(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃排出遅延を検出するための呼気試験法であって、
対象にスピルリナ・プラテンシス（Spirulina platensis）13Ｃ標識を有する呼気検査食を与える工程；
対象が該呼気検査食を消費した後に、単一時点のみにおいて対象の呼気試料を収集する工程、ここで、該単一時点は、９０分の時点である；
該呼気試料から胃排出測定値を生成する工程；及び、
該測定値を使用して試験結果を得る工程；を含む、方法。
【請求項２】
胃排出亢進を検出するための呼気試験法であって、
対象にスピルリナ・プラテンシス（Spirulina platensis）13Ｃ標識を有する呼気検査食を与える工程；
対象が該呼気検査食を消費した後に、単一時点のみにおいて対象の呼気試料を収集する工程、ここで、該単一時点は、９０分の時点である；
該呼気試料から胃排出測定値を生成する工程；及び、
該測定値を使用して試験結果を得る工程；を含む、方法。
【請求項３】
前記呼気検査食は、13Ｃ標識を、正常な対象と遅延又は亢進した対象との間を統計的に区別するのに十分な用量で有する、請求項１又は２に記載の呼気試験法。
【請求項４】
前記呼気検査食は、13Ｃ標識を、２０ｍｇ〜８０ｍｇの間の用量で有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の呼気試験法。
【請求項５】
前記呼気検査食は、２００〜４００ｋＣａｌの間のカロリー量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の呼気試験法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して胃排出能呼気検査に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管は、一般に、食物を消化するときに５つの機能を実行する。これらの機能とは、運動、分泌、消化、吸収、及び排出機能である。食物の消化は、口腔内から始まり、ここでは、物理的に咀嚼により食物を細分し、唾液により潤らかにし、そして酵素処理によって分解する。食物の消化は、胃へと続き、ここでは、食物が胃の内側を覆う細胞によって分泌される胃液や酵素により液化され、消化粥を生成する。消化粥は、次に小腸に入り、ここでは、肝臓で生成される胆汁酸塩や膵臓で生成される消化酵素により消化粥が更に分解される。小腸では、小腸壁により消化粥からの栄養を吸収する。小腸で吸収されなかった成分が大腸に入る。最終的に、不要な成分が腸内を進み、ここで通常１日ないし２日間留まり、その後排便によって糞が排出される。
【０００３】
時折、人は食物を消化するのに異常に長い時間がかかったり、又は食物を異常に速く消化することがある。このような胃腸の機能の異常は、一般的に胃の障害によって引き起こされる。胃から小腸へ食物を排出するのに時間が速すぎる又は長すぎる原因が胃の障害であることがある。胃排出の障害は、食事が小腸に入り胃が空になる速度（「胃排出速度(gastric emptying rate)」）を測定することによって診断できる。この速度が速い場合、胃は早期に小腸に食物を放出するため、胃排出の速度が異常に速くなる（胃排出の亢進又は加速(rapid or accelerated gastric emptying)）。逆に、速度が遅い場合、胃が小腸に食物を移動させるのが遅いため、胃排出の速度が異常に遅くなる（胃排出の遅延(delayed gastric emptying)）。従って、胃排出速度の測定は、臨床的に重要な有用性を有する。
【０００４】
胃排出速度を定量的に測定するための種々の方法が知られている。１つの公知の方法はシンチグラフィー法であり、これは歴史的に、胃排出速度を測定するための基準であると考えられている。シンチグラフィー法では、対象は、その成分の１つがガンマ線放射性の放射性核種で放射能標識されている少なくとも１つの食用可能な食物を含む食事を摂取する。シンチレーションカメラ又はガンマカウンターは、長時間にわたり様々な時点で胃をスキャンする。このスキャンは、胃内に留まる放射能標識食からのガンマ線放出を直接測定する。
【０００５】
シンチグラフィー法では、通常２つの計量値が使用される。つまり、（１）いくつかの異なる時点で排出される検査食の割合、及び（２）胃から標準的検査食の５０％を排出するのに要する時間、すなわち「ｔ１／２」である。検査対象のシンチグラフィーｔ１／２値は、排出割合値（fraction emptied value）を使用して、シンチグラフィー排出割合値が０．５（５０％排出）を囲む２つの時点間の線形補間により得ることができる。すなわち、シンチグラフィー法は、いくつかの異なる時点での測定を必要とする計量値を使用する。
【０００６】
胃内容排出を測定するための別の方法は、呼気検査である。呼気検査法では、対象は、１３Ｃ標識を含む成分である少なくとも一つの食用食品を摂取する。対象の消化管が１３Ｃ標識食品を処理すると、標識された消化代謝物である１３ＣＯ２が生成され、これは、対象の呼気中で検出することができる。１３Ｃ標識は、胃を通って小腸で吸収され、肝臓で代謝されて１３ＣＯ２を生じさせる。次に１３ＣＯ２は血液を通過して肺に達し、被検者の呼気から体外に出る。呼気中の１３ＣＯ２の排出速度は、胃が空にされる速度である。呼気検査中に、検査実施者は、対象からいくつかの異なる時点で呼気試料を収集する。従って、呼気検査も、いくつかの異なる時点で測定値を取得することが必要である。
【０００７】
シンチグラフィー法及び呼気検査法の両方とも、複数時点の検査である。標識を含む食事の消費後に、連続的な測定値が複数の時点で得られ、例えば、最大６時間の選択された間隔の時点で得られる。すなわち、このような検査方法は、複数の時点で測定値を取得することが必要であり、完了までに長時間を要するため、利便性が良くない。
【発明の概要】
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、胃排出遅延（delayed gastric emptying）を診断するための呼気検査法を提供する。本方法は、対象に１３Ｃ標識を有する呼気検査食を与える工程；対象が該呼気検査食を消費した後に、単一時点のみにおいて対象の呼気試料を収集する工程、ここで、該単一時点は、約９０分〜約１５０分の時間範囲から選択される時点である；該呼気試料から胃排出測定値を生成する工程；及び、該測定値を使用して検査結果を得る工程；を含む。いくつかの例では、該単一時点は９０分の時点である。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、胃排出亢進（rapid gastric emptying）を診断するための呼気検査法を提供する。本方法は、対象に１３Ｃ標識を有する呼気検査食を与える工程；対象が該呼気検査食を消費した後に、単一時点のみにおいて対象の呼気試料を収集する工程、ここで、該単一時点は、約３０分〜約９０分の時間範囲から選択される時点である；該呼気試料から胃排出測定値を生成する工程；及び、該測定値を使用して検査結果を得る工程；を含む。