(57)【要約】本発明は、新規なβ−セクレターゼ阻害薬およびアルツハイマー病の治療方法などのそれの使用方法を提供する（式）。2010540462.tif 000362
2010540462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2010540462.tif 000358
［式中、
Ａ１は、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ａ２は、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていない複素環アルキレン、置換されているか置換されていないアリーレンまたは置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｗ−であり；
またはＸは−ＣＨ−または−Ｎ−であって、Ｒ６またはＲ７の結合点であり；
Ｌ１およびＬ５は独立に、結合、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンであり；
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；ｎが２の場合、Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１６であることもでき、ｎが１または２である場合、Ｒ１１は水素以外であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＯＲ１９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１４は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
ｍ、ｎ、ｑおよびｗはそれぞれ独立に０、１または２である。］
【請求項２】
Ａ１が、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１が、置換されているか置換されていないシクロアルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａ１が、置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａ１が、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ａ１が、置換されているか置換されていないアリールである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ａ１が、置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ａ１が、置換されているか置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルキル、置換されているか置換されていない５から７員複素環アルキル、置換されているか置換されていない６員アリールまたは置換されているか置換されていない５から７員ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ａ１が、置換されているか置換されていない５員ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ａ１が、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないフラニル、置換されているか置換されていないピラニル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないピロリル、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないピリダジニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないトリアゾリル、置換されているか置換されていないチエニル、置換されているか置換されていないジヒドロチエノ−ピラゾリル、置換されているか置換されていないチアナフテニル、置換されているか置換されていないカルバゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチエニル、置換されているか置換されていないベンゾフラニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないキノリニル、置換されているか置換されていないベンゾトリアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾオキサゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソキノリニル、置換されているか置換されていないイソインドリル、置換されているか置換されていないアクリジニル、置換されているか置換されていないベンゾイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓａｚｏｌｙｌ）、置換されているか置換されていないジメチルヒダントイン、置換されているか置換されていないピラジニル、置換されているか置換されていないテトラヒドロフラニル、置換されているか置換されていないピロリニル、置換されているか置換されていないピロリジニル、置換されているか置換されていないモルホリニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないジアゼピニル、置換されているか置換されていないアゼピニル、置換されているか置換されていないチエピニル、置換されているか置換されていないピペリジニルまたは置換されているか置換されていないオキセピニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ａ１が、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないピラニルまたは置換されているか置換されていないフラニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ａ１が、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルまたは置換されているか置換されていないオキサゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ａ１が、置換されているか置換されていないピリジルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ａ１が、置換されているか置換されていないフェニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ａ１が、置換されているか置換されていないチアゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ａ１が、置換されているか置換されていないオキサゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ａ１が、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ａ１が、置換されているか置換されていないイミダゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ａ１が、置換されているか置換されていないピラゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ａ１が、置換されているか置換されていないイソオキサゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ａ１が、置換されているか置換されていないピリミジルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ａ１が、置換されているか置換されていないフラニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ａ１が、置換されているか置換されていない２−チアゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ａ１が、置換されているか置換されていない２−オキサゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ａ２が、置換されているか置換されていないアリーレンまたは置換されているか置換されていないヘテロアリーレンである請求項１から２４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ａ２が、置換されているか置換されていないフェニレン、置換されているか置換されていないピリジニレン、置換されているか置換されていないオキサゾリレン、置換されているか置換されていないチオアゾリレン、置換されているか置換されていないピラゾリレン、置換されているか置換されていないピラニレンまたは置換されているか置換されていないフラニレンである請求項１から２４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ａ２が下記式を有する請求項１から２４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化２】
2010540462.tif 000359
［式中、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｙは、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２３）＝（Ｒ２３は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、−ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８である）、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
ｔは、０から２の整数であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２９は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２または−ＯＲ３３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３０は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２６は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２７は、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３４およびＲ３５は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２８は、−ＯＲ３６、−Ｎ（Ｒ３７）Ｒ３８、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。］
【請求項２８】
Ａ２が下記式を有する請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化３】
2010540462.tif 000360
【請求項２９】
Ａ２が下記式を有する請求項２７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化４】
2010540462.tif 000361
【請求項３０】
Ｙが−Ｃ（Ｒ２３）＝である請求項２７から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｙが−Ｎ＝である請求項２７から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ２３が水素、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、−ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ２３が水素もしくは−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ２３が水素である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ２３が−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ２３が−ＯＲ２６である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ２３が−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２７である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ２３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８である請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ２３が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないシクロアルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ２３がメチルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないアリールである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジルまたは置換されているか置換されていないフラニルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルまたは置換されているか置換されていないオキサゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないフェニルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないピリジルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないチアゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないオキサゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないイミダゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないピラゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないイソオキサゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないピリミジルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていないフラニルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていない２−チアゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
Ｒ２３が、置換されているか置換されていない２−オキサゾリルである請求項２７から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
Ｒ２４およびＲ２５が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアルキルである請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Ｒ２４およびＲ２５が独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも一つが水素である請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
Ｒ２４およびＲ２５が水素である請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６９】
Ｒ２４およびＲ２５が、置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ２４およびＲ２５が独立に、置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも一つがメチルである請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７２】
Ｒ２４およびＲ２５が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０である請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
Ｒ２４およびＲ２５のうちの一つが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０である請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
Ｒ２４およびＲ２５のうちの一つが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９である請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
Ｒ２４およびＲ２５のうちの一つが−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０である請求項２７から３０、３２から３３または３５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７６】
Ｒ２９が独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２または−ＯＲ３３である請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７７】
Ｒ２９が独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７８】
Ｒ２９が水素である請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７９】
Ｒ２９が独立に、置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８０】
Ｒ２９がメチルである請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８１】
Ｒ２９が独立に。−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２または−ＯＲ３３である請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８２】
Ｒ２９が−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２である請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８３】
Ｒ２９が−ＯＲ３３である請求項２７から３０、３２から３３、３５または７２から７４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８４】
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３が独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３、３５、７２から７４または８１から８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８５】
Ｒ３０が、水素、置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３、３５、７２から７４または８１から８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８６】
Ｒ３０が、置換されているか置換されていないアルキルである請求項２７から３０、３２から３３、３５、７２から７４または８１から８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８７】
Ｒ３０がメチルである請求項２７から３０、３２から３３、３５、７２から７４または８１から８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８８】
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が独立に、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキルである請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８９】
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が独立に、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９０】
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少なくとも一つが水素である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９１】
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が水素である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９２】
Ｒ２２が水素である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９３】
Ｒ２２が水素であり；Ｒ２０およびＲ２１が独立に、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９４】
Ｒ２２が水素であり；Ｒ２０およびＲ２１が独立に、水素またはメチルである請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９５】
Ｒ２２が水素であり、Ｒ２０およびＲ２１のうちの一つがメチルである請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９６】
Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２のうちの少なくとも一つが−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９７】
Ｒ２０が−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９８】
Ｒ２１が−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９９】
Ｒ２２が−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である請求項２７から８７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１００】
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｗ−である請求項１から９９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０１】
Ｘが−ＣＨ２−である請求項１から９９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０２】
Ｘが−Ｏ−である請求項１から９９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０３】
Ｘが−Ｎ（Ｒ８）−である請求項１から９９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０４】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｗ−である請求項１から９９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０５】
Ｒ６およびＲ７が独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０６】
Ｒ６およびＲ７が独立に、水素、−ＯＲ１０または置換されているか置換されていないアルキルである請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０７】
Ｒ６およびＲ７が独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０８】
Ｒ６およびＲ７が独立に、水素または−ＯＲ１０である請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０９】
Ｒ６およびＲ７が独立に、水素または−ＯＣＨ３である請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１０】
Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが水素である請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１１】
Ｒ６およびＲ７が水素である請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１２】
Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが独立に−ＯＲ１０である請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１３】
Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが独立に−ＯＭｅである請求項１から１０４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１４】
Ｒ２が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１５】
Ｒ２が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキルである請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１６】
Ｒ２が、水素または置換されているか置換されていないアルキルである請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１７】
Ｒ２が、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１８】
Ｒ２が水素である請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１９】
Ｒ２が、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２０】
Ｒ２がメチルである請求項１から１１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２１】
Ｒ３が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２２】
Ｒ３が、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキルである請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２３】
Ｒ３が、水素または置換されているか置換されていないアルキルである請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２４】
Ｒ３が、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２５】
Ｒ３が水素である請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２６】
Ｒ３が、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２７】
Ｒ３がメチルである請求項１から１２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２８】
Ｒ４が水素である請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２９】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３０】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないアルキルまたは置換されているか置換されていないシクロアルキルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３１】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないアルキルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３２】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３３】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないシクロアルキルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３４】
Ｒ４が、置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３５】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３６】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないアリールである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３７】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３８】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルキル、置換されているか置換されていない５から７員複素環アルキル、置換されているか置換されていない６員アリールまたは置換されているか置換されていない５から７員ヘテロアリールである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３９】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないフラニル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないピロリル、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないピリダジニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないトリアゾリル、置換されているか置換されていないチエニル、置換されているか置換されていないジヒドロチエノ−ピラゾリル、置換されているか置換されていないチアナフテニル、置換されているか置換されていないカルバゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチエニル、置換されているか置換されていないベンゾフラニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないキノリニル、置換されているか置換されていないベンゾトリアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾオキサゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソキノリニル、置換されているか置換されていないイソインドリル、置換されているか置換されていないアクリジニル、置換されているか置換されていないベンゾイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないジメチルヒダントイン、置換されているか置換されていないピラジニル、置換されているか置換されていないテトラヒドロフラニル、置換されているか置換されていないピロリニル、置換されているか置換されていないピロリジニル、置換されているか置換されていないモルホリニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないジアゼピニル、置換されているか置換されていないアゼピニル、置換されているか置換されていないチエピニル、置換されているか置換されていないピペリジニルまたは置換されているか置換されていないオキセピニルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４０】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジルまたは置換されているか置換されていないフラニルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４１】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないピリジルまたは置換されているか置換されていないフェニルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４２】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないピリジルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４３】
Ｒ４が、置換されているか置換されていないフェニルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４４】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルまたはピリジルであり；各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシが１から３個のハロゲンで置換されていても良い請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４５】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルであり；各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシが１から３個のハロゲンで置換されていても良い請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４６】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されているピリジルであり；各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシが１から３個のハロゲンで置換されていても良い請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４７】
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆから選択される１以上の基で置換されたフェニルまたはピリジルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４８】
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆから選択される１以上の基で置換されたフェニルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４９】
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆから選択される１以上の基で置換されたピリジルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５０】
Ｒ４が、１以上の−ＯＣＨ３で置換されたフェニルまたはピリジルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５１】
Ｒ４が、１以上の−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５２】
Ｒ４が、１以上の−ＯＣＨ３で置換されたピリジルである請求項１から１２７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５３】
Ｒ５が水素である請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５４】
Ｒ５が、置換されているか置換されていないアルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアルキルである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５５】
Ｒ５が、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５６】
Ｒ５が、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５７】
Ｒ５が、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５８】
Ｒ５が、置換されているか置換されていないアリールである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５９】
Ｒ５が、置換されているか置換されていないヘテロアリールである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６０】
Ｒ５がフェニルである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６１】
Ｒ５が、１以上のハロゲンで置換されていても良いフェニルである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６２】
Ｒ５が３，５−ジフルオロフェニルである請求項１から１５２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６３】
Ｌ１が、結合または置換されているか置換されていないアルキレンである請求項１から１６２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６４】
Ｌ１が結合である請求項１から１６２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６５】
Ｌ１が、置換されているか置換されていないアルキレンである請求項１から１６２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６６】
Ｌ１が、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項１から１６２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６７】
Ｌ１が、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項１から１６２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６８】
Ｌ１がメチレンである請求項１から１６２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６９】
Ｌ４が、結合または置換されているか置換されていないアルキレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７０】
Ｌ４が結合である請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７１】
Ｌ４が−Ｃ（Ｏ）−である請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７２】
Ｌ４が、置換されているか置換されていないアルキレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７３】
Ｌ４が、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７４】
Ｌ４が、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７５】
Ｌ４が、分岐の置換されていないＣ２−Ｃ６アルキレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７６】
Ｌ４がメチルメチレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７７】
Ｌ４がメチレンである請求項１から１６８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７８】
Ｌ５が、結合または置換されているか置換されていないアルキレンである請求項１から１７７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７９】
Ｌ５が結合である請求項１から１７７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８０】
Ｌ５が、置換されているか置換されていないアルキレンである請求項１から１７７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８１】
Ｌ５が、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項１から１７７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８２】
Ｌ５が、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである請求項１から１７７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８３】
Ｌ５がメチレンである請求項１から１７７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８４】
ｍが０、１もしくは２である請求項１から１８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８５】
ｍが１もしくは２である請求項１から１８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８６】
ｍが０である請求項１から１８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８７】
ｍが１である請求項１から１８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８８】
ｍが２である請求項１から１８３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８９】
ｗが０もしくは２である請求項１から１８８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９０】
ｗが０である請求項１から１８８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９１】
ｗが２である請求項１から１８８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９２】
前記化合物が、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−Ｓ−ジオキサイド−３−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−シアノ−５−イソプロピルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−メチル−４−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド；
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピコリンアミド；
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
６′−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，３′−ビピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（フルオロメチル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−メチル−４−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イルメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドである請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９６】
前記化合物が約１００ｎＭ未満のメマプシン２Ｋｉを有する請求項１から１９５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９７】
前記化合物が、蛍光発生基質ＦＳ−２（ＭＣＡ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲ−ＤＮＰ；配列番号２）に対するメマプシン２触媒活性の阻害によって測定される約１００ｎＭ未満の見かけのメマプシン２Ｋｉを有する請求項１から１９６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９８】
前記化合物が、約３００ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞Ａβ産生を阻害する能力を有する請求項１から１９７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９９】
前記化合物が、メマプシン１もしくはカテプシンＤ触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる能力を有する請求項１から１９８のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２００】
前記化合物が、メマプシン１もしくはカテプシンＤ触媒活性と比較して約５倍より大きく、メマプシン２触媒活性を選択的に低下させる能力を有する請求項１９９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０１】
前記化合物が、メマプシン１触媒活性カテプシンＤと比較して約１０倍より大きく、メマプシン２触媒活性を選択的に低下させる能力を有する請求項２００に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０２】
前記化合物が、（ａ）約１００ｎＭ未満のメマプシン２Ｋｉを有し；（ｂ）約１００ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞Ａβ産生を阻害する能力を有し；および（ｃ）メマプシン１もしくはカテプシンＤ触媒活性と比較して約１０倍より大きく、メマプシン２触媒活性を選択的に低下させる能力を有する請求項１から１９５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０３】
前記化合物が実質的に純粋である請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０４】
請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および製薬上許容される担体を含む製剤。
【請求項２０５】
有効量の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および製薬上許容される担体を含む製剤。
【請求項２０６】
対象者に対して有効量の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する、処置を必要とする個体でのアルツハイマー病の治療方法。
【請求項２０７】
メマプシン２タンパク質を有効量の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と接触させる段階を有する、メマプシン２触媒活性の低下方法。
【請求項２０８】
前記メマプシン２β−セクレターゼを細胞中で接触させる請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
メマプシン１β−セクレターゼの存在下に、メマプシン２タンパク質を有効量の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と接触させる段階を有する、メマプシン１触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる方法。
【請求項２１０】
カテプシンＤの存在下に、メマプシン２タンパク質を治療上有効量の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と接触させる段階を有する、カテプシンＤ触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる方法。
【請求項２１１】
メマプシン１β−セクレターゼおよびカテプシンＤの存在下に、メマプシン２タンパク質を治療上有効量の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物と接触させる段階を有する、メマプシン１触媒活性およびカテプシンＤ触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる方法。
【請求項２１２】
医薬として使用される請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１３】
メマプシン２触媒活性を特徴とする状態の治療もしくは予防のための医薬製造における、１以上の請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２１４】
前記状態がアルツハイマー病である請求項２１３に記載の使用。
【請求項２１５】
（ａ）請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物；および
（ｂ）包装
を含む、アルツハイマー病の個体での治療もしくは予防のためのキット。
【請求項２１６】
（ａ）請求項１から２０２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物；および
（ｂ）包装
を含む、メマプシン２触媒活性が介在する状態の個体での治療もしくは予防のためのキット。
【請求項２１７】
（ａ）請求項２０４または２０５に記載の製剤；および
（ｂ）包装
を含む、アルツハイマー病の個体での治療もしくは予防のためのキット。
【請求項２１８】
（ａ）請求項２０４または２０５に記載の製剤；および
（ｂ）包装
を含む、メマプシン２触媒活性が介在する状態の個体での治療もしくは予防のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、発明の名称が「β−セクレターゼ活性を阻害する三環式化合物およびそれの使用方法」である２００７年９月２４日出願の米国暫定特許出願第６０／９７４７９３号（その内容は、参照により、あたかもそれが下記に完全に記載されているかのように、全体が本明細書に組み込まれるものとする）の優先権の恩恵を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、ヒトにおける進行性の精神衰退であり、とりわけ、記憶の喪失、混乱および失見当識をもたらす。アルツハイマー病は、老年性認知症の大半を占め、成人における主な死因である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｎａｔｌ．Ｖｉｔａｌ  Ｓｔａｔ．Ｒｅｐ．，４９：１−８７（２００１）；その内容は全体が本明細書に組み込まれる）。組織学的に、アルツハイマー病に罹患した人間の脳は、細胞内の神経原線維のゆがみ、および、主に、脳におけるβ−アミロイドタンパク質（Ａβ）の蓄積による、アミロイドタンパク質コアを有する顆粒状または繊維状の好銀性塊からなる老人斑の存在を特徴とする。Ａβの蓄積は、この疾患の病原性および進行で役割を果たしており（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９９，２３−３１（１９９９））、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解性フラグメントである。ＡＰＰは、最初にβ−セクレターゼにより開裂され、その後γ−セクレターゼにより開裂されてＡβを産生する（Ｌｉｎ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：１４５６−１４６０（２０００）；Ｄｅ  Ｓｔｒｏｐｐｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９１，３８７−３９０（１９９８））。β−セクレターゼの阻害については、ＵＳ７２１４７１５、ＵＳ２００７／００３２４７０、ＷＯ２００６／１１０／６６８；ＷＯ２００２／０２５２０；ＷＯ２００２／０２５０５；ＷＯ２００２／０２５１８；ＷＯ２００２／０２５１２；ＷＯ２００３／０４００９６；ＷＯ２００３／０７２５３５；ＷＯ２００３／０５００７３；ＷＯ２００５／０３０７０９；ＷＯ２００４／０５０６１９；ＷＯ２００４／０８０３７６；ＷＯ２００４／０４３９１６；ＷＯ２００６／１１０６６８；Ｓｔａｃｈｅｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，６４４７−６４５０（２００４）；Ｓｔａｃｈｅｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，６４１−６４４（２００６）；およびＶａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：５６９−５７８（２００６）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ７２１４７１５
【特許文献２】ＵＳ２００７／００３２４７０
【特許文献３】ＷＯ２００６／１１０／６６８
【特許文献４】ＷＯ２００２／０２５２０
【特許文献５】ＷＯ２００２／０２５０５
【特許文献６】ＷＯ２００２／０２５１８
【特許文献７】ＷＯ２００２／０２５１２
【特許文献８】ＷＯ２００３／０４００９６
【特許文献９】ＷＯ２００３／０７２５３５
【特許文献１０】ＷＯ２００３／０５００７３
【特許文献１１】ＷＯ２００５／０３０７０９
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０５０６１９
【特許文献１３】ＷＯ２００４／０８０３７６
【特許文献１４】ＷＯ２００４／０４３９１６
【特許文献１５】ＷＯ２００６／１１０６６８
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｎａｔｌ．Ｖｉｔａｌ  Ｓｔａｔ．Ｒｅｐ．，４９：１−８７（２００１）
【非特許文献２】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９９，２３−３１（１９９９）
【非特許文献３】Ｌｉｎ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７：１４５６−１４６０（２０００）
【非特許文献４】Ｄｅ  Ｓｔｒｏｐｐｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３９１，３８７−３９０（１９９８）
【非特許文献５】Ｓｔａｃｈｅｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，６４４７−６４５０（２００４）
【非特許文献６】Ｓｔａｃｈｅｌ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，６４１−６４４（２００６）
【非特許文献７】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：５６９−５７８（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アルツハイマー病を処置するための効果的な化合物および方法の開発が必要とされている。本発明は、これらおよび他の必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、新規なβ−セクレターゼ阻害薬化合物およびアルツハイマー病の治療方法を含むそれの使用方法を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様において、本発明のβ−セクレターゼ阻害薬化合物は、β−セクレターゼ阻害薬の非存在下に、メマプシン２活性を低下させ、メマプシン２基質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を低減し、および／またはそれぞれメマプシン２活性の量と比較したβ−アミロイドタンパク質の蓄積、β−セクレターゼ部位の加水分解およびβ−アミロイドタンパク質の蓄積を低減する方法で用いることができる。
【０００８】
別の態様において、本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて本発明のβ−セクレターゼ阻害薬化合物またはβ−セクレターゼ阻害薬化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様において、本発明のβ−セクレターゼ阻害薬化合物は、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解および／またはβ−アミロイドタンパク質蓄積に関連する疾患もしくは状態の治療で用いることができる。代表的には、哺乳動物をその疾患もしくは状態に関して治療する。一つの例示的な実施形態において、その疾患はアルツハイマー病である。
【００１０】
１態様において、本発明は、下記式Ｉを有する化合物またはそれの製薬上許容される塩、異性体、異性体混合物、結晶型、非結晶型、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
【化１】
2010540462.tif 000003
【００１１】
式中、
Ａ１は、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ａ２は、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていない複素環アルキレン、置換されているか置換されていないアリーレンまたは置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｗ−であり；
またはＸは−ＣＨ−または−Ｎ−であって、Ｒ６またはＲ７の結合点であり；
Ｌ１およびＬ５は独立に、結合、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンであり；
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；ｎが２の場合、Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１６であることもでき、ｎが１または２である場合、Ｒ１１は水素以外であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＯＲ１９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１４は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
ｍ、ｎ、ｑおよびｗはそれぞれ独立に０、１または２である。
【００１２】
１実施形態において、β−セクレターゼ阻害薬化合物には、実施例３の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちのいずれか一つ、いずれかの組み合わせまたは全てが含まれる。一部の実施形態において、前記化合物は約１００ｎＭ未満のメマプシン２Ｋｉ値を有する。一部の実施形態において、前記化合物は、蛍光発生基質ＦＳ−２（ＭＣＡ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲ−ＤＮＰ；配列番号２）に対するメマプシン２触媒活性の阻害によって測定される約１００ｎＭ未満の見かけのメマプシン２Ｋｉ値を有する。一部の実施形態において、前記化合物は、約３００ｎＭ未満のＩＣ５０値で細胞Ａβ産生を阻害することができる。一部の実施形態において前記化合物は、約３００ｎＭより大きいメマプシン１Ｋｉ値および／またはカテプシンＤＫｉ値を有する。一部の実施形態において前記化合物は、基質ペプチドＮＨ３−ＥＬＤＬＡＶＥＦＷＨＤＲ−ＣＯ２（配列番号１）によって測定される約３００ｎＭを超える見かけのメマプシン１Ｋｉ値および／または見かけのカテプシンＤＫｉ値を有する。一部の実施形態において前記化合物は、メマプシン１触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低減することができる。一部の実施形態において前記化合物は、カテプシンＤ触媒活性と比較して選択的にメマプシン２触媒活性を低下させることができる。これらの実施形態の一部において、前記相対的低下は、約５倍より大きい。他の実施形態において、前記低下は約１０倍より大きい。別の実施形態において、前記β−セクレターゼ阻害薬化合物は、（ａ）約３００ｎＭ未満（または約１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満または１０ｎＭ未満のいずれか）のメマプシン２Ｋｉを有し；（ｂ）約１μＭ未満（または約３００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、４０ｎＭ未満または１０ｎＭ未満のいずれか）のＩＣ５０で細胞Ａβ産生を阻害することができ；および（ｃ）約５倍強（または約１０倍強または約１００倍強）だけ、メマプシン１またはカテプシンＤ触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させることができる。
【００１３】
本発明の別の態様では、前記β−セクレターゼ阻害薬化合物のいずれか一つが、実質的に純粋な形態で存在する。
【００１４】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物のいずれか一つおよび製薬上許容される担体を含む製剤が提供される。一部の実施形態において前記製剤は、個体への投与に好適である。
【００１５】
本発明の別の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つおよび製薬上許容される担体を含む製剤が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つを対象者に投与する段階を有する、アルツハイマー病の治療を必要とする個体でのアルツハイマー病の治療方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様では、メマプシン２タンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つと接触させる段階を有する、メマプシン２触媒活性を低下させる方法が提供される。一部の変形形態において、前記メマプシン２β−セクレターゼは細胞で接触される。一部の実施形態において、前記細胞はイン・ビボで接触される。一部の実施形態において、前記細胞はイン・ビトロで接触される。
【００１８】
本発明の別の態様では、メマプシン１β−セクレターゼの存在下にメマプシン２タンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つの化合物と接触させる段階を有する、メマプシン１触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様では、カテプシンＤの存在下にメマプシン２タンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つの化合物と接触させる段階を有する、カテプシンＤ触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様では、メマプシン１β−セクレターゼおよびカテプシンＤの存在下にメマプシン２タンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つの化合物と接触させる段階を有する、メマプシン１触媒活性およびカテプシンＤ触媒活性と比較してメマプシン２触媒活性を選択的に低下させる方法が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様では、有効量の本明細書に記載の化合物のいずれか一つを個体に対して投与する段階を有する、緑内障の治療を必要とする個体での緑内障の治療方法が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様は、医薬として使用される本明細書に記載の化合物のいずれか一つである。
【００２３】
本発明の別の態様は、メマプシン２触媒活性を特徴とする状態の治療または予防のための医薬製造における本明細書に記載の化合物のいずれか一つの使用である。一部の変形形態において、前記状態はアルツハイマー病である。
【００２４】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物のいずれか一つおよび包装を含む、アルツハイマー病を有する個体での治療または予防のためのキットが提供される。
【００２５】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物のいずれか一つおよび包装を含む、メマプシン２触媒活性が介在する状態の個体での治療または予防のためのキットが提供される。
【００２６】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の製剤および包装を含む、アルツハイマー病を有する個体での治療または予防のためのキットが提供される。
【００２７】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の製剤および包装を含む、メマプシン２触媒活性が介在する状態の個体での治療または予防のためのキットが提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
略称および定義
本明細書で用いる略称は、別段の断りがない限り、化学および生物学の分野内でのそれの慣例的な意味を有する。
【００２９】
本明細書に記載の一部の化合物の命名法は、ケンブリッジ・ソフト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ；登録商標）から入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１０．０を用いて確認することができる。
【００３０】
左から右に書かれた、その慣例的な化学式によって置換基が特定される場合、これらは右から左へ構造を書いたものに起因する、化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に等しい。
【００３１】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の記載がなければ、直鎖（すなわち非分枝）もしくは分枝鎖、またはこれらの組合せを意味し、完全に飽和されていてもよく、一価不飽和もしくは多価不飽和でもよく、指定された炭素原子の数を有する２価および多価基を含むことができる（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１個から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基；例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および類似体などがあるが、これらに限定されるものではない。不飽和のアルキル基は、１つまたは複数の２重結合または３重結合を有するものである。不飽和のアルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級の同族体および異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。アルコキシは、酸素連結基（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合しているアルキルである。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルキルから誘導される２価の基を意味し、例としては−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−があるが、それに限定されるものではない。代表的には、アルキル（またはアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は１から６個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、前記アルキレン基はメチレンおよびメチルメチレンである。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体または他の用語との組み合わせで、別段の断りがない限り、「アルキル」の環状型を表す。さらに、シクロアルキルは、複数の環を有することができるが、アリールおよびヘテロアリール基は除く。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。それ自体または別の置換基の一部として「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例としては−シクロヘキシル−があるが、これに限定されるものではない。
【００３４】
それ自体または他の用語の組み合わせで「複素環アルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む安定な飽和または不飽和環状炭化水素基を表し、前記窒素原子および硫黄原子は酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、複素環アルキル基のいずれかの環内位置または複素環アルキル基が分子の残りの部分に結合してる位置に配置されていることができる。さらに、複素環アルキルは、複数の環を含むことができるが、アリール基およびヘテロアリール基は除外される。複素環アルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。それ自体または別の置換基の一部として「複素環アルキレン」という用語は、複素環アルキルから誘導される２価の基を意味し、例としては、
【化２】
2010540462.tif 000004
【００３５】
があるが、これに限定されるものではない。
【００３６】
「シクロアルキル−アルキル」および「複素環アルキル−アルキル」という用語は、それぞれアルキル置換されたシクロアルキル基およびアルキル置換された複素環アルキルであって、アルキル部分が親構造に結合しているものを指す。例としては、シクロプロピル−エチル、シクロブチル−プロピル、シクロペンチル−ヘキシル、シクロヘキシル−イソプロピル、１−シクロヘキセニル−プロピル、３−シクロヘキセニル−ｔ−ブチル、シクロヘプチル−ヘプチル、ノルボルニル−メチル、１−ピペリジニル−エチル、４−モルホリニル−プロピル、３−モルホリニル−ｔ−ブチル、テトラヒドロフラン−２−イル−ヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル−イソプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル−アルキルおよび複素環アルキル−アルキルには、アルキル基（例：メチレン基）の炭素原子が例えば酸素原子（例：シクロプロポキシメチル、２−ピペリジニルオキシ−ｔ−ブチルなど）によって置き換わっている置換基などもある。
【００３７】
「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、縮合して一体となっているか共有結合的に連結している単一の環または複数の環（例：１個から３個の環）であることができる、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。さらに、アリールは、複数の環を含むことができ、その場合にそれらの環のうちの１以上がシクロアルキルまたは複素環アルキルであることができる。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は四級化されていても良い。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合していてよい。さらに、ヘテロアリールは複数の環を含むことができ、その場合にそれらの環のうちの１以上がシクロアルキルまたは複素環アルキルであることができる。ヘテロアリール基の例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキザリニル、５−キノキザリニル、３−キノリルおよび６−キノリルがあるが、これらに限定されるものではない。上記に記載したアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載する許容できる置換基の群から選択される。
【００３８】
「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される２価の基を意味する。アリーレンおよびヘテロアリーレンの２個の結合手のそれぞれは、環のいずれの位置にあっても良い（例として下記のもの）。
【化３】
2010540462.tif 000005
【００３９】
アリーレンの例としては、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリーレン基の例には、ピリジニレン、オキサゾリレン、チオアゾリレン、ピラゾリレン、ピラニレンおよびフラニレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「アラルキル」という用語は、アルキル部分が親構造に結合しているアルキル置換されたアリール基を指す。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル、ピリジルメチルなどがある。「ヘテロアラルキル」とは、アルキル残基を介して親構造に結合したヘテロアリール部分を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどがある。アラルキルおよびヘテロアラルキルは、アルキル基（例：メチレン基）の炭素原子が、例えば酸素原子によって置き換わっている置換基（例：フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）も含むものである。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものである。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものであるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
上記用語のそれぞれ（例：「アルキル」、「シクロアルキル」、「複素環アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル−アルキル」、「複素環アルキル−アルキル」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」）は、指定の基の置換型および未置換型の両方を含むものである。置換された基の各種類についての好ましい置換基を下記に示す。
【００４３】
アルキル基（シクロアルキル−アルキル、複素環アルキル−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルのアルキル部分を含む）の置換基は、０から（２ｍ′＋１）の範囲の数（ｍ′は、そのような基における総炭素原子数である）での−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ′″、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″Ｒ′″）＝ＮＲ″″、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″）＝ＮＲ′″、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される各種基のうちの１以上であることができるが、これらに限定されるものではない。Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″およびＲ″″はそれぞれ独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール（例：１から３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアラルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基を指すことができる。本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は独立に選択され、各Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″、およびＲ″″基が複数存在する場合も同様である。Ｒ′およびＲ″が同じ窒素原子に結合している場合は、これらはその窒素原子と一体となって４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ′Ｒ″は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものであるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
アルキル基について記載の置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基（アラルキルおよびヘテロアラルキルそれぞれのアリールおよびヘテロアリール部分を含む）の置換基は多様であり、例えば０から芳香族環系上の開放結合種の総数までの範囲の数でハロゲン、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ′″、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″Ｒ′″）＝ＮＲ″″、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ″）＝ＮＲ′″、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ′、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″およびＲ″″は例えば、独立に水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアラルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルから選択される。本発明の化合物が複数のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は独立に選択され、各Ｒ′、Ｒ″、Ｒ′″、およびＲ″″基が複数存在する場合も同様である。Ｒ′およびＲ″が同じ窒素原子に結合している場合は、これらはその窒素原子と一体となって４、５、６、または７員環を形成することができる。
【００４５】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ′）ｑ−Ｕ−の環を形成していても良く、ＴおよびＵは独立に−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ′−または単結合であり、ｑは０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換わっていても良く、ＡおよびＢは独立に−ＣＲＲ′−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−または単結合であり、ｒは１から４の整数である。そうして形成された新たな環の単結合のうちの一つが、二重結合で置き換わっていても良い。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が式−（ＣＲＲ′）ｓ−Ｘ′−（Ｃ″Ｒ′″）ｄ−の置換基で置き換わっていても良く、ｓおよびｄは独立に０から３の整数であり、Ｘ′は−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−である。一部の実施形態において、前記置換基Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールおよび置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。
【００４６】
本明細書で使用される「製薬上有効量」、「治療上有効量」、「有効量」という用語およびこれらの用語の同等の用語は、指定された状態（例えば、疾患、障害など）またはそれの症状の１以上において所望の薬理効果および／または生理効果を生じ、ないしは状態またはそれの症状の発生を完全もしくは部分的に予防し、ないしは状態の部分的もしくは完全な治癒および／またはその状態に起因する有害効果に関して治療効果があり得る量を指す。メマプシン２β−セクレターゼが介在する状態に関して、製薬上または治療上有効量は、特には、メマプシン２β−セクレターゼの拮抗作用を生じさせる上で十分な量を含むものである。緑内障に関しては、製薬上または治療上有効量は、特には、眼圧を低下させ、ないしは網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の損失を停止、逆転および／または低下させる上で十分な量を含む。ある種の実施形態において、製薬上有効量は、個体に予防的に投与されるように、状態を予防する上で十分である。
【００４７】
「製薬上有効量」または「治療上有効量」は、投与される組成物、治療／予防される状態、治療もしくは予防される状態の重度、個体の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当の医師もしくは獣医の判断ならびに本明細書に記載の内容を鑑みて当業者が認める他の要素に応じて変動する。
【００４８】
本明細書に記載の治療／予防の方法および化合物およびそれの組成物の使用に関して用いる場合、「処置を必要とする」個体とは、治療すべき状態と診断されたかその状態の治療を受けたことがある個体であることができる。予防に関しては、処置を必要とする個体は、状態のリスクがある個体であることもできる（例：その状態の家族歴、その状態のリスクを示す生活習慣要素など）。
【００４９】
一部の変形形態において、前記個体は、本明細書に記載の状態の１以上を有することが確認されている者である。熟練した医師による本明細書に記載の状態の確認は当業界において日常的内容であり、例えばアルツハイマー病の場合の記憶喪失、統合失調症の症状の顕在化などにより、さらには緑内障の場合には視力喪失により、その個体または他者が疑うことができるものでもある。
【００５０】
一部の実施形態において、前記個体は、本明細書に記載の状態の１以上にかかりやすいと確認されている者である。個体のかかりやすさは、当業者が認める多くのリスク因子および／または診断アプローチのうちのいずれか１以上に基づくものであることができ、その例には遺伝的プロファイリング、家族歴、病歴（例：関連する状態の出現）、生活様式または習慣などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
一部の実施形態において、前記個体は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯類または霊長類などの哺乳動物であるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、哺乳動物は霊長類である。一部の実施形態において、その霊長類はヒトである。一部の実施形態において、前記個体は、成人、小児および早産児などのヒトである。一部の実施形態において、前記個体は非哺乳動物である。一部の変形形態において、前記霊長類は、チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル類などの非ヒト霊長類である。一部の実施形態において、前記哺乳動物は、家禽、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのペット；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類等の実験動物である。非哺乳動物の例には、鳥などがあるが、これらに限定されるものではない。「個体」という用語は、特定の年齢および性別を指すものではない。
【００５２】
「製薬上許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上で認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を有する場合、そのような化合物の中性型を、無希釈または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。製薬上許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグネシウム塩または同様の塩などがある。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を有する場合、そのような化合物の中性型を、無希釈または好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。製薬上許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸から誘導される塩などがある。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、グルクロン酸またはガラクツノリック（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１−１９を参照；この内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）。本発明のある種の具体的化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性および酸性の両方の官能基を含んでいる。
【００５３】
したがって、本発明の化合物は、製薬上許容される酸などとともに、塩として存在することができる。本発明はそのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩などがある。例えば、本明細書に記載の化合物は、クエン酸塩（例えば、モノクエン酸塩、クエン酸水素塩またはクエン酸二水素塩）および／またはメシル酸塩（例えば、ジメシル酸塩）として存在することができる。これらの塩は、当業者には公知の方法により製造することができる。
【００５４】
塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより、中性の形態の化合物を再生することが好ましい。親形態の化合物は、極性の溶媒における溶解性などのある種の物理特性において、各種塩形態と異なる。
【００５５】
塩の形態の他に、本発明は、プロドラッグの形態での化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグを、エクス・ビボ環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と経皮貼付剤貯留部に配置した場合に、本発明の化合物に徐々に変換され得る。
【００５６】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和の形態ならびに溶媒和した形態（すなわち、「溶媒和物」）で存在することができる。本発明の化合物は、水和した形態（すなわち、「水和物」）を含むこともできる。一般に、溶媒和または水和形態は非溶媒和形態に等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は複数の結晶形態または非晶質形態（非結晶型）で存在する場合がある。一般的に、物理的形態はすべて、本発明が想定する用途において等価であり、本発明の範囲に包含されるものである。
【００５７】
前記化合物の代謝物も、本発明によって包含される。代謝物は、一次代謝物および／または二次代謝物を含むことができる。しかしながら、対象者において自然に生じる物質の代謝物は、本発明の特許請求される化合物から除外される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「異性体」には、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの本明細書の式において言及される化合物の全ての立体異性体ならびに全ての配座異性体、回転異性体および互変異体が含まれる。本発明は、実質的に純粋な左旋性型もしくは右旋性型またはラセミ混合物もしくはいずれかの比率のエナンチオマーで、開示のキラル化合物の全てのエナンチオマーを含むものである。（Ｒ）−エナンチオマーとして開示されている化合物の場合、本発明は（Ｓ）−エナンチオマーも含むものであり、（Ｓ）−エナンチオマーとして開示されている化合物の場合、本発明は（Ｒ）−エナンチオマーも含むものである。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態およびあらゆる比率での混合物の形態での上記式で言及される化合物のあらゆるジアステレオマーを含むものである。
【００５９】
化学構造または化学名において立体化学が明瞭に示されていない場合、その化学構造または化学名は、記載されている化合物の全ての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異体を包含するものである。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーの両方を包含するものである。複数のキラル炭素原子（例えば、ヒドロキシエチルアミンアイソスター内の両方の炭素）を含む化合物は、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）異性体を含む）を包含するものである。化合物が特定の立体化学的配置で明瞭に示されている場合（例えば、ヒドロキシエチルアミンアイソスターの場合に２Ｓ，３Ｒ）、その化合物は、他の実施形態では、別の具体的な立体化学配置（例えば、ヒドロキシエチルアミンアイソスターの場合に２Ｒ，３Ｓ）および／または立体化学配置の混合物で記載される場合がある。
