(57)【要約】  本発明は、ＴＭＣ１１４及びＴＭＣ１２５の組み合わせを含有するＨＩＶ阻害剤の固体の経口的投薬形態物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約１５ｍｇ〜約２００ｍｇのＴＭＣ１２５又は約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＴＭＣ１２５又は約５０〜約１５０ｍｇのＴＭＣ１２５又は約８０〜約１２０ｍｇのＴＭＣ１２５；
（ｂ）約５０〜約６００ｍｇ又は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの遊離形態当量（ｆｒｅｅ−ｆｏｒｍ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＴＭＣ１１４；あるいは約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４又は約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの遊離−形態当量のＴＭＣ１１４；
（ｃ）約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの担体；
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が１３００ｍｇを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物。
【請求項２】
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約８０〜約１２０ｍｇのＴＭＣ１２５；
（ｂ）約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４；
（ｃ）約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの担体；
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が１３００ｍｇを超えない請求項１に従う投薬形態物。
【請求項３】
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約１００ｍｇのＴＭＣ１２５；
（ｂ）約３００ｍｇ遊離形態当量のＴＭＣ１１４、又は特に約３２５ｍｇのＴＭＣ１１４モノエタノレート；あるいは約４００ｍｇ遊離形態当量のＴＭＣ１１４又は特に約４３４ｍｇのＴＭＣ１１４モノエタノレート；
（ｃ）約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの担体
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が１３００ｍｇを超えない請求項１に従う投薬形態物。
【請求項４】
ＴＭＣ１２５が遊離形態として存在し、ＴＭＣ１１４がモノエタノレート形態として存在する請求項１〜３のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項５】
投薬形態物の合計重量が１１００ｍｇを超えない請求項１〜４のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項６】
ＴＭＣ１２５が約１００〜約５００ｍｇの水溶性ポリマー中に分散される請求項１〜５のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項７】
ＴＭＣ１２５が約２００〜約４００ｍｇの水溶性ポリマー中に分散される請求項１〜５のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項８】
ＴＭＣ１２５が約３００ｍｇの水溶性ポリマー中に分散される請求項１〜５のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項９】
ＴＭＣ１２５の固体分散系が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ又は約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ又は約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ又は約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ又は約５０ｍｇの微結晶性セルロースを含んでなる請求項１〜８のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項１０】
ＴＭＣ１２５と水溶性ポリマーの間の重量／重量比が約１：１〜約１：５の範囲内にある請求項１〜９のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項１１】
ＴＭＣ１２５と水溶性ポリマーの間の重量／重量比が約１：３である請求項１〜９のいずれかに従う投薬形態物。
【請求項１２】
水溶性ポリマーがＨＰＭＣである請求項１〜９のいずれかに従う投薬形態物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
本発明は、ＴＭＣ１１４及びＴＭＣ１２５の組み合わせを含有するＨＩＶ阻害剤の固体の経口的投薬形態物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因として既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置は、大きな医学的挑戦であり続けている。ＨＩＶは免疫学的圧力を逃れることができ、多様な細胞型及び成長条件に適応することができ、且つ現在利用できる薬剤治療に対する耐性を発現することができる。現在利用できる薬剤治療にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）、融合阻害剤ならびにもっと最近のＣＣＲ５及びインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
【０００３】
これらの薬剤のそれぞれはＨＩＶの抑制に有効であるが、単独で用いられると耐性突然変異体の発現に直面する。これは、通常は異なる活性側面を有するいくつかの抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入に導いた。特に「ＨＡＡＲＴ」（高度に活性な抗−レトロウイルス治療）の導入は、抗−ＨＩＶ治療における顕著な向上を生じ、ＨＩＶ−関連罹病率及び死亡率の大きな低下に導いた。しかしながら、現在利用できる薬剤治療のいずれも、完全にＨＩＶを根絶することはできない。ＨＡＡＲＴでさえ、しばしば抗レトロウイルス治療への非−指示順守及び非−持続（ｎｏｎ−ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）のために、耐性の発現に直面し得る。これらの場合、その成分の１つを他の種類の１つで置き換えることにより、ＨＡＡＲＴを再度有効とすることができる。ＨＡＡＲＴ組み合わせを用いる処置は、正しく適用されれば、ウイルスがもはやＡＩＤＳの発病を引き起こし得ないレベルまで、最高で何十年の多年に及んでウイルスを抑制することができる。
【０００４】
現在用いられている抗−ＨＩＶ薬は、それらの薬物動態学的性質及び血漿レベルを最低レベルより高く保つ必要性の故に、比較的高い投薬量の頻繁な投与を必要とする。投与することが必要な投薬形態物の数及び／又は体積は、現在「薬剤負荷（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）」と呼ばれる。高い薬剤負荷は、多くの場合に大きな投薬形態物を嚥下しなければならない不便さと一緒になった摂取の頻度ならびに多数もしくは大体積の丸薬を保存し且つ輸送する必要性のような多くの理由で望ましくない。高い薬剤負荷は、患者が彼らの投薬量全部を摂取せず、それにより処方される投薬管理に従い損なう危険を増加させる。これは、処置の有効性を低下させるのと同様に、ウイルス耐性の発現にも導く。高い薬剤負荷と関連する問題は、患者が種々の抗−ＨＩＶ薬の組み合わせを摂取しなければならない場合に倍増する。
