(57)【要約】  本発明は、少なくとも２つの成分から成るポリマー系をベースとするインプラント材料、およびそのインプラント材料の、骨セメント、骨代替材料、または有効物質担体としての使用に関する。ポリマー系をベースとする本発明によるインプラント材料は、混合したとき互いに反応し、ポリマーベースの固体を形成する少なくとも２つの成分から組成され、ポリマー系の第１の成分は、少なくとも１種の生体適合性のあるポリマー粉末と、混合したときに重合反応を引き起こすための開始剤成分とを含むペーストであり、このペーストは担体液によって形成されており、標準状態下では、担体液中でポリマー粉末が溶解または有意に膨潤されず、ポリマー系の第２の成分と混合されるまでは開始剤成分が安定したままであり、ポリマー系の第２の成分は、少なくとも１種の反応性有機液体または反応性有機液体とポリマーの溶液もしくは懸濁液を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの成分から成るポリマー系をベースとするインプラント材料であって、前記成分が、混合したとき互いに反応し、ポリマーベースの固体を形成し、ポリマー系の第１の成分が、少なくとも１種の生体適合性のあるポリマー粉末と、混合したとき重合反応を引き起こすための開始剤成分とを含むペーストであり、前記ペーストが担体液を用いて形成されており、標準状態下では、担体液中でポリマー粉末が溶解または有意に膨潤されず、ポリマー系の第２の成分と混合されるまで開始剤成分が安定したままであり、ポリマー系の第２の成分が、少なくとも１種の反応性有機液体、または反応性有機液体とポリマーの溶液もしくは懸濁液を含む、前記インプラント材料。
【請求項２】
生体適合性のあるポリマー成分が、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、スチレン誘導体、ビニル誘導体、またはそれらの混合物のホモポリマーまたはコポリマーから選択されていることを特徴とする請求項１に記載のインプラント材料。
【請求項３】
担体液が、水、水溶液、グリセリン、グリセリンエステル、プロパンジオール、低分子ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＤＭＳＯ、メチルピロリドン、生体適合性のある油、またはそれら相互の混合物、またはそれら相互の別の物質との混合物から選択されていることを特徴とする請求項１に記載のインプラント材料。
【請求項４】
第２の成分が、反応性有機液体として、メチルメタクリレートまたはメタクリル酸の同族のエステルまたはそれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項５】
第２の成分のポリマーが、ポリアクリル酸エステルまたはポリメタクリル酸エステルまたはポリスチレンまたはそれらのコポリマーであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項６】
ポリマー系の成分が、開始剤成分と、共開始剤、重合促進剤、またはイニシエータを含む第２のラジカル開始剤成分とを含む２成分ラジカル開始剤から成る開始剤系を含み、開始剤成分がポリマー系の第１の成分中に不溶性の形で存在し、かつ第２のラジカル開始剤成分がポリマー系の第２の成分中に含まれていることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項７】
開始剤成分がペルオキシドであり、かつ第２のラジカル開始剤成分が第三級アミンであることを特徴とする請求項６に記載のインプラント材料。
【請求項８】
ポリマー系の第１もしくは第２のまたは両方の成分が補助物質および／または有効物質を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項９】
ポリマー系の第１の成分の担体液とポリマー系の第２の成分の反応性有機液体が、化学的な意味において互いに混合可能でないか、または相溶しない、もしくは少ししか相溶しないこと、および前記成分を混合したとき基本的に物理的混合が生じることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１０】
ポリマー系の少なくとも１つまたは全ての成分が、成分の物理的混合の形成を助ける少なくとも１種の生体適合性のある界面活性剤を含むことを特徴とする請求項９に記載のインプラント材料。
【請求項１１】
ポリマー系の少なくとも１つの成分が、少なくとも１種の生体適合性のあるアニオン性および／またはノニオン性の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項９または１０に記載のインプラント材料。
【請求項１２】
ポリマー系の少なくとも１つの成分が少なくとも１種の生体適合性のあるアニオン性界面活性剤を含み、かつポリマー系の少なくとも１つの成分がノニオン性の界面活性剤または共界面活性剤を含むことを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１３】
ポリマー系の第１の成分の担体液および／またはポリマー系の第２の成分の反応性有機液体が、水溶性のモノマーまたはマクロマーを含んでおり、前記モノマーまたはマクロマーが、ポリマー系の重合の最中または後で、形成されるポリマーベースの固体の水相において重合し得ることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１４】
前記水溶性モノマーが、メタクリル酸、ＨＥＭＡ、ＨＰＭＡ、ＨＥＭＡリン酸塩、スルホプロピルメタクリレート、それらの同族体、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１３に記載のインプラント材料。
【請求項１５】
前記水溶性マクロマーが、ＰＥＧモノメタクリレート、ＰＥＧジメタクリレート、分岐型ＰＥＧ−ｎ−メタクリレート、それらの同族体、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１３に記載のインプラント材料。
【請求項１６】
ポリマー系の成分が、ポリマー系の成分の粘性を調整するために、溶解したポリマーまたは微細に懸濁した有機系、無機系もしくは有機鉱物系の構成要素を含むこと、およびポリマー系の成分の粘性が２００Ｐａ・ｓの値を超えないことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１７】
ポリマー系の成分の少なくとも１つが、マイクロ結晶の、ナノ結晶の、もしくは非晶質の骨ミネラル、または合成の骨様ミネラルを含む、請求項１〜１６のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１８】
ポリマー系の少なくとも１つの成分が、ミネラル堆積のための結晶化核として働き、かつ／またはそのようなミネラル堆積の形成を促進する、少なくとも１種の生体適合性のある物質を含むこと、および前記物質が少なくとも１つのカルボキシル基、硫酸基、および／またはリン酸基および／またはシロキサン基を含むことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項１９】
重合の過程で形成される固体が、１０％超の多孔度を有することを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つに記載のインプラント材料。
【請求項２０】
重合の過程で形成される固体が、相互連絡する細孔系を有することを特徴とする請求項１９に記載のインプラント材料。
【請求項２１】
ダブルチャンバ・シリンジと、強制ミキサ／スタティックミキサとをまたはダブルチャンバ・シリンジに結合可能でありかつ強制ミキサ／スタティックミキサと組合せ可能な構成要素とを備える、請求項１〜２０のいずれか一つに記載のインプラント材料を含む適用キット。
【請求項２２】
骨セメント、骨代替材料、骨接着剤、および／または植込み可能な有効物質担体を製造するための請求項１〜２０のいずれか一つに記載のインプラント材料の使用。
【請求項２３】
骨粗しょう症またはその他の病理学的に変化した骨領域を増強するための、および全ての種類の骨欠損を補充するための、適用システムと組み合わせた請求項１〜２０のいずれか一つに記載のインプラント材料の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも２種の成分から成るポリマー系をベースとするインプラント材料、およびそのインプラント材料の、骨セメント、骨接着剤、組織代替材料、または有効物質担体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマーベースの骨セメントは、臨床ではとりわけ関節インプラントを固定するために用いられる。この骨セメントは、臨床業務において約５０年前から確立されており、今日では世界中で年間約５百万件の事例で使用されている。その間、骨セメントの化学組成は実質的には変化していないままである。この組成は主に粉末成分から成り、この粉末成分は、とりわけアクリレート、メタクリレート、およびスチレンから成る１種もしくは複数のポリマーまたはこれらのモノマーから成るコポリマー、または対応するホモポリマーおよび／またはコポリマーから成る混合物を含んでいる（まとめてＰＭＭＡと言う）。粉末成分の更なる構成要素は一般的にＸ線造影剤およびラジカル開始剤である。Ｘ線造影剤として、好ましくは硫酸バリウムまたは二酸化ジルコニウムを使用する。ラジカル開始剤としては、市販の全ての骨セメントにおいてジベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）が使用されている。第２の骨セメント成分は反応性有機液体であり、この有機液体は、ほとんどがメチルメタクリレート（ＭＭＡ）モノマーから成り、まれな場合にアクリル酸またはメタクリル酸の別のエステルも含まれる。更なる構成要素は、共開始剤（活性剤またはコ・イニシエータとも言う）および安定剤または阻害剤である。共開始剤としては、ほぼ全ての市販の骨セメントにおいてジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）が使用されており、非常にまれに別の第三級アミンが使用されている。阻害剤としては、主にヒドロキノンまたはその誘導体の一つが使用される。
【０００３】
これに加え、骨セメントは、更なる物質（抗生物質、色素）を含むことができるが、しかし本件の考察では、取りあえずはこれらの物質を考慮しないでおくことができる。
【０００４】
従来の骨セメントの場合は、粉末と液体を互いに混合したとき、イニシエータ（ＢＰＯ）および共開始剤（ＤＭＰＴ）がラジカルを形成しながら互いに反応し、その一方でこれらのラジカルは、モノマー分子の二重結合に作用し、モノマーの大部分が完全に反応してポリマー鎖になるまで重合（鎖）反応を引き起こす。これと並行して、モノマーは、ポリマーの一部を部分的または完全に溶解し、これにより最初にセメント塊の粘性を速く上昇させることが可能になり、かつ粉末と重合性液体との密接な結合が達成される。従来のＰＭＭＡ骨セメントでは、負荷能力が完全になるまでの混合物の完全な凝固反応は、約１０〜３０分後に終了する。長い経験および利用の普及にもかかわらず、ＰＭＭＡ骨セメントは一連の欠点を有している。
【０００５】
−  混合：セメント粉末は、非常に細かい粉末の混合物であり、この粉末自体が、非常に様々な特性（粒子サイズ、ＰＭＭＡで１．１８およびＺｒＯ２で５．８５の密度差）を有しており、したがって均質な混合が非常に困難であり、かつ相応の製造手間を必要とする。セメント粉末とモノマー液の混合にも、液体の粘性が非常に速く上昇し、その後、均質な混合を困難にするので、問題がある。実際には、手間をかけ、かつ高価な混合システムを使用する場合にしか、ほぼ無孔性のセメント塊は達成されない。
