(57)【要約】生理活性複合体の調製方法を記述する。また、そのような複合体の成形方法も記述する。さらに、生理活性複合体を含む造形体を記述する。本発明は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および生体活性ガラスの両方の粒子から形成される、生理活性複合体の調製方法を対象とする。本明細書では、このような粒子を合わせて混和し、次いでアルコール等の極性有機溶媒を該混和物に添加する、新規な方法を提供する。混和物の実質的な均質性を達成するために、超音波処理、振動または他の方法により攪拌される際には、好ましいエチルアルコールが存在する。溶媒を真空中等で除去し、脊椎移植片の調製等の整形に有用な、複合造形体の形成用粒子の均質な混和物が得られる。
2010504158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性複合体の調製方法であって、
（ａ）  粒子混合物を形成するために、ポリエーテルエーテルケトン粒子と生理活性ガラス粒子とを混和するステップと、
（ｂ）  溶媒対粒子混合物の重量比が約１：１から約４：１を形成するように、極性有機溶媒を前記粒子混合物に添加するステップと、
（ｃ）  前記混合物の実質的な均質性を達成するために十分な時間および条件下で、前記混合物を攪拌するステップと、
（ｄ）  前記混合物から実質的に全ての前記溶媒を除去するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記生理活性ガラスは、約１から約１００ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生理活性ガラスは、約１０から約２５ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生理活性ガラスは、前記粒子混合物の約５〜６０重量％の量であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生理活性ガラスは、コンベアイトガラスセラミックを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリエーテルエーテルケトンは、直径が約１から約４００ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記複合体は、骨増殖性であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記生理活性ガラスは、アルカリ金属を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記生理活性ガラスは、前記粒子混合物の約５〜６０重量％の量であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ポリエーテルエーテルケトン粒子の数は、生理活性ガラス粒子の数より多いことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ポリエーテルエーテルケトン粒子対生理活性ガラス粒子の比率は、約６：１から約１０：１の間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ポリエーテルエーテルケトン粒子対生理活性ガラス粒子の粒径比率は、約１：１．５であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの充填剤を前記ポリエーテルエーテルケトンおよび前記生理活性ガラスに混合するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒は、約５重量％未満の水を含有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒対粒子混合物の比率は、約２：１であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒は、アルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
実質的に均質になるまで前記混合物を混和するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記複合体は、体外で生理活性を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
生理活性移植片の調製方法であって、
（ａ）  粒子混合物を形成するために、ポリエーテルエーテルケトン粒子と生理活性ガラス粒子とを混和するステップと、
（ｂ）  溶媒対粒子混合物の重量比が約１：１から約４：１を形成するように、非水性極性有機溶媒を前記粒子混合物に添加するステップと、
（ｃ）  前記混合物の実質的な均質性を達成するために十分な時間および条件下で、前記混合物を攪拌するステップと、
（ｄ）  前記混合物から実質的に全ての前記溶媒を除去するステップと、
