(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の流体薬剤を収容した第１のリザーバと、流体を収容した第２のリザーバと、前記第１のリザーバおよび前記第２のリザーバに接続され、前記第１の流体薬剤がそれを通して放出される流体素子と、制御部とを備える医療用デバイスから、少なくとも１つの流体薬剤を送達するための前記医療用デバイスの作動方法であって、
前記制御部が、放出されるべき前記第１の流体薬剤の所望の用量に関する情報を受け取る工程と、
前記制御部が、前記流体素子の内容物に関する情報に少なくとも部分的に基づいて、前記所望の用量を、前記第１のリザーバから放出されるべき調節された用量に調節する工程と、
前記調節された用量が前記第１のリザーバから前記流体素子を通して放出される工程とを含む、上記方法。
【請求項２】
前記第２のリザーバから前記流体の補助的用量が放出される工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記制御部が、放出前の前記流体素子の前記内容物に関する前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前記第２のリザーバからの前記流体の前記補助的用量を調節する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前記第１のリザーバおよび／または前記第２のリザーバからの過去の放出に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前回のプライミングおよびそれに続く放出に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前回の放出以降の経過時間に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前記医療用デバイスの温度に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前記医療用デバイスの移動に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前記第１の流体薬剤および／または前記流体の性質に少なくとも部分的に基づく、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記制御部が、ルックアップ・テーブルに少なくとも部分的に基づいて前記流体素子の前記内容物に関する前記情報を決定する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記制御部が、計算に少なくとも部分的に基づいて前記流体素子の前記内容物に関する前記情報を決定する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１のリザーバの前記薬剤および前記第２のリザーバの前記流体は次々に放出される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２のリザーバ内の前記流体は、前記第１の流体薬剤および第２の薬剤の混合物を含有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
第１の流体薬剤（３２、９２）を収容した第１のリザーバ（１４、９０）、および流体（３４、１０２）を収容した第２のリザーバ（１６、１００）と、
前記第１のリザーバ（１４、９０）および前記第２のリザーバ（１６、１００）に接続され、前記第１の流体薬剤がそれを通して放出される流体素子（１８）と、
制御部とを備え、
ここで、前記制御部は、放出されるべき前記第１の流体薬剤の所望の用量に関する情報を受信するように構成され、
前記制御部はさらに、前記流体素子（１８）の内容物に関する情報（６）に少なくとも部分的に基づいて、前記第１のリザーバから放出されるべき前記所望の用量を、調節された用量に調節するように構成され、
前記第１のリザーバ（１４、９０）および前記流体素子（１８）は、調節された用量を放出するように構成される、医療用デバイス。
【請求項１５】
前記医療用デバイス（１２、４０）は、可搬型の医療用デバイスである、請求項１４に記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
前記可搬型の医療用デバイスは、インスリンを注射するためのペン（４０）、または薬物注入ポンプである、請求項１５に記載の医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用デバイスから少なくとも１つの流体薬剤を送達する方法に関する。本発明はまた、医療用デバイスに関する。特に、本発明は、少なくとも２つの薬作用物質を別個のリザーバから送達するための方法および医療用デバイスに関する。かかる薬作用物質は、第１および第２の薬剤を含んでもよい。医療用デバイスは、薬作用物質を自動的に、またはユーザによって手動で送達するための、用量設定メカニズムを含む。
【０００２】
