(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体：
【化１】
0006293168.tif 000031
【化２】
0006293168.tif 000032
（上記式１及び式２において、
Ｒ１は−Ｈ、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキル、又は−ＮＯ２であり、
Ｒ２は−Ｈ、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキル、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は−Ｈ、であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは独立して−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘ−Ｌ−Ｒ５は、
【化３】
0006293168.tif 000033
からなる群から選択されるいずれか１つであり、
上記式１及び式２で表される化合物は互いに平衡状態で存在する）。
【請求項２】
前記式１又は式２で表される化合物が、
１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［ｄ］インデノ［１，２−ｂ］フラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミド、
７）２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソアセトアミド、
８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
１０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
１１）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
１４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
１５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１７）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−（メチルチオ）−２−オキソブタンアミド、
１９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
２０）Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド、
２１）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
２２）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
２３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
２４）（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソブタ−３−エンアミド、
２５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
２６）Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド、
２７）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−メチルオキサルアミド、
２８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
２９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプリル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
３０）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
３１）Ｎ１−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
３２）エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３３）エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ−２−オキソアセテート、
３４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
３５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミド、
３６）エチル２−（（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３７）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソブタンアミド、
３８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシル−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド、
３９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
４０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
４１）３−ブロモ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
４２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタンアミド、
４３）４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
４４）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルスクシンアミド、
４５）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４−イソプロピルスクシンアミド、  ４６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）シアナミド、
４７）Ｎ１−（４−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−（２，６−ジメチルフェニル）オキサルアミド、
４８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド、
４９）Ｎ−（１−アミノ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド、
５０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソヘキサンアミド、
５１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミド、
５２）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
５３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
５４）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミド、
５５）Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１］−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン、
５６）ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）エタン−１，２−ジイルジカルバメート、
５７）４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
５８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
５９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
６０）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトイミドアミド、
６３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート、
６４）２−アミノ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトアミド、
６６）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［Ｎ３−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン、
６７）Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］−１−メチルグアニジン、
７３）９ｂ−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アミノ）−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、及び
７４）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（オキサゾール−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
からなる群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の式１又は式２で表される化合物を作製する方法であって、式３又は式４で表される化合物及び式５で表される化合物を反応触媒とともに溶媒中に入れた後、撹拌する下記反応方程式１に示される工程（工程１）を含む、方法：
［反応方程式１］
【化４】
0006293168.tif 000034
（上記反応方程式１において、
Ｘａは−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｘ及びＬは上記式１及び式２で規定される通りである）。
【請求項４】
前記溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ＭＣ）、エタノール、水、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロベンゼン、トルエン及びベンゼンからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３に記載の作製方法。
【請求項５】
前記反応触媒が１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ピリジン、ＰＯＣｌ３、Ｆｅ及びＨＣｌからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項３に記載の作製方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項７】
前記ウイルス疾患がコクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項８】
前記ウイルス疾患がポリオウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項９】
前記ウイルス疾患がエコーウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ウイルス疾患がエンテロウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ウイルス疾患がライノウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ウイルス疾患がピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ウイルス疾患が灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎又は中耳炎である、請求項６に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項１４】
１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［ｄ］インデノ［１，２−ｂ］フラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミド、
７）２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソアセトアミド、
８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
１０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
１１）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
１４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
１５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１７）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−（メチルチオ）−２−オキソブタンアミド、
１８）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルプロピルカルバメート、
１９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
２０）Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド、
２１）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
２２）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
２３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
２４）（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソブタ−３−エンアミド、
２５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
２６）Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド、
２７）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−メチルオキサルアミド、
２８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
２９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプリル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
３０）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
３１）Ｎ１−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
３２）エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３３）エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ−２−オキソアセテート、
３４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
３５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミド、
３６）エチル２−（（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３７）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソブタンアミド、
３８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシル−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド、
３９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
４０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
４１）３−ブロモ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
４２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタンアミド、
４３）４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
４４）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルスクシンアミド、
４５）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４−イソプロピルスクシンアミド、
４６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）シアナミド、
４７）Ｎ１−（４−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−（２，６−ジメチルフェニル）オキサルアミド、
４８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド、
４９）Ｎ−（１−アミノ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド、
５０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソヘキサンアミド、
５１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミド、
５２）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
５３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
５４）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミド、
５５）Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１］−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン、
５６）ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）エタン−１，２−ジイルジカルバメート、
５７）４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
５８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
５９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
６０）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトイミドアミド、
６１）１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）チオ尿素、
６２）７−イソプロピル−４ｂ−メトキシ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルエチルカルバメート、
６３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート、
６４）２−アミノ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトアミド、
６５）４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（メチルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
６６）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［Ｎ３−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン、
６７）Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］−１−メチルグアニジン、
６８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
６９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（ピリジン−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
７１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
７２）１−クロロ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）メタンスルホンアミド、
７３）９ｂ−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アミノ）−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
７４）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（オキサゾール−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、及び、
７５）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（ピリジン−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
からなる群から選択されるいずれか１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体。
【請求項１５】
治療的に効果的な量の請求項１に記載の式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体、及び希釈剤又は添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
治療的に効果的な量の請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体、及び希釈剤又は添加剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は光学異性体、それを作製する方法、及びそれを有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピコルナウイルスは、７．２〜８．５Ｋｂ長のＲＮＡゲノムを有する非エンベローププラス一本鎖ＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは非常に小さく、約２２ｎｍ〜３０ｎｍの大きさの球形であり、はるか昔に初めて同定された。ピコルナウイルス科に属するウイルスとしては、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡ、コクサッキーウイルスＢ及びエコーウイルスを含むエンテロウイルス、並びにＡ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【０００３】
