(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書において定義するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、そしてＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を提供する。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な、式Ｉで示される化合物を含有する組成物に関する。
2010522706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化２７】
2010522706.tif 000038
［式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであるが、但し、Ｘ又はＹの少なくとも一方は、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ又はＯＡｒであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、ｎは、２〜５である）であるか、又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５ａＮＨ２（ここで、Ｒ５ａは、フェニル若しくはＣ１−６低級アルキルである）であり；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化２８】
2010522706.tif 000039
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ３が、フルオロであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、Ｏであり；
Ａｒが、式（ｉ）：
【化２９】
2010522706.tif 000040
［式中、Ｒ６は、シアノであり、そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される部分である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ及びＹの両方が、ＣＨ２であり、そしてＡｒが、請求項４において定義するとおりである式（ｉ）で示される部分である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＣＨ２であり；
Ｒ３が、フルオロであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり;そして、
Ｒ５が、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、ｎは、２〜５である）である、
請求項２記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
【化３０】
2010522706.tif 000041
［式中、Ｒ２は、ＯＡｒであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；そして、Ｒ５は、水素である］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｏであり、そしてＸが、ＣＨ２である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、式（ｉ）：
【化３１】
2010522706.tif 000042
［式中、Ｒ６は、シアノであり、そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される部分である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）［式中、Ｒ２が、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｘが、ＣＨ２であり；Ｙが、Ｏであり；そして、Ｒ５が、水素である］で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、請求項４において定義するとおりである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ハロゲンであり、そしてＲ４が、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2010522706.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、水素、又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり;
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容されうるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＩＶ−１感染の治療、又はＨＩＶ−１感染の予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の治療有効量及び少なくとも一つの担体、賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
本明細書中上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法の分野に関し、特に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、そしてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）介在性疾患の処置に有用な、非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、単独療法又は併用療法において用いる、ＨＩＶ介在性疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防のための式Ｉで示される新規トリアゾロン化合物を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、日和見感染に対する感受性が付随する、免疫系、特にＣＤ４+Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ感染はまた、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群である、前駆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）にも関連する。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶゲノムは、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードし、これらは、ウイルスプロテアーゼによりプロセシングされて、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質をもたらす。このプロセシングの妨害は、正常に感染性のウイルスの産生を防止する。ウイルスにコードされる酵素を阻害することによるＨＩＶの制御に対して、かなりの努力が向けられてきた。
【０００４】
現在利用可能な化学療法は、２つの重大なウイルス酵素であるＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素を標的にする（J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72；R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53:73-86；E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。ＲＴＩ阻害剤の２つの一般的なクラス：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、が同定されている。現在、抗ＨＩＶ化学療法のための潜在的標的としてＣＣＲ５コレセプターが浮かび上がっている（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7；C. G. Barber, JZ/23.01.2008 Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861；D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893；N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤のＮ−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミド阻害剤が、２００３年５月１日に公開された国際公開第２００３／０３５０７７号でB. Crescenzi et al.により開示されており、そしてＭＫ−０５１８は承認間近である。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）アナログであり、これはウイルスＲＴとの相互作用に先立ってリン酸化されなければならない。対応する三リン酸エステルは、ウイルスＲＴの競合的阻害剤又は代替基質として機能する。核酸への取り込みの後、ヌクレオシドアナログは、鎖伸長過程を終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ヌクレオシドアナログを切断しそして伸長を継続することによって、耐性株がこの遮断を克服することを可能にするＤＮＡ編集能を有する。現在臨床的に使用されているＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、及びテノホビル（ＰＭＰＡ）が含まれる。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素上の非基質結合部位で可逆的に結合し、それによって活性部位の形状を変化させるか、又はポリメラーゼ活性を遮断する、アロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442；E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179；E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572；G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26）。ＮＮＲＴＩの３０を超える構造クラスが実験室で同定されているが、ＨＩＶ療法には３つのみの化合物：エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンが承認されている。
【０００７】
有望なクラスの化合物と最初は見られたが、インビトロ及びインビボ研究によって、ＮＮＲＴＩは、薬剤耐性ＨＩＶ株の出現に対する低い障害及びクラス特異的な毒性を示すことがすぐに明らかにされた。薬剤耐性は、ＲＴにおける単一点突然変異のみで頻繁に発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩ、及びＮＮＲＴＩを用いた併用療法は、多くの場合に、ウイルス負荷を劇的に低下させ、そして疾患の進行を緩慢にしているが、重大な治療上の問題が残っている（R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193）。カクテルは、全ての患者において有効であるわけではなく、潜在的に重篤な有害反応がしばしば起こり、そして迅速に複製しているＨＩＶウイルスが、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の突然変異薬剤耐性変異体を巧みに生み出すことが判明している。ＨＩＶの野生型及び一般的に生じる耐性株に対する活性を有するより安全な薬物が依然として必要とされている。
【０００８】
【化１】
2010522706.tif 000003
【０００９】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド化合物１ａ及び１ｂは、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示されている（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665）。さらなるスクリーニングにより、関連化合物、例えば２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−［フェニル］−アセトアミド２ａ及びスルホンアミド誘導体２ｂが同定され、これらもまた逆転写酵素を阻害した（J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182；K. Romimes et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739；C. L. Webster et al., 国際公開第０１／１７９８２号）。２００６年３月３０日に公開されたＵＳ２００６００６９２６１においてP. Bonneau et al.は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である、４−｛４−［２−（２−ベンゾイル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２，２−ジメチル−ブタ−３−イン酸（化合物３）を開示している。
【００１０】
【化２】
2010522706.tif 000004
【００１１】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤４は、２００４年３月２３日に出願された米国特許出願公開においてJ. P. Dunn et al.によって、そして２００５年３月２２日に出願された米国特許出願公開第２００５０２１５５４号においてJ. P. Dunn et al.によって記載されている。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン及び５−アラルキル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤５は、２００４年３月２３日に出願された米国特許出願公開第２００４０１９２７０４号においてJ. P. Dunn et al.によって、そして２００５年６月２７日に出願された米国特許出願公開第２００６００２５４６２号においてJ. P. Dunn et al.によって開示されている。関連化合物は、２００６年９月２９日に出願された米国特許出願公開第２００７００７８１２８号においてY. D. Saito et al.によって開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤６は、２００５年１０月２７日に公開された米国特許出願公開第２００５０２３９８８１号においてJ. P. Dunn et al.によって開示されており、そしてフェニルアセトアミド化合物を用いてレトロウイルス感染を処置するための方法は、２００５年１０月２７日に公開された米国特許出願公開第２００５０２３９８８０号においてJ. P. Dunn et al.によって；２００６年１０月１８日に出願された米国特許出願公開第２００７００８８０１５号においてT. Mirzadegan and T. Silvaによって；そして２００６年１０月１８日の米国特許出願公開第２００７００８８０５３号においてZ. K. Sweeney and T. Silvaによって開示されている。これらの出願の全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００１２】
【化３】
2010522706.tif 000005
【００１３】
２００６年６月２６日に公開された国際公開第２００６／０６７５８７号において、L. H. Jones et al.は、ビアリールエーテル誘導体７及びそれを含有する組成物を開示しており、これは、酵素である逆転写酵素に結合し、そしてそのモジュレーター、特に阻害剤である。２００７年１月２５日に公開された米国特許出願公開第２００７／００２１４４２号において、S. A. Saggar et al.は、式８で示されるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を開示している。
【００１４】
本発明は、式(Ｉ)：
【００１５】
【化４】
2010522706.tif 000006
［式中、
Ｘは、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであるが、但し、Ｘ又はＹの少なくとも一方は、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ又はＯＡｒであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（ここで、ｎは、２〜５である）であるか、又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ５ａＮＨ２であり（ここで、Ｒ５ａは、フェニル若しくはＣ１−６低級アルキルである）；
Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【００１６】
式Ｉで示される化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害し、そしてＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置のための方法を提供する。ＨＩＶ−１は、その遺伝コードの突然変異を容易に起こし、その結果、現在の治療法の選択肢を用いた治療に対する感受性が低下した株を生じる。本発明はまた、ＨＩＶ−１感染の予防及び治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの処置に有用な、式Ｉで示される化合物を含有する組成物に関する。本発明はさらに、単独療法又は他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な、式Ｉで示される化合物に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書において使用する「a」又は「an」実体という語句は、１つ以上のその実体を指し；例えば、「a」化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。それで、「a」（又は「an」）、「１つ以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語を、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１８】
「本明細書中上記で定義するとおり」という語句は、発明の概要又は最も広い請求項において提供されるような、各基についての最も広い定義を指す。以下に提供される全ての他の実施態様において、各実施態様において存在し得、そして明示的に定義されていない置換基は、発明の概要に提供される最も広い定義を保持する。
【００１９】
本明細書において使用する技術用語及び科学用語は、別段定義しない限り、本発明が関係する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に公知の種々の方法及び材料が参照される。薬理学の一般原理を示す標準的な参考書には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。本発明の実施において、当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記載されている。以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段記述しない限り、商業的な供給源から入手可能である。
【００２０】
つなぎ語であろうと特許請求の範囲の本文であろうと、本明細書において使用する「含む」及び「含んでいる」という用語は、制限のない意味を有するとして解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義に解釈すべきである。方法の関連で使用する場合、「含む」という用語は、その方法が、少なくとも記載される工程を含むが、追加の工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物の関連で使用する場合、「含む」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも記載される特徴又は構成成分を含むが、追加の特徴又は構成成分も含みうることを意味する。
【００２１】
本明細書において使用する「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こりうるが起こる必要はなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が水素又は置換基を組み入れていてもよいことを意味する。
【００２２】
「場合による結合」という語句は、その結合が存在してもよく又は存在しなくてもよいこと、及びこの記載に単結合、二重結合、又は三重結合が含まれることを意味する。置換基が「結合」又は「不在」と称される場合、その置換基に連結している原子は直接結合している。
【００２３】
本発明において用いられるか又は請求される化合物を描写及び記載している任意の部分又は式において、任意の可変記号（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が１回よりも多く出現する場合、各出現でのその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変記号の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００２４】
別段明らかに述べない限り、本明細書において引用される全ての範囲は両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載される複素環は、その環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含みうることを意味する。本明細書において引用される任意の範囲は、その範囲内の全ての小範囲（subregion）をその範囲内に含むこともまた理解すべきである。したがって、例えば、「１〜５個の置換基」で場合により置換されていると記載されているアリール又はヘテロアリールには、その態様として、１〜４個の置換基、１〜３個の置換基、１〜２個の置換基、２〜５個の置換基、２〜４個の置換基、２〜３個の置換基、３〜５個の置換基、３〜４個の置換基、４〜５個の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基、及び５個の置換基で場合により置換されている任意のアリールが含まれることが意図される。