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、対象に１３Ｃ標識を有する呼気検査食を与える工程；対象が該呼気検査食を消費した後に、単一時点のみにおいて対象の呼気試料を収集する工程、ここで、該単一時点は、選択した測定値について、正常な対象の呼気検査測定値と異常な対象の呼気検査測定値との間に差異があることが前もって確認されている時点である；該呼気試料から胃排出測定値を生成する工程；及び、該測定値を使用して検査結果を得る工程；を含む胃排出能呼気検査法(gastric emptying breath test)を提供する。いくつかの例では、異常な対象は、胃排出遅延検査の結果を前もって取得した対象であり、選択した測定値の差異は、正常な対象と遅延した対象との間で少なくとも１０ｋＰＣＤである測定値の差異である。他の例では、異常な対象は、胃排出亢進検査の結果を前もって取得した対象であり、選択した測定値の差異は、正常な対象と亢進した対象との間で少なくとも１０ｋＰＣＤである測定値の差異である。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、対象に呼気検査食を与える工程；対象が該呼気検査食を消費した後に、単一時点のみにおいて対象の呼気試料を収集する工程；及び、該呼気試料から呼気検査結果を生成する工程；を含む胃排出能呼気検査法で、ここで、該単一時点は、以下の基準(a)〜(e)のうちの少なくとも１つに該当する時点である(a)該単一時点における呼気検査法の診断感度は、シンチグラフィー法に比べ少なくとも７５％である、ここで両方の検査法では同一の呼気検査食を用いる；(b)該単一時点における呼気検査法の診断特異性は、シンチグラフィー法に比べ少なくとも７５％である、ここで両方の検査法では同一の呼気検査食を用いる；(c)該単一時点における呼気検査法の全体的な診断一致性（overall diagnostic concordance）は、シンチグラフィー法に比べ少なくとも７５％である、ここで両方の検査法では同一の呼気検査食を用いる；(d)該単一時点における呼気検査法の陽性適中率(Positive Predictable Value: PPVは、シンチグラフィー法に比べ少なくとも７５％である、ここで両方の検査法では同一の呼気検査食を用いる；及び(e)該単一時点における呼気検査法の陰性適中率(Negative Predictable Value: NPV)は、シンチグラフィー法に比べ少なくとも７５％である、ここで両方の検査法では同一の呼気検査食を用いる；胃排出能呼気検査法を提供する。
【００１２】
これらの呼気検査法のそれぞれにおいて、呼気検査食は、１３Ｃ標識（例えば、１３Ｃで標識したスピルリナ・プラテンシス（Spirulina platensis））を、正常な対象と遅延した対象との間、又は正常な対象と亢進した対象との間を統計的に区別するのに十分な用量（例えば、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの間の用量）で有し得る。また、呼気検査食は、約２００〜約４００ｋＣａｌの間のカロリー量を有し得る。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、単一点呼気検査を拡充する方法であって、一連の正常な対象に胃排出能呼気検査を実施して、一連の時点における呼気検査測定値を得る工程；一連の異常な対象に胃排出能呼気検査を実施して、該一連の時点における呼気検査測定値を得る工程；及び、選択した測定値について、正常な対象の呼気検査測定値と異常な対象の呼気検査測定値との間に差異を示す単一時点を前記一連の時点から選択する工程；を含む方法を提供する。いくつかの例では、異常な対象は、胃排出遅延検査の結果を前もって取得した対象であり、選択した測定値の差異は、正常な対象と遅延した対象との間で少なくとも１０ｋＰＣＤである測定値の差異である。他の例では、異常な対象は、胃排出亢進検査の結果を前もって取得した対象であり、選択した測定値の差異は、正常な対象と亢進した対象との間で少なくとも１０ｋＰＣＤである測定値の差異である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、単一点呼気検査を拡充する方法であって、一連の正常な対象に胃排出能呼気検査を実施して、一連の時点における呼気検査測定値を得る工程；一連の異常な対象に胃排出能呼気検査を実施して、該一連の時点における呼気検査測定値を得る工程；正常な対象と異常な対象との間に測定値の差異を示す単一時点を前記一連の時点から選択する工程；前記選択した単一時点における正常な対象の平均値の９５％信頼区間を計算する工程；前記選択した単一時点における異常な対象の平均値の９５％信頼区間を計算する工程；及び、上記正常な対象の平均値の９５％信頼区間が上記異常な対象の平均値の９５％信頼区間に重複しない場合、前記選択した単一時点を単一点呼気検査において使用する工程；を含む方法を提供する。いくつかの例では、異常な対象は、胃排出遅延検査の結果を前もって取得した対象、又は胃排出亢進検査の結果を前もって取得した対象である。正常な対象と異常な対象との間に測定値の差異を示す単一時点を前記一連の時点から選択する工程は、測定値の差異が少なくとも１０ｋＰＣＤの測定値の差異であることを示す単一時点を前記一連の時点から選択する工程であり得る。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、単一点呼気検査用の時点を選択する方法を提供する。本方法は、一連の正常な対象に胃排出能呼気検査とシンチグラフィー検査の両方を実施し、一連の時点における呼気検査測定値とシンチグラフィー測定値の両方を得る工程；一連の異常な対象に胃排出能呼気検査とシンチグラフィー検査の両方を実施し、一連の時点における呼気検査測定値とシンチグラフィー測定値の両方を得る工程；前記一連の時点内のある一時点における呼気検査測定値をシンチグラフィー測定値と比較して診断感度を計算する工程；及び、前記時点が少なくとも７５％の診断感度を有する場合、該単一時点を単一点呼気検査用に選択する工程を含む。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、単一点呼気検査用の時点を選択する方法を提供する。本方法は、一連の正常な対象に胃排出能呼気検査とシンチグラフィー検査の両方を実施し、一連の時点における呼気検査測定値とシンチグラフィー測定値の両方を得る工程；一連の異常な対象に胃排出能呼気検査とシンチグラフィー検査の両方を実施し、一連の時点における呼気検査測定値とシンチグラフィー測定値の両方を得る工程；前記一連の時点内のある一時点における呼気検査測定値をシンチグラフィー測定値と比較して診断感度を計算する工程；及び、前記時点が少なくとも７５％の診断特異性を有する場合、該単一時点を単一点呼気検査用に選択する工程を含む。
【００１７】
以下の図面は、本発明の特定の実施形態の例示であり、従って、本発明の範囲を限定するものではない。図面は縮尺通りではなく（特に別の指定がなければ）、以下の詳細な説明欄において説明と組み合わせて使用することが意図されている。本発明の実施形態は以後、前記添付図面と組合せて説明され、同様の数字は同様の要素を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】２０ｍｇの１３Ｃ用量を使用した、正常な対象対遅延した対象の経時的な平均呼気検査ｋＰＣＤ値のグラフである。
