(57)【要約】  化合物のうち、少なくとも１つはα2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドであり、少なくとも１つは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、化合物の組合せの哺乳動物への投与は、Ａ２ｄリガンドまたはＮＳＡＩＤを単独で使用する治療によって得られるよりも優れた、驚くべきかつ強力な、排尿反射の阻害作用をもたらす。よって、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの組合せは、下部尿路機能障害およびそれらの症状の治療に有用である。好ましいＡ２ｄリガンドはガバペンチンおよびプレガバリンである。好ましいＮＳＡＩＤはセレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダクである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療に使用する、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンド。 
【請求項２】
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−６−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、５−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−１−カルボキシメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタン、（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、もしくはそれらの２つ以上の混合物であることを特徴とする請求項１記載のＡ２ｄリガンド。
【請求項３】
ガバペンチンまたはプレガバリンであることを特徴とする請求項１記載のＡ２ｄリガンド。
【請求項４】
α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドの投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療に使用するための非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。 
【請求項５】
ＣＯＸ阻害剤であることを特徴とする請求項４記載のＮＳＡＩＤ。
【請求項６】
セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダクであることを特徴とする請求項４または５記載のＮＳＡＩＤ。
【請求項７】
下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療において、同時に、または連続して使用する 、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
【請求項８】
前記Ａ２ｄリガンドが、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−６−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、５−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−１−カルボキシメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタン、（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸, （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、もしくはそれらの２つ以上の混合物であることを特徴とする請求項７記載のＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤ。
【請求項９】
前記Ａ２ｄリガンドが、ガバペンチンまたはプレガバリンであることを特徴とする請求項７記載のＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤ。
【請求項１０】
前記ＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ阻害剤であることを特徴とする請求項７〜９いずれか１項記載のＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤ。
【請求項１１】
前記ＮＳＡＩＤが、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダクであることを特徴とする請求項７〜１０いずれか１項記載のＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤ。
【請求項１２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療用の薬剤を製剤するための、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドの使用方法。 
【請求項１３】
α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドの投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療用の薬剤を製剤するための、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用方法。 
【請求項１４】
前記Ａ２ｄリガンドが、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−６−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、５−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−１−カルボキシメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタン、（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸, （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、もしくはそれらの２つ以上の混合物であることを特徴とする請求項１２または１３記載の使用方法。
【請求項１５】
前記Ａ２ｄリガンドが、ガバペンチンまたはプレガバリンであることを特徴とする請求項１２または１３記載の使用方法。
【請求項１６】
前記ＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ阻害剤であることを特徴とする請求項１２〜１５いずれか１項記載の使用方法。
【請求項１７】
前記ＮＳＡＩＤが、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダクであることを特徴とする請求項１２〜１６いずれか１項記載の使用方法。
【請求項１８】
α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ａ２ｄリガンドが、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−６−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン, ５−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−１−カルボキシメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタン、（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、もしくはそれらの２つ以上の混合物であることを特徴とする請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ａ２ｄリガンドが、ガバペンチンまたはプレガバリンであることを特徴とする請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ阻害剤であることを特徴とする請求項１８〜２０いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＮＳＡＩＤが、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダクであることを特徴とする請求項１８〜２１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記Ａ２ｄリガンドの量が、尿失禁を単剤療法で治療するためのＡ２ｄリガンドの有効量よりも少ないことを特徴とする請求項１８〜２２いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ＮＳＡＩＤの量が、尿失禁を単剤療法で治療するためのＮＳＡＩＤの有効量よりも少ないことを特徴とする請求項１８〜２３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記Ａ２ｄリガンドおよび前記ＮＳＡＩＤが、重量で１００：１〜１：１の相対量で存在することを特徴とする請求項１８〜２４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記Ａ２ｄリガンドおよび前記ＮＳＡＩＤが、重量で１００：１、８０：１、６０：１、３０：１、２６：１、１０：１または３：１の相対量で存在することを特徴とする請求項１８〜２５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
腸溶性、静脈、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜、または吸入経路を通じて投与するために製剤化される、請求項１８〜２６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
経口投与用に製剤されることを特徴とする請求項１８〜２６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
抗ムスカリン作用薬、α1−アドレナリン拮抗薬、またはセロトニンおよび／またはアドレナリン再取り込み阻害剤をさらに含むことを特徴とする請求項１８〜２８いずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下部尿路機能障害の併用療法における、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット・リガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬の使用方法、および、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニット・リガンドおよび非ステロイド系抗炎症薬を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路機能障害には、正常な排尿に影響を及ぼす各種の症状が含まれる。下部尿路機能障害は、泌尿生殖器系の病理学的および／または加齢に関連した変化、または他の病因、例えば神経疾患の併発をもとに発展する。下部尿路機能障害を患う人々は、困惑、自己認識の乏しさ、並びに、情緒面の健康、社会的機能および総体的な健康の一般的低下を含めた、生活の質の悪化に悩まされる。さらには、下部尿路機能障害は、蜂巣炎、床擦れ、尿路感染、骨折を伴う落下、睡眠不足、引きこもり、うつ病、および性機能障害を含む、他の身体の不調に関係する場合がある。下部尿路機能障害を患う高齢者は、家族および専門職の両方の介護者による、より一層の介護を必要とし、彼らを施設に入居させる意思決定の一因になりうる。
