(57)【要約】  本発明は、疼痛の治療のための方法、キット、および組成物であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療を必要としている患者における疼痛の治療方法であって、該疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を該患者に外用投与するステップを含む方法。
【請求項２】
疼痛の治療を必要としている患者の部位における疼痛の治療方法であって、該疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を該部位に局所注射するステップを含む方法。
【請求項３】
疼痛の治療を必要としている患者における疼痛の治療方法であって、該疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を該患者に投与するステップを含み、該疼痛が、外傷、外科手術、または自己免疫疾患によって引き起こされる侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、処置上の疼痛、または炎症性疼痛である方法。
【請求項４】
該疼痛が、外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、帯状疱疹、HIV/AIDS、癌関連疼痛、切断術、神経変性障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、または筋骨格障害によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
かゆみの治療を必要としている患者におけるかゆみの治療方法であって、該かゆみを治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を該患者に外用投与するステップを含む方法。
【請求項６】
該物質を疼痛部位に局所的に投与する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該物質が、クロラミン、クロロ尿素、N-クロロメチルアミン、N-クロロエチルアミン、N-クロロイソブチルアミン、N-クロロ-2-メチルブチルアミン、N-クロロピロリジン、N-クロロフェネチルアミン、N-クロロアグマチン、N-クロロヒスタミン、N-クロロトリプタミン、N-クロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-クロロスペルミン、N-クロロカルノシン、N-クロロカルシニン、クロラミンT、クロラミンB、N-クロログルタチオンスルホンアミド、N-クロログリシン、N-クロロスルファミン酸、N-クロロサルコシン、N-クロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-クロロタウリン、N-クロロタウリンエチルエステル、N-クロロタウリンスルホンアミド、N-クロロ-アセチルグリシン、N-クロロアラニン、N-クロロベータ-アラニン、N-クロロフェニルアラニン、N-クロロノルバリン、N-クロロロイシン、N-クロロイソロイシン、N-クロロプロリン、N-クロロオメガアミノウンデカン酸、N-クロロアスパラギン酸、N-クロログルタミン酸、N-クロロアスパラギン、N-クロロバリン、N-クロロシスチン、N-クロロメチオニン、N-クロログルタミン、N-クロロトリプトファン、N-クロロヒスチジン、N-クロロアルギニン、N-クロロリシン、N-クロロアルファ-アミノ酪酸、N-クロロガンマ-アミノ酪酸、N-クロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-クロロオルニチン、N-クロロアントラニル酸、N-クロロp-アミノ安息香酸、N-クロロスルファニル酸、N-クロロオルタニル酸、N-クロロフェニルスルファミン酸、N-クロロアミノプロパンスルホン酸、N-クロロアミノメタン-スルホニック、N-クロログリシルグリシン、N-クロログリシルグリシルグリシン、N-クロロメタニル酸、N-クロロ-N-オクトデカニルグリシン、ジクロルアミン、N-ジクロロメチルアミン、N-ジクロロエチルアミン、N-ジクロロイソブチルアミン、N-ジクロロ-2-メチルブチルアミン、N-ジクロロフェネチルアミン、N-ジクロロアグマチン、N-ジクロロヒスタミン、N-ジクロロトリプタミン、N-ジクロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-ジクロロスペルミン、N-ジクロロカルノシン、N-ジクロロカルシニン、N-ジクロログリシン、N-ジクロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-ジクロロタウリン、N-ジクロロタウリンエチルエステル、N-ジクロロタウリンスルホンアミド、N-ジクロロアラニン、N-ジクロロベータ-アラニン、N-ジクロロフェニルアラニン、N-ジクロロノルバリン、N-ジクロロロイシン、N-ジクロロイソロイシン、N-ジクロロプロリン、N-ジクロロオメガアミノウンデカン酸、N-ジクロロアスパラギン酸、N-ジクロログルタミン酸、N-ジクロロアスパラギン、N-ジクロロバリン、N-ジクロロメチオニン、N-ジクロログルタミン、N-ジクロロトリプトファン、N-ジクロロアルギニン、N-ジクロロリシン、N-ジクロロアルファ-アミノ酪酸、N-ジクロロガンマ-アミノ酪酸、N-ジクロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-ジクロロオルニチン、および製薬的に許容されるその塩、エステル、およびアミドから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
該物質が、塩素化鎮痛薬、塩素化三環系抗うつ薬、塩素化刺激薬、またはN-クロロアミン基を有するポリマーである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該物質が、N-クロロリドカイン、デスエチル-N-クロロリドカイン、N-クロロプリロカイン、N-クロロトカイニド、デスエチル-N-クロロエチドカイン、デスブチル-N-クロロロピバカイン、デスブチル-N-クロロブピバカイン、デスブチル-N-クロロレボブピバカイン、デスメチル-N-クロロメピバカイン、デスエチル-N-クロロプロカイン、デスエチル-N-クロロプロパラカイン、デスエチル-N-クロロアロカイン、デスメチル-N-クロロエンカイニド、デスエチル-N-クロロプロカインアミド、デスエチル-N-クロロメトクロプラミド、デスメチル-N-クロロストバイン、デスエチル-N-クロロプロポキシカイン、デスエチル-N-クロロクロロプロカイン、N-クロロフレカイニド、デスエチル-N-クロロテトラカイン、N-クロロプロカイン、N-クロロプロパラカイン、N-クロロプロカインアミド、N-クロロメトクロプラミド、N-クロロプロポキシカイン、N-クロロクロロプロカイン、N-クロロテトラカイン、N-クロロベンゾカイン、N-クロロブタンベン、およびデスエチル-N-クロロジブカインから選択される塩素化鎮痛薬である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該物質が、N-クロロアモキサピン、デスメチル-N-クロロトリミプラミン、デスメチル-N-クロロドチエピン、デスメチル-N-クロロドキセピン、デスメチル-N-クロロアミトリプチリン、N-クロロプロトリプチリン、N-クロロデシプラミン、デスメチル-N-クロロクロミプラミン、デスメチル-N-クロロクロザピン、デスメチル-N-クロロロクサピン、N-クロロノルトリプチリン、デスメチル-N-クロロシクロベンザプリン、デスメチル-N-クロロシプロヘプタジン、デスメチル-N-クロロオロパタジン、デスメチル-N-クロロプロメタジン、デスメチル-N-クロロトリメプラジン、デスメチル-N-クロロクロルプロチキセン、デスメチル-N-クロロクロルプロマジン、デスメチル-N-クロロプロピオマジン、デスメチル-N-クロロプロクロルペラジン、デスメチル-N-クロロチエチルペラジン、デスメチル-N-クロロトリフルオペラジン、デスエチル-N-クロロエタシジン、およびデスメチル-N-クロロイミプラミンから選択される塩素化三環系抗うつ薬である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
該物質が、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される塩素化刺激薬である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
該物質が、N-塩素化キトサン、N-塩素化脱アセチル化ヒアルロン酸、およびN-塩素化ポリリシンから選択されるポリマーである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
該物質が、クロラミン、ジクロラミン、N-クロロタウリン、N-ジクロロタウリン、N-クロロデスメチルクロルプロマジン、N-クロロリドカイン、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
該物質の投与の20分以内に該患者が疼痛のいくらかの軽減を経験する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
該物質の投与の20分以内に該患者がかゆみのいくらかの軽減を経験する、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
該疼痛が該患者の感染に起因しないという条件での、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
(i)患者に投与された場合に疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む組成物、および(ii)疼痛の治療のために該組成物を患者に外用投与するための指示書を含むキット。
【請求項１８】
該組成物が外用投与用に製剤化されている、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
該組成物が、クリーム、ローション、スプレー、スティック、イオン導入溶液、または軟膏として製剤化されている、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
(i)患者に投与された場合に疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む、注射用に製剤化された組成物、および(ii)疼痛の治療のために患者の部位に該組成物を局所注射するための指示書を含むキット。
【請求項２１】
