(57)【要約】血栓症を治療するため、および患者における続発性虚血症の可能性および／または重症度を軽減するための、血小板ＡＤＰ受容体阻害剤として有用な化合物が提供される。
2010504357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010504357.tif 000149
（Ｉ）
［式中、
Ｙ1は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＣＲ5およびＣＨ2からなる群から選択され；
Ｙ2は、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−ＮＲ72、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールＣ1-6アルキルからなる群から選択され、その中で、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびアリール部分の各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、チオ、Ｃ3-6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ｒ4は、Ｈまたは−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロサイクリルＣ1-6アルコキシおよび−ＮＲ72からなる群から選択され；
Ｒ7は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールＣ1-6アルキルからなる群から選択されるか、あるいは適宜、窒素に結合した２つのＲ7基は、窒素原子と共に一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；その中で、前記Ｃ1-6アルキルおよびアリールＣ1-6アルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾールおよびチオフェンからなる群から選択される芳香環であり、その各々は、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されており、
Ｒ8は各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ7、−Ｃ（＝ＮＲ8a）−Ｎ（Ｒ8b）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8a、−Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ8b、−（ＣＨ2）mＯＲ8b、−Ｏ（ＣＨ2）mＮ（Ｒ8b）2および−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ8b）2からなる群から選択され、
Ｒ8aは各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび−ＮＲ7からなる群から選択される基であり；
Ｒ8bは各々独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から選択される基であり、あるいは適宜、窒素に結合した２つのＲ8b基は、窒素原子と共に一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；その中で、前記Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルカノイルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されており；
Ｌ1は、結合、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−および−ＣＨ2ＣＯ−からなる群から選択される連結基であり；
Ｌ2は、結合、−ＣＲ92−、−ＣＲ92ＣＨ2−および−ＣＯ−からなる群から選択される連結基であり；
Ｒ9は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、並びにハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、オキソおよびチオの群から選択される０〜２個の置換基で置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
下付き文字ｍは各々独立して、１、２または３である］
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙ1がＮＨであり、かつＹ2がＣＯである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｙ1がＯであり、かつＹ2がＣＨ2である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｙ1がＣＨであり、かつＹ2がＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｙ1がＮであり、かつＹ2がＣＨである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｙ1がＣＨであり、かつＹ2がＮである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｙ1およびＹ2がＣＨ2である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａｒ1およびＡｒ2が各々独立して、ベンゼン、チオフェンまたはテトラゾールであり、その各々は１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されている、請求項１〜７のいずれか一つの化合物。
【請求項９】
Ａｒ1が、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されたベンゼンである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1が、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されたチオフェンである、請求項８の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されたテトラゾールである、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2が、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されたベンゼンである、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物。
【請求項１３】
Ａｒ2が、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されたチオフェンである、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物。
【請求項１４】
Ｌ1が結合である、請求項１〜１３のいずれか一つの化合物。
【請求項１５】
Ｌ1が−ＣＯ−である、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１６】
Ｌ1が−ＣＨ2−である、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１７】
Ｌ1が−ＮＨＣＯ−である、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
Ｌ1が−ＣＨ2ＣＯ−である、請求項１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１９】
Ｌ2が結合である、請求項１〜１８のいずれか一つの化合物。
【請求項２０】
Ｌ2が−ＣＲ92−である、請求項１〜１９のいずれか一つの化合物。
【請求項２１】
Ｌ2が−ＣＲ92ＣＨ2−である、請求項１〜１９のいずれか一つの化合物。
【請求項２２】
Ｌ2が−ＣＯ−である、請求項１〜１９のいずれか一つの化合物。
【請求項２３】
少なくとも一つのＲ9がＨである、請求項１〜２２のいずれか一つの化合物。
【請求項２４】
少なくとも一つのＲ9が−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である、請求項１〜２１のいずれか一つの化合物。
【請求項２５】
少なくとも一つのＲ9が−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ6である、請求項１〜２１のいずれか一つの化合物。
【請求項２６】
少なくとも一つのＲ9がヘテロサイクリルである、請求項１〜２１のいずれか一つの化合物。
【請求項２７】
少なくとも一つのＲ9が独立して、
【化２】
2010504357.tif 000150
［式中、該波線は該分子の残りの部分への結合点を示す］
からなる群から選択され；
その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、オキソおよびチオの群から選択される０〜２個の置換基で置換されている、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
少なくとも一つのＲ9が独立して、
【化３】
2010504357.tif 000151
［式中、該波線は該分子の残りの部分への結合点を示す］
からなる群から選択される、請求項２６の化合物。
【請求項２９】
式：
【化４】
2010504357.tif 000152
（ＩＩＡ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ａｒ2が、チオフェンまたはベンゼンであり、その各々は１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されており；並びに
ｎが１である、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸；および
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミド）酢酸
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３３】
式：
【化５】
2010504357.tif 000153
（ＩＩＢ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ａｒ2が、チオフェンまたはベンゼンであり、その各々は１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されており；並びに
ｎが１である、請求項３３の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項３６】
２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（３−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−メトキシフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３，５−ジクロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロ−Ｎ−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸；
１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素；
２−（３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；および
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）酢酸
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３７】
式：
【化６】
2010504357.tif 000154
（ＩＩＣ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３７の化合物。
【請求項３９】
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸エチル；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸２−モルホリノエチル；
Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−ヨード−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−イソプロポキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
３−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）酢酸；
２−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド；および
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（３−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミドの式を有する、請求項１の化合物。
【請求項４１】
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミドの式を有する、請求項１の化合物。
【請求項４２】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミドの式を有する、請求項１の化合物。
【請求項４３】
式：
【化７】
2010504357.tif 000155
（ＩＩＩ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ａｒ2が、チオフェンまたはベンゼンであり、その各々は１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されており；並びに
ｎが１である、請求項４３の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項４６】
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−フェニル酢酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
Ｎ−（（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（３−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸メチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４７】
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸；および
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−フェニル酢酸
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４８】
式：
【化８】
2010504357.tif 000156
（ＩＩＩＡ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項４９】
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸エチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（８−メトキシ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
メチル ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−エチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；および
３−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５０】
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５１】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミドである、請求項１の化合物。
【請求項５２】
式：
【化９】
2010504357.tif 000157
（ＩＶ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項５３】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；並びに
ｎが１である、請求項５２の化合物。
【請求項５４】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項５５】
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（６−カルバモイル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
４−（４−カルバモイル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（４−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（４−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；および
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）酢酸
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項５６】
式：
【化１０】
2010504357.tif 000158
（Ｖ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項５７】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；並びに
ｎが１である、請求項５６の化合物。
【請求項５８】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項５９】
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸である、請求項１の化合物。
【請求項６０】
式：
【化１１】
2010504357.tif 000159
（ＶＩ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項６１】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；並びに
ｎが１である、請求項６０の化合物。
【請求項６２】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項６３】
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸である、請求項１の化合物。
【請求項６４】
式：
【化１２】
2010504357.tif 000160
（ＶＩＩ）
［式中、該下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する、請求項１の化合物。
【請求項６５】
Ｒ1が、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8が、ハロゲンまたはアルコキシであり；並びに
ｎが１である、請求項６４の化合物。
【請求項６６】
Ｒ1が、Ｆであり、
Ｒ2が、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7が、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである、請求項３０の化合物。
【請求項６７】
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸である、請求項１の化合物。
【請求項６８】
医薬的に許容される担体および請求項１〜６７のいずれか一つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項６９】
請求項１〜６７のいずれか一つの化合物の治療上の有効量を哺乳類に投与する段階を含むことを特徴とする、哺乳類における血栓症および血栓症関連症状の予防または治療方法。
【請求項７０】
前記哺乳類がヒトである、請求項６９の方法。
【請求項７１】
前記化合物が第２の治療剤と併用して投与される、請求項６９の方法。
【請求項７２】
前記第２の治療剤が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血小板減少性紫斑病；血管形成、頚動脈内膜剥離術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント留置、並びに血管内装置および装具の挿入がもたらす侵襲的手技の後の血栓性および再狭窄合併症からなる群から選択される症状または障害の治療に有用である、請求項７１の方法。
【請求項７３】
前記第２の治療剤が、抗血小板化合物、抗凝血剤、線維素溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール低下剤、血圧低下剤およびセロトニン遮断剤からなる群から選択される、請求項７１の方法。
【請求項７４】
前記第２の治療剤が、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストからなる群から選択される抗血小板化合物である、請求項７１の方法。
【請求項７５】
前記第２の治療剤が、トロンビン阻害剤、クマジン、ヘパリンおよびラブノックス（登録商標）からなる群から選択される抗凝血剤である、請求項７１の方法。
【請求項７６】
前記第２の治療剤が、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および関節リウマチ剤からなる群から選択される抗炎症性化合物である、請求項７１の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項７１の方法。
【請求項７８】
医薬的に許容される担体と共に、請求項１〜６７のいずれか一つの化合物の治療上の有効量を、原発性虚血症を患っている患者に投与することを特徴とする、続発性虚血症の発症の予防方法。
【請求項７９】
前記原発性および／または続発性虚血症が、心筋梗塞、安定または不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、脳血栓、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項７８の方法。
【請求項８０】