【０００３】
米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によれば、３５００万人に至る米国民が下部尿路機能障害を患っていると推定される。下部尿路機能障害は、８０歳までは男性よりも女性に起こることが多く（２：１）、８０歳以降では男女同等に感染する。下部尿路機能障害の有病率は経年的に増加する。６５歳では、下部尿路機能障害は、すべての個人の１５％〜３０％に影響を与え、約５０％の人々は長期介護の状態にある。
【０００４】
下部尿路機能障害の治療には、さまざまな形式の作用を有する薬剤が使用されている。これらには、例えば抗ムスカリン作用薬およびアルファ１拮抗薬などの下部尿路に直接作用する薬剤、および、例えばセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬などの中枢神経系を通じて作用する薬剤が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＮＩＨによれば、下部尿路機能障害の診断、管理、および治療においてある程度の進歩はしたが、これらの機能障害は依然として難治性であることが多い。したがって、下部尿路機能障害を治療する薬剤、製剤、および治療法の改善が引き続き必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、化合物のうち、少なくとも１つはα2δカルシウム・チャンネル・サブユニット（Ａ２ｄ）リガンドであり、少なくとも１つは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、化合物の組合せの哺乳動物への投与が、Ａ２ｄリガンドまたはＮＳＡＩＤ単独での治療によってもたらされるよりも優れた、驚くべき、かつ潜在的な排尿反射の抑制を提供することを、思いがけず見出した。よって、Ａ２ｄリガンドとＮＳＡＩＤの組合せは、下部尿路機能障害およびその症状の治療に有用である。
【０００７】
１つの態様では、本発明は、ＮＳＡＩＤの投与前、投与中または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療に使用するＡ２ｄリガンドを提供する。
【０００８】
第２の態様では、本発明は、Ａ２ｄリガンドの投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害に使用するためのＮＳＡＩＤを提供する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療において、同時にまたは連続的に使用する、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを提供する。
【００１０】
第４の態様では、本発明は、ＮＳＡＩＤの投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療用の薬剤の調製のためのＡ２ｄリガンドの使用方法を提供する。
【００１１】
第５の態様では、本発明は、Ａ２ｄリガンドの投与前、投与中、または投与後と組み合わせて、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療用の薬剤の調製のためのＮＳＡＩＤの使用方法を提供する。
【００１２】
第６の態様では、本発明は、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または賦形剤と混合したＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
ヒトを含む哺乳動物の治療方法を特許の対象とする管轄権においては、本発明は、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療方法も提供し、本方法は、
前記対象に、第１の量の少なくとも１種類のＡ２ｄリガンド、および第２の量の少なくとも１種類のＮＳＡＩＤを投与する工程を有してなり、
ここで、前記第１および第２の量が共に、前記尿失禁の症状を治療する薬剤の活性混合物（active combination）を有効量で含むことを特徴とする。
【００１４】
本発明は、一般に、下部尿路機能障害、特に、過活動膀胱（ＯＡＢ）、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺炎（prostadynia）および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に適用できる。尿失禁は、このような機能障害によって生じるか、またはこのような機能障害と関連し、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合性尿失禁または溢流性尿失禁でありうる。
【００１５】
本発明の好ましい実施の形態では、Ａ２ｄリガンドは、ＧＡＢＡ類似体、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−６−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、５−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−１−カルボキシメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタン、（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、上記の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの組合せである。
【００１６】
本発明の好ましい実施の形態では、下部尿路機能障害、またはこのような機能障害の症状を治療するためのＮＳＡＩＤは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。さらに具体的な実施の形態では、下部尿路機能障害、またはこのような機能障害の症状を治療するためのＮＳＡＩＤは、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリドまたはスリンダク、上記の薬学的に許容される塩、またはそれらの組合せである。
【００１７】
併用治療の利点は、各活性物質（この場合、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤ）の単位用量が、単剤療法に必要とされる量よりも少なくてよいことである。治療効果を消失せずに、このような少ない用量を使用することにより、活性物質の副作用を回避することができる可能性がある。これは、上記に示す本発明のさまざまな実施の形態に適用できる。実際に、下部尿路機能障害を患う対象の尿失禁の治療に用いられるＡ２ｄリガンドとＮＳＡＩＤには、相乗効果が存在しうる。
【００１８】
特定の実施の形態では、本発明は、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを含めた、１種類以上の製剤、保管の間および投与前に１種類以上の製剤を収納する１つ以上の容器、および、このような治療を必要とする個人の尿失禁の治療に効果的な方法で薬物投与を行うための使用説明書を含む、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】媒体（○）、ガバペンチン（□）、ジクロフェナク（■）、フルルビプロフェン（☆）、およびニメスリド（△）で治療した後の膀胱容量の変化。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１Ｂ】媒体（○）、プレガバリン（□）、ナプロキセン（△）およびスリンダク（☆）で治療した後の膀胱容量の変化。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図２】ナプロキセン（○）、ガバペンチン（□）、またはナプロキセン：ガバペンチンの組合せ（１：３の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（theoretical additive curve）（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図３】ナプロキセン（○）、ガバペンチン（□）またはナプロキセン：ガバペンチンの組合せ（１：１０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図４】ナプロキセン（○）、ガバペンチン（□）またはナプロキセン：ガバペンチンの組合せ（１：３０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図５】ナプロキセン（○）、ガバペンチン（□）またはナプロキセン：ガバペンチンの組合せ（１：６０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図６】ナプロキセン（○）、ガバペンチン（□）またはナプロキセン：ガバペンチンの組合せ（１：１００の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図７】ナプロキセン（○）、ガバペンチン（□）またはフルルビプロフェン：ガバペンチンの組合せ（１：１００の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図８】ニメスリド（○）、ガバペンチン（□）、またはニメスリド：ガバペンチンの組合せ（１：３の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図９】ニメスリド（○）、ガバペンチン（□）、またはニメスリド：ガバペンチンの組合せ（１：１０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１０】ジクロフェナク（○）、ガバペンチン（□）、またはジクロフェナク：ガバペンチンの組合せ（１：１０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１１】フルルビプロフェン（○）、ガバペンチン（□）、またはフルルビプロフェン：ガバペンチンの組合せ（１：１０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１２】スリンダク（○）、ガバペンチン（□）、またはスリンダク：ガバペンチンの組合せ（１：１０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１３】フルルビプロフェン（○）、ガバペンチン（□）、またはフルルビプロフェン：ガバペンチンの組合せ（１：２６の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１４】フルルビプロフェン（○）、ガバペンチン（□）、またはフルルビプロフェン：ガバペンチンの組合せ（１：８０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【図１５】フルルビプロフェン（○）、プレガバリン（□）、またはフルルビプロフェン：プレガバリンの組合せ（１：１０の固定用量比）（☆）で治療した後の膀胱容量の変化、および、単回用量−応答データから算出した理論上の相加的曲線（△）。