【０００５】
２種もしくはそれより多い抗−ＨＩＶ成分を含んでなる組み合わせ投薬形態物の適用により、ＨＡＡＲＴの複雑な投薬管理又は他の投薬管理を簡略化することができる。これらは、固定投薬量組み合わせの形態、例えばあらかじめ決められた投薬量の２種もしくはそれより多い抗−ＨＩＶ薬を含んでなる錠剤の形態をとることができる。しかしながら、ほとんどのＨＩＶ阻害剤は比較的高い投薬量で投与される必要があり、必要量に達するために、多くの場合に２回もしくはそれより多い（ｔｗｏ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）投薬量を一度に投与することが必要である。組み合わせ投薬形態物は、それらの摂取が不便になるか又は不可能にさえなる程大きくなる。便利性の理由で、固体の経口的投薬形態物は約１４００
ｍｇを越えてはならず、好ましくは約１３００ｍｇ又は約１２００ｍｇを超えてはならない。比較的小さい寸法の投薬形態物を与えることは、摂取の便利さに寄与し、従って薬剤負荷の問題の克服を助けもする。
【０００６】
従って、実用的な寸法の投薬形態物の投与を含み、さらに頻繁な投薬を必要としない点で薬剤負荷を減少させるＨＩＶ阻害治療を提供することが望ましいであろう。
【０００７】
ＨＡＡＲＴにおいて頻繁に用いられるＨＩＶ薬の１つの種類はＮＮＲＴＩｓの種類であり、その複数が現在市販されており、いくつかの他のものが開発の種々の段階にある。１つのそのようなＮＮＲＴＩは化合物４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルであり、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、Ｒ  １６５３３５又は特にＴＭＣ１２５とも呼ばれ、現在複数の国でＩｎｔｅｌｅｎｃｅTMの商品名の下に市販されている。ＴＭＣ１２５を式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2010531301.tif 000002
【０００９】
により表すことができる。この化合物、その性質、その製造のための複数の合成法ならびに標準的な製薬学的調剤は、特許文献１に記載されている。ＴＭＣ１２５は野生型ＨＩＶに対してのみでなく、耐性−誘導突然変異を宿しているＨＩＶ株に対しても顕著な活性を示す。
【００１０】
ＴＭＣ１２５は水性媒体中に非常に不溶性であり、従って低いバイオアベイラビリティーを有する。特許文献２及び特許文献３は、特に噴霧乾燥により調製される粉末の形態にある場合にバイオアベイラビリティーを向上させる水溶性ポリマー中のこの化合物の固体分散系を開示している。改良された噴霧乾燥調剤は特許文献４（２００７年１２月１３日に公開された）に開示されている。現在のＴＭＣ１２５の錠剤調剤は、噴霧乾燥により得られるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中のＴＭＣ１２５の固体分散系に基づいている。噴霧乾燥された粉末をさらなる成分と混合し、錠剤投薬形態物に圧縮する。しかしながら噴霧乾燥された固体分散系は圧縮が困難で、下記に挙げるものの１種もしくはそれより多く、特に微結晶性セルロース及びラクトースの１種もしくはそれより多くのような結合剤の添加を必要とする。
【００１１】
現在のＴＭＣ１２５の投薬管理は、２００ｍｇを１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）であり、１度に摂取されるべきそれぞれ１００ｍｇを含有する２個の錠剤として、好ましくは朝に２個及び１日の終わりに２個投与される。これらの量的な必要性及びＴＭＣ１２５が比較的大量の水溶性ポリマー中に分散されているという事実の故に、この薬剤の経口的投薬形態物は必然的に寸法が大きい。
【００１２】
ＨＡＡＲＴにおいて用いられるＨＩＶ薬の別の種類はＰＩｓの種類であり、その中に米
国、Ｅ．Ｕ．及び複数の他の国で承認されており、ＰｒｅｚｉｓｔａTMの商品名の下に入手可能なＴＭＣ１１４（ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ））がある。ダルナビルモノエタノレートの形態で用いられるＴＭＣ１１４は以下の化学名を有する：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−｛３−［（４−アミノベンゼンスルホニル）イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルモノエタノレート。その分子式はＣ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ７Ｓ・Ｃ２Ｈ５ＯＨであり、５９３．７３の分子量及び以下の化学構造を有する：
【００１３】
【化２】
2010531301.tif 000003
【００１４】
ＴＭＣ１１４ならびにその製造方法は特許文献５、特許文献６、特許文献７及び非特許文献１に記載されている。
【００１５】
ＴＭＣ１１４は、野生型ウイルスに対するその顕著な活性、しかし特に耐性の発現に対する大きな障壁を呈する多くの突然変異した変異体に対する顕著な活性の故に、ありがたいＰＩ薬の種類に加えられた薬（ａｄｄｉｔｉｏｎ）である。
【００１６】
現在のＨＡＡＲＴ組み合わせは、１種のＮＮＲＴＩと組み合わされた２種のＮＲＴＩｓ又は１種のＰＩと組み合わされた２種のＮＲＴＩｓを含んでなる。ある状況では、特に後者の組み合わせがいわゆるサルベージ療法（ｓａｌｖａｇｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）において用いられる場合に、薬剤−逸脱性（ｄｒｕｇ−ｅｓｃａｐｉｎｇ）突然変異に対する障壁を増加させるために、そのような組み合わせにＮＮＲＴＩを加えるのが望ましい。ＴＭＣ１１４及びＴＭＣ１２５の両方は、薬剤−逸脱性突然変異に対して高い遺伝子的障壁を有し、これらの２種の薬剤の組み合わせはほとんど越せない障壁を作ると期待される。これらの２種の薬剤の組み合わせは、経歴のある（ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）患者、あまり経歴のない患者、あるいはいわゆる薬剤の経歴のない（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者においてさえ同様に用途を見出すことができ、従ってＨＩＶ感染患者のための追加の治療的選択肢を与える。
【００１７】
薬剤負荷を減少させるために、ＴＭＣ１１４及びＴＭＣ１２５を１つの同じ投薬形態物において組み合わせるのが望ましい。ＴＭＣ１２５の投薬形態物は必然的に寸法が大きいので、他の抗−ＨＩＶ薬との組み合わせ投薬形態物は、便利性の障壁を越える寸法をとるであろう。
【００１８】
事実、複数の国で現在市販されているＴＭＣ１２５の錠剤は１００ｍｇの活性成分を含有し、錠剤当たりに８００ｍｇの合計重量を有し、以下の寸法を有する卵型である：長さ
１９ｍｍ、幅  ９．５ｍｍ及び７．３３ｍｍの半径。現在市販されているＴＭＣ１１４の錠剤は３００ｍｇ重量当量（ｗｅｉｇｈｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）の活性成分（３２５．２５ｍｇのＴＭＣ１１４モノエタノレートに相当する）を含有し、錠剤当たりに６２５．２ｍｇの合計重量を有し、以下の寸法を有する卵型である：長さ  １７．３ｍｍ、