ＲＮＡウイルスであるピコルナウイルスが引き起こす疾患は、呼吸器疾患から消化器疾患、循環器疾患及び皮膚疾患まで様々であり、例としては灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ及び口蹄疫が挙げられる。しかしながら、これらの疾患を治癒させる治療剤は存在しない。開発中の薬物の大半は脱殻阻害剤（uncoating inhibitors）である。ピコルナウイルス科に属するウイルスは、衛生問題、社会問題及び経済問題を生じる上述の呼吸器疾患を含む様々な疾患を引き起こす。ピコルナウイルスは水系疾患の主要な原因物質である。非常に安定であり、殺菌が困難であることから、ピコルナウイルスは絶えず関連するウイルス疾患を引き起こしている。
【０００４】
ヒトライノウイルス（ｈＲＶ）は近年、大半の喘息増悪と関連付けられており、多くの安定喘息患者の気管支組織にも存在することが知られている。喘息患者及び非喘息患者から採取したそれぞれの気管支粘膜生検標本の比較により、喘息患者の下気道におけるヒトライノウイルスの検出頻度が非喘息患者と比較して顕著に高いことが示された。ライノウイルスの存在と喘息の臨床的重症度とが相関することも報告されている。加えて、ヒトライノウイルスは慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎及び中耳炎並びに喘息を引き起こす。
【０００５】
ライノウイルスは感冒の主な原因であり、エンテロウイルス誘発性疾患には髄膜炎、気道感染症等が含まれる。ポリオウイルスに対するワクチン接種を提供する大規模な取組みによって、世界的に灰白髄炎の発症は顕著に低減しているが、依然としてニジェール、ナイジェリア、エジプト、インド、パキスタン及びアフガニスタンでこの疾患の症例が報告されている。Ａ型肝炎は現在、Ａ型肝炎ウイルスワクチンのために或る程度抑制することが可能である。しかしながら、コクサッキーウイルス、エコーウイルス又はライノウイルスのワクチンはこれまでに開発されていない。
【０００６】
特に、コクサッキーウイルスＢは、重篤な症例では心臓移植を要する特発性拡張型心筋症へと進展し得る心筋炎の主因である。
【０００７】
エンビロキシム誘導体は、広い抗エンテロウイルス活性及び抗ライノウイルス活性を有する最も有望な候補とみなされている。エンビロキシムは、ウイルス複製におけるＲＮＡ中間体の形成に必要とされるウイルスタンパク質３Ａに結合することによってプラス鎖ＲＮＡの合成を妨げる（非特許文献１）。しかしながら臨床研究では、この化合物は治療効果を僅かしか又は殆ど有しないことが観察され、同時に不良な薬物動態及び望ましくない副作用が検出された（非特許文献２）。
【０００８】
プロテアーゼ阻害剤ＡＧ  ７０８８は、ウイルスプロテアーゼ２Ｃの微細構造及び機能に関する知識に基づいて開発された。ＡＧ  ７０８８は、ナノモル濃度範囲での細胞培養物中で４８種のライノウイルス型並びにコクサッキーウイルスＡ２１、Ｂ３、エンテロウイルス７０及びエコーウイルス１１に対して効果を示した（非特許文献３）。
【０００９】
ウイルスカプシドの分子構造の解明の結果、カプシド遮断剤である「ＷＩＮ物質」の意図的設計の前提条件が得られた（非特許文献４）。ＷＩＮ物質はライノウイルス及びエンテロウイルスの吸着及び／又は脱殻を阻害する。ＷＩＮ物質の一部は、ピコルナウイルスの個々の属又はウイルス型のみに対して極めて特異的な効果を有する。他の誘導体は、ライノウイルス及びエンテロウイルスの両方の複製を阻害する。例えばアリルドン、ジソキサリル及びピロダビルがＷＩＮ物質に属する。これらの化合物は細胞培養物中で非常に良好な抗ウイルス効果を示した。しかしながら、低い溶解度（アリルドン）、低いバイオアベイラビリティ（アリルドン及びジソキサリル）、急速な代謝及び排出（ジソキサリル及びＷＩＮ  ５４９５４）、並びに皮膚発疹（ＷＩＮ  ５４９５４）等の副作用から臨床応用は不可能であった。
【００１０】
ＷＩＮ物質の一種であるプレコナリルは、非常に良好な経口バイオアベイラビリティを有し、ウイルスカプシドの疎水性ポケット（hydrophobe pocket）に結合してライノウイルス、エコーウイルス及びコクサッキーウイルスの侵入を阻害する（非特許文献５、非特許文献６）。したがって、プレコナリルは感冒からウイルス性髄膜炎又は心筋炎まで広範なウイルス疾患に対して潜在的に効果的である。ライノウイルス、エンテロウイルス７１及びコクサッキーウイルスＢ３に対する耐性が観察された（非特許文献７、非特許文献８）。しかしながら、立証された治療効果は、米国においてライノウイルス感染の治療用の薬剤としてプレコナリル（Ｐｉｃｏｖｉｒ、Viropharma，USA）を登録させるには十分ではなかった。２００２年３月には、療法の成功率が極めて低く、副作用が観察されたため、その準用（corresponding application）が食品医薬品局（ＦＤＡ）から拒絶された。
【００１１】
ＢＴＡ−７９８は、ライノウイルスを用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を評価したところ、プレコナリルよりも高い抗ウイルス活性を有することが見出され、現在臨床試験中である（非特許文献９）。
【００１２】
しかしながら、エンテロウイルス又はライノウイルスの治療への使用が承認された抗ウイルス薬は、これまでに開発されていない。
【００１３】
このため、本発明者らはコクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する抗ウイルス化合物の研究において、本明細書の式１によって表される新規の化合物を合成し、該化合物がコクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する優れた抗ウイルス活性を有することを実証し、本発明を達成した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Heinz B A and Vance L M: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97
【非特許文献２】Miller F D et al.: Antimicrob Agents Chemother, 1985, 27(1), 102-6
【非特許文献３】Pattick AK et al.: Antimicrobila Agents Chemother, 1999, 43(10), 2444-50
【非特許文献４】Diana GD: Curr Med Chem 2003, 2, 1-12
【非特許文献５】Pevear DC et al.: Antimicrob Agents Chemother 1999, 43(9), 2109-15
【非特許文献６】McKinlay MA et al.: Annu Rev Microbiol 1992, 46, 635-54
【非特許文献７】Ledford RM et al.: J Virol 2004, 78(7), 3663-74
【非特許文献８】Groarke JM et al.: J Infect Dis 1999, 179(6), 1538-41
【非特許文献９】Ryan, J. et al. Antiviral Res [18th Intl Conf Antiviral Res (April 11-14, Barcelona) 2005] 2005, 65(3): Abst LB-11
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、本明細書の式１又は式２で表される化合物をその薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体として提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、上記式１又は式２で表される化合物を作製する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更に別の目的は上記化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を有効成分として含むウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記の目的を達成するために、本発明は下記式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を提供する：
【００１９】
【化１】
0006293168.tif 000002
【００２０】
【化２】
0006293168.tif 000003
【００２１】
上記式１及び式２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄ、Ｘ、Ｌ及びＲ５はそれぞれ本明細書で規定される通りであり、上記式１及び式２で表される化合物は互いに平衡状態で存在する。
【００２２】
また、本発明は、下記反応方程式１に示されるように、上記式１又は式２で表される化合物を作成する方法であって、式３又は式４で表される化合物及び式５で表される化合物を反応触媒とともに溶媒中に入れた後、撹拌する工程（工程１）を含む、方法を提供する：
【００２３】
【化３】
0006293168.tif 000004
【００２４】
上記反応方程式１において、
Ｘａは−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄ、Ｒ５、Ｘ及びＬは上記式１及び式２で規定される通りである。
【００２５】
さらに、本発明は、上記式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２６】
互いに平衡状態にある本発明による式１又は式２で表される化合物は低い細胞毒性だけでなく、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する非常に優れた抗ウイルス活性を有するため、灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎又は中耳炎を含むウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物として有益に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００２８】
本発明は、下記式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を提供する：
【００２９】
【化４】
0006293168.tif 000005
【００３０】
【化５】
0006293168.tif 000006
【００３１】
上記式１及び式２において、
Ｒ１は−Ｈ、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキル、又は−ＮＯ２であり、
Ｒ２は−Ｈ、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキル、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは独立して−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＮＲ６−であり、ここでＲ６は直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは単結合、
【００３２】
【化６】
0006293168.tif 000007
【００３３】
であり、ここでＲ１１は＝Ｏ、−ＮＨ又は＝Ｓであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して０〜５の整数であり、
Ｒ５は−ＣＮ、直鎖又は分岐Ｃ１〜１０アルキル、直鎖又は分岐ハロゲン化Ｃ１〜１０アルキル、フェニル、フェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル、フェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５又は６原子ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５〜８原子ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５〜８原子ヘテロシクロアルケニル、
【００３４】
【化７】
0006293168.tif 000008
【００３５】
であり、ここでフェニル、フェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル、及びフェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルケニルにおいて、そのフェニルが−ＯＨ、ハロゲン、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルコキシ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルが−ＯＨ、ハロゲン、及び直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は独立して−Ｈ、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル、非置換の又は少なくとも１つの直鎖若しくは分岐アルキルで置換されたフェニル、
【００３６】
【化８】
0006293168.tif 000009
【００３７】
であり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜１０アルキルであり、  Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
ｆ、ｇ、ｈ及びｉは独立して０〜５の整数であり、
上記式１及び式２で表される化合物は互いに平衡状態で存在する。
【００３８】
好ましくは、
Ｒ１は−Ｈ、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜３アルキル又は−ＮＯ２であり、
Ｒ２は−Ｈ、直鎖若しくは分岐Ｃ１〜３アルキル又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは独立して−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＮＲ６−であり、ここでＲ６は直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｌは単結合、
【００３９】
【化９】
0006293168.tif 000010
【００４０】
であり、ここでＲ１１は＝Ｏ、＝ＮＨ又は＝Ｓであり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して０〜３の整数であり、
Ｒ５は−ＣＮ、直鎖又は分岐Ｃ１〜８アルキル、直鎖又は分岐ハロゲン化Ｃ１〜８アルキル、フェニル、フェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルキル、フェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５又は６原子ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５又は６原子ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５又は６原子ヘテロシクロアルケニル、
【００４１】
【化１０】
0006293168.tif 000011
【００４２】
であり、ここでフェニル、フェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルキル、及びフェニルで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルケニルにおいて、そのフェニルが−ＯＨ、ハロゲン、直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルキル、直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルコキシ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルが−ＯＨ、ハロゲン、及び直鎖又は分岐Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は独立して−Ｈ、直鎖又は分岐Ｃ１〜４アルキル、非置換の又は少なくとも１つの直鎖若しくは分岐アルキルで置換されたフェニル、
【００４３】
【化１１】
0006293168.tif 000012
【００４４】
であり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して−Ｈ、又は直鎖若しくは分岐Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
ｆ、ｇ、ｈ及びｉは独立して０〜３の整数である。
【００４５】
より好ましくは、
Ｒ１は−Ｈ又は−ＮＯ２であり、
Ｒ２は−Ｈ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ３は−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは独立して−Ｈ、メチル又はイソプロピルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｌは単結合、
【００４６】
【化１２】
0006293168.tif 000013
【００４７】
であり、
Ｒ５は−ＣＮ、直鎖又は分岐Ｃ１〜６アルキル、直鎖ハロゲン化Ｃ１〜２アルキル、フェニル、フェニルで置換された直鎖Ｃ１〜２アルキル、フェニルで置換された直鎖Ｃ２アルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５又は６原子ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む６原子ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む５原子ヘテロシクロアルキニル、
【００４８】
【化１３】
0006293168.tif 000014
【００４９】
であり、ここでフェニル、フェニルで置換された直鎖Ｃ１〜２アルキル及びフェニルで置換された直鎖Ｃ２アルケニルにおいて、そのフェニルが−ＯＨ、メチル、メトキシ及び−ＮＯ２からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルにおいて、そのメチルが置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は独立して−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルフェニル、
【００５０】
【化１４】
0006293168.tif 000015
【００５１】
であり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して−Ｈ、メチル、エチル又はｔ−ブチルであり、
Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
ｆ、ｇ、ｈ及びｉは独立して０〜２の整数である。
【００５２】
上記式１で表される化合物の例としては以下の化合物を挙げることができる：
１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［ｄ］インデノ［１，２−ｂ］フラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミド、
７）２−（フラン−２−イル）−６）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソアセトアミド、
８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
１０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
１１）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
１４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソプロパンアミド、
１５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド、
１７）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−（メチルチオ）−２−オキソブタンアミド、
１８）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルプロピルカルバメート、
１９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
２０）Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド、
２１）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
２２）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
２３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
２４）（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソブタ−３−エンアミド、
２５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミド、
２６）Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド、
２７）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−メチルオキサルアミド、
２８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
２９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプリル（isopryl）−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
３０）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
３１）Ｎ１−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド、
３２）エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３３）エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３４）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
３５）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミド、
３６）エチル２−（（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート、
３７）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソブタンアミド、
３８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシル−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド、
３９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
４０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド、
４１）３−ブロモ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド、
４２）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタンアミド、
４３）４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
４４）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルスクシンアミド、
４５）Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４−イソプロピルスクシンアミド、
４６）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）シアナミド、
