(57)【要約】  本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節する式（Ｉ）【化１】2010504348.tif 000051で示される化合物を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのかかる誘導体の使用方法およびかかる誘導体を含む医薬組成物も包含される。
2010504348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010504348.tif 000049
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳであり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、または直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、＝Ｃ（Ｒ５）−または直接結合から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０ないし９であり；
ｔは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１は、２ないし４環を有する多重環構造であって、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環のいくつかまたは全ては互いに縮合していてよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２は、２ないし４環を有する多重環構造であって、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環のいくつかまたは全ては、互いに縮合していてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４は、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４はそれぞれ上記の通りであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｖが、＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）２−または直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ５が、水素またはアルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｖが、直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ５が、水素またはアルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｖが、直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｎが、１または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、アルキルであり；そして
Ｒ５が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が、
Ｎ−ベンジル−２−（２，６−ジオキソ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（３−（４−メチルベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（３−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（（５−エチルチオフェン−２−イル）メチレン）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチレン）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−フェネチルピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（３−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモ−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
ヒト・ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）源を、式（Ｉ）：
【化２】
2010504348.tif 000050
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳであり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、または直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、＝Ｃ（Ｒ５）−、または直接結合から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０ないし９であり；
ｔは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１は、２ないし４環を有する多環構造であって、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該環のいくつかまたは全ては、互いに縮合していてよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２は、２ないし４環を有する多環構造であって、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、該環のいくつかまたは全ては、互いに縮合していてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、アルキル、オキソ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４は、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４はそれぞれ、上記の通りであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物もしくはそのプロドラッグと接触させることを含む、ｈＳＣＤ活性の阻害方法。
【請求項８】
哺乳動物において、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により仲介される疾患または状態を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする該哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項９】
該疾患または状態が、メタボリック症候群、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性の低下、非インスリン依存性真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害（body weight disorder）、体重減少、肥満指数もしくはレプチン関連疾患である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
該メタボリック症候群が、異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固性亢進状態である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該体重障害が、肥満、過体重、カヘキシーおよび摂食障害である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
該疾患または状態が皮膚障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
該皮膚障害が、湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成もしくは予防である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、治療的有効量のインスリン、インスリン誘導体もしくは模倣体；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌促進性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または模倣体；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲもしくはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；または、アスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１５】
対象における、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害により仲介される障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
対象における、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害することにより仲介される障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項６または１４記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象における、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害により仲介される障害または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項６または１４記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ヘテロ環式誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤の分野に関係し、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素により仲介される疾患、好ましくはＳＣＤ１、とりわけ高脂質レベルと関係する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などを含む、種々のヒト疾患の処置および／または阻止におけるかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事源か、または肝臓でのデノボ合成のいずれかに由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼである、それぞれ異なる特異性を有するΔ９、Δ６およびΔ５が存在し、それぞれ９−１０、６−７、および５−６位に二重結合を導入する。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）と共役するとき、ＮＡＤＰＨ、シトクロムｂ５、シトクロムｂ５レダクターゼ、Ｆｅ、およびＯ２分子のような補因子（他の薬剤）と作用し、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位（Δ９）に二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それらは、それぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。得られるモノ−不飽和脂肪酸は、脂肪酸エロンゲース、またはリン脂質、トリグリセリドおよびコレステロールエステルへの組み込みによるさらなる代謝のための基質である。多くの哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２個の遺伝子が、ヒトにおいて同定されており（ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５）、４個のＳＣＤ遺伝子が、マウスにおいて単離されている（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４）。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、ラットおよびマウスにおいて１９７０年代から公知であるが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439−445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285−290)、最近になってようやく、ヒト疾患過程に直接関与すると見なされている。
【０００４】
２個のヒトＳＣＤ遺伝子は、既報である：Brownlieら、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６２９５４（その開示内容は、参照によりその全体を本明細書中に包含される。）によるｈＳＣＤ１、およびBrownlieら、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０２／２６９４４（参照によりその全体を本明細書中に包含される。）によるｈＳＣＤ２。
【０００５】
これまでに、ＳＣＤ活性を特異的に阻害または調節することが知られている小分子である薬剤様化合物のみが、下記のＰＣＴ公開特許出願：ＷＯ０６／０３４３３８、ＷＯ０６／０３４４４６、ＷＯ０６／０３４４４１、ＷＯ０６／０３４４４０、ＷＯ０６／０３４３４１、ＷＯ０６／０３４３１５、ＷＯ０６／０３４３１２、ＷＯ０６／０３４２７９、ＷＯ０６／０１４１６８、ＷＯ０５／０１１６５７、ＷＯ０５／０１１６５６、ＷＯ０５／０１１６５５、ＷＯ０５／０１１６５４、ＷＯ０５／０１１６５３、ＷＯ０６／１３０９８６、ＷＯ０７／００９２３６、ＷＯ０６／０８６４４７、ＷＯ０６／１０１５２１、ＷＯ０６／１２５１７８、ＷＯ０６／１２５１７９、ＷＯ０６／１２５１８０、ＷＯ０６／１２５１８１、ＷＯ０６／１２５１９４、ＷＯ０７／０４４０８５、ＷＯ０７／０４６８６７、ＷＯ０７／０４６８６８、ＷＯ０７／０５０１２４、ＷＯ０７／０５６８４６およびＷＯ０７／０７１０２３に見出される。ＳＣＤ阻害剤はまた、下記の刊行物：Zhao et al. “Discovery of 1−(4−phenoxypiperidin−1−yl)−2−arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors”, Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12),  3388−3391および Liu et al. “Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl −CoA desaturase 1 inhibitors”, J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086−3100にも記載されている。上記化合物の発見前は、ある種の長鎖炭化水素である基質ステアリン酸の類似体のみが、ＳＣＤ活性研究に用いられていた。公知の例には、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸およびある種の共役リノール酸異性体が含まれる。特に、ｃｉｓ−１２、ｔｒａｎｓ−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、ＳＣＤ１ ｍＲＮＡの量を低減すると考えられているが、ｃｉｓ−９、ｔｒａｎｓ−１１共役リノール酸はそうではない。ステルクリア（stercula）および綿実中に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸はまた、ＳＣＤ活性を阻害することが公知である。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバリン酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、それらのＣ９−Ｃ１０位にシクロプロペン環を有する、それぞれステルクロイルおよびマルバロイル脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体である。これらの薬剤は、阻害剤として作用するためにＣｏＡと共役しなければならず、酵素複合体と直接相互作用することによりＳＣＤ酵素活性を阻害し、故にΔ９飽和度低下を阻止すると考えられる。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の薬剤には、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも称される）および他の脂肪酸のような、チア脂肪酸が含まれる。
【０００６】
現在、ＳＣＤ活性が一般的なヒト疾患過程に直接関与するという確かな証拠があるため、ＳＣＤ酵素活性の小分子阻害剤の大きな必要性がある：例えば、Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl−CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899−907; Cohen, P. et al., “Role for stearoyl−CoA desaturase−1 in leptin mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240−3, Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl−CoA desaturase−1 function protects mice against adiposity”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482−6を参照のこと。
【０００７】
本発明は、ＳＣＤ活性を調節し、脂質レベル、とりわけ血漿脂質レベルを制御するのに有用であり、かつ異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝障害、とりわけ高脂質レベルと関係する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群などのようなＳＣＤ仲介疾患の処置において有用である、新規の薬剤様化合物クラスを提示することによりこの問題を解決する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環式誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのかかる誘導体の使用方法およびかかる誘導体を含む医薬組成物も包含される。
【０００９】
従って、一局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010504348.tif 000003
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳであり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、または直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、＝Ｃ（Ｒ５）−または直接結合から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０ないし９であり；
ｔは、１または２であり；
【００１０】
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１は、２ないし４環を有する多重環構造であって、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環のいくつかまたは全ては互いに縮合していてよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２は、２ないし４環を有する多重環構造であって、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環のいくつかまたは全ては、互いに縮合していてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４は、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４はそれぞれ上記の通りであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【００１１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＳＣＤ仲介疾患または状態を処置する方法であって、上記の本発明の化合物の治療的有効量を、それを必要とする該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
他の局面において、本発明は、心血管障害および／またはメタボリック症候群（異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む）に包含される疾患のようなＳＣＤ生物学的活性に関係する疾患または状態の処置、予防および／または診断に有用である化合物または医薬組成物を提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、血漿脂質レベル、とりわけ高トリグリセリドまたはコレステロールレベルのような高脂質レベルに関係する疾患または状態を予防または処置する方法であって、かかる高レベルを有する患者において、本明細書に記載の組成物の治療的または予防的有効量を該患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、動物において脂質レベル、とりわけトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下する治療的効果を有する新規の化合物に関する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、上記の本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与されるとき、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効量で含む医薬組成物に関する。かかる組成物の一態様において、該患者は、該化合物の投与前に、高脂質レベル、例えば高血漿トリグリセリドまたはコレステロールを有しており、該化合物は該脂質レベルを低下するのに有効量で存在する。
【００１５】
他の局面において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）により仲介される疾患または状態を有する患者を処置する方法、または患者がそれを発症するのを予防する方法であって、かかる疾患または状態を有するか、またはかかる疾患または状態を発症する危険のある患者に、患者に投与されるときＳＣＤの活性を阻害する化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、脂質代謝および／または脂質恒常性に関与する各種疾患を、本明細書に記載の方法により同定される化合物を利用して処置する方法を提供する。これと共に、該ＳＣＤの生物学的活性を調節し、かつトリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬおよび／または総コレステロールのような血清脂質レベルに関係するヒト障害または状態を処置するのに有用である治療剤を、供試化合物のライブラリーから同定するためのスクリーニングアッセイに基づいて、該活性を有する各種化合物が、本明細書に記載される。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物に関する本発明の範囲は、限定はしないが、以下の刊行物：
