(57)【要約】式（１）または式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類（改変体）に基づく組成物：ならびにストレス、不安、神経症、強迫観念およびそれらの結果によって特徴づけられる不安症または情緒障害の治療のためにこれらの組成物を用いる方法およびキットが提供される。一実施形態において、以下の式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｈ、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。2010531879.tif 000016
2010531879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安症または情緒障害を治療するための式（１）：
【化６】
2010531879.tif 000012
の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される、使用。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２がＨ−に該当し、Ｒ３がＣＨ３−に該当する請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が医薬的に許容される酸の塩である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記不安症または情緒障害が、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症からなる群より選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
式（２）：
【化７】
2010531879.tif 000013
の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩の抗不安薬としての使用であって、式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｈ、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される、使用。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に該当し、Ｒ２がＨ−に該当し、およびＲ３がＨ−に該当する請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２がＰｈＣＨ２−に該当し、およびＲ３がＣＨ３−に該当する請求項５に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に該当し、およびＲ３がＨ−に該当する請求項５に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に該当し、およびＲ３がＣＨ３−に該当する請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２がＰｈＣＨ２−に該当し、およびＲ３がＣＨ３−に該当する請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２がＨ−に該当し、およびＲ３がＢｒ−に該当する請求項５に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が医薬的に許容される酸の塩である請求項５に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である請求項５に記載の使用。
【請求項１４】
前記不安症または情緒障害が、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症からなる群より選択される請求項５〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
活性化合物および医薬的に許容される担体を含む、抗不安作用を有する医薬組成物であって、該活性化合物が式（１）もしくは式（２）：
【化８】
2010531879.tif 000014
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を含み、式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｈ、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される、組成物。
【請求項１６】
前記活性化合物が、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
不安症または情緒障害を治療および予防する方法であって、該方法は、式（１）もしくは式（２）：
【化９】
2010531879.tif 000015
の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を含む組成物を患者に投与することを含み、ここで式中、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；ならびにＲ３は、Ｈ、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される、ここで、治療効果を達成するのに必要な期間、該有効量が１日に少なくとも１回、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量で投与される、方法。
【請求項１８】
前記不安症または情緒障害が、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症からなる群より選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年６月２８日に出願された、露国特許出願第２００７１２４１７５号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府によって資金援助された研究の下でなされた発明に対する権利についての声明
該当なし。
【０００３】
本発明は、医学の分野に関し、より具体的には、ストレス、不安、神経症、強迫観念およびそれらの結果を治療および予防するための新規な抗不安薬の作成を目的とした化合物の適用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
現在、心的外傷やストレスを引き起こす要因の数の増加、現代生活の加速度的な進行、労働の強化、情報流通の増加、生態学的な問題、天災などのため、不安、恐怖、増加した情緒不安定を伴う神経症や神経症様の状況に苦しむ患者数が急激に増加しており、それらは著しい精神障害や脳変性がなく進行する境界状態として精神医学上、定義される。情緒障害（ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）は、また、慢性の身体的疾患の過程でも観察される。経済的に発展を遂げた国では、精神病の集団の少なくとも８０％は、神経症の疾患によって代表され、健常人の集団の１０〜１２％は、神経症を患っている（非特許文献１）。
【０００５】
現在では、ストレス、不安および恐怖は、「抗不安薬」と呼ばれる化合物で、一般に治療される。抗不安薬は、病理学的データを減少させることができる薬剤である。ベンゾジアゼピン系化合物が最もよく使われ、その中でも、Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）（Ｓｅｄｕｘｅｎ（登録商標）、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））が対照化合物として使用される。しかし、Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）を含むベンゾジアゼピン化合物は、重大な副作用を有する。それらの薬剤の治療用量は、鎮静、筋肉弛緩、記憶障害の原因となり、薬物依存性の発症の危険性を引き起こす（非特許文献２）。したがって、ベンゾジアゼピン精神安定剤に関して典型的な副作用のない新世代の抗不安薬に対する探索が進行中である。
【０００６】
ストレス、不安、神経症、または強迫観念により特徴づけられる不安症や情緒障害の治療のためのさらなるまたは代替の療法に対する重大な医学上の必要性が残されている。治療剤は、生活の質を改善することができ、そのような障害に悩む患者のストレス、不安、神経症、および強迫観念を取り除くことができることが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｒｕｓｈａｎｙａｎ，Ｅ．Ｂ．，ＡＮＸＩＯＬＹＴＩＣ  ＡＧＥＮＴＳ（ロシア語），Ｓｔａｖｒｏｐｏｌ，Ｓｔａｖｒｏｐｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ，２００１，ｐ．２４０
【非特許文献２】Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｕｓｓｉａ（ロシア語），ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＤＲＵＧＳ，Ｖ．１４．，Ｇ．Ｌ．Ｖｙｓｈｋｏｖｓｋｉｙ編，Ｍｏｓｃｏｗ，ＲＬＳ−２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明が解決しようとする課題は、新規な抗不安薬（すなわち、不安、神経症、強迫観念、およびそれらの結果を治療および予防するための有効な化合物）として利用できる薬剤の範囲を拡大することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（本発明の詳細な説明）
定義
他に明示されない限り、本明細書で使用されるとき、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」などの用語は、１つ以上を意味する。また、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、例えば、ディメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）などの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールのように本明細書に記述される任意の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または他の形態を含むことも、本開示により理解されて明確に伝えられる。
【００１０】
本明細書で使用されるとき、「不安障害」、「情緒障害」、または「不安または情緒障害」という用語は、ストレス、不安、または事実に基づかない心配に基づく神経系の精神障害を含む異常で病理学的な不安、恐れ、および恐怖症のいくつかの異なる状態を意味する。不安障害としては、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症が挙げられる。そのような障害は、精神的な状態や障害に関連するまたはそれに伴う不安、恐れ、および恐怖症を含み、特に虚血、出血性発作（すなわち、虚血性または出血性脳卒中）から起こる外傷、外傷性脳損傷または精神障害および／または脳もしくは他の神経変性を伴う基礎疾患状態から生じる外傷（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、統合失調症、加齢による記憶障害、軽度認知障害、犬の認識機能障害症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群など）が原因であるか、またはそれに関係する不安を除外する。
【００１１】
本明細書で使用されるとき、「全般性不安障害」という用語は、男性の２倍女性に影響を及ぼし、著しい障害につながる一般的な慢性不安または情緒障害を意味する。その名の通り、全般性不安障害は、いかなる特定の物や状況にも集中しない長期にわたる不安によって特徴づけられ、すなわち、それは不特定であるか、または浮動性である。
【００１２】
本明細書で使用されるとき、「パニック障害」という用語は、おののきや身震い、混乱、めまい、吐き気、呼吸困難、および今にも起こりそうな死の感覚または狼狽させる状況を引き起こす、激しい恐怖と不安の短い発作により、または激しい不安の突然の発作により特徴づけられる不安または情緒障害を意味する。いくつかの明らかに自然発生的な発作が、将来の発作についての持続的な心配につながる場合、パニック障害と診断することができる。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、「恐怖症」という用語は、強い、不合理な恐れと特定の物または状況の回避によって特徴づけられる不安または情緒障害の種類を意味する。人は恐れが不合理であるということを知っているが、それでも、不安は残る。恐怖症は、強い恐怖応答を誘発する特定の刺激または状況があるので、全般性不安障害やパニック障害とは異なる。
