(57)【要約】  本発明は、キナーゼインヒビターとして有用であり従って一定の状態および疾患、特に炎症状態および疾患ならびに増殖性障害および状態、例えば癌の治療において有用な新規イミダゾピラジン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2010522753.tif 000025
の化合物ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび医薬上活性な代謝産物。
【請求項２】
式（２）
【化２】
2010522753.tif 000026
の化合物ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび医薬上活性な代謝産物。
【請求項３】
式（３）
【化３】
2010522753.tif 000027
の化合物ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび医薬上活性な代謝産物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定のアミノ酸残基におけるタンパク質リン酸化は、細胞周期進行および分裂、シグナル伝達ならびにアポトーシスを含む多数の細胞過程の調節に重要である。該リン酸化は、通常、ＡＴＰからタンパク質基質への末端リン酸基の転移反応である。該ホスファート（リン酸）が転移される標的基質における特異的構造はチロシン、セリンまたはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基は該ホスホリル転移のための標的構造であるため、これらのプロテインキナーゼ酵素は、一般に、チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼと称される。チロシン、セリンおよびトレオニン残基上のリン酸化反応および相殺ホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答、細胞機能の調節および細胞過程の活性化または不活性化をもたらす無数の細胞過程に関与している。タンパク質キナーゼ（プロテインキナーゼ）のカスケードは、しばしば、細胞内シグナル伝達に関与し、細胞過程の実現に必要である。これらの過程におけるそれらの偏在性のため、該タンパク質キナーゼは細胞膜の不可欠な部分または細胞質酵素であるとみなされることが可能であり、しばしば酵素複合体の成分として、核内に局在化している可能性がある。多くの場合、これらのタンパク質キナーゼは、細胞過程が細胞内でどこで及びいつ生じるのかを決定する酵素および構造タンパク質複合体の必須要素である。タンパク質キナーゼ機能の重要性および多様性を考慮すると、リン酸化の変化が癌、糖尿病、炎症および高血圧のような多数の疾患に関連していることは驚くにあたらない。
【０００２】
したがって、異常または不適切な細胞増殖、シグナリング、分化、タンパク質産生または代謝に関与するタンパク質キナーゼを特異的に抑制する有効な小分子の特定が望ましい。特に、免疫調節または増殖障害に関与するキナーゼの機能を特異的に抑制する方法および化合物の特定が望ましい。
【０００３】
本発明は、１以上のＳ／Ｔキナーゼまたは受容体または非受容体チロシンキナーゼを抑制する新規化合物を提供する。本発明の化合物はサイトカイン抑制活性に影響を及ぼす。
【０００４】
サイトカイン媒介性疾患およびサイトカイン阻害、抑制および拮抗性は、１以上のサイトカインの過剰な又は無調節の産生または活性が生じる疾患または状態の文脈において用いられる。そのようなサイトカインの具体例としては、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）が挙げられる。サイトカイン媒介性疾患の治療において有用であり、したがって、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカインの産生または活性を阻害、抑制または拮抗する化合物が依然として必要とされている。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、また、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとしても公知である）シグナリング経路は、多数の炎症および自己免疫疾患において上昇する炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８）の発現を引き起こすことが報告されている（Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，７１７−７２６およびそこにおいて引用されている参考文献を参照されたい）。この経路は細胞ストレッサー、例えば浸透圧ショック、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒素、ウイルス、サイトカイン、ケモカインにより活性化され、それらに応答して、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８（これらに限定されるものではない）を含む幾つかのサイトカインの発現を媒介することが示されている。マクロファージおよび単球のような骨髄系列の細胞においては、ｐ３８活性化に応答してＩＬ−１およびＴＮＦαの両方が転写される。これらの及び他のサイトカインの後続の翻訳および分泌は、隣接組織において、そして白血球の浸潤を介して、局所または全身炎症応答を開始させる。この応答は細胞ストレスに対する生理的応答の正常部分であるが、急性または慢性細胞ストレスは炎症性サイトカインの過剰な又は無調節の発現を招く。そしてこれは組織損傷を招き、しばしば、疼痛および衰弱を引き起こす（Ｇ．Ｐａｎａｙｉ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４４（１２），９０７；Ｊ．Ｓｍｏｌｅｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，４７３およびそこにおいて引用されている参考文献を参照されたい）。異なる発現レベル、組織分布および調節をそれぞれが示すｐ３８  ＭＡＰキナーゼの４つの公知アイソフォーム（ｐ３８  α、β、γ、δ）は、それらが多数の疾患の原因に関与しているという見解を支持している。
【０００６】
多数の充実性腫瘍は、悪性細胞および基質細胞（内皮細胞を含む）の増殖により、質量が増加する。腫瘍が直径２〜３ｍｍ以上に成長するためには、それは脈管構造を形成する必要があり、この過程は血管新生として公知である。選択的ｐ３８インヒビターは血管新生を抑制することが示されている（Ｊ．Ｒ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐａｅｕｔｉｃｓ，１９９８，２８４，６８７）。血管新生は充実性腫瘍の塊拡大の決定的に重要な要素であるため、この過程の抑制のための新規ｐ３８キナーゼインヒビターの開発は抗腫瘍療法のための有望なアプローチの代表的なものである。本発明の化合物は感受性新生物の成長の抑制にも有用である（Ｒ．Ｍ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎ：Ｅ．Ｊｕｃｋｅｒ（編），Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，６０，５９−９２）。本出願において用いる「感受性新生物」なる語は、ヒトの癌、例えば悪性黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、乳癌および非小細胞肺癌を含む。
【０００７】
さらに、ｐ３８キナーゼの抑制は、あるウイルス状態、例えばインフルエンザ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６４，３２２２）、ライノウイルス（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６５，５２１１）およびＨＩＶ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１９９８，９５，７４２２）の治療に有効でありうる。
【０００８】
要するに、ｐ３８キナーゼの多数のインヒビターが種々の障害の治療のために活発に研究されているところである（Ｂｏｅｈｍ，Ａｄａｍｓ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０（１），２５−３７）。サイトカイン抑制性である化合物、すなわち、ｐ３８キナーゼを抑制しうる化合物が、この分野における治療のために依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，７１７−７２６
【非特許文献２】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４４（１２），９０７
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，４７３
【非特許文献４】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐａｅｕｔｉｃｓ，１９９８，２８４，６８７
【非特許文献５】Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎ：Ｅ．Ｊｕｃｋｅｒ（編），Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，６０，５９−９２
【非特許文献６】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６４，３２２２
【非特許文献７】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６５，５２１１
【非特許文献８】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１９９８，９５，７４２２
【非特許文献９】Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０（１），２５−３７
【発明の概要】
【００１０】
発明の要旨
第１の実施形態においては、本発明は、式（１）
【００１１】
【化１】
2010522753.tif 000002
の化合物ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび医薬上活性な代謝産物である。
【００１２】
第２の実施形態においては、本発明は、式（２）
【００１３】
【化２】
2010522753.tif 000003
の化合物ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび医薬上活性な代謝産物である。
【００１４】
第３の実施形態においては、本発明は、式（３）
【００１５】
【化３】
2010522753.tif 000004
の化合物ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグおよび医薬上活性な代謝産物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
タンパク質キナーゼは、癌、、増殖因子、受容体、シグナル伝達、中間体、アポトーシス関連キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼを含む５００を超える酵素の広範かつ多様なクラスである。それらは特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸（ホスファート）基の転移を引き起こし、それらの基質特異性に基づいてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼとして大まかに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（Ｓ／Ｔキナーゼ）は、特定のセリンまたはトレオニン残基の末端ヒドロキシル部分へリン酸基を特異的に転移するタンパク質キナーゼの大きなサブファミリーである（Ｈａｎｋｓら，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４１：４２−５２）。多数のＳ／Ｔキナーゼファミリーメンバーが炎症シグナリング、腫瘍増殖または細胞トランスフォーメーションに関与している。例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、ＴＬＲ４のようなＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、ＥＧＦのような増殖／生存因子およびＴＮＦ受容体のような死受容体のシグナリングカスケード内の中間体として作用するＳ／Ｔキナーゼである。細胞外シグナル調節性キナーゼ（ＥＲＫ１−２）、ｐ３８α、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）またはＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（ＭＫ２）のようなＭＡＰＫの活性化は、単球／マクロファージのような細胞においてシグナルを伝達してＴＮＦのような炎症性サイトカインの細胞外産生をもたらすことが示されている。
【００１７】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、また、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとしても公知である）シグナリング経路は、多数の炎症および自己免疫疾患において上昇する炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８）の発現を引き起こすことが報告されている（Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，７１７−７２６およびそこにおいて引用されている参考文献を参照されたい）。この経路は細胞ストレッサー、例えば浸透圧ショック、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒素、ウイルス、サイトカイン、ケモカインにより活性化され、それらに応答して、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８（これらに限定されるものではない）を含む幾つかのサイトカインの発現を媒介することが示されている。マクロファージおよび単球のような骨髄系列の細胞においては、ｐ３８活性化に応答してＩＬ−１およびＴＮＦαの両方が転写される。これらの及び他のサイトカインの後続の翻訳および分泌は、隣接組織において、そして白血球の浸潤を介して、局所または全身炎症応答を開始させる。この応答は細胞ストレスに対する生理的応答の正常部分であるが、急性または慢性細胞ストレスは炎症性サイトカインの過剰な又は無調節の発現を招く。そしてこれは組織損傷を招き、しばしば、疼痛および衰弱を引き起こす（Ｇ．Ｐａｎａｙｉ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４４（１２），９０７；Ｊ．Ｓｍｏｌｅｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，４７３およびそこにおいて引用されている参考文献を参照されたい）。異なる発現レベル、組織分布および調節をそれぞれが示すｐ３８  ＭＡＰキナーゼの４つの公知アイソフォーム（ｐ３８  α、β、γ、δ）は、それらが炎症、自己免疫および他の疾患の原因に関与しているという見解を支持している。
【００１８】
要するに、ｐ３８キナーゼの多数のインヒビターが種々の障害の治療のために活発に研究されているところである（Ｂｏｅｈｍ，Ａｄａｍｓ  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０（１），２５−３７）。サイトカイン抑制性である化合物、すなわち、ｐ３８キナーゼを抑制しうる化合物が、この分野における治療のために依然として必要とされている。
【００１９】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（しばしば、酵素自体）のこの翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する（概説としては、ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３８３−３９１を参照されたい）。良性および悪性増殖障害ならびに免疫系の不適切な活性化から生じる疾患（例えば、自己免疫障害）、同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患を含む多数の病態において、異常または過剰なＰＴＫ活性が観察されている。また、ＫＤＲおよびＴｉｅ−２のような内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは血管新生過程を媒介し、したがって、癌、および不適切な血管形成が関わる他の疾患（例えば、糖尿病網膜症、加齢関連黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児の網膜症および乳児血管腫）の進行の支持に関与する。
【００２０】
チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非受容体型（全体的に細胞内のもの）のものでありうる。
【００２１】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多様な生物活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーを含む。現在のところ、少なくとも１９個の異なるＲＴＫサブファミリーが特定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、種々の細胞型の増殖および分化に決定的な重要な受容体を含む（ＹａｒｄｅｎおよびＵｌｌｒｉｃｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８，１９８８；ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ  ６１：２４３−２５４，１９９０）。ＲＴＫの内因性機能はリガンド結合に際して活性化され、これは該受容体および複数の細胞基質のリン酸化を引き起こし、ついで種々の細胞応答を引き起こす（Ｕｌｌｒｉｃｈ＆Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，１９９０，Ｃｅｌｌ  ６１：２０３−２１２）。したがって、受容体チロシンキナーゼ媒介シグナル伝達は特定の増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、典型的には、この後、受容体二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体トランスリン酸化が生じる。それにより、細胞内シグナル伝達分子に対する結合部位が形成され、適当な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、および細胞外微小環境の変化；ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０を参照されたい）を促進する或る範囲の細胞質シグナリング分子の複合体の形成を招く。
【００２２】
非受容体チロシンキナーゼは、細胞外および膜貫通配列を欠く一群の細胞酵素である。１１個のサブファミリー（Ｓｒｃ，Ｆｒｋ，Ｂｔｋ，Ｃｓｋ，Ａｂｌ，Ｚａｐ７０，Ｆｅｓ／Ｆｐｓ，Ｆａｋ，Ｊａｋ，ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４個を超える非受容体チロシンキナーゼが特定されている。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは最大数のＰＴＫから構成され、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は発癌および免疫応答に関連づけられている。非受容体チロシンキナーゼの、より詳細な考察は、Ｂｏｈｌｅｎ，１９９３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２０２５−２０３１（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。
【００２３】
該キナーゼの多くは、受容体もしくは非受容体チロシンキナーゼチロシンまたはＳ／Ｔキナーゼであるかどうかに無関係に、免疫調節、炎症または増殖障害、例えば癌を含む多数の病態に関わる細胞シグナリング経路に関与していることが判明している。
【００２４】
関連態様において、本発明は、Ｐ３８活性が有害である障害に罹患しているヒト患者におけるｐ３８を抑制するための方法であって、該ヒト患者におけるｐ３８活性が抑制され治療が達成されるよう、式１、２または３の化合物を該ヒト患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
多数の自己免疫疾患ならびに慢性炎症および急性応答に関連した疾患がｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化および炎症性サイトカインの過剰発現または調節不全に関連づけられている。本化合物は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、反応性関節炎、敗血性関節炎、脊椎関節症および全身性エリテマトーデスを含む（これらに限定されるものではない）炎症障害の治療において有用である。
【００２６】
本発明の化合物は、心血管障害、例えば急性心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植片拒絶および敗血症関連心不全の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系障害、例えば髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも有用である。
【００２７】
