(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2010522235.tif 000179        （Ｉ）で示される２−アミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物を提供する。本発明はまた、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害ならびにβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療するためのその使用方法を提供する。
2010522235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010522235.tif 000174
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＳＯｎＲ１７または各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシもしくはシクロヘテロアルキル基であるかあるいは隣接炭素原子と結合する場合に、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ２０Ｒ２１または各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、クロアルキルもしくはアルコキシ基であり、ただし、Ｒ７またはＲ８の１つはＨ以外でなければならず；
Ｒ９およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ１８Ｒ１９または各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ２２または置換されていてもよいアルキル基であり；および
Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキル基である］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル基であって、Ｒ４がフェニル環の３位にある、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がハロゲン、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７がハロゲン、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、式：
【化２】
2010522235.tif 000175
［式中：Ｒ２３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される］
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２３がメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、プロピル、フルオロエチル、フルオロメチル、イソプロピル、イソブチルまたは１，１−ジフルオロエチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がＨであり、Ｒ５がフェニル環の４位で置換されたフルオロである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＡ：
【化３】
2010522235.tif 000176
を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−（３−ブトキシフェニル）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−３−メトキシプロペニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−４−メトキシ−ブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−［（（Ｅ）−３−プロパ−１−エニル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［（（Ｅ）−３−プロパ−１−エニル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−［３−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−［３−（（Ｅ）−４−フルオロ−ブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５，５−ビス−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルフェニル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メトキシベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（３−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−２，２−ジオキシド；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−メトキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチニルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イルフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−メトキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−シクロプロピルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５，５−ビス［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１６】
【化４−１】
2010522235.tif 000177
【化４−２】
2010522235.tif 000178
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
医薬上許容される担体および有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療を必要とする患者における過剰なＢＡＣＥ活性に付随する疾患または障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
疾患または障害が、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
疾患または障害が、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の発生によって特徴付けられる、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
ＢＡＣＥの活性を調節する方法であって、その受容体を有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２２】
治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
過剰なＢＡＣＥ活性に付随する疾患または障害の治療のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼの阻害薬である、アミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物、これらの誘導体を含有する組成物およびキット、ならびにその調製法およびアルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群），オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性疾患を含む、β−アミロイド沈着および神経原線維変化に付随する疾患または障害の予防および治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に付随する２つの主な病理学的特徴である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、推理、判断、および適応の障害によって特徴付けられる。多様な認識機能の障害が全体に生じるまで、疾患が進行するにつれて、運動、感覚、および言語能力にも影響を及ぼす。これらの認知障害は徐々に起こるが、典型的には、４〜１２年で重度の障害、そして、最終的に死をもたらす。
【０００３】
アミロイド生成プラークおよび血管アミロイド血管症はまた、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性疾患を伴う患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化はまた、認知症誘導性障害を含む他の神経変性疾患で起こる（Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０）。
【０００４】
β−アミロイド沈着は、主に、次々にアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物となる、Ａβペプチドの凝集である。より具体的には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成経路の一部として、１種または複数のγ−セクレターゼによるＣ末端、およびアスパルチルプロテアーゼとしても知られている、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端でのＡＰＰの開裂から生じる。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接相関し（Ｓｉｎｈａら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０）、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することを研究はますます示す（Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の課題は、β−セクレターゼの阻害薬であって、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイド濃度の上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善における治療剤として有用である、方法、組成物および化合物を提供することである。
【０００８】
強力な阻害性ＢＡＣＥ活性に加えて、成功した薬剤候補は、毒性および安全性に関する種々の試験に合格しなければならない。そのような試験の１つは、いわゆる、「ｈＥＲＧ−試験」である。ｈＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー（Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）関連遺伝子）チャネルは、心筋活動電位に関与する重要なカリウム（Ｋ）チャネルである。ｈＥＲＧチャネルチャネルとの薬物間相互作用は、後天性ＱＴ延長症候群および心機能不全の結果として死の可能性を引き起こすチャネル機能を低下しうる。その結果として、ｈＥＲＧ阻害特性は、潜在的な薬剤としての可能性がなくなるであろう。失望的なことに、現在のところ、特定群の化合物がｈＥＲＧチャネルを阻害するか否かを事前に予測する方法はない。
【０００９】
したがって、ｈＥＲＧチャネルを実質的に阻害しない化合物を提供することが本発明のもう１つの課題である。患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイド濃度の上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用な治療方法および医薬組成物を提供することが本発明のもう１つの課題である。
【００１０】
本発明の特徴は、得られた化合物がまた、さらなる研究に有用であり、β−セクレターゼ酵素を解明しうることである。
【００１１】
本発明のこれらのおよび他の課題および特徴は、下記の詳細な説明によってさらに明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010522235.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子が所望により入り込んでいてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ３はＨまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＳＯｎＲ１７または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシもしくはシクロヘテロアルキル基であるかあるいは隣接炭素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ２０Ｒ２１または各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはアルコキシ基であり、ただし、Ｒ７またはＲ８の１つはＨ以外でなければならず；
Ｒ９およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ１８Ｒ１９または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは所望により置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ２２または所望により置換されていてもよいアルキル基であり；および
Ｒ２２は所望により置換されていてもよいアルキル基である］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療のためのかかる化合物の使用に関する。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患の治療に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的に記憶、認識、推理、判断、および情動安定性の進行性喪失を示し、重度の知能低下および死をもたらす、脳の主要な変性疾患である。ＡＤの正確な原因は不明であるが、アミロイドβペプチド（Ａβ）が疾患の発症において中心的役割を果たすことを示す証拠が増えている。（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤを伴う患者は、剖検時に脳で検出される特徴的神経病理学的マーカー、例えば、老人斑（およびβ−アミロイド血管症において、脳血管の沈着）ならびに神経原線維変化を示す。Ａβは、ＡＤ脳における老人斑の主成分である。さらに、β−アミロイド沈着および血管性βアミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血ならびに他の神経変性および認知症誘導性障害を伴う個体を特徴付ける。Ａβまたはアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡβへのＡＰＰの開裂の変化または患者の脳からのＡ−βのクリアランスの減少は、脳の溶解型または線維型Ａβの濃度を増大しうる。メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる、β部位ＡＰＰ開裂酵素、ＢＡＣＥ１は、１９９９年に同定された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの既知の機能的特性および特徴を全て有する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量、非ペプチド、非基質関連阻害薬は、β−セクレターゼ酵素の研究の補助および潜在的治療剤の両方として熱心に探求されている。
【００１５】
同時係属特許出願シリアルナンバー第１１／５２６５１１号は、ＢＡＣＥ活性を立証し、フェニル環上にさらなる置換基を有しない５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］基を含有するアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物を開示する。意外にも、最近になって、本発明のアミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物が、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル環が置換されていない化合物よりβ−セクレターゼの阻害を増大することを立証することが見出された。さらに、５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物、特に、Ｒ７がアルキル基で置換された本発明の化合物は、意外にも、有利なｈＥＲＧ特性を有することを示し、そのため、ｈＥＲＧチャネルの阻害に付随する起こり得る合併症、および／または後天性ＱＴ延長症候群を引き起こすチャネル機能の減少が、低下または軽減される。有利なことに、本発明の該５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイド濃度の上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための安全かつ有効な治療剤として用いられうる。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2010522235.tif 000004
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子が所望により入り込んでいてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＳＯｎＲ１７または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシもしくはシクロヘテロアルキル基であるかあるいは隣接炭素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ２０Ｒ２１または各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはアルコキシ基であり、ただし、Ｒ７またはＲ８の１つはＨ以外でなければならず；
Ｒ９およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ１８Ｒ１９または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは所望により置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１８およびＲ１９は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、Ｈ、ＣＯＲ２２または所望により置換されていてもよいアルキル基であり；および
Ｒ２２は、所望により置換されていてもよいアルキル基である］
で示されるアミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、化合物は、式ＩＡ：
【化３】
2010522235.tif 000005
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物の記載と同義である］
を有する。
【００１７】
別の実施態様において、化合物は、式ＩＢ：
【化４】
2010522235.tif 000006
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの記載と同義である］
を有する。
【００１８】
別の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の２つがＨであるならば、その場合、他の基は、パラ−ＯＣＨＦ２基ではない。別の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれもパラ−ＯＣＨＦ２基ではない。
【００１９】
特許請求の範囲は全ての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、特に明記しない限り、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により置換されていてもよいことを意図とする。
【００２０】
所望により置換されていてもよい部分は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。所望により存在していてもよい置換基は、医薬品の開発またはかかる化合物のその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすような修飾に慣習上用いられる１個または複数の置換基であってもよい。かかる置換基の具体例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基、好ましくはハロゲン原子、低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられ、ここで、「低級」とは、１〜４個の炭素原子である。
【００２１】
１の実施態様において、置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択されてもよい。特に明記しない限り、典型的には、０〜４個の置換基が存在しうる。前記置換基のいずれかが、アルキル置換基を表すかまたは含有する場合、それは、直鎖または分岐鎖であってもよく、１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。１個または複数の利用可能な水素原子を有する置換基は、最大三次置換までの、さらに独立して選択された置換基を順に所望によりもたらしてもよい。例えば、「所望により置換されていてもよいアリール」なる語は、上記の置換基（すなわち、一次置換）で置換される４個までの水素原子を所望により有しうるアリール基を意味することを意図とし、ここで、アリール基に結合する各置換基は、上記の置換基（すなわち、二次置換）で置換される４個までの水素原子を所望により有し、二次置換の置換基は、上記の置換基（すなわち、三次置換）で置換される４個までの水素原子を所望により有しうる。
【００２２】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語には、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級」アルキルの（特に明記しない限り）直鎖および分岐鎖両方の一価飽和炭化水素部分が含まれる。飽和炭化水素アルキル部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級同族体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、所望により置換されうる。適当なアルキル置換基には、限定されるものではないが、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが含まれる。
【００２３】
本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、同一でも異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。同様に、ハロアルコキシなる語は、同一でも異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。好ましくは、ハロアルキル基はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基である。
【００２４】
本明細書に用いられる「アルコキシアルキル」なる語は、少なくとも１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された前記のアルキル基をいう。
【００２５】
本明細書に用いられる「アルケニル」なる語は、直鎖または分岐鎖のいずれかの少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分をいう。かかる炭化水素アルケニル部分は、一価または多価不飽和であってもよく、Ｅ型またはＺ型立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、全ての可能なＥ型およびＺ型立体配置を含むことを意味する。一価または多価不飽和炭化水素アルケニル部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、および高級同族体、異性体などが挙げられる。好ましいアルケニル基はＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００２６】
本明細書に用いられる「ハロアルケニル」なる語は、同一でも異なっていてもよい１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル基をいう。
【００２７】
本明細書に用いられる「アルキニル」なる語は、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。好ましくは、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）。アルキニル基の例として、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、アルキニル基は、４個までの上記置換基で置換されうる。好ましいアルキニル基はＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００２８】
本明細書に用いられる「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」なる語は、それぞれ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニルおよび−Ｏ−アルキニルをいい、ここで、その中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は本明細書の記載と同義である。
【００２９】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ飽和炭素環部分（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）をいう。シクロアルキル部分のいずれか適当な環部位は、所定の化学構造と共有結合していてもよい。シクロアルキル部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、および同族体、異性体などが挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる「シクロヘテロアルキル」なる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同一でも異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有し、所望により二重結合を含有していてもよい５ないし７員のシクロアルキル環系をいう。本明細書に示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、以下の環：
【化５】
2010522235.tif 000007
［式中：Ｘ１はＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’はＨまたは上記の所望の置換基である］
である。
【００３１】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、単一環（単環）または一緒に縮合したもしくは共有結合した複合環（二環、三環まで）であってもよい、２０個までの炭素原子、例えば、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭素環部分をいう。アリール部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、「アリール」基は、１〜５個の置換基で置換されうる。好ましいアリール基はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００３２】
本明細書に用いられる「ヘテロアリール」なる語は、単一環（単環）または一緒に縮合したもしくは共有結合した複合環（二環、三環まで）であってもよい、例えば、５〜２０個の環原子を有する芳香族複素環系をいう。好ましくは、ヘテロアリールは、５ないし６員環である。環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、窒素または硫黄原子（複数）は所望により酸化されていてもよく、あるいは窒素原子（複数）は所望により四級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の例として、限定されるものではないが、複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００３４】
本発明の化合物は、当該分野において承認されている製法を用いて塩、特に、医薬上許容される塩に変換されうる。塩基との適当な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンである。さらに、内部塩が形成されてもよい。医薬用途に適当ではないが、例えば、遊離化合物またはその医薬上許容される塩の単離または精製に用いられうる塩も含まれる。本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合に、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同じように既知の許容される酸などから得られる塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボン酸もしくはフェノール部分、または塩基付加塩を形成することができる同様の部分を含有する場合に、有機塩基および無機塩基から形成されてもよく、好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム塩である。
【００３５】
本発明の化合物は、１種または複数の互変異性体として存在しうる。式Ｉの化合物はまた、以下に示される互変異性体Ｉｔ：
【化６】
2010522235.tif 000008
としても存在しうることを当業者は分かるであろう。
【００３６】
互変異性体は、大抵、相互に平衡状態で存在する。これらの互変異性体は、環境および物理的条件下で相互変換するので、それらは、同一の有用な生物学的効果を提供する。本発明には、かかる互変異性体の混合物ならびに個々の互変異性体が含まれる。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、本発明の化合物のいくつかは、１個または複数の不斉中心を含有しうるので、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせうる。式Ｉの立体化学について示されていないので、本発明には、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割、鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ型立体異性体；ならびに他のＲおよびＳ型立体異性体の混合物およびその医薬上許容される塩が含まれる。立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施態様において、対応するエナンチオマーを実質上含まないものが提供されうる。したがって、対応するエナンチオマーを実質上含まないエナンチオマーは、分離法を介して単離もしくは分離されるかまたは対応するエナンチオマーを含まないように調製される化合物をいう。本明細書に用いられる「実質上含まない」は、化合物が非常に大きな割合の１種の立体異性体、好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、さらにより好ましくは約９０％未満からなることを意味する。
【００３８】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨである化合物である。別のグループの好ましい化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ３はメチルである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、または各々所望により置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシである式Ｉの化合物も好ましい。
【００３９】
より好ましい本発明の化合物は、Ｒ７がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ７は、ハロゲン、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルである。Ｒ４が、各々所望により置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシ基である化合物もより好ましい。好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである。好ましくは、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。Ｒ７がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、化合物もより好ましい。別のグループのより好ましい本発明の化合物は、Ｒ７がハロゲン、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４が各々所望により置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシ基であり、ならびにＲ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである式Ｉの化合物である。１の実施態様において、Ｒ４は、シクロアルキルで所望により置換されていてもよいアルキニルである。別の実施態様において、Ｒ４はフェニル環の３位にある。
【００４０】
さらなるグループのより好ましい本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が各々所望により置換されていてもよいアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシ基であり、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７がハロゲン、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルであり、ならびにＲ４がフェニル環の３位にある、式Ｉの化合物である。
【００４１】
追加グループの好ましい本発明の化合物は、Ｒ４が
【化７】
2010522235.tif 000009
［式中：Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲンおよびアルコキシアルキルからなる群より選択される］
である、式Ｉの化合物である。
【００４２】
より具体的には、Ｒ２３はメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、プロピル、フルオロエチル、フルオロメチル、イソプロピル、イソブチルまたは１，１−ジフルオロエチルである。
【００４３】
別の好ましい実施態様において、Ｒ６はＨであり、Ｒ５はフェニル環の４位で置換されたフルオロである。
【００４４】
本発明の好ましい化合物には、
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−（３−ブトキシフェニル）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−３−メトキシプロペニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−４−メトキシ−ブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−［（（Ｅ）−３−プロパ−１−エニル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［（（Ｅ）−３−プロパ−１−エニル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−［３−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−［３−（（Ｅ）−４−フルオロ−ブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５，５−ビス−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルフェニル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メトキシベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（３−エトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ビニルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩が含まれる。
【００４５】
さらに好ましい本発明の化合物には、
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン  ２，２−ジオキシド；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−メトキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチニルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イルフェニル）−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−メトキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−シクロプロピルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５，５−ビス［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
その互変異性体；
その立体異性体；または
その医薬上許容される塩が含まれる。
【００４６】
さらに好ましい本発明の化合物には、
【化８−１】
2010522235.tif 000010
【化８−２】
2010522235.tif 000011
が含まれる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、一般的合成法および必要に応じて、標準的分離または単離法を用いて調製されうる。例えば、式Ｉの化合物は、塩基、例えば、金属炭酸塩の存在下において、式ＩＩのジケトンを式ＩＩＩのアミノグアニジン誘導体と反応させることによって、所望の式Ｉの化合物が得られうる。反応は、以下のフロー図Ｉに示される：
【化９】
2010522235.tif 000012
【００４８】
式ＩＩのジケトン化合物は、式ＩＶのアルキンを酸化剤、例えば、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２／ＤＭＳＯ、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＤＭＳＯ、オゾン、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物との過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化硫黄、ＫＭｎＯ４、Ｉ２／ＤＭＳＯ、またはその組み合わせ、好ましくはＫＭｎＯ４およびＩ２／ＤＭＳＯと反応させることによって調製されうる。反応は、以下のフロー図ＩＩに示される：
【化１０】
2010522235.tif 000013
【００４９】
式ＩＶのアルキン化合物は、Ｐｄ触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、およびＣｕＩの存在下において、式Ｖのエチルベンゼン化合物を式ＶＩの置換−４−（ジフルオロメトキシ）−１−ハロベンゼン化合物と反応させることによって調製され、所望の式ＩＶのフェニルエチニルベンゼン化合物が得られうる。反応は、以下のフロー図ＩＩＩに示される：
【化１１】
2010522235.tif 000014
［式中：ＨａｌはＢｒまたはＩを示す］
【００５０】
有利なことに、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性疾患などの疾患に付随するβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療のためのＢＡＣＥ阻害薬として作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥの調節方法ならびにアルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、または他の神経変性疾患などの疾患および障害に付随するβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療、予防、または改善する方法を提供する。かかる方法には、有効量の式Ｉの化合物を過剰なＢＡＣＥ活性に付随する疾患または損傷に罹患しているかまたは罹患しやすい患者に提供することが含まれる。また、本発明にしたがって、アルツハイマー病および関連老年性認知症の治療方法であって、有効量の本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００５１】
本発明はまた、治療を必要とする患者における過剰なＢＡＣＥ活性に関連するかまたは付随する障害の治療方法であって、治療上有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を該患者に提供することを含む方法を提供する。具体的な障害には、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患が含まれる。特定のこれらの疾患は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の発生によって特徴付けられる。
【００５２】
本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を患者に投与するかまたはその受容体に接触させることを含む方法を提供する。特定の方法は、該接触工程の前後のいずれかに、ＢＡＣＥ活性を測定する方法をさらに含む。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着または神経原線維変化を改善する方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を該哺乳動物に提供することを含む方法を提供する。
【００５４】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患の症状を改善する方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を該哺乳動物に提供する方法も提供される。
【００５５】
さらなる方法は、かかる疾患に罹患しているかまたは罹患する危険が高いことが知られている哺乳動物におけるアルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患を予防する。これらの方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を該哺乳動物に提供することを含む。
【００５６】
本発明にしたがって用いられる、本発明に包含される化合物または物質を提供することに関する「提供すること」なる語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で有効量の化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することのいずれかを意味する。本発明はまた、化合物が治療に有用である本明細書に記載の病状を治療するための本発明の化合物を提供することを包含する。
【００５７】
本明細書に用いられる「患者」なる語は、哺乳動物、好ましくはヒトをいう。
【００５８】
本明細書に用いられる「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる語は、化合物または組成物を患者に直接投与すること、あるいは患者の体内で同量の活性化合物または物質を形成するであろう、化合物のプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を患者に投与することのいずれかをいう。
【００５９】
本明細書に用いられる「有効量」、「治療上有効な量」および「有効投与量」なる語は、患者に投与した場合に、患者が罹患しやすい病態を少なくとも部分的に改善する（好ましい実施態様において、治療する）のに有効である化合物の量をいう。
【００６０】
有効投与量の本発明の活性化合物が、治療を受けている病態の、用いられる特定化合物、投与方法、病態、およびその重症度ならびに治療を受けている個体に関する種々の物理的要因によって変化しうることは理解される。アルツハイマー病および他の関連老年性認知症を治療することについて、一般的に、本発明の化合物が約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量でそれを必要とする個体に投与される、好ましくは１日２〜６回分割量で、または持続放出形態で投与される場合に、満足のいく結果が得られうる。最も大きい哺乳動物について、総１日投与量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは約３．５〜約５ｍｇである。７０ｋｇ成人の場合において、総１日投与量は、一般的に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであろうし、最適な治療結果を得るように調節されうる。該投与計画は、最適な治療反応を得るように調節されうる。
【００６１】
１の態様において、本発明は、１種または複数の式Ｉの化合物および１種または複数の医薬上許容される担体を含む組成物を対象とする。
【００６２】
本発明はまた、上記式Ｉの化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００６３】