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「社会不安障害」または「社会恐怖症」という用語は、衝動的な行為のために、他人によって否定的に評価されるとか、または、公的に困惑させられるとかの強い恐れによって特徴づけられる不安または情緒障害を意味する。ほとんど全ての人は、集団の前で話すとか、振る舞うとき、「舞台負け」を経験するが、社会不安障害で苦しむ人々は、余りにも心配し過ぎて人前で話すとか、振る舞うことは論外であるとする傾向があり、時には普通の生活が不可能となる。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「強迫性障害」または「ＯＣＤ」という用語は、強迫観念および／または強制観念により主に特徴づけられる一種の不安または情緒障害を意味する。「強迫観念」という用語は、個体がしばしば実感する、一般に苦悩的で反復的な侵入思考または心象が無意味であることを意味する。「強制観念」という用語は、しばしば不安を和らげるために、人が強制または強要されたと感じる反復的な行動を意味する。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「心的外傷後ストレス障害」という用語は、心的外傷の経験から生じる不安または情緒障害を意味する。心的外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質状況、または大事故など）から生じることがある。それは、また、厳しいストレス要因に慢性的に曝されること（例えば、個人戦に耐えるが、果てしない戦いの継続に対処することができない兵士など）からも起こり得る。罹患者は、フラッシュバック、回避行動、および他の兆候を経験する場合がある。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「分離不安症」という用語は、安全感を与える、愛着対象者または人もしくは場所から切り離されることに対する、過度で不適切なレベルの不安感によって特徴づけられる不安または情緒障害を意味する。それは最も一般的には、例えば、親によって学校に残されている子供たちで観察されるが、それは時々、若者および成人でも観察される。分離不安そのものは、赤ん坊または子供たちの発育の通常の属性であるが、不安感が過剰なとき不安障害であると考えることができる。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「抗不安薬」という用語は、ストレス、不安、神経症および強迫観念を含む不安または情緒障害を有する患者の症状を治療するために使用される薬剤化合物を意味する。抗不安薬は、通常、ベンゾジアゼピン類と非ベンゾジアゼピン類の２つの広義のカテゴリーに分けられる。ベンゾジアゼピンは、重篤で支障を来す不安を短期間で軽減する間、または潜在的な不安障害を治療するために一般に処方される他の薬物療法を伴う潜伏期間の間、典型的に処方される。一般に処方されるベンゾジアゼピン類としては、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、およびジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））が挙げられる。ベンゾジアゼピン類を使用することの潜在的な欠点としては、併発する鎮静作用、筋肉弛緩、および記憶障害、ならびに薬物依存性を発症する危険性が挙げられる。非ベンゾジアゼピン類は、Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ（登録商標）などのセロトニン１Ａ作動薬を含むが、これはベンゾジアゼピン類と関連した鎮静作用と潜在的依存性を欠き、はるかに少ない認知障害を生じる；バルビタール類とメプロバメートは、乱用と耽溺性の危険性が高いが、それらが引き起こす鎮静作用に関係した抗不安作用を発揮する；および、有効性の証拠はほとんど存在しなが、カノコソウ根、カバ、カモミール、およびブルーロータス抽出物を含む多数のハーブ療法は、抗不安作用を有するという評判がある。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、他に明示されない限り、「個体」という用語は、哺乳類を指し、限定されるものではないが、ヒト、ウシ科の動物、霊長類、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ブタ科の動物、およびヒツジ科の動物を含む。したがって、本発明は、ヒト用の薬剤と獣医の領域の両方での使用を発見し、農業用動物と家畜ペットにおける使用を含む。個体は、ストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害と診断されたか、あるいはその疑いがあるヒトである。個体は、ストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害と関連する１つ以上の症状を示すヒトである。個体は、不安または情緒障害の高い危険性を伴う変異した、または異常な遺伝子を有するが、そのような疾患と診断されなかったヒトである。個体は、遺伝的に、あるいは不安または情緒障害を発症する素因があるヒトである。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「危険にさらされている」個体は、ストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害を発症している、または患っている個体である。「危険にさらされている」個体は、検出し得る疾患を有しているか、または有していなくてもよく、本明細書で記述された治療法の前に、検出し得る疾患を示していたか、または示していなくてもよい。「危険にさらされている」は、個体がストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害を経験する可能性と相関する測定可能なパラメータである１つ以上のいわゆる危険因子を有することを意味する。これらの危険因子の１つ以上を有する個体は、それらの１つまたは複数の危険因子のない個体よりそのような障害に罹患する高い確率を有する。危険因子としては、限定されるものではないが、年齢、性別、人種、ダイエット、既往疾患または障害の病歴、前駆疾患または障害の存在、遺伝子の（すなわち、遺伝的な）考慮事項、および環境への曝露が挙げられる。ストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害の危険にさらされている個体は、例えば、そのような疾患を経験した親類を有するもの、および危険性が遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの解析により測定されるものを含む。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、「医薬的に活性な化合物」、「薬理学的に活性な化合物」または「活性成分」という用語は、所望の効果（例えば、ストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害の発症を治療および／または予防および／または遅延する効果）を誘発する化合物、例えば、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを意味する。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「薬理学的手段」または「医薬組成物」は、任意の治療剤形の使用を指し、それは即時放出剤形および徐放性剤形を含み、これは化合物、例えば、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、または式（１）もしくは式（２）の化合物などの化合物を含み、これらはストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害の治療のための医学での予防的または治療的使用を見出すことができる。また、そのような手段または製剤は、医薬的に許容される賦形剤（例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤など）を含んでもよい。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、生物学的に、あるいは不適切でない材料を指し、例えば、該材料は、如何なる重大な好ましくない生物学的影響またはそれが含まれる組成物の他の任意の成分との有害な様式での相互作用を引き起こすことなく、患者に投与される医薬組成物に取り込まれることが可能である。医薬的に許容される担体または賦形剤は、毒性試験および製造試験の必要な基準を望ましくは満たし、および／または米国食品医薬品局によって調製されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「有効量」という用語は、化合物、例えば、式（１）または式（２）の化合物の、活性および毒性の特性を組み合わせて、また専門家の知識に基づいて、特定の治療剤形で有効であるべきその量の使用を意味する。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、所望の治療結果（例えば、ストレス、不安、神経症、または強迫観念によって特徴づけられる不安症または情緒障害に関連する１つ以上の症状の重症度または持続を低減する、その重症度を安定化する、またはそれを除去すること）をもたらすのに十分な、化合物または併用療法の量を意味する。治療上の使用について、有益なまたは望ましい結果は、例えば、臨床結果（例えば、ストレス、不安、神経症、または強迫観念を減少させるかまたは取り除くこと、気分を改善するか、あるいは障害の症状を無効にすること、障害に関連した１つ以上の生化学的、組織学的および／または行動学的な症状を減少させること、不安症や情緒障害の発症または進行の過程で呈する関連合併症および中間的病理学的な表現型を含めること、そのような疾患に苦しむ人の生活の質を向上させること、不安症や情緒障害を治療するのに必要とされる他の薬物療法の用量を減少させること、他の薬物療法の効果を高めること、および／または患者の生存を長引かせることなど）を含む。
【００２６】
「予防的に有効な量」とは、そのような障害を受けやすい、および／またはそのような障害を発症するかもしれない個体に投与されるとき、不安症または情緒障害の１つ以上の将来の症状の重症度を予防または減らすのに十分な、化合物または併用療法の量を意味する。予防使用について、有益であるか望ましい結果は、例えば、臨床結果（例えば、ストレス、不安、神経症、または強迫観念を減少させるかまたは取り除くこと、気分を改善するか、あるいは障害の症状を無効にすること、障害に関連した１つ以上の生化学的、組織学的，および／または行動学的な症状を減少させること、不安症や情緒障害の発症または進行の過程で呈する関連合併症および中間的病理学的な表現型を含めること、そのような疾患に苦しむ人の生活の質を向上させること、不安症や情緒障害を治療するのに必要とされる他の薬物療法の用量を減少させること、他の薬物療法の効果を高めること、および／または患者の生存を長引かせることなど）を含む。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益な、または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益であるか望ましい臨床結果は、限定されるものではないが、以下の１つ以上を含む：不安症または情緒障害から生じる１つ以上の症状を減少させること、不安症または情緒障害から生じる障害の範囲を制限すること、生活の質を向上させること、および／またはそのような疾患を治療するのに必要な１つ以上の他の薬物療法の用量を減らすこと。いくつかの実施形態では、本発明の個々の療法または併用療法は、治療前の同じ被験者の対応する症状と比較して、または、治療を受けていない他の被験者の対応する症状と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％、不安症または情緒障害に伴う１つ以上の症状の重症度を減らす。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「併用療法」という用語は、一次療法、例えば、１つ以上の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えば、ディメボン）もしくはその医薬的に許容される塩類と、１つ以上の他の化合物（またはその医薬的に許容される塩類）を含む二次療法または不安症または情緒障害から生じる１つ以上の症状を減少させること、不安症または情緒障害から生じる障害の範囲を制限すること、生活の質を向上させること、その疾患を治療するのに必要な１つ以上の他の薬物療法の用量を減らすこと、および／またはそのような疾患を患う個体に対する生存率を延長することのために有用な複数の療法（例えば、外科的手順）との併用を含む。別の化合物との「併用」による投与は、各化合物に対して同じまたは異なる投与経路を用いて、順番に、同時に、または継続的に同じまたは異なる組成物での投与を含む。いくつかのバリエーションでは、併用療法は、１つ以上の医薬的に許容される担体もしくは賦形剤、非医薬的な活性化合物、および／または不活性物質を含む。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「同時投与」という用語は、併用療法での一次療法および二次療法またはその後の療法を含み、それらは、例えば、およそ任意の１０、５、または１分以下などの１５分以下の時間間隔で投与される。化合物が同時に投与される時には、第１および二次療法は、同じ組成物または別の組成物中に含むことができる。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「連続投与」という用語は、例えば、１５分超の時間間隔（例えば、およそ任意の２０，３０、４０、５０、６０分を超えない時間間隔で）またはおよそ１時間〜約２４時間、約１時間〜約４８時間、約１日〜約７日、約１週間〜約４週間、約１週間〜約８週間、約１週間〜約１２週間、約１カ月〜約３カ月、もしくは約１ヶ月〜約６ヶ月の時間間隔のいずれかで投与される併用療法での一次療法と二次療法またはその後の療法を含む。一次療法または二次療法またはその後の療法のどれもが、最初に投与されてもよい。一次療法と二次療法は、別個の組成物に含まれ、それは同じまたは異なるパッケージまたはキットに含むことができる。本発明は、本明細書に説明されたすべての組み合わせの連続した投与を包含する。