【０００６】
−  収縮：重合反応中、純モノマーからポリマーに移行する際に密度は２０％超増加し、それと対応して体積は減少する。骨セメントは、たいていはすでに重合された材料（ＰＭＭＡ部分）を含んでいるので、この系では収縮は明らかにより低く、約２〜５％と示されている（Kuehn、Bone Cements、Springer出版、2000年、ISBN 3-540-67207-9（非特許文献１））。収縮は、高い重合熱と並んで、従来の骨セメントの根本的で臨床的に重大な欠点と見なすことができ、この欠点は、重要な臨床適応において、使用の可能性を制限する。（例えば補綴物交換の際のような）大きな層厚が必要な場合、収縮は、セメントと骨の間にはっきりした間隙を形成し、生理学的な力伝達ができなくなることを招き得る。
【０００７】
−  重合熱：ＭＭＡからＰＭＭＡへの重合反応は発熱性が強い。ＩＳＯ５８３３に基づく到達ピーク温度は、約８０℃であり、かつ本質的にはセメント塊全体に対するモノマーの量の比率に依存しており、程度はより低いが重合キネティクスにも依存している。高い重合熱は、特に投入すべきセメントの量が多いとき、組織壊死を回避するのに十分な速さで周辺組織が発生する熱を排出できない場合、臨床的に重大である。
【０００８】
−  力学：今日の通常のたいていの用途には、ＰＭＭＡ骨セメントは十分な力学的特性を有している。しかし幾つかの新しい用途、特に椎体形成術または海綿状骨の強化全般に対しては、この高い剛性がしばしば欠点と見なされる。剛性の低下は、他の多くの適用分野（伝統的な適用分野も）においても臨床的な利点をもたらし得るであろう。
【０００９】
−  有効物質の放出：今日では多くの国において、異物関連感症の予防のため、骨セメント用途の多くが抗生物質含有タイプで占められている。十分な放出を達成するには非常に高い用量をセメント中に混入しなければならず、このうちの大半が、非常に長い時間をかけて非常に低い濃度で放出される（または全く放出されない）。この事実は、しばしば耐性菌株の発生および蔓延と関連付けられる。このため、より短い時間で完全に放出可能で、もっと少ない用量で十分な作用レベルが達成されるように努力すべきである。
【００１０】
−  組織適合性：ＰＭＭＡは十分に組織適合性であり、インプラント材料の生体適合性への規格化された要件を満たしている。ただしＰＭＭＡは、骨のように組み込まれるのではなく、瘢痕組織によって被包されるのである。これには生化学的な原因も、構造上の理由もある。最新のセメント処理されない永続的な金属インプラントの場合にそうであるように、中身の詰まった骨セメントは、周辺の骨に対して、外側の細孔系内に根付き、これによって二次的な噛み合いを達成するという可能性を提供しない。
【００１１】
ＷＯ２００５／００９４８１Ａ１（特許文献１）から、液体成分および固体成分から成り、界面活性剤を含有する骨セメントが知られている。粉末成分は、従来の骨セメントと比べて変化しておらず、液体成分がモノマーのほかに界面活性剤および促進剤を含んでいるだけである。使用する前になってから成分を混合する。ＷＯ２００５／００９４８１Ａ１（特許文献１）の目的は、従来の骨セメントに、抗生物質である有効物質のより良い放出を付与することである。
【００１２】
ＷＯ２００４／０７１５４３Ａ１（特許文献２）は、ａ）２成分の粉末液体骨セメントと、ｂ）セメントペーストと混合不能な更なる成分と、ｃ）Ｘ線造影剤とから成る注入可能な骨代替用混合物を開示している。成分の混合後、自己硬化性で多孔性の骨代替材料が形成され、成分ｂに関しては、硬化した後に洗い落とすことができる。ＷＯ２００４／０７１５４３Ａ１（特許文献２）による教示は、従来の粉末液体系に限定されており、この粉末液体系に、慣用の成分の混合が終わってから初めて、細孔形成のための混合不能な液体を添加する。
【００１３】
ＤＥ３２４５９５６Ａ１（特許文献３）は、液体モノマーおよび粉末状ポリマーのアクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルと、触媒、促進剤、および場合によっては添加剤とをベースとする外科用材料に関し、液体成分が水性エマルジョンではなく、特殊な有機液体を含む溶液であり、この有機液体は、重合反応に関与せず、外科用材料を混合および挿入する際の温度上昇を減少させる。
【００１４】
ＵＳ４，０９３，５７６（特許文献４）は、ポリマー粉末およびこれと適合し得る（kompatible）２００，０００センチポイズ超の高粘性の水溶性ゲルから成る骨セメント混合物を開示している。これらの成分の混合後に、多孔性の骨代替材料が生じる。
【００１５】
ＤＥ１０２００４０４９Ａ１（特許文献５）の対象は、１種／複数の抗生物質を有し、粉末成分および液体成分を含むＰＭＭＡ骨セメントである。その際、添加される抗生物質の特定の組成により、抗生物質の放出が有意に上昇するとのことである。
【００１６】
２種のペーストから成り、ダブルチャンバ・シリンジにおいて提供され、スタティックミキサによって組み合わされ、反応が引き起こされるセメント状の組成物は、とりわけ歯科医業務でかなり以前から知られている。近年、これに由来する製品（Ｏｒｔｈｏｖｉｔａ社のＣｏｒｔｏｓｓ）が、整形外科分野用にも開発された。歯科医の充填材料も、この製品Ｃｏｒｔｏｓｓも、その第１のペースト中のガラスセラミック充填材料の割合によって、明らかに従来の骨セメントと区別される。開始剤系としてはＢＰＯ／ＤＭＰＴを使用しており、ＤＭＰＴは第１のペースト中に含まれており、ＢＰＯは第２のペースト中に溶解して存在しており、冷却下でのみ貯蔵安定性である。この製品の場合、十分な貯蔵安定性は、継続的に冷却されている場合にしか保証されておらず、高い濃度で添加されたミネラル充填剤は、高粘性にもかかわらず沈澱する傾向がある。本発明による材料は、常に担体液中のポリマー粉末の懸濁液を含んでおり、この担体液中ではポリマー粉末が可溶性でも有意に膨潤可能でもないので、本発明によるインプラント材料は、Ｃｏｒｔｏｓｓおよび歯科医の充填材料のような製品とは明らかに一線を画している。さらに、Ｃｏｒｔｏｓｓのような製品は、両方のセメント成分中のモノマーとして主に２つ以上の二重結合を有するマクロマーを含むが、本発明による材料におけるモノマー液は、主として１価ＭＭＡおよびその中に溶解されたポリマーから成るので、明らかな物質的境界線が存在している。
【００１７】
学術文献では、近年、従来の骨セメントをベースとする２ペーストＰＭＭＡセメントについての出版物も出版されている（Liら、Bioactive and osteoporotic bone cement（非特許文献２）、ＵＳ６，５９３，３９４Ｂ１（特許文献６）、Gilbert JL、Hasenwinkel JM、Wixson RL、Lautenschlager EP、J Biomed Mater Res. 2000年10月、52(1):210-8（非特許文献３））。これらの事例は専ら、高い含有率でミネラル充填材料を含むＭＭＡ中のＰＭＭＡコポリマーの高粘性溶液であり、一方のペーストがＢＰＯを含んでおり、もう一方のペーストがＤＭＰＴを含んでいる。したがってこれらの組成物は、貯蔵安定性および沈澱に関してＣｏｒｔｏｓｓと同じ技術的欠点を有する。この場合も同様に、重合の際の非常に高い熱発生が欠点であり、この熱発生は、ペースト調製のために必要な高いＭＭＡ含有率に基づくものである。
【００１８】
２０世紀の８０年代初頭には、粉末成分では従来の組成を有するが、モノマー液としてＭＭＡ中の約１０％の水から成るエマルジョンを有する骨セメントが、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ社によって開発および市販された。その目的はとりわけ重合温度の低下であった。配合物全体において乳化剤および水性成分が使用されていること以外には、本発明による組成との原理的な共通点はない。
【００１９】
椎体形成術用の骨セメントに対する要件に関連する臨床的な問題提起が刺激となって、近年、セメントの剛性を低下させるために、骨セメントを水性ポリマー溶液、特にヒアルロン酸とブレンドするための一連の研究が実施された。
【００２０】
Boger A.、Verrier S.、Bohner M.、Heini P.、Schneider E.、Injizierbarer poroser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften、Bern、DGU、2005年（非特許文献４）によれば、まず従来の骨セメントが混合され、続いてヒアルロン酸と混合された。この手法は本発明によるやり方の場合とは違い、あまり再現可能でない結果を生じ、かつ比較的少ないヒアルロン酸の量でもすでに、急激な強度損失を引き起こす。この不満足な結果に関する本質的な理由は、すでに混合された骨セメントペースト中での水溶液の一様な分散が、手術条件下で、そこで提供されるような手段によって実際には達成できないことである。これに対応して、得られるセメント塊は不均質であり、したがってこの方法は臨床使用のために実際に使えるものではない。つまり引用した論文は具体的な教示を記載しておらず、目的の結果も達成されないので、全く本発明の先取りではない。
【００２１】
全体として前述の各研究は、従来の骨セメントの改善への盛んな関心があること、しかしこれまでとられた解決法が満足な解決からはまだ遠くかけ離れていることを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／００９４８１Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００４／０７１５４３Ａ１
【特許文献３】ＤＥ３２４５９５６Ａ１
【特許文献４】ＵＳ４，０９３，５７６
【特許文献５】ＤＥ１０２００４０４９Ａ１
【特許文献６】ＵＳ６，５９３，３９４Ｂ１
【特許文献７】ＤＥ１０２００５０２３０９４Ａ１
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Kuhn、Bone Cements、Springer出版、2000年、ISBN 3-540-67207-9
【非特許文献２】Liら、Bioactive and osteoporotic bone cement
【非特許文献３】Gilbert JL、Hasenwinkel JM、Wixson RL、Lautenschlager EP、J Biomed Mater Res. 2000年10月、52(1):210-8
【非特許文献４】Boger A.、Verrier S.、Bohner M.、Heini P.、Schneider E.、Injizierbarer poroser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften、Bern、DGU、2005年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、従来のＰＭＭＡ骨セメントの欠点から出発し、確立されている原材料をやはり基礎としながら、骨セメントの調製および物質組成に対する新しい方策を追求することによって、従来のＰＭＭＡ骨セメントの欠点の解消の糸口をみつけるものである。このやり方で、インプラント材料、特に骨セメント用、補綴物修復の枠内での椎体形成術および骨欠損の補充用、ならびに骨粗しょう症の骨の増強用のインプラント材料を提供し、ただし医療以外の用途分野のための材料も開発すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この課題は本発明によれば、請求項１に記載の特徴を備えたインプラント材料によって解決される。このインプラント材料の変形形態および用途は請求項２〜２２に含まれている。
