(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
植え込み型プロテーゼであって、
管腔及び前記管腔を囲む金属層を有するストラットと、
前記管腔内、及び前記金属層の内面上にある不動態化コーティングと、
前記管腔内の治療薬と、
前記管腔内の放射線不透過性粒子と、
を含み、前記不動態化コーティングが、前記放射線不透過性粒子上に配置される、植え込み型プロテーゼ。
【請求項２】
前記内面が円筒形であり、前記管腔の境界を画定する、請求項１に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項３】
前記不動態化コーティングが、前記内面と前記治療薬の間に配置される、請求項１又は２に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項４】
前記不動態化コーティングが、前記内面と前記治療薬を分離する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項５】
前記不動態化コーティングが、前記金属層の前記内面から前記金属層の側穴の内壁まで延在し、前記側穴が前記金属層を貫通する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項６】
前記不動態化コーティングが、前記側穴の前記内壁から前記金属層の外面まで延在する、請求項５に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項７】
前記不動態化コーティングが、重量で５％未満の湿気を吸収する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項８】
前記不動態化コーティングが、ポリマー材料又はセラミック材料を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項９】
前記放射線不透過性粒子が、焼結粒子である、請求項１に記載の植え込み型プロテーゼ。
【請求項１０】
植え込み型プロテーゼを作製する方法であって、
植え込み型プロテーゼのストラットの管腔内に放射線不透過性粒子を配置することと、
前記管腔を囲む金属層の内面に不動態化コーティングを施すことと、その後に
治療薬を前記管腔内に導入することと、
を含み、前記不動態化コーティングは、前記放射線不透過性粒子上に配置される、方法。
【請求項１１】
前記不動態化コーティングが、前記内面と前記治療薬の間に配置される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記不動態化コーティングが、前記内面と前記治療薬を分離する、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
不動態化コーティングを、前記金属層の外面、及び前記金属層を貫通させて形成された側穴の内壁に施すことをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
不動態化コーティングを、前記金属層の外面、及び前記管腔内の放射線不透過性粒子に施すことをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記不動態化コーティングを前記金属層の内面に施す前に、放射線不透過性粒子が前記管腔内に配置される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記内面に前記不動態化コーティングを施す工程が、前記金属層を貫通する側穴に不動態化コーティングの組成物、蒸気又はプラズマを通過させることを含む、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記内面に前記不動態化コーティングを施す工程の前に、前記金属層を貫通する前記側穴を形成することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記内面に前記不動態化コーティングを施す工程が、前記ストラットの端穴に不動態化コーティングの組成物、蒸気又はプラズマを通過させることを含む、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広く植え込み型医療デバイスに関し、特に、植え込み型プロテーゼ及び植え込み型プロテーゼの作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤−ポリマー又は薬剤のみのコーティングを有する従来の薬剤被覆ステントの代替物又は補完物として、薬剤を充填したステントが提案されている。薬剤を充填したステントでは、ステントストラットが薬剤を充填した中心部を有する。薬剤を充填した中心部を有するステントストラットの一例が、「Hollow Tubular Drug Eluting Medical Devices」と題した米国特許公報第２０１１／０００８４０５号に記載されており、それはあらゆる意味で参照により全体が本明細書に組み込まれる。植え込み後、ステントのストラットに形成された穴から薬剤が放出される。ステントストラット内に含まれる薬剤は、ステントをバルーンカテーテルなどの搬送デバイス上にクリンプするとき、及び患者の脈管構造を通して標的治療部位へとステント及びカテーテルを位置決めするプロセスの間の損傷の可能性から保護される。
【０００３】
多くの場合、ステントの放射線不透過性による可視化方法を使用して、ステントが標的治療部位に適切に配置されたか否か判定する。薬剤充填ステントのストラットは中空であるので、中空でない金属ワイヤストラットのみを有する従来の薬剤被覆ステントと比較して放射線不透過性が低いことがある。放射線不透過性の低下により、ステントの可視化が困難になることがある。したがって、薬剤充填ステントの放射線不透過性を改善する必要がある。
【０００４】
さらに、中空ストラットを有するベアメタルステントの所与の長さについて、中空でない金属ワイヤストラットのみを有する幾つかの薬剤被覆ステントと比較して、身体に曝露する金属表面積が増加する。表面積が増加した結果、患者に植え込んだ後の金属イオン放出が増加する。また、中空ストラットの内面の電解研磨は、ストラットの外面よりも実施が困難になる。その結果、中空ストラットの内側に「素地」表面が大きくなり、植え込み後に金属イオンを放出する際に反応性が高くなることがある。中空ストラットを薬剤のみで充填すると、潜在的に反応性がより高い金属の大きい表面積に薬剤が接触することになり、中空でない金属ワイヤストラットのみを有する幾つかの薬剤被覆ステントと比較して、さらなる薬剤の劣化につながることがある。したがって、中空ストラットを有する金属ステントで、金属イオンの放出及び薬剤劣化を減少させる必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
簡潔かつ全般的に言えば、本発明は植え込み型プロテーゼ及び植え込み型プロテーゼの作製方法を指向する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の態様では、植え込み型プロテーゼは管腔及び管腔を囲む金属層を有するストラットと、管腔内で金属層の内面上にある不動態化コーティング（passivating coating）と、管腔内の治療薬とを含む。
【０００７】
本発明の態様では、方法は、植え込み型プロテーゼのストラットの管腔を囲む金属層の内面に不動態化コーティングを施すことと、その後に治療薬を管腔内に導入することとを含む。
【０００８】
本発明の態様では、植え込み型プロテーゼは、管腔、及び管腔内に放射線不透過性粒子を有するストラットを含む。放射線不透過性粒子は相互に固着されている。
【０００９】
本発明の態様では、方法は、放射線不透過性粒子をストラットの管腔内に配置することと、その後に放射線不透過性粒子を相互に固着させることとを含む。
【００１０】
本発明の態様では、植え込み型プロテーゼは、管腔、管腔内の放射線不透過性粒子、及び管腔内のポリマー固着剤を有するストラットを含み、ポリマー固着剤は放射線不透過性粒子を囲み、放射線不透過性粒子を管腔内に保持する。
【００１１】
本発明の態様では、方法は、放射線不透過性粒子をストラットの管腔内に配置することと、管腔内のポリマー固着剤を使用して、放射線不透過性粒子を管腔内に保持することとを含む。
【００１２】