（ｅ）  一体の造形体を提供するために十分な熱圧条件下で、前記混合物を成形るステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記成形は、前記混合物の少なくとも１つの要素が融解するのに十分な温度に加熱するステップを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記成形は、圧力を加えるステップを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
硬化させるのに十分な時間および温度で前記混合物を維持するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記移植片を冷却するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記移植片を環境温度以下に冷却するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
脊椎移植のための造形体であって、
溶媒対粒子混合物の重量比が約１：１から約４：１を形成するように、極性有機溶媒が添加された粒子混合物に形成され、ポリエーテルエーテルケトン粒子と生理活性ガラスセラミック粒子との混和物から調製される、成形された、実質的に均質なポリエーテルエーテルケトンと生理活性ガラスとの混合物を含み、
前記混合物は、前記混合物の実質的な均質性を達成するために十分な時間および条件下で攪拌され、実質的に全ての前記溶媒が前記粒子混合物から除去され、前記成形られた混合物は、前記本体を固めるために十分な熱、時間、および圧力の条件下で硬化されることを特徴とする
脊椎移植のための造形体。
【請求項２６】
生理活性複合体の調製方法であって、
（ａ）  アルカリ表面反応性を最小限にするように生理活性ガラスを調製するステップと、
（ｂ）  粒子混合物を形成するためにポリエーテルエーテルケトン粒子と前記生理活性ガラスを混和するステップと、
（ｃ）  溶媒対粒子混合物の重量比が約１：１から約４：１を形成するように、極性有機溶媒を前記粒子混合物に添加するステップと、
（ｄ）  前記混合物の実質的な均質性を達成するために十分な時間および条件下で、前記混合物を攪拌するステップと、
（ｅ）  前記混合物から実質的に全ての前記溶媒を除去するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法により生成されることを特徴とする脊椎移植片での使用に適した複合体物質。
【請求項２８】
前記物質は、体外で生理活性を有することを特徴とする請求項２７に記載の複合体物質。
【請求項２９】
前記生理活性ガラスは、約１０から約１００ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする請求項２７に記載の複合体物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００６年９月２５日に出願された、米国特許仮特許出願第６０／８４７，０１１号に対する優先権の利益を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、重合体および生理活性ガラスセラミックを含む生理活性複合体の調製に関する。本発明は、さらに、生体適合性を有する移植可能な物質および一体の造形体の調製におけるこれらの複合体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
腰痛は、しばしば、変性椎間板疾患、峡部脊椎すべり症、椎弓切除後症候群、変形疾患、外傷、腫瘍等による腰椎間板の破断または縮退に起因すると考えられる場合がある。この痛みは、椎骨間の板の損傷、板の圧潰、および結果として生じる、損傷した不安定な脊椎関節を通して患者の体重のほとんどを支えるという有害な影響による、脊椎神経の圧縮から生じる可能性がある。これを治療するため、以前の高さに関節を戻し、脊椎分節での動きを安定させるために、脊椎移植片を椎体間に挿入することが可能である。
【０００４】
多くの物質が、所望の力学的および生物学的特性を備える脊椎移植片の調製のために記述されている。ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）は、約３．６ＧＰａのヤング係数および約１００ＭＰａの引張力を含む、優れた力学的特性を備えた可塑性プラスチックである。ＰＥＥＫは、部分的に結晶質で、約３３４℃で融解し、熱劣化に強い。ＰＥＥＫは、医療用移植片に使用される生体物質である。例えば、ＰＥＥＫは、所望の負荷支持特性を備える予め選択された形状に成形することができる。しかし、そのような物質は、生体活性、骨増殖性、または骨伝導性を有しない。生体活性ガラスおよびガラスセラミックは、骨と接合を形成する能力により特徴付けされる。ＰＥＥＫ重合体、または生体活性ガラスの骨接合特性を有する類似するタイプのＰＥＥＫファミリー重合体に基づく物質が望ましい。
【０００５】
