】
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【０２２５】
結果は、ZK261991/MS-275の組合せの相乗効果を示す。対照例に比較して、単独で適用される場合の単一の剤よりも明白な卓越性が存在する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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