(57)【要約】  本発明は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位にて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイスに関しており、該デバイスは、繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含み、少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位にて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイスであって、該デバイスは、繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している、ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２】
前記少なくとも１つの製剤原料が、投与後少なくとも約２日間持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在する、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３】
前記少なくとも１つの製剤原料が、投与後少なくとも約３日間持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在する、請求項１又は２に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項４】
前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アルチカイン、トリメカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグを含む群から選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項１から３のいずれか１項に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項５】
前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン並びにその塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項１から３のいずれか１項に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項６】
前記繊維状コラーゲンマトリックスがＩ型コラーゲンマトリックスである、請求項１から５のいずれか１項に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項７】
前記繊維状コラーゲンマトリックスがＩ型コラーゲンマトリックスであり、かつ前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン並びにその塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項１から４のいずれか１項に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項８】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、各コラーゲンスポンジが、約３．６ｍｇ／ｃｍ３から約８．０ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約２．０ｍｇ／ｃｍ３から約６．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む、請求項７に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項９】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、各コラーゲンスポンジが、約５．６ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約４．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む、請求項７又は８に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項１０】
局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物において、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するための方法であって、該方法は、繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含むドラッグデリバリーデバイスを、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位に投与することを含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している、方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの製剤原料が、投与後少なくとも約２日間持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの製剤原料が、投与後少なくとも約３日間持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在する、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アルチカイン、トリメカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグを含む群から選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン並びにその塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記繊維状コラーゲンマトリックスがＩ型コラーゲンマトリックスである、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記繊維状コラーゲンマトリックスがＩ型コラーゲンマトリックスであり、かつ前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン並びにその塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、各コラーゲンスポンジが、約３．６ｍｇ／ｃｍ３から約８．０ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約２．０ｍｇ／ｃｍ３から約６．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、各コラーゲンスポンジが、約５．６ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約４．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
開腹術の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項１０から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
整形外科手術、腹部手術、婦人科手術又は胸部外科手術手順の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項１０から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
良性の腹部又は胸部外科手術手順の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
腹式子宮摘出術、筋腫摘出術及び付属器の外科手術の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、ここで少なくとも１スポンジが、外科手術部位に隣接して配置され、少なくとも１スポンジが体腔壁における切開にわたって配置され、かつ少なくとも１スポンジが切開周辺の鞘と皮膚の間に配置される、請求項１０から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物において局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するための医薬を製造するための、繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含む、ドラッグデリバリーシステムの使用であって、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在しており、該使用が、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位に該医薬を投与することを含む、使用。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの製剤原料が、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アルチカイン、トリメカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグを含む群から選択されるアミノアミド型麻酔薬であり、ここで、前記少なくとも１つの製剤原料が任意に、ブピバカイン並びにその塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、ここで少なくとも１スポンジが、外科手術部位に隣接して配置され、少なくとも１スポンジが体腔壁における切開にわたって配置され、かつ少なくとも１スポンジが切開周辺の鞘と皮膚の間に配置される、請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、各コラーゲンスポンジが、約３．６ｍｇ／ｃｍ３から約８．０ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約２．０ｍｇ／ｃｍ３から約６．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記ドラッグデリバリーデバイスが複数のコラーゲンスポンジを含み、各コラーゲンスポンジが、約５．６ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約４．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む、請求項２５又は２７に記載の使用。