請求項１〜６７のいずれか一つの化合物の治療上の有効量を、治療が必要な哺乳類に投与する段階を含むことを特徴とする、哺乳類における少なくとも部分的にＡＤＰ誘導性血小板凝集を介した症状または障害の予防または治療方法。
【請求項８１】
前記哺乳類が、循環器疾患を起こしやすいかまたはそれを患っている、請求項８０の方法。
【請求項８２】
前記循環器疾患が、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血小板減少性紫斑病；血管形成、頚動脈内膜剥離術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント留置、並びに血管内装置および装具の挿入がもたらす侵襲的手技の後の血栓性および再狭窄合併症からなる群から選択される疾患の少なくとも一つである、請求項８１の方法。
【請求項８３】
請求項１〜６７のいずれか一つの化合物の治療上の有効量を、医薬的に許容されるベヒクルまたは担体に混合することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が本明細書で引用される、２００６年９月２０日に出願されたＵＳ６０／８４６，３２８、および２００７年９月１７日に出願されたＵＳ１１／８５６，６１６の優先権を主張する。
【０００２】
（政府援助研究および開発に基づく発明に対する権利の陳述）
適用なし。
【０００３】
（コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリスト別表の参照）
適用なし。
【背景技術】
【０００４】
血栓性合併症は、先進工業国における主な死因である。これらの合併症の例には、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血小板減少性紫斑病が含まれる。血栓性および再狭窄合併症はまた、侵襲的手技、例えば、血管形成、頚動脈内膜剥離術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術(vascular gram surgery)、ステント留置、並びに血管内装置および装具(prosthesis)の挿入の後でも起こる。血小板凝集はこれらの症状（イベント）に重要な役割を果たすと一般に考えられる。通常は脈管構造中を自由に循環する血小板は、活性化および凝集して、破裂動脈硬化病変または侵襲的手技（例えば血管形成）によって引き起こされた乱れた血流と共に血栓を形成するようになり、血管閉塞をもたらす。血小板活性化は、様々な薬剤、例えば、露出した内皮下マトリックス分子（例えばコラーゲン）によって、または血液凝固カスケードにおいて形成されるトロンビンによって開始されうる。
【０００５】
血小板活性化および凝集の重要な介在物質はＡＤＰ（アデノシン ５’−二リン酸）であり、それは、様々な薬剤、例えばコラーゲンおよびトロンビンによって活性化されると脈管構造中の血小板から放出され、損傷した血液細胞、内皮または組織から放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多くの血小板の動員および存在する血小板凝集の安定化をもたらす。血小板ＡＤＰ受容体を介した凝集は、ＡＤＰおよびいくつかのその誘導体により活性化され、ＡＴＰ（アデノシン ５’−三リン酸）およびいくつかのその誘導体により拮抗される(Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856)。それゆえ、血小板ＡＤＰ受容体は、プリンおよび／またはピリミジンヌクレオチドによって活性化されるＰ２受容体ファミリーのメンバーである(King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514)。
【０００６】
選択的アンタゴニストを用いた最近の薬理学的データによって、ＡＤＰ依存性血小板凝集には少なくとも２つのＡＤＰ受容体の活性化が必要であることが示唆されている(Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117)。一つの受容体は、クローン化Ｐ２Ｙ1受容体と同一のようであり、それはホスホリパーゼＣの活性化および細胞内カルシウム動員を媒介し、血小板形態変化に必要である。凝集するために重要な第２の血小板ＡＤＰ受容体は、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。この受容体（Ｐ２Ｙ12）についての遺伝子またはｃＤＮＡの分子クローニングが最近報告されている(Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409:202-207)。その薬理学的特性およびシグナル伝達特性に基づき、この受容体は、以前はＰ２ＹADP(Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82)、Ｐ２ＴAC(Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394)またはＰ２Ｙｃｙｃ(Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159)と呼ばれていた。
【０００７】
抗血栓作用を有しており、様々な直接的または間接的に作用する、ＡＤＰ依存性血小板凝集の合成阻害剤が報告されている。経口で有効な抗血栓性チエノピリジン類のチクロピジンおよびクロピドグレルは、おそらく不安定かつ不可逆的に作用する代謝物の形成を通して、ＡＤＰ誘導性血小板凝集、放射標識したＡＤＰ受容体アゴニストである２−メチルチオアデノシン ５’−二リン酸の血小板への結合、および他のＡＤＰ依存性イベントを間接的に阻害する(Quinn, M.J. & Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667)。内因性アンタゴニストＡＴＰのいくつかのプリン誘導体、例えば、ＡＲ−Ｃ（以前はＦＰＬもしくはＡＲＬ）６７０８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸは、選択的な血小板ＡＤＰ受容体アンタゴニストであり、それはＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルに有効である(Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230)。新規のトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が、Ｐ2T−アンタゴニストとして開示されている（ＷＯ９９／０５１４４）。血小板ＡＤＰ受容体阻害剤としての三環系化合物もまた、ＷＯ９９／３６４２５に開示されている。ピペラジン誘導体は、ＷＯ０２／０９８８５６に記載されている。これらの抗血栓性化合物の標的は、アデニリルシクラーゼまたはＰ２Ｙ12の阻害を媒介する血小板ＡＤＰ受容体のようである。
【０００８】
これらの化合物にかかわらず、より効果的な血小板ＡＤＰ受容体阻害剤が必要である。特に、循環器疾患（とりわけ血栓症関連疾患）の予防および／または治療に有用である、抗血栓作用を有する血小板ＡＤＰ受容体阻害剤が必要である。
【０００９】
（発明の簡単な概要）
本発明は、式：
【化１】
2010504357.tif 000003
（Ｉ）
を有する化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
記号Ｙ1は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＣＲ5およびＣＨ2からなる群から選択される基を表す。
【００１１】
記号Ｙ2は、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨおよびＮからなる群から選択される。
【００１２】
記号Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−ＮＲ72、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールＣ1-6アルキルからなる群から選択され、その中で、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびアリール部分の各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、チオ、Ｃ3-6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
【００１３】
記号Ｒ4は、Ｈまたは−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈである。
【００１４】
記号Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択される。
【００１５】
記号Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロサイクリルＣ1-6アルコキシおよび−ＮＲ72からなる群から選択される。
【００１６】
記号Ｒ7は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールＣ1-6アルキルからなる群から選択されるか、あるいは適宜、窒素に結合した２つのＲ7基は、窒素原子と共に一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；その中で、前記Ｃ1-6アルキルおよびアリールＣ1-6アルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
【００１７】
記号Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾールおよびチオフェンからなる群から選択される芳香環を表し、その各々は、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されている。
【００１８】
記号Ｒ8は各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ7、−Ｃ（＝ＮＲ8a）−Ｎ（Ｒ8b）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8a、−Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ8b、−（ＣＨ2）mＯＲ8b、−Ｏ（ＣＨ2）mＮ（Ｒ8b）2および−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ8b）2からなる群から選択される基を表す。
【００１９】
各記号Ｒ8aは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび−ＮＲ7からなる群から独立して選択される基を表す。
【００２０】
各記号Ｒ8bは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から独立して選択される基を表し、あるいは適宜、窒素に結合した２つのＲ8b基は、窒素原子と共に一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；その中で、前記Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルカノイルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
【００２１】
記号Ｌ1は、結合、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−および−ＣＨ2ＣＯ−からなる群から選択される連結基を表す。
【００２２】
記号Ｌ2は、結合、−ＣＲ92−、−ＣＲ92ＣＨ2−および−ＣＯ−からなる群から選択される連結基である。
【００２３】
各記号Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、並びにハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、オキソおよびチオの群から選択される０〜２個の置換基で置換されたヘテロサイクリルからなる群から独立して選択される基を表す。
【００２４】
下付き文字ｍは各々独立して、１、２または３である。
【００２５】
本明細書で提供される化合物に加えて、本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに血栓症の治療および続発性虚血症の発症の予防における本化合物の使用方法を提供する。
【００２６】
（図面の簡単な説明）
適用なし。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
定義
用語「治療（処置）（treat、treatingおよびtreatment）」とは、疾患またはその付随症状を軽減または抑制するいずれの方法もいう。
【００２８】
用語「治療上の有効量」とは、治療されるべき疾患、症状または障害の一つ以上の症状の進行を予防しまたは低下させるのに十分な投与されるべき化合物の量をいう。
【００２９】
用語「阻害」とは、機能、または活性、または関連する活性（例えば、ＡＤＰ）を低下させる化合物の能力をいう。その様々な形式で本明細書に用いられる「阻害」は、ＡＤＰに関連する活性の拮抗および部分的拮抗を含むものと意図される。ＡＤＰの阻害剤は、例えば、結合して、部分的または全体的に酵素活性を遮断する化合物である。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「化合物」は、特定の分子全体だけでなく、その医薬的に許容され、薬理学的に活性な誘導体、例えば、これらに限らないが、塩、プロドラッグ複合体(prodrug conjugate)（例えばエステルおよびアミド）、代謝物、水和物、溶媒和物なども含むものと意図される。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む物、並びに特定の量で特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じるいずれの物も含むものと意図される。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、その受け手(recipient)に有害であってはならないものと意図される。
【００３２】
「患者」は、哺乳類のような動物、例えば、これらに限らないが、霊長類（例えば、人）、雌牛、羊、ヤギ、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウスなどを含むと本明細書で定義される。いくつかの態様において、患者は人である。
【００３３】
本明細書で用いられるように、用語「ＡＤＰを介する疾患または症状」等とは、正常よりも低いかまたは高いＡＤＰ活性の特徴を有する疾患または症状をいう。ＡＤＰを介する疾患または症状は、ＡＤＰの調節によって、原因となっている症状または疾患にある程度の影響が与えられるものである（例えば、ＡＤＰ阻害剤またはアンタゴニストは、少なくとも何人かの患者において、患者の健康にある程度の改善をもたらす）。
【００３４】
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に断りがなければ、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1-8は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。用語「アルケニル」とは、炭素基に直接結合した一つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基をいう。同様に、用語「アルキニル」とは、一つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基をいう。このような不飽和アルキル基の例には、これらに限らないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級同族体(higher homolog)および異性体が含まれる。用語「シクロアルキル」とは、示された数の環原子を有しており（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）、かつ十分に飽和されているかまたは環の頂点の間に一つしか二重結合がない炭化水素環をいう。「アルキル」と組み合わせて「シクロアルキル」が用いられる場合（例えばＣ3-5シクロアルキル−アルキル）、シクロアルキル部分は、３〜５個の炭素原子を有しており、一方、アルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分（例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であるものと意図される。
【００３５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（もしくはチオアルコキシ）はそれらの通常の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を通して分子の残りの部分に結合したアルキル基をいう。端的に言えば、用語「Ｃ1-6アルキルアミノ」は、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基、またはその組合せ、例えばメチル、エチル、２−メチルプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルメチルを含むものと意図される。
【００３６】
用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールオキシアルキル」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、またはアルキル基に結合した酸素に直接結合したアリール基をいう。端的に言えば、上記の組み合わせた用語の一部としてのアリールは、同様にヘテロアリールを含むものと意図される。
【００３７】
単独でまたは別の置換基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に断りがなければ、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものと意図される。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものと意図される。
【００３８】
用語「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、飽和炭化水素環を指し、二環式および多環式環を含む。同様に、炭素環原子の代わりにヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＳｉ）を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、それぞれ、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロシクロアルキレン」と呼ばれうる。したがって、用語「ヘテロサイクリル」には、ヘテロアリール基または環が含まれる。シクロアルキルおよびヘテロサイクリル基の例は、例えば、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾイル、チアゾイルなどである。シクロアルキルおよびヘテロサイクリル部分はまた、ハロゲン原子、または他の基、例えばニトロ、アルキル、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシ、アリールオキシなどで適宜置換されていてもよい。いくつかの態様において、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分は、環内に３〜１２個の炭素原子を有するもの（例えば、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルなど）である。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキレン部分は、環内に１〜３個のヘテロ原子を有するもの（例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニルなど）である。また、用語「（シクロアルキル）アルキル」とは、アルキル部分に結合したシクロアルキル部分を有する基をいう。例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロペンチルプロピルである。
【００３９】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものと意図される。
【００４０】
用語「アリール」は、特に断りがなければ、多価不飽和、典型的には芳香族の炭化水素基を意味し、それは単環、または共に縮合しもしくは共有結合した多環（３つまでの環）であってもよい。アリール基の例は、フェニル（またはベンゼン）、ナフチル、ビフェニルなどである。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（もしくは環）を指し、その中で、窒素および硫黄原子は適宜酸化されており、窒素原子は適宜四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残りの部分に結合しうる。これらに限らないが、ヘテロアリール基の例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル（もしくは２−チオフェニル）、３−チエニル（もしくは３−チオフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジル、４−ピラジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、４−テトラゾイル、５−テトラゾイル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環構造の各々についての置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００４１】