幅  ８．６４ｍｍ及び７．７８ｍｍの半径。従って組み合わせ錠剤は１４２５．２ｍｇの重量となり、寸法が大きく、便利な寸法限界を超え、患者はそのような大きな錠剤の摂取に、認識においても現実においても困難を有するであろう。これは、組み合わせ錠剤が処理することを目的とした最初の問題である薬剤負荷に寄与する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第００／２７８２５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／２３３６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／２２９３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１４１３０８号パンフレット
【特許文献５】欧州特許第７１５６１８号明細書
【特許文献６】国際公開第９９／６７４１７号パンフレット
【特許文献７】米国特許第６，２４８，７７５号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】“Ｐｏｔｅｎｔ  ＨＩＶ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｐ２−ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  （Ｒ）（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ｉｓｏｓｔｅｒｅ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．８，１９９８年，ｐｐ．６８７−６９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
かくして１つの側面において、本発明はＴＭＣ１２５及びＴＭＣ１１４の両方を含有するより簡潔な投薬形態物を提供し、より便利且つ許容され得る寸法のそのような投薬形態物を可能にすることを目的とする。本発明は、ＨＩＶ阻害剤であるＴＭＣ１１４が活性成分にめずらしい性質である結合剤として機能し、従ってそのような薬剤の役割を引き継ぐことができるという予期せぬ発見に基づく。
【発明の効果】
【００２２】
これは、より少量の結合剤の使用を可能にし、より簡潔な投薬形態物を生じ、許容され得る経口的投薬形態物の寸法の障壁を越えることなくＴＭＣ１１４をＴＭＣ１２５と組み合させることができる。
【００２３】
本発明の投薬形態物は、許容され得る寸法の組み合わせ投薬形態物の投与を含み、それによりあまり頻繁な投薬を必要としない抗−ＨＩＶ治療を提供する。従って、本投薬形態物は、薬剤負荷及び患者の薬剤コンプライアンスの点で有益である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概略
本発明は、ＴＭＣ１１４が経口的投与のためのような圧縮された固体の製薬学的投薬形
態物中で結合剤として働くという発見に基づく。
【００２５】
かくして本発明は：
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約１５ｍｇ〜約２００ｍｇのＴＭＣ１２５又は約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＴＭＣ１２５又は約５０〜約１５０ｍｇのＴＭＣ１２５又は約８０〜約１２０ｍｇのＴＭＣ１２５；
（ｂ）約５０〜約６００ｍｇ又は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの遊離形態当量（ｆｒｅｅ−ｆｏｒｍ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＴＭＣ１１４；あるいは約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４又は約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４；
（ｃ）約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの担体；
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が１３００ｍｇを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物に関する。
【００２６】
１つの態様において、本発明の投薬形態物中のＴＭＣ１２５は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば３００ｍｇの水溶性ポリマー中に分散される。
【００２７】
さらに別の態様は、ＴＭＣ１２５の固体分散系が約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ又は約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ又は約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ又は約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの微結晶性セルロースを含んでなる上記又は下記の固体の製薬学的経口的投薬形態物を含んでなる。
【００２８】
１つの態様において、本発明は、
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約１００ｍｇのＴＭＣ１２５；
（ｂ）約３００ｍｇ遊離形態当量のＴＭＣ１１４；又は特に約３２５ｍｇのＴＭＣ１１４エタノレート；あるいは約４００ｍｇ遊離形態当量のＴＭＣ１１４又は特に約４３４ｍｇのＴＭＣ１１４エタノレート；
（ｃ）約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの担体
を含んでなり、投薬形態物の合計重量が１３００ｍｇを超えない固体の製薬学的経口的投薬形態物に関する。
【００２９】
さらに別の態様は、ＴＭＣ１２５の固体分散系が約５０ｍｇの微結晶性セルロースを含んでなる上記又は下記の固体の製薬学的経口的投薬形態物を含んでなる。
【００３０】
発明の記述
上記の通り、ＴＭＣ１１４は結合剤として働く。「結合剤」と呼ばれる不活性成分（賦形剤）は、錠剤を結合させ、それに強度を与えるのを助けるために加えられる。多様な結合剤を用いることができ、いくつかの普通のものにはラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、スクロース、コーン（トウモロコシ）デンプン、微結晶性セルロース及び修飾セルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース）が含まれる。他のそのような材料は二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースならびに可溶性材料、例えばマンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールである。そのような薬剤は「充填剤」と呼ばれることもあり得る。
【００３１】
本発明は、ＴＭＣ１１４の投薬形態物及びＴＭＣ１２５の投薬形態物の合わされた寸法より小さい寸法のＴＭＣ１１４及びＴＭＣ１２５の固体の経口的投薬形態物を提供する。本発明の投薬形態物の寸法、すなわち投薬形態物の合計重量は便利さの限界より低くなければならず、それは複数の患者が投薬形態物の摂取に困難を有し始める寸法より小さい。本発明の投薬形態物の合計重量は約１３００ｍｇより軽いことができ、特に約１２００ｍ
ｇより軽いことができる。特別な態様において、本発明に従う投薬形態物の合計重量は約１１００ｍｇより軽いか又は約１０００ｍｇより軽い。あるいはまた、本発明の経口的投薬形態物の体積は約１．３ｃｍ３より小さい（特に約１．３００ｃｍ３より小さいか又は約１３００ｍｍ３より小さい）ことができ、特に約１．２００ｃｍ３より小さい（特に約１．２００ｃｍ３より小さいか又は約１２００ｍｍ３より小さい）ことができる。特別な態様において、本発明に従う投薬形態物の体積は、約１．１００ｃｍ３より小さいか又は約１．０００ｃｍ３より小さい。
