(57)【要約】  本発明は、高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストである（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（ピリジン−２−イル）−アミン、これらの化合物の製造方法、活性成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。該化合物は、運動性の副作用なくして抗精神病効果を及ぼすことにより、中枢神経系障害、例えば精神分裂病を処置もしくは予防するための薬剤としての用途を見出す。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010525013.tif 000026
［式中、
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１はフェニル；ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１−４アルキル及びペルフルオロＣ１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又はＯＲ７であり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル又はペルフルオロＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｒ１がフェニルを示し、且つＲ３、Ｒ４及びＲ５が水素である場合、Ｒ６はシアノ以外である］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物又はその立体異性体。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ４がトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ４がシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素であり、そしてＲ５がシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ３がシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素又はメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−｛メチル−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
６−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル、
２−｛メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−イソニコチノニトリル、
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−カルボニトリル及び
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
より成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１で定義された化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
薬剤のとしての使用のための請求項１で定義された化合物。
【請求項１０】
抗精神病薬としての使用のための請求項９で定義された化合物。
【請求項１１】
精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用のための請求項９で定義された化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、高速解離性（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）ドパミン２受容体アンタゴニストである（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（ピリジン−２−イル）−アミン、これらの化合物の製造方法、活性成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。化合物は、運動性の副作用なくして抗精神病効果を及ぼすことにより、中枢神経系障害、例えば精神分裂病を処置もしくは予防するための薬剤としての用途を見出す。
【背景技術】
【０００２】
背景の先行技術
特許文献１及び特許文献２は、ヒスタミンＨ３拮抗活性及び抗−ＨＩＶ活性を有する化合物の製造のための中間体として、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（６−シアノピリジン−２−イル）アミンを開示している。本発明の化合物は、それらがドパミンＤ２受容体において拮抗効果を及ぼすという予期せぬ発見において異なる。
【０００３】
発明の記述
精神分裂病は、人口の約１％を冒す重症且つ慢性の精神病である。臨床的症状は寿命の比較的初期に明らかであり、一般に思春期又は成人初期の間に現れる。精神分裂病の症状は通常、幻覚、妄想及び分裂思考（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｓｅｄ  ｔｈｏｕｇｈｔ）を含む陽性と記述されるものならびに社会的引きこもり、情動の低下（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ  ａｆｆｅｃｔ）、言語能力の不足（ｐｏｖｅｒｔｙ  ｏｆ  ｓｐｅｅｃｈ）及び喜びを体験できないことを含む陰性と呼ばれるものに分けられる。さらに、精神分裂病患者は認知欠陥（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、例えば注意力及び記憶の障害に苦しむ。疾患の病因はまだ知られていないが、異常な神経伝達物質の作用が精神分裂病の症状の基礎となっていると仮定されてきた。ドパミン作動性仮説は、最も多くの場合に考えられるものである；それは、ドパミン伝達の活動過剰が精神分裂病患者において観察される陽性の症状に責任があると提案する。この仮説は、ドパミン強化薬、例えばアンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）又はコカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）が精神病を引き起こし得るという観察ならびに抗精神病薬の臨床的用量とドパミンＤ２受容体の遮断におけるそれらの力価の間に存在する関連性に基づいている。市販されているすべての抗精神病薬は、ドパミンＤ２受容体の遮断により、陽性の症状に対する治療的有効性を媒介する。臨床的有効性と別に、抗精神病薬の主な副作用、例えば錐体外路症状（ＥＰＳ）及び遅発性ジスキネジアもドパミンアンタゴニズムに関連すると思われる。それらの消耗性副作用は、定型的な又は第１世代の抗精神病薬（例えばハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ））の場合に最も頻繁に現れる。それらは非定型的な又は第２世代の抗精神病薬（例えばリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ））の場合にはあまり顕著でなく、且つ原型非定型（ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌ  ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬と考えられるクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）の場合には実質的に不在でさえある。非定型的抗精神病薬の場合に観察されるＥＰＳのより低い出現率を説明するために提案された種々の理論の中で、最近の１５年間、多くの注目を得てきたものはマルチ受容体（ｍｕｌｔｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）仮説である。それは、多くの非定型的抗精神病薬がドパミンＤ２受容体の他に種々の他の神経伝達物質受容体、特にセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用するが、ハロペリドルのような定型的抗精神病薬は、より選択的にＤ２受容体に結合することを示す受容体結合研究から帰結する。この理論は近年、すべての主な非定型的抗精神病薬が臨床的に適切な用量でセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占有してもなお、運動性の副作用の誘導において異なる故に、疑われた。マルチ受容体仮説への代案