医療用デバイスは、注射器、たとえば手持ち型の注射器、特にペン型注射器、すなわち、医薬品を１つまたはそれ以上の複数回用量カートリッジから注射することによって投与する種類の注射器であり得る。特に、本発明は、ユーザが用量を設定することができる注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、独立した薬作用物質（単一の薬物化合物）または予混合した薬作用物質（共製剤した（co-formulated）複数の薬物化合物）をそれぞれ収容した、２つ以上の複数回用量リザーバ、容器、またはパッケージに収容されてもよい。
【０００４】
特定の疾病状態は、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療を要する。薬物化合物によっては、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達する必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましい場合であって、ただし、安定性、治療効果の低下、および毒性などであるがそれらに限定されない理由から、単一の製剤では不可能である場合に特に有効である。
【０００５】
たとえば、場合によっては、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体（第２の薬物または二次薬剤とも呼ばれることがある）などのグルカゴン様ペプチド１と併せて、長時間作用型インスリン（第１のまたは一次薬剤とも呼ばれることがある）を用いて、糖尿病患者を治療するのに有益なことがある。
【０００６】
したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作を伴うことなくユーザが簡単に行える、単一の注射または送達工程で２つ以上の薬剤を送達するためのデバイスを提供することが求められている。提案される薬物送達デバイスは、２つ以上の活性薬作用物質に対して別個の貯蔵容器またはカートリッジ保持器を提供する。次に、これらの活性薬作用物質は、単一の送達手順の間に組み合わされ、かつ／または患者に送達される。これらの活性作用物質は組合せ用量で共に投与されてもよく、あるいは、これらの活性作用物質は、連続的な形で次々に組み合わされてもよい。
【０００７】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の量を変動させる機会を可能にする。たとえば、ある流体の量を、注射デバイスの性質を変更する（たとえば、ユーザ可変の用量を設定する、またはデバイスの「固定」用量を変更する）ことによって変動させることができる。第２の薬剤の量は、各可変要素が異なる体積および／または濃度の第２の活性作用物質を収容する、様々な補助薬物収容パッケージを製造することによって変更することができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは単一の投薬インターフェースを有してもよい。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を収容する、薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成されてもよい。薬物投薬インターフェースは、２つ以上の薬剤がシステムを出て、患者に送達されることを可能にする、一種の出口であることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せは、両頭針アセンブリを介して身体に送達することができる。これは、ユーザの観点からすると、標準的な針アセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスに厳密に適合する形で薬物送達を実現する、組合せ薬物注射システムを提供する。１つの可能な送達手順は次の工程を伴ってもよい：
１．投薬インターフェースを電気機械的注射デバイスの遠位端に付着させる。投薬インターフェースは、第１および第２の近位針を備える。第１および第２の針はそれぞれ、一次化合物を収容した第１のリザーバおよび二次化合物を収容した第２のリザーバを穿孔する。
２．両頭針アセンブリなどの用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に付着させる。このようにして、針アセンブリの近位端は一次化合物および二次化合物の両方と流体連通している。
３．たとえば、グラフィカル・ユーザ・インターフェース（ＧＵＩ）を介して、注射デバイスからの一次化合物の所望の用量をダイヤル・アップ／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御の制御部は、二次化合物の用量を決定または計算してもよく、好ましくは、以前に格納した治療用量プロファイルに基づいてこの第２の用量を決定または計算してもよい。この計算された薬剤の組合せは、次に、ユーザによって注射される。治療用量プロファイルはユーザ選択可能であってもよい。あるいは、ユーザは、二次化合物の所望の用量をダイヤルまたは設定することができる。
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスは準備済みの状態（armed condition）におかれてもよい。任意の準備済みの状態は、制御パネル上の「ＯＫ」または「準備（Arm）」ボタンを押し、かつ／または保持することによって実現されてもよい。準備済みの状態は、組合せ用量を投薬するのにデバイスを使用することができる、所定の期間にわたって提供されてもよい。