【００１９】
【図２】４３ｍｇの１３Ｃ検査食を使用した、正常な対象対遅延した対象の経時的な呼気検査ｋＰＣＤ値のグラフである。
【００２０】
【図３】シンチグラフィー法により測定された、健常対象の胃内に保持される検査食の経時的な割合（％）のプロットである。
【００２１】
【図４】正常な対象と遅延した対象の経時的なｋＰＣＤ値のグラフである。
【００２２】
【図５】９０分での対象群の呼気検査測定値対シンチグラフィー法測定値のスキャッタープロットである。
【００２３】
【図６】正常な対象と亢進した対象の呼気検査ｋＰＣＤ値の経時的なグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の原理の理解を促進する目的のために、図で示される実施形態が参照され、これを説明するために特定の用語が使用されるであろう。しかし、これにより、本発明の範囲の制限が意図されるものではないことは理解されるであろう。記載又は例示された実施形態の何らかの変更及びさらなる修飾、及びそこに例示された本発明の原理のさらなる応用は、本発明が属する分野の当業者にとって通常発生するものであると理解される。
【００２５】
本発明は、特定の時間範囲内に存在する単一時点で呼気試料を得ることにより、胃排出遅延又は胃排出亢進を検出し診断することができる呼気検査法を含む。本出願人は、正常な対象と遅延した対象との間（又は、正常な対象と亢進した対象との間）の胃内容排出の差異が、特定の時間範囲で最大になり、この差異が、その時間範囲内のみの単一時点から呼気試料を得ることにより、胃排出遅延（又は胃排出亢進）の診断を可能にするのに充分な大きさであることを、発見した。その結果、胃排出遅延（又は胃排出亢進）を診断するために、複数の時点で測定値を取得したり、長期間呼気検査を続ける必要は無い。むしろ、胃排出遅延（又は胃排出亢進）を診断するために、この時間範囲の単一の時点で取られた測定値のみを使用することができる。
【００２６】
単一時点呼気検査は、複数時点検査より実施が迅速で容易でかつより安価であるため、複数時点検査より有利である。単一時点呼気検査はまた、より広範に使用することもできる。例えば、複数時点検査だと、典型的には三次医療センター（例えば、核医学施設、ＧＩ運動性評価センター又は病院）で実施する必要があり、長時間かかる。一方、単一時点呼気検査だと、消化器疾患の対象を日常的にスクリーニングする日常的な健康診断において、より迅速に実施することができる。
【００２７】
単一時点呼気検査は一般には、対象が食事を摂取した後の特定の時間範囲内の単一時点で呼気試料が採取される方法である。ここで、１つの単一時点呼気検査法の例について説明する。対象は好ましくは、試験を実施する前のある期間、任意の許容可能な絶食プロトコルにより絶食する。呼気検査法を実施する前に、検査実施者は、対象からベースライン呼気試料を収集する。次に対象は、１３Ｃ標識が食事に組み込まれた検査食を摂取する。いくつかの例では、呼気検査食は、約２００〜約４００ｋＣａｌのカロリー量を有する。対象は、例えば特定の時間枠内で、一回で食事を消費する。次に検査実施者は、対象が食事を摂取した後の単一時点でのみ、対象から１つ以上の呼気試料を収集する。検査実施者は、１つ又はそれ以上の呼気試料から胃排出測定値を生成し、この測定値を使用して検査結果を得る。
【００２８】
単一時点は呼気試料が採取される唯一の時点であることを理解すべきである。いくつかの例では、単一時点で１つのみの呼気試料が採取される。他の例では、単一時点で複数の呼気試料が採取される。例えば、単一時点で複数の呼気試料を得て、次に、各試料から生成された測定値の平均である値を得ることが好ましいことがある。複数の呼気試料を得る時、完全に同一の時点で２つ以上の試料を得ることはできないことを理解して、呼気試料は連続して、ほぼ同一の単一時点で、得ることができる。例えば、連続的な呼気試料の間には約３０秒以下、例えば約１５秒以下、の遅れがあるかも知れないが、そのような試料は、同じ時点で収集されたと考えることができる。
【００２９】
更に、単一時点呼気検査は、特定の時間範囲内にある単一時点を使用する。本出願人は、検査実施者が、単一時点において呼気試料を関連付けることができる特定の時間範囲を見いだした。本出願人は、正常な対象と胃排出遅延に罹った対象（及び、正常な対象と胃排出亢進に罹った対象）の胃排出速度を比較することにより、時間範囲及び／又は時間範囲内の単一時点を決定した。
【００３０】
胃排出遅延を診断するために呼気検査が使用される場合、単一時点は、対象が検査食を摂取した後の約９０分〜約１５０分の間の時間範囲内にある。ある場合には、胃排出遅延を検出するための単一時点は、９０分の単一時点、１００分の単一時点、１１０分の単一時点、１２０分の単一時点、１３０分の単一時点、１４０分の単一時点、１５０分の単一時点、そしてこれらの間の任意の他の時点である。
【００３１】
胃排出亢進を診断するために呼気検査が使用される場合、単一時点は、対象が検査食を摂取した後の約３０分〜約９０分の間の時間範囲内にある。ある場合には、胃排出亢進を検出するための単一時点は、３０分の単一時点、４０分の単一時点、４５分の単一時点、５０分の単一時点、５５分の単一時点、６０分の単一時点、６５分の単一時点、７０分の単一時点、７５分の単一時点、８０分の単一時点、８５分の単一時点、９０分の単一時点、そしてこれらの間の任意の他の時点である。
【００３２】
検査食は、食事に取り込まれた１３Ｃ標識を含む。ある例では、１３Ｃ標識はバイオマス中に取り込まれ、これは次に、検査食中に取り込まれる。例えば具体的な例では、検査食は、スピルリナ・プラテンシス中に取り込まれた１３Ｃ標識を含む。１３Ｃで標識されたスピルリナ・プラテンシスは、同一出願人の米国特許第６，８７２，５１６号（この開示内容は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているように、１３Ｃ濃縮環境中で当該藻類細胞を培養することにより得ることができる。
【００３３】
検査食は、単一時点呼気検査のための優れたシグナルとなる用量で、１３Ｃ標識を含む。ある例では、この用量は、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの１３Ｃ標識、又はおそらく約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば４３ｍｇの１３Ｃである。ある例では対象は、１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスを約１００ｇの用量で摂取し、これは約４３ｍｇの１３Ｃを含有する。
【００３４】
１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスはまた、検査食の一部を形成する食用食品成分中に取り込まれる。検査食は、一回に摂取することができる任意の数の食用食品成分を含む。一回とは指定された時間であり、おそらく３０分未満、２０分、又は１０分である。多くの場合、検査食は、主要な食品成分ならびに任意の副成分及び／又は液体成分を含むことができる。ある例では、検査食は、例えば米国仮特許出願第１０／４３５，０９２号（その開示内容は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような、標準化された、凍結乾燥された食品成分由来の食品成分を含む。