本発明の化合物は以下のものの治療においても有用である：眼病態、癌、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫瘍、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形芽腫、癌、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌ならびに造血悪性疾患（白血病およびリンパ腫）、無β−リポタンパク血症、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生虫性または感染性過程、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄球様白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、空気異所性拍動、エイズ痴呆合併症、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、α−１抗トリプシン欠損症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、過敏反応、多動性障害、過敏性派肺臓炎、高血圧、運動低下障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈フィステル、運動失調、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身アナフィラキシー、全身炎症応答症候群、全身性発現若年性慢性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、毛細血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏症、不安定型狭心症、尿毒症、尿路敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、拡張蛇行静脈、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貧食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、いずれかの器官または組織の異種移植片拒絶、心房細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、小腸移植拒絶、脊髄性運動失調症、脚ブロック、バーキットリンパ腫、熱傷、心不整脈、心臓性失神症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性、小脳障害、カオス性または多病巣性心房性頻脈、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール中毒、慢性炎症病理、慢性リンパ性白血病、（ＣＬＬ）、慢性サリチル酸解毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、肺性心、冠状動脈疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、拳闘家痴呆、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚病、糖尿病動脈硬化症、びまん性レビィ小体病、拡張性うっ血性心筋症、脳幹神経節の障害、中年のダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬物により誘発される薬物誘発性運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン−バーウイルス感染、先端紅痛症、錐体外路および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植拒絶、フリートライヒ運動失調症、機能性末梢動脈障害、真菌敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、糸球体腎炎、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、毛髪様細胞白血病、ハラーフォルデン−シュパッツ病、枯草熱、心臓移植拒絶、血色症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ぶどう膜炎／視神経炎、若年性慢性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮、腎移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、脂肪性浮腫、肝移植拒絶、リンパ水腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性、片頭痛、ミトコンドリア多系障害、単クローン性高γグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系変性（メンセル・デジェリン（Ｍｅｎｃｅｌ  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ）−トーマス・シー−ドラガー（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ）およびメチャド−ジョセフ（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ））、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、骨髄異形成症候群、心筋虚血障害、鼻咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮、好中球減少症性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその枝の閉塞、閉塞性動脈障害、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管切断術逆転法、臓器肥大症、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵臓癌、傍腫瘍性症候群／高カルシウム血症（悪性疾患のもの）、副甲状腺移植拒絶、骨盤内感染症、多年性鼻炎、心膜疾患、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血癌、クロウ−フカセ（ＰＯＥＭＳ）症候群（多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、単クローン性高γグロブリン血症および皮膚変化症候群）、糖尿病性病態、例えばインスリン依存性糖尿病緑内障、糖尿病網膜症または小血管症、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、滑膜炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォン・ヒッペル−リンドウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性閉塞性肺疾患、熱傷後の浮腫または喘息、外傷、放射、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心臓切開後症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、乳児血管腫、または単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルスの感染、原生動物もしくはトキソプラズマ症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象およびレイノー病、レイノウド（Ｒａｙｎｏｕｄ）病、レフサム病、規則性狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束性心筋症、肉腫、老人舞踏病、レヴィ小体型の老人性痴呆、ショック、皮膚同種移植、皮膚変化症候群、眼または黄斑浮腫、眼血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ぶどう膜炎、硝子体炎、近視、乳頭小窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールス病、網膜症、黄斑変性、再発狭窄症、虚血／再潅流損傷、虚血性卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主疾患、臓器移植拒絶（限定的なものではないが骨髄および���形臓器拒絶を含む）、臓器移植に関連した急性または慢性炎症疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多腺性欠損症およびＩＩ型多腺欠損症、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸炎性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームズ陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋肉痛性脳炎／ローヤル・フリー病、慢性皮膚粘膜カンジダ症、巨細胞動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶニューロパシー、尋常性多様性免疫不全症（尋常性変動性低フィブリノーゲン血症）、拡張性心筋症、女性不妊、卵巣不全、未熟卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織病、混合性肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、慢性関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、尿酸塩関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介低血糖、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に関連した急性免疫疾患、臓器移植に関連した慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患  ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはＮＯＳ男性不妊、精子自己免疫、多発性硬化症（すべての亜型）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発性の肺高血圧、急性および慢性疼痛（種々の形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機��低下症、原発性粘液水腫、水晶体形成性（ｐｈａｃｏｇｅｎｉｃ）ぶどう膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝損傷、胆汁うっ滞、特異体質肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型媒介性疾患、ならびに不適切な血管形成が関わる疾患、例えば糖尿病網膜症、未熟児の網膜症、加齢関連黄斑変性による脈絡膜血管新生および乳児血管腫（ヒトにおけるもの）。また、そのような化合物は、例えば腹水、滲出および滲出液、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、増殖性障害、例えば再発狭窄症、線維性障害、例えば肝硬変およびアテローム性動脈硬化症、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば糖尿病網膜症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、および糸球体症、心筋血管新生、冠状動脈および脳側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管新生障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、および網膜症、例えば糖尿病網膜症、未熟児の網膜症または加齢関連黄斑変性に関連したもののような障害の治療において有用でありうる。また、これらの化合物は、過増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレイヴス病）および嚢胞、例えば、多嚢胞卵巣症候群（シュタイン−レバンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の過血管形成および嚢胞腎に対する活性物質として使用されうる。なぜなら、そのような疾患は、増殖および／または転移のために血管細胞の増殖を要するからである。
【００２８】
本発明の式１、２または３の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための他の治療用物質と組合せて使用されうる。本発明の化合物は、単独で、または追加的物質、例えば治療用物質（そのような他の物質は、その意図される目的において当業者により選択される）と組合せて使用されうる、と理解されるべきである。例えば、該追加的物質は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であると当技術分野で認識されている治療用物質でありうる。該追加的物質はまた、有益な属性を治療用組成物に付与する物質、例えば、該組成物の粘度に影響を及ぼす物質でありうる。
【００２９】
さらに、本発明に含まれるべき組合せは、それらの意図される目的に有用な組合せであると理解されるべきである。後記の物質は例示目的で示されており、それらに限定されるものではない。本発明の一部である組合せは、本発明の化合物、および後記に挙げられているものから選ばれる少なくとも１つの追加的物質でありうる。また、該組合せは、形成される組成物がその意図される機能を果たしうるような組合せであれば、２以上の追加的物質、例えば２種または３種の追加的物質を含みうる。
【００３０】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬物を含むＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド抗炎症薬である。他の好ましい組合せは、プレドニゾンを含むコルチコステロイドであり、ステロイドの使用の良く知られている副作用は、本発明のｐ３８インヒビターと組合せて、患者を治療する際に必要なステロイド用量を漸減させることにより、軽減または更には排除されうる。本発明の式１、２または３の化合物が組合されうる、慢性関節リウマチに対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれうる：サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニスト。本発明のＳ／Ｔキナーゼインヒビターは、細胞表面受容体、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）に対する抗体と組合されうる。
【００３１】
治療用物質の好ましい組合せは自己免疫および後続の炎症カスケードにおける種々の点を妨げることが可能であり、好ましい具体例には、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばキメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、および可能性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、それらの誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標）またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、そしてまた、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビターが含まれ、同様に、ＩＬ−１インヒビター（インターロイキン−１変換酵素インヒビター、ＩＬ−１ＲＡなど）が、同じ理由で有効でありうる。他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。更に他の好ましい組合せとしては、ＩＬ−１８機能に対応して、依存して又は協奏して作用しうる自己免疫応答のその他の鍵機能因子が挙げられ、特に好ましいのは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体、またはＩＬ−１２結合性タンパク質を含むＩＬ−１２アンタゴニストである。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は、重複するが異なる機能を有することが示されており、両方に対するアンタゴニストの組合せが最も有効でありうる。さらにもう１つの好ましい組合せは非枯渇性抗ＣＤ−４インヒビターである。さらに他の好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ．７１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【００３２】
本発明の式１、２または３の化合物は例えば以下のような物質とも組合されうる：メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ  ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、オルサラジンクロロキニン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）／ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、オーロチオマレート（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）（筋肉内および経口）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、ベータ−２アドレノ受容体アゴニスト（サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、サルメテラール（ｓａｌｍｅｔｅｒａｌ））、キサンチン（テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ））、クロモグリケート（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）およびオキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート  モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデンソシンアゴニスト、抗血栓症物質、補体インヒビター、アドレナリン作動性物質、ＴＮＦαまたはＩＬ−１のような炎症性サイトカインによるシグナリングを妨げる物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫまたはＩＫＫ）、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＥＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏ��ｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ナプシル酸プロポキシフェンナ（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ、ホラート（ｆｏｌａｔｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌ、サルサラート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、シアノコバラミン（ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ）／ｆａ／ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アレンドロン酸ナトリウム（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、硫酸モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）ｓｕｌｆ／コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）ＨＣｌミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセンナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣIＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラム（Ｍｅｓｏｐｒａｍ）。好ましい組合せには、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）またはレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、そして中等度または重度の慢性関節リウマチの場合には、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）および抗ＴＮＦ抗体（前記のもの）が含まれる。
【００３３】
本発明の式１、２または３の化合物と組合されうる、炎症性腸疾患に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：ブデソニド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）；上皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）；アミノサリシラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）；オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）；バルサラジド（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ）；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそららのリガンド；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノレート  モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）；レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）；ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）；コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓症物質；補体インヒビター；アドレナリン作動性物質；炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１によるシグナリングを妨げる物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫまたはＩＫＫ）；ＩＬ−１β変換酵素インヒビター；ＴＮＦα変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）；アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）ならびに抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。式１、２または３の化合物と組合されうる、クローン病に対する治療用物質の好ましい具体例には、以下のものが含まれる：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標）））インヒビターおよびＰＤＥ４インヒビター。式１、２または３の化合物は以下のものと組合されうる：コルチコステロイド、例えばブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、５−アミノサリチル酸；オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）；および炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１の合成または作用を妨げる物質、例えばＩＬ−１β変換酵素インヒビターおよびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばチロシンキナーゼインヒビター  ６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）；プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）；ジフェノキシラート（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）／ａｔｒｏｐスルファート（ｓｕｌｆａｔｅ）；塩酸ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）；オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）；ホラート（ｆｏｌａｔｅ）；シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ  ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）；メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）；チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）／ホウ酸；コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）／スクロース；塩酸シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；硫酸ヒヨスチアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；塩酸メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；塩酸ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）；塩酸プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）／トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）；ポリカルボヒル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）；ナプシル酸プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）；ヒドロコルチゾン；総合ビタミン；バルサラジド二ナトリウム（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）；リン酸コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）／ａｐａｐ；コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）ＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）；ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）およびインターフェロン−ガンマ。
【００３４】