として、Ｋａｐｕｒ及びＳｅｅｍａｎ（非特許文献１）は、非定型的抗精神病薬がドパミンＤ２受容体から解離する速度により、それらが定型的抗精神病薬と区別され得ることを提案した。Ｄ２受容体からの高速解離は、抗精神病薬を生理学的ドパミン伝達に、より順応性とし、運動性の副作用のない抗精神病効果を可能にするであろう。この仮説は、クロザピン及びクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）を考える時に特に納得できる。これらの２つの薬剤はドパミンＤ２受容体からの最も高速な解離速度を有し、且つそれらは人間においてＥＰＳを誘導する最も低い危険を有している。逆に、ＥＰＳの高い罹患率を伴う定型的抗精神病薬は、最も低速解離性ドパミンＤ２受容体アンタゴニストである。従って、Ｄ２受容体からの解離の速度に基づいて新規な薬剤を同定することは、新規な非定型的抗精神病薬を提供するための確実な戦略と思われる。追加の目的は、高速解離性をドパミンＤ２受容体に関する選択性と結びつけることである。現在の非定型的抗精神病薬の多受容体側面は、他の副作用、例えば体重増加及び糖尿病の原因であると考えられる。選択的Ｄ２アンタゴニストの探索は、しばらくの間、方法として無視されてきたが、より選択的な化合物を臨床（ｃｌｉｎｉｃ）において用いることが、現在の非定型的抗精神病薬に伴う代謝障害の発生を低下させることができるというのは、我々の信念である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／００１９７５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／１８６２８号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋａｐｕｒ  ａｎｄ  Ｓｅｅｍａｎ著，“Ｄｏｅｓ  ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｌａｎｉ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ？：Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５８：３，２００１年，ｐ．３６０−３６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、前記で説明したような有利な薬理学的側面を有し、特に運動性の副作用が減少し、且つ他の受容体との中程度かもしくは無視し得る相互作用を有して代謝障害の発現の危険を減少させる高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストである新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2010525013.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１はフェニル；ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１−４アルキル及びペルフルオロＣ１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１−４アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又はＯＲ７であり；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル又はペルフルオロＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｒ１がフェニルを示し、且つＲ３、Ｒ４及びＲ５が水素である場合、Ｒ６はシアノ以外である］
に従う本新規な化合物、その製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物ならびにその立体異性体により達成される。
【００１０】
本発明に従う化合物は、高速解離性Ｄ２受容体アンタゴニストである。この性質は、本発明に従う化合物を、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に特に適したものとする。
【００１１】
当該技術分野における熟練者は、下記の実験部分に示される実験データに基づいて、化合物を選択することができる。化合物のいずれの選択も、本発明内に包含される。
【００１２】
化合物の第１の群は、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ４がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
化合物の第２の群は、Ｒ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ４がシアノである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
化合物の第３の群は、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素であり、そしてＲ５がシアノである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
化合物の第４の群は、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ３がシアノである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の第５の群は、Ｒ２が水素又はメチルである化合物である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体の中で、最も興味深いのは、例えば
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｅ１）；
６−｛メチル−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−ニコチノニトリル（Ｅ２）；
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（Ｅ３）；
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（Ｅ４）；
６−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（Ｅ５）；
６−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（Ｅ６）；
２−｛メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−イソニコチノニトリル（Ｅ７）；
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｅ８）及び
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｄ１）
である。
【００１８】
本出願を通じて、単独で用いられる場合及び「Ｃ１−４アルキルオキシ」、「ペルフルオロＣ１−４アルキル」、「ジＣ１−４アルキルアミノ」のように組み合わされて用いられる場合の「Ｃ１−４アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルを含み、「ペルフルオロＣ１−４アルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びノナフルオロブチルを含み；「Ｃ３−８シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含み；「Ｃ５−７シクロアルケニル」はシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００１９】
製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸で、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及びマンデル酸で処理することにより、該塩を得ることができる。逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の形態に転換することができる。
【００２０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及びアルコラートを指す。
【００２１】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基
