(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2010504945.tif 000096［式中、Ｒ１はシアノであり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノでありかつ前記Ｃ１−６アルキル基は置換されていてもよく、Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｒ３は各々が置換されていないか或は置換されているフェニルもしくはピリジルであり、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ）Ｃ１−６アルキル−、Ａｒ、場合により置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、−Ｙ１−Ｒ６、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６または−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７であり、Ｒ５はＨ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであるか或はＲ４とＲ５が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しており、Ｙ１はＯまたはＮＲ８であり、Ｙ２はＯまたはＮＲ９であり、Ａｌｋは二価のＣ１−６アルキルであり、Ｒ６はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）ピペラジニル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、Ｒ８およびＲ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ａｒは場合により置換されていてもよいフェニルである］で表されるＨＩＶ阻害性化合物（これらの立体異性体形態物、製薬学的に許容される塩および製薬学的に許容される溶媒和物を包含）、前記化合物（Ｉ）を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
2010504945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体異性体形態物、製薬学的に許容される塩および製薬学的に許容される溶媒和物を包含する式（Ｉ）：
【化１】
2010504945.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、シアノであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノであり、かつ前記Ｃ１−６アルキル基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ−、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルまたは４−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）ピペラジニルで置換されており、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３は、各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよいフェニルもしくはピリジルであるか、或はＲ３はベンゾオキサジアゾール、またはＮがＣ１−６アルキルで置換されているベンゾオキサゾロンであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ）Ｃ１−６アルキル−、Ａｒ、チエニル、カルボキシルで置換されているチエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、式−Ｙ１−Ｒ６、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６または式−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７で表される基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しており、
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ８であり、
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ９であり、
Ａｌｋは、二価のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）ピペラジニル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ａｒは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−６アルキル、これはアミノ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ−もしくはジＣ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル］カルボニルアミノまたはＣ１−６アルキルスルホニルアミノで置換されている、から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルで
ある］
で表される化合物。
【請求項２】
下記：
（ａ）Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノであり、かつ前記Ｃ１−６アルキル基がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ−、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニルで置換されているか、
（ｂ）Ｒ３が各々がＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロから選択される１または２個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよいフェニルもしくはピリジルであるか、或はＲ３がベンゾオキサジアゾール、またはＮがＣ１−６アルキルで置換されているベンゾオキサゾロンであるか、
（ｃ）Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、チエニル、カルボキシルで置換されているチエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、式−Ｙ１−Ｒ６、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６または式−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７で表される基であるか、
（ｄ）Ｒ５がＨ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであるか、或は
（ｅ）Ｒ４とＲ５が一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しているか、
（ｆ）Ｒ６がピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジルまたはイミダゾリルであるか、
（ｇ）Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルであるか、
（ｈ）Ｒ８がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、
（ｉ）Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、或は
（ｊ）Ａｒが場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−６アルキル、これはアミノ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ−もしくはジＣ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル］カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノで置換されている、から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
の中の１つ以上が当てはまる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記：
（ａ）Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはアミノであるか、
（ｃ）Ｒ３がニトロで置換されているフェニルであるか、或はＲ３がハロで置換されているピリジルであるか、
（ｄ）Ｒ４が７位に位置する置換基であるか、
（ｅ）Ｒ５が６位に位置する置換基であるか、
（ｆ）Ｙ１がＯまたはＮＨであるか、
（ｇ）Ｙ２がＯまたはＮＲ９であるか、
（ｈ）Ａｌｋが二価のＣ１−４アルキルであるか、或はより特別には−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６中のＡｌｋがメチレンであるか、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７中のＡｌｋが二価のＣ２−４アルキルであるか、
（ｉ）Ｒ６がピロリジニルであるか、
（ｊ）Ｒ７とＲ９がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンを形成している、
の中の１つ以上が当てはまる請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＡｒがＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−６アルキル、これはアミノ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ−もしくはジＣ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル］カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノで置換されている、で置換されておりかつ場合によりＣ１−６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択される更に１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がニトロで置換されているフェニル、ハロで置換されているピリジル、シアノとＣ１−６アルキルで置換されているフェニルである請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が７位に位置する置換基でありそしてＲ５が６位に位置する置換基である請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１がＯまたはＮＨでありそしてＹ２がＯまたはＮＲ９である請求項１−５のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６中のＡｌｋがメチレンでありそして−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７中のＡｌｋが二価のＣ２−４アルキルである請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである請求項１−７のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１−９のいずれか記載の式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノリノンおよび１，８−ナフチリジノン誘導体、それを抗ＨＩＶ剤として用いることおよびそのような化合物を含有させた製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因であり、これには２種類の異なる型、即ちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。本明細書では以降、そのような型の両方を一般的に表す目的で用語ＨＩＶを用いる。ＨＩＶに感染している患者が現在受けている治療は、多種の薬剤、例えば逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および侵入阻害剤などの組み合わせを用いた治療である。ＲＴＩには数種、即ちヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン、ジダノシン、ザルシバチン、スタブジン、アバカビルおよびラミブジンなど、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンズなど、およびヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビルなどが存在する。
【０００３】
そのような抗レトロウイルス薬が成功裏に適用されているにも拘らず、それらは共通した制限、即ちＨＩＶウイルスの中の標的酵素が変異を公知薬剤のいずれもそのような変異ＨＩＶウイルスに対して示す効果が低くなるか或は有効でなくなりさえするような様式で起こし得ると言った制限を有する。即ち、言い換えれば、ＨＩＶウイルスが如何なる利用可能な薬剤に対して作り出す耐性が高くなり続け、かつそのような耐性の発生が治療が失敗する主要な原因である。その上、新しく感染した人にも耐性ウイルスが持ち込まれる結果としてそのような薬剤による治療を受けていない患者に対する治療任意選択がひどく制限されることも分かってきている。特に、現在用いられているＮＮＲＴＩはＮＮＲＴＩ結合部位を取り巻くアミノ酸が変異を起こすことが理由でそのような現象を起こし易い。従って、ＨＩＶ逆転写酵素を標的にし、耐性の発生を遅らせることができかつ幅広いスペクトルのＨＩＶ変異株に対して有効である新しい型のＨＩＶ阻害剤が求められている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、従来技術の化合物とは構造的に異なり、野生型ＨＩＶに対してばかりでなく多様な変異ＨＩＶウイルス（現在入手可能な逆転写酵素阻害剤に対して耐性を示す変異ＨＩＶウイルスを包含）に対しても活性を示す新規な一連の化合物を提供するものである。
【０００５】
従って、１つの面において、本発明は式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2010504945.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、シアノであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノであり、かつ前記Ｃ１−６アルキル基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ−、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ−、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルまたは４−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）ピペラジニルで置換されており、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３は、各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよいフェニルもしくはピリジルであるか、或はＲ３はベンゾオキサジアゾール、またはＮがＣ１−６アルキルで置換されているベンゾオキサゾロンであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ）Ｃ１−６アルキル−、Ａｒ、チエニル、カルボキシルで置換されているチエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、式−Ｙ１−Ｒ６、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６または式−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７で表される基であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであるか、或は
Ｒ４とＲ５が一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しており、
Ｙ１は、ＯまたはＮＲ８であり、
Ｙ２は、ＯまたはＮＲ９であり、
Ａｌｋは、二価のＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）ピペラジニル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ａｒは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−６アルキル、これはアミノ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ−もしくはジＣ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル］カルボニルアミノまたはＣ１−６アルキルスルホニルアミノで置換されている、から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
で表される化合物、これらの立体異性体形態物、製薬学的に許容される塩および製薬学的に許容される溶媒和物を包含する、に関する。
【０００８】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−プロピルなどを定義するものである。用語「Ｃ１−６アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基および１−ペンチル、２−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチルなどを定義するものである。Ｃ１−６アルキルの中でＣ１−４アルキル基に興味が持たれる。
【０００９】
基Ａｌｋは二価のＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、これらは他の様式でまたＣ１−４アルカンジイルまたはＣ１−６アルカンジイルとも呼ばれ得る。用語「二
価のＣ１−６アルキル」または「Ｃ１−６アルカンジイル」は、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチレン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピレン、１，２−プロパンジイルもしくは１，２−プロピレン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチレン、１，３−ブタンジイルもしくは１，３−ブチレン、１，２−ブタンジイルもしくは１，２−ブチレン、１，５−ペンタンジイルもしくは１，５−ペンチレン、１，６−ヘキサンジイルもしくは１，６−ヘキシレンなどを定義するものであり、これにはまたアルキリデン基、例えばエチリデン、プロピリデンなども含まれる。用語「二価のＣ１−４アルキル」または「Ｃ１−４アルカンジイル」は、炭素原子数が１から４の類似直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基を定義するものである。その二価のＣ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキルが２個のヘテロ原子と結合している場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素以外ではない限り、前記ヘテロ原子は好適には同じ炭素原子には結合していない。特に二価のＣ２−４アルキルまたは二価のＣ２−６アルキル基に興味が持たれる。
【００１０】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基または基の一部として、飽和炭素−炭素結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義するものである。二重結合を１個有するＣ２−６アルケニルが好適である。Ｃ２−６アルケニル基の中でＣ２−４アルケニル基に興味が持たれる。用語「Ｃ３−６アルケニル」はＣ２−６アルケニルと同様であるが、炭素原子数が３から６の不飽和炭化水素基に制限される。Ｃ３−６アルケニルがヘテロ原子と結合している場合、そのヘテロ原子と結合している炭素原子は好適には飽和である。
【００１１】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、基または基の一部として、飽和炭素−炭素結合を有しかつ三重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ペンチニルなどを定義するものである。三重結合を１個有するＣ２−６アルキニルが好適である。Ｃ２−６アルキニル基の中でＣ２−４アルキニル基に興味が持たれる。用語「Ｃ３−６アルキニル」はＣ２−６アルキニルと同様であるが、炭素原子数が３から６の不飽和炭化水素基に制限される。Ｃ３−６アルキニルがヘテロ原子と結合している場合、そのヘテロ原子と結合している炭素原子は好適には飽和である。
【００１２】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。用語「Ｈ」は水素を表す。用語「カルボキシル」は基−ＣＯＯＨを指す。
【００１３】
用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、基または基の一部（例えばポリハロＣ１−６アルコキシのように）として、モノ−もしくはポリハロ置換されているＣ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６またはそれ以上のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチルもしくはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであるとして定義する。トリフルオロメチルが好適である。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基も含まれ、これは全ての水素原子がフルオロ原子に置き換わっているＣ１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルなどである。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内のアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、そのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
【００１４】
様々の複素環のいろいろな異性体も本明細書および請求項全体に渡って用いる如き定義の範囲内であり得ることを注目すべきである。例えば、トリアゾールは１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールまたは１，２，３−トリアゾールであってもよく、同様にピロールは１Ｈ−ピロールまたは２Ｈ−ピロールであってもよい。
【００１５】
また、前記定義で用いた如何なる分子部分上の基の位置（ｒａｄｉｃａｌ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）もそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる位置であってもよいことも注目すべきである。例えば、ピリジンには２−ピリジン、３−ピリジンおよび４−ピリジンが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。Ｒ６はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）ピペラジニル、ピリジルまたはイミダゾリルであるが、これらの環は各々分子の残りと窒素原子または炭素原子を通して連結していてもよい。
