(57)【要約】  二環式環の２つの位置がヘテロシクリルアミノカルボニル基またはカルボシクリルアミノカルボニル基で置換されている７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸化合物のクラスはβ−ラクタマーゼ阻害剤である。前記化合物、並びにそのプロドラッグ及び医薬的に許容され得る塩はβ−ラクタム抗生物質との併用で細菌感染の治療に有用である。特に、前記化合物は、β−ラクタマーゼが存在するためにβ−ラクタム抗生物質に対して耐性の微生物に対してβ−ラクタム抗生物質（例えば、イミペネム及びセフタジジム）と併用するために適している。
2010504967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化６５】
2010504967.tif 000077
［式中、
Ｒは場合により１から３個のＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、場合により１個以上のＲａ基で置換されている７から９員飽和または不飽和環を表し；
Ｒ１は水素またはメチルを表し；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝ＮＨ）Ｈを表し、または同一環炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成しもしくは同一環硫黄原子上の２個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯを表しもしくは同一環硫黄原子上の４個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯ２を表し；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、化合物がスルホン酸によりプロトン化され得る内部塩基を含んでいるときにはＭは場合により負電荷である。］
を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩
【請求項２】
Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒが１個の窒素原子を含有し、残りが炭素原子である７から９員飽和環である請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である請求項３に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒが、Ｎ（Ｒａ）を含有し及び場合によりＯまたはＮＨをも含有する７から９員飽和環であり、ここにおいて、Ｎ（Ｒａ）に直接結合している隣接する２個の環原子は炭素原子であり、（ｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素原子の１個は場合によりオキソで置換されており、場合によりメチルでモノ置換されておりもしくは場合によりメチルでジ置換されており、または（ｉｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素原子の両方は独立して場合によりメチルでモノまたはジ置換されており；
Ｒ１が水素であり；
Ｒａは水素、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２−３Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである；
請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
ＲはＮ（Ｒａ）（ここで、Ｒａは水素、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。）を含有する７から９員飽和環である請求項５に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化６６】
2010504967.tif 000078
で表される化合物である請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒａが水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
ＲａがＨまたはＣ１−４アルキルである請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒが
【化６７】
2010504967.tif 000079
（ここで、結合の末端の星印（＊）はＲの化合物の残りへの結合ポイントを指す。）
であり；
Ｒ１がＨであり；
環Ｎ上の置換基である各Ｒａが独立してＨ、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ（＝ＮＨ）からなる群から選択され；
環炭素上の置換基である各Ｒａが独立してＨまたはＣＨ３であり、２個のＲａ基が同一環炭素原子上にある場合には２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成し、ただし環炭素上の少なくとも１個のＲａはＨ以外であり；
ＭがＨである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｒ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（シクロヘプチルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−アゼパン−３−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，４−ジアゼパン−６−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−メチルアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（アミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（６Ｒ）−１，４−チアゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（イミノメチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（４Ｓ）−７−オキソアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（４Ｒ）−７−オキソアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，２−ジアゼパン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（５Ｒ）−１，２−オキサゼパン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［４−（３−アミノプロピル）シクロヘプチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘプチル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，５−ジアゾカン−３−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（７Ｒ）−１，４−オキサゾカン−７−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、及び
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（４Ｒ）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イルアミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸である請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
更に、β−ラクタム抗生物質及びＤＨＰ阻害剤を含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
β−ラクタム抗生物質及び請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
【請求項１６】
β−ラクタム抗生物質、ＤＨＰ阻害剤及び請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
【請求項１７】
β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物または請求項１５または１６に記載の配合剤。
【請求項１８】
β−ラクタム抗生物質がイミペネムであり、ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である、請求項１４に記載の組成物または請求項１６に記載の配合剤。
【請求項１９】
請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、イミペネム及びシラスタチンを含む配合剤。
【請求項２０】
細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を場合によりβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法。
【請求項２１】
細菌感染の治療用薬剤の製造における場合によりβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩の使用。
【請求項２２】
約１０．１°、１０．８°及び１５．３°の２Θ値を含む銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶性二水和物の形態の請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ａ）請求項１２に記載の化合物のＣ１−４アルキルアルコール溶媒和物を水とＣ１−４アルキルアルコールを含む混合物に添加して、スラリーを形成すること；
（Ｂ）ステップＡのスラリーをエージングし、場合によりエージング中スラリーに更にＣ１−４アルキルアルコールを添加すること；及び
（Ｃ）スラリーから結晶性二水和物を単離すること；
を含む請求項２２に記載の結晶性二水和物の製造方法。
【請求項２４】
化合物１の溶媒和物はＩＰＡ溶媒和物であり、スラリー中に使用するアルコールはＩＰＡである請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤及び細菌の抗生物質耐性に対するその使用に関する。より具体的には、本発明は細菌の抗生物質耐性を解消するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌の抗生物質耐性は現代の健康管理に対する最も重要な脅威の１つとなっている。Ｃｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７：１０５１−１０５５は、耐性細菌に感染すると多くの場合入院期間が長くなり、死亡率が高くなり、治療費が上がることを開示している。Ｎｅｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７：１０６４−１０７３は、細菌は新しい物質に対する耐性を生じさせる能力が顕著で、これら物質をすぐに無効にするので、新規な抗生物質に対する要望がエスカレートし続けていることを開示している。
【０００３】
現在の危機により、細菌の耐性に関与するメカニズムを解明すべく様々な努力が促された。Ｃｏｕｌｔｏｎら，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３１：２９７−３４９は、ペニシリン及びセファロスポリンが広く使用されると、現在使用されている多数の抗生物質に共通のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌性酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼが出現したと教示している。より最近では、Ｄｕｄｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９５，１５：９Ｓ−１４Ｓは、β−ラクタマーゼにより媒介される耐性は細菌の抗生物質耐性の発生のコアでの決定的な要因であることを開示している。ストレプトマイセス・クラブリゲルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ）の代謝産物であるクラブラン酸、並びにスルバクタム及びタゾバクタムの２つの半合成阻害剤が現在入手可能な半合成または天然産物のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。米国特許第５６９８５７７号明細書、米国特許第５５１０３４３号明細書、米国特許第６４７２４０６号明細書、Ｈｕｂｓｃｈｗｅｒｌｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１：９６１及びＬｉｖｅｒｍｏｒｅら，，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０：３３５−３４３は幾つかの合成β−ラクタマーゼ阻害剤を開示している。
【０００４】
しかしながら、ほんの僅かのβ−ラクタマーゼ阻害剤の入手可能性はβ−ラクタマーゼの常に増えつつある多様性を阻止するには不十分であり、多種多様な新規で異なる阻害剤が必要となりつつある。従って、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤が要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５６９８５７７号明細書
【特許文献２】米国特許第５５１０３４３号明細書
【特許文献３】米国特許第６４７２４０６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７：１０５１−１０５５
【非特許文献２】Ｎｅｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７：１０６４−１０７３
【非特許文献３】Ｃｏｕｌｔｏｎら，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３１：２９７−３４９
【非特許文献４】Ｄｕｄｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９５，１５：９Ｓ−１４Ｓ
【非特許文献５】Ｈｕｂｓｃｈｗｅｒｌｅｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１：９６１
【非特許文献６】Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅら，，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０：３３５−３４３
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、驚くほど強力なβ−ラクタマーゼ阻害剤であり、抗生物質耐性の細菌感染を治療するためにβ−ラクタム抗生物質と一緒に使用される新規な置換二環式β−ラクタムを提供する。本発明の化合物はβ−ラクタマーゼを阻害し、β−ラクタマーゼの存在の結果としてβ−ラクタム抗生物質（例えば、イミペネム及びセフタジジム）に対して通常耐性の微生物に対してβ−ラクタム抗生物質の抗菌作用と相乗作用を発揮する。本発明の化合物はクラスＣ  β−ラクタマーゼに対して有効であり、このβ−ラクタマーゼ阻害剤をβ−ラクタム抗生物質（例えば、イミペネム）と組み合わせることにより、クラスＣ  β−ラクタマーゼ産生微生物に起因する細菌感染を治療することができる。よって、本発明は、抗生物質のクラスＣ  β−ラクタマーゼ産生細菌（例えば、シュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．））に対する抗微生物活性のスペクトルを広げるための本発明の化合物と適切なβ−ラクタム抗生物質の配合剤にも関する。本発明は更に、本発明の化合物及び１つ以上の医薬的に許容され得る担体を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物または組成物を用いて細菌感染を治療し、細菌増殖を阻止するための方法に関する。本発明の別の態様は、細菌感染の治療用薬剤を製造するために本発明の化合物の使用である。本発明のこの態様及び他の態様は本明細書を全体的に考慮すると実現される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例３４の結晶性二水和物についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】実施例３４の結晶性二水和物についてのＤＳＣ曲線である。
【図３】実施例３４の結晶性二水和物についてのＴＧＡ曲線である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の実施形態（或いは、本明細書中“実施形態Ｅｌ”と称する）は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2010504967.tif 000003
［式中、
Ｒは場合により１〜３個の窒素、酸素または硫黄原子を含有し、場合により１個以上のＲａ基で置換されている７〜９員飽和または不飽和環であり；
Ｒ１は水素またはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、置換Ｃ１−６アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）Ｈを表し、または同一環炭素原子上の２個のＲａ基は炭素と一緒になってカルボニル基を表し、もしくは同一環硫黄原子上の２〜４個のＲａ基は硫黄と一緒になってスルフィニル基またはスルホニル基（すなわち、ＳＯまたはＳＯ２）を表し；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、分子がスルホン酸によりプロトン化され得る内部塩基を含んでいるときにはＭは負電荷を表し得る（すなわち、Ｍは場合により負電荷である。）。］
を有する新規化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１１】
本発明の実施形態（実施形態Ｅ２）は、
Ｒが、場合により１〜３個のＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、場合により１個以上のＲａ基で置換されている７〜９員飽和または不飽和環であり（例えば、Ｒは場合により１〜８個のＲａ基で置換されており、場合により１〜６個のＲａ基で置換されており、場合により１〜４個のＲａ基で置換されており、場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、場合により１または２個のＲａ基で置換されており、または場合によりＲａでモノ置換されている。）；
Ｒ１が水素またはメチルを表し；
各Ｒａは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＨ）Ｈを表し、同一環炭素原子上の２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成し、同一環硫黄原子上の２個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯを表し、または同一環硫黄原子上の４個のＲａ基は場合により硫黄と一緒になってＳＯ２を表し；
ｎは０〜４であり（すなわち、各ｎは独立して０、１、２、３または４であり）；
各Ｒｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｍは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、分子がスルホン酸によりプロトン化される内部塩基を含んでいるときにはＭは負電荷であり得る
式（Ｉ）を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩である。
【００１２】
本発明は、更に細菌の抗生物質耐性に関する。より具体的には、本発明は、細菌の抗生物質耐性を解消するための組成物及び方法に関する。本明細書中で挙げられている特許及び刊行物は当分野の知識を示し、参照により全文本明細書に組み込まれるものとする。整合しない場合には、本明細書の開示が優先する。
【００１３】
本発明の目的で、以下の定義を使用する。
【００１４】
本明細書中で使用されている用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することができる本明細書中に定義されている構造を有する化合物を同定するために使用される。β−ラクタマーゼ活性の阻害とはクラスＡ、ＣまたはＤ  β−ラクタマーゼの活性の阻害を意味する。抗微生物用途のためには、阻害は好ましくは１００個以下の微生物／ｍＬ、より好ましくは５０個以下の微生物／ｍＬ、最も好ましくは２５個以下の微生物／ｍＬの５０％阻害濃度でなければならない。用語「クラスＡ」、「クラスＣ」及び「クラスＤ」β−ラクタマーゼについては当業者は理解しており、Ｗａｌｅｙ，“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−ｌａｃｍａｔａｓｅ”，Ｐａｇｅ編，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８中に見つけることができる。
【００１５】
本明細書中で使用されている用語「β−ラクタマーゼ」はβ−ラクタム抗生物質を失活させることができるタンパク質を指す。１つの好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼはβ−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素である。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは微生物由来である。ある他の好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼはセリンβ−ラクタマーゼである。好ましいβ−ラクタマーゼの例は公知であり、例えばＷａｌｅｙ，“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−ｌａｃｍａｔａｓｅ”，Ｐａｇｅ編，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８に開示されている。特に好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のクラスＣ  β−ラクタマーゼまたはエンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）Ｐ９９のクラスＣ  β−ラクタマーゼ（以下、Ｐ９９  β−ラクタマーゼ）である。
【００１６】
可変因子（例えば、ＲａまたはＲｂ）が構成要件中に２回以上現れるときには、各回のその定義は他の回とは独立している。また、置換基及び／または可変因子の組合せにより安定な化合物が生ずる場合のみ該合わせが認められ得る。
【００１７】
「安定な」化合物は、製造、単離され得、化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、患者への治療上の投与）に使用するのに十分な時間その構造及び特性が保持されるまたは本質的に未変化のままであり得る化合物である。本発明の化合物は式Ｉに包含される安定な化合物に限定される。
【００１８】
本明細書中で使用されている用語「生物」は多細胞生物を指す。この生物は、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
【００１９】
簡潔のために、化学部分は主に１価の化学部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義されており、本明細書を通じて言及されている。しかしながら、この用語は、当業者に明白な適切な構造環境下で対応する多価部分を表すためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は通常１価のラジカル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２−）を指すが、ある状況では２価連結部分は「アルキル」であり得、この場合当業者はこのアルキルは用語「アルキレン」と均等の２価のラジカル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）であると理解している。（同様に、２価部分が必要であり、「アリール」であると記載されている状況では、当業者は用語「アリール」は対応の２価部分のアリーレンを指すと理解している。）原子はすべて結合形成のために通常の原子価数（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、ＳについてはＳの酸化状態に応じて２、４または６）を有していると理解される。場合により、部分は例えば（Ａ）ａ−Ｂ−（ここで、ａは０または１である。）として定義され得る。前記状況では、ａが０のときには部分はＢ−であり、ａが１のときには部分はＡ−Ｂ−である。
【００２０】
本明細書中に開示されている多数の部分が複数の互変異性体で存在し得、すべての互変異性体が所与の互変異性体構造により包含されると意図される。より具体的には、個別のまたは混合物の形態の式Ｉに包含される化合物のすべての互変異性体が本発明の範囲に入る。更に、ヘテロ芳香族環中の炭素原子、またはより一般的には二重結合の一部である環または脂肪族炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物にはヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性体のケト形態（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、及びケト及びエノールの両形態が存在する化合物が含まれることに注目されたい。
【００２１】
本発明の化合物はキラル中心を含み、置換基及び（例えば、Ｒ上の）置換パターンの選択の結果として追加の不斉中心を有することがあり、よって立体異性体の混合物として、個別のジアステレオマーとして、またはエナンチオマーとして存在し得る。個別であっても混合物であっても、これらの化合物のすべての異性体が本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する１価の直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、非限定的にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。
【００２３】
用語「置換アルキル」は、１、２、３または４個の置換基で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書中で使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有する１価の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、非限定的にビニル（エテニル）、２−プロペニル、イソプロペニル及びイソブテニルが含まれる。
【００２５】
用語「置換アルケニル」は、１、２、３または４個の置換基で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したアルケニル基を指す。
【００２６】
本明細書中で使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、最も好ましくは２〜４個の炭素原子を有する１価の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキニルの例には、非限定的にエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００２７】
用語「置換アルキニル」は、１、２、３または４個の置換基で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したアルキニル基を指す。
【００２８】
本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜７個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、非限定的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
【００２９】
用語「置換シクロアルキル」は、１個以上の置換基で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したシクロアルキルを指す。
【００３０】
用語「シクロアルケニル」は、４〜１２個の炭素、好ましくは５〜８個の炭素、より好ましくは５〜７個の炭素を有するモノ飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルケニル基の例には、非限定的にシクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００３１】
用語「置換シクロアルケニル」は、１個以上の置換基で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したシクロアルケニルを指す。
【００３２】
「アリール」基は、１〜３個の芳香族環からなるＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基である。アリール基の例には、非限定的にフェニル、ナフチル、アントラセニル及びフルオレニルが含まれる。好ましいアリール基はフェニルである。
【００３３】
「置換アリール」基は、１個以上の置換基で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したアリール基を指す。置換アリールの１つのクラスは、１個以上のアルキル基で置換されている（例えば、１〜４個のアルキル基、１〜３個のアルキル基、１または２個のアルキル、または１個のアルキルで置換されている）アリール基である「アルカアリール」基である。アルカアリール基の例には、非限定的にトリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル及びメチルナフチルが含まれる。
【００３４】
「アルアルキル」または「アリールアルキル」基は、分子の残りに結合しているアルキル基に共有結合してアリール基を含む。好ましくは、アルアルキル基は−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールであり、これには非限定的にベンジル、フェネチル及びナフチルメチルが含まれる。
【００３５】
「置換アルアルキル」基は、アルキル部分及びアリール部分の一方または両方が１個以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したアルアルキル基である。１つの実施形態では、アリール部分のみに置換基が存在する。
【００３６】
