(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、ｎ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ及びＲ２〜Ｒ５は、明細書及び特許請求の範囲中の定義と同義である］で示される化合物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。本化合物は、糖尿病、脂質代謝異常症、肥満、高血圧、心血管疾患、副腎の不均衡又は鬱病などの疾患の治療及び／又は予防のために有用なグルココルチコイド受容体アンタゴニストである。
2010540481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１７】
2010540481.tif 000021
｛式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立に、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択されるか；或いは、
Ｒ１ｃとＲ１ｄ又はＲ１ｄとＲ１ｅは一緒に、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のハロゲン基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；或いは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である｝
で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
ｎが、０である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ｃ−Ｒ１ｂである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちの最高３個までが、水素である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが、ハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａが、ハロゲンであり、そしてＲ１ｃが、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）、
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ピリジル
［該ピリジル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
請求項１〜９又は１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されているピリジルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、キノリニル（該キノリニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、
請求項１〜９又は１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、ベンゾチアゾリル（該ベンゾチアゾリル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、
請求項１〜９又は１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１８】
2010540481.tif 000022
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立に、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びトリアゾリル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ５は、水素又はメチルである］
を有する請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
下記：
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール、
３−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ヘプタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール、
４−シクロプロピル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（３−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラジン−２−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリダジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリミジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−６−イル−ブタン−２−オール、
２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
２−ベンゾチアゾール−６−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−チアゾール−２−イル−ブタン−２−オール、
７−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリミジン−５−イル−ブタン−２−オール、
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール、
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール、
３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸、
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸、
３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトアミド、
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
酢酸２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチルエステル、
（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
３−［２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル−ブタン−２−オール、
２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール、
２−シンノリン−４−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
３−（２−クロロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−イソプロピル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シンノリン−４−イル−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（２−シンノリン−４−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−フェノール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノール、
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛２−クロロ−４−［３−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸、
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸、
２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトアミド、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−２−オール、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−２−オール、
２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸エチルエステル、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸、
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオンアミド、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル、
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸、
４−［２−（４−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
４’−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
４’−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸、
４’−［２−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸、
１，１，１−トリフルオロ−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ベンズアミド、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
５−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸、
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール、
１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール、
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール、
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−２−オール、
３−（４−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール、
３−［２−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
ベンゼンスルホン酸３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェニルエステル、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール、
３−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール、
３−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール、
２−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール、
４−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル、
５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、式（ＩＩ）：
【化１９】
2010540481.tif 000023
［式中、Ａ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を、トリフルオロメチルトリメチルシラン及び適切なフッ化物で処理して、式（Ｉａ）：
【化２０】
2010540481.tif 000024
［式中、Ｒ５は、水素である］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉａ）の化合物を、ＮａＨなどの塩基の存在下でヨウ化メチルを用いてアルキル化して、式（Ｉｂ）：
【化２１】
2010540481.tif 000025
［式中、Ｒ５は、メチルである］で示される化合物を得ること、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
糖尿病の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
別の抗糖尿病薬と組み合わせて治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療上活性量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
実質的に本明細書に上記と同義の新規化合物、プロセス及び方法ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン又は１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、好ましくはアンタゴニストとして作用し、そして糖尿病及び他の障害、例えば、脂質代謝異常症、肥満、高血圧、心血管疾患、副腎の不均衡又は鬱病の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010540481.tif 000003
｛式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立に、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択されるか；或いは、
Ｒ１ｃとＲ１ｄ又はＲ１ｄとＲ１ｅは一緒に、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のハロゲン基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；或いは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である｝
で示される化合物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００５】
グルココルチコイドは、ストレス対処法、免疫及び炎症反応、ならびに肝臓でのグルコース新生の刺激及び末梢でのグルコース利用を含む幾つかの生理的機能に関与している。グルココルチコイドは、核内ステロイド系受容体のファミリーに帰属している、細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を介して作用する。非活性化ＧＲは、細胞質に局在しており、幾つかのシャペロンタンパク質と関係がある。リガンドが受容体を活性化すると、複合体は細胞核内で移動し、そして幾つかの遺伝子プロモーターに局在するグルココルチコイド応答要素と相互作用する。受容体は、細胞核中でホモ二量体又はヘテロ二量体として作用することもあり得る。更に幾つかの関連コアクチベーター又はコリプレッサーはまた、複合体と相互作用することもあり得る。この広範囲の可能な組み合わせは、幾つかのＧＲ高次構造及び幾つかの可能な生理学的対処法へと導く。
【０００６】
糖尿病、クッシング症候群又は鬱病のような病理学は、中程度から重度の副腎皮質ホルモン過剰症と関連があるとされてきた（Chiodini et al, Eur. J. Endocrinol. 2005, Vol. 153, pp 837-844; Young, Stress 2004, Vol. 7 (4), pp 205-208）。ＧＲアンタゴニスト投与は、鬱病において（Flores et al, Neuropsychopharmacology 2006, Vol. 31, pp 628-636）又はクッシング症候群において（Chu et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, Vol. 86, pp 3568-3573）、臨床的に有効であることが判明している。これらの臨床的証拠は、糖尿病、脂質代謝異常症、肥満、高血圧、心血管疾患又は鬱病のような多くの適応症において強力かつ選択的なＧＲアンタゴニストの潜在的臨床価値を説明している（Von Geldern et al, J. Med. Chem. 2004, Vol 47 (17), pp 4213-4230; Hu et al, Drug Develop. Res. 2006, Vol. 67, pp 871-883; Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005, Vol. 15, pp 437-450）。この手法はまた、末梢インスリン感受性を向上し（Zinker et al, Meta. Clin. Exp. 2007, Vol. 57, pp 380-387）、及び膵β細胞を保護するであろう（Delauney et al, J. Clin. Invest. 1997, Vol. (100, pp 2094-2098）。
【０００７】
糖尿病患者は、糖新生の制御不良と臨床において相関関係にあるとされている高い空腹時血糖値を有している（DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004, Vol. 88 pp 787-835）。肝臓での糖新生プロセスは、グルココルチコイドの制御下にある。非特異的ＧＲアンタゴニスト（RU486／ミフェプリストン（mifepristone））の臨床投与は、健常ボランティアの空腹時血糖値を急激に減少させ（Garrel et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Vol. 80 (2), pp 379-385）、そしてクッシング病患者の血漿ＨｂＡ１ｃを慢性的に減少させる（Nieman et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, Vol. 61 (3), pp 536-540）。更に、レプチン欠乏動物にこの薬剤を与えると、空腹時血糖値を正常値へ戻し（ob/obマウス、Gettys et al, Int. J. Obes. 1997, Vol. 21, pp 865-873）ならびに糖新生酵素の活性を正常化する（db/dbマウス、 Friedman et al, J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272 (50) pp 31475-31481）。肝臓特異的ノックアウトマウスが産生され、これらの動物は、重篤な低血糖症のリスクを排除して動物を４８時間絶食させた場合、中程度の低血糖症を表す（Opherk et al, Mol. Endocrinol. 2004, Vol. 18 (6), pp 1346-1353）。
【０００８】
ミフェプリストンはまた、フィードバック機構の活性化を介して視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸を刺激し、それが血中に循環している内在性副腎皮質ステロイドの増加を導くことが知られている（Gaillard et al, Pro. Natl. Acad. Sci. 1984, Vol. 81, pp 3879-3882）。ミフェプリストンはまた、長期処置の後、多少、副腎機能不全症状を引き起こす（１年以下の処置、検討のため： Sitruk-Ware et al, 2003, Contraception, Vol. 68, pp 409-420を参照されたい）。
【０００９】
糖尿病、脂質代謝異常症、肥満、高血圧及び心血管疾患などの適応症に使用されるＧＲ修飾薬にとって、リスクを制限してＨＰＡ軸を活性化する又は抑制することが必要である。この目標を達成するために、薬剤に中程度から高程度の肝臓選択性を持たせる、又は脳に侵入しないような薬剤を得るような幾つかの戦略を用いることができる。肝臓選択性は、分子中に肝臓標的化ベクターを導入することにより、又は体内物質の分布量を制限することにより得ることができる。反対に、副腎／ＨＰＡの不均衡、不眠症、又は鬱病などの適応症に使用されるＧＲ修飾薬にとって中程度から高程度の脳選択性を有する薬剤を得ることが必要であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の強力かつ高選択的な修飾薬、好ましくは様々な組織選択性を有するＧＲアンタゴニストを提供することである。そのようなＧＲ修飾薬は、治療上活性な物質として、特にグルココルチコイド受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００１１】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００１２】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組合せで、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖状のＣ１−Ｃ７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体及びヘプチル異性体、好ましくはメチル及びエチルであり、そして最も好ましいのはメチルである。
【００１３】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合及び１〜７個の、好ましくは１〜６個の、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を表す。特に好ましいものは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１６】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を指し、そして用語「低級アルキル」は、先に記載の意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、そして最も好ましくはエトキシである。
【００１７】
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、もう一つのアルコキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。また第二のアルコキシ基が更なるアルコキシ基により置換されている基も含む。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、１−メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシがある。
【００１８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００１９】
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、本明細書に上記と同義の低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級ヒドロキシアルコキシ基は、２−ヒドロキシエトキシである。
【００２０】
用語「低級アミノアルコキシ」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、アミノ基により置き換えられている、本明細書に上記と同義の低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級アミノアルコキシ基は、２−アミノエトキシである。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２２】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２３】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２４】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、−ＣＯ−ＯＲ’基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を指し、そして用語「低級アルキル」は、先に記載の意味を有する。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００２５】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００２６】
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルコキシ基は、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【００２７】
用語「低級アルコキシカルボニルアミノアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアミノアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２８】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２９】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、カルボキシル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級カルボキシルアルキル基には、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）があり、カルボキシルメチルが特に好ましい。
【００３０】
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、カルボキシル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００３１】
用語「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記と同義の低級アルキルである）を意味する。
【００３２】
用語「Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは、本明細書に上記と同義の低級アルキルである）を指す。
【００３３】
用語「低級アルキルカルボニルオキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルキルカルボニルオキシアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３である。
【００３４】
用語「アミノカルボニルアルコキシ」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個が、アミノカルボニルにより置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいアミノカルボニルアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２基である。
【００３５】
用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、上記と同義の低級アルキルである）を意味する。
【００３６】
用語「ジ−Ｃ１−７−アルケニルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、上記と同義の低級アルケニル基である）を意味する。好ましいジアルケニルアミノ基は、ジアリルアミノである。
【００３７】
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記と同義の低級アルキルである）を意味する。
【００３８】
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基（ここで、Ｒは、上記と同義の低級アルキルである）を指す。
【００３９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ」は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は、上記と同義の低級ハロゲンアルキルである）を意味する。好ましいハロゲンアルキルスルホニルオキシは、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【００４０】
用語「フェニルオキシ」は、−Ｏ−フェニル基を指す。
【００４１】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。フェニル基は、更なる置換をされていてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００４２】
用語「低級フェニルアルコキシ」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。フェニル基は、更なる置換をされていてもよい。好ましい低級フェニルアルコキシ基は、ベンジルオキシである。
【００４３】
用語「フェニルカルボニルアミノ」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル基を意味する。
【００４４】
用語「フェニルスルホニルオキシ」は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル基をさす。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は一般に、少なくとも１個の窒素原子を含有し、加えて窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１又は２個の原子を含有することができる、５員又は６員芳香族環を指し、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルなどである。用語「ヘテロアリール」は更に、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基又は部分不飽和基を指し、環のうち１個又は両方が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有することができ、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル及びピラジニルである。
【００４６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも有害でない、これらの塩を指す。この塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸により、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどにより形成される。さらにこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製しうる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン（天然の置換アミンを含む）、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形態で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成できるか、又は例えば、最初は無水の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の吸湿特性の結果として起こることもある（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００４８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物である。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。
【００４９】
化合物の「治療上有効な量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和若しくは寛解すること、又は処置を受けている被検者の生存期間を延長することに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療上有効な量又は投与量は、広範囲で変わることができ、当該技術で既知の方法により決定されてよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、ならびに処置される患者の状態を含むそれぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合、１日当たり０．１mg〜５ｇ、好ましくは約０．１mg〜１ｇ、より好ましくは０．５mg〜５００mg、最も好ましくは約１mg〜３００mgの投与量が適切であるが、指示されたときは上限を超えてもよい。１日投与量は、単回用量としてか、又は分割した用量で投与することができるか、或いは非経口投与では、連続注入として与えてもよい。
【００５０】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌薬、等張及び吸収遅延薬を含む薬学的投与に適合するありとあらゆる材料、ならびに薬学的投与に適合する他の材料及び化合物を含むこと意図する。従来の媒体又は薬剤のいずれも活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の組成物中でそれらの使用が考慮される。補助活性化合物もまた、組成物中に取り入れることができる。
【００５１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【００５２】
【化２】
2010540481.tif 000004
｛式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立に、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択されるか；或いは、
Ｒ１ｃとＲ１ｄ又はＲ１ｄとＲ１ｅは一緒に、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のハロゲン基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；或いは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
ｎは、０又は１である｝
で示される化合物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｎが０である化合物であり、つまりこれらは、式（Ｉ−Ｂ）：
【００５４】
【化３】
2010540481.tif 000005
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に上記と同義である］を有する化合物である。