【００１６】
不明確さを回避する目的で、前記定義の中の基のいくつかでは、その基を分子の残りと連結させている結合をダッシュで示し、例えば（Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ）Ｃ１−６アルキル−は、その基が右側のＣ１−６アルキル部分の炭素原子を通して連結していることを意味する。基ベンゾオキサジアゾールまたはＮがＣ１−６アルキルで置換されているベンゾオキサゾロンはそれぞれ
【００１７】
【化２】
2010504945.tif 000004
【００１８】
で描写可能であり、ここで、破線は、各基を分子の残りと連結させている結合を表し、そしてＲはＣ１−６アルキルを表す。１つの態様におけるそのような基はベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、例えばベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルおよびベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−６−イルなど、または３−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、例えば３−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−５−イルおよび３−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−６−イルなどである。
【００１９】
いずれかの変項、例えばハロ（ゲン）またはＣ１−６アルキルがいずれかの分子部分に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合の塩は対イオンが製薬学的または生理学的に許容される塩である。しかしながら、また、製薬学的に許容されない対イオンを有する塩も例えば式（Ｉ）で表される製薬学的に許容される化合物を製造または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
【００２１】
本発明の化合物が形成し得る製薬学的に許容されるか或は生理学的に許容される付加塩形態物の調製は、便利に、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを用いて実施可能である。逆に、前記酸付加塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００２２】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩基塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。逆に、前記塩基付加塩形態物を適切な酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００２３】
用語「製薬学的に許容される溶媒和物」には、本発明の化合物が形成し得る製薬学的に許容される水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラート、例えばメタノラート、エタノラート、プロパノラートなどである。
【００２４】
本化合物はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を本明細書および請求項に示す式に明確には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば、Ｘ１がＮであってもよくそしてＲ４がＸ１に隣接して置換されているヒドロキシであってもよい場合、以下に示すように、ヒドロキシピリジン部分がこれの互変異性体形態と平衡状態で生じ得る。
【００２５】
【化３】
2010504945.tif 000005
【００２６】
本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、本発明の化合物が持ち得る同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されてはいるが交換不能な異なる三次元構造を有する可能なあらゆる化合物を定義するものである。特に記述することも指示することもない限り、ある化合物の化学的表示は、当該化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を包含する。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有している可能性がある。高純度の形態または互いの混合物（如何なるラセミ混合物もラセミ体も包含）の形態の両方の本発明の化合物のあらゆる立体化学的異性体形態を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００２７】
本明細書に挙げる如き化合物および中間体の高純度の立体異性体形態物を、前記化合物もしくは中間体と同じ基本的分子構造を有する他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態物を実質的に含有しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、ある異性体が最小限で９０％でありかつ可能な他の異性体が最大で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、ある異性体が１００％でその他がゼロ）に及ぶ化合物もしくは中間体、より特別には立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％に及ぶ化合物もしくは中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」も同様な様式で理解されるべきであるが、この場合にはそれぞれ当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
【００２８】
当該技術分野で公知の手順を適用することで本発明の化合物および中間体の高純度の立体異性体形態物を得ることができる。例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を生じさせてそれを選択的に結晶化させることを通して、鏡像異性体を互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、相当する高純度の立体化学異性体形態の適切な出発材料を用いることでもそのような高純度の立体化学異性体形態物を生じさせることができるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が望まれる場合、好適には、立体特異的調製方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００２９】
通常の方法を用いて式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に使用可能な適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
【００３０】
また、本発明に本発明の化合物に存在する原子の如何なる同位元素も包含させることも意図する。例えば水素の同位元素にはトリチウムおよびデュテリウムが含まれ、そして炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００３１】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」または相当する用語のいずれかおよび同様に用語「式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」または相当する用語のいずれかを本明細書の上および本明細書の以下で用いる時にはいつでも、それに一般式（Ｉ）で表される化合物または一般式（Ｉ）で表される化合物のサブグループ（立体異性体ばかりでなくそれらの塩および溶媒和物も包含）を包含させることを意味する。
【００３２】
特に明記しない限り、環原子の番号付けは下記の通りである：
【００３３】
【化４】
2010504945.tif 000006
【００３４】
本発明の１つの態様は、下記：
（ａ）Ｒ１がシアノであるか、
（ｂ）Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノであるか、
（ｃ）Ｘ１がＣＨまたはＮであるか、
（ｄ）Ｒ３が各々がＣ１−６アルキル、ニトロおよびハロから選択される１または２個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよいフェニルもしくはピリジルであるか、
（ｅ）Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、式−Ｙ１−Ｒ６、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６で表される基または式−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７で表される基であり、かつＲ５がＨ、ヒドロキシ
またはＣ１−６アルキルオキシであるか、或はＲ４とＲ５が一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しているか、
（ｆ）Ｙ１がＯまたはＮＲ８であるか、
（ｇ）Ｙ２がＯまたはＮＲ９であるか、
（ｈ）Ａｌｋが二価のＣ１−６アルキルであるか、
（ｉ）Ｒ６がピロリジニルまたはピペリジニルであるか、
（ｊ）Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、
（ｋ）Ｒ８がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、
（ｌ）Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、或は
（ｍ）Ｒ７とＲ９がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−Ｃ１−６アルキルピペラジンを形成している、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、下記：
（ａ）Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノであり、かつ前記Ｃ１−６アルキル基がヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ−、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニルで置換されているか、
（ｂ）Ｒ３が各々がＣ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ハロから選択される１または２個の置換基で置換されているか或は置換されていなくてもよいフェニルもしくはピリジルであるか、或はＲ３がベンゾオキサジアゾール、またはＮがＣ１−６アルキルで置換されているベンゾオキサゾロンであるか、
（ｃ）Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ、チエニル、カルボキシルで置換されているチエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、式−Ｙ１−Ｒ６、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６または式−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７で表される基であるか、
（ｄ）Ｒ５がＨ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシであるか、或は
（ｅ）Ｒ４とＲ５が一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成しているか、
（ｆ）Ｒ６がピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジルまたはイミダゾリルであるか、
（ｇ）Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルであるか、
（ｈ）Ｒ８がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、
（ｉ）Ｒ９がＨまたはＣ１−６アルキルであるか、或は
（ｊ）Ａｒが場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−６アルキル、これはアミノ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ−もしくはジＣ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル］カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノで置換されている、から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれも包含する。
【００３６】
本発明の態様は、下記：
（ａ）Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはアミノであるか、
（ｂ−１）Ｘ１がＣＨであるか、或は（ｂ−２）Ｘ１がＮであるか、
（ｃ）Ｒ３がニトロで置換されているフェニルであるか、或はＲ３がハロで置換されてい
るピリジルであるか、
（ｄ）Ｒ４が７位に位置する置換基であるか、
（ｅ）Ｒ５が６位に位置する置換基であるか、
（ｆ）Ｙ１がＯまたはＮＨであるか、
（ｇ）Ｙ２がＯまたはＮＲ９であるか、
（ｈ）Ａｌｋが二価のＣ１−４アルキルであるか、或はより特別には−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｒ６中のＡｌｋがメチレンであるか、−Ｙ１−Ａｌｋ−Ｙ２−Ｒ７中のＡｌｋが二価のＣ２−４アルキルであるか、
（ｉ）Ｒ６がピロリジニルであるか、
（ｊ）Ｒ７とＲ９がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンを形成している、
の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物サブグループのいずれかである。
【００３７】
１つの態様におけるＡｒは、場合により本明細書に示す如き置換基１または２個で置換されていてもよいフェニルである。別の態様におけるＡｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−６アルキル、これはアミノ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、［（モノ−もしくはジＣ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル］カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノで置換されている、で置換されておりかつ場合によりＣ１−６アルキル、ハロおよびヒドロキシから選択される更に１個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に記述する方法で用いる中間体の特別なサブグループは、Ｒ３がニトロおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、特にＲ３がニトロで置換されているフェニルであり、より特別にはＲ３が４−ニトロフェニルであるサブグループである。さらなる態様におけるＲ３は、ハロ、特にクロロで置換されているピリジルであり、より特別にはＲ３は基
【００３９】
【化５】
2010504945.tif 000007
【００４０】
であり、これは２−クロロ−ピリジン−５−イルもしくは６−クロロ−３−ピリジニルとして表示可能である。さらなる態様におけるＲ３は、シアノとＣ１−６アルキルで置換されているフェニルであり、特にＲ３は４−シアノと３−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルであり、より特別にはＲ３は３−メチル−４−シアノフェニルである。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物の範囲内のさらなるサブグループは、Ｒ４が７位に位置する置換基でありそしてＲ５が６位に位置する置換基である化合物を包含するサブグループである。
【００４２】
本発明の化合物の特別なサブグループは、式（Ｉ）で表される化合物が酸付加塩形態物として存在する式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示すサブグループのいずれかである。特にトリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、しゅう酸塩、酢酸塩およびクエン酸塩である付加塩形態物に興味が持たれる。
【００４３】
本発明の化合物は抗レトロウイルス特性を示し、特にそれらはＨＩＶに対して活性を示す。特に、式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である。一般に、本発明の化合物は、ＥＣ５０とＣＣ５０の間の比率で測定して良好な選択性を示しかつ耐性変異体株に対して良好な活性を示しかつ多剤耐性株に対してさえ良好な活性を示す。現在用いられているＨＩＶ逆転写酵素（「ＲＴ」）阻害剤は、ＲＴ酵素が変化する原因になる変異が理由で効果を失い、その結果として、その阻害剤とＲＴ酵素の相互作用が有効でなくなることで、そのウイルスがそのＲＴ阻害剤に対してあまり「感受性」を示さなくなってしまう。ＲＴ阻害剤がもはや有効でなくなった変異体を「耐性変異体」と呼ぶ。「多剤耐性」は、変異体が他の複数のＨＩＶ  ＲＴ阻害剤に対して耐性を示す状態である。ある変異体がある特別なＨＩＶ  ＲＴ阻害剤に対して示す耐性は、変異ＨＩＶ  ＲＴを用いて測定した時にＨＩＶ  ＲＴ阻害剤が示すＥＣ５０と野生型ＨＩＶ  ＲＴを用いて測定した時に同じＨＩＶ  ＲＴ阻害剤が示すＥＣ５０の比率で表される。この比率はまた「フォールドチェンジ」インレジスタンス（”ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ”  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＦＲ）とも呼ばれる。ＥＣ５０値は、ＨＩＶに感染させて工学処理した細胞の蛍光を５０％低下させるに必要な化合物量を表す値である。
【００４４】
病院内で発生する変異体の多くはネビラピン、エファビレンズ、デラビルジンの如き市販のＨＩＶ  ＮＮＲＴＩに対して１００以上のフォールドレジスタンスを示す。ＨＩＶ逆転写酵素の臨床的に関連した変異体は、コドン位置１００、１０３および１８１の所に変異を有することで特徴づけ可能である。本明細書で用いる如きコドン位置は、蛋白質配列の中のアミノ酸の位置を意味する。位置１００、１０３および１８１の所の変異は非ヌクレオシド系ＲＴ阻害剤に関係している。
【００４５】
興味の持たれる化合物は、少なくとも１種の変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して０．０１から１００の範囲、特に０．１から３０の範囲、より特別には０．１から２０の範囲、更に特別には０．１から１０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物である。ＨＩＶ逆転写酵素のアミノ酸配列の中の１００、１０３および１８１から選択した位置に野生型配列と比較して少なくとも１個または少なくとも２個の変異を持つＨＩＶ種に対して０．０１から１００の範囲、特に０．１から３０の範囲、より特別には０．１から２０の範囲、更に特別には０．１から１０の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれる。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物は、一般に、現在利用可能なＮＮＲＴＩ、例えばネビラピン、エファビレンズ、デラビルジンなどに対して耐性を示す変異株に対して活性を示す。本発明の化合物はＲＴ阻害剤と競合し、かつ更に燐酸ヌクレオシド、例えばＡＴＰなどと一緒に投与した時に向上した活性を示す点でユニークな作用機構を通して相互作用する。従って、本発明の化合物は現在利用可能なＲＴＩと一緒にしたＨＩＶ薬剤組み合わせとして使用可能である。
【００４７】
本発明の化合物はＨＩＶ感染が理由で現れる他の病気を治療する目的でも使用可能であり、そのような病気には血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄で特徴づけられる中枢神経系感染（結果として認知症および進行性構音障害、運動失調および見当識障害などの如き症状が現れる）が含まれる。本発明の化合物に関係してそれを用いることで治療可能な更に他の病気には末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物は有益な薬理学的特性、特にＨＩＶに対抗する活性を有することから、上述した病気に対抗する薬剤としてか或はそれの予防で使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ＨＩＶに感染した被験体にＨＩＶに関連した病気を防除するに有効な量で全身投与することを含んで成る。
【００４９】
本発明は、さらなる面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを薬剤として用いることに関する。別の面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶ感染またはＨＩＶ感染に関連した病気を予防、治療または防除する薬剤を製造する目的で用いることに関する。
【００５０】
別の面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶ、特に変異ＨＩＶ逆転写酵素、より特別には多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶの複製を阻害するに有用な薬剤を製造する目的で用いることに関する。
【００５１】
本発明は、更に別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかをＨＩＶウイルスの逆転写酵素が変異を起こした、特に多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスによる感染に関連した病気を予防、治療または防除するに有用な薬剤を製造する時に用いることに関する。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれもまたヒトにおけるＨＩＶ感染または感染に関連した病気を予防、治療または防除する方法で用いるにも有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効な量で投与することを含んで成る。
【００５３】
別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれも変異ＨＩＶによる感染またはヒトが変異ＨＩＶに感染することに関連した病気を予防、治療または防除する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効な量で投与することを含んで成る。
【００５４】
別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれも多剤耐性ＨＩＶによる感染またはヒトが多剤耐性ＨＩＶに感染することに関連した病気を予防、治療または防除する方法で用いるに有用であり、この方法は、前記哺乳動物に式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効な量で投与することを含んで成る。
【００５５】
更に別の面において、式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれもＨＩＶ、特に変異ＨＩＶ逆転写酵素、より特別には多剤耐性変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶの複製を阻害する方法で用いるに有用であり、この方法は、それを必要としているヒトに式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを有効な量で投与することを含んで成る。