結果を基底値に対する％膀胱容量として表示する（生理食塩水の膀胱内注入）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを使用した併用治療は、下部尿路機能障害を患う個人を治療するための一次療法として、下記に示す方法として、または追加の二次療法として、使用されて差し支えない。よって、下部尿路機能障害は、多くの場合、特定のクラスまたはサブクラスの治療薬に反応する。さらには、患者は、最初は治療薬に反応するが、時間の経過と共に反応しなくなる場合がある。加えて、下部尿路の病状の治療に必要とされる濃度で治療薬が投与される場合、患者は、望ましくない副作用を示す場合がある。非選択的ＣＯＸ阻害剤であるＮＳＡＩＤの副作用として、胃潰瘍および不耐容、血小板機能の阻害、および過敏症が挙げられる。非選択的および選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、腎機能に変化を与えうる。Ａ２ｄリガンドであるガバペンチンは、眠気、めまい、運動失調、および倦怠感の副作用を生じうる。これらの副作用は、治療効果を達成する２種類以上の治療薬を、低用量で投与することによって克服されうる。Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの併用治療で観察される相乗的（すなわち、超相加的）作用は、下部尿路機能障害の効果的な治療を提供する可能性があり、ここで、治療薬の１つまたは全部についての少ない用量は、各治療薬を単剤療法で用いた場合には治療効果を有するのに十分ではない。
【００２１】
本明細書で用いられる下部尿路の症状および病理学についての用語は、AbramsらのNeurol. and Urodyn. 21:167-178 (2002)およびAnderssonらのPharmacol. Rev. 56:581-631 (2004)に記載されている。
【００２２】
排尿の機能不全は、おおよそ、蓄尿または排尿の障害に分類することができる。蓄尿症状は、膀胱の蓄尿期に経験するものであり、昼間頻尿、夜間多尿（排尿するため、夜間に１回以上起きなければならない）、尿意切迫感（急に起こる、抑えられないような強い尿意で、我慢することが困難）、および尿失禁（不随意に尿が漏れる）が挙げられる。尿失禁は、症状によってさらに特徴づけられる。腹圧性尿失禁は、労作または運動時、あるいは、くしゃみまたは咳をしたときの不随意の尿漏れである。切迫性尿失禁は、尿意切迫感と同時または尿意切迫感の直後の不随意の尿漏れである。混合性尿失禁は、切迫感および運動、労作、くしゃみまたは咳に付随する、尿漏れである。溢流性尿失禁は、例えば排尿できないことなどによって、膀胱容量を上回ってしまった後に生じる不随意の尿失禁である。遺尿症もまた、不随意の尿失禁のことをいう。夜尿は、寝ている間に生じる尿失禁である。
【００２３】
排尿症状には、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶（intermittent streamあるいはintermittency、すなわち、尿線が排尿中に１回以上途切れる状態（stopping and restarting））、排尿躊躇（個人が排尿できる状態になった後、排尿の開始が困難なことにより排尿の開始が遅れること）、腹圧排尿、および終末滴下（滴下（trickle/dribble）するほどまで尿線が低下した際に、最終局面で排尿が長引くこと）が挙げられる。
【００２４】
下部尿路機能障害は、さらに、さまざまな症状（すなわち、症候群）または病因論によって分類することができる。過活動膀胱（ＯＡＢ）症候群を患う個人は、例えば、典型的には、尿意切迫感、切迫性尿失禁、昼間頻尿、または夜間多尿の症状を患う。ＯＡＢは、排尿筋不安定と称される、排尿筋の過活動の結果として生じる。排尿筋不安定は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染、または薬の副作用などの非神経系の異常に起因するか、あるいは突発性であり得る。
【００２５】
神経因性の過活動膀胱（または過敏膀胱）は、既知の神経疾患に続発する排尿筋過反射と称される排尿筋の過活動の結果として生じる過活動膀胱の一種である。脳梗塞、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害、または脊髄損傷などの神経疾患を有する患者は、神経因性の過活動膀胱を患う場合が多い。
【００２６】
膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）は、主に若年および中年の女性が罹患するが、男性および子どもも罹患する、未知の病因の下部尿路機能障害である。間質性膀胱炎の症状としては、排尿症状、昼間頻尿、切迫性尿失禁、夜間多尿、あるいは、排尿に関連し、排尿によって緩和される恥骨上部または骨盤の痛みが挙げられる。間質性膀胱炎の患者の多くは、胃腸および皮膚障害と同時に、頭痛にも悩まされる。一部の事例では、間質性膀胱炎は、膀胱の潰瘍または傷にも関連しうる。
【００２７】
前立腺炎および慢性非細菌性前立腺炎（prostadynia）は、およそ２〜９％の成人男性の人口が罹患することが示唆されている、他の下部尿路機能障害である。前立腺炎は、前立腺の炎症であり、細菌性前立腺炎（急性および慢性）および非細菌性前立腺炎がある。急性および慢性の細菌性前立腺炎は、痛み、昼間頻尿、および／または切迫性尿失禁に通常関連する、前立腺の炎症および前立腺の細菌感染を特徴とする。慢性の細菌性前立腺炎は、疾患の再発性に基づいて、急性の細菌性前立腺炎と区別される。慢性の細菌性前立腺炎は、前立腺の細菌感染に現在は関連しておらず、通常、痛み、昼間頻尿、および／または切迫性尿失禁に関連する、前立腺分泌物における炎症細胞の過剰量の存在に付随する未知の病因である、前立腺の炎症によって特徴付けられる。慢性非細菌性前立腺炎は、前立腺の炎症、前立腺の細菌感染、および前立腺分泌物における炎症細胞レベルの上昇のない、前立腺炎の症状に似た症状を呈する疾患である。慢性非細菌性前立腺炎は、痛み、昼間頻尿、および／または切迫性尿失禁の症状に関連しうる。
【００２８】
良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、４０歳を過ぎた男性にはごく一般的な非悪性の前立腺肥大である。ＢＰＨは、前立腺における腺および基質成分の両方の過剰な細胞増殖に起因すると考えられている。ＢＰＨの症状としては、頻尿、尿意切迫、急迫性尿失禁、夜間多尿、および、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶、排尿躊躇、腹圧排尿、および終末滴下を含む排尿症状が挙げられる。
【００２９】
特定の態様では、本発明は、下部尿路機能障害の治療のため、化合物のうち、少なくとも１つはＡ２ｄリガンドであり、少なくとも１つはＮＳＡＩＤである、化合物の組合せを、有効量で、そのような治療を必要とする患者に使用する方法を提供する。下部尿路機能障害の治療には、蓄尿または排尿症状の治療が含まれる。下部尿路機能障害の治療には、頻尿、夜間多尿；尿意切迫；急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合性尿失禁、および溢流性尿失禁を含む尿失禁；夜尿を含む遺尿；尿勢低下；尿線の分裂または散乱；尿線途絶；排尿躊躇；腹圧排尿；および終末滴下の治療も挙げられる。
【００３０】
下部尿路機能障害の治療には、さらに、間質性膀胱炎、前立腺炎、ＢＰＨ、神経疾患、
膀胱炎、尿適応性の低下（decreased urinary compliance）（すなわち、膀胱貯尿量の減少）を含む、膀胱炎に起因する、または膀胱炎に関連する、任意の前記病状、症状、および／または症候群の治療が含まれる。
【００３１】
本発明の特定の好ましい実施の態様では、少なくとも１種類のＡ２ｄリガンドおよび少なくとも１種類のＮＳＡＩＤの組合せが、不随意な尿の通過、すなわち、尿失禁、例えば急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合性尿失禁、または溢流性尿失禁などの治療に用いられる。本発明のさらに好ましい実施の態様では、少なくとも１種類のＡ２ｄリガンドおよび少なくとも１種類のＮＳＡＩＤの組合せが、ＯＡＢまたはＢＰＨに起因する、および／またはＯＡＢまたはＢＰＨに関連する、不随意な尿の通過、すなわち、尿失禁、例えば急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、混合性尿失禁、または溢流性尿失禁などの治療に用いられる。
【００３２】
本明細書では、Ａ２ｄリガンドは、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニットに結合する任意の化合物である。Ａ２ｄリガンドは、限定はしないが、
Ａ２ｄリガンドは、天然のリガンド以外であることが好ましい。Ａ２ｄリガンドという用語は、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニットを選択的に捕捉するが、アンタゴニストまたはアゴニスト活性が欠如していると同時に、α2δカルシウム・チャンネル・サブユニットの活性のアンタゴニストまたはアゴニストである物質を包含する。
【００３３】
本発明と共に用いられるＡ２ｄリガンドの例として、一般に、または特には米国特許第４，０２４，１７５号明細書に開示される化合物、欧州特許出願公開第０６４１３３０号明細書に特に開示されるガバペンチン、米国特許第５，５６３，１７５号明細書、国際公開第９７／３３８５８号、同第９７／３３８５９号、同第９９／３１０５７号、同第９９／３１０７４号、同第９７／２９１０１号、同第０２／０８５８３９号の各パンフレットに特に開示されるプレガバリン、国際公開第９９／３１０７５号パンフレットに特に開示される[（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル- )ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、国際公開第９９／２１８２４号パンフレットに特に開示される３−（１−アミノメチル-シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、国際公開第０１／９００５２号、同第０１／２８９７８号パンフレットに特に開示される（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、欧州特許出願公開第０６４１３３０号明細書、国際公開第９８／１７６２７号、同第００／７６９５８号の各パンフレットに特に開示される（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６号明細書に特に開示される（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、欧州特許出願公開第１１７８０３４号、同第１２０１２４０号の各明細書、国際公開第９９／３１０７４号、同第０３／０００６４２号、同第０２／２２５６８号、同第０２／３０８７１号、同第０２／３０８８１号、同第０２／１００３９２号、同第０２／１００３４７号、同第０２／４２４１４号、同第０２／３２７３６号、同第０２／２８８８１号、同第０４／０５４５６０号の各パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０２４８９７９号明細書、国際公開第２００４／０５８１６８号、同第 ２００６／０７８８１１号、同第２００５／０２５５６２の各パンフレットに特に開示される（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００３４】
