(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロコーチゾンおよび担体を含むコアと、前記コアと接触する遅延放出用ポリマーを含んだ層とを含む、経口投与に適合された薬学的組成物であって、前記遅延放出用ポリマーが、
（i）ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）（比率１：１）と、
（ii）ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）（比率１：２）と
の混合物であり、前記（i）と（ii）は１：４の混合比であって、組成物の約６〜７％ｗ／ｗを占め、前記コアからのハイドロコーチゾンの放出を遅延させるように適合されている薬学的組成物において、コアが組成物の７５〜８５％ｗ／ｗである微結晶セルロースを含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
前記コアが微結晶セルロース粒子を含み、前記粒子の直径が２００μｍ〜１２００μｍの間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子の直径が５００μｍ〜８００μｍの間である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記コアが組成物の８０〜８２％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記コアが組成物の約８１％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ハイドロコーチゾンが前記コアの中またはその上に組成物の２〜１０％ｗ／ｗの間の濃度で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記コアの中またはその上におけるハイドロコーチゾンの濃度が組成物の５〜８％ｗ／ｗの間の濃度である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ハイドロコーチゾンの濃度が組成物の約６％ｗ／ｗである、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
ハイドロコーチゾンが結合剤とともに、前記コアの中またはその上に存在する、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
結合剤がポビドンであり、ポビドンの濃度が組成物の０．５〜４．０％ｗ／ｗの間である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ポビドンの濃度が組成物の１．５〜３．０％ｗ／ｗの間である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
結合剤がポビドンであり、ポビドンが組成物の約１．８％ｗ／ｗの濃度で供給されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
遅延放出用ポリマー層が可塑剤を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記可塑剤がジブチルセバケートである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記遅延放出用ポリマー層中のジブチルセバケートの濃度が組成物の０．５〜１．０％ｗ／ｗの間の濃度である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記遅延放出用ポリマー層中のジブチルセバケートの濃度が組成物の約０．７％ｗ／ｗである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
８１．３６％ｗ／ｗの微結晶セルロース球、
６．０９％ｗ／ｗのハイドロコーチゾン、
１．８３％ｗ／ｗのポビドン、
５．３７％ｗ／ｗのポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）（比率１：２）、
１．３４％ｗ／ｗのポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）（比率１：１）、
３．３４％ｗ／ｗのタルク、
０．６７％ｗ／ｗのジブチルセバケート
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
副腎機能障害の治療における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
副腎機能障害が、原発性または二次性または三次性副腎障害、先天性副腎過形成、遅発性先天性副腎過形成、多膿疱性卵巣障害、グルココルチコイド奏効性アルドステロン症（ＧＲＡ）からなる群から選択される状態によって引き起こされる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記状態が三次性副腎不全である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
副腎機能障害が先天性副腎機能障害によって引き起こされる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が２０：００時〜２４：００時の間に投与され、好ましくは第２の組成物が６：００時〜１０：００時の間に投与される、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
炎症性疾患または状態の治療における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
炎症性疾患または状態が自己免疫疾患の結果である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記炎症性疾患が関節リウマチまたはリウマチ性多発性筋痛である、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、変流性大腸炎、ベーチェット大腸炎からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
睡眠前に投与される、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
うつ病またはうつ病関連状態の治療においてコルチゾールのサーカディアンリズムをリセットおよび再同調するためにハイドロコーチゾンを遅延放出する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
うつ病が臨床的うつ病、反応性うつ病または産後うつ病である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記状態が、以下の群、慢性疲労症候群、筋痛性脳炎、時差ぼけ、交替勤務、過体重のヒトに起因するうつ病、ダイエットに起因するうつ病、たばこ依存症の治療に起因するうつ病、アルコール依存症の治療に起因するうつ病、薬物依存症の治療に起因するうつ病、季節性情動障害の治療から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記状態が抗精神病薬の投与に起因する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗精神病薬が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピンまたはセルチンドールからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
遅延放出ハイドロコーチゾン製剤の製造方法であって、以下のステップ：
ｉ）ハイドロコーチゾンおよび結合剤を含む懸濁液を形成するステップ、
ｉｉ）微結晶セルロース担体を供給するステップ、
ｉｉｉ）ハイドロコーチゾン懸濁液を微結晶セルロース担体に適用して前記微結晶セルロース担体をコートするステップ、
ｉｖ）ハイドロコーチゾンコート微結晶セルロース担体を乾燥するステップ、