【００５６】
本発明の化合物を製造するいろいろな合成手順を以下に記述する。これらの手順では、反応生成物を単離してもよく、そして必要ならば、当該技術分野で一般に公知の方法、例えば抽出、結晶化、磨り潰し（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）およびクロマトグラフィーなどに従って更に精製してもよい。
【００５７】
Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルである（このＲ２をＲ２ａで表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は、アニリンもしくはアミノピリジン誘導体（ＩＩ）とシアノ酢酸エステル（ＩＩＩ）を以下の反応スキームに示すようにして反応させることで実施可能である：
【００５８】
【化６】
2010504945.tif 000008
【００５９】
前記および以下の反応スキームに示すＲ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はこの上で示した通りであり、ＺはＯまたはＮ−Ｒ３であり、そして中間体（ＩＩＩ）におけるＲはＣ１−４アルキルであり、特にＲはメチルまたはエチルである。これらのスキームに示すＲ２およびＲ５は、反応条件がこの置換基のいろいろな意味の中のいくらかまたは全部の存在を許容する場合に存在していてもよい。ある場合、例えばＲ５がヒドロキシまたはハロである場合、そのような置換基は反応中に妨害を起こす可能性があり、この置換基のそのような意味は排除されるべきである。
【００６０】
式（ＩＩ）で表されるアニリンもしくはアミノピリジン誘導体の調製は、ベンズアルデヒドもしくはピリジニルアルデヒド（ＩＶ）、例えばα−ブロモベンズアルデヒドなどと芳香族アミンＡｒ−ＮＨ２（ＩＩＩ）を反応させることで実施可能であり、そしてそのようにして得た中間体（ＩＩ−ａ）を場合により相当するアルデヒド（ＩＩ−ｂ）に変化させてもよい。（ＩＩ−ａ）またはアルデヒド（ＩＩ−ｂ）のいずれかとシアノ酢酸エステル（ＩＩＩ）を上述したようにして反応させてもよい。以下のスキームに示すＲ３、Ｒ４およびＲ５はこの上に示した通りであり、そしてＬｇはこの上に示した如き脱離基Ｒ２ａである：
【００６１】
【化７】
2010504945.tif 000009
【００６２】
基Ｌｇは適切な如何なる脱離基であってもよく、例えばハロ、スルホネート基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、トリフレートなどであってもよい。１つの態様におけるＬｇはＬｇ１であり、これはハロ、特にクロロ、ブロモ、ヨード、または疑似ハロ基、例えばトリフレート（もしくはトリフルオロメタンスルホネート）基などである。
【００６３】
（ＩＶ）と（Ｖ）から（ＩＩ−ａ）を生じさせる変換はアリールアミノ化反応であり、この反応では芳香族ハライドもしくは疑似ハライド（例えばトリフレート）とアミンを反応させる。１つの態様におけるそのようなアリールアミノ化反応はＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型の反応であり、この反応は、芳香族ハライドもしくは疑似ハライドとアミンを触媒、特にパラジウム触媒の存在下で反応させることを含んで成る。適切なパラジウム触媒はパラジウムホスフィン錯体、例えばパラジウムキサントフォス錯体、特にＰｄ（キサントフォス）２［キサントフォスは９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである］、ＤＰＰＦとパラジウムの錯体、例えば（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ２［ＤＰＰＦは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである］、パ
ラジウムと１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（ＢＩＮＡＰ）の錯体［これはそのまま使用可能であるか或はインシトゥで調製可能であり、例えばパラジウム塩もしくはパラジウム錯体、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）または（パラジウム）２（ジベンジリデンアセトン）３（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などとＢＩＮＡＰを反応させることなどで調製可能である］などである。前記ＢＩＮＡＰ配位子をラセミ形態で用いることも可能である。この反応は適切な溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエンなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルＴＨＦ、ジオキサンなど中で塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩もしくは燐酸塩、例えば炭酸もしくは燐酸のＮａもしくはＫ塩、または特にＣｓ２ＣＯ３など、アルコキサイド塩基、特にアルカリ金属のＣ１−６アルコキサイド、例えばナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキサド（ＮａＯｔＢｕまたはＫＯｔＢｕ）など、または有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセン−７（ＤＢＵ）または第三級アミン（例えばトリエチルアミン）などを存在、特に炭酸セシウムを存在させて実施可能である。
【００６４】
式（ＩＩ−ａ）で表される中間体から相当する式（ＩＩ−ｂ）で表されるアルデヒドを生じさせる変換は、前者に酸水溶液、例えばＨＣｌもしくはＨＢｒ水溶液などを用いた処理を受けさせることで実施可能である。ある場合には、式（ＩＩ−ａ）で表される中間体から式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体が生じる変換が（ＩＶ）と（Ｖ）の反応物を処理している時に起こるであろう。この反応が終了した時点で（ＩＶ）と（Ｖ）の反応の反応混合物に酸水溶液を添加、例えばＨＣｌ水溶液などを添加することで塩基性成分、例えば未反応のＲ３−ＮＨ２（Ｖ）などを除去してもよい。この洗浄段階によってエナミン（ＩＩ−ａ）が加水分解を起こしてアルデヒド（ＩＩ−ｂ）が生じ得る。この加水分解は置換基に応じて速度が相対的に遅いことで（ＩＩ−ａ）と（ＩＩ−ｂ）の混合物がもたらされる可能性があるか、或は相対的に速いことで（ＩＩ−ｂ）がもたらされる可能性がある。その酸性にした反応媒体に中間体（ＩＩ−ａ）が不溶な時にはその結果として（ＩＩ−ａ）が沈澱を起こすことで（ＩＩ−ｂ）が生じる加水分解がほとんどか或は全く起こらないことを確認した一方、その酸性にした反応媒体に中間体（ＩＩ−ａ）が可溶な場合には加水分解が起こることを確認した。その酸性にした反応媒体中で（ＩＩ−ａ）が示す溶解性は、選択する媒体および置換基の性質に依存する。
【００６５】
（ＩＩ−ａ）と（ＩＩ−ｂ）の混合物が得られる場合、前記混合物を（ＩＩＩ）と反応させることで所望の最終生成物（Ｉ−ａ）を生じさせてもよい。
【００６６】
（ＩＩ）とシアノ酢酸エステル（ＩＩＩ）から最終生成物（Ｉ−ａ）を生じさせる縮合は反応に不活性な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど、エーテル、例えばＴＨＦなど、双極性で非プロトン性の溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど、芳香族炭化水素、例えばトルエンなど、グリコール、例えばエチレングリコールなど中で塩基、例えばアミン、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥ）などを存在させて実施可能である。
【００６７】
また、式（ＩＶ）で表される中間体が有するアルデヒド官能に保護を例えばアセタールなどとして受けさせることも可能であり、そのようにして得た式
【００６８】
【化８】
2010504945.tif 000010
【００６９】
で表されるアセタール化合物を（Ｖ）と反応させてもよい。（ＩＶ−ａ）中の基ＲａおよびＲｂはＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルなどを表すか、或はＲａとＲｂが一緒になってエチレンまたはプロピレンを形成している。そのアセタール基の導入および除去は当該技術分野で公知の手順に従って実施可能であり、例えばそのアルデヒドと所望のアルコールもしくはジオールを酸の存在下で反応させながら水を除去することでそれを導入することができそしてそのアセタールに酸水溶液を用いた処理を受けさせるか或はアセタール交換反応をケトン溶媒、例えばアセトンなどの存在下で起こさせることでそれを除去することができる。
【００７０】
Ｌｇがハロである式（ＩＶ）もしくは（ＩＶ−ａ）で表される中間体は商業的に入手可能であるか或は公知方法を用いて調製可能である。例えば、Ｌｇがブロモである中間体（ＩＶ）の調製は、場合により置換されていてもよいベンズアルデヒドと臭素化剤を反応、例えば前記ベンズアルデヒドを塩基（例えばブチルリチウムおよびトリメチルエチレンジアミン）と反応させた後にＣＢｒ４と反応させることなどで実施可能である。式（ＩＶ）で表される他の誘導体の調製もハロ基の代わりに他の脱離基を用いることで実施可能である。
【００７１】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物、特にＲ２ａがＣ１−６アルキルである化合物の調製は、アニリン誘導体（ＶＩ）とシアノ酢酸（ＩＩＩ）を反応させることで式（ＶＩＩ）で表されるシアノアセチルアニリド誘導体を得そして次にそれを環化させてシアノキノリノン（ＶＩＩＩ）を生じさせた後に後者にＮ−アリール化を以下の反応スキームに例示するようにして受けさせることで実施可能である。（ＶＩ）と（ＩＩＩ）の反応は、アミド基を生じさせるに適した反応条件を基にしてそのような基を生じさせることを伴う。例えば、（ＩＩＩ）と（ＶＩ）をカップリング剤、例えばカルボジイミド（ＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱまたはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドもしくはＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを用いて場合により触媒、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などを存在させて反応に不活性な溶媒、例えばハロゲン置換炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２など、またはエーテル、例えばＴＨＦなど中で反応させてもよい。
【００７２】
【化９】
2010504945.tif 000011
【００７３】
（ＶＩＩＩ）のＮ−アリール化では、反応体Ｒ３−Ｗ｛ここで、Ｒ３はこの上に示した通りであり、そしてＷはボロン酸［即ちＷが−Ｂ（ＯＨ）２］またはボロン酸エステル［即ちＷが−Ｂ（ＯＲ）２］（ここで、Ｒはアルキルまたはアルキレンであり、例えばＲはメチル、エチルまたはエチレンである）などの如き基である｝を用いる。この反応を銅塩、特に酢酸銅（ＩＩ）の存在下で実施してもよく、そしてその反応混合物に塩基、特に第三級アミンまたは第三級アミンの混合物、例えばピリジンまたはトリエチルアミンまたは両方の混合物などを添加してもよい。適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ジクロロメタンなどを添加してもよいか、或はピリジンを溶媒として用いることも可能である。
【００７４】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、式（Ｘ）で表されるベンズアルデヒドもしくはピリジルアルデヒドとシアノアセチルアミド（ＩＸ）を縮合させることで実施可能である。（Ｘ）中のＬｇ１は、（ＶＩ）と（ＩＩＩ）の反応に関連してこの上に示した如くである。
【００７５】
【化１０】
2010504945.tif 000012
【００７６】
（ＩＸ）と（Ｘ）の反応は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ縮合を実施した後直ちに（Ｉ−ｂ）を環化させることを伴い、これを（ＩＶ）と（Ｖ）の反応に関連して上述した如きＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ縮合反応の反応条件、特にキサントフォス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＣｓ２ＣＯ３を用いて実施する。この反応をＲ４がハロ、例えばクロロまたはブロモである式（Ｉ）で表される化合物を用いて実施すると、そのハロ基が使用する塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）の影響下でヒドロキシ基に置き換わり得ることでＲ４がＯＨである化合物（Ｉ−ａ）がもたらされ得る。Ｘ１がＮでありそしてその結果として生じるヒドロキシ基がそのＮに隣接して位置する場合、その結果として以下のスキームに概略を示すように相当する環式アミド（Ｉ−ｂ−１）がもたらされ得る
【００７７】
【化１１】
2010504945.tif 000013
【００７８】
シアノアセチルアミド（ＩＸ）の調製は、アミンＲ３−ＮＨ２（ＸＩ）とシアノ酢酸（ＸＩＩ）のカップリングをアミド結合形成反応、例えばこの上に記述した反応条件を使用、例えばカルボジイミドカップリング剤、例えばＥＤＣなどをＨＯＢＴの存在下で用いることなどで起こさせることで実施可能である。
【００７９】
【化１２】
2010504945.tif 000014
【００８０】
Ｒ２がアミノである式（Ｉ）で表される化合物、即ち化合物（Ｉ−ｃ）の調製は、Ｒが上述した如くであるアルキルシアノアセテート（ＩＩＩ）とアニリン誘導体（ＸＶ）を反応させることで実施可能である。この（ＸＶ）と（ＩＩＩ）の縮合を強塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えばＮａＨなどを存在させて反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど中で実施する。その出発材料（ＸＶ）の調製は、中間体（ＸＩＩＩ）とＲ３−Ｌｇ（ＸＩＶ）（ここで、Ｌｇは脱離基であり、これは上述した如くであり、特にフルオロである）を反応させて中間体（ＸＶ）を得ることで実施可能である。
【００８１】
【化１３】
2010504945.tif 000015
【００８２】
出発材料（ＸＶ）をまたＬｇがこの上に示した如き脱離基である、好適にはＬｇがフルオロである中間体（ＸＶＩ）とＲ３−ＮＨ２を強塩基、例えばアルカリ金属のアルコキサイド、例えばＫＯｔＢｕなどを存在させて反応に不活性な溶媒、例えば双極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯなど中で反応させることで得ることも可能である。
【００８３】
【化１４】
2010504945.tif 000016
【００８４】
Ｒ２がＨである式（Ｉ）で表される化合物、即ち化合物（Ｉ−ｄ）の調製は、キノリニルアルデヒド（ＸＶＩＩ）とヒドロキシルアミンを用いて出発してシアノキノリノン（ＸＶＩＩＩ）を生じさせた後にそれにＲ３−Ｌｇを用いたアリール化を上述した如き手順に従って受けさせることで実施可能である。
【００８５】
【化１５】
2010504945.tif 000017
【００８６】
Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物、即ち化合物（Ｉ−ｅ）の調製は、フェニルもしくはピリジンカルボン酸（ＸＸＩ）を用いて実施可能である。その後者から活性エステル、例えばＨＯＢｔエステルなどを生じさせる変換をカップリング用反応体、例えばカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣ）などを用いて適切な溶媒、例えばエーテル（例えばＴＨＦ）またはハロゲン置換炭化水素（例えばＣＨ２Ｃｌ２）など中で実施する。アルキルシアノ酢酸（ＩＩＩ）に強塩基、例えばアルカリ金属の水素化物（例えばＮａＨ）などを用いた処理を適切な溶媒、例えば（ＸＸＩ）で表される活性エステルの調製で用いた溶媒など中で受けさせることで（ＩＩＩ）をこれのアニオン形態に変化させた後、その後者と（ＸＸＩ）で表される活性エステルを環化条件下で反応させることで（Ｉ−ｅ）を生じさせる。
【００８７】
【化１６】
2010504945.tif 000018
【００８８】
出発フェニルもしくはピリジンカルボン酸（ＸＸＩ）を、Ｌｇ１がこの上に示した如く
であるフェニルもしくはピリジルシアニド（ＸＩＸ）とＲ３−ＮＨ２を上述した如き反応条件を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアリール化反応で反応させて中間体（ＸＸ）を生じさせることを通して得る。次に、その後者に加水分解を塩基水溶液、例えばアルカリ金属水酸化物の水溶液（例えばＫＯＨのエタノール溶液）などを用いて受けさせることで相当するカルボン酸（ＸＸＩ）を生じさせる。その結果として得た塩から相当する酸を生じさせる変換を弱酸、例えばしゅう酸などを用いて起こさせる。
【００８９】
式（Ｉ−ｅ）で表される化合物の調製をまた中間体（ＩＸ）とアリールカルボニルハライド（ＸＸＩＩ）、特にアリールカルボニルクロライドを強塩基、例えばアルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で縮合させることで実施することも可能である。
【００９０】
【化１７】
2010504945.tif 000019
【００９１】
その結果として得た化合物（Ｉ−ｅ）をＲ２がいろいろな官能基であり得るいろいろな類似物に変化させることができる。化合物（Ｉ−ａ−６）が有するヒドロキシ基を脱離基、例えばスルホニルオキシ基、例えばトリフレート基など、または特にハロ基、例えばクロロまたはブロモなどにする変換は、出発化合物（Ｉ−ｃ）をハロゲン化スルホニルまたはハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３などと反応させることで実施可能である。そのような反応でＬｇがこの上に示した脱離基である中間体（ＸＸＩＩＩ）が生じ、それをＲ２がアミノもしくは置換アミノである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。この場合、（ＸＸＩＩＩ）をアンモニアまたはいろいろなアミンと以下の反応スキームに概略を示すようにして反応させて化合物（Ｉ−ｆ）または（Ｉ−ｇ）を生じさせる必要がある。
【００９２】
【化１８】
2010504945.tif 000020
【００９３】
Ｒ２ｃは、Ｈ、または場合によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ−、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルまたは４−（Ｃ１−６アルキルカルボニル）−ピペラジニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。各Ｒ２ｂは独立してＣ１−６アルキルである。この上に示した反応スキームは特にＲ３が４−メチル−３−シアノフェニルである場合に適する。（ＸＩＸ）から（Ｉ−ａ−７）を生じさせる変換におけるＲ４は好適にはクロロ以外である。Ｒ２ａがＨの場合にはアンモニアを用いて（ＸＩＸ）から（Ｉ−ａ−８）を生じさせる反応を起こさせる。
【００９４】
Ｌｇがハロを表す中間体（ＸＩＸ）に脱ハロゲンを例えばＺｎを用いて酢酸の存在下で受けさせることで化合物（Ｉ−ｈ）［これはＲ２がＨである化合物（Ｉ）である］を生じさせることができる（この上に示したスキームを参照）。
【００９５】
この上に示した反応のいくつかを用いてＲ４が基Ｌｇ１でありかつＬｇ１がこの上に定義した通り、特にブロモまたはトリフレート基である式（Ｉ）で表される化合物［この式（Ｉ）で表される化合物を本明細書では以降（Ｉ−ｉ）で表す］を生じさせることができる。後者にさらなる誘導化を以下の反応スキームに概略を示すようにして受けさせることも可能であり、それは、芳香族もしくは複素環式ホウ酸もしくはホウ酸エステル（ボロン酸エステル）を用いた鈴木カップリングを伴う。このスキームにおける基Ａｒは、この上に示した通りであり、そしてＨｅｔは、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【００９６】
この鈴木カップリングをＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ジＣｌ−ビス（トリトリルホスフィノ）−Ｐｄ（ＩＩ）などおよび塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩もしくは水素炭酸塩、例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの存在下で実施する。Ｈｅｔ基の中のいくつかは保護を必要とする官能基、例えばイミノ基などを含有する可能性があり、例えばＨｅｔがピロリルの場合などに含有する可能性がある。そのようなイミノ基に適した保護基は、穏やかな条件下で除去可能な保護基、例えばトリアルキルシリル基、例えばトリ（イソプロピル）シリル基などであり、これはフッ化物、例えばアルカリ金属のフッ化物、例えばＣｓＦなどを用いて除去可能である。ある場合には、そのトリアルキルシリル保護化合物をシリカゲルと接触、例えば生成物を精製する時などに接触させると、その保護基は早くも除去される可能性がある。そのような保護／脱保護手順を以下の反応スキームに例示し、ここで、Ｐｇは保護基、特に上述した保護基の中の１つを表す。
【００９７】
【化１９】
2010504945.tif 000021
【００９８】
また、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物にアリール化もしくはヘテロアリール化をトリアルキル錫誘導体、例えばトリブチル錫誘導体などを用いたスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応を用いて受けさせることも可能である。この反応をＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下で実施する。
【００９９】
【化２０】
2010504945.tif 000022
【０１００】
また、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物から相当するアミノ誘導体を生じさせる変換もそれをアンモニアまたはアミンと上述した反応条件を用いたＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応、例えばＰｄ（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰをＫＯｔＢｕの存在下で用いることなどで反応させることで実施可能である。
【０１０１】
【化２１】
2010504945.tif 000023
【０１０２】
前記および以下のスキームに示すＲ６基に
【０１０３】
【化２２】
2010504945.tif 000024
【０１０４】
官能基を持たせてもよく、これは例えばＢＯＣ基などで保護可能であり、そしてその基を後で酸性条件、例えばＨＣｌまたはＣＦ３ＣＯＯＨなどを用いた条件下で除去する。
【０１０５】
Ｒ４がＡｒである式（Ｉ）で表される化合物のアリール基にアミノＣ１−６アルキル側鎖を置換基として持たせることも可能である。その側鎖にアシル化を化合物（Ｉ−ｊ−１）を用いて出発してそれを酸もしくは酸ハライドと反応させることによるアミド結合形成反応を用いて受けさせることも可能である。この反応を以下のスキームに例示し、これはアミド基の形成に関して上述した手順に従って実施可能であり、例えばカルボン酸を出発材料として用いかつカップリング剤、例えばＥＤＣなどをＨＯＢｔの存在下で用いることなどで実施可能である。
【０１０６】
【化２３】
2010504945.tif 000025
【０１０７】
前記スキームおよび他の反応スキームに示す各Ａｌｋは、独立して、二価のＣ１−６アルキル基を表し、そしてＲｃおよびＲｄは各々独立してＣ１−６アルキルを表す。
【０１０８】