【００２６】
生体適合性のあるポリマー系をベースとする本発明によるインプラント材料は、混合すると互いに反応し、ポリマーベースの固体を形成する少なくとも２種の成分から組成されており、この際、ポリマー系の少なくとも第１の成分は、少なくとも１種の生体適合性のあるポリマー粉末と、混合すると重合反応を引き起こすための開始剤成分または開始剤とから成るペーストである。
【００２７】
本発明によればポリマー系の第１の成分は、少なくとも１種の生体適合性のあるポリマー粉末と、開始剤成分または開始剤と、担体液とから成る貯蔵安定性のあるペーストであり、担体液は、標準状態下ではポリマー粉末を溶解または有意に膨潤せず、かつポリマー系の成分が混合されるまで開始剤成分が安定したままであるように選択される。
【００２８】
ポリマー系の第２の成分は、少なくとも１種の反応性有機液体、または反応性有機液体とポリマーの溶液もしくは懸濁液を含んでいる。
【００２９】
本発明によれば、ポリマー系の第１の成分はペーストとして調製され、このペーストの組成は、好ましくは従来の骨セメントの粉末成分の組成に従っており、つまりポリマー粉末と、ラジカル開始剤（好ましくはＢＰＯ）と、任意でＸ線造影剤と、場合によっては有効物質とを含んでいる。これらの成分は、ポリマー粉末および開始剤成分が担体液中で溶解されるのではなく、懸濁されるように、担体液と組み合わされる。懸濁液は、本発明による形態ではペーストとして存在する。定義上、ペーストとは高い固体含有率での液体中の固体の懸濁液である。ペーストは一般的に流動性ではないが、容易に変形可能である。本発明の枠内では、粘性についての厳密な境界が存在しないので、ペーストという概念は具象的な形において使用する。これに基づき、練り歯磨きに関しても通常の領域を一般的にカバーする半固体の塊をペーストと見なす。ただしペーストという概念は、専ら、ポリマー系の第１の成分を、粉末状、粒状、またはその他の固体状の塊と区別するために用いることとする。
【００３０】
本発明の核心は、主に従来の材料、例えばKuehn、Bone Cements、Springer出版、2000年（非特許文献１）に記載されているような材料から組成された骨セメントの粉末成分の新式の処方である。これに関し、ポリマー粉末、（含まれる場合は）Ｘ線造影剤、および開始剤成分、および場合によっては更なる添加物といった通常の粉末構成要素が、担体液中のペーストまたは懸濁液として調合され、この担体液中では、これらの構成要素（特に開始剤成分）は標準状態下では安定している。標準状態とは、２５℃および１０１．３ｋＰａと定義される。
【００３１】
ポリマー系の第１の成分の生体適合性のあるポリマー粉末は、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、スチレン誘導体、ビニル誘導体、またはそれらの混合物のホモポリマーまたはコポリマーから選択される。
【００３２】
自己／低温硬化性のポリマー系をベースとする本発明によるインプラント材料は、その好ましい実施形態では市販の骨セメントおよびその製品要求を基礎としており、そのためこれらの材料での長年の経験を引き継ぐことができる。この製品群についての包括的な概論は、モノグラフBone Cements（Kuehn、Springer出版、2000年、ISBN 3-540-67207-9）（非特許文献１）に示されている。本発明による技術は、組成において、および特性の範囲において、これまでの骨セメントの粉末／液体系によって達成可能な限界値を大きく超える可能性を初めて開くものである。
【００３３】
適切なポリマーの選択は、専らそのポリマーの、本発明に従って使用するモノマー系との適合性から明らかである。ポリマーの相互の適合性は、そのポリマーの化学構造によって非常に強く影響を受け、かつ制限される。この事実は、一方ではポリマーブレンドの開発および製造の際の選択可能性を妨げるが、しかし他方では、分離過程によって、および不均質性を狙い通りに取り込むことによって、力学的特性、破断挙動、摩擦特性、またはその他の表面特性に影響を及ぼすために、狙い通りに利用される。本発明では、骨セメントとしての材料の好ましい使用に関して、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステル、スチレン誘導体、ビニル誘導体および／またはそれらの混合物のホモポリマーまたはコポリマーをベースとするポリマー系が何よりも重要であるとしても、それでもここでは明確に、重合可能なモノマーおよびマクロマー中で部分的もしくは完全に溶解され得るか、または重合可能なモノマーもしくはモノマー溶液から成るマトリクス中に固定的に組み込まれ得る、全てのポリマーが適しており、特許請求される。
【００３４】
ペーストとしての第１の成分を製造するには、少なくとも１種のポリマー（粉末）および開始剤（すでにポリマー中に含まれ得る）を、担体液中で懸濁させる。担体液は、好ましくは水または水溶液である（ただし上述のように、原理的には、開始剤に対してもポリマーに対しても溶剤として機能しない他の全ての液体も考慮される）。骨セメントとしての好ましい使用に関しては、生体適合性で、医薬補助剤として確立されている液体が特に好ましく、特に水および水溶液と並んで、グリセリン、グリセリンエステル、プロパンジオール、低分子ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＤＭＳＯ、メチルピロリドン、生体適合性のある油、それらの相互の混合物および別の物質との混合物が好ましい。
【００３５】
開始剤成分または開始剤としては、特にペルオキシド、好ましくはＢＰＯを使用する。従来の骨セメントにおけるＢＰＯの使用は数十年前から確立されている。これらの場合、ＢＰＯは粉末成分中に存在しており、水によって不活化される（特別な場合、ＢＰＯは重合により組み込まれてポリマー成分中に存在し、これも同様に不活化を引き起こす）。不活化された形では、ＢＰＯは貯蔵安定性である期間が延長される。なお、市販の骨セメントは最大５年の貯蔵安定性を示す。
【００３６】
市販の２成分ペースト系（Ｃｏｒｔｏｓｓまたは歯科用充填材料）には、ＢＰＯが、成分の一方において溶解した形で存在している。この形においてＢＰＯは、不活化されておらず、温度に応じて自然に分解する。つまりＢＰＯの安定性が、この製品の貯蔵性を制限している。したがって貯蔵性を向上させるには、対応する製品を冷却しなければならないか、これは物流的な理由から望ましくない。
【００３７】
本発明によるインプラント材料の場合、開始剤成分は担体液中で不溶性の形で存在する。ペルオキシドを使用する場合、ペルオキシド、好ましくは従来の骨セメント中と同様にＢＰＯは、好ましくは水によって不活化される。このため貯蔵安定性に対する不利な効果は存在しない。
【００３８】
担体液としては、その液体中で開始剤成分が安定しており、かつポリマー粉末が溶解しないか、または有意には膨潤しない（＜５％）生体適合性のある全ての液体が考慮される。特に好ましいのは、水および水溶液、グリセリン、グリセリンエステル、プロパンジオール、低分子ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、ＤＭＳＯ、メチルピロリドン、生体適合性のある油、それらの相互の混合物および別の物質との混合物である。担体液には、一方では粉末構成要素を効果的に液体中で懸濁させ、もう一方では骨セメントの生物学的特性、力学的特性、および構造上の特性に影響を及ぼす機能を有する、様々な物質を添加混合することができる。
【００３９】
ポリマー系の第２の成分は、少なくとも１種の反応性有機液体、または反応性有機液体とポリマーの溶液もしくは懸濁液を含んでいる。その際、反応性有機液体は、メチルメタクリレートまたはメタクリル酸の同族のエステルまたはそれらの混合物から選択される。
【００４０】
本発明によるポリマー系の第２の成分は、従来の骨セメントと比べてそれほど大きくは変わっていない。改変は、ここでは主に粘性および浸潤挙動に影響を及ぼすための措置に関するものであり、これにより両方の成分を互いに調和させることができ、かつ容易に所望のやり方において相互に混合させることができる。
【００４１】
この調和の目的は、一つには、両方の成分を均質に相互に混合させ得ること、もう一つには、混合の際に意図的でかつ制御された不均質性を生じさせ得ることにあり得る。第１の場合、−改変された−モノマー液とペーストまたは粉末懸濁液の担体液とを互いに混合させることができ、したがって使用した液体の間に相界面が形成されずに分子的な分布が生じる。この場合、重合法は溶液重合に相当し、この溶液重合の場合、溶剤は、重合の終了後に永続的にセメント塊中に残るか、または後で部分的または完全に周辺の媒体内に放出され得る。
【００４２】
第２の、および好ましい場合では、ポリマー系の第１および第２の成分（ペーストまたは粉末懸濁液および−改変された−モノマー液）は、混合したときにエマルジョンの意味において物理的混合物を形成し、この混合物中では、ペーストの担体液とモノマー液が別々の相を形成する。この物理的混合は、適切な乳化剤／界面活性剤またはそれらの混合物を使用することによって助長され、必要な場合には安定剤によって補助され、混合期間中、少なくとも重合反応が終了するまで安定化される。この場合、重合法は、懸濁重合または乳化重合に相当し、この重合の場合、両方の成分が密接に混合された後、−改変された−モノマー液と粉末ペーストの構成要素とが連続相を形成しており、その一方で懸濁相は基本的に、元の粉末ペーストの担体液から形成されている。この場合、本来の重合は実際には専ら連続相で起こる。両方の成分は、重合された連続相において、懸濁相が独立した小さな液滴もしくは液体が満たされた細孔を形成するようにか、または懸濁相が、連続相と互いに貫通し合うネットワークを形成するように、つまり外の媒体と連絡した、十分に相互連絡している細孔系を形成するように、互いに調和させることができる。
【００４３】
試験の結果、意外にも、従来の骨セメント（例えばＢｉｏｍｅｔ−Ｍｅｒｃｋ社またはＨｅｒａｅｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ社のＰａｌａｃｏｓ（登録商標））の粉末成分と、水性ポリマー溶液（例えばカルボキシメチルデンプン）と、適切な生体適合性のある界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）とから、貯蔵安定性のあるペーストが製造され得ることがわかった。このペーストは、少量のＰＭＭＡ−ＰＭＡコポリマー（例えばＤｅｇｕｓｓａ社のＤｅｇａｃｒｙｌ（登録商標））が溶解している従来のモノマー溶液（例えばＢｉｏｍｅｔ−Ｍｅｒｃｋ社またはＨｅｒａｅｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ社のＰａｌａｃｏｓ（登録商標）用のＭＭＡ溶液）と、よく混合することができ、この際、完全に混合した後、短い時間内に巨視的に均質なエマルジョンが形成され、このエマルジョンは同様に短い時間（＜１０分）の後、自然に重合し、固体の多孔性セメント塊を形成する。
【００４４】
凝固反応の過程で、中身の詰まった構造を形成させるか、または多孔性の構造を形成させるかの意図的な選択は、特にポリマー系の第１の成分の担体液の選択によって達成することができる。第１の成分の担体液が、ポリマー系の第２の成分のモノマー液と混合可能であれば、主に中身の詰まった固体が得られ、その一方でモノマー液と混合不能な担体液を使用すると、多孔性の固体が生じる。両方のケースを区別する際、混合可能の概念は重要である。完全に混合可能である場合または化学的混合物の場合、混合された物質は、分子的に分布して存在しており、つまり混合物は分子レベルにおけるまで均質であり、混合された物質の間に相界面は存在しない。その例は、物質の相溶（Loesungen von Substanzen ineinander）である。この場合、担体液として、ＭＭＡモノマーと混合可能なプロパンジオールが該当する。この場合、重合により、ほぼ無孔性の固体が生じる。投入されたプロパンジオールは、重合の後、ポリマーマトリクス内に（分子的に）分布して存在する。