本明細書に用いられる「担体」なる語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含するであろう。担体の例は、当業者に周知であり、許容される調剤法、例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載のものなどにしたがって調製される。医薬上許容される担体は、処方における他の成分と混合可能であり、生物学的に許容されるものである。
【００６４】
本発明の化合物は、経口または非経口投与、ニートまたは通常の医薬担体と組み合わせて投与されうる。適当な固形担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤または封入物質としても作用しうる１種または複数の物質を含みうる。それらは、従来の手法で、例えば、既知の降圧剤、利尿剤およびβ阻害剤に用いられる手法と同様の手法で処方される。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液剤、懸濁液または溶液を含む、任意の通常用いられる経口形態を含みうる。粉末において、担体は、微粉化した活性成分と混合する、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。
【００６５】
カプセルは、活性化合物（群）と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーン、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有しうる。
【００６６】
有用な錠剤処方は、通常の圧縮、湿式造粒または乾式造粒方法によって製造されてもよく、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンチンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を用いる。好ましい表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の具体例として、限定されるものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化シリコン、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口処方は、活性化合物（群）の吸収を変化させるのに標準的遅延または徐放性処方を利用しうる。経口処方はまた、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含有する、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなりうる。
【００６７】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシル剤を調製するのに用いられうる。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合液または医薬上許容される油もしくは脂中で溶解または懸濁されうる。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、造粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含みうる。経口および非経口投与の液体担体の適当な例として、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでありうる。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体型組成物に用いられる。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤でありうる。
【００６８】
滅菌溶液または懸濁液である、液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注入により利用されうる。滅菌溶液はまた、静脈内投与されうる。経口投与用組成物は、液体または固体形態のいずれかであってもよい。
【００６９】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、顆粒、または坐剤として単位剤形中にある。かかる形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量で細分される；単位剤形は、包装した組成物、例えば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサシェでありうる。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤その物でありうるか、あるいは適当な数の包装形態の任意のかかる組成物でありうる。かかる単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有していてもよく、一回量または二回量もしくさらに分割した量で投与されてもよい。かかる投与量は、経口投与、インプラントを介する投与、非経口投与（静脈内、腹腔内および皮下注入）、直腸投与、経膣投与、および経皮投与を含む、本明細書の活性化合物をレシピエントの血流に誘導するのに有用な任意の手法で投与されてもよい。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ剤、懸濁液、および坐剤（直腸および膣）中の親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行われうる。
【００７０】
特定の病状または障害の治療または予防のために投与される場合、有効投与量は、治療を受けている病態の、用いられる特定化合物、投与方法、病態、およびその重症度、ならびに治療を受けている個体に関する種々の物理的要因によって変化しうることが理解される。治療用途において、本発明の化合物は、疾患の症状およびその合併症を治療するかまたは少なくとも部分的に改善させるのに十分な量ですでに疾患に罹患している患者に提供される。これを達成するのに最適な量は、「治療上有効な量」として定義される。特別な場合の治療に用いられるべき投与量は、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する変化量には、特定の病態ならびに患者の大きさ、年齢および反応パターンが含まれる。
【００７１】
いくつかの場合において、化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与することが好ましいであろう。鼻腔内または気管支内吸入による投与について、本発明の化合物は、水性または部分的水性溶液中に処方されうる。
【００７２】
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与されうる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、適当には界面活性剤、例えば、ヒドロキシルプロピルセルロースと混合して、水中で調製されうる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物で調製されうる。保存および使用の通常条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【００７３】
注射用途に適している医薬形態には、滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌水性溶液または分散液および滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態を滅菌しなければならず、容易な注入能（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば、バクテリアおよび菌類の汚染作用に対して保護しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適当なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒でありうる。
【００７４】
本発明の化合物は、経皮パッチ剤の使用を介して経皮投与されうる。該開示の目的として、経皮投与は、体表面ならびに上皮および粘膜組織を含む身体の通路の内壁を介する全ての投与を含むと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ剤、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）における本願化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて行われうる。
【００７５】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に不活性であり、皮膚に対し無毒性であり、体内吸収のための薬剤を皮膚から血流に輸送する、担体を含有する経皮パッチ剤の使用を介して達成されうる。担体は、いくつかの形態、例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイスを形成してもよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘稠液または半固形乳剤であってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油で分散される吸収性粉末からなるペーストも適当でありうる。種々の密封デバイスは、活性成分を血流、例えば、担体の有無によらない活性成分を含有する容器、または活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜に放出するために用いられうる。他の密封デバイスは、文献既知である。
【００７６】
本発明の化合物は、通常の坐剤の形態で直腸または膣投与されうる。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるワックス、およびグリセリンの添加の有無に関わらず、ココアバターを含む、従来の物質から製造されうる。水溶性坐剤基剤、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールも用いられうる。
【００７７】
ある実施態様において、本発明はプロドラッグを対象とする。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら．（ｅｄ．），「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に記載されるように当該分野にて既知である。
【００７８】
これらの化合物の投与量、投与計画および投与方法は、治療を受けている疾患および個体にしたがって変化するであろうし、かかりつけ医の判断に従うであろうことが理解される。本明細書に記載の１種または複数の化合物の投与は、低量で開始し、所望の効果を達成するまで増加していくことが好ましい。
【００７９】
より正確に理解し、本発明をより明確に説明するために、その具体例を以下に説明する。以下の実施例は、単に説明するものであり、決して本発明の範囲および根本的原理を限定するものと理解されるべきものではない。
【００８０】
特に明記しない限り、全ての部は、重量部である。ＤＭＳＯおよびＤＭＦなる語は、それぞれ、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦなる語は、それぞれ、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランをいう。ＮＭＲなる語は、プロトン核磁気共鳴をいい、ＭＳなる語は、Ｍ＋１（またはＭ＋Ｈ）（Ｍ＝分子量）吸収を一般的に得る陽性モードに関する（＋）での質量分析をいう。全ての化合物は、ＭＳおよびＮＭＲによって少なくとも分析される。
【実施例】
【００８１】
実施例１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２】
2010522235.tif 000015
【００８２】
工程１：１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼン
４−ヨード−２−メチルフェノール（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよび水中混合物を、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（３．６１ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．６２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間１２０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、透明油として１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼンを得た（３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、収率２４．７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４７および２．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【００８３】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼン
１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（１．１６０ｍＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．３６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１．１２ｍＬ）中混合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．３７１ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２０１ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で２時間攪拌し、エーテルと１Ｍ  ＨＣｌの間に分配した。有機相を分離し、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に付して精製し、暗褐色油として１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（２．１３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。該油をそのままで次の工程に用いた。
【００８４】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（２．１３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液を、パラジウムジクロロビスアセトニトリル（０．２１４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）で処理し、１４５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水とエーテルの間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、橙色油として１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（２．０４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得、静置すると固化した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ２８９．０５
【００８５】
工程４：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（２．ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、炭酸ナトリウム（１．０９５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（１．１３２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を合し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、灰白色固体として標記生成物、２．０４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率８６％を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４６．００。
【００８６】
実施例２
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製
【化１３】
2010522235.tif 000016
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルセル（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ）ＯＪ  ５ｘ５０ｃｍ、移動相  ヘキサン中１５％２−ブタノール（０．１％ＤＥＡ））により分離し、白色固体として生成物Ａ（Ｓ−エナンチオマー）ピーク１、ＲＴ＝８．５分、（０．９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率５０．０％）、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４６．１０、［α］Ｄ２５＝＋１１．２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）；および白色固体として生成物Ｂ（Ｒ−エナンチオマー）ピーク２、ＲＴ＝１１．８分、（０．８４ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ、収率４６．７％）、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４６．１０、［α］Ｄ２５＝−９．２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）を得た。
【００８７】
実施例３
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４】
2010522235.tif 000017
【００８８】
工程１：｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］エチニル｝トリメチルシラン
４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゼン（５．３ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４．７４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５．５８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を、３０分間Ｎ２で発泡させることにより脱気し、Ｎ２を発泡させ続けながらビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．７８５ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）で処理し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４２６ｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間６５℃に加温し、室温に冷却し、エーテルと２Ｍ  ＨＣｌの間に分配し、セライトに通して濾過した。濾液を分離し、有機相を２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に付して精製し、（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（５．４９ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４７および１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，９Ｈ）。
【００８９】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン
（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（５．４９ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ中溶液を、炭酸カリウム（２９．８ｇ、２１６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌し、ヘキサンと水の間に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、褐色油として１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（２．５５ｇ、１４．００ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
工程３：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（０．７４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１ｍＬのＤＭＦおよびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で、次いで、ヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦで処理した。反応物を、窒素下室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。得られた濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）に付して精製し、油として１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（＞７００ｍｇ、収率９３％）を得た。
【００９１】
工程４および５：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
実施例１、工程３および４に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼンおよび１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼンを用いて、白色固体として標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６４．３。
【００９２】
実施例４
（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン［Ｂ］の調製
【化１５】
2010522235.tif 000018
実施例２に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンのラセミ混合物を用いて、標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。標記生成物Ａ（Ｓ−エナンチオマー）、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６４．３；［α］Ｄ２５＝＋１２．９（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）；および標記生成物Ｂ（Ｒ−エナンチオマー）、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６４．３、［α］Ｄ２５＝−１２．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【００９３】
実施例５−２２
２−アミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
【化１６】
2010522235.tif 000019
実施例１および３に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、適当なハロベンゼンおよびフェニルエチンを用いて、表Ｉに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【表１】
2010522235.tif 000020
【００９４】
実施例２３−３４
５（Ｓ）−２−アミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンおよび５（Ｒ）−２−アミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
【化１７】
2010522235.tif 000021
実施例２に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、適当なラセミ体２−アミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを用いて、表ＩＩに示されるエナンチオマー化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【表２】
2010522235.tif 000022
【００９５】
実施例３５
２−アミノ−５−（３−ブトキシフェニル）−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１８】
2010522235.tif 000023
【００９６】
工程１：３−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール
ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４９ｇ、４．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン（１．５４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、３−ヨードフェノール（１．５２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９〜３：７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、赤色油として３−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール、１．５５ｇ、収率７３％を得た、ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【００９７】
工程２：１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン
３−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（１．５５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ中溶液を、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）で処理し、１４５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出液を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、５ｇセライトにかけて真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９〜１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、黄色固体として１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン、１．４５ｇ、収率８４％を得た、ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９８】
工程３：２−アミノ−４−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（１．４５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン（７２７ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、合した濾液をセライト上で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付して精製し、灰色泡沫として２−アミノ−４−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン、９６５ｍｇ、収率５６％を得た。
【００９９】
工程４：２−アミノ−４−（３−ブトキシフェニル）−４−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
２−アミノ−４−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、Ｃｓ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）で、次いで、臭化ｎ−ブチル（２０ｍｇ、１５．４μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、油を得た。油を、２５０ｍｇセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付して精製し、白色粘着性油として標記生成物、２５ｍｇ、収率４３％を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１００】
実施例３６−４５
２−アミノ−５−（３−アルコキシフェニル）−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
【化１９】
2010522235.tif 000024
実施例３５に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、適当な２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物および所望のヨウ化アルキルまたは臭化アルキルを用いて、表ＩＩＩに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【表３】
2010522235.tif 000025
【０１０１】
実施例４６
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化２０】
2010522235.tif 000026
【０１０２】
工程１：１−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−エタン−１，２−ジオン（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．３８５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．８８８ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、３０分間Ｎ２で発泡させることにより脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．０９５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２を発泡させ続け、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間６５℃に加温し（ＬＣ／ＭＳによる反応が終了した）、室温に冷却し、エーテルと１Ｍ  ＨＣｌの間に分配した。有機相を、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製し、橙色固体として１−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．９２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ３５３．０
【０１０３】
工程２：２−アミノ−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
１−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．９２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、１−メチルグアニジン塩酸塩（０．２８４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で、次いで、炭酸ナトリウム（０．２７５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間８０℃に加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた油残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、黄褐色固体として標記生成物、０．７８ｇ、１．９０５ｍｍｏｌ、収率７３．４％を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ４０８．２
【０１０４】
実施例４７および４８
２−アミノ−５−［３−（アルキニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
【化２１】
2010522235.tif 000027
実施例４６に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、適当なジオンおよび所望の工程１のアルキンを用いて、表ＩＶに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【表４】
2010522235.tif 000028
【０１０５】
実施例４９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化２２】
2010522235.tif 000029
２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７５ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリルおよびピロリジンの混合物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気し、Ｎ２を発泡させ続けながらペンタ−１−イン（０．２５１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム（０．１１９ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間６０℃に加熱した。反応混合物を、さらなる量のペンタ−１−イン（０．２５１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１０％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、明色固体として標記生成物、０．６３５ｇ、１．４７９ｍｍｏｌ、収率８７％を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０．２
【０１０６】
実施例５０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化２３】
2010522235.tif 000030
実施例４９に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンおよびメチルプロパルギルエーテルを用いて、標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【０１０７】
実施例５１−５６
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（アルキニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンおよび（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（アルキニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
【化２４】
2010522235.tif 000031
実施例２に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、適当なラセミ体２−アミノ−５−［３−（アルキニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを用いて、表Ｖに示されるエナンチオマー化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【表５】
2010522235.tif 000032
【０１０８】
実施例５７
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−３−メトキシプロペニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化２５】
2010522235.tif 000033
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−オン（１当量）および３−メトキシプロペン−１−イルボロン酸（１．５当量）の２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３およびＤＭＥの１：１混合液中脱気溶液を、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（０．０５当量）で処理し、窒素雰囲気下９５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６５−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄｔ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１０９】
実施例５８−６８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−置換−フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
実施例５７に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、適当な２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−オンおよび所望のアルケニルボロン酸を用いて、下記の化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【０１１０】
実施例５８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化２６】
2010522235.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｔ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】
実施例５９：
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化２７】
2010522235.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｑ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，３Ｈ）
【０１１２】
実施例６０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（（Ｅ）−４−メトキシ−ブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化２８】
2010522235.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．８２−７．４１（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄｔ，１Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１１３】
実施例６１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−［（（Ｅ）−３−プロパ−１−エニル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化２９】
2010522235.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．１７−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｄｑ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，３Ｈ）
【０１１４】
実施例６２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３０】
2010522235.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄｔ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）
【０１１５】
実施例６３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３１】
2010522235.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄｔ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０１１６】
実施例６４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３２】
2010522235.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｔ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｔ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】
実施例６５
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［（（Ｅ）−３−プロパ−１−エニル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３３】
2010522235.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９１−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３８（ｄｑ，１Ｈ），６．２０（ｄｑ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，３Ｈ）
【０１１８】
実施例６６
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３４】
2010522235.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−７．４７（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄｔ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）
【０１１９】
実施例６７
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−［３−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３５】
2010522235.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−７．４７（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄｔ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｑｄ，２Ｈ）
【０１２０】
実施例６８
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−［３−（（Ｅ）−４−フルオロ−ブタ−１−エニル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化３６】
2010522235.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．５３−２６８（ｍ，２Ｈ）
【０１２１】
実施例６９
（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化３７】
2010522235.tif 000045
（５Ｒ）−２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１ｍＬのピロリジンの２ｍＬのアセトニトリル中溶液を、１５分間溶液に通して窒素を発泡させることにより脱気する。除去し続けながら、メチルプロパルギルエーテル（０．１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４当量）を、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０４１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の順に加える。混合物を攪拌し、１８時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配する。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続して洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配）に付して精製し、灰白色固体として標記生成物、収率６０％を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。（ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４．４）、［α］Ｄ２５＝＋１（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０１２２】
実施例７０
（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化３８】