また、式（Ｉ−ｉ）で表される化合物をいろいろなエーテル誘導体に変化させることも可能である。このような反応では、（Ｉ−ｉ）中のＬｇ１基をエーテル基にする変換をアルコールＰｇ−Ｙ２−Ａｌｋ−ＯＨ［ここで、ＰＧはＮ−もしくはＯ−保護基、例えばＹが窒素の場合にはｔ−ブチルオキシカルボニルであるか、或はＹが酸素の場合にはアセチ
ルまたはｔ−ブチル基である］を用いたエーテル形成反応を用いて起こさせる。Ｐｇ−Ｙ２−Ａｌｋ−ＯＨ中のヒドロキシ基を脱離基に置き換えることができ、この反応体Ｐｇ−Ｙ２−Ａｌｋ−Ｌｇを化合物（Ｉ−ｉ）と反応させる。このエーテル形成反応をまたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件、即ちトリフェニルホスフィンＰＰｈ３とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の混合物を用いて実施することも可能である。
【０１０９】
【化２４】
2010504945.tif 000026
【０１１０】
また、式（Ｉ）で表される化合物を官能基変換で互いに変化させることも可能である。Ｒ４および／またはＲ５がメトキシである式（Ｉ）で表される化合物からＲ４および／またはＲ５がヒドロキシである類似物を生じさせる変換は脱メチル用反応体、例えばＢＢｒ３またはピリジン・ＨＣｌなどを用いることで実施可能である。後者の場合には、出発メトキシ化合物を塩酸ピリジニウム中で加熱する。
【０１１１】
【化２５】
2010504945.tif 000027
【０１１２】
Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を本明細書では式（Ｉ−ｏ−２）で表す］をＲ４が脱離基である類似化合物、例えば上述した化合物（Ｉ−ｉ）に変化させてもよく、その後に、それをＲ４がいろいろな基である式（Ｉ）で表される化合物にこの上に例示した手順を用いて変化させる。出発ヒドロキシ化合物をスルホン酸のハロゲン化物もしくは無水物で処理することでヒドロキシであるＲ４基をスルホネート、例えばメシレート、トシレート、トリフルオロメチルスルホネート（トリフレート）などに変換させてもよいか、或はそれをハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３などで処理することでハロゲン化物に変化させてもよい。
【０１１３】
【化２６】
2010504945.tif 000028
【０１１４】
また、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物と他のアルコールのカップリングをエーテル形成反応手順、例えばアゾジジカルボン酸ジエチルもしくはジイソプロピル（ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ）をトリフェニルホスフィンの存在下で用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いた手順などで起こさせることも可能である。このエーテル形成反応はまた適切なアルキルハライドを塩基の存在下で反応させることを利用したＯ−アルキル化であってもよい。また、Ｒ４がヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物から相当する燐酸塩を生じさせる変換もそれをＰＯＣｌ３と反応させた後に加水分解を起こさせることで実施可能である。
【０１１５】
【化２７】
2010504945.tif 000029
【０１１６】
この上に記述したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応手順または脱離基で置換されているアルキル反応体を用いたＯ−アルキル化手順を用いてエーテル誘導体を生じさせる時の出発材料として式（Ｉ−ｏ−２）で表される化合物を用いることができる。
【０１１７】
【化２８】
2010504945.tif 000030
【０１１８】
この上のスキームに示したＰｇはＮ−保護基、例えばＢＯＣなどを表し、これの除去は上述したようにして実施可能である。
【０１１９】
【化２９】
2010504945.tif 000031
【０１２０】
この上のスキームに示したＰｇ１はＯ−保護基、例えばアセチルなどであり、これの除去を酸（例えばＨＣｌ水溶液）を用いて実施する。
【０１２１】
化合物（Ｉ−ｉ）をアンモニアまたはアミンと反応させると相当するアミノ化合物が生じる。１つの態様におけるアミンはベンジルアミンまたは置換ベンジルアミン、例えば４−メトキシ−ベンジルアミンなどであり、そして後でそのベンジル基を除去する。その結果として得たアミノ置換化合物（Ｉ−ｒ）をピロリル（Ｉ−ｒ−１）、イミダゾリル（Ｉ−ｒ−２）またはトリアゾリル（Ｉ−ｒ−３）で置換されている化合物を調製する時の出発材料として用いることができる。
【０１２２】
【化３０】
2010504945.tif 000032
【０１２３】
この上に示した手順のいずれにおいても、基Ｒ２またはＲ４とＲ５を保護しそして後でそのような保護基を除去するのが好ましい可能性がある。これは前記基がヒドロキシもしくはヒドロキシ置換基またはアミノもしくはアミノ置換基である場合に推奨され得る。アミノに適した保護基には、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれ、ヒドロキシに適した保護基には、ベンジル、ｔ−ブチルまたはエステルもしくはカルバメート基が含まれる。そのような保護基の除去は酸もしくは塩基を用いた加水分解または接触水添で実施可能である。
【０１２４】
この上に示した反応で用いた出発材料Ｒ３−Ｌｇは、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で公知の方法を用いて調製可能である。
【０１２５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いた出発材料は、公知化合物またはこれらの類似物のいずれかであり、これらは商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で公知の方法を用いて調製可能である。
【０１２６】
本発明の化合物をそのまま用いることも可能ではあるが、好適には、製薬学的組成物の形態で用いる。このように、さらなる面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として有効な量で含有することに加えて担体を含有する製薬学的組成物に関し、そのような担体には通常の製薬学的に無毒の賦形剤および助剤が含まれ得る。本製薬学的組成物の式（Ｉ）で表される化合物の含有量を通常は０．１から９０重量％にする。本製薬学的組成物の調製は当業者に本質的に公知の様式で実施可能である。この目的で、式
（Ｉ）で表される化合物を１種以上の固体状もしくは液状担体（これには製薬学的賦形剤および／または助剤が含まれ得る）と一緒に必要ならば他の製薬学的に有効な化合物と組み合わせることで適切な投与形態物もしくは投薬形態物にする。
【０１２７】
本発明に従う化合物を含有させた調合薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は経口、非経口、例えば静脈内、直腸、吸入または局所投与可能であり、好適な投与は個々の症例、例えば治療すべき障害の個々の過程などに依存する。経口投与が好適である。
【０１２８】
当業者は専門の知識を基にして所望の製薬学的製剤に適した助剤を周知している。溶媒に加えてまたゲル形成剤、座薬基材、錠剤助剤および他の活性化合物用担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香り矯正剤（ｆｌａｖｏｒ  ｃｏｒｒｉｇｅｎｔｓ）、防腐剤、可溶化剤、デポット（ｄｅｐｏｔ）徐放製剤効果を達成する作用剤、緩衝剤物質または着色剤なども有用である。
【０１２９】
また、１種以上の追加的抗レトロウイルス性化合物と式（Ｉ）で表される化合物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。このように、本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）１種以上の追加的抗レトロウイルス性化合物を抗ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いる目的で組み合わせ製剤として含有する製品にも関する。様々な薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として一緒にしてもよい。前記他の抗レトロウイルス性化合物は、公知の抗レトロウイルス性化合物のいずれであってもよく、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカルネット−ナトリウム（ホスホノ蟻酸トリナトリウム）；ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、アバカビル（ＡＢＣ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ［Ｒｅｖｅｒｓｅｔ（商標）］、アロブジン（ＭＩＶ−３１０）、アムドキソビル（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ＡＣＨ−１２６，４４３）など；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばデラルビジン（ＤＬＶ）、エファビレンズ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、カプラビリン（ＣＰＶ）、カラノリドＡ、ＴＭＣ１２０、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、ＴＭＣ２７８、ＢＭＳ−５６１３９０、ＤＰＣ−０８３など；ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビル（ＴＤＦ）およびテノフォルビルジソプロキシルフマレートなど；トランス活性化蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５など；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ＲＴＶ）、サキナビル（ＳＱＶ）、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８またはＬＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ＶＸ−４７８）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５、ＤＭＰ−３２３、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル）、ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ＢＭＳ
２３２，６３２）、パリナビル、ＴＭＣ−１１４、ＲＯ０３３−４６４９、ホサムプレナビル（ＧＷ４３３９０８またはＶＸ−１７５）、Ｐ−１９４６、ＢＭＳ  １８６，３１８、ＳＣ−５５３８９ａ、Ｌ−７５６，４２３、チプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＢＩＬＡ  １０９６  ＢＳ、Ｕ−１４０６９０など；侵入阻害剤［これには融合阻害剤（例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９）、付着阻害剤およびコレセプター阻害剤が含まれ、後者にはＣＣＲ５拮抗薬およびＣＸＲ４拮抗薬（例えばＡＭＤ−３１００）が含まれ、侵入阻害剤の例はエンフビルチド（ＥＮＦ）、ＧＳＫ−８７３，１４０、ＰＲＯ−５４２、ＳＣＨ−４１７，６９０、ＴＮＸ−３５５、マラビロック（ＵＫ−４２７，８５７）である］；成熟阻害剤、例えばＰＡ−４５７（Ｐａｎａｃｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；ウイルスインテグラーゼの阻害剤；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（細胞阻害剤）、例えばヒドロキシ尿素などであり得る。
【０１３０】
また、本発明の化合物を免疫賦活剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）（例えばブ
ロピリミン、抗−ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニンエンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）に加えて抗生物質（例えばペンタミジンイソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）サイトカイン調節剤、ケモカインまたはケモカインの調節剤、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４）、ケモカイン受容体の調節剤またはホルモン（例えば成長ホルモン）と一緒に組み合わせて投与することでＨＩＶ感染およびそれの症状を軽減、防除またはなくすことも可能である。そのような組み合わせ治療薬はいろいろな製剤の状態で同時にか、逐次的にか或は互いに独立して投与可能である。別法として、そのような組み合わせを単一の製剤として投与することも可能であり、それによって、有効成分が前記製剤から同時または個別に放出されるようにする。
【０１３１】
また、本発明の化合物を当該薬剤を個人に投与した後に起こる代謝を調節する調節剤と組み合わせて投与することも可能である。そのような調節剤には、シトクロム、例えばシトクロムＰ４５０の所の代謝を妨害する化合物が含まれる。シトクロムＰ４５０のイソ酵素が数種存在していて、それらの中の１つがシトクロムＰ４５０  ３Ａ４であることが知られている。リトナビルがシトクロムＰ４５０による代謝の調節剤の例である。そのような組み合わせ治療薬をいろいろな製剤の状態で同時、逐次的または互いに独立して投与してもよい。別法として、そのような組み合わせを単一の製剤として投与することも可能であり、それによって、有効成分が前記製剤から同時または個別に放出されるようにする。そのような調節剤の投与は本発明の化合物と同じまたは異なる比率で実施可能である。本発明の化合物に対する前記調節剤の重量比（調節剤：本発明の化合物）を好適には１：１以下、より好適には前記比率を１：３以下、適切には前記比率を１：１０以下、より適切には前記比率を１：３０以下にする。
【０１３２】
本発明の化合物を経口投与形態にする場合、これを適切な添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤などと混合した後、通常方法で適切な投与形態物、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質カプセル、水溶液、アルコール溶液または油溶液などにする。適切な不活性担体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合の調製は乾燥した粒子または湿った粒子の両方として実施可能である。適切な油状賦形剤または溶媒は植物もしくは動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油などである。水溶液またはアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖溶液またはこれらの混合物である。また、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも他の投与形態物用のさらなる助剤として用いるに有用である。
【０１３３】
本活性化合物を皮下または静脈内投与する場合、望まれるならば、それをそれ用の通常の物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはさらなる助剤と一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。また、前記式（Ｉ）で表される化合物に凍結乾燥を受けさせることも可能であり、その得た凍結乾燥品を例えば注射または輸液用製剤を生じさせる目的で用いてもよい。適切な溶媒は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールなどに加えてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液などであるか、或はこの挙げたいろいろな溶媒の混合物である。
【０１３４】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するに適した製薬学的製剤は、例えば前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれの生理学的に許容される塩を製薬学的に許容される溶媒、例えばエタノールまたは水または前記溶媒の混合物などに入れることで生じさせた溶液、懸濁液または乳液などである。必要ならば、そのような製剤にまた追加的に他の製薬学的賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤などばかりでなく噴射剤などを含有させることも可能である。そのような製剤に通常は本活性化合物を約０．１から５０％、特に約０．３から３重量％の濃度で含有させる。
【０１３５】
前記式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物中で示す溶解度および／または安定性を向上させる目的で、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなども前記式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させる可能性がある。水性組成物の調製では、本主題化合物の付加塩の方が高い水溶性を示すことから明らかにより適切である。
【０１３６】
適切なシクロデキストリンはα−、β−またはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）、またはシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位が有するヒドロキシ基の１個以上がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルなどで置換（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤなど）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシルメチルまたはカルボキシルエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。錯化剤および／または可溶化剤として、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が特に注目に価する。
【０１３７】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有する少なくとも２個のヒドロキシ基がいろいろな基、例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【０１３８】
本化合物をシクロデキストリンまたはこれの誘導体と組み合わせて調製する興味の持たれる方法がヨーロッパ特許出願公開第７２１，３３１に記述されている。そこに記述されている製剤は抗菌・カビ性の有効成分を用いて調製されているが、それらは本発明の化合物を調製する時にも等しく興味が持たれる。そこに記述されている製剤は特に経口投与に適し、抗菌・カビ剤を有効成分として含有し、シクロデキストリンまたはこれの誘導体を可溶化剤として充分な量で含有し、水性の酸性媒体を多量の液状担体として含有しかつ当該組成物の調製を非常に簡潔にするアルコール系共溶媒を含有して成る。
【０１３９】
本発明の化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性を向上させる他の便利な方法がＷＯ  ９４／０５２６３、ＷＯ  ９８／４２３１８、ヨーロッパ特許出願公開第４９９，２９９およびＷＯ  ９７／４４０１４（全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０１４０】
より詳細には、本化合物を（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）１種以上の製薬学的に許容される水溶性重合体を含んで成る固体状分散体で構成されている粒子を治療的に有効な量で含んで成る製薬学的組成物の状態に調製してもよい。
【０１４１】
用語「固体状分散体」は、少なくとも２種類の成分を含んで成っていて一方の成分が他の成分１種または２種以上の全体に渡って多少ともむらなく分散している固体状態の系を定義することを意味する。前記成分の分散体がその系が化学的および物理的に全体に渡って均一または均質であるか或は１相で構成されているような状態の時、そのような固体状分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体が好適な物理的系である、と言うのは、その中に入っている成分を一般にそれが投与された有機体が容易に生体内で利用することができる
からである。用語「固体状分散体」に、また、固溶体に比べて均質度が低い分散体も包含させることを意味する。そのような分散体は化学的および物理的に全体に渡って均一ではないか或は相を２相以上含んで成る。
【０１４２】
そのような粒子に入れる水溶性重合体は便利にこれを２％の水溶液として溶液が２０℃になるように溶解させた時に１から１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を示す重合体である。好適な水溶液重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース、即ちＨＰＭＣである。メトキシ置換度が約０．８から約２．５でヒドロキシプロピルモル置換度が約０．０５から約３．０のＨＰＭＣは一般に水に溶解する。メトキシ置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシ−プロピルモル置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位の各々が反応したプロピレンオキサイドの平均モル数を指す。
【０１４３】
本明細書の上で定義した如き粒子の調製は、最初に当該成分の固体状分散体を生じさせた後に場合により前記分散体を粉砕または製粉することで実施可能である。固体状分散体を製造する技術はいろいろ存在し、それには溶融押出し加工、噴霧乾燥および溶液蒸発が含まれる。
【０１４４】
更に、本化合物をナノ粒子の形態に調製するのも便利であり得、それの表面に表面修飾剤を有効平均粒径が１０００ｎｍ未満に維持されるほどの量で吸着させる。有用な表面修飾剤には、抗レトロウイルス薬の表面に物理的に接着するが抗レトロウイルス薬と化学的には結合しない表面修飾剤が含まれると考えている。
【０１４５】
適切な表面修飾剤は好適には公知の製薬学的有機および無機賦形剤から選択可能である。そのような賦形剤にはいろいろな重合体、低分子量のオリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好適な表面修飾剤には非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物を親水性重合体の中に混合しそしてその混合物を被膜として小型ビードの上に付着させることも可能である。１つの態様におけるビードは中心の円形もしくは球形中心部、親水性重合体と抗レトロウイルス薬の被膜および密封被覆用重合体層を含んで成る。前記ビードの中の中心部として用いるに適した材料は多様であるが、但し前記材料が製薬学的に許容されかつ適切な寸法および堅さを有することを条件とする。そのような材料の例は重合体、無機物質、有機物質、糖およびこれらの誘導体である。そのようにして得た被覆ビードは良好な生物学的利用能を有しかつ経口剤形の調製で用いるに適する。
【０１４７】
投与経路は被験体の状態、共薬物療法（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）などに依存し得る。
【０１４８】
