(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2010525024.tif 000200で示される置換３−（４−ヒドロキシフェニル）−インドリン−２−オン化合物（オキシインドール化合物）、ならびに哺乳動物、特にヒトにおける癌の処置のための医薬の製造を目的としたかかる化合物の使用を開示する。
2010525024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2010525024.tif 000198
〔式中、
ｒは、０または１であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ５−（ここで、Ｒ５は、水素および所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択される）から選択され；
Ｚは、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルキニル、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され（ただし、ｒが０のとき、Ｚは、パラ−一置換フェニルではない。）；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、ここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成するように、Ｖ４はさらに結合から選択されてよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルカノイルオキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ１−１２−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ならびにハロゲンから選択され、ここで、アミノ換基としてのＣ１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、オキシド、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ１−１２−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから選択され；ここで、アミノ置換基としてのＣ１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する。
ただし、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個は、水素ではない。〕
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚが、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルキニル、および所望により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルケニル、およびＣ２−１２−アルキニルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｃ３−１２−シクロアルキル、ヘテロシクリル、および一置換ヘテロシクリルから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｚがヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、二または三置換アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｒが１であり、Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１ないし９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｒが０である、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、炭素原子であるか（ベンゼン環）、またはＶ３が窒素原子であり、各Ｖ１、Ｖ２およびＶ４が炭素原子である（ピリジン環）、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が炭素原子である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖ１が炭素原子であるとき、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−６−アルコキシである、請求項１ないし１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖ２が炭素原子であるとき、Ｒ２が、ハロゲン、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、および所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシから選択される、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｖ３が炭素原子であるとき、Ｒ３が、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、およびモノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニルから選択される、請求項１ないし１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖ４が炭素原子であるとき、Ｒ４が水素である、請求項１ないし１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２個が水素ではない、請求項１ないし１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である、請求項１ないし１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２のいずれも水素ではない、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が両方とも、ハロゲンおよびメチルから選択される、請求項１ないし２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が両方ともフルオロである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一体となって、芳香環、炭素環式環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環から選択される環、特に芳香環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環を形成する、請求項１−１３および１６−２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
一般式（Ｉａ）
【化２】
2010525024.tif 000199
〔式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義の通りである。ただし、Ｒ１およびＲ２のいずれも水素ではない。〕
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イルＮ−オキシド）インドリン−２−オン
３−（ブト−３−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｒ−エナンチオマー）
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｓ−エナンチオマー）
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン）
３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
からなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
請求項１−２５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
１個以上の他の化学療法剤をさらに含む、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬としての使用のための、請求項１−２５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１−２３のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の使用。
【請求項３０】
該医薬が、１個以上の他の化学療法剤をさらに含む、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
癌を有するか、または癌になりやすい哺乳動物の処置方法であって、治療的有効量の、請求項１−２５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規の置換３−（４−ヒドロキシフェニル）−インドリン−２−オン化合物（オキシインドール化合物）、および哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造を目的としたかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＵＳ１，６２４，６７５は、ジフェノールイサチンのＯ−Ｏ−ジアシル誘導体およびこれらの化合物が緩下作用を有していることを記載する。
【０００３】
ＵＳ２００４／０２４２５６３Ａ１は、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の処置または予防に有用である置換ジフェニルインダノン、インダンおよびインドール化合物ならびにそれらの類似体を開示する。
【０００４】
Magnusらの文献(Magnus P and Turnbull R (2006) 有機 Letters 8(16): 3497−3499)は、以下のオキシインドールの合成を記載する：
【表１】
2010525024.tif 000003
【０００５】
Feldingらの文献(WO2005／097107)は、抗癌剤としての多くのオキシインドール類、例えば以下のオキシインドール類を記載する：
【表２】
2010525024.tif 000004
【０００６】
Halperinらの文献(WO 2005／080335)は、可能性のある抗癌剤としての多くのオキシインドール類、例えば以下のオキシインドール類を記載する；
【表３】
2010525024.tif 000005
【０００７】
Baskakovaらの文献(SU 90−4875262)は、幾何学的化合物(optical articles)の製造のための以下のオキシインドールを記載する。
【表４】
2010525024.tif 000006
【０００８】
Kawadaらの文献(JP 94−114510)は、レジスト剤としての以下のオキシインドールを記載する：
【表５】
2010525024.tif 000007
【０００９】
Hosta Pujolらの文献(DE 2521966)は、可能性のある緩下剤としての以下のオキシインドールの合成を記載する：
【表６】
2010525024.tif 000008
【００１０】
Esteve Subiranaらの文献(DE 2451592)は、緩下剤としての以下のオキシインドールを記載する：
【表７】
2010525024.tif 000009
【００１１】
Kornowski(Kornowski H (1963) Bulletin de la Societe Chimique de France 10: 2035−2036)は、以下のオキシインドールの合成を記載する：
【表８】
2010525024.tif 000010
【００１２】
Aktiebolaget “Ferrosan” ((1957) British patent application no. GB 1955−34509)は、緩下剤としての以下のオキシインドールを記載する：
【表９】
2010525024.tif 000011
【００１３】
Geigy JR ((1955) British patent application no. GB 1952−23426)は、以下のオキシインドール類の合成を記載する：
【表１０】
2010525024.tif 000012
【００１４】
【表１１】
2010525024.tif 000013
【表１２】
2010525024.tif 000014
【００１５】
Lukらの文献(WO2006／136606)は、可能性のある抗癌剤としてのオキシインドール類を記載する：
【表１３】
2010525024.tif 000015
【００１６】
これらの化合物は、１個のみのＲ１置換基を含むことが特記される。また、Ｒ２もＲ４も、パラ−ヒドロキシフェニルではない。
【００１７】
FeldingらおよびHalperinらの文献は、抗癌剤として種々のオキシインドール−２−オン型化合物を記載するが、薬剤候補の選択のための有用な代替物を提供する、抗癌剤としての新規オキシインドール−２−オン型化合物が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１８】
発明の簡単な説明
本発明者らは、新規クラスの化合物が、抗癌剤として現存するオキシインドール−２−オン型化合物の優れた代替物であり、該新規化合物が、公知化合物と比較して有効であるか、または改善された効力さえも有することを見出した。
【００１９】
故に、本発明は、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を提供する（請求項１、２４および２５を参照のこと）。
【００２０】
本発明はさらに、医薬組成物（請求項２６を参照のこと）、医薬における一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の使用（請求項２８、２９および３１を参照のこと）を提供する。
【００２１】
発明の詳細な説明
一般式（Ｉ）の化合物
本発明は、とりわけ、哺乳動物の癌の処置に有用である特定のプロドラッグ化合物に関する。
【００２２】
有用なプロドラッグ化合物は、一般式（Ｉ）、すなわち、
【化１】
2010525024.tif 000016
〔式中、
ｒは、０または１であり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ５−（ここで、Ｒ５は、水素および所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキルから選択される）から選択され；
Ｚは、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルキニル、所望により置換されていてよいヘテロシクリル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され（ただし、ｒが０のとき、Ｚは、パラ−一置換フェニルではなく、特に一置換フェニルではない。）；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、独立して、炭素原子、非四級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択され、ここで、−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３−Ｖ４−が、Ｖ１およびＶ４が結合する原子と一体となって、芳香環またはヘテロ芳香環を形成するように、Ｖ４はさらに結合から選択されてよく；
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、炭素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルカノイルオキシ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ１−１２−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ならびにハロゲンから選択され、ここで、アミノ換基としてのＣ１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよく；
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と結合するとき、独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、ヒドロキシ、オキシド、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシ、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキルカルボニル、ホルミル、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、Ｃ１−１２−アルキルスルホニル、Ｃ１−１２−アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから選択され；ここで、アミノ置換基としてのＣ１−１２−アルキルは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−１２−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−１２−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１２−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−１２−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよく、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により置換されていてよいか；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、環を形成する。
ただし、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個は、水素ではない。〕
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００２５】
定義
本明細書中、用語“Ｃ１−１２−アルキル”および“Ｃ１−６−アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルのような、それぞれ１ないし１２個および１ないし６個の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝状の炭化水素基を意味することを意図する。用語“Ｃ１−４−アルキル”は、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖、環状または分枝状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルを包含することを意図する。