用語「ハイドロカルビル」は、炭素及び水素から構成され、飽和または不飽和であり、脂肪族または環状であるかまたは脂肪族と環状構造を両方含み、環状構造は単一の環であるかまたはそれぞれの環が独立して相互に縮合または架橋されている２つ以上の環であり得る基を指す。ハイドロカルビル基の例には、非限定的にアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルで置換されているアルキル、シクロアルケニルで置換されているアルキル、アルキルで置換されているシクロアルキル、アルキルで置換されているシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール等が含まれる。
【００３７】
用語「ハロハイドロカルビル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したハイドロカルビル基を指す。より具体的には、用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている（例えば、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基または１個の置換基（すなわちモノ置換されている。）で置換されている。）上に定義したアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ及びＣＨＦ２が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、別段の言及がない限り、飽和または不飽和であり、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される安定な５〜９員の単環式または安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環を表し、上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合されている二環式基も含まれる。安定な構造が生ずるようにヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」はヘテロアリール部分を含む。
【００３９】
ヘテロ環式エレメントの例には、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環式エレメントの例の実施形態には、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
ある好ましい実施形態では、ヘテロ環式基はヘテロアリール基である。本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有し；環状アレーで共有している６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜約３個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を有する基を指す。好ましいヘテロアリール基には、非限定的にチエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。
【００４１】
ある他の好ましい実施形態では、ヘテロ環式基がアリールまたはヘテロアリール基に縮合している。縮合ヘテロ環の例には、非限定的にテトラヒドロキノリニル及びジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【００４２】
本発明の目的で、場合により１〜３個の窒素、酸素または硫黄原子を含有する７〜９員の飽和または不飽和環の例には、本明細書中に記載されているアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリル、ヘテロ環式、シクロアルキル及びシクロアルケニル環が含まれる。７〜９員の飽和または不飽和環の例には、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキサゾカニル、ジアゾカニル等が含まれる。
【００４３】
置換されている部分は１個以上の水素が独立して別の置換基で置換されているものである。非限定例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。別の非限定例として、置換ｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチルオクチルが含まれる。この定義には、メチレン（−ＣＨ２−）が酸素で置換されてカルボニル（−ＣＯ−）を形成する「オキソ」置換基が含まれる。
【００４４】
他の方法で言及されていない限り、本明細書中で使用されているとき、部分（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等）が“置換”されていると記載されている場合、該基は１個以上の非水素置換基（例えば、１〜４個、１〜３個、１または２個の非水素置換基）を有していることを意味する。適切な置換基には、非限定的にハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である。）、ニトロ、ハロハイドロカルビル（例えば、ハロアルキル）、ハイドロカルビル（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル）、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル，カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アルアルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が含まれる。（別段に明記されない限り）それ自体更に置換されない好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ；及び
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環または別のアリール環に縮合しているアリール、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環、或いはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ縮合している前記環（これらの各々は場合により上にリストした部分で置換されていてもよい。）；
である。
【００４５】
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。好ましいハロゲンは塩素及びフッ素である。
【００４６】
用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合しているアミド基を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子で結合されているアミド基を指す。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子が追加的に置換されていてもよい。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合されているスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ及び環状アミノ基を含むと意味する。
【００４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１つがＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子により置換されており、最高３個の追加炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。
【００４８】
用語「ヘテロ原子」は、独立した基準で選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４９】
アルコキシは、アルキルオキシ基（例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）を指す。
【００５０】
１つ以上の基中の１つ以上の原子での１つ以上の指定された置換基による置換は、該置換が化学的に許容され、安定な化合物を生ずるならば認められる。
【００５１】
官能基が「保護されている」と記述されている場合、これは該基が保護部位での望ましくない副反応を妨げるような修飾形態にあることを意味する。本発明の化合物に対して適切な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）のような教書を参照して本明細書から認識されるであろう。適切な保護基の例は明細書中に挙げられている。
【００５２】
本発明の実施形態は、Ｒが、１個の窒素原子を含有し、残りが炭素原子である７、８または９員飽和環であり、他の可変因子がすべて実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２に定義されている通りである、式Ｉを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩である。
【００５３】
本発明の実施形態は、Ｒが７員ヘテロ環式環であり、他の可変因子はすべて明細書中に記載されている通りである場合に実現される。
【００５４】
本発明の実施形態は、Ｒが６個の炭素及び１個の窒素を含有する７員ヘテロ環式環であり、他の可変因子はすべて明細書中に記載されている通りである場合に実現される。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、Ｒが７個の炭素及び１個の窒素を含有する８員ヘテロ環式環である場合に実現される。
【００５６】
本発明の更に別の実施形態は、Ｒが５個の炭素及び２個の窒素を含有する７員ヘテロ環式環である場合に実現される。
【００５７】
本発明の更に別の実施形態は、Ｒが６個の炭素及び２個の窒素を含有する８員ヘテロ環式環である場合に実現される。
【００５８】
本発明の更に別の実施形態は、Ｒが５個の炭素、１個の窒素及び１個の酸素を含有する７員ヘテロ環式環である場合に実現される。
【００５９】
本発明の更に別の実施形態は、Ｒが１個の窒素を含有する９員ヘテロ環式環である場合に実現される。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、他の可変因子がすべて実施形態Ｅ１、実施形態Ｅ２または本明細書中に記載されている他の実施形態に定義されている通りである、式Ｉを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩である。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がメチルである場合に実現される。
【００６２】
本発明の実施形態は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【００６３】
【化２】
2010504967.tif 000004
（式中、Ｒａは実施形態Ｅ１、実施形態Ｅ２に定義されており、または他の方法で本明細書中に記載されている通りである。）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。この実施形態のサブ実施形態では、Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈである。この実施形態の別のサブ実施形態では、ＲａはＨ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、
Ｒが、Ｎ（Ｒａ）を含有し、場合によりＯまたはＮＨのいずれかを含有している７、８または９員飽和環であり、この環において、隣接しており及びＮ（Ｒａ）に直接結合している２個の環原子は炭素原子であり、（ｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素の１つは場合によりオキソで置換されており、場合によりメチルでモノ置換されており、または場合によりメチルでジ置換されており、（ｉｉ）Ｎ（Ｒａ）に直接結合している環炭素の両方は独立して場合によりメチルでモノまたはジ置換されており（環Ｒ中で他の置換は認められない。）；
Ｒ１が水素であり；
Ｒａが水素、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２−３Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）２Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｈであり；
他の可変因子がすべて実施形態Ｅ１または実施形態Ｅ２、或いは本明細書中に記載されている他の実施形態に定義されている通りである、
式Ｉを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩である。この実施形態のサブ実施形態では、ＲがＮ（Ｒａ）（ここで、Ｒａは水素、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。）を含有する７〜９員飽和環である。
【００６５】
本発明の化合物のクラスには、
Ｒが
【００６６】
【化３】
2010504967.tif 000005
（ここで、結合の末端上の星印（＊）はＲの化合物の残りへの結合ポイントを指す。）
であり；
Ｒ１がＨであり；
環Ｎ上の置換基である各Ｒａが独立してＨ、ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ（＝ＮＨ）からなる群から選択され；
環炭素上の置換基である各Ｒａが独立してＨまたはＣＨ３であり、２個のＲａ基が同一環炭素原子上にあるときには２個のＲａ基は場合により一緒になってオキソを形成し、ただし環炭素上の少なくとも１個のＲａはＨ以外であり；
ＭがＨである、
式Ｉを有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物はβ−ラクタム抗生物質、例えばイミペネム、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）（イミペネムとシラスタチンの配合剤）、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムと一緒に配合され得る。よって、本発明の別の態様は、本発明の化合物をβ−ラクタム抗生物質と共投与する場合に実現される。
【００６８】
以下は、場合により医薬的に許容され得る塩の形態の、本発明の化合物の例である。
【００６９】
【表１】
2010504967.tif 000006
2010504967.tif 000007
2010504967.tif 000008
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【００７０】
本発明の別の実施形態は、実施例１〜３１の化合物（または、単に化合物１〜３１と称される。）からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、化合物１〜２０からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。
【００７２】
本発明の更に別の実施形態は、（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（すなわち、実施例１の化合物、または単に“化合物１”と称する。）またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、最初に定義されているまたは上記した実施形態、サブ実施形態、態様またはクラスに定義されている、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩であり、前記化合物またはその塩は実質的に純粋な形態にある。本明細書中で使用されている「実質的に純粋な」は、式Ｉを有する化合物またはその塩を含有する生成物（例えば、化合物または塩を与える反応混合物から単離した生成物）の適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０〜約９９重量％）、更により好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５〜約９９重量％，または約９８〜１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が化合物または塩から構成されていることを意味する。化合物及び塩の純度のレベルは標準分析方法、例えば薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー及び／または質量分析を用いて測定され得る。２つ以上の分析方法を使用し、その方法により測定した純度レベルに実験上有意な差が生じたならば、最高の純度レベルを与える方法が支配する。純度１００％の化合物または塩は、標準の分析方法により測定されるような検出可能な不純物を含んでいないものである。１つ以上の不斉中心を有し、よって立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物であり得るまたは実質的に純粋な個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであり得る。
【００７４】
本発明の他の実施形態は、
（ａ）有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物；
（ｂ）更に有効量のβ−ラクタム抗生物質を含む（ａ）の医薬組成物；
（ｃ）更にβ−ラクタム抗生物質及びＤＨＰ阻害剤を含む（ａ）の医薬組成物；
（ｄ）β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される（ｂ）の医薬組成物；
（ｅ）β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択され、ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である（ｃ）の医薬組成物；
（ｆ）β−ラクタム抗生物質がイミペネムである（ｂ）の医薬組成物；
（ｇ）β−ラクタム抗生物質がイミペネムであり、ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である（ｃ）の医薬組成物；
（ｈ）有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及びβ−ラクタム抗生物質の配合剤；
（ｉ）有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、β−ラクタム抗生物質及びＤＨＰ阻害剤の配合剤；
（ｊ）β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される（ｈ）の配合剤；
（ｋ）β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択され、ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である（ｉ）の配合剤；
（１）β−ラクタム抗生物質がイミペネムである（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）または（ｋ）の配合剤；
（ｍ）細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を場合によりβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法；
（ｎ）細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩をβ−ラクタム抗生物質及びＤＨＰ阻害剤と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法；
（ｏ）細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ），（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）の組成物を投与することを含む細菌感染の治療方法；
（ｐ）細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の（ｈ）、（ｉ）、（ｇ），（ｋ）または（１）の配合剤を投与することを含む細菌感染の治療方法；
を包含する。
【００７５】
本発明はまた、（ｉ）細菌感染の治療において使用するための、（ｉｉ）細菌感染の治療用薬剤として使用するためのまたは（ｉｉｉ）細菌感染の治療用薬剤の製造（または、作成）において使用するための、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を包含する。これらの使用において、本発明の化合物は場合により１つ以上のβ−ラクタム抗生物質及び／または１つ以上のＤＨＰ阻害剤と一緒に使用され得る。
【００７６】
本発明の追加の実施形態は、使用される本発明の化合物が上記した実施形態またはクラスの１つの化合物である上記（ａ）〜（ｐ）に記載されている医薬組成物、配合剤及び方法であり、並びに先のパラグラフに記載されている使用を包含する。これらの実施形態において、化合物は場合によりプロドラッグまたは医薬的に許容され得る塩の形態で使用され得る。
【００７７】
本発明の追加の実施形態は、使用される本発明の化合物またはその塩が実質的に純粋である先のパラグラフに記載されている医薬組成物、配合剤、方法及び使用の各々を包含する。式Ｉを有する化合物またはその塩、医薬的に許容され得る担体及び場合により１つ以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋な」は、式Ｉを有する化合物またはその塩それ自体について言及し、すなわち組成物中の活性成分の純度である。
【００７８】
上記したように、本発明の化合物は医薬的に許容され得る塩の形態でも使用され得る。用語「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物の有効性を有し、生物学的または他の点で望ましくないことがない（例えば、レシピエントにとって毒性がなく、他の方法で有害でない。）塩を指す。適切な医薬的に許容され得る塩は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物）を１モル当量の穏和な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは酢酸ナトリウム）で処理することにより形成される塩である。この場合、Ｍはカチオンであり、例えばナトリウム塩基で処理した場合にはＮａ＋である。別の適切な医薬的に許容され得る塩は、分子中に存在するスルホン酸基によりプロトン化される塩基性窒素がＲ中に存在するために存在し得る内部塩である双イオン性である。この場合、Ｍは負電荷である。Ｒ中に２個の塩基性窒素を含有する本発明の化合物に対する別の医薬的に許容され得る塩は、Ｒ中の塩基性窒素の１つが分子中に存在するスルホン酸基によりプロトン化されており（すなわち、Ｍ＝負電荷）、他の塩基性窒素は適切な負の対イオン（例えば、クロリド、トリフルオロアセテート、メタンスルホネート等）によりバランスが取られるプロトン化Ｎの正電荷を有する酸によりプロトン化されるように前記化合物を適切な量の酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）で処理することにより形成される塩である。Ｒ中に２個の塩基性窒素を含有する本発明の化合物の更に別の医薬的に許容され得る塩は、分子中に存在するスルホン酸基がプロトン化（すなわち、Ｍ＝Ｈ）されたままであり、塩基性窒素はプロトン化されており、適切な負の対イオン（例えば、スルホネート）と結合するように前記化合物を十分な酸（例えば、硫酸、ＨＣｌ、メタンスルホン酸またはＴＦＡ）で処理することにより得られ得る。先の記載から明らかなように、得ることができる医薬的に許容され得る塩の正確な種類及びタイプは、処理される具体的化合物の種類（例えば、Ｒ中に塩基性窒素の存在または不在）及び使用する処理条件に依存する。例えば、化合物を処理する酸または塩基の選択及び量、処理媒体のｐＨ、（任意に存在する）緩衝剤の量及び選択、等に依存する。本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩のすべてのタイプ及び形態を包含する。
【００７９】
本発明は、化合物１の結晶形、結晶形を含む医薬組成物、並びに結晶形の製造及び使用方法を含む。より具体的には、本発明は化合物１の結晶性二水和物を含む。１つの実施形態（または、本明細書中“実施形態Ｃ１”と称する。）では、結晶性二水和物は、銅Ｋα線（すなわち、線源はＣｕＫα１及びＫα２線の組合せである。）を用いて得たＸ線粉末回折パターンが約１０．１°、１０．８°及び１５．３°の２Θ値（すなわち、２Θ値での反射）を含むことにより特徴付けされる。この実施形態及び下記する類似実施形態中の用語「約」は、各２Θ値を修飾すると理解される。すなわち、表現“約１０．１、１０．８及び１５．３”は“約１０．１、約１０．８及び約１５．３”の簡略な表現である。
【００８０】
第２実施形態（実施形態Ｃ２）は、銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが約１０．１°、１０．８°、１５．３°、１５．８°、１６．６°及び１７．５°の２Θ値を含むことにより特徴付けされる化合物１の結晶性二水和物である。
【００８１】
第３実施形態（実施形態Ｃ３）は、銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが約１０．１°、１０．８°、１５．３°、１５．８°、１６．６°、１７．５°、１８．６°、２３．０°及び２３．７°の２Θ値を含むことにより特徴付けされる化合物１の結晶性二水和物である。
【００８２】
第４実施形態（実施形態Ｃ４）は、銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが約１０．１°、１０．８°、１３．３°、１５．３°、１５．８°、１６．６°、１７．０°、１７．５°、１８．６°、１９．８°、２０．２°、２１．４°、２１．７°、２３．０°、２３．７°、２４．３°、２５．１°、２６．５°、２６．７°、２７．５°，２７．８°、２８．５°、２９．１°及び２９．９°の２Θ値を含むことにより特徴付けされる化合物１の結晶性二水和物である。
【００８３】
第５実施形態（実施形態Ｃ５）は、密閉アルミニウムパンで１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量曲線が約１０１℃の開始温度及び約１１０℃のピーク温度の吸熱を示すことにより更に特徴付けされる実施形態Ｃ１〜Ｃ４のいずれか１つにより定義される化合物１の結晶性二水和物である。
【００８４】
或いは、上記実施形態Ｃ１〜Ｃ５に記載されている化合物１の結晶性二水和物は２Θ反射に対応する結晶ｄ面間隔の点でも記載され得る。対応のｄ面間隔は以下の実施例３４にリストされている。
【００８５】
第６実施形態（実施形態Ｃ６）は、結晶形が実質的に純粋である最初に記載されているか上記実施形態Ｃ１〜Ｃ５のいずれかに定義されている化合物１の結晶性二水和物である。
【００８６】
結晶性二水和物は、式Ｉを有する化合物について一般的に上記した組成物、配合物、治療方法及び使用において使用され得る。
【００８７】
本発明は化合物１の結晶性二水和物の製造方法も含む。より具体的には、本発明は、
（Ａ）化合物１のＣ１−４アルキルアルコール溶媒和物を水及びＣ１−４アルキルアルコールを含む混合物に添加して、スラリーを形成すること；
（Ｂ）ステップＡのスラリーをエージングし、場合によりエージング中スラリーに更にＣ１−４アルキルアルコールを添加すること；及び
（Ｃ）スラリーから結晶性二水和物を単離すること；
を含む上に定義し、記載した化合物１の結晶性二水和物の製造方法（本明細書中では“方法Ｐ１”と称する）を含む。
【００８８】
ステップＡにおけるスラリー形成は、適切には約５〜約３０℃の範囲の温度で実施され、典型的には約２０〜約２５℃の範囲の温度で実施され、好ましくは約２５℃の温度で実施される。ステップＡにおける水−アルコール混合物へのアルコール溶媒和物の添加は、場合によりかき混ぜながら（例えば、攪拌しながら）実施し、そうすることが好ましい。スラリーを形成するためのステップＡにおける水−アルコール混合物中の水の量は、適切には混合物中に使用される水及びアルコールのそれぞれの容量の合計に基づいて約５〜約２５容量％（ｖｏｌ．％）の範囲である。例えば、ステップＡにおいて５Ｌの水及び１５Ｌのアルコールを使用して混合物を作成するならば、水の量は２５ｖｏｌ．％である。ステップＡにおいて水−アルコール混合物中に典型的に使用される水の量は約１０〜約２５ｖｏｌ．％（例えば、２０ｖｏｌ．％）である。
【００８９】
ステップＡにおいて使用される化合物１のアルコール溶媒和物の量は、適切には水＋アルコール１ｍＬあたり約０．０５〜約０．２ｇの範囲であり、典型的には約０．０５〜約０．１５ｇ／ｍＬ（例えば、約０．１ｇ／ｍＬ）である。
【００９０】
ステップＡにおいて混合物中に使用されるアルコール及び化合物１の溶媒和物中のアルコールは通常同じアルコールである。アルコールは、例えばメタノール、エタノールまたはＩＰＡである。アルコールは好ましくはＩＰＡである。
【００９１】
スラリーをステップＢにおいて適切には約２５〜約６０℃の範囲の温度でエージングし、典型的には約３５〜約５５℃の範囲の温度でエージングし、より典型的には約３５〜約４５℃の範囲の温度でエージングする。
【００９２】
方法Ｐ１で使用されている用語「エージング」及びその変形（例えば、「エージングした」）は、エージングなしで得られ得るもの比してより高い収率で所望の結晶形を得るのに有効な時間及び条件下でスラリーを維持することを意味する。有効な条件にはエージングを適切な温度で、場合により適切な程度にかき混ぜながら（例えば、攪拌しながら）実施することが含まれ、かき混ぜる（攪拌する）ことが好ましい。エージングステップは、スラリー化ステップ中に所望の物質の少なくとも一部が形成する意味で任意であるが、収率を向上させるため、好ましくは収率を最大とするためにエージングステップを含めることが好ましい。
【００９３】
アルコールの全量が約９５ｖｏｌ．％を超えない限り、エージングステップ中に場合により追加分のアルコール（例えば、ＩＰＡ）をスラリーに添加してもよい。エージングステップ中にアルコールを１回で添加しても２回以上の増分で添加してもよい。アルコールは結晶化プロセス中抗−溶媒として作用する。
【００９４】
ステップＣにおける結晶性二水和物の単離は生じた結晶性生成物のスラリーからの回収を指す。結晶性生成物は、例えばステップＢのエージングしたスラリーを（例えば、約３５〜４５℃の範囲の温度から約１５〜約２５℃の範囲の温度に）冷却した後、結晶性物質を濾過により分離し、濾過した結晶性生成物をスラリー化剤（例えば、アルコール−水混合物）で洗浄し、洗浄した生成物を低い温度（例えば、約３０〜約４０℃の範囲の温度で）及び／または低真空下で乾燥することにより単離され得る。
【００９５】
明白に反対の記載がない限り、本明細書中に記載されている範囲はすべて包含する。例えば、温度が約５℃〜約３０℃の範囲であると言われている場合、温度は約５℃、約３０℃またはその間の温度であり得ることを意味する。
【００９６】