2010522235.tif 000046
実施例６９に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、（５Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを用いて、灰白色固体として標記生成物、収率６５％を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。（ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４．４）、［α］Ｄ２５＝−１（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０１２３】
実施例７１
２−アミノ−５，５−ビス−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化３９】
2010522235.tif 000047
【０１２４】
工程１：ビス（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）アセチレン
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル中に、トリメチルシリルアセチレン（０．２０７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を合した。反応バイアルを、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置に入れ、８０℃で３０分間照射した。粗反応混合物を、シリカゲルに直接注ぎ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）に付して精製し、透明油として０．５１９ｇの１，１’−（１，２−エチンジイル）ビス［４−ジフルオロメトキシ−３−メチルベンゼン］（７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ，６Ｈ）  ７．１９（ｄ，２Ｈ）  ７．２６（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４４（ｑ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋］
【０１２５】
工程２：１，２−ビス−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）−エタン−１，２−ジオン
ビス（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）アセチレン（０．４９４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液を、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（４３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）で処理し、１４５℃で７時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油として１，２−ビス−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）−エタン−１，２−ジオン、０．４４７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，６Ｈ）  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．９０（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ−Ｈ］−
【０１２６】
工程３：２−アミノ−５，５−ビス−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
１，２−ビス−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］エタン−１，２−ジオン（０．３６７ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中溶液を、メチルグアニジン塩酸塩（０．１６３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で、次いで、炭酸ナトリウム（０．１５７ｇ、１０５．９９ｇ／ｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理し、８６℃で１４時間加熱し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、水とクロロホルムの間に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。該残渣を、カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；１：１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、透明油、０．３００ｍｇを得た。該油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫として標記生成物（７１％）を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，６Ｈ）  ２．９６（ｓ，３Ｈ）  ６．６８（ｓ，２Ｈ）  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ−Ｈ］−
【０１２７】
実施例７２
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４０】
2010522235.tif 000048
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．６２５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＯＤ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク２、ＲＴ＝３．４１分、白色固体として（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２６７ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０．２、［α］Ｄ２５＝−１２．８（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１２８】
実施例７３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４１】
2010522235.tif 000049
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．６２５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＯＤ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク１、ＲＴ＝３．０５５分、白色固体として（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２８９ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０．２、［α］Ｄ２５＝＋１４（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１２９】
実施例７４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４２】
2010522235.tif 000050
【０１３０】
工程１：４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール
１Ｌ丸底フラスコ中に、２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＴＨＦ（７２４ｍＬ）を加え、褐色溶液を得た。反応物を−２５℃に冷却した。硫酸（０．９６４ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７０．９ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−２５℃で１時間攪拌し、次いで、一晩室温に加温した。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を加えた（１００ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、定量的収率で所望の生成物を得、次の反応に直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３１】
工程２：２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノール
１Ｌ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（７９ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（３２６ｍＬ）および水（３６．２ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。炭酸カリウム（２００ｇ、１４４８ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（６０．７ｇ、３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩１２０℃に加温した。反応物を冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、透明油として２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノール（３０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、収率３１．０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３２】
工程３：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノール（２０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加え、薄橙色溶液を得た。溶液を−４０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１１．８７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温に加温した。溶媒を除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、淡黄色油として４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン（７．６９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝５７．１，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝２４．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３３】
工程４：１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして、アセトニトリル（４．５ｍＬ）およびピロリジン（３．０ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。エチニルベンゼン（０．４９０ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を、２０分間反応物に通して発泡させた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２６１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を発泡させ続けた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。反応物を、エーテル（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）の間に分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、シリカ上で乾燥した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、橙色油として１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（０．３９ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝５７．１，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝２４．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３４】
工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（０．３９ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＳＯ（２．６９ｍＬ）を加え、橙色溶液を得た。パラジウムジクロロビスアセトニトリル（０．０３５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣ／ＭＳが終了するまで、反応物を１８時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、橙色固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（０．２６６ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝５７．１，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝２４．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３５】
工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（０．２６ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、そして、エタノール（３．２３ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。炭酸ナトリウム（０．０８６ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（０．０８８ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に加熱した。反応物を４時間加熱し、次いで、冷却した。溶媒を除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、灰白色固体として２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８．２
【０１３６】
実施例７５
（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化４３】
2010522235.tif 000051
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１６０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＯＪ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中１２％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク１、ＲＴ＝５．６８分、白色固体として（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８．２、［α］Ｄ２５＝＋１６．６（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１３７】
実施例７６
（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化４４】
2010522235.tif 000052
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１６０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルセルＯＪ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中１２％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク２、ＲＴ＝６．４９分、白色固体として（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７８．２、［α］Ｄ２５＝−１７．４（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１３８】
実施例７７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４５】
2010522235.tif 000053
【０１３９】
工程１：１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゼン（０．８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（６．７５ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。１−エチニル−３−メチルベンゼン（０．４３６ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３５２ｍＬ、１６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２を発泡させることにより脱気した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を発泡させ続けた。ヨウ化銅（０．０３２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、エーテル（７０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に付して精製し、少量の不純物を伴う黄色油として１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−（ｍ−トリルエチニル）ベンゼン（０．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５−７．７０（ｍ，７Ｈ），７．１８（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
【０１４０】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−ｍ−トリルエタン−１，２−ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−（ｍ−トリルエチニル）ベンゼン（０．８８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＳＯ（６．４６ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。パラジウムジクロロビスアセトニトリル（０．０８４ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間１２０℃に加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、黄色固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−ｍ−トリルエタン−１，２−ジオン（０．４ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（Ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
【０１４１】
工程３：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（０．２６ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、そして、エタノール（３．２３ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。炭酸ナトリウム（０．０８６ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（０．０８８ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に加熱した。反応物を４時間加熱し、次いで、冷却した。溶媒を除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、灰白色固体として２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０．２
【０１４２】
実施例７８
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４６】
2010522235.tif 000054
５ｍＬバイアル中に、（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５６６ｍＬ）を加え、そして、ピロリジン（０．３７７ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。２０分間Ｎ２発泡させながら溶液を脱気した。ペンタ−１−イン（０．０７０ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加えた。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（４．４９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間６０℃に加温した。さらなる量のペンタ−１−イン（０．０７０ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応を続けた。溶媒を除去した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、白色固体として（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（３−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１１５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１２．１、［α］Ｄ２５＝＋３．６（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１４３】
実施例７９
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４７】
2010522235.tif 000055
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２１１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＯＪ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中８％ｉＰｒＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク１、ＲＴ＝７．０５分、白色固体として（５Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４．２、［α］Ｄ２５＝＋１５．２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１４４】
実施例８０
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４８】
2010522235.tif 000056
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−プロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２１１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルセルＯＪ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中８％ｉＰｒＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク２、ＲＴ＝９．０２分、白色固体として（５Ｓ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０７８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７４．２、［α］Ｄ２５＝−１４．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
上記の製法を用いて、表ＶＩに示されるエナンチオマー化合物を得、質量スペクトル解析により同定した。
【表６】
2010522235.tif 000057
【０１４５】
実施例８１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化４９】
2010522235.tif 000058
【０１４６】
工程１：１−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．６４ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（４．１６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．７７ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。反応物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気した。発泡させながらブタ−１−イン（０．０９４ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、６０℃に加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、黄色固体として１−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を得た。
【０１４７】
工程２：２−アミノ−４−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
２５ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、そして、エタノール（４．６７ｍＬ）を加え、橙色溶液を得た。炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間８０℃に加熱した。溶媒を除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、白色固体として２−アミノ−４−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９８．２
【０１４８】
実施例８２
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５０】
2010522235.tif 000059
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、２−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１．２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして、アセトニトリル（６．５１ｍＬ）およびピロリジン（４．３４ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。反応物をＮ２で洗い流した。反応物を０℃に冷却した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。ブタ−１−インを反応物に通して発泡させた。反応物を室温に加温した。２４時間後、反応は終了せず、ブタ−１−インを反応物に通して再度発泡させた。１２時間後、反応は終了した。溶媒を真空中で除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、２種の生成物の混合物を得た。混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣおよびＧｅｍｉｎｉ  ３０ｘ５０カラム  １０−１００％アセトニトリル／水（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を利用して逆相クロマトグラフィーに付して精製し、２種の生成物を単離した。第１ピークは、所望の生成物、２−アミノ−４−（３−（ブタ−１−イニル）−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２２５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、収率１９．９６％）に対応していた。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．１
【０１４９】
実施例８３
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５１】
2010522235.tif 000060
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２００ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク１、ＲＴ＝８．０２７分、白色固体として（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．３、［α］Ｄ２５＝−１５．８（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１５０】
実施例８４
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５２】
2010522235.tif 000061
２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２１１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ  ２ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク２、ＲＴ＝１０．０７分、白色固体として（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．３、［α］Ｄ２５＝＋１６．６（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１５１】
実施例８５
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５３】
2010522235.tif 000062
【０１５２】
工程１：２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン（０．５ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（５．７６ｍＬ）およびＥＴ３Ｎ（３．８４ｍＬ）を加え、淡黄色溶液を得た。４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン（０．６０３ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２０分間Ｎ２を発泡させることにより脱気した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８４ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２発泡が終わり、５０℃に加熱した。反応物は暗褐色になった。反応物を一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。反応物を、エーテル（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、黄色油として２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン（０．６ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を得た。
【０１５３】
工程２：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン（０．６ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＳＯ（６．３４ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０．０４１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、黄色油として１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２７６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を得、静置すると固化した。
【０１５４】
工程３：２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
２５ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２７６ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＥｔＯＨ（２．６９ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。炭酸ナトリウム（０．０７１ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。１−メチルグアニジン塩酸塩（０．０７４ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間９０℃に加熱した。溶媒を除去した。粗物質を、少量のＣＨ２Ｃｌ２で溶解するシリカ上に充填し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、淡黄色固体として２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２５１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【０１５５】
実施例８６
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５４】
2010522235.tif 000063
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２１０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中８％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）に付して精製し、ピーク２、ＲＴ＝９．８３分、白色固体として（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブタ−１−イン−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．０８２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６．１、［α］Ｄ２５＝＋１１（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１５６】
実施例８７
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５５】
2010522235.tif 000064
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２１１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ２５ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＤＥＡ中８％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ）により分離し、ピーク１、ＲＴ＝８．４６分、白色固体として（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．０８３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６６．１、［α］Ｄ２５＝−１０．８（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１５７】
実施例８８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５６】
2010522235.tif 000065
【０１５８】
工程１：（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン（１０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（４４．６ｍＬ）およびＥＴ３Ｎ（２９．７ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。反応物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気した。エチニルトリメチルシラン（６．１７ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．３０４ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．３５４ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間６０℃加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に付して精製し、油として（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（７．６３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を得、そのままで次の工程に用いた。
【０１５９】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（７．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＭｅＯＨ（５３．１ｍＬ）を加え、淡褐色溶液を得た。炭酸カリウム（１４．６７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で３時間攪拌した。反応物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、暗褐色油として１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン（５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝５７．１，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，ＪＨ−Ｆ＝２４．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６０】
工程３：２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン（５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（２８．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎを加え、褐色溶液を得た。２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（７．０２ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．８１９ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２２２ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（）に付して精製し、淡褐色油として２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（７．１１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
【０１６１】
工程４：１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（７．１１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＳＯ（３６．７ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．４７６ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間１４０℃に加熱した。反応物を冷却した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、黄色固体として１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（３．１８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を得た。
【０１６２】
工程５：１−（３−ブロモ−４−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
５ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．５ｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（１．４３１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．９５４ｍＬ）を加え、黄色溶液を得た。反応物を、Ｎ２で発泡させることにより脱気した。アセチレンを加えた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１１ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で４時間攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を、水（５ｍＬ）およびブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、黄色固体として１−（３−ブロモ−４−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．３９０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を得た。
【０１６３】
工程６：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１０ｍＬバイアル中に、１−（３−ブロモ−４−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．３８４ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＥｔＯＨ（１．６４４ｍＬ）を加え、褐色溶液を得た。炭酸ナトリウム（０．０８７ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。１−メチルグアニジン塩酸塩（０．０９０ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱した。４時間後、反応物を冷却し、溶媒を除去した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、灰白色固体として２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）−４−（４−フルオロ−３−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１６４ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６２．２
【０１６４】
実施例８９−９２
実施例８８工程５および６に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオンおよび適当なアルキンを用いて、以下の表の化合物を得た。
【表７】
2010522235.tif 000066
【０１６５】
実施例９３
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５７】
2010522235.tif 000067
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．４３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＮＰＡ中１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＮＰＡ）により分離し、ピーク１、ＲＴ＝５．５７分、白色固体として（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６０．１、［α］Ｄ２５＝−８．２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１６６】
実施例９４
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５８】
2010522235.tif 000068
