(57)【要約】本明細書には、組成物並びに被験者における癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する際にこれらの組成物を使用する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグ及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、癌を有する被験者を治療する、方法。
【請求項２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体は次の一般式：
【化１】
2010540460.tif 000013
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基(cycloalkloxy group)；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スフファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、前記ＨＥＲ２受容体の前記細胞外ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、細胞培養において、０．５乃至３０μｇ／ｍｌの抗体濃度でＳＫ-ＢＲ-３乳房腫瘍細胞の増殖を２０％超阻害する場合、前記ＳＫ-ＢＲ-３細胞が１０％ウシ胎児血清を含む培地で培養され、前記ＳＫ-ＢＲ-３細胞の前記抗体への曝露から６日後に前記増殖阻害が確認される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がモノクローナル抗体である場合、前記抗体は０．５乃至３．０μｇ／ｍｌの抗体濃度で細胞培養中のＳＫ-ＢＲ-３乳房腫瘍細胞の増殖を５０％超阻害し、この場合、前記ＳＫ-ＢＲ-３細胞の前記抗体への曝露から６日後に前記増殖阻害が確認される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、ネズミ抗体結合領域残基及びヒト抗体残基を含むモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０４６３）に結合する前記ＨＥＲ２受容体エピトープに結合するモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０４６３）の生物学的特性を同定するモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体４Ｄ５の抗原結合領域残基及びヒト抗体残基を含むモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、前記ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、有効量の前記抗体を投与された患者における、ＨＥＲ２受容体を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、ネズミモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、ネズミ抗体結合領域残基及びヒト抗体残基を含むモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、前記ＨＥＲ２受容体を減少させるモノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、腫瘍細胞上の前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体であり、この場合、前記腫瘍細胞がヒト乳癌細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、前記ＨＥＲ２受容体の前記細胞外ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、ＨＥＲ２受容体を過剰発現する腫瘍細胞に細胞障害性因子を感作させる、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、ＨＥＲ２受容体に特異的に結合する単離ヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、ＨＥＲ２受容体に特異的に結合する抗原結合領域を有する単離ヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、前記ＨＥＲ２受容体を減少させる単離ヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、ＨＥＲ２受容体を過剰発現する腫瘍細胞に細胞障害性因子を感作させる単離ヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体及び前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、順番を問わず連続的に又は同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が先に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が先に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記混合物の投与が前記被験者の治療を強化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記混合物の投与が、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独投与又は前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独投与に比べて癌の前記治療による前記副作用を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記混合物の投与が、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、又は経皮投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記混合物の投与が非経口投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、くも膜下投与、又は筋肉内投与である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が毎日経口投与され、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が７日ごとに注入投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる前記群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び頭頚部癌である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌腫が癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性腺癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟組織癌、気管支腺癌、管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮癌、転移性癌、粘類表皮癌、胆管細胞癌、光線角化症、嚢胞腺腫、及び肝腺腫症からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記腫瘍が星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣生殖細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド症候群、大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、及び褐色細胞腫からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記新生物が上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、内膜増殖症、巣状結節性過形成、血管内皮腫、及び悪性胸腺腫からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記リンパ腫が神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、及びワルデンストローム・マクログロブリン血症からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記黒色腫が末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、細胞腺腫、結節性黒色腫、及び血管腫からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記肉腫が腺腫、腺肉腫、軟骨肉腫、子宮内膜間質細胞肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、及び偽肉腫からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記神経膠腫が神経膠腫、脳幹膠腫、視床下部神経膠腫、及び視路神経膠腫からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記芽腫が肺芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、髄芽腫、膠芽腫、及び血管芽腫からなる前記群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌が、前記ＨＥＲ２受容体を過剰発現する癌細胞を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１からなる前記群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物を接触させることを含んでいて、前記方法により前記混合物が腫瘍細胞を区別する、腫瘍細胞を区別する方法。
【請求項４９】
前記方法が癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を接触させることを含んでいて、前記方法により前記混合物が癌細胞の増殖を阻害する、癌細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項５０】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、前記方法により１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独又はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独よりも細胞増殖が大きく低減される、癌細胞の増殖を低減する方法。
【請求項５１】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、前記混合物がＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を阻害する、ＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する方法。
【請求項５２】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物の投与を含んでいて、前記混合物が腫瘍細胞の転移活性を阻害する、腫瘍細胞の転移を阻害する方法。
【請求項５３】
前記方法が前記癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を接触させ、十分にアポトーシスを誘発することを含む、癌細胞のアポトーシスを誘発する方法。
【請求項５４】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物が前記癌細胞に前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体に抵抗性を示す前記癌細胞に前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる方法。
【請求項５５】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物の投与を含む、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の治療に対する癌細胞の抵抗性を治療する方法。
【請求項５６】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞のプロスタグランジン合成を阻害する、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法。
【請求項５７】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を阻害する、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法。
【請求項５８】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞における血管形成を阻害する、癌細胞における血管形成を調節する方法。
【請求項５９】
前記方法が被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物が新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する、新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法。
【請求項６０】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の投与を含む、新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法。
【請求項６１】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む、癌を治療するための併用療法。
【請求項６２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式：
【化２】
2010540460.tif 000014
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項６１に記載の併用療法。
【請求項６３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式： 
【化３】
2010540460.tif 000015
において、 
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである
請求項６２に記載の併用療法。
【請求項６４】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式： 
【化４】
2010540460.tif 000016
において、 
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項６３に記載の併用療法。
【請求項６５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項６４に記載の併用療法。
【請求項６６】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項６１に記載の併用療法。
【請求項６７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項６１に記載の併用療法。
【請求項６８】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が、経口投与用製剤、非経口投与用製剤、バッカル投与用製剤、鼻腔内投与用製剤、硬膜外投与用製剤、舌下投与用製剤、肺内投与用製剤、局所投与用製剤、直腸投与用製剤、又は経皮投与用製剤である、請求項６１に記載の併用療法。
【請求項６９】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が前記非経口投与用製剤である、請求項６８に記載の併用療法。
【請求項７０】
前記非経口投与用製剤が静脈内投与、皮下投与、くも膜下投与、又は筋肉内投与である、請求項６９に記載の併用療法。
【請求項７１】
前記併用療法が１日１回投与に適する、請求項７０に記載の併用療法。
【請求項７２】
前記抗体がトラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１からなる前記群から選択される、請求項６１に記載の併用療法。
【請求項７３】
前記併用療法が、従来の癌治療法より低い用量を含む、請求項６１に記載の併用療法。
【請求項７４】
前記併用療法が癌の前記治療による前記副作用を低減する、請求項６１に記載の方法。
【請求項７５】
前記併用療法が癌の治療を強化する、請求項６１に記載の併用療法。
【請求項７６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物あるいは各薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む、癌を治療するための併用療法。
【請求項７７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項７６に記載の併用療法。
【請求項７８】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項７６に記載の併用療法。
【請求項７９】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項７６に記載の併用療法。
【請求項８０】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項８１】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項８２】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項８３】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項８４】
約６００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び初回用量４ｍｇ／日、その後２ｍｇ／ｋｇ、毎週投与のトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項８５】
約１００乃至約１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項８６】
約１００乃至約１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項８７】
約１００乃至約１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項８８】
約１００乃至約１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項８９】
約１００乃至約１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項９０】
約１００乃至約１２００ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項９１】
約１００乃至約１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項９２】
約４００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項９３】
約５００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１５ｍｇ／日乃至約３５ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項９４】
約６００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び約１ｍｇ／日乃至約５０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項９５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９６】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
放射線療法が内部及び／又は外部放射線療法である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記化学療法が、ベンダムスチン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド注射、シクロスホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ、チオグアニン、エトポシド、エトポシドＩＶ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、又はプレドニゾンの１種類又は複数の前記被験者への投与を含む、請求項９７記載の方法。
【請求項１００】
前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの前記混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項１０１】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
放射線療法が内部及び／又は外部放射線療法である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記化学療法が、ラパチニブ、カペシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド注射、シクロスホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ、チオグアニン、エトポシド、エトポシドＩＶ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、又はプレドニゾン、及びベンダムスチンの１種類又は複数の前記被験者への投与を含む、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０５】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞における免疫応答を調節する、癌細胞における免疫応答を調節する、方法。
【請求項１０６】
トラスツズマブ単独投与に比べて、前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物の前記被験者への投与により腫瘍増殖の遅れが増加する、請求項２５に記載の方法。
【請求項１０７】
トラスツズマブ単独投与に比べて、前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物の前記被験者への投与により腫瘍増殖の遅れが少なくとも約１００％増加する、請求項２５に記載の方法。
【請求項１０８】
ホルモン療法が、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンの前記被験者への投与を含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０９】
ホルモン療法が、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンの前記被験者への投与を含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１１０】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブ‐ＤＭ１である、請求項１に記載の併用療法。
【請求項１１１】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がペルツズマブである、請求項１に記載の併用療法。
【請求項１１２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、癌を有する被験者を治療する、方法。
【請求項１１３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式：
【化５】
2010540460.tif 000017
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スフファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、
請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬が次の群から選択される、
【化６】
2010540460.tif 000018
請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１９】
前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２０】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体及び前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬が、順番を問わず連続的に又は同時に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２２】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が先に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬が先に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体と前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２５】
前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択されるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２６】
前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択されるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物の他に、カペシタビンを前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２７】
ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬が、約１００ｍｇ／日乃至約１０００ｍｇ／日の範囲の用量でＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択され、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールが約１００ｍｇ／日乃至約１2００ｍｇ／日の範囲の用量で前記患者へ投与されることを含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記癌がＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の過剰発現に関連している、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２９】
前記癌が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記癌が乳癌である、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
放射線療法が内部及び／又は外部放射線療法である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記化学療法が、ベンダムスチン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド注射、シクロスホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ、チオグアニン、エトポシド、エトポシドＩＶ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、又はプレドニゾンの１種類又は複数の前記被験者への投与を含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記混合物の投与が前記被験者の治療を強化する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１３５】