ｖ）Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００のブレンドの比が約４：１である遅延放出用ポリマー、溶媒または溶媒の混合物、および可塑剤を含む溶液を供給するステップ、
ｖｉ）前記乾燥された微結晶セルロース担体に（ｖ）で形成された溶液をｖｉｉ）において適用するステップ、および任意選択で
ｖｉｉｉ）最終製剤を単位剤形にカプセル化するステップ
を含む方法。
【請求項３５】
結合剤がポビドンを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
可塑剤がジブチルセバケートである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
ハイドロコーチゾンおよび結合剤溶液がスプレーとして適用される、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
遅延放出用ポリマー溶液がスプレーとして適用される、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ハイドロコーチゾンを含む薬学的製剤ならびにハイドロコーチゾンの制御放出によって恩恵を受ける状態、特に副腎不全、炎症性状態およびうつ病等の状態の治療における該製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類においては、サーカディアンリズムまたは中枢時計の主要な発振器は視交叉上核に存在している。この主発振器は睡眠−覚醒サイクルおよびホルモンリズム（たとえばコルチゾールおよびメラトニン）に関与している。免疫細胞および肝臓等の末梢組織も時計遺伝子およびそれら自身の分子発振能力を有していることが知られている。遺伝子発現、生理機能および挙動における日周リズムは一定の条件下で持続し、したがってサーカディアン時計と称される自立した生物学的発信器によって駆動されなければならない。サーカディアン時計は近似的にのみ時間をカウントすることができ、外界と調和させるためには光周期によって毎日調整しなければならない。
【０００３】
特に患者のサーカディアンリズムに従って制御された薬物放出をする薬物送達手段を開発することの要求がある。たとえば副腎障害、原発性、二次性、三次性副腎不全およびステロイドの中止、関節リウマチ等の炎症性疾患、ならびにうつ病、ならびに慢性疲労および筋痛性脳炎（ＭＥ）等のうつ病関連疾患の治療など、この治療計画によって恩恵を受けるいくつかの状態がある。
【０００４】
副腎障害は人口のおよそ１０，０００分の１に起こる。これは原発性副腎障害または二次性副腎障害（これは下垂体腫瘍または手術によって引き起こされると考えられる下垂体障害によって起こる）によると考えられる。原発性副腎障害においては下垂体からのＡＣＴＨのレベルが高くなり、二次性副腎障害においては、ＡＣＴＨレベルは不適切に低い。外因性グルココルチコイドの投与、またはクッシング症候群におけるような内因性グルココルチコイドの過剰分泌は、視床下部−下垂体副腎（ＨＰＡ）軸の抑制をもたらし、視床下部、下垂体および副腎の全てのレベルで起こる。これは三次性副腎不全と称される。
【０００５】
このことは、過剰のグルココルチコイドに曝された後、患者のコルチゾールレベルが低下し、患者が一時的または時には永久的なコルチゾール欠乏症（三次性副腎不全）に罹患し、これが疲労、体重損失および副腎クリーゼへの素因をもたらすことを意味している。
【０００６】
プレドニソロンおよびデキサメタゾン等の長時間作用型の強力な合成グルココルチコイドは、ハイドロコーチゾンよりも副腎抑制を起こしやすい。ハイドロコーチゾンは半減期が短く（約３時間）、天然のグルココルチコイドであり、低用量で投与できるという利点を有している。しかし、ハイドロコーチゾンの現在の製剤はコルチゾールの生理学的リズムを再現することができない。ＨＰＡの回復を最大化するためには、グルココルチコイドの用量は標準一日必要量を超えてはならず、また正常なコルチゾールリズムの開始を可能にするべきである。夜間に即放性グルココルチコイドを投与すると、一般にはＨＰＡ軸の夜間の活性化が阻害されよう。ＨＰＡ軸の抑制は、関節リウマチおよび喘息等の炎症性疾患の治療におけるような外因性グルココルチコイドによる過剰治療によって起こり得る。同様に、ＡＣＴＨを産生する下垂体もしくは異所性の腫瘍またはコルチゾールを産生する副腎腫瘍によるクッシング症候群が副腎抑制をもたらし得ることはよく知られている。
【０００７】
炎症は細胞および血管新生した組織の損傷に応答する生体の複雑な反応である。炎症は急性および慢性であり得る。急性炎症反応は有害物質に対する免疫系の即時反応である。反応としては血管拡張、内皮細胞および好中球細胞の活性化が挙げられる。急性炎症反応は消散するか、または慢性炎症に発展することになる。慢性炎症は長期間、数週、数か月、または無期限にさえなる炎症反応であり、その長期化は組織内における炎症の原因となる刺激の持続によって誘発される。炎症プロセスは不可避的に組織の損傷を引き起こす。慢性炎症の正確な性質、程度および時間経過は変化しやすく、原因物質とそれを除去しようとする生体の企てとのバランスに依存する。慢性炎症を引き起こす病因物質としては、これだけに限らないが、ホストの防御を避け、またはこれに抵抗することができ、それによって組織内に長期間持続する感染性生命体、もともと抵抗性ではないがホストの防御から保護される損傷領域において持続する感染性生命体、酵素的分解または食作用によって除去することができない刺激的な非生命異物、または「正常な」組織成分であって自己免疫疾患を引き起こす刺激物が挙げられる。
【０００８】
グルココルチコイドは炎症性疾患の治療のために広く用いられている。一般的な副作用はコルチゾールの内因性サーカディアンリズムの抑制である。その結果、患者はグルココルチコイドを中止している間、離脱が必要となり、この離脱期間の間、疾患が再燃し、または一時的コルチゾール欠乏症に罹患し、それが疾患の再燃を引き起こすことがある。抑制は外因性グルココルチコイドの供給に起因し、これがコルチゾールのサーカディアンリズムを抑制するように作用する。この抑制は視床下部−下垂体−副腎軸の全てのレベルにおいて起こる。代替治療計画としては炎症性状態を治療するためのステロイドの使用がある。プレドニソロン等のステロイドは関節リウマチを治療するために用いられ、炎症の低減に効果がある。ステロイドを長期間使用した場合、その副作用としては骨粗鬆症、皮膚の菲薄化、体重増加および筋肉の消耗があり、全てクッシング症候群の特徴である。さらに、ステロイドの投与によって副腎によるコルチゾールの内因性サーカディアン分泌が抑制され、これがステロイド治療を受ける患者に対する帰結となる。
【０００９】
うつ病が正常なコルチゾールのサーカディアンリズムの喪失に関連していることはよく知られている。同様に、腫瘍がコルチゾールのサーカディアンリズムの喪失をもたらすクッシング症候群がうつ病を引き起こす［たとえば、サーカディアンリズムの喪失が疾患を引き起こす］ことがよく知られている。うつ病または不定愁訴をもたらす状態はよく知られている。これらの中には、これだけに限らないが、臨床的うつ病、反応性うつ病、産後うつ病、広範囲の手術の結果として起こるうつ病、慢性疲労、筋痛性脳炎および時差ぼけ等の状態が含まれる。うつ状態は自ら課した外部影響によって誘起されることもあり、たとえば患者が減量の目的でダイエットしているとき、または患者がたとえば喫煙もしくはコカイン依存症等の依存症の治療を試みているときにも、うつ病が起こり得る。不定愁訴をもたらす比較的重大性の低い状態もあり、たとえば社会性のない時間に働く交替労働者は正常な睡眠パターンが混乱するために疲労し、うつ状態になることがある。一年のある時期がうつ病、たとえばクリスマス情動障害または季節性情動障害（ＳＡＤ）を誘起することも知られている。うつ病の生理学的影響は様々である。しかし、いくつかの一般的特徴としては、コルチゾールレベルの増大をもたらす視床下部−下垂体−副腎軸の活動過剰、コルチゾールサーカディアンリズムの喪失および早朝の覚醒を伴う睡眠障害が挙げられる。夜間または就眠時におけるグルココルチコイドレベルの増大はまた、それ自体睡眠を妨害することがある。