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．４３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ  移動相  ヘキサン／ＮＰＡ中１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＮＰＡ）により分離し、ピーク２、ＲＴ＝６．６８分、白色固体として（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１９４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６０．１、［α］Ｄ２５＝＋５．４（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０１６７】
実施例９５
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５９】
2010522235.tif 000069
【０１６８】
工程１：４−ブロモ−２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
５００ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２−クロロフェノール（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＭＦ（１１５ｍＬ）および水（２９ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（４０ｇ、２８９．２ｍｍｏｌ）を、次いで、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（９．４３ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、６．１ｍＬ）を加え、反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、未反応フェノールを除去した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１６ｇの油に濃縮した。該油を、５０ｇセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、無色油として１２．６１ｇ、６７％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ）；７．１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，０．８１Ｈｚ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２．３２Ｈｚ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ）
【０１６９】
工程２：（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）トリメチルシラン
５００ｍＬ丸底フラスコ中に、前工程からの４−ブロモ−２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１２．６１ｇ、４８．９８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（７．２２ｇ、７３．４７ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ）、ＴＥＡ（２４．８ｇ、２４５ｍｍｏｌ、３４．１ｍＬ）、およびＤＭＦ（１２．５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間脱気し、その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．７２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９３３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。もはや出発臭化物がＴＬＣで確認されなくなるまで（約６時間）、混合物を窒素下６５℃で加熱した。冷却反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、７２ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙色油として１２ｇ、８９％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．２２（ｓ，１Ｈ）；６．５（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（Ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
工程３：２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン
前工程からの（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（１２．０ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（６０．３ｇ、４３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、その後、混合物を濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、合した濾液を４０ｇセライトにかけて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、黄色油として６．６２ｇ、７５％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．０８（ｓ，１Ｈ）；６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１．９７Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ）
【０１７１】
工程４：５−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェノール
前工程からの２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ブロモフェノール（５．６７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１６．５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ、２２．８ｍＬ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中脱気混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６２９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の順に加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、４０ｇセライトにかけて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、１．１ｇの主成分として標記化合物を含有する非分離混合物を得た。該物質をそのままで次の反応に用いる。
【０１７２】
工程５：１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン
前工程からの５−（（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェノール（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、５ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２０：８０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、５６０ｍｇ、５０％の赤橙色の標記化合物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７３】
工程６：２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
前工程からの１−（３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（５５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の２００Ｐ  ＥｔＯＨ（４．４ｍＬ）中溶液に、１−メチルグアニジン塩酸塩（２６５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、冷却し、７００ｍｇセライト上に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付し、淡黄色泡沫として４１７ｍｇ、６５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４００．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７４】
実施例９６
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６０】
2010522235.tif 000070
１ドラムのバイアルに、小型スターラー、実施例９５工程６からの２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（７９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５７５μＬ）を加えた。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化エチル（３７ｍｇ、１９μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１〜２日間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、セライトにかけて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％Ａ〜９０％Ｂ、ここで、ＡはＤＣＭであり、ＢはＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨである）に付し、淡黄色ろう状固体として５４．３ｍｇ、３８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７５】
実施例９７
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６１】
2010522235.tif 000071
標記化合物を、実施例９５工程６からの２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（７９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化プロピル（４１ｍｇ、２３．５μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および５７５μＬのＤＭＦを用いて実施例９６と同様の方法で製造し、ベージュ色ワックスとして１６．７ｍｇ、１１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７６】
実施例９８
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６２】
2010522235.tif 000072
標記化合物を、実施例９５工程６からのフェノール（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（３４ｍｇ、２２．１μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および５７５μＬのＤＭＦを用いて実施例９６と同様の方法で製造した。金色ワックスの収率は６０ｍｇ、４０％である。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７７】
実施例９９
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６３】
2010522235.tif 000073
標記化合物を、実施例９５工程６からのフェノール（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ヨードエタン（４２ｍｇ、１９μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および５７５μＬのＤＭＦを用いて実施例９６と同様の方法で製造した。ベージュ色泡沫の収率は６２ｍｇ、４２％である。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７８】
実施例１００
２−アミノ−５−［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６４】
2010522235.tif 000074
標記化合物を、実施例９５工程６からのフェノール（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２，２−ジフルオロエタン（３５ｍｇ、１９．２μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および５７５μＬのＤＭＦを用いて実施例９６と同様の方法で製造した。金色ワックスの収率は６４ｍｇ、４２％である。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１７９】
実施例１０１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６５】
2010522235.tif 000075
【０１８０】
工程１：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゼン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２−メチルフェノール（５０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２４１ｍＬ）を加えた。水（２６．７ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｇ、１０６９ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（６１．１ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）およびブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、粗物質を、ヘキサンで溶出するシリカ層にかけ、透明油として１２．２９ｇ、１９％の標記化合物を得た。
【０１８１】
工程２：（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、前工程からの４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゼン（１４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を加えた。ピロリジン（２３．６ｍＬ）およびアセトニトリル（３５．４ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。反応物をＮ２で発泡させることにより脱気した。エチニルトリメチルシラン（７．０ｇ、１０ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間６５℃に加温した。反応物を冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）に付して精製し、淡黄色油として１２．４ｇ、８３％の標記化合物を得た。
【０１８２】
工程３：１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン
５００ｍＬ丸底フラスコ中に、前工程からの（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１２．４ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＭｅＯＨ（９８ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２０．２１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。溶液をヘキサン（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、淡黄色油として８．２ｇ、９２％の標記化合物を得た。該物質をそのままで次の反応に用いた。
【０１８３】
工程４：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
１０ｍＬ丸底フラスコ中に、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（０．４５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。次いで、４−ブロモ−２−エトキシ−１−フルオロベンゼン（０．５４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物をＮ２で発泡させることにより脱気した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８７ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で４時間加熱し、次いで、溶液を冷却した。反応物を、エーテル（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、黄色油を得た。黄色油を、第２カラム（勾配０−７．５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付し、淡黄色油として２５０ｍｇ、３２％の標記化合物を得た。
【０１８４】
工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（２５０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５６ｍＬ）、および二塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として１７５ｍｇ、６４％の標記化合物を得た。
【０１８５】
工程６：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（１７５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンＨＣｌ（８２ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、１２６ｍｇ、６２％のベージュ色泡沫を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８６】
実施例１０２
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６６】
2010522235.tif 000076
【０１８７】
工程１：４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロベンゼン
２−フルオロ−５−ブロモフェノール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（３．７５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．６７ｇ、０．９１５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を一気に全て加えた。反応混合物を、５０℃で一晩加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。合した有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、およびブラインの順に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、金褐色油として２．３１ｇ、８５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋）。
【０１８８】
工程２：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコに、前工程からの４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロベンゼン（１．２４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、実施例１０１工程３からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（１．１５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４６ｇ、３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０．８ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間Ｎ２で脱気し、その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（９３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１０ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜７．５％ＥｔＯＡｃ：９２．５％ヘキサン）に付し、１．６ｇの橙色油を得た。該油は、１Ｈ  ＮＭＲによると、２成分を含有し、主成分は標記化合物であり、副成分は出発臭化物である。該物質をそのままで次の工程に用いる。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋）。
【０１８９】
工程３：１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該混合物を、前工程からの２−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（８０８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（５９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（９ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、橙色固体として２６１ｍｇ、３０％の標記化合物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８７．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９０】
工程４：２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジンＨＣｌ（１０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、橙色泡沫として１８０ｍｇ、６０％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９１】
実施例１０３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６７】
2010522235.tif 000077
実施例１０２工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ヘキサン／ＤＥＡ添加剤中１０％ＥｔＯＨ）により分離し、ベージュ色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９２】
実施例１０４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６８】
2010522235.tif 000078
実施例１０２工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１０％ＥｔＯＨ）により分離し、ベージュ色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９３】
実施例１０５
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化６９】
2010522235.tif 000079
【０１９４】
工程１：４−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−１−フルオロベンゼン
５０ｍＬ丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＤＭＦ（５．２４ｍＬ）を加え、無色溶液を得た。炭酸セシウム（５．１２ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シクロプロピルメチル（２．１２０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に付して精製し、油として所望の生成物、４−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−１−フルオロベンゼン（１．１５２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０１９５】
工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
該化合物を、４−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）−１−フルオロベンゼン（１．３５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、実施例１０１工程３からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（１．１５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７０ｇ、３．８４ｍＬ、２７．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２．２ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、１．１３ｇの１Ｈ  ＮＭＲによると２：１比の標記化合物および出発臭化物を含有する黄色油を得た。該物質をそのままで次の反応に用いる。
【０１９６】
工程３：１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（８３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（６３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として５２６ｍｇ、５７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋）。
【０１９７】
工程４：２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（２２８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を用いて実施例９５工程６に同様の方法で製造し、４６４ｍｇ、７７％の淡黄色泡沫を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９８】
実施例１０６
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７０】
2010522235.tif 000080
実施例１０５工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ  ＳＦＣ  ２ｘ２５ｃｍ；ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ添加剤）により分離し、ベージュ色〜白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１９９】
実施例１０７
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７１】
2010522235.tif 000081
実施例１０５工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ  ＳＦＣ  ２ｘ２５ｃｍ；ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡ添加剤）により分離し、ベージュ色〜白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２００】
実施例１０８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７２】
2010522235.tif 000082
【０２０１】
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン
該化合物を、４−ヨードフルオロブタンおよび４−ブロモ−２−フルオロフェノールを用いて実施例１０５工程１と同一の方法で調製し、所望の化合物を得た。
【０２０２】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
該化合物を、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン（１．３５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、実施例１０１工程３からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（１．１２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７２ｇ、３．７５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、橙黄色油として８５５ｍｇ、４５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋）。
【０２０３】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（８５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（６３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（９．６ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として５７５ｍｇ、６２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋）。
【０２０４】
工程４：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（５７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（２４６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として４５０ｍｇ、６８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０５】
実施例１０９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７３】
2010522235.tif 000083
【０２０６】
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン
該化合物を、２−ブロモフルオロエタンおよび４−ブロモ−２−フルオロフェノールを用いて実施例１０５工程１と同一の方法で調製し、所望の化合物を得た。
【０２０７】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
該化合物を、前工程からの４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（１．１３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、実施例１０１工程３からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（１．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４１ｇ、３．３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６７ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０．６ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、暗橙色油として７９７ｍｇ、４９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋）。
【０２０８】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（７９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（６１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（９．４ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄橙色固体として６９３ｍｇ、７９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋）。
【０２０９】
工程４：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（６９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（３０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨを用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として５６７ｍｇ、７１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１０】
実施例１１０
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７４】
2010522235.tif 000084
実施例１０８工程からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ  ５ｘ５０ｍｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１５％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１１】
実施例１１１
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７５】
2010522235.tif 000085
実施例１０８工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１５％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１２】
実施例１１２
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７６】
2010522235.tif 000086
実施例１０９工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１５％ＥｔＯＨ）により分離し、ベージュ色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１３】
実施例１１３
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７７】
2010522235.tif 000087
実施例１０９工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１５％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１４】
実施例１１４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７８】
2010522235.tif 000088
【０２１５】
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−プロポキシベンゼン
該化合物を、３−ヨードプロパンおよび４−ブロモ−２−フルオロフェノールを用いて実施例１０５工程１と同一の方法で調製し、所望の化合物を得た。
【０２１６】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
該化合物を、前工程からの４−ブロモ−１−フルオロ−２−プロポキシベンゼン（１．１１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、実施例１０１工程３からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（９９８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４０ｇ、３．３１ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０．５ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、黄色油として６９０ｍｇ、４３％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）；１．８４（セクステット，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）；６．５１（ｔ，Ｊ＝７３．７７Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，８．３５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１７】
工程３：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（６９０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８．２ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として６２９ｍｇ、８３％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋）。
【０２１８】
工程４：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（６２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（３０５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（５．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、白色泡沫として４９４ｍｇ、６９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２１９】
実施例１１５
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化７９】
2010522235.tif 000089
実施例１１４工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中５％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２０】
実施例１１６
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８０】
2010522235.tif 000090
実施例１１４工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中５％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２１】
実施例１１７
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８１】
2010522235.tif 000091
【０２２２】
工程１：４−ブロモ−２−エチルフェノール
２−エチルフェノール（１２．２ｇ、１１．７６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（４８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５００ｍＬ）を加え、二相性混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、５１ｇの濃橙色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：４  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙褐色油として１０ｇ、５０％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）；２．５７（カルテット，７．５３Ｈｚ，２Ｈ）；４．６７（ｓ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２３】
工程２：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン
４−ブロモ−２−エチルフェノール（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）に、６０ｍＬのＤＭＦ、次いで、６．５ｍＬの水を加えた。該溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２８．２ｇ、１７１．４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．３ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、室温で６０ｍＬの濃ＨＣｌ、次いで、水を加えた。水性混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル層を、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、２０ｇセライトにかけて真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）に付し、淡黄色油性半固体として３．６ｇ、２９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋）。
【０２２４】
工程３：（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン
該化合物を、前工程からの４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン（３．６ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．１１ｇ、３．０ｍＬ、２１．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．２６ｇ、１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５０３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、橙色油として３．１２ｇ、８１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋）。
【０２２５】
工程４：１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−エチニルベンゼン
該化合物を、（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（３．１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を用いて実施例９５工程３と同様の方法で製造し、淡橙色油として１．８４ｇ、８４％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）；２．６４（カルテット，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）；６．４９（ｔ，Ｊ＝７３．７８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２６】
工程５：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
該化合物を、実施例１０２工程１からの４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロベンゼン（１．９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−エチニルベンゼン（１．６８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．７６ｇ、５．１８ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２６１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、橙色油として１．６８ｇ、６１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋）。
【０２２７】
工程６：１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（１．６８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（１１７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１８．２ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、濃橙色固体として８２９ｍｇ、４５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋）。
【０２２８】
