(57)【要約】  本発明は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）モジュレーターとしての、特にメラノコルチン−４受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾピリジン誘導体に関する。アンタゴニストは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安及びうつなどの障害及び疾患の治療のために有用である。1【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010522224.tif 000143
で表される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩
［式中、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は単結合であり、
Ｘは、Ｈ、フェニル、飽和複素環式５員又は６員環と縮合しているフェニル（前記複素環は、Ｏ及びＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記複素環は、オキソ基で任意選択でさらに置換されていてもよい）、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり、各フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ４ｂ及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ヘテロシクリル及びＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、各アルキル、アルキレン、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ＯＨで任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環（前記環中に１個の酸素原子をさらに含有していてもよく、環は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）を形成し、
Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＯ−Ｃ１〜６アルキル、又はＯＨであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、オキソ（それによって、環は、少なくとも部分的に飽和している）、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、又はＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及び前記ヘテロアリールは、１個又は２個のＲ１４で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルであり、各フェニル及びヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｔであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｔは、
【化２】
2010522224.tif 000144
又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＯＨ、及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、フェニル又はヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ４ａで任意選択で置換されており、
ｑは、１又は２であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ１１又はＯであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜６−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン及びＣ３〜７シクロアルキルは、１〜３個のＲ１４で任意選択で置換されており、
Ｒ１４は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、又はＯＨである］。
【請求項２】
Ａが、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は単結合であり、
Ｘが、Ｈ、フェニル、飽和複素環式６員環と縮合しているフェニル（前記複素環は、Ｏ及びＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記複素環は、オキソ基で任意選択でさらに置換されていてもよい）、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり、各フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ４ｂ及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ヘテロシクリル、及びＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、或いは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環（前記環中に１個の酸素原子をさらに含有していてもよく、環は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）を形成し、
Ｒ４ａ及びＲ１４が、互いに独立に、ハロゲン、ＣＮ、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＯ−Ｃ１〜６アルキル、又はＯＨから選択され、
Ｒ４ｂが、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、又はＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり、
Ｒ５が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル及び前記ヘテロアリールは、１個又は２個のＲ１４で任意選択で置換されており、
Ｒ６が、Ｈ、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルであり、各フェニル及びヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｔであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
ｎが、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｔが、
【化３】
2010522224.tif 000145
又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１０が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、フェニル又はヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ４ａで任意選択で置換されており、
Ｙが、ＣＨ２、ＮＲ１１又はＯであり、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜６−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３が、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン及びＣ３〜７シクロアルキルは、１〜３個のＲ１４で任意選択で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−ＮＨ−又は単結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、Ｃ３〜６アルキルであり、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環（前記環中に１個の酸素原子をさらに含有していてもよく、環は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが、ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１２及びＲ１３が、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及び（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル及びシクロアルキルは、１〜３個のＲ１４で任意選択で置換されている）から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、
【化４】
2010522224.tif 000146
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＨ２又はＮＲ１１であり、
Ｒ１０が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｈ、飽和複素環式６員環と縮合しているフェニル（前記複素環は、Ｏ及びＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記複素環は、オキソ基で任意選択でさらに置換されていてもよい）、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル（各フェニル又はヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール（各フェニル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ４ｂ及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、ピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
メラノコルチン−４受容体アンタゴニストとしての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の不活性化に対する応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安及び／又はうつの治療又は予防のための、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしての置換イミダゾピリジン誘導体に関する。構造及び立体化学に応じて、メラノコルチン−４受容体モジュレーターは、アゴニスト又はアンタゴニストである。本発明の化合物は、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アンタゴニストである。このアンタゴニストは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安及びうつなどの障害及び疾患の治療に有用である。
【０００２】
［発明の背景］
メラノコルチン（ＭＣ）は、タンパク質分解的切断を介してプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から生じる。これらのペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨの大きさは、１２〜３９個のアミノ酸の範囲である。中枢でのＭＣ−４Ｒ活性化についての最も重要な内因性アゴニストは、トリデカペプチドα−ＭＳＨと思われる。ＭＣの中で、α−ＭＳＨは脳において神経伝達物質又は神経調節物質として作用することが報告された。ＭＣペプチド、特にα−ＭＳＨは、摂食行動、色素沈着及び外分泌機能を含めた生物学的機能に対して広範囲の作用を有する。α−ＭＳＨの生物学的作用は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）と称される７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーによって媒介される。これらのＭＣ−Ｒのいずれかの活性化は、ｃＡＭＰ形成の刺激をもたらす。
【０００３】
現在まで、ＭＣに対する５種の別個のタイプの受容体サブタイプ（ＭＣ−１ＲからＭＣ−５Ｒ）が同定されており、これらは異なる組織で発現している。
【０００４】
ＭＣ−１Ｒは、メラニン形成細胞において最初に見出された。動物におけるＭＣ−１Ｒの天然不活性変異体は、チロシナーゼの制御を介してフェオメラニンのユーメラニンへの変換を制御することによって色素沈着の変化及びそれに続くより薄い毛色を生じさせることが示された。これらの研究及び他の研究から、ＭＣ−１Ｒは、動物におけるメラニン生成及び毛色並びにヒトにおける皮膚色の重要な制御因子であることが明らかである。ＭＣ−２Ｒは、ＡＣＴＨ受容体を代表する副腎において発現する。ＭＣ−２Ｒは、α−ＭＳＨの受容体ではないが、副腎皮質刺激ホルモンＩ（ＡＣＴＨ  Ｉ）の受容体である。
【０００５】
ＭＣ−３Ｒは、脳（主に、視床下部にある）並びに腸及び胎盤などの末梢組織において発現し、ノックアウト研究は、ＭＣ−３Ｒが、摂食行動、体重及び熱産生の変化に関与する場合があることを明らかにした。
【０００６】
ＭＣ−４Ｒは、脳内で主として発現する。圧倒的なデータは、エネルギー恒常性におけるＭＣ−４Ｒの役割を支持している。動物におけるＭＣ−４Ｒの遺伝子ノックアウト及び薬理的操作は、ＭＣ−４Ｒをアゴナイズすることは体重減少をもたらし、ＭＣ−４Ｒをアンタゴナイズすることは体重増加をもたらすことを示した（Ａ．Ｋａｓｋら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＳ０１４）ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ  ｒａｔｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２４５：９０〜９３（１９９８））。
【０００７】
ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤を含めた多くの末梢組織において遍在性に発現し、低レベルの発現は脳においても観察される。しかし、その発現は、外分泌腺において最も多い。マウスにおけるこの受容体の遺伝子ノックアウトは、外分泌腺機能の調節の変化をもたらし、水の反発及び体温調節の変化をもたらす。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスはまた、皮脂腺脂質産生が減少することが明らかとなった（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ、９１：７８９〜７９８（１９９７））。
【０００８】
ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒのモジュレーター並びに肥満症及び食欲不振症などの体重障害の治療におけるそれらの使用の研究について注目が集まってきた。しかし、ＭＣペプチドは、色素沈着、摂食行動及び外分泌機能の調節におけるそれらの役割に加えて、強力な生理学的効果を有するという証拠が示されてきた。特に、α−ＭＳＨは、炎症性腸疾患、腎虚血／再潅流傷害及び内毒素誘発肝炎を含めた炎症の急性及び慢性モデルの両方において強力な抗炎症効果を誘発することが最近示された。これらのモデルにおけるα−ＭＳＨの投与は、炎症が媒介する組織の損傷の実質的な減少、白血球浸潤の有意な減少、並びにサイトカイン及び他の媒介物質の上昇したレベルのベースライン値近くへの劇的な減少をもたらす。最近の研究は、α−ＭＳＨの抗炎症作用はＭＣ−１Ｒによって媒介されることを示した。ＭＣ−１Ｒのアゴニズムが抗炎症反応をもたらす機構は、炎症誘発性転写活性化因子であるＮＦ−κＢの阻害を介していると思われる。ＮＦ−κＢは、炎症誘発性カスケードの中心的な構成要素であり、その活性化は、多くの炎症性疾患の開始における中心事象である。さらに、α−ＭＳＨの抗炎症作用は、部分的に、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒのアゴニズムによって媒介されることがある。
【０００９】
ＭＣ−４Ｒシグナル伝達が摂食行動の媒介において重要であるという証拠が示されてきたが、肥満症の管理のために標的とすることができる特定の単一のＭＣ−Ｒはまだ同定されていない（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏら、「Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８０：３０２〜３０６（１９９８））。肥満症におけるＭＣ−Ｒの関与についてのさらなる証拠には、下記が含まれる。１）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現しているアグーチ（Ａｖｙ）マウスは肥満であり、このことは、これらの３種のＭＣ−Ｒの作用を遮断することは過食症及び代謝障害をもたらす場合があることを示している。２）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ、８８：１３１〜１４１（１９９７））は、アグーチマウスの表現型を再現し、これらのマウスは肥満である。３）げっ歯類において側脳室内（ＩＣＶ）に注射した環状ヘプタペプチドメラノタニンＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、及び−５Ｒアゴニスト）は、いくつかの動物摂食モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）において食物摂取量を減少させ、一方ＩＣＶ注射したＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）は、この作用を逆転させ、過食症を誘発することができる。４）ズッカー糖尿病肥満ラットのα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ−２２８）による慢性腹腔内処置は、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、及び−５Ｒを活性化し、１２週間の期間に亘り食物摂取量及び体重増加を減少させることが報告されてきた（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓら、「ＨＰ−２２８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ」、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２３：６７３（１９９７））。
