(57)【要約】  この発明は、アピコンプレクサ・フィルムに属する寄生原虫が関与する疾患の治療に用いられる新規なポリスピラン化合物、および該化合物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）：
【化１】
2010540601.tif 000120
［式中、
-R1は水素を表し、R2 は-CH2COX-R'基（ここで、X=N、O、CH2であり；
X=Oのとき、R'は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；X=CH2のとき、R'は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
X=Nのとき、NはR'によりモノ置換またはR'およびR''によりジ置換されていてもよく、R’およびR’’は互いに独立して水素または直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表す）を表し、
R9 は：
・  OH基、
・  O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は、飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表すか、
あるいは、
-R1およびR2は一緒になってG-1基：
【化２】
2010540601.tif 000121
（式中、
R12およびR13は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表す）を表し；
R9 は：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2 基；O-CH2-CCH基、
・  基
【化３】
2010540601.tif 000122
（ここで、R'''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルである）、
・  N(R'')(R''') 基、（R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）を表し、
R1 およびR2 がいずれであっても:
- R3、R4、R5、R6 は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表わし；
- R7 およびR8 は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するNH-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するNH-シクロアルキル基、NHCO-R基（ここで、Rは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基であることができる）を表わし、
- R10 および R11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ基、O-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜8の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、３級アミンを表す］
の少なくとも一つのポリスピラン化合物またはその生理学的に許容される塩の、アピコンプレクサ・フィルム（Apicomplexa phylum）に属する寄生原虫が関与する症状の予防または治療用医薬を製造するための使用。
【請求項２】
次の一般式（ＩＩ）：
【化４】
2010540601.tif 000123
（式中、
R3〜R8、R10〜R11、XおよびR'は請求項１で定義されたとおりであり、
R9はOH基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2-CO-アルキル基（該アルキル基は、飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表す）
の、請求項１に記載の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用。
【請求項３】
次の一般式（III）：
【化５】
2010540601.tif 000124
（式中、
R3〜R8およびR10〜R13は請求項１で定義されたとおりであり、
R9は次のものを表す：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R’’ 基（ここで、R’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状であり、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2 基；O-CH2-CCH 基、
・  基
【化６】
2010540601.tif 000125
（式中、R’’’ は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  N(R’’)(R’’’) 基、（R’’およびR’’’は上記で定義されたとおりである）
の、請求項１に記載の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用。
【請求項４】
前記の寄生原虫が、プラスモディウムの種、特にプラスモディウム・マラリア、プラスモディウム・ビバックス、プラスモディウム・オバレおよびプラスモディウム・ファルシパルム、特にプラスモディウム・ファルシパルムである、請求項１〜３のいずれか一つに記載の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用。
【請求項５】
前記の寄生原虫が、トキソプラスマの属であり、特にトキソプラスマ・ゴンディイの種である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用。
【請求項６】
前記の症状がマラリアまたはトキソプラスマ症である、請求項５に記載の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用。
【請求項７】
次の式（I）：
【化７】
2010540601.tif 000126
［式中、
-R1 は水素を表し、R2は-CH2COX-R’ 基（ここで、X= N、O、CH2であり；
X=Oのとき、R’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し；
X=CH2のとき、R’は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し;
X=Nのとき、NはR’によりモノ置換されるか、あるいはR’およびR’’によりジ置換されていてもよく、R’およびR’’は互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表す）を表し；
R9 は：
・  OH基、
・  O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、または3〜8の炭素原子を有するOCO-シクロアルキル基を表すか、
あるいは
-R1およびR2は、一緒になってG-1基：
【化８】
2010540601.tif 000127
（式中、
R12およびR13 は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜６の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子をあらわす)を表し；
R9は：
・  OH基、
・直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・S(O)-R’’ 基（ここで、R’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2 基；O-CH2-CCH基、
・  基
【化９】
2010540601.tif 000128
（ここで、R’’’は、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルである）
・  N(R’’)(R’’’) 基（R’’および R’’’は上記で定義されたとおりである）、
そしてR1およびR2がいずれであっても、
- R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表し；
-R7およびR8は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するNH-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するNH-シクロアルキル基、NHCO-R基（ここで、Rは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基であることができる）を表し、
-R10およびR11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ基、O-アルキル基（該アルキル基は、飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜8の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、３級アミンを表す］
のポリスピラン化合物。
【請求項８】
次の一般式(II)：
【化１０】
2010540601.tif 000129
（式中、
R3〜R8、R10〜R11、XおよびR’は請求項７で定義されたとおりであり、R9はOH基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基（該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表す）
の、請求項７に記載のポリスピラン化合物。
【請求項９】
次の一般式（III）：
【化１１】
2010540601.tif 000130
（式中、
R3〜R8およびR10〜R13は請求項７で定義されたとおりであり、
R1およびR2が一緒になってG-1 基を形成するとき、
R9は：
・  OH基、
・直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・S(O)-R’’基（ここで、R’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基、
・基
【化１２】
2010540601.tif 000131
（ここで、R’’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、
N(R’’)(R’’’)基（R’’およびR’’’は上記で定義されたとおりである）
の、請求項８に記載のポリスピラン化合物。
【請求項１０】
R3〜R8およびR10〜R11が水素を表し、R9がOHを表し、X=Oであり、R’が３炭素原子、１０炭素原子または１８炭素原子を有する直鎖状で飽和のアルキルである、請求項８に記載の一般式（II）のポリスピラン化合物。
【請求項１１】
R3〜R8およびR10〜R13が水素を表し、R9がOH基またはO-CO-アルキル（ここで、アルキルは直鎖状で、7炭素原子、14炭素原子または16炭素原子を有する、請求項９に記載の一般式(III)のポリスピラン化合物。
【請求項１２】
(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)エナンチオマーの混合物により構成される、請求項１１に記載の一般式(III)のポリスピラン化合物。
【請求項１３】
(8R, 10R, 21S)エナンチオマーまたは (8R, 10S, 21S)エナンチオマーあるいは(8S, 10R, 21R)エナンチオマーにより構成される、請求項１１に記載の一般式(III)のポリスピラン化合物。
【請求項１４】
活性成分として一般式（I）のポリスピラン化合物の少なくとも１つを、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
経口により、活性成分を0.1 mg/kg/d〜100 mg/kg/d、好ましくは0.5 mg/kg/d〜10 mg/kg/d、より好ましくは1 mg/kg/d〜5 mg/kg/dの割合で、投与し得る形態で提供される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
PIFAまたはPIDA、特にPIFAのような酸化剤で、次の式(I-Z) ：
【化１３】
2010540601.tif 000132
（式中、
-W は次の式(II-W)の基：
【化１４】
2010540601.tif 000133
X = OまたはNである）を表し、
Yは水素を表し、
ZはOH基を表し、
R3 〜 R8、R10、R11、X、R’および R’’’は請求項１で定義されたとおりである）、
の化合物をフェノール性酸化して、X = OまたはNであり、R9がOH基を表す一般式（II）の化合物を得る工程：
そして、次いで、任意にアシル化またはアルキル化して、一般式（II）の化合物:
（ここで、R9 はO-CO-アルキル基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基である）を得るか、
-あるいはWは次の式(II’-W):
【化１５】
2010540601.tif 000134
（上記のアルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜17の炭素原子を有する）の基、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、X = Cであり；
Yは(Pr3)Si-基を表し、
Zは(Pr3)Si-O-基を表す）
の化合物をフェノール性酸化して、X = CH2 であり、R9 がOH基を表す一般式（II）の化合物を得る工程、
そして、次いで、任意にアシル化またはアルキル化して、一般式（II）（ここで、R9 はO-CO-アルキル基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基である）、
の化合物を得る工程、
−  あるいはW は基（III-W）：
【化１６】
2010540601.tif 000135
を表し、
Zは：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S-R’’ 基（ここで、R’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  O-アルキル基（該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基、
・  N(R’’)(R’’’) 基（R’’およびR’’’は上記で定義されたとおりである）、
R3〜R8およびR10〜R13 は請求項１で定義されたとおりである）
一般式（III）の化合物（ここで、R9 は：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R’’ 基（ここで、R’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  O-アルキル基（該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基、
・  N(R’’)(R’’’) 基（R’’およびR’’’は上記で定義されたとおりである）、
そして、ZがOH基であるとき (化合物(III-1))、任意にアシル化またはアルキル化して、一般式(III) （ここで、R9はO-アルキル基、O-シクロアルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基である）の化合物を得る工程を含み、
そして／またはZが-O-CH2-CCH基を表すとき、任意にN3-R’’’での付加反応に付して、一般式（III）の化合物（ここで、R9は基：
【化１７】
2010540601.tif 000136
（R’’’は上記で定義されたとおりである）
を得る工程を含む、式（I）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法による、
・  次の式(IV)：
【化１８】
2010540601.tif 000137
（式中、R3〜R8は請求項１で定義されたとおりである）
のアルデヒドを、次の式(VII)：
【化１９】
2010540601.tif 000138
の化合物と反応させて、次の式(V)：
【化２０】
2010540601.tif 000139
（式中、R3〜R8およびR10〜R11は請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得る反応、
・  得られる化合物(V)を、化合物R’-X-H（X= O)または(R’)(R’’)-X-H (X= N)（ここで、R’およびR’’は上記で定義されたとおりである）と反応させ、次いで還元剤、特にNaBH4、またはNaBH4とEt3B、あるいはMe4NBH(OAc)3で還元して、式(I-Z)（式中、Wは(II-W) 基を表す）の化合物を得る反応；
・  得られる化合物(I-Z)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でフェノール性酸化に付して、化合物（II）（式中、R9はOHである）を得る反応、
・  任意に、化合物（II）（式中、R9はOHである）をアシル化またはアルキル化反応に付して、一般式（II）（式中、R9は請求項１で定義されたようなO-アリル基、O-ベンジル基、 O-CO-アルキル基またはO-CO-シクロアルキル基を表す）を得る工程
を含む、式(II)（式中、X = O、N）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法による、
・  次の式(VIII)：
【化２１】
2010540601.tif 000140
（式中、R3〜R8は請求項１で定義されたとおりである）
のエステルを、式：
【化２２】
2010540601.tif 000141
のtert-ブチルのアセテートと、LDAのような塩基の存在下に反応させて、次の式(IX)：
【化２３】
2010540601.tif 000142
（式中、R3〜R8は請求項１で定義されたとおりである）
の化合物を得る工程、
・  得られる化合物(IX)を、次いでトリ-プロピルシリルクロライドとの反応により還元して、次の式(X)：
【化２４】
2010540601.tif 000143
の化合物を得る工程、
・  得られる化合物(X)を、DIBAL-Hのような還元剤で還元して、次の式 (XI)：
【化２５】
2010540601.tif 000144
の化合物を得る工程；
・  得られる化合物(XI)をウィティッヒ反応に付して、式(I-Z)（式中、Wは(II’-W) 基を表す）の化合物を得る工程；
・  得られる化合物(I-Z)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(II)（式中、R9はOHであり、X =C）を得る工程；
・  任意に、化合物(II)（式中、R9はOHであり、X=C）をアシル化反応もしくはアルキル化反応に付して、一般式(II)（式中、X=Cであり、R9は上記で定義されたようなO-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基またはO-CO-シクロアルキル基を表す）を得る工程
を含む、式(II) （式中、X = C）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法による、
化合物(I-Z)が、式(III-3)：
【化２６】
2010540601.tif 000145
（式中、
WはIII-W基を表し、Zは：
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S-R’’ 基（ここで、R’’は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  請求項１で定義されたO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基、
・  N(R’’)(R’’’) 基（ここで、R’’およびR’’’は上記で定義されたとおりである）を表す）
の化合物への、マイケル−タイプの付加による求核試薬の付加により得られ、
上記の化合物(III-3)が、化合物(I-Z)（ここで、Ｚは次の式(III-1)：
【化２７】
2010540601.tif 000146
（式中、R11は水素を表し、
R3〜R8、R10〜R13, R’’およびR’’’は請求項１で定義されたとおりである）
の脱水により得られる、
式（III）の化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれか一つに記載の方法による、
化合物I-Zが、Z がOH基である場合、次の式(IV)：
【化２８】
2010540601.tif 000147
（式中、R3 〜 R8 は請求項１で定義されたとおりである）
のアルデヒドと、次の式 (VI) ：
【化２９】
2010540601.tif 000148
（式中、R10 〜 R13 は請求項１で定義されたとおりである）
の化合物との反応により得られる、式（III）の化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項１６に記載の方法による、
次の工程：
・  次の式(IV)：
【化３０】
2010540601.tif 000149
（式中、R3〜R8は請求項１で定義されたとおりである）
のアルデヒドを、次の式(VI)：
【化３１】
2010540601.tif 000150
（式中、R10〜R13は請求項１で定義されたとおりである）
の化合物と反応させ、次の式(III-1)：
【化３２】
2010540601.tif 000151
（式中、Z=OH）の化合物(I-Z)を得る工程、
・  得られる化合物(III-1)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9はOHである）を得る工程、
・  任意に、得られる化合物(III)（ここで、R9はOH基である）をアシル化またはアルキル化反応に付して、式(III)（ここで、R9はO-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基またはOCO-シクロアルキル基である）の所望の化合物を得る工程
を含む、式(III)（ここで、R9は：
・  OH基、
O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（ここで、該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表す）
の化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１９または２０に記載の方法による、
次の工程：
・  マイケル−タイプの付加により求核試剤CuXRa（ここで、Raは請求項１で定義されたアルキル基を表す）を、上記で得られた化合物(III-3)に付加して、次の式(III-4)：
【化３３】
2010540601.tif 000152
（式中、R3〜R8、R10、R12およびR13は請求項１で定義されたとおりであり、Raは請求項１で定義されたアルキル基を表す）
の化合物（I-Z)（ここで、Z=Ra）を得る工程、
・  得られる化合物(III-4)をPIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は請求項１で定義されたアルキル基である）を得る工程
を含む、式(III)（ここで、R9は請求項１で定義されたアルキル基である）の化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項１９または２０に記載の方法による、
次の工程：
・  ヘテロ−マイケル−タイプの付加により、上記の化合物(III-3)にHN(R'')(R''') 求核試剤を付加して、次の式(III-5)：
【化３４】
2010540601.tif 000153
（式中、R3〜R8、R10、R12およびR13は請求項１で定義されたとおりである）
の化合物(I-Z)（ここで、Z=N(R'')(R''')）を得る工程、
・  得られる化合物(III-5) をPIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は上記で定義されたN(R'')(R''')基である）を得る工程
を含む、式(III)（式中、R9はN(R'')(R''')であり、R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）の化合物の製造方法。
【請求項２４】
請求項１９または２０に記載の方法による、
次の工程：
・  ヘテロ−マイケル−タイプの付加により、上記の化合物(III-3)にR’’SH （R’’は上記で定義されたとおりである）求核試剤を付加して、次の式(III-6)：
【化３５】
2010540601.tif 000154
（式中、R3〜R8、R10、R12、R13およびR’’は請求項１で定義されたとおりである）の化合物I-Z（式中、Z= SR’’）を得る工程、
・  得られる化合物(III-6)をPIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は-S(O)R’’ 基であり、 R’’は請求項１で定義されたとおりである）を得る工程
を含む、式(III)（ここで、R9はS(O)-R’’ 基であり、R’’は上記で定義されたとおりである）の化合物の製造方法。
【請求項２５】
請求項１９または２０に記載の方法による、
次の工程：
・  ヘテロ−マイケル−タイプの付加により、上記の化合物(III-3)に、ROH求核試剤（ここで、Rは請求項１で定義されたアルキル、-CH2-CH2-N(CH3)2基； -CH2-CCH基である）を付加して、次の式(III-2) ：
【化３６】
2010540601.tif 000155
（式中、R3〜R8およびR10、R12およびR13 は請求項１で定義されたとおりであり、R11 は水素を表す）
の化合物(I-Z)（ここで、Z＝OR）を得る工程、
・  得られる化合物(III-2)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は請求項１で定義されたO-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基である）を得る工程、
・  任意に、上記で得られる化合物(III)（ここで、R9はO-CH2-CCH基である）をN3-R'''での付加反応に付して、式(III)（ここで、R9は
【化３７】
2010540601.tif 000156
基であり、R'''は請求項１で定義されたとおりである）
の所期の化合物を得る工程
を含む、式(III)（式中、R9は請求項１で定義されたO-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基、O-CH2-CCH基、
【化３８】
2010540601.tif 000157
基（ここで、R'''は請求項１で定義されたとおりである）である）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、新規なポリスピラン化合物、マラリアまたはトキソプラスマ症の治療におけるそれらの使用、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
原生動物亜界の一門は、マラリア (プラスモディウム類の寄生原虫により引き起こされる)、トキソプラスマ症（トキソプラスマ・ゴンディイ）、ピロプラスマ症 (バベシア)、ネオスポラ病（ネオスポラ）などを含む主な感染症の原因となる数千種の単細胞寄生原虫からなる。
【０００３】
マラリアは世界中に最も広く蔓延している寄生原虫病である。マラリアが風土病でないヨーロッパのあらゆる国々は、いわゆる「輸入マラリア」を有している。
百以上のプラスモディウムがあるが、そのうちの４種：プラスモディウム・マラリア、プラスモディウム・ビバックス、プラスモディウム・オバールおよびプラスモディウム・ファルシパルムだけがヒトに寄生し、これらははるかに悪性である（致命的なケースの８０％）。感染は、アノフェレス類の雌の蚊（アノフェレス・ガンビア）により伝播される。
【０００４】
１９５０年代から１９６０年代の間に、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）のような殺虫剤が集中的に使用された結果、風土病の地域を相当減らすことができた。
【０００５】
しかしながら、この戦術は１９６９年に放棄された：公衆の健康に直結する環境上のリスクに加えて、殺虫剤の集中的な使用は蚊の耐性種の出現を促進した。
治療および予防と称して、１８世紀から今日まで、ラテンアメリカではキナの皮（シンコナ）が熱病の治療に用いられたが、１８２０年までは活性成分の分子が単離されなかった：キニーネ（図１）（Wiesner J., Ortmann R., Jomaa H., Schlitzer M., New antimalarial drugs. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5274-5293; Biagini G. A., O'Neill P. M., Bray P. G., Ward S. A., Current drug development portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 473-478)。
【０００６】
この疾病に対して、ヒトの治療において、１８９１年に初めて合成された化合物が用いられた：これはメチレンブルーであった。それに続く数年間の研究の結果、パマキン、メパクリンおよびクロロキン(1946)のようないくつかの化合物の合成がもたらされた。
【０００７】