本発明の態様では、植え込み型プロテーゼは、管腔及び管腔から自身の外面へと延在する複数の側穴を有するストラットと、管腔内の放射線不透過性粒子とを含み、放射線不透過性粒子は、放射線不透過性粒子が側穴を通過するのを防止するサイズを有する。
【００１３】
本発明の態様では、方法は、管腔からストラットの外面へと延在する複数の側穴を有するストラットの管腔内に、放射線不透過性粒子を配置することを含む。放射線不透過性粒子は、放射線不透過性粒子が側穴を通過するのを防止するサイズを有する。
【００１４】
本発明の特徴及び利点は、添付の図面を参照しながら以下の詳細な説明を読めば、より容易に理解することができるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】植え込み型プロテーゼの一部の斜視図である。
【図２】図１の植え込み型プロテーゼの中空ストラットの断面図であり、ストラットの管腔内の放射線不透過性粒子を示す。
【図３Ａ】中空ストラットの管腔内の隣接する放射線不透過性粒子の図であり、２つの隣接する放射線不透過性粒子間の接触の部分拡大図を示す。
【図３Ｂ】中空ストラットの管腔内の隣接する放射線不透過性粒子の図であり、２つの隣接する放射線不透過性粒子を固着している原子拡散の部分拡大図を示す。
【図４】植え込み型プロテーゼの中空ストラットの断面図であり、放射線不透過性粒子間の治療薬を示す。
【図５】植え込み型プロテーゼの中空ストラットの断面図であり、植え込み後に治療薬を放出できる穴を示す。
【図６Ａ】植え込み型プロテーゼの中空ストラットの斜視図であり、植え込み後に治療薬を放出できる穴を示す。
【図６Ｂ】植え込み型プロテーゼの中空ストラットの斜視図であり、ストラットの内面及び外面上の不動態化コーティングを示す。
【図７Ａ】中空ストラットの断面図であり、外部固着剤、接着剤、又は同様の材料によってストラット中に保持された放射線不透過性粒子を示す。
【図７Ｂ】中空ストラットの断面図であり、外部固着剤、接着剤、又は同様の材料によってストラット中に保持された放射線不透過性粒子を示す。
【図８Ａ】中空ストラットの断面図であり、外部固着剤、接着剤、又は同様の材料によって搬送される放射線不透過性粒子及び治療薬を示す。
【図８Ｂ】中空ストラットの断面図であり、外部固着剤、接着剤、又は同様の材料によって搬送される放射線不透過性粒子及び治療薬を示す。
【図９Ａ】植え込み型プロテーゼを作製する例示的方法の流れ図である。
【図９Ｂ】植え込み型プロテーゼを作製する例示的方法の流れ図である。
【図１０】植え込み型プロテーゼを作製する例示的方法の流れ図である。
【図１１】パリレンＣとパリレンＡＦ４の比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書では、近い、ほぼ、約、実質的に、基本的になどの近似の用語は、これらに限定されないが、いずれも、約という用語で修飾された語又は句が厳密に書かれた通りである必要はなく、記述とはある程度変動してもよいことを意味する。記述が変動してよい程度は、いかに大きい変化を導入でき、当業者に修飾版をそれでも修飾された語又は句の特性、特徴及び能力を有すると認識させることができるかどうかによる。例えば、ある形態が第２の形態に「実質的に等しい」と記述されたとき、それらの形態が厳密に等しいことと、当業者が等しいと容易に認識するが、形態が厳密には等しくないこととを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用する「植え込み型プロテーゼ」は、患者の体内（動物及びヒト）に全体又は一部を外科的又は内科的に導入するデバイスである。植え込みの継続期間は基本的に永久とすることができる。すなわち患者の残りの寿命にわたって所定の位置に残るように意図されている。すなわちデバイスが生分解されるまで、又はデバイスが物理的に除去されるまでである。植え込み型プロテーゼの例には、自動拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、グラフト、及びステントグラフトが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で使用する「治療薬」は、疾患又は病状に悩んでいる患者に治療上有効な量で投与すると、患者（動物及びヒト）の健康及び安寧に治療上有益な効果を与える任意の物質を指す。患者の健康及び安寧に治療上有益な効果には、疾患又は病状の進行を遅らせる、疾患又は病状を後退させる、及び疾患又は病状の症状を軽減することが含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用する「治療薬」には、ある疾患に特に罹患しやすいことが分かっている、又はその疑いがある患者に、予防的に有効な量を投与した場合、患者の健康及び安寧に予防上有益な効果を有する物質が含まれる。患者の健康及び安寧に対する予防上有益な効果には、（１）まず疾患又は病状の発症を防止又は遅延させること、（２）予防上有効な量で使用した物質と同じ、又は異なった物質の治療上有効な量によって、後退レベルが達成されたら、このようなレベルで疾患又は病状を維持すること、及び（３）予防上有効な量で使用した物質と同じ、又は異なってよい物質の治療上有効な量での治療過程が終了した後、疾患又は病状の再発を防止又は遅延させることが含まれるが、これらに限定されない。また、「治療薬」という句には、診断に有用な物質も含まれる。「治療薬」という句には本明細書で特に言及したこれらの作用物質の薬学的に許容可能で薬理学的に活性な誘導体が含まれ、それには、塩、エステル、アミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用する「不動態化コーティング」は、疎水性又は低い吸湿性を有することによって金属構造からの金属イオン放出を減少させるコーティングである。コーティングの疎水性又は低い吸湿性は、コーティングがイオンの運動に対するバリアになることに寄与する。不動態化コーティングの材料にはポリマー、ガラス、及びセラミックが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
次に本発明の例示的実施形態を挙げる目的で例示的図面をさらに詳細に参照すると、同様の参照番号は幾つかの図で対応する又は同様の要素を指し、図１には例示的植え込み型プロテーゼ５０の一部が図示されている。植え込み型プロテーゼは複数の相互接続したストラット５２を含む。ストラット５２は、相互に接続された波状環５４を形成する。
【００２２】
図２に示すように、ストラット５２の１つ又は複数は中空である。中空ストラット５２は管腔５６、及び管腔５６を囲む金属層５８を有する。放射線不透過性粒子６０が管腔５６内に配置される。
【００２３】
幾つかの実施形態では、ストラット５２は約０．０６ｍｍ〜約０．３ｍｍの外径Ｄ１を有する。
【００２４】
幾つかの実施形態では、ストラット５２は約０．０１ｍｍ〜約０．２５ｍｍの内径Ｄ２を有する。内径Ｄ２は管腔５６の直径に対応する。
【００２５】
幾つかの実施形態では、金属層５８は約０．０１ｍｍ以上の厚さＴを有する。
【００２６】
他の外径、内径、及び厚さを使用することができる。選択される寸法は、植え込み型プロテーゼのタイプ、及びプロテーゼを患者に植え込むよう意図されている場所によることがある。
【００２７】
図３Ａ及び図３Ｂに示すように、幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は、隣接する放射線不透過性粒子６０ａ、６０ｂからの原子６２が、隣接する放射線不透過性粒子６０ａ、６０ｂ間の接点６４まで拡散することによって、相互に直接固着している。図３Ａは、接点６４までの原子６２の拡散によって固着する前の放射線不透過性粒子６０を示す。図３Ｂは、接点６４までの原子６２の拡散によって固着した後の放射線不透過性粒子６０を示す。相対的に暗い影で図示された図３Ｂの原子６２は、接点６４まで拡散した原子である。接点６４は、放射線不透過性粒子６０間のギャップ６６によって互いに分離される。
【００２８】
幾つかの実施形態では、相互に直接固着している放射線不透過性粒子６０は、プロテーゼ５０を患者に植え込んだ後に放射線不透過性粒子６０から放出される金属イオンを減少させる不動態化コーティングで被覆されている。この場合、不動態化コーティングは、放射線不透過性粒子６０が相互に直接固着した後に施すことができる。
【００２９】
図４に示すように、幾つかの実施形態では、治療薬６８は、放射線不透過性粒子６０間のギャップ６６（図２）内に含まれる。