上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００２２】
下記に記載される方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００２３】
薬理学
陽性の症状に対して活性であり、且つ安全性の側面が向上した（低いＥＰＳ出現率及び代謝性障害なし）抗精神病性化合物を見出すために、我々は、ドパミンＤ２受容体と選択的に相互作用し、且つこの受容体から高速で解離する化合物に関してスクリーニングした。最初に化合物を、［３Ｈ］スピペロン及びヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を用いる結合アッセイにおいて、それらのＤ２親和性に関してスクリーニングした。１０μＭより小さいＩＣ５０を示す化合物を、それらの解離速度を評価するために、Ｊｏｓｅｅ  Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ  Ｇｏｍｍｅｒｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４（７），１９８４年，８１７−８４５により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べた。
【００２４】
５０種より多い共通Ｇ−タンパク質結合受容体（ｃｏｍｍｏｎ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＣＥＲＥＰ）のパネルにおいて化合物をさらにスクリーニングし、きれいなプロファイル（ｃｌｅａｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を有すること、すなわち調べられた受容体に関して低い親和性を有することを見出した。
【００２５】
化合物のいくつかを、「ラットにおけるアポモルフィン誘導撹乱（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）のアンタゴニズムの試験」のような生体内モデルにおいてさらに調べ、経口的に活性であり、且つバイオアベイアブル（ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｌｅ）であることを見出した。
【００２６】
前記の式（Ｉ）の化合物の薬理学の観点から、それらは薬剤としての使用、特に抗精神病薬としての使用に適していることになる。さらに特定的に、化合物は、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に適している。
【００２７】
前節で挙げた障害に苦しむ患者の処置を最適化するために、式（Ｉ）の化合物を他の向
精神性化合物と一緒に投与することができる。かくして精神分裂病の場合、陰性及び認知性の症状を標的とすることができる。
【００２８】
本発明はそのような障害に苦しむ温血動物の処置方法も提供し、該方法は上記の障害の処置において有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでなる。
【００２９】
本発明は、薬剤、特に抗精神病薬、さらに特定的に精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００３０】
そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から、１日の有効な治療的量を決定することができるはずである。１日の有効な治療的量は、体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜ｋｇ当たり約１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜ｋｇ当たり約１ｍｇである。
【００３１】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として式（Ｉ）に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００３２】
投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びそのプロドラッグあるいはそのいずれかのサブグループ又は組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的に、直腸的に、経皮的に、非経口的注入により、もしくは吸入により投与するのに適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的担体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を用いることができる。それらの投与における容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を、長期間の作用のために油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成
グリセロールエステルならびにこれら及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されるべく意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により、皮膚に有意な悪影響をもたらさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を助長する及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製においてより適している。
【００３３】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「単位投薬形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。
【００３４】
本発明に従う化合物は、有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。
【００３５】
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も、製薬学的組成物中における本発明に従う化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。
【００３６】
製造
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（ＩＩ）
【００３７】
【化２】
2010525013.tif 000003
【００３８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前に定義した通りである］
の化合物を、式
Ｒ１−ＣＨＹ−Ｒ        （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りであり、Ｙは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
【００３９】
あるいはまた、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を、還元的Ｎ−アルキル化により、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ        （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させることによって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００４０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【００４１】
【化３】
2010525013.tif 000004
【００４２】
［式中、Ｌは適した保護基、例えばベンジル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前に定義した通りである］
の中間体中の保護基を、Ｌがベンジル基を示す場合にはジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在下における１−クロロエチル−クロロホルメートとの反応あるいはＬがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合にはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような適した条件下で、脱保護することによって製造することができる。