【００３２】
本発明の固体の経口的投薬形態物は、好ましくは錠剤である。
【００３３】
本発明の投薬形態物は、上記で言及した量の活性成分を含有する。ある種の患者のグループのためには、ある特別な量の範囲を薦めることができる。小児科的用途のためには、より少量の活性成分を用いることができる。そのような場合、本発明の投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約１５〜約５０ｍｇ又は約２０〜約３０ｍｇ、特に約２５ｍｇのＴＭＣ１２５を含有し、ここでＴＭＣ１２５は水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散される。そのような小児科的用途のための投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約５０〜約２００ｍｇ又は約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、特に約７５ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４を含有することができる。小児科的用途のための投薬形態物の合計重量は変わることができるが、特に約４３３ｍｇより軽く、さらに特定的に約４００ｍｇより軽いか、又は約３６７ｍｇより軽いか、又は約３３３ｍｇより軽い。成人における用途のために、より多量の活性成分を用いることができる。そのような場合、本発明の投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約５０〜約２００ｍｇ、特に約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、さらに特定的に９０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、例えば約１００ｍｇのＴＭＣ１２５を含有する。そのような成人における用途のための投薬形態物は、投薬形態物の単位当たりに約１５０〜約６００ｍｇ又は約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、特に約３００ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４を含有することができる。
【００３４】
小児科的用途のための別の態様において、本発明の投薬形態物中の活性成分ＴＭＣ１２５及びＴＭＣ１１４の量又は量の範囲あるいは投薬形態物の合計重量又は体積あるいは両方は、成人のための用途に関連して挙げたものを３で割ったものであることができる。青年における用途のための別の態様において、本発明の投薬形態物中の活性成分ＴＭＣ１２５及びＴＭＣ１１４の量は、成人のための用途に関連して挙げたものを２、１．７、１．５又は１．３３で割ったものであることができる。
【００３５】
重量／重量比ＴＭＣ１２５：ＴＭＣ１１４は変ることができるが、１つの態様において、それは約１：１〜約１：５又は約１：２〜約１：４の範囲内であることができ、特に該比は約１：３であることができる。
【００３６】
本発明の調剤中で用いられる活性成分は、ＮＮＲＴＩであるＴＭＣ１２５及びＰＩであるＴＭＣ１１４である。両方を塩基形態で又は製薬学的に許容され得る付加塩形態として、特に酸付加塩形態として又は製薬学的に許容され得る溶媒和物として用いることができる。製薬学的に許容され得る付加塩は、治療的に活性な無毒性の塩の形態を含むものとする。塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより、酸付加塩の形態を得ることができる。
【００３７】
製薬学的に許容され得る溶媒和物という用語は、ＨＩＶ阻害剤ＴＭＣ１２５及びＴＭＣ１１４が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレート、例えばメタノレート、エタノレート及びプロパノレートなどである。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「ＴＭＣ１２５」という用語は、塩基形態、その製薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにその製薬学的に許容され得る溶媒和物を含んでなるものとする。上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、ＴＭＣ１２５が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含んでなる。１つの態様において、「ＴＭＣ１２５」という用語は塩基形態ならびにその製薬学的に許容され得る酸付加塩を含んでなるものとする。特別な酸付加塩はハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩である。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「ＴＭＣ１１４」という用語は、塩基形態、その製薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにその製薬学的に許容され得る溶媒和物を含んでなるものとする。上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、ＴＭＣ１１４が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含んでなる。１つの態様において、「ＴＭＣ１１４」という用語は塩基形態ならびにその製薬学的に許容され得る溶媒和物を含んでなるものとする。特別な溶媒和物はエタノレート、例えばモノエタノレートである。
【００４０】
好ましくは、ＴＭＣ１２５は塩基形態とも呼ばれる遊離の形態で用いられ、ＴＭＣ１１４はモノエタノレートとして用いられる。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「遊離形態当量のＴＭＣ１１４」という用語は、遊離の形態（又は塩基形態）で存在しても、あるいは塩又は溶媒和物として存在しても、遊離の形態におけるＴＭＣの与えられる量に相当するＴＭＣの量を指す。例えば３２５ｍｇのＴＭＣ１１４モノエタノレートは、３００ｍｇの遊離形態当量のＴＭＣ１１４に相当する。
【００４２】
本発明の投薬形態物中のＴＭＣ１２５は、水溶性ポリマー中の固体分散系の形態で存在する。種々の型の固体分散系が存在する。１つの型の固体分散系は、製薬学的薬剤がポリマー全体に実質的に均一に分子的に分散しているものである。これは一般に「固溶体」と記述される。別の型の固体分散系は、ポリマー全体に分散した結晶性又は半結晶性製薬学的薬剤の島又はクラスターがあるものである。さらに別の型の固体分散系は、ポリマー全体に分散された非晶質形態における製薬学的薬剤の島又はクラスターがあるものである。上記の型の２つもしくはそれより多くの混合物を含んでなる個体分散系、例えば製薬学的薬剤が結晶性又は半結晶性である領域又は非晶質形態における薬剤の島又はクラスターがある領域を有する固溶体もあり得る。すべてのこれらの型を下記で共通して「固体分散系」と称する。
【００４３】
ＴＭＣ１２５は、投薬単位当たりに約１００〜約５００ｍｇ、特に約２００〜約４００ｍｇ、さらに特定的に約２５０〜約３５０ｍｇ、例えば約３００ｍｇの水溶性ポリマーの量で存在する水溶性ポリマー中に分散される。ＴＭＣ１２５対水溶性ポリマーの重量／重量比は、約１：１〜約１：１０、特に約１：１〜約１：５、さらに特定的に約１：２〜約１：４の範囲内であることができ、例えば該比は約１：３であることができる。必要なら、固体分散系を調製するときに他の材料を加えることができる。
【００４４】
１つの態様において：
