(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２層以上の不織布層からなり医療に用いられる筒状体であって、
生体吸収性ポリマーを用いて製造され繊維径が２０μｍ以下の繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の内層と、
前記内層の外側に設けられ、前記内層の生体吸収性ポリマーとは生体吸収性に差異がある生体吸収性ポリマーを用いて製造され前記内層の繊維の繊維径よりも太い繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の外層と、
を含み、
前記外層が前記内層よりも遅く生体に吸収される、医療用多層筒状体。
【請求項２】
前記内層と前記外層との間に、前記外層を構成する不織布層に前記外層の生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーを加えた中間層、または、前記外層の生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーを含んで構成される中間層をさらに含む、請求項１に記載の医療用多層筒状体。
【請求項３】
前記内層を構成する不織布層は、コラーゲンと、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合体で構成され、
前記外層を構成する不織布層は、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体で構成され、
前記生体吸収性の差異は、乳酸およびカプロラクトンの共重合比の差異により発現される、請求項１または請求項２に記載の医療用多層筒状体。
【請求項４】
前記内層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は５０：５０であって、
前記外層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は７５：２５である、請求項３に記載の医療用多層筒状体。
【請求項５】
前記内層におけるコラーゲンと乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合比は５０
重量％〜１重量％：５０重量％〜９９重量％である、請求項３または請求項４に記載の医療用多層筒状体。
【請求項６】
前記内層は、エレクトロスプレーデポジション（ＥＳＤ）法によって製造された不織布層で構成され、
前記外層は、メルトブロー法によって製造された不織布層で構成された、請求項１〜請求項５のいずれかに記載の医療用多層筒状体。
【請求項７】
前記筒状体は人工血管である、請求項１〜請求項６のいずれかに記載の医療用多層筒状体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用材料に関し、特に、人工血管等に好適な筒状の医療用材料に関する。なお、筒状体とはパイプ状またはチューブ状の中空円筒状のものであって、以下においては人工血管を例示して説明するが、本発明に係る医療用多層筒状体が人工血管に限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
動脈瘤や糖尿病など様々な原因で発生する動脈硬化性病変は、重要な生活習慣病のひとつであり、その進行病期においては狭窄した血管を手術により人工血管に置換することが多い。このような人工血管は、血球だけでなく血漿も漏らさないことだけでなく、血管が有する諸機能を有することが要求される。諸機能とは、たとえば、耐久性、人体との適応性、安全性等である。さらに、手術で導入するものであるため、吻合容易でなければならない。
【０００３】
従来の人工血管として、種々のものが開発されている。たとえば、特開２０１３−０３１５９５号公報（特許文献１）は、エレクトロスピニング法によって形成された径が１０μｍ以下の極細繊維の不織布層が最内側層であり、その外側に少なくともカバー材（組紐）が存在し、この不織布層とカバー材（組紐）とは固着されていることを特徴とする筒状体を開示し、この筒状体を人工血管と使用した場合に、極細繊維の不織布層が最内側層にあるために（従来の人工血管の最内層側は金属等の網や織布の補強材）、人工血管に好適であることが開示されている。また、特許文献１には、人工血管の場合、液体を全く通過させない部材（空間が全くないもの）では、内皮細胞が増殖しないし、大きな孔が空いていれば血液が漏れてしまうために、孔は空いているが、すぐに細胞成分が孔に絡んで目詰まりを起こして封鎖するのがよいとの記載がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−０３１５９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、生体内の動静脈（血管）の壁は、３層の膜からなることが知られている。血管の最内層である内膜、中間層である中膜、および、最外層の結合組織層である外膜である。そして、弾性型動脈においては、内膜は内皮細胞層と内皮下層と内弾性膜（板）とで構成され、中膜は弾性線維と平滑筋細胞とコラーゲン線維および基質（プロテオグリカン）とで構成され、外膜はコラーゲン線維および弾性線維と線維芽細胞およびマクロファージと脈管および脈管神経とで構成されている。