【００６０】
実質的に純粋な化合物とは、その化合物が、異なる立体化学的形態で化合物の総量の１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下で存在することを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物とは、Ｒ，Ｒ；Ｓ，ＲおよびＲ，Ｓ型が合計で１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下で存在することを意味する。
【００６１】
組成物はそのような立体異性体の混合物として化合物を含むことがあり、その混合物は等量または等しくない量でのエナンチオマー（例：Ｓ，ＳおよびＲ，Ｒ）またはジアステレオマー（例：Ｓ，ＳおよびＲ，ＳまたはＳ，Ｒ）であることができる。組成物は、いずれかの立体異性体比率での２または３または４種類のそのような立体異性体の混合物として化合物を含むことができる。
【００６２】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１以上の原子において、非天然の割合の原子の同位体も含むこともある。例えば、化合物を、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識してもよい。本発明の化合物の同位体型の変形形態はすべて、放射性であるか否かとは無関係に本発明の範囲内に包含される。
【００６３】
本明細書で用いられる「遷移状態のアイソスター」または「アイソスター」は、ヒドロキシエチルアミン連結基−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−を含む化合物である。このアイソスターは、本明細書では「ヒドロキシエチルアミンアイソスター」とも称される。ヒドロキシルエチルアミン連結基は、ペプチドの天然または非天然のアミノ酸の対の間に存在する場合がある。ヒドロキシルエチルアミン基は、アミド結合の加水分解の遷移状態のアイソスターである。
【００６４】
本明細書で使用される「アミロイド前駆体タンパク質」または「ＡＰＰ」は、β−セクレターゼ部位を含むβ−アミロイド前駆体を指す。
【００６５】
本明細書で用いられる「メマプシン２」は、国立バイオテクノロジー情報センター（「ＮＣＢＩ」）寄託番号ＮＰ＿０３６２３６によって識別されるタンパク質を指し（「β−部位ＡＰＰ−開裂酵素１」または「ＢＡＣＥ−１」と、一般的には「β−セクレターゼ」またはベータ−セクレターゼ」と称されることもある）、タンパク質分解活性を保持するそれの同族体、イソ型およびサブドメインを含む。活性のメマプシン２タンパク質およびタンパク質断片（ならびにその核酸コード配列）の配列同一性は、米国特許出願第２００４０１２１９４７号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳＯ２／３４３２４号（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）ですでに開示および記載されており、それら刊行物の内容はあらゆる面において全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６６】
本明細書で用いられる「メマプシン１」は、国立バイオテクノロジー情報センター（「ＮＣＢＩ」）寄託番号ＮＰ＿０３６２３７によって識別されるタンパク質（「β−部位ＡＰＰ−開裂酵素２」または「ＢＡＣＥ−２」と称されることもある）および／または米国特許出願第２００４０１２１９４７号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳＯ２／３４３２４号（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）（それら刊行物の内容はあらゆる面において全体が参照によって本明細書に組み込まれる）ですでに開示および記載されているものを指し、タンパク質分解活性を保持するそれの同族体、イソ型およびサブドメインを含む。
【００６７】
本明細書で用いられる「カテプシンＤ」は、国立バイオテクノロジー情報センター（「ＮＣＢＩ」）寄託番号ＮＰ＿０３６２３６によって識別されるタンパク質（「β−部位ＡＰＰ−切断酵素１」または「ＢＡＣＥ−１」と称されることもある）および／または酵素構造データベース（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ）サブクラスＥＣ３．４．２３．５によって識別されるタンパク質を指し、タンパク質分解活性を保持するそれの同族体、イソ型およびサブドメインを含む。
【００６８】
「β−セクレターゼ部位」は、活性メマプシン２またはその活性断片によって開裂されるアミノ酸配列である。具体的なβ−セクレターゼ部位も、米国特許出願第２００４０１２１９４７号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳＯ２／３４３２４号（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）（それら刊行物の内容はあらゆる面において全体が参照によって本明細書に組み込まれる）ですでに開示および記載されており、スウェーデン（Ｓｗｅｄｉｓｈ）変異の配列および天然β−アミロイド前駆体タンパク質開裂配列を含む。従って、β−セクレターゼ阻害薬を、β−アミロイド前駆体タンパク質、β−アミロイド前駆体タンパク質類縁体またはβ−アミロイド前駆体タンパク質の断片などの基質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を低減するその能力について調べることができる。
【００６９】
「ベータ−セクレターゼ阻害薬」（すなわち、β−セクレターゼ阻害薬）は、阻害薬非存在下における活性と比較してメマプシン−２のタンパク質分解活性を低減することができる化合物を意味する。
【００７０】
本明細書において「約」と付した値またはパラメータに言及する場合、それはその値またはパラメータ自体を対象とする変形形態を含む（および説明する）ものである。例えば、「約Ｘ」を言う記載は、「Ｘ」の記載を含むものである。
【００７１】
本明細書で用いられる「１つの」または「１個の」という用語は、１以上を意味する。
【００７２】
１．β−セクレターゼ阻害薬
１態様において本発明は、β−セクレターゼ酵素（メマプシン２）の触媒活性を阻害（すなわち、低下）する化合物を提供する。これらの化合物は、「本発明の化合物」、「β−セクレターゼ阻害薬化合物」または「メマプシン２β−セクレターゼ阻害薬」とも称することができる。この態様において当該化合物は、下記式を有するか、これの製薬上許容される塩、異性体、異性体混合物、結晶型、非結晶型、水和物もしくは溶媒和物である。
【化４】
2010540462.tif 000006
【００７３】
式中、
Ａ１は、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ａ２は、置換されているか置換されていないシクロアルキレン、置換されているか置換されていない複素環アルキレン、置換されているか置換されていないアリーレンまたは置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｗ−であり；
またはＸは−ＣＨ−または−Ｎ−であって、Ｒ６またはＲ７の結合点であり；
Ｌ１およびＬ５は独立に、結合、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンであり；
Ｌ４は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１１は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；ｎが２の場合、Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１６であることもでき、ｎが１または２である場合、Ｒ１１は水素以外であり；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、−ＯＲ１９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１４は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
ｍ、ｎ、ｑおよびｗはそれぞれ独立に０、１または２である。
【００７４】
これら実施形態の一部において、Ａ１は置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないシクロアルキルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである（例えば、ヘテロアリールが１、２、３、４または５位でＬ１に結合している場合および／またはヘテロアリールが１、２、３、４および／または５位で置換されている場合）。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないアリールである（例えば、アリールが１、２、３、４および／または５位で置換されている場合）。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルキル、置換されているか置換されていない５から７員複素環アルキル、置換されているか置換されていない６員アリールまたは置換されているか置換されていない５から７員ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていない５員ヘテロアリールである。
【００７５】
これら実施形態の他のものは、Ａ１は、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないフラニル、置換されているか置換されていないピラニル，置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないピロリル、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないピリダジニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないトリアゾリル、置換されているか置換されていないチエニル、置換されているか置換されていないジヒドロチエノ−ピラゾリル、置換されているか置換されていないチアナフテニル、置換されているか置換されていないカルバゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチエニル、置換されているか置換されていないベンゾフラニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないキノリニル、置換されているか置換されていないベンゾトリアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾオキサゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソキノリニル、置換されているか置換されていないイソインドリル、置換されているか置換されていないアクリジニル、置換されているか置換されていないベンゾイサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓａｚｏｌｙｌ）、置換されているか置換されていないジメチルヒダントイン、置換されているか置換されていないピラジニル、置換されているか置換されていないテトラヒドロフラニル、置換されているか置換されていないピロリニル、置換されているか置換されていないピロリジニル、置換されているか置換されていないモルホリニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないジアゼピニル、置換されているか置換されていないアゼピニル、置換されているか置換されていないチエピニル、置換されているか置換されていないピペリジニルまたは置換されているか置換されていないオキセピニルである。
【００７６】
これら実施形態の他のものでは、Ａ１は、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル（例：２−（４−置換）チアゾリルまたは４−（２−置換）チアゾリルなどの置換されているか置換されていない２−チアゾリルまたは置換されているか置換されていない４−チアゾリル）、置換されているか置換されていないオキサゾリル（例：２−（４−置換）オキサゾリルまたは４−（２−置換）オキサゾリルなどの置換されているか置換されていない２−オキサゾリルまたは置換されているか置換されていない４−オキサゾリル）、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルまたは置換されているか置換されていないフラニルである。他の実施形態では、Ａ１は、置換されているか置換されていないチアゾリル（例：２−（４−置換）チアゾリルまたは４−（２−置換）チアゾリルなどの置換されているか置換されていない２−チアゾリルまたは置換されているか置換されていない４−チアゾリル）、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルまたは置換されているか置換されていないオキサゾリル（例：２−（４−置換）オキサゾリルまたは４−（２−置換）オキサゾリルなどの置換されているか置換されていない２−オキサゾリルまたは置換されているか置換されていない４−オキサゾリル）である。他の実施形態では、Ａ１は、置換されているか置換されていないピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの置換されているか置換されていない３−ピリジル）である。他の実施形態では、Ａ１は、置換されているか置換されていないフェニル（例：３−置換フェニル）である。他の実施形態では、Ａ１は、置換されているか置換されていないチアゾリル（例：２−（４−置換）チアゾリルまたは４−（２−置換）チアゾリルなどの置換されているか置換されていない２−チアゾリルまたは置換されているか置換されていない４−チアゾリル）である。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないオキサゾリルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないオキサジアゾリルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないイミダゾリルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないピラゾリルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないイソオキサゾリルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないピリミジルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないフラニルである。他の実施形態では、Ａ１は置換されているか置換されていないピラニルである。
【００７７】
一部の実施形態において、Ａ１上の置換基には、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがあり、各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されていても良い（例：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２）。他の実施形態では、Ｒ４は１以上の−ＯＣＨ３で置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は１以上の−ＯＣＨ３で置換されたピリジルである。一部の実施形態において、Ａ１は、メチルで置換されている（例：Ａ１の１、２、３または４位で）。
【００７８】
これらの実施形態の一部において、Ａ２は、置換されているか置換されていないアリーレンまたは置換されているか置換されていないヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Ａ２は、置換されているか置換されていないフェニレン、置換されているか置換されていないピリジニレン、置換されているか置換されていないオキサゾリレン、置換されているか置換されていないチオアゾリレン、置換されているか置換されていないピラゾリレン、置換されているか置換されていないピラニレンまたは置換されているか置換されていないフラニレンである。
【００７９】
これらの実施形態の一部において、Ａ２は下記式を有する。
【化５】
2010540462.tif 000007
【００８０】
式中、
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
各Ｙは独立に、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２３）＝（Ｒ２３は、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、−ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８である）、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
ｔは、０から２の整数であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２９は独立に、水素、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２または−ＯＲ３３、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３０は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２６は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２７は、−Ｎ（Ｒ３４）Ｒ３５、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３４およびＲ３５は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ２８は、−ＯＲ３６、−Ｎ（Ｒ３７）Ｒ３８、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；
Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。
【００８１】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化６】
2010540462.tif 000008
【００８２】
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００８３】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化７】
2010540462.tif 000009
【００８４】
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００８５】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化８】
2010540462.tif 000010
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００８６】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化９】
2010540462.tif 000011
【００８７】
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００８８】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化１０】
2010540462.tif 000012
【００８９】
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００９０】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化１１】
2010540462.tif 000013
【００９１】
式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００９２】
これら実施形態の他のものにおいて、Ａ２は下記式を有する。
【化１２】
2010540462.tif 000014
【００９３】
式中、Ｒ２０およびＲ２２は上記で定義の通りである。
【００９４】
これら実施形態の一部において、Ｙは−Ｃ（Ｒ２３）＝である。他の実施形態では、Ｙは−Ｎ＝である。
【００９５】
これら実施形態の一部において、Ｒ２３は、水素、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５、−ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８である。他の実施形態では、Ｒ２３は水素または−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である。他の実施形態では、Ｒ２３は水素である。他の実施形態では、Ｒ２３は−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である。他の実施形態では、Ｒ２３は−ＯＲ２６である。他の実施形態では、Ｒ２３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２７である。他の実施形態では、Ｒ２３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８である。他の実施形態では、Ｒ２３は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。
【００９６】
これら実施形態の他のものにおいて、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３はメチルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないアリールである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【００９７】
これら実施形態の他のものでは、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジルまたは置換されているか置換されていないフラニルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルまたは置換されているか置換されていないオキサゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないピリジルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないチアゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないオキサゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないオキサジアゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないイミダゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないピラゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないイソオキサゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないピリミジルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていないフラニルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていない２−チアゾリルである。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されているか置換されていない２−オキサゾリルである。
【００９８】
これら実施形態の一部において、Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも一つは水素である。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は水素である。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも一つは、置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は独立に、置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも一つはメチルである。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０である。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５のうちの一方が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０である。他の実施形態において、Ｒ２４およびＲ２５のうちの一方が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９である。他の実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５のうちの一方が、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３０である。他の実施形態では、Ｒ２９は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２または−ＯＲ３３である。他の実施形態では、Ｒ２９は独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２９は水素である。他の実施形態では、Ｒ２９は独立に、置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２９はメチルである。他の実施形態では、Ｒ２９は独立に、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２または−ＯＲ３３である。他の実施形態では、Ｒ２９は−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３２である。他の実施形態では、Ｒ２９は−ＯＲ３３である。
【００９９】
これら実施形態の一部において、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１００】
これら実施形態の一部において、Ｒ３０は水素、置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３０は置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３０はメチルである。
【０１０１】
これら実施形態の一部において、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立に、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少なくとも一つが水素である。他の実施形態では、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は水素である。
【０１０２】
これら実施形態の一部において、Ｒ２２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２２は水素であり；Ｒ２０およびＲ２１は独立に、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２２は水素であり；Ｒ２０およびＲ２１は独立に、水素またはメチルである。他の実施形態では、Ｒ２２は水素であり、Ｒ２０およびＲ２１のうちの一方がメチルである。
【０１０３】
これら実施形態の他のものにおいて、Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２２のうちの少なくとも一つが−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である。他の実施形態では、Ｒ２０は−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である。他の実施形態では、Ｒ２１は−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である。他の実施形態では、Ｒ２２は−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２５である。
【０１０４】
一部の実施形態において、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないアリールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルキル、置換されているか置換されていない５から７員複素環アルキル、置換されているか置換されていない６員アリールまたは置換されているか置換されていない５から７員ヘテロアリールである。
【０１０５】
一部の実施形態において、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないフラニル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないピロリル、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないピリダジニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないトリアゾリル、置換されているか置換されていないチエニル、置換されているか置換されていないジヒドロチエノ−ピラゾリル、置換されているか置換されていないチアナフテニル、置換されているか置換されていないカルバゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチエニル、置換されているか置換されていないベンゾフラニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないキノリニル、置換されているか置換されていないベンゾトリアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾオキサゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソキノリニル、置換されているか置換されていないイソインドリル、置換されているか置換されていないアクリジニル、置換されているか置換されていないベンゾイソアゾリル、置換されているか置換されていないジメチルヒダントイン、置換されているか置換されていないピラジニル、置換されているか置換されていないテトラヒドロフラニル、置換されているか置換されていないピロリニル、置換されているか置換されていないピロリジニル、置換されているか置換されていないモルホリニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないジアゼピニル、置換されているか置換されていないアゼピニル、置換されているか置換されていないチエピニル、置換されているか置換されていないピペリジニルまたは置換されているか置換されていないオキセピニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジルまたは置換されているか置換されていないフラニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないピリジルまたは置換されているか置換されていないフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないピリジルである。他の実施形態では、Ｒ２０は、置換されているか置換されていないフェニルである。
【０１０６】
これら実施形態の一部において、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）ｗ−である。他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ８）−である。他の実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｗ−である。
【０１０７】
これら実施形態の一部において、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ１０、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、−ＯＲ１０または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素または−ＯＲ１０である。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は独立に、水素または−ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが水素である。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は水素である。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが独立に、−ＯＲ１０である。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも一つが独立に、−ＯＭｅである。
【０１０８】
これら実施形態の一部において、Ｒ８は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ８は、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ８は、水素または置換されているか置換されていないシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ８は水素である。他の実施形態では、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である。他の実施形態では、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。他の実施形態では、Ｒ８は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である。
【０１０９】
これら実施形態の一部において、Ｒ２は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【０１１０】
これら実施形態の一部において、Ｒ３は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル−アルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアラルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていないシクロアルキル−アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は、水素または置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３は水素である。他の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【０１１１】
これら実施形態の一部において、Ｒ４は水素である。他の実施形態では、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないアルキルまたは置換されているか置換されていないシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は置換されているか置換されていないシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ４は置換されているか置換されていないアリールである。他の実施形態では、Ｒ４は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルキル、置換されているか置換されていない５から７員複素環アルキル、置換されているか置換されていない６員アリールまたは置換されているか置換されていない５から７員ヘテロアリールである。
【０１１２】
これら実施形態の他のものにおいて、Ｒ４は、置換されているか置換されていないフェニル（例：３−置換フェニル）、置換されているか置換されていないピラゾリル（例：３−（５−置換）ピラゾリル、４−（１−置換）ピラゾリルまたは５−（３−置換）ピラゾリルなどの置換されているか置換されていない３−ピラゾリル、置換されているか置換されていない４−ピラゾリルまたは置換されているか置換されていない５−ピラゾリル）、置換されているか置換されていないフラニル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル（例：３−（５−置換）イソオキサゾリルまたは３−（５−置換）イソオキサゾリルなどの置換されているか置換されていない３−イソオキサゾリルまたは置換されているか置換されていない５−イソオキサゾリル）、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル（例：２−（４−置換）オキサゾリルまたは４−（２−置換）オキサゾリルなどの置換されているか置換されていない２−オキサゾリルまたは置換されているか置換されていない４−オキサゾリル）、置換されているか置換されていないピロリル、置換されているか置換されていないピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの置換されているか置換されていない３−ピリジル）、置換されているか置換されていないピリミジル、置換されているか置換されていないピリダジニル、置換されているか置換されていないチアゾリル（例：２−（４−置換）チアゾリルまたは４−（２−置換）チアゾリルなどの置換されているか置換されていない２−チアゾリルまたは置換されているか置換されていない４−チアゾリル）、置換されているか置換されていないトリアゾリル、置換されているか置換されていないチエニル、置換されているか置換されていないジヒドロチエノ−ピラゾリル、置換されているか置換されていないチアナフテニル、置換されているか置換されていないカルバゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチエニル、置換されているか置換されていないベンゾフラニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないキノリニル、置換されているか置換されていないベンゾトリアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾチアゾリル、置換されているか置換されていないベンゾオキサゾリル、置換されているか置換されていないベンズイミダゾリル、置換されているか置換されていないイソキノリニル、置換されているか置換されていないイソインドリル、置換されているか置換されていないアクリジニル、置換されているか置換されていないベンゾイソアゾリル、置換されているか置換されていないジメチルヒダントイン、置換されているか置換されていないピラジニル、置換されているか置換されていないテトラヒドロフラニル、置換されているか置換されていないピロリニル、置換されているか置換されていないピロリジニル、置換されているか置換されていないモルホリニル、置換されているか置換されていないインドリル、置換されているか置換されていないジアゼピニル、置換されているか置換されていないアゼピニル、置換されているか置換されていないチエピニル、置換されているか置換されていないピペリジニルまたは置換されているか置換されていないオキセピニルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないピリジル、置換されているか置換されていないフェニル、置換されているか置換されていないチアゾリル、置換されているか置換されていないオキサゾリル、置換されているか置換されていないオキサジアゾリル、置換されているか置換されていないイミダゾリル、置換されているか置換されていないピラゾリル、置換されているか置換されていないイソオキサゾリル、置換されているか置換されていないピリミジルまたは置換されているか置換されていないフラニルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないピリジルまたは置換されているか置換されていないフェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されているか置換されていないピリジルである。他の実施形態では、Ｒ４は置換されているか置換されていないフェニルである。
【０１１３】
これら実施形態の他のものにおいて、Ｒ４は、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、アミド（例：メチルアミド）、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１以上の基で置換されたフェニル（例：３−置換フェニルまたは３，５−ジ置換フェニル）またはピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの３−ピリジル）であり、各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは１から３個のハロゲン（例：フッ素）で置換されていても良い。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換された（例えば、３位および／または５位で）フェニルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは１から３個のハロゲン（例：フッ素）で置換されていても良い。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例：イソプロピル、イソブチル）またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの３−ピリジル）であり、各Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシは１から３個のハロゲン（例：フッ素）で置換されていても良い。他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆから選択される１以上の基で置換されたフェニル（例：３−置換フェニルまたは３，５−ジ置換フェニル）またはピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの３−ピリジル）である。他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆから選択される１以上の基で置換された（例えば、３位および／または５位で置換されている）フェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆから選択される１以上の基で置換されたピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの３−ピリジル）である。他の実施形態では、Ｒ４は、１以上の−ＯＣＨ３で置換されたフェニル（例：３−置換フェニルまたは３，５−ジ置換フェニル）またはピリジル（例：３−（５−置換）ピリジルなどの３−ピリジル）である。他の実施形態では、Ｒ４は、１以上の−ＯＣＨ３で置換された（例えば、３位または５位で置換されている）フェニルである。他の実施形態では、Ｒ４は、１以上の−ＯＣＨ３で置換されたピリジルである。
【０１１４】
これら実施形態の一部において、Ｒ５は水素である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されているか置換されていないアルキルまたは置換されているか置換されていないヘテロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されているか置換されていないシクロアルキルまたは置換されているか置換されていない複素環アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されているか置換されていないアリールである。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ５はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ５は、１以上のハロゲンで置換されていても良いフェニルである。他の実施形態では、Ｒ５は、１以上のフルオロ基で置換されていても良いフェニルである。他の実施形態では、Ｒ５はジフルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ５は３，５−ジフルオロフェニルである。
【０１１５】
これら実施形態の一部において、Ｌ１は結合または置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。他の実施形態では、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ１７）−である。他の実施形態では、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。他の実施形態では、Ｌ１は結合である。他の実施形態では、Ｌ１は置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ１は置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ１は置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ１はメチレンである。
【０１１６】
これら実施形態の一部において、Ｌ４は、結合または置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ４は、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−または置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ４は、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｎ（Ｒ１７）−である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｓ（Ｏ）ｑ−である。他の実施形態では、Ｌ４は結合である。他の実施形態では、Ｌ４は−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｌ４は置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ４は置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ４は置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ４は分岐した置換されていないＣ２−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ４はメチルメチレンである。他の実施形態では、Ｌ４はメチレンである。
【０１１７】
これら実施形態の一部において、Ｌ５は、結合または置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ５は結合である。他の実施形態では、Ｌ５は置換されているか置換されていないアルキレンである。他の実施形態では、Ｌ５は置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ５は置換されていないＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、Ｌ５はメチレンである。
【０１１８】
これら実施形態の一部において、ｍは０、１または２である。他の実施形態では、ｍは１または２である。他の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。
【０１１９】
これら実施形態の一部において、ｗは０または２である。他の実施形態では、ｗは０である。他の実施形態では、ｗは２である。
【０１２０】
これら実施形態の一部において、ｎは０または２である。他の実施形態では、ｎは１または２である。他の実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。
【０１２１】
これら実施形態の一部において、ｑは０または２である。他の実施形態では、ｑは１または２である。他の実施形態では、ｑは０である。他の実施形態では、ｑは１である。他の実施形態では、ｑは２である。
【０１２２】
一部の実施形態において、本発明は、Ａ１が置換されているか置換されていないヘテロアリール（例：置換されているか置換されていない５員ヘテロアリール）であり；Ａ２が置換されているか置換されていないアリーレンまたは置換されているか置換されていないヘテロアリーレンであり；Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｌ１が結合であり；Ｌ４およびＬ５が独立に、置換されているか置換されていないアルキレンであり；Ｒ２およびＲ３が独立に、水素または置換されているか置換されていないアルキルであり；Ｒ４およびＲ５が独立に、置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ６およびＲ７が水素であり；ｍが１である式Ｉの化合物を包含する。
【０１２３】
一部の実施形態において、本発明は、Ａ１が置換されているか置換されていないチアゾリル（例：２−チアゾリル）であり；Ａ２が置換されているか置換されていないフェニルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｌ１が結合であり；Ｌ４およびＬ５が独立に、置換されているか置換されていないアルキレン（例：メチレン）であり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ４が置換されているか置換されていないアリールまたは置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ５が置換されているか置換されていないアリールであり；Ｒ６およびＲ７が水素であり；ｍが１である式Ｉの化合物を包含する。
【０１２４】
一部の実施形態において、本発明は、Ａ１が２−チアゾリルであり；Ａ２が
【化１３】
2010540462.tif 000015
または
【化１４】
2010540462.tif 000016
【０１２５】
であり、Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｌ１、Ｌ４およびＬ５がメチレンであり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ４が置換されているか置換されていないピリジル（例：例えば３−（５−フルオロアルキル）ピリジルのような３−（５−置換）ピリジルなどの置換されているか置換されていない３−ピリジル）または置換されているか置換されていないフェニル（例：３−フルオロアルキルフェニルなどの３−置換フェニル）であり；Ｒ５がフェニルであり；Ｒ６およびＲ７が水素であり；ｍが１である式Ｉの化合物を包含する。
【０１２６】
一部の実施形態において、本発明は、下記式を有する式Ｉの化合物を包含する。
【化１５】
2010540462.tif 000017
【０１２７】
式（ＩＩ）において、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｌ１、Ｌ４、Ｌ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍは、式（Ｉ）の説明で上記にて定義の通りである。
【０１２８】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、表１の化合物のいずれか、いずれかの組み合わせまたは全てを含むものである。
【０１２９】
Ａ．キャリア部分
あらゆる点に関して全内容が参照により本明細書に組み入れられる米国出願第２００４０１２１９４７号および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）では、キャリア部分のある、およびそれのないアイソスターのβ−セクレターゼ阻害薬は、ヒトアミロイド前駆タンパク質のスウェーデン変異を発現するｔｇ２５７６マウスにおいてＡβ生成を効果的に低減することが示された（Ｈｓｉａｏ，Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４巻、９９−１０２頁（１９９６年））。従って、当業者には、本発明の化合物を、キャリア部分とともに、またはそれなしで投与することができることは明らかであろう。キャリア部分は、本発明の化合物上のあらゆる好適な部位に結合していることができる。
【０１３０】
本明細書で用いる「キャリア部分」は、本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物に共有結合または非共有結合しており、化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力を増強する化学部分を意味する。本発明のβ−セクレターゼ阻害薬は、キャリア部分と共有結合性相互作用（例えば、ペプチド結合）により、または非共有結合性相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス引力）により結合または複合体化していることがある。共有結合的に結合したキャリア部分は、本発明の化合物上のいずれか適切な部位に結合していることができる（例：ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、カルボキレート基）。１以上のキャリア部分を、本発明の化合物上で用いることができる。一つの化合物上の複数のキャリア部分は、同一であることも（例：複数のペプチジルキャリア部分）または異なっていることもできる（例：親油性（ｌｉｐｈｉｌｉｃ）キャリア部分およびペプチジルキャリア部分）。本発明の化合物上の複数のキャリア部分の結合は、同一でも（例えば、両方が共有結合的に結合）、異なっていても良い（例えば、一つが共有結合的に結合しており、一つが非共有結合的に結合している）。
【０１３１】
血液脳関門は、脳における細胞外液と、毛細血管の管腔における血液との間に存在する、透過性の関門である。この関門は、脳における毛細血管と、他の組織に見られる毛細血管との間の構造上の相違に由来する。脳の毛細血管の構造上の相違の中で最も著しいのは、内皮細胞間の密着結合である。これらの特殊化した密着結合は、脳の外部にある毛細血管の内皮細胞における３から３３オーム／ｃｍ２に比べて、１５００から２０００オーム／ｃｍ２という非常に高い経内皮の電気抵抗を作り出し、他の臓器で認められる水ベースの傍細胞拡散を低減している（Ｂｒｉｇｈｔｍａｎ，Ｍ．、Ｂｒａｄｂｕｒｙ  ＭＷＢ（編集）、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０３頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、（１９９２年）；Ｌｏ，Ｅ．Ｈ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、３８巻、１４０−１４８頁（２００１年））。従って、一部の実施形態では、本発明の化合物は、キャリア部分に共有結合している（上記の式で、記号Ｙで表される）。
【０１３２】
あらゆる好適なキャリア部分を、本発明で用いることができる。有用なキャリア部分には、例えば、親油性キャリア部分、酵素基質キャリア部分、ペプチジルキャリア部分、およびナノ粒子キャリア部分が含まれる。キャリア部分は、また、オリゴ糖単位、あるいは、リン酸エステルもしくは脂質エステル、または、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、もしくはリソソームおよびエンドソームにおける他の加水分解酵素によって切断される他の加水分解可能な結合によって化合物に連結している他の分子も含んでいても良い。キャリア部分は、グアニジン、アミノまたはイミダゾールの官能基を含んでいても良い。
【０１３３】
１．親油性キャリア部分
親油性キャリア部分は、化合物の全体の親油性を増大し、それによってＢＢＢを介した通過を助けるものである。親油性は、当技術分野で公知のいずれか好適な手法を用いて定量することができる。例えば、オクタノールと水との間の分配係数（ｌｏｇ  Ｐｏ／ｗ）を測定し、それによって親油性の度合いを示してもよい。一部の実施形態では、親油性キャリア部分のｌｏｇ  Ｐｏ／ｗは、１．５から２．５である。親油性キャリア部分は、当技術分野では広く知られており、例えば、Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、１１巻、Ｓ１５−２７頁（２０００年）で詳しく論じられている。化合物の親油性を増大するのに用いられる、親油性キャリア部分の例には、修飾された、または無修飾のジグリセリド、脂肪酸およびリン脂質などがある。
【０１３４】
いくつかの親油性キャリア部分が、ＢＢＢを通過した後に酵素介在の酸化を受け、親水膜不透過性形態のキャリア部分となり、これはＢＢＢの後方に捕捉されたままである（Ｂｏｄｏｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、７６巻、１−２７頁（１９９７年）；Ｂｏｄｏｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、３１７−３３７頁（１９９５年）；Ｃｈｅｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４１巻、３７７３−３７８１頁（１９９８年）；Ｗｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４巻、９４５−９５０頁（２００２年））。酵素介在の酸化を受ける親油性キャリア部分の例には、１，４−ジヒドロトリゴネリン（Ｐａｌｏｍｉｎｏら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３２巻、６２２−６２５頁（１９８９年））；血液脳関門を通過してテストステロンおよびジドブジンを運搬するのに用いられて奏功したアルキルホスホネートキャリア部分（Ｓｏｍｏｇｙｉ，Ｇ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ、１６６巻、１５−２６頁（１９９８年））；ならびに酵素的に酸化されてイオン性のピリジニウム塩になる親油性ジヒドロピリジンキャリア部分（Ｂｏｄｏｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１４巻（１８）、１３７０−１３７２頁（１９８１年））などがある。
【０１３５】
２．ペプチジルキャリア部分
ペプチジルキャリア部分は、ＢＢＢを通過した化合物の輸送を助けるのに用いられるペプチド（ポリペプチド、タンパク質、抗体、および抗体断片を含む）から、部分的にまたは全体的に構成される部分である（Ｗｕら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１００巻、１８０４−１８１２頁（１９９７年）；米国特許第４，８０１，５７５号；Ｐａｒｄｒｉｄｇｅら、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ、３６巻、２９９−３２１頁（１９９９年））。
【０１３６】
ペプチジルキャリア部分は、ＢＢＢの内皮細胞上の対応するリガンドまたは受容体を標的にする、特異的なペプチド輸送系、受容体またはリガンドと相互作用することができる。特異的な輸送系には、キャリア介在性または受容体介在性のいずれかのＢＢＢを通過した輸送などがあり得る（米国特許出願第２００４０１１０９２８号）。ペプチジルキャリア部分の例には、インスリン（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、１巻、１３１−１３９頁（２００２年））；エンケファリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アルギニン−バソプレシンなどの小型ペプチド（Ｂｅｒｇｌｅｙ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、４８巻、１３６−１４６頁（１９９６年））；Ｂａｎｋｓら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、１３巻１２８９−１２９４頁（１９９２年））、Ｈａｎら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｉ．、２巻Ｅ６、（２０００年））；ＷＯ−Ａ−８９／１０１３４に記載されているものなどのキメラのペプチド；米国特許出願第２００３０２１６５８９号に公開されているものなどのアミノ酸誘導体；ｔａｔペプチド（Ｓｃｈｗａｒｚｅ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１５６９−１５７２頁（１９９９年））；ポリアルギニンペプチド（Ｗｅｎｄｅｒ，Ｐ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７巻、１３００３−１３００８頁（２０００年））；インスリン様成長因子−１、インスリン様成長因子−２；トランスフェリン；レプチン；低比重リポタンパク質（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、１巻、１３１−１３９頁（２００２年）；Ｃｏｌｍａら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１７巻、２６６−２７４頁（２０００年）；Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ、７巻、３１４−３３０頁（１９８６年）；Ｇｏｌｄｅｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、９９巻、１４−１８頁（１９９７年）；Ｂｉｃｋｅｌら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、４６巻（１−３）、２４７−７９頁（２００１年））；および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）（米国特許出願第２００４０１０２３６９号）などがある。
【０１３７】
米国出願第２００４０１２１９４７号および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）は、蛍光のｔａｔ複合したアイソスターのβ−セクレターゼ阻害薬とインキュベートした細胞の共焦点顕微鏡画像が、細胞の内側で不均一分布を示したことを開示している。ある程度高い蛍光強度が、エンドソームおよびリソソームの細胞内の小胞の構造と関連していた。これは、ｔａｔキャリア部分は、リソソームまたはエンドソーム内のプロテアーゼによって修飾されていた可能性があり、リソソームまたはエンドソームのコンパートメントを出ることができなかった阻害物質をもたらしていたことを示すものであった。リソソームおよびエンドソームは、カテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、およびＬなどの加水分解酵素を含む多くのタンパク質分解酵素を含んでいる。これらのいくつかは、カテプシンＤおよびＨなどのエンドペプチダーゼである。他は、カテプシンＡおよびＣなどのエキソペプチダーゼであり、カテプシンＢは、エンドペプチダーゼおよびエキソペプチダーゼ両方の活性が可能である。これらのタンパク質分解酵素の特異性は十分に広く、阻害化合物からｔａｔペプチドを加水分解してなくし、従ってアイソスターの阻害薬からキャリアペプチドを加水分解してなくす。このように、ｔａｔおよび他のキャリアペプチドは、アイソスターの阻害薬をリソソームおよびエンドソームに特異的に送達するのに特に有用であることが示されている。注射などの機序により哺乳動物に投与すると、複合体化した化合物は細胞を透過し、リソソームおよびエンドソームの内側に浸透する。リソソームおよびエンドソームにおけるプロテアーゼは、次いでｔａｔを加水分解し、それによってリソソームおよびエンドソームからの逸脱を防ぐ。
【０１３８】
キャリアペプチドは、リソソームおよびエンドソームのタンパク質分解酵素によって加水分解可能である、オリゴ−Ｌ−アラニンなどのｔａｔまたは他の基本的なペプチドであってよい。リソソームまたはエンドソームのタンパク質分解酵素の開裂を受けやすい特異的なペプチド結合を組み込んでもよく、それによって阻害薬からキャリア化合物の除去が促進される。例えば、ジペプチドであるＰｈｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒなどは、カテプシンＤによって開裂される。
【０１３９】
１実施形態では、ペプチジルキャリア分子には、ｔａｔ−ペプチド（Ｓｃｈｗａｒｚｅ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１５６９−１５７２頁（１９９９年））、または９個のアルギニン残基（Ｗｅｎｄｅｒ，Ｐ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７巻、１３００３−１３００８頁（２０００年））などの陽イオン性の官能基が含まれる。有用な陽イオン性の官能基には、例えば、グアニジン、アミノおよびイミダゾール官能基などがある。このように、陽イオン性の官能基には、リジン、アルギニンおよびヒスチジン残基の側鎖などのアミノ酸側鎖をある。一部の実施形態では、ペプチジルキャリア分子は、１から１０個の陽イオン性の官能基を含むことがある。本発明の化合物が、キャリア部分と複合または結合している場合は、得られた複合体を、本明細書では「キャリアペプチド−阻害薬」複合体、または「ＣＰＩ」と呼ぶことがある。ＣＰＩ複合体を、イン・ビトロのサンプルに、または哺乳動物に投与することができ、それによってイン・ビトロのサンプルまたは哺乳動物における細胞中に本発明の化合物または化合物（複数）のための輸送媒体として働く。キャリア部分およびＣＰＩ複合体は、本発明の化合物が細胞および血液脳関門を効果的に浸透して、メマプシン２がＡＰＰを開裂させて引き続きＡβを産生するのを阻害する能力の増大をもたらす。
【０１４０】
吸着介在性トランスサイトーシス（ＡＭＥ）は、それによってペプチジルキャリア部分がＢＢＢを通過することができる代替の機序をもたらす。ＡＭＥは、管腔の原形質膜に対するキャリア部分の最初の結合に、アニオン部位との静電気的な相互作用または糖残基との特異的な相互作用のいずれかが介在する点で、他の形態のトランスサイトーシスと異なる。ＡＭＥを介した取り込みは、Ｃ末端の構造およびキャリア部分の塩基性度によって決定される。吸着性ペプチジルキャリア部分の例には、等電点が塩基性であるペプチドおよびタンパク質（陽イオン性タンパク質）ならびにいくつかのレクチン（糖タンパク質結合性タンパク質）などがある。Ｔａｍａｉ，Ｉ．らＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８０巻、４１０−４１５頁（１９９７年）；Ｋｕｍａｇａｉ，Ａ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２巻、１５２１４−１５２１９頁（１９８７年）を参照されたい。
【０１４１】
ペプチジルキャリア部分は、抗体キャリア部分も含む。抗体キャリア部分は、抗体またはその断片を含むキャリア部分である。代表的には、抗体または抗体断片は、モノクローナル抗体であり、またはそれに由来する。抗体キャリア部分は、細胞の受容体または脳の毛細血管内皮細胞の管腔表面上に発現されるトランスポーターに結合する（米国特許出願第２００４０１０１９０４号）。抗体の例またはその断片には、ヒトインスリン受容体に結合するＭＡｂ８３−１４（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．、１２巻、８０７−８１６頁（１９９５年））；抗トランスフェリン抗体（Ｌｉ，Ｊ．Ｙ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、１２巻、７８７−７９６頁（１９９９年））；および、上記に論じたようにＢＢＢを通過することが知られている内在性のタンパク質またはペプチドを擬するモノクローナル抗体などがある。
【０１４２】
３．ナノ粒子キャリア部分
ナノ粒子キャリア部分は、一般に直径または長さが１ミクロン未満の固体のコロイド性のキャリアである。化合物は、ナノ粒子キャリア部分にカプセル化され、その上に吸着され、またはその表面に共有結合することができる。ナノ粒子キャリア部分は、エンケファリン類似体であるヘキサペプチドのダラグリン（ｄａｌａｇｒｉｎ）；ロペラミド、ツボセラリン（ｔｕｂｏｃｅｒａｒｉｎｅ）およびドキソルビシンなど、各種化合物を脳に良好に送達するのに用いられている（Ａｍｂｉｋａｎａｎｄａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ、６巻（２）、２５２−２７３頁（２００３年））。脳中への輸送を助ける他に、ポリソルベート−８０などのノニオン系界面活性剤はナノ粒子をコーティングするのに用いることができ、流出ポンプを阻害するのに用いることがある。Ｚｏｒｄａｎ−Ｎｕｄｏ，Ｔ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、５３巻、５９９４−６０００頁（１９９３年）。ナノ粒子キャリア部分を製造するための材料の例には、ポリアルキルシアノアクリレート（ＰＡＣＡ）（Ｂｅｒｔｌｉｎｇら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１３巻、３９０−４０５頁（１９９１年））；ポリブチルシアノアクリレート（ＰＢＣＡ）（Ｃｈａｖａｎｙら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、９巻、４４１−４４９頁（１９９２年））；表面上に吸着されポリソルベート８０でコーティングされたポリブチルシアノアクリレートとペプチド−薬物複合体（Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｊ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、６７４巻、１７１−１７４頁（１９９５年）、Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｊ．、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ、４７巻、６５−８１頁（２００１年）、Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｊ．、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２巻、２４１−２４９頁（２００２年））；ポリイソヘキシルシアノアクリレート（ＰＩＨＣＡ）（Ｃｈａｖａｎｙら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１１巻、１３７０−１３７８頁（１９９４年））；ポリヘキシルシアノアクリレート（ＰＨＣＡ）（Ｚｏｂｅｌら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．７：４８３−４９３（１９９７））；およびＰＥＧ化したポリシアノアクリレート（Ｐｉｌａｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ、１８巻（８）、１１５７−１１６６頁（２００１年））などがある。
【０１４３】
４．リンカー部分
リンカー部分は、キャリア部分を本発明のβ−セクレターゼ阻害薬に結合させるのに用いることがある。例えば、長いスペーサーアームを導入するためのポリマー技術（例えば、ＰＥＧ化）をリンカー分子と組み合わせて用いて、化合物とキャリアとの間の立体障害を防ぐことができる（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２６３巻、８９７−９０３頁１９９２年）。リンカー部分は、開裂可能でも開裂不可能でもよい。
【０１４４】
開裂可能なリンカー分子には、開裂可能な部分が含まれる。本発明では、例えば、リン酸エステル、エステル、ジスルフィドなどを含むあらゆる好適な開裂可能な部分が有用である。開裂可能な部分には、ペプチダーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、または他の加水分解酵素などの生体の酵素が開裂させることができる部分も含まれる。開裂可能なリンカー分子は、キャリア部分が化合物の生物活性を妨害する場合に特に有用である。開裂可能なリンカー分子の例には、Ｎ−スクシンイミジル−３−２−ピリジルジチオプロプリオネート（ＳＰＤＰ）またはＮ−ヒドロスクシンイミド（ＮＨＳ）などがある。
【０１４５】
開裂不可能なリンカー分子は、生体条件および酵素に対して一般的に安定である結合を介したキャリア部分の化合物への結合が関与するものである。開裂不可能なリンカー分子は、キャリア部分が化合物の生物活性を妨害しない場合に用いられるのが普通である。開裂不可能なリンカー分子の例には、チオエーテル（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイルＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ））；アミド（例えば、Ｎ−ヒドロスクシンイミド（ＮＨＳ−ＸＸ−）、伸長したアミド（例えば、Ｎ−ヒドロスクシンイミドポリエチレングリコール（ＮＨＳ−ＰＥＧ）および伸長したヒドラジド結合（例えば、ヒドラジド−ＰＥＧ−ビオチン−）、アビジン−ビオチン、およびＰＥＧリンカーなどがある（Ａｍｂｉｋａｎａｎｄａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ、６巻（２）、２５２−２７３頁（２００３年）；Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ、３６巻、２９９−３２１頁（１９９９年）；米国特許第６，２８７，７９２号）。
【０１４６】
ＩＩ．一般的合成方法
本発明の化合物は、一般的によく知られている合成方法の好適な組合せにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には容易に明らかであり利用可能である。以下の記載は、本発明の化合物を構築する上で使用できる各種方法のある種のものを説明するために提供される。しかし、その記載は、本発明の化合物を製造するのに有用である反応の範囲または反応順序を規定するものではない。
【０１４７】
本発明の化合物の合成方法は、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（１）の合成を適合させることによるものである。
【化１６】
2010540462.tif 000018
【０１４８】
これを、下記図式１に示している。
【化１７】
2010540462.tif 000019
【０１４９】
環状アミン１ａおよび部分保護イソフタル酸１ｂ（および本発明の変形形態についての関連するビルディングブロック）の合成については、下記の実施例の部に詳細に記載されている。相当するイソフタルアミドは、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いる２級アミン１ａと部分保護イソフタル酸１ｂとのカップリングと、それに続く塩基性条件（ＬｉＯＨなど）下でのエステル加水分解による１ｃ発生によって形成することができる。
【０１５０】
Ｂｏｃ保護エポキシド１ｄを適切なアミン１ｅで処理し、次に酸性条件下でＢｏｃ保護基を脱離させることで、アミノアルコールビルディングブロック１ｆが得られる。
【０１５１】
別法として、下記の実施例に示すように、１ｄなどのエポキシドを適切なアルデヒドとカップリングさせて、相当するアミノアルコールを得ることができる。この場合、アンモニアを用いてエポキシド開環を行って１級アミンを発生させ、それを次に還元的アミノ化条件下に所望のアルデヒドにカップリングさせて（ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈとそれに続く酸など）、所望の断片が得られる。
【０１５２】
塩基性条件下での一般的なカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩとＨＯＢｔ）を用いる１ｆの断片１ｃとの標準的なアミドカップリングによって、１などの所望の阻害薬を得る。
【０１５３】
下記の実施例の部に記載のように、別の順序で記載の断片を組み合わせることで、本発明における一部の阻害薬化合物を合成することができる。例えば、ある種の阻害薬化合物は、イソフタル酸断片（１ｂなど）とのヒドロキシルアミン断片（上記の１ｆなど）のカップリングとそれに続く２級アミン（断片１ａなど）とのカップリングによって形成することができる。各種断片をカップリングすることで記載の化合物を合成する順序は、本明細書に記載の内容を用いて当業者が容易に決定することができるものである。
【０１５４】
ＩＩＩ．β−セクレターゼ阻害薬活性
有用なβ−セクレターゼ阻害薬を開発するために、メマプシン２の触媒活性を選択的に低減することができる候補の阻害薬を、イン・ビトロで同定し、Ａβの生成を低減するそれらの能力について引き続き調べることができる。阻害化合物の活性を、当技術分野で周知の方法および／または本明細書に示す方法を利用してアッセイすることができる。
【０１５５】
メマプシン２の触媒活性を低減する化合物を、組換えまたは天然の生理活性なメマプシン２を用いて、同定し、調べることができる。メマプシン２は、天然の細胞に見出すことができ、イン・ビトロで単離することができ、または細胞で共発現もしくは発現することができる。阻害薬非存在下での活性に対する、阻害薬の存在下でのメマプシン２の触媒活性の低減の測定は、当技術分野で知られている様々な方法を用いて行うことができる。
【０１５６】
例えば、メマプシン２の存在下でペプチドのβ−セクレターゼ部位の加水分解における検出可能な低減をもたらす化合物の能力について、化合物を試験してもよい。これらのデータは、例えば、Ｋｉ、見かけのＫｉ、Ｖｉ／Ｖｏ、または阻害パーセントで表すことができる。Ｋｉは、化合物が所与の酵素（例えば、メマプシン２、メマプシン１、および／またはカテプシンＤ）を阻害する能力を示す阻害平衡定数である。Ｋｉ値が数値的に低いほど、本発明の化合物が酵素に対して親和性が高いことを示している。Ｋｉ値は、基質と無関係であり、見かけのＫｉから変換される。
【０１５７】
見かけのＫｉは、確立された技術に従って基質存在下に測定する（例えば、Ｂｉｅｔｈ，Ｊ．、Ｂａｙｅｒ−Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｖ、Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、４６３−４６９頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（１９９４年）を参照）。見かけのＫｉに対する標準誤差は、公知の技術を使用して（例えば、Ｂｉｅｔｈ，Ｊ．、Ｂａｙｅｒ−Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｖ、  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、４６３−４６９頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（１９９４年）、Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻、１２４５０−１２４５６頁（２０００年）を参照；その全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる）、各種濃度の本発明の化合物で測定したＶｉ／Ｖｏのデータの非線形回帰からの誤差である（例えば、約１０ｎＭと約１０００ｎＭとの間）。Ｖｉ／Ｖｏは、阻害薬の非存在下（Ｖｏ）または存在下（Ｖｉ）における酵素による、酵素の基質の初期変換速度の比を表している（Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４０巻、１２４５０−１２４５６頁（２０００年））。１．０というＶｉ／Ｖｏ値は、調べた濃度で化合物が酵素を阻害しないことを示している。１．０未満というＶｉ／Ｖｏ値は、本発明の化合物が酵素活性を阻害することを示している。
【０１５８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例：実施例３のいずれかの化合物または化合物の群）は、メマプシン２β−セクレターゼ活性を低下させることができる。一部の実施形態において、前記化合物では、メマプシン２β−セクレターゼＫｉおよび／または見かけのＫｉ（例：本明細書に記載のいずれかの阻害薬アッセイを使用）が、約１０μＭ、５μＭ、１μＭのいずれか未満または約７５０、５００、４００、３００、２００、１００、５０、２５、１０、５、２もしくは１ｎＭのうちのいずれか未満；または約１から５、１から１０、１から１００、１から３００、１から５００、１から１０００、１００から５００、２００から５００、３００から５００、１００から７５０、２００から７５０、３００から７５０、４００から７５０、５００から７５０、１００から１０００、２５０から１０００、５００から１０００または７５０から１０００ｎＭである。一部の実施形態では、前記化合物において、メマプシン２β−セクレターゼＫｉおよび／または見かけのＫｉ（例：本明細書に記載のいずれかの阻害薬アッセイを使用）が約３００未満、３０１から５００または５０１ｎＭ強である。
【０１５９】
化合物が、メマプシン２の存在下でペプチドのβ−セクレターゼ部位の加水分解を低減することができることを確認したら、化合物が他の酵素に比べてメマプシン２を選択的に阻害する能力について、化合物をさらに試験してもよい。代表的には、他の酵素は、メマプシン１またはカテプシンＤなどのペプチド加水分解酵素である。カテプシンＤの触媒活性またはメマプシン１の触媒活性を低減する化合物を、組換えまたは天然の生理活性な酵素を用いて調べる。カテプシンＤまたはメマプシン１の触媒活性は、イン・ビトロで単離され、または細胞で共発現もしくは発現された天然の細胞で認めることができる。本発明の化合物による阻害を、当業者には公知の方法、または本明細書に別の方法で記載されている方法などの、標準のイン・ビトロまたはイン・ビボのアッセイを用いて測定する。
【０１６０】
例えば、メマプシン２が基質ペプチドを加水分解する程度を、同化合物が化合物存在下でメマプシン１および／またはカテプシンＤの基質ペプチドのβ−セクレターゼ部位の開裂を阻害する程度に比べて決定することにより、化合物の選択性を測定してもよい。例示の基質のペプチドは、ＦＳ−２（ＭＣＡ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲ−ＤＮＰ；配列番号２）（Ｂａｃｈｅｍ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、カリフォルニア州）など、ＡＰＰ、およびその誘導体をメマプシン２が含む活性を決定するのに有用である。例示の基質のペプチドは、例えば、配列ＥＬＤＬＡＶＥＦＷＨＤＲ（配列番号１）を含むペプチドを含むメマプシン１およびカテプシンＤの活性を測定するのに有用である。これらの基質ペプチドは、例えば固相ペプチド合成（例：ＦＭＯＣアミノ酸カップリングなど）の公知のペプチド合成法を用いて合成することができる。これらのデータは、例えば、Ｋｉ、見かけのＫｉ、Ｖｉ／Ｖｏまたは阻害パーセントで表すことができ、メマプシン１またはカテプシンＤの触媒活性に比べた、メマプシン２の触媒活性に対する化合物の阻害を表している。例えば、本発明の阻害化合物と、メマプシン１またはカテプシンＤとの間の反応のＫｉが１０００であり、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉが１００である場合、阻害化合物は、メマプシン２のβ−セクレターゼ活性を、メマプシン１またはカテプシンＤに比べて１０倍の選択性で阻害する。
【０１６１】
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、実施例３のいずれかの化合物または化合物の群）は、メマプシン１および／またはカテプシンＤと比較して、選択的にメマプシン２を低減することができる。一部の実施形態において、前記化合物は、約２倍より大きい選択性または約３、５、７、１０、２５、５０、７５、１００、３００、２００、５００、７５０、１０００、２０００、５０００または１００００倍のいずれかより大きい選択性でメマプシン１および／またはカテプシンＤとの比較で選択的にメマプシン２を低減することができる。一部の実施形態では、前記化合物において、メマプシン２β−セクレターゼＫｉおよび／または見かけのＫｉ（例えば、本明細書に記載のいずれかの阻害薬アッセイを使用）が約１０μＭ、５μＭ、１μＭ未満または約７５０、５００、４００、３００、２００、１００、５０、２５、１０、５、２もしくは１ｎＭのいずれか未満、または約１から５、１から１０、１から１００、１から３００、１から５００、１から１０００、１００から５００、２００から５００、３００から５００、１００から７５０、２００から７５０、３００から７５０、４００から７５０、５００から７５０、１００から１０００、２５０から１０００、５００から１０００または７５０から１０００ｎＭのいずれかであり、メマプシン１および／またはカテプシンＤＫｉおよび／または見かけのＫｉが約１０μＭ、５μＭ、１μＭより大きいか、約７５０、５００、４００、３００、２００、１００、５０、２５、１０、５、２もしくは１ｎＭのいずれかより大きいか、約１から５、１から１０、１から１００、１から３００、１から５００、１から１０００、１００から５００、２００から５００、３００から５００、１００から７５０、２００から７５０、３００から７５０、４００から７５０、５００から７５０、１００から１０００、２５０から１０００、５００から１０００または７５０から１０００ｎＭのいずれかである。
【０１６２】
メマプシン２の存在下でペプチドのβ−セクレターゼ部位の加水分解に検出可能な低減（または、その他にメマプシン２に対する作用の選択性）を引き起こす能力を示す化合物を、それらが、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）の量または生成に検出可能な低減を引き起こす能力について、細胞モデルまたは動物モデルで調べることができる。例えば、メマプシン２のアイソスターの阻害薬を、培養した細胞でＡβの生成を低減するその能力について調べている（米国出願公開第２００４０１２１９４７号および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／１３３４２（公開番号ＷＯ０６／１１０６６８）参照；これらの内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）。すなわち、阻害薬を、ヒトＡＰＰ  スウェーデン変異体（またはロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）変異、または二重変異体）をコードする核酸構築物、および必要であれば、ヒトメマプシン２をコードする核酸構築物を安定に形質移入した細胞（例えば、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞、Ｈｅｌａ細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫系統Ｍ１７細胞）の培養物に加えることができる。Ａβの免疫沈降の後、ＳＤＳゲル電気泳動により、阻害薬の存在下および非存在下で生成されたＡβの量を検出し、定量することができる。
【０１６３】
細胞培養物の他に動物モデルを用いて、メマプシン２の阻害薬がＡβの生成を低減する能力について調べてもよい。例えば、ヒトアミロイド前駆体タンパク質のスウェーデン変異を発現する動物（例えば、ｔｇ２５７６マウス）（Ｈｓｉａｏ，Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４巻、９９−１０２頁（１９９６年）に、阻害薬を腹腔内注射してもよい。次いで、血漿を回収し、捕捉ＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、カリフォルニア州）によってＡβレベルを求めても良い。
【０１６４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、実施例３のいずれかの化合物または化合物群）は、細胞Ａβ産生を低減させることができる。一部の実施形態において、前記化合物は、約１０μＭ、５μＭ、１μＭ未満または約７５０、５００、４００、３００、２００、１００、５０、２５、１０、５、２または１ｎＭ未満または約１から５、１から１０、１から１００、１から３００、１から５００、１から１０００、１００から５００、２００から５００、３００から５００、１００から７５０、２００から７５０、３００から７５０、４００から７５０、５００から７５０、１００から１０００、２５０から１０００、５００から１０００または７５０から１０００ｎＭのＩＣ５０（例えば、本明細書に記載のＡβ阻害アッセイを使用）で細胞Ａβ産生を低減することができる。一部の実施形態において、前記化合物は、１μＭ未満、１から５μＭまたは５μＭより大きいＩＣ５０（例えば、本明細書に記載のＡβ阻害アッセイを使用）で細胞Ａβ産生を低減することができる。
【０１６５】
動物モデルの臓器または細胞コンパートメント内における阻害薬の存在は、阻害薬に複合した蛍光タグおよび共焦点顕微鏡による肉眼観察を用いて確認してもよい（米国出願公開第２００４０１２１９４７号および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）；これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１６６】
哺乳動物から得たサンプルは、血漿もしくは血清サンプルなどの液体サンプルであってもよく、または脳生検などの組織サンプルであってもよい。β−アミロイドタンパク質の量またはβ−アミロイドタンパク質の生成における低減を、標準の技術（例えば、ウェスタンブロットおよびＥＬＩＳＡアッセイ）を用いて測定することができる。
【０１６７】
メマプシン２−β−セクレターゼ阻害薬を同定するためのアッセイのさらなる例を、以下の実施例のセクションで述べる。メマプシン２、メマプシン１およびカテプシンＤの活性、ならびにこれらの酵素の活性を低減する物質の活性をアッセイするための他の方法が、当技術分野で公知である。好適なアッセイ方法の選択は、特に本明細書で提供の記述を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６８】