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ００／２５７６８；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ９９／４７５０７；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６０４５８；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６０３６９；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ９４／２６７２０；
欧州公開特許出願、０４３８２３０；
欧州公開特許出願、１１８４４４２；
ＣＡ２，１１４，１７８；および米国特許第５，３３４，３２８号；
米国特許第５，３１０，４９９号；および
米国公開特許出願、２００３／０１２７６２７
に記載および／または特許請求されている全ての特定の化合物を含む既知の化合物を包含することを意図しない。
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で称される特定の化学基には、示される化学基において見出される全ての炭素原子数を示す簡潔な表記を前に付す。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは７ないし１２個の総炭素原子を有する以下に定義のアルキル基を示し、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは４ないし１２個の総炭素原子を有する以下に定義のシクロアルキルアルキル基を示す。簡潔な表記における総炭素数は、記載される基の置換基において存在し得る炭素を含まない。
【００１９】
従って、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるとき、反対の記載がない限り、以下の用語は示されている意味を有する：
【００２０】
“アルキル”は、炭素および水素原子のみを含み、不飽和を含まない、１ないし１２個の炭素原子、好ましくは１ないし８個の炭素原子または１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、単結合により分子の残りに結合しているもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを意味する。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、アルキル基は所望により１個以上の下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝により置換されていてよい。
【００２１】
“アルケニル”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の二重結合を含み、２ないし１２個の炭素原子、好ましくは２ないし８個の炭素原子または２ないし６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、単結合により分子の残りに結合しているもの、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを意味する。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、アルケニル基は、所望により１個以上の下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝により置換されていてよい。
【００２２】
“アルキニル”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の三重結合を含み、２ないし１２個の炭素原子、好ましくは２ないし８個の炭素原子または２ないし６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖であり、単結合により分子の残りに結合しているものを意味する。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、アルキニル基は、所望により１個以上の下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝により置換されていてよい。
【００２３】
“アルキレン”は、炭素および水素原子のみを含み、１ないし１２個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖二価炭化水素鎖であり、分子の残りがラジカル基に結合しているもの、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを意味する。アルキレンは、単結合を介して分子の残りおよびラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレンの結合点は、鎖内の１個または何れか２個の炭素を介していてよい。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、アルキレン基は、所望により１個以上の下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝により置換されていてよい。
【００２４】
“アルケニレン”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の二重結合を含み、２ないし１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素鎖であり、分子の残りがラジカル基に結合しているもの、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを意味する。アルケニレンは、単結合を介して分子の残りに結合し、そして二重結合または単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルケニレンの結合点は、鎖内の１個または何れか２個の炭素を介していてよい。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、アルケニレン基は、所望により１個以上の下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝により置換されていてよい。
【００２５】
“アルキニレン”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも1個の三重結合を含み、２ないし１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素鎖であり、分子の残りがラジカル基に結合しているもの、例えばプロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを意味する。アルキニレンは、単結合を介して分子の残りおよびラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキニレンの結合点は、鎖内の１個の炭素または何れか２個の炭素を介していてよい。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、アルキニレン基は、所望により１個以上の下記の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝により置換されていてよい。
【００２６】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａのラジカル（ここで、Ｒａは一般に上記に定義のアルキルラジカルである。）を意味する。アルコキシラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキルラジカルに対して上記に定義のとおりに置換されていてよい。
【００２７】
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ（ここで、Ｒａは、独立して、上記に定義のアルキルラジカルである。）のラジカルを意味する。酸素原子は、何れかのアルキルラジカル中の何れかの炭素に結合していてよい。アルコキシアルキルラジカルのそれぞれのアルキル部分は、上記のアルキル基に定義の通り、所望により置換されていてよい。
【００２８】
“アリール”は、水素および炭素のみを含み、６個から１９個の炭素原子、好ましくは６個から１０個の炭素原子を有する芳香族性単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、環系は部分的に飽和であってよい。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基を含むが、これらに限定されない。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、“アリール”または接頭語“アル（ar）−”（例えば、“アラルキル”中のような）なる用語は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、直接結合または直鎖もしくは分岐鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいアリールラジカルを含むことを意味する。
【００２９】
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂのラジカル（ここで、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、そして、Ｒｂは上記定義の１個以上のアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。）を意味する。アラルキルラジカルのアリール部分は、所望によりアリール基に対して上記定義のとおりに置換されていてよい。アラルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義のとおりに置換されていてよい。
【００３０】
“シクロアルキル”は、炭素および水素原子のみを含み、３ないし１５個の炭素原子、好ましくは３ないし１２個の炭素原子または３ないし７個の原子を有し、そして飽和または不飽和であり、単結合により分子の残りに結合している、安定な非芳香族性単環式または多環式炭化水素ラジカルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを意味する。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、用語“シクロアルキル”は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。
【００３１】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲａＲｄのラジカル（ここで、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、そしてＲｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである。）を意味する。シクロアルキルアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、所望により上記のシクロアルキルラジカルに定義の通りに置換されていてよい。シクロアルキルアルキルラジカルのアルキル部分は、所望により上記のアルキルラジカルに定義の通りに置換されていてよい。
【００３２】
“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、上記定義の１個以上のハロラジカルにより置換される、上記定義のアルキルラジカルであり、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義のとおりに置換されていてよい。
【００３３】
“ハロアルコキシ”は、式ＯＲｇ（ここで、Ｒｇは、上記定義のハロアルキル基である。）のラジカルを意味する。ハロアルキル基は、所望により、ハロアルキル基について上記に定義の通り置換されていてよい。
【００３４】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし５個のヘテロ原子からなる安定な３ないし１８員非芳香環ラジカルを意味する。本発明の目的に関して、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式または三環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含んでいてよく、部分的不飽和であってよく、そして、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてよく；該窒素原子は所望によりアルキル化／置換されていてよく；そして、該ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全飽和であってよい。かかるヘテロシクリルラジカルの例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルを含むが、これらに限定されない。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、用語“ヘテロシクリル”は、所望によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝からなる群から選択される１個以上の置換基（上記の置換基はそれぞれ非置換である。）により置換されていてよい、上記のヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する。
【００３５】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲａＲｅのラジカル（ここで、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、そして、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、そして、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるとき、該ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。）を意味する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義のとおりに置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、所望によりヘテロシクリル基について上記定義のとおりに置換されていてよい。
【００３６】
“ヘテロアリール”は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし５個のヘテロ原子からなる５ないし１８員芳香環ラジカルを意味する。本発明の目的に関して、ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式または三環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含んでいてよく、部分的に飽和であってよく、そしてヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により酸化されていてよい（該窒素原子は、所望によりアルキル化／置換されていてよい。）。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で他に具体的に記載がない限り、用語“ヘテロアリール”は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは、１ないし２である。）、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは、０ないし２である。）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（ここで、ｔは、１ないし２である。）｛ここで、Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ１５は、それぞれ独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、Ｒ１６はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。｝からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい、上記に定義のヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。
【００３７】
“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒａ−ＯＨ（ここで、Ｒａは、上記定義のアルキルラジカルである。）のラジカルを意味する。ヒドロキシ基は、アルキルラジカル内の何れかの炭素上のアルキルラジカルに結合していてよい。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上記に定義の通りに置換されていてよい。
【００３８】
“多重環構造”は、２ないし４個の環を含む多環式環系を意味し、ここで、該環は、上記定義のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択される。シクロアルキルはそれぞれ、所望によりシクロアルキル基について上記定義のとおりに置換されていてよい。アリールはそれぞれ、所望によりアリール基について上記定義のとおりに置換されていてよい。ヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりヘテロシクリル基について上記定義のとおりに置換されていてよい。ヘテロアリールはそれぞれ、所望によりヘテロアリール基について上記定義のとおりに置換されていてよい。環は互いに直接結合を介して結合していてよいか、または、いくつかもしくは全ての環は、互いに縮合していてよい。
【００３９】
“プロドラッグ”は、生理的条件下で、または加溶媒分解により本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。故に、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与するとき不活性であってよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解または消化管もしくは肝臓中での変換により、一般的にインビボで急速に変換し、本発明の親化合物を得る。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生体中での溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7−9, 21−24 (Elsevier, Amsterdam)を参照）。
【００４０】
プロドラッグの考察は、Higuchi, T., et al., “Pro−drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、およびin Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987において提供される（これら両方を参照により本明細書に包含させる）。
【００４１】
用語“プロドラッグ”はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与するとき、インビボで本発明の活性化合物を放出する何らかの共有結合した担体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾体が慣用の操作またはインビボで本発明の親化合物に開裂するように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造できる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与するとき、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基がそれぞれ開裂し、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプトまたは酸基を形成する何らかの基に結合する本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミドなどを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
“所望の”または“所望により”は、その後に記載の事象が存在しても存在しなくてもよく、この記載は上記の事象または状況が存在する場合と存在しない場合を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されていてよいアリール”は、アリールラジカルが置換されていても、置換されていなくてもよく、この記載が置換アリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００４３】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜動物における使用に対して許容されると承認された全てのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
“薬学的に許容される塩”は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
【００４５】
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは別の点で望ましくないことがなく、そして、無機酸、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、限定はしないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を意味する。
【００４６】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離の酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または別の点で望ましくないことがない塩を意味する。これらの塩類は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから製造される。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンの塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４７】
結晶化はしばしば、本発明の化合物の溶媒和物を生じる。本明細書で用いる用語“溶媒和物”は、１個以上の本発明の化合物分子と１個以上の溶媒分子を含む集合体を意味する。溶媒は水でもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、テトラ水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和物形態として存在できる。本発明の化合物は、純粋な溶媒和物であってよく、別の場合では、本発明の化合物は、単に偶発的に水を保持するか、または水といくつかの偶発的な溶媒の混合物であってもよい。