しかしながら、クロロキンの過剰使用と不十分な投与量のためと思われるが、クロロキンに対する耐性の最初のケースが急速に出現した（Hyde J. E., Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005, 21, 494-498)。
第２次世界大戦およびベトナム戦争は、オリジナルな活性物質を研究する新たな契機を与え、特に、プログアニル、次いでピリメタミンおよびメフロキンの開発をもたらした。
【０００８】
340 CE 以来、中国で熱病の治療に用いられていた植物、一年生のニガヨモギ、アルテミシア・アニュアの空中部分から、アルテミシニン、セスキテルペン・エンドパーオキサイド・ラクトンが１９７２年についに単離された。
【０００９】
例えば、タイのある地域における予防的治療として導入されてからわずか５年でメフロキンに対する耐性が現れ、アトバクオンに対する耐性がより速く発売されたその年に現れるなどして、マラリアに対する新しい医薬の欠乏が危機的状況を引き起こした（Biagini G. A., O'Neill P. M., Bray P. G., Ward S. A., Current drug development portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 473-478）。
【００１０】
アルテミシニンおよびその誘導体は、今のところ、寄生原虫の側にいかなる耐性も引き起こしていない唯一の化合物である。
したがって、ＷＨＯは、新たな耐性現象の出現を避けるために、これらの物質をその他の化合物と組み合わせて使用することを勧めている（http://www.who.int/topics/malaria/fr/, 10th April 2007）。しかしながら、これらの物質は、特にきわめて低い溶解性という欠点を有している。
【００１１】
特別な耐性、すなわちクロス耐性の現象が寄生原虫においてますます急速に進行しているので、オリジナルな構造および新しい生物学的標的に対する作用の両者を有する新規な分子の発見が必要となっている（Hyde J. E., Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005, 21, 494-498）。
【００１２】
ちょうどマラリアのように、トキソプラスマ症は曲がった形をもった原生動物、トキソプラスマ・ゴンディイが媒介する寄生原虫病である。
現在、トキソプラスマ症は、温血動物、哺乳動物および鳥類において、世界中で最もありふれた寄生原虫感染症となっている（Montoya J. G., Liesenfeld O., Toxoplasmosis. Lancet 2004, 363, 1965-1976）。
【００１３】
トキソプラスマ症は、３つの感染源：寄生原虫（トキソプラスマ・ゴンディイ、今日までに知られている唯一の種）、ヒト（仲介宿主）およびネコ、普通の飼い猫または野生のネコ（究極の宿主）をもつ疾患でもある。
トキソプラスマ・ゴンディイの生長サイクルは、一つ以上の中間宿主を介する間接的なものであるが、中間的な宿主を介さない直接的なものでもあり得る。
【００１４】
寄生原虫トキソプラスマ・ゴンディイは、免疫欠損患者または胎児において重篤な疾病、大脳炎または他の精神医学の合併症（方向感覚の喪失、不安症、抑うつ症、精神病など）の原因となり得る日和見感染性の病原体として必ず存在しているという事実にもかかわらず、トキソプラスマ症は一般に無症候である。
【００１５】
標準的な流儀において、トキソプラスマ症が免疫応答性の個人を冒したとき、症候が強烈であるかまたは持続性でなければ治療のしようがない：事実、存在する治療は、急性期の間、免疫が獲得されるまで寄生原虫の増殖を抑制することだけを目指している。
【００１６】
現在のところ、組織の嚢胞を除去できる医薬がないので、慢性のトキソプラスマ症に対する治療方法はない。結局、きわめて少数の医薬だけが市販されているに過ぎない（図２）。
【００１７】
−  スルホンアミド類：これらはトキソプラスマ・ゴンディイに対して活性であり、それらの中で最もよく使われているのは、スルファジアジンおよびスルファメラジンである。これらの化合物の作用モードは、ほとんどの微生物に対して同じである：それらはパラアミノ安息香酸（PABA, ex-ビタミンB10）と競合し、核酸の合成を阻害する。
−  ピリメタミン:マラリアの治療に使われており、この葉酸代謝拮抗剤はトキソプラスマ・ゴンディイに対しても活性である。
【００１８】
スルファジアジンおよびピリメタミンは相乗的に作用するので、ヒトの寄生原虫に対して選択的な治療方法となっている：この２重療法によりマラリア寄生原虫変形体の分裂体の栄養型だけが影響を受ける。しかしながら、多くの副作用（患者の５〜１５％に現れるアレルギー性の反応）が、この化学療法からもたらされる。
これは、例えば、血小板減少症および白血球減少症のケースである：これらの問題を修復するために、葉酸（ロイコベリン）が同時に投与され得る。
【００１９】
その他の代替的な療法（スルホン類、テトラサイクリン類またはスピラマイシンのようなマクロライド類と組み合わさったピリメタミン）も採用されるが、これらは効果が劣る。それにも関わらず、特に新生児の治療において、現存する療法または化学的予防法の有効性に関する議論が続いている（Kravetz J. D., Federman D. G., Toxoplasmosis in pregnancy. Am. J. Med. 2005, 118, 212-216; The SYROCOT （Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis）study group, Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patient's data. Lancet 2007, 369, 115-122）。
【００２０】
最近の治療法は多くの欠点を有しており、しかも被嚢した型のトキソプラスマ症に対しては効果がないので、毒性が低くて、かつ慢性期の寄生原虫に対して活性のある医薬を開発する必要性がある。
【００２１】
先験的に、ヒトに対する医薬の圧力にも関わらず、今日まで耐性の現象は見出されていない（Petersen E., Toxoplasmosis. Semin. Fetal. Neonatal Med. 2007, 12, 214-223）。研究室内で、トキソプラスマ・ゴンディイがスルホンアミド類に対して耐性を有するケースを誘発することはできるが、そのリスクは低いようである。
【００２２】
天然のアキュリーティン類（図３）は、Heilmanと彼のチームにより2000年に単離された（J. Heilmann, S. Mayr, R. Brun, T. Rali, O. Sticher, Antiprotozoal activity and cytotoxicity of novel 1,7-dioxadispiro[5.1.5.2]pentadeca-9,12-dien-11-one derivatives from Amomum aculeatum. Helv. Chim. Acta 2000, 83, 2939-2945; J. Heilmann, R. Brun, S. Mayr, T. Rali, O. Sticher, Minor cytotoxic and antibacterial compounds from the rhizomes of Amomum aculeatum. Phytochemistry 2001, 57, 1281-1285）：これらは、平均的な抗がん作用および抗プロトゾール（特に抗マラリア）作用を有し、複雑な３次元構造を有する分子である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的の一つは、アピコンプレクサ・フィルム（Apicomplexa phylum）に属する寄生原虫が関与する症状の予防または治療を意図した医薬を製造するための、新規なポリスピラン化合物を提供することである。
【００２４】
本発明のもう一つの目的は、マラリアまたはトキソプラスマ症のような症状の予防または治療用の少なくとも一つのポリスピラン化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、上記のポリスピラン化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
結果として、本発明は、アピコンプレクサ・フィルム（Apicomplexa phylum）に属する寄生原虫が関与する症状の予防または治療を意図した医薬を製造するための、次の式（Ｉ）の少なくとも一つのポリスピラン化合物またはその生理学的に許容される塩の使用に関する：
【００２６】
【化１】
2010540601.tif 000002
【００２７】
［式中、
-R1は水素を表し、R2 は-CH2COX-R'基（ここで、X=N、O、CH2であり；
X=Oのとき、R'は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
X=CH2のとき、R'は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し；
X=Nのとき、NはR'によりモノ置換またはR'およびR''によりジ置換されていてもよく、R’およびR’’は互いに独立して水素または直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表す）を表し、
【００２８】
R9 は：
・  OH基、
・  O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は、飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表すか、
あるいは、
-R1およびR2は一緒になってG-1基：
【００２９】
【化２】
2010540601.tif 000003
【００３０】
（式中、
R12およびR13は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表わす）を表し；
【００３１】
R9 は：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルまたは3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2 基；O-CH2-CCH基、
【００３２】
・  基
【化３】
2010540601.tif 000004
（ここで、R'''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルである）、
・  N(R'')(R''') 基、（R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）を表し、
【００３３】
R1 およびR2 がいずれであっても:
- R3、R4、R5、R6 は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表わし；
【００３４】
- R7 およびR8 は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するNH-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するNH-シクロアルキル基、NHCO-R基（ここで、Rは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基であることができる）を表わし、
【００３５】
- R10 および R11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ基、O-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜8の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、３級アミンを表す]。
【００３６】
スピラン化合物は、同一の炭素原子により結合した２つの環を有する化合物である。
したがって、「ポリスピラン」という用語は、同一の炭素原子により２つの環が結合しているいくつかの環がある分子を指す。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、R1 が水素を表し、R2 が-CH2COX-R'基を表すとき、５つの原子を有する複素環（Ｂ）の２つの炭素原子（C6 およびC8）が、他の２つの環（Ａ）および（Ｃ）に結合したジスピラン化合物である（式（ＩＩ））。
【００３８】
【化４】
2010540601.tif 000005
【００３９】
上記のジスピラン化合物は、環（Ｃ）の炭素原子C2、C4およびC6のレベルにおいて、星印により表される少なくとも３つの不斉中心を有する。
【００４０】
したがって、本発明は、次のものにも関する：
-すべてのジアステレオマーの混合物、
-シン・ジアステレオマー[(2S, 4R, 6R)および(2R, 4S, 6S)]化合物 10、ならびに[(2S, 4R, 6S)および(2R, 4S, 6R)]化合物11のペアの混合物：
【００４１】
【化５】
2010540601.tif 000006
【００４２】
-アンチジアステレオマー[(2S, 4S, 6R)および(2R, 4R, 6S)]化合物12ならびに  [(2S, 4S, 6S)および(2R, 4R, 6R)]化合物13のペアの混合物：
【００４３】
【化６】
2010540601.tif 000007
【００４４】
-ラセミ・シン混合物[(2S, 4R, 6R)および(2R, 4S, 6S)]化合物10、
-ラセミ・シン混合物[(2S, 4R, 6S)および(2R, 4S, 6R)] 化合物11、
-ラセミ・アンチ混合物[(2S, 4S, 6R)および(2R, 4R, 6S)] 化合物12、 または
-ラセミ・アンチ混合物[(2S, 4S, 6S)および(2R, 4R, 6R)] 化合物13。
R1およびR2が一緒になってG-1基を表すとき、一般式（Ｉ）の化合物は、 テトラスピラン化合物であり、６つの原子を有する複素環（Ｃ）の２つの炭素原子（C8 およびC10）が、環（Ａ）および環（Ｅ）にそれぞれ結合した炭素原子C6 (B)および C12 (D)をそれぞれ有する２つの他の環(B)および(D)に結合している（式(III)）。
【００４５】
【化７】
2010540601.tif 000008
【００４６】
同様に、上記のテトラスピラン化合物は、炭素原子C8、C10およびC21のレベルにおいて星印により表された少なくとも３つの不斉中心を有している。
【００４７】
したがって、本発明は、ジスピランについて、次のものにも関する：
-すべてのジアステレオマーの混合物、
-シン・ジアステレオマー[(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)]ならびに[(8S, 10S, 21S)および(8R, 10R, 21R)]のペアの混合物：
またはメソ化合物(8R, 10R, 21S)および(8S, 10R, 21S)の混合物、
-ラセミ・シン混合物[(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)]、
-ラセミ・シン混合物[(8S, 10S, 21S)および(8R, 10R, 21R)].
-メソ化合物(8R, 10R, 21S)、
またはメソ化合物(8S, 10S, 21R)。
【００４８】
R7およびR8、R10およびR11 が水素を表すとき、式（III）の化合物は、該化合物がメソ(すなわち、8R, 10R, 21S)である場合、基R9を有する環のレベルにおいて対称面を有し、したがって本発明に関して次の化合物だけがこのタイプの構造で存在する：
-シン・ジアステレオマー[(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)] 化合物16のペアおよびメソ化合物[(8R, 10R, 21S)] 化合物16 の混合物：
【００４９】
【化８】
2010540601.tif 000009
-ラセミ・シン混合物[(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)]、
- メソ化合物[(8R, 10R, 21S)]。
【００５０】
「生理学的に許容される塩」という用語は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が、アミンを表す基R7および／またはR8および／またはR9を有するとき、該アミンに対する無機酸、有機酸またはアルキルハライドの反応により、４級アンモニウムの形態で存在し得ることを意味する。
【００５１】
薬理学的に許容される塩が得られる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、ギ酸、１水素炭酸、リン酸、１水素リン酸、２水素リン酸、過塩素酸、硫酸、１水素硫酸、ヨウ化水素酸を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
薬理学的に許容される塩が得られる有機酸の例は、酢酸、乳酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、パルミチン酸、マレイン酸、グルタミン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタール酸、サリチル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
アルギニン酸塩およびその均等物のようなアミノ酸の塩、ならびにグルクロン酸またはガラクツロン酸およびそれらの均等物のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら、"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
【００５４】
薬理学的に許容される塩が得られるアルキルハライドは、アルキルブロマイド、ヨウダイド、フルオライドまたはクロライドを含むが、これらに限定されず、該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有するか、または3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基である。
「アピコンプレックス」という用語は、アピカルコンプレックスと呼ばれる細胞器官の特徴的な組合せを有する寄生原虫を指す。
【００５５】
もう一つの態様によれば、本発明は、次の一般式（ＩＩ）の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用に関する：
【化９】
2010540601.tif 000010
【００５６】
（式中、
R3〜R8、R10〜R11、XおよびR'は上記で定義されたとおりであり、
R9はOH基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2-CO-アルキル基（該アルキル基は、飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表す）。
【００５７】
好ましい態様において、本発明は、次の一般式（III）の少なくとも一つのポリスピラン化合物の使用に関する：
【化１０】
2010540601.tif 000011
【００５８】
（式中、
R3〜R8およびR10〜R13は上記で定義されたとおりであり、
R9は次のものを表す：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状であり、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2 基；O-CH2-CCH 基、
【００５９】
・  基
【化１１】
2010540601.tif 000012
（式中、R''' は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  N(R'')(R''') 基、（R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）。
【００６０】
好ましい態様によれば、上記のように定義された寄生原虫は、プラスモディウムの種、具体的にはプラスモディウム・マラリア、プラスモディウム・ビバックス、プラスモディウム・オバレおよびプラスモディウム・ファルシパルム、特に プラスモディウム・ファルシパルムである。
【００６１】
プラスモディウムは、いくつかの種を含む寄生原生動物の種類である。
P. ファルシパルムは、最も高い致死率をもたらすので、マラリアを引き起こすこれらの寄生原虫の中では最も危険である。しかも、それはヒトにおけるマラリア感染例の80%を占め、死亡例の90%を占める。
【００６２】
もう一つの好ましい態様によれば、該寄生原虫は、トキソプラスマの属であり、特にトキソプラスマ・ゴンディイの種である。
トキソプラスマは、トキソプラスマ・ゴンディイがその１種である寄生原生動物である。トキソプラスマ・ゴンディイ種は、ヒトを含む広範な温血動物により伝播されるが、この寄生原虫の基本的な宿主はネコである。
【００６３】
さらにもう一つの好ましい態様によれば、上記の疾病はマラリアまたはトキソプラスマ症である。
プラスモディウムの異なった種がヒトにおいてマラリアの原因となる。この寄生原虫は、ハマダラカ属の蚊（温暖で湿った地方の蚊）に刺されることによりヒトに伝達され、寄生原虫のライフサイクルの間に、赤血球および細胞に感染する。
【００６４】
トキソプラスマ・ゴンディイの種は、ヒトにおいてトキソプラスマ症を引き起こす。この疾病は通常温和であるが、母親が妊娠中に初めてこの病気にかかった胎児では、重篤で致命的な疾患となり得る。
【００６５】
もう一つの観点によれば、本発明は次の式（Ｉ）のポリスピラン化合物に関する：
【化１２】
2010540601.tif 000013
［式中、
-R1 は水素を表し、R2は-CH2COX-R' 基（ここで、X= N、O、CH2であり；
X=Oのとき、R'は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し；
X=CH2のとき、R'は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し;
X=Nのとき、NはR'によりモノ置換されるか、あるいはR'およびR''によりジ置換されていてもよく、R'およびR''は互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表す）を表す）を表し；
【００６６】
R9 は：
・  OH基、
・  O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、または3〜8の炭素原子を有するOCO-シクロアルキル基を表すか、
【００６７】
あるいは
-R1およびR2は、一緒になってG-1基：
【化１３】
2010540601.tif 000014
（式中、
R12およびR13 は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜６の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表す)を表し；
【００６８】
R9は：
・  OH基、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2 基；O-CH2-CCH基、
【００６９】
・  基
【化１４】
2010540601.tif 000015
（ここで、R'''は、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキルである）
・  N(R'')(R''') 基（R''および R'''は上記で定義されたとおりである）を表し、
【００７０】
そしてR1およびR2がいずれであっても、
- R3、R4、R5、R6は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子を表し；
【００７１】
-R7およびR8は、互いに独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するNH-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するNH-シクロアルキル基、NHCO-R基（ここで、Rは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜6の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基であることができる）、
【００７２】
-R10およびR11は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ基、O-アルキル基（該アルキル基は、飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜8の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、３級アミンを表す］。
【００７３】
好ましい態様において、上記のポリスピラン化合物は、次の一般式(II)を有する：
【化１５】
2010540601.tif 000016
【００７４】
（式中、
R3〜R8、R10〜R11、XおよびR'は上記で定義されたとおりであり、R9はOH基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基（該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基を表す）。
【００７５】
もう一つの態様によれば、上記のポリスピラン化合物は、次の一般式（III）を有する：
【化１６】
2010540601.tif 000017
【００７６】
（式中、
R3〜R8およびR10〜R13は上記のとおりであり、
R1およびR2が一緒になってG-1 基を形成するとき、
R9は：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R''基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、または3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基、
【００７７】
・基
【化１７】
2010540601.tif 000018
（ここで、R'''は 直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル）、
N(R'')(R''')基（R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）を表す）。
【００７８】
好ましい態様によれば、上記で定義された一般式（II）のポリスピラン化合物の置換基R3〜R8およびR10〜R11は水素を表し、置換基R9はOHを表し、X=Oであり、置換基R'は直鎖状で飽和の、３炭素原子、１０炭素原子または１８炭素原子を有するアルキルである。
【００７９】
−  ３炭素原子を有する化合物は、ジアステレオマー(2S,4R,6R)および(2R,4S,6S) 10aならびに(2S,4R,6S)-および(2R,4S,6R) 11aの混合物、またはラセミ混合物10aもしくは11a、あるいはエナンチオマー(2S,4R,6R) もしくは(2R,4S,6S)もしくは(2S,4R,6S)もしくは(2R,4S,6R)の一つに相当し得る。
【００８０】
化合物10aおよび11aは次の式を有する。
【化１８】
2010540601.tif 000019
【００８１】
−  １０炭素原子を有する化合物は、ジアステレオマー(2S,4R,6R)および(2R,4S,6S) 10bならびに(2S,4R,6S)-および(2R,4S,6R) 11bの混合物、またはラセミ混合物10bもしくは11b、あるいはエナンチオマー(2S,4R,6R)もしくは(2R,4S,6S)もしくは(2S,4R,6S)もしくは(2R,4S,6R)の一つに相当する。
【００８２】
化合物10bおよび11b は、次の式を有する。
【化１９】
2010540601.tif 000020
【００８３】
−  １８炭素原子を有する化合物は、ジアステレオマー(2S,4R,6R)および(2R,4S,6S) 10cならびに(2S,4R,6S)-および(2R,4S,6R) 11cの混合物、または ラセミ混合物10cまたは11c、あるいはエナンチオマー(2S,4R,6R)もしくは(2R,4S,6S)もしくは(2S,4R,6S)もしくは(2R,4S,6R)の一つに相当する。
【００８４】
化合物10cおよび11cは、次の式を有する：
【化２０】
2010540601.tif 000021
【００８５】
好ましい態様によれば、上記で定義された一般式（III）のポリスピラン化合物の置換基R3〜R8およびR10〜R13 は、水素を表し、置換基R9はOH、O-CO-アルキル基（ここで、アルキルは直鎖状で７炭素原子、１４炭素原子または１６炭素原子を有する）、またはアルキル基（ここで、アルキルは2-oxo直鎖アルキルであり、15炭素原子を有する）である。
【００８６】
−  R9 がOH基である化合物は、ジアステレオマー4aおよび4bの 混合物に相当する。
【化２１】
2010540601.tif 000022
【００８７】
−  ７炭素原子を有し、R9がO-CO-アルキル基である化合物は、ジアステレオマー16aおよび16bの混合物に相当する。
【化２２】
2010540601.tif 000023
【００８８】
−  １４炭素原子を有し、R9がO-CO-アルキル基である化合物は、ジアステレオマー16cおよび16dの混合物に相当する。
【化２３】
2010540601.tif 000024
【００８９】
−  １６炭素原子を有し、R9がO-CO-アルキル基である化合物は、ラセミ混合物16eに相当する。
【化２４】
2010540601.tif 000025
【００９０】
−  １５炭素原子を有し、R9がアルキル基である化合物は、ジアステレオマー23c および23dの混合物に相当する。
【化２５】
2010540601.tif 000026