好ましいＡ２ｄリガンドとしては、ガバペンチン、プレガバリン、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノメチル−６−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、５−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−テトラゾール、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−１−カルボキシメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタン、（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−プロリンまたは（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、もしくはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。特に好ましいＡ２ｄリガンドは、ガバペンチン、プレガバリンおよび（１α，３α，５α）−（３−アミノメチル−３−カルボキシメチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００３５】
Ａ２ｄリガンドを用いる併用療法に有用なＮＳＡＩＤとしては、
（i）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン（prapoprofen）、ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン（fluprofen）、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパック（isoxepac）、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（oxipinac）、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム（sudoxicam）、エトドラク、サリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸塩、ベノリレート（benorylate）、クロピナク（clopinac）、フェプラゾン、イソキシカム、２−フルオロ−α−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸、４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（WenkらのEurop. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002)参照）；
（ii）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７；米国特許第４，２３３，２９９号明細書に記載）、または、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ；
（iii）米国特許第６，２７１，２５３号明細書に開示される置換ベンゾピラン誘導体。また、米国特許第６，０３４，２５６号および同第６，０７７，８５０号明細書、並びに国際公開第９８／４７８９０号および同第００／２３４３３号の各パンフレットに記載されるベンゾピラン誘導体；
（iv）米国特許第６，０７７，８５０号および同第６，０３４，２５６号の各明細書に記載されるクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤；
（v）国際公開第９５／３０６５６号、同第９５／３０６５２号、同第９６／３８４１８ および同第９６／３８４４２号の各パンフレットに記載される化合物、および欧州特許出願公開第０７９９８２３号明細書に記載される化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩；
（vi）セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号明細書）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号明細書）、デラコキシブ（deracoxib）（米国特許第５，５２１，２０７号明細書）、ロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号明細書）、エトリコキシブ（国際公開第９８／０３４８４号パンフレット）、ＪＴＥ−５２２（特開平９−５２８８２）またはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ；
（vii）三環系ＣＯＸ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号明細書記載）の治療上有効なプロドラッグである、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号明細書記載）、特に、パレコキシブのナトリウム塩；
（viii）ＡＢＴ−９６３（国際公開第００／２４７１９号パンフレット記載）；
（ix）ニメスリド（米国特許第３，８４０，５９７号明細書記載）、フロスリド（Flosulide）（J. Carter, Exp.Orin.Ther.Patents, 8(1), 21-29 (1997)で検討）、ＮＳ−３９８（米国特許第４，８８５，３６７号明細書に開示）、ＳＤ８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号明細書に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号明細書に記載）、Ｓ−２４７４（欧州特許出願公開第０５９５５４６号明細書に記載）、および、ＭＫ−９６６（米国特許第５，９６８，９７４号明細書に記載）；
（x）米国特許第６，３９５，７２４号、同第６，０７７，８６８号、同第５，９９４，３８１号、同第６，３６２，２０９号、同第６，０８０，８７６号、同第６，１３３，２９２号、同第６，３６９，２７５号、同第６，１２７，５４５号、同第６，１３０，３３４号、同第６，２０４，３８７号、同第６，０７１，９３６号、同第６，００１，８４３号、同第６，０４０，４５０号の各明細書、国際公開第９６／０３３９２号、同第９６／２４５８５号の各パンフレット、米国特許第６，３４０，６９４号、同第６，３７６，５１９号、同第６，１５３，７８７号、同第６，０４６，２１７号、同第６，３２９，４２１号、同第６，２３９，１３７号、同第６，１３６，８３１号、同第６，２９７，２８２号、同第６，２３９，１７３号、同第６，３０３，６２８号、同第６，３１０，０７９号、同第６，３００，３６３号、同第６，０７７，８６９号、同第６，１４０，５１５号、同第５，９９４，３７９号、同第６，０２８，２０２号、同第６，０４０，３２０号、同第６，０８３，９６９号、同第６，３０６，８９０号、同第６，３０７，０４７号、同第６，００４，９４８号、同第６，１６９，１８８号、同第６，０２０，３４３号、同第５，９８１，５７６号、同第６，２２２，０４８号、同第６，０５７，３１９号、同第６，０４６，２３６号、同第６，００２，０１４号、同第５，９４５，５３９号、同第６，３５９，１８２号の各明細書、国際公開第９７／１３７５５号、同第９６／２５９２８号、同第９６／３７４６７９号、同第９５／１５３１６号、同第９５／１５３１５号、同第９６／０３３８５号、同第９５／００５０１号、同第９４／１５９３２号、同第９５／００５０１号、同第９４／２７９８０号、同第９６／２５４０５号、同第９６／０３３８８号、同第９６／０３３８７の各パンフレット、米国特許第５，３４４，９９１号明細書同第９５／００５０１号、同第９６／１６９３４号、同第９６／０３３９２号、同第９６／０９３０４号、国際公開第９８／４７８９０および同第００／２４７１９号の各パンフレットに記載される化合物および薬学的に許容される誘導体；
が挙げられるが、それらに限られない。
【００３６】
特定の実施の形態では、本発明に使用するＮＳＡＩＤは、非選択的シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、すなわち、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２タンパク質の両方を阻害する化合物であってよく、あるいは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であってもよい。非選択的ＣＯＸ阻害剤の種類としては、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジンおよびオルサラジン）、パラアミノフェール誘導体（para-aminophenol derivatives）（例えば、アセトアミノフェン）、 インドールおよびインデン酢酸（例えば、インドメタシンおよびスリンダク）、ヘテロアリール酢酸（例えば、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン, フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびオキサプロジン）、アントラニル酸（fenamates）（例えば、メフェナム酸、およびメクロフェナム酸）、エノール酸（例えば、オキシカム、ピロキシカム、およびメロキシカム）、およびアルカノン（例えば、ナブメトン）が挙げられる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤としては、ジアリール置換フラノン（例えば、ロフェコキシブ）、ジアリール置換ピラゾール（例えば、セレコキシブ）、インドール酢酸（例えば、エトドラク）およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド）が挙げられる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤のさらなる例については、米国特許第６，４４０，９６３号明細書および国際公開第２００４／０５４５６０号パンフレットに開示されている。
【００３７】