【０００６】
動脈硬化性病変は、内膜に発生し線維性結合組織の厚い層にマクロファージおよび平滑筋細胞が脂質（特にＬＤＬ）を集積し、病変が進行すると脂質の集積が著しくなり内皮（内皮細胞層と内皮下層と内弾性膜（板））の構造および機能が失われ、また、中膜の非薄化、石灰化、壊死が見られ、さらに悪化すると血行不全や血栓症を発症する。
このような動脈硬化性病変を発症した動脈を生体吸収性の人工血管に置換して、血管壁（内膜、中膜および外膜）を再生させることにより治療することが理想とされているが、いまだ実現する方法がない。この再生プロセスにおいては、中膜および内膜は血液中の幹細胞により比較的ゆっくりと組織が形成され、それに比較して、外膜は生体内の細胞が外側から比較的速やかに進入して速やかに組織が形成されることを我々は見出した。この再生プロセスが良好に進まないと、血管の壁組織が再生されないで一部が石灰化することにより狭窄（詰まり）が発生してしまう。
【０００７】
しかしながら、上述した特許文献１においては、このような再生プロセスを満足する人工血管に適する筒状体であることが開示されていない。上述したように、特許文献１には、人工血管の場合、孔は空いているが、すぐに細胞成分が孔に絡んで目詰まりを起こして封鎖するのがよいと記載されているに過ぎない。特に、内膜および中膜と外膜とにおける細胞の再生プロセスの差異（速度差等）に言及しておらず、このような再生プロセスの差異を考慮しない人工血管では良好な再生プロセスを進行させることができない。
【０００８】
本発明は、従来技術の上記の問題点に鑑みて開発されたものであり、その目的とするところは、たとえば人工血管に適用されて、血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することのできる、医療用多層筒状体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するため、本発明に係る医療用多層筒状体は以下の技術的手段を講じている。
すなわち、本発明に係る医療用多層筒状体は、２層以上の不織布層からなり医療に用いられる筒状体であって、生体吸収性ポリマーを用いて製造され繊維径が２０μｍ以下の繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の内層と、前記内層の外側に設けられ、前記内層の生体吸収性ポリマーとは生体吸収性に差異がある生体吸収性ポリマーを用いて製造され前記内層の繊維の繊維径よりも太い繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の外層と、を含む。
【００１０】
好ましくは、前記内層と前記外層との間に、前記外層を構成する不織布層に前記外層の生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーを加えた中間層、または、前記外層の生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーを含んで構成される中間層をさらに含むように構成することができる。
さらに好ましくは、前記内層を構成する不織布層は、コラーゲンと、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合体で構成され、前記外層を構成する不織布層は、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体で構成され、前記生体吸収性の差異は、乳酸およびカプロラクトンの共重合比の差異により発現されるように構成することができる。
【００１１】
さらに好ましくは、前記内層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は５０：５０であって、前記外層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は７５：２５であるように構成することができる。
さらに好ましくは、前記内層におけるコラーゲンと乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合比は５０重量％〜１重量％：５０重量％〜９９重量％であるように構成することができる。
【００１２】
さらに好ましくは、前記内層は、エレクトロスプレーデポジション（ＥＳＤ）法によって製造された不織布層で構成され、前記外層は、メルトブロー法によって製造された不織布層で構成されたように構成することができる。
さらに好ましくは、前記筒状体は人工血管であるように構成することができる。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医療用多層筒状体によれば、たとえば人工血管に適用されて、血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明に係る医療用多層筒状体の一例である人工血管の模式的な全体斜視図（Ａ）および断面図（Ｂ）である。
【図２】本発明に係る医療用多層筒状体の別の例である人工血管の模式的な全体斜視図（Ａ）および断面図（Ｂ）である。