【００４５】
物質が混合不能な、または完全には混合可能でない場合、懸濁液（液体中の固体）またはエマルジョン（液体中の液体）が形成され得ることによって、物質の間に相界面が形成される。ポリマー系の第１の成分の担体液とモノマー液が完全には互いに混合可能でない場合がこのケースに該当する。好ましい事例は、ポリマー系の第１の成分の担体液として水溶液を使用し、ポリマー系の第２の成分としてＭＭＡ中のＰＭＭＡコポリマー溶液を使用することである。ＭＭＡは僅かしか水中に溶解せず、したがって両方の成分を混合した場合、均質な化学的混合物を形成することはできない。両方の液体の表面張力および両方の液体の極性の違いが分離を引き起こすが、この分離は、適切な表面活性物質（界面活性剤）の使用によって制御することができる。この場合、ポリマー系の両方の成分の混合の結果、第１の成分からの懸濁されたポリマー粉末が、極性が類似していることによりＭＭＡ液体と合わされ、ＢＰＯ（同様に第１の成分中に懸濁された）がＭＭＡ中でのその高い可溶性のため同様にＭＭＡ内に入り込むことになる。これでＢＰＯおよびＤＭＰＴは両方とも同じ相中に存在し、互いに反応することができるので、その後、ＭＭＡ相中で重合が起こり得る。ポリマー粉末および界面活性剤の存在は、両方の成分の高い粘性とあいまって、両方の相の完全な混ざり合いを妨げ、完全な混ざり合いではなく、つながった細孔系の形成をもたらし、この細孔系内では、担体液の水溶液が細孔系を満たしている。
【００４６】
これに関しては特に以下の点が意外である。
【００４７】
−  従来の骨セメント粉末と、水性ポリマー溶液と、生体適合性のある界面活性剤との混合により、巨視的な均質性および秀でた取り扱い性を備え、貯蔵安定性のあるペーストが生じ、例えば、市販のシリンジによる押出の可能性を保持しながら同時に、固体含有率を非常に高く調整することができる。粉末成分の構成要素、特に二酸化ジルコニウムの沈降は確認されなかった。
【００４８】
−  このペーストは、粘性を適合させた従来のモノマーと、単純な混合カップまたはそれ自体既知の（この事例ではスイスのＭｉｘｐａｃ（登録商標）社の）ダブルチャンバ・シリンジ内で容易に混合することができ、これにより巨視的に均質なセメント塊が生じる。特別な措置なしでも、開放的な混合の際に、粉末／液体混合の場合に通常生じるようなマクロ細孔がセメント塊内にもたらされることはない。
【００４９】
−  本発明によるブレンドにおいて、従来の骨セメント（Ｐａｌａｃｏｓ（登録商標））の配合物をベースとする配合物の重合反応は、粉末／液体混合での匹敵する配合物の場合より有意に速く起こる。
【００５０】
−  特に意外なのは、本発明による処方の両方の成分の混合比率の範囲に関して、非常に有望な特性を備えてセメント反応が進行する範囲が広いことである。特に、粉末ペーストは、粉末／液体混合物の場合に達成され得るよりもかなり少ない量のモノマー液と混合することができる。
【００５１】
−  発熱性は、モノマー量に応じて有意に低下させることができる。
【００５２】
−  硬化したセメントがミクロ多孔性構造であるにもかかわらず、意外にも高い強度を達成することができる。
【００５３】
−  ミクロ細孔は、本発明によるセメント配合物の調整に応じて相互連絡する細孔系を形成する。この特性は、特筆すべき構造上の強度を有するどの自己硬化性インプラント材料によっても、これまで達成され得なかったものである。
【００５４】
本発明にとって特徴的なことは、少なくとも２種の成分から成る自己硬化性ポリマー系が実現されることであり、その際、第１の成分は、担体液中のポリマーの分散液または懸濁液を含んでおり、この担体液は、ポリマーを溶解することもなく、担体液中のポリマーの有意な膨潤も起こらない。したがって、実際には、自己硬化性プラスチック系の製造に適したポリマーがその中で安定する全ての液体が担体液として考慮される。更なる特徴および前提条件は、開始剤系も担体液と相容性（kompatible）であることである。この点において本発明は、既知の２ペースト系と根本的に区別される。既知の２ペースト系は例外なく、多価の架橋可能なマクロマーか、または低分子のたいていは一価のモノマー中のポリマーの溶液を含んでいる。開始剤および共開始剤またはイニシエータは、それぞれ別々のペーストの１つ中に溶解して存在しており、ペーストを混合すると反応し、これによって重合が引き起こされる。一般的には、この２ペースト系はさらに様々な非反応性の充填剤を含んでいる。
【００５５】
担体液の本質的な構成要素は、ポリマーの分散性を向上させる物質である。さらに、担体液の粘性を調整するために利用可能な物質が大きな意味を持っている。これには特に、担体液中で可溶なポリマーおよび／または担体液と混合可能な粘性の液体が属している。さらに、非常に微細な分散物として、液体の粘性およびレオロジーを改変可能な物質、例えば特に高分散性のケイ酸塩およびリン酸塩などもこれに属している。第１のペーストの粘性または一般に粘稠度を調整するための特に好ましいポリマーは、生体適合性のある水溶性ポリマーであり、例えば可溶性のデンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、コラーゲン、ゼラチン、ＰＥＧ、またはＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、水溶性の変性されたポリアクリレート／ポリメタクリレート、ＰＶＰ、ＰＶＡなどである。
【００５６】
特に水ベースのポリマーペーストの場合、適切な表面活性物質を添加することが有利である。
【００５７】
第１の成分への更なる添加物は、企図した使用分野に依存し、特に、骨セメントに関して述べたＸ線造影剤、抗生物質、その他の有効物質、色素、および充填材料がこれに含まれる。
【００５８】
第２の成分は、簡単なケースでは、反応性有機液体としての（骨セメント）モノマーと、共開始剤またはイニシエータと、早過ぎる重合を阻止するための阻害剤とから成る。共開始剤は、場合によっては第１の成分中にも供することができる。本発明の意味における反応性有機液体としては、重合に適したあらゆる液体が考慮されるので、ここでは現在すでに２ペースト系（例えば歯科用充填材料）において使用されている物質、つまり、たいていは多価のマクロマー、例えばビス−ＧＭＡおよび（ジ−、トリ−、．．．、ポリ−）エチレングリコールジメタクリレート、多腕（ｍｅｈｒａｒｍｉｇｅ）のＰＥＧ−ｎ−（メタ）アクリレート、および類似のアクリレートおよびメタクリレート、およびそれらの混合物も考慮に含まれる。これらのマクロマーは、すでに相対的に高い粘性を有しているか、またはマクロマーを狙い通りにブレンドすることにより、得ようとする粘性に調整することができる。更なる調整の可能性は、歯の成形材料および充填材料の技術から知られているような無機および有機の充填剤とのブレンドによって生じる。骨セメントとしての用途に関しては、充填剤として特に生体活性の特性を備えた充填剤、つまり特にカルシウムおよび／またはリン酸塩含有化合物が考慮される。
【００５９】
骨セメントとしての本発明による材料の好ましい使用に鑑みて、第２の成分は、低分子モノマーのメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を含むことが好ましい。ＭＭＡは非常に低い粘性を有するので、本発明の好ましい実施形態は、第２のペーストがＭＭＡ中に溶解したポリマーを含んでおり、溶解されるポリマーの種類および量によって第２のペーストの粘性を所望の値に調整することにある。原理的には、ＭＭＡに可溶な全てのポリマーが考慮されるが、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、ポリスチレンのタイプのポリマー、およびそれらのコポリマーが好ましい。それぞれ、２ペースト系において第１のペーストの分散したポリマーのそれぞれの化学組成にほぼ対応しており（または同一であり）、異なっていたとしてもコポリマーの割合および／または分子量においてのみ異なるポリマーが特に好ましい。
【００６０】
ポリマー系の第２の成分も同様にペーストとして存在することができるが、粘性が好ましくは＜２００Ｐａ・ｓの液体（溶液）としても存在することもできる。
【００６１】
本発明の好ましい一実施形態によれば、開始剤（開始剤と共開始剤は一緒でもよい）も同様に、担体液中で安定した形で存在する。典型的には、開始剤は分散物として担体液中に存在しているか、または開始剤は、分散したポリマー中に含まれている。全ての市販の骨セメント中に含まれるラジカル開始剤ＢＰＯが、この両方の形で使用されており、本発明による技術は、どちらの場合にも、同様に実施可能である。水性分散液中でＢＰＯのようなラジカル開始剤が安定であることは、溶解したＢＰＯで働く既知の２ペースト系に比べて技術的に大きな利点である。なぜならＢＰＯは、他の通常のペルオキシドと同様、溶解した形では自然に分解する傾向があり、制限的にしか貯蔵安定性でないからである。したがってＯｒｔｈｏｖｉｔａのＣｏｒｔｏｓｓ（登録商標）のような対応する骨セメントは、ＢＰＯの早過ぎる分解を制限するために、冷却して貯蔵しなければならない。本発明では、担体液として好ましくは水溶液を使用し、この水溶液中で、分散したＢＰＯが制限なしに貯蔵安定性である。他の重要なペルオキシドにも同様のことが当てはまる。
【００６２】
請求項６に記載の有利な変形形態によれば、ポリマー系の成分は、開始剤成分と、第２のラジカル開始剤成分としての共開始剤、重合促進剤、またはイニシエータとを備えた２成分ラジカル開始剤から成る開始剤系を含んでいる。この際、開始剤成分はポリマー系の第１の成分中に不溶性の形で存在しており、第２のラジカル開始剤成分はポリマー系の第２の成分中に含まれている。
【００６３】
開始剤成分がペルオキシドであり、第２のラジカル開始剤成分が第三級アミンであることが好ましい。開始剤系のそれぞれの成分は、ポリマー系のそれぞれの成分中で、標準状態では、成分が混合されるまで基本的に安定しており、貯蔵可能である。
【００６４】
ポリマー系が、反応のために共開始剤またはイニシエータを必要とする場合には、共開始剤またはイニシエータは、好ましくは溶解した形で第２の成分中に存在するが、開始剤系の両方の成分が、ポリマー系の第１の成分の担体液中で互いに反応し得ない場合には、第１の成分の懸濁または溶解された構成要素であってもよい。なぜなら例えば開始剤系の両方の成分の一方、または両方の成分が担体液中で不溶性だからである。共開始剤としては、現在、市販の骨セメントに使用されているように第三級アミンが好ましい。しかしここでは原理的に、医療的および技術的なポリマー系において実際に使用可能な全ての共開始剤も適している。開始剤系の選択は、本発明によるポリマー系の使用目的に基づいて決まる。
【００６５】