【００３１】
したがって、逐次的に、同時に、または継続的に投与された際、所望の結果をもたらす併用療法の有効量は、一次療法の量および二次療法の量を含む。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わされた作用（例えば、相加効果または相乗効果）のため、場合により下げることが可能である。様々な実施形態では、第１および二次療法の併用は、どちらかの療法の単独投与と比較して、相加効果または相乗効果（例えば、相加効果より大きい）さえもたらすことが可能である。いくつかの実施形態では、個々の療法のために一般に使われる量に比べて、各々の医薬的に活性な化合物の低用量は、併用療法の一部として使われる。任意の個々の化合物の単独を使用するよりも、好ましくは併用療法を使用して、同じかまたはより大きい利点が達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはより大きい治療利益が、個々の治療で一般に使用される量よりも、併用療法での医薬的に活性な化合物の小量（例えば、低用量またはそれほど頻繁でない投薬スケジュール）を使用することで達成される。好ましくは、医薬的に活性な化合物の小量の使用は、その化合物に関連した１つ以上の副作用の数、重症度、頻度、または持続時間において減少をもたらす。
【００３２】
臨床状況で理解されるように、本発明により記述される化合物、例えば、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、または式（１）もしくは（２）の化合物、あるいは本明細書で記述される任意の化合物（例えば、化合物１〜９の任意のもの）を含む、薬剤、化合物または医薬組成物の有効量は、別の薬剤、化合物または医薬組成物と組み合わせて達成される。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「制御放出」という用語は、薬剤の放出が即時的でない薬剤含有製剤またはその部分を指し、つまり「制御放出」製剤の場合、投与は吸収プールへの薬剤の即時放出をもたらさない。その用語は、延長された期間にわたり、徐々に薬剤化合物を放出するように設計されたデポ製剤を含む。制御放出製剤は、さまざまな薬物送達システムを含むことができ、一般に、薬剤化合物を、希望の放出特性（すなわち、ｐＨ依存性のまたはｐＨ非依存性の溶解度、種々の程度の水溶性など）を有する担体、ポリマーまたは他の化合物と混合し、希望の送達経路（すなわち、コーティングされたカプセル、埋込式リザーバ、生分解可能なカプセルを含む注射溶液など）に従って混合物を製剤化することを含む。
【００３４】
本明細書での使用に関して、他に明示されない限り、「徐放システム（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ」（「１つのシステム」（ａ  ｓｙｓｔｅｍ）または「そのシステム」（ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍ）とも称される）は、延長され得る持続時間で希望の持続時間の間、個体への化合物の送達の速度を維持することができる薬物送達システムを意味する。望まれる持続時間は、対応する即時放出剤形が化合物の同じ量（例えば、重量比またはモル比で）を放出するのに必要な時間よりも長い任意の持続時間であることができ、何時間または何日間とすることができる。望まれる持続時間は、投与された化合物の少なくとも薬剤排出半減期であり、例えば少なくとも約６時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも約３０時間、または少なくとも約４８時間、または少なくとも約７２時間、または少なくとも約９６時間、または少なくとも約１２０時間、または少なくとも約１４４時間以上のおおよそ任意の時間であり、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１６週間以上の時間とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
代表的な適応症
ストレス、不安、または事実に基づかない心配に基づく神経系の精神障害を含む、異常で病理学的な不安、恐れ、および恐怖症によって特徴づけられる不安症または情緒障害を治療するための方法および組成物が、本明細書で提供される。不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症を含む。
【００３６】
不安は、疲労および／または消耗につながり得る生理的な症状を伴う不快な感情状態であり得る。恐怖は、外因性または内因性であるかにかかわらず、認識された脅威への情緒的で生理的な応答であるとすることができる。認識された脅威についての恐怖は、不安に関連したものと類似の不快な精神的および肉体的な変化をもたらすので、恐怖および不安の用語は、しばしば互換的に使用される。恐怖症は、脱出が難しいか、または恥ずかしい場所または状況（すなわち広場恐怖症）に居ることについての不安などの持続的または不合理な恐怖または不安により特徴づけられる。不安障害は、若い頃から存在する衰弱性の慢性の状態として現れることができ、引き金となる出来事の後に突然始まることができ、高ストレスのときにしばしば再発する傾向がある。そのような障害は、身体的な症状にもしばしば現れる。例えば、不安は、頭痛、発汗、動悸、および高血圧を伴うことがある。
【００３７】
全般性不安障害がある個体は、何かが怖いと感じるが、一般に特定の恐れを明瞭に表現することができない。したがって、彼らは絶えずいらいらして、彼らの心配事を抑制するのに苦労する。持続性の筋肉緊張と自律神経の恐怖反応のため、彼らは頭痛、心臓の動悸、めまい、不眠症と胸の痛みを発症する場合がある。激しい、長期の不安と組み合わされたこれらの身体症状は、罹患した個体が通常の毎日の活動に対処することを非常に難しくする場合がある。
【００３８】
パニック発作は、非常に短い時間（しばしば１０分以下）にピークに達する、しかし、時折何時間も持続する急に生じる恐れまたは不快を含む。パニック発作はどこからともなく起こるように時々思えるが、一般に、それらは恐ろしい経験、長期ストレス、また、さらには運動の後に起こる。
【００３９】
恐怖症は、全般性不安とパニック障害とは異なり、強い恐怖応答を誘発する特定の刺激または状況によってしばしば引き起こされる。恐怖症の人々は、特に強力な想像力を有する傾向があるので、彼らはナイフ、橋、血、閉所、特定の動物または状況などの恐い物に遭遇することから鮮明に恐ろしい結果を予期する。そのような個体は、それらの恐れが過剰で不合理であるが、通常彼らの不安を抑えることができないことを一般的に認識している。
【００４０】
強迫性障害（「ＯＣＤ」）は、強迫および／または強制によって主に特徴づけられる１種の不安症または情緒障害を意味する。多くの場合、強迫と関連した強制的な行動との関係は、非論理的（例えば、特定のパターンでのウォーキングの強制は、何か悪いことがまさに起ころうとしているという強迫観念を軽減するのに用いることがある）に見えるかもしれない。時折、特定の強制に対する動機づけは、容易に説明することができない：それは、神経過敏によって引き起こされる特定の儀式を完了したいという単なる衝動であるかもしれない。
【００４１】
典型的な水素化ピリド［４．３−ｂ］インドール類
このタスクは、式（１）または式（２）により記述される水素化ピリド［４．３−ｂ］インドール類を抗不安薬として使用することにより解決される。
【００４２】
【化１】
2010531879.tif 000003
式（１）によって記述される化合物を使う場合には、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−からなる群より選択される。記述された化合物は、また、医薬的に許容される酸を有する塩を含む。
【００４３】
抗不安薬として使用することのできる化合物の１つは、式（１）により記述される化合物であり、ここで、Ｒ１がＣＨ３−に該当し、Ｒ２がＨ−に該当し、Ｒ３がＣＨ３−に該当する。式（１）と式（２）で描かれる構造は、すべての立体異性体を含む。
【００４４】
式（２）によって記述される化合物の場合には、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。記述された化合物は、医薬的に許容される酸を有する塩を表すことができる。
【００４５】
抗不安薬として使用することができ、ストレス、不安症、神経症、強迫観念およびそれらの結果を治療および予防のために使用することができる化合物の１つは、式（２）によって記述される化合物であり、ここで、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に該当し；Ｒ２がＨ−に該当し；Ｒ３がＨ−に該当する；またはＲ１がＣＨ３−に該当し；Ｒ２がＰｈＣＨ２−に該当し；Ｒ３がＣＨ３−に該当する化合物；またはＲ１がＣＨ３−に該当し；Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に該当し；Ｒ３がＨ−に該当する化合物；またはＲ１がＣＨ３−に該当し；Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に該当し；Ｒ３がＣＨ３−に該当する化合物；Ｒ１がＣＨ３−に該当し；Ｒ２がＨ−に該当し；Ｒ３がＨ−に該当する化合物；またはＲ１がＣＨ３−に該当し；Ｒ２がＨ−に該当し；Ｒ３がＢｒ−に該当する化合物である。
【００４６】
上記した任意の化合物は、ストレス、不安症、神経症、強迫観念およびそれらの結果を伴う不安症または情緒障害の治療および予防のための抗不安薬として使用することができる。
【００４７】
式（１）または式（２）により記述される水素化ピリド［４．３−ｂ］インドール類は、周知の化合物であり、それは薬理の現場で広く使用される。多くの既知化合物、テトラ−およびヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４、３−ｂ］インドールの誘導体［これ以降、全ての化合物は、式（１）と（２）によって記述され、生物活性の広域スペクトラムを示す］に関係する広範囲な研究が実施されてきた。２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールのシリーズでは、以下のタイプの活性が発見された：抗ヒスタミン作用（１９６８年１２月６日のドイツ公開特許第１８１３２２９号；１９６９年１０月２０日のドイツ公開特許第１９５２８００号）、中枢抑制作用、抗炎症作用（１９７０年１２月１３日の米国特許第３，７１８，６５７号）、神経遮断作用（Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．，Ｐｌａｔｔｎｅｒ  Ｓ．Ｓ．，Ｗｅｈｃｈ  Ｗ．Ｎ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，１９８０，ｖ．１７，Ｎ  Ｉ，ｐ．３８−４２）、およびその他。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの誘導体は、向精神活性（Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．Ｈ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．，Ｗｅｉｓｓｍａｎ  Ａ．，Ｋｏｅ  Ｋ．Ｂ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，ｖｏｌ．２９，Ｎ  １０，ｐ．２０９３−２０９９）、抗攻撃活性、抗不整脈活性および他のタイプの活性を示す。
【００４８】
上記したすべての化合物は、文献から公知であり、以下の特定の化合物を含む：
１．シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール、およびその２塩酸塩；
２．２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール；
３．２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール；
４．２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドールおよびその塩酸塩；
５．２−メチル−［５−２−（６−メチル−３−ピリジル））エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドールおよびそのセスキ硫酸塩１水和物；
６．２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドールおよびその２塩酸塩（ディメボン）；
７．２−メチル２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール；
８．２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドールおよびそのメチルヨージド；および
９．２−メチル−８−ブロミン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドールおよびその塩酸塩。
【００４９】