【００２５】
結合の末端の記号「＊」又は結合を通して描かれる記号「-------」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分が一部をなす分子の残りへの、その官能基又は他の化学的部分の結合点を指す。従って、例えば、以下のとおりである：
【００２６】
【化５】
2010522706.tif 000007
【００２７】
本明細書に記載された定義が付加されて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等のような化学的に関連する組み合わせを形成しうることが意図される。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、他の具体的に名付けられる基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されるようなアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがってこれには、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書において使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキル（-(ar)alkyl）という用語は、非置換のアルキル基又はアラルキル基のいずれかを指す。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリール（(het)aryl）という用語は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２８】
本発明の一実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは、本明細書中上記で定義するとおりであるが、但し、Ｘ又はＹの少なくとも一方は、ＣＨ２である］で示される化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ又はＯＡｒであり；Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル又はＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＹは、本明細書中上記で定義するとおりであるが、但し、Ｘ又はＹの少なくとも一方は、ＣＨ２である］で示される化合物が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物が提供される。
【００３１】
本発明の第２の実施態様では、式ＩＩａ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、Ｘ及びＹは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物が提供される。
【００３２】
【化６】
2010522706.tif 000008
【００３３】
本発明の第３の実施態様では、式ＩＩａ［式中、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＡｒ及びＹは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物が提供される。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様では、式ＩＩａ［式中、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｘは、ＣＨ２であり；Ｒ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり（ここで、ｎは、２〜５である）；そしてＲ１、Ｙ及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物が提供される。
【００３５】
本発明の第４の実施態様では、式ＩＶａ［式中、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物が提供される。
【００３６】
【化７】
2010522706.tif 000009
【００３７】
本発明の別の実施態様では、式ＩＶａ［式中、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり（ここで、ｎは、２〜５である）；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物が提供される。
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様では、式ＩＶａ［式中、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨであり（ここで、ｎは２〜５である）；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物が提供される。
【００３９】
本発明の第５の実施態様では、式ＩＶｂ［式中、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４０】
本発明の第６の実施態様では、式ＩＶｂ［式中、Ｒ３は、フルオロであり；Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨであり（ここで、ｎは２〜５である）；そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第７の実施態様では、式ＩＩｂ［式中、Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ５は、水素である］で示される化合物が提供される。
【００４２】
本発明の一実施態様では、式ＩＩｂ［式中、Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ５は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルである（ここで、ｎは、２〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００４３】
本発明の第８の実施態様では、式ＩＩｂ［式中、Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｘは、Ｏであり；そしてＹは、ＣＨ２である］で示される化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、式ＩＩｂ［式中、Ｒ２は、ＯＡｒであり；Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり（ここで、ｎは２〜５である）；Ｘは、Ｏであり；そしてＹは、ＣＨ２である］で示される化合物が提供される。
【００４５】
本発明の第９の実施態様では、式Ｖａ［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；そしてＲ５は、水素である］で示される化合物が提供される。
【００４６】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｖａ［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；そしてＲ５は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルである（ここで、ｎは、２〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００４７】
【化８】
2010522706.tif 000010
【００４８】
本発明の第１０の実施態様では、式ＩＩｂ［式中、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒであり；Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｘは、ＣＨ２であり；Ｙは、Ｏであり；そしてＲ５は、水素である］で示される化合物が提供される。
【００４９】
本発明の第１１の実施態様では、式Ｖｂ［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；そしてＲ５は、水素である］で示される化合物が提供される。
【００５０】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｖｂ［式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ５は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルである（ここで、ｎは２〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００５１】
本発明の第１２の実施態様では、式Ｖｂ［式中、Ｒ３は、ハロゲンであり、Ｒ４は、ハロゲン又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ５は、水素である］で示される化合物が提供される。
【００５２】
本発明の第１３の実施態様では、式ＩＩＩ［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；そしてＲ５は、水素、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうるものが提供される。
【００５３】
本発明の第１４の実施態様では、式ＩＩＩ［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ５は、水素であり；そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうるものが提供される。
【００５４】
本発明の第１５の実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、又はＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とする宿主に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
本発明の第１６の実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、又はＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とする宿主に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物の治療有効量、並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５６】
本発明の第１７の実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、又はＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とする宿主に、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物の治療有効量、並びにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル又はエンフビルチドからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の第１８の実施態様では、ＨＩＶ−１に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の第１９の実施態様では、野生型ＨＩＶ１に比較して、少なくとも１つの突然変異を有する逆転写酵素を発現しているＨＩＶ−１の株に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００５９】
本発明の第２０の別の実施態様では、野生型逆転写酵素に比較して、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対して低下した感受性を有する逆転写酵素を発現しているＨＩＶ−１の株に感染した宿主におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
本発明の一実施態様では、ＨＩＶ−１感染を治療するための、又はＨＩＶ−１感染を予防するための、又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置するための方法であって、それを必要とする宿主に、式ＩＩＩ［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうるものの治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の第２１の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、及びＡｒは、本明細書中上記で定義するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の一実施態様では、式ＩＩＩ［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−５シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；そしてＲ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−５シクロアルキル又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容されうるもの、及び少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の別の実施態様では、表１の化合物Ｉ−１からＩ−２１より選択される化合物が提供される。
【００６２】
本明細書において使用する「野生型」という用語は、逆転写酵素阻害剤に曝露されていない正常集団において自然に生じる、優性遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を指す。本明細書において使用する「野生型逆転写酵素」という用語は、配列決定され、そしてSwissProtデータベースにアクセッションナンバーＰ０３３６６で寄託されている野生型株により発現される逆転写酵素を指す。
【００６３】
本明細書において使用する「低下した感受性」という用語は、同じ実験系において野生型ウイルスにより示される感受性に比較しての、特定のウイルス単離株の感受性における約１０倍またはそれ以上の変化を指す。
【００６４】
本明細書において使用する「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）という用語は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシド及びヌクレオチド並びにそのアナログを意味する。ＲＴＩ及びＰＩ阻害剤の開発における最近の進歩は、F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96及びS. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(l):79-88に総説されている。
【００６５】
A-M. Vandamme et al.（Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203）は、少なくとも３つの薬剤の組み合わせを含む、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現行のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）は、伝統的に、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を用いた併用療法からなっている。これらの化合物は、ウイルス複製に必要とされる生化学過程を阻害する。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変化させたが、高度に複雑な投与計画及び非常に重篤でありうる副作用を含む、現行療法の多くの欠点が依然として残っている（A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239): 1423-1430）。さらに、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を除去せず、そして長期処置は、通常は多剤耐性を生じ、従って長期療法におけるそれらの有用性を制限している。より良好なＨＩＶ−１処置を提供するための、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩ及びウイルス融合阻害剤と併用することができる新たな治療剤の開発が、依然として優先事項である。
【００６６】
典型的な適切なＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄＩ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標）)；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標）)；アバカビル（ZIAGEN（登録商標）)；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）]；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＥＰ−０３５８１５４及びＥＰ−０７３６５３３に開示されるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエムトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンス供与されたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名されている）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、ＥＰ−０６５６７７８に開示され、そしてTriangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン；並びにロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性のプリンベースの逆転写酵素阻害剤が含まれる。
【００６７】
米国では、以下の３つのＮＮＲＴＩが承認されている:Boehringer Ingelheim （ＢＩ）から入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標）)；Pfizerから入手可能なデラビルジン（delaviradine）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標）)；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６、SUSTIVA（登録商標）)、ＢＭＳからのベンゾキサジン−２−オン。現在研究中の他のＮＮＲＴＩには、ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフロピリジン−チオ−ピリミド；カプラビリン（Ｓ−１１５３又はＡＧ−１５４９；Shionogi及びPfizerによる５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート）；Mitsubishi Chemical Co.及びTriangle Pharmaceuticalsによるエミビリン［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）］；（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、Sarawak/Advanced Life Sciencesにライセンス供与された、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示されるクマリン誘導体；エトラビリン（ＴＭＣ−１２５；４−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル）及びＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；Tibotec-Virco及びJohnson & Johnsonによる４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンゾニトリル）；Boehringer-IngleheimによるＢＩＬＲ−３５５  ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；Paradigm PharmaceuticalsによるＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−チオン）及びＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオ尿素）が含まれる。
【００６８】
本明細書において使用する「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）という用語は、感染性ＨＩＶ−１において見出される個別の機能的タンパク質への、ウイルスポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）のタンパク質分解性切断に必要とされる酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVAN（登録商標）及び非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、VIRACEPT（登録商標）が含まれる。
【００６９】