式１、２または３の化合物と組合されうる、多発性硬化症に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：コルチコステロイド；プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）；メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）；アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）；４−アミノピリジン；チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）α２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー（Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン（ｃｌａｂｒｉｂｉｎｅ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびそれらの受容体、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニスト。式１、２または３の化合物は、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそれらのリガンドに対する抗体と組合されうる。式１、２または３の化合物は以下のような物質とも組合されうる：メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート  モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、コルチコステロイド、例えばプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホエステラーゼインヒビター、アデンソシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）アゴニスト、抗血栓症物質、補体インヒビター、アドレナリン作動性物質、炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦαまたはＩＬ−１によるシグナリングを妨げる物質（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ）、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばキナーゼインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＪＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。
【００３５】
式１、２または３の化合物と組合されうる、多発性硬化症に対する治療用物質の好ましい具体例には、インターフェロン−β、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパキソン（ｃｏｐａｘｏｎｅ）、コルチコステロイド、カスパーゼインヒビター、例えばカスパーゼ−１のインヒビター、ＩＬ−１インヒビター、ＴＮＦインヒビター、ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
【００３６】
式１、２または３の化合物は例えば以下のような物質とも組合されうる：アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、塩酸キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ファムプリジン（ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ）、酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、ａ−イムノカイン（ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）ＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトザントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ｍｅｓｏｐｒａｍ）（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）ａｌｌｏｔｒａｐ  １２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラムパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニスト。
【００３７】
本発明の式１、２または３の化合物と組合されうる、狭心症に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：アスピリン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）、コハク酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、酒石酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、ベシル酸アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ  ｂｅｓｙｌａｔｅ）、塩酸ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、二硫酸クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アトルバスタチンカルシウム（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｃａｌｃｉｕｍ）、塩化カリウム、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）ＨＣｌ、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、塩酸プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、マレイン酸エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、エノキサパリンナトリウム（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ヘパリンナトリウム、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、塩酸ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、ロサルタンカリウム（ｌｏｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）／ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、フマル酸ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）およびミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アザチオプリン、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、エンテラセプト（ｅｎｔｅｒａｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）／フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モンテルカストナトリウム（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、サルメテロール  キシナホアート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）ＨＣｌ、硫酸アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）／イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トラムシノロンアセトノド（ｔｒａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、アジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、酢酸ピルブテロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、無水テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｃｃ）、クラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、フマル酸ホルモエロール（ｆｏｒｍｏｅｒｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、インフルエンザウイルスワクチン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｃｃ）、アモキシシリン三水和物（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）／メントール、アレルギー注射、クロモリンナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、吸入補助装置、グアニフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ｄｅｘａｍｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）ＨＣｌ、ドキシサイクリンハイクラート（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ）、フアイフェネシン（ｆｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）／ｄ−メトルファン（ｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ｐ−エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）／ｃｏｄ／クロルフェニル（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、塩酸セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フロ酸モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、ベンゾナテート（ｂｅｎｚｏｎａｔａｔｅ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、ｐｅ／ヒドロコン（ｈｙｄｒｏｃｏｎｅ）／クロルフェニル（ｃｈｌｏｐｈｅｎｉｒ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）ＨＣｌ／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｃｏｅｐｈｅｄ）、フェニフリン（ｐｈｅｎｙｐｈｒｉｎｅ）／ｃｏｄ／プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）／プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、グアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）／プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、クロルフェニルアミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）／ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、アザチオプリン、メルカプトプリン、ジフェノキシレート（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）／ａｔｒｏｐ  ｓｕｌｆ、塩酸ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ホラート（ｆｏｌａｔｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）／デキストロース−水、重酒石酸ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ  ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）／ホウ酸、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）／スクロース、塩酸シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸ヒヨスチアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｈｃｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、塩酸プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、スルファメタキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）／トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、ナプシル酸プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、総合ビタミン、バルサラジド二ナトリウム（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リン酸コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）／ａｐａｐ、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）ＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナタリズマグ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｇ）、インターフェロン−ガンマ、モンテルカストナトリウム（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、フマル酸ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、チリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、グアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）ＨＣｌ、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、セフトリアキソンナトリウム（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）／クラブラナ��ト、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）／ヒドロコドンメタプロテレノールスルファート（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ  ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、ｐ−エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）／ｃｏｄ／クロルフェニル（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、ｐ−エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）／ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、硫酸テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファｃｏｎｌ、インターフェロン−アルファ−ｎｌ、ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−アルファ−２β、ペジル化（Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−アルファ−２β、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ペグインターフェロン（Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）アルファ−２βおよびリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ウルソデオキシコール酸（Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ）、グリチルリチン酸（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  Ａｃｉｄ）、チマルファシン（Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７、以下の標的への介入によりＨＣＶを治療するために使用される任意の化合物：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム進入部位）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、硫酸アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ガンマインターフェロン、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）ｄ、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅ
ｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、無水タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、カルシウム、インターフェロン−アルファ、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン−ガンマ−１ｂ、硫酸水素クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、硫酸モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、コハク酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ワルファリンナトリウム（ｗａｒｆａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、一硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、レタバーゼ（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタンカリウム（ｌｏｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）ＨＣｌ／ｍａｇ  ｃａｒｂ、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、塩酸アミノダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）ＨＣｌ  ｍ−水和物、塩酸ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、塩酸プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ホシノプリルナトリウム（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、セファゾリンナトリウム（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、アミノカプロン酸、インターフェロン、塩酸ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドクセートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）ＨＣｌ、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、プラバスタチンナトリウム（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、アトルバスタチンカルシウム（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｃａｌｃｉｕｍ）、塩酸ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、塩酸ドーパミン（ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）／シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、カリポリド（ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ）、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒ��ｐｉｏｎａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタソール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、強化ｄｉｐｒｏｐベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プラモキシン（ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）／フルオシノロン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、吉草酸ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、尿素、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）／ｅｍｏｌｌ、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、コールタール、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、乳酸、メトクスサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、ＨＣｌ／ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）、ｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、日焼け止め、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、サリチル酸、アントラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、ピバル酸クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ  ｐｉｖａｌａｔｅ）、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デキサメタゾン、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、柔軟剤、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）／柔軟剤、鉱油／ひまし油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／ラッカセイ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、、ソラレン、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）／ホウ酸、シクロスポリン、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、硫酸ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、強化ｄｉｐｒｏｐベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、トルメチンナトリウム（ｔｏｌｍｅｔｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルシポチリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、シクロスポリン、ナトリウム／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏ��ｔｏｌ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、硫酸グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、リセンドロン酸ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、チオグアニン、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、硫酸ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、アザチオプリン、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ナプシル酸プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、重酒石酸ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ  ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）／ａｐａｐ、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ヒト組換えアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌ、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ヤノコバラミン（ｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ）／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、硫酸モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、シクロスポリン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣ１／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）ＨＣｌ、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、ＡＢＴ−８７４、抗ＥＬ１８抗体、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、Ｘ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、メソプラム（Ｍｅｓｏｐｒａｍ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ＡＢＴ−５７８、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、シクロベンザプリン（ｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）ＨＣｌ、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、メタキサロン（ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ）、メトカルバモール（ｍｅｔｈｏｃａｒｂａｍｏｌ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、ケトロラックトロメタミン（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ、チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）ＨＣｌ、ナプシル酸プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ、ａｓａ／ｏｘｙｃｏｄ／オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｔｅｒ、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）／ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）ｂｉｔ、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）ＨＣｌ、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ、カリスオプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）／コデインフォス（ｃｏｄｅｉｎｅ  ｐｈｏｓ）／ａｓａ、硫酸モルヒネ、クエン酸オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、上皮増殖因子、コルコステロイド、シクロスポリン、アミノサリシラート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、リポキシゲナーゼインヒビター、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、バルサラジド（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ）、抗酸化剤、トロンボキサンインヒビター、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、増殖因子、エラスターゼインヒビター、ピリミジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドに対する抗体、シク
ロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓症物質、補体インヒビター、アドレナリン作動性物質、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩＬ−１β変換酵素インヒビター、ＴＮＦα変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビター、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５  ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ。
【００３８】
式１、２または３の化合物と組合されうる、強直性脊椎炎に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アザチオプリン、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）およびインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）。
【００３９】
式１、２または３の化合物と組合されうる、喘息に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）／フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モンテルカストナトリウム（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、サルメテロール  キシナホアート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）ＨＣｌ、硫酸アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）／イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、二プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、アジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、酢酸ピルブテロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、無水テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、フマル酸ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、アレルギー注射、クロモリンナトリウム（ｃｒｏｍｏｌｙｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）／メタノール、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）／クラブラナート、レボフロキサシン、吸入補助装置、グアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）ＨＣｌ、ドキシサイクリンハイクラート（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ）、グアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）／ｄ−メトルファン（ｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、塩酸セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、サルメテロールキシナホアート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、ベンゾナタート（ｂｅｎｚｏｎａｔａｔｅ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）ＨＣｌ／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）／ｃｏｄ／プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）／プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、グアニフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）／プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）および硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）。
【００４０】
式１、２または３の化合物と組合されうる、ＣＯＰＤに対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：硫酸アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）／イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）／フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、サルメテロールキシナホアート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、フルチカゾンプロピオナート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、無水テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、モンテルカストナトリウム（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フマル酸ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、グアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、二プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）ＨＣｌ、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、セフトリアキソンナトリウム（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、アモキシシリン三水和物（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ  ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ）、ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）／クラブラナート、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）／メントール、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒ）、酢酸ピルブテロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ｐ−エフェドリン／ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、硫酸テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）およびロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）。
【００４１】
式１、２または３の化合物と組合されうる、ＨＣＶに対する治療用物質の非限定的な具体例としては、以下のものが含まれる：インターフェロン−アルファ−２ａ、インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファｃｏｎｌ、インターフェロン−アルファ−ｎｌ、ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−アルファ−２ａ、ペジル化インターフェロン−アルファ−２ｂ、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ペグインターフェロン（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）アルファ−２ｂ＋リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン酸、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７、および以下の標的への介入によりＨＣＶを治療するために使用される任意の化合物：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼおよびＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム進入部位）。
【００４２】
式１、２または３の化合物と組合されうる、特発性肺線維症に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、アザチオプリン、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、硫酸アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ジゴキシン、ガンマインターフェロン、メチルプレドニゾロンｓｏｄ  ｓｕｃｃ、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸モルヒネ、オキシコドンＨＣｌ、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、無水タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）、カルシウム、インターフェロン−アルファ、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）およびインターフェロン−ガンマ−１β。
【００４３】
式１、２または３の化合物と組合されうる、心筋梗塞に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトロプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、エノキサパリンナトリウム（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ヘパリンナトリウム、硫酸水素クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ワルファリンナトリウム（ｗａｒｆａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、一硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）、ジゴキシン、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、マレイン酸エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ）、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、レタバーゼ（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）カリウム、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）ＨＣｌ／ｍａｇ  ｃａｒｂ、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、エナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、塩酸アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トリフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）ＨＣｌ  ｍ−水和物、塩酸ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、プロプラノロール塩酸（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フォシノプリルナトリウム（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、セファゾリンナトリウム（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、硫酸アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、塩酸ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化カリウム、ドクセートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ドブタミン（ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ）ＨＣｌ、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウム、塩酸ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、エピネフリン、塩酸ドーパミン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）／シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）およびカリポリド（ｃａｒｉｐｏｒｉｄｅ）。
【００４４】
式１、２または３の化合物と組合されうる、乾癬に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、強化ｄｉｐｒｏｐベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオシノロンアセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｖａｌｅｒａｔｅ）、フロ酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｆｕｒｏａｔｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プラモキシン（ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）／フルオシノロン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、尿素、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、コールタール、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、葉酸エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ  ｆｏｌａｔｅ）、乳酸、メトクサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、ｈｃ／ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ）ｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、日焼け止め、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、サリチル酸、アントラリン（ａｎｔｈｒａｌｉｎ）、ピバル酸クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ  ｐｉｖａｌａｔｅ）、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デキサメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、柔軟剤、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）／柔軟剤、鉱油／ひまし油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱油／ラッカセイ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン（ｔｒｉｂｒｏｍｓａｌａｎ）、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、シクロスポリン、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ＰＵＶＡ、ＵＶＢおよびスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）。
【００４５】
式１、２または３の化合物と組合されうる、乾癬性関節炎に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、葉酸、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、硫酸ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、強化ｄｉｐｒｏｐベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐ  ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ホラート（ｆｏｌａｔｅ）、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、トルメチンナトリウム（ｔｏｌｍｅｔｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ）、シクロスポリン、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）ナトリウム、スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）、チオグアニン、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）およびエファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）。
【００４６】
式１、２または３の化合物と組合されうる、再発狭窄症に対する治療用物質の非限定的な具体例には、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）が含まれる。
【００４７】