ＩＶ．医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明のメマプシン２β−セクレターゼ阻害化合物、または製薬上許容される担体と組み合わせたメマプシン２β−セクレターゼ阻害化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に開示する阻害薬の光学異性体、ジアステレオマーまたは製薬上許容される塩を含むことができる。医薬組成物に含まれるメマプシン２β−セクレターゼ阻害薬は、上記に記載したようにキャリア部分に共有結合していてよい。あるいは、医薬組成物に含まれるメマプシン２β−セクレターゼ阻害薬は、キャリア部分に共有結合していない。
【０１６９】
本明細書で用いられる「製薬上好適な担体」は、医薬用賦形剤、例えば、抽出物と有害な反応を生じない腸内または非経口の投与に適した薬剤として製薬上、生理的に許容される有機または無機の担体物質を意味する。好適な製薬上許容される担体には、水、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン；ならびにラクトース、アミロースもしくはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンなどの炭水化物などがある。このような調製物は滅菌することができ、所望により、本発明の化合物と有害に反応しない潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香性物質などの補助剤と混合することができる。
【０１７０】
本発明の化合物は、個体に、単独で投与することができ、または同時投与することができる。同時投与は、化合物を個々に、または組み合わせて（１つを超える化合物）、同時または順次に投与することを意味する。このように、製造物は、所望により、指定の状態の治療に関連する他の活性物質と（例えば、代謝による分解を低減するために）、組み合わせることもできる。
【０１７１】
Ａ．製剤
本発明のβ−セクレターゼ阻害薬を、非常に多様な経口、非経口および局所用製剤で製造および投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射により（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸内注射または腹腔内注射）投与することができる。また、本明細書に記載する化合物を、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物を経皮投与することができる。本発明の化合物は局所投与することもできる（例えば、局所点眼液もしくは軟膏などの眼球投与）。本発明の化合物を投与するのに、複数の投与経路（例えば、筋肉、経口、経皮）を用いることができることも想定される。従って、本発明は、製薬上許容される担体または賦形剤、および１つまたは複数の本発明の化合物を含む、医薬組成物も提供する。
【０１７２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、製薬上許容される担体は、固体でも、または液体でもよい。固体形態の製造物には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性粒剤などがある。固体の担体は、１つまたは複数の物質であることができ、これは希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として働くこともできる。
【０１７３】
粉剤では、担体は、微細な固体であり、これは微細にした有効成分との混合物の形である。錠剤では、有効成分を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、望ましい形状および大きさに圧縮する。
【０１７４】
粉剤および錠剤は、有効成分を５％から７０％まで含むことが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製」という用語は、活性化合物を、他の担体とともにまたはそれなしで活性成分が担体によって取り囲まれているカプセル剤を提供する担体としてのカプセル化材料と一緒に配合することを含み、担体は従ってそれと関連していることが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤を、経口投与に適する固体の製剤として用いることができる。
【０１７５】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ロウを最初に融解し、攪拌しながらその中に活性成分を均一に分散させる。溶融した均一の混合物を、次いで、好都合な大きさの型の中に注ぎ、放冷することで凝固させる。
【０１７６】
液体の形態の調製物には、液剤、懸濁液および乳濁液、例えば水または水／プロピレングリコール溶液などがある。非経口の注射には、液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液で製剤することができる。
【０１７７】
非経口投与が必要とされ、または望まれる場合は、本発明の化合物に特に適した混合物は、注射用の無菌溶液、好ましくは油系もしくは水系の溶液および懸濁剤、乳剤、または、坐剤を含むインプラントである。特に、非経口投与用の担体には、ブドウ糖水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどがある。アンプルは、好都合な単位製剤である。本発明の化合物を、また、リポソーム中に組み入れることができ、または経皮のポンプもしくはパッチにより投与することができる。本発明における使用に適した薬剤混合物は、当業者には公知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州）およびＷＯ９６／０５３０９（これら両方の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１７８】
眼球投与製剤（例：緑内障治療での使用）には、当業者には公知の追加の担体、安定剤などを含んでいても良い生理食塩水中の製剤などがあるが、これに限定されるものではない。
【０１７９】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を所望により加えることにより調製することができる。経口使用に適する水系懸濁液は、微粉砕活性成分を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の公知の懸濁剤などの粘稠性材料とともに水に分散することにより調製することができる。
【０１８０】
使用の直前に経口投与用の液体製剤に変換することが意図される固体製剤も含まれる。このような液体の形態には、液剤、懸濁液および乳濁液などがある。これらの製剤は、活性成分の他に、着色料、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１８１】
医薬製剤は、単位製剤であることが好ましい。このような形態では、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位製剤は、包装された製剤であることができ、包装は、パック入り錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉剤などの個別の量の製剤を含む。また、単位製剤は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤それ自体であることができ、または好適な数の包装形態でのこれらのいずれかであることができる。
【０１８２】
単位製剤における活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇから１００００ｍｇまで、より代表的には１．０ｍｇから１０００ｍｇまで、最も代表的には１０ｍｇから５００ｍｇまでに変動または調節され得る。組成物は、所望により、他の適合性の治療剤も含むことができる。
【０１８３】
一部の化合物では水溶解度が限られていること場合があることから、組成物に界面活性剤その他の好適な共溶媒を必要とすることがある。このような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０、および８０、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３、シクロデキストリン、ポリオキシ３５ヒマシ油、または当業者には公知の他の物質などがある。このような共溶媒は代表的には、重量で約０．０１％と約２％の間のレベルで使用される。
【０１８４】
製剤を調剤する上での変動性を低減するために、懸濁液または乳濁液の製剤の成分の物理的分離を低減するために、および／またはその他の形態で製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度が望ましい場合がある。このような粘度上昇剤には、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、前記のものの組合せ、ならびに当業者に公知の他の物質などがある。これらの物質は代表的には、重量で約０．０１％と約２％の間のレベルで使用される。上記のいずれかの補助剤の許容量の決定は、当業者によって容易に確認される。
【０１８５】
本発明の組成物は、持続性の放出および／または快適性を提供するための成分をさらに含むことがある。このような成分には、高分子量の陰イオン性のムコ模倣（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類および微粉砕薬剤担体基質などがある。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号により詳細に記載されている。これらの特許の内容全体が、あらゆる点で全体で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１８６】
Ｂ．有効用量
本発明が提供する医薬組成物は、活性成分が有効量で、すなわち、その意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置する状態に依存する。例えば、アルツハイマー病を処置するための方法で投与する場合、このような組成物は、望ましい結果（例えば、β−セクレターゼ活性またはβ−アミロイド生成の低減）を達成するのに有効な、ある量の活性成分を含む。本発明の化合物の有効量を決定することは、特に、本明細書における詳しい開示に鑑みて、当業者の能力の範囲内にある。
【０１８７】
哺乳動物に投与する投与量および回数は、メマプシン２の活性の増大、またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積の増大をもたらす疾患、哺乳動物が別の疾患に罹患しているか否か、およびその投与経路；大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数および被投与者の食事；処置する疾患（例えば、アルツハイマー病）の性質および症状の程度、併用治療の種類、処置する疾患からの合併症、または他の健康に関連する問題などの各種要素に応じて変えることができる。他の治療用の方法または薬剤を、出願人の発明の方法および化合物と組み合わせて用いることができる。確立された用量の調節および操作（例えば、回数および間隔）は、当業者の能力の範囲内にある。
【０１８８】
本明細書に記載したあらゆる化合物について、有効量を、細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載した方法または当技術分野で公知の方法を用いて測定して、メマプシン２の触媒活性の活性を低減することができる有効化合物の濃度である。
【０１８９】
当技術分野では公知であるように、ヒトで使用するための治療上有効量を、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量を配合して、動物で有効であることが見出されている濃度を達成することができる。上記に記載したように、ヒトにおける用量を、メマプシン２の阻害をモニタリングし、用量を増減することにより調節することができる。上記に記載した方法および当技術分野では公知の他の方法に基づいて、ヒトにおける最大の効力を達成するために用量を調節することは、特に本明細書で提供の内容を考慮すれば当業者の能力の範囲内である。
【０１９０】
用量は、個体の要件および使用する化合物に応じて変動し得る。本発明の状況において個体に投与する用量は、長期にわたって個体における有益な治療上の反応を達成するのに十分でなければならない。用量の大きさは、また、副作用の有無、性質および程度によって決定される。特定の状況にふさわしい用量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適の用量未満である、より少ない用量で開始する。その後、用量を少しずつ増加し、環境下での最適な効果に達するまで増大する。本発明の１実施形態では、用量範囲は０．００１％から１０％ｗ／ｖである。別の１実施形態では、用量範囲は０．１％から５％ｗ／ｖである。
【０１９１】
使用可能な用量の別の例は、約０．１μｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの用量範囲内または約１．０μｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ以内または約１．０μｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ以内または約１．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以内または約１０．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以内または約１００μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以内または約１．０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以内または約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ以内または約５０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ以内または約１００ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ以内または約１５０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ以内または約２００ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ以内または約２５０ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ以内の有効量である。使用可能な他の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２７５ｍｇ／ｋｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、単一の１日用量で投与することができるか、１日用量全体を、１日２、３もしくは４回の分割用量で投与することができる。
【０１９２】
本明細書で提供される内容を利用して、ほとんど毒性を引き起こさず、それでも特定の個体に現れた臨床症状を処置するのに完全に有効である、有効な予防上または治療上の処置法を計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、副作用の有無および重度、好ましい投与形態、ならびに選択された物質の毒性プロファイルなどの要因を考慮することにより、活性化合物を注意深く選択するようにしなければならない。
【０１９３】
キット
本明細書に記載の組成物を投与するためのキットも提供される（例えば、本明細書に記載の化合物、製剤および剤形を含む）。
【０１９４】
ある種の実施形態において、そのキットは、少なくとも一つの本明細書で開示の組成物の用量を含むことができる。キットはさらに、組成物を使用するための好適な包装および／または説明書を含むものであることができる。キットはさらに、それの組成物送達のための手段も含むことができる。
【０１９５】
そのきっちは、本明細書に記載の組成物と組み合わせて使用するための他の医薬を含むことができる。一部の変形形態において、その医薬は、１以上の抗精神病薬であることができる。これらの薬剤は、別個の形態で提供することができるか、本発明の化合物と混合することができるが、ただし、そのような混合が本明細書に記載の医薬または組成物の有効性を低下させず、投与経路に適合する場合である。同様に、前記キットは、本明細書に記載の状態の治療もしくは予防において有効である当業者には公知の補助療法用の別の薬剤または他薬剤を含むことができる。
【０１９６】
前記キットは、組成物の製造および投与、組成物の副作用および他の関連する情報についての適切な説明書が入っていても良い。その説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ読取可能ディスク、光ディスクまたはインターネット説明書についての指示など（これらに限定されるものではない）の好適な様式のものであることができる。
【０１９７】
本発明の別の態様では、本明細書に記載の状態を患っているかそれにかかりやすい個体を治療するためのキットが提供され、それは本明細書に開示の組成物の用量が入った第１の容器および使用説明書を含むものである。その容器は、当業界で公知であって、静脈投与組成物の貯蔵および送達に適したものであることができる。ある種の実施形態において、そのキットはさらに、個体に投与されるべき組成物を調製するための製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤などが入った第２の容器を含む。
【０１９８】
１から３日間、１から５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上などの長期間にわたって個体の有効な治療を提供する上で十分な用量の本明細書で開示の阻害薬（それの組成物を含む）を含むキットも提供することができる。
【０１９９】
キットは、複数用量の前記組成物および使用説明書を含むこともでき、例えば病院薬剤部および調剤薬局などの薬局での貯蔵および使用に十分な量で包装することもできる。
【０２００】
キットは、単位製剤または複数回使用形態で包装された本明細書に記載の組成物を含むものであっても良い。そのキットは、単位製剤を複数単位含むこともできる。
【０２０１】
ある種の実施形態では、単位製剤での本明細書に記載の組成物が提供される。他の実施形態では、前記組成物は複数用量の形態で（例えば、ブリスタパックなど）提供することができる。
【０２０２】
Ｄ．毒性
特定の化合物に対する毒性と治療効果との間の比が、その治療指数であり、ＬＤ５０（５０％の群に致死的である化合物の量）とＥＤ５０（５０％の群に有効である化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物の研究から得られた治療指数のデータを、ヒトで使用するための用量の範囲を策定するのに用いることができる。このような化合物用量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用する製剤および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動させることができる。例えば、Ｆｉｎｇｌら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章、１頁、１９７５年を参照されたい。正確な製剤、投与経路および用量は、個体の状態および化合物を用いる特定の方法を考慮して、個々の医師が選択することができる。
【０２０３】
Ｖ．メマプシン２β−セクレターゼの活性を低減する方法
本発明の別の態様では、本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物を、β−セクレターゼ阻害薬の非存在下における、メマプシン２活性の量、β−セクレターゼ部位の加水分解、およびβ−アミロイドタンパク質の蓄積にそれぞれ比べて、メマプシン２活性を低減するための、メマプシン２基質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を低減するための、および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積を低減するための方法で使用することができる。
【０２０４】
例示の一実施形態では、メマプシン２活性を低減する方法が提供される。この方法は、メマプシン２を本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物と接触させる段階を有する。メマプシン２を、いずれか適切な環境で接触させることができる（例えば、イン・ビトロ、エクス・ビボ、イン・ビボ）。メマプシン２活性は、β−セクレターゼ阻害薬の非存在下における活性の量に比べて低減する。
【０２０５】
別の例示の実施形態では、本発明の阻害薬を用いてメマプシン２活性を選択的に低減する方法を提供する。メマプシン２の活性を選択的に低減するということは、メマプシン２が、阻害薬の非存在下におけるその活性に比べて低減するだけではなく、別のペプチド加水分解酵素に対する阻害薬の作用により、活性における低減に比べて大きな度合いで低減することを意味している。例えば、上記に記載したように、酵素の活性における低減は、阻害定数（Ｋｉ）によって表すことができる。阻害薬がメマプシン２の活性を選択的に低減する場合、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のＫｉよりも小さい。
【０２０６】
例示の１実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のＫｉの２分の１以下である。別の例示の実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のＫｉの１０分の１以下である。別の例示の実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のＫｉの１００分の１以下である。別の例示の実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のＫｉの１０００分の１以下である。別の例示の実施形態では、本発明の阻害化合物とメマプシン２との間の反応のＫｉは、本発明の阻害化合物と別のペプチド加水分解酵素との間の反応のＫｉの１００００分の１以下である。
【０２０７】
いくつかの関連の実施形態では、阻害薬は、メマプシン１に比べてメマプシン２の活性を選択的に低減する。他の関連の実施形態では、阻害薬は、カテプシンＤに比べてメマプシン２の活性を選択的に低減する。
【０２０８】
従って、本発明は、メマプシン２の活性を選択的に低減する方法を提供する。この方法は、メマプシン２を本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物と接触させる段階を有する。関連の１実施形態では、この方法は、メマプシン２を、メマプシン１の存在下でβ−セクレターゼ阻害薬と接触させる段階を有する。代替の関連の一実施形態では、この方法は、メマプシン２を、カテプシンＤの存在下で、β−セクレターゼ阻害薬と接触させることを含む。さらに別の関連の１実施形態では、この方法は、メマプシン２を、カテプシンＤおよびメマプシン１の存在下でβ−セクレターゼ阻害薬と接触させる段階を有する。
【０２０９】
一部の実施形態では、メマプシン−２β−セクレターゼの活性を、β−セクレターゼ基質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を測定することにより求めることができる。このように、本発明は、メマプシン２を本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物と接触させることにより、β−セクレターゼ基質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を低減する方法にも関する。一部の実施形態では、β−セクレターゼ部位の加水分解は、阻害薬の非存在下における加水分解の量に比べて低減する。他の実施形態では、加水分解は、メマプシン１および／またはカテプシンＤによる加水分解に比べて選択的に低減する。このように、サンプルにおけるメマプシン１および／またはカテプシンＤに比べて、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を選択的に低減する方法が提供される。この方法は、メマプシン２を、本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物と接触させる段階を有する。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は、メマプシン２を本発明の阻害薬化合物と接触させることにより、サンプルにおけるβ−アミロイドタンパク質の量を低減する方法に関する。サンプルにおけるβ−アミロイドタンパク質の量は、阻害薬の非存在下でのサンプルにおけるβ−アミロイドタンパク質の量に比べて低減する。従って、β−アミロイドタンパク質の蓄積は、それによって低減する。
【０２１１】
メマプシン２を、いずれか適切な環境またはいずれか適切なサンプルにおいて接触させることができる。例えば、メマプシン２は、イン・ビトロで、細胞内でまたは哺乳動物内で接触させることができる。代表的には、化合物がメマプシン２の酵素活性を実質的に妨害しないように、イン・ビトロの溶液が選択される（例えば、水溶液）。一部の実施形態では、イン・ビトロの溶液は、哺乳動物のサンプルなどの生体サンプルを含む。哺乳動物のサンプルの例には、血漿または血清のサンプル、および脳の生検などの組織サンプルが含まれる。メマプシン２を阻害薬と接触させるいずれか好適な細胞または細胞サンプルを選択することができる。細胞は、以前に記載されているように（米国出願公開第２００４０１２１９４７号（その内容は参照によって本明細書に組み込まれる）および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）参照）、内在性のメマプシン２、または組換えのメマプシン２を含むことができる。細胞の例には、ヒト胎児性腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞、ＨｅＬａ細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫系統Ｍ１７細胞Ｈｅｌａ細胞、２９３細胞が含まれる。例示の１実施形態では、本発明の化合物を、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を阻害するために、哺乳動物に投与する（例えば、マウス、ウサギ、またはヒト）。
【０２１２】
ＶＩ．アルツハイマー病の治療方法
本発明の別の態様では、本発明のβ−セクレターゼ阻害化合物を、β−セクレターゼ活性、β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解および／またはβ−アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患または状態の処置に使用することができる。代表的には、哺乳動物の疾患または状態を処置する。例示の１実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。
【０２１３】
従って、一部の実施形態では、本発明は、処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の本発明のβ−セクレターゼ阻害薬を投与する段階を有する、哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法を提供する。阻害薬で治療される哺乳動物は、ヒト霊長動物、非ヒト霊長動物もしくは非ヒト哺乳動物（例えば、齧歯類、イヌ）であってよい。１実施形態では、β−セクレターゼ活性を低減する（メマプシン１およびメマプシン２の活性を阻害する）本発明の化合物を哺乳動物に投与する。別の実施形態では、メマプシン２活性を選択的に低減する化合物を哺乳動物に投与する。関連の１実施形態では、化合物は、メマプシン１活性を低減するのに、最小の効果を有するか全く効果がない。従って、本発明は、また、有効量のβ−セクレターゼ阻害化合物を対象者に投与する段階を含む、処置を必要とする対象者におけるアルツハイマー病の治療方法を提供する。例示の１実施形態では、β−セクレターゼ阻害化合物は、上記に記載したように医薬製剤の一部分である。
【０２１４】
本発明の阻害化合物を、β−セクレターゼ活性に関連する疾患または状態の治療で使用することができ、これは、特にアルツハイマー病で、疾患または状態の進行を停止、逆転、または低減することができる。メマプシン２活性を低減する化合物の他に、メマプシン２活性を選択的に低減する化合物は、メマプシン２活性および別のペプチド加水分解酵素（例えば、カテプシンＤまたはメマプシン１）の両方に関連する疾患または状態または生体プロセスよりも、メマプシン２活性に関連する疾患または状態または生体プロセスを治療するのに有用である。
【０２１５】
例えば、メマプシン１もメマプシン２も、β−セクレターゼ部位でアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を開裂させて、β−アミロイドタンパク質（本明細書では、Ａβ、またはβ−アミロイドタンパク質とも呼ばれる）を形成する。従って、メマプシン１もメマプシン２も、β−セクレターゼ活性を有する（Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６巻、２３３２２−２３３２８頁（２００１年））。しかし、メマプシン１のβ−セクレターゼ活性は、メマプシン２のβ−セクレターゼ活性よりも著しく低い（Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６巻、２３３２２−２３３２８頁（２００１年））。メマプシン２は、脳および膵臓および他の組織に局在し（Ｌｉｎ，Ｘ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７巻、１４５６−１４６０頁（２０００巻））、メマプシン１は、胎盤に優先的に局在する（Ｌｉｎ，Ｘ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９７巻、１４５６−１４６０頁（２０００年））。アルツハイマー病は、β−セクレターゼ（本明細書ではメマプシン２、ＡＳＰ２、およびＢＡＣＥとも呼ぶ）によるＡＰＰの開裂の結果としての脳におけるＡβの蓄積に関連する。従って、メマプシン１活性に比べてメマプシン２活性を選択的に阻害する化合物を使用する方法は、アルツハイマー病などのメマプシン２に関連する疾患の治療において重要なものとなり得る。メマプシン２活性を選択的に阻害することで、本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療での使用に対する好適な候補薬剤となっている。
【０２１６】
ＶＩＩ．緑内障の治療方法
本発明の別の態様では、本発明のβ−セクレターゼ阻害薬化合物を、視力喪失関連疾患（例：緑内障）の治療で用いることができる。一部の実施形態において本発明は、処置を必要とする個体に対して有効量の本発明のβ−セクレターゼ阻害薬を投与する段階を有する、個体での緑内障（例：閉塞隅角緑内障および開放隅角緑内障）の治療方法を提供する。一つの例示的実施形態では、前記β−セクレターゼ阻害薬化合物は、上記で記載の医薬製剤の一部である。
【０２１７】
一部の態様において、本発明の阻害薬化合物は、β−セクレターゼ活性関連の疾患または状態の治療で用いることができ、それによって緑内障（例：閉塞隅角緑内障および開放隅角緑内障）の進行を停止、逆転または軽減することができる。一部の実施形態では、本発明の阻害薬化合物を用いて、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の喪失を停止、逆転または軽減することができる。他の実施形態では、前記阻害化合物を用いて、眼内圧（ＩＯＰ）を改善または低下させる。
【０２１８】
本発明の化合物を用いて、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル形態で）、非経口投与（例えば、前眼房、静脈、筋肉または皮下への注射）または局所投与（例えば、局所点眼液または軟膏）など（これらに限定されるものではない）のいくつかの公知の投与経路のいずれかによって緑内障を治療することができる。本発明の化合物は、緑内障治療期間中徐放するよう製剤することもできる。
【０２１９】
本発明の化合物による緑内障治療のための別の実施形態は、Ｇｕｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１４、１３４４４−１３４４９（２００７）；Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７０、６１−６４（２００４）；および／またはＵｒｃｏｌａら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８３、４２９−４３７（２００６）での方法のうちの１以上を調整することで説明される。これら用途の内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０２２０】
Ａ．ＣＮＳにβ−セクレターゼ阻害薬を投与する方法
本発明の阻害化合物を、浸潤性または非浸潤性の方法のいずれかによりＣＮＳに投与することができる。非浸潤性の投与方法には、血液脳関門の統合性を侵害する機械的または物理的手段の使用を必要としない方法が含まれる。代表的には、非浸潤性の方法には、免疫リポソームの使用、血液脳関門破壊（ＢＢＢＤ）または嗅覚経路などがある。
【０２２１】
免疫リポソームは、脳の毛細血管内皮細胞上に発現されている受容体またはトランスポーターに結合している抗体または抗体断片がリポソームの表面に結合しているリポソームである。免疫リポソームの例には、ポリマー（例えば、ＰＥＧ化）技術を、キメラペプチドの技術のそれと組み合わせたものがある。例えば、抗体またはその断片の相補的な反応性基に結合させるために、反応性基を一端に含むＰＥＧ２０００誘導体を含む単ラメラ脂質小胞中に、β−セクレターゼ阻害薬を組み込んでもよい。相補的な反応性基は、当技術分野では公知であり、例えばアミンおよび活性化カルボン酸、チオールおよびマレイミドなどがある（Ａｍｂｉｋａｎａｎｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ、６巻（２）、２５２−２７３頁（２００３年）；Ｈｕｗｙｌｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３巻、１４１６４−１４１６９頁（１９９６年）；およびＨｕｗｙｌｅｒら、Ｊ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、２８２巻、１５４１−１５４６頁（１９９７年）；ならびに米国特許第６，３７２，２５０号；これらはいずれも、参照によって、あらゆる点に関して全体が本明細書に組み込まれるものとする）。
【０２２２】
血液脳関門の破壊は、血液脳関門を構成する内皮細胞間の堅固な接合部の統合性が一時的に失われることである。代表的には、一過性の血液脳関門破壊（ＢＢＢＤ）と組み合わせて、化合物を全身注射または頸動脈注射により投与する。ＢＢＢＤを誘発するのに有用な薬剤の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒、エタノール（ＥｔＯＨ）、金属（例えば、アルミニウム）、Ｘ線照射、病的状態の誘発（例えば、高血圧、高炭酸血症、低酸素症または虚血）、抗悪性腫瘍薬（例えば、ＶＰ−１６、シスプラチン、ヒドロキシウレア、フルオロウラシル、およびエトポシド）または痙攣薬のメトラゾールと抗痙攣薬のペントバルビタールとの同時全身投与（Ａｍｂｉｋａｎａｎｄａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ、６巻（２）、２５２−２７３頁、（２００３年））；血管作動性のロイコトリエン（Ｂｌａｃｋら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、８１巻（５）、７４５−７５１頁（１９９４年））；ブラジキニン、ヒスタミンまたは合成ブラジキニン類縁体であるＲＭＰ−７の頸動脈注入（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７巻、１１１６−１１１８頁（２００２年）；Ｍａｔｓｕｋａｄｏら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、３９巻、１２５−１３３頁（１９９６年）；Ａｂｂｏｔｔら、Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｔｏｄａｙ、２巻、１０６−１１３頁（１９９６年）；Ｅｍｅｒｉｃｈら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、４０巻、１０５−１２３頁（２００１））、ヒアルロニダーゼ（米国特許出願公開第２００３０２１５４３２号；Ｋｒｅｉｌら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．、４巻（９）、１６６６−１６６９頁（１９９５年））；およびマンニトールなどの不活性高張液またはアラビノースの頸動脈注射（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．ら、Ｎｅｕｗｅｌｔ  ＥＡ（編集）、Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ．、第２巻、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８９年）；Ｎｅｕｗｅｌｔら、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ、３５巻、１８３１−１８４１頁（１９９４年）；Ｎｅｕｗｅｌｔら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、２１巻、１６−２２頁（１９９４年）；Ｋｒｏｌｌら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、４２巻、１０８３−１０９９頁（１９９８年）；Ｒａｐｏｐｏｒｔ、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２０巻、２１７−２３０頁（２０００年）；およびＤｏｒａｎら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、３６巻、９６５−９７０頁（１９９５年））などがある。
【０２２３】
嗅覚経路投与は鼻道の上部１／３における嗅覚神経への化合物の経鼻送達である。経鼻送達後、化合物は嗅覚の知覚神経に添って戻し輸送されて、著しい濃度を脳脊髄液（ＣＳＦ）および嗅球でもたらす（Ｔｈｏｒｎｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、６９２巻（１−２）、２７８−２８２頁（１９９５年）；Ｔｈｏｒｎｅら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、４０巻、９０７−９４６頁（２００１年）；Ｉｌｌｕｍ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、７巻、１１８４−１１８９頁（２００２年）；米国特許第６，１８０，６０３号、米国特許第６，３１３，０９３号、および米国特許出願公開第２００３０２１５３９８号）。
【０２２４】
浸潤性の投与方法は、血液脳関門の物理的な侵害を伴い、代表的には、ＣＳＦ中に、または直接、脳の実質中に化合物を導入するための機械的もしくは物理的な手段による方法である。代表的には、浸潤性の投与方法には、化合物の注入または外科的埋め込みなどがあり得る。
【０２２５】
注射の方法では、ＢＢＢを物理的に侵害し、化合物をＣＳＦ中に直接送達するために針を用いる。注射方法の例には、脳室内、くも膜下腔内または腰椎内の投与経路などがあり、体外貯留部を通して化合物を注入することも可能である（Ｋｒｅｗｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、６８０巻、１９６−２０６頁（１９９５年）；Ｈａｒｂａｕｇｈら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、２３巻（６）、６９３−６９８頁（１９８８年）；Ｈｕａｎｇら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ、４５巻、９−１７頁（１９９９年）；Ｂｏｂｏら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９１巻、２０７６−２０８２頁（１９９４年）；Ｎｅｕｗａｌｔら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、３８巻（４）、１１２９−１１４５頁（１９９６年））。
【０２２６】
外科的な埋め込み方法では、化合物を、脳の実質中に直接配置する。外科的埋め込み方法の例には、化合物を、脳の間質中に直接配置したポリ無水物ウェハー中に組み入れることなどがあり得る（Ｂｒｅｍｅｔら、Ｓｃｉ  Ｍｅｄ、３巻（４）、１−１１頁（１９９６年）；Ｂｒｅｍら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、７４巻、６３−６７頁（２００１年））。
【０２２７】
ＶＩＩ．結晶化複合体
別の一態様では、本発明は、メマプシン２タンパク質および本発明のβ−セクレターゼ阻害薬を含む結晶化複合体を提供する。アイソスターの化合物と共結晶を形成するのに有用なメマプシン２タンパク質（例えば、メマプシン２タンパク質断片、膜貫通タンパク質）などについては、以前に詳細な報告がある（米国特許出願公開第２００４０１２１９４７号および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）。これらのメマプシン２タンパク質は、本発明のβ−セクレターゼ阻害薬と結晶化複合体を形成させる点で、同様に有用である。
【０２２８】
結晶化複合体は、米国特許出願公開第２００４０１２１９４７号、および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）に記載されている技術を使用して形成することができる。すなわち、タンパク質をコードする核酸構築物を産生し、哺乳動物の宿主細胞（例えば、Ｈｅｌａ細胞、２９３細胞）もしくは細菌の宿主細胞（例えば、大腸菌）などの宿主細胞で発現させ、精製し、本発明の化合物もしくは複数化合物と結晶化する。結晶化したタンパク質の回折分解能の限界を、例えば、Ｘ線回折または中性子回折技術によって決定することができる。
【０２２９】
一つの例示的実施形態では、結晶化タンパク質は、約４．０Δを超えないＸ線回折分解能限界を有することができる。結晶化タンパク質は、また、約４．０Δ、約３．５Δ、約３．０Δ、約２．５Δ、約２．０Δ、約１．５Δ、約１．０Δ、または約０．５Δ以下のＸ線回折分解能限界を有することができる。一部の実施形態では、結晶化タンパク質は、また、約２Δ以下のＸ線回折分解能限界を有することができる。結晶化タンパク質の回折分解能限界は、標準のＸ線回折技術を使用して決定することができる。
【０２３０】
他の例示的実施形態では、結晶化複合体のβ−セクレターゼ阻害薬は、Ｓ３′結合ポケット、Ｓ４′結合ポケット、および／またはＳ４結合ポケットにおいて、前記タンパク質と会合している。Ｓ３′、Ｓ４′およびＳ４結合ポケットは、米国特許出願公開第２００４０１２１９４７号、および国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４３２４（公開番号ＷＯ０３／０３９４５４）に詳細に記載されている。
【０２３１】
本明細書で用いた用語および表現は、記述の関係上用いられるもので、限定的なものではなく、そのような用語および表現の使用において、明示および記載された特徴の均等物またはその一部を排除するものではなく、特許請求される本発明の範囲内で各種変形形態が可能であることは明らかである。さらに、本発明の範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明のいずれかの実施形態のいずれか１以上の特徴を、本発明のいずれか他の実施形態のいずれか１以上の他の特徴と組み合わせてもよい。例えば、本発明のβ−セクレターゼ阻害薬の特徴は、本明細書に記載された疾患状態の治療方法および／または医薬組成物に等しく適用可能である。本明細書で引用された刊行物、特許および特許出願はいずれも、あらゆる点に関して、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２３２】
実施例１：特定のβ−セクレターゼ阻害薬および前駆体化合物の製造
記載のβ−セクレターゼ阻害薬および前駆体化合物の合成は、２００６年４月１０日出願で、発明の名称が「β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびそれの使用方法」であるＷＯ２００６／１１０６６８（その内容は、参照により、全体が、そして特には、例えば段落１５０から１５３４および段落２１５から２８５など、そこに記載の合成方法に関して、本明細書に組み込まれる）；および０７／２６／２００７年７月２６日出願で、発明の名称が「β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびそれの使用方法」である米国暫定特許出願第６０／９５２，１９８号（その内容は、参照により、全体が、そして特には、例えば段落８３から８６および段落１６１から３５４など、そこに記載の合成方法に関して、本明細書に組み込まれる）に関するものである。
【０２３３】
下記で合成される前駆体化合物は、本明細書で提供される本発明の化合物の製造方法で有用である。提供の指針（例えば、図式１の合成例で）を用いれば、当業者であれば、公知の技術および本明細書で提供される内容を用いて下記の前駆体化合物の合成例に変更を加えることで、非常に多様な阻害薬化合物が得られることは直ちに理解できよう。記載のある種の原料および記載の一部の前駆体化合物は、例えばシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アルファ・エーサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）またはライアン・サイエンティフィック（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から市販されており、購入可能である。
【０２３４】
ＮＭＲスペクトラムは、バリアン・マーキュリー（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ）ＶＸ−３００型ＮＭＲスペクトル装置で得た。ＮＭＲ溶媒は、ケンブリッジ・アイソトープ研究所（Ｃａｍｂｒｉｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から購入した。
【０２３５】
阻害薬化合物の合成で用いた溶媒は、アルドリッチ、ＶＷＲおよびＥＭＤから購入した。溶媒は、ＡＣＳ試薬用またはそれより高いクラスのものであり、さらなる精製は行わずに使用した。
【０２３６】
実施例１．１：アミンビルディングブロックの合成
実施例１．１．１：（４−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミン
【化１８】
2010540462.tif 000020
【０２３７】
−７８℃としたＴＨＦ中のメチルチアゾール（１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７．５６ｍＬ）で３０分間処理し、ＤＭＦ（１．４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を昇温させて室温とした。原料消失後（ＴＬＣによる）、反応混合物を再冷却して０℃とし、ＬＡＨ（０．６９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、相当するアルコールを明黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：６．８９（ｓ、１Ｈ）；４．９５（ｓ、２Ｈ）；２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０２３８】
メチルチアゾールメタノール（０．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン中のメシルクロライド（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルエチルアミンで処理した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。有機層からの溶媒留去および残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、相当するメシレートを油状物として得た。メシレート（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、アジ化ナトリウム（０．６２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し次に冷却およびＮＨ４Ｃｌ水溶液による洗浄を行った。有機層からの溶媒留去により、相当するアジドを得た。そのアジド（０．１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０７ｇ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下に５時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過した。溶媒留去および残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、所望のメチルチアゾールメチルアミンを黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：６．７４（ｍ、１Ｈ）；４．０９（ｍ、２Ｈ）；２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０２３９】
別途合成経路を用い、４−メチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（アルドリッチ、１．７ｍＬ、２．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４（０．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。４５分後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノールを定量的収率で得た。
【０２４０】
（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（１当量）の脱水トルエン（７ｍＬ）中溶液をＡｒ下に撹拌しながら、それにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１．２当量）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．２当量）を加えた。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−（アジドメチル）−４−メチルチアゾールを得た。
【０２４１】
２−（アジドメチル）−４−メチルチアゾールをＭｅＯＨ  ５ｍＬに溶かした。Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％／炭素）を加え、混合物をＨ２下に終夜高撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗った。溶媒を減圧下に除去して、（４−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンを得た。
【０２４２】
実施例１．１．２：１−（ピリジン−３−イル）エタンアミン
【化１９】
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【０２４３】
３−アセチルピリジン（８２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１．０３ｍｏｌ）を室温で１回で加えた。混合物を２０分間撹拌した後、水素化ホウ素シアノナトリウム（５７．８ｍｍｏｌ）を加えた。１日撹拌した後、６Ｍ塩酸を加えた。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水相を水酸化カリウムでｐＨ＝１０の塩基性とした。遊離したアミンをクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去後に、粗アミンを無色油状物として得て、それを減圧蒸留によってさらに精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．５５２（ｄ、１Ｈ）、８．４５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７８（ｍ、１Ｈ）、７．２０６−７．２６１（ｍ、１Ｈ）、４．１４８（ｑ、１Ｈ）、１．３７８（ｄ、３Ｈ）。
【０２４４】
実施例１．１．３：１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルカーバメート
【化２０】
2010540462.tif 000022
【０２４５】
Ｂｏｃ−アラニン−チオアミド（１．３９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（０．６５ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（１．０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（２５ｍＬ）中で４時間還流させた。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで反応停止した。エタノールを減圧下に留去し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）、４８％のＢｏｃ保護生成物を得た。ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することで、所望の１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルカーバメートを発生させた。
【０２４６】
実施例１．１．４：（４−イソプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン
【化２１】
2010540462.tif 000023
【０２４７】
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ５．１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中溶液）１１．０ｍＬを２０分間の時間をかけて滴下した。１時間後、ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の１−（ピリジン−４−イル）エタノン１．５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で５０分間撹拌した。混合物をブフナー漏斗で濾過した。飽和ＮＨ４ＣｌおよびＨ２Ｏを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、イソプロペニルピリジンを淡黄色液体として得た。
【０２４８】
４−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジンおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）２３４２ｍｇのＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＨ２風船下に室温で撹拌した。２４時間後、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２３０５ｍｇを加え、６時間後、混合物をセライトで濾過し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ  １５ｍＬに溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２５１２ｍｇを加えた。混合物をＨ２風船下に室温で１１．５時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して４−イソプロピルピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２４９】
４−イソプロピルピリジンおよび３０％Ｈ２Ｏ２１．５ｍＬのＡｃＯＨ（７ｍＬ）中溶液を１３５℃で加熱した。合計１５．４ｍＬのＨ２Ｏ２を４回で加え、溶液を２時間還流した。クロロホルムおよび水を加え、層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、４−イソプロピルピリジンＮ−オキサイド１３９ｍｇを橙赤色油状物として得た。
【０２５０】
４−イソプロピルピリジンＮ−オキサイド１３９ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＴＭＳＣＮ  １６０μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジメチルカルバモイルクロライド１００μＬ（１．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液をクロロホルムで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、少量の不純物を含む４−イソプロピルピコリノニトリルを液体として得た。
【０２５１】
４−イソプロピルピコリノニトリル１４９ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４１５０ｍｇ（３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、ＬｉＡｌＨ４２５０ｍｇを加え、約１５分後、氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温して室温とした。４０分後、Ｈ２Ｏ  ４００μＬ、１５％ＮａＯＨ（水溶液）４００μＬおよびブライン１．２ｍＬをその順で加えた。混合物を８５分間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、（４−イソプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン１４３ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５２】
実施例１．１．５：（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン
【化２２】
2010540462.tif 000024
【０２５３】
４−イソプロピル−２−ピリジルメチルアミンについて記載の一般手順に従って、（６−イソプロピルピリジン−２−イル）メタンアミンをケトンから合成した。
【０２５４】
実施例１．１．６：（２−イソプロピルピリジン−４−イル）メタンアミン
【化２３】
2010540462.tif 000025
【０２５５】
４−シアノピリジン３．１ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）およびピルビン酸７．７ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４３．０ｍＬおよび（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８９．９ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ１５０ｍＬの溶液を加えた。この混合物に、ＡｇＮＯ３４４０ｍｇを加えた。混合物を４０℃で２時間にわたり光を消して撹拌した。固体ＮａＯＨを加えてｐＨ＝８とし、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、少量の不純物を含む無色固体の相当するケトン（２−アセチルイソニコチノニトリル）１．８１ｇを得た。
【０２５６】
４−イソプロピル−２−ピリジルメチルアミンについて記載の一般手順に従って、、イソプロペニルピリジン（２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソニコチノニトリル）を２−アセチルイソニコチノニトリルから合成した。
【０２５７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を含む２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソニコチノニトリル１５４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ１９．２ｍｇの混合物を室温で、Ｈ２風船下に１４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をメタノールとともに濃縮し、焼結漏斗で濾過し、再濃縮して、粗（２−イソプロピルピリジン−４−イル）メタンアミン９５．１ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５８】
実施例１．１．７：６−（アミノメチル）−２−メチルニコチン酸メチル
【化２４】
2010540462.tif 000026
【０２５９】
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルについて記載の一般手順に従って,２−メチルニコチン酸メチルを２−メチルニコチン酸から合成した。
【０２６０】
４−イソプロピル−２−ピリジルメチルアミンについて記載の一般手順に従って、６−シアノ−２−メチルニコチン酸メチルを、２−メチルニコチン酸メチルから合成した。
【０２６１】
２−イソプロピル−４−ピリジルメチルアミンについて記載の一般手順に従って、６−（アミノメチル）−２−メチルニコチン酸メチルを６−シアノ−２−メチルニコチン酸メチルから合成した。
【０２６２】
実施例１．１．８：（２−フルオロ−５−イソプロピルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化２５】
2010540462.tif 000027
【０２６３】
ボロン酸３．０ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（脱気）（３０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＰｄ（ＰＰｈ３）４１．３１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）と次に２−ブロモプロペン２．８ｍＬ（３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃でＡｒ下に撹拌した。１６５分後、２−ブロモプロペン２．０ｍＬを加え、加熱を１４０分間続けた。ジエチルエーテルを加え、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２−フルオロ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジンを、それ以上精製せずに用いた。
【０２６４】
４−イソプロピルピリジンについて記載の一般手順に従って、２−フルオロ−５−イソプロピルピリジンを２−フルオロ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジンから合成した。
【０２６５】
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）９．２ｍＬ（２．０ＭのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ４０ｍＬ中の２−フルオロ−５−イソプロピルピリジンを２０分間の時間をかけて滴下した。３０分後、ＴＨＦ２５ｍＬ中のヨウ素４．３９ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。光を消しながら−７８℃で２時間後、水２０ｍＬを加え、冷却浴を外した。水（８０ｍＬ）を加え、チオ硫酸ナトリウム９ｇを３回に分けて加えた。ジエチルエーテルを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって、少量の不純物を含む２−フルオロ−３−ヨード−５−イソプロピルピリジン１．８３ｇを得た。
【０２６６】
２−フルオロ−３−ヨード−５−イソプロピルピリジンおよびＺｎ（ＣＮ）２  ４８５ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱気）（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ３６０ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃でＡｒ下に１９時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１０％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（３回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって、純粋な２−フルオロ−５−イソプロピルニコチノニトリル３８４ｍｇを黄色液体として得た。
【０２６７】
２−フルオロ−５−イソプロピルニコチノニトリル２３８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  １０２ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＬｉＡｌＨ４  １０４ｍｇを加え、１０分後、混合物を昇温させて室温とし、さらに２０分後、混合物を加熱して５０から６０℃とした。３０分後に反応は完結せず、Ｈ２Ｏ  ２００μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液２００μＬおよびブライン６００μＬを加えることで反応停止した。ＥｔＯＡｃを加え、撹拌を室温で続けた。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。
【０２６８】
粗生成物およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ３８２ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中混合物を５０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  ２５９ｍｇ（６．８５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。１０分後、ＮａＢＨ４５６．２ｍｇを加えた。５０℃で２時間後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１から２とし、発泡が停止するまで混合物を撹拌した。混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨ＝８とした。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ）の抽出液で３回抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗（２−フルオロ−５−イソプロピルピリジン−３−イル）メタンアミン１６５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２６９】
実施例１．１．９：（５−イソペンチルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化２６】
2010540462.tif 000028
【０２７０】
Ｐｈ３ＰＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２Ｂｒ  ４．２６ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液）１２．０ｍＬを加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド５２１ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。５から１０分後、浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。１時間後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる精製によって、（Ｅ）−３−ブロモ−５−（３−メチルブト−１−エンイル）ピリジンおよび不純物を得た。
【０２７１】
２−フルオロ−５−イソプロピルニコチノニトリルについて記載の一般手順に従って、（Ｅ）−５−（３−メチルブト−１−エンイル）ニコチノニトリルを（Ｅ）−３−ブロモ−５−（３−メチルブト−１−エンイル）ピリジンから合成した。
【０２７２】
シアニド５３６ｍｇおよびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ７８９ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  ７４９ｍｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。５０℃で２時間後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１から２とし、発泡が停止するまで撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨ＝９とした。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（２回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗（５−イソペンチルピリジン−３−イル）メタンアミンを、精製せずに次の反応で用いた。
【０２７３】
実施例１．１．１０：ベンジル３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルカーバメート
【化２７】
2010540462.tif 000029
【０２７４】
２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル１．２ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４  ２．８ｍＬのＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中混合物を９０℃で撹拌しながら、それにＮａＮＯ２  ２．５ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１３．５時間後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル９２７ｍｇを収率８２％で黄色固体として得た。
【０２７５】
３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル１．８ｇのＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ８．８ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温で１０．５時間撹拌し、濃縮した。２Ｎ  ＮａＯＨの溶液（６０ｍＬ）を加え、撹拌を２時間続けた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル９６５ｍｇを得た。
【０２７６】
３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル９６５ｍｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（次にＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ）１．２７ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ  １．５ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。２７時間後、溶液を濃縮し、１０％クエン酸１０ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を１０％クエン酸１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、少量の不純物を含むＣｂｚ保護生成物（ベンジル３−ブロモ−５−シアノフェニルカーバメート）７７３ｍｇを得た。
【０２７７】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、ベンジル３−（アミノメチル）−５−ブロモフェニルカーバメートをベンジル３−ブロモ−５−シアノフェニルカーバメートから合成した。
【０２７８】
粗ベンジル３−（アミノメチル）−５−ブロモフェニルカーバメート、Ｅｔ３Ｎ  １．６ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ  ０．６ｍＬ（２．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を室温で１７時間撹拌した。溶液を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、少量の不純物を含むＢｏｃ保護ベンジル３−（アミノメチル）−５−ブロモフェニルカーバメートを得た。
【０２７９】
Ｂｏｃ保護ベンジル３−（アミノメチル）−５−ブロモフェニルカーバメート４００ｍｇ、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム１５３ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ  ０．４ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（脱気）（２０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２  ４２．１ｍｇ（０．０５１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間加熱後、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｂｏｃ保護ベンジル３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルカーバメート１２６ｍｇを収率６６％で黄色液体として得た。
【０２８０】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて前述の一般手順に従って、所望のベンジル３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルカーバメートをＢｏｃ保護ベンジル３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルカーバメートから合成した。
【０２８１】
実施例１．１．１１：（６−メチル−５−（メチルチオメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
【化２８】
2010540462.tif 000030
【０２８２】
６−シアノ−２−メチルニコチン酸メチル１．０５ｇのＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  ６０５ｍｇを加えた。４５分の間に、ＮａＢＨ４を２回加えた（合計１．２６ｇ）。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝７とし、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した粗アルコール（５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピコリノニトリル）を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２８３】
５−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピコリノニトリルのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温で、Ｅｔ３Ｎ  ０．９ｍＬ（６．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ  ４６．０ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ  ０．７ｍＬを加えた。溶液を冷却して０℃として４５分間経過させ、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（（０．６から１．０）％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、メタンスルホン酸（６−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル９１９ｍｇを収率６８％で黄色液体として得た。
【０２８４】
メタンスルホン酸（６−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル９１９ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ  ３６０ｍｇ（５．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を９５℃で４時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって、収率６．４％で６−メチル−５−（メチルチオメチル）ピコリノニトリル４６．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０２８５】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、（６−メチル−５−（メチルチオメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを６−メチル−５−（メチルチオメチル）ピコリノニトリルから合成した。
【０２８６】
実施例１．１．１２：３−（アミノメチル）−５−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化２９】
2010540462.tif 000031
【０２８７】
３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル２１０ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにＮａＣＮＢＨ３  ２２２ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）と次に酢酸約７滴を加えてｐＨ＝７とした。１時間４０分後、追加量の酢酸（１０滴）を加えた。１５時間後、ＥｔＯＡｃ  ４０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＬおよびブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル６７．４ｍｇを黄色固体として収率２８％で得た。
【０２８８】
Ｃｂｚ保護Ｂｏｃアミノメチルブロマイドについて記載の一般手順に従って、３−（ジメチルアミノ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルを３−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルから合成した。
【０２８９】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、３−（アミノメチル）−５−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを３−（ジメチルアミノ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルから合成した。
【０２９０】
実施例１．１．１３：（５−イソプロピル−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化３０】
2010540462.tif 000032
【０２９１】
ピリジン−３，５−ジカルボン酸について記載の一般手順に従って、５−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルニコチン酸を２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸から合成した。
【０２９２】
５−（メトキシカルボニル）−２，６−ジメチルニコチン酸６８６ｍｇおよびＢＨ３・ＴＨＦ（１．０ＭのＴＨＦ中溶液）８．０ｍＬのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加熱して７５℃として２．５時間経過させた。ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）の水溶液３ｍＬを加え、溶液を発泡が停止するまで撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝７とし、溶液を終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルニコチン酸メチル４５２ｍｇを収率７１％で淡黄色固体として得た。
【０２９３】
ＭｅＭｇＣｌ  ５．０ｍＬ（３．０ＭのＴＨＦ中溶液）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルニコチン酸メチル４５２ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）を約２５分間の時間をかけて滴下した。溶液を０℃で４５分間、次に室温で約２．５時間撹拌した。追加のＭｅＭｇＣｌ（４ｍＬ）を加え、撹拌を約２時間２０分間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ  １５ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた抽出液をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２−（５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（３１３ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２９４】
２−（５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）プロパン−２−オールのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＳＯ２Ｃｌ２  １．５ｍＬを加えた。室温で１１時間後、溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍＬを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって、所望の３−（クロロメチル）−２，６−ジメチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン９６．５ｍｇを混合物として得た。
【０２９５】
３−（クロロメチル）−２，６−ジメチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン９６．５ｍｇおよびＮａＮ３  ８６．８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を７０℃で４時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏで（２回）、次にブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗アジド（３−（アジドメチル）−２，６−ジメチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９６】
粗３−（アジドメチル）−２，６−ジメチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジンおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  １０．２ｍｇのＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物をＨ２風船下に室温で撹拌した。３時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、（２，６−ジメチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを得た。
【０２９７】
粗（２，６−ジメチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミンおよびＣｏｌ２・６Ｈ２Ｏ  １２０ｍｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に５０℃でＮａＢＨ４  １１５ｍｇを２回に分けて加えた。２時間後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とし、発泡が停止するまで撹拌を続けた。混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨ＝９とした。少量の水を加え、水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗（５−イソプロピル−２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９８】
実施例１．１．１４：（６−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
【化３１】
2010540462.tif 000033
【０２９９】
２−メチルニコチン酸メチル１．５ｇのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  ８４４ｍｇを加えた。２０分後、Ｈ２Ｏ  ０．８４ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液０．８４ｍＬおよびブライン２．５ｍＬを加えた。ＥｔＯＡｃを加え、氷浴を外し、撹拌を１時間続けた。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、粗（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール８８９ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３００】
粗（２−メチルピリジン−３−イル）メタノールのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＳＯ２Ｃｌ２  ２．２ｍＬを加えた。１７時間後、溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン１．１８ｇを黄色−橙赤色油状物として得た。
【０３０１】
３−（クロロメチル）−２−メチルピリジンおよびＮａＳＭｅ  ６１９ｍｇ（８．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を９５℃で６時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、２−メチル−３−（メチルチオメチル）ピリジン８０１ｍｇを収率７２％で褐色液体として得た。
【０３０２】
２−メチル−３−（メチルチオメチル）ピリジン８０１ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２  ５ｍＬのＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１２０℃で加熱した。２時間後、３０％Ｈ２Ｏ２  ３ｍＬを加え、約３．５時間後、溶液を濃縮した。溶液をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、有機層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ  １０ｍＬ／ＣＨＣｌ３１００ｍＬ）によって、２−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）ピリジンＮ−オキサイドを収率約６０％で淡黄色固体として得た。
【０３０３】
４−イソプロピル−２−ピリジルメチルアミンについて記載の一般手順に従って、６−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）ピコリノニトリルを２−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）ピリジンＮ−オキサイドから合成した。
【０３０４】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて前述の一般手順に従って、（６−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを６−メチル−５−（メチルスルホニルメチル）ピコリノニトリルから合成した。
【０３０５】
実施例１．１．１５：（２，６−ジイソプロピルピリジン−４−イル）メタンアミン
【化３２】
2010540462.tif 000034
【０３０６】
ケリダム酸水和物（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２，６−ジカルボン酸）１．１４ｇ（６．２ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ５約１０ｇの溶液をＣａＣｌ２乾燥管下に９０℃で３．５時間加熱した。クロロホルム（１２５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、５００ｍＬ丸底フラスコ中のその溶液に、ＭｅＯＨ  ３０ｍＬを１時間かけて滴下した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３  １２０ｍＬを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（１．７２ｇ）を、それ以上精製せずに用いた。
【０３０７】