(i)患者に投与された場合に疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む組成物、および(ii)外傷、外科手術、または自己免疫疾患によって引き起こされる侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、処置上の疼痛、または炎症性疼痛の治療のために該組成物を患者に投与するための指示書を含むキット。
【請求項２２】
外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、帯状疱疹、HIV/AIDS、癌関連疼痛、切断術、神経変性障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、または筋骨格障害によって引き起こされる疼痛を患っている患者に該組成物を投与するための指示書をさらに含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
(i)患者に投与された場合にかゆみを治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む組成物、および(ii)かゆみの治療のために該組成物を患者に外用投与するための指示書を含むキット。
【請求項２４】
該物質が、クロラミン、クロロ尿素、N-クロロメチルアミン、N-クロロエチルアミン、N-クロロイソブチルアミン、N-クロロ-2-メチルブチルアミン、N-クロロピロリジン、N-クロロフェネチルアミン、N-クロロアグマチン、N-クロロヒスタミン、N-クロロトリプタミン、N-クロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-クロロスペルミン、N-クロロカルノシン、N-クロロカルシニン、クロラミンT、クロラミンB、N-クロログルタチオンスルホンアミド、N-クロログリシン、N-クロロスルファミン酸、N-クロロサルコシン、N-クロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-クロロタウリン、N-クロロタウリンエチルエステル、N-クロロタウリンスルホンアミド、N-クロロ-アセチルグリシン、N-クロロアラニン、N-クロロベータ-アラニン、N-クロロフェニルアラニン、N-クロロノルバリン、N-クロロロイシン、N-クロロイソロイシン、N-クロロプロリン、N-クロロオメガアミノウンデカン酸、N-クロロアスパラギン酸、N-クロログルタミン酸、N-クロロアスパラギン、N-クロロバリン、N-クロロシスチン、N-クロロメチオニン、N-クロログルタミン、N-クロロトリプトファン、N-クロロヒスチジン、N-クロロアルギニン、N-クロロリシン、N-クロロアルファ-アミノ酪酸、N-クロロガンマ-アミノ酪酸、N-クロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-クロロオルニチン、N-クロロアントラニル酸、N-クロロp-アミノ安息香酸、N-クロロスルファニル酸、N-クロロオルタニル酸、N-クロロフェニルスルファミン酸、N-クロロアミノプロパンスルホン酸、N-クロロアミノメタン-スルホニック、N-クロログリシルグリシン、N-クロログリシルグリシルグリシン、N-クロロメタニル酸、N-クロロ-N-オクトデカニルグリシン、ジクロルアミン、N-ジクロロメチルアミン、N-ジクロロエチルアミン、N-ジクロロイソブチルアミン、N-ジクロロ-2-メチルブチルアミン、N-ジクロロフェネチルアミン、N-ジクロロアグマチン、N-ジクロロヒスタミン、N-ジクロロトリプタミン、N-ジクロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-ジクロロスペルミン、N-ジクロロカルノシン、N-ジクロロカルシニン、N-ジクロログリシン、N-ジクロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-ジクロロタウリン、N-ジクロロタウリンエチルエステル、N-ジクロロタウリンスルホンアミド、N-ジクロロアラニン、N-ジクロロベータ-アラニン、N-ジクロロフェニルアラニン、N-ジクロロノルバリン、N-ジクロロロイシン、N-ジクロロイソロイシン、N-ジクロロプロリン、N-ジクロロオメガアミノウンデカン酸、N-ジクロロアスパラギン酸、N-ジクロログルタミン酸、N-ジクロロアスパラギン、N-ジクロロバリン、N-ジクロロメチオニン、N-ジクロログルタミン、N-ジクロロトリプトファン、N-ジクロロアルギニン、N-ジクロロリシン、N-ジクロロアルファ-アミノ酪酸、N-ジクロロガンマ-アミノ酪酸、N-ジクロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-ジクロロオルニチン、および製薬的に許容されるその塩、エステル、およびアミドから選択される、請求項１７〜２３のいずれかに記載のキット。
【請求項２５】
該物質が、塩素化鎮痛薬、塩素化三環系抗うつ薬、塩素化刺激薬、またはN-クロロアミン基を有するポリマーである、請求項１７〜２３のいずれかに記載のキット。
【請求項２６】
該物質が、N-クロロリドカイン、デスエチル-N-クロロリドカイン、N-クロロプリロカイン、N-クロロトカイニド、デスエチル-N-クロロエチドカイン、デスブチル-N-クロロロピバカイン、デスブチル-N-クロロブピバカイン、デスブチル-N-クロロレボブピバカイン、デスメチル-N-クロロメピバカイン、デスエチル-N-クロロプロカイン、デスエチル-N-クロロプロパラカイン、デスエチル-N-クロロアロカイン、デスメチル-N-クロロエンカイニド、デスエチル-N-クロロプロカインアミド、デスエチル-N-クロロメトクロプラミド、デスメチル-N-クロロストバイン、デスエチル-N-クロロプロポキシカイン、デスエチル-N-クロロクロロプロカイン、N-クロロフレカイニド、デスエチル-N-クロロテトラカイン、N-クロロプロカイン、N-クロロプロパラカイン、N-クロロプロカインアミド、N-クロロメトクロプラミド、N-クロロプロポキシカイン、N-クロロクロロプロカイン、N-クロロテトラカイン、N-クロロベンゾカイン、N-クロロブタンベン、およびデスエチル-N-クロロジブカインから選択される塩素化鎮痛薬である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
該物質が、N-クロロアモキサピン、デスメチル-N-クロロトリミプラミン、デスメチル-N-クロロドチエピン、デスメチル-N-クロロドキセピン、デスメチル-N-クロロアミトリプチリン、N-クロロプロトリプチリン、N-クロロデシプラミン、デスメチル-N-クロロクロミプラミン、デスメチル-N-クロロクロザピン、デスメチル-N-クロロロクサピン、N-クロロノルトリプチリン、デスメチル-N-クロロシクロベンザプリン、デスメチル-N-クロロシプロヘプタジン、デスメチル-N-クロロオロパタジン、デスメチル-N-クロロプロメタジン、デスメチル-N-クロロトリメプラジン、デスメチル-N-クロロクロルプロチキセン、デスメチル-N-クロロクロルプロマジン、デスメチル-N-クロロプロピオマジン、デスメチル-N-クロロプロクロルペラジン、デスメチル-N-クロロチエチルペラジン、デスメチル-N-クロロトリフルオペラジン、デスエチル-N-クロロエタシジン、およびデスメチル-N-クロロイミプラミンから選択される塩素化三環系抗うつ薬である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２８】
該物質が、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される塩素化刺激薬である、請求項２５に記載のキット。
【請求項２９】
該物質が、N-塩素化キトサン、N-塩素化脱アセチル化ヒアルロン酸、およびN-塩素化ポリリシンから選択されるポリマーである、請求項２５に記載のキット。
【請求項３０】
該物質が、クロラミン、ジクロラミン、N-クロロタウリン、N-ジクロロタウリン、N-クロロデスメチルクロルプロマジン、N-クロロリドカイン、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される、請求項１７〜２３のいずれかに記載のキット。
【請求項３１】
(i)無機酸化物、(ii)アンモニウム塩、(iii)次亜塩素酸塩、(iv)該無機酸化物、該アンモニウム塩、および該次亜塩素酸塩を水と接触させて溶液を形成させるための指示書、および(v)疼痛またはかゆみの治療のために該溶液を患者に投与するための指示書を含むキット。
【請求項３２】
バッファーをさらに含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
疼痛またはかゆみを治療するために該溶液を患者に外用投与するための指示書をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３４】
該溶液を患者に疼痛部位に注入するための指示書をさらに含む、請求項３１に記載のキット。
【請求項３５】
患者の皮膚に適用された場合に疼痛またはかゆみを治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む包帯。
【請求項３６】
該物質が、クロラミン、クロロ尿素、N-クロロメチルアミン、N-クロロエチルアミン、N-クロロイソブチルアミン、N-クロロ-2-メチルブチルアミン、N-クロロピロリジン、N-クロロフェネチルアミン、N-クロロアグマチン、N-クロロヒスタミン、N-クロロトリプタミン、N-クロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-クロロスペルミン、N-クロロカルノシン、N-クロロカルシニン、クロラミンT、クロラミンB、N-クロログルタチオンスルホンアミド、N-クロログリシン、N-クロロスルファミン酸、N-クロロサルコシン、N-クロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-クロロタウリン、N-クロロタウリンエチルエステル、N-クロロタウリンスルホンアミド、N-クロロ-アセチルグリシン、N-クロロアラニン、N-クロロベータ-アラニン、N-クロロフェニルアラニン、N-クロロノルバリン、N-クロロロイシン、N-クロロイソロイシン、N-クロロプロリン、N-クロロオメガアミノウンデカン酸、N-クロロアスパラギン酸、N-クロログルタミン酸、N-クロロアスパラギン、N-クロロバリン、N-クロロシスチン、N-クロロメチオニン、N-クロログルタミン、N-クロロトリプトファン、N-クロロヒスチジン、N-クロロアルギニン、N-クロロリシン、N-クロロアルファ-アミノ酪酸、N-クロロガンマ-アミノ酪酸、N-クロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-クロロオルニチン、N-クロロアントラニル酸、N-クロロp-アミノ安息香酸、N-クロロスルファニル酸、N-クロロオルタニル酸、N-クロロフェニルスルファミン酸、N-クロロアミノプロパンスルホン酸、N-クロロアミノメタン-スルホニック、N-クロログリシルグリシン、N-クロログリシルグリシルグリシン、N-クロロメタニル酸、N-クロロ-N-オクトデカニルグリシン、ジクロルアミン、N-ジクロロメチルアミン、N-ジクロロエチルアミン、N-ジクロロイソブチルアミン、N-ジクロロ-2-メチルブチルアミン、N-ジクロロフェネチルアミン、N-ジクロロアグマチン、N-ジクロロヒスタミン、N-ジクロロトリプタミン、N-ジクロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-ジクロロスペルミン、N-ジクロロカルノシン、N-ジクロロカルシニン、N-ジクロログリシン、N-ジクロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-ジクロロタウリン、N-ジクロロタウリンエチルエステル、N-ジクロロタウリンスルホンアミド、N-ジクロロアラニン、N-ジクロロベータ-アラニン、N-ジクロロフェニルアラニン、N-ジクロロノルバリン、N-ジクロロロイシン、N-ジクロロイソロイシン、N-ジクロロプロリン、N-ジクロロオメガアミノウンデカン酸、N-ジクロロアスパラギン酸、N-ジクロログルタミン酸、N-ジクロロアスパラギン、N-ジクロロバリン、N-ジクロロメチオニン、N-ジクロログルタミン、N-ジクロロトリプトファン、N-ジクロロアルギニン、N-ジクロロリシン、N-ジクロロアルファ-アミノ酪酸、N-ジクロロガンマ-アミノ酪酸、N-ジクロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-ジクロロオルニチン、および製薬的に許容されるその塩、エステル、およびアミドから選択される、請求項３５に記載の包帯。
