(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物における審美的欠陥を防ぎ及び／又は処置する為の剤として、一般式(Ia)又は(Ib)
【化１】
0006257603.tif 000027
の一つにより表される少なくとも一つの化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩の有効量の化粧的使用方法、
ここで、
R1は、H; 又は-C(O)R10を表し、ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4のアルキル、又はフェニルである;
R2は、H; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C12アルキル基; 又は、
【化２】
0006257603.tif 000028
から選ばれる基を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、H; -NO2;-OH; OR10; -CN; フッ素; Cl; I; Br; -CF3;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; フェニル; -OC(O)-R10; 又は-O-Ph-Xを表し、ここでXはH,-OH,-NO2, フッ素, 又は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4のアルコキシ又はアルキルを表し; R10は上記で定義されたとおりである、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル、又はフェニルである、
R4は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル;又はフェニルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又は直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C4アルキルを表す。
【請求項２】
一般式(Ia)の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩であり、
ここで、
R1は、Hを表し;
R2は、H; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C12アルキル基; 又は
【化３】
0006257603.tif 000029
から選ばれる基を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、H; -NO2;-OH; OR10; -CN; フッ素; Cl; I; Br; -CF3;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; フェニル; -OC(O)-R10; 又は、-O-Ph-Xを表し、ここでXはH,-OH, -NO2, フッ素, 又は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4のアルコキシ又はアルキルを表す、
R3は、-OR11基を表し、
R4は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル;又はフェニルを表し、
R10は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、及び、R11は、H; 飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す、
請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
一般式(Ia)の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩であり、
ここで、
R1は、Hを表し,
R2は、H; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C12アルキル基; 又は
【化４】
0006257603.tif 000030
から選ばれる基を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、H; -OH; OR10;-CN; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、
R3は、-OR11基を表し、
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキルを表し、
R10は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、及び、R11は、H; 飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す、
請求項１又は２に記載の使用方法。
【請求項４】
一般式(Ia)の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩であり、
ここで、
R1は、Hを表し、
R2は、H、又は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C6アルキル基を表し、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11はH又は直鎖状若しくは分岐鎖状C1〜C4アルキルであり、
R4は、メチルを表し、
R及びR’は、メチルを表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項５】
【化５】
0006257603.tif 000031
0006257603.tif 000032
から選ばれる化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の使用方法。
【請求項６】
前記化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩が、それを含む組成物の合計重量に対して、0.01〜10重量%で用いられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項７】
老化した皮膚及び／又は老化の皮膚徴候、表皮のバリア機能の異常、又は乾燥皮膚及び／又は皮膚乾燥の徴候を防ぎ及び／又は処置する為の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項８】
しわ、小じわ、又はミクロレリーフの悪化を防ぎ、減少し、及び／又は処置する為の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項９】
皮膚の機械的特性の強化の為の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項１０】
前記老化の皮膚徴候が、皮膚のやせ、皮膚における堅実性の喪失、弾力性の喪失、密度の喪失、若しくは緊張の喪失、皮膚の目立つミクロレリーフの出現、小じわ及び／又はしわの形成及び／又は存在、皮膚の顔貌の劣化、皮膚のしわのある外見、皮膚のくぼみ、又は皮膚のしぼみから選択される、請求項7に記載の使用方法。
【請求項１１】
老年の若しくは脆弱な乾燥皮膚又は乾皮症を防ぎ及び／又は処置する為の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項１２】
乾燥皮膚に関連したかゆみ感覚及び／又は引っ張られる感覚から選択される皮膚乾燥の徴候を防ぎ及び／又は処置する為の、請求項７に記載の使用方法。
【請求項１３】
皮膚乾燥の徴候が、しわのある皮膚、皮膚における弾力性、柔軟性、及び／又は緊張の欠如、ざらざらした感覚、ひび割れの存在、落屑、鱗屑の存在、又は、乾燥皮膚に関連したしわ及び小じわから選ばれる、請求項７に記載の使用方法。
【請求項１４】
アトピー性皮膚炎及び魚鱗癬から選ばれる病理学的な体質的乾燥皮膚を防ぎ及び／又は処置する為の剤であって、医薬的又は皮膚科学的組成物中において有効量にある請求項１〜６のいずれか１項に従い定義されたとおりの化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩を含む、前記剤。
【請求項１５】
表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物における審美的欠陥の予防及び／又は処置を、それが必要なヒトにおいて行う為の化粧的方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に従い定義されたとおりの少なくとも一つの化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩の少なくとも有効量を該ヒトに投与する少なくとも一つの工程を含む前記方法。
【請求項１６】
一般式(IIa) 
【化６】
0006257603.tif 000033
により表される化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩、
ここで、
R1は、Hを表し、且つ、
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4アルキル; 又は
【化７】
0006257603.tif 000034
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9は、互に独立に、H; -OH;又はOR10を表し、ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4アルキル、又はフェニルを表す、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状C1〜C2アルキルを表す、
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C2〜C4アルキルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す。