典型的な適切なＰＩには、RocheからのINVIRASE（登録商標）のような硬ゲルカプセル及びFORTOVASE（登録商標）のような軟ゲルカプセルで入手可能なサキナビル；Abbott LaboratoriesからNORVIRとして入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；これもまたAbbotから入手可能なロピナビル（ＡＢＴ−３７８）；KALETRA（登録商標）（Abbott Laboratoriesから入手可能なロピナビル及び治療用量以下の用量のリトナビルの共処方物である）；Merck & Co.からCRIXIVAN（登録商標）として入手可能なインジナビル（ＭＫ−６３９）；Agouron Pharmaceuticals, Inc.からVIRACEPT（登録商標）として入手可能なネルフィナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３）；Vertex Pharmaceuticals, Inc.及びGSKからAGENERASE（登録商標）として入手可能なアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；BIからAPTIVUS（登録商標）として入手可能なチプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）；BMSによるラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５／ＣＧＰ−６１７５５）；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代ＨＩＶ−１  ＰＩとしてBMSにより開発中のアザペプチド；GSKとVertexとの間の共同で開発中のＧＷ−６４０３８５Ｘ（ＶＸ−３８５）；Agouron/Pfizerにより前臨床開発中のＡＧ−００１８５９；Sumitomo Pharmaceuticalsにより開発中のＳＭ−３０９５１５が含まれる。
【００７０】
前臨床開発中のさらなるＰＩには、BMSによるＮ−シクロアルキルグリシン、Enanta Pharmaceuticalsによるα-ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環置換又は複素環置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体；Merckによるγ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；Pfizerによるジヒドロピロン誘導体並びにα−及びβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；並びにProcyonによるＮ−アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体が含まれる。
【００７１】
標的細胞へのＨＩＶの侵入には、ＣＤ−４細胞表面レセプター並びにＣＣＲ５（Ｍ指向性株）及びＣＸＣＲ４（Ｔ指向性株）ケモカインコレセプターが必要とされる。ケモカインへのウイルスの結合を遮断するケモカインアンタゴニストは、有用なウイルス感染阻害剤である。Takedaは、潜在的ＣＣＲ５アンタゴニストとしてのＴＡＫ−７７９（M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063；M. Babba et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703）及びＴＡＫ−２２０（C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）を同定した。国際公開第００３９１２５号（D. R. Armour et al.）及び国際公開第０１９０１０６号（M. Perros et al.）は、強力で選択的なＣＣＲ５アンタゴニストである複素環化合物を開示している。マラビロック（miraviroc）（ＵＫ−４２７，８５７；ＭＶＣ）は、Pfizerによる第ＩＩＩ相臨床試験が進行しており、ＨＩＶ−１単離株及び研究室株に対する活性を示す（P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732；A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271；C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4): 1268-1282；M. J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875）。Scheringは、Ｓｃｈ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）を第Ｉ／ＩＩ相臨床試験に進め、より強力なフォローアップ化合物ビクリビロック（vicroviroc）（Ｓｃｈ−４１７６９０、ＳＣＨ−Ｄ）の第Ｉ相試験への進行を報告している（S. W. McCrombie et al.、国際公開第０００６６５５９号；B. M. Baroudy et al.、国際公開第０００６６５５８号；A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3339-3342；J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346；J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383；J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723）。Merckは、ＣＣＲ５レセプターに対する良好な親和性及び強力なＨＩＶ活性を有する、（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタンＳ−オキシド（１）及び関連誘導体の調製を開示している（P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270；P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475；P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479；J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745；D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475；R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562。ＧＳＫ−８７３１４０（ＯＮＯ−４１２８、Ｅ−９１３、ＡＫ−６０２）は、Kumamoto Universityで開始されたプログラムにおいて同定され（K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200；H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096）、そして臨床試験に進行している。国際公開第００／１６６５２５号；国際公開第００／１８７８３９号；国際公開第０２／０７６９４８号；国際公開第０２／０７６９４８号；国際公開第０２／０７９１５６号、国際公開第２００２０７０７４９号、国際公開第２００３０８０５７４号、国際公開第２００３０４２１７８号、国際公開第２００４０５６７７３号、国際公開第２００４０１８４２５号において、Astra Zenecaは、ＣＣＲ５アンタゴニストである、４−アミノピペリジン化合物を開示している。２００５年８月１１日に公開された米国特許出願公開第２００���０１７６７０３号において、S. D. Gabriel and D. M. Rotsteinは、ＨＩＶの細胞侵入を防止することができる複素環式ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。２００６年１月１９日に公開された米国特許出願公開第２００６００１４７６７号において、E. K. Lee et al.は、ＨＩＶの細胞侵入を防止することができる複素環式ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。
【００７２】
結合阻害剤（attachment inhibitor）は、ウイルスエンベロープタンパク質とケモカインレセプター又はＣＤ４０タンパク質との間の相互作用を効果的に遮断する。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ４のドメイン２上のコンフォメーションエピトープに結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である（L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87）。ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−及び二重／混成指向性ＨＩＶ−１株のウイルス結合を阻害することができる（E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract # 3844；D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract #4020）。
【００７３】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（pentafuside）が含まれる。リボヌクレオシド三リン酸レダクターゼ阻害剤である、ヒドロキシウレア（ドロキシア）はジダノシンの活性に対する相乗効果を有することが示されており、そしてスタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２（アルデスロイキン；PROLEUKIN（登録商標））は、AjinomotoのＥＰ−０１４２２６８、TakedaのＥＰ−０１７６２９９、並びにChironの米国特許第ＲＥ３３，６５３号、第４，５３０，７８７号、第４，５６９，７９０号、第４，６０４，３７７号、第４，７４８，２３４号、第４，７５２，５８５号、及び第４，９４９，３１４号に開示されている。ペンタフシド（FUZEON（登録商標））、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害するアミノ酸３６個の合成ペプチド。ペンタフシド（３〜１００mg/日）が、三重併用療法に不応性のＨＩＶ−１陽性患者に、エファビレンツ及び２つのＰＩと一緒に連続ｓｃ注入又は注射として与えられる；１００mg/日の使用が好ましい。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【００７４】
一般に使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、雰囲気（Ａｔｍ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（n）、イソ（i-）、第二級（sec-）、第三級（tert−）及びneo-を含む通常の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合のそれらの通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford)。
【００７５】
本発明によって包含され、そして本発明の範囲内に入る代表的な化合物の例が、以下の表中に提供される。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして実施することを可能にするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきではなく、単にその例示及び代表であるとみなすべきである。
【００７６】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のためのBeilstein Instituteコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。描写された構造と、その構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合は、描写された構造により重きを置くべきである。加えて、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば太線又は破線で表示されていない場合は、その構造又は構造の部分は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【００７７】
【表１】
2010522706.tif 000011
2010522706.tif 000012
2010522706.tif 000013
2010522706.tif 000014
【００７８】
本発明の化合物を、以下に示し、そして記載する例示的な合成反応スキームに示される種々の方法により製造することができる。これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるかまたはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol.1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に示される手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、単に、それによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示であり、これらの合成反応スキームに種々の改変を加えることができ、そして当該改変は本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【００７９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して単離及び精製することができる。そのような物質を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【００８０】
別段明記しない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくそして好適にはおよそ室温（又は周囲温度）で、例えば約２０℃で行われる。
【００８１】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物を、一般化されたマーカッシュ構造で示すが、当業者は、Ｒ基の性質及び数が合成手順の適用可能性を変化させないことを直ちに理解する。スキームにおける一般式及び反応シークエンスは、例示的であることが意図され、そして添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲への限定を意味することは意図されない。さらに、反応条件は例示であり、そして代替条件は周知である。以下の実施例における反応シークエンスは、特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定することを意味しない。
【００８２】
ＹがＯであるペンダントトリアゾロン鎖がアリールオキシ部分に対してメタである本発明の化合物（スキームＡ）を、４−ニトロ−３−アリールオキシフェノール（Ａ−５）から調製し、これを、適切に置換されているフェノールによる２−フルオロの芳香族求核置換、及びそれに続くＮ−Ｏ結合の切断を生じる条件下でのベンズアルデヒドオキシムを用いた４−フルオロの置換を含む２工程プロセスにより、２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン又は２，４−ジニトロベンゼンから調製することができる（R. D. Knudsen and H. R. Snyder, J. Org. Chem. 1974 39(23):3343-3346）。当業者には、種々のフェノールを用いて反応を実施することができ、それによりアリール環上に多様な置換基及び置換パターンが可能になることが理解される。
【００８３】
【化９】
2010522706.tif 000015
【００８４】
フルオロニトロ芳香族化合物は、軟求核剤による求核攻撃に著しく感受性であることが知られている。フッ素置換基は一般に他のハロゲン置換基よりも有意に不安定である。水及び水酸化物のような硬求核剤は、フッ化物を置換できないが、フェノール、イミダゾール、アミン、チオール及びいくつかのアミドなどの軟求核剤は、室温でも容易に置換反応を起こす（D. Boger et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75；F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991）。１９９４年３月８日に発行された米国特許第５，２９２，９６７号において、T. Papenfuhs et al.は、Ａ−２をアルカリ金属（alkali metal）水酸化物及びアルカリ金属（alkaline metal）水酸化物で処理することにより、良好な収率及び高い選択性で、２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノールを調製するための方法を開示している。J. H. Marriott et al.（J. Chem. Soc. Perkin I 2000 4265-4278）は、相間移動条件下（ＤＣＭ／ＮａＯＨ水溶液／Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−／室温）での、ペンタフルオロ−ニトロ−ベンゼンの優勢にパラ位へのアルカリアルコキシドの付加を開示している。２，４−ジフルオロ−ニトロ−ベンゼンは、非位置選択的に反応して、パラ置換及びオルト置換の両方を与えた。メタノール中でのナトリウムメトキシドの２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンとの反応は、対応する２−及び４−モノメトキシ誘導体並びに２，４−ジメトキシ誘導体の不可分混合物を与えることが報告されている（P. M. O'Neill et al., J. Med. Chem. 1994 37:1362-70）。アミン求核剤による２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンのオルト−フッ素の置換もまた報告されている（W. C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 1981 24:93-101）。
【００８５】
４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン部分の導入は、スキームＢに示すように調製される３−ヨードメチル−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用いる、Ａ−５のＯ−アルキル化により達成される。エチルヒドロキシアセタート及び４−メチル−３−チオセミカルバジドの縮合により、５−エチル−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（Ｂ−３）を得、これを、Ｓ−アルキル化し（工程２）、クロロメチル化合物に変換し（工程３）、スルホンに酸化し（工程４）、そしてFinkelstein反応により所望のヨードメチル化合物Ｂ−５ｂに変換する（工程５）。
【００８６】
【化１０】
2010522706.tif 000016
【００８７】
Ａ−７ａにおけるニトロ置換基を、対応するアミンへの還元により他の官能基に容易に変換することができ、そのアミンをジアゾ化し、続いて種々の求核剤により置換することができる。ニトロ基の還元を、種々の周知の還元剤を用いて実施することができる。例えば、活性化鉄、亜鉛又はスズなどの活性化金属（例えば、鉄粉を希塩酸などの希酸溶液で洗浄することにより生成される）。還元を、白金又はパラジウムなどの、水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下、不活性溶媒の存在下で、水素雰囲気下で実施することもできる。ニトロ化合物をアミンに還元するために使用されている他の試薬には、ＡｌＨ３−ＡｌＣｌ３、ヒドラジン及び触媒、ＴｉＣｌ３、Ａｌ−ＮｉＣｌ２−ＴＨＦ、ギ酸及びＰｄ／Ｃ、並びにＮａＨＳ、（ＮＨ４）２Ｓ又はポリスルフィドなどの硫化物（すなわちZinn反応）が含まれる。芳香族ニトロ基は、ＮｉＣｌ２及びＣｏＣｌ２などの触媒の存在下で、ＮａＢＨ４又はＢＨ３を用いて還元されている。したがって、例えば、還元を、Ｆｅなどの十分に活性化された金属、並びにＨ２Ｏ及びアルコール、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの溶媒又は希釈剤の存在下で、５０〜１５０℃の範囲の温度で、好適には約７０℃でニトロ基を加熱することによりもたらしうる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p 1216）。
【００８８】
アリールアミンのアリールハライドへの変換を、アミンのジアゾ化により実施し、ハライドを用いた、結果として生じたジアゾニウム基の置換を、標準的なSandmeyer条件を使用して実施した。アリールアミンのジアゾ化は、アミンを亜硝酸で処理することにより達成され、これは、一般に、希ＨＣｌ中のアミンの溶液を亜硝酸ナトリウムの水溶液で０〜１０℃で処理することにより形成される。塩化物対イオンが所望されない場合、硫酸及びリン酸などの他の鉱酸を使用することができる。アミンのジアゾ化を、亜硝酸ブチル及び亜硝酸ペンチルなどの亜硝酸エステルの存在下で、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ホルムアミド及びＤＭＦなどの有機溶媒中で実施することができる（K. Schank, Preparation of diazonium groups, In The chemistry of diazonium and diazo groups, Part 2；S. Patai, Ed.; John Wiley & Sons: New York, NY, 1978, p. 647-648）。結果として生じるジアゾニウム塩の塩素又は臭素への変換を、それぞれＨＣｌ／Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ又はＨＢｒ／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ中で実施する。臭化アリール及び塩化アリールを、芳香族第一級アミンから、そのアミンを亜硝酸tert−ブチル及び無水ＣｕＣｌ２又はＣｕＢｒ２で６５℃で、又はチオ亜硝酸tert−ブチル若しくはチオ亜硝酸tert−ブチル及びＣｕＣｌ２若しくはＣｕＢｒ２で室温で処理することにより調製することもできる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p 723）。
【００８９】