【００１０】
ＭＣ−４Ｒは、他の生理機能、すなわちグルーミング行動の制御、勃起及び血圧の制御においてもまた役割を果たしているように思われる。勃起不全は、性交を成功させるのに十分なペニス勃起を達成することができない病状を意味する。「インポテンス」という用語は、この蔓延している状態を説明するために用いられることが多い。合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性の勃起不全を有する男性において勃起を起こすことが見出された（Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６０：３８９〜３９３、１９９８）。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的刺激の通常の刺激をもたらすように思われる。男性及び／又は女性の性的機能不全におけるＭＣ−Ｒの関与についての証拠は、国際公開第００／７４６７９号パンフレットにおいて詳述されている。
【００１１】
糖尿病は、哺乳動物においてグルコースを筋肉及び肝細胞に貯蔵するためグリコーゲンに変換する能力が衰えるため、血液におけるグルコースレベルを制御する哺乳動物の能力が損なわれる疾患である。Ｉ型糖尿病において、グルコースを貯蔵するこの能力の減少は、インスリン産生の減少に起因する。「ＩＩ型糖尿病」又は「インスリン非依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭ）は、主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝に対するインスリン刺激又は調節作用に対する深刻な抵抗に起因する糖尿病の形態である。このインスリン応答性に対する抵抗は、グルコース取込み、酸化及び筋肉における貯蔵の不十分なインスリン活性化、並びに脂肪組織における脂肪分解並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。これらの細胞がインスリンに対して脱感作される場合、体は異常に高いレベルのインスリンを産生することによって代償しようとし、高インスリン血症が起こる。高インスリン血症は、高血圧症及び体重の増加を伴う。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸及びトリグリセリドの細胞取込みの促進に関与するため、インスリン非感受性は、心血管疾患における危険因子であるトリグリセリド及びＬＤＬのレベルの上昇をもたらす場合がある。高血圧症、体重増加、トリグリセリド増加及びＬＤＬ増加と併せた高インスリン血症を含む症状の一群は、症候群Ｘとして知られている。ＭＣ−４Ｒアゴニストは、ＮＩＤＤＭ及び症候群Ｘの治療において有用である場合がある。
【００１２】
下記の知見に基づくように、ＭＣ受容体サブタイプの中で、ストレスとの関係及び情動行動の調節に関してＭＣ４受容体はまた重要である。ストレスは、内分泌、生化学及び行動事象を含めた複雑な反応のカスケードを開始させる。これらの反応の多くは、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）の放出によって開始される（Ｏｗｅｎ  ＭＪ及びＮｅｍｅｒｏｆｆ  ＣＢ（１９９１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ４３：４２５〜４７３）。脳ＣＲＦ系の活性化に加えて、酵素処理によってプロオピオメラノコルチンから生じるメラノコルチン（ＭＣ）は、ストレスに対する重要な行動反応及び生化学的反応、結果的に、不安及びうつなどのストレス誘発性の障害を媒介するといういくつかの証拠がある（Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−Ｌｉｋｅ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−  Ｌｉｋｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＭＣＬ０１２９（１−［（Ｓ）−２−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−４−［４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ），ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｓｈｉｇｅｙｕｋｉ  Ｃｈａｋｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００３）３０４（２）、８１８〜２６）。
【００１３】
悪性腫癌又は感染などの慢性疾患は、食欲の減少及び除脂肪体重の減少の組合せからもたらされる悪液質と関連する場合が多い。除脂肪体重の大幅な減少は、炎症過程によって引き起こされる場合が多く、脳におけるα−ＭＳＨの産生を増加させるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）の血漿レベルの増加と通常関連する。α−ＭＳＨによる視床下部におけるＭＣ４受容体の活性化は、食欲を減少させ、エネルギーの消費を増加させる。腫瘍マウスにおける実験上の証拠は、遺伝子ＭＣ４受容体ノックアウト又はＭＣ４受容体遮断によって、悪液質は予防又は逆転されることができることを示す。処理したマウスにおける体重の増加は、より多量の除脂肪体重（主として骨格筋からなる）に起因する（Ｍａｒｋｓ  Ｄ．Ｌ．ら、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｃａｃｈｅｘｉａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００１）６１：１４３２〜１４３８）。
【００１４】
臨床所見は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の進行が体重と逆相関することがあることを示している（例えば、Ｌｕｄｏｌｐｈ  ＡＣ、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．（２００６）１６（８）：５３０〜８）。したがって、ＭＣ−４Ｒ阻害剤は、ＡＬＳ患者の治療に使用することができる。
【００１５】
メラノコルチン−４−受容体モジュレーターは、従前文献において記載されてきた。例えば、置換フェニルピペリジン誘導体が合成され、ＭＣ−４Ｒアゴニスト並びにアンタゴニストとして調査されてきた。
【００１６】
上記のような様々な疾患及び障害の治療における未解決の欠陥を考慮して、本発明の目的は、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安、うつ及びＭＣ−４Ｒ関与を伴う他の疾患を治療するためのメラノコルチン−４受容体アンタゴニストとして有用な、血液脳関門を通過する改善された能力を有する新規な化合物を提供することにある。
【００１７】
驚いたことに、下記に示す式（Ｉ）による新規なイミダゾピリジンは、本発明の目的を解決することが見出された。
【００１８】
［発明の概要］
本発明は、構造式（Ｉ）の置換イミダゾピリジン誘導体に関し、
【化１】
2010522224.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＸは、下記で説明するように定義される。
【００１９】
構造式（Ｉ）のイミダゾピリジン誘導体は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アンタゴニストとして特に有効である。したがって、それらは、ＭＣ−４Ｒの不活性化が関与する障害の治療に有用である。アンタゴニストは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症、不安及びうつなどの障害及び疾患の治療に有用である。
【００２０】
したがって、本発明は、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安及びうつの治療及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安及びうつの治療及び／又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
［発明の詳細な説明］
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレーター、特に、選択的ＭＣ−４Ｒアンタゴニストとして有用な置換イミダゾピリジン誘導体に関する。
【００２４】
置換Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニル−５−ジエチルアミド−３−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニストについて記載しているＷＯ−Ａ−０２／０６６４７８から公知である。本発明は、ＭＣ−４Ｒのアンタゴニストとして使用される新規なイミダゾピリジンに関する。
【００２５】
本発明の化合物は、構造式（Ｉ）
【化２】
2010522224.tif 000003
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容される塩によって表され、
式中、
Ａは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は単結合であり、
Ｘは、Ｈ、フェニル、飽和複素環式５員又は６員環と縮合しているフェニル（複素環は、Ｏ及びＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有していてもよく、複素環は、オキソ基で任意選択でさらに置換されていてもよい）、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり、各フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ４ｂ及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ヘテロシクリル及びＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、各アルキル、アルキレン、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ＯＨで任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環（環中に１個の酸素原子をさらに含有していてもよく、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）を形成し、
Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＯ−Ｃ１〜６アルキル、又はＯＨであり、
Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、オキソ（それによって、環は、少なくとも部分的に飽和している）、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、又はＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、１個又は２個のＲ１４で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、１個若しくは複数のハロゲン原子で任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルであり、各フェニル又はヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｔであり、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
ｎは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｔは、
【化３】
2010522224.tif 000004
又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは、ハロゲン、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、フェニル又はヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ４ａで任意選択で置換されており、
ｑは、１又は２であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ１１又はＯであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は（ＣＨ２）０〜６−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜７シクロアルキル及びＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン及びＣ３〜７シクロアルキルは、１〜３個のＲ１４で任意選択で置換されており、
Ｒ１４は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）、又はＯＨである。
【００２６】
好ましい実施形態では、変数Ａは、−ＮＨ−又は単結合を表す。さらに好ましくは、Ａは、結合を表す。
【００２７】
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｃ３〜６アルキルを表し、或いはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員環（環中に１個の酸素原子をさらに含有していてもよく、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１個又は複数の置換基で任意選択で置換されている）を形成することがさらに好ましい。さらに好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｃ３〜６アルキルを表す。
【００２８】
好ましい実施形態では、変数ＴはＮＲ１２Ｒ１３である。その中で、変数Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル又は（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜６シクロアルキル（アルキル及びシクロアルキルは、１〜３個のＲ１４で任意選択で置換されている）から選択される。
【００２９】
別の好ましい実施形態では、変数Ｔは、
【化４】
2010522224.tif 000005
から選択される。
【００３０】
変数ＹはＣＨ２又はＮＲ１１であることが好ましい。好ましくは、Ｒ１１は、水素である。
【００３１】
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択されることがさらに好ましい。さらに好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２又はＣ１〜６アルキルである。
【００３２】
変数Ｘに関して、前記変数は、Ｈ、飽和複素環式６員環と縮合しているフェニルを好ましくは表し、複素環は、Ｏ及びＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有していてもよく、複素環は、オキソ基で任意選択でさらに置換されている場合があり、又はＸは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜８員飽和若しくは不飽和ヘテロシクリルを表し、各フェニル及びヘテロシクリルは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ４ｂ及び／又は１個のＲ５で任意選択で置換されている。
【００３３】
同様に好ましい実施形態では、変数Ｘは、フェニル、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールを表し、各フェニル及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ１４及び／又は１個のＲ４ｂ及び／又はＲ５で任意選択で置換されている。さらに好ましくは、Ｘは、フェニル又はピリジルである、最も好ましくは、Ｘは、フェニルである。
【００３４】
上記の基のいくつか若しくは全てが好ましい又はより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の１つの目的である。
【００３５】
上記及び下記において、用いられる用語は、下記で説明するような意味を有する。
【００３６】
アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルなどの、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキルである。
【００３７】
アルケニルは、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合、好ましくは１個又は２個の二重結合、最も好ましくは１個の二重結合を有する、直鎖又は分岐状アルキルである。Ｃ２〜６アルケニル基の好ましい例は、エテニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、イソプロプ−１−エニル、ｎ−ブト−１−エニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ブト−３−エニル、イソブト−１−エニル、イソブト−２−エニル、ｎ−ペント−１−エニル、ｎ−ペント−２−エニル、ｎ−ペント−３−エニル、ｎ−ペント−４−エニル、ｎ−ペント−１，３−エニル、イソペント−１−エニル、イソペント−２−エニル、ネオペント−１−エニル、ｎ−ペント−１−エニル、ｎ−ヘキス−２−エニル、ｎ−ヘキス−３−エニル、ｎ−ヘキス−４−エニル、ｎ−ヘキス−５−エニル、ｎ−ヘキス−１，３−エニル、ｎ−ヘキス−２，４−エニル、ｎ−ヘキス−３，５−エニル、及びｎ−ヘキス−１，３，５−エニルである。Ｃ２〜６アルケニル基のより好ましい例は、エテニル及びプロプ−１−エニルである。
【００３８】
アルキニルは、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合、好ましくは１個又は２個の三重結合、最も好ましくは１個の三重結合を有する、直鎖又は分岐状アルキルである。Ｃ２〜６アルキニル基の好ましい例は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ｎ−ブト−１−イニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ブト−３−イニル、ｎ−ペント−１−イニル、ｎ−ペント−２−イニル、ｎ−ペント−３−イニル、ｎ−ペント−４−イニル、ｎ−ペント−１，３−イニル、イソペント−１−イニル、ネオペント−１−イニル、ｎ−ヘキス−１−イニル、ｎ−ヘキス−２−イニル、ｎ−ヘキス−３−イニル、ｎ−ヘキス−４−イニル、ｎ−ヘキス−５−イニル、ｎ−ヘキス−１，３−イニル、ｎ−ヘキス−２，４−イニル、ｎ−ヘキス−３，５−イニル及びｎ−ヘキス−１，３，５−イニルである。Ｃ２〜６アルキニル基のより好ましい例は、エチニル及びプロプ−１−イニルである。