【００２６】
用語“Ｃ３−１２−シクロアルキル”は、用語“Ｃ１−１２−アルキル”に包含されるが、それは、具体的に、環外原子を有するアルキル基、例えばシクロヘキシル−メチルを包含する、単および二環式対応物を意味する。
【００２７】
同様に、用語“Ｃ２−１２−アルケニル”および“Ｃ２−６−アルケニル”は、それぞれ２ないし１２個の炭素原子および２ないし６個の炭素原子を有し、（少なくとも）１個の不飽和結合を含む、直鎖、環状または分枝状の炭化水素基を包含することを意図する。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ヘプタデカエニル（heptadecaenyl）である。アルケニルの好ましい例は、ビニル、アリル、ブテニル、とりわけアリルである。
【００２８】
用語“Ｃ３−１２−シクロアルケニル”は、用語“Ｃ２−１２−アルケニル”に包含されるが、それは、具体的に、環外原子を有するアルケニル基、例えばシクロヘキセニル−メチルを含む、単および二環式対応物を意味する。
【００２９】
本明細書中、すなわち用語“アルキル”、“シクロアルキル”、“アルキリデン”、“アルコキシ”、“アルケニル”、“シクロアルケニル”などに関連して、用語“所望により置換されていてよい”は、当該基が、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合するとき、互変異性のケト型で存在してよい）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）３＋、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキルチオ、およびハロゲン（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルについて以下に具体的に記載の通り置換されていてよいく、そして置換基として示されるアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン（複数可）で置換されていてよい）から選択される基で、１回または数回、好ましくは１〜３回置換されていてよいことを意味することを意図する。
【００３０】
典型的に、該置換基は、ヒドロキシ（不飽和炭素原子に結合するとき、互変異性ケト型で存在してよい）、Ｃ１−６−アルコキシ（すなわち、Ｃ１−６−アルキル−オキシ）、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ（ケトまたはアルデヒド官能基を形成する）、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルチオ、ハロゲン（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルについて具体的に以下に記載の通り置換されていてよい）から選択される。
【００３１】
いくつかの態様において、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。
【００３２】
用語“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００３３】
本明細書中、用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルのような完全または部分的芳香族性炭素環式環または環系を意味することを意図し、それらの例のうち、フェニルが好ましい。
【００３４】
用語“ヘテロアリール”は、１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子で置換されている、完全または部分的芳香族性炭素環式環または環系を意味することを意図する。かかるヘテロアリール基の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル(benzooxozolyl)、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルである。特に興味深いヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリルであり、特にベンゾイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。
【００３５】
用語“ヘテロシクリル”は、１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば窒素（＝Ｎ−または−ＮＨ−）、硫黄、および／または酸素原子で置換されている、非芳香族炭素環式環または環系を意味することを意図する。かかるヘテロシクリル基（環によって称される）の例は、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンである。最も興味深い例は、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン（モルホリン）、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナン、およびチアゼパンであり、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン（モルホリン）、およびチアジナンである。
【００３６】
本明細書中、すなわち用語“アリール”、“ベンジリデン”、“ヘテロアリール”、“ヘテロシクリル”など（例えば、“アリールオキシ”、“ヘテロアリールカルボニル”など）に関連して、用語“所望により置換されていてよい”は、当該基が、ヒドロキシ（エノール系で存在するとき、互変異性のケト型で示されていてよい）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、オキソ（互変異性エノール型で示されていてよい）、オキシド（Ｎ−オキシドとの関連のみ）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニル、ジハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、トリハロゲン−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン（ここで、置換基として示されるアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで１−３回置換されていてよく、そして置換基として示されるアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてよい）から選択される基で、１回または数回、好ましくは１〜５回、特に１〜３回置換されていてよいことを意味することを意図する。
【００３７】
典型的に、該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ（互変異性エノール型で示されていてよい）、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ；カルバモイル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノカルボニル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル、Ｃ１−６−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−スルホニルまたはハロゲン（ここで、置換基として示されるすべてのアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてよい）から選択される。ある態様において、該置換基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、スルファニル、カルボキシ、またはハロゲン（ここで、置換基として示されるアルキル、アルコキシなどは、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてよい）から選択される。
【００３８】
本明細書で用いる用語“プロドラッグ”は、生理学的条件への暴露により、当該化合物の誘導体を遊離し、その後所望の生物学的活性を示し得る化合物を意味することを意図する。
【００３９】
用語“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩類および塩基性塩類を含むことを意図する。酸付加塩類の具体例は、非毒性酸と形成される薬学的に許容される塩類である。かかる有機塩類の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、およびテオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン）との塩類である。かかる無機塩類の例は、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸との塩類である。塩基性塩類の例は、（残存する）対イオンが、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムのようなアルカリ土類金属、およびアンモニウムイオン［＋Ｎ（Ｒ）３Ｒ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、所望により置換されていてよいＣ２−６−アルケニル、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールを示す）］から選択される塩類である。薬学的に許容される塩類は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA、U.S.A., 1985 およびより最新版ならびに製薬技術専門辞典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）に記載される塩類である。従って、本明細書中で用いる用語“酸付加塩または塩基性塩”は、かかる塩類を含むことを意図する。更に、該化合物ならびに任意の中間体または出発物質はまた、水和物形態で存在していてもよい。
【００４０】
さらに、当該化合物は、ラセミ混合物として、またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのような個々の立体異性体として存在し得るということが理解されるべきである。本発明は、こうした可能性のある立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにラセミ体および１個の可能性のある立体異性体に富む混合物のいずれも含む。
【００４１】
態様
式（Ｉ）の化合物の関連する特徴は、ｒが０であり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも一個は水素ではないとき、基Ｚが、パラ−一置換フェニルではない（特に、一置換ではない）ことを含むことが理解されるべきである。好ましくは、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２個は水素ではない。
【００４２】
基Ｚ（上記に定義される）は、該化合物の生物学的活性の最適化に重要な役割を果たすと考えられる。
【００４３】
これを前提に、１つの興味のある態様において、Ｚは、所望により置換されていてよいＣ１−１２−アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルケニル、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルケニル、所望により置換されていてよいＣ２−１２−アルキニル、および所望により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。
【００４４】
その１つの変形において、Ｚは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−１２−シクロアルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ３−１２−シクロアルケニルおよびＣ２−１２−アルキニルから選択される。
【００４５】
その別の変形において、Ｚは、所望により置換されていてよいＣ３−１２−シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいヘテロシクリル（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）から、特にＣ３−１２−シクロアルキル、ヘテロシクリル、および一置換ヘテロシクリルから選択される。
【００４６】
別の興味のある態様において、Ｚは、所望により置換されていてよいヘテロアリール、特にヘテロアリールである。
【００４７】
さらなる興味のある態様において、Ｚは、アリールであるか、あるいは、Ｚは、二または三置換アリールである。
【００４８】
基Ｚの配向はまた、一部において、基Ｘの存在（ｒ＝１）およびタイプにより規定される。
【００４９】
１つの興味のある態様において、ｒは１であり、Ｘは−ＣＨ２−である。
【００５０】
別の興味のある態様において、ｒは０である。
【００５１】
原子Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、環が、芳香環であるか、またはヘテロ芳香環であるかを規定する。芳香環（ベンゼン環）の他に、多数の芳香環が可能である。
【００５２】
しかしながら、１つの特に興味のある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４はそれぞれ、炭素原子（ベンゼン環）を示すか、またはＶ３は窒素原子であり、そしてＶ１、Ｖ２およびＶ４はそれぞれ、炭素原子（ピリジン環）を示す。現在最も興味のある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４のそれぞれは、炭素原子を示す（すなわち、環がベンゼン環である）。
【００５３】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち置換基Ｒ１およびＲ２は、特定の役割を果たすと考えられる。
【００５４】
好ましくは、Ｖ１が炭素原子であるとき、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−６−アルコキシから選択される。
【００５５】
また好ましくは、Ｖ２が炭素原子であるとき、Ｒ２は、ハロゲン、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルキル、および所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシから選択される。
【００５６】
さらに、Ｖ３が炭素原子であるとき、Ｒ３は、水素、所望により置換されていてよいＣ１−６−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６−アルキルスルホニルアミノ、ならびにモノ−およびジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノスルホニルから選択されることが好ましい。
【００５７】
またさらに、Ｖ４が炭素原子であるとき、Ｒ４は水素であることが好ましい。
【００５８】
これを前提に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも２個が水素ではないことが好ましい。
【００５９】
その１つの変形において、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である。
【００６０】
そのさらなる変形において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素ではない。特定の変形において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも、ハロゲンおよびメチルから選択される。その特定の変形において、Ｒ１およびＲ２は両方ともフルオロである。
【００６１】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、芳香環、炭素環式環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環、特に芳香環、ヘテロ環式環およびヘテロ芳香環から選択される環を形成する。
【００６２】
一般式（ＩＡ）の化合物
Ｒ３およびＲ４が両方とも水素であり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素ではない任意の化合物は、特に本発明の興味のある局面を示すことが見出された。故に、本発明はまた、一般式（Ｉａ）
【化２】
2010525024.tif 000017
〔式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で定義の通りである。ただし、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素ではない。〕
で示される化合物を提供する。
【００６３】
本発明において最も好ましい化合物
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物のうち、本発明で非常に興味のある化合物を以下に列記する：
３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル−Ｎ−オキシド）インドリン−２−オン
【００６４】
３−（ブト−３−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｒ−エナンチオマー）
３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（Ｓ−エナンチオマー）
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン
【００６５】
３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン
３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
【００６６】
７−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン
３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
７−クロロ−３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
【００６７】
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
５−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン
３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン
３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン。