本発明の他の化合物は、フェノキシ酢酸の４位でアルキル又はシクロアルキル基で置換されている。アルキル及びアルケニル基を、有機亜鉛ハライド、ジアルキル亜鉛又はジアルケニル亜鉛のハロアレーンとのNegishiカップリングを利用して導入することができ、そしてアリールトリフラートは、アレーンへのアルキル基の結合のための有効な手段である（E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348）。この反応は、パラジウムＰｄ（０）により触媒され、そしてパラジウムは、好ましくはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２を含む二座配位子に連結される（J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、この反応を、不活性非プロトン性溶媒で行い、そしてジオキサン、ＤＭＥ及びＴＨＦを含む一般的なエーテル溶媒が適切である。この反応を、一般に、高温で行う。Negishi反応を、メチル及びエチル置換基を導入するために利用した。
【００９０】
４−シクロプロピル置換基は、パラジウム触媒カップリングエテニルトリメチルスズ介在置換及び臭化アリール（Stille反応）並びに結果として生じたオレフィンのシクロプロパン化により２工程で導入する。シクロプロパン化を、ジアゾメタンのＰｄ（ＯＡｃ）２触媒環化付加により達成した。他のシクロプロパン化条件は、当技術分野で周知であり、そしてこの基質に適応させることができる。
【００９１】
Stilleクロスカップリング反応は、アリール又はビニルスタンナンの、アリール又はビニルハライド若しくは−スルホニルオキシ化合物とのパラジウム触媒カップリングである（J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524；A. F. Littke andd G. C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38:2411-2413）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３を含む市販のＰｄ試薬を使用することができる。ホスフィンリガンドは、それらがパラジウム触媒の構成成分でない場合、有用な速度促進剤である。比較的電子供与性に乏しい配位子は、最大の速度促進を与える傾向にある（V. Farina and B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595）。ＣｕＩを含む添加剤が、速度促進を与えるために組み込まれている（V. Farina et al. J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911）。反応を、典型的には高温で非プロトン溶媒中で行う。
【００９２】
【化１１】
2010522706.tif 000017
【００９３】
２−アリールオキシフェノールは、ペンダントトリアゾロン鎖がアリールオキシ部分に対してオルトである、本発明の化合物の前駆体である。２−アリールオキシ−フェノールを、当技術分野で公知の方法により調製することができる。ジアリールエーテルの調製が総説されている（J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。アリールオキシエーテルの導入を、しばしば、脱離基及び電子求引基で置換されている芳香環上での直接ＳＮＡｒ置換反応、例えばグアヤコール（guiacol）による３−フルオロ−イソ−フタロニトリル［ＣＡＳＲＮ  ４５３５６５−５５−４］並びに結果として生じたフェノールの脱メチル化により達成することができる。これもまた本発明の化合物に有用な他のフッ化アリールには、３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ  ３２７０５６−７３−５］、３−ジフルオロメチル−３−フルオロ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ  ８６７３６６−７７−６］及び３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル［ＣＡＳＲＮ  ６４２４８−６３−１］が含まれるが、これらに限定されない（L. H. Jones and C. Mowbray, Syn. Lett. 2006, 9:1404-1406）。
【００９４】
アリールエーテルを、置換されたベンゼンボロン酸及びフェノールのＣｕ（ＯＡｃ）２触媒縮合により効率的に調製することもできる（D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2937-2940及びD. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936）。種々の他の置換基を有するベンゼンボロン酸が広く利用可能である。あるいは、Ｃｕ（Ｉ）塩により触媒されるUllmannジアリールエーテル合成の変形（J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540；E. Buck et al., Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626）又はパラジウム触媒カップリング手順もまた報告され（G. Mann et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 :3224-3225）、記載されている。これらのプロトコールは、ＳＮＡｒ置換のためにフッ化アリールを活性化するために強く電気陰性の置換基を必要としない。当業者には、最適な手順が、カップリングしようとするアリール環上の置換基の性質及び位置に応じて変動し、そしてカップリングに有用な条件を過度な実験なしに同定できることが理解される。
【００９５】
【化１２】
2010522706.tif 000018
【００９６】
ペンダントトリアゾロン鎖がアリールオキシ部分に対してオルトである本発明の化合物に至る代替経路は、オルトフルオロベンズアルデヒド誘導体Ｄ−１ｄを利用し、これを、適切な置換フェノールで処理した結果、ホルミル置換基に対してオルトのフッ素の置換が生じた。Baeyer-Villager酸化及び結果として生じたギ酸エステルのその後の加水分解により、Ｄ−２ａにおけるホルミル基がフェノールＤ−２ｂに変換され、スキームＡに示すようにそれからＡ−６を生成させることができる。本発明の化合物を製造するための同様の変換を経る他の有用な出発物質には、２，４−ジフルオロ−３−メチル−ニトロベンゼン［ＣＡＳＲＮ  ７９５６２−４９−５］及び３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン［ＣＡＳＲＮ  ３８４７−５８−３］が含まれる。
【００９７】
【化１３】
2010522706.tif 000019
【００９８】
スキームＥに示すような、置換塩化アロイルを用いた置換フェノールのアシル化及びそれに続くフリース転位（シークエンスａ）又はアニソール誘導体のオルト金属化及び適切に置換されたＮ，Ｏ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドを用いた縮合（シークエンスｂ）による２−アロイル−フェノール中間体の調製（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665；J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182；K. Romines et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739；C.２００２年３月１５日に公開されたW. Andrews et al., 国際公開第０１／０１７９８２号；及び２００２年９月１２日に公開されたJ. H. Chan et al., 国際公開第０２／０７０４７０号）。これらの参考文献の全体を参照により本明細書に組み入れる。
【００９９】
【化１４】
2010522706.tif 000020
【０１００】
Ｃ−３ｂ、Ｄ−２ｂ、又はＥ−１への４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン部分の導入は、スキームＡに示すように、３−ヨードメチル−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用いたＦ−１ｃのＯ−アルキル化及びそれに続くメチルスルホンの加水分解により達成される。２００４年９月３０日に公開されたP. Dunn eat al.の米国特許出願公開第２００４／０１９２７０４号（その全体を参照により本明細書に組み入れる）により開示されているように、適切に置換されたフェノール、Ｆ−１ｃを、ブロモ酢酸tert−ブチルでアルキル化してＦ−２ａを得ることもでき、これをトリアゾロンに変換することができる（スキームＦ、工程４〜７）。
【０１０１】
二炭素リンカー（Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ２）を用いたトリアゾロンの調製は、ベンズアルデヒドＤ−２ａなどの中間体のホモログ化により調製することができる、適切な置換２−アリール−プロピオン酸へのトリアゾロン環の生成により容易に到達可能である。Ｄ−２ａの対応するアルコールへの還元及び臭素置換によりＦ−１ｂが得られ、これを、酢酸tert−ブチルによりアルキル化して、Ｆ−２ａ（Ｘ＝ＣＨ２）を得ることができる。当業者には、Ｄ−２ａをＦ−２ｂに変換する（例えば、エチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）−アセタートを用いたHorner-Emmons-Wadsworthホモログ化及びそれに続くオレフィンの還元）又はＦ−１ａをＦ−２ｂに変換する（例えば、tert−ブチルメチルマロナートを用いたアルキル化及びそれに続く加水分解及び脱炭酸）ための代替反応シークエンスがが公知であることが理解される。
【０１０２】
【化１５】
2010522706.tif 000021
【０１０３】
置換ベンジルアミノ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体Ｇ−２を、５位に脱離基を含む４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン誘導体（Ｇ−１）の縮合により調製することができる。例えば、５−ブロモ−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン［ＣＡＳＲＮ  ２２３５４−８０−９］を、触媒性パラジウム種の存在下でアミンＧ−３で処理することができる。（ヘテロ）アリール環上の脱離基の置換による第一級又は第二級アミンの導入を、Buchwald-Hartwigパラジウム触媒クロスカップリング手順により達成することができる（J. P. Wolfe and S. L. Buchwald J. Org. Chem 2000 65:1144-1157及びAcc. Chem. Res. 1998 31:805-818；J. P. Wolfe et al. J. Org. Chem. 2000 65:1158；J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37:2046-2067）。典型的な条件には、塩基、例えばナトリウムtert−ブトキシドの存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＣＳ２ＣＯ３、及び非プロトン溶媒が含まれる。典型的な脱離基には、ハロゲン及びトリフラートが含まれ、そして最適な脱離基は、正確な反応物に依存する。その全体を参照により本明細書に組み入れる、２００６年２月２日に公開されたJ. P. Dunn et al.の米国特許出願公開第２００６／００２５４６２号に記載されているように、Ｎ−アシルオキシメチル誘導体、Ｉ（Ｒ５＝ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ）（ここで、ｎは、２〜５である）を、トリアゾロンをホルムアルデヒドに曝露し、そして結果として生じたヒドロキシメチル誘導体をアシル化することにより調製することができる。
【０１０４】
本発明の化合物を、種々の経口投与剤形及び担体中で製剤化しうる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態でありうる。投与経路のうちとりわけ、連続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、口腔、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路で投与する場合に、本発明の化合物は有効である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整することができる、好適な１日投与計画を用いた経口である。
【０１０５】
本発明の化合物（単数又は複数）及びそれらの薬学的に使用可能な塩を、１つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬量の形態に置きうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は成分の存在下又は非存在下で、従来の比率の従来の成分から構成され得、そして単位投薬形態は、用いることが意図される１日投薬範囲に相応する、任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物を、錠剤又は充填済みカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液剤、又は経口使用のための充填済みカプセル剤として、又は直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための滅菌注射液の形態で用いてもよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（w/w）の活性化合物（単数又は複数）を含有する。「調製物」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固形及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者には、活性成分が標的器官又は組織及び所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる調製物に存在しうることが理解される。
【０１０６】
本明細書において使用する「賦形剤」という用語は、一般に安全、無毒で、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないわけではない、医薬組成物の調製において有用な化合物を指し、そしてこの用語には、獣医学用途及びヒトの薬学的用途に許容されうる賦形剤が含まれる。本発明の化合物を、単独で投与することができるが、一般に意図される投与経路及び標準的な薬学的慣習に関して選択された、１つ以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与する。
【０１０７】
「薬学的に許容されうる」物質は、一般に安全、無毒で、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないわけではない医薬組成物の調製において有用であり、この物質には、ヒトの薬学的用途に許容されうるものが含まれる。活性成分の「薬学的に許容されうる塩」形態はまた、非塩形態では不在であった活性成分に対する所望の薬物動態的性質を最初に付与し得、そして身体におけるその治療活性に関して活性成分の薬力学に正の影響さえ与えうる。化合物の「薬学的に許容されうる塩」という語句は、薬学的に許容され、そして親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と共に形成したか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成した酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられたか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位した場合に形成する塩が含まれる。薬学的に許容されうる塩への全ての参照には、同じ酸付加塩の、本明細書において定義するような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【０１０８】
固体形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香料、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入物質としても作用しうる１つ以上の物質でありうる。散剤において、担体は、一般に、微細分割された活性構成成分との混合物である微細分割された固体である。錠剤において、活性構成成分は、一般に、必要な結合能を有する担体とともに適切な比率で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂等が含まれるが、これらに限定されない。固体形態調製物は、活性構成成分に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解補助剤などを含有しうる。
【０１０９】
また、経口投与に適する液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用直前に液体形態調製物に変換することが意図された固体形態調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えば水性プロピレングリコール溶液中で調製しうるか、又は、レシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有しうる。水性液剤を、水に活性構成成分を溶解させ、適切な着色料、着香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤を、微細分割された活性構成成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘稠性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１１０】
本発明の化合物を、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してもよく、そしてアンプル、充填済みシリンジ、少量輸液中の単位用量剤形で、又は保存料が添加された多回用量容器中で提供してもよい。これらの組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤などの形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、それは、保存料、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化助剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、滅菌固体を無菌的単離により、又は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌で無発熱物質の水を用いた構成用の溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってもよい。
【０１１１】
本発明の化合物を、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして製剤化してもよい。軟膏剤及びクリーム剤を、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤を用いて製剤化してもよい。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化してもよく、そしてそれは一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色料もまた含有する。口内局所投与に適する製剤には、活性薬剤を香味基剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に含むロゼンジ；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含む口腔洗浄剤が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物を、坐剤としての投与用に製剤化してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ろうを最初に融解させ、そして例えば撹拌により活性構成成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を好適な大きさの鋳型に流し込み、冷却及び固化させる。
【０１１３】
本発明の化合物を、膣投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又は噴霧剤。
【０１１４】
本発明の化合物を、鼻腔内投与用に処方してもよい。液剤又は懸濁剤は、従来の手段により、例えば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。これらの製剤を、単回又は多回用量形態で提供してもよい。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、患者が液剤又は懸濁剤の適切な所定の容積を投与することにより達成されうる。噴射剤の場合、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプにより達成されうる。
【０１１５】
本発明の化合物を、特に呼吸器への、そして鼻腔内投与を含む、エアロゾル投与用に製剤化してもよい。この化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。このような粒子径は、当技術分野において公知の手段により、例えば微粒子化により得られうる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体などの適切な噴射剤を用いて加圧パック中で提供される。エアロゾルは、好適にはレシチンなどの界面活性剤もまた含有しうる。薬物の用量を、定量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中のその化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物を、例えば、ゼラチン、又はそこから吸入器により粉末を投与しうるブリスター包装の、例えばカプセル又はカートリッジ中の単位用量形態で提供してもよい。
【０１１６】
所望であれば、製剤を、活性成分の持続性又は制御放出投与に適合した腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物を、経皮又は皮下薬物送達デバイス中で製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の持続性放出が必要な場合、及び処置計画についての患者のコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、頻繁に、皮膚付着性固体支持体に結合される。目的の化合物を、透過増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と混合することもできる。持続性放出送達システムは、真皮下層に外科手術又は注射により皮下挿入される。真皮下移植物は、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を被包する。