式１、２または３の化合物と組合されうる、坐骨神経痛に対する治療用物質の非限定的な具体例には、以下のものが含まれる：重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）ＨＣｌ、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、酢酸メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ｈｃｌ／アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、メタキサロン（ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メトカルバモール（ｍｅｔｈｏｃａｒｂａｍｏｌ）、塩酸リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ガパペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、ケトロラックトロメタミン（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ＨＣｌ、チザニジン（ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ）ＨＣｌ、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）／ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ナプシル酸プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ  ｎａｐｓｙｌａｔｅ）／ａｐａｐ、ａｓａ／ｏｘｙｃｏｄ／オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）ｔｅｒ、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）／ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）ｂｉｔ、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌ、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）ＨＣｌ、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）／コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）ｐｈｏｓ／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン、ナプロキセンナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、クエン酸オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）およびテマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）。
【００４８】
式１、２または３の化合物と組合されうる、ＳＬＥ（ループス）に対する治療用物質の好ましい具体例には、以下のものが含まれる：ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）；ＣＯＸ２インヒビター、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）；抗マラリア物質、例えばヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）；ステロイド、例えばプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；細胞毒性物質、例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）；ＰＤＥ４のインヒビターまたはプリン合成インヒビター、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式１、２または３の化合物は例えば以下のような物質とも組合されうる：スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、５−アミノサリチル酸、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、および炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１の合成、産生または作用を妨げる物質、例えばカスパーゼインヒビター、例えばＩＬ−１β変換酵素インヒビターおよびＩＬ−１ｒａ。また、式１、２または３の化合物は、Ｔ細胞シグナリングインヒビター、例えばチロシンキナーゼインヒビター；またはＴ細胞活性化分子を標的化する分子、例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体と共に使用されうる。式１、２または３の化合物はＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えばフォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）または抗受容体受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組合されうる。また、式１、２または３の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））、Ｂ細胞を枯渇または不活性化させる物質、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（抗ＣＤ２０抗体）、リンホブラスト（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば抗ＴＮＦ抗体、ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（米国特許第６，０９０，３８２号）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標）））と共に使用される。
【００４９】
本発明においては、以下の定義が適用される。
【００５０】
「治療的有効量」は、病態の進行を完全または部分的に抑制し或いは病態の症状の１以上を少なくとも部分的に改善する、式１，２または３の化合物または２以上のそのような化合物の組合せの量である。また、治療的有効量は、予防的に有効である量でありうる。治療的に有効である量は、患者のサイズおよび性別、治療すべき病態、病態の重症度および求める結果に左右される。与えられた患者に関して、治療的有効量は、当業者に公知の方法により決定されうる。
【００５１】
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保有しており無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸または有機酸、例えばスルホン酸、カルボキシル酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）もしくは（−）−酒石酸またはそれらの混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）もしくは（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などとの反応により得られる塩を意味する。これらの塩は、当業者に公知の方法により製造されうる。
【００５２】
酸性置換基を有する式１、２または３の或る化合物は、医薬上許容される塩基との塩として存在しうる。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の具体例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法により製造されうる。
【００５３】
式１、２または３の或る化合物およびそれらの塩は２以上の結晶形態で存在することが可能であり、本発明は各結晶形態およびその混合物を含む。
【００５４】
式１、２または３の或る化合物およびそれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在することも可能であり、本発明は各溶媒和物およびその混合物を含む。
【００５５】
式１、２または３の或る化合物は種々の互変異性体または種々の幾何異性体として存在することが可能であり、本発明は式１、２または３の各互変異性体および／または幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００５６】
式１、２または３の或る化合物は、分離可能な種々の安定なコンホメーション形態で存在しうる。非対称な単結合のまわりの回転の制限による（例えば、立体障害または環の歪みによる）ねじれ不斉は、異なるコンホーマーの分離を可能にしうる。本発明は式１、２または３の化合物の各コンホメーション異性体およびそれらの混合物を含む。
【００５７】
式１、２または３の或る化合物は両性イオン形態で存在することが可能であり、本発明は式１、２または３の化合物の各両性イオン形態ならびにそれらの混合物を含む。
【００５８】
本明細書中で用いる「プロドラッグ」なる語は、何らかの生理化学的過程によりインビボで親薬物に変換される物質を意味する（例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされて、所望の薬物形態に変換される）。いくつかの状況においては、プロドラッグはその親薬物より容易に投与されうるため、プロドラッグはしばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物利用可能であるが、その親薬物はそれが不可能である。プロドラッグは、薬理学的組成物において、その親薬物に比べて改善された溶解度を有しうる。プロドラッグの非限定的な一例として挙げられる本発明の化合物においては、それは、水溶性が有利には働かない細胞膜への透過を促すためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、それは、水溶性が有利に働く細胞内に一旦進入するとカルボン酸へと代謝的に加水分解されるであろう。
【００５９】
プロドラッグは多数の有用な特性を有しうる。例えば、プロドラッグは最終的な薬物より水溶性であることが可能であり、それにより該薬物の静脈内投与を促す。また、プロドラッグは最終的な薬物より高いレベルの経口バイオアベイラビリティを有しうる。投与後、該プロドラッグは、最終的な薬物が血液または組織内へと運ばれるよう、酵素的または化学的に切断される。
【００６０】
典型的なプロドラッグは、切断されて、対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基には、カルボン酸置換基（例えば、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸を含有する部分）が含まれ（これらに限定されるものではない）、この場合、その遊離水素は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）ｌ−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルにより置換されている。
【００６１】
他の典型的なプロドラッグは式１、２または３のアルコールを放出し、この場合、そのヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ１はヒドロキシルを含有する）は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、該α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質中で見出される天然に存在するＬ−アミノ酸のいずれかである）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離により生じる基）により置換されている。
【００６２】
本明細書中で用いる「複素環」または「ヘテロシクリル」なる語は、非芳香族環系、例えば単環式、二環式および三環式環（これらに限定されるものではない）を含み、これらは完全に飽和していることが可能であり、あるいは不飽和の１以上の単位を含有することが可能であり（疑義の回避のために、該不飽和度は芳香族環系を生成しない）、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む３〜１２個の原子を有する。例示（これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない）として、複素環の具体例を以下に挙げる：アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジネシル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キニクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。
【００６３】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる語は、単環式、二環式および三環式環（これらに限定されるものではない）を含む環系を含み、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む３〜１２個の原子を有する。例示（これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない）として、具体例を以下に挙げる：アザインドール、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、インドリニル、インダゾール、イソインドリニル、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、キノリン、キナゾリン、トリアゾール、チアゾール、チオフェニル、テトラヒドロインドール、テトラゾール、チアジアゾール、チエニル、チオモルホリンまたはトロパニル。
【００６４】
「置換（された）複素環」（またはヘテロシクリル）または「置換（された）ヘテロアリール」なる語を用いる場合、それは、キナーゼインヒビターである分子を与える、当業者により製造されうる１以上の置換基で該複素環基が置換されていることを意味する。例示（これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない）としては、本発明の複素環の好ましい置換基は、それぞれ独立して、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、ヘテロシクリル−Ｓ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロチオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃよりなる所望により置換されていてもよい置換基から選ばれ、ここで、
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり、
ｐは０、１または２であり、
Ｒｃは、各場合において、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｅ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ（ここで、ｔは約１〜約６の整数である）であり、
Ｚ１０５は、各場合において、独立して、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｚ２００は、各場合において、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよい置換基であり、
Ｅは直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここで、ＲｆはＨまたはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであり、Ｒｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素が一緒になって、５員または６員複素環を形成している。
【００６５】
本明細書中で用いる「ヘテロシクロアルキル」基は、１〜約８個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましいヘテロシクロアルキル基はモルホリノメチル基である。
【００６６】
本明細書中で用いる「脂肪族」もしくは「脂肪族基」、または「（Ｃ０−Ｃ８）」のような表記は、完全に飽和している又は１以上の不飽和単位を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を含み、したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、ならびに単結合、二重結合および三重結合の混合体を含む炭化水素を含む。該基がＣ０である場合、それは、該部分が存在しないこと、換言すれば、それが結合であることを意味する。本明細書中で用いる「アルキル」はＣ１−Ｃ８を意味し、直鎖状または分枝状炭化水素を含み、それらは完全に飽和している。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。本明細書中で用いる「アルケニル」および「アルキニル」はＣ２−Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、アルケニルの場合は１以上の二重結合およびアルキニルの場合は１以上の三重結合を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を含む。
【００６７】
本明細書中で用いる芳香族基（またはアリール基）は、芳香族炭素環式環系（例えば、フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環式芳香族環系（例えば、ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）を含む。
【００６８】
本明細書中で用いるシクロアルキルは、完全に飽和している又は１以上の不飽和結合を有するが芳香族基には達していないＣ３−Ｃ１２単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００６９】
本明細書中で用いるアミド基は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【００７０】
本明細書中で用いるアシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
【００７１】
本明細書中で用いる多数の部分または置換基は、「置換されている」または「所望により置換されていてもよい」と称される。ある部分がこれらの語の１つにより修飾されている場合、特に示さない限り、それは、置換に利用可能であることが当業者に知られている該部分のいずれかの部分が置換されうることを示し、それは１以上の置換基を含み、２以上の置換基が存在する場合、各置換基は、独立して選ばれる。置換のためのそのような手段は当技術分野でよく知られており、および／または本開示により教示されている。例示（これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない）として、置換基である基の幾つかの例を以下に示す：アルケニル基、アルコキシ基（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、およびＯＣＦ３のように、これ自体が置換されうる）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニル−アルコキシ、アルキル基（−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、および−ＣＦ３のように、これ自体が置換されうる）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル、ヘテロシクロアルキル（これは置換されうる）、ヘテロシクリルなど（それらは置換されうる）のような基である）、ハロゲンまたはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、所望により置換されていてもよいフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（ここで、該アルキル基も置換されうる）。
【００７２】
本発明の１以上の化合物は、それ自体で、または生物学的に適切な担体もしくは賦形剤とそれが混合された医薬組成物として、本明細書に記載されている疾患または病態を治療または改善するための用量で、ヒト患者に投与されうる。また、これらの化合物の混合物は、単純な混合物として、または適当な製剤化医薬組成物として投与されうる。治療的有効量は、本明細書に記載されている疾患または病態の予防または軽減をもたらすのに十分な、該化合物の量を意味する。本出願の化合物の製剤化および投与のための技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（最新版）のような当業者によく知られた参考書中に見出されうる。
【００７３】
適当な投与経路には、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸投与；非経口運搬、例えば筋肉内、皮下、脊髄内注射、および鞘内、直接的に心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射が含まれうる。
【００７４】
あるいは、全身的ではなく局所的に、例えば、しばしばデポー剤または徐放剤として、浮腫部位への直接的な該化合物の注射により、該化合物を投与することが可能である。
【００７５】
さらに、標的化ドラッグデリバリーシステムにより、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソーム中で、該薬物を投与することが可能である。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖剤製造、水ひ、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥法で製造されうる。
【００７７】
したがって、本発明において使用する医薬組成物は、医薬的に使用されうる製剤への該活性化合物の加工を促進する賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容される担体を使用する通常の方法により製造されうる。適当な製剤化は、選択される投与経路に左右される。
【００７８】
注射の場合、本発明の物質は、水溶液、好ましくは、生理的に適合するバッファー、例えばハンクス液、リンガー液または生理緩衝食塩水中に製剤化されうる。経粘膜投与の場合、透過すべきバリヤ（関門）に適した透過促進剤が該製剤中で使用される。そのような透過促進剤は一般に当技術分野で公知である。
【００７９】
経口投与の場合、該化合物は、当技術分野でよく知られた医薬上許容される担体と該活性化合物を一緒にすることにより容易に製剤化されうる。そのような担体は、治療すべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして本発明の化合物が製剤化されるのを可能にする。経口用の医薬製剤は、該活性化合物を固体賦形剤と一緒にし、場合によっては、得られた混合物を粉砕し、所望により適当な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣コアを得ることにより得られうる。適当な賦形剤としては、特に、充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが加えられうる。
【００８０】
糖衣コアには適当なコーティング（被覆）が施される。この目的には、濃縮糖溶液が使用可能であり、それは、場合によっては、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有しうる。識別のために、または異なる組合せの活性化合物用量を特徴づけるために、染料または色素が錠剤または糖剤に加えられうる。
【００８１】
経口的に使用されうる医薬製剤には、ゼラチンから構成される押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から構成される軟、密封カプセル剤が含まれる。該押込嵌めカプセル剤は、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、そして場合によっては安定剤と共に有効成分を含有する。軟カプセル剤においては、該活性化合物は、適当な液体、例えば脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されうる。また、安定剤が加えられうる。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した剤形であるべきである。
【００８２】
頬側投与の場合、該組成物は、通常の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとりうる。
【００８３】
吸入による投与の場合、本発明で使用する化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザからエアゾール噴霧剤の形態で簡便に運搬される。加圧エアゾール剤の場合、一定量を送り出すよう弁を設けることにより、投与単位が決定されうる。吸入器または通気器において使用する例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、該化合物および適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含有するよう製剤化されうる。
【００８４】
該化合物は、注射、例えば丸塊（ボーラス）注射または連続的注入による非経口投与用に製剤化されうる。注射用の製剤は、保存剤が添加された単位投与形、例えばアンプルまたは多用量容器中に提供されうる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の坐剤、溶液または乳剤のような形態をとりることが可能であり、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有しうる。