【００６８】
化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成有機化学分野で公知の方法、または当業者に理解されているその変形法と共に、以下および実施例セクションに概略を記載した方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、それらに限定されない。
【００６９】
式（Ｉ）の新規化合物は、このセクションに記載の反応および技術を用いて製造され得る。反応は、使用する試薬および物質に適当であり、かつ達成される変換に適当な溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法において、実験および後処理方法での溶媒、反応雰囲気、反応温度の選択を含む、全ての提案されている反応条件が、この反応の標準条件であるとして選択されるものと理解されるべきであり、このことは当業者によって容易に認識されるところである。反応体分子（educt molecule）の種々の部分に存在する官能基が提案されている試薬および反応に適合しなければならないということは、有機合成分野の当業者に理解されている。所定のクラスの式（Ｉ）の分子の全てが、記載の方法のいくつかに必要である反応条件のいくつかに適合し得るとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者に容易に明らかであり、そして別の方法も使用することができる。
【００７０】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｒは０であるか、またはＸは−ＣＨ２−である。）は、イサチン誘導体から、グリニャール試薬または有機リチウム試薬を用いる反応により製造され得て、一般式（ＩＩ）の三級アルコールを形成し、次いで、それを、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）の存在下でのフリーデル・クラフツ反応において、フェノールと反応させる。
【化３】
2010525024.tif 000018
【００７１】
イサチン誘導体は、市販されているか、または文献（例えば、Stolle: J. Prakt. Chem. (1922), 105, 137; Sandmeyer: Helv. Chim. Acta (1919), 2, 234; Shvedov et al.: Chem. Heterocycl. Comp. Engl. Transl. (1975). 11, 666; Hewawasam and Maenwell: Tet. Lett. (1994). 35, 7303; Rivalle and Bisagani: J. Heterocycl. Chem. (1997), 34, 441; Tatsugi et al.: ARKIVOC (2001), 67; Silva et al.: J. Braz. Chem. Soc. (2001), 12, 273）に記載の通りに製造され得る。
【００７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−である）はまた、一般式（ＩＩ）の三級アルコール〔式中、ｒは０であり、Ｚは、保護されたｐ−ヒドロキシフェニル（ＩＩａ）｛式中、Ｐｇは、保護基（例えば、メチル、ｔ−ブチル、ベンジル、トリイソプロピルシリルまたは他のシリル保護基、テトラヒドロピラニル、アセチル、ベンゾイルなど）である。｝である。〕から製造され、脱ヒドロキシル化により一般式（ＩＩＩ）の脱酸素化中間体を得て、次いでそれを塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン）およびハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤で処理して、一般式（ＩＶ）の化合物を得て、その後脱保護して、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００７３】
【化４】
2010525024.tif 000019
【００７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−ＮＲ５−、−Ｏ−または−Ｓ−である。）を、一般式（ＩＩａ）の三級アルコールから、該アルコールを一般式（Ｖ）のクロロ−化合物のような脱離基に変換し、次いで、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、アミン、アルコールまたはチオールと反応させて、一般式（ＶＩ）の中間体を得て、その後、保護基を除去して製造し得る。
【００７５】
【化５】
2010525024.tif 000020
【００７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。）を、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｓ−である。）から、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸をそれぞれ当モル量または過剰量用いて、酸化により、製造し得る。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、ｒは０であり、Ｚは窒素を介して結合しているイミダゾールである。）を、三級アルコール（ＩＩａ）から、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＶＩＩ）の中間体を得て、次いで保護基を除去して製造し得る。
【００７８】
【化６】
2010525024.tif 000021
【００７９】
本発明の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝−ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ１−１２−アルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルである。）を、イサチン誘導体から、対応するケトンとのクネーベナーゲル縮合により、一般式（ＩＩｂ）の中間体を得て、次いでそれを、酸、例えばｐ−ＴＳＡの存在下、フリーデル−クラフツ反応によりフェノールと反応させて、製造し得る。
【００８０】
【化７】
2010525024.tif 000022
【００８１】
本発明の式（Ｉ）の化合物（それは、ラセミ体である。）を、キラルカラム、例えば、Daicel Chiralcel−OD上で精製することによりエナンチオマーに分割し得る。
【００８２】
医薬用途
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、癌の処置に特に有用であると考えられている。用語「癌」は、典型的に、厳密に制御されていない細胞増殖を意味する。本発明の一態様では、タンパク合成の阻害および／またはｍＴＯＲ経路の活性化の阻害である癌の処置が細胞増殖を減少させる有効な方法である。かかる癌の例には、乳癌、腎臓癌、多発性骨髄腫、白血病、神経グリア芽細胞腫、横紋筋肉腫、前立腺、軟組織肉腫、結腸直腸肉腫、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、子宮癌、子宮頸部癌、黒色腫、リンパ腫、および膵臓癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
処置され得る細胞タイプには、肺、消化器官（例えば、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳および皮膚が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
故に、本発明は一般的に、医薬としての使用のため本明細書中で定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を提供し、より詳しくは、哺乳動物における癌の処置のための医薬の製造を目的とした、本明細書中で定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。かかる医薬は、１個以上の他の化学療法剤をさらに含んでいてよい。
【００８５】
さらに、本発明は、癌を有するか、または癌になりやすい哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の本明細書中で定義の一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
医薬組成物製剤
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、望ましい投与経路に適合するように医薬組成物に適当に剤形化される。
【００８７】
本化合物の投与経路は、治療的有効濃度に相当する血液または組織中の濃度に到達する何れかの適当な経路であり得る。従って、例えば、本発明は、以下の投与経路が適用できるが、これらに限定されない：経口、非経腸、経皮、経鼻、経直腸、経膣および眼。投与経路は、興味のある特定の化合物によって変わり、特に投与経路の選択は、患者の年齢および体重に加えて、化合物の物理化学的特性によって、ならびに特定の疾患または状態およびその重症度によって変わるということは、当業者に明らかであるべきである。
【００８８】
本化合物は、医薬組成物中に任意の適当な量で含まれていてよく、一般的に、組成物の全量の約１−９５重量％、例えば１−１０重量％の量で含まれる。組成物は、経口、非経腸、経直腸、経皮、経鼻、経膣および／または眼投与に適当である投与形態で提供され得る。故に、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、水薬、送達デバイス、坐薬、浣腸剤、注入可能剤、インプラント、スプレー、エアロゾルの形態および他の適当な形態であり得る。
【００８９】
本医薬組成物は、常套の製薬方法に従って剤形化され得る（例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”および“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”， Swarbrick， J. ＆ J. C. Boylan編、 Marcel Dekker、 Inc，， New York， 1988 参照）。典型的に、本明細書中で定義の化合物は、（少なくとも）１個の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に剤形化される。薬学的に許容される担体または賦形剤は、当業者に公知のものである。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の適当な塩の形成はまた、上記の言及に鑑みて明らかであり得る。
【００９０】
従って、本発明は、さらなる局面において、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、実質的に投与後すぐに、または投与後任意のあらかじめ決められた時間または期間に、活性化合物を放出し得る。後者のタイプの組成物は、一般的に制御放出製剤として知られている。
【００９２】
本明細書における用語“制御放出製剤”は、ｉ）体内で長時間にわたって実質的に一定の薬物濃度を生じる製剤、ｉｉ）あらかじめ決められた時間経過後に、体内で長時間にわたって実質的に一定の薬物濃度を生じる製剤、ｉｉｉ）あらかじめ決められた期間中、活性薬物の血漿レベルの変動（鋸状カイネティックパターン）に伴う望ましくない副作用を同時に最小化しつつ、体内の比較的、一定の有効な薬物レベルを維持することによる薬物作用を持続する製剤、ｉｖ）例えば、制御放出組成物を疾患組織または器官に隣接させるかまたはその中に配置させることによる薬物作用を局在化しようとする製剤、ｖ）担体または化学誘導体を用いて薬物を特定の標的細胞タイプに送達することによる薬物作用を標的としようとする製剤を含む。
【００９３】
制御放出製剤はまた、“持続放出(sustained release)”、“長期放出(prolonged release)”、“プログラムされた放出(programmed release)”、“徐放型(time release)”、“速度制御放出(rate−controlled)”、および／または“標的化放出(targeted release)”製剤と表示されてもよい。
【００９４】
制御放出医薬組成物は、任意の適当な投与形態で、特に、経口、非経腸、経皮、経鼻、経直腸、経膣および／または眼投与を意図する投与形態で提供されてよい。例としては、単一または複数ユニット型錠剤またはカプセル組成物、油状溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、送達デバイスが含まれ、これらは、例えば経口、非経腸、経皮、経鼻、経膣または眼使用を意図される。
【００９５】
経口使用、制御放出型経口投与形態、液体組成物、非経腸組成物、制御放出型非経腸組成物、直腸用組成物、鼻用組成物、経皮および局所用組成物、制御放出型経皮および局所用組成物、および眼投与用組成物のための固形投与形態の製造は、医薬製剤分野の当業者に公知であろう。具体的な製剤は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中に見出され得る。
【００９６】
カプセル、錠剤および丸剤などは、例えば、以下の化合物を含み得る：結合剤としての微結晶セルロース、ガムまたはゼラチン；賦形剤としてのデンプンまたはラクトース；滑剤としてのステアリン酸塩；種々の甘味剤または風味剤。カプセル剤のとき、投与単位は、脂肪油のような液体担体を含んでいてよい。同様に、糖衣または腸溶性コーティング剤は、該投与単位の一部であり得る。本医薬組成物はまた、化合物（複数可）およびミセルエマルジョンを形成する脂質のエマルジョンであってもよい。
【００９７】
非経腸、皮下、皮内または局所投与のとき、医薬組成物は、滅菌希釈剤、緩衝剤、張度調整剤、および抗菌剤を含み得る。活性化合物は、変性または体からの即時の排泄から保護する担体を用いて調製することができ、制御放出特性を有するインプラントまたはマイクロカプセルを含む。静脈内投与のとき、好ましい担体は、生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水である。
【００９８】
投与量
一態様において、本医薬組成物は単位投与形態である。かかる態様において、単位投与形態はそれぞれ、典型的に、０．１−５００ｍｇ、例えば、０．１−２００ｍｇ、例えば、０．１−１００ｍｇの化合物を含んでなる。
【００９９】
より一般的には、本化合物は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１−２５０ｍｇ、例えば、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．５−１００ｍｇの量で投与されるのが好ましい。
【０１００】
全身使用のための経口投与に適する組成物のとき、投与量は、通常、１回当たり０．５ｍｇないし１ｇを、１日１〜４回、１週間から１２ヶ月間であるが、処置すべき疾患によって変わる。
【０１０１】
疾患または状態を予防するために組成物を経口投与するときの投与量は、通常、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、１ｍｇないし１００ｍｇである。該投与量は、疾患への暴露の１週間前に開始し、暴露後４週間までの期間、１日１回または２回投与され得る。
【０１０２】
疾患を予防するための直腸使用に適する組成物は、幾分多い量の化合物が通常好ましく、すなわち、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約１ｍｇないし１００ｍｇである。
【０１０３】
非経腸投与のとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの投与量が都合よい。静脈内投与のとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇないし約２０ｍｇの投与量を１日〜３ヶ月間投与するのが都合よい。関節内投与のとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇないし約５０ｍｇの投与量が、通常好ましい。一般に、非経腸投与のとき、水性媒体中、０．５−２％またはそれ以上の活性成分の溶液を使用することができる。
【０１０４】
皮膚上の局所投与のとき、通常、約１ｍｇないし約５ｇの投与量を、１日１−１０回、１週間〜１２ヶ月間投与するのが好ましい。
【０１０５】
組合せ処置
本発明の興味深い態様では、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、１個以上の他の化学療法剤と組み合わせて治療的に使用される。かかる化学療法剤の例は、ダウノルビシン、ドセタキセル、プレドニゾン、デキサメタゾン、デカドロン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ダクチノマイシン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、サイトシンアラビノサイド、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、ジエチルスチルベストロール、フルダラビン、フルタミド、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イリノテカン、レバミソール、ロムスチン、メクロラタミン、アルケラン、メルカプトプリン、タキソール（例えば、パクリタキセル）から選択されるものである。特に、さらなる化学療法剤は、タキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン類から選択される。
【０１０６】
故に、本明細書中で定義の使用および処置方法に関して、該医薬は１個またはそれ以上の他の化学療法剤をさらに含んでなる。
【実施例】
【０１０７】
実施例
一般的製造法
他に特記されない限り、核磁気共鳴１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）および１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．６）については、テトラメチルシラン（δ＝０．０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）または重クロロホルム（１３Ｃ−ＮＭＲのとき、δ＝７６．８１）基準と比較した重クロロホルム溶液の場合の化学シフト値（δ）（ｐｐｍ）が引用される。おおよその中間点で定義される（ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クォーテット（ｑ））か、あるいは定義されていない（ｍ）マルチプレットの値は、範囲が引用されない限り供される。（ｂｓ）は、広範なシングレットを示す。
【０１０８】
ＭＳ測定を、Agilent 1200 HPLCシステムを備えるBruker Esquire 3000＋ESI Iontrapを用いて、ＡＰ−ＥＳＩ−プローブまたはＬＣ−ＭＳを含むMicromass LCTを用いて行った。