【００９１】
もう一つの好ましい態様によれば、上記で定義された一般式（III）のポリスピラン化合物は、エナンチオマー(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)の混合物からなる。
エナンチオマー(8R, 10S, 21S)および(8S, 10R, 21R)の混合物は、上記で表される化合物4aまたは16aまたは16cまたは16eまたは23cに相当する。
【００９２】
さらにもう一つの好ましい態様によれば、上記で定義された一般式（III）のポリスピラン化合物は、エナンチオマー(8R, 10S, 21S)または(8S, 10R, 21R)の一つとの混合物中のメソ化合物(8R, 10R, 21S)により構成される。
【００９３】
もう一つのさらに好ましい態様において、上記で定義された一般式（III）のポリスピラン化合物は、メソ化合物(8R, 10R, 21S)により、またはエナンチオマー(8R, 10S, 21S)により、あるいはエナンチオマー(8S, 10R, 21R)により構成される。
メソ化合物(8R, 10R, 21S)は、上記で表された化合物4bもしくは16bもしくは16dもしくは23dに相当する。
【００９４】
もう一つの観点によれば、本発明は活性成分として、一般式（I）の少なくとも一つのポリスピラン化合物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００９５】
好ましい態様において、該医薬組成物は、活性成分0.1 mg/kg/日〜100 mg/kg/日、好ましくは0.5 mg/kg/日〜10 mg/kg/日、そしてより好ましくは1 mg/kg/日〜5 mg/kg/日の割合で経口により投与され得る形態で提供される。
【００９６】
さらにもう一つの観点によれば、本発明は式（I）の化合物の製造法に関する。この方法は次の工程を含む。
【００９７】
PIFAまたはPIDA、特にPIFAのような酸化剤で、次の式(I-Z) ：
【化２６】
2010540601.tif 000027
【００９８】
（式中、
-W は次の式(II-W)の基：
【化２７】
2010540601.tif 000028
【００９９】
（X = OまたはNである）を表し、
Yは水素を表し、
ZはOH基を表し、
R3 〜 R8、R10、R11、X、R'および R'''は上記で定義されたとおりである）
の化合物をフェノール性酸化（phenolic oxydation）して、X = OまたはNであり、R9がOH基を表す一般式（II）の化合物を得る工程：
【０１００】
そして、次いで、任意にアシル化またはアルキル化して、一般式（II）（ここで、R9 はO-CO-アルキル基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基である）、
の化合物を得る工程、
【０１０１】
-またはWは次の式(II'-W):
【化２８】
2010540601.tif 000029
【０１０２】
（上記のアルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜17の炭素原子を有する）の基、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、X = CH2であり；
Yは(Pr3)Si-基を表し、
Zは(Pr3)Si-O-基を表す）
の化合物をフェノール性酸化して、X = CH2であり、R9がOH基を表す一般式（II）の化合物を得る工程：
【０１０３】
そして、次いで、任意にアシル化またはアルキル化して、一般式（II）（ここで、R9 はO-CO-アルキル基、O-アリル基、O-ベンジル基、O-COCH2CO-アルキル基（該アルキル基は飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）または3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基である）、
の化合物を得る工程、
【０１０４】
−  あるいはW は基（III-W）：
【化２９】
2010540601.tif 000030
を表し、
【０１０５】
Zは：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  O-アルキル基（該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基、
・  N(R'')(R''') 基（R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）を表し、
R3〜R8およびR10〜R13 は上記で定義されたとおりである）
【０１０６】
の化合物をフェノール性酸化して、一般式（III）の化合物（ここで、R9 は：
・  OH基、
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S(O)-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  O-アルキル基（該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基、
・  N(R'')(R''') 基（R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）を表す）
を得る工程、
【０１０７】
そして、ZがOH基であるとき (化合物(III-1))、任意にアシル化またはアルキル化して、一般式(III) （ここで、R9はO-アルキル基、O-シクロアルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基である）の化合物を得る工程を、
【０１０８】
そして／またはZが-O-CH2-CCH基を表すとき、任意にN3-R'''での付加反応に付して、一般式（III）の化合物（ここで、R9は基：
【化３０】
2010540601.tif 000031
（R'''は上記で定義されたとおりである）
を得る工程。
【０１０９】
PIFA（フェニルヨードニウムビス（トリフルオロアセテート）およびPIDA （フェニルヨードニウムビス（ジアセテート）は、ともに市販の反応試剤である。
上記の反応は、アセトンと水のような混合溶媒中、常温で行われる。
【０１１０】
図４は、化合物（II）（式中、X = O、NまたはX = C）または化合物（III）を得るための異なった方法をまとめたものである。
中間体(I-Z)からは、ZおよびWの官能基により、本発明のすべての化合物を得ることができる。
【０１１１】
式(II)の化合物の基R9がOH基であるとき、ジメチルアミノピリジン（DMAP）のような弱塩基性の条件下に、アシル化の場合には酸無水物、酸クロライドとの反応により、あるいはアルキル化の場合にはアリルもしくはベンジルハライドとの反応により、溶媒、特にジクロロメタン中で、該化合物をアルキル化またはアシル化して、式(II)（式中、R9はO-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基、O-CO-シクロアルキル基である）の化合物を得ることができる。
【０１１２】
その結果、これらの化合物は、式（I-Z）（式中、Z=OH）の化合物のフェノール性酸化、次いで得られた式(II) （式中、R9はOH基である）の化合物のアルキル化またはアシル化による、２工程で得られる。
【０１１３】
好ましい態様によれば、上記の式(II)（式中、X = O、N）の化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
・  次の式(IV)：
【化３１】
2010540601.tif 000032
（式中、R3〜R8は上記で定義されたとおりである）
のアルデヒドを、次の式(VII)：
【０１１４】
【化３２】
2010540601.tif 000033
の化合物と反応させて、次の式(V)：
【０１１５】
【化３３】
2010540601.tif 000034
（式中、R3〜R8およびR10〜R11は上記で定義されたとおりである）
の化合物を得る反応、
【０１１６】
・  得られた化合物(V)を、化合物R'-X-H（X= O)または(R')(R'')-X-H (X= N)（ここで、R'およびR''は上記で定義されたとおりである）と反応させ、次いで還元剤、特にNaBH4、またはNaBH4とEt3B、あるいはMe4NBH(OAc)3で還元して、式(I-Z)（式中、Wは(II-W) 基を表す）の化合物を得る反応；
【０１１７】
・  得られる化合物(I-Z)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でフェノール性酸化に付して、化合物（II）（式中、R9はOHである）を得る反応、
・  任意に、化合物（II）（式中、R9はOHである）をアシル化またはアルキル化反応に付して、一般式（II）（式中、R9は上記で定義されたようなO-アリル基、O-ベンジル基、 O-CO-アルキル基またはO-CO-シクロアルキル基を表す）を得る工程。
【０１１８】
図５は、上記の方法を詳細に示すものである。
式(IV)のアルデヒドと式(VII)の化合物との反応は、n-ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの反応により調製されるLDA（リチウムジイソプロピルアミジド）のような塩基の手段による標準的な塩基性条件下に、THFのような極性溶媒中、78℃の温度で行われる。
1,3-ジオキシン-4-オン環のアルコールまたはアミンによる開裂は、トルエンのような溶媒を還流下に加熱することによる標準的な条件下に行われる。
【０１１９】
立体化学の調整は、還元段階で、用いられる還元剤の機能として行われ得る：
-NaBH4およびEt3Bのような還元剤を用いると、得られるジオールがシン立体配置のラセミ混合物である化合物(I-Z)となり、
-Me4NBH(OAc)3のような還元剤を用いると、得られるジオールがアンチ立体配置のラセミ混合物である化合物(I-Z)となる。
【０１２０】
もう一つの態様によれば、上記で定義された式(II) （式中、X = C）の化合物の製造方法は、次の工程を含む:
・  次の式(VIII)：
【化３４】
2010540601.tif 000035
（式中、R3〜R8は上記で定義されたとおりである）
のエステルを、式：
【０１２１】
【化３５】
2010540601.tif 000036
のtert-ブチルのアセテートと、LDAのような塩基の存在下に反応させて、次の式(IX)：
【０１２２】
【化３６】
2010540601.tif 000037
（式中、R3〜R8は上記で定義されたとおりである）
の化合物を得る工程、
【０１２３】
・  得られる化合物(IX)を、次いでトリ-プロピルシランクロライドとの反応により還元して、次の式(X)：
【化３７】
2010540601.tif 000038
の化合物を得る工程、
【０１２４】
・  得られる化合物(X)を、DIBAL-Hのような還元剤で還元して、次の式 (XI)：
【化３８】
2010540601.tif 000039
の化合物を得る工程；
【０１２５】
・  得られる化合物(XI)をウィティッヒ反応に付して、式(I-Z)（式中、Wは(II'-W) 基を表し、Y = (Pr)3Si-）の化合物を得る工程；
・  得られる化合物(I-Z)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(II)（式中、R9はOHであり、X =C）を得る工程；
【０１２６】
・  任意に、化合物(II)（式中、R9はOHであり、X=C）をアシル化反応もしくはアルキル化反応に付して、一般式(II)（式中、X=Cであり、R9は上記で定義されたようなO-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基またはO-CO-シクロアルキル基を表す）を得る工程。
【０１２７】
図６は、式(II)（式中、X = C ）の化合物の製造方法の詳細を示すものである。
式(VIII)のエステルと、tert-ブチルアセテートとの反応は、n-ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの反応により調製されるLDA（リチウムジイソプロピルアミジド）のような塩基の手段による標準的な塩基性条件下に、THFのような極性溶媒中、78℃の温度で行われる。
【０１２８】
得られる化合物(IX)の還元は、NaBH4のような還元剤の手段により、メタノールのような極性のプロトン性溶媒中、0℃で行われる。得られる化合物(X)のアルコールおよびフェノール官能基は、続いてジメチルホルムアミドのような溶媒中、アルコールおよびフェノール官能基の保護基により、特にトリ-n-プロピルシランクロライドの反応により保護される。
【０１２９】
化合物(X)のエステル官能基の還元は、DIBAL-H（ジイソブチルアルミニウムハイドライド）のような還元剤により、トルエンのような溶媒中、78℃で行われる。
式(I-Z)（式中、Wは基(II'-W)を表し、Y = (Pr)3Si-）の所望の化合物は、化合物(XI)のウィティッヒ反応により得られる。
【０１３０】
ウィティッヒ反応試剤（トリフェニルホスフィン塩）は、市販されているか、あるいは当業者に知られた技術により容易に入手できる。
上記のウィティッヒ反応は、ジクロロメタンのような溶媒中、常温で行われる。
好ましい態様によれば、上記で定義された式(III)の化合物の製造方法における化合物(I-Z)は、式(III-3)の化合物へのマイケル−タイプの付加による求核性の付加により得られる。
【０１３１】
【化３９】
2010540601.tif 000040
【０１３２】
（式中、
WはIII-W基を表し、Zは：
・  直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル基、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基、
・  S-R'' 基（ここで、R''は直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、1〜20の炭素原子を有するアルキル、または3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基である）、
・  上記で定義されたO-アルキル基、3〜8の炭素原子を有するO-シクロアルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基、
・  N(R'')(R''') 基（ここで、R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）を表す。
【０１３３】
上記の化合物(III-3)は、化合物(I-Z)（ここで、Ｚは次の式(III-1)：
【化４０】
2010540601.tif 000041
（式中、R11は水素を表し、
R3〜R8、R10〜R13, R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）
の脱水により得られる。
【０１３４】
図７（黒線の枠）は、式(I-Z) （ZはOHとは異なる）の化合物の製造方法の詳細を示す。
したがって、化合物(I-Z)（ここで、Z = OH）は、化合物(III-3)へのアクセス、ならびに式（III）（式中、R9はOHを表す）の化合物への直接アクセスを可能ならしめる重要な中間体である。
【０１３５】
式(III-1)の化合物の脱水反応は、アセトニトリルのような溶媒中、酸、特にパラ-トルエンスルホン酸の存在下、還流下に加熱することにより行われる。
マイケル-タイプの付加による求核試剤の異なった付加は、当業者に周知の技術に従って行われる：
【０１３６】
- 有機銅（II）酸塩（organocuprate）を介するアルキル基の付加（Cluzeau J.,  Lubell W. D. Conformationally constrained dipeptide surrogates with aromatic side-chains: synthesis of 4-aryl indolizidin-9-one amino acids by conjugate addition to a common a,g-diaminoazelate enone intermediate J. Org. Chem. 2004, 69, 1504-1512）、
【０１３７】
- チオールの付加（Fehr C., Galindo J. Aldols by Michael addition: application of the retro-Michael addition to the slow release of enones Helv. Chim. Acta 2005, 88, 2005）、
【０１３８】
- アルコールの付加（Stewart I. C., Bergman R. G., Toste F. D. Phosphine-catalyzed hydration and hydroalkoxylation of activated olefins: use of a strong nucleophile to generate a strong base J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8696-8697）、
【０１３９】
- アミンの付加（Bartoli G., Bartolacci M., Giuliani A., Marcantoni E., Massaccesi M., Torregiani E. Improved heteroatom nucleophilic addition of electron-poor alkenes promoted by CeCl3.7xH2O/NaI system supported on Alumina in solvent-free conditions J. Org. Chem. 2004, 70, 169-174）。
【０１４０】
もう一つの態様によれば、上記で定義された式(III)の化合物の製造方法におけるZがOH基である場合の化合物(I-Z)は、次の式(IV)：
【化４１】
2010540601.tif 000042
（式中、R3〜R8は上記で定義されたとおりである）
のアルデヒドと、次の式(VI)：
【０１４１】
【化４２】
2010540601.tif 000043
（式中、R10〜R13は上記で定義されたとおりである）
の化合物との反応により得られる。
【０１４２】
図７（太い灰色の線の枠）は、式(I-Z)（式中、ZはOH基を表す）の化合物の製造方法の詳細を示す。
式(VI)の化合物は、化学の慣用の技術により、特にTHF中、78℃でのLDAの反応、次いでトリメチルシランクロライドのようなシランの付加により製造される。
【０１４３】
所望の化合物(I-Z)は、式(IV)の化合物を式(VI)の化合物と、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、BF3.OEt2の存在下に78℃で反応させることにより得られる。このようにして得られる中間生成物を単離した後、トリメチルシランの脱保護は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)の反応により行われる。
【０１４４】
好ましい態様によれば、上記で定義された式(III)：
（式中、R9は：
・  OH基、
・  O-アルキル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基（ここで、該アルキルは飽和もしくは不飽和で、直鎖状もしくは分枝鎖状で、1〜20の炭素原子を有する）、3〜8の炭素原子を有するO-CO-シクロアルキル基）を表す
の製造方法は、次の工程を含む：
【０１４５】
・  次の式(IV)：
【化４３】
2010540601.tif 000044
（式中、R3〜R8は上記で定義されたとおりである）
のアルデヒドを、次の式(VI)：
【０１４６】
【化４４】
2010540601.tif 000045
（式中、R10〜R13は上記で定義されたとおりである）
の化合物と反応させ、TBAFで処理した後、次の式(III-1)：
【０１４７】
【化４５】
2010540601.tif 000046
（式中、Z=OH）の化合物(I-Z)を得る工程、
・  得られた化合物(III-1)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9はOHである）を得る工程、
【０１４８】
・  任意に、得られた化合物(III)（ここで、R9はOH基である）をアシル化またはアルキル化反応に付して、式(III)（ここで、R9はO-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基またはOCO-シクロアルキル基である）の所望の化合物を得る工程。
【０１４９】
図８は、式(III)（式中、R9はOH基であるか、またはR9はO-アリル基、O-ベンジル基、OCO-アルキル基、O-COCH2CO-アルキル基もしくはO-CO-シクロアルキル基である）の化合物の製造方法の詳細を示す。
【０１５０】
さらに好ましい態様によれば、上記で定義された式(III)（ここで、R9は上記で定義されたアルキル基である）の化合物の製造方法は、次の工程を含む：
・  マイケル−タイプの付加により求核試剤CuXRa（ここで、Raは上記で定義されたアルキル基を表す）を、上記で得られた化合物(III-3)に付加して、次の式(III-4)：
【０１５１】
【化４６】
2010540601.tif 000047
（式中、R3〜R8、R10、R12およびR13は上記で定義されたとおりであり、Raは上記で定義されたアルキル基を表す）
の化合物（I-Z)（ここで、Z=Ra）を得る工程、
【０１５２】
・  得られた化合物(III-4)をPIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は上記で定義されたアルキル基である）を得る工程。
【０１５３】
さらにより好ましい態様によれば、上記で定義された式(III)（式中、R9はN(R'')(R''') 基（ここで、R''およびR'''は上記で定義されたとおりである）の化合物の製造方法は、次の工程を含む：
【０１５４】
・  ヘテロ−マイケル−タイプの付加により、上記で得られた化合物(III-3)にHN(R'')(R''') 求核試剤を付加して、次の式(III-5)：
【化４７】
2010540601.tif 000048
（式中、R3〜R8、R10、R12およびR13は上記で定義されたとおりである）
の化合物(I-Z)（ここで、Z=N(R'')(R''')）を得る工程、
【０１５５】
・  得られた化合物(III-5) をPIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は上記で定義されたN(R'')(R''')基である）を得る工程。
【０１５６】
もう一つの態様によれば、上記で定義された式(III)の化合物（ここで、R9はS(O)-R'' 基であり、R''は上記で定義されたとおりである）の製造方法は、次の工程を含む：
【０１５７】
・  ヘテロ−マイケル−タイプの付加により、上記で得られた化合物(III-3)にR''SH （R''は上記で定義されたとおりである）求核試剤を付加して、次の式(III-6)の化合物（式中、Z= SR''）：
【０１５８】
【化４８】
2010540601.tif 000049
（式中、R3〜R8、R10、R12、R13およびR''は上記で定義されたとおりである）を得る工程、
【０１５９】
・  得られた化合物(III-6)をPIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は-S(O)R'' 基であり、 R''は上記で定義されたとおりである）を得る工程。
【０１６０】
好ましい態様によれば、上記で定義された式(III)（式中、R9は上記で定義されたO-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基、O-CH2-CCH基、
【化４９】
2010540601.tif 000050
基（ここで、R'''は上記で定義されたとおりである）である）の化合物の製造方法は、次の工程を含む：
【０１６１】
・  ヘテロ−マイケル−タイプの付加により、上記で得られた化合物(III-3)にROH求核試剤（Rは上記で定義されたアルキル基、-CH2-CH2-N(CH3)2基； -CH2-CCH基である）を付加して、次の式(III-2) の化合物(I-Z)（ここで、Zは次の式：
【０１６２】
【化５０】
2010540601.tif 000051
（式中、R3〜R8およびR10、R12およびR13 は上記で定義されたとおりであり、R11 は水素を表す）
におけるORである）
を得る工程、
【０１６３】
・  得られた化合物(III-2)を、PIFAおよびPIDA、特にPIFAのような酸化剤でのフェノール性酸化に付して、化合物(III)（ここで、R9は上記で定義されたO-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基である）を得る工程、
【０１６４】
・  任意に、上記で得られた化合物(III)（ここで、R9はO-CH2-CCH基である）をN3-R'''での付加反応に付して、式(III)（ここで、R9は
【化５１】
2010540601.tif 000052
基であり、R'''は上記で定義されたとおりである）
の所望の化合物を得る工程。
【０１６５】
図９は、式(III)（式中、R9はアルキル基、NR''R''' 基、S(O)R'' 基、O-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基；O-CH2-CCH基、または
【化５２】
2010540601.tif 000053
基であり、R'''は上記で定義されたとおりである）
の化合物の製造方法の詳細を示す。
【０１６６】
一般式(III)（式中、R9が
【化５３】
2010540601.tif 000054
基である化合物は、硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下に、(N3-R''')アジドを付加することにより得られる(Kolb H. C., Finn M. G., Sharpless K. B. Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions Angew Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021; Bock V. D., Hiemstra H., van Maarseveen J. H. CuI-catalysed alkyne-azide "Click" cycloaddition from a mechanistic and synthetic perspective Eur. J. Org. Chem. 2006, 51-68)。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
図1A〜1Iは、従来用いられていた抗マラリア化合物を示す。
1A: キニン
1B: メチレンブルー
1C: パマキン
1D: メパクリン
1E: クロロキン
1F: プログアニル
1G: ピリメタミン
1H: メフロキン
1I: アルテミシニン
【０１６８】
図2A〜2Mは、トキソプラスマ症の治療に用いられてきたか、または研究中の化合物を示す。
2A: R=H：スルファジアジン；R = Me：スルファメラジン
2B: PABA
2C: 葉酸
2D: R=H：スピラマイシンI; R=COMe：スピラマイシンII、R=H：スピラマイシンIII
2E: トリメトロピン
2F: スルファメトキサゾール
2G: クラリスロマイシン
2H: アジスロマイシン
2I: 22,26-アザステロール(AZA)
2J: 24,25 (R,S)-エピミノラノステロール(EIL)
2K: PHNQ-6
2L: R=H, COPh, COPh(2-Br)
【化５４】
2010540601.tif 000055
2M: モネンシン
【０１６９】
図３は、アクレアチンA、B、CおよびDの構造を示す。
図４は、本発明の化合物を得るための異なった方法を示す。
A: フェノール性酸化により化合物(II)（式中、X = O、N）を得る方法、
B: フェノール性酸化により化合物(II)（式中、X = C）を得る方法、
C: フェノール性酸化により化合物(III)を得る方法。
【０１７０】
図５は、式(II)（式中、X = OまたはN）の化合物の合成方法を示す。
A: THF中、78℃で、LDAを用いる化合物(IV)への化合物(VII)の付加、
BおよびC: トルエン中、還流下の加熱による化合物(V)へのアミンまたはアルコールの付加、次いで得られた化合物のケトン官能基のNaBH4、NaBH4およびEt3B、または Me4NBH(OAc)3による還元、
D: アセトンと水のような混合溶媒中、常温で、PIFAまたはPIDAのような酸化剤によるフェノール性酸化、
E: 任意に、ジクロロメタン中、酸無水物もしくは酸クロライドでのアシル化反応、または溶媒、特にジクロロメタン中、アリルもしくはベンジルクロライドでのアルキル化。
【０１７１】
図６は、式(II)（式中、X = C）の化合物の合成方法を表す。
A: THF中、78℃で、LDAでの処理による化合物(VIII)へのtert-ブチル  アセテートの付加、
B: メタノール中、０℃で、NaBH4による化合物(IX)のケトン官能基の還元、それに続く保護基、特にトリプロピルシランクロライドによるアルコールおよびフェノール官能基の保護、
C: トルエン中、78℃で、DIBAL-Hによるエステル官能基の還元、
D: ジクロロメタン中、常温で、トリフェニルホスフィン塩による、化合物(XI)のウィティッヒ反応、
E: アセトンと水のような混合溶媒中、常温で、PIFAまたはPIDAのような酸化剤によるフェノール性酸化。
【０１７２】
図７は、次のものを示す：
-黒い線の枠：キー中間体(I-Z)（ここで、Z = OH）からの式(I-Z) (ZはOHとは異なっている)の化合物の製造方法、