【００３０】
図５、図６Ａ及び図６Ｂに示すように、幾つかの実施形態では、金属層５８が、管腔５６から治療薬６８を放出するために側穴７０を有する。側穴７０は、金属層５８の所定の位置にある。側穴７０間の金属層５８の表面区域７２は、治療薬６８に対して無孔性である。
【００３１】
図６Ｂに示すように、幾つかの実施形態では、金属層５８は内面６９及び外面７４を有する。不動態化コーティング７６は、内面６９及び外面７４に配置する。不動態化コーティング７６は、患者への植え込み後にストラット５２からの金属イオンの放出を減少させ、管腔５６内に保存された治療薬の劣化を軽減することができる。治療薬が管腔５６内に保存されている場合、不動態化コーティング７６は内面６９と治療薬を分離するか、又はその間に配置される。
【００３２】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６は内面６９に配置されるが、外面７４には配置されない。幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６は外面７４に配置されるが、内面６９には配置されない。幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６は側穴７０の内壁５９（図７及び図８）に配置される。
【００３３】
幾つかの実施形態では、側穴７０は放射線不透過性粒子６０の直径より大きい直径Ｄ３（図５）を有する。例えば、側穴７０の直径は、放射線不透過性粒子が２５マイクロメートル以下の直径を有する場合、２５マイクロメートルより大きくすることができる。側穴７０には他の直径を使用してもよい。放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子が（焼結などによって）相互に直接固着していることにより、放射線不透過性粒子を搬送する（ポリマー固着剤などの）外部固着剤により、又は放射線不透過性粒子が相互に直接固着していることと、放射線不透過性粒子を搬送する外部固着剤との両方により、管腔５６内に保持される。
【００３４】
幾つかの実施形態では、側穴７０は放射線不透過性粒子６０の直径より小さい直径を有し、したがって放射線不透過性粒子６０は患者への植え込み後の管腔５６内に捕捉されたままである。放射線不透過性粒子６０は側穴７０を通過することができないので、ストラット５２の端穴７１を通して放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に導入することができる。例えば、側穴７０の直径は、放射線不透過性粒子が少なくとも２０マイクロメートルの直径を有する場合、２０マイクロメートル未満とすることができる。側穴７０は他の直径を使用してもよい。
【００３５】
端穴７１は管腔５６と連通している。幾つかの実施形態では、管腔５６はプロテーゼ５０の複数のストラットを通して延在する。幾つかの実施形態では、管腔５６はプロテーゼ５０のすべてのストラットを通して延在する。
【００３６】
端穴７１は、ストラット５２の自由端に配置され、管腔５６の中心軸と実質的に平行又は同軸の中心軸７３を有する。側穴７０はストラット５２の自由端に配置されない。側穴７０は、管腔５６の中心軸と実質的に非平行である中心軸７５を有する。図６Ａ及び図６Ｂでは、中心軸７５は管腔５６の中心軸に対して実質的に直角である。中心軸７５と管腔５６の中心軸との間に他の非ゼロの角度を使用することができる。
【００３７】
幾つかの実施形態では、側穴７０は細長いスロット又は楕円の形状であり、したがって側穴７０は小径及び大径を有する。小径は放射線不透過性粒子６０の直径より小さく、大径は放射線不透過性粒子６０の直径より大きい。スロット形又は楕円形の側穴７０は、放射線不透過性粒子６０による側穴７０の目詰まりを軽減又は防止することができる。
【００３８】
幾つかの実施形態では、側穴７０は、植え込み型プロテーゼ５０の反管腔側表面に排他的に配置される。反管腔側表面は、プロテーゼの中心から半径方向外側に面し、血管などの解剖学的管腔内に植え込まれた場合、生物組織を支持するか、又はそれと接触する。例えば、反管腔側表面を通して配置された穴によって、治療薬６８を内部に直接放出し、植え込み型プロテーゼ５０に隣接する生物組織に治療効果を提供することができる。
【００３９】
幾つかの実施形態では、側穴７０は植え込み型プロテーゼ５０の管腔表面に排他的に配置される。管腔側表面は、プロテーゼの中心に向かって半径方向内側に面し、解剖学的管腔の中心通路に面する。例えば、管腔側表面を通して配置された穴によって治療薬６８を血流内に放出し、植え込み型プロテーゼ５０の下流に治療効果を提供することができる。
【００４０】
幾つかの実施形態では、側穴７０は植え込み型プロテーゼ５０の反管腔側表面及び管腔側表面に配置される。
【００４１】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は金属層５８に直接固着する。
【００４２】
幾つかの実施形態では、直接固着は図３Ａ及び図３Ｂに関連して上述した方法と同様の方法で達成され、したがって放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子６０から放射線不透過性粒子６０と金属層５８の間の接点９０（図２）への原子の拡散によって、金属層５８に固着される。
【００４３】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は、外部固着剤、接着剤、又は同様の材料を必要とせずに相互に直接固着している。外部固着剤、接着剤、又は同様の材料は放射線不透過性粒子６０の一部でもなく、それに含まれてもいず、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に捕捉した放射線不透過性粒子６０を維持することを主目的として、放射線不透過性粒子６０に添加されるか、又はそれと混合される材料である。
【００４４】
幾つかの実施形態では、（図３Ｂ、図４及び図５でのように）相互に直接固着している放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子６０間に配置された外部固着剤、接着剤、又は同様の材料を有していない。
【００４５】
幾つかの実施形態では、相互に直接固着している放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子６０を囲む外部固着剤、接着剤、又は同様の材料によっても共に保持される。外部固着剤、接着剤、又は同様の材料は、放射線不透過性粒子６０間の相互接続に追加の強度を提供する。
【００４６】
図７Ａに示すように、幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は焼結又は原子拡散によって管腔５６内に保持されない。放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子６０を囲む外部固着剤、接着剤、又は同様の材料６１によって管腔５６の内側に保持される。例えば、ポリマー固着剤を外部固着剤として使用することができる。
【００４７】
図８Ａに示すように、幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１が治療薬６８及び放射線不透過性粒子６０を搬送する。幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１は治療薬６８と組み合わされる。
【００４８】
図７Ｂ及び図８Ｂでは、不動態化コーティング７６が金属層５８及び放射線不透過性粒子６０に施される。不動態化コーティング７６は、側穴７０の内壁５９に施される。代替実施形態では、不動態化コーティング７６は金属層５８に施されるが、放射線不透過性粒子６０には施されない。
【００４９】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６は内面６９から側穴７０の内壁５９へ、さらに金属層５８の外面７４（図６Ｂ）へと連続的に延在する。
【００５０】
図７Ｂに示すように、幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は焼結又は原子拡散によって管腔５６内に保持されるのではない。放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子６０を囲む外部固着剤、接着剤、又は同様の材料６１によって管腔５６の内側に保持される。例えば、ポリマー固着剤を外部固着剤として使用することができる。
