(57)【要約】本発明は、ディメボンを含めた水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用して、犬などのイヌ類における認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）の治療、ＣＣＤＳの発症および／または発病および／または進行の緩徐化あるいはＣＣＤＳの発現の予防のための方法を提供する。一つの実施形態において、本発明は、（ａ）水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩、および（ｂ）ＣＣＤＳの治療、予防または発症の遅延化における使用のための使用説明書を含むキットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＣＤＳの治療を必要とするイヌにおけるＣＣＤＳを治療する方法であって、該イヌに有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがテトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが式
【化３】
2010504337.tif 000008
を有し、
式中、
Ｒ１が低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２が水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３が水素、低級アルキルまたはハロから選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アラルキルがＰｈＣＨ２−であり、置換ヘテロアラルキルが６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２がＨ−、ＰｈＣＨ２−、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３がＨ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、
請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬として許容可能な塩が、医薬として許容可能な酸性塩である、請求項１または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬として許容可能な塩が塩酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
（ａ）水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩、および（ｂ）ＣＣＤＳの治療、予防または発症の遅延化における使用のための使用説明書を含むキット。
【請求項２０】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがテトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１９に記載のキット。
【請求項２２】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、式
【化４】
2010504337.tif 000009
を有し、
式中、
Ｒ１が低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２が水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、
Ｒ３が水素、低級アルキルまたはハロから選択される、
請求項１９に記載のキット。
【請求項２３】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項１９に記載のキット。
【請求項２４】
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩を含むイヌ用飼料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／８４６，１５２号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として参考として援用される。
【０００２】
（政府支援の研究の下でなされた発明への権利の陳述）
適用なし。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩を投与することによる、イヌの認知機能障害症候群（「ＣＣＤＳ」）の治療および／または予防、ならびに／あるいは発症の遅延および／または発病の遅延のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
ＣＣＤＳは、罹患したイヌの正常に機能する能力に影響を及ぼす、多重の認知障害に代表される加齢性の精神機能の低下である。ＣＣＤＳに付随する認知能力の低下は、その原因を全て、腫瘍、感染症、感覚障害、または臓器不全などの全身の病状であるとすることはできない。
【０００５】
犬などのイヌ類におけるＣＣＤＳの診断法は、通常、綿密な行動および治療歴ならびに他の疾患過程とは無関係なＣＣＤＳの臨床症状の存在に基づいた、除外診断である。行動における加齢性の変化の所有者による観察は、老化しかけた家庭犬における、起こり得るＣＣＤＳの発症を検知するために使用される実用的な手段である。ＣＣＤＳの診断を補助するために、認知関連の検査業務を幾種も使用することができ、一方で、ＣＣＤＳの臨床症状を模倣することがある他の基礎疾患を除外するために、血算、化学的各種性質および尿検査を使用することができる。
【０００６】
ＣＣＤＳの症状には、家庭犬では見当識障害および／または錯乱、家族との交流および／または挨拶行動の減少もしくは変化、睡眠覚醒周期の変化、活動レベルの低下、ならびに家庭内躾の喪失または頻繁な不適切な排泄によって明らかになる記憶喪失が含まれる。ＣＣＤＳに苦しんでいるイヌは、以下の臨床症状または行動症状のうちの１種または複数種を示すことがある。食欲低下、周囲に対する認識の低下、見慣れた場所、人または他の動物を認識する能力の低下、聴力低下、階段を昇降する能力の低下、孤独でいることに対する忍耐の低下、強迫行動または繰返し行動もしくは習性の発現、回旋行動、振戦または振盪、見当識障害、活動レベルの低下、異常な睡眠覚醒周期、家庭内躾の喪失、家族に対する反応性の低下または変化、ならびに挨拶行動の減少または変化。
【０００７】
ＣＣＤＳは、罹患したイヌの健康および福祉に著しく影響を及ぼす恐れがある。さらに、ＣＣＤＳの愛玩動物が示す親交は、疾患の重症度が増してその症状がより深刻になるにつれて報われなくなる恐れがある。
【０００８】
高齢の犬におけるＣＣＤＳ有病率は高く、１１歳の犬の３２％もが、および１６歳の犬の１００％近くがＣＣＤＳの症状を示している。Ｊ．  Ａｍ．  Ｖｅｔ．  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ、１９９７年、２１０：１１２９〜１１３４頁。他の報告書は、加齢とともに有病率が顕著に増加するため、１１〜１６歳の間の愛玩犬の約６２％がＣＣＤＳに罹患していると推定している。２０００年のコンシューマリポート（ｃｏｎｓｕｍｅｒ  ｒｅｐｏｒｔ）によると、アメリカの世帯の３７％超が少なくとも１匹の愛玩犬を飼っている。したがって、発病しつつあるＣＣＤＳの影響を受けやすい家庭犬の数は非常に多く、ＣＣＤＳに苦しんでいる愛玩動物によって悪影響を受けることがある世帯の数も同様である。
【０００９】
今日まで、Ｓｅｌｅｇｉｎｅ（Ａｎｉｐｒｙｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）が、ＣＣＤＳに伴う臨床症状の管理に使用することが承認された唯一のＵＳＦＤＡの薬物である。Ａｎｉｐｒｙｌ（登録商標）は、ヒトにおけるパーキンソン病を治療するためにＵＳ  ＦＤＡが１９８９年に承認したＥｌｄｅｐｒｙｌと同じ有効成分を有している。Ａｎｉｐｒｙｌ（登録商標）は多くの犬においてＣＣＤＳの症状を管理するが、約１／３の症例では作用しないと報告されている。例えば、Ｂｒｅｎ，  Ｌ．、ＦＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｍａｇａｚｉｎｅ、２０００年９月〜１２月、「Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｉｅｒ  Ａｎｉｍａｌｓ：  Ｐｅｔｓ  ａｎｄ  Ｐｅｏｐｌｅ  Ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  Ｆｉｇｈｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｓｉｍｉｌａｒ  Ｄｒｕｇｓ」を参照されたい。したがって、ＣＣＤＳの治療および／または予防、ならびに／あるいは発症の遅延および／または発病の遅延のための、より効果的なおよび／または代替的な組成物および方法が依然として必要とされている。
【００１０】
テトラ−およびヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体の種類の知られている化合物は、広範囲の生物活性を現す。一連の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールでは、以下の種類の活性が見られた。抗ヒスタミン活性（１９６８年１２月６日に出願された特許文献１、１９６９年１０月２０日に出願された特許文献２）、中枢抑制および抗炎症活性（１９７０年１２月３日に出願された特許文献３）、神経遮断活性（非特許文献１）ならびに他の活性。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、向精神（非特許文献２）、抗攻撃、抗不整脈および他の種類の活性を示す。
【００１１】