用語「置換」とは、化合物の原子または原子団を別の原子または原子団と置き換えることをいう。例えば、原子または原子団は、以下の置換基または群(group)の一つ以上で置換されうる：ハロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ8アルキル、ハロＣ1−Ｃ8アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシＣ1−Ｃ8アルコキシ、ハロＣ1−Ｃ8アルコキシ、チオＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールオキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ8アルキル、１〜２個の二重結合を含むＣ2−Ｃ8アルケニル、１〜２個の三重結合を含むＣ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8アルキル（アルケニル、アルキニル）基、シアノ、ホルミル、オキソ、チオ、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニル、アリールカルボニルヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールＣ1−Ｃ8アルキルアミノカルボニル、アリールオキシ、ハロＣ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ2−Ｃ8アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ8アルキニルオキシ、アリールＣ1−Ｃ8アルコキシ、アミノＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノＣ1−Ｃ8アルキル、アリールアミノＣ1−Ｃ8アルキル、アミノ、Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルアリールアミノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、アリールチオ、ハロＣ1−Ｃ8アルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ8アルキルアミノスルホニル、Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミノスルホニルおよびアリールアミノスルホニル。可能な置換基のリストの前に用語「置換」が現れる場合、該用語を該基のすべての要素に適用するものと意図される。
【００４２】
用語「無置換」とは、原子または原子団の置換がない天然の化合物をいう。
【００４３】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒の酸または塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものと意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、無溶媒または適当な不活性溶媒中で、中性型のこのような化合物を十分な量の好ましい塩基と接触させることによって塩基付加塩を得てもよい。医薬的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニウム、亜鉛もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、無溶媒または適当な不活性溶媒中で、中性型のこのような化合物を十分な量の好ましい酸と接触させることによって酸付加塩を得てもよい。医薬的に許容される酸付加塩の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などから誘導されるもの、並びに比較的無毒の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などから誘導される塩が含まれる。アミノ酸（例えばアルギン酸など）の塩、および有機酸（例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸(galactunoric acid)など）の塩もまた含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある特定の化合物は、該化合物を塩基または酸付加塩に変換させる塩基性および酸性の官能基を含む。
【００４４】
塩を塩基または酸と接触させ、通常の方法で親化合物を単離することによって、中性型の本化合物を再生してもよい。親型の本化合物は、特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において、様々な塩の形態と異なっているが、その他の点では、該塩は本発明のために親型の本化合物と等しい。
【００４５】
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して、本発明の化合物を与える化合物である。また、プロドラッグは、インビトロ環境中、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬と共に経皮貼付容器(transdermal patch reservoir)中に入れた場合、本発明の化合物にゆっくりと変換されうる。
【００４６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和物型および溶媒和物型（例えば水和物型）で存在しうる。一般に、溶媒和物型は非溶媒和物型と等しく、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。本発明の特定の化合物は、多結晶形(multiple crystalline form)または非晶形で存在しうる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって意図される使用について等しく、本発明の範囲内にあるものと意図される。
【００４７】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（キラル中心）または二重結合を有しており；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体（例えば、分離したエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００４８】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する一つ以上の原子で、非天然の割合の原子の同位体を含んでいてもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、亜リン酸−３２（32Ｐ）または炭素−１４（14Ｃ）で放射標識されうる。本発明の化合物のすべての同位体の変形は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【００４９】
概要
態様の説明
化合物
上記を考慮して、本発明は、一つの態様において、式：
【化２】
2010504357.tif 000004
（Ｉ）
を有する化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５０】
記号Ｙ1は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、ＣＲ5およびＣＨ2からなる群から選択される基を表す。
【００５１】
記号Ｙ2は、ＣＯ、ＣＨ2、ＣＨおよびＮからなる群から選択される。
【００５２】
記号Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−ＮＲ72、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールＣ1-6アルキルからなる群から選択され、その中で、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルおよびアリール部分の各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、チオ、Ｃ3-6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
【００５３】
記号Ｒ4は、Ｈまたは−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈである。
【００５４】
記号Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択される。
【００５５】
記号Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロサイクリルＣ1-6アルコキシおよび−ＮＲ72からなる群から選択される。
【００５６】
記号Ｒ7は各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールＣ1-6アルキルからなる群から選択されるか、あるいは適宜、窒素に結合した２つのＲ7基は、窒素原子と共に一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；その中で、前記Ｃ1-6アルキルおよびアリールＣ1-6アルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
【００５７】
記号Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾールおよびチオフェンからなる群から選択される芳香環を表し、その各々は、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されている。
【００５８】
記号Ｒ8は各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲ7、−Ｃ（＝ＮＲ8a）−Ｎ（Ｒ8b）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8a、−Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ8b、−（ＣＨ2）mＯＲ8b、−Ｏ（ＣＨ2）mＮ（Ｒ8b）2および−（ＣＨ2）mＮ（Ｒ8b）2からなる群から選択される基を表す。
【００５９】
各記号Ｒ8aは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび−ＮＲ7からなる群から独立して選択される基を表す。
【００６０】
各記号Ｒ8bは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルカノイルからなる群から独立して選択される基を表し、あるいは適宜、窒素に結合した２つのＲ8b基は、窒素原子と共に一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し；その中で、前記Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルカノイルの各々は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている。
【００６１】
記号Ｌ1は、結合、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−および−ＣＨ2ＣＯ−からなる群から選択される連結基を表す。
【００６２】
記号Ｌ2は、結合、−ＣＲ92−、−ＣＲ92ＣＨ2−および−ＣＯ−からなる群から選択される連結基である。
【００６３】
各記号Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、並びにハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、オキソおよびチオの群から選択される０〜２個の置換基で置換されたヘテロサイクリルからなる群から独立して選択される基を表す。
【００６４】
下付き文字ｍは各々独立して、１、２または３である。
【００６５】
態様の一つの群において、Ｙ1はＮＨであり、Ｙ2はＣＯである。態様の一つの群において、Ｙ1はＯであり、Ｙ2はＣＨ2である。態様の一つの群において、Ｙ1はＣＨであり、Ｙ2はＣＨである。態様の一つの群において、Ｙ1はＮであり、Ｙ2はＣＨである。態様の一つの群において、Ｙ1はＣＨであり、Ｙ2はＮである。態様の一つの群において、Ｙ1およびＹ2はＣＨ2である。
【００６６】
態様の別の群において、Ａｒ1およびＡｒ2は各々独立して、ベンゼン、チオフェンまたはテトラゾールである。態様の一つの群において、Ａｒ1はベンゼンである。態様の一つの群において、Ａｒ1はチオフェンである。態様の一つの群において、Ａｒ2はテトラゾールである。態様の一つの群において、Ａｒ2はベンゼンである。態様の一つの群において、Ａｒ2はチオフェンである。本明細書のいずれの態様においても、Ａｒ1およびＡｒ2を含む基(group)の各々は、１〜２個のＲ8置換基で適宜置換されている。
【００６７】
態様の一つの群において、Ｌ1は結合である。態様の一つの群において、Ｌ1は−ＣＯ−である。態様の一つの群において、Ｌ1は−ＣＨ2−である。態様の一つの群において、Ｌ1は−ＮＨＣＯ−である。態様の一つの群において、Ｌ1は−ＣＨ2ＣＯ−である。態様の一つの群において、Ｌ2は結合である。態様の一つの群において、Ｌ2は−ＣＲ92−である。態様の一つの群において、Ｌ2は−ＣＲ92ＣＨ2−である。態様の一つの群において、Ｌ2は−ＣＯ−である。
【００６８】
態様の別の群において、少なくとも一つのＲ9はＨである。態様の一つの群において、少なくとも一つのＲ9は−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である。態様の一つの群において、少なくとも一つのＲ9は−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ6である。態様の一つの群において、少なくとも一つのＲ9はヘテロサイクリルである。態様の一つの群において、少なくとも一つのＲ9は独立して、
【化３】
2010504357.tif 000005
［式中、波線は分子の残りの部分への結合点を示す］
からなる群から選択され；
その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルキル、オキソおよびチオの群から選択される０〜２個の置換基で置換されている。態様の一つの群において、少なくとも一つのＲ9は独立して、
【化４】
2010504357.tif 000006
［式中、波線は分子の残りの部分への結合点を示す］
からなる群から選択される。
【００６９】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化５】
2010504357.tif 000007
（ＩＩＡ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７０】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化６】
2010504357.tif 000008
（ＩＩＢ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７１】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化７】
2010504357.tif 000009
（ＩＩＣ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７２】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化８】
2010504357.tif 000010
（ＩＩＩ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７３】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化９】
2010504357.tif 000011
（ＩＩＩＡ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７４】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化１０】
2010504357.tif 000012
（ＩＶ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７５】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化１１】
2010504357.tif 000013
（Ｖ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７６】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化１２】
2010504357.tif 000014
（ＶＩ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７７】
態様の別の群において、該化合物は、式：
【化１３】
2010504357.tif 000015
（ＶＩＩ）
［式中、下付き文字ｎは、０〜２の整数である］
を有する。
【００７８】
態様の別の群において、
Ｒ1は、Ｈ、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨＲ7またはハロゲンであり；
Ｒ3は、Ｈであり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルまたはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、ハロゲンまたはアルコキシであり；並びに
ｎは１である。
態様の一つの群において、
Ｒ1は、Ｆであり、
Ｒ2は、ＮＨＲ7であり、並びに
Ｒ7は、ＣＨ3または４−フルオロベンジルである。
【００７９】
本発明のさらに他の化合物は：
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（３−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
メチル ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−メトキシフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸エチル；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（３，５−ジクロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸２−モルホリノエチル；
Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−ヨード−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−イソプロポキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
３−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）酢酸；
２−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−フェニル酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸；
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−フェニル酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸エチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（８−メトキシ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−エチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（３−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
３−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（６−カルバモイル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
４−（４−カルバモイル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（４−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（４−（４−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸；
２−（５−クロロ−Ｎ−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）酢酸；
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸；
１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素；
２−（３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸；
２−（３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（３−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸メチル；
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸；および
２−（１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ）酢酸である。
【００８０】
当業者の慣行と一致して、ラベル付けされていない結合（例えば、ラベル付けされていない末端を有するもの）は、メチル（ＣＨ3）基を図示するものと意図される。
【００８１】
一般的な合成反応式
【化１４】
2010504357.tif 000016
Ｉ
これらの化合物を製造するのに用いられる出発物質および試薬は、一般に、商業的供給元（例えばアルドリッチケミカル社）から入手可能であるか、または当業者に知られている方法である、参考文献、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 および Supplementals; 並びに Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65に記載の以下の手順で製造される。以下の合成反応式は、単に本発明の化合物が合成されうるいくつかの方法を説明するに過ぎず、これらの合成反応式に様々な修正が加えられてもよく、それは本願に含まれる開示に言及して、当業者に示唆されている。
【００８２】
合成反応式の出発物質および中間体は、必要であれば、通常の技術、例えば、これらに限らないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを用いて単離および精製されうる。このような物質は、通常の手段、例えば物理定数およびスペクトルデータを用いて評価されうる。
【００８３】
特に断りがなければ、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、最も好ましくかつ好都合には、約室温（または外界温度）、例えば、約２０℃で、大気圧下、不活性雰囲気下で行われる。
【００８４】
反応式Ａによって、式Ｉの化合物の製造方法が記載され、その中で、Ｙ1はＯであり、残りの記号は上記と同義である。
反応式Ａ
【化１５】
2010504357.tif 000017
【００８５】