化合物１の製造および神経遮断作用は、例えば、刊行物：Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ，Ｌ．Ｎ．およびＧｌｕｓｈｋｏｖ，Ｒ．Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ（ロシア、Ａ．Ｇ．Ｎａｔｒａｄｚｅ編，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ，１９８３，ｐｐ．２３４−２３７）から公知である。化合物２、８、および９、ならびにセロトニン拮抗剤としてのそれらの性質についての情報は、例えば、Ｃ．Ｊ．Ｃａｔｔａｎａｃｈ，Ａ．ＣｏｈｅｎおよびＢ．Ｈ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｓｅｒｉｅｓ  Ｃ），１９６８，１２３５−１２４３に記載されている。化合物３の合成は、例えば、論文：Ｎ．Ｐ．Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｏ．Ｒｏｕｓｓｅｌ，およびＰ．Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，  ｎｏ．２，ｐｐ．７０８−７１１に記載されている。”Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（ロシア），１９５６，ｖｏｌ．２６，ｐｐ．３１４９−３１５４では、Ｎ．Ｆ．ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＮ．Ｋ．Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖが、化合物４の合成を記載しており、化合物５および６の合成は、例えば、Ａ．Ｎ．Ｋｏｓｔ，Ｍ．Ａ．Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ，およびＴ．Ｖ．Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ  ｉｎ  ”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（ロシア），１９７３，Ｎｏ．２，ｐｐ．２０７−２１２から公知である。Ｕ．Ｈｏｒｌｅｉｎによる刊行物Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５４，Ｂｄ．８７，ｈｆｔ．４，ｐｐ．４６３-４７２は、化合物７の合成を記載している。Ｍ．Ａ．ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＬＬ．Ｒｏｄｉｏｎｏｖは、”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，１９８１，Ｎｏ．８，ｐｐ．１０７２−１０７８で、化合物８のメチルヨージドの製造を記載している。
【００５０】
いくつかの薬剤が、テトラ−およびヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３ｂ］インドール誘導体に基づいて製造される：Ｄｉａｚｏｌｉｎ（登録商標）（メブヒドロリン）、Ｃａｒｂｉｄｉｎｅ（登録商標）（ジカルビン）、Ｓｔｏｂａｄｉｎ（登録商標）、Ｇｅｖｏｔｒｏｌｉｎｅ（登録商標）、Ｄｉａｚｏｌｉｎ（登録商標）（２−メチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）２塩酸塩（Ｋｌｙｕｅｖ，Ｍ．Ａ．，”Ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＳＲ，（ロシア）−Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ  １９９１，ｐ．５１２）およびＤｉｍｅｂｏｎ（２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）エチル］−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２塩酸塩（Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｉｙ，Ｍ．Ｄ．，”Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇｓ（ｉｎ  ２  ｐａｒｔｓ），”（ロシア），ｐａｒｔ  １，１２ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ，１９９３，ｐ．３８３）、ならびにその密接な類似体Ｄｏｒａｓｔｉｎｅ（２−メチル−８−クロリン−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）２塩酸塩（ＵＳＡＮ  ａｎｄ  ＵＳＰ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｎａｍｅｓ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅｓ  １９６１−１９８８，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｄｒｕｇ  ｎａｍｅｓ），１９８９，２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１９６）は、抗ヒスタミン化合物として知られている。Ｃａｒｂｉｄｉｎｅ（登録商標）（ジカルビジン）（２塩酸塩シス（±）−２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）は、抗うつ作用を有する国内の神経遮断剤（Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ，Ｌ．Ｎ．，Ｇｌｕｓｈｋｏｖ，Ｒ．Ｇ．，”Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｄｒｕｇｓ，”（ロシア）（Ａ．Ｇ．Ｎａｔｒａｄｚｅ編，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ，１９８３，ｐｐ．２３４−２３７）であり、その（−）−異性体Ｓｔｏｂａｄｉｎ（登録商標）は、抗不整脈薬（Ｋｉｔｌｏｖａ，Ｍ．，Ｇｉｂｅｌａ，Ｐ．，Ｄｒｉｍａｌ，Ｊ．，ＢＲＡＴＩＳＩ．ＬＥＫ．ＬＩＳＴＹ，１９８５，８４（５）：５４２−５４６）として知られている。
【００５１】
近年、式（１）または（２）によって記述される水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類の誘導体、特にＤｉｍｅｂｏｎは、哺乳動物のＣＮＳのイオンチャネル型グルタミン酸受容体−ＡＭＰＡとＮＭＤＡ受容体の２つの主なサブタイプに影響を及ぼすことができることが発見された。その特性は、老齢化防止薬と同様にアルツハイマー病の治療の使用を可能にする。Ｄｉｍｅｂｏｎは、ＡＭＰＡ受容体の活性化により引き起こされる電流を強め、一方、同時にＮＭＤＡ受容体を遮断する（Ｖ．Ｖ．Ｇｒｉｇｏｒｙｅｖ，Ｏ．Ａ．Ｄｒａｎｙｉ，ａｎｄ  ＣＯ．Ｂａｃｈｕｒｉｎ，”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＡＭＰＡ  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ，”（ロシア），Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２００３，Ｎｏ．１１，ｐｐ．５３５−  ５３８）。また、以下の特許および公開特許を参照されたい：米国特許第６，１８７，７８５号および第７，０２１，２０６号、国際公開第２００５／０５５９５１号、同第２００７／０２０５１６号、および同第２００７／０８７４２５号、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５、米国特許出願公開第２００７−０１１７８３４−Ａ１号および２００７−０１１７８３５−Ａ１号。
【００５２】
驚くべきことに、本発明者らは、式（１）と式（２）により記述される化合物が、これらの化合物の化学構造からは、または、初期の既知の特性（とりわけ、ＡＭＰＡ受容体の正の調節因子またはＮＭＤＡ受容体の遮断剤）からは期待されなかったそれらに発見された新しい特性による抗不安作用を示し、抗不安薬として使用することができることを見出した。
【００５３】
本発明によれば、抗不安作用を示し、活性化合物と医薬的に許容されるビヒクルを活性化合物として含有する薬理学的薬剤は、ディメボンなどの水素化ピリド［４．３−ｂ］インドール（それは、式（１）または式（２）によって記述される化合物を含む）の有効量を含む。「薬理学的薬剤」という用語は、式（１）または式（２）の化合物を含有する任意の医薬製剤（これは、ストレス、不安、神経症、強迫観念およびそれらの結果によって特徴づけられる不安症または情緒障害の予防または治療のための抗不安薬として使うことができる）の利用を意味する。
【００５４】
不安症または情緒障害を治療するための式（１）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩を使用する方法が、本明細書に提供される。
【００５５】
【化２】
2010531879.tif 000004
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３−に該当し、Ｒ２はＨ−に該当し、Ｒ３はＣＨ３−に該当する。特定の実施形態では、化合物は、医薬的に許容される酸の塩である。特定の実施形態では、不安症または情緒障害が、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症からなる群より選択される。
【００５６】
また、式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩を抗不安薬として使用する方法が、本明細書に提供される。
【００５７】
【化３】
2010531879.tif 000005
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−に該当し、Ｒ２はＨ−に該当し、Ｒ３はＨ−に該当する。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３−に該当し、Ｒ２はＰｈＣＨ２−に該当し、Ｒ３はＣＨ３−に該当する。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３−に該当し、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に該当し、Ｒ３はＨ−に該当する。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３−に該当し、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−に該当し、Ｒ３はＣＨ３−に該当する。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３−に該当し、Ｒ２はＰｈＣＨ２−に該当し、Ｒ３はＣＨ３−に該当する。特定の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３−に該当し、Ｒ２はＨ−に該当し、Ｒ３はＢｒ−に該当する。特定の実施形態では、化合物は、医薬的に許容される酸の塩である。特定の実施形態では、化合物は、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である。特定の実施形態では、不安症または情緒障害が、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症からなる群より選択される。
【００５８】
さらに、活性化合物および医薬的に許容される担体を含む、抗不安作用を有する医薬組成物が本明細書で提供され、ここで、活性化合物は、式（１）または式（２）の化合物の有効量を含む：
【００５９】
【化４】
2010531879.tif 000006
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。特定の実施形態では、化合物は、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である。
【００６０】
また、式（１）または式（２）の化合物の有効量を含む組成物を患者に投与することを含む、不安症または情緒障害を治療および予防する方法が、本明細書で提供される：
【００６１】
【化５】
2010531879.tif 000007
特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。特定の実施形態では、有効量が、治療効果を達成するのに必要な期間の間、１日あたり少なくとも１回、０．１ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量で投与される。特定の実施形態では、不安症または情緒障害が、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、および分離不安症からなる群より選択される。特定の実施形態では、化合物は、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である。
【００６２】
任意の上記実施形態では、式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）であり、不安症または情緒障害は、精神状態または障害と関連するか、またはそれを伴う。任意の上記実施形態では、式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−ピリジル−３）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）であり、不安症または情緒障害は、虚血、出血性発作（すなわち、虚血性または出血性脳卒中）から起こる外傷、外傷性脳損傷または精神障害および／または脳もしくは他の神経変性を伴う基礎疾患状態から生じる外傷（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、統合失調症、加齢による記憶障害、軽度認知障害、犬の認識機能障害症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群など）が原因ではなく、またはそれとは関係ない。