テトラ−またはヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体に基づいたジアゾリン（メブヒドロリン）、ディメボン、ドラスチン、カルビジン（ジカルビン）、ストバジンおよびゲボトロリンなどのいくつかの薬物は、製造されていることが知られている。ジアゾリン（２−メチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（非特許文献３）およびディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（非特許文献４）ならびにドラスチン（２−メチル−８−クロロ−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（ＵＳＡＮ  ａｎｄ  ＵＳＰ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｎａｍｅｓ  （Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅｓ、１９６１〜１９８８年、ｃｕｒｒｅｎｔ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｄｒｕｇ  ｎａｍｅｓ）、１９８９年、２６版、１９６頁）は抗ヒスタミン薬として知られており、カルビジン（ジカルビン）（ｃｉｓ（±）−２，８−ジメチル−２，３，５，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）は、抗鬱作用を有する神経遮断薬（非特許文献５）であり、その（−）異性体、ストバジンは、抗不整脈剤（非特許文献６）として知られており、ゲボトロリンの８−フルオロ−２−（３−（３−ピリジル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩は、抗精神病剤および抗不安剤である（非特許文献７）。ディメボンは、ロシアで２０年余の間、医療で抗アレルギー剤として使用されている（発明者証番号１１３８１６４、ＩＰ  Ｃｌａｓｓ  Ａ６１Ｋ  ３１／４７，５、Ｃ０７Ｄ２０９／５２、１９８５年２月７日出版）。
【００１２】
特許文献４に記載されているように、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、ＮＭＤＡアンタゴニストの性質を有しており、そのためアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療に有用なものである。特許文献５に記載されているように、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、例えば、皮膚・体毛性外皮における障害、視覚障害、および体重減少を含めた、加齢に伴うまたは加齢性の症状および／または病状もしくは状態の発症および／または進行を遅延させることによって、ヒトまたは動物の老化保護剤（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として有用である。米国仮特許出願第６０／７２３，４０３号は、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体を、ハンチントン病の治療および／または予防ならびに／あるいは進行または発症の緩徐化に使用するための神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】独国特許発明第１，８１３，２２９号明細書
【特許文献２】独国特許発明第１，９５２，８００号明細書
【特許文献３】米国特許第３，７１８，６５７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献５】国際公開第２００５／０５５９５１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．、Ｐｌａｔｔｎｅｒ  Ｓ．Ｓ．、Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．Ｍ．、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、１９８０年、１７巻、１号、３８〜４２頁
【非特許文献２】Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．Ｍ．、Ｈａｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．、Ｗｅｉｓｓｍａｎ  Ａ．、Ｋｏｅ  Ｂ．Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、２９巻、１０号、２０９３〜２０９９頁
【非特許文献３】Ｋｌｙｕｅｖ  Ｍ．  Ａ．、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔ．」で使用した薬物、ＵＳＳＲ、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年、５１２頁
【非特許文献４】Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ」全２巻、１巻、１２版、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９３年、３８３頁
【非特許文献５】Ｌ．  Ｎ．  Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ、Ｒ．  Ｇ．  Ｇｌｕｓｈｋｏｖ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、Ａ．  Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ編、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８３年、２３４〜２３７頁
【非特許文献６】Ｋｉｔｌｏｖａ  Ｍ．、Ｇｉｂｅｌａ  Ｐ．、Ｄｒｉｍａｌ  Ｊ．、Ｂｒａｔｉｓｌ．Ｌｅｋ．Ｌｉｓｔｙ、１９８５年、８４巻、５号、５４２〜５４９頁
【非特許文献７】Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉ  Ｍ．、Ｐａｔｅｌ  Ｕ．Ｒ．、Ｗｅｂｂ  Ｍ．Ｂ．、Ｍｏｙｅｒ  Ｊ．Ａ．、Ａｒｄｎｅｅ  Ｔ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０巻、１８１８〜１８２３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、本明細書では、ＣＣＤＳの治療および／または予防、ならびに／あるいは発症の遅延および／または発病の遅延のための新規の組成物として報告されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の簡単な要旨）
水素化［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩を使用した、ＣＣＤＳの治療および／または予防、ならびに／あるいは発症の遅延および／または発病の遅延のための方法、化合物および組成物について記載している。この方法および組成物は、限定することなく化合物ディメボンを含めて、本明細書で詳述している化合物を含んでよい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】用量および治療後の時間の関数としての活動数を示すグラフである。
【図２】用量および治療日数の関数としての活動数を示すグラフであり、日１の活動数の減少は、試験施設における環境刺激のレベルの減少に起因する週末効果であると考えられる。
【図３】用量の関数としての総活動数を示すグラフである。
【図４】用量の関数としての昼夜活動数を示すグラフである。
【図５】治療日および用量の関数としての昼と夜の総活動数を示すグラフである。
【図６】用量の関数としての昼間活動数の夜間活動数に対する比を示すグラフである。
【図７】治療データと組み合わせて、試験順番（１回目の試験対２回目の試験）の関数としての総活動数を示すグラフである。
【図８】試験および治療の関数としての活動を示すグラフである。
【図９】試験の関数としての排尿頻度を示すグラフである。
【図１０】試験および用量の関数としての立上り頻度を示すグラフである。
【図１１】１回目と２回目の好奇心試験の間の、高用量および対照における不活動時間を示す図である。
【図１２】用量の関数としての物体を持ち上げる頻度を示すグラフである。
【図１３】用量および試験順番の関数としての物体との接触持続時間を示すグラフである。
【図１４】用量の関数としての物体に興味を示す平均頻度を示す図である。
【図１５】用量の関数としての匂いを嗅ぐ平均頻度を示すグラフである。
【図１６】試験および用量の関数としての、高用量および対照下での匂いを嗅ぐ平均頻度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用する場合、別段の定めがない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つまたは複数を指す。「該化合物」への言及が、化合物ディメボンなどの、本明細書に記載している任意の化合物を含み、それを指すことも、本開示により理解され、明らかに表される。
【００１９】
本明細書で使用する場合、別段の定めがない限り、「ＣＣＤＳの治療」または「ＣＣＤＳを治療する」という用語は、反応の期間および規模が個々のイヌによって異なることがあることを認識しながら、ＣＣＤＳに付随する臨床症状の１種または複数種を管理する（その悪化を改善または予防する）ことを意味する。
【００２０】
「有効量」とは、式（１）もしくは式（２）で表される化合物、または式（Ａ）もしくは（Ｂ）で表される任意の化合物などの、本明細書に記載している任意の化合物に関して、その有効性および毒性のパラメータと組み合わせ、同時に開業専門医の知識に基づくと、所与の治療形態において有効となるはずであるような量の使用を意味する。当技術分野で理解されているように、有効量は、１回または複数回の用量でもよい。
【００２１】