６．次に、ユーザは、用量ディスペンサ（たとえば、両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入または適用する。一次化合物および二次化合物（ならびに潜在的に第３の薬剤）の組合せの用量は、注射ユーザ・インターフェース（たとえば、注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤は、１つの注射針または用量ディスペンサを介して、および１つの注射工程で送達されてもよい。このことは、２つの別個の注射液を投与するのに比べてユーザ工程が低減されるという点で、便利な利益をユーザにもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上述したように、異なるリザーバ、特に第１および第２のリザーバは、２つの薬剤の流路を組み合わせ、最終的に共通の出口を介して異なる薬剤または薬作用物質を投薬するために、通常、流体チャネル、弁、および流体チャンバなどの流体素子によって接続される。これは特に望ましいが、その理由として、薬剤が針を介してユーザの皮下に注射される場合、１つを超える薬剤または薬作用物質を注射することができるために単一の針のみが必要である。
【００１２】
一方では、投薬された薬剤または流体のうちある量が、リザーバに付着された流体素子中に残ってしまうことは事実上不可避であり、そのことが薬剤の浪費をもたらすことがある。他方では、流体素子に流体が充填されたままにすることで、たとえば、空気がユーザの皮膚内へと分配されることが回避されるはずなので、それが望ましいことがある。しかし、システムを完全に洗い流し、所定の状態に流体的に設定するのに十分な量をユーザがプライミング（prime）しない限り、流体素子内に残っている薬剤は、薬剤の所望の投薬量の精度に悪影響を及ぼす。当然ながら、リザーバと実際の注射部位との間における流体素子の容積を低減することが可能であるが、たとえば設計によって規定される限界がある。
【００１３】
また、一方または他方の薬剤を用いて流体素子を洗い流すかまたはすすぐことが可能であってもよいが、このことによって薬剤の望ましくない浪費がもたらされる。
【００１４】
上記に照らして、本発明は、用量精度を改善するという技術的問題に直面している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
技術的問題は、第１の流体薬剤を収容した第１のリザーバと、流体を収容した第２のリザーバと、前記第１のリザーバおよび前記第２のリザーバに接続された流体素子とを備える医療用デバイスから、少なくとも１つの流体薬剤を送達する方法によって解決される。方法は、放出すべき前記第１の流体薬剤の所望の用量に関する情報を受信する工程と、流体素子の内容物に関する情報に少なくとも部分的に基づいて、前記第１のリザーバから放出される前記用量を調節する工程と、調節された用量を第１のリザーバから流体素子を通して放出する工程とを含む。それに加えて、たとえば第１の流体薬剤の用量を放出した後に、前記第２のリザーバからの前記流体の補助的用量を放出することができる。前記流体の補助的用量は固定用量であってもよく、または前記流体の補助的用量は同様に調節されてもよい。前記流体の前記補助的用量の調節は、第１の薬剤の用量を調節する際と同じ情報に、すなわち流体素子の内容物に関する情報に、少なくとも部分的に基づいていてもよい。用量の調節は、放出プロセスの前またはその間に行うことができる。
【００１６】
流体素子の内容物に関する情報に基づいて放出される用量を調節することによって、流体素子中の残りの流体薬剤について送達プロセス中に考慮して、結果としてより高い用量精度をもたらすことができる。さらに、流体素子のすすぎまたは洗い流しが不要なことで、医療用デバイスが方法を行う際の薬剤および電力が削減される。後者は、特に、電力量が制限される可搬型のデバイスの場合に、または特に高価な製剤の場合に有利である。
【００１７】
ユーザまたはデバイスが送達しようとする用量は、ユーザによって手動で設定されるか、またはたとえばデバイスによって提供または計算することができる。所望の用量に関する情報は、投与すべき薬物の量の基準に関連する特定の単位数など、特定の命令であってもよい。調節がない場合、適正な量の薬剤が１つまたはそれ以上のリザーバから放出されるとしても、用量がその中に、およびそこを通して放出される流体素子の内容物の影響により、最終的にユーザに送達される実際の投薬量は放出された量とは異なってしまう。調節によってこの影響は相殺される。
【００１８】
調節は、好ましくは、たとえば、制御部などの論理部、マイクロプロセッサ、またはその他の実行用ソフトウェアによって行われる。送達される所望の用量は、ユーザによって入力することができ、それが次に、制御部などの応答部によって受信されてもよい。その結果、第１および／または第２のリザーバの薬剤の合致する量が放出される前に、流体素子の内容物に関する情報が考慮に入れられ、必要であれば、適正量または調節された用量が第１および／または第２のリザーバから放出される。
【００１９】
放出は、ばねなどの機械的手段を介して、または、たとえば調節された用量をそれに対応する栓の機械的移動に変換する電気機械的デバイスによって行われてもよい。
【００２０】