４７）Ｎ１−（４−アミノ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−（２，６−ジメチルフェニル）オキサルアミド、
４８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセトアミド、
４９）Ｎ−（１−アミノ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド、
５０）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソヘキサンアミド、
５１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミド、
５２）Ｎ−（１−アミノ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド、
５３）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
５４）Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミド、
５５）Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１］−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン、
５６）ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）エタン−１，２−ジイルジカルバメート、
５７）４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸、
５８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、
５９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
６０）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトイミドアミド、
６１）１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）チオ尿素、
６２）７−イソプロピル−４ｂ−メトキシ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルエチルカルバメート、
６３）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート、
６４）２−アミノ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトアミド、
６５）４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（メチルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
６６）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［Ｎ３−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン、
６７）Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］−１−メチルグアニジン、
６８）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
６９）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（ピリジン−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ）−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
７１）Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
７２）１−クロロ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）メタンスルホンアミド、
７３）９ｂ−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アミノ）−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、
７４）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（オキサゾール−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン、及び、
７５）４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（ピリジン−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン。
【００５３】
本発明の上記式１又は式２で表される化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成される酸付加塩が塩として有用である。薬学的に許容可能な塩という表現は、患者に対して比較的非毒性であり、無害な濃度の塩に起因する副作用が、式１又は式２の塩化合物の有益効果を損なわない式１又は式２の塩基化合物の任意の有機塩又は無機塩を意味する。
【００５４】
塩については無機酸及び有機酸を遊離酸として使用することができ、使用される無機酸としては塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸を挙げることができ、使用される有機酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グルコン酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、（Ｄ）若しくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸又はマロン酸を挙げることができる。
【００５５】
加えて、かかる塩にはアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）が含まれる。例えば、酸付加塩には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（esylate）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、アラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩を含めることができ、それらの中でも塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
【００５６】
本発明による酸付加塩は典型的な方法によって調製することができる。例えば、これらの酸付加塩は式１又は式２の化合物を有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリル等に溶解した後、有機酸及び／又は無機酸の添加によって形成される沈殿物を濾過し、乾燥させること、又は溶媒及び過剰な酸を減圧下で蒸留した後、それを有機溶媒中で乾燥又は再結晶化することによって調製することができる。
【００５７】
加えて、薬学的に許容可能な金属塩は塩基により調製することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰なアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、溶解していない化合物塩を濾過した後、その濾液を蒸発及び乾燥させることによって得られる。この際にナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩を金属塩として調製することが薬学的に適切である。加えて、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を好適な銀塩（例えば硝酸銀）と反応させることによって対応する銀塩を得ることができる。
【００５８】
さらに、本発明は、式１又は式２で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩だけでなく、それから調製することができる溶媒和物、水和物、異性体等を含む。
【００５９】
加えて、本発明は、上記式１又は式２で表される化合物を作製する方法であって、式３又は式４で表される化合物及び式５で表される化合物を反応触媒とともに溶媒中に入れた後、撹拌する下記反応方程式１に示される工程（工程１）を含む、方法を提供する：
［反応方程式１］
【００６０】
【化１５】
0006293168.tif 000016
【００６１】
上記反応方程式１において、
Ｘａは−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｘ及びＬは上記式１及び式２で規定される通りである。
【００６２】
以下に本発明の作製方法を詳細に説明する。
【００６３】
本発明による作製方法において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ＭＣ）、エタノール、水、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼン等を独立して又は混合して使用しても、溶媒に使用してもよい。
【００６４】
本発明による作製方法において、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ピリジン、ＰＯＣｌ３、Ｆｅ、ＨＣｌ等を独立して又は混合して使用しても、反応触媒として使用してもよい。
【００６５】
本発明による作製方法において、工程１の反応温度は好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は好ましくは１時間〜２日間であるが、この時間に限定されない。
【００６６】
また、本発明は、上記式１又は式２で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物を提供する。
【００６７】
この際にウイルス疾患はコクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスを含むピコルナウイルスによって引き起こされる疾患である。本明細書中では、ウイルス疾患には、灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、感冒、ヘルパンギナ及び口蹄疫を含めることができる。
【００６８】
互いに平衡状態にある本発明による式１又は式２で表される化合物は低い細胞毒性だけでなく、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する非常に優れた抗ウイルス活性を有するため、灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎又は中耳炎を含むウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物として効果的に使用することができる。
【００６９】
本発明による式１又は式２で表される化合物は経口及び非経口臨床投与を含む様々な配合物の形態で投与することができ、充填剤、増粘剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の典型的な希釈剤又は添加剤を使用する配合物用に調製される。
【００７０】
経口投与を対象とする固体調製物としては、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、カプセル及びトローチが挙げられ、かかる固体調製物は少なくとも１つの本発明の化合物を少なくとも１つの添加剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース又はゼラチンと混合することによって調製される。単純な添加剤に加えて、ステアリン酸マグネシウム及びタルク等の潤滑剤も使用される。一方で、経口投与用の液体調製物としては懸濁液、内服液、エマルション、シロップ等が挙げられ、水、流動パラフィン等の一般に使用される単純な希釈剤に加えて、様々な添加剤、例えば湿潤剤、甘味剤、着香剤（aromatics）、保存料等が含まれていてもよい。
【００７１】
非経口投与を対象とする調製物としては、滅菌水溶液、非水溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物、坐剤等が挙げられる。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及び注射用オレイン酸エチル等のエステルを、非水性溶媒及び懸濁液に使用することができる。坐剤の基剤については、ウィテップゾール、マクロゴール、ｔｗｅｅｎ  ６１、カカオバター、ラウリン脂、グリセロール及びゼラチンを使用することができる。
【００７２】
本発明の化合物は治療的に効果的な量で投与される。本発明の化合物の効果的な用量は患者の年齢、体重、性別、投与方法及び健康状態、及び疾患の重症度を含む様々な因子に応じて異なる。典型的には、本発明の化合物は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量、好ましくは０．０１〜３５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与することができる。体重７０ｋｇの成人については、本発明の化合物の用量は典型的には０．０７〜７０００ｍｇ／日、好ましくは０．７〜２５００ｍｇ／日の範囲内であり得る。化合物の配合物は１日に付き単回用量で投与してもよく、又は薬物の投与のモニタリング若しくは観察を担う医師若しくは薬剤師の判断に従って一定間隔での複数回用量に分けてもよい。
【実施例】
【００７３】
以下に本発明を下記実施例に基づいて更に詳細に説明する。しかしながら、下記実施例は本発明を説明しているに過ぎず、本発明の詳細は下記実施例に限定されない。
【００７４】
＜実施例１＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［ｄ］インデノ［１，２−ｂ］フラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸（３５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（３５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（ヒドロキシルベンゾトリアゾール）（２５１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ＭＣ）（１０ｍｌ）に溶解し、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−ベンゾ［ｄ］インデノ［１，２−ｂ］フラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温で１日撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出して有機層を回収し、層をＭｇＳＯ４下で乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮した化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）を用いて精製し、Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−ベンゾ［ｄ］インデノ［１，２−ｂ］フラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（１９９ｍｇ、２５％）を得る。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）  δ  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、６．７２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２６〜７．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５４〜７．５７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６６〜７．７５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８１〜７．９４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９９〜８．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．３２〜８．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．８０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、１１．３０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；
ＬＣＭＳについて４６６．９３［Ｍ＋Ｈ］＋、９３３．２３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
＜実施例２＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミドの調製
２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（１０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃まで下げ、溶液を撹拌する。１０分後に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌してから温度を０℃まで下げ、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加する。次に、温度を常温に上げた後、溶液を一晩撹拌する。水で洗浄した後、水分をＮａ２ＳＯ４で除去する。濾過及び濃縮の後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３：７）による精製を行い、標的化合物（５２ｍｇ、２８％）を得る。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｄ−１Ｈ）、７．８７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４３３．７５［Ｍ＋Ｈ］＋、８６６．８７［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
＜実施例３＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミドの調製
２−ニトロフェニルピルビン酸（３９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（１：２、１５ｍｌ）に入れた後、ＥＤＣＩ（４８７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。次に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で１５〜３０分間行う。次に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＥＡ（０．７０９ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で２日間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を添加する。有機層を酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で分離した後、層を回収し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、水分を硫酸ナトリウムで除去する。濃縮の後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル：ヘキサン）で行い、１００ｍｇ（２４％）の標的化合物を得る。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝４２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４６〜７．５１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８０〜７．８４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：４８６．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
＜実施例４＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）に添加し、温度を０℃まで下げた後、ピリジン（０．２７６ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ピルビン酸（０．１３ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．１７５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃でこの順に添加する。室温で撹拌した後、水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ×２）を用いて分離した有機層を回収し、希ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）で行い、１３０ｍｇ（２１％）の白色の標的化合物を得る。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．９３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８０〜７．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：３６５．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
＜実施例５＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミドの調製
９ｂ−ａ９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）に添加し、温度を０℃まで下げた後、ピリジン（０．２７６ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、２−オキサ吉草酸（２０７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．１７５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃でこの順に添加する。室温で１５時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ×２）を用いて分離した有機層を回収し、希ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）で行い、２４０ｍｇ（３７％）の白色の標的化合物を得る。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、１．５９〜１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７５〜２．８８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ）、４．８８（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８１〜７．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：３９３．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