【０１１７】
適切な製剤は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。製剤科学の当業者は、本発明の組成物を不安定にすることなしに、また、それらの治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路用に多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で、製剤を改変しうる。
【０１１８】
本発明の化合物を水中又は他のビヒクル中でより可溶性にするための、これらの化合物の改変を、例えば、十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である小さな改変（塩製剤、エステル化等）により容易に達成しうる。患者における最大の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与計画を改変することもまた十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である。
【０１１９】
本明細書において使用する「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量を、各々の特定の場合における個別の要件に適合させる。投与量は、処置しようとする疾患の重篤度、患者の年齢及び全身の健康状態、それを用いて患者が処置されている他の医薬、投与経路及び投与形態、並びに担当の医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて、広い範囲内で変動しうる。経口投与について、１日あたり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投与量が、単独療法及び／又は併用療法に適切なはずである。好ましい１日投与量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与について、投与量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇである。１日投与量は、単回投与量として、又は分割投与量で、典型的には１日あたり１〜５回の投薬で投与されうる。一般に、処置を、化合物の最適用量よりも低いより少ない投与量で開始する。その後、個別の患者に関して最適な効果が達成されるまで投与量を少しずつ増加させる。本明細書に記載された疾患の処置において、当業者は、過度の実験を行うことなしに、そして個人の知識、経験及び本出願の開示を頼りにして、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１２０】
参照実施例１
３−ヨードメチル−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｂ−５ｂ  −  スキームＢ）
工程１  ヒドロキシ酢酸エチル（９９．８ｇ；１．０５当量、９５％）及び４−メチル−３−チオセミカルバジド（９６．０ｇ；１．００当量、９７％）を、撹拌器及び還流冷却器を備えた２Ｌ反応器中で合わせた。反応物を撹拌し、そして一晩加熱還流した（４−メチル−３−チオセミカルバジドの内部温度は、この期間にわたって約１３０℃から９０℃に下がる）。反応器を蒸留用に設定し、蒸留を内部温度が１３０℃に達するまで続け、次に約１００℃に下がるまで還流下で維持した。再び、反応器を蒸留用に設定し、蒸留しながら１３０℃に加熱し、次に１時間還流用に設定した。最後に、反応器を再び蒸留用に設定し、水６００mLを加え、そして蒸留液を水と連続的に交換しながら蒸留を行い、残存するエタノールを除去した。溶液を６０℃に冷却し、そこで生成物の結晶化が始まった。スラリーを５℃に冷却し、濾過（「Ｃ」グレードのフィルターフリット）し、そして水で１度洗浄した。６０℃での真空乾燥により、９２．７ｇ（７０％）のＢ−３を得た。
【０１２１】
工程２及び３  ２Ｌ反応器中のＢ−３（９２．０ｇ）、トルエンスルホン酸メチル（１２９．７ｇ、１．１当量）及びＭｅＯＨ（１Ｌ）の溶液を、１５時間加熱還流した。蒸留液をＤＣＥと連続的に交換しながら、ＭｅＯＨを蒸留により完全に除去した。得られたＤＣＥ溶液に、塩化チオニル（４８．５mL、１．０５当量）を１バッチで加え、次にＴＥＡ ７２．５ｇ（１．１３当量）を２分間かけて撹拌しながら加えた。温度は５０℃に上がった。溶液が２９℃に冷却された時に、結晶が形成され始めた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１Ｌ）を、Ｈ２Ｏ（２００mL）と合わせ、そして１５分間かけて混合物に加えた。有機相を分離し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００mL）で洗浄した。元の水溶液をＤＣＥ（５００mL）で抽出し、次にこの抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００mL）で洗浄した。有機相を合わせ、活性炭（１５ｇ）で処理し、そして濾過した。濾液を真空蒸留によりその容積の１／３に濃縮し、次に内部温度が４３℃に達するまで、トルエンを連続的に加えて蒸留された溶媒を交換し、その時点で溶液から生成物が結晶化し始めた。蒸留を停止し、スラリーを６℃に冷却し、そして濾過（「Ｃ」グレードのフィルター）した。フィルターケークを、該ケークを完全に湿らせるために十分な氷冷トルエンのみで１度洗浄した。そのケークを乾燥させて、６９．６ｇ（２工程で６１．９％）のＢ−４を得た。
【０１２２】
工程４  Ｂ−４（６９．５ｇ）及びＨＣＯ２Ｈ（１００mL）の溶液を、４５℃に加熱した。溶液に、冷蔵した３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液（８９．３ｇ）を１バッチで加えた。室温の水浴を使用し、反応溶液を５０〜６０℃の間に２５分間維持した。さらに９５ｇの冷蔵した３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液を１バッチで加え、フラスコに加熱マントルを取り付け、そして必要な時はマントルを外しながら、５５〜６５℃で１時間維持した。得られた溶液に、水（５１０mL）を数分間かけて加え、結果的に反応生成物の結晶化が４９℃で始まり、そして３３℃に冷却した。スラリーを１０℃に冷却し、濾過（「Ｃ」グレードのフィルター）し、そして十分な水で洗浄し、残留Ｈ２Ｏ２を除去した（濾液のＮａＩテスト）。ケークを５０℃で乾燥させて、６５．４ｇ（７９．７％）のＢ−５ａを得た。
【０１２３】
工程５  Ｂ−５ａ（６５．３ｇ）とＮａＩ（５６．０ｇ、１．２当量）の混合物を、アセトン４５０mLに撹拌しながら溶解した。温度は３２℃に上がり、次に鎮静化した。約２２℃での２時間の後、反応は十分に完了した。反応スラリーを濾過（「Ｍ」グレードのフィルター）し、そしてケークをアセトンで２回洗浄した。フィルターフラスコを取りかえ、そしてアセトン濾液を保存した。次にケークを水（２００mL）で洗浄し、そして回収した。水性濾液を廃棄し、得られたケークと以前のアセトン濾液を合わせ、得られたスラリーを加熱して、蒸留液を水に交換しながらアセトンを蒸留した。温度が８４℃に達した時に、加熱を停止し、そして溶液を冷却し、結果的に反応生成物が結晶化した。スラリーを室温で濾過し、ケークを水で洗浄し、そして６０℃で乾燥させて、Ｂ−５ｂ（７６．４ｇ、８１．４％）を得た。
【０１２４】
参照実施例２
フェノール類
３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳＲＮ  ４７３９２３−９７−６）の調製
工程１  １００ml丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（Ｒ−３ａ、７．０ｇ、４０．６９mmol）及び無水ＤＭＦ（７５mL）を窒素流下で入れた。溶液に、ナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４４．７６mmol）を加え、そして得られた溶液をさらに室温で２４時間撹拌した。反応が完了した時に、１０％ ＨＣｌ水溶液を反応容器に滴下した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして順次、酸水溶液、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗固体を得て、それをヘキサン／アセトンから再結晶化させて、５．９ｇ（８６％）の５−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１２５】
工程２  ２５０mLフラスコに、５−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（７．０ｇ、４１．７６６mmol）及び２，４，６−コリジン（１００mL）を入れた。混合物を１７０℃に加熱し、ＬｉＩ（１６．７６ｇ、１２５．２９８mmol）を加え、そして反応混合物を４時間加熱した。Ｒ−３ｂが消費された時に、反応物を室温に冷まし、そして１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得て、それを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６．０ｇ（９４％）の３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１２６】
５−ヒドロキシ−イソフタロニトリル［ＣＡＳＲＮ  ７９３７０−７８−８］の調製
５−ヒドロキシ−イソフタロニトリルを、２００４年３月２５日公開のC.E.Mowbary et al., 国際公開第２００４０２４１４７号により手順１〜３において記載されているように調製した。
【０１２７】
３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノール［ＣＡＲＮ  ８７４９７４−８５−３］
工程１  １，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（ＣＡＳＲＮ  １４３５−５１−４）、ＭｅＯＮａ（１当量）及びＤＭＦの溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をＥｔ２Ｏと水に分配した。有機相を５％ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させて、１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼンを得た。
【０１２８】
工程２  −７８℃に冷却しそしてＡｒ雰囲気下に維持した１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン（６０ｇ、０．２２５６mol）及び無水Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、０．２４８２mol、ヘキサン中２．５M）を３０分間かけて滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物に、乾燥ＤＭＦ（１９mL、２４８．２mmol）を１５分間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、そして反応物を３０分間かけて−３０℃に温めた。反応容器を氷水浴中に置き、そして−１０℃に温めた。混合物をゆっくりと氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００mL）に加えた。有機層を分離し、そして水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて油状物を得、それを静置して凝固させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配（３〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０１２９】
工程３  ＤＭＦ（２mL）中の３−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１mmol）の溶液を、ＤＭＦ（１５mL）中のＺｎ（ＣＮ）２（０．７当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）（０．２当量）を含む丸底フラスコに加える。反応物をアルゴン雰囲気下、９０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固する。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして蒸発させる。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−ホルミル−５−メトキシ−ベンゾニトリルを得る。
【０１３０】
工程４  ＤＡＳＴ（２１．０４mL、５１９mmol）を、窒素下、NALGENE（登録商標）ボトル中に含まれた３−ホルミル−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１５．１ｇ、９４mmol）及びＤＣＭ（１００mL）の溶液に加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、そして混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物をゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。泡立ちが止まった後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、そして層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類勾配（０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離する２回のフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３−ジフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリルを白色の固体として得た。
【０１３１】
工程５  ３−ジフルオロメチル−５−メトキシ−ベンゾニトリルを、１２０℃に加熱した４８％水性ＨＢｒおよび氷ＨＯＡｃの溶液中で、脱メチル化が完了するまで脱メチル化した。揮発性溶媒の除去及び水とＤＣＭへの分配により、３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１３２】
３−ブロモ−５−シアノ−フェノール（ＣＡＳＲＮ  ７７０７１８−９２−８）の調製
工程１  ｎ−ＢｕＬｉ（２．６mLの１．６M溶液、１．１当量）を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃に冷却したＥｔ２Ｏ（２０mL）中の１，３−ジブロモ−５−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ、３．８mmol、ＣＡＳＲｅｇ  Ｎｏ．７４１３７−３６−３）の溶液にゆっくりと加えた。溶液を４５分間撹拌し、そしてＤＭＦをシリンジを介して加えた。溶液を室温にゆっくりと温め、飽和塩化アンモニウムに加え、そしてエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、０．８０ｇ（９８％）の１−ブロモ−３−ホルミル−ベンズアルデヒドを得た。
【０１３３】
工程２  １−ブロモ−３−ホルミル−ベンズアルデヒド（１２．０ｇ、５６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．４ｇ、５当量）、ＥｔＯＨ（１００mL）及びピリジン（１０mL）の溶液を、６５℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類と水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を蒸発させて、１２．４ｇ（９７％）のオキシムを得た。この物質を無水ジオキサン（１００mL）及びピリジン（２６mL、６当量）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（１５mL、２当量）を加え、そして混合物を室温に温めた。溶液を２日間撹拌し、そして６０℃に１時間温めた。混合物を室温に冷まし、氷水に注意深く加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を水、１M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、１０．４ｇ（９０％）の３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１３４】
工程３  無水コリジン（１００mL）を、３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（１０．４ｇ、４９mmol）及びＬｉＩ（１９．６ｇ、３当量）を含む乾燥フラスコに加えた。溶液を窒素下、１５０℃に一晩加熱し、室温に冷まし、そして氷冷１M ＨＣｌ溶液に注いだ。混合物を、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類溶液で抽出し、水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。減圧下での濃縮により８．７ｇ（８９％）の３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを得た。
【０１３５】
実施例１
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル；ギ酸塩（Ｉ−２；スキームＡ）
工程１  固体ＫＯｔＢｕ（９．７ｇ、１．０５当量）を、ＴＨＦ（３５０mL）中のＡ−１（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、１２．７ｇ、８３mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、そしてＡ−２（１０mL、１．０５当量）を加えた。溶液を室温に温め、そして２時間熟成させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして揮発性物質を蒸発させた。得られた固体のＭｅＯＨからの再結晶化によりＡ−３を得た。
【０１３６】
工程２  乾燥ＤＭＳＯ（１２５mL）に、ＮａＨ（５５％懸濁液３．６ｇ、２．１当量）を加え、そして得られた懸濁液を７０℃に３０分間加熱した。溶液を加熱浴からしばらく取り出し、そしてベンズアルドキシム（９．５ｇ、２当量）を滴下した。混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。濃厚な黄色の溶液を室温に冷まし、そしてＡ−３（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、１２．２ｇ、３９mmol）及びＤＭＳＯ（１００mL）の溶液を滴下した。混合物を反応溶液が均質になるまで加熱した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水に注いだ。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ａ−５を固体として得て、それをＭｅＯＨ（８．５ｇ、７０％）から再結晶化させることができた。
【０１３７】
工程３  アセトン中のＡ−５（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、０．４２ｇ、１．４mmol）及びＡ−６（０．４１ｇ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．２当量）を加え、そして反応混合物を６０℃に加熱した。２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ混合物に注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして濃縮した。物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０％〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４２ｇ（６５％）のＡ−７ａを得た。
【０１３８】
工程４  ＥｔＯＨ（７mL）及びＨ２Ｏ（７mL）中の電解Ｆｅ（０．１９ｇ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１８ｇ、５当量）及びＡ−７ａ（０．３２ｇ、０．６６mmol）の懸濁液を、５時間加熱還流した。反応混合物を、CELITE（登録商標）を通して濾過し、そしてケークをＤＣＭで洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、０．２００ｇ（６８％）のＡ−７ｂを明褐色の固体として得た。
【０１３９】
工程５  ジアゾ化及び塩素化を、ＣｕＢｒ２及びＬｉＢｒを、それぞれＣｕＣｌ２及びＬｉＣｌに置きかえた以外、実施例３の工程５に記載されたように行って、Ａ−７ｃ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル）を得た。
【０１４０】
工程６  無水酢酸（０．０５mL、１．８当量）を、ＨＯＡｃ（２mL）中のＡ−７ｃ（Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノ−フェニル、０．１３ｇ、０．２８mmol）の溶液に加え、そして溶液を１００℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．０１ｇ（９％）のＩ−２を得た。
【０１４１】
実施例２
３−クロロ−５−［５−クロロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−３）
アセトン（２mL）中の３−クロロ−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾニトリル（ＣＡＳＲＮ  ８９５５７２−２４−４、０．０７０ｇ、０．２５mmol）及びＡ−６（０．０７５ｇ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、１．２当量）を加え、そして溶液を３５℃に１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、所望のエーテルを得た。アルキル化からの生成物を、ＨＯＡｃ（２mL）に溶解し、無水酢酸約０．０６mLを加え、そして反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．０３ｇ（３０％）のＩ−３を得た。