２，６−ジメチル３，５−ピリジル誘導体について記載の一般手順に従って、２，２′−（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ジプロパン−２−オールを４−ブロモピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルから合成した。
【０３０８】
２，２′−（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ジプロパン−２−オール１．４５ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ  ５８５ｍｇ（６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を１５０℃で加熱した。約２０．５時間後、Ｈ２Ｏ  ４０ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加え、混合物をブフナー漏斗で濾過した。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、２，６−ビス（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチノニトリル３７３ｍｇを淡橙赤色固体として収率３２％で得た。
【０３０９】
２，６−ジメチル３，５−ピリジルについて記載の一般手順に従って、２，６−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）イソニコチノニトリルを２，６−ビス（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソニコチノニトリルから合成した。
【０３１０】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、（２，６−ジイソプロピルピリジン−４−イル）メタンアミンを２，６−ジ（プロプ−１−エン−２−イル）イソニコチノニトリルから合成した。
【０３１１】
実施例１．１．１６：（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルフェニル）メタンアミン
【化３３】
2010540462.tif 000035
【０３１２】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル１．９８ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ３．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ  １．８ｍＬ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、６０℃で加熱した。１７．５時間後、混合物を綿で濾過し、溶液をＣＨＣｌ３で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチル２．６４ｇを無色固体として収率９３％で得た。
【０３１３】
２，６−ジメチル３，５−ピリジルについて記載の一般手順に従って、１−（アジドメチル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを５−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチルから合成した。
【０３１４】
１−（アジドメチル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン３９２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３  ５２５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で１９時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗（３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンアミンを、精製せずに次の反応に用いた。
【０３１５】
Ｃｂｚ保護Ｂｏｃアミノメチルブロマイドについて記載の一般手順に従って、Ｂｏｃ保護（３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンアミンを（３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンアミンから合成した。
【０３１６】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンジルカーバメートをＢｏｃ保護（３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンアミンから合成した。
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンジルカーバメートおよび１．２５Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液１５．０ｍＬの溶液を室温で３．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝７から８とした。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（２回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルフェニル）メタンアミン２２１ｍｇを得て、それを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０３１８】
実施例１．１．１７：Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド
【化３４】
2010540462.tif 000036
【０３１９】
３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル５０２ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＭｓＣｌ  ０．２ｍＬ（２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を外し、撹拌を室温で６．５時間続けた。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ  ２０ｍＬを加えた。有機層をブライン１５ｍＬおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミド６１７ｍｇを無色固体として収率８８％で得た。
【０３２０】
Ｃｂｚ保護Ｂｏｃアミノメチルブロマイドについて記載の一般手順に従って、、Ｎ−（３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドをＮ−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）メタンスルホンアミドから合成した。
【０３２１】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて前述の一般手順に従って、Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミドをＮ−（３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドから合成した。
【０３２２】
実施例１．１．１８：ベンジル３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル（メチル）カーバメート
【化３５】
2010540462.tif 000037
【０３２３】
ベンジル３−ブロモ−５−シアノフェニルカーバメート７７３ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＨ（鉱油中６０％分散品）２３１ｍｇを加えた。１時間後、ヨウ化メチル３００μＬ（４．８２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外し、得られた赤色混合物を室温で光を消しながら撹拌した。１７時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ベンジル３−ブロモ−５−シアノフェニル（メチル）カーバメート１９５ｍｇを収率２４％で得た。
【０３２４】
Ｃｂｚ保護Ｂｏｃアミノメチルブロマイドについて記載の一般手順に従って、ベンジル３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル（メチル）カーバメートをベンジル３−ブロモ−５−シアノフェニル（メチル）カーバメートから合成した。
【０３２５】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、ベンジル３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル（メチル）カーバメートをイソプロペニルベンゾニトリルから合成した。
【０３２６】
実施例１．１．１９：３−（アミノメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチル
【化３６】
2010540462.tif 000038
【０３２７】
２，６−ジメチル３，５−ピリジル誘導体について記載の一般手順に従って、３−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチルを３−（メトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸から合成した。
【０３２８】
３−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチル１３０ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）１２０μＬを加えた。溶液を冷却して０℃とし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）８６μＬ（０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。約１６時間後、溶液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝８とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（アジドメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチル１５１ｍｇを黄色油状物として得た。
【０３２９】
３−シアノ−５−イソペンチルピリジンについて記載の一般手順に従って、所望の生成物を３−（アジドメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチルから合成した。
【０３３０】
実施例１．１．２０：（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン
【化３７】
2010540462.tif 000039
【０３３１】
アセト酢酸ジエチルアミノメチレンエチル（５５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、Ｒ．Ａ．Ｆｅｃｉｋ、Ｐ．Ｄｅｖａｓｔｈａｌｅ、Ｓ．Ｐｉｌｌａｉ、Ａ．Ｋｅｓｃｈａｖａｒｚ−Ｓｈｏｋｒｉ、Ｌ．ＳｅｈｎおよびＬ．Ａ．Ｍｉｔｓｃｈｅｒ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、１２２９参照）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（３８７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、１５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５６０ｍｇ、９６％）を黄色油状物として得た。
【０３３２】
２，６ジメチル３，５−ピリジル誘導体について記載のものと同様の手順に従って、４−（アジドメチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから形成し、次に本明細書に記載の手順に従い還元して粗１級アミンを得た。
【０３３３】
実施例１．１．２１：（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン
【化３８】
2010540462.tif 000040
【０３３４】
記載の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルについての一般手順に従い、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７６ｍｇ、６７％）をアセト酢酸ジエチルアミノメチレンエチル（５０９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．３０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）から合成した（Ｒ．Ａ．Ｆｅｃｉｋ、Ｐ．Ｄｅｖａｓｔｈａｌｅ、Ｓ．Ｐｉｌｌａｉ、Ａ．Ｋｅｓｃｈａｖａｒｚ−Ｓｈｏｋｒｉ、Ｌ．ＳｅｈｎおよびＬ．Ａ．Ｍｉｔｓｃｈｅｒ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、１２２参照）。ＮａＨ（９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にＭｅＩ（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２４９ｍｇ、６２％）を黄色油状物として得た。
【０３３５】
２，６−ジメチル３，５−ピリジル誘導体について記載のものと同様の手順に従って、４−（アジドメチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから形成し、次に本明細書に記載の手順に従って還元して粗１級アミンを得た。
【０３３６】
実施例１．１．２２：（３−シクロプロピルフェニル）メタンアミン
【化３９】
2010540462.tif 000041
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカーバメート（５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２２３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、冷却して室温とした。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピルベンジルカーバメートを無色油状物として収率９３％で得た。次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、（３−シクロプロピルフェニル）メタンアミンを形成した。
【０３３８】
実施例１．１．２３：（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化４０】
2010540462.tif 000042
【０３３９】
イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（４６４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−３−イル）メチルカーバメート（９００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気で加熱還流した。反応混合物を４時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次にジエチルエーテルによる抽出を行った。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルカーバメートを白色固体として収率８５％で得た。次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを形成した。
【０３４０】
実施例１．１．２４：（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化４１】
2010540462.tif 000043
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−３−イル）メチルカーバメート（４９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２２３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、冷却して室温とした。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メチルカーバメートを収率６０％で得た。次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）メタンアミンを形成した。
【０３４２】
実施例１．１．２５：（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミン
【化４２】
2010540462.tif 000044
【０３４３】
ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（３６２ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、エーテル１５ｍＬを加えおよび沈殿を濾去した。溶媒を反応混合物から除去しおよびを含む粗生成物２−クロロ−４−メトキシピリミジンを、それ以上精製を行わずに次に用いた。
【０３４４】
２−クロロ−４−メトキシピリミジン（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にてシアン化亜鉛（２４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と合わせ、得られたスラリーを８０℃で窒素下に６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して粗混合物を得た。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリルを収率５０％で得た。
【０３４５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−メトキシピリミジン−２−カルボニトリル（３７０ｍｇ）に、水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）およびラネーニッケル（触媒量）を加え、反応混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）で２時間水素化した。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を留去して、（４−メトキシピリミジン−２−イル）メタンアミンを得て、それを精製せずに次の段階に用いた。
【０３４６】
実施例１．１．２６：（４−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン
【化４３】
2010540462.tif 000045
【０３４７】
２，４−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（１．３７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液をアルゴン下に０℃で撹拌しながら、それにＭｅＭｇＣｌ（３ＭのＴＨＦ中溶液、４．４７ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相の溶媒留去と次にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって、２−クロロ−４−メチルピリミジンを収率５０％で得た。
【０３４８】
２−クロロ−４−メチルピリミジンピリミジン（７２５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中でシアン化亜鉛（３９６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１６ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）と合わせ、スラリーを１１０℃で窒素下に０．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して粗混合物を得た。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−メチルピリミジン−２−カルボニトリルを収率６７％で得た。
【０３４９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−メチルピリミジン−２−カルボニトリル（４５０ｍｇ）に、水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）およびラネーニッケル（触媒量）を加え、反応混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）で２時間水素化した。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を留去して、（４−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミンを得て、それを精製せずに次の段階に用いた。
【０３５０】
実施例１．１．２７：（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化４４】
2010540462.tif 000046
【０３５１】
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）を脱水ＤＭＦ２０ｍＬに溶かした。Ａｒを吹き込むことで溶液を脱気した。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．３１２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、得られた溶液を撹拌しながら加熱して８０℃として終夜経過させた。反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。撹拌しながらＮＨ４ＯＨ（２８％）を加え、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル０．３１０ｇ（１．９５ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
【０３５２】
５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．３１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．５当量）をＥｔＯＨ  １０ｍＬに溶かした。フラスコに還流冷却管を取り付け、Ａｒ下に加熱して５０℃とした。ＮａＢＨ４（０．２２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、３当量）を２バッチで加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、び５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１から２とした。発泡が停止するまで反応液を撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（２８％）を加えてｐＨ＝９とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／水（８：１：１）で抽出した（２回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン０．１ｇ（０．６１ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。
【０３５３】
実施例１．１．２８：３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化４５】
2010540462.tif 000047
【０３５４】
３−（アミノメチル）アニリン（０．５１２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、０．９４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、２．２当量）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０６ｍＬ、１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その溶液を０℃から室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカーバメート０．８７４６ｇ（３．９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカーバメート（０．４７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣＨ２Ｏ（３７％水溶液、１．５７ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（０．４２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、次にＨＯＡｃを滴下してｐＨ＝７とした。ＨＯＡｃを時々加えて」ｐＨを７付近としながら、溶液を１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）ベンジルカーバメート０．３９ｇ（１．６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
【０３５６】
次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを形成した。
【０３５７】
実施例１．１．２９：Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミン
【化４６】
2010540462.tif 000048
【０３５８】
ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、１２．６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、５−メチルチアゾール（２．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のエーテル（６ｍＬ）中溶液を滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２．３３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）中溶液を直ちに加え、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、次に４Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。混合物を分液漏斗に取り、エーテルを加え（３０ｍＬ）、振盪した。有機層を廃棄した。水層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７．５とし、エーテルで２回抽出した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、得られた粗５−メチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（１．６ｇ）を精製せずに次の段階で用いた。
【０３５９】
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．３当量）を、ＭｅＮＨ２（２．０ＭのＭｅＯＨ中溶液、３当量）にＡｒ下にて撹拌しながら加えた。５分後、５−メチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（１当量）を加え、溶液を１から２時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（１．３当量）を加えた。溶液を０℃で終夜撹拌してて室温とした。水で反応を停止した後、混合物をセライトで濾過して、白色沈澱を除去した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンを収率８０から８５％で得た。
【０３６０】
実施例１．１．３０：Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）エタンアミン
【化４７】
2010540462.tif 000049
【０３６１】
ＥｔＮＨ２を用い、Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンと同様の手順に従って、Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）エタンアミンを製造した。
【０３６２】
実施例１．１．３１：Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）プロパン−１−アミン
【化４８】
2010540462.tif 000050
【０３６３】
ｎ−プロピルアミンを用い、Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンと同様の手順に従って、Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）プロパン−１−アミンを製造した。
【０３６４】
実施例１．１．３２：Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）プロパン−２−アミン
【化４９】
2010540462.tif 000051
【０３６５】
イソプロピルアミンを用い、Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンと同様の手順に従って、Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）プロパン−２−アミンを製造した。
【０３６６】
実施例１．１．３３：Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）シクロプロパンアミン
【化５０】
2010540462.tif 000052
【０３６７】
シクロプロパンアミンを用い、Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンと同様の手順に従って、Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）シクロプロパンアミンを製造した。
【０３６８】
実施例１．１．３４：１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化５１】
2010540462.tif 000053
【０３６９】
４，５−ジメチルチアゾール−２−カルボキシアルデヒドから、Ｎ−メチル−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミンと同様の手順に従って、１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを製造した。
【０３７０】
実施例１．１．３５：２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ）エタノール
【化５２】
2010540462.tif 000054
【０３７１】
Ａｒ下にエタノールアミンの（１０ｍＬ）脱水ＭｅＯＨ中溶液を撹拌しながら、それにＴｉ（ＯｉＰｒ）４（３．４ｍＬ、３．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。１０分後、４−メチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（１ｍＬ、１．１８ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１時間後、反応液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（０．４４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応液を０℃で終夜撹拌して室温とした。水で反応を停止したところ、白色沈澱が生成した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ）エタノール１．１４ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７２】
実施例１．１．３６：（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン
【化５３】
2010540462.tif 000055
【０３７３】
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸３２１ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）０．５ｍＬ（２．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３５ｍＬ（２．５１ｍｍｏｌ）の蒸留ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍＬ）中溶液を１３．５時間還流した。溶液を濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、保護されたアミン５０ｍｇ（収率１０％）を淡黄色固体として得た。次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミンを形成した。
【０３７４】
実施例１．１．３７：（３−（メトキシメチル）フェニル）メタンアミン
【化５４】
2010540462.tif 000056
【０３７５】
次の文献（Ｌｉｕ、Ｘｕａｎ；Ｚｈｅｎｇ、Ｑｉ−Ｈｕａｎｇ；Ｆｅｉ、Ｘｉａｎｇｓｈｕ；Ｗａｎｇ、Ｊｉ−Ｑｕａｎ；Ｏｈａｎｎｅｓｉａｎ、Ｄａｖｉｄ  Ｗ．；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ、Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｃ．；Ｓｔｏｎｅ、Ｋ．Ｌｅｅ；Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、Ｇａｒｙ  Ｄ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、６４１−６４４）にある手順を用いて、１，３−フェニレンジメタノールを（３−（メトキシメチル）フェニル）メタノールに変換した。ＤＰＰＡによるアジドの形成および還元などの標準的な反応に従って、（３−（メトキシメチル）フェニル）メタノールを標的分子に変換した。
【０３７６】
実施例１．１．３８：Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）アセトアミド
【化５５】
2010540462.tif 000057
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカーバメート（Ｈａｈ、Ｊｕｎｇ−Ｍｉ；Ｍａｒｔａｓｅｋ、Ｐａｖｅｌ；Ｒｏｍａｎ、Ｌｉｎｄａ  Ｊ．；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２００３、４６、１６６１−１６６９）（２８７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に昇温させて室温とした。さらに４時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミドベンジルカーバメートを得た（１２３．１ｍｇ、３６％）。次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）アセトアミドを形成した。
【０３７８】
実施例１．１．３９：３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリン
【化５６】
2010540462.tif 000058
【０３７９】
ホルムアルデヒドおよび水素化ホウ素シアノナトリウムを用い、標準的な還元的アミノ化条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカーバメートをｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ベンジルカーバメートに変換した。次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリンを形成した。
【０３８０】
実施例１．１．４０：（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化５７】
2010540462.tif 000059
【０３８１】
５−ヒドロキシニコチン酸８１８ｍｇ（５．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  １．７０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド１．０ｍＬ（８．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を、Ａｒ下に１６時間６０℃で加熱した。混合物を綿で濾過し、残留物をＣＨＣｌ３に溶かした。有機層を水（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル３６３ｍｇを収率２８％で橙赤色油状物として得た。
【０３８２】
５−（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル３６３ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  １４１ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、５５分後にＬｉＡｌＨ４  ２０．５ｍｇを加えた。４０分後、Ｈ２Ｏ  １６０μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１６０μＬおよびブライン４８０μＬをその順に加えることで反応停止した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＭｅＯＨ  ２ｍＬ／ＣＨＣｌ３  １００ｍＬ）によって、（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（黄色油状物）２５０ｍｇを収率７８％で得た。
【０３８３】
（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メタノール２５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＤＰＰＡ  ３１０μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン］（ＤＢＵ）２１０μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。約２０時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを７から８とした。有機層を水（１５ｍＬで２回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５６％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（アジドメチル）−５−（ベンジルオキシ）ピリジン１８１ｍｇ（収率６５％）を無色油状物として得た。
【０３８４】
３−（アジドメチル）−５−（ベンジルオキシ）ピリジン１８１ｍｇのＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  ８０．６ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。３０分後、Ｈ２Ｏ  １６０μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１６０μＬおよびブライン４８０μＬをその順で加えることで反応停止した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０３８５】
実施例１．１．４１：（５−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化５８】
2010540462.tif 000060
【０３８６】
５−メチルニコチン酸（５−フルオロ−イソフタル酸についての一般手順に従い合成）２３３ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  １８１ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、Ｈ２Ｏ  １８０μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１８０μＬおよびブライン５４０μＬをその順序で加えることで反応停止した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して（５−メチルピリジン−３−イル）メタノール８７ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０３８７】
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体について記載の一般手順に従って、（５−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンを（５−メチルピリジン−３−イル）メタノールから合成した。
【０３８８】
実施例１．１．４２：（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン
【化５９】
2010540462.tif 000061
【０３８９】
Ａｒ下に（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（０．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の脱水トルエン（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．７４ｍＬ、０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．５０８ｍＬ、０．５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粗生成物０．４７ｇ（３．２ｍｍｏｌ、収率１１３％）を得た。粗取得物をＭｅＯＨ  ５ｍＬに溶かした。Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％／炭素、０．０４０ｇ）を加え、混合物をＨ２下に終夜高撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗った。溶媒を減圧下に除去して、粗（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン０．４９４８ｇを得た。
【０３９０】
実施例１．１．４３：（５−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン
【化６０】
2010540462.tif 000062
【０３９１】
ニコチン酸ベンジルエーテル誘導体について記載の一般手順に従って、（５−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミンをヒドロキシニコチン酸エステルから合成した。
【０３９２】
実施例１．１．４４：（１Ｈ−インドール−７−イル）メタンアミン
【化６１】
2010540462.tif 000063
【０３９３】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（５２７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、次に５０％ＮａＯＨ（水１．３８ｍＬ中１．３８ｇ）を加えた。２時間還流後、エタノールを減圧下に除去した。得られたスラリーを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水した。粗残留物について、（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、（Ｚ）−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドオキシムを収率８０％で得た。
【０３９４】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｚ）−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒドオキシム（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気（風船圧）下に４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を留去して、（１Ｈ−インドール−７−イル）メタンアミンを定量的収率で得た。
【０３９５】
実施例１．１．４５：（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メタンアミン
【化６２】
2010540462.tif 000064
【０３９６】
ピリジン（１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に０℃で、無水トリフ酸（４．０６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温とし、室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を回収し、希ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータで減圧下に揮発分を除去した。粗トリフルオロメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３９７】
トリフルオロメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（１．５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（１．５７ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１２０℃として４時間経過させた。次に、反応混合物を冷却し、エーテル（２５００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）で２回洗浄した。エーテル溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して粗混合物を得た。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリルを収率７５％で得た。
【０３９８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾニトリル（４００ｍｇ）に、水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）およびラネーニッケル（触媒量）を加え、反応混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で２時間水素化した。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を留去した。（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メタンアミンを精製せずに用いた。
【０３９９】
実施例１．１．４６：２−（アミノメチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
【化６３】
2010540462.tif 000065
【０４００】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎおよび３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶かした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（１．０１ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
【０４０１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（５５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、風船圧で１０％Ｐｄ／炭素（１００ｍｇ）の存在下に１５時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層をｐＨ＝９となるまで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理した。得られた水層をＣＨＣｌ３で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせたＣＨＣｌ３をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た（１２３ｍｇ、２３％）。
【０４０２】
実施例１．１．４７：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）メタンアミン
【化６４】
2010540462.tif 000066
【０４０３】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにイミダゾール（４３５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒドを得た（１．０７ｇ、定量的）。
【０４０４】
２−（アミノメチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの記載の合成と同様の手順を用い、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）メタンアミンを５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアルデヒドから形成した。
【０４０５】
実施例１．１．４８：（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミン
【化６５】
2010540462.tif 000067
【０４０６】
２−（アミノメチル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの記載の合成と同様の手順を用い、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタンアミンを２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドから合成した。
【０４０７】
実施例１．１．４９：（３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタンアミン
【化６６】
2010540462.tif 000068
【０４０８】
３−アセチルベンゾニトリル（１．０５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．８１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．６５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をディーン−スタークを用いて１５時間加熱還流したところ、その間に反応液は暗褐色懸濁液となった。反応混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た（１．０８ｇ、７９％）。
【０４０９】
ＬｉＡｌＨ４（１１４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエーテル中溶液を０℃で撹拌しながら、それに３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．５７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、ブライン（０．６ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、（３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタンアミンを得た（３３４ｍｇ、５７％）。
【０４１０】
所望のケトン誘導体を発生させる上での当業界で公知の標準的な条件を用いるアミドカップリングに従って、エチレンケタール保護基を脱離させることができる。
【０４１１】
実施例１．１．５０：（Ｒ）−１−（４−メチルオキサゾール−２−イル）エタンアミン
【化６７】
2010540462.tif 000069
【０４１２】
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（４．８８ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（６．０６ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．２６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を全て留去し、残留物を酢酸エチルで磨砕し、沈殿を濾去した。濾液を低圧下に濃縮し、シリカゲル（７０％酢酸エチル／３０％クロロホルム）でのクロマトグラフィーを行って、２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（８６％）を得た。
【０４１３】
デオキソ−フルオル（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ；商標名）（ビス−（２−メトキシ）アミノサルファートリフルオリド、１．４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、２−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に−２０℃で滴下した。溶液を３０分間撹拌し、ＢｒＣＣｌ３（２．４５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を２から３℃で８時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）でのクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（６５％）を得た。
【０４１４】
（Ｒ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（３．０７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＢＨ４（１７．０ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ中溶液、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。酢酸エチル（１１ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ  １７ｍＬを滴下し、水３０ｍＬで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（３％ＭｅＯＨ／９７％クロロホルム）でのクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）エチルカーバメート（８４％）を得た。
【０４１５】
ＴＰＰ（８７３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、Ｉ２（８４５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。イミダゾール（２２７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間撹拌し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）エチルカーバメート（５３７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、低圧下に濃縮した。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）を行って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ヨードメチル）オキサゾール−２−イル）エチルカーバメート（８４％）を得た。
【０４１６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ヨードメチル）オキサゾール−２−イル）エチルカーバメート（６６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（４７０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間撹拌し、氷冷水に投入し、ヘキサンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）でのクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メチルオキサゾール−２−イル）エチルカーバメート（３８％）を得た。
【０４１７】
次に、ＨＣｌ（メタノールまたはジオキサン中）またはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、（Ｒ）−１−（４−メチルオキサゾール−２−イル）エタンアミンを形成した。
【０４１８】
実施例１．１．５１：（４−メチルオキサゾール−２−イル）メタンアミン
【化６８】
2010540462.tif 000070
【０４１９】
Ｂｏｃ−グリシンを原料として用い、（Ｒ）−１−（４−メチルオキサゾール−２−イル）エタンアミンの合成と同等の手順を用いて、（４−メチルオキサゾール−２−イル）メタンアミンを形成した。
【０４２０】
実施例１．１．５２：（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化６９】
2010540462.tif 000071
【０４２１】
当業界で公知の条件下にＬｉＡｌＨ４を用いて５−ブロモニコチン酸メチルを還元して、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを得た。３−（アミノメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチルおよびベンジル３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル（メチル）カーバメートについて記載の手順と同様に、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メタンアミンに変換した。
【０４２２】
実施例１．１．５３：５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン
【化７０】
2010540462.tif 000072
【０４２３】
当業界で公知の手順および本明細書に記載の合成に従い、５−アミノニコチン酸５−メチルをピリジン−３，５−ジカルボン酸から形成した。５−アミノニコチン酸５−メチル（２８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１９ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（１９ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、それにＮａＣＮＢＨ３３５３ｍｇ（５．６２ｍｍｏｌ）および酢酸５０滴を加えた。溶液を室温で１８．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ４０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３２５ｍＬおよびブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、５−（ジメチルアミノ）ニコチン酸メチル１２４ｍｇを収率３７％で黄色油状物として得た。
【０４２４】
次に、本明細書に記載の（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メタンアミンの合成と同様の手順を用い、５−（ジメチルアミノ）ニコチン酸メチルを５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンに変換した。
【０４２５】
実施例１．１．５４：（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化７１】
2010540462.tif 000073
【０４２６】
（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびホスホルアジド酸（ｐｈｏｅｐｈｏｒａｚｉｄａｔｅ）ジフェニル（２．９３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱水トルエン（２０ｍＬ）に溶かした。混合物をアルゴン下に冷却して０℃とし、無希釈のＤＢＵ（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で１６時間撹拌した。得られた２相混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色油状物の５−（アジドメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３ｇ、定量的収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．６８６（ｍ、１Ｈ）、７．８５３（ｍ、１Ｈ）、７．７２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１８（ｓ、２Ｈ）。
【０４２７】
−７８℃としたＴＨＦ中の５−（アジドメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（０．５４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、昇温させて室温として１時間経過させた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、２時間撹拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４を加えて混合物を透明な２相とし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを赤色シロップとして得た（２．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．７２９（ｓ、１Ｈ）、７．９２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５４（ｓ、２Ｈ）。
【０４２８】
実施例１．１．５５：Ｎ−メチル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）メタンアミン
【化７２】
2010540462.tif 000074
【０４２９】
ＭｅＮＨ２（２．０ＭのＭｅＯＨ中溶液、３当量）を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．３当量）を加えた。１５分後、４−メチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（１当量）を加え、溶液を２から３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．４当量、大量の場合はバッチに分けて）を加え、０℃で室温で終夜撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。残留物を水／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、白色沈澱を生成した。混合物をセライトで濾過して白色沈澱を得て、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を収率８０から９０％で得た。
【０４３０】
実施例１．１．５６：（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミン
【化７３】
2010540462.tif 000075
【０４３１】
アセトニトリル（５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨおよび水４：１混合物（１８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＯＨ（４．２６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間還流した。それを減圧下に濃縮した。白色固体を純粋ＥｔＯＨ  １５０ｍＬに溶かし、濾過して無機塩を除去した。濾液を濃縮することで粗白色固体を得て、それをイソプロパノールから再結晶して、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシアセトイミドアミド３．２ｇを得た。
【０４３２】
モレキュラーシーブス３Åの脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシアセトイミドアミド（９００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。ＮａＨ（１．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌した。次に、グリシンメチルエステル（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜還流し、冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルカーバメート４６０ｍｇを得た。
【０４３３】
ＴＦＡによるＢｏｃ基の標準的な脱保護プロトコールを用い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルカーバメートを（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミンに変換した。
【０４３４】
実施例１．１．５７：（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタンアミン
【化７４】
2010540462.tif 000076
【０４３５】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトニトリル（３．０ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の４：１ＥｔＯＨおよび水混合物（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＯＨ（８６０ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩９１．４４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０時間撹拌した。溶媒全量を減圧下に留去した。固体を水に溶かし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチルカーバメート１．８ｇを得た。
【０４３６】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチルカーバメート（９４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（１３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中溶液を加え、６時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒全量を減圧下に留去した。残留物を水に溶かし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルカーバメート１．０ｇを得た。
【０４３７】
ＴＦＡによるＢｏｃ基の標準的な脱保護プロトコールを用い、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチルカーバメートを（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタンアミンに変換した。
【０４３８】
実施例１．１．５８：３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
【化７５】
2010540462.tif 000077
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカーバメート（３−（アミノメチル）アニリン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から誘導）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１）（１１ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにアセトアルデヒド（０．５２ｍＬ、０．４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。５分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応液をＨＯＡｃでｐＨ約７に調節し、０℃で５分間撹拌した。氷浴を外し、反応液を室温で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジエチルアミノ）ベンジルカーバメート０．３８７５ｇ（１．４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０４４０】
０℃でＡｒ下にｔｅｒｔ−ブチル３−（ジエチルアミノ）ベンジルカーバメート（０．３８７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１１ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。０℃で１．５時間撹拌後、氷浴を外した。室温で６時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とともに３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、生成物０．１９１ｇ（１．０７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０４４１】
実施例１．１．５９：３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリン
【化７６】
2010540462.tif 000078
【０４４２】
Ａｒ下に原料のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカーバメート（０．９２５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量、３−（アミノメチル）アニリン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から誘導）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、ベンジルブロマイド（０．５４ｍＬ、０．７８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥｔ３Ｎ（０．７５ｍＬ、０．５５ｇ、１．３当量）で処理した。４８時間撹拌後、反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）ベンジルカーバメート０．３９３７ｇ（１．２６ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）ベンジルカーバメート（０．２３５３ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣＨ２Ｏ（３７％水溶液）（０．１１２ｍＬ、０．１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０６１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応液をＨＯＡｃでｐＨ約７に調節した。２時間後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）ベンジルカーバメート０．２４８２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４４４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）ベンジルカーバメート（０．２４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２０．０７６ｇ）を加えた。Ｈ２風船を取り付けた。終夜撹拌後、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３回）で洗った。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ベンジルカーバメートを得た。
【０４４５】
本明細書に記載のＢｏｃ基の標準的な脱保護プロトコールを用いることで、３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリンをｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ベンジルカーバメートから形成した。
【０４４６】
実施例１．１．６０：３−（アミノメチル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化７７】
2010540462.tif 000079
【０４４７】
Ａｒ下に、３，５−ジニトロ安息香酸（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１当量、アルドリッチ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＳＯＣｌ２（３．４ｍＬ、５．６１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、５当量）を滴下した。反応液を０℃で終夜撹拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、３，５−ジニトロ安息香酸メチル２．１２ｇ（９．３８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
【０４４８】
脱水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３，５−ジニトロ安息香酸メチル（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）をＡｒ下に、８５℃で加熱還流した。還流溶液に、ＬｉＯＭｅ（１．０ＭのＭｅＯＨ中溶液、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。４時間後、反応液を冷却して室温とし、混合物を濃ＨＣｌでｐＨ約３に調節した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル０．７７０５ｇ（３．７０ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。
【０４４９】
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（０．４０８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の脱水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液をＡｒ下に０℃で撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム（０．１１１６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。終夜撹拌後に、原料がなお存在していた。追加のＬＡＨ（０．１１１６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２時間後、水で反応を停止した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール０．２４６３ｇ（１．３３ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
【０４５０】
ジフェニルホスホリルアジド（０．３１６ｍＬ、０．４ｇ、１．４６ｍＬ、１．１当量）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン（０．２１９ｍＬ、０．２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ａｒ下に（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノールの脱水トルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１−（アジドメチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン０．２７８ｇ（１．３４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４５１】
１−（アジドメチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼンのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２８ｇ）を加えた。Ｈ２風船を取り付けた。終夜撹拌後、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗った（３回）。有機層を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１回）。水を減圧下に除去して、粗３−（アミノメチル）−５−メトキシアニリン０．１６１ｇ（１．０６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、それを精製せずに用いた。
【０４５２】
０℃でＡｒ下に、３−（アミノメチル）−５−メトキシアニリン（０．１６１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、０．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２４ｍＬ、０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）をその順で加えた。０℃で終夜撹拌して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、少量の不純物を含むｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メトキシベンジルカーバメート０．０９７５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−メトキシベンジルカーバメート（０．０９７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣＨ２Ｏ（３７％水溶液）（０．１２ｍＬ、０．１２７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０５６ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応液をＨＯＡｃによってｐＨ約７に調節した。終夜撹拌後、反応液をＥｔ２Ｏ／水で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシベンジルカーバメート０．０６３８ｇ（０．２２８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０４５４】
本明細書に記載のＢｏｃ基の標準的な脱保護プロトコールを用いることで、３−（アミノメチル）−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンをｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシベンジルカーバメートから形成した。
【０４５５】
実施例１．１．６１：（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタンアミン
【化７８】
2010540462.tif 000080
【０４５６】
１−（アジドメチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（本明細書に記載の合成）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＰＰｈ３（０．０７０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。５分後、水１ｍＬを加え、反応液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（１回）。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＞８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。この有機分画をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、生成物０．０３０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
【０４５７】
実施例１．１．６２：５−（アミノメチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルベンゼン−１，３−ジアミン
【化７９】
2010540462.tif 000081
【０４５８】
３，５−ジニトロベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量、アルドリッチ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１３ｇ）を加えた。Ｈ２風船を加えた。週末にかけて撹拌後、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗った（３回）。有機層を減圧下に除去した。残留物をＣＨＣｌ３中で撹拌し、得られた混合物を濾過した（３回）。ＣＨＣｌ３分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して粗３，５−ジアミノベンゾニトリルを得た。
【０４５９】
３，５−ジアミノベンゾニトリル（０．２０７６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣＨ２Ｏ（水溶液、３７％）（０．６８ｍＬ、０．７４１２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．４５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。反応液をＨＯＡｃでｐＨ約７に調節した。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３，５−ビス（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル０．１１４５ｇ（０．５９ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
【０４６０】
３，５−ビス（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル（０．１１４５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．０１６１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１０モル％）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を５０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４（０．０６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２時間後、反応は完結していなかった。追加のＮａＢＨ４（０．０２４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。２時間後、反応液を冷却して室温とし、３Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１から２とした。１時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝８から９に調節した。水を減圧下に除去した。残留物をＣＨＣｌ３で撹拌し、セライトで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、生成物０．０８０７ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【０４６１】
実施例１．１．６３：４−（アミノメチル）−６−メトキシピリミジン−２−アミン
【化８０】
2010540462.tif 000082
【０４６２】
４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−アミン（０．４００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量、アルドリッチ）およびＭｅＩ（０．５ｍＬ、１．０７ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、３当量）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＨ（オイル中６０％分散品、０．２０１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１時間後、水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン０．１８０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
【０４６３】
４−クロロ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（０．３５０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、Ａｒで５分間脱気した。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１５５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１０モル％）を加え、混合物を加熱して９５℃とした。２３時間後、反応液を冷却して室温とし、混合物をＥｔ２ＯおよびＮＨ４ＯＨ（２８％）で希釈した。１時間撹拌後、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−アミノ−６−メトキシピリミジン−４−カルボニトリル０．２１４ｇ（１．４３ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
【０４６４】
２−アミノ−６−メトキシピリミジン−４−カルボニトリル（０．１０７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）のＨＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を加えた。Ｈ２風船（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））を取り付けた。２時間後、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗った。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ＞８とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中で撹拌した。３０分後、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を１０分間撹拌した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、生成物０．１０４４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０４６５】
実施例１．１．６４：１−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）エタンアミン
【化８１】
2010540462.tif 000083
【０４６６】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、エーテルおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノン４６０ｍｇを得た。
【０４６７】
１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノン（４６０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の９５％ＥｔＯＨ中溶液を撹拌しながら、それにＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．１９ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）の水（５．８ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（５．８ｍＬ）混合物中溶液を加え、２．５時間還流した。全ての溶媒を除去した。残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノンオキシム４００ｍｇを得た。