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約１％〜約１５％のＴＭＣ１２５又は約２％〜約１２％のＴＭＣ１２５又は約４％〜約１２％のＴＭＣ１２５又は約６％〜
約９％のＴＭＣ１２５；
（ｂ）約４％〜約４５％又は約５％〜約４０％の遊離形態当量のＴＭＣ１１４；あるいは約２０％〜約３５％の遊離形態当量のＴＭＣ１１４あるいは約２０％〜約２７％の遊離形態当量のＴＭＣ１１４；
（ｃ）約１５％〜約３０％の担体；
を含んでなり、投薬形態物の合計重量は１３００ｍｇを超えず、すべての上記のパーセンテージは投薬形態物の合計重量に対する重量による固体の製薬学的経口的投薬形態物を提供する。別の態様において、上記のパーセンテージを１．０８３３倍にし、投薬形態物の合計重量は１２００ｍｇを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを１．１８１８２倍にし、投薬形態物の合計重量は１１００ｍｇを超えない。
【００４５】
１つの態様において：
（ａ）水溶性ポリマーと共に固体分散系中に分散された約７．７％のＴＭＣ１２５；
（ｂ）約２３％の遊離形態当量のＴＭＣ１１４又は特に約２５％のＴＭＣ１１４モノエタノレート；あるいは約３０％の遊離形態当量のＴＭＣ１１４又は特に約３３％のＴＭＣ１１４モノエタノレート；
（ｃ）約１５％〜約３０％の担体；
を含んでなり、投薬形態物の合計重量は１３００ｍｇを超えず、すべての上記のパーセンテージは投薬形態物の合計重量に対する重量による固体の製薬学的経口的投薬形態物を提供する。別の態様において、上記のパーセンテージを１．０８３３倍にし、投薬形態物の合計重量は１２００ｍｇを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを１．１８１８２倍にし、投薬形態物の合計重量は１１００ｍｇを超えない。
【００４６】
特別な態様は、前２節の投薬形態物において、ＴＭＣ１２５が約８％〜約４０％又は約１５％〜約３０％又は特に約２３％の水溶性ポリマー中に分散されるものである。さらに別の態様は、ＴＭＣ１２５の固体分散系が約１％〜約７．５％又は約１．５％〜約６％又は約２％〜約５％又は約３％〜約４．５％、例えば約３．８５％の微結晶性セルロースを含んでなる上記又は下記の固体の製薬学的経口的投薬形態物を含んでなる。前記のパーセンテージは、投薬形態物の合計重量が１３００ｍｇを超えず、且つすべての上記のパーセンテージが投薬形態物の合計重量に対する重量による場合のためものである。他の態様において、上記のパーセンテージを１．０８３３倍にし、投薬形態物の合計重量は１２００ｍｇを超えない。さらに別の態様において、上記のパーセンテージを１．１８１８２倍にし、投薬形態物の合計重量は１１００ｍｇを超えない。
【００４７】
噴霧混合物に加えることができる成分は微結晶性セルロース（ＭＣＣ）であり、密度が向上した粉末を生じ、それにより流動性のような性質を向上させる。
【００４８】
ＴＭＣ１２５の固体分散系は標準的な方法を用いて調製され得るが、好ましくは噴霧乾燥により調製される。この方法では、場合により微結晶性セルロース及び他の成分と混合されていることができる水溶性ポリマー及びＴＭＣ１２５の溶液の供給混合物を、霧散手段を介して供給混合物を噴霧−乾燥室中に液滴として導入することにより噴霧−乾燥して、製薬学的薬剤とポリマーの固体分散系を形成する。典型的には、加熱された乾燥ガスを用いて溶媒の除去を助ける。噴霧−乾燥された調剤固体分散系中のＴＭＣ１２５活性薬剤は、ほとんど結晶性を有していない高度に非晶質な状態にあり、それによりバイオアベイラビリティーが向上する。
【００４９】
ＴＭＣ１２５の固体分散系は、典型的には約１０μｍ〜約１５０μｍ又は約１５μｍ〜約１００μｍ、特に約２０μｍ〜約８０μｍ又は３０μｍ〜約５０μｍの範囲内、好ましくは約４０μｍの平均有効粒度を有する粒子を含んでなる。本明細書で用いられる場合、平均有効粒度という用語は、当該技術分野における熟練者に既知のその通常の意味を有し
、当該技術分野で既知の粒度測定法、例えば沈降フィールドフローフラクショネーション、光子相関分光法、レーザー回折又はディスク遠心（ｄｉｓｋ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）により測定することができる。本明細書で言及される平均有効粒度を、粒子の重量分布に関連付けることができる。その場合、「約１５０μｍの平均有効粒度」により、粒子の重量の少なくとも５０％が１５０μｍの有効平均より小さい粒度を有することを意味し、言及される他の有効粒度に同じことが当てはまる。類似のやり方で、平均有効粒度を粒子の体積分布に関連付けることができるが、通常これは平均有効粒度に関する値と同じか又は大体同じ値を生ずるであろう。
【００５０】
本発明の方法により調製される粒子のいわゆる「スパン」は、約３より低い、特に約２．５より低いことができ、好ましくは、スパンは約２である。通常、スパンは約１より低くはないであろう。本明細書で用いられる場合、「スパン」という用語は式（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０により定義され、ここでＤ９０は、全粒子の合計重量の９０％を構成する等しいか又はより小さい直径の粒子の直径に相当する粒径であり、且つここでＤ５０及びＤ１０は全粒子の合計重量のそれぞれ５０及び１０％に関する直径である。
【００５１】
噴霧乾燥された生成物中のＴＭＣ１２５の量は、ＴＭＣ１２５、水溶性ポリマー、場合によるＭＣＣ及びさらに別の場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥された生成物の合計重量に対して約１０重量％〜約５０重量％、特に約１５重量％〜約４０重量％又は約２０重量％〜約３０重量％又は約２０重量％〜約２５重量％の範囲内であることができる。供給混合物中のＴＭＣ１２５の量は、これらのパーセンテージに基づいて且つ用いられる溶媒の量に基づいて計算され得る。
【００５２】
噴霧−乾燥のための混合物に加えることができる微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、製薬学的薬剤及び水溶性ポリマーの溶液中に混合される場合に、得られる供給混合物がアトマイザーを目詰まり又は閉塞させることなく霧散手段を介して噴霧乾燥室中に通過できるように選ばれる平均粒度を有する。従って、ＭＣＣの寸法は噴霧乾燥室上に設けられる霧散手段の特定の寸法により制限される。例えば霧散手段がノズルである場合、ノズル内腔の寸法は用いられ得るＭＣＣの寸法範囲に影響するであろう。ＭＣＣの平均粒度は約５μｍ〜５０μｍ、特に１０μｍ〜３０μｍの範囲内、例えば２０μｍであることができる。
【００５３】
用いることができる微結晶性セルロースは、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから入手可能なＡｖｉｃｅｌTMシリーズの製品、特にＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５(R)（２０μｍ）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１(R)（５０μｍ）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ３０１(R)（５０μｍ）；
ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にＶｉｖａｐｕｒ(R)  １０５（２０μｍ）、Ｖｉｖａｐｕｒ(R)  １０１（５０μｍ）、Ｅｍｃｏｃｅｌ(R)  ＳＰ  １５（１５μｍ）、Ｅｍｃｏｃｅｌ(R)  ５０Ｍ  １０５（５０μｍ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ(R)  ＳＭＣＣ  ５０（５０μｍ）；