【図３】ＨＥ（ヘマトキシリン・エオジン）染色した、犬腹部大動脈の正常血管を示す図面代用写真（Ａ）および本発明に係る医療用多層筒状体により再生された犬腹部大動脈の再生血管を示す図面代用写真（Ｂ）である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係る医療用多層筒状体を、図面に基づき詳しく説明する。なお、以下においては、本発明に係る医療用材料の一例として、人工血管に用いられる医療用多層筒状体について説明するが、その他の生体内管状組織（消化器官の消化管等）にも適している。従って、本発明に係る医療用多層筒状体は、人工血管として使用されるものに限定されない。
［構成］
図１（Ａ）に本実施の形態に係る医療用多層筒状体の一例である人工血管１００の全体斜視図を、図１（Ｂ）にその断面図を、図２（Ａ）に本実施の形態に係る医療用多層筒状体の別の例である人工血管２００の全体斜視図を、図２（Ｂ）にその断面図を、それぞれ示す。なお、図１および図２は構造を説明するための模式的な図であって、図１における人工血管１００の断面が真円形状であることも、長さと管径との比率も、内層および外層の厚みの比率も、模式的かつ仮想的なものとして、図２における人工血管２００の断面が真円形状であることも、長さと管径との比率も、内層、中間層および外層の厚みの比率も、模式的かつ仮想的なものとして、それぞれ図示している。
【００１６】
図１を参照して、医療用多層筒状体の一例である人工血管１００は、２層の不織布層からなり再生医療に用いられる筒状体であって、生体吸収性ポリマーを用いて製造され繊維径が２０μｍ以下の繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の内層１１０と、内層１１０の外側に設けられ、内層１１０の生体吸収性ポリマーとは生体吸収性に差異がある（分解吸収速度が異なる）生体吸収性ポリマーを用いて製造され内層１１０の繊維の繊維径よりも太い繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の外層１２０とを含む。
【００１７】
そして、図２に示すように、医療用多層筒状体の別の例である人工血管２００は、図１に示す人工血管１００の構成に加えて、内層１１０と外層１２０との間に、外層１２０を構成する不織布層にコラーゲン成分を加えた中間層をさらに含む。なお、この中間層２２０は、（不織布を含まず）コラーゲン成分を含んで構成される中間層であっても構わない（たとえば、限定しない媒体を介してコラーゲンが保持されている）。ここで、中間層２２０に含まれるコラーゲンは、生体吸収性ポリマーの一例として挙げたものであって、外層１２０を構成する生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーであれば、コラーゲンに限定されるものではない。
【００１８】
なお、内層１１０を構成する不織布の繊維は、繊維径が０．１μｍ〜２０μｍであって、特に０．５μｍ〜１５μｍさらには１０μｍ以下であることが好ましく、外層１２０を構成する不織布の繊維は、繊維径が０．５μｍ〜３０μｍであって、特に０．７μｍ〜２０μｍであることが好ましい。また、内層１１０を構成する不織布は、その厚みが３μｍ〜３０００μｍであって、特に１０μｍ〜２０００μｍであることが好ましく、外層１２０を構成する不織布は、その厚みが３μｍ〜５０００μｍであって、特に１０μｍ〜２５００μｍであることが好ましい。
【００１９】
また、これらの人工血管１００および人工血管２００を例とする本発明に係る医療用多層筒状体の直径は、適用される血管の太さに適宜対応するものである。
さらに、これらの内層１１０、外層１２０および中間層２２０の組成について説明する。内層１１０を構成する不織布層は、コラーゲンと、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体（乳酸およびカプロラクトンの共重合比は５０：５０）との混合体で構成される。外層１２０および中間層２２０（中間層が不織布層にコラーゲン成分を加えた構造の場合）を構成する不織布層は、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体（乳酸およびカプロラクトンの共重合比は７５：２５）で構成される。このように、内層１１０と外層１２０および中間層２２０とでは乳酸およびカプロラクトンの共重合比が異なる。乳酸およびカプロラクトンの共重合比については、乳酸の割合が大きいほど生体吸収性（生分解性）が遅く、カプロラクトンの割合が大きいほど生体吸収性（生分解性）が速いことが知られている。従って、人工血管１００においては内層１１０の方が外層１２０よりも速く生体に吸収され（分解され）、人工血管２００においては内層１１０の方が外層１２０および中間層２２０よりも速く生体に吸収される（分解される）。
【００２０】
ここで、内層１１０および外層１２０（さらには中間層２２０）を構成する不織布層は、必ずしも異なる組成（特に乳酸およびカプロラクトンの共重合比）の生体吸収性ポリマーを使用する必要はない。生体吸収性が異なることが重要であって、これを実現させる方法の１つとして異なる組成の生体吸収性ポリマーを使用することが考えられる。たとえば、同一のポリマー組成からなる不織布であっても、不織布を構成する繊維の繊維径または／および不織布の厚みを変更することにより、生体吸収性を変化させることが可能である。