上記のように本発明のさまざまな実施の携帯によって可能となる併用治療は、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの２つの活性成分に限られない。さらなる活性成分を取り入れて差し支えない。このようなさらなる活性成分の例として、抗ムスカリン作用薬であるα1−アドレナリン拮抗薬、並びに、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬が挙げられる。
【００３８】
適切な抗ムスカリン作用薬の例として、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジンおよびテミベリンが挙げられる。
【００３９】
適切なα1−アドレナリン拮抗薬の例として、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、シロドシン、およびタムスロシンが挙げられる。Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するのに適切なさらなるα1−アドレナリン拮抗薬は、米国特許第５，９９０，１１４号、同第６，３０６，８６１号、同第６，３６５，５９１号、同第６，３８７，９０９号、および同第６，４０３，５９４号の各明細書に記載されている。
【００４０】
適切なセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例としては、タンダミン（tandamine）、アモキサピン、ピランダミン（pirandamine）、シクラジンドール（Ciclazindol）、フルパロキサン（fluparoxan）、ロルタラミン（lortalamine）、タルスプラム（talsupram）、タロプラム（talopram）、プリンダミン（prindamine）、ノミフェンシン、ビロキサジン（viloxazine）、トモキセチン（tomoxetine）、デュロキセチン、ベンラファクシン、デスベンラファキシン（des-venlafaxine）、ミルナシプラン、テソフェンシン（tesofensine）、レボキセチン、シブトラミン、塩酸シブトラミン、（Ｒ−）または（Ｓ−）−ジデスメチルシブトラミン、（Ｒ−）または（Ｓ−）−デスメチルシブトラミン、デシプラミン、マプロチリン、ノミフェンシン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびトラゾドンが挙げられる。Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するのに適切なさらなるセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬は、欧州特許出願公開第１，２２０，８３１号、同第１，１５４，９８４号の各明細書、米国特許第４，０１８，８３０号、同第５，１９０，９６５号、同第５，４３０，０６３号、同第４，１６１，５２９号の各明細書、国際公開第９７／１７３２５号パンフレット、および米国仮特許出願第６０／１２１，３１３号明細書に記載されている。Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するのに適切な、好ましいセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬は、デュロキセチン、ミルナシプラン、アモキサピン、ベンラファクシン、デスベンラファキシン、シブトラミン、テソフェンシンおよびデスメチルシブトラミンである。
【００４１】
特定の実施の形態では、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するのに適切なセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（すなわち、ＳＳＲＩ）である。特定の実施の形態では、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するのに適切なセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬は、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（すなわち、ＮＡＲＩ）である。
【００４２】
化学的アンタゴニストとは、リガンドの作用が失われるように、アンタゴニストが溶液中のリガンドと結合するような物質である。薬物動態的アンタゴニストは、例えば、活性リガンドの代謝分解の速度を増大させることによって、その作用部位における活性リガンドの濃度を効果的に低減するものである。受容体の遮断による拮抗作用には、１つの重要な機構：可逆的な競合的拮抗作用、および、不可逆的な、または非平衡の競合的拮抗作用が含まれる。可逆的な競合的拮抗作用は、リガンドの添加の際に、化学的アンタゴニスト分子の受容体からの移動が効果的に起きるように、アンタゴニスト分子の解離速度が十分に大きい場合に生じる。当然ながら、リガンドは、結合したアンタゴニスト分子を移動させることも、その逆もできない。不可逆的な、または非平衡の競合的拮抗作用は、アンタゴニストが受容体から非常にゆっくりと解離するかまったく解離しない場合に生じ、その結果として、リガンドに適用した場合にはアンタゴニストの占有には何の変化も起こらない。したがって、拮抗作用は不可逆的である。非競合的な拮抗作用とは、リガンドによる応答の生成につながる、シグナル伝達経路におけるある時点で、アンタゴニストが遮断する状況のことをいう。 
生理学的拮抗作用とは、身体において、対立する作用が相殺する傾向にある、２つの物質の相互作用のことを大まかに説明するのに使用する用語である。アンタゴニストもまた、機能的受容体の発現を減少または消失する物質でありうる。インバースアゴニストは、不活性状態の受容体に選択的に結合する物質であり（受容体の活性部位に選択的に結合するアゴニストとは対照的に）、したがって、アゴニストによる受容体の刺激を回避する。一般に、インバースアゴニストのインビボ活性は、アンタゴニストのものと同様であり、明確にする目的で、インバースアゴニストを本用途においては、アンタゴニストとして定義する。
【００４３】
本開示を限定することなく、本発明に有用な化合物の生物活性および／または有効性は、例えば、細胞抽出物または抽出物画分を含む、インビボまたはインビトロでの化合物の結合など、活性の決定によって測定して構わない。構造的に表される、または誘発される、および天然または非天然の種および／または細胞型で表されている、天然または組み換え受容体を、非限定的な例として使用して、有効性を決定してもよい。Ａ２ｄリガンドとして本発明に使用するのに適切な化合物の生物活性は、例えば、［3Ｈ］ガバペンチンおよびブタの脳組織に由来するα2δサブユニットを使用する、放射性リガンド結合アッセイ（Radioligand Binding Assay）で測定して差し支えない（Gee et al., J. Biol. Chem., 1996;271:5879-5776；米国特許第６，４４１，１５６号明細書）。
【００４４】
Ａ２ｄリガンドは、約１０００〜０．１ｎＭの親和性を伴って結合することが好ましい（例えば、ＩＣ50、ＥＣ50、Ｋi、またはＫdとして測定）。ＮＳＡＩＤの生物活性は、例えば、ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２イソ酵素の阻害（Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999）またはＳｆ９細胞におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２イソ酵素の阻害（米国特許第６，４４０，９６３号明細書参照）を測定することによって測定して差し支えない。
【００４５】
化合物がひとたびＡ２ｄリガンドまたはＮＳＡＩＤとして同定されれば、その薬理活性は、１種類以上の動物モデル系を使用して、単独または他の薬剤と組み合わせて、下部尿路の神経筋機能障害について、確認することができる。
【００４６】
下部尿路での薬理活性を測定するための動物モデルは、限定はしないが、麻酔ラットにおける収縮を避ける、容量誘発性（volume-induced）の律動性膀胱である。この方法では、外部尿道を通じて膀胱に、生理食塩水で満たされたポリエチレンチューブを導入する。次いで、外部尿道を括り、圧力記録装置に接続する。次に、反射性排尿収縮が生じるまで、膀胱を生理食塩水で満たし、その後、排尿収縮を１５分間測定した。試験化合物を次に静脈内に投与し、その後６０分間、それらの効果を評価した。このモデルは、さまざまな参考基準の使用によって妥当であることが確認されている（Guarneri et al., Pharmacol. Res. 27:173-187, 1993）。
【００４７】
下部尿路における活性を評価するのに有用な他の動物モデルは、生理食塩水または非常に希釈された酢酸を膀胱に持続的に注入する間の膀胱圧力を測定するため、意識下ラットにおける膀胱活性の膀胱内の圧力の記録に基づいている。Velasco CらのJ. Urol. 166: 1962-1968, 2001参照。これらの方法は、広く使用されており、この分野に熟練した研究者に受け入れられており、膀胱の機能の連続監視および排尿と排尿のピーク圧力との間の間隔の評価を用いて、試験化合物の投与後約５時間の注入時間が予測される。
【００４８】
本発明における用途に適切な、いわゆる「プロドラッグ」の化合物もまた、本発明の範囲内にある。よって、それ自体は殆どまたは全く薬理活性を有さないであろう、本発明における用途に適切な、化合物の特定の誘導体もまた、体内または身体上に投与する場合、例えば加水分解などによって、所望の活性を有する化合物に変換されうる。このような誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用におけるさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T HiguchiおよびW Stella)、並びに、`Bioreversible Carriers in Drug Design`, Pergamon Press, 1987 （E B Roche編集、米国薬学会）から入手可能である。
【００４９】
本発明に従ったプロドラッグは、本発明の用途に適切な化合物に存在する適切な機能を、当業者に「プロ部分（pro−moieties）」として知られる特定の部分、例えばH Bundgaardによる“Design of Prodrugs”（Elsevier, 1985）に記載されるようなもので置換することによって生じうる。
【００５０】
本発明に従ったプロドラッグの一部の例として、
（i）化合物が、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、それらのエステル、例えば水素を（Ｃ1-8）アルキルで置換したものを含むもの；
（ii）化合物が、アルコール官能基（−ＯＨ）、それらのエステル、例えば水素を（Ｃ1-6）アルカノイルオキシルメチルで置換したものを含むもの；
（iii）化合物が、１級アミノ基または２級アミノ官能基（−ＮＨ2または−ＮＨＲ、ここでＲ＝アルキル）、それらのアミド、例えば１つの水素または両方の水素を（Ｃ1-10）アルカノイルで置換したものを含むもの；
が挙げられる。
【００５１】
前述の例および他のプロドラッグの種類の例に従った置換基のさらなる例は、上記参照文献から入手することができる。