サリチル酸を無水酢酸と反応させ、続いてシュウ酸クロリドを用いて酸塩化物を形成し、それを様々な安息香酸エステル化合物と反応させることでアミドに変換することによって、式Ｉの化合物を製造してもよい。塩基性条件下でエステル交換を行うことによって、サリチルアミド３を得る。パラホルムアルデヒドを用いて、中間体サリチルアミド３を二環式化合物４に環化した。化合物４のエステルを当業者に知られている方法で加水分解して、遊離カルボン酸を得てもよい。例えば、共溶媒、典型的には、テトラヒドロフランまたはジオキサンと共に水酸化リチウム水を用いて加水分解法を行ってもよい。三級アミン塩基の存在下、カルボン酸５をカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵで処理し、続いて適当な時間の後にカップリングされるべきアミンを加えて、アミド６を得ることによって、アミド結合の形成を遂行してもよい。
【００８６】
反応式Ｂによって、様々なＡｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2基を有する式Ｉの化合物の別の製造が説明される。
反応式Ｂ
【化１６】
2010504357.tif 000018
【００８７】
４段階で共通の中間体５を最初に合成することによって（反応式Ａ）、様々なＡｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2基を有する式Ｉの化合物を製造してもよい。反応式Ａからの酸塩化物をｐ−メトキシベンジルアミンで処理し、続いてパラホルムアルデヒドを用いて環化して、二環式環化合物を得てもよい。次いで酸性条件下でｐ−メトキシベンジル官能基を開裂させて、共通の中間体５を得てもよい。銅触媒によるカップリングを用いて、様々なハロ置換化合物を化合物５とカップリングさせて化合物６を得、続いて必要であれば、いずれの官能基を脱保護してもよい。反応式Ａの条件を用いてカップリングさせてアミドを形成することによって、または還元的アミノ化を行って還元された結合(reduced linkage)を得ることによって、合成の完了を遂行してもよい。以下に詳細に与えられる例によって、与えられた一般的な方法で製造された化合物が説明される。
反応式Ｃ
【化１７】
2010504357.tif 000019
【００８８】
適当なアントラニル酸エステル１および適当に置換したＡｒ1アニリンである化合物２を用いて開始し、必要であれば、過剰のホスゲンおよび三級アミン塩基で該化合物の一つを処理することによって、様々なＡｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2基を有する式Ｉの化合物を製造してもよい。過剰のホスゲンを除去した後、活性化中間体をジクロロメタンのような溶媒に溶解し、残りの試薬および三級アミン塩基を加える。次いで先の反応式に記載された条件を用いて、該環化生成物を最終の化合物４にさらに合成してもよい。
【００８９】
組成物
本発明の別の態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物を単独でまたは併用し、医薬的に許容される担体と混合した医薬組成物が提供される。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、溶液または懸濁液の形態であってもよい。血栓障害の対応において、本発明の化合物または医薬組成物はまた、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤、坐剤、注射可能な投与のための無菌溶液もしくは懸濁液などの形態であってもよく、または成形体(shaped article)に組み入れられてもよい。
【００９１】
錠剤、カプセル剤などに組み入れられてもよい典型的な添加剤には、これらに限らないが、結合剤（例えばアカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）、および賦形剤（例えば微結晶セルロース）、崩壊剤（コーンスターチもしくはアルギン酸）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、甘味料（例えばショ糖もしくは乳糖）、または香料が含まれる。剤形がカプセルである場合、上記の物質に加えて、それにはまた、液体担体、例えば水、生理食塩水、または脂肪油が含まれていてもよい。様々な型の他の物質が、塗料として、または単位製剤(dosage unit)の物理的形態の調整剤(modifier)として用いられてもよい。注射用無菌組成物を、通常の医薬的慣行に従って製剤化してもよい。例えば、活性化合物のベヒクル（例えば油、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪ベヒクル）溶液もしくは懸濁液、またはリポソームの中にあるのが望ましい。緩衝液、防腐剤、抗酸化剤などが、許容される医薬的慣行に従って組み入れられてもよい。
【００９２】
また、治療的投与のために用いられるべき式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物の製剤、または本発明の化合物を含む医薬組成物は、無菌でなければならない。無菌は、無菌膜、例えば０．２ミクロンの膜を通して濾過することによって、または他の通常の方法によって容易に遂行されうる。製剤は、典型的には、固形形態で、好ましくは凍結乾燥形態で保管される。好ましい投与経路は経口的であるが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物の製剤、または本発明の医薬組成物はまた、注射で、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、筋肉内、大腸、直腸、経鼻、経皮もしくは腹腔内投与されてもよい。様々な製剤、例えば、これらに限らないが、坐剤、埋め込み型ペレット(implanted pellet)もしくは小円筒、エアゾール、経口製剤および局所製剤（例えば軟膏剤、液滴および皮膚パッチ）を同様に用いてもよい。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物、および本発明の医薬組成物はまた、生物分解性ポリマーもしくは合成シリコン（例えば、サイラスティック）、シリコンゴムまたは市販品として入手可能な他のポリマーのような不活性物質を用いてもよい形状および物品（例えばインプラント）に組み入れられてもよい。本発明の化合物および医薬組成物はまた、リポソーム運搬システムの形態、例えば小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重層小胞で提供されてもよい。リポソームは、当業者によく知られている方法を用いて、様々な脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成されうる。
【００９３】
治療／投与の方法
さらに別の態様において、本発明は、上記のように単独または本発明の医薬組成物の一部として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物の治療上の有効量を哺乳類に投与することによる、哺乳類における血栓症の予防または治療方法を提供する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物、および本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物を含む本発明の医薬組成物は、単独で、または循環器疾患、特に血栓症関連疾患の予防もしくは治療のための多成分の治療計画の一部として使用するのに適している。例えば、本発明の化合物または医薬組成物は、いずれの血栓症、特に血小板依存性血栓性適応症、例えば、これらに限らないが、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血小板減少性紫斑病；侵襲的手技、例えば血管形成、頚動脈内膜剥離術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント留置、並びに血管内装置および装具の挿入後の血栓性および再狭窄合併症のための薬物または治療剤として用いられてもよい。
【００９４】
本発明の化合物および医薬組成物はまた、哺乳類における血栓症の予防または治療における他の治療剤または診断剤と併用して、多成分の治療計画の一部として用いられてもよい。特定の好ましい態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、一般に許容される医学的慣行に従ってこれらの症状のために典型的に処方される他の化合物、例えば抗凝血剤、血小板溶解薬、または他の抗血栓剤、例えば血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンと共に同時投与されうる。本発明の化合物と共に投与されうるさらに他の薬剤には、抗血小板化合物、線維素溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール低下剤、血圧低下剤およびセロトニン遮断剤が含まれる。適当な抗血小板化合物には、ＧＰＩＩＢ−ＩＩＩａアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストが含まれる。適当な抗凝血剤には、トロンビン阻害剤、ｆＸａ阻害剤、クマジン（ワルファリン）、ヘパリンおよびラブノックス（登録商標）が含まれる。適当な抗炎症性化合物には、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および関節リウマチ剤が含まれる。本発明の化合物と共にこれらの薬剤を同時投与することによって、減少した用量の血小板溶解薬を適用することもまた可能となり、それゆえ、出血性の副作用の可能性を最小化しうる。本発明の化合物および医薬組成物はまた、相乗的な方法で作用して、血栓溶解療法に成功した後の再閉塞も予防し、および／または再灌流への時間も短縮しうる。
【００９５】
関連する方法において、本発明の化合物は続発性虚血症の予防に有用である。これらの方法において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、続発症の発症可能性(likely occurrence)を予防または低下させるのに十分な量で、原発性虚血症を患っている患者に投与される。一般に、原発性および／または続発性虚血症は、心筋梗塞、安定または不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術後の急性再閉塞、再狭窄、脳血栓、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害および間欠性跛行から選択される。
【００９６】
本発明の化合物および医薬組成物は、通常は、哺乳類、例えば霊長類（例えば、人）、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラットおよびマウスにおいてインビボで、またはインビトロで利用されうる。本発明の化合物または医薬組成物の上記で定義した生物学的特性は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、インビボ調査によって容易に特徴付けされて、抗血栓効果、並びに止血および血液学的パラメータにおける効果を評価しうる。
【００９７】
本発明の化合物または医薬組成物を用いた治療が必要な患者（典型的には哺乳類）は、最適な効果を与える用量を投与されうる。投与の用量および方法は患者によって異なり、治療されるべき哺乳類の型、その性別、体重、食事、同時薬物療法、全般的な臨床状態、用いられる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの特定の化合物、該化合物もしくは医薬組成物が用いられる具体的用途、および当該医学の技術分野における当業者が認識する他の要素のような要素に依存する。
【００９８】
治療上有効な用量は、インビトロまたはインビボ法によって決定されうる。本発明の特定の化合物または医薬組成物の各々について、必要な最適用量を決定するために個々の決定がなされうる。治療上有効な用量の範囲は、投与経路、治療対象および患者の症状の影響を受ける。皮下針による注射について、用量が体液に運搬されることが想定されうる。他の投与経路について、吸収効率は、薬理学においてよく知られている方法によって、各化合物について個々に決定されなければならない。したがって、治療専門家が用量を決め、必要に応じて投与経路を修正して、最適な治療効果を得ることが必要でありうる。
【００９９】
有効な用量レベル、言い換えれば、目的の結果（すなわち、血小板ＡＤＰ受容体阻害）を達成するのに必要な用量レベルの決定は、当業者によって容易に決定される。典型的には、本発明の化合物または医薬組成物の適用は低用量レベルで開始され、目的の効果が達成されるまで用量レベルを増加させる。本発明の化合物および組成物は、１回のまたは数回に分けた１日量の投与計画で、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量の範囲内にある有効量で経口投与されうる。医薬的に許容される担体が本発明の医薬組成物に用いられる場合、典型的には、約５〜５００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物を、許容される医薬的慣行によって必要とされる医薬的に許容される担体、例えば、これらに限らないが、生理学的に許容されるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、染料、香料等と混合する。これらの組成物中の活性成分の量は、示された範囲内の適当な用量が得られるようにする。
【０１００】
当業者がより明確に理解し、かつ本発明を実施することができるように、以下の製造および実施例が与えられる。これらは本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではなく、単にその例証および典型であるものとみなされるべきである。
【０１０１】
（実施例）
合成反応式の出発物質および中間体は、必要に応じて、通常の技術、例えば、これらに限らないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを用いて単離および精製されうる。このような物質は、通常の手段、例えば物理定数およびスペクトルデータを用いて評価されうる。
【０１０２】
特に断りがなければ、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、最も好ましくかつ好都合には、約室温（または外界温度）、例えば、約２０℃で、大気圧下、不活性雰囲気下で行われる。
【０１０３】
以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書に記載した方法、または当該技術分野でよく知られている他の方法を用いて合成した。
【０１０４】
化合物および／または中間体を、２６９５分離モジュールを有するＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ クロマトグラフィシステム（ミルフォード、マサチューセッツ）を用いて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって評価した。分析カラムは、メルク ＫＧａＡ（ダルムシュタット、ドイツ）からのＣ−１８ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８Ｅ カラムであった。該物質の鏡像異性体純度を、２５ｍＭ 酢酸アンモニウムおよび１％ トリエチルアミンと共に７５／２５ ヘキサン／エタノールで溶離するレジス・テクノロジーズ(Regis Technologies)からの（Ｒ，Ｒ）−ＵＬＭＯカラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣによって測定した。あるいは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８ ２．１ｍｍ×１５ｍｍカラムを有するＷａｔｅｒｓ Ｕｎｉｔｙ（ＵＰＬＣ）システムを用いて評価を行った。典型的には、５％ アセトニトリル／９５％ 水で開始し、Ａｌｌｉａｎｃｅシステムについて５分、およびＡｃｑｕｉｔｙシステムについて１分の時間をかけて、９５％ アセトニトリルまで進めるグラジエント溶離を用いた。すべての溶媒には、０．１％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が含まれていた。２２０または２５４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収によって化合物を検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、ＥＭＤケミカルズ社（ギブスタウン、ＮＪ）から入手した。いくつかの例において、ガラス地(glass backed)シリカゲルプレート、例えば、ＥＭＤ シリカゲル ６０ ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ プレートを用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって純度を評価した。ＴＬＣの結果は、紫外線下で、またはよく知られているヨウ素蒸気および他の様々な染色法を用いることで、視覚的に容易に検出された。
【０１０５】
移動相としてアセトニトリル／水を用いた２つのアジレント１１００シリーズ ＬＣＭＳ装置のうち１つにおいて、質量分析を行った。一方のシステムは調整剤としてＴＦＡを用い、陽イオンモードで測定を行い、他方はギ酸または酢酸アンモニウムを用い、陽イオンおよび陰イオンモードで測定を行う。いくつかの化合物において、バリアン ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（パロアルト、カリフォルニア）を用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を行った。スペクトルの基準は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトであった。いくつかの化合物試料は、試料の溶解性の増大を促進するために高温（例えば、７５℃）で実行した。
【０１０６】
Ｓｑ１６ｘもしくはＳｇ１００ｃクロマトグラフィシステムおよびあらかじめ充填した(prepackaged)シリカゲルカラム（すべてテレダインイスコ(Teledyne Isco)（リンカーン、ＮＥ）から購入した）を用いて分取分離を行った。あるいは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって、またはＣ−１８ 逆相カラムを用いたＨＰＬＣによって、化合物および中間体を精製した。イスコシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィに用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水およびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに用いた典型的な溶媒は、０．１％ トリフルオロ酢酸を有する様々な濃度のアセトニトリルおよび水であった。
【０１０７】
実施例１
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（４）
反応式１
【化１８】
2010504357.tif 000020
段階１：１ａ：
【化１９】
2010504357.tif 000021
２Ｌ 三つ口丸底フラスコ中の３，４−ジフルオロ安息香酸（１２０．０ｇ、０．７５８９ｍｏｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（９６．４％、１．０Ｌ）を加えた。混合物を室温で１．０時間、機械的に攪拌し、次いで０℃に冷却した。発煙ＨＮＯ3（ＨＮＯ3含量＞９０％、５７．３０ｍＬ、１．２７３ｍｍｏｌ、１．６７７当量）を３０分かけて滴下して加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、攪拌しながら砕いた氷（５ｋｇ）に少しずつゆっくりと注いだ。４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸が黄色固形物として析出した。スラリーを０℃で０．５時間攪拌し、次いでブフナー漏斗を通して固形生成物を濾過で集めた。淡黄色固形物１ａを冷水ですすぎ、次いで風乾し；１２０ｇ（７９％）を得た。
【０１０８】
段階２：１ｂ：
【化２０】
2010504357.tif 000022
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸１ａ（４０．０ｇ、１９６．９４７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（１．０Ｌ）に、濃Ｈ2ＳＯ4（６０．０ｍＬ）を加え、透明な混合物を２日間還流した。次いでメタノールを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分液した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、淡黄色固形物として４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル１ｂを得た（３９．７１ｇ、９３％）。
【０１０９】
段階３：
【化２１】
2010504357.tif 000023
４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル１ｂ（２３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２００ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（含水(wet)、５０％ 水、６．０ｇ）を加え、混合物をパール水素化装置(Parr hydrogenator)において５０ＰＳＩで３時間振とうした。次いでセライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮して、無色固形物として２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル１ｃを得た（１９．０ｇ、９６％）。
【０１１０】
段階４：
アニリン１ｃ（４．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２６ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および４−イソシアナト安息香酸メチル（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間攪拌した。濃いオフホワイトの懸濁液が形成された。濾過を通して固形物を集めた。それには非環化尿素（１ｄ）および少量の目的のキナゾリンジオンが含まれていた。固形物の一部（６．９５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（１９ｍＬ）に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し、すべての出発物質が目的の生成物に変換されるまで１００℃で攪拌した。次いで混合物を冷却し、水で全容積２００ｍＬに希釈し、濾過した。固形物を吸引によって終夜乾燥し、減圧乾燥して、化合物１ｅを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 11.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (d, 3H).
