(57)【要約】2,2’,6-トリブロモビフェニルの合成方法【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式の2,2’,6-トリブロモビフェニルを調製するための方法であって、
【化１】
2010504365.tif 000004
以下の工程を備える方法：
a)  有機金属化合物を1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンと少なくとも 1:1のモル比で混合すること、および
b)  1,2-ジブロモベンゼンを前記混合物に（1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンに基づいて）0.9:1〜1.1:1のモル比で添加して2,2',6-トリブロモビフェニルを得ること。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、有機金属化合物と1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンとの比は、1:1〜3:1の範囲である方法。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、有機金属化合物がグリニャール試薬またはリチオ化試薬である方法。
【請求項４】
請求項3に記載の方法であって、前記グリニャール試薬がエチルマグネシウムクロリド, エチルマグネシウムブロミド, イソプロピルマグネシウムクロリド, イソプロピルマグネシウムブロミドおよびマグネサート複合体からなる群から選択される方法。
【請求項５】
請求項3に記載の方法であって、前記リチオ化試薬がn-ブチルリチウム, sec-ブチルリチウム, tert-ブチルリチウムおよびフェニルリチウムからなる群から選択される方法。
【請求項６】
請求項5に記載の方法であって、前記リチオ化試薬がtert-ブチルリチウムである方法。
【請求項７】
請求項5または6に記載の方法であって、工程 a)における温度は-75℃以下に維持される, 好ましくは-90℃以下に維持される, より好ましくは-100℃以下に維持される方法。
【請求項８】
請求項1〜7の何れか一項に記載の方法であって、反応工程 a)は、好ましくはテトラヒドロフラン, 1,4-ジオキサン, シクロヘキサン, ジエチルエーテル, tert-ブチルメチルエーテル, ジイソプロピル エーテル, ベンゼン および トルエンからなる群から選択される非極性の溶媒において行われる方法。
【請求項９】
請求項1〜8の何れか一項に記載の方法であって、反応工程 b)は、好ましくはテトラヒドロフラン, 1,4-ジオキサン, シクロヘキサン, ジエチルエーテル, tert-ブチルメチルエーテル, ジイソプロピル エーテル, ベンゼン および トルエンからなる群から選択される非極性の溶媒において行われる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の記載】
【０００１】
本発明は、2,2',6-トリブロモビフェニルの合成方法に関する。
【０００２】
2,2',6-トリブロモビフェニル(TBBP)は、幾つかのビフェニル化合物の合成のための適切な出発原料であることが判明した。係る化合物は、例えば、材料科学および製薬産業のキラル化合物の合成に使用するリガンドの調製に有用な前駆体である。この化合物の合成は知られており、第一段階は2,2',6,6'-テトラブロモビフェニルを提供する1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンのUllmannカップリングからなる。次に、WO-A-2006/002731によるハロゲン/金属交換による脱臭素および加水分解によって、30 %の全収率で2,2',6-トリブロモビフェニルが提供される。他方で、Lerouxら（Leroux et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4272-4274）が紹介した1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン および 1,2-ジブロモベンゼンの間の「アラインカップリング（aryne coupling）」によって、40%の乏しい生産高で2,2',6-トリブロモビフェニルが提供される。さらにまた、後者の合成は、非常に小さい反応規模にのみ適切である。現在まで、TBBPの合成は、1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン および 1,2-ジブロモベンゼンの間の「アラインカップリング」の制限が原因で、上記のUllmannカップリングおよび脱臭素を用いる二つの工程の方法を用いて行われる。ビフェニルリガンドの需要が増加することが理由で、TBBPの需要も増加する。それゆえ、本発明の主な課題は、著しく収量が増加する代替的な方法を供給することであった。
【０００３】
課題は、請求項1に記載の方法によって解決される。
【０００４】
請求されるものは、次の式の2,2',6-トリブロモビフェニルを調製するための方法であって、
【０００５】
【化１】
2010504365.tif 000002
【０００６】
該方法は以下の工程を備える
a)  有機金属化合物を1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンと少なくとも 1:1のモル比で混合すること、および
b)  1,2-ジブロモベンゼンを前記混合物に（1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンに基づいて）0.9:1〜1.1:1のモル比で添加することと、引き続いて標準の処理（standard work-up procedures）に供試される2,2',6-トリブロモビフェニルを得ること。
【０００７】
好ましくは、有機金属化合物と1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンとの比は、1:1〜3:1の範囲である。より好ましくは前記範囲は1.5:1〜2.5:1であり、最も好ましくは2:1である。
【０００８】