【０１４２】
実施例３
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸を含む化合物（Ｉ−４）
工程１  ３−ジフルオロメチル−５−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリルを、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに置きかえた以外、実施例１の工程１に記載されたように調製した。
【０１４３】
工程２  丸底フラスコに、ＮａＨ（５５％懸濁液０．５５ｇ、２．１当量）及び乾燥ＤＭＳＯ（２０mL）を入れ、得られた懸濁液を７０℃に３０分間加熱した。溶液を加熱浴からしばらく取り出し、そしてベンズアルドキシム（１．５６ｇ、２当量）を滴下した。混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌した。濃厚な黄色の溶液を室温に冷まし、そしてＡ−３（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、２．１ｇ、６．４mmol）及びＤＭＳＯ（１０mL）の溶液を滴下した。混合物を反応溶液が均質になるまで加熱した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水に注いだ。水溶液をエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、２．１ｇ（１００％）のＡ−５を橙色の固体として得た。
【０１４４】
工程３  アセトン（６mL）中のＡ−５（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、０．５９ｇ）及びＡ−６（０．５５ｇ、１当量）の氷冷溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、３当量）を加えた。混合物を室温に温め、そして４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。単離した褐色の固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．５０ｇ（５５％）のＡ−７ａ（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル）を得た。
【０１４５】
工程４  電解鉄（０．４２ｇ、５当量）を、ＥｔＯＨ（４mL）及びＨ２Ｏ（３mL）中のＡ−７ａ（０．７５ｇ、１．５mmol、Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル）の溶液に加えた。溶液を１００℃で４時間加熱し、室温に冷まし、そしてCELITE（登録商標）を通して濾過した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０％〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．６ｇ（７１％）のＡ−７ｂを得た。
【０１４６】
工程５  丸底フラスコに、ＣｕＢｒ２（０．１６ｇ、１．２当量）、ＬｉＢｒ（０．１６ｇ、３当量）、tert−ＢｕＯＮＯ（０．０９mL、１．３当量）及びＭｅＣＮ（３mL）を入れ、そして溶液を６０℃に加熱した。ＭｅＣＮ（２mL）中のＡ−７ｂ（０．２８ｇ、０．６mmol、Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル）の溶液を滴下し、そして溶液を６時間撹拌した。混合物を冷却し、５％ ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜２％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２８ｇ（８８％）のＡ−７ｃ（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル）を得た。
【０１４７】
実施例１の工程６に記載されたように、５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ置換基のＩ−４への変換を行った。
【０１４８】
実施例４
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−５）
ジアゾ化及び塩素化を、ＣｕＢｒ２及びＬｉＢｒを、それぞれＣｕＣｌ２及びＬｉＣｌに置きかえた以外、実施例３の工程５に記載されたように行って、Ａ−７ｃ（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル）をＡ−７ｂから収率７０％で得た。
【０１４９】
工程６  Ａ−７ｃ（Ａｒ＝３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェニル、０．１６５ｇ、mmol）、ＨＯＡｃ（２mL）及び無水酢酸（０．１mL）の溶液を、１００℃に２日間加熱し、室温に冷まし、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．０２５ｇ（１７％）の３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−５）を得た。
【０１５０】
実施例５
５−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−７、スキームＤ）
工程１  −７８℃に冷却し、そしてＮ２雰囲気下に維持したＴＨＦ（５００mL）中のジ−イソ−プロピルアミン（１５０mL、１０８．３ｇ、１．０７mol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、１．００mol、ヘキサン類中１０M）を１５分間かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｄ−１ａ（４５mL、５２．１１０ｇ、０．４５７mol）及びクロロトリメチルシラン（１３０．０mL、１１１．２８ｇ、１．０２４mol）の混合物を、内部反応温度が−５０℃より低く維持される速度で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１M Ｈ２ＳＯ４を添加することにより反応を−７８℃でクエンチし、ＭＴＢＥで希釈し、そして混合物を固体ＮａＣｌで飽和させた。相を分離し、そして水相をＭＴＢＥ（３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、１１８ｇ（１００％）のＤ−１ｂを白色の固体として得た。
【０１５１】
工程２  氷浴で０℃冷却した純粋な（neat）臭素（７６．９mL、１．５０mol）に、内部温度を２０〜４５℃の間に維持しながら、固体Ｄ−１ｂ（１２６．２３ｇ、０．５００mol）を少しずつ加えた（注意：発熱性）。反応混合物を５８℃で２時間撹拌した。その期間のうちの１時間が経過した後、さらなる臭素（４５．４８ｇ）を加え、そして添加漏斗をシクロヘキサン（１０mL）ですすいだ。反応混合物を０℃に冷却し、そしてゆっくりと氷冷飽和ＮａＨＳＯ３溶液に注いだ。添加の後、得られた混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＭＴＢＥ（５００mL及び２００mL）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、１９１ｇのＤ−１ｃを得た。反応混合物を約６０mbarで蒸留し、１６１．５３ｇの無色の液体を得て、それを１１０℃で沸騰させ、そしてそれはモノブロモ誘導体を約１１％含んでいた。生成物を、バブルボールカラムを通して約５０mbarで再蒸留し、これにより沸点９３〜９４℃を有する１４１．３（７８．５％）のＤ−１ｃを得、それは純度＞９９．６％であった。
【０１５２】
工程３  イソ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの調製  −  ＬｉＣｌ（４．５６ｇ、１０７．６mmol）の試料を、高真空下、ヒートガンを用いて１０分間乾燥させた。乾燥固体に、イソ−ＰｒＭｇＣｌ（５３．８mL、１０７．６mmol、ＴＨＦ中の２M溶液）を、Ｎ２雰囲気下、２３℃で加え、そして得られた混合物を２３℃で３日間撹拌した。
【０１５３】
ＴＨＦ（５mL）中のＤ−１ｃ（１．２９mL、１０mmol）の溶液に、イソ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（５．５mL、１１mmol、ＴＨＦ中２．０M）を、反応温度を−３０℃より低く維持する速度で、−４０℃にて加えた。撹拌を−３５〜−３０℃で１時間続け、次に−７℃にさらに１時間温めた。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．００mL、１３mmol）を一度に加え（温度が−２３℃に上がった）、そして撹拌を−２５〜＋１５℃で３．５時間続けた。反応混合物を１M Ｈ２ＳＯ４及び氷に注ぎ、得られた混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、そしてＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．１７ｇ（９８％）のＤ−１ｄを白色の固体として得た。
【０１５４】
工程４  ブチロニトリル（７０mL）中のＮ，Ｎ’−ジ−tert−ブチル−５−ヒドロキシ−イソフタルアミド（１１．１１ｇ、３８．０mmol）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．８mmol）を加え、そして得られた混合物を窒素雰囲気下、８０oＣで７０分間加熱した。得られた混合物に、Ｄ−２ａ（８．０ｇ、３６．２mmol）を加え、そして撹拌を８０oＣで一晩続けた。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１３．８ｇ（７３．４％）のＤ−２ｂ（Ａｒ＝Ｎ，Ｎ’−ジ−tert−ブチル３，５−ジ−カルボキシアミド−フェニル）を淡黄色の固体として得た。
【０１５５】
工程５ａ  無水トリフルオロ酢酸（１．３mL、１２当量）及びＨ２Ｏ２（０．２４mL、２．５当量）を０℃で合わせ、そして２時間撹拌した。トリフルオロ過酢酸を含む混合物を、ＤＣＭ中の、工程４からの５−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ホルミル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ−tert−ブチル−イソフタルアミド（０．４ｇ、０．８１mmol）とリン酸カリウム（２．２ｇ、２０当量）の混合物に０℃で加え、そして反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、順次、重亜硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。ギ酸エステルを含む溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（４mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４３ｇ、３当量）の溶液を反応混合物に加え、そして５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ（水溶液）、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、０．３００ｇ（７５％）の５−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ−tert−ブチル−イソフタルアミド（Ｄ−２ｂ、Ａｒ＝３，５−ジ−tert−ブチル−ジカルボキシアミド−フェニル）を得た。
【０１５６】
工程５ｂ  ６０℃に加熱したＤ−２ｂ（Ａｒ＝３，５−ジ−tert−ブチル−ジカルボキシアミド−フェニル、０．３ｇ、０．６２４mmol）及びＭｅＣＮの溶液に、ＰＯＣｌ３（０．２９mL、５当量）を加えた。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、そしてＨ２Ｏを加えた。混合物を濾過し、粗物質を得て、次にそれをメタノールに溶解した。有機濾液を蒸発させて、０．０８０ｇ（３５％）のＤ−２ｂ（Ａｒ＝３，５−ジシアノ−フェニル）を得た。
【０１５７】
工程６及び７  Ｄ−２ｂ（Ａｒ＝３，５−ジシアノ−フェニル、８０mg、０．２４２mmol）、Ａ−６（０．０７ｇ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．７４ｇ、１．２当量）及びアセトンの混合物を、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水とＭｅＯＨ／ＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、粗物質を得て、それをＨＯＡｃ（１mL）及び無水酢酸（５滴）に溶解し、そして１１０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、水を加え、そして反応物を４５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして水で、次にＮａＨＣＯ３で、次にブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２により精製して、０．０２０ｇ（２工程で１９％）のＩ−７を得た。
【０１５８】
Ｉ−６を、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル及び４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドから調製した３−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリルを、５−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−ホルミル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ’−ジ−tert−ブチル−イソ−フタルアミドの代わりに使用した以外、同様に調製した。
【０１５９】
実施例６
３−クロロ−５−［３−エチル−２−フルオロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−８）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（０．０１４ｇ、０．１当量）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０３５mL、０．２当量）を含む溶液を、ＴＨＦ（０．３mL）中で０℃にて合わせ、そして３０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、そしてＩ−６（０．０８ｇ、０．１７６mmol）を加えた。ジエチル亜鉛（１．５当量の２M溶液）を滴下し、次に反応物を６０℃に６時間加熱した。反応物を冷却し、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を分析用ＨＰＬＣにより精製して、０.００５ｇ（７％）のＩ−８を得た。
【０１６０】
実施例７
３−クロロ−５−［５−クロロ−２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−ベンゾイル］−ベンゾニトリル（Ｉ−１）
【０１６１】
【化１６】
2010522706.tif 000022
【０１６２】
工程２  ０℃に冷却したＥｔＯＨ（５mL）とＨ２Ｏ（１mL）の混合物中の２０ｂ（０．５５ｇ）の溶液に、固体ＮａＢＨ４を一度に加えた。溶液を室温に温め、そして３０分間撹拌した。５％ ＨＣｌの溶液をゆっくりと加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。揮発性物質の蒸発により０．５５ｇ（９９％）の２２ａを得た。
【０１６３】
工程３  ＤＣＭ（６mL）中の２２ａ（０．５５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２mL）を室温で加えた。５時間の撹拌の後、揮発性物質を蒸発させ、そして除去した。残留物質をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。溶液をゆっくりと５％ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。揮発性物質の蒸発により中間体の酸を得て、それをＤＣＭ（２mL）とＭｅＯＨ（２mL）の混合物に溶解し、そして黄色が持続するまでトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン類中１．０M）の溶液を加えた。反応をＨＯＡｃでクエンチし、そして揮発性物質を蒸発させて、０．３９ｇ（７９％）の２２ｂを得た。
【０１６４】
工程４  ヒドラジン（０．２９mL、９当量）を、ＥｔＯＨ（１０mL）中の２２ｂ（０．３８ｇ、１．０mmol）の溶液に加えた。溶液を５分間加熱還流し、室温に冷まし、そして１時間撹拌した。揮発性反応物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、０．３８ｇ（１００％）の２２ｃを得た。
【０１６５】
工程５  イソシアン酸メチル（０．０７mL、１．０５当量）を、乾燥ＴＨＦ（５mL）中の２２ｃ（０．３８ｇ、１．０mmol）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして揮発性物質を除去した。物質を、ＴＨＦ及びＤＣＭを用いる粉砕により精製し、それにより０．４１ｇ（９３％）の２２ｄを得た。
【０１６６】
工程６  tert−ＢｕＯＨ（９mL）中の２２ｄ（０．４１ｇ、０．９７mmol）の溶液に、固体ＫＯ−tert−Ｂｕ（０．０１ｇ、０．１当量）を加え、そして溶液を２４時間加熱還流した。溶液を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．１２ｇ（３１％）の２４を得た。
【０１６７】
工程７  ＤＣＭ（３mL）中の２４（０．０７ｇ、０．１７mmol）の溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Dess Martin試薬、０．１１ｇ、１．５当量）を加えた。１時間後、ＳｉＯ２を反応混合物に加え、そして揮発性物質を除去した。ＳｉＯ２上に吸着した生成物をＳｉＯ２カラムに付し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（０％〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離して、０．０６２ｇ（８９％）のＩ−１を得た。
【０１６８】
実施例８
３−｛６−ブロモ−２−フルオロ−３−［２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−９）
【０１６９】
【化１７】
2010522706.tif 000023
【０１７０】
工程１  ０℃に冷却したＤＣＭ（８０mL）中の２６ａ（１０ｇ、２８mmol）の溶液に、ＰＢｒ３（８．３５ｇ、１．１当量）を加え、そして溶液を室温に温めた。２時間後、反応物をＮａＨＣＯ３にゆっくりと注ぎ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７．２５ｇ（６２％）の２６ｂを得た。
【０１７１】
工程２  ０℃に冷却したＴＨＦ（２０mL）中のジイソプロピルアミン（１．１８mL、１当量）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中の１．６M溶液５．４８mL、１当量）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、そしてtert−ＢｕＯＡｃ（１．１８mL、１当量）を加えた。溶液を３０分間熟成させ、−５０℃に温め、そしてＴＨＦ（１０mL）中の２６ｂ（３．６ｇ、８．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３．８ｇ（９６％）の２６ｃを黄色の油状物として得て、それをさらに精製することなしに使用した。
【０１７２】
実施例７の工程３〜６に記載されたように、エステル ２６ｃをトリアゾロンに変換した。工程７において、溶媒の蒸発により、０．０３６ｇ（６０％）のＩ−９を清澄な油状物として得、これはゆっくりと凝固した。
【０１７３】
実施例９
２−アミノ−３−メチル−酪酸３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルエステル、塩酸塩
【０１７４】
【化１８】
2010522706.tif 000024
【０１７５】
工程１及び２  Ｉ−９（４．３mmol）、ＭｅＯＨ（９０mL）及び３７％ ＣＨ２Ｏ水溶液（１８mL）の溶液を、加熱還流する。１．５時間後、溶液を窒素流下で冷却する。反応物を濃縮し、容積が約３０mLに減少した時に、固体が沈殿し、そして１０ｇの氷を加える。固体を濾過し、減圧下で５０℃にて一晩保存して、３０ａを得る。３０ａ（３．０５mmol）、ＤＭＦ（５mL）の溶液に、ＴＥＡ（０．２当量）及びＤＭＦ（１mL）の溶液、ならびにＮ−Ｂｏｃ−バリンＮ−カルボキシ無水物（ＣＡＳＲＮ  １４１４６８−５５−５、３．６６mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液を順次加える。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物を、ＭｅＯＨ／１％ ＴＥＡ含有ＭｅＯＨで展開する分取ＴＬＣにより精製して、３０ｂを得ることができる。
【０１７６】
工程３  Ｎ２雰囲気下で維持された３０ｂとＥｔ２Ｏの混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの溶液（３．５当量のＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ中の１M溶液）を加え、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固体を遠心分離機中で沈降させ、そして溶媒をデカントした。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回粉砕し、そして上清を廃棄した。固体を減圧下で乾燥させて、３０ｃを得た。
【０１７７】