【００８５】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の該活性化合物の水溶液が含まれる。また、該活性化合物の懸濁液は適当な油性注射懸濁剤として製造されうる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、該懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有しうる。場合によっては、該懸濁剤は、適当な安定剤、または高濃縮溶液の製造を可能にするよう該化合物の溶解度を増加させる物質をも含有しうる。
【００８６】
あるいは、該有効成分は、適当なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない無菌水で使用前に還元するための粉末形態でありうる。
【００８７】
該化合物は、直腸組成物、坐剤または停留浣腸剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含有するもの）として製剤化されうる。
【００８８】
既に記載されている製剤に加えて、該化合物はデポー剤としても製剤化されうる。そのような長期作用製剤は、移植、例えば皮下もしくは筋肉内、または筋肉注射により投与されうる。したがって、例えば、該化合物は、（例えば、許容される油中のエマルションとして）適当な重合性もしくは疎水性物質またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）として製剤化されうる。
【００８９】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体の一例として、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水和合性有機重合体および水相を含む共溶媒系が挙げられる。該共溶媒系はＶＰＤ  共溶媒系でありうる。ＶＰＤは、無水エタノール中で適当な容量に調整された、３％  ｗ／ｖ  ベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖ  無極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％  ｗ／ｖ  ポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中の５％  デキストロースで１：１希釈されたＶＰＤよりなる。この共溶媒系は疎水性化合物を良く溶解し、それ自体は全身投与に際して低毒性を示す。本質的に、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性特性を損なうことなく相当に変動しうる。さらに、共溶媒成分の実体は様々となりうる。例えば、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性無極性界面活性剤が使用可能であり、ポリエチレングリコールの分画サイズは様々となることが可能であり、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性高分子、例えばポリビニルピロリドンが使用可能であり、デキストロースの代わりに他の糖または多糖が使用可能である。
【００９０】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の運搬系が用いられうる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための運搬ビヒクルまたは担体の、よく知られた例である。ジメチルスルホキシドのような或る有機溶媒も使用されうるが、通常は、より大きな毒性という欠点を伴う。また、該化合物は、徐放系、例えば、該治療用物質を含有する固体疎水性重合体の半透過性マトリックスを用いて運搬されうる。種々の徐放性物質が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて数週間から１００日以上にわたって該化合物を放出しうる。治療用薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定化のための追加的な方法が用いられうる。
【００９１】
該医薬組成物は適当な固体またはゲル相担体または賦形剤をも含みうる。そのような担体または賦形剤の具体例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのような重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本発明の化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンとの塩として提供されうる。医薬的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されるものではない）を含む多数の酸と共に形成されうる。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中で、対応遊離塩基形態より安定となる傾向にある。
【００９３】
本発明における使用に適した医薬組成物には、その意図される目的を達成するための有効量で有効成分を含有する組成物が含まれる。より詳しくは、治療的有効量は、治療対象の症状の発生を予防し又は治療対象の既存症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、十分に、当業者の能力の範囲内である。
【００９４】
本発明の方法において使用するいずれの化合物に関しても、その治療的有効量は、最初は細胞アッセイから推定されうる。例えば、細胞アッセイにおいて決定されたＩＣ５０（すなわち、与えられたタンパク質キナーゼ活性の半最大抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成する用量が、細胞および動物モデルにおいて求められうる。いくつかの場合には、３〜５％  血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することが適当である。なぜなら、そのような決定は該化合物に対する血漿タンパク質の結合効果を推定するからである。そのような情報はヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために用いられうる。さらに、全身投与のための最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成されうるレベルで無傷細胞におけるタンパク質キナーゼシグナリングを有効に抑制する。
【００９５】
治療的有効量は、患者における症状の改善をもたらす、該化合物の量を意味する。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大許容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定されうる。毒性と治療効果との用量比は治療係数であり、それはＭＴＤとＥＤ５０との比として表されうる。高い治療係数を示す化合物は好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータはヒトでの使用のための投与量の範囲の決定において用いられうる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。該投与量は、使用する剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。厳密な製剤（処方）、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師により選択されうる（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５，ｉｎ“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｃｈ．１  ｐｌを参照されたい）。危機の治療においては、迅速な応答のために、ＭＴＤに近い急性ボーラスまたは注入が要求されるかもしれない。
【００９６】
キナーゼモジュレーション効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルまたは最小有効濃度（ＭＥＣ）が得られるよう、投与の量および間隔は個々に調節されうる。ＭＥＣは各化合物によって異なるが、インビトロデータ、例えば、本明細書に記載されているアッセイを用いてタンパク質キナーゼの５０〜９０％抑制を達成するのに必要な濃度から推定されうる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は個々の特徴および投与経路に左右される。一方、血漿濃度を決定するためには、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイが用いられうる。
【００９７】
また、投与間隔は、ＭＥＣ値を用いて決定されうる。化合物は、症状の所望の改善が達成されるまで、時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたってＭＥＣを超える血漿レベルを維持する計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、該薬物の有効局所濃度は血漿濃度には無関係かもしれない。
【００９８】
投与される組成物の量は、もちろん、治療される対象（患者）、対象の体重、罹患の重症度、投与方法および処方医師の判断に左右される。
【００９９】
該組成物は、有効成分を含有する１以上の単位投与形を含有しうるパックまたは分注装置により提供されうる。該パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスター包装を含みうる。該パックまたは分注装置には、投与のための説明が付属しうる。適合性医薬担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物は製造され、適当な容器内に配置され、適応病態の治療に関する表示づけがなされる。
【０１００】
いくつかの製剤においては、例えば流体エネルギー粉砕により得られる、非常に小さいサイズの粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益かもしれない。
【０１０１】
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用を以下の説明により例示する。この説明において、「活性化合物」なる語は本発明のいずれかの化合物を示すが、特に、前実施例の１つの最終産物であるいずれかの化合物を示す。
【０１０２】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の製造においては、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを脱凝集させ、混合する。該混合物を、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有するよう、硬ゼラチンカプセル内に充填する。
【０１０３】
ｂ）錠剤
錠剤は、例えば以下の成分から製造されうる。
【０１０４】
重量部
活性化合物                    １０
ラクトース                  １９０
トウモロコシデンプン          ２２
ポリビニルピロリドン          １０
ステアリン酸マグネシウム        ３
該活性化合物、該ラクトース、および該デンプンのいくつかを脱凝集させ、混合し、得られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液と共に顆粒化することが可能である。該乾燥顆粒を該ステアリン酸マグネシウムおよび該デンプンの残りと混合することが可能である。ついで該混合物を打錠機中で圧縮して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【０１０５】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、前記（ｂ）に記載されている方法により製造されうる。該錠剤を、エタノール：ジクロロメタン（１：１）中の２０％セルロースアセタートフタラートおよび３％ジエチルフタラートの溶液を使用して通常の方法により腸溶コーティングする。
【０１０６】
ｄ）坐剤
坐剤の製造においては、例えば、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐剤基剤中に加え、該混合物を、活性化合物の治療的有効量をそれぞれが含有する坐剤に成型する。
【０１０７】
本発明の組成物においては、該活性化合物は、所望により、他の適合性薬理学的活性成分と混合されうる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患または病態を治療することが知られている他の治療用物質と組合せて投与されうる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンジオポエチンの産生を抑制または予防し、ＶＥＧＦまたはアンジオポエチンに対する細胞内応答を軽減し、細胞内シグナル伝達を遮断し、血管透過性亢進を抑制し、炎症を軽減し、または浮腫の形成もしくは血管新生を抑制もしくは予防する１以上の追加的医薬物質と組合される。本発明の化合物は、どのような投与経過が適当であろうとも、該追加的医薬物質の前、後またはそれと同時に投与されうる。該追加的医薬物質には、抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｒａｓインヒビター、抗ＴＮＦ物質、抗ＩＬ−１物質、抗ヒスタミン、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ＣＯＸ−１インヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ＮＯシンターゼインヒビター、Ａｋｔ／ＰＴＢインヒビター、ＩＧＦ−１Ｒインヒビター、ＰＫＣインヒビター、ＰＩ３キナーゼインヒビター、カルシニューリンインヒビターおよび免疫抑制物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および該追加的医薬物質は相加的または相乗的に作用する。したがって、血管新生、血管透過性亢進を抑制し、浮腫の形成を抑制する物質のそのような組合せの投与は、過増殖障害の有害作用の、いずれかの物質の単独投与より大きな軽減をもたらしうる。悪性障害の治療においては、抗増殖性もしくは細胞毒性化学療法または放射線との組合せが本発明の範囲内に含まれる。
【０１０８】
本発明はまた、医薬としての式１、２または３の化合物の使用を含む。
【０１０９】
本発明のもう１つの態様は、哺乳動物、特にヒトにおける血管透過性亢進、血管新生依存性障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を治療するための医薬の製造における、式１、２もしくは３またはその塩の化合物の使用を提供する。
【０１１０】
本発明はまた、血管透過性亢進、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害の治療方法であって、それを要する哺乳動物、特にヒトへの式１、２または３の治療的有効量の投与を含む方法を提供する。
【０１１１】
酵素アッセイ
本明細書中に記載されており又は当技術分野において記載されているタンパク質キナーゼの１以上の抑制における式１、２または３のインビトロ効力は、以下に詳細に説明する方法により決定されうる。
【０１１２】
式１、２または３の化合物の効力は、対照と比較した場合の試験化合物による外因性基質（例えば、合成ペプチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ．３７３：５３６−５３９））のリン酸化の抑制の量により決定されうる。
【０１１３】
ｐ３８キナーゼアッセイ
材料：活性ｐ３８α酵素はＵｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（ＵＢＩ）から購入可能である。抗ホスホＭＢＰ特異的抗体はＵＢＩから購入可能であり、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによりユロピウム（Ｅｕ）クリプテートで標識されうる。ＳＡＸＬ（ストレプトアビジン結合ＸＬ）はＰｒｏｚｙｍｅ用に入手可能である。ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド（Ｂｉｏｔ−Ａｈｘ−ＶＨＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫＧＡＥＧＱＲ−ＯＨ）はＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅにより製造されうる。ＨＴＲＦリーダーＲＵＢＹｓｔａｒはＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈから入手可能である。該キナーゼアッセイは、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法（Ｍａｂｉｌｅ，１９９１；Ｍａｔｈｉｓ，１９９３）を用いて行う。該アッセイ混合物は、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴを含有するバッファー中、７．８ｎＭ  ｐ３８α、０．５μＭ  ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物（最終５％  ＤＭＳＯまで）を含有する。該反応は９６半ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において室温で行う。示されている時点で、ＥＤＴＡ（最終０．１Ｍまで）を加えて該反応をクエンチする。顕色試薬（最終１１ｎｇまでの抗ホスホ−ＭＢＰ−Ｅｕ抗体および０．３４μｇのＳＡＸＬ）の添加により産物を検出する。該プレートを暗所中、４℃で一晩インキュベートし、ＨＴＲＦリーダーＲＵＢＹｓｔａｒ中で読取る。種々のインヒビター濃度における６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにおけるシグナルの間の比を用いて、ＩＣ５０を計算する。
参考文献：
（１）Ｍ．Ｍａｂｉｌｅ，Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ，Ｅ．Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｌｕ，Ｄ．Ｐｏｕｙａｔ，Ｃ．Ｄｕｍｏｎｔ，Ｐａｔｅｎｔ  ＷＯ９２：１３２６４，１９９１
（２）Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３９（１９９３）１９５３−１９５９
【０１１４】
方法
キナーゼアッセイ：均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法（Ｍａｂｉｌｅら，；Ｍａｔｈｉｓら）を用いて、該キナーゼアッセイを行った。ＩＫＫαおよびＩＫＫβ（社内調製）アッセイは、バッファー（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ  ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−ホスホグリセロール、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、５％  ＤＭＳＯ）中、６．７ｎＭ  ＩＫＫαまたは１．７ｎＭ  ＩＫＫβ、０．５μＭ  ビオチン−ＩκＢα−ペプチド（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、０．０１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有するものであった。ｐ３８αおよびＣＤＫ２（ＵＢＩ）アッセイは、ＫＫバッファー中、７．８ｎＭ  ｐ３８αまたは２．７ｎＭ  ＣＤＫ２／サイクリンＡおよび０．５μＭ  ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有するものであった。ｐ３８βアッセイは、ＩＫＫバッファー中、０．３ｎＭ  ｐ３８βおよび０．１μＭ  ビオチン−ＭＢＰ−タンパク質（ＵＢＩ）、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有するものであった。ＪＮＫ、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３アッセイは、ＩＫＫバッファー中、１１．１ｎＭ  ＪＮＫ１、７．６ｎＭ  ＪＮＫ２または２．４ｎＭ  ＪＮＫ３、１μＭ  ビオチン−ＡＴＦ２−ペプチド（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、０．０１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有するものであった。ＫＤＲ（社内調製）アッセイは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．１、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５％  ＤＭＳＯを含有するバッファー中、４．０ｎＭ  ＫＤＲ、２μＭ  ビオチン−ＦＧＦＲ−ペプチド、０．１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有するものであった。ＪＡＫ１（社内調製）アッセイは、５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ，ｐＨ６．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４および５％  ＤＭＳＯを含有するバッファー中、３．６ｎＭ  ＪＡＫ１、２μＭ  ビオチン−ＦＧＦＲ−ペプチド、０．００１ｍＭ  ＡＴＰおよび化合物を含有するものであった。全てのアッセイを室温で６０分間行い、ＥＤＴＡの添加により停止させた。ユロピウム標識ホスホ特異的抗体およびＳＡＸＬを含有する顕色試薬の添加により、該産物を検出した。該プレートを暗所中、４℃で一晩インキュベートし、ＨＴＲＦリーダーＲＵＢＹｓｔａｒ（ＢＭＧ）中で読取った。
参考文献：
（３）Ｍ．Ｍａｂｉｌｅ，Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ，Ｅ．Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｌｕ，Ｄ．Ｐｏｕｙａｔ，Ｃ．Ｄｕｍｏｎｔ，特許ＷＯ  ９２／１３２６４，１９９１
（４）Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３９（１９９３）１９５３−１９５９
【０１１５】
細胞アッセイ
ＡＴＣＣ（ＴＩＢ−２０２）からのＴＨＰ−１細胞を血清飢餓状態にし、１００μＬの低血清ＲＰＭＩ培地（０．５％  ＦＢＳ）中、２×１０５／ウェルの密度で播いた。適当な系列希釈液中の化合物の５０μｌサンプルを該ウェルに加える。ＲＰＭＩ培地内のＤＭＳＯの最終濃度が０．５％となるよう、化合物ストックおよび希釈液（１００％  ＤＭＳＯ中）を調製する。細胞および化合物または対照を３７℃のインキュベーター中、１時間プレインキュベートする。
【０１１６】
サイトカイン遊離およびＰ−Ｈｓｐ２７誘導をＬＰＳ処理により刺激する。ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｌ−４５１６）を、内毒素非含有ｄＩＨ２Ｏ中、１ｍｇ／ｍｌの濃度に還元（再構成）し、ＲＰＭＩ培地中で希釈して、５０μｌ／ウェルを１μｇ／ｍｌの最終濃度となるよう各ウェルに加える（陰性対照ウェル以外）。細胞、化合物およびＬＰＳを含有するプレートを３７℃で４５分間インキュベートする。新たなＴＨＰ−１を解凍した場合、この時点で再校正が必要である。
【０１１７】
Ｐ−Ｈｓｐ２７（リン酸化Ｈｓｐ２７タンパク質）の分析のために、プレートを真空濾過して培地および化合物を除去する。真空濾過を用いて、細胞をバッファー（ＵＢＩ，Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ＃１，４３−０１０）で２回洗浄する。ついで、ウェル当たり１００μｌの細胞溶解バッファー（Ｂｉｏｒａｄ，１７１−３０４０１１）を加え、該プレートを覆い、４℃で２０分間振とうして細胞を細胞溶解させる。ライセートを分析のために平底９６ウェルプレートに直接移し、または分析まで−２０℃で保存する。ライセートをアッセイバッファー＃１で１：２希釈し、Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ装置で、製造業者の説明（ＵＢＩ，Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨＳＰ２７  Ｂｅａｄｍａｔｅｓキット，４６−６０７）に従い、Ｌｕｍｉｎｅｘ法により分析する。
【０１１８】
サイトカイン遊離の分析のために、ＬＰＳとのインキュベーションの後、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心し、１００μｌの上清培地を第２の９６ウェルプレートに直接移す。細胞を含有する試験プレートを、翌日、毒性に関してアッセイするインキュベーターＯ／Ｎに戻す（後記を参照されたい）。上清を分析まで−２０℃で保存する。標準ＥＬＩＳＡ形態において、製造業者の説明（Ｒ＆Ｄ，ｈｕＴＮＦα  ＥＬＩＳＡアッセイキット）に従い、上清培地サンプルプレートを分析する。化合物との一晩のインキュベーションの後、毒性分析を行う。ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｍ２１２８）の２．５ｍｇ／ｍｌ  溶液５０μｌを細胞に加える。プレートを３７℃で３時間インキュベートする。ついで該ホルマゼン色素を可溶化するため、５０μｌの２０％  ＳＤＳを加える。プレートを３７℃で更に３時間インキュベートし、分光光度計でＯＤ５７０を測定する。