【００５１】
図８Ｂに示すように、幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１は治療薬６８及び放射線不透過性粒子６０を搬送する。
【００５２】
幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１は、患者への植え込み後に放射線不透過性粒子６０が管腔５６から漏出しないようにし、植え込み後に治療薬６８がポリマー固着剤６１から拡散し、側穴７０を通過することによって管腔５６から漏出できるようにする。ポリマー固着剤６１は、血液などの体液に曝露した場合に生体安定性及び耐久性があり、植え込み後に実質的に管腔５６内に残る。
【００５３】
幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１は生体吸収性、生分解性、又は生体浸食性（bioerodible）である。有意の期間の後、ポリマー固着剤６１は管腔５６内に残っていない。放射線不透過性粒子６０は、放射線不透過性粒子６０より小さいサイズである側穴７０を有することによって、管腔５６内に保持することができる。
【００５４】
「生分解性」、「生体吸収性」及び「生体浸食性」という用語は互換的に使用され、血液などの体液に曝露すると完全に分解及び／又は浸食することができ、身体によって徐々に再吸収、吸収及び／又は排出することができるポリマーを指す。ポリマーの分解及び最終的な吸収及び排出のプロセスは、例えば加水分解、代謝プロセス、酵素分解、酸化、塊又は表面浸食などによって引き起こされ得る。「生体安定性」という語は、生分解性ではないポリマーを指す。
【００５５】
幾つかの実施形態では、治療薬６８は、離散固体粒子又は離散半固体粒子としてポリマー固着剤６１内で搬送することができる。治療薬６８は粉末粒子の形態とすることができる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、治療薬６８は、離散液滴としてポリマー固着剤６１内で搬送することができる。
【００５７】
幾つかの実施形態では、治療薬６８はポリマー固着剤６１内で搬送され、ポリマー固着剤６１内で離散粒子又は離散液滴の形態ではない。
【００５８】
幾つかの実施形態では、治療薬６８はポリマー固着剤６１中に溶解する。治療薬６８及びポリマー固着剤６１の溶液を、放射線不透過性粒子６０間に配置する。
【００５９】
幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１には、ホスホリルコリン系ポリマー、ＢｉｏＬｉｎｘ（商標）ポリマー（ミネソタ州ミネアポリスのＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ヘキシルメタクリレート）、及びスチレン−イソブチレン−スチレントリブロックコポリマーからなる群から選択される固着剤材料が含まれる。ホスホリルコリン系ポリマーの例にはＰＣ１０３６が含まれるが、これらに限定されない。ＰＣ１０３６はモノマー２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ラウリルメタクリレート（ＬＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、及びトリメトキシシリルプロピルメタクリレート（ＴＳＭＡ）で構成され、そのモル比はＭＰＣ２３、ＬＭＡ４７、ＨＰＭＡ２５、及びＴＳＭＡ５である。ＢｉｏＬｉｎｘ（商標）ポリマーは、親水性Ｃ１９ポリマー、水溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及び親油性／疎水性Ｃ１０ポリマーの混合物を含むことができる。
【００６０】
他の実施形態では、ポリマー固着剤６１には、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ（酢酸ビニル）、ビニルモノマーと相互及びオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びポリ（エチレン−酢酸ビニル）コポリマー、ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（セク−ブチルメタクリレート）ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリ（ビニルブチラール）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（尿素ウレタン）、ポリ（シリコーンウレタン）、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテル−エステル）、（例えばポリ酸化アルキレン、例えばポリ（酸化エチレン）、ポリ（酸化プロピレン）、ポリ（エーテルエステル）、シュウ酸ポリアルキレン、ポリホスファゼン、ポリ（フルオロホスファゼン）、ポリ（ホスホリルコリンメタクリレート）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）などのヒドロキシを有するモノマーの重合体及びコポリマー、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、カルボン酸を有するモノマーを含有する重合体、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−コ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（酸化ポリプロピレン−コ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、及びヒドロキシ機能性ポリ（ビニルピロリドン）から選択される固着剤材料が含まれる。
【００６１】
他の実施形態では、ポリマー固着剤６１は、生分解性、生体吸収性、又は生体浸食性である材料でよい。このような固着剤の場合、放射線不透過性粒子は、そのサイズによって、又は相互に又は金属層５８に固着することによって、管腔５６内に保持される。このような生分解性固着剤には、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチル酸塩）、ポリ（３−ヒドロキシ吉草酸塩）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサン酸塩）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタン酸塩）及びポリ（３−ヒドロキシオクタン酸塩）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリ（４−ヒドロキシブチル酸塩）、ポリ（４−ヒドロキシ吉草酸塩）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサン酸塩）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタン酸塩）、ポリ（４−ヒドロキシオクタン酸塩）、及び本明細書で述べる３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートモノマー又はそれらの混合物を含むコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシン炭酸塩）及びそれらの誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びそれらの誘導体、ポリ（イミノ炭酸塩）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレン炭酸塩）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレン炭酸塩）、ポリ（イミノ炭酸塩）、ポリ（グリセリルセバシン酸塩）、ポリ（プロピレンフマル酸塩）、ポリ（エチレン酸化物／ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、生体分子、例えばキトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸のフラグメント及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンのフラグメント及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、キトサン、アルギン酸塩、又はそれらの組み合わせが含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載するコポリマーは上記重合体の任意の１つ又は複数を除外することができる。