【００３５】
ある特定の実施形態では、検査食は、再構成された凍結乾燥全卵と１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスとを主要な食品成分として含む。この実施形態中の１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスは、１００ｍｇ（これは、約４３ｍｇの１３Ｃを含有する）の用量で存在する。検査食はまた、副成分としてパン又はクラッカー、及び／又は液体成分として乳汁又は水を含むことができる。
【００３６】
対象は、ストローでガラス管の底に息を吹き込むことにより呼気試料を入れ、閉じ込められた空気を置換して、きれいな呼気試料を捕捉する。検査実施者は管にキャップをして、次に、質量分析計、赤外分光光度計、又は呼気中の１３ＣＯ２／１２ＣＯ２比を測定するための任意の他の公知の装置を使用して、管の呼気の１３ＣＯ２含量測定値を得る。
【００３７】
単一時点測定値は、当該分野で公知の任意の計量値を使用して表すことができる。ある例では、この測定値は、ｋＰＣＤ及びＣｕｍＰＣＤとして表される。測定基準のＰＣＤとは、検査食の消費後の時間ｔ（この場合は、単一時点）で排出された１３Ｃの用量の割合(%)（（Percent Dose）ＰＣＤと略される）のことである。より便利なスケールを提供するために、ＰＣＤに１０００を掛けて、時間ｔにおけるｋＰＣＤを生成する。ｋＰＣＤは以下のように計算することができる：
【００３８】
【数１】
0006401236.tif 000002
【００３９】
式中、各用語の定義は、以下の通りである。
【００４０】
ＤＯＢ＝単一時点測定値とベースライン測定値との、１３ＣＯ２／１２ＣＯ２比の測定された差異。
【００４１】
ＣＯ２ＰＲ＝Ｓｃｈｏｌｆｉｅｌｄ式を使用して計算されるＣＯ２産生速度（ｍｍｏｌＣＯ２／分）。Ｓｃｈｏｌｆｉｅｌｄ式は、ヒトの年齢、性、身長、及び体重により、基礎代謝率（ＢＭＲ）（これは、１３ＣＯ２産生速度に密接に関連している）を推定するために適用される式の集合である。この式は当該分野で公知であり、検査される個体の特定のＣＯ２産生速度の計算を可能にする。
【００４２】
Ｒｓ＝０．０１１２３７２、国際参照基準（international reference standard）における［１３ＣＯ２／１２ＣＯ２］比（Pee Dee Belemite）。
【００４３】
１３＝１３Ｃの原子量。
【００４４】
１０＝単位を変換するための定数係数。
【００４５】
用量（Ｄｏｓｅ）＝検査食において対象に投与された１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスの用量中の１３Ｃの重量（ｍｇ）。例えば、１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスは１３Ｃが約４３重量％であるため、１００ｍｇの用量だと約４３ｍｇの１３Ｃに対応する。
【００４６】
単一時点についてのｋＰＣＤを計算することができる。いくつかの実施形態では、１３ＣＯ２／１２ＣＯ２比を使用して、単一時点での１３ＣＯ２排出速度を計算してもよい。単一時点における測定１３ＣＯ２／１２ＣＯ２比、計算した１３ＣＯ２排出速度、及び／又はｋＰＣＤを、当該分野で公知の分類法を使用して、正常対遅延、又は正常対亢進として分類することができる。
【００４７】
ある実施形態では、呼気検査測定値が基準範囲に入る場合、単一時点で正常であると考えられる。例えば、単一時点が９０分の時点である場合、その測定値が３３．１〜６３．２ｋＰＣＤの範囲内にあるなら正常であると考えられ、この範囲より低い場合は遅延であると考えられる。同様に、単一時点が１２０分の時点である場合、その測定値が４４．２〜７２．５ｋＰＣＤ範囲内にあるなら正常であると考えられ、この範囲より低い場合は、遅延であると考えられる。
【００４８】
ある例では、測定値は、その単一時点のカットオフ点値（cut-off point value）未満の場合に正常と考えられ、その同じ単一時点のカットオフ点値より大きい場合に異常と考えられる。例えば、カットオフ時点は、正常な対象からの胃排出データを使用して、統計的に決定することができる。例えば、呼気検査用に１３Ｃ標識を含むか、又はシンチグラフィー用に放射性核種標識（すなわち、９９ｍＴｃ硫黄コロイド）を含む特定の標準化検査食が、正常な健常対象のコホートに投与される。コホート内の各健常者は、胃内容排出を測定するための選択された方法により検査される。各対象の測定値は単一時点で収集され、次に整列される。この整列から、カットオフ点を選択することができる。例えば、カットオフ点を同定するための単純な方法は、すべての対象について単一時点からの測定値を、高い方から低い方まで整列することである。次に、整列した値の上部９５パーセンタイル又は下部５パーセンタイルにある値を、カットオフ点として使用することができる。又は、例えば検査値の平均±１．９６標準偏差は、カットオフ点として機能することができる。
【００４９】
ある実施形態では、カットオフ点は、単一時点で計算される中央の０．９５（９５％）基準区間の０．０２５フラクタイル（２．５％）として同定することができる。正常な胃排出と胃排出遅延との間のカットオフ点を決定する時、対象内変動などの因子も考慮することもできる。ある実施形態では、９５％レベルの診断効率が使用され、一方、他の実施形態では、選択される診断効率レベルは、例えば９０％、８５％、又は８０％レベルと低く設定することができるであろう。ある実施形態では、単一時点胃内容排出検査を使用して、検査結果を、正常、遅延、もしくは境界として、又はおそらく正常、亢進、もしくは境界として同定することができる。そのような領域についてカットオフ点を同定する方法は、米国特許公報第２００８−０２８１１６６号（その開示内容は、参照のため本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５０】
単一時点呼気検査の結果が異常な場合、臨床家は対象を、胃排出遅延（胃排出亢進）を有すると診断する。次に、臨床医は追加の検査を行って、障害の原因を突き止めるか及び／又は治療を施す。追加の検査と治療後、別のフォローアップ単一時点呼気検査を行って、治療後の結果を得ることができる。次に臨床家は、治療後の結果を元々の結果と比較して、障害が改善しているかどうかを決定することができる。そのような場合、まず同じ単一時点呼気検査が健康診断用の検査として使用され、次に、治療の結果を追跡するために後に使用される。
【００５１】