【００１０】
ＷＯ２００３／０１５７９３およびＷＯ２０１０／０３２００６において、本出願人は副腎不全およびその他の状態の制御において遅延および持続的な方法でグルココルチコイドを送達する薬学的な遅延持続製剤を開示している。この開示は遅延放出製剤の使用に関し、該製剤は、驚くべきことに、原発性、二次性および三次性副腎不全、炎症性疾患および状態、ならびにうつ病およびうつ的疾患等におけるハイドロコーチゾン等のグルココルチコイドのサーカディアン送達によって恩恵を受ける状態の治療に用いることもできる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一態様によれば、ハイドロコーチゾンおよび担体を含むコアと、前記コアと接触する遅延放出用ポリマーを含んだ層とを含む、経口投与に適合された薬学的組成物であって、前記遅延放出用ポリマーはｐＨ感受性腸溶性ポリマーであり、前記コアからのハイドロコーチゾンの放出を遅延させるように適合されている薬学的組成物が提供される。
【００１２】
本発明の一態様によれば、ハイドロコーチゾンおよび担体を含むコアと、前記コアと接触する遅延放出用ポリマーを含んだ層とを含む、経口投与に適合された薬学的組成物であって、前記遅延放出用ポリマーはｐＨ感受性腸溶性ポリマー（複数可）の単一物またはブレンドであり、前記コアからのハイドロコーチゾンの放出を遅延させるように適合されており、コアが組成物の７５〜８５％ｗ／ｗである微結晶セルロースを含むことを特徴とする薬学的組成物が提供される。
【００１３】
したがって、このリズムを複製するための薬剤として、夜間最後に、２０：００〜２４：００時頃の間に摂取された場合、薬剤は２〜５時間の放出遅延、および６：００〜９：００時の間にピークレベルに達する放出を必要とし、１００ｎｍｏｌ／ｌを超えるコルチゾールレベルを１９：００時頃まで維持することになる。もちろん、この薬剤は対象の正常な睡眠パターンに応じて夕方早くまたは遅く摂取してもよく、それによりリズムの位相を適切に進行させ、または遅延させることになる。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態においては、前記担体は親水性分子である。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態においては、前記親水性分子またはポリマーはマンニトール、キシリトール、スクロースまたはグルコースからなる群から選択される。
【００１６】
好ましくは、前記親水性分子は糖ビーズの形態である。
【００１７】
本発明の代替の好ましい実施形態においては、前記担体は親水性ポリマーである。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態においては、前記親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルエチルセルロースである。
【００１９】
本発明の代替の好ましい実施形態においては、前記担体は疎水性ポリマーまたは小分子である。
【００２０】
好ましくは、前記疎水性ポリマーは微結晶セルロースまたはリン酸二カルシウムである。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態においては、前記担体は微結晶セルロース粒子を含み、前記粒子の直径は２００μｍ〜１２００μｍの間である。
【００２２】
好ましくは、前記粒子の直径は５００μｍ〜８００μｍである。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態においては、前記担体は組成物の７５〜８５％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含むか、または実質的にこれからなる。
【００２４】
好ましくは、前記担体は組成物の８０〜８２％ｗ／ｗの微結晶セルロース、最も好ましくは約８１％ｗ／ｗの微結晶セルロースを含む。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態においては、ハイドロコーチゾンは前記担体の中またはその上に組成物の２〜１０％ｗ／ｗの間の濃度で存在する。
【００２６】
より好ましくは、前記担体の中またはその上におけるハイドロコーチゾンの濃度は組成物の５〜８％ｗ／ｗの間の濃度である。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態においては、ハイドロコーチゾンの濃度は組成物の約６％ｗ／ｗである。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態においては、ハイドロコーチゾンはポビドン等の結合剤とともに前記担体の中またはその上に存在する。
【００２９】
好ましくは、ポビドンの濃度は組成物の０．５〜４％ｗ／ｗの間の濃度である。
【００３０】
より好ましくは、ポビドンの濃度は組成物の１．５〜３％ｗ／ｗの間の濃度である。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態においては、ポビドンは組成物の約１．８％ｗ／ｗの濃度で提供される。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態においては、前記遅延放出層は腸溶性ポリマーであり、前記組成物の溶解ｐＨは５．５〜７．０の間、好ましくは６．０〜６．８の間である。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態においては、前記腸溶性ポリマーはアクリルおよび／またはポリ［メチル］アクリルポリマー、セルロースアセテートスクシネートまたはポリビニルアセテートフタレートからなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、前記腸溶性ポリマーはメタクリル酸誘導体、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００および／またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態においては、前記腸溶性ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００である。
【００３６】
本発明の代替の好ましい実施形態においては、前記層は実質的にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００の混合物からなる。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態においては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００の比は約４：１である。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態においては、前記腸溶性ポリマーは組成物の５〜１０％ｗ／ｗの間、好ましくは６〜８％ｗ／ｗの間、最も好ましくは約７％ｗ／ｗで提供される。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態においては、前記腸溶性ポリマー層はジブチルセバケート等の可塑剤を含む。
【００４０】
好ましくは、前記腸溶性ポリマー層中のジブチルセバケートは組成物の０．５〜１．０％ｗ／ｗの間で存在する。
【００４１】
より好ましくは、前記腸溶性ポリマー層中のジブチルセバケートは組成物の約０．７％ｗ／ｗで存在する。
【００４２】
本発明の一態様によれば、ハイドロコーチゾンおよび担体を含むコアと、
前記コアと接触する遅延放出用ポリマーを含んだ層とを含む、
経口投与に適合された薬学的組成物であって、