【００３９】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、好ましくはせいぜい３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子、さらに好ましくは３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有するアルキル環である。
【００４０】
ヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個又は５個の炭素原子、並びにＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族部分であり、好ましくはチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサジル、フラニル、及びインダゾリルから、さらに好ましくはチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルから選択される。
【００４１】
ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、並びに１個、２個、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和環である。好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員環であり、好ましくはテトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルから、さらに好ましくはピペリジニル及びピロリジニルから選択される。
【００４２】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから、好ましくはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択されるハロゲン原子である。
【００４３】
構造式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的モジュレーターとして特に有効である。それらは、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症、不安、うつ及びＭＣ−４Ｒ関与を伴う他の疾患などのＭＣ−４Ｒの不活性化に対して応答性の障害の治療及び／又は予防のために有用である。
【００４４】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有し、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる場合がある。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物の全てのこのような異性体形態を包含することを意味する。
【００４５】
構造式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール又は酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶によって、或いは光学活性な固定相を使用したキラルクロマトグラフィーを介して、これらの個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化した結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。
【００４６】
代わりに、一般式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は公知の絶対配置の試薬を使用して立体特異的合成によって得ることができる。
【００４７】
塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めた、薬学的に許容される無毒性塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒有機の塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００４９】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物への参照は、薬学的に許容される塩もまた含むことを意味することが理解されるであろう。
【００５０】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体アンタゴニストであり、したがって、それだけに限らないが、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ又はＭＣ−５Ｒが挙げられるメラノコルチン受容体の１つ又は複数の不活性化に対して応答性の疾患、障害又は状態の治療、管理又は予防において有用である。このような疾患、障害又は状態には、それだけに限らないが、癌悪液質、筋肉疲労、食欲不振症、筋萎縮性側索硬化症、不安及びうつが挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、それだけに限らないが、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ又はＭＣ−５Ｒが挙げられる１種又は複数のメラノコルチン受容体の不活性化に対して応答性の疾患、障害又は状態の治療、管理又は予防においてさらに使用することができる。このような疾患、障害又は状態には、それだけに限らないが、高血圧症、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、強迫行為、ノイローゼ、不眠／睡眠障害、物質乱用、疼痛、発熱、炎症、免疫修飾、関節リウマチ、皮膚日焼け、ざ瘡及び他の皮膚障害；アルツハイマー病の治療を含めた神経保護及び認識及び記憶増強が挙げられる。
【００５２】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに、有効量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアゾール剤などが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口又は局所で投与する。
【００５３】
用いられる活性成分の有効量は、用いられる特定化合物、投与方法、治療される状態及び治療される状態の重症度によって変化することがある。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【００５４】
癌悪液質、筋肉疲労又は食欲不振症を治療する場合、本発明の化合物を、約０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラム／体重キログラムの１日投与量で投与すると（好ましくは単回用量又は１日２〜６回の分割用量又は持続放出形態で与えられる）、一般に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人したヒトの場合、総１日用量は一般に、約０．０７ミリグラム〜約３５００ミリグラムであろう。この投与計画は、最適な治療反応を得るために調節することができる。
【００５５】
製剤
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは投与の前に剤形に製剤される。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び適切な医薬担体を含む医薬組成物を含む。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、周知の容易に利用できる成分を使用して、公知の手順によって調製される。本発明の製剤の作製において、活性成分（式（Ｉ）の化合物）を通常、担体と混合し、又は担体によって希釈し、又は担体中に封入し、これは、カプセル剤、サシェ剤、紙又は他の容器の形態であってもよい。担体が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、賦形剤又は媒体として作用する固体、半固体又は液体物質であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体媒体中）、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐薬、無菌注射剤及び包装された無菌散剤の形態とすることができる。
【００５７】
適切な担体、賦形剤及び希釈剤のいつくかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油が挙げられる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存料、甘味剤又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後、活性成分の即時放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤される場合がある。
【００５８】
本発明の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、メタノール、酢酸エチル又はこれらの混合物などの適切な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られたエナンチオマー対は、光学活性な酸を分割剤として使用することにより従来の手段によって個々の立体異性体に分離することができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は公知の立体配置の試薬を使用して立体特異的合成によって得ることができる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を使用して下記のスキーム及び実施例の手順によって調製することができ、下記の具体例によってさらに例示される。さらに、当技術分野で通常の技術と併せて本明細書に記載する手順を用いることによって、ここで特許請求している本発明のさらなる化合物を、容易に調製することができる。しかし、実施例において例示した化合物は、本発明として考えられる唯一の種類を形成するものとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例示する。下記の調製手順の条件及び方法の公知の変形形態を、これらの化合物を調製するために使用することができることは当業者であれば容易に理解するであろう。本化合物は一般に、従前に記載したものなどの薬学的に許容されるそれらの塩の形態で単離される。単離した塩に相当する遊離アミン塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの適切な塩基による中和、並びに及び遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出、それに続く蒸発によって生成することができる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加、それに続く蒸発、沈殿又は結晶化によって他の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。全ての温度は、摂氏温度である。
【００６０】
スキームにおいて、下記の調製及び実施例、様々な試薬の記号及び略語は、下記の意味を有する。
【００６１】
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ２Ｏ  無水酢酸
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ  沸点
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈ  時間（複数可）
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＬｉ  エチルリチウム
ＭｅＯＨ  エタノール
Ｍｓ  メシル
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＭＷ  分子量
ＰＧ  保護基
ＲＴ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ  ヨウ化トリメチルシリル
ｔＲ（分）  ＨＰＬＣ保持時間
Ｔｓ  トシル
Ｚ  ベンジルオキシカルボニル
【００６２】
反応スキーム１：
２−スルホニルアミノ−ピリジン−５−カルボン酸アミドの合成
【化５】
2010522224.tif 000006
【００６３】
反応スキーム１において示されるように、アミドカップリング反応において、ＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下で、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの有機溶媒中で、任意選択で置換されたアミン及び２−アミノ−ピリジン−５−カルボン酸を適切な温度で反応させる。次いで、このように得られたアミドを、ピリジンなどの溶媒又は任意の他の適切な溶媒及びトリエチルアミンなどの有機塩基中でスルホニルクロリドと反応させて、対応するスルホニルアミノ−アミドを得ることができる。
【００６４】
反応スキーム２：
２−スルホニルアミノ−ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６】
2010522224.tif 000007
【００６５】
代わりに、２−アミノ−ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを、反応スキーム２に示したように、下記の条件下で反応させて、対応するスルホニルアミノ−エステルを得ることができる。
【００６６】
反応スキーム３：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化７】
2010522224.tif 000008
【００６７】
反応スキーム３において示されるように、任意選択で置換されたω−アルコキシカルボニル−α−ブロモケトンは、対応するケトンを、例えば、酢酸エチル及びクロロホルムの混合物などの溶媒中で、臭化銅（ＩＩ）と適切な温度で所与の時間反応させることによって、対応するケトンから得ることができる。次いで、このように得られたα−ブロモケトンを、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えば、ＤＩＥＡの存在下で、スルホニルアミノ−アミドと反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−アミドを得ることができる。次いで、これらの中間体は、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、それらをＴＦＡＡによって適切な温度で所与の時間処理することによって、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンへとさらに環化することができる。任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのエステル官能基は、水、ＴＨＦ及びＭｅＯＨの混合物などの適切な溶媒中、水酸化リチウム一水和物などの試薬を使用して、塩基条件下にて加水分解することができる。
【００６８】
このように得られた酸は、Ｎ−メチルモルホリンなどの適切な塩基の存在下で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、クロロギ酸イソブチル又はＣＤＩなどの試薬で活性化され、続いて水酸化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によって、ＴＨＦ及び水の混合物などの適切な溶媒中、対応するアルコールに還元することができる。アルコール官能基は、ＤＣＭ及びＴＨＦの混合物などの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で、塩化メシル又は塩化トシルなどの試薬によって、脱離基に変換することができる。この反応の生成物を、ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中アミンＴ−Ｈで処理して、標的分子を得ることができる。
【００６９】
反応スキーム４：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化８】
2010522224.tif 000009
【００７０】
反応スキーム４において示されるように、任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのメチルエステル官能基は、メタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ホウ素ナトリウムなどの試薬によって、対応するアルコールに還元することができる。アルコールは、反応スキーム３において示したように、標的分子とさらに反応させることができる。
【００７１】
反応スキーム５：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化９】
2010522224.tif 000010
【００７２】
反応スキーム５において示されるように、ω−位でアセタール官能基を担持する任意選択で置換されたα−ブロモケトンは、対応するケトンから得ることができ、上記のように対応する任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに変換することができる。アセタールを、水中の６ＮのＨＣｌなどの試薬を使用することによって、切断して対応するアルデヒドを形成することができる。任意選択で置換されたアルデヒドは、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ＤＣＥなどの適切な溶媒中、アミンＴ−Ｈによって還元的アミノ化を受けることができる。
【００７３】
反応スキーム６：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化１０】
2010522224.tif 000011
【００７４】