【請求項１７】
【化８】
0006257603.tif 000035
0006257603.tif 000036
から選ばれる化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に定義されたとおりの少なくとも一つの化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩の有効量を、生理学的に許容できる媒体中に含む化粧的又は皮膚科学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚異常、より特には皮膚の審美的異常を予防し及び／又は処置する為の新規化合物を提供することに向けられている。本発明はより特には、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常に関する。
【背景技術】
【０００２】
「皮膚」により、頭皮及び粘膜を包含する、体上の皮膚の全体が意味される。「皮膚の付属物」により、体毛、まつげ、頭髪、及び爪が意味される。
【０００３】
表皮、皮膚の表面部分、は、細胞が一緒にされ及び互いに連結され、及び基底膜上に横たわる組織である。表皮は、皮脂腺又は汗腺及び毛包を含む外側コーティングを形成する。それは慣用的に、特には皮膚幹細胞を含み及び表皮の胚層を構成するケラチノサイト基底層；基底層上に配置された多くの多面細胞（polyhedral  cell）層からなる有棘層；はっきりとした細胞質内封入体、ケラトヒアリン顆粒、を含む「扁平細胞」の１〜３の層を含む「顆粒」層；及び、最後に、ケラチノサイト分化の最終段階にあるケラチノサイト（角質細胞と呼ばれる）からなる上部層の集合体（角質層又はstratum  corneum(SC)とも呼ばれる）に分けられる。
【０００４】
角質層（皮膚の最も外側の部分、これは生物と環境との間のバリア機能を提供する）及び毛幹（hair  stem；これは、頭髪を構成する毛包の出現部分である）は両方とも、ケラチノサイト分化プロセスの結末を表す。表皮分化は、角質細胞（これは完全にケラチン化された死細胞である）の形成を結果するように、基底層中のケラチノサイトが分化し及び移動する成熟プロセスに従う。この分化は、非常によく協調された現象の結果であり、これは、表皮ホメオスタシスの維持をもたらし、及び、皮膚に健康な、若い、明るく、及び滑らかな外見を与える。
【０００５】
加齢の間、皮膚における多くの生理学的な劣化が起こり、これは表皮ホメオスタシスの機能不全から結果し、特には、ケラチノサイトの上皮分化及び／又はプロテオグリカン合成の機能不全から結果する。表皮ホメオスタシスにおける劣化は、ケラチノサイトの分化の減少において（角質細胞のタンパク質マトリックスにおける不足を起こす）、メタロプロテアーゼの増加において、及びそれらの細胞外マトリックス減成活性の増加において、並びに、種々のグリコサミノグリカンの合成の減少において主に表れる。これらの劣化はまた、一般に、皮膚のより目立つミクロレリーフの出現、及び細かいしわさえの出現、及び最終的には深いしわの存在、弾性の喪失、荒い感覚、及び皮膚乾燥の存在において表れる。組織学的に、表皮−真皮結合の扁平化及び表皮及び真皮の厚みの減少が観察される。皮膚のコラーゲン含有割合及びグリコサミノグリカン含有割合もまた減少され、及び、老化した皮膚のバリア機能が損なわれうる。
【０００６】
さらに、角質層は、その固い性質及びその密な層状の構造の故に、バリア機能を提供する：特には、それは、経皮的水喪失（「無感覚の水喪失」とも呼ばれる）に対抗する。従って、角質層の機能の一つは、表皮中に存在する水を取り込み及び維持することであり、及び、ＳＣ構造及び／又はＳＣ機能におけるいずれかの劣化も、皮膚の保湿の変化において表れる。保湿は、深く横たわる層中の水により及び汗により皮膚に提供される。皮膚保湿不均衡は、重大な生理学的結果及び化粧的結果の両方において表れうる。
【０００７】
皮膚保湿異常、及び特には皮膚の乾燥は、年齢及び／又は気候変化とともにしばしば観察される。しかしながら、そのような状況はまた、若い個体においても表れるうる。
【０００８】
皮膚乾燥の状態は、後天的な又は非病理学的な体質的由来を有し又は病理学的な体質的由来を有しうる。
【０００９】
多くの外部要因が、皮膚の乾燥をもたらし、又は、この状態を悪化させうる。これらの要因は、気候条件、例えば冷たい又は風、太陽照射、及び或る化学的又は治療的剤への曝露を包含する。
【００１０】
生理学的に、乾燥皮膚は、皮膚保湿のレベルの低下に及び角質層の成熟プロセスの変化にしばしば関連付けられ、及びこの最も視認可能な徴候は、皮膚表面での鱗屑の出現である。感覚的な点で、乾燥皮膚は、緊縮の感覚及び／又は皮膚緊張の感覚により特徴づけられうる。
【００１１】
発現、生物学的活性、又は成熟が損なわれ、減少され、又は増加される多くの表皮因子が、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常の発生及び徴候に、より特には老化した皮膚又は老化の皮膚徴候、又は乾燥皮膚又は皮膚乾燥の徴候の発生及び徴候に、直接的に又は間接的に関与すると知られている。
【００１２】
さらに、仏国特許出願第1060183号及び第1060179号で提出された特許出願において、SASPase及びFLG2の間の相互作用がどのようにSASPaseのタンパク質分解活性の増加を生じるかの説明が与えられた。このタンパク質分解活性は、コルネオデスモシンの分解において示され、及び、その結果、細胞の増殖又は分化の、特には落屑現象の制御を通じての、表皮ホメオスタシスの制御において役割を果たす。さらに、SASPaseのこの機能は、フィラグリン（表皮バリアの組織化、機能及び保湿に必須のタンパク質）の或る形を加水分解するその能力の観察により確認された(Matsui  et  al.,  EMBO  Mol  Med,  2011,  3:320)。
【００１３】
それ故に、この相互作用を調節することができる活性化合物、特にはピリド−ピリミジン誘導体、を有することが、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常に対抗する為の化粧的又は治療的な兵器庫（arsenal）を製造することにおける主要な構成要素であることが分かる。
【００１４】
多くのピリド−ピリミジン誘導体が、例えば特開昭59-225188号公報、Sarma  et  al.  (2010;  Molecular  Diversity;  vol.  15,  no.3,  pp. 697-705)、Pastor  (1994;  Tetrahedron;  vol.50,  no.27,  pp.  8085-8098)、Verma  et  al.  (2012;  Tetrahedron;  pp.  2595-2600);  Agarwal  et  al.  (2005;  Tetrahedron  Letters;  vol.46,  no.8,  pp.  1345-1348)、又はKajino  &  Meguro  (1990;  Heterocycles.  International  Journal  for  Reviews  and  Communications  in  Heterocyclic  Chemistry;  vol.31,  no.12,  pp.  2153-2161)から知られている。
【００１５】
これらの文献のいずれもが、本発明に従うピリド−ピリミジン誘導体及び／又は表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した皮膚及び／又はその付属物における審美的欠陥を防ぎ及び／又は処置する為のピリド−ピリミジン誘導体の実施を教示しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
それ故に、新規標的、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常の起源に対して作用する新規活性化合物を発見することは非常に重要である。
【００１７】
従って、老化した皮膚に対して有益な化粧的又は治療的作用を発揮することができる新規活性物質についてのニーズがまだある。
【００１８】
また、老化した皮膚に関して予防的作用及び／又はケア作用を発揮することができ、この作用が時間にわたって長く続く新規活性物質についてのニーズがある。
【００１９】
さらに、皮膚の保湿を促進し及び／又は強化する為の新規活性物質又は新規処置についてのニーズが存在する。
【００２０】
また、乾燥皮膚又は皮膚老化の徴候を防ぎ及び／又は処置する為の新規活性物質又は新規処置についてのニーズがある。
【００２１】
本発明の目的は、これらのニーズを満たすことである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
従って、第一に目的に従い、本発明は、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の審美的欠陥を防ぎ及び／又は処置する為の活性剤として、一般式(Ia)又は(Ib)
【化１】
0006257603.tif 000002
の一つにより表される少なくとも一つの化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩の有効量の化粧的使用方法に関し、
ここで、
R1は、H; 又は-C(O)R10を表し、ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル、又はフェニルである;
R2は、H; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C12、より特にはC1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基; 又は、以下から選ばれる基
【化２】
0006257603.tif 000003