【請求項３７】
該物質が、塩素化鎮痛薬、塩素化三環系抗うつ薬、塩素化刺激薬、またはN-クロロアミン基を有するポリマーである、請求項３５に記載の包帯。
【請求項３８】
該物質が、N-クロロリドカイン、デスエチル-N-クロロリドカイン、N-クロロプリロカイン、N-クロロトカイニド、デスエチル-N-クロロエチドカイン、デスブチル-N-クロロロピバカイン、デスブチル-N-クロロブピバカイン、デスブチル-N-クロロレボブピバカイン、デスメチル-N-クロロメピバカイン、デスエチル-N-クロロプロカイン、デスエチル-N-クロロプロパラカイン、デスエチル-N-クロロアロカイン、デスメチル-N-クロロエンカイニド、デスエチル-N-クロロプロカインアミド、デスエチル-N-クロロメトクロプラミド、デスメチル-N-クロロストバイン、デスエチル-N-クロロプロポキシカイン、デスエチル-N-クロロクロロプロカイン、N-クロロフレカイニド、デスエチル-N-クロロテトラカイン、N-クロロプロカイン、N-クロロプロパラカイン、N-クロロプロカインアミド、N-クロロメトクロプラミド、N-クロロプロポキシカイン、N-クロロクロロプロカイン、N-クロロテトラカイン、N-クロロベンゾカイン、N-クロロブタンベン、およびデスエチル-N-クロロジブカインから選択される塩素化鎮痛薬である、請求項３７に記載の包帯。
【請求項３９】
該物質が、N-クロロアモキサピン、デスメチル-N-クロロトリミプラミン、デスメチル-N-クロロドチエピン、デスメチル-N-クロロドキセピン、デスメチル-N-クロロアミトリプチリン、N-クロロプロトリプチリン、N-クロロデシプラミン、デスメチル-N-クロロクロミプラミン、デスメチル-N-クロロクロザピン、デスメチル-N-クロロロクサピン、N-クロロノルトリプチリン、デスメチル-N-クロロシクロベンザプリン、デスメチル-N-クロロシプロヘプタジン、デスメチル-N-クロロオロパタジン、デスメチル-N-クロロプロメタジン、デスメチル-N-クロロトリメプラジン、デスメチル-N-クロロクロルプロチキセン、デスメチル-N-クロロクロルプロマジン、デスメチル-N-クロロプロピオマジン、デスメチル-N-クロロプロクロルペラジン、デスメチル-N-クロロチエチルペラジン、デスメチル-N-クロロトリフルオペラジン、デスエチル-N-クロロエタシジン、およびデスメチル-N-クロロイミプラミンから選択される塩素化三環系抗うつ薬である、請求項３７に記載の包帯。
【請求項４０】
該物質が、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される塩素化刺激薬である、請求項３７に記載の包帯。
【請求項４１】
該物質が、N-塩素化キトサン、N-塩素化脱アセチル化ヒアルロン酸、およびN-塩素化ポリリシンから選択されるポリマーである、請求項３７に記載の包帯。
【請求項４２】
該物質が、クロラミン、ジクロラミン、N-クロロタウリン、N-ジクロロタウリン、N-クロロデスメチルクロルプロマジン、N-クロロリドカイン、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される、請求項３５に記載の包帯。
【請求項４３】
該患者の皮膚への該包帯の適用の20分以内に患者が疼痛またはかゆみのいくらかの軽減を経験する、請求項３５に記載の包帯。
【請求項４４】
(i)アンモニウム塩またはアミンもしくはその塩を含む第1溶液を含有する第1リザーバ;
(ii)次亜塩素酸またはその塩を含む第2溶液を含有する第2リザーバ;
(iii)該第1溶液と該第2溶液を混合して塩素化アミンを形成させるための混合槽; および
(iv)該N-クロロアミンを対象に送達するための、該混合槽と流体連絡されているカニューレ
を含む注入デバイス。
【請求項４６】
(i)塩化アンモニウム塩および/またはアミンおよび塩化物イオンを含む第1溶液を含有するリザーバ;
(ii)該溶液と接触している電極に電気的に連結され、かつ電気分解によってN-クロロアミンを生成するように構成された電源; および
(iii)該N-クロロアミンを対象に送達するための、該溶液と流体連絡されているカニューレ
を含む注入デバイス。
【請求項４７】
(i)アミンまたはその塩を含む第1溶液を含有する第1リザーバ;
(ii)塩化物イオンを含む第2溶液を含有する第2リザーバ;
(iii)該第2溶液と接触している電極に電気的に連結され、かつ電気分解によって次亜塩素酸またはその塩を生成するように構成された電源;
(iv)該第1溶液と該次亜塩素酸またはその塩を混合してN-クロロアミンを形成させるための混合槽; および
(v)該N-クロロアミンを対象に送達するための、該混合槽と流体連絡されているカニューレ
を含む注入デバイス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
慢性痛は、すべての医療における最も重要な臨床問題の1つである。例えば、米国の500万人を超える人々が背痛による身体障害を有すると推定される。慢性背痛の経済的コストは莫大であり、毎年1億を超える労働損失日数が500-1000億ドルの推定コストで生じる。米国の約800万人の人々が慢性頸部痛または顔面痛の経験を報告し、1年に推定20億ドルが治療に支払われることが報告されている。癌患者の疼痛に対処するコストは120億ドルに達すると考えられる。慢性痛は癌または心疾患より多くの人々の身体に障害を与え、癌および心疾患の両者を併せた場合より多くの負担を米国社会に与える。身体的影響に加えて、慢性痛は多数の他の損害を有し、該損害には、失業、夫婦間の不和、うつ病および処方薬の嗜癖が含まれる。したがって、持続痛に関連する罹患率およびコストの低減が依然として保健医療制度の重要な課題であることは言うまでもない。
【０００２】
傷害、疾病、脊柱側弯症、椎間板(spinal disc)変性、脊髄損傷、悪性腫瘍、くも膜炎、慢性疾患、疼痛症候群(例えば、術後腰下肢部頑痛症(failed back syndrome)、複合性局所疼痛症候群)および他の原因から生じる難治性の深刻な疼痛は消耗性でかつ一般的な医学的問題である。多数の患者では、鎮痛薬、特に麻薬等の薬物の継続使用は、耐性、有効性の喪失、および依存症の可能性を理由として実行可能な解決策ではない。
【０００３】
酸化剤は殺菌薬として広く使用される。酸化性殺菌薬の例には、塩素の水溶液(次亜塩素酸塩および次亜塩素酸が中性pH付近で共存する); ヨウ素の水溶液(ヨウ化カリウム含有溶液中に三ヨウ化カリウムとして溶解していることが多い); 過酸化水素の水溶液; N-クロロ化合物、例えばクロラミン-T、N-クロロ-p-トルエンスルホンアミドのナトリウム塩および他のカチオンとのその塩、または同様にクロラミン-B、N-クロロ-ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩および他のカチオンとのその塩の水溶液; およびクロラミン、NH2Cl (モノクロラミンとしても知られる)の水溶液; およびオゾンの水溶液が含まれる。すべては殺菌性(bactericidal)および/または殺真菌性(fungicidal)であり、さらにウイルスを不活性化するものもある。塩素およびその水との反応産物、次亜塩素酸、およびクロラミン、ならびにオゾンは都市の飲料水を消毒するために広く使用される。酸化剤は例えば外科手術用器具の滅菌にも適用される。
【０００４】
酸化剤はまた、創傷および疾患の治療に使用される。殺菌性酸化剤は、創傷を消毒するため、病原体によって引き起こされる炎症を予防および抑制するため、皮膚および他の創傷の治癒を支援するため、および病原体によって引き起こされる疾患を治療するためにも使用される。創傷を消毒するために使用される場合、場合により、例えば塗布、ブラッシング、スプレーによって、または包帯中でそれらは外用で(局所的に)適用される。それらはまた、皮膚を意図的に貫くかまたは切開する前、例えば注射、血液サンプルの回収、または外科手術前に感染を予防するために外用で(局所的に)適用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の目的は、疼痛およびかゆみを治療するための新規方法、キット、および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
出願人(発明者)らは、酸化性アミン、例えばN-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンが疼痛およびかゆみの治療に有用であることを発見した。
【０００７】
したがって、第1の態様では、本発明は、疼痛の治療を必要としている患者における疼痛の治療方法であって、該疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を患者に外用投与する方法であることを特徴とする。
【０００８】
本発明はまた、疼痛の治療を必要としている患者の部位における疼痛の治療方法であって、該疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を該部位に局所注射する方法であることを特徴とする。
【０００９】