【００４３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りであり、そしてＬが適した保護基を示す式（ＩＶ）の化合物は、ニートで（ｎｅａｔ）又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（Ｖ）
【００４４】
【化４】
2010525013.tif 000005
【００４５】
［式中、Ｒ２は前に定義した通りであり、そしてＬは適した保護基、例えばベンジル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す］
の化合物を式（ＶＩ）
【００４６】
【化５】
2010525013.tif 000006
【００４７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前に定義した通りである］
のクロロ−ピリジンと、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
【００４８】
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ４がトリフルオロメチルもしくはシアノである場合、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が水素であり、そしてＲ５がシアノである場合、ならびにＲ４、Ｒ５及びＲ６が水素であり、そしてＲ３がシアノである場合、式（ＶＩ）のクロロ−ピリジンは商業的に得ることができるか、あるいは当該技術分野における熟練者に既知の方法により製造することができる。
【００４９】
ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りである式（ＶＩ）のクロロ−ピリジンを式（ＶＩＩ）
【００５０】
【化６】
2010525013.tif 000007
【００５１】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りである］
のピペリジン誘導体と、反応の完了を保証する時間、反応させることによってもＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００５２】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が前に定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物は、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ）
【００５３】
【化７】
2010525013.tif 000008
【００５４】
から、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、あるいは水素のような適した還元剤、炭素上のパラジウムのような適した触媒の存在下に、且つメタノールのような適した不活性反応溶媒中で、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ        （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬を用いて還元的Ｎ−アルキル化を行い、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式（ＩＸ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してＲ２が前に定義された通りであるである式（ＶＩＩ）の化合物を与えることによって製造することができる。
【００５５】
あるいはまた、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような適した溶媒中で、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ）を式
Ｒ１−ＣＨＹ−Ｒ        （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りであり、Ｙは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式（ＩＸ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してＲ２が前に定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物を与えることによっても、Ｒ、Ｒ１及びＲ２が前に定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００５６】
【化８】
2010525013.tif 000009
【００５７】
Ｒ２≠Ｈである式（ＶＩＩ）の化合物は、水素のような適した還元剤、炭素上のパラジウムのような適した触媒の存在下に、且つエタノールのような適した不活性な反応溶媒中で、式（Ｘ）
【００５８】
【化９】
2010525013.tif 000010
【００５９】
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の化合物を式
Ｒ２−ＮＨ２        （ＸＩ）
のアミンと反応させることにより、製造することができるはずである。
【００６０】
Ｒ及びＲ１が前に定義した通りである式（Ｘ）の化合物は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、４，４−エチレンジオキシピペリジン（ＸＩＩ）
【００６１】
【化１０】
2010525013.tif 000011
【００６２】
を、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ        （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させ、続いて式（ＸＩＩＩ）
【００６３】
【化１１】
2010525013.tif 000012
【００６４】
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の中間体を、塩酸のような酸を用いる処理により脱保護することによって製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
実験部分
化学
マイクロ波補助反応は、シングル−モード反応器（ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）：ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．，現在はＢｉｏｔａｇｅ）において行なわれた。機器の記述をｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ．において見出すことができる。
【００６６】
１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ３６０、ＤＰＸ  ４００又はＢｒｕｋｅｒ
ＡＶ−５００分光計上で記録された。化学シフトを、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。
【００６７】
融点の決定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上で行なわれた。
【００６８】
ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（温度が６０℃に設定される方法４を除いて４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において規定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ  １１００により供給された。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源温度は１４０℃に保持された。ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いてデータ取得を行なった。
【００６９】
方法１
一般的方法に加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて４０℃で、逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられる勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件への平衡化である。注入体積は５μｌである。高−分解能質量スペクトル（タイムオブフライト（Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ），ＴＯＦ）を正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得した。毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｅｄｌｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ  ｍａｓｓ  ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）のために用いられた標準物質であった。