＜実施例６＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）に添加した後、温度を０℃まで下げる。ピリジン（０．２９６ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、２−オキサオクタン酸（２８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．１７５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃でこの順に添加する。室温で１５時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ×２）を用いて分離した有機層を回収し、希ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチル）で行い、１４０ｍｇ（２０％）の白色の標的化合物を得る。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、１．２６〜１．３１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）、１．５３〜１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７７〜２．８８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ）、４．９０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８０〜７．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．９８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：４３５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
＜実施例７＞２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
２−オキサ−２−フリル酢酸（２３７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（１：２、１５ｍｌ）に添加した後、ＥＤＣＩ（４８７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で１５〜３０分間行う。９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で２日間行う。水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（７０ｍｌ×３）を用いて分離した有機層を回収した後、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）で行い、４０ｍｇ（６％）の白色の標的化合物を得る。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、４．９１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．５７〜６．５９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８１〜７．８７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．００〜８．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８，２３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；
ＬＣＭＳ：４１７．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
＜実施例８＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
３−インドールグリオキサル酸（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（１：２、１０ｍｌ）に入れ、ＥＤＣＩ（２９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。
【００８９】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で１５〜３０分間行う。９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で一晩行う。水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（７０ｍｌ×３）を用いて分離した有機層を回収した後、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％、酢酸エチル：ヘキサン）で行い、白色の標的化合物（１００ｍｇ、２０％）を得る。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２６〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、８．００〜８．１７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ：５１１．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
＜実施例９＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソプロパンアミドの調製
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソプロパン酸（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃まで下げ、撹拌を行う。１０分後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間撹拌した後、温度を０℃まで下げ、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。温度を常温に上げ、撹拌を一晩行う。水ですすいだ後、水分をＮａ２ＳＯ４で除去し、濾過及び濃縮を行い、精製をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３：７）で行って、標的化合物（１４ｍｇ、６％）を得る。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７３〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．８６（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；
ＬＣＭＳについて４５７．８３［Ｍ＋Ｈ］＋、９１５．１４［２Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
＜実施例１０＞
Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−７ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール：水（１０：１、１０ｍｌ：１ｍｌ）に入れた後、混合物を６０℃に加熱する。鉄（２３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２滴の濃ＨＣｌを添加した後、加熱及び還流を３時間行う。生じた化合物を高温のセライトベッドで濾過し、液体を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で洗浄した後、濃縮してから酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加する。
【００９４】
飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）でこの順に洗浄した後、水分を無水硫酸ナトリウムで除去する。濃縮及び乾燥の後、少量のＤＣＭを添加した後、超音波を適用する。この時点で形成される固体化合物を濾過して、黄色の標的化合物（５０ｍｇ、７５％）を得る。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、６．６７〜６．７３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７：２５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、８．２９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．６４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：４８１．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
＜実施例１１＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−フェニルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール：水（１０：１、１０ｍｌ：１ｍｌ）に添加した後、混合物を６０℃に加熱する。鉄（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２滴の濃ＨＣｌを添加した後、還流及び加熱を２時間行う。生じた化合物を高温のセライトベッドで濾過した後、液体を酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で洗浄し、続いて濃縮してから酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加する。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）でこの順に洗浄した後、水分を無水硫酸ナトリウムで除去する。濃縮及び乾燥の後、少量のＤＣＭを添加した後、超音波を適用する。この時点で形成される固体化合物を濾過して、黄色の標的化合物（９０ｍｇ、９０％）を得る。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．１７（ｄ，Ｊ−６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、６．６７〜６．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３１〜７．５５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０８〜８．１６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：４４２．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
＜実施例１２＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
２−オキソ−２−フェニルアセテート（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃まで下げる。ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃に置いた後、撹拌を１０分間行う。ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、１０分間撹拌し、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（２８１ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を０℃で添加した後、撹拌を室温で１２時間行う。水で洗浄し、水分をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮し、カラムで精製すると、標的化合物（２１９ｍｇ、５３％）が得られる。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４１３．８６［Ｍ＋Ｈ］＋、８２６．９８［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
＜実施例１３＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸（２０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃まで下げる。ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃に置いた後、撹拌を１０分間行う。ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１０分間撹拌した後、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（２８１ｍｇ、１．０ｍｏｌ）を０℃で添加した後、撹拌を室温で１２時間行う。水で洗浄し、水分をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮し、カラムで精製すると、標的化合物（１９４ｍｇ、４３％）が得られる。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．９４（ｍ，４Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４５２．８３［Ｍ＋Ｈ］＋、９０４．９５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
＜実施例１４＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に添加した後、温度を０℃まで下げる。ピリジン（１６８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、２−オキソプロパン酸（９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加する。ＰＯＣｌ３（０．１ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）を撹拌状態で添加した後、撹拌を室温で１５時間行う。有機層を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を用いて分離した後、洗浄を１Ｎ  ＨＣｌ及びＮａＣｌでこの順に行い、水分をＮａ２ＳＯ４で除去し、濃縮を行う。次に、精製をカラムで行い、標的化合物（５６ｍｇ、１５％）を得る。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜８．００（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３５１．８３［Ｍ＋Ｈ］＋、７０２．８４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
＜実施例１５＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
フェニルグリオキシル酸（０．３０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した後、ＥＤＣＩ（０．３８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、３−（２−アミノエチル）−９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（０．５０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２４時間行う。塩化メチレンで希釈し、水で数回洗浄した後、有機層を乾燥させ、濾過する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製すると、標的化合物（０．２０ｇ、２７％）が得られる。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１６〜１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）  ２．７７〜２．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）  ４．９３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）  ６．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）  ６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）  ７．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）  ７．５７〜７．６４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）  ７．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）  ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）  ８．０９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳについてのＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ（相対強度）  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、８５５（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
＜実施例１６＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミドの調製
フェニルグリオキサル酸（１５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（１：２、１０ｍｌ）に添加した後、ＥＤＣＩ（２９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で１５〜３０分間行う。９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を室温で一晩行う。水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（７０ｍｌ×３）を用いて分離した有機層を回収し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％の酢酸エチル）で行い、標的化合物（１２５ｍｇ、３０％）を得る。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）、２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）、６．５０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、６．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４１〜７．４９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．５８〜７．６３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ）、７．７７〜７．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．２６〜８．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；
ＬＣＭＳ：４７２．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
＜実施例１７＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−９ｂ，１０−ジヒドロ−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−（メチルチオ）−２−オキソブタンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０（９ｂＨ）−オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２６９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解する。ＰＯＣｌ３（２８６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いて４−（メチルチオ）−２−オキソブタン酸ナトリウム塩（３１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を常温で一晩行う。水で洗浄した後、水分をＮａ２ＳＯ４で除去し、濾過及び濃縮を行い、精製をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝３：７）で行い、標的化合物（５０ｍｇ、７％）を得る。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８７〜７．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
＜実施例１８＞４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルプロピルカルバメートの調製
９ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ−メトキシ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した後、撹拌を０℃で行う。トリホスゲン（ホスゲン）（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）に溶解した後、これを０℃で添加する。反応物を１０分間溶解し、減圧濃縮した後、残存するホスゲンを全て除去する。ＴＬＣを用いて出発物質が消失したことを確認した後、ｎ−プロピルアミン（０．０５ｍｌ、２当量）及びＴＥＡ（２当量）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に添加し、溶解してから添加する。常温で１２時間反応させた後、反応の完了後に反応物を濃縮し、続いて精製をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中２０％のＥＡ）で行い、標的化合物（１０６ｍｇ、８３％）を得る。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．３８〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓｅｐｔｅｔ  Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３８２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋、７６３．９６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
＜実施例１９＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（４６４ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ、０．０２Ｍ）に溶解した後、ゆっくりと撹拌しながらＴＥＡ（０．３９６ｍｌ、２．８３９ｍｍｏｌ）を添加する。次に、ピルビン酸（１００ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）を１０℃で添加する。オキシ塩化リン（１０６ｍＬ、１．１３６）を１滴ずつゆっくりと添加する。常温で５時間反応させた後、反応の完了後に酢酸エチル（ＥＡ）による抽出を行い、水による洗浄を行い、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、反応物を濃縮する。次に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１５％のＥＡ）で行い、標的化合物（７０ｍｇ、１５％）を得て、１００ｍｇの出発物質を回収する。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ  ６Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ηｚ，１Η）、７．７６〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４１０．８２［Ｍ＋Ｈ］＋、８２０．８２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