【００５５】
本発明はまた、式（Ｉ）［式中、ｎは、１である］で示される化合物を含み、つまりこれらは、式（Ｉ−Ｃ）：
【００５６】
【化４】
2010540481.tif 000006
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に上記と同義である］を有する化合物である。
【００５７】
好ましいのは、本発明の式（Ｉ）［式中、Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂである］で示されるより更なる化合物であり、つまりこれらは、式（Ｉ−Ｄ）：
【００５８】
【化５】
2010540481.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に上記と同義である］を有する化合物である。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）［式中、Ａは、Ｎである］で示される化合物を包含し、つまり式（Ｉ−Ｅ）：
【００６０】
【化６】
2010540481.tif 000008
［式中、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に上記と同義である］を有する化合物である。
【００６１】
更に好ましいのは、本発明による式（Ｉ）の化合物であり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルオキシ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；ならびに
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちの最高３個までは、水素である。
【００６２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）からなる群より選択され；ならびにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちの最高３個までが、水素である、化合物である。
【００６３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、該ヘテロアリール環は、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルからなる群より選択され、そして非置換であるか、又はＣ１−７−アルキルにより置換されている）、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）からなる群より選択される、
式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００６４】
更に好ましいのは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
本発明は、Ｒ１ｃとＲ１ｄが一緒に又はＲ１ｄとＲ１ｅが一緒に、それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物を更に含み、つまりこれらは、式（Ｉ−Ｆ）又は（Ｉ−Ｇ）：
【００６６】
【化７】
2010540481.tif 000009
で示される化合物である。
【００６７】
特に好ましいのは、Ｒ１ａが、ハロゲンである、本発明による式（Ｉ）の化合物である。最も好ましいＲ１ａは、クロロである。
【００６８】
加えて、Ｒ１ａが、ハロゲンであり、そしてＲ１ｃが、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００６９】
特に好ましいのはまた、Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルである、本発明による式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ２は、メチルである。
【００７０】
本発明はまた、Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は１、２若しくは３個のハロゲン基により置換されている）からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル又はトリアゾリル−Ｃ１−７−アルキルである、本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、好ましい。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシルメチル、トリアゾリルメチル及び２，４−ジクロロフェニルから選択される。
【００７３】
更に、Ｒ３が、水素である、本発明による式（Ｉ）の化合物は好ましい。
【００７４】
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、化合物である。
【００７５】
特に好ましいのは、Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）、
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
より好ましいのは、Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、本発明の化合物である。
【００７７】
更に好ましいのは、Ｒ４が、ピリジル
［該ピリジル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
より好ましいのは、Ｒ４が、ピリジル（該ピリジル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、本発明による式（Ｉ）の化合物であり、
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されているピリジルである、式（Ｉ）のそれらの化合物が最も好ましい。
【００７９】
本発明による式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ４が、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
化合物である。
【００８０】
より好ましいのは、Ｒ４が、キノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００８１】
Ｒ４が、キノリニル（該キノリニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、本発明による式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。
【００８２】
また特に好ましいのは、Ｒ４が、ベンゾチアゾリル（該ベンゾチアゾリル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）である、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
更に好ましいのは、Ｒ４が、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール環
［該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ６Ｒ７Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素又はＣ１−７−アルキルから選択されるか、或いはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはチオモルホリンから選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又はカルボキシル若しくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ
からなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている］である、
本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
より好ましくは、該ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている。
【００８５】
特に好ましいのは、Ｒ５が、水素である、本発明による式（Ｉ）の更なる化合物である。
【００８６】
Ｒ５が、メチルである、本発明による式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００８７】
特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）：
【００８８】
【化８】
2010540481.tif 000010
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、互いに独立に、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシ（該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル及びトリアゾリル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、フェニルオキシ及びフェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されている）であり；
Ｒ５は、水素又はメチルである］
を有する式（Ｉ）の更なる化合物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩である。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール、
３−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ヘプタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール、
４−シクロプロピル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（３−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラジン−２−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリダジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリミジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−６−イル−ブタン−２−オール、
２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
２−ベンゾチアゾール−６−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−チアゾール−２−イル−ブタン−２−オール、
７−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリミジン−５−イル−ブタン−２−オール、
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール、
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール、
３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸、
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸、
３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトアミド、
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル、
酢酸２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチルエステル、
（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
３−［２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−［２−クロロ−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル−ブタン−２−オール、
２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール、
２−シンノリン−４−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール、
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
３−（２−クロロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−イソプロピル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シンノリン−４−イル−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（２−シンノリン−４−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−フェノール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノール、
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛２−クロロ−４−［３−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−酢酸、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸、
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸、
２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトアミド、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−２−オール、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−２−オール、
２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸エチルエステル、
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸、
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオンアミド、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル、
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸、
４−［２−（４−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル、
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
４’−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
４’−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル、
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、
４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、
４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸、
４’−［２−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸、
１，１，１−トリフルオロ−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
１，１，１−トリフルオロ−３−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ベンズアミド、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
５−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸、
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸、
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール、
１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール、
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール、
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−２−オール、
３−（４−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール、
３−［２−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
ベンゼンスルホン酸３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェニルエステル、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール、
３−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール、
３−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール、
２−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール、
４−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル、
５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−６−イル−ブタン−２−オール、
２−ベンゾチアゾール−６−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール、
３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００９１】
更に、式（Ｉ）の下記化合物：
３−［２−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール、
２−シンノリン−４−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シンノリン−４−イル−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトニトリル、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール、
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール、
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール、
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール、
３−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリン−６−カルボニトリル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
及びその薬学的に許容しうる塩は、特に好ましい。
【００９２】
更に、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００９４】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができることが理解される。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産出できる、生理的に許容され、代謝的に置換活性な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００９５】
本発明の更なる態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、式（ＩＩ）：
【００９６】
【化９】
2010540481.tif 000011
［式中、Ａ、ｎ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に上記と同義である］で示される化合物を、トリフルオロメチルトリメチルシラン及び適切なフッ化物で処理して、式（Ｉａ）：
【００９７】
【化１０】
2010540481.tif 000012
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式（Ｉａ）の化合物を、ＮａＨなどの塩基の存在下でヨウ化メチルを用いてアルキル化して、式（Ｉｂ）：
【００９８】
【化１１】
2010540481.tif 000013
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、得られた化合を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法により、実施例で示される方法により、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。
【０１００】
一般構造Ｉを有する化合物の合成を、スキーム１で説明する。
【０１０１】
【化１２】
2010540481.tif 000014
【０１０２】
Ｒ４は、本明細書に上記と同義のヘテロアリール環であり；Ｒ１は、本明細書に上記と同義のＲ１ａ〜Ｒ１ｅに対応し；Ｒ２及びＲ３は、本明細書に上記と同義であり、Ｒ’は、典型的にはメチル又はエチルである。
【０１０３】
ヘテロアリールカルボン酸（ＩＩＩ）は、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応により適切に活性化され、そしてフェニル−酢酸エステル（ＩＶ）と反応させ、これをＮａＨなどの適切な塩基によりインサイツで脱プロトン化して、式（Ｖ）の化合物を得る（工程ａ）。反応は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で−１０℃〜０℃の温度で実施する。次に化合物Ｖをけん化し、そして例えば、ＤＭＳＯ、水及びＮａＣｌの混合物中で（Ｖ）を１４０℃の温度に加熱することにより脱炭酸して、ケトン（ＶＩ）を得る（工程ｂ）。
【０１０４】
或いは、ケトン（ＶＩ）は、概説したように工程（ｃ）及び（ｄ）により得ることができる：フェニル−アセトニトリル（ＶＩＩ）は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ペンチレートなどの適切な塩基により脱プロトン化し、そしてヘテロアリールカルボン酸エステル（ＶＩＩＩ）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る（工程ｃ）。次に式（ＩＸ）のニトリルをけん化し、例えば（ＩＸ）と濃臭化水素酸の混合物を加熱還流することにより脱炭酸し、続いてＮａＨＣＯ３などの塩基を加えることにより、式（ＶＩ）のケトンを得る（工程ｄ）。
【０１０５】
次に化合物（ＶＩ）を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でＮａＨなどの塩基により脱プロトン化し、そして得られたアニオンをヨウ化メチルなどのアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）のα置換ケトンを得る（ｅ）。最終工程（ｆ）において、式（ＩＩ）のケトンを、典型的にはトリフルオロメチルトリメチルシラン及びフッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切なフロリドを用いて０℃の温度で処理して、式（Ｉａ’）［式中、Ｒ５は、水素である］の化合物に変換する。式（Ｉ）［式中、Ｒ５は、メチルである］の化合物は、式（Ｉａ’）の化合物からジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でＮａＨ及びヨウ化メチルなどの塩基の助けを借りてＯ−メチル化により得ることができる。
【０１０６】
或いは、式（ＩＩ）の適切に置換されているケトン前駆体は、代替経路を使用して調製することができる。一つの更なる手法は、重要な工程としてメタル化中間体Ｍ−Ｒ４を適切に置換されているアルデヒドに添加することに基づく。この経路は、スキーム２に概説されている。
【０１０７】
【化１３】
2010540481.tif 000015
【０１０８】
式（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩ）のアルデヒド類は、この手法において重要な中間体である。式（ＸＩＩ）のモノ置換アルデヒド類は、例えばメトキシメチル−トリフェニル−λ５−ホスファンなどの適切なウィティッヒ試薬、及びＮａＨ、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ等などの塩基を用いた処理により、式（Ｘ）のアリールケトン類から都合よく調製し（工程（ｇ））、式（ＸＩ）のエノールエーテル中間体を得て、それを酸条件下でＨＣｌ水溶液、Ｈ２ＳＯ４又は他の酸を用いて都合よく加水分解して（工程（ｈ））、式（ＸＩＩ）のモノ置換アルデヒド類を提供する。
【０１０９】
或いは、式（ＸＶＩ）のモノ−又はジ置換アルデヒド類は、スキーム１、工程（ｅ）で上に概説されている同様の条件下で、適切に置換されているアリール酢酸エステル（ＸＩＶ）のアルキル化を介し（工程（ｋ））、式（ＸＶ）の適切に置換されている中間体を得ることにより入手可能である。式（ＸＶ）のエステル類は、例えばＤＩＢＡＨ、ＳＭＥＡＨ等などの還元剤を用いた処理により式（ＸＶＩ）のアルデヒド類へ還元することができるか（工程（ｌ））、又は代りに、アルコールへ還元し、そしてそれに続く再酸化により得ることができる（スキーム２には示さず）。
【０１１０】
式（ＸＩＩ）又は（ＸＶＩ）のアルデヒド類は、適切な求核試薬Ｍ−Ｒ４を用いて処理して、式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）の第２級アルコール類それぞれを得ることができる（工程（ｉ））。求核試薬Ｍ−Ｒ４は、例えば適切なアリール又はヘテロアリールハロゲン化物から、例えばＢｕＬｉ又はイソプロピルマグネシウム塩化物等を用いる処理により、ハロゲン金属交換を実施して生成することができる。
【０１１１】
例えばＴＰＡＰ、ＮＭＯ又はデス・マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）を用いるか、或いはSwern条件等の下、それに続く式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＶＩＩ）のアルコール類それぞれの酸化により（工程（ｊ））、式（ＩＩ）のケトン中間体を提供し、それをスキーム１、工程（ｆ）で概説されているように式（Ｉａ’）の所望の生成物にさらに変換する。
【０１１２】
【化１４】
2010540481.tif 000016
【０１１３】
ケトン前駆体（ＶＩ）の代替合成をスキーム３に記載する：カルボン酸（ＩＩＩ）を、例えば酸クロリドへ又はWeinrebアミドへの変換により適切に活性化させ、そして１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、場合によりテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、例えば亜鉛、マグネシウム若しくはマンガンなどの金属の、又はｎ−ブチルリチウムなどの金属誘導体の存在下、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆなどの脱離基を含有するトリル誘導体（ＸＩＸ）と−７８℃〜室温で反応させる。次にケトン類（ＶＩ）を、スキーム１、工程ｅ及びｆに概説されている方法により式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１１４】
【化１５】
2010540481.tif 000017
【０１１５】
ケトン前駆体（ＶＩ）及び（ＩＩ）の合成に関する別の方法を、スキーム４に記載する：  フェニル酢酸（ＸＸＩ）又はα置換フェニル酢酸（ＸＸＩＩ）は、例えば酸クロリドへの転換により適切に活性化され、そして１，２−ジクロロエタン又はＣＳ２などの適切な溶媒中で、例えばＡｌＣｌ３又はＺｎＣｌ２のルイス酸の存在下で、ヘテロアリール化合物（ＸＸ）と−１０℃〜溶媒の還流温度で反応させて、フリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化反応でケトン類（ＶＩ）又は（ＩＩ）を得る。
【０１１６】
【化１６】
2010540481.tif 000018
【０１１７】
ケトン前駆体（ＩＩ）の代替合成を、スキーム５に記載する：  ケトン誘導体（ＸＸＩＶ）は、例えばトルエン、ＴＨＦ又はジオキサンなどの適切な溶媒中で、アリール若しくはヘテロアリールハロゲン化物を用いるか、或いは、トリフラート、メシラート又はトシラート（ＸＸＩＩＩ）などの活性化フェノール誘導体を用いて、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で、又は圧力下で溶媒の還流温度以上でアリール化される。反応は、炭酸セシウム、リン酸カリウム又はアルカリアルコホラートなどの適切な塩基の添加、ならびにクロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノ−メチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ登録番号 ６１４７５３−５１−４）、Pharm Chem 2004, 3, 29に記載されているもの、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108などにS. Buchwaldによって記載されている触媒、J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473などにJ. Hartwigによって記載されている触媒、及び他の当業者によって記載されている適切な触媒の添加を必要とする。
【０１１８】
全ての出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該技術で周知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、立体中心を含有し、そして場合により、当該技術で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィーにより光学的に純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーに分離することができる。
【０１２０】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。
【０１２１】
本文脈において、表現「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の調節に関連する疾患」とは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）調節により、すなわち好ましくはグルココルチコイド受容体アンタゴニストを用いる処置により、治療及び／又は予防できる疾患を意味する。そのような疾患には、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、脂質代謝異常症、肥満、メタボリックシンドローム、高血圧、副腎の不均衡、心血管疾患、クッシング症候群、ストレス関連免疫抑制及び鬱病などの神経障害を包含するが、これらに限定されない。
【０１２２】
好ましい態様において、表現「グルココルチコイド受容体の調節に関連する疾患」とは、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、脂質代謝異常症、肥満、高血圧、副腎の不均衡、心血管疾患及び鬱病に関する。より好ましくは、表現「グルココルチコイド受容体の調節に関連する疾患」とは、糖尿病、好ましくは２型糖尿病に関する。
【０１２３】
例外的に、本発明の化合物はまた、それらが選択的にグルココルチコイド受容体を活性化する場合、免疫性、自己免疫性及び炎症性疾患の処置において有用であり得る。
【０１２４】
したがって本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２５】
更に本発明は、治療上活性な物質として、特にグルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
【０１２６】
もう一つの実施態様において、本発明はグルココルチコイド受容体調節に関連する疾患を治療及び／又は予防するための方法であって、治療上活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。糖尿病の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【０１２７】
本発明は、更にグルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２８】