本発明はさらに、疼痛の治療を必要としている患者における疼痛の治療方法であって、該疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を患者に投与する方法であることを特徴とし、該方法では、疼痛は、外傷、外科手術、または自己免疫疾患によって生じる侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、処置上の疼痛、または炎症性疼痛である。特定の実施形態では、疼痛は、外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、帯状疱疹、HIV/AIDS、癌関連疼痛、切断術、神経変性障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、筋骨格障害、または本明細書中に記載の任意の他の疼痛症状によって引き起こされる。
【００１０】
関連態様では、本発明は、かゆみの治療を必要としている患者におけるかゆみの治療方法であって、該かゆみを治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を患者に外用投与する方法であることを特徴とする。
【００１１】
任意の上記態様の実施形態では、物質を疼痛またはかゆみの部位に局所投与する。
【００１２】
別の関連態様では、本発明は、(i)患者に投与された場合に疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む組成物、および(ii)疼痛の治療のために組成物を患者に外用投与するための指示書を含むキットであることを特徴とする。特定の実施形態では、組成物を外用投与用に製剤化する(例えば、クリーム、ローション、スプレー、スティック、イオン導入液、または軟膏として製剤化する)。
【００１３】
本発明はまた、(i)患者に投与された場合に疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む、注射用に製剤化された組成物、および(ii)疼痛の治療のために患者の部位に組成物を局所注射するための指示書を含むキットであることを特徴とする。
【００１４】
本発明はさらに、(i)患者に投与された場合に疼痛を治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む組成物、および(ii)外傷、外科手術、または自己免疫疾患によって引き起こされる侵害受容性疼痛、体性痛、内臓痛、処置上の疼痛、または炎症性疼痛の治療のために組成物を患者に投与するための指示書を含むキットであることを特徴とする。特定の実施形態では、キットはさらに、外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、帯状疱疹、HIV/AIDS、癌関連疼痛、切断術、神経変性障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、筋骨格障害、または本明細書中に記載の任意の他の疼痛症状によって引き起こされる疼痛を患っている患者に組成物を投与するための指示書を含む。
【００１５】
本発明はまた、(i)患者に投与された場合にかゆみを治療するために十分な量の、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンから選択される物質を含む組成物、および(ii)かゆみの治療のために組成物を患者に外用投与するための指示書を含むキットであることを特徴とする。
【００１６】
関連態様では、本発明は、(i)無機酸化物、(ii)アンモニウム塩、(iii)次亜塩素酸塩、(iv)無機酸化物、アンモニウム塩、および次亜塩素酸塩を水と接触させて溶液を形成させるための指示書、および(v)疼痛またはかゆみの治療のために溶液を患者に投与するための指示書を含むキットであることを特徴とする。特定の実施形態では、キットはさらにバッファーを含む。さらに他の実施形態では、キットは、疼痛またはかゆみの治療のために溶液を患者に外用投与するための指示書または患者の疼痛の部位に溶液を注入するための指示書を含む。
【００１７】
関連態様では、本発明は、(i)アンモニウム塩またはアミンもしくはその塩を含む第1溶液を含有する第1リザーバ; (ii)次亜塩素酸またはその塩を含む第2溶液を含有する第2リザーバ; (iii)第1溶液と第2溶液を混合して塩素化アミンを形成させるための混合槽; および(iv)N-クロロアミンを対象に送達するための、混合槽と流体連絡されているカニューレを含む注入デバイスであることを特徴とする。
【００１８】
本発明はさらに、(i)塩化アンモニウム塩および/またはアミンおよび塩化物イオンを含む第1溶液を含有するリザーバ; (ii)溶液と接触している電極に電気的に連結され、かつ電気分解によってN-クロロアミンを生じさせるように構成された電源; および(iii)N-クロロアミンを対象に送達するための、溶液と流体連絡されているカニューレを含む注入デバイスであることを特徴とする。
【００１９】
本発明はまた、(i)アミンまたはその塩を含む第1溶液を含有する第1リザーバ; (ii)塩化物イオンを含む第2溶液を含有する第2リザーバ; (iii)第2溶液と接触している電極に電気的に連結され、かつ電気分解によって次亜塩素酸またはその塩を生じさせるように構成された電源; (iv)第1溶液と次亜塩素酸またはその塩を混合してN-クロロアミンを形成させるための混合槽; および(v)N-クロロアミンを対象に送達するための、混合槽と流体連絡されているカニューレを含む注入デバイスであることを特徴とする。
【００２０】
任意の上記方法、キット、デバイス、または包帯の一実施形態では、患者は、本発明の塩素化アミンの投与の5、10、15、20、30、または45分以内にいくらかの疼痛軽減またはいくらかのかゆみ軽減を経験する。
【００２１】
任意の上記方法、キット、デバイス、または包帯の別の実施形態では、疼痛またはかゆみは患者の感染に起因しない。
【００２２】
任意の上記方法、キット、デバイス、または包帯のさらに別の実施形態では、物質は、クロラミン、クロロ尿素(chlorourea)、N-クロロメチルアミン、N-クロロエチルアミン、N-クロロイソブチルアミン、N-クロロ-2-メチルブチルアミン、N-クロロピロリジン、N-クロロフェネチルアミン、N-クロロアグマチン、N-クロロヒスタミン、N-クロロトリプタミン、N-クロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-クロロスペルミン、N-クロロカルノシン、N-クロロカルシニン(N-chloro carcinine)、クロラミンT、クロラミンB、N-クロログルタチオンスルホンアミド、N-クロログリシン、N-クロロスルファミン酸、N-クロロサルコシン、N-クロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-クロロタウリン、N-クロロタウリンエチルエステル、N-クロロタウリンスルホンアミド、N-クロロ-アセチルグリシン、N-クロロアラニン、N-クロロベータ-アラニン、N-クロロフェニルアラニン、N-クロロノルバリン、N-クロロロイシン、N-クロロイソロイシン、N-クロロプロリン、N-クロロオメガアミノウンデカン酸、N-クロロアスパラギン酸、N-クロログルタミン酸、N-クロロアスパラギン、N-クロロバリン、N-クロロシスチン、N-クロロメチオニン、N-クロログルタミン、N-クロロトリプトファン、N-クロロヒスチジン、N-クロロアルギニン、N-クロロリシン、N-クロロアルファ-アミノ酪酸、N-クロロガンマ-アミノ酪酸、N-クロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-クロロオルニチン、N-クロロアントラニル酸、N-クロロp-アミノ安息香酸、N-クロロスルファニル酸、N-クロロオルタニル酸、N-クロロフェニルスルファミン酸、N-クロロアミノプロパンスルホン酸、N-クロロアミノメタン-スルホニック、N-クロログリシルグリシン、N-クロログリシルグリシルグリシン、N-クロロメタニル酸、N-クロロ-N-オクトデカニルグリシン、ジクロルアミン、N-ジクロロメチルアミン、N-ジクロロエチルアミン、N-ジクロロイソブチルアミン、N-ジクロロ-2-メチルブチルアミン、N-ジクロロフェネチルアミン、N-ジクロロアグマチン、N-ジクロロヒスタミン、N-ジクロロトリプタミン、N-ジクロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-
ジクロロスペルミン、N-ジクロロカルノシン、N-ジクロロカルシニン、N-ジクロログリシン、N-ジクロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-ジクロロタウリン、N-ジクロロタウリンエチルエステル、N-ジクロロタウリンスルホンアミド、N-ジクロロアラニン、N-ジクロロベータ-アラニン、N-ジクロロフェニルアラニン、N-ジクロロノルバリン、N-ジクロロロイシン、N-ジクロロイソロイシン、N-ジクロロプロリン、N-ジクロロオメガアミノウンデカン酸、N-ジクロロアスパラギン酸、N-ジクロログルタミン酸、N-ジクロロアスパラギン、N-ジクロロバリン、N-ジクロロメチオニン、N-ジクロログルタミン、N-ジクロロトリプトファン、N-ジクロロアルギニン、N-ジクロロリシン、N-ジクロロアルファ-アミノ酪酸、N-ジクロロガンマ-アミノ酪酸、N-ジクロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-ジクロロオルニチン、および製薬的に許容されるその塩、エステル、およびアミドから選択される。
【００２３】
任意の上記方法、キット、デバイス、または包帯の特定の実施形態では、物質は塩素化鎮痛薬、塩素化三環系抗うつ薬、塩素化刺激薬、またはN-クロロアミン基を有するポリマーである。
【００２４】
本発明の方法、キット、デバイス、および包帯で使用できる塩素化鎮痛薬には、非限定的に、N-クロロリドカイン、デスエチル-N-クロロリドカイン、N-クロロプリロカイン、N-クロロトカイニド、デスエチル-N-クロロエチドカイン、デスブチル-N-クロロロピバカイン、デスブチル-N-クロロブピバカイン、デスブチル-N-クロロレボブピバカイン、デスメチル-N-クロロメピバカイン、デスエチル-N-クロロプロカイン、デスエチル-N-クロロプロパラカイン、デスエチル-N-クロロアロカイン(desethyl-N-chloro allocain)、デスメチル-N-クロロエンカイニド、デスエチル-N-クロロプロカインアミド、デスエチル-N-クロロメトクロプラミド、デスメチル-N-クロロストバイン、デスエチル-N-クロロプロポキシカイン、デスエチル-N-クロロクロロプロカイン、N-クロロフレカイニド、デスエチル-N-クロロテトラカイン、N-クロロプロカイン、N-クロロプロパラカイン、N-クロロプロカインアミド、N-クロロメトクロプラミド、N-クロロプロポキシカイン、N-クロロクロロプロカイン、N-クロロテトラカイン、N-クロロベンゾカイン、N-クロロブタンベン、およびデスエチル-N-クロロジブカインが含まれる。
【００２５】