工程７：２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（８２５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（３３７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（８．２ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、クリーム色泡沫として６３４ｍｇ、６７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２２９】
実施例１１８
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８２】
2010522235.tif 000092
実施例１１７工程７からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ，５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中９％（８０／２０  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ））により分離し、灰白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３０】
実施例１１９
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８３】
2010522235.tif 000093
実施例１１７工程７からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ，５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中９％（８０／２０  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ））により分離し、灰白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３１】
実施例１２０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８４】
2010522235.tif 000094
【０２３２】
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン
該化合物を、５−ブロモ−２−フルオロフェノール（３．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−フルオロプロパン（４．１３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．１７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を用いて実施例１０２工程１と同様の方法で製造し、橙褐色油として４．５ｇ、８９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋）。
【０２３３】
工程２：４−エチニル−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン
該化合物を、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．１８ｇ、１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１６ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、橙色油として２．０ｇ、９３％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋）。
【０２３４】
工程３：（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）トリメチルシラン
該化合物を、前工程からの４−エチニル−１−フルオロ−２−（３−フルオロプロポキシ）ベンゼン（１．９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）を用いて実施例９５工程３と同様の方法で製造し、橙色油として１．１７ｇ、８２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋）。
【０２３５】
工程４：１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン
該化合物を、前工程からの（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、実施例１１７工程２からの４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン（９３７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８９ｇ、２．６ｍＬ、１８．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、淡黄色油として７１６ｍｇ、３４％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋）。
【０２３６】
工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−（（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（７．６ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、濃橙色固体として６２９ｍｇ、８２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２３７】
工程６：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（６２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（２５６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（６．２ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、クリーム色泡沫として６３４ｍｇ、６７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３８】
実施例１２１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８５】
2010522235.tif 000095
実施例１２０工程６からの標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中９％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３９】
実施例１２２
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８６】
2010522235.tif 000096
実施例１２０工程６からの標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中９％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４０】
実施例１２３
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８７】
2010522235.tif 000097
【０２４１】
工程１：２−ブロモ−４−ヨード−フェノール
［参考文献：Ｊｏｎ  Ｃｌａｒｄｙ  ｉｎ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８（１９）  ４２５１］。
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、４−ヨード−フェノール（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）で溶解した。臭素（２．５５ｍＬ）を０℃で滴下した。３０分後、チオ硫酸ナトリウムを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ヘキサン／ジクロロメタン）に付して精製し、３．２４ｇの標記化合物を得、合した画分を、再度カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−３５％ジクロロメタン）に付し、さらに６．５０ｇの標記化合物を得、総量が９．７５ｇ（７２％）となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
工程２：２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン
大型卵型マグネットスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、２−ブロモ−４−ヨード−フェノール（３．４５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．３８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を１０％水性ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で合した。反応混合物を、１００℃で予め加熱した油浴中に浸した。８時間後、粗反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付して精製し、低融点白色固体として２．６８ｇ、６７％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
工程３：（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、前工程からの２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン（４．２８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルアセチレン（５．４５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中で合した。含有物を、氷−水浴中で０℃に冷却した。ヨウ化第一銅（１１７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）（４３２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、粗反応混合物を、ジエチルエーテルと塩化アンモニウム飽和溶液の間に分配し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付して精製し、回転蒸発（浴温度＜５℃）により所望の画分を濃縮することにより単離し油として４．６７ｇ、９４％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０５（ｓ，２１Ｈ）；７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７２．９０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋）。
【０２４４】
工程４：（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン
［参考文献：Ｄｅｂｒａ  Ｗａｌｌａｃｅ  ｉｎ  Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３（３９）  ６９８７］。
卵型マグネットスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン（１．１７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシル−ホスフィン（８１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）および水（０．６５ｍＬ）中で合した。反応物を、１００℃で予め加熱した油浴中に浸した。３時間後、さらにシクロプロピルボロン酸、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｃＨｅｘ）３およびリン酸塩基を加え、さらに３時間加熱し続けた。粗反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０−２５％酢酸エチル）に付して精製し、油として１．０１ｇ、９６％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６９（カルテット，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；０．９２（ｄカルテット，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．０５（ｓ，２１Ｈ）；２．０１（クインテット，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７３．８９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４５】
工程５：２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン
前工程からの（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン（２．０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に加温した。反応物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。ヘキサン層を分離し、水層をヘキサンで１回抽出した。合した有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、８．６ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜２％ＥｔＯＡｃ：９８％ヘキサン）に付し、無色油として１．０ｇ、８５％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６８（クインテット，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；０．９１（ｄカルテット，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．０１（ｄカルテット，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７３．９５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４６】
工程６：２−シクロプロピル−４−（（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
該化合物を、前工程からの２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、実施例１０２工程１からの４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロベンゼン（５３２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２１ｇ、１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４．６ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、淡黄色油として３３０ｍｇ、４１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋）。
【０２４７】
工程７：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−シクロプロピル−４−（（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（３３０ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（２２ｍｇ、０．０８６３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として２２９ｍｇ、６４％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋）。
【０２４８】
工程８：２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（２２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として１７０ｍｇ、６６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４９】
実施例１２４
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８８】
2010522235.tif 000098
実施例１２３工程８からの標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中９％ＥｔＯＨ）により分離し、白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５０】
実施例１２５
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化８９】
2010522235.tif 000099
実施例１２３工程８からの標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中９％ＥｔＯＨ）により分離し、白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５１】
実施例１２６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９０】
2010522235.tif 000100
【０２５２】
工程１：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
該化合物を、実施例１２７工程５からの１−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−エチニルベンゼン（６５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（８１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４５ｇ、２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１６．４ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４．４ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、黄色油として標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋）。
【０２５３】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（７２７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８．２ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、橙色油として５０６ｍｇ、６４％の標記化合物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５４】
工程３：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（７２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（３０８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（５．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、６３５ｍｇの黄褐色固体／泡沫を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、これは標記化合物の酢酸塩である。泡沫をＤＣＭで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、遊離塩基を放出した。淡黄色泡沫として３３５ｍｇ、４３％の標記化合物がもたらされた。黄褐色泡沫として４９２ｍｇ、６０％の標記化合物がもたらされた。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５５】
実施例１２７
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９１】
2010522235.tif 000101
実施例１２６工程３からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１５％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２５６】
実施例１２８
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９２】
2010522235.tif 000102
実施例１２６工程３からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１５％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例１２９
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９３】
2010522235.tif 000103
【０２５８】
工程１：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
該化合物を、１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−（２−フルオロエチル）ベンゼン（６６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、実施例１０２工程１からの４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロベンゼン（５３２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、不透明な淡黄色油として３３８ｍｇ、３２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋）。
【０２５９】
工程２：１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３．４ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色油として２２９ｍｇ、６４％の標記化合物を得、静置すると黄色固体に固化した。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２６０】
工程３：２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−フルオロエチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（２２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（８６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として２０２ｍｇ、８１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６１】
実施例１３０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９４】
2010522235.tif 000104
【０２６２】
工程１：４−ブロモ−２−（ブタ−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼン
２−フルオロ−５−ブロモフェノール（１９．６３ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．１９ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、次いで、４−ブロモ−１−ブテン（１５．２６ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を、５０〜６０℃で一晩攪拌した。次いで、さらなる量のＣｓ２ＣＯ３およびブロモアルケン（それぞれ、０．６当量、２０．０５ｇおよび０．５５当量、７．６３ｇ）を加え、混合物を５０〜６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合した抽出液を水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、５０ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）に付し、無色〜淡黄色油として１１．８７ｇ、４７％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５４（ｑｔ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ，６．７２Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）；５．０７−５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ）；６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，７．４７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６３】
工程２：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパナール
前工程からの４−ブロモ−２−（ブタ−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼン（１１．８５ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０２５ｍＬ）中室温溶液に、水（６８３ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＩＯ４（３１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、次いで、ＯｓＯ４（４重量％水溶液、６．１ｍＬ、約２ｍｏｌ％触媒）を加えた。混合物を該温度で４時間攪拌し、次いで、攪拌することなく一晩室温で静置した。混合物を濾過し、ＴＨＦおよび少量の水（＜１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、１２．９ｇ、１０８％の暗紫色油を得た。該油をそのままですぐに次の工程に用いる。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２．４７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ，２Ｈ）；６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ）；７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，７．４７Ｈｚ，１Ｈ）；９．８５（ｔ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６４】
工程３：４−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン
前工程からの粗アルデヒド（１２．５７ｇ、５０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０２ｍＬ）中冷却（−２０℃）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１７．２２ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、次いで、一晩室温まで加温した。反応混合物を、５０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、黄色油として５．３ｇ、３９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋）。
【０２６５】
工程４：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
該化合物を、前工程からの４−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン（８９６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、実施例１０１工程３からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（６９８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６８ｇ、２．３ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．４ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、黄色油として２３０ｍｇ、１８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋）。
【０２６６】
工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（２３０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として１８３ｍｇ、７３％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋）。
【０２６７】
工程６：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−４−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（１８３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として１２９ｍｇ、６２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６８】
実施例１３１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９５】
2010522235.tif 000105
実施例１３０工程６からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１１％ＥｔＯＨ）により分離し、白色粉末状泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２６９】
実施例１３２
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９６】
2010522235.tif 000106
実施例１３０工程６からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中１１％ＥｔＯＨ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２７０】
実施例１３３
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９７】
2010522235.tif 000107
【０２７１】
工程１：２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゼン
該化合物を、実施例１３１工程３からの４−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン（８９６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、実施例１２４工程５からの２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（７９８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６８ｇ、２．３ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．４ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、橙色油として４６０ｍｇ、３５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋）。
【０２７２】
工程２：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）ベンゼン（４６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、橙色油として４９８ｍｇ、１００％の標記化合物を得、静置すると一部固化した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７３】
工程３：２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（４９８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（１９１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（３．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として３４６ｍｇ、６１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
実施例１３４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９８】
2010522235.tif 000108
【０２７５】
工程１：（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン
該化合物を、実施例１３１工程３からの４−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン（１．０６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（５８０ｍｇ、８３５μＬ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｇ、２．７５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８．８ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、橙褐色油として９００ｍｇ、７９％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．２２（ｓ，９Ｈ）；２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，２Ｈ）；６．０８（ｔｔ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，５６．０５Ｈｚ）；６．９３−７．０７（ｍ，３Ｈ）
【０２７６】
工程２：２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−エチニル−１−フルオロベンゼン
該化合物を、（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（７．８５ｍＬ）を用いて実施例９５工程３と同様の方法で製造し、橙色油として６０５ｍｇ、９０％の標記化合物を得た。
【０２７７】
工程３：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン
前工程からの４−ブロモ−２−エチルフェノール（３．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）に、２０．２５ｍＬのＤＭＦを、次いで、１２．２５ｍＬの水を加えた。該溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（９．５６ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．４２ｇ、４７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３０ｍＬの濃ＨＣｌを、次いで、水を室温で加えた。水性混合物を、ジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル層を、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、油を得、１５ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）に付し、無色油として７４４ｍｇ、１７％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）；２．６３（カルテット，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）；６．４４（ｔ，Ｊ＝７３．７７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，８．４４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７８】
工程４：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）−２−エチルベンゼン
該化合物を、工程２からの２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（７４４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン（６０５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７５ｇ、２．４ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．７ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、黄色油として２９１ｍｇ、３１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋）。
【０２７９】
工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）−２−エチルベンゼン（２９０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（１９．５ｍｇ、００７５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）を用いて実施例９５工程３と同様の方法で製造し、黄色油として２４５ｍｇ、７８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
工程６：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（２４５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（１．７ｍＬ）を用いて実施例９５工程４と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として１３６ｍｇ、４７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８１】
実施例１３５
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９９】
2010522235.tif 000109
実施例１３４工程８からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ２５ｃｍ  ＮＰＡ添加剤を伴うヘキサン中１０％ＥｔＯＨ）により分離し、灰白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
実施例１３６
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１００】
2010522235.tif 000110
実施例１３４工程８からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ  ０．４６ｘ２５ｃｍ  ＮＰＡ添加剤を伴うヘキサン中１０％ＥｔＯＨ）により分離し、灰白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２８３】
実施例１３７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０１】
2010522235.tif 000111
【０２８４】
工程１：４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール
５００ｍＬ丸底フラスコ中にて、２−イソプロピルフェノール（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）を加え、褐色溶液を得た。三臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１７．７０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中溶液として加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および混合物を３０分間攪拌した。層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）に付して精製し、淡色固体として４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（６．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２．４３Ｈ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５８，１Ｈ），３．１２（セプテット，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８４，６Ｈ）
【０２８５】
工程２：４−ブロモ−２−イソプロピル（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
前工程からの４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（４．８ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２７ｍＬ）を、次いで、水（３ｍＬ）を加えた。該溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１２．６５ｇ、７６．９１ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．４ｇ、６２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３０ｍＬの濃ＨＣｌを、次いで、水を室温で加えた。水性混合物を、ジエチルエーテルで２回抽出した。合したエーテル層を、水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、５ｇの油を得、２０ｇセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）に付し、無色油として１．５ｇの標記化合物を得た。また、３．３ｇ（１５．３４ｍｍｏｌ）の出発臭化物が再生され、反応条件（クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８．７ｇ、５２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．０ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ、２．８当量）、１８ｍＬのＤＭＦおよび２ｍＬの水）に付し、さらに１．０ｇの生成物を得、総収率２．５ｇ、４２％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．７７Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２．５０Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）
【０２８６】
工程３：１−（ジフルオロメトキシ）−２−イソプロピル−４−（フェニルエチニル）ベンゼン
該化合物を、前工程からの４−ブロモ−２−イソプロピル（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（４４４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、４７７μＬ）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）（１３２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．９ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ）、およびＤＭＦ（７．５ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、無色〜淡黄色油として６３７ｍｇ、５９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋）。
【０２８７】
工程４：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−イソプロピル−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）ビスアセトニトリル（５７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および乾ＤＭＳＯ（８．８ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色油として５４６ｍｇ、７８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋）。