特定数の炭素を有する有機の残基または部分への言及がなされる場合、別段の定めがない限り、その全幾何異性体を意図する。例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含み、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。
【００２２】
「アルキル」という用語は、直鎖、分岐または環状の炭化水素構造およびそれらの組合せを意図し、含む。好ましいアルキル基は、２０個の炭素原子（Ｃ２０）または２０個未満の炭素原子を有するものである。より好ましいアルキル基は、１５個未満または１０個未満または８個未満の炭素原子を有するものである。
【００２３】
「低級アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルは、アルキルの部分集合である。
【００２４】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）などを有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指し、その縮合環は、芳香族（例えば、２−ベンゾオキサゾリン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサイン−３（４Ｈ）−オン−７−イル）であってもなくてもよい。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、２〜１０個の炭素原子ならびに環内の酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族炭素環式基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリール残基の例としては、例えば、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チオフェンイル、チアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００２６】
「アラルキル」という用語は、アリール部分がアルキル残基を経由して親構造に結合した残基を指す。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール部分がアルキル残基を経由して親構造に結合した残基を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００２８】
「置換ヘテロアラルキル」という用語は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、カルボキシル、ハロ、ニトロおよびアミノからなる群から選択される残基などの、１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００３０】
本明細書で使用する化合物は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその酸性塩もしくは塩基性塩などの、その医薬として許容可能な塩である。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩でよい。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩でもよい。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物は、１〜３個の置換基で置換することができるが、４個以上の置換基を有する非置換水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物または水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールも企図している。好適な置換基としては、限定はしないが、アルキル、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、およびハロが挙げられる。
【００３１】
特定の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、式ＡおよびＢ
【００３２】
【化１】
2010504337.tif 000002
によって例示され、
式中、Ｒ１はアルキル、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ２は水素、アラルキルおよび置換ヘテロアラルキルからなる群から選択され、Ｒ３は水素、アルキル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される。
【００３３】
一変形では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１５〜Ｃ２０アルキルからなる群から選択されるアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルなどのアルキルである。一変形では、Ｒ１はアラルキルである。一変形では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ２〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される低級アルキルなどの低級アルキルである。
【００３４】
一変形では、Ｒ１は直鎖アルキル基である。一変形では、Ｒ１は分岐アルキル基である。一変形では、Ｒ１は環状アルキル基である。
【００３５】
一変形では、Ｒ１はメチルである。一変形では、Ｒ１はエチルである。一変形では、Ｒ１はメチルまたはエチルである。一変形では、Ｒ１は、メチルまたはベンジルなどのアラルキル基である。一変形では、Ｒ１はエチルまたはベンジルなどのアラルキル基である。
【００３６】
一変形では、Ｒ１はアラルキル基である。一変形では、Ｒ１は、先行する段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１個が、アリール基によってさらに置換されているアラルキル基（例えば、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。一変形では、Ｒ１は、先行する段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１種が、単環アリール残基によって置換されているアラルキル基である。一変形では、Ｒ１は、先行する段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１個が、フェニル基によってさらに置換されているアラルキル基（例えば、Ｐｈ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＰｈ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｐｈ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。一変形では、Ｒ１はベンジルである。
【００３７】
Ｒ１に関する変形の全ては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれおよび全ての組合せが具体的に、個々に列挙されている場合と同様であるかのように、Ｒ２およびＲ３について以下で述べているいずれの変形とも組み合わせられることを意図し、本明細書に明確に記載している。
【００３８】
一変形では、Ｒ２はＨである。一変形では、Ｒ２はアラルキル基である。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基である。一変形では、Ｒ２は、水素またはアラルキル基である。一変形では、Ｒ２は、水素または置換ヘテロアラルキル基である。一変形では、Ｒ２は、アラルキル基または置換ヘテロアラルキル基である。一変形では、Ｒ２は、水素、アラルキル基および置換ヘテロアラルキル基からなる群から選択される。
【００３９】
一変形では、Ｒ２はアラルキル基であり、その場合Ｒ２は、Ｒ１について列挙したアラルキルの変形体のそれぞれおよび全てをＲ２について別個におよび個々に列挙した場合と同様に、Ｒ１について上述したアラルキル基のいずれか１種でよい。
【００４０】
一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアラルキルのアルキル部分が、上でＲ１について列挙したものなどの任意のアルキルまたは低級アルキル基でよい。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール基が、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基（例えば、６−メチル−３−ピリジルエチル）で置換されている。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が１〜３個のメチル基で置換されている。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が１個の低級アルキル置換基で置換されている。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が１個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されている。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が１個または２個のメチル基で置換されている。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアラルキル基であり、ヘテロアリール基が１個のメチル基で置換されている。
【００４１】
他の変形では、Ｒ２は、直前の段落の置換ヘテロアラルキル基のいずれか１個であり、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分が単環ヘテロアリール基である。他の変形では、Ｒ２は、直前の段落の置換ヘテロアラルキル基のいずれか１個であり、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分が複数の縮合環ヘテロアリール基である。他の変形では、Ｒ２は、直前の段落の置換ヘテロアラルキル基のいずれか１個であり、ヘテロアラルキル部分がピリジル基（Ｐｙ）である。