本発明によるポリマー系は、担体液中に微細に分配された形で開始剤を含んでいる（その際、開始剤は、自由に分散して存在していてもよく、ポリマー中に含まれていてもよく、ポリマー表面に吸着されていてもよい）。加えて共開始剤をもすでに担体液中に含んでいることができるが、これは、両方の物質が例えば担体液中で可溶性でないため、この環境において安定しており、かつ早過ぎる分解の可能性もなく、互いに反応する可能性もないことが保証される場合に限る。したがって本発明によるポリマー系では、両方の成分およびそこに含まれる開始剤成分は、互いに混合されるまで安定している。これは確かに従来の２ペーストポリマー系にも当てはまるが、ただし従来のものでは、（冷却下での貯蔵とあいまって）開始剤と阻害剤の比率を厳密に調整することによって、実際の用途に許容可能な貯蔵性を達成するために開始剤の反応速度を低下させるだけである。したがって本発明の本質的な側面は、開始剤をその中で十分に貯蔵可能な担体媒体（第１の成分の担体液）中に開始剤が分散されることである。第１および第２の成分を混合するとき、開始剤成分が溶解しながら、第１の成分から第２の成分中への開始剤の移行が生じる。開始剤がポリマー系の第２の成分中で溶解されるとすぐに、開始剤は自然に（必要の場合には）共開始剤と反応し、モノマーまたはマクロマーの重合を進行させる。つまり本発明によれば、使用した開始剤は第１の成分中では不溶性であり、かつ第２の成分中では可溶性であり、両方のペーストの混合が、開始剤と共開始剤の同じ相における溶解をもたらし、これにより両方の物質が互いに反応することができる（開始剤が反応性モノマー溶液中に溶解するだけでは十分な反応性を引き起こさない場合）。
【００６６】
２種の成分から成る本発明によるインプラント材料は、第１の成分の担体液と第２の成分のモノマー溶液が部分的または完全に相溶し得るように処方することができ、これにより両方の液体の間で溶液または化学的な意味における混合物が形成される。例えば、プロパンジオールのような有機液体が、第１のペーストのための担体液として使用され、かつ第２のペーストのモノマー溶液がＭＭＡをベースとする場合がそうである。この実施形態ではとりわけ、もう１種の力学的挙動によって利点が存在し、なぜならこの場合、均質なマトリクスが形成され、細孔系は形成されないからである。もう１つの重要な側面は、本発明によるインプラント材料を有効物質担体として使用すべき場合に存在する。この場合、密度を非常によく調整できる密なマトリクスによって、有効物質の放出を幅広い範囲において要件に適合させることができる。
【００６７】
本発明の特に好ましい実施形態は、第１の成分の担体液と第２の成分のモノマー溶液が、化学的な意味においては互いに混合可能でなく、かつ／または相溶しない、もしくは少ししか相溶しないこと、したがって、これらの成分を混合したとき基本的に、少なくとも２つの別々の相の形成を伴う物理的混合が起こることにある。この状況は特に、第１の成分の担体液が水溶液であり、第２の成分がモノマー溶液をベースとしており、この際、使用するモノマーが水中で低可溶性である場合に生じ、かつ特に好ましい。後者は特に、モノマーとして、ＭＭＡまたはアクリル酸もしくはメタクリル酸の別の非極性エステル（例えばブチルメタクリレート）またはスチレンまたはそれらの混合物を使用する場合に生じる。その際、非混合性または低可溶性は、担体液とモノマー液だけに関することであり、両方の液体中に溶解または特に懸濁された物質はそれぞれ、もう一方の液体中に非常によく溶解し得ることを明確に強調しておく。
【００６８】
本発明によるポリマー系は一般的に、それぞれの担体液中に懸濁して存在しており、かつその表面特性が安定的な分散の妨げになり得る１種または複数の物質を含んでいる。これは例えば、水溶液中に懸濁された非極性ポリマー粉末またはモノマー液中に懸濁された極性物質に当てはまる。この分散を適切な表面活性物質によって補助し、安定させることも本発明の一部である。骨セメントとして、または全く一般的にインプラント材料としての用途の場合には、この目的のために生体適合性のある界面活性剤を使用し、特に、製剤補助剤として認可されかつ／または実績のある界面活性剤を使用する。
【００６９】
それだけでなく、本発明の好ましい発明的観点は、本発明によるポリマー系の１種または両方（または全て）の成分に表面活性物質を狙い通りに添加することにあり、この界面活性剤は、成分の液体が化学的な意味において互いに混合し得ないか、または少ししか相溶しない事例において、両方のペーストの物理的混合の形成を補助し、かつこの混合を、少なくとも成分の有意または不利な分離がもう生じ得ない程度に重合が進むまで安定させる。表面活性物質として原理的には、本発明によるポリマー系のそれぞれの用途分野に適しており、かつ認可されている全ての物質が考慮され、特にインプラント材料として使用する場合には、これまでもすでに薬学、化粧品、食品、または医療製品に使用されており、かつ／またはそのような用途のために認可されている全ての生体適合性のある界面活性剤が考慮される。産業的な用途にも同様のことが当てはまる。
【００７０】
製薬技術および化粧品から、多くの場合に所望の効果を達成するために複数の界面活性剤を組み合わせる必要があること、または様々な表面活性物質を組み合わせることによって、個々の物質では実現し得ない効果を達成できることが知られている。したがって本発明の好ましい側面は、ポリマー系の少なくとも１つまたは全ての成分が、成分の物理的混合の形成を補助する少なくとも１種の生体適合性のある界面活性剤を含むことである。
【００７１】
多数の可能な界面活性剤添加物の中で、とりわけ生体適合性のあるアニオン性およびノニオン性の界面活性剤が好ましい。一つには、この両方の群が原理的により良く適合すると見なされており、もう一つには、これらの群ではほぼ任意に多くの同族誘導体があり、これら誘導体によって、特性の範囲を狙い通りに調整することができる。インプラント材料の場合には、少なくとも１つの成分が生体適合性のあるアニオン性界面活性剤を含んでおり、この界面活性剤が少なくとも１種のカルボキシル基、硫酸基、またはリン酸基を含む処方が特に好ましい。なぜならこれらの界面活性剤は、同時に骨ミネラルのための結晶化核として働き得るからである。
【００７２】
同様に、石鹸、つまり脂肪酸およびそのアルカリ塩またはアルカリ土類塩のタイプのアニオン性界面活性剤の使用が特に好ましい。その中で、オレイン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、およびマグネシウム塩の使用が特に好ましい。
【００７３】
さらに、２種以上の界面活性剤を含む処方が特に好ましく、この際、界面活性剤の少なくとも１つはアニオン性であり、かつ少なくとも１つの第２の界面活性剤はノニオン性である。これに関しては、技術用語で共界面活性剤（Ｃｏ−Ｔｅｎｓｉｄｅ）と呼ばれ、例えば脂肪族アルコールを含むような表面活性物質も、ノニオン性界面活性剤と見なされるべきである。本発明によるポリマー系の成分を混合したときに、（自然に）マイクロエマルジョンが形成されるのを補助するような界面活性剤の組合せが特に好ましい。マイクロエマルジョンは、自然に形成され得、再現可能な構造を形成し、熱力学的に安定しているという大きな利点を有する。したがってマイクロエマルジョンの形成は、重合するモノマー溶液の特に均質なマトリクスをもたらす。
【００７４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、ポリマー系の少なくとも１つの成分が、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（Ｂｒｉｊタイプ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎタイプ）、アルキルアリールポリエーテルアルコール（Ｔｒｉｔｏｎタイプ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー（ランダムまたはブロック、Ｐｌｕｒｏｎｉｃタイプ）の群のうちの少なくとも１種の生体適合性のあるノニオン性界面活性剤を含んでいる。更なる好ましい実施形態によれば、ポリマー系の少なくとも１つの成分が、脂肪アルコール硫酸塩、脂肪アルコールスルホン酸塩、それらのエトキシレート、それらのそれぞれのアルカリ塩の群、脂肪アルコールリン酸塩（Ａｍｐｈｉｓｏｌタイプ）、脂肪アルコールホスホン酸塩、それらのエトキシレート、および／またはそれらのアルカリ塩の群のうちの少なくとも１種の生体適合性のあるアニオン性界面活性剤を含んでいる。
【００７５】
請求項１３によれば、本発明の更なる実施形態では、担体液またはモノマー溶液が、水溶性のモノマーまたはマクロマーを含んでおり、このモノマーまたはマクロマーは、ポリマー系の重合の最中または後で、同様に重合される。この水溶性のモノマーまたはマクロマーは、好ましくはポリマーマトリクスとの界面で重合され、または直接に水溶液中で重合される。これにより水溶性のモノマーまたはマクロマーは、水相においてヒドロゲルを生成し、このヒドロゲルは、ポリマーマトリクス上に堆積するか、または多かれ少なかれ水相を均質に満たす。このように、水相の組成、拡散挙動、膨潤性などに追加的に影響を及ぼすことができる。適切な水溶性モノマーの例は、メタクリル酸、ＨＥＭＡ、ＨＰＭＡ、ＨＥＭＡリン酸塩、スルホプロピルメタクリレート、それらの同族体、およびそれらの混合物である。水溶性マクロマーの例は、ＰＥＧ−モノ−メタクリレート、ＰＥＧ−ジ−メタクリレート、分岐型ＰＥＧ−ｎ−メタクリレート、それらの同族体、およびそれらの混合物である。この列挙は例示的な性質のものにすぎず、重合可能で、その重合によってヒドロゲルを生じさせ得る全ての水溶性モノマーが含まれる。
【００７６】
本発明によるインプラント材料の品質は、個々の適用例において全く本質的に両方の成分の緻密な調和に依存している。その実施例は、比較的単純なポリマー系によってすでに非常に優れた結果が達成され得ることを示している。だたしポリマー系に対する要求は、適用分野に応じて非常に様々であり得る。すでに上で言及したように、２相の相分離または非混合性によって細孔系を形成するポリマー系を提供することが有意義であり得る。さらに、骨インプラントとしては、そのような細孔系が広範囲または完全に相互連絡されており、それによって周辺の骨に根付き得ることが望まれ得る。この課題は、その結果、粘性、構造粘性、表面活性物質、懸濁したポリマーおよび補助物質の粒子サイズ、ならびに液体の極性を介し、細孔系の形成が制御できるように、両方の成分の組成に高い要求を課す。粉末／液体混合物およびエマルジョンの挙動に狙い通りに影響を及ぼすための方法および補助物質は、とりわけ製薬技術および化粧品から知られている。本発明では、これらの技術を初めて、新式のインプラント材料を実現するために使用する。したがって、特に、それぞれの成分は、その中に含まれている溶解したポリマーまたは細かく懸濁した有機系、無機系または有機鉱物系の構成要素によってその粘性を調整することができ、かつこの粘性によって、重合の前および最中に混合挙動および分離挙動に影響を及ぼすことができる、本発明によるポリマー系の実施形態が特許請求される。そのような物質は例えば、水相においても溶解して存在することができ、有機相（モノマー）においても溶解または懸濁して存在することができる水溶性ポリマーであり、例えば可溶性デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、コラーゲン、ゼラチン、ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、水溶性の変性ポリアクリレート／ポリメタクリレート、ＰＶＰ、ＰＶＡなどである。有機相の粘性を調整するために、それぞれのモノマー溶液中に可溶であり、かつポリマー構成要素と相容性の全てのポリマーが考慮される。これには特に、第１の成分のそれぞれ選択されたポリマーが当てはまるが、特にその分子量は、粒子状で使用するポリマーとは異なり得る。これらのポリマーも、直接にモノマー中の溶液として使用することができるか、または水ベースの第１の成分中に特に細かく分散した粉末として使用することもでき、したがってこれらのポリマーは、モノマー溶液との接触により、特に細かい粒子を非常に速く溶解させ、かつモノマー溶液における粘性の速い上昇を引き起こす。溶解した物質または可溶性の物質に加えて、両方の成分または相に不溶であり、とりわけそれらの成分の構造粘性に影響を及ぼすか、または相界面を安定させる添加物が考慮され、例えば非常に微分散したケイ酸塩およびリン酸塩であり、これらは場合によってはさらに変性され得る。