物質または組成物の量、物質もしくは組成物の物性の値（例えば、ＤＳＣ曲線中の吸熱のピーク温度）または方法を特徴付けするパラメーターの値（例えば、方法を実施する温度）等を修飾するとき、用語「約」は、例えば物質または組成物の製造、キャラクタリゼーション及び使用に関与する典型的な測定、取り扱い及びサンプリング手順；前記手順のうっかりしたエラー；組成物を製造または使用するため、或いは手順を実施するために使用される成分の製造、ソースまたは純度の違い；等により起こり得る数値の変動を指す。１つの実施形態で、用語「約」は報告されている数値±その１０％を意味する。この実施形態のこの態様で、用語「約」は報告されている数値±その５％を意味する。ＸＲＰＤの２Θ値（°）の特殊な場合、用語「約」は典型的には値±０．１を意味する。
【００９７】
本発明の別の態様は、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤及び医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。担体の特性は投与ルートに依存する。本明細書中で使用されている用語「医薬的に許容され得る」は、活性物質の生物活性の有効性を干渉しない非毒性物質を意味する。用語「生理学的に許容され得る」は、生体系（例えば、細胞、細胞培養物、組織または生物）と適合性である非毒性物質を指す。よって、本発明の組成物及び方法は、阻害剤に加えて希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当業界で公知の他の物質を含み得る。本発明の医薬組成物はβ−ラクタマーゼ及び／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害を強化する他の活性因子及び／または物質をも含み得る。
【００９８】
式Ｉを有する化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を治療を要する個人に対して与えることを意味する。化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を、１つ以上の他の活性物質（例えば、カルバペネム抗生物質及び／またはＤＨＰ阻害剤）と一緒に提供するとき、「投与」またはその変形は各々化合物またはそのプロドラッグもしくは塩及び他の物質を同時または異なるときに与えることを含むと理解される。配合剤の両物質を同時に投与するとき、これらを単一組成物で一緒に投与しても、別々に投与してもよい。活性物質の「配合剤」はすべての活性物質を含有する単一組成物であっても、各々が１つ以上の活性物質を含有する複数の組成物であってもよいと理解される。活性物質が２つの場合、配合剤は両物質を含有する単一組成物であっても、各々が物質の１つを含有している２つの別々の組成物であってもよい。活性物質が３つの場合、配合剤は３つすべての物質を含有する単一組成物であっても、各々が物質の１つを含有している３つの別々の組成物であっても、物質の２つを含有している組成物と第３の物質を含有する他の組成物の２つの組成物であってもよく、等々である。
【００９９】
用語「治療有効量」及び「治療有効期間」は患者にとって有意義な恩恵、すなわち細菌感染及び／または細菌性薬物耐性に関連する状態の治癒を示すのに有効な用量及び期間での公知の治療を指すために使用される。好ましくは、投与は非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内または直腸内でなければならない。全身投与するとき、治療用組成物を少なくとも約１μｇ／ｍＬ、典型的には約１０μｇ／ｍＬ、より典型的には約２５μｇ／ｍＬの阻害剤の血液レベルを達成するのに十分な用量で投与することが適切である。局所投与するときには、上記よりもかなり低い濃度でも有効であり、より高い濃度も許容され得る。
【０１００】
本明細書中で使用されている用語「プロドラッグ」は、誘導体の生転換による生ずる産物が活性薬物であるような薬理学的に許容され得る誘導体（例えば、エステル及びアミド）を指す。プロドラッグは当業界で公知であり、例えば全文が参照により本明細書中に含まれるとするＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編，１９９２，ｐ．１３−１５に一般的に記載されている。
【０１０１】
本発明の化合物は、当業界で公知の方法により製剤化され得、任意の投与ルートにより投与するため製造され得る。前記投与ルートには、非限定的に非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内または直腸内が含まれる。ある特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は病院環境で静脈内投与される。ある他の実施形態では、経口ルートによる投与が好ましいことがある。
【０１０２】
本発明は、細菌細胞培養物、或いは細菌感染させた細胞培養物、組織または生物に対して本発明の第１態様に規定した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式ＩＩＩを有するβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む細菌増殖の阻止方法をも提供する。
【０１０３】
好ましくは、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与により阻止しようとする細菌はβ−ラクタム抗生物質に対して耐性の細菌である。より好ましくは、阻止しようとする細菌はβ−ラクタム抗生物質に対して高度に耐性のβ−ラクタマーゼ陽性株である。用語「軽度に耐性」及び「高度に耐性」は当業者により十分理解されている（例えば、Ｐａｙｎｅら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８：７６７−７７２（１９９４）；Ｈａｎａｋｉら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３０：１１．２０−１１．２６（１９９５）参照）。好ましくは、「高度に耐性の」細菌株はイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬであるものである。好ましくは、「軽度に耐性の」細菌株はイミペネムのＭＩＣが＞４μｇ／ｍＬであるものである。
【０１０４】
本発明のこの態様に従う方法は、各種状況下での細菌増殖を阻止するために有用である。ある好ましい実施形態では、本発明の化合物はインビトロでβ−ラクタム耐性細菌の増殖を防止するために実験細胞培養物に投与される。ある他の好ましい実施形態では、本発明の化合物はインビボでβ−ラクタム耐性細菌の増殖を防止するためにヒトを含めた動物に投与される。本発明のこの実施形態に従う方法は、本発明に従って治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤及びβ−ラクタム抗生物質をヒトに含めた動物に治療有効な期間投与することを含む。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は本発明の第２態様に従って医薬組成物の形態で投与される。
【０１０５】
化合物は、抗生物質の抗菌スペクトルに包含される感染に加えてクラスＣ−β−ラクタマーゼ産生株に起因する感染を治療するために抗生物質と一緒に使用され得る。クラスＣ−β−ラクタマーゼ産生細菌の例は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）及びアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
【０１０６】
本発明によれば、式Ｉを有する化合物をカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質と或いはプロドラッグと混合するまたは一緒に使用することが通常有利である。式Ｉを有する化合物のクラスＣβ−ラクタマーゼ阻害特性のために該化合物を１つ以上のβ−ラクタム抗生物質と一緒に使用することも有利である。この場合、式Ｉを有する化合物及びβ−ラクタム抗生物質を（同時または異なるときに）別々にまたは両方の活性成分を含有する単一組成物の形態で、投与してもよい。
【０１０７】
別々に投与するにしても本発明の組成物中に配合するにしても、式Ｉを有する化合物と共投与するのに適したカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン及び他のβ−ラクタム抗生物質には、クラスＣ−β−ラクタマーゼに対して不安定または他の方法で感受性を示すことが公知のもの及びクラスＣ−β−ラクタマーゼに対して耐性を有することが公知のものが含まれる。
【０１０８】
式Ｉを有する化合物をカルバペネム抗生物質と組み合わせるとき、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤を組み合わせてもよい。多くのカルバペネムがＤＨＰとして公知の腎酵素による攻撃に対して感受性である。この攻撃または分解によりカルバペネム抗菌剤の効力が低下するおそれがある。ＤＨＰ阻害剤及びそのカルバペネムとの使用は、例えば全文を参照により本明細書中に含まれるとする１９７９年７月２４日出願の欧州特許第０００７６１４号明細書及び１９８２年８月９日出願の欧州特許出願第８２１０７１７４．３号明細書に開示されている。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはその有用な塩である。よって、本発明の化合物のカルバペネム（例えば、イミペネム）及びＤＨＰ阻害剤（例えば、シラスタチン）との併用は本発明の範囲に入ることが意図される。
【０１０９】
式Ｉを有する化合物と共投与され得るカルバペネムの例には、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（２−（（（カルバモイルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−エチル（１，８−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロリド、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ＊，５Ｓ＊（Ｒ＊）］，４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−［１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸一塩酸塩）、Ｅ１０１０（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）及びＳ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカネバペン−２−エム−３−カルボン酸）、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］−メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３カルボンキシレートクロリドが含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と共投与するのに適したペニシリンの例には、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルべニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン及び他の公知のペニシリンが含まれる。ペニシリンはそのプロドラッグの形態で、例えばインビボで加水分解可能なエステル、例えばアンピシリン、ベンジルペニシリン及びアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル及びフタリジルエステルとして；６−α−アミノアセトアミド側鎖を含むペニシリン（例えば、ヘタシリン、メタンピシリン及びアモキシシリンの類似誘導体）のアルデヒドまたはケトン付加物として；及びカルベニシリン及びチカルシリンのエステル、例えばフェニル及びインダニルα−エステルとして使用され得る。
【０１１１】
本発明の化合物と共投与され得るセファロスポリンの例には、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドルナファート、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン及び他の公知のセファロスポリンが含まれ、これらはいずれもそのプロドラッグ形態で使用してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物と共投与され得るペニシリン及びセファロスポリン以外のβ−ラクタム抗生物質の例には、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標Ｍｏｘａｌａｃｔａｍ）及び他の公知のβ−ラクタム抗生物質、例えばイミペネム、メロペネムまたは（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸のようなカルバペネムが含まれ、これらはいずれもそのプロドラッグ形態で使用してもよい。
【０１１３】
好ましいカルバペネムは、イミペネム、メロペネム及び（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸である。
【０１１４】
本発明の化合物と共投与するために特に適したペニシリンには、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン及びチカルシリンが含まれる。これらのペニシリンはその医薬的に許容され得る塩（例えば、ナトリウム塩）の形態で使用され得る。或いは、アンピシリンまたはアモキシシリンは、例えば式Ｉを有する化合物に関連して本明細書中に記載されている方法で注射可能または注入可能な懸濁液中に使用するために双イオン性（通常、アンピシリン三水和物またはアモキシシリン三水和物）の微粒子の形態で使用され得る。例えばナトリウム塩または三水和物の形態のアモキシシリンが本発明の組成物中に使用するのに特に好ましい。
【０１１５】
本発明の化合物と共投与するために特に適したセファロスポリンには、セフォタキシム、セフトリアキソン及びセフタジジムが含まれ、これらはその医薬的に許容され得る塩（例えば、ナトリウム塩）の形態で使用してもよい。
【０１１６】
本発明のこの態様に従う方法のある好ましい実施形態では、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤を抗生物質と共投与する。共投与により相乗効果が生ずることが好ましい。本明細書中で使用されている用語「相乗作用」及び「相乗効果」は、２つ以上の薬物を共投与したときに生ずる効果が化合物を個別に投与したときに生ずる効果に基づいて予想される以上であることを示す。理論に束縛されるつもりはないが、本発明者らは本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤はβ−ラクタム抗生物質の分解を防止し、これによりその効力を高め、相乗効果を生ずると考えている。本発明の特に好ましい実施形態では、共投与される抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。本発明の目的で、用語「共投与される」は同時または逐次投与を指すべく使用される。
【０１１７】
用語「抗生物質」は、本明細書中では微生物の生存度を減ずるまたは微生物の成長または増殖を阻止する化合物または組成物を指すために使用されている。「成長または増殖の阻止」は、発生時間を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、最も好ましくはすべての細胞死のように無期限に延長させることを意味する。本明細書中で使用されるとき、抗生物質は更に抗微生物剤、静菌剤または抗細菌剤を含むと意図される。本発明のこの態様に従って使用される抗生物質の非限定例には、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等が含まれる。用語「β−ラクタム抗生物質」は、β−ラクタム機能を含む抗菌性質を有する化合物を指すべく使用される。本発明のこの態様に従って有用なβ−ラクタム抗生物質の非限定例にはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム及びモノバクタムが含まれる。
【０１１８】
本明細書中で使用されている略号には以下のものが含まれる：
ＡＣＮ＝アセトニトリル、
ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害剤、
Ｂｎ＝ベンジル、
ＢＯＣ（またはＢｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、
ＣＢＺまたはＣｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＨＰ＝デヒドロペプチダーゼ、
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定法、
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ｅｑ＝当量、
Ｅｔ＝エチル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル、
ＫＦ＝水のカールフィッシャー滴定、
ＫＲＥＤ−１１２＝ケトレダクターゼ１１２、
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、
Ｍｅ＝メチル、
ＭＩＣ＝最小阻止濃度、
ＭＰ−ＴＭＴ＝マクロ孔を有するポリスチレン−２，４，６−トリメルカプトトリアジン、
Ｍｓ＝メシル、すなわちメタンスルホニル、
ＮＡＤＰ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、
ＮＡＤＰＨ＝ＮＡＤＰの還元形、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＰＤＨ−１０１＝ホスファイトデヒドロゲナーゼ１０１、
Ｐｈ＝フェニル、
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＧＡ＝熱重量分析、
ＴＬＣ＝薄相クロマトグラフィー、
ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、
ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折。
【０１１９】
一般的に、本発明の化合物は、当業者に公知の技術（いずれも全文を参照により本明細書中に含まれるとする米国特許第５，６９８，５７７号明細書及び米国特許第５，５１０，３４３号明細書参照）を本明細書中の教示内容と共に使用して型にはまった手順で合成され得る。
【０１２０】
以下の実施例は本発明の特定の好ましい実施形態を更に説明するために意図されており、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１２１】
本発明の化合物は、スキーム１に例示されているように架橋モノバクタム中間体Ａを適切に保護されている活性化側鎖前駆体Ｂと反応させることにより製造される。
【０１２２】
【化４】
2010504967.tif 000011
【０１２３】
架橋モノバクタム中間体Ａは、その教示内容が参照により本明細書中に含まれるとするＨｅｉｎｚｅ−Ｋｒａｕｓｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３９６１に従って得られ得る。或いは、中間体Ａは、Ｍｉｌｌｅｒら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８：１６７に開示されている関連Ｎ−ヒドロキシアナログをヨウ化サマリウム、ラネーニッケル等を用いて還元した後、ラクタム窒素を当業者に公知の技術を用いてスルホニル化することにより製造され得る。
【０１２４】
活性化側鎖前駆体Ｂは、側鎖アミンＲＲ１ＮＨを溶媒（例えば、アセトニトリル、エーテル、ジクロロメタン等）中で活性化試薬（例えば、ホスゲン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）−カーボネート等）と０℃〜室温の範囲の温度で１〜２４時間反応させることにより得られる。幾つかの場合には、反応混合物に１モル当量の塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）を添加することが有利であったり、必要なことさえあり得る。中間体Ｂは当業者に公知の標準技術を用いて反応混合物から単離され得、更に精製することなく使用しても、所望ならば標準方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー）を用いて精製してもよい。こうして得た試薬Ｂを溶媒（例えば、水、メタノール、アセトニトリル等）中で架橋モノバクタム中間体Ａと０〜３５℃の範囲の温度で反応させてもよい。通常反応中に１モル当量の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）を存在させるが、幾つかの場合には存在させなくてもよい。生じたアシル化モノバクタムを当業者に公知の技術を用いてＨＰＬＣにより精製してもよい。側鎖中に保護基がない場合には、アシル化反応の生成物は式Ｉを有する本発明の化合物である。側鎖中に保護基（例えば、ベンジルアミンまたはエーテル、ｔ−ブトキシカルボニルアミン、ベンジルオキシカルボニルアミン等）が存在しているときには、式Ｉを有する化合物を得るためには当該保護基を除去する必要がある。保護基を除去するための技術は当業者に公知である。
【０１２５】
幾つかの場合には、中間体Ｃのように架橋モノバクタムのスルホン酸部分を保護することが望ましいことがある（スキーム２）。この場合、架橋モノバクタム中間体Ｃの側鎖前駆体Ｂを用いるアシル化は中間体Ａのアシル化について上記したように正確に進行するが、その後のステップでスルホン酸保護基を除去する必要がある。幾つかの場合には、スルホン酸保護基を側鎖保護基と同時に除去してもよい。最終生成物を当業者に公知の技術を用いてＨＰＬＣにより精製すると、式Ｉを有する最終生成物が得られる。
【０１２６】
【化５】
2010504967.tif 000012
【０１２７】
幾つかの場合には、架橋モノバクタムを活性化し、活性化モノバクタム中間体Ｄに側鎖を付加することが望ましい（スキーム３）。活性化架橋モノバクタム中間体Ｄは、保護モノバクタムＢを溶媒（例えば、アセトニトリル、エーテル、ジクロロメタン等）中で活性化試薬（例えば、ホスゲン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）−カーボネート）と０℃〜室温の範囲の温度で１〜２４時間反応させることにより製造される。幾つかの場合には、反応混合物に１当量の塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）を添加することが有利であったり、必要なことさえある。中間体Ｄは当業者に公知の標準技術を用いて反応混合物から単離され得、更に精製することなく使用しても、所望ならば標準方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィー）を用いて精製してもよい。こうして得た試薬Ｄを溶媒（例えば、水、メタノール、アセトニトリル等）中で側鎖アミンＥと０〜３５℃の範囲の温度で反応させてもよい。通常反応中に１モル当量の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）を存在させるが、幾つかの場合には存在させなくてもよい。生じたアシル化モノバクタムを当業者に公知の技術を用いてＨＰＬＣにより精製してもよい。モノバクタムコア（及び、側鎖中に保護基が存在しているならば側鎖）から保護基を除去すると、式Ｉを有する化合物が得られる。保護基を除去するための技術は当業者に公知である。
【０１２８】
【化６】
2010504967.tif 000013
【０１２９】
或いは、本発明の化合物は、スキーム４に概説されているように市販されているＬ−３−ヒドロキシ−プロリンから合成され得る。３−ヒドロキシプロリンを溶媒（例えば、水、メタノール、アセトニトリル等）中で適切に活性化されている側鎖前駆体（例えば、Ｂ）と０〜３５℃の範囲の温度で反応させると、アシル化ピロリジンが生ずる。通常反応中に１モル当量の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）を存在させるが、幾つかの場合には存在させなくてもよい。生じたアシル化ピロリジンを当業者に公知のクロマトグラフィー技術を用いて精製してもよい。アシル化ピロリジン中間体のカルボキシ基を溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン等）中で保護スルファメートＲ”ＯＳＯ２ＮＨ２（ここで、Ｒ”はトリフェニルメチル、ベンジル、ｔ−ブチル等のようなスルホネート保護基である。）のアミンとカップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ等）の存在下で０〜３５℃の範囲の温度で反応させると、環化前駆体Ｆが生ずる。中間体Ｆは加水分解的に不安定であり、通常ミツノブ環化手順を用いて直ちに環化される。よって、中間体Ｆを溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン等）中に含む比較的希薄な溶液をアゾジカルボキシレート（例えば、ＤＩＡＤ等）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン等）を用いて０〜３５℃の範囲の温度で処理する。スルファメート保護基及び側鎖中に存在する保護基（例えば、ベンジルアミンまたはエーテル、ｔ−ブトキシカルボニルアミン、ベンジルオキシカルボニルアミン等）を当業者に公知の技術を用いて除去すると、式Ｉを有する化合物が得られる。
【０１３０】
【化７】
2010504967.tif 000014
【０１３１】
或いは、本発明の化合物は、スキーム５に概説されているように市販されているＬ−３−ヒドロキシ−プロリンから合成され得る。３−ヒドロキシプロリンを溶媒（例えば、水、メタノール、アセトニトリル等）中で適切に活性化されている側鎖前駆体（例えば、Ｂ）と０〜３５℃の範囲の温度で反応させると、アシル化ピロリジンが生ずる。通常反応中に１モル当量の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）を存在させるが、幾つかの場合には存在させなくてもよい。生じたアシル化ピロリジンを当業者に公知のクロマトグラフィー技術を用いて精製してもよい。アシル化ピロリジン中間体のカルボキシル基を溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン等）中で保護スルフヒドリルアミンＲ”ＳＮＨ２（ここで、Ｒ”はトリフェニルメチル、ベンジル、ｔ−ブチル等のような硫黄保護基である。）のアミンとカップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ等）の存在下で０〜３５℃の範囲の温度で反応させると、環化前駆体Ｇが生ずる。中間体Ｇは通常ミツノブ環化手順を用いて直ちに環化される。よって、中間体Ｇを溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン等）中に含む比較的希薄な溶液をアゾジカルボキシレート（例えば、ＤＩＡＤ等）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン等）を用いて０〜３５℃の範囲の温度で処理する。硫黄保護基を除去し、適切な酸化試薬（例えば、漂白剤、酸素等）を用いてスルホン酸に酸化した後、側鎖中に存在する保護基を当業者に公知の技術を用いて除去すると、式Ｉを有する化合物が得られる。
【０１３２】
【化８】
2010504967.tif 000015
【０１３３】
特定の他の好ましい実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物は実験セクションに例示されているより具体的なまたは余り一般的でない化学により合成される。
【０１３４】
製造例１
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０１３５】
【化９】
2010504967.tif 000016
【０１３６】
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，３．６ミリモル；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１：３９６１）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド複合体（０．６４ｇ，４．２ミリモル）の溶液を１滴ずつ添加した。生じた混合物を０℃で４時間攪拌した後、０℃で一晩放置した。反応混合物を真空下で濃縮し、油状残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。室温で２．５時間後、反応物を真空中で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕すると、不溶性黄褐色固体が生じた。この固体を水中に再溶解し、一晩凍結乾燥した。生じた黄褐色固体を水で溶離させるＭＣＩ  ＧＥＬ（登録商標）ＣＨＰ２０Ｐ（Ｓｕｐｅｌｃｏ；ポリ芳香族吸着樹脂）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を固体（０．６５ｇ，９４％）として得た。
【０１３７】
製造例２
（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル及び（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
【０１３８】
【化１０】
2010504967.tif 000017
【０１３９】
ステップ１：５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１．２７ｍＬ，６．５ミリモル）をエーテル（１５ｍＬ）中に含む溶液に窒素下−４０℃で三フッ化ホウ素エーテレート（０．９８ｍＬ，７．７５ミリモル）を１滴ずつ添加した後、ジアゾ酢酸エチル（０．８０ｍＬ，７．７５ミリモル）をエーテル（５ｍＬ）中に含む溶液を１５分間かけて１滴ずつ添加した。１時間後、反応物を氷／飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物（２．０５ｇ，９９％）として得た。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１４０】
ステップ２：４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル（２．０５ｇ，６．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（１．９５ｇ，１４．１５ミリモル）を水（２４ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を還流加熱し、３時間還流した後、０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。攪拌しながら２Ｎ  ＨＣｌを添加することにより混合物をｐＨ１に酸性化し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物（１．１５ｇ，７２％）として得た。
【０１４１】