【００４２】
一変形では、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である。
【００４３】
一変形では、Ｒ３は水素である。他の変形では、Ｒ３は、Ｒ１について列挙したアルキルの変形体のそれぞれおよび全てをＲ３について別個におよび個々に列挙した場合と同様に、Ｒ１について上述したアルキル基のいずれか１種である。別の変形では、Ｒ３はハロ基である。一変形では、Ｒ３は水素またはアルキル基である。一変形では、Ｒ３はハロまたはアルキル基である。一変形では、Ｒ３は水素またはハロ基である。一変形では、Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロからなる群から選択される。一変形では、Ｒ３はＢｒである。一変形では、Ｒ３はＩである。一変形では、Ｒ３はＦである。一変形では、Ｒ３はＣｌである。
【００４４】
特定の変形では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩である。
【００４５】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、当業者には容易に知られている、その医薬として許容可能な塩の形態でよい。医薬として許容可能な塩には、医薬として許容可能な酸性塩が含まれる。特定の医薬として許容可能な塩の例としては、塩酸塩または二塩酸塩が挙げられる。特定の変形では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ディメボン）などの、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの医薬として許容可能な塩である。
【００４６】
特定の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、式（１）または式（２）によって表すこともできる。
【００４７】
【化２】
2010504337.tif 000003
一般式（１）または（２）の化合物については、以下の置換基の任意の組合せで、
Ｒ１が−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−（ベンジル）を表し、
Ｒ２が−Ｈ、ＰｈＣＨ２−、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、
Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｂｒである。
式（１）および（２）の置換基の全ての可能な組合せは、単一および個々の化合物のそれぞれが化学名で列挙されている場合と同様であるかのように、具体的な個々の化合物として企図している。また、上で列挙した置換基から１種または複数種の可能な部分が任意に欠失している、式（１）または（２）の化合物、例えば、式中、Ｒ１が−ＣＨ３を表し、Ｒ２が−Ｈ、ＰｈＣＨ２−、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｂｒであるか、あるいは、式中、Ｒ１が−ＣＨ３を表し、Ｒ２が６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｂｒである化合物も企図している。
【００４８】
該化合物は式（１）でもよく、式中、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、およびＲ３が−ＣＨ３である。該化合物は式（２）でもよく、式中、Ｒ１が−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−で表され、Ｒ２が−Ｈ、ＰｈＣＨ２−、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３、または−Ｂｒである。該化合物は式（２）でもよく、式中、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−Ｈであるか、あるいは、式中、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２がＰｈＣＨ２−、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物、あるいは、式中、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物、あるいは、式中、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−Ｈまたは−ＣＨ３である化合物、あるいは、式中、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−Ｂｒである化合物でもよい。
【００４９】
本明細書に記載している任意の化合物の塩も意図している。例えば、ある化合物を医薬として許容可能な酸を用いて処方することができ、アミノ保有化合物は、その第４級塩として存在することができる。
【００５０】
本明細書で開示している方法で使用することができる、文献から知られている化合物としては、以下の特定の化合物が挙げられる。
１．シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩、
２．２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
３．２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
４．２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩、
５．２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキ硫酸塩、
６．２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ディメボン）、
７．２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
８．２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのヨウ化メチル、
９．２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩。
【００５１】
一変形では、該化合物は、式ＡもしくはＢのものであり、Ｒ１が低級アルキルもしくはベンジルから選択され、Ｒ２が水素、ベンジルもしくは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２から選択され、Ｒ３が水素、低級アルキルもしくはハロから選択され、または医薬として許容可能な任意のその塩である。別の変形では、Ｒ１が−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、またはベンジルから選択され、Ｒ２が−Ｈ、ベンジル、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２から選択され、Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒから選択され、あるいは医薬として許容可能な任意のその塩である。別の変形では、該化合物は、ラセミ混合物として、または実質的に純粋（＋）もしくは実質的に純粋（−）な形態でのシス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと、あるいは２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールあるいは前述の医薬として許容可能な塩のいずれかからなる群から選択される。一変形では、該化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−ＣＨ３である式ＡもしくはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩である。該化合物は、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−もしくはベンジル、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−ＣＨ３である式ＡまたはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。該化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２がベンジル、Ｒ３が−ＣＨ３である式ＡもしくはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。該化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−、Ｒ３が−Ｈである式ＡもしくはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。該化合物は、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である式ＡもしくはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。該化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−Ｈもしくは−ＣＨ３である式ＡもしくはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。該化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３、Ｒ２が−Ｈ、Ｒ３が−Ｂｒである式ＡもしくはＢのものであり、または医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。該化合物は式ＡまたはＢのものでもよく、式中、Ｒ１が低級アルキルまたはアラルキルから選択され、Ｒ２が水素、アラ���キルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、Ｒ３が水素、低級アルキルまたはハロから選択される。