【００４８】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するために当技術分野で一般的に認められている媒体の製剤を意味する。かかる媒体は、全てのその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００４９】
“治療的有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＳＣＤ仲介疾病または状態の、下記に定義されるような処置を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。“治療的有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重篤度、ならびに処置される哺乳動物の年齢および体重によって異なるが、通常、当業者により、その知識と本開示を考慮して決定され得る。
【００５０】
本明細書で用いる“処置する”または“処置”は、着目する疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける着目する疾患または状態の処置を包含し、（ｉ）特に、かかる哺乳動物がその状態に対して素因を有するが、それを有するとはまだ診断されていないとき、かかる哺乳動物において疾患または状態が起こるのを予防すること；（ｉｉ）その疾患または状態を阻止すること、すなわち、その発生を抑えること；または（ｉｉｉ）その疾患または状態を緩和すること、すなわち、その疾患または状態を緩解させることを含む。
【００５１】
本明細書で用いる用語“疾患”および“状態”は、互換的に使用可能であるか、または特定の疾患もしくは状態が既知の原因物質を有しておらず（病因がまだ理解されていないため）、故に、まだ疾患としては認められていないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認識されており、多かれ少なかれ特定の一連の症状が医師によって確認されている、という点で異なっていてよい。
【００５２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１個以上の不斉中心を含んでいてよく、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して、（Ｒ）もしくは（Ｓ）として、またはアミノ酸では（Ｄ）または（Ｌ）として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントン（chiral synthon）またはキラル試薬を用いて製造可能であるか、またはキラルカラムを用いるＨＰＬＣのような従来技術を用いて分離することも可能である。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むとき、特に他に記載がない限り、これらの化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態も含まれることを意図する。
【００５３】
“立体異性体”は、同じ結合により結合されている同じ原子から構成されるが、互換性がない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２個の立体異性体である“エナンチオマー”を含む。
【００５４】
本明細書で用いる化学命名法および構造式は、ChemDraw Version 10.0（Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)により用いられている化学命名法を採用し、それに従っている。
【００５５】
発明の態様
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2010504348.tif 000004
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＯまたはＳであり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−または直接結合から選択され；
Ｖは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、＝Ｃ（Ｒ５）−または直接結合から選択され；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０ないし９であり；
ｔは、１または２であり；
【００５６】
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１は、２ないし４環を有する多重環構造であって、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環のいくつかまたは全ては互いに縮合していてよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２は、２ないし４環を有する多重環構造であって、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、該環のいくつかまたは全ては、互いに縮合していてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４は、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４はそれぞれ上記の通りであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物もしくはそのプロドラッグである。
【００５７】
式（Ｉ）のより好ましい態様は、
Ｖが、＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）２−または直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ５が、水素またはアルキルである。
【００５８】
式（Ｉ）のより好ましい態様は、
Ｖが直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、１、２、３、４、５、６または７であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ５が、水素またはアルキルである。
【００５９】
式（Ｉ）のより好ましい態様は、
Ｖが直接結合であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘが、ＮまたはＣＨであり；
ＹがＳであり；
ｐが、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｎが、１または２であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ３がアルキルであり；そして
Ｒ５が水素である。
【００６０】
本発明の他の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎが１であり、ＸがＮであり、そしてＹがＳである。）、すなわち、下記の式（Ｉａ）：
【化３】
2010504348.tif 000005
［式中、ｐ、Ｗ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の発明の概要に定義の通りである。］
で示される化合物に関する。
【００６１】
この化合物群のうち、化合物の下位群は、
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）または直接結合であり；
Ｖが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、＝Ｃ（Ｒ５）または直接結合であり；
ｐが、０ないし５であり；
ｔが、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４が、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４が、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４がそれぞれ、上記の通りであり；
Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ５ａが、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される、化合物である。
【００６２】
この下位群のうち、化合物セットは、
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−であり；
Ｖが、直接結合または−Ｎ（Ｒ５）−であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
ｔが、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４が、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４が、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４がそれぞれ、上記の通りであり；そして
Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、化合物である。
【００６３】
この化合物セットのうち、化合物の下位群は、
Ｗが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが、直接結合または−Ｎ（Ｈ）−であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１が、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ４が、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシルまたはハロである、化合物である。
【００６４】
本発明のさらに好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎが２であり、ＸがＮであり、そしてＹがＳである。）、すなわち、下記の式（Ｉｂ）：
【化４】
2010504348.tif 000006
［式中、ｐ、Ｗ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の本発明の概要に定義の通りである。］
で示される化合物に関する。
【００６５】
この化合物群のうち、化合物の下位群は、
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−または直接結合であり；
Ｖが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、＝Ｃ（Ｒ５）−または直接結合であり；
ｐが、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｔが、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４が、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ５ａが、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される、化合物である。
【００６６】
この下位群のうち、化合物セットは、
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−であり；
Ｖが、直接結合、−Ｎ（Ｒ５）−または＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
ｐが、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｔが、１または２であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４が、それぞれ独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されるか；
または、２個のＲ４が、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４がそれぞれ、上記の通りであり；そして
Ｒ５が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される、化合物である。
【００６７】
この化合物セットのうち、化合物の下位群は、
Ｗが、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが、直接結合、−Ｎ（Ｈ）−または＝Ｃ（Ｈ）−であり；
ｐが、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１が、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３が、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ４が、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシル、オキソまたはハロであるか；
または、２個のＲ４が、同一炭素に結合してオキソを形成し、残りのＲ４がそれぞれ、上記の通りである、化合物である。
【００６８】
一態様において、本発明の方法は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、とりわけヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）により仲介される疾患、好ましくは、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝障害、とりわけ高血漿脂質レベルと関係する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などの、本発明の化合物の有効量を投与することによる処置および／または予防を対象とする。
【００６９】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者に投与されるとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効量で本発明の化合物を含む組成物に関する。かかる組成物の態様において、患者は、本発明の該化合物の投与前、高脂質レベル、例えば高トリグリセリドまたは高コレステロールを有し、本発明の化合物は、該脂質レベルを低下させるのに有効量で存在する。
【００７０】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、とりわけヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）により仲介される疾患、好ましくは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝障害、とりわけ高血漿脂質レベルと関係する疾患、とりわけ心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などの処置および／または予防のための化合物および医薬組成物の使用法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤、とりわけ阻害剤を投与することによる方法に関する。
【００７１】
一般的に、本発明は、動物、とりわけヒトの脂質レベルは、正常範囲外（すなわち、高血漿脂質レベルのような異常な脂質レベル）、とりわけ正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質が、遊離または複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質またはコレステロールのような脂肪酸であるとき、例えば、ＬＤＬ−コレステロールレベルが増大しているか、またはＨＤＬ−コレステロールレベルが低下している、またはこれらの何れかの組合せのとき、異脂肪血症に関連する疾患および／または脂質代謝障害に関して患者を処置するか、またはその発症から保護する方法であって、該脂質関連状態または疾患がＳＣＤ仲介疾患または状態であるときに、動物、例えば哺乳動物、とりわけヒト患者に、該化合物がＳＣＤ、好ましくはヒトＳＣＤ１の活性を調節するのに治療的有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素、とりわけヒトＳＣＤ１の活性を調節、好ましくは阻害する。
【００７３】
ＳＣＤの活性の調節、とりわけ阻害における本発明の化合物の一般的価値は、以下の実施例１２に記載のアッセイを用いて決定することができる。
【００７４】
あるいは、障害および疾患の処置における化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または高トリグリセリドもしくは高コレステロールレベルの処置または耐糖能の改善における化合物の効力を証明するために産業標準動物モデルにおいて確立できる。かかるモデルは、Zucker obese fa／faラット（Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手できる）、またはZucker diabetic fattyラット（ZDF／GmiCrl−fa／fa）（Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)から入手できる）、および規定食誘発肥満のモデル（Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956−963）として使用されるSprague Dawleｙラット（Charles Rivers）を含む。同様のモデルを、マウスおよびＬｅｗｉｓラットで開発した。
【００７５】
本発明の化合物はΔ９デサチュラーゼの阻害剤であり、異常なΔ９デサチュラーゼ生物活性の結果であるか、またはΔ９デサチュラーゼ生物活性の調節により改善され得る全てのヒト疾病および障害を含む、ヒトおよび他の生物の疾患および障害を処置するのに有用である。
【００７６】
本明細書に定義のとおり、ＳＣＤ仲介疾患または状態は、ＳＣＤの活性が高い、かつ／または、ＳＣＤ活性の阻害が処置される個体に対して症状の改善をもたらすことを証明できる、何らかの疾患または状態と定義する。本明細書に定義のとおり、ＳＣＤ仲介疾患または状態は、心血管疾患、異脂肪血症（トリグリセリドの血清レベル障害、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸飽和度低下指数（例えば、本明細書で他のところで定義されている、１８：１／１８：０の脂肪酸または他の脂肪酸の比率）、コレステロールおよび総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害（コレステロール逆輸送系異常により特徴付けられる障害を含む）を含むが、これらに限定されない）、家族性混合型脂質異常症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患（卒中、虚血性卒中および一過性虚血発作（ＴＩＡ）を含むが、これらに限定されない）、末梢血管障害、ならびに虚血性網膜症であるか、またはこれらに関係する疾患または状態を含む。
【００７７】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、メタボリック症候群（異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧症、微量アルブミン血症、高尿酸血症および凝固性亢進を含むが、これらに限定されない）、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、非インスリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害（肥満、太りすぎ、悪液質および食欲不振症を含むが、これらに限定されない）、体重減少、肥満指数およびレプチン関連疾患を含む。好ましい態様において、本発明の化合物は真性糖尿病および／または肥満を処置するために用いられ得る。
【００７８】
本明細書で用いる用語“メタボリック症候群”は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固亢進状態および／または微量アルブミン血症の組合せを含む状態を記載するために用いられる認知された臨床用語である。米国心臓協会によりメタボリック症候群の診断のためのガイドライン（Grundy, S. et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322−327）を発表している。
【００７９】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬剤誘導肝炎、肝赤血球プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれらに関連する状態を含む。
【００８０】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、原発性高トリグリセリド血症、または高リポタンパク血症、家族性組織球性網膜症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、アポリポタンパク質欠乏症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠乏症またはＡｐｏＥ欠乏症）などの他の障害もしくは疾患による高トリグリセリド血症、または原因が不明の、または、特定されていない高トリグリセリド血症であるか、またはこれらに関係する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害または限定はしないが、湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド瘢痕形成もしくは予防、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどの粘膜からの産生物もしくは分泌物に関係する疾患を含む皮膚障害を含む。好ましくは、本発明の化合物は、一般的にそれらの形成を生じる過剰な皮脂産生の減少によりケロイド瘢痕形成を予防または緩和し得る。アクネの処置におけるＳＣＤ阻害剤の役割の研究が、機能的ＳＣＤ１遺伝子欠損齧歯動物においてそれらの眼、皮膚、外皮の状態に変化が見られたという発見により進展した（Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23:268−270.  Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Steroyl−CoA Desaturase 1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260−68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the Steroyl−CoA Desaturase deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405−18）。
【００８２】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症および月経前症候群を含む。