前記混合物の投与が、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬単独投与又は前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独投与に比べて癌の前記治療による前記副作用を低減する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１３６】
前記混合物の投与が、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、又は経皮投与である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１３７】
前記混合物の投与が非経口投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、くも膜下投与、又は筋肉内投与である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
経口投与が単回投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
前記単回投与が患者のコンプライアンスを強化する及び／又は丸薬負荷を低減する、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記単回投与が単一のカプセル又は単一の錠剤である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記組成物が単一の錠剤である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約５０ｍｇ乃至約５００ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約５０ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約１２５ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約２５０ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４７】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約３７５ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４８】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約５００ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４９】
前記癌が口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる前記群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１５０】
前記癌が非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び頭頚部癌である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記癌が癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽腫である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１５２】
前記癌腫が癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性腺癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟組織癌、気管支腺癌、管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮癌、転移性癌、粘類表皮癌、胆管細胞癌、光線角化症、嚢胞腺腫、及び肝腺腫症からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記腫瘍が星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣生殖細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド症候群、大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、及び褐色細胞腫からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記新生物が上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、内膜増殖症、巣状結節性過形成、血管内皮腫、及び悪性胸腺腫からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記リンパ腫が神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、及びワルデンストローム・マクログロブリン血症からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５６】
前記黒色腫が末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、細胞腺腫、結節性黒色腫、及び血管腫からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５７】
前記肉腫が腺腫、腺肉腫、コンドザルコーマ、子宮内膜間質細胞肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、及び偽肉腫からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５８】
前記神経膠腫が神経膠腫、脳幹膠腫、視床下部神経膠腫、及び視路神経膠腫からなる前記群から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５９】
前記芽腫が肺芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、髄芽腫、膠芽腫、及び血管芽腫からなる前記群から選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬が小分子化合物である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１６１】
前記小分子化合物がＣＰ‐７２４７１４、ＣＰ‐６５４５７７、及びＡＲＲＹ‐３８０からなる前記群から選択される、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記方法が細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む有効量の混合物を接触させることを含んでいて、前記方法により前記混合物が腫瘍細胞を区別する、腫瘍細胞を区別する、方法。
【請求項１６３】
前記方法が癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、前記方法により混合物が癌細胞の増殖を阻害する、癌細胞の増殖を阻害する、方法。
【請求項１６４】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、前記方法により１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独又はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬単独よりも細胞増殖が大きく低減される、癌細胞の増殖を低減する、方法。
【請求項１６５】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、前記混合物がＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を阻害する、ＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する、方法。
【請求項１６６】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む有効量の混合物の投与を含んでいるため、前記混合物が腫瘍細胞の転移活性を阻害する、腫瘍細胞の転移を阻害する、方法。
【請求項１６７】
前記方法が前記癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物を接触させ、十分にアポトーシスを誘発することを含む、癌細胞のアポトーシスを誘発する、方法。
【請求項１６８】
本方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物が前記癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる、方法。
【請求項１６９】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物の投与を含む、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を用いて癌細胞の抵抗性を治療する、方法。
【請求項１７０】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞におけるプロスタグランジン合成を阻害する、癌細胞のプロスタグランジン合成を阻害する、方法。
【請求項１７１】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を阻害する、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する、方法。
【請求項１７２】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞における血管形成を阻害する、癌細胞における血管形成を調節する、方法。
【請求項１７３】
前記方法が被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物が新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する、新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する、方法。
【請求項１７４】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含む、新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する、方法。
【請求項１７５】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む、癌を治療するための、組成物。
【請求項１７６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式：
【化７】
2010540460.tif 000019
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１７７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式： 
【化８】
2010540460.tif 000020
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項１７６に記載の組成物。
【請求項１７８】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式： 
【化９】
2010540460.tif 000021
において、
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項１７７に記載の組成物。
【請求項１７９】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項１７８記載の組成物。
【請求項１８０】
ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬が次の群から選択される、
【化１０】
2010540460.tif 000022
請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１８１】
前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１８２】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１８３】
前記組成物が単回投与される、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１８４】
前記単回投与が患者のコンプライアンスを強化する及び／又は丸薬負荷を低減する、請求項１８３に記載の組成物。
【請求項１８５】
前記混合物が、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、又は経皮投与される、請求項１８２に記載の組成物。
【請求項１８６】
前記混合物が前記非経口投与用製剤である、請求項１８５に記載の組成物。
【請求項１８７】
前記非経口投与用製剤が静脈内投与、皮下投与、くも膜下投与、又は筋肉内投与である、請求項１８６に記載の組成物。
【請求項１８８】
前記単回投与が単一のカプセル又は単一の錠剤である、請求項１８３に記載の組成物。
【請求項１８９】
前記組成物が単一の錠剤である、請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９０】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約５０ｍｇ乃至約５００ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１８９に記載の組成物。
【請求項１９１】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約５０ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９２】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約１２５ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９３】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約２５０ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９４】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約３７５ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９５】
前記単一の錠剤が、約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される約５００ｍｇのＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９６】
前記組成物が１日１回投与に適する、請求項１９０に記載の組成物。
【請求項１９７】
前記小分子化合物がＣＰ‐７２４７１４、ＡＲＲＹ‐３８０、及びＣＰ‐６５４５７７からなる前記群から選択される、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１９８】
前記組成物が、従来の癌治療法より低い用量を含む、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項１９９】
前記組成物が癌の前記治療による前記副作用を低減する、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項２００】
前記併用療法が癌の治療を強化する、請求項１７５に記載の組成物。
【請求項２０１】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬と各薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む混合物を含む、癌を治療するための、医薬組成物。
【請求項２０２】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項２０１に記載の医薬組成物。
【請求項２０３】
前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項２０１に記載の医薬組成物。
【請求項２０４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項２０１に記載の医薬組成物。
【請求項２０５】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体の単回投与及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の単回投与並びに前記製剤の併用投与法に関する指示を含む、癌を治療するためのキット。
【請求項２０６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項２０５に記載のキット。
【請求項２０７】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項２０８】
前記被験者が乳癌治療を受ける、請求項１２７に記載の方法。
【請求項２０９】
治療対象の前記癌が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項２１０】
治療対象の前記癌が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項２１１】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項２１２】
前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択されるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項２１３】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
約１００乃至約１０００ｍｇ／日の用量のＣＰ‐７２４７１４及び約１００乃至１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への投与を含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項２１５】
約３００乃至約１０００ｍｇ／日の用量のＣＰ‐７２４７１４及び約１００乃至１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への投与を含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項２１６】
約４００乃至約６００ｍｇ／日の用量のＣＰ‐７２４７１４及び約１００乃至１２００ｍｇ／日の用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への投与を含む、請求項１２７に記載の方法。
【請求項２１７】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物が前記免疫応答を調節する、免疫応答を調節する方法。
【請求項２１８】
ホルモン療法が、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンの前記被験者への投与を含む、請求項１３１に記載の方法。
【請求項２１９】
モノクローナル抗体療法が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はトラスツズマブ‐ＤＭ１の前記被験者への投与を含む、請求項１３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療するための混合組成物及びそのような混合物の使用に関する。
【０００２】
（相互参照）
本出願は、２００７年９月２４日に出願された米国仮出願第６０／９７４７２７号、２００７年１１月２８日に出願された米国仮出願６０／９９０８９３号、及び２００８年４月１１日に出願された米国仮出願６１／０４４４０７号の利益を主張するものであり、これらは本出願明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
癌、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び新生物性疾患状態は重篤であり、生命に危険を及ぼす状態であることが多い。これら急速に増殖する細胞成長を特徴とする疾患及び障害について、治療に有効な治療薬を同定しようと研究努力が続けられている。そのような薬剤は患者の生存期間を延長し、新生物を伴う急速に増殖する細胞成長を阻害する、あるいは新生物の退縮に影響を及ぼす。
【０００４】
概して、手術及び放射線療法は、局所限局型とみなされる癌の治療法として検討される第１選択療法であり、最善の予後が得られる。特定の癌に対する化学療法は、一般的に生存率は期待外れの結果に終わるが、それでも延命効果は得られる。
【０００５】
トラスツズマブは、種々のタイプの癌に高発現し、場合によっては変異するＨＥＲ２を標的としている。使用法として、３つの方法が承認されている。１．トラスツズマブはＨＥＲ−２過剰発現性リンパ節転移陽性乳癌の補助療法として、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセルを含む治療レジメンの一環としての使用。２．トラスツズマブ単剤は、腫瘍がＨＥＲ２蛋白質を過剰発現する転移性乳癌を有し、転移性癌に対し１種類又は複数の化学療法レジメンを受けている患者の治療。３．トラスツズマブとパクリタキセルの混合物は、腫瘍がＨＥＲ２蛋白質を過剰発現する転移性乳癌を有し、転移性癌に対し化学療法を受けていない患者の治療。トラスツズマブ投与が奏効しなかった場合、追加の治療選択肢は、ラパチニブとカペシタビンの混合物の投与などである。
【０００６】
ほとんどの治療薬と同様、トラスツズマブも乳癌治療に対し承認されているが、その使用により副作用が生じる。例えば、トラスツズマブ服用患者によくみられる副作用は発熱、悪心、嘔吐、注入反応、下痢、感染、咳嗽増加、頭痛、疲労、呼吸困難、皮疹、好中球減少症、貧血、及び筋肉痛などである。トラスツズマブ投与の中断又は中止が必要な副作用は重度の注入反応、慢性心不全、及び左室心機能の著明な低下などである。
【０００７】
極めて興味深いのは、腫瘍の治療にトラスツズマブを利用することで当初は腫瘍サイズが縮小するが、最終的に腫瘍サイズは拡大し、とりわけ耐性が生じることが示唆されているという意見が増えていることである。トラスツズマブは、使用により癌に効果があるという点で癌治療に使用される治療薬の代表であると考えられるが、完全には明らかにされていないその他の要因により、腫瘍は耐性を獲得し、進行する。
【０００８】
したがって、必要なのは、薬剤の有効性を増加させ、一般的に従来の治療法と関連のある副作用を低減及び／又は除去する治療的併用で認められる相乗作用を利用する、癌に対する併用療法及び／又は治療法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６８８７８９３号明細書
【特許文献２】米国特許ＲＥ第３９４２０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体（ＣＯＸ‐２選択的阻害薬）及び抗ＨＥＲ２抗体を含む併用療法の投与に基づく癌の治療法が記載されている。また、本明細書には、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法も記載されている。本方法は、この混合物に１種類又は複数の治療薬又は治療法が補充される治療法をさらに含む。
【００１１】
また、本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体（ＣＯＸ‐２選択的阻害薬）と抗ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与に基づく癌の治療法も記載されている。本方法は、この混合物に１種類又は複数の治療薬又は治療法が補充される治療法をさらに含む。１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬は、別個の製剤として又は併用して１つの製剤として（一定用量等）提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ＣＯＸ‐２阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体の混合物
本発明の方法及び治療法によると、他のＣＯＸ‐２阻害薬に基づく混合物に比べて結果が優れている。例えば、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物に基づく本発明による混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れが１００％増加することが示されている。約５乃至約２５ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む混合物は、著明な相乗作用を示している。例えば、約１０ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及１５ ｍｇ／ｋｇの用量のトラスツズマブを含む混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れが１００％増加した。一方、セレコキシブ及びトラスツズマブを含む混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れに著明な影響を及ぼさないことが示された。
【００１３】
本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体は、以下の一般式：
【化１】
2010540460.tif 000002
（Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基(cycloalkloxy group)；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである）
で表される。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明が提供する１，２‐ジフェニルピロール誘導体は、以下の一般式：
【化２】
2010540460.tif 000003
（Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである）
で表される。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグであるような、１，２‐ジフェニルピロール誘導体を提供する。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｒは水素原子である。別の実施形態では、Ｒはフッ素原子である。別の実施形態では、Ｒは塩素原子である。別の実施形態では、Ｒはメチル基である。
【００１７】
１つの実施形態では、Ｒ１はメチル基である。別の実施形態では、Ｒ１はアミノ基である。
【００１８】
１つの実施形態では、Ｒ２はフェニル基である。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子である。別の実施形態では、Ｒ３はハロゲン原子である。
【００２０】
１つの実施形態では、Ｒ４は水素原子である。
【００２１】
「アリール」とは１つ又は複数の芳香環における炭素原子数６乃至１４の炭素環芳香族炭化水素基又は炭素原子数３乃至１０のシクロアルキル基に融合されるような基のことであり、その基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、低アルコキシ基、低アルキルチオ基、低アルキル基、アルカノイロキシ基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低アルキルスルフィニル基、シクロアルコキシ基、低ハロアルコキシ基、及び低アルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する低アルキル基である。
【００２２】
一部の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は、本明細書中で参照して援用する特許文献１において開示される表２の化合物２‐１乃至２‐２１３からなる群から選択される。
【００２３】
１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである方法を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。
【００２５】
本明細書で示されている１，２‐ジフェニルピロール誘導体の合成法は、特許文献２の「実施例」の項に記載されており、これを本出願明細書に援用する。
【００２６】
１つの実施形態では、本発明は、本明細書で開示されるＣＯＸ‐２選択的阻害薬とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法を、癌、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び新生物性疾患状態の治療並びに予防のために提供する。