本発明はまた、単一時点呼気検査で使用するための、特定の時間範囲及び／又は単一時点を決定するための方法を提供する。一連の時点において呼気検査測定値を得るために、一連の正常な対象について胃排出能呼気検査を実施することができる。正常な対象は、前もって正常な胃内容排出検査結果を取得した対象でもよい。同じ一連の時点で呼気検査測定値を得るために、同じ検査食と同じ検査条件を含む同じ胃排出能呼気検査を、一連の遅延した対象（又は亢進した対象）に実施することもできる。遅延した対象（又は亢進した対象）は、前もって遅延した又は乾燥した胃内容排出検査結果を有する対象でもよい。正常な対象と遅延した対象の間（又は、正常な対象と亢進した対象の間）の呼気検査測定値の結果は、各時点について比較することができる。正常な対象と遅延した対象の間（又は、正常な対象と亢進した対象の間）の充分な測定値の差異を示す時間範囲は、そこから単一時点を選択することができる特定の時間範囲として選択してもよい。ある場合には、正常な対象と遅延した対象との間の充分な平均測定値の差異は、少なくとも約１０ｋＰＣＤであるか、ある場合には少なくとも約２０ｋＰＣＤであるか、又は少なくとも約３０ｋＰＣＤであり得る。同様に、ある場合には、正常な対象と亢進した対象との間の充分な平均測定値の差異は、少なくとも約１０ｋＰＣＤであり、ある場合には少なくとも約２０ｋＰＣＤ又は少なくとも約３０ｋＰＣＤであり得る。
【００５２】
ある実施形態では、選択された単一時点は、次に統計解析により確認することができる。例えば、選択した単一時点における健常対象の平均値の９５％信頼区間を計算することができ、選択した同じ単一時点における異常対象の平均値の９５％信頼区間を計算することができる。正常な対象と異常な対象との重複しない信頼区間は、明確な分離の統計的に明らかな証拠を提供する。従って、選択した単一時点が正常な対象と異常な対象との間で最大の平均的差異を示し、重複しない９５％信頼区間を有する場合、その単一時点は単一時点呼気検査で使用することができる。
【００５３】
更に、選択した単一時点は、その単一時点の診断正確性を評価することにより確認することができる。例えば、その単一時点の診断正確性は、その単一時点での呼気検査の診断能（例えば、感度、特異性、一致性、ＮＰＶ及びＰＰＶ）を、同じ時点での基準であるシンチグラフィー法と比較することにより確認することができる。単一時点の診断正確性はまた、単一時点での呼気検査の診断能を、複数の時点にわたる複数時点呼気検査と比較することにより確認することもできる。
【００５４】
本出願人は、０〜２４０分までのいくつかの異なる時点で、統計解析と診断正確性の評価を行い、胃排出遅延の診断について、優れた診断正確性を示す時間範囲が約９０〜約１５０分であることを見いだした。また、胃排出亢進の診断については、時間範囲は約３０〜約９０分である。このような分析と評価は、以下の実験で考察される。
【実施例】
【００５５】
実施例１
本出願人は、単一時点呼気検査について１３Ｃの診断的有効用量を確立した。ある用量が、大幅に胃排出遅延を有する対象（これは、ベースラインノイズより充分な高いシグナルを有していなければならない）を同定するのに充分であり、正常な対象と異常な対象（遅延した対象又は亢進した対象）とを明確かつ信頼性高く区別するのに充分である場合、その用量は診断的に有効であると考えられる。
【００５６】
検査実施者は、１０人の正常な対象と１０人の遅延した対象に対して、異なる用量レベルで呼気検査を行なった。検査食は、再水和された凍結乾燥した全卵に取り込まれた１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスを含んだ。各検査食は、１３Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスを２０〜８０ｍｇの範囲の１３Ｃの用量で有した。検査実施者は、各１０人の正常な対象と各１０人の遅延した対象を、各用量レベルで検査した。本出願人は、正常な対象と遅延した対象との間で、すべての用量について優れた平均的分離が存在し、最大分離が約９０〜約１５０分との間で起きることを見いだした。
【００５７】
２０ｍｇ用量の測定値は図１に示される。各点の上下に伸びる縦の棒は、９５％信頼区間である。図１は、２０ｍｇの１３Ｃの少量でさえ、各１０人の正常な対象と各１０人の遅延した対象との間で優れた平均的分離が存在し、最大分離が約９０〜約１５０分との間で起きることを見いだした。実施例１の結果に基づき、本出願人は、２０〜８０ｍｇの１３Ｃ用量が本検査食中で使用できることを確定した。
【００５８】
実施例２
本出願人は、４３ｍｇの１３Ｃ検査食について、正常な対象と遅延した対象との間で充分な測定値の差異が存在する時間範囲を決定するために、実施例２の実験を行なった。検査実施者は、４３ｍｇの１３Ｃ検査食を５人の正常な対象と２人の遅延した対象に与えた。検査実施者は、約４３重量％の１３Ｃを有する１３Ｃ−スピルリナ・プラテンシスの約１００ｍｇを検査食に与えることにより、４３ｍｇの１３Ｃ用量を検査食に与えた。次に検査食は、各対象から１５分毎に呼気試料を収集し、これらの試料について測定値を生成した。図２は、各対象についてｋＰＣＤ対時間として測定値を示す。この測定値は、時間０から約９０分〜約１５０分の間の時間範囲中に、正常な対象と遅延した対象についての呼気検査の結果間に、優れた分離又は測定値の差異が存在することを確認している。特に９０分の時点は約２６ｋＰＣＤの平均測定値の差、１００分の時点は約３１ｋＰＣＤの平均測定値の差、１１０分の時点は約３４ｋＰＣＤの分離、１２０分の時点は約３８ｋＰＣＤの分離、１３０分の時点は約３８ｋＰＣＤの分離、１４０分の時点は約４０ｋＰＣＤの分離、及び１５０分の時点は約４０ｋＰＣＤの分離を示す。
【００５９】
実施例３
本出願人は、約９０分〜約１５０分の時間範囲が、基準法であるシンチグラフィー法により測定される活発な(active)排出の時間範囲と一致するかどうかを決定するために、実施例３の実験を行なった。実施例３では、３０人の健常対象が２重標識検査食を摂取し、この検査食は４３ｍｇの１３Ｃを有する１３Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスと０．５ｍＣｉの９９ｍＴｃ硫黄コロイドとを含んだ。次に検査実施者はシンチグラフィー法を行って、各検査対象について４時間にわたって排出された検査食の割合を測定した。結果は図３にグラフで示され、データは以下の表１に示される。
【００６０】
【表１】
0006401236.tif 000003
【００６１】
図３と表１は、約９０分〜約１５０分の時間範囲が、シンチグラフィー法により測定される胃からの検査食の活発な排出の時間と実際に一致することを示す。また、１８０分と２４０分の時点（排出サイクルの最後）では、検査食は完全な排出に近づき、残留検査食は、その特徴が胃内容排出に相関するため、本質的に漸近的（ゼロに近づく）である。
【００６２】
実施例４
実施例４は、２４０分の単一時点の使用が、単一時点呼気検査での使用に適していないことを示す。シンチグラフィー法において、２４０分で１０％を超える検査食が保持されたという知見は、遅延排出を診断するための古典的な診断時点である。しかし、呼気検査では、診断シグナル（13ＣＯ2の排出）は、胃を通過する複数の隔壁が介するプロセス（multi-compartment process）の結果として生成されるので、応答シグナルは遅延する。従って、実施例４に示されるように、シンチグラフィーによるモデルに基づく排出サイクルの終わりである単一時点で診断検査をするというアイデアを、単純に呼気検査に応用することはできない。
【００６３】