＜実施例２０＞Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミドの調製
２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した後、ＥＤＣＩ（３５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を更に添加する。９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（４０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した後、ＴＥＡ（０．２５８ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加することによって常温で２４時間反応を行う。反応の完了後に、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（７０ｍｌ×２）を使用して抽出した後、再びブライン（５０ｍｌ）による洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、加圧濃縮により得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１５〜２０％のＥＡ）で精製し、標的化合物（３６０ｍｇ、６２％）を得る。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．９０（ｂｒ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４７１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
＜実施例２１＞Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミドの調製
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（２００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した後、ＥＤＣＩ（６５４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら添加し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加する。９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（６０５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した後、ＴＥＡ（０．３５７ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加することによって常温で４８時間反応を行う。反応の完了後に、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（７０ｍｌ×２）を使用して抽出した後、再びブライン（５０ｍｌ）による洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、加圧濃縮により得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０％のＥＡ）で精製し、標的化合物（４５０ｍｇ、６７％）を得る。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．９０（ｂｒ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３９４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋、７８９．０９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
＜実施例２２＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール：水（１０：１、１０ｍｌ）に溶解した後、鉄（８２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加する。濃ＨＣｌ（２滴）を添加し、９０℃で２時間反応させた後、反応の完了後に高温のセライトによる濾過を行い、続いて酢酸エチルによる洗浄を行う。ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した後、再びブライン（５０ｍｌ）による洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、反応物を濃縮してから精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３３％のＥＡ）で行い、標的化合物（７０ｍｇ、３８％）を得る。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３８０．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
＜実施例２３＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミドの調製
２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（５９．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で順に添加する。およそ５分後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１２時間行う。反応の完了後に、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）及び水を使用して抽出し、ブラインによる洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮した後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中４０％のＥＡ）で行い、標的化合物（５０ｍｇ、９３％）を得る。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．８１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５１７．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
＜実施例２４＞（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソブタ−３−エンアミドの調製
（Ｅ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソブタ−３−エン酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃でこの順に添加する。
【０１２３】
およそ５分後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応を１２時間行う。反応の完了後に、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）及び水を使用して抽出し、ブラインによる洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮した後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中４０％のＥＡ）で行い、標的化合物（４０ｍｇ、７４％）を得る。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ，３Ｈ）  ７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．９８（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５１３．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
＜実施例２５＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパンアミドの調製
３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロピオン酸（１８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ、０．０４４Ｍ）に溶解する。０℃で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（５０２．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＥＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて常温で１８時間撹拌を行う。酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し、水で洗浄した後、反応物を濃縮し、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０％のＥＡ）で行い、標的化合物（２５０ｍｇ、５３％）を得る。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１６〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５３１．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
＜実施例２６＞Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミドの調製
２−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ、０．０４４Ｍ）に溶解する。０℃で１０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ（２５３．５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨｏｂｔ（１３３．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、ＴＥＡ（１７８．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加してから常温で１８時間撹拌する。酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し、水で洗浄した後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標的化合物（９０ｍｇ、２０％）を得る。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１７〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）  ２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７３（Ｓ，１Ｈ）、６．９３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ  １Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１〜８．５３（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５１５．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
＜実施例２７＞Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−メチルオキサルアミドの調製
モノ−（Ｎ−メチル）−アミドオキサレート（１０４．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解する。０℃で１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（３８６．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＥＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で１０分間撹拌した後、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加してから常温で１８時間撹拌する。５０℃で更に３時間撹拌した後、ＤＭＦ（６ｍｌ）を添加し、再び１時間撹拌を行う。酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し、水で洗浄した後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中の５０％のＥＡ）で精製して、標的化合物（３７ｍｇ、２４％）を得る。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝５００Ｈｚ，３Ｈ）、２．７９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．２０〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．４６〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．６６〜８．６７（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３８０．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
＜実施例２８＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミドの調製
３−メチル−２−オキソペンタン酸ナトリウム塩（３００ｍｇｌ）を１Ｎ  ＨＣｌに添加し、溶解した後、撹拌を５分間行い、酢酸エチルによる抽出を行い、減圧濃縮を行って、３−メチル−２−オキソペンタン酸（１８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得て、これをＴＨＦ（０．１Ｍ、１４ｍｌ）に溶解する。次に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（５１７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で１５分間撹拌を行いながら、シリンジポンプを用いてＰＯＣｌ３（１４．０ｍｌ、（ＴＨＦ中０．２Ｍ）、２．７６ｍｍｏｌ）を１５分間ゆっくりと添加し、撹拌を行う。ＰＯＣｌ３を添加した後、常温で２時間反応を行い、反応の完了後に減圧濃縮を行う。ＥＡ及び水を使用して抽出を行い、有機層を水及びブラインで洗浄してから水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮する。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製を行うと、標的化合物（９０ｍｇ、１５％）が得られる。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８４〜０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．０７〜１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．１７〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４５３．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
＜実施例２９＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプリル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミドの調製
３−メチル−２−オキソペンタン酸ナトリウム塩（３００ｍｇｌ）を１Ｎ  ＨＣｌに添加し、溶解した後、撹拌を５分間行い、酢酸エチルによる抽出を行い、減圧濃縮を行って、３−メチル−２−オキソペンタン酸（１８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得て、これをＴＨＦ（０．１Ｍ、１４ｍｌ）に溶解する。次に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で１５分間撹拌を行いながら、シリンジポンプを用いてＰＯＣｌ３（１４．０ｍｌ、（ＴＨＦ中０．２Ｍ）、２．７６ｍｍｏｌ）を１５分間ゆっくりと添加し、撹拌を行う。ＰＯＣｌ３を添加した後、常温で２時間反応を行い、反応の完了後に減圧濃縮を行う。ＥＡ及び水を使用して抽出を行い、有機層を水及びブラインで洗浄してから水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮する。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製を行うと、標的化合物（１９０ｍｇ、３０％）が得られる。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８２〜０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．０４〜１．１１（ｍ  ３Ｈ）、１．１６〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．３１〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４０７．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
＜実施例３０＞Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−Ｎ２−ジメチルオキサルアミドの調製
２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（１８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ、１５．０ｍｌ）に０℃で添加し、撹拌して、ＨＡＴＵ（８７８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加してから撹拌を行う。最後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１２時間撹拌を行う。反応の完了後に水及びＤＣＭを使用して抽出し、再び水による洗浄を行い、水をＮａ２ＳＯ４で除去してから減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製を行うと、標的化合物（５５０ｍｇ、８１％）が得られる。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１７〜１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４３９．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
＜実施例３１＞Ｎ１−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミドの調製
Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルオキサルアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１）（０．０２Ｍ、２３．０ｍｌ）に溶解した後、鉄粉（７７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加する。濃ＨＣｌ（３滴）を撹拌しながらゆっくりと添加し、反応を１２０℃で１．５時間を行う。反応の完了後に常温まで冷却を行い、減圧濃縮を行い、水及び酢酸エチルを使用して抽出し、再び水による洗浄を行ってから水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（７５ｍｇ、４０％）を得る。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９４．（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、６．６５〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４０９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
＜実施例３２＞エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテートの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）に溶解する。ＴＥＡ（０．３６ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロ−２−オキソアセテート（０．１７ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加する。１２時間撹拌した後、ＴＨＦを濃縮する。ＤＣＭを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（４００ｍｇ、６０％）を得る。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１６〜１．３９（ｍ，９Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｂｒ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３９６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
＜実施例３３＞エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテートの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）に溶解する。ＴＥＡ（０．３１ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）及びエチル−２−クロロ−２−オキソアセテート（０．１５ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくりと添加する。１２時間撹拌した後、ＴＨＦを濃縮する。ＤＣＭを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（２４０ｍｇ、６０％）を得る。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１７〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．７９〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、６．４４〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、．７１（ｂｒ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ηｚ，１Η）、７．５４（ｂｒ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４４１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