ステップ３：（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル及び（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
チタン（ＩＶ）エトキシド（１．４６ｍＬ，７ミリモル）及び４−オキサゼパン−１−カルボン酸ベンジル（１．０５ｇ，４．２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に含む溶液に窒素下で（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．４３ｇ，３．５５ミリモル；Ａｃｓｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）を添加し、反応物を６５℃に３時間加熱した。生じた溶液を室温まで冷却し、次いで０℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．５３ｇ，１４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に含む混合物に−５℃でカニューレを介して添加した。−５℃で１．５時間後、反応物を０℃でメタノールでクエンチした。生じた混合物をブラインに注ぎ、激しく攪拌した。生じた粘性白色スラリーをセライトを介して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで十分洗浄し、濾液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、まずヘキサン中１５％  酢酸エチル、次いで１００％  酢酸エチル、次いでジクロロメタン中１０％  メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を薄黄色油状物（０．９４３ｇ）として得た。ジアステレオマーをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ半分取カラムを用い、ヘプタン中１５％  酢酸エチルで溶離させるクロマトグラフィーにより分離して、（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（０．４５５ｇ，３６％）及び（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（０．３９６ｇ，３２％）を得た。
【０１４２】
製造例３
（４Ｓ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
【０１４３】
【化１１】
2010504967.tif 000018
【０１４４】
ステップ１：（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−スルフィニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（０．４０ｇ，１．１２ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液にジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．２８ｍＬ，１．１２ミリモル）を添加した。混合物を室温で９０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をエーテルと摩砕し、真空下で乾燥して、標記化合物を薄黄色油状物（０．３２ｇ）として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１４５】
ステップ２：（４Ｓ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（０．３２ｇ，１．１２ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に含む溶液に窒素下室温でトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１２ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（０．２９ｇ，１．１４ミリモル）を順次添加した。４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（０．３２２ｇ，７４％）として得た。
【０１４６】
製造例４
（４Ｒ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
【０１４７】
【化１２】
2010504967.tif 000019
【０１４８】
エナンチオマー生成物に対して製造例３に概説されている手順を用いて、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。
【０１４９】
製造例５
（３Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−３−アミン
【０１５０】
【化１３】
2010504967.tif 000020
【０１５１】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルアゼパン−２−オン（Ａｓｔａｔｅｃｈ；Ｌ−α−アミノ−ω−ベンジル−１−カプロラクタム）（４５０ｍｇ，２．０６１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び無水トルエン（５ｍＬ）中に含む溶液に０℃でトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２０ｍＬ，２０ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を室温まで加温し、窒素下で週末の間攪拌した。反応物を０℃まで冷却した後、水及び１Ｎ  ＮａＯＨを攪拌しながら添加した。生じた不溶性ガム状白色固体をセライトを介する濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を分配し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留黄色油状物をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→７０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；所望生成物は２５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。所望生成物を含有する画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色油状物（４８４ｍｇ，１１５％−純粋でない）として得た。
【０１５２】
製造例６
１−［（｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
【０１５３】
【化１４】
2010504967.tif 000021
【０１５４】
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルアゼパン−２−オン（１．０ｇ，７．８ミリモル；Ａｓｔａｔｅｃｈ；Ｌ−α−アミノ−ω−ベンジル−１−カプロラクタム）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（２．２ｇ，８．５９ミリモル）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中に含む溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると、薄黄色固体が生じた。これをエーテル（３×）と摩砕して、標記化合物を固体（１．７７ｇ，８４％）として得た。ＬＣ−ＭＳは生成物が殆どで、出発物質が少量であることを示した。
【０１５５】
製造例７
１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−アミン
【０１５６】
【化１５】
2010504967.tif 000022
【０１５７】
ステップ１：３−｛ベンジル［２−（ベンジルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン酸メチル
（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アジリジン−２−カルボン酸（２６２ｍｇ，１．１ミリモル；Ｋａｔｏら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．，１．１９９７，３２１９）及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（０．２６ｍＬ，１．１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に含む混合物を７０℃で１６時間攪拌した後、室温で１１日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（４×１０００ミクロンプレート；ジクロロメタン中１０％  メタノール）を用いる分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を黄色油状物（３３４ｍｇ，６３％）として得た。
【０１５８】
ステップ２：３−｛ベンジル［２−（ベンジルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン
ステップ１の生成物（３３４ｍｇ，０．７０ミリモル）及び１Ｎ  水酸化ナトリウム（０．８４ｍＬ，０．８４ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。エタノールを真空下で除去し、２Ｎ  ＨＣｌを添加することにより残渣を酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を薄黄色固体として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１５９】
ステップ３：［（６Ｓ）−１，４−ジベンジル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−６−イル］カルバミン酸ベンジル
ステップ２の生成物、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１３７ｍｇ，０．７１ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１２ｍｇ，０．７３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７９ミリモル）をジクロロエタン（６ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳが出発物質がなお存在していることを示したので、反応混合物を窒素下５０℃に１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をクロロホルムと２Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）系（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏから入手可能）（１２ｇ；３０ｍＬ／分；２５４ｎＭ；８カラム容量に対してジクロロメタン中１０％  メタノール）を用いる液体クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色油状物（１６６ｍｇ，２ステップを通して５３％）として得た。
【０１６０】
ステップ４：（６Ｓ）−６−アミノ−１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−５−オン
ステップ３の生成物（１６６ｍｇ，０．３７５ミリモル）及び４８％  ＨＢｒ（０．７２２ｍＬ，６．３８ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳが反応が不完全であることを示したので、追加の４８％  ＨＢｒ（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を更に１．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→５０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；所望生成物は３０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。所望生成物を含有する画分を週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（１１６ｍｇ，１００％）として得た。
【０１６１】
ステップ５：１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−アミン
ステップ４の生成物（１１６ｍｇ，０．３７５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及び無水トルエン（３ｍＬ）中に含む溶液に窒素下０℃でトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．６ｍＬ，３．６０ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を室温まで加温し、６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、水を添加した後、ガスの発生が止まるまで１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくり添加した。生じたスラリーをセライトを介して濾過して不溶性固体を除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を分配し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生じた黄色油状物をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→５０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は２５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製して、標記化合物を黄色粘着質固体（８２ｍｇ，７４％）として得た。
【０１６２】
製造例８
（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６３】
【化１６】
2010504967.tif 000023
【０１６４】
ステップ１：２−｛［（１Ｅ）−（４−メトキシフェニル）メチレン］アミノ｝エタノール
エタノールアミン（０．４９５ｍＬ，８．１９ミリモル）及びｐ−アニスアルデヒド（０．９９６ｍＬ，８．１９ミリモル）を合わせ（発熱反応）、１５０℃で５分間、１６０℃で５分間、１８０℃で１０分間、その後１８０℃で２×２０分間マイクロ波加熱した。ＮＭＲは反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を赤橙色油状物（１．３８ｇ，９４％）として得た。これは約２０％の出発アルデヒドを含んでいた。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１６５】
ステップ２：２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エタノール
ステップ１の生成物（１．３８ｇ，７．６９ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に室温でホウ水素化ナトリウム（０．７５ｇ，１９．８ミリモル）を添加した。反応物を２時間還流加熱（８０℃）した後、氷／水に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。これは出発物質中のｐ−アニスアルデヒドの還元により生じたｐ−メトキシベンジルアルコールで汚染されていた。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１６６】
ステップ３：（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ２の生成物（理論量＝１．３９４ｇ，７．６９ミリモル）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９３ｍＬ，７．７２ミリモル）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を薄黄色油状物（１．６８ｇ，７８％）として得た。
【０１６７】
製造例９
（６Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−アミン
【０１６８】
【化１７】
2010504967.tif 000024
【０１６９】
ステップ１：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−Ｌ−セリン酸メチル
（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アジリジン−２−カルボン酸（２９２ｍｇ，１．２４ミリモル；Ｋａｔｏら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ，１，１９９７，３２１９）及び（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７２８ｇ，１．３２５ミリモル）をクロロホルム（３ｍＬ）中に含む溶液に０℃で三フッ化ホウ素エーテレート（０．０１６ｍＬ，０．１２４ミリモル）を１滴ずつ添加した。生じた黄色反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油状物が生じた。粗な生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル；３０ｍＬ／分；２５４ｎＭ；２２カラム容量で０％→１００％  酢酸エチル／ヘキサン；標記化合物は５２％  酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、標記化合物を無色油状物（１９６ｍｇ，３８％）として得た。
【０１７０】
ステップ２：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−Ｌ−セリン
ステップ１の生成物（１９６ｍｇ，０．３７９ミリモル）及び１Ｎ  水酸化ナトリウム（０．４５５ｍＬ，０．４５５ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に含む混合物を室温で２時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌにより酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１７１】
ステップ３：［（６Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル］カルバミン酸ベンジル
ステップ２の生成物、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９２ｍｇ，０．４８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ，０．４８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１８ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。この時点で、ＢＯＣ除去ステップが省略されていたことが分かったので、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によると、ＢＯＣ除去が完了した。反応物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→５０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；回収されたＳＭは３５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。脱保護された出発物質を含有する画分を濃縮し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、脱保護された出発物質が無色油状物（１７７ｍｇ）として生じた。脱保護された出発物質（１７７ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（９２ｍｇ，０．４８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ，０．４８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１８ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した後、クロロホルムと２Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて１０％→１００％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は８０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。標記化合物を含有する画分を集め、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残留水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、不純な標記化合物を黄色油状物（２８７ｍｇ，１７０％）として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１７２】
ステップ４：（６Ｓ）−６−アミノ−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−５−オン
ステップ３の生成物（２８７ｍｇ；注：存在する出発物質の理論量＝１６９ｍｇ＝０．４３９ミリモル）及び４８％  ＨＢｒ（１．５ｍＬ，１３．３ミリモル）を合わせ、６０℃に１時間加熱した。反応物を均質とするためにアセトニトリル（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を更に３０分間加熱し、この時点でＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→５０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は２５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製して、標記化合物（４３．７ｍｇ，出発物質の理論量に基づいて３９％）を得た。
【０１７３】
ステップ５：（６Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−アミン
ステップ４の生成物（４３．７ｍｇ，０．１７５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び無水トルエン（３ｍＬ）中に含む溶液に窒素下０℃でトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．６９４ｍＬ，１．６９４ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却しつつ、水及び１Ｎ  ＮａＯＨを攪拌しながら添加した。不溶性白色ガム状固体をセライトを介する濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を分配し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生じた黄色油状物をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→５０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は１５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製して、標記化合物を橙色油状物（１６．５ｍｇ，４０％）として得た。
【０１７４】
製造例１０
（６Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−アミン
【０１７５】
【化１８】
2010504967.tif 000025
【０１７６】
ステップ１：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−Ｄ−セリン酸メチル
（２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アジリジン−２−カルボン酸（１６２ｍｇ，０．６９ミリモル；Ｋａｔｏら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．，１，１９９７，３２１９）をクロロホルム（３ｍＬ）中に含む溶液に窒素下０℃で（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９１ｍｇ，０．７６ミリモル）をクロロホルム（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、三フッ化ホウ素エーテレート（０．０１７ｍＬ，０．１３８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油状物が生じた。粗な生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのシリカゲル；３０ｍＬ／分；２５４ｎＭ；１５分間かけて０％→１００％  酢酸エチル／ヘキサン；標記化合物は３５％  酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、標記化合物を無色油状物（１９０ｍｇ，５７％）として得た。
【０１７７】
ステップ２：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−Ｄ−セリン酸メチル
ステップ１の生成物（１９０ｍｇ，０．３９ミリモル）をクロロホルム（２ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ，３．９ミリモル）を添加し、生じた黄色溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１７８】
ステップ３：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−Ｄ−セリン
ステップ２の生成物（理論量＝１５１ｍｇ，０．３９ミリモル）及び１Ｎ  水酸化ナトリウム（０．４６８ｍＬ，０．４６８ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に含む混合物を室温で２時間攪拌した後、０℃で一晩保存した。エタノールを真空下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌにより酸性化した。粗な生成物をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて１０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は４０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。標記化合物を含有する画分を集め、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（１０３ｍｇ，７１％）として得た。
【０１７９】
ステップ４：［（６Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル］カルバミン酸ベンジル
ステップ３の生成物（１０３ｍｇ，０．２７７ミリモル）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ，０．２９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ，０．３１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ，０．６９ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した後、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと２Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのＳｕｐｅｌｃｏ  ＭＣＩ  Ｇｅｌ  ＣＨＰ２０Ｐ；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１８分間かけて０％→１００％  メタノール／水；所望生成物は１００％  メタノールで溶離）により精製して、標記化合物（６４．５ｍｇ，６６％）を得た。
【０１８０】
ステップ５：（６Ｒ）−６−アミノ−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−５−オン
ステップ４の生成物（６４．５ｍｇ，０．１８２ミリモル）及び４８％  ＨＢｒ（０．３５ｍＬ，３．０９ミリモル）を合わせ、６０℃に２時間加熱した。この時点で、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、水性残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて１０％→６０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は３５％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製して、不純な標記化合物（４８ｍｇ，１２０％）を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１８１】
ステップ６：（６Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−アミン