【００７７】
本発明の本質的な側面は、ポリマー系の両方の成分が混合性に優れ、最小の侵襲性で適用可能なことである。試験により、手で混合する場合も、しかし特に２チャンバ系およびスタティックミキサで混合する場合は、混合中には両方の成分の粘性が高過ぎてはならず、かつ混合の後になって初めてさらに有意に上昇するのが有利であることが明らかになった。したがって（混合前の）ポリマー系の成分の粘性は、＜２００Ｐａ・ｓの値であることが有利である。粘性がより高いと、成分の徹底的な混合が困難になるが、またはスタティックミキサによる送り出しが妨げられる。
【００７８】
特に本発明によるポリマー系を骨インプラント材料として使用する場合は、マイクロ結晶、ナノ結晶、または非晶質のリン酸カルシウムを、鉱物性添加剤として使用することが好ましい。鉱物性添加剤は、一つには、上に挙げたようにペーストの粘性を変える機能および／または水相と有機相の相界面を安定させる機能を有し得る。しかしそれだけでなく鉱物性添加剤は、インプラント材料の生体活性を高め、かつ骨が、場合によっては存在する細孔系内に根付くのを促進することによって、追加的に、または主として、生物学的機能を有することもできる。
【００７９】
骨領域で使用するためのインプラント材料としての本発明によるポリマー系の生体活性を、成分の少なくとも１種が、材料を植込み部位に導入した後にインプラント材料の表面のミネラル化を促進する物質を含むことによって、促進することが特に好ましい。骨セメントの生体活性化のための方法は、ＤＥ１０２００５０２３０９４Ａ１（特許文献７）から知られている。
【００８０】
好ましい一変形形態は、ポリマー系の第１の成分中に懸濁したポリマーが完全または部分的に、アニオン基を含むか、またはアニオン基へと解離もしくは加水分解し得るコポリマーから成ることにある。特に好ましいのは、リン酸基、カルボキシル基、硫酸基、またはケイ酸基を含むコポリマーである。同様に、このようなアニオン性コポリマーのほかに、カルシウム塩および／またはアルカリ領域での高い緩衝能を有する緩衝剤を含む組成が特に好ましい。カルシウム塩および緩衝剤は、成分のそれぞれ中に含まれ得る。アニオン性モノマーがポリマー系の第２の成分中に含まれ、かつ／またはアニオン性コポリマーが、ポリマー系の第２の成分中に溶解または懸濁して存在する組成も特に好ましい。
【００８１】
ＤＥ１０２００５０２３０９４Ａ１（特許文献７）に記載された方法が、本ケースで初めて、本発明によるインプラント材料に用いられ、この場合は、骨が、植え込まれた骨セメントの表面にしか根付けないのではなく、形成される細孔系内にも根付き得るという非常に特別な効果を有している。したがって本発明によるポリマー系は、骨インプラント材料として用いる場合、骨様ミネラルの沈着のためのミネラル化核として用い得る物質、例えばエチレングリコールメタクリレートホスフェートまたはメタクリル酸を含むことが特に好ましい。ミネラル化核自体のほかに、少なくとも１種の成分が、ミネラル化を促進し得る添加物、特に可溶性カルシウム塩および緩衝剤を含むことができる。この緩衝剤は、インプラント材料のすぐ周囲の隣接する水性媒体におけるｐＨ値を中性乃至塩基性の領域へ、好ましくはｐＨ７．４以上に調整し、または保つことができる。
【００８２】
生体条件下、特に骨中で支配的であるような条件下でミネラル沈着のための結晶化核として働き、かつ／またはそのようなミネラル沈着の形成を促進する少なくとも１種の生体適合性のある物質を、少なくとも１つの成分が含むことが有利である。このためには特にポリマー物質は、少なくとも、カルボキシル基、硫酸基、および／またはリン酸基またはシロキサン基を置換基として有している。
【００８３】
本発明によるインプラント材料、およびそれから成る骨インプラント材料の製造方法は、形成される相の構成要素に狙い通りに影響を及ぼすことを可能にする。特に２つの成分の混合およびこれに続く重合の過程で、組成を狙い通りに制御し得る２つの相を形成することができる。水ベースの相は、連続的な重合された有機相中の細孔系と見なすことができ、その際、ポリマー系の組成および処理パラメータを相応に選択すれば、水ベースの相も連続体を形成することができ、それによって相互連絡する細孔系が形成される。生物学的挙動に関しては、特に水ベースの相の組成が決定的な意味を持つ。この組成は、第１の成分のポリマー懸濁液の担体液として用いられる水溶液の不可欠な成分のほかに、様々な補助物質および有効物質を含むことができ、これらの物質は一方では、周辺組織における細胞活性に影響を及ぼし、他方では、細孔系からインプラント材料の周辺に放出させるべき有効物質を含んでおり、この有効物質の放出キネティクスは、水相中に含まれる補助物質を介して効果的に制御することができる。この点に関する最も重要な例は、従来の骨セメントの大部分を、上述のようにセメントマトリクスから非常にゆっくりと、かつごく一部分しか放出されない抗生物質と組み合わせることである。本発明によるポリマー系の場合、抗生物質（および／または別の適切な有効物質）を、速い放出が望まれるか、それとも遅い放出が望まれるかに応じて、両方のペーストの一方に添加することができる（だたし表面積が大きいため、放出はいずれにしても全ての従来の骨セメントの場合よりかなり速くなる）。抗生物質のような、主として重要な水溶性有効物質は、好ましくは第１の水ベースの相に添加され、インプラント材料の重合後は、実質的には細孔系を満たす水溶液中にしか存在しない。細孔系が広範囲で相互連絡性である場合、有効物質は拡散によって速く細孔系から放出され得る。このようにしてこれまでの従来の骨セメントの場合よりかなり少ない用量で有効物質を骨セメントに添加することができる。加えて抗生物質の濃度が阻害濃度以下であることにより、耐性発現のリスクがなくなる。このリスクは、従来の抗生物質含有の骨セメントでは相変わらず取り除かれておらず、認可のかなりの障害になっている。
【００８４】
有効物質の放出は、それだけでなく、適切な塩の選択により有効物質の可溶性に影響を及ぼすことによって、幅広い範囲で制御することができ、例えば、とりわけ骨セメント中で用いられるアミノグリコシド（ゲンタマイシン、トブラマイシン）およびグリコペプチド（バンコマイシン）のようなカチオン性抗生物質の可溶性を、親油性でかつ両親媒性のアニオンによって明らかに低下させることができ、そうして放出を延長させることができる。更なる非常に効果的な放出の制御は、水相での補助物質の使用によって行われ、この補助物質は、溶解した有効物質の自由な拡散を妨げ、つまり実質的に細孔系を塞ぐ。これは特に、水溶性ポリマー、例えば可溶性デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、コラーゲン、ゼラチン、ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＰＧコポリマー、水溶性の変性ポリアクリレート／ポリメタクリレート、ＰＶＰ、ＰＶＡなどとして水相の粘性に影響を及ぼす補助物質と同じ補助物質とすることができるが、粒状で、場合によっては膨潤可能な物質、例えばデンプン誘導体、不溶性コラーゲン、ゼラチン（不溶性）、または鉱物粒子、例えばシリカもしくはリン酸カルシウムでもよく、これらは場合によっては添加された有効物質を吸着し、時期を遅らせて再び放出することもできる。
【００８５】
大部分でまたは完全に相互連絡する細孔系を形成する成分が特に好ましい。このことから、周辺組織がこれによって細孔系内に深く根付き得るという可能性を獲得することにより、生物学的挙動に関する決定的な利点が得られる。更なる利点は、有効物質の放出に関して得られる。特定の用途において、および特定の処方の場合（インプラント材料としての使用に制限されない）、生体力学的な利点または技術的な利点も得られる。生体力学的な利点は、液体が細孔系から絞り出され、負荷が緩和されると再び逆流することにより、負荷に対して減衰的に反応する、有効な流体動力系として、相互連絡する細孔系が、弾力的なポリマーマトリクス内で機能し得るという点で生じる。このような材料は、骨領域において、とりわけ関節付近の領域および脊柱での海綿状骨の生体力学的な機能を、これまで入手可能な材料より優れて再形成させることができる。
【００８６】
本発明によるインプラント材料における細孔系の形成は、第１の成分のための担体液として、モノマー液と混合不能な物質を使用すれば自動的に生じる。従来の骨セメントにおいても試みられているように、多くの適用分野では、力学的理由から多孔度を最小にしようと努めるべきである。ただし、まさに骨粗しょう症の骨の使用分野では、同様に生体力学的理由から、骨セメントの剛性をより低くしようと努める。このような適用分野では、多孔度を高めて調合しようと努めるべきである。試験により、特に多孔度が比較的高い場合、確かに試料の圧縮強度は明らかに減少するが、しかし依然として、まさに骨粗しょう症の骨の補充のためには特に有利と見なされるレベルにあることがわかった（Boger A.、Verrier S.、Bohner M.、Heini P.、Schneider E.、Injizierbarer poroser Knochenzement fur die Vertebroplastik mit physiologisch angepassten mechanischen Eigenschaften、Bern、DGU、2005年（非特許文献４）を参照）。これらの実施例は、引用した論文中に挙げられた目的が本発明によるインプラント材料によって、特に優れたかつ信頼できるやり方で達成可能であることも示している。このため、多孔性を生じさせる本発明によるインプラント材料の組成が好ましい（つまりこの組成は、担体液およびモノマー液から成る混合不能な組合せを含む）。特に好ましいのは、硬化したインプラント材料において、＞１０体積％の多孔度を生じさせる組成であり、とりわけ好ましいのは、＞１５体積％の多孔度を生じさせる組成である。
【００８７】
本発明によるインプラント材料を、追加機能を付与する薬理学的有効物質またはその他の物質と組み合わせることは、すでに様々な場所で取り上げてきた。ここでは、この請求を、本発明に対するその意義に基づいてまとめ、特に強調する。本発明によるポリマー系の機能のために不可欠である、または本発明によるポリマー系の医療製品または産業的製品としての規定通りの使用を支援することができる、または本発明によるポリマー系の使用を広範囲の適用分野に広げることができる全ての有効物質の添加を特許請求する。その際、すでにこれまでに挙げた例および以下の例は、いかなる制限としても理解されるべきでない。
【００８８】
骨インプラント材料としての本発明によるインプラント材料の使用に関しては、全く一般的に画像診断を容易にする物質または初めて可能にする物質と組み合わせることが特に重要である。これには、骨セメントの慣用のＸ線造影剤（ＢａＳＯ４、ＺｒＯ２）、ならびにしばしば実験的に使用される金属粉末（Ｔａ、Ｗ、Ｆｅ、Ｃｏ、またはこれらの元素の合金）が属している。さらに、ノニオン性Ｘ線造影材料（たいていは有機ヨウ素化合物）との組合せ、またはヨウ素含有モノマーまたはポリマーの使用が含まれ、同様に、Ｘ線とは別の画像診断方法で重要である診断用有効物質（Ｔｃ、Ｇｄ）も含まれる。
【００８９】