【００８３】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、癌、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌などであるか、またはこれらに関係する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、除脂肪体重または除脂肪筋肉量の増加が望ましい、例えば筋肉増強によるパフォーマンスを増大することが望ましい状態を含む。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠乏症（ＣＰＴＩまたはＣＰＴＩＩ）のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシーも、本明細書に包含される。かかる処置は、トリグリセリド産生を低下させ、かつ／または、低脂肪肉製品および／またはより健康な動物を提供するために、ウシ、ブタまたはトリ家畜動物または何れかの他の動物へ投与することを含む、ヒトおよび動物管理において有用である。
【００８５】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、神経疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾病および免疫障害であるか、またはそれに関係する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、軽度の認知障害、鬱病、統合失調症、強迫神経障害および双極性障害を含む、神経疾患を含む。
【００８７】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症またはルー・ゲーリック疾患、アルパース疾患、リー疾患、ペリツェウス・メルツバッヘル疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ失調症、白質萎縮症、レット症候群、ＩＩ型ラムゼィハント症候群、およびダウン症候群を含む、神経変性疾患を含む。
【００８８】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス科、アルファウイルス（トガウイルス科）（風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングンヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含む）、アストロウイルス科（アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含む）、カリチウイルス科（ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリチウイルス、ウシカリチウイルス、ブタカリチウイルス、Ｅ型肝炎を含む）；コロナウイルス科（コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥類感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ血液凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルスを含む）、フラビウイルス科（Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング群、Ｇ型肝炎ウイルス、Ｂ型日本脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介性脳炎ウイルス、極東ダニ媒介性脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポーワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、Kumilingeウイルス、Absetarov anzalova hyprウイルス、lTheusウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、豚コレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、タヤ群、ウガンダＳ群、モドック群を含む）、ピコルナウイルス科（コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎Ａウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含む）、ポシウイルス科（ポティウイルス、バイモウイルスを含む）を含むが、これらに限定されないウイルス疾患または感染である、またはそれに関係する疾患または状態を含む。さらにそれは、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などにより引き起こされる、またはそれに関連する疾患または感染症であり得る。処置可能なウイルス感染症としては、ウイルスが複製周期の一部としてＲＮＡ中間体を用いるもの（肝炎またはＨＩＶウイルス）が含まれ、さらにそれは、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスなどのＲＮＡマイナス鎖ウイルスにより引き起こされるか、またはそれに関係する疾患または感染症であり得る。
【００８９】
本明細書で特定される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）のようなΔ９デサチュラーゼにより達成される、種々の脂肪酸の脱飽和（ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０脱飽和のような）を阻害する。これらの化合物はそれ自体、種々の脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これにより、種々の脂肪酸のステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび他の上流前駆体の蓄積が起こり、これが負のフィードバックループをもたらし、脂肪酸代謝が全体的に変化し得る。これらの結果がいずれも、最終的に、これらの化合物により提供される全体的な治療的利点に関与し得る。
【００９０】
典型的に、好結果のＳＣＤ阻害治療剤は、以下の基準のいくつかまたは全てを満たし得る。経口アベイラビリティは２０％以上でなければならない。動物モデル有効性は、約１０ｍｇ／Ｋｇ、２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇまたは０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、対象ヒト用量は、１０から２５０ｍｇ／７０Ｋｇであるが、この範囲外の用量も許容される（“ｍｇ／Ｋｇ”は、投与される対象の体重１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。必要な投与量は、好ましくは、１日に１回もしくは２回以下または食事時であるべきである。治療指数（または治療用量に対する毒性用量の比）は、１０以上であるべきである。ＩＣ５０（“阻害濃度−５０％”）は、ＳＣＤ生物学的活性アッセイにおいて特定の時間でＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するために必要な化合物の量の尺度である。ＳＣＤ酵素、好ましくはマウスまたはヒトＳＣＤ酵素の活性を測定するためのすべての方法はいずれも、該ＳＣＤ活性の阻害において本発明の方法に有用な化合物の活性をアッセイするために使用可能である。本発明の化合物は、１５分のミクロソームアッセイにおいて、好ましくは１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、最も好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ５０（５０％阻害濃度）を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）を示す可能性があり、好ましくは、他の鉄結合タンパク質を阻害しない。
【００９１】
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、ＳＣＤ酵素とShanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510−2514に記載のミクロソームアッセイ法を用いて容易に達成された。このアッセイで試験したところ、本発明の化合物は、１０μＭ濃度の試験化合物で５０％未満の残留ＳＣＤ活性、好ましくは、１０μＭ濃度の試験化合物で４０％未満の残留ＳＣＤ活性、より好ましくは、１０μＭ濃度の試験化合物で３０％未満の残留ＳＣＤ活性、いっそうより好ましくは、１０μＭ濃度の試験化合物で２０％未満の残留ＳＣＤ活性を有し、これにより、本発明の化合物はＳＣＤ活性の有力な阻害剤であることを示す。
【００９２】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤの間の構造−活性相関関係（ＳＡＲ）の分析のための基礎となる。ある特定の群がより有力な阻害化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、当業者が治療剤として用いるための本発明の化合物の好ましい態様を同定するために用い得る手段の１つである。また、本明細書に開示される化合物を試験する他の方法も、当業者には容易に利用可能である。従って、さらに、化合物のＳＣＤ阻害能の決定は、インビボで達成され得る。このような一態様では、これは、該化学剤をトリグリセリド（ＴＧ）または超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）関連障害を有する動物に投与し、次いで該動物において血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによってトリグリセリド（−ＴＧ）または超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）関連障害の処置に有用な治療剤を同定することにより達成される。このような態様において、動物は、このような障害を有しており、該障害の処置を必要とするヒト患者などのヒトであり得る。
【００９３】
かかるインビボでの方法の特定の態様において、該動物におけるＳＣＤ１活性の変化は活性の低下であり、好ましくは、該ＳＣＤ１調節剤は、Δ５デサチュラーゼ、Δ６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンセターゼまたは活性部位に鉄を含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
【００９４】
化合物の評価に有用なモデル系としては、高炭水化物食餌で飼育されていたマウス由来の、または肥満症の人を含むヒトドナー由来などの、肝臓ミクロソームの使用を含み得るが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来）などの不死化細胞株も使用可能である。マウス一次肝細胞などの一次細胞系統も、本発明の化合物の試験に有用である。マウス初代肝細胞のような初代細胞株も、本発明の化合物の試験において有用である。動物をそのまま用いるとき、初代肝細胞源として用いられるマウスも使用可能であり、該マウスはミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるため、および／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比）を上昇させるため、高炭水化物食餌で維持されているか；あるいは、通常規定食のマウスまたは正常トリグリセリドレベルのマウスを使用できる。高トリグリセリド血症のために設計された遺伝子組み換えマウスを使用するマウスモデルも使用可能である。ウサギおよびハムスターも、とりわけＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）を発現するものが動物モデルとして有用である。
【００９５】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定する別の好適な方法は、化合物投与後の対象の飽和度低下指数を測定することによりＳＣＤ酵素の阻害に対する影響を間接的に測定することである。
【００９６】
本明細書で用いる「飽和度低下指数」は、ある組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素の基質に対する生成物の比を意味する。これは３つの異なる方程式１８：１ｎ−９／１８：０（オレイン酸／ステアリン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミトレイン酸／パルミチン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０脱飽和の全ての反応生成物／１６：０基質を示す）を用いて計算することができる。
【００９７】
飽和度低下指数は、基本的に肝臓または血漿トリグリセリドで測定されるが、種々の組織由来の他の選択された脂質画分でも測定可能である。飽和度低下指数は、一般的に言えば、血漿脂質プロファイルのための手段である。
【００９８】
多くのヒト疾患および障害は異常ＳＣＤ１生物学的活性の結果であり、本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１生物学的活性の調節をすることにより改善できる。
【００９９】
ＳＣＤ発現の阻害はまた、膜リン脂質の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールエステルの生産またはレベルにも影響を及ぼし得る。リン脂質の脂肪酸組成は、最終的に膜流動性を決定し、次いで膜内に存在する多数の酵素の活性を調節し、一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する効果はリポタンパク質代謝および脂肪症に影響を及ぼし得る。
【０１００】
本発明の方法の実施において、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などの言及は、限定を意図するものではなく、当業者が、考察が示される特定の文脈で着目される、または価値があるものとして認識する全ての関連する材料を含むように読み取られるものと理解すべきである。
【０１０１】
例えば、ある緩衝液系または培養培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしても同様な結果を得ることはしばしば可能である。当業者ならば、かかる系および方法について十分な知識があり、故に過度の実験をすることなく、本明細書に記載の方法および手順を用いる際、最適に目的にかなう置き換えをすることが可能である。
【０１０２】
あるいは、皮脂腺機能に対するＳＣＤ阻害の効果を測定するために別の形式を用いることもできる。リドネット(ridnet)を用いる典型的な研究では、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所用製剤を１ないし８日間、齧歯動物に投与する。皮膚サンプルを採取し、皮脂腺の数、大きさまたは脂質含量を決定するための組織学的評価向けに調製する。皮脂腺の大きさ、数または機能の低下は、ＳＣＤ阻害剤が尋常性座瘡に対して有益な影響を有し得ることを示す(Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137−46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305−10)。
【０１０３】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、本明細書に開示される本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、薬学的に許容される担体中に、本発明の化合物を、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関係する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含む、医薬組成物に関する。かかる組成物の一態様において、該患者は、本発明の化合物を投与する前に、高い脂質レベル、例えば、高いトリグリセリドまたはコレステロールを有しており、本発明の化合物はこの脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。
【０１０４】
本明細書で有用な医薬組成物はまた、それ自体、該組成物を受容する個体に有害な抗体の産生を誘導しない何らかの医薬を含み、過度の毒性なしで投与され得る、何らかの適当な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は水、塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤および他の賦形剤の完全な考察は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に存在する。
【０１０５】
当業者には、本明細書で意図される疾患および障害の処置に用いるための化合物の適当な用量を決定する方法が既知である。
【０１０６】
治療用量は、一般に、動物試験からの予備的証拠に基づいてヒトの用量範囲試験を介して確認される。用量は患者に対して望ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療効果をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい用量範囲は、０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇ、２．０ｍｇ／Ｋｇ、５．０ｍｇ／Ｋｇおよび１０ｍｇ／Ｋｇを含む０．００１ｍｇ／Ｋｇないし１０，０００ｍｇ／Ｋｇであるが、この範囲外の用量も許容され得る。投薬スケジュールは、１日１回または２回であるが、これより多くても少なくてもよい。
【０１０７】
また、当業者ならば、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所的など）、投与形態、好適な医薬賦形剤およびこれらの化合物の、それを必要とする対象への送達に関連するその他の物質を決定することも熟知している。
【０１０８】
本発明の別の使用において、本発明の化合物は、本明細書に開示される種々の疾患の処置または種々の疾患からの保護に有用である他の化合物を発見するための比較目的の典型的薬剤としてインビトロまたはインビボ研究で使用可能である。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するため、また、ステアロイルデサチュラーゼ活性と関係する状態の処置のための、ヒトを含む哺乳動物に経口または直腸投与のような腸内投与、経皮投与および非経腸投与するのに好適なものである。一般に、医薬組成物は、治療的有効量の本発明の薬理学的に活性な化合物を単独で、または１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１１０】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、腸内適用または非経腸適用のいずれかに好適な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して、その治療的に有効な量を含む医薬組成物の製造に有用である。経腸または非経腸適用では、有効量の本発明の医薬組成物を錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与することが好ましい。かかる医薬組成物は、例えば、活性成分を希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）と共に含み、錠剤としては、結合剤（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）および崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩）または起沸性混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤も含んでいてよい。
【０１１１】
本発明のさらなる局面において、化合物は注射組成物の形態、例えば、好ましくは等張水溶液または懸濁液、および脂溶性エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造できる坐剤であり得る。該組成物は滅菌可能であり、かつ／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤のようなアジュバントを含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【０１１２】
経皮投与に適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を補助するため、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む帯具の形態である。
【０１１３】
最も適当な経路は、処置されるべき状態の性質および重篤度によって変わる。当業者はまた、投与法、投与形態、適当な医薬賦形剤および該化合物の、それを必要とする対象への送達に関連する他の物質を決定することを熟知している。
【０１１４】
本発明の化合物は、通常、ＳＣＤ仲介疾患および状態の処置のための１種以上の他の治療剤と組み合わせてもよい。好ましくは、該他の治療剤は、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または強心剤から選択される。
【０１１５】
故に、本発明のさらなる局面は、治療的有効量の本発明の化合物を１種以上の他の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。例えば、該組成物は、それぞれ当技術分野で既報の治療的有効用量で、治療的有効量の上記の本発明の化合物を別の治療剤と組み合わせて含むように製剤できる。かかる治療剤は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣体；スルホニルウレア、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進物質；メグリチナイド、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニルウレア受容体リガンド；ＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２のようなＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体）リガンド、またはロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンのようなチアゾリジンジオン；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、またはＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１模倣体；ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）のようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（velostatin）、フルバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン（fluindostatin）およびリバスタチン（rivastatin）のような脂質低下剤、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン；オーリスタット、抗高血圧剤、強心剤および脂質低下剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬のような抗肥満剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラト（sampatrilat）およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断剤；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤を含み得る。他の特定の抗糖尿病化合物は、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623−33) の図１から７に記載されており、これを参照により本明細書に包含させる。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、その前に、または後に、同じまたは異なる投与経路により個別に、または、同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【０１１６】