＜実施例３４＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミドの調製
２−オキソペンタン酸（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解する。次に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３５１．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３０ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を−１０℃まで下げてからＰＯＣｌ３（０．１２ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加する。温度をゆっくりと常温に上げて、４時間撹拌を行った後、ＴＨＦを濃縮する。ＤＣＭを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（１５０ｍｇ、３９％）を得る。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｂｒ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
＜実施例３５＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソオクタンアミドの調製
２−オキソオクタン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解する。次に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２５７．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２２ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を−１０℃まで下げてからＰＯＣｌ３（０．０９ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加する。温度をゆっくりと常温に上げて、４時間撹拌を行った後、ＴＨＦを濃縮する。ＤＣＭを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（７０ｍｇ、２３％）を得る。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８２〜０．８８（ｍ，３Ｈ）、１．１６〜１．２９（ｍ，１２Ｈ）、１．４９〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｂｒ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｔ  Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
＜実施例３６＞エチル２−（（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテートの調製
エチル２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：水＝１０：１（５ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解する。Ｆｅ（３８．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１滴のＨＣｌ（触媒）を添加する。環流を２時間行う。酢酸エチル（ＥＡ）で希釈し、続いて水で洗浄した後、そのＥＡ層を抽出する。酢酸エチルを濃縮し、反応物をＤＣＭに溶解する。水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を添加し、濾過及び濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（４７ｍｇ、５０％）を得る。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
＜実施例３７＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソブタンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ、０．０５Ｍ）に添加する。３，３−ジメチル−２−オキソ酪酸（１３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した後、−１０℃まで冷却を行う。ＰＯＣｌ３（０．１４９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度を維持して、３時間撹拌を行う。減圧濃縮を行い、過剰な酢酸エチルを添加し、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行ってからシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、標的化合物（２４７ｍｇ、３６％）を得る。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｓ  ９Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４０７．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
＜実施例３８＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシル−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ、０．１５Ｍ）に添加する。ＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加する。ＨＯＢＴ（２４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−２−オキソペンタン酸（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１２時間撹拌を行う。ＤＣＭを更に添加して希釈した後、水による洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、標的化合物（６８ｍｇ、１６％）を得る。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝５．３．Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４５２．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
＜実施例３９＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミドの調製
２−オキソ−４−フェニル酪酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ、３．０ｍｌ）に０℃で添加し、撹拌して、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加してから撹拌する。最後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１２時間撹拌を行う。反応の完了後に、水及びＤＣＭを使用して抽出し、再び水による洗浄を行ってから水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（３５ｍｇ、２８％）を得る。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  １．１５〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．９１〜．２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．８８（ｍ，３Η）、３．０７〜３．１１（ｍ，１Η）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜８．０３（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４５６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
＜実施例４０＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−３−メチル−２−オキソペンタンアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１）（０．０２Ｍ、９．０ｍｌ）に溶解し、鉄粉（３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌してから濃ＨＣｌ（２滴）を最後にゆっくりと添加した後、１２０℃で３時間反応を行う。
【０１５６】
反応の完了後に、常温まで冷却を行い、減圧濃縮を行い、水及び酢酸エチルを使用して抽出し、再び水による洗浄を行ってから水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（４０ｍｇ、５３％）を得る。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ０．８５〜０．９４（ｍ，３Ｈ）、１．０４〜１．０９（ｍ  ３Η）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．８９（ｍ，１Ｈ）  ６．６５〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４２２．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
＜実施例４１＞３−ブロモ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソプロパンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（４２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に添加する。ＴＥＡ（０．４１７ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸（２００ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を添加する。−１０℃まで冷却し、続いて０．２Ｍオキシ塩化リン溶液（１２．０ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、撹拌を５時間〜６時間行う。反応の完了後に、減圧濃縮を行ってＴＨＦ及び水を除去し、酢酸エチルを使用して抽出する。再び水による洗浄を行った後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（７０ｍｇ、１３％）を得る。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）  ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．８８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６０】
＜実施例４２＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）ブタンアミドの調製
２，４−ジオキソ−４−（ピリジン−４−イル）酪酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に添加し、０℃まで冷却する。ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。５分後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を２４時間行う。水でクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）を添加する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）、標的化合物（４５ｍｇ、７４％）を得る。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６７〜８．７６（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４７０．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。  
【０１６２】
＜実施例４３＞４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルアミノ）−４−オキソブタン酸の調製
４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸トリエチルアミン塩（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ、０．０６Ｍ）に添加する。ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍｌ）を常温で添加した後、撹拌を５分間行う。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（２４０ｍｇ、定量的）を得る。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３９５．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
＜実施例４４＞Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルスクシンアミドの調製
４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）に添加し、０℃まで冷却する。ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１０ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を５分間行う。塩化ジメチルアミン（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を２４時間行う。水でクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）を添加する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し（２：１＝ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ）、標的化合物（６０ｍｇ、５６％）を得る。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４２２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋、８４４．９２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
＜実施例４５＞Ｎ１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ４−イソプロピルスクシンアミドの調製
４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソ酪酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）に添加し、０℃まで冷却する。ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を５分間行う。イソプロピルアミン（０．０２５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌を２４時間行う。水でクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）を添加する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、標的化合物（３０ｍｇ、２７％）を得る。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．８３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４３６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋、８７３．０１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
＜実施例４６＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）シアナミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ、０．１Ｍ）に添加し、０℃まで冷却する。ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。臭化シアン（９５．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）溶液５ｍｌを１５分かけてゆっくりと添加し、撹拌する。０℃で３時間撹拌を行う。固体を濾過して分離し、固体をＴＨＦで洗浄する。濾過により分離した液体を減圧濃縮し（ＤＣＭ／Ｈｘ）、再結晶化して標的化合物（１５０ｍｇ、４７％）を得る。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１４〜１．２０（ｓ．６Ｈ）、２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜８．１０（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３２０．７７［Ｍ＋Ｈ］＋、６４０．８６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
＜実施例４７＞Ｎ１−（４−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−Ｎ２−（２，６−ジメチルフェニル）オキサルアミドの調製
Ｎ１−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ２−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）オキサルアミド（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｆｅ（２３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２滴）をＥｔＯＨ及びＨ２Ｏの１０：１混合物１０ｍＬに添加し、９０℃で２時間撹拌を行う。セライトで濾過した後、濃縮を行う。酢酸エチル（ＥＡ）で希釈し、水で洗浄した後、ＥＡ層を抽出する。反応物を濃縮し、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５０％のＥＡ）で行い、標的化合物（４３ｍｇ、６５％）を得る。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１４（ｓ，６Ｈ）、２．１２（ｓ−６Ｈ）、２．７５〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４８５．７４［Ｍ＋Ｈ］＋  ９７１．０９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
＜実施例４８＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ、５．０ｍｌ）に０℃で添加し、撹拌した後、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した後、撹拌する。最後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１２時間撹拌を行う。反応の完了後に、形成される固体を濾過した後、再びＥＡに溶解する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、水による洗浄を行ってから水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行い、標的化合物（７０ｍｇ、３３％）を得る。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，２Ｈ）：
ＬＣＭＳについて４４９．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
＜実施例４９＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−４−メチル−２−オキソペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１、５．５ｍｌ、０．０２Ｍ）に添加し、Ｆｅ（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２滴）を添加してから加熱し、９０℃で３時間撹拌を行う。セライトを満たした分離管を使用してＦｅを除去した後、減圧濃縮を行う。過剰な酢酸エチルを添加した後、水による洗浄を行い、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行い、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って、標的化合物（３６ｍｇ、７８％）を得る。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４２３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
＜実施例５０＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソヘキサンアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソヘキサンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０：１、５．５ｍｌ、０．０２Ｍ）に添加し、Ｆｅ（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（２滴）を添加してから加熱し、９０℃で３時間撹拌を行う。セライトを満たした分離管を使用してＦｅを除去した後、減圧濃縮を行う。過剰な酢酸エチルを添加した後、水による洗浄を行い、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行い、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って、標的化合物（２１ｍｇ、４２％）を得る。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）：  δ  ０．８９（ｓ，４Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  ６Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Ｈ，６．８６（ｄ，Ｊ〜６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４５０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
＜実施例５１＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミドの調製