【０４６８】
１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノンオキシム（４００ｍｇ）のＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１．２５Ｍ、８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に４時間撹拌した。触媒を濾去し、残留物を２５％ＮＨ３水溶液５ｍＬに溶かし、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０．２５％のＥｔ３Ｎを加えた１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨＣｌ３）によって精製して、生成物１５５ｍｇを得た。
【０４６９】
実施例１．１．６５：（Ｒ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
【化８２】
2010540462.tif 000084
【０４７０】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。全ての溶媒を除去した。残留物を冷水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出し（７０ｍＬで２回）た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール４．５５５ｇを得た。
【０４７１】
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（２．０ｇ）の脱水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに酢酸ビニル（２ｍＬ）、４Åモレキュラーシーブス（２．０ｇ）、カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）から固定化したリパーゼ（２００ｍｇ）を加え、反応液を１６時間撹拌した。触媒およびモレキュラーシーブスを濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール１．０ｇおよび（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸エチル１．１８ｇを得た。
【０４７２】
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（９５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（７３０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液を、アルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、エーテルおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール５２０ｍｇを得た。
【０４７３】
ＤＰＰＡ（０．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタノール（３４７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）に加え、反応液を冷却して０℃とする。ＤＢＵ（０．３８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−３−（１−アジドエチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン３４０ｍｇを得た。
【０４７４】
（Ｒ）−３−（１−アジドエチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（３４０ｍｇ）のＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に１２時間攪拌した。触媒を濾去し、残留物を２５％ＮＨ３水溶液５ｍＬに溶かし、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０．２５％のＥｔ３Ｎを加えた１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨＣｌ３）によって精製して、（Ｒ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミン２４６ｍｇを得た。
【０４７５】
実施例１．１．６６：（Ｓ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
【化８３】
2010540462.tif 000085
【０４７６】
（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸エチル（１．２１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、本明細書に記載の合成）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌し。全ての溶媒を除去し、残留物を冷水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出して（５０ｍＬで２回）、粗（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール１．０ｇを得た。
【０４７７】
（Ｒ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミンについて記載のものと同じ化学に従って、（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノールを（Ｓ）−１−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミンに変換した。
【０４７８】
実施例１．１．６７：（３−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン
【化８４】
2010540462.tif 000086
【０４７９】
Ｎａ２ＳＯ３３．２ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３６．２ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中スラリーを７５℃で攪拌しながら、それに３，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロライド５．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。７５℃で２時間後、クロロ酢酸３．５ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次にＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ  １．５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３５℃で１３時間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とした。無色沈澱が生成し、混合物をブフナー漏斗で濾過して、１，３−ジメチル−５−（メチルスルホニル）ベンゼン３．８ｇを収率８４％で得た。
【０４８０】
１，３−ジメチル−５−（メチルスルホニル）ベンゼン５．２ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＫＭｎＯ４２７ｇを１２０℃で３ｇずつ９回に分けて加えた。混合物を１２０℃で終夜撹拌した後、混合物をブフナー漏斗で熱濾過した。溶液をＣＨＣｌ３で約２から３回洗浄し、ｐＨ＝１から２の酸性とした。生成した５−（メチルスルホニル）イソフタル酸の無色沈澱をブフナー漏斗で濾過し、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４８１】
５−（メチルスルホニル）イソフタル酸３．５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＳＯＣｌ２  １１．５ｍＬ（１５８ｍｍｏｌ）を約３０分の時間をかけて滴下した。３９時間後、溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨＣｌ３を加えた。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５−（メチルスルホニル）イソフタル酸ジメチル生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８２】
５−（メチルスルホニル）イソフタル酸ジメチル４．５７ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに水（１７ｍＬ）中のＮａＯＨ  ６７１ｍｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２９．５時間攪拌し、濃縮した。水層をＣＨＣｌ３で洗浄し（２回）、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とした。沈澱が生成し、混合物をブフナー漏斗で濾過した。無色固体の３−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸（２．８５ｇ−収率６２％）を、それ以上精製せずに用いた。
【０４８３】
本明細書に記載の一般手順に従い、相当するアジドである３−（アジドメチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチルを３−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸から合成した。
【０４８４】
３−（アジドメチル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル１４７ｍｇ（０．５４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  １８．５ｍｇのＭｅＯＨ（６ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に３時間にわたり、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗（３−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１０１ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４８５】
実施例１．１．６８：（５−イソプロピル−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン
【化８５】
2010540462.tif 000087
【０４８６】
アセト酢酸メチル１．１ｇ（９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ中のｔＢｕＯＫ（１．０Ｍ）約１０ｍＬを滴下した。氷浴を外し、室温で撹拌を続けた。１時間後、ｔＢｕＯＫ  ０．５ｍＬを加え、１０分後、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ビナミジニウム塩（Ｄａｖｉｅｓ、Ｉ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、４５７１）４．２３ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で加熱し、３時間後、ＮＨ４ＯＡｃ１．３５ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。昇温させて８０℃とし、１時間後、ＮＨ４ＯＡｃ１３０ｍｇを加えた。４時間後、水４５ｍＬで反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチル１．４４ｇを収率約８０％で黄色橙赤色油状物として得た。
【０４８７】
５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチル９５０ｍｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  ５００ｍｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。０℃で約１時間撹拌後、Ｈ２Ｏ  ０．５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ（水溶液）０．５ｍＬおよびブライン１．５ｍＬをその順で加えた。氷浴を外し、撹拌を２時間続けた。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール３９９ｍｇを収率．５０％で橙赤色−黄色油状物として得た。
【０４８８】
（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール３９９ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を室温で攪拌しながら、それにＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）６６０μＬ（３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）４５０μＬを加えた。氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。１６時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝８とした。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（アジドメチル）−５−クロロ−２−メチルピリジンを定量的収率で黄色油状物として得た。
【０４８９】
本明細書に記載の一般手順に従って、（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンを３−（アジドメチル）−５−クロロ−２−メチルピリジンから合成した。
【０４９０】
本明細書に記載の一般手順に従って、Ｂｏｃ保護アミン（ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチルカーバメート）を（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンから合成した。
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチルカーバメート２６２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム１６３ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＮＨ２４５０μＬ（４．２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（脱気）（２．８ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２８５．５ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で１５時間加熱後、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−（２−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（オキソボリル）メチレン）メタンアミンとして黄色油状物３１．７ｍｇを収率１２％で得た。
【０４９２】
１−（２−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（オキソボリル）メチレン）メタンアミン９６．６ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ８８．５ｍｇ（０．３７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を５０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  １６０ｍｇを２回に分けて加えた。混合物を５０℃でＡｒ下に５時間加熱後、反応混合物を冷却し、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とした。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮した。水を加え、ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨ＝９とした。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（２回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。（５−イソプロピル−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミンを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４９３】
実施例１．１．６９：（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロプロパン−２−イル）フェニル）メタンアミン
【化８６】
2010540462.tif 000088
【０４９４】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル１．９８ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ３．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ  １．８ｍＬ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を綿で濾過した後、水およびＣＨＣｌ３を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチル２．６４ｇを収率９３％で無色固体として得た。
【０４９５】
本明細書に記載の一般手順に従って、３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸を５−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチルから合成した。
【０４９６】
本明細書に記載の一般手順に従って、１−（アジドメチル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロプロパン−２−イル）ベンゼンを３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸から合成した。
【０４９７】
１−（アジドメチル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロプロパン−２−イル）ベンゼン１０３ｍｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  １０．４ｍｇのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を室温でＨ２風船下に４．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロプロパン−２−イル）フェニル）メタンアミンを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０４９８】
実施例１．１．７０：メタンスルホン酸３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル
【化８７】
2010540462.tif 000089
【０４９９】
本明細書に記載の一般手順に従って、１−（アジドメチル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを３−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸から合成した。
【０５００】
１−（アジドメチル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン５７３ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ  ０．５ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  ６０．５ｍｇのＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に１１．５時間室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンジルカーバメート３３６ｍｇを得収率６２％でた。
【０５０１】
本明細書に記載の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンジルカーバメートをｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンジルカーバメートから合成した。
【０５０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンジルカーバメート９１．８ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびピリジン（３００μＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＭｓＣｌ  ３０μＬ（０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、室温で７５分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ  ５０μＬを加えた。３０分後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。有機層をブライン１５ｍＬで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、メタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−イソプロピルフェニル９６．２ｍｇを収率約８０％で淡黄色油状物として得た。
【０５０３】
本明細書に記載のＢｏｃ基の標準的な脱保護プロトコールを用いることで、メタンスルホン酸３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルをメタンスルホン酸３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−イソプロピルフェニルから形成した。
【０５０４】
実施例１．１．７１：（３−（エチルスルホニル）−５−イソプロピルフェニル）メタンアミン
【化８８】
2010540462.tif 000090
【０５０５】
ＫＯＨ  ４．１ｇ（７３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それに、３，５−ジメチルベンゼンチオール５ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、ＥｔＢｒ  ５．４ｍＬを加え、溶液を室温で約４０分間撹拌し、６０℃で７５分間加熱した。水（３００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）（１００ｍＬで１回および５０ｍＬで１回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗黄色液体の（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）スルファンを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５０６】
（３，５−ジメチルフェニル）（エチル）スルファンのピリジン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物を１２０℃で攪拌しながら、それにＫＭｎＯ４  ３６ｇを３ｇずつ加えた。混合物を１２０℃で１２．５時間加熱後、それを冷却し、ブフナー漏斗で濾過した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し（２回）、濃ＨＣｌを水層に加えてｐＨ＝１とした。固体が沈澱し、混合物をブフナー漏斗で濾過して、５−（エチルスルホニル）イソフタル酸１．８６ｇ（収率３１％）を無色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５０７】
本明細書に記載のＢｏｃ基の標準的な脱保護プロトコールを用い、（３−（エチルスルホニル）−５−イソプロピルフェニル）メタンアミンを５−（エチルスルホニル）イソフタル酸から合成した。
【０５０８】
実施例１．１．７２：Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル）アセトアミド
【化８９】
2010540462.tif 000091
【０５０９】
２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル２．４ｇ（９．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５６ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（５．６ｍＬ）中混合物を９０℃で撹拌しながら、それにＮａＮＯ２  ５．０ｇを数回に分けて加えた。３６．５時間後、Ｈ２Ｏを加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。追加のＨ２Ｏを加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリルを黄色固体として得た。
【０５１０】
３−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル８４５ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  ４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液はわずかに発熱し、それを室温で約１２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ３０ｍＬを加えた。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、有機層をＨ２Ｏ  ５０ｍＬおよびブライン４０ｍＬで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル４６１ｍｇを収率６３％で黄色固体として得た。
【０５１１】
３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル１０３ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＡｃ２Ｏ  ０．１２ｍＬ（１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約５．５時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）アセトアミドを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５１２】
本明細書に記載の一般手順に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）アセトアミドをＮ−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）アセトアミドから合成した。
【０５１３】
Ｎ−（３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）アセトアミド９１．９ｍｇ（０．４５９ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  １１０ｍｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を５０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  １１８ｍｇを２回に分けて加えた。３時間４５分後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とし、混合物を濃縮した。水酸化アンモニウムを加えてｐＨ＝９とし、Ｈ２Ｏも加えた。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（２回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル）アセトアミドを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５１４】
実施例１．１．７３：３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルジメチルカーバメート
【化９０】
2010540462.tif 000092
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンジルカーバメート（本明細書に記載の合成）５７．４ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロライド３０μＬ（０．３２７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を１２０℃で１６時間加熱した。溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏを加えた。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｂｏｃ保護３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルジメチルカーバメート４６ｍｇを収率６３％で黄色油状物として得た。
【０５１６】
Ｂｏｃ保護３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルジメチルカーバメート４６ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液を室温で３．５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、撹拌を２０分間続け、溶液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルジメチルカーバメートを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５１７】
実施例１．１．７４：メチル３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニルカーバメート
【化９１】
2010540462.tif 000093
【０５１８】
３−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル９７．３ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それにクロルギ酸メチル０．１ｍＬを加えた。１５時間後、Ｈ２Ｏ  １５ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗メチル３−ブロモ−５−シアノフェニルカーバメートを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５１９】
本明細書に記載の一般手順に従って、メチル３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルカーバメートをメチル３−ブロモ−５−シアノフェニルカーバメートから合成した。
【０５２０】
本明細書に記載の一般手順に従って、メチル３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルカーバメートをメチル３−シアノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルカーバメートから合成した。
【０５２１】
粗メチル３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルカーバメート約９２ｍｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  １７．６ｍｇのＭｅＯＨ（７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に１６時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮してアミン生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５２２】
実施例１．１．７５：３−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
【化９２】
2010540462.tif 000094
【０５２３】
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに暗橙赤色が消えなくなるまでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｒ２  ６ｍＬを滴下した。有機層を水１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して２，６−ジブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを形成し、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５２４】
２，６−ジブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンのＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに濃Ｈ２ＳＯ４  １１．５ｍＬを加えた。その攪拌溶液に９０℃で、ＮａＮＯ２  ８．８ｇを数回に分けて加えた。３７時間後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ  １２０ｍＬを加え、層を分離した。有機層をブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン）によって、１，３−ジブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン８．１５ｇを少量の不純物を含む黄色−褐色油状物として得た。
【０５２５】
１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液３４ｍＬのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それに１，３−ジブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン８．１５ｇのＴＨＦ（８０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。−７８℃で１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）３  ４．６ｍＬを加え、２０分後、冷却浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。１時間後、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ７０ｍＬを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物の１Ｎ  ＮａＯＨ（１０５ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにＨ２Ｏ２（３０重量％／Ｈ２Ｏ）２２ｍＬを滴下した。２５分後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とした。酢酸エチルを加え、有機層をブライン８０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール６．５４ｇを少量の不純物を含む橙赤色油状物として得た。
【０５２６】
３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４０３ｍｇおよびＣｕＣＮ  ２００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を１６０℃で撹拌した。７５分後、ＣｕＣＮ  ３６５ｍｇを加え、１６０℃で撹拌を続けた。約１時間後、昇温させて１７０℃とし、混合物を１９時間還流した。酢酸エチルおよびＨ２Ｏを加え、混合物をブフナー漏斗で濾過し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ  １０ｍＬおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシベンゾニトリル１５３ｍｇを収率４９％で橙赤色固体として得た。
【０５２７】
本明細書に記載の一般手順に従って、３−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシベンゾニトリルから合成した。
【０５２８】
実施例１．１．７６：（３−イソプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）メタンアミン
【化９３】
2010540462.tif 000095
【０５２９】
３，５−ジブロモベンズアルデヒド５．０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら、それにＮａＢＨ４  ８１９ｍｇを３回に分けて加えた。黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。水およびＥｔＯＡｃを加え、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝７とした。有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。（３，５−ジブロモフェニル）メタノールを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５３０】
（３，５−ジブロモフェニル）メタノール２．４１ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の濁った溶液を室温で攪拌しながら、それにＥｔ３Ｎ  １．４ｍＬおよびＤＭＡＰ  ６２．７ｍｇを加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＭｓＣｌ  １．０ｍＬを加え、溶液を徐々に昇温させて室温とした。２４．５時間後、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１，３−ジブロモ−５−（クロロメチル）ベンゼン１．８８ｇを収率７３％で黄色油状物として得て、メシレート４７６ｍｇ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を淡黄色固体として得た。
【０５３１】
１，３−ジブロモ−５−（クロロメチル）ベンゼン１．８８ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ  ４５６ｍｇ（６．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中混合物を９５℃で撹拌した。４時間後、ＮａＳＭｅ  ９７．１ｍｇを加え、３０分後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。層を分離し、有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。（３，５−ジブロモベンジル）（メチル）スルファンを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５３２】
粗（３，５−ジブロモベンジル）（メチル）スルファンのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＨ２Ｏ（１５から２０ｍＬ）中のオキソン１２．２ｇを加えた。スラリーを０℃で１．５時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１，３−ジブロモ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５３３】
１，３−ジブロモ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン１．３７ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２  ２９７ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  ２９８ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱気）（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で加熱した。２．５時間後、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ブロモ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゾニトリル２２８ｍｇを収率２０％で無色固体として得た。
【０５３４】
本明細書に記載の一般手順に従って、３−（メチルスルホニルメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルを３−ブロモ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゾニトリルから合成した。
【０５３５】
本明細書に記載の一般手順に従って、（３−イソプロピル−５−（メチルスルホニルメチル）フェニル）メタンアミンを３−（メチルスルホニルメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルから合成した。
【０５３６】
実施例１．１．７７：（３−イソプロピル−５−（イソプロピルスルホニル）フェニル）メタンアミン
【化９４】
2010540462.tif 000096
【０５３７】
３，５−ジブロモフェニルボロン酸５．０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）中の脱気混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  １．１３ｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロペン２．３ｍＬを加えた。混合物を４０℃で５時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、少量の不純物を含む１，３−ジブロモ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを得た。
【０５３８】
ｔＢｕＬｉ  ２０ｍＬ（１．７Ｍのペンタン中溶液）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を−７８℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン３．１ｇを、２０分間の時間をかけて滴下した。５５分後、硫黄８０４ｍｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、攪拌を続けながら昇温させて室温とし、２．５時間後に、ヨウ化イソプロピル１．６ｍＬを加えた。光を消しながら２３．５時間にわたり攪拌した後、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン）によって、（３−ブロモ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）（イソプロピル）スルファン３８２ｍｇを少量の不純物を含む淡黄色液体として得た。
【０５３９】
本明細書に記載の一般手順に従って、１−ブロモ−３−（イソプロピルスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼンを（３−ブロモ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）（イソプロピル）スルファンから合成した。
【０５４０】
１−ブロモ−３−（イソプロピルスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゼン３２ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２  １１．２ｍｍｏｌ（０．０９５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  ２４．３ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱気）（３ｍＬ）中混合物を１００℃で加熱した。２．５時間かけて、合計１０３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を３回に分けて加えた。酢酸エチルおよび１０％ＮＨ４ＯＨ溶液を加え、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（イソプロピルスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル２８．６ｍｇを黄色固体として得た。
【０５４１】
イソプロペニルアセトアミドについて前述の一般手順に従って、（３−イソプロピル−５−（イソプロピルスルホニル）フェニル）メタンアミンを３−（イソプロピルスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルから合成した。
【０５４２】
実施例１．１．７８：４−（アミノメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミン
【化９５】
2010540462.tif 000097
【０５４３】
ＮａＨ（１．０２ｇ、２６ｍｍｏｌ、脱水ヘキサンで洗浄）のエーテル（１０ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それにメトキシ酢酸メチル（２．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）と次にエーテル（５ｍＬ）中の３−メチル−２−ブタノン（２．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５時間撹拌したところ、透明黄色溶液となった。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−メトキシ−５−メチルヘキサン−２，４−ジオン（２．９０ｇ、８０％）をケトおよびエノール型の混合物として得た。
【０５４４】
１−メトキシ−５−メチルヘキサン−２，４−ジオン（１．０８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにグアニジン塩酸塩（１．３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、Ｎａ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中溶液を加え、得られた混合物を２０時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−イソプロピル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（４８２ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５４５】
４−イソプロピル−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（５３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＢＢｒ３（１．０Ｍ溶液３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノールを暗褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）。
【０５４６】
アルコールのアジドへの変換について本明細書に記載の標準的な条件に従って、（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）メタノールを４−（アジドメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミンに収率６６％で変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、２．７９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．２８（ｍ、６Ｈ）。
【０５４７】
本明細書に記載のアジドのアミンへの標準的な接触水素化に従って、定量的収率で４−（アミノメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミンを４−（アジドメチル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミンから得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５４８】
実施例１．１．７９：３−（アミノメチル）ベンゾニトリル
【化９６】
2010540462.tif 000098
【０５４９】
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（アルドリッチ、４．０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５．４５ｇ、５３．９１ｍｍｏｌ）と、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去する。次に、粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行い（１０％酢酸エチル／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカーバメートを収率９０％で得た。
【０５５０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモベンジルカーバメート（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４４３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と次にＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、１１０℃で２．５時間加熱した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行い（２０％酢酸エチル／ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノベンジルカーバメートを収率７０％で得た。
【０５５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノベンジルカーバメートに、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。粗残留物３−（アミノメチル）ベンゾニトリルを水に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出し、それ以上精製せずに用いた。
【０５５２】
実施例１．１．８０：（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン
【化９７】
2010540462.tif 000099
【０５５３】
ＴＨＦ：水（１９．５：９．２５ｍＬ）中の塩化コバルト・６水和物（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および５−ブロモニコチノニトリル（アルドリッチ、１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に０℃で、反応混合物を間歇的に冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４１６ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。水素化ホウ素ナトリウムを全量加えら、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、室温で３．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦを減圧下に除去し、水層をエーテルで抽出し、エーテル層を廃棄した。次に、水層をＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性とし、ＣＨＣｌ３で繰り返し抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３：３／９７）によって、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミンを収率２５％で得た。
【０５５４】
実施例１．１．８１：２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン
【化９８】
2010540462.tif 000100
【０５５５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）酢酸メチル（アルドリッチ、１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に０℃で、ＮａＨＭＤＳ（５．５５ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次にＭｅＩ（０．４ｍＬ）を加えた。４５分後、追加のＮａＨＭＤＳ  ５．５５ｍＬを０℃で加えた。再度室温で０．５時間撹拌後、ＭｅＩ  ０．５ｍＬを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウムで反応停止し、溶媒を除去した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、エーテルで洗浄した。水層を塩基性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去して、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチルを得た。
【０５５６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ水溶液（過剰量）を加え、反応混合物を６０℃で７時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、水層をエーテルで抽出した。エーテル層を廃棄した。次に、水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去して、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸を得た。
【０５５７】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（３３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）に、ＤＰＰＡ（５１４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間還流した。次に、ｔ−ＢｕＯＨを減圧下に除去した。粗残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。次に、溶媒を除去し、粗残留物を水に溶かし、エーテルで抽出した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去して２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンを得た。
【０５５８】
実施例１．１．８２：５−（アミノメチル）ニコチノニトリル
【化９９】
2010540462.tif 000101
【０５５９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン（８８０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５３０ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温とし、３時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレータで減圧下に揮発分を除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：４０／６０）によって精製して、Ｂｏｃ化合物１７を定量的収率で得た。
【０５６０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−３−イル）メチルカーバメート（３８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（９４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、１１０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、エーテルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行い（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノピリジン−３−イル）メチルカーバメートを収率８６％で得た。
【０５６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノピリジン−３−イル）メチルカーバメートに、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１時間後、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。粗残留物を水に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出して、５−（アミノメチル）ニコチノニトリルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５６２】
実施例１．１．８３：Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１００】
2010540462.tif 000102
【０５６３】
３−（メトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸２３４ｍｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それにＢＨ３・ＴＨＦ（１．０ＭのＴＨＦ中溶液）１．２ｍＬを加えた。溶液を７５℃で３時間撹拌後、酢酸：Ｈ２Ｏ（１：１）３ｍＬを加え、発泡が止むまで撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝７とし、溶液を濃縮した。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、３−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチル１９１ｍｇを収率８６％で淡黄色油状物として得た。
【０５６４】
３−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸メチル１９１ｍｇ（０．６９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＭｅＭｇＢｒ（３．０ＭのＥｔ２Ｏ中溶液）１．３から２．０ｍＬを加えた。溶液を０℃で約９０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＨ２Ｏで反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５６５】
Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド１８９ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）６００μＬを加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｎ−（３−（クロロメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５６６】
粗Ｎ−（３−（クロロメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＮａＮ３  ９１．２ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、７０℃で約３時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を水（２回）と次にブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−（３−（アジドメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド８８．４ｍｇを混合物として得た。
【０５６７】
純度の低いＮ−（３−（アジドメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド８８．４ｍｇおよびＰＰｈ３  ９０．３ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中溶液を室温で１０時間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルを加え、溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、それ以上精製せずに用いた。
【０５６８】
粗Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｅｔ３Ｎ  ７０μＬ（０．５０２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ  １１０μＬ（０．４７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な生成物５５．７ｍｇおよびＢｏｃ保護Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得て、それを合わせ、次の反応で用いた。
【０５６９】
Ｂｏｃ保護Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８とした。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５７０】
粗Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドおよびＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  ６８．３ｍｇ（０．２８７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を５０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  ０．１６９ｇを２回に分けて加えた。混合物を約３．５時間撹拌した後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とした。混合物を濃縮し、（２８から３０）％ＮＨ４ＯＨ溶液を加えてｐＨ＝８とした。水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５７１】
実施例１．１．８４：Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルベンジル）メタンスルホンアミド
【化１０１】
2010540462.tif 000103
【０５７２】
本明細書に記載の一般手順に従って、５−（アジドメチル）イソフタル酸ジエチルを５−（ヒドロキシメチル）イソフタル酸ジエチルから合成した。
【０５７３】
５−（アジドメチル）イソフタル酸ジエチル２．２ｇ（７．９３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ２２４ｍｇのＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中混合物を室温でＨ２風船下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ  ３０ｍＬに溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２  ４７８ｍｇを加え、混合物を室温でＨ２風船下に約５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗５−（アミノメチル）イソフタル酸ジエチル生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５７４】
粗５−（アミノメチル）イソフタル酸ジエチルのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ  １．２ｍＬおよびＭｓＣｌ  ０．７ｍＬを加えた。氷浴を外し、室温で２時間後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。有機層をブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、５−（メチルスルホンアミドメチル）イソフタル酸ジエチル９０１ｍｇを淡黄色固体として収率３５％で得た。
【０５７５】
５−（メチルスルホンアミドメチル）イソフタル酸ジエチル９０１ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ  ２．７ｍＬ中のＮａＯＨ  １１５ｍｇを加えた。溶液を室温で５０時間撹拌した後、溶液を濃縮し、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性としてｐＨ＝１から２とし、（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬおよびＨ２Ｏ  ５ｍＬ）の抽出液で数回抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗３−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホンアミドメチル）安息香酸を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５７６】
本明細書に記載の一般手順に従って、Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルベンジル）メタンスルホンアミドを３−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホンアミドメチル）安息香酸から合成した。
【０５７７】
本明細書に記載の一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミドメチル）ベンジルカーバメートを、Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルベンジル）メタンスルホンアミドから合成および精製した。
【０５７８】
Ｎ−メチルメチルスルホンアミドについて前述の一般手順に従って、Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−イソプロピルベンジル）メタンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル３−イソプロピル−５−（メチルスルホンアミドメチル）ベンジルカーバメートから合成した。
【０５７９】
実施例１．１．８５：（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミン
【化１０２】
2010540462.tif 000104
【０５８０】
Ｂｏｃ−グリシン（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を０℃で撹拌しながら、それにカルボニルイミダゾール（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌し、アセチックヒドラジド（７４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、ＣＢｒ４（６．６３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を部分濃縮し、クロマトグラフィー精製して（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、少量のトリフェニルホスフィンオキサイドを不純物として含むｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルカーバメート２．３ｇを得た。
【０５８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルカーバメート（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。溶媒全量を除去し、残留物を水で希釈し、エーテルで抽出してトリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。次に、水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７とし、全ての水を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過し、濃縮して、純度約９０％の２０を９００ｍｇ得た。
【０５８２】
実施例１．１．８６：３−（アミノメチル）−５−イソプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2010540462.tif 000105
【０５８３】
４−アミノ−３，５−ジブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２４ｍＬ）中混合物をＣａＣｌ２乾燥管下に１２０℃で１５分間、１２５℃で約２２時間で加熱した。最初に、氷浴で冷却しながら氷および冷水を粗生成物に加え、最後に粗生成物を氷に投入した。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層をブライン４０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。４−アミノ−３，５−ジブロモベンゼンスルホン酸次亜塩素酸無水物生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５８４】
粗４−アミノ−３，５−ジブロモベンゼンスルホン酸次亜塩素酸無水物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．７ｍＬ（２１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＣＨ３ＮＨ２（２．０ＭのＴＨＦ中溶液）１０．７ｍＬを加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、氷浴を外した。約７５分間にわたり撹拌を続けながら昇温させて室温とし、ＣＨ３ＮＨ２溶液３ｍＬを加えた。約１５分後、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３を加え、層を分離した。水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２，６−ジブロモ−４−（メチルアミノオキシスルホニル）アニリン１．５５ｇを淡黄色固体として収率３５％で得た。
【０５８５】
２，６−ジブロモ−４−（メチルアミノオキシスルホニル）アニリン１．５５ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＨ２ＳＯ４  １．６ｍＬを加えた。その混合物を９０℃で攪拌しながら、それにＮａＮＯ２  １．２ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。混合物を９０℃で１５．７５時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、不純物を含むＯ−（３，５−ジブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン７７１ｍｇを得た。
【０５８６】
Ｏ−（３，５−ジブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン７５１ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２  １５９ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  １６４ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（脱気）８ｍＬの混合物を８０℃で撹拌した。７０分後、Ｐｄ（（ＰＰｈ３）４  ３３４ｍｇを加え、３５分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ４１４ｍｇを加えた。１時間後、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）２０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）２０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、３−ブロモ−５−（メチルアミノオキシスルホニル）ベンゾニトリル１９４ｍｇを収率３１％で黄色固体として得た。
【０５８７】
クロロ置換ピリジンについての本明細書に記載の一般手順に従って、３−（メチルアミノオキシスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルを３−ブロモ−５−（メチルアミノオキシスルホニル）ベンゾニトリルから合成した。イソプロペニルアセトアミドについての本明細書に記載の一般手順に従って、３−イソプロピル−５−（メチルアミノオキシスルホニル）ベンゾニトリルを３−（メチルアミノオキシスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルから合成した。
【０５８８】
実施例１．１．８７：Ｎ−メチル−１−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メタンアミン
【化１０４】
2010540462.tif 000106
【０５８９】
０℃で撹拌したチアゾール−４−イルメタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）（１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＩＰＳＣｌ（２．２ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．４８ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムによって精製して、４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾールを得た（２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．７９４（ｍ、１Ｈ）、７．３３８（ｍ、１Ｈ）、５．０６５（ｓ、２Ｈ）、１．２０９（ｍ、３Ｈ）、１．１３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０５９０】
４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾール（２ｇ、７．３６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃でブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン中溶液、５．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、明黄色反応混合物にギ酸ジメチル（１．１４ｍＬ、１４．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それは精製および同定を行わずに次の段階に用いた。フラスコ中の０℃のメチルアミン（２Ｍのメタノール中溶液、１０ｍＬ）にチタンイソプロポキシド（２．５５ｍＬ、８．６９２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌し、上記の粗アルデヒドを反応液に加え、３時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３５４ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。終夜後、反応溶媒を除去し、ＤＣＭ／水で希釈した。得られた沈澱をセライトで濾過した。得られた透明液体をクロロホルムで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムによって精製して、Ｎ−メチル−１−（４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）チアゾール−２−イル）メタンアミンを得た（１．３７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：７．１９７（ｓ、１Ｈ）、４．９７５（ｓ、２Ｈ）、４．０７５（ｓ、２Ｈ）、２．５５５（ｓ、３Ｈ）、１．１９６（ｍ、３Ｈ）、１．１３４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０５９１】
実施例１．１．８８：ベンゾフラン−２−イルメタンアミン
【化１０５】
2010540462.tif 000107
【０５９２】
ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（アルドリッチ）１．０２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  １．０２ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を放冷して室温とした（反応は発熱的であった）。４５分後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏおよび１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝７とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、ベンゾフラン−２−イルメタノール１ｇを無色油状物として定量的収率で得た。
【０５９３】
ベンゾフラン−２−イルメタノール１．００ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それにＤＰＰＡ  １．７ｍＬ（７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、ＤＢＵ  １．２ｍＬ（８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を撹拌しながら昇温させて室温とした。１２．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝４とし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で水層のｐＨをｐＨ＝６に調節し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−（アジドメチル）ベンゾフランを定量的収率で淡黄色油状物として得た。
【０５９４】
２−（アジドメチル）ベンゾフランおよび２０％Ｐｄ（ＯＨ）２  ２６７ｍｇのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を室温でＨ２風船下に２．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗ベンゾフラン−２−イルメタンアミンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５９５】
粗ベンゾフラン−２−イルメタンアミンのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＢｏｃ２Ｏ  １．２ｍＬおよびＥｔ３Ｎ  ８００μＬを加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、少量の不純物を含む保護アミン（ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−２−イルメチルカーバメート）約８００ｍｇを得た。
【０５９６】
ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−２−イルメチルカーバメートの１０ｍＬ中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ  １．６ｍＬを加えた。約３．５時間後、溶液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝７とし、水層を（ＣＨＣｌ３  ４０ｍＬ：Ｈ２Ｏ  ５ｍＬ：ＭｅＯＨ  ５ｍＬ）の抽出液で抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ベンゾフラン−２−イルメタンアミンを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０５９７】
実施例１．１．８９：（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミン
【化１０６】
2010540462.tif 000108
【０５９８】
イソブチルアルデヒドオキシム１．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、プロパルギルクロライド０．９ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ  ０．７ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに亜塩素酸ナトリウム溶液（＞４％塩素）１２５ｍＬを加えた。氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とした。１．５時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（クロロメチル）−３−イソプロピルイソオキサゾール１．１４ｇを収率約６２％で淡黄色液体として得た（６０％）。
【０５９９】
５−（クロロメチル）−３−イソプロピルイソオキサゾールおよびＮａＮ３  ９５２ｍｇのＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を７０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５−（アジドメチル）−３−イソプロピルイソオキサゾールを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０６００】
アミンの純度を高めるための保護−脱保護段階を含む本明細書に記載の一般手順に従って、（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メタンアミンを５−（アジドメチル）−３−イソプロピルイソオキサゾールから合成した。
【０６０１】
実施例１．１．９０：（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン
【化１０７】
2010540462.tif 000109
【０６０２】
５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸メチル（アルドリッチ）６１８ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４  ４０１ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、Ｈ２Ｏ  ４００μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液４００μＬおよびブライン１．２ｍＬをその順序で加えることで反応停止した。混合物をセライトで濾過し、溶液を濃縮して、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノールを形成した。本明細書に記載の一般手順に従って、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタノール（それ以上精製せずに使用）を（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミンに変換した。
【０６０３】
実施例１．２：アルデヒドビルディングブロックの合成
実施例１．２．１：３−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチル
【化１０８】
2010540462.tif 000110
【０６０４】
ＭｅＯＨ／水（６０ｍＬ／１６ｍＬ）中の５−メトキシイソフタル酸ジメチル（４ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（０．６４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去した後、水を加えた。得られた懸濁液をエーテルで２回洗浄して原料を除去した。得られた水層をｐＨ約４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を真空乾燥して白色固体を得た。そのモノ酸（３−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸）を、それ以上精製および同定せずに次の反応に直接用いた。
【０６０５】
３−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、クロルギ酸イソプロピル（１Ｍのトルエン中溶液、１６ｍＬ）を０℃で加え、それを同じ温度で３０分間撹拌した。水を加えた後、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、次に冷水（４０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４ｇ）を溶液に０℃で攪拌しながら加えた。１時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、相当するアルコール、３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（２．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：７．６４８（ｓ、１Ｈ）、７．５０３（ｓ、１Ｈ）、７．１６２（ｓ、１Ｈ）、４．７４７（ｓ、２Ｈ）、３．９４７（ｓ、３Ｈ）、３．８８８（ｓ、３Ｈ）。
【０６０６】
３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（２．１８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分間攪拌後、混合物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の混合物に投入し、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、３−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチル残留物の白色固体（純度約８０％）を、それ以上精製および同定せずに次段階の反応に直接用いた。
【０６０７】
実施例１．２．２：５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド
【化１０９】
2010540462.tif 000111
【０６０８】
５−ブロモニコチン酸エチル（１０．０ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液にＬｉＡｌＨ４（１．９１ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中スラリーをアルゴン下に−７８℃で滴下し、混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物にＨＣｌ水溶液（１Ｍ）１５ｍＬを−７８℃でゆっくり加え、混合物を昇温させて室温とし、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、終夜撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを得て、それを精製せずに次の段階で用いた。（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１０．６ｇ、５６．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下にイミダゾール（９．９８ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）、次にトリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳ−Ｃｌ）（１５．５３ｍＬ、７３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）による精製によって、３−ブロモ−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジンを無色油状物として得た（１１．８ｇ、全体で８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．００−１．２３７（ｍ、２１Ｈ）、４．８３７（ｓ、２Ｈ）、７．８４９（ｓ、１Ｈ）、８．４８０（ｓ、１Ｈ）、８．５５６（ｓ、１Ｈ）。