【０２８８】
工程５：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（２７９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として５４７ｍｇ、７２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＡＰＰＩ）：ｍ／ｚ  ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
実施例１３８
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０２】
2010522235.tif 000112
実施例１３７工程からの標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＮＰＡ添加剤を伴うヘキサン中１０％ＥｔＯＨ）によりそのエナンチオマーに分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＡＰＰＩ）：ｍ／ｚ  ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例１３９
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０３】
2010522235.tif 000113
実施例１３７工程５からの標記化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＮＰＡ添加剤を伴うヘキサン中１０％ＥｔＯＨ）によりそのエナンチオマーに分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＡＰＰＩ）：ｍ／ｚ  ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９１】
実施例１４０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０４】
2010522235.tif 000114
【０２９２】
工程１：２−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（フェニルエチニル）フェニル）エタノール
該化合物を、前実施例からの２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノール（１．０６８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（４７０ｍｇ、５０５μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０２ｇ、２．７９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８．９ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、９３５ｍｇの暗赤褐色油を得た。クロマトグラフィー後における油の１Ｈ  ＮＭＲ解析は、主成分である所望の生成物を有する２−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（フェニルエチニル）フェニル）エタノールおよび２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノールの混合物であることを示す。該物質をそのまま次の工程に用いる。
【０２９３】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−（フェニルエチニル）フェニル）エタノール（９３５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（８４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１３ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、橙赤色油として５９８ｍｇ、５７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋）。
【０２９４】
工程３：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（６４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（９９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（５７１μＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、ベージュ色固体として３３ｍｇ、４４％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
実施例１４１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−クロロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０５】
2010522235.tif 000115
【０２９６】
工程１：１−（３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
窒素下、乾燥１０ｍＬ丸底フラスコ中に、実施例１４０工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１２８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、乾ＤＣＭ（７２７μＬ）、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、およびＣＣｌ４（３６９ｍｇ、２３２μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の順に室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を、１．５ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２５：７５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、黄色油として１１０ｍｇ、８１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋）。
【０２９７】
工程２：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−クロロエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１１０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（３９ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（９２８μＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、８３ｍｇ、６５％の黄色固体を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例１４２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−メトキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０６】
2010522235.tif 000116
【０２９９】
工程１：４−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メトキシエチル）ベンゼン
２−（５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタノール（５３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のヘキサン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１６０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸ジメチル（５７１μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その時、水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２．５ｇセライトにかけて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２．５％ＥｔＯＡｃ：９７．５％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）に付し、３００ｍｇ、５３％の無色油を得た。化合物のＮＭＲは適当である。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２７９．９（Ｍ＋）
【０３００】
工程２：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
５００ｍＬのＲＢＦに、大型マグネットスターラー、実施例１０２工程１からの４−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−フルオロベンゼン（２７．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−メチルベンゼン（１２４ｍｍｏｌ、２２．６７ｇ）、ＴＥＡ（５４．８ｇ、７５ｍＬ、５４１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、窒素スパージャーを用いて３０分間脱気し、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（２．０６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．８０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、Ｎ２下７０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、水で希釈し、約３０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、暗褐色油を得た。該油を大型ＳｉＯ２層上に充填し、全ての所望の生成物が溶出するまで、層をヘキサン（約２Ｌ）、次いで、５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサンで溶出した。２種の大型画分が回収された。画分１は、ＮＭＲによると約１：１比の出発臭化物および所望の生成物で構成されていた。画分２は、ＮＭＲによると＞８０％の生成物と＜２０％の臭化物からなる、所望の生成物および出発臭化物で構成されていた。これらの画分の両方を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン）に付し、合した総量２９．０７ｇの赤橙色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、該油は、１９：７ｍｏｌ比の所望の生成物およびＥｔＯＡｃで構成されていた。実量の標記化合物は２６．６ｇ、６９％である。該物質をそのまま用いる。
【０３０１】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−メトキシエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
該混合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メトキシエチル）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（８．５８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、橙色油として８６ｍｇ、７８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋）。
【０３０２】
工程４：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−メトキシエチル）フェニル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−メトキシエチル）フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（８５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（７２６μＬ）を実施例９５工程６と同様の方法で製造し、淡黄色泡沫として７３ｍｇ、７４％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
実施例１４３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０７】
2010522235.tif 000117
実施例１４２工程２からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ  ２ｘ２５ｃｍ；ＮＰＡ添加剤を伴うＣＯ２中２０％ＥｔＯＨ）により分離し、ベージュ色泡沫／粉末として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０４】
実施例１４４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２−クロロエチル）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０８】
2010522235.tif 000118
実施例１４２工程２からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ  ２ｘ２５ｃｍ；ＮＰＡ添加剤を伴うＣＯ２中２０％ＥｔＯＨ）により分離し、ベージュ色泡沫／粉末として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０５】
実施例１４５
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０９】
2010522235.tif 000119
【０３０６】
工程１：（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エチニル）トリメチルシラン
該化合物を、実施例１３７工程２からの４−ブロモ−２−イソプロピル（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（８３４ｍｇ、１．２０ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８６ｇ、３．９５ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、無色〜淡黄色油として６３４ｍｇ、４０％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋）。
【０３０７】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−イソプロピルベンゼン
該化合物を、最終工程からの（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（６３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）を用いて実施例９５工程３と同様の方法で製造し、無色〜淡黄色油として３５９ｍｇ、７６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋）。
【０３０８】
工程３：２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニル−２−イソプロピルベンゼン（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロ−ヨードベンゼン（４５４ｍｇ、１７０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７６４ｍｇ、１．０５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．６ｍｇ、０．０４５３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．３ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、無色油として４３３ｍｇ、７５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋）。
【０３０９】
工程４：１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（４２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（２９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の製法で製造し、黄色固体として３６５ｍｇ、７９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３／４１５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３１０】
工程５：１−（３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル）エタン−１，２−ジオン（２９５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（トルエン中７０重量％、５４ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５９ｍｇ、４９５μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．３ｍｇ、０．０７１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．６ｍＬ）を用いて実施例１０２工程２と同様の方法で製造し、橙色油として１５６ｍｇ、５５％の標記化合物を得た。溶液を脱気した後、シクロプロピルアセチレン溶液を加えた。
ＭＳ（＋ＡＰＰＩ）：ｍ／ｚ  ４０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
工程６：２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロピルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの（１５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（６１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）を用いて実施例９６工程６と同様の方法で製造し、油性ベージュ色泡沫として９２ｍｇ、５３％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
実施例１４６
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１０】
2010522235.tif 000120
【０３１３】
工程１：２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
該化合物を、実施例１１７工程４からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−エチニルベンゼン（２．５５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロ−ヨードベンゼン（３．５４ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．９６ｇ、８．２ｍＬ、５８．８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４１３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１８ｍＬ）を用いて実施例９６工程２と同様の方法で製造し、無色油として３．７３ｇ、７８％の標記化合物を得た。後処理前に、反応混合物を１．５時間加熱した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋）。
【０３１４】
工程２：１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、淡黄色固体として３．０８ｇ、７６％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）；２．６５（カルテット，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝６６．６５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，８．５２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，６．６７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１５】
工程３：２−アミノ−５−［３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（３．０８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（１．２６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２２ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２２ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、黄色泡沫として２．４５ｇ、７０％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１６】
工程４：２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
２−アミノ−５−［３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１ｍＬ）、およびピロリジン（１．４ｍＬ）の混合物を、窒素で２０分間脱気し、次いで、シクロプロピルアセチレン（トルエン中７０重量％、１４０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．８７７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０４３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、さらなる量のシクロプロピルアセチレン（１４０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。二相性混合物を、分液漏斗中で振盪した。次いで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２ｇセライトにかけて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜９２：８  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に付し、３７１ｍｇの橙色固体を得、その１Ｈ  ＮＭＲは、比率２：１の出発臭化物対所望の生成物を示す。該物質を、再度反応条件（０．４１４ｍｍｏｌシクロプロピルアセチレン、１４．３ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、２．６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌのＣｕＩ、４４０μＬのピロリジン、および９００μＬのＡＣＮ）を付し、前記のように再度クロマトグラフィーに付し、橙色泡沫として３１４ｍｇ、８１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
実施例１４７
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１１】
2010522235.tif 000121
実施例１４６工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中７％（８／２  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ））により分離し、ベージュ色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
実施例１４８
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１２】
2010522235.tif 000122
実施例１４６工程４からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中７％（８／２  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ））により分離し、ベージュ色〜淡黄色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
実施例１４９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１３】
2010522235.tif 000123
該化合物を、実施例１４６工程３からの２−アミノ−５−［３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１ｍＬ）、ピロリジン（１．４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．４ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）、および４−メチルペンタ−１−イン（１０８ｍｇｘ２、１４５μＬｘ２、１．３２ｍｍｏｌｘ２）を用いて実施例１４６工程４と同様の方法で製造し、黄色泡沫として３７５ｍｇ、９３％の標記化合物を得た。さらなる量のアルキンを加える前に、反応物を３時間加熱した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２０】
実施例１５０
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１４】
2010522235.tif 000124
実施例１４９からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ  ２ｘ２５ｃｍ；０．１％ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中５％ＩＰＡ）により分離し、黄色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
実施例１５１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１５】
2010522235.tif 000125
実施例１４９からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ  ２ｘ２５ｃｍ；０．１％ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中５％ＩＰＡ）により分離し、黄色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
実施例１５２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１６】
2010522235.tif 000126
該化合物を、実施例１４６工程３からの２−アミノ−５−［３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１ｍＬ）、ピロリジン（１．４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．４ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）、プロパルギルメチルエーテル（９３ｍｇｘ２、１１１μＬｘ２、１．３２ｍｍｏｌｘ２）を用いて実施例１４６工程４と同様の方法で製造し、黄色泡沫として３７５ｍｇ、９３％の標記化合物を得た。反応物を３時間加熱した後、さらなる量のアルキンを加え、次いで、反応混合物を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、後処理した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２３】
実施例１５３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１７】
2010522235.tif 000127
該化合物を、実施例１４６工程３からの２−アミノ−５−［３−ブロモ−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１ｍＬ）、ピロリジン（１．４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．４ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアセチレン（９０ｍｇｘ２、１．３２ｍｍｏｌｘ２）を用いて実施例１４６工程４と同様の方法で製造し、黄色泡沫として３７５ｍｇ、９３％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
実施例１５４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１８】
2010522235.tif 000128
実施例１５３からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中３％（８／２  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ））により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２５】
実施例１５５
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１９】
2010522235.tif 000129
実施例１５３からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中３％（８／２  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ））に付して精製し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
実施例１５６
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン調製
【化１２０】
2010522235.tif 000130
実施例１５２からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ，０．４６ｘ２５ｃｍ；０．１％ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中５％ＩＰＡ）により分離し、淡黄色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例１５７
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２１】
2010522235.tif 000131
実施例１５２からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ，０．４６ｘ２５ｃｍ；０．１％ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中５％ＩＰＡ）により分離し、黄色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２８】
実施例１５８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２２】
2010522235.tif 000132
【０３２９】
工程１：４−（（３−ブロモフェニル）エチニル）−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−エチニルベンゼン（１．９５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−ヨードベンゼン（２．５５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）、ＴＥＡ（４．５５ｇ、６．２７ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、黄色油として２．８１ｇ、８８％の標記化合物を得た。１時間加熱した後、反応物を後処理した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋）。
【０３３０】
工程２：１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの４−（（３−ブロモフェニル）エチニル）−１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゼン（２．８０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（２０７ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３２ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、黄色固体として２．４２ｇ、７９％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋）。
【０３３１】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（２．４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（５２６ｍｇ、５５５μＬ、９．３９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．１７ｇ、４．３６ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１９ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（９．６ｍＬ）を用いて実施例９５と同様の方法で製造し、橙色油として１．４３ｇ、６３％の標記化合物を得、静置すると淡黄色固体に固体した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋）。
【０３３２】
工程４：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１．４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ＤＡＳＴ（６９３ｍｇ、５６３μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、振盪した。水層を分離し、ＤＣＭで１回抽出した。合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、８ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１５：８５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、黄色固体として９３０ｍｇ、６６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋）。
【０３３３】
工程５：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（４１０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、黄緑色泡沫として７４８ｍｇ、７２％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３４】
実施例１５９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン調製
【化１２３】
2010522235.tif 000133
【０３３５】
工程１：２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン
該化合物を、前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−４−エチニルベンゼン（１．９５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（２．ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）、ＴＥＡ（４．５５ｇ、６．２７ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、（３１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１４ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、黄色油として２．８１ｇ、８４％の標記化合物を得た。１時間加熱した後、反応物を後処理した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，３Ｈ）；２．６５（カルテット，７．５３Ｈｚ，２Ｈ）；６．５０（ｔ，Ｊ＝７３．８４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３６】
工程２：１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの２−ブロモ−４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エチニル）−１−フルオロベンゼン（２．８０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（１９７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を用いて実施例９５工程５と同様の方法で製造し、１．６２ｇ、５３％の生成物および７６２ｍｇの回収した出発物質を得た。出発物質を、再度反応条件（０．２０６ｍｍｏｌ、５３ｍｇの触媒、および８ｍＬのＤＭＳＯ）に付し、さらに５５０ｍｇの生成物を得、黄色固体として総量２．１７ｇ、７１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋）。
【０３３７】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（２．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（４４０ｍｇ、４６４μＬ、７．８５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６４ｇ、３．６５ｍＬ、２６．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）を用いて実施例９５工程２と同様の方法で製造し、暗橙色油として１．５１ｇ、７６％の標記化合物を得、静置すると黄橙色固体に固化した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋）。
【０３３８】
工程４：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１．４８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（６９７ｍｇ、５２５μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて製造し、黄色固体として１．０１ｇ、６８％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋）。
【０３３９】
工程５：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン・ＨＣｌ（４３４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、および２００Ｐ  ＥｔＯＨ（７．６ｍＬ）を用いて実施例９５工程６と同様の方法で製造し、黄緑色泡末として７６２ｍｇ、６６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４０】
実施例１６０
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２４】
2010522235.tif 000134
実施例１５８工程５からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加物を伴うＨＦＥ−７２００中２０％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
実施例１６１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２５】
2010522235.tif 000135
実施例１５８工程５からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うＨＦＥ−７２００中２０％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４２】
実施例１６２
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２６】
2010522235.tif 000136
実施例１５９工程５からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中６％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４３】
実施例１６３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２７】
2010522235.tif 000137
実施例１５９工程５からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を伴うヘキサン中６％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
実施例１６４：
２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２８】
2010522235.tif 000138
【０３４５】
工程１：２−ブロモ−４−ヨード−フェノールの合成
［参考文献：Ｊｏｎ  Ｃｌａｒｄｙ  ｉｎ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８（１９）  ４２５１］。
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、４−ヨード−フェノール（１０ｍｇ、４５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）で溶解した。臭素（２．５５ｍＬ）を０℃で滴下した。３０分後、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／ジクロロメタン）に付して精製し、３．２４ｇを得、合した画分を、再度カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサン中２０−３５％ジクロロメタンを使用）に付し、さらに６．５０ｍｇを得、総量９．７５ｍｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）  １０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０３４６】
工程２：２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼンの合成
大型卵型マグネットスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、２−ブロモ−４−ヨード−フェノール（３．４５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．７６ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．３８ｍｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を１０％水性ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で合した。反応混合物を、１１０℃で予め加熱した油浴中に浸した。８時間後、粗反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサンを使用）に付して精製し、２．６８ｍｇの低融点白色固体（６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．０９（ｄ，１Ｈ）  ７．２３（ｔ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４７】
工程３：（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シランの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、２−ブロモ−１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン（４．２８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピル−シリル−アセチレン（５．４５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中で合した。含有物を氷−水浴中で０℃に冷却した。ヨウ化第一銅（１１７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）（４３２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で攪拌した。１時間後、粗反応混合物を、ジエチルエーテルと塩化アンモニウム飽和溶液の間に分配し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサンを使用）に付して精製し、回転蒸発（浴温度＜５℃）により所望の画分を濃縮することにより単離し、４．６７ｍｇの油（９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５（ｓ，２１Ｈ）  ７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ）  ７．２９（ｔ，Ｊ＝７２．９０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋］。