【００２７】
１つの実施形態では、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、又はトラスツズマブ‐ＤＭ１から選択される。別の実施形態では、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
ＣＯＸ‐２阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体の混合物に基づく使用法
【００２８】
本発明は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体は、順番を問わず連続的に又は同時に投与される。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が先に投与される。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が先に投与される。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、この混合物の投与は１，２‐ジフェニルピロール誘導体又はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体のいずれかの単独投与に比べて被験者の治療を強化する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、この混合物の投与は腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌の治療による副作用を低減する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は乳癌である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、腫瘍又は癌は、ＨＥＲ２受容体蛋白質を過剰発現する癌を特徴とする。
【００３７】
１つの実施形態では、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１からなる群から選択される。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供するものであり、その方法は細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物を接触させることを含んでいて、その方法により混合物が腫瘍細胞の分化を誘発する。
【００３９】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４０】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、その方法により混合物が癌細胞の増殖を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を低減する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、その方法により１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独又はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独よりも細胞増殖が大きく低減される。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を低減する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物の投与を含んでいて、混合物は腫瘍細胞の転移活性を阻害する。１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む有効量の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を癌細胞と接触させ、十分にアポトーシスを誘発することを含む。１つの実施形態では、本発明は癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４５】
別の実施形態では、本発明はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は癌細胞に、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる。１つの実施形態では、本発明はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体に帝王性を示す癌細胞にＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞のプロスタグランジン合成を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４８】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞における血管形成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞における血管形成を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞における血管形成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。別の実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法を提供するものであり、その方法は被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する。１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法を提供するものであり、その方法は被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００４９】
１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の投与を含む。１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００５０】
ＣＯＸ‐２阻害薬と抗ＨＥＲ２抗体の混合物に基づく併用療法
一部の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果とを合わせた効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果とを合わせた効果を有する。
【００５１】
一部の別の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とトラスツズマブ単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。
【００５２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果（例、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害のみ）を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果を上回る効果を有する。
【００５３】
別の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法は、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物はトラスツズマブ単独の効果を上回る効果を有する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果と、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果とを合わせた効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とトラスツズマブ単独の効果とを合わせた効果を有する。
【００５５】
一部の別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果と、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果と、トラスツズマブ単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果を上回る効果を有する（例、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害のみ）。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独を上回る効果を有する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体単独の効果を上回る効果を有する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであり、この場合、混合物はトラスツズマブ単独の効果を上回る効果を有する。
【００５９】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法の相乗作用を用いて、副作用が最小限となる用量で、任意の効果が得られると考えられる。例えば、患者はＨＥＲ２受容体遮断薬が有効な腫瘍、腫瘍関連疾患、癌、新生物形成等の疾患、障害、又は状態に対する治療を受けるが、同時に１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の利益を用いて、炎症等、ＨＥＲ２受容体遮断薬の副作用に対する治療も受けると考えられる。１つの実施形態では、本発明は、副作用が最小限となる用量で、任意の効果を得るために使用される２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物を提供する。
【００６０】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む治療的有効量の併用療法の被験者への投与を含む、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体に抵抗性を示す癌を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブである。
【００６１】
１つの実施形態では、本発明はＨＥＲ２を選択的に結合するモノクローナル抗体に抵抗性を示す癌細胞に、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は癌細胞に、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を感作させる。１つの実施形態では、本発明はＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体に抵抗性を示す癌細胞にトラスツマブを感作させる方法を提供するものであり、その方法は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は癌細胞にトラスツマブを感作させる。
【００６２】
ＣＯＸ‐２阻害薬とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物
上記の通り、本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与に基づく癌の治療法も記載されている。本方法は、この混合物に１種類又は複数の治療薬又は治療法が補充される治療法をさらに含む。１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬は、別個の製剤として又は併用して１つの製剤として（一定用量等）提供される。
【００６３】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、ＮＳＡＩＤ性副作用は実質的に減少する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、ＮＳＡＩＤ性副作用は実質的に減少する。
【００６４】
ＣＯＸ‐２阻害薬とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物に基づく使用法
本発明は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択されるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００６５】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬あるいはこれらの薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００６８】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬は、順番を問わず連続的に又は同時に投与される。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が先に投与される。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬が先に投与される。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、この混合物の投与は１，２‐ジフェニルピロール誘導体又はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬のいずれかの単独投与に比べて被験者の治療を強化する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、この混合物の投与は腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌の治療による副作用を低減する。
【００７０】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現を特徴とする。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される。
【００７２】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び頭頚部癌から選択される。
【００７４】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は乳癌である。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽腫である。
【００７６】
１つの実施形態では、本発明は癌腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌腫は癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性腺癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟組織癌、気管支腺癌、管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮癌、転移性癌、粘類表皮癌、胆管細胞癌、光線角化症、嚢胞腺腫、及び肝腺腫症からなる群から選択される。
【００７７】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、腫瘍は星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣生殖細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド症候群、大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、及び褐色細胞腫からなる群から選択される。
【００７８】
１つの実施形態では、本発明は新生物を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、新生物は上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、内膜増殖症、巣状結節性過形成、血管内皮腫、及び悪性胸腺腫からなる群から選択される。
【００７９】
１つの実施形態では、本発明はリンパ腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、リンパ腫は神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、及びワルデンストローム・マクログロブリン血症からなる群から選択される。
【００８０】
１つの実施形態では、本発明は黒色腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、黒色腫は末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、細胞腺腫、結節性黒色腫、及び血管腫からなる群から選択される。
【００８１】
１つの実施形態では、本発明は肉腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、肉腫は腺腫、腺肉腫、コンドザルコーマ、子宮内膜間質細胞肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、及び偽肉腫からなる群から選択される。
【００８２】
１つの実施形態では、本発明は神経膠腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、神経膠腫は神経膠腫、脳幹膠腫、視床下部神経膠腫、及び視路神経膠腫からなる群から選択される。
【００８３】
１つの実施形態では、本発明は芽腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、芽腫は肺芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、髄芽腫、膠芽腫、及び血管芽腫からなる群から選択される。
【００８４】
１つの実施形態では、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬は小分子化合物である。別の実施形態では、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬はＣＰ‐７２４７１４、ＡＲＲＹ‐３８０、及びＣＰＣＰ−６５４５７７、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグからなる群から選択される小分子化合物である。
【００８５】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む有効量の混合物を細胞と接触させることを含んでいて、その方法により混合物が腫瘍の分化を誘発する。１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む有効量の混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００８６】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、その方法により混合物が癌細胞の増殖を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を阻害する方法を提供するものであり、その方法は癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を低減する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、その方法により１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独又はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独よりも細胞増殖が大きく低減される。１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を低減する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００８８】
１つの実施形態では、本発明はＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、混合物はＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を阻害する。１つの実施形態では、本発明はＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む有効量の混合物の投与を含んでいるため、混合物は腫瘍細胞の転移活性を阻害する。１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む有効量の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させ、十分にアポトーシスを誘発することを含む。１つの実施形態では、本発明は癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を感作させる。別の実施形態では、本発明はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる。別の実施形態では、本発明はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる。１つの実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。１つの実施形態では、本発明はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。１つの実施形態では、本発明はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬に抵抗性を示す癌細胞にＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を感作させる方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞のプロスタグランジン合成を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞における血管形成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞における血管形成を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞における血管形成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。別の実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法を提供するものであり、その方法は被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する。１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法を提供するものであり、その方法は被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９５】
１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含む。１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明は免疫応答を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含む。１つの実施形態では、本発明は免疫応答を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【００９７】
ＣＯＸ‐２阻害薬とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物に基づく組成物
一部の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む併用療法は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬単独の効果とを合わせた効果を有する。
【００９８】
一部の別の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。
【００９９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果（例、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害のみ）を上回る効果を有する。別の実施形態では本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果を上回る効果を有する。
【０１００】
別の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物は、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果を上回る効果を有する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬単独の効果とを合わせた効果を有する。
【０１０２】
一部の別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果（例、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害のみ）を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、又はＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果を上回る効果を有する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、この場合、混合物はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬単独の効果を上回る効果を有する。
【０１０５】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物の相乗作用を用いて、副作用が最小限となる用量で、任意の効果が得られると考えられる。例えば、患者はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害が有効な腫瘍、腫瘍関連疾患、癌、新生物形成等の疾患、障害、又は状態に対する治療を受けるが、同時に１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の利益を用いて、炎症等、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害の副作用に対する治療も受けると考えられる。１つの実施形態では、本発明は、副作用が最小限となる用量で、任意の効果を得るために使用される２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を提供する。
【０１０６】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物を含む組成物は、単独療法として適用されるか、あるいは１種類又は複数のその他の材料及び治療薬を含む。
【０１０７】
したがって、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬の混合物を含む組成物は、例えばビンブラスチン等の分裂抑制因子、シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等のアルキル化薬、カペシタビン、５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア等の代謝拮抗物質あるいはペメトレキセド、メトトレキサート、ラルチトレキセド、又はＮ‐（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸等の代謝拮抗物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、アドリアマイシン及びブレオマイシン等の挿入用抗生物質、インターフェロン等の酵素、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン等のアロマターゼ阻害薬、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１等のモノクローナル抗体、ＮｏｌｖａｄｅｘO（タモキシフェン）等の抗エストロゲン又はＣａｓｏｄｅｘO（４’‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン等の抗ホルモンから選択される１種類又は複数のその他の抗腫瘍物質と一緒に適用されることがある。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、例えばビンブラスチン等の分裂抑制因子、シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等のアルキル化薬、カペシタビン、５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア等の代謝拮抗物質あるいはペメトレキセド、メトトレキサート、ラルチトレキセド、又はＮ‐（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸等の代謝拮抗物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、アドリアマイシン及びブレオマイシン等の挿入用抗生物質、インターフェロン等の酵素、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン等のアロマターゼ阻害薬、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１等のモノクローナル抗体、ＮｏｌｖａｄｅｘO（タモキシフェン）等の抗エストロゲン又はＣａｓｏｄｅｘO（４’‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン等の抗ホルモンから選択される１種類又は複数のその他の抗腫瘍物質と一緒に適用されることがある。