【００６３】
代表的な製剤
式（１）または式（２）の１つ以上の化合物は、活性成分としての化合物または複数の化合物を当該分野で公知の医薬的に許容される担体と配合することにより、医薬製剤などの製剤の調製に使用することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを参照されたい。それは引用することにより本明細書に取り込まれる。そのシステムの治療形態（例えば、静脈注射対経口錠剤）に依存して、担体は、いろいろな形態であってもよい。
【００６４】
式（１）または式（２）により記述される化合物は、一般に認められた経口組成物（例えば、錠剤、被覆錠剤、硬質もしくは軟質コーティングを有するゼラチンカプセル、エマルジョンまたは懸濁液など）の形態で投与することができる。そのような組成物の調製のために使うことができるビヒクルの例は、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、またはその他などを含む。軟質コーティング・ゼラチン・カプセルに対する許容されるビヒクルは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半硬質の液体ポリオール、その他である。さらに、医薬化合物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。また、それらは、価値ある治療的な特性を備える他の物質も含んでよい。剤形は、典型的な標準用量を表し、薬学で知られている方法を使用して調製することができる。
【００６５】
医薬組成物は、従来の経口組成物（例えば、錠剤、被覆錠剤、硬質もしくは軟質コーティングを有するゼラチンカプセル、エマルジョンまたは懸濁液など）の形態で投与することができる。しかし、好ましくは、それらは静脈注射や点滴に適した液体形態を有する。そのような組成物の製造のために使うことができる担体の例は、ラクトース、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、またはその他を含む。軟質コーティングを有するゼラチンカプセルに対して許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半硬質の液体ポリオール、その他である。さらに、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。また、それらは、望ましい治療特性を有する他の物質も含んでよい。剤形は、正規の標準用量を含み、薬学で知られている方法を使用して調製することができる。適切な製剤は、例えば、上記したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見ることができ、それは引用により本明細書に取り込まれる。
【００６６】
代表的な投薬計画
薬理学的薬剤を調合するために、式（１）または式（２）により記述される１つ以上の化合物は、活性成分として、医学で既知の医薬的に許容されるビヒクルと、製薬において採用された方法を使って混合される。医薬製剤に依存して、ビヒクルは様々な形態を取ることができる。
【００６７】
本発明によれば、ストレス、不安、神経症、強迫観念およびそれらの結果を治療および予防するための方法は、式（１）または式（２）によって記述されるディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの有効量を含む薬理学的な薬剤を、治療効果を達成するのに必要な期間の間、１日につき少なくとも１回、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で患者に投与することにより実現される。薬理学的薬剤のこの用量範囲は、動物およびヒトの用量を変換することについての書籍”Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  （ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ）  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，”（ロシア），Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｉｎｚｄｒａｖ  ＲＦ（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ），２００５，ｐ．２０７）で見られる推奨に基づいて、下記で提供される実施例を使って著者により確認された。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、他に明示されない限り、本発明の化合物または併用療法は、任意の利用できる剤形で個体に投与することが可能である。１つのバリエーションでは、その化合物または併用療法は、従来の即時放出剤形として個体に投与される。１つのバリエーションでは、化合物または併用療法は、徐放形態として、または徐放システム［例えば、対応する即時放出剤形が化合物または併用療法の同じ量（例えば、重量比またはモル比で）を放出するのに必要な時間よりも長い持続時間などの延長された持続時間や、何時間または何日間などの希望の持続時間の間、個体への化合物の送達速度を維持することができるシステムなど］の一部として、個体に投与される。希望の持続時間は、投与される化合物または併用療法の少なくとも薬剤排出半減期であり、例えば、少なくとも約６時間または少なくとも約１２時間または少なくとも２４時間または少なくとも約３０時間または少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間または少なくとも約９６時間または少なくとも約１２０時間または少なくとも約１４４時間以上の時間のおおよそ任意の時間であり、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、または少なくとも約１６週間以上の時間とすることができる。
【００６９】
化合物または併用療法は、即時放出性または徐放性に関わらず、任意の利用可能な送達経路用に製剤化することが可能であり、経口、経粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、経膣、頬側または経直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所または経皮的な送達形態を含む。化合物または併用療法は、適切な担体と製剤化されて、送達形態を提供することが可能であり、それは徐放性形態であってもよいが必ずしもそうである必要はなく、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：錠剤、カプレット、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセルや軟弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ剤、ガム、分散液，坐薬、軟膏、パップ剤（湿布剤）、ペースト、散剤、ドレッシング、クリーム、液剤、パッチ、噴霧剤（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性懸濁液、水中油型乳液、または油中水型液体乳液）、溶液剤、およびエリキシル剤。
【００７０】
送達形態における化合物、例えば、ディメボンまたは任意の化合物１〜９などの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの量は、任意の有効量であって、単剤療法の活性成分化合物の、または併用療法の複数の活性成分化合物の約１０ｎｇ〜約１，５００ｍｇ以上とすることができる。１つのバリエーションでは、徐放性システムなどの送達形態は、化合物の約３０ｍｇ未満を含む。１つのバリエーションでは、複数日投与が可能な単剤徐放性システムなどの送達形態は、１日当たりの化合物の用量が化合物の約３０ｍｇ未満であるような化合物の量を含む。
【００７１】
即時放出性または徐放性システムに関わらず、化合物の剤形を伴う治療計画は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、毎日少なくとも１回および治療効果を達成するのに必要である期間の間、化合物を個体に投与することを含むことができる。他のバリエーションでは、本明細書で記述されるように、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの毎日の用量（または他の投薬頻度）は、約０．１〜約８ｍｇ／ｋｇ；または約０．１〜約６ｍｇ／ｋｇ；または約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇ；または約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇ；または約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ；または約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約２〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約４〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約６〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約８〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ；または約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇ；または約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約５ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約４ｍｇ／ｋｇ；または約２〜約４ｍｇ／ｋｇ；または約１〜約３ｍｇ／ｋｇ；または約１．５〜約３ｍｇ／ｋｇ；または約２〜約３ｍｇ／ｋｇ；または約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ；または約０．０１〜４ｍｇ／ｋｇ；または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ；または約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ；または約０．０５〜８ｍｇ／ｋｇ；または約０．０５〜４ｍｇ／ｋｇ；または約０．０５〜４ｍｇ／ｋｇ；または約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇ；または約１０ｋｇ〜約５０ｋｇ；または約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；または約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは約５０〜２００ｍｇ／ｋｇ；または約１００〜約２００ｍｇ／ｋｇまたは約２００〜約５００ｍｇ／ｋｇ；または約１００ｍｇ／ｋｇを超える用量；または約５００ｍｇ／ｋｇを超える用量である。いくつかの実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満の１日用量などのディメボンの１日用量が投与されるが、約０．０５ｍｇ／ｋｇの１日用量（これに限定されるものではない）を含んでもよい。
【００７２】
ディメボンまたは任意の化合物１〜９などの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを含む化合物は、効果的な投与計画に従って、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月、またはそれより長期間などの希望の時間または期間の間、個体に投与されることができる。１つのバリエーションでは、化合物は個体の生活期間中、毎日のまたは間欠的なスケジュールにより投与される。
【００７３】
投薬頻度は、毎週約１回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎日約１回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎週約１回よりも多い服用とすることができる。投薬頻度は、毎日約３回未満の服用とすることができる。投薬頻度は、毎週約３回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎週約４回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎週約２回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎週約１回より多い服用とすることができるが、約毎日の服用より少なくすることができる。投薬頻度は、毎月約１回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎週約２回の服用とすることができる。投薬頻度は、毎月約１回より多い服用とすることができるが、約毎週１回の服用より少なくすることができる。投薬頻度は、間歇的（例えば、７日間の毎日の服用と、その後７日間は服用せず、これを任意の１４日の期間を約２カ月、約４カ月、約６カ月以上繰り返す）とすることができる。投薬頻度は、継続的（例えば、連続した何週間もの間、毎週１回服用）とすることができる。任意の投薬頻度は、本明細書に記載された任意の用量とともに本明細書に記載された任意の化合物を使用することができ、例えば、投薬頻度は、ディメボンの０．１ｍｇ／ｋｇ未満または約０．０５ｍｇ／ｋｇ未満の毎日１回用量とすることができる。