ＤＭＶから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にＰｈａｒｍａｃｅｌ(R)  １０５（２０μｍ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ(R)  １０１（５０μｍ）；
Ｂｌａｎｖｅｒから入手可能な微結晶性セルロース製品、特にＴａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）(R)１０１（５０μｍ）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）(R)１０３（５０μｍ）；
Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な微結晶性セルロース製品、例えばＣｅｏｌｕｓ(R)  ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（２０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ(R)  ＰＨ−１０１（５０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ(R)  ＰＨ−３０１（５０μｍ）、Ｃｅｏｌｕｓ(R)  ＫＧ−８０２（５０μｍ）
を含む。
【００５４】
特に好ましい微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５(R)（２０μｍ）である。
【００５５】
噴霧乾燥された生成物中のＭＣＣの量は、ＴＭＣ１２５、水溶性ポリマー、ＭＣＣ及び場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥された生成物の合計重量に対して約０重量％〜約２５重量％、特に約５重量％〜約２０重量％又は約１０重量％〜約１５重量％又は約１０重量％〜約１２．５重量％の範囲内であることができる。噴霧乾燥された生成物中のＭＣＣ対ＴＭＣ１２５の量の重量比は、これらのパーセンテージに基づいて計算することができ、特に約２：１〜約１：７、特に約１：１〜１：５の範囲内、好ましくは約１：２であることができる。供給混合物中のＭＣＣの量は、これらのパーセンテージ及び用いられる溶媒の量に基づいて計算され得る。得られる固体の製薬学的組成物中の製薬学的薬剤の濃度を可能な限り高く保つのが望ましいという観点から、供給混合物中のＭＣＣの量は、好ましくは可能な限り低く保たれる。
【００５６】
本発明の方法において用いるのに適したポリマーは、製薬学的に許容され得、水溶性であり、且つ製薬学的薬剤に対して実質的に非反応性である。好ましくは、ポリマーは水溶性である。適したポリマーにはセルロース系ポリマー、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＨＰＭＣ  ２９１０、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、例えばＨＰ  ５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）及びそれらの混合物、例えばヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの混合物が含まれる。適したポリマーにはポリビニルピロリドン、酢酸ビニルと共重合したポリビニルピロリドンであるコポリビドン及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ(R)  １００（Ｒｏｅｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）も含まれる。
【００５７】
好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン又はコポリビドンである。特定的なヒドロキシプロピルメチルセルロースはＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓである。特定的なポリビニルピロリドンはＰＶＰ  Ｋ２９−３２、ＰＶＰ  Ｋ１２、Ｋ３０、Ｋ９０であり、特定的なコポリビドンはＰＶＰ−ｃｏ−ＶＡ６４である。
【００５８】
１つの態様において、水溶性ポリマーは５００Ｄ〜２ＭＤの範囲内の分子量を有する。水溶性ポリマーは、２０℃における２％（ｗ／ｖ）水溶液中における場合、１〜１５，０００ｍＰａ．ｓ又は１〜５０００ｍＰａ．ｓ又は１〜７００ｍＰａ．ｓ又は１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有することができる。
【００５９】
特定的なヒドキシアルキルアルキルセルロースには、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣ  ２９１０  １５ｍＰａ．ｓ；ＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ）が含まれる。特定的なビニルピロリドンにはＰＶＰ  Ｋ２９−３２、ＰＶＰ  Ｋ９０が含まれる。
【００６０】
用いることができるＨＰＭＣは、それを水溶性とするのに十分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有することができる。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。好ましいＨＰＭＣは、ヒプロメロース  ２９１０  １５ｍＰａ．ｓ又はヒプロメロース  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ、特にヒプロメロース  ２９１０  １５ｍＰａ．ｓである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースに関する合衆国採択名（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅ）である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１４３５頁を参照されたい）。４個の数字「２９１０」において、最初の２個の数字はメトキシ基の大体のパーセンテージを示し、第３及び第４の数字はヒドロキシプロポキシル基の大体のパーセンテージ組成を示す；１５ｍＰａ．ｓ又は５ｍＰａ．ｓは、２０℃における２％水溶液の見掛粘度を示す値である。
【００６１】
噴霧乾燥された生成物中の水溶性ポリマーの量は、ＴＭＣ１２５、水溶性ポリマー、ＭＣＣ及び場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥された生成物の合計重量に対して約３０重量％〜約７５重量％、特に約４０重量％〜約７５重量％又は約５０重量％〜約７５重量％又は約６０重量％〜約７０重量％の範囲内であることができる。供給混合物中の水溶性ポリマーの量は、これらのパーセンテージ及び用いられる溶媒の量に基づいて計算され得る。
【００６２】
水溶性ポリマー対ＴＭＣ１２５の重量：重量比は、１０：１〜１：１０、特に１０：１〜１：１、より特定的に５：１〜１：１、好ましくは約３：１〜１：１の範囲内、例えば約３：１又は約２：１の比である。得られる製薬学的組成物中の製薬学的薬剤の量を最大にするために、製薬学的薬剤に対するポリマーの量を減少させるのが望ましいかも知れない。これは、比較的多量の他の成分が用いられる場合、例えば比較的多量のＴＭＣ１１４又はＴＭＣ１２５あるいは両方が用いられる場合である。
【００６３】
本発明の方法において用いられる溶媒は、ＴＭＣ１２５に関して不活性であり、且つＴＭＣ１２５及び水溶性ポリマーを溶解することができるいずれの溶媒であることもできる。ＭＣＣが加えられる場合、溶媒はＭＣＣを溶解してはならない。適した溶媒にはアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、エタノール（無水又は水性）、メタノール及びそれらの組み合わせが含まれる。ポリマーがＨＰＭＣである場合、溶媒は、好ましくはジクロロメタンとエタノールの混合物、より好ましくは９：１の重量比におけるジクロロメタンとエタノールの混合物であり、特に後者が無水エタノールである混合物である。ポリマーがポリビニルピロリドン又はコポリビドンである場合、溶媒は、好ましくはアセトンである。