【０１０９】
使用した有機溶媒は、無水であった。
【０１１０】
以下の略語を本明細書中で用いる。
【表１４】
2010525024.tif 000023
【０１１１】
一般的方法１：グリニャール反応により、一般式（ＩＩ）の三級アルコールを得る
−７８℃にて、窒素下、乾燥ＴＨＦ中、イスチン誘導体の撹拌溶液に、３当量のグリニャール試薬または３当量の新鮮に調製した有機リチウム試薬の溶液を添加した。３０分後、乾燥−氷浴を取り除き、反応物を、４ないし１４時間、室温で放置した。過剰量のグリニャール試薬を水でクエンチし、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌまたは飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（ＩＩ）のラセミ化合物を得た。
【０１１２】
一般的方法２：フリーデル・クラフツ反応により、一般式（Ｉ）の化合物を得る
ジクロロエタン中、一般式（ＩＩ）の三級アルコールの溶液に、フェノール（５当量）およびｐ−ＴＳＡ（７．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃まで２−４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。固体（主に、ｐ−ＴＳＡ）を濾取し、ジクロロエタンまたはＤＣＭで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（Ｉ）のラセミ化合物を得た。
【０１１３】
一般的方法３：三級アルコール（ＩＩＡ）の脱ヒドロキシル化により、脱酸素化中間体（ＩＩＩ）を得る
三級アルコール（ＩＩａ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（３当量）およびＴＦＡの混合物を、密封管中で１−３日間、脱酸素が完了するまで、１００℃まで加熱した。過剰量のＥｔ３ＳｉＨおよびＴＦＡを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（ＩＩＩ）のラセミ化合物を得た。
【０１１４】
一般的方法４：一般式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、一般式（ＩＶ)の化合物を得る
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、窒素下、乾燥ＴＨＦ中に溶解し、ＴＭＥＤＡ（２．２当量）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した。１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２当量）を滴下し、混合物を−７８℃にて０．５−１時間撹拌した。次いで、アルキル化剤（２．２当量）を添加し、反応混合物を徐々に室温にした。３−８時間後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（ＩＶ）のラセミ化合物を得た。
【０１１５】
一般的方法５：一般式（ＩＶ）の化合物の脱メチル化により、一般式（Ｉ）の化合物を得る
一般式（ＩＶ）の化合物（式中、保護基がメチル基である。）を、窒素下、ＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３溶液（１．０Ｍ、１．５当量）を撹拌しながら添加した。反応混合物を徐々に室温にした。４−１８時間後、該混合物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し（２ｘ）、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、または石油エーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物中、１％メタノール）により精製して、一般式（Ｉ）のラセミ化合物を得た。
【０１１６】
一般的方法６： DAICEL chiralCEL−OD 250X20 mm ID 5 MICRONでのＨＰＬＣ精製により、一般式（Ｉ）の純粋なエナンチオマーを得る
一般式（Ｉ）のラセミ化合物を、エタノールまたはエタノール／ヘプタン混合物中に溶解し、Daicel Chirakcel−OD 250x20 mm ID 5 micronでのＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ）の純粋なエナンチオマーを得た。
【０１１７】
製造法
製造法１：３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１）
【化８】
2010525024.tif 000024
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび塩化エチニルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.33 (bs), 7.3−7.2 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1−7.0 (m, 1H), 3.68 (s, 1 H).
【０１１８】
製造法２：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２）
【化９】
2010525024.tif 000025
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化４−メトキシマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.12 (bs), 7.25−7.15 (d, 2H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 3.73 (s, 3 H).
【０１１９】
製造法３：６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物３）
【化１０】
2010525024.tif 000026
一般的方法３。出発物質：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２）。1H−NMR (CDCl3) δ 8.08 (bs, 1H), 7.2−7.1 (d, 2H), 7.0−6.8 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
【０１２０】
製造法４：３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物４）
【化１１】
2010525024.tif 000027
一般的方法４。出発物質：化合物３および臭化ベンジル。1H−NMR (CDCl3) δ 7.69 (bs, 1H), 7.3−7.2 (d, 2H), 7.05−6.9 (m, 3H), 6.8−6.6 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.28 (d, 1H).
【０１２１】
製造法５：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルインドリン−２−オン（化合物５）
【化１２】
2010525024.tif 000028
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化メチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.99 (bs, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.98(m, 1H), 6.03 (s, 1H), 1.37 (s, 3H).
【０１２２】
製造法６：３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６）
【化１３】
2010525024.tif 000029
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.98 (bs, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.94(m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.7−1.3 (m, 7H), 1.15 (m, 1H).
【０１２３】
製造法７：３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物７）
【化１４】
2010525024.tif 000030
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.01 (bs, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.99(m, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.6−1.3 (m, 5H), 1.1−0.7 (m, 6H).
【０１２４】
製造法８：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物８）
【化１５】
2010525024.tif 000031
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ピリジン−４−イルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.37 (bs, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.06−6.9 (m, 2H).
【０１２５】
製造法９：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−イソプロピルインドリン−２−オン（化合物９）
【化１６】
2010525024.tif 000032
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化イソプロピルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.00 (bs, 1H), 7.1−6.9(m, 2H), 5.99 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.66 (d, 3H).
【０１２６】
製造法１０：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（チオＰＨＥＮ−２−イル）インドリン−２−オン（化合物１０）
【化１７】
2010525024.tif 000033
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化チオフェン−２−イルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.23 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H) 7.05 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H).
【０１２７】
製造法１１：３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１１）
【化１８】
2010525024.tif 000034
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−ブチリルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.00 (bs, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.08−0.84 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
【０１２８】
製造法１２：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１２）
【化１９】
2010525024.tif 000035
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.98 (bs, 1H), 7.06(m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 0.75−0.6 (m, 6H), 1.2−0.9 (m, 4H), 1.08−0.84 (m, 1H).
【０１２９】
製造法１３：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−プロピルインドリン−２−オン（化合物１３）
【化２０】
2010525024.tif 000036
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−プロピルマグネシウム。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.00 (bs, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.1−0.9 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
【０１３０】
製造法１４：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１４）
【化２１】
2010525024.tif 000037
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−ペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.00 (bs, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.25−0.9 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
【０１３１】
製造法１５：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（チオＰＨＥＮ−３−イル）インドリン−２−オン（化合物１５）
【化２２】
2010525024.tif 000038
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化チオフェン−３−イルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.16 (bs, 1H), 7.50 dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15−6.9 (m, 3H), 6.76 (s, 1H).
【０１３２】
製造法１６：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（化合物１６）
【化２３】
2010525024.tif 000039
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ピリジン−３−イルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 8.61 (bs, 1H), 8.37 (1H), 8.15 (1H, bs), 7.69 (1H), 7.16 (1H), 6.89 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.23 (s, 1H).
【０１３３】
製造法１７：３−（ブト−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１７、２個のジアステレオ異性体）
【化２４】
2010525024.tif 000040
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび塩化ブト−３−エン−２−イルマグネシウム。
【０１３４】
製造法１８：３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１８、２個のジアステレオ異性体）
【化２５】
2010525024.tif 000041
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム。
【０１３５】
製造法１９：３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物１９）
【化２６】
2010525024.tif 000042
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。
【０１３６】
製造法２０：３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２０）
【化２７】
2010525024.tif 000043
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）マグネシウム（J. Org. Chem. (1999) 64, 4196−4198）。1H−NMR (CDCl3) δ 9.01 (bs, 1H), 7.4−7.2 (m, 7H), 7.04 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.19 (s, 2H).
【０１３７】
製造法２１：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物２１）
【化２８】
2010525024.tif 000044
一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 7.86 (bs, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.0−1.5 (m, 6H), 1.40−1.0 (m, 4H), 0.86 (m, 1H).
【０１３８】
製造法２２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２２）
【化２９】
2010525024.tif 000045
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 13.74 (bs, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.99 (s, 1H).
【０１３９】
製造法２３：６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２３）
【化３０】
2010525024.tif 000046
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.20 (bs, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.03−6.78 (m, 6H), 2.19 (s, 3H).