【００７４】
１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり１回、５ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり２回、５ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり３回、５ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり１回、５ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり２回、１０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり３回、１０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり１回、２０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり２回、２０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり３回、２０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり１回、４０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり２回、４０ｍｇ用量で投与される。１つのバリエーションでは、ディメボンは、１日当たり３回、４０ｍｇ用量で投与される。
【００７５】
典型的キット
本発明はさらに、本明細書で記述される１つ以上の化合物を含むキットを提供する。キットは、本明細書で記述される任意の化合物および使用指示書を使うことが可能である。キットは、本明細書に記述または開示される任意の方法および使用に向けられた指示書を含むことができる。１つのバリエーションでは、指示書は、不安症または情緒障害を治療するための式（１）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩の使用に向けられる。別のバリエーションでは、指示書は、不安症または情緒障害を治療するための式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその医薬的に許容される塩の使用に向けられる。１つのバリエーションでは、Ｒ１は、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、およびＰｈＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ２は、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、および６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され；Ｒ３は、Ｈ−、ＣＨ３−およびＢｒ−からなる群より選択される。別のバリエーションでは、化合物は、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ｄｉｍｅｂｏｎ）である。１つのバリエーションでは、キットは、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを使用する。他のバリエーションでは、キットは、化合物１〜９の１つ以上を含む。化合物は、任意の許容される形態に製剤化されることができる。キットは、本明細書に記述された任意の１つ以上の使用に対して使用することが可能であり、従って、述べられた用途（例えば、不安症または情緒障害から生じる１つ以上の症状を減らし、そのような障害からもたらされる無力化の程度を制約し、および／または不安症または情緒障害に苦しむ個体の生活の質を向上させる）の任意の１つ以上に対する指示書を含むことができる。
【００７６】
キットは、一般に、適切なパッケージを含む。キットは、本明細書に記述された任意の１つ以上の化合物を単位剤形または多回剤形で含む１個以上の容器を含むことができる。各成分（１つ以上の成分があれば）は、別々の容器の中にパッケージされることができるか、またはいくつかの成分は、交叉反応や貯蔵を可能にする１個の容器の中に組み合わせることができる。キット成分は、液体または粉末として供給できる。粉末として供給される場合、キットはさらに、医薬的に許容される緩衝剤または化合物の液体製剤を調製するための他の溶液を含んでもよい。
【００７７】
キットは、指示書、一般には書面での指示書を含むことができるが、しかし、本発明（例えば、不安症や情緒障害を治療する方法）の方法におけるキットの成分（複数可）の使用に関連して、指示書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットや光ディスク）もまた許容される。キットに含まれる指示書は、一般に、例えば、キットの成分およびそれを必要とする個体にそれらの成分を投与する方法を記載する情報を含む。
【００７８】
本発明を実施する場合に確保されることができる技術的な成果は、ストレスレベル、不安、神経症、強迫観念およびそれらの結果における回復またはかなりの減少、あるいは不安症や情緒障害の深刻な結果の減少などの、患者の生活の質の著しい改善である。述べられた目的の達成と技術的な成果の確保と共に、本発明を実施する可能性は、以下の実施例で確認されるが、消尽されるものではない。
【００７９】
請求された出願の実現化と技術的成果の達成と共に、本発明の実施の可能性が確認されるけれども、以下の実施例に制限されるものではない。
【００８０】
Ｄｉｍｅｂｏｎの抗不安効果を評価するために、基本的な公認された方法が、ロシア連邦保健省の薬理委員会によって推薦されるように、抗不安作用を示す物質を調べるために使用された（Ｖｏｒｏｎｉｎａ，Ｔ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｅｒｅｄｅｎｉｎ，Ｓ．Ｂ．，”Ｍｅｔｈｏｄｉｃａｌ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｉｎｇ（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，”ｉｎ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳ  ＦＯＲ  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ（ＰＲＥ−ＣＬＩＮＩＣＡＬ）ＳＴＵＤＹ  ＯＦ  ＮＥＷ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＵＢＳＴＡＮＣＥＳ（ロシア），Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｉｎｚｄｒａｖ  ＲＦ（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ），２００５，ｐ．２５３−２６２）。
【実施例】
【００８１】
実施例１。葛藤状況試験におけるＤｉｍｅｂｏｎの抗不安活性
抗不安活性は、Ｖｏｇｅｌにより記載された基本的な葛藤状況法である既知の一般に使用される試験（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｅｒ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｃｌｏｄｙ，Ｄ．Ｅ．，”Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｌｉａｂｌｅ  ｃｏｎｆｌｉｃｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｔｉ−ａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”ＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＡ（Ｂｅｒｌｉｎ），１９７１，ｖ．２１，ｐ．１−７；Ｍｏｌｏｄａｖｋｉｎ，Ｇ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｖｏｒｏｎｉｎａ，Ｔ．Ａ．，”Ｍｕｌｔｉ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｅｔｕｐ  ｆｏｒ  ｓｅａｒｃｈｉｎｇ  ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｅｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ａｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｌｉｃｔ  ｓｉｔｕａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ，”（ロシア），Ｅｋｓｐｅｒｉｍ．ｉ  ｋｌｉｎ．ｆａｒｍａｋｏｌ．（Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ），１９９５，ｖ．５８，Ｎｏ．２，ｐｐ．５４−５６；ａｎｄ  Ｆｉｌｅ，Ｓ．Ｅ．，”Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｓｔａｔｅｓ，”ｉｎ  ＧＡＢＡＡ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＡＮＸＩＥＴＹ：ＦＲＯＭ  ＮＥＵＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＴＯ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ，Ｎ．Ｙ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５，ｐ．９３−１１３）を用いて評価された。そのような葛藤状況は、最も頻繁にストレスと神経系の疾患につながる。
【００８２】
試験は、２２０ｇ〜２５０ｇの間の体重を有する異種交配された雄性白ラットを使って行われた。試験を開始する前に、実験動物は少なくとも１０匹のラットの群に無作為に分けられた。葛藤状況は、疼痛電気刺激（すなわち、痛みを引き起こす感電）を用いて、飲水チューブからの水を消費する過程で、反射的な水摂取を抑圧することによって作られた。このように、Ｖｏｇｅｌの葛藤試験は、以下の２つの動機づけの葛藤に基づく：飲むことおよび防御すること。したがって、その渇きを満たそうとするとき、動物は懲罰を恐れ、その恐怖により典型的な動物の行動を抑制する。動物はその渇きを満たすことができず、願うことと現実との間の不均衡をつくり、それによってさらなる疼痛電気刺激を受ける不安と恐怖を伴うストレスの多い状況をもたらす。試験化合物が抗不安作用を有すると、それは動物が不安と懲罰要因の恐れを克服するのを可能にし、さらなる疼痛電気刺激を受ける可能性にもかかわらず、飲水能力を回復する（疼痛電気刺激を受ける継続した危険にもかかわらず、懲罰応答の出来事、すなわち、飲むことの増加として測定される）。
【００８３】
実験設備は、３つの部分から成る：４つの実験部屋、電子ユニットおよびカウント機器。実験部屋は、２７５×２７５×４５０ｍｍの長さがあり、プレキシガラスで作られている。それは、８〜１０ｍｍ離れた間隔の４ｍｍ径ステンレス鋼ロッドでできている標準的な電極床上に取り付けられる。ステンレス鋼ニップルを含むガラスの容器に取り付けられた標準の飲水チューブが各々の容器の側壁に付けられる。その装置では、飲水チューブは、暗い区画ではなく、部屋の共通スペースの中に設置される。ニップルは、床から５ｃｍの高さで、部屋の中に２ｃｍ伸びている。そのような配置の理由は、動物は一旦新しい環境に曝されると、本能的に暗い区画に隠れようとし、したがって、動機を満たす意図的な探索の結果としてではなく、飲水チューブを偶然に見つけるかもしれないからである。電極床と飲水チューブのニップルは、電子ユニットに接続されている。電子ユニットは、電流安定器（チャンネルにつき１つで、独立した電流制御を可能とする）、カウント装置用の出力信号発生器、および実験の日の間、飲水チューブに懲罰電流を供給するための遅延発生器を含む。その配置は、飲水習慣を確立（飲水チューブに電流を供給しないで訓練）している間、懲罰されない飲水の記録、懲罰電流の管理、および実験の間、懲罰飲水からの信号の記録を可能とする。
【００８４】
カウント装置は、訓練期間中の非懲罰飲水と実験期間中の懲罰飲水の記録を可能とする。表示度数の記録は、５５０ＭＨｚのＣ．Ｐ．Ｕ．を備えたＰｅｎｔｉｕｍ（登録商標）  ＩＩＩパソコン（出力信号を電子ユニットからシリアルポートを介してコンピュータに入力するのに適した標準的なパルスへと変換する特別な装置とディスクファイルに事象と時間間隔を記録するためにＢＡＳＩＣ（Ｂｅｇｉｎｅｒ’ｓ  Ａｌｌ−Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｙｍｂｏｌｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｃｏｄｅ：初心者用万能記号命令規約）で書かれたプログラム）を使用して実行された。これらのファイルで蓄積されるデータは、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）版統計パッケージＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（登録商標）を用いて後で分析された。