A: アセトニトリルのような溶媒中、酸、特にｐ−トルエンスルホン酸の存在下、還流下に加熱することによる、化合物(I-Z) (Z = OH)の脱水、
B: マイケル−タイプの付加による(CuX-アルキル、HS-R''、HO-アルキルもしくはHN(R'')(R'''))求核試剤の、式(III-3)の化合物への付加反応、
-太い灰色の線の枠：式(I-Z)（式中、ZはOH基を表す）の化合物の製造方法を表す。
C: ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、BF3.OEt2の存在下に、78℃で、式(IV)の化合物への、式(VI)の化合物の付加反応。このようにして得られた中間生成物の単離後、トリメチルシランの脱保護は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)の反応により行われる。
【０１７３】
図８は、式(III)（式中、R9はOH基であるか、またはR9はO-アリル基、O-ベンジル基、O-CO-アルキル基、OCOCH2CO-アルキル基であるか、あるいはR9はO-CO-シクロアルキル基である）の化合物の製造方法を示す。
A: THF中、78℃で、アルデヒド(IV)への化合物(VI)の付加、
B: アセトンと水のような混合溶媒中、常温で、PIFAまたはPIDAのような酸化剤によるフェノール性酸化、
C: 任意に、ジクロロメタン中、酸無水物もしくは酸クロライドとの反応によるアシル化反応、または溶媒、特にジクロロメタン中、アリルもしくはベンジルクロライドでのアルキル化反応。
【０１７４】
図９は、式(III)（式中、R9はアルキル基、NR''R''' 基、S(O)R'' 基、O-アルキル基、O-CH2-CH2-N(CH3)2基； O-CH2-CCH基または
【化５５】
2010540601.tif 000056
基である）の化合物の製造方法を示す。
A: 求核試剤(CuX-アルキル、HS-R''、HO-アルキルまたはHN(R'')(R''') の付加、
B: アセトンと水のような混合溶媒中、常温で、PIFAまたはPIDAのような酸化剤によるフェノール性酸化、
C: 任意に、硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下、(N3-R''')アジドの付加。
【０１７５】
図１０は、プラスモディウムSppの異なった生物学的サイクルを示す。
図１１は、寄生物の進展の異なった血液段階(リング、トロフォゾイトおよびシゾント)に対して、本発明の化合物で得られた結果を示す。
A: 化合物 16c
B: 化合物 16d
【実施例】
【０１７６】
I) 化合物の合成
3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸(2)
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(20.0 g, 0.12 mol)およびベンジルブロマイド(21.5 mL, 0.18 mol)のTHF（155 mL）溶液を、ソーダの1N水溶液(301 mL)に室温で加える。相転位触媒Bu4NHSO4 (155 mg, 0.45 mmol)を最後の加える。反応媒体を１夜撹拌し、80℃で１時間加熱する。冷却後、HClの1N−水溶液（150 mL）をゆっくり加える。CH2Cl2で抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上、(CH2Cl2 からCH2Cl2/MeOH 95:5まで)精製して、化合物２を白色固体の形態で得る(30.4 g, 0.12 mol, 99%)。
【０１７７】
【化５６】
2010540601.tif 000057
C16H16O3
M = 256.3 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 5.02 (s, 2H); 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.28-7.44 (m, 5H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 29.9; 36.1; 70.2; 115.1; 127.7; 128.1; 128.8; 129.4; 132.7; 137.2; 157.5; 179.6
HRMS (ESI+): m/z 計算値C16H16O3Na 279.0997、実験値279.0999
【０１７８】
エチル 5-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-オキソペンタノエート(3)
オキサリルクロライド(20.4 mL, 0.24 mol)を、酸２(30.41 g, 0.12 mol)の無水CH2Cl2（300 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下に、−78℃で滴下する。反応が進行しない場合、DMF 2滴を加える。室温で３時間撹拌後、反応媒体を真空下に濃縮して、黄色の油状物を得る。
同時に、無水ピリジン(19.2 mL, 0.24 mol)を、無水CH2Cl2（115 mL）中のメルドラム（Meldrum）の酸(17.10 g, 0.12 mol)の溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で滴下する。０℃で１時間撹拌後、前に得られたアシルクロライドの無水CH2Cl2（55 mL）溶液をゆっくり加える。反応媒体を０℃で１６時間、次いで室温で２時間かけて加え、その後HClの1N水溶液を加えて冷却する。CH2Cl2で抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。このようにして得られた橙色の油状物の無水エタノール（180 mL）溶液を２．５時間還流する。次いで、反応媒体を真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 9:1) で精製して、化合物３(23.74 g, 0.07 mol, 61%)を無色油状物の形態で得る。
【０１７９】
【化５７】
2010540601.tif 000058
C20H22O4
M = 326.4 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.79-2.92 (m, 4H); 3.41 (s, 2H); 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 5.03 (s, 2H); 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.28-7.45 (m, 5H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 28.7; 44.8; 49.6; 61.5; 70.1; 115.0; 127.6; 128.0; 128.7; 129.4; 133.0; 137.2; 157.4; 167.2; 202.1
元素分析：計算値C20H22O4: C 73.60, H 6.79; 実験値：C 73.88, H 6.99
【０１８０】
エチル 5-(4-ヒドロキシフェニル)-3-オキソペンタノエート(4)
10% Pd/C（2.0 g）をAcOEt（320 mL）中の保護されたフェノール３(23.74 g, 0.07 mol)の溶液に室温で加える。反応媒体をH2雰囲気下に１夜撹拌し、次いでセライト（商標）で濾過し、AcOEtで洗浄する。濾液を次いで真空下に濃縮して、所期の物質４(17.02 g, 0.07 mol, 99%)を無色油状物の形態で得る。粗物質を精製することなく、次の工程で用いる。
【０１８１】
【化５８】
2010540601.tif 000059
C13H16O4
M = 236.3 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.80-2.86 (m, 4H); 3.43 (s, 2H); 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 28.8; 45.0; 49.6; 61.8; 115.6; 129.6; 132.4; 154.4; 167.6; 202.8
Mass (IE): m/z (%) 236 [M]+ (94), 190 (42), 164 (66), 147 (92), 108 (100)
HRMS (IE): m/z 計算値C13H16O4 236.1049、実験値236.1070
【０１８２】
[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-エチル アセテート (4')
BF3.OEt2（10.1 mL）を、無水CH2Cl2 （90 mL）中のβ-ケトエステル4 (17.02 g, 0.07 mol)および1,3-プロパンジチオール(7.30 mL, 0.07 mol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で滴下する。１夜撹拌した後、NaOHの1N水溶液（90 mL）を加えることによりクェンチする。CH2Cl2で抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 85:15)で精製して、化合物４’ (18.64 g, 0.06 mol, 79%) を無色油状物の形態で得る。
【０１８３】
【化５９】
2010540601.tif 000060
C16H22O3S2
M = 326.5 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.84-1.96 (m, 1H); 2.05-2.14 (m, 1H); 2.30-2.36 (m, 2H); 2.73-2.84 (m, 4H); 3.04 (ddd, J = 14.0, 10.8, 4.8 Hz, 2H); 3.12 (s, 2H); 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.4; 25.1; 26.6; 27.1; 41.9; 43.0; 50.2; 61.1; 115.5; 129.8; 133.6; 154.2; 169.4
Mass (IE): m/z (%) 326 [M]+ (37), 251 (10), 239 (20), 219 (85), 205 (42), 145 (52), 107 (100)
HRMS (IE): m/z 計算値 C16H22O3S2 326.1010、実験値 326.1034
【０１８４】
化合物4'のもう一つの合成ルート：
3-(4 ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(4'-1)
エタノール（100 mL）中の市販の3-(4 ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸(13.08 g; 78.79 mmol)の溶液に、濃HCl4滴を撹拌しながら加える。反応媒体を145℃の浴中で１夜還流下に加熱する。エタノールを留去し、酢酸エチルを加える。有機相をNaHCO3飽和溶液およびNaCl溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、蒸発させて油状物を得る。この後者をクゲロール（Kugelrohr）(150-175°C; 1.2 mmbar)で蒸留する。透明の油状物を結晶化して、所期の化合物4'-1(13.8 g; 71.1 mmol; 90%)を白色固体の形態で得る。
【０１８５】
【化６０】
2010540601.tif 000061
C11H14O3 
M = 194 g.mol-1
Rf = 0.31 (1:4 酢酸エチル/シクロヘキサン)
UV: 278, 224, 199 nm
IR νmax (film, cm-1): 3391, 2983, 1709, 1615, 1517, 1447, 1374, 1225, 1036.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 2xH3), 2.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 2xH2), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H, -OCH2CH3), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH2'), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH3')
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2 (-OCH2CH3), 30.21 (C3), 36.5 (C2), 60.9 (-OCH2CH3), 115.5 (2xC2'), 129.4 (2xC3'), 132.1 (C1'), 154.5 (C4'), 174.2 (C1)
LRMS (ESI+): m/z (%) 217 (26) [M+Na]+, 107 (100)
【０１８６】
tert-ブチル5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-オキソペンタノエート  (4'-2)
無水THF (25 mL)中のジイソプロピルアミン(4.65 mL; 33.0 mmol; 5 当量)を、窒素雰囲気下の100 mLフラスコに入れる。この溶液を-20℃に冷却し、ヘキサン(13.5 mL; 33.0 mmol; 5当量)中の2.5 Mのn-BuLiを滴下する。次いで、この溶液を０℃で15分間撹拌し、-78℃に冷却する。酢酸t-ブチル(2.74 mL; 33.0 mmol; 5 当量) を１滴ずつ注入する。30分後、無水THF (15 mL)中のエステル4'-1 (1.29 g; 6.6 mmol)をシリンジにより１滴ずつ注入する。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで０℃でさらに30分間撹拌する。酢酸（15 mL）を加えて反応を止める。溶液をK2CO3飽和溶液（50 mL）で洗浄する。生成物を酢酸エチル（3x100 mL）で抽出し、MgSO4で乾燥し、次いで溶媒を留去する。カラムクロマトグラフィ(AcOEt/シクロヘキサン1:3)に付した後、生成物4'-2 (1.36 g; 78%)を黄色油状物の形態で単離する。
【０１８７】
【化６１】
2010540601.tif 000062
C15H20O4
M = 264 g.mol-1
Rf = 0.23 (1:3 酢酸エチル/シクロヘキサン)
IR νmax (film, cm-1): 3457, 3403, 3331, 2978, 2932, 1738, 1713, 1614, 1597, 1516, 1454, 1368, 1323, 1263, 1161, 1080, 951, 831, 768 cm-1
UV: 286, 280, 224, 205 nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 9H, -OC(CH3)3), 2.78-2.82 (m, 4H, 2xH4, 2xH5), 3.34 (s, 2H, 2xH2), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2xH3'), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2xH2')
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 27.8 (-OC(CH3)3), 28.5 (C5), 44.7 (C4), 50.6 (C2), 81.6 (-OC(CH3)3), 115.3 (2xC3'), 129.2 (2xC2'), 131.9 (C4'), 154.3 (C1'), 166.7 (C1)
LRMS (DCI, NH3+イソブタン): m/z (%) 282 (6) [M+NH4]+, 265 (5) [M+H]+, 226 (39), 209 (43), 107 (100)
【０１８８】
[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-エチル アセテート (4')
無水CH2Cl2 (11 mL)中のエステル4'-2 (1.118 g, 4.23 mmol)、1.3 プロパンジチオール(456 mg, 4.23 mmol)およびBF3OEt2（0.82 mL）を、アルゴン雰囲気下の100 mLフラスコに室温で入れる。2 時間（非所望の物質を得ないために超過してはいけない）撹拌した後、1N NaOH（8 mL）を加えて反応を止める。媒体を1N HCl （8 mL）により、再び酸性にする。CH2Cl2、次いでAcOEtで抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。生成物を次の工程で直接用いる。
上記で得られた酸を、エタノール（40 mL）および濃HCL（10滴）とともにフラスコ中に入れる。反応混合物を145℃の浴中で２夜撹拌下に加熱還流する。蒸発後、カラムクロマトグラフィ(AcOEt/シクロヘキサン 1.5:8.5)に付して、化合物4'-2から、収率51.3%で、エステル4' (0.709 g)を無色油状物の形態で単離する。
【０１８９】
[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-アセトアルデヒド(1)
トルエン(14.2 mL, 21.3 mmol)中の市販のDIBAL-Hの1.5 M溶液を、無水トルエン（80 mL）中のエステル4' (3.32 g, 10.2 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下に−78℃で滴下する。この温度で20分間撹拌後、MeOH（17 mL）を加えて、反応媒体をクェンチする。室温に戻した(1時間)後、NaOHの1N水溶液 を加える。AcOEtで抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、アルデヒド1 (2.09 g, 7.4 mmol, 73%)を白色固体の形態で得る。
【０１９０】
【化６２】
2010540601.tif 000063
C14H18O2S2
M = 282.4 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.92-2.18 (m, 2H); 2.22-2.30 (m, 2H); 2.72-2.80 (m, 2H); 2.85-2.93 (m, 4H); 2.94 (d, J = 2.6 Hz, 2H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 9.82 (t, J = 2.6 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 24.7; 26.3; 30.0; 42.7; 49.3; 50.5; 115.6; 129.7; 133.2; 154.2; 200.5
Mass (IE): m/z (%) 282 [M]+ (8), 264 [M-H2O]+ (8), 207 (5), 175 (21), 107 (100)
元素分析：計算値：C14H18O2S2: C 59.54, H 6.42；実験値：C 59.32, H 6.51.
【０１９１】
実施例１
6-(2-ヒドロキシ-3-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-プロピル)-2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキシン-4-オン  (5)の製造
この製造で用いられるアルデヒド1は、次の構造を有する。
【０１９２】
【化６３】
2010540601.tif 000064
【０１９３】
ヘキサン中のn-BuLiの1M溶液（0.7 mL）を、無水THF（5 mL）中のジイソプロピルアミン(0.25 mL, 1.77 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で滴下する。 ０℃で20分間撹拌後、2,2,6-トリメチル-1,3-ジオキシン-4-オン(210 mg, 1.49 mmol)を、反応媒体に−78℃でゆっくり加える。この温度で45分間撹拌した後、上記のアルデヒド1 (200 mg, 0.71 mmol)を媒体に加える。−78℃で40分間撹拌した後、反応媒体を放置して室温に戻し、次いでNH4Clの飽和水溶液を（約pH７になるまで）加えて、反応を止める。エーテルで抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 6:4)で精製して、所期の化合物(240 mg, 0.57 mmol, 80%)を白色ラッカーの形態で得る。
【０１９４】
【化６４】
2010540601.tif 000065
C21H28O5S2
M = 424.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.69 (s, 3H, -CH3); 1.70 (s, 3H, -CH3); 1.90-2.06 (m, 3H); 2.11-2.20 (m, 1H); 2.25-2.46 (m, 4H); 2.65-2.82 (m, 6H); 4.28-4.33 (m, 1H); 5.35 (s, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 24.7 (2C); 25.4; 26.1; 26.3; 29.7; 41.8; 42.1; 44.6; 51.7; 65.8; 95.3; 106.8; 115.5; 129.5; 133.1; 154.2; 161.4; 168.8
Mass (ESI+): m/z (%) 463 [M+K]+ (6), 447 [M+Na]+ (56), 389 [M-C3H6O+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値 C21H28O5NaS2 447.1276、実験値447.1270
【０１９５】
実施例２
プロピル(5R)-および(5S)-5-ヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]ジチアン-2-イル]-3-オキソヘキサノエート  (6a)の製造
市販の1-プロパノール(142 mg, 2.36 mmol)を、無水トルエン（15 mL）中のフェノール誘導体5 (500 mg, 1.18 mmol)の溶液に加える。反応媒体を110℃で9時間保持した後、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 6:4)で精製して、所期のβ-ケトエステルのラセミ混合物(233 mg, 0.55 mmol, 46%)を無色油状物の形態で得る。実際、この物質は、２つの化合物、β-ケトエステルとそれに対応するエノール形態との比91:9の平衡混合物である。
【０１９６】
【化６５】
2010540601.tif 000066
C21H30O5S2
M = 426.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.61-1.72 (m, 2H); 1.86-2.05 (m, 3H); 2.13-2.30 (m, 2H); 2.34 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H); 2.65 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H); 2.69-2.98 (m, 7H); 3.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H); 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.46-4.54 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 10.4; 21.9; 25.0; 26.1; 26.4; 29.6; 41.9; 43.9; 50.0; 50.3; 51.9; 65.2; 67.3; 115.5; 129.6; 133.3; 154.3; 167.5; 202.4
Mass (ESI+): m/z (%) 449 [M+Na]+ (25), 409 [M+H-H2O]+ (8)
HRMS (IE): m/z 計算値C21H30O5S2 426.1535、実験値426.1574
【０１９７】
実施例３： プロピル (3R,5S)- および(3S,5R)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート(8a)
ヘキサン中の市販のBEt3の1M溶液（1.0 mL）、次いで無水MeOH（1.0 mL） を、無水THF（2.6 mL）中のケトン6a (200 mg, 0.47 mmol) の溶液に、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で１時間撹拌後、反応媒体を-78℃に冷却し、次いでNaBH4 (37 mg, 0.98 mmol) を一度に加える。２時間撹拌後、メタノール緩衝液(pH = 7, AcONa/AcOH)を加えて反応媒体を-78℃でクェンチする。室温で１夜撹拌後、反応媒体を濃縮し、K2CO3飽和水溶液中に入れ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残渣をMeOH中に入れ、室温で１夜撹拌する。MeOHを留去し、シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、シン立体配置のジオールのラセミ混合物(135 mg, 0.31 mmol, 67%)を無色油状物の形態で得る。
【０１９８】
【化６６】
2010540601.tif 000067
C21H32O5S2
M = 428.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.47-1.54 (m, 1H); 1.60-1.77 (m, 3H); 1.87-2.06 (m, 3H); 2.10-2.20 (m, 1H); 2.21-2.30 (m, 1H); 2.35 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H); 2.48 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H); 2.55 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H); 2.61-2.70 (m, 1H); 2.73-3.00 (m, 5H); 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.24-4.36 (m, 2H); 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 10.5; 22.0; 24.9; 26.1; 26.4; 29.8; 41.9; 42.0; 43.1; 45.0; 51.9; 66.6; 68.4; 69.1; 115.6; 129.6; 133.1; 154.5; 172.6
Mass (ESI+): m/z (%) 451 [M+Na]+ (100), 429 [M+H]+ (1), 197 (20)
HRMS (IE): m/z 計算値 C21H32O5S2 428.1691、実験値428.1713
【０１９９】
実施例４： プロピル(2S,4R,6R)-および(2R,4S,6S)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (10a)、ならびにプロピル(2S,4R,6S)-および(2R,4S,6R)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート  (11a)の製造
PIFA (385 mg, 0.90 mmol)を、アセトン/水混液(9:1)（10 mL）中のシン・ジオール8a (120 mg, 0.28 mmol)の溶液に、暗所で一度に加える。室温で15分間撹拌後、反応媒体をNaHCO3飽和水溶液を加えてクェンチし、次いでAcOEtで抽出する。 有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 5:5)で精製して、所期の物質10a (16 mg, 48 μmol, 17%)および11a (20 mg, 59 μmol, 21%)を、無色油状物の形態で得る。
【０２００】
【化６７】
2010540601.tif 000068
C18H24O6
M = 336.4 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.47-1.56 (m, 1H); 1.63-1.73 (m, 2H); 1.80-1.87 (m, 1H); 1.91-2.06 (m, 4H); 2.17-2.25 (m, 1H); 2.30-2.39 (m, 1H); 2.44-2.55 (m, 2H); 4.01-4.08 (m, 1H); 4.10-4.20 (m, 2H); 4.60-4.68 (m, 1H); 6.10 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H); 6.19 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 10.6; 22.2; 34.2; 37.7; 38.8; 39.1; 41.0; 62.7; 64.7; 66.4; 80.3; 109.1; 127.3; 127.6; 148.7; 151.6; 171.4; 185.6.