反応スキーム６において示されるように、任意選択で置換されたＮ−保護されたω−アミノ−α−ブロモケトンを、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下で、スルホニルアミノ−アミドと反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−アミドを得ることができる。次いで、これらの中間体は、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、それらをＴＦＡＡによって適切な温度で所与の時間処理することによって、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンにさらに環化することができる。側鎖アミン官能基は、Ｚ−保護基である場合、ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中、ＴＭＳＩなどの試薬を使用して脱保護することができる。フタルイミドは、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、ヒドラジン水和物で切断することができる。側鎖中に第一級アミノ基を担持する任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは、生物学的アッセイにおいて直接試験することができ、又はさらなる誘導体化を受ける。例えば、１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下で、１，５−ジブロモペンタンと反応させることによって、対応するピペリジン誘導体がもたらされる。
【００７５】
反応スキーム７：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化１１】
2010522224.tif 000012
【００７６】
反応スキーム７において示されるように、任意選択で置換されたラクトンは、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、トルエンなどの適切な溶媒中、アルキルエステルアルキルＯＣ（Ｏ）Ａ−Ｘによって高温でアシル化することができる。前記アシル化ラクトンは、ラクトンを濃塩酸中で加熱することによって、ω−クロロケトンに変換することができる。任意選択で置換されたω−クロロケトンを、例えば、酢酸エチル及びクロロホルムの混合物などの溶媒中、臭化銅（ＩＩ）と適切な温度で所与の時間反応させることによって、対応するω−クロロ−α−ブロモケトンがもたらされる。次いで、ω−クロロ−α−ブロモケトンは、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えば、ＤＩＥＡの存在下で、スルホニルアミノ−アミドと反応して、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−アミドを得ることができる。次いで、これらの中間体は、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、それらをＴＦＡＡによって適切な温度で所与の時間処理することによって、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンにさらに環化することができる。ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中、クロロアルキル置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンをキャッピング基Ｔ−Ｈと反応させることによって、キャッピング基Ｔを挿入することができる。Ｔ−Ｈが塩酸塩の形態で使用される場合、遊離アミンＴ−Ｈを遊離する以外に、ＤＩＥＡなどの適切な塩基が使用される。
【００７７】
反応スキーム８：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化１２】
2010522224.tif 000013
【００７８】
反応スキーム８において示されるように、任意選択で置換されたω−クロロ−α−ブロモケトンをまた、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えば、ＤＩＥＡの存在下で、スルホニルアミノ−エステルと反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−エステルを得ることができる。次いで、これらの中間体は、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、それらをＴＦＡＡによって適切な温度で所与の時間処理することによって、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンにさらに環化することができる。ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中、クロロアルキル置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンをキャッピング基Ｔ−Ｈと反応させることによって、キャッピング基Ｔを挿入することができる。Ｔ−Ｈが塩酸塩の形態で使用される場合、遊離アミンＴ−Ｈを遊離する以外に、ＤＩＥＡなどの適切な塩基が使用される。任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのエステル官能基は、水酸化リチウム一水和物などの試薬を使用して、水、ＴＨＦ及びＭｅＯＨの混合物などの適切な溶媒中、塩基条件下にて加水分解することができる。けん化生成物は、リチウム塩として又は対応する酸として単離することができる。代わりに、エステル官能基はまた、例えば、塩酸水溶液などの試薬を使用して、酸性条件下にて切断することができる。エステル切断の生成物は、酸又はリチウム塩として次のステップに導入することができる。標準的ペプチドカップリング手順を使用してアミド形成を行うことができる。酸は、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、及びジクロロメタンなどの溶媒の存在下で、アミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングすることができる。ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は上記の溶媒の混合物などの適切な溶媒は、カップリング手順に使用することができる。適切な塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、コリジン又は２，６−ルチジンが挙げられる。ＥＤＣ／ＨＯＢｔを使用する場合、塩基は必要ないことがある。
【００７９】
反応スキーム９：
クロロピリジン加水分解
【化１３】
2010522224.tif 000014
【００８０】
クロロピリジン又はブロモピリジンを残基−Ａ−Ｘとして有している任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは、反応スキーム９に示すように、塩酸水溶液などの試薬を使用して、適切な温度で対応するピリドンに変換することができる。同時に、エステル官能基も加水分解される。上記のように、酸はアミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングすることができる。
【００８１】
反応スキーム１０：
α−ブロモケトンの合成
【化１４】
2010522224.tif 000015
【００８２】
反応スキーム１０において示されるように、任意選択で置換されたブロモケトンは、カルボン酸から出発して３ステップの反応順序において得ることができる。前記カルボン酸は、ＮＭＭなどの適切な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＥＤＣなどのカップリング試薬と共にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、対応するワインレブアミドに変換することができる。ワインレブアミドは、メチルリチウムなどの試薬を使用して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、対応するメチルケトンに適切な温度で変換することができる。酢酸中の臭素及び臭化水素の混合物を使用して、ブロム化を行うことができる。
【００８３】
反応スキーム１１：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化１５】
2010522224.tif 000016
【００８４】
反応スキーム１１において示されるように、反応スキーム１において示したように得ることができる任意選択で置換されたアミノピリジン−アミドは、ＭｅＣＮなどの溶媒中α−ブロモケトンと反応させることによって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−カルボン酸アミドに変換することができる。この反応は、還流溶媒若しくは任意の他の適切な温度でのフラスコ中、又はマイクロ波反応システム中で行うことができる。反応生成物は、標準的手順によって精製することができ、又は冷却によって溶液から直接沈殿する場合があり、それによってさらに精製せずに続く反応において使用することができる。
【００８５】
反応スキーム１２：
マンニッヒ反応
【化１６】
2010522224.tif 000017
【００８６】
反応スキーム１２において示されるように、反応スキーム１１からの生成物である任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン酸アミドを、マンニッヒ反応において使用して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−カルボン酸アミドを適切なアミン及びホルムアルデヒド水溶液と酢酸などの溶媒中反応させることによって、３−アミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−カルボン酸アミドを得ることができる。化合物を、例えば、ジオキサン中のＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸で処理することによって、１個の窒素−保護基を含有するジアミンを、さらに脱保護することができる。次いで、このような化合物は、フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣなどの標準的精製手順によって精製することができる。
【００８７】
反応スキーム１３：
α，β−不飽和アルデヒドによるマイケル付加
【化１７】
2010522224.tif 000018
【００８８】
反応スキーム１３において示したように、任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−カルボン酸アミドを、マイケル付加反応において、酢酸及び無水酢酸の混合物などの溶媒中、α，β−不飽和アルデヒドと高温で反応させることができる。マイクロ波反応器中でもまた反応を行うことができる。この反応の生成物を、水及びメタノールの混合物などの適切な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの塩基と処理して、対応するアルデヒドを得ることができ、これはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ＤＣＥなどの適切な溶媒中、アミンＴ−Ｈによって還元的アミノ化を受けることができる。代わりに、任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−カルボン酸エステルは、出発物質として使用することができる。この場合、エステル官能基は、反応スキーム８において記載した方法を使用して、側鎖−ＣＨ２ＣＨＲ８ＣＨ２Ｔの導入後アミドに変換することができる。
【００８９】
反応スキーム１４：
α，β−不飽和ケトンによるマイケル付加
【化１８】
2010522224.tif 000019
【００９０】
反応スキーム１４において示されるように、任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−カルボン酸アミドのマイケル付加はまた、反応スキーム１３において記載される反応条件を使用して、α，β−不飽和ケトンによって行うことができる。この場合、マイケル付加反応の生成物は、還元的アミノ化反応を直接受けることができる。
【００９１】
反応スキーム１５：
側鎖アルキル化
【化１９】
2010522224.tif 000020
【００９２】
反応スキーム３からの生成物である、側鎖においてカルボキシレート官能基を担持する任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中ＣＤＩなどの試薬で活性化し、続いてＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることができる。ＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中の、生成物のメチルリチウムなどの試薬との反応は、対応するケトンをもたらし、それは、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、ＤＣＥなどの適切な溶媒中、アミンＴ−Ｈによって還元的アミノ化することができる。
【００９３】
反応スキーム１６：
アミンとのクロロピリジン反応
【化２０】
2010522224.tif 000021
【００９４】
反応スキーム１６において示されるように、２−クロロピリジン置換基を担持する任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、アミンと反応させることができる。クロロピリジンを、ニートのアミンＨＲ４ｂと高温で反応させて、対応する２−アミノピリジンを得ることができる。反応はまた、マイクロ波反応器中で行ってもよい。ベンジル保護基は、Ｎ−ベンジル化２−アミノピリジンを、トリフルオロメタンスルホン酸などの試薬で、ＤＣＭなどの不活性溶媒中適切な温度で処理することによって除去することができる。
【００９５】
反応スキーム１７：
アルコールとのクロロピリジン反応
【化２１】
2010522224.tif 000022
【００９６】
反応スキーム１７において示されるように、２−クロロピリジン置換基を有する任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、アルコラートと反応させて、対応するアルコキシピリジンを形成することができる。アルコラートは、水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、対応するアルコールＨＲ１４から調製することができる。アルコラートのクロロピリジンとの反応は、高温で行うことができる。
【００９７】
反応スキーム１８：
ピリドンアルキル化
【化２２】
2010522224.tif 000023
【００９８】
ピリドン部分を担持する任意選択で置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは、反応スキーム１８において示されるようにＮ−アルキル化することができる。ピリドン窒素は、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、アセトンなどの適切な溶媒中、アルキル臭化物Ｂｒ−Ｒ１４によって適切な温度でアルキル化することができる。残基Ｒ１４上のアルコール置換基は、例えば、エステルとして保護することができる。アルキル化反応後、水及びＴＨＦの混合物などの適切な溶媒中、エステルを水酸化リチウム一水和物などの試薬で加水分解することによって、遊離アルコールを得ることができる。
【００９９】
分析用ＬＣ−ＭＳ
式（Ｉ）による本発明の化合物を、分析的ＬＣ−ＭＳによって分析した。条件を下記に要約する。
【０１００】
分析条件の要約：
ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ（島津製作所）ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器及びＱＰ２０１０ＭＳ検出器（島津製作所）（２１４、２５４及び２７５ｎｍでのＵＶ検出を伴うＥＳＩ＋様式）を有するＬＣ１０Ａｄｖｐ−Ｐｕｍｐ（島津製作所）、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１＊１００ｍｍ、水中のアセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）の直線勾配、例外：方法Ｄ及びＥ
（曲線勾配）
０．４ｍｌ／分の流量；
移動相Ａ：水（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
【０１０１】
方法は、
Ａ：
水中の５％〜９５％アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）の直線勾配
０．００分  ５％Ｂ
５．００分  ９５％Ｂ
５．１０分  ９９％Ｂ
６．４０分  ９９％Ｂ
６．５０分  ５％Ｂ
８．００分  ポンプ停止
Ｂ：
水中の１０％〜９０％アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）の直線勾配
０．００分  １０％Ｂ
５．００分  ９０％Ｂ
５．１０分  ９９％Ｂ
６．４０分  ９９％Ｂ
６．５０分  ５％Ｂ
８．００分  ポンプ停止
Ｃ：
水中の５％〜９５％アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）の直線勾配
０．００分  ５％Ｂ
１０．００分  ９５％Ｂ
１０．１０分  ９９％Ｂ
１１．４０分  ９９％Ｂ
１１．５０分  ５％Ｂ
１３．００分  ポンプ停止
Ｄ：
開始濃度１％アセトニトリル
９．００  Ｂ濃度３０
１０．００  Ｂ曲線３
１２．００  Ｂ濃度９９
１５．００  Ｂ濃度９９
１５．２０  Ｂ濃度１
１８．００  ポンプ停止
Ｅ：
開始濃度１０％アセトニトリル
１０．００  Ｂ濃度６０
１１．００  Ｂ曲線２
１２．００  Ｂ濃度９９
１５．００  Ｂ濃度９９
１５．２０  Ｂ濃度１０
１８．００  ポンプ停止
Ｆ：
開始濃度１５％アセトニトリル
１２．００  Ｂ濃度９９
１５．００  Ｂ濃度９９
１５．２０  Ｂ濃度１５
１８．００  停止０
である。
【０１０２】
下記は、反応スキーム１〜１８によって調製することができる本発明の詳細な実施例を説明する。
【０１０３】
【表１−１】
2010522224.tif 000024
【０１０４】
【表１−２】
2010522224.tif 000025
【０１０５】
【表１−３】
2010522224.tif 000026
【０１０６】
【表１−４】
2010522224.tif 000027
【０１０７】
【表１−５】