前記遅延放出用ポリマーが、組成物の約６〜７％ｗ／ｗであるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００の混合物［１：４］であるｐＨ感受性腸溶性ポリマーであり、前記コアからのハイドロコーチゾンの放出を遅延させるように適合されている薬学的組成物が提供される。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態においては、前記組成物は実質的に表１に示されるコアおよび遅延放出層からなる。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態においては、前記組成物は単位用量あたり１〜３０ｍｇのハイドロコーチゾンまたはコーチゾンアセテート、好ましくは単位用量あたり約５、１０、２０、または３０ｍｇのハイドロコーチゾンを含む。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態においては、前記組成物は錠剤に圧縮成形され、または外部カプセルに充填され、または経口投与が可能な適当な剤形に成形される。
【００４６】
投与される場合、ハイドロコーチゾン製剤は薬学的に許容される製剤で投与される。そのような製剤は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または無機塩、賦形フィラー、緩衝剤、保存剤および適合性のある担体などの加工助剤を含み得る。
【００４７】
その量はもちろん、治療される特定の状態、状態の重篤度、年齢、身体状態、体格および体重等の個別の患者パラメータ、治療期間、併用療法の性質（あれば）、ならびに医療従事者の知識および専門技術内にある同様の要因に依存することになる。これらの要因は当業者には周知であり、単なる日常的実験の範囲内で対処することができる。個別の成分またはそれらの組み合わせの最大用量、すなわち正しい医学的判断による最大安全用量を用いることが一般には好ましい。用いるハイドロコーチゾン製剤は、患者への投与に適した重量または体積の単位で所望の反応を得るために効果的な量の薬剤を含む。
【００４８】
対象に投与されるハイドロコーチゾンの用量は種々のパラメータ、特に対象の状態およびまたその体重に従って選択され得る。その他の要因としては、所望の治療期間が挙げられる。適用した初期用量において対象の反応が不十分な場合には、患者の耐性が許容する程度まで、より高い用量（または異なった、より局所化した送達ルートによる効果的な高用量）が用いられ得る。
【００４９】
ヒト以外の哺乳類へのハイドロコーチゾン製剤の投与（たとえば試験目的または獣医学的治療目的のため）は、上記と実質的に同一の条件下で行なわれるが、用量は処置する動物の大きさによって変化することになる。本明細書において用いる対象は哺乳類、好ましくはヒトであり、ヒト以外の霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたは齧歯類を含む。
【００５０】
投与される際には、ハイドロコーチゾン製剤は薬学的に許容される量で、また薬学的に許容される組成で投与される。「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物活性の効果に干渉しない非毒性物質を意味する。そのような製剤は通常、塩、緩衝剤、保存剤、適合性のある担体および任意選択で他の治療剤を含み得る。医療用に用いる場合には塩は薬学的に許容されるべきであるが、薬学的に許容されない塩も、その薬学的に許容される塩を調製するために便利に用いることができ、本発明の範囲から除外されない。そのような薬理学的および薬学的に許容される塩としては、これだけに限らないが、下記の酸から調製されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、その他。また、薬学的に許容される塩はナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することができる。
【００５１】
ハイドロコーチゾン製剤は、所望であれば薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。本明細書に使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトに投与するのに適し、典型的には不活性である、１つまたは複数の適合性のある固体もしくは液体フィラー、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。
【００５２】
「担体」という用語は天然もしくは合成の、有機または無機の成分で、活性成分がそれに組み合わされて適用を容易にするものを意味する。薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的効果を実質的に損なう相互作用がないようにハイドロコーチゾンと、および相互に、混合することができる。
【００５３】
多粒子コアマトリックスは、（ａ）ラクトース、マニトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、デンプン、アルファ化デンプン等のフィラー、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート等のバインダー、（ｃ）コロイダル二酸化ケイ素等の粉末流動促進剤、（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム等の滑剤、（ｅ）ナトリウムデンプングリコレートおよびポリビニルピロリドン等の崩壊剤、ならびに（ｆ）タルク等の粘着防止剤を含み得る薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。
【００５４】
ハイドロコーチゾン製剤は適切な溶解促進剤および緩衝剤を含んでもよい。ハイドロコーチゾン製剤はまた、任意選択で当業者に既知の適合性のある保存剤または化学的もしくは物理的安定剤を含んでもよい。
【００５５】
本発明の代替の好ましい実施形態においては、ハイドロコーチゾンはコーチゾンアセテートに置き換えてもよい。
【００５６】
本発明のさらなる態様によれば、副腎機能障害の治療における使用のための本発明による薬学的組成物が提供される。
【００５７】
好ましくは、副腎機能障害は原発性または二次性または三次性副腎障害、先天性副腎過形成、遅発性先天性副腎過形成、多膿疱性卵巣障害、グルココルチコイド奏効性アルドステロン症（ＧＲＡ）からなる群から選択される状態によって引き起こされる。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態においては、前記状態は三次性副腎不全である。
【００５９】
三次性副腎不全は以前のステロイド治療またはクッシング症候群の結果としての副腎不全である。三次性副腎不全に対して、治療計画は従来の副腎不全に対するものであってよいが、同時に対象をステロイドから離脱させ、下垂体副腎アクセスの回復を試みること、たとえばステロイドの中止が要望される。この状況においては、治療計画は、夜間に本発明による遅延製剤を投与してコルチゾールの夜間分泌を再現し、用量を徐々に低減させて下垂体副腎アクセスを回復させることである。この種の治療計画は様々な適応症、たとえば関節リウマチ等の炎症性疾患または癌の治療において、ある期間に高用量のステロイドの投与を受けた患者に適用することができる。典型的には、治療計画は三次性副腎不全または下垂体副腎アクセスの部分的抑制からの回復を可能にする。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態においては、副腎機能障害は先天性副腎機能障害によって引き起こされる。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態においては、前記組成物は２０：００時〜２４：００時の間に投与され、好ましくは第２の組成物が６：００時〜１０：００時の間に投与される。
【００６２】
本発明の一態様によれば、副腎コルチゾール分泌が欠乏している対象、またはグルココルチコイド奏効性アルドステロン症（ＧＲＡ）を有する対象における副腎不全を治療する方法であって、
ｉ）本発明による第１の組成物を２０：００時〜２４：００時の間に投与するステップおよび、