本発明の方法、キット、デバイス、および包帯で使用できる塩素化三環系抗うつ薬には、非限定的に、N-クロロアモキサピン、デスメチル-N-クロロトリミプラミン、デスメチル-N-クロロドチエピン、デスメチル-N-クロロドキセピン、デスメチル-N-クロロアミトリプチリン、N-クロロプロトリプチリン、N-クロロデシプラミン、デスメチル-N-クロロクロミプラミン、デスメチル-N-クロロクロザピン、デスメチル-N-クロロロクサピン、N-クロロノルトリプチリン、デスメチル-N-クロロシクロベンザプリン、デスメチル-N-クロロシプロヘプタジン、デスメチル-N-クロロオロパタジン、デスメチル-N-クロロプロメタジン、デスメチル-N-クロロトリメプラジン、デスメチル-N-クロロクロルプロチキセン、デスメチル-N-クロロクロルプロマジン、デスメチル-N-クロロプロピオマジン、デスメチル-N-クロロプロクロルペラジン、デスメチル-N-クロロチエチルペラジン、デスメチル-N-クロロトリフルオペラジン、デスエチル-N-クロロエタシジン、およびデスメチル-N-クロロイミプラミンが含まれる。
【００２６】
本発明の方法、キット、デバイス、および包帯で使用できる塩素化刺激薬には、非限定的に、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンが含まれる。
【００２７】
本発明の方法、キット、デバイス、および包帯で使用できるN-クロロアミン基を有するポリマーには、非限定的に、N-塩素化キトサン、N-塩素化脱アセチル化ヒアルロン酸、およびN-塩素化ポリリシンが含まれる。
【００２８】
任意の上記方法、キット、デバイス、または包帯の特定の実施形態では、物質は、クロラミン、ジクロラミン、N-クロロタウリン、N-ジクロロタウリン、N-クロロデスメチルクロルプロマジン、N-クロロリドカイン、N-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、およびN-クロロメタンフェタミンから選択される。
【００２９】
外用投与で使用される場合、本発明の塩素化アミンは、望ましくは、神経終末への高速拡散を可能にするために、水中およびクロロホルム中の両方において約25℃で少なくとも約10-6 M、10-5 M、10-4 M、または10-3 Mの溶解度を有する。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明の塩素化アミンは、およそ数日の半減期を有するクロラミンと比較して長い寿命を有する(すなわち非常に安定している)。例えば、N-クロロタウリンのスルホン酸塩の使用が望ましい。そのような塩は著しく分解することなく何ヶ月も保存することができるからである。
【００３１】
用語「疼痛」は最も広い意味で本明細書中で使用され、すべてのタイプの疼痛を表し、それには、急性および慢性痛、例えば侵害受容性疼痛、例えば体性痛および内臓痛; 炎症性疼痛、機能障害性疼痛、特発性疼痛、神経因性疼痛、例えば中枢発生疼痛および末梢発生疼痛、片頭痛、および癌性疼痛が含まれる。
【００３２】
用語「侵害受容性疼痛」は、体組織を損傷する恐れがあるかまたは実際に損傷する侵害刺激によって引き起こされるすべての疼痛を含むよう使用される。該疼痛には、非限定的に、切傷、打撲傷、骨折、圧挫、等によって引き起こされる疼痛が含まれる。組織傷害の疼痛受容体(侵害受容器)は、ほとんどの場合、皮膚、筋骨格系、または内部臓器に位置する。
【００３３】
用語「体性痛」は、骨、関節、筋肉、皮膚、または結合組織から生じる疼痛を表すよう使用される。このタイプの疼痛は典型的に極めて限局している。
【００３４】
用語「内臓痛」は、内臓、例えば呼吸器、消化管および膵臓、尿路および生殖器から生じる疼痛を表すよう本明細書中で使用される。内臓痛には、器官被膜(organ capsule)への腫瘍の浸潤によって引き起こされる疼痛が含まれる。典型的に中空器官の閉塞によって引き起こされる別のタイプの内臓痛は間欠痙攣性で限局が不十分な疼痛を特徴とする。内臓痛は、膀胱炎または逆流性食道炎のように炎症と関連している場合もある。
【００３５】
用語「炎症性疼痛」には、外傷、外科手術、感染および自己免疫疾患によって引き起こされる活発な炎症と関連している疼痛が含まれる。
【００３６】
用語「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神経系に対する損傷から生じるこれらの系による感覚入力の異常プロセシングに起因する疼痛を表すよう本明細書中で使用される。
【００３７】
用語「処置上の疼痛」は、医療処置、歯科処置または外科手術から生じる疼痛を表し、該処置は、通常、計画に沿って行われるかまたは急性外傷と関連している。
【００３８】
用語「かゆみ」(そう痒としても知られる)は最も広い意味で本明細書中で使用され、局所的および全身性の、急性間欠性および持続性のすべてのタイプのかゆみおよび刺すような感覚を表す。かゆみは、特発性、アレルギー性、代謝性、薬物誘発性のかゆみ、肝疾患、腎疾患、または癌に起因するかゆみであってよい。
【００３９】
「患者」は任意の動物を意味する。一実施形態では、患者はヒトである。本発明の方法およびデバイスを使用して治療できる他の動物には、非限定的に、非ヒト霊長類(例えば、サル、ゴリラ、チンパンジー)、家畜(例えば、ウマ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ウシ、ラマ)、ペット(例えば、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、イヌ、ネコ、魚、ハムスター、および鳥)、レースまたはコンテストに参加する動物(ウマ、ラクダ、イヌ、鳥)、および海洋哺乳類が含まれる。
【００４０】
用語「製薬的に許容される塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するために好適で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わず、合理的な損益比に見合う塩を表す。製薬的に許容される塩は当技術分野において周知である。塩は、本発明の物質の最終的単離および精製期間中にin situで製造するかまたは遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別途製造することができる。代表的な酸付加塩には、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、等が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、非限定的に、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれ、ならびに無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれる。
【００４１】
本明細書中で使用される用語「エステル」および「アミド」は、本明細書中に記載の塩素化アミンの誘導体を表し、それには、カルボン酸エステルおよびアミドならびにスルホン酸エステルおよびアミドが含まれる。そのような誘導体の例には、非限定的に、N-クロロタウリンおよびN-ジクロロタウリンのメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、およびヘキシルスルホン酸エステル; N-クロロタウリンおよびN-ジクロロタウリンのスルホンアミド(例えばアンモニア、二級アミン、または一級アミンから形成される); アミノ酸、例えばガンマアミノ酪酸のメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、およびヘキシルカルボン酸エステル; およびアミノ酸、例えばガンマアミノ酪酸のカルボン酸アミド(例えばアンモニア、二級アミン、または一級アミンから形成される)が含まれる。そのような誘導体の製造方法は当技術分野において周知である。
【００４２】
「疼痛を治療する」は、被験体における疼痛の感覚を予防、低減、または除去することを意味する。疼痛を治療するために、本発明の方法では、治療は、疼痛の感覚を引き起こしている根底にある病理の治療を必ずしも提供しない。疼痛の治療は純粋に対症性であってよい。
【００４３】
「かゆみを治療する」は、被験体におけるかゆみの感覚を予防、低減、または除去することを意味する。かゆみを治療するために、本発明の方法では、治療は、かゆみを引き起こしている根底にある病理の治療を必ずしも提供しない。かゆみの治療は純粋に対症性であってよい。
【００４４】
「十分な量」は、疼痛の感覚(侵害受容)またはかゆみを予防、低減、または除去するために必要とされる、本発明の方法において投与される物質の量を意味する。疼痛またはかゆみの治療処置のために本発明を実施するために使用される物質の有効量は、投与様式、被験体の年齢、および体重ならびに投与経路および疼痛またはかゆみを引き起こしている根底にある病理に応じて変動する。最終的に、主治医または獣医が適切な量および投与計画を決定する。そのような量を「十分な」量と称する。
【００４５】
「塩素化アミン」は、1個以上のN-H部分を有し、該部分がN-Cl部分に変換されている物質または化合物を意味する。2個以上の窒素中心を塩素化できる化合物および物質では、「N-クロロ」という命名は少なくとも1個のN-H部分の塩素化を表す。対照的に、「N-ジクロロ」という命名は少なくとも1個の-NCl2部分を有する化合物または物質を表す。
【００４６】
本明細書中で使用される「N-クロロ-GSA」または「N-クロロ-グルタチオンスルホンアミド」は、下記構造中に示されるスルホンアミド窒素の塩素化を特に表す。
【化１】
2010516815.tif 000002
【００４７】
「筋骨格障害」は、筋肉、靭帯、骨、関節、軟骨、または他の結合組織の免疫系関連障害を意味する。最も一般的に生じる筋骨格障害には、種々の形式の関節炎、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、および痛風が含まれる。他の筋骨格障害には、後天性骨過形成症候群、末端肥大症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、骨疾患、滑液包炎、軟骨疾患、慢性疲労症候群、区画症候群、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋障害、含歯性嚢胞、皮膚筋炎、散在性特発性骨増殖症、デュピュイトラン拘縮、好酸球増多・筋痛症候群、筋膜炎、フェルティー症候群、線維筋痛、外反母趾、感染性関節炎、関節疾患、歌舞伎化粧症候群、レッグ・ペルテス病、狼瘡、ライム病、メラス症候群、代謝性骨疾患、ミトコンドリア性筋障害、混合性結合組織病、筋疾患、筋ジストロフィー、筋骨格異常、筋骨格疾患、筋炎、化骨性筋炎、壊死性筋膜炎、神経原性関節症、変形性骨炎、骨軟骨炎、骨軟化症、骨髄炎、骨壊死、骨粗鬆症、パジェット病、ピエールロバン症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、灰白炎後症候群(postpoliomyelitis syndrome)、偽痛風、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ライター病、再発性多発性軟骨炎、腎性骨異栄養症、横紋筋融解症、リウマチ性疾患、リウマチ熱、強皮症、シーバー病(踵骨骨端炎(calceneal apophysitis))、シェーグレン症候群、脊髄疾患、脊柱管狭窄、スチル病、滑膜炎、顎関節障害、腱障害、テニス肘、腱鞘炎、チーツェ症候群、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００４８】