【０１０９】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む有効量の組成物の被験者への投与と被験者における異常な細胞成長を阻害するのに有効な放射線療法を併用することを含む、異常な細胞成長を阻害する方法を提供する。放射線療法を施行する技術は当業者には既知であり、これらの技術は本明細書に記載される併用療法で使用してよい。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の組成物の被験者への投与を含む、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬抵抗性癌細胞を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の組成物の被験者への投与を含む、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬抵抗性癌細胞を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の組成物の被験者への投与を含む、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬に抵抗性を示す癌細胞を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【０１１１】
本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物及び薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む、癌を治療するための医薬組成物が記載されている。
【０１１２】
１つの実施形態では、本発明は、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体中に、有効成分として２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＣＰ‐７２４７１４の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと、薬剤的に許容できる賦形剤又は担体である。別の実施形態では、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、賦形剤又は担体は薬剤的に許容できる。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択されるものであり、賦形剤又は担体は薬剤的に許容できる。
【０１１４】
１つの実施形態では、本発明は４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される１，２‐ジフェニルピロール誘導体の混合物を含む、癌を治療するための医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬と、薬剤的に許容できる賦形剤又は担体である方法を提供する。
【０１１５】
（参照による援用）
本明細書に記載されるすべての公報、特許、及び特許出願は、各公報、特許、及び特許出願が参照により援用されたことが具体的且つ個別に示されている場合、同程度参照により援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】結腸直腸癌におけるＣＯＸ‐２の発現量を示すグラフ。ＣＯＸ‐２陰性患者及びＣＯＸ‐２陽性患者の全１０年生存率を全コホート（Ｐ＝０．０００６）（Ａ）、ステージＩ／ＩＩの癌を有する患者（Ｐ＝０．０２７１）（Ｂ）、又はステージＩＩＩの癌を有する患者（Ｐ＝０．００８１）（Ｃ）について示す。
【図２】ＢＴ４７４異種グラフトを用いた実験における腫瘍増殖の遅れを示すグラフ。
【図３】ＭＣＦ‐７異種グラフトを用いた実験における腫瘍増殖の遅れを示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体（ＣＯＸ‐２選択的阻害薬）及び抗ＨＥＲ２抗体を含む併用療法の投与に基づく癌の治療法が記載されている。また、本明細書には、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法も記載されている。本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体（ＣＯＸ‐２選択的阻害薬）及び小分子受容体チロシンキナーゼＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む併用療法の投与に基づく癌の治療法が記載されている。また、本明細書には、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びＣＰ‐７２４７１４、ＡＲＲＹ‐３８０、並びにＣＰ‐６５４５７７から選択される小分子受容体チロシンキナーゼＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法も記載されている。
【０１１８】
本方法は、この混合物に１種類又は複数の治療薬又は治療法が補充される治療法さらに含む。
【０１１９】
本発明の方法及び治療法によると、他のＣＯＸ‐２阻害薬に基づく混合物に比べて結果が優れている。例えば、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む本発明による混合物は、セレコキシブ及びトラスツズマブを含む混合物に比べて腫瘍増殖の遅れが１００％増加することが示されている。約５乃至約２５ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む混合物は、著明な相乗作用を示している。例えば、約１０ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び１５ｍｇ／ｋｇの用量のトラスツズマブを含む混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れが１００％増加した。一方、セレコキシブ及びトラスツズマブを含む混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れに著明な影響を及ぼさないことが示された。
【０１２０】
本明細書に記載の本開示の理解を促すため、多くの用語を下で定義する。
【０１２１】
本明細書で使用される「異常な細胞成長」とは、正常細胞の異常な成長及び異常細胞の成長を含む、正常な制御機構（接触阻止の喪失等）とは無関係な細胞成長を示す。
【０１２２】
本明細書に記載される「新生物形成」とは制御不能の破壊された異常な細胞増殖のことであり、自律的増殖及び体細胞変異によって正常細胞と区別される。新生細胞は増殖・分化するため、遺伝子変異及び増殖特性が異常細胞に移る。新生物又は腫瘍は、新生細胞の蓄積したものである。一部の実施形態では、新生物には良性と悪性がある。
【０１２３】
本明細書で使用される「転移」とは、リンパ又は血管を介した腫瘍細胞の播種を示す。転移は漿液腔、くも膜下腔、又は他のスペースを介して直接拡大する腫瘍細胞の移動も示す。転移過程により腫瘍細胞が身体の他の部位に移動することで、初期に出現した部位から離れた領域に新生物が定着する。
【０１２４】
本明細書に記載されるように、「血管形成」は、腫瘍形成及び転移において重要である。血管形成因子は、横紋筋肉腫、網膜芽腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、及び骨肉腫等の複数の固形腫瘍と関係していることが確認されている。腫瘍は、血液供給がなければ、拡大して栄養を補給し、細胞の老廃物を取り除くことができない。血管形成が重要である腫瘍は、腎細胞癌、肝細胞癌等の固形腫瘍並びに聴神経腫及び神経線維腫等の良性腫瘍等の固形腫瘍を含む。血管形成は、白血病等、血液由来の腫瘍と関連している。血管形成は、白血病の原因である骨髄の異常において役割を果たすと考えられている。血管形成予防により癌性腫瘍の増殖及び、その結果として生じる腫瘍の存在による被験者に対するダメージを止めることができる。
【０１２５】
「被験者」という用語は、哺乳類（例、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む動物を示すが、これらに限定されない。本明細書では、ヒト被験者等、哺乳類被験者について、「被験者」及び「患者」という用語を互いに同義で使用する。
【０１２６】
「治療する」「治療中」「治療」という用語は、障害、疾患、又は状態、あるいは障害、疾患、又は状態と関係している１種類又は複数の症状の軽減又は抑制、あるいは障害、疾患、又は状態自体の原因の軽減又は根治を含むことを意味する。
【０１２７】
「治療的有効量」という用語は、投与時に、治療対象の障害、疾患、又は状態の１種類又は複数の症状の発現を予防する、あるいはこれらの症状をある程度軽減するのに十分な化合物の量を示す。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、開業医、又は臨床医が探索する細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量も示す。
【０１２８】
「薬剤的に許容できる担体」「薬剤的に許容できる賦形剤」「生理的に許容できる担体」又は「生理的に許容できる賦形剤」という用語は、液体又は固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入用材料等、薬剤的に許容できる材料、組成物、又は補形剤を示す。各構成成分は、医薬品製剤の他の成分と適合するという意味において「薬剤的に許容できる」必要がある。また、各構成成分は、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触させ、妥当なベネフィット／リスク比に対応した過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題や合併症が生じることなく使用するのに適している必要もある。レミントンを参照する：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）。
【０１２９】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で開示される化合物と希釈剤又は担体等、他の化学的構成成分との混合物を示す。医薬組成物は、化合物の生体への投与を促進する。技術分野にみられる化合物の複数の投与法には経口、注入、エアゾール、非経口、及び局所投与などがあるが、これらに限定されない。医薬組成物は化合物と無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等とを反応させることによって得ることもできる。
シクロオキシゲナーゼ
【０１３０】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、及びトロンボキサン等、プロスタノイドと呼ばれる重要な生物学的メディエーターの形成に反応する酵素である。ＣＯＸは、アラキドン酸というω-６必須脂肪酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）というシリーズ２のプロスタノイドの前駆物質へ変換する。この酵素は、ＰＧＧ２をＰＧＨ２へ還元させるペルオキシダーゼ活性を有するヘムと、アラキドン酸がヒドロペルオキシエンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）へ変換されるシクロオキシゲナーゼ部位の２つの活性部位を含む。ぺルオキシダーゼ活性部位により生成されるチロシンラジカルを用いてアラキドン酸から水素原子を引き抜くことにより反応が進み、２個の酸素分子がアラキドン酸ラジカルと反応し、ＰＧＧ２が得られる。
【０１３１】
ＣＯＸ‐１は、中でも胃及び腎臓の粘膜においてプロスタグランジンの生合成を引き起こす構成酵素である。ＣＯＸ‐２は、炎症細胞においてプロスタグランジンの生合成を引き起こす誘導性遺伝子により生成される酵素である。炎症によりＣＯＸ‐２が誘導され、プロスタノイド（プロスタグランジンＥ２）の放出をもたらし、これが末梢侵害受容器末端を感作し、限局性疼痛過敏症、炎症、及び浮腫を生じさせる。
ＣＯＸ‐２の過剰発現と癌
【０１３２】
ＣＯＸ‐２並びにプロスタグランジン合成経路の上流及び下流の酵素の過剰発現は、複数の癌のタイプ及び一部の新生細胞性病変で示されている。細胞生存を増強する、あるいは血管形成を刺激するオートクリン又はパラクリン経路を介したプロスタグランジンとそれらの受容体の直接の相互作用が、ＣＯＸ酵素の基礎にある癌誘発機能の分子レベルでの機序とされている。
【０１３３】
複数の試験により、シクロオキシゲナーゼにより合成されるプロスタグランジンが癌の開始及び促進の原因であることが示されている。ＣＯＸ‐２の異常発現は、結腸直腸癌及び腺腫において初めて報告され、現在は乳癌を含む様々なヒト癌に認められる。さらに、ＣＯＸ‐２は大腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、小腸、子宮頸部、卵巣、膀胱、及び頭頚部の新生物病変において過剰発現する（下の表１参照）。
【表１】
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【０１３４】
ネズミ乳腺におけるＣＯＸ‐２の過剰発現は、腫瘍形成をもたらすのに十分である。複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ動物モデルにおいて、ＣＯＸ‐２阻害薬が腫瘍増殖及び転移を阻害した。
【０１３５】
癌それ自体の他に、ＣＯＸ‐２も過形成病変及新生物病変の内部及び隣接部の脈管形成性血管系に過剰発現し、ＣＯＸ‐２が血管形成の原因であることを示している。マウスとラットの両方で、ＣＯＸ‐２阻害薬はｂＦＧＦ性新生血管形成を著明に阻害した。ＣＯＸ‐２阻害薬の化学予防薬、抗血管新生薬、及び化学療法薬としての有用性は、文献（Ｋｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９９，８（１０）１６２３‐３８）に記載されている。
【０１３６】
さらに、複数の試験により、ＣＯＸ‐２の発現が大きな腫瘍サイズ、腋窩リンパ節転移陽性、及びＨＥＲ２‐陽性腫瘍状態などを含む侵襲性の乳癌のパラメータと関連していることが示唆されている。マウス及びラットを用いた乳房腫瘍に関する試験では、中等度〜高度のＣＯＸ‐２発現が、非特異的及び特異的ＣＯＸ‐２阻害薬の投与に感受性を示す乳房腫瘍の発生と関係していることが示されている。ＨＥＲ２  ＴＫＲとＣＯＸ‐２の関係に関する試験により、ＨＥＲ２陽性乳癌におけるＨＥＲ２シグナル伝達とＣＯＸ‐２の発現の関係が実証されている（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，１８６４９‐６５７）。
【０１３７】
受容体チロシンキナーゼ
蛋白質チロシンキナーゼは、蛋白質基質におけるＡＴＰ又はＧＴＰからのチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素である。蛋白質チロシンキナーゼが正常な細胞成長に役割を果たしていることは明らかである。多くの成長因子受容体蛋白質はチロシンキナーゼとして作用しており、その作用はこれらの蛋白質がシグナル伝達に影響を及ぼす過程によるものである。成長因子とこれらの受容体の相互作用は、細胞成長の正常な制御に必要な状況である。しかし、特定の条件下では、変異又は過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体は脱制御される。その結果、細胞の増殖がコントロール不能になり、腫瘍増殖が生じ、最終的に癌になる（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９３，６０，４３）。成長因子受容体キナーゼのうち、同定されており、本明細書で示される混合物の標的となる癌原遺伝子は、上皮成長因子受容体キナーゼ（ｅｒｂＢ癌遺伝子の蛋白質産物であるＥＧＦRキナーゼ）及びｅｒｂＢ２（ｎｅｕ又はＨＥＲ２１とも呼ばれる）癌遺伝子により生成される産物である。リン酸化は細胞が分裂するのに必要なシグナルであり、また、キナーゼの過剰発現及び変異は癌と関連していることから、このような状況を阻害する蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬には、コントロール不能又は異常な細胞成長を特徴とする癌及びその他の疾患を治療する方法としての価値がある。例えば、ｅｒｂＢ‐２癌遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳癌及び卵巣癌に関連している（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９８９，２４４，７０７）。ＥＧＦＲキナーゼの脱制御は、類表皮腫及び他の主要臓器に及ぶ腫瘍と関連している。癌の原因において脱制御受容体キナーゼが果たす役割は重要であるため、最近の多くの試験は、強力な抗癌治療薬として特異的蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬の開発を対象としている。
【０１３８】
受容体チロシンキナーゼは細胞膜に広がり、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ）等の成長因子用の細胞外結合ドメイン（膜貫通ドメイン）及び蛋白質に特異的なチロシンキナーゼ残基として作用し、それにより細胞増殖に影響を及ぼす細胞内ドメインを有する。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーはＥＧＦR（ＨＥＲ１、ｅｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ｃ‐ｅｒｂＢ２，ｅｒｂＢ２，ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）の４つである。ＥｒｂＢ受容体は、概して２つの経路を介してシグナルを伝達する。そのようなキナーゼは、乳癌、消化管癌（結腸、直腸、又は胃）、白血病、卵巣癌、気管支癌、又は膵臓癌等、ヒトにおける一般的な癌に頻繁に異常発現する。前述のとおり、脳、肺、扁平上皮、膀胱、胃、乳房、頭頚部、食道、婦人科癌、及び甲状腺の腫瘍等、多くのヒトの癌では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が変異及び／又は過剰発現している。
【０１３９】
ＨＥＲ２
前に示すとおり、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ‐２又はｎｅｕとも呼ばれる）は上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）ファミリーであり、乳癌の原因において果たす役割は著明であり、治療の標的である。これは細胞表面結合受容体チロシンキナーゼであり、通常はシグナル伝達経路に関与し、細胞成長と分化をもたらす。ＨＥＲ２はオーファン受容体と考えられており、これを活性化させるＥＧＦファミリーのリガンドは認められない。しかし、ＥｒｂＢ受容体はリガンド結合上で二量体化し、ＨＥＲ２は二量化する際の他のＥｒｂＢファミリーの優先的なパートナーである。
【０１４０】
ＨＥＲ２遺伝子は、ヒトの１７番染色体の長腕（１７ｑ１１．２‐ｑ１２）に位置する癌原遺伝子である。乳癌の約２５乃至３０％に、ＨＥＲ２遺伝子の増幅又はその蛋白質産物の過剰発現が認められる。乳癌におけるこの受容体の過剰発現は、再発増加及び予後悪化に関連している。ｎｅｕ癌遺伝子はラットの神経膠芽腫細胞株から見つかったことから、そのような名称となっている。ＨＥＲ２（又はＨＥＲ１）はヒトの上皮成長因子受容体とほぼ同じ構造を有するため、そのような名称となっている。ＥｒｂＢ２は、のちにＥＧＦＲをコードすることが確認された癌遺伝子ＥｒｂＢ（ニワトリ赤芽球症癌遺伝子Ｂ）との類似性により、そのような名称となった。遺伝子クローニングにより、ｎｅｕ、ＨＥＲ２、及びＥｒｂＢ２は同一であることが証明された。
【０１４１】
一般に、ＨＥＲ２の状態を確認するには２つの方法がある。第１の方法は、遺伝子増幅の測定である。ＦＩＳＨ又は蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは遺伝子に基づく診断法であり、増幅したＨＥＲ２、すなわち過剰なＨＥＲ２蛋白質を同定するのに使用される。この診断法により過剰な遺伝子が示された場合、ＨＥＲ２陽性とみなされる。この診断法により正常な遺伝子数が示された場合、ＨＥＲ２陰性とみなされる。第２の方法は、蛋白質発現の測定である。蛋白質発現に基づく診断法であるＩＨＣ又は免疫組織化学を用いて、ＨＥＲ２遺伝子の過剰なコピーに起因するＨＥＲ２蛋白質の過剰発現を同定する。ＩＨＣは、０、１＋、２＋、３＋と様々なレベルによりＨＥＲ２蛋白質過剰発現を測定する。検査が２＋の場合、ＦＩＳＨ検査を実施してＨＥＲ２の状態が陽性か陰性か確認するのがよい。腫瘍が３＋の場合は、ＨＥＲ２陽性である。
【０１４２】
シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）がＨＥＲ２の作用を仲介しているというエビデンスは増加している。上記のとおり、ＣＯＸ‐２はアラキドン酸のプロスタグランジン（ＰＧ）への変換を触媒する。高濃度のＣＯＸ‐２とその主要産物であるＰＧＥ２は、ＨＥＲ２を過剰発現しているヒトの乳癌細胞及び腫瘍で確認されているが、正常な乳房組織では確認されていない。ＣＯＸ‐２の過剰発現はアポトーシス、特にＮＯ誘導性アポトーシスへの抵抗性を高めることが示唆されている。また、Ａｋｔ活性とＣＯＸ‐２発現のあいだに関係があると考えられる。
【０１４３】
乳癌
ＨＥＲ２の過剰発現に関連する癌は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、口腔癌、及び非小細胞癌などである。乳癌は、抗ＨＥＲ２治療の中心である。
【０１４４】
現在、米国女性において乳癌は依然としてもっとも多く診断される癌である。米国女性の８人に１人が乳癌の発症リスクを有する。乳癌の危険因子として、年齢、家族歴、食事、及び遺伝因子が同定されている。乳癌は、女性の死因の第２位である。
【０１４５】
乳癌に使用できる治療法は、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、抗体療法、又は補助療法としてチロシンキナーゼ阻害療法などである。
【０１４６】
放射線療法は、高エネルギーＸ線又は他の種類の放射線を用いて癌細胞を死滅させる、あるいは増殖を阻止する癌治療である。化学療法は、細胞を死滅させる、あるいはこれらの分化を止めることによって癌細胞の増殖を止める薬剤を使用する癌治療である。化学療法を服用あるいは静脈又は筋肉に注入した場合、薬剤が血流に入り、全身を回って癌細胞に到達する（全身化学療法）。化学療法を脊柱、臓器、又は腹部等の体腔に直接入れた場合、薬剤は主に当該領域の癌細胞に影響を及ぼす（局所化学療法）。化学療法の投与法は、治療対象の癌の種類及びステージに依存する。
【０１４７】
乳癌を治療する種々の化学療法薬は、当業者には既知である。乳癌の治療に使用される細胞毒性薬には、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、５‐フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、パクリタキセル、タキサン製剤などがある。例をあげると、ＡｂｒａｘａｎｅO（ＡＢＩ‐００７）、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ‐Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメックス、パクリタキセル注射用乳剤（ＰＩＥ）、ゲムシタビン、ドセタキセル、カペシタビン、及びエピルビシンなどがある。
【０１４８】
乳癌に対する他の化学療法は、ベンダムスチン、カルボプラチン（例、パラプラチンO）、カルムスチン（例、ＢＣＮＵO）、クロラムブシル（例、ロイケランO）、シスプラチン（例、プラチノールO）、シクロホスファミド注射（例、シトキサンO）、経口シクロスホスファミド（例、シトキサンO）、ダカルバジン（例、ＤＴＩＣO）、イホスファミド（例、ｉｆｅｘO）、ロムスチン（例、ＣＣＮＵO）、メクロレタミン（例、ナイトロジェンマスタード、ＭｕｓｔａｒｇｅｎO）、メルファラン（例、アルケランO）、プロカルバジン（例、マチュレーンO）、ブレオマイシン（例、ブレノキサンO）、ドキソルビシン（例、アドリアマイシンO、ルベックスO）、エピルビシン、イダルビシン（例、イダマイシンO）、ミトキサントロン（例、ノバントロンO）、ゲムシタビン（例、ジェムザールO）、経口メルカプトプリン（例、プリネトールO）、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ（例、ＮｉｐｅｎｔO）、経口チオグアニン（例、ランビスO）、経口エトポシド（例、ＶＰ‐１６、ＶｅＰｅｓｉｄO、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）‐エトポシドＩＶ（例、ＶＰ‐１６、ＶｅＰｅｓｉｄO、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、ビンブラスチン（例、ＶｅｌｂａｎO）、ビンクリスチン（例、オンコビンO）、ビノレルビン（例、ナベルビンO）、デキサメタゾン（例、デカドロンO）、メチルプレドニゾロン（例、メドロールO）、及びプレドニゾン（例、ＤｅｌｔａｓｏｎｅO）の１種類又は複数の投与を含む。本開示は、これらの化学療法薬を本明細書で開示される療法、例えば２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む混合物併用療法に追加することを意図するものである。
【０１４９】
ホルモン療法は、ホルモンを除去するあるいはその作用を阻害し、癌細胞の増殖を止める癌治療である。タモキシフェンを用いるホルモン療法は、早期乳癌患者及び転移性の乳癌（身体の他の部位に広がる癌）患者に対し投与されることが多い。タモキシフェン又はエストロゲンを用いるホルモン療法は全身の細胞に作用し、子宮内膜癌の発症リスクを増加させることがある。アロマターゼ阻害薬を用いるホルモン療法は、ホルモン依存性乳癌を有する閉経後女性に投与されることがある。ホルモン依存性乳癌は、増殖するのにホルモン・エストロゲンを必要とする。
【０１５０】
アロマターゼ阻害薬は、アロマターゼと呼ばれる酵素を阻害することにより、アンドロゲンがエストロゲンに変わらないようにし、身体のエストロゲンを低減させる。早期乳癌を治療するため、タモキシフェンの代わりに、あるいは２年以上のタモキシフェン使用後に、特定のアロマターゼ阻害薬を補助療法として使用することがある。転移性乳癌を治療するため、臨床試験でアロマターゼ阻害薬について試験を行い、タモキシフェンを用いるホルモン療法と比較する。現在使用されているアロマターゼ阻害薬の例は、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンである。
【０１５１】
チロシンキナーゼ阻害薬療法は、キナーゼのシグナル伝達経路阻害に関与し、細胞成長に干渉する及び／又は止める癌の治療選択肢である。上記のとおり、ＨＥＲ２は新たな癌療法を探るなかで重要な標的となっており、受容体のキナーゼ活性の小分子阻害薬は価値のある治療選択肢であることが実証されている。キナーゼ阻害薬は、複数のキナーゼに対する活性を有すると考えられる。１例は、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］（Ｋｉ＝３ｎＭ）とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］（Ｋｉ＝１３ｎＭ）の両方に対し活性を有する阻害薬ラパチニブである。代替方法として、この阻害薬はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］に対してのみ特異的な活性を有することがある。１例は、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］を有するＣＰ‐７２４，７１４（Ｋｉ＝６０００ｎＭ及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］（Ｋｉ＝７ｎＭ）である。ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］選択的阻害薬の別の例は、ＣＰ‐６５４，５７７及びＡＲＲＹ−３８０である。