【０３４８】
工程４：（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シランの合成
［参考文献：Ｄｅｂｒａ  Ｗａｌｌａｃｅ  ｉｎ  Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３（３９）  ６９８７］。
卵型マグネットスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、（３−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン（１．１７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．１６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（８１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をトルエン（１３ｍＬ）および水（０．６５ｍＬ）中で合した。反応混合物を、１００℃で予め加熱した油浴中に浸した。３時間後、さらにシクロプロピルボロン酸、Ｐｄ、Ｐ（ｃＨｅｘ）３およびリン酸塩基を加え、さらに３時間加熱し続けた。粗反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー、ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（ヘキサン中０−２５％酢酸エチル）に付して精製し、１．０１ｍｇの油（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９２（ｄｑ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ）  １．０５（ｓ，２１Ｈ）  ２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２２（ｔ，Ｊ＝７３．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋］。
【０３４９】
工程５：２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼンの合成
５０ｍＬ丸底フラスコに（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−トリイソプロピル−シラン（０．５２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍｌ）で希釈し、氷−水浴中で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。１時間後、混合物をヘキサン（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。合したヘキサン抽出液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により油０．２２５ｍｇ（７５％）に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９１（ｄｑ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０１（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）  ４．１０（ｓ，１Ｈ）  ７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０（ｔ，Ｊ＝７３．９５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５０】
工程６：４−（３−ブロモ−フェニルエチニル）−２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼンの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、３−ブロモ−１−ヨード−ベンゼン（０．３０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（０．２２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で合した。含有物を、氷−水浴中で０℃に冷却した。ヨウ化第一銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で攪拌した。２時間後、粗反応混合物を、ジエチルエーテルと塩化アンモニウム飽和溶液の間に分配し、次いで、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサンを使用）に付して精製し、０．２８７ｍｇの油（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９５（ｄｑ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．２６（ｔ，Ｊ＝７３．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋］。
【０３５１】
工程７：１−（３−ブロモ−フェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジオンの合成
５０ｍｌ丸底フラスコ中に、アセトン（５．２ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−フェニルエチニル）−２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（０．２２８ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（２２５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた（過マンガン酸塩を最後に加えた）。２時間後、反応物をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間よく攪拌し、デカントし、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを加え、よく攪拌し、（赤色粘着性残渣から）デカントし、繰り返し、合し、濃縮し、０．２０３ｍｇの油（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４０（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋］
【０３５２】
工程８：２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの合成
５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−（３−ブロモ−フェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．１０２ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（９ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（４２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカ上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色固体９６ｍｇ（８３％）を得た、融点８５−８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９２（ｄｑ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ）  １．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．２３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）  ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４８．０［Ｍ−Ｈ］−
【０３５３】
実施例１６５
（Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２９】
2010522235.tif 000139
２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１０４ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中４％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝１０．０分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（２１ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０、［α］Ｄ２５＝−９．００（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３５４】
実施例１６６
（Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１３０】
2010522235.tif 000140
２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１０４ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中４％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝１１．２分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（３−シクロプロピル−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（３０ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０、［α］Ｄ２５＝＋５．００（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３５５】
実施例１６７
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３１】
2010522235.tif 000141
【０３５６】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベイン（ｓｐｉｎ  ｖａｎｅ）を備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および（トリイソプロピル−シリル）アセチレン（０．１７ｍｌ、ｄ＝０．８１３、０．７５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。両回収物（ｒｕｎ）を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタン−ジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．２２１ｍｇの油（８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ）  １．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．５，４．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ）  １．０５−１．１４（ｍ，２１Ｈ）  ２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）  ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５７】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−エチニルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（（トリイソプロピルシリル）エチニル−）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２２０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）で溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（０．５００ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）中１モル溶液を加えた。２０分後、褐色溶液になった。粗反応物を、（ヘキサン／ジエチルエーテル）／水の混合液の間に分配した。有機層を濃縮し、次いで、イソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（７１ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１２０ｍｇ（６９％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ）  ０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）  １．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）  ２．９６（ｓ，３Ｈ）  ４．１５（ｓ，１Ｈ）  ６．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ  １Ｈ）  ７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）  ７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ）  ７．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
実施例１６８
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３２】
2010522235.tif 000142
【０３５９】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびトリブチル−プロピニル−スタンナン（０．２７０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。全試薬の８５％を有する別のバイアルで反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１３５ｍｇの油（５６％  トリブチルスズ不純物に基づく）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ）  １．０１−１．０６（ｍ，２Ｈ）  ２．０３（ｓ，３Ｈ）  ２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ）  ６．６２（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｓ，１Ｈ）  ７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｄｄ，ｔ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３６０】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１００ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１４ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、８９ｍｇ（７８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）  １．９７（ｓ，３Ｈ）  １．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．９２（ｓ，３Ｈ）  ６．６６（ｂｒ．ｓ．，  ２Ｈ）  ７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．３０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ）  ７．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
実施例１６９
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３３】
2010522235.tif 000143
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２５７ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中７％エタノール（０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ，５ｘ５０ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝１９．０分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（７８ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．０、［α］Ｄ２５＝−９．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３６２】
実施例１７０
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３４】
2010522235.tif 000144
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２５７ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中７％エタノール（０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ，５ｘ５０ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝２２．４分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロパ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．０、［α］Ｄ２５＝＋１１．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３６３】
実施例１７１
２−アミノ−４−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３５】
2010522235.tif 000145
【０３６４】
工程１：１−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定し、次いで、ドライアイス浴中で冷却した。ブタ−１−イン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の冷凍シリンダーに、ｌｕｅｒ  ｌｏｃｋアダプターを備えた内径１０ｍｍチューブおよび（冷却マイクロ波バイアルの隔膜に穴を開けるための）２０ゲージ針を取り付けた。バルブを開き、シリンダーを反転させ、約１．０ｍｌのブタ−１−インを加えた。マイクロ波バイアルおよびその含有物を、氷浴から取り出し、室温に加温した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（予め３０秒攪拌、一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタンジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１３８ｍｇの油（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ）  １．０１−１．０４（ｍ，２Ｈ）  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）  ２．１３−２．１７（ｍ，１Ｈ）  ２．３８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｓ，１Ｈ）  ７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ）  ７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６７．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３６５】
工程２：２−アミノ−４−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−（ブタ−１−イニル）フェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２０６ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（９５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（９４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、７８ｍｇ（３３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ）  ０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）  １．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）  １．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ）  ２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１８−７．３３（ｍ，４Ｈ）  ７．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
実施例１７２
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３６】
2010522235.tif 000146
【０３６７】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（ペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびペンタ−１−イン（１．００、ｄ＝０．６９１、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。両回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタン−ジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１７４ｍｇの油（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）  ０．９７−１．００（ｍ，２Ｈ）  １．５２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）  ２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３９（ｔ，Ｊ＝７３．２５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）  ７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ）  ７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８１．２［Ｍ−Ｈ］−
【０３６８】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（ペンタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（ペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１６２ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（６９ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１４４ｍｇ（７８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．８８−０．９５（ｍ，５Ｈ）  １．５０（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）  １．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ）  １．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９２（ｓ，３Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）  ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
実施例１７３
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３７】
2010522235.tif 000147
【０３７０】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定し、次いで、ドライアイス浴中で冷却した。３−メチル−ブタ−１−イン（ＧＦＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の冷凍シリンダーに、ｌｕｅｒ  ｌｏｃｋアダプターを備えた内径１０ｍｍチューブおよび（冷却マイクロ波バイアルの隔膜に穴を開けるための）２０ゲージ針を取り付けた。バルブを開き、シリンダーを反転させ、約１．０ｍｌの３−メチル−ブタ−１−インを加えた。マイクロ波バイアルおよびその含有物を、氷浴から取り出し、室温に加温した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（予め３０秒攪拌、一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタン−ジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１３８ｍｇの油（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ）  １．０１−１．０６（ｍ，２Ｈ）  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）  ２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ）  ２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｓ，１Ｈ）  ７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６９（ｄｄ，ｔ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８１．２［Ｍ−Ｈ］−
【０３７１】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１３９ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１６ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（５９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１２４ｍｇ（７８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ）  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）  １．９４−２．００（ｍ，１Ｈ）  ２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ）  ２．９２（ｓ，３Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．３０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
実施例１７４
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３８】
2010522235.tif 000148
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２１６ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝８．９分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（４７ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１、［α］Ｄ２５＝＋３１．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３７３】
実施例１７５
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１３９】
2010522235.tif 000149
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２１６ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝１１．２分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（４２ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１、［α］Ｄ２５＝−３９．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３７４】
実施例１７６
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４０】
2010522235.tif 000150
【０３７５】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（０．７３ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタン−ジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．５９ｍｇの油（６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）  ０．８２（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）  ０．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ）  １．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）  １．４５（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋］
【０３７６】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１７２ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１１４ｍｇ（５８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ）  ０．６６−０．７０（ｍ，２Ｈ）  ０．７８−０．８５（ｍ，２Ｈ）  ０．８９−０．９３（ｍ，２Ｈ）  １．４５−１．５１（ｍ，１Ｈ）  １．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．９２（ｓ，３Ｈ）  ６．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６−７．３３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
実施例１７７
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４１】
2010522235.tif 000151
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２５８ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝６．７分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（６４ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１、［α］Ｄ２５＝＋６９．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３７８】
実施例１７８
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４２】
2010522235.tif 000152
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（２５８ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝８．１分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１、［α］Ｄ２５＝−７８．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０３７９】
実施例１７９
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４３】
2010522235.tif 000153
【０３８０】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−３−イン−２−オール（７０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。両回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタンジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、１７３ｍｇの油（８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９８−１．０４（ｍ，２Ｈ）  １．４２（ｓ，６Ｈ）  ２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ）  ５．５０（ｓ，１Ｈ）  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ）  ７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ）  ７．７８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋］
【０３８１】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１６３ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（６９ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１５３ｍｇ（８２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  １．４３（ｓ，６Ｈ）  １．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）  ２．９６（ｓ，３Ｈ）  ５．４３（ｓ，１Ｈ）  ６．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）  ７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３８２】
実施例１８０
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４４】
2010522235.tif 000154
【０３８３】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを装備したＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパ−１−イン（０．２００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１４６ｍｇの油（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７１−０．７５（ｍ，２Ｈ）  １．００−１．０５（ｍ，２Ｈ）  ２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ）  ３．４２（ｓ，３Ｈ）  ４．２８（ｓ，２Ｈ）  ６．６１（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｓ，１Ｈ）  ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．９４ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１２ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、８０ｍｇ（７６％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ）  ０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）  １．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．２７（ｓ，３Ｈ）  ４．２７（ｓ，２Ｈ）  ６．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ）  ７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ）  ７．４４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８５】
実施例１８１
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４５】
2010522235.tif 000155
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１７８ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝１１．０分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（６７ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１、［α］Ｄ２５＝＋４．００（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３８６】
実施例１８２
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４６】
2010522235.tif 000156
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１７８ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝１２．６分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３−メトキシプロパ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１、［α］Ｄ２５＝−８．００（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０３８７】
実施例１８３
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４７】
2010522235.tif 000157
【０３８８】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および４−メトキシブタ−１−イン（７０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を、合計３回繰り返した。合した回収物を、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタン−ジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．２７２ｍｇの油（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ）  １．００−１．０４（ｍ，２Ｈ）  ２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ）  ２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）  ３．３７（ｓ，３Ｈ）  ３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６０（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５７（ｓ，１Ｈ）  ７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２２０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（８９ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（８８ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、２２０ｍｇ（８８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）  １．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．５９（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９２（ｓ，３Ｈ）  ３．２３（ｓ，３Ｈ）  ３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．４１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）  ７．３１−３４（ｍ，１Ｈ）  ７．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
実施例１８４
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４８】
2010522235.tif 000158
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１７５ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝９．１分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（６４ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１、［α］Ｄ２５＝＋４．００（ｃ＝０．２０ｍｌ  ＭｅＯＨ中１．００ｍｇ）。
【０３９１】
実施例１８５
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４９】
2010522235.tif 000159
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１７５ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝１０．３分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（６１ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１、［α］Ｄ２５＝−６．５８（ｃ＝０．２０ｍｌ  ＭｅＯＨ中１．５２ｍｇ）
【０３９２】
実施例１８６
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−メトキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５０】
2010522235.tif 000160
【０３９３】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−メトキシペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および５−メトキシペンタ−１−イン（０．１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中０−２０％（１：１  ジクロロメタン−ジエチルエーテル）で溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１６９ｍｇの油（８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）  １．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）  ２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）  ２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ）  ３．２０（ｓ，３Ｈ）  ３．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３５９（ｔ，Ｊ＝７３．０，１Ｈ）  ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）  ７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ）  ７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ−Ｈ］−