【００６４】
本発明の方法において用いることができる供給混合物の例は：
（ｉ）１４．５７ｇのジクロロメタン  エクストラピュア及び１．６１９ｇのエタノール９６％（ｖ／ｖ）中の２００ｍｇのＴＭＣ１２５、２００ｍｇのＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ、１００ｍｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５(R)）；（ｉｉ）１４．５７ｇのジクロロメタン  エクストラピュア及び１．６１９ｇのエタノール９６％（ｖ／ｖ）中の２００ｍｇのＴＭＣ１２５、４００ｍｇのＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ、１００ｍｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５(R)）；
（ｉｉｉ）１４．５７ｇのジクロロメタン  エクストラピュア及び１．６１９ｇのエタノール９６％（ｖ／ｖ）中の２００ｍｇのＴＭＣ１２５、６００ｍｇのＨＰＭＣ  ２９１０
５ｍＰａ．ｓ、１００ｍｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５(R)）；
（ｉｖ）１６．１９ｇのジクロロメタン  エクストラピュア及び１．８ｇの無水エタノー
ル（１００％）中の２２２ｍｇのＴＭＣ１２５、６６７ｍｇのＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ、１１１ｍｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５(R)）；
を含んでなるものである。
【００６５】
挙げた量を約１〜約１０５の範囲内である率で倍増することにより、上記の供給混合物をスケールアップすることができる。実験室規模の調製においては、約１〜約１０００の範囲内の率で量を倍増することができる。中もしくは大規模調製のために、この率は約５００〜約１０５の範囲内、例えば約１０３、約２ｘ１０３、約５ｘ１０３又は約１０４の範囲内あることができる。
【００６６】
供給混合物（ｉ）〜（ｉｖ）をＭＣＣなしで用いることもできる。ＭＣＣを含むか又は含まない供給混合物（ｉ）〜（ｉｖ）を、上記で挙げた率で倍増することにより、スケールアップすることができる。
【００６７】
溶媒は、噴霧乾燥段階により供給混合物の液滴から除去される。好ましくは、溶媒は１５０℃かもしくはそれより低い、好ましくは１００℃かもしくはそれより低い沸点を有して揮発性である。溶媒は、噴霧乾燥段階の間に供給混合物の液滴から実質的に完全に除去されねばならない。
【００６８】
乾燥ガスはいずれのガスであることもできる。好ましくは、ガスは空気又は不活性ガス、例えば窒素、窒素が濃縮された空気又はアルゴンである。噴霧−乾燥室のガス入口における乾燥ガスの温度は、典型的には約６０℃〜約３００℃である。
【００６９】
典型的な噴霧乾燥装置は、噴霧乾燥室、噴霧乾燥室中に供給混合物を液滴の形態で導入するための霧散手段、入口を介して噴霧乾燥室中に流入する加熱乾燥ガスの源ならびに加熱乾燥ガスのための出口を含んでなる。噴霧乾燥装置は、製造される固体製薬学的粉末を集めるための手段も含んでなる。
【００７０】
霧散手段は回転アトマイザー、空気圧ノズル又は高圧ノズルであることができる。好ましいアトマイザーは、供給液が圧力下でノズルにポンプ輸送される高圧ノズルである。圧力エネルギーは運動エネルギーに転換され、供給材料はノズルのオリフィスから高速フィルムとして流出し、それはフィルムが不安定なために容易に霧（ｓｐｒａｙ）に崩壊する。供給材料は、渦巻形挿入物（ｓｗｉｒｌ  ｉｎｓｅｒｔ）又は渦巻形室を用いてノズル内で回転させられ、ノズルのオリフィスから出現するコーン形の霧パターンを生ずる。渦巻き挿入物、渦巻き室及びオリフィスの寸法は、圧力の変動と一緒になって、供給速度及び霧の特性に及ぶ制御を与える。高圧ノズルにより形成される液滴の寸法は運転パラメーターに依存し、約５〜１２５μｍ、特に約２０〜５０μｍの範囲内であることができる。
【００７１】
場合により、供給混合物中にさらに別の賦形剤が含まれることができる。そのような賦形剤は、供給混合物又は得られる固体の製薬学的組成物の性質、例えば取り扱い性又は加工性を向上させるために含まれることができる。供給混合物に賦形剤が加えられるか否かにかかわらず、それは明らかに噴霧−乾燥された固体分散系中にそれらを導入させしめるが、所望の投薬形態物への調製の間に、賦形剤を得られる固体の噴霧−乾燥された分散系と混合することもできる。噴霧−乾燥された固体分散系を、最終的な投薬形態物の性質に依存して、さらに別の加工段階に供することができる。例えば製薬学的組成物を後−乾燥プロセスに供することができるか、あるいはそれは錠剤化の前にスラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）又はローラー圧縮を経ることができる。得られる錠剤の強度を増すために、圧縮される混合物に十分な量の結合剤を加えることができる。
【００７２】
噴霧乾燥された固体分散系を、製薬学的調製物に調製することができる。後者は、本発明の方法により調製される噴霧乾燥された固体分散系及び担体を含んでなり、担体は１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。後者には界面活性剤、可溶化剤、崩壊剤、顔料、風味料、充填剤、滑沢剤、滑り剤、防腐剤、増粘剤、緩衝剤及びｐＨ修正剤が含まれる。典型的な界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウム、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ及びポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ  ２０TMが含まれる。典型的なｐＨ修正剤は、クエン酸又はコハク酸のような酸、塩基あるいは緩衝剤である。
【００７３】
標準的なコーティング材料及び方法を用い、投薬形態物をコーティングすることができる。用いられ得るコーティングはＯｐａｄｒｙTMである。
【００７４】
本発明に従う投薬形態物の投与はＨＩＶ感染の処置に十分であり得るが、他のＨＩＶ阻害剤を共−投与することを薦めることができる。後者には、好ましくは他の種類のＨＩＶ阻害剤、特に１種もしくは好ましくは２種のＮＲＴＩｓが含まれるが、融合阻害剤を加えることもできる。好適に共−投与することができるＨＩＶ阻害剤はＨＡＡＲＴ組み合わせにおいて用いられるものである。
【００７５】
ある場合には、ＨＩＶ感染の処置を、さらに別のＨＩＶ阻害剤の共−投与なしの本発明の投薬形態物のみに限ることができる。例えばウイルス負荷が比較的低い場合、例えばウイルス負荷（特定の体積の血清中のウイルスＲＮＡのコピーの数として表される）がｍｌ当たり約２００個のコピーより低い、特にｍｌ当たり約１００個のコピーより低い、さらに特定的にｍｌ当たり５０個のコピーより低い、特別にはウイルスの検出限界より低い場合に、この選択肢を薦めることができる。血漿中のウイルス負荷が前記の低いウイルスレベルに達するまでのある期間の間のＨＡＡＲＴ組み合わせのいずれかのようなＨＩＶ薬の組み合わせを用いる初期処置の後に、この型の治療を適用することができる。
【００７６】
さらに別の側面において、本発明は、ＨＩＶに感染した患者の維持療法用の薬剤の製造のための、本発明に従う投薬形態物の使用に関する。本発明は、ＨＩＶに感染した患者の処置用の薬剤の製造のための、２種類のＮＲＴＩｓと組み合わされた本発明に従う投薬形態物の使用にも関する。
【００７７】