【００６２】
本明細書で使用するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）という用語はそれぞれ、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）、又はポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）という用語と互換的に使用することができる。
【００６３】
幾つかの実施形態では、ポリマー固着剤６１の固着剤材料は、ポリマー固着剤から拡散するよう意図されている治療薬のタイプに基づいて選択される。
【００６４】
金属層５８は、ヒト又は動物の体内に植え込むのに適切な任意の生分解性材料で作製することができる。幾つかの実施形態では、金属層５８は、３１６Ｌステンレス鋼、ＣｏＮｉ  ＭＰ３５Ｎ、ＣｏＣｒ  Ｌ−６０５、及びＦｅＰｔＣｒからなる群から選択される母材を含む。他の母材も使用することができる。
【００６５】
幾つかの実施形態では、金属層５８の母材は放射線不透過性粒子６０より高いか、又はそれとほぼ同じである融点を有する。
【００６６】
幾つかの実施形態では、金属層５８は母材の焼結粒子から形成されるのではなく、したがって金属層５８は、焼結の結果となることがあるランダムにピットがある組織又は粒状組織を有さない。
【００６７】
幾つかの実施形態では、金属層５８の外面７４（図２及び図５）は実質的に滑らかである。外面７４は研磨仕上げを有することができる。
【００６８】
幾つかの実施形態では、金属層５８の外面７４はベアメタル状態に維持される。ベアメタル状態にある場合は、外面７４に非金属コーティングが存在しない。
【００６９】
幾つかの実施形態では、金属層５８の外面７４には治療薬を含むコーティングが存在しない。
【００７０】
放射線不透過性粒子６０は、ヒト又は動物の体内に植え込むのに適切な任意の材料で作製することができる。放射線不透過性材料は、密度が高いか、又はＸ線放射を効率的に吸収する原子番号が大きい材料である。幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は、金、Ａｕ／Ｐｔ／Ｚｎ８５／１０／５の合金、Ａｕ／Ａｇ／Ｐｔ／Ｚｎ７３／１２／０．５／１５の合金、プラチナ、イリジウム、プラチナ／イリジウムの合金、パラジウム、タンタル、及びニオブからなる群から選択される放射線不透過性材料を含む。他の放射線不透過性材料も使用することができる。
【００７１】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は約１０ナノメートル〜約２５マイクロメートルの直径を有することができる。放射線不透過性粒子６０には他の直径も使用することができる。
【００７２】
再び図１を参照すると、ストラット５２はダイアモンド形のセルを形成する。図１に示した構成に加えて多くのストラットの構成が可能であることを理解されたい。例えば、本発明の植え込み型プロテーゼのストラットは、他のセル形状を形成することができる。ストラットの構成には、「Expandable Stents」と題したLau他の米国特許第５，５１４，１５４号に図示され、記載されているような構成が含まれ、それはあらゆる意味で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらなる例として、本発明の植え込み型プロテーゼのストラットはらせん形又はコイルにすることができる。らせん形又はコイル形の複数のストラットを共に溶接するか、他の方法で接合して、植え込み型プロテーゼを形成することができる。
【００７３】
図９Ａに示すように、植え込み型プロテーゼを作製する例示的方法は、放射線不透過性粒子６０をストラット５２の管腔５６内に配置すること（ブロック８０）と、任意選択でその後に放射線不透過性粒子６０を相互に固着させること（ブロック８２）とを含む。
【００７４】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０は放射線不透過性材料及び内部固着剤を含む。内部固着剤は、放射線不透過性粒子６０内に含まれ、その一部である。内部固着剤は、放射線不透過性粒子又は凝集塊を形成するように、放射線不透過性材料を共に保持する。幾つかの実施形態では、内部固着剤は有機材料を含む。
【００７５】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に配置すること（ブロック８０）は、放射線不透過性粒子６０と外部固着剤、接着剤、又は同様の材料との混合物、又は放射線不透過性粒子６０と治療薬６８と外部固着剤、接着剤、又は同様の材料との混合物を配置することを含む。外部固着剤、接着剤、又は同様の材料６１は、図７及び図８に関して上述した通りでよい。外部固着剤、接着剤、又は同様の材料６１は、上述したようなポリマー固着剤でよい。幾つかの実施形態では、ストラット５２の端穴７１（図６Ａ及び図６Ｂ）に混合物を通すことによって、混合物を管腔５６内に導入する。混合物を導入した後、任意の治療薬が外部固着剤６１から拡散できるように、ストラット５２を通して側穴７０を作製することができる。任意選択で、混合物を導入した後に端穴７１を封止する。
【００７６】
幾つかの実施形態では、ストラット５２の側穴７０（図６Ａ及び図６Ｂ）に混合物を通すことによって、混合物を管腔５６内に導入する。側穴７０は、外部固着剤６１を含有する混合物を管腔５６に装填する目的で、及び任意の治療薬が外部固着剤６１から拡散して管腔５６から漏出できるという目的で作製される。
【００７７】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に配置した（ブロック８０）後に、外部固着剤、接着剤、又は同様の材料６１を管腔５６内に付加する。外部固着剤、接着剤、又は同様の材料６１を付加することは、ストラット５２を材料６１に浸漬する、又はストラット５２の端穴又は側穴にある開口に材料６１を注入することによって実行することができる。材料６１は、図７及び図８に関して上述したようなポリマー固着剤でよい。
【００７８】
幾つかの実施形態では、材料（放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に配置した（ブロック８０）後に管腔５６内に付加される）は、ポリマー固着剤と治療薬６８の混合物である。
【００７９】
幾つかの実施形態では、材料（放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に配置した（ブロック８０）後に管腔５６内に付加される）は、治療薬６８を吸収することができるポリマー固着剤である。ポリマー固着剤が管腔５６に入った後、植え込み前に治療薬６８をポリマー固着剤に注入することができる。ストラット５２は、治療薬６８を含む容器内に浸漬することができる。植え込み後、治療薬６８はポリマー固着剤から拡散し、管腔５６から漏出することができる。
【００８０】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に配置すること（ブロック８０）は、放射線不透過性粒子６０と焼結添加剤の混合物を管腔５６内に配置することを含む。焼結添加剤は、混合物を管腔５６内に配置する前に、放射線不透過性粒子６０と混合される。焼結添加剤は、その後の焼結を促進することができる。
【００８１】
幾つかの実施形態では、焼結添加剤は放射線不透過性粒子６０より低い融点を有する。
【００８２】
幾つかの実施形態では、固着すること（ブロック８２）は、放射線不透過性粒子を共に焼結することを含む。焼結中に、放射線不透過性粒子６０を含むストラット５２を、慎重に制御された内部温度を有する炉のチャンバ内に配置する。炉の内部温度を焼結温度まで上昇させる。
【００８３】
幾つかの実施形態では、焼結温度は約５００℃〜約６７０℃である。他の焼結温度を使用してもよい。
【００８４】