抗菌性有効物質は、骨セメントへの添加物として何年も前から確立されており、この抗菌性有効物質の有利な使用、または局所的適用のための有効物質との組合せに関する本発明の利点は、上で行った考察からすでに明らかである。本発明によるポリマー系に関して、抗菌性有効物質との全ての組合せが特許請求され、特に抗生物質およびそれらの組合せ、防腐性物質、抗菌性ペプチドおよびタンパク質、バクテリオファージ、特に銀またはビスマスの塩、微分散した金属銀、ならびにこれらの有効物質の相互間、および別の有効物質との抗菌的に作用する組合せと組み合わせることが特許請求される。同様に、抗増殖的、細胞増殖抑制的、免疫抑制的、または抗炎症的に作用する物質と組み合わせることが特許請求される。
【００９０】
さらに、特異的または非特異的に骨代謝に影響を及ぼし得る有効物質と組み合わせることが特に好ましい。これには多くのビタミンが属しており、特にビタミンＤ、さらに破骨細胞および全く一般的に炎症細胞への阻害作用を有する物質、または破骨細胞および炎症細胞の特異的な代謝反応、特にその反応の生成物および酸の分泌を阻害する物質（例えばプロトンポンプ阻害薬、ビスホスホネート）が属している。特にこれには、前駆細胞からの造骨細胞の分化を刺激する有効物質、例えばＴＧＦβファミリーのうちの増殖因子、特にＢＭＰ２およびＢＭＰ７、その他の増殖因子および分化因子、ならびに全く一般的に局所的に代謝能力を上昇させ得る有効物質（例えばＰＴＨ、ＰＴＨ断片、ＩＧＦ、および他の同化ホルモン）およびインプラント周辺における血管の形成を促進する有効物質（例えばＦＧＦまたはＶＥＧＦ）も属している。
【００９１】
前述の有効物質および骨にとって重要な更なる有効物質の多くは、これらの有効物質が、重合条件に耐えられない、または放出され得ない、または十分な量で放出され得ない、または長期間にわたる効果が疑わしい、または有効物質の大部分が放出され得ないため経済的な理由で従来の骨セメントとの組合せが不適切なので、これまでの骨セメントとは有意義なように組み合わせることができない。これらの有効物質の多くは、本発明によるポリマー系との組合せでは、そもそも初めて薬理学的に有意義なように、インプラント材料および／または骨セメントとの組合せが可能になる。
【００９２】
本発明によるインプラント材料は、簡単に製造することができる。混合は、単純な混合カップ内ですでに優れた結果を伴って可能である。簡単な混合および混合結果の再現可能な品質という意味では、予め満たされており、すぐに使える状態にパッケージングされた容器および混合システム内でのポリマー系の処理が特に好ましい提供形態である。ここでも従来の骨セメントに比べて大きな利点があり、従来の骨セメントは、そのような簡単な、通常はダブルチャンバ・シリンジとして実施される混合システム内では処理できない。本発明によるポリマー系に適したダブルチャンバ・シリンジは、例えばＭｉｘｐａｃ（登録商標）社から入手可能である。しかし本特許請求は、この製品に限定されるのではなく、機械的に駆動され、例えば歯科医または歯科技工士のもとでは通例であり、そこでは（例えば印像材用の）高粘性ペーストを混合するために使用されるシステムを含めて全てのシステムをカバーしている。通例の混合比率は、１：１から１：２、１：４を経て１：１０にまで及ぶが、別の関係に調整することもできる。本発明によるポリマー系では、特に１：１、１：２、および１：４の混合比率が適しており、かつ好ましい。
【００９３】
骨インプラント材料の領域は、本発明によるインプラント材料の好ましい適用分野であり、この適用分野では、本発明によるインプラント材料の原理的な利点が特に明白であり、特にはっきりした効果を発揮する。冒頭に示したように、従来の骨セメントはその非常に幅広い普及にもかかわらず、幾つかの点で深刻な欠点を有しており、これらの欠点は、本発明によるポリマー系によって少なくとも部分的に克服することができる。この側面を以下に短くまとめて示す。
【００９４】
−  従来の骨セメントにおける粉末の手間のかかる混合とは異なり、ペーストは簡単に、かつ安価な機械（例えば遊星式撹拌機）で調合することができる。異なる密度および粒度の粉末が分離する危険がない。ペーストは、気泡が混入する危険がなく、問題なく互いに混合され得る。従来の骨セメントの場合に力学的性能に関してかなりの問題を示すマクロ欠陥は発生しない。
【００９５】
−  従来の骨セメントで知られており、特に不利である収縮は、本発明の骨セメントの場合、明らかにより少ない程度で生じ、配合に応じてほぼ完全に抑制することができる。従来の骨セメントの場合、収縮はモノマー含有率の関数であるか、本発明によるポリマー系は、かなり少ないモノマーで間に合い得るので、やはり収縮は明らかにより小さい。
【００９６】
−  収縮と同様に発熱性もモノマー含有率の関数であり、したがって発熱性も同様に減少する。加えて水ベースのペーストでは、投入された水がその高い熱容量により、有効な手段として重合中の温度上昇を適度に下げるのを助ける。
【００９７】
−  本発明によるポリマー系はしばしば、圧縮強度および曲げ強度に関して、従来の骨セメントの絶対的な力学的値には達しないが、とはいえ本発明によるポリマー系はしばしば、（処方に応じて）基準値を超える。他方で本発明によるポリマー系は、特に海綿状の骨欠損の補充に関して事前定義された力学的挙動を示し、この理由から本発明によるポリマー系は第一にこの点で提案される。特に本発明によるポリマー系の剛性は明らかに減少しており、したがって本発明によるポリマー系はインプラントとして、隣りの骨を傷つけることがより少ない。これに加え特殊な処方は、はっきりした減衰特性を示す。ただし意外にも、テストされた処方の幾つかは、従来の最良の骨セメントに劣らない静的強度値も示す。したがって、関節インプラントを固定するためにも適している。
【００９８】
−  有効物質の放出が優っていることは、すでに詳細に述べた。
【００９９】
−  生体活性は、本発明によるポリマー系の場合、同じように幾つかの点で優っている。第一に生体活性有効物質との多種多様な組合せが可能なことによって、第二に硬度が比較的低くそのため骨治癒の生体力学的誘導が促進されることよって、第三に生体活性ミネラルの投入およびミネラル化核との組合せが可能なことによって、第四に骨および血管がセメントマトリクス内に深くまで根付くことを可能にする相互連絡性の細孔系が実現可能なことによって優っている。
【０１００】
これらの利点から、本発明によるポリマー系の使用は、骨代替材料、骨セメント、骨接着剤、および植込み可能な有効物質担体の製造のために特に好ましい。したがって骨セメントは、本発明によるインプラント材料を基礎とし、個々の用途に適合される。骨代替材料は、例えば骨欠損を補充するために、本発明によるインプラント材料を基に調合されたものである。この場合、本発明によるインプラント材料から成る骨代替材料が、体内に植え込まれる前に、硬化した中身の詰まった半加工品の形に成形され、続いて骨欠損内に持ち込まれる／植え込まれることが有利であり得る。
【０１０１】
骨接着剤は、例えば骨折後の骨片を結合および固定するために、または例えば金属もしくはセラミックもしくは別のポリマーのインプラント材料を骨の表面または中に固定するために、本発明によるインプラント材料を基に調合されたものである。この機能において骨接着剤は、本発明によるインプラント材料のほかに、歯科領域で付着プロモータとして知られている、付着を促進する物質、および／またはポリアクリレート、アニオン性モノマー、およびそれから製造されたポリマーおよび／またはコポリマーのような物質を含んでいる。これらの物質は、歯科領域において、とりわけ歯質の表面での充填材料の付着を改善するために使用される（歯質は骨質と大いに類似している）。本発明によるインプラント材料に対して、これらの物質は特に有利であり、かつ多面的に組み合わせることができる。なぜならこれらの物質は、ポリマー系の第１の成分とも、ポリマー系の第２の成分とも幅広い濃度範囲で組み合わせ得るからである。この点で、本発明によるインプラント材料は従来の調合物と区別される。なぜなら特にこの点で有効な帯電したまたは極性の強い付着プロモータは、従来の骨セメント（またはそのモノマー溶液）中では溶解しないか、または少ししか溶解しないからである。ポリアクリル酸、アクリル酸および／またはメタクリル酸のコポリマー、特にマレイン酸を含むコポリマー、およびそれらの塩との組合せが特に好ましい。同様にこの点で、リン酸基を含有する（エチレン性不飽和）モノマーおよび／またはそれから製造されたポリマーまたはコポリマーとの組合せが特に好ましい。インプラント材料の塊全体に対して０．１〜５０％の濃度で前述の付着プロモータを添加混合することがとりわけ好ましい。付着プロモータの添加は、骨組織の表面でのインプラント材料のより強い付着をもたらす。
【０１０２】
有効物質担体は、本発明によるインプラント材料を基に調合されたものであり、この有効物質担体は、薬理学的有効物質を人または動物の生体内で治療機能を引き起こし得る濃度で含んでいる。この有効物質は、植え込み後にインプラント材料から放出される。したがって、直接的で局所的な作用を展開する有効物質、つまりインプラント材料の周辺にある組織に直接に作用する有効物質との組合せが好ましい。骨代謝を刺激し、局所的な炎症に作用する有効物質との組合せが好ましい。本発明によるインプラント材料をベースとし、抗生物質のような抗菌有効物質を含む有効物質担体が特に好ましい。
【０１０３】
本発明によるポリマー系の特に好ましい用途は、骨欠損の補充および骨粗しょう症の骨の増強にある。大多数の場合は、この適用は侵襲性が最小の手術技術において行われる。
【０１０４】
この典型的な例は、椎体形成術の様々な方法であり、この椎体形成術は、近年にますます普及しており、その臨床的な有効性はますますより良く記載されている。したがって、この処置技術がさらに練り上げられ、処置事例が大幅に増加することを念頭に置くべきである。椎体形成術（Ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｉｅ）（いわゆる亀背形成術（Ｋｙｐｈｏｐｌａｓｔｉｅ）を含む）の方法が更に発展するかどうかは、全く本質的に、より良い増強材料が自由に使えるかどうかに依存する。これまでの骨セメントは、条件付きでしか適しておらず、幾つかの製品が椎体形成術のために特別に提供されてはいるが、これらの製品は相変わらず、僅かに改変された粘性、硬化キネティクス、およびＸ線造影材料の含有率上昇を備えた従来の骨セメントにすぎない。本発明によるポリマー系はその処理が明らかにより簡単であり、より少ない収縮、より少ない熱発生、より高い生体活性、および骨とのより良い生体力学的適合性を有しているので、本発明によるポリマー系は原理的にこれらの用途において優っている。
【０１０５】
この用途の臨床的な成果を高めるためには、本発明によるポリマー系を、骨内にポリマー系を導入するための適切な適用システムと組み合わせなければならない。それには、最も簡単な場合、今日でもすでに椎体形成術で用いられているように、単純なシリンジ・システムを使用することができる。ただし、ダブルチャンバ・シリンジおよびスタティックミキサ内でのポリマー系の混合、および注入カニューレまたは植込み部位まで届く適切な管との組合せが有用である。ここでは特に、ポリマー系を押出の際に初めて混合することが有利であり、つまり簡単なやり方で、１つのセメント・カートリッジによって複数の注入を行うことができ、ポリマー系が使用準備ができてすぐにシリンジから出てくるので、時間的に同調した準備作業を必要としない。
【０１０６】