Mass (ESI+): m/z (%) 359 [M+Na]+ (100), 319 [M+H-H2O]+ (3), 107 (41)
HRMS (IE): m/z 計算値 C18H24O6 336.1573、実験値336.1565
【０２０１】
【化６８】
2010540601.tif 000069
C18H24O6
M = 336.4 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.58-1.72 (m, 4H); 1.87-2.11 (m, 4H); 2.26-2.36 (m, 1H); 2.48 (dd, J = 15.5, 4.2 Hz, 1H); 2.64 (dd, J = 15.5, 9.2 Hz, 1H); 2.72-2.79 (m, 1H); 4.01-4.13 (m, 2H); 4.37-4.48 (m, 2H); 6.11 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H); 6.11 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H); 6.77 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 10.6; 22.2; 35.3; 35.7; 37.3; 40.4; 41.1; 64.9; 66.5; 66.9; 78.1; 108.9; 127.2; 127.4; 149.3; 152.2; 171.6; 185.9
Mass (ESI+): m/z (%) 359 [M+Na]+ (100), 319 [M+H-H2O]+ (3), 107 (39)
HRMS (IE): m/z 計算値 C18H24O6 336.1573、実験値 336.1567
【０２０２】
実施例５：デシル (5R)-および(5S)-5-ヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-3-オキソヘキサノエート (6b)の製造
市販の1-デカノール(373 mg, 2.36 mmol)を、無水トルエン（17 mL）中のフェノール誘導体5 (500 mg, 1.18 mmol)の溶液に加える。反応媒体を110℃で6時間保持し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2〜7:3)で精製して、β-ケトエステルのラセミ混合物(387 mg, 0.74 mmol, 63%)を無色油状物の形態で得る。 この物質は、実際、２つの化合物：β-ケトエステルおよびそれに対応するエノール形態の比93:7の平衡混合物である。
【０２０３】
【化６９】
2010540601.tif 000070
C28H44O5S2
M = 524.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 1.20-1.38 (m, 14H); 1.59-1.68 (m, 2H); 1.87-2.06 (m, 3H); 2.13-2.28 (m, 2H); 2.34 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H); 2.62 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H); 2.67-2.98 (m, 7H); 3.50 (d, J = 1.6 Hz, 2H); 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.45-4.52 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1; 22.6; 24.9; 25.8; 26.0; 26.3; 28.4; 29,2-29.5; 31.8; 41.7; 43.8; 49.9; 50.2; 51.8; 65.1; 65.8; 115.4; 129.6; 133.3; 154.1; 167.4; 202.3
Mass (FAB+, NBA): m/z (%) 547 [M+Na]+ (25), 524 [M]+ (63), 507 (82), 239 (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値 C28H44O5NaS2 547.2528、実験値547.2522
【０２０４】
実施例６：デシル (3S,5R)-および(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート (8b)の製造
ヘキサン中の市販のBEt3の1M溶液（1.44 mL）、次いで無水MeOH（1.7 mL）を、無水THF（4.0 mL）中のケトン 6b (360 mg, 0.69 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で１時間撹拌後、反応媒体を-78℃に冷却し、次いでNaBH4 (54 mg, 1.44 mmol)を一度に加える。２時間撹拌後、メタノール緩衝液(pH = 7, AcONa/AcOH)を加え、反応媒体を-78℃でクェンチする。室温で１夜撹拌後、反応媒体濃縮し、K2CO3飽和水溶液中に入れ、次いでAcOEtで抽出する。次いで、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、残渣をMeOH中に入れ、室温で３時間撹拌する。MeOHを留去した後、シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2〜7:3)で精製して、シン立体配置のジオールのラセミ混合物(311 mg, 0.59 mmol, 86%)を無色油状物の形態で得る。
【０２０５】
【化７０】
2010540601.tif 000071
C28H46O5S2
M = 526.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.35 (m, 14H); 1.49 (ddd, J = 14.4, 3.4, 2.8 Hz, 1H); 1.57-1.66 (m, 2H); 1.71 (ddd, J = 14.4, 9.6, 9.6 Hz, 1H); 1.89-2.06 (m, 3H); 2.11-2.31 (m, 2H); 2.36 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H); 2.46 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H); 2.53 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H); 2.62-2.71 (m, 1H); 2.73-3.00 (m, 5H); 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 4.24-4.34 (m, 2H); 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1; 22.6; 24.8; 25.8; 26.0; 26.3; 28.5; 29,2-29.7; 31.8; 41.8; 41.9; 43.0; 44.9; 51.8; 65.0; 68.2; 68.9; 115.5; 129.5; 133.1; 154.3; 172.5
Mass (FAB+, NBA): m/z (%) 549 [M+Na]+ (46), 526 [M]+ (50), 255 (100), 239 (94)
HRMS (ESI+): m/z計算値C28H46O5S2K 565.2424、実験値565.2421
【０２０６】
実施例７：デシル (2S,4R,6R)-および(2R,4S,6S)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (10b)、ならびに(2S,4R,6S)-およびデシル (2R,4S,6R)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)- アセテート (11b)の製造
アセトン/水混液(9:1)（27.8 mL）中のシン・ジオール8b (265 mg, 0.50 mmol) の溶液に、PIFA (630 mg, 1.46 mmol)を 暗所で一度に加える。室温で15分間撹拌後、NaHCO3飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチし、次いでAcOEt で抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 6:4)で精製して、所期の物質10b (38 mg, 87 μmol, 17%)および 11b (32 mg, 74 μmol, 15%) を無色油状物の形態で得る。
【０２０７】
【化７１】
2010540601.tif 000072
C25H38O6
M = 434.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.20-1.38 (m, 14H); 1.47-1.56 (m, 1H); 1.60-1.70 (m, 2H); 1.79-1.87 (m, 1H); 1.91-2.06 (m, 4H); 2.16-2.24 (m, 1H); 2.29-2.39 (m, 1H); 2.43-2.55 (m, 2H); 4.03-4.11 (m, 1H); 4.12-4.20 (m, 2H); 4.58-4.68 (m, 1H); 6.10 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.19 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1; 22.6; 25.9; 28.6; 29,3-29.5; 31.8; 34.0; 37.4; 38.6; 38.8; 40.8; 62.5; 64.5; 64.8; 80.0; 108.9; 127.0; 127.4; 148.4; 151.4; 171.2; 185.4
Mass (ESI+): m/z (%) 457 [M+Na]+ (100), 399 (12), 107 (11)
HRMS (ESI+): m/z計算値C25H38O6Na 457.2566、実験値457.2564
【０２０８】
【化７２】
2010540601.tif 000073
C25H38O6
M = 434.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.37 (m, 14H); 1.58-1.75 (m, 4H); 1.87-2.11 (m, 4H); 2.29 (ddd, J = 12.0, 7.8, 4.4 Hz, 1H); 2.47 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1H); 2.64 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H); 2.75 (ddd, J = 13.0, 7.3, 1.6 Hz, 1H); 4.08 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 4.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 4.37-4.47 (m, 2H); 6.10 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H); 6.11 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.4, 2.9 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 10.4, 2.9 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.2; 26.2; 28.9; 29.5-29.9; 32.1; 35.3; 35.7; 37.3; 40.4; 41.1; 64.9; 65.1; 66.9; 78.1; 108.8; 127.3; 127.4; 149.2; 152.2; 171.6; 185.8
Mass (ESI+): m/z (%) 457 [M+Na]+ (100), 399 (8), 107 (14)
HRMS (ESI+): m/z計算値C25H38O6Na 457.2566、実験値457.2561
【０２０９】
実施例８：デシル (3S,5S)-および(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート(9b)の製造
MeCN/CH2Cl2混液(2:1)（6 mL）中のケトン6b (375 mg, 0.72 mmol)の溶液を、MeCN/AcOH混液(4:1)（10 mL）中のMe4NBH(OAc)3 (752 mg, 2.86 mmol)の懸濁液に、０℃で滴下する。０℃で３時間撹拌後、反応媒体をAcOEt中に希釈し、次いで酒石酸ナトリウムおよびカリウム混合物の飽和水溶液中に注ぐ。生成した沈殿物をコットンを通して濾過した後、相を分離し、水相をAcOEt で再び抽出する。次いで、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2〜7:3)で精製して、アンチ立体配置のジオールのラセミ混合物(297 mg, 0.56 mmol, 79%)を無色油状物の形態で得る。シン/アンチ混合物 2:8。
【０２１０】
【化７３】
2010540601.tif 000074
C28H46O5S2
M = 526.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 1.23-1.35 (m, 14H); 1.57-1.70 (m, 4H); 1.87-2.07 (m, 3H); 2.09-2.19 (m, 1H); 2.20-2.30 (m, 1H); 2.32-2.47 (dd, J = 15.8, 9.3 Hz, 1H); 2.51-2.56 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.73-2.86 (m, 3H); 2.88-3.02 (m, 2H); 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.33-4.42 (m, 2H); 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.8; 25.0; 26.0; 26.2; 26.5; 28.7; 29.4-29.9; 32.0; 41.7; 42.2; 43.3; 44.9; 52.1; 65.2; 65.7; 66.2; 115.6; 129.7; 133.3; 154.4; 173.0
Mass (ESI+): m/z (%) 565 [M+K]+ (8), 549 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z計算値C28H46O5NaS2 549.2684、実験値549.2683
【０２１１】
実施例９：デシル (2S,4S,6R)-および(2R,4R,6S)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (12b)、ならびにデシル(2S,4S,6S)-および(2R,4R,6R)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (13b)の製造
アセトン/水混液(9:1)（10 mL）中のアンチ・ジオール9b (270 mg, 0.51 mmol)の溶液に、PIFA (705 mg, 1.64 mmol) を一度に加える。室温で10分間撹拌後、NaHCO3飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチし、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3〜5:5)で精製して、所期の物質12b (36 mg, 84 μmol, 16%)および 13b (38 mg, 88 μmol, 17%)を無色油状物の形態で得る。
【０２１２】
【化７４】
2010540601.tif 000075
C25H38O6
M = 434.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 1.20-1.39 (m, 15H); 1.58-1.70 (m, 3H); 1.94-2.12 (m, 4H); 2.18-2.25 (m, 1H); 2.30-2.37 (m, 1H); 2.44-2.57 (m, 2H); 4.02-4.10 (m, 1H); 4.12-4.21 (m, 2H); 4.28-4.36 (m, 1H); 6.10 (dd, J = 10.0, 1.0 Hz, 1H); 6.16 (dd, J = 10.0, 1.0 Hz, 1H); 6.77 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 26.1; 28.8; 29.5-29.7; 32.1; 34.7; 38.8; 40.2; 41.1; 42.7; 65.1; 66.0; 79.4; 109.0; 127.1; 127.4; 149.3; 152.2; 171.4; 185.8
Mass (ESI+): m/z (%) 473 [M+K]+ (8), 457 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z計算値C25H38O6Na 457.2566、実験値457.2559
【０２１３】
【化７５】
2010540601.tif 000076
C25H38O6
M = 434.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.38 (m, 15H); 1.59-1.70 (m, 2H); 1.77-1.90 (m, 2H); 1.98-2.10 (m, 2H); 2.14 (ddd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H); 2.24-2.34 (m, 1H); 2.45-2.54 (m, 2H); 2.67 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H); 3.87-3.96 (m, 2H); 4.04-4.15 (m, 2H); 6.11 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H); 6.13 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H); 6.77 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 10.4, 2.9 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 26.1; 28.9; 29.5-29.7; 32.1; 33.6; 35.0; 40.0; 41.0; 43.3; 65.2; 66.7; 68.5; 78.5; 109.4; 127.4; 127.7; 148.8; 151.5; 171.4; 185.7
Mass (ESI+): m/z (%) 473 [M+K]+ (7), 457 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z計算値C25H38O6Na 457.2566、実験値457.2565
【０２１４】
実施例１０：デシル (2S,4S,6S)-および(2R,4R,6R)-(4-アセトキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アスセテート (14b)の製造
CH2Cl2（1 mL）中のアルコール13b (15.0 mg, 0.03 mmol) の溶液に、DMAP (5.1 mg, 0.04 mmol)および無水酢酸(4.2 mg, 0.04 mmol)を、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で１夜撹拌後、HClの1N水溶液を加えて、反応媒体をクェンチし、次いでCH2Cl2で抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、所期の物質 (9.8 mg, 0.02 mmol, 61%)を無色油状物の形態で得る。
【０２１５】
【化７６】
2010540601.tif 000077
C27H40O7
M = 476.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.45 (m, 15H); 1.59-1.67 (m, 2H); 1.84-1.96 (m, 2H); 2.00-2.11 (m, 5H); 2.15 (ddd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H); 2.25-2.34 (m, 1H); 2.46-2.58 (m, 2H); 2.65 (dd, J = 16.0, 9.0 Hz, 1H); 3.93-4.01 (m, 1H); 4.04-4.15 (m, 2H); 4.90-4.99 (m, 1H); 6.11 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H); 6.13 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 10.4, 3.0 Hz, 1H); 6.89 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 21.4; 22.9; 26.1; 28.9; 29.5-29.7; 32.1; 33.5; 35.0; 36.2; 39.7; 40.9; 65.2; 68.3; 68.6; 78.7; 109.1; 127.5; 127.8; 148.6; 151.2; 170.6; 171.0; 185.5
HRMS (ESI+): m/z計算値C27H40O7Na 499.2672、実験値499.2670
【０２１６】
実施例１１： 2-デシルオキシカルボニルメチル-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-4-イルヘキサノエート(15b)の製造
無水CH2Cl2（1 mL）中のアルコール12b (14.8 mg, 0.03 mmol)の溶液に、DMAP (4.2 mg, 0.03 mmol)、ヘプタノイルクロライド(6.2 mg, 0.04 mmol)、次いでトリエチルアミン(4.2 mg, 0.04 mmol)を、アルゴン雰囲気下に０℃で加える。０℃で0.5時間、室温で４時間撹拌後、HClの1N水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。CH2Cl2で抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 85:15)で精製して、所期のエステル(14.0 mg, 0.03 mmol, 75%)を無色油状物の形態で得る。
【０２１７】
【化７７】
2010540601.tif 000078
C32H50O7
M = 546.7 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (m, 6H); 1.23-1.38 (m, 21H); 1.55-1.70 (m, 5H); 1.94-2.16 (m, 4H); 2.17-2.39 (m, 4H); 2.43-2.56 (m, 2H); 4.02-4.10 (m, 1H); 4.12-4.19 (m, 2H); 4.36-4.44 (m, 1H); 5.15-5.25 (m, 1H); 6.09 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.16 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 14.3; 22.7; 22.9; 25.1; 26.1; 28.9; 29.0; 29.5-29.7; 31.6; 32.1; 34.7; 36.6; 38.8; 39.2; 41.0; 65.1; 65.7; 67.6; 79.6; 108.8; 127.1; 127.5; 149.2; 152.0; 171.4; 173.2; 185.8
Mass (ESI+): m/z (%) 585 [M+K]+ (7), 569 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z計算値C32H50O7Na 569.3454、実験値569.3449
【０２１８】
実施例１２：デシル(5R)-および(5S)-5-ヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-3-オキソヘキサノエート (6'b)の製造
1) 出発化合物5'の製造：
4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド (5'-1)
THF（70 mL）中の市販のアルデヒド(6.0 g, 32.9 mmol)およびベンジルブロマイド(5.9 mL, 49.4 mmol)の溶液を、水（40 mL）中のKOH (3.69 g, 65.8 mmol)の溶液に、数回に分けて加える。次いで、触媒量のBu4NHSO4 (0.56 g, 1.6 mmol)を加え、反応媒体を室温で１夜撹拌する。CH2Cl2で抽出した後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 85:15)で精製して、アルデヒド5'-1 (8.43 g, 31.0 mmol, 94%)を白色固体の形態で得る。
【０２１９】
【化７８】
2010540601.tif 000079
C16H16O4
M = 272.3 g.mol-1
分析：文献 (Bennett C. J., Caldwell S. T., McPhail D. B., Morrice P. C., Duthie G. G., Hartley R. C., Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2079-2098)に従って行った。
【０２２０】
エチル 3-オキソ-4-(トリフェニルホスホルアニリデン)ブタノエート (5'-2)
トリフェニルホスフィン(30.0 g, 114.3 mmol)を、無水THF（200 mL）中の市販のエチル 4-クロロ-3-オキソブタノエート(18.81 g, 114.3 mmol)の溶液に、室温で加える。反応媒体を18時間還流した後、真空下に濃縮する。得られた油状物を蒸留水中に入れ、次いでエーテルで洗浄する。水相をNaHCO3 の飽和水溶液で(pH 8まで)塩基性にする。AcOEtで抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下に濃縮する。エーテルから再結晶して精製し、濾過し、乾燥して、化合物5'-2 (14.96 g, 38.0 mmol, 34%)を淡黄色固体の形態で得る。
【０２２１】
【化７９】
2010540601.tif 000080
C24H23O3P
M = 390.4 g.mol-1
分析：文献(Sun K. M., Dawe R. D., Carbohydrate Research 1987, 171, 35-47) に従って行った。
【０２２２】
エチル 5-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-3-オキソペンタノエート (5'-3)
NaH (1.32 g, 33.0 mmol,油中60%)を、DMPU（25 mL）および無水THF（30 mL）中の ホスホルアニリデン5'-2 (6.09 g, 15.61 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で20分間撹拌後、THF（10 mL）溶液中のアルデヒド 5'-1 (2.50 g, 9.18 mmol)を反応媒体にゆっくり加える。室温で50分間撹拌後、反応媒体を40℃で1.5時間保持する。室温で１夜撹拌後、飽和水溶液を加えて、反応媒体をクェンチする。Et2Oで抽出後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 9:1)で精製して、化合物5'-3 (2.33 g, 6.06 mmol, 66%)を淡黄色油状物の形態で得る。それは、実際、対応するエノール形態と平衡にあるZおよびE異性体の混合物である。
【０２２３】
【化８０】
2010540601.tif 000081
C22H24O6
M = 384.4 g.mol-1
Mass (FAB+, NBA): m/z (%) 385 [M+H]+ (46), 293 (100).