【化３】
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ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］選択的チロシンキナーゼ阻害薬の化学的構造
【０１５２】
モノクローナル抗体療法は、実験室で１種類の免疫系細胞から作製した抗体を用いる癌の治療法である。このような抗体は、癌細胞上の物質又は癌細胞の成長を助ける正常な細胞を同定することができる。抗体がそれらの物質に接着して癌細胞を死滅させたり、増殖を阻害したり、広がるのを阻止したりする。モノクローナル抗体は注入投与される。モノクローナル抗体は単独で使用されるか、あるいは薬剤、毒素、又は放射性物質を癌細胞へ直接運ぶのに使用される。モノクローナル抗体は、補助療法として化学療法と併用して使用されることもある。
【０１５３】
ＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体
ＨＥＲ２に対する親和性を有するモノクローナル抗体も、主要な研究対象領域である。トラスツズマブ（ハーセプチン）は、ＨＥＲ２に作用するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブは、細胞検査においてヒトの上皮成長因子受容体２蛋白質（ＨＥＲ２）の細胞外ドメインに高親和性で選択的に結合する組換えＤＮＡ由来ヒト化モノクローナル抗体である（Ｋｄ＝５ｎＭ）。抗体は、ヒトフレームワーク領域及びＨＥＲ２に結合するマウス抗体（４Ｄ５）の相補性決定領域を含むＩｇＧ１カッパ抗体である。ＨＥＲ２に対するヒト化抗体は、哺乳類細胞（チャイニーズハムスター卵巣［ＣＨＯ］）懸濁培養により生成される。この抗体（４Ｄ５）を発現しているハイブリドーマ細胞株の例は、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０４６３というコードでＡＴＣＣに寄託されている。トラスツズマブは、ＨＥＲ−２過剰発現性リンパ節転移陽性乳癌患者の補助療法として、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセルを含む治療レジメンの一環としての使用に適応である。さらに、トラスツズマブ単剤は、腫瘍がＨＥＲ２蛋白質を過剰発現する転移性乳癌を有し、転移性癌に対し１種類又は複数の化学療法レジメンを受けている患者に適応である。また、トラスツズマブとパクリタキセルの混合物は、腫瘍がＨＥＲ２蛋白質を過剰発現する転移性乳癌を有し、転移性癌に対し化学療法を受けていない患者の治療にも適応である。トラスツズマブは、７日ごとに１回の静脈内注入として投与される。トラスツズマブの初回注入の推奨用量は、４ｍｇ／ｋｇ（９０分静脈内投与）である。初回注入の忍容性が良好であった場合、その後の週１回の推奨用量は２ｍｇ／ｋｇ（３０分静脈内投与）である。
【０１５４】
ＨＥＲ２抗体治療に対する抵抗性
上記のとおり、ＨＥＲ２受容体チロシンキナーゼに対するモノクローナル抗体であるトラスツズマブは単剤として臨床反応をもたらし、進行性のＨＥＲ２‐陽性乳癌に対する化学療法と併用した場合は生存期間を改善させる。しかし、患者によってはトラスツズマブに反応せず、ほとんどの場合、最終的には臨床的抵抗性が生じる。トラスツズマブの内因性及び後天性の抵抗性の機序は、よくわかっていない。細胞株を用いたアプローチにより、抵抗性に関連する遺伝的及び蛋白質の変化を示す１件の試験が報告されている（Ｄ．Ｔｒｉｐａｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５  Ｖｏｌ  ２３，Ｎｏ  １６Ｓ，３１２１）。この研究者らは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで抵抗性が示されるまでトラスツズマブ存在下で連続的に継代させた２種類のＨＥＲ２‐陽性乳癌細胞株（ＢＴ４７４及びＳＫＢＲ３）について試験を行った。トラスツズマブ非存在下では１２ヵ月後に抵抗性細胞株が生じ、増殖速度は３倍高かった。トラスツズマブ曝露後、抵抗性を示す細胞に比べて感受性細胞においてＧ０／Ｇ１停止が認められ（８４対６８％）、Ｓ期の細胞が少なかった（３対１４％）。感受性細胞に比べて、抵抗性細胞株はトラスツズマブによる遺伝子発現の変化が少なく、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及び有糸分裂チェックポイント制御因子が増加し、ＰＴＥＮが減少した。
【０１５５】
本明細書に記載されているとおり、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を含む併用療法は、例えばビンブラスチン等の分裂抑制因子、シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等のアルキル化薬、カペシタビン、５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア等の代謝拮抗物質あるいはペメトレキセド、メトトレキサート、ラルチトレキセド、又はＮ‐（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸等の代謝拮抗物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、アドリアマイシン及びブレオマイシン等の挿入用抗生物質、インターフェロン等の酵素、及びＮｏｌｖａｄｅｘO（タモキシフェン）等の抗エストロゲン又はＣａｓｏｄｅｘO（４’‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン等の抗ホルモンから選択される１種類又は複数のその他の抗腫瘍物質と一緒に適用されることがある。
【０１５６】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体はトラスツズマブであって、例えばビンブラスチン等の分裂抑制因子、シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等のアルキル化薬、カペシタビン、５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア等の代謝拮抗物質あるいはペメトレキセド、メトトレキサート、ラルチトレキセド、又はＮ‐（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸等の代謝拮抗物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、アドリアマイシン及びブレオマイシン等の挿入用抗生物質、インターフェロン等の酵素、及びＮｏｌｖａｄｅｘO（タモキシフェン）等の抗エストロゲン又はＣａｓｏｄｅｘO（４’‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン等の抗ホルモンから選択される１種類又は複数のその他の抗腫瘍物質と一緒に適用されることがある。
【０１５７】
ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳癌の治療では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物を含む併用療法を他の血管新生阻害薬と併用して、あるいは手術、放射線療法、又は化学療法薬と併用して乳癌を治療する。他の化学療法薬は、例えばパクリタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ラパチニブ、カペシタビン、及びＣＬ‐３８７７８５などである。
【０１５８】
本明細書に記載される医薬組成物を有する併用療法を含む併用療法として、本明細書に記載される、異常な細胞成長の阻害に役立つ有効量の化合物（他の抗増殖薬、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害薬、又は免疫系増強薬等）は、本明細書に記載される有効量の化合物及び化学療法薬又は他の薬剤として既知の又は報告されている化合物に基づき、当業者により確認可能である。そのような療法及び組成物の剤形及び投与経路は、単独の活性薬として本明細書で示される混合物を含む組成物及び療法について本明細書に記載されている情報と、併用される化学療法薬又は他の薬剤として記載されている情報に基づく。
【０１５９】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体の混合物あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む有効量の組成物の被験者への投与と被験者における異常な細胞成長を阻害するのに有効な放射線療法を併用することを含む、異常な細胞成長を阻害する方法を提供する。放射線療法を施行する技術は当業者には既知であり、これらの技術は本明細書に記載される併用療法で使用してよい。
【０１６０】
下記のとおり、本明細書で開示される方法及び治療法によると、他のＣＯＸ‐２阻害薬に基づく混合物に比べて結果が優れている。例えば、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む本明細書で開示される混合物は、セレコキシブ及びトラスツズマブを含む混合物に比べて腫瘍増殖の遅れが１００％増加することが示されている。約５乃至約２５ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブを含む混合物は、著明な相乗作用を示している。例えば、約１０ｍｇ／ｋｇの用量の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び１５ ｍｇ／ｋｇの用量のトラスツズマブを含む混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れが１００％増加した。一方、セレコキシブ及びトラスツズマブを含む混合物は、トラスツズマブ単独投与に比べて腫瘍増殖の遅れに著明な影響を及ぼさないことが示された。
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール
【０１６１】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールは、ＣＯＸ‐２選択的阻害薬である。米国特許第６８８７８９３号明細書及び米国特許ＲＥ第３９４２０号明細書には、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール及び化学的に関連している他の化合物の生成について記載されている。
【化４】
2010540460.tif 000006
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの化学構造
【０１６２】
本明細書に記載されている組成物は、単独の鏡像異性体又は単独のジアステレオマー等、鏡像異性的に純粋である、あるいは鏡像異性体、ラセミ混合物、又はジアステレオマー混合物等、立体異性混合物である、あるいは活性薬の同質多形である。したがって、当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化される化合物について、剤形（Ｒ）の化合物の投与は、剤形（Ｓ）の投与と同等であることを理解する。個々の鏡像異性体を生成／分離する従来の方法は、光学的に純粋な適切な前駆物質からのキラル合成、あるいは例えばキラルクロマトグラフィーを用いたラセミ化合物の分解、再結晶化、分解、ジアステレオマー塩形成、又はジアステレオマー付加物への誘導体化後の分離などである。
【０１６３】
本明細書に記載される組成物が酸性又は塩基性の成分を含んでいる場合、その組成物は薬剤的に許容できる塩類としても提供可能である（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１‐１９及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２参照）。
【０１６４】
薬剤的に許容できる塩類の生成に使用される適切な酸には酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）‐ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、Ｄ‐グルクロン酸、Ｌ‐グルタミン酸、α‐オキソ‐グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）‐Ｌ‐乳酸、（±）‐ＤＬ‐酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホンサン、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４‐アミノ‐サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
薬剤的に許容できる塩類の生成に使用される適切な塩基には水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム等の無機塩基、Ｌ‐アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２‐（ジエチルアミノ）‐エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ‐メチル‐グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ‐イミダゾール、Ｌ‐リジン、モルフォリン、４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール、及びトロメタミンを含む一級、二級、三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミン等の有機塩基などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書に記載される組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体及び／又はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏですぐに親化合物へ変換可能なプロドラッグとしても提供可能である。プロドラッグは、場合によっては親化合物より投与しやすいため、役に立つことが多い。例えば、プロドラッグは経口により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物より医薬組成物の溶解性も高めると考えられる。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝性加水分解など、様々な機序により親化合物へ変換される。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１‐２９４； Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７； “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５‐２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５‐２５６； Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５‐３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１‐６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５‐２１８，２０００； Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３‐５３； Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３‐２０９； Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１‐１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１‐３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９‐９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１‐３８； Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５‐１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０‐３８１； Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４‐３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５‐８７７； Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａ���ｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９‐５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９‐４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６‐９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１‐２７３； Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５‐７３； Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７‐１５１；Ｔａｙｌｏｒ  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１‐１４８； Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８‐１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３‐８０；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７‐５０７参照。
【０１６７】
本明細書に記載される混合物は、種々の蛋白質キナーゼに関連する異常発現リガンド／受容体の相互作用又は活性化又はシグナル伝達が関与するその他の疾患の治療にも役に立つと考えられる。そのような疾患には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、又はシグナル伝達が関与する神経細胞性、グリア性、星状細胞性、視床下部性、腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、又は胞胚腔性の疾患などがあると考えられる。さらに、本明細書で示される混合物は、炎症性、血管形成性、及び免疫性の疾患に対し治療的有用性を有し、本明細書で示される混合物により阻害されるチロシンキナーゼは同定されているものと依然として同定されていないものと両方ある。
【０１６８】
医薬組成物
本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物が記載されている。
【０１６９】
また、本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物も記載されている。本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物が記載されていて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。適切な修飾型放出制御補形剤には親水性又は疎水性のマトリックス・デバイス、水溶性の分離層コーティング、エンテリックコーティング、浸透圧デバイス、多粒子システム、及びそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含むこともある。
【０１７０】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び従来の成形過程及びその後のコアコーティングを用いて錠剤コアを形成するための１種類又は複数の成形賦形剤を含む、フィルムコーティング剤形の医薬組成物が記載されている。錠剤コアは、従来の造粒法、例えば湿式造粒法又は乾式造粒法を用いて製造可能であり、顆粒は任意選択的に粉砕され、その後圧縮及びコーティングがなされる。造粒法は、例えばＶｏｉｇｔ，１５６‐６９に記載されている。
【０１７１】
顆粒を製造するための適切な賦形剤は、例えばタルク、二酸化ケイ素、例えば合成非結晶無水ケイ酸であるＳｙｌｏｉｄO（Ｇｒａｃｅ）、例えばＳＹＬＯＩＤ  ２４４  ＦＰ、微結晶セルロール、例えばＡｖｉｃｅｌOタイプ（ＦＭＣ社）、例えばＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１、又はＲＣ５９１タイプ、ＥｍｃｏｃｅｌOタイプ（Ｍｅｎｄｅｌｌ社）、又はＥｌｃｅｍａOタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ）等の任意選択的に流れ状態調節特性を有する粉状の増量剤、糖、糖アルコール、スターチ、又はスターチ誘導体等の炭水化物、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、アミロペクチン、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、又は三ケイ酸マグネシウム、ゼラチン、トラガント、寒天、アルギン酸、セルロースエーテル等の結合剤、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、あるいはエチレンオキシドホモポリマー（具体的には約２．０ｘ１０３乃至１．０ｘ１０５の重合）、例えばＰｏｌｙｏO（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、という名で知られている賦形剤、ポリビニルピロリドン又はポビドン（具体的には約５００乃至約２５００の重合）、及び寒天又はゼラチン，界面活性剤、例えば硫酸アルキルタイプの陰イオン界面活性剤、例えば硫酸アルキルエーテルタイプのナトリウム、カリウム、マグネシウムｎ-硫酸ドデシル、ｎ-硫酸テトラデシル、ｎ-硫酸ヘキサデシル、又はｎ-硫酸オクタデシル、例えばアルカンスルホン酸タイプのナトリウム、カリウム、マグネシウムｎ-ドデシルオキシエチルスルホン酸、ｎ-テトラデシルオキシエチルスルホン酸、ｎ-ヘキサデシルオキシエチルスルホン酸、又はｎ-オクタデシルオキシエチルスルホン酸、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアリン酸、モノパルミテート、ソルビタントリステアレート、又はソルビタントリオレエート等の脂肪酸多価アルコールエステルタイプ、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアリン酸、モノパルミテート、トリステアレート、又はトリオレエート等の脂肪酸多価アルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、ステアリン酸ポリオキシエチル、ステアリン酸ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチルグリコール２０００（具体的に、エチレンオキシド／プロピレンオキシドはＰｌｕｒｏｎｉｃｓO［ＢＷＣ］又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃO［ＩＣＩ］タイプのポリマーを阻害する）等のポリエチレングリコール脂肪酸エステルの非イオン界面活性剤である。
【０１７２】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及びエンテリックコーティング剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤を含む、エンテリックコーティング剤形の医薬組成物がさらに記載されている。本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及びエンテリックコーティング剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含むエンテリックコーティング剤形の医薬組成物が記載されていて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含むこともある。
【０１７３】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び発泡剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤を含む、発泡剤形の医薬組成物がさらに記載されている。また、本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び発泡剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む発泡剤形の医薬組成物も記載されていて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含むこともある。
【０１７４】
さらに、速放成分及び少なくとも１種類の徐放成分を有し、０．１時間乃至最長２４時間の時間で分離されている少なくとも２連続パルスの形態の化合物の非連続的な放出が可能な剤形の医薬組成物も提供される。本医薬組成物は、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び崩壊可能な半透膜に適するような賦形剤及び膨張可能な物質等、１種類又は複数の放出制御及び非放出制御賦形剤を含む。さらに、本発明は有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び崩壊可能な半透膜に適するような賦形剤及び膨張可能な物質等、１種類又は複数の放出制御及び非放出制御賦形剤を含む医薬組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【０１７５】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む、被験者に経口投与される剤形の医薬組成物も記載されていて、この医薬組成物は、部分的にアルカリにより中和化される胃液抵抗性ポリマー層材料中間反応層を含み、陽イオン交換能及び胃液抵抗性外層を有する中間反応層に封入される。さらに、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む、被験者に経口投与される剤形の医薬組成物も記載されていて、この医薬組成物は、部分的にアルカリにより中和化される胃液抵抗性ポリマー層材料中間反応層を含み、陽イオン交換能及び胃液抵抗性外層を有する中間反応層に封入されるものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【０１７６】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物が記載されていて、この医薬組成物は、経口投与される徐放性カプセルとしてエンテリックコーティング顆粒の形態である。１つの実施形態では、本発明は有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供するものであり、この医薬組成物は、経口投与される徐放性カプセルとしてエンテリックコーティング顆粒の形態であって、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＣＰ-７２４７１４であり、この場合、組成物中に存在する２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの量は約１００ｍｇ乃至約１２００ｍｇであり、組成物中に存在するＣＰ-７２４７１４の量は約５０ｍｇ乃至約５００ｍｇであり、この場合、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＣＰ-７２４７１４の両方とも存在する。別の実施形態では、本組成物は、有効成分として約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、又は約１２００ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む。別の実施形態では、本組成物は、有効成分として約５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、又は約５００ｍｇのＣＰ-７２４７１４、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む。
【０１７７】
本医薬組成物は、モノステアリン酸グリセリン４０乃至５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマー、球状糖、タルク、カルナウバロウ、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸、マンニトール、水酸化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、二酸化チタン、黄色三二酸化鉄、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０１７８】