本化合物またはこれの生理学的に許容される塩１種または２種以上を投与する量は個々の症例に依存するが、一般に、効果が最適になるように個々の症例の状態に適合させるべきである。従って、それは勿論投与の頻度および治療または予防の目的で各症例で用いる化合物の効力および作用期間に依存するばかりでなくまた感染および症状の性質およびひどさおよび治療すべきヒトまたは動物の性、年齢、体重、共療法および個人の反応そして治療が急を要するか或は予防であるかに依存する。式（Ｉ）で表される化合物を体重が約７５ｋｇの患者に投与する場合の１日当たりの用量は一般に１ｍｇから３ｇ、好適には３ｍｇから１ｇ、より好適には５ｍｇから０．５ｇである。この用量を個々の投薬の形態でか或は数回に分割した形態、例えば２、３または４回に分割した個々の投薬の形態で投与してもよい。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例に式（Ｉ）で表される化合物、これらの製造および薬理学的特性を例示するが、本発明の範囲の限定として解釈されるべきでない。本明細書でいくつか用いるショートカットはいずれも当該技術分野で一般に慣習としての意味を有し、例えば「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドであり、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランである。
【０１５０】
実施例１：スキームＡ：
【化３１】
2010504945.tif 000033
【０１５１】
２−ブロモベンズアルデヒド（Ａ．１）（１当量、２７．０２ミリモル、５．００ｇ）とエチレングリコール（１．１当量、２９ミリモル、１．８０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量、１．３４ミリモル、０．２３ｇ）をトルエン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で出発材料が残存しなくなる（反応をＴＬＣで監視）まで還流に加熱した。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することでＡ．２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：４．０４−４．１７（４Ｈ、ｍ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１５２】
粉砕したＣｓ２ＣＯ３（１．４当量、１２．２８ミリモル、４．００ｇ）とｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ）（０．３当量、２．５７ミリモル、１．６０ｇ）とＰｄ２（ジベンジリデンアセトン）３（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．１当量、０．０４６ミリモル、０．０４２ｇ）を無
水トルエン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下で１５０℃に１０分間加熱した。室温に冷却後、４−ニトロアニリン（１．２当量、１０．１４ミリモル、１．４０ｇ）およびＡ．２（１当量、８．７３ミリモル、２．００ｇ）を加えた。その混合物を１１５℃で２６時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固させた後、そのまま次の段階で用いた。
【０１５３】
Ａ．３（１当量、８．７３ミリモル、２．５０ｇ）をアセトン（８５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に濃ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を５５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をある程度蒸発させ、水を加えた後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタンを８：２）で精製することでＡ．４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．０６−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５２−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．６８−７．７０（１Ｈ、ｍ）、８．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、９．９５（１Ｈ、ｓ）、１０．３４（１Ｈ、ｓ（ｂｒ））ｐｐｍ
【０１５４】
化合物Ａ．４（１当量、２．０６ミリモル、０．５０ｇ）とシアノ酢酸エチル（１．２当量、２．４８ミリモル、０．２８ｇ）とピペリジン（０．１当量、０．２１ミリモル、０．０１８ｇ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで１を得た（０．１７ｇ、収率＝２９％、純度（ＬＣ）＝９４％）。
【０１５５】
実施例２：スキームＢ１：
【化３２】
2010504945.tif 000034
【０１５６】
２’−アミノアセトフェノン（Ｂ１．１）（１当量、１０ミリモル、１．３５ｇ）とシアノ酢酸（１．５当量、１５ミリモル、１．２８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．１当量、１ミリモル、０．１３５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＡｒ雰囲気下で塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（１．８０当量、１８ミリモル、３．４５ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た粗反応生成物をそのまま次の段階で用いた。
【０１５７】
Ｂ１．２をエタノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（１．５当量、１３．８ミリモル、１．４０ｇ）を加えた。その反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にエタノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物Ｂ１．３を得た（１．６０ｇ、収率＝Ｂ１．１から出発して９４％）。
【０１５８】
化合物Ｂ１．３（１当量、１ミリモル、０．１８４ｇ）と４−ニトロフェニルホウ素酸（２当量、２ミリモル、０．３３４ｇ）と酢酸銅（ＩＩ）（２当量、２ミリモル、０．３６３ｇ）とピリジン（２当量、２ミリモル、０．１５８ｇ）とトリエチルアミン（２当量、２ミリモル、０．２０２ｇ）と過剰量のモレキュラーシーブ（粉末、４Å）をジクロロメタン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、デカライトの上に置いて濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加えた後、その結果として生じた懸濁液を還流温度で１０分間撹拌した。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物７を得た（０．０１８ｇ、収率＝６％、純度（ＬＣ）＝９３％）。
【０１５９】
実施例３：スキームＢ２：
【化３３】
2010504945.tif 000035
【０１６０】
Ｂ２．１（１当量、２３ミリモル、５．０ｇ）をアセトン（２３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に逐次的に炭酸カリウム（１．５当量、３５ミリモル、５．０ｇ）そしてヨードメタン（１．２当量、２８ミリモル、４．０ｇ）を加えた後、その混合物を室温で４時間撹拌した。アセトン溶媒を減圧下である程度濃縮し、その混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、濾過した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでピンク色の粉末であるＢ２．２を得た（４．２２ｇ、収率＝７９％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
【０１６１】
化合物Ｂ２．２（１当量、１７ミリモル、３．８ｇ）とビス（ピナコラト）ジホウ素（１．１当量、１８ミリモル、４．７ｇ）と酢酸カリウム（２当量、３３ミリモル、３．３ｇ）とトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量、０．５ミリモル、０．４１ｇ）をジオキサン（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ下１００℃で７時間撹拌した。水を加えた後、その水層にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製することで白色の粉末であるＢ２．３を得た（３．７ｇ、収率＝８１％、純度（ＬＣ）＝８１％）。
【０１６２】
化合物Ｂ２．３（１当量、１７ミリモル、３．８ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１．１当量、１８ミリモル、４．７ｇ）と酢酸アンモニウム（２当量、３３ミリモル、３．３ｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏが１：１の混合物（１３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６時間撹拌した。その反応混合物に水を加えた後、その水層に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。この抽出中に生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＢ２．４を得た。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した後、前記沈澱物と一緒にそのまま次の段階で用いた。
【０１６３】
Ｂ２．６の合成をＢ２．５を用いてＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３４、１１７−１２０（２００１）に記述されているようにして実施した。
【０１６４】
化合物Ｂ２．６（１当量、０．５８８ミリモル、０．１００ｇ）とＢ２．４（２４当量、１４．１ミリモル、１．３６２ｇ）と酢酸銅（ＩＩ）（１３当量、７．９２９ミリモル、１．４４０ｇ）とピリジン（２４当量、１４．１ミリモル、１．１１６ｇ）とトリエチルアミン（２４当量、１４．１ミリモル、１．４２８ｇ）と過剰量の粉末状モレキュラーシーブ（４Å）をジクロロメタン（６ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で１週間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、濾過した。その濾液に水を加え、その水層にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして逐次的に１ＭのＨＣｌ水溶液そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９９：１）で精製することで８を得た（０．０４４ｇ、収率＝２３％、純度（ＬＣ）＝９８％）。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．４３（３Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５６−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ〜８、１．２Ｈｚ），８．９５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０１６６】
実施例４：スキームＣ１：
【化３４】
2010504945.tif 000036
【０１６７】
トリメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．１当量、１６２ミリモル、１７．０ｇ）を無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−２０℃で撹拌しながらこれにｎ−ＢｕＬｉ（１当量、１４７ミリモル、５９ｍｌ、２．５Ｍ）を滴下した。１５分後にｐ−アニスアルデヒド（Ｃ１．１）（１当量、１４７ミリモル、２０．０ｇ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した後、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（３当量、４４１ミリモル、１７６ｍｌ、２．５Ｍ）を滴下した。その反応混合物を０℃で２０時間撹拌した。その溶液を−７８℃に冷却し、四臭化炭素（２．７当量、３９７ミリモル、１３１．６ｇ）を加えた後、その溶液を室温に温めた。１０％のＨＣｌ水溶液を加えた後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にして飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを９：１）で精製することで化合物Ｃ１．２を白色の固体としてを得た（８ｇ、収率＝２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．８９（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０１６８】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．５当量、１０．７ミリモル、１０．７ｇ）と（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．１８当量、４．１９ミリモル、２．６ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６当量、１．４ミリモル、１．３ｇ）を無水トルエン（２３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃に１０分間加熱した。室温に冷却後、４−ニトロアニリン（２．１当量、４８．８ミリモル、６．７ｇ）およびＣ１．２（１．０当量、２３．３ミリモル、５．０ｇ）を加えた。その反応混合物を１００℃で７０時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、そして３ＭのＨＣｌ水溶液で４−ニトロアニリンがもはや存在しなくなるまで数回洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その粗生成物をフィルターの上に置いてメタノールで洗浄することでＣ１．３（５．３ｇ
）を得て、それをさらなる精製無しに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．８６（３Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、９．９０（１Ｈ、ｓ）、１０．１６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０１６９】
アルデヒドＣ１．３（１当量、１９．４ミリモル、５．３ｇ）とシアノ酢酸エチル（１．２当量、２３．３ミリモル、２．６ｇ）とピペリジン（１当量、１９．４ミリモル、１．７ｇ）をイソプロパノール（１９０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で２９時間撹拌した。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にメタノール、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した。その沈澱物の再結晶化を６：４のメタノール／ＤＭＳＯを用いて実施することで９を得た（２．３ｇ、収率＝Ｃ１．２から出発して３１％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
【０１７０】
塩酸ピリジン（６当量、３５．２２ミリモル、４．０７ｇ）と化合物９（１当量、５．８７ミリモル、１．８９ｇ）を一緒に混合した後、マイクロ波（１００ワット、２２０℃）下で２２０℃に１０分間加熱した。その反応混合物を６０℃に冷却し、水を加えた後、その結果として生じた懸濁液を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで１０を白色の固体として得た（１．６３ｇ、収率＝９０％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
【０１７１】
実施例５：スキームＣ２：
【化３５】
2010504945.tif 000037
【０１７２】
１０をジクロロメタン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を冷却しながらこ
れにトリエチルアミン（２．３当量、２２．７３ミリモル、２．３０ｇ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．３当量、１２．４１ミリモル、３．５０ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて反応を消滅させた。その有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ水溶液そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを６：４）で精製することでＣ２．１を得た（３．０５ｇ、収率＝７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１７３】
Ｃｓ２ＣＯ３（１．４当量、０．３２ミリモル、０．１０４ｇ）と（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．３当量、０．０７ミリモル、０．０４３ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量、０．０２ミリモル、０．０２１ｇ）を無水ジオキサン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃に１０分間加熱した後、それを室温に冷却した。（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１．０当量、０．２３ミリモル、０．０４２ｇ）およびＣ２．１（１．０当量、０．２３ミリモル、０．１００ｇ）を加えた後、その混合物を１００℃で出発材料が残存しなくなるまで撹拌した。この反応の進行をＬＣＭＳで監視した。溶媒を減圧下で除去した後、その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９９：１）にかけることでＣ２．２を得た（０．０８１ｇ、収率＝７５％）。
【０１７４】
Ｃ２．２（１当量、０．１７ミリモル、０．０８１ｇ）をイソプロパノール中５ＭのＨＣｌ溶液（３ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮することで１１の塩酸塩を得た（０．０５９ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＝９３％）。
【０１７５】
実施例６：スキームＣ３：
【化３６】
2010504945.tif 000038
【０１７６】
粉砕したＣｓ２ＣＯ３（１．４当量、０．４８ミリモル、０．１５７ｇ）と（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．３当量、０．１ミリモル、０．０６４ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量、０．０３ミリモル、０．０３１ｇ）を無水ジオキサン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下で１００℃に１０分間加熱した。室温に冷却後、化合物Ｃ２．１（１当量、０．３４ミリモル、０．１５０ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（１当量、０．３４ミリモル、０．０４７ｇ）を加え、その反応混合物を１００℃で出発材料が残存しなくなるまで撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳで監視した。水を加え、沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＣ３．１を得た（０．１１７ｇ、収率＝８０％、純度（ＬＣ）＝９４％）。
【０１７７】
Ｃ３．１（１当量、０．２４ミリモル、０．１００ｇ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で３時間撹拌した。その反応混合物に水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、１０％のＮａＯＨ水溶
液、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで２４を得た（０．０６０ｇ、収率＝８４％、純度（ＬＣ）＝９０％）。
【０１７８】
化合物２４（１当量、０．２１ミリモル、０．０６４ｇ）を酢酸（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１当量、０．２１ミリモル、０．０２８ｇ）を酢酸（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を９０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、水を加えた後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９９：１）で精製することで２５を得た（０．０７４ｇ、収率＝２４％、純度（ＬＣ）＝８８％）。
【０１７９】
２４をピリジン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にｓｙｍ−ジホルミルヒドラジン（３当量、０．９８ミリモル、０．０８６ｇ）、トリメチルシリルクロライド（１５当量、４．９９ミリモル、０．６２ｍｌ）およびトリエチルアミン（７当量、２．２９ミリモル、０．３２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１００℃で５日間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した後、３ＭのＨＣｌ溶液で洗浄した。その水相をＮａ２ＣＯ３で塩基性にした後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを１９：１）で精製することで２６を得た（０．００６ｇ、収率＝５％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０１８０】
２４（１当量、０．３３ミリモル、０．１００ｇ）とグリオキサール（４．９当量、１．６ミリモル、０．１８ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間撹拌した。塩化アンモニウム（８．８当量、２．８７ミリモル、０．１５４ｇ）、ホルムアルデヒド（８．８当量、２．８７ミリモル、０．２３３ｇ（３７％））およびメタノール（５ｍｌ）を加えた。その混合物を還流温度で１時間撹拌した。燐酸（０．２０４ｍｌ（８５％））を１０分かけて加え、その混合物を還流温度で５日間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、そして３ＭのＨＣｌ溶液で洗浄した。その水相をＮａ２ＣＯ３で塩基性にした後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを１９：１）で精製することで２７を得た（０．００８ｇ、収率＝６％、純度（ＬＣ）＝９４％）。
【０１８１】
実施例７：スキームＣ４：
【化３７】
2010504945.tif 000039
【０１８２】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０５当量、０．０１ミリモル、０．０１３ｇ）と化合物Ｃ２．１（１当量、０．２３ミリモル