2010522224.tif 000028
【０１０８】
【表１−６】
2010522224.tif 000029
【０１０９】
【表１−７】
2010522224.tif 000030
【０１１０】
【表１−８】
2010522224.tif 000031
【０１１１】
【表１−９】
2010522224.tif 000032
【０１１２】
【表１−１０】
2010522224.tif 000033
【０１１３】
【表１−１１】
2010522224.tif 000034
【０１１４】
【表１−１２】
2010522224.tif 000035
【０１１５】
【表１−１３】
2010522224.tif 000036
【０１１６】
【表１−１４】
2010522224.tif 000037
【０１１７】
【表２−１】
2010522224.tif 000038
【０１１８】
【表２−２】
2010522224.tif 000039
【０１１９】
【表２−３】
2010522224.tif 000040
【０１２０】
【表３−１】
2010522224.tif 000041
【０１２１】
【表３−２】
2010522224.tif 000042
【０１２２】
【表３−３】
2010522224.tif 000043
【０１２３】
【表３−４】
2010522224.tif 000044
【０１２４】
【表４−１】
2010522224.tif 000045
【０１２５】
【表４−２】
2010522224.tif 000046
【０１２６】
【表５−１】
2010522224.tif 000047
【０１２７】
【表５−２】
2010522224.tif 000048
【０１２８】
【表６】
2010522224.tif 000049
【０１２９】
【表７−１】
2010522224.tif 000050
【０１３０】
【表７−２】
2010522224.tif 000051
【０１３１】
下記の実施例は、本発明を例示するために提供し、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定しない。
【０１３２】
実施例９の合成：
中間体９ａ）：
【化２３】
2010522224.tif 000052
【０１３３】
ＣｕＢｒ２（１０７１ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）懸濁液を加熱還流し、５−（３−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（９１３ｍｇ）のＣＨＣｌ３溶液を加えた。反応混合物を一晩還流させた。さらなる量のＣｕＢｒ２（３００ｍｇ）を一度に加え、混合物をさらに４ｈ還流させた。反応混合物をセライト上で濾過して銅塩を除去し、真空中で乾燥するまで溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０１３４】
中間体９ｂ）：
【化２４】
2010522224.tif 000053
【０１３５】
６−アミノ−ニコチン酸（３ｇ）のＤＭＦ／ＤＣＭ（８０／２０）溶液に、ジイソアミルアミン（４．１ｇ）、ＥＤＣ（５ｇ）、ＨＯＢｔ（３．５２ｇ）及びＤＩＥＡ（４．５４ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を少量のＤＭＦに再溶解し、次いで緩衝液（ｐＨ７）を加えた。このように得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。
【０１３６】
中間体９ｃ）：
【化２５】
2010522224.tif 000054
【０１３７】
中間体９ｂ）（１ｇ）のピリジン（２５ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７５６ｍｇ）を一度に加えた。反応混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、Ｈ２Ｏを残渣に加えた。このように得られたスラリーを３０分撹拌し、次いで濾過し、トルエンで洗浄した。残りの固体を集め、乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０１３８】
中間体９ｄ）：
【化２６】
2010522224.tif 000055
【０１３９】
温かい中間体９ｃ）（１７８１ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１．１９８ｍｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、中間体９ａ）（１０８４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で４ｈ加熱した。溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０１４０】
中間体９ｅ）：
【化２７】
2010522224.tif 000056
【０１４１】
中間体９ｄ）（１．３７２ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、反応物をアルゴンでパージした。この溶液に、ＴＦＡＡ（２ｍｌ）を加え、反応物を１６ｈ撹拌した。溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を無色の泡として得た。
【０１４２】
中間体９ｆ）：
【化２８】
2010522224.tif 000057
【０１４３】
中間体９ｅ）（５６８ｍｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、メタノール（４ｍｌ）を加えた。溶液を加熱還流し、次いで水酸化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ）を加えた。さらなる水酸化ホウ素ナトリウムを、数回で加え、還流を続けた。反応をアセトンで停止させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）で精製し、表題化合物を得た。
【０１４４】
中間体９ｇ）：
【化２９】
2010522224.tif 000058
【０１４５】
中間体９ｆ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をアルゴンでパージし、０℃に冷却した。ＴＥＡ（１７０μｌ）及びメシルクロリド（９５μｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を温めた。撹拌を３ｈ続けた。反応混合物をＨ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０１４６】
実施例９：
【化３０】
2010522224.tif 000059
【０１４７】
ピロリジン（１６８ｍｇ）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液に、中間体９ｇ）（８６ｍｇ）の乾燥ＭｅＣＮ溶液を加えた。反応物を７５℃に１４ｈ加熱した。溶液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を無色の固体として得た。
【０１４８】
実施例１７の合成：
中間体１７ａ）：
【化３１】
2010522224.tif 000060
【０１４９】
中間体９ｅ）について記載するように合成を行った。
【０１５０】
中間体１７ｂ）：
【化３２】
2010522224.tif 000061
【０１５１】
中間体１７ａ）（３７０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、水酸化リチウムの水（０．７４ｍｌ）溶液（２Ｍ）を０℃で加えた。次いで、氷浴を除去し、反応物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチル及びブラインで希釈し、３％クエン酸の溶液でｐＨをｐＨ６に調節した。層の分離後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得て、それを次のステップにおいてさらなる精製をせずに使用した。
【０１５２】
中間体１７ｃ）：
【化３３】
2010522224.tif 000062
【０１５３】
中間体１７ｂ）（３１５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ）を加えた。混合物を、０℃に冷却する前に、周囲温度で１ｈ撹拌した。水中の水酸化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、さらに１０分間撹拌を続けた。反応物をアセトンでクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。層の分離後、有機層を５％クエン酸の溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１５４】
中間体１７ｄ）：
【化３４】
2010522224.tif 000063
【０１５５】
中間体１７ｃ）（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でメシルクロリド（０．０２６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ）を加えた。氷浴を除去し、さらなるメシルクロリド（０．００７ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０１２ｍｌ）を加える前に混合物を周囲温度で撹拌し、撹拌をさらに１時間続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水／飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０１５６】
実施例１７：
【化３５】
2010522224.tif 000064
【０１５７】
ピロリジン（７８ｍｇ）の乾燥ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）溶液に、中間体１７ｄ）（５５ｍｇ）の乾燥アセトニトリル溶液を加えた。反応物を５０℃に一晩加熱した。混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得た。遊離塩基を対応するＨＣｌ塩に変換した。
【０１５８】
実施例２１の合成：
中間体２１ａ）：
【化３６】
2010522224.tif 000065
【０１５９】
中間体９ｅ）（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウムの水（０．６１ｍｌ）溶液（２Ｍ）を０℃で加えた。続いて氷浴を除去し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及びブラインで希釈し、３％クエン酸の溶液でｐＨをｐＨ６に調節した。層の分離後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０１６０】
中間体２１ｂ）：
【化３７】
2010522224.tif 000066
【０１６１】
中間体２１ａ）（２７５ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、カルボニルジイミダゾール（１０２ｍｇ）を加えた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍｌ）を続いて加える前に、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。撹拌を一晩続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を５％クエン酸の溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物を得た。
【０１６２】
中間体２１ｃ）：
【化３８】
2010522224.tif 000067
【０１６３】
中間体２１ｂ）（１００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中１．５Ｍ、０．１２ｍｌ）を−７８℃で加えた。飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解する前に、混合物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテルによる希釈後、層を分離し、水層をジエチルエーテルで２度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た。
【０１６４】
実施例２１：
【化３９】
2010522224.tif 000068
【０１６５】
中間体２１ｃ）（６５ｍｇ）及びピロリジン（０．０１３ｍｌ）をジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、続いて氷酢酸（０．００８ｍｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得た。遊離塩基はＨＣｌ塩に変換された。
【０１６６】
実施例２５の合成：
実施例２５：
【化４０】
2010522224.tif 000069
【０１６７】
実施例１７（４０７ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（２４０ｍｇ）の微粉を加え、混合物を７０℃に４時間加熱した。次いで、混合物をブライン及び酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６８】
実施例２７の合成：
中間体２７ａ）：
【化４１】
2010522224.tif 000070
【０１６９】
臭化銅（５４７ｍｇ）を酢酸エチル（１３ｍｌ）中で懸濁させ、加熱還流した。次いで、クロロホルム（１３ｍｌ）中の４’−シアノ−３−（１、３−ジオキサン−２−イル）プロピオフェノン（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を２ｈ還流させた。さらなる３４０ｍｇの臭化銅を２回に分けて加え、続いて２時間還流した。混合物を一晩室温で撹拌し、続いてセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７０】
中間体２７ｂ）：
【化４２】
2010522224.tif 000071
【０１７１】
アセトニトリル（２０ｍｌ）中のトシレート中間体９ｃ）（７００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ）の混合物を５０℃に加熱した。次いで、アセトニトリル中の中間体２７ａ）（４８０ｍｇ）を加え、反応混合物を、５０℃で３０分間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０１７２】
中間体２７ｃ）：
【化４３】
2010522224.tif 000072
【０１７３】
中間体２７ｂ）（６２０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で０℃に冷却した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（１．６２ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物中間体２７ｃ）を、次のステップで精製せずに使用した。
【０１７４】
中間体２７ｄ）：
【化４４】
2010522224.tif 000073
【０１７５】
中間体２７ｃ）（４６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。６ＭのＨＣｌ（０．４６ｍｌ）を加え、次いで、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。さらなる３当量のＨＣｌ（６Ｎ）を加え、混合物を６０℃で撹拌し続けた。混合物を炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０１７６】
実施例２７：
【化４５】
2010522224.tif 000074
【０１７７】
中間体２７ｄ）（１９ｍｇ）をジクロロエタン（０．３ｍｌ）に溶解し、１−メチルピペラジン（５μｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を加えた後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。表題化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７８】
実施例４７の合成：
中間体４７ａ）：
【化４６】
2010522224.tif 000075
【０１７９】
アルゴン下、撹拌した臭化銅（ＩＩ）（９．５２３ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）懸濁液に、クロロホルム（１００ｍｌ）中の２−（５−クロロバレリル）オキサゾール（４．０００ｇ）を加えた。このように得られた混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８０】
中間体４７ｂ）：
【化４７】
2010522224.tif 000076
【０１８１】
５０℃で、撹拌した中間体４７ａ）（２６６５ｍｇ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３６５８μｌ）を加えた。得られた溶液を１５分間撹拌し、次いで、アセトニトリル（７５ｍｌ）中の中間体９ｃ）（４５３２ｍｇ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３ｈ撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８２】
中間体４７ｃ）：
【化４８】
2010522224.tif 000077
【０１８３】
０℃で、撹拌した中間体４７ｂ）（４．６５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（４５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡＡ（５ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＲＴに温め、３ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２度抽出した。合わせた水層をＤＣＭで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８４】
実施例４７：
【化４９】
2010522224.tif 000078
【０１８５】