【０６０９】
３頸フラスコに入ったトルエン（３０ｍＬ）を冷却して−７８℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、８．３５ｍＬ、０．１３．３５ｍｍｏｌ）をそのトルエンにゆっくり加えた。１０分後、３−ブロモ−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン（４．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。黄色固体が沈澱した。得られたスラリーを１５から３０分間熟成させ、内部温度を＜−５０℃に維持しながらＴＨＦ（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１５分間熟成させ、アセトン（１．７ｍＬ、２３．２４ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。固体が溶けて、褐色均一溶液が得られた。反応溶液を昇温させて室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、２−（５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを明黄色固体として得た（３．５６ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．２５０−１．０５５（ｍ、２１Ｈ）、１．６０６（ｓ、６Ｈ）、４．８６５（ｓ、２Ｈ）、７．８３０（ｓ、１Ｈ）、８．４５８（ｓ、１Ｈ）、８．６２１（ｓ、１Ｈ）。
【０６１０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に−７８℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．６７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌し、次に昇温させて０℃として３時間経過させた。得られた混合物をＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、無水ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による注意深い精製によって、所望のフルオリド（３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン）を明黄色固体として得た（０．４３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．１２７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１８Ｈ）、１．２０４（ｍ、３Ｈ）、１．７１２（ｓ、３Ｈ）、１．７８６（ｓ、３Ｈ）、４．９２２（ｓ、２Ｈ）、７．７８１（ｓ、１Ｈ）、８．５６６（ｓ、２Ｈ）。３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジンを過剰のＨＦ水溶液／ＴＨＦで脱保護して、（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノールを白色固体として得た。次に、（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノールを標準的なスウェルン酸化条件を用いて酸化して、５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒドとした。
【０６１１】
実施例１．２．３：５−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアルデヒド
【化１１０】
2010540462.tif 000112
【０６１２】
ＬｉＡｌＨ４（１．９１ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中スラリーにアルゴン下にて−７８℃で、５−ブロモニコチン酸エチル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、１０．０ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を滴下し、混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）１５ｍＬを−７８℃でゆっくり加え、混合物を昇温させて室温とし、無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、終夜撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０６１３】
（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１０．６ｇ、５６．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下にイミダゾール（９．９８ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）と次にトリイソプロピルシリルクロライド（ＴＩＰＳＣｌ、１５．５３ｍＬ、７３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）による精製によってＴＩＰＳエーテル（３−ブロモ−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン）を無色油状物として得た（１１．８ｇ、全体で８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．００−１．２３７（ｍ、２１Ｈ）、４．８３７（ｓ、２Ｈ）、７．８４９（ｓ、１Ｈ）、８．４８０（ｓ、１Ｈ）、８．５５６（ｓ、１Ｈ）。
【０６１４】
脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の無水ＣｕＣＮ（３．４１ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（３８ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に−７８℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ中の３−ブロモ−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン（３．２７４ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２から３時間、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液の滴下によって反応停止し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いることでｐＨを１０に調節し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４，）、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジンを得た（０．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲでは、生成物が所望の生成物および臭素脱離生成物を含むことが示されている。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．１２４（ｍ、２２Ｈ）、１．３６９（ｓ、５Ｈ）、４．８７８（ｓ、２Ｈ）、７．２９８（ｍ、０．５Ｈ）、７．７３８（ｍ、１Ｈ）、８．４１４（ｓ、０．６Ｈ）、８．６０７（ｍ、１．５Ｈ）。
【０６１５】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）ピリジン（０．７ｇ、２．６３７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／メタノール（４２ｍＬ、１．２５Ｍ、５２．７３ｍｍｏｌ）に室温で溶かし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、クロロホルムに溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。得られた有機溶媒を脱水し、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メタノールを得た（０．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．２８０（ｓ、９Ｈ）、４．６６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３０（ｓ、１Ｈ）、８．２２５（ｓ、１Ｈ）、８．３６８（ｓ、１Ｈ）。
【０６１６】
メチレンクロライド（１０ｍＬ）中のオキサリルクロライド（１５８μＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）を２頸フラスコに−７８℃で入れ、次にジメチルスルホキシド（１２９μＬ、１．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２０分間続け、次にメチレンクロライド（１０ｍＬ）中の（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メタノール（０．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌後、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、懸濁液を昇温させて室温とした。水（５０ｍＬ）を加え、黄色有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機溶液を脱水し、濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアルデヒドを橙赤色−黄色液体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
【０６１７】
実施例１．２．４：５−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒド
【化１１１】
2010540462.tif 000113
【０６１８】
フラスコ中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２．９５ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（４．１ｍＬ、２２．１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して８０℃とした。得られた混合物をこの温度で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をメチレンクロライドで３回抽出し、無水ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。フラッシュシリカクロマトグラフィーによる注意深い精製によって、３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンを明黄色固体として得た（１．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．９９３（ｔ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．００２（ｓ、１Ｈ）、８．７２０（ｓ、１Ｈ）、８．７９４（ｓ、１Ｈ）。
【０６１９】
本明細書に記載のものと同様の条件下にＢｕＬｉ／ＤＭＦを用いて、３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンを５−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒドに変換し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６２０】
実施例１．２．５：３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンズアルデヒド
【化１１２】
2010540462.tif 000114
【０６２１】
３−ブロモ−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンについて記載の方法に従って、３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリルを３−アセチルベンゾニトリルから合成した。３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（１．６ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、１Ｍ  ＤＩＢＡＬのヘキサン中溶液（１１．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をゆっくり昇温させて室温とした。反応をＴＬＣによってモニタリングした。３時間後、反応混合物を、砕いた氷および６Ｎ  ＨＣｌの入ったビーカーに投入した。混合物を約１時間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液と次に水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーを行って、３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンズアルデヒドを明黄色油状物として得て、それをそれ以上精製および同定せずに次の段階に直接用いた。
【０６２２】
実施例１．２．６：３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド
【化１１３】
2010540462.tif 000115
【０６２３】
３，５−ジブロモベンズアルデヒド５ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＨＣ（ＯＭｅ）３  ３．２ｍＬ（２９．２ｍｍｏｌ）と次にｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ  ２７８ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約１４時間撹拌し、濃縮した。水を粗生成物に加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、前記アルデヒドおよび１，３−ジブロモ−５−（ジメトキシメチル）ベンゼンの混合物を得た。ヘキサンを加えて溶解度により生成物を分離したが、ジメチルアセタールはまだ純粋ではなく、それ以上精製せずに用いた。
【０６２４】
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液）２３ｍＬのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−（ジメトキシメチル）ベンゼン５．３１ｇを約５５分間の時間をかけて滴下した。５０分後、Ｂ（ＯＭｅ）３  ３．２ｍＬ（２８．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。冷却浴を外し、撹拌を続けながら徐々に昇温させて室温とした。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（４５ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物の１Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにＨ２Ｏ２（３０重量％のＨ２Ｏ中溶液）１４．５ｍＬを滴下した。２５分後、５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ブロモ−５−（ジメトキシメチル）フェノール１．９２ｇを少量の不純物を含む淡黄色固体として得た。
【０６２５】
本明細書に記載の一般手順に従って、３−（ジメトキシメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェノールを３−ブロモ−５−（ジメトキシメチル）フェノールから合成した。
【０６２６】
３−（ジメトキシメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェノール５５４ｍｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  ５５．２ｍｇのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中混合物を室温でＨ２風船下に４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。３−（ヒドロキシメチル）−５−イソプロピルフェノールを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０６２７】
３−（ヒドロキシメチル）−５−イソプロピルフェノールのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＰＣＣ  １．２３ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４．５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を冷蔵庫で保存した。溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド２１８ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０６２８】
実施例１．２．７：モルホリン−４−カルボン酸３−ホルミル−５−イソプロピルフェニル
【化１１４】
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【０６２９】
３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド９１．９ｍｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それに４−モルホリンカルボニルクロライド２２０μＬ（１．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ  ０．５ｍＬ（３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、モルホリン−４−カルボン酸３−ホルミル−５−イソプロピルフェニル３８．８ｍｇを収率２４％で黄色油状物として得た。
【０６３０】
実施例１．２．８：５−アセチルニコチンアルデヒド
【化１１５】
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【０６３１】
３−（ジメトキシメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（７．１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＣｒＯ３（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、１０（８５４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を５日間続け、混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３、ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（５−（ジメトキシメチル）ピリジン−３−イル）エタノンを黄色油状物として得た。
【０６３２】
１−（５−（ジメトキシメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（２１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、５−アセチルニコチンアルデヒド（１１２ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０６３３】
実施例１．２．９：３−ホルミル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン１−オキサイド
【化１１６】
2010540462.tif 000118
【０６３４】
３−（ジメトキシメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（１７８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにｍ−ＣＰＢＡ（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して３−（ジメトキシメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン１−オキサイド（２０９ｍｇ）を得て、それを本明細書に記載の方法に従って３−ホルミル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン１−オキサイドに変換した。
【０６３５】
実施例１．２．１０：３−ホルミル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１１７】
2010540462.tif 000119
【０６３６】
硫酸（４．５ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に６０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。２時間後、反応混合物を冷却し、冷水で希釈し、濾過した。フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物（３−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリル）をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６３７】
２−プロパノールおよび水（２０ｍＬ）（２：１比）中の３−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリル（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸イソプロペニルカリウム（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流した。次に、反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行い（６０％酢酸エチル：４０％ヘキサン）、３−ホルミル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルの白色固体を得た。
【０６３８】
実施例１．２．１１：３−ホルミル−５−イソプロピルベンゾニトリル
【化１１８】
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【０６３９】
酢酸エチル（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）混合物中の３−ホルミル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．７５ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下および風船圧下に７時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、溶媒を留去してアルデヒドである３−ホルミル−５−イソプロピルベンゾニトリルを得た。
【０６４０】
実施例１．２．１２：４−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【化１１９】
2010540462.tif 000121
【０６４１】
エーテル（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に−７８℃で、ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、２．１３ｍＬ）を加えた。４０分後、ＤＭＦ（３４０ｍｇ）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌し、反応混合物を１時間の時間をかけて室温とした。次に、反応混合物を固体塩化アンモニウムで反応停止し、水とエーテルとの間で分配した。有機層を脱水し、溶媒留去して、４−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒドを粗残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６４２】
実施例１．２．１３：５−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド
【化１２０】
2010540462.tif 000122
【０６４３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモニコチンアルデヒド（１．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルジアミド（３１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．４２ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（７１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で終夜加熱した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、濾過した。エーテル層を水、ブラインで洗浄し、脱水した。粗残留物についてカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）を行って、５−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒドを得た。
【０６４４】
実施例１．２．１４：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化１２１】
2010540462.tif 000123
【０６４５】
硫酸（１３．５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）に６０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６．１３ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。２時間後、反応混合物を冷却し、冷水で希釈し、濾過した。フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。揮発分を減圧下に除去し、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの粗残留物を精製せずに次の段階に用いた。
【０６４６】
実施例１．２．１５：３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１２２】
2010540462.tif 000124
【０６４７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）に、シアン化亜鉛（２７８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水酸化アンモニウム水溶液で反応停止した。次に、反応混合物を水とエーテルとの間で分配した。有機層を脱水し、溶媒留去し、カラム精製して（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）、３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル４００ｍｇを得た。
【０６４８】
実施例１．２．１６：３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化１２３】
2010540462.tif 000125
【０６４９】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）に、ピリジン−４−ボロン酸）（５８３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（水７．９ｍＬ中１．６７ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行い（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）、３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド２５０ｍｇを得た。
【０６５０】
実施例１．２．１７：Ｎ−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１２４】
2010540462.tif 000126
【０６５１】
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５７．４３ｍｍｏｌ）および硫酸（２０ｍＬ）の混合物に０℃で、硝酸（２．５ｍＬ）を加え、反応液を０℃で１時間撹拌し、室温として４時間経過させ、５０℃で８時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、重炭酸塩およびブラインで洗浄した。粗残留物の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去した。
【０６５２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の粗３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）に、Ｐ−ＴＳＡ（１．１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）と次にオルトギ酸トリメチル（３．５ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、溶媒を減圧下に除去した。次に、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去し、粗残留物の１−（ジメトキシメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５３】
エタノール（２０ｍＬ）中の１−（ジメトキシメチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍ）を加え、風船圧下に５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、揮発分を減圧下に除去して、３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンを得た。
【０６５４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンに０℃で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）と次にアセチルクロライドを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ジクロロメタンを減圧下に除去した。反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って、アミド１７０ｍｇを得た。次に、溶媒を除去し、粗残留物をカラム精製して（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）、Ｎ−（３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド１００ｍｇを得た。
【０６５５】
アセタールＮ−（３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発分を減圧下に除去し、反応混合物をエーテルで希釈した。エーテル層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水した。有機層を脱水し、溶媒留去して、Ｎ−（３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを得た。粗残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５６】
実施例１．２．１８：３−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化１２５】
2010540462.tif 000127
【０６５７】
メタノール（５ｍＬ）中の３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に０℃で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）と次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶媒を除去し、粗残留物をカラム精製して（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート１００ｍｇを得た。
【０６５８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカーバメート（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に０℃で、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌後、ヨウ化メチル（２６３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノールで反応停止し、エーテルで抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去し、粗残留物をカラム精製して（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル（メチル）カーバメート１１０ｍｇを得た。
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル（メチル）カーバメート（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発分を減圧下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水した。有機層を脱水し、溶媒留去してアルデヒド３−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。粗残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６６０】
実施例１．２．１９：５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒド
【化１２６】
2010540462.tif 000128
【０６６１】
３−（ジメトキシメチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（２．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（５．２ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発分を減圧下に除去し、反応混合物をエーテルで希釈した。エーテル層を重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、脱水した。有機層を脱水し、溶媒留去して、５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒドを得た。
【０６６２】
実施例１．２．２０：酢酸３−ホルミル−５−イソプロピルフェニル
【化１２７】
2010540462.tif 000129
【０６６３】
３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド３３．２ｍｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ  ５０μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を室温で７０分間撹拌した。溶液を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（中性シリカゲル）によって精製して、酢酸３−ホルミル−５−イソプロピルフェニル４７．４ｍｇを少量の不純物を含む黄色油状物として得た。
【０６６４】
実施例１．２．２１：５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンズアルデヒド
【化１２８】
2010540462.tif 000130
【０６６５】
Ｉ２  ２３．０ｇ（９０．６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル５．４ｍＬ（４５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中混合物を３５℃で撹拌しながら、それに３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル５．０ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。撹拌を続けながら、暗所にて（消灯のみ）冷却して室温とした。２．５時間後、Ｈ２Ｏ中のＮａ２ＳＯ３  ４００ｍＬを徐々に加えた。層を分離し、有機層をブライン８０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ヨード−４−メチル安息香酸メチル５．７ｇを、少量の不純物を含む赤色液体とし収率約６８％で得た。
【０６６６】
３−ヨード−４−メチル安息香酸メチル５．７ｇのＤＭＦ（脱気）（３５ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２  １．９４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  １．５８ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で暗所にて（光を消しながら）６時間撹拌した。その混合物に、１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水５０ｍＬおよびブライン３０ｍＬで洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−シアノ−４−メチル安息香酸メチル約３ｇを淡黄色固体として得た。
【０６６７】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍのトルエン中溶液）２７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の３−シアノ−４−メチル安息香酸メチル１．３２ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を３０分間の時間をかけて滴下した。−７８℃で約４０分間撹拌後、溶液を昇温させて室温とした。７５分後、溶液を冷却して−７８℃とし、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  １６ｍＬを加えた。冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。濃ＨＣｌ（５から６ｍＬ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。クロロホルムを加え、層を分離し、有機層をブライン２０ｍＬで洗浄した。合わせた水層をクロロホルムで抽出した（４回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンズアルデヒド８００ｍｇを少量の不純物を含む黄色油状物として得た。
【０６６８】
実施例１．２．２２：５−ホルミル−２−メチル安息香酸メチル
【化１２９】
2010540462.tif 000131
【０６６９】
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンズアルデヒド８００ｍｇのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにオキソン３．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３．７５時間撹拌し、ＭｅＯＨ  ２ｍＬを加えた。２．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ  １５ｍＬ、Ｈ２Ｏ  ４５ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層を抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル安息香酸メチル３７７ｍｇを少量の不純物を含む黄色油状物として得た。
【０６７０】
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル安息香酸メチル３７７ｍｇおよびオキサリルクロライド０．８ｍＬ（９．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。この溶液に、ＤＭＳＯ  １．１ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ  ３．２ｍＬを加え、撹拌を−７８℃で１０分間続けた。ドライアイス−アセトン浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３０ｍＬを加えた。有機層をブライン２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−ホルミル−２−メチル安息香酸メチル２６８ｍｇを少量の不純物を含む赤色液体として収率７１％で得た。
【０６７１】
実施例１．２．２３：リン酸３−ホルミル−５−イソプロピルフェニルジメチル
【化１３０】
2010540462.tif 000132
【０６７２】
３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアルデヒド１７２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン１６０μＬ（１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  １．６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＩ２  ６２０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＭｅ）３  ２８０μＬ（２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。暗所にて（消灯のみ）２．７５日間にわたり、混合物を室温で撹拌した。クロロホルムおよび水を加え、層を分離した。有機層を水２０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（中性シリカゲル）によって、リン酸３−ホルミル−５−イソプロピルフェニルジメチル４０．１ｍｇを収率１４％で得た。
【０６７３】
実施例１．２．２４：５−（１−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒド
【化１３１】
2010540462.tif 000133
【０６７４】
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（２０．５７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に−７８℃で、ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン中溶液、３７．５ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物をさらに４５分間撹拌して室温とした。反応液を冷却して−７８℃とした後、ＴＨＦ中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（アルドリッチ（Ａｌｄｉｃｈ））（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を−７８℃から室温まで終夜にわたり撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して残留物を得て、それをフラッシュカラムによって精製して、３−ブロモ−５−（１−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ピリジン（Ｅ／Ｚ混合物、５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．７６９（ｍ、０．５Ｈ）、８．４９１（ｍ、１．５Ｈ）、８．１４３（ｍ、０．４Ｈ）、７．７３７（ｍ、０．６Ｈ）、６．５１７（ｍ、０．６Ｈ）、６．２７１（ｍ、０．４Ｈ）、３．８０４、３．７７３（ｓｓ、３Ｈ）、１．９４９（ｍ、３Ｈ）。本明細書に記載の方法を用いて、アルデヒドを合成した。
【０６７５】
実施例１．３：環状アミンビルディングブロックの合成
実施例１．３．１：（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール
【化１３２】
2010540462.tif 000134
【０６７６】
市販の（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ、９．９７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液にピリジン（２ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．３５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（３．９８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。全ての溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％Ｈ２ＳＯ４およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを定量的収率で形成し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６７７】
１，２−ＤＭＥ（２０００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（９．９７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）中溶液に、ローソン試薬（８．９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。全ての溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬで希釈し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗（Ｒ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６７８】
（Ｒ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（約４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液にクロロアセトン（４．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬに投入した。エタノールを減圧下に留去し、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（３５％酢酸エチル／８０％ヘキサン）、（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを３段階後での収率８６％で得た。
【０６７９】
（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（無希釈）に室温で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。１時間後、高撹拌しながらエーテル（１５０ｍＬ）をゆっくり加えた。撹拌を１０分間続け、５から１０分間静置した。上清を傾斜法で除去した。上清が無色となるまで、そのプロセスを３から４回繰り返した。半固体を水（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＬｉＯＨでｐＨを約８とし、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ３で抽出して（１００ｍＬで３回）、（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール４．０ｇを得た。
【０６８０】
実施例１．３．２：（Ｓ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール
【化１３３】
2010540462.tif 000135
【０６８１】
（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールの製造と同じ手順に従って、市販のＣｂｚ−Ｌ−プロリン（アルドリッチ）を原料として、（Ｓ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールを製造した。
【０６８２】
実施例１．３．３：（Ｒ）−４−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）チアゾール
【化１３４】
2010540462.tif 000136
【０６８３】
市販の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（アルドリッチ）を原料として（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールの製造と同じ手順に従って、（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造し、それを標準的なＴＦＡ条件を用いて脱保護することで所望の生成物を得ることにより、（Ｒ）−４−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）チアゾールを製造した。
【０６８４】
実施例１．３．４：（Ｒ）−４−メチル−２−（チアゾリジン−４−イル）チアゾール
【化１３５】
2010540462.tif 000137
【０６８５】
市販の（Ｓ）−２−アミノ−３−メルカプトプロパン酸塩酸塩（アルドリッチ、３．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液に室温で、３７％ホルムアルデヒド溶液（８１７ｍｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。次に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１７２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５０ｍＬ、２Ｎ、１００ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．２７ｍＬ、２７．２８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ￣３．５の酸性とし、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ３で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗（Ｓ）−４−カルバモイルチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．４９ｇを得た。
【０６８６】
（Ｒ）−４−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）チアゾールの合成について記載のものと同様の手順に従って、（Ｒ）−４−メチル−２−（チアゾリジン−４−イル）チアゾールを（Ｓ）−４−カルバモイルチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
【０６８７】
実施例１．３．５：（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジン
【化１３６】
2010540462.tif 000138
【０６８８】
（Ｒ）−４−メチル−２−（チアゾリジン−４−イル）チアゾールの合成について記載のものと同様の手順に従って、メチルチアゾール−Ｄ−オキサプロリン（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジンを（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（アルドリッチ）から製造した。中間体の（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを用いて脱保護し（２０分）、所望の生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６８９】
実施例１．３．６：（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）オキサゾール
【化１３７】
2010540462.tif 000139
【０６９０】
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ、５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（４．８８ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｄ−プロリン（８．０１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（７．２６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒全てを留去し、残留物を酢酸エチルで磨砕し、沈殿を濾去した。濾液を低圧下に濃縮し、シリカゲル（７０％酢酸エチル／３０％クロロホルム）でのクロマトグラフィーを行い、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル８．５ｇを得た。
【０６９１】
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に−２０℃で、デオキソ−フラワー（Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｏｕｒ）（４．５ｍＬ、２４．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３０分間撹拌し、ＢｒＣＣｌ３（７．８ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）と次にＤＢＵ（１１．８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２から３℃で１０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（１０％酢酸エチル／９０％クロロホルム）でのクロマトグラフィーを行い、（Ｒ）−２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル６．９５を得た。
【０６９２】
（Ｒ）−２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（６．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＢＨ４（３２ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ中溶液、６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬを滴下し、水１００ｍＬで希釈した。それを酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（３％ＭｅＯＨ／９７％クロロホルム）でのクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル４．１ｇを得た。
【０６９３】
（Ｒ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（１８ｍＬ）中溶液に、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（３．２９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３を加え、反応液を５０℃で３時間加熱し、氷冷水１００ｍＬに投入し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）でのクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル１８０ｍｇを得た。
【０６９４】
（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（無希釈）に室温でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。１時間後、高撹拌しながらエーテル（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。１０分間撹拌を続け、５から１０分間静置させた。上清を傾斜法で除去した。上清が無色になるまで、このプロセスを３から４回繰り返した。得られた半固体を水（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＬｉＯＨでｐＨ約８とし、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ３で抽出して（１００ｍＬで３回）、（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）オキサゾール５５ｍｇを得た。
【０６９５】
実施例１．３．７：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール
【化１３８】
2010540462.tif 000140
【０６９６】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）混合物中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（アルドリッチ、２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）と次にベンジルオキシカルボニルクロライド（５．２２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌後、ＴＨＦを除去した。次に、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチル／メタノールの混合物で抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去し、粗残留物を次の段階に用いた。
【０６９７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．０８ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）に−１０℃で、Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、硫酸ジメチルを加え、室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウムで反応停止し、ＴＨＦをロータリーエバポレータで減圧下に除去した。反応混合物を塩基性とし、水層をエーテルで抽出した。次に、水層を酸性とし、１０％メタノール／９０％クロロホルムで抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去して、Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸を収率９０％で得た。
【０６９８】
Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（２．２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．４ｍＬ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（７８５ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。全ての溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％Ｈ２ＳＯ４およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミドの粗収率は定量的であり、精製せずに次の段階に用いる。
【０６９９】
Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（４０ｍＬ）中溶液にローソン試薬（１．６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。全ての溶媒を留去し、飽和ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬで希釈し、エーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。粗Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボチオアミドを、次の段階に用いる。
【０７００】
Ｃｂｚ−保護（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボチオアミド（約６．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カルシウム（２．０４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、クロロアセトン（０．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬに投入した。エタノールを減圧下に留去し、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（３５％酢酸エチル／８０％ヘキサン）、Ｃｂｚ−保護２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−４−メチルチアゾールを３段階後に８６％で得た。
【０７０１】
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を、室温でＣｂｚ−保護２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、無希釈）に加えた。１時間後、高撹拌しながらエーテル（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。撹拌を１０分間続け、５から１０分間静置した。上清を傾斜法によって除去した。上清が無色になるまで、このプロセスを３から４回繰り返した。半固体を水（５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＬｉＯＨでｐＨ約８とし、５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ３で抽出して（１００ｍＬで３回）、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール２５０ｍｇを得た。
【０７０２】
実施例１．３．８：（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン
【化１３９】
2010540462.tif 000141
【０７０３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、次に（ＢｏＣ）２Ｏ（１．３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む粗残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に−７８℃で、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをゆっくり加えた。１５分後、ヨウ化メチル（０．１２４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜にわたりゆっくり室温とした。次に、反応混合物をＭｅＯＨで反応停止し、水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを収率８０％で得た。トリフルオロ酢酸で処理することでＢｏｃ保護基を脱離させることにより、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを形成した。
【０７０５】
実施例１．３．９：（Ｒ）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルピロリジン−２−カルボヒドラジド
【化１４０】
2010540462.tif 000142
【０７０６】
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（０．２２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ、０．５３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。５分後、（Ｂｏｃ）２（０．４６ｍＬ、０．４３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔ２Ｏに溶かした。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７０７】
（Ｒ）−１−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の３：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせたＥｔＯＡｃ分画をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸０．１６１５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０７０８】
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１６１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．０９５３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１時間後、１，１−ジメチルヒドラジン（０．０５８ｍＬ、０．０４６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、０．２５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３当量）をその順で加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせたＥｔＯＡｃ分画をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、少量の不純物を含む（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４８９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２中溶液をＡｒ下に撹拌しながら、それにＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．７４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除去して、（Ｒ）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルピロリジン−２−カルボヒドラジドを形成した。
【０７０９】
実施例１．４：イソフタル酸ビルディングブロックの合成
実施例１．４．１：３−（メトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸
【化１４１】
2010540462.tif 000143
【０７１０】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、室温でピリジン（２．４３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。得られた白色沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄して、５−（メチルスルホンアミド）イソフタル酸ジメチルを収率９５％（２．７１５ｇ）で白色固体として得た。
【０７１１】
ＮａＨ（０．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに５−（メチルスルホンアミド）イソフタル酸ジメチル（１．４３５ｇ、５ｍｍｏｌ）と次にヨウ化メチル（０．６２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５時間後、反応をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によって反応停止した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏでさらに洗浄して過剰のＤＭＦを除去し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。そうして得られた粗生成物をヘキサンで洗浄して、５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）イソフタル酸ジメチルを収率９１％（１．３７ｇ）で白色固体として得た。
【０７１２】
５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）イソフタル酸ジメチル（０．８４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。固体ＮａＯＨ（０．１１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、トルエンで抽出した（＜１０％の未反応原料を除去するため）。水溶液を希ＨＣｌ（１０％）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、真空乾燥して、３−（メトキシカルボニル）−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）安息香酸を白色固体として得て（７５％、０．５９８ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０７１３】
実施例１．４．２：５−（メチルスルホニルオキシ）イソフタル酸ジメチル
【化１４２】
2010540462.tif 000144
【０７１４】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（０．７８ｍＬ、０．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、３当量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ、０．２３４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応液を週末にかけて０℃から室温で撹拌した。水で反応を停止し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、５−（メチルスルホニルオキシ）イソフタル酸ジメチル０．５４ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０７１５】
実施例１．４．３：５−フルオロイソフタル酸
【化１４３】
2010540462.tif 000145
【０７１６】
５−フルオロ−ｍ−キシレン１．９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（約１３．５ｍＬ）および水（約９．５ｍＬ）中溶液をゆるやかに還流させながら、それにＫＭｎＯ４  １３．８ｇ（８７．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を約７時間還流し、次に亜硫酸ナトリウムを加えて過剰のＫＭｎＯ４を失活させた。得られた温混合物を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝３とした。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮａＣｌで飽和させ、（ＣＨＣｌ３  ８０ｍＬ：ＭｅＯＨ  １０ｍＬ：Ｈ２Ｏ  １０ｍＬ）の混合物の抽出液で３から４回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、５−フルオロイソフタル酸約４００ｍｇ（収率１４％）を淡黄色固体として得た。
【０７１７】
実施例１．４．４：４−フルオロ−イソフタル酸
【化１４４】
2010540462.tif 000146
【０７１８】
５−フルオロ−イソフタル酸について記載の手順に従って、４−フルオロ−イソフタル酸を２−フルオロ−５−メチル安息香酸から合成した。
【０７１９】
実施例１．４．５：５−ヨードイソフタル酸ジメチル
【化１４５】
2010540462.tif 000147
【０７２０】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６６２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＫＩ（３．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で移し入れた。得られた混合物を３５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−ヨードイソフタル酸ジメチルを得た（１．５３ｇ、５０％）。
【０７２１】
実施例１．４．６：３−（メトキシカルボニル）−５−メチル安息香酸
【化１４６】
2010540462.tif 000148
【０７２２】
ＭｅＯＨ（３７．５ｍＬ）／ＴＨＦ（１１２．５ｍＬ）中の５−メチルイソフタル酸（アルドリッチ、５ｇ、２７．７）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１．２５ｍＬ）を加え、６５℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を除去した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−（メトキシカルボニル）−５−メチル安息香酸２．５ｇを白色固体として得た。
【０７２３】
実施例１．４．７：４−メチルイソフタル酸
【化１４７】
2010540462.tif 000149
【０７２４】
５−フルオロイソフタル酸について記載のものと同様の手順に従って、４−メチルイソフタル酸を２，５−ジメチル安息香酸から合成した。
【０７２５】
実施例１．４．８：５−ビニルイソフタル酸ジメチル
【化１４８】
2010540462.tif 000150
【０７２６】
５−ブロモイソフタル酸ジメチル（２７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を３時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−ビニルイソフタル酸ジメチル（１５３．６ｍｇ、７０％）を得た。
【０７２７】
実施例１．４．９：５−アセチルイソフタル酸ジエチル
【化１４９】
2010540462.tif 000151
【０７２８】
５−ホルミルイソフタル酸ジエチル（２．８３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ溶液３．８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色懸濁液を５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−（１−ヒドロキシエチル）イソフタル酸ジエチル（１．１５ｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．２７（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）。
【０７２９】
５−（１−ヒドロキシエチル）イソフタル酸ジエチル（５８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（９６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を加熱還流した。５時間後、反応を冷却して室温とし、追加のＭｎＯ２（０．６ｇ）を加え、さらに１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、５−アセチルイソフタル酸ジエチル（５２１ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７３０】
実施例１．４．１０：５−（メチルアミノ）イソフタル酸ジメチル
【化１５０】
2010540462.tif 000152
【０７３１】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、３当量）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を０℃でＡｒ下に攪拌しながら、それに脱水ＤＭＦ３ｍＬに溶かした５−アミノイソフタル酸ジメチル（０．２５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。得られた混合物にＭｅＩ（０．２３ｍＬ、０．５３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、３．２当量）を滴下した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。反応液を氷水に投入して反応停止した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（メチルアミノ）イソフタル酸ジメチル０．１４ｇ（０．６３ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
【０７３２】
実施例１．４．１１：５−（ジメチルアミノ）イソフタル酸ジメチル
【化１５１】
2010540462.tif 000153
【０７３３】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）および（ＨＣＨＯ）ｎ（０．０５９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を０℃でＡｒ下に攪拌しながら、それにＴｉＣｌ４（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２中溶液、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴下した。２０分後、氷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（０．０７５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を二つのほぼ等量のバッチで加えた。反応液を０℃から室温で週末にかけて撹拌した。水で反応を停止し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去した。少量のシリカゲルを加え、溶媒を減圧下に除去した。得られたシリカゲル／粗混合物をカラムに乗せ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（ジメチルアミノ）イソフタル酸ジメチル０．１０５ｇ（０．４４ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【０７３４】
別法として、前記ジエステル（１．５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＣＨ２Ｏ（水溶液、３７％）（３．２ｍＬ、３．４９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。１５分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０９ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応液をＨＯＡｃでｐＨ約７に調節した。０℃から室温で終夜攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（ジメチルアミノ）イソフタル酸ジメチル１．６２ｇ（６．８３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０７３５】
実施例１．４．１２：５−（ジエチルアミノ）イソフタル酸ジメチル
【化１５２】
2010540462.tif 000154
【０７３６】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにアセトアルデヒド（１．０７ｍＬ、０．８ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３９５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応液をＨＯＡｃでｐＨ約７に調節した。１．５時間後、反応液を再度ＨＯＡｃでｐＨ約７に調節した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．５７５ｇ（２．１７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０７３７】
実施例１．４．１３：５−カルバモイルイソフタル酸ジエチル
【化１５３】
2010540462.tif 000155
【０７３８】
３，５−ビス（エトキシカルボニル）安息香酸（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン（０．２４ｍＬ、０．２３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４５ｍＬ、０．４３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液をＡｒ下に撹拌しながら、それにＮＨ４ＨＣＯ３（０．１５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．２６当量）を加えた。反応液を週末にかけて撹拌して、白色固体を形成した。ＥｔＯＡｃを加えたが、固体は溶解しなかった。混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（２回）および水（４回）で洗浄した。固体は有機層中に懸濁した状態に留まり、溶解しなかった。溶媒を減圧下に除去して、５−カルバモイルイソフタル酸ジエチル０．３６９ｇ（１．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を不溶性白色固体として得た。
【０７３９】
実施例１．４．１４：５−（メチルカルバモイル）イソフタル酸ジエチル
【化１５４】
2010540462.tif 000156
【０７４０】
３，５−ビス（エトキシカルボニル）安息香酸（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ２（４ｍＬ、６．５４ｇ、５５ｍｍｏｌ、３７当量）中溶液をＡｒ下に撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ  １滴（触媒量）を加えた。溶液を９５℃で加熱還流した。２時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。得られた黄色油状物をＡｒ下に置き、脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、攪拌しながらＭｅＮＨ２（２．０ＭのＴＨＦ中溶液、２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、３．６当量）を加えた。１時間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、５−（メチルカルバモイル）イソフタル酸ジエチル０．２９１４ｇ（１．０ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。
【０７４１】
実施例１．４．１５：ビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジエチル
【化１５５】
2010540462.tif 000157
【０７４２】
Ｎａ２ＣＯ３（７７６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソフタル酸ジエチル（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６７０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、蒸留水（１４ｍＬ）およびアセトン（１２ｍＬ）の混合物を３５℃で０．５時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで４回抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗ビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジエチルを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０７４３】
実施例１．４．１６：５−（オキサゾール−２−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１５６】
2010540462.tif 000158
【０７４４】
オキサゾール（（０．２８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎＢｕＬｉ（２．８ｍＬ１．６Ｎのヘキサン中溶液、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＺｎＣｌ２（２０ｍＬ０．５Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて０℃として１時間経過させた。得られた混合物に、５−ヨードイソフタル酸ジメチル（１．２８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−（オキサゾール−２−イル）イソフタル酸ジメチルを得た（５６８ｍｇ、５４％）。
【０７４５】
実施例１．４．１７：３−（メトキシカルボニル）−５−（オキサゾール−５−イル）安息香酸
【化１５７】
2010540462.tif 000159
【０７４６】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジエチル（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣＡＮ（１９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で６時間加熱したところ、その間に溶液の色は赤色から無色となった。反応混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、５−ホルミルイソフタル酸ジエチル（３．９３ｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９５−８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．７４−８．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０７４７】
５−ホルミルイソフタル酸ジエチル（５２９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３を加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶かした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、９を得た（１０３ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、６Ｈ）。
【０７４８】
実施例１．４．１８：５−（ピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１５８】
2010540462.tif 000160
【０７４９】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（０．２５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３０８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）を入れたフラスコにＡｒ下で、脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。攪拌しながら１，４−ジヨードブタン（０．１６ｍＬ、０．３７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、溶液を加熱して９０℃とした。終夜加熱後、反応は完結しなかった。追加のジヨージド（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、反応液を加熱して１００℃とした。終夜加熱後、反応液を冷却して室温とし、水に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌し、綿で濾過して不溶物を除去した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粗生成物を得た。その粗取得物をヘキサンで磨砕し、固体を濾過によって回収した。生成物０．１６７ｇ（０．６３ｍｍｏｌ、収率５３％）を回収した。