本明細書に記載される医薬組成物は、単位投与剤又は反復投与剤として提供される。本明細書で使用される単位投与剤は、当業者には既知のとおり、ヒト及び動物への投与に適する物理的に独立した単位であり、個包装される。各単位投与剤形は、必要とされる製剤的担体又は賦形剤と一緒に、任意の治療効果をもたらすのに十分な既定量の有効成分を含む。単位投与剤の例は、アンプル剤、シリンジ、並びに個包装の錠剤及びカプセルなどである。単位投与剤は、一部又は複数として投与される。反復投与剤は、同一の単位投与剤が単一の容器中に多数包装され、分離単位剤として投与される。反復投与剤の例は、バイアル、錠剤又はカプセル入りのボトル、あるいはパイント又はガロン単位のボトルなどである。
【０１７９】
本明細書に記載される組成物は、単独あるいは本明細書に記載される１種類又は複数の他の化合物、すなわち１種類又は複数の他の有効成分と併用して投与される。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、経皮投与、又は局所（塗布）投与用の種々の製剤として製剤化される。本医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ‐）、持続放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、放出促進性、迅速放出性、ターゲッティング放出性、プログラム放出性、及び胃内滞留性の剤形を含む、修飾型放出制御製剤としても製剤化される。これらの製剤は、当業者には既知の従来の方法及び技術に基づいて作製される（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ‐Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６参照）。
【０１８０】
本明細書に記載される医薬組成物は、一定の時間間隔において１回又は複数回投与される。正確な用量及び投与期間は、投与される患者の年齢、体重、及び状態によって異なり、既知の検査プロトコルを用いて、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査の外挿あるいは診断データにより経験的に決定されることを理解されたい。特定の個人について、個々のニーズ及び製剤を投与する者又はこれを監督する者の判断により、経時的に固有の用量レジメンを調節すべきであることをさらに理解されたい。
【０１８１】
患者の状態が改善しない場合は、医師の判断により、本混合物の投与を生存している全期間中など長期的に、つまり投与期間を延長して投与し、患者の疾患の症状又は状態を回復させるか、できなければこれらをコントロール又は抑制する。
【０１８２】
患者の状態が改善した場合は、医師の判断により、本混合物の投与を持続投与するか、あるいは一定期間（例、「休薬期間」）、一時的に中止する。
【０１８３】
患者の状態が改善したあとは、必要に応じて維持量を投与する。その後、症状に応じて、用量又は投与頻度、あるいは両方とも、改善した疾患、障害、又は状態が保持される程度まで低減させてもよい。しかし、症状が再発し、長期にわたって間欠的な投与が必要になる患者もいる。
【０１８４】
本明細書に記載されるとおり、本組成物及び１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む組成物の使用法は、担体及び賦形剤を使用せずに製剤化される、あるいは薬剤的に許容できる１種類又は複数の投与用担体と併用される。例えば、溶媒、希釈剤等は、錠剤、カプセル、分散性粉剤、顆粒、又は懸濁液などの剤形で経口投与され、これらは例えば約０．０５乃至約５％の懸濁剤、例えば約１０乃至約５０％の糖を含むシロップ、及び例えば約２０乃至５０％のエタノールを含むエキシル剤を含む。そのような医薬品は、例えば約０．０５乃至最高約９０％の有効成分と、より通常は約５重量％乃至約６０重量％の担体を含むことがある。また、本組成物及び１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む組成物の使用法は、担体及び賦形剤を使用せずに製剤化される、あるいは薬剤的に許容できる１種類又は複数の投与用担体と併用されるものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される。
【０１８５】
使用される各有効成分の有効量は、使用される特定の化合物、投与法、及び治療対象の重症度により異なる。ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の予定１日投与量は、力価に依存する。同様に、使用される１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の用量は、例えばスリンダクに対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体の相対的力価に依存する。１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の力価を評価し、比較する様々な方法は、当業者には既知である。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の１日経口投与量は約１００乃至約１２００ｍｇの範囲であり、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の予定１日投与量は約１００乃至約１０００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの１日経口投与量は約１００乃至約１２００ｍｇの範囲であり、ＣＰ‐７２４７１４の予定１日投与量は約１００乃至約１０００ｍｇの範囲である。この用量レジメンは、最適な治療反応を提供するよう調節される。例えば、１日に複数回分割して投与する、あるいは治療の緊急状況に応じて、用量を比例して減量する。１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬は、混合製剤として又は別個の構成成分として投与することもある。別個の抗成分として投与する場合、各成分は治療期間中に同時に又は別の時点で投与される。
【０１８６】
しかし、特定の患者の固有の用量レベルは、例えば肝機能及び腎機能の低下等、様々な因子により異なることを理解されたい。
【０１８７】
治療用量は、概して漸増して安全性及び有効性を最適化する。一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験における用量‐反応関係は、患者に対する適切な用量の有益な指針となる。動物モデルを用いた試験は、本開示により、概して癌を治療するための有効量に関する指針として使用される。治療プロトコルに関しては、投与される用量は、投与される特定の薬剤、投与経路、特定の患者の状態等、複数の因子により異なることを理解されたい。これらのパラメータの測定法は、当業者には既知である。このような検討事項、有効な製剤、及び投与法は当業者には既知であり、標準的な教科書に記載されている。
【０１８８】
経口製剤
本明細書に記載される有効成分を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、口内錠、香錠、カシェ剤、ペレット剤、医療用チューインガム、顆粒剤、バルクパウダー、原薬粉末、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、オブラート、スプリンクル、エキシル剤、シロップ剤、バッカル剤、及び経口液状製剤など、従来使用される経口製剤を含む。カプセルは、有効成分と薬剤的に許容できるスターチ（トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン等）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（微結晶セルロース、結晶セルロース等）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の不活性充填剤及び／又は希釈剤の混合物を含む。有用な錠剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、乾式造粒法を用いて製造可能であり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥澱粉、及び粉末糖を含む、薬剤的に許容できる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤、又は安定剤を利用するが、これらに限定されない。一部の実施形態では、表面修飾剤は、非イオン性及び陰イオン性の表面修飾剤を含む。例えば、表面修飾剤にはポロクサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、及びトリエタノールアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される経口製剤は、標準的な徐放製剤（ｄｅｌａｙ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を利用して有効成分の吸収性を変える。経口製剤は、必要に応じて適切な溶解剤又は乳化剤を含む、水中又は果汁中に溶解した有効成分の投与からもなる。
【０１８９】
経口投与
本明細書に記載されるとおり、本併用レジメンでは、同時投与又は１，２‐ジフェニルピロール誘導体をＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬ではなく化学療法中の異なる時点で投与する時差投与が可能である。２剤の投与の時間差は、数分、数時間、数日、数週間、又はそれ以上である。したがって、期間投与は、必ずしも同時投与及び単位投与を意味するのではなく、任意の期間中に各構成成分が投与されることを示す。本剤は、異なる投与経路より投与されることもある。化学療法レジメンに一般的なとおり、化学療法は数週間後に反復投与され、２剤の投与の時間枠は同一又は患者の反応に応じて変更される。
【０１９０】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与用の固形、半固形、又は液状の製剤として提供される。本明細書で使用されるとおり、経口投与にはバッカル投与、舌投与、及び舌下投与などもある。適切な経口製剤には錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、口内錠、香錠、カシェ剤、ペレット剤、医療用チューインガム、顆粒剤、バルクパウダー、原薬粉末、非発泡性又は発泡性の散剤又は顆粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、オブラート、スプリンクル、エキシル剤、及びシロップ剤などが含まれるが、これらに限定されない。有効成分の他に、本医薬組成物は、結合剤、薬剤的に許容できる１種類又は複数の担体又は時増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（ｄｙｅ‐ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、及び着香剤など、薬剤的に許容できる１種類又は複数の担体又は賦形剤を含む。
【０１９１】
結合剤又は造粒剤は錠剤に粘着性を付与し、圧縮後の錠剤が完全な状態を保つようにする。適切な結合剤又は造粒剤にはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）等のスターチ、ゼラチン、糖（サッカロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース等）、天然ゴム及び合成ゴム（アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドゴケ抽出物、パンワーゴム、インドゴム、イサゴールの皮の粘液、カルメロースカルシウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーゴム、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガント、及びガーゴム等）、セルロース（エチルセルロース、酢酸セルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等）、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ‐５８１、ＡＶＩCEL‐ＰＨ‐１０５（ＦＭＣ社、ペンシルヴェニア州マーカスフック）等）、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な増量剤にはタルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。結合剤又は増量剤は、本明細書に記載される医薬組成物中に約５０乃至約９９重量％存在すると考えられる。
【０１９２】
適切な希釈剤にはリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、サッカロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、及び粉末糖などが含まれるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、サッカロース、及びイノシトール等、特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、場合によっては圧縮錠剤に複数の特性を付与し、咀嚼により口内で崩壊できるようになる。どのような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用できる。
【０１９３】
そのような崩壊剤には寒天、ベントナイト、セルロース（メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース等）、木製品、海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ゴム（ガーゴム及びビーゴムＨＶ）、柑橘類の果肉、架橋セルロース（クロスカメロース等）、架橋ポリマー（クロスポビドン等）、架橋スターチ、炭酸カルシウム、微結晶セルロース（澱粉グリコール酸エステルナトリウム等）、ポラクリリンカリウム、スターチ（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン等）、粘土、ａｌｉｇｎ、及びこれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類により異なり、当業者には容易に識別可能である。本明細書に記載される医薬組成物は、約０．５乃至約１５重量％又は約１乃至約５％重量％の崩壊剤を含む。
【０１９４】
適切な潤滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコール（ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油等）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、スターチ、セキショウシ、シリカ又はシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬO２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社、メリーランド州ボルティモア）及びＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬO（Ｃａｂｏｔ社、マサチューセッツ州ボストン）等）、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物は、約０．１乃至約５重量％の潤滑剤を含む。
【０１９５】
適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬO（Ｃａｂｏｔ社、マサチューセッツ州ボストン）、及びアスベストを含まないタルクなどである。着色剤は、承認・保証済みの水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、アルミナ水和物に懸濁された非水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、レーキ顔料、及びこれらの混合物を含む。レーキ顔料は、水溶性の染料を重金属の含水酸化物へ吸収させて不溶性の染料にした混合剤である。着香剤は、植物（果物等）から抽出した天然香料及びおいしそうな感覚をもたらす化合物の合成配合（ペパーミント及びサリチル酸メチル等）を含む。甘味剤は、サッカロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、及び人工甘味剤（サッカリン及びアスパラテーム等）を含む。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、及び界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮO２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮO８０）、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む。懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガント、ビーゴム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。防腐剤は、グリセリン、メチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールを含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルを含む。溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含む。乳剤で使用される非水系液体の例は、鉱油及び綿実油を含む。有機酸は、クエン酸及び酒石酸を含む。炭酸ガスの供給源は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。
【０１９６】
多くの担体及び賦形剤は、同一製剤中でも複数の作用を発揮することを理解すべきである。
【０１９７】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼錠、速溶性錠剤、多層錠剤、エンテリックコーティング錠剤、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠として提供可能である。エンテリックコーティング錠は、胃酸の作用に対し抵抗性を示すが、腸内で溶解及び崩壊しない物質でコーティングされる圧縮錠剤であるため、胃の酸性環境から有効成分を保護する。エンテリックコーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ろう、シェラック、アンモニアと化合したシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースなどが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣により囲まれる圧縮錠剤であり、不快な味や臭いを隠すのに役立ち、錠剤の酸化を予防する。フィルムコーティング錠は、水溶性の材料の薄層又は膜で被覆される圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的特性を付与する。多層錠剤は、層状状態、プレスコーティング剤、又は有核錠など、複数の圧縮サイクルにより作製された圧縮錠剤である。
【０１９８】
錠剤は、粉末状、結晶状、又は顆粒状の有効成分から調製され、単独投与あるいは本明細書に記載される１種類又は複数の担体又は賦形剤（結合剤、崩壊剤、徐放性ポリマー、潤滑剤、希釈剤、及び／又は着色剤など）と併用投与される。着香剤及び甘味剤は、咀嚼錠及び口内錠を作製するのに特に役に立つ。
【０１９９】
本明細書に記載される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチ、又はアルギン酸カルシウムから作製される軟カプセル又は硬カプセルとして提供される。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られている硬カプセルは２つのセクションからなり、１つをもう１つのセクションにかぶせるため、有効成分が完全に密閉される。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の柔らかい球状シェルであり、グリセリン、ソルビトール、又は同様の多価アルコールの添加により可塑化される。軟ゼラチンシェルは防腐剤を含み、微生物の増殖を防ぐ。本明細書に記載される適切な防腐剤は、メチル‐パラベン、プロピル‐パラベン、及びソルビン酸を含む。本明細書に記載される固形、半固形、又は液状の製剤は、カプセル中に封入される。適切な固形及び半固形の製剤は、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許番号第４３２８２４５号明細書、第４４０９２３９号明細書、及び第４４１０５４５号明細書に記載のとおりに調製される。本カプセルは、当業者には既知のとおりコーティングし、有効成分の溶解性を変化させる、あるいは持続させることができる。
【０２００】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エキシル剤、及びシロップを含む、液状及び半固形の剤形で提供される。乳剤は２相系であり、１液は小球形状で別の液体中に分散される、水中油型又は油中水型である。乳剤は、薬剤的に許容できる非水系液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐液を含む。懸濁液は、薬剤的に許容できる懸濁剤及び防腐剤を含む。水性のアルコール溶液は、アセトアルデヒドジエチルアセタール等、低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセチル（「低」という用語は、炭化水素数１乃至６のアルキルを意味する）等の薬剤的に許容できるアセタールと、プロピレングリコール及びエタノール等、１個又は複数のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含む。エキシル剤は、透明且つ甘みのある水アルコール溶液である。シロップは、例えばサッカロースといった糖の濃縮水溶液であり、防腐剤も含む。液状の製剤の場合、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、十分な量の薬剤的に許容できる液状の担体（水等）で希釈され、容易に計量して投与できるようにされる。
【０２０１】
他の有用な液状及び半固形の製剤には本明細書に記載される有効成分と、１，２‐ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラグリム、ポリエチレングリコール‐３５０‐ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール‐５５０‐ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール‐７５０‐ジメチルエーテルなど、ジアルキル化モノ‐又はポリ‐アルキレングリコールを含む製剤が含まれるが、これらに限定されない。この場合、３５０、５５０、及び７５０はポリエチレングリコールのおよそ平均分子量である。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸とそのエステル、及びジチオカルバメート等、１種類又は複数の抗酸化剤をさらに含む。
【０２０２】
本明細書に記載される経口投与用の医薬組成物は、リポソーム、ミセル、微小球、又はナノシステムの形態で提供される場合もある。ミセル製剤は、米国特許第６３５０４５８号明細書に記載のとおりに調製される。
【０２０３】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、非発泡散剤又は発泡散剤、顆粒、及び粉末として提供され、液状の製剤へ再構成される。非発泡性の顆粒剤又は散剤で使用される薬剤的に許容できる担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤を含む。発泡性の顆粒剤又は散剤で使用される薬剤的に許容できる担体及び賦形剤は、有機酸及び炭酸ガスの供給源を含む。
【０２０４】
着色剤及び着香剤は、上のすべての製剤で使用できる。
【０２０５】
本明細書に記載される医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、ターゲッティング放出性、及びプログラム放出性の剤形を含む、即放性又は修飾型放出制御製剤として製剤化される。
【０２０６】
非経口投与
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、注射、点滴、又は埋入により、局所又は全身投与される。本明細書で使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、心室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液内投与、及び経皮投与を含む。
【０２０７】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、微小球、ナノシステムを含む非経口投与に適する剤形及び注入前に液体中に溶解する溶液又は懸濁液に適する固形の剤形に製剤化される。そのような剤形は、当業者には既知の従来の方法に基づいて作製される（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照）。
【０２０８】
非経口投与に適応の医薬組成物には水性補形剤、水混和性補形剤、非水性補形剤、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤、分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、及び不活性ガスを含む、１種類又は複数の薬剤的に許容できる担体及び賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
適切な水性補形剤には水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射剤、リンガー液、等張デキストロース注射剤、減菌水注射剤、デキストロース及び乳酸加リンガー液などが含まれるが、これらに限定されない。非水性補形剤には植物性の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及び中鎖トリグリセリド（ココナツ油及びパーム核油）などが含まれるが、これらに限定されない。水混和性補形剤にはエタノール、１，３‐ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
適切な抗菌剤にはフェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチル‐パラベン、プロピル‐パラベン、及びソルビン酸などが含まれるが、これらに限定されない。適切な等張剤には塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤にはリン酸及びクエン酸などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。適切な局所麻酔剤には塩酸プロカインなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される適切な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。本明細書に記載される適切な乳剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤にはＥＤＴＡなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なｐＨ調節剤には水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸などが含まれるが、これらに限定されない。適切な錯化剤にはα‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、スルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７‐β‐シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬO，ＣｙＤｅｘ社、カンザス州レネクサ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は単回投与用又は反復投与用に製剤化される。単回投与用の製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジで包装される。反復投与用非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤を含んでいなければならない。全非経口製剤は、当業者には既知且つ実践しているとおり、無菌でなければならない。