好適な態様において、有機金属化合物は、非常に緩徐に1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンに添加される。適切な添加時間は、添加される有機金属化合物の希釈およびモルの量に依存する。
【０００９】
本発明の方法に適切な有機金属化合物は、1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンとハロゲン金属交換（halogen-metal exchange）を生じえるものであり、以下の式の化合物を形成する、
【００１０】
【化２】
2010504365.tif 000003
【００１１】
式中のMは、リチウム (Li)のような一価の金属原子又はマグネシウム (Mg)のような多価の金属の場合においては、ハロゲン―金属交換に関与しない任意の置換基を含んでいる金属原子を表す。適切な有機金属化合物は、金属原子および炭素-金属結合を有している少なくとも一つの有機部分（organic moiety）を含む。任意で、各有機部分は、一つもしくは二以上のハロゲン原子を含む。有機金属化合物を1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンと反応させることによって、ヨウ素原子は金属原子と交換され、一つの有機部分が有機金属化合物から除去される。多価の金属または少なくとも一つの多価の金属を含んでいる金属複合体の場合において、全てのさらなる金属, 無機(例えば、ハロゲン原子)または有機の部分〔例えば、アルキル, フェロセニル（ferrocenyl）, またはフタロシアニン〕は金属原子または金属複合体に結合したままである。
【００１２】
好適な態様において、有機金属化合物は、グリニャール試薬またはリチオ化試薬（lithiation reagent）である。
【００１３】
適切なグリニヤール試薬の例は、エチルマグネシウムクロリド, エチルマグネシウムブロミド , イソプロピルマグネシウムクロリド, イソプロピルマグネシウムブロミドおよび「マグネサート（magnesate）」複合体である。マグネサート複合体は、例えば、Li2Mg(FcN)2Br2・(OEt2)2のようなリチウム  トリ-n-ブチルマグネサート, [2-(N,N-ジメチルアミノメチル)フェロセニル]マグネシウム化合物（式中のFcはフェロセニルである）である或いは[Mg(X)Pc2-]・(n-Bu4N)または[Mg(X)Pc2-]・(PNP)のようなハロフタロシアネート（halophthalocyaninato）マグネサート複合体塩（式中のPcはフタロシアニンであり、XはF, Cl またはBrである）である。前記マグネサート複合体塩は、例えば、フタロシアニンマグネシウムをテトラ(n-ブチル)アンモニウムハロゲン化物((n-Bu4N)X, 式中のXはF, Cl またはBrである)で又はbis(トリフェニルホスフィン)イミニウムハロゲン化物((PNP)X, 式中のXはF, Cl またはBrである)で反応させることによって得ることができる。
【００１４】
好適な態様において、有機金属化合物は、リチオ化試薬であり、好ましくはn-ブチルリチウム, tert-ブチルリチウムまたはフェニルリチウムであり、より好ましくはtert-ブチルリチウムである。
【００１５】
反応にグリニヤール試薬を用いることにより、温度コントロールは大して重要ではなく、反応は室温までの温度で行うことができる。リチオ化試薬および特にn-ブチルリチウム, sec-ブチルリチウム, tert-ブチルリチウムまたはフェニルリチウムを用いると、工程 a)の全体をとおした良好な温度コントロールが重要である。
【００１６】
好適な態様において、リチオ化試薬を用いて、工程 a)における温度は-75℃以下に維持される, より好ましくは-90℃以下に維持される, なおより好ましくは-100℃以下に維持される。
【００１７】
好適な方法において、全ての有機金属化合物の反応に関して、工程 a)は、非極性の溶媒中で行なわれる。好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン, 1,4-ジオキサン, シクロヘキサン, ジエチルエーテル, tert-ブチル メチルエーテル, ジイソプロピルエーテル, ベンゼン, トルエン, 及びその混合物からなる群から選択される。
【００１８】
さらに好適な反応工程において、工程 b)は、非極性の溶媒中で行なわれる。好ましくは、前記溶媒は、テトラヒドロフラン, 1,4-ジオキサン, シクロヘキサン, ジエチルエーテル, tert-ブチル メチルエーテル, ジイソプロピルエーテル, ベンゼン, トルエン, 及びその混合物からなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、両方の工程は、同じ溶媒中で行なわれる。
【００２０】
極性の又はプロトン性の溶媒（例えば、クロロホルム, ジクロロメタン, 全ての種類のアルコールおよびアセトニトリル）は、前記反応を行なうために適切ではない。
【００２１】
［例］
例1：
1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン
1,3-ジブロモベンゼン (47.2 g, 24.2 mL, 200 mmol, 1 eq)を、ジイソプロピルアミドリチウムの溶液(LDA, 200 mmol, 1 eq)をテトラヒドロフラン(400 mL)に含む溶液(LDA, 200 mmol, 1 eq)に-78℃で滴下して添加した。2 h後、テトラヒドロフラン (200 mL)中にヨウ素を含む溶液(50.8 g, 200 mmol, 1 eq)を添加し、その反応混合物を次に25℃にした。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルにとった。有機層（organic layer）を、亜硫酸の飽和溶液(3×100 mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。エタノールからの結晶化によって、1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼン(60.6 g, 167 mmol, 84%)が白色の結晶として産出された（m.p. 99 - 100℃）.- 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.47 (2 H, d, J = 8 Hz), 6.99 (1 H, t, J = 7.9 Hz).- 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 131.3, 131.0, 130.3, 109.4.- C6H3Br2I (361.8): 計算  C 19.92%, H 0.84%; 観察  C 19.97%, H 0.80%。