コード番号（番号）、一般名または商品名で識別される活性成分の構造は、標準概論「The Merck Index」の現行版から、または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications)などのデータベースから入手することができる。その対応する内容は参照により本明細書に包含される。
【０１１７】
別の局面は、ＳＣＤ仲介疾患または状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物の使用である。
別の局面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性と関係する状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用である。
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害と関係する状態の処置のための上記医薬組成物。
【０１１８】
化合物の製造
以下の記載において、置換基の組合せおよび／または示した式の変数は、それらの関与が安定な化合物をもたらす場合のみ、許容されると理解される。
【０１１９】
当業者ならば、以下に記載されている方法において、中間化合物の官能基を好適な保護基で保護する必要があり得ることを理解し得る。このような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノの好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジルおよびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸の好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０１２０】
保護基は、当業者に周知であり、かつ本明細書に記載されている標準的な技術に従って付加または除去され得る。
【０１２１】
保護基の使用については、Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 第４版, Wileyに詳細に記載されている。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０１２２】
当業者ならば、本発明の化合物のかかる保護された誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有さないが、それらを哺乳動物に投与することができ、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることを理解し得る。従って、かかる誘導体は“プロドラッグ”と称され得る。本発明の化合物のプロドラッグは全て、本発明の範囲内に包含される。
【０１２３】
以下の反応スキームは本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者ならば、類似の方法または当業者に公知の方法によりこれらの化合物を製造し得ることを理解する。一般に、出発物質は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給源から入手することができるか、または当業者に公知の情報源（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第５版 (Wiley, December 2000)参照）に従って合成することができるか、または本発明に記載の通りに製造することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＷおよびＶは、他に特に記載のない限り、明細書に定義の通りである。Ｒ’は保護基である。
【０１２４】
一般的に、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここでＷは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。）は、反応スキーム１に記載の一般的方法に従い合成できる。
【０１２５】
【化５】
2010504348.tif 000007
【０１２６】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に公知の方法に従って、もしくは本明細書に開示の方法に従って製造され得る。一般に、本発明の化合物は下記の反応スキームにおいて以下のように製造される。
【０１２７】
アミノカルボン酸（１０１）およびアミン化合物（１０２）を当業者に公知の標準アミド結合形成条件下でカップリングさせて、化合物（１０３）を得る。化合物（１０３）を酸（１０４）を用いて別のアミド結合形成反応に付し、化合物（１０５）を製造し、それを、限定しないが、炭酸カリウムのような塩基の存在下で分子内環化して、環化化合物（１０６）を得る。化合物（１０６）を重要な中間体として用いて、（ａ）アルキル化、または（ｂ）アルドール縮合し、次いで水素化、または（ｃ）臭素化して化合物（１０７）を製造し、次いでアミン置換する条件下で式（Ｉ）の化合物を製造する。
【０１２８】
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここでＷは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。）は、反応スキーム２に記載の一般法に従って合成することができる。
【０１２９】
【化６】
2010504348.tif 000008
【０１３０】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に公知の方法に従って、もしくは本明細書に開示の方法に従って製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて以下のように製造される。
【０１３１】
出発化合物（２０１）を、当業者に公知の標準アミド結合形成条件下でアミン（１０２）とカップリング反応させて、化合物（２０３）を得る。その後、化合物（２０３）を、金属触媒反応条件下で化合物（２０４）とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。）を製造する。
【０１３２】
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である。）は、反応スキーム３に記載の一般法に従い合成できる。
【化７】
2010504348.tif 000009
【０１３３】
上記反応スキームの出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って、もしくは本明細書に開示の方法に従って製造することができる。一般に、本発明の化合物は上記反応スキームにおいて以下のように製造される。
【０１３４】
出発アミノ化合物（１０３）を、限定しないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下で化合物（３０１）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１３５】
当業者は上記の一般技術に従って本発明の化合物を製造できるが、本発明の化合物のための合成技術のさらなる詳細を、好都合のために本明細書で提供する。繰り返すが、合成において用いられる全ての試薬および反応条件は当業者に既知であるか、または、通常の商業的供給源から市販されている。
【実施例】
【０１３６】
製造法１
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
Ａ．テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、エチル ２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（６．５８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．４０ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、加熱還流した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を５％塩酸溶液でｐＨ５〜６まで中和した。得られた沈殿を濾過により集め、乾燥させて、粗２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５．２０ｇ、９４％）を得た： 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ES＋) m／z 159.1 (M＋1)。
【０１３７】
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（５．２０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．１８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．７８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ベンジルアミン（４．３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で２日間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を６０％収率で得た（４．９０ｇ）：1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.36−7.25 (m, 5H), 5.79 (br s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.54 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES＋) m／z 248.4 (M＋1)。
【０１３８】
製造法２
２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４．２０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６．６０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．４０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（３．９７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色がかった固体として８０％収率で得た（５．６０ｇ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J＝8.3 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 4.50 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES＋) m／z 266.2 (M＋1)。
【０１３９】
製造法３
Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモブタナミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、４−ブロモ酪酸（０．９４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．７０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．７５ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．２４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度で１４時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１．８０ｇ、９０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30−7.23 (m, 5H), 5.99 (s, 1H), 4.57−4.55 (m, 2H), 4.34−4.27 (m, 2H), 3.38−3.44 (m, 2H), 2.64−2.18 (m, 5H); MS (ES＋) m／z 396.3 (M＋1)および 398.3 (M＋1)。
【０１４０】
製造法４
２−（４−ブロモブタナミド）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、４−ブロモブタン酸（４．４０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを２滴添加し、次いで塩化オキサリル（４．９９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を環境温度で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、塩化４−ブロモブタノイル（４．８７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１４１】
無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中、２−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５．６０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、塩化４−ブロモブタノイル（４．９９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として９２％収率で得た（８．００ｇ）： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br s, 1H), 7.32−7.22 (m, 2H), 7.05−6.94 (m, 2H), 6.14 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J＝6.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J＝6.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (quintet, J＝6.7 Hz, 2H); MS (ES＋) m／z 413.1 (M＋1), 415.1 (M＋1)。
【０１４２】
製造法５
３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
Ａ．無水トルエン（２０ｍＬ）中、ピロリジン−２−オン（１．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．３０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で無水トルエン（３×２０ｍＬ）を用いて蒸発させて、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−オンを透明油状物として得た（２．１２ｇ、９９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J＝8.1 Hz, 2H), 2.22−2.04 (m, 2H)。
【０１４３】
Ｂ．無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピロリジン−２−オン（２．１２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１．２４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴下した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いで１時間還流して、真空下で濃縮した。残渣に水（１５０ｍＬ）を添加した。白色の固体沈殿を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、次いで触媒量のパラジウム炭素（２０％ｗ／ｗ）の存在下で、環境温度および大気圧下で３時間、水素化した。反応混合物をセライト栓を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．７２ｇ、３５％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20−7.09 (m, 2H), 7.00−6.90 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.31−3.07 (m, 3H), 2.71−2.54 (m, 2H), 2.19−2.03 (m, 1H), 1.89−1.69 (m, 1H); MS (ES＋) m／z 194.1 (M＋1)。
【０１４４】
製造法６
３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オンの製造
製造法５に記載の方法に従い、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−オンと反応させるために必要とされる改変を行い、表題化合物を白色固体として５３％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24−7.06 (m, 4H), 3.71−3.50 (m, 2H), 3.34−3.02 (m, 3H), 2.19−2.00 (m, 1H), 1.83−1.70 (m, 1H);  MS (ES＋) m／z 260.1 (M＋1)。
【０１４５】
製造法７
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造
無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルクロロギ酸（１．３３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。環境温度で２時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、ピリジン−３−イルメタンアミン（１．２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度で４時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．７８ｇ、５６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J＝2.5 Hz, 2H), 7.67 (td, J＝7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.29−7.26 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.56 (d, J＝5.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES＋) m／z 312.1 (M＋1), 314.1 (M＋1)。
【０１４６】
製造法８
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
製造法７に記載の方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンの代わりにベンジルアミンを用いて、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるために必要とされる改変を行い、表題化を黄色固体として６０％収率で得た：１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41−7.26 (m, 5H), 5.99 (br s, 1H), 4.56 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES＋) m／z 311.2 (M＋1), 313.2 (M＋1)。
【０１４７】
製造法９
Ｎ−ベンジル−２−（５−ブロモペンタンアミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
無水ジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．２９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、塩化５−ブロモペンタノイル（１．１４１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．９１ｇ、９２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 7.33−7.23 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 4.14 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J＝6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (t, J＝6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.53 (m, 2H); MS (ES＋) m／z 410.1 (M＋1), 412.1 (M＋1)。
【０１４８】
実施例１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８】
2010504348.tif 000010
アセトン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモブタナミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．８０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を環境温度で滴下した。得られた反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水およびｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、表題化合物を７８％収率で得た（１．１２ｇ）：ｍｐ ２２２−２２４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 7.33−7.16 (m, 5H), 4.35 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14−1.94 (m, 2H); MS (ES＋) m／z 316.4 (M＋1)。
【０１４９】
実施例１．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化９】