ステップ５の生成物（４８ｍｇ，注：存在する出発物質の理論量＝４０ｍｇ＝０．１８２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び無水トルエン（３ｍＬ）中に含む溶液に窒素下０℃でトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．６９４ｍＬ，１．６９４ミリモル）をゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくり加温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却しつつ、水及び１Ｎ  ＮａＯＨを攪拌しながら添加した。不溶性白色ガム状固体をセライトを介する濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌを添加することにより残渣をｐＨ〜１に酸性化し、ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→５０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は１０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製して、不純な標記化合物を黄色油状物（１６．５ｍｇ）として得た。この物質を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳによれば水性層に若干の生成物を含有しており、この水性層をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのＳｕｐｅｌｃｏ  ＭＣ  ＧＥＬ  ＣＨＰ２０Ｐ；２５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１８分間かけて０％→１００％  メタノール／水；標記化合物は１００％  メタノールで溶離）により精製した。標記化合物を含有する画分を有機層から得た黄色油状物と合わせて、純粋な標記化合物（７．３ｍｇ，１６％）を得た。
【０１８２】
製造例１１
（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
【０１８３】
【化１９】
2010504967.tif 000026
【０１８４】
ステップ１：（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
（４Ｓ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（６３．７ｍｇ，０．２２４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に含む溶液に窒素下室温でヒューニッヒ塩基（０．０４７ｍＬ，０．２６８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（６．７ｍｇ，０．０５５ミリモル）、及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６４ｍＬ，０．２７６ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて１０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は８０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（６３．７ｍｇ，８２％）として得た。
【０１８５】
ステップ２：（４Ｓ）−アゼパン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（６３．７ｍｇ，０．１８３ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に炭素担持２０％  水酸化パラジウム（１３．８ｍｇ，０．０２０ミリモル）を添加し、生じた混合物をパール振とう装置において４０ｐｓｉの水素に一晩曝した。反応混合物をマイクロフィルターを介して濾過した後、メタノールで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。こうして得た粗な標記化合物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１８６】
ステップ３：（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
ステップ２の生成物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に室温で（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．０５１ｍＬ，０．２４０ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０８４ｍＬ，０．４８０ミリモル）を添加した。反応混合物を週末の間室温で攪拌した後、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状物が生じた。粗な中間体を分取ＴＬＣ（１０００ミクロン；１０％  メタノール／ジクロロメタンで溶離；ヨウ素染色）により精製して、中間体（［（４Ｓ）−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アゼパン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を薄黄色油状物（４７．３ｍｇ，５３％）として得た。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して、粗な標記化合物を薄橙色油状物（１８ｍｇ，２８％）として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０１８７】
製造例１２
（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
【０１８８】
【化２０】
2010504967.tif 000027
【０１８９】
（４Ｓ）−アゼパン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル００２８（１０８ｍｇ，０．５０４ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中に含む溶液に室温で（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１１７ｍＬ，０．５０４ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．１７６ｍＬ，１．００８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳが出発物質がまだ存在していることを示したので、触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、５０℃で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルと５％  チオ硫酸ナトリウムに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状物が生じた。粗な中間体をプレートクロマトグラフィー（１０００ミクロン；１０％  メタノール／ジクロロメタン；ヨウ素染色）により精製して、中間体（［（４Ｓ）−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アゼパン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を黄色油状物（９４．４ｍｇ，４８％）として得た。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を得た。反応物を室温で週末の間攪拌した後、真空下で濃縮して、粗な標記化合物を薄橙色油状物（３８ｍｇ，２６％）として得た。これをトルエンから共沸させ、更に精製することなく使用した。
【０１９０】
製造例１３
（２−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−イル｝エチル）カルバミン酸ベンジル
【０１９１】
【化２１】
2010504967.tif 000028
【０１９２】
ステップ１：（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
（４Ｓ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（９２０ｍｇ，３．２３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に含む溶液に窒素下室温でヒューニッヒ塩基（０．６７７ｍＬ，３．８８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ，０．８１ミリモル）、及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２３ｍＬ，３．９７ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（３５ｇのＭＣ  ｇｅｌ  ＣＨＰ２０Ｐ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）；流速３５ｍＬ／分；波長２１０ｎＭ；１０カラム容量に対して１０％→１００％  メタノール／水、次いで５カラム容量に対して１００％  メタノール；標記化合物は１００％  メタノールで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を薄黄色油状物（９４０ｍｇ，８４％）として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１９３】
ステップ２：（４Ｓ）−アゼパン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップ１の生成物（９４０ｍｇ，２．７０ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に含む溶液に炭素担持２０％  水酸化パラジウム（２０６ｍｇ，０．２９４ミリモル）を添加し、生じた混合物をパール振とう装置において４０ｐｓの水素に一晩曝した。反応混合物をマイクロフィルターを介して濾過し、その後メタノールで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を無色泡状物（５９２ｍｇ，１０２％）として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０１９４】
ステップ３：（２−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−イル｝エチル）カルバミン酸ベンジル
ステップ２の生成物（１０２．３ｍｇ，０．４７７ミリモル）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に室温で（２−ヨードエチル）カルバミン酸ベンジル（１４９ｍｇ，０．４８９ミリモル；ｖａｎ  Ｓｔａｖｅｒｅｎら，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，２５９３）及びヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ，０．９５５ミリモル）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、窒素下５０℃で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状物が生じた。粗な生成物をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて１０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は４５％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、不純な標記化合物を黄色油状物（１８１ｍｇ，１１５％）として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０１９５】
製造例１４
｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９６】
【化２２】
2010504967.tif 000029
【０１９７】
ステップ１：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（ジメチルアミノ）エチル
ジメチルアミノエタノール（３４２．６ｍｇ，３．８４ミリモル）をピリジン（３ｍＬ）中に含む溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（６９３ｍｇ，３．６３ミリモル）を添加した。反応物は明橙色になり、０℃で１５分間攪拌した後、反応物を室温まで加温し、室温で一晩攪拌した。次いで、エーテルを添加し、不溶性固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は５０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）で直接精製して、標記化合物を黄色／橙色油状物（７４７ｍｇ，８０％）として得た。
【０１９８】
ステップ２：｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４Ｓ）−アゼパン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４．９ｍｇ，０．４４３ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に室温で４−メチルベンゼンスルホン酸２−（ジメチルアミノ）エチル（１２０．８ｍｇ，０．４９６ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．１７３ｍＬ，０．９９３ミリモル）を添加した。反応物を窒素下で８０℃に加熱し、８０℃で一晩攪拌した。反応物を濾過して不溶性固体を除去し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は４０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を集め、一晩凍結乾燥して、標記化合物を黄色油状物（１０４ｍｇ，７３％）として得た。
【０１９９】
製造例１５
２−メチル−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０２００】
【化２３】
2010504967.tif 000030
【０２０１】
ステップ１：２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−オン
２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリドン（６２０ｍｇ，４．０ミリモル）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃で三フッ化ホウ素エーテレート（１．３ｍＬ，１０．２６ミリモル）を添加した後、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン（３．０ｍＬ，６．０ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を１．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗な標記化合物を黄色油状物として得た。水性層のＬＣ−ＭＳ分析は、水性層中に更に生成物が存在することを示した。水性層を真空下で濃縮すると、白色固体が生じた。これを１Ｎ  水酸化ナトリウム中に再溶解し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、追加の粗な標記化合物を黄色油状物として得た。両方の黄色油状残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は０〜１５％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（２２６ｍｇ，３３％）として得た。
【０２０２】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（０．２５６ｍＬ，１．２３６ミリモル）及びステップ１の生成物（１０１．８ｍｇ，０．６０１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に含む溶液に窒素下でＲ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（Ａｃｓｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）（７７．５ｍｇ，０．６３９ミリモル）を添加し、反応物を６５℃に加熱した。３時間後、溶液を０℃まで冷却し、−５℃（氷／ブライン浴）でホウ水素化ナトリウム（８９．６ｍｇ，２．３６８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に含む混合物にカニューレを介して添加した。生じた黄色溶液を１．５時間攪拌した後、０℃でメタノールでクエンチした。最小量のブラインを添加し、混合物を激しく攪拌した。生じた白色スラリーをセライトを介して濾過し、セライトパッドをメタノールで十分洗浄した。濾液を集め、真空下で濃縮した。水性残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（３５ｇのＭＣＩ  ｇｅｌ  ＣＨＰ２０Ｐ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）；流速３５ｍＬ／分；波長２１０ｎＭ；１３カラム容量に対して０％→１００％  アセトニトリル／水、その後２カラム容量に対して１００％  アセトニトリル；標記化合物は６０〜１００％  アセトニトリル／水で溶離）により精製した。生成物は２１０ｎＭでＵＶ活性を持たないので、画分をヨウ素染料を用いてＴＬＣ（４０：１０：１  クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により調べた。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（８３．４ｍｇ，５０％）として得た。これを更に精製することなく使用した。
【０２０３】
製造例１６
５−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル及び４−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル
【０２０４】
【化２４】
2010504967.tif 000031
【０２０５】
ステップ１：５−オキソアゾカン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル４−エチル及び  ４−オキソアゾカン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル５−エチル
５−オキソアゼパン−１−カルボン酸１−ベンジル（１．２ｇ，４．８６ミリモル）をエーテル（４０ｍＬ）中に含む溶液に窒素下−４０℃で三フッ化ホウ素エーテレート（０．７３４ｍＬ，５．８３ミリモル）を１滴ずつ添加した後、ジアゾ酢酸エチル（０．６０４ｍＬ，５．８３ミリモル）をエーテル（１０ｍＬ）中に含む溶液を１５分間かけて１滴ずつ添加した。１時間後、反応物を氷／飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２０６】
ステップ２：５−オキソアゾカン−１−カルボン酸及び４−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル
ステップ１の粗な生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．６９ミリモル）を添加した。反応物を還流加熱し、２時間還流した後、０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。攪拌しながら、２Ｎ  ＨＣｌを添加することにより混合物をｐＨ１に酸性化し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、油状物が生じた。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル（０．５３ｇ，４２％）及び４−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル（０．４７ｇ，３７％）を得た。
【０２０７】
製造例１７
５−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−アゾカン−１−カルボン酸ベンジル
【０２０８】
【化２５】
2010504967.tif 000032
【０２０９】
ステップ１：５−［（ｔｅｒｔ−ブチル−スルフィニル）アミノ］アゾカン−１−カルボン酸ベンジル
チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６８４ｍＬ，３．３ミリモル）及び５−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル（０．４３ｇ，１．６５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン中に含む溶液に窒素下でｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１９９ｇ，１．６５ミリモル）を添加し、反応物を６０℃に一晩加熱した。生じた溶液を室温まで冷却した後、−５℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．１２２ｇ，３．３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン中に含む混合物に−５℃でカニューレを介して添加した。−５℃で１．５時間後、反応物を０℃でメタノールでクエンチした。生じた混合物をブラインに注ぎ、激しく攪拌した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物として得た。これを直接次ステップにおいて使用した。
【０２１０】
ステップ２：５−アミノアゾカン−１−カルボン酸ベンジル
ステップ１の生成物をメタノール中に含む溶液にジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．４１ｍＬ，１．６５ミリモル）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をエーテルと摩砕し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２１１】
ステップ３：５−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−アゾカン−１−カルボン酸ベンジル
ステップ２の生成物をアセトニトリル中に含む溶液に窒素下室温でトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９８ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（０．５０７ｇ，１．９８ミリモル）を順次添加した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（０．３６ｇ）として得た。
【０２１２】
製造例１８
４−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１３】
【化２６】
2010504967.tif 000033
【０２１４】
チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１６ｍＬ，０．７６ミリモル）及び４−オキソアゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に含む溶液に窒素下でＲ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（Ａｃｓｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）（４７ｍｇ，０．３８ミリモル）を添加し、反応物を６０℃に加熱し、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、−５℃（氷／ブライン浴）でホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に含む混合物に１滴ずつ添加した。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌した後、０℃でメタノールでクエンチし、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製した。こうして得た生成物を更にＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製して、標記化合物の２つのジアステレオマー、すなわち異性体Ａ（先に溶離，２０ｍｇ）及び異性体Ｂ（後から溶離，４８ｍｇ）を得た。
【０２１５】
製造例１９
５−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾナン−１−カルボン酸ベンジル
【０２１６】
【化２７】
2010504967.tif 000034
【０２１７】
ステップ１：５−オキソアゾナン−１−カルボン酸ベンジル
５−オキソアゾカン−１−カルボン酸ベンジル（７６０ｍｇ，２．９ミリモル）をエーテル中に含む溶液に−４０℃で窒素下で三フッ化ホウ素エーテレート（０．４４ｍＬ，３．５ミリモル）を１滴ずつ添加した後、ジアゾ酢酸エチル（０．３６３ｍＬ，３．５ミリモル）をエーテル中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した後、０℃に加温し、０℃で３時間攪拌した。追加の三フッ化ホウ素エーテレート（０．４０ｍＬ，３．２ミリモル）及びジアゾ酢酸エチル（０．３３ｍＬ，３．２５ミリモル）を添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷／飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン、水、ジメチルホルムアミド混合物中に溶解し、炭酸カリウム（８００ｍｇ，５．８ミリモル）を添加した。生じた混合物を一晩還流した後、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６０ｍｇ，２０％）を得た。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２１８】
ステップ２：５−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾナン−１−カルボン酸ベンジル
チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１３ｍＬ，０．６４ミリモル）及びステップ１の生成物（１６０ｍｇ，０．５８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に含む溶液に窒素下でＲ−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（Ａｃｓｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）（７０ｍｇ，０．５８ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、６０℃で一晩攪拌した。追加のチタン（ＩＶ）エトキシド（０．１３ｍＬ，０．６４ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、−５℃（氷／ブライン浴）でホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に含む混合物に１滴ずつ添加した。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌した後、０℃でメタノールでクエンチし、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製して、標記化合物の２つのジアステレオマー、すなわち異性体Ａ（後から溶離，３２ｍｇ）及び異性体Ｂ（先に溶離，４５ｍｇ）を得た。
【実施例】
【０２１９】
実施例１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２２０】
【化２８】
2010504967.tif 000035
【０２２１】
ステップ１：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（０．１３ｇ，０．６８ミリモル）及び（４Ｓ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（０．２２ｇ，０．５６ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に含む溶液に炭酸水素ナトリウム（０．１１ｇ，１．２５ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。４時間後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（０．２ｇ，７６％）として得た。
【０２２２】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（０．２ｇ，０．４３ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に含む溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（商品名）連続流水素化反応装置（ハンガリー国ブダペストに所在のＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を用いて水酸化パラジウム上で１０バール下で水素化した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したと判断されたら、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（０．０３９ｇ，２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  １６４．８，１５７．１，６６．８，６１．２，５０．５，４６．０，４４．２，４２．１，３３．０，３１．１，２６．８，２１．０。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ−Ｈ）。
【０２２３】
実施例２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｒ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２２４】
【化２９】
2010504967.tif 000036
【０２２５】
ジアステレオマー生成物に対して実施例１に概説されている手順を用いて、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ−４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ−Ｈ）。
【０２２６】
実施例３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（シクロヘプチルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２２７】
【化３０】
2010504967.tif 000037
【０２２８】