加えて、本発明は、グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、併用療法において他の抗糖尿病薬と共に使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗糖尿病薬は、インスリン及びインスリン類似体（例えば、リスプロ（LysPro）インスリン、インスリンを含む吸入製剤）；スルホニルウレア及び類似体（例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピザイド、グリブリド、グリメピリド）；ビグアナイド（例えば、メトホルミン塩酸塩、フェンホルミン、ブホルミン）；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、ボグリボース）、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）；チアゾリジンジオン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、バラグリタゾン）；ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲ α／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザル、アレグリタザー、ペリグリタザー）；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン及びデナグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（Byetta（商標）））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、ＧＳＫ／Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンディン−４：PC-DAC（商標））；インスリン分泌促進物質（例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、メグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン（ＢＭＳ）、セルグリフロジン（Kissei）、ＡＶＥ２２６８（Sanofi-Aventis））；アンジオテンシンＡＴ１アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、バルサルタン）；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド、ＡＣ−１３７）及び、例えば国際公開第００／５８２９３号Ａ１で開示されている化合物などのグルコキナーゼ活性化剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
上記のように、式（Ｉ）の化合物及びそのそれらの薬学的に許容しうる塩は、有効な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は優れたグルココルチコイド受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０１３１】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
【０１３２】
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体に結合する物質の能力を、市販のグルココルチコイド受容体競合アッセイFar Redキット（Panvera/Invitrogen製）（PV4302）を用いて決定した。このキットは、供給元によって提供されているとおりに使用する。このキットは、部分的に精製された完全長ヒト組換えグルココルチコイド受容体、コアクチベーター関連ＧＲ安定化ペプチド、標識トレーサーとして強結合蛍光ＧＲリガンドFluormone（商標）GS Far Red及びスクリーニングバッファーを含む。全ての試薬を調製し、アッセイをキット製造者の推奨に従って行なう。
【０１３３】
簡潔に述べれば、ＧＲ安定化ペプチド及びヒト組換えグルココルチコイド受容体をいずれもスクリーニング緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈し、アッセイの直前に穏やかに混合し（ボルテックスしない）、使用するまで氷の上で維持する。蛍光標識リガンドも、アッセイの直前にスクリーニング緩衝液で希釈し、使用するまで氷の上で維持する。被験物質を純粋なＤＭＳＯで予備希釈し、次に幾分の水を加えて、中間の４．２％ ＤＭＳＯ保存液を得る。中間保存液１０μLを、３８４−ウェルプレート(Greiner製ガラスプレート製品番号788896、低容量、極透明)中で、希釈蛍光−標識リガンド５μL及び希釈ヒト組換えグルココルチコイド受容体５μLと穏やかに混合する。このプレートを遠心分離し、密閉し、暗所で２２℃にて３時間インキュベートする。蛍光偏光をZeiss-HTS読み取り装置又は同等の機器（６１０〜６６０nm）を用いて測定する。
【０１３４】
すべての化合物を、段階希釈試験でＩＣ５０を決定するために、試験した。蛍光ＧＲリガンドFluormone（商標）GS Far Redの５０％阻害を得る濃度(ＩＣ５０)は、様々な濃度に関して測定された濃度対阻害パーセントの対数のプロットのシグモイド用量反応モデルに当て嵌めた後、決定する。Ｋｉは、Cheng-Prusoff 式（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）に基づいてＩＣ５０から算出した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］［ここで、Ｄは、蛍光リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、競合実験において使用された条件下での受容体への蛍光リガンド結合の結合定数である］
【０１３５】
本発明の化合物は、約１nM〜約５０００nM、好ましくは約１nM〜約１０００nM、そしてより好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約１０nMの範囲のＫｉ値を示す。下記の表は、本発明の幾つかの選択された化合物についての測定値を表す。
【０１３６】
【表１】
2010540481.tif 000019
2010540481.tif 000020
【０１３７】
チロシン−アミノ−トランスフェラーゼアッセイ
機能的アゴニスト又はアンタゴニスト活性を評価するために、物質を、初代ラット肝細胞においてチロシン−アミノ−トランスフェラーゼ（ＴＡＴ）活性を調節するそれらの能力について試験した。ＴＡＴは、グルココルチコイド受容体の制御下の酵素である。アゴニストのグルココルチコイド受容体への結合は、初代ラット肝細胞においてＴＡＴ活性の増加を導く。
【０１３８】
初代細胞懸濁液を得るために、Sprague Dawleyラットに麻酔をかけ、その肝臓にカニューレを挿入し、ＥＤＴＡで洗浄し、次にコラゲナーゼを注入する。細胞を機械的作用で分離し、次に洗浄し、パーコール（Percoll）勾配を用いて精製する。細胞をコラーゲンＩ型でコーティングした９６−ウェルプレートに蒔く（５００００細胞／ウェル）。潜在的アゴニスト活性を評価するために、物質を未処理細胞に２４時間与える。次にＴＡＴ活性をGranner et al, Method in Enyzmology, Vol. 80, pp 633-637に記載されているように測定する。
【０１３９】
潜在的アンタゴニスト活性を評価するために、細胞をまず潜在的アンタゴニストで予備処理する。３０分後、デキサメタゾン（２０nM）を用いて検証を行う。ＴＡＴの活性も２４時間後に測定する。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容され得るその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例えば注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【０１４１】
医薬製剤の製造は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容され得る塩を適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１４２】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１４３】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約０．５〜１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１４５】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１４６】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１４７】
実施例
略語：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽（モード）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＳ＝質量スペクトル、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０１４８】
概説：  反応は、必要に応じて、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施された。
【０１４９】
実施例１
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
工程１：  （２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
エタノール（８．７２mL、１５０mmol）、ＤＭＡＰ（３０４mg、２mmol）、ＥＤＣ（９．５６ｇ、５０mmol）、及びトリエチルアミン（６．９１mL、５０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１０．００ｇ、５０mmol、［ＣＡＳ登録番号  ９１３６７−０９−８］）の溶液に冷却（氷）下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に希釈（ＣＨ２Ｃｌ２）し、洗浄（１N ＨＣｌ水溶液）した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）による精製により標記化合物（７．２７ｇ、６４％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.17 (2H, q), 3.79 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.26 (3H, t)。
【０１５０】
工程２：  ２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
工程２及び３を、Gibson et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 9354の方法に忠実に実施した。
【０１５１】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．４６ｇ、１５mmol）を、ＤＭＦ（５０mL）中の５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２．００ｇ、１４mmol、［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−５５−１］）の溶液に加え、混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３．４８ｇ、０．１５mmol）を、明褐色の溶液に−１０℃で加え、続いて水素化ナトリウム（鉱油中５０％、２．３１ｇ、４８mmol）を３０分間かけて少量ずつ加えた。粘性反応混合物を、反応が完了する（ＨＰＬＣ−ＵＶ）まで、０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物（７００mg、１４％）を、残留物からカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.15 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.46 (1H, s), 4.21 (2H, q), 3.79 (3H, s), 2.66 (3H, s), 1.23 (3H, t)。
【０１５２】
工程３：  ２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（７００mg、２mmol）、塩化ナトリウム（１３０mg）、水（５５mg）及びＤＭＳＯ（１０mL）の混合物を、１４０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却下で酢酸エチルに取り、洗浄（水、ブライン）した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）による精製により標記化合物（３７０mg、６７％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.13 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 4.57 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.68 (3H, s)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７７．０［ＭＨ＋］。
【０１５３】
工程４：  ２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロパン−１−オン
ＤＭＦ（５mL）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン（３７０mg、１．３mmol）の溶液を、ＤＭＦ（２mL）中のＮａＨ（鉱油中５０％、９６mg、１．９mmol）の懸濁液にゆっくりと３０分間かけて加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１９９mg、１．４mmol）をゆっくりと加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに取り、洗浄（水、ブライン）した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、標記化合物（２９０mg、７５％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.08 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 5.53 (1H, q), 3.75 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.49 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９１．０［ＭＨ＋］。
【０１５４】
工程５：  ３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中の２N、０．６mL、１．２mmol）を、ＴＨＦ（７mL）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロパン−１−オン（２９０mg、１．０mmol）の溶液に０℃で加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３１mg、０．１mmol）を加えた。一晩撹拌した後、標記化合物（８７mg、２４％）を反応混合物から逆相、分取ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＴＦＡ［水溶液］中の５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）により単離した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.44 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 5.90 (1H, s), 4.33 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.50 (3H, s), 1.54 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３５９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１５５】
実施例２
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−ブタン−２−オール
工程１：  ３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２−フェニル−プロピオニトリル
カリウムtert−ペンチラート（トルエン中２５％、１１．３mL、２０mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中のフェニルアセトニトリル（phenylacteonitrile）（５９０mg、５．０mmol、［ＣＡＳ登録番号  １４０−２９−４］）の溶液に滴下した。４５分後、２−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（９９８mg、６．０mmol、［ＣＡＳ登録番号  ２５６３５−１７−０］）を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取り、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水層をＮａＣｌで飽和させ、粗標記化合物（橙色の沈殿物として）を濾過により回収した。有機層の蒸発によりさらに少量の粗生成物を得た。合わせた物質（１．０２ｇ、８５％）を更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.81 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.44 (2H, dd), 7.33 (1H, d), 2.71 (3H, s)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３７．１［ＭＨ＋］。
【０１５６】
工程２：  １−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エタノン
３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−２−フェニル−プロピオニトリル（１．０２ｇ、４．３mmol）を、ＨＢｒ（４８％、１０mL）に懸濁し、一晩加熱還流した。混合物を氷（２０ｇ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えることによりアルカリ性（ｐＨ＝１１）にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させた後、標記化合物（２３３mg、２６％）を、残留物からカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により単離した。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.66 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.35-7.24 (5H, m), 4.43 (2H, s), 2.57 (3H, s)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１２．１［ＭＨ＋］。
【０１５７】
工程３：  １−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オン
１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−エタノン（２３３mg、１．１mmol、ＤＭＦ ５mL中の溶液）を、ＤＭＦ（２mL）中のＮａＨ（鉱油中５５％、５８mg、１．３mmol）の懸濁液に１５分間かけて加えた。３０分間後、ヨウ化メチル（０．０７mL、１．２mmol）をゆっくりと滴下した。混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄（ブライン）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）による精製により標記化合物（１４２mg、５４％）を得た。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.56 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.30-7.27 (4H, m), 7.20-7.18 (1H, m), 4.92 (1H, q), 1.40 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２６．３［ＭＨ＋］。
【０１５８】
工程４：  １，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−ブタン−２−オール
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２N、０．７６mL、１．５mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−プロパン−１−オン（１４２mg、０．６３mmol）の溶液に０℃で加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（４０mg、０．１３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、更なる量のトリフルオロメチル−トリメチルシラン（０．３８mL）、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２０mg）を加え、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに取り、標記化合物（４２mg、２３％）を、逆相、分取ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＴＦＡ［水溶液］中の５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）により単離した。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.25 (1H, d), 7.17 (1H, s), 7.11 (2H, d), 7.09-7.00 (4H, m), 6.93 (1H, s), 3.62 (1H, q), 2.35 (3H, s), 1.42 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９６．４［ＭＨ＋］。
【０１５９】
実施例３
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
実施例２、工程１と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  １７０７３７−９３−６］から調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.80 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.17-7.14 (1H, m), 7.07-7.01 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.72 (3H, s)（標記化合物のエノール型に対応する）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０１．１［ＭＨ＋］。
【０１６０】
工程２：  ２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．２ｇ、４．０mmol）を、ＨＢｒ水溶液（４８％、１２mL）に懸濁し、一晩加熱還流した。冷却した時、沈殿した黄色の固体を濾過し、乾燥させた。生成物（４２０mg、４０％）を更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.84 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.19 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 4.49 (2H, s), 2.69 (3H, s)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６２．０［ＭＨ＋］。
【０１６１】
工程３：  ２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン（４２０mg、１．６mmol、ＤＭＦ １０mL中の溶液）を、ＤＭＦ（４mL）中のＮａＨ（鉱油中５５％、１６８mg、３．９mmol）の懸濁液に３０分間かけて加えた。３０分間後、ヨウ化メチル（０．２１mL、３．４mmol）をゆっくり滴下した。混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を（ブライン）洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）による精製により標記化合物（１８３mg、３９％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.45 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 4.98 (1H, q), 3.78 (1H, s), 2.58 (1H, s), 1.46 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９０．１［ＭＨ＋］。
【０１６２】
工程４：  ３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例２、工程４と同様にして、標記化合物を、２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンから調製した。1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.25 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.06 (1H, d) 6.76-6.72 (1H, m), 4.05 (1H, q), 3.64 (3H, s), 2.36 (3H, s)；  ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．１［ＭＨ＋］。
【０１６３】
実施例４
３−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ペンタン−２−オール
実施例３と同様にして、標記化合物を調製したが、工程３でヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８８．３［ＭＨ＋］。
【０１６４】
実施例５
３−（２−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール
実施例３と同様にして、標記化合物を工程３でヨウ化プロピルを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１６．４［ＭＨ＋］。
【０１６５】
実施例６
３−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−メチル−イソニコチン酸［４０２１−１１−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４．０［ＭＨ＋］。
【０１６６】
実施例７
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸［ＣＡＳ登録番号  ９１３６７−１０−１］及び２−メチル−イソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ４０２１−１１−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．０［ＭＨ＋］。
【０１６７】
実施例８
３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を（２，５−ジクロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  １３５９４１−２１−８］及び２−メチル−イソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ４０２１−１１−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ  陰イオン）＝３６２．３［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例９
１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例２、工程２〜４と同様にして、標記化合物を、３−オキソ−２−フェニル−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル［ＣＡＳ登録番号  ４２８９９−６４−９］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８２．１［ＭＨ＋］。
【０１６９】
実施例１０
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ８４９０１−５６−４］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．２［ＭＨ＋］。
【０１７０】
実施例１１
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ９０２１７０−６９−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．３［ＭＨ＋］。
【０１７１】
実施例１２
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−アセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  ６３０６−６０−１］及びピコリン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２５２４−５２−９］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．２［ＭＨ＋］。
【０１７２】
実施例１３
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ヘプタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ８４９０１−５６−４］から、工程４で１−ヨード−ブタンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９２．１［ＭＨ＋］。
【０１７３】
実施例１４
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ヘキサン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ８４９０１−５６−４］から、工程４で１−ヨード−プロパンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７８．３［ＭＨ＋］。
【０１７４】
実施例１５
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ペンタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ８４９０１−５６−４］から、工程４でヨードエタンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６３．９［ＭＨ＋］。
【０１７５】
実施例１６
４−シクロプロピル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ８４９０１−５６−４］から、工程４でブロモメチルシクロプロパンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０．２［ＭＨ＋］。
【０１７６】
実施例１７
３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−２−フルオロベンゼンアセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  ７５２７９−５３−７］及びニコチン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ６１４−１８−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３４．１［ＭＨ＋］。
【０１７７】
実施例１８
３−（２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２−クロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ３１３６２−６８−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１６．０［ＭＨ＋］。
【０１７８】
実施例１９
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、３，４−ジクロロベンゼンアセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  ３２１８−４９−３］及びニコチン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ６１４−１８−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．２［ＭＨ＋］。
【０１７９】
実施例２０
３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、２，３−ジクロロベンゼンアセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  ３２１８−４５−９］及びニコチン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ６１４−１８−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．２［ＭＨ＋］。
【０１８０】
実施例２１
３−（３−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、３−クロロベンゼンアセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  １５２９−４１−５］及びニコチン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ６１４−１８−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１６．１［ＭＨ＋］。
【０１８１】
実施例２２
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼンアセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  ６３０６−６０−１］及び６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５９７５３２−３６−０］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１８．１［ＭＨ＋］。