【０１４０】
製造法２４：６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物２４）
【化３１】
2010525024.tif 000047
一般的方法１。出発物質：６−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.47 (bs, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.2−0.85 (m, 4H), 0.65 (m, 1H).
【０１４１】
製造法２５：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物２５）
【化３２】
2010525024.tif 000048
一般的方法１。出発物質：６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.14 (bs, 1H), 6.93 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.19 (s, 3H) 2.08 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.2−0.85 (m, 4H), 0.63 (m, 1H).
【０１４２】
製造法２６：３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２６）
【化３３】
2010525024.tif 000049
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（シクロペンチルメチル）マグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.01 (bs, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.65−1.2 (m, 7H), 1.0 (m, 1H), 0.84 (m, 1H).
【０１４３】
製造法２７：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２７）
【化３４】
2010525024.tif 000050
フェノールの代わりにｏ−クレゾールを用いて一般的方法２。出発物質：化合物２。1H−NMR (CDCl3) δ 7.78 (bs, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.95−6.7 (m, 6H), 6.59 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【０１４４】
製造法２８：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物２８）
【化３５】
2010525024.tif 000051
フェノールの代わりにｏ−クレゾールを用いて一般的方法２。出発物質：化合物２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.05 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H),7.22 (d, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.51 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０１４５】
製造法２９：３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物２９）
【化３６】
2010525024.tif 000052
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロオクチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.02 (bs, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.76−1.20 (m, 13 H), 0.86 (m, 1H).
【０１４６】
製造法３０：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン（化合物３０）
【化３７】
2010525024.tif 000053
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ナフタレン−１−イルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 8.23 (bs, 1H), 7.98−7.8 (m, 4H), 7.55−7.4 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.76 (m, 1H).
【０１４７】
製造法３１：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）インドリン−２−オン（化合物３１）
【化３８】
2010525024.tif 000054
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ナフタレン−２−イルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.29 (bs, 1H), 8.0−7.8 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.06−6.95 (m, 3H).
【０１４８】
製造法３２：３−シクロヘプチル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物３２）
【化３９】
2010525024.tif 000055
一般的方法１。出発物質：７−フルオロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 8.38 (bs, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.40 (bs, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.15−1.3 (m, 11H), 0.90 (m, 1H).
【０１４９】
製造法３３：３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物３３）
【化４０】
2010525024.tif 000056
一般的方法１。出発物質：７−フルオロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘキシルマグネシウム。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.62 (bs, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.25−0.85 (m, 4H), 0.62(m, 1H).
【０１５０】
製造法３４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物３４）
【化４１】
2010525024.tif 000057
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロ−インドリン−２，３−ジオンおよび塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.97 (bs, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 1.00 (s, 3H).
【０１５１】
製造法３５：６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−tert−ペンチルインドリン−２−オン（化合物３５）
【化４２】
2010525024.tif 000058
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロ−インドリン−２，３−ジオンおよび塩化１，１−ジメチルプロピルブチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.97 (bs, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 1.3 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).
【０１５２】
製造法３６：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物３６）
【化４３】
2010525024.tif 000059
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 8.72 (bs, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.8−1.3 (m, 7H), 1.07 (m, 1H).
【０１５３】
製造法３７：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物３７）
【化４４】
2010525024.tif 000060
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。 1H−NMR (CDCl3) δ 9.32 (bs, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05−0.95 (m, 10H), 0.78 (m, 1H).
【０１５４】
製造法３８：６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物３８）
【化４５】
2010525024.tif 000061
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化ｎ−ペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.47 (bs, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.4−0.8 (m, 6H), 0.78 (t, 3H).
【０１５５】
製造法３９：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物３９）
【化４６】
2010525024.tif 000062
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 8.58 (bs, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.3−1.3 (m, 11H), 0.90 (m, 1H)．
【０１５６】
製造法４０：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物４０）
【化４７】
2010525024.tif 000063
一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.73 (bs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.2−1.1 (m, 12H), 0.80 (m, 1H).
【０１５７】
製造法４１：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物４１）
【化４８】
2010525024.tif 000064
一般的方法１。出発物質：６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。
【０１５８】
製造法４２：６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４２）
【化４９】
2010525024.tif 000065
一般的方法１。出発物質：６−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.49 (bs, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.1−1.1 (m, 12H), 0.79 (m, 1H).
【０１５９】
製造法４３：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４３）
【化５０】
2010525024.tif 000066
一般的方法１。出発物質：６−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。
【０１６０】
製造法４４：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４４）
【化５１】
2010525024.tif 000067
一般的方法１。出発物質：６−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.19 (bs, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95−1.4 (m, 6H), 1.25−0.85 (m, 4 H), 0.63 (m, 1H).
【０１６１】
製造法４５：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物４５）
【化５２】
2010525024.tif 000068
一般的方法１。出発物質：６−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.22 (bs, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.2−1.2 (m, 13H), 0.75 (m, 1H).
【０１６２】
製造法４６：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物４６）
【化５３】
2010525024.tif 000069
一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化（４−（ベンジルオキシ）フェニル）マグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.85 (bs, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5−7.28 (m, 6H), 7.18 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.08 (s, 2H).
【０１６３】
製造法４７：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物４７）
【化５４】
2010525024.tif 000070
イミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（乾燥）中に溶解し、０℃まで冷却し、塩化チオニル（５５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。３０分後、化合物４６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ、塩水で抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製して、化合物４７を得た。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.59 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.5−7.2 (m, 6H), 7.15−6.95 (m, 6H), 5.10 (s, 2H).
【０１６４】
製造法４８：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物４８）
【化５５】
2010525024.tif 000071
一般的方法１。出発物質：６，７−ジフルオロメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化（４−（ベンジルオキシ）フェニル）マグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.13 (bs, 1H), 7.5−7.28 (m, 5H), 7.19 (m, 2H), 7.05−6.90 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 5.08 (s, 2H).
【０１６５】
製造法４９：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン（化合物４９）
【化５６】
2010525024.tif 000072
イミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（乾燥）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして塩化チオニル（５５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。３０分後、化合物４８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ、塩水で抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％メタノール）により精製して、化合物４９を得た。1H−NMR (CDCl3) δ 8.94 (bs, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.5−7.3 (m, 5H), 7.25−7.1 (m, 3H), 7.09−6.85 (m, 5H), 5.08 (s, 2H).
【０１６６】
製造法５０：６，７−ジフルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン（化合物５０）
【化５７】
2010525024.tif 000073
６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）インドリン−２−オン（ＷＯ２００５０９７１０７）（２４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（乾燥）中に溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン（８２μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（７４μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。２時間後、モルホリン（７３μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９８μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にして、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、塩水で抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１ないし５：１）により精製して、化合物５０を得た。1H−NMR (CDCl3) δ 8.50 (bs, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.52 (m, 4H).
【０１６７】
製造法５１：３−ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物５１）
【化５８】
2010525024.tif 000074
一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよびチアゾール−２−イルリチウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.08 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H).
【０１６８】
製造法５２：７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５２）
【化５９】
2010525024.tif 000075
一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.53 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.9−0.85 (m, 10 H), 0.65 (m, 1H).
【０１６９】
製造法５３：７−クロロ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５３）
【化６０】
2010525024.tif 000076
一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.53 (bs, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.75−1.25 (m, 8 H), 1.10 (m, 1H).
【０１７０】
製造法５４：７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５４）
【化６１】
2010525024.tif 000077
一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.55 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9 H), 0.76 (m, 1H).
【０１７１】
製造法５５：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５５）
【化６２】
2010525024.tif 000078
一般的方法１。出発物質：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (CDCl3) δ 7.79 (bs, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.05 (bs, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 7H), 1.27 (m, 1H).  
【０１７２】
製造法５６：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５６）
【化６３】
2010525024.tif 000079
一般的方法１。出発物質：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.9−0.9 (m, 10H), 0.66 (m, 1H).
【０１７３】
製造法５７：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物５７）
【化６４】
2010525024.tif 000080
一般的方法１。出発物質：７−ブロモ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9H), 0.76 (m, 1H).
【０１７４】
製造法５８：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物５８）
【化６５】
2010525024.tif 000081
一般的方法１。出発物質：７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 254.0, [M−H]−＝230.0
【０１７５】
製造法５９：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物５９）
【化６６】
2010525024.tif 000082
一般的方法１。出発物質：７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.22 (bs, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.65 (m, 1H).
【０１７６】
製造法６０：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物６０）
【化６７】
2010525024.tif 000083
一般的方法１。出発物質：７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.24 (bs, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9H), 0.75 (m, 1H).
【０１７７】
製造法６１：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６１）
【化６８】
2010525024.tif 000084
一般的方法１。出発物質：７−ブロモインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.49 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.75−1.3 (m, 7H), 1.17 (m, 1H).
【０１７８】
製造法６３：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６３）
【化６９】
2010525024.tif 000085
一般的方法１。出発物質：７−ブロモインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.49 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.9−0.9 (m, 10H), 0.66 (m, 1H).
【０１７９】
製造法６３：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（化合物６３）
【化７０】
2010525024.tif 000086
一般的方法１。出発物質：７−ブロモインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.52 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.65−1.15 (m, 9H) 0.79 (m, 1H).
【０１８０】
製造法６４：３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物６４）
【化７１】
2010525024.tif 000087
一般的方法１。出発物質：７−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロオクチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.73 (bs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.15−1.2 (m, 14H), 0.86 (m, 1H).
【０１８１】
製造法６５：７−クロロ−３−シクロオクチル−３−ヒドロキシ−６−メチルインドリン−２−オン（化合物６５）
【化７２】
2010525024.tif 000088
一般的方法１。出発物質：７−クロロ−６−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロオクチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.50 (bs, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15−1.1 (m, 14H), 0.78 (m, 1H).