従来の技術は、１ミクロンより大きい粒径をもつ生体活性ガラスとＰＥＥＫ等の生体適合性重合体を併せ持つ物質または物質の作製方法を提供しない。さらに、該技術は、ＰＥＥＫと生体活性ガラスを併せ持ち、脊椎移植片での使用に必要なストレスに耐える適切な構造および力学的特性を有する生体活性移植片物質または作製方法を開示していない。
【０００６】
ＰＥＥＫを含む重合体と、生体活性ガラスであるコンベアイト（ｃｏｍｂｅｉｔｅ）ガラスセラミックのとの組み合わせは、特許文献１、特許文献２、および特許文献３に概ね記述されており、それぞれ、本発明の譲受人に譲渡され、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。しかし、例えば、ニ軸押出機を使用する組み合わせ等、従来のＰＥＥＫとコンベアイトとの組み合わせ方法は、ＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミックとの間で反応が起こり、押出機能を阻害する特性を有する物質を形成することが発見されている。場合によっては、そのような生体活性物質の重合体との高反応性が原因で、ガラス、セラミック、およびガラスセラミック等の生体活性物質と、ＰＥＥＫまたは類似するＰＥＥＫファミリーの重合体との組み合わせは、従来の方法の使用を困難にしている。従って、必要なのは、ＰＥＥＫおよび生体活性ガラスの複合体の調製方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，６８１，８７２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９１４，３５６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，９８７，１３６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）および生体活性ガラスの両方の粒子から形成される、生理活性複合体の調製方法を対象とする。本明細書では、このような粒子を合わせて混和し、次いでアルコール等の極性有機溶媒を該混和物に添加する、新規な方法を提供する。混和物の実質的な均質性を達成するために、超音波処理、振動または他の方法により攪拌される際には、好ましいエチルアルコールが存在する。溶媒を真空中等で除去し、脊椎移植片の調製等の整形に有用な、複合造形体の形成用粒子の均質な混和物が得られる。
【０００９】
粒径を制御することが好ましい。生体活性ガラスには、約１から約２００ミクロン、特に、約１０から約２５ミクロンの平均粒径が好ましい。コンベアイトガラスセラミックは、これらを目的とした好ましい生体活性ガラスである。生体活性ガラス粒子の量は、好ましくは、粒子配合物の約５から約６０重量％、より好ましくは、約４５から約５５重量％である。実施形態のいくつかにおいて、ＰＥＥＫ粒子の数は、生体活性ガラスと同等またはそれ以上が好ましく、数比は、約６：１から約１０：１が好ましい。強化繊維を含む充填剤等の追加物質も含まれてよい。
【００１０】
極性有機溶媒と混合された粒子混和物は、ほとんど、または全く水を含まないことが好ましい。５重量％未満の水（溶媒中）が好ましいが、１重量％未満がより好ましい。溶媒対粒子量比は、２：１から１０：１が好ましい。好ましい溶媒は、アルコールであるが、医学的に許容されるエタノールがより好ましい。
【００１１】
溶媒の除去後、ＰＥＥＫと生体活性ガラスとの混和物は、実質的に均質で、容易に成形または他の造形体に形成される。適切な時間の温度および圧力条件の適用によって、整形、特に、脊椎の使用に役立つ造形体になる。機械等によるさらなる成形が行われてもよい。
【００１２】
本発明は、本明細書で造形体および移植片の作製も提供する。当業者は、温度、圧力および時間の条件は、一般的に、その判断が、任意の粒子の特定の混和および形成される任意の特定の物体において、日々の経験のみを必要とする従属変数であることを理解する。造形体を形成するためのＰＥＥＫ粒子融合に影響を及ぼすこのような条件の判断は、成型分野の当業者には十分対応できる範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａは、１日、模擬体液（ＳＢＦ）に浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＳＥＭ（１００ｘ）を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、１日、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＳＥＭ（１０００ｘ）を示す図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、１日、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのエネルギー分散分光法（ＥＤＳ）スペクトルを示す図である。スペクトルは、図２Ｂに示すサンプル領域と一致する。