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、H; -NO2;-OH; OR10; -CN; フッ素; Cl; I; Br; -CF3;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; フェニル; -OC(O)-R10; 又は-O-Ph-Xを表し、ここでXはH,-OH, -NO2, フッ素, 又は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルコキシ又はアルキルを表し、R10は上記で定義されたとおりである、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H, 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル、又はフェニルである、
R4は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、C2〜C4、又はC2〜C3のアルキル;又はフェニルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又は直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルを表す。
【発明の効果】
【００２３】
本発明者らは、予想外に、これらの種類の化合物が、特には強力な増殖促進特性を有し及び特にはCD44の増加を誘発することを観察した。それ故に、まとめると、これらの特性は、本発明の化合物を、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常に対して特に有効とする。
【００２４】
本発明の化合物を使用することは、若い外見が、ヒトの皮膚上に回復され及び／又はヒトの皮膚に与えられることを許す。
【００２５】
他の利点に従い、本発明に従う使用方法は、皮膚老化の徴候を減少し及び／又は処置しうる。
【００２６】
他の利点に従い、本発明に従う使用方法は、老化皮膚のホメオスタシス及び／又はバリア特性の維持を促進しうる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の化合物による５日にわたる全体的処置後の１３日目でのEpiskin（商標）モデルのHES観察を示す図である。
【図２】本発明の化合物の不在下及び存在下において処置されたEpiskin（商標）試料に基づいて行われたKi67免疫ラベリングを示す図である。
【図３】本発明の化合物の不在下及び存在下において処置されたEpiskin（商標）試料に基づいて行われたCD44免疫ラベリングを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
その局面の他に従い、本発明は、アトピー性皮膚炎及び魚鱗癬から選ばれる病理学的な体質的乾燥皮膚を防ぎ及び／又は処置する為の、医薬的又は皮膚科学的組成物中における有効量にある、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩に関する。
その局面の他に従い、本発明は、アトピー性皮膚炎及び魚鱗癬から選ばれる病理学的な体質的乾燥皮膚を防ぎ及び／又は処置する為の剤であって、医薬的又は皮膚科学的組成物中において有効量にある本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩を含む上記剤に関する。
【００２９】
その局面の他に従い、本発明は、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物における審美的欠陥を、その必要がある個体において、予防し及び／又は処置する為の化粧的方法であって、本発明の少なくとも一つの化合物の少なくとも有効量を該個体に投与する少なくとも一つの工程を含む前記方法に関する。
【００３０】
その局面の他に従い、本発明は、一般式(IIa)
【化３】
0006257603.tif 000004
により表される化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩に関し、
ここで、
R1はHを表し、及び
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル;又は
【化４】
0006257603.tif 000005
を表し、
ここで
R5, R6, R7, R8及びR9は、互いに独立に、H; -OH; OR10,ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル、又はフェニルを表し、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11はH又は、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C2アルキルを表し、
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、C2〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す。
【００３１】
その局面の他に従い、本発明は、一般式(IIa)
【化５】
0006257603.tif 000006
により表される化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩それ自体に関し、
ここで、
R1はHを表し、及び
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル;又は
【化６】
0006257603.tif 000007
を表し、
ここで
R5, R6, R7, R8及びR9は、互いに独立に、H; -OH; OR10,ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル、又はフェニルを表し、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11はH又は、飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C2アルキルを表し、
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC2〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す。
【００３２】
その局面の他に従い、本発明は、上記で及びより特には本明細書内以下で定義されたとおりの一般式(IIa)の少なくとも一つの化合物の有効量を、生理学的に許容できる媒体中に含む化粧的又は皮膚科学的組成物に関する。
【００３３】
本発明に意味内において、語「防ぐ」は、問題の現象の出現リスクを減少し又は当該現象の発生の可能性を減少することを意味する。
【００３４】
本発明の意味内において、本発明の化合物の「有効量」は、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常に対して防ぐ及び／又は処置する効果を発揮するために十分であり及び必要である、この化合物の量を意味する。そのような量は、当業者に既知の任意の方法により、例えば、インビトロ、エクスビボ、又はインビボでの試験により、例えば臨床試験により、決定されうる。
【００３５】
本発明の意味内において、「生理学的に又は薬用化粧品的に又は医薬的に許容できる媒体」は、ヒト、より特には該ヒトの皮膚及びその付属物、への投与に適合可能な媒体を意味する。
【００３６】
本発明において、或る長さのアルキル又はアルコキシは、全ての個々の下位範囲のアルキル又はアルコキシを包含する。従って、及び非限定的な様式で、C1〜C12のアルキル又はアルコキシは、C1〜C12; C1〜C11; C1〜C10;C1〜C9; C1〜C8; C1〜C7;C1〜C6; C1〜C5; C1〜C4;C1〜C3; C1〜C2 ; C2〜C4;又はC2〜C3のアルキル又はアルコキシを包含する。
【００３７】
従って、C1〜C4のアルキル又はアルコキシは、C1〜C4; C1〜C3; C1〜C2;C2〜C4; C2〜C3又はC3〜C4のアルキル又はアルコキシを包含する。
【００３８】
表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常
【００３９】
本発明の化合物は、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常を防ぎ及び／又は処置することにおいて、特に有利であることが分かる。
【００４０】
これらの異常又は欠陥の外見の強度の程度によって、それらは、皮膚の審美的な異常又は欠陥から又は皮膚の病理学的な異常又は欠陥から起こりうる。そのような分類は、当業者の技術の一部である。
【００４１】
皮膚の該異常又は欠陥、より特には本発明における問題の皮膚の該異常又は欠陥は、老化した皮膚及び／又は乾燥皮膚に関連したものである。
【００４２】
一つの実施態様に従い、本発明の化合物は、老化した皮膚及び／又は老化の皮膚徴候、表皮のバリア機能の異常、又は乾燥皮膚及び／又は皮膚乾燥の徴候を防ぎ及び／又は処置するために特に適している。
【００４３】
老化した皮膚
【００４４】
「老化した皮膚」により、経時的老化及び／又は光誘発された老化から結果する皮膚の一般的状態が意味される。
【００４５】
「老化の皮膚徴候」により、その由来において経時的及び／又は光誘発的であるかに関わらず、老化により引き起こされる皮膚の外側外見の全ての変化が意味される。
【００４６】
老化した皮膚に関連した皮膚異常の外見の強度の程度により、該異常は、皮膚の審美的異常又は皮膚の病理学的異常でありうる。そのような分類は、当業者の技術の範囲内である。
【００４７】
本発明において意図されるこれらの変化の例は、経時的な老化及び／又は光誘発された老化かにかかわらず、老化により誘発された皮膚の外側外見の任意の変化、例えばしわ及び小じわ、しぼんだ皮膚、たるんだ皮膚、皮膚の弾性及び／又は緊張の欠如、真皮のやせ及び／又はコラーゲン線維の破壊を包含し、皮膚にゆるんだ及びしわのある外見を与える。
【００４８】