工程４  コハク酸類似体を下記のように調製する。ヒドロキシメチル付加物３０ａ（３．０５mmol）、無水コハク酸（３．２mmol）、ＤＭＡＰ（２０mg、０．１５mmol）、ＮＭＭ（０．４０mL、３．７mmol）を、ＤＣＭ（３５mL）に溶解し、そして室温で２．５時間撹拌する。混合物を０．５M ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、勾配（２：１〜３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０．５％ ＨＯＡｃを含む３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離するＳｉＯ２のパッドを通す濾過により精製して、３０ｄを得る。
【０１７８】
実施例１０
３−ジフルオロメチル−５−［３−エチル−２−フルオロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−１５）
【０１７９】
【化１９】
2010522706.tif 000025
【０１８０】
工程１  ブチロニトリル（１５mL）中の３２（１ｇ、５．９mmol）及びＫ２ＣＯ３（０−９８ｇ、７．０４mmol）の溶液を、８０℃に加熱し、ブチロニトリル（８mL）中の３４（１．２５ｇ、１．２５mmol；ＣＡＳＲＮ  ６４４９８５−２４−０）の溶液を加え、そして加熱を一晩続けた。反応混合物を冷却し、そしてＨ２Ｏ（４０mL）とＥｔＯＡｃ（４０mL）に分配した。有機相をブラインで抽出し、そしてブライン層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗固体をＤＣＭ／ヘキサン（１：１）から再結晶化させて、１．２４ｇの３６ａを黄色の固体として得た：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０１８１】
工程２  ５０mLフラスコに、３６ａ（１．２４ｇ、３．３５mmol）、ＫＨ２ＰＯ４（９．１３ｇ、６７．１mmol）及びＤＣＭ（１５mL）を入れ、そして０°Ｃに冷却した。第２のフラスコに、（ＣＦ３ＣＯ）２（ＴＦＡＡ、４．７６mL、１０当量）を入れ、そしてＮ２雰囲気下で０°Ｃに冷却した。ＴＦＡＡにＨ２Ｏ２（０．４mL、２当量、Ｈ２Ｏ中３０％（wt/vol））を滴下した。得られたトリフルオロ過酢酸溶液を、アルデヒドを含む懸濁液に滴下し、そして得られた混合物を０°Ｃで１５分間、次に室温で４時間撹拌した。反応を５％ 重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチし、次にＤＣＭ（５０mL）を加えた。ＤＣＭ抽出物を分離し、そして５０％ ブラインで洗浄した。ブライン溶液をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物１．３９ｇを得、それは依然として少量の３６ａを含んでいた。油状物をＴＨＦ（１２mL）に溶解し、０°Ｃに冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４２０ｇ）及びＨ２Ｏ（３．７mL）の溶液を加え、そして得られた溶液を室温で３時間撹拌した。２％ ＨＣｌ（５mL）、Ｈ２Ｏ（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）の添加により、反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を分離し、そして水層をＤＣＭで２回抽出した（２×２５mL）。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化させて、５２０mgの３６ｂを白色の粉末として得た。母液を３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣによりさらに精製し、ＳｉＯ２から溶離した固体を再結晶化させて、さらに３１５mgの３６ｂを得た。
【０１８２】
工程３  乾燥アセトン（１０mL）中の３６ｂ（５８３mg、１．６３mmol）、３−ヨードメチル−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（４９０mg、１．６８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２７１mg、２mmol）の混合物を、６０℃に２時間加熱した。溶液を室温に冷まし、そしてＥｔＯＡｃ（５０mL）とＨ２Ｏ（５０mL）に分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出（２×４０mL）し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。回収した生成物を熱Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ／ヘキサン類（約１０／１／６）で粉砕して、７９６mgの３８ａを黄色の粉末として得た：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１及び５３３。
【０１８３】
工程４  オーブンで乾燥させたフラスコに、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィン）フェロセンＰｄ（ＩＩ）クロリドＤＣＭ錯体（１５．４mg）、乾燥ＴＨＦ（２mL）を入れ、そしてＡｒ雰囲気下で０°Ｃに冷却した。懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０２６mL、トルエン中の１．５M溶液）を加え、そして得られた溶液を０°Ｃで１０分間撹拌した。得られた溶液に、３８ａ（０．１ｇ、０．１９８mmol）及び乾燥ＴＨＦ（１．５mL）の溶液を加えた。得られた溶液を０°Ｃで５分間撹拌し、次にＥｔ２Ｚｎ（０．３５mL、トルエン中１．１M）を加え、そして得られた溶液を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）でクエンチし、次にＨ２Ｏ（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣにより精製し、溶離して、１３５mgの３８ｂを白色の固体として得た：ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１。
【０１８４】
工程５  ３８ｂ（１３５mg、０．２８１mmol）及び氷ＨＯＡｃ（２mL）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０５mL）を加え、そして得られた溶液を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そしてＥｔＯＡｃ（３０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）に分配した。二相性混合物を激しく撹拌し、そして分離した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する２つの分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレートで精製した。回収した生成物を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２  ＴＬＣプレートでさらに精製して、０．０３５ｇのＩ−１５を白色の粉末として得た：融点１６０〜１６１℃；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
【０１８５】
Ｉ−１４を、工程５に記載された手順を利用して３８ａの加水分解により調製した。
【０１８６】
実施例１１
３−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−エチル−ベンゾニトリル（Ｉ−１７）
【０１８７】
【化２０】
2010522706.tif 000026
【０１８８】
工程１ａ  乾燥ＴＨＦ（１００mL）中の１，３−ジブロモ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（４０ａ、２５ｇ、６７．１９mmol、ＣＡＳＲＮ  ９１５４１０−９３−４）の溶液に、イソ−プロピルマグネシウムクロリドの溶液（ＴＨＦ中２M）をＮ２雰囲気下、１５分間かけて滴下した。２．５時間の撹拌後、混合物を氷浴中で冷却し、そして乾燥ＤＭＦ（１６mL）でクエンチした。溶液を３０分間撹拌し、次に室温に温めた。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔ２Ｏに分配した。エーテル層を分離し、そしてブラインで洗浄した。水相をエーテルで抽出し、合わせたエーテル抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２１．７５ｇの４０ｂを得た。
【０１８９】
工程１ｂ  水（８７mL）中のＮａＨＣＯ３（５．８６ｇ、７０mmol）の溶液に、粉末ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８８ｇ、７０mmol）を加えた。上記の清澄な溶液を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４：１、１００mL）中の４０ｂ（２１．７ｇ、６７mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。物質を減圧下で濃縮し、揮発性成分の大部分を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、分液漏斗に移した。有機相を単離し、そしてブライン溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２４．３２ｇの４０ｃを得た。
【０１９０】
工程１ｃ  乾燥ジオキサン（２５０mL）中の４０ｃ（２４．３２ｇ、約６７mmol）の溶液に、ピリジン（３２．４mL）を加え、続いてＴＦＡＡ（１８．７mL）をゆっくりと滴下した。混合物をＮ２雰囲気下、４時間加熱し、次に室温に冷まし、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１６０mL）と０．５％ ＨＣｌ水溶液（１６０mL）に分配し、そして分液漏斗に移した。有機相を単離し、そしてブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせ、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を熱ＤＣＭ／ヘキサン類から結晶化させて、１７．３３ｇの４０ｄを得た。
【０１９１】
工程２  ４０ｄ（６ｇ、１８．８６mmol）、トリブチル−ビニルスズ（６mL、２０．７４mmol）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐ（２．１５ｇ、１．９mmol）及び乾燥トルエン（７０mL）の溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をAnalogix分取ＨＰＬＣカラム（Sf-40-ISOG）に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離し、４．７２８ｇの４４ａを明黄色の固体として得た。
【０１９２】
工程３  ４４ａ（４．７３ｇ、１７．８mmol）、アニソール（５mL）及びトルエン（２８mL）の溶液に、ＴＦＡ（１．８mL）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性成分を、６０℃に温めた浴を用いてロータリーエバポレーター（rotovap）で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に取り、そして生成物がゆっくりと沈殿した。生成物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、２．０４ｇの４４ｂを明黄色の粉末として得た：［Ｍ−Ｈ］＝１４４。
【０１９３】
工程４〜６を、実施例１０の工程１〜３と同様に実施して、４３を得た。
【０１９４】
工程７  ＥｔＯＨ（５mL）及びＴＨＦ（約６mL）中の４３（１５０mg、０．２９６mmol）、ＰｔＯ２（１０mL）の懸濁液を温めて、４３を溶解した。懸濁液をＨ２雰囲気（Ｈ２バルーン）下で１時間撹拌した。溶液を、CELITEパッドを通して濾過し、それをＭｅＯＨ／ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、０．１６１ｇの４５ａを明黄色の固体として得た。
【０１９５】
工程８を、実施例１０の工程５と同様の手順を使用して４５ａから調製し、Ｉ−１９を得た。分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３ＢｒＦについての計算値：Ｃ、５１．０２；Ｈ、３．６１；Ｎ、１２．５３。実測値：Ｃ、５０．８９；Ｈ、３．５９；Ｎ、１２．２７。
【０１９６】
Ｉ−１８を、実施例１０の工程４の手順を使用し、Ｅｔ２Ｚｎとのパラジウム触媒カップリングにより４５ａを４５ｂに変換し、そして実施例１０の工程５と同様の手順を使用して４５ｂを加水分解に付した以外、同様のシークエンスにより調製した。
【０１９７】
実施例１２
３−シクロプロピル−５−［３−エチル−２−フルオロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−１９）
【０１９８】
【化２１】
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【０１９９】
オレフィン ４６ａを、以前の実施例で記載された手順を使用して、４４ａ及び３４から調製した。
【０２００】
工程３  ４６ａ（６１１mg、１．７７mmol）、ＴＨＦ（２０mL）及びＥｔ２Ｏ（５mL）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０mg）を加え、そして得られた溶液を氷水浴中で冷却した。この溶液にＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ ３０〜４０mLを少量ずつ加え、そして得られた溶液を２５分間撹拌した。反応混合物を、CELITEパッドを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートでのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。ＳｉＯ２を溶離して、５００mgの４６ｂを黄色の粉末として得た。
【０２０１】
実施例１０の工程２〜５と同様の手順により、Baeyer-Villiger酸化、ギ酸エステルのけん化、トリアゾロニル側鎖の導入、及びメチルスルホニルの加水分解を実施して、Ｉ−１８を得た。
【０２０２】
実施例１３
３−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゾニトリル（Ｉ−２０）
【０２０３】
【化２２】
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【０２０４】
工程２  ５２ｂ（５．１４ｇ、１６mmol）、Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（３．７５mL、２４mmol）及び無水ＴＨＦ（７０mL）の溶液に、Ｂｕ４Ｎ＋ Ｆ−（１．６mL、ＴＨＦ中１．０M）を加え、そして得られた溶液を３．５時間撹拌した。２N ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを約２に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（８０mL）Ｈ２Ｏ（４０mL）及びブライン（６０mL）を加えた。ＥｔＯＡｃ相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×６０mL）。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２９％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するAnalogix ＨＰＬＣで精製し、それにより２．７４ｇの５４ａを黄色の油状物として得た：［Ｍ−Ｈ］−３８９及び３９１。
【０２０５】
工程３  ５４ａ（１．９８ｇ、５．０６mmol）及び無水ＴＨＦ（２０mL）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、純度９０％、１．５当量）を加え、そして得られた溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、そして一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０mL）及びブライン（８０mL）を加えた。ＥｔＯＡｃ相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２×５０mL）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、チオカルバマート２．９ｇを金色の油状物として得た。チオカルバマート（１．０ｇ、２．０mmol）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．７９mL、１．５当量）、ＡＩＢＮ（６６mg、０．２当量）及びトルエン（１２mL）の混合物を、８５℃で３時間加熱し、冷却し、そして揮発性成分を蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜９％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２  ＨＰＬＣにより精製して、０．３７５ｇの５４ｂを得た：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝３７５。
【０２０６】
工程４  フラスコに、５４ｂ（４．８９ｇ、１３．６９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９９７mg、０．６２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５８ｇ、０．１当量）及び無水ＤＭＦ（１８mL）を入れた。フラスコをＡｒでフラッシュし、８０℃に約１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そしてＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（約８０mL）中に取り、そして２M ＮＨ４ＯＨ（７０mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、順次、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し（２×７０mL）、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、乾燥カラムに付し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５％段階的勾配で５〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離することによってＳｉＯ２  ＨＰＬＣにより精製して、３３．３５ｇの５６ａを明黄色の固体として得た。
【０２０７】
実施例１０に記載された工程と同様にして、合成における残りの工程を実施した。
【０２０８】
実施例１４
３−［６−クロロ−２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１１）
【０２０９】
【化２３】
2010522706.tif 000029
【０２１０】
工程１  ５６（０．７５ｇ、４．９mmol）、５８（０．８６ｇ、４．９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３５mmol）及びＴＨＦ（１２mL）の溶液を、５０℃に加熱し、そしてＮ２雰囲気下で撹拌した。２時間後、さらに１当量のＫ２ＣＯ３を添加し、加熱を一晩続けた。２２時間後、過剰量のＫ２ＣＯ３を加え、そして温度を７０℃に上げた。３．５時間後、溶液を冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．２ｇの６０ａを得た。
【０２１１】
実施例１の工程２〜６に記載された手順にしたがって、Ｉ−１１の合成を完了させた。
【０２１２】
Ｉ−２１を、工程１において、５８を３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン［ＣＡＳＲＮ  ３８４７−５８−３］に置きかえた以外、同様に調製した。
【０２１３】
実施例１５
３−｛３−ブロモ−２−フルオロ−６−［２−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−フェノキシ｝−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１６）
【０２１４】
【化２４】
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【０２１５】
出発ジアリールエーテル ６４ａを、３２を３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに置きかえた以外、実施例１０の工程１で記載された手順を利用して調製した。
【０２１６】
工程１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１、３６mL）中の６４ａ（３．５ｇ、９．８７mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．７６５ｇ、２０．２３mmol）を加え、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、約２．５ｇの６４ｂを白色の固体として得た。
【０２１７】
工程２  ０℃に冷却したＤＣＭ中の６４ｂ（２．５ｇ、７．０１mmol）及びＴＥＡ（１．７mL、１２．２７mmol）の溶液に、塩化メシル（０．８１mL、１０．５２mmol）を加えた。４０分後、反応を５％ Ｈ２ＳＯ４（４０mL）でクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出し、抽出物を飽和ＫＢｒ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３．１ｇの６４ｃを得、それをさらに精製して使用した。
【０２１８】
工程３  ６４ｃ（３．０ｇ、６．８８１mmol）、ＬｉＢｒ（１．１９５ｇ、８６．８４mmol）及びＴＨＦの溶液を、１４０分間加熱還流し、室温に冷まし、そして不溶解固体を濾過により除去した。固体をＤＣＭ及びアセトンで洗浄し、合わせた濾液を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．８ｇの６４ｄを白色の固体として得た。