ｉｉ）本発明による第２の組成物を６：００時〜１０：００時の間に投与するステップを含むか、またはこれらのステップからなり、
第１および第２の組成物の組み合わせによってコルチゾール分泌の正常なサーカディアンリズムが再現され、それにより副腎不全が生理学的に制御される方法が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる態様によれば、副腎不全またはグルココルチコイド奏効性アルドステロン症を治療する治療計画であって、副腎不全の制御における使用のため、副腎不全に罹患している対象に本発明による第１の組成物を提供し、２０：００時〜２４：００時の間に前記第１の組成物を投与すること、および本発明による第２の組成物を提供し、６：００時〜１０：００時の間に前記同一の対象に投与することを含む、またはこれらからなる治療計画が提供される。
【００６４】
本発明の好ましい方法または使用においては、前記第１および第２の組成物は１〜６０ｍｇのハイドロコーチゾン、好ましくは約５〜４０ｍｇのハイドロコーチゾンを含み、好ましくは夜間に３分の２および朝に３分の１、たとえば夕方に５０〜７０％、朝に３０〜５０％が投与される。
【００６５】
本発明の好ましい方法または使用においては、副腎不全は原発性または二次性または三次性副腎障害、先天性副腎過形成、遅発性先天性副腎過形成、多膿疱性卵巣障害またはアディソン病からなる群から選択される状態によって引き起こされる。
【００６６】
本発明のさらなる態様によれば、炎症性疾患または状態の治療における使用のための本発明による薬学的組成物が提供される。
【００６７】
好ましくは、炎症性疾患または状態は自己免疫疾患の結果である。
【００６８】
慢性炎症性要素を示す広範な疾患群がある。この中には、これだけに限らないが、炎症性関節疾患（たとえば関節リウマチ、リウマチ性多発性筋痛（ＰＭＲ）、骨関節炎、多発性関節炎および痛風）、慢性炎症性結合組織病（たとえば全身性ループスエリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、多発性および皮膚筋炎、血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、腱炎、滑膜炎、細菌性心内膜炎、骨髄炎および乾癬）、慢性炎症性肺疾患（たとえば喘息、慢性呼吸器疾患、肺炎、線維化性肺胞炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、肺気腫、珪肺症およびその他の塵肺症ならびに結核）、慢性炎症性腸および胃腸管炎症性疾患（たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、慢性神経炎症性疾患（たとえば慢性炎症性脱髄性多発性神経根障害、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、多発性硬化症、ギランバレー症候群および重症筋無力症）、その他の炎症性疾患（たとえば乳腺炎、蹄葉炎、喉頭炎、慢性胆嚢炎、橋本甲状腺炎、炎症性乳腺疾患）、創傷内の移植された異物によって引き起こされる慢性炎症が含まれ、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、ＡＮＣＡ関連糸球体腎炎、限局性および分節性壊死性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症および尿細管間質性腎炎等の慢性炎症性腎疾患が含まれる。糖尿病性腎症も慢性炎症性要素を有することがあり、慢性炎症反応は移植臓器の拒絶に関与している。多くの疾患が炎症性要素を有し、それらの多くが自己免疫疾患であることが明らかである。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態においては、前記炎症性疾患は関節リウマチまたはリウマチ性多発性筋痛である。
【００７０】
本発明の代替の実施形態においては、前記炎症性疾患は炎症性腸疾患である。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態においては、前記炎症性腸疾患はクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、変流性大腸炎、ベーチェット大腸炎からなる群から選択される。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態においては、前記炎症性腸疾患はクローン病である。
【００７３】
本発明のさらに好ましい実施形態においては、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態においては、前記組成物は睡眠前、たとえば２０：００時〜２４：００時の間に投与される。
【００７５】
本発明の一態様によれば、炎症性疾患または状態に罹患した対象において前記疾患または状態を治療する方法であって、本発明による少なくとも１つの組成物の有効量を睡眠前に投与するステップを含むか、またはこのステップからなり、前記組成物［単数または複数］がコルチゾール分泌の正常なサーカディアンリズムを抑制せず、前記炎症性疾患または状態を制御する方法が提供される。
【００７６】
本発明の好ましい方法においては、前記疾患は関節リウマチである。
【００７７】
本発明の代替の好ましい方法においては、前記疾患は炎症性腸疾患である。
【００７８】
好ましくは炎症性腸疾患はクローン病または潰瘍性大腸炎である。
【００７９】
本発明の好ましい方法または使用においては、前記第１および第２の組成物は１〜６０ｍｇのハイドロコーチゾン、好ましくは約５〜４０ｍｇのハイドロコーチゾン、最も好ましくは２０〜３０ｍｇのハイドロコーチゾンを含む。
【００８０】
本発明の好ましい方法においては、本発明による前記組成物は夜間１回与えられる。
【００８１】
本発明のさらなる態様によれば、本発明による薬学的組成物であって、うつ病またはうつ病関連状態の治療においてコルチゾールのサーカディアンリズムをリセットおよび再同調するためにハイドロコーチゾンを遅延放出する組成物が提供される。
【００８２】
コルチゾール分泌の同調によって恩恵を受ける疾患または状態としては、これだけに限らないが、うつ病、睡眠障害、疲労、異常摂食、依存症、不安、免疫応答、炎症、関節炎、喘息、時差ぼけが挙げられる。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態においては、前記使用はうつ病もしくはうつ病をもたらす状態または同様の状態の治療である。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態においては、うつ病は臨床的うつ病である。
【００８５】
本発明のさらに好ましい実施形態においては、うつ病は反応性うつ病である。
【００８６】
本発明のなおさらに好ましい実施形態においては、うつ病は産後うつ病である。
【００８７】
本発明のさらに好ましい実施形態においては、前記状態または不定愁訴は以下の群、慢性疲労症候群、筋痛性脳炎、時差ぼけ、交替勤務、過体重のヒトに起因するうつ病、ダイエットに起因するうつ病、たばこ依存症の治療に起因するうつ病、アルコール依存症の治療に起因するうつ病、薬物（たとえばコカイン、ヘロイン）依存症の治療に起因するうつ病、季節性情動障害の治療または同様の状態から選択される。
【００８８】
本発明のさらに好ましい実施形態においては、前記状態は抗精神病薬の投与に起因する。
【００８９】
本発明の好ましい方法においては、前記抗精神病薬はクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピンまたはセルチンドールからなる群から選択される。
【００９０】
本発明のさらなる態様によれば、遅延放出ハイドロコーチゾン製剤の製造のためのプロセスであって、以下のステップ：
ｉ）水性媒体中にハイドロコーチゾンおよび結合剤を含む懸濁液を形成するステップ、
ｉｉ）微粒子担体を供給するステップ、
ｉｉｉ）ハイドロコーチゾン懸濁液を微粒子担体に適用して前記担体をコートするステップ、
ｉｖ）ハイドロコーチゾンコート微粒子担体を乾燥するステップ、