実施例１に概説されている手順を用いて、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠され、このスペクトルでは観察されなかった），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１１Ｈｚ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１，１１，６Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．８０−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．６５（１０Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
実施例４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−アゼパン−３−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２３０】
【化３１】
2010504967.tif 000038
【０２３１】
ステップ１：１−［（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１２９ｍｇ，０．５０５ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（３Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−３−アミン（９７ｍｇ，０．４７５ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、ジイソプロピル−エチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．４８７ミリモル）を添加し、生じた溶液を窒素下室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０２３２】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（９２．６ｍｇ，０．４８２ミリモル）及び１−［（｛［（３Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（１６４ｍｇ，０．４７５ミリモル）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に含む混合物に炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５０ミリモル）を水（０．５ｍＬ）中に含む溶液を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→５０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；生成物は２５％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。所望生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（７２ｍｇ，３６％）として得た。
【０２３３】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−アゼパン−３−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ２の生成物（３０ｍｇ，０．０７１ミリモル）及び水酸化パラジウム（８．９ｍｇ，０．０１３ミリモル）を合わせ、パール振とう装置において４０ｐｓｉの水素下で一晩水素化した。反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、集めた固体をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→７０％  メタノール／水；生成物は２５％メタノール／水で溶離）により精製した。所望生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥て、標記化合物を白色固体（９．３ｍｇ，３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠された），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．１５−３．４（５Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），１．８４−２．００（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ−Ｈ）。
【０２３４】
実施例５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２３５】
【化３２】
2010504967.tif 000039
【０２３６】
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（１５７．７ｍｇ，０．８２１ミリモル）及び１−［（｛［（３Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソアゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−ピロリジン−２，５−ジオン（２０５ｍｇ，０．７６１ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に含む混合物に炭酸水素ナトリウム（１２８．８ｍｇ，１．５３ミリモル）を水（３ｍＬ）中に含む溶液を添加した。生じた混合物を室温で５時間攪拌した後、週末の間冷凍庫に保存した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；９分間かけて０％→１０％  メタノール／水；生成物は４％  メタノール／水で溶離）により精製した。所望生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（１６９ｍｇ，６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．６−２．０（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３４５（Ｍ−Ｈ）。
【０２３７】
実施例６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，４−ジアゼパン−６−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２３８】
【化３３】
2010504967.tif 000040
【０２３９】
ステップ１：１−（｛［（１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−イル）アミノ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（７８ｍｇ，０．３０６ミリモル）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に含む溶液に窒素下室温で１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−アミン（８２．２ｍｇ，０．２７８ミリモル）及びヒューニッヒ塩基（０．０４９ｍＬ，０．２７８ミリモル）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２４０】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−イル）アミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
１−（｛［（１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−イル）アミノ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（０．１２１ｇ，０．２７８ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（０．０５７６ｇ，０．３００ミリモル）を水（３ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、炭酸水素ナトリウム（０．０２３４ｇ，０．２７９ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。生じた水性層をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→３０％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は２７％  ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（５０ｍｇ，３５％）として得た。
【０２４１】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１，４−ジアゼパン−６−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−イル）アミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（５０ｍｇ）をメタノール（６ｍＬ）中に含む溶液に水酸化パラジウム（１３．２ｍｇの炭素担持２０％  水酸化パラジウム）及び酢酸（０．０３０ｍＬ）を添加し、生じた反応混合物をパール振とう装置において４５ｐｓｉのＨ２下で一晩水素化した。次いで、反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、触媒をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→３０％  メタノール／水；標記化合物は３％  メタノール／水で溶離）により精製して、標記化合物をオフホワイト色（わずかに紫色）固体（２１．７ｍｇ，６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠された），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．３２−３．６３（９Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３３２（Ｍ−Ｈ）。
【０２４２】
実施例７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２４３】
【化３４】
2010504967.tif 000041
【０２４４】
ステップ１：１−［（｛［（６Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１９．０ｍｇ，０．０７４ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に窒素下室温で（６Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−アミン（１６．５ｍｇ，０．０７０ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ，０．５ｍＬ濯ぎ液）中に含む溶液を添加した後、ヒューニッヒ塩基（０．０１２ｍＬ，０．０７０ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２４５】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（６Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ１の生成物（２６ｍｇ＝ステップ１の理論収量，０．０７ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（１３．８ｍｇ，０．０７２ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、炭酸水素ナトリウム（８．３ｍｇ，０．０９９ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。生じた水性層をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→５０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；所望生成物は２５％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（８．３ｍｇ，２６％）として得た。
【０２４６】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｒ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ２の生成物（８．３ｍｇ，０．０１８ミリモル）、炭素担持２０％  水酸化パラジウム（３．７ｍｇ）及び酢酸（０．０３０ｍＬ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む混合物をパール振とう装置において４０ｐｓｉの水素下で一晩水素化した。反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、結晶をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→３０％  メタノール／水；標記化合物は５％  メタノール／水で溶離）により精製して、標記化合物を薄黄色固体（４．８ｍｇ，７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠された），４．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２−４．０２（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５２（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ−Ｈ）。
【０２４７】
実施例８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−ｌ，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２４８】
【化３５】
2010504967.tif 000042
【０２４９】
ステップ１：１−［（｛［（６Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１０．９ｍｇ，０．０４２ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に窒素下室温で（６Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−アミン（１６．５ｍｇ，０．０７０ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ，０．５ｍＬ濯ぎ液）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２５０】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（６Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ１の生成物（１２．２ｍｇ＝ステップ１の理論収量，０．０３５ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（８ｍｇ，０．０４２ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した後、炭酸水素ナトリウム（４．９ｍｇ，０．０５８ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。生じた水性層をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇのＳｕｐｅｌｃｏ  ＭＣ  Ｇｅｌ  ＣＨＰ２０Ｐ；３０ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１００％  水で５分間、次いで１１分間かけて０％→１００％  メタノール／水；標記化合物は５５％  メタノール／水で溶離）により精製した。標記化合物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（６．９ｍｇ，４６％）として得た。
【０２５１】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６Ｓ）−１，４−オキサゼパン−６−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ２の生成物（６．９ｍｇ，０．０１６ミリモル）及び炭素担持２０％  水酸化パラジウム（２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）中に含む混合物をパール振とう装置において４５ｐｓｉの水素下で一晩水素化した。反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、結晶をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；４ミクロン；５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→７０％  メタノール／水；標記化合物は１０％  メタノール／水で溶離）により精製して、不純な標記化合物をガム状固体として得た。これをアセトニトリル（２×）と摩砕した。不溶性白色固体を遠心により集め、真空下で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体（１．７ｍｇ，３１％）として得た。これはＮＭＲによればなお不純物を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠された），４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２−４．０（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５２（５Ｈ，ｍ），２．３９−２．４１（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ−Ｈ）。
【０２５２】
実施例９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−メチルアゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２５３】
【化３６】
2010504967.tif 000043
【０２５４】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）及び３７％  水性ホルムアルデヒド（０．０５６ｍＬ，０．７５ミリモル）をアセトニトリル中に含む溶液に０℃でシアノホウ水素化ナトリウム（１８．９ｍｇ，０．３０ミリモル）を添加した。生じた混合物を１０分間攪拌した後、数滴の酢酸を添加してｐＨを〜５−６に調節した。室温で１時間後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を水中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨを〜７に調節し、粗な生成物をＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム，メタノール／水）により精製した。標記化合物を含有する画分を凍結乾燥すると、白色固体が生じた。これをアセトニトリルと摩砕して、不純な標記化合物を白色固体（１２ｍｇ，２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８５−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４８（５Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋Ｎａ），３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例１０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１，１−ジメチルアゼパニウム−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホネート
【０２５６】
【化３７】
2010504967.tif 000044
【０２５７】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２５ｍｇ，０．０７５ミリモル）、ヨードメタン（０．０１２ｍＬ，０．１８８ミリモル）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ，０．２２６ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（９．２ｍｇ，０．０７５ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含む混合物を室温で２時間攪拌した。追加のヨードメタン（０．００７ｍＬ，０．１１２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＰＬＣより精製して、標記化合物を白色固体（８ｍｇ，２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ），１．８０−２．１０（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ＋）。
【０２５８】
実施例１１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２５９】
【化３８】
2010504967.tif 000045
【０２６０】
ステップ１：１−［（｛［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
２−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］エタノール（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ，０．０６６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１５２ミリモル）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）中に含む溶液に室温で炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（０．０３６３ｇ，０．１４２ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン、次いでエーテル（２×）と摩砕して、標記化合物を橙色油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２６１】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ１の生成物（存在する出発物質の理論量＝１９．８ｍｇ，０．０６６ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３．１ｍｇ，０．１７２ミリモル）を添加した後、炭酸水素ナトリウム（２８．７ｍｇ，０．３４２ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→２０％  メタノール／水；標記化合物は８％  メタノール／水で溶離）により精製した。所望生成物を含有する画分を集め、週末の間凍結乾燥すると、固体が生じた。これをアセトニトリル（２×）と摩砕して、標記化合物を白色固体（１４ｍｇ，５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８０−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（７Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．８０−２．２０（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３７５（Ｍ−Ｈ）。
【０２６２】
実施例１２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン―４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２６３】
【化３９】
2010504967.tif 000046
【０２６４】
ステップ１：１−［（｛［（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ，０．１３３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．２４４ミリモル）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６３ｍｇ，０．２４４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、薄黄色固体残渣をエーテル（３×）と摩砕して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２６５】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ１の生成物（存在する出発物質の理論量＝４１．７ｍｇ，０．１３３ミリモル）をアセトニトリル（２ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−２−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（４７．７ｍｇ，０．２４８ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（３３．９ｍｇ，０．４０４ミリモル）を水（２ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；９分間かけて０％→１０％  メタノール／水；標記化合物は１０％  メタノール／水で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を集め、一晩凍結乾燥すると、オフホワイト色結晶（３１．７ｍｇ）が生じた。この結晶をアセトニトリル（２×）と摩砕して、標記化合物を白色固体（２９．６ｍｇ，５７％）として得た。この固体はトリエチルアミンに由来すると見られる未確定の不純物を約４％含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８０−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２０−３．５０（７Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．８０−２．２０（８Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ−Ｈ）。
【０２６６】
実施例１３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−アミノエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２６７】
【化４０】
2010504967.tif 000047
【０２６８】
ステップ１：（４Ｓ）−１−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
粗な（２−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼパン−１−イル｝エチル）カルバミン酸ベンジル（１８１ｍｇ；存在する理論量＝１５７ｍｇ＝０．４７７ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して、標記化合物（１２７ｍｇ，６６％）を得た。粗な生成物をトルエンと共沸し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２６９】
ステップ２：｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゼパン−１−イル］エチル｝カルバミン酸ベンジル
ステップ１の生成物（１２７ｍｇ，０．３１４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５５４ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液に室温で炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１２０ｍｇ，０．４６９ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＩｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ系（１２ｇのＭＣＩ  ｇｅｌ  ＣＨＰ２０Ｐ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）；流速２５ｍＬ／分；波長２１０ｎＭ；標記化合物は４０％  水／アセトニトリルで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を週末の間凍結乾燥して、標記化合物（１０７．８ｍｇ，８０％）を得た。
【０２７０】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ２の生成物（１０７．８ｍｇ，０．２４９ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（５４．３ｍｇ，０．２８３ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（３１ｍｇ，０．３７４ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（３０×１００ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｓｕｎｆｉｒｅ（商品名）カラム；５ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１５分間かけて０％→１００％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡ；標記化合物は４０〜５０％  アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ／水＋０．０５％  ＴＦＡで溶離）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（６２．５ｍｇ，４９％）として得た。
【０２７１】