【０１１１】
段階５：
段階４からのメチルエステル１ｅの１，４−ジオキサン溶液（８０ｍＬ）に、１Ｍ 水酸化リチウム水（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、カルボン酸固形物の沈殿が止むまでＨＣｌ（３Ｍ）で酸性化し、水で全容積３００ｍＬに希釈し、濾過した。白色固形物を吸引によって終夜乾燥し、次いで減圧乾燥して、定量的収率で濃厚白色粉末として化合物１ｆを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 11.29 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 2.78 (s, 3H)
【０１１２】
段階６：
５−クロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１ｇ）（３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、続いて塩酸（１Ｍ）でクエンチした。次いでこの混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧濃縮して、無色油としてアルコール（１ｈ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):  δ 6.78 (m, 2H), 4.71 (s, 2H).
【０１１３】
段階７：
０℃のアルコール１ｈ（２．３９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）に、三臭化リン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に加温し、２日間攪拌した。溶液を水で希釈し、分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、目的の臭化物１ｉおよび出発物質のアルコール１ｈの３：４混合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.95 (s, 2H).  1H NMR 微量 (DMSO, 400 MHz):  δ7.07 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.62 (s, 2H).
【０１１４】
段階８：
段階７からのクルードの混合物のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜２０％ ＤＣＭ／ヘキサン）によって、目的のアルキルアジド（１ｊ）を得て、それを次の段階に直接用いた（１．０２ｇ、３３％）．
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  7.03 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
【０１１５】
段階９：
アジド１ｊ（１．０２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、塩化スズ二水和物（２．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのアジドがアミンに変換されるまで（ＨＰＬＣによって決定）、混合物を室温で攪拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルを加えた。有機層を乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色油として化合物１ｋを得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  6.89 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.01 (br s, 2H).
【０１１６】
段階１０：
酸１ｆ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物をアミン１ｋ（４１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、生じた固形物を単離して、薄いベージュ色の固形物として目的のアミド（４）を得た。
C21H16ClFN4O3SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 459.1。
【０１１７】
実施例２
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６，７−ジフルオロ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（５５）
反応式２
【化２２】
2010504357.tif 000024
段階１：
三フッ化物２ａ（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）溶液（２００ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（１５ｇ、３８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１３０℃に加熱し、すべての出発物質が消費されるまで攪拌した。生じた濃いベージュ色の半固形物を砕いた氷（２Ｌ）で処理し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。固形物を濾過によって集め、終夜減圧乾燥して、白色固形物として化合物（２ｂ）を得た（１４．２ｇ）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  7.73 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H).
【０１１８】
段階２：
フェノール２ｂ（５．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（１０ｍＬ）に、無水酢酸（４．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を塩酸（３Ｍ、１２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として酢酸２ｃを得た（５．１２ｇ、７２％）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  7.90 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 2.22 (s, 3H).
【０１１９】
段階３：
酸２ｃ（１．１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、シュウ酸クロリド（０．７０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて数滴のＤＭＦを加えた。気体の発生が止んだ後、反応液をＨＰＬＣによって調べ、完了であると決定した。混合物を濃縮し、次の段階に直接用いた。
【０１２０】
段階４：
４−アミノ安息香酸メチル（０．９０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、３当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、段階３からのクルードの酸塩化物のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応が完了したことをＨＰＬＣで確認した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで１回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、酢酸２ｅおよび遊離フェノール２ｆの混合物として固形物を得た（１．３４ｇ、収率７１％）。
【０１２１】
段階５：
段階４からの粗生成物（１．３４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、次いで塩酸（１Ｍ）で酸性化した。終夜静置すると沈殿が形成され、それを濾過し、吸引によって終夜乾燥して、白色固形物としてフェノール２ｆを得た（０．８６ｇ、７４％）．
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  11.86 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H).
【０１２２】
段階６：
アミド２ｆ（０．８６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（０．４２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と混合し、次いで混合物をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、予めトルエンで満たしたディーン・スターク・トラップの下で２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを用いて分液した。水相を酢酸エチルで再び抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、薄いベージュ色の固形物として化合物２ｇを得た（０．９２ｇ、定量）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  8.02 (d, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
【０１２３】
段階７：
二フッ化物２ｇ（０．９２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封可能な管内で、３時間１２０℃で加熱した。次いでそれを冷却し、水で希釈した（１００ｍＬ）。生じた白色沈殿を濾過によって単離し、乾燥して、白色固形物として化合物２ｈを得た（０．８１ｇ、８６％）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ 7.96 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
【０１２４】
段階８：
メチルエステル２ｈ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、１Ｍ 水酸化リチウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのエステルが消費されるまで（ＨＰＬＣ）、混合物を攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｍ）および水（３ｍＬ）で希釈した。生じた白色固形物を濾過し、終夜乾燥して、薄いベージュ色の粉末として化合物２ｉを得た（１７８ｍｇ、９４％）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  7.97 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
【０１２５】
段階９：
カルボキシアルデヒド１ｇ（１６８μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩２ｊ（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２７０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム水／水／酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。クルードの残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１〜１０％ 酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色油として目的のアミン２ｋを得た（７３ｍｇ、２２％）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  6.93 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.18 (t, 3H).
【０１２６】
段階１０：
実施例１、段階１０に類似する方法で、化合物２Ｌを合成した。
C25H23ClFN3O5SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 532.2。
【０１２７】
段階１１：
実施例１、段階５に類似する方法で、化合物５５を合成した。
C23H19ClFN3O5SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 504.1。
【０１２８】
実施例３〜５
２−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物６）；
【化２３】
2010504357.tif 000025
３−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸（化合物４０）；
【化２４】
2010504357.tif 000026
３−（Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸（化合物８６）；
【化２５】
2010504357.tif 000027
実施例２に記載した方法に類似する方法で、化合物６、４０および８６を製造した。
化合物６についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 517.0。
化合物４０についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 531.0。
化合物８６についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 518.0。
【０１２９】
実施例６
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（５）
反応式３
【化２６】
2010504357.tif 000028
段階１：
アミノ酸３ａ（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）混合懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ジエチルエーテル溶液、４８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。すべての出発物質の酸がメチルエステル３ｂに変換されるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物を濃い油に濃縮し、それを次の段階に直接用いた。
【０１３０】
段階２：
０℃の化合物３ｂの酢酸溶液（１２０ｍＬ）に、塩化スルフリル（４．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。すべての出発物質のチオフェンが消費されるまで、さらに塩化スルフリル（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。クルードの混合物を減圧濃縮し、次いで炭酸水素ナトリウム水（注意して）およびＤＣＭを用いて分液した。有機層を濃縮し、クルードの残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％ 酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色油として化合物３ｃを得た。油をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、勢いよく攪拌しながら４Ｍ 塩酸のジオキサン溶液で酸性化した。次いで固形物を濾過して、ベージュ色のＨＣｌ塩として化合物３ｃを得た（６．２４ｇ、５１％）。
C7H8ClNO2SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 206.0, 208.0。
【０１３１】
段階３：
実施例１、段階１０に類似する方法で、化合物３ｄ（１８）を合成した。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  11.31 (s, 1H), 9.58 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.73 (d, 3H).
【０１３２】
段階４：
実施例１、段階５に記載した方法に類似する方法で、化合物５を合成した。
C22H16ClFN4O5SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 503.0。
【０１３３】
実施例７〜８
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物５６）；
【化２７】
2010504357.tif 000029
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸（化合物５７）；
【化２８】
2010504357.tif 000030
実施例６に記載した方法に類似する方法で、化合物５６および５７を合成した。
化合物５６についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 490.1。
化合物５７についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 504.1。
【０１３４】
実施例９
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸（２７）
反応式４
【化２９】
2010504357.tif 000031
段階１：
チオフェンカルボキシアルデヒド４ａ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、マロン酸（３．４３ｇ、３３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。それを室温に冷却し、濾過した。終夜静置すると、沈殿が形成され、濾過を通してそれを単離し、減圧乾燥して、白色固形物として化合物４ｂを得た（２．１３ｇ、３４％）。
NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  7.54 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.81 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H).
【０１３５】
段階２：
アミノ酸４ｂ（１．３８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ジエチルエーテル溶液、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜７０％ 酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、無色油として目的のアミノエステル４ｃを得た。
NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  7.33 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.44 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.68 (m, 2H).
【０１３６】
段階３：
実施例６、段階２に類似する方法で、化合物４ｄを合成した。
C8H8ClO2SについてのＭＳ実測値は、(M-NH2)+ 203.0, 205.0。
【０１３７】
段階４：
実施例１、段階１０に類似する方法で、化合物４ｅを合成した。
NMR (DMSO, 400 MHz):  δ  9.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 2.77 (d, 3H).
【０１３８】
段階５：
実施例１、段階５に類似する方法で、化合物２７を合成した。
C23H18ClFN4O5SについてのＭＳ実測値は、(M-H)- 515.0, 517.0。
【０１３９】
実施例１０
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）プロパン酸（化合物７９）；
【化３０】
2010504357.tif 000032
実施例９に類似する方法で、化合物７９を合成した。
化合物７９についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 504.0。
【０１４０】
実施例１１
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物７）；
反応式５
【化３１】
2010504357.tif 000033
段階１：
アルデヒド１ｇ（３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルシアニド（４．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ2（約５０ｍｇ）と混合した。生じた茶色溶液を室温で３０分間攪拌し、次いでアンモニア（７Ｍ メタノール溶液、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を密封可能な管内で、９０分間５０℃に加熱した。酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、濃縮して、薄いベージュ色の固形物として化合物５ａを得た（２．１７ｇ、４５％）。
(DMSO, 400 MHz):  δ 7.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.10 (s, 2H).
【０１４１】
段階２：
実施例１、段階１０に類似する方法で、化合物５ｂを合成した。
C22H15ClFN5O3SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 484.1。
【０１４２】
段階３：
ニトリル５ｂ（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のイソプロパノールおよび水の１：１混合溶液（５ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質の消費が完了するまで、混合物を８０℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣで直接精製して、白色固形物として化合物７を得た。
C22H16ClFN8O3SについてのＭＳ実測値は、(M-H)- 525.0, 527.0。
【０１４３】
実施例１２〜２４
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物５４）
【化３２】
2010504357.tif 000034
Ｎ−（（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物１１）；
【化３３】
2010504357.tif 000035
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物１２）；
【化３４】
2010504357.tif 000036
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（化合物１６）；
【化３５】
2010504357.tif 000037
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（ｍ−トリル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物２２）；
【化３６】
2010504357.tif 000038
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−メトキシフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２３）；
【化３７】
2010504357.tif 000039
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２４）；
【化３８】
2010504357.tif 000040
Ｎ−（（２−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物２８）；
【化３９】
2010504357.tif 000041
Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物２９）；
【化４０】
2010504357.tif 000042
Ｎ−（（３，５−ジクロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物３０）；
【化４１】
2010504357.tif 000043
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物３１）；
【化４２】
2010504357.tif 000044
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物３４）
【化４３】
2010504357.tif 000045
４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ベンズアミド（化合物６１）；
【化４４】
2010504357.tif 000046
実施例１１に記載した方法に類似する方法で、Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（５４）、並びに化合物１１、１２、１６、２２、２３、２４、２８、２９、３０、３１、３４および６１を合成した。
化合物５４(DMSO, 400 MHz):  δ 9.76 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).  