正常な健常対象は、４３ｍｇの13Ｃを有する13Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスを含む検査食を摂取した。胃排出遅延を有する異なる対象も、同じ検査食を摂取した。結果は図４に示される。ｘで示されるデータ点を有する線は、正常な対象の測定値を示し、菱形で示されるデータ点を有する線は、遅延した対象の測定値を示す。黒丸で示されるデータ点を有する線は、各測定時点での基準範囲の上限と下限（９５％信頼区間）を示し、これは、後述の実施例５に記載のように別々に得られた。一般に、呼気検査測定値が基準範囲の上限〜下限範囲内に入る場合は、測定値は正常な検査結果を与え、測定値が基準範囲外である場合は、これが下限より低いなら遅延結果（上限より高いなら亢進結果）を与える。
【００６４】
シンチグラフィー法では、２４０分時点で正常な対象と遅延した対象で得られた測定値は、同じ基準範囲に存在することができない。すなわち、２４０分で胃内にまだ１０％超の食事が保持されるなら、対象は胃排出遅延を有すると分類される。２４０分で胃が１０％未満の食事を含むなら、対象は正常であると分類される。簡単には、対象が、２４０分で胃内に検査食の１０％以上を有するか否かである。
【００６５】
呼気検査では、図４の基準範囲を観察してわかるように、１００ｍｇの13Ｃ−スピルリナ及び凍結乾燥卵食を使用すると、検査食を消費した健常対象は、平均で約１５０分で13ＣＯ2（ｋＰＣＤ）の排出がピークに達し、その後、低下し始める。更に図４では、呼気検査では、後の測定時に、正常な対象の13ＣＯ2排出曲線は低下しているが、胃排出遅延を有する対象では、胃からの食事がゆっくりと排出されるため、遅延した対象の13ＣＯ2排出曲線は未だ上昇していることが示される。２４０分の時点で、正常な対象と遅延した対象の曲線が偶然収束する。実際、遅延した対象は、２４０分の時点で、基準範囲の上限と下限の間に入る測定値を有する。従って、２４０分時点で、遅延した対象の測定値は、正常な結果を与え、これは、基準法であるシンチグラフィー法による偽の結果であると考えられるであろう。
【００６６】
実施例４は、呼気検査では、１５０分を超える時点からの測定値は、正常な対象と遅延した対象との診断的区別が乏しいことを示す。従って、単一時点呼気検査での使用のために、それより後の単一時点を単純に選択することはできない。本出願人は、４３ｍｇの13Ｃを有する13Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスを含有する検査食について、単一時点を選択するための適切な時間範囲が、特に約９０〜約１５０分であることを、見いだした。従って、この検査食を使用した１５０分より後の時点での単一時点測定値は問題があり、診断を間違える可能性がある。
【００６７】
実施例５
本出願人は、単一時点呼気検査で使用できる基準範囲を選択するために、実施例５の実験を行なった。検査実施者は、４３ｍｇの13Ｃを有する13Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスを含む検査食を、６０人の健常対象のコホートに与えた。検査実施者は、各対象について４５、９０、１２０、１５０、及び１８０分の時点で呼気検査測定値を取得した。このデータから本出願人は、各時点で９５％基準区間を計算（Ｎ＝６０）して、呼気検査の正常範囲を確立した。本出願人は、各時点の９５％ｋＰＣＤ基準区間の下端を、胃内容排出の正常な速度と遅延速度とを区別するためのカットオフ点（ＣＯＰ）として使用した。図４に使用される対象の値と基準範囲の限界値は、各時点でのこのデータ（Ｎ＝６０）に基づく。
【００６８】
更に、検査実施者は、３０人の正常な健常対象のコホートに２重標識検査食を与え、この検査食は、４３ｍｇの13Ｃを有する13Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスと99mＴｃ硫黄コロイドの両方を含んだ。次に検査実施者は、各対象についてシンチグラフィー法と呼気検査とを行って、各時点について排出された検査食の割合とｋＰＣＤ測定値とを取得した。このデータから、本出願人は各時点で９５％基準区間を計算して、シンチグラフィー法の正常範囲を確立した。本出願人はまた、９５％が排出された基準区間の下端を、シンチグラフィー法による胃内容排出の正常な速度と遅延速度とを区別するためのカットオフ点（ＣＯＰ）として使用した。従って本出願人は、各方法について各時点で正常な基準範囲を確立した。
【００６９】
各時点について呼気検査とシンチグラフィー法の正常範囲は、以下の表２に示される。これらの範囲は、対象を正常、遅延、又は亢進として診断するのに使用することができる。例えば、９０分の測定時間を例として使用して、＜３３．１ｋＰＣＤの呼気検査結果又は＜４９．４％が排出されたシンチグラフィー法による結果を有する対象は、遅延しているとして分類されるであろう。各範囲の上限を超える値を有する対象は、亢進しているとして分類されるであろう。
【００７０】
【表２】
0006401236.tif 000004
【００７１】
実施例６
実施例６において、本出願人は、従前の試験のデータを分析して、良好な診断性能的統計量を有する単一時点を同定した。この従前の試験は、Szarka L, Camilleri M, Vella A, et al. A Stable Isotope Breath Test with a Standard Meal for Abnormal Gastric Emptying of Solids in the Clinic and in Research. Clin Gastroenterol H.  2008; 8: 635-643 に記載されている。Szarkaの試験では、報告されたコホートの大きさは１２９人の対象であった。しかし実施例６において、本出願人は、小さな臨床プロトコル違反のために１４人の対象を除外したので、残りのコホートは全部で１１５人の対象を含んだ。また、Szarka試験では、検査食は、４３ｍｇの13Ｃと０．５ｍＣｉを有する13Ｃ−標識スピルリナ・プラテンシスと99mＴｃ硫黄コロイドの両方を含む２重標識検査食であった。
【００７２】
本出願人は、Szarka試験からの呼気検査測定値及びシンチグラフィー法測定値を、各時点（４５分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、及び２４０分）で使用して、上記表２で計算された適用可能なカットオフ点を使用して、各対象を正常又は遅延として診断した。次に本出願人は、各時点における各対象の呼気検査診断をシンチグラフィー法診断と比較した。この分析の目的のために、本出願人は、シンチグラフィー法の結果を真の結果、又は基準の結果とした。本出願人は、シンチグラフィー法の診断を参照して、各対象の呼気検査診断を、真の陽性（ＴＰ）、真の陰性（ＴＮ）、偽陽性（ＦＰ）、又は偽陰性（ＦＮ）として分類した。次に本出願人は、感度、特異性、一致性、陰性適中率(NPV)、及び陽性適中率(PPV)について標準的計算法を使用して、各時点において、呼気検査の診断性能特性をシンチグラフィー法と比較した。これらの結果は、以下の表３に示される。
【００７３】
【表３】
0006401236.tif 000005
【００７４】