流体素子の内容物に関する情報は、たとえば、内容物の組成、または流体素子内の単一の構成要素の分配もしくは均質性、または流体のさらなる性質を意味するものと理解される。この内容物は、たとえばセンサによって測定されてもよいが、好ましくは、特定の変数、または１つもしくはそれ以上の過去の投薬量など、デバイスの履歴に基づいて、計算または推定される。
【００２１】
流体素子という用語は、流体システムの任意の種類の一般的な素子を意味するものと理解される。かかる流体素子は、たとえば、流体チャネル、導管、チューブ、弁もしくは弁システム、または弁の前もしくは後に形成する異なるタイプの流体チャンバを含んでもよい。
【００２２】
第２のリザーバ内の流体は、第１の流体薬剤を希釈するのに使用されてもよい。しかし、第２のリザーバ内の流体は第２の薬剤も含んでもよい。第１および第２の薬剤は好ましくは異なる。それは、それらが活性作用物質の点で異なってもよく、またはたとえば、異なる濃度で同じ活性作用物質を含んでもよいことを意味する。
【００２３】
第１および第２の薬剤が、特に次々に投与されるのが、一方の薬剤の用量を減少させるとともに他方の薬剤の用量を増加させた場合に、放出される用量を調節するために特に有利なことがある。
【００２４】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、第１のリザーバおよび／または第２のリザーバからの過去の放出に少なくとも部分的に基づいてもよい。
【００２５】
過去の放出、または１つもしくはそれ以上の過去の放出に関する情報が使用される場合、ほとんど労力を要さずに、１つまたはそれ以上の流体素子の内容物の良好な近似を提供することができる。この近似は、たとえば、計算によって提供することができ、または、流体素子の内容物に関する関連情報を過去の放出と直接関連付ける、ルックアップ・テーブルの形態の格納データによって提供することができる。第１のリザーバおよび／または第２のリザーバからの過去の放出は、特に、ユーザに対する過去の薬物送達による。
【００２６】
特に、直前の放出は流体素子の内容物に対する大きな影響を有する。したがって、多くの場合、直前の放出のみを考慮するのが十分なことがある。このようにして複雑な計算を回避することができる。
【００２７】
この目的のために、過去の送達または放出に関する情報を、たとえばメモリ部に保存することができる。しかし、流体素子の決定された内容物に関する関連情報を、過去の送達に関する情報の代わりに、またはそれと共に保存することも可能である。
【００２８】
流体素子の内容物に関する情報を決定するために、第１のリザーバおよび／または第２のリザーバからの少なくとも１つの過去の放出に関する情報以外にも依存することが可能である。前記流体素子の前記内容物に関する情報は、医療用デバイスの温度、医療用デバイスの移動、流体または第１の流体薬剤の性質（たとえば、粘性）、または単一の送達の間の時間など、さらなる変数またはインジケータに少なくとも部分的に基づくこともできる。したがって、流体素子の内容物に関する情報をより精密に決定することができる。
【００２９】
前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前回のプライミングおよびそれに続く放出に少なくとも部分的に基づくこともできる。
【００３０】
プライミングは、一般に、少量の液体が流体素子を通して医療用デバイスの外に放出されるように、少量のみ（たとえば、平均用量の１０分の１のみ）の薬剤を第１および／または第２のリザーバから放出することと理解される。このようにして、ユーザは、たとえば、医療用デバイスが作動しており、かつ流体素子が閉塞していないことを確認することができる。それに加えて、たとえば、流体素子に空気ではなく薬剤が十分に充填されていることを確認することができる。したがって、多くのユーザは時々、またはさらには毎回の投与前にこのプライミングを使用する。
【００３１】
医療用デバイスをプライミングすることの効果は、第１のリザーバから、および／または第２のリザーバから放出される用量を調節するために利用することができるが、それは、プライミング・プロセス後に流体素子の内容物が既知の状態に少なくとも近似的にリセットされ、それに関する情報を、たとえば、医療用デバイスに保存することができるためである。したがって、プライミングよりも前の、たとえば過去の放出後のデバイスの履歴、デバイスの温度または移動は、次の送達における用量精度を損なうことなく、無視できるものである。プライミング動作が送達の直前に行われる場合、過去の放出をそれ以上考慮に入れる必要はない。
【００３２】
医療用デバイスが最初にプライミングされるのか否か、たとえば、流体素子を備える投薬インターフェースが交換された後かまたはリザーバを備えるカートリッジが交換された後か、またはユーザ命令によってデバイスが複数回プライミングされるか否かに応じて、プライミングの異なるモードも存在することがある。これらのプライミングの異なるモードは、用量送達の間、計上することができる。
【００３３】
さらに、前記流体素子の前記内容物に関する情報は、前回の放出以降の経過時間に少なくとも部分的に基づくが、それは、拡散プロセスが時間依存性であり、拡散量が流体素子の内容物に対する影響を負うためである。
【００３４】