【００５２】
最後に、本発明における用途に適切な特定の化合物は、それら自体が、本発明の用途に適切な他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００５３】
別の実施の形態では、本発明は、同一種類の活性を有する化合物、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶の形態、水和物、溶媒和物、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩を、開示されたような薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
本明細書に開示される化合物の代謝産物は、その化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝産物」という用語は、その化合物が代謝される際に形成される化合物の、生物活性のある誘導体のことをいう。「代謝（された）」という用語は、特定の物質が生体において変化することによる作用の全体（sum）のことをいう。要するに、体内に存在するすべての化合物は、エネルギーを得るため、および／またはそれらを体から排出するために、体内の酵素によって酵素によって司られている。特異的酵素は、その化合物に特異的な構造的変化を生じさせる。たとえば、チトクロームＰ４５０は、さまざまな酸化および還元反応を触媒するが、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), pages 11-17から入手可能である。
【００５５】
本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主に化合物を投与し、その宿主から得た組織サンプルを分析することによって、あるいは、インビトロで肝細胞と共に化合物をインキュベートし、得られた化合物を分析することによって、確認することができる。いずれの方法も、当技術分野においてよく知られている。
【００５６】
医薬組成物
本発明は、Ａ２ｄリガンドおよび／またはＮＳＡＩＤ、またはこれら化合物の光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、活性代謝産物、または薬学的に許容される塩である化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００５７】
医薬組成物には、薬学的に許容される担体または希釈剤、香味料、甘味料、保存料、染料、結合剤、懸濁化剤、分散剤、着色剤、分解剤、賦形剤、希釈剤、滑剤、吸収促進剤、殺菌剤および同種のもの、安定剤、可塑剤、食用油などの任意の添加剤、または前記添加剤の２つ以上の任意の組合せもまた含まれ得る。
【００５８】
適切な薬学的に許容される担体または希釈剤としては、エタノール、水、グリセロール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、リン酸緩衝生理食塩水、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油、およびソルケタールが挙げられる。
【００５９】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、例えばグルコース、スクロース、およびラクトースなどの天然の糖類、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカント、植物ガムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。
【００６０】
適切な分解剤としては、コーンスターチなどのデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムが挙げられる。
【００６１】
適切な滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムが挙げられる。 
適切な懸濁化剤として、ベントナイトが挙げられる。
【００６２】
適切な分散剤および懸濁化剤としては、植物ガム、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびゼラチンが挙げられる。
【００６３】
適切な食用油としては、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、およびピーナッツ油が挙げられる。
【００６４】
さらなる添加剤の例としては、ソルビトール、タルク、ステアリン酸および第二リン酸カルシウムが挙げられる。
【００６５】
特定の実施の形態では、本発明は、Ａ２ｄリガンド、ＮＳＡＩＤおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、これらの組成物が、尿失禁の治療において治療を必要とする個体に投与する場合に相乗効果を提供する、第１の量のＡ２ｄリガンドおよび第２の量のＮＳＡＩＤを含むことが好ましい。これらの組成物が、尿失禁の単剤療法の治療のためのＮＳＡＩＤの有効量未満である第１のＮＳＡＩＤ、および／または、尿失禁の単剤療法の治療のためのＡ２ｄリガンドの有効量未満である第１の量のＡ２ｄリガンドを含むことがさらに好ましい。これらの組成物が、尿失禁の単剤療法の治療のためのＡ２ｄリガンドの有効量未満である第１のＡ２ｄリガンド、および、尿失禁の単剤療法の治療のためのＮＳＡＩＤの有効量未満である第２の量のＮＳＡＩＤを含むことがさらに好ましい。
【００６６】
本明細書では、「相乗効果」は、薬剤を個別に投与する場合と比較して、これらの薬剤を組み合わせて投与する場合にもたらされる超相加的（superAdditive）効果のことをいう。
【００６７】
単位投薬形態
医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、滅菌の非経口液、滅菌の非経口懸濁液、滅菌の非経口エマルション、エリキシル剤、チンキ剤、定量噴霧式エアゾール剤または液体噴霧剤、点滴剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤など、単位投薬形態として製剤されて差し支えない。単位投薬形態は、経口、静脈、経鼻、舌下または直腸投与に、または、吸入または吹送、経皮パッチ、および凍結乾燥組成物での投与に使用されて差し支えない。一般に、活性成分の全身アベイラビリティに結実するような、活性成分の任意の送達方法が使用されうる。単位投薬形態は、経口投薬形態であることが好ましく、固形の経口投薬が最も好ましい。したがって、好ましい剤形は、錠剤、丸薬およびカプセルである。しかしながら、非経口の製剤もまた好ましい。
【００６８】
固体の単位投薬形態は、本発明の活性薬剤を薬学的に許容される担体および上記の任意の他の所望の添加剤と共に混合することによって調製されて差し支えない。混合物は、典型的には、本発明の活性薬剤、担体および任意の他の所望の添加剤の均質な混合物が得られるまで混合される、すなわち、活性薬剤は組成物全体に均一に分散される。この事例では、組成物は乾燥した、または湿った顆粒として形成されうる。
【００６９】
錠剤または丸薬は、制御放出用および遅延放出用の単位投薬形態など、作用を遅延および／または持続させる単位投薬形態を形成するように、コーティングまたは別の方法で製剤することができる。例えば、錠剤または丸薬は、内剤（inner dosage）および外剤（outer dosage）を含むことができ、この後者が層または前者を被覆するような形状をしている。その２成分は、胃で分解に耐える働きをする腸溶層によって分割することができ、内側の成分をそのままの状態で十二指腸に届ける、または内側の成分の放出を遅延させることができる。
【００７０】
活性薬剤の放出を制御する生分解性高分子としては、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および、ハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体が挙げられる。
【００７１】
液体の投薬形態では、活性物質またはそれらの薬学的に許容される塩を、随意的に、通常用いられる物質、例えば可溶化剤、乳化剤、または他の助剤と共に、溶解、懸濁、またはエマルション化する。活性混合物およびそれに対応する生理的に許容される塩のための溶媒としては、水、生理的食塩水、または、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロールなどのアルコールが挙げられる。さらには、グルコースまたはマンニトールの水溶液などの糖水溶液を使用してもよい。上記のさまざまな溶媒の混合液を本発明に使用することもできる。
【００７２】
経皮的な投薬形態もまた、本発明に意図されている。経皮的形態は、流体容器または薬剤入りの粘着マトリクス系のいずれかを使用する、経皮拡散系（経皮的パッチ）であって差し支えない。他の経皮的投薬形態としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜系および装置、並びにイオントフォレーシス（電気拡散）送達システムが挙げられる。経皮的投薬形態は、本発明の活性薬剤の遅延放出、および持続放出に使用されて差し支えない。
【００７３】
非経口的投与、特に注入による投与のための本発明の医薬組成物および単位投薬形態には、典型的には、上述のような薬学的に許容される担体が含まれる。好ましい液体担体は植物油である。注入は、例えば、静脈、硬膜外、髄腔内、筋肉内、管腔内、気管内、または皮下であって構わない。
【００７４】
活性薬剤は、小さな単層ベシクル（small unilamellar vesicles）、大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成されうる。
【００７５】
本発明の活性薬剤は、ターゲットとなりうる薬物担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、およびパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシポリリジンが挙げられる。
【００７６】
投与
本発明の医薬組成物または単位投薬形態は、経口および腸溶性、静脈、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜（直腸および口腔内を含む）などのさまざまな経路、および吸入経路によって、投与されて差し支えない。経口または経皮経路（すなわち、それぞれ、固体または液体製剤、または皮膚用パッチ剤）が用いられることが好ましい。
【００７７】
投薬量
本明細書では、「有効量」という用語は、特定の疾患の少なくとも１つの症状またはパラメーターのある程度の改善をもたらす量のことをいう。
【００７８】
本発明の医薬組成物または単位投薬形態は、特定の患者の毒性または副作用を最小限に抑えると同時に、最適な活性をもたらすことを目的として、上記ガイドラインを考慮に入れると、所定の試験によって規定される用量および投与計画に従って投与されて差し支えない。しかしながら、治療計画のこのような微調整は、本明細書がもたらすガイドラインを考慮に入れれば、所定の手順である。
【００７９】