2010504348.tif 000011
実施例１に記載の方法に従い、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモブタナミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−（４−ブロモブタナミド）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを用いるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として８５％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.39−7.33 (m, 2H), 7.09−7.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.15−4.09 (m, 2H), 2.68 (t, J＝8.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (m, 2H); MS (ES＋) m／z 334.2 (M＋1)。
【０１５０】
実施例１．２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１０】
2010504348.tif 000012
実施例１に記載の方法に従い、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモブタナミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−２−（５−ブロモペンタｎａｍｉｄｏ）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを用いるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として３５％収率で得た：ｍｐ １７５−１７６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.33−7.25 (m, 5H), 5.96 (s, 1H), 4.57 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.02−1.87 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.8, 162.7, 156.9, 152.0, 138.0, 128.8, 127.9, 127.6, 119.4, 48.0, 44.0, 32.7, 22.5, 20.2, 17.4；MS (ES＋) m／z 330.6 (M＋1)。
【０１５１】
実施例１．３
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１１】
2010504348.tif 000013
実施例１に記載の方法に従い、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモブタナミド）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−（５−ブロモペンタンアミド）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを用いるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として８５％収率で得た： 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35−7.23 (m, 1H), 7.15−6.91 (m, 3H), 6.08 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.70−2.61 (m, 5H), 2.05−1.84 (m, 4H)。
【０１５２】
実施例２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１２】
2010504348.tif 000014
無水テトラヒドロフランおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８／１、ｖ／ｖ）の混合物中、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドを滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０５８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間で−３０℃まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン （１／１））により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０７５ｇ、４１％）：ｍｐ １７５−１７６℃（ヘキサン／酢酸エチル）； 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 7.32−7.24 (m, 4H), 7.01 (t, J＝8.9 Hz, 2H), 6.03 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.17−4.04 (m, 1H), 3.91−3.81 (m, 1H), 3.30 (dd, J＝13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.06−2.99 (m, 1H), 2.85 (dd, J＝13.8, 8.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32−2.21 (m, 1H), 1.93−1.83 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.4, 162.3, 155.3, 152.8, 142.4, 133.8, 129.9, 129.6, 129.3, 125.6, 118.6, 115.7, 115.6, 45.9, 44.2, 43.4, 36.2, 24.4, 17.3; MS (ES＋) m／z 492.3 (M＋1)。
【０１５３】
実施例２．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３】
2010504348.tif 000015
実施例２に記載の方法に従い、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として３６％収率で得た：ｍｐ １９６−１９７℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31−7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J＝8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.06−6.90 (m, 4H), 6.03 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.06−3.95 (m, 1H), 3.95−3.70 (m, 1H), 3.29−3.10 (m, 1H), 3.05−2.92 (m, 1H), 2.88−2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32−2.17 (m, 1H), 2.00−1.80 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.8, 176.3, 162.3, 161.8, 155.4, 152.9, 133.8, 133.7, 130.4, 129.6, 118.5, 115.7, 115.5, 45.9, 44.4, 43.4, 35.6, 24.2, 17.3; MS (ES＋) m／z 442.2 (M＋1)。
【０１５４】
実施例２．２
２−（３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４】
2010504348.tif 000016
実施例２に記載の方法に従い、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として３１％収率で得た：ｍｐ １４３−１４５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.06−6.93 (m, 4H), 6.45 (t, J＝73.9 Hz, 1H), 6.08 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.09−3.99 (m, 1H), 3.91−3.78 (m, 1H), 3.25−3.12 (m, 1H), 3.05−2.94 (m, 1H), 2.83−2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.32−2.18 (m, 1H), 1.98−1.81 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.7, 162.3, 162.2, 160.6, 155.4, 152.7, 149.9, 135.4, 133.8, 130.3, 129.6, 119.8, 115.6, 112.4, 45.9, 44.3, 43.3, 35.6, 24.2, 17.2; MS (ES＋) m／z 490.3 (M＋1)。
【０１５５】
実施例２．３
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５】
2010504348.tif 000017
実施例２に記載の方法に従い、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いてＮ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２６％収率で得た：ｍｐ １６５−１６６℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.16 (m, 4H), 7.12 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J＝8.6 Hz, 2H), 6.02 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.09−4.02 (m, 1H), 3.93−3.79 (m, 1H), 3.29−3.20 (m, 1H), 3.05−2.95 (m, 1H), 2.85−2.75 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35−2.19 (m, 1H), 1.99−1.81 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.6, 162.3, 155.4, 152.8, 148.1, 136.9, 133.7, 131.6, 130.3, 129.6, 121.2, 118.6, 115.7, 45.9, 44.3, 43.4, 35.7, 24.3, 17.2; MS (ES＋) m／z 508.3 (M＋1)。
【０１５６】
実施例２．４
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６】
2010504348.tif 000018
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２７％収率で得た：ｍｐ １７４−１７５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.39−7.20 (m, 7H), 6.01 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.14−4.02 (m, 1H), 3.93−3.79 (m, 1H), 3.35−3.24 (m, 1H), 3.09−2.96 (m 1H), 2.90−2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34−2.19 (m, 1H), 1.95−1.81 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.4, 162.3, 155.3, 152.6, 142.4, 137.8, 129.3, 128.8, 127.9, 127.7, 125.7, 125.6, 125.5, 118.8, 45.9, 44.2, 44.1, 36.2, 24.4, 17.2; MS (ES＋) m／z 474.1 (M＋1)。
【０１５７】
実施例２．５
Ｎ−ベンジル−２−（３−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７】
2010504348.tif 000019
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２７％収率で得た：ｍｐ １３２−１３３℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41−7.24 (m, 5H), 7.18 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 6.46 (dt, J＝73.9, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.11−3.98 (m, 1H), 3.93−3.81 (m, 1H), 3.28−3.16 (m, 1H), 3.08−2.93 (m, 1H), 2.80 (dd, J＝13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33−2.19 (m, 1H), 1.99−1.84 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.6, 162.3, 155.3, 152.7, 137.8, 135.4, 130.3, 128.8, 127.9, 127.7, 119.9, 119.5, 118.7, 115.9, 45.9, 44.4, 44.1, 35.6, 24.2, 17.3; MS (ES＋) m／z 472.3 (M＋1)。
【０１５８】
実施例２．６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８】
2010504348.tif 000020
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として４７％収率で得た：ｍｐ ２１７−２１８℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.38−7.21 (m, 7H), 6.02 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.35−4.24 (m, 1H), 3.98−3.89 (m, 1H), 3.49−3.41 (m, 1H), 2.93−2.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.12−1.68 (m, 3H), 1.62−1.42 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.6, 162.6, 156.9, 152.1, 143.2, 137.9, 129.6, 128.8, 127.9, 127.7, 125.9, 125.5, 125.4, 119.9, 47.9, 44.1, 43.9, 37.3, 24.9, 21.3, 17.4; MS (ES＋) m／z 488.1 (M＋1)。
【０１５９】
実施例２．７
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（３−（４−メチルベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９】
2010504348.tif 000021
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として５３％収率で得た：ｍｐ １１０−１１３℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.22 (m, 5H), 7.12−6.99 (m, 4H), 6.09 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.28−4.19 (m, 1H), 3.99−3.86 (m, 1H), 3.43−3.29 (m, 1H), 2.82−2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06−1.69 (m, 3H), 1.61−1.43 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.2, 162.7, 157.0, 152.1, 138.0, 136.1, 135.8, 129.2, 129.1, 128.8, 127.9, 127.6, 119.4, 48.1, 44.2, 44.0, 37.1, 24.8, 21.2, 21.1, 17.4; MS (ES＋) m／z 434.3 (M＋1)。
【０１６０】
実施例２．８
Ｎ−ベンジル−２−（３−（３−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０】
2010504348.tif 000022
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として８９％収率で得た：ｍｐ １７０−１７１℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.17 (m, 6H), 6.99−6.89 (m, 3H), 6.01 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.33−4.21 (m, 1H), 3.99−3.89 (m, 1H), 3.45−3.36 (m, 1H), 3.86−3.27 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10−1.96 (m, 1H), 1.94−1.73 (m, 2H), 1.61−1.43 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.8, 162.9, 162.6, 156.9, 152.1, 141.6, 137.9, 130.1, 128.8, 127.9, 127.7, 124.9, 119.5, 114.9, 114.6, 113.6, 48.0, 44.0, 37.3, 24.9, 21.3, 17.4;  MS (ES＋) m／z 438.2 (M＋1)。
【０１６１】
実施例２．９
Ｎ−ベンジル−２−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１】
2010504348.tif 000023
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２８％収率で得た：ｍｐ １１６−１１８℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.23 (m, 5H), 7.08 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.00 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.29−4.20 (m, 1H), 3.97−3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37−3.27 (m, 1H), 2.82−2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.08−1.93 (m, 1H), 1.92−1.71 (m, 2H), 1.62−1.44 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.3, 156.7, 152.3, 151.1, 146.2, 131.9, 124.9, 124.2, 122.9, 121.9, 121.7, 113.4, 107.9, 49.3, 42.2, 38.3, 38.1, 30.7, 18.8, 15.3, 11.4; MS (ES＋) m／z 450.2 (M＋1)。
【０１６２】
実施例２．１０
Ｎ−ベンジル−２−（３−（２，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２】
2010504348.tif 000024
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として３２％収率で得た：ｍｐ １４４−１４５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.22 (m, 5H), 7.02−6.81 (m, 3H), 6.01 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.32−4.20 (m, 1H), 4.03−3.94 (m, 1H), 3.47−3.37 (m, 1H), 2.90−2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.12−1.98 (m, 1H), 1.96−1.75 (m, 2H), 1.64−1.45 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.6, 160.2, 158.6, 157.3, 156.9, 152.2, 137.9, 128.8, 127.9, 127.5, 119.6, 117.7, 116.3, 114.7, 47.9, 44.1, 43.0, 30.6, 24.9, 21.3, 17.3; MS (ES＋) m／z 456.2 (M＋1)。
【０１６３】
実施例２．１１
Ｎ−ベンジル−２−（３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２３】
2010504348.tif 000025
実施例２に記載の方法の従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに（ブロモメチル）ベンゼンと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２６％収率で得た：ｍｐ １６２−１６４℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39−7.32 (m, 10H), 6.01 (br s, 1H), 4.57 (d, J＝5.3 Hz, 2H), 4.32−4.18 (m, 1H), 4.02−3.88 (m, 1H), 3.47−3.38 (m, 1H), 2.87−2.69 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.07−1.45 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.2, 162.7, 157.0, 152.2, 138.9, 137.9, 129.2, 128.8, 128.6, 127.9, 127.7, 126.5, 119.4, 48.1, 44.1, 44.0, 37.6, 24.8, 21.2, 17.4; MS (ES＋) m／z 420.5 (M＋1)。