ｖ）ｐＨ感受性腸溶性ポリマー（複数可）の単一物またはブレンドである遅延放出用ポリマー、溶媒または溶媒の混合物、粘着防止／流動剤および可塑剤を含むコロイド溶液を供給するステップ、
ｖｉ）乾燥された微粒子担体に（ｖ）で形成された溶液をｖｉｉ）において適用するステップ、および任意選択で
ｖｉｉｉ）最終製剤を単位剤形にカプセル化するステップ
を含むプロセスが提供される。
【００９１】
本発明の好ましいプロセスにおいては、結合剤はポビドンを含む。
【００９２】
本発明の好ましいプロセスにおいては、微粒子担体は微結晶セルロースまたは糖ビーズである。
【００９３】
本発明の好ましいプロセスにおいては、前記遅延放出用ポリマーのブレンドはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００の混合物を含む。
【００９４】
好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００のブレンドの比は約４：１である。
【００９５】
本発明の好ましいプロセスにおいては、前記可塑剤はジブチルセバケートである。
【００９６】
本発明の好ましいプロセスにおいては、前記粘着防止／流動剤はタルクである。
【００９７】
本発明の好ましい方法においては、ハイドロコーチゾンおよび結合剤溶液はスプレーとして適用される。
【００９８】
本発明プロセスの好ましい方法においては、遅延放出用ポリマー溶液はスプレーとして適用される。
【００９９】
本発明のさらなる態様によれば、本発明によるプロセスによって製造された薬学的製剤が提供される。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態においては、ハイドロコーチゾンはプロセスによって形成される組成物の２〜１０％ｗ／ｗもしくは５〜８％ｗ／ｗの間または約６％ｗ／ｗの最終濃度で供給される。
【０１０１】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という語、ならびにこれらの語の変化形、たとえば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「含むが限定されない」を意味し、他の部分、添加物、成分、整数またはステップを除外することを意図しておらず、除外しない。
【０１０２】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、文脈によって他が要求されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が用いられる場合には、文脈によって他が要求されない限り、本明細書は単数と同じく複数を意図していると理解されたい。
【０１０３】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載された特性、整数、特徴、化合物、化学的部分または基は、それに適合しない場合以外には本明細書に記載された任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であることを理解されたい。
【０１０４】
ここで本発明の実施形態を例によってのみ、以下の図面を参照して記述する。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】健常ボランティアの２４時間サーカディアンプロファイルの解析を示す図である。
【図２】遅延持続放出ハイドロコーチゾン製剤［ＤＩＵＲＦ−００１］のインビトロ溶解プロファイルを、遅延放出ハイドロコーチゾン製剤［ＤＩＵＲＦ−００６］を示す図２Ｂと比較した図である。
【図３】遅延持続放出ハイドロコーチゾン製剤と遅延放出ハイドロコーチゾン製剤の薬物動態学的比較を示す図である。
【図４】遅延ハイドロコーチゾンプロファイルを正常なサーカディアンプロファイルと比較し、ハイドロコーチゾンの遅延製剤を用いたコルチゾールのサーカディアン放出の再現を示す図である。
【図５】夜間（２３：００時）に５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの単一用量で投与したＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）についてのハイドロコーチゾンの平均血漿中濃度を時間に対してプロットした図である。
【図６】夜間（２３：００時）に２０ｍｇ、朝（７：００時）に１０ｍｇとして与えた累積用量３０ｍｇで投与したＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）についてのハイドロコーチゾンの平均血漿中濃度を時間に対してプロットした図である。コルチゾールについての基準公開データ（Ｄｅｂｏｎｏら、２００９）およびハイドロコーチゾン即放性錠剤（ＤＩＵＲ−００１の研究より）との比較を行なう。
【図７】用量範囲５ｍｇ〜３０ｍｇにわたる曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）に関するＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）製剤からのハイドロコーチゾンの露出量の比較を示す図である。
【０１０６】
定義
「制御放出」は、投薬間隔にわたって時間とともに変化しない血中薬剤レベルを維持する目的で、剤形によって通常０次または１次で送達される薬剤放出プロファイルである。
【０１０７】
「遅延放出」は、主要な薬剤放出期に先立つ、薬剤放出が全くない初期期間または典型的には剤形における全用量の１０％以下である極めて低い薬剤放出によって特徴付けられる剤形によって送達される薬剤放出プロファイルである。
【０１０８】
「持続放出」は、投薬頻度が即放性剤形によって達成される頻度の半分以下になるように放出期間を持続させる目的で、剤形によって通常１次または擬１次で送達される薬剤放出プロファイルである。
【０１０９】
「腸溶性ポリマー」は、一般に酸性条件下（ｐＨ１〜４）における低い水溶性ならびに弱酸性およびそれ以上（ｐＨ＞５）の条件下におけるより高い水溶性によって特徴付けられる、水性媒体中のｐＨ依存性溶解性を有する、ホモポリマーもしくはコポリマーまたはそれらの混合物である。その目的は、消化管の胃内酸性環境におけるポリマー溶解介在放出から製剤を保護することである。
【０１１０】
「Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００」は、化学組成：ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）を１：１の比で含むポリメタクリレート［ＣＡＳ  Ｎｏ．２５０６−１５−１］の定義された混合物である。
【０１１１】
「Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００」は、化学組成：ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）を１：２の比で含むポリメタクリレート［ＣＡＳ  Ｎｏ．２５０８６−１５−１］の定義された混合物である。
【０１１２】
「多粒子」および「微粒子」という用語は相互交換可能に用いられ、形態および機能において互いに等価である。
【０１１３】
材料および方法
製造方法
製剤ＤＩＵＲＦ−００１の製造プロセスにはステップ１〜４が含まれる。
【０１１４】
製剤ＤＩＵＲＦ−００６の製造プロセスにはステップ１、３および４のみが含まれる。
【０１１５】
プロセスステップ１：ハイドロコーチゾンコートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）の調製の説明
・必要な材料を適切な量で秤量する。
・水にポビドンを加え、オーバーヘッドスターラーを用いておよそ５分間混合する。
・ポビドン溶液にハイドロコーチゾンを加え、適当なホモジナイザーを用いて均質化する。均質になるまで（およそ３０分間）混合する。
・ホモジナイザーを取り除き、オーバーヘッドスターラーに置き換える。スプレープロセスの間を通して、懸濁液が混合されていることを確かめる。