【００５２】
このシステムおよび方法で使用する化合物は、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、または酸性塩、塩酸塩もしくは区はその二塩酸塩などの、医薬として許容可能な任意のその塩でもよい。
【００５３】
ピリド［４，３−ｂ］インドール環状構造中に２個の立体中心（例えば、化合物（１）の炭素４ａおよび９ｂ）を有する、本明細書で開示しているいずれの化合物にも、立体中心がシス型またはトランス型である化合物が含まれる。組成物は、実質的に純粋なＳ，ＳまたはＲ，ＲまたはＳ，ＲまたはＲ，Ｓ化合物の組成物などの、実質的に純粋な形態のそのような化合物を含むことができる。実質的に純粋な化合物の組成物は、その組成物が１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の該化合物の不純物を、異なる立体化学形態で含有していることを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物の組成物は、その組成物が１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の該化合物のＲ，ＲまたはＳ，ＲまたはＲ，Ｓ形態を含有していることを意味する。組成物は、そのような立体異性体の混合物として該化合物を含有することができ、その混合物は、等量または非等量のエナンチオマー（例えば、Ｓ，ＳおよびＲ，Ｒ）またはジアステレオマー（例えば、Ｓ，ＳおよびＲ，ＳまたはＳ，Ｒ）であってよい。組成物は、任意の立体異性体比で、２または３または４種のそのような立体異性体の混合物として化合物を含有することができる。ピリド［４，３−ｂ］インドール環状構造以外に立体中心を有する本明細書で開示している化合物は、限定はしないが、任意の比のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた、そのような化合物の全ての立体化学的変形体を意図しており、ラセミ混合物およびエナンチオマー豊富な混合物および他の可能な混合物を含めている。構造中に立体化学が明確に示されない限り、その構造は、示している化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを意図している。
【００５４】
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩の合成および神経遮断特性に関する研究については、例えば、以下の刊行物、Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ、Ｌ．Ｎ．、Ｇｌｕｓｈｋｏｖ、Ｒ．Ｇ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ．  Ａ．Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ編、Ｍｏｓｃｏｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎａ、１９８３年、２３４〜２３７頁に報告されている。上記の化合物２、８および９の合成、ならびにセロトニン拮抗薬としてのそれらの特性に関するデータは、例えば、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （Ｓｅｒ．Ｃ）中のＣＪ．  Ｃａｔｔａｎａｃｈ、Ａ．  Ｃｏｈｅｎ  ＆  Ｂ．Ｈ．  Ｂｒｏｗｎ、１９６８年、１２３５〜１２４３頁に報告されている。上記の化合物３の合成については、例えば、Ｎ．Ｐ．  Ｂｕｕ−Ｈｏｉ、Ｏ．Ｒｏｕｓｓｅｌ、Ｐ．Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９６４年、２号、７０８〜７１１頁という論文に報告されている。Ｎ．Ｆ．  ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＮ．Ｋ．  Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ（Ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （ｒｕｓｓ．）、１９５６年、２６巻、３１４９〜３１５４頁）には、上記の化合物４の合成について記載されている。上記の化合物５および６の合成については、Ａ．Ｎ．  Ｋｏｓｔ、Ｍ．Ａ．  Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ、Ｔ．Ｖ．  Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１９７３年、２号、２０７〜２１２頁の論文に記載されている。上記の化合物７の合成については、Ｕ，Ｈｏｒｌｅｉｎ、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．、１９５４年、８７巻、４号、４６３〜４７２頁に記載されている。Ｍ．  ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＩ．Ｌ．  Ｒｏｄｉｏｎｏｖは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８１年、８号、１０７２〜１０７８頁）において、上記の化合物８のヨウ化メチルの合成について記載している。
【００５５】
ディメボンまたは式（１）もしくは（Ａ）もしくは（Ｂ）もしくは式（２）によって表されているものなどの他の化合物などの、本明細書に記載している化合物は、ＣＣＤＳの発症および／または発病ならびに／あるいは進行を遅延させるための医療において、その予防効果または治療適用のために有用となり得る。したがって、本発明によって達成することができる技術的成果には、その治療を必要としているイヌにおけるＣＣＤＳの治療、ＣＣＤＳの発症の遅延および／または発病の遅延、あるいは、発病しつつあるＣＣＤＳからのイヌの予防的保護が含まれる。
【００５６】
本発明の方法は、本明細書に記載している化合物を用いる。例えば、一実施形態では、本発明は、有効量のディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに投与することを含む、その治療を必要としているイヌにおけるＣＣＤＳの治療方法を提供する。一実施形態では、本発明は、有効量のディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに投与することを含む、ＣＣＤＳを発病する危険があると見なされているイヌ、例えば、約８または１０歳を超えた犬におけるＣＣＤＳの発症を遅延させる方法を提供する。しかし、ある特定の大きさまたは品種の犬が、他のほとんどの犬については一般的ではない年齢で、ＣＣＤＳを発病する危険があると見なし得ることが理解されている。例えば、より小さい犬は、より大きい犬について一般的な年齢よりも高齢でＣＣＤＳを発病する危険があると見なし得る。同様に、より大きい犬は、小型または中型犬よりも早い年齢でＣＣＤＳを発病する危険があると見なし得る。同様に、ビーグルなどの特定の品種は、任意の年齢でＣＣＤＳを発病する危険があると見なし得る。一実施形態では、本発明は、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに有効量投与することを含む、ＣＣＤＳを発病する危険があると見なされているイヌ、例えば、約８または１０歳を超えた犬におけるＣＣＤＳの発病を遅延させる方法を提供する。一変法では、本発明は、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに有効量投与することを含む、イヌの行動を変える方法を提供する。一変法では、本発明は、有効量のディメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）などの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに投与することを含む、イヌの活動レベルを増大させる方法を提供する。一変法では、本発明は、有効量のディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに投与することを含む、イヌの探索行動レベルを増大させる方法を提供する。一変法では、本発明は、有効量のディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬として許容可能な塩をイヌに投与することを含む、イヌの自発活動を増加させる方法を提供する。活動、探索行動および自発活動を評価する方法は、実施例の項で詳述している。いくつかの変法では、イヌは家庭犬などの犬である。
【００５７】
一変法では、直前に詳述した方法などの、本明細書で開示している方法および組成物の対象となるイヌは、ＣＣＤＳを有していると推測されている、またはＣＣＤＳであると診断されたことがある、または別の方法でＣＣＤＳを有していると確認されているイヌである。そのイヌは、ＣＣＤＳを有していると推測されている、またはＣＣＤＳであると診断されている、または別の方法でＣＣＤＳを有していると確認されているイヌでよいが、失明（例えば、白内障が原因）、有毛外皮の悪化、あるいは筋肉および／または脂肪細胞の死が原因の加齢に伴う体重減少を示してはいない。
【００５８】