一つの好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、しわ、小じわ、又はミクロレリーフの悪化を防ぎ、減少し、及び／又は処置するために特に適している。
【００４９】
また、本発明において、変化した外側外見において全体的には表れない全ての皮膚内部変化、例えば皮膚の全ての内部減成、より特には紫外線放射への曝露の結果としてのエラスチン線維すなわち弾性線維の破壊など、が意図される。
【００５０】
他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、皮膚の機械的特性の強化の為に、より特にはしぼんだ、たるんだ、ゆるんだ、くぼんだ、及び／又はやつれた皮膚と闘う為に、及び／又は皮膚の弾力性又は堅実性を強化し及び／又は回復する為に適している。
【００５１】
他の好ましい実施態様に従い、本発明が向けられている老化の皮膚徴候は、皮膚のやつれ、皮膚における堅実性の喪失、弾力性の喪失、密度の喪失、若しくは緊張の喪失、皮膚の目立つミクロレリーフの出現、小じわ及び／若しくはしわの形成及び／若しくは存在、皮膚の顔貌の劣化、皮膚のしわのある外見、皮膚のにおいの劣化、皮膚のくぼみ、又は皮膚のしぼみから選択されうる。
【００５２】
本発明が向けられる老化の皮膚徴候は好ましくは、皮膚のやつれ、皮膚の目立つミクロレリーフの出現、小じわ及び／又はしわの形成及び／又は存在、ひふのへこみ、及び皮膚のしぼみから選択されうる。
【００５３】
より好ましくはさらに、本発明が向けられる老化の皮膚徴候は、皮膚の目立つミクロレリーフの出現、小じわ及び／又はしわの形成及び／又は存在、皮膚のへこみ、及び皮膚のしぼみから選択される。
【００５４】
より特には、本発明が向けられる老化の皮膚徴候は、表皮のやせ、及び／又は表皮の堅実性、弾力性、密度及び／若しくは又は緊張の喪失、及び／又はしわ及び小じわの形成に関係する。
【００５５】
乾燥皮膚
【００５６】
「皮膚保湿（skin  moisturization）」により、表皮及び真皮中の生理的水の量の存在を提供すること及び維持することを結果する、細胞の及び分子のメカニズムの全体が意味され、並びに得られる水の量も意味される。
【００５７】
一つの局面に従い、本発明は、これらのメカニズムのホメオスタシスを維持し又は刺激さえし、及び、それにより、皮膚保湿の促進及び／又は強化をすることを目的とする。従って、一つの局面に従い、本発明は、生理学的に保湿された状態、正常とも分類される、を有する皮膚に適用する。
【００５８】
他の局面に従い、本発明は、これらのメカニズムのホメオスタシスにおける均衡を回復すること及び／又は当該ホメオスタシスにおける不均衡の発生のリスクを減少すること、及び、それにより、乾燥皮膚及び又は皮膚乾燥の徴候を防ぎ及び／又は処置することを目的とする。
【００５９】
「乾燥皮膚」により、表皮及び／又は真皮中の水の不足からもたらされる皮膚の一般的状態が意味される。
【００６０】
「皮膚乾燥の徴候」により、表皮及び／又は真皮中の水の不足により引き起こされる皮膚の外見への変化の全てが意味される。
【００６１】
皮膚の水の不足の徴候の程度により、乾燥皮膚は、触れたときにざらざらしており、しわしわであり、又は鱗屑に覆われていさえするように見えうる。乾燥皮膚は、緊張及び／又は引っ張りの感覚において、本質的に表れる。
【００６２】
乾燥皮膚は、落屑異常において表され、及び、この落屑の重症度によって種々の段階を表しうる。
【００６３】
皮膚がわずかに乾燥している場合、これらの鱗屑は豊富であるが、裸眼にほとんど視認可能でなく、除去が角質細胞ごとに起こる。これらの鱗屑は、この異常が悪くなるにつれて、次第に数が少なくなるが、次第に裸眼に視認可能になる；その塊は、数百の角質細胞を含みえ、すなわち、多かれ少なかれ大きな塊、鱗屑と呼ばれる、を表す。
【００６４】
皮膚の乾燥は体質的又は後天的でありうる。
【００６５】
体質的な乾燥皮膚の場合、区別されうる２つのカテゴリーがある：病理学的皮膚及び非病理学的皮膚。
【００６６】
病理学的な体質的乾燥皮膚は、本質的に、アトピー性皮膚炎及び魚鱗癬により代表される。それは、外部的な条件に事実上独立であり、及び、その起源は、既知の又は未知の遺伝子的改変である。皮膚保湿に影響する既知の遺伝子的改変は、例えば、トランスグルタミナーゼ１遺伝子の改変又はfilaggrin遺伝子の改変を包含する。
【００６７】
一つの実施態様に従い、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎及び魚鱗癬から選択される病理学的体質的乾燥皮膚を防ぎ及び／又は処置するのに特に適している。
【００６８】
非病理学的体質的乾燥皮膚の場合、乾燥状態の重症度それ自体は、外部的要因に依存しうる。この皮膚カテゴリーに、老年の皮膚（老化に伴う皮膚代謝の一般的減少により特徴づけられる）、もろい皮膚（外部因子に高度に感受性であり及び紅斑及び酒さをしばしば伴う）、及び一般的な乾皮症（おそらく遺伝子起源もの、及び、顔、肢、及び手の甲に主に現れる）が包含される。
【００６９】
後天的な乾燥皮膚の場合、外部的パラメータの介入、例えば化学的剤、有害な気候条件、太陽放射、又は或る治療的処置（例えばレチノイド）への曝露、が決定因子である。これらの外部的影響下において、表皮は次に、一時的に及び局所的に乾燥しうる。これは、表皮の任意のタイプに影響しうる。
【００７０】
起源に関係なく、乾燥をわずらう皮膚は、一般的に言って、以下の徴候を表しうる：触れたときにざらざらしており及び鱗状である外見、及び減少した柔軟性及び弾力性。
【００７１】
乾燥皮膚（「乾皮症（xerosis）」とも呼ばれる）は、いずれの年齢でも現れうるものであり、及び、病理学的状態に関連付けられないことがありうる。この場合において、それは、「後天的」乾燥と呼ばれる。
【００７２】
しかしながら、乾皮症は、年を取るとともに、特には女性において、より頻繁になり及びより厄介になる。それは、そのときは、老年性乾皮症と呼ばれる。さらに、女性は一般に、おそらくはこの現象に特徴的であるホルモン異常の故に、閉経期の間に皮膚乾燥の悪化を患う。最も重度に冒されるそれらの領域は、足の下部、前腕の背部、及び手である。
【００７３】
上記で言及されたとおり、後天的乾燥は、外部要因の対象となりうる。例えば、乾燥皮膚の出現は、寒い、乾燥した、及び冬のような天気により促進されうる。それはそのときは、冬季乾皮症と呼ばれる。皮膚乾燥はまた、外因的ストレスにより誘発されうるものでもあり、化学物質由来の、例えばアニオン性洗剤タイプの、又は機械的由来（こすること、そること）のものでありうる。
【００７４】
一つの実施態様に従い、本発明の化粧的使用方法は、特には一般的な乾皮症、老年性乾皮症及び冬季乾皮症から選ばれる、老年性の又は脆弱な乾燥皮膚又は乾皮症を防ぎ及び／又は処置する為に有利に適切でありうる。
【００７５】
一つの実施態様に従い、本発明において意図される乾燥皮膚はより特には、若い皮膚でありうる。
【００７６】
老化に本質的に起因するしわ及び小じわの起源及び形成に対する乾燥の影響を実証する研究はまだないけれども、視覚的観点から、乾燥皮膚がそのような特徴をより明白にする。それ故に、乾燥皮膚は、しわ又は小じわを有する若い又は老化した皮膚でありうる。それ故に、皮膚乾燥に続いて起こるしわ及び小じわは、皮膚老化に関連しない。
【００７７】
さらに、感覚的観点から、皮膚乾燥は、緊張及び／又は掻痒の感覚により特徴付けられる。自明な理由のために、これらの徴候は、不快感又は痛みさえの源だけでなく、魅力的でない外見も有する。
【００７８】
一つの実施態様に従い、本発明の化粧的使用方法は、乾燥皮膚に関連したかゆみ及び／又は引っ張られる感覚を防ぎ及び／又は処置するために有利に適切でありうる。
【００７９】
本発明において意図される皮膚乾燥の徴候の例は、しわのある皮膚、皮膚における弾力性、柔軟性及び／又は緊張の欠如、粗い感覚、ひび割れの存在、落屑、鱗屑の存在、又は、乾燥皮膚に関連したしわ及び小じわを包含する。
【００８０】
化合物
【００８１】
一つの実施態様に従い、本発明に従いより特に意図される化合物は、上記で定義されたとおりの一般式(Ia)又は(Ib)の一つにより表されうる。
【００８２】
一つの好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、一般式(Ia)によって表されてよく、
ここで、
R1は、Hを表し;
R2は、H;  飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C12、より特にはC1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基; 又は、以下から選ばれる基
【化７】
0006257603.tif 000008
を表し、
これにおいて、
R5、R6、R7、R8及びR9は、互いに独立に、H; -NO2; -OH; OR10; -CN; フッ素; Cl; I; Br; -CF3; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル; フェニル; -OC(O)-R10; -O-Ph-X、ここでXはH,-OH, -NO2, フッ素, 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3のアルコキシ又はアルキルを表す; を表し、
R3は、-OR11基を表し、
R4は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、C2〜C4、又はC2〜C3さえのアルキル;又はフェニルを表し、
R10は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、及び、R11は、H; 又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す、
又は該化合物の生理学的に許容できる塩である。さらに他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、一般式(Ia)により表されてよく、
ここで、
R1は、Hを表し、