【図２Ａ】図２Ａは、１日、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭ（１００ｘ）を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、１日、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭ（１０００ｘ）を示す図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、１日、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＥＤＳスペクトルを示す図である。スペクトルは、図２Ｂの囲まれた領域と一致する。
【図３Ａ】図３Ａは、７日間、模擬体液（ＳＢＦ）に浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＳＥＭ（１００ｘ）を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、７日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＳＥＭ（１０００ｘ）を示す図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、７日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＥＤＳスペクトルを示す図である。スペクトルは、図３Ｂに示すサンプル領域と一致する。
【図４Ａ】図４Ａは、７日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭ（１００ｘ）を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、７日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭ（１０００ｘ）を示す図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、７日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＥＤＳスペクトルを示す図である。スペクトルは、図４Ｂの囲まれた領域と一致する。
【図５Ａ】図５Ａは、１４日間、模擬体液（ＳＢＦ）に浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＳＥＭ（１００ｘ）を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、１４日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＳＥＭ（１０００ｘ）を示す図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、１４日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫサンプルのＥＤＳスペクトルを示す図である。スペクトルは、図５Ｂのサンプル領域と一致する。
【図６Ａ】図６Ａは、１４日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭ（１００ｘ）を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、１４日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭ（１０００ｘ）を示す図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、１４日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＥＤＳスペクトルを示す図である。スペクトルは、図６Ｂのサンプル領域と一致する。
【図７】図７は、１４日間、ＳＢＦに浸漬した後のＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施形態のＳＥＭの断面図である。矢印は、複合体の表面に沿ったリン酸カルシウムの付着の境界を示す。
【図８】図８Ａ〜図８Ｅは、ＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミック（５０重量％）を含む本発明の例示的実施例のＦＴＩＲスペクトルを示す図である。図８Ａは、ＳＢＦに１日浸漬した後に取ったＦＴＩＲスペクトル示す図である。図８Ｂは、ＳＢＦに３日間浸漬した後に取ったＦＴＩＲスペクトル示す図である。図８Ｃは、ＳＢＦに７日間浸漬した後に取ったＦＴＩＲスペクトル示す図である。図８Ｄは、ＳＢＦに１０日間浸漬した後に取ったＦＴＩＲスペクトル示す図である。図８Ｅは、ＳＢＦに１４日間浸漬した後に取ったＦＴＩＲスペクトル示す図である。図８Ｆは、ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルを示す図である。
【図９Ａ】図９Ａは、本発明の造形体の一実施形態の一例を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本発明の造形体の一実施形態の一例を示す図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは、本発明の造形体の一実施形態の一例を示す図である。