【０１６４】
実施例２．１２
Ｎ−ベンジル−２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２４】
2010504348.tif 000026
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として６１％収率で得た：ｍｐ １５４−１５５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.21 (m, 5H), 7.12−7.07 (m, 2H), 6.99−6.88 (m, 2H), 6.16 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.29−4.16 (m, 1H), 3.97−3.82 (m, 1H), 3.39−3.25 (m, 1H), 2.82−2.66 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06−1.91 (m, 1H), 1.89−1.69 (m, 2H), 1.57−1.41 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.9, 162.7, 161.6, 156.9, 151.9, 138.0, 134.6, 130.6, 128.8, 127.9, 127.6, 119.6, 115.3, 48.0, 44.1, 44.0, 36.7, 24.8, 21.2, 17.4; MS (ES＋) m／z 438.2 (M＋1)。
【０１６５】
実施例２．１３
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２５】
2010504348.tif 000027
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として４６％収率で得た：ｍｐ １７３−１７５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31−7.24 (m, 1H), 7.15−6.88 (m, 7H), 6.12 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.29−4.21 (m, 1H), 3.98−3.86 (m, 1H), 3.40−3.27 (m, 1H), 2.86−2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.08−1.95 (m, 1H), 1.93−1.73 (m, 2H), 1.61−1.44 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.9, 162.9, 162.6, 161.6, 156.9, 152.4, 140.6, 134.5, 130.5, 130.2, 123.2, 119.1, 115.3, 114.6, 114.4, 47.9, 44.1, 43.4, 36.6, 24.8, 21.2, 17.3; MS (ES＋) m／z 456.3 (M＋1)。
【０１６６】
実施例２．１４
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２６】
2010504348.tif 000028
実施例２に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させる必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として４１％収率で得た：ｍｐ １７７−１７８℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.30−7.27 (m, 3H), 7.10−6.92 (m, 3H), 6.11 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.33−4.21 (m, 1H), 4.00−3.88 (m, 1H), 3.53−3.56 (m, 1H), 2.94−2.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11−1.95 (m, 1H), 1.94−1.75 (m, 2H), 1.62−1.43 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.7, 162.9, 162.7, 156.9, 152.4, 143.2, 140.6, 130.3, 129.6, 128.9, 125.9, 125.5, 125.4, 123.3, 122.4, 119.3, 114.7, 114.5, 48.0, 43.9, 43.3, 37.3, 24.9, 21.3, 17.4; MS (ES＋) m／z 506.3 (M＋1)。
【０１６７】
実施例３
２−（３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２７】
2010504348.tif 000029
無水テトラヒドロフランおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８／１、ｖ／ｖ）の混合物中、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、テトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドを滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでシクロプロパンカルボアルデヒド（０．０２８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を環境温度まで温め、３時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ）の存在下で環境温度および大気圧下で１時間、水素化した。反応混合物をセライト栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１／１））により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ、１７％）：ｍｐ １５３−１５５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.23 (m, 2H), 7.01 (t, J＝8.6 Hz, 2H), 5.95 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.23−4.14 (m, 1H), 3.99−3.90 (m, 1H), 2.87−2.78 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.53−2.42 (m, 1H), 2.08−1.94 (m, 1H), 1.79−1.69 (m, 1H), 1.52−1.42 (m, 1H), 0.84−0.69 (m, 1H), 0.53−0.39 (m, 2H), 0.16−0.03 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 175.9, 162.4, 162.3, 155.5, 152.9, 133.7, 129.6, 118.2, 115.7, 46.2, 43.3, 35.5, 24.9, 17.3, 8.6, 4.8, 4.3;  MS (ES＋) m／z 388.2 (M＋1)。
【０１６８】
実施例３．１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−フェネチルピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２８】
2010504348.tif 000030
実施例３に記載の方法に従い、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりに２−フェニルアセトアルデヒドを用いて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２４％収率で得た：ｍｐ １２４−１２６℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46−7.09 (m, 10H), 5.98 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J＝5.4 Hz, 2H), 4.29−4.20 (m, 1H), 4.07−4.04 (m, 1H), 2.83−2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61−2.48 (m, 1H), 2.41−2.26 (m, 1H), 2.17−2.01 (m, 2H), 1.96−1.76 (m, 2H), 1.74−1.58 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.8, 162.7, 156.9, 152.2, 141.3, 137.9, 128.8, 128.5, 128.4, 127.9, 127.6, 126.1, 119.1, 47.9, 44.1, 41.4, 33.3, 33.0, 25.7, 21.3, 17.4; MS (ES＋) m／z 434.1 (M＋1)。
【０１６９】
実施例３．２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２９】
2010504348.tif 000031
実施例３に記載の方法に従い、シクロプロパンカルボアルデヒドの代わりに３−フェニルプロパナールを用いて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として１０％収率で得た：ｍｐ １４０−１４１℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.10 (m, 10H), 5.98 (t, J＝4.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J＝5.3 Hz, 2H), 4.31−4.19 (m, 1H), 4.04−3.91 (m, 1H), 2.69−2.47 (m, 6H), 2.11−1.78 (m, 4H), 1.76−1.53 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.8, 162.7, 157.0, 152.2, 142.0, 137.9, 128.8, 128.4, 128.3, 127.9, 127.6, 125.9, 119.2, 47.9, 44.1, 42.2, 35.9, 31.4, 28.9, 25.5, 21.3, 17.4; MS (ES＋) m／z 448.21 (M＋1)。
【０１７０】
実施例４
２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３０】
2010504348.tif 000032
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２．３１ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドを滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.24 (m, 2H), 7.07−6.97 (m, 2H), 5.98 (b s, 1H), 4.66−4.59 (m, 1H), 4.58 (d, J＝5.8 Hz, 2H), 4.30−4.14 (m, 2H), 2.86−2.69 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56−2.45 (m, 1H); MS (ES＋) m／z 412 (M＋1), 414 (M＋1)。
【０１７１】
実施例４．１
Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモ−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３１】
2010504348.tif 000033
実施例４に記載の方法に従い、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドを用いて、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を黄色油状物として５６％収率で得た：MS (ES＋) m／z 408.2 (M＋1), 410.2 (M＋1)。
【０１７２】
実施例５
２−（３−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３２】
2010504348.tif 000034
テトラヒドロフランおよび水（１／０．１、ｖ／ｖ）の混合物中、２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエタンアミン（０．０１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で１７時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（３／１））により精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．０３０ｇ、６０％）：ｍｐ １５１−１５２℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32−7.22 (m, 2H), 7.05−6.96 (m, 2H), 6.01 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.27−4.17 (m, 1H), 3.93−3.81 (m, 1H), 3.76−3.66 (m, 1H), 2.88−2.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58−2.44 (m, 1H), 2.10−1.91 (m, 1H), 1.52−1.29 (m, 2H), 0.75−0.59 (m, 1H), 0.49−0.37 (m, 2H), 0.08−0.01 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.6, 162.3, 162.2, 155.2, 152.9, 133.7, 129.6, 118.6, 115.6, 59.5, 47.9, 44.9, 43.4, 35.0, 26.9, 17.3, 8.8, 4.4, 4.2; MS (ES＋) m／z 417.3 (M＋1)。
【０１７３】
実施例５．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（３−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３３】
2010504348.tif 000035
実施例５に記載の方法に従い、２−シクロプロピルエタンアミンの代わりに（４−フルオロフェニル）メタンアミンを用いて、２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として８５％収率で得た：ｍｐ １２３−１２４℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35−7.21 (m, 4H), 7.06−6.92 (m, 4H), 6.07 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 3.97−3.76 (m, 3H), 3.68 (t, J＝8.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.53−2.37 (m, 1H), 2.11−1.89 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.6, 162.3, 162.2, 162.1, 155.2, 152.8, 135.0, 133.7, 129.8, 129.6, 118.8, 115.6, 115.4, 58.5, 51.0, 44.8, 43.3, 27.1, 17.3; MS (ES＋) m／z 457.3 (M＋1)。
【０１７４】
実施例５．２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３４】
2010504348.tif 000036
実施例５に記載の方法に従い、２−シクロプロピルエタンアミンの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用いて、２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として１９％収率で得た：ｍｐ １４２−１４３℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 2H), 7.07−6.93 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.51 (d, J＝5.4 Hz, 2H), 4.29−4.16 (m, 1H), 3.65−3.81 (m, 1H), 3.76−3.64 (m, 1H), 3.15−3.02 (m, 1H), 2.98−2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.60−2.48 (m, 1H), 2.43−2.22 (m, 2H), 2.08−1.89 (m, 1H), 1.79 (br s, 1H); MS (ES＋) m／z 445.3 (M＋1)。
【０１７５】
実施例５．３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３５】
2010504348.tif 000037
実施例５に記載の方法に従い、２−シクロプロピルエタンアミンの代わりに（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用いて、２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−２−（３−ブロモ−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として２０％収率で得た：ｍｐ ３９−４０℃（ジエチルエーテル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.39−7.21 (m, 5H), 6.03 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.32−4.21 (m, 1H), 4.06−3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50−3.39 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.30−2.05 (m, 2H), 1.99−1.83 (m, 2H), 1.81−1.66 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.4, 162.5, 156.6, 152.0, 143.8, 137.9, 129.4, 128.8, 128.3, 127.9, 127.7, 125.5, 125.4, 119.7, 57.9, 50.9, 47.5, 44.1, 26.5, 20.4, 17.4; MS (ES＋) m／z 503.3 (M＋1)。
【０１７６】
実施例５．４
Ｎ−ベンジル−２−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３６】
2010504348.tif 000038
実施例５に記載の方法に従い、２−シクロプロピルエタンアミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを用いて、２−（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−２−（３−ブロモ−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として６９％収率で得た：ｍｐ １２５−１２６℃（ジエチルエーテル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38−7.29 (m, 5H), 5.95 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.37−4.26 (m, 1H), 4.04−3.91 (m, 1H), 3.54−3.45 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59−2.44 (m, 2H), 2.31−1.82 (m, 4H), 1.81−1.68 (m, 1H), 1.01−0.89 (m, 1H), 0.57−0.41 (m, 2H), 0.23−0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.5, 156.7, 152.2, 137.9, 128.8, 127.9, 127.7, 119.6, 58.5, 52.5, 47.6, 44.1, 26.4, 20.5, 17.4, 11.2, 3.6, 3.3; MS (ES＋) m／z 399.3 (M＋1)。
【０１７７】
実施例６
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３７】
2010504348.tif 000039
無水トルエン（３ｍＬ）中、４−ベンジルピロリジン−２−オン（０．０６８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびxantphos（０．００８ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１５分間、マイクロ波照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１／１））により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０１７ｇ、１３％）：ｍｐ １４３−１４４℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38−7.11 (m, 10H), 5.91 (br s, 1H), 4.56 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.25−4.13 (m, 1H), 3.85−3.72 (m, 1H), 2.95−2.68 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.52−2.39 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.0, 162.3, 155.3, 152.6, 138.2, 137.9, 128.8, 128.7, 127.9, 127.6, 126.8, 118.6, 52.6, 44.0, 40.1, 37.7, 33.4, 17.2; MS (ES＋) m／z 406.3 (M＋1)。
【０１７８】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３８】
2010504348.tif 000040