化合物５４についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 514.0。
化合物１１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 521.3。
化合物１２についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 521.3。
化合物１６についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 507.0。
化合物２２についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 501.0。
化合物２３についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 517.0。
化合物２４についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 505.0。
化合物２８についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 521.0。
化合物２９についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 556.0。
化合物３０についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 556.0。
化合物３１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 571.0。
化合物３４についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 555.0。
化合物６１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 492.3。
【０１４４】
実施例２５
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（２１）
反応式６
【化４５】
2010504357.tif 000047
段階１：
ニトリル５ｂ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン塩酸（７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間７０℃に加熱した。反応混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈した。濾過を通して生じた固形物を単離して、定量的収率で薄いベージュ色の固形物として化合物６ａを得た。
(DMSO, 400 MHz):  δ 9.08 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.77 (d, 3H).
【０１４５】
段階２：
ヒドロキシアミジン６ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ピリジン（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸エチル（１０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、濾過を通して固形物を単離して、定量的収率で化合物６ｂを得た。
(DMSO, 400 MHz):  δ  11.28 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 2.79 (d, 3H), 1.24 (t, 3H).
【０１４６】
段階３：
炭酸エステル６ｂ（４６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびＨＣｌ（１Ｍ）を用いて、反応混合物を全容積４０ｍＬおよびｐＨ約３に希釈した。固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２１を得た（１０７ｍｇ、２２％）。
(DMSO, 400 MHz):  δ 11.30 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.80 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 2.74 (d, 3H).  化合物２１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+:543.0。
【０１４７】
実施例２６
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物２５）
【化４６】
2010504357.tif 000048
化合物６ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、チオカルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。シリカゲル（１ｇ）のクロロホルムおよびメタノールの５：１混合溶液（２０ｍＬ）を反応液に加え、懸濁液を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として化合物２５を得た（９ｍｇ、１０％）。
C23H16ClFN6O4S2についてのＭＳ実測値は、(M-H)- 557.0, 559.0。
【０１４８】
実施例２７
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物３２）
【化４７】
2010504357.tif 000049
化合物６ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、チオカルボニルジイミダゾール（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１３μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４〜５時間攪拌し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として化合物３２を得た。
C23H16ClFN6O4S2についてのＭＳ実測値は、(M-H)- 556.7, 558.8。
【０１４９】
実施例２８
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物７１）；
【化４８】
2010504357.tif 000050
実施例２５に記載した方法に類似する方法で、化合物７１を製造した。
標題の化合物：C23H18ClFN4O5SについてのＭＳ実測値は、(M+H)+530.0。
【０１５０】
実施例２９
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物７５）；
【化４９】
2010504357.tif 000051
実施例２７に記載した方法に類似する方法で、化合物７５を合成した。
化合物７５についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 545.8。
【０１５１】
実施例３０
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド）酢酸（５１）
反応式７
【化５０】
2010504357.tif 000052
段階１：
ジフルオロアントラナリド(difluoroanthranalide)１ｃ（５．６９ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、ホスゲンのトルエン溶液（１．９Ｍ、１６０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）から蒸発させ、減圧乾燥して、薄いベージュ色の固形物８ａを得た。該物質は、アンモニアで処理した場合に目的の尿素を与えることが分かったが、その他の点では評価されなかった。
【０１５２】
段階２：
塩化チオニル（１．４６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を０℃で加えることによって、無水ＨＣｌを製造した。これに３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸８ｂ（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、炭酸水素ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮して、定量的収率でメチルエステル８ｃを得た。
H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H).
【０１５３】
段階３：
化合物８ｃの酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（デグサ、２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、白色固形物としてアニリン８ｄを得た（２段階について１．５４ｇ、８３％）。
H1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H).  
【０１５４】
段階４：
アニリン８ｄ（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化カルバモイル８ａ（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、減圧濃縮し、粗生成物（尿素および少量の８ｅ）をさらに精製することなく次の段階に用いた。
【０１５５】
段階５：
段階４からの粗生成物のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．７ｍＬ ３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封可能な管内で、終夜１００℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、濾過を通して固形物を単離して、薄いベージュ色の固形物として化合物８ｅを得た（２段階について３３０ｍｇ、８０％）。
C18H16FN3O5についてのＭＳ実測値は、(M+H)+ 374.2。
【０１５６】
段階６：
実施例１、段階５に類似する方法で、化合物８ｆを合成した。
【０１５７】
段階７：
実施例１、段階１０に類似する方法を用い、化合物８ｆおよび３ｃを用いて化合物８ｇを製造した。
(DMSO, 400 MHz):  δ  7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
【０１５８】
段階８：
実施例１、段階５に類似する方法を用いて、化合物５１を合成した。
化合物５１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+:533.0。
【０１５９】
実施例３１
２−（３−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸１５
反応式８
【化５１】
2010504357.tif 000053
段階１：
アミノニトリル７ａ（化合物５ａについて記載した方法に類似する方法を用いて、３−クロロベンズアルデヒドから製造）（０．７６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、塩酸（６Ｍ、１５ｍＬ）に溶解した。混合物を２時間還流し、室温に冷却し、濃縮し、次の段階に直接用いた。
【０１６０】
段階２：
実施例３０、段階２に類似する方法で、化合物７ｃを合成した。粗生成物を次の段階に直接用いた。
【０１６１】
段階３：
実施例１、段階１０に類似する方法で、化合物７ｄを合成した。
【０１６２】
段階４：
実施例１、段階５に類似する方法で、化合物１５を合成した。
(DMSO, 400 MHz):  δ  11.27 (s, 1H), 9.17 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.64 (dd, 1H), 2.77 (d, 3H).  化合物１５についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 497.0。
【０１６３】
実施例３２〜３８
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）酢酸（化合物１９）；
【化５２】
2010504357.tif 000054
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−フェニル酢酸（化合物５８）；
【化５３】
2010504357.tif 000055
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（化合物６０）；
【化５４】
2010504357.tif 000056
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（化合物６３）；
【化５５】
2010504357.tif 000057
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（化合物６４）；
【化５６】
2010504357.tif 000058
（Ｓ）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−フェニル酢酸（化合物６５）；
【化５７】
2010504357.tif 000059
２−（３−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物８１）；
【化５８】
2010504357.tif 000060
実施例３１に記載した方法に類似する方法で、対応の市販品として入手可能なアミノ酸をエステル化したものから、化合物１９、５８、６０、６３、６４、６５、および８１を合成した。
化合物１９についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 483.0。
化合物５８についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 450.1。
化合物６０についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 464.2。
化合物６３についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 456.0。
化合物６４についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 470.2。
化合物６５についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 448.2。
化合物８１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 484.0。
【０１６４】
実施例３９
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−フェニルプロパン酸（化合物５９）
【化５９】
2010504357.tif 000061
上記の実施例に記載した方法に類似する方法で、対応の市販品として入手可能なアミノ酸から標題の化合物を製造した。
(DMSO, 400 MHz):  δ  8.71 (d, 1H),  7.82 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.13 - 7.38 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H).
【０１６５】
実施例４０
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルベンズアミド）酢酸（化合物４１）
【化６０】
2010504357.tif 000062
反応式９
【化６１】
2010504357.tif 000063
段階１：
実施例３０、段階２に類似する方法で、化合物９ｂを合成した。
H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０１６６】
段階２：
臭化アリール９ｂ（１．００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８．３８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気した。この溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）2Ｃｌ2を加え、生じた混合物を終夜還流し、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ）で精製して、カルバミン酸エステル９ｃを得た（１．０８ｇ、９３％）。
H1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
【０１６７】
段階３：
Ｂｏｃ保護アミン９ｃ（１．０４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を４Ｍ 塩酸のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。濾過可能な固形物が形成されるまで、反応液を少量のジエチルエーテルでゆっくりと希釈した。濾過を通して固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、薄いベージュ色の固形物として化合物９ｄを得た（ＨＣｌ塩）（４８２ｍｇ、６１％）。
H1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).  
【０１６８】
段階４：
実施例３０に類似する方法を用いて、化合物４１を製造した。
C23H18ClFN4O5SについてのＭＳ実測値は、(M-H)- 515.0, 517.0。
【０１６９】
実施例４１
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアミド）酢酸（化合物４２）；
【化６２】
2010504357.tif 000064
実施例４０の段階１〜３および実施例３０の段階４に類似する方法を用いて、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルから化合物４２を合成した。
化合物４２についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 533.0。
【０１７０】
実施例４２
２−（２−クロロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸（化合物４３）；
【化６３】
2010504357.tif 000065
実施例３０に類似する方法を用いて、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸から化合物４３を合成した。
化合物４３についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 537.0。
【０１７１】
実施例４３
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物４４）；
【化６４】
2010504357.tif 000066
実施例４０の段階１〜３および実施例３０の段階４に類似する方法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から化合物４４を合成した。
化合物４４についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 521.0。
【０１７２】
実施例４４
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド（化合物５２）；
【化６５】
2010504357.tif 000067
実施例１１に記載された方法に類似する方法を用いて、実施例３０の中間体８ｆおよび実施例１１の化合物５ａから化合物５２を製造した。
化合物５２についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 557.0。
【０１７３】
実施例４５
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−メトキシベンズアミド（化合物５３）；
【化６６】
2010504357.tif 000068
実施例２５に記載された方法に類似する方法を用いて、実施例３０の中間体８ｆから化合物５３を製造した。
(DMSO, 400 MHz):  δ  9.26 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.72 (d, 3H).  化合物５３についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 573.0。
【０１７４】
実施例４６
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（３−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１１１）；
【化６７】
2010504357.tif 000069
実施例４０の段階１〜３および実施例３０の段階４に類似する方法を用いた化合物１１１。
(DMSO, 400 MHz):  δ  8.28 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 2.77 (d, 3H).  化合物１１１についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 503.0。
【０１７５】
実施例４７
反応式１０
【化６８】
2010504357.tif 000070
段階１：
（Ｒ）−フェニルグリシノール９ａ（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド５ａ（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（４．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびカリウムシアニド（２．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。ごく少量のイミンが残存するまで、生じた懸濁液を攪拌した。混合物を減圧濃縮した。ＤＣＭおよび水を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ）で精製して、２：１のジアステレオマー比からなる黄色油として化合物９ｂを得た（４．６２ｇ、４６％）。
(DMSO, 400 MHz):  δ  7.37 (m, 5H), 7.28 (m, 3H), 7.0 (m, 2.5H), 5.04 (t, 1H), 4.88 (t, 0.5H), 4.77 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (m, 1.5H), 3.43 (m, 3H).
【０１７６】
段階２：
実施例６、段階１に記載された方法に類似する方法を用いて、ニトリル９ｂをヒドロキシアミジン９ｃに変換した。粗物質を精製することなく次の段階に用いた。
MS 実測値: (M+H)+ 326.3, 328.0.
【０１７７】
段階３：
実施例６、段階２に記載された方法に類似する方法を用いて、ヒドロキシアミジン９ｃを炭酸エステル９ｄに変換した。
MS 実測値: (M+H)+ 398.0, 400.0.