ステップ４：（１Ｓ，５Ｒ）−２−（｛［（４Ｓ）−１−（２−アミノエチル）アゼパン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ３の生成物（４１．８ｍｇ，０．０８２ミリモル）をメタノール／水／酢酸（５ｍＬ／５ｍＬ／５滴）中に溶解した。次いで、パラジウム黒（１０．２ｍｇ，０．０８２ミリモル）を添加し、反応物をパール振とう装置において４０ｐｓｉの水素に一晩かけた。反応物をマイクロフィルターを介して濾過して触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→１５％  メタノール／水；標記化合物は３％  メタノール／水で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を薄黄色粘性固体（２１ｍｇ，６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠された），３．８４−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（９Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．８５−２．２０（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ−Ｈ）。
【０２７２】
実施例１４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２７３】
【化４１】
2010504967.tif 000048
【０２７４】
ステップ１：（４Ｓ）−Ｉ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アゼパン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，０．３６４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２７５】
ステップ２：１−｛［（｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
ステップ１の生成物（理論量＝６２ｍｇ，０．３６４ミリモル）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液に室温でヒューニッヒ塩基（０．１３ｍＬ，０．７４４ミリモル及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（９５．８ｍｇ，０．３７４ミリモル）を順次添加した。生じた溶液を室温で週末の間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル（３×）と摩砕した。生じた不溶性油状残渣を真空下で乾燥し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２７６】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ２の生成物（理論量＝１１９ｍｇ，０．３６４ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（７７．６ｍｇ，０．４０４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（５２．４ｍｇ，０．６２４ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→３０％  メタノール／水；標記化合物は２０〜２５％  メタノール／水で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。この固体は少量の不純物を含んでいた。この固体をアセトニトリルと摩砕し、不溶性薄黄色固体を遠心により分離して、標記化合物（３．５ｍｇ，２．４％）を得た。凍結乾燥したＨＰＬＣ画分の洗浄液からの上清を濃縮して、追加の標記化合物を得た。生じた白色固体をエーテルと摩砕し、遠心により集めて、追加の標記化合物（１１．４ｍｇ，７．８％）を得たが、このバッチは最初のバッチよりも不純であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１８（８Ｈ，ｍ），２．６４（６Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．５５−２．１０（７Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ４０２（Ｍ−Ｈ）。
【０２７７】
実施例１５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２７８】
【化４２】
2010504967.tif 000049
【０２７９】
ステップ１：２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−アミン
２−メチル−Ｎ−（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（８３．４ｍｇ，０．３０４ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）中に含む溶液に室温でジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．１ｍＬ，０．４００ミリモル）を添加した。１時間後、追加のジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．３ｍＬ）を添加した。更に１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をトルエンと共沸し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２８０】
ステップ２：１−（｛［（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）アミノ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン
ステップ１の生成物（理論量＝５２ｍｇ，０．３０４ミリモル）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液に室温でヒューニッヒ塩基（０．１２ｍＬ，０．６８７４ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（７９．８ｍｇ，０．３１２ミリモル）を順次添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル（３×）と摩砕した。生じた不溶性油状残渣を真空下で乾燥し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２８１】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛［（２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ２の生成物（理論量＝９５ｍｇ，０．３０４ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（６４．３ｍｇ，０．３３４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（３８．３ｍｇ，０．４５６ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム；１０ミクロン；３５ｍＬ／分；２１０ｎＭ；１４分間かけて０％→３０％  メタノール／水；標記化合物は２０〜２５％  メタノール／水で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（１０．３ｍｇ，８．７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８６−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．８７−２．０７（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３８７（Ｍ−Ｈ）。
【０２８２】
実施例１６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０２８３】
【化４３】
2010504967.tif 000050
【０２８４】
ステップ１：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゾカン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
実施例１のステップ１に概説した手順において（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（０．１７２ｇ，０．８９ミリモル）及び４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−アゾカン−１−カルボン酸ベンジル（０．３６ｇ，０．８９ミリモル）を用いて、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（０．１５ｇ，３５％）として得た。
【０２８５】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−５−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
実施例１のステップ２の手順を（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゾカン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（０．０５０ｇ，０．１０ミリモル）に適用して、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体（０．０１４ｇ，４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），（注：〜４．７５ｐｐｍの予測シグナルは大きなＨ２Ｏピークにより隠された），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．８０−２．１８（７Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８６】
実施例１７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）
【０２８７】
【化４４】
2010504967.tif 000051
【０２８８】
ステップ１：４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゾカン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ａ）
４−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０．０５５ミリモル）をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．０１４ｍＬ，０．０５６ミリモル）を添加した。２０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン（０．００９ｍＬ，０．．０６６ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１７ｍｇ，０．０６６ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２８９】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゾカン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）
ステップ１の生成物（理論量＝２６ｍｇ，０．０５５ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３７ｍｇ，０．１９４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（５ｍｇ，０．０６０ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で４時間攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（１０ｍｇ，３９％）として得た。
【０２９０】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）
ステップ２の生成物（１０ｍｇ，０．０２１ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）／酢酸（１滴）中に溶解した後、炭素担持２０％  水酸化パラジウムを添加し、反応物をパール振とう装置において４０ｐｓｉの水素に４時間かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物（４．５ｍｇ，６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．２２（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
実施例１８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）
【０２９２】
【化４５】
2010504967.tif 000052
【０２９３】
ステップ１：４−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−ｌ−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゾカン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ｂ）
４−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ，０．１３１ミリモル）をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．０３３ｍＬ，０．１３２ミリモル）を添加した。２０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン（０．０３２ｍＬ，０．２３ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６０ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２９４】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゾカン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）
ステップ１の生成物（理論量＝５３ｍｇ，０．１３１ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３７ｍｇ，０．１９４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（１６ｍｇ，０．１９４ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（７ｍｇ，１１％）として得た。
【０２９５】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（アゾカン−４−イルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）
ステップ２の生成物（７ｍｇ，０．０１５ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）／酢酸（１滴）中に溶解した後、炭素担持２０％  水酸化パラジウムを添加し、反応物をパール振とう装置において４０ｐｓｉの水素に一晩かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物（５ｍｇ，１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），２．０９−２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．２２（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９６】
実施例１９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）
【０２９７】
【化４６】
2010504967.tif 000053
【０２９８】
ステップ１：５−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゾナン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ａ）
５−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，０．０８４ミリモル，異性体Ａ）をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．０２１ｍＬ，０．０８４ミリモル）を添加した。１５分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ，０．１０ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（２６ｍｇ，０．１０ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
【０２９９】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゾナン−５−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）
ステップ１の生成物（理論量＝３５ｍｇ，０．０８４ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（１６ｍｇ，０．０８４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（７ｍｇ，０．０８４ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（３０ｍｇ，７２％）として得た。
【０３００】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ａ）
ステップ２の生成物（３０ｍｇ，０．０６１ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）／水（２滴）／酢酸（１滴）中に溶解した後、炭素担持２０％  水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を添加し、反応物をパール振とう装置において４５ｐｓｉの水素に一晩かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物（３ｍｇ，１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．６１−２．０６（１１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３５９（Ｍ−Ｈ）。
【０３０１】
実施例２０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）
【０３０２】
【化４７】
2010504967.tif 000054
【０３０３】
ステップ１：５−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アゾナン−１−カルボン酸ベンジル（異性体Ｂ）
５−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝アゾナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，０．１２ミリモル，異性体Ｂ）をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中４Ｎ  塩酸（０．０３０ｍＬ，０．１２ミリモル）を添加した。１５分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．１４ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（３６ｍｇ，０．１４ミリモル）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製して、標記化合物を油状物（１０ｍｇ，２０％）として得た。
【０３０４】
ステップ２：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゾナン−５−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）
ステップ１の生成物（１０ｍｇ，０．０２４ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に含む溶液に（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（４．６ｍｇ，０．０２４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（７ｍｇ，０．０８４ミリモル）を水（１ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体（５ｍｇ，４３％）として得た。
【０３０５】
ステップ３：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［アゾナン−５−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（異性体Ｂ）
ステップ２の生成物（５ｍｇ，０．０１０ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）／水（１滴）／酢酸（１滴）中に溶解した後、炭素担持２０％  水酸化パラジウム（５ｍｇ）を添加し、反応物をパール振とう装置において４５ｐｓｉの水素に４時間かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａカラム）により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物（２ｍｇ，５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，９Ｈｚ），３．８１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ），１．６１−２．０６（１１Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（負イオン化）ｍ／ｅ  ３５９（Ｍ−Ｈ）。
【０３０６】
実施例２１〜３１
下表の出発物質に実施例１の手順を適用して、下記化合物を製造し得る（注：実施例２２〜２５の化合物に対して保護基は必要でなく、よって実施例１に記載されている脱保護ステップは省略し得る）。
【０３０７】
【表２】
2010504967.tif 000055
2010504967.tif 000056
【０３０８】
実施例３２
酵素活性：ＩＣ５０の測定
クラスＣ酵素活性を市販されている基質のニトロセフィンに対する分光光度アッセイにおいて試験阻害剤の存在下で測定した。酵素ＡｍｐＣ（緑膿菌）及び基質を１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４バッファー（ｐＨ７）中に溶解した。このバッファーは０．００５％  ＢＳＡも含んでいる。試験阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解し、アッセイにおいて１：２０希釈して、５０μＭ〜０．０００２μＭの最終濃度とした。９６ウェルマイクロプレートにおいて、試験阻害剤をβ−ラクタマーゼ酵素と周囲温度で４０分間インキュベートし、基質溶液を添加し、インキュベーションを更に４０分間継続した。２．５Ｎ  酢酸を添加することにより分光光度反応をクエンチし、４９２ｎｍの吸光度を測定した。ＩＣ５０値を酵素阻害対阻害剤濃度の半対数プロットから求めた。曲線は４パラメーターフィットを用いて作成した。
【０３０９】
本発明の代表的化合物は本アッセイにおいてクラスＣ  β−ラクタマーゼの阻害を示す。例えば、実施例１〜２０の化合物を本アッセイで試験し、約２５マイクロモル以下のＩＣ５０値を有していることが判明した。選択された化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
【０３１０】
相乗作用アッセイプロトコル：
本アッセイは、β−ラクタム抗生物質に対して通常耐性の細菌株に対する当該抗生物質のＭＩＣを１／２、１／４、１／８、１／１６及び１／３２低下させるのに必要なβ−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を測定する。これは、マイクロタイタープレートの連続希釈物中のＢＬＩを滴定し、同時にマイクロタイタープレートに連続希釈した抗生物質を滴定した後、プレートに問題の細菌株を接種し、細菌を一晩増殖させることにより実施される。このマイクロプレートチェック盤中の各ウェルは、阻害剤と抗生物質間の相乗作用を十分に調べるために阻害剤及び抗生物質の濃度の各種組合せを含んでいる。
【０３１１】
細菌株／抗生物質の組合せ：
ＣＬ  ５７０１（緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；Ｐａ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
ＭＢ  ２６４６（エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）；Ｐ９９）／セフタジジム
ＣＬ  ５５１３（クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；ＳＨＶ−５）／セフタジジム
ＣＬ  ６１８８（アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）；Ｏｘａ４０）／イミペネム
ＣＬ  ６５６９（クレブシエラ・ニューモニエ；ＫＰＣ−２）／イミペネム
ＣＬ  ５７６１（（クレブシエラ・ニューモニエ；ＫＰＣ−３）／イミペネム
ＣＬＢ  ２１６４８（アシネトバクター・バウマンニ；Ａｂ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
一般的チェック盤方法：
１．ＭＩＣ  ２０００マイクロタイタープレートのＢ〜Ｈ行のすべてウェルに１００μＬのＭＨＢＩＩ＋１％  ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を充填する；
２．ＭＩＣ  ２０００マイクロタイタープレートのＡ行のすべてのウェルに１００μＬの２×ＭＨＢＩＩ＋２％  ＤＭＳＯを充填する；
３．１００μＬの４×所望の最終抗生物質濃度をＭＩＣ  ２０００プレートのウェルＡｌに添加する；
４．１００μＬの２×所望の最終抗生物質濃度をＭＩＣ  ２０００プレートのウェルＡ２〜Ａ１２に添加する；
５．１００μＬを各ＭＩＣ  ２０００プレートのＡ行からＧ行に連続希釈する；
６．１００μＬを各ＭＩＣ  ２０００プレートのＧ行中の各ウェルから除去する；
７．１００μＬの２×所望の最終阻害剤濃度（ＭＨＢＩＩ＋１％  ＤＭＳＯ中）をマイクロタイタープレートの１列のすべてのウェルに添加する；
８．１００μＬを各ＭＩＣ  ２０００プレートの１列から１１列に連続希釈する；
９．１００μＬを各ＭＩＣ  ２０００プレートの１１列中の各ウェルから除去する；
１０．次いで、プレートに試験対象の菌株の一晩増殖物（ＴＳＢ中）をＭＩＣ  ２０００イノキュレーターを用いて接種する；
１１．プレートを３７℃で約２０時間放置し、増殖を肉眼で評価する。
【０３１２】
培地（いずれもＤＭＳＯの添加前にオートクレーブ処理することにより滅菌されている）：
ＭＨＢＩＩ＋１％  ＤＭＳＯ
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプＩＩ（ＢＢＬ（商品名））  ４．４ｇ
ＤＭＳＯ                                            ２．０ｍＬ
蒸留水                                              １９８．０ｍＬ
２×ＭＨＢＩＩ＋２％  ＤＭＳＯ
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプＩＩ（ＢＢＬ（商品名））  ８．８ｇ
ＤＭＳＯ                                            ４．０ｍＬ
蒸留水                                              １９６．０ｍＬ
１．０２×ＭＨＢＩＩ
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプＩＩ（ＢＢＬ（商品名））  ４．４ｇ
蒸留水                                              １９８．０ｍＬ
１．１×ＭＨＢＩＩ＋１％  ＤＭＳＯ
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプＩＩ（ＢＢＬ（商品名））  ４．４ｇ
ＤＭＳＯ                                            ２．０ｍＬ
蒸留水                                              １７８．０ｍＬ
ＴＳＢ
ボトルに指示されているように作成したトリプチカーゼ大豆ブロス（ＢＢＬ（商品名））。
【０３１３】
相乗効果は、β−ラクタマーゼ阻害剤の不在下で試験した抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）／β−ラクタマーゼ阻害剤の存在下で試験した同一抗生物質のＭＩＣの比として表され得る。比が１とは、β−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質の効力に影響を持たないことを示している。比が１以上とは、抗生物質と共投与したときにβ−ラクタマーゼ阻害剤が  相乗効果を生ずることを示す。本発明の好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤は少なくとも約２の相乗比を示し、より好ましい化合物は少なくとも約４の相乗比を示し、更により好ましい化合物は少なくとも約８の相乗比、最も好ましい化合物は少なくとも約１６の相乗比を示す。或いは、相乗効果は、抗生物質のＭＩＣを下げるためのＢＬＩの濃度を用いて係数としても表され得る。例えば、抗生物質のＭＩＣが２０μｇ／ｍＬであり、ＢＬＩの１．５μＭ濃度をＭＩＣから５μｇ／ｍＬに下げると、相乗効果は１．５μＭのＢＬＩで４倍、すなわち“４×相乗作用”である。
【０３１４】
本発明の代表的化合物は相乗効果を示す。例えば、実施例１〜２０の化合物は約１００μＭ以下の範囲の２×相乗濃度を有していることが判明した。本発明の選択された化合物の緑膿菌株ＣＬ５７０１に対する相乗濃度を表１に示す。
【０３１５】
【表３】
2010504967.tif 000057
【０３１６】