幾つかの実施形態では、焼結温度は約２０℃（６８°Ｆ）より高く、金属層５８の融点より低い。金属層５８の融点の例には、表１に列挙する融点が含まれるが、これらに限定されない。
【表１】
0006298461.tif 000002
【００８５】
幾つかの実施形態では、焼結温度は２０℃（６８°Ｆ）より高く、金属層５８の軟化温度以下である。金属層５８の軟化温度の例には、表１に列挙した軟化温度が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
幾つかの実施形態では、焼結温度は放射線不透過性粒子６０の融点より低い。放射線不透過性粒子６０の融点の例には、表２に列挙した融点が含まれるが、これらに限定されない。
【表２】
0006298461.tif 000003
【００８７】
幾つかの実施形態では、焼結温度は２０℃（６８°Ｆ）より高く、放射線不透過性粒子６０の軟化温度以下である。放射線不透過性粒子６０の軟化温度の例には、表２に列挙した軟化温度が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
幾つかの実施形態では、焼結後、放射線不透過性粒子６０は完全には相互に合体又は同化せず、相互から別個のままである（例えば図３Ｂ参照）。放射線不透過性粒子６０は顆粒状及び多孔性構造を形成するが、これは表２の軟化温度のいずれかのように、放射線不透過性粒子６０を完全には液化しない焼結温度を使用することによって達成することができる。
【００８９】
幾つかの実施形態では、焼結温度は放射線不透過性粒子６０の融点より低く、管腔５６内に含まれ、放射線不透過性粒子６０と混合した焼結添加剤の融点以上である。
【００９０】
なお図９Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、固着すること（ブロック８２）は、隣接する放射線不透過性粒子からの原子を、隣接する放射線不透過性粒子間の接点まで拡散させることを含む。原子の拡散は、隣接する放射線不透過性粒子６０ａ、６０ｂ（図３Ａ）を２０℃（６８°Ｆ）より高い温度に曝露することによって促進することができる。高温の例には、上述したような焼結温度が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
幾つかの実施形態では、固着すること（ブロック８２）は、接点６４を、放射線不透過性粒子６０間のギャップ６６（図３Ｂ）によって分離できるようにすることを含む。放射線不透過性粒子６０間のギャップ６６は、高温を放射線不透過性粒子６０の融点より低く保った場合に、維持することができる。
【００９２】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に配置すること（ブロック８０）の前に、ストラット５２を形成する（ブロック７８）。
【００９３】
幾つかの実施形態では、ストラット５２は、蛇行させるか曲げて山形を形成した１本の連続したワイヤから作製する。所定の位置にある溶接部５３（図１）を使用して、所望の位置に強度又は剛性を提供することができる。
【００９４】
幾つかの実施形態では、ストラット５２は当技術分野で知られている従来の方法により作製される。例えば、ストラット５２は中空のワイヤとすることができ、ストラット５２を形成することは、中空のワイヤを形成する従来のプロセスステップを含むことができる。さらなる例として、ストラット５２は、「Hollow Tubular Drug Eluting Medical Devices」と題した上述の特許公開第ＵＳ２０１１／０００８４０５号に記載されたプロセスステップに従って作製することができる。
【００９５】
幾つかの実施形態では、ストラット５２を形成すること（ブロック７８）は、外面７４に実質的に滑らかな仕上げを与えるために外面７４（図２及び図５）を研磨することを含む。
【００９６】
なお図９Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、固着させること（ブロック８２）の後に、治療薬６８を管腔５６内及び放射線不透過性粒子６０間に導入する（ブロック８４）。放射線不透過性粒子６０が高温で共に固着している場合、導入すること（ブロック８４）は、放射線不透過性粒子６０が高温より下に冷却した後に実行する。
【００９７】
幾つかの実施形態では、治療薬６８を管腔５６内に導入すること（ブロック８４）は、治療薬６８を含む溶液又は混合物にストラット５２を浸漬することと、ストラット５２の端部又は側部にある開口を通して治療薬６８が管腔５６内に流入できるようにすることとを含む。
【００９８】
幾つかの実施形態では、治療薬６８を管腔５６内に導入すること（ブロック８４）は、治療薬６８の溶液又は混合物を管腔５６内に引き込むために管腔５６に真空（負圧）を付与することを含む。代替的に、又は真空に加えて、溶液又は混合物を管腔５６内に強制的に入れるために、ストラット５２の外側から溶液又は混合物に正圧を加える。
【００９９】
幾つかの実施形態では、治療薬６８を管腔５６内に導入すること（ブロック８４）は、治療薬６８と担体物質の混合物を導入することを含む。担体物質は溶剤、ポリマー、又はその組み合わせとすることができる。担体物質は、治療薬６８の輸送、放射線不透過性粒子６０間の治療薬６８の移動及び／又は管腔５６からの治療薬６８の放出制御を促進することができる。担体物質の選択は、それが搬送するよう意図された治療薬のタイプに基づいて決定することができる。
【０１００】
幾つかの実施形態では、担体物質はポリマー固着剤である。ポリマー固着剤は、図７及び図８に関して上述した通りでよい。ポリマー固着剤は、管腔５６内に導入された後に固化又は硬化することができる。固化又は硬化後、治療薬６８はポリマー固着剤から拡散又は溶離して、管腔５６から漏出する。固化又は硬化後、ポリマー固着剤は、放射線不透過性粒子６０が管腔５６内で位置をシフトするのを防止し、放射線不透過性粒子６０が放射線不透過性粒子６０より大きい端穴７１又は側穴７０から漏出するのを防止する。
【０１０１】
幾つかの実施形態では、側穴７０（図５〜図８）は、管腔５６を囲む金属層５８を通して所定の位置に形成することができる（ブロック８６）。穴の形成は、治療薬６８を管腔５６内に導入すること（ブロック８４）の前又は後に実行することができる。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、側穴７０の形成（ブロック８６）は、放射線不透過性粒子６０をストラット５２内に配置すること（ブロック８０）の前に実行する。
【０１０３】
幾つかの実施形態では、ブロック８６のうち１つ又は複数を図９Ａから削除することができ、ブロック８８のうち１つ又は複数を図９Ａから削除することができる。
【０１０４】
側穴７０は金属層５８を貫通し、それによって治療薬６８を、管腔５６内に導入するか、植え込み後に管腔５６から放出するか、又は管腔５６内へ導入し、そこから放出することの両方を実行することができる。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、側穴７０が、側穴７０を通した管腔５６からの放射線不透過性粒子６０の漏出を防止するようなサイズになるように、側穴７０が形成される（ブロック８６）。側穴７０は、放射線不透過性粒子６０をストラット５２の管腔５６内に配置すること（ブロック８０）の前又は後に形成することができる（ブロック８６）。