次に、各時点を通して、シンチグラフィー法に対して呼気検査の診断性能統計量を評価して、性能統計量が最良である時点を同定した。平均して、すべての性能尺度にわたり、９０、１２０、及び１５０分時点が最適な性能特性を示した。
【００７５】
表３中の１８０分と２４０分時点で観察される感度の低さは、わずかに遅延した検査対象が、１５０分を超える後の時点でようやく上昇し始めという13ＣＯ2排出曲線を有し、この１５０分時点において、呼気検査測定値が、１８０分又は２４０分時点について確立された正常な基準範囲内に入りうるという事実に帰因する。再度、この現象は図４に示される。この現象が起きると、早い時点で得られた呼気検査測定値を考慮せず、後の時点が単一時点呼気検査の唯一の時点として使用されると、その対象は間違って正常であると分類されるであろう。
【００７６】
更に、これらの後の時点の１つで単一の呼気検査測定値を使用して、シンチグラフィー法により実際に遅延排出を有すると分類されると、シンチグラフィー法と比較して、対象は呼気検査により偽陰性（ＦＮ）として分類しなければならない。診断感度は、感度＝（真の陽性／（真の陽性＋偽陰性）という式により定義されるため、後の時点で呼気検査の偽陰性（ＦＮ）がより多くなると、感度はより低くなる。従って本出願人は、約９０分〜約１５０分の時間範囲内の単一時点が、１５０分を超える時点より診断的に正確であることを見いだした。
【００７７】
最適な性能特性を有する時点として、単一時点呼気検査の最適な時点は、検査の使用目的に依存し得る。例えば、単一時点呼気検査が集団のスクリーニングで使用される場合、最適な特異性とNPVとを有する時点が最適な時点となり得る。検査が臨床の場で遅延排出を診断するために使用される場合、最も高い感度を有する時点が最適な時点となり得る。最後に、検査される対象の群が、胃内容排出の遅延速度と正常速度との間でほぼ同等の分布を有する場合、最も高い全体的診断一致性を有する時点が、単一時点呼気検査の最適な時点となり得る。しかしこの場合、表３から明らかなように、平均してすべての性能統計量にわたって、９０分の時点が最良の性能統計量を有した。これは、９０分時点が最適な時点であり、感度と特異性の両方について最も高い値を与えることを示す。従って本出願人は、単一時点呼気検査の最適な時点として９０分時点を選択したが、約９０分〜約１５０分の範囲内の他の時点も非常に良好である。
【００７８】
実施例７
次に本出願人は９０分の時点を評価して、これが、複数時点呼気検査に対して、診断的に劣っていないことを証明した。しかし、単一時点呼気検査は９０分かかるが、複数時点検査は２４０分かかることがあり，複数回のサンプリングが必要なため、診断性能における妥協が認められることがあることを、認識すべきである。しかし、複数時点検査と比較して単一時点呼気検査の診断性能の低下が大きい場合は、妥協が許容されないであろう。例えば、複数時点検査が８５％の感度を有する場合に、６０％の感度を有する単一時点呼気検査が利用される可能性は低いであろう。
【００７９】
Szarka試験からの１１５人の対象のコホートから得られた呼気検査測定値とシンチグラフィー法測定値を使用して、本出願人は、９０分時点でのｋＰＣＤ対Scint FEの関係を評価した。結果は図５に示される。この図は、呼気の結果とシンチグラフィー法の結果との関係を示すＸ−Ｙスキャッタープロットである。このプロット中の上昇する直線は、単純な線形回帰モデルを使用したデータのベストフィットを示す。図５は、平均して、９０分時点で呼気測定値がシンチグラフィー法による測定値に比例することを示す。この線形の比例関係は、１２０分及び１５０分でも当てはまる。
【００８０】
本出願人はまた、９０分時点が０．８４の相関係数（ｒ）を有することを決定した。１２０分と１５０分の相関係数は、それぞれ０．８５と０．８４と似通っており、呼気検査測定値とシンチグラフィー法測定値との関係が、約９０分〜約１５０分の時間範囲を通して一定であることを示している。本出願人はまた、９０分時点が０．７１の決定係数（ｒ2）を有することを決定した。これにより、呼気検査結果中の観察された変動の約７１％が、呼気検査とシンチグラフィー法（すなわちシンチグラフィー法により測定される自然の変動）間の線形関係によるものであることが示唆される。変動の残り部分は、呼気検査の胃内容排出後のプロセス（例えば、膵臓機能、小腸吸収、門脈輸送、肝臓代謝、及び肺ガス交換）の速度の集団的変動による可能性があり得て、これらは呼気検査結果にも影響を与える。すなわち、実施例７は、９０、１２０、及び１５０分時点で、呼気検査測定値がシンチグラフィー法測定値と比較して、少なくとも０．８０の相関係数を有することを示す。
【００８１】
実施例８
実施例８において、本出願人は、多重線形回帰（ＭＬＲ）法（例えば、Szarka論文に記載されたもの）を使用して、単一時点呼気検査の最適時点を実証する助けとした。実施例７に報告されるように、呼気検査測定値及びシンチグラフィー法測定値は、９０分、１２０分、及び１５０分時点で高度に相関している。正常な対象と遅延した対象の両方においてこれらの２つの独立した計量値が好適に相関するので、後述のＭＬＲ法の使用が容易になる。
【００８２】
上記したように、従来の胃内容排出測定の計量値は、シンチグラフィー法（Scint FE）により測定されるように、時間ｔにおいて排出される検査食の割合である。本出願人は、ＭＬＲ法を使用して、呼気検査測定値（ｋＰＣＤ）を、時間ｔにおいて排出される検査食の割合（BT FE(t)）と同等の測定値に変換した。
【００８３】
本出願人は、１１５人の対象のコホートからの呼気検査測定値とシンチグラフィー法測定値を使用して、各時点について適切なＭＬＲ式を誘導した。これらの２つの独立した試験法の計量値は高度に相関しているため、ＭＬＲモデル化は適切であり信頼できる。対象は、胃内容排出につき正常から異常（非常におそい〜非常に速い）までをカバーし、遅延した対象と遅延していない対象の分布はほぼ等しかった（５０％）。
【００８４】
本出願人はまた、Szarka試験からの１１５人のコホートの対象とは独立した、５０人の正常な対象を、１１５人のコホートの対象と同様の方法で試験した。これらの５０人の正常な対象から得られた測定値を使用して、本出願人は、直接測定されたScint FE(t)について、各時点で９５％基準範囲とカットオフ点とを計算した。本出願人はまた、各時点について適用可能なＭＬＲ式を使用して、各時点で、各正常な対象のｋＰＣＤ値をBT FE(t)値に変換した。次に本出願人は、各時点についてBT FE(t)基準範囲を計算した。これは、本出願人が、シンチグラフィー法による各対象の診断的分類（Scint E(t)）を呼気検査による分類（BT FE(t)）と直接比較することを可能にした。各時点（１８０分まで）におけるこれらの同様の計量値を使用して、シンチグラフィー法に対する単一時点呼気検査の基準範囲と性能特性は、後述の表４と５―１に示す。表４中の基準範囲の下端を、各試験法の診断的カットオフ点として使用した。
【００８５】
【表４】
0006401236.tif 000006
【００８６】
【表５−１】
0006401236.tif 000007
【００８７】