Ｘ線結晶構造は、ＡｍｐＣ，クラスＣ  β−ラクタマーゼに結合させた（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物１）、（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｒ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物２）及び（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（文献からの比較化合物）の共有結合酵素／阻害剤複合体について得た。Ｘ線構造から、化合物１の側鎖窒素と酵素のアミノ酸の改良された相互作用が化合物１の優れたβ−ラクタマーゼ活性の構造上の基礎であることが分かる。
【０３１７】
実施例３３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
ステップ１：ＣＢＺ−保護ヒドロキシプロリン
【０３１８】
【化４８】
2010504967.tif 000058
【０３１９】
バナナ攪拌ブレードを備えた７５Ｌ容量の丸底フラスコにヒドロキシプロリン（４．７ｋｇ；３５．８モル；１．０当量）（自由流動性固体）及び水（１８．８Ｌ）を順次装入した。装入後のフラスコの内部温度は１３℃であった。次いで、フラスコに室温のＮａＯＨ（１０Ｍ，９．５ｋｇ／７．１７Ｌ；２．０当量）を装入すると、２０℃の温度を有する均質な透明薄黄色溶液が生じた。次いで、０℃の塩／氷浴を用いて内部温度を約２５℃に維持しながら、フラスコにＣＢＺ−Ｃｌ（６．４ｋｇ／５．３７Ｌ；３７．６モル；１．０５当量）を１．７５時間かけてゆっくり装入した（溶液は曇った）。次いで、溶液を３０分間エージングした後、溶液サンプルをＬＣによりアッセイしたところ、所望生成物は９４．８％（面積％）、ベンジルアルコールは２．６％、不純物は２．２％で存在していた。２２℃の内部温度を維持しながら（発熱は観察されない）、濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）を３５分間かけて添加することにより反応物をゆっくりクエンチすると、ｐＨ＝３．６の溶液が生じた。次いで、溶液に前のバッチからの生成物（約１０ｇ）を接種し（注：この手順では種を必要としない）、生じたスラリーを１．２５時間エージングした。この間にスラリーは実質的に増粘化した。更にＨＣｌ（１．８８Ｌ）を５０分間かけて添加し、溶液を更に２５分間エージングした。スラリーを真空下で濾過し、ウエットケーキを水（２×１８Ｌ）で洗浄し、固体をフィルターポットにおいて真空を加えながら窒素下室温で数日間乾燥した。標記生成物を９６．５％の収率（９．１７ｋｇ，９８．２Ａ％）で単離した。
【０３２０】
ＨＰＬＣアッセイ条件は以下の通りであった：カラム＝Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８，４．６×２５０ｍｍ；温度＝２０．１℃；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器＝２１０，２５４ｎｍ；移動相＝溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：０．１％  Ｈ３ＰＯ４；勾配＝
【０３２１】
【表４】
2010504967.tif 000059
【０３２２】
ステップ２：ＣＢＺ−プロリンアミド
【０３２３】
【化４９】
2010504967.tif 000060
【０３２４】
バナナ攪拌ブレードを備え、ＮＨ４ＨＣＯ３（２．０１ｋｇ；２５．４モル；１．５当量）及び第１回分のＣＢＺ−保護ヒドロキシプロリン（０．４５ｋｇ；１．６９モル；０．１当量）の混合物を収容している１００Ｌ容量の丸底フラスコに室温でＴＨＦ（１３．５Ｌ）を装入した。次いで、不透明な溶液にピリジン（０．５６ｋｇ；７．１モル；０．４当量；ｄ＝０．９７８）を添加した後、５０℃に加熱し、１時間エージングした。この間に溶液は乳白色スラリーに増粘化した。Ｂｏｃ２Ｏ（４．８１ｋｇ；２２モル；１．３当量）をＴＨＦ（４．５Ｌ）中に含む溶液及び第２回分のＣｂｚ酸（４．０５ｋｇ；１５．２１モル；０．９当量）を１時間かけて同時に添加した。添加完了後、反応をＬＣによりモニターし、反応が完了した（添加完了後約１５分）と判定されたら、溶液を氷浴を用いて室温まで冷却した後、２０、１０及び５μｍ孔径のインラインフィルターを介して濾過した。透明な明黄色溶液を一晩放置した。
【０３２５】
翌日、溶液を真空を用いて丸底フラスコに移した後、５０℃に加熱し、高温溶液にヘプタン（７Ｌ）を装入し、溶液に前のバッチからのＣｂｚ−保護アミド（３１５ｇ）を接種した（注：この手順では種を必要としない）。希薄なスラリーに追加のヘプタン（６．３Ｌ）を添加した後、５０℃で１００分間エージングした。次いで、増粘化スラリーを水浴を用いて２．５時間かけて室温まで冷却した後、母液中の所望ＣＢＺ−保護アミドの含量をＬＣにより測定したところ４５．９ｍｇ／ｇであった。２つの追加分のヘプタン（３２Ｌ及び５．７Ｌ）を添加し、各回の添加後母液をＬＣによりアッセイし、最終母液濃度は３．１ｍｇ／ｇと判定された。次いで、スラリーを吸引により１０インチフィルターポットに移し、生じたケーキを３：１  ヘプタン：ＴＨＦ溶液（４Ｌ）、次いで置換洗浄液として追加の溶液（４Ｌ）で洗浄し、生じた白色顆粒状固体を窒素下／真空下で一晩乾燥した。ＨＰＬＣアッセイ条件はステップ１と同じであった。
【０３２６】
ステップ３：ＣＢＺ−プロリンアミドのメシラート
【０３２７】
【化５０】
2010504967.tif 000061
【０３２８】
ＤＣＭ（３８．５Ｌ）及びＣＢＺ−保護アミド（３．８５ｋｇ；１４．６モル；１．０当量）を１００Ｌ容量の円筒形フラスコに装入し、生じたスラリーを−２０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（４．１Ｌ；２当量；ｄ＝０．７２６）を添加した。次いで、内部温度を−１５℃に維持しながらＭｓＣｌ（１．４Ｌ；１．２当量；ｄ＝１．４７４）を１時間かけて添加した。反応物を−１５℃で３０分間エージングした後、ＬＣを用いて完了についてアッセイした。次いで、反応を完了させるために追加のＭｓＣｌ（１１３ｍＬ，１．４５モル）を添加した。完了後、反応物を水性３重量％ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ／ｇ−ＳＭ＝出発物質；１９．２５Ｌ）でクエンチした。層を分配し、３重量％  ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ／ｇ−ＳＭ；１９．２５Ｌ；５当量）、次いで１０％  ブライン（５ｍＬ／ｇ−ＳＭ；１９．２５Ｌ）で洗浄した。次いで、最後の有機層をＭｇＳＯ４（１ｇ／ｇ−生成物）を収容しているフィルターフリット中にゆっくり流した。ＭｇＳＯ４処理後の有機溶液のＫＦは２１４９μｇ／ｍＬであった。ＭｇＳＯ４ケーキをＤＣＭ（２×１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液のＫＦは１８９６μｇ／ｍＬであり、濃度は１２６．２ｍｇ／ｇ−溶液であった。これを１４０ｍｇ／ｇ−溶液；１７８ｍｇ／ｍＬ；ＫＦ＝１５５５μｇ／ｍＬまで濃縮した。
【０３２９】
ステップ４：ＣＢＺ−プロリンアミドメシラートのスルホネート塩
【０３３０】
【化５１】
2010504967.tif 000062
【０３３１】
−２０℃に冷却したＣＢＺプロリンアミドメシラート（５ｋｇ；１４．６モル；１．０当量）をＤＣＭ（１４１ｍｇ  メシラート／ｇ−溶液；２５Ｌ）中に含む溶液を収容している１００Ｌ容量の円筒形容器に２−ピコリン（２Ｌ；６．１当量；ｄ＝０．９４４）を装入した。装入中、内部温度は−７℃以下に維持した。次いで、内部温度を＜−１５℃に維持しながら、ＣｌＳＯ３Ｈ（３．５Ｌ；３．６１当量；ｄ＝１．７４５）を１時間かけてゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を４０℃で約６時間エージングした後、混合物を室温まで冷却した。次いで、反応混合物を頭上攪拌機を備え、０℃まで冷却した０．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（５０Ｌ）が収容されている１００Ｌ容量のフラスコに１．５時間かけて添加することにより反応混合物をクエンチした。逆クエンチが完了したら、生じたスラリーを０℃で１時間エージングした。次いで、固体を濾過し、母液を反応フラスコ中になお存在する結晶性固体を洗い流すために再利用した。次いで、固体は、冷０．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（２×５ｍＬ／ｇ−生成物＝２×２５Ｌ）で洗浄し、冷ＩＰＡ（５ｍＬ／ｇ−生成物；２５Ｌ）で置換洗浄したスラリーであり、次いでスラリーを冷ＩＰＡ（５ｍＬ／ｇ−生成物；２５Ｌ）で洗浄した。
【０３３２】
ステップ５：ラクタムスルホネート
【０３３３】
【化５２】
2010504967.tif 000063
【０３３４】
５０Ｌ容量の丸底フラスコにＤＭＦ（１５Ｌ）を装入した後、ＫＨＣＯ３（９７８ｇ；９．７７モル；１．５当量）及び水（１．５Ｌ）を装入した。生じたスラリーを蒸気ポットを用いて８０℃に加熱した。反応の進行をＬＣによりモニターした。８０℃で２時間後、出発物質は観察されず、その後反応混合物を氷浴で２０℃まで冷却した。
【０３３５】
別の１００Ｌ容量の円筒形容器に水（４５Ｌ）、ＢＵ４ＮＨＳＯ４（２．２１ｋｇ；６．５１モル；１．０当量）及びＫＨＣＯ３（６５１ｇ，６．５１モル；１．０当量）を装入した。ＣＯ２発生が済んだら、溶液のｐＨは約７であった。次いで、溶液を攪拌しながらＤＣＭ（１５Ｌ）を装入した。丸底フラスコ中の粗な反応混合物を窒素下で（ヤマダポンプを用いて）円筒形容器に移し、丸底を水（７．５Ｌ）で濯いだ。混合物を激しく１０分間攪拌した後、二相溶液を分離した。有機留分を回転蒸発器を用いて約９Ｌまで濃縮した後、溶媒をＩＰＡ（２０Ｌ使用）に切り替えた。次いで、溶液を冷却し、５℃で一晩保存した。ＬＣにより測定した生成物の重量は８．６ｋｇであり、ＫＦは８５０ｐｐｍであった。
【０３３６】
ステップ６：脱保護されたラクタムスルホネート
【０３３７】
【化５３】
2010504967.tif 000064
【０３３８】
ステップ５で製造したラクタムスルホネート（８．６ｋｇ；６．５１モル；１．０当量）のＩＰＡ溶液を１０ガロン容量のオートクレーブに装入した後、ＩＰＡ中でスラリー化したＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒（２２５ｇ；９．７７モル；１．５当量）を装入した。４０ｐｓｉｇで水素化すると、軽度に発熱反応が生じた（すなわち、温度が１６℃から２８℃に上昇した）。ＬＣによれば、この反応は約１．７５時間に完了した。バッチをポリジャグに移し、容器をＩＰＡ（１０Ｌ）で濯いだ。触媒をセライトを用いて濾過し、セライトケーキをＩＰＡで洗浄した。生じた溶液（２０．９ｋｇ）を５℃で一晩保存した。翌日、溶液を真空下で１ミクロンフィルターを介して７５Ｌ容量の丸底フラスコに装入し、保存容器をＩＰＡ（３００ｍＬ）で濯いだ。別のフラスコにおいて、ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（９８０ｇ；５．１５モル）をＩＰＡ（４Ｌ）中に溶解した後、ＴｓＯＨ／ＩＰ溶液を滴下漏斗を介して２時間かけて生成物溶液に装入して、スラリーを生成した。酸添加中、軽度の発熱（１２℃から１７．３℃に）が観察され、ｐＨは１０から５に変化した。スラリーを濾過し、固体をＩＰＡで洗浄し、窒素下一晩乾燥した。
【０３３９】
ステップ７：ホモピペリジン塩
【０３４０】
【化５４】
2010504967.tif 000065
【０３４１】
（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（７ｋｇ；１５．７８モル；１．０当量）（注：製造例３のステップ１に従って製造され得るが、以下の製造ステップ７ａも参照されたい）の溶液を真空下で７５Ｌ容量の丸底フラスコに装入した。次いで、フラスコにエタノール（１１ｋｇ）を添加し、混合物を５５℃に加熱した。その後、ピログルタミン酸（２．１ｋｇ；１６．３モル；１．０３当量）を少しずつ装入すると、軽度の発熱が生じて６０℃になった。混合物を２０分間エージングした後、ＥｔＯＡｃ（３．３Ｌ）を１０分間かけて添加した。黄色溶液に前の結晶化ランからのアミン塩生成物（７０ｇ）を接種し（注：この手順では種が必要でない）、生じたスラリーを１時間エージングした。次いで、追加のＥｔＯＡｃ（１９．２Ｌ）を増粘化スラリーに２時間かけて添加した後、スラリーを室温まで冷却し、一晩エージングした。次いで、スラリーをフィルターポットに濾過し、固体をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２）及び１００％  ＥｔＯＡｃで順次洗浄して、標記化合物を得た。
【０３４２】
ステップ７ａ  （４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ベンジルの製造
ステップ７ａ−ｉ：４−エトキシカルボニル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジル
【０３４３】
【化５５】
2010504967.tif 000066
【０３４４】
０℃でＣｂｚ−ピペリドン（２１４，６ｇ；０．９２モル；１当量）をＭＴＢＥ（１．４Ｌ）中に含む溶液にＢＦ３−ＯＥｔ２（１１８ｍＬ；０．９３モル；１．０１当量／；ｄ＝１．１２）を装入し、溶液を−３０℃まで冷却した。ジアゾ酢酸エチル（Ｎ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ）（１３６．９ｇ；１．２モル；１．３当量）を反応混合物の内部温度が−２７℃〜−３０℃の範囲であるような速度でゆっくり添加した。添加は２時間かかり、この間にＮ２の発生が観察された。添加が完了したら、溶液を０℃に加温し、ＨＰＬＣによりアッセイして反応は完了していた。次いで、反応混合物に０℃で水性Ｋ２ＣＯ３（４．４重量％水溶液；１．４ｋｇ，０．４５モル；０．４９当量）を添加し、溶液を２０℃に加温した。二相混合物を分離し、有機溶液を水（０．５Ｌ）及び水性  ＫＨＣＯ３（２３．１重量％水溶液，１６３ｇの溶液；０．３７５モル；０．４１当量）で順次洗浄した。有機溶液を真空下５０℃で油状物まで濃縮した。次いで、トルエン（２５０ｍＬ）を添加し、トルエンの殆どが除去され、油状物が残るまで溶液を再び真空下９０℃で濃縮した。この生成物を２０℃まで冷却し、次に使用するために保存した。
【０３４５】
ステップ７ａ−ｉｉ：カリウムエノラート
【０３４６】
【化５６】
2010504967.tif 000067
【０３４７】
４−エトキシカルボニル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（２９３．６ｇ；０．９２モル；１．０当量）をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中に含む溶液にＫＯＭｅ（１４７．３ｇ；２．１モル；２．３当量）を添加し、スラリーを６５℃に加熱した。スラリーを６５℃で３０分間エージングした後、２０分間かけて５０℃まで冷却した。スラリーを５０℃まで冷却した後、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を２０分間かけて添加し、スラリーを２時間かけて０℃までゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、フィルターケーキ（カリウムエノラート生成物）を１：１  ＭｅＯＨ：ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で順次洗浄した。固体を窒素流中で乾燥した。
【０３４８】
ステップ７ａ−ｉｉｉ：Ｎ−ＣＢＺ−４−アゼペノン
【０３４９】
【化５７】
2010504967.tif 000068
【０３５０】
Ｋ−エノラート（２６４ｇ；０．７７モル；１．０当量）、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）のスラリーを６５℃に加熱し、殆どの固体が溶解するまてエージングした。水性ＫＯＨ（４５重量％；１２．４７ｇ；０．１モル）を添加し、溶液を６５〜７０℃で更に１時間加熱した。次いで、溶液の一部（〜３００ｍＬ）を真空下で留去し、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）及び水（９００ｍＬ）を添加した。溶液を室温まで冷却し、有機相及び水性相を分離した。有機溶液をＮａＣｌ（１．５重量％，１Ｌ）で洗浄した後、真空下６５℃で油状物まで濃縮した。残渣を２０℃まで冷却し、次に使用するために室温で保存した。
【０３５１】
ステップ７ａ−ｉｖ：Ｎ−ＣＢＺ−４Ｒ−アゼパノール
【０３５２】
【化５８】
2010504967.tif 000069
【０３５３】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−４−アゼペノン（２０．０２ｇ；０．０８１モル；１．０当量）を反応容器において３０℃に加熱した後、ＮＡＤＰ（４００ｍｇ）及びＰＤＨ−１０１（２２６．８ｍｇ）を０．３Ｍ  Ｎａ２（ＰＨＯ３）ｐＨ７．０バッファー（１０ｍＬ）中に含む溶液及びＫＲＥＤ−１１２（２２５．４ｍｇ）を０．３Ｍ  Ｎａ２（ＰＨＯ３）ｐＨ７．０バッファー（１０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を３０℃で１６〜１８時間エージングした。完了後、セライト５２１（１０．４６ｇ）及びＮａＣｌ（８０．４２ｇ）を添加し、混合物を約９０℃に約３０分間加熱した。６５℃まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを介して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を抽出漏斗に移し、相を分離した。フィルターケーキを再びＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ＳＦＣによると９４％  ＥＥであった。
【０３５４】
ステップ７ａ−ｖ：Ｎ−ＣＢＺ−４Ｒ−メシルオキシアゼパン
【０３５５】
【化５９】
2010504967.tif 000070
【０３５６】
−１０〜−１５℃でアゼパノール（４．５８７ｋｇ；１８．４モル；１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（３．０８Ｌ；２２．１モル；１．２当量）をＥｔＯＡｃ（２７．６Ｌ）中に含む溶液にＭｓＣｌ（１．５Ｌ；１９．３モル；１．０５当量）を１〜２時間かけて装入した。添加完了後、溶液を０℃に加温し、１時間エージングした。反応混合物に水性ＮａＨＳＯ４を添加し、溶液を室温まで加温した。有機相及び水性相を分離し、有機溶液を水性Ｎａ２ＳＯ４で洗浄した。有機溶液を真空下４０〜４５℃で油状物まで濃縮した。
【０３５７】
ステップ７ａ−ｖｉ：Ｎ−ＣＢＺ−４Ｓ−アジドアゼパン
【０３５８】
【化６０】
2010504967.tif 000071
【０３５９】
メシラート（６．０２４ｋｇ；１８．４モル；１．０当量）をＤＭＦ（９．２Ｌ）中に含む溶液にＮａ２ＣＯ３（９８ｇ；０．９２モル；０．０５当量）及びｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（６２ｇ；０．１８モル；０．０１当量）を装入し、混合物を窒素下４０〜５０℃に２０分間加熱した。次いで、ＮａＮ３（２．２１ｋｇ；３６．８ｋｇ；２．０当量）を添加した後、溶液を４０〜５０℃で更に２０分間攪拌した。次いで、溶液を更に７５〜８０℃に加熱し、１〜２時間エージングした。エージング期間後、溶液を５０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（２７．６Ｌ）を装入した。溶液を３０℃まで冷却し、水（３６．８Ｌ）を添加した。相を分離し、水性溶液をＭＴＢＥ（５．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×３６．８Ｌ）で洗浄した後、真空下４０〜４５℃で油状物まで濃縮した。残留油状物にＥｔＯＨ（３．７Ｌ）を装入し、溶液を再び真空下で（４０〜４５℃で）濃縮して、油状物を得た。
【０３６０】
ステップ７ａ−ｖｉｉ：（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ベンジル
【０３６１】
【化６１】
2010504967.tif 000072
【０３６２】
８０℃でアジド（５．０４７ｋｇ；１８．４モル；１．０当量）をＥｔＯＨ（３．７Ｌ）中に含む溶液にＰ（ＯＥｔ）３（３．６６９ｋｇ；２２．１モル；１．２当量）を装入した。窒素ガスの発生が観察された。反応混合物に９０℃で水（〜１．５Ｌ）を１０〜３０分間かけて装入した後、更に水（〜４．６Ｌ）を５分間かけて装入した。溶液を８０℃で１０分間エージングし、水性５Ｎ  ＨＣｌ（７．３６Ｌ）を１０分間かけて添加した。次いで、溶液を８０℃で１時間エージングした。次いで、溶媒（約３．７Ｌ）を８０℃で真空蒸留により除去した。反応物を５０℃まで冷却し、反応溶液をＩＰＡｃ（２７．６Ｌ）で洗浄した。相を分離し、ＩＰＡ留分を水（３．７Ｌ）で洗浄し、合わせた水性留分にＮａＯＨ（５Ｍ；１４．７Ｌ）をゆっくり添加した。ＮａＯＨ装入中反応温度が＜４０℃であるように溶液（約０．１〜０．２Ｌ／モル，２〜４Ｌ留去）に真空を加えた。次いで、水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回（１４．７Ｌ、次いで７．３Ｌ）抽出し、合わせた有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物とした。
【０３６３】
ステップ８：アミン活性化
【０３６４】
【化６２】
2010504967.tif 000073
【０３６５】
１００Ｌ容量の抽出装置にＡＣＮ（１０容量，２８．６Ｌ）を装入し、１０℃以下に冷却した後、５℃でアミンピログルタメート（２．８６ｋｇ；７．６モル；１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．１５Ｌ；８．３モル；１．１当量）を順次装入した。冷たい白色スラリーを更に２．５℃まで冷却した。スラリーに炭酸スクシニル（２．１３ｋｇ；８．３モル；１．１当量）を２０分間かけて添加し、この間にスラリーはゆっくり希薄になり、最後には透明になった。溶液を２℃で３０分間エージングした。エージングが完了したら、反応混合物をアッセイし、ＬＣにより１００％の変換を受けたことが判明した。
【０３６６】
冷溶液にＥｔＯＡｃ（２８．６Ｌ）を添加した後、水（１４．３Ｌ）を添加した。溶液を５分間攪拌した後、沈降させた。層の分離を助けるために１５％  ＮａＣｌ溶液（１Ｌ）を溶液に添加した。水性層を除去し、５％  ＮａＣｌ溶液（１４．３Ｌ）を抽出装置に圧入した。溶液を再び５分間攪拌した後、沈降させた。水性溶液を除去し、有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥した（１００重量％，３ｋｇ）。
【０３６７】
乾燥した有機溶液を１μｍインラインフィルターを介してゆっくりバッチ濃縮装置を備えた７５Ｌ容量の丸底フラスコに濾過した。溶液を約９Ｌまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）で２回連続してフラッシュした後、ＥｔＯＡｃ（６．２Ｌ）でもう２回フラッシュして、ＫＦ＝６９２ｐｐｍの溶液（約７Ｌ）を得た。次いで、ＤＭＦ（１４．３Ｌ）を次ステップですぐに使用するために溶液にゆっくり排出させた。
【０３６８】
ステップ９：（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸のテトラブチルアンモニウム塩
【０３６９】
【化６３】
2010504967.tif 000074
【０３７０】
１日目に、７５Ｌ容量の丸底フラスコ中の活性化アミンカルバメート（ステップ８；２．９５ｋｇ；７．６モル；１当量）のＤＭＦ溶液を氷浴を用いて１０℃以下に冷却した。冷却した溶液に二環式ラクタム（ステップ６；１．３８ｋｇ；０．９５当量）及びＮａＨＣＯ３を順次添加した。白色スラリーを更に４．１℃まで冷却した。次いで、冷水（７．２Ｌ）をゆっくり１５分間かけて装入し、ＣＯ２の発生を伴っていた（Ｔｍａｘ＝１３．８℃）。水の添加が完了したら、氷浴を外し、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、ＬＣアッセイで判断して反応が完了するまで（１２時間）８時間エージングした。反応溶液を１００Ｌ容量の抽出装置に圧入し、１０℃以下に冷却した後、溶液に冷水（２９．５Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１４．７５Ｌ）をゆっくり添加した。溶液を５分間攪拌し、沈降させた。ＥｔＯＡｃ層を除去し、水性層に更に５容量のＥｔＯＡｃ（１４．７５Ｌ）を添加した。溶液を５分間攪拌し、沈降させ、ＥｔＯＡｃを除去した。水性層を１００Ｌ容量の抽出装置にＤＣＭ（２９．５Ｌ）と一緒に装入した。エマルジョンを１０℃以下に冷却した後、Ｂｕ４ＮＳＯ４（２．３ｋｇ；１．０当量）を添加した。混合物を６℃で３０分間攪拌した。層を沈降させ、水性層を除去した。残りのＤＣＭ（容器）層を水で２回（２×４．７５Ｌ）洗浄した。次いで、有機層を集め、ＭｇＳＯ４（５０重量％，１．５ｋｇ）で乾燥し、濾過し、５℃で一晩保存した。
【０３７１】
翌日、乾燥した有機層を１μｍインラインフィルターを介してバッチ濃縮装置を備えた７５Ｌ容量の丸底フラスコに濾過した。溶液を約９Ｌまで濃縮し、ＤＣＭ（４Ｌ）でフラッシュし、９Ｌまで濃縮し、ＫＦを測定した（１２２３ｐｐｍ）。ＤＣＭ溶液を約５１の容量まで濃縮した後、ＤＭＦ（１４．４Ｌ）をゆっくり溶液に流出した。次いで、溶液を濃縮し、次ステップにおいて使用するために５℃で保存した。
【０３７２】
ステップ１０：（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４Ｓ）−アゼパン−４−イルアミノ］カルボニル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸
【０３７３】
【化６４】
2010504967.tif 000075
【０３７４】
１０ガロン容量のオートクレーブに５％  Ｐｄ／Ｃ（１０４ｇ）をＤＭＦ（６．４Ｌ）中に含むスラリーを装入した後、水素圧（４０ｐｓｉｇ）を加え、スラリーを１時間エージングした。（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（｛（４Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−４−イル｝アミノカルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸のテトラブチルアンモニウム塩（３．４６ｋｇ；４．８９モル；１．０当量）をＤＭＦ（１７．３Ｌ；８．３モル）（ステップ８参照）を含む溶液を３０分間脱ガスした後、オートクレーブ容器に装入した。ＬＣが反応の完了を示すまで（約４０分間）水素化を実施した。バッチをポリジャグ容器に移し、オートクレーブ容器をＩＰＡ（１７．３Ｌ）で濯いだ。生成物及びＩＰＡ濯ぎ溶液を１００Ｌ容量の円筒容器に移し、十分混合した。１０分後、スラリーをセライトを用いて濾過し、セライトケーキをＩＰＡ（１７．３Ｌ）で洗浄した。濾液をインラインフィルターを介して１００Ｌ容量の丸底フラスコに移した。溶液にＭＰ−ＴＭＴ樹脂（１．４ｋｇ）を添加し、スラリーを１時間エージングした後、１０インチフロイルターポットに濾過し、樹脂をＩＰＡ（１０．４Ｌ）で洗浄した。濾液をインラインフィルターを介して新しい１００Ｌ容量の丸底フラスコに移し、ギ酸（５５３ｍＬ）を１時間かけて装入すると、自由流動性結晶性スラリーが生じた。このスラリーを３０分間エージングし、１８インチフィルターポットに濾過し、固体をＤＭＦ：ＩＰＡ（５：１３）（１．８Ｌ）及びＩＰＡ（３Ｌ）で順次濯いだ。固体を真空下で一晩乾燥して、結晶性物質を得た。この物質は（例えば、ＴＧＡ、ＤＳＣ及びＬＣＭＳにより）標記化合物のＩＰＡ溶媒和物であることが判明した。
【０３７５】
実施例３４
化合物１の結晶性二水和物
Ａ部：製造
２２Ｌ容量の丸底フラスコに水（３Ｌ）及びＩＰＡ（１２Ｌ）を装入した後、実施例３３のステップ１０に記載されている方法で製造した化合物１のＩＰＡ溶媒和物（１．５７９ｋｇ）を装入した。生じたスラリーを４０℃に加熱し、２０分間エージングした後、追加のＩＰＡ（３Ｌ）を１時間かけて添加した。次いで、溶液を次の２時間で室温まで冷却した。次いで、追加のＩＰＡ（６Ｌ）を２時間かけて添加し、この時点での母液のアッセイ（ＨＰＬＣ）は４．２ｍｇ／ｇであった。スラリーを濾過し、生じた結晶性固体をＩＰＡ／水（４：１；３Ｌ）で洗浄し、真空下室温で一晩乾燥した。単離した固体：１．３６１ｋｇ，８９．４重量％，ＨＰＬＣによると＞９９％  Ａ％。結晶性生成物はＫＦ滴定及びＴＧＡを用いて二水和物であると判明し、その後単結晶研究により確認した。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡキャラクタリゼーションをＢ部に記載する。
【０３７６】
Ｂ部：キャラクタリゼーション
Ａ部に記載されている方法に従って製造した化合物１の結晶性二水和物のＸＲＰＤパターンをＰＷ３０４０／６０コンソールを有するＰｈｉｌｉｐｓ  Ｐａｎａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線粉末回折計において２．５から４０°２Θまでの連続スキャンを用いて作成した。ソースとして銅Ｋ−アルファ１（Ｋα１）及びＫ−アルファ２（Ｋα２）線（すなわち、ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−アルファ線源）を用いた。実験はサンプルを用いて室温で大気に対して開放して行った。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。ＸＲＰＤパターンにおける２Θ値、対応するｄ面間隔及び相対ピーク強度は以下を含む。
【０３７７】
【表５】
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【０３７８】
Ａ部に記載されている方法に従って製造した化合物１の結晶性二水和物をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いてクリンプ加工した（すなわち、閉鎖）アルミニウムパンで２５℃から３００℃に１０℃/分の加熱速度で分析した。データをシステムソフトウェア中に含まれているＤＳＣ分析を用いて分析した。ＤＳＣ曲線（図２参照）は１００．８℃の開始温度、１０９．６℃のピーク温度で吸熱を示した。エンタルピー変化は２７５．６Ｊ／ｇであった。吸熱は脱水に起因すると考えられる。
【０３７９】
Ａ部に記載されている方法に従って製造した化合物１の結晶性二水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）をＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒモデルＴＧＡ  ７を用いて窒素流下２０℃から３００℃に１０℃／分の加熱速度で実施した。結果を計器ソフトウェア内のＤｅｌｔａ  Ｙファンクションを用いて分析した。９８．３℃までの水の損失に関連して１０．１％の重量損失が観察された。ＴＧＡ曲線を図３に示す。
【０３８０】
明細書は例示の目的で提示した実施例を用いて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は請求の範囲に入るすべての一般的な変更、改変及び／または修飾を包含する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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