特に好ましい適用例は、亀背形成術として知られた方法であり、この方法では、まず椎体の骨粗しょう症の骨をバルーンによって広げ、かつ周辺では圧縮し、続いてできた空洞内に骨セメントを投入する。まさにこの用途の場合、適用器具一式を本発明によるポリマー系と組み合わせることが特に有利である。なぜならこの場合、有利な適用システムを有利な充填材料と組み合わせ得るからである。したがって本発明によるポリマー系を骨欠損、骨折間隙、骨粗しょう症の骨、骨腫瘍、または別の種類の粗になった骨構造内に最小の侵襲性で投入するのに適した適用システムと、本発明によるポリマー系との全ての組合せを特許請求する。同様に、前述のダブルチャンバ・シリンジ型の混合システムに取り付けることができる全ての付属品、またはそれを用いて本発明によるポリマー系を目標部位へ適用する目的でそのようなシステムと結合される全ての付属品を特許請求する。
【０１０７】
本発明によるインプラント材料は、特に好ましいやり方で手術中に扱うことができ、つまり体内に投入するために調製することができる。この点で原理的に、本発明によるインプラント材料は、粉末および液体から混合される従来の骨セメントと区別される。同時に材料特性が、カニューレを介した簡単で信頼できる侵襲性が最小の適用を可能にする。ポリマー系の第１および第２の成分を非常に広い混合比率（例えば１：１、１：２、１：４）で自由に組み合わせ得るので、骨セメントの用途のほかに、骨接着剤、骨代替材料、および植込み可能な有効物質担体を製造するために本発明による組成物を使用することも可能になる。
【０１０８】
本発明を、以下の例に基づきさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】相互連絡している多孔性を示す走査型電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
実施例１
本発明によるポリマー系の原理的な構造の例
ａ）成分１：ポリマー粉末Ｄｅｇａｃｒｙｌ（登録商標）６６５８Ｆ３０ｇ（１．５％のＢＰＯを含み、ＰＭＭＡおよびＰＭＡ（９４：６）から成るコポリマー、粒子サイズ約４５μｍ）、水（脱ミネラル水）１５ｍｌ、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０）０．４５ｇ、カルボキシメチルデンプン（ＰＯ型）０．３ｇ
ｂ）成分２：０．５％のＤＭＰＴを含むメチルメタクリレート（ＭＭＡ）１０ｍｌ
【０１１１】
実施例１は、単純な構成の試験において、本発明によるポリマー系の機能原理を示す。第１の成分として、歯科技術で知られている市販のポリマーであるＤｅｇｕｓｓａ社（Ｄｅｇａｃｒｙｌ（登録商標）６６５８Ｆ）を使用する。このポリマーを、ポリマー粉末を水溶液とより良く混合させ、続いてこのペーストをモノマー液と混合させるために界面活性剤水溶液と、また粘性を上昇させるためにポリマー（カルボキシメチルデンプン）水溶液と混合して、巨視的に均質なペーストにする。こうして得られたペーストは、密封されたガラス容器内で標準状態下で２か月以内の保管後に認識可能な変化を示さないことによって、優れた貯蔵特性を示す。第２の成分は、この例では従来の骨セメント・モノマーから成る。開始剤系は、ＢＰＯ／ＤＭＰＴから成り、従来の骨セメントにおけると同様に両方の成分に分配される。
【０１１２】
成分１および成分２の混合は、混合カップ内でヘラによって行う。１分の混合時間後に均質な混合物が得られ、この混合物は加熱下で約５分で硬化する。この混合物から成る直径１０ｍｍおよび高さ２０ｍｍの寸法の円筒形の成形体は、３７℃の疑似体液中で一晩の定温放置後に３５〜５０ＭＰａの圧縮強度に達する。
【０１１３】
結果は、ポリマー粉末からの水ベースのペーストを、それぞれ従来の骨セメントの組成に由来するモノマー液と混合したとき重合反応が引き起こされることを示しており、この結果から、水中で懸濁したポリマー粉末がモノマー溶液と結合すること、ポリマー粉末の一部が完全または部分的に溶解されること、その際、ポリマー粉末中に含まれているＢＰＯがポリマー粉末から溶け出し、モノマー中に溶解すること、モノマー溶液中で両方の開始剤成分が出会うことによって重合反応が引き起こされること、ならびにこの重合によってポリマー粉末と、重合するモノマーとの密接な結合が形成されることが解明できる。得られた固体は高い圧縮強度を達成しており、この圧縮強度は確かに従来の骨セメントより低いが、これに関しては得られた固体が＞３０％の多孔度を有することを考慮すべきである（例３も参照）。
【０１１４】
意外にも上述の配合物は、同じモノマーと混合され、硬化まで約１２分を必要とする粉末状のＤｅｇａｃｒｙｌ（登録商標）６６５８Ｆからなる匹敵する配合物より明らかに速く硬化する。
【０１１５】
実施例２
Ｐａｌａｃｏｓ  Ｒ（Ｈｅｒａｅｕｓ−Ｋｕｌｚｅｒ）をベースとする本発明による骨セメントを製造する例
【０１１６】
成分１：ＰＭＭＡ／ＰＭＡコポリマーと、Ｘ線造影剤（二酸化ジルコニウム）と、ベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）とから成る混合物を含む骨セメント粉末であるＨｅｒａｅｕｓ−Ｋｕｌｚｅｒ社のＰａｌａｃｏｓ（登録商標）Ｒ４０ｇを、２．５％の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）および２％のカルボキシメチルデンプン（ＰＯ型）を含む水溶液１５ｍｌと混合して、ペーストにする。このペーストは巨視的に均質であり、標準状態下では分離しない。
【０１１７】
成分２：０．５％のＤＭＰＴを含むメチルメタクリレート（ＭＭＡ）１０ｍｌ
【０１１８】
混合カップ内での成分１および成分２の混合。ヘラによる短い混合時間後に均質な混合物が得られ、この混合物は加熱下で約５分で硬化する。この混合物から成る直径１０ｍｍ、高さ２０ｍｍの寸法の円筒形成形体は、３７℃の疑似体液中で一晩の定温放置後に、＞５０ＭＰａの圧縮強度に達する。
【０１１９】
実施例２は、実施例１の結果が、市販の従来の骨セメントの配合物にも移し得ることを示している。意外にもこの配合物も、同じモノマーと混合され、硬化まで約１３分を必要とする粉末状の骨セメントＰａｌａｃｏｓ（登録商標）Ｒからの匹敵する配合物より明らかに速く硬化する。
【０１２０】
実施例３
硬化後に、相互連絡する細孔系を備えた固体を生じさせるインプラント材料
ａ）成分１：ポリマー粉末Ｄｅｇａｃｒｙｌ（登録商標）６６５８Ｆ３０ｇ（１．５％のＢＰＯを含み、ＰＭＭＡおよびＰＭＡ（９４：６）から成るコポリマー、粒子サイズ約４５μｍ）、水（脱ミネラル水）１５ｍｌ、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０）０．４５ｇ、カルボキシメチルデンプン（ＰＯ型）０．３ｇ
ｂ）成分２：０．５％のＤＭＰＴを含むメチルメタクリレート（ＭＭＡ）７ｍｌ
【０１２１】
成分１および成分２の混合は、混合カップ内でヘラによって行う。１分の混合時間後に均質な混合物が得られ、この混合物は加熱下で約５分で硬化する。この混合物から成る直径１０ｍｍ、高さ２０ｍｍの寸法の円筒形成形体は、３７℃の疑似体液中で一晩の定温放置後に３０〜４０ＭＰａの圧縮強度に達する。
【０１２２】
この混合物から成る直径２０ｍｍの球形成形体を、疑似体液中で一晩かけて完全に硬化させた後、３７℃の乾燥庫内で乾燥させると、約３５％の重量減損を示し、これは計算上の多孔度に対応する。続いて改めて疑似体液中で２４時間定温放置した後、この成形体は再び同量の液体を吸収する。この結果は、相互連絡している多孔性を証明している。図１は、これについての走査型電子顕微鏡写真を示している。
【０１２３】
実施例４
適用キット
適用キットは、Ｍｉｘｐａｃ（登録商標）社のダブルチャンバ・シリンジおよび実施例１による２つの成分から成る。
【０１２４】
実施例１による成分１を２０ｍｌ、Ｍｉｘｐａｃ社のダブルチャンバ・カートリッジ（４：１）の大きい方のチャンバ内に詰め、ピストンによって気泡なしに密封する。続いてピストンを大きい方のチャンバ内と同じ位置に持って行った後、小さい方のチャンバを、シリンジを用いて、予め５％のＰＭＭＡポリマー（ＭＷ２３０，０００）を均質に溶解させたモノマーで完全に満たす。その後、ダブルチャンバ・カートリッジを密封栓で密封する。混合および吐出のために、カートリッジを吐出器具内に装填し、密封栓を取り外し、スタティックミキサと交換する。続いて吐出器具によってチャンバのピストンが均等に前方に押され、ペーストもモノマー溶液もスタティックミキサを通って押し出され、その際に、密接な混合が行われる。最初の１ミリリットルの押出物は、混合が十分に均質ではないので棄てるが、その後の押出物は均質に混合されており、手で混合した材料と同様に約５分で硬化する。ダブルチャンバ・シリンジによって、材料をうまく適用することができる。
【０１２５】
例５
ポリマー系の第１および第２の成分の混合比率の選択および２チャンバ混合システム内での調製に応じて硬化後に相互連絡する細孔系を備えた固体を生じさせるインプラント材料
ｃ）成分１：ポリマー粉末Ｄｅｇａｃｒｙｌ（登録商標）６６５８Ｆ２０ｇ（１．５％のＢＰＯを含み、ＰＭＭＡおよびＰＭＡ（９４：６）から成るコポリマー、粒子サイズ約４５μｍ）、Ｘ線造影剤（二酸化ジルコニウム）５ｇ、２．５％の界面活性剤（０．２７５ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む水（脱ミネラル水）１１ｍｌ、ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ５７４）０．４ｇ、オレイン酸ナトリウム０．４ｇ、塩化カルシウム０．５ｇ
ｄ）成分２：２０％のＤｅｇａｃｒｙｌ  Ｍ５４６および２％の乳化剤（オレイン酸）を含み、０．５％のＤＭＰＴを含むメチルメタクリレート（ＭＭＡ）
【０１２６】
成分１および成分２の混合は２チャンバ混合システム内で行う。その際、混合比率の値は成分１対成分２の比率を示している。２チャンバ混合システム内での成分の混合および吐出は、選択的に、ディスペンサによって、またはプランジャによって手で行う。スタティックミキサを通してペースト材料を射出することによって均質な混合物が得られ、この混合物は加熱下で約５分で硬化する。この混合物から成る直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍの寸法の円筒形成形体は、３７℃の疑似体液中で一晩の定温放置後に、それぞれの混合比率に応じて約３０〜５０ＭＰａの圧縮強度に達する。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
混合カップ内で試料を調製した後の力学的特性値
【０１２９】
【表２】
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【０１３０】
略語
Ｂｉｓ−ＧＭＡ    ビスフェノールＡジグリシジルエーテルメタクリレート（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）
ＢＭＰ    骨形成タンパク質
ＢＰＯ    ジベンゾイルペルオキシド
ＤＭＰＴ    ジメチル−ｐ−トルイジン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＦＧＦ    線維芽細胞成長因子
ＨＥＭＡ    ヒドロキシエチルメタクリレート
ＨＰＭＡ    ヒドロキシプロピルメタクリレート
ＩＧＦ    インスリン様成長因子
ＭＭＡ    メチルメタクリレート
ＰＥＧ    ポリエチレングリコール
ＰＥＯ    ポリエチレンオキシド
ＰＰＧ    ポリプロピレングリコール
ＰＶＡ    ポリビニルアルコール
ＰＶＰ    ポリビニルピロリドン
ＰＭＭＡ    ポリメチルメタクリレート
ＰＴＨ    パラトルモン
ＴＧＦ    形質転換成長因子
ＶＥＧＦ    血管内皮成長因子
【図１】
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【国際調査報告】
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