【０１１９】
材料：
血液ドナーは社内の志願者である。採血に使用するチューブはＭｏｎｏｊｅｃｔ，Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ，カタログ番号３４０４８６からの３．２％緩衝クエン酸ナトリウムである。希釈プレートおよびアッセイプレートはそれぞれＣｏｒｎｉｎｇ，ＣＯＳＴＡＲカタログ番号３３６５および３５９９からのものであった。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はＳｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，カタログ番号Ｄ２６５０からのものであった。ＲＰＭＩ培地１６４０およびＨＥＰＥＳバッファー溶液（１Ｍ）はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧＩＢＣＯ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，カタログ番号１１８７５および１５６３０からのものである。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）０１２７：Ｂ８由来のリポ多糖（ＬＰＳ）はＳｉｇｍａ，カタログ番号Ｌ４５１６からのものであった。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α／ＴＮＦＳＦ１Ａ）ＥＬＩＳＡキットはＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，カタログ番号ＰＤＴＡ００Ｃからのものであった。
【０１２０】
方法：
アッセイの１時間以内に健常ドナーからクエン酸ナトリウムチューブ内に血液を採取する。薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、希釈プレート内でＤＭＳＯで系列希釈（１：３）して、各試験化合物に関する８つの希釈点を得た。さらに薬物の希釈（１：１００）をＲＰＭＩ培地１６４０、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中に行った。９６ウェルアッセイプレートのウェル中に、１００μＬ／ウェルの希釈薬物または対照（ＲＰＭＩ培地１６４０、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中、１％  ＤＭＳＯ）および８０μＬの血液を適用し、３７℃に設定されたインキュベーター中、３０分間プレインキュベートする。ついで腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）０１２７：Ｂ８由来のリポ多糖（ＬＰＳ，５０ｎｇ／ｍｌ）の添加により３７℃で３．５時間刺激する。プレートを１８３ｇ（Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ａｌｌｅｇｒａ  ６ＫＲ遠心機において１０００ｒｐｍ）で１０分間遠心する。細胞非含有上清（７５μＬ／ウェル）を集め、ＴＮＦ−αを、市販ＥＬＩＳＡキットにより、製造業者のプロトコールに従い測定する。ＴＮＦ−αをインビトロで抑制する薬物の効力を、薬物を含有しない対照ウェルと比較して、薬物を含有するウェルにおける測定ＴＮＦ−αの減少率として決定する。結果をＩＣ５０値として表す。
参考文献：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５）７．１８Ｂ−７．１８Ｂ１２
【０１２１】
ＬＰＳ誘導ＴＮＦ産生
材料：
大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）血清型０１１１：Ｂ４（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ＃Ｌ−４１３０，ロット＃０９５Ｋ４０５６）からのリポ多糖（ＬＰＳ）。
【０１２２】
リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．２（Ｇｉｂｃｏ）。
【０１２３】
ＰＥＧ２００（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ＃Ｐ３０１５）。
【０１２４】
メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ＃Ｍ７０２７）。
【０１２５】
雄Ｌｅｗｉｓラット、２００〜３００ｇ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０１２６】
ラット腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｃａｔ＃ＲＴＡ００）。
【０１２７】
方法：
試験化合物を、投与のための所望の濃度（１、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）でビヒクル（５％ＰＥＧ２００，０．５％メチルセルロース中）中で調製する。ＬＰＳ攻撃の１〜２時間前に該化合物を０．００２ｍｌ／グラム体重でＬｅｗｉｓラットに腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口的（ｐ．ｏ．）に予め投与する。陰性対照は、ビヒクル（５％  ＰＥＧ２００、０．５％メチルセルロース中）のみで処理されたラットを含む。ＬＰＳをリン酸緩衝食塩水に溶解し、音波処理し、該ラットに１ｍｇ／ｋｇを０．００１ｍｌ／グラム体重で静脈内（ｉ．ｖ．）注射する。該ＬＰＳチャレンジの１時間後、該ラットの心臓から採血し、血清をＴＮＦαに関してＥＬＩＳＡにより分析する。また、血清における化合物濃度を決定する。
【０１２８】
ビヒクル処理群におけるＴＮＦαの平均濃度は最大（１００％）応答とみなされる。化合物処理群における平均ＴＮＦαレベルは最大応答に対する比率として表される。該化合物の種々の用量または血清濃度における最大ＴＮＦα応答に対する比率を、対数変換データの４パラメータ曲線フィット（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェア）を用いて更に分析して、ＥＤ５０およびＥＣ５０を得る。
【０１２９】
関連参考文献：
Ａｚａｂ  Ａら，（１９９８）．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６３：３２３−３２７。
【０１３０】
Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ＥＦら，（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．６８：１３２１−１３２９。
【０１３１】
雑誌記事、特許および公開特許出願を含む全ての参考文献の教示の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
【０１３２】
本発明の化合物は、スキーム１に例示する合成スキームを用いて製造されうる。出発物質は商業的に入手可能であるか、または本明細書に記載されている方法により若しくは有機化学の当業者によく知られている方法により製造されうる。該スキームにおける可変基は、本明細書において定義されているとおり又は特許請求範囲におけるのと同意義である。
【０１３３】
本発明のイミダゾピリジン化合物の製造方法をスキーム１に例示する。スキーム１、工程ｉにおいては、適切に置換されたα−ブロモケトン１を、所望により置換されていてもよい２−アミノ複素環２と反応させる。これらのタイプの環化反応は文献において十分に確立されている（例えば、Ｓｐｉｔｚｅｒら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９８８，３１，１５９０−１５９５を参照されたい）。この反応は、典型的には、還流温度以下（例えば、８０℃）で有機溶媒（例えば、ＡＣ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦ）中で行う。生成物３を、典型的には、該混合物を濃縮することにより、固体として該反応混合物から単離し、ついで適当な有機溶媒（例えば、ＩＰＡ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ）での抽出後処理の後、粗生成物として使用し、または結晶化もしくは有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃ）中のトリチュレーションもしくはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。化合物３はそのまま使用可能であり、あるいは、まず、当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）を用いる官能基操作に付される。Ｒ１＝Ｃｌである非限定的な一例においては、Ｆｕｒｓｔｎｅｒら，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，２００２，１２４，１３８５６−１３８６３に記載されているような条件を用いるグリニャール試薬の鉄媒介付加によりアルキル基を導入することが可能である。Ｒ１＝Ｃｌであるもう１つの非限定的な一例においては、アルキリデンホスホランとの反応によりアルキル基を導入する（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．およびＭａｒｔｉｎ，Ｓ．Ｆ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９７４，９６，８０９５−８１０２を参照されたい）。工程ｉｉ（スキーム１）に示されているとおりの化合物５を得るための複素環４のような置換ピリミジンとの化合物３のカップリングは、しばしば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のような触媒／リガンド系を用いるパラジウム媒介アリール化により行う（例えば、Ｐｉｖｓａ−Ａｒｔら，Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊａｐａｎ，１９９８，７１，４６７−４７３を参照されたい）。この反応は、典型的には、溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ中、高温（例えば、８０〜１００℃）で塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＯＡｃまたはＫＯＡｃ）を使用して行う。工程ｉｉｉ（スキーム１）に示すとおりの酸化は、典型的には、有機溶媒（例えば、ＤＣＭおよび／またはＭｅＯＨ）中の５の溶液をオキシダント（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）またはｍ−ＣＢＰＡの水溶液）で室温で処理して生成物６を得ることにより達成される（例えは、Ｋｅｎｎｅｄｙ，ＲＪ．およびＳｔｏｃｋ，Ａ．Ｍ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９６０，２５，１９０１−１９０６またはＺａｎａｔｔａら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，（６），８９４−８９８を参照されたい）。工程ｉｖ（スキーム１）に示されている７を得るための第一級アミンでの６��スルホン脱離基の置換は当業者に公知の種々の方法により達成されうる。例えば、嵩高い有機塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下または非存在下、化合物６を有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエンまたはＤＭＳＯ）中の所望の第一級アミンと高温で反応させることが可能である（例えば、Ｃｌａｒｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００４，４７，２７２４−２７２７を参照されたい）。ついで標準的な技術（例えば、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相液体クロマトグラフィー）を用いて、化合物７を単離し、精製することが可能である。
【０１３４】
【化４】
2010522753.tif 000005
【０１３５】
略語
ＡＣＮ                    アセトニトリル
ｂｐ                      沸点
ＣｓＯＡｃ                酢酸セシウム
ＤＣＭ                    ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＭＥ                    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＭｇＢｒ              エチルマグネシウムブロミド
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ                   ジエチルエーテル
ＩＰＡ                    イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ                  酢酸カリウム
ＭｅＭｇＢｒ              メチルマグネシウムブロミド
ＭｅＯＨ                  メチルアルコール
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２           酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３                   トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
【０１３６】
【表１】
2010522753.tif 000006
【０１３７】
実施例
【実施例１】
【０１３８】
４−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ブタン−２−オール
【０１３９】
【化５】
2010522753.tif 000007
工程Ａ：８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［ｌ，２−α］ピラジン
【０１４０】
【化６】
2010522753.tif 000008
ＡＣＮ（８００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１０７．３１ｇ，４４２．８９ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（９８．００ｇ，７５６．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で約２０時間攪拌した。該反応混合物を約２５℃で冷却した後、得られた固体を集めた。濾液溶媒を真空中で除去して褐色固体を得た。この濾過は、該ＡＣＮの除去に伴う突沸を無効にするために行った。ついで、合わせた固体を水（７５０ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）で塩基性化した。約３０分後、該生成物をＤＣＭ（９×１０００ｍＬ）間に分配させ、不溶性物質から濾過して抽出過程を助けた。該有機抽出物を合わせ、２．５Ｎ  ＨＣｌ（４×７５０ｍＬ）と共に攪拌した。最終的に該有機層を２．０Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（２×５００）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッド（直径３インチ×厚さ３インチ）で濾過して元の物質を除去した。生成物がＴＬＣにより検出されなくなるまで、該Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッドを反復量の溶媒で洗浄した。該有機溶媒を真空中で除去して黄色固体を得た。該固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、ついで約２０℃に冷却した。該固体を集め、氷冷ＩＰＡ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ついで石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃］（３×８０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した。該固体を真空中、約７０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を黄色粉末固体として得た（６９．７５ｇ，５７％）：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ａ）Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
工程Ｂ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１４２】
【化８】
2010522753.tif 000009
機械攪拌器を備えた三頚反応フラスコ内に８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４０．００ｇ，１５０．６ｍｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（２．６６ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９７０ｍＬ）およびＮＭＰ（８６ｍＬ）を加えた。該フラスコに窒素を充填し、それを約−５〜０℃に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒを約２０分かけて滴下した。該添加が完了した後、該反応を約１５分間攪拌し、ついで冷却浴を取り外した。該反応混合物を外界温度に約１時間加温し、ついで一晩攪拌した。該反応液を濃縮し、残渣を水（１０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と共に約１５分間攪拌した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して塩を除去した。該Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをこすり、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）と共に攪拌した。塩基性水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッドで濾過して元の物質を除去した。溶媒を真空中で除去して黄色固体を得、これを沸騰ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）で処理し、約１５℃に冷却し、攪拌しながら石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃］（２５０ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃Ｃ］（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中、７０℃で乾燥させて表題化合物を淡黄色粉末固体（２３．２５ｇ，６４％）として得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ａ）Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
工程Ｃ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１４４】
【化８】
2010522753.tif 000010
ＰＰｈ３（４．２８ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．８３ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（９０ｍＬ）中で攪拌した。該混合物を窒素で脱気し、ついで、それが暗赤色溶液になるまで約１００℃で約１０分間加熱した。該反応を加熱から離し、ついで２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１０．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）およびＣｓＯＡｃ（１５．７ｇ，８１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を約１００℃の加熱に戻し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（２０．５６ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を介して約４時間にわたって加えた。該添加の終了後、該反応を約１００℃で約１６時間加熱し、ついで外界温度に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、ついで０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、生じたエマルションを破壊した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル栓で濾過し、ついで減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。該ＤＣＭ溶液を、ＤＣＭ：ＡＣＮの勾配（１：０で４分間、４：１に下げ、４０分間維持し、２０分間かけて１：１への勾配とし、生成物の溶出が終了するまで維持する）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）により精製した。全ての生成物含有画分（トリフェニルホスフィンオキシドを含有するものを含む）を合わせ、暗色液中に大量の沈殿物が生じるまで、減圧下で濃縮した。ついでＩＰＡを加え、減圧下で更に濃縮してＤＣＭを除去した。得られた懸濁液を濾過し、ＩＰＡで洗浄し、ついで石油エーテル（ｂ．ｐ．３０〜６０℃）で洗浄し、真空オーブン中で約７０℃で乾燥させて表題化合物（５．７ｇ，３８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ａ）Ｒｔ＝３．３９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
工程Ｄ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１４６】
【化９】
2010522753.tif 000011
ＤＣＭ（３７３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３７３ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン（１７．２ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）の高速攪拌溶液に水（１８７ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（５７．４ｇ，９３．４ｍｍｏｌ）の溶液を外界温度で加えた。約１６時間後、該混合物を水（９００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１；１で１０分間、２０分かけて０：１の勾配とし、さらに２０分間維持する）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）により精製した。生成物に富む画分を熱ＡＣＮから結晶化した。生じた固体を濾過し、追加的なＡＣＮで洗浄し、真空オーブン中、約７０℃で約５時間乾燥させて、１５．９ｇ（８５％）の表題化合物を得た。濾液の更なる精製から追加的な生成物が得られうる：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
工程Ｅ：４−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ブタン−２−オール
【０１４８】
【化１０】
2010522753.tif 000012
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２０．０ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）の混合物に４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（ＷＯ  ２００３１０１９６８  Ａ１、１９．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を約８０℃で一晩加熱した。外界温度に冷却した後、該反応混合物を濾過し、該固体を熱ＡＣＮから連続的に３回、再結晶した。得られた固体を真空中、約７０℃で乾燥させて、表題化合物（１４．８ｇ，７０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表１１，方法ａ）Ｒｔ＝２．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍｐ  １７５℃。