【０１０６】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０を端穴７１（図６Ａ及び図６Ｂ）に通して管腔５６内に配置した（ブロック８０）後、端穴は、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に捕捉するために、クリンプする、塞栓する、又は封止することができる。側穴７０は、放射線不透過性粒子６０の直径より小さい直径Ｄ３（図５）を有し、それによって放射線不透過性粒子６０が側穴７０を通して管腔５６から漏出するのを防止する。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、側穴７０を放射線不透過性粒子６０より小さいサイズにすることに加えて、放射線不透過性粒子６０は、上述したように外部固着剤６１によって相互に間接的に固着される、及び／又は上述したように焼結プロセスを使用した原子拡散によって相互に直接固着することができる。外部固着剤６１及び／又は焼結は、放射線不透過性粒子６０を管腔５６内に保持するための追加の安全性を提供する。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、ストラット５２の形成（ブロック７８）は、穴７０間の金属層５８の表面区域７２（図５）が、治療薬６８に対して無孔性になるように実行される。治療薬６８は穴７０を通過できるが、穴７０間の表面区域７２を通過することができない。穴７０は、機械的穿孔、レーザ穿孔、イオンビームミリング、化学的エッチング、及びそれらの任意の組み合わせによって形成することができる。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、治療薬６８が所定の位置で穴７０を通過すると、治療薬６８が管腔５６から放出される。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、所定の位置は、穴７０が相互から等間隔であるように選択される。穴７０はランダムに分布しているのではない。
【０１１１】
幾つかの実施形態では、所定の位置は、穴７０が第１の領域及び第２の領域に配置され、第１の領域では第２の領域と比較して相互に近く分離されるように選択される。例えば、第１の領域及び第２の領域は、ストラット５２の異なる区画に対応することができる。第１の領域及び第２の領域は、実質的に直線の区画５２ａ（図１）及び湾曲した区画５２ｂ（図１）、又は逆の順序とすることができる。さらなる例として、第１の領域及び第２の領域は、植え込み型プロテーゼ５０の異なる区画に対応することができる。第１の領域及び第２の領域は、端区画５４ａ（図１）、及び端区画に隣接する中間区画５４ｂ（図１）、又は逆の順序とすることができる。
【０１１２】
なお図９Ａを参照すると、幾つかの実施形態では、方法はさらに、放射線不透過性粒子６０を金属層５８に固着させること（ブロック８８）を含む。固着（ブロック８８）は、管腔５６からの放射線不透過性粒子６０放出を回避するのに役立つことができる。
【０１１３】
放射線不透過性粒子６０の金属層５８への固着（ブロック８８）は、治療薬６８を管腔５６内に導入すること（ブロック８４）の前に実行され、放射線不透過性粒子６０を相互に固着すること（ブロック８２）の前、その最中、又はその後に実行することができる。固着（ブロック８８）は、放射線不透過性粒子６０を金属層５８に焼結することによって遂行することができる。
【０１１４】
幾つかの実施形態では、放射線不透過性粒子６０を金属層５８に固着させること（ブロック８８）は、放射線不透過性粒子６０からの原子を放射線不透過性粒子６０と金属層５８の間の接点９０（図２）まで拡散させることを含む。原子の拡散は、放射線不透過性粒子６０及び金属層５８を２０℃（６８°Ｆ）より高い高温に曝露することによって促進することができる。高温の例には、上述したような焼結温度が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、その後の操作（ブロック９０）は任意選択で、金属層５８の外面を洗浄すること、金属層５８の外面に外部コーティングを施すこと、ステントを送出カテーテル上にクリンプすること、及び植え込み型プロテーゼ５０を殺菌することのうち任意の１つ又は複数を含む。
【０１１６】
幾つかの実施形態では、金属層５８の外部コーティングは、プライマ層、バリア層、及び治療薬を含むリザーバのうち任意の１つ又はその組み合わせを含むことができる。
【０１１７】
図９Ｂは、図９Ａに図示されていない不動態化コーティングを施すことを示す。図９Ａについて以上で記述したことは、図９Ｂに適用される。
【０１１８】
図９Ｂに示すように、幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６は、ストラットの形成（ブロック７８）とストラットの管腔内への治療薬の導入（ブロック８４）との間の任意の１つ又は複数の時点で、ストラット５２の内面６９及び／又は外面７４に施される（ブロック９２）。例えば、ブロック９２はブロック８０の後及び／又はブロック８２の後に実行することができる。ブロック９２は、ブロック８８のいずれかの後及び／又はブロック８６のいずれかの後に実行することができる。さらなる例として、ブロック９２は、ブロック８０の前及び／又はブロック８２の前に実行することができる。ブロック９２は、ブロック８８のいずれかの前及び／又はブロック８６のいずれかの前に実行することができる。
【０１１９】
不動態化コーティング７６は、患者に植え込んだ後のストラットからの金属イオン放出を減少させる。不動態化コーティング７６は、ストラット内に保存された治療薬間の反応を減少させ、それにより治療薬の劣化を軽減することができる。不動態化コーティング７６によって金属イオンの放出が減少すると、ステントの生体適合性も向上する。何故なら、ニッケル、コバルト、又は他の金属の放出イオンは、炎症又はアレルギー反応を引き起こすことがあるからである。
【０１２０】
不動態化コーティング７６をストラット５２の内面６９に施す幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６（又は不動態化コーティングを生成する組成物、蒸気、又はプラズマ）は、側穴７０及び／又は端穴７１を通して管腔５６内に導入される。幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６（又は不動態化コーティングを生成する組成物、蒸気、又はプラズマ）の導入は、治療薬６８を管腔５６内に導入する前に実行する。治療薬６８が管腔５６から漏出した後、不動態化コーティング７６は内面６９に残り、ストラット５２からの金属イオン放出を減少させる。
【０１２１】
図１０を参照すると、幾つかの実施形態では、植え込み型プロテーゼを作製する方法は、ストラットを形成すること（ブロック７８）、その後にストラット（ブロック８６）に側穴７０を形成すること、その後にストラットに不動態化コーティング７６を施すこと（ブロック９２）、その後に治療薬及び／又は放射線不透過性粒子をストラットに導入すること（ブロック９４）を含む。ブロック９４は、治療薬６８と放射線不透過性粒子６０の混合物をストラットの管腔５６内に導入することを含むことができる。
【０１２２】
代替実施形態では、ブロック９４の一部としてブロック８０を実行しない（図１０）。ブロック８０は、ブロック８６とブロック９２の間に実行する。不動態化コーティング７６は、患者に植え込んだ後にストラット５２及び放射線不透過性粒子６０からの金属イオン放出を減少させ、ストラット５２内の治療薬６８の劣化を軽減するために、ストラット５２及び放射線不透過性粒子６０（図７及び図８）に施される。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティングを施すこと（ブロック９２）は、ブロック９４の前にプラズマ重合したコーティングをストラットに施すことを含む。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティングを施すこと（ブロック９２）は、パリレンＣ又はパリレンＤをストラットに塗布することを含む。パリレンＣ及びパリレンＤは、蒸着したハイドロクロロカーボンポリマーである。パリレンＣ及びパリレンＤは、熱補助蒸着プロセスでストラットに付着させる。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティングを施すこと（ブロック９２）は、パリレンＮをストラットに塗布することを含む。パリレンＮは蒸着した炭化水素ポリマーである。パリレンＮも、熱補助蒸着プロセスで付着させる。