本発明の方法は、式（１）または式（２）で表される水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールあるいは式（Ａ）および（Ｂ）に記載しているものなどの本明細書に記載している任意の他の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを有効量含有している薬理組成物を、体重の約０．１と約１０ｍｇ／ｋｇの間の用量で、少なくとも１日に１回、治療効果を得るために必要な期間の間、イヌに投与することを含むことができる。他の変法では、本明細書に記載しているような水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの１日量（または他の投薬頻度）は、約０．１と約８ｍｇ／ｋｇの間、または約０．１と約６ｍｇ／ｋｇの間、または約０．１と約４ｍｇ／ｋｇの間、または約０．１と約２ｍｇ／ｋｇの間、または約０．１と約１ｍｇ／ｋｇの間、または約０．５と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約１と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約２と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約４と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約６と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約８と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約０．１と約５ｍｇ／ｋｇの間、または約０．１と約４ｍｇ／ｋｇの間、または約０．５と約５ｍｇ／ｋｇの間、または約１と約５ｍｇ／ｋｇの間、または約１と約４ｍｇ／ｋｇの間、約２と約４ｍｇ／ｋｇの間、または約１と約３ｍｇ／ｋｇの間、または約１．５と約３ｍｇ／ｋｇの間、または約２と約３ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１と約４ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０１と約２ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０５と約１０ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０５と約８ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０５と約４ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０５と約４ｍｇ／ｋｇの間、または約０．０５と約３ｍｇ／ｋｇの間、または約４と約８ｍｇ／ｋｇの間もしくは約１０ｋｇと約５０ｋｇの間、または約１０と約１００ｍｇ／ｋｇの間もしくは約１０と約２５０ｍｇ／ｋｇの間、または約５０と約１００ｍｇ／ｋｇの間もしくは約５０と約２００ｍｇ／ｋｇの間、または約１００と約２００ｍｇ／ｋｇの間もしくは約２００と約５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１００ｍｇ／ｋｇを超えた投薬量、または約５００ｍｇ／ｋｇを超えた投薬量である。いくつかの実施形態では、ディメボンの１日投薬量を投与している。ディメボンの１日投薬量は、０．０５ｍｇ／ｋｇなどの、０．１ｍｇ／ｋｇ未満の投薬量でよい。ディメボンの１日投薬量は、約２ｍｇ／ｋｇでもよい。ディメボンの１日投薬量は、約６ｍｇ／ｋｇでもよい。ディメボンの１日投薬量は、約２０ｍｇ／ｋｇでもよい。ディメボンの１日投薬量は、約２０ｍｇ／ｋｇ以上でもよい。
【００５９】
ディメボンなどの化合物、またはその化合物を含む薬理組成物は、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、または少なくとも１２カ月以上などの持続期間にわたって投与することができる。化合物は、イヌの生存期間にわたって投与してよい。
【００６０】
ディメボンなどの化合物または薬理組成物の他の投薬計画に従うこともできる。例えば、投与の頻度は様々であってよい。投薬頻度は、週に１回の投薬でよい。投薬頻度は、１日に１回の投薬でもよい。投薬頻度は、週に複数回の投薬でもよい。投薬頻度は、１日に２、３、４、５回、または６回以上の投薬などの、１日に複数回の投薬でもよい。投薬頻度は、１日に３回でもよい。投薬頻度は、週に３回の投薬でもよい。投薬頻度は、週に４回の投薬でもよい。投薬頻度は、週に２回の投薬でもよい。投薬頻度は、週に２回以上の投薬であるが、１日に１回の投薬より少なくてもよい。投薬頻度は、月に約１回の投薬でもよい。投薬頻度は、週に約２回の投薬でもよい。投薬頻度は、月に約複数回の投薬であるが、週に約１回の投薬より少なくてもよい。投薬頻度は、断続的（例えば、７日間１日に１回投薬した後は７日間投薬しないことを、約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれより長期の任意の１４日間繰り返す）でもよい。投薬頻度は、連続的（例えば、週に１回の投薬を連続的に何週間か行う）でもよい。ディメボンなどの本明細書に開示しているいずれの化合物または薬理組成物のいずれの投薬頻度も、任意の投薬量で使用することができる。例えば、いずれの投薬頻度も、０．１ｍｇ／ｋｇ未満もしくは約０．０５ｍｇ／ｋｇの投薬量または本明細書に開示している任意の他の投薬量を用いることができる。いずれの投薬頻度も、本明細書に記載しているいずれの化合物でも、本明細書に記載しているいずれの投薬量と共に用いることができる。例えば、投薬頻度は、ディメボン約０．０５ｍｇ／ｋｇの１日１回の投薬でもよい。
【００６１】
ディメボンなどの、式（１）または式（２）で表される化合物または式（Ａ）もしくは（Ｂ）で表される化合物は、錠剤、硬いもしくは軟らかい殻のゲルカプセル、乳濁液または懸濁液などの経口投与用の形態を含めた、任意の形態でイヌに投与することができる。
【００６２】
本明細書に記載しているいずれの化合物も、記載している任意の剤形に製剤化することができ、例えば、ディメボンは、１ｍｇの錠剤として製剤化することができる。本明細書に記載しているいずれの化合物も、徐放性製剤として任意の剤形に製剤化することができる。徐放性製剤は、様々な送達形態（経口投薬形態、静脈（ＩＶ）または筋肉内（ＩＭ）デポー形態、および埋込みまたは中枢神経系送達に受け入れられる形態を含むが、これらに限定しない）に好適な剤形として調製することができる。本発明は、本明細書における化合物を含む徐放性製剤および装置、例えば、イヌが持続時間にわたって有効量の化合物を摂取するように、本明細書に記載している化合物のいずれか１種を有効成分として任意の総量で含む埋込み型装置も提供する。好ましくは、徐放性製剤または装置は、１２時間、１日、１週間、１カ月またはそれ以上の長期間にわたってイヌの治療薬剤の血中濃度を達成および維持することに適している。
【００６３】
経口製剤については、介護人の経口投薬を達成する能力を強化することによって、患者のコンプライアンスを補助するために、イヌが好む香味料または芳香を組成物に添加することができる。組成物は、飼料添加物として配合してもよく、またはイヌの飼料もしくは餌の中の有効成分として配合してもよい。
【００６４】
したがって、ディメボンなどの化合物を含むイヌの飼料および餌を記載している。その化合物を含む飼料および／または餌は、その治療を必要としているイヌにおけるＣＣＤＳを治療する方法などのいずれの方法でも使用することができる。
【００６５】
本明細書に記載している１種または複数種の化合物は、有効成分としての１種または複数種の化合物を、当技術分野で知られているものなどの薬理的に許容可能な担体と組み合わせることによって、医薬組成物の調製で使用することができる。さらに、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、甘味料または染料などの他の成分を含有してもよい。ディメボンなどの化合物を含む医薬品は、貴重な治療特性を有する他の物質も含有してもよい。好適な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０版、（２０００年）に見つけることができる。
【００６６】
本発明は、本明細書に記載している１種もしくは複数種の化合物または本明細書に記載している化合物を含む薬理組成物を含む、本発明の方法を実行するためのキットをさらに提供する。そのキットは、本明細書に記載しているいずれの化合物も、徐放性製剤などの、本明細書に開示している任意の剤形で用いることができる。一変法では、キットはディメボンを用いる。キットは、本明細書に記載している使用のいずれか１種または複数種で使用することができ、したがって、以下の使用のいずれか１種または複数種のための使用説明書を含むことができる。ＣＣＤＳの治療、ＣＣＤＳの予防、ＣＣＤＳの発症の遅延およびＣＣＤＳの発病の遅延。
【００６７】
キットは、大抵、好適な包装を備える。キットは、本明細書に記載している任意の化合物を含んでいる１個または複数の容器を備えることができる。各構成成分（複数種の構成成分がある場合）は、別個の容器中に包装することができ、または交差反応性および保存寿命が許せば、いくつかの構成成分を１個の容器にまとめることができる。
【００６８】
キットは、大抵は書面式使用説明書であるが、使用説明書が入っている電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容可能な、本発明の方法の（１種または複数の）構成成分の使用に関する、使用説明書一式を任意選択で含むことができる。キットに含まれる使用説明書は、大抵、各構成成分およびイヌへのその投与に関する情報を含む。
【００６９】
本明細書に開示している全ての参考文献、刊行物、特許、および特許出願は、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【実施例】
【００７０】
ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール二塩酸塩を、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの代表的化合物として使用した。
【００７１】
以下の実施例は、以下の実験パラメータに従って実施した。
対象：