R2は、H;飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C12、より特にはC1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基; 又は以下から選ばれる基
【化８】
0006257603.tif 000009
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9は、互に独立に、H; -OH; OR10;-CN; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、
R3は、-OR11基を表し、
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4、C2〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルを表し、
R10は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4アルキル;又はフェニルを表し、及びR11は、H; 又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C4アルキル; 又はフェニルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す、
又は該化合物の生理学的に許容できる塩でありうる。
【００８３】
さらに他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、一般式(Ia)により表されてよく、
ここで、
R1は、Hを表し、
R2は、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基; 又は以下から選ばれる基：
【化９】
0006257603.tif 000010
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9は、互に独立に、H; -OH; -OR10; -CN; 飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C3アルキルを表し、ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C3アルキル又はフェニルである、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルであり、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C3アルキルを表す、
又は、該化合物の生理学的に許容できる塩でありうる。
【００８４】
さらに他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、一般式(Ia)により表されてよく、
ここで、
R1はHを表し、
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、好ましくはイソブチル;  以下の基：
【化１０】
0006257603.tif 000011
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8及びR9は、互に独立に、H; -OH; -OR10; -CNを表し, ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C2アルキル、好ましくはメチル、又はフェニルである; 又は以下の基：
【化１１】
0006257603.tif 000012
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9はHを表し、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11はH、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルであり、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C2アルキル、好ましくはメチル、を表す、
又は、該化合物の生理学的に許容できる塩でありうる。
【００８５】
さらに他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、一般式(Ia)により表されてよく、
ここで、
R1はHを表し、 
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルtert-ブチル、好ましくはイソブチル; 以下の基：
【化１２】
0006257603.tif 000013
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9は、互に独立に、H; -OH; -OR10; -CNを表し, ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C2アルキル、好ましくはメチル、又はフェニルである;
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルであり、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状のC1〜C2アルキル、好ましくはメチルを表す
又は、該化合物の生理学的に許容できる塩でありうる。
【００８６】
より好ましくは、R2は以下から選ばれる基：
【化１３】
0006257603.tif 000014
を表し
ここで、
R5及びR9はHを表し、及び、R6、R7、及びR8は、互に独立に、上記で定義されたとおりの基を表し、好ましくはH; -OH; -OR10; -CNを表し, ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C2アルキル、好ましくはメチル、又はフェニルである。
【００８７】
さらに他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、一般式(Ia)によって表されてよく、
ここで、
R1はHを表し、
R2は、H、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C6、又はC2〜C4さえのアルキル基を表し、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11はH又は直鎖状若しくは分岐鎖状C1〜C4又はC2〜C3アルキルであり、
R4はメチルを表し、
R及びR’はメチルを表す、
又は、該化合物の生理学的に許容できる塩でありうる。
【００８８】
さらに他の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、以下の化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩から選ばれうる：
【化１４】
0006257603.tif 000015
【００８９】
本発明は同様に、一般式(IIa)により表される化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩それ自体を提供する：
【化１５】
0006257603.tif 000016
ここで、
R1はHを表し、且つ、
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4又はC2〜C3さえのアルキル; 又は以下の基：
【化１６】
0006257603.tif 000017
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9は、互に独立に、H; -OH; OR10を表し、ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4又はC2〜C3さえのアルキル、又はフェニルを表す、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状C1〜C2アルキルを表す、
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4、C2〜C4、又はC2〜C3さえのアルキルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す。
【００９０】
その局面の他に従い、本発明は、一般式(IIa)により表される化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩それ自体に関し：
【化１７】
0006257603.tif 000018
ここで、
R1はHを表し、且つ
R2は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のC1〜C4又はC2〜C3さえのアルキル; 又は以下の基：
【化１８】
0006257603.tif 000019
を表し、
ここで、
R5、R6、R7、R8、及びR9は、互に独立に、H; -OH; OR10を表し、ここでR10は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C1〜C4又はC2〜C3さえのアルキル、又はフェニルを表し、
R3は、-OR11基を表し、ここでR11は、H又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐鎖状C1〜C2アルキルであり;
R4は、飽和の、直鎖状又は分岐鎖状C2〜C4又はC2〜C3さえのアルキルを表し、
R及びR’は、同一であり又は異なっており、H又はメチルを表す。
【００９１】
より特には、本発明は、以下から選ばれる化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩それ自体に関する：
【化１９】
0006257603.tif 000020
0006257603.tif 000021
【００９２】
より好ましくは、本発明は、以下から選ばれる化合物又は該化合物の生理学的に許容できる塩それ自体を提供する：