【００８５】
実験は、３日間実施された。１日目に、動物は水を完全に奪われた。２日目に、すなわち、水のない２４時間後に、飲水チューブから水を摂取する習慣を動物に確立させた。これを達成するために、動物は５分間、実験部屋に置かれた。一般的に、各々の動物は、部屋を見渡して、しばらくして飲水チューブを見つけて飲み始めた。２日目に、５０μＡの弱い電流が、飲水チューブと部屋の床に印加された。電流は、それがラットによって感じることができなかった程に十分に弱いものであったが、これはそうした飲水が懲罰されないことを意味した。したがって、それらの回数は、飲水動機がどれくらい著しいかを示した。３日目に、動物は実験部屋に再び置かれ、今回は１０分間であった。今度は、最初の飲水の１０秒後に、０．２５ｍＡの直流が、飲水チューブのニップルと部屋の電極床に印加された。そのレベルでは、各々の飲水は懲罰されるので、動物は高いストレスを経験した。
【００８６】
このように、３日目に、彼らの渇きを満たすために、動物は懲罰の結果として発生した不安と恐怖を克服しなければならなかった。記録の１０分間の間で、対照群と比較した実験群の飲水チューブからの懲罰飲水（すなわち、疼痛刺激を受けるにもかかわらず水を飲むこと）の回数における有意な増加は、薬剤が抗不安作用を有していたことの徴候であると考えられた。
【００８７】
Ｄｉｍｅｂｏｎ（２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）は、実験を開始する４０分前に、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、および５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与された。対照薬剤Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）（Ｓｅｄｕｘｅｎ（登録商標）、Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ−Ｒｕｓ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙによって製造された）は、実験を開始する４０分前に、２ｍｇ／ｋｇの治療用量で腹腔内に投与された。対照群のラットは、１００ｇの体重につき、腹腔内に注射された０．２ｍｌの水の投与を受けた。
【００８８】
正常な飲水反射（すなわち、渇き）を満たそうとするとき、予想外の疼痛刺激を受けた後の対照群動物の行動は、発現したストレスによって特徴づけられた。最初に、動物は際立った緊張、すくみ行動、および静止を示すが、次には、動物は１回だけの疼痛刺激を受け、もう１回のショックを受ける確信のなさがまだ高くなかったので、動物はさらに水を飲もうとして、さらに疼痛刺激を受けた。その瞬間から、ラットは葛藤状況に直面していると理解し始める。つまり、渇きの感覚を満たす必要性は、水を摂取する間に疼痛刺激を受けるという恐怖に直面する。それでも、疼痛刺激を受けたという事実にもかかわらず、対照群のラットは、彼らののどの渇きを満たそうと飲水チューブに接近し、記録の１０分間にわたり懲罰飲水を受けた（平均読み取り値−１４３．２５）。それは、葛藤状況（表１を参照）における主要な行動指標と考えられる。
【００８９】
表１は懲罰飲水の出来事の回数（葛藤状況の行動の主要な指標であって、Ｖｏｇｅｌの葛藤状況試験におけるＤｉｍｅｂｏｎの抗不安作用を特徴づける）を示し、それはＤｉｍｅｂｏｎの用量を増やすにつれて増加する。
【００９０】
【表１】
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Ｄｉｍｅｂｏｎが葛藤状況での動物の行動に明らかな抗不安作用を有することが立証された。薬剤の作用下で、懲罰飲水の統計的に有意な増加が観察された。水を得ようとするとき、動物は疼痛電気刺激を受けるにもかかわらず、水を得ることを試み続けた。０．１〜５ｍｇ／ｋｇの広い用量範囲でＤｉｍｅｂｏｎを使用するとき、有意な効果が観察された（表１を参照）。Ｄｉｍｅｂｏｎの抗不安効果は、用量依存性であり、薬剤活性は用量の増加につれて増大することを意味する。
【００９１】
対照ベンゾジアゼピン抗不安薬（Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標））は、また、投与４０分後に２ｍｇ／ｋｇの用量で有意な抗不安作用を引き起こし、それは同じ用量でのＤｉｍｅｂｏｎと類似していた（表１参照）。葛藤状況での抗不安作用の強さに基づき、Ｄｉｍｅｂｏｎは、抗不安作用においてＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）と匹敵するが、しかし、２ｍｇ／ｋｇの治療用量でのＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）の使用は、鎮静、移動行為の減少および協調運動障害につながる。
【００９２】
したがって、これらのデータは、基本的なＶｏｇｅｌの葛藤状況試験を使用して、Ｄｉｍｅｂｏｎが広範囲にわたる用量（０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ）で明らかな用量依存性の抗不安作用を示すという事実を立証する。さらに、ディメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）の抗不安作用は、対照薬Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）よりも有利であるが、しかし、Ｄｉｍｅｂｏｎは、Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）の鎮静と筋弛緩の副作用を欠く。
【００９３】
実施例２。高架式十字迷路法により測定されたＤｉｍｅｂｏｎの抗不安作用
Ｄｉｍｅｂｏｎの抗不安作用を評価するために、広く使われている高架式十字迷路（「ＥＰＭ」）モデルも使用された。（Ｐｅｌｌｏｗ，Ｓ．ら、”Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｅｎ：ｃｌｏｓｅｄ  ａｒｍ  ｅｎｔｒｉｅｓ  ｉｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．Ｊ，１９８５，Ｎｏ．１４，ｐｐ．１４９−１６７；Ｖｏｒｏｎｉｎａ，  Ｔ．Ａ．ら、”Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ（ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ）ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｓｔａｎｃｅｓ，”（ロシア），Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ，２００５，ｐｐ．２５３−２６３）。モデルはストレスと恐怖を重視しており、それは、高架式十字迷路（環境の目新しさ、高所と照明に対する恐怖）の複雑な状況下で方向探索行動と影を探す行動を示す間、動物に現れる。
【００９４】
ラットのためのＥＰＭは、５０×１０ｃｍの長さの２つのストリップを交差することによって形成される４つの仕切りからなる部屋で実施される。２つの向い合せの仕切りは、４０ｃｍの高さの垂直壁（保護された暗いアーム）を有し、一方、他の２つ（保護のない開放された明るいアーム）は、保護壁がない。迷路は、床から５０ｃｍの高さにある。２つのストリップが交差する部屋の中央には、１０×１０ｃｍの長さの中央プラットフォームがある。ラットは、彼らの尾が開放された明るいアームに向けて中央プラットフォーム上に置かれた。中央プラットフォームに滞在している時間、オープンアーム（開放腕）内での動物の滞在時間、およびオープンアームとクローズドアーム（閉鎖腕）への進入回数が記録された。各動物に対する全体の観察時間は、５分であった。抗不安作用の主な基準は、設備の明るいオープンアームでの滞在時間の測定である。中央プラットフォームを横断する回数（迷路の暗いアームと明るいアームへの進入回数およびその合計）は、ラットの方向探索行動と移動行為に対する化合物の効果を評価するために使用された。
【００９５】
実験は、２４０ｇ〜２８０ｇの体重を有する異種交配された雄性白ラットを使って行われた。試験を開始する前に、実験動物は少なくとも１０匹のラットの群に無作為に分けられた。実験群の動物は、Ｄｉｍｅｂｏｎ０．１ｍｇ／ｋｇまたは２．０ｍｇ／ｋｇ、同様に対照物質Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）２ｍｇ／ｋｇが腹腔内に投与された。対照群のラットは、１００ｇ質量につき、０．２ｍｌの水が腹腔内に投与された。データは、化合物の投与の４０分後に開始して記録された。
【００９６】
０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｄｉｍｅｂｏｎは、迷路の危険なオープンアーム内に滞在したＥＰＭ時間（対照の長さのほぼ５倍）の間のラットの行動の主要な指標を増加させた。この場合、統計的に有意な増加が、中央プラットフォームで費やされる潜時のかなりの変化をもたらすことなく、明るいアームへの進入回数と迷路の暗いアームへの進入回数に関しても観察された（表２参照）。
【００９７】
表２は、高架式十字迷路法における、Ｄｉｍｅｂｏｎの抗不安作用を示す。
【００９８】
【表２】
2010531879.tif 000009
Ｄｉｍｅｂｏｎが、ＥＰＭでの動物の行動を非常に著しく変えたことは、そのストレス保護の抗不安作用（すなわち、不安を緩解する作用）を立証した。Ｄｉｍｅｂｏｎの用量を２ｍｇ／ｋｇに増やすことは、これらの効果をさらに著しく増加させた。これは、薬剤の作用下、迷路のオープンアームでの動物の滞在時間のかなりの増加、同様にそれらのアームへの進入回数が２倍より多い増加によって支持される。Ｄｉｍｅｂｏｎの２ｍｇ／ｋｇの用量は、中央プラットフォームで費やされる潜時を変えないで、迷路の暗い保護されたアームへの進入回数をかろうじて増加しただけであったが、そのため、横断の総回数（Ｐ≦０．０５で２倍）の増加は、迷路の明るいアームへの進入回数の増加から主に生じた（表２参照）。ラットのそのような行動戦略は、明らかな抗ストレス効果とともに、Ｄｉｍｅｂｏｎもまた、ラットの方向探索行動において改善をもたらすことを示している。
【００９９】
Ｄｉｍｅｂｏｎの様に、２ｍｇ／ｋｇ用量の対照薬Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）も、抗不安作用を示し、行動の主な指標−迷路のオープンアームでのラットの滞在時間を有意に増加させた。同時に、Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）の場合、動物は中央プラットフォームで費やされる潜時の統計的に有意な増加と、横断の総回数および暗いアームへの進入回数の減少を示したが、これは、方向探索行動における混乱およびその薬剤の鎮静的なデプライミング効果を示している（表２参照）。
【０１００】
このように、０．１〜２．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、およびこの試験で使われるとき、Ｄｉｍｅｂｏｎは抗不安作用を示し、高架式十字迷路の条件下での動物の行動戦略を最適化する。対照的に、対照物質Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）の抗不安作用は、著しい鎮静作用を伴う。
【０１０１】
実施例３。オープンフィールド試験でのストレス下のＤｉｍｅｂｏｎの抗不安作用。
【０１０２】
「オープンフィールド」試験は、新しい環境、オープンスペースおよび明るい照明に対するラットの恐怖に基づくストレスを引き起こす方法を使用する。この方法は、請求された化合物の抗不安作用を評価するのに使用された（Ｖｏｒｏｎｉｎａ，Ｔ．Ａ．，ａｎｄ  Ｓｅｒｅｄｅｎｉｎ，Ｓ．Ｂ．，”Ｍｅｔｈｏｄｉｃａｌ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｒａｎｑｕｉｌｉｚｉｎｇ（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，”（ロシア），ｉｎ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ  ＦＯＲ  ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ（ＰＲＥ−ＣＬＩＮＩＣＡＬ）ＳＴＵＤＹ  ＯＦ  ＮＥＷ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＳＵＢＳＴＡＮＣＥＳ，Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｉｎｚｄｒａｖ  ＲＰ（Ｍｉｎｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ），２００５，ｐ．２５３−２６２；ａｎｄ  Ｆｉｌｅ，Ｓ．Ｅ．，”Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｓｔａｔｅｓ，”ｉｎ  ＧＡＢＡ  ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ  ＡＮＤ  ＡＮＸＩＥＴＹ：ＦＲＯＭ  ＮＥＵＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  ＴＯ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ，Ｎ．Ｙ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５，ｐ．９３−１１３）。