【００７０】
方法２
一般的方法に加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて６０℃で、逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられる勾配条件は：８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液），２０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物，１／１）から６．５分内に１００％Ｂに、７分まで保持、そして７．５分において９．０分まで初期条件への平衡化である。注入体積は５μｌである。低−分解能質量スペクトル（ＺＱ検出器；４極（ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ））を、０．３秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から１０００まで走査することにより取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖ及び５０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【００７１】
記述１
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）−アミン（Ｄ１）
【００７２】
【化１２】
2010525013.tif 000013
【００７３】
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（０．３３ｇ，１．８２ミリモル）及び４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．７０ｍｌ，３．４３ミリモル）の混合物を１８０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−２％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ１（０．３４ｇ，８１％）を固体として与えた。Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３は３３５を要する；測定値  ３３６（ＭＨ＋）。保持時間：４．６１分。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）３．６２−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，１Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
記述２
ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｄ２）
【００７５】
【化１３】
2010525013.tif 000014
【００７６】
０℃で攪拌されるジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｄ１）（０．４１ｇ，１．２２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍｌ，３．６７ミリモル）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４０ｍｌ，３．６７ミリモル）を加えた。反応混合物を放置して室温までゆっくり温め、次いでそれを１時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を還流において１．５時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残留物を塩酸の１Ｍ溶液で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。水層を分離し
、炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ２５ｍｌ）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の５−１０％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ２（０．２５ｇ，８４％）を固体として与えた。Ｃ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ３は２４５を要する；測定値  ２４６（ＭＨ＋）。保持時間：１．８６分。
融点：１２８．２℃。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７５，３．５２，３．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
記述３
メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｄ３）
【００７８】
【化１４】
2010525013.tif 000015
【００７９】
メタノール（２５０ｍｌ）中のメチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｇ，１２０ミリモル）及び４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（２２ｇ，１２０ミリモル）の混合物を、活性炭上の１０％パラジウム（３ｇ）及びメタノール中のチオフェンの０．００５％溶液（３ｍｌ）の存在下に、室温で水素化した。水素の吸収が完了した後、セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をイソプロパノール中の５Ｎ塩酸の溶液中に溶解し、反応混合物を３０分間還流させた。この時間の後、反応混合物をさらなるイソプロパノール中の５Ｎ塩酸の溶液（５０ｍｌ）で希釈し、さらに３０分間還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をアセトンから沈殿させた。生成する固体を濾過し、ジクロロメタン中に懸濁させ、アンモニアの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｄ３（２７．６ｇ，８５％）を固体として与えた。Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２は２７２を要する；測定値  ２７３（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３１−１．４５（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．５３，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
記述４
４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）
【００８１】
【化１５】
2010525013.tif 000016
【００８２】
アセトニトリル（４ｍｌ）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（０．５ｇ，３．６０ミリモル）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９４ｇ，４．６８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍｌ，５．４０ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に、１６０℃で１時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム（１５ｍｌ）の飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ４（０．９３ｇ，８５％）を白色の固体として与えた。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２は３０２を要する；測定値  ３０３（ＭＨ＋）。
【００８３】
記述５