【化２０】
0006257603.tif 000022
0006257603.tif 000023
【００９３】
一つの実施態様に従い、化合物(1)、(2)、(3)、及び(4)が本発明に従い好ましい。より好ましくはさらに、化合物(2)、(3)、及び(4)が、本発明においてより特に意図される。
【００９４】
一つの好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は、化合物(2)及び(4)〜(8)から選ばれうる。
【００９５】
本発明に従う一般式(Ia)、(Ib)、又は(IIa)の化合物の生理学的に許容できる塩は、一般式(Ia)、(Ib)、又は(IIa)の化合物とアルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアンモニウムとの塩（有機アンモニウム塩基により得られる塩を含む）であってよく、又は、一般式(Ia)、(Ib)、又は(IIa)の化合物と有機酸若しくは無機酸との塩であってもよい。
【００９６】
本発明にとってより特に適した塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウムの塩、４級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム又はテトラエチルアンモニウムなど、及び、アンモニアと及び生理学的許容できる有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンなど、との付加塩でありうる。
【００９７】
本発明にとって適切な、一般式(Ia)、(Ib)、又は(IIa)の化合物と無機酸との塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸により得られうる。
【００９８】
本発明にとって適切な、一般式(Ia)、(Ib)、又は(IIa)の化合物と有機酸との塩は、カルボン酸及びスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸など、により得られうる。
【００９９】
本発明の化合物は、それを含む組成物の合計重量に対して、0.01〜10重量%、好ましくは0.1〜5重量%で用いられうる。
【０１００】
本発明の化合物は、当業者に既知の任意の方法により得られうる。
【０１０１】
より特には、本発明のピリドピリミジントリオン誘導体は、シングルステップ合成を許す、Hantzsch反応により得られうる。Hantzsch反応は、文献（特にはBioorg.  Med.  Chem.  2005,  13,  6678-6684）において知られており、及び、以下に模式的に示される：
【化２１】
0006257603.tif 000024
【０１０２】
これらの化合物は、Radleyシステムを用いて、不活性雰囲気下で、冷却装置及びマグネチックスターラーを備えられたホットプレートを用いて得られうる。処理及び精製の種々の方法が適用されうる。
【０１０３】
Hantzsch反応は酸化化合物をときどき結果しうる：脱アリル化産物及び／又は脱水素化産物（ピリジン骨格）。いくつかの場合において、それ故に、例えば還元剤、例えばNaВH4など、を用いて行われる、補助的還元工程が行われうる。
【０１０４】
組成物
【０１０５】
本発明の化合物は有利には、問題の徴候にとって及び問題の投与経路にとって正常に利用可能な配合のいずれかにありうる組成物中に配合されうる。
【０１０６】
本発明に従う組成物は、生理学的に又は医薬的に許容できる媒体を含む。
【０１０７】
本発明に従う組成物は、経口的に、局所的に、又は皮内に又は皮下に、好ましくは局所的に投与されうる。
【０１０８】
一つの実施態様に従い、本発明に従う局所的組成物は、皮膚及びその付属物をケアするのに適した任意の配合において有利に配合されてよく、及び、軟膏、クリーム、溶液、ゲル、エマルジョン、フォーム若しくは噴射剤含有エアロゾル組成物、ミルク、ポマード、パウダー、含浸パッド、ローション又は懸濁物の形をとりうる。それらはまた、制御された放出を許す、ミクロスフィア若しくはナノスフィアの形又は脂質ベシクル若しくはポリマーベシクル又はポリマーパッチ及びハイドロゲルの形をとりうる。これらの組成物は、問題の皮膚化粧的徴候によって無水の又は水性の形をとりうる。
【０１０９】
局所的投与のために意図される組成物は、水性、水性−アルコール性又は油性の溶液、ローション又はセラムの形にある溶液又は分散物、液状若しくは半液状粘稠性を有するミルクエマルジョン（脂肪相を水性相中に分散させる（Ｏ／Ｗ）又は反対（Ｗ／Ｏ）により得られる）、柔らかい、半固形又は固形の粘稠性を有する懸濁物若しくはエマルジョン（クリームとして又は水性若しくは無水のゲルとして）、多層（W/O/W又はO/W/O）エマルジョン、ミクロエマルジョン、ナノエマルジョン、マイクロカプセルの調製物、マイクロ粒子の調製物、又は、イオン性及び／又は非イオン性ベシクル分散物、又はワックス／水性相分散物でありうる。
【０１１０】
一つの実施態様に従い、本発明の組成物はまた、活性物質又は活性物質群の能動的又は受動的放出を経皮的に許す経皮的系の形、例えばパッチ又はゲルパッチ（ヒドロゲル）、をとりうる。
【０１１１】
これらの組成物は、通常の方法に従い調製される。
【０１１２】
経口的投与の為の本発明に従う組成物の場合、問題の組成物の種類にとって適した種類の摂取可能ビヒクルの使用が好ましい。従って、食品ビヒクルとして特に適切なものは、被覆されたタブレット、ゼラチンカプセル若しくはタブレット、懸濁物、乾燥形態にある経口サプリメント及び液状形態にある経口サプリメント、ミルク、ヨーグルト、チーズ、発酵乳、発酵乳に基づく製品、アイスクリーム、シリアルに基づく製品若しくは発酵したシリアルに基づく製品、乳に基づく粉末、幼児又は乳児用人工乳、菓子製品、チョコレート、シリアル、又は動物飼料、より特には家畜の為の動物飼料である。
【０１１３】
経口組成物は例えば、本発明に従う少なくとも一つの化合物を含む栄養組成物、機能性食品組成物、化粧的薬用組成物、又は医薬組成物を意味する。
【０１１４】
本発明に従う経口組成物は、飲用可能溶液、被覆されたタブレット、ゼラチンカプセル、ゲル、エマルジョン、飲み込む又は噛み砕くためのタブレット、カプセル、特にはソフト又はハードカプセル、溶解される顆粒、シロップ、固形の又は液状の食品、及び、制御された放出を許すヒドロゲル、フードバー、密な又は圧縮されていない粉末、液状懸濁物又は溶液、菓子、発酵乳、発酵チーズ、チューイングガム、歯磨きペースト、又はスプレー溶液を製造するための当業者に既知の任意の通常の方法により製造されうる。
【０１１５】
該経口組成物は、皮膚化粧的徴候によって、無水の形又は水性の形をとりうる。
【０１１６】
さらに、本発明の化合物は、そのような経口組成物又は食品サプリメントにとって通常の賦形剤及び成分を、すなわち特には脂質成分及び／又は水性成分、湿潤剤、増粘剤、保存料、テクスチャライザー、香料及び／又はコーティング剤、及び／又は抗酸化剤を配合されうる。
【０１１７】
経口組成物、特には食品サプリメントのための配合剤及び賦形剤は、この分野において知られており、及び、この詳細な説明の対象でない。
【０１１８】
他の実施態様に従い、本発明に適した化合物は、皮下に又は経皮的に用いられうる。
【０１１９】
そのような使用方法の場合、本発明に適した活性物質は、無菌の水性又は非水性の等張溶液の形において、必要に応じて投与の直前に調製される、分散物、懸濁物又はエマルジョンの形において、パッケージされてよく、例えば凍結乾燥された、無菌の粉末から始まり、これが次に、その使用のときに、注入可能な無菌溶液又は分散物の形に構成される。
【０１２０】
「無菌の」は、表皮内及び／又は皮内及び／又は皮下の投与にとって要求される無害さを保証することができる組成物をいう。
【０１２１】
本発明に適した組成物は、注入可能な無菌溶液の分野において一般に用いられる任意の賦形剤を含みうる。
【０１２２】
本発明の組成物は、表皮内注入及び／又は真皮内注入及び／又は皮下注入に適した任意の技術及び／又は注入装置により投与されうる。従って、そのような投与は、メソセラピーにより行われうる。
【０１２３】
真皮内経路のために、浸透性パッチ（systemic  patch）による投与が好まれうる。
【０１２４】
本発明に従う組成物は、化粧的に又は皮膚科学的に許容できる任意の配合剤又は任意の追加活性物質をさらに含みうる。これらの種々の剤又は活性物質の量は、問題の分野において慣用的に用いられるものであり、及び、特には本発明の化合物又は本発明の組成物にとって望まれる特性を害さないように決定される。
【０１２５】
本発明にとって適した化粧的又は皮膚科学的活性物質は、保湿剤、落屑促進剤、ビタミン、必須脂肪酸、ヒドロキシ酸、硫酸化多糖類、スフィンゴ脂質、ＵＶフィルター、抗酸化剤、抗ニキビ剤、抗炎症剤、日焼け剤（ＵＶ放射の不在における）、脱色素剤、マット剤、タンパク質又はタンパク質加水分解物、プロバイオティック、アミノ酸、ポリオール、ウレア及びその誘導体、ジャスモン酸及びその誘導体、アラントイン、糖及び糖誘導体、水溶性ビタミン、植物抽出物及びヒドロキシ酸、レチノール及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、必須オイル、サリチル酸及びその誘導体、ビタミンＤ３及びその誘導体、レチノイド及びその誘導体、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、毛喪失を防ぎ又は毛成長を促進する為の剤、例えばカリウムチャネルオープナー、抗ふけ剤、抗アンドロゲン、プロキシラン及びその誘導体、及びこれら活性物質の混合物から選ばれうる。
【０１２６】
本発明の組成物は、当分野において一般に用いられる任意の配合剤を含みうる。本発明に適した配合剤の例は、親水性ゲル化剤、親油性ゲル化剤、界面活性剤、フィラー、匂い吸収剤、着色剤、膜形成性ポリマー、脂肪材料、例えば揮発性又は不揮発性オイル、ペースト又は固形物の形にある脂肪物質、例えばワックス又はガム、溶媒、例えばエタノール又はプロピレングリコール、又は湧き水及び／又はミネラルウォーターを含む。
【０１２７】