【０１８２】
製造法６６：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物６６）
【化７３】
2010525024.tif 000089
一般的方法１。出発物質：５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [2M＋Na]＋＝ 513.3, [M−H]−＝ 244.1
【０１８３】
製造法６７：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物６７）
【化７４】
2010525024.tif 000090
一般的方法１。出発物質：５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.11 (bs, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.9−0.85 (m, 10H), 0.66 (m, 1H).
【０１８４】
製造法６８：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物６８）
【化７５】
2010525024.tif 000091
一般的方法１。出発物質：５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.14 (bs, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.6−1.2 (m, 9H), 0.78 (m, 1H).
【０１８５】
製造法６９：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物６９）
【化７６】
2010525024.tif 000092
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.07 (bs, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.65−1.3 (m, 7H), 1.21 (m, 1H).
【０１８６】
製造法７０：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７０）
【化７７】
2010525024.tif 000093
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.07 (bs, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.05 (m, 4H), 0.70 (m, 1H).
【０１８７】
製造法７１：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７１）
【化７８】
2010525024.tif 000094
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.09 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.6−1.15 (m, 9H), 0.80 (m, 1H).
【０１８８】
製造法７２：５−クロロ−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７２）
【化７９】
2010525024.tif 000095
一般的方法１。出発物質：５−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.40 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.9−1.3 (m, 7H), 1.21 (m, 1H).
【０１８９】
製造法７３：５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７３）
【化８０】
2010525024.tif 000096
一般的方法１。出発物質：５−クロロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.40 (bs, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.9−1.4 (m, 7H), 1.2−0.9 (m, 3H), 0.70 (m, 1H).
【０１９０】
製造法７４：３−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７４）
【化８１】
2010525024.tif 000097
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 316.1, [M−H]−＝ 292.2
【０１９１】
製造法７５：３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７５）
【化８２】
2010525024.tif 000098
一般的方法１。出発物質：５−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 272.1, [M−H]−＝ 248.1
【０１９２】
製造法７６：３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７６）
【化８３】
2010525024.tif 000099
一般的方法１。出発物質：５−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.28 (bs, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.85−1.45 (m, 6H), 1.2−0.9 (m, 4H), 0.69 (m, 1H).
【０１９３】
製造法７７：３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物７７）
【化８４】
2010525024.tif 000100
一般的方法１。出発物質：５−フルオロ−７−メチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 290.1, [M−H]−＝ 276.1
【０１９４】
製造法７８：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物７８）
【化８５】
2010525024.tif 000101
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋H]＋＝ 264.1, [M−H]−＝ 262.1
【０１９５】
製造法７９：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物７９）
【化８６】
2010525024.tif 000102
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.33 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.17 (d, 3H), 2.09 (d, 3H), 1.9−1.4 (m, 6H), 1.2−0.9 (m, 4H), 0.66 (m, 1H).
【０１９６】
製造法８０：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８０）
【化８７】
2010525024.tif 000103
一般的方法１。出発物質：６−フルオロ−５，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.35 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.15 (d, 3H), 2.09 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65−1.0 (m, 9H), 0.78 (m, 1H).
【０１９７】
製造法８１：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物８１）
【化８８】
2010525024.tif 000104
一般的方法１。出発物質：７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 322.2, [M−H]−＝ 298.0.
【０１９８】
製造法８２：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物８２）
【化８９】
2010525024.tif 000105
一般的方法１。出発物質：７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 336.2, [M−H]−＝ 312.0.
【０１９９】
製造法８３：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物８３）
【化９０】
2010525024.tif 000106
一般的方法１。出発物質：７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋Na]＋＝ 350.2, [M−H]−＝ 326.2.
【０２００】
製造法８４：３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８４）
【化９１】
2010525024.tif 000107
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロペンチルマグネシウム。MS [2M＋H]＋＝ 572.9, [M−H]−＝ 274.0.
【０２０１】
製造法８５：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８５）
【化９２】
2010525024.tif 000108
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび塩化シクロヘキシルマグネシウム。MS [2M＋Na]＋＝ 600.9, [M−H]−＝ 288.1.
【０２０２】
製造法８３：３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物８３）
【化９３】
2010525024.tif 000109
一般的方法１。出発物質：５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２，３−ジオンおよび臭化シクロヘプチルマグネシウム。MS [M＋H]＋＝ 304.2, [M−H]−＝ 302.2.
【０２０３】
実施例
実施例１：３−エチニル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００１）
【化９４】
2010525024.tif 000110
一般的方法２。出発物質：化合物１。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.55 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.12−6.9 (m, 4H), 6.75 (d, 2H), 3.62 (s, 1H).
【０２０４】
実施例２：３−ベンジル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００２）
【化９５】
2010525024.tif 000111
一般的方法５．出発物質：化合物４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.05 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.3−7.2 (m, 3H), 7.18−7.11 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.8 (d, 2H), 3.56 (dd, 2H).
【０２０５】
実施例３：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルインドリン−２−オン（化合物１００３）
【化９６】
2010525024.tif 000112
一般的方法２。出発物質：化合物５。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.20 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.05−6.95 (m, 4H), 6.69 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
【０２０６】
実施例４：３−シクロペンチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００４）
【化９７】
2010525024.tif 000113
一般的方法２。出発物質：化合物６。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.21 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.16−7.08 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.94 (m, 1H).
【０２０７】
実施例５：３−（シクロヘキシルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００５）
【化９８】
2010525024.tif 000114
一般的方法２。出発物質：化合物７。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.19 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.12−6.9 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.6−1.4 (m, 7H), 1.25 (m, 1H), 1.1−0.7 (m, 6H).
【０２０８】
実施例６：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（化合物１００６）
【化９９】
2010525024.tif 000115
一般的方法２。出発物質：化合物８。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.82 (bs, 1H), 9.01 (bs, 3H), 7.70 (bs, 2H), 7.68−7.42 (m, 4H), 7.29 (m, 2H).
【０２０９】
実施例７：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピルインドリン−２−オン（化合物１００７）
【化１００】
2010525024.tif 000116
一般的方法２。出発物質：化合物９。1H−NMR (CDCl3) δ 7.87 (bs, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.66 (2, 2H), 3.1 (bs, 1H), 2.77 (m, 1H) 0.89 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).
【０２１０】
実施例８：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）インドリン−２−オン（化合物１００８）
【化１０１】
2010525024.tif 000117
一般的方法２。出発物質：化合物１０。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.54 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.2−6.9 (m, 6H), 6.70 (d, 2H).
【０２１１】
実施例９：３−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１００９）
【化１０２】
2010525024.tif 000118
一般的方法２。出発物質：化合物１１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.21 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.78 (m, 4H).
【０２１２】
実施例１０：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０１０）
【化１０３】
2010525024.tif 000119
一般的方法２。出発物質：化合物１２。1H−NMR (CDCl3) δ 8.46 (bs, 1H), 7,21 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.13 (bs, 1H), 2.48 (m, 1H) 1.8−1.0 (m, 9H), 0.69 (m, 1H).
【０２１３】
実施例１１：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピルインドリン−２−オン（化合物１０１１）
【化１０４】
2010525024.tif 000120
一般的方法２。出発物質：化合物１３。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.20 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 7.12−7.0 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.83 (m, 4H).
【０２１４】
実施例１２：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０１２）
【化１０５】
2010525024.tif 000121
一般的方法２。出発物質：化合物１４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.21 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.1−6.9 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.26−0.94 (m, 5H), 0.78 (m, 4H).
【０２１５】
実施例１３：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０１３）
【化１０６】
2010525024.tif 000122
一般的方法２。出発物質：化合物１５。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.20 (bs, 1H), 9.43 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.67 (d, 2H).
【０２１６】
実施例１４：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（化合物１０１４）
【化１０７】
2010525024.tif 000123
一般的方法２。出発物質：化合物１６。MS [M＋K]＋＝380.20.
【０２１７】
実施例１５：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル Ｎ−オキシド）インドリン−２−オン（化合物１０１５）
【化１０８】
2010525024.tif 000124
出発物質：実施例６。化合物１００６（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、過酢酸の酢酸溶液（３９％、０．１２５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア＝９５：５：０．５）により精製して、化合物１０１５を得た（１９ｍｇ）。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.67 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.25−7.00 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.74 (d, 2H). MS [M＋H]＋＝ 355.20.
【０２１８】
実施例１６：３−（ブト−３−エン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（２個のジアステレオ異性体）（化合物１０１６）
【化１０９】
2010525024.tif 000125
一般的方法２。出発物質：化合物１７。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.23＋11.16 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.18−7.0 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 5.73＋5.30 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 0.94＋0.76 (d, 3H).
【０２１９】
実施例１７：３−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（２個のジアステレオ異性体）（化合物１０１７）
【化１１０】
2010525024.tif 000126
一般的方法２。出発物質：化合物１８。1H−NMR (CDCl3) δ 7.62, 7.14 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.69 (d, 2H),5.0 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.5−0.98 (m, 2H), 0.86＋0.76 (d, 3H), 0.80 (m, 3H).
【０２２０】
実施例１８：３−シクロヘプチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０１８）
【化１１１】
2010525024.tif 000127
一般的方法２。出発物質：化合物１９。 1H−NMR (CDCl3) δ 7.51 (bs, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.89 (s, 1H) 2.57 (m, 1H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.81 (m, 1H).
【０２２１】
実施例１９：３−（１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０１９）
【化１１２】
2010525024.tif 000128
一般的方法２。出発物質：化合物２０。1H−NMR (CDCl3) δ 7.96 (bs, 1H), 7,35−7.15 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85−6.65 (m, 4H), 6.60 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 1H).