用語「投与」または「投与する」は物質の用量を患者に与える方法を表し、該方法は、例えば、局所(外用)、経口、鼻腔、眼、皮下、静脈内、腹腔内、または筋肉内である。好ましい投与方法は、種々の要因、例えば投与される組成物の成分、疼痛またはかゆみの部位、およびその重症度に応じて変動しうる。
【００４９】
用語「注射」は、例えば皮下、静脈内、腹腔内、または筋肉内の、針またはカニューレを介する物質のボーラス送達または注入送達を表す。
【００５０】
本明細書中で使用される「外用(topical)投与」は被験体の皮膚への本発明の物質の適用を表す。外用投与には、経皮投与、例えばイオン導入による投与が含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用される「局所(local)」投与または「局所的な(locally)」投与は、疼痛またはかゆみの部位に、もしくはそれに隣接して、または疼痛もしくはかゆみシグナルを伝達する神経部分の近くでの物質の送達を表す。例えば、局所投与は、典型的に、罹患している神経終末から約2 cm以下の範囲内、好ましくは約0.5 cm未満の範囲内および最も好ましくは終末から約2 mm未満の範囲内で行う。
【００５２】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
発明の詳細な説明
発明者らは、塩素化アミン、例えばクロラミンを使用して疼痛およびかゆみを軽減することができることを発見した。
【００５４】
塩素化アミン
本発明の方法、キット、および組成物は1種以上のN-クロロアミンを含んでよい。用語「N-クロロアミン」はN-モノクロロ-化合物(例えば、Cl-NR2、Cl-NHR、塩素化アミンを有するポリマー、N-クロロアミド、N-クロロ尿素、およびN-クロロ-スルホンアミド)を意味する総称である。用語「N-ジクロロアミン」はN-ジクロロ-化合物(例えば、Cl2-NR)を意味する総称である。本開示の塩素化アミンはin vivoで例えばグルタチオンの酸化剤であり、疼痛およびかゆみの治療に有用である。本発明は、塩素化された単純なアミン、例えばアンモニア、メチルアミン、またはエチルアミン、または非塩素化型において追加の治療的有用性を有するアミン、例えば鎮痛薬(例えばN-クロロリドカイン、デスエチル-N-クロロリドカイン、N-クロロプリロカイン、N-クロロトカイニド、デスエチル-N-クロロエチドカイン、デスブチル-N-クロロロピバカイン、デスブチル-N-クロロブピバカイン、デスブチル-N-クロロレボブピバカイン、デスメチル-N-クロロメピバカイン、デスエチル-N-クロロプロカイン、デスエチル-N-クロロプロパラカイン、デスエチル-N-クロロアロカイン、デスメチル-N-クロロエンカイニド、デスエチル-N-クロロプロカインアミド、デスエチル-N-クロロメトクロプラミド、デスメチル-N-クロロストバイン、デスエチル-N-クロロプロポキシカイン、デスエチル-N-クロロクロロプロカイン、N-クロロフレカイニド、デスエチル-N-クロロテトラカイン、N-クロロプロカイン、N-クロロプロパラカイン、N-クロロプロカインアミド、N-クロロメトクロプラミド、N-クロロプロポキシカイン、N-クロロクロロプロカイン、N-クロロテトラカイン、N-クロロベンゾカイン、N-クロロブタンベン、およびデスエチル-N-クロロジブカイン); 三環系抗うつ薬(例えばN-クロロアモキサピン、デスメチル-N-クロロトリミプラミン、デスメチル-N-クロロドチエピン、デスメチル-N-クロロドキセピン、デスメチル-N-クロロアミトリプチリン、N-クロロプロトリプチリン、N-クロロデシプラミン、デスメチル-N-クロロクロミプラミン、デスメチル-N-クロロクロザピン、デスメチル-N-クロロロクサピン、N-クロロノルトリプチリン、デスメチル-N-クロロシクロベンザプリン、デスメチル-N-クロロシプロヘプタジン、デスメチル-N-クロロオロパタジン、デスメチル-N-クロロプロメタジン、デスメチル-N-クロロトリメプラジン、デスメチル-N-クロロクロルプロチキセン、デスメチル-N-クロロクロルプロマジン、デスメチル-N-クロロプロピオマジン、デスメチル-N-クロロプロクロルペラジン、デスメチル-N-クロロチエチルペラジン、デスメチル-N-クロロトリフルオペラジン、デスエチル-N-クロロエタシジン、またはデスメチル-N-クロロイミプラミン)、または刺激薬(例えばN-クロロアンフェタミン、N-ジクロロアンフェタミン、またはN-クロロメタンフェタミン)を使用して実行することができる。本発明の方法、組成物、およびキットにおいて使用できる他の塩素化アミンは以下に記載される。
【００５５】
N-クロロアミン
本発明の方法、キット、および組成物において使用できる典型的なN-クロロアミンには、非限定的に、クロラミン、クロロ尿素、N-クロロメチルアミン、N-クロロエチルアミン、N-クロロイソブチルアミン、N-クロロ-2-メチルブチルアミン、N-クロロピロリジン、N-クロロフェネチルアミン、N-クロロアグマチン、N-クロロヒスタミン、N-クロロトリプタミン、N-クロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-クロロスペルミン、N-クロロカルノシン、N-クロロカルシニン、クロラミンT、クロラミンB、N-クロログルタチオンスルホンアミド、N-クロログリシン、N-クロロスルファミン酸、N-クロロサルコシン、N-クロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-クロロタウリン、N-クロロタウリンエチルエステル、N-クロロタウリンスルホンアミド、N-クロロ-アセチルグリシン、N-クロロアラニン、N-クロロベータ-アラニン、N-クロロフェニルアラニン、N-クロロノルバリン、N-クロロロイシン、N-クロロイソロイシン、N-クロロプロリン、N-クロロオメガアミノウンデカン酸、N-クロロアスパラギン酸、N-クロログルタミン酸、N-クロロアスパラギン、N-クロロバリン、N-クロロシスチン、N-クロロメチオニン、N-クロログルタミン、N-クロロトリプトファン、N-クロロヒスチジン、N-クロロアルギニン、N-クロロリシン、N-クロロアルファ-アミノ酪酸、N-クロロガンマ-アミノ酪酸、N-クロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、N-クロロオルニチン、N-クロロアントラニル酸、N-クロロp-アミノ安息香酸、N-クロロスルファニル酸、N-クロロオルタニル酸、N-クロロフェニルスルファミン酸、N-クロロアミノプロパンスルホン酸、N-クロロアミノメタン-スルホニック、N-クロログリシルグリシン、N-クロログリシルグリシルグリシン、N-クロロメタニル酸、およびN-クロロ-N-オクトデカニルグリシンが含まれる。
【００５６】
本発明の方法、キット、および組成物において使用できる典型的なN-クロロ-スルホンアミドには、非限定的に、N-クロロ-GSA、クロラミン-Bおよびクロラミン-Tが含まれる。N-クロロ-スルホンアミドはその非イオン化およびアニオン型で使用することができる。アニオン性である場合、それは遊離アニオン、または塩、例えばLi+、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、またはZn2+塩であってよい。
【００５７】
塩素化アミンポリマー
本発明の方法、キット、および組成物は1種以上の、塩素化アミンを有するポリマーを含んでよい。本発明の方法、キット、および組成物において使用できる典型的な塩素化ポリマーには、非限定的に、N-塩素化キトサン、N-塩素化脱アセチル化ヒアルロン酸、およびN-塩素化ポリリシンが含まれる。N-塩素化アミンを有するポリマーは、米国特許第5,773,608号(参照によりここに組み入れられる)に記載の方法と類似の方法を使用して製造することができる。
【００５８】
N-ジクロロアミン
本発明の方法、キット、および組成物は1種以上のN-ジクロロアミンを含んでよい。本発明の方法、キット、および組成物において使用できる典型的なN-クロロアミンには、非限定的に、ジクロラミン、N-ジクロロメチルアミン、N-ジクロロエチルアミン、N-ジクロロイソブチルアミン、N-ジクロロ-2-メチルブチルアミン、N-ジクロロフェネチルアミン、N-ジクロロアグマチン、N-ジクロロヒスタミン、N-ジクロロトリプタミン、N-ジクロロ-3-メチルチオプロパンアミン、N-ジクロロスペルミン、N-ジクロロカルノシン、N-ジクロロカルシニン、N-ジクロログリシン、N-ジクロロアルファ-アミノイソ酪酸、N-ジクロロタウリン、N-ジクロロタウリンエチルエステル、N-ジクロロタウリンスルホンアミド、N-ジクロロアラニン、N-ジクロロベータ-アラニン、N-ジクロロフェニルアラニン、N-ジクロロノルバリン、N-ジクロロロイシン、N-ジクロロイソロイシン、N-ジクロロプロリン、N-ジクロロオメガアミノウンデカン酸、N-ジクロロアスパラギン酸、N-ジクロログルタミン酸、N-ジクロロアスパラギン、N-ジクロロバリン、N-ジクロロメチオニン、N-ジクロログルタミン、N-ジクロロトリプトファン、N-ジクロロアルギニン、N-ジクロロリシン、N-ジクロロアルファ-アミノ酪酸、N-ジクロロガンマ-アミノ酪酸、N-ジクロロアルファ, イプシロンジアミノピメリン酸、およびN-ジクロロオルニチンが含まれる。
【００５９】
塩素化アミンの製造
塩素化アミンは、アミノ窒素の1または2個の水素原子と塩素原子の置換を生じさせる反応条件下でアミンを塩素供給源と反応させることによって製造することができる。そのような反応は当業者の化学者に公知である。例えば、非限定的に以下の塩素供給源: HOClまたはその塩(例えば、NaOClまたはKOCl)、N-クロロアリールスルホンアミド塩(すなわちN-クロロ-4-アルキルベンゼンスルホンアミド); HClO2、N-クロロ-スクシンイミド、Cl2、チオニルクロライド、ホスゲン、PCl3、PCl5、および関連する塩素化剤を使用してN-ジクロロアミンを得ることができる。典型的反応では、アミンを低級アルカノール(例えば、メタノールまたはエタノール)に溶解し、かつ酸性にする。この溶液に水性NaOCl溶液を加える。反応の結果、アミノ基が塩素化され、塩化ナトリウムが沈殿する。溶媒を低温、例えば30℃未満で蒸発させ、残留物を得る。残留物を溶媒にとり、例えば水性低級アルカノール相と非混和性の溶媒での抽出によって塩素化アミンを単離する。N-クロロ対N-ジクロロ誘導体の生成はアミンおよび塩素化剤の相対的化学量論によって制御することができる。追加の実験プロトコルに関しては、例えばMarcinkiewicz et al., J. of Inflammatory Research 49:280 (2000); Chinake et al., Phys. Chem. Chem. Phys. 3:4957 (2001); Martincigh et al., J. Phys. Chem. A. 102:9838 (1998)、および米国特許第3,932,605号(上記各文献は参照によりここに組み入れられる)を参照のこと。