パッケージ物品
【０１２８】
本発明のパッケージ物品は当然に、パッケージされる組成物の配合に従い当業者により選択されるであろう。
【０１２９】
従って、液状組成物の為に、該組成物を分配する為の手段を有する堅いケーシングから構成される容器が使用されうる。これらの分配手段は、除去可能キャップで閉じられた簡単な開口、又は、容器内に存在する組成物の一部が排出されることを許すポンプとの組み合わせにおける押しボタンでありうる。液状の形にある本発明の組成物は、エアロゾル缶容器中にパッケージされてもよい。
【０１３０】
半液状の又はペースト様の形にある本発明の組成物は、有利には、ポット、クリームのチューブ、又は、柔軟な又は変形可能な壁を有し且つ除去可能キャップにより閉じられうる開口を備えられた容器（該組成物は、該開口を通じて、該壁に対する圧力により排出される）、又は、前に示されたとおりの押しボタン及びポンプを備えられたボトル中にパッケージされてよい。
【０１３１】
一つの特定の実施態様に従い、本発明に従う組成物を収容するのに適したパッケージ物品は、ガラス、金属、合金、被覆された紙、例えばワックスにより被覆された紙、例えばビーズワックス（これは特には天然保存料としての特性を有する）により被覆された紙など、から作られうる。
【０１３２】
代替的に、本発明に従う組成物は、真空下で、密閉して閉じられた、気密な区画内に、真空パックされたブリック（brick）のように（例えば、これは食品部門で一般に用いられる）、貯蔵されうる。
【０１３３】
該パッケージ物品は、プラスチック又は他の適切なポリマー材料から少なくとも部分的に作られうる。
【０１３４】
一つの特定の実施態様に従い、該パッケージ物品はまた、該組成物を任意の光源から隔離する材料を用いて作られてもよい。
【０１３５】
該パッケージ物品は、断熱材料から少なくとも部分的に作られてもよい。この種の材料の例は、布、シリコーンにより被覆されたガラス繊維から作られた布、セラミック繊維に基づく布地、セルロース繊維、ポリスチレン、スタイロフォーム、及びパッケージングフィルムを包含する。冷たい液又はゲルもまた、断熱材料として用いられうる。
【０１３６】
一つの特定の実施態様に従い、該パッケージ物品は、一回の使用の為のものであり、及び、消費者によるその使用の直前に開けられる。
【０１３７】
一つの実施態様に従い、固形に製造された本発明の組成物は、例えば、ポット又はスティックの為のチューブ、例えばリップスティックチューブ、の中にパッケージされうる。
【０１３８】
化粧的処置方法
【０１３９】
上記で示されたとおり、本発明は、より特には上記で示された通りの、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の審美的な欠陥又は異常を示す又は示す傾向にあるヒトの為の化粧方法に関する。
【０１４０】
本発明に従う方法は、問題の該審美的異常の減少又は消失さえを観察する工程をさらに含みうる。
【０１４１】
本発明に従う方法は好ましくは、局所的、経口的、真皮内、表皮内、又は皮下に用いられうる。
【０１４２】
さらにより好ましくは、本発明に従う方法は、局所的又は経口的に用いられる。
【０１４３】
本発明の方法は、局所的に、特には、皮膚又はその付属物への、本発明の少なくとも一つの化合物を活性物質として含む化粧的若しくは皮膚科学的組成物、より特には上記で定義されたとおりの化粧的組成物、の少なくとも１塗りを施与することにより用いられうる。施与は特には、顔又は首及び肩の皮膚へ、頭皮へ、唇へ、毛へ、まつ毛または爪へ、例えばマスクの形で、行われうる。
【０１４４】
本発明の化粧方法は、経口的に、特には、本発明の少なくとも一つの化合物を活性物質として含む、化粧的使用の為の少なくとも一つの食品組成物により、より特には上記で定義されたとおりの化粧的使用の為の食品組成物の投与により、用いられうる。
【０１４５】
本発明の化粧方法は、毎日、例えば１日当たり１回の投与又は１日当たり２回の投与の形で、例えば朝に１回及び夕に１回、用いられうる。
【０１４６】
本発明の化粧的方法は、１週間〜数週間の期間にわたって、又は数か月にわたって、用いられてよく、及び、さらに、この期間は、多くの月又は多くの年さえの間の未処置の期間後に繰り返されてもよい。
【０１４７】
例として、本発明の化合物は、例えば、１日当たり２〜３回又はそれより多く投与されてもよく、及び、一般的には、少なくとも４週の延長された期間、又は４〜１５週間さえの延長された期間にわたって、必要に応じて１又はそれより多くの中断期間を伴い、投与されてもよい。
【０１４８】
本発明の方法は有利には、本発明の組成物と別の且つ頭皮のケアの為の追加の化粧的若しくは皮膚科学的組成物の投与と組み合わせて、同時に、逐次的に又は時間的に離れて、本発明組成物の投与することを含みうる。
【０１４９】
任意の追加的な化粧的又は皮膚科学的組成物は本発明に適しているが、ただし明らかに、本発明の組成物とのその組み合わせが、本発明の組成物において望まれる特性に害しないこととする。当業者は、当業者の知識に基づき、適切でありそうなそれらの追加の化粧的又は皮膚科学的組成物をどのように評価したらよいかを知っている。
【０１５０】
本明細書及び以下の実施例において、他に示されない限り、パーセンテージは、重量百分率であり、及び、「・・・〜・・・」の形で記載される値の範囲は、特定された上限下限の点を含む。
【０１５１】
成分は、形づくられる前に、当業者により容易に決定される順序及び条件下で混合される。
【０１５２】
本発明の組成物中に用いられる成分の量及び性質は、本発明の組成物にとって要求される特性を実質的に損なわないように当業者により調節される。
【０１５３】
以下の実施例は、説明として与えられ、及び、本発明の範囲を限定しない。
【０１５４】
[実施例１]
化合物(1)〜(4)及び(7)の合成
【０１５５】
本発明の化合物(1)〜(4)は、不活性雰囲気下で、冷却装置及びマグネチックスターラーを備えられたホットプレートを用いて、Radleyシステムを用いることにより得られうる。処理及び精製の２つの方法が適用されうる。
【０１５６】
手順−化合物(1)
【０１５７】
装置：窒素雰囲気下に置かれ、マグネチックスターラーを備えられたRadleyチューブ。エチルベンゾイルアセテート、3-フェノキシベンズアルデヒド、及び6-アミノ-1,3-ジメチルウラシルが、酢酸中に懸濁される。その懸濁物が、還流に付される。次に、反応媒体の完全な溶解が観察され、次に、該化合物が徐々に形成する。該反応の進行が、薄層クロマトグラフィーによりモニターされる (DCM/MeOH 90/10)。
【０１５８】
処理及び精製：
【０１５９】
方法Ａ：
不均一な反応混合物が、フリット（frit）上でろ過され、エタノール／水混合物(1/1)によりそして次にエタノールによりたっぷりとリンスされる。該化合物は次に、減圧下で、P2O5の存在下で乾燥される。
固形物が、アセトン(30V)と一緒に２０分間粉砕され、フリット上でろ過され、そして次に減圧下で乾燥される。
【０１６０】
方法Ｂ：
いくつかの反応混合物について、所望の産物が、冷却においても沈殿しない。その場合において、該混合物は、トルエンとの共蒸発により乾燥へと濃縮され、そして次に、残留物が、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール勾配）上でのクロマトグラフィーにより精製され、その後、イソプロピルエーテル中で粉砕される。沸騰水中での最後の粉砕が、フリット上でのろ過及び減圧下でのP2O5上での乾燥後に、所望の化合物を産生する。
【０１６１】
産物の分析的説明
【０１６２】
化合物(1)
用いられた反応物: エチルベンゾイルアセテート、3-フェノキシベンズアルデヒド、6-アミノ-1,3-ジメチルウラシル。方法Ｂによる精製(数回のクロマトグラフィー操作が要求される)。
平均収率: 7.8%; 黄色い固形物。
1Н NMR (300 МНz, DMSO-d6): consistent
LC/MS: カラム: x-terra MS C18 4.6*150 mm, 5 μm, HCOOH/MeCN, tr = 12.56分, > 98%、210.0 nmで; mass ESI+: [M+Na]+ = 510.0; ESI-: [M-H]- = 508.0
【０１６３】
化合物(2)
用いられた反応物: エチルアセトアセテート、3-フェノキシベンズアルデヒド、6-アミノ-1,3-ジメチルウラシル。方法Ｂによる精製。
平均収率: 36%; 白い固形物。
1Н NMR (300 МНz, DMSO-d6): consistent
LC/MS: カラム: x-terra MS C18 4.6*150 mm, 5 μm, HCOOH/MeCN, tr = 12.16分, > 99%、210.0 nmで; mass ESI+: [M+N]+ =448.2, [M+Na]+ = 471.3; ESI-: [M H]- = 446.2
【０１６４】
化合物(3)
用いられた反応物: エチルアセトアセテート、ベンズアルデヒド、6-アミノ-1,3-ジメチルウラシル。方法Ｂによる精製。
平均収率: 58%; 白い固形物。
1Н NMR (300 МНz, DMSO-d6): consistent
LC/MS: カラム: x-terra MS C18 4.6*150 mm, 5 μm, HCOOH/MeCN, tr = 10.57分, > 99%、253.9 nmで; mass ESI+: [M+N]+ =356.3, [M+Na]+ = 378.2; ESI-: [M H]- = 354.2
【０１６５】
化合物(4)
用いられた反応物: エチルアセトアセテート、3-メチルブチルアルデヒド、 6-アミノ-1,3-ジメチルウラシル。方法Ｂによる精製。
平均収率: 44%; 白い固形物。
1Н NMR (300 МНz, DMSO-d6): consistent
LC/MS: カラム: x-terra MS C18 4.6*150 mm, 5μm, HCOOH/MeCN, tr = 11.29分, > 99%、251.6 nmで; mass ESI+: [M+N]+ = 336.3, [M+Na]+= 358.3; ESI-: [M H]- = 334.3.