【０１８２】
実施例２３
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−３−イル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（３−ピリジニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−プロパノン［ＣＡＳ登録番号  ９８６１７−４２−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１７．２［ＭＨ＋］。
【０１８３】
実施例２４
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール
実施例１、工程４〜５と同様にして、標記化合物を、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ピリジニル）−エタノン［ＣＡＳ登録番号  ９０２１７０−６９−８］から、工程４で１−ヨード−プロパンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７８．２［ＭＨ＋］。
【０１８４】
実施例２５
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール
実施例２、工程１〜４と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼンアセトニトリル［ＣＡＳ登録番号  ７５２７９−５６−０］及びイソニコチン酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２４５９−０９−８］から、工程３で１−ヨード−プロパンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９２．２［ＭＨ＋］。
【０１８５】
実施例２６
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ヘキサン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−メトキシベンゼン）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２７７９８−６０−３］及びイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５−２２−１］から、工程４で１−ヨード−プロパンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４０．１［ＭＨ＋］。
【０１８６】
実施例２７
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２，４−ジクロロベンゼン）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−メチル−イソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ４０２１−１１−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．１［ＭＨ＋］。
【０１８７】
実施例２８
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ヘキサン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２，４−ジクロロベンゼン）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−メチル−イソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ４０２１−１１−８］から、工程４で１−ヨード−プロパンをアルキル化剤として使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９２．１［ＭＨ＋］。
【０１８８】
実施例２９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラジン−２−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２，４−ジクロロベンゼン）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及びピラジン−２−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ９８−９７−５］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５２．０［ＭＨ＋］。
実施例３０
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−メトキシベンゼン）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２７７９８−６０−３］及び２−メチル−イソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ４０２１−１１−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２６．１［ＭＨ＋］。
【０１８９】
実施例３１
３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
工程１：  ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸メチルエステル
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸（３ｇ）［ＣＡＳ登録番号  ６０１５１３−２６−２］を、ＤＣＭ（３０mL）に溶解し、クロロギ酸メチル（１．１８ｇ、０．９７mL）、続いてトリエチルアミン（１．４ｇ、１．９３mL）を滴下した。混合物にＤＭＡＰ（０．１５４ｇ）を加え、黄色の混合物を０℃で１時間撹拌した。清澄な溶液を得た。混合物をＤＣＭ（３０mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。層を分離し、水相をＤＣＭで更に２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（３．０ｇ）を得て、更に精製しないで使用した。NMR(δ, CDCl3): 7.6-7.4 (m, 3H); 3.84 (s, 2H); 3.74 (s, 3H)。
【０１９０】
工程２〜５：  ３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸メチルエステル及びイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５−２２−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８４．１［ＭＨ＋］。
【０１９１】
実施例３２
３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−６−フルオロベンゼン）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  １０３４７３−９９−０］及びイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５−２２−１］から低い収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３３４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１９２】
４−（４−クロロ−３−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンズフラン−２−イル）−ピリジンを、この反応順序の工程５における主要な生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１４．１［ＭＨ＋］。
【０１９３】
実施例３３
１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３−ｏ−トリル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−メチルベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ４０８５１−６２−５］及びイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５−２２−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９６．３［ＭＨ＋］。
【０１９４】
実施例３４
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２１４２６２−８８−１］及び２−クロロイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ６３１３−５４−８］から調製した。ＭＳ（ＥＩ）＝３６７．０［Ｍ＋］。
【０１９５】
実施例３５
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリダジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び４−ピリダジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５０６８１−２５−９］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５１．１［ＭＨ＋］。
【０１９６】
実施例３６
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
工程１：  ２−フェノキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル
実施例３１、工程１と同様にして、この物質を、２−フェノキシベンゼン−酢酸［ＣＡＳ登録番号  ２５５６３−０２−４］から生成した：  NMR (δ, CDCl3): 7.37-7.2 (m, 4H); 7.13-7.04 (m, 2H); 6.98-6.93 (m, 2H); 9.89 (d, 1H); 3.70 (s, 2H); 3.61 (s, 3H)。
【０１９７】
工程２〜５：  １，１，１−トリフルオロ−３−（２−フェノキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−フェノキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル及びイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５−２２−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７４．１［ＭＨ＋］。
【０１９８】
実施例３７
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−メトキシイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  １０５５９６−６３−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．１［ＭＨ＋］。
【０１９９】
実施例３８
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び５−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−５５−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５．１［ＭＨ＋］。
【０２００】
実施例３９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−６１−９］（これは、２，６−ジメチルピラジンから、Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556の手順にしたがって調製した）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５．１［ＭＨ＋］。
【０２０１】
実施例４０及び実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール、及び
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
これらの化合物は、分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD；  溶媒：ヘプタン中の１％イソプロパノール）により、ラセミ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール（実施例３９）から得た。
【０２０２】
実施例４２
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２１４２６２−８８−１］及び２−クロロ−６−メトキシ−４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  １５８５５−０６−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９８．１［ＭＨ＋］。
【０２０３】
実施例４３
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５９５２−９２−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３．１［ＭＨ＋］。
【０２０４】
実施例４４
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ２５４６２−８５−５］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９８．０［ＭＨ＋］。
【０２０５】
実施例４５
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び３−キノリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ６４８０−６８−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４００．０［ＭＨ＋］。
【０２０６】
実施例４６
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリミジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び４−ピリミジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ３１４６２−５９−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ、陰イオン）＝３４９．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２０７】
実施例４７
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ４１７１６−１８−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３．１［ＭＨ＋］。
【０２０８】
実施例４８
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン
標記化合物を、３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール（実施例１１）からＯ−メチル化により調製した：３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール（４５mg）を、アルゴン下で室温にて乾燥ＤＭＦ（４mL）に溶解した。混合物に水素化ナトリウム（８．４mg、鉱油中５０％）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（２２mg、０．０１mL）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（１０〜４０％）により精製して、所望の物質を明黄色の油状物（２８mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．１［ＭＨ＋］。
【０２０９】
実施例４９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ６３２３７−８８−７］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８９．２［ＭＨ＋］。
【０２１０】
実施例５０
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ２５０１６−２０−０］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３．１［ＭＨ＋］。
【０２１１】
実施例５１
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ６４９５１−０８−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８９．１［ＭＨ＋］。
【０２１２】
実施例５２
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−キノリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  １０３４９−５７−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４００．０［ＭＨ＋］。
【０２１３】
実施例５３
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−６−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−キノキサリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ６９２５−００−４］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０１．１［ＭＨ＋］。
【０２１４】
実施例５４
２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（フェニルメトキシ）−４−ピリジンカルボン酸
２−クロロ−イソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ６３１３−５４−８］（４ｇ）及びベンジルアルコール（３．３ｇ）を、乾燥トルエン（５０mL）に加えた。水素化ナトリウム（２．６６ｇ、鉱油中５０％）を２回に分けて加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１８−クラウン−６（９０６mg）を加え、次に混合物を１２５℃に１２時間加熱した。撹拌不可能な、黄色の混合物を得た。これを更なるトルエン（８０mL）で希釈し、撹拌を１２５℃で更に４時間続けた。ＴＬＣ分析により２−クロロ−イソニコチン酸がまだ残存することが裏付けられた。更なるベンジルアルコール（３．３ｇ）及び水素化ナトリウム（２．６６ｇ）を加え、混合物を更に１２時間加熱した。混合物を冷却し、１M ＨＣｌ水溶液（１００mL）でクエンチした。ヘキサン（２００ml）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した；明褐色の固体を得た。固体を濾別し、ヘキサンで洗浄した。固体から残留水を除去するために、トルエンを加え、再び除去した。無色の固体を得た（４．８ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）：２２８．３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２１５】
工程２〜５：  ２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５で概説される反応順序と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸メチルエステル及び２−（フェニルメトキシ）−４−ピリジンカルボン酸から、下記の変更を伴って調製した：
【０２１６】
メチル化工程（実施例１、工程４）において、所望の中間体１−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オンとジメチル化した化合物２−ベンジルオキシ−４−［（Ｅ又はＺ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−プロペニル］−ピリジンの不可能な混合物を得た。この混合物を下記のように処理した：
【０２１７】
１−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オンと２−ベンジルオキシ−４−［（Ｅ又はＺ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メトキシ−プロペニル］−ピリジン（３４５mg）の混合物を、５０％ Ｈ２ＳＯ４水溶液（８mL）で１００℃にて６０分間処理したが、出発物質の一部が溶解できなかった。ＴＨＦ（２mL）を加え、撹拌を１００℃で更に１時間続けた。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化した。次に水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。この物質は、更に精製しないで使用され、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンであると同定された。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９６．２［ＭＨ＋］。
【０２１８】
この物質を、下記のように再びベンジル化した：４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００mg）を無水ベンゼン（６mL）に溶解し、炭酸銀（６５mg）及び臭化ベンジル（７０mg、０．０５mL）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に氷水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（０〜２０％））により精製して、１−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オン（７８mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８６．０［ＭＨ＋］。
【０２１９】
実施例１、工程５で概説されるように、トリフルオロメチル基の導入を、１−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−１−オンを出発物質として使用して行った。２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５６．１［ＭＨ＋］。
【０２２０】
実施例５５
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ６６５７２−５５−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８０．１［ＭＨ＋］。
【０２２１】
実施例５６
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ９１１３８−００−０］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．２［ＭＨ＋］。
【０２２２】
実施例５７
２−ベンゾチアゾール−６−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−ベンゾチアゾールカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ３６２２−３５−３］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０６．１［ＭＨ＋］。
【０２２３】
実施例５８
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−キノキサリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ８７９−６５−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０１．１［ＭＨ＋］。
【０２２４】
実施例５９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−（４−ピリジニル）−４−チアゾールカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ２１２７８−８６−４］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３．１［ＭＨ＋］。
【０２２５】
実施例６０
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−チアゾール−２−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−チアゾールカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  １４１９０−５９−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３５４．０［（Ｍ−Ｈ＋）−］。
【０２２６】
実施例６１
７−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）エステル［ＣＡＳ登録番号  １４９３５３−９５−７］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．０（弱、ＭＨ＋）；４４８．０［（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ＋）−］。
【０２２７】
実施例６２
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリミジン−５−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び５−ピリミジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ４５９５−６１−３］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３４９．０［（Ｍ−Ｈ＋）−］。
【０２２８】
実施例６３
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
工程１：  １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ３７６２２−９０−５］（１．５２ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２５mL）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。混合物に、水素化ナトリウム（６５１mg、鉱油中６０％）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（２．２３ｇ、１．５５mL）を１５分間かけて加え、０℃で１時間撹拌を再び続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。トルエンを加え、いくらかの残留水を除去するために蒸発させることにより除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（１０％〜４０％）)により精製して、所望の物質を明黄色の液体（２．３６ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３１．１［ＭＨ＋］。
【０２２９】
工程２：  １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
この公知の化合物［ＣＡＳ登録番号  ４０１６４７−２４−３］を、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルからけん化により生成した：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．３５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５mL）に溶解し、次に１M ＬｉＯＨ水溶液（１５．３１mL）を加えた。混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、ＴＬＣにより分析した：出発物質は、まだ可視である。ＬｉＯＨ一水和物（１．２９ｇ）の別のバッチを加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２M ＨＣｌ水溶液（２０mL）で酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を無色の固体（１．５５ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２０１．６［（Ｍ−Ｈ＋）−］。
【０２３０】
工程３〜６：  ２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例６４
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ９１５７０７−５８−３］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２１．０（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例６５
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２１４２６２−８８−１］及び３−キノリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ６４８０−６８−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８４．１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例６６
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例１、工程１〜５と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸［ＣＡＳ登録番号  ９１３６７−０９−８］及び２−キノキサリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ８７９−６５−２］から、下記の変更を伴って調製した：（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを工程１（エタノールの代わりにメタノールを使用することにより）で生成し、このメチルエステルを工程２のための出発物質として使用した。標記化合物３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノキサリン−２−イル−ブタン−２−オール：ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７．２（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例６７
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２１４２６２−８８−１］及び６−キノリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  １０３４９−５７−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８４．１（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例６８
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ４５０３６８−２０−４］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例６９
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−フルオロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２１４２６２−８８−１］及び６−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−６１−９］（これは、実施例３９で概説されるとおりに調製した）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４９．２（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例７０及び実施例７１
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール及び
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール
これらの物質は、分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD；  溶媒：ヘプタン中の１％イソプロパノール）によりラセミ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−６−イル−ブタン−２−オール（実施例５２）から得た。
【０２３８】
実施例７２
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール
ＨＢｒ水溶液（４８％、２mL）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール（実施例１、６０mg、０．１７mmol）の溶液を、３時間還流した。反応混合物を氷／水に注ぎ、抽出（酢酸エチル）した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノールに取り、精製（逆相、分取ＨＰＬＣ、Agilent Zorbax XdB-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＴＦＡ［水溶液］中の５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）して、標記化合物（４４mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４７．１（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例７３