Ａ．無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３５ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４Ｓ）−４−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−オンを透明な油状物として得た（１．２０ｇ、６１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.60 (br s, 1H), 4.98−4.57 (m, 1H), 4.57−4.46 (m, 1H), 3.89−3.70 (m, 1H), 3.68−3.22 (m, 3H), 2.69−2.22 (m, 2H), 1.89−1.50 (m, 6H)。
【０１７９】
Ｂ．無水トルエン（３ｍＬ）中、（４Ｓ）−４−（２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−オン（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の複合体（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびxantphos（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０分間、マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をエタノール中に溶解し、触媒量のピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸を溶液に添加した。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた白色固体をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させて、表題化合物を得た（０．０２８ｇ、５３％）：ｍｐ ２０３−２０４℃（ジエチルエーテル）；1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 7.33−7.17 (m, 5H), 5.46 (d, J＝3.8 Hz, 1H), 4.47−4.41 (m, 1H), 4.35 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 4.12−4.04 (m, 1H), 3.93−3.85 (m, 1H), 3.00−2.90 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42−2.33 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 173.3, 162.1, 155.9, 140.0, 128.7, 127.7, 127.2, 119.4, 63.6, 57.0, 43.1, 41.7, 17.5; MS (ES＋) m／z 332.2 (M＋1)。
【０１８０】
実施例７．１
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化３９】
2010504348.tif 000041
実施例７に記載の方法に従い、（Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを用いるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として５３％収率で得た：ｍｐ ２０３−２０４℃（ジエチルエーテル）；1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (t, J＝6.0 Hz, 1H), 7.33−7.17 (m, 5H), 5.46 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 4.48−4.40 (m, 1H), 4.35 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 4.12−4.04 (m, 1H), 3.93−3.85 (m, 1H), 3.00−2.90 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42−2.33 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 173.3, 162.1, 155.9, 140.0, 128.7, 127.7, 127.2, 119.4, 63.6, 57.0, 43.1, 41.7, 17.5 MS (ES＋) m／z 332.2 (M＋1)。
【０１８１】
実施例８
２−（３−（４−フルオロベンジル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４０】
2010504348.tif 000042
無水トルエン（２ｍＬ）中、３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オン（０．０７４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（１：１）の複合体（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびxantphos（０．００７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３５分間、マイクロ波照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（３／１））により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０４５ｇ、３３％）：ｍｐ １６９−１７０℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.30−7.23 (m, 1H), 7.14 (dd, J＝8.0, 5.5 Hz, 2H), 6.95 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 6.16 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.07−3.95 (m, 1H), 3.92−3.79 (m, 1H), 3.20 (dd, J＝13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.07−2.93 (m, 1H), 2.83−2.74 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32−2.18 (m, 1H), 1.98−1.82 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.8, 163.4, 162.5, 155.5, 153.2, 149.3, 149.1, 135.7, 133.8, 133.7, 130.4, 123.7, 118.2, 115.6, 45.9, 44.4, 41.5, 35.6, 24.2, 17.3; MS (ES＋) m／z 425.3 (M＋1)。
【０１８２】
実施例８．１
４−メチル−２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４１】
2010504348.tif 000043
実施例８に記載の方法に従い、３−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−オンの代わりに３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オンを用いて、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として３４％収率で得た：ｍｐ １５８−１６０℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.31−7.06 (m, 5H), 6.43 (t, J＝5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J＝5.7 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J＝11.5, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (td, J＝11.5, 8.0  Hz, 1H), 3.23 (dd, J＝13.9, 4.4 Hz, 1H), 3.08−2.94 (m, 1H), 2.83−2.74 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34−2.19 (m, 1H), 1.94−1.87 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.6, 162.5, 155.4, 153.2, 149.3, 148.9, 148.0, 138.1, 136.9, 135.7, 133.9, 130.3, 123.7, 121.2, 118.3, 45.9, 44.3, 41.5, 35.7, 24.3, 17.3; MS (ES＋) m／z 491.3 (M＋1)。
【０１８３】
実施例９
Ｎ−ベンジル−２−（２，６−ジオキソ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４２】
2010504348.tif 000044
クロロホルム（１５ｍＬ）中、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二塩化３−フェニルペンタンジオール（０．４５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、２０％塩酸溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、固体を得て、それを冷メタノールで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を得た（０．４６ｇ、６０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50−7.20 (m, 10H), 6.07 (br s, 1H), 4.60 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 3.60−3.50 (m, 1H), 3.13 (dd, J＝17.1, 4.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J＝17.1, 12.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); MS (ES＋) m／z 420.1 (M＋1)。
【０１８４】
実施例１０
Ｎ−ベンジル−２−（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４３】
2010504348.tif 000045
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、テトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドを滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでベンズアルデヒド（０．０７７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−３０℃まで３０分かけてゆっくり温め、次いで水（５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１／１））により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０１０ｇ、３％）：ｍｐ ７４−７５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42−7.22 (m, 10H), 6.01 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.38−4.30 (m, 1H), 3.91−3.81 (m, 1H), 2.88−2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09−1.51 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.7, 162.6, 152.0, 141.4, 137.9, 128.8, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 127.5, 125.8, 119.7, 72.7, 49.8, 48.0, 44.1, 21.6, 19.4, 17.3; MS (ES＋) m／z 436.2 (M＋1)。
【０１８５】
実施例１０．１
Ｎ−ベンジル−２−（３−（（５−エチルチオフェン−２−イル）メチレン）−２−オキソピペリジン−１−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４４】
2010504348.tif 000046
実施例１０に記載の方法に従い、ベンズアルデヒドの代わりに５−エチルチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いて、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として１４％収率で得た：ｍｐ １７１−１７２℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.42−7.22 (m, 5H), 7.16 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J＝0.7, 3.7 Hz, 1H), 5.98 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.57 (d , J＝5.5 Hz, 2H), 4.32−4.25 (m, 2H), 2.93−2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15−2.02 (m, 2H), 1.32 (t, J＝7.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.7, 157.5, 153.7, 152.4, 137.9, 136.4, 133.6, 132.9, 128.8, 127.9, 127.6, 124.5, 122.7, 119.5, 46.9, 44.1, 25.9, 23.8, 21.9, 17.4, 15.7; MS (ES＋) m／z 452.1 (M＋1)。
【０１８６】
実施例１０．２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチレン）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４５】
2010504348.tif 000047
実施例１０に記載の方法に従い、ベンズアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒドを用いて、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるために必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として１７％収率で得た：ｍｐ ２０６−２０８℃（酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.39−7.21 (m, 6H), 6.26 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 4.32−4.22 (m, 2H), 2.93−2.82 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.09−1.96 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.8, 162.6, 157.3, 152.3, 150.7, 149.4, 138.0, 136.8, 135.5, 130.5, 128.8, 127.9, 127.6, 123.5, 120.1, 47.4, 44.0, 25.9, 22.2, 17.4; MS (ES＋) m／z 419.2 (M＋1)。
【０１８７】
実施例１１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化４６】
2010504348.tif 000048
酢酸エチル（１０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチレン）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０２４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量のパラジウム炭素（２０％ｗ／ｗ）の存在下で、環境温度および大気圧下で、３時間、水素化した。反応混合物をセライト栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を黄色固体として得た（０．０２２ｇ、９２％）：ｍｐ １４０−１４１℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (br s, 2H), 7.51 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.42−7.16 (m, 6H), 6.07 (br s, 1H), 4.57 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 4.33−4.21 (m, 1H), 3.98−3.86 (m, 1H), 3.43−3.29 (m, 1H), 3.91−3.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11−2.98 (m, 1H), 1.96−1.74 (m, 2H), 1.62−1.45 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.6, 156.8, 152.1, 150.4, 147.9, 137.9, 136.9, 128.8, 128.7, 127.9, 127.6, 123.6, 119.6, 47.9, 44.1, 43.8, 34.6, 24.9, 21.3, 17.4; MS (ES＋) m／z 421.1 (M＋1)。
【０１８８】
実施例１２
マウス肝臓ミクロソームを用いる試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510−2514に記載のＳＣＤミクロソームアッセイ法を用いて容易に達成された。
【０１８９】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物、低脂肪食餌の雄ＩＣＲ異系交配マウスを少量のハロタン（鉱油中１５％）麻酔下で、高酵素活性の期間中に放血させることにより屠殺する。直ちに肝臓を冷０．９％ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、計量し、はさみで刻む。他に特に記載のない限り、全ての処理を４℃で行う。肝臓を、０．２５Ｍスクロース、６２ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５Ｍ ＫＣｌ、１５ｍＭ Ｎ−アセチルエイステイン(acetyleysteine)、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む溶液（１／３ｗ／ｖ）中でPotter−Elvehjem組織ホモジナイザーを用いて４ストロークでホモジナイズする。ホモジネートを１０，４００ｘｇで２０分間遠心して、ミトコンドリアおよび細胞残渣を除去する。上清を３層のチーズクロスを通して濾過し、１０５，０００ｘｇで６０分間遠心する。ミクロソームペレットを、小さなガラス／テフロンホモジナイザーで、同じホモジナイズ溶液に穏やかに再懸濁させ、−７０℃で保存する。ミトコンドリアの混入がないことを酵素的に評価する。タンパク質濃度は、標品としてウシ血清アルブミンを用いて測定する。
【０１９０】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
デサチュラーゼ活性は、［９，１０−３Ｈ］ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの遊離として測定される。アッセイポイント条件ごとの反応は以下の通りである：２μＬ １．５ｍＭステアロイル−ＣｏＡ、０．２５μＬ １ｍＣｉ／ｍＬ ３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μＬ ２０ｍＭ ＮＡＤＨ、３６．７５μＬ ０．１Ｍ ＰＫ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．２）。試験化合物または対照溶液を１μＬ容量で添加する。５０μＬのミクロソーム（１．２５ｍｇ／ｍＬ）を添加することで反応を開始させる。プレートを混合し、加熱ブロック（２５℃）上で１５分間インキュベーションした後、１０μＬの６０％ＰＣＡを添加することで反応を停止させる。次に、１００μＬアリコートを、木炭を前処理したフィルタープレートに移し、このプレートを４０００ｒｐｍで１分間遠心する。ＳＣＤ１脱飽和反応により遊離した３Ｈ２Ｏを含有する流出液をシンチレーション液に加え、Packard TopCountにて放射能を測定する。データを分析して、試験化合物と対照化合物のＩＣ５０を同定する。
【０１９１】
このアッセイで試験したとき、本発明の代表的な化合物はＳＣＤ阻害剤としての活性を示した。この活性は、試験化合物の所望の濃度において残留するＳＣＤ酵素活性％に関して、またはＩＣ５０濃度として定義した。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する実施例化合物のＩＣ５０（親和性）は２０ｍＭ前後〜０．０００１μＭまたは５μＭ前後〜０．０００１μＭまたは１μＭ前後〜０．０００１μＭの間である。
【０１９２】
当業者は、試験化合物によるミクロソームまたは細胞中のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの阻害活性を測定するのに有用であり得る本アッセイの種々の変法を理解する。
【０１９３】
本明細書に引用され、かつ／またはアプリケーションデータシートに列挙されている全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、参照によりその内容全体を本明細書に包含させる。
【０１９４】
上記より、本発明の特定の態様が説明の目的のための本明細書に記載されているが、種々な変法が本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが明らかである。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には限定されない。
【国際調査報告】
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2010504348.tif 000053
2010504348.tif 000054
2010504348.tif 000055