【０７５０】
実施例１．４．１９：５−（ピペリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１５９】
2010540462.tif 000161
【０７５１】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（０．４０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（０．４６７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２．１当量）中溶液を１００℃でＡｒ下に撹拌しながら、それに１，５−ジヨードペンタン（０．８５ｍＬ、１．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。終夜加熱後、反応液を冷却して室温とし、水に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を水（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物（０．１７３６ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
【０７５２】
実施例１．４．２０：５−（４−クロロブタンアミド）イソフタル酸ジメチル
【化１６０】
2010540462.tif 000162
【０７５３】
４−クロロブタン酸（０．０２９ｍＬ、０．３５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ１．２当量）のＳＯＣｌ２（２ｍＬ、３．２７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１１．５当量）中溶液を撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ  １滴（触媒量）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。１．５時間後、反応を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。フラスコの排気とＡｒによる再充填を行った（３回）。残留物を脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍＬに溶かした。５−アミノイソフタル酸ジメチルの脱水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに得られた溶液を滴下した。１時間後、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ、０．７３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．６３５３ｇ（２．０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【０７５４】
実施例１．４．２１：５−（２−オキソピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６１】
2010540462.tif 000163
【０７５５】
ＮａＨ（オイル中６０％分散品、０．１０１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を０℃でＡｒ下に攪拌しながら、それに脱水ＤＭＦ  ５ｍＬに溶かした５−（４−クロロブタンアミド）イソフタル酸ジメチル（０．６３５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。終夜撹拌後、反応液を加熱して１００℃として１９時間経過させた。冷却して室温とした後、反応液を氷水に投入して反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層を水（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．３４８７ｇ（１．２６ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
【０７５６】
実施例１．４．２２：５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６２】
2010540462.tif 000164
【０７５７】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（７ｍＬ）中懸濁液をＡｒ下に攪拌しながら、それに２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．７４ｍＬ、０．７６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１３５℃で加熱還流した。４５分後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ中で終夜撹拌した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．２８８ｇ（１．１１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。かなりの量の粗生成物も回収した。
【０７５８】
実施例１．４．２３：５−（ピリジン−２−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６３】
2010540462.tif 000165
【０７５９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨードイソフタル酸ジメチル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）に、２−ピリジンボロン酸Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステル（アルドリッチ、１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と次にＰｄ（ＯＡｃ）２およびヨウ化第一銅（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、反応混合物をセライト層で濾過した。残留溶媒をロータリーエバポレータで減圧下に留去し、粗取得物を酢酸エチルに溶かした。不溶物を濾去し、残った残留物を溶媒留去して乾固させ、カラム精製して（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン）、５−（ピリジン−２−イル）イソフタル酸ジメチル４００ｍｇを黄色固体として得た。
【０７６０】
実施例１．４．２４：５−（ピリジン−３−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６４】
2010540462.tif 000166
【０７６１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の５−ヨードイソフタル酸ジメチル（Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に、ピリジン３−ボロン酸、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、９０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン）、５−（ピリジン−３−イル）イソフタル酸ジメチル４５０ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０７６２】
実施例１．４．２５：２′−メトキシビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジメチル
【化１６５】
2010540462.tif 000167
【０７６３】
ｉ−ＰｒＯＨ（３３．３ｍＬ）および水（１６．７ｍＬ）中の５−ブロモイソフタル酸ジメチル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）に、２−メトキシフェニルボロン酸（アルドリッチ）、トリエチルアミン（８４１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）、２′−メトキシビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジメチル６５０ｍｇを白色固体として得た。
【０７６４】
実施例１．４．２６：５−（ピラジン−２−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６６】
2010540462.tif 000168
【０７６５】
トルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモイソフタル酸ジメチル（６１７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に、２−トリブチルスタンニルピラジン（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）と次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を２２時間還流した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、揮発分を減圧下に除去した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って（５０％酢酸エチル／５０％ヘキサン）、５−（ピラジン−２−イル）イソフタル酸ジメチル４５５ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０７６６】
実施例１．４．２７：５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタル酸
【化１６７】
2010540462.tif 000169
【０７６７】
本明細書に記載の標準的な交差カップリング手順に従い、５−ブロモイソフタル酸ジメチル（６２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（４４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を反応させた。得られた水層をｐＨ５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出して、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタル酸を黄色固体として得た。
【０７６８】
実施例１．４．２８：５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６８】
2010540462.tif 000170
【０７６９】
Ｋ２ＣＯ３（１．９８２ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ、３当量）のリン酸トリエチル（５ｍＬ）中懸濁液をＡｒ下に攪拌しながら、それに１，４−ジブロモ−２−ブタノール（８５％、０．４８ｍＬ、１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。５−アミノイソフタル酸ジメチル（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を１５０℃で加熱還流した。９時間還流後、反応液を冷却して室温とした。混合物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏで希釈し、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粗生成物を得た。減圧下に濃縮した後、残留物を冷却して０℃とした。その溶液を高撹拌しながら、それに氷水を滴下することで、黄色固体が生成した。５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル０．４５ｇ（１．６１ｍｍｏｌ、収率３４％）を濾過によって回収した。
【０７７０】
実施例１．４．２９：５−（３−オキソピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１６９】
2010540462.tif 000171
【０７７１】
５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル（０．４４３４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）、脱水ピリジン（０．１３５ｍＬ、０．１３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、脱水ＤＭＳＯ（０．１２４ｍＬ、０．１３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０５当量）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６５５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２当量）の脱水ベンゼン（５ｍＬ）中溶液を℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（０．０６１ｍＬ、０．０９１ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、０．５当量）を滴下した。０℃から室温で終夜撹拌後、反応液をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏで希釈し、２０時間撹拌した。混合物を綿で濾過し、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粗生成物のみを得た。２回目のカラムで精製して、５−（３−オキソピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル０．２０１ｇ（０．７３ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
【０７７２】
実施例１．４．３０：５−（３，３−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１７０】
2010540462.tif 000172
【０７７３】
脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（３−オキソピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル（０．１１１４ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０８６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４当量）を８０℃で２２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＨ中で撹拌し、綿で濾過して不溶物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（３，３−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）イソフタル酸ジメチル０．０８２ｇ、（０．２５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
【０７７４】
実施例１．４．３１：５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソフタル酸ジメチル
【化１７１】
2010540462.tif 000173
【０７７５】
５−アミノイソフタル酸ジメチル（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびグリオキサール３量体・２Ｈ２Ｏ（１．００４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ  ６ｍＬ中で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（０．５１１４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１５分後、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．７１ｍＬ、０．７８ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を９０℃で加熱還流した。１時間後、反応液を冷却して室温とした。Ｈ３ＰＯ４（８５％、０．６５ｍＬ、１．１ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した後、反応液を９５℃で加熱還流した。６時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨＣｌ３中で撹拌し、混合物を綿で濾過して不溶物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソフタル酸ジメチル０．７３２９ｇ（２．８２ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
【０７７６】
実施例１．４．３２：５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソフタル酸ジエチル
【化１７２】
2010540462.tif 000174
【０７７７】
５−ホルミルイソフタル酸ジエチル（０．３００ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）およびグリオキサール３量体・２Ｈ２Ｏ（０．２５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を入れたフラスコに０℃でＡｒ下に、ＮＨ３（２．０ＭのＭｅＯＨ中溶液、４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、綿で濾過して不溶物を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソフタル酸ジエチル０．１２９３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【０７７８】
実施例１．４．３３：５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソフタル酸ジエチル
【化１７３】
2010540462.tif 000175
【０７７９】
ＮａＨ（オイル中６０％分散品、０．０１０５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．１当量）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液を０℃でＡｒ下に攪拌しながら、それに５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソフタル酸ジエチル（０．０６８９ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。１時間後、反応液を昇温させて室温とした。１時間後、反応液を冷却して０℃とし、ＭｅＩ（０．０１６ｍＬ、０．０３７ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソフタル酸ジエチル０．３０５ｇ（０．１．１ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
【０７８０】
実施例１．４．３４：２−メトキシイソフタル酸ジメチル
【化１７４】
2010540462.tif 000176
【０７８１】
ＫＭＮＯ４（１９．１５ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ、６．６当量）次に２−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（２．６ｍＬ、２．５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＫＯＨ（３．３０ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ、３．２当量）の水（９８ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。反応液を加熱して８０℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とした。混合物をセライトで濾過した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約７に調節し、再度混合物をセライトで濾過した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝２から３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、２−メトキシイソフタル酸１．５５２ｇ（７．９１ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
【０７８２】
２−メトキシイソフタル酸（０．５００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に攪拌しながら、それにＳＯＣｌ２（１．８５ｍＬ、３．０３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、少量の不純物を含む２−メトキシイソフタル酸ジメチル０．６７８５ｇ（３．０１ｍｍｏｌ、収率１１８％）を得た。
【０７８３】
実施例１．４．３５：２−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチル
【化１７５】
2010540462.tif 000177
【０７８４】
２−メトキシイソフタル酸ジメチル（０．６７８５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＢＢｒ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２中溶液、７．５３ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。３０分後、反応液を昇温させて室温とした。２時間後、脱水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）によって反応を停止し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル０．４０４５ｇ（１．９２ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
【０７８５】
２−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（０．４０４５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（０．５３１７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２当量）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液をＡｒ下に攪拌しながら、それにベンジルブロマイド（０．３４ｍＬ、０．４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。４８時間後、反応液をＥｔ２Ｏで希釈した。混合物を水（４回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−（ベンジルオキシ）イソフタル酸ジメチル０．５２０７ｇ（１．７３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０７８６】
実施例１．４．３６：４′−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジメチル
【化１７６】
2010540462.tif 000178
【０７８７】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモイソフタル酸ジメチル（１．３８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルボロン酸）（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（水１０ｍＬ中２．１２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン）、４′−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジメチル４２０ｍｇを得た。
【０７８８】
実施例１．４．３７：３′−クロロビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジメチル
【化１７７】
2010540462.tif 000179
【０７８９】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモイソフタル酸ジメチル（８８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）（商業的入手先：Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に、３−クロロフェニルボロン酸）（７５６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（水６．５ｍＬ中１．３８ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物をエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。揮発分を減圧下に除去し、粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサン）、３′−クロロビフェニル−３，５−ジカルボン酸ジメチル７００ｍｇを得た。
【０７９０】
実施例１．４．３８：３−（メトキシカルボニル）−４−メチル安息香酸
【化１７８】
2010540462.tif 000180
【０７９１】
５−ホルミル−２−メチル安息香酸メチル２６８ｍｇおよびオキソン１．０８ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を室温で１６．７５時間撹拌した。水、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、３−（メトキシカルボニル）−４−メチル安息香酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０７９２】
実施例１．４．３９：５−（メトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸
【化１７９】
2010540462.tif 000181
【０７９３】
３−シアノ−４−メチル安息香酸メチル３０５ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）および過剰のＥｔ３Ｏ＋ＢＦ４−のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液を４５℃で撹拌した。１３時間とさらに約２４時間後、追加のＥｔ３Ｏ＋ＢＦ４−を加え、さらに２０分後、昇温させて５０℃とした。３７時間後、昇温させて５５℃とし、加熱を１．５時間続けた。この後、粗溶液をＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬとともに、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ中のＥｔ３ＳｉＨ  ０．１６ｍＬに加えた。溶液を５５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬを加え、混合物を１２０℃で１５分間撹拌し、温度を低下させて１１５℃として１時間経過させ、２時間停止し、次に回復させて１７時間経過させた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−ホルミル−４−メチル安息香酸メチル２５ｍｇを少量の不純物を含む無色油状物として得た。メチル置換安息香酸について前述の一般手順に従って、５−（メトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸をアルデヒドから合成した。
【０７９４】
実施例１．４．４０：５−（メトキシカルボニル）ニコチン酸
【化１８０】
2010540462.tif 000182
【０７９５】
ピリジン−３，５−ジカルボン酸（アルドリッチ、６．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ、３２．７ｇ、２７４ｍｍｏｌ、７．７当量）中溶液をアルゴン下に撹拌しながら、それにＥｔ３Ｎ  １滴（触媒量）を加えた。溶液を９５℃で加熱還流した。４時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。得られた黄色油状物をアルゴン下に置き、脱水ＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、攪拌しながらＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７．２６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル６．３ｇ（３２．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
【０７９６】
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル（３．７８ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ、１当量）の２：３：３Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮａＯＨ（０．６８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、０．８５当量）を加え。混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。水層のｐＨを濃ＨＣｌで３に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。有機層を合わせ水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。少量の二酸不純物を含む生成物５−（メトキシカルボニル）ニコチン酸２．１９５ｇ（１２．１ｍｍｏｌ、収率６２％）を回収した。原料１．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を、最初のＥｔＯＡｃ抽出から回収した。
【０７９７】
実施例１．４．４１：２−（メトキシカルボニル）−６−メチルイソニコチン酸
【化１８１】
2010540462.tif 000183
【０７９８】
２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸メチル（アルドリッチ）２．０３ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱気）（２０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２  １．１４ｇ（９．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  １．１８ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液２０ｍＬを加えた。有機層を１０％ＮＨ４ＯＨ  ２０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄した。合わせた水層をでＥｔＯＡｃ再度抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−シアノ−６−メチルイソニコチン酸メチル１．３ｇを収率６８％で得た。
【０７９９】
２−シアノ−６−メチルイソニコチン酸メチル１．３ｇ（７．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４  ８２３ｍｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、氷浴を外し、撹拌を続けながら昇温させて室温とし、さらに１５分後、ＮａＢＨ４  １．０６ｇを加えた。さらに１５分後、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調節し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（２から３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピコリノニトリル４４０ｍｇを収率４０％で無色固体として得た。
【０８００】
４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピコリノニトリル４４０ｍｇの濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）中混合物を１３５℃で１２時間撹拌した。温度を低下させて９５℃とし、ＭｅＯＨ  ６ｍＬを加え、溶液を９５℃で１時間撹拌した。溶液を氷／Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに加えた。固体ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝８とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出液ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピコリン酸メチル３９３ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８０１】
４−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピコリン酸メチル３９３ｍｇおよびＭｎＯ２  １．８９ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で撹拌した。７０分後、ＭｎＯ２  １．２０ｇを加え、３０分後、ＭｎＯ２  １．２９ｇを加え、さらに２０分後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して４−ホルミル−６−メチルピコリン酸メチル２１６ｍｇを得て、それを、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０８０２】
４−ホルミル−６−メチルピコリン酸メチル２１６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにオキソン７９０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬおよびＨ２Ｏ  ５ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。所望の生成物（２−（メトキシカルボニル）−６−メチルイソニコチン酸）を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０８０３】
実施例１．４．４２：４−（メトキシカルボニル）−６−メチルピコリン酸
【化１８２】
2010540462.tif 000184
【０８０４】
２，６−ジメチルピリジン１−オキサイド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）２．２３ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（７ｍＬ）およびＨＮＯ３（２．７ｍＬ）中溶液を１３０℃で２３．５時間撹拌した。溶液をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏとともに氷に加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２回）。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液７５ｍＬで洗浄し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２，６−ジメチル−４−ニトロピリジン１−オキサイド２．３ｇを収率７６％で得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８０５】
２，６−ジメチル−４−ニトロピリジン１−オキサイド２．４ｇおよびアセチルブロマイド１６．５ｍＬの混合物を７５℃でＣａＣｌ２乾燥管下に４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ、ＣＨＣｌ３およびＥｔＯＡｃとともに氷に加え、固体ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝７から８とした。水層をＣＨＣｌ３（３回）で抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン１−オキサイド１．３９ｇを淡褐色固体として収率４８％で得た。
【０８０６】
４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン１−オキサイド２．１４ｇのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに無水トリフルオロ酢酸７．４ｍＬを加えた。２０時間後、溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、少量の不純物を含む（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩１．９３ｇを得た。
【０８０７】
（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩１．９３ｇのＤＭＦ（脱気）（１０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２  ６６７ｍｇ（５．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  ６８９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で約４時間撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ２３３ｍｇを加えた。２．５時間後、１０％ＮＨ４ＯＨ溶液５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、少量の不純物を含む黄色固体として（４−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩１．２０ｇを得た。
【０８０８】
（４−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩１．２０ｇのＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに７％ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）を加えてｐＨ＝８とした。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって、２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイソニコチノニトリル５３５ｍｇを収率７３％で得た。
【０８０９】
本明細書に記載の一般手順に従って、２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイソニコチン酸メチルを２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイソニコチノニトリルから合成した。
【０８１０】
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイソニコチン酸メチル５１．６ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１．６ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＮａＩＯ４  ３４８ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３・（Ｈ２Ｏ）ｎ  ８．８ｍｇ（０．０４２４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＲｕＣｌ３・（Ｈ２Ｏ）ｎ  ６ｍｇを加え、２．５時間後に混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いてセライトで２回濾過した。溶液を濃縮し、ＭｅＯＨとともに再度濃縮し（２回）てＨ２Ｏを除去した。粗４−（メトキシカルボニル）−６−メチルピコリン酸を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０８１１】
実施例１．４．４３：６−（フラン−２−イル）−４−（メトキシカルボニル）ピコリン酸
【化１８３】
2010540462.tif 000185
【０８１２】
２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸メチル（アルドリッチ）６．０５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０重量％のＨ２Ｏ中溶液）（３０ｍＬ）中溶液を１３５℃で４５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ２（３０重量％のＨ２Ｏ中溶液）９ｍＬを加えた。加熱を３時間続け、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝８とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、合わせた抽出液をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン１−オキサイド４．１ｇをオフホワイト固体として収率６３％で得た。
【０８１３】
２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン１−オキサイド７．６１ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに無水トリフルオロ酢酸２４ｍＬをゆっくり加えた。溶液を室温で１５．５時間撹拌した。昇温させて５０℃とし、溶液を５０℃で５．５時間撹拌し、濃縮した。粗残留物をＴＨＦ  ５０ｍＬに溶かし、７％ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）を加えてｐＨ＝８とした。溶液を室温で約４０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル４．９９ｇを収率６６％で淡黄色固体として得た。
【０８１４】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル３．６ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、４Å粉末モレキュラーシーブス８．９ｇ、ＮＭＯ  ３．１ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに（約１０分後）ＴＰＡＰ  ６５９ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は緩やかに還流を始め、その混合物を７５分間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−クロロ−６−ホルミルイソニコチン酸メチル１．５３ｇを収率４３％でオフホワイト固体として得た。
【０８１５】
２−クロロ−６−ホルミルイソニコチン酸メチル２０５ｍｇ（１．０２７ｍｍｏｌ）、２−フランボロン酸１８３ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  ３１６ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の脱気混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ２６３ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−ホルミル−６−（フラン−２−イル）イソニコチン酸メチルを収率４３％で黄色固体として得た（１０１ｍｇ）。本明細書に記載の一般手順に従って、所望の６−（フラン−２−イル）−４−（メトキシカルボニル）ピコリン酸をアルデヒド（２−ホルミル−６−（フラン−２−イル）イソニコチン酸メチル）から合成した。
【０８１６】
実施例１．４．４４：２−（ジメチルアミノ）−６−（メトキシカルボニル）イソニコチン酸
【化１８４】
2010540462.tif 000186
【０８１７】
シトラジン酸（アルドリッチ）５．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＣｌ  ３．９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３  ９ｍＬの混合物を、ＣａＣｌ２乾燥管下に撹拌しながら徐々に加熱してて１３０℃として約１６時間経過させた。氷浴で冷却しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、１時間後、固体ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８とした。水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル４．２７ｇをピンク固体として収率６４％で得た。
【０８１８】
本明細書に記載の一般手順に従って、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールを２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルから合成した。
【０８１９】
粗（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの（ＣＨ３）２ＮＨ（Ｈ２Ｏ中の４０重量％溶液）（７ｍＬ）中混合物を室温で４５分間撹拌した。昇温させて５０℃とし、溶液を５０℃で約２４時間撹拌した。酢酸エチルおよびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、少量の不純物（未反応原料）を含む（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール１．０１ｇを得た。
【０８２０】
（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノールのピリジン（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＡｃ２Ｏ  １．２ｍＬを加えた。溶液を１２時間撹拌後、溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝７とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、酢酸（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メチルを少量の不純物を含む黄色油状物として得た。
【０８２１】
酢酸（２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル１．１７ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（脱気）（１０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２  ４８８ｍｇ（４．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  ５１９ｍｇ（０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で撹拌し、１０時間の間に４８６ｍｇ（５０分）、７０８ｍｇ（３時間）、６５７ｍｇ（６時間）の各種間隔でその量でＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。昇温させて１００℃とし、撹拌を約１１時間続けた。酢酸エチルおよび１０％ＮＨ４ＯＨ溶液５０ｍＬを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄した。水層（ブライン）をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、酢酸（２−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル２８４ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０８２２】
酢酸（２−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル３６４ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＫ２ＣＯ３  ３６５ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃを用いてセライトで濾過した。追加のＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−（ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル２５３ｍｇを収率８６％で淡黄色固体として得た。
【０８２３】
本明細書に記載の一般手順に従って、６−（ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチルを６−（ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリルから合成した。
【０８２４】
６−（ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル２５０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２  １．１２ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で撹拌した。その混合物に、各種間隔（１５分）、７８８ｍｇ（１５分）、９２４ｍｇ（１０分）、６７５ｍｇ（１５分）、６９０ｍｇ（１５分）でその量で追加のＭｎＯ２を加えた。混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いてセライトで濾過し、濃縮した。２−（ジメチルアミノ）−６−（メトキシカルボニル）イソニコチン酸を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０８２５】
実施例１．４．４５：６′−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２，３′−ビピリジン−６−カルボン酸
【化１８５】
2010540462.tif 000187
【０８２６】
本明細書に記載の一般手順に従って、６′−フルオロ−６−ホルミル−２，３′−ビピリジン−４−カルボン酸メチルを２−クロロ−６−ホルミルイソニコチン酸メチルから合成し、６′−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２，３′−ビピリジン−６−カルボン酸に変換した。
【０８２７】
実施例１．４．４６：６−（３−クロロフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピコリン酸
【化１８６】
2010540462.tif 000188
【０８２８】
本明細書に記載の一般手順に従って、２−（３−クロロフェニル）−６−ホルミルイソニコチン酸メチルを２−クロロ−６−ホルミルイソニコチン酸メチルから合成し、６−（３−クロロフェニル）−４−（メトキシカルボニル）ピコリン酸に変換した。
【０８２９】
実施例１．４．４７：６−（ジメチルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ピコリン酸
【化１８７】
2010540462.tif 000189
【０８３０】
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル３１４ｍｇの（ＣＨ３）２ＮＨ（４０重量％水溶液）（８ｍＬ）中溶液を５０℃で撹拌した。７４時間後、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（９回）。合わせた抽出液をブライン７０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（１００％ＥｔＯＡｃ）によって、２−（ジメチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド１６７ｍｇを収率４８％で黄色油状物として得た。
【０８３１】
２−（ジメチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド１６７ｍｇのＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）およＨ２Ｏび（１．２ｍＬ）中混合物を１３５℃で１２．５時間撹拌した。温度を下げて９５℃とし、メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を１時間加熱した。溶液を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを用いて氷に加え、固体ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝８とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、合わせた抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−（ジメチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル１０２ｍｇを収率６５％で黄色固体として得た。
【０８３２】
２−（ジメチルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）イソニコチン酸メチル１０２ｍｇおよびＭｎＯ２  ４７５ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２０分間撹拌し、７０分以内に、ＭｎＯ２  １．３ｇを、２５分間ごとに４回で３００から４００ｍｇずつ加えた。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いてセライトで濾過した。溶液を濃縮して生成物６−（ジメチルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ピコリン酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０８３３】
実施例１．４．４８：２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジメチル
【化１８８】
2010540462.tif 000190
【０８３４】
４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（アルドリッチ、０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をＡｒ下に撹拌しながら、それにＭｅＩ（０．４６ｍＬ、１．０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。冷却して０℃とした後、ＮａＨ（０．２７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。水で反応を停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１回）。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン０．４９４７ｇ（２．５８ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
【０８３５】
４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（０．４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．２６８９ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．１当量）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物をＡｒ下に、Ａｒで５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２０モル％）を加え、混合物を攪拌しながら加熱して９０℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、混合物をＮＨ３水溶液／Ｅｔ２Ｏで希釈した。１時間撹拌後、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４，６−ジカルボニトリル０．１５９５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
【０８３６】
Ｈ２ＳＯ４（２．４５ｍＬ、４．５ｇ、４６ｍｍｏｌ、５０当量）および水１．５ｍＬを、２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４，６−ジカルボニトリル（０．１５９５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１当量）の入ったフラスコに入れた。得られた溶液を攪拌しながら加熱して１３５℃として終夜経過させた。冷却して９５℃とした後、ＭｅＯＨ  ５ｍＬを加え、反応液を２．５時間攪拌還流した。水で希釈した後、黄色沈澱が生成し、それを濾過によって回収した。沈殿を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。乾燥後に２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４，６−ジカルボン酸ジメチル０．０９５８ｇ（０．４ｍｍｏｌ、収率４４％）を回収した。
【０８３７】
実施例１．５：環状アミドカップリング
実施例１．５．１：（Ｒ）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸
【化１８９】
2010540462.tif 000191
【０８３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のイソフタル酸モノメチル（アルドリッチ、１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に室温で、塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間還流した。次に、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。その混合物に、（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールと次にトリエチルアミン（１滴）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル１５５ｍｇを得た。
【０８３９】
（Ｒ）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル（１５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。次に、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、溶媒留去して酸である（Ｒ）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸１３２ｍｇを得た。
【０８４０】
実施例１．５．２：（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル
【化１９０】
2010540462.tif 000192
【０８４１】
（Ｒ）−４−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール（５１１ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（７０２．５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルチラミン（ｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３ｍＬ、過剰）、ＨＯＢｔ（４１０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７５４．１ｍｇ、３．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分離した。水層をクロロホルムで複数回抽出した。合わせた有機層を濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た（８４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．０１１（ｍ、１．５Ｈ）、７．８７６（ｂｒ、０．５Ｈ）、７．６８３（ｍ、１Ｈ）、６．７４９（ｍ、１Ｈ）、５．５７９（ｍ、０．７Ｈ）、５．０６１（ｂｒ、０．３Ｈ）、４．６４１（ｂｒ、１．２Ｈ）、４．５２５（ｂｒ、０．８Ｈ）、３．８７５（ｍ、３Ｈ）、３．６９２（ｍ、１Ｈ）、３．４５７（ｍ、１Ｈ）、２．３４５（ｍ、５Ｈ）、２．０３４（ｍ、２Ｈ）。
【０８４２】
実施例１．６：カップリングした環状アミドの変形形態
実施例１．６．１：（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル
【化１９１】
2010540462.tif 000193
【０８４３】
脱水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）に−７８℃で、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（０．１７ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、同じ温度で２時間撹拌し、昇温させて室温として終夜経過させた。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く反応停止し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、モノフッ化物を得た（１７７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．２１１−７．７８４（ｍ、２．７Ｈ）、７．４２０（ｓ、０．３Ｈ）、６．７７８（ｓ、１Ｈ）、５．６４５−５．０７６（ｍ、３Ｈ）、３．９２９−３．７４１（ｍ、４Ｈ）、３．５１９（ｍ、１Ｈ）、２．４２８−２．３２５（ｍ、５Ｈ）、２．０８８−１．９３０（ｍ、２Ｈ）。
【０８４４】
実施例１．６．２：（Ｒ）−３−ホルミル−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル
【化１９２】
2010540462.tif 000194
【０８４５】
（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル（５６０ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７９０．８ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌後、混合物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の混合物に投入し、それをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た（５３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１０．０９４、９．９３３（ｓ、ｓ、１Ｈ）、８．５９２−７．９０８（ｍ、３Ｈ）、６．７９６（ｓ、１Ｈ）、５．６６１（ｍ、０．６５Ｈ）、５．０８３（ｍ、０．３５Ｈ）、３．９６９−３．７４３（ｍ、４Ｈ）、３．５１５（ｍ、１Ｈ）、２．４２９−２．３０８（ｍ、５Ｈ）、２．１４５−１．９３９（ｍ、２Ｈ）。
【０８４６】
実施例１．６．３：（Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル
【化１９３】
2010540462.tif 000195
【０８４７】
（Ｒ）−３−ホルミル−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸メチル（５３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（０．４６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、エタノール２滴を加え、混合物を同じ温度で２時間撹拌した。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶液をゆっくり飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、メチレンクロライドで３回抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって純粋な生成物を得た（４４２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３３０−７．９１９（ｍ、２．７Ｈ）、７．５２８（ｓ、０．３Ｈ）、６．９０２−６．３６８（ｍ、３Ｈ）、５．６３８（ｍ、０．７Ｈ）、５．０４８（ｍ、０．３Ｈ）、３．９４６−３．７４６（ｍ、４Ｈ）、３．４８８（ｍ、１Ｈ）、２．４１２−２．３１２（ｍ、５Ｈ）、２．１１２−１．９５０（ｍ、２Ｈ）。
【０８４８】
実施例１．７：エポキシド開環によるヒドロキシルアミン合成
実施例１．７．１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−オール
【化１９４】
2010540462.tif 000196
【０８４９】
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（アルドリッチ、３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメチルベンジルアミン（５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ−アミンを４０％で得た。次に、Ｂｏｃ−アミンをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、過剰の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレータで減圧下に揮発分を除去して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−オールをＨＣｌ塩として定量的収率で得た。
【０８５０】
実施例１．７．２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化１９５】
2010540462.tif 000197
【０８５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）カーバメート（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ中溶液を撹拌しながら、それに３−メトキシベンジルアミン（０．２８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次に冷却し、揮発分を減圧下に除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、相当するアミノアルコールを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．９３−６．７８（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９０−３．７（ｍ、５Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．６５（ｍ、６Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０８５２】
実施例１．７．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化１９６】
2010540462.tif 000198
【０８５３】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（１８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミン・２塩酸塩（２３２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６ｍＬ）中溶液を１２時間還流した。反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去し、クロマトグラフィー精製して（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ３）、所望の生成物１７５ｍｇ（６１％）を得た。
【０８５４】
実施例１．７．４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イルカーバメート
【化１９７】
2010540462.tif 000199
【０８５５】
粗（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを、それ以上精製せずに一般手順を用いるｔｅｒｔ−ブチル１−（オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメートの開環に直接用いた。イソプロパノール中のｔｅｒｔ−ブチル１−（オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イルカーバメート（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．６７９（ｓ、１Ｈ）、７．８９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４４−７．２１１（ｍ、５Ｈ）、３．９１４−３．８１１（ｍ、３Ｈ）、３．５５９（ｍ、１Ｈ）、３．０４８−２．９８６（ｍ、１Ｈ）、２．９０１−２．６７９（ｍ、３Ｈ）、１．２６６（ｓ、９Ｈ）。
【０８５６】
実施例１．７．５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール
【化１９８】
2010540462.tif 000200
【０８５７】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（アルドリッチ、２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ−アミンを４０％で得た。次に、Ｂｏｃ−アミンをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、過剰の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールをＨＣｌ塩として定量的収率で得た。
【０８５８】
実施例１．７．６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジエチルアミノ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化１９９】
2010540462.tif 000201
【０８５９】
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の入ったフラスコにＡｒ下で、Ａｌ（ＯＴｆ）３（０．０１６８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。１０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（０．１８７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を加熱して７０℃として１時間経過させた。冷却して室温とした後、残留物を数滴の水を加えたＥｔＯＡｃに溶かした。２０分間高撹拌した後、混合物を綿で濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．０６８２ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。
【０８６０】
実施例１．７．７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ベンジルアミノ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２００】
2010540462.tif 000202
【０８６１】
３−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルアニリン（０．０５７ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（０．０５４ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）を入れたフラスコにＡｒ下で、脱水ｉＰｒＯＨ  １ｍＬを加えた。混合物を９０℃で終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．０５２６ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
【０８６２】
実施例１．７．８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２０１】
2010540462.tif 000203
【０８６３】
（３−（アミノメチル）−５−（ジメチルアミノ）フェノキシ）メチリウム（０．０３６１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ａｒ下にて最少量の脱水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。攪拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（０．０４３９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。エポキシドが全量溶解してしまうまで、脱水ＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。反応液を加熱して５０℃とした。終夜加熱後、溶媒全量を除去したところ、フラスコに固体が残った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．０４０５ｇ（０．０９１ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
【０８６４】
実施例１．７．９：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２０２】
2010540462.tif 000204
【０８６５】
（２−アミノ−６−（アミノメチル）ピリミジン−４−イルオキシ）メチリウム（０．１００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ａｒ下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）および脱水ｉＰｒＯＨ（０．４ｍＬ）に溶かした。反応液を加熱して５５℃とした。終夜加熱後、溶媒全量を除去したところ、フラスコに固体を残った。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、生成物０．１０５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
【０８６６】
実施例１．７．１０：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−シアノベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２０３】
2010540462.tif 000205
【０８６７】
３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に、Ａｌ（ＯＴｆ）３（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（２６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して７０℃として１．５時間経過させ、粗残留物をカラムに乗せ、クロロホルム／ＭｅＯＨ混合物（９７：３）で溶離して、収率７０％でエポキシド開環生成物を得た。
【０８６８】
実施例１．７．１１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２０４】
2010540462.tif 000206
【０８６９】
３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２当量）をＡｒ下に最少量の脱水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、次に攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（１当量）を加えた。エポキシドが全て溶解してしまうまで、脱水ＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。反応液を加熱して５０℃とした。終夜加熱後、溶媒全量を除去したところ、フラスコに固体が残った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを得た。
【０８７０】
実施例１．８：別途ヒドロキシルアミン合成
実施例１．８．１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２０５】
2010540462.tif 000207
【０８７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中溶液を、０℃でＮＨ４ＯＨ（３５ｍＬ）に攪拌しながら１時間かけて加えた。添加中とその後１時間にわたり、反応混合物にＮＨ３ガスを吹き込んだ。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。減圧下に濃縮し、次に１０％ｉ−ＰｒＯＨ−ＥｔＯＡｃで磨砕して（終夜攪拌）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（０．４４ｇ）を白色固体として得た。母液を減圧下に濃縮し、再度上記の方法で磨砕して、追加量のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを得た（０．５７ｇ；合計収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２９（ｓ、９Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、５Ｈ）。
【０８７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（２９７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を３０分以内に少量ずつ加え、最後に酢酸５滴を加え、得られた混合物を同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。．有機層を分離し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。減圧下に濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーでの精製を行って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを白色固体として得た（２３０ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．７７６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５２（ｓ、１Ｈ）、７．３３０−７．２０５（ｍ、５Ｈ）、４．８２３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９００（ｓ、２Ｈ）、３．８４２（ｍ、１Ｈ）、３．５８６（ｍ、１Ｈ）、２．９９５（ｍ、１Ｈ）、２．８５６（ｍ、１Ｈ）、２．７６２（ｍ、２Ｈ）、１．３６３（ｓ、９Ｈ）。
【０８７３】
実施例１．８．２：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−メトキシ安息香酸メチル
【化２０６】
2010540462.tif 000208
【０８７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、３−ホルミル−５−メトキシ安息香酸メチル（２９４ｍｇ、純度約８０％、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４５３．７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を３０分以内に少量ずつ加え、最後に酢酸５滴を加え、得られた混合物を同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。減圧下に濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の生成物である３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−メトキシ安息香酸メチルを白色固体として得た（３９０ｍｇ、収率％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ：８．５８３（ｓ、１Ｈ）、７．４４７（ｓ、１Ｈ）、７．２９８−７．１６６（ｍ、５Ｈ）、７．０９２（ｓ、１Ｈ）、３．８９９（ｓ、３Ｈ）、３．８３２（ｓ、４Ｈ）、３．７７９（ｓ、２Ｈ）、３．５７２（ｍ、１Ｈ）、２．２．９４６（ｍ、１Ｈ）、２．７７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１１（ｍ、２Ｈ）、１．３３０（ｓ、９Ｈ）。
【０８７５】
実施例１．８．３：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）安息香酸メチル
【化２０７】
2010540462.tif 000209
【０８７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（２００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、３−ホルミル安息香酸メチル（１１７．１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３０２．５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を３０分以内に少量ずつ加え、最後に酢酸５滴を加え、得られた混合物を同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。減圧下に濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーで精製を行って、所望の生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ、収率％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．９９９（ｍ、２Ｈ）、７．５８９（ｍ、１Ｈ）、７．４５１（ｍ、１Ｈ）、７．２５４（ｍ、５Ｈ）、３．９５６（ｓ、３Ｈ）、３．８９２（ｍ、３Ｈ）、３．５４９（ｍ、１Ｈ）、３．０４０−２．８５０（ｍ、２Ｈ）、２．７９３（ｍ、２Ｈ）、１．３７４（ｓ、９Ｈ）。
【０８７７】
実施例１．８．４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２０８】
2010540462.tif 000210
【０８７８】
本明細書に記載の代表的な還元的アミノ化手順を用い、５−ｔｅｒｔ−ブチルニコチンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメートとカップリングした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３３（ｍ、５Ｈ）、４．８４３（ｂｒ、１Ｈ）、３．８０６（ｓ、３Ｈ）、３．５８５（ｍ、１Ｈ）、３．００８−２．８２８（ｍ、２Ｈ）、２．７７８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７２（ｓ、９Ｈ）。
【０８７９】
実施例１．８．５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イルカーバメート
【化２０９】
2010540462.tif 000211
【０８８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）エチルカーバメート（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．）を原料として本明細書に記載の一般手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イルカーバメートを化学収率３５％で形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３９３（ｍ、２Ｈ）、７．５２５（ｍ、１Ｈ）、６．７６８（ｍ、２Ｈ）、６．６６４（ｍ、１Ｈ）、３．８０４（ｓ、３Ｈ）、３．５７４（ｍ、１Ｈ）、２．９７７（ｍ、２Ｈ）、２．７７８（ｍ、３Ｈ）、１．３７５（ｓ、９Ｈ）、１．３０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０８８１】
実施例１．８．６：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２１０】
2010540462.tif 000212
【０８８２】
本明細書に記載の標準的な還元的アミノ化手順を用い、５−（１，１−ジフルオロエチル）ニコチンアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメートにカップリングさせて、所望のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５１４（ｍ、２Ｈ）、７．７１７（ｓ、１Ｈ）、７．３２１−７．２０３（ｍ、５Ｈ）、３．８３１（ｓ、３Ｈ）、３．５８０（ｍ、１Ｈ）、２．９７８（ｍ、１Ｈ）、２．８９０−２．７５５（ｍ、３Ｈ）、１．７２４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６４（ｓ、９Ｈ）。
【０８８３】
実施例１．８．７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２１１】
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【０８８４】
本明細書に記載の標準的な還元的アミノ化手順を用い、３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメートにカップリングさせて、所望のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを得た。
【０８８５】
実施例１．８．８：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール
【化２１２】
2010540462.tif 000214
【０８８６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（６７２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に室温で、５−クロロニコチンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と次に酢酸（１６５μＬ）を加えた。室温で３時間撹拌後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、追加のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  ５００ｍｇを加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下に除去した。粗残留物のカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｂｏｃ保護アミンを収率６５％で得た。そうして得られたＢｏｃ−保護アミンを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）とともに終夜撹拌した。揮発分の除去によって、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールをＨＣｌ塩として得た。