【０１０３】
この研究において使用されるオープンフィールド設備は、クリアトップで１メートル４角の箱（１ｍ×１ｍ×１ｍ）から成るものであった。部屋の床は、線で９つの正方形に一様に分けられ、１６の２．５ｃｍの直径穴を有した。実験の前に、ラットは１０分の間、暗所に維持され、その後、彼らはオープンフィールドの周辺の正方形のうちの１つの上に置かれた。動物は、３分間、観察された。実験の過程で、以下の情報が記録された：周辺および中央（別々に）での横断した正方形の数、垂直姿勢の数、穴が探索された時間の回数、およびオープンフィールドの中央へ退出する回数。
【０１０４】
薬剤の抗不安作用の主要な指標は、照らされたフィールドの中心へのラットの退出の回数の測定であった。水平もしくは垂直行動の回数の増加または減少は、薬剤の鎮静効果または促進効果を反映したが、一方、探索された穴の数は、ラットの方向探索行動を反映した。
【０１０５】
実験は、２４０ｇ〜２８０ｇの体重を有する異種交配された雄性白ラットを使って行われた。試験を開始する前に、実験動物は少なくとも１０匹のラットの群に無作為に分けられた。実験群の動物は、Ｄｉｍｅｂｏｎの０．１ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは５．０ｍｇ／ｋｇ、またはＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）の２．０ｍｇ／ｋｇが腹腔内に投与された。対照群のラットは、腹腔内に１００ｇ質量につき、０．２ｍｌの水が投与された。データは、化合物の投与の４０分後に開始して記録された。
【０１０６】
対照群において、１０匹のラットのうち９匹が、オープンフィールドの中心へ出ることができなかったが、それは著しいストレス状態であることを示す。対照的に、２．０ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇの用量でのＤｉｍｅｂｏｎは、開放され、照らされたフィールドの中央に退出する回数が濃度依存性様式で増加した（表３参照）。
【０１０７】
表３は、オープンフィールドのストレス状況におけるラットの行動に対するＤｉｍｅｂｏｎの効果を示すデータを提示する。
【０１０８】
【表３】
2010531879.tif 000010
開放され、照らされたフィールドの中央に退出する回数の増加に関するＤｉｍｅｂｏｎの効果は、薬剤の著しい抗不安作用を証明する。これとともに、０．１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量で使われるとき、Ｄｉｍｅｂｏｎは、探索された穴の数だけでなく、オープンフィールド内でのラットの水平および垂直行動の回数の減少を引き起こさなかったが（表３）、それは薬剤が鎮静および筋弛緩効果を示さないという事実を示している。
【０１０９】
Ｄｉｍｅｂｏｎの様に、２ｍｇ／ｋｇのＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）の用量もまた、オープンフィールド試験で抗不安作用をもたらし、それは開放され、照らされたフィールドの中央に退出する回数の増加となった。しかし、Ｄｉｍｅｂｏｎとは異なり、２ｍｇ／ｋｇ用量のＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）は、オープンフィールドでの水平および垂直の移動行動を抑制し、探索された穴の数を減らし、薬剤の鎮静作用を示した（表３を参照）。
【０１１０】
このように、２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｄｉｍｅｂｏｎは、オープンフィールド試験で、有意な著しい抗不安作用を示し、その活性はＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）のそれと類似している。Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）に対するＤｉｍｅｂｏｎの本質的な利点は、前者が治療量で使われるとき、鎮静的な筋弛緩作用を示さないということである。したがって、Ｄｉｍｅｂｏｎの抗不安作用は、抗不安作用が常に行動抑制を伴うＤｉａｚｅｐａｍ（登録商標）とは異なり、鎮静的な筋弛緩作用による相互作用を受けることなく観察された。
【０１１１】
実施例４。高架式十字迷路の条件下での老化加速マウスＰ／１０（ＳＡＭ−Ｐ／１０）を使用した、遺伝学的に決定された高レベルの不安を有するマウスでの行動に関するＤｉｍｅｂｏｎの効果
薬剤の抗不安作用を研究する最新の方法のうちの１つは、不安の増加したレベルを有するマウス系統を使用する。この研究は、２６〜３１ｇの重さのＳＡＭ−Ｐ／１０マウス株（Ｔａｋｅｄａ，Ｔ．ら、”Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｍｏｕｓｅ（ＳＡＭ）：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，”Ｊ．Ａｍｅｒ  Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ，１９９１，ｖ．３９，ｐｐ．９１１−９１９）を利用したが、このマウスは他の変化の中でも、特に遺伝的に決定される不安が観察される。この系統の動物は、不安、ストレス、２４時間周期のリズム障害、脳β−アミロイドの蓄積、バランス障害、神経媒体系、その他を示す。これらの症状は、６ヵ月令（加速年齢）から始まり、活発に蓄積する（Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｍ．の”Ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｓ  ＡＭＰ８  ａｎｄ  ＳＡＭＰ１０，”Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，１９９７，ｖ．３２，ｐｐ．１３９−１４８；ａｎｄ  Ｓｈｉｍａｄａ，Ａ．ら、”Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＳＡＭ−Ｐ／１０  ｍｏｕｓｅ，ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｂｒａｉｎ  ａｔｒｏｐｈｙ，”Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９３，ｖ．６０８，ｐｐ．２６６−２７２）。
【０１１２】
この研究は、２つの年齢群（３カ月令と１１カ月令）でのＳＡＭ−Ｐ／１０マウス（老化加速マウスＰ１０）を利用した。３カ月令の動物群と１１カ月令の動物群は、それぞれ３つのサブ群に分けられた：第１群は、０．０５ｍｇ／ｋｇの用量のＤｉｍｅｂｏｎの投与を受け、第２群は、２ｍｇ／ｋｇの用量のＤｉｍｅｂｏｎの投与を受け、第３群は、生理食塩水の投与を受けた。すべての物質は、マウス重量の１０ｇあたり、０．１ｍｌの量で試験する４０分前に、腹腔内に投与された。この研究は、午前１０時〜午後２時までその日の前半の間に実行された。マウスでの不安レベルの評価は、高架式迷路（ＥＰＭ）法（Ｐｅｌｌｏｗ  Ｓ．ら、”Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｅｎ：ｃｌｏｓｅｄ  ａｒｍ  ｅｎｔｒｉｅｓ  ｉｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，”Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．Ｊ．，１９８５，Ｎｏ．  １４，ｐｐ．１４９−１６７；Ｖｏｒｏｎｉｎａ，Ｔ．  Ａ．ら、”Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ（ｐｒｅ−ｃｌｉｎｉｃａｌ）ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，”Ｍｏｓｃｏｗ，Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ，２００５，ｐｐ．２５３−２６３）を用いて実施された。
【０１１３】
マウスのためのＥＰＭは、５０×１０ｃｍの長さの２つのストリップを交差することによって形成される４つの仕切りからなる部屋で実施される。２つの向い合せの仕切りは、４０ｃｍの高さの垂直壁（保護された暗いアーム）を有し、一方、他の２つ（保護のない開放された明るいアーム）は、保護壁がない。迷路は、床から５０ｃｍの高さにある。２つのストリップが交差する部屋の中央では、５×５ｃｍの長さの中央プラットフォームがある。マウスは、彼らの尾を明るいアームに向けて中央プラットフォーム上に置いた。記録された行動は、中央プラットフォームに滞在している時間、オープンアーム内での動物の滞在時間、およびオープンアームとクローズドアームへの進入回数を含んだ。各動物に対する全体の観察時間は、５分であった。迷路のオープアームでのマウスの滞在時間が、不安作用のレベルの主な基準として使用された。
【０１１４】
ＳＡＭ−Ｐ／１０系の対照３カ月令の動物との比較では、対照１１カ月令のＳＡＭ−Ｐ／１０マウスは、主要基準−明るいオープンアームでの滞在時間でかなりの減少を示し（６倍より多い）、同様に潜時の増加と、迷路の暗いおよび明るいアームへの進入の回数においてかなりの統計学的に有意な減少を示した（表４）。高架式十字迷路の条件下でのＳＡＭ−Ｐ／１０系のマウスのそのような行動は、マウスの不安とストレスの発症を反映している。  ＳＡＭ−Ｐ／１０系の１１カ月令ラットにおいて０．０５ｍｇ／ｋｇ用量で使用されるとき、Ｄｉｍｅｂｏｎは、ＥＰＭ内でのマウスの行動の主要な指標−迷路の開放された保護されていないアームでの滞在時間を２倍にした。さらに、薬剤はまた、ストレスを加えられた行動の他の基準を改善もした：それは明るいアームへの進出の回数と横断する総回数を増加させた（表４を参照）。得られた結果は、Ｄｉｍｅｂｏｎが、ラットとマウスで抗不安作用を有することを確証する。
【０１１５】
表４は、ＳＡＭ−Ｐ／１０マウスの行動に関するＤｉｍｅｂｏｎの効果を示し、異なる年齢（３ヵ月と１１ヵ月）のマウスの２つの群に適用された場合、マウスは高架式十字迷路（ＥＰＭ）法で測定された不安の増加したレベルを有する。
【０１１６】
【表４】
2010531879.tif 000011
Ｄｉｍｅｂｏｎの用量を２ｍｇ／ｋｇに増やすことは、その抗不安作用を有意に増加させた。従って、Ｄｉｍｅｂｏｎ（１１）の作用下では、ＳＡＭ−Ｐ／１０系の１１カ月令マウスは、迷路の危険なオープンアーム滞在時間の４倍超の増加を示し、同様にそこへの進入回数を増加させた；また、横断の合計の増加があり、一方、潜時は減少した。Ｄｉｍｅｂｏｎを使う場合、マウスの行動におけるこれらの変化の組み合わせは、薬剤の著しい抗ストレス作用と抗不安作用を証明する。
【０１１７】
したがって、Ｄｉｍｅｂｏｎは、遺伝学的に決定している高レベルの不安とストレスを有するＳＡＭ−Ｐ／１０系のラットでの実験において、明らかな抗不安作用を示し、それは高架式十字迷路モデルを使って明らかに見ることができる。Ｄｉｍｅｂｏｎの効果は、用量依存性であり、それは薬剤の正の抗不安作用が、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇまでの用量の増加により増加することを意味する。
【０１１８】
実施された実験は、動物の実験において０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で腹腔内に投与した場合、Ｄｉｍｅｂｏｎは抗不安作用を示すという結論に導いた。薬剤の効果は、不安とストレスの基本的な実験モデル−葛藤状況、高架式十字迷路およびオープンフィールドを使って明らかにされたＤｉｍｅｂｏｎは、ストレス、不安および遅滞のレベルの遺伝的に決定された増加を有するＳＡＭ−Ｐ／１０系のマウスで、抗不安薬として有効であることを証明した。Ｄｉａｚｅｐａｍ（登録商標）に対するＤｉｍｅｂｏｎの少なからぬ長所は、著しい抗不安作用を有する用量で使用された場合、デプライミング、鎮静、筋弛緩の作用がないことである。
【０１１９】
Ｄｉｍｅｂｏｎは、新しいタイプの抗不安薬であり、それは、伝統的な不安薬に典型的な副作用（鎮静、筋肉弛緩、記憶障害、薬物依存性）のない、抗ストレス、抗不安、および精神安定の効果を示す。
【０１２０】
Ｄｉｍｅｂｏｎは、不安、恐れ、感情的なストレス、緊張、無力症を伴った、ストレス、不安、神経症、強迫観念とそれらの結果の治療と防止のために精神科医療において使うことができる。Ｄｉｍｅｂｏｎは、精神医学で使用されるだけではなく、感情的なストレス、不安および恐怖、ならびにパニック状況を伴う様々な病気の場合の異なる医学分野でも使うことができる。
【０１２１】
Ｄｉｍｅｂｏｎは、精神的要因および心的外傷性要因下の、ならびに異なる極端な状況での健常人において、具体的には、活動が極端で複雑な状況下での仕事（特殊業務労働者、軍人、救助作業者、スポーツマン、登山家、その他）と関係している人において現れるストレスや不安を治療するために使用することができる。
【０１２２】
本明細書で開示された参考文献、刊行物、特許、および特許出願のすべては、引用することにより、その全体が本明細書に取り込まれる。
【国際調査報告】
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