【請求項２９】
開腹術の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項２４から２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
整形外科手術、腹部手術、婦人科手術又は胸部外科手術手順の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項２４から２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
良性の腹部又は胸部外科手術手順の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
腹式子宮摘出術、筋腫摘出術及び付属器の外科手術の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためである、請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイス、及びそれらを必要とするヒト又は動物において、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連背景技術
術後の疼痛は、中枢神経系の過敏性を刺激する外科手術のあいだの組織外傷に対する複合反応である。術後の疼痛は、術後の合併症の可能性を増大させ、医療費を増加させ、最も重要なことには、日常生活の正常な活動への回復及び復帰を妨げる。術後の疼痛の管理は、患者の基本的な権利である。よりよく疼痛が制御されるか又は除去される場合、患者は、歩行又は摂食などの活動に関与することが可能であり、これによって患者の回復が促進されるであろう。患者はまたよりよく眠れ、これによって治癒過程が補助される。
【０００３】
コラーゲンスポンジは、止血剤として世界的に使用されてきた。本発明者らは、塩酸ブピバカインなどの少なくとも１種の麻酔薬を染み込ませた任意の形態のコラーゲンスポンジのドラッグデリバリーデバイスを開発し、外科手術（中程度／大きな整形外科手術、腹部手術、婦人科手術又は胸部外科手術が挙げられるが、これらに限定されない）の後の、術後の疼痛の管理における使用を意図した。１つの実施態様において、少なくとも１種の麻酔薬が、（ウシアキレス腱から精製したＩ型コラーゲンなどの）繊維状コラーゲンを含むコラーゲンマトリックス内に含まれる。
【０００４】
１９６３年に導入されたブピバカインは、長期の作用持続時間を有する広く使用されているアミド型局所麻酔薬である。ブピバカインは、運動神経よりもむしろ感覚神経に影響を与え、運動ブロックなしに数日間の効果的な鎮痛を提供するためにもまた、使用できる。
【０００５】
ブピバカインは、他の局所麻酔薬と比較して、そのより長い持続時間及び遅い作用発現によって特徴付けられる。ブピバカインは、顕著に心臓毒性である。過剰量のブピバカインに全身曝露されると、主に中枢神経系（ＣＮＳ）及び心臓血管が影響される結果となる（ＣＮＳへの影響は通常はより低い血漿濃度にて起こり、さらなる心臓血管への影響はより高濃度にて現れるが、心臓血管の虚脱は低濃度でも起き得る）。ＣＮＳへの影響としては、ＣＮＳの興奮（神経過敏、口周辺のヒリヒリ感、耳鳴、振戦、目まい、霧視、けいれん）、その後の抑制（眠気、意識消失、呼吸抑制及び無呼吸）を挙げることができる。心臓血管への影響としては、低血圧、徐脈、不整脈、及び／又は心停止（このうちいくつかは、呼吸抑制に続発する低酸素症に起因し得る）が挙げられる。
【０００６】
切開用局所麻酔
局所麻酔での創傷浸潤は、術後の疼痛のために広く使用されており、これは、単純で安全でかつ低コストである。しかし、外科手術手順における差異又は内臓成分が有効性に影響するかどうかは明らかではない。切開用麻酔としては、以下の部位（皮膚、皮下組織、筋膜、筋肉及び／又は壁側腹膜）での局所麻酔薬の浸潤、局所投与又は点滴が挙げられる。しかし、幅広い用途にも関わらず、創傷浸潤は未だ一貫性なくかつランダムに、多くの外科医及び麻酔科医によって使用されている。
【０００７】
この主題について多数の論文及び総説があるが、いつ、そしてどの外科手術手順の後に、切開用の局所麻酔が臨床的に意義のある術後の疼痛の緩和を提供し得るかについて、意見の一致がほとんど得られていない。外科手術手順におけるどの程度の差異、又はどの程度の内臓成分の関与が、有効性に影響するかについては、特に興味がもたれ得る。切開用の局所麻酔は、広範囲の外科手術モデルにて研究されてきており、このモデルには、腹式子宮摘出術、そ径部ヘルニア切除術、開腹胆嚢摘出術、虫垂切除術、帝王切開術及び他の開腹手術手順が挙げられる。開腹術は、腹腔内に近づくための腹壁を介した切開を含む、外科手技である。
【０００８】
術後の疼痛の軽減に関して評価される麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びメピバカインが挙げられ、これらは全てアミノアミド型麻酔薬群に属する。子宮摘出手術における切開用麻酔の使用についてのデータの総説では、矛盾する結果が得られている。１９９６年のＳｉｎｃｌａｉｒらによる研究において、エアロゾルとして皮下に投与された５００ｍｇのリドカインは、研究の最初の２４時間のあいだの疼痛スコア及び補助的な鎮痛剤の消費量において、およそ５０％という有意な減少を引き起こしたが、その後はそうではなかった。Ｈａｎｎｉｂａｌ及び共働者らによる研究において、筋膜下及び皮下に浸潤した０．２５％ブピバカイン溶液４５ｍｌは、鎮痛剤の消費量を５０％減少させたが、疼痛スコア又は最初の鎮痛剤要求までの時間は、減少させなかった。対照的に、ブピバカイン溶液の皮下浸潤を未処置と比較して評価している２つの研究は、鎮痛において何の改善も示さなかった（Ｃｏｂｂｙら、１９９７、Ｖｉｃｔｏｒｙら、１９９５）。
【０００９】
他モデルでの研究は、４時間から７時間にわたる短時間の鎮痛効果を示している。帝王切開術についての３つの研究において、０．２５％又は０．５％のブピバカイン２０ｍｌは、鎮痛剤消費量を２０〜５０％減少させたが、この効果は４時間しか持続しなかった。上腹部手術における別の研究において、日々のモルヒネ投与（補助的な筋肉内モルヒネ）（１０ｍｇ）においてはわずかな減少しか指摘されず、モビリゼーションのあいだのみ、視覚アナログスコア（ＶＡＳ）における減少が、記録された（５０ｍｍ）（Ｂａｒｔｈｏｌｄｙら、１９９４）。術後の疼痛の制御のための切開用麻酔の総説において、Ｍｏｉｎｉｃｈｅら（１９９８）は、腹部切開を使用した外科手術における１２００人を超える患者が関与する２６の研究について評価した。結果は、ヘルニア切除手術における切開用麻酔について一貫性のある統計的効果及び臨床効果を示したが、鎮痛は短時間であった（２〜７時間）。しかし、子宮摘出術を含む、評価された他の外科手術モデルにおいては、結果は研究間で様々であった。
【００１０】
評価された２６の研究（Ｍｏｉｎｉｃｈｅら、１９９８）のうち、８つは明らかにネガティブであった。大多数の研究は、少なくとも１つの疼痛の測定において有意な差異を示したが、いくつかは臨床的重要性が疑わしく、著者らは、局所麻酔がより一貫性のあるポジティブな結果と結びついていないことに驚いた。著者らは、使用される技術と麻酔薬を投与する部位とにおける重要性もまた指摘した。
【００１１】
１９９８年の総説以来、外科手術の創傷浸潤試験が持続して行われており、強力な証拠がないにもかかわらず、その実行が比較的一般的なままであると公表されている。例えば、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ、ＵＫのグループは、２種の子宮摘出術試験について公表しており（Ｋｌｅｉｎら、２０００及びＮｇら、２００２）、ここでは、最高でも術後４時間までしか効果が持続しないと、結論付けている。
【００１２】
対照的に、持続的又は間欠的基盤にて、留置カテーテルを介して術後にブピバカインが注入される試験は、よりずっと成功しかつ効果的であることが証明される傾向にあった。Ｇｕｐｔａら（２００４）は、標準的な生理食塩水の注入を、２４時間にわたる０．２５％レボブピバカインの注入（１２．５ｍｇ／ｈｒ）と比較して、子宮摘出術後１〜２時間での切開の疼痛、深部痛及び咳の際の疼痛において有意な減少を示した。総ケトベミドン（ＰＣＡ麻薬）は、４〜２４時間にわたって有意に減少され、著者らは、レボブピバカインの腹腔内注入が、待期的な腹式子宮摘出術後に有意なオピオイド節約効果を有すると、結論付けた。
【００１３】
麻酔薬注入の見かけの有効性は、Ｉ−Ｆｌｏｗ’ｓ  ＯＮ−Ｑ（登録商標）Ｐａｉｎｂｕｓｔｅｒなどの携帯型の疼痛ポンプの幅広い使用を説明している。しかし、このような持続的な注入デバイスは、ずっと多くのブピバカイン総用量（２．５ｍｇ／ｈｒと５０ｍｇ／ｈｒの間で、それぞれ最大投薬持続時間が５日及び２日）を使用し、生分解性の移植物よりも、当然より不便である。疼痛ポンプシステムで使用される留置カテーテルは、感染を導き得、医師又は看護士によって除去されなければならない。対照的に、ブピバカイン−コラーゲンスポンジなどのドラッグデリバリーデバイスは、下に明示されるように、効果的で長続きする鎮痛を提供するが、用量については、創傷への１回のみのボーラス浸潤とちょうど同等である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Gupta A, Perniola A, Axelsson K, Thorn SE, Crafoord K, and Rawal N (2004).Postoperative pain after abdominal hysterectomy: a double-blind comparison between placebo and local anesthetic infused intraperitoneally. Anesth Analg 99:1173-1179.
【非特許文献２】Leung CC, Chan YM, Ngai SW, et al (2000). Effect of pre-incision skin infiltration on post-hysterectomy pain-a double-blind randomized controlled trial. Anaesth Intensive Care 2000;28:510-516.
【非特許文献３】Ng A, Swami A, Smith G, et al (2002). The analgesic effects of intraperitoneal and incisional bupivacaine with epinephrine after total abdominal hysterectomy. Anesth Analg 2002;95:158-162.