【００６０】
治療および製剤化
本発明の物質、N-クロロアミンおよびN-ジクロロアミンは、疼痛またはかゆみの治療のために任意の適切な経路によって投与することができる。これらは、製薬的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに単位剤形(unit dosage form)中で、ヒト、家庭のペット、家畜、または他の動物に投与することができる。投与は、局所(外用)、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、嚢内(intracapsular)、脊髄内、槽内(intracisternal)、腹腔内、鼻腔内投与、エアロゾル投与、坐剤による投与、または経口投与であってよい。
【００６１】
治療用製剤は液体溶液または懸濁液の形式であってよく; 経口投与用には、製剤は錠剤またはカプセルの形式であってよく; 鼻腔内製剤用には、粉末、点鼻剤、点耳剤、またはエアロゾルの形式であってよい。
【００６２】
製剤を製造するための当技術分野において周知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins)に記載されている。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含有してよい。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して化合物の放出を制御することができる。ナノ粒子製剤(例えば、生分解性ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム)を使用して化合物の体内分布を制御することができる。他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入系、およびリポソームが含まれる。吸入用製剤は、賦形剤、例えばラクトースを含有してよく、または例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル，グリコラート(glycholate)およびデオキシコラートを含有する水性溶液であってよく、または点鼻剤の形式で、もしくはゲルとして投与するための油性溶液であってよい。製剤中の化合物の濃度は、いくつかの要因、例えば投与対象の薬物の用量、および投与経路に応じて変動する。
【００６３】
物質は、場合により、製薬産業で一般に使用される製薬的に許容される塩、例えば無毒の酸付加塩または金属錯体として投与することができる。酸付加塩の例には、有機酸、例えば酢酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等; ポリマー酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース等; および無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸 リン酸等の塩が含まれる。金属錯体には、亜鉛、鉄等の錯体が含まれる。
【００６４】
式Iの化合物が(i)狭い治療係数(例えば、有害な副作用または毒性反応を生じさせる血漿中濃度および治療効果を生じさせる血漿中濃度の間の差異が小さい; 概して、治療係数TIは半有効量(ED50)に対する半致死量(LD50)の比として定義される); (ii)胃腸管における狭い吸収ウインドウ; または(iii)短い生物学的半減期を有し、血漿中レベルを治療レベルで維持するために1日の間の頻繁な投薬が必要とされる場合、制御放出製剤中で化合物を投与することが有用である。
【００６５】
治療用化合物の放出の割合が代謝の割合にまさる制御放出を達成するために多数のストラテジーを実行することができる。例えば、制御放出は、製剤パラメータおよび成分、例えば適切な制御放出組成物およびコーティングの適切な選択によって達成することができる。その例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。
【００６６】
経口用途の製剤には、無毒の製薬的に許容される賦形剤と混合して活性成分(群)を含有する錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤または充填剤(例えば、ショ糖およびソルビトール)、潤滑剤、流動促進剤、および接着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油、またはタルク)であってよい。
【００６７】
本発明の方法、キット、および組成物では、注入ポンプシステムを使用して物質を患者に注入することができる。例えば、使用できる皮膚付着注入送達系には、非限定的に、米国特許第7,303,549号; 第7,303,543号; 第7,300,419号; 第7,297,138号; 第7,144,384号; 第7,070,580号; 第7,029,455号; 第7,018,360号; 第7,014,625号; 第6,960,192号; 第6,830,558号; 第6,768,425号; 第6,749,587号; 第6,740,059号; 第6,702,779号; 第6,699,218号; 第6,692,457号; 第6,669,669号; 第6,656,159号; 第6,656,158号; 第6,589,229号; 第6,520,938号; 第6,485,461号; 第6,475,196号; 第6,056,718号および第5,997,501号(各文献は参照によりここに組み入れられる)に記載のポンプシステムが含まれる。既存のインスリン注入ポンプを使用して患者に物質を送達することができる。Bedford, MAのInsulet Corporationは、小型軽量自動接着式インスリンポッドOmniPodを製造販売している。ユーザーは、OmniPodにインスリンを充填し、3日間まで直接身につけ、そして取り替える。OmniPodは、小型の皮下挿入されたフレキシブルカニューレを通して正確な個別の用量のインスリンを身体に送達する。該企業はまた、ユーザーの個別のインスリン送達指示をOmniPodにプログラムし、OmniPodの動作をワイヤレスでモニターし、較正デバイスを内蔵するワイヤレス携帯式デバイスを販売している。これらのデバイスで典型的に用いられるインスリン溶液を本発明の物質で置き換えて注入部位での疼痛軽減をもたらすことができる。物質の用量は、毎時約10-9モル〜毎時約10-4モルの範囲、好ましくは毎時約10-8モル〜毎時約10-5モルの範囲である。
【００６８】
疼痛またはかゆみを軽減するために、好ましくは本発明の物質を含む水性溶液またはゲルを外用で(局所的に)、例えば包帯中で適用する。包帯の溶液またはゲル中の物質の濃度は概して約0.1 mMより高く、かつ約0.1 M未満である。好ましくは、約1 mMより高く、かつ約30 mM未満である。本発明の物質がガス状である場合、包帯は、水素以外のガス、例えば酸素、塩素、またはクロラミンの外部拡散を少なくとも10倍、好ましくは100倍低減するフレキシブルシェルを有する。シェルはその端で皮膚に付着し揮発性物質の漏出をゆるやかにする十分に気密性の密封を形成させることができる。シェルは金属化、例えばアルミニウムメッキされたプラスチック製であってよく; または水および食物の他の揮発性成分の蒸発を遅延させるために、例えばSaran(商標)ラップ中で使用されているポリ塩化ビニリデンを含む、ガスがゆっくり透過するプラスチック製であってよい。
【００６９】
本発明の物質が短い半減期を有する場合、投与直前に物質を製造することができる。例えば、アンモニウム塩、塩素酸塩、および金属酸化物を含む乾燥粉末を水と混合して、使用直前にN-クロロアミンを得ることができる。
【００７０】
特定の実施形態では、外用で (局所的に)適用された場合に徐々に放出されるように、乾燥担体粒子、例えば滑石または酸化亜鉛の粒子に本発明の物質を吸着させる。概して、吸着される物質の重量パーセンテージは少なくとも約0.01 wt %であり、かつ約10 wt %未満であり; 好ましくは少なくとも約0.1 wt %であり、かつ約2 wt %未満である。概して、化学吸着される酸化剤の重量パーセンテージは少なくとも約0.01 wt %であり、かつ約10 wt %未満であり; 好ましくは少なくとも約0.1 wt %であり、かつ約2 wt %未満である。
【００７１】
本発明の物質はイオン導入によって外用(局所)送達することもできる。イオン導入は、皮膚の最も外側の層である角質層を通して、結合組織、血管およびリンパ管、汗腺、毛包および精巧な感覚神経網からなる皮膚の内層の真皮内にイオンを輸送する起電力を加えるために弱い電流を使用して、皮膚を通して生理活性物質を送達するためのニードルフリーの非観血的技術である。
【００７２】
適応
本発明の方法、組成物、およびキットは疼痛の治療に有用であり、該疼痛には、臨床疼痛、すなわち炎症性疼痛、機能的疼痛、侵害受容性疼痛、および神経因性疼痛(例えば、末梢神経因性疼痛)が、急性であろうと慢性(例えば、1か月、2か月、3か月、4か月、またはそれ以上の月数を超えて疼痛が持続する)であろうと含まれる。疼痛と関連している症状には、例えば、軟組織、関節、骨炎症および/または損傷(例えば、急性外傷、骨関節炎、または関節リウマチ)、筋膜疼痛症候群(線維筋痛(fibromylagia))、頭痛(群発性頭痛、片頭痛および緊張型頭痛が含まれる)、神経変性障害(すなわち、特に神経脱髄を生じさせるもの)、断端痛、心筋梗塞、アンギナ(angina)、虚血性循環器病、卒中後疼痛、鎌形赤血球貧血、末梢血管閉塞性疾患、癌、皮膚または関節の炎症性症状、糖尿病性神経障害、および外科手術または外傷性傷害に起因する急性組織損傷(例えば、裂傷または骨折)が含まれる。また本発明は、筋骨格系疼痛(外傷または運動後)、脊髄損傷、腫瘍、圧迫、炎症によって引き起こされる神経因性疼痛、歯痛(dental pain)、会陰切開疼痛、深部痛および内臓痛(例えば、心臓痛、膀胱痛、または骨盤内器官の疼痛)、筋痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯痛(odontalgia)、三叉神経痛、舌咽神経痛)、腹痛、婦人科疼痛(例えば、月経困難症および陣痛)、外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、代謝異常、遺伝性症状、血管炎および自己免疫疾患、脊髄または脳幹損傷に起因する疼痛等の中枢神経系疼痛、脳血管発作、腫瘍、感染、多発性硬化症を含む脱髄性疾患に起因する神経および根損傷と関連している疼痛、慢性腰痛(例えば、強直性脊椎炎、変形性椎間板疾患、神経根障害、および根性痛)、坐骨神経痛、慢性頸部痛、および術後疼痛(例えば、乳房切除術、整形および幻肢痛)の治療、低減、または予防に有用である。本発明はまた、疱疹後神経痛、癌、嚢胞性線維症、HIV、およびリウマチ性多発筋痛と関連している疼痛の治療に有用である。本発明の方法、組成物、およびキットを使用して、多数の症状のいずれかと関連している疼痛を治療することができ、該症状には、背痛および頸部痛、癌性疼痛、婦人科疼痛および陣痛、線維筋痛、関節炎および他のリウマチ学的疼痛、整形疼痛、疱疹後神経痛および他の神経因性疼痛、鎌形赤血球クライシス、間質性膀胱炎、尿道炎および他の泌尿器科疼痛、歯痛、頭痛、術後疼痛、および処置上の疼痛(すなわち、注射、膿瘍排出、外科手術、歯の処置、眼(opthalmic)の処置、関節鏡検査および他の医療計測手段の使用、美容外科的処置、皮膚科学的処置、骨折の固定、生検、等と関連している疼痛)が含まれる。