、０．１００ｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。フェニルホウ素酸（１．５当量、０．３４ミリモル、０．０４２ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後直ちに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）を加えた。その不均一な溶液を還流温度で３．５時間撹拌した。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出した後、メタノールそしてジクロロメタンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することで２８を得た（０．０５８ｇ、収率＝６９％、純度（ＬＣ）＝９０％）。
【０１８３】
実施例８：スキームＣ５：
【化３８】
2010504945.tif 000040
【０１８４】
アルコール１０（１当量、０．３３ミリモル、０．１００ｇ）と（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール（１．５当量、０．４９ミリモル、０．０９８ｇ）とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（１．５当量、０．４９ミリモル、０．１２８ｇ）を無水トルエン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．５当量、０．４９ミリモル、０．０９８ｇ）を滴下した後の反応混合物を室温で２７時間撹拌した。水を加えた後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを１９９：１）で精製することでＣ５．１を得た（０．１５５ｇ、収率＝９７％）。
【０１８５】
Ｃ５．１（１当量、０．３２ミリモル、０．１５５ｇ）をイソプロパノール中５ＭのＨＣｌ溶液（３ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで５１の塩酸塩を得た（０．０２７ｇ、収率＝２０％、純度（ＬＣ）＝９３％）。
【０１８６】
実施例９：スキームＣ６：
【化３９】
2010504945.tif 000041
【０１８７】
化合物１０（１当量、０．３３ミリモル、０．１００ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）とピリジン（５滴）に入れることで生じさせた懸濁液にオキシ塩化燐（１０当量、３．２６ミリモル、０．４９９ｇ）を滴下した。その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その結果として得た残留物を冷水に入れて懸濁させた。その反応生成物を遠心分離にかけることで沈澱を起こさせた後、水を傾斜法で除去した。この手順を冷水を用いて１回そしてイソプロパノールを用いて２回繰り返した。化合物７０（０．０２１ｇ、収率＝２７％、純度（ＬＣ）＝９６％）を真空オーブンに入れて更に乾燥させた。
【０１８８】
実施例１０：スキームＣ７：
【化４０】
2010504945.tif 000042
【０１８９】
１０（１当量、１．６７ミリモル、０．５０ｇ）と１−ブロモ−２−クロロエタン（３当量、４．８８ミリモル、０．７０ｇ）と炭酸カリウム（５当量、８．１４ミリモル、１．１２ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、その反応混合物をガラスフィルターの上に置いて濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物をフィルターの上に置いて水そしてイソプロパノールで洗浄することで化合物Ｃ７．１（０．４２０ｇ、収率＝７０％）を得て、それをさらなる精製無しに用いた。
【０１９０】
化合物Ｃ７．１（１当量、０．２７ミリモル、１００ｍｇ）とエタノールアミン（５当量、１．３５ミリモル、８３ｍｇ）をＤＭＳＯ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合
物を１００℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した。その沈澱物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを１９：１）で精製することで化合物７１を得た（２９ｍｇ、収率＝２７、純度（ＬＣ）＝９９％）。
【０１９１】
実施例１１：スキームＣ８：
【化４１】
2010504945.tif 000043
【０１９２】
化合物１０（１当量、０．３３ミリモル、０．１００ｇ）と酢酸２−ブロモエチル（２当量、０．６５ミリモル、０．１０９ｇ）と炭酸カリウム（３当量、０．９８ミリモル、０．１３５ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に７時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水を加えた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９９：１）で更に精製することで化合物Ｃ８．１を得た（６２ｍｇ、収率＝４８％）。
【０１９３】
Ｃ８．１（１当量、０．１６ミリモル、０．０６２ｇ）を濃ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を室温で７５時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果として得た残留物をフィルターの上に置いて逐次的にメタノール、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで７５を得た（０．０３９ｇ、収率＝７０％、純度（ＬＣ）＝８０％）。
【０１９４】
実施例１２：スキームＣ９：
【化４２】
2010504945.tif 000044
【０１９５】
化合物Ｃ２．１（１当量、０．３４ミリモル、０．１５０ｇ）と５−トリブチルスタナ
ニル−チアゾール（１．１当量、０．３８ミリモル、０．１４１ｇ）と塩化リチウム（３当量、１．０２ミリモル、０．０４３ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０２当量、０．００６ミリモル、０．００８ｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８５℃に４時間加熱した。室温に冷却後、その反応混合物に水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水そしてエタノールで洗浄することで７７を得た（０．０８７ｇ、収率＝６５％、純度（ＬＣ）＝９７％）。
【０１９６】
実施例１３：スキームＣ１０：
【化４３】
2010504945.tif 000045
【０１９７】
ｍ−アニスアルデヒドＣ１０．１（１当量、２２ミリモル、３．０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにＢｒ２（１当量、２２ミリモル、１．１ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に入れて２．５時間かけて滴下した。その反応混合物を一晩かけて室温にした。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルを９９：１）で精製することでＣ１０．２を得た（４．７ｇ、収率＝７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１０．３２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０１９８】
Ｃｓ２ＣＯ３（１．４当量、６５ミリモル、２１ｇ）と（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．２４当量、１１ミリモル、６．９ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８当量、３．７ミリモル、３．４ｇ）を無水トルエン（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下で８０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、４−ニトロアニリン（２．１当量、９８ミリモル、１３ｇ）およびＣ１０．２（１当量、４７ミリモル、１０ｇ）を加えた
。その反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固させた後、そのまま次の段階で用いた。
【０１９９】
Ｃ１０．３（１当量、４７ミリモル、１８ｇ）とシアノ酢酸エチル（１０当量、４６５ミリモル、５３ｇ）とピペリジン（１０当量、４６５ミリモル、４０ｇ）をエチレングリコール（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水そしてメタノールで洗浄した。その沈澱物の再結晶化を１：１のメタノール／ＤＭＳＯを用いて実施することで８３を得た（７．６ｇ、収率＝５１％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０２００】
塩酸ピリジン（６当量、４７ミリモル、５．４ｇ）と化合物８３（１当量、７．８ミリモル、２．５ｇ）を一緒に混合した後、２００℃に３時間加熱した。その反応混合物を６０℃に冷却し、水を加えた後、その結果として生じた懸濁液を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＣ１０．４を白色の固体として得た（２．０２ｇ、収率＝８４％）。
【０２０１】
フェノール誘導体Ｃ１０．４（１当量、０．３３ミリモル、０．１００ｇ）と３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（１．５当量、０．４９ミリモル、０．０８５ｇ）とポリスチレン−トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）（３当量、０．９８ミリモル、０．４９１ｇ（充填率＝１．９９ミリモル／ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．５当量、０．４９ミリモル、０．０９８ｇ）を滴下した後の反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その反応混合物を濾過した後、逐次的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドそしてメタノールで洗浄した。その濾液を蒸発乾固させることでＣ１０．５を得た（０．０５０ｇ、収率＝３３％）。
【０２０２】
Ｃ１０．５（１当量、０．１１ミリモル、０．０５０ｇ）をイソプロパノール中の５ＭのＨＣｌ溶液（３ｍｌ）と混合した後、その結果として生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。イソプロパノールを蒸発させた後、ジクロロメタンを加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで８４の塩酸塩を得た（０．０３９ｇ、収率＝５７％、純度（ＬＣ）＝９３％）。
【０２０３】
実施例１４：スキームＤ：
【化４４】
2010504945.tif 000046
【０２０４】
化合物Ｄ．１の合成をこの上で９に関して記述した様式と同様な様式で実施した。
【０２０５】
Ｄ．１（１当量、２．２５ミリモル、０．７００ｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に
入れることで生じさせた０℃の溶液に三臭化ホウ素（８当量、１７．９７ミリモル、４．５０１ｇ）を滴下した。その反応混合物を室温で４０時間撹拌した。水を加え、沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９１を得た（０．１７０ｇ、収率＝２５％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０２０６】
アルコール７（１当量、０．３４ミリモル、０．１００ｇ）と３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（１．５当量、０．５ミリモル、０．０８８ｇ）とポリスチレン−トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）（３当量、１．０１ミリモル、０．５０６ｇ（充填率＝１．９９ミリモル／ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（１．５当量、０．５ミリモル、０．１０２ｇ）を滴下した後の反応混合物を室温で１９時間撹拌した。その反応混合物を濾過した後、逐次的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドそしてメタノールで洗浄した。その濾液を蒸発乾固させることでＤ．２を得た（０．０５０ｇ、収率＝３３％）。
【０２０７】
Ｄ．２（１当量、０．１１ミリモル、０．０５０ｇ）をイソプロパノール中の５ＭのＨＣｌ溶液（３ｍｌ）と混合した後、その結果として生じた懸濁液を室温で６時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで９２の塩酸塩を得た（０．０２０ｇ、収率＝４６％、純度（ＬＣ）＝９０％）。
【０２０８】
実施例１５：スキームＥ：
【化４５】
2010504945.tif 000047
【０２０９】
オーブンで乾燥させておいたフラスコに（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．２４当量、１２
．４２ミリモル、７．７２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８当量、４．１４ミリモル、３．７８ｇ）、粉砕したＣｓ２ＣＯ３（１．４当量、７２．９ミリモル、２３．８ｇ）および無水トルエン（２５０ｍｌ）を仕込んだ。前記フラスコをＡｒでフラッシュ洗浄した後、隔壁で密封した。その反応混合物を８０℃に３０分間加熱した後、室温に冷却した。６−ブロモベラトルアルデヒド（Ｅ．１）（１当量、５１．７ミリモル、１２．７ｇ）および４−ニトロアニリン（２．１当量、１０９ミリモル、１５．０ｇ）を加えた後の反応混合物を１００℃で出発材料がもはや残存しなくなるまで撹拌した（反応をＬＣＭＳで監視した）。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、逐次的にトルエン、ジクロロメタン、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで化合物Ｅ．２をオレンジ色の粉末として得た（１７．０ｇ、収率＝７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．８４（６Ｈ、ｓ）、６．９０−６．９３（３Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０２１０】
化合物Ｅ．２（１当量、４０．２ミリモル、１７．０ｇ）とシアノ酢酸エチル（２当量、８０．５ミリモル、９．１ｇ）とピペリジン（２当量、８０．５ミリモル、９．１ｇ）をイソプロパノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物９３を暗緑色の粉末として得た（１１．４ｇ、収率＝７７％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０２１１】
塩酸ピリジン（１０当量、２９８．９ミリモル、３４．６ｇ）と化合物９３（１当量、２９．９ミリモル、１０．５ｇ）を一緒に混合した後、マイクロ波（２０ワット、２２０℃）下で２２０℃に１５分間加熱した。その反応混合物を６０℃に冷却し、水を加えた後、その結果として生じた懸濁液を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水そしてイソプロパノールで洗浄した。粗生成物の再結晶化を１：１のメタノール／ＤＭＳＯを用いて実施することで９４を得た（４．１ｇ、収率＝４１％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０２１２】
実施例１６：スキームＦ１：
【化４６】
2010504945.tif 000048
【０２１３】
４−ニトロアニリン（１当量、７２．４ミリモル、１０．００ｇ）とシアノ酢酸（１．３当量、９４．１７ミリモル、８．０１ｇ）とＨＯＢＴ（０．１当量、７．２４ミリモル、０．９８ｇ）とＥＤＣ（１．５当量、１０８．５ミリモル、２０．８０ｇ）をＴＨＦ（５５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物に蒸発乾固を受けさせ、水を加えた後、沈澱物を濾過で取り出した。その沈澱物を逐次的にイソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＦ１．１を得た（１４．１５ｇ、収率＝９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：４．０１（２Ｈ、ｓ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
、１０．９１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０２１４】
アルデヒドＦ１．１（１当量、３．５３ミリモル、０．５０ｇ）と２−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド（１当量、３．５３ミリモル、０．７３ｇ）とＣｓ２ＣＯ３（１．４当量、４．９８ミリモル、１．６２ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量、０．０４ミリモル、０．０３２ｇ）とキサントフォス（０．０３当量、０．１１ミリモル、０．０６１ｇ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下１２０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却後、その反応混合物に水を加えた後、沈澱物を濾過で取り出した。その沈澱物の再結晶化をＴＨＦを用いて実施することで９９を得た（０．０３８ｇ、収率＝３％、純度（ＬＣ）＝８７％）。
【０２１５】
実施例１７：スキームＦ２：
【化４７】
2010504945.tif 000049
【０２１６】
Ｆ１．１（１当量、５．１１ミリモル、１．０５ｇ）と２，６−ジクロロ−３−ホルミルピリジン（１当量、５．１１ミリモル、０．９０ｇ）とＣｓ２ＣＯ３（１．４当量、７．２１ミリモル、２．３５ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量、０．０５ミリモル、０．０４７ｇ）とキサントフォス（０．０３当量、０．１５ミリモル、０．０８９ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＡｒ雰囲気下１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、その反応混合物に１ＭのＨＣｌ水溶液を加えた後、沈澱物を濾過で取り出した。その沈澱物を逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで１００を得た（０．７４ｇ、収率＝４７％、純度（ＬＣ）＝８７％）。
【０２１７】
実施例１８：スキームＧ１：
【化４８】
2010504945.tif 000050
【０２１８】
アントラニロニトリル（Ｇ１．１）（１当量、８．５ミリモル、１．０ｇ）と１−フル
オロ−４−ニトロベンゼン（１当量、８．５ミリモル、１．２ｇ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサド（２．１当量、１８ミリモル、２．０ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液そして水で洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで化合物Ｇ１．２を黄色の粉末として得た（１．８ｇ、収率＝８５％）。
【０２１９】
化合物Ｇ１．２（１当量、１．２５ミリモル、０．３００ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＡｒ雰囲気下で水素化ナトリウム（５当量、６．２５ミリモル、０．２５０ｇ（６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。シアノ酢酸エチル（６当量、７．５２ミリモル、０．８５２ｇ）を加えた後の反応混合物を８６時間還流させた。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その結果として得た残留物をガラスフィルターの上に置いて、０．５ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、イソプロパノールそしてメタノールで洗浄した。粗生成物をメタノールに入れて懸濁させた後、還流温度に１０分間加熱した。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出すことで化合物１０１を得た（０．０７０ｇ、収率＝１８％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
【０２２０】
実施例１９：スキームＧ２：
【化４９】
2010504945.tif 000051
【０２２１】
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｇ２．１）（１当量、６．４３ミリモル、１．０ｇ）と３−アミノ−６−クロロピリジン（１当量、６．４３ミリモル、０．８２６ｇ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサド（２．１当量、１３．５ミリモル、１．５１ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＧ２．２を得た（１．１７ｇ、収率＝６９％）。
【０２２２】
化合物Ｇ２．２（１当量、４．４ミリモル、１．１７３ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＡｒ雰囲気下で水素化ナトリウム（５当量、２２ミリモル、０．８９０ｇ（６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。シアノ酢酸エチル（５当量、２２ミリモル、２．５ｇ）を加えた後の反応混合物を６日間還流させた。冷却後、水を加え、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９：１）で更に精製することで化合物１０３を得た（０．８０８ｇ、収率＝５３％、純度（ＬＣ）＝９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８
．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２２３】
実施例２０：スキームＧ３：
【化５０】
2010504945.tif 000052
【０２２４】
化合物１１８（収率＝７０％）の調製をＧ３．１およびｐ−ニトロアニリン（Ｇ３．２による：収率＝５５％）を用いて実施例１９に示した反応条件と同じ反応条件を用いることで実施した。
【０２２５】
１１８（１当量、０．２６ミリモル、０．１００ｇ）を５ｍｌのジオキサンに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０５当量、０．０１３ミリモル、０．０１５ｇ）を加えた。その溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、チオフェン−２−ホウ素酸（１．５当量、０．３８９ミリモル、０．０５０ｇ）を３ｍｌのエタノールに入れて希釈して加えた後、直ちに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を３ｍｌ加えた。その不均一な溶液を還流下で０．５時間撹拌した。水を加えた後の混合物を室温で０．５時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水そしてエタノールで洗浄した。その残留物をＴＨＦに溶解させ、デカライトの上に置いて濾過した後、真空下で濃縮することで化合物１１９を得た（０．０２２ｇ、収率＝２２％、純度（ＬＣ）＝９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ）、８．１８（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２２６】
実施例２１：スキームＧ４：