【００２１】
そして、内層１１０におけるコラーゲンと乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合比は５０重量％〜１重量％：５０重量％〜９９重量％であって、特に２５重量％：７５重量％であることが好ましい。ここで、内層１１０を構成する不織布層においては、生体内で酵素的に加水分解される材料（一例として上述したコラーゲン）であっても、非酵素的に加水分解される材料（一例として乳酸およびカプロラクトンの共重合体）であっても構わない。すなわち、内層１１０のコラーゲンは、非酵素的に加水分解される材料であっても構わず、このように、内層１１０を構成する不織布層においてはコラーゲンを含まないもの（乳酸およびカプロラクトンの共重合体のみ）となる場合がある。
【００２２】
人工血管１００および人工血管２００を構成する生体吸収性ポリマーとしては上記のポリマーに限定されず、たとえば、ポリグリコール酸、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、ポリカプロラクトン、グリコール酸−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、グリコール酸−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体等の合成吸収性高分子が挙げられる。これらは単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。なかでも、適度な分解挙動を示すことから、ポリグリコール酸、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体、グリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体およびグリコール酸−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体からなる群より選択される少なくとも１種が好適で、上述したように、本実施の形態においては、共重合比が７５：２５または５０：５０の乳酸（ラクチド）およびカプロラクトンの共重合体を用いている。
【００２３】
このように、これらの人工血管１００または人工血管２００は、
（１）乳酸およびカプロラクトンの共重合体の共重合比の差異より、外層１２０（および中間層２２０）が内層１１０よりも遅く生体に吸収され、
（２）不織布を構成する繊維の繊維径の差異より、内層１１０が外層１２０（および中間層２２０）よりも繊維径が細いために（内層１１０の繊維径はナノクラス）、内層１１０が外層１２０（および中間層２２０）よりも不織布の目が細かく、
（３）内層１１０には乳酸およびカプロラクトンの共重合体に加えてコラーゲンを含み、
（４）中間層２２０を備える場合には、その中間層２２０は、外層１２０を構成する不織布層にコラーゲン成分を加えた中間層（不織布＋コラーゲン）、または、コラーゲン成分を含んで構成される中間層（限定しない媒体を介してコラーゲンが保持）である、
という構造上の特徴を備える。
【００２４】
以上のような構造上の特徴を備えた人工血管１００および人工血管２００の製造方法について説明する。
［製造方法］
人工血管１００および人工血管２００における内層１１０は、エレクトロスプレーデポジション（ＥＳＤ）法によって製造された不織布層で構成され、外層１２０および中間層２２０は、メルトブロー法によって製造された不織布層で構成されている。なお、エレクトロスプレーデポジション（ＥＳＤ）法は、たとえば、特許第４９６３６０号公報に開示されたＥＬＳＰ装置を用いて製造される方法であることが公知であるので、エレクトロスプレーデポジション（ＥＳＤ）法自体の詳細な説明についてはここでは繰り返さない。さらに、メルトブロー法は、たとえば、特許第３３６４３６７号公報に開示された技術を用いて製造される方法であることが公知であるので、メルトブロー法自体の詳細な説明についてはここでは繰り返さない。
【００２５】
なお、中間層２２０のコラーゲン浸漬方法は、メルトブロー法により製造された不織布を、コラーゲンとグリセリンとの溶液に侵漬して１１０℃で架橋させる反応により行う。また、この中間層２２０は不織布を含まないでコラーゲン成分を含んで構成される中間層であっても構わず、この場合には、限定しない媒体（層状物）にコラーゲンを保持させるようにすればよく、特に限定されるものではない。
【００２６】
さらに、形状を筒状体とする製造方法については、たとえば特許第４９６３６０号公報の図４に示すように、
＜第１工程＞ステンレス丸棒の電極上にエレクトロスプレーデポジション法を用いて、コラーゲンと、乳酸およびカプロラクトンの共重合比が５０：５０の生体吸収性ポリマーとを２５重量％：７５重量％で、それぞれのシリンジからジェット噴射して、内層１１０の中空円筒状の不織布を製造して、