【非特許文献４】Sinclair et al, 1996 Postoperative pain relief by topical lidocaine in the surgical wound of hysterectomized patients; Acta Anaesthesiologica Scandinavica 40: 589-594
【非特許文献５】Hannibal et al, 1996 Preoperative wound infiltration with bupivacaine reduces early and late opioid requirements after hysterectomy. British Journal of Anaethesiology 83: 376-381
【非特許文献６】Cobby et al, 1997 Wound infiltration with local anaesthetic after abdominal hysterectomy British Journal of Anaethesiology :78: 431-432
【非特許文献７】Victory et al, 1995 Effect of preincision versus postincision infiltration with bupivacaine on postoperative pain Journal of Clinical Anesthesia 7:192-196
【非特許文献８】Bartholdy et al, 1994 Preoperative infiltration of the surgical area enhances postoperative analgesia of a combined low-dose epidural bipivacaine and morphine regimen after upper abdominal surgery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 38: 262-265
【非特許文献９】Moiniche et al, 1998 A qualitative systemic review of incisional local anaesthesia for postoperative pain relief after abdominal operations; British Journal of Anaesthesia; 81: 377-383
【非特許文献１０】Klein et al, 2000 Infiltration of the abdominal wall with local anaesthetic after total abdominal hysterectomy with no opioid-sparing effect; British Journal of Anaesthesia 84 (2): 248-9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明において、この長続きする鎮痛は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位にて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイスの使用を介して達成され、該デバイスは繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している。したがって、本発明は、第１の局面において、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位にて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイスを提供し、該デバイスは繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している。
【００１６】
ブピバカイン−コラーゲンスポンジのようなドラッグデリバリーデバイスは、コラーゲンスポンジ又は増加した全身麻酔薬（ブピバカインなど）レベルによる毒性に関連する悪影響なしに、患者に術後の疼痛の管理を提供するであろうと仮定される。ブピバカイン−コラーゲンスポンジのようなドラッグデリバリーデバイスが、４８時間又は７２時間までのあいだにわたり、外科手術部位の局所的な疼痛の軽減を患者に提供し、全身鎮痛に対する患者の要求とそれに伴う悪影響とを減少させるであろうと、仮定される。
【００１７】
発明の要旨
本発明は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位にて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイスに関し、該デバイスは繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している。本発明は、任意の実施態様において、生分解性の体内に残されるデバイスについて述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、コラーゲン生成のためのフローチャートを概略的に示す。
【図２】図２は、ブピバカイン−コラーゲンスポンジの選択形態でのドラッグデリバリーデバイスの作製のためのフローチャートを概略的に示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位にて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するためのドラッグデリバリーデバイスに関しており、該デバイスは繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している。
【００２０】
第２の局面において、本発明は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物において、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するための方法に関しており、該方法は、繊維状コラーゲンマトリックス；並びにアミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料を含むドラッグデリバリーデバイスを、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位に投与することを含み、該少なくとも１つの製剤原料は、コラーゲンマトリックス中で実質的に均一に分散しており、かつ投与後少なくとも約１日持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在している。
【００２１】
本発明のドラッグデリバリーデバイスを提供するために、アミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの製剤原料の、繊維状コラーゲンマトリックス中への取り込みが、繊維状コラーゲンマトリックスからの該少なくとも１つの製剤原料の放出を遅延させ、それによって、ドラッグデリバリーデバイスの投与の少なくとも約１日後まで、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間が延長される。
【００２２】
「部位」又は「外科手術部位」は、外科手術手順の意図された目的である、組織（単数又は複数）又は器官（単数又は複数）（例えば、外科手術手順としての子宮摘出術については、今や除去された子宮の周辺部）を意味する。
【００２３】
理論に束縛されることなく、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間は、本発明のドラッグデリバリーデバイス中に取り込まれないで達成される局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間の、少なくとも３倍（任意に少なくとも４倍、さらに任意に少なくとも５倍）延長されると考えられる。
【００２４】
任意に、本発明のデバイス又は方法において、少なくとも１つの製剤原料は、投与後少なくとも約２日間持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在する。
【００２５】