【００２２】
例2：
2,2',6-トリブロモビフェニル
例 1のテトラヒドロフラン (160 mL)中に1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンを含む溶液(13.7 g, 37.9 mmol, 1 eq)に、-100℃でペンタン(44.6 mL) 中にtert-ブチルリチウムを含む溶液(75.9 mmol, 2 eq)を緩徐に3 hのコースで添加した。さらに1 h後、1,2-ジブロモベンゼン (8.94 g, 4.57 mL, 37.9 mmol)を滴下して添加し、反応混合物を25℃にした。15 h後、蒸留水 (150 mL)を添加し、酢酸エチル (3×150 mL)で抽出した。混合した有機層を、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、2,2',6-トリブロモビフェニル (12.9 g, 33 mmol, 97%)を白色の針状結晶体（white needles）として産出した（m.p. 95 -97℃）。- 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7.69 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (2 H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 7.42 (1 H, tt, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.29 (1 H, ddt, J = 7.8, 1.8, 0.7 Hz),  7.18 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz).- 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 142.2, 141.9, 132.6, 131.4, 130.6, 130.3, 129.8, 127.4, 124.4, 123.3.- C12H7Br3 (390.7): 計算 C 36.87%, H 1.81%; 観察 C 36.82%, H 1.66%。
【００２３】
比較例1：
2,2',6-トリブロモビフェニル
ヘキサン(15 mL)中のブチルリチウム(25 mmol, 1 eq)を、例 1の1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンをテトラヒドロフラン (50 mL)中に含む溶液(9.0 g, 25 mmol, 1 eq)に滴下して添加した（-100℃）。45 min後、1,2-ジブロモベンゼン(5.9 g, 3.0 mL, 37.9 mmol)を滴下して添加し、次に反応混合物を25℃にした。15 h後、蒸留水 (100 mL)を添加し、酢酸エチル (3×100 mL)で抽出した。混合した有機層を、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、2,2',6-トリブロモビフェニル (4,3 g, 11 mmol, 43%)を白色の針状結晶体（white needles）として産出した（m.p. 95 -97℃）。- 1H NMR (400 MHz, CDCl3) が対応する。
【００２４】
比較例2：
2,2',6,6'-テトラブロモビフェニル
ヘキサン(5.6 mL)にブチルリチウムを含むもの(14 mmol)を、ジエチルエーテル (180 mL)中に1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンを含む溶液(4.3 g, 12 mmol)に添加した（-75℃）。溶液を付加的に2 h、-75 ℃で撹拌した後に、銅(II)塩素イオン (9.7 g, 72 mmol)を添加し、反応混合物を12 hの時間で25℃にした。冷水を、反応混合物に添加し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。混合した有機層を、蒸発させる前に硫酸マグネシウムに対して乾燥させた。2,2',6,6'-テトラブロモビフェニルを、残渣（residue）を-20℃に冷却したヘキサンで処理して沈殿させた。産物(9.0 g, 33%)は、比較例 3におけるさらなる反応に関して十分純粋であった；m.p. 214〜215 ℃； 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 4 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 2 H)。
【００２５】
比較例3：
2,2’,6-トリブロモビフェニル
-75℃で、ブチルリチウム(100 mmol)をヘキサン(52 mL)に含むものを、2,2’,6,6’-テトラブロモビフェニル(47 g, 100 mmol)をテトラヒドロフラン (500 mL)中に含む溶液に添加した。添加の完了後すぐ、メタノール(10 mL)を添加した。そして、水(200 mL)の添加後、有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×100 mL)で抽出した。混合した有機層を、蒸発させる前に硫酸マグネシウムに対して乾燥させた。エタノール(500 mL)からの結晶化によって、35 g (91%)の2,2’,6-トリブロモビフェニルが無色の針状結晶体として産出された；m.p. 95〜97℃; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)に対応。
【００２６】
比較例2 および 3によって、1,3-ジブロモ-2-ヨードベンゼンに基づき約 30%の全収率（total yield）が示される。
【国際調査報告】
2010504365.tif 000005
2010504365.tif 000006