【０２２２】
実施例２０：６，７−ジフルオロ−３−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２０）
【化１１３】
2010525024.tif 000129
出発物質：実施例１９。化合物１０１９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、溶液を、２分間Ｎ２を通してバブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１ｍｇ）を添加した。フラスコに隔壁およびＮ２充填したバルーンを取り付け、注意深く空気を抜き、Ｎ２を充填した。該Ｎ２充填したバルーンをＨ２充填したバルーンと置き換え、その後フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｈ２を充填し、反応混合物を０℃にて３０分間激しく撹拌した。フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｎ２を充填し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア＝８０：２０：１）により精製して、実施例２０を得た（２６ｍｇ）。1H−NMR (DMSO−d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4−3 (bs, ＞3H). MS [M＋H]＋＝ 344.15.
【０２２３】
実施例２１：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０２１）
【化１１４】
2010525024.tif 000130
一般的方法２。出発物質：化合物２１。1H−NMR (CDCl3) δ 8.02 (bs, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 5.91 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.15−0.95 (m, 9H), 0.70 (m, 1H).
【０２２４】
実施例２２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２２）
【化１１５】
2010525024.tif 000131
一般的方法２。出発物質：化合物２２。1H−NMR (CDCl3) δ 7.96 (bs, 1H), 7.1−6.76 (m, 7H), 6.69 (d, 2H), 5.05 (s, 1H).
【０２２５】
実施例２３：６，７−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２３）
【化１１６】
2010525024.tif 000132
一般的方法２。出発物質：化合物２３． 1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.48 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14−6.8 (m, 6H), 6.72 (d, 2H), 2.20 (s, 3H).
【０２２６】
実施例２４：６−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０２４）
【化１１７】
2010525024.tif 000133
一般的方法２。出発物質：化合物２４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.67 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.69 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.73 (m, 1H).
【０２２７】
実施例２５：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０２５）
【化１１８】
2010525024.tif 000134
一般的方法２。出発物質：化合物２５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.35 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.75−0.8 (m, 9H), 0.67 (m, 1H).
【０２２８】
実施例２６：３−（シクロペンチルメチル）−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２６）
【化１１９】
2010525024.tif 000135
一般的方法２。出発物質：化合物２６。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.21 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.6−1.0 (m, 8H), 0.86 (m, 1H).
【０２２９】
実施例２７：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（エナンチオマー１）（化合物１０２７）
【化１２０】
2010525024.tif 000136
一般的方法６（ヘプタン：エタノール＝７０：３０、７ｍＬ／分）。出発物質：化合物１０１０。ｔＲ（Chiralcel OD 250ｘ4.6 mm ID 5 micron、ヘプタン：エタノール＝７０：３０、０．６ｍＬ／分）：８．９分。
【０２３０】
実施例２８：３−シクロヘキシル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（エナンチオマー２）（化合物１０２８）
【化１２１】
2010525024.tif 000137
一般的方法６。出発物質：化合物１０１０。ｔＲ（Chiralcel OD 250ｘ4.6 mm ID 5 micron、ヘプタン：エタノール＝７０：３０、０．６ｍＬ／分）：１４．５分。
【０２３１】
実施例２９：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０２９）
【化１２２】
2010525024.tif 000138
一般的方法５。出発物質：化合物２７。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.34 (bs, 1H), 9.29 (bd, 2H), 7.05−6.9 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.8−6.6 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).
【０２３２】
実施例３０：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０３０）
【化１２３】
2010525024.tif 000139
一般的方法５。出発物質：化合物２８。
1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.98 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.40 (bs), 7.11 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.73 (m, 3H), 6.52 (m, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０２３３】
実施例３１：３−シクロオクチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０３１）
【化１２４】
2010525024.tif 000140
一般的方法２。出発物質：化合物２９。1H−NMR(DMSO−d6) δ 11.16 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H),7.20−6.90 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.7−1.2 (m, 13H), 0.89 (m, 1H).
【０２３４】
実施例３２：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）インドリン−２−オン（化合物１０３２）
【化１２５】
2010525024.tif 000141
一般的方法２。出発物質：化合物３０。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.55 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.92 (t, 2H), 7.6−7.2 (m, 4H), 7.2−6.8 (m, 5H), 6.72 (d, 2H).
【０２３５】
実施例３３：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）インドリン−２−オン（化合物１０３３）
【化１２６】
2010525024.tif 000142
一般的方法２。出発物質：化合物３１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.55 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.92−7.80 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.74 (d, 2H).
【０２３６】
実施例３４：３−シクロヘプチル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３４）
【化１２７】
2010525024.tif 000143
一般的方法２。出発物質：化合物３２。1H−NMR (CDCl3) δ 7.64 (bs, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.51 (bs, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.26 (d, 3H), 1.7−1.3 (m, 10 H), 0.80 (m, 2H).
【０２３７】
実施例３５：３−シクロヘキシル−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３５）
【化１２８】
2010525024.tif 000144
一般的方法２。出発物質：化合物３３。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.82 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.7−0.8 (m, 9 H), 0.68 (m, 1H).
【０２３８】
実施例３６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０３６）
【化１２９】
2010525024.tif 000145
一般的方法２。出発物質：化合物３４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.32 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
【０２３９】
実施例３７：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０３７）
【化１３０】
2010525024.tif 000146
一般的方法２。出発物質：化合物３５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.32 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.94 (d, 6H), 0.69 (t, 3H).
【０２４０】
実施例３８：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３８）
【化１３１】
2010525024.tif 000147
一般的方法２。出発物質：化合物３６。1H−NMR (CDCl3) δ 8.5 (bs, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 5.5 (bs, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.7−0.65 (m, 9H).
【０２４１】
実施例３９：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０３９）
【化１３２】
2010525024.tif 000148
一般的方法２。出発物質：化合物３７。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.7−0.8 (m, 9H), 0.70 (m, 1H).
【０２４２】
実施例４０：６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−３−ペンチルインドリン−２−オン（化合物１０４０）
【化１３３】
2010525024.tif 000149
一般的方法２。出発物質：化合物３８。1H−NMR (CDCl3) δ 10.68 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.00 (m, 1H), 0.9−0.7 (m, 4H).
【０２４３】
実施例４１：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４１）
【化１３４】
2010525024.tif 000150
一般的方法２。出発物質：化合物３９。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.63 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).
【０２４４】
実施例４２：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０４２）
【化１３５】
2010525024.tif 000151
一般的方法２。出発物質：化合物４０。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.90 (bs, 1H), 9.42 (bs, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.86 (m, 1H).
【０２４５】
実施例４３：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０４３）
【化１３６】
2010525024.tif 000152
一般的方法２。出発物質：化合物４１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.31 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65−1.2 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).
【０２４６】
実施例４４：６−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４４）
【化１３７】
2010525024.tif 000153
一般的方法２。出発物質：化合物４２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.63 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 7.09 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.7−1.15 (m, 12H), 0.85 (m, 1H).
【０２４７】
実施例４５：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４５）
【化１３８】
2010525024.tif 000154
一般的方法２。出発物質：化合物４３。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.40 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (d,1 H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.86 (m, 1H).
【０２４８】
実施例４６：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０４６）
【化１３９】
2010525024.tif 000155
一般的方法２。出発物質：化合物４４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.39 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (d,1 H), 6.68 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.69 (m, 1H).
【０２４９】
実施例４７：３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０４７）
【化１４０】
2010525024.tif 000156
化合物４７（１８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、２分間Ｎ２を通してバブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。フラスコに隔壁およびＮ２充填したバルーンを取り付け、注意深く空気を抜き、Ｎ２を充填した。該Ｎ２充填したバルーンをＨ２充填したバルーンと置き換え、その後フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｈ２を充填し、反応混合物を室温にて４時間激しく撹拌した。フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｎ２を充填し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％メタノール）により精製して、化合物１０４７を得た。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.53 (bs, 1H), 9.79 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.1−6.9 (m, 4 H), 6.80 (d, 2H).
【０２５０】
実施例４８：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン（化合物１０４８）
【化１４１】
2010525024.tif 000157
化合物４９（１２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、２分間Ｎ２を通してバブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（４６ｍｇ）を添加した。フラスコに隔壁およびＮ２充填したバルーンを取り付け、注意深く空気を抜き、Ｎ２を充填した。該Ｎ２充填したバルーンをＨ２充填したバルーンと置き換え、その後フラスコを、注意深く空気を抜き、Ｈ２を２回充填し、反応混合物を室温にて４時間激しく撹拌した。フラスコを、注意深く空気を抜き、２回Ｎ２を充填し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％メタノール）により精製して、化合物１０４８を得た。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.84 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.2−7.07 (m, 2 H), 7.05−6.95 (m, 3H), 6.79 (m, 2H).
【０２５１】
実施例４９：６，７−ジフルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−モルホリノインドリン−２−オン（化合物１０４９）
【化１４２】
2010525024.tif 000158
化合物５０（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３溶液（１．０Ｍ、３４１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を徐々に室温にして、撹拌した。得られた沈殿を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（２５％）＝９８：２：０．２）により精製して、化合物１０４９を得た。1H−NMR (MeOD) δ 7.23 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.66 (m, 2 H), 3.57 (m, 4H), 2.45 (m, 2H).
【０２５２】
実施例５０：３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チアゾール−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０５０）
【化１４３】
2010525024.tif 000159
一般的方法２。出発物質：化合物５１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 11.36 (bs, 1H), 9.64 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (m, 2H).
【０２５３】
実施例５１：７−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５１）
【化１４４】
2010525024.tif 000160
一般的方法２。出発物質：化合物５２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.3−0.8 (m, 4 H), 0.70 (m, 1H).
【０２５４】
実施例５２：７−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５２）
【化１４５】
2010525024.tif 000161
一般的方法２。出発物質：化合物５３。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.74 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.65−1.2 (m, 7 H), 0.91 (m, 1H).
【０２５５】
実施例５３：７−クロロ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５３）
【化１４６】
2010525024.tif 000162
一般的方法２。出発物質：化合物５４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.65−1.2 (m, 11 H), 0.85 (m, 1H).