任意に、本発明のデバイス又は方法において、少なくとも１つの製剤原料は、投与後少なくとも約３日間、さらに任意に少なくとも４日間持続する局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックの持続時間を提供するのに十分な量にて存在する。
【００２６】
少なくとも１つの製剤原料は、アミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びそれらの混合物からなる群から選択される。アミノアミド型麻酔薬の混合物；アミノエステル型麻酔薬の混合物；並びにアミノアミド型麻酔薬とアミノエステル型麻酔薬との混合物は、本発明のデバイス及び方法の一部を形成するとして具体的に意図されている。さらに、本発明の任意のデバイス及び方法は、さらに１以上のさらなる製剤原料を含んでもよく、該１以上のさらなる製剤原料は、アミノアミド型麻酔薬、アミノエステル型麻酔薬及びそれらの混合物ではない。このようなさらなる製剤原料は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するのに有効な薬物を含んでもよい。
【００２７】
任意に、本発明のデバイス又は方法において、少なくとも１つの製剤原料は、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アルチカイン、トリメカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグを含む群から選択されるアミノアミド型麻酔薬である。さらに任意に、本発明のデバイス又は方法において、少なくとも１つの製剤原料は、ブピバカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である。またさらに任意に、本発明のデバイス又は方法において、少なくとも１つの製剤原料は、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アルチカイン、トリメカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグを含む群から選択されるアミノアミド型麻酔薬である。
【００２８】
任意に、本発明のデバイス又は方法において、繊維状コラーゲンマトリックスは、Ｉ型コラーゲンマトリックスである。
【００２９】
任意に、本発明のデバイス又は方法において、繊維状コラーゲンマトリックスは、Ｉ型コラーゲンマトリックスであって、少なくとも１つの製剤原料は、ブピバカイン並びにそれらの塩及びプロドラッグから選択されるアミノアミド型麻酔薬である。さらに任意に、ドラッグデリバリーデバイスは、複数のコラーゲンスポンジを含んでおり、各コラーゲンスポンジは、約３．６から約８．０ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約２．０から約６．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む。またさらに任意に、ドラッグデリバリーデバイスは、複数のコラーゲンスポンジを含んでおり、各コラーゲンスポンジは、約５．６ｍｇ／ｃｍ３のＩ型コラーゲン及び約４．０ｍｇ／ｃｍ３の塩酸ブピバカインを含む。
【００３０】
任意に、本発明の方法において、該方法は、開腹術の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するための方法である。
【００３１】
任意に、本発明の方法において、該方法は、整形外科手術、腹部手術、婦人科手術又は胸部外科手術手順（良性の腹部又は胸部外科手術手順など）の後のヒトにおいて、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するための方法である。任意に、良性の腹部又は胸部外科手術手順としては、腹式子宮摘出術、筋腫摘出術及び付属器の外科手術などの、良性の婦人科手順が挙げられる。
【００３２】
任意に、本発明の方法において、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物における部位は、体腔（例えば、腹腔又は胸腔）内部の外科手術部位などの、外科手術部位を含む。さらに任意に、本発明の方法において、多くの本発明のドラッグデリバリーデバイスは、外科手術部位に隣接した１以上の組織破壊部位に配置され、その数は、局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを必要とするヒト又は動物において有効な局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するような数である。
【００３３】
任意に、本発明の方法において、ドラッグデリバリーデバイスは、複数のコラーゲンスポンジを含んでおり、ここで１スポンジは、外科手術部位に隣接した領域間で分割され、１スポンジは分割されて体腔壁（例えば腹膜）における切開にわたって配置され、１スポンジは分割されて切開周辺の鞘と皮膚との間に配置される。
【００３４】
さらに任意に、本発明の方法において、ドラッグデリバリーデバイスは、複数のコラーゲンスポンジを含んでおり、ここで少なくとも１スポンジは、外科手術部位に隣接して、任意に組織破壊部位（単数又は複数）に隣接して配置され；少なくとも１スポンジは、体腔壁（例えば腹膜（腹腔壁））における切開にわたって配置され；少なくとも１スポンジは切開周辺の鞘と皮膚との間に配置される。
【００３５】
またさらに任意に、本発明の方法において、ドラッグデリバリーデバイスは、複数のコラーゲンスポンジを含んでおり、ここで少なくとも１スポンジは、１以上の外科手術部位自体、皮膚、皮下組織、筋膜、筋肉及び／又は壁側腹膜などの、組織破壊部位（単数又は複数）に隣接して配置される。
【００３６】
任意に、移植される総用量は、投与されるスポンジの数及び大きさ、並びに移植されるスポンジの位置によって制御される。投薬は、外科医が様々な組織破壊領域上及び周辺に１以上のスポンジを移植するという原則に基づく。例えば、腹部又は胃腸（ＧＩ）外科手術の場合、スポンジは、皮膚切開の下及び腹膜切開にわたって配置されるであろう。必要とされるスポンジの数及び大きさ（及びそれゆえに薬物の総用量）は、外科手術手順の型及び切開の大きさなどの変数に依存するだろう。慣用の外科手術手順のうち圧倒的多数に対しては、総表面積が５００ｃｍ２まで（及び奥行き又は厚みが０．５ｃｍ）を有するスポンジ（例えば総表面積が１２５ｃｍ２まで（及び奥行き又は厚みが０．５ｃｍ）を有するスポンジ）が、破壊された組織領域に、有効な局所鎮痛、局所麻酔又は神経ブロックを提供するのに十分であろうと、考えられる。
【００３７】
任意に、本発明の方法において用いられる用量は、移植されるスポンジの数及び大きさを変化させることによって、組織破壊の程度にしたがって特定の外科手術手順に対して調整され得る。
【００３８】
任意に、本発明の方法において用いられる用量は、移植するべきスポンジの位置を変化させることによって、組織破壊部位にしたがって特定の外科手術手順に対して調整され得る。さらに任意に、本発明の方法において用いられる用量は、組織破壊（外科手術部位に隣接した組織破壊部位に隣接、体腔壁（例えば、腹膜）における切開に隣接、及び／又は切開周辺の鞘と皮膚との間など）を覆うようにスポンジを配置することによって、組織破壊部位にしたがって特定の外科手術手順に対して調整され得る。
【００３９】
種々の腹部外科手術のために提言されたブピバカイン投薬処方は、以下のとおりである：
・ヘルニア縫合術：表面積が５０ｃｍ２でかつ奥行き又は厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ（１００ｍｇの塩酸ブピバカイン）
・子宮摘出術：表面積が７５ｃｍ２でかつ奥行き又は厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ（１５０ｍｇの塩酸ブピバカイン）
・ＧＩ外科手術：表面積が７５又は１００ｃｍ２でかつ奥行き又は厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ（１５０又は２００ｍｇの塩酸ブピバカイン）
【００４０】
４つ（各々５×５ｃｍ、厚み０．５ｃｍを有する）のスポンジの提案された最大用量は、２００ｍｇの総塩酸ブピバカイン用量に相当する。ＵＳＰブピバカイン注射のための添付文書によると、これは標準的なボーラス用量である１７５ｍｇをわずかに上回るが、推奨される日々の用量の上限である４００ｍｇの範囲内に十分入る。移植されたスポンジの最大の数及び大きさ（並びに、それゆえ、薬物用量）は、問題となっている薬物（単数又は複数）に対して推奨される日々の用量にしたがって変化してもよいことが、当然理解されるであろう。