【０２２４】
5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-3- エチル オキソペンタノエート  (5'-4)
AcOEt（12 mL）中の 化合物5'-3 (578 mg, 1.50 mmol)の溶液に、5% Pd/C（80 mg）を室温で加える。反応媒体をH2雰囲気下に１夜撹拌し、次いでセライト（商標）で濾過し、AcOEtで洗浄する。濾液を次いで真空下に濃縮して、所期の物質5'-4 (423 mg, 1.42 mmol, 95%) を無色油状物の形態で得る。粗物質を精製することなく次の工程で用いる。
【０２２５】
【化８１】
2010540601.tif 000082
C15H20O6
M = 296.3 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.81-2.86 (m, 4H); 3.43 (s, 2H); 3.84 (s, 6H); 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.41 (s, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.0; 29.5; 44.7; 49.3; 56.1; 61.2; 104.9; 131.5; 133.0; 147.0; 167.1; 202.1
HRMS (IE): m/z計算値 C15H20O6 296.1260、実験値 296.1253
【０２２６】
[2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-エチル アセテート (5'-5)
無水CH2Cl2（3 mL）中のβ-ケトエステル5'-4 (550 mg, 1.9 mmol)および1,3-プロパンジチオール(0.19 mL, 1.9 mmol)の溶液に、BF3.OEt2（0.26 mL）を室温でアルゴン雰囲気下に滴下する。１夜撹拌後、NaOHの1N水溶液（3 mL）を加え、反応媒体をクェンチする。CH2Cl2で抽出後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3)で精製して、化合物5'-5 (576 mg, 1.5 mol, 80%)を白色ラッカーの形態で得る。
【０２２７】
【化８２】
2010540601.tif 000083
C18H26O5S2
M = 386.5 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.85-1.98 (m, 1H); 2.08-2.16 (m, 1H); 2.32-2.39 (m, 2H); 2.74-2.86 (m, 4H); 3.06 (ddd, J = 14.8, 10.8, 2.8 Hz, 2H); 3.11 (s, 2H); 3.88 (s, 6H); 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.46 (s, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.4; 25.1; 26.6; 30.7; 41.9; 42.9; 50.2; 56.4; 60.8; 105.3; 132.8; 133.1; 147.1; 169.9
Mass (ESI+): m/z (%) 425 [M+K]+ (21), 409 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z計算値 C18H26O5NaS2 409.1119、実験値 409.1112
【０２２８】
[2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-アセトアルデヒド (1')
トルエン中の市販のDIBAL-Hの 1.7M 溶液（4.6 mL）を、無水トルエン（35 mL）中のエステル5'-5 (1.42 g, 3.7 mmol)の溶液に、-78℃でアルゴン雰囲気下に滴下する。この温度で15分間撹拌後、MeOH（5 mL）を加えて、反応媒体をクェンチする。１時間で室温に戻した後、NaOHの1N水溶液を加える。AcOEtで抽出後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、アルデヒド1' (853 mg, 2.5 mmol, 68%)を黄色油状物の形態で得る。
【０２２９】
【化８３】
2010540601.tif 000084
C16H22O4S2
M = 342.5 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.91-2.08 (m, 2H); 2.25-2.30 (m, 2H); 2.74-2.78 (m, 2H); 2.83-2.94 (m, 4H); 2.96 (d, J = 2.8 Hz, 2H); 3.87 (s, 6H); 6.40 (s, 2H); 9.82 (t, J = 2.8 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 24.6; 26.2; 30.8; 42.5; 49.1; 50.2; 56.3; 105.0; 132.1; 133.1; 147.1; 199.7
Mass (ESI+): m/z (%) 397 [M+MeOH+Na]+ (100), 365 [M+Na]+ (34)
【０２３０】
6-(2-ヒドロキシ-3-[2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-プロピル)-2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキシン-4-オン (5')
ヘキサン中のn-BuLiの2.5M溶液（2.5 mL）を、無水THF（18 mL）中のジイソプロピルアミン(0.87 mL, 6.23 mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下に０℃で滴下する。 ０℃で20分間撹拌後、2,2,6-トリメチル-1,3-ジオキシン-4-オン(744 mg, 5.23 mmol)を反応媒体に-78℃でゆっくり加える。この温度で45分間撹拌後、反応媒体にアルデヒド1'(853 mg, 2.49 mmol)を加える。-78℃で40分間撹拌後、反応媒体を放置して室温に戻し、次いでNH4Cl飽和水溶液を(pH約7まで)加えて反応を止める。AcOEtで抽出後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 6:4)で精製して、化合物5'(384 mg, 0.79 mmol, 32% 最適化前) を淡黄色のラッカーの形態で得る。
【０２３１】
【化８４】
2010540601.tif 000085
C23H32O7S2
M = 484.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.68 (s, 3H); 1.69 (s, 3H); 1.90-2.07 (m, 3H); 2.12-2.22 (m, 1H); 2.25-2.40 (m, 3H); 2.45 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H); 2.65-3.02 (m, 6H); 3.87 (s, 6H); 4.29-4.36 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 6.42 (s, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 24.6; 24.7; 25.4; 26.1; 26.3; 30.8; 41.9; 42.0; 44.6; 51.7; 56.3; 65.7; 95.2; 105.1; 106.6; 132.4; 133.0; 147.1; 161.1; 168.7
【０２３２】
2) 出発化合物6'bの製造
無水トルエン（14 mL）中のフェノール誘導体5'（370 mg, 0.76 mmol)の溶液に、市販の1-デカノール(363 mg, 2.29 mmol)を加える。反応媒体を110℃で6時間保持し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2〜7:3)で精製して、β-ケトエステルのラセミ混合物(273 mg, 0.47 mmol, 61%)を無色油状物の形態で得る。この物質は、実際、平衡にある二つの化合物：β-ケトエステルとそれに対応するエノールの形態との比94:6の混合物である。
【０２３３】
【化８５】
2010540601.tif 000086
C30H48O7S2
M = 584.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 1.22-1.38 (m, 14H); 1.59-1.68 (m, 2H); 1.87-2.09 (m, 3H); 2.15-2.30 (m, 2H); 2.36 (dd, J = 15.6, 9.2 Hz, 1H); 2.67-3.03 (m, 8H); 3.51 (s, 2H); 3.87 (s, 6H); 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.47-4.54 (m, 1H); 6.45 (s, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 22.8; 25.0; 26.0; 26.2; 26.4; 28.6; 29.3-29.6; 32.0; 42.0; 43.9; 50.1; 50.4; 51.8; 56.4; 65.1; 65.8; 105.2; 132.8; 133.0; 147.1; 167.2; 202.3
Mass (ESI+): m/z (%) 623 [M+K]+ (6), 607 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値 C30H48O7NaS2 607.2739、実験値 607.2737
【０２３４】
実施例１３：デシル (3S,5R)-および(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート (8'b)の製造
無水THF（2.6 mL）中のケトン6'b (260 mg, 0.44 mmol)の溶液に、ヘキサン中の市販のBEt3の1M溶液（0.99 mL）、次いで無水MeOH（1 mL）を、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で1時間撹拌後、反応媒体を-78℃に冷却し、次いでNaBH4 (35 mg, 0.93 mmol)を一度に加える。2時間撹拌後、メタノール緩衝液(pH = 7, AcONa/AcOH)を-78℃で加え、反応媒体をクェンチする。室温で１夜撹拌後、反応媒体を濃縮し、K2CO3飽和水溶液中に入れ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、残渣をMeOH中に入れ、室温で3時間撹拌する。MeOHを留去した後、シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 6:4)で精製して、シン立体配置のジオールのラセミ混合物(227 mg, 0.39 mmol, 87%)を無色油状物の形態で得る。
【０２３５】
【化８６】
2010540601.tif 000087
C30H50O5S2
M = 586.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.23-1.38 (m, 14H); 1.52-1.79 (m, 4H); 1.91-2.09 (m, 3H); 2.13-2.32 (m, 2H); 2.36 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H); 2.44-2.57 (m, 2H); 2.63-2.73 (m, 1H); 2.75-3.03 (m, 5H); 3.88 (s, 6H); 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.26-4.36 (m, 2H); 6.43 (s, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.8; 25.1; 26.0; 26.3; 26.5; 28.7; 29.4-29.7; 31.1; 32.0; 41.9; 42.2; 43.4; 45.3; 52.0; 56.5; 65.1; 68.3; 68.9; 105.2; 132.8; 133.2; 147.2; 172.5
Mass (ESI+): m/z (%) 625 [M+K]+ (4), 609 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z計算値C30H50O7NaS2 609.2896、実験値609.2892
【０２３６】
実施例１４：デシル (2S,4R,6R)-および(2R,4S,6S)-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (10'b)、ならびにデシル (2S,4R,6S)および(2R,4S,6R)-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (11'b)の製造
アセトン/水混液(9:1)（6.6 mL）中のシン・ジオール8'b (180 mg, 0.30 mmol)の溶液に、PIFA (422 mg, 0.98 mmol)を暗所で一度に加える。室温で15分間撹拌後、NaHCO3の飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチし、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 4:6〜3:7)で精製して、所期の物質10'b (39 mg, 80 μmol, 26%)および11'b (17 mg, 34 μmol, 11%)を無色油状物の形態で得る。
【０２３７】
【化８７】
2010540601.tif 000088
C27H42O8
M = 494.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 1.20-1.38 (m, 14H); 1.47-1.56 (m, 1H); 1.58-1.69 (m, 2H); 1.78-1.85 (m, 1H); 1.91-2.06 (m, 4H); 2.20 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H); 2.36-2.54 (m, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.02-4.13 (m, 2H); 4.14-4.18 (m, 1H); 4.63-4.72 (m, 1H); 5.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 26.2; 28.9; 29,5-29.9; 32.1; 36.0; 37.8; 39.0; 39.2; 40.9; 56.2; 55.5; 62.7; 64.8; 64.9; 82.0; 108.2; 116.5; 120.0; 148.9; 149.4; 171.5; 176.9
HRMS (ESI+): m/z計算値C27H42O8Na 517.2777、実験値517.2767
【０２３８】
【化８８】
2010540601.tif 000089
C27H42O8
M = 494.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, 3xH10''); 1.21-1.38 (m, 14H, 2xH3'', 2xH4'', 2xH5'', 2xH6'', 2xH7'', 2xH8'', 2xH9''); 1.56-1.72 (m, 4H, 2xH2'', H3a, H3b); 1.91 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H, H5a); 1.99-2.14 (m, 3H, H15a, H5b, H14a); 2.32-2.43 (m, 1H, H14b); 2.50 (dd, J = 15.4, 4.0 Hz, 1H, H2'a); 2.65 (dd, J = 15.4, 9.2 Hz, 1H, H2'b); 2.74-2.81 (m, 1H, H15b); 3.67 (s, 3H, -OCH3); 3.68 (s, 3H, -OCH3); 4.02-4.14 (m, 2H, 2xH1''); 4.38-4.49 (m, 2H, H4, H2); 5.68 (d, J = 2.4, 1H, H9); 5.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H13)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 26.2; 28.9; 29.5-29.7; 32.1; 35.9; 37.4; 40.7; 41.2; 55.4; 65.0; 65.1; 66.6; 79.7; 108.2; 116.8; 119.7; 149.0; 149.3; 171.4; 176.2
HRMS (ESI+): m/z計算値C27H42O8Na 517.2777、実験値517.2775
【０２３９】
実施例１５：オクタデシル (5R)-および(5S)-5-ヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-3-オキソヘキサノエート (6c)の製造
無水トルエン（16 mL）中のフェノール誘導体5 (500 mg, 1.18 mmol)の溶液に、市販の1-オクタデカノール(956 mg, 3.53 mmol)を加える。反応媒体を110℃で6時間保持し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2〜7:3)で精製して、β-ケトエステルのラセミ混合物(480 mg, 0.75 mmol, 64%)を無色油状物の形態で得る。この物質は、実際、平衡状態にある２つの化合物：β-ケトエステルとそれに対応するエノール形態の比9:1の混合物である。
【０２４０】
【化８９】
2010540601.tif 000090
C36H60O5S2
M = 637.0 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 1.23-1.33 (m, 30H); 1.59-1.68 (m, 2H); 1.88-2.07 (m, 3H); 2.14-2.27 (m, 2H); 2.34 (dd, J = 15.0, 8.8 Hz, 1H); 2.61 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H); 2.69-2.99 (m, 7H); 3.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H); 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.44-4.52 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1; 22.7; 24.9; 25.8; 26.0; 26.3; 28.4; 29.2-29.7; 31.9; 41.7; 43.8; 49.9; 50.2; 51.8; 65.0; 65.8; 115.4; 129.6; 133.4; 154.0; 167.4; 202.2
Mass (FAB+, NBA): m/z (%) 659 [M+Na]+ (6), 636 [M]+ (4), 511 (74), 239 (100)
HRMS (IE): m/z 計算値C36H60O5S2 636.3882、実験値636.3845
【０２４１】
実施例１６：オクタデシル (3S,5R)-および(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート (8c)の製造
無水THF（4.0 mL）中のケトン6c (450 mg, 0.71 mmol)の溶液に、ヘキサン中の市販の BEt3の1M溶液（1.48 mL）、次いで無水MeOH（1.7 mL）を、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で1時間撹拌後、反応媒体を-78℃に冷却し、次いでNaBH4 (56 mg, 1.48 mmol)を一度に加える。2時間撹拌後、メタノール緩衝液(pH = 7, AcONa/AcOH)を-78℃で加え、反応媒体をクェンチする。室温で１夜撹拌後、反応媒体を濃縮し、K2CO3飽和水溶液中に入れ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、残渣をMeOH中に入れ、 室温で3日間撹拌する。MeOHを留去した後、シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 9:1〜7:3)で精製して、シン立体配置のジオールのラセミ混合物(257 mg, 0.40 mmol, 57%)を無色油状物の形態で得る。
【０２４２】
【化９０】
2010540601.tif 000091
C36H62O5S2
M = 639.0 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 1.22-1.35 (m, 30H); 1.45-1.51 (m, 1H); 1.57-1.66 (m, 2H); 1.68-1.75 (m, 1H); 1.90-2.06 (m, 3H); 2.11-2.31 (m, 2H); 2.36 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H); 2.47 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H); 2.53 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 1H); 2.62-2.71 (m, 1H); 2.73-3.01 (m, 5H); 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 4.23-4.40 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1; 22.7; 24.8; 25.9; 26.0; 26.3; 28.5; 29.2-29.7; 31.9; 41.8; 41.9; 43.0; 44.9; 51.8; 65.0; 68.2; 68.9; 115.5; 129.5; 133.1; 154.3; 172.5
Mass (ESI+): m/z (%) 677 [M+K]+ (7), 661 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C36H62O5NaS2 661.3936、実験値661.3941
【０２４３】
実施例１７：オクタデシル (2S,4R,6R)-および(2R,4S,6S)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (10c)、ならびにオクタデシル (2S,4R,6S)-および(2R,4S,6R)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9.12 ジエン-2-イル)-アセテート (11c)の製造
PIFA (388 mg, 0.90 mmol)を、アセトン/水混液(9:1)（10 mL）中のシン・ジオール8c (180 mg, 0.28 mmol)の溶液に、一度に加える。室温で15分間撹拌後、NaHCO3の飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチし、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、所期の物質10c (30 mg, 55 μmol, 19%) および 11c (22 mg, 40 μmol, 14%) を無色油状物の形態で得る。
【０２４４】
【化９１】
2010540601.tif 000092
C33H54O6
M = 546.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.22-1.39 (m, 30H); 1.51 (ddd, J = 13.6, 12.0, 2.8 Hz, 1H); 1.60-1.68 (m, 2H); 1.80-1.86 (m, 1H); 1.91-2.05 (m, 4H); 2.16-2.24 (m, 1H); 2.29-2.38 (m, 1H); 2.42-2.55 (m, 2H); 4.03-4.10 (m, 1H); 4.11-4.20 (m, 2H); 4.60-4.67 (m, 1H); 6.10 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.19 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 26.1; 28.9; 29.5; 29.6-29.9; 32.1; 34.2; 37.7; 38.8; 39.1; 41.0; 62.7; 64.7; 65.1; 80.3; 109.0; 127.3; 127.7; 148.6; 151.6; 171.4; 185.5
Mass (ESI+): m/z (%) 569 [M+Na]+ (100), 529 [M+H-H2O]+ (4), 511 (20)
HRMS (IE): m/z 計算値C33H54O6 546.3920、実験値546.3901
【０２４５】
【化９２】
2010540601.tif 000093
C33H54O6
M = 546.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.22-1.40 (m, 30H); 1.58-1.72 (m, 4H); 1.87-2.13 (m, 4H); 2.19-2.37 (m, 1H); 2.44-2.57 (m, 1H); 2.64 (dd, J = 15.2, 9.2 Hz, 1H); 2.72-2.79 (m, 1H); 4.03-4.18 (m, 2H); 4.37-4.47 (m, 2H); 6.11 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 6.11 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 26.2; 28.9; 29.5; 29.6-29.9; 32.1; 35.4; 35.7; 37.4; 40.5; 41.1; 65.0; 65.1; 67.0; 78.1; 108.8; 127.5; 149.2; 152.1; 171.2; 185.8
Mass (ESI+): m/z (%) 569 [M+Na]+ (100), 529 [M+H-H2O]+ (20), 511 (38)
HRMS (IE): m/z 計算値C33H54O6 546.3920、実験値546.3922
【０２４６】
実施例１８：オクタデシル (3S,5S)-および(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート (9c)の製造
CH3CN/CH2Cl2混液(2:1)（2.25 mL）中のケトン6c (200 mg, 0.31 mmol)の溶液を、CH3CN/AcOH混液(4:1)（3.75 mL）中のMe4NBH(OAc)3 (330 mg, 1.26 mmol)の懸濁液に、0℃で滴下する。0℃で3時間撹拌後、反応媒体をAcOEtで希釈し、次いで酒石酸ナトリウムおよびカリウムの混合飽和水溶液（20 mL）中に注ぐ。生成した沈殿物を、コットンを通して濾過し、相を分離し、水相をAcOEtで再び抽出する。次いで、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、アンチ立体配置のジオールのラセミ混合物(169 mg, 0.26 mmol, 84%)を無色油状物の形態で得る。
シン/アンチ混合物 2:8.