再度、平均して、すべての測定値にわたって、９０分と１２０分時点が最適な性能を示した。１５０分の測定時間もまた、９０分と１２０分の測定時間に匹敵した。すなわち、計算された計量値BT FE(t)を使用して、本出願人は、理想的な時間範囲が約９０分〜約１５０分であることを再度証明した。また、この時間範囲にわたる性能統計量は、BTｋＰＣＤを使用して観察されるものよりわずかに良好であった。BT FE(t)計量値を使用して、本出願人は、９０分時点を、単一時点呼気検査の最適な単一時点であるとして、再度選択した。
【００８８】
実施例９
シンチグラフィー法で使用される別の計量値は、一般的にシンチグラフィーｔ1/2（Scint t1/2）と呼ばれる「半量排出時間」である。半量排出時間は、対象が標準化検査食の半量を胃から排出する時間である。シンチグラフィー法では、各時点で排出される割合の直接の測定値であるScint FE(t)が４５、９０、１２０、１５０、１８０、及び２４０分時点で報告される。このデータを使用して、Scint FE(t)の値０．５（５０％）が間に入る２つの時点の間の線形補間により、Scint t1/2を計算する。呼気検査の半量排出時間（BT t1/2）の計算は、Scint t1/2の計算と同様である。すなわち、Scint FE(t)の値０．５（５０％）がその間に入る２つの測定時間の間の線形補間を使用して、BT t1/2を計算することもできる。
【００８９】
実施例９において、本出願人は、実施例８の５０人の正常な対象の測定値から、上記の９５％基準範囲を使用して、Scint t1/2とBT t1/2の基準範囲を決定した。本出願人は、実施例８に関連して上記したＭＬＲアプローチにより、ｔ1/2計量値を使用して、実施例６で得られた呼気検査測定値をシンチグラフィー法と比較した。本出願人は、線形補間により、実施例８のすべての時点にわたる各Scint FE(t)とBT FE(t)値とを使用して、ｔ1/2値を生成した。本出願人はまた、５０人の健常対象から得られたScint t1/2とBT t1/2値から各９５％ｔ1/2基準範囲を計算し、この範囲の上端は診断的ｔ1/2カットオフ点として作用した。ｔ1/2計量値の本質として、ｔ1/2値の増加は、胃内容排出の速度が遅くなることを示す。従って、ｔ1/2基準範囲の上限は、正常な胃内容排出から胃排出遅延を区別するためのカットオフ点（ＣＯＰ）として使用される（注意：ＭＬＲ式が適切であり適用可能であるということは、５０人の健常対象の平均シンチグラフィーｔ1/2値が６８分であり、平均BT t1/2値が６９分、すなわち実質的に同一であるという事実により証明される）。
【００９０】
次に本出願人は、線形補間法を使用して、Szarka試験からの１１５人の対象のそれぞれについてScint t1/2とBT t1/2値を計算した。次に本出願人は、呼気検査による対象の診断的分類（BT t1/2）をシンチグラフィー法による分類（Scint t1/2）と比較した。ｔ1/2計量値を使用する基準範囲は後述の表５−２に示し、BT t1/2対応シンチグラフィーｔ1/2の性能特性は後述の表６に示す。
【００９１】
【表５−２】
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【００９２】
【表６】
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【００９３】
非統計的な基礎によると、ＭＬＲアプローチとｔ1/2計量値を使用して測定する場合、シンチグラフィー法に対する呼気検査の性能特性は、わずかに良好であるが、排出割合の計量値に対してｋＰＣＤを使用する場合、９０分での単一時点呼気検査性能統計量に匹敵する。シンチグラフィー法と比較した、BTｋＰＣＤ、BT FE、及びBT t1/2計量値で測定した９０分の単一時点呼気検査の性能特性を並べて比較したものを、後述の表７に示す。
【００９４】
【表７】
0006401236.tif 000010
【００９５】
実施例９は、シンチグラフィー法を使用して測定すると、Scint t1/2の類似の計量値と比較して、BT t1/2計量値が優れた診断的性能特性を有することを示す（両方の試験とも、複数時点検査からのデータを使用し、線形補間してｔ1/2を計算することを必要とする）。しかし、９０、１２０、及び１５０分の測定時間での単一時点検査は、特に９０分で、複数点ｔ1/2アプローチにとてもよく匹敵する性能特性を示す。従って、予備的に選択された９０分の単一時点呼気検査は、複数点ｔ1/2試験に匹敵する性能を有することに注目されたい。
【００９６】
実施例１０
実施例１０において、本出願人は、フィッシャーの正確度検定（ＦＥＴ）を使用して、単一時点呼気検査の性能を複数時点検査の性能（ｔ1/2計量値）と比較した。本出願人はまた、呼気検査BT t1/2計量値の性能を、計算された呼気検査排出割合の計量値BT FE(t)の性能と比較した。本出願人は、この比較をするために、上記実施例８と９のデータを使用した。本出願人は、単一時点呼気検査と複数時点検査の各測定時間を比較した（BT t1/2）。
【００９７】
本出願人は、StatExactソフトウェアのバージョン４．０１を使用して、すべてのＦＥＴ計算を行なった。この比較の結果は、後述の表８に示される。ＦＥＴにおいて、帰無仮説は、２つの比率が等しいこと、すなわちＨ０：ｐ１＝ｐ２と記載する。すなわち、ＦＥＴが０．０５未満である確率は、０．０５の有意水準で比率間の有意差を示す。９０分、１２０分、及び１５０分の測定時間で、BT t1/2計量値を使用した呼気検査の複数点診断性能に対して、BT t1/2計量値で表された単一時点呼気検査の診断性能に統計的有意差はなかった。しかし、４５分と１８０分の単一時点呼気検査結果（感度比較について）についてＦＥＴ確率値が０．０５未満であることは、これらの測定時間で性能の差異が統計的に有意であることを示す。従って、９０、１２０又は１５０分の測定時間での単一時点呼気検査は、遅延排出の診断において、BT t1/2又はシンチグラフィーt1/2計量値を使用する複数点呼気検査と同様に良好である。
【００９８】
【表８】
0006401236.tif 000011
【００９９】
実施例１１
本出願人は、４３ｍｇの13Ｃを含有する検査食について、正常な対象と亢進した対象との間の測定値の差異が両者を区別するのに充分である時間範囲を決定するために、実施例１１の実験を行った。図６において、白丸として示されるデータ点を有する最下行の線は、Szarka試験により同定された遅延した対象についての平均呼気検査測定値を示す。三角で示されるデータ点を有する最も上の線は、Szarka試験により同定された亢進した対象についての平均呼気検査測定値を示す。四角で示されるデータ点を有する中央の線は、実施例５からの正常な基準範囲を確率するために使用された６０人の対象のコホートからの平均呼気検査測定値を示す。
【０１００】
図６は、時間０からの約３０分〜９０分の時間範囲中に、正常な対象と亢進した対象についての呼気検査結果の間で存在する優れた分離又は充分な測定値の差異を示す。更に詳しくは、４５分時点と９０分時点の両方とも、約１２ｋＰＣＤの測定値の差異を示す。
【図１】
0006401236.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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