【０８８７】
実施例１．８．９：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール
【化２１３】
2010540462.tif 000215
【０８８８】
本明細書に記載の標準的な還元的アミノ化手順を用い、５−フルオロニコチンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメートにカップリングさせて、所望の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールを形成した。
【０８８９】
実施例１．８．１０：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール
【化２１４】
2010540462.tif 000216
【０８９０】
本明細書に記載の標準的な還元的アミノ化手順を用い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（アルドリッチ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２−フェニルエチルカーバメートにカップリングさせて、所望の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オールを形成した。
【０８９１】
実施例１．８．１１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２１５】
2010540462.tif 000217
【０８９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、０１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（３０２．５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を３０分以内に少量ずつ加え、得られた混合物を同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下に濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、所望の生成物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５１４（ｍ、２Ｈ）、７．７１７（ｓ、１Ｈ）、７．３２１−７．２０３（ｍ、５Ｈ）、３．８３１（ｓ、３Ｈ）、３．５８０（ｍ、１Ｈ）、２．９７８（ｍ、１Ｈ）、２．８９０−２．７５５（ｍ、３Ｈ）、１．７２４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６４（ｓ、９Ｈ）。
【０８９３】
実施例１．８．１２：Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアミド
【化２１６】
2010540462.tif 000218
【０８９４】
ｔ−ＢｕＯＨ：水（１０：１）（１０ｍＬ）中の５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）に０℃で、２−メチル−２−ブテン（９ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（１．５７ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を加え、次に亜塩素酸ナトリウム（１．５３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。１時間後、反応混合物を、濃ＨＣｌ添加によって反応停止した。次に、反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。水層を酸性とし、１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し、溶媒留去した。粗残留物には５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチン酸が含まれており、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８９５】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に室温で、ＥＤＣＩ（３３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート（３４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を常法によって後処理し、残留物をカラム精製して（９０％酢酸エチル／１０％ヘキサン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアミド）ブタン−２−イルカーバメート２８０ｍｇを得て、それを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンとともに４時間攪拌することで、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ニコチンアミドのＨＣｌ塩が得られる。
【０８９６】
実施例１．９：ヒドロキシルアミンの変形形態
実施例１．９．１：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−イソプロピルフェノール
【化２１７】
2010540462.tif 000219
【０８９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロピルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート２１．２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ７．７ｍｇの１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物を室温で、Ｈ２風船下に２０．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、トルエンとともに３回再濃縮した。アミンＨＣｌ塩を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０８９８】
実施例１．９．２：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェノール
【化２１８】
2010540462.tif 000220
【０８９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−５−（２−クロロプロパン−２−イル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート８１．８ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２  １６．１ｍｇのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を室温で、Ｈ２風船下に２１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（２−クロロプロパン−２−イル）−５−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０９００】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（２−クロロプロパン−２−イル）−５−ヒドロキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート２７．５ｍｇおよびトリフルオロ酢酸０．８ｍＬの（ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェノールアミン塩を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０９０１】
実施例１．９．３：Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）カーバメート
【化２１９】
2010540462.tif 000221
【０９０２】
Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）カーバメート１６．４ｍｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  ２．５ｍｇのＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中混合物を室温で、Ｈ２風船下に１２．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）カーバメート１３．５ｍｇを収率８２％で得た。
【０９０３】
実施例１．９．４：Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンジル）カーバメート
【化２２０】
2010540462.tif 000222
【０９０４】
Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−（メチルスルホニル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）カーバメートを還元することで、Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）カーバメートと同様にして、Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−イソプロピル−５−（メチルスルホニル）ベンジル）カーバメートを合成した。
【０９０５】
実施例１．９．５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−アセトアミド−５−イソプロピルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメート
【化２２１】
2010540462.tif 000223
【０９０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−アセトアミド−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを還元することで、Ｂｏｃ保護ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル（３−イソプロピル−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンジル）カーバメートと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−アセトアミド−５−イソプロピルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルカーバメートを合成した。
【０９０７】
実施例１．９．６：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルジメチルカーバメート
【化２２２】
2010540462.tif 000224
【０９０８】
Ｂｏｃ保護３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルジメチルカーバメートの１．２５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を室温で約１３．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミノ）メチル）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニルジメチルカーバメート生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０９０９】
実施例１．１０：ヒドロキシルアミン／イソフタル酸カップリング
実施例１．１０．１：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【化２２３】
2010540462.tif 000225
【０９１０】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−３−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に室温で、ＥＤＣＩ（２６９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。別のフラスコ中、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−オールをＣＨ２Ｃｌ２に取り、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）で処理した。２０分後、酸の入ったフラスコを冷却して０℃とし、それにアミンを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、脱水した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を６０％で得た。
【０９１１】
実施例１．１１：別途合成：イソフタル酸へのヒドロキシルアミンのカップリングとそれに続く環状アミド付加
実施例１．１１．１：（Ｒ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化２２４】
2010540462.tif 000226
【０９１２】
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１７５ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．１２４ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃でＡｒ下に、３−（メトキシカルボニル）安息香酸の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。別のフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール（０．３１１８ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ａｒ下にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、０．８６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、８当量）で処理した。両方の溶液を１時間攪拌した後、活性エステルを遊離塩基アミンで処理した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配し、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル０．２７４ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【０９１３】
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸メチル（０．０６０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）を１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  ２ｍＬに溶かした。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５８ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、反応液を週末にかけて撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ約３から４とした。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸０．０５５ｇ（０．１１９ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０９１４】
３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸（０．０５５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．０１７７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０１９７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、脱水ＤＭＦ  １ｍＬを加えた。別のフラスコ中、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（Ｂａｃｈｅｍ、０．０１９７ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１当量）をＡｒ下にＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．０６２ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。両方の溶液を１時間撹拌した後、活性エステルを遊離塩基アミンで処理した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間で分配し、層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（Ｒ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル０．０２０８ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ、収率３１％）を得て、それを本明細書に記載の加水分解条件下に処理して、（Ｒ）−１−（３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸を形成した。
【０９１５】
実施例１．１１．２：３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）ベンズアミド
【化２２５】
2010540462.tif 000227
【０９１６】
（Ｒ）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルピロリジン−２−カルボヒドラジドの入ったフラスコの排気とＡｒによる再充填を行い（３回）、次に脱水ＣＨ２Ｃｌ２  １ｍＬおよびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、０．１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、８当量）をその順で加えた。別のフラスコ中、３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）安息香酸（０．０７１４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）および脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃でＡｒ下に撹拌しながら、それにＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．０２３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。両方の溶液を少なくとも１時間攪拌した後、活性エステルを遊離塩基アミンで処理した。反応液を０℃で終夜攪拌して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配した。層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（４回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、粗生成物のみを得た．粗取得物を水とともに撹拌し、セライトで濾過した。水を減圧下に除去した。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、セライトで濾過した。溶液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水とともに撹拌し、綿で濾過した。溶媒を減圧下に除去して、３−（（Ｒ）−２−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）ベンズアミド０．００４６ｇ（０．００７７ｍｍｏｌ、収率４．９％）を得た。
【０９１７】
実施例１．１２：カップリング後の変形形態
実施例１．１２．１：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−Ｓ−ジオキサイド−３−カルボニル）ベンズアミド
【化２２６】
2010540462.tif 000228
【０９１８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．０１５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー精製して（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ＣＨＣｌ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド）−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カーバメート３６ｍｇを得た。
【０９１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド）−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カーバメート（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ、７７％水系懸濁液、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、昇温させて室温とし、６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー精製して（５０％酢酸エチル／５０％ＣＨＣｌ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−Ｓ−ジオキサイド−３−カルボニル）ベンズアミド）−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カーバメート１５ｍｇを得た。
【０９２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−Ｓ−ジオキサイド−３−カルボニル）ベンズアミド）−４−フェニルブチル（３−メトキシベンジル）カーバメート（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加え、２０分間撹拌した。全ての揮発分を除去し、粗取得物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−Ｓ−ジオキサイド−３−カルボニル）ベンズアミド１２ｍｇを得た。
【０９２１】
実施例２：メマプシン２β−セクレターゼ活性の阻害
蛍光基質に対するメマプシン２活性の阻害を測定することで、化合物の効力を求めた。エルモリーフ（Ｅｒｍｏｌｉｅｆｆ）らの報告（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９：１２４５０−１２４５６（２０００）；その内容は参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載の手順を用いて、動力学的阻害実験を実施した。すなわち、メマプシン２酵素を化合物とともに２０分間前インキュベートすることで、アッセイをｐＨ４、３７℃で実施した。蛍光発生基質ＦＳ−２（Ｂａｃｈｅｍ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）ＭＣＡ−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲ−ＤＮＰ（配列番号２）を加えることで、活性測定を開始した。基質は、β−セクレターゼ開裂部位にスウェーデン変異体アミノ酸を有する、ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の１０個のアミノ酸由来のものであった。末端アミノ酸をアルギニンからリジンに変えて、自己蛍光による検出のための官能基による誘導体化を促進した。基質の「コア」ペプチドのアミノ酸配列は、ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（配列番号３）である。アミノ末端は（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル（ＭＣＡ）で誘導体化し、末端残基（配列ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（配列番号３）中のＫ）のリジン側鎖のイプシロン−アミンは２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）で誘導体化した。
【表１】
2010540462.tif 000229
【０９２２】
2010540462.tif 000230
【０９２３】
2010540462.tif 000231
【０９２４】
2010540462.tif 000232
【０９２５】
2010540462.tif 000233
【０９２６】
2010540462.tif 000234
【０９２７】
2010540462.tif 000235
【０９２８】
2010540462.tif 000236
【０９２９】
2010540462.tif 000237
【０９３０】
2010540462.tif 000238
【０９３１】
2010540462.tif 000239
【０９３２】
2010540462.tif 000240
【０９３３】
表１において、Ｍ２Ｋｉデータに関しては、「＋」は＞２０１ｎＭより大きいＫｉを表し、「＋＋」は２００ｎｍから１０１ｎｍのＫｉを表し、「＋＋＋」は１００ｎｍ未満のＫｉを表す。ＣＤＫｉおよびＭ１Ｋｉデータに関しては、「＋」は＞５０１ｎＭより大きいＫｉを表し、「＋＋」は５００ｎｍから３０１ｎｍのＫｉを表し、「＋＋＋」は３００ｎｍ未満のＫｉを表す。ＩＣ５０に関しては、「＋」は＞５０１ｎＭより大きいＩＣ５０を表し、「＋＋」は５００ｎｍから３０１ｎｍのＩＣ５０を表し、「＋＋＋」は３００ｎｍ未満のＩＣ５０を表す。例えば、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミドは、Ｍ２Ｋｉ＝７．０９ｎＭ、ＣａｔｈＤＫｉ＝１０７９．９ｎＭ、Ｍ１Ｋｉ＝８２５．７３ｎＭおよびＩＣ５０＝２３ｎＭの値を有しており、表１で、Ｍ２Ｋｉ、ＣＤＫｉ、Ｍ１ＫｉおよびＩＣ５０それぞれについて、＋＋＋、＋、＋＋および＋＋＋と表されている。
【０９３４】
実施例３：阻害薬についての物理特性決定データ
【化２２７】
2010540462.tif 000241
【０９３５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．４０−８．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、６Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、６Ｈ）。
【化２２８】
2010540462.tif 000242
【０９３６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、８Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８９（ｍ、７Ｈ）、４．２４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．７０９（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２２９】
2010540462.tif 000243
【０９３７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４６−２．６３（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、８Ｈ）、３．９５−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２３０】
2010540462.tif 000244
【０９３８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５２（ｍ、５Ｈ）、２．７２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．８３（ｍ、１０Ｈ）、４．３４−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ、７Ｈ）。
【化２３１】
2010540462.tif 000245
【０９３９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．４７（ｍ、８Ｈ）、２．７５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．６５−５．６９（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、９Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
【化２３２】
2010540462.tif 000246
【０９４０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：δ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．３９（ｍ、８Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ、３Ｈ）、４．２６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．６１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２８（ｍ、９Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）。
【化２３３】
2010540462.tif 000247
【０９４１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７１−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．９４９ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．８２（ｍ、７Ｈ）、４．２４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．２８（ｍ、１２Ｈ）。
【化２３４】
2010540462.tif 000248
【０９４２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８２−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．８０（ｍ、７Ｈ）、４．２６−４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．２５（ｍ、１２Ｈ）。
【化２３５】
2010540462.tif 000249
【０９４３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．６２−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．８４（ｍ、９Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７９（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．４７（ｍ、９Ｈ）。
【化２３６】
2010540462.tif 000250
【０９４４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．９５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．８２−３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．９３（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．６６−５．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３６（ｍ、９Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、２Ｈ）。
【化２３７】
2010540462.tif 000251
【０９４５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４７（ｍ、５Ｈ）、２．８４−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．４１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．７１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
【化２３８】
2010540462.tif 000252
【０９４６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１２（ｍ、６Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．６５−３．８４（ｍ、５Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７７（ｄ、１Ｈ、７．２Ｈｚ）、７．２３−７．５５（ｍ、８Ｈ）、８．３９−８．４１（ｍ、２Ｈ）。
【化２３９】
2010540462.tif 000253
【０９４７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−メチルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１１（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．８８（ｍ、８Ｈ）、４．３９−４．４６（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【化２４０】
2010540462.tif 000254
【０９４８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．２４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．６４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．９０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２４１】
2010540462.tif 000255
【０９４９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７４−３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．２８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ），７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３３−８．３５（ｍ、２Ｈ）。
【化２４２】
2010540462.tif 000256
【０９５０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−２．１３（ｍ、７Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５４−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．４９−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２４３】
2010540462.tif 000257
【０９５１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．７４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９８（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２４４】
2010540462.tif 000258
【０９５２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．１０−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９４（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．９０（ｍ、１Ｈ）。
【化２４５】
2010540462.tif 000259
【０９５３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３６−７．６８（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【化２４６】
2010540462.tif 000260
【０９５４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．５０（ｍ、１０Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【化２４７】
2010540462.tif 000261
【０９５５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チアゾリジン−Ｓ−ジオキサイド−３−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８６−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．９０（ｍ、２Ｈ）、６．３８−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．８２（ｍ、２Ｈ）。
【化２４８】
2010540462.tif 000262
【０９５６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．２６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．９０−５．２４（ｍ、２Ｈ）５．６０−５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９４（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２４９】
2010540462.tif 000263
【０９５７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３６（ｍ、９Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【化２５０】
2010540462.tif 000264
【０９５８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．３６−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【化２５１】
2010540462.tif 000265
【０９５９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８４（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２５２】
2010540462.tif 000266
【０９６０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．８８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７４−３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２５３】
2010540462.tif 000267
【０９６１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．０８（ｍ、５Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３０−８．４２（ｍ、４Ｈ）。
【化２５４】
2010540462.tif 000268
【０９６２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）オキサゾリジン−３−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．９０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３６−７．９２（ｍ、８Ｈ）。
【化２５５】
2010540462.tif 000269
【０９６３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．１０（ｍ、５Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．８４−８．８８（ｍ、２Ｈ）。
【化２５６】
2010540462.tif 000270
【０９６４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．５（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化２５７】
2010540462.tif 000271
【０９６５】
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７２−３．２０（ｍ、５Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．２４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８４−７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化２５８】
2010540462.tif 000272
【０９６６】
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９０−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２５９】
2010540462.tif 000273
【０９６７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８４−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７２−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ、４Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．８６（ｍ、２Ｈ）。
【化２６０】
2010540462.tif 000274
【０９６８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−３．１６（ｍ、５Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化２６１】
2010540462.tif 000275
【０９６９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．３８−７．７６（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化２６２】
2010540462.tif 000276
【０９７０】
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．５５７（ｓ、２Ｈ）、７．８９２（ｓ、２Ｈ）、７．５１０（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３５（ｍ、５Ｈ）、６．９８９（ｓ、２Ｈ）、６．８９７（ｓ、１Ｈ）、６．７６１（ｍ、１．５Ｈ）、６．５９３（ｍ、０．５Ｈ）、５．６１８（ｂｒ、１Ｈ）、４．３３６（ｂｒ、１Ｈ）、４．０６０−３．７５１（ｍ、３Ｈ）、３．６８４−３．４０１（ｍ、２Ｈ）、３．１５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５１（ｍ、７Ｈ）、２．７６１（ｓ、２Ｈ）、２．４３９（ｓ、３Ｈ）、２．３３５（ｍ、２Ｈ）、２．０３９（ｍ、２Ｈ）、１．６９３（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【化２６３】
2010540462.tif 000277
【０９７１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、ｄ：７．７５９−７．５５７（ｍ、３Ｈ）、７．４０８−７．１４７（ｍ、７Ｈ）、６．９０２−６．７８７（ｍ、３Ｈ）、４．３６１（ｍ、１Ｈ）、３．８２６−３．７０２（ｍ、３Ｈ）、３．７８０（ｓ、３Ｈ）、３．６１７（ｍ、２Ｈ）、３．３６２（ｍ、２Ｈ）、３．０５３−２．８３９（ｍ、３Ｈ）、２．７９８（ｍ、３Ｈ）、２．０１４−１．８３１（ｍ、４Ｈ）。
【化２６４】
2010540462.tif 000278
【０９７２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８２−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．５（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．５０−８．５８（ｍ、２Ｈ）。
【化２６５】
2010540462.tif 000279
【０９７３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．８６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．４８（ｍ、１Ｈ）。
【化２６６】
2010540462.tif 000280
【０９７４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．６２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４５（ｍ、５Ｈ）、７．０１３−６．５９３（ｍ、４Ｈ）、５．５８２（ｍ、０．７Ｈ）、５．０８７（ｍ、０．３Ｈ）、４．３２７（ｍ、１Ｈ）、３．８１９（ｓ、２Ｈ）、３．７８３（ｍ、１Ｈ）、３．６３９（ｍ、１Ｈ）、３．４４２（ｍ、１Ｈ）、３．０８１（ｍ、１Ｈ）、２．９５３（ｓ、６Ｈ）、２．８９３（ｍ、１Ｈ）、２．７９１（ｍ、２Ｈ）、２．４３４（ｓ、３Ｈ）、２．３３４（ｍ、２Ｈ）、２．０４３（ｍ、２Ｈ）、１．９３８（ｔ、Ｊ＝１８．３、Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２６７】
2010540462.tif 000281
【０９７５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．７８−３．０９（ｍ、１０Ｈ）、３．４３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ、１１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）。
【化２６８】
2010540462.tif 000282
【０９７６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２０５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．４６（ｍ、８Ｈ）、２．７６−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．２６−４．４１（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．６７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．５１−８．５５（ｍ、２Ｈ）。
【化２６９】
2010540462.tif 000283
【０９７７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．８２−３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．５２−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。
【化２７０】
2010540462.tif 000284
【０９７８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９８−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．２４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．６２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．８０−８．８８（ｍ、１Ｈ）。
【化２７１】
2010540462.tif 000285
【０９７９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１．８２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．２４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．６４（ｍ、１Ｈ），６．８（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４−８．５３（ｍ、２Ｈ）。
【化２７２】
2010540462.tif 000286
【０９８０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−（５−イソプロピルピリジン−３−イル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．９８（ｍ、７Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．２８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．６４（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４０−８．００（ｍ、５Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、２Ｈ）。
【化２７３】
2010540462.tif 000287
【０９８１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．７４−３．１０（ｍ、１０Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．３１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９１−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ、９Ｈ）。
【化２７４】
2010540462.tif 000288
【０９８２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．６８−３．１４（ｍ、１０Ｈ）、３．４２−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８０−７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、８Ｈ）。
【化２７５】
2010540462.tif 000289
【０９８３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．７９（ｍ、９Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４８−８．６１（ｍ、２Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）。
【化２７６】
2010540462.tif 000290
【０９８４】
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．４８８（ｍ、２Ｈ）、７．７２６（ｍ、４Ｈ）、７．２２６（ｍ、５Ｈ）、６．８０４（ｂｒ、１Ｈ）、５．６０５（ｍ、０．７Ｈ）、５．３４４（ｄ、Ｊ＝４７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３７（ｍ、０．３Ｈ）、４．３７７（ｍ、１Ｈ）、３．８９１−３．６４９（ｍ、４Ｈ）、３．４３３（ｍ、１Ｈ）、３．０８５−２．８８８（ｍ、２Ｈ）、２．７９５（ｍ、２Ｈ）、２．５０２−２．２８９（ｍ、５Ｈ）、２．１６１−１．８８８（ｍ、２Ｈ）、１．６９０（ｄｄ、Ｊ＝２１．９、２．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【化２７７】
2010540462.tif 000291
【０９８５】
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：７．７７６−７．４０７（ｍ、６Ｈ）、７．２１８（ｍ、５Ｈ）、６．７９７（ｂｒ、１Ｈ）、５．５９５（ｍ、０．７Ｈ）、５．３１８（ｄ、Ｊ＝４７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２５（ｍ、０．３Ｈ）、４．３５６（ｍ、１Ｈ）、３．９０７−３．６４０（ｍ、４Ｈ）、３．４１８（ｍ、１Ｈ）、３．０８２−２．８３８（ｍ、２Ｈ）、２．７９５（ｍ、２Ｈ）、２．４３３（ｓ、３Ｈ）、２．２８１（ｍ、１Ｈ）、２．０８５（ｍ、２Ｈ）、１．９２０（ｍ、１Ｈ）。
【化２７８】
2010540462.tif 000292
【０９８６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７４−３．２２（ｍ、５Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９２（ｍ、４Ｈ）、４．２８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化２７９】
2010540462.tif 000293
【０９８７】
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：７．２０７（ｍ、６Ｈ）、６．９９５−６．７２３（ｍ、７Ｈ）、５．５７３（ｍ、０．７Ｈ）、５．０７３（ｍ、０．３Ｈ）、４．２８９（ｍ、１Ｈ）、３．７８０（ｓ、３Ｈ）、３．８５１−３．６０１（ｍ、３Ｈ）、３．４２３（ｍ、１Ｈ）、３．０８５−２．８６０（ｍ、６Ｈ）、２．７４６−２．６２３（ｍ、４Ｈ）、２．４３０（ｓ、３Ｈ）、２．３２０（ｍ、２Ｈ）、２．１１８−１．８７４（ｍ、２Ｈ）、１．４２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２８０】
2010540462.tif 000294
【０９８８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７９（ｍ、７Ｈ）、４．３２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．３２（ｍ、１１Ｈ）。
【化２８１】
2010540462.tif 000295
【０９８９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．３６−７．６６（ｍ、６Ｈ）。
【化２８２】
2010540462.tif 000296
【０９９０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．２８−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）
【化２８３】
2010540462.tif 000297
【０９９１】
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：７．９４８−７．４０８（ｍ、７Ｈ）、７．２１７（ｍ、５Ｈ）、６．８１１（ｓ、１Ｈ）、６．６１７（ｔ、Ｊ＝５７．２、１１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７９（ｍ、０．７Ｈ）、４．９８８（ｍ、０．３Ｈ）、４．３５６（ｍ、１Ｈ）、３．９０９−３．６５６（ｍ、４Ｈ）、３．４０９（ｍ、１Ｈ）、３．０９６−２．８５６（ｍ、２Ｈ）、２．７８２（ｍ、２Ｈ）、２．４３１（ｓ、３Ｈ）、２．３０５（ｍ、２Ｈ）、２．１６２−１．８９０（ｍ、２Ｈ）。
【化２８４】
2010540462.tif 000298
【０９９２】
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ８．４５２（ｍ、２Ｈ）、７．９０２−７．５９３（ｍ、４Ｈ）、７．２１８（ｍ、５Ｈ）、６．８１２（ｓ、１Ｈ）、６．６１８（ｔ、Ｊ＝５７．０、１１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８８（ｍ、０．７Ｈ）、４．９６６（ｍ、０．３Ｈ）、４．３６０（ｍ、１Ｈ）、３．８８８−３．６５１（ｍ、４Ｈ）、３．４４１（ｍ、１Ｈ）、３．０９４−２．８６８（ｍ、２Ｈ）、２．７９４（ｍ、２Ｈ）、２．４３４（ｓ、３Ｈ）、２．３３４（ｍ、２Ｈ）、２．１２６−１．８９４（ｍ、２Ｈ）、１．７５２（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【化２８５】
2010540462.tif 000299
【０９９３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１．８０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．２６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．８０（ｍ、４Ｈ）、８．４６−８．４８（ｍ、２Ｈ）。
【化２８６】
2010540462.tif 000300
【０９９４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．７８−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．３６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３０（ｍ、８Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．８１（ｍ、２Ｈ）。
【化２８７】
2010540462.tif 000301
【０９９５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−シアノ−５−イソプロピルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．８５−３．０３（ｍ、５Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．６５（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。
【化２８８】
2010540462.tif 000302
【０９９６】
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：８．３２７（ｓ、２Ｈ）、７．９８２−７．５３９（ｍ、４Ｈ）、７．２１５（ｍ、５Ｈ）、６．８０９（ｓ、１Ｈ）、６．６２３（ｔ、Ｊ＝５５．８、１１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９２（ｍ、０．７Ｈ）、４．９９１（ｍ、０．３Ｈ）、４．３６３（ｍ、１Ｈ）、３．７９０（ｍ、４Ｈ）、３．４２１（ｍ、１Ｈ）、３．０８３−２．８６６（ｍ、３Ｈ）、２．７９８（ｍ、２Ｈ）、２．４３０（ｓ、３Ｈ）、２．３０９（ｍ、２Ｈ）、２．１４１−１．８９１（ｍ、２Ｈ）、１．２３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２８９】
2010540462.tif 000303
【０９９７】
３−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ：７．９１９−７．６３０（ｍ、３Ｈ）、７．２３０（ｍ、５Ｈ）、６．９１３−６．４５９（ｍ、５Ｈ）、５．６１２（ｍ、０．７Ｈ）、５．００５（ｍ、０．３Ｈ）、４．３５２（ｍ、１Ｈ）、３．８０１（ｓ、３Ｈ）、３．８９７−３．６５８（ｍ、３Ｈ）、３．４２５（ｍ、１Ｈ）、３．０８２−２．８９３（ｍ、２Ｈ）、２．６９６（ｍ、２Ｈ）、２．４５２（ｓ、３Ｈ）、２．３４６（ｍ、２Ｈ）、２．１５８−１．９０２（ｍ、２Ｈ）、１．２３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２９０】
2010540462.tif 000304
【０９９８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．８２７−６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．６６−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）。
【化２９１】
2010540462.tif 000305
【０９９９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２１（ｍ、８Ｈ）、６．９５−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．７１−５．６７（ｍ、０．７Ｈ）、５．０７（ｍ、０．２Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．１４−１．６４（ｍ、４Ｈ）。
【化２９２】
2010540462.tif 000306
【１０００】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．１４（ｍ、７Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．７１−５．６６（ｍ、０．７Ｈ）、５．０８（ｍ、０．２Ｈ）、４．４６−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、８Ｈ）、２．３４−１．９２（ｍ、４Ｈ）。
【化２９３】
2010540462.tif 000307
【１００１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、７Ｈ）、６．９５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．７１−５．６７（ｍ、０．６Ｈ）、５．１０（ｍ、０．２Ｈ）、４．５０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、８Ｈ）、２．３２−１．９３（ｍ、４Ｈ）。
【化２９４】
2010540462.tif 000308
【１００２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−メチル−４−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピコリンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０６２−８．０６４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．８２−６．８３（ｍ、１Ｈ）、５．６５−５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８３−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、１Ｈ）。
【化２９５】
2010540462.tif 000309
【１００３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、８Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．８９−５．６４（ｍ、０．６Ｈ）、５．１３（ｍ、０．３Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．８４（ｍ、８Ｈ）、２．４６−２．２３（ｍ、５Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【化２９６】
2010540462.tif 000310
【１００４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．４２（ｍ、７Ｈ）、２．８６−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．９７（ｍ、４Ｈ）、４．３４−４．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．４１（ｍ、１１Ｈ）、７．６３−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【化２９７】
2010540462.tif 000311
【１００５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．９０−８．９４（ｍ、２Ｈ）。
【化２９８】
2010540462.tif 000312
【１００６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８０−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ、４Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化２９９】
2010540462.tif 000313
【１００７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．８０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．７６−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化３００】
2010540462.tif 000314
【１００８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．９９−６．７３（ｍ、３Ｈ）、６．３７−６．３２（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．６４（ｍ、０．７Ｈ）、５．０９−５．０６（ｍ、０．２Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．１７−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）。
【化３０１】
2010540462.tif 000315
【１００９】
２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．６７７−６．６８０（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．１３（ｍ、２Ｈ）。
【化３０２】
2010540462.tif 000316
【１０１０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．４３（ｍ、７Ｈ）、２．８３−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．３６−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ、１０Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化３０３】
2010540462.tif 000317
【１０１１】
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．９４（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化３０４】
2010540462.tif 000318
【１０１２】
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３６−４．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．８２（ｍ、４Ｈ）、８．５０−８．５６（ｍ、２Ｈ）。
【化３０５】
2010540462.tif 000319
【１０１３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．６４（ｍ、６Ｈ）、７．１３−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７６６−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６１８−６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．７１−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．２１（ｍ、３Ｈ）。
【化３０６】
2010540462.tif 000320
【１０１４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、７Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．３７−６．３２（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．６４（ｍ、０．７Ｈ）、５．０７−５．０５（ｍ、０．３Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、６Ｈ）、２．２０−１．９１（ｍ、３Ｈ）。
【化３０７】
2010540462.tif 000321
【１０１５】
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−４−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピコリンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．６４−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４７３（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）。
【化３０８】
2010540462.tif 000322
【１０１６】
３−（フルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９０−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．４０−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【化３０９】
2010540462.tif 000323
【１０１７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、２Ｈ）、７．５５−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、８Ｈ）、６．９５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．６８−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．２３−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）。
【化３１０】
2010540462.tif 000324
【１０１８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．４０（ｍ、８Ｈ）、５．３９−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９３（ｍ、４Ｈ）、２．９１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．１２（ｍ、４Ｈ）。
【化３１１】
2010540462.tif 000325
【１０１９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．８０−３．０１（ｍ、７Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８７（ｍ、５Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
【化３１２】
2010540462.tif 000326
【１０２０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０−８．４２（ｍ、３Ｈ）。
【化３１３】
2010540462.tif 000327
【１０２１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．９４−２．４４２（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８４−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．３８−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【化３１４】
2010540462.tif 000328
【１０２２】
６′−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，３′−ビピリジン−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６−８．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、５．７２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８４−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．１２（ｍ、２Ｈ）。
【化３１５】
2010540462.tif 000329
【１０２３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．１７（ｍ、９Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３９−５．３５（ｍ、０．７Ｈ）、４．８２−４．８０（ｍ、０．２Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．８２（ｍ、６Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−１．９１（ｍ、７Ｈ）、１．２７（ｄ、７Ｈ）。
【化３１６】
2010540462.tif 000330
【１０２４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−（オキサゾール−２−イル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．４８−８．６２（ｍ、２Ｈ）。
【化３１７】
2010540462.tif 000331
【１０２５】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．７７（ｍ、８Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．７９０−６．７９３（ｍ、１Ｈ）、５．７１−５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．８９−２．２７（ｍ、３Ｈ）。
【化３１８】
2010540462.tif 000332
【１０２６】
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．００−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−３．０５（ｍ、１１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、５Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、６Ｈ）
【化３１９】
2010540462.tif 000333
【１０２７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メトキシ−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．１５（ｍ、１０Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８１３（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３４（ｍ、０．７Ｈ）、４．８０−４．７９（ｍ、０．２Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．４１−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２４−１．９０（ｍ、７Ｈ）。
【化３２０】
2010540462.tif 000334
【１０２８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−２−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．１２７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．３１（ｍ、５Ｈ）、１．９２−２．０８（ｍ、１Ｈ）。
【化３２１】
2010540462.tif 000335
【１０２９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（フルオロメチル）−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ、９Ｈ）、１．９２−２．３９（ｍ、７Ｈ）、２．８２−３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．９４（ｍ、４Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．３８（ｍ、１０Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【化３２２】
2010540462.tif 000336
【１０３０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−メチル−４−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピコリンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０５７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．１６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．００５−７．００９（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．２９（ｍ、５Ｈ）、１．９１−２．０８（ｍ、１Ｈ）。
【化３２３】
2010540462.tif 000337
【１０３１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（ベンゾフラン−２−イルメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．６５（ｍ、７Ｈ）、７．１７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．８８−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．６５−５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．０１（ｍ、１Ｈ）。
【化３２４】
2010540462.tif 000338
【１０３２】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）イソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７７６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６７６−６．６７９（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）。
【化３２５】
2010540462.tif 000339
【１０３３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．３９（ｍ、６Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．６４−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．３０（ｍ、６Ｈ）。
【化３２６】
2010540462.tif 000340
【１０３４】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−６−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．８８（ｍ、０．５Ｈ）、５．７１−５．６７（ｍ、０．４Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、５Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ、２Ｈ）。
【化３２７】
2010540462.tif 000341
【１０３５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）、δ７．９０１−７．１２４（ｍ、１４Ｈ）、５．３３２（ｍ、０．７７Ｈ）、４．８１１（ｍ、０．２３Ｈ）、４．３６９（ｍ、１Ｈ）、３．８８７−３．６８０（ｍ、４Ｈ）、３．４５２（ｍ、１Ｈ）、３．０８３−２．７９８（ｍ、４Ｈ）、２．３６９（ｍ、１Ｈ）、２．１４６（ｍ、５Ｈ）、１．９０３（ｍ、４Ｈ）。
【化３２８】
2010540462.tif 000342
【１０３６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４５−７．１３３（ｍ、９Ｈ）、５．３２７（ｍ、０．７３Ｈ）、４．８０１（ｍ、０．２７Ｈ）、４．３６５（ｍ、１Ｈ）、３．８５９（ｓ、２Ｈ）、３．７９９−３．６７２（ｍ、２Ｈ）、３．４５４（ｍ、１Ｈ）、３．１２５−２．７３３（ｍ、４Ｈ）、２．３７６（ｍ、１Ｈ）、２．１４８（ｍ、５Ｈ）、１．９３５（ｍ、４Ｈ）。
【化３２９】
2010540462.tif 000343
【１０３７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８０−７．１４６（ｍ、１１Ｈ）、５．３３９（ｍ、０．７３Ｈ）、４．８１０（ｍ、０．２７Ｈ）、４．３６２（ｍ、１Ｈ）、３．８９８（ｓ、２Ｈ）、３．７８７−３．６５１（ｍ、２Ｈ）、３．４６３（ｍ、１Ｈ）、３．１６０−２．７３３（ｍ、４Ｈ）、２．４１４（ｍ、２Ｈ）、２．１６１（ｍ、４Ｈ）、１．９６６（ｍ、１Ｈ）。
【化３３０】
2010540462.tif 000344
【１０３８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−（１，１−ジフルオロエチル）ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４２−７．１４７（ｍ、１３Ｈ）、５．３２９（ｍ、０．７５Ｈ）、４．７５５（ｍ、０．２５Ｈ）、４．３５４（ｍ、１Ｈ）、３．８７９−３．６５４（ｍ、４Ｈ）、３．４５５（ｍ、１Ｈ）、３．０９７−２．７７９（ｍ、４Ｈ）、２．３１６（ｍ、４Ｈ）、２．１４８（ｍ、５Ｈ）、１．９０１（ｍ、４Ｈ）。
【化３３１】
2010540462.tif 000345
【１０３９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３２】
2010540462.tif 000346
【１０４０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（５−イソプロピルイソオキサゾール−３−イル）メチルアミノ）−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３３】
2010540462.tif 000347
【１０４１】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３４】
2010540462.tif 000348
【１０４２】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３５】
2010540462.tif 000349
【１０４３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３６】
2010540462.tif 000350
【１０４４】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３７】
2010540462.tif 000351
【１０４５】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３８】
2010540462.tif 000352
【１０４６】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３３９】
2010540462.tif 000353
【１０４７】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３４０】
2010540462.tif 000354
【１０４８】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３４１】
2010540462.tif 000355
【１０４９】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ）ブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【化３４２】
2010540462.tif 000356
【１０５０】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−５−（（Ｒ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド。
【１０５１】
実施例４：メマプシン１β−セクレターゼ活性およびカテプシンＤ活性の阻害
基質ペプチドであるＮＨ３−ＥＬＤＬＡＶＥＦＷＨＤＲ−ＣＯ２（配列番号１）を１０％氷酢酸中に２ｍｇ／ｍＬで溶かし、０．００９Ｍ  ＮａＯＨで希釈して、ｐＨ４．１でμＭ濃度を得た。３７℃で平衡状態とした後、一定分量のメマプシン２を加えることで反応を開始した。ある時間間隔で少量サンプルを取り、等容量のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦマトリクス（α−ヒドロキシ桂皮酸／アセトン、２０ｍｇ／ｍＬ）と合わせ、直ちにステンレス製ＭＡＬＤＩサンプルプレート上に二連でスポット載置した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析を、ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥで行った。その装置の運転は、ポジティブモードでの加速電圧２５０００ボルトで１５０ｎｓのディレーにて行った。質量／電荷比（ｍ／ｚ）を有するイオンを、６５０から２０００原子質量単位の範囲で検出した。Ｖｏｙａｇｅｒ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒモジュールによってデータを解析して、基質および所定混合物中の相当する産生物の質量種についてのイオン強度データを得た。産生物のシグナル強度の産生物および相当する基質の両方のシグナル強度の合計に対する比として、相対産生物形成量を計算した。単位時間当たりに形成される相対産生物を、下記モデルを用いて、初期の１５％産生物形成を表すデータの非線形回帰分析から得た。
【数１】
2010540462.tif 000357
【１０５２】
式中、ｋは相対加水分解速度定数であり、Ｔは秒単位の時間であった。初期速度は、阻害されていない対象との比較で表し、上記の強力結合モデルに適合させた。結果は上記の表１に示してある。
【１０５３】
実施例５：細胞ＡβＩＣ５０測定
メマプシン２活性に対する化合物の効力を、Ａβ産生の細胞アッセイで求めた。細胞膜を良好に貫通する化合物は、エンドソームコンパートメントでメマプシン２活性を阻害する能力を示したことから、Ａβの産生を遮断した。ロンドン変異およびスウェーデン変異を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％密集度で多ウェルプレートに接種した。化合物をＤＭＳＯに溶かして１ｍＭ近くの濃度とし、培地で希釈して４μＭ近くの最終濃度とした（最終０．４％ＤＭＳＯ）。化合物を連続希釈し、接種から４８時間後に、多ウェルプレート中の細胞に加えた。インキュベーションを、５％ＣＯ２で３７℃にて２４時間続けた。少量サンプルを取り、サンドイッチＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いてＡβ４０含有量についてのアッセイを行った。対照インキュベーションと比較した化合物濃度範囲にわたるＡβ４０の量を、４パラメータＩＣ５０モデルに適合させた。結果は、上記表１に示されている。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2010540462.tif 000364
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