・Ｗｕｒｓｔｅｒアタッチメントおよび保持バスケットを取り付けた流動床乾燥器（例：Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３）を組み立てる。
・流動床乾燥器内にＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を置き、生成物の温度が２０℃を超えるまで流動化する。
・Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）が流動化している間にＷｕｒｓｔｅｒアタッチメントを高さ２５ｍｍに設定する。
・以下のパラメータを用いてＡＰＩ溶液をスプレーする。
霧化空気＝約１．８ｂａｒ
フィルターシェーカー＝３０秒ごとに１５秒
入口空気温度＝４０℃
入口空気流量＝６０ｍ３／秒
ポンプ速度＝約１５ｇ／分（最初の３０分間）、約１８ｇ／分（その後）
［上記操作について４００μｍ保持バスケットを用いる］
・バッチに対してスプレーされた懸濁液の重量によって終点を決定する。
・スプレープロセスが完了した後、ハイドロコーチゾンコートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を３０分間流動させ続けて、これを充分に乾燥させる。
・１．４ｍｍの篩を通してハイドロコーチゾンコートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を篩分けする。凝集物があればこれにより除去される。
【０１１６】
プロセスステップ２：持続放出コーティングの説明
・必要な材料を適切な量で秤量する。
・オーバーヘッドスターラーを用いて、渦を形成するのに充分であるが溢れない程度の速度で、イソプロパノール、アセトン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００／ＲＳ１００を混合する。溶液が得られるまで混合する。
・溶液にジブチルセバケート、純水およびタルクを加え、コーティングプロセスの間、混合を継続し、タルクを懸濁させ続ける。
・Ｗｕｒｓｔｅｒアタッチメントおよび保持バスケットを取り付けた流動床乾燥器を組み立てる。
・流動床乾燥器内にハイドロコーチゾンコートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）（ユニットプロセス１より）を置き、生成物の温度が２０℃〜２５℃の間になるまで流動化する。
・ハイドロコーチゾンコートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）が流動化している間にＷｕｒｓｔｅｒアタッチメントを高さ２５ｍｍに設定する。
・以下のパラメータを用いてポリマー懸濁液をスプレーする。
霧化空気＝約１．８ｂａｒ
フィルターシェーカー＝３０秒ごとに１５秒
入口空気温度＝２５℃
入口空気流量＝６０ｍ３／秒
ポンプ速度＝約１５ｇ／分（最初の３０分間）、約１８ｇ／分（その後）
［上記操作について４００μｍ保持バスケットを用いる］
・バッチに対してスプレーされた懸濁液の重量によって終点を決定する。
・終点に到達すれば、懸濁液のスプレーを停止し、ハイドロコーチゾン持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を流動床乾燥器から取り出す。
・１．４ｍｍの篩を通してハイドロコーチゾン持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を篩分けする。凝集物があればこれにより除去される。
・粘着の可能性があればこれを低減するため、およそ１％重量のタルクをハイドロコーチゾン持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）に加える。
【０１１７】
プロセスステップ３：腸溶性（遅延放出）コーティングの説明
・必要な材料を適切な量で秤量する。
・オーバーヘッドスターラーを用いて、渦を形成するのに充分であるが溢れない程度の速度で、イソプロパノール、アセトン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００およびＬ１００を混合する。溶液が得られるまで混合する。
・溶液にジブチルセバケート、水およびタルクを加え、コーティングプロセスの間、混合を継続し、タルクを懸濁させ続ける。
・Ｗｕｒｓｔｅｒアタッチメントおよび保持バスケットを取り付けた流動床乾燥器を組み立てる。
・流動床乾燥器内にハイドロコーチゾン持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を置き、生成物の温度が２０℃〜２５℃の間になるまで流動化する。
・ハイドロコーチゾン持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）が流動化している間にＷｕｒｓｔｅｒアタッチメントを高さ２５ｍｍに設定する。
・以下のパラメータを用いてポリマー懸濁液をスプレーする。
霧化空気＝約１．８ｂａｒ
フィルターシェーカー＝３０秒ごとに１５秒
入口空気温度＝２５℃
入口空気流量＝６０ｍ３／秒
ポンプ速度＝約１５ｇ／分（最初の３０分間）、約１８ｇ／分（その後）
［上記操作について４００μｍ保持バスケットを用いる］
・バッチに対してスプレーされた懸濁液の重量によって終点を決定する。
・終点に到達すれば、懸濁液のスプレーを停止し、ハイドロコーチゾン持続および遅延放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を流動床乾燥器から取り出す。
・１．４ｍｍの篩を通してハイドロコーチゾン遅延持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を篩分けする。凝集物があればこれにより除去される。
・粘着の可能性があればこれを低減するため、およそ１％重量のタルクをハイドロコーチゾン遅延持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）に加える。
【０１１８】
プロセスステップ４：カプセル化、バルク包装およびラベリングの説明
・カプセル化機を組み立てる。
・ホッパーにハイドロコーチゾン遅延持続放出コートＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）（ユニットプロセス３より）を充填する。
・カプセルホルダーに空のサイズ００のカプセルシェルを充填する。
必要な充填重量に充填するように機械をセットする。
【０１１９】
溶解方法
ハイドロコーチゾン制御放出多粒子の溶解試験を、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット）を用い、溶解媒体全量９００ｍＬとし、２回の継続的逐次媒体交換により、バスケット速度を１００ｒｐｍとして行なった。溶解は最初、７００ｍＬの模擬胃液（ＵＳＰ、ｐＨ１．２）で２時間、次いで（予め加温した１５０ｍＬの０．１８Ｍオルトリン酸三ナトリウム十二水塩緩衝液の添加により）ｐＨ６．０に調整した８５０ｍＬの媒体中で１時間さらに溶解し、次に（予め加温した５０ｍＬの０．２３Ｍオルトリン酸三ナトリウム十二水塩緩衝液の添加により）ｐＨ７．２に調整した９００ｍＬの媒体中に溶解することによって行なった。
【０１２０】
ハイドロコーチゾンの分析
多粒子中の、溶解評価の間に放出されたハイドロコーチゾンの濃度を、以下の方法を用いて決定した。テトラヒドロフラン／水（２０：８０ｖ／ｖ）を含む移動相溶液中でハイドロコーチゾン溶液を希釈した。得られた溶液を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム  Ｃ１８（２）、５μｍ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍを用いて組み立て、４５℃で平衡化したＨＰＬＣに供した。試料はテトラヒドロフラン／水（２０：８０ｖ／ｖ）を移動相として用い、流量１．５ｍＬ／分で、等張条件下で流した。検出は波長２５４ｎｍのＵＶによって行なった。
【実施例１】
【０１２１】