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール
実施例７２と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例３）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例７４
３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
ヨウ化カリウム（４mg、０．０２mmol）、炭酸カリウム（４５mg、０．３３mmol）、及びベンジルクロリド（４１mg、０．３３mmol）を、アセトン（３mL）中の３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７３、５０mg、０．１４mmol）の溶液に加え、混合物を３．５時間還流した。緑色懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物（１４mg）を、残留物から逆相、分取ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＴＦＡ［水溶液］中の５〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）により単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３６．１（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例７５
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸
工程１：  ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例５４、３００mg）を、酢酸エチル（１０mL）に溶解し、フラスコをアルゴンでフラッシュした。パラジウム担持活性炭（１０％ Ｐｄ、７５mg）を加え、混合物を激しく撹拌しながら２時間水素化した。懸濁液を濾過し、触媒をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を高真空中で乾燥させて、標記化合物を明褐色の粉末（２１７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）：３６４．４（Ｍ−Ｈ＋）−。
【０２４２】
工程２：  ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
トルエン（５mL）中の４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００mg）の溶液に、ブロモ酢酸メチルエステル（５０mg、０．０３mL）及びＡｇ２ＣＯ３（５３mg）を加え、混合物を１４５℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０シリカゲルカートリッジ、酢酸エチル／ヘプタン  １：９を溶離剤として使用して）により精製して、標記化合物を無色の油状物（５４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３８．１（ＭＨ＋）。
【０２４３】
工程３：  ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸
メタノール（２mL）中の｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（１２７mg）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１N、０．５８mL）を加え、混合物を５５℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨを１N ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に調整し、メタノールを蒸発させて除去した。水溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留油状物をヘキサン（５mL）中で一晩撹拌し、懸濁液を濾過して、標記化合物を無色の粉末（９６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．２（ＭＨ）＋。
【０２４４】
実施例７６
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸
工程１〜４：  ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル
実施例１、工程２〜５と同様にして、この物質を、公知の２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９０３８９９−４５−６］及び６−メチル−２−ピラジンカルボン酸（［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−６１−９］、調製方法は実施例３９を参照されたい）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８９．４（ＭＨ＋）。
【０２４５】
工程５：  ４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸
メタノール（１mL）中の４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（５０mg）の溶液に、１N ＮａＯＨ水溶液（０．２５７mL）を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。メタノールを蒸発させることにより除去し、残留物を水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層を合わせ、ＨＣｌ水溶液（１N、０．２５７mL）を加えた。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタンから１回蒸発させ、乾燥後に、標記化合物を白色の固体（４７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）：３７３．１（Ｍ−Ｈ＋）−。
【０２４６】
実施例７７
３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、２−ブロモエチルメチルエーテルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．４（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例７８
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例７４と同様にして、標記化合物を、tert−ブチルブロモアセタートから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６０．３（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例７９
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸
トリフルオロ酢酸（１．５ml）を、ジクロロメタン（１．５ml）中の｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（実施例７８、９８mg）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水で希釈し、抽出（酢酸エチル）した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（２７mg、３１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．４（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例８０
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトアミド
実施例７４と同様にして、標記化合物を、２−ブロモアセトアミド及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．４（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例８１
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例７４と同様にして、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４９．０（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例８２
｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
実施例７４と同様にして、標記化合物を、tert−ブチルブロモアセタート及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．１（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例８３
酢酸２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチルエステル
実施例７４と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ酢酸エチル及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３．１（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例８４
（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例７４と同様にして、標記化合物を、２−（ＢＯＣ−アミノ）エチルブロミド及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８９．９（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例８５
３−［２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１１．０（ＭＨ＋）。
【０２５５】
実施例８６
３−［２−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、２−ブロモエチルメチルエーテル及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０５．３（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例８７
３−［２−クロロ−４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２９．３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例８８
３−［２−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４２．３（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例８９
３−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
エタノール中の酢酸２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチルエステルの溶液を、エタノール中のＫＯＨの溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９１．０（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例９０
３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−２−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中の（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８４）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次に水で希釈し、中和（飽和、ＮａＨＣＯ３）させ、その後抽出（酢酸エチル）した。合わせた有機層を、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０．３（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例９１
３−［２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール［５７２３５−８４−４］及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．４（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例９２
３−［２−クロロ−４−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例７４と同様にして、標記化合物を、５−クロロメチル−３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール［１６３００９−７９−８］及び３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５９．５（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例９３
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、メチル−２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアセタート［ＣＡＳ登録番号  ２１４２６２−８８−１］及び２−メトキシイソニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  １０５５９６−６３−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．１（ＭＨ＋）。
【０２６３】
実施例９４
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、１−ナフタレン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ２８７６−７８−０］及び５−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−５５−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４７．１（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例９５
２−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び６−クロロ−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ２３６８８−８９−３］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８４．０（Ｍ＋）。
【０２６５】
実施例９６
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例１、工程２〜５と同様にして、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び５−イソキノリン酢酸［ＣＡＳ登録番号  ３９５０７４−８５−８］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４００．３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
実施例９７
２−シンノリン４−イル−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び４−シンノリンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ２１９０５−８６−２］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０１．３（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例９８
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  １６２０５−４６−２］から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３８７．１（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０２６８】
実施例９９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ８９８９１０−３９−９］から低い収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．２（ＭＨ＋）。
【０２６９】
実施例１００
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び６−クロロニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ５３２６−２３−８］から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３８２．０（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０２７０】
実施例１０１
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び６−シアノニコチン酸［ＣＡＳ登録番号  ７０１６５−３１−０］から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３７３．１（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０２７１】
実施例１０２
３−（２−クロロ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０．４mg）を、無水ＤＭＦ（２mL）に加えた。この混合物にＤＭＦ（２mL）中の３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（実施例７３、８０mg）の溶液を１５分間かけて加えた。次に、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１mL）中の２−ブロモエチルベンゼン（（０．０３３mL）の溶液を１０分間以内に加えた。次に、混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の油状物（１２mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０．２（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例１０３
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ５５９５４−２３−９］及び２−メトキシ−５−ピリミジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ３４４３２５−９５−７］から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３７９．１（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０２７３】
実施例１０４
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ８４７６０４−１８−６］及び４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５−２２−１］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例１０５
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノール
実施例７２と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール（実施例１０４）から、ＨＢｒ水溶液での処理により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３２．１（ＭＨ＋）。
【０２７５】
実施例１０６
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−イソプロピル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ８４７６０４−１８−６］及び１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ３０６９３５−４１−１］から、低収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２８．２（ＭＨ＋）。
【０２７６】
実施例１０７
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シンノリン−４−イル−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ８４７６０４−１８−６］及びシンノリン−４−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ２１９０５−８６−２］から低収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７．１（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例１０８
３−クロロ−４−（２−シンノリン−４−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−フェノール
実施例７２と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−シンノリン４−イル−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１０７）から、ＨＢｒ水溶液での処理により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８３．２（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例１０９
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ８４７６０４−１８−６］及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号  １６２０５−４６−２］から低収率で調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８５．１（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例１１０
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノール
実施例７２と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−ブタン−２−オール（実施例１０９）から、ＨＢｒ水溶液での処理により調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７１．１（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例１１１
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛２−クロロ−４−［３−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛２−クロロ−４−［３−（１−トリチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（０．５mL）中のＫ２ＣＯ３（９３mg）、ＫＩ（９０mg）の懸濁液に、５−（３−クロロプロピル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１３７mg、ＣＡＳ  ８２３７９７−３４−８、調製方法は、Bosmans et al.、国際公開２００５００３１２４号Ａ１、頁２３を参照されたい）及び３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（９９mg、実施例１３３）を加えた。混合物を６０℃に２０時間加熱し、ＴＬＣにより変換がほぼ完了したことが裏付けられた。混合物を放冷し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の固体（１００mg）として得た。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝７１６．２（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０２８１】
工程２：  ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛２−クロロ−４−［３−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−｛２−クロロ−４−［３−（１−トリチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（８０mg、直前の工程から）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５mL）に溶解した。溶液にトリフルオロ酢酸（１．２５mL）を室温で加え、混合物を４８時間撹拌した；変換がほぼ完了したことが観察された。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、所望の化合物を白色の固体（４６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７６．１（ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例１１２
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル（４８８mg、実施例１３５）を、アルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を氷／塩浴で−１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、３mL）を滴下した。撹拌を続け、混合物を０℃で２時間かけて温まるにまかせた。次に混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の固体（２００mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．１（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例１１３
｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
工程１：  メタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルエステル
ＴＨＦ（１mL）中の３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（５０mg、実施例１１２）の溶液に、アルゴン下で−１０℃にてＮＥｔ３（３０mg、０．０３mL）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１８mg、０．０１mL）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、連続的に飽和ＫＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の化合物を明黄色の、粘性油状物として得て、それを更に精製しないで使用した（５３mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５８．１（ＭＨ＋）。
【０２８４】
工程２：  ｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−アセトニトリル
メタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルエステル（６６mg）を、アルゴン下で室温にてＤＭＦに溶解した。シアン化ナトリウム（１８mg）を加え、混合物を８５℃に温め、１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、所望の化合物を無色の固体（３４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８９．１（ＭＨ＋）。
【０２８５】
工程３：  ｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−酢酸
｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−アセトニトリルを、濃ＨＣｌ水溶液（３mL）に懸濁し、８０℃で１時間撹拌した。混合物を放冷し、水に注いだ。希ＮａＯＨで溶液のｐＨを６〜７に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の固体（１６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０８．１（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例１１４
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸
工程１：  ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジル｝−マロン酸ジエチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６５mg）を、アルゴン下で室温にてＴＨＦ（２mL）に懸濁した。ジエチルマロン酸（１６５mg、０．１２mL）を加え、混合物を５０℃で６０分間撹拌した。いくらかのバブリングが観察された。ＴＨＦ（３mL）中のメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルエステル（５２０mg、実施例１１３、工程１で得た）の溶液を次に加えた。得られた黄色の溶液を４０分間還流した；その後にＴＬＣ分析により完全なる変換が裏付けられた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の固体（２１４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．２（ＭＨ＋）。
【０２８７】
工程２：  ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（４mL）中の２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジル｝−マロン酸ジエチルエステル（２１４mg）とＮａＣｌ（２９mg）の混合物に、少量の水（０．０１１mL）を加えた。次に混合物を１４０℃に７日間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を無色の粘性油状物（１２７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０．１（ＭＨ＋）。
【０２８８】
工程３：  ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（１１８mg）を、ＴＨＦ（１mL）に溶解した。溶液に１M ＮａＯＨ水溶液（１mL）を加え、濁った、明黄色の混合物を得た。反応物を室温で２．５時間撹拌した；その時、清澄な溶液を得た。水を加え、希ＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ＝３に調整した。無色の沈殿物を形成した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の固体（７８mg）として得た。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４２０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８９】
実施例１１５
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
工程１：  ２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸（１０ｇ、ＣＡＳ登録番号  ９１３６７−１０−１）を、ＭｅＯＨ（２１０mL）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（０．７mL）を加えた。次に混合物を一晩還流した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を明褐色の油状物（１０．１６ｇ）として得て、更に精製しないで使用した。1H-NMR (δ, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
【０２９０】
工程２：  ２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル（９９４mg）を、ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２M、３．７２mL）を滴下し、撹拌を３０分間続けた。ヨードメタン（８７９mg、０．３９mL）を加え、撹拌を３０分間続けた。冷却浴を取り外し、反応物を４５分間温まるにまかせた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン  １：３）により精製して、所望の化合物を黄色の油状物（８５９mg）として得た。1H-NMR (δ, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.48 (d, 3H)。