メシチルグリオキサル酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．２ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（２９６．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３６ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。最後に、アミン化合物（１９３．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加してから撹拌を１２時間行う。反応の完了後にジクロロメタン、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水による洗浄を行った後、水をＮａ２ＳＯ４で除去してから減圧濃縮を行う。分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物（９１ｍｇ、３４％）を得る。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，９Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
＜実施例５２＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：水＝１０：１（５ｍｌ、０．０２Ｍ）に溶解してから、Ｆｅ（１９．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１滴のＨＣｌ（触媒）を添加した後、９０℃で４時間撹拌を行う。反応の完了後に、ジクロロメタン及び水による洗浄を行い、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、分取ＴＬＣにより標的化合物（１９．７ｍｇ、４２％）を得る。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  ０．９３（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８（ｂｒ，１Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜４．４７（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
＜実施例５３＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミドの調製
２−オキソ−４−フェニル酪酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．８１ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解した後、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及びニトロ化合物（１０５．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１２時間撹拌を行う。反応の完了後に、ジクロロメタン、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水を使用して洗浄してから水をＮａ２ＳＯ４で除去し、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物（３５ｍｇ、２５％）を得る。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８２〜２．９３（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｔ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．５１〜８．５５（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５０１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
＜実施例５４＞Ｎ−（１−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−メシチル−２−オキソアセトアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソペンタンアミド（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：水＝１０：１（５ｍｌ、０．０２Ｍ）に溶解してから、Ｆｅ（１９．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１滴のＨＣｌ（触媒）を添加した後、９０℃で４時間撹拌を行う。反応の完了後に、ジクロロメタン及び水による洗浄を行い、分取ＴＬＣを用いて標的化合物（１９．７ｍｇ、４２％）を得る。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，９Ｈ）、２．７９〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
＜実施例５５＞Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１］−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジンの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍｌ、０．２Ｍ）及び１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（３０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。ＨｇＣｌ２（２９８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、９０分間撹拌を行う。
【０１８７】
反応の完了後に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、続いて濾過をセライトで行う。濾液を水及びブラインで洗浄した後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）で行い、標的化合物（９４ｍｇ、１８％）を得る。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｂｒ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ，１Ｈ）、７．７２〜７．８４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５３７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
＜実施例５６＞ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）エタン−１，２−ジイルジカルバメートの調製
７−イソプロピル−１０Ｈ−４ｂ，９ｂ−（エポキシメタノキシインデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０，１２−ジオン（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ：ＤＭＦ（８：１）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ＤＭＡＰ（２〜３ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加してから室温で６時間撹拌を行う。反応の完了後に減圧濃縮を行った後、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＡｃ）で行い、標的化合物（２００ｍｇ、８３％）を得る。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４８３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、９６６．４０［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
＜実施例５７＞４−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸の調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）及びＴＥＡ（０．１６７ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した後、還流装置で８時間撹拌を行う。反応の完了後に、室温まで冷却を行い、続いて固体を濾過する。濾液をＴＨＦで洗浄し、標的化合物（３６０ｍｇ、７３％）を得る。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．２８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．７９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７７（ｒａ，４Ｈ）、８．７２（ｂｒ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３９５．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
＜実施例５８＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）に添加し、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｇ）を添加した後、常温で５時間撹拌を行う。過剰なＤＣＭを添加し、水で洗浄した後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮を行う。分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物（５５ｍｇ、４６％）を得る。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，９Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５６２．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
＜実施例５９＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミドの調製
Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−ニトロ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）−２−オキソ−４−フェニルブタンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＥＣＯＨ：水＝１０：１（２ｍｌ、０．０５Ｍ）に溶解した後、Ｆｅ（１６．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて撹拌する。最後に、１滴のＨＣｌを添加した後、９０℃で１２時間撹拌を行う。反応の完了後に、常温まで冷却を行い、続いて減圧濃縮を行う。水及び酢酸エチルを使用して抽出してから水で洗浄し、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮する。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物（２０ｍｇ、４３％）を得る。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７４〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．０６〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
＜実施例６０＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトイミドアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＡＣＮ）（５ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解した後、エチルアセトアミデート（１８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加しながら撹拌を行う。
【０１９８】
ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、還流を１２時間行う。反応の完了後に、常温まで冷却を行い、続いて減圧濃縮を行う。水及び酢酸エチルを使用して抽出してから水で洗浄し、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮する。最後に、ＤＣＭ／Ｈｘを混合物に添加し再結晶化させ、標的化合物（３８ｍｇ、２３％）を得る。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３３６．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
＜実施例６１＞１−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）チオ尿素の調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアセトン：水（２：１、１００ｍｌ）に溶解した後、チオシアン酸カリウム（４．８６ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ）を添加する。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した後、常温で１２時間撹拌を行う。反応の完了後に、水及び酢酸エチルを使用して抽出した後、再びブライン洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮した後、得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３３％のＥＡ）で精製し、標的化合物（２．６４ｇ、７５％）を得る。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．５０〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．８９（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３５４．８７［Ｍ＋Ｈ］＋、７０８．９７［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
＜実施例６２＞７−イソプロピル−４ｂ−メトキシ−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イルエチルカルバメートの調製
９ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ−メトキシ−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（９５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に０℃で添加し、撹拌してからトリホスゲン（９０９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．４３ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）に溶解した後、ゆっくりと添加する。およそ１０分後に減圧濃縮を行い、過剰なホスゲンを全て除去した後、再びＤＣＭ（１２ｍｌ）を溶解してから、エチルアミンとメタノール（２．０Ｍ）とを混合することによって調製した溶液（０．７７ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＥＡ（０．４３ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加する。常温で２時間反応させた後、水及びＤＣＭを使用して抽出し、再びブライン洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮した後、得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％のＥＡ）で精製し、標的化合物（３５０ｍｇ、６０％）を得る。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）  ２．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８８〜６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３８２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
＜実施例６３＞ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメートの調製
グリシン（６５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ、０．２Ｍ）に０℃で溶解した後、撹拌し、ＨＡＴＵ（１．５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７３４ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加して反応を行う。およそ５分後に、９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（０．０２５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６時間行う。反応の完了後に、水及びＤＣＭ（５０ｍｌ×２）を使用して抽出し、再びブラインによる洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮した後、得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％のＥＡ）で精製し、標的化合物（１．３０ｇ、８５％）を得る。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．８１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ，１Ｈ）  ７．７７〜７．９０（ｂｒ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４５２．８３［Ｍ＋Ｈ］＋、９０４．９４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
＜実施例６４＞２−アミノ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アセトアミドの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ、０．２Ｍ）に添加し、撹拌して、トリフルオロ酢酸（１．５２ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加する。常温で１２時間反応させた後、反応の完了後にＤＣＭ（１５０ｍｌ）及び過飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ×２）を使用して抽出した後、再びブライン（５０ｍｌ）による洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去し、減圧濃縮を行い、標的化合物（６７０ｍｇ、９６％）を得る。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３５２．５１［Ｍ＋Ｈ］＋、７０４．８５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
＜実施例６５＞４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（メチルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オンの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６６ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解した後、反応温度を−２００℃に維持する。メチルアミン（６．６５ｍｌ、１３．３０ｍｍｏｌ）をこの順に添加した後、反応を５時間行う。
【０２０９】
反応の完了後に、ＴＨＦを減圧濃縮し、除去した後、ＤＣＭ及び水を使用して抽出してから、再びブライン洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標的化合物（７１０ｍｇ、３６％）を得る。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１７（ｓ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて２９５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
＜実施例６６＞Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［Ｎ３−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジンの調製
Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１］−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］グアニジン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ、０．２Ｍ）に溶解した後、２Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍｌ、およそ５当量）を添加しながら撹拌を行う。常温で１２時間反応させた後、反応の完了後に減圧濃縮を行ってから、即座にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨ）を用いて精製する。減圧濃縮及び乾燥を行い、標的化合物（１１５ｍｇ、７１％）を得る。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、２．８５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４３７．８６［Ｍ＋Ｈ］＋、８７５．０３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
＜実施例６７＞Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［１−（４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）］−１−メチルグアニジンの調製
４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（メチルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（２９５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２Ｍ、５ｍｌ）に溶解した後、１，１，２，３，３−ペンタメチルイソチオウロニウムヨージド（２８７．７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で撹拌しながら、ＴＥＡ及びＨｇＣｌ２（２９８．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間行う。反応の完了後に、水及び酢酸エチルを使用して抽出し、再びブラインによる洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標的化合物（１２０ｍｇ、２２％）を得る。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，ｌＨ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