【０２１２】
１つの実施形態では、本医薬組成物はすぐ使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、本医薬組成物は凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤など無菌乾燥可溶剤として提供され、使用前に補形剤を用いて再構成される。別の実施形態では、本医薬組成物はすぐ使用できる無菌懸濁剤として提供される。別の実施形態では、本医薬組成物は無菌乾燥不溶剤として提供され、使用前に補形剤を用いて再構成される。別の実施形態では、本医薬組成物はすぐ使用できる無菌乳剤として提供される。
【０２１３】
本明細書に記載される医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、ターゲッティング放出性、及びプログラム放出性の剤形を含む、即放性又は修飾型放出制御製剤として製剤化される。
【０２１４】
本医薬組成物は、懸濁液、固形、半固形、又は揺変性液として製剤化され、埋め込みデポー剤として投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、体液に不溶性であるが、医薬組成物中の有効成分が拡散できる外部ポリマー膜により囲まれる固形内部基質中に分散される。
【０２１５】
適切な内部基質は、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は無可塑化塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン‐酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコンコポリマー、親水性ポリマー（アクリル酸及びメタクリル酸エステルのヒドロゲル等）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルを含む。適切な外部ポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン・プロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、酢酸エチレンビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０２１６】
修飾型放出制御
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、修飾型放出制御製剤として製剤化される。本明細書で使用される「修飾型放出制御」は、同一経路で投与されたときの有効成分の放出速度及び放出場所が即放性製剤と異なる剤形を示す。修飾型放出制御製剤は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ‐）、持続放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、放出促進性、迅速放出性、ターゲッティング放出性、プログラム放出性、及び胃内滞留性の剤形を含む。修飾型放出制御製剤における医薬組成物は、当業者には既知の多様な修飾型放出デバイス及び方法を用いて調製されるものであり、基質制御徐放性デバイス、浸透圧制御徐放性デバイス、多粒子制御徐放性デバイス、イオン交換樹脂、エンテリックコーティング、多層コーティング、微小球、リポソーム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。有効成分の放出速度は、有効成分の粒子サイズ及び多形を変えることによって変更してもよい。
【０２１７】
修飾型放出制御の例は、米国特許番号第３８４５７７０号明細書、第３９１６８９９号明細書、第３５３６８０９号明細書、第３５９８１２３号明細書、第４００８７１９号明細書、第５６７４５３３号明細書、第５０５９５９５号明細書、第５５９１７６７号明細書、第５１２０５４８号明細書、第５０７３５４３号明細書、第５６３９４７６号明細書、第５３５４５５６号明細書、第５６３９４８０号明細書、第５７３３５６６号明細書、第５７３９１０８号明細書、第５８９１４７４号明細書、第５９２２３５６号明細書、第５９７２８９１号明細書、第５９８０９４５号明細書、第５９９３８５５号明細書、第６０４５８３０号明細書、第６０８７３２４号明細書、第６１１３９４３号明細書、第６１９７３５０号明細書、第６２４８３６３号明細書、第６２６４９７０号明細書、第６２６７９８１号明細書、第６３７６４６１号明細書、第６４１９９６１号明細書、第６５８９５４８号明細書、第６６１３３５８号明細書、及び第６６９９５００号明細書に記載されているが、これらに限定されない。
【０２１８】
１．基質制御徐放性デバイス
一部の実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、当業者には既知の基質制御徐放性デバイスを用いて製造される（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，  １９９９）。
【０２１９】
１つの実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、合成ポリマー及び天然ポリマーとその誘導体（多糖類及び蛋白質等）を含む水膨潤性、浸食性、又は可溶性のポリマーである浸食性基質デバイスを用いて製剤化される。
【０２２０】
浸食性基質を形成するのに有用な材料にはキチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、インドゴム、ガーゴム、キサタンゴム、スクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリン等のスターチ；ペクチン等の親水性コロイド；レシチン等のリン脂質；アルギン酸；アルギン酸プロピレングリコール酸；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース酸；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴO、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）；ポリ（２‐ヒドロキシエチル‐メタクリル酸）；ポリラクチド；Ｌ‐グルタミン酸及びエチル‐Ｌ‐グルタメート）のコポリマー；分解可能な乳酸‐グリコールコポリマー；ポリ‐Ｄ‐（‐）‐３ヒドロキシ酪酸；及びブチルメタクリル酸、メチルメタクリル酸、エチルメタクリル酸、エチルアクリル酸、ブチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２‐ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリル酸クロリド等、他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
別の実施形態では、本医薬組成物は、非浸食性基質デバイスを用いて製剤化される。有効成分は不活性の基質中に溶解又は分散され、投与後、主に不活性の基質を介した拡散により放出される。非浸食性基質デバイスとしての使用に適する材料にはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、塩化ビニル、アクリル酸メチル‐メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、アクリル酸エチレンエチルコポリマー、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン・プロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコンコポリマー等の不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー；並びにカルナウバロウ、微結晶ロウ、及びトリグリセリド等の脂肪族化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
基質制御徐放性システムでは、例えば使用されるポリマーの種類、ポリマーの粘性、ポリマー及び／又は有効成分の粒子サイズ、有効成分とポリマーの比率、並びに組成物中の他の賦形剤又は担体により、任意の放出速度を制御してもよい。
【０２２３】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒法後の圧縮、融解造粒法後の圧縮など、当業者には既知の方法により調製される。
【０２２４】
２．浸透圧制御徐放性デバイス
一部の実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、１チャンバーシステム、２チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、及び押出コアシステム（ＥＣＳ）など、浸透圧制御徐放性デバイスを用いて製造される。一般に、そのようなデバイスは、（ａ）有効成分を含むコア及び（ｂ）少なくとも１つのデリバリーポートを有し、コアを封入する半透膜という少なくとも２つの成分を有する。半透膜は、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御し、デリバリーポートからの排出により薬剤を放出させる。
【０２２５】
有効成分の他に、浸透圧デバイスのコアは、使用環境からデバイスのコアへ水を輸送するための推進力をもたらす浸透圧物質を含む。「浸透性ポリマー」及び「ヒドロゲル」と呼ばれる浸透圧物質である水膨潤性親水性ポリマーには親水性ビニル及びアクリル酸ポリマー、多糖類（アルギン酸カルシウム等）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２‐ヒドロキシエチル‐メタクリル酸）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ)、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー（メタクリル酸メチル及び酢酸ビニル等）を有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサタンゴム、及び澱粉グリコール酸エステルナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２６】
別の種類の浸透圧物質は、吸水可能で周囲のコーティングのバリアを通過して浸透圧勾配に影響を及ぼす酵素原である。適切な酵素原には硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム等の無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、サッカロース、トレハロース、及びキシリトール等の糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸等の有機酸；尿素；及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２７】
溶解速度が異なる浸透圧物質を用いて、有効成分が製剤から最初にデリバリーされる速さに影響を及ぼすこともある。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社、デラウェア州ルイス）等の非晶質糖を用いて最初の２，３時間のデリバリー速度をより迅速にし、任意の治療効果を速やかにもたらし、残量を徐々に且つ持続的に放出して、長期にわたって任意のレベルの治療効果又は予防効果を保つ。この場合、有効成分は、代謝及び排泄される有効成分の量を補充するために一定の速度で放出される。
【０２２８】
コアは、本明細書に記載される広範なその他の賦形剤及び担体も含み、製剤の性能を増強する、あるいは安定性又は加工を促進する。
【０２２９】
半透膜を形成するのに有用な材料は、生理的に関連のあるｐＨにて水透過性及び水不溶性である、あるいは架橋等の化学的変化の影響を受けやすく、水不溶性になる種々の程度のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース系誘導体を含む。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例は、可塑化、無可塑化、及び強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、カルバミン酸エチルＣＡ、ＣＡＰ、カルバミン酸メチルＣＡ、コハク酸ＣＡ、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ジメチルアミノ酢酸ＣＡ、炭酸エチルＣＡ、クロロ酢酸ＣＡ、シュウ酸エチルＣＡ、スルホン酸メチルＣＡ、スルホン酸ブチルＣＡ、ｐ‐トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンゴムのトリアセテート、水酸化エチレン‐酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸及びエステルとポリ（メタクリル）酸及びエステルとこれらのコポリマー、スターチ、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステル・エーテル、天然ろう、及び合成ろうを含む。
【０２３０】
米国特許第５７９８１１９号明細書で開示されるとおり、半透膜は、疎水性の微孔膜であり、孔には実質的にガスが満ちており、水性媒体で濡れることはないが、水蒸気に対しては透過性である。そのような疎水性ではあるが、水蒸気透過性の膜は、一般的にはポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ろう、並びに合成ろうから構成される。
【０２３１】
半透膜上のデリバリーポートは、機械的又はレーザー穴あけによりコーティング後に形成される。コアのくぼみ上のデリバリーポートは、水溶性材料のプラグの侵食又は膜の薄い部分の断裂により形成される場合もある。さらに、米国特許第５６１２０５９号明細書及び第５６９８２２０号明細書で開示されるタイプの非対称膜コーティングの場合と同様、デリバリーポートはコーティング工程中に形成される場合もある。
【０２３２】
放出される有効成分の総量及び放出速度は、実質的には半透膜の厚さ及び多孔度、コアの組成、並びにデリバリーポートの数、サイズ、及び位置により調節可能である。
【０２３３】
浸透圧制御徐放性製剤における本医薬組成物は、本明細書に記載される従来のその他の賦形剤又は担体をさらに含み、製剤の性能又は加工を促進する。
【０２３４】
浸透圧制御徐放性製剤は、当業者には既知の従来の方法及び技術に基づいて調製される（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照。Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１‐２１；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５‐７０８；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７‐２７）。
【０２３５】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、有効成分及び他の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含むコアを被覆する非対称浸透膜を備えるＡＭＴ制御徐放性製剤として製剤化される。米国特許第５６１２０５９及び国際公開第２００２／１７９１８号パンフレット参照。ＡＭＴ制御徐放性製剤は、直接圧縮、乾式造粒法、湿式造粒法、及び浸漬コーティングなど、当業者には既知の方法及び技術により調製される。
【０２３６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、有効成分であるヒドロキシエチルセルロース及び他の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含むコアを被覆する浸透膜を備えるＥＣＳ制御徐放性製剤として製剤化される。
【０２３７】
３．多粒子制御徐放性デバイス
一部の実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、径が約１０μｍ乃至約３ｍｍ、約５０μｍ乃至約２．５ｍｍ、又は約１００μｍ乃至約１ｍｍである多くの粒子、顆粒、又はペレットを含む多粒子制御徐放性デバイスとして製造される。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒法、押出／球形化、ローラー締固め、溶融凝固など、当業者には既知の工程及びシードコアのスプレーコーティングにより製造される。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９参照。
【０２３８】
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体は本医薬組成物と混合され、多粒子の加工及び形成に役立つ。結果生じる粒子は、多粒子デバイスを構成するか、あるいはエンテリックポリマー、水膨潤性ポリマー、及び水溶性ポリマー等、種々の膜形成材料により被覆される。多粒子は、カプセル又は錠剤としてさらに加工される。
【０２３９】
４．標的化デリバリー
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、リポソーム、再封入赤血球、及び抗体を用いたデリバリーシステムなど、治療対象の被験者の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部位を標的として製剤化される場合もある。例は、米国特許番号．第６３１６６５２号明細書、第６２７４５５２号明細書、第６２７１３５９号明細書、第６２５３８７２号明細書、第６１３９８６５号明細書、第６１３１５７０号明細書、第６１２０７５１号明細書、第６０７１４９５号明細書、第６０６００８２号明細書、第６０４８７３６号明細書、第６０３９９７５号明細書、第６００４５３４号明細書、第５９８５３０７号明細書、第５９７２３６６号明細書、第５９００２５２号明細書、第５８４０６７４号明細書、第５７５９５４２号明細書、及び第５７０９８７４号明細書を含むが、これらに限定されない。いずれも本明細書に完全に組み込まれる。
【０２４０】
即放性
ＵＳＰＸＸＩＩ、１９９０（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に記載されているとおり、一部の実施形態では、即放性製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、治療的有効成分又は混合物の７５％以上を放出することができる及び／又は錠剤のコアに含まれる特定の治療薬あるいは混合物である即放性錠剤の崩壊要件あるいは溶解要件を満たす。
【０２４１】
局所投与
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所投与される。本明細書で使用される局所投与は、皮膚（内）、結膜、角膜内、眼内（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ）、眼球内（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与を含む。
【０２４２】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、包帯剤、エキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、発泡剤、フィルム、エアゾール、潅注剤、スプレー、坐剤、絆創膏、皮膚パッチなど、局所投与によって局所又は全身効果を得るのに適する剤形として製剤化される。本明細書に記載される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、微小球、ナノシステム、及びこれらの混合物も含む。
【０２４３】
本明細書に記載される局所製剤における使用に適する薬剤的に許容できる担体及び賦形剤には水性補形剤、水混和性補形剤、非水性補形剤、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤、分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透増強剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤、及び不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、電気穿孔法、イオン浸透療法、電離療法、超音波導入、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭ（Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービル）及びＢＩＯＪＥＣＴＴＭ（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、オレゴン州トゥアラティン）顕微針又は無針注射により局所投与される。
【０２４５】
本明細書に記載される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びジェルの形態で提供される。適切な軟膏補形剤は、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、その他の油、白色ワセリン等、油性又は炭化水素補形剤；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び無水ラノリン等、乳化性又は吸収補形剤；親水性軟膏等、水で除去可能な補形剤；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏補形剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含む油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかの乳剤補形剤を含む（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照）。これらの補形剤は皮膚軟化剤であるが、概して抗酸化剤及び防腐剤を添加する必要がある。
【０２４６】
適切なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型である。クリーム補形剤は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含む。油相は「内部」相とも呼ばれ、概してワセリン及び脂肪族アルコール（セチルアルコール又はステアリルアルコール等）からなる。水相は、必ずというわけではないが、通常は油相より容積が大きく、概して湿潤剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、又は両性の界面活性剤である。
【０２４７】
ジェルは、半固形の懸濁タイプの系である。単相ジェルは、実質的に液体担体中に均一に分布する有機巨大分子を含む。適切なジェル剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、ＣａｒｂｏｐｏｌO等の架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガントゴム、キサンタンゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンを含む。均一なジェルを調製するため、アルコール又はグリセリン等の分散剤を添加する、あるいは粉砕、機械混合、及び／又は撹拌によりジェル剤を分散させる。
【０２４８】
本明細書に記載される医薬組成物は、坐剤、膣坐剤、ブジー剤、湿布剤又はパップ剤、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム、プラスター剤、避妊剤、軟膏、溶液、乳剤、懸濁剤、タンポン、ジェル、発泡剤、スプレー、又は浣腸の形態で、経直腸的、経尿道的、経膣的、又は経膣周囲的に投与される。これらの製剤は、上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載される従来の工程を用いて製造される。
【０２４９】
直腸、尿道、及び膣用の坐剤は、身体の開口部に挿入するため固形体であり、常温では固形であるが、体温で融解又は軟化し、有効成分を開口部内部に放出する。直腸および膣用の坐剤で使用される薬剤的に許容できる担体は、本明細書に記載される医薬組成物及び本明細書に記載される抗酸化剤（亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムなど）を用いて製剤化されるときに、体温付近を融点にする硬化剤等の基剤又は補形剤を含む。適切な補形剤にはココアバター（カカオ脂）、グリセリン‐ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白ろう、黄ろう、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル（ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリル酸、ポリアクリル酸等）、グリセリン化ゼラチンなどが含まれるが、これらに限定されない。種々の補形剤の組み合わせを用いることもある。直腸及び膣用の坐剤は、圧縮法又は成形により調製される。直腸及び膣用の坐剤の一般的な重量は、約２乃至約３ｇである。
【０２５０】
本明細書に記載される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ジェル形成液、溶液用散剤、ジェル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で、眼に投与される。
【０２５１】
本明細書に記載される医薬組成物は、鼻腔内又は気道への吸入により投与される場合もある。本医薬組成物は、デリバリーのため加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（微粒ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザー等）、又はネブライザーを用いて、単独又は適切な噴霧剤（１，１，１，２-テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロプロパン等）と併用して、エアゾール又は溶液の形態で提供される場合もある。本医薬組成物は、吸入剤用の乾燥散剤として単独又は不活性な担体（ラクトース又はリン脂質）と併用して、若しくは点鼻剤として提供される場合もある。鼻腔内使用のため、散剤はキトサン又はシクロデキストリンなど、生物学的接着剤を含む場合もある。
【０２５２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーで使用される溶液又は懸濁液は、本明細書に記載される有効成分を分散・溶解・放出拡大させるためのエタノール、水性エタノール、又は適切な代替剤、溶媒としての噴霧剤、及び／又はソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸等の界面活性剤を含むよう製剤化される。
【０２５３】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約５０マイクロメーター以下又は約１０マイクロメーター以下等、吸入送達に適するサイズまで超微粉砕される。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体抽出、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥等、当業者には既知の粉砕法を用いて調製される。
【０２５４】
吸入器又は注入器で使用されるカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に記載される医薬組成物の粉末混合物、適切な粉末基剤（ラクトース又はスターチ）、及び性能調節剤（１‐ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム等）を含むよう製剤化される。ラクトースは、無水又は一水和物の形態である。適する他の賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、サッカロース、及びトレハロースを含む。吸入／鼻腔内投与用の本明細書に記載される医薬組成物は、適切な着香剤（メントール及びレボメントール等）又は甘味剤（サッカリン又はサッカリンナトリウム等）をさらに含む。
【０２５５】
１つの実施形態では、局所投与用の本明細書に記載される医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、ターゲッティング放出性、及びプログラム放出性など、即放性又は修飾型放出制御性を示すよう製剤化される。
【０２５６】
実施例
【実施例１】
【０２５７】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの合成
【化５】
2010540460.tif 000007
スキーム１
【０２５８】