中間体４７ｃ）（１０６８ｍｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解した。ピロリジン（２００３μｌ）を加え、反応混合物を７０℃で８ｈ撹拌した。揮発性物質を除去し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製した。精製した化合物を酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌを加えた。揮発性物質を除去し、生成物をオフホワイトの粉末の形態で得た。
【０１８６】
実施例５０の合成：
実施例５０：
【化５０】
2010522224.tif 000079
【０１８７】
実施例２５（４２２ｍｇ）を濃塩酸に溶解し、２時間還流させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８８】
実施例５４の合成：
中間体５４ａ）：
【化５１】
2010522224.tif 000080
【０１８９】
２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１０００ｍｇ）、メタクロレイン（９９０ｍｇ）、無水酢酸（５．５ｍｌ）及び氷酢酸（１４．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波中にて１８０℃で７５分間加熱した。次いで、揮発性物質を減圧下除去した。メタノール及び１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を２ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０１９０】
中間体５４ｂ）：
【化５２】
2010522224.tif 000081
【０１９１】
中間体５４ａ）（４５０ｍｇ）をジクロロメタン（２７ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（０．１１ｍｌ）を加え、混合物を３０分間周囲温度で撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６０ｍｇ）を加え、反応物を一晩撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９２】
中間体５４ｃ）：
【化５３】
2010522224.tif 000082
【０１９３】
中間体５４ｂ）（７８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、水酸化リチウム（０．１９ｍｌ、水中２Ｎ）を加え、混合物を室温に達しさせ、２日間撹拌した。酢酸エチル及びブラインを加えた。クエン酸（５％）を数滴加えることによって、白色の沈殿物を溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、中間体５４ｃ）を得た。
【０１９４】
実施例５４：
【化５４】
2010522224.tif 000083
【０１９５】
中間体５４ｃ）（３８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）及びジイソアミルアミン（２４μｌ）を加え、混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層をブライン、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブラインで再び洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例５４を得た。
【０１９６】
実施例５８の合成：
中間体５８ａ）：
【化５５】
2010522224.tif 000084
【０１９７】
０℃で、ＥＤＣ（１６０８ｍｇ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０００ｍｇ）に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８１８ｍｇ）、続いてＮＭＭ（９２２μｌ）を加えた。反応物をＲＴにまで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍｌ）で抽出し、水層をＤＣＭ（２５ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９８】
中間体５８ｂ）：
【化５６】
2010522224.tif 000085
【０１９９】
−７８℃で、アルゴン雰囲気下にて、撹拌した中間体５８ａ）（１２７０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、１３．２ｍｌ）を注意深く加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で加水分解した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を注意深く除去した。生成物をクーゲルロール蒸留（１０ミリバール、１３０℃）によって精製した。
【０２００】
中間体５８ｃ）：
【化５７】
2010522224.tif 000086
【０２０１】
ＲＴで、撹拌した中間体５８ｂ）（５４１ｍｇ）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中の３３％ＨＢｒ、次いで臭素（５３μｌ）を加えた。３０分後、さらなる臭素（５０μｌ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。それを、酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を注意深く除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０２】
中間体５８ｄ）：
【化５８】
2010522224.tif 000087
【０２０３】
中間体５８ｃ）（３５０ｍｇ）及び中間体９ｂ）（５２２ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、マイクロ波照射を使用して１８０℃に３０分間加熱した。揮発性物質を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０４】
中間体５８ｅ）：
【化５９】
2010522224.tif 000088
【０２０５】
アクロレイン（２３３μｌ）、続いて無水酢酸（２ｍｌ）を中間体５８ｄ）（３８１ｍｇ）の氷酢酸（６ｍｌ）溶液に加え、混合物をマイクロ波反応器中にて１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和水性炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）の混合物に注ぎ、塩基性ｐＨに達しさせ、次いで酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。炭酸水素ナトリウムの水（１０ｍｌ）溶液（１Ｍ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の粗生成物に加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液及びＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。
【０２０６】
実施例５８：
【化６０】
2010522224.tif 000089
【０２０７】
中間体５８ｅ）（８３ｍｇ）及びＴＨＦ（４６３μｌ）中のジメチルアミン（２Ｍ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解した。ＲＴで撹拌して１ｈ後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７８２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を１ＭのＮａＨＣＯ３（２×２ｍｌ）で抽出した。水層をＤＣＥ（２ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製した。
【０２０８】
実施例５９の合成：
中間体５９ａ）：
【化６１】
2010522224.tif 000090
【０２０９】
アルゴン下、撹拌した臭化銅（ＩＩ）（１９．３６ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）懸濁液に、クロロホルム（２００ｍｌ）中の６−クロロ−３−（５−クロロバレリル）−ピリジン（１０．０６ｇ）を加えた。このように得られた混合物を還流させながら２０ｈ撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、真空中で濃縮した。
濾過の残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで２度抽出した。有機層を最初に単離したバッチと合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。
【０２１０】
中間体５９ｂ）：
【化６２】
2010522224.tif 000091
【０２１１】
６−アミノニコチン酸メチルエステル（２０．０９ｇ）の乾燥ピリジン（４００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下にて塩化トシル（２８．９４ｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水で溶解し、２ｈ撹拌した。茶色の沈殿物が形成した。それを濾過し、水で２度洗浄し、Ｓｉｃａｐｅｎｔ上で乾燥させた。
【０２１２】
中間体５９ｃ）：
【化６３】
2010522224.tif 000092
【０２１３】
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の中間体５９ｂ）（９．７４ｇ）及び中間体５９ａ）（１０．２４ｇ）の混合物をエチルジイソプロピルアミン（６６５４μｌ）で処理し、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１４】
中間体５９ｄ）：
【化６４】
2010522224.tif 000093
【０２１５】
中間体５９ｃ）（１５．０７ｇ）を乾燥ＤＣＭ（１８０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く抽出した。水層をＤＣＭで２度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。
【０２１６】
中間体５９ｅ）：
【化６５】
2010522224.tif 000094
【０２１７】
中間体５９ｄ）（５．０ｇ）、アセトニトリル（１２０ｍｌ）及びピロリジン（１０．９ｍｌ）を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をアセトンで粉砕し、濾過し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【０２１８】
中間体５９ｆ）：
【化６６】
2010522224.tif 000095
【０２１９】
中間体５９ｅ）（４．６ｇ）を水（１５０ｍｌ）中のＨＣｌ（３Ｍ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で３６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエンで２度共蒸発させ、生成物を高真空で２日間乾燥させた。生成物を、さらに精製せずに次のステップでそれ自体として使用した。
【０２２０】
実施例５９：
【化６７】
2010522224.tif 000096
【０２２１】
中間体５９ｆ）（１０００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＥＤＣ（５２５ｍｇ）、ＨＯＡｔ（３７３ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１４３１μｌ）を加えた。反応混合物を１ｈ撹拌した。ジイソアミルアミン（５６２μｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製した。
【０２２２】
実施例６４の合成：
実施例６４：
【化６８】
2010522224.tif 000097
【０２２３】
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の実施例５０（２００ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１８５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍｌ）を周囲温度で１５分間撹拌し、その後メチルアミン（２Ｎ）のテトラヒドロフラン（０．２８ｍｌ）溶液を加えた。撹拌を一晩続けた。酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２２４】
実施例７９の合成：
中間体７９ａ）：
【化６９】
2010522224.tif 000098
【０２２５】
５０℃で、撹拌した中間体５９ａ）（６７９ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（８０６μｌ）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いでアセトニトリル（１５ｍｌ）中の中間体９ｃ）（９９３ｍｇ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２ｈ撹拌した。溶媒を除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２６】
中間体７９ｂ）：
【化７０】
2010522224.tif 000099
【０２２７】
０℃で、撹拌した中間体７９ａ）（１．３５ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１８ｍｌ）溶液に、ＴＦＡＡ（２ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２８】
中間体７９ｃ）：
【化７１】
2010522224.tif 000100
【０２２９】
中間体７９ｂ）（１００ｍｇ）、アセトニトリル（５ｍｌ）及びピロリジン（１６７μｌ）を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２３０】
実施例７９：
【化７２】
2010522224.tif 000101
【０２３１】
水素化ナトリウム（３１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、エチレングリコール（２２μｌ）をアルゴン雰囲気下にて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体７９ｃ）（７０ｍｇ）を加えた。混合物を１４０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で加水分解した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水及びブラインで抽出し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳを使用して精製した。
【０２３２】
実施例９０の合成：
中間体９０ａ）：
【化７３】
2010522224.tif 000102
【０２３３】
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ビス−（３−メチル−ブチル）−アミド（１００ｍｇ）及びベンジルアミン（０．５ｍｌ）を、マイクロ波中にて１５０℃で２ｈ加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２３４】
実施例９０：
【化７４】
2010522224.tif 000103
【０２３５】
トリフルオロメタンスルホン酸（３００ｍｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の中間体９０ａ）（７８ｍｇ）に０℃で滴下した。次いで、混合物を４０℃に３時間加熱した。再び混合物を０℃に冷却し、さらなる３００ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸を加え、続いて２ｈ加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得た。
【０２３６】
実施例９１及び９２の合成：
実施例９１及び９２：
【化７５】
2010522224.tif 000104
【０２３７】
実施例５９）（１００ｍｇ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（４１ｍｇ）及び３−ブロモ−１−プロパノール（２０μｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物を分取ＬＣ−ＭＳで分離させた。
【０２３８】
実施例９８の合成
中間体９８ａ）：
【化７６】
2010522224.tif 000105
【０２３９】
使用する前に、減圧（ｂｐ１０６℃／２２ミリバール）下でδ−バレロラクトンを蒸留した。撹拌した水素化ナトリウム（油中６０％、２．６６ｇ）の乾燥トルエン（１００ｍｌ）懸濁液に、還流させながら乾燥トルエン（５０ｍｌ）中のメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（８．８７ｍｌ）及びδ−バレロラクトン（６．３４ｇ）の混合物を滴下した。添加の後、反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。フラスコ内の固体を水（１５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）で回収した。相分離後、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）を使用して水層を酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４０】
中間体９８ｂ）：
【化７７】
2010522224.tif 000106
【０２４１】
中間体９８ａ）（１．８６ｇ）を濃塩酸（１０ｍｌ）中で８０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を除去した。
【０２４２】
中間体９８ｃ）：
【化７８】
2010522224.tif 000107
【０２４３】