【００７３】
疼痛および機能指数
本発明の任意の方法、組成物、またはキットの効力を測定するために、測定指数を使用することができる。筋骨格、免疫炎症性および神経因性障害と関連している疼痛を測定するために本発明の方法、組成物、およびキットにおいて有用な指数には、視覚的アナログスケール(VAS)、Likertスケール、分類疼痛スケール、記述子、Lequesne指数、WOMAC指数、およびAUSCAN指数が含まれる。上記各指数は当技術分野において周知である。そのような指数を使用して、疼痛、かゆみ、機能、凝り、または他の変数を測定することができる。
【００７４】
視覚的アナログスケール(VAS)は一次元量の尺度を提供する。VASは、通常、距離の表現、例えば規則的な距離間隔、例えば10個の1-cm間隔で描かれたハッシュマークを有するラインの図を利用する。例えば、疼痛またはかゆみの感覚に最も一致するライン上のスポットを選択することによって疼痛またはかゆみの感覚をランク付けするよう患者に要求することができる。この場合、該ラインの一端は「疼痛なし」(0 cmのスコア)または「かゆみなし」に相当し、該ラインの他端は「耐えられない疼痛」または「耐えられないかゆみ」(10 cmのスコア)に相当する。この手順は、患者がどれほどの疼痛またはかゆみを経験しているかについての定量的情報を得る単純かつ高速のアプローチを提供する。VASスケールおよびその使用は例えば米国特許第6,709,406号および第6,432,937号に記載されている。
【００７５】
Likertスケールも同様に一次元量の尺度を提供する。通常、Likertスケールは、低値(例えば、疼痛なしを意味する0)〜高値(例えば、極度の疼痛を意味する7)の範囲の不連続の整数値を有する。疼痛を経験している患者に、経験した疼痛の程度を表す低値と高値の間の数値を選択するよう要求する。Likertスケールおよびその使用は例えば米国特許第6,623,040号および第6,766,319号に記載されている。
【００７６】
Lequesne指数およびWestern OntarioおよびMcMaster Universities (WOMAC)骨関節炎指数は、OA患者の膝および臀部の疼痛、機能、および凝りを自己管理質問票を使用して評価する。WOMACには膝および臀部の両者が包含されるが、膝に関する一つのLequesne質問票および臀部に関する別の一つの質問票が存在する。これらの質問票は有用である。その理由は、それらがVASまたはLikertと比較してより多くの情報量を含有するからである。WOMAC指数およびLequesne指数質問票の両者は、OAにおいて、例えば外科手術の設定(例えば、膝および臀部関節形成術)において、広範囲におよぶ有効性が確認されている。その計量特性は大きく異なるわけではない。
【００７７】
AUSCAN (Australian-Canadian手関節炎)指数は、妥当で信頼でき反応が良い患者自己申告質問票を用いる。一例では、この質問票は三次元の範囲内の15個の質問(疼痛、5個の質問; 凝り、1個の質問; および身体機能、9個の質問)を含む。AUSCAN指数は例えばLikertまたはVASスケールを利用することができる。
【００７８】
疼痛の測定のために本発明の方法、組成物、およびキットにおいて有用な指数には、疼痛記述子スケール(Pain Descriptor Scale)(PDS)、視覚的アナログスケール(Visual Analog Scale)(VAS)、口頭記述子スケール(Verbal Descriptor Scales)(VDS)、数値疼痛強度スケール(Numeric Pain Intensity Scale)(NPIS)、神経因性疼痛スケール(Neuropathic Pain Scale)(NPS)、神経因性疼痛徴候目録(Neuropathic Pain Symptom Inventory)(NPSI)、現行疼痛目録(Present Pain Inventory)(PPI)、老人疼痛尺度(Geriatric Pain Measure)(GPM)、McGill疼痛質問票(McGill Pain Questionnaire)(MPQ)、平均疼痛強度(記述子ディファレンシャルスケール(Descriptor Differential Scale))、数値疼痛スケール(NPS) 総合評価スコア(GES) 簡易式McGill疼痛質問票(Short-Form McGill Pain Questionnaire)、Minnesota多相式性格目録(Minnesota Multiphasic Personality Inventory)、疼痛プロファイルおよび多次元疼痛目録(Pain Profile and Multidimensional Pain Inventory)、小児健康質問票(Child Heath Questionnaire)、および小児評価質問票(Child Assessment Questionnaire)が含まれる。
【００７９】
かゆみは主観的尺度(VAS、Lickert、記述子)によって測定することができる。別のアプローチは、振動変換器または動作感知計測器を使用して、かゆみの客観的相関現象であるひっかきを測定することである。
【００８０】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、その限定を意図しない。
【実施例】
【００８１】
実施例1: クロラミン含有溶液の調製
0.15 M塩化アンモニウム溶液を調製し、そのpHを濃アンモニアおよび濃塩酸で約7.4に調節した。溶液を4℃に冷却した。10〜13重量%の次亜塩素酸ナトリウム溶液(Sigma Aldrich, Milwaukee, WI, Catalog # 425044)のpHを濃塩酸で約7.4に調節することによって第2の溶液を調製した。約1.5 M次亜塩素酸塩-次亜塩素酸溶液10 mLを、そのpHを調節した後に、0.15 M塩化アンモニウムの攪拌し冷却した第1溶液100 mLにすばやく加えた。得られた溶液を使用時まで冷蔵保存した。
【００８２】
実施例2:外用(局所)適用による疼痛の軽減
実施例1の溶液約20 mLを吸収性の紙タオルに注ぎ、湿ったタオルを発明者の手指の皮膚の、疼痛を引き起こしている創傷部位に10分間固定した。湿った紙タオルを外用適用すると、軽度の不快でない局所的なしびれ感が生じ、疼痛が完全に取り除かれた。約20分後には、しびれ感も疼痛もなかった。
【００８３】
実施例3: 外用(局所)適用による疼痛の軽減
疼痛部位が、発明者と関係がある成人被験者の指の爪付近であったことを除き、実施例2のように行った。
【００８４】
実施例4:外用(局所)適用によるかゆみの軽減
発明者と関係がある成人被験者の下腿の皮膚上の、複数の小さく赤色でかゆみがある痂皮-創傷の帯域に対して、湿った紙タオルを固定したことを除き、実施例1のように行った。かゆみは約4時間で軽減された。
【００８５】
実施例5: 低減された熱感受性
熱感受性を評価するために、沸騰水をグラスに注ぎ、発明者および発明者と関係がある成人被験者が、クロラミン溶液で処置された手指をカップに対して押しつけることに耐えることができた時間をモニターした。彼らは左の人差し指を、この時点では室温の、実施例1に記載のように製造されたクロラミン溶液に、右の人差し指を水道水溶液に15分間浸した後、熱いカップに対してその手指を押しつけた。彼らは、水道水で処置された手指を押しつけることができた時間より、かなり長く、典型的には約1.5倍〜2倍の範囲の時間、クロラミン溶液で処置された手指を押しつけることができた。
【００８６】
実施例6: 有痛性疱疹
成人被験者は左手の小指に未知の起源の有痛性疱疹を示した。該被験者は、顔に診断された湿疹を有した病歴があり、かつ手に診断未確定であるがおそらく湿疹と思われるものを有した病歴があった。被験者の手の、疑いがある以前の湿疹発病では疱疹が形成されているが、それよりも手全体に広がっており、今回のようにクラスターではなかった。治療前、指先全体が傷つき、ずきずき痛み、関節は疱疹圧迫のせいで曲げると痛みがあった。
【００８７】
実施例1に記載のように新鮮なクロラミン溶液を製造した。
【００８８】
第1試験では、被験者は手指を冷たいクロラミン溶液に10分間浸した。被験者は、すぐに疼痛が軽減したこと、ずきずきした痛みがないこと、および痛みを伴わずに関節を曲げることができることを報告した。彼女が疱疹に直接触れると、「圧力」の感覚はあったが、痛みはなかった。この効果は約2時間持続し、3時間後に疼痛が完全に再発した。
【００８９】
第2試験では、非常に冷たい水をクロラミン溶液の代わりに用いた。被験者は手指を水に10分間浸し、疱疹が依然として接触に対して「かなり有痛性」であることを報告した。
【００９０】
第3試験では、元のクロラミン溶液を再び適用し、被験者は疼痛軽減を再び報告した。
【００９１】
他の実施形態
本明細書中に記載のすべての刊行物、特許、および特許出願は、独立した各刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられると指定されているのと同程度に、参照によりここに組み入れられる。
【００９２】
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらに修飾できることが理解される。本出願は、本発明が属する技術分野内の公知または通例の実施の範囲内に入りかつ本明細書中で前記の本質的特徴に適用することができるような本開示内容からの逸脱を含みかつ概して本発明の原理にしたがう本発明の任意のバリエーション、用途または改変を含むものとし、かつ特許請求の範囲に従う。
【００９３】
他の実施形態は特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2010516815.tif 000003
2010516815.tif 000004
2010516815.tif 000005