【００４１】
製剤原料
適切な製剤原料は、アミノアミド型麻酔薬及びアミノエステル型麻酔薬並びにそれらの塩、水和物及びプロドラッグを含む。このような製剤原料としては、ブピバカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アルチカイン、トリメカインなどのアミノアミド、並びにそれらの塩及びプロドラッグ；並びに、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、プロカイン、テトラカインなどのアミノエステル、並びにそれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。ブピバカイン、並びにその塩及びプロドラッグは、任意の製剤原料である。アミノアミドの混合物が、アミノエステルの混合物と同様に意図される。アミノアミド及びアミノエステルの混合物もまた、意図される。
【００４２】
塩酸（ＨＣｌ）ブピバカインは、強力な麻酔薬であり、中程度から長期の麻酔を生じ得る。他の利用できるアミノアミド型麻酔薬と比較すると、運動ブロックではなく感覚ブロックへのその作用と連関した、相対的により長い作用持続時間が、術後の疼痛に対する長期の麻酔を可能にしている。ブピバカインＨＣｌは、数日間にわたる有効な感覚ブロック及び鎮痛を提供し得る。ブピバカインＨＣｌは、中程度から長期の局所麻酔に適応されており、それゆえ、中程度から重大な疼痛の処置に適応される。
【００４３】
ブピバカインに関する毒性は、高い全身レベルによって引き起こされ、舌のしびれ、朦朧状態、目まい及び振戦、それに引き続くけいれん疾患及び心臓血管障害によって特徴付けられる。
【００４４】
ブピバカインの薬物動態及び薬力学は、十分に理解されている。ブピバカインは、血漿タンパク質に約９５％が結合する。報告されている半減期は、成人で１．５時間から５．５時間であり、新生児で約８時間である。ブピバカインは肝臓で代謝されて、主に、未変化の薬物を５％から６％だけを含む代謝産物として、尿中に排出される。ブピバカインは、母乳中に少量分配される。ブピバカインは、胎盤を越えるが、母体濃度に対する胎児濃度の比率は、比較的低い。ブピバカインはまた、脳脊髄液（ＣＳＦ）中へも拡散する。
【００４５】
ブピバカインの血漿濃度についての毒性の閾値は、２から４マイクログラム／ｍＬの範囲内に存在すると考えられており、米国では、無水塩酸ブピバカインの推奨される最大単回用量は、１７５ｍｇである。臨床状況におけるブピバカインレベルの測定は、投薬及び全身レベルがこれらの安全パラメーター内であることを実証する必要がある。したがって、ブピバカインを投与することが提言される場合には、コラーゲンスポンジが１個又は数個であれ、総用量は、無水塩酸ブピバカインについて、約２５０ｍｇ以下であり、任意に約２００ｍｇ以下であるべきであることが提言される。
【００４６】
コラーゲン
市販の繊維状コラーゲン（例えば、Devro Biomedical Collagen（オーストラリア）の生物医学的コラーゲン）を含む、種々の供給源由来の繊維状コラーゲンを、使用してもよい。現在、繊維状コラーゲン型には公知の５つの型があり、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型及びＸＩ型である。あるいは、コラーゲンは、種々の動物の腱又は皮革から抽出でき、動物としては、ウマ、ウシ、ヒツジ及びブタが挙げられる。当業者は、Ｇｅｌｓｅら（Advanced Drug Delivery Review 55 (2003)、1531-1546）に注目し、その全内容は、様々なコラーゲン型についてのさらなる詳細について、本明細書中において参照によって援用されている。本発明者らは、ブピバカイン−コラーゲンスポンジの製造のために、ウシ由来のＩ型コラーゲンを使用した。ウマ由来のＩ型コラーゲンもまた、ブタ及びヒツジ由来のＩ型コラーゲンなどと同様、繊維状コラーゲンとして、本発明における使用に適切である。Ｉ型コラーゲンは、動物の腱及び他の供給源から抽出された結合組織であり；この場合、コラーゲンは、ウシの腱由来である。Ｉ型コラーゲンは、３つのおよそ１，０５０アミノ酸長のポリペプチド鎖からなっており、２つはα１鎖であり、１つはα２鎖である。これらはコイルとなって、共通の軸の周囲に、右巻らせん（３重らせんとして公知である）を形成する。この棒状分子は、長さ２９００オングストローム、直径１４オングストローム、及び分子量およそ３００，０００ダルトンを有している。
【００４７】
製造方法
以下の一般的な製造方法は、ウシの腱から生成されるＩ型コラーゲンに関する。しかし、繊維状コラーゲンの代替的供給源（Ｉ型又はＩＩＩ型コラーゲンの代替的供給源など）が、本発明の教示の範囲から逸脱せずに、この方法論にかわって使用できる。
【００４８】
以下の一般的な製造方法は、製剤原料としてのブピバカインに関する。代替的な製剤原料（単数又は複数）、又は付加的な製剤原料（単数又は複数）（すなわち、ブピバカインに対して付加的）が、本発明の教示の範囲から逸脱せずに、ブピバカイン単独にかわって使用できることが、理解されるであろう。
【００４９】
コラーゲン
ウシの腱由来のＩ型コラーゲンの生成：コラーゲンは、ウシアキレス腱から抽出される。製造プロセスのあいだ、ウシの腱は、材料を清浄化して精製し、かつ脂肪含量を激減させるために、１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で最初に処理され、続いて、１Ｎ  ＨＣｌで中和される。この工程に続いて、０．９％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液で処理して、コラーゲンの低分子量可溶成分を除去する。過酸化水素溶液での処理は、腱の漂白を確実にする。
【００５０】
コラーゲン材料の粒径を減じて、その後ペプシンを使用して発酵分解する。ペプシンでの処理は、汚染血清タンパク質成分（主にウシ血清アルブミン）を分解するために使用され、コラーゲン分子の非らせん部分（テロペプチド）の分離を引き起こす。ろ過後、ｐＨ操作（酸性ｐＨから中性ｐＨ）によって、コラーゲンの沈澱が達成される。繊維状Ｉ型コラーゲン材料が、最終的に溶液から沈澱して、残存ペプシンを除去するために蒸留水でもう一度洗浄され、次いで遠心によって濃縮される。この生成プロセスは、図１に概要される。
【００５１】
ブピバカインコラーゲンスポンジ−製造方法
図２は、ブピバカイン−コラーゲンスポンジの作製を表すフローチャートである。当業者は、他の製剤原料（単数又は複数）が、ブピバカインの代わりに又はブピバカインに加えて使用できることを、理解するであろう。
【００５２】
調合プロセス及び設備
図１のように調製した繊維状Ｉ型コラーゲン材料は、ステンレススチール（ＳＳ）容器内にて予め加熱した水（４２℃より低い温度）に添加される。コラーゲンの膨張及びそれに続く分散物形成が、高せん断ホモジェナイザーの使用によって得られる。用いられるホモジェナイザーは、回転するホモジェナイザーヘッドを介してコラーゲン材料を引っ張り、かつ近位固定ステーターヘッドに押し付けることによって、高せん断力を生み出すように設計されているローター−ステーターヘッドを有している。分散物の調製の最初に、繊維性コラーゲンの塊を分離するのに必要とされる高せん断力を促進するのは、この設計である。
【００５３】
コラーゲン分散物形成の完了に続いて、分散物は、最終的な調合のために、加熱した密閉ジャケット付容器へと移される。被覆の温度は、３６〜３８℃に維持される。
【００５４】
この又は各製剤原料（ブピバカインＨＣｌなど）の原料は、最初に室温にて水の一部に溶解されて、次いで低せん断混合下にて、ヒートジャケット付ＳＳ容器の中に導入されて、薬物を積載したコラーゲン分散物の均質性が得られる。コラーゲン／ブピバカイン分散物は、自由に流動する乳白色からオフホワイト色の不透明な液体である。
【００５５】
分散物は、続いて凍結乾燥されて、１つの実施態様においては、５ｃｍ×５ｃｍの最終的な凍結乾燥産物において、５．６ｍｇ／ｃｍ３のコラーゲン及び４．０ｍｇ／ｃｍ３のブピバカインＨＣｌを含むスポンジが生ずる。他の大きさの産物もまた製造され得、ある実施態様においては、５．６ｍｇ／ｃｍ３のコラーゲン及び４．０ｍｇ／ｃｍ３のブピバカインＨＣｌを同様に含む、１０ｃｍ×１０ｃｍのスポンジが挙げられる。
【００５６】
充填／凍結乾燥プロセス及び設備
コラーゲン／薬物分散物は、凍結乾燥のための適切な大きさの凍結乾燥鋳型又はブリスタートレイに充填され、充填プロセスは、容積型ポンプを使用して行われる。ポンプはバルブがなくて、セラミックのピストンを有しており、容積式の原理に基づいて機能する。