【図１０】図１０Ａ〜図１０Ｃは、本発明の例示的複合構造を示す図である。生理活性物質は、塗りつぶされた灰色の丸で表わされる。図１０Ａは、生理活性充填剤粒子が複合体を通してほぼ均一に分布している均質の複合体構造の断面図を示す図である。図１０Ｂは、生理活性充填剤粒子が複合体の表面に向かって集中し、複合体の内部に向かって減少する勾配複合体構造の断面図を示す図である。図１０Ｃは、表面が生理活性層と結合した複合体構造の断面図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明を実施するための形態）
本発明は、は、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）または本ファミリーの類似した重合体のタイプおよび生理活性ガラスを含む生理活性成型複合体の調製方法を記述する。また、ＰＥＥＫおよび生理活性ガラスを含む生理活性移植片の調整方法だけでなく、ＰＥＥＫおよび生理活性ガラスを含む体間移植片のための造形体も記述する。
【００１５】
工業品質級のＰＥＥＫであってもよいが、好ましくは、医療品質級のＰＥＥＫが本発明で使用される。ＰＥＥＫは、粉末として入手可能であり、本発明で使用される所望のＰＥＥＫ物質は、約１から約２００ミクロンの平均粒径を有する。約１から約４００ミクロンの平均粒径を有するＰＥＥＫ物質も適している。好ましくは、ＰＥＥＫ物質は約１０から約１００ミクロンの平均粒径を有する。
【００１６】
本発明に使用される生理活性ガラスは、骨形成を促す血液および血清、これらに限定されるわけではないが、を含む生理的流体と接触すると反応するアルカリ含有セラミック（ガラス、ガラスセラミックまたは結晶質）物質であってよい。好適な実施形態において、生理活性ガラスは、生理的流体中に置かれるとその表面にアパタイト層を形成する。
【００１７】
好ましくは、生理活性ガラスは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムまたはその組み合わせのアルカリ金属を少なくとも１つ含む。好適な実施形態において、生理活性ガラスは、コンベアイト結晶形態部を含む。このような生理活性ガラスは、本明細書において、「コンベアイトガラスセラミック」を意味する。本発明で使用するのに適切な、好ましい生理活性ガラスの例は、米国特許第５，９１４，３５６号および第５，６８１，８７２号に記述されるが、それぞれ、参照により本明細書にその全体が記載されているものとみなす。他の適切な生理活性物質は、４５Ｓ５ガラスおよびケイ酸カルシウム−亜リン酸−ナトリウムおよびケイ酸カルシウム−亜リン酸を含む組成物を含む。さらに、本発明に使用される適切であろう生理活性ガラス組成物は、米国特許第６，７０９，７４４号に記述されており、参照により本明細書に記載されているものとみなす。他の適切な生理活性ガラスは、ホウケイ酸、ケイ酸および珪灰石を含む。適切な生理活性ガラスは、これらに限定されるわけではないが、ケイ酸、ホウおよびリン酸を含む物質を含む。非アルカリ含有生理活性ガラス物質のいくつかは、本発明の精神の範囲内であることが理解されよう。生理活性ガラスは、本明細書で定義される通り、例えば、ヒドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウム等のリン酸カルシウム物質を含まない。
【００１８】
本発明の例示的実施形態において、生理活性ガラスは、骨増殖性の特性を有する。本明細書で使用される通り、「骨増殖性」とは、骨の再生が可能な骨芽細胞が増殖する能力を意味する。骨増殖性は、生理活性表面に骨形成の幹細胞によりコロニーが形成されるので、ほとんど骨増殖性を有しない物質によって生成されるよりも、早く欠損を充填する結果となるプロセスにつながるものとして定義される。コンベアイトガラスセラミックは、骨増殖性物質の一例である。
【００１９】
好ましくは、生理活性ガラスは約１から約４００ミクロンの平均粒径を有する。生理活性ガラスは、約１から約２００ミクロン、約１から約１００ミクロン、または約１０から約１００ミクロンの平均粒径を有してもよい。より好ましくは、生理活性ガラスは、約５から約４０ミクロンの平均粒径を有する。最も好ましくは、生理活性ガラスは、約１０から約２５ミクロンの平均粒径を有する。いくつかの実施形態では、生理活性ガラスは、約５３ミクロン未満の平均粒径を有する。本発明の特定の実施形態において、生理活性粒子は、ナノ粒子であることが考えられる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子生理活性ガラスは、実質的に省かれている。いくつかの実施形態において、生理活性ガラスは、約５００ｎｍより大きい平均粒径を有する。異なる平均粒径の生理活性粒子の混和物も使用され得ることが考えられる。
【００２０】