本発明の活性薬剤の用量は、基礎疾患の状態、個別の状態、体重、性別、および年齢などのさまざまな要素、および投与の形態に従って変化しうる。疾患の治療の有効量は、例えば、投与するマトリクスの用量および頻度を確立し、そのマトリクスの各点における実験単位または被験者群を比較するなど、当業者に知られている経験方法によって決定されて差し支えない。患者に投与すべき正確な量は、疾患の状態および重症度、ならびに患者の体調に応じて変化するであろう。任意の症状またはパラメーターのある程度の改善は、当業者によって判定されて差し支えなく、あるいは、患者から内科医に報告することもできる。尿路機能障害の任意の症状またはパラメーターの臨床的または統計的に有意な減衰または改善は、本発明の範囲内にあるものと理解されよう。臨床的に有意な減衰または改善とは、患者および／または内科医が認知することを意味する。
【００８０】
例えば、一人の患者が、例えば尿意切迫および過剰頻度の排尿、または両方など、排尿困難の幾つかの症状を同時に患う場合があり、これらは本発明の方法を使用して低減されうる。失禁の事例では、望ましくない尿の通過の頻度または体積の低減は、本治療方法の有益な効果と考えられる。
【００８１】
開示される組成物では、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤが一緒に、薬剤の活性混合物を、治療に有効な量で提供する。治療に有効な量の薬剤の活性混合物中に存在する各薬剤は、それ自体が、治療に有効な量または次善の量で（すなわち、例えば単剤療法で使用する場合の治療に有効な量未満の量で）存在しうる。Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの活性混合物についての治療に有効な量は、例えば、限定はしないが、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤをそれぞれ治療に有効な量で含むか、あるいは、それらの１つまたは両方が次善の量であって差し支えない。薬剤の活性混合物の最適な治療に有効な量は、投与される薬剤の的確な投薬形態、投与が指示されている方向に沿った指示、関係する被験体（例えば、体重、健康、年齢、性別、特定の治療薬に対する反応など）、および担当する内科医または獣医の嗜好および経験を考慮に入れて経験的に決定されるべきである。本明細書に記載されるように、Ａ２ｄおよびＮＳＡＩＤを用いた併用治療の相乗効果が存在することから、一方または両方が単剤療法としての対応する有効量よりも少ない量の組合せで効果を示すであろう。
【００８２】
例えばＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤなどの薬剤の組合せは、比較的少ない用量で非常に効果的であるのみならず、毒性が低く、副作用もほとんど生じない。投与されるべき活性薬剤の量は、典型的には約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、約０．２〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日がさらに好ましい。１日に投与される活性薬剤の総量は、典型的には約０．７５〜約３７５０ｍｇの範囲であり、約７．５〜約１８７５ｍｇが好ましく、約１５〜約９００ｍｇがさらに好ましい。有効量が、このような製剤の複数の用量の投与によって達成されることから、本発明の製剤は、必ずしも、疾患の治療に有効な薬剤の全体量を含む必要がないことが理解されよう。
【００８３】
本発明の好ましい実施の形態では、下部尿路機能障害の緩和のため、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを用いた治療において、化合物はカプセルまたは錠剤の形態に製剤され、その製剤が本発明の化合物を５０〜２００ｍｇ含むことが好ましく、患者に、１日当たりの総量５０〜４００ｍｇで投与されることが好ましく、１５０〜２５０ｍｇがさらに好ましく、約２００ｍｇが最も好ましい。
【００８４】
非経口的投与用の医薬組成物は、その医薬組成物の総重量１００％に基づいて、本発明の活性薬剤を約０．０１重量％〜約１００重量％含む。
【００８５】
一般に、経皮投薬形態は、その投薬形態の総重量１００％に対し、活性薬剤を約０．０１重量％〜約１００重量％含む。
【００８６】
併用治療
本明細書では、療法、治療、または投与という用語と併せて用いられる「併用／組合せ（combination）」という用語は、第１の量のＡ２ｄリガンドおよび第２の量のＮＳＡＩＤでの療法、治療、または投与のことをいい、ここで第１および第２の量は一緒に、治療を必要とする被験体における、下部尿路機能障害の少なくとも１つの症状の治療に有効な量を含む。併用／組合せという用語は、例えば第１および第２の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤など、単一の医薬組成物中、または、複数の別々のカプセルまたは錠剤のそれぞれなどのように、実質的に付随する方法において、第１および第２の量の化合物の投与を含む。併用／組合せという用語は、逐次的方法で、順不同での、第１および第２の量の化合物の投与することも含む。併用治療が、第１の量の、例えばＡ２ｄリガンドと、第２の量のＮＳＡＩＤの逐次投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を有するまで十分に足りるように投与される。例えば、所望の治療効果を得られる各投与の間隔は数分〜数時間の範囲であり、各化合物の効能、溶解性、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、および動的特徴などの特性を考慮して決定することができる。例えば、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤは、任意の順序で、互いに約１６時間内に、互いに約８時間内に、互いに約４時間内に、互いに約１時間内に、互いに約３０分以内に、または互いに約１０分以内に、投与されうる。
【００８７】
Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを用いた併用治療では、Ａ２ｄ：ＮＳＡＩＤの一日投与量の比は、限定はしないが、約１：１〜約２００：１ｗ／ｗ（すなわち重量比）である。併用治療で投与されるＡ２ｄ：ＮＳＡＩＤの好ましい比は、約１００：１、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、５：１、２：１および１：１である。併用治療で投与されるＡ２ｄ：ＮＳＡＩＤのさらに好ましい比は３０：１であり、併用治療で投与されるＡ２ｄ：ＮＳＡＩＤのさらに好ましい比は、１０：１である。
【００８８】
ある実施の形態では、例えば尿失禁など、下部尿路機能障害の治療に組み合わせて投与されるＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの１日の投与量は、１０〜２０ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；２０〜５０ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；５０〜１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１００〜３００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；３００〜６００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；６００〜９００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；９００〜１２００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１２００〜１５００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１５００〜１８００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤ；並びに１８００〜２１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５〜１０ｍｇのＮＳＡＩＤである。
【００８９】
ある実施の形態では、例えば尿失禁など、下部尿路機能障害の治療に組み合わせて投与されるＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの１日の投与量は、１０〜２０ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１０〜２０ｍｇのＮＳＡＩＤ；２０〜５０ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２０〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；５０〜１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１００〜３００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；３００〜６００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；６００〜９００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；９００〜１２００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１２００〜１５００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１５００〜１８００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；１８００〜２１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤ；並びに２１００〜２４００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび２５〜５０ｍｇのＮＳＡＩＤである。
【００９０】
ある実施の形態では、例えば尿失禁など、下部尿路機能障害の治療に組み合わせて投与されるＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの１日の投与量は、５０〜１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１００〜３００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；３００〜６００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；６００〜９００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；９００〜１２００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１２００〜１５００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１５００〜１８００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１８００〜２１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤ；並びに２１００〜２４００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５０〜１００ｍｇのＮＳＡＩＤである。