【００５７】
トレイ充填が完了すると、充填された鋳型又はブリスタートレイは、凍結乾燥機中に配置される。熱電対が、産物中及び棚上の両方に配置され、伝導率プローブは、プロセスの温度及び伝導率に対して、プロセス進行中のフィードバックを提供するためにもまた用いられる。ブピバカイン−コラーゲンスポンジのために使用される凍結乾燥プロセスサイクルは、３．５時間にわたり−３８℃の温度にまで下げて凍結することと、それに続いて、１４．５時間にわたり３０℃の温度で乾燥することを含む。
【００５８】
エチレンオキシド（ＥｔＯ）滅菌プロセス
凍結乾燥済みのスポンジは、適切な包装材料中に包装され、これは、ポリエチレン／ＬＤＰＥラミネート又はアルミホイルからなる外袋内の、密封したポリエチレンブリスター又は低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）小袋を含んでもよい。次いで産物は、最終的な滅菌に供され、これは、ガスを介するエチレンオキシド滅菌又は放射線（ガンマ又は電子線）であり得る。好ましい実施態様においては、エチレンオキシドガスによる滅菌が選択された。
【００５９】
エチレンオキシド（Ｃ２Ｈ４Ｏ）は、操作温度において気体であり、強力なアルキル化剤としての作用を介して滅菌する。正しい条件下において、生体の細胞構成要素（核酸複合体、機能タンパク質及び酵素など）は、エチレンオキシドと反応して、アルキル基の付加を引き起こす。アルキル化の結果として、細胞再生が妨げられ、細胞死が確実となる。標的産物内でこの効果を得るためには、具体的な処理条件及びパラメーター（チャンバー内の容認可能なエチレンオキシド濃度及び生体内の最小水分活性レベルが挙げられるが、これらに限定されない）を満たさなければならない。このプロセスは、本質的に化学反応であり、それゆえ温度依存的である（反応速度は、温度とともに増加する）。最適温度は、３０と４０℃の範囲内である。これらの特性が、エチレンオキシド滅菌プロセスの重要な特徴を規定している。
【００６０】
このプロセスは、スポンジに存在する水分含量に依存しており、滅菌に先立って大気湿度と産物を平衡化させることによって、一定範囲の含水量が得られる。最適な水分含量は、９％以上である。産物は、ステンレススチールワイヤーメッシュバスケットに積載されて、規定された積載パターンを使用して、ステンレススチールの滅菌チャンバー内に配置される。次いで、滅菌チャンバーは、空気を除去するために脱気され、必要な濃度が得られるまで、エチレンオキシドが導入される。
【００６１】
産物は、規定された期間のあいだこれらの条件下で保持され、予め決定した滞留期間の完了時に、触媒コンバーターを介して、チャンバーからエチレンオキシドが大気中に排出される。これらのユニットは、エチレンオキシドの二酸化炭素及び水への非常に効率的な触媒転換を確実にしている。次いで、チャンバーから残存エチレンオキシドを除去するために、滅菌チャンバー及びその内容物が、繰り返し空気で洗浄される。滅菌後の洗浄完了後、産物は、より長時間の通気のために、保持領域に移される。プロセスのこの段階は、産物及び包装から、低レベルの残留エチレンオキシドをさらに取り除く役割を果たしている。産物は、エチレンオキシド誘導体残留物が限界に到達するまで、室温にて保持される。
【００６２】
代替の滅菌プロセス及び設備
ガンマ及び電子線を含む放射線滅菌を、上記に述べたＥｔＯ滅菌プロセスのかわりに使用してもよい。
【００６３】
この一般的な製造方法下で製造されるブピバカイン−コラーゲンスポンジは、アミド型局所麻酔薬であるブピバカインＨＣｌを含むＩ型コラーゲンマトリックスからなるドラッグデリバリーシステムである。ブピバカインの放出は主に、不活性型デリバリーシステムとして作用するコラーゲンスポンジを用いた、多孔性マトリックスからの溶解及び分散による。
【００６４】
子宮摘出術
子宮摘出術は、アメリカ合衆国において、女性では２番目に最も一般的な外科手術である。National Center For Health Statisticsによると、６１７，０００例の子宮摘出術が、２００４年に米国で行われた。子宮摘出術の適応症としては、良性腫瘍（子宮筋腫など）、重い月経、生理痛及び慢性骨盤痛が挙げられる。子宮摘出術を行うための最も一般的な経路は、腹壁の切開を介するものであるが、しかし約２０％が、経膣的に行われる。腹腔鏡補助下の経膣子宮摘出術は、正当な理由がある場合に行われる。
【００６５】
外科手術（子宮摘出術など）後の疼痛制御
効果的な術後の疼痛の管理は、外科被験体が術後に順調にかつうまく回復するのを確実にするために重要である。腹式子宮摘出術後の疼痛は、多因性であり得る。切開の疼痛、より深部（内臓）構造からの疼痛、及び特に動的な疼痛（いきみ、咳、又は動くあいだなど）は、非常に深刻であり得る。１つの研究において、著者らは、子宮摘出術後最初の４８時間のあいだは、内臓の疼痛が支配的であることを見出した（Ｌｅｕｎｇ、２０００）。
【００６６】
モルヒネは、術後の疼痛を制御するために、患者自己管理鎮痛（ＰＣＡ）ポンプを介してしばしば使用されるが、多くの量が必要とされると、疲労、吐き気及び嘔吐、並びに眠気のために動くことができない状態を導き得る。被験体は通常、少なくとも２４時間ＰＣＡを必要とし、その後経口鎮痛薬物を受ける。最初の２４時間のあいだの平均的な術後の麻薬消費量は、３５から６２ｍｇ（Ｇｕｐｔａ、２００４）と様々であり、腹式子宮摘出術後の創傷の層及び表層の両方におけるブピバカイン浸潤を使用する平均的な術後のモルヒネ消費量は、５４ｍｇ（Ｋｌｅｉｎら、２０００）及び４４ｍｇ（Ｎｇら、２００２）であった。
【００６７】
コラーゲン産物
不溶性及び可溶性コラーゲンの特性は、心臓弁から皮膚移植片までの範囲の様々な医学的な適用でのその使用を導いた。可溶性コラーゲンは、有用な機械的特性及び生体適合性を与える生分解性又は非生分解性の材料を作製するために使用され得る。
【００６８】
可溶性コラーゲンは、顔用美容において使用される皮内注射などの皮内注射によって送達され得る半永久的で非吸収性の移植片を作製するために、架橋され得る。これらは、１９８０年代に、米国食品医薬品局(FDA)によって最初に承認された。
【００６９】
本発明のコラーゲンマトリックスは、繊維状（Ｉ型又はＩＩＩ型）コラーゲンマトリックス（任意にウシアキレス腱に由来する）に基づく局所的なドラッグデリバリーシステムであり得る。これらの産物は、凍結乾燥スポンジとして製造される。
【００７０】
本発明の実施態様は、先に述べた一般的な製造方法を参照してここで実証され、これは次いで下に記載した臨床研究を参照して例示されるであろう。
【００７１】
発明の具体的な実施態様は、以下の一般的な製造方法及び実施例を参照してここで実証されるであろう。これらの実施例は、発明を説明するためにのみ開示されるのであって、本発明の範囲を制限すると決して解釈すべきではないことが、理解されるべきである。
【実施例】
【００７２】
臨床研究
疼痛の効果的な軽減は、外科手術を受ける患者の処置にとって最も重要である。これは人道的な理由のために成し遂げられるべきであるが、今では疼痛の軽減が有意な生理的利益を有するという証拠が存在する。効果的な疼痛の軽減は、順調な術後の経過（病院からのより早い退院）を意味するだけではなくて、慢性疼痛症候群の発病もまた低減し得る。外科手術部位への直接的な麻酔薬の局部的投与又は局所的投与は、潜在的な全身毒性濃度を最小化しながら、高い局所麻酔薬濃度を生じるという利点を有する。
【００７３】
ブピバカイン−コラーゲンスポンジは非常に適応性があり、直接、巻かれて、又は折りたたまれて適用され得、閉鎖が予定される創傷への適用に関して、外科医に大きな柔軟性を与える。
【００７４】
患者は３つの５ｃｍ×５ｃｍ（×０．５ｃｍの厚み）のスポンジを受け入れた；１スポンジは、外科手術部位に隣接した（この場合は、新たに除去した子宮の位置に隣接）領域間で分割し、１スポンジは分割して体腔壁（この場合は、腹膜）における切開にわたって配置し、並びに最後のスポンジは分割して切開周辺の鞘と皮膚との間に配置した。各スポンジは、５０ｍｇの塩酸ブピバカインを含んでおり、患者あたり１５０ｍｇの総用量を与えた。
【００７５】
これは、子宮摘出術における疼痛の制御について、子宮摘出術後の患者において、ブピバカイン−コラーゲンスポンジの形態におけるドラッグデリバリーデバイスを詳細に調べるための、単回用量の非盲検の前向き臨床研究であった。子宮腺癌、子宮頸部癌、平滑筋肉腫又はこれらの癌が存在しない条件にて、患者らは子宮摘出術を受ける予定を立てた。登録した患者らは、創傷閉鎖に先立って、創傷の特定の層に移植された全部で３つの５ｃｍ×５ｃｍ×０．５ｃｍブピバカイン−コラーゲンスポンジを受け入れることになった。各ブピバカイン−コラーゲンスポンジに、４ｍｇ／ｃｍ３のブピバカインを染み込ませた。