＜実施例６８＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＡＣＮ）（１７ｍｌ、０．１Ｍ）に添加し、溶解した後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．２４ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加する。ピリジン（０．２７、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１２時間反応を行う。反応の完了後に、水及びＤＣＭを使用して抽出した後、ブラインによる洗浄を行う。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物（４６０ｍｇ、６２％）を得る。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、６．００（ｂｒ，１Ｈ）、６．０９（ｂｒ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
＜実施例６９＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
９ｂ−アミノ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．２４ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間撹拌を行う。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を使用して水を除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物（１９０ｍｇ、２６％）を得る。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）  ２．８９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ  １Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８３〜７．９５（ｍ  ３Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
＜実施例７０＞４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−９ｂ−（ピリジン−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オンの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解し、−３０℃まで冷却した後、２−アミノピリジン（９８．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。ＴＥＡ（０．１５３ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した後、反応混合物を室温に達するまで２時間静置する。反応の完了後に減圧濃縮を行う。
【０２２０】
濃縮した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、続いて水及びブラインで洗浄した後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜２５％のＥｔＡｃ）で行い、標的化合物（１５０ｍｇ、４２％）を得る。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．６４〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
＜実施例７１＞Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）プロパン−１−スルホンアミドの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＡＣＮ）（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解した後、１−プロパンスルホニルクロリド（０．１２５ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。ピリジン（０．１６４ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、撹拌を１０時間行う。反応の完了後に減圧濃縮を行う。濃縮した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、水及びブラインで洗浄する。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥＡ）で行い、標的化合物（１９５ｍｇ、４８％、黄色の固体）を得る。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）  δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
＜実施例７２＞１−クロロ−Ｎ−（４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−１０−オキソ−４ｂ，１０−ジヒドロ−９ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−９ｂ−イル）メタンスルホンアミドの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＡＣＮ）（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に室温で溶解し、続いてクロロメタンスルホニルクロリド（０．１０２ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、ピリジン（０．１６４ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加してから１０時間撹拌を行う。反応の完了後に減圧濃縮を行う。濃縮した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、水及びブラインで洗浄する。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥＡ）で行い、標的化合物（１５０ｍｇ、３８％、黄色の固体）を得る。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
＜実施例７３＞９ｂ−（（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）アミノ）−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オンの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解し、−７８℃まで冷却した後、２−アミノチアゾリンクロリド（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。ＴＥＡ（０．３０７ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加する。室温で３時間撹拌を行う。反応の完了後に減圧濃縮を行う。濃縮した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、水及びブラインで洗浄する。水をＮａ２ＳＯ４で除去した後、減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１＝ＥＡ：ヘキサン）で行い、標的化合物（２１０ｍｇ、５５％）を得る。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）  δ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．７２（ｂｒ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．８０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
＜実施例７４＞４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（オキサゾール−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オンの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解する。３−アミノイソオキサゾール（８９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した後、室温で８時間撹拌を行う。ＴＨＦを濃縮し、ＤＣＭに溶解した後、水及びブラインによる洗浄を行う。有機層を抽出した後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物（５０ｍｇ、１４％）を得る。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１３〜１．１６（ｍ，６Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，１Η）、５．３７（ｂｒ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
＜実施例７５＞４ｂ−ヒドロキシ−７−イソプロピル−９ｂ−（ピリジン−２−イルアミノ）−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オンの調製
９ｂ−クロロ−４ｂ−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４ｂ，９ｂ−ジヒドロ−１０Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ベンゾフラン−１０−オン（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ、０．１Ｍ）に溶解する。２−アミノピリジン（９８．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した後、ＴＥＡ（０．１５３ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。温度を常温に上げた後、撹拌を４時間行う。反応物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、水（５０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍｌ）による洗浄を行う。有機層を抽出した後、水をＮａ２ＳＯ４で除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥＡ）で行い、標的化合物（１７４ｍｇ、４７％）を得る。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ  ６Ｈ）、２．７６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、６．６４〜６．７５（ｍ，４Ｈ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳについて３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
下記表１に上記実施例１〜７５で調製した化合物の化学構造式を挙げる。
【０２３２】
【表１】
0006293168.tif 000017
【０２３３】
0006293168.tif 000018
【０２３４】
0006293168.tif 000019
【０２３５】
0006293168.tif 000020
【０２３６】
0006293168.tif 000021
【０２３７】
0006293168.tif 000022
【０２３８】
0006293168.tif 000023
【０２３９】
＜実験例１＞細胞変性効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを用いたピコルナウイルスに対する薬効の決定
本アッセイでは、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞）、ＭＲＣ−５（ヒト胎児肺線維芽細胞）及びＲＤ細胞（ヒト横紋筋肉腫に由来）を採用した。比較のために、リバビリン（Ｒｉｖ）、プレコナリル（ｐｌｅｃｏ）及びＢＴＡ−７９８（ＢＴＡ）を対照として使用した。試薬は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０〜４０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。水溶性試薬はＰＢＳ（−）溶液に溶解し、−２０℃で保管した。実験当日に、これらの試薬を各ウェルにおけるジメチルスルホキシドの濃度が０．５％〜１％となるように３倍〜５倍の濃度で使用した。
【０２４０】
薬学的有効性は、ウイルス誘発性細胞変性効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを用いて決定した。これに関し、ウイルスに好適な細胞を９６ウェルプレートで成長させた後、２％ＦＢＳ（ＤＭＥ／２％ＦＢＳ）を添加したＤＭＥ又は２％ＦＢＳ（ＭＥＭ／２％ＦＢＳ）を添加したＭＥＭ中のウイルスの希釈物を、１００ＣＣＩＤ５０（５０％細胞培養感染量）に相当する濃度の１００ｕｌ量でプレートの各ウェルに播種し、３３℃又は３７℃で３０分間〜１時間インキュベートし、ウイルスを細胞に吸着させた。培養培地を除去した後、様々な濃度の一定分量の薬物希釈物を１００ｕｌ量で各ウェルに添加した。ＨＲＶ（ヒトライノウイルス）を３３℃で成長させ、他のウイルスを３７℃のＣＯ２インキュベーター内で２〜３日間インキュベートした。代替的には、２倍濃度の５０ｕｌの各薬物希釈物、続いて５０ｕｌのウイルス希釈物を添加した後、培地を除去することなく２〜３日間細胞を培養した。
【０２４１】
各ウイルスの試験条件を下記表２にまとめる。
【０２４２】
【表２】
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【０２４３】
ＨｅＬａ細胞に関しては、ＭＴＴアッセイを用いて、ベースラインと最大値との中間の応答を誘導する薬物の濃度であるＥＣ５０（５０％最大有効濃度）について薬物を測定した。ＲＤ細胞及びＭＲＣ−５細胞に関しては、ＦＤＡ（フルオレセイン二酢酸）を用いてＣＰＥを決定した。薬効の評価結果が薬物の毒性作用を反映するように、細胞培養物にウイルスを含まない培地を添加することによって調製したモック感染細胞を同様に処理した。すなわち、１時間のインキュベーション後に培地を除去し、培地中の薬物の希釈物を再度添加した。２〜３日間のインキュベーション後に、細胞を顕微鏡下で観察し、薬物を含有するモック感染ウェル内の生存細胞数と、薬物を含有しない対照ウェル内の生存細胞数とを比較するＭＴＴアッセイを用いて細胞の５０％が死滅する薬物のＣＣ５０（５０％細胞毒性濃度）を決定した。ＦＤＡ加水分解アッセイでは、培地を除去した後にＦＤＡを各ウェルに添加し、２０〜３０分間インキュベートした後、分光蛍光光度計を用いて蛍光強度を測定し、ＣＰＥをＭＴＴの場合と同様に決定した。
【０２４４】
すなわち、細胞毒性測定のためにモック感染細胞の生存率（％生存）は下記数式１を用いて算出した：
［数式１］
薬物による細胞生存＝（Ａ（薬物）−Ａ（バックグラウンド溶液））／（Ａ（細胞対照）−Ａ（バックグラウンド溶液））×１００％
１００％の細胞生存は薬物の細胞毒性がないことを意味し、最も高い細胞毒性は０％の細胞生存に反映される。５０％細胞毒性濃度は細胞数を５０％低減するのに要する濃度として規定した。この薬物の濃度はＣＣ５０と表される。値が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。
【０２４５】
加えて、抗ウイルス効果は下記数式２を用いて算出することができる：
［数式２］
抗ウイルス効果＝（Ａ（薬物／ウイルス）−Ａ（ウイルス対照））／（Ａ（細胞対照）−Ａ（ウイルス対照））×１００％
生存率が１００％である場合にその抗ウイルス効果が１００％である一方で、生存率が０％である場合、その抗ウイルス効果はない。ウイルスを感染させたウェル内の細胞が５０％生存率を示す薬物の濃度はＥＣ５０として算出され、この値が低いほど抗ウイルス効果は優れている。
【０２４６】
下記表３に、幾つかの実施例の化合物に対する細胞毒性を示すＣＣ５０濃度及びピコルナウイルスに属する多数のライノウイルスに対する活性を示すＥＣ５０濃度を挙げる。
【０２４７】
【表３】
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【０２４８】
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【０２４９】
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【０２５０】
上記表３に示されるように、本発明による新規の化合物の大半が高いＣＣ５０濃度を示すため、細胞毒性が低いことが分かる。加えて、本発明による新規の化合物の大半が多数のライノウイルス（ＨＲＶ）に対して非常に高い抗ウイルス活性を有することが見出された。
【０２５１】
したがって、本発明による実施例の化合物は低い細胞毒性及び様々なライノウイルスに対する高い抗ウイルス活性を示すため、ライノウイルスが属するピコルナウイルスによって引き起こされる疾患を予防又は治療する薬理組成物に有益に使用することができる。
＜実験例２＞マルチサイクル細胞変性効果（ＣＰＥ）低減アッセイを用いたピコルナウイルスに対する薬物効果の決定
マルチサイクルＣＰＥ低減アッセイを用いてピコルナウイルスに対する薬効を決定した。化合物の抗ウイルス活性を、初めにＭＩＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムに基づくＣＰＥ低減アッセイによって決定した。
【０２５２】
具体的には、９６ウェルプレート内でコンフルエンスまで成長させた細胞に、５０％細胞培養感染量（ＣＣＩＤ５０）が１００のウイルスを感染させた。３７℃で２時間の吸着期間の後、ウイルスを除去し、化合物の段階希釈物を添加した。感染させた細胞及び非処理ウイルス対照（ＶＣ）で完全なＣＰＥが観察されるまで、培養物を３７℃で３日間更にインキュベートした。培地を除去した後、９０ｕｌの培養培地及び１０ｕｌのＭＴＳ−フェナジンメトスルフェート（Promega，Leiden，The Netherlands）を各ウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション期間の後、各ウェルの光学密度（ＯＤ）をマイクロプレートリーダーにおいて４９８ｎｍで読み取った。
【０２５３】
抗ウイルス活性を評価する％ＣＰＥ値は、以下の数式３を用いて算出した：
［数式３］
％ＣＰＥ＝１００×（ＯＤ（ＣＣ）−ＯＤ（ウイルス＋化合物））／（ＯＤ（ＣＣ）−ＯＤ（ＶＣ））
薬物の細胞毒性を評価する％ＣＰＥ値は、以下の数式４を用いて算出した：
［数式４］
％ＣＰＥ＝１００×（ＯＤ（ＣＣ）−ＯＤ（ウイルス＋化合物））／（ＯＤ（ＣＣ）−ＯＤ（ブランク））
上記数式３及び数式４において、
ＯＤ（ＣＣ）は、ウイルスによる誘導も化学物質による処理もしていないバックグラウンド細胞培養物のＯＤを表し、
ＯＤ（ＶＣ）はウイルスによって誘導したが、化学物質による処理はしていない対照細胞培養物のＯＤを表し、
ＯＤ（ウイルス＋化合物）は、濃縮化合物で処理したウイルスを感染させた細胞培養物のＯＤを表し、
ＯＤ（化合物）は濃縮化合物のみで処理した細胞培養物のＯＤを表し、
ＯＤ（ブランク）は細胞培養物のみを添加したウェルのＯＤを表す。
【０２５４】
有効濃度（ＥＣ５０）は細胞の５０％を誘導ウイルスのＣＰＥで生存させることが可能な薬物の濃度を表し、細胞毒性濃度（ＣＣ５０）は化合物によって５０％の細胞が死滅した薬物の濃度を表し、これらは対数補間によって算出される。
【０２５５】
下記表４に、実施例の一部の化合物の毒性濃度（ＣＣ５０）及び様々なウイルスに対する有効濃度（ＥＣ５０）を挙げる。
【０２５６】
【表４】
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【０２５７】
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【０２５８】
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【０２５９】
上記表４に示されるように、本発明による新規の化合物は大半が高いＣＣ５０濃度を示し、細胞毒性が低いことが見出された。加えて、本発明による新規の化合物の大半がコクサッキーウイルスＢ１（Ｃｏｘ  Ｂ１）、コクサッキーウイルスＢ３（Ｃｏｘ  Ｂ３）及びポリオウイルス３（ＰＶ３）に対して高い抗ウイルス活性を有することが見出された。
【０２６０】
したがって、本発明による実施例の化合物は細胞毒性が低く、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスが属するピコルナウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を示し、かかるウイルスによって引き起こされる疾患、例えば灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎及び中耳炎を含む呼吸器疾患、心循環器系疾患及び神経系疾患の予防又は治療に効果的に使用することができる。
【０２６１】
＜配合例１＞医薬配合物の調製
＜１−１＞粉末剤の調製
式１又は式２で表される化合物  ２ｇ
ラクトース                    １ｇ
上記の成分を混合し、気密包材に充填して粉末剤を調製する。
【０２６２】
＜１−２＞錠剤の調製
式１又は式２で表される化合物  １００ｍｇ
コーンスターチ                １００ｍｇ
ラクトース                    １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２ｍｇ
上記の成分を混合し、錠剤を調製する典型的な方法に従って錠剤に調製する。
【０２６３】
＜１−３＞カプセルの調製
式１又は式２で表される化合物  １００ｍｇ
コーンスターチ                １００ｍｇ
ラクトース                    １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２ｍｇ
上記の成分を混合し、カプセルを調製する典型的な方法に従ってゼラチンカプセルに入れる。
【０２６４】
＜１−４＞注射剤の調製
式１又は式２で表される化合物  １０μｇ／ｍｌ
希塩酸ＢＰ                    ｐＨ３．５に達するまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ      最大１ｍｌ
注射用塩化ナトリウムＢＰを用いて適切な容量の化合物を本発明に従って溶解し、希塩酸ＢＰを用いて溶液のｐＨをｐＨ３．５に調整し、注射用塩化ナトリウムＢＰを用いて容量を調節してから十分に混合する。溶液を透明ガラス製の５ｍｌ容のＩ型アンプルに入れ、ガラスを溶融することによって上部格子（upper lattice）で気密する。オートクレーブ及び滅菌を１２０℃で少なくとも１５分間行い、注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０２６５】
互いに平衡状態にある本発明による式１又は式２で表される化合物は、低い細胞毒性だけでなく、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、エコーウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスを含むピコルナウイルスに対する非常に優れた抗ウイルス活性を有し、灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、Ａ型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎又は中耳炎等のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物として効果的に使用することができる。