本明細書で用いられる場合、「ＨＩＶ感染の処置」という用語は、ＨＩＶに感染している患者の処置の状況に関する。「患者」という用語は特に人間に関する。
【００７８】
本発明の投薬形態物中におけるＴＭＣ１２５及びＴＭＣ１１４の投薬量は、これらの抗−ＨＩＶ薬の血漿濃度を、２回の投与の間、最低血漿レベルより高く保つように選ばれる。これに関して「最低血漿レベル」という用語は、最低有効血漿レベルを指し、後者はＨＩＶの有効な処置を与える両活性物質の血漿レベルである。これらの抗−ＨＩＶ化合物の血漿レベルはこれらの閾血漿レベルより高く保たれねばならず、それは、それより低いレベルでは薬剤がもはや有効であり得ず、それにより突然変異の危険を増すからである。
【００７９】
本発明の投薬形態物は、ウイルス複製を抑制し続けながらウイルス負荷を減少させる点で、ＨＩＶ感染の有効な処置を与える。薬剤投与の回数が限られることは、処方される治療との患者のコンプライアンスを増す。
【００８０】
本明細書で用いられる場合、「実質的に」という用語は「完全に」を排除せず、例えばＹを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないことができる。必要なら、本発明を記述する定義から「実質的に」という用語を省くことができる。数値と連結された「約」という用語は、数値の関係におけるその通常の意味を有するものとする。必要なら、「約」という用語を数値±１０％又は±５％又は±２％又は±１％により置き換えることができる。
【００８１】
本明細書で引用したすべての文書は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【００８２】
実施例
【実施例１】
【００８３】
１）噴霧乾燥粉末の製造
溶媒中にＴＭＣ１２５及びポリマーを溶解し、微結晶性セルロースを加えることにより、噴霧−乾燥調剤のための供給混合物を調製した。用いられるポリマーの型、溶媒及び成分の量を、上記で言及した供給混合物（ｉｖ）の下に挙げる。供給混合物を次いで共−流モードにおける高圧ノズルを介してＳＤ−１２．５−Ｎ、閉鎖サイクル噴霧−乾燥室に入れた。得られる固体の製薬学的組成物をサイクロンから集め、真空下で高められた温度において後−乾燥し、残留溶媒のレベルを低下させた。乾燥された粉末を篩別して、４５〜１００ミクロンの粒度を有する粉末画分を保留した。
２）組み合わせ錠剤の製造
【００８４】
【表１】
2010531301.tif 000004
【００８５】
噴霧乾燥された微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含むＨＰＭＣ中のＴＭＣ１２５、Ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM）及びＴＭＣ１１４の混合物をスラッギングし、得られる錠剤を破壊し、８５０μステンレススチールの篩上で篩別した。外相成分の残り、コロイド無水シリカ、Ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM）、ＭＣＣ及びステアリン酸ナトリウムを篩別して加え、ＴｕｒｂｕｌａTMミキサーを用いて５分間混合した。錠剤をエキセントリックプレス（ｅｘｃｅｎｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓ）（Ｃｏｕｒｔｏｙ  ＡＣ２７TM）上で圧縮した。
【００８６】
０．０１Ｍ  ＨＣｌ＋１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ），５０ｒｐｍの媒体中で、錠剤を溶解について測定した。下記の表中で報告する結果は、放出される薬剤物質のパ
ーセンテージである。ｅｘｐ１、ｅｘｐ２などは、同じ条件下における第１、第２実験などを指す。
【００８７】
【表２】
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【００８８】
【表３】
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【００８９】
上記の表において、３回の実験の結果を挙げる。
【実施例２】
【００９０】
１）噴霧乾燥粉末の製造
実施例１に記載した通りにＴＭＣ１２５の噴霧乾燥を行なった。
２）ローラー圧縮のためのバルクブレンド（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ）の製造
【００９１】
【表４】
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【００９２】
１ｍｍのステンレススチールの篩上で成分を手動で篩別し、次いで１００  ｌ  Ｇａｌｌａｙタンブルブレンダー中で１０ｒｐｍにおいて１０分間ブレンディングした。Ｇｅｒｔｅｉｓ  ＰｏｌｙｇｒａｎTM  ２５０／１００／３ローラー圧縮機上でローラー圧縮を行なった。
【００９３】
【表５】
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【００９４】
【表６】
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【００９５】
【表７】
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【００９６】
ステアリン酸マグネシウム以外のすべての成分を１ｍｍのステンレススチールの篩上で
篩別し、次いで１００  ｌ  ＧａｌｌａｙTMタンブルブレンダー中で１０ｒｐｍにおいて１０分間ブレンディングした。篩別されたステアリン酸マグネシウムをブレンドに加え、同じ速度を用いてさらに４分間混合した。
【００９７】
１６パンチ回転式プレス上で試験を行なった。
【００９８】
種々の圧縮力を用いて圧縮分布調査（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｓｔｕｄｙ）を行い、錠剤の性質を評価した。
【００９９】
【表８】
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【０１００】
【表９】
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【０１０１】
【表１０】
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【０１０２】
【表１１】
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【０１０３】
圧縮力が高いほど、活性成分の溶解が遅い。ＴＭＣ１２５の溶解は、ＴＭＣ１１４の溶解より大きく圧縮力によって影響されるようである。
【実施例３】
【０１０４】
コーティング
【０１０５】
【表１２】
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【０１０６】
【表１３】
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【０１０７】
【表１４】
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【０１０８】
１０３０ｄａＮ及び１２６６ｄａＮの圧縮力を用いる錠剤芯試料を用いて、２回のコーティング試験を行なった。コーティング材料はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であった。フィルムコーティングされた錠剤を、媒体０．０１Ｍ  ＨＣｌ＋１％ＳＬＳ，５０ｒｐｍにおいて溶解について測定した。
【０１０９】
ＴＭＣ１２５の放出は、芯からと比較してコーティングされた錠剤からの方がいくらか速かった。ＴＭＣ１１４の放出には、コーティングの小さい影響しかなかった。
【国際調査報告】
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