【０１２６】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティングを施すこと（ブロック９２）は、パリレンＣのフッ化変種をストラットに塗布することを含む。パリレンＡＦ４は、パリレンＣのフッ化変種である。パリレンＣとパリレンＡＦ４との化学構造の比較を図１１に示す。パリレンＡＦ４はフッ化ポリマーである。パリレンＡＦ４は、熱補助蒸着プロセスでストラットに付着させる。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティングを施すこと（ブロック９２）は、溶媒可溶性のフッ化ポリマーコーティングをストラットに施すことを含む。ブロック９２で、溶媒とフッ化ポリマーの溶液をストラットに被覆することができる。溶媒可溶性フッ化ポリマーの例にはポリ（フッ化ビニル）、ポリ（フッ化ビニリデン）（他にＫＹＮＡＲ（商標）として知られ、米国ペンシルベニア州フィラデルフィアのAtofina Chemicalsから入手可能）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（例えばＳＯＬＥＦ（登録商標）２１５０８、米国ニュージャージー州ソロフェアのSolvay Solexis PVDFから入手可能）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン−コ−テトラフルオロエチレン）、及びポリ（フッ化ビニリデン−コ−塩化ビニリデン）が含まれるが、これらに限定されない。溶媒可溶性フッ化ポリマーの他の非限定的な例にはＣｙｔｏｐ（日本の東京のAGC Chemicalsから入手可能）及びＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＡＦ（米国デラウェア州ウィルミントンのDuPont Fluoroproductsから入手可能）が含まれる。Ｃｙｔｏｐ及びＴｅｆｌｏｎ（登録商標）ＡＦは非晶質フッ化ポリマーである。
【０１２８】
上記例示的実施形態を含め、本発明の様々な実施形態で不動態化コーティングとして使用することができる他のポリマーの例には、エチレンビニルアルコールコポリマー（通常は一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬ（商標）で知られている）、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンのコポリマー、アクリル性ポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルのポリマー及びコポリマー、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ（酢酸ビニル）、ビニルモノマーと相互及びオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びポリ（エチレン−酢酸ビニルコポリマー）、ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリ（セク−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリ（ビニルブチラール）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（尿素ウレタン）、ポリ（シリコーンウレタン）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリ（フルオロホスファゼン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）及びヒドロキシプロピルメタクリレートなどのヒドロキシを有するモノマーのポリマー及びコポリマー、ポリ（アルコキシメタクリレート）、ポリ（アルコキシアクリレート）、ポリ（ビニルピロリジノン−コ−ヘキシルメタクリレート−コ−酢酸ビニル）、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−酢酸ビニル）、及びそれらのコポリマー及び化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
上記例示的実施形態を含め、本発明の様々な実施形態で不動態化コーティングとして使用することができるセラミック及びガラス材料の例にはアルミナ、酸化アルミニウム、ジルコニア、酸化ジルコニウム、チタニア、酸化チタニウム、シリコンカーバイド、酸化シリコン、シリカ、タングステンカーバイド、窒化チタニウム、窒化チタニウムアルミニウム、窒化アルミニウムＣＶＤダイアモンドが含まれるが、これらに限定されない。これらの材料は、熱、プラズマ、又は気体状反応物のマイクロ波補助蒸着によって被覆することができる。これらの不動態化コーティングの特徴は、吸湿性が重量で約５％未満であることである。
【０１３０】
不動態化コーティング７６は、不動態化コーティングについて以上で列挙した材料のいずれか１つ又はその組み合わせを含むか、又はそれで構成することができる。例えば、不動態化コーティング７６はフッ化ポリマーを含むか、それで構成することができる。フッ化ポリマーは、以上で列挙した溶媒可溶性フッ化ポリマーの任意の１つ、又はその組み合わせでよいが、これらに限定されない。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、フッ化ポリマーを含む、又はそれで構成される不動態化コーティング７６は、重量で約１％未満の吸湿性を有する。すなわち、不動態化コーティングは重量で約１％未満の湿気を吸収する。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、不動態化コーティング７６は重量で約５％未満の吸湿性を有する。吸湿性が約５％未満の不動態化コーティングの非限定的な例は、エチレンビニルアルコールコポリマーを含むか、又はそれで構成されるコーティングである。
【０１３３】
以上の方法の実施形態の記述では、図１〜図５の植え込み型プロテーゼ５０の部品に言及してきたが、以上の方法の実施形態は、他のタイプ及び構成の植え込み型プロテーゼを作製するように実行できることを理解されたい。
【０１３４】
上記例示的実施形態を含め、本発明の様々な実施形態で使用することができる治療薬の例には、抗再狭窄薬、抗増殖薬、抗炎症薬、抗新生物薬、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、抗凝血薬、抗フィブリン薬、抗トロンビン薬、細胞増殖抑制薬、抗生物質、抗酵素薬、血管形成薬、細胞保護薬、心臓保護薬、増殖薬、ＡＢＣ  Ａ１作動薬、抗酸化剤、コレステロール低下薬、アスピリン、アンギオテンシン転換酵素、β遮断薬、カルシウム経路遮断薬、ニトログリセリン、長時間作用性硝酸塩、糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害薬又はそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
上記例示的実施形態を含め、本発明の様々な実施形態で使用することができるポリマーの例には、エチレンビニルアルコールコポリマー（通常は一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬ（商標）で知られている）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロピレン）（例えばニュージャージー州ソロフェアのSolvay Solexis PVDFから入手可能なＳＯＬＥＦ（登録商標）２１５０８）、ポリ（フッ化ビニリデン）（他にＫＹＮＡＲ（商標）として知られ、ペンシルバニア州フィラデルフィアのAtofina Chemicalsから入手可能）、ポリ（テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロピレン−コ−フッ化ビニリデン）、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（ピロリジノン）、ポリ（ビニルピロリジノン−コ−ヘキシルメタクリレート−コ−酢酸ビニル）、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−酢酸ビニル）、及びポリエチレングリコール、及びそれらのコポリマー及び化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明の幾つかの特定の形態について図示し、説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正ができることも明白である。本発明の様々なモードを形成するために、開示された実施形態の特定の特徴及び態様の様々な組み合わせ又は部分組み合わせを、相互に組み合わせるか置換できることも想定される。したがって、本発明は特許請求の範囲によるもの以外では限定されないものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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