【化５１】
2010504945.tif 000053
【０２２７】
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｇ４．１）（１当量、４９ミリモル、１０．０ｇ）と５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（１当量、４９ミリモル、６．７ｇ）をＤＭＳＯ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにカリウムｔ−ブトキサド（２．１当量、１０４ミリモル、１２．０ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＧ４．２を得た（９．９ｇ、収率＝６４％）。
【０２２８】
化合物Ｇ４．２（１当量、３２ミリモル、９．９ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＡｒ雰囲気下で水素化ナトリウム（７当量、２２２ミリモル、８．９ｇ（６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。シアノ酢酸エチル（７当量、２２２ミリモル、２５．０ｇ）を加えた後の反応混合物を１８日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮した後、水を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した後、ＴＨＦを用いた再結晶化を２回実施することで化合物１２１を得た（７．０ｇ、収率＝５８％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６０（３Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２２９】
化合物１２１（１当量、１．３１９ミリモル、０．５００ｇ）を１３ｍｌのジオキサンに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに３−（アセトアミドメチル）フェニ
ルホウ素酸（１．５当量、１．９７８ミリモル、０．３８２ｇ）および炭酸ナトリウム（３当量、３．９５６ミリモル、０．４１９ｇ）を加えた。その不均一な溶液を８０℃で撹拌した後、Ａｒ下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０５当量、０．０６６ミリモル、０．０７６ｇ）に続いて水を数滴加えた。その混合物をＡｒ下１００℃で２４時間撹拌した。水を加えた後の混合物を室温で０．５時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水そしてイソプロパノールで洗浄した。その沈澱物をエタノール（１２５ｍｌ）に入れて加熱し、その温溶液をデカライトの上に置いて濾過した後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９６：４）で精製することで化合物１２２を得た（０．１１８ｇ、収率＝２０％、純度（ＬＣ）＝９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１．８４（３Ｈ、ｓ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、４．１５−４．３５（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜６Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜６Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２３０】
１２１（１当量、０．７９１ミリモル、０．３００ｇ）と２−（トリブチルスタニル）ピリジン（１．１当量、０．８７ミリモル、０．３２０ｇ）と塩化リチウム（１当量、０．７９１ミリモル、０．３３５ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０５当量、０．０４ミリモル、０．０４６ｇ）の混合物を５ｍｌのジオキサンに溶解させてＡｒ下で８５℃で一晩加熱した。水を加えた後の混合物を室温で０．５時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、逐次的に水そしてエタノールで洗浄した後、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮの混合物（１２０ｍｌ）を用いた再結晶化を実施した。その得た混合物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールを９：１）で精製することで化合物１２３を得た（０．１４５ｇ、収率＝４８％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６２（３Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜５Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．９１−７．９８（３Ｈ、ｍ）、８．１７（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２３１】
実施例２２：スキームＨ：
【化５２】
2010504945.tif 000054
【０２３２】
オーブンで乾燥させておいたフラスコに（ｒａｃ）−ＢＩＮＡＰ（０．０２当量、１．３１ミリモル、０．８１６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量、１．３１ミリモル、０．２９４ｇ）およびトルエン（４００ｍｌ）を仕込んだ後、Ａｒでフラッシュ洗浄した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。その結果として得た溶液を２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（Ｈ．１）（１当量、６５．５ミリモル、１０．０ｇ）と４−ニトロアニリン（１．２当量、７８．６ミリモル、１０．９ｇ）とＫ２ＣＯ３（２０当量、１３１０ミリモル、１８１ｇ）の混合物に加えた。その反応混合物をＮ２下で還流に２０時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、その反応混合物をセライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を減圧下である程度受けさせた。濃縮を実施すると生成物が沈澱してきた。その沈澱物を濾過で単離し、トルエンで洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで化合物Ｈ．２を得た（５．１０ｇ、収率＝３１％）。
【０２３３】
水酸化カリウム（５当量、１００ミリモル、５．６３ｇ）をエタノール（１８０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に化合物Ｈ．２（１当量、２０．１ミリモル、５．１０ｇ）を加えた。その反応混合物を７６時間還流させた。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出した後、エタノールで洗浄することで化合物Ｈ．３のカリウム塩を得た（５．３０ｇ、収率＝８１％）。そのカリウム塩（１６．３ミリモル、５．３０ｇ）を水（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をしゅう酸でｐＨが４になるまで処理した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで化合物Ｈ．３を得た（２．９１ｇ、収率＝５０％）。
【０２３４】
化合物Ｈ．３（１当量、１０．２ミリモル、２．８０ｇ）とＨＯＢＴ（１．２当量、１２．３ミリモル、１．６６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を
撹拌しながらこれにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．２当量、１２．３ミリモル、２．５４ｇ）をＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物をＡｒ雰囲気下室温で２時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、ＴＨＦで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮することでＨ．３の粗ベンゾトリアゾールエステルを得た。
【０２３５】
シアノ酢酸エチル（１当量、１０．２ミリモル、１．１６ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＡｒ雰囲気下で水素化ナトリウム（２当量、２０．５ミリモル、０．８２０ｇ（６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。前記Ｈ．３のベンゾトリアゾールエステルを加えた後の混合物を更に１０時間撹拌した。その反応混合物を冷却（０℃）して、これに水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＴＨＦで洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで粗化合物Ｈ．４を得た（３．９０ｇ、収率＝７１％）。
【０２３６】
化合物Ｈ．４（１当量、４．６５ミリモル、２．５０ｇ）をＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で５時間還流させた後、減圧下で濃縮した。ペースト状の残留物に氷水を加え、その結果として生じた懸濁液を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させた。粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することで化合物Ｈ．５を得た（０．３３０ｇ、収率＝２１％）。
【０２３７】
化合物Ｈ．５（１当量、０．２９３ミリモル、０．１００ｇ）とジメチルアミン（３４当量、１０ミリモル、５ｍｌ（ＴＨＦ中２Ｍ））の混合物を６０℃に５分間加熱した。室温に冷却後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＴＨＦを９９：１）で精製することで化合物１２７を得た（０．０５２ｇ、収率＝５０％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
【０２３８】
実施例２５：スキームＩ：
【化５３】
2010504945.tif 000055
【０２３９】
Ｆ１．１（１当量、４９ミリモル、１０．０ｇ）を３００ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液にＮａＨ（４当量、１９５ミリモル、７．８ｇ（油中６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、塩化２−フルオロベンゾイル（１．０５当量、５１ミリモル、８．１ｇ）を１５０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌した後、還流温度に一晩加熱した。溶媒を真空下で濃縮した後、その残留物に水を加えた。その有機層に水を用いた抽出を２回受けさせ、その水層を一緒にして濃塩酸で酸性にすることでｐＨ＝１にした。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＩ．１を得た（１２．８７ｇ、収率＝８２％
、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０２４０】
Ｉ．１（１当量、２３ミリモル、７．０ｇ）をＰＯＣｌ３（２５当量、５７０ミリモル、８７．０ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液をアルゴン下１００℃で一晩撹拌した。余分なＰＯＣｌ３を留出させた後、その残留物を水と混合した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＩ．２を得た（６．３５ｇ、収率＝７７％、純度（ＬＣ）＝９０％）。
【０２４１】
化合物Ｉ．２（１当量、０．３０７ミリモル、０．１００ｇ）を５ｍｌの無水ＴＨＦと混合した。その懸濁液にＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン（５当量、１．５３５ミリモル、０．１７５ｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。水を加えた後の混合物を室温で０．５時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１３０を得た（０．０７３ｇ、収率＝５５％、純度（ＬＣ）＝９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：１．７７−２．００（４Ｈ、ｍ）、２．５０−２．７５（４Ｈ、ｍ）、２．７５−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．９０−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．０５−７．５７（５Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、８．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２４２】
実施例２６：スキームＪ：
【化５４】
2010504945.tif 000056
【０２４３】
５−アミノ−２−メチルベンゾニトリル（１当量、１１３ミリモル、１５．０ｇ）とシアノ酢酸（１．３当量、１４８ミリモル、１３．０ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１当量、１１ミリモル、１．５ｇ）とＮ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．５当量、１７０ミリモル、３３．０ｇ）をＴＨＦ（１，０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物に蒸発乾固を受けさせ、水を加えた後、沈澱物を濾過で取り出した。その沈澱物を逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＪ．１を得た（１９．８０ｇ、収率＝８８％）。
【０２４４】
Ｊ．１（１当量、２５ミリモル、５．０ｇ）を２００ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液にＮａＨ（３．５当量、８８ミリモル、３．５ｇ（油中６０％））を分
割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、塩化２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（１．０５当量、２６ミリモル、５．０ｇ）を５０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、還流温度に５時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮した後、水そして３ＮのＨＣｌ溶液をｐＨ＝１になるまで加えた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＪ．２（８．５５ｇ）を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２４５】
Ｊ．２（１当量、２６ミリモル、８．５５ｇ）をＰＯＣｌ３（２５当量、６４５ミリモル、９９．０ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液をアルゴン下１００℃で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ３を留出させた後、その残留物を水と一緒にして磨り潰した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＪ．３（７．４ｇ）を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２４６】
化合物Ｊ．３（１当量、１．４３ミリモル、０．５ｇ）をメタノール中７ＮのＮＨ３溶液（１０ｍｌ）と混合した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した後、その粗残留物を３０ｍｌのアセトニトリルに入れて還流下に加熱した。室温に冷却後、沈澱物を濾過で取り出した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルを８：２）で更に精製することで１４５を得た（０．１５６ｇ、収率＝３１％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６１（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２４７】
化合物Ｊ．３（１当量、１１ミリモル、４．０ｇ）とＺｎ（２０メッシュの粒状）（１０当量、１１４ミリモル、７．５ｇ）を酢酸に入れて混合した後、８０℃で一晩撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＴＨＦそしてメタノールで洗浄した。その有機画分を一緒にしてこれに水を加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた（３回）。その有機画分を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルを９５：５）で精製することで１４６を得た（１．６ｇ、収率＝４２％、純度（ＬＣ）＝９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６１（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２４８】
化合物１４６（１当量、０．７７６ミリモル、０．２６３ｇ）と塩酸ピリジン（６０当量、４６．５４ミリモル、５．３７８ｇ）を一緒に混合した後、その反応混合物を密封型槽に入れて１８０℃に８時間加熱した。冷却後の反応混合物に水を加え、沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＪ．４を得た（０．１３３ｇ、収率＝５０％、純度（ＬＣ）＝８８％）。
【０２４９】
Ｊ．４（１当量、０．４４１ミリモル、０．１３３ｇ）を５ｍｌの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液にトリフェニルホスフィン（５当量、２．２０７ミリモル、０．５
７９ｇ）および３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（７．６当量、３．３５５ミリモル、０．３４６ｇ）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（３．５当量、１．５４５ミリモル、０．３１２ｇ）をゆっくり加えた後の反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９５：５）で精製した。その結果として得た生成物をエタノールに入れて還流させ、室温に冷却した後、沈澱物を濾過で取り出し、そして逐次的にエタノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することで１４７を得た（０．０８２ｇ、収率＝４４％、純度（ＬＣ）＝９２％）。
【０２５０】
Ｊ．４（１当量、２．４８９ミリモル、０．７５０ｇ）を２５ｍｌのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液に１，３−ジブロモプロパン（１．３当量、３．２３６ミリモル、０．６５３ｇ）および炭酸カリウム（１．３当量、３．２３６ミリモル、０．４４７ｇ）を加えた後、その反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。水を加え、沈澱物を濾過で取り出し、水そしてイソプロパノールで洗浄した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノールを９９：１）で更に精製することでＪ．５を得た（０．５８０ｇ、収率＝３３％、純度（ＬＣ）＝６０％）。
【０２５１】
Ｊ．５（１当量、０．８２４ミリモル、０．５８０ｇ）を８ｍｌのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液にピロリジン（５当量、４．１２１ミリモル、０．２９３ｇ）を加えた後、その反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え、そしてジクロロメタンを用いて生成物を抽出した。その有機層を一緒にして、それに１ＮのＨＣｌ水溶液を用いた抽出を３回受けさせた。その水層を一緒にしてＮａ２ＨＣＯ３で塩基性にした後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９：１）で精製することで１４８を得た（０．０９６ｇ、収率＝２７％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１．６５（４Ｈ、ｐ、Ｊ＝３．２）、１．７９（２Ｈ、ｐ、Ｊ〜７Ｈｚ）、２．３０−２．３９（４Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ〜７Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、３．９０−４．０４（２Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８８、２．３Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｓ  Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２５２】
実施例２７：スキームＫ１：
【化５５】
2010504945.tif 000057
【０２５３】
Ｊ．１（１当量、８１．３ミリモル、１６．２ｇ）を５００ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液にＮａＨ（３．５当量、２８４．６ミリモル、１１．４ｇ（油中６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。塩化２−フルオロ−４−ブロモベンゾイル（１．１当量、８９．４５ミリモル、２１．２ｇ）を５０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、還流温度に一晩加熱した。水をいくらか添加することで余分な水素化ナトリウムを分解させた。溶媒を真空下で濃縮した後、水そして３ＮのＨＣｌ溶液をｐＨ＝１になるまで加えた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＫ１．１を得た（２９．６ｇ、収率＝９６％）。
【０２５４】
Ｋ１．１（１当量、７７．８ミリモル、２９．６ｇ）をＰＯＣｌ３（１０当量、７７８ミリモル、１１９ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ３を留出させた後、その残留物を水と一緒にして磨り潰した（注：発熱反応）。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＫ１．２を得た（２６．５ｇ、収率＝８５％）。
【０２５５】
化合物Ｋ１．２（１当量、６９．３ミリモル、２７．６ｇ）とＺｎ（２０メッシュの粒状）（１０当量、６９３ミリモル、４１．６ｇ）を酢酸（４００ｍｌ）に入れて混合した後、８０℃で一晩撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、その残留物をＴＨＦ（５００ｍｌ）と混合することで反応生成物を溶解させた。塩を濾過で除去した。その濾液に水を加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた（３回）。その有機画分を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで１４９を得た（１５ｇ、収率＝５５％、純度（ＬＣ）＝９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６２（３Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）