置換ベンズアルデヒドは、５°Ｃ乃至２００°Ｃの温度にて、不活性溶媒中のアニリン化合物Ａとの反応により脱水縮合し、アルデミン化合物Ｂを生じさせる。次に、トリメチルシリルシアニドをルイス酸存在下でアルデミンと反応させ、アニリノニトリルＣを得る。次に，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５８９，１７６（１９５４）に記載される方法の変更形態において、α，β‐不飽和アルデヒドをアニリノニトリルＣと反応させ、化合物Ｄを得、基本的条件下で脱水及び脱水によるシアン化を行う。
【実施例２】
【０２５９】
ＣＰ-７２４７１４の合成
【化６】
2010540460.tif 000008
スキーム２
【０２６０】
Ｒｉｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００５，９，４４０）の方法により、溶媒としてＤＭＦ中に溶解したＫ２ＣＯ３等、基礎的条件下で開始化合物ＦとアニリンＧを縮合させる。ヨードキナゾリンＨを、パラジウム（０）触媒を用いた保護アリルアミンＩとのカップリング反応にかけると、酸によって脱保護が生じ、複素環Ｊが得られる。メトキシアセチルクロリドによるＪのアセチル化によりＣＰ-７２４，７１４を得る。
【実施例３】
【０２６１】
抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体の製造
雌Ｂａｌｂ／ｃマウス５匹に対し、２２週間にわたって、ＨＥＲ２増幅ＮＩＨ３Ｔ３形質転換細胞を用いて免疫処置した。最初の４回の注射には、それぞれ約１０７個／マウスが入っていた。これをＰＢＳ  ０．５ｍＬに溶解し、０、２、５、７週目に腹腔内に投与した。５回目及び６回目の注射は、麦胚細胞凝集素により部分的に精製された膜標本を用いて投与した。この膜標本の全蛋白質濃度は約７００μｇ／ｍｌであった。
【０２６２】
９及び１３週目には、各マウスに１００μｌ／回を腹腔内に投与した。最終注射も精製材料を用いて投与したが、３日後に静脈内に注入した。
【０２６３】
放射性免疫沈降法において、様々な時点で、全細胞可溶化物を用いてマウスの血液を試験した。もっとも抗体価の高いマウス３匹を屠殺し、Ｍｉｓｈｅｌｌ  ＆  Ｓｈｉｉｇｉ，Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ｐ．３５７-３６３（１９８０）の一般的な方法を用いて、脾臓とマウス骨髄腫細胞株Ｘ６３‐Ａｇ８，６５３を融合した。以下を例外とした。細胞を、約２ｘ１０５個／ウェルの濃度で平板培養し、９６ウェルマイクロタイタ―プレート１０枚にした。ヒポキサンチン‐アミノプテリン‐チミジン（ＨＡＴ）ではなく、ヒポキサンチン‐アザセリンを用いて、ハイブリッドを選択した。
【０２６４】
ＥＬＩＳＡ及び放射性免疫沈降法により、ＨＥＲ２受容体に特異的な抗体が存在するか、ハイブリドーマの上清を試験した。
【０２６５】
ＥＬＩＳＡでは、ＰＢＳに溶解したＨＥＲ２受容体３．５μｇ／ｍｌ（麦胚細胞凝集素カラムで精製）をＩｍｍｕｌｏｎ  ＩＩ  マイクロタイタ―プレートに吸着させ、４°Ｃにて一晩又は室温にて２時間放置した。次に、プレートをリン酸緩衝生理食塩水及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＰＢＳ-ＴＷ２０）で洗浄し、未結合抗原を除去した。次に、ＰＢＳ‐ＴＷ２０中に溶解した１％ウシ血清アルブミン（ＢＡＳ）１ウェルあたり２００μｌを用いて、残存する結合部位をブロックし、室温にて１時間インキュベートした。上記のとおりプレートを洗浄し、ハイブリドーマの上清１００μｌを各ウェルに添加し、室温にて１時間インキュベートした。
【０２６６】
再度プレートを洗浄し、適切に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスイムノグロブリン１ウェルあたり１００μｌを添加した。再度プレートを室温に１時間インキュベートし、その後、上記のとおり洗浄した。基質としてＯ-フェニレンジアミンを添加し、室温にて１５乃至２０分間インキュベートし、その後、２．５  Ｍ  Ｈ２ＳＯ４にて反応を中止した。次に、４９２ｎｍにて各ウェルの吸光度を確認した。
【０２６７】
放射性免疫沈降法では、第１に以下の方法で麦胚細胞精製ＨＥＲ２受容体標本を自己リン酸化させた。次の最終濃度でキナーゼ溶液を作製した。０．１８ｍＣｉ／ｍｌ．ガンマ．Ｐ３２-ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、０．４ｍＭ  ＭｇＣｌ２  ０．２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０μＭ  ＡＴＰ、部分的に精製されたＨＥＲ２の総蛋白質濃度３５μｇ／ｍｌは、いずれも２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％トリトン１０％グリセロール緩衝液（ＨＴＧ）中で希釈された。この反応は、室温にて３０分間インキュベートした。次に、ハイブリドーマの上清５０μｌをキナーゼ反応物５０μｌに添加し、室温にて１時間インキュベートした。セファロース濃度８０ｍｇ／ｍｌのヤギ抗マウスＩｇＧプレコーティング蛋白質Ａ-セファロースＣＭ４Ｂを各試料に添加し、室温にて１時間インキュベートした。
【０２６８】
次に、結果生じる免疫複合体を、ＨＴＧ緩衝液を用いて、最終的にはＰＢＳ中に溶解した０．２％デオキシコール０．２％Ｔｗｅenを用いて、マイクロチューブで２回遠心洗浄し、その間に吸引を行った。還元試料緩衝液を各試料に添加し、試料を９５°Ｃにて２乃至５分間加熱し、遠心にて不溶性材料を除去し、還元された免疫複合体にＳＤＳ含有７．５％ポリアクリルアミドゲルを負荷した。ゲルを定電流３０ａｍｐで実行し、最終ゲルからオートラジオグラフを得た。
【０２６９】
ＥＬＩＳＡ及び／又は放射性免疫沈降法において、ウェルのすべての上清の約５％と反応した。この初期の５％（約１００）ハイブリッドのうち、低親和性の抗体を生じるものもあれば、不安定になって抗体産生が停止し、抗体産生細胞株に特異的な高親和性の安定したＨＥＲ２が計１０個残った。これらを限界希釈法により増大させ、クローン化した（Ｏｉ，Ｖ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ，Ｌ．Ａ．，“Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ”  ｉｎ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ｐ．３５１-３７２  Ｍｉｓｈｅｌｌ，Ｂ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｓｈｉｉｇｉ，Ｓ．Ｍ．（ｅｄｓ．），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．（１９８０））。ｐｒｉｓｔａｎｅｄ感作マウスへのクローン化ハイブリドーマ細胞注入により、大量の特異的モノクローナル抗体が産生され、腹水腫瘍が生成された。次に、腹水を採取し、蛋白質-Ａセファロースカラムで精製した。
【実施例４】
【０２７０】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの薬物動態及び代謝
経口投与した２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールは、試験対象の全動物種（マウス、ラット、イヌ、及びサル）において速やかに吸収される。最高血漿濃度は、５ｍｇ／ｋｇ投与の１時間後乃至３時間後に達成された。げっ歯類及びイヌの排出半減期（ｔ１／２）は４乃至５時間、サルでは約２時間であった。経口バイオアベイラビリティはげっ歯類で最も高く、イヌ及びサル（それぞれ５９及び３４％）は低かった。ヒト被験者における薬物動態によると、２ｍｇから８００ｍｇまでの経口投与において、直線の用量反応関係が認められた。ヒト被験者の半減期は、１５乃至１８時間である。
【実施例５】
【０２７１】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの毒性
マウス、ラット、イヌ、及びサルを用いた２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの毒性評価により、シクロオキシゲナーゼ阻害に関連する予想通りの所見が認められ、他のＣＯＸ‐２選択的阻害薬による動物の安全性に関する観察結果と一致していた。単回投与試験では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの最小致死量は、ラットで６００ｍｇ／ｋｇ、イヌで＞２０００ｍｇ／ｋｇであった。ヒト被験者を対象として実施された内視鏡検査によると、プラセボに比べて胃及び十二指腸における毒性は増加しなかった。
【実施例６】
【０２７２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］キナーゼ活性阻害
ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］受容体チロシンキナーゼを阻害する本明細書に記載される混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性は、以下の手順で確認される。ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］組換え細胞内ドメイン（アミノ酸６７５〜１２５５）は、グルタチオン-S-転移酵素として、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞に発現する。この蛋白質は、アフィニティクロマトグラフィーにより、本アッセイで使用されるグルタチオンセファロースビーズ上で精製される。ＰＢＳ中に溶解した０．２５ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ、４：１）、（ＰＧＴ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を用いてＮｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ  ９６ウェルプレートを被覆し、３７°Ｃにて一晩培養した。過剰なＰＧＴを吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳに溶解した０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３回洗浄した。１２５ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＡＴＰ、及び組換え蛋白質約１５ｇを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）５０μｌにおいてキナーゼ反応を実施する。ＤＭＳＯ中に溶解した被験組成物を添加し、最終ＤＭＳＯ濃度を２．５％とする。ＡＴＰを添加してリン酸化を開始し、一定の振盪により室温にて６分間進める。キナーゼ反応は、反応混合物の吸引及び洗浄緩衝液にて４回洗浄することにより終了する。抗リン酸化チロシンであるＨＲＰ結合ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニューヨーク州ユニオンデール）５０μｌ／ウェルをブロッキング用緩衝液（ＰＢＳ中に溶解した３％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）中で０．２μｇ／ｍｌ、まで希釈し、２５分間の培養後、リン酸化ＰＧＴを測定する。抗体を吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。テトラメチルベンジジンマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ、メリーランド州ゲーサーズバーグ）５０μｌ／ウェルの添加により比色シグナルを進行させ、０．０９Ｍ硫酸５０μｌ／ウェルの添加によりこれを停止させる。形成されるリン酸化チロシン生成物は、４５０ｎｍの吸光度を測定することにより推定する。対照のシグナルは一般的にＡ０．６乃至１．２であり、６分間の培養時間に比例する。基本的にウェルにバックグラウンドは認められず、ＡＴＰ、キナーゼ蛋白質、及びＰＧＴは使用しない。
【実施例７】
【０２７３】
医薬組成物及び製剤
薬剤的賦形剤及び担体と、ＣＰ‐７２４７１４（Ａ）及び２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（Ｂ）を含む医薬組成物を含む製剤は、以下のとおり。
2010540460.tif 000009
【０２７４】
上の表に記載される配合物など、本明細書に記載される製剤は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＣＰ‐７２４７１４の混合物を含む固定用量単回投与として、あるいは２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単回投与とＣＰ‐７２４７１４単回投与として別個に投与される。
【実施例８】
【０２７５】
生物学的評価
ＳＫ‐ＢＲ‐３モデル：
マウスの左足に皮下注入（３０％マトリゲル中に懸濁した腫瘍細胞１ｘ１０６）し、ｐｈｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒを用いて、腫瘍容積を週２回、３０乃至６０日間評価する。ヒトの乳癌細胞（ＳＫ‐ＢＲ‐３）をヌードマウスに移植すると、３０乃至５０日間に０．６乃至２ｍｌに達すると考えられる。２４時間プロトコルを用いた実験中に２回採血し、ＡＵＣ分析により血漿中濃度及び総曝露量を評価する。データは、平均値＋／−ＳＥＭで表わす。スチューデント検定及びマン・ホイットニー検定を用いて、ＩｎＳｔａｔソフトを使用して平均値間の差を評価する。
【０２７６】
Ａ．ＳＫ‐ＢＲ‐３癌細胞を注入したマウスに対し、５、７、及び９日目に、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（食物中）とトラスツズマブ（静脈内投与）の混合物を含む併用療法存在下又は非存在下で５０ｍｇ／ｋｇの用量のサイトキシンを腹腔内投与する。両剤の有効性は、腫瘍容積の測定により確認する。これらの試験の結果により、腫瘍を有するマウスへの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物を含む併用療法の投与は、腫瘍増殖及び転移を遅らせうることが示される。
【０２７７】
Ｂ．第２の実験では、１２日目から１５日目まで、ＳＫ‐ＢＲ‐３癌細胞を注入したマウスを５‐ＦＵにより処理する。ＳＫ‐ＢＲ‐３癌細胞を注入したマウスに対し、１２、１３、１４、及び１５日目に、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（食物中）とトラスツズマブ（静脈内投与）の混合物を含む併用療法存在下又は非存在下で５０ｍｇ／ｋｇの用量の５‐ＦＵを腹腔内投与する。両剤の有効性は、腫瘍容積の測定により確認する。併用療法を用いた治療により、腫瘍容積は最大７０％減少すると考えられる。同一の実験では、５‐ＦＵにより腫瘍容積は６１％減少する。さらに、本組成物と５‐ＦＵにより、腫瘍容積は８３％減少する。
【０２７８】
Ｃ．第３の実験では、１４日目から１７日目まで、ＳＫ‐ＢＲ‐３乳癌細胞を注入したマウスに対し、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びバルデコキシブ（食物中）とトラスツズマブ（静脈内投与）の混合物を含む組成物存在下又は非存在下で５０ｍｇ／ｋｇの用量の５‐ＦＵを腹腔内投与する。両剤の有効性は、腫瘍容積の測定により確認する。５‐ＦＵの投与により、腫瘍容積は３５％減少すると考えられる。本組成物及びバルデコキシブの投与により、腫瘍容積はそれぞれ５２％及び６９％減少すると考えられる。同一の実験では、５‐ＦＵと本組成物の混合物により腫瘍容積は７２％減少するが、５‐ＦＵとバルデコキシブの混合物により腫瘍容積は７４％減少すると考えられる。
【実施例９】
【０２７９】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブに基づく混合物は腫瘍増殖を遅らせる。ＢＴ４７４モデル：
雌ＳＣＩＤマウスの足に皮下注入（１ｍｍ３  ＢＴ４７４腫瘍）し、キャリパを用いて、腫瘍容積を週２回、最高９０日間、反応マウスについてはそれ以上の期間評価した。平均腫瘍サイズ１００乃至２００ｍｇに到達後、治療を開始した。セレコキシブ及び２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの両剤を１％カルボキシメチルセルロース／水に溶解した溶液として製剤化し、強制経口投与した。トラスツズマブは、１００％生理食塩水に溶解して投与した。本試験のエンドポイントは、腫瘍容積が０．７５ｇｍｓ到達時又は９０日間のいずれか早い方とした。ＢＴ４７４癌細胞を注入したマウスを次の投与群のいずれかに群分けした。
０群：非投与群 
第１群：トラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第２群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）群 
第３群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）群 
第４群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）群 
第５群：セレコキシブ（３００ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）群 
第６群：セレコキシブ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）群 
第７群：セレコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）群 
第８群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第９群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第１０群：セレコキシブ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第１１群：セレコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群
ＢＴ４７４試験の反応の要約（図２も参照）
2010540460.tif 000010
【０２８０】
トラスツズマブ単独に比べて、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物により腫瘍増殖の遅れは２倍増加した（第９群）。この２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物により部分寛解１例、完全寛解２例、及び腫瘍消失サバイバー３例が認められたが、トラスツズマブ単独では部分寛解０、完全寛解１例、腫瘍消失サバイバーは１例であった。セレコキシブは、トラスツズマブと併用投与後に利益を付加しないことが示された。
【実施例１０】
【０２８１】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブの混合物の用量反応
ＢＴ４７４モデル：
雌ＳＣＩＤマウスの足に皮下注入（１ｍｍ３  ＢＴ４７４腫瘍）し、キャリパを用いて、腫瘍容積を週２回、最高９０日間、反応マウスについてはそれ以上の期間評価した。平均腫瘍サイズ１００乃至２００ｍｇに到達後、治療を開始した。２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールを１％カルボキシメチルセルロース／水に溶解した溶液として製剤化し、強制経口投与した。トラスツズマブは、１００％生理食塩水に溶解して投与した。本試験のエンドポイントは、腫瘍容積が０．７５ｇｍｓ到達時又は９０日間のいずれか早い方とした。ＢＴ４７４癌細胞を注入したマウスを次の投与群のいずれかに群分けした。
第１群：非投与群 
第２群：トラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第３群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第４群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（２０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第５群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群 
第６群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（５ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与を終了まで）及びトラスツズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、週２回ｘ３回）群
ＢＴ４７４用量反応試験の反応の要約
2010540460.tif 000011
【０２８２】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとトラスツズマブの混合物は、忍容性が優れていた。２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１０ｍｇ／ｋｇ）及びトラスツズマブの投与により、腫瘍増殖が２１０％遅れた。
【実施例１１】
【０２８３】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、トラスツズマブ、及びパクリタキセルを含む混合物による乳癌治療
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、トラスツズマブ、及び任意選択的に追加的化学療法薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、乳癌患者を治療する方法について検討する。以前補助療法にアントラサイクリン療法が含まれていた転移性乳癌を有する女性については、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、トラスツズマブ、及びパクリタキセルの混合物を含む治療レジメンを検討する。
【実施例１２】
【０２８４】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びセレコキシブの単独療法としての評価
ＭＣＦ‐７モデル：
雌ＳＣＩＤマウス（各群のうち１０匹）の足に皮下注入（１ｍｍ３  ＭＣＦ‐７腫瘍）し、キャリパを用いて、腫瘍容積を週２回、最高９０日間、反応マウスについてはそれ以上の期間評価した。平均腫瘍サイズ１００乃至２００ｍｇに到達後、治療を開始した。セレコキシブ及び２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロールの両剤を１％カルボキシメチルセルロース／水に溶解した溶液として製剤化し、強制経口投与した。本試験のエンドポイントは、腫瘍容積が０．７５ｇｍｓ到達時又は９０日間のいずれか早い方とした。ＭＣＦ‐７癌細胞を注入したマウスを次の投与群のいずれかに群分けした。
第１群：非投与群 
第２群：シクロホスファミド１１２ｍｇ／ｋｇ、１日４回ｘ３回投与群 
第３群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与）群 
第４群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与）群 
第５群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（３ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与）群 
第６群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（１ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与）群 
第７群：２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（０．３ｍｇ／ｋｇ、１日１回経口投与）群 
第８群：セレコキシブ（１００ｍｇ、１日１回経口投与）群 
第９群：セレコキシブ（３０ｍｇ、１日１回経口投与）群 
第１０群：セレコキシブ（１０ｍｇ、１日１回経口投与）群 
第１１群：セレコキシブ（３ｍｇ、１日１回経口投与）群 
第１２群：セレコキシブ（１ｍｇ、１日１回経口投与）群
ＭＣＦ‐７試験の反応の要約（図３も参照）
2010540460.tif 000012
【０２８５】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びセレコキシブは、忍容性が優れていた。２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びセレコキシブは、いずれも単剤としてはＭＣＦ‐７に対し活性を示さなかった。
【図１】
2010540460.tif 000023
【図２】
2010540460.tif 000024
【図３】
2010540460.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月10日(2010.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグ及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体を含むことを特徴とする、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体は次の一般式：
【化１】
2010540460.tif 000026
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基(cycloalkloxygroup)；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スフファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、前記ＨＥＲ２受容体の前記細胞外ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体であり、細胞培養において、０．５乃至３０μｇ／ｍｌの抗体濃度でＳＫ-ＢＲ-３乳房腫瘍細胞の増殖を２０％以上阻害する場合、前記ＳＫ-ＢＲ-３細胞が１０％ウシ胎児血清を含む培地で培養され、前記ＳＫ-ＢＲ-３細胞の前記抗体への曝露から６日後に前記増殖阻害が確認される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体が、モノクローナル抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １０４６３）に結合する前記ＨＥＲ２受容体エピトープに結合するモノクローナル抗体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと前記ＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体がトラスツズマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる前記群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び頭頚部癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記癌が、前記ＨＥＲ２受容体を過剰発現することによって特徴づけられる癌細胞である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗体が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２受容体に選択的に結合するモノクローナル抗体あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、プロドラッグよりなる癌治療に併用する医薬組成物。
【請求項１５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体と前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬の混合物の他に、１種類又は複数の治療法と併用して使用することをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記１種類又は複数の治療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体と前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害薬および各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグの混合物よりなる癌の治療のための医薬組成物。
【請求項１８】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬がＡＲＲＹ‐３８０、ＣＰ‐７２４７１４、及びＣＰ‐６５４５７７から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７記載の医薬組成物が単回投与形態である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010540460.tif 000027
2010540460.tif 000028
2010540460.tif 000029