【０２１９】
工程４  ０℃に冷却したＮａＨ（０．２３ｇ、５．７１５mmol、６０％鉱油分散液）及びＤＭＦの懸濁液に、tert−ブチルエチルマロナート（０．３９４ｇ、２．０９６mmol）の溶液を加えた。溶液を室温に温めた。溶液を０℃に再冷却し、そして６４ｄ（０．８ｇ、１．９０５mmol）及びＤＭＦの溶液をゆっくりと加えた。溶液を室温で１．７５時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を順次、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．８７ｇの６６ａを得た。
【０２２０】
工程５  ０℃の６６ａ（０．８７ｇ）、ＴＦＡ（３mL）及びＤＣＭ（３．５mL）の溶液を室温に温め、次に７０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、そして揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３に注いだ。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を少量のＨ２Ｏ及びＤＭＦ（２mL）に溶解し、マイクロ波シンセサイザーで約３０分間１５０℃にて加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を高真空下に一晩置いた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．２００ｇの６６ｂを無色の油状物として得た。
【０２２１】
工程６  ＥｔＯＨ（１mL）中の６６ｂ（０．１１ｇ、０．２５８mmol）及びヒドラジン（０．０８１mL）の溶液を、７８℃に加熱した。３時間後、さらなるヒドラジン０．０５mLを加え、さらに２時間後、溶液を冷却し、揮発性成分を最初にロータリーエバポレーターで、次いで高真空下で除去した。ヒドラゾン ６８ａをさらに精製することなしに使用した。
【０２２２】
工程７  ＴＨＦ中の６８ａ（０．１ｇ、０．２４２mmol）及びＭｅＮＣＯ（０．００２ｇ、０．３６２mmol）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、蒸発させて、０．０１ｇの６８ｂを白色の固体として得て、それをさらに精製することなしに使用した。
【０２２３】
工程８  tert−ＢｕＯＨ中の６８ｂ（０．１ｇ、０．２１３mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（０．００８４ｇ、０．７５mmol）の溶液を、７５℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、冷５％ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そして得られた混合物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．０３０ｇのＩ−１６を白色の固体として得た。
【０２２４】
実施例１６
３−［２−ブロモ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニ（Ｉ−１２）
【０２２５】
【化２５】
2010522706.tif 000031
【０２２６】
工程１  ０℃に冷却した５６（７．０ｇ、４５．５８mmol）及びＴＨＦ（９５mL）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５４．７mL、５４．７mmol、ＴＨＦ中の１M溶液）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次に０℃に再冷却し、７０（７．２５ｇ、４５．５８mmol）及びＴＨＦ（８．６mL）の溶液を加え、得られた不均質な溶液を室温に温め、次に５０℃で２時間に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで粉砕して、１６．７５ｇの７２ａを白色の固体として得て、それをさらに精製することなしに使用した。
【０２２７】
工程２  ＤＭＳＯ（１００mL）中のＮａＨ（３．８ｇ、９５．７２mmol、６０％鉱油分散液）の懸濁液を、溶液が均質になるまで７０℃で加熱した。フラスコを油浴から取り外し、ベンズアルデヒドオキシム（１１．０ｇ、９１．１６４mmol）を加え、それにより黄色のペーストが形成され、そして得られた混合物を７０℃でさらに０．５時間温めた。溶液を再び０℃に冷却し、そして７２ａ（１３．３４ｇ、４５．５８mmol）及びＤＭＳＯ（１００mL）の溶液をカニューレを通して加えた。溶液を７０℃に１時間温め、その時点で黄色のペーストは溶解しており、そして反応は完了した。反応混合物を室温に冷まし、１M ＨＣｌに注いで、過剰量の塩基すべてをクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、黄色の固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、得られた固体を濾過により回収して、６．２０ｇ（２工程で４７％）の７２ｂを得た：ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝２８９。
【０２２８】
工程３  アセトン（５６mL）中の７２ｂ（３．２７ｇ、１１．２５mmol）、Ａ−６（３．３８７ｇ、１１．２５mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．４９mmol）の懸濁液を、６０℃で１１０分間加熱し、次に室温に冷ました。過剰量のＫ２ＣＯ３を濾過により除去し、残存する溶液を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、７４ａを黄色の油状物として得た。
【０２２９】
工程４  ＥｔＯＨ（５０mL）／Ｈ２Ｏ（１２mL）中の７４ａ（５．２ｇ、１１．２５mmol）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．４ｇ、４４．９９mmol）及び鉄粉（２．５ｇ、４４．９９２mmol）を加え、そして反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、CELITEパッドを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃですすいだ。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、緑色の油状物を得、これは高真空下で緑色の泡状物としての７４ｂ  ４．０８５ｇを形成した。
【０２３０】
工程５  ６０℃に温めたＣｕＢｒ２（１．７８ｇ、６．９１４mmol）、ＬｉＢｒ（１．８ｇ、２０．７４２mmol）及びＭｅＣＮ（１２mL）の溶液に、亜硝酸tert−ブチル（１．２ｇ、１２．１mmol）を加えた。黒色の反応混合物を６０℃で２５分間加熱した。７４ｂ（３ｇ、６．９１４mmol）及びＭｅＣＮ（１６mL）の溶液を加え、反応物を再び６０℃に７５分間加熱し、次に室温に冷まし、５％ ＨＢｒ水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃを加え、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（３〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２．３４８ｇ（６８％）の７４ｃを白色の泡状物として得た。
【０２３１】
工程６  ７４ｃ（０．３００ｇ、０．６０４mmol）、Ａｃ２Ｏ（０．１０２mL、１．０８７mmol）及びＨＯＡｃ（３mL）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１N ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ段階的勾配（３、４及び５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。回収した残留物をＴＨＦ（２mL）中に取り、０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ）の溶液を加えた。１時間撹拌しながら、溶液を室温に温め、１N ＨＣｌでクエンチし、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、０．０６５ｇのＩ−１２を得た。
【０２３２】
実施例１７
３−［２−ブロモ−５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１０）
Ｉ−１０を、下記のように、工程５での臭素化を類似の塩素化（実施例１６の工程７）に置きかえた以外、実施例１６においてＩ−１２に関して記載されたように調製した。
【０２３３】
工程７  ６０℃に温めたＣｕＣｌ２（０．１７８ｇ、１．３２mmol）、ＬｉＣｌ（０．０９８ｇ、２．３０５mmol）及びＭｅＣＮの溶液に、亜硝酸tert−ブチル７４ｂ（０．２０８ｇ、２．０１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２５分間加熱し、そして７４ｂ（０．５０ｇ、１．１５mmol）及びＭｅＣＮの溶液を加えた。溶液を再び６０℃に２時間加熱し、次に室温に冷まし、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（３〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．４２２ｇ（８１％）の７４ｄを橙色の泡状物として得た。
【０２３４】
工程６  ７４ｄ（０．４２２ｇ、０．９３１mmol）、Ａｃ２Ｏ（０．１５７mL、１．６７６mmol）及びＨＯＡｃの溶液を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そしてＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で注意深く洗浄し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、赤色の油状物を得た。回収した残留物をＴＨＦ（２mL）中に取り、０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ）の溶液を加えた。１時間撹拌しながら、溶液を室温に温めて、１N ＨＣｌでクエンチし、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、０．０９８５ｇのＩ−１０を得た。
【０２３５】
実施例１８
３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−１３）
【０２３６】
【化２６】
2010522706.tif 000032
【０２３７】
工程１  ０℃に冷却した５６（７．０ｇ、４５．５８mmol）及びＴＨＦ（９５mL）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（５４．７mL、５４．７mmol、ＴＨＦ中の１M 溶液）の溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次に０℃に再冷却し、７５（７．２５ｇ、４０．８mmol）及びＴＨＦ（１０mL）の溶液を加え、得られた不均質な混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粘性の黄色の油状物を得た。粗生成物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、６．２０３ｇ（４４％）の７６ａを得た。
【０２３８】
工程２〜５を実施例１６の工程２〜５の手順と同様にして実施して、最終的に７８ｃを得た。
【０２３９】
工程６  ７８ｃ（１ｇ、１．９３９mmol）及びＴＨＦ（６mL）の溶液に、順次、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１５８ｇ、０．１９４mmol）、ジエチル亜鉛（３．５３mL、３．８８mmol、トルエン中の１．１M溶液）及び２−ジメチルアミノ−エタノール（０．０３９mL、０．３８８mmol）を加え、そして反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ段階的勾配（３、５及び１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、０．７７９（８６％）の７８ｄを得た。
【０２４０】
工程２  ７８ｄ（０．７７９ｇ、１．６７６mmol）、無水酢酸（０．４７１mL、５．０mmol）及びＨＯＡｃ（４mL）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ相を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、Ｈ２Ｏ（１．５mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２１１ｇ）で室温にて１時間処理した。塩基性溶液を１N ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０：１０：１）の１：１溶液で展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートでさらに精製し、それにより０．１２９ｇのＩ−１３を得た。
【０２４１】
実施例１９
ＨＩＶ−１逆転写酵素アッセイ
ビオチン化プライマーオリゴヌクレオチド及びトリチウム化ｄＮＴＰ基質を使用して、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を測定した。ストレプトアビジンコートされたScintillation Proximity Assay（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham）上にビオチン化プライマー分子を捕捉することにより、新たに合成されたＤＮＡを定量化した。ポリメラーゼアッセイ基質の配列は：１８ｎｔ  ＤＮＡプライマー、５’−ビオチン／ＧＴＣ  ＣＣＴ  ＧＴＴ  ＣＧＧ  ＧＣＧ  ＣＣＡ−３’；４７ｎｔ  ＲＮＡテンプレート、５’−ＧＧＧ  ＵＣＵ  ＣＵＣ  ＵＧＧ  ＵＵＡ  ＧＡＣ  ＣＡＣ  ＵＣＵ  ＡＧＣ  ＡＧＵ  ＧＧＣ  ＧＣＣ  ＣＧＡ  ＡＣＡ  ＧＧＧ  ＡＣ−３’であった。ビオチン化ＤＮＡプライマーを、Integrated DNA Technologies Inc.から入手し、そしてＲＮＡテンプレートは、Dharmaconによって合成された。ＤＮＡポリメラーゼアッセイ（終容積５０μl）は、４５mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４５mM ＮａＣｌ、２．７mM Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２、０．０４５％（w/v）Triton X-100、０．９mM ＥＤＴＡ中に３２nMビオチン化ＤＮＡプライマー、６４nM ＲＮＡ基質、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ（各々５μM）、１０３nM ［３Ｈ］−ｄＡＴＰ（比活性＝２９μCi/mmol）を含有していた。反応物は、ＩＣ５０決定のために１００％ ＤＭＳＯ中に化合物の段階希釈物５μlを含有しており、そしてＤＭＳＯの終濃度は１０％であった。反応を、ＨＩＶ−ＲＴ酵素（終濃度１〜３nM）３０μlの添加により開始した。タンパク質濃度を、少なくとも３０分間のインキュベーションの間に直線的な産物形成をもたらすように調整した。３０℃で３０分間のインキュベーション後に、５０μlの２００mM ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）及び２mg/ml ＳＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Amersham、ＲＰＮＱ０００９、２０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００mM ＥＤＴＡ及び１％ ＢＳＡ中で再構成）の添加により反応をクエンチした。ビーズを一晩放置して沈降させ、そして96-well top counter-NXT（Packard）でＳＰＡのシグナルを計数した。GraphPadを使用したシグモイド回帰分析によりＩＣ５０値を得た。
【０２４２】
実施例２０
抗ウイルスアッセイ法：
Pauwels et al.（J. Virol. Methods 1988 20:309-321）の方法の適合物を使用して、抗ＨＩＶ抗ウイルス活性を評価した。この方法は、化合物が、ＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球様細胞（ＭＴ４細胞）を感染により仲介される細胞死から保護する能力に基づく。アッセイの終点を、培養物の細胞生存率が５０％保たれた化合物濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ５０）として計算した。培養物の細胞生存率を、可溶性の黄色の３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の取り込み、及び紫色の不溶性ホルマザン塩へのその還元により決定した。可溶化後に、分光光度法を用いて、ホルマザン産物の量を測定した。
【０２４３】
ＭＴ４細胞を対数期増殖にあるように調製し、そして合計２×１０６個の細胞を、細胞あたりのウイルスの感染多重度単位０．０００１で、全容積２００〜５００マイクロリットル中でＨＩＶのＨＸＢ２株に感染させた。細胞をウイルスと共に３７℃で１時間インキュベーションした後、ウイルスを除去した。次いで、細胞を０．０１Mリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．２）中で洗浄した後、試験化合物の段階希釈物との培養物中でのインキュベーションのために培地に再懸濁する。使用した培地は、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎児血清を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０（ＧＭ１０）であった。
【０２４４】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２mM溶液として調製した。次いで、４個の複製の、ＧＭ１０中の段階２倍希釈物を調製し、そして５０マイクロリットル量を６２５〜１．２２の最終ナノモル濃度範囲で９６ウェルプレートに入れた。次いで、５０マイクロリットルのＧＭ１０及び３．５×１０４個の感染細胞を各ウェルに加えた。細胞を含まない（ブランク）、未感染細胞（生存率１００％、４個の複製）を含む、及び化合物なしの感染細胞（全ウイルス介在性細胞死、４個の複製）を含む、対照培養物もまた調製した。次いで、これらの培養物を空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で５日間インキュベートした。
【０２４５】
５mg/mL ＭＴＴの新鮮溶液を、０．０１Mリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．２）中で調製し、そして２０マイクロリットルを各培養物に添加した。前記と同様に、培養物をさらに２時間インキュベートした。次いで、ピペットで吸入排出することにより、これらの培養物を酸性化イソプロパノール中のTriton X-100（濃ＨＣｌのイソプロパノール中の１：２５０混合物中の１０％（v/v）Triton X-100）１７０マイクロリットルと混合した。さらに混合することによりホルマザン沈着物が完全に可溶化させたときに、培養物の吸光度（ＯＤ）を波長５４０nm及び６９０nmで測定した（ウェル間のアーチファクトのためのブランクとして６９０nmの読み取り値を使用した）。次いで、処理された各培養物についての％防御を次式から計算した：
【数１】
2010522706.tif 000033
【０２４６】
ＩＣ５０を、％防御対ｌｏｇ１０薬物濃度のグラフプロットから得ることができる。代表的化合物についてのＩＣ５０のデータを表ＩＩに列挙する。
【０２４７】
【表２】
2010522706.tif 000034
【０２４８】
実施例２１
いくつかの経路を介した投与のための主題化合物の医薬組成物を、本実施例に記載するように調製した。
【０２４９】
【表３】
2010522706.tif 000035
【０２５０】
成分を混合し、そして各々約１００mgを含むカプセルに分配する；カプセル１個は全１日投与量に近い。
【０２５１】
【表４】
2010522706.tif 000036
【０２５２】
成分を合わせ、そしてメタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、製剤を乾燥させ、そして適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）を形成させる。
【０２５３】
【表５】
2010522706.tif 000037
【０２５４】
成分を混合し、経口投与用懸濁剤を形成させる。
【０２５５】
その特定の形態で、又は開示された機能を実行するための手段、又は開示された結果を達成するための方法若しくはプロセスに関して（適切であれば）表現された前述の説明又は以下の特許請求の範囲に開示された特徴を、個別に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で本発明を実現するために利用しうる。
【０２５６】
明確さ及び理解の目的で、上記の発明を例示及び実施例により幾分詳細に説明した。変更及び改変を、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施しうることは当業者に明らかである。それゆえ、上記説明は限定ではなく、例示を意図することを理解すべきである。それゆえ、本発明の範囲は、上記説明を参照してではなく、以下の添付の特許請求の範囲を、特許請求の範囲によってそれに権利が与えられる等価物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。
【０２５７】
本明細書において参照された特許、公開された出願、及び科学文献は当業者の知識を確立し、そして各々を具体的かつ個別に参照により組み入れると示すのと同程度にその全体を参照により本明細書に組み入れる。本明細書に引用される任意の参照と本明細書の具体的な教示の間の任意の相反は、後者を支持して解決される。同様に、語又は語句の当技術分野で理解された定義と、本明細書で具体的に教示された語又は語句の定義の間の任意の相反は、後者を支持して解決される。
【国際調査報告】
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