【０２５６】
実施例２８：スキームＫ２：
【化５６】
2010504945.tif 000058
【０２５７】
１４９（０．９６ミリモル、０．３５０ｇ）を２０ｍｌのジオキサンに入れることで生じさせた混合物に１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ホウ素酸（１．５当量、１．４４ミリモル、０．３８５ｇ）、炭酸ナトリウム（３当量、２．９ミリモル、０．３０６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量、０．０４８ミリモル、０．０５５ｇ）および水を数滴加えた後、その混合物を１００℃に一晩加熱した。水を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した。その粗中間体Ｋ２．１をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン／メタノール（９９：１）を用いて更に精製することで脱シリル生成物１５０を得た（０．１１２ｇ、収率＝３２％、純度（ＬＣ）＝９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６４（３Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６２Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ）、７．８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８７Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２５８】
実施例２９：スキームＫ３：
【化５７】
2010504945.tif 000059
【０２５９】
化合物１４９（１当量、０．９ミリモル、０．３２７ｇ）とＮ−（３−アミノプロピル）ピロリジン（１．２当量、１．１ミリモル、０．１４０ｇ）とカリウムｔ−ブトキサド（１．５当量、１．４ミリモル、０．１５０ｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５当量、０．４６ミリモル、０．０４２ｇ）とＢＩＮＡＰ（０．５当量、０．４６ミリモル、０．０２８ｇ）の混合物を２０ｍｌのトルエンに入れてＡｒ下８５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで化合物１５７を得た（０．０３２ｇ、収率＝８．１％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
【０２６０】
実施例３０：スキームＫ４：
【化５８】
2010504945.tif 000060
【０２６１】
化合物１４９（１当量、１３．７ミリモル、５．０ｇ）と塩酸３−（アミノメチル）フェニルホウ素酸（１．５当量、２０．６ミリモル、３．８６ｇ）と炭酸ナトリウム（３当量、４１．２ミリモル、２．４７ｇ）とビス（トリ−オルソトルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１当量、１．３７ミリモル、０．４２ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れて混合した。水を１０滴加えた後の混合物をＡｒ雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、その残留物を水と一緒にして磨り潰し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水そしてイソプロパノールで洗浄した。生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９９：１）で更に精製することで化合物Ｋ４．１を得た（１．８ｇ、収率＝２７％、純度（ＬＣ）＝８１％）。
【０２６２】
Ｋ４．１（１当量、１．０３７ミリモル、０．５００ｇ、純度８１％）と塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．３当量、１．３４８ミリモル、０．１８８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１当量、０．１０４ミリモル、０．０１４ｇ）とＮ−（３−（ジメチルアミノ）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．５当量、１．５５６ミリモル、０．２９８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に蒸発乾固を減圧下で受けさせた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を塩基性のｐＨになるまで加えた。沈澱物を濾過で取り出し、水と混合し、ジクロロメタンを用いた抽出を実施し、その有機層を一緒ににして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、
真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９９：１）で更に精製することで１５８を得た（０．１７０ｇ、収率＝３３％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３−Ｄ６）：２．２３（６Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．３１−７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．５０−７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２６３】
実施例３１：スキームＫ５：
【化５９】
2010504945.tif 000061
【０２６４】
１４９（０．９６１ミリモル、０．３５０ｇ）と２−（トリブチルスタニル）ピリジン（１当量、０．９６１ミリモル、０．４２５ｇ）と塩化リチウム（３当量、２．８８ミリモル、０．１２２ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２当量、０．０１９ミリモル、０．０２２ｇ）の混合物を２０ｍｌのジオキサンに入れてＡｒ下８５℃で一晩撹拌した。水およびエタノールを加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水、エタノールそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を短いシリカゲル路の上に置いてジクロロメタンとメタノールを用いて濾過することで更に精製した。溶媒を減圧下で蒸発させることで化合物１５９を白色の粉末として得た（０．２６５ｇ、収率＝７５．３％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６４（３Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．７４−７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．８８−７．９３（２Ｈ、ｍ）、８．０２−８．０８（３Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ、ｓ）
【０２６５】
実施例３２：スキームＬ：
【化６０】
2010504945.tif 000062
【０２６６】
Ｊ．１（１当量、２５ミリモル、５．００ｇ）を２００ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液にＮａＨ（４当量、１００ミリモル、４．００ｇ（油中６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、塩化２−フルオロ−４−クロロベンゾイル（１．０５当量、２６ミリモル、５．１０ｇ）を５０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、還流温度に一晩加熱した。溶媒を真空下で濃縮した後、水そして３ＮのＨＣｌ溶液をｐＨ＝１になるまで加えた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＬ．１（８．５ｇ）を得て、そのまま次の段階で用いた。
【０２６７】
Ｌ．１（１当量、６ミリモル、２．００ｇ）をＰＯＣｌ３（２５当量、１４９ミリモル、２３．００ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液をＡｒ下１００℃で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ３を留出させた後、その残留物を水と一緒にして磨り潰した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＬ．２（１．２４ｇ）を得て、そのまま次の段階で用いた。
【０２６８】
化合物Ｌ．２（１当量、１．４１ミリモル、０．５００ｇ）とＺｎ（２０メッシュの粒状）（１０当量、１４．１２ミリモル、０．９２３ｇ）を酢酸に入れて混合した後、８０℃で２日間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ジクロロメタンで洗浄した。その有機画分を一緒にしてこれに水を加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた（３回）。その有機画分を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルを９：１）で精製することで１６１を得た（０．１５５ｇ、収率＝３１％、純度（ＬＣ）＝９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６２（３Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、〜２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、〜２Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９３−７．９５（２Ｈ、ｍ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２６９】
化合物Ｌ．２（１当量、０．８４７ミリモル、０．３００ｇ）をメタノール中７ＮのＮＨ３溶液（１０ｍｌ）と一緒に混合した後、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した後、その粗残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルを９：１）で精製することで１６２を得た（０．１１０ｇ、収率＝３８％、純度（ＬＣ）＝９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６０（３Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ、ｓ（ｂｒ））、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７０】
実施例３３：スキームＭ：
【化６１】
2010504945.tif 000063
【０２７１】
Ｊ．１（１当量、２５ミリモル、５．００ｇ）を２００ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた室温の溶液にＮａＨ（４当量、１００ミリモル、４．００ｇ（油中６０％））を分割して加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、塩化２−フルオロ−ベンゾイル（１．０５当量、２４ミリモル、４．２０ｇ）を５０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を０℃で滴下した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、還流温度に一晩加熱した。溶媒を真空下で濃縮した後、水そして３ＮのＨＣｌ溶液をｐＨ＝１になるまで加えた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＭ．１（７．６ｇ）を得て、そのまま次の段階で用いた。
【０２７２】
Ｍ．１（１当量、２５ミリモル、７．５０ｇ）をＰＯＣｌ３（２５当量、６２２ミリモル、９５．００ｇ）に入れることで生じさせた懸濁液をＡｒ下１００℃で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ３を留出させた後、その残留物を水と一緒にして磨り潰した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄することでＭ．２（５．２０ｇ）を得て、そのまま次の段階で用いた。
【０２７３】
化合物Ｍ．２（１当量、２．１８９ミリモル、０．７００ｇ）とＺｎ（２０メッシュの粒状）（１０当量、２１．８９ミリモル、１．４３２ｇ）を酢酸に入れて混合した後、８０℃で２時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ジクロロメタン、ＴＨＦそしてメタノールで洗浄した。その有機画分を一緒にしてこれに水を加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた（３回）。その有機画分を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物の再結晶化をエタノールを用いて実施した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンが１００％）によるさらなる精製を実施することで１６３を得た（０．２５０ｇ、収率＝３９％、純度（ＬＣ）＝９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．６１（３Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．５９−７．６４（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ〜８、２．１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ〜８、〜２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜２Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２７４】
エチレンジアミン（１０当量、３．１２７ミリモル、０．１８８ｇ）と化合物Ｍ．２（１当量、０．３１３ミリモル、０．１００ｇ）を２ｍｌのＤＭＦに入れて混合した後、室温で２時間撹拌した。水を加えた後の混合物を室温で０．５時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、逐次的に水、イソプロパノールそしてイソプロピルエーテルで洗浄した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを９：１）で更に精製することで１６４を得た（０．０３７ｇ、収率＝３４％、純度（ＬＣ）＝１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．５９（３Ｈ、ｓ）、２．９０−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ〜８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７５】
以下の表に、この上に示した合成スキームと同様なスキームで調製した本発明の化合物の例を示す。これらの表の中の縦列「合成方法」は、この上に示した実施例に例示した合成スキームを指し、例えば合成方法Ａは実施例１に例示した方法である。破線は、示すフラグメントを分子の残りと連結させている結合を表す。
【０２７６】
【表１】
2010504945.tif 000064
【０２７７】
【表２】
2010504945.tif 000065
【０２７８】
【表３】
2010504945.tif 000066
【０２７９】
【表４】
2010504945.tif 000067
【０２８０】
【表５】
2010504945.tif 000068
【０２８１】
【表６】
2010504945.tif 000069
【０２８２】
【表７】
2010504945.tif 000070
【０２８３】
【表８】
2010504945.tif 000071
【０２８４】
【表９】
2010504945.tif 000072
【０２８５】
【表１０】
2010504945.tif 000073
【０２８６】
【表１１】
2010504945.tif 000074
【０２８７】
【表１２】
2010504945.tif 000075
【０２８８】
【表１３】
2010504945.tif 000076
【０２８９】
【表１４】
2010504945.tif 000077
【０２９０】
【表１５】
2010504945.tif 000078
【０２９１】
【表１６】
2010504945.tif 000079
【０２９２】
【表１７】
2010504945.tif 000080
【０２９３】
【表１８】
2010504945.tif 000081
【０２９４】
【表１９】
2010504945.tif 000082
【０２９５】
以下に、この上に示した表に挙げた如き化合物番号で識別する本発明のいろいろな化合物を相当するＮＭＲデータと一緒に示す。
【０２９６】
【表２０】
2010504945.tif 000083
【０２９７】
【表２１】
2010504945.tif 000084
【０２９８】
【表２２】
2010504945.tif 000085
【０２９９】
【表２３】
2010504945.tif 000086
【０３００】
【表２４】
2010504945.tif 000087
【０３０１】
【表２５】
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【０３０２】
【表２６】
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【０３０３】
【表２７】
2010504945.tif 000090
【０３０４】
抗ウイルス分析ＥＧＦＰ
本発明の化合物に抗ウイルス活性に関する試験を細胞検定で受けさせ、この検定を以下の手順に従って実施した。
【０３０５】
ヒトＴ細胞株ＭＴ４に緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）およびＨＩＶ特異的プロモーターであるＨＩＶ−１の長い末端反復（ＬＴＲ）を用いた工学処理を受けさせた。その細胞株をＭＴ４  ＬＴＲ−ＥＧＦＰと表示し、これを調査化合物が示す抗ＨＩＶ活性をインビトロで評価する目的で用いることができる。ＨＩＶ−１に感染した細胞では、ＬＴＲプロモータ
ーを上方調節して最終的にＧＦＰレポーター産生の刺激をもたらすＴａｔ蛋白質が産生され、それによって、進行中のＨＩＶ感染を蛍光光度的に測定することができる。同様にして、ＭＴ４細胞にＧＦＰおよび構成的サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターによる工学処理も受けさせた。この細胞株をＭＴ４  ＣＭＶ−ＥＧＦＰと表示し、これを調査化合物が示す細胞毒性をインビトロで評価する目的で用いることができる。この細胞株中のＧＦＰ濃度は感染したＭＴ４  ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞のそれに匹敵する。調査化合物が細胞毒性を示す場合、模擬感染ＭＴ４  ＣＭＶ−ＥＧＦＰ細胞のＧＦＰ濃度が減少する。
【０３０６】
有効濃度値、例えば５０％有効濃度（ＥＣ５０）などを測定することができ、それらを通常はμＭで表す。ＥＣ５０値は、試験化合物がＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％減少させる濃度であると定義する。５０％細胞毒性濃度（μＭで表すＣＣ５０）は、試験化合物が模擬感染細胞の蛍光を５０％減少させる濃度であると定義する。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比率が選択率指数（ＳＩ）であると定義し、これは阻害剤が示す抗ＨＩＶ活性の選択率の指標である。ＨＩＶ−１の感染および細胞毒性の最終的な監視を走査顕微鏡を用いて実施する。画像を分析することでウイルス感染を非常に高感度に検出することができる。測定を細胞壊死（これは一般に感染から約５日後に起こる）前に実施し、特に測定を感染から３日後に実施する。
【０３０７】
以下の表５に、本発明の選択したいろいろな化合物が示したＥＣ５０値（ミクロモル／リットルで表す）を野生型ＨＩＶ−ＩＩＩＢ株と対比させて示す。
【０３０８】
【表２８】
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【０３０９】
【表２９】
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【０３１０】
【表３０】
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【０３１１】
【表３１】
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【０３１２】
製剤
カプセル
化合物１をエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させ、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（５ｍＰａ．ｓ）をエタノールに溶解させる。両方の溶液を化合物／重合体の重量／重量比が１／３になるように混合した後、その混合物に噴霧乾燥を標準的噴霧乾燥装置を用いて受けさせる。その後、その噴霧乾燥を受けさせた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。１カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じてそれが５０から１００ｍｇの範囲になるように選択する。同じ手順に従って、式（Ｉ）で表される他の化合物のカプセル製剤も調製することができる。
【０３１３】
膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
化合物１が１０００ｇでラクトースが２２８０ｇで澱粉が１０００ｇの混合物を充分に混合した後、２５ｇのドデシル硫酸ナトリウムと５０ｇのポリビニルピロリドンを約１０００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを１０００ｇおよび水添植物油を７５ｇ加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が有効成分を１００ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得る。
【０３１４】
被覆
１０ｇのメチルセルロースを７５ｍｌの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液に５ｇのエチルセルロースを１５０ｍｌのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオールを２．５ｍｌ加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させた後、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを２．５ｇ、ポリビニルピロリドンを５ｇおよび濃カラー懸濁液を３０ｍｌ加えて、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
【０３１５】
同じ手順に従って、式（Ｉ）で表される他の化合物の錠剤製剤も調製することができる
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【国際調査報告】
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