【０２５６】
実施例５４：３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５４）
【化１４７】
2010525024.tif 000163
化合物１０４６を、３７％ＨＢｒ水溶液中に懸濁し、マイクロ波オーブンで、１０分間３回、１２０℃まで加熱し、トルエンで２回濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％−５％  ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１０５４を得た。MS [M＋H]＋＝338.1 [M−H]＋＝336.1
【０２５７】
実施例５５：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５５）
【化１４８】
2010525024.tif 000164
一般的方法２。出発物質：化合物５５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.92 (m, 1H).
【０２５８】
実施例５６：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５６）
【化１４９】
2010525024.tif 000165
一般的方法２。出発物質：化合物５６。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
【０２５９】
実施例５７：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５７）
【化１５０】
2010525024.tif 000166
一般的方法２。出発物質：化合物５７。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).
【０２６０】
実施例５８：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５８）
【化１５１】
2010525024.tif 000167
一般的方法２。出発物質：化合物５８。1H−NMR (MeOD) δ 7.19 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.71 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.8−1.2 (m, 7H), 0.94 (m, 1H). MS [M＋Na]＋＝330.1, [M−H]−＝306.1。
【０２６１】
実施例５９：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０５９）
【化１５２】
2010525024.tif 000168
一般的方法２。出発物質：化合物５９。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.42 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.7−0.8 (m, 9H), 0.70 (m, 1H).
【０２６２】
実施例６０：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０６０）
【化１５３】
2010525024.tif 000169
一般的方法２。出発物質：化合物６０。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.39 (bs, 1H), 9.31 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.7−1.2 (m, 9H), 0.85 (m, 1H).
【０２６３】
実施例６１：７−ブロモ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０６１）
【化１５４】
2010525024.tif 000170
一般的方法２。出発物質：化合物６１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).
【０２６４】
実施例６２：７−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０６２）
【化１５５】
2010525024.tif 000171
一般的方法２。出発物質：化合物６２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.71 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.16 (m, 3H) 0.97 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).
【０２６５】
実施例６３：７−ブロモ−３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（化合物１０６３）
【化１５６】
2010525024.tif 000172
一般的方法２。出発物質：化合物６３。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.67 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.86 (m, 1H).
【０２６６】
実施例６４：３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０６４）
【化１５７】
2010525024.tif 000173
一般的方法２。出発物質：化合物６４。 1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.89 (bs, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.7−1.1 (m, 13H), 0.93 (m, 1H).
【０２６７】
実施例６５：７−クロロ−３−シクロオクチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルインドリン−２−オン（化合物１０６５）
【化１５８】
2010525024.tif 000174
一般的方法２。出発物質：化合物６５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.70 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.65−1.05 (m, 13H), 0.87 (m, 1H).
【０２６８】
実施例６６：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０６６）
【化１５９】
2010525024.tif 000175
一般的方法２。出発物質：化合物６６。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.35 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).
【０２６９】
実施例６７：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０６７）
【化１６０】
2010525024.tif 000176
一般的方法２。出発物質：化合物６７。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.32 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.97 (m, 1H), 0.76 (m, 1H).
【０２７０】
実施例６８：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０６８）
【化１６１】
2010525024.tif 000177
一般的方法２。出発物質：化合物６８。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.29 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.86 (m, 1H).
【０２７１】
実施例６９：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０６９）
【化１６２】
2010525024.tif 000178
一般的方法２。出発物質：化合物６９。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.30 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.67 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 1.00 (m, 1H).
【０２７２】
実施例７０：３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７０）
【化１６３】
2010525024.tif 000179
一般的方法２。出発物質：化合物７０。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.27 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.68 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.77 (m, 1H).
【０２７３】
実施例７１：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７１）
【化１６４】
2010525024.tif 000180
一般的方法２。出発物質：化合物７１。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.29 (bs, 1H), 9.31 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.68 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7−1.15 (m, 11H), 0.87 (m, 1H).
【０２７４】
実施例７２：５−クロロ−３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７２）
【化１６５】
2010525024.tif 000181
一般的方法２。出発物質：化合物７２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.65 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.70 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.65−1.35 (m, 6H), 1.24 (m, 1H), 0.90 (m, 1H).
【０２７５】
実施例７３：５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７３）
【化１６６】
2010525024.tif 000182
一般的方法２。出発物質：化合物７３。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.62 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.3−0.9 (m, 4H), 0.81 (m, 1H).
【０２７６】
実施例７４：５−クロロ−３−シクロヘプチル−３−ヒドロキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７４）
【化１６７】
2010525024.tif 000183
一般的方法２。出発物質：化合物７４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.59 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.7−1.15 (m, 11H), 0.89 (m, 1H).
【０２７７】
実施例７５：３−シクロペンチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７５）
【化１６８】
2010525024.tif 000184
一般的方法２。出発物質：化合物７５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.52 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.6−0.95 (m, 7H), 0.87 (m, 1H).
【０２７８】
実施例７６：３−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７６）
【化１６９】
2010525024.tif 000185
一般的方法２。出発物質：化合物７６。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.49 (bs, 1H), 9.34 (bs, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.70 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.3−0.9 (m, 4H), 0.78 (m, 1H).
【０２７９】
実施例７７：３−シクロヘプチル−５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０７７）
【化１７０】
2010525024.tif 000186
一般的方法２。出発物質：化合物７７。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.46 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.87 (m, 1H).
【０２８０】
実施例７８：３−シクロペンチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０７８）
【化１７１】
2010525024.tif 000187
一般的方法２。出発物質：化合物７８。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.55 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.18 (d, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.6−1.2 (m, 7H), 0.95 (m, 1H).
【０２８１】
実施例７９：３−シクロヘキシル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０７９）
【化１７２】
2010525024.tif 000188
一般的方法２。出発物質：化合物７９。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.53 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (d, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.74 (m, 1H).
【０２８２】
実施例８０：３−シクロヘプチル−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８０）
【化１７３】
2010525024.tif 000189
一般的方法２。出発物質：化合物８０。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.50 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.75−1.15 (m, 11H), 0.85 (m, 1H).
【０２８３】
実施例８１：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０８１）
【化１７４】
2010525024.tif 000190
一般的方法２。出発物質：化合物８１。1H−NMR (MeOD) δ 7.28 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.29 (d, 3H), 1.7−1.1 (m, 7H), 0.90 (m, 1H).
【０２８４】
実施例８２：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０８２）
【化１７５】
2010525024.tif 000191
一般的方法２。出発物質：化合物８２。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.79 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.32 (d, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.01 (m, 1H), 0.75 (m, 1H).
【０２８５】
実施例８３：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）インドリン−２−オン（化合物１０８３）
【化１７６】
2010525024.tif 000192
一般的方法２。出発物質：化合物８３。1H−NMR (MeOD) δ 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (d, 3H), 1.8−1.2 (m, 11H), 0.88 (m, 1H).
【０２８６】
実施例８４：３−シクロペンチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８４）
【化１７７】
2010525024.tif 000193
一般的方法２。出発物質：化合物８４。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.22 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.69(s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.65−1.1 (m, 7H), 0.96 (m, 1H).
【０２８７】
実施例８５：３−シクロヘキシル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８５）
【化１７８】
2010525024.tif 000194
一般的方法２。出発物質：化合物８５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.19 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 7.14(m, 2H), 6.70 (m, 3), 3.32 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 8H), 0.98 (m, 1H), 0.76 (m, 1H).
【０２８８】
実施例８６：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシ−６，７−ジメチルインドリン−２−オン（化合物１０８６）
【化１７９】
2010525024.tif 000195
一般的方法２。出発物質：化合物８６。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.16 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.69 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.7−1.1 (m, 11H), 0.88 (m, 1H).
【０２８９】
実施例８７：３−シクロヘプチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシ−７−メチルインドリン−２−オン（化合物１０８７）
【化１８０】
2010525024.tif 000196
一般的方法２。出発物質：化合物４５。1H−NMR (DMSO−d6) δ 10.35 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.7−1.2 (m, 11H), 0.83 (m, 1H).
【０２９０】
実施例８８：インビトロでの細胞増殖アッセイ（ＷＳＴアッセイ）
ＭＣＦ−７細胞を、９６ウェルプレートに、１００μＬの培養培地中、３×１０３細胞／ウェルで播種し、８ウェルを培地のみの対照とした。２４時間後、培養培地中、一般式（Ｉ）の化合物を連続的に希釈して、個々の希釈プレートで化合物滴定を行った。１００μＬの各希釈液を播種した細胞に添加し、これをトリプリケートで行い、そして対照（例えば、ＤＭＳＯおよびブランク）を含んだ。プレートをＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後、化合物滴定を個々の希釈プレートで繰り返した。次いで、培地＋アッセイプレートからの化合物を吸引した。その後、１００μＬの培地を全てのウェルに添加し、次いで、１００μＬの各化合物希釈液を添加した。プレートを、ＣＯ２インキュベーター中で、３７℃にてさらに４８時間インキュベートした（全インキュベーション時間７２時間）。その後、生存細胞数を細胞増殖試薬ＷＳＴ−１を用いて評価した。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を各ウェルに添加し、ＣＯ２インキュベーター中で、１ないし４時間、３７℃にてインキュベートした。吸光度を測定した（４５０ｎｍ／６９０ｎｍ）。
【０２９１】
生存細胞数の減少における一般式（Ｉ）の化合物の活性を以下の通り計算した：
％活性＝［（Ｓｃ−Ｂ）／（Ｓｏ−Ｂ）］ｘ１００
Ｓｃは、試験化合物の存在下で測定したシグナルであり、Ｓｏは、化合物の不存在下で検出したシグナルであり、そしてＢは、培地のみを含むブランクウェルで測定したバックグラウンドシグナルを示す。GraphPad Prismを用いてデータを分析した。
【０２９２】
結果は表１に示され得る。
【表１５】
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【国際調査報告】
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