【００９１】
ある実施の形態では、例えば尿失禁など、下部尿路機能障害の治療に組み合わせて投与されるＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの１日の投与量は、１００〜３００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜３００ｍｇのＮＳＡＩＤ；３００〜６００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤ；６００〜９００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤ；９００〜１２００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１２００〜１５００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１５００〜１８００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１８００〜２１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤ；並びに２１００〜２４００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび１００〜５００ｍｇのＮＳＡＩＤである。
【００９２】
ある実施の形態では、例えば尿失禁など、下部尿路機能障害の治療に組み合わせて投与されるＡ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤの１日の投与量は、３００〜６００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび３００〜６００ｍｇのＮＳＡＩＤ；６００〜９００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５００〜１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ；９００〜１２００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５００〜１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１２００〜１５００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５００〜１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１５００〜１８００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５００〜１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ；１８００〜２１００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５００〜１０００ｍｇのＮＳＡＩＤ；並びに２１００〜２４００ｍｇのＡ２ｄリガンドおよび５００〜１０００ｍｇのＮＳＡＩＤである。
【００９３】
好ましい実施の形態では、例えば尿失禁など、下部尿路機能障害の治療のために投与される少なくとも１種類のＡ２ｄおよび少なくとも１種類のＮＳＡＩＤの組合せとしては、一日投与量の前述の組合せの１つで投与される、ガバペンチンおよびＮＳＡＩＤ が挙げられる。さらに好ましいのは、一日投与量の前述の組合せの１つで投与される、ガバペンチン、並びに、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ニメスリド、セレコキシブ、スリンダク、およびジフルニサルから選択されるＮＳＡＩＤの組合せである。さらに好ましいのは、ガバペンチン、並びに、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ニメスリドおよびジフルニサルから選択されるＮＳＡＩＤの組合せである。
【００９４】
医薬組成物または単位投薬形態は、１日１回量で投与して差し支えなく、または１日投与量の合計を分割量で投与してもよい。さらには、疾患の治療用の別の化合物の同時投与、または逐次投与が望ましいであろう。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別、および病状；治療すべき疾患の重症度および病因、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の治療歴、および患者の反応性を含む、さまざまな要因に応じて決まるであろう。投与順の決定は、微調整されて差し支えなく、このような微調整は、本明細書に与えられるガイドラインを考慮に入れれば、所定の作業である。
【００９５】
パッケージ化されたキット
別の実施の形態では、
１種類以上の投与すべき製剤、すなわち、下部尿路機能障害の治療のため組み合わせて投与される、Ａ２ｄリガンドおよびＮＳＡＩＤを含む１種類以上の製剤と、
保管の間および使用前に１種類以上の製剤を収納するための、好ましくは封止された、容器と、
患者の下部尿路機能障害の治療に効果的な方法で投薬を行うための使用説明書と、
を含む、パッケージ化されたキットが提供される。使用説明書は、典型的には、添付文書および／またはラベルにおいて、書面で指示される。製剤の種類および意図する投薬形態に応じて、キットに、製剤を投与するための装置を含めてもよい。製剤は、本明細書に記載されるように任意の適切な製剤であって差し支えない。例えば、製剤は選択される活性薬剤の単位用量を含む、経口投薬形態であって構わない。キットには、同一薬剤の異なる用量の複数の製剤を含めてもよい。キットには、さまざまな活性薬剤の複数の製剤を含めることもできる。例えば反復投与として提供するため、含める製剤が２種類以上存在する場合には、そのような製剤は同一であってよく、あるいは用量、化学組成および／または物理的形状の点で異なっていてもよい。
【００９６】
文脈が他に示さない限り、本明細書に記載される化合物の比は、重量対重量ベース（ｗ／ｗ）における相対量のことをいう。
【００９７】
説明で引用したすべての特許、特許出願、および参照文献は、参照することにより、その全体を、本明細書に援用される。矛盾する場合には、定義を含む本開示が優先される。
【実施例】
【００９８】
実施例１.  酢酸の膀胱注入を用いた麻酔ラットにおける膀胱内圧測定
動物の準備
メスのラット（体重２２５〜２５０ｇ）をウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ皮下注射）で麻酔し、静脈内薬物投与するため、カテーテル（ＰＥ−５０、０．５８ｍｍＩ.Ｄ.×０．９６ｍｍＯ.Ｄ.）を頚静脈に挿入した。下腹部正中切開を行い、膀胱を満たして圧力を測定するための第２のＰＥ−５０カテーテルを膀胱円蓋（bladder dome）に挿入し、切開口を縫合した。
【００９９】
ラットの群を、ＮＳＡＩＤ単独（ｎ＝６〜８）およびガバペンチンまたは プレガバリン単独（ｎ＝６〜８）で治療し、その後、累積的な用量−反応プロトコルを行った。ＮＳＡＩＤおよび、ガバペンチンまたはプレガバリンの混合物（ｎ＝６〜８）をさまざまな体積比で、単回の非累積的投与で試験した。
【０１００】
薬剤の調製および投与体積
ガバペンチン, ナプロキセン（ナトリウム塩）、およびジクロフェナク（ナトリウム塩）を蒸留水に溶かした。ニメスリド、フルルビプロフェンおよびスリンダクは、ＤＭＦ（２５％ｖ／ｖ）およびTween 80（８％ｖ／ｖ）を含む蒸留水に溶かした。１ｍｌ／ｋｇ体重の体積で用量を注入投与した。
【０１０１】
実験計画:
ａ）生理食塩水を、蠕動ポンプを用いて、膀胱充填用カテーテルを通じて、０．０５５ｍｌ／分の速度で６０分間、継続的に注入し、膀胱活性の基準値を得た。次に、注入ポンプを停止し、膀胱から、注入カテーテルを通じて、毛管現象により、残留流体を排出して空の状態にした。この手順の後、単独の充填膀胱内圧測定を行い、２つの排尿水力学パラメーター：膀胱容量（ＢＶＣ）および排尿圧力（ＭＰ）を決定した（ＢＶＣおよびＭＰの基底値）。
【０１０２】
ｂ）その後、生理食塩水中０．２５％酢酸溶液を、同一の流速で膀胱に注入し、膀胱の刺激を誘発した。酢酸注入３０分後、３つのベシクル注入を、２０分間隔で行った。次に、注入ポンプを停止し、膀胱を空にし、単独の充填膀胱内圧測定を、前に報告されたように記録した（刺激後のＢＶＣおよびＭＰ値）。
【０１０３】
ｃ）その後、単回投与のガバペンチン、プレガバリンまたはＮＳＡＩＤを静脈内投与し、２０分後、注入ポンプを停止し、膀胱を空にし、単独の充填膀胱内圧測定を、前に報告されたように記録した（治療後のＢＶＣおよびＭＰ値）。累積用量−反応プロトコルに従い、この手順を３回繰り返した。
【０１０４】
ガバペンチン＋ＮＳＡＩＤ、およびプレガバリン＋ＮＳＡＩＤの組合せでは、同一条件下で、静脈への単回投与／ラットを１回のみ行った。
【０１０５】
データ解析
ＢＶＣは、排尿筋の収縮を誘発するのに必要とされ、その後排尿される、膀胱に注入された流体（生理食塩水または希釈酢酸）の容積（ｍＬ）として定義される。ＭＰは、排尿の間の排尿筋の収縮により決定される最大膀胱内圧（ｍｍＨｇ）として定義される。
【０１０６】
酢酸注入後５０％〜９０％の膀胱容量の低下を示したラットのみを使用した。
【０１０７】
各動物の膀胱容量の変化を、「基底（生理食塩水注入）に対する％膀胱容量」として表示し、この指数の上昇を、有効性（基底値に対する刺激からの回復）の尺度として使用した。各薬剤を単独で投与した場合の実験データを使用して、各固定比率の組合せについて、相加効果の理論曲線を算出した。次に、例えば、R. Tallarida,  “Drug Synergism共力作用 and dose-effect data analysis,” 57-87 (2000) Chapman & Hall/CRC Press, Boca Raton FLに記載されるように、２曲線について、基底値に対する膀胱容量の回復のＥＤ60値などの等効果用量を比較することによって、相乗または相加効果を評価するため、２要因の分散分析（two-way ANOVA）により、算出した相加曲線を、実験組合せの曲線と比較した。
【０１０８】
結果
結果を表１〜１６および図１Ａ〜１５に示す。酢酸を用いた膀胱注入は、ＢＶＣの顕著な低減を誘発した。試験したほとんどの混合物において、この過活動膀胱の動物モデルの膀胱容量の増大における相乗的（すなわち、超相加的）作用を示した。
【０１０９】
基底のＭＰ値（生理食塩水の注入の間）は、結果的に、正常範囲（２０〜４０ｍｍＨｇ）および可変であった。酢酸を用いた注入は、概して、ガバペンチン、プレガバリンまたは抗炎症薬で治療した後に基底値まで回復させる、ＭＰの増大を誘発した。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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