アルゴン下、撹拌した臭化銅（ＩＩ）（１９６５ｍｇ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）懸濁液に、クロロホルム（２５ｍｌ）中の中間体９８ｂ）（９３４ｍｇ）を加えた。このように得られた混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで完全に洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２度抽出した。水層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を除去した。
【０２４４】
中間体９８ｄ）：
【化７９】
2010522224.tif 000108
【０２４５】
５０℃で、撹拌した９ｃ）（１９９４ｍｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（１６１０μｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１５分間撹拌し、次いでアセトニトリル（５０ｍｌ）中の中間体９８ｃ）（１．２５ｇ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４６】
中間体９８ｅ）：
【化８０】
2010522224.tif 000109
【０２４７】
アルゴン雰囲気下にて、中間体９８ｄ）（５２５ｍｇ）のＤＣＥ（９ｍｌ）溶液に、ＴＦＡＡ（１ｍｌ）を加え、反応混合物をＲＴで４日間撹拌した。さらなるＴＦＡＡ（１ｍｌ）及びＤＣＥ（９ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍｌ）で２度抽出した。合わせた水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２４８】
実施例９８：
【化８１】
2010522224.tif 000110
【０２４９】
撹拌した中間体９８ｅ）（８５ｍｇ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（１７２μｌ）を加え、反応混合物を密封した管中で５０℃にて２日間撹拌した。揮発性物質を除去し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０２５０】
実施例１０９の合成：
中間体１０９ａ）：
【化８２】
2010522224.tif 000111
【０２５１】
シクロプロピル酢酸（２００２ｍｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に０℃で、ＥＤＣ（３８３４ｍｇ）及びＨＯＢｔ（３０６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。シクロプロピルエチルアミン（１７０３ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１０．４５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１．０ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で乾燥するまで蒸発させた。
【０２５２】
中間体１０９ｂ）：
【化８３】
2010522224.tif 000112
【０２５３】
中間体１０９ａ）（２４４８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて水素化アルミニウムリチウム（１３８９ｍｇ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を還流温度まで加熱し、さらに２日間撹拌した。１０％水性ＫＯＨ（１００ｍｌ）を０℃で加えることによって、反応混合物を加水分解した。２０分間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。二相性濾液を分離漏斗に移し、有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で２度洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。
【０２５４】
中間体１０９ｃ）：
【化８４】
2010522224.tif 000113
【０２５５】
中間体５９ｄ）（２．０ｇ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）及び２−メチル−ピロリジン（１．２７ｍｌ）を７０℃で一晩撹拌した。ＤＩＥＡ（５００μｌ）を加え、混合物を７０℃で２０ｈ撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで２度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５６】
中間体１０９ｄ）：
【化８５】
2010522224.tif 000114
【０２５７】
中間体１０９ｃ）（１．７ｇ）を水（１００ｍｌ）中のＨＣｌ（３Ｍ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をトルエンで２度共蒸発させ、生成物を高真空で３ｈ、続いてオーブン中にて４０℃で減圧下３日間乾燥させた。生成物をそれ自体として次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０２５８】
実施例１０９：
【化８６】
2010522224.tif 000115
【０２５９】
中間体１０９ｄ）（６００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、次いでＥＤＣ（２９９ｍｇ）、ＨＯＡｔ（２１２ｍｇ）及びＤＩＥＡ（８１５μｌ）を加えた。反応混合物を１ｈ撹拌した。中間体１０９ｂ）（２３９ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０２６０】
実施例１１０の合成：
実施例１１０：
【化８７】
2010522224.tif 000116
【０２６１】
実施例１０９（２３０ｍｇ）をアセトン（７ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（２２２ｍｇ）及び２−ブロモエチルアセテート（５５μｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。Ｎ−及びＯ−アルキル化生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって分離した。
【０２６２】
実施例１１１及び１１２の合成：
実施例１１１及び１１２：
【化８８】
2010522224.tif 000117
【０２６３】
実施例１１０及びＯ−アルキル化副生物（精製前の粗生成物）（１１６ｍｇ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間及び室温で２．５ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル及び水に分配した。水層を酢酸エチルで３度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって分離した。
【０２６４】
実施例１１４の合成：
中間体１１４ａ）：
【化８９】
2010522224.tif 000118
【０２６５】
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−メチル−ブチル）−ニコチンアミド（１００ｍｇ）のＭｅＣＮ（２ｍｌ）溶液に、ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンを加え、混合物をマイクロ波照射下１７０℃で４０分間加熱した。溶媒を除去し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２６６】
実施例１１４：
【化９０】
2010522224.tif 000119
【０２６７】
４−ジメチルアミノ−ピペリジン（１４．１ｍｇ）のＨＯＡｃ溶液及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、８．２μｌ）を、ＨＯＡｃ中の中間体１１４ａ）（３０ｍｇ）に加え、混合物を６０℃で１６ｈ加熱した。溶媒の蒸発後、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０２６８】
実施例１１９の合成：
中間体１１９ａ）：
【化９１】
2010522224.tif 000120
【０２６９】
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−メチル−ブチル）−ニコチンアミド（１０００ｍｇ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンを加え、混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１５分間加熱した。冷却すると、沈殿物が形成され、それを集め、乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２７０】
実施例１１９：
【化９２】
2010522224.tif 000121
【０２７１】
［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．３ｍｇ）のＨＯＡｃ溶液及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、１３．５μｌ）を、ＨＯＡｃ中の中間体１１９ａ）（３０ｍｇ）に加え、混合物を６０℃で１６ｈ加熱した。溶媒の蒸発後、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。次いで、このように得られたＢｏｃ−保護された中間体を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンで１ｈ処理し、表題化合物を得た。
【０２７２】
実施例１４３の合成：
中間体１４３ａ）：
【化９３】
2010522224.tif 000122
【０２７３】
２−シクロプロピル−エチルアミン塩酸塩（７００ｍｇ）を、ジクロロメタン（１４ｍｌ）に懸濁させた。溶液を０℃に冷却し、続いてイソバレリルクロリド（０．８４ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．６０ｍｌ）を加えた。反応物を室温に温め、反応混合物を４ｈ撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２度抽出し、合わせた有機相をブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０２７４】
中間体１４３ｂ）：
【化９４】
2010522224.tif 000123
【０２７５】
中間体１４３ａ）（８３８ｍｇ）をボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４．９ｍｌ）で処理し、反応混合物を還流させながら６ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（７ｍｌ）を注意深く加えた。反応混合物を５ｈ還流させ、０℃に冷却した。ＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を水（６０ｍｌ）及びブライン（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物をさらに精製せず使用した。
【０２７６】
中間体１４３ｃ）：
【化９５】
2010522224.tif 000124
【０２７７】
中間体１４３ｂ）（１．２６ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１．４８ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１４ｈ撹拌した。溶媒を除去し、このように得られた白色固体をエーテルで粉砕し、生成物を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、高真空で乾燥させた。固体をさらに精製せずに使用した。
【０２７８】
中間体１４３ｄ）：
【化９６】
2010522224.tif 000125
【０２７９】
アルゴン下、撹拌した臭化銅（ＩＩ）（３．６２ｇ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）懸濁液に、クロロホルム（６０ｍｌ）中の５−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−１−オキソペンタン（３．００ｇ）を加えた。このように得られた混合物を還流させながら一晩撹拌した。さらなる臭化銅（ＩＩ）（０．６０ｇ）を加え、反応物を３ｈ還流させた。反応混合物をセライト上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８０】
中間体１４３ｅ）：
【化９７】
2010522224.tif 000126
【０２８１】
中間体１４３ｄ）（３．００ｇ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解した。エチルジイソプロピルアミン（３．２ｍｌ）を加え、反応混合物を８５℃で加熱した。アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した中間体５９ｂ）（２．８０ｇ）を加え、反応混合物を１ｈ還流させた。溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８２】
中間体１４３ｆ）：
【化９８】
2010522224.tif 000127
【０２８３】
中間体１４３ｅ）（４．６７ｇ）を乾燥ＤＣＭ（９０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、得られた白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２８４】
中間体１４３ｇ）：
【化９９】
2010522224.tif 000128
【０２８５】
中間体１４３ｆ）（１．５０ｇ）、アセトニトリル（４０ｍｌ）及びピロリジン（３．５ｍｌ）を７０℃で６ｈ撹拌した。溶媒の半分を減圧下除去し、残った溶液を氷浴上で２ｈ冷却した。得られた固体を濾過し、冷却したアセトニトリルで洗浄した。生成物を高真空下にて乾燥させた。
【０２８６】
中間体１４３ｈ）：
【化１００】
2010522224.tif 000129
【０２８７】
中間体１４３ｇ）（３１３ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水（０．９２ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＴＨＦ（１．５ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２Ｍ）を加え、反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。得られた固体を濾過し、冷却したＴＨＦで洗浄し、高真空で乾燥させた。生成物をそれ自体として次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０２８８】
実施例１４３：
【化１０１】
2010522224.tif 000130
【０２８９】
中間体１４３ｈ）（４０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２２μｌ）及び中間体１４３ｃ）（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１ｈ撹拌した。反応は完了しておらず、したがってさらなる中間体１４３ｃ）（１０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（２２μｌ）を加え、反応混合物を２ｈ撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。有機層をブライン（４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製した。
【０２９０】
生物学的アッセイ
Ａ  結合アッセイ
ヒトメラノコルチン受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞膜調製物に結合している蛍光標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競争的阻害剤を同定するために、膜結合アッセイを使用する。
【０２９１】
試験化合物又は非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、様々な濃度で３８４ウェルマイクロタイタープレートに分注する。蛍光標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、単一の濃度で分注し、続いて膜調製物を加える。プレートを室温で５ｈインキュベートする。
【０２９２】
蛍光偏光の程度を蛍光偏光マイクロプレートリーダーで決定する。
【０２９３】
Ｂ  機能アッセイ
ヒトメラノコルチン受容体のアゴニスト活性を、均質膜をベースとするアッセイにおいて決定する。ｃＡＭＰ特異抗体上の結合部位の限られた数についての、非標識ｃＡＭＰと蛍光標識ｃＡＭＰの定量との間の競合は、蛍光偏光によって明らかになる。
【０２９４】
試験化合物又は非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、様々な濃度で３８４ウェルマイクロタイタープレートに分注する。ヒトメラノコルチン受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物を加える。短いプレインキュベーション期間後、適切な量のＡＴＰ、ＧＴＰ及びｃＡＭＰ抗体を加え、プレートをさらにインキュベートした後、蛍光標識ｃＡＭＰコンジュゲートを分注する。プレートを４℃で２ｈインキュベートした後、蛍光偏光マイクロプレートリーダーで読み取る。試験化合物への反応として生成されたｃＡＭＰの量を、ＮＤＰ−α−ＭＳＨによる刺激からもたらされるｃＡＭＰの生成と比較する。
【０２９５】
本発明の代表的な化合物を試験し、メラノコルチン−４受容体に結合することを見出した。これらの化合物は一般に、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。本発明の代表的な化合物をまた機能アッセイにおいて試験し、一般にメラノコルチン−４受容体を活性化しないことを見出した。
【０２９６】
【表８−１】
2010522224.tif 000131
【０２９７】
【表８−２】
2010522224.tif 000132
【０２９８】
【表８−３】
2010522224.tif 000133
【０２９９】
【表８−４】
2010522224.tif 000134
【０３００】
【表８−５】
2010522224.tif 000135
【０３０１】
【表８−６】