【実施例２】
【０１４９】
１−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０１５０】
【化１１】
2010522753.tif 000013
工程Ａ：８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１５１】
【化１２】
2010522753.tif 000014
ＡＣＮ（８００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１０７．３１ｇ，４４２．８９ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（９８．００ｇ，７５６．５ｍｍｏｌ）を還流温度で約２０時間攪拌した。該反応混合物を約２５℃に冷却した後、生じた固体を集めた。濾液溶媒を真空中で除去して褐色固体を得た。この濾過は、該ＡＣＮの除去に伴う突沸を無効にするために行った。ついで、合わせた固体を水（７５０ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）で塩基性化した。約３０分後、該生成物をＤＣＭ（９×１０００ｍＬ）間に分配させ、不溶性物質から濾過して抽出過程を助けた。該有機抽出物を合わせ、２．５Ｎ  ＨＣｌ（４×７５０ｍＬ）と共に攪拌した。最終的に該有機層を２．０Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（２×５００）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッド（直径３インチ×厚さ３インチ）で濾過して元の物質を除去した。生成物がＴＬＣにより検出されなくなるまで、該Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッドを反復量の溶媒で洗浄した。該有機溶媒を真空中で除去して黄色固体を得た。該固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、ついで約２０℃に冷却した。該固体を集め、氷冷ＩＰＡ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ついで石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃］（３×８０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した。該固体を真空中、約７０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を黄色粉末固体として得た（６９．７５ｇ，５７％）：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ａ）Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
工程Ｂ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチルイミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１５３】
【化１３】
2010522753.tif 000015
無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のブロモエタン（４２．１ｍＬ，５６５ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のマグネシウムの削りくず（１３．７ｇ，５６５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に約１時間にわたって滴下し、内部温度を約２５〜３０℃に維持した。ついで該反応混合物を外界温度で一晩攪拌した。別のフラスコ内で、８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５０．０ｇ，１８８ｍｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（３．３２ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０７ｍＬ，１１１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０００ｍＬ）の懸濁液を約−５〜０℃で約５分間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ中のＥｔＭｇＢｒの新たに調製した溶液（前記からのもの）を約１時間にわたって滴下した。該添加が完了した後、該反応を約−５〜０℃で約３０分間攪拌し、ついで冷却浴を取り外し、該反応液を外界温度に一晩加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ついで約１５分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。集めた褐色ペースト（生成物およびＭｇ塩）を該パッドから取り出し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と共に攪拌した。この手順を２回繰返した。元の水層をこれらの洗液で抽出した。合わせた有機層を水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。該固体を沸騰ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）でトリチュレーションし、ついで約１５〜２０℃に冷却し、該固体を集め、氷冷ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ついで石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃］（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて暗淡黄褐色粉末状固体（２９．４ｇ，５８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程Ｃ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１５５】
【化１４】
2010522753.tif 000016
ＰＰｈ３（６．１２ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１３６ｍＬ）中で攪拌した。該混合物を窒素で脱気し、ついで、それが暗赤色溶液になるまで約１００℃で約１５分間加熱した。該反応を加熱から離し、ついで２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１５．１ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）およびＣｓＯＡｃ（１５．７ｇ，８１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を加熱に戻し、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（２９．４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジポンプを介して約８時間にわたって加えた。該添加の終了後、該反応を約１５時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（５×３００ｍＬ）で洗浄し、ついで０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、生じたエマルションをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。該濾液の層を分離し、有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ：ＡＣＮの勾配（１：０で４分間、１分間かけて４：１への勾配とし、３５分間維持し、２０分間かけて１：１への勾配とし、さらに５分間維持する）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）により精製した。生成物に富むカラム画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＩＰＡ（７５ｍＬ）でトリチュレーションし、５分間音波処理し、ついで濾過し、追加的なＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、ついで石油エーテル（ｂ．ｐ．３０〜６０℃）で洗浄し、真空オーブン中で約７０℃で乾燥させて表題化合物を淡褐色固体（１２．３ｇ，５１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程Ｄ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチル−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１５７】
【化１５】
2010522753.tif 000017
ＤＣＭ（４８６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４８６ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチル−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン（純度９３％，２３．３ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）の高速攪拌溶液に水（２４３ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（７４．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の溶液を外界温度で加えた。約１７時間後、該混合物を水（１．２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１；１で１０分間、３０分かけて０：１の勾配とし、さらに２０分間維持する）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）により精製した。生成物に富む画分を熱ＡＣＮから結晶化した。生じた固体を濾過し、追加的なＡＣＮで洗浄し、真空オーブン中、約７０℃で一晩乾燥させて、９．８５ｇ（４２％）の表題化合物を得た。濾液の更なる精製から追加的な生成物が得られうる：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
工程Ｅ：４−｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０１５９】
【化１６】
2010522753.tif 000018
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチル−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．５３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（Ｔｙｇｅｒ，６．３４ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）の混合物を約８５℃で一晩加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９７ｇ，７６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ａ）Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍｐ  １６４〜１６５℃。
【実施例３】
【０１６０】
１−｛４−［８−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０１６１】
【化１７】
2010522753.tif 000019
工程Ａ：８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１６２】
【化１８】
2010522753.tif 000020
ＡＣＮ（８００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１０７．３１ｇ，４４２．８９ｍｍｏｌ）および３−クロロピラジン−２−アミン（９８．００ｇ，７５６．５ｍｍｏｌ）を還流温度で約２０時間攪拌した。該反応混合物を約２５℃に冷却した後、生じた固体を集めた。濾液溶媒を真空中で除去して褐色固体を得た。この濾過は、該ＡＣＮの除去に伴う突沸を無効にするために行った。ついで、合わせた固体を水（７５０ｍＬ）に懸濁させ、攪拌しながら２Ｎ  ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）で塩基性化した。約３０分後、該生成物をＤＣＭ（９×１０００ｍＬ）間に分配させ、不溶性物質から濾過して抽出過程を助けた。該有機抽出物を合わせ、２．５Ｎ  ＨＣｌ（４×７５０ｍＬ）と共に攪拌した。最終的に該有機層を２．０Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）および水（２×５００）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッド（直径３インチ×厚さ３インチ）で濾過して元の物質を除去した。生成物がＴＬＣにより検出されなくなるまで、該Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッドを反復量の溶媒で洗浄した。該有機溶媒を真空中で除去して黄色固体を得た。該固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）に約８０℃で約１５分間懸濁させ、ついで約２０℃に冷却した。該固体を集め、氷冷ＩＰＡ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ついで石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃］（３×８０ｍＬ）で洗浄して不純物を除去した。該固体を真空中、約７０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を黄色粉末固体として得た（６９．７５ｇ，５７％）：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ａ）Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
工程Ｂ：８−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−α］ピラジン
【０１６４】
【化１９】
2010522753.tif 000021
約−３０℃〜−４０℃に維持した無水ＤＭＥ（８００ｍＬ）中の（シクロプロピルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，１６５ｇ，４１４ｍｍｏｌ）の懸濁液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１６６ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃〜−４０℃で約１時間攪拌した後、８−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５０．０ｇ，１８８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。該混合物を約１時間にわたって外界温度に加温し、ついで約８５℃で約２時間加熱し、この時点でＮａ２ＣＯ３（２１．９４ｇ，２０７ｍｍｏｌ）を加え、ついで水（２００ｍＬ）を注意深く加え、加熱を約１．５時間継続した。該揮発性溶媒を減圧下で除去し、生じた暗赤色反応混合物にＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）を加え、約１０分間攪拌し、ついで不溶性物質を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して暗赤色油／ガムを得た。残渣をエーテル（４×２５０ｍＬ）でトリチュレーションし、ＰＰｈ３Ｏ不溶性物質が残り、上清液をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）パッドで濾過して、同様にして元の物質を除去した。溶媒を減圧下で除去して暗オレンジ色油を得た。該油を約６０℃でヘプタン（３×２００ｍＬ）でトリチュレーションし、約２５〜３０℃に冷却し、ついで該上清液を該暗色油からデカントし、さらに約２０℃に冷却した。生じた黄色固体を集め、氷冷石油エーテル［ｂｐ３０〜６０℃］（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物の初期バッチ（７．３ｇ，２９％）を得た。該暗色油残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、該ヘプタン濾液と合わせた。この溶液に５Ｎ  ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を加えた。該懸濁液を約１時間攪拌し、該ＨＣｌ塩を濾過して暗褐色固体を得た。この固体をＡＣＮ（２×６０ｍＬ）と共に攪拌し、濾過し、乾燥させて黄色固体を得、これを１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）と共に約１０分間攪拌した。該遊離塩基生成物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）および該塩基性水相間に分配した。合わせた有機抽出物を水（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して追加的な表題化合物を淡黄色粉末（３０．２ｇ，５６％）として得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程Ｃ：８−（シクロプロピルメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０１６６】
【化２０】
2010522753.tif 000022
ゴム隔壁および窒素入口針を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ内にＤＭＦ（１７５ｍＬ）中のＰＰｈ３（８．０９ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３．４６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を充填して黄色懸濁液を得た。該混合物を真空下で排気し、窒素ガスを再充填した（３回行った）。該反応混合物を約１００℃で約１０分間加熱した。ＣｓＯＡｃ（２９．６ｇ，１５４ｍｍｏｌ）および８−（シクロプロピルメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２２ｇ，７７ｍｍｏｌ）をそれぞれ連続的に１回で加えて紫色懸濁液を得た。該混合物を真空下で排気し、窒素ガスを再充填し（３回行った）、ついで約１００℃で約５分間加熱した。ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（３８．９ｇ，１５４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介して約８時間にわたって加えて黒色懸濁液を得た。該反応混合物を約１００℃で約２０時間加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌおよびＨ２Ｏ（各２５０ｍＬ）で順次希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配（１：０で６０分間、６０分間かけて１：１への勾配とし、５分間維持する）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）により精製した。生成物含有カラム画分を合わせ、減圧下で濃縮し、熱ＥｔＯＡｃから結晶化した。生じた針状結晶を濾過により単離し、石油エーテル（ｂ．ｐ．３０〜６０℃）で洗浄し、真空オーブン中で約７０℃で一晩乾燥させて表題化合物（１５．２ｇ，４２％）を得た。濾液の更なる精製から追加的な生成物が得られうる：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝２．４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程Ｄ：８−（シクロプロピルメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（メタンスルホニル）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【０１６８】
【化２１】
2010522753.tif 000023
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２３４ｍＬ）中の８−（シクロプロピルメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１５．２ｇ，〜８７ｗｔ％，３２．２ｍｍｏｌ）の高速攪拌溶液に水（１２３ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（３９．６ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）の溶液を外界温度で加えた。約１６時間後、該混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１；１で２０分間、２０分かけて０：１の勾配とし、さらに２０分間維持する）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を熱ＡＣＮから結晶化した。生じた固体を濾過し、ＡＣＮおよび石油エーテル（ｂ．ｐ．３０〜６０℃）で洗浄し、真空オーブン中、約７０℃で約５時間乾燥させて、１０．０ｇ（７０％）の表題化合物を得た。濾液の更なる精製から追加的な生成物が得られうる：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝２．０分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
工程Ｅ：１−｛４−［８−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０１７０】
【化２２】
2010522753.tif 000024
ＡＣＮ（１６２ｍＬ）中の８−シクロプロピルメチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１０．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（Ｔｙｇｅｒ，６．０６ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）の混合物を約８０℃で加熱した。約１６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１；０で５分間、５分かけて９：１の勾配とし、さらに２０分間維持する）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮して白色固体を得た。また、生成物および出発物質の混合物（〜３ｇ）を回収し、ＡＣＮ（１６２ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（Ｔｙｇｅｒ，０．５０５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を約８０℃で約５時間加熱し、ついで減圧下で濃縮して黄色固体を得た。該黄色固体を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１；０で１０分間、１０分かけて４：１の勾配とし、さらに１０分間維持する）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、ついで、ＭｅＯＨに溶解することにより第１カラムからの白色固体と一緒にした。該溶液を、沈殿物が形成し始めるまで、減圧下で濃縮した。該懸濁液を、均一な固体が全体に形成するまで、音波処理し、ついで減圧下で濃縮し、真空下、約１００℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体（９．５ｇ，９３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表１，方法ｂ）Ｒｔ＝２．１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍｐ  １７４〜１７６℃。
【国際調査報告】
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