【０１７８】
段階４：
実施例６、段階３に記載された方法に類似する方法を用いて、炭酸エステル９ｄをオキサジアゾロン９ｆに変換した。この段階で２つのジアステレオマーをプレパラティブＨＰＬＣで分離してもよい。
MS 実測値: (M+H)+ 352.0, 354.0.
【０１７９】
段階５：
０℃のオキサジアゾロン９ｆ（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、四酢酸鉛（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物としてアミン９ｇを得て、それを次の段階に直接用いた。
MS 実測値: (M-H)- 230.2, 232.0.
【０１８０】
段階６：
実施例１、段階１０に記載された方法に類似する方法を用いて、化合物４５を製造した。該物質の鏡像異性体純度を、２５ｍＭ 酢酸アンモニウムおよび１％ トリエチルアミンと共に７５／２５ ヘキサン／エタノールで溶離するレジス・テクノロジーズからの（Ｒ，Ｒ）−ＵＬＭＯカラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）を用いたキラルＨＰＬＣによって測定し、９０％ｅｅを超えることが分かった。
化合物４５についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 542.8。
【０１８１】
実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物４６）；
【化６９】
2010504357.tif 000071
実施例４７に記載した方法に類似する方法を用いて、（Ｓ）−フェニルグリシノールから化合物４６を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 541.0, 543.0.
上記の条件を用いたキラル純度は、９０％ｅｅを超えることが分かった。
【０１８２】
実施例４９
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸４８
反応式１０
【化７０】
2010504357.tif 000072
段階１：
ジフルオロアレーン１ａ（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで混合物を室温で攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、赤色油として化合物１０ａを得て、それを次の段階に直接用いた。
(DMSO, 400 MHz):  δ  7.91 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (d, 3H).
【０１８３】
段階２：
化合物１０ａのアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、ピロ炭酸ｔ−ブチル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を数分間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、濃い黄色シロップとしてカルバミン酸エステル１０ｂを得た。（２段階について４．２ｇ、９１％）。
(DMSO, 400 MHz):  δ  8.17 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
【０１８４】
段階３：
ニトロアレーン１０ｂ（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７０ｍＬ）に、パラジウム炭素（デグサ、１０％、約１．０ｇ）を加えた。混合物をパージし、水素雰囲気下に置いた。それを終夜攪拌し、次いでアルゴンでパージし、セライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、無色ガラスとしてアニリン１０ｃを得て、それを次の段階に用いた。
(DMSO, 400 MHz):  δ  7.59 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
【０１８５】
段階４：
アニリン１０ｃ（理論に基づいて１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、続いて４−イソシアナト安息香酸メチル（２．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、沈殿が形成される間、週末にかけて攪拌した。クルードの反応混合物を濾過し、固形物および濾液には、目的の生成物と共に少量の不純物が含まれていた。次いで濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％ 酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して、無色油として目的の生成物１０ｄを得た（１．２ｇ、２１％）。
MS 実測値: (M-H)- 442.3.
【０１８６】
段階５：
実施例１、段階５に類似する方法で、化合物１０ｅを合成した。
MS 実測値: (M-H)- 428.3.
【０１８７】
段階６：
実施例１、段階６に類似する方法で、化合物１０ｆを合成した。
(DMSO, 400 MHz):  δ  11.73 (s, 1H), 9.58 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０１８８】
段階７：
実施例１、段階５に類似する方法で、化合物１０ｇを合成し、それを次の段階に直接用いた。
【０１８９】
段階８：
カルバミン酸エステル１０ｇ（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、白色固形物として化合物４８を得た（８５ｍｇ、７６％）。
MS 実測値: (M-H)- 501.2, 503.0.
【０１９０】
実施例５０
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物４９）；
【化７１】
2010504357.tif 000073
中間体１０ｅを用いた実施例１１に類似する方法で、化合物４９を合成した。
化合物４９についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 527.2。
【０１９１】
実施例５１
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物５０）；
【化７２】
2010504357.tif 000074
実施例４９からの中間体１０ｅを用いて実施例２５に類似する方法で、化合物５０を合成した。
化合物５０についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 543.0。
【０１９２】
実施例５２
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物３４）
【化７３】
2010504357.tif 000075
実施例１２に記載した方法に類似する方法で、標題の化合物を製造した。
(DMSO, 400 MHz):  δ  9.25 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 2.68 (d, 3H).  化合物３４についてのＭＳ実測値は、(M+H)+: 555.0。
【０１９３】
実施例５３
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）酢酸（化合物１１０）
反応式１１
【化７４】
2010504357.tif 000076
段階１：
アニリン１１ａ（３３６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．９７ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、ホスゲンの溶液（２Ｍ トルエン溶液、２．４３ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）に氷浴中で加えた。添加が完了すると、氷浴を取り除き、ＨＰＬＣで反応を確認し、それによって、反応性中間体の形成が示された。クルードの反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再懸濁し、混合物をアミノ酸１１ｂ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応液を週末にかけて室温で攪拌し、水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％ メタノール／ＤＣＭ）で精製して、少量のＤＭＦを含む明赤色油として化合物１１ｃを得た。
MS 実測値: (M-H)- 424.0, 426.2.
【０１９４】
段階２：
実施例４９、段階８に類似する方法で、化合物１１ｄを合成した。
MS 実測値: (M+H)+ 326.0, 328.0.
【０１９５】
段階３：
溶媒としてＤＭＦを用いて、実施例２９、段階４に類似する方法で化合物１１ｅを合成した。
C22H17ClF2N4O6SについてのＭＳ実測値は、(M-H)- 537.3, 539.0。
【０１９６】
段階４：
実施例１、段階４に類似する方法で、化合物１１０を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 516.0, 518.0.
実施例５４〜１２２
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物１）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化７５】
2010504357.tif 000077
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 535.0.
２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（化合物２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化７６】
2010504357.tif 000078
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 545.0.
２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（化合物３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化７７】
2010504357.tif 000079
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 559.0.
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（化合物８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化７８】
2010504357.tif 000080
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 470.0.
２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（化合物９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化７９】
2010504357.tif 000081
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 483.0.
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物１０）
上記の実施例に類似する方法で、
【化８０】
2010504357.tif 000082
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 487.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８１】
2010504357.tif 000083
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 503.0.
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１４）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８２】
2010504357.tif 000084
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 497.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル（化合物１８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８３】
2010504357.tif 000085
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 517.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物２０）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８４】
2010504357.tif 000086
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 485.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸エチル（化合物２６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８５】
2010504357.tif 000087
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 531.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物３３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８６】
2010504357.tif 000088
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 456.0.
２−モルホリノエチル ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物３５）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８７】
2010504357.tif 000089
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 617.0.
Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物３６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８８】
2010504357.tif 000090
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 489.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−ヨード−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物３７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化８９】
2010504357.tif 000091
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 581.7.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−イソプロポキシ−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物３８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９０】
2010504357.tif 000092
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 515.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物３９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９１】
2010504357.tif 000093
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 422.0.
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物４７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９２】
2010504357.tif 000094
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 502.0.
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物６２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９３】
2010504357.tif 000095
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 490.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル（化合物６６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９４】
2010504357.tif 000096
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 504.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸エチル（化合物６７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９５】
2010504357.tif 000097
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 518.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（８−メトキシ−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物６８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９６】
2010504357.tif 000098
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 473.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物６９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９７】
2010504357.tif 000099
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 457.0.
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物７０）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９８】
2010504357.tif 000100
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 489.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物７２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化９９】
2010504357.tif 000101
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 471.0.
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物７３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１００】
2010504357.tif 000102
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 528.0.
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物７４）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０１】
2010504357.tif 000103
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 528.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸メチル（化合物７６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０２】
2010504357.tif 000104
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 471.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物７７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０３】
2010504357.tif 000105
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 457.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−エチル−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物７８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０４】
2010504357.tif 000106
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 471.0.
Ｎ−（（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物８０）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０５】
2010504357.tif 000107
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 508.0.
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（チアゾール−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物８２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０６】
2010504357.tif 000108
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 529.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物８３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０７】
2010504357.tif 000109
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 443.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物８４）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０８】
2010504357.tif 000110
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 566.0.
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物８５）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１０９】
2010504357.tif 000111
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 544.0.
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物８７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１０】
2010504357.tif 000112
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 514.0.
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物８８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１１】
2010504357.tif 000113
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 530.0.
（Ｒ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物８９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１２】
2010504357.tif 000114
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 514.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物９０）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１３】
2010504357.tif 000115
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 486.0.
Ｎ−（（５−クロロチオフェン−２−イル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド（化合物９１）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１４】
2010504357.tif 000116
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 510.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物９２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１５】
2010504357.tif 000117
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 487.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物９３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１６】
2010504357.tif 000118
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 467.0.
２−（４−（６−カルバモイル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸（化合物９４）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１７】
2010504357.tif 000119
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 482.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物９５）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１８】
2010504357.tif 000120
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 430.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物９６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１１９】
2010504357.tif 000121
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 439.0.
２−（４−（１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（化合物９７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２０】
2010504357.tif 000122
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 405.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物９８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２１】
2010504357.tif 000123
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 464.0.
４−（４−カルバモイル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸（化合物９９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２２】
2010504357.tif 000124
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 482.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（４−シアノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１００）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２３】
2010504357.tif 000125
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 464.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１０１）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２４】
2010504357.tif 000126
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 469.0.
２−（４−（４−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸（化合物１０２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２５】
2010504357.tif 000127
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 518.0.
２−（５−クロロ−Ｎ−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸（化合物１０３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２６】
2010504357.tif 000128
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 517.0.
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸（化合物１０４）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２７】
2010504357.tif 000129
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 503.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）酢酸（化合物１０５）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２８】
2010504357.tif 000130
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 476.0.
３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸（化合物１０６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１２９】
2010504357.tif 000131
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 490.0.
１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）尿素  （化合物１０７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３０】
2010504357.tif 000132
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 551.0.
２−（３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（化合物１０８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３１】
2010504357.tif 000133
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 559.2.
２−（３−（４−（７−（４−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）ウレイド）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（化合物１０９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３２】
2010504357.tif 000134
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 574.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミド）酢酸（化合物１１２）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３３】
2010504357.tif 000135
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 509.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（５−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミド）酢酸（化合物１１３）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３４】
2010504357.tif 000136
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 509.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸（化合物１１４）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３５】
2010504357.tif 000137
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 504.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアミノ）酢酸（化合物１１５）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３６】
2010504357.tif 000138
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 472.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１１６）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３７】
2010504357.tif 000139
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 487.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（７−フルオロ−６−（メチルアミノ）−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１１７）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３８】
2010504357.tif 000140
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 487.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）酢酸メチル（化合物１１８）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１３９】
2010504357.tif 000141
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 518.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（４−（６−エチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド）酢酸（化合物１１９）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１４０】
2010504357.tif 000142
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 469.0.
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１２０）；
上記の実施例に類似する方法で、
【化１４１】
2010504357.tif 000143
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 558.0.
Ｎ−（１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（化合物１２１）；および
上記の実施例に類似する方法で、
【化１４２】
2010504357.tif 000144
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 558.0.
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−２−（４−（６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−４−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（化合物１２２）
上記の実施例に類似する方法で、
【化１４３】
2010504357.tif 000145
を製造した。
MS 実測値: (M-H)- 503.0.
【０１９７】
実施例１２３
薬理学的アッセイ
本発明の化合物の各々の薬理活性を、以下のインビトロアッセイで測定する：
Ｉ．インビトロでのＡＤＰを介した血小板凝集の阻害
【０１９８】
１.