【０１６６】
化合物(7)
用いられた反応物: エチルアセトアセテート、プロパンアルデヒド、6-アミノ-1,3-ジメチルウラシル。方法Ａによる精製。
平均収率: 18%; ベージュの固形物。
1Н NMR (300 МНz, DMSO-d6): consistent
Mass ESI+: [M+H]+ = 308, [M+Na]+ = 330; ESI-: [M H]- = 306.
【０１６７】
[実施例２]
インビトロ皮膚モデルにおける本発明の化合物の特徴付け
【０１６８】
本研究は以下の３段階で行われた：
- 最初にモデル化されそして合成された分子が、Episkin（商標）再構築表皮のキットを処理する為に用いられた。
- 次に、組織学的切片についての及び細胞抽出物についてのタンパク質研究が行われた。
- 第二のフェーズにおいて、分子の選択が、RealSkin（商標）モデル上で評価された。
【０１６９】
材料及び方法
【０１７０】
Episkin（商標）再構築表皮
再構築の６日でEpiskin社から受け取った再構築表皮が、受け取ったときに、４８時間、インキュベーター中で、インサート下（出現（emersion）において）の3.5 mlの分化培地(Episkin（商標）培地)中の培養に戻し置かれた(37°C、5% CO2)。
該表皮が次に、試験化合物と全体的に接触させられる。Episkin（商標）分化培養培地が、試験化合物と0.1%の最終DMSOビヒクルを含む分化培地により置き換えられる。該表皮が、４８時間該インキュベーター中での培養に戻し置かれる。新たな全体的処理が、さらなる７２時間、該インキュベータ中での培養において行われる。
Episkin（商標）上での処理について、各試験化合物が、使用のときに、秤量され及びDMSO中に10 mMで溶解されることによって調製され、次に、３つの再構築表皮試料を処理する為に用いられた。さらに、試験下の各化合物が、該培養培地(0.1%最終 DMSO)中において最終の1及び10μM で用いられた。用いられた陽性対照は、ビタミンD3、レチノール、及びカルシポトリオール(ビタミンD3アナログ)であった。
該表皮が、組織学的分析及びタンパク質抽出の為に（１処理当たり３つの表皮）引き取られた（一つの再構築表皮が、該組織学的研究及び該タンパク質抽出の為に用いられる）。
【０１７１】
組織学的調製
処理された再構築表皮の形態学的制御が、パラフィン中に包まれた該試料の組織学的切片に対して標準的プロトコルに従うHES（ヘマトキシリン−エオシン−サフラン）染色を用いて行われた(トルエンバス: ３回、15分; 100°アルコールバス; ２回、１分; 95°アルコールバス:１分; 水浴中でのリンス; ヘマトキシリンバス: １回、2分; 水浴中でのリンス; 塩酸バス中に短時間浸す; 水でのリンス; エオシンバス: １回、１分; 水でのリンス; 100°アルコールバス中に短時間浸す; サフランバス (5分); 100°アルコールバス中に短時間浸す; トルエンバス: ３回、2分)。
【０１７２】
蛍光ラベリング
表皮の試料が、液体窒素中で凍結する為にOCT中に包まれ、そして次に−８０℃で貯蔵された。得られたブロックが、7 μmの厚みに、クライオスタットを用いて切断され、そして切断物が、乾燥され、そして−２０℃で貯蔵され、免疫ラベリングを待った。選択されたラベルについて、用いられた抗体及びそれらの希釈が、以下の表に記載される：
0006257603.tif 000025
【０１７３】
結果
【０１７４】
形態学的観察
図１は、化合物(4)による５日にわたる全体的処理後１３日目でのEpiskinモデルのＨＥＳ観察を示す。
表皮の全体構造について観察された影響は、本発明の化合物が、より厚くされた角質層の加速された形成を誘発し及び刺激することを明らかにする。
【０１７５】
免疫ラベリングの結果
免疫ラベリングについて選択されたラベルは以下のとおりである：
- Ki67、基底層での細胞増殖におけるいずれかの変化についての情報を提供する為、及び
- CD44、生きている層の代謝における及び増殖／分化バランスにおけるいずれかの変化についての情報を提供する為。
【０１７６】
a. Ki67
本発明の化合物(4)による図２により示された結果は、本発明の化合物が、Ki67ラベリングにおける強力な増加を誘発し、及び、それ故に、強力な増殖促進特性を有することを示す。
【０１７７】
b. CD44
本発明の化合物(4)による図３により示された結果は、本発明の化合物が、レチノイド様効果に対応する、CD44の増加を誘発することを示す。
【０１７８】
結果の総括表
上記で詳述された結果が以下の表にまとめられる。モニターされたパラメータのそれぞれについて、試験されたもののうち最も活性な化合物についての等級付け（参照のものよりも大きな又は小さな効果）が、アスタリスクにより示される。
効果は用いられた最高濃度（10 μM）について概して等級付けされる。いくつかの化合物は、より低い試験濃度(1 μM)で効果を示した。この表における相対的な分類は、これを考慮する。
0006257603.tif 000026
表中の略語
ＨＥＳ＝ヘマトキシリン−エオシン−サフラン（Ｈ．Ｅ．Ｓ）
上記結果は、本発明の化合物が、レチノイドタイプの特性を有することを明らかにする。該特性は特には、表皮の細胞の分化及び／又は増殖における不均衡に関連した、皮膚及び／又はその付属物の欠陥又は異常、より特には老化した皮膚、及び／又は老化の皮膚徴候、表皮のバリア機能の異常、又は乾燥皮膚及び／又は皮膚乾燥の徴候、を防ぎ及び／又は処置する為に有利である。
【０１７９】
[実施例４]
ビューティークリーム
標準的なプロトコルに従い、水中油型エマルジョンタイプの顔ケアクリームが調製され、該クリームは以下を含む：
(活性物質の重量％):
実施例２からの化合物7又は4                            0.5%
グリセロールステアレート                                2%
ポリソルベート60(Tween  60、ICIから)                    1%
ステアリン酸                                          1.4%
トリエタノールアミン                                  0.7%
カルボマー                                            0.4%
シアバターの液体画分                                   12%
パーヒドロスクアレン                                   12%
抗酸化剤                                              適量
フレグランス、保存料                                  適量
水                                            100%になる量
【０１８０】
[実施例５]
抗老化ゲル
標準的なプロトコルに従い、皮膚の為の抗老化ゲルが調製され、該ゲルは以下を含む：
(活性物質の重量％)
実施例２からの化合物7又は4                              4%
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel  H、Herculesから)   1%
抗酸化剤                                              適量
フレグランス、保存料                                  適量
イソプロパノール                                       40%
水                                            100%になる量
【図１】
0006257603.tif 000037
【図２】
0006257603.tif 000038
【図３】
0006257603.tif 000039