【００７６】
患者の選択基準
包含
１８から６０歳の間の年齢
体重６０〜９５Ｋｇ
プロトコールに概説した疼痛軽減処方に従うことが可能でかつその意思がある
【００７７】
除外
アミド型局所麻酔薬、ＮＳＡＩＤＳ、オピオイド及びウシコラーゲンに対する既知の過敏性
心不整脈又はＡＶ伝導障害
他のアミド型局所麻酔薬の併用使用
抗不整脈薬（例えば、アミオダロン）の併用使用
プロパノロールの併用使用
脊髄ブロック
強力／中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は誘発剤（例えば、マクロライド系抗生物質、グレープフルーツジュースなど）の併用使用
過去６ヶ月に、先行する大手術
肝障害
任意の臨床的に有意な不安定心臓疾患、神経疾患、免疫疾患、腎臓疾患、又は血液疾患、あるいは調査者の意見で、研究の経過を阻害するであろう任意の他の状態
直近の６ヶ月における、治験対象製品を使用した臨床試験への参加
直近の４週間における、任意の時点で血行動態的に不安定
直近の３ヶ月における、輸血の要求
ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬより下
【００７８】
目的
目的
・子宮摘出術創傷におけるブピバカイン−コラーゲンスポンジの潜在的な鎮痛効果を詳細に調べること
・術後の鎮痛処方の一部としてのブピバカイン−コラーゲンスポンジの使用の、モルヒネ節約効果を詳細に調べること
・疼痛強度の数的評価スケールにおける傾向を評価すること
研究の結果は以下を含む：
・視覚アナログ疼痛評価スケール（ＶＡＳ）
・モルヒネ節約効果
【００７９】
研究期間
スクリーニング評価（インフォームドコンセント、病歴、バイタルサイン、１２誘導心電図、臨床生化学及び臨床血液学、尿検査並びにデモグラフィックス）を、ブピバカイン−コラーゲンスポンジの投与の、１日前から１４日前の間に行った。ベースライン（０時間）の手順は、研究番号の割り当て、ベースライン疼痛スコアリング、及びスポンジの移植を含んだ。追跡手順は、移植後９６時間にわたって行った。追跡コールは、移植の８日後に行った。
【００８０】
方法論
安全性解析
全身ブピバカイン毒性の兆候に関するバイタルサイン及び臨床評価を、３０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、９時間、１２時間及び９６時間で繰り返した。追跡コールは、患者がなんらかの有害事象に羅患していたかどうか、又は創傷に伴うなんらかの問題を経験しているかどうかを調べるために、外科手術の８日後に行うこととした。併用医薬（モルヒネ及び他の疼痛医薬の用量を含む）は、評価１８まで、スクリーニングから回収した。
【００８１】
【表１】
2010522738.tif 000003
【００８２】
有効性評価
視覚アナログスコア（ＶＡＳ）を使用する疼痛スコアリングを使用して、１時間、１．５時間、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、１８時間＊、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間及び９６時間の時点における患者の疼痛経験を評価した。
【００８３】
術後、患者は、ＰＣＡポンプを介してＰＲＮ（ｐｅｒ  ｒｅ  ｎａｔａ、必要に応じて）モルヒネを受けた。モルヒネに対する患者の要求を、記録した。＊睡眠を妨害しないように、１８時間での疼痛の評価は任意であった。
【００８４】
略語のリスト
ＡＥ  有害事象
ＡＵＣｌａｓｔ  時間ゼロから時間ｔ（最後の定量化可能な血漿濃度の時間）までの、血漿濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ  時間ゼロから無限までの、血漿濃度−時間曲線下面積
Ｃｍａｘ  最大血漿濃度
ＬＯＱ  定量化の限界
ＰＣＡ  患者自己管理鎮痛
ＰＲＮ  ｐｅｒ  ｒｅ  ｎａｔａ（必要に応じて）
ｔｌａｇ  遅延時間
ｔｍａｘ  最大血漿濃度の時間
ｔ１／２  終末相（ｔｅｒｍｉｎａｌ）半減期
λｚ  終末相（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｈａｓｅ）速度定数
ＶＡＳ  視覚アナログスケール
【００８５】
疼痛制御医薬（ブピバカイン−コラーゲンスポンジに対する補足）
誘導時に、患者は、５０〜７５μｇのフェンタニルを受けた。カテーテル挿入の後でかつ外科手術開始に先立って、直腸内に１００ｍｇのジクロフェナクもまた受けた。手術中に、適正な鎮痛レベルを維持するために必要なときは、モルヒネを静脈内投与した。術後、患者は、１ｇのパラセタモールを６時間毎に、５０ｍｇのジクロフェナクを８時間毎に（任意の２４時間にて最大３用量）、及び患者自己管理鎮痛ポンプを使用してモルヒネをＰＲＮ（ｐｅｒ  ｒｅ  ｎａｔａ、必要に応じて）で受けた。
【００８６】
併用治療
認可された併用治療
術後に受けた鎮痛量の一致性を確実にするために、全ての患者は、６時間間隔にて１０００ｍｇのパラセタモールと、及び８時間間隔にて５０ｍｇのジクロフェナクと、ＰＣＡポンプを使用するモルヒネＰＲＮとを受けた。
【００８７】
禁止された併用治療
全ての鎮痛剤は、研究開始前に２４時間停止させた。さらに、以下の治療（表２）は、ブピバカイン−コラーゲンスポンジの移植と併用して投与されなかった。
【００８８】
【表２】
2010522738.tif 000004
【００８９】
結果
安全性解析
臨床研究から得た最新の安全性データ
【００９０】
【表３−１】
2010522738.tif 000005
【００９１】
【表３−２】
2010522738.tif 000006
【００９２】
【表３−３】
2010522738.tif 000007
【００９３】
有効性解析
ブピバカイン−コラーゲンスポンジの有効性は、視覚アナログスケールの使用とモルヒネ節約効果とによって決定した。
【００９４】
疼痛スコアリング（視覚的アナログ疼痛評価スケール）
０（疼痛なし）から１００（想像できるうちで最も痛い）の範囲の視覚アナログスケールを使用する疼痛スコアリング。これらは評価計画に従って、１時間以降に評価した。個々の疼痛スコアを、各評価時間について記入した。
【００９５】
モルヒネ節約
患者らに、６時間毎の１０００ｍｇパラセタモール用量、８時間毎の５０ｍｇジクロフェナク用量及び患者自己管理鎮痛（ＰＣＡ）ポンプを介したモルヒネＰＲＮを与えた。処置期間の最初の２４時間を通して各患者が要求したモルヒネ用量を記録して、文献上の過去のデータと比較した。処置期間を通して必要とされたモルヒネ総用量を、各患者について記入した。
【００９６】
現在までに１２人の被験体が、この研究において投薬されかつ完了している。これら１２人の被験体によって報告された総モルヒネ使用量及び疼痛スコア（０から１００ｍｍの視覚アナログスケール、ここで０は疼痛なしであり、１００は想像できるうちで最も痛いである）を、表３及び４に示す。
【００９７】
以下の表３は、最初の４人の登録した患者らについての術後の平均モルヒネ消費量が、術後最初の２４時間で、９ｍｇであったことを示す。対照的に、腹式子宮摘出術後の創傷の深層及び表層両方において、ブピバカイン浸潤を使用する術後の平均モルヒネ消費量は、５４ｍｇ（Ｋｌｅｉｎら、２０００）及び４４ｍｇ（Ｎｇら、２００２）であり、最初の２４時間の間の麻薬消費量は、３５ｍｇから６２ｍｇまで変動した（Ｇｕｐｔａ、２００４）。
【００９８】
モルヒネ節約（ＰＣＡ）
ＰＣＡモルヒネ使用を、２４時間にわたって照合し、平均消費量は１６．８ｍｇ（１２人全ての患者について）であった（以下の表３参照）。この平均値は、２つの異常値を含んでいる。一人の患者は、背中の基礎状態に起因して、５８ｍｇのモルヒネを消費し、外科手術のあいだ標準的ではない麻酔／鎮痛を受けた２番目の患者は７４ｍｇを消費した。これら２つの異常値を外すと、平均モルヒネ消費量は、７．１ｍｇであった。文献データは、最初の２４時間にわたる、３２ｍｇと６５ｍｇの間の範囲のモルヒネ使用を示しており、研究データは、２４時間にわたって３１ｍｇから９９ｍｇのモルヒネ消費を示している。表３は、各患者についてのＰＣＡモルヒネ消費量のデータを提供する。
【００９９】
視覚アナログスコア（疼痛）