６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ５）
【００８４】
【化１６】
2010525013.tif 000017
【００８５】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）（０．９３ｇ，３．０６ミリモル）の攪拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させ、Ｄ５（０．５９５ｇ，９６％）を白色の固体として与えた。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３は２０２を要する；測定値  ２０３（ＭＨ＋）。
【００８６】
記述６
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ６）
【００８７】
【化１７】
2010525013.tif 000018
【００８８】
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ，２０．０ミリモル）、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４．６ｇ，１８．１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍｌ，２７．１ミリモル）の混合物を室温で２時間攪拌した。この時間の後、トリフルオロ酢酸（３２ｍｌ）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｄ７（４．０ｇ，８０％）を固体として与えた。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ４２Ｎ２は２７６を要する；測定値  ２７７（ＭＨ＋）。
【００８９】
実施例１
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｅ１）
【００９０】
【化１８】
2010525013.tif 000019
【００９１】
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｄ２）（０．０５０ｇ，０．２ミリモル）、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．０３１ｍｌ，０．２４ミリモル）及び炭酸カリウム（０．０５５ｇ，０．４ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に１００℃で１０分間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル中でその塩酸塩に転換し、Ｅ１（０．０６１ｇ，７４％）を固体として与えた。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ３・ＨＣｌ遊離塩基は３７１を要する；測定値  ３７２（ＭＨ＋）。保持時間（方法１）：５．１５分。
融点：２６８．７℃。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７５−２．１９（ｍ，４Ｈ）２．８７−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．９２−４．０８（ｍ，０．８Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ，０．２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，０．８Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，０．２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，０．８Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，０．２Ｈ）７．４１−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．９９（ｍ，３Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，０．８Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，０．２Ｈ）１０．８５（ｂｒ．ｓ．，０．２Ｈ）１１．０３（ｂｒ．ｓ．，０．８Ｈ）。
【００９２】
実施例２
６−｛メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］
−アミノ｝−ニコチノニトリル（Ｅ２）
【００９３】
【化１９】
2010525013.tif 000020
【００９４】
ｎ−ブタノール（４ｍｌ）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（０．２７２ｇ，１ミリモル）、メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｄ３）（０．１３８ｇ，１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ，２ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に２００℃で２時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウムの１０％溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の１％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｅ２（０．３３３ｇ，８９％）をシロップとして与えた。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４は３７４を要する；測定値  ３７５（ＭＨ＋）。保持時間（方法２）：４．７７分。
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｑｄ，Ｊ＝１２．２６，３．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７１，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）４．５３−４．６７（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例３
６−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ニコチノニトリル（Ｅ３）
【００９６】
【化２０】
2010525013.tif 000021
【００９７】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｄ５）（０．１０ｇ，０．４９ミリモル）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０８２ｍｌ，０．５４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ，１．４７ミリモル）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−２％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｅ３（０．０６２ｇ，３５％）を固体として与えた。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４は３６０を要する；測定値  ３６１（ＭＨ＋）。保持時間（方法１）：４．７３分。
融点：１１１．６℃。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５−１．７７（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．７２（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．８８（ｍ，１Ｈ）４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例７
２−｛メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−イソニコチノニトリル（Ｅ７）
【００９９】
【化２１】
2010525013.tif 000022
【０１００】