【０２４７】
【化９３】
2010540601.tif 000094
C36H62O5S2
M = 639.0 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.35 (m, 30H); 1.58-1.74 (m, 4H); 1.86-2.10 (m, 3H); 2.09-2.30 (m, 2H); 2.32-2.55 (m, 3H); 2.56-3.01 (m, 6H); 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.33-4.43 (m, 2H); 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.8; 25.0; 26.0; 26.2; 26.4; 28.7; 29.4-29.8; 32.1; 41.7; 42.1; 43.2; 44.8; 52.1; 65.2; 65.7; 66.1; 115.6; 129.6; 133.1; 154.5; 173.0
Mass (ESI+): m/z (%) 661 [M+Na]+ (88), 639 [M+H]+ (3), 107 (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C36H62O5NaS2 661.3936、実験値661.3931
【０２４８】
実施例１９：オクタデシル (2S,4S,6R)-および(2R,4R,6S)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (12c)、ならびにオクタデシル (2S,4S,6S)-および (2R,4R,6R)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (13c)の製造
アセトン/水混液(9:1)（10 mL）中のアンチ・ジオール9c (150 mg, 0.23 mmol)の溶液に、PIFA (323 mg, 0.75 mmol)を一度に加える。室温で10分間撹拌後、NaHCO3飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチし、次いでAcOEt で抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、所期の物質12c (20 mg, 37 μmol, 16%)および13c (20 mg, 37 μmol, 16%)を無色油状物の形態で得る。
【０２４９】
【化９４】
2010540601.tif 000095
C33H54O6
M = 546.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.39 (m, 31H); 1.52-1.80 (m, 3H); 1.95-2.13 (m, 4H); 2.17-2.26 (m, 1H); 2.29-2.38 (m, 1H); 2.43-2.58 (m, 2H); 4,04-4.21 (m, 3H); 4.29-4.36 (m, 1H); 6.11 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.77 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.4; 22.9; 26.1; 28.9; 29.5-29.9; 32.1; 34.7; 38.8; 40.2; 41.1; 42.7; 65.1; 66.0; 79.4; 109.0; 127.1; 127.4; 149.2; 152.2; 171.4; 185.8
HRMS (IE): m/z 計算値C33H54O6 546.3920、実験値546.3912
【０２５０】
【化９５】
2010540601.tif 000096
C33H54O6
M = 546.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.38 (m, 31H); 1.58-1.73 (m, 2H); 1.78-1.91 (m, 2H); 1.99-2.10 (m, 2H); 2.15 (ddd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1.2 Hz, 1H); 2.25-2.35 (m, 1H); 2.46-2.55 (m, 2H); 2.67 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 1H); 3.88-3.97 (m, 2H); 4.05-4.16 (m, 2H); 6.11 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.14 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.78 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.4; 22.9; 26.2; 28.9; 29.5; 29.6-29.9; 32.2; 33.6; 35.0; 40.0; 41.0; 43.3; 65.2; 66.8; 68.5; 78.5; 109.4; 127.4; 127.7; 148.8; 151.5; 171.4; 185.6
HRMS (ESI+): m/z 計算値for C33H54O6Na 569.3818、実験値569.3799
【０２５１】
実施例２０：1-デシルウンデシル (5R)-および(5S)-5-ヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-3-オキソヘキサノエート (6d)の製造
市販の11-ヘネイコサノール(736 mg, 2.36 mmol)を、無水トルエン（15 mL）中の フェノール誘導体5 (500 mg, 1.18 mmol)の溶液に加える。反応媒体を110℃で9時間保持した後、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、β-ケトエステルのラセミ混合物(279 mg, 0.41 mmol, 35%)を無色油状物の形態で得る。この物質は、実際、２つの化合物：β-ケトエステルとそれに対応するエノール形態との平衡した比88:12の混合物である。
【０２５２】
【化９６】
2010540601.tif 000097
C39H66O5S2
M = 679.1 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 1.20-1.34 (m, 32H); 1.50-1.58 (m, 4H); 1.88-2.08 (m, 3H); 2.15-2.31 (m, 2H); 2.33 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H); 2.59 (dd, J = 17.2, 4.4 Hz, 1H); 2.68-2.99 (m, 7H); 3.48 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 4.44-4.52 (m, 1H); 4.92 (quint., J = 6.2 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.1; 25.5; 26.2; 26.5; 29.5-29.8; 32.1; 34.1; 41.9; 44.0; 50.4; 50.5; 52.1; 65.2; 76.4; 115.6; 129.8; 133.7; 154.2; 167.3; 202.5
Mass (ESI+): m/z (%) 701 [M+Na]+ (100), 679 [M+H]+ (11)
HRMS (IE): m/z 計算値C39H66O5S2 678.4352、実験値678.4365
【０２５３】
実施例２１：1-デシルウンデシル (3S,5R)-および(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサノエート (8d)の製造
無水THF （2.6 mL）中のケトン6d (250 mg, 0.37 mmol)の溶液に、ヘキサン中の市販のBEt3の1M溶液（0.77 mL）、次いで無水MeOH （1.0 mL）を、アルゴン雰囲気下に室温で加える。室温で1時間撹拌後、反応媒体を-78℃に冷却し、次いでNaBH4 (37 mg, 0.98 mmol)を一度に加える。2時間撹拌後、メタノール緩衝液(pH = 7, AcONa/AcOH)を加え、反応媒体を-78℃でクェンチする。室温で１夜撹拌後、反応媒体を濃縮し、飽和水溶液中に入れ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、残渣をMeOH中に入れ、 室温で１夜撹拌する。MeOH を留去した後、シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、シン立体配置のジオールのラセミ混合物(249 mg, 0.37 mmol, 99%)を無色油状物の形態で得る。
【０２５４】
【化９７】
2010540601.tif 000098
C39H68O5S2
M = 681.1 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 1.19-1.34 (m, 32H); 1.47-1.56 (m, 5H); 1.67-1.76 (m, 1H); 1.89-2.08 (m, 3H); 2.12-2.31 (m, 2H); 2.36 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H); 2.46 (dd, J = 15.8, 4.8 Hz, 1H); 2.53 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H); 2.62-2.71 (m, 1H); 2.74-2.99 (m, 5H); 4.25-4.34 (m, 2H); 4.91 (quint., J = 6.0 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.1; 25.5; 26.2; 26.5; 29.5-29.9; 32.0; 34.2; 42.1; 43.2; 45.1; 52.1; 68.5; 69.1; 75.4; 115.7; 129.7; 133.4; 154.4; 172.5
Mass (ESI+): m/z (%) 703 [M+Na]+ (100), 681 [M+H]+ (6)
HRMS (IE): m/z 計算値C39H68O5S2 680.4508、実験値680.4531
【０２５５】
実施例２２：1-デシルウンデシル (2S,4R,6R)-および(2R,4S,6S)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (10d)、ならびに1-デシルウンデシル (2S,4R,6S)-および(2R,4S,6R)-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセテート (11d)の製造
PIFA (465 mg, 1.08 mmol)を、アセトン/水混液(9:1)（12.2 mL）中のシン・ジオール8d (230 mg, 0.34 mmol)の溶液に、暗所で一度に加える。室温で15分間撹拌後、NaHCO3の飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチし、次いでAcOEtで抽出する。 有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 9:1)で精製して、所期の物質10d (24 mg, 41 μmol, 12%)および11d (22 mg, 37 μmol, 11%)を無色油状物の形態で得る。
【０２５６】
【化９８】
2010540601.tif 000099
C36H60O6
M = 588.9 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.20-1.36 (m, 32H); 1.48-1.56 (m, 5H); 1.79-1.86 (m, 1H); 1.91-2.05 (m, 4H); 2.14-2.22 (m, 1H); 2.28-2.36 (m, 1H); 2.45-2.49 (m, 2H); 4.12-4.19 (m, 1H); 4.61-4.69 (m, 1H); 4.93 (quint., 1H); 6.10 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H); 6.20 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H); 6.75 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.6; 29.5; 29.8; 32.1; 34.2; 34.5; 37.6; 38.9; 39.1; 41.2; 62.8; 64.8; 75.0; 80.3; 109.1; 127.3; 127.7; 148.6; 151.7; 171.2; 185.6
Mass (ESI+): m/z (%) 611 [M+Na]+ (100), 571 [M+H-H2O]+ (2)
HRMS (IE): m/z 計算値C36H60O6 588.4390、実験値588.4380
【０２５７】
【化９９】
2010540601.tif 000100
C36H60O6
M = 588.9 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 1.20-1.34 (m, 32H); 1.48-1.57 (m, 4H); 1.60-1.67 (m, 2H); 1.87-2.11 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 1H); 2.45 (dd, J = 15.8, 4.2 Hz, 1H); 2.63 (dd, J = 15.8, 9.0 Hz, 1H); 2.73-2.80 (m, 1H); 4.36-4.48 (m, 2H); 4.89 (quint., J = 6.4 Hz, 1H); 6.09 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H); 6.11 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H); 6.92 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.6; 29.3; 29.7-29.8; 32.1; 34.3; 35.4; 35.7; 37.3; 40.5; 41.2; 64.9; 66.7; 75.1; 78.1; 108.8; 127.3; 127.4; 149.2; 152.2; 171.2; 185.8
Mass (ESI+): m/z (%) 611 [M+Na]+ (100), 571 [M+H-H2O]+ (3)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C36H60O6Na 611.4288、実験値611.4297
【０２５８】
実施例２３：5-ヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-3-オキソヘキサン酸 ジヘキシルアミド (6e)の製造
ジ-n-ヘキシルアミン(655 mg, 3.53 mmol)を、無水トルエン（15 mL）中のフェノール誘導体5 (500 mg, 1.18 mmol) の溶液に加え、次いで反応媒体を110℃にする。この温度で6時間撹拌後、反応媒体を真空下に濃縮する。シリカカラム上(シクロヘキサン/AcOEt 95:5〜85:15)で精製して、所期のアミド(293 mg, 0.53 mmol, 45%) を無色油状物の形態で得る。この化合物は、実際、平衡状態にある２つの化合物：β-ケトアミド化合物とそれに対応するエノール形態との比8:2の混合物である。
【０２５９】
【化１００】
2010540601.tif 000101
C30H49NO4S2
M = 551.9 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (2t, J = 6.8 Hz, 3H, 3xH6'); 0.93 (2t, J = 6.8 Hz, 3H, 3xH6'); 1.23-1.35 (m, 12H, 4xH3', 4xH4', 4xH5'); 1.48-1.60 (m, 4H, 4xH2'); 1.85-2.07 (m, 3H, -SCH2CH2-, H6a); 2.10-2.50 (m, 4H, 2xH1'', H6b, H4a); 2.64-3.01 (m, 7H, 2x H2'', H4b, 2x-SCH2-); 3.12-3.22 (m, 2H, 2xH1'); 3.23-3.42 (m, 2H, 2xH1'); 3.54 (s, 2H, 2xH2); 4.36-4.46 (m, 1H, H5); 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2xH3'''); 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H2''')
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1; 22.7; 25.1; 26.2; 26.5; 26.6-29.7; 31.6; 31.7; 41.4; 43.8; 46.4; 48.9; 49.4; 50.6; 52.2; 65.3; 115.9; 129.7; 133.1; 154.8; 166.9; 203.7
Mass (ESI+): m/z (%) 590 [M+K]+ (5), 574 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C30H49NO4NaS2 574.3001、実験値574.2991
【０２６０】
実施例２４：3,5-ジヒドロキシ-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサン酸 ジヘキシルアミド (7e)の製造
CH2Cl2（6 mL）中のケトン6e (242 mg, 0.44 mmol)の溶液を、MeOH（9 mL）中のNaBH4 (50 mg, 1.32 mmol)の懸濁液に0℃で加える。0℃で3時間撹拌後、飽和水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。反応媒体をCH2Cl2およびH2Oの混液で希釈し、CH2Cl2で抽出する。次いで、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカカラム上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、所期のアルコールの4つの分離できないジアステレオマーの混合物(173 mg, 0.03 mmol, 76%)を黄色油状物の形態で得る。
【０２６１】
【化１０１】
2010540601.tif 000102
C30H51NO4S2
M = 553.9 g.mol-1
Mass (DCI, NH3 + イソブタン): m/z (%) 576 [M+Na]+ (18), 554 [M+H]+ (21), 428 (100)
【０２６２】
実施例２５：(2S,4R,6R)-および(2R,4S,6S)-N,N-ジヘキシル-2-(4-ヒドロキシ-11-オキソ-1,7-ジオキサジスピロ[5.1.5.2]ペンタデカ-9,12-ジエン-2-イル)-アセタミド (10e)の製造
PIFA (298 mg, 0.69 mmol)を、アセトン/水混液(10:1)（5.5 mL）中のジオール7e (120 mg, 0.22 mmol)の溶液に、暗所で一度に加える。室温で15分間撹拌後、NaHCO3飽和溶液を加え、反応媒体をクェンチした後、AcOEtで抽出する。 有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(CH2Cl2/MeOH 99:1)で精製して、所期の主物質(11 mg, 24 μmol, 11%)を無色油状物の形態で得る。(生成した他方の化合物は単離しなかった)。
【０２６３】
【化１０２】
2010540601.tif 000103
C27H43O5N
M = 461.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.24-1.35 (m, 12H); 1.47-1.65 (m, 6H); 1.85-2.05 (m, 4H); 2.08-2.17 (m, 1H); 2.24-2.33 (m, 2H); 2.62 (dd, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H); 3.13-3.23 (m, 2H); 3.30-3.38 (m, 1H); 3.43-3.51 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.69-4.78 (m, 1H); 6.10 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); 6.19 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H); 6.75 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 22.8; 26.7; 26.9; 28.2; 29.5; 31.8; 34.2; 38.0; 38.8; 39.1; 39.2; 46.7; 48.6; 63.7; 64.9; 80.2; 109.0; 127.2; 127.5; 148.8; 152.2; 170.1; 185.7
Mass (ESI+): m/z (%) 500 [M+K]+ (6), 484 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C27H43NO5Na 484.3039、実験値484.3040
【０２６４】
実施例２６：(5R)-および(5S)-5-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-6-[2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-[1,3]-ジチアン-2-イル]-ヘキサン-3-オン (3)の製造
無水CH2Cl2（10 mL）中のアルデヒド1 (200 mg, 0.71 mmol)およびトリメチルシリルエノラート2 (546 mg, 1.77 mmol)の溶液に、BF3.OEt2（0.22 mL）を、アルゴン雰囲気下に-78℃で、滴下する。この温度で 2時間撹拌後、追加のシリルエノールエーテル（2 x 0.5 eq）を加える。1時間撹拌後、NaOHの1N 水溶液（10 mL）を室温で加え、反応媒体をクェンチする。AcOEtで抽出後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次いで、残渣をCH2Cl2中に溶解し、TBAF（2 eq）を0℃で加える。1時間撹拌後、飽和水溶液を加える。AcOEtで抽出した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカカラム上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3)で精製して、所期の化合物(266 mg, 0.60 mmol, 84%)を無色油状物の形態で得る。
【０２６５】
【化１０３】
2010540601.tif 000104
C24H30O4S2
M = 446.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, MeOD): δ = 1.80-1.95 (m, 2H); 2.01-2.23 (m, 4H); 2.50-2.87 (m, 8H); 4.42 (s, 1H); 6.62-6.72 (m, 4H); 6.92-7.03 (m, 4H)
NMR 13C (100 MHz, MeOD): δ = 26.4; 26.8; 27.0; 29.7; 30.7; 43.1; 45.4; 46.3; 52.3; 53.2; 66.4; 116.1; 130.2; 130.3; 133.1; 134.2; 156.3; 156.5; 211.4
Mass (IE): m/z (%) 446 [M]+ (1), 428 (4), 239 (100), 107 (70)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C24H30O4NaS2 469.1483、実験値469.1489
【０２６６】
実施例２７：(8R,10S,21S)-および(8S,10R,21R)-21-ヒドロキシ-7,9,11-トリオキサテトラスピロ[5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン (4a)、ならびに (8R,10R,21S)-21-ヒドロキシ-7,9,11-トリオキサテトラスピロ [5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン (4b)の製造
PIFA (1.25 g, 2.92 mmol)を、アセトン/H2O混液(9:1)（18 mL）中のフェノール誘導体3 (217 mg, 0.49 mmol)の溶液に、加える。１夜撹拌後、NaHCO3飽和水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。AcOEtで抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカカラム上(CH2Cl2/MeOH 98:2)で精製して、分離可能なジアステレオマー4a (35 mg, 0.09 mmol, 19%)および4b (20 mg, 0.06 mmol, 11%)を無色油状物の形態で得る。
【０２６７】
【化１０４】
2010540601.tif 000105
C21H22O6
M = 370.4 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.91-2.42 (m, 10H); 2.49-2.56 (ddd, J = 12.4, 6.8, 2.0 Hz, 1H); 2.60-2.67 (m, 1H); 4.21-4.29 (m, 1H); 6.12-6.21 (m, 4H); 6.74-6.80 (m, 2H); 6.85 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 35.0; 35.2; 38.6; 39.6; 41.8; 42.6; 63.6; 78.9; 109.0; 110.2; 127.3; 127.4; 127.7; 127.8; 148.4; 148.6; 150.3; 150.6; 185.2
Mass (DCI, NH3 + イソブタン): m/z (%) 388 [M+NH4]+ (7), 371 [M+H]+ (12), 353 (30), 316 (39), 288 (100)
HRMS (IE): m/z 計算値C21H22O6 370.1416、実験値370.1421
【０２６８】
【化１０５】
2010540601.tif 000106
C21H22O6
M = 370.4 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 1.77 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 2H); 2.03-2.10 (m, 2H); 2.16-2.23 (m, 2H); 2.25-2.37 (m, 6H); 4.38-4.47 (m, 1H); 6.09-6.16 (m, 4H); 6.75 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 2H, H1); 7.02 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 2H).
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 35.3; 40.4; 44.2; 62.0; 79.8; 110.1; 127.5; 127.7; 149.3; 150.6; 185.5
Mass (DCI, NH3 + イソブタン): m/z (%) 388 [M+NH4]+ (56), 371 [M+H]+ (37), 353 (99), 316 (43), 288 (89), 107 (100)
HRMS (IE): m/z 計算値C21H22O6 370.1416、実験値370.1423
【０２６９】
実施例２８： 7,9,11-トリオキサテトラスピロ[5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン-21-イルの(8R,10S,21S)-および(8S,10R,21R)-ヘプタノエート (16a)の製造
無水CH2Cl2（2 mL）中のアルコール4a (29.7 mg, 0.08 mmol)の溶液に、DMAP (9.8 mg, 0.08 mmol)、ヘプタノイルクロライド(14.3 mg, 0.10 mmol)、次いで トリエチルアミン(9.7 mg, 0.10 mmol)を、アルゴン雰囲気下に0℃で加える。0℃で0.5時間、次いで室温で4時間撹拌後、HClの1N水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。CH2Cl2で抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3)で精製して、所期のエステル(21.6 mg, 0.04 mmol, 56%)を無色油状物の形態で得る。
【０２７０】
【化１０６】
2010540601.tif 000107
C28H34O7
M = 482.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.2 Hz, 3H); 1.22-1.36 (m, 6H); 1.55- 1.65 (m, 2H); 1.94-2.38 (m, 12H); 2.52 (ddd, J = 12.8, 7.2, 3.6 Hz, 1H); 2.76-2.83 (m, 1H); 5.18-5.26 (m, 1H); 6.11-6.21 (m, 4H); 6.72-6.78 (m, 2H); 6.85 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H); 6.92 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 22.7; 25.1; 29.0; 31.6; 34.7; 35.5; 38.4; 39.8; 39.9; 66.1; 78.9; 79.6; 109.2; 110.1; 127.6; 127.8; 127.9; 128.2; 148.8; 149.9; 151.0; 173.4; 185.3; 185.5
【０２７１】
実施例２９： 7,9,11-トリオキサテトラスピロ [5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン-21-イルの(8R,10R,21S)-ヘプタノエート (16b)の製造
無水CH2Cl2（1 mL）中のアルコール4b (17 mg, 0.05 mmol)の溶液に、DMAP (6 mg, 0.05 mmol)、ヘプタノイルクロライド(8 mg, 0.06 mmol)、次いでトリエチルアミン(6 mg, 0.06 mmol)を、アルゴン雰囲気下に０℃で加える。０℃で0.5時間、次いで室温で4時間撹拌後、HCl の1N水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。CH2Cl2で抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3)で精製して、所期のエステル(7 mg, 14 μmol, 30%) を無色油状物の形態で得る。
【０２７２】
【化１０７】
2010540601.tif 000108
C28H34O7
M = 482.6 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.22-1.37 (m, 6H); 1.55- 1.65 (m, 2H); 1.87 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 2H); 2.04-2.19 (m, 4H); 2.26-2.38 (m, 6H); 2.49 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 2H); 5.32-5.40 (m, 1H); 6.09-6.17 (m, 4H); 6.75 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 2H, H1); 7.03 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.2; 22.7; 25.1; 29.0; 31.6; 34.8; 35.4; 39.6; 40.2; 65.4; 79.6; 109.3; 127.6; 127.7; 149.2; 150.7; 173.1; 185.4
Mass (ESI+): m/z (%) 521 [M+K]+ (14), 505 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C28H34O7Na 505.2202、実験値505.2204
【０２７３】
実施例３０： 7,9,11-トリオキサテトラスピロ[5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン-21-イルの(8R,10S,21S)-および(8S,10R,21R)-テトラデカノエート (16c)の製造
無水CH2Cl2（3 mL）中のアルコール4a (31.0 mg, 0.08 mmol)の溶液に、DMAP (10.0 mg, 0.08 mmol)、テトラデカノイルクロライド(25.0 mg, 0.10 mmol)、次いでトリエチルアミン(10.1 mg, 0.10 mmol)を、アルゴン雰囲気下に０℃で加える。０℃で0.5時間、次いで室温で4時間撹拌後、HClの1N水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。CH2Cl2で抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3)で精製して、所期のエステル(26.7 mg, 0.05 mmol, 55%)を無色油状物の形態で得る。
【０２７４】
【化１０８】
2010540601.tif 000109
C35H48O7
M = 580.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23-1.34 (m, 20H); 1.55- 1.65 (m, 2H); 1.94-2.38 (m, 12H); 2.52 (ddd, J = 12.8, 7.6, 3.6 Hz, 1H); 2.80 (ddd, J = 12.8, 7.2, 2.0 Hz, 1H); 5.18-5.27 (m, 1H); 6.11-6.20 (m, 4H); 6.72-6.77 (m, 2H); 6.85 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H); 6.92 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.1; 29.3-29.9; 32.1; 34.6; 35.4; 38.3; 39.8; 39.9; 66.1; 78.9; 79.6; 109.2; 110.1; 127.6; 127.7; 127.9; 128.2; 148.7; 148.8; 149.9; 151.0; 173.4; 185.3; 185.4
Mass (ESI+): m/z (%) 619 [M+K]+ (15), 603 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C35H48O7Na 603.3298、実験値603.3295
【０２７５】
実施例３１： 7,9,11-トリオキサテトラスピロ [5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン-21-イルの(8R,10R,21S)-テトラデカノエート(16d)の製造
無水CH2Cl2（1 mL）中のアルコール4b(12.1 mg, 0.03 mmol)の溶液に、DMAP (3.9 mg, 0.03 mmol)、テトラデカノイルクロライド(10 mg, 0.04 mmol)、次いでトリエチルアミン(4.0 mg, 0.04 mmol)を、アルゴン雰囲気下に０℃で加える。０℃で0.5時間、次いで室温で4時間撹拌後、HClの1N水溶液を加え、反応媒体をクェンチする。CH2Cl2で抽出後、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 7:3)で精製して、所期のエステル(13.7 mg, 0.02 mmol, 72%)を無色油状物の形態で得る。
【０２７６】
【化１０９】
2010540601.tif 000110
C35H48O7
M = 580.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.22-1.35 (m, 20H); 1.55-1.65 (m, 2H); 1.87 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 2H); 2.03-2.18 (m, 4H); 2.26-2.36 (m, 6H); 2.49 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 2H); 5.33-5.40 (m, 1H); 6.09-6.16 (m, 4H); 6.75 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 2H); 7.03 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 2H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 25.1; 29.0-29.9; 32.1; 34.7; 35.4; 39.6; 40.2; 65.4; 79.6; 109.3; 127.6; 127.7; 149.2; 150.7; 173.1; 185.5
Mass (ESI+): m/z (%) 619 [M+K]+ (14), 603 [M+Na]+ (100)
HRMS (ESI+): m/z 計算値C35H48O7Na 603.3298、実験値603.3299
【０２７７】
実施例３２： 7,9,11-トリオキサテトラスピロ[5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-ジエン-3,15-オン-21-イルの(8R,10S,21S)-および(8S,10R,21R)-3-オキソヘキサデカノエート (16e)の製造
1) 中間体化合物  17の製造：
5-(1-ヒドロキシトリデシリデン)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン (17)
ピリジン（14.3 mL）を、無水CH2Cl2（70 mL）中のメルドラムの（Meldrum's）酸(10.60 g, 73.5 mmol)の溶液に、０℃で加える。この温度で15分間撹拌後、市販のテトラデカノイルクロライド(18.16 g, 73.5 mmol)を、10℃より低い温度を維持しながら滴下する。０℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌後、反応媒体をHClの2N溶液（50 mL）、次いで水（2x50 mL）で洗浄する。最後にNaCl飽和水溶液で洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた油状物に無水エタノールを加えて結晶化し、冷蔵庫中に１夜放置する。固形物を濾取し、冷無水エタノールですすぎ、乾燥して、化合物17 (21.25 g, 59.9 mmol, 81%) を白色固体の形態で得る。
【０２７８】
【化１１０】
2010540601.tif 000111
C20H34O5
M = 354.5 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 3xH14'); 1.24-1.43 (m, 20H, 2xH4', 2xH5', 2xH6', 2xH7', 2xH8', 2xH9', 2xH10', 2xH11', 2xH12', 2xH13'); 1.65-1.72 (m, 2H, 2xH3'); 1.74 (s, 6H, 2x-CH3); 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 2xH2')
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1 (C14'); 22.7 (C13'); 26.1 (C3'); 26.8 (2x-CH3); 29.2-29.6 (C4', C5', C6', C7', C8', C9', C10', C11'); 31.9 (C12'); 35.7 (C2'); 91.2 (C5); 104.7 (C2); 160.2; 170.6 (C4 and C6); 198.3 (C1')
Mass (FAB+, NBA): m/z (%) 355 [M+H]+ (5), 297 (100)
【０２７９】
2) 化合物16e の製造 
無水THF（2 mL）中のアルコール4a (50 mg, 0.14 mmol)および誘導体 17 (48 mg, 0.14 mmol)の溶液を、6時間還流する。反応媒体を真空下に濃縮する。シリカゲル上(シクロヘキサン/AcOEt 8:2)で精製して、所期のエステル16e (30.4 mg, 0.05 mmol, 36%)を無色油状物の形態で得る。
【０２８０】
【化１１１】
2010540601.tif 000112
C37H50O8
M = 622.8 g.mol-1
NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.22-1.32 (m, 20H); 1.53-1.62 (m, 2H); 1.97-2.27 (m, 10H); 2.45-2.54 (m, 3H); 2.75-2.82 (m, 1H); 3.44 (s, 2H); 5.25-5.34 (m, 1H); 6.11-6.21 (m, 4H); 6.72-6.78 (m, 2H); 6.84 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H); 6.92 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3; 22.9; 23.7; 29.2-29.8; 32.1; 35.4; 38.4; 39.6; 39.9; 43.5; 49.4; 67.3; 78.9; 79.7; 109.1; 109.9; 127.6; 127.8; 127.9; 128.2; 148.7; 148.8; 149.8; 150.9; 166.8; 185.2; 185.4; 202.9
【０２８１】
実施例３３：(8R,10S,21S)-および(8S,10R,21R)- 1-(7,9,11-トリオキサテトラスピロ [5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-テトラエン-3,5-ジオン-21-イル)-ペンタデカン-2-オン 23c、ならびに(8R,10R,21R)-1-(7,9,11-トリオキサテトラスピロ[5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-テトラエン-3,5-ジオン-21-イル)-ペンタデカン-2-オン(メソ-23d)の製造
【０２８２】
１）化合物の製造：
3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-プロピオン酸 エチルエステル (18)
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.95 g; 23.2 mmol)および触媒PPTS (774 mg; 3.02 mmol)を、CH2Cl2(25 mL)中のエステル4'-1(3.0 g; 15.5 mmol)の溶液に加える。TLCプレート上(AcOEt/シクロヘキサン1:9)溶出液の系でモニタリングしながら、撹拌下に反応を続ける。室温で3時間撹拌後、NaClで洗浄し、AcOEtで抽出する。 有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。カラムクロマトグラフィ(AcOEt/シクロヘキサン 1.5:8.5)に付した後、保護されたエステル18 (3.99 g; 14.4 mmol; 93%)を黄色油状物の形態で単離する。
【０２８３】
【化１１２】
2010540601.tif 000113
C16H22O4
M = 278 g.mol-1
Rf = 0.29 (1:9 酢酸エチル/シクロヘキサン)
UV: 280, 273, 222, 202 nm.