【０２９１】
工程３：  ２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８５０mg）を、トルエン（４０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、３．６９mL）を１５分間かけて加えた。撹拌を−７８℃で４５分間続けた。メタノール（２mL）、次に１N 酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１０mL）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温に温まるにまかせた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を明黄色の油状物（７１０mg）として得て、更に精製しないで使用した。1H-NMR (δ, CDCl3): 9.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)。
【０２９２】
工程４：  ２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール
２−クロロ−４−ヨードピリジン（１．０３ｇ、ＣＡＳ登録番号  １５３０３４−８６−７）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液（ＴＨＦ中１４％、３．１３mL）を室温で３分間かけて加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（２０mL）に溶解した２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（７１０mg）を、１０分間かけて滴下した。撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、所望の化合物を黄色の油状物（７３４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１２．０（ＭＨ＋）。
【０２９３】
工程５：  ２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１４０mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解した。この溶液にモレキュラーシーブ３Å（１４０mg）を加え、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１５．８mg）及び４−メチル−モルホリン−４−オキシド（１２１mg）を加えた。混合物を２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接使用し、カラムを酢酸エチル：ヘプタン  ３：７で溶離した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物を無色のガム（１１３mg）として得た。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３０８．４（（Ｍ−Ｈ）−）。
【０２９４】
工程６：  ３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程５と同様にして、この物質を、２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（１１０mg）から、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２N、０．３９mL）及びフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（７８mg）で処理することにより得た。標記化合物を、無色のガム（７０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．１（ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例１１６
４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１１５、２９３mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、３．０８mL）を滴下し、撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチル  ３：７）により精製して、標記化合物を無色の固体（２３０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６．０（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例１１７
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−６１−９］（これは、２，６−ジメチルピラジンから、Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556からの手順にしたがって調製した）から調製した。工程４で、ブロモ−酢酸メチルエステルをアルキル化剤として使用し、以下の改良された手順を使用した：ＮａＨを室温で添加した後、反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。５℃に冷却した後、ブロモ−酢酸メチルエステルを加え、反応混合物を３５℃で３時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３．１［ＭＨ＋］。
【０２９７】
実施例１１８
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル（実施例１１７、４２mg）を、ＭｅＯＨ（１mL）に溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液（０．２ml）で処理し、４０℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、１N ＨＣｌ水溶液（０．２ml）を加えた。得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチル  ２：１）により精製し、標記化合物を無色の半固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０９．３（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例１１９
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び２−ベンジルオキシ−イソニコチン酸（これは、以下で記載されたとおりに２−クロロイソニコチン酸から調製した）から調製し、２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールを得て、続いてベンジル保護基を、酢酸エチル（１５０ml）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を用いる水素化により開裂した。工程４で、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用し、実施例１１７で記載された改良された手順を使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．０［ＭＨ＋］。
【０２９９】
２−ベンジルオキシ−イソニコチン酸の調製：
２−クロロイソニコチン酸（９．４５ｇ）及びベンジルアルコール（１２．９７７ｇ）を、ＮＭＰ（１８０mL）に溶解し、１０〜２５℃にてｔＢｕＯＫ（２０．２ｇ）で処理した。次に反応混合物を１２５℃（浴温度）で６時間撹拌し、室温に冷却し、水（１５００ml）に注ぎ、水で２回抽出した。合わせた水相をｐＨ３まで濃ＨＣｌ水溶液で処理した（１６ml）。１０分間後、固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（９．８ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３００】
実施例１２０
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１１９、１５８mg）を、トルエン（５mL）に溶解し、ブロモ−酢酸メチルエステル（０．０３mL）及び炭酸銀（５３mg）で処理した。次に反応混合物を１４５℃（浴温度）で３．５時間撹拌し、室温に冷却し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  １：９）により精製して、標記化合物を無色の油状物（３０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．３（ＭＨ＋）。
【０３０１】
実施例１２１
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１１９、１００mg）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＫ（３４mg）で処理した。５分間撹拌した後、ブロモ−酢酸メチルエステル（０．０３mL）を加え、反応混合物を５５℃で１７時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  ３０：７０）により精製して、標記化合物を無色のロウ状の固体（４９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．１（ＭＨ＋）。
【０３０２】
実施例１２２
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１２１、４０mg）を、ＭｅＯＨ（１mL）に溶解し、１N ＮａＯＨ（０．１８３mL）で処理した。反応混合物を５５℃（浴温度）で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、１N ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨをｐＨ２に調整し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。次に得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物をオフホワイトの固体（３３mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２４．１（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例１２３
２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１２０と同様にして、標記化合物を、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１１９、１００mg）及び２−ブロモ−アセトアミド（４５mg）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３．１（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例１２４
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−２−オール
実施例１２０と同様にして、標記化合物を、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１１９、１００mg）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０３１mL）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３．１（ＭＨ＋）。
【０３０５】
実施例１２５
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−アセトニトリル
実施例１２０と同様にして、標記化合物を、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１１９、１００mg）及びブロモ−アセトニトリル（０．０２２mL）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０５．２（ＭＨ＋）。
【０３０６】
実施例１２６
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−２−オール
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１２０、７０mg）を、ＴＨＦ（５mL）に溶解し、ＬｉＢＨ４（１０mg）で処理した。４５℃で２時間撹拌した後、ＬｉＢＨ４（５mg）のもう一つの部分を加え、反応混合物を４５℃で２時間更に撹拌した。室温に冷ました後、１N ＨＣｌ水溶液３滴を、続いて水（５mL）を加えた。次に反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  ３０：７０）により精製して、標記化合物を無色の泡状物（５２mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．３（ＭＨ＋）。
【０３０７】
実施例１２７
２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
工程１：  ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸の調製
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１２０、１９０mg）を、ＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、１N ＮａＯＨ（０．８７mL）で処理した。反応混合物を５５℃（浴温度）で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、１N ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨをｐＨ２に調整し、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。次に得られた懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物を明黄色の無定形の固体（１８０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２４．１（ＭＨ＋）。
【０３０８】
工程２：  ２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
ＤＭＦ（６mL）中の｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イルオキシ｝−酢酸（１８０mg）及びモルホリン（０．０４mL）を、４−メチル−モルホリン（０．１４０mL）及びＨＢＴＵ（２４１mg）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  ７０：３０）により精製して、標記化合物を白色の固体（１３４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９２．９（ＭＨ＋）。
【０３０９】
実施例１２８
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸エチルエステル
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９１３６１−４１−０］及び６−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−６１−９］（これは、２，６−ジメチルピラジンから、Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556からの手順にしたがって調製した）から調製した。工程４で、４−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルをアルキル化剤として使用し、実施例１１７で記載された改良された手順を使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１３．３［ＭＨ＋］。
【０３１０】
実施例１２９
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸
実施例１１８と同様にして、標記化合物を、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−ブチル］−安息香酸エチルエステル（実施例１２８、２７４mg）からオフホワイトの固体（１６５mg）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８３．３（ＭＨ＋）。
【０３１１】
実施例１３０
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、４−クロロ−３−メトキシカルボニルメチル−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ６０００４７−４１−８］及び６−メチル−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号  ５５２１−６１−９］（これは、２，６−ジメチルピラジンから、Vishweshwar et al.; J. Org. Chem. 2002, 2, 556からの手順にしたがって調製した）から調製した。工程４で、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用し、実施例１１７で記載された改良された手順を使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８９．４［ＭＨ＋］。
【０３１２】
実施例１３１
４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸
実施例１１８と同様にして、標記化合物を、４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（実施例１３０、５０mg）から白色の固体（４７mg）として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７３．１（ＭＨ＋）。
【０３１３】
実施例１３２
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ９０９１９−４１−８］及び２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから調製することができた。
【０３１４】
また、工程２及び３は、下記の改良された一工程の手順により置き換えることもできる：
【０３１５】
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド［ＣＡＳ登録番号  ２５０２６３−３９−９］（２４．６ｇ）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン［ＣＡＳ登録番号  ５４７８８−１７−９］（３４．７ｇ）を、ＴＨＦ（７２０ml）に溶解し、−７２℃に冷却し、−７０℃を超えることなく１．３時間かけてｎ−ヘキサン中の１．６M ｎ−ＢｕＬｉで処理した。反応混合物を−７２℃で１５分間撹拌し、−２０℃（持続時間：３５分間）に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ml）で処理した。５分後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物（４６．５ｇ）を得た。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ、ヘプタン中の酢酸エチル  １：１）により精製して、標記化合物を橙色の粘性油状物（１７．１ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ：２９４．２）
【０３１６】
工程４で、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用し、実施例１１７で記載された改良された手順を使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７８．４［ＭＨ＋］。
【０３１７】
実施例１３３
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１３２、４８mg）を、４８％ ＨＢｒ水溶液（０．９ｍ）に溶解し、１０５℃（浴温度）で４時間撹拌した。次に反応混合物を氷水/ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた褐色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物をオフホワイトの半固体（３４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６４．０（Ｍ−Ｈ）。
【０３１８】
実施例１３４
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオンアミド
ジメチルアセトアミド（１mL）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１３３、２００mg）及び２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアミド（２７２mg）を、水酸化ナトリウム（６６mg）で処理し、室温で１７時間撹拌した。２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアミド（２７２mg）の第二の部分、続いて水酸化ナトリウム（６６mg）を加え、反応混合物を更に室温で２時間撹拌した。この方法を繰り返し、反応混合物を氷水（１０mL）で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチル（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  １：２）により精製して、標記化合物をオフホワイトのロウ状の固体（１７０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５１．０（ＭＨ＋）。
【０３１９】
実施例１３５
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル
工程１：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステルの調製
ジクロロメタン（８０mL）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１３３、１．８３ｇ）を、トリエチルアミン（１．６mL）で処理し、−２０℃に冷却し、１０分間でトリフルオロメタン−スルホン酸無水物（０．９９mL）で処理した。反応混合物を、−２０℃で１５分間、室温で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン（８０mL）で希釈した。有機相を水（２×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体の残留物を少量のヘプタン／酢酸エチルで撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体（１．９７ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９８．０（ＭＨ＋）。
【０３２０】
工程２：  ３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステルの調製
ＤＭＳＯ（１９mL）及びＭｅＯＨ（１．７３mL）中でトリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（１．９ｇ）を、酢酸パラジウム（４３mg）及び１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）（７９mg）で処理した。一酸化炭素を撹拌下で１０分間、反応混合物に導入し、撹拌をＣＯ雰囲気下で７０℃（浴温度）にて更に３時間続けた。濃い（dark）反応混合物を氷水（２００mL）及び１N ＨＣｌ水溶液（２４mL）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル：２５〜３０／ヘプタン：７５〜７０）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（９２４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０８．０（ＭＨ＋）。
【０３２１】
実施例１３６
４−［２−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１３５（工程２）の調製の間に副生成物として形成された：
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（１．９ｇ）から出発して、標記化合物を無定形の無色の固体（３３９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３２．１（ＭＨ＋）。
【０３２２】
実施例１３７
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸
ＴＨＦ（１．５mL）及びＭｅＯＨ（０．３mL）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル（実施例１３５、６２mg）を、１M ＬｉＯＨ水溶液（０．２２８mL）で処理し、６５℃（浴温度）で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２mL）で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液（０．３mL）で酸性化した。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、標記化合物を白色の固体（５４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９２．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３２３】
実施例１３８
４−［２−（４−カルボキシ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、４−［２−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１３６、１００mg）から得た。化合物を明黄色の固体（５８mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０２．４（Ｍ−Ｈ）。
【０３２４】
実施例１３９
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
エチル−メチルケトン（５mL）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１３２、０．３８ｇ）を、ヨウ化ナトリウム（６００mg）及びＨＩ−５７％（０．１３２mL）で処理し、還流下で２．５時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、０．５M チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  ２０：８０）により精製して、標記化合物を白色の固体（３７５mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７１．９（ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例１４０
４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル
ジオキサン（０．７mL）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１３９、９２mg）、４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（４２mg）及び１，１，ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンを、水（０．４mL）及び２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３（０．３５１mL）で処理し、アルゴン下で８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン  １：２）により精製して、標記化合物を明黄色の無定形の物質（７８mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９４．２（ＭＨ＋）。
【０３２６】
実施例１４１
４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、４−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１４０、６７mg）から得た。化合物を白色の固体（４４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３２７】
実施例１４２
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
実施例１４０と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１３９、１００mg）及び３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（５７mg）から得た。化合物を、無色の粘性油状物（６０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８０．１（ＭＨ＋）。
【０３２８】
実施例１４３
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、３−｛４−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（実施例１４２、４６mg）から得た。化合物を白色の固体（３９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３２９】
実施例１４４
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１３９と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例３４、８００mg）から得た。化合物を明黄色の固体（７８６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６０．１（ＭＨ＋）。
【０３３０】
実施例１４５
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
実施例１４０と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１４４、９７mg）及び３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（５７mg）から得た。化合物を無色の粘性油状物（８２mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．１（ＭＨ＋）。
【０３３１】
実施例１４６
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例１４０と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１４４、１２０mg）及び３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（６５mg）から得た。化合物を無色の粘性油状物（１０４mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５３．１（ＭＨ＋）。
【０３３２】
実施例１４７
３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、３−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（実施例１４５、７３mg）から得た。化合物を白色の固体（３２mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０３３３】
実施例１４８
４’−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
１−メチル−２−ピロリドン（１０mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例１３５、工程１、１．０ｇ）及びピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．７７３mL）を、電子レンジで２２０℃にて３０分間加熱した。次に反応混合物を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７０ｇ、ヘプタン／酢酸イソプロピルエステル  ８０／２０〜７０／３０）により精製して、標記化合物を明黄色の粘性油状物（１１９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１９．２（ＭＨ＋）。
【０３３４】
実施例１４９
４’−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、４’−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１４８、８９mg）から得た。化合物を明黄色の無定形の物質（４６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５７．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３３５】
実施例１５０
２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル
実施例１４０と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１４４、１００mg）及び４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７５mg）から得た。化合物を無色の粘性油状物（９０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．３（ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例１５１
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例１４０と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１４４、１００mg）及び３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸（６９mg）から得た。化合物を無色の粘性油状物（６６mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５００．１（ＭＨ＋）。
【０３３７】
実施例１５２
５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（実施例１５１、５６mg）から得た。化合物を無色の粘性油状物（４０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０３３８】
実施例１５３
２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−５−｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１５０、７９mg）から得た。化合物を白色の固体（４９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８８．２（ＭＨ＋）。
【０３３９】
実施例１５４
４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１４８と同様にして、標記化合物を、３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−ヨード−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例１３９、２００mg）から得た。化合物を明黄色の無定形の固体（１３８mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０１．１（ＭＨ＋）。
【０３４０】
実施例１５５
４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１５４、５８mg）から得た。化合物を無定形の無色の固体（４９mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７１．１（ＭＨ＋）。
【０３４１】
実施例１５６
４’−［２−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
工程１：  ４’−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ジクロロメタン（０．５mL）中の４’−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１５４、５７mg）を、アルゴン下でジクロロメタン（０．３４１mL）中の１M ＢＢｒ３で処理した。溶液を氷水／ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル  ２／１）により精製して、標記化合物を無定形の無色の固体（４１mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８７．２（ＭＨ＋）。
【０３４２】
工程２：  ４’−［２−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ＤＭＦ（１mL）中の４’−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（工程１、３１mg）及び炭酸銀（１８mg）を、ヨードエタン（０．００６mL）で反応させ、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、ヘプタン／酢酸エチル  ２／１）により精製して、標記化合物を無定形の無色の固体（２１mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．３（ＭＨ＋）。
【０３４３】
工程３：  ４’−［２−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の調製
実施例１３７と同様にして、標記化合物を、４’−［２−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（工程２、２０mg）から得た。化合物を無定形の明黄色の固体（１７mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５．５（Ｍ−Ｈ）。
【０３４４】
実施例１５７
１，１，１−トリフルオロ−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン
５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（［ＣＡＳ登録番号  １６４５１３−３９−７］、２０２mg）を、ジオキサン（２ml）中の炭酸セシウム（４８８mg）、４−プロピオニルピリジン（［ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５］、１６５mg）及びクロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ（norbornylphosphino））（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）、（［ＣＡＳ登録番号  ６１４７５３−５１−４］、１１mg）に加えた。混合物を密閉管中で１２０℃に一晩加熱した。分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Axia-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）による精製により標記化合物（３０mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４５】
工程２：  １，１，１−トリフルオロ−３−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程５と同様にして、この物質を２−（６−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−１−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（３０mg）から、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＨＦ中０．１M、０．２３ml）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２M、０．１３ml）の溶液で処理することにより得た。分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Axia-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）による精製により標記化合物（９．６mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４６】
実施例１５８
１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（１４．５mg）を、３−ブロモキノリン（ＣＡＳ登録番号  ５３３２−２４−１）及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４７】
実施例１５９
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（７．８mg）を、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（ＣＡＳ登録番号  １８２８２−５９−２）、及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４８】
実施例１６０
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（４３．４mg）を、４−ブロモアニソール（ＣＡＳ登録番号  １０４−９２−７）、及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４９】
実施例１６１
１，１，１−トリフルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（２１．８mg）を、２−ブロモ−５−メトキシトルエン（ＣＡＳ登録番号  ２７０６０−７５−９）、及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５０】
実施例１６２
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（５．７mg）を、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（ＣＡＳ登録番号  ３４８−５７−２）、及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５１】
実施例１６３
１，１，１−トリフルオロ−３−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（６．０mg）を、１−ブロモ−２−メトキシナフタレン（ＣＡＳ登録番号  ３４０１−４７−６）、及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５２】
実施例１６４
１，１，１−トリフルオロ−３−ナフタレン−２−イル−２−ピリジン−４−イル−ブタン−２−オール
実施例１５７、工程１〜２と同様にして、標記化合物（５．３mg）を、２−ブロモナフタレン（ＣＡＳ登録番号  ５８０−１３−２）、及び４−プロピオニルピリジン（ＣＡＳ登録番号  １７０１−６９−５）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５３】
実施例１６５
３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
工程１：  １−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノン
鉄（２．７ｇ）、塩化アンモニウム（２．６ｇ）及び水（８．１ml）を、エタノール（６８ml）中の１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−エタノン（［ＣＡＳ登録番号  ６７８１８−４１−１］、９６０mg）の溶液（これは、２−クロロ−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド及びマロン酸ジメチルエステルから、Dai et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6066からの手順にしたがって調製した）に加えた。混合物を還流下で１時間加熱した。ＤＣＭ（３５ml）を加え、２分間撹拌し、Celiteで濾過した。残留物をＤＣＭ（５０ml）で洗浄した。水（１００ml）を合わせた有機層に加え、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（８３７mg）を明黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５４】
工程２：  １−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−エタノン
ＤＭＦ（４ml）中の臭化アリル（１．５ml）、炭酸カリウム（１．５ｇ）及び１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノンの混合物を、９０℃で１５時間加熱した。水（５０ml）を加え、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０：１００〜３０：７０）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（４００mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５５】
工程３：  ２−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
カリウムtert−ブチラート（１．３３ｇ）を、ＴＨＦ（５５ml）中の１−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−エタノン（２．３６ｇ）及び塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（［ＣＡＳ登録番号  ４００９−９８−７］、３．７５ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。更なる塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３２４mg）及びカリウムtert−ブチラート（１３３mg）を加え、撹拌を１時間続けた。更に塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３２４mg）及びカリウムtert−ブチラート（１３３mg）を加え、撹拌を３０分間続け、ＨＣｌ（２５％水溶液、１５ml）を加えた。混合物を室温で１時間、次に５０℃で４５分間撹拌した。水（１００ml）を加え、重炭酸ナトリウムの添加により注意深く中和し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０：１００〜２０：８０）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（２．１ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５６】
工程４：  ３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１１５、工程４〜６と同様にして、標記化合物（１００mg）を、２−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−プロピオンアルデヒド、及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号  １５３０３４−８６−７）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５７】
実施例１６６
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
工程１：  ３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
ＤＣＭ（１２０ml）中の１，３−ジメチルバルビツール酸（［ＣＡＳ登録番号  ７６９−４２−６］、８２８mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０mg）及び３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（５９０mg）の溶液を、３時間加熱還流した。ＮａＯＨ（１N水溶液）を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物（３７０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５８】
工程２：  Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド（６０mg）を、ピリジン（１ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（３８mg）の溶液に加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Axia-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）による精製により標記化合物（４１mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５９】
実施例１６７
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ml）及びベンゾイルクロリド（０．０２４ml）を、ＤＣＭ（３ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（２５mg）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini Axia-C18カラム、溶媒の勾配  ０．１％ ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９５％ ＣＨ３ＣＮ）による精製により標記化合物（３５mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６０】
実施例１６８
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
実施例１６５、工程３〜４と同様にして、標記化合物（５mg）を、２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン（ＣＡＳ登録番号  ７００−３５−６）、及び２−クロロ−５−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号  ６９０４５−７９−０）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６１】
実施例１６９
５−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ml）中の３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（１００mg）、トリエチルアミン（０．４ml）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（２２mg）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４１mg）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下で２０時間加熱還流した。混合物をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０）により精製した。中間体エステル（ＬＣＭＳによれば純粋でない）を含む画分を合わせ、濃縮した。残留物を、水酸化リチウム水溶液（１N、５ml）、ＴＨＦ（５ml）、ＭｅＯＨ（２．５ml）に溶解し、５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより完全な加水分解を示した。揮発性有機溶媒を蒸発させ、水溶性残留物を水（１０ml）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌ（水溶液、１N）でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を低収率（３mg）で無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３７６．４［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３６２】
実施例１７０
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸
工程１：  ４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１０ml）中の３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（１２８mg）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４１mg）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（２２mg）、及びトリエチルアミン（０．１４５ml）の溶液を還流下、一酸化炭素雰囲気下で２０時間撹拌した。混合物をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０：１００〜１００：０）により精製した。標記化合物（２４mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６３】
工程２：  ４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２４mg）を、水酸化リチウム水溶液（１N、５ml）、ＴＨＦ（５ml）、及びメタノール（２．５ml）に溶解した。混合物を１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な加水分解を示した。揮発性溶媒を蒸発させた。残留物を、水（１０ml）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層をＨＣｌ（水溶液、１N）で約ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（２２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６４】
実施例１７１
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１６５、工程３〜４と同様にして、標記化合物（１２０mg）を、１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノン（ＣＡＳ登録番号  ２５２５６１−８１−２）、及び４−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ登録番号  ２２２８２−９９−１）から調製し、それを実施例１１５工程４で記載されたハロゲンマグネシウム交換の代わりに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M）を用いて−７８℃でリチウム化した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６５】
実施例１７２
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール
工程１：  ［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−キノリン−３−イル−メタノン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M、１．５ml）の溶液を、ジエチルエーテル（１６ml）中の３−ブロモキノリン（ＣＡＳ登録番号  ５３３２−２４−１）（５００mg）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル３ml中の１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニトリル（ＣＡＳ登録番号  ６４３９９−２７−５）（４２７mg）の溶液を赤色の混合物に−７８℃で加え、次に−７８℃で１５分間撹拌した。混合物を室温に温まるにまかせ、次に水（４０ml）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン  ０：１００〜２０：８０、次に酢酸エチル／ＤＣＭ  ０：１００〜１０：９０）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物（１００mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６６】
工程２：  １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール
実施例１、工程５と同様にして、標記化合物（８４mg）を、［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−キノリン−３−イル−メタノンから得た。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６７】
実施例１７３
１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール
工程１：１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド
実施例１１５、工程３と同様にして、標記化合物（９００mg）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−シクロプロピルシアニド（ＣＡＳ登録番号  ７１４６３−５５−３）の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる還元により得た。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１４．０［Ｍ＋］。
【０３６８】
工程２：  １−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−３−イル−エタノール
実施例１１５、工程４〜６と同様にして、標記化合物（７３mg）を、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド及び３−ブロモキノリン（ＣＡＳ登録番号  ５３３２−２４−１）から得て、それを実施例１１５工程４で記載されたハロゲンマグネシウム交換の代わりに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M）を用いて−７８℃でリチウム化した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３６９】
実施例１７４
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
実施例１１５、工程４〜６と同様にして、標記化合物（２２４mg）を、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルバルデヒド及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号  １５３０３４−８６−７）から得た。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７０】
実施例１７５
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M、３２．２ml）の溶液を、ＴＨＦ（６０ml）に加え、−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ml）中の２，４−ジクロロベンジルシアニド（１０ｇ）の溶液を２０分間以内で加えた。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（４ml）中のヨウ化メチル（４ml）の溶液を加えた。混合物を５分間撹拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M、３２．２ml）の溶液を２０分間以内に加えた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（４ml）中のヨウ化メチル（４ml）の溶液を５分間以内で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ヘプタン  ０：１００〜３０：７０）により精製して、標記化合物を白色の固体（９．２ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１３［Ｍ＋］。
【０３７１】
工程２：  ２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−ブタン−２−オール
実施例１１５、工程３〜６と同様にして、標記化合物（８０mg）を、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号  １５３０３４−８６−７）から得た。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４００．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７２】
実施例１７６
３−（４−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
実施例１７５と同様にして、標記化合物（２２０mg）を、４−クロロベンジルシアニド（ＣＡＳ登録番号  １４０−５３−４）及び４−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ登録番号  ２２２８２−９９−１）から得て、それを実施例１７５で使用したハロゲンマグネシウム交換の代わりに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M）を用いて−７８℃でリチウム化した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３４２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３７３】
実施例１７７
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
工程１：  （２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
ＨＣｌガスをＭｅＯＨ（２５ml）中の公知の２，６−ジクロロピリジン−３−アセトニトリル（ＣＡＳ登録番号  ５８５９６−６３−７）（２．４６ｇ）の溶液に、飽和に達するまで泡立て入れた。混合物を室温で１７時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水に懸濁し、重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ化し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（２．６７ｇ）とした。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７４】
工程２：  ３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物（２０mg）を、（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル及び５−メチルピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号  ５５２１−５５−１）から得た。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７５】
実施例１７８
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして標記化合物を、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及びキノリン−３−カルボン酸から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７６】
実施例１７９
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール（実施例１７８、２．６０ｇ）を、ＨＢｒ水溶液（４８％、５２ml）に懸濁した。混合物を、８０℃で１６時間、１０５℃で２０時間、１１０℃で７時間及び１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷水／ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１→１：１）により精製し、次いで熱ＥｔＯＡｃから沈殿させて、標記化合物（１．８３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７７】
実施例１８０
３−［２−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール（実施例１７９、７５mg）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、９mg）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。４−メチルスルホニルベンジルブロミド（５４mg）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。炭酸セシウム（３２mg）を加え、混合物を室温で２日間、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標記化合物（６９mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７８】
実施例１８１
ベンゼンスルホン酸３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェニルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール（実施例１７９、５５mg）及び炭酸セシウム（５２mg）の懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２５mg）を加えた。室温で２日間撹拌した後、更なるベンゼンスルホニルクロリド（１４mg）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標記化合物（２９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７９】
実施例１８２
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及びイソキノリン−５−カルボン酸から調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８０】
実施例１８３
３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール
ジクロロメタン（１．３ml）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール（実施例１８２、５０mg）の溶液を、−７０℃に冷却した。ジクロロメタン（０．５０５ml）中の１M 三臭化ホウ素溶液を加え、混合物を−７０℃で３０分間、０℃で１時間撹拌した。氷水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０→０：１）により精製して、標記化合物（４５mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８１】
実施例１８４
３−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリン−６−カルボニトリル
工程１：  ６−シアノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（３０ml）中の４−クロロ−６−シアノキノリン−３−カルボン酸エチルエステル［ＣＡＳ登録番号  ４０３８４１−７６−９］（５ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．９０ｇ）及びＰｄ（５％担持炭、２００mg）を加えた。混合物をバルーンを使用して水素雰囲気下で３．５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。反応を完了せずに、同じ条件を使用して、水素化を繰り返した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０→０：１）により精製して、標記化合物（２．１ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８２】
工程２：  ６−シアノ−キノリン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６ml）及びエタノール（６ml）中の６−シアノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．２８ｇ）の溶液に、１M ＬｉＯＨ水溶液（６．７９ml）を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次に混合物を１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾別し、水及び少量のエーテルで洗浄し、乾燥させて、粗標記化合物（１．２ｇ）をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝１９７．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３８３】
工程３〜６：  ３−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−キノリン−６−カルボニトリル
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び６−シアノ−キノリン−３−カルボン酸から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８４】
実施例１８５
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５ml）中の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（ＣＡＳ登録番号  ［２５１７３−２１−１］、３００mg）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴及び塩化オキサリル（２７８mg）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗酸クロリドを乾燥させた。ＡｌＣｌ３（２３７mg）を１，２−ジクロロエタン（２ml）に懸濁し、氷浴中で冷却した。１，２−ジクロロエタン（３ml）中の酸クロリドの溶液を０℃で加え、１０分間撹拌した。５−フルオロインドール（１８５mg）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。氷及びジクロロメタンを加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→１：１）により精製して、標記化合物（１２７mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３３４．５［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３８５】
工程２：  ３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン（０．３ml）中の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オン（６１mg）及びジクロロメタン（０．３ml）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中５５％分散、９mg）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（４８mg）を０℃で加えた。０℃で２０分間、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、粗標記化合物８１mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９４．２［Ｍ＋ＯＡｃ−］。
【０３８６】
工程３：  ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ブタン−２−オール
テトラヒドロフラン（０．８ml）中の粗３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８１mg）の溶液に、（トリフルオロメチル）−トリメチルシラン（テトラヒドロフラン中２M、０．２３ml）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（２０mg）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（１２７mg）を０℃で加え、一晩撹拌した。脱保護は観測されず、そのため混合物を２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（０．８mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸を０℃で加えた。０℃で１時間、室温で８時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭＳ：シリル化された生成物はまだ存在し、粗生成物を０．５mLテトラヒドロフランに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M）の溶液を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を、分取ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、標記生成物１７．９mgを無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４０４．４［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３８７】
実施例１８６
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（２０ml）中の５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ登録番号［８６１９０５−１８−２］、５９２mg）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中１．６M、１．３５ml）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアルデ（propionalde）（ＣＡＳ登録番号［８５８２０８−１９−２］、４００mg）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間、０℃で１時間撹拌した。氷水及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の混合物を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０→０：１）により精製して、標記化合物（４４１mg、完全には純粋でない）によりオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８８】
工程２：２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−プロパン−１−オン
ジクロロメタン（５ml）中の、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−プロパン−１−オール（１８０mg）の溶液に、粉末のモレキュラーシーブ３Ａ（１ｇ）を加えた。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１６mg）及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（１０６mg）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０→１：３）により精製して、標記化合物（１４９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８９】
工程３：  ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程５と同様にして、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−プロパン−１−オンを変換して標記化合物とした。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６３．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３９０】
実施例１８７
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール
工程１：  ５−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール
３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１ｇ）を、１M ＮａＯＨ水溶液に懸濁し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固して、３−メトキシフェニルヒドラジンを得た。２，５−ジブロモベンズアルデヒド（１ｇ）及びＮ−メチルピロリドン（３．７ml）を加え、混合物をマイクロ波条件下で１６０℃にて１０分間加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１．０１５ｇ）、ＣｕＩ（３６mg）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５３mg）を加え、混合物をマイクロ波条件下で１６０℃に４０分間加熱した。ＣｕＩ（１８mg）及びtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２６mg）を加え、混合物をマイクロ波条件下で１６０℃に２０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０→９５：５）により精製して、標記化合物（６５９mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９１】
工程２〜４：  ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール
実施例１８６と同様にして、５−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾールを２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドと反応させて、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを得て、それを酸化させて２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンとし、更に変換して標記化合物とした。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９２】
実施例１８８
３−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール
実施例１８３と同様にして、３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール（実施例１８７）をＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７９．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３９３】
実施例１８９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール
工程１：  ５−ブロモ−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール
実施例１８７、工程１と同様にして、２−メトキシフェニルヒドラジンを２，５−ジブロモベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９４】
工程２〜４：  ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール
実施例１８６と同様にして、５−ブロモ−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾールを、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドと反応させて、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを得て、それを酸化させて、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンとし、更に変換して標記化合物とした。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９５】
実施例１９０
２−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール
実施例１８３と同様にして、３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール（実施例１８９）をＢＢｒ３と反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７９．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３９６】
実施例１９１
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール
工程１：  ５−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール
実施例１８７、工程１と同様にして、４−メトキシフェニルヒドラジンを２，５−ジブロモベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９７】
工程２〜４：  ３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール
実施例１８６と同様にして、５−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾールを、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドと反応させて、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを得て、それを酸化させて、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−プロパン−１−オンとし、更に変換して標記化合物とした。オフホワイトの泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９８】
実施例１９２
４−｛５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−インダゾール−１−イル｝−フェノール
実施例１８３と同様にして、３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−ブタン−２−オール（実施例１９１）を、ＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９９】
実施例１９３
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び６−メトキシニコチン酸から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４００】
実施例１９４
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ジオキサン（８．５ml）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（実施例１９３、２１２mg）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（０．９３４ml）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（２０７mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４０１】
実施例１９５
５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９４、１００mg）の溶液に、粉末のＫ２ＣＯ３（４２mg）及びヨードメタン（４１mg）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１→０：１）により精製して、標記化合物（１１３mg、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０．７ mass％を含有する）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０２】
実施例１９６
５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１８３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９５）を、ＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４０３】
実施例１９７
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９６、１００mg）の溶液に、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４６mg）及び炭酸セシウム（２７２mg）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１）により精製して、標記化合物（１３３mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０４】
実施例１９８
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例１９７と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９６）を、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０５】
実施例１９９
５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９６、２００mg）の溶液に、４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（２８２mg）、酢酸銅（ＩＩ）（３０７mg）、モレキュラーシーブ及びピリジン（２１９mg）を加えた。混合物を空気雰囲気下、湿気を除外して室温にて７日間撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０→０：１）により精製して、標記化合物（１３９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０６】
実施例２００
５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１８３と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９９）を、ＢＢｒ３と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０７】
実施例２０１
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
工程１：  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
tert−ブタノール（２５ml）中のカリウム−tert−ブチラート（２．０５２ｇ）の懸濁液に、メチル−６−メトキシニコチナート（２．５ｇ）を加えた。２，４−ジクロロベンジルシアニド（２．７８２ｇ）を滴下した。混合物を１００℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ml）を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（１．４０７ｇ）を黄色の泡状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０８】
工程２：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（６ml）中の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．３５８ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１１．５ml）を加えた。混合物を８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ml）に懸濁した。濃ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを７に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥さて、標記化合物を無色の固体（０．８４ｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２８１．１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４０９】
工程３：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２．８ml）中の５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８００mg）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（８９６mg）を加えた。混合物を０℃に冷却し、酢酸無水物（０．６４ml）を加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、標記化合物（８５７mg）を明褐色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２９１．９［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４１０】
工程４：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８４０mg）を、５％ Ｐｄ／Ａｌｏｘを触媒として使用してＥｔＯＡｃ中で水素化し、標記化合物（２３３mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２９３．８［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４１１】
工程５：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１９５と同様にして、５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ヨードメタンを用いてアルキル化し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１２】
工程６：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程５と同様にして、５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを変換して標記化合物とした。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１３】
実施例２０２
５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
工程１：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１９５と同様にして、５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０１、工程４）を、ヨードエタンを用いてアルキル化して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１４】
工程２：  ５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程５と同様にして、５−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを変換して標記化合物とした。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１５】
実施例２０３
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
工程１：  ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（６０６mg）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴及び塩化オキサリル（８０３mg）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタンを加え、溶媒を再び蒸発させて、粗酸クロリドを得た。１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の亜鉛粉末（５１７mg）の懸濁液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の酸クロリドの懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（１．１２５ｇ）の溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３→０：１）により精製して、標記化合物（６０３mg、完全には純粋でない）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３３８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４１６】
工程２〜３：  ５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程４及び５と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ヨードメタンを用いてアルキル化して、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得て、それを更に変換して標記化合物とした。無色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２１．８［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４１７】
実施例２０４
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン
実施例２０３、工程１と同様にして、６−メトキシニコチン酸を酸クロリドに変換して、次いで４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンと反応させて、標記化合物（完全には純粋でない）を明黄色の固体として得た。
【０４１８】
工程２〜３：  ３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
実施例１、工程４及び５と同様にして、２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノンを、ヨードメタンを用いてアルキル化して、２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンを得て、それを更に変換して標記化合物とした。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１９】
実施例２０５
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１９４と同様にして、ジオキサン中の濃ＨＣｌで処理することにより、２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンを変換して標記化合物とした。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４２０】
実施例２０６
５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１９５と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０５）を、ヨードエタンを用いてアルキル化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４２１】
実施例２０７
５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から調製した。明灰色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４２２】
実施例２０８
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程２〜５と同様にして、標記化合物を（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル及び１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から調製した。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４０８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４２３】
実施例２０９
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１８３と同様にして、５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０８）を、ＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９３．８［Ｍ−Ｈ＋］。
【０４２４】
実施例２１０
５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
工程１：  ５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例２０３、工程１と同様にして、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を酸クロリドに変換して、次いで１−ブロモメチル−２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（ＣＡＳ登録番号  ［８５３５６９−６９−４］）と反応させて、標記化合物を得た。
【０４２５】
工程２〜３：  ５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１、工程４及び５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ヨードメタンを用いてアルキル化して、５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得て、それを更に変換して標記化合物とした。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４２６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０４２７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０４２８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０４２９】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０４３０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                      ３．０mg
ゼラチン                          １５０．０mg
フェノール                            ４．７mg
炭酸ナトリウム                    最終ｐＨ７を得るように
注射用水                          １．０mlまで
【０４３１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０４３２】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４３３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
調味添加剤                                  １．０mg
【０４３４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010540481.tif 000026
2010540481.tif 000027