2010522224.tif 000136
【０３０２】
Ｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ食物摂取モデル
１  自発的摂食パラダイム
試験化合物のｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．投与後に、ラットにおける食物摂取量を測定する（例えば、Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｓ．ら、Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｒｅｓ２０００、４月；９（２）：１４５〜５４を参照されたい）。
【０３０３】
２  ＬＰＳ誘発食欲不振症及び腫瘍誘発悪液質のモデル
試験化合物のラットへのｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．投与によって、リポ多糖（ＬＰＳ）投与により誘発される食欲不振症又は腫瘍増殖によって誘発される悪液質の予防又は寛解を決定する（例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｄ．Ｌ．；Ｌｉｎｇ，Ｎ及びＣｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ２００１、２月、１５；６１（４）：１４３２〜８を参照されたい）。
【０３０４】
Ｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＭＥアッセイ
１  ミクロソームの安定性
実験手順
プールしたヒト肝ミクロソーム（プールした雄性及び雌性）及びプールしたラット肝ミクロソーム（雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を調製する。使用前に、ミクロソームを−８０℃で貯蔵する。
【０３０５】
ＮＡＤＰＨ（最終濃度＝１ｍＭ）の添加の前に、ミクロソーム（最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌ）、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）及び試験化合物（最終基質濃度＝３μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）を、３７℃でプレインキュベートし、反応を開始する。最終インキュベーション容量は２５μｌである。試験した各化合物について対照インキュベーションが含まれ、そこではＮＡＤＰＨの代わりに０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加える（ＮＡＤＰＨ非含有）。２種の対照化合物が、各々の種と共に含まれる。各試験化合物について全てのインキュベーションを単独で行う。
【０３０６】
各化合物を、０分、５分、１５分、３０分及び４５分間インキュベートする。対照（ＮＡＤＰＨ非含有）は、４５分間だけインキュベートする。内部標準を含有する５０μｌメタノールを適切な時点で添加することによって反応を停止させる。インキュベーションプレートを、２，５００ｒｐｍで４℃にて２０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させる。
【０３０７】
定量分析
タンパク質沈殿の後、試料上澄みを４種までの化合物のカセット中で合わせ、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用して分析する。
【０３０８】
データ分析
時間に対してピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）をプロットし、線の勾配を決定する。続いて、下記の式を使用して半減期及び固有クリアランスを計算する。
【数１】
2010522224.tif 000137
【０３０９】
２種の対照化合物を、アッセイに含め、これらの化合物についての値が指定限界内でなければ、結果を拒否し、実験を繰り返す。
【０３１０】
２  肝細胞安定性
実験手順
凍結保存した肝細胞の懸濁液を、ヒト肝細胞安定性アッセイのために使用する（３つの個体からプールする）。全ての凍結保存した肝細胞は、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ又はＴＣＳから購入する。
０．５×１０６生細胞／ｍｌの細胞密度、３μＭの試験又は対照化合物濃度で、インキュベーションを行う。インキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％である。対照インキュベーションをまた、細胞の非存在下で行い、あらゆる非酵素分解を明らかにする。
０分、５分、１０分、２０分、４０分及び６０分（対照試料は６０分のみ）に、重複試料（５０μｌ）をインキュベーション混合物から取り出し、内部標準（１００μｌ）を含有するメタノールに加え、反応を停止させる。
トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを、対照化合物として使用する。
試料を遠心分離し（２５００ｒｐｍ、４℃、２０分間）、一般の方法を使用したＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるカセット分析のために上澄みを各時点でプールする。
【０３１１】
データ分析
時間に対してピーク面積比（化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）をプロットし、線の勾配を決定する。続いて、半減期及び固有クリアランスを、下記の式を使用して計算する。
【数２】
2010522224.tif 000138
【０３１２】
３  Ｃａｃｏ−２透過性（双方向的）
実験手順
継代数２７でＡＴＣＣから得たＣａｃｏ−２細胞を使用する。細胞（継代数４０〜６０）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｃａｃｏ−２プレートに１×１０５細胞／ｃｍ２で播種する。それらをＤＭＥＭ中で２０日間培養し、培地を２日毎又は３日毎に交換する。２０日目に、透過性試験を行う。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのグルコースを有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．４）緩衝液を、透過性試験において培地として３７℃で使用する。５％ＣＯ２雰囲気中９５％の相対湿度でインキュベーションを行う。
２０日目に、基底面及び頂端部表面の両方を３７℃にてＨＢＳＳで２度すすぐことによって単層を調製する。次いで、細胞を、頂端部及び基底面コンパートメントの両方においてＨＢＳＳと共に４０分間インキュベートし、生理的パラメーターを安定化する。
次いで、ＨＢＳＳを頂端部コンパートメントから除去し、試験化合物既知濃度溶液と交換する。溶液は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物をＨＢＳＳで希釈し、１０μＭの最終試験化合物濃度（最終ＤＭＳＯ濃度１％）とすることによって作製する。完全性の蛍光マーカーであるルシファーイエローもまた、既知濃度溶液中に含まれる。分析用標準物質を既知濃度溶液から作製する。試験化合物の透過性を２連で評価する。各プレート上で、公知の透過性特性の化合物を対照として処理する。
次いで、頂端部コンパートメントインサートを、新鮮なＨＢＳＳを含有する「コンパニオン」プレート中に入れる。基底面から頂端部（Ｂ−Ａ）透過性決定のために、インサート中の緩衝液を交換し、次いで既知濃度溶液を含有するコンパニオンプレート中にインサートを入れることによって実験を開始する。１２０分で、コンパニオンプレートを除去し、頂端部及び基底面試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析のために希釈する。頂端部及び基底面コンパートメント濃度の両方から開始濃度（Ｃ０）及び実験上の回収率を計算する。
蛍光定量的分析を使用してルシファーイエロー透過をモニターすることによって、実験を通じて単層の完全性を検査する。単層がダメージを受けていない場合、ルシファーイエロー透過は低い。試験化合物及び対照化合物を、適切な希釈度の試料を伴う５点較正を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳカセット分析によって定量化する。一般的な分析条件を使用する。
ルシファーイエローＰａｐｐ値が１つの個々の試験化合物ウェルにおいてＱＣ限界を超える場合、ｎ＝１の結果が報告される。試験化合物について両方の複製ウェルにおいてルシファーイエローＰａｐｐ値がＱＣ限界を超える場合、化合物を再試験する。両方のウェルにおける特定化合物についての一貫して高いルシファーイエロー透過は、毒性を示す。この場合は、さらなる実験を行わない。
【０３１３】
データ分析
各化合物についての透過係数（Ｐａｐｐ）を、下記の式から計算する。
【数３】
2010522224.tif 000139
式中、ｄＱ／ｄｔは、細胞を通る薬物の透過速度であり、Ｃ０は、０時点におけるドナーコンパートメント濃度であり、Ａは、細胞単層の領域である。Ｃ０は、インキュベーション期間の終わりにドナー及びレシーバーコンパートメントの分析から得る。１２０分間のインキュベーション後に測定した試験化合物の全ては、０分においてドナーコンパートメント中に最初に存在したことが推測される。非対称インデックス（ＡＩ）は、下記のように得られる。
【数４】
2010522224.tif 000140
【０３１４】
１を超える非対称インデックスは、Ｃａｃｏ−２細胞からの流出を示し、これは、化合物が潜在的な吸収の問題をｉｎ  ｖｉｖｏで有する場合があることを示す。
【０３１５】
試験化合物の見掛け透過性（Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ））値を、各々約５０及び９０％のヒト吸収を有する対照化合物であるアテノロール及びプロプラノロールのそれと比較する（Ｚｈａｏ，Ｙ．Ｈ．ら、（２００１）、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｄａｔａ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ（ＱＳＡＲ）ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ａｂｒａｈａｍ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、９０（６）、７４９〜７８４）。機能的Ｐ−ｇｐがＣａｃｏ−２細胞単層中に存在するかを評価するために、タリノロール（公知のＰ−ｇｐ基質（Ｄｅｆｅｒｍｅ，Ｓ．、Ｍｏｌｓ，Ｒ．、Ｖａｎ  Ｄｒｉｅｓｓｃｈｅ，Ｗ．、Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ，Ｐ．（２００２）、Ａｐｒｉｃｏｔ  Ｅｘｔｒａｃｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  Ｐ−ｇｐ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｅｆｆｌｕｘ  ｏｆ  Ｔａｌｉｎｏｌｏｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．９１（１２）、２５３９〜４８））がまた対照化合物として含まれる。
【０３１６】
４  シトクロムＰ４５０阻害（５種のアイソフォームのＩＣ５０決定））
実験手順
ＣＹＰ１Ａ阻害
６種の試験化合物濃度（ＤＭＳＯ中０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．３５％）を、プローブ基質エトキシレゾルフィン（０．５μＭ）の存在下でヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共に３７℃で５分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ１Ａ阻害剤であるα−ナフトフラボンを、試験化合物と一緒に正の対照としてスクリーニングする。
ＣＹＰ２Ｃ９阻害
６種の試験化合物濃度（ＤＭＳＯ中０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）を、プローブ基質トルブタミド（１２０μＭ）の存在下でヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共に３７℃で６０分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤であるスルファフェナゾールを、試験化合物と一緒に正の対照としてスクリーニングする。
ＣＹＰ２Ｃ１９阻害
６種の試験化合物濃度（ＤＭＳＯ中０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）を、プローブ基質メフェニトイン（２５μＭ）の存在下でヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共に３７℃で６０分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤であるトラニルシプロミンを、試験化合物と一緒に正の対照としてスクリーニングする。
ＣＹＰ２Ｄ６阻害
６種の試験化合物濃度（ＤＭＳＯ中０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）を、プローブ基質デキストロメトルファン（５μＭ）の存在下でヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共に３７℃で３０分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンを、試験化合物と一緒に正の対照としてスクリーニングする。
ＣＹＰ３Ａ４阻害
６種の試験化合物濃度（ＤＭＳＯ中０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．２６％）を、プローブ基質ミダゾラム（２．５μＭ）の存在下でヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共に３７℃で５分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾールを、試験化合物と一緒に正の対照としてスクリーニングする。
【０３１７】
ＣＹＰ１Ａのインキュベーションについて、メタノールを加えることによって反応を停止させ、代謝物であるレゾルフィンの形成を、蛍光（励起波長＝５３５ｎｍ、発光波長＝５９５ｎｍ）によってモニターする。ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４のインキュベーションについて、内部標準を含有するメタノールを加えることによって反応を停止させる。次いで、試料を遠心分離し、４−ヒドロキシトルブタミド、４−ヒドロキシメフェニトイン、デキストロルファン、及び１−ヒドロキシミダゾラムプラス内部標準の、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる同時分析のために上澄みを合わせる。一般的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用する。分析前に、脱イオン水中のギ酸（最終濃度＝０．１％）を最終試料に加える。ビヒクル対照と比較した、代謝物の形成の減少を使用して、ＩＣ５０値を計算する（５０％阻害を生じさせる試験化合物濃度）。
【０３１８】
５  血漿タンパク質結合（１０％）
実験手順
緩衝液（ｐＨ７．４）及び１０％血漿（緩衝液中のｖ／ｖ）中で、試験化合物の溶液（５μＭ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）を調製する。半透膜で分離された２つのコンパートメントによる平衡透析を使用して実験を行う。膜の片側に緩衝液を加え、反対側に血漿溶液を加える。標準物質を血漿及び緩衝液中で調製し、３７℃でインキュベートする。各化合物についての対応する溶液を、カセット中でＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【０３１９】
定量分析
平衡後、試料を膜の両側から採取する。化合物の各々のバッチについての溶液を２群（血漿非含有及び血漿含有）に合わせ、次いで血漿非含有溶液（７ポイント）及び血漿含有溶液（６ポイント）についての２組の校正標準を使用して、カセットをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。一般的ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用する。同等のマトリックスにおいて調製した検量線を使用して試料を定量化する。化合物を２連で試験する。対照化合物を各実験に含める。
【０３２０】
データ分析
【数５】
2010522224.tif 000141
ｆｕ＝非結合画分
ＰＣ＝タンパク質含有側における試料濃度
ＰＦ＝タンパク質非含有側における試料濃度
１０％血漿でのｆｕを、下記の式を使用して、ｆｕ１００％血漿に変換する。
【数６】
2010522224.tif 000142
【０３２１】
医薬組成物の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、十分に微粉化したラクトースと共に３３ｍｇの実施例９を製剤し、０号硬質ゼラチンカプセルを満たす５８０〜５９０ｍｇの総量を提供する。
【０３２２】
本発明の化合物の経口組成物の他の特定の実施形態として、十分に微粉化したラクトースと共に３７ｍｇの実施例１７を製剤し、０号硬質ゼラチンカプセルを満たす５８０〜５９０ｍｇの総量を提供する。
【０３２３】
その特定の好ましい実施形態に関して本発明を説明し例示してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更、修正及び置換をその中で行うことができることを当業者なら理解するであろう。例えば、有効量は、以上の説明から明らかなような好ましい用量以外に、観察される特定の薬理学的反応の結果として適用可能である場合があり、それは選択した特定の活性化合物、並びに製剤及び用いる投与方法のタイプによって変化する場合があり、結果におけるこのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って意図されている。したがって、本発明は下記の特許請求の範囲によってのみ限定され、このような特許請求の範囲は妥当であればできるだけ広く解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
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