実施例の対象を表１にまとめ、表２で詳述している。唯一の除外基準は、この調査の目的または実施を妨げる恐れのある任意の疾患または状態が存在しないことであった。
【００７２】
【表１】
2010504337.tif 000004
【００７３】
【表２】
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畜舎、給餌および環境：
対象を、犬を収容するための２種の領域を含む試験施設に収容した。第１の領域は、３２個のステンレス鋼の檻からなり、１６個の列が対向している。各檻は５’×１６’であり、２’×４’パーチである。檻の中には、半分（２．５’×１６’）に分割したものもある。第２の領域は、２４個の亜鉛めっき鋼の檻からなり、１２個の列が対向している。両方の領域で、床を、エポキシ樹脂で塗装し加熱している。施設の外壁は、天井の近く（地表面から約１０’）に窓を有しており、それにより自然光が施設に入るようになっている。相性と性別に基づいて、大抵は、犬を１ケージ当たり４匹収容した。自然の明暗スケジュールを使用した。パワーウォッシャー（ｐｏｗｅｒ  ｗａｓｈｅｒ）を用いて、毎日檻を洗浄した。
【００７４】
犬を、壁掛け式の自動給水装置を経由して、またはボウルの中の井戸水に自由に接近できるようにした。犬に、標準的な成犬向けの維持食品（例えば、Ｐｕｒｉｎａ  Ｐｒｏ  Ｐｌａｎ（登録商標）、Ｃｈｉｃｋｅｎ  ＆  Ｒｉｃｅ）を１日に１回、一定の体重を維持するように調節した量で給餌した。
【００７５】
畜舎の温度および湿度を、自動温度制御および連続的換気によって相対的に一定に保持した。部屋の環境状態は、以下の設計仕様であった。濾過空気の交換量が最低でも１分あたり約２１００ｃ．ｆ．のワンパスの給気、６０±１０％の相対湿度、２０±３℃の温度、および自然の明暗周期。
【００７６】
同じ檻の仲間および／またはおもちゃの存在によって、充実感を与えた。
【００７７】
全ての犬に、調査の開始前に獣医による検査を受けさせた。調査の間に、訓練された作業員が全ての有害事象を記録し、必要であれば信頼できる獣医または調査責任者と接触した。
【００７８】
投薬量設定および投与：
調査開始の前に犬を秤量した。ディメボンを含有するカプセルを、体重に従って各犬のために調製した。以下の用量、２、６および２０ｍｇ／ｋｇのディメボンを使用した。この調査に他には関与していない技術者がカプセルを調製した。調査の対照段階の間は、対象に空のゼラチンカプセルを投与した。試験品および対照品を、湿ったドッグフードの肉団子内に入れて、犬に経口的に、１日に１回投与した。個々の対象に、各治療日の同じ時間にカプセルを投与した。
【００７９】
実験計画：
調査の計画は、７日間の試験ブロック（試験ブロックとは、４日間の治療／試験期間と組み合わせた３日間の休薬期間のことを指す）４個からなっていた。第１の試験ブロックは対照であり、この７日間はどの対象にも治療を施さなかった。続いて、調査は次にラテン方格法に従い、その中で、試験品の全ての３種の用量レベルで全ての対象を異なる順番で試験した（以下の表３を参照）。これを完遂するために、１２匹の対象を、可能な限り性別と年齢で平均のとれた、２匹の対象の６個のグループに分けた。
【００８０】
【表３】
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対照試験ブロックの完了後、試験品の３種の用量を、そのグループについて前述した順番で各グループに与えた。各試験ブロックについて、対象にそれぞれの治療を最初の４日間受けさせた。各試験ブロックの４日目に、対象を好奇心試験で２回試験した。１回目の試験は各品の投与１時間後、２回目の試験は各品の投与４時間後であった。残りの３日間は、各試験ブロックの休薬日と見なした（表４）。
【００８１】
【表４】
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データ収集および分析：
調査の開始時に、各犬にＡｃｔｉｗａｔｃｈの首輪を取り付け、首輪を調査の調査期間中付けたままにした。全ての行動試験は、事前に確立した手順に従った。オープンフィールドアリーナで実施した行動試験については、ＤｏｇＡｃｔ行動ソフトウェア（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ＣａｎＣｏｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）を使用してデータ分析を実施した。昼夜の測定について活動数を得るために、Ａｃｔｉｗａｒｅ−Ｒｈｙｔｈｍ（登録商標）ソフトウェアを使用した。
【００８２】
治療に時間的に関連した活動パターンの変化および昼／夜の活動数の変化の両方を調べるために、Ａｃｔｉｗａｔｃｈのデータを分析した。
【００８３】
治療状態に関連した活動数の変化を評価するために、投薬後の５時間にわたって１時間当たりの活動数を計算した。次いで、そのデータを、投薬後時間（１〜５時間）、治療日数（各状態について１〜４日間）および用量（対照、２、６、および２０ｍｇ／ｋｇ）を対象内変数として、反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析した。試験順番は、初期分析では、対象間変数として機能した。昼夜の活動レベルを調べるために、昼および夜の活動レベルを各２４時間周期について計算した。そのデータを、最初に用量（対照、２、６、および２０ｍｇ／ｋｇ）、治療日数（各状態について１〜４日間）、および段階（昼および夜）を対象内変数として、反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析した。再度、順番は対象内変数として機能した。
【００８４】
好奇心試験については、用量（対照、２、６、および２０ｍｇ／ｋｇ）、試験（１回目および２回目）を対象内変数、順番を対象間変数として反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、各行動測定を個々に分析した。
【００８５】
全てのデータを、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ  ６．０  ソフトウェアパッケージを使用して分析した。ｐ＜０．０５という結果は有意であると見なし、ｐ＜０．１という結果はわずかに有意であると見なした。適切な場合、主効果および交互作用を調べるために、フィッシャーの事後検定を使用した。
【００８６】
投薬後の活動パターンおよび昼夜の活動リズム：
活動は、認知に付随する目印である。用量および治療後の時間の関数ならびに治療日数の関数として、活動を評価した。
【００８７】
投薬後の活動パターンおよび２４時間の活動リズムを、前述したような活動における変化および活動周期の段階における変化を検知する、Ａｃｔｉｗａｔｃｈ法を使用して評価した（Ｓｉｗａｋら、（２００３年）Ｃｉｒｃａｄｉａｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｈｙｔｈｍｓ  ｉｎ  Ｄｏｇｓ  Ｖａｒｙ  ｗｉｔｈ  Ａｇｅ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｔｕｓ．  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１１１：８１３〜８２４頁）。簡潔に述べると、犬に適合したＭｉｎｉ−Ｍｉｔｔｅｒ（登録商標）Ａｃｔｉｗａｔｃｈ−１６（登録商標）活動監視システム（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｍｉｎｉ−Ｍｉｔｔｅｒ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｂｅｎｄ、ＯＲ）を使用して、一般活動パターンを２８日間連続で監視した。Ａｃｔｉｗａｔｃｈは、５分間隔で総活動数を取得するようにプログラムした活動センサを含んでいた。Ａｃｔｉｗａｔｃｈを犬の首輪に取り付けると、活動および休憩の不断のパターンを記録することができた。
【００８８】
（実施例１）
一般活動試験
Ａｃｔｉｗａｔｃｈデータの最初の分析は、活動に対する化合物の投薬後効果の全体像を得ることを意図していた。したがって、最初に投薬後５時間のデータを５個の１時間ブロックに分けた。したがって、各治療日の各対象のデータは、連続的な５個の１時間の活動スコアからなっていた。次いで、そのデータを、投薬後時間（１〜５時間）、治療日数（各状態について１〜４日）および用量（対象、２、６、および２０ｍｇ／ｋｇ）を対象内変数として反復測定分散分析を用いて分析した。試験順番は、初期分析では対象間変数として機能した。試験順番の効果は見られず、その結果、試験順番を変数から除外して分析を繰り返した。
【００８９】
ＡＮＯＶＡの結果が、投薬後時間［Ｆ（４，４４）＝１２．３４９７１、ｐ＝０．０００００１］および日数［Ｆ（３，３３）＝１８．８２６６５、ｐ＜０．０００００１］の有意な主効果を明らかにした。投薬後時間効果は、時間とともに活動数が減少したことに起因し、投薬後の最初の１時間と比較して、投薬後５番目の１時間の間の活動数が減少したが、活動数は、対照と比較すると全体的に投薬後５時間で６および２０ｍｇ／ｋｇ用量で高かった（図１）。
【００９０】
日数効果の根拠は、投薬日１の活動数が他の試験日より少なかったことに起因することがある（図２参照）。最初の試験日は常に日曜日であり、活動数の減少は、試験施設にいる人員が少なくなるために全体的な外部刺激が減少することを反映していると思われる。６および２０ｍｇ／ｋｇグループでの活動数増加によって明らかになった、薬物効果の可能性もあった（図２）。
【００９１】
図３に示しているように、活動数の用量依存性の増加（用量増加に伴う活動数増加）があったが、その効果は、明確な傾向が現れたが、統計的に有意ではなかった［Ｆ（３，３３）＝１．６７０２１、ｐ＝０．１９２３６０］。
【００９２】
（実施例２）
昼夜活動
昼／夜の活動データを、用量、投薬日、および段階を対象内変数として、ならびに試験順番を対象間変数として反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析した。
【００９３】