IR νmax (film, cm-1): 2943, 1735, 1510, 1235, 1202, 1038, 969, 921.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.55-1.69 (m, 3H, H5a'', H4a'', H4b''), 1.81-1.88 (m, 2H, H5b'', H3a''), 1.99 (m, 1H, H3b''), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 2xH3), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H, 2xH2), 3.60 (m, 1H, H6a''), 3.90 (m, 1H, H6b''), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 5.37 (brs, 1H, H2''), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH2'), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH3')
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 14.3 (-OCH2CH3), 19.0 (C5''), 25.4 (C4''), 30.3 (C3''), 30.5 (C3), 36.3 (C2), 60.5 (-OCH2CH3), 62.2 (C6''), 96.6 (C2''), 116.6 (2xC2'), 129.3 (2xC3'), 133.8 (C1'), 155.7 (C4'), 173.1 (C1)
LRMS (ESI+): m/z (%) 301 (100) [M+Na]+, 195 (43)
【０２８４】
２）化合物の製造：
[2-オキソ-4-[4-ヒドロキシ-フェニリラン-2-イルオキシ]-ブチル]-ホスホン酸 ジエチルエステル (19)
ヘキサン(15 mL, 36.5 mmol)中の2.5 M n-BuLiを、無水THF (20 mL)中のジエチルメチルホスホネート(4.79 g; 37.8 mmol)の溶液に、-78℃で加える。この添加中、白濁が観察された。45分間撹拌後、THF (15 mL)中のエステル18 (3.5 g; 12.6 mmol)の溶液を加える。2時間撹拌後、NH4Cl（30 mL）を加えて、反応液を中性にし、 AcOEt (3x50 mL)で抽出する。回収した有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。シリカゲル上(AcOEt/シクロヘキサン 1:1)で精製して、エステル19 (3.33g; 8.67 mmol; 69%)を黄色油状物の形態で得る。
【０２８５】
【化１１３】
2010540601.tif 000114
C19H29O6P
M = 384g.mol-1
Rf = 0.16 (1:1 酢酸エチル/シクロヘキサン)
UV: 280, 274, 222, 202 nm
IR νmax (film, cm-1): 2942, 2872, 1715, 1510, 1392, 1236, 1023, 968
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H, 2x-OCH2CH3), 1.56-1.72 (m, 3H, H5a'', H4a'', H4b''), 1.83-1.88 (m, 2H, H3a'', H5b''), 2.00 (m, 1H, H3b''), 2.85 (m, 2H, 2xH3), 2.93 (m, 2H, 2xH4), 3.06 (d, J = 22.8 Hz, 2H, 2xH1), 3.59 (m, 1H, H6a''), 3.91 (m, 1H, H6b''), 4.12 (q, J = 7.1, 4H, 2x-OCH2CH3), 5.37 (brs, 1H, H2''), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2xH2'), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2xH3')
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 16.1 (2x-OCH2CH3), 18.6 (C5''), 25.0 (C4''), 28.4 (C4), 30.1 (C3''), 42.2 (d, J = 126 Hz, C1), 45.4 (C3), 61.7 (2x-OCH2CH3), 62.2 (C6''), 96.2 (C2''), 116.3 (2xC2'), 129.0 (2xC3'), 133.4 (C1'), 155.2 (C4'), 200.9 (d, J = 6 Hz, C2)
LRMS (ESI+): m/z (%) 407 (100) [M+Na]+, 301 (72)
【０２８６】
３）化合物の製造
(2-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-エチル]-[1,3] ジチアン-2-イル)-アセトアルデヒド (20)
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.17 mL; 12.8 mmol)およびPPTS (318 mg; 1.28 mmol) を、無水CH2Cl2(40 mL)中のアルデヒド1 (1.80 g; 6.38 mmol)の溶液に加える。反応の進行をTLCプレート(AcOEt/シクロヘキサン2:8) 溶出系でモニタリングしながら、室温で反応を完結させる。90分間撹拌後、NaHCO3水溶液（30 mL）で洗浄し、 AcOEtで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。カラムクロマトグラフィ (AcOEt/シクロヘキサン 8:92)に付した後、保護されたアルデヒド20 (1.98 g; 5.41 mmol; 85%) を黄色油状物の形態で単離する。
【０２８７】
【化１１４】
2010540601.tif 000115
C19H26O3S2
M = 366 g mol-1
Rf = 0.24 (1:9 酢酸エチル/シクロヘキサン)
UV: 280, 222, 218, 201 nm
IR νmax (film, cm-1): 2943, 2851, 1718, 1510, 1440, 1234, 1110, 1037, 968, 921
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.56-1.72 (m, 3H, H4a'''', H5a'''', H4b''''), 1.82-1.88 (m, 2H, H3a'''', H3b''''), 1.94-2.08 (m, 3H, -SCH2CHH-, -SCH2CHH-, H5b''''), 2.24-2.31 (m, 2H, 2xH1''), 2.74-2.81 (m, 2H, 2xH2''), 2.86-2.95 (m, 46H, 2x-SCHH-, 2x-SCHH-, 2xH6''''), 3.59 (m, 1H, H6a''''), 3.91 (m, 1H, H6b''''), 5.39 (brs, 1H, H2''''), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH3"'), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H, 2xH2'''), 9.82 (t, J = 2.8Hz, 1H, H1)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.0 (C5''''), 24.8 (-SCH2CH2-), 25.4 (C4''''), 26.4 (2x-SCH2-), 30.1 (C2''), 30.6 (C3''''), 42.6 (C1''), 49.3 (C2'), 50.6 (C2), 62.2 (C6''''), 96.7 (C2''''), 116.8 (2xC2'''), 129.5 (2xC3'''), 134.2 (C1'''), 155.7 (C4'''), 199.8 (C1)
LRMS (ESI+): m/z (%) 389 (100) [M+Na]+, 107 (28)
【０２８８】
４）化合物の製造：
1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-6-(2-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-エチル]-[1,3]ジチアン-2-イル)-ヘキス-4-イン-3-オン (21)
無水CH3CN (10 mL)中のウィティッヒ-ホーナー試薬19 (964 mg; 2.51 mmol) を50 mLのフラスコに入れる。次いで、LiCl (106 mg; 2.51 mmol)およびジイソプロピルアミン(3.24 g; 25.1 mmol)を加える。室温で30分間撹拌後、無水CH3CN (10 mL)中のアルデヒド20 (600 mg; 1.64 mmol)を注入する。反応を撹拌下に１夜続ける。次いで、溶媒を留去し、残留物をAcOEt（30 mL）中に希釈し、これをNH4Cl飽和溶液で洗浄し、AcOEtで抽出する。溶液をMgSO4で乾燥し、真空下に濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィ(AcOEt/シクロヘキサン1:9) に付して精製して、エノン21 (795 mg; 1.33 mmol; 81%)を得る。
【０２８９】
【化１１５】
2010540601.tif 000116
C34H44O5S2
M = 596 g.mol-1
Rf = 0.23 (15:85 酢酸エチル/シクロヘキサン)
UV: 274, 222, 200 nm
IR νmax (film, cm-1): 2942, 1671, 1627, 1509, 1234, 1202, 1110, 1037, 1022, 968, 921, 830
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.56-1.68 (m, 6H, H5a''''', H5a'''''', 2xH4''''', 2xH4''''''), 1.81-1.91 (m, 4H, H3a''''', H3b'''''', H5b''''', H5b''''''), 1.93-2.02 (m, 4H, -SCH2CH2, H3b''''', H3b''''''), 2.08 (m, 4H, 2xH1'', 2xH1), 2.72 (m, 2H, 2xH2''), 2.69-2.92 (m, 8H, 2x-SCH2CH2, 2xH6, 2xH2), 3.57 (m, 2H, H6a''''', H6a''''''), 3.89 (m, 2H, H6b''''', H6b''''''), 5.36 (m, 2H, H2''''', H2''''''), 6.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H4), 6.88 (td, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H, H5), 6.94-7.17 (m, 8H, 2xH2''', 2xH2'''', 2xH3''', 2xH3'''')
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.9 (C5''''', C5''''''), 25.0 (-SCH2CH2), 25.3 (C4''''', C4''''''), 26.2 (2x-SCH2CH2), 29.4 (C2''), 29.9 (C2), 30.5 (C3''''', C3''''''), 41.5 (C1''), 41.6 (C1), 41.9 (C6), 52.1 (C2'), 62.1 (C6''''', C6''''''), 96.5 (C2''''', C2''''''), 116.6 (2xC2''', 2xC2''''), 129.3 (2xC3''', 2xC3''''), 133.1 (C4), 134.3 (C1''', C1''''), 141.8 (C5), 155.5 (C4''', C4''''), 199.3 (C3)
LRMS (ESI+): m/z (%) 619 (100) [M+Na]+, 413 (57), 282 (52)
【０２９０】
５）化合物の製造：
5-((2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェネチル)-1,3-ジチアン-2-イル)メチル)-1-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)イコサン-3,7-ジオン 22
トリメチル-(1-メチレン-テトラデシルオキシ)-シラン (176 mg, 0.6 mmol)およびエノン21 (176 mg, 0.3 mmol)を、無水THF（2 mL）に溶解し、この溶液を-78℃に冷却する。テトラブチルアンモニウムフルオライド(THF中1 M)２滴を加える。この混合物をこの温度で1時間撹拌後、溶液を撹拌下に放置して室温に戻す。水を加え、酢酸エチルで抽出し、生成物を乾燥し、溶媒を留去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、化合物22を得る。
【０２９１】
【化１１６】
2010540601.tif 000117
【０２９２】
６）化合物の製造：
(±)-(8S,10R,21R)-1-(7,9,11-トリオキサテトラスピロ [5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-テトラエン-3,5-ジオン-21-イル)-ペンタデカン-2-オン 23c
および
(8R,10R,21R)-1-(7,9,11-トリオキサテトラスピロ[5.1.1.1.512.210.38.26]テトラコサ-1,4,13,16-テトラエン-3,5-ジオン-21-イル)-ペンタデカン-2-オン (meso―23d)
アセトン/H2O混液 (10:1, 0.04 M)中の化合物22 を、PIFA (6.2 eq)に暗所で室温で加える。１夜撹拌後、反応媒体をNaHCO3飽和溶液で処理し、次いでAcOEtで抽出する。MgSO4で乾燥した後、溶媒を留去する。２つの物質23c および 23d をフラッシュクロマトグラフィにより単離する。
【０２９３】
【化１１７】
2010540601.tif 000118
【０２９４】
II）化合物の活性
II-1）インビトロでの抗トキソプラスマ活性
ここで実施される試験は、比色マイクロタイター試験である。単層のHFF(ヒト包皮線維芽)細胞を、同調方式（synchronous manner）において、寄生原虫(ウェル当たり104体、RH-β1株）に感染させる。洗浄後、（50 nMから100μMまで）増加する投与量の化合物を、対照ウェル（DMSOの添加または非添加）を除き、加える。48時間のインキュベーション後、β-ガラクトシダーゼ活性を、該酵素の基質であるクロロフェノールレッドβ-D-ガラクトピラノシド（CPRG）を加えることにより測定する。該プレートを再びインキュベーションし（37°Cで30分〜16時間）、570および630 nmで読み取る。
結果を下記の表１に示す。
【０２９５】
II-2）インビトロでの抗マラリア活性
実験前に、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の3D7株の寄生原虫（クロロキン感受性、Delemarre-Van de Waal H. A.およびF. C. de Waal, Ned. Tijdschr. Geneeskd 1981, 125, 375-377；ATCC番号：MRA-102）を、TragerおよびJansenの方法（TragerおよびJansen, 1976）に従って培養下に維持する。
【０２９６】
抗マラリア活性を、Desjardinsのアイソトープマイクロテスト（Desjardinsら, 1979）に基づく改変法（Ancelinら, 2003）に従って、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球の非同調培養物についてインビトロで測定する。感染した赤血球の懸濁液（1.5%最終ヘマトクリット、0.6%寄生原虫血）を完全培地（0.5% Albumax Iを補ったRPMI 1640）中で、試験化合物の非存在下（対照）に、または試験化合物の高濃度溶液（DMSO中で10 mM）から完全培地での系列希釈により調整した様々な濃度（1.5.10-5〜4.6.10-9 M）での接触下に培養した。48時間のインキュベーション後、0.5μCi [3H]-ヒポキサンチン（寄生原虫の放射性同位元素標識化核酸の合成に必要な前駆体）を各マイクロタイタープレートのウェルに加えた。18時間のインキュベーション後、ヒポキサンチン取り込み反応を停止し、細胞を80°C での直接凍結により溶解した。融解後、放射性同位元素標識化核酸を含む寄生原虫の高分子を、セルコレクターを用いてフィルター上に回収する。シンチレーションカクテルを該フィルターに加えて、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンターで測定する。
【０２９７】
放射活性バックグラウンドノイズの測定を非感染赤血球から開始し、各フィルター測定値から差し引く。試験化合物で処理された寄生原虫の生存率を、放射性同位元素標識化前駆体（[H3]-ヒポキサンチン）から核酸を合成する寄生原虫の能力により測定し、該化合物の非存在下に培養された対照の寄生原虫と比較して、対照のパーセンテージとして表す。測定値をGraphpad Prismソフトウェアにより解析し、IC50（インビトロで寄生原虫の増殖を50%阻害できる化合物濃度）を図により決定する。得られた結果は、表においてIC50の形式で表され、独立して（異なる寄生原虫培養物、異なる希釈物に）２重に行われた２回の実験の結果である。
結果を下記の表１に示す：
【０２９８】
【表１】
2010540601.tif 000119
【０２９９】
本発明の化合物は、マラリア原虫属およびトキソプラスマ属の両方について強い活性を有する。
【０３００】
II-3）マラリア原虫（Plasmodium spp）のバイオサイクル（biological cycle）
図１０に、マラリア原虫の異なるバイオサイクルを示す（Robert V & Boudin C. Bull Soc Path Exo 2003; 96: 6-20）。
ヒトにおける寄生原虫のライフサイクル：
用語「外赤血球期（exoerythrocytic phase）」とは、スポロゾイト（sporozoite）および肝臓での段階を意味する。これらの段階では、ヒトに対していずれの病的影響も有しないように見える。
ヒトにおける寄生原虫のライフサイクルは、感染性の雌のハマダラ蚊が個体の血液を大量に吸う際に始まる。スポロゾイトは、唾液腺に濃縮される長さ約10μmおよび幅約１μmの移動性の寄生形態であり、該蚊が血液を吸う前および吸っている間にその唾液を注入する際に刺された部位において伝染される。
【０３０１】
ひとたびヒトに注入されると、スポロゾイトは肝臓に到達して肝細胞に入り込む。スポロゾイトは、寄生体胞（parasitophorous vacuole）中の細胞質膜（原形質膜（plasmalemma））により囲まれたトロフォゾイト(trophozoite)へ急速に変わる。そして、集中した反復期間が始まる：肝臓での増員生殖(hepatic schizogony)。熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)の場合では５〜６日、四日熱マラリア病原虫(P. malariae)の場合では15日の単位の期間に、数千の肝臓メロゾイト（merozoite）が形成される。膨張し、ふくれ上がった肝細胞は破裂して、メロゾイトが血流に放出される。しかしながら、これらのメロゾイトは肝細胞に侵入しない。三日熱マラリア原虫（P. vivax）または卵形マラリア原虫（P. ovale）の感染の場合は、ある肝臓内形態はすぐには分裂せず、数ヶ月の間不活性のままであり、その後この増殖が始まる。これらの休眠形態またはヒプノゾイト（hypnozoite）はおそらく、これら２つの寄生原虫による感染を特徴付ける再発の原因である。
【０３０２】
血液段階：
赤血球サイクルのみが疾患の原因である。
血流へのそれらの放出後、肝臓メロゾイトは急速に赤血球に侵入して血液段階を開始する。ひとたび侵入すると、メロゾイトは、寄生体胞を取り囲む非常に細い細胞質で特徴付けられるリングへと変形する。そして、細胞質が厚くなって寄生原虫のサイズが大きくなる。このいわゆるトロフォゾイト段階では、ヘモグロビンが分解されてヘモゾイン（haemozoin）となった結果、色素の粒子が細胞質に現れる。このトロフォゾイトは一連の有糸分裂を開始し、成熟したシゾント（schizont）（ロゼット）が形成されると破裂して赤血球の膜を破壊し、種によって８〜32体のメロゾイトを放出する。そして、メロゾイトは他の赤血球に侵入できる。この赤血球サイクルは、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫および卵形マラリア原虫の場合では48時間であり、四日熱マラリア病原虫の場合では72時間である。いくつかの寄生原虫は、ヒトにおける寄生原虫の生殖形態である生殖母体（gametocyte）となる、異なる発達(生殖母体形成)をする。
【０３０３】
II-4）寄生原虫の段階の関数として細胞毒性に必要な最小接触時間の測定(タイムコース)
熱帯熱マラリア寄生原虫の培養をVarioMACSで同調化する（色素：ヘモゾインを合成する成熟形態を有する）。培養物をVarioMACSカラムに６時間通過させた後、寄生原虫の同調化範囲を、５%ソルビトールでの第２同調化（若い、いわゆるリング段階のみを有する）により、時間t0、すなわち、VarioMACSでの同調化により得られたシゾントに由来するメロゾイトによる健常赤血球の侵入後の短い時間において制限する。そして、寄生原虫を各段階（リング、そしてトロフォゾイト、そしてシゾント）の間、固定濃度の化合物（上記のプロトコールにより予め明確にしたIC50の20倍）に、様々な時間帯（リング段階で処理された寄生原虫の場合は、30分、１時間30分、３時間、５時間、７時間および９時間；トロフォゾイトおよびシゾント段階で処理された寄生原虫の場合時期間の終わりに、赤血球マットを完全培地で２回洗浄する。t0+44hにおいて（すなわち、次の寄生原虫のライフサイクルの開始において）、該赤血球マットを再懸濁し、96ウェルプレートに（６重に）再分配し、そして0.5μCiのトリチウム化［3H］−ヒポキサンチンを培養培地に加えた。それからの処理は上記の実験の処理と同じであるが、１つの相違点がある：得られた結果を、試験化合物との接触下にある培養物に対する時間の関数としての対照のパーセンテージとして示される寄生原虫の生存率を示すグラフの形式で表す。
【０３０４】
図１１は、化合物16cおよび16dで得られた結果を示し、これらの化合物が異なる血液段階（リング、トロフォゾイトおよびシゾント）で活性であることを示す。これらの化合物の活性は極めて急速であり、可逆的ではないので、持続的活性が見込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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