＜第２工程＞その上層にメルトブロー法を用いて、乳酸およびカプロラクトンの共重合比が７５：２５の生体吸収性ポリマーを積層して中間層２２０の中空円筒状の不織布を製造して、
＜第３工程＞この状態で中間層２２０をコラーゲンとグリセリンとの溶液に浸漬して１１０℃で架橋させる反応を行い、
＜第４工程＞さらにその上層にメルトブロー法を用いて、乳酸およびカプロラクトンの共重合比が７５：２５の生体吸収性ポリマーを積層して外層１２０の中空円筒状の不織布を製造することにより、人工血管２００を製造する。
【００２７】
なお、人工血管１００の製造方法においては、上記の＜第２工程＞および＜第３工程＞が不要である。また、人工血管２００の製造方法において中間層２２０が不織布を含まないでコラーゲン成分を含んで構成される中間層である場合には、上述したように、中間層２２０としてコラーゲンを保持させた層状物を形成するようにすればよい。
以上のような製造方法で製造され特徴的な構成を備えた本実施の形態に係る人工血管１００および人工血管２００の使用方法について以下に説明する。
［使用方法］
たとえば、動脈硬化性病変を発症した動脈をこれらの人工血管１００または人工血管２００に置換して、血管壁（内膜、中膜および外膜）を再生させるための、外科手術が行われる。
【００２８】
これらの人工血管１００および人工血管２００は、上述したように、
（１）乳酸およびカプロラクトンの共重合体の共重合比の差異より、外層１２０（および中間層２２０）が内層１１０よりも遅く生体に吸収され、
（２）不織布を構成する繊維の繊維径の差異より、内層１１０が外層１２０（および中間層２２０）よりも繊維径が細いために（内層１１０の繊維径はナノクラス）、内層１１０が外層１２０（および中間層２２０）よりも不織布の目が細かく、
（３）内層１１０には乳酸およびカプロラクトンの共重合体に加えてコラーゲンを含み、
（４）中間層２２０を備える場合には、その中間層２２０は、外層１２０を構成する不織布層にコラーゲン成分を加えた中間層（不織布＋コラーゲン）、または、コラーゲン成分を含んで構成される中間層である、
という構造上の特徴を備える。
【００２９】
このため、外科手術から数ヶ月が経過するまで、上述した（１）〜（４）の構造上の特徴により、
（Ａ）外層１２０（および中間層２２０）は目が粗いので細胞が速やかに侵入して組織の再生が速く行われ、
（Ｂ）外層１２０（および中間層２２０）は生体吸収が遅く（溶けるのが遅く）人工血管の外形形状を維持しつつ、目が粗いので体内（血管中の血液以外）から細胞が全層にわたって速やかに侵入しやすく中膜および内膜よりも速く再生される外膜に好適であって、
（Ｃ）内層１１０は目が細かく血液中の細胞が浸潤しにくいので、内層１１０を構成する生体吸収性ポリマーの分解吸収に伴って、内腔側から外側へと徐々に細胞が浸潤することで、組織の再生がゆっくり行われ、
（Ｄ）内層１１０は人工血管の外形形状維持の必要がなく生体吸収が速くても（溶けるのが速くても）よく、目が細かいので血液中の細胞がゆっくりと浸潤して再生する中膜および内膜に好適であって、
（Ｅ）内層にはコラーゲンを含むので、血管壁の細胞再生に好適である、
という作用効果を発現する。
【００３０】
本発明に係る医療用多層筒状体が人工血管に適用されると血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる。このようにして再生された血管の断面図を図３に示す。この図３は、ＨＥ（ヘマトキシリン・エオジン）染色した、犬腹部大動脈の組織評価を示す図面代用写真であって、図３（Ａ）は正常血管（再生された血管ではないという意味で正常）を示す図面代用写真であって、図３（Ｂ）は本発明に係る医療用多層筒状体である人工血管１００（または人工血管２００）により再生された再生血管を示す図面代用写真である。これらの図から、図３（Ｂ）に示す再生血管であっても図３（Ａ）に示す正常血管と同様の組織を形成していることを認識することができる。すなわち、図３（Ｂ）に示すように、再生血管において血管壁の内膜と中膜と外膜とが良好に再生されており、狭窄（詰まり）もなく、破裂することもなく、石灰化も発生しないで、血管組織が良好に再生されていることがわかる。
【００３１】
以上のようにして、本発明に係る医療用多層筒状体の一例である本実施の形態に係る人工血管によると、上述した（１）〜（４）の構造上の特徴を備えることにより、上述した作用効果（Ａ）〜（Ｅ）を発現するので、本発明に係る医療用多層筒状体が人工血管に適用されると血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる。
なお、今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、生体内の管状組織（血管、消化器管等）に適用される医療用材料に好適であり、人工血管に適用されると血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる点で、特に好ましい。
【符号の説明】
【００３３】
１００、２００  人工血管（医療用多層筒状体）
１１０  内層
１２０  外層
２２０  中間層
【図１】
0006298783.tif 000002
【図２】
0006298783.tif 000003
【図３】
0006298783.tif 000004