ＡＤＰ誘導性ヒト血小板凝集における本発明の化合物の試験の効果を、ヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）またはヒト洗浄血小板を用いて、９６ウェルマイクロタイターアッセイ（一般的には、Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117の方法を参照）または標準キュベット光透過凝集測定(standard cuvette light transmittance aggregometry)において評価した。
【０１９９】
凝集アッセイのためのヒト多血小板血漿の調製について、ヒト静脈血を、健常で薬を使わないボランティア(drug-free volunteer)から採血し、０．３８％ クエン酸ナトリウム（最終的に０．０１３Ｍ、ｐＨ ７．０）の中に入れた。室温で２０分間、全血を１６０ｘｇで遠心分離することによって、多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製する。ＰＲＰ層を除去し、新たな管に移し、〜３×１０8 血小板／ｍｌの血小板濃度に達するように、必要であれば乏血小板血漿（ＰＰＰ）を用いて血小板数を調整する。残存する血液試料（ＰＲＰの除去後）を８００ｘｇで２０分間遠心分離することによって、ＰＰＰを調製する。ＰＲＰのこの調製は、その後、９６ウェルプレートまたは標準キュベット凝集測定における凝集アッセイに用いられてもよい。
【０２００】
洗浄血小板の調製について、ヒト静脈血を、健常で薬を使わないボランティアから採血し、ＰＧＩ2を含むＡＣＤ（８５ｍＭ クエン酸ナトリウム、１１１ｍＭ グルコース、７１．４ｍＭ クエン酸）（最終的に０．２μＭ ＰＧＩ2を含む１．２５ｍＬ ＡＣＤ；ＰＧＩ2はシグマ、セントルイス、Ｍｏ．から入手）の中に入れる。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、室温で２０分間、１６０Ｘｇで遠心分離することによって調製する。１０分間７３０ｇでＰＲＰを遠心分離し、１Ｕ／ｍｌ アピラーゼ（グレードＶ、シグマ、セントルイス、Ｍｏ．）を含むＣＧＳ（１３ｍＭ クエン酸ナトリウム、３０ｍＭ グルコース、１２０ｍＭ ＮａＣｌ；２ｍＬ ＣＧＳ／１０ｍＬ 最初の血液量）中で血小板ペレットを再懸濁することによって、洗浄血小板を調製する。３７℃で１５分間インキュベートした後、１０分間７３０ｇで遠心分離することによって血小板を集め、０．１％ ウシ血清アルブミン、１ｍＭ ＣａＣｌ2および１ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むヘペス−タイロード緩衝液（１０ｍＭ ヘペス、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、５．５ｍＭ グルコース、２．９ｍＭ ＫＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、ｐＨ ７．４）中、３×１０8 血小板／ｍｌの濃度で再懸濁する。この血小板懸濁液を、凝集アッセイに使用する前に３７℃で＞４５分保つ。
【０２０１】
２．
キュベット光透過凝集アッセイについて、試験化合物の段階希釈液（１：３）を、９６ウェル Ｖ底プレートにおいて１００％ ＤＭＳＯ中で調製した（キュベットにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．６％であった）。凝集反応の開始前に、試験化合物（ＤＭＳＯ中の段階希釈液３μｌ）をＰＲＰと共に３０〜４５秒間プレインキュベートし、それは、アゴニスト（５または１０μＭ ＡＤＰ）をＰＲＰ（４９０μＬ）に３７℃で加えることで、クロノログ(ChronoLog)凝集計において行った。いくつかの例において、３７℃で４９０μＬの洗浄血小板（上記のように調製）を用いて光透過凝集測定を行い、５μＭ ＡＤＰおよび０．５ｍｇ／ｍｌ ヒトフィブリノーゲン（アメリカン・ダイアグノスティクス社、グリニッジ、コネチカット）を加えることで凝集を開始した。凝集反応を〜５分間記録し、５分のアッセイの間に起こる最大凝集と比較した、ベースラインでの凝集度における差によって最大凝集度を測定する。阻害剤の不存在下での場合と比較した、阻害剤の存在下で観測される最大凝集として、凝集の阻害を計算した。プリズムソフトウェア（グラフパッド、サンディエゴ、ＣＡ）を用いた非線形回帰分析によってＩＣ50を導いた。
【０２０２】
３．
ＡＤＰ依存性凝集の阻害もまた、Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990)に記載された方法に類似するマイクロタイタープレートシェーカーおよびプレートリーダーを用いて、９６ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて測定した。すべての段階を室温で行った。多血小板血漿（ＰＲＰ）を用いた９６ウェルプレート凝集について、０．２ｍｌ／ウェルの全反応容積には、１８０μｌのＰＲＰ（〜３×１０8 血小板／ｍｌ、上記を参照）、試験化合物の２０％ ＤＭＳＯまたは緩衝液の段階希釈溶液（６μｌ、コントロールウェルのため）、および１０μｌの２０Ｘ ＡＤＰ アゴニストの溶液（１００μＭ）が含まれる。次いで０分の読み取り(0 minute reading)での試料のＯＤを、マイクロタイタープレートリーダー（ソフトマックス、モレキュラーデバイス、メンロパーク、カリフォルニア）を用いて４５０ｎｍで測定する。次いでプレートをマイクロタイタープレートシェーカーにおいて５分間攪拌し、プレートリーダーにおいて５分の読み取りが得られる。ｔ＝０分と比較した、ｔ＝５分でのＯＤ（４５０ｎｍ）の減少から凝集を計算し、非凝集コントロール試料における変化を補正した後で、ＡＤＰコントロール試料における減少の％としてそれを表現する。ＩＣ50を、非線形回帰分析によって導いた。
【０２０３】
洗浄血小板を用いた９６ウェルプレート凝集について、０．２ｍｌ／ウェルの全反応容積には、ヘペス−タイロード緩衝液／０．１％ ＢＳＡ：４．５×１０7 アピラーゼ−洗浄血小板、０．５ｍｇ／ｍｌ ヒトフィブリノーゲン（アメリカン・ダイアグノスティカ社、グリニッジ、コネチカット）、試験化合物の０．６％ ＤＭＳＯ段階希釈溶液（コントロールウェルについての緩衝液）が含まれる。室温で〜５分プレインキュベートした後、ＡＤＰを、準最大凝集を引き起こす２μＭの最終濃度に加える。ＡＤＰの代わりに、緩衝液を１セットのコントロールウェル（ＡＤＰ−コントロール）に加える。次いで試料のＯＤを、０分の読み取り(0 minute reading)をもたらすマイクロタイタープレートリーダー（ソフトマックス、モレキュラーデバイス、メンロパーク、カリフォルニア）を用いて４５０ｎｍで測定する。次いでプレートをマイクロタイタープレートシェーカーにおいて５分間攪拌し、プレートリーダーにおいて５分の読み取りが得られる。ｔ＝０分と比較した、ｔ＝５分でのＯＤ（４５０ｎｍ）の減少から凝集を計算し、非凝集コントロール試料における変化を補正した後で、ＡＤＰコントロール試料における減少の％としてそれを表現する。ＩＣ50を非線形回帰分析によって導いた。
【０２０４】
ＩＩ．血小板への［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合の阻害
１．血小板上のＰ２Ｙ12受容体への［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰの結合を阻害する候補分子の能力を、放射性リガンド結合アッセイを用いて測定した。
このアッセイを利用して、血小板全体への［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合に関するこのような化合物の阻害能を測定する。以下のＩＩ（３）に記載される条件下で、［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰの結合は、このリガンドのＰ２Ｙ12受容体との相互作用のみに起因し、それはこのアッセイで測定されたすべての特定の結合がＰ２Ｙ12アンタゴニストと競合しうるからである（すなわち、特定の結合は、Ｐ２Ｙ1アンタゴニストが血小板製剤と共にプレインキュベートされる場合、過剰のＰ２Ｙ12アンタゴニストとの競合によりバックグラウンドレベルに低下し、結合は競合しない）。［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合実験は、通常、病院血液バンク(hospital blood bank)での標準的な方法によって集めた古いヒト血小板を用いて行われる。アピラーゼ洗浄した古い血小板を以下のように調製する（特に断りがなければ、すべての段階は室温である）：
【０２０５】
古い血小板懸濁液を１容積のＣＧＳで希釈し、４５分間１９００Ｘｇで遠心分離することで血小板をペレットにする。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍｌ アピラーゼ（グレードＶ、シグマ、セントルイス、Ｍｏ．）を含むＣＧＳ中で、３〜６×１０9 血小板／ｍｌで再懸濁し、１５分間３７℃でインキュベートする。２０分間７３０Ｘｇで遠心分離した後、６．６６×１０8 血小板／ｍｌの濃度で、０．１％ ＢＳＡ（シグマ、セントルイス、Ｍｏ．）を含むヘペス−タイロード緩衝液中でペレットを再懸濁する。血小板を＞４５分静置した後、結合実験を行う。
【０２０６】
２．
あるいは、６．６６×１０8 血小板／ｍｌの濃度で、０．１％ ＢＳＡ（シグマ、セントルイス、Ｍｏ．）を含むヘペス−タイロード緩衝液中で血小板を再懸濁することを除いては、Ｉ節（インビトロでのＡＤＰを介した血小板凝集の阻害）に記載したように、調製してすぐのヒト血小板を用いて結合実験を行う。新しい血小板と古い血小板を用いて、非常に類似した結果が得られる。
【０２０７】
３．
トリチウム標識した強いアゴニストリガンド［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117）を用いた血小板ＡＤＰ受容体結合アッセイ（ＡＲＢ）は、９６ウェルマイクロタイターフォーマットに適合されている。０．１％ ＢＳＡおよび０．６％ ＤＭＳＯを有する０．２ｍＬ ヘペス−タイロード緩衝液のアッセイ容積中、１ｎＭ ［3Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［3Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５'−二リン酸，アンモニウム塩；比活性 ２０〜５０ Ｃｉ／ミリモル、アマシャムライフサイエンス社、アーリントンハイツ，Ｉｌｌ．、またはＮＥＮライフサイエンスプロダクツ、ボストン、Ｍａｓｓ．からの受託合成によって得た）の添加前に、１×１０8 アピラーゼ洗浄血小板を、９６ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて試験化合物の段階希釈液と共に５分間プレインキュベートする。試験化合物の不存在下で全結合を測定する。非特異的結合についての試料には、１０μＭ 非標識２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ、ナティック、Ｍａｓｓ．）が含まれていてもよい。室温で１５分間インキュベートした後、９６ウェルセルハーベスター（ミニディスク９６、スカトロンインスツルメンツ(Skatron Instruments)、スターリング、Ｖａ．）および８×１２ ＧＦ／Ｃ ガラス繊維フィルターマット（印刷フィルターマットＡ(Printed Filtermat A)、１４５０マイクロベータ用、ウォーレス社(Wallac Inc.)、ゲーサーズバーグ、Ｍｄ．）を用いて、急速濾過し、冷たい（４〜８℃）結合洗浄緩衝液（１０ｍＭ ヘペス ｐＨ ７．４、１３８ｍＭ ＮａＣｌ）で２回洗浄することによって、非結合の放射性リガンドを分離する。フィルターマットにおける血小板結合放射活性を、シンチレーションカウンター（マイクロベータ１４５０、ウォーレス社、ゲーサーズバーグ、Ｍｄ．）において測定する。全結合から非特異的結合を引くことによって特異的結合を測定し、試験化合物の存在下での特異的結合を、試験化合物希釈液の不存在下での特異的結合の％として表す。ＩＣ50を非線形回帰分析によって導いた。
【０２０８】
以下の表において、ＰＲＰアッセイにおける活性は以下のように与えられる：
＋＋＋，ＩＣ50＜１０μＭ；
＋＋，１０μＭ＜ＩＣ50＜３０μＭ；および
＋，ＩＣ50＞３０μＭ。
ＡＲＢアッセイにおける活性は以下のように与えられる：
＋＋＋，ＩＣ50＜０．０５μＭ；
＋＋，０．０５μＭ＜ＩＣ50＜０．５μＭ；および
＋，ＩＣ50＞０．５μＭ。
表１：ＡＲＢおよびＰＲＰアッセイにおける該化合物の活性
【表１−１】
2010504357.tif 000146
【表１−２】
2010504357.tif 000147
【表１−３】
2010504357.tif 000148
【０２０９】
先の考察、態様および実施例が、単に特定の好ましい態様の詳細な説明を与えるだけであることは理解されるべきである。本発明の精神および範囲からはずれることなく、様々な変更およびそれに相当するものがなされてもよいことは当業者に明らかである。上記で論じまたは引用したすべての特許、雑誌論文および他の文書は、本明細書に引用される。
【国際調査報告】
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