【０３９４】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−メトキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−メトキシペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１６０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（６６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１１２ｍｇ（６２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）  １．７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）  １．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９２（ｓ，３Ｈ）  ３．２０（ｓ，３Ｈ）  ３．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１６−７．２７（ｍ，３Ｈ）  ７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
実施例１８７
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５１】
2010522235.tif 000161
【０３９６】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
卵型マグネットスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．４００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシル−ホスフィン（５４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中で合した。反応混合物を、１００℃で予め加熱した油浴中に４時間浸した。粗反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー、ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（ヘキサン中０−２５％酢酸エチル）に付して精製し、０．２６３ｍｇの油（７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．３Ｈｚ，４Ｈ）  ０．９５−１．０５（ｍ，４Ｈ）  ２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ）  ２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ）  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）  ７．６５（ｓ，１Ｈ）  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ−Ｈ］−
【０３９７】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２５２ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（１１５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、２３２ｍｇ（８０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４６−０．５７（ｍ，４Ｈ）  ０．８７−０．９７（ｍ，４Ｈ）  １．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ）  １．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）  ２．９５（ｓ，３Ｈ）  ６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）  ７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９８】
実施例１８８
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５２】
2010522235.tif 000162
【０３９９】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
マグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル（０．５−２．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびペンタ−４−イン−１−オール（０．８５０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ隔膜で覆い、クリップ式アルミニウムキャップで固定した。反応物を、８０℃で６０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波で照射した（一定の保持時間、標準吸光度レベル）。同一の反応手順を繰り返した。回収物を合し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。エーテル層を濃縮し、シリカゲル上に充填した。ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、０．１８１ｍｇの油（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７０−０．７４（ｍ，２Ｈ）  １．００−１．０４（ｍ，２Ｈ）  １．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ）  ２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ）  ２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．７８（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６１（ｔ，Ｊ＝７３．１４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５８（ｓ，１Ｈ）  ７．６２−７．７０（ｍ，２Ｈ）  ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１７２ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１１４ｍｇ（５８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４４−０．４８（ｍ，２Ｈ）  ０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）  １．５８−１．６５（ｍ，２Ｈ）  １．９５−２．０２（ｍ，１Ｈ）  ２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．４５（ｓ，３Ｈ）  ３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ）  ４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．４０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ）  ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
実施例１８９
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５３】
2010522235.tif 000163
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１７７ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝５．９分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（３３ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１、［α］Ｄ２５＝＋１０．０（ｃ＝０．３ｍＬ  ＭｅＯＨ中８．７０ｍｇ）。
【０４０２】
実施例１９０
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５４】
2010522235.tif 000164
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１７７ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルセルＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝６．７分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（４２ｍｇ）を得た、ＭＳ  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１、［α］Ｄ２５＝−１０．６（ｃ＝０．３ｍＬ  ＭｅＯＨ中１３．６ｍｇ）
【０４０３】
実施例１９１
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５５】
2010522235.tif 000165
【０４０４】
工程１：１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（２４０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、−７８℃に冷却した。（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を、シリンジ注入で加えた。３０分後、ドライアイス浴を取り除いた。４時間後、反応混合物を、ジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を残渣に濃縮し、クロマトグラフィーカラムの先端に直接充填した。自動勾配溶出液１００％ヘキサン（４分）〜１８％ＥｔＯＡＣ（４分保持）〜３９％ＥｔＯＡｃ（８分保持）を介して（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ）に付して精製し、１３０ｍｇ（５４％）の油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）  １．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）  １．８７−２．０６（ｍ，２Ｈ）  ２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）  ２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）  ４．５８（ｄｔ，Ｊ＝４７．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６３（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋］
【０４０５】
工程２：２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１２５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ（１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫、１４０ｍｇ（９８％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  １．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ）  １．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ）  ２．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）  ４．５０（ｄｔ，Ｊ＝４７．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９６（ｓ，３Ｈ）  ６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ７．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ）  ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
実施例１９２
（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５６】
2010522235.tif 000166
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（３１２ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク１（ＲＴ＝８．０分）、白色泡沫として（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（４２ｍｇ）を得た、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１、［α］Ｄ２５＝＋９．０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）
【０４０７】
実施例１９３
（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５７】
2010522235.tif 000167
２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（３１２ｍｇ）のラセミ混合物を、ヘキサン中５％メタノール／エタノール（８／２  ０．１％ジエチルアミン含有）で溶出するキラルカラムクロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ）により分離し、ピーク２（ＲＴ＝９．０分）、白色泡沫として（Ｒ）−２−アミノ−４−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（５−フルオロペンタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（３３ｍｇ）を得た、ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．１、［α］Ｄ２５＝−９．６０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０４０８】
実施例１９４
２−アミノ−４，４−ビス（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５８】
2010522235.tif 000168
【０４０９】
工程１：２−シクロプロピルフェノールの合成
［参考文献：Ｊｏｓｅ  Ｂａｒｌｕｅｎｇａ  ｉｎ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４（１３），２２２５］
（出発物質が２−ブロモフェノールであることを除き）同様の方法で調製し、２−ヨード−フェノール（２５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（９．８ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．７ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を丸底フラスコ中で合し、窒素下室温で１８時間攪拌した。溶液を、ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、勢いよく攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド層からデカントした。これを、ヘキサン（２５０ｍＬ）で１回以上繰り返した。合したヘキサン層を蒸発させ、得られた油を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶解し、水（２５０ｍＬ）で５回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、１４．５ｇ（４９％）の油、１−アリルオキシ−２−ヨード−ベンゼンを得、さらに精製することなく用いた。１−アリルオキシ−２−ヨード−ベンゼン（１１．３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびヘキサン（２１７ｍＬ）を１Ｌ丸底フラスコ中で合し、窒素下で静置した。溶液を−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（５１ｍＬのペンタン中１．７Ｍ溶液、８６．７ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。ＴＭＥＤＡ（１３．１ｍＬ、８６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を一晩室温に加温した。反応混合物を、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の攪拌溶液に慎重に注ぎ、室温で１５分間攪拌した。溶液を分液漏斗に注ぎ、水層を除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサン中１０−３５％ジクロロメタンで溶出）に付して精製し、１．６５ｇ（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）  １．８１（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４１０】
工程２：４−ブロモ−２−シクロプロピルフェノールの合成
２−シクロプロピル−フェノール（１．６５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）で溶解した。臭素（０．６３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を、３７分かけて滴下した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、２．５ｇ（９６％）の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサン中１０−３５％ジクロロメタンで溶出）に付して精製し、１．３３ｇ（５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  ０．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）  １．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）  ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）  ９．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２１０．９［Ｍ−Ｈ］−
【０４１１】
工程３：４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
４−ブロモ−２−シクロプロピル−フェノール（１．３３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．８５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、水（１．５６ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．８ｍＬ）の混合物を、窒素下で静置し、１１０℃に加熱した。８時間後、ＨＰＬＣ解析は、４−ブロモ−２−シクロプロピル−フェノール（６４％）および４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（２０％）の混合物を示した。炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．８５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で加熱し続けた。８時間後、ＨＰＬＣは、さらなる改善を示さなかった。反応混合物を冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合したジクロロメタン層を、水（１００ｍＬ）で１回以上洗浄した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサンで溶出）に付し、０．６０６ｇ（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  ０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ）  ７．１９（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋］
【０４１２】
工程４：１，２−ビス（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチンの合成
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル中にて、トリメチルシリルアセチレン（１１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（０．６０６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を合した。反応バイアルを、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置に入れ、８０℃で３０分間照射した。粗反応混合物を、シリカゲル上に直接注ぎ、カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサンで溶出）に付して精製し、０．３１５ｇの透明油（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ，４Ｈ）  ０．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，４Ｈ）  ２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）  ７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋］
【０４１３】
工程５：１，２−ビス（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中にて、１，２−ビス（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチン（０．２６３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をアセトン（５．７ｍＬ）で溶解した。重炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１１３ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の水溶液（１．９ｍＬ）を、次いで、過マンガン酸カリウム（０．２４１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応物を、ヘキサン（２０ｍＬ）で２回希釈し、デカントし、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物質を、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ  ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付し、０．２５６ｍｇの油（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．１Ｈｚ，４Ｈ）  １．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４，４．３Ｈｚ，４Ｈ）  ２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ）  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋］
【０４１４】
工程６：２−アミノ−４，４−ビス（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、１，２−ビス（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２２７ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２６ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（８７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（８６ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間加熱した（油浴８５℃）。イソプロパノールをロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で除去し、残渣を、水とクロロホルムの間に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；１：１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、０．３００ｍｇの油を得た。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫２１０ｍｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈｚ，４Ｈ）  ０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．１，４．０Ｈｚ，４Ｈ）  １．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）  ２．９４（ｓ，３Ｈ）  ６．６９（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．０８（ｍ，４Ｈ）  ７．１１（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７６．０［Ｍ−Ｈ］−
【０４１５】
実施例１９５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１：５−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−２−フルオロフェノール
１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（０．９１３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．２５当量）、５−エチニル−２−フルオロフェノール（０．３５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、９０μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、８０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４３ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：９５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、白色固体として５−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−２−フルオロフェノール（０．６５ｇ、８６％）を得た。
【０４１６】
工程２：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
５−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エチニル）−２−フルオロフェノール（０．０９３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．２０１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（４ｍＬ）で溶解し、炭酸セシウム（０．１３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で一晩攪拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を除去した。混合物を、セライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：９５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（０．０９１ｇ、７８％）を得た。
【０４１７】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）エタン−１，２−ジオン
１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（０．０４７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．００２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に加える。ＫＭｎＯ４（０．０４９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、溶液を２時間攪拌する。ＥｔＯＡＣを加え、混合物をセライト層に通して濾過した。残存溶液を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、黄色固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．０４８ｇ、９８％）を得る。
【０４１８】
工程４：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．０１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５℃で一晩１５時間攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．０３２ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２０．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８０．２。
【０４１９】
実施例１９６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（０．３９５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０９９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５：７５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、灰白色固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２８９ｇ、６２％）を得た。
【０４２０】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）で溶解し、−７８℃に冷却する。ＤＡＳＴ（０．１１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を徐々に室温に加温する。室温で１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＣＨ２ＣＬ２で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。溶液を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１９６、６０％）を得る。
【０４２１】
工程３：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１７７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．６８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩１５時間攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して精製し、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１２４ｇ、６０％）を得た。
【０４２２】
実施例１９７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のプロパ−２−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
【０４２３】
実施例１９８
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝＋２２．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１８．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８３７．４。
【０４２４】
実施例１９９
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝−２１．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２０．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６１．２。
【０４２５】
実施例２００
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝＋１５．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４００．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６０．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８０１．４。
【０４２６】
実施例２０１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝−１１．０ｏ（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４００．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８０１．４。
【０４２７】
実施例２０２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のブタ−３−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１４．２；
【０４２８】
実施例２０３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のブタ−３−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３２．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８６５．４。
【０４２９】
実施例２０４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１４．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８２９．２。
【０４３０】
実施例２０５
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３２．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８６５．２；［α］Ｄ２５＝−２０．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０４３１】
実施例２０６
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１４．１。
【０４３２】
実施例２０７
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝＋２２．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３２．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８６５．３。
【０４３３】
実施例２０８
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のブタ−３−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５８．０；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１８．０；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ９１７．１。
【０４３４】
実施例２０９
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のプロパ−２−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６．０；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８６．０；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８５３．１。
【０４３５】
実施例２１０
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該物質を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のプロパ−２−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４４．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８８９．２。
【０４３６】
実施例２１１
２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のブタ−３−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４２．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８８３．３。
【０４３７】
実施例２１２
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８６．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８５３．２。
【０４３８】
実施例２１３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８６．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８５３．２。
【０４３９】
実施例２１４
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５８．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１８．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ９１７．２。
【０４４０】
実施例２１５
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［３−シクロプロピル−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５８．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１８．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ９１７．２。
【０４４１】
生物学的実施例
試験化合物のＢＡＣＥ１結合アフィニティーの評価
蛍光運動アッセイ
最終アッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ１５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃから入手）、緩衝液：５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温。酢酸ナトリウムはＡｌｄｒｉｃｈから入手、Ｃａｔ番号２４，１２４−５、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手，Ｃａｔ番号１３０４Ｃ  １Ｘ、ＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）から入手、Ｃａｔ番号２１−０３１−ＣＶ、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ（配列番号：１）はＡｎａＳｐｅｃから入手、ペプチド名：ＷＡＢＣ−６。
【０４４２】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）（配列番号１）濃度の測定：約２５ｍＭストック溶液を、ペプチド重量およびＭＷを用いてＤＭＳＯ中で作製し、１ＸＰＢＳで約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数εを用いて３５４ｎｍの吸光度により測定し、ストック基質の濃度を補正し、基質ストックを−８０℃で少量ずつ保存する。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ中）
吸光係数ε３５４ｎｍを、同一の消光−フルオロフォア対を有していた、ＴＡＣＥペプチド基質から適合させた。
【０４４３】
ストック酵素濃度の測定：各酵素のストック濃度を、６Ｍグアニジン塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、Ｃａｔ番号５１３４Ｇ−２）、ｐＨ約６において、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１の６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２の６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを用いて２８０ｎｍの吸光度により測定する。各酵素の吸光係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物ならびにＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基の既知の吸光係数に基づき算出した（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）。
【０４４４】
希釈および混合工程：全反応容量：１００μＬ
緩衝液Ａ中２倍阻害薬希釈液（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）を調製し、
緩衝液Ａ中４倍酵素希釈液（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）を調製し、
１００μＭの１倍ＰＢＳ中基質希釈液を調製し、および
５０μＬの２倍阻害薬、５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手、ＶＷＲ番号：１１３１１−０４６）の各ウェルに加え、その直後に、２５μＬの４倍酵素（阻害薬および基質混合物に加えた）を加え、蛍光値の読み取りを開始する。
【０４４５】
蛍光値の読み取り：室温で３０分間４０秒毎にλｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍで読み取りを行い、基質開裂速度（ｖｉ）の線形勾配を測定する。
【０４４６】
阻害％の計算：
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ：阻害薬の存在下における基質開裂速度
ｖ０：阻害薬の不在下における基質開裂速度
【０４４７】
ＩＣ５０測定：
阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（エクセル中のＬＳＷ  Ｔｏｏｌ  Ｂａｒからのモデル番号３９、式中：Ｂは、０に近い必要がある、酵素対照値からの阻害％である）。阻害％は、阻害薬濃度（Ｉ０）に対してプロットされ、データは、各化合物のＩＣ５０およびＨｉｌｌ数（ｎ）を得るために上記方程式に当てはめられる。少なくとも１０種の異なる阻害薬濃度を試験することが好ましい。
【０４４８】
結果を活性表に示す。
活性表について
Ａ＝＜０．０１μＭ−０．１０μＭ
Ｂ＝０．１１μＭ−１．００μＭ
Ｃ＝＞１．００μＭ
【表８−１】
2010522235.tif 000169
【表８−２】
2010522235.tif 000170
【表８−３】
2010522235.tif 000171
【表８−４】
2010522235.tif 000172
【表８−５】
2010522235.tif 000173
【配列表】
2010522235000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月26日(2009.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010522235000001.app
【国際調査報告】
2010522235.tif 000181
2010522235.tif 000182
2010522235.tif 000183
2010522235.tif 000184