粒径の判断方法は当該分野において周知である。いくつかの方法では、大体の粒径範囲を判断するために、様々なふるいを通す。他の方法は、レーザー光散乱法を含み、また別の方法は、当該分野に精通した者に周知である。粒径の判断は、従来、ふるい分けによりなされてきたが、そのような方法が本願で使用されてもよい。粒径は、ＳＥＭ画像分析により評価されてもよい。平均またはサイズ範囲を列挙しても、わずかに大きいまたは小さいサイズの各粒子を排除することを意図するものではないことを理解されたい。むしろ、粒子のサイズは、実質的に、および本発明の内容により定義される。
【００２１】
本発明によると、ＰＥＥＫ粒子および生理活性ガラス粒子が混和され、粒子混合物を形成する。ＰＥＥＫ粒子を用いた生理活性成分の配合は、混合、粉砕、回転、混転、振動または振ることを含む、当該分野自体で知られる任意の方法を使用して実施されてもよい。特定の実施形態において、生理活性ガラスは、粒子混合物の約５〜６０重量％の量で存在する。他の実施形態において、生理活性ガラスは、粒子混合物の約４５〜５５重量％の量で存在する。他の実施形態において、生理活性ガラスは、粒子混合物の約５０重量％の量で存在する。本発明の特定の変形において、ＰＥＥＫ粒子の数は、生理活性ガラス粒子の数より多い。別の変形において、ＰＥＥＫ粒子対生理活性ガラス粒子の比率は、包括的に、約６：１と約１０：１の間である。いくつかの好適な実施形態において、ＰＥＥＫ粒子対生理活性ガラス粒子の粒径比は、約１：１．５である。
【００２２】
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、従来の方法を使用したＰＥＥＫと生理活性ガラスとの組み合わせは、ＰＥＥＫを用いた生理活性ガラスの表面の反応性により阻害されると考えられる。このような場合においては、ＰＥＥＫまたは類似する重合体と組み合わせる前に生理活性成分を調製することが望ましい場合がある。一実施形態において、生理活性成分の調製は、生理活性粒子成分の表面に存在し得る反応性アルカリの少なくとも一部を除去する役割を持つ薬剤を用いる処理方法を含んでもよい。弱酸性にする薬剤を含む水溶液が、この目的のために使用されてもよい。別の実施形態において、生理活性粒子をＰＥＥＫ、またはＰＥＥＫに適合する他の重合体で被覆してもよい。また別の実施形態において、生理活性成分のアルカリ表面の少なくとも一部を除去、浸出、または洗浄することにより、アルカリ表面を最小限にする。このように最小限にすることは、被覆、フレーム（ｆｌａｍｅ）球状化、または化学処理により達成されてもよい。このような表面処理は、生理活性成分の表面での反応性を減少させることに役立つと考えられている。一実施形態において、例えば、アルカリ等の反応性成分は、生理活性成分の表面で減少し、最大、生理活性部分の約５から約１０ミクロンまでが減少する。そのような生理活性成分は、生理活性を維持する。
【００２３】
本発明の特定の実施形態において、生理活性粒子および重合体（例えば、ＰＥＥＫ）粒子は、その組み合わせ前に調製されてもよい。例えば、生理活性ガラス粒子は、洗浄、粒径の調整、球状化、被覆、および／または化学処理により調製されてもよい。重合体（例えば、ＰＥＥＫ）粒子は、粒径、粒径の分布、成分、分子量、純度、粘度、および／または粒形の判断により調製されてもよい。特定の実施形態において、調製された生理活性ガラス粒子および重合体（例えば、ＰＥＥＫ）粒子の組み合わせは、混和により達成されてもよい。実質的に均質な混合物を得るための十分な混和は、例えば超音波処理、転動、粉砕、衝撃式粉砕および／または化学的スラリー等の当該分野で知られる技術を使用して達成されてもよい。特定の実施形態において、混和は、生理活性物質の勾配を有する複合体を提供すれば十分であり得る。他の実施形態において、混和は、生理活性物質の少なくとも一層を有する複合体を提供すれば十分であり得る。また別の実施形態において、混和は、被覆を形成すれば十分であり得る。本発明によると、混和物質は、融合されてもよい。そのような融合は、成形、圧縮、および／または加圧成形を含む、当該分野で知られる技術を使用して達成されてもよい。従って、本明細書においては、生理活性ガラス粒子の調製、ＰＥＥＫ粒子の調製、粒子混合物を形成するための、該ＰＥＥＫ粒子と該生理活性ガラス粒子との混和、および製品を形成するための該混合物の融合を含む、生理活性複合体製品の調製方法を提供する。
【００２４】
本発明において、極性有機溶媒が粒子混合物に添加される。好ましくは、溶媒対粒子混合物の重量比は、約１：１から約４：１である。最も好ましくは、溶媒対粒子混合物の重量比は、約２：１である。特定の好適な溶媒は、例えば、エタノール、メタノールおよびイソプロパノール等のアルコールを含む。他の溶媒は、アセトン等のケトン類、およびクロロホルム等のハロゲン化溶媒を含む。溶媒は約５重量％未満の水の含有が望ましい。好ましくは、溶媒は、約１重量％の水の含有が望ましい。最も好ましくは、溶媒は無水である。
【００２５】
粒子混合物と溶媒は、好ましくは、ある一定期間、混合物の実質的な均質を達成するのに十分な条件下で攪拌される。例示的な実施形態において、混合物と溶媒を、約１から約２時間、ローラー上で混転する。本明細書で使用される通り、「均質」および「均質の」とは、構造および／または組成が完全に実質的に均一な複合体を表す。攪拌は、超音波処理または機械振動あるいはその両方を含んでもよい。攪拌は、さらにかき混ぜることを含んでもよい。用語「実質的に均質」とは、本発明の内容の範囲内であり、絶対的な意味はないことを理解する