ｎ−ブタノール（４ｍｌ）中の２−クロロ−イソニコチノニトリル（０．２７２ｇ，１ミリモル）、メチル−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｄ３）（０．１３８ｇ，１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ，２ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に１９０℃で２時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウムの１０％溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の１％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｅ７（０．１０５ｇ，２８％）をシロップとして与えた。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４は３７４を要する；測定値  ３７５（ＭＨ＋）。保持時間（方法１）：５．９４分。
１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７１，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，２Ｈ）４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例８
６−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｅ８）
【０１０２】
【化２２】
2010525013.tif 000023
【０１０３】
１−メチル−ピロリジン−２−オン（１ｍｌ）中の６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．０８０ｇ，０．５８ミリモル）、１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ６）（０．１９１ｇ，０．６９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍｌ，１．１５ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で２００℃において１時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−２％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｅ８（０．９０ｇ，４１％）を黄色の固体として与えた。Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４は３７８を要する；測定値  ３７９（ＭＨ＋）。保持時間（方法１）：５．２５分。
融点：１１５．２℃。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５１−１．６７（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
以下の追加の実施例（Ｅ４〜Ｅ６）は、実施例（Ｅ３）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ５）及び対応するアルキル化剤から製造された。
【０１０５】
【表１】
2010525013.tif 000024
【０１０６】
以下の追加の実施例（Ｅ９〜Ｅ１１）は、実施例（Ｅ８）に関して記載した方法に類似の方法により、６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル及び対応する１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン誘導体から製造された。対応する１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン誘導体は、記述（Ｄ６）に関して記載した方法に類似の方法により、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び対応するアルキル化剤から製造された。１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミンは、商業的に入手可能である。
【０１０７】
【表２】
2010525013.tif 000025
【０１０８】
薬理学
ヒトＤ２Ｌ受容体に関する試験管内結合親和性
ヒトドパミンＤ２Ｌ受容体がトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の凍結された膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ（それぞれ５０、１２０、２、１及び５ｍＭ，ＨＣｌでｐＨ７．７に調整）を含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中で、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度に希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ，比活性  〜７０Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液中で２ナノモル／Ｌの濃度で希釈した。次いで調製された放射性リガンド（５０μｌ）を、１０％ＤＭＳＯ標準、ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（最終的な濃度  １０−６モル／ｌ）又は問題の化合物のいずれかの５０μｌと共に、４００μｌの調整された膜溶液と一緒にインキュベーションした（３０分間，３７℃）。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫器を介し、膜−結合活性をＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上に濾過し、氷−冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥してから、シンチレーション液を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントした。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用い、特異的に結合したパーセンテージ及び競合結合曲線を計算した。化合物は、＞５．０のｐＩＣ５０値を有した。
【０１０９】
高速解離
１０μＭより小さいＩＣ５０を示す化合物を、Ｊｏｓｅｅ  Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ  ａｎｄ
Ｗａｌｔｅｒ  Ｇｏｍｍｅｒｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ，４（７），１９８４年，８１７−８４５により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べ、それらの解離の速度を評価した。最初にそれらのＩＣ５０の４倍の濃度における化合物を、ヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と一緒に２ｍｌの体積で２５℃において１時間インキュベーションし、次いで４０ウェルマルチビドル（ｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒ）を用い、吸引下に、ガラス−繊維フィルター上で濾過した。直後に、真空を解放した（ｒｅｌｅａｓｅｄ）。１ｎＭの［３Ｈ］スピペロンを含有する０．４ｍｌのあらかじめ温められた緩衝液（２５℃）を、フィルター上に５分間加えた。真空を開始し、すぐに２ｘ５ｍｌの氷−冷緩衝液で濯ぐことにより、インキュベーションを停止した。フィルター−結合放射性を液体シンチレーション分光計において測定した。アッセイの原理は、化合物がＤ２受容体からより高速で解離するほど、［３Ｈ］スピペロンがより高速でＤ２受容体に結合するという仮定に基づく。例えばＤ２受容体を１８５０ｎＭ（４ｘＩＣ５０）の濃度におけるクロザピンと一緒にインキュベーションすると、［３Ｈ］スピペロン結合は、フィルター上における５分間のインキュベーションの後、その合計結合容量（薬剤の不在下で測定）の６０〜７０％に相当する。他の抗精神病薬と一緒にインキュベーションすると、［３Ｈ］スピペロン結合は２０〜５０％で変わる。クロザピンは各濾過実験に含まれるので、試験化合物がクロザピンと同様に高速で、又はそれより高速で解離すれば、それらは高速解離性Ｄ２アンタゴニストと考えられた。化合物はクロザピンの解離速度より高速の解離速度、すなわち＞５０％を有した。
【国際調査報告】
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