ヒト対象におけるコルチゾールのサーカディアン分泌を、健常ボランティアについて解析した。コルチゾールの測定は液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって行なった。コルチゾールレベルの幾何平均（黒線）を計算した（図１参照）。上の灰色の線は幾何平均の９０パーセンタイル、下の灰色の線は幾何平均の１０パーセンタイルである。試料は２０分間隔で得た。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ質量分析計をＡｃｑｕｉｔｙ  ｕＰＬＣシステムとともに用いて、２８名の健常ボランティアにおける２４時間コルチゾールプロファイルを測定した（定量限界は０．０１μｇ／ｄｌまたは０．３ｎｍｏｌ／ｌ、相対標準偏差は低コルチゾールレベルにおいて１５％未満、中および高コルチゾールレベルにおいて１０％未満）。コルチゾール分泌のサーカディアンリズムは６：００〜９：００時の間のピークレベルおよびおよそ１９：００時までの１００ｎｍｏｌ／ｌを超えるコルチゾールレベルの維持によって明白に示される（図１参照）。
【実施例２】
【０１２２】
図２に、遅延持続放出ハイドロコーチゾン製剤と遅延放出製剤のインビトロ溶解を示す。図２Ａは、およそ３時間の遅延期間の後の薬剤放出の開始、その後の約８〜１０時間の持続薬剤放出段階を示す。対照的に図２Ｂにおいては、遅延放出ハイドロコーチゾン製剤のインビトロ溶解プロファイルは、同様の３時間の遅延期間の後の薬剤放出の開始、その後のハイドロコーチゾンの即時放出を示す。
【実施例３】
【０１２３】
３０ｍｇの遅延のみのハイドロコーチゾン製剤と３０ｍｇの遅延持続ハイドロコーチゾン製剤との、健常ヒトボランティア（ｎ＝６）におけるインビボ薬物動態学的比較を図３に示す。分析はＬＣ−ＭＳによって行ない、既に図１に示した正常なサーカディアンコルチゾールプロファイルと比較する。比較を下に示す。
正常：
・ＡＵＣ／生体利用効率＝４６９７ｎＭ．ｈｒ
・Ｃｍａｘ＝４５１．５ｎＭｏｌ／ｌ
・Ｔｍａｘ＝７：５２時
遅延放出製剤：
・ＡＵＣ／遅延の生体利用効率＝４５９５ｎｍ．ｈｒ（正常と比較して９８％）
・Ｃｍａｘ＝５０７．０ｎＭｏｌ／ｌ
・Ｔｍａｘ＝８：００時
遅延持続放出製剤：
・ＡＵＣ／生体利用効率＝１６２８ｎＭ．ｈｒ（正常と比較して３５％）
・Ｃｍａｘ＝１５９ｎＭｏｌ／ｌ
・Ｔｍａｘ＝５：００時
【０１２４】
遅延放出ハイドロコーチゾン製剤は、遅延持続製剤に比べてＣｍａｘが大きく、Ｔｍａｘが遅く、ＡＵＣが大きい。これらの結果は、図２Ａおよび図２Ｂに示されたインビトロの溶解データならびにコルチゾール分泌のサーカディアンリズムを再現するために必須の放出プロファイルを有するハイドロコーチゾン製剤を提供するために遅延持続放出製剤の提供が必要であることを教示する従来技術に基づけば予想されないことである。遅延のみの製剤が遅延持続製剤に比べてＣｍａｘが早く、吸収プロファイルが持続されないことが予想されるかも知れない。しかしヒトでインビボにおいては、遅延のみの製剤は遅延持続製剤よりもＴｍａｘが遅く、吸収がより持続され、ＡＵＣが大きく、正常な夜間コルチゾールプロファイルを複製している。このことは図４に図示されており、この図は３０ｍｇの遅延製剤の幾何平均ならびに１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルのコルチゾールレベルと、これも幾何平均ならびに１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルとして示した正常なコルチゾールレベルとを重ねて示している。
【実施例４】
【０１２５】
Ｃｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）（製剤ＤＩＵＲＦ−００６）の薬物動態を特徴付け、コルチゾールの生理学的サーカディアンリズムへの適合性を示すため、２８名の健常なボランティアについてオープンラベル、ランダム化、単一用量のクロスオーバー研究を行なった。健常ボランティアをスクリーニングし、研究に登録した。主要な組み込み基準は、年齢が１８〜６０歳の健常な男性対象であること、交替勤務をしていないこと、臨床的に顕著な全身感染および／またはハイドロコーチゾン／デキサメタゾンにアレルギー／感受性の履歴を有していないことであった。各々の対象は、１週間のウォッシュアウト期間で分けられた４回にわたってＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）（製剤ＤＩＵＲＦ−００６）の投与を受けた。それぞれの機会に投与されたＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の用量は以下の１つであった。５ｍｇ、１０ｍｇもしくは２０ｍｇ（２３：００時に投与）または３０ｍｇ（２３：００時に２０ｍｇおよび翌日の７：００時に１０ｍｇとして投与）。それぞれのＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の投与の前に、コルチゾールの内因性放出を抑制するため、各々の対象にデキサメタゾン（およそ４〜６時間の間隔で１ｍｇ）が投薬された。それぞれのＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の投薬の後、２４時間にわたって、規定された時点で薬物動態試料採取を行なった。
【０１２６】
バリデートされた高圧液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法を用いて、血漿中ハイドロコーチゾン濃度を決定した。薬物動態パラメータの解析はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン５．２．１）を用いて行なった。Ｃｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の薬物動態プロファイルの比較を、ハイドロコーチゾン即放性錠剤（研究ＤＩＵＲ−００１からの施設内過去データ）および健常者の参照基準コルチゾールプロファイル（Ｄｅｂｏｎｏらによって２００９年に発表）との関連において行なった。
【０１２７】
５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ（２３：００時において）の単一用量で投与したＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の薬物動態プロファイルを図５に示す。全てのプロファイルは、投薬後最初の２〜４時間の間の特徴的な遅延放出期間の後、血漿中濃度がゆっくり上昇し、典型的には投薬の約７時間後に最大濃度（Ｃｍａｘ）に達する。
【０１２８】
累積用量３０ｍｇ（２３：００時に２０ｍｇおよび７：００時に１０ｍｇ）で投与したＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の薬物動態プロファイルを図６に示す。健常者におけるコルチゾールの基準サーカディアンプロファイルへの適合性を同じプロットで比較する。ハイドロコーチゾン即放性錠剤についての参照薬物動態プロファイルも示し、従来のハイドロコーチゾン即放性製剤と比較したＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）の基準コルチゾールプロファイルへの適合性の顕著な改善を明らかにする。
【０１２９】
種々の用量におけるＣｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）からのハイドロコーチゾンの露出量の比例性を図７に示す。用量範囲５ｍｇ〜３０ｍｇの間で、Ｃｈｒｏｎｏｃｏｒｔ（登録商標）製剤からのハイドロコーチゾンの露出量は本質的に直線状であることが分かる。
【０１３０】
【表１】
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【０１３１】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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