本発明において、実質的に全ての溶媒は混合物から排除される。溶媒の排除方法は、当該分野自体において周知である。特定の実施形態において、溶媒は、減圧下で除去される。他の実施形態において、溶媒は、蒸発により除去されてもよい。混合物は、さらに均質を確実にするため、任意に、再混和されてもよい。例えば、乾燥粉末をローラー上で、約１から約２時間、混転してもよい。
【００２６】
また、本発明によると、少なくとも１つの充填剤が重合体と生理活性ガラスの混合物に添加されてもよい。このような充填剤は、少なくとも、部分的に、強化繊維を含んでもよい。好適な充填剤の例には、炭素、ガラス、放射線不透性物質、バリウムガラス、再吸収可能物質、またはその混合物を含む。特定の実施形態において、充填剤は、マクロ、メソ、およびミクロ多孔を有するリン酸カルシウムを含んでもよい。より好ましくは、リン酸カルシウムの多孔は、相互に接続されてもよい。本発明で使用するための好適なリン酸カルシウムの形態の調製は、米国特許第６，３８３，５１９号および第６，５２１，２４６号に記述されており、参照によりその全体が本明細書に記載されているものとみなす。リン酸カルシウム製品の例は、Ｖｉｔｏｓｓ（登録商標）  Ｓｃａｆｆｏｌｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｌｌｏｕｓ  Ｂｏｎｅ  Ｖｏｉｄ  Ｆｉｌｌｅｒ  （Ｏｒｔｈｏｖｉｔａ，  Ｉｎｃ．，  Ｍａｌｖｅｒｎ，  ＰＡ）である。
【００２７】
本発明によると、生理活性複合体の調製を記述したステップは、複合体の実質的な均質を得るために繰り返されてもよい。
【００２８】
本明細書で記述する方法により生理活性粒子複合体を調製する場合、複合体は、図９Ａ〜図９Ｃに示すように、一体型の生理活性移植片を形成するために、従来の成形技術を使用して形成されてもよい。代替的に、さらなる機械加工後、移植片の造形体が調製されるように、複合体が形成されてもよい。例えば、複合体は、一般的な形状、例えば、事前に選択された移植片の形状に機械加工されるシリンダまたはブロック等を形成するように成形されてよい。成形は、複合体で充填され、例えば、約２から約８０ＭＰａの圧力が、さらなる機械加工に適切な生理活性移植片または一般的な形状に形成されるように適用されてもよい。複合体の少なくとも１つの成分が溶解するのに十分な熱も使用されてもよい。複合体の少なくとも１つの成分の溶解に熱を使用することに加え、振動、高周波、またはマイクロ波エネルギー、あるいはその組み合わせが、複合体の少なくとも１つの成分を溶解するために使用されてもよい。
【００２９】
一度、生理活性脊椎移植片が成形されると、移植片処理が複合体の力学的特性を変更するために実施される。例えば、成形後、移植片は、一定期間、室温以上の温度に保たれてもよい。他の場合、成形移植片は、例えば、水または液体窒素等の浸漬等により室温にまたは室温以下に冷却されてもよい。
【００３０】
一度、複合体が所望の造形体に成形されると、造形体の粉砕、切断、穿孔および／または研磨等の従来の仕上げ技術が使用される。
【００３１】
本発明で想定された複合体の構造には、本明細書で記述される方法を使用して、ＰＥＥＫまたは関連する重合体を生理活性ガラスとの混和により調製される均質の複合体を含む。また、生理活性物質の勾配を含む複合体は、本発明の範囲内である。例えば、勾配は、１つ以上の次元に沿って変動する。別の実施形態において、複合体の１つ以上の部分の生理活性物質の濃度は、他の部分と比較した時、高い可能性がある。また、少なくとも、１つ以上の層が本発明に従う限り、生理活性物質の１つ以上のタイプまたは濃度の層を含む複合体が考えられる。このような複合体から調製された構造は、１つ以上の特定の位置で複合体の生理活性部分を有するため、生理活性物質は、設計仕様が骨接合を必要とする場所で生じる。他の実施形態において、本発明の複合体を使用して調製された構造には、表面に付着した生理活性物質を有する可能性がある。本発明のさらなる実施形態において、構造は、本発明で記述された物質で被覆されてもよく、そのような被覆は、金属、重合体またはセラミックの体内移植片上で有用であり得る。
【００３２】