段階［Ｆ（１，６）＝９．５６９９３、ｐ＝０．０２１２９２］および治療日数［Ｆ（３，１８）＝１９．０１２８７、ｐ＝０．０００００８］の有意な主効果があった。段階効果は、夜と比較して昼の間の活動レベルが高いため、期待した通りだった（図４）。昼の効果は、日１の活動スコアが後続の試験日のいずれよりも有意に低いことに起因していた［全ての場合ｐ＜０．１］（図５参照）。一方、夜間の活動数は、試験日数の関数として変動しなかった。昼の効果は週末の効果（最初の投薬日は日曜日であった）に関連していたため、この結果に関する適当な説明は、環境刺激が減少した結果として活動数が減少し、このため可能な治療効果を遮蔽されたのではないかというものであった。
【００９４】
全面的に用量依存性の活動数増加もあったが、その効果は、統計的有意性［Ｆ（３，１８）＝１．９４４８６、ｐ＝０．１５８５５６］を達成しなかった。
【００９５】
昼間活動数の夜間活動数に対する比も調べた。図６は、その比が２ｍｇ／ｋｇ用量で最も高かったことを示しているが、この効果が統計的有意性を達成しなかった。
【００９６】
（実施例３）
好奇心試験
これは、環境に対する注意と自発活動の両方を評価する探索行動の試験である（Ｓｉｗａｋら（２００１年）Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｇｅ  ａｎｄ  Ｌｅｖｅｌ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｅａｇｌｅ  Ｄｏｇ．  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ、８：３１７〜２５８頁）。対象を、オープンフィールドアリーナに１０分間入れた。７匹の対象をアリーナに入れ、対象に、部屋および物体を自由に探索させた。
【００９７】
オープンフィールド活動アリーナは、追跡を容易にするために、床に絶縁テープのストリップ片を矩形の格子パターンに貼っている空の試験室（約８’×１０’）からなっていた。試験室の床は、嗅覚の手がかりが試験に影響を及ぼさないように減少させるために、試験の前および犬の間をモップで掃除した。オープンフィールドで実施した試験については、犬を試験室に入れ、その行動を１０分間にわたってビデオテープに録画した。試験期間のうちの２つでは、対象を１０分よりも５分間試験した。したがって、その２匹の犬からのデータは、全ての用量レベルで実施した初期分析には含まなかった。しかし、全ての犬を対照および２０ｍｇ／ｋｇ用量で試験し、対照および高用量治療を比較しながら別個の分析を実行した。
【００９８】
犬の試験室内での移動パターンを記録した。さらに、匂いを嗅ぐ、排尿する、身づくろいをする、跳躍する、立ち上がる、動かないおよび声を出すことを含めた様々な行動の発生頻度を示すために、キーボードのキーを押した。ソフトウェアは、自発活動の距離の全測定も可能にした。
【００９９】
一般活動の他に、物体との相互作用（持ち上げる、触る、匂いを嗅ぐ、および物体上に排尿すること）を評価し、探索行動の測度として使用した。
自発行動
自発活動分析は、投薬後の試験でわずかに有意な時間の効果［Ｆ（１，６）＝４．７８４３６、ｐ＝０．０７１３３８］を明らかにし、他の有意な効果または交互作用は明らかにしなかった。時間効果は、同じ日の間の２回目の試験での総活動数が減少したことに起因することがある（図７）。用量効果は有意ではなかったが、２０ｍｇ／ｋｇ用量では、活動数は両方の試験で増加した（図８）。
【０１００】
マーキング行動を示す排尿頻度が、１回目と比較して減少［Ｆ（１，６）＝４．６８１２４、ｐ＝０．０７３７０４］したことが２回目の試験で示されたが、治療の効果は見られなかった（図９）。
【０１０１】
立上り頻度は、有意な用量効果［Ｆ（３，１２）＝１１．２３２８２、ｐ＝０．０００８４６］、および用量と試験の時間の間に有意な交互作用［Ｆ（３，１２）＝８．２６２７１、ｐ＝０．００２９９７］を示した。図１０に例示しているように、この効果は、低用量グループ［ｐ＝０．０２５８］または高用量グループ［ｐ＝０．０２５８２６］よりも有意に少ない立上りを示している対照に起因することがある。時間×用量交互作用は、対照および２回の試験で立上り頻度の減少を示している２ｍｇ／ｋｇ用量グループに起因していた。対照的に、６および２０ｍｇ／ｋｇ用量では、２回の試験で立上り頻度が増加した。治療順番効果［Ｆ（５，４）＝２４．９７７３５、ｐ＝０．００４０８４］もあり、グループＦが全ての他のグループよりも有意に多い立上り行動を示した［全ての場合でｐ＜０．００１］。データの調査により、個々の犬が立上りにおいて治療依存性の増加を示したが、他の犬は示さなかったことが示された。
【０１０２】
対照および高用量のみを調査する２次的な分析は、不活動時間に対するわずかに有意な用量×試験交互作用［Ｆ（１，６）＝３．８３０５９、ｐ＝０．０９８０７６］を明らかにした。この効果の根拠を図１１に示しており、対照下では２回の試験で不活動時間が増加したが、２０ｍｇ／ｋｇ用量下では、２回の試験で減少した。立上り頻度に対するわずかに有意な用量の効果［Ｆ（１，６）＝４．２０００００、ｐ＝０．０８６３１５］も見られ、これは初期分析の結果を立証した。
探索行動
物体持上げ分析は、わずかに有意な用量の効果［Ｆ（３，１２）＝２．８８０９５２、ｐ＝０．０７９９６８］を明らかにし、これは、物体の持上げ頻度が、２ｍｇ／ｋｇ用量と比較して２０ｍｇ／ｋｇ用量でより高いこと［ｐ＝０．１０４４５］に起因することがある（図１２）。
【０１０３】
物体接触の分析は、持続時間に対する有意な用量効果［Ｆ（３，１２）＝１０．００３７９、ｐ＝０．００１３８４］および用量×時間交互作用［Ｆ（３，１２）＝８．１３４４２、ｐ＝０．００３１８６］を明らかにした。これらの結果は、特に２回目の試験について対照と比較すると、２０ｍｇ／ｋｇグループによる接触が増加したことに起因している（図１３参照）。用量効果は、グループによっても影響を受け、順番［Ｆ（５，４）＝２６．７２７５５、ｐ＝０．００３５８８］および順番×用量効果［Ｆ（５，４）＝２６．７２７５５、ｐ＝０．００３５８８］の両方があった。特に、グループＢは、他の全てのグループと比較して、最も長い接触持続時間を示し［全ての場合ｐ＜０．００１］、治療効果が個々の犬に生じていたことを再度強調している。
【０１０４】
興味レベルを示す物体の匂いを嗅ぐ頻度でも、わずかに有意な用量の効果が見られ［Ｆ（３，１２）＝３．３１９２３、ｐ＝０．０５６８５６］、それは、対照と比較して、２ｍｇ／ｋｇグループで物体の匂いを嗅ぐことの発生頻度が低いことに起因していた［ｐ＝０．０８５６６０］（図１４）。同様の効果を、物体の匂いを嗅ぐ持続時間で観察した［ｐ＝０．０９４７４２］（図１５）。
【０１０５】
対照および高用量条件のみを調査する２次的分析は、物体の匂いを嗅ぐ頻度に対する用量と試験の間のわずかに有意な交互作用を明らかにした［Ｆ（１，６）＝５．２８１２５、ｐ＝０．０６１２６０］。対照条件下では、物体の匂いを嗅ぐ頻度は、１回目と比較して２回目の試験で減少する傾向にあった。対照的に、物体の匂いを嗅ぐ頻度は、２０ｍｇ／ｋｇ用量下では２回の試験で増加した（図１６）。
【０１０６】
実験の概要
データは、投薬が増加すると活動数が増加する傾向を明らかにした。この効果は、また、基準活動レベルに依存して現れ、基準レベルが高いほど治療効果が小さかった。しかし、これらの結果のうち、異常な行動反応を示すものはなかった。任意の常同行動を示した犬はなく、行動毒性を示す他の兆候もなく、それどころか、対象は全て昼／夜の循環行動および自発行動の典型的なパターンを示した。
【０１０７】
上記の結論は、ディメボンによって全体的に探索行動が増加したことを示唆した探索行動試験からのデータによっても支持された。この探索行動の増加は、ある程度は個々の対象で生じ、探索行動の減少を実証する対象における欠陥の短期間の回復を示すことがある。このパターンは、短期間の対症効果と一致する。
【０１０８】
２０ｍｇ／ｋｇ用量は、２回目の好奇心試験での自発活動数の増加および夜間活動数の増加の両方によって明らかになったように、最も長い活動の持続時間を示した。夜間活動数の増加は、必ずしも臨床的に有用ではない。しかし、昼：夜の活動数の比は、この用量では変更されず、夜間の総活動数に有意な変化もなかった。さらに、探索行動が増加し、これは活動数に対する効果が負の効果ではなかったことを示唆している。認識能力に対する２０ｍｇ／ｋｇ用量の正または中立の効果は、この解釈を支持するであろう。
【０１０９】
実験計画は、全ての犬を最初に対照条件で試験し、次いでラテン方格法を使用して３種の用量レベルを評価することを伴っていた。しかし、初期分析では、基準および３種の用量レベルについて反復測定分散分析を使用した。この計画は、恐らく、治療条件下で犬を試験する前に基準データを得たため、治療効果の規模の過小評価につながった。試験を繰り返すことで、犬は試験手順に対する順応を示すことがある。演繹的には、後続の試験と比較して、試験手順に対する対象の初期曝露時により大きな探索行動が期待される。したがって、計画は、探索行動の増加を観察することに対して先入観を生む。
【０１１０】
探索行動の増加を伴う増加した活動のパターンは、より若い犬に見られる活動パターンと一致する（Ｓｉｗａｋら、２００１年、上記）。
【０１１１】
全体的に、２、６および２０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのディメボンを用いた治療は、特に最も高い用量レベルで活動の適度の増加を生じる。ディメボンは、探索行動試験でほとんどの行動に有意に影響を及ぼさなかった。しかし、データは、試験物体に対する反応性の増加によって明らかになったように、探索行動の増加の用量依存性の傾向を示した。これらの結果は、犬における加齢に伴う行動的欠陥の症状改善と一致している。この調査で使用した用量レベルでは、ディメボンはいかなる明確な異常な行動反応も引き起こしていない。
【０１１２】
本明細書に開示している全ての参考文献、刊行物、特許、および特許出願は、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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