疼痛の軽減の開始は、約６時間で起こり（平均ＶＡＳは１０．３ｍｍ）、ＶＡＳデータに従うと退院の日（４〜６日目）まで維持された。術後２４時間にて、平均スコアは６．８ｍｍ（２５％の患者が０のスコアであった）であり；術後４８時間にて、２．８ｍｍ（１２人の患者のうち７人が０のスコアであった）であり、及び術後７２時間にて、平均ＶＡＳが２．７ｍｍであり、かつ５０％の患者が、この時点にて０のスコアであった。数人の患者は、創傷への圧力の適用にさえも、疼痛なしを報告した。表４は、ＶＡＳ疼痛スコアのまとめを提供しており、表３は、全ての患者について、重要な時点における個々の疼痛スコア及びモルヒネ消費量の表を表す。
【０１００】
【表４】
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【０１０１】
【表５】
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【０１０２】
薬物動態：
平均Ｃｍａｘは、０．２２μｇ／ｍｌであり、最も高い個体のＣｍａｘは、０．４４μｇ／ｍｌであり、これはブピバカインについて公知の全身毒性レベルである２〜４μｇ／ｍｌを十分に下回っていた。ＰＫプロファイルは、全ての患者について同様であり、２４時間後に全身レベルにおける減少が示された。表５は、ＰＫパラメーターのまとめを提供する。
【０１０３】
【表６】
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【０１０４】
安全性：
全部で４５例の有害事象（ＡＥ）が、全患者によって報告されており、このうち４４例は処置により発現したものであった。本研究で報告された大多数のＡＥは、処理関連であるとして分類されておらず、４４例のうち８例のみが、関連していると考えられた。これらのうち、大多数は重症度が軽度であり、全て回復した。研究の間に１例の重大な有害事象が報告され、これは重症度が中程度であって、本発明のブピバカイン含有ドラッグデリバリーデバイスの使用に関連していなかった。
【０１０５】
結論：
この試験の結果は非常に有望であり、ＶＡＳデータに従うと、疼痛軽減が術後最初の７２時間（及びそれ以上）にわたる範囲であることを実証している。観察された低モルヒネ使用は、患者の回復を促進しかつ消耗性の麻薬の副作用を避けるための、本発明のドラッグデリバリーデバイスの重要な特長である。
【０１０６】
実施例：臨床研究−腹式子宮摘出術及び他の腹腔鏡によらない良性の婦人科手順（筋腫摘出術及び付属器の外科手術など）のための用量決定
本発明のドラッグデリバリーデバイスは、組織破壊部位へのドラッグデリバリーデバイスの直接的な適用によって、長期局所鎮痛を提供するように設計されている。しかし、本発明のドラッグデリバリーデバイスが、全ての術後の疼痛の完全な軽減を提供することも救済的な鎮痛医薬の必要性を完全に排除することも期待されないが、その代わりに、安全でかつ効果的な疼痛管理のための多様な治療の一部として意図されていることが強調されるべきである。
【０１０７】
各ブピバカイン含有ドラッグデリバリースポンジは、表面積が２５ｃｍ２（５×５ｃｍ）で、厚みがおよそ０．５ｃｍを有する。活性成分（塩酸ブピバカイン）は、コラーゲンドラッグデリバリーマトリックス中に均一に分散しており、表面積に基づくと、濃度２ｍｇ／ｃｍ２を有している。この濃度は、本発明のドラッグデリバリーデバイスの最適な物理化学的特性及び性能属性をなお維持するコラーゲン７部に対して達成可能なブピバカイン最大薬物積載量を目標としており、これは、重量比で塩酸ブピバカイン５部に相当する。
【０１０８】
ブピバカイン用量は表面積を基準として決定されるが、移植される総用量は、投与されるスポンジの数及びスポンジの投与位置に支配される。投薬は、外科医が組織破壊領域の上及び周辺にスポンジを移植するという原則に基づく。例えば、ＧＩ外科手術の場合には、スポンジは皮膚切開の下及び腹膜切開にわたって配置されるであろう。必要とされるスポンジの数（及びそれゆえ、塩酸ブピバカインの総用量）は、外科手術手順の型及び切開の大きさなどの変数に依存するであろう。慣用の外科手術手順の圧倒的多数については、総表面積が１００ｃｍ２又は１２５ｃｍ２までで、かつ厚みが０．５ｃｍを有するスポンジが、破壊された組織領域を適正に覆うのに十分であろうと、考えられる。
【０１０９】
本発明者らは、中程度の外科手術（ヘルニア縫合術）及び大きな外科手術（腹部子宮全摘出術及び胃腸の開腹手術）の両方における有効性について研究している。これら種々の外科手術のために提案された投薬処方は、以下のとおりである：
・ヘルニア縫合術：総表面積が５０ｃｍ２でかつ厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ（１００ｍｇの塩酸ブピバカイン）
・子宮摘出術：総表面積が７５ｃｍ２でかつ厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ（１５０ｍｇの塩酸ブピバカイン）
・ＧＩ外科手術：総表面積が７５又は１００ｃｍ２でかつ厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ（１５０又は２００ｍｇの塩酸ブピバカイン）
【０１１０】
４つの（５×５ｃｍ、厚み０．５ｃｍを有する）スポンジの提案された最大用量は、総塩酸ブピバカイン用量２００ｍｇに相当する。ＵＳＰブピバカイン注射のための添付文書によると、これは標準的なボーラス用量である１７５ｍｇをわずかに上回るが、推奨される１日用量の上限である４００ｍｇの範囲内に十分入る。
【０１１１】
要約すると、２ｍｇ／ｃｍ２塩酸ブピバカイン（５０ｍｇ／スポンジ；５×５ｃｍ、厚み０．５ｃｍを有する）という固定用量によって提供されるような様々な投薬処方は、確立された安全性、有効性並びに製品技術的な因子及び原則を考慮に入れる場合に、以下の理由のために正当とされる：
ｉ）用量の上限（ｍｇ／ｃｍ２基準にて）は、主に本発明のドラッグデリバリー技術によって制御される。この技術を使用する組織破壊部位中への局所鎮痛の可能性は、それゆえ、本発明のドラッグデリバリースポンジ中に最適な薬物高積載量を有することによって、最大化される。
ｉｉ）製剤原料（ブピバカインなど）の用量は、組織破壊の程度にしたがって、移植されるスポンジの数及び大きさを変化させることによって、特定の外科手術手順に対して調整され得る。
ｉｉｉ）製剤原料（ブピバカインなど）の用量は、組織破壊部位にしたがって、移植されるスポンジの位置を変化させることによって、特定の外科手術手順に対して調整され得る。
ｉｖ）表面積が５００ｃｍ２まででかつ厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ中の製剤原料最大用量は、中程度及び大きな外科手術の大多数に対して十分な適用範囲を提供する。表面積が１２５ｃｍ２まででかつ厚みが０．５ｃｍを有するスポンジ中のブピバカイン最大用量は、中程度及び大きな外科手術の圧倒的大多数に対して十分な適用範囲を提供する。相当する塩酸ブピバカインの最大用量は２００ｍｇであり、これは標準的なボーラス用量をわずかに上回るが、ＵＳＰブピバカイン注射のために推奨される１日用量（４００ｍｇ）の範囲内に十分入る。
ｖ）本発明のブピバカイン含有ドラッグデリバリースポンジは、術後の疼痛管理のための多様な治療の一部として意図されており、術後の疼痛の完全な軽減を提供することも救済的な医薬の必要性を完全に排除することも期待されない。予期される結果は、患者の利益の低下及び救済的な医薬に対するより大きな依存の１つであるので、それゆえ、より低い薬物積載量（すなわち、２ｍｇ／ｃｍ２未満）を調べるための臨床試験は、価値が限定的であると考えられる。
【０１１２】
本発明は、本明細書中にて説明されかつ例示された実施態様に限定されず、これらの実施態様は、本発明の範囲から逸脱することなく、改変され、修正され得る。本発明を、それらの具体的な実施態様に関して上に説明してきたが、多くの変化、改変、及び変形が、本明細書中に開示された発明の概念から逸脱することなくなされ得ることは明らかである。したがって本発明は、添付されている特許請求の範囲の精神及び広い範囲内にある、このような変化、改変、及び変形の全てを包含することが意図されている。
【０１１３】
参考文献
非特許文献１
非特許文献２
非特許文献３
非特許文献４
非特許文献５
非特許文献６
非特許文献７
非特許文献８
非特許文献９
非特許文献１０
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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