本発明の複合体と造形体は、好ましくは、脊椎移植片の使用に適した負荷支持および力学的特性を示す。本発明の複合体と造形体は、好ましくは、生理活性も示す。本明細書で使用する通り、「生理活性」は、周辺流体と複合体物質との間のイオン交換による、リン酸カルシウム層（非結晶、部分的に結晶質、または結晶質）の化学的形成に関する。「生理活性」は、体内移植片に関する場合、反応を誘発する物質にも関連する。このような反応は、骨形成、移植片への付着または隣接、および／または通常、線維組織の介在のない骨形成または移植片への直接付着を導く。図１〜図８を参照すると、ＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミックの５０重量％（平均５３ミクロンよりも小さい粒径を有する）を含む複合体は、本明細書に記載される方法を使用して調製された。体外生理活性実験は、  Ｋｏｋｕｂｏ，  Ｈｏｗ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｓ  ＳＢＦ  ｉｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｏｎｅ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  （２００６）  ２７：２９０７−２９１５の方法を使用して、本明細書に記述される通りに調製された複合体を用いて実施された。１日、模擬体液（ＳＢＦ）に浸漬した後、リン酸カルシウムの形成が確認された（図２Ａ〜図２Ｃ）。比較として、生理活性成分なしで、１日、ＳＢＦに浸漬されたＰＥＥＫサンプルは、リン酸カルシウムの形成を生じなかった（図１Ａ〜図１Ｃ）。７日間、ＳＢＦに浸漬した後、リン酸カルシウム形成量の増加が確認された（図４Ａ〜図４Ｃ）が、リン酸カルシウムの形成は、ＰＥＥＫサンプルでは確認されなかった（図３Ａ〜図３Ｃ）。１４日間、ＳＢＦに浸漬した後、リン酸カルシウム形成量の増加が確認された（図６Ａ〜図６Ｃ）が、リン酸カルシウムの形成は、ＰＥＥＫサンプルでは確認されなかった（図５Ａ〜図５Ｃ）。ＳＢＦに浸漬した複合体サンプルの断面図を図７に示す。矢印で示すように、リン酸カルシウムの形成が複合体物質の表面で確認された。サンプル内での生理活性ガラスの分布も本画像に示される。
【００３３】
図８Ａ〜図８Ｅは、本明細書で記述される方法を使用して調製されたＰＥＥＫとコンベアイトガラスセラミックの５０重量％を含む複合体のフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）スペクトルである。見られる通り、リン酸カルシウム（１０００、６００および５６０ｃｍ−１、図８Ｆを参照のこと）の特徴的ピークは、時間が経つにつれ増大し、生理活性と成熟した結晶質のヒドロキシアパタイトの進行を示す。従って、本発明の実施形態は、ＰＥＥＫおよび生理活性ガラスを含み、生理活性を有する複合体である。
【００３４】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために記述されるが、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００３５】
（実施例１）
１５００グラムのＰＥＥＫ粉末（ＧｏｏｄＦｅｌｌｏｗ  Ｃｏｒｐ．，  Ｄｅｖｏｎ，  ＰＡ  ｎｏｍｉｎａｌ  ８０ミクロン）と１５００グラムのコンベアイトガラスセラミック（Ｏｒｔｈｏｖｉｔａ，  Ｉｎｃ．，  Ｍａｌｖｅｒｎ，  ＰＡ，  平均粒径５３ミクロン未満、非シラン化）をポリエチレンのボトルに混合し、約１から２時間、ローラー上で混転した。無水エタノール（２：１、エタノール：粉末混合物）を添加し、得られた混合物をかき混ぜながら５分間、ガラスのビーカーで超音波処理した。過剰アルコールを他の容器に移し、混合物をガラスのトレーに移動し、約７０℃で約１２時間、乾燥させた。混合物を次にポリエチレンのボトルに移動し、約１から２時間、ローラー上で混転した。
【００３６】
（実施例２）
実施例１から得た物質をステンレススチールの鋳型に充填した。ピストンを挿入し、約８０ＭＰａの圧力をかけた。鋳型を３４０℃以上に加圧し、物質が溶解するまで維持した。次に、室温に冷却する前に、鋳型を4時間、２７０℃に維持した。冷却後、鋳型物を鋳型から取り出し、粉砕した。
【００３７】
（実施例３）
実施例１で得た物質をステンレススチールの鋳型に充填した。ピストンを挿入し、約８０ＭＰａの圧力をかけた。鋳型を３４０℃以上に加圧し、物質が溶解するまで維持した。次に、鋳型を室温に冷却し、鋳型物を鋳型から取り出し、粉砕した。
【００３８】
当業者は、数多くの変更および修正が、本発明の多くの実施形態になされてよく、そのような変更および修正は、本発明の精神から逸脱することなく可能であることを理解する。従って、付属の特許請求の範囲は、そのような同等の変形物の全てを、本発明の真の精神および範囲内にあるものとして、網羅することが意図される。
【図１Ａ−１Ｃ】
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【図２Ａ−２Ｃ】
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【図３Ａ−３Ｃ】
2010504158.tif 000005
【図４Ａ−４Ｃ】
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【図５Ａ−５Ｃ】
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【図６Ａ−６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【国際調査報告】
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