前回の放出以降に経過した時間を考慮に入れることによって、用量精度のさらなる改善を実現することができる。流体素子を通して案内される第１および第２の薬剤は、たとえばフロー速度およびチャネルの幾何学形状によってそれ自体が決まる固有のフロー乱流効果によって、必ずしも流体素子内で均等にまたは均質に分布せず、流体素子の内容物が不均質になる。これは特に、第１および第２の薬剤が次々にリザーバから放出されるときに該当する。この場合、最後に放出された薬剤は、最初に放出された薬剤を部分的に押し出す。たとえば、最初に放出された薬剤の残りの量は、たとえば、角部および境界範囲に集中する。したがって、用量送達がそのわずかに後で行われる場合、続いて送達される用量中において、最初に放出された薬剤の用量がほんのわずかに高くなり、調節する必要がある。しかし、後に続く用量送達までに相当量の時間がある場合、拡散プロセスまたは医療用デバイスの移動により、最初に放出された薬剤と二番目に放出された薬剤とが混ざり始める。したがって、流体素子内に、より均質の分布が存在する。したがって、経過時間がより短い場合のシナリオに比べて、後に続く用量送達において最初に放出される薬剤の用量が高くなり、調節する必要がある。
【００３５】
この目的のために、医療用デバイスは、関連する時間間隔を測定するタイマを備えてもよい。また、流体素子の内容物に関する情報を決定するために、前回の放出以降の経過時間を考慮に入れるだけでなく、この実施形態を本発明による方法の他の実施形態と組み合わせることも可能である。
【００３６】
別の実施形態によれば、前記流体素子の前記内容物に関する情報は、医療用デバイスの温度に少なくとも部分的に基づく。このようにして、用量精度のさらなる改善が実現される。温度は、たとえば、拡散が行われる速度に影響する。したがって、流体素子中の内容物の成分の分布は、中でも特に、温度の関数として変更されている。医療用デバイスは、たとえばデバイス内または流体薬剤中に、温度を測定するための温度センサを備えることができる。温度プロファイルは継続的に記録および／または保存されてもよい。しかし、たとえば、平均温度を判断することも可能である。さらに、この実施形態を他の実施形態と組み合わせて、投薬の精度をさらに改善することが可能である。
【００３７】
医療用デバイスの移動を考慮に入れて流体素子の内容物を判断すると、用量の精度をさらに向上させることができる。温度上昇と同様に、デバイスの広範囲な移動は主として流体素子の内容物の混合を促進する。したがって、放出される用量の調節はかかる移動に依存する。この目的のために、医療用デバイスは、加速度計センサなどの運動検出部を備えることができる。このようにして、振とうおよび撹拌を、放出されるべき用量の調節に関して考慮に入れることができる。また、流体素子の内容物の混合を促進するために、流体部材の内部にボールなどの撹拌部材を提供することが可能である。このようにして、混合の加速を人為的に提供して、温度などの環境上の影響に起因する、混合プロセスで起こり得る変動を排除することができる。これによって、流体素子の内容物に関する情報が改善され、放出されるべき用量の調節も改善されるので、用量精度がさらに改善される。
【００３８】
さらに、本発明による方法のこの実施形態を他の実施形態と組み合わせて、投薬の精度をさらに改善することが可能である。
【００３９】
別の実施形態によれば、前記流体素子の前記内容物に関する情報は、流体および／または流体薬剤の１つもしくはそれ以上の性質に少なくとも部分的に基づく。流体素子の内容物をより精密に決定することができるので、このようにして用量精度のさらなる改善を実現することができる。かかる性質は、たとえば、流体薬剤の粘性または固有の拡散特性である。本発明による方法のこの実施形態を他の実施形態と組み合わせて、投薬の精度をさらに改善することが可能である。
【００４０】
本発明による方法の別の実施形態によれば、流体素子の内容物は、ルックアップ・テーブルに少なくとも部分的に基づいて決定される。ルックアップ・テーブルを提供することによって、医療用デバイス自体による複雑な計算を行う必要がなくなり、同様のまたは類似の計算を繰り返し行う必要がなくなる。特に、拡散プロセスを計算するために必要とされる微分方程式を解くのには、多くの時間および電力を消費する。ルックアップ・テーブルは、たとえば、流体素子の特定の内容物に関する情報を制御部に提供し、制御部は続いて、第１および／または第２のリザーバから放出されるべき用量を、所望の用量が送達されるように調節することができる。ルックアップ・テーブルはまた、第１および／または第２のリザーバから放出される用量をどのように調節するかに関する情報を提供してもよい。ルックアップ・テーブルのデータは、経験値に基づくことができ、または前もって計算されてもよい。特に、可搬型の医療用デバイスの場合、および複雑な計算を回避する必要がある場合、ルックアップ・テーブルは、たとえば電池の寿命など、資源の使用を増加させることなく、精度を向上する可能性を提供する。
【００４１】
流体素子の内容物に関する情報が、他方では、計算によって決定される場合、第１および／または第２のリザーバから放出されるべき用量のより精密な調節を実現することができる。計算は、特に、実験データまたは理論モデルのどちらかから導き出される式に基づくことができる。計算は、特に、過去の放出、温度データ、流体薬剤の性質、および／または撹拌量などのデバイス履歴の他のデータなどに依存する場合がある。
【００４２】
第１のリザーバの薬剤および第２のリザーバの流体が次々に放出されるとき、用量精度のさらなる改善を実現することができる。所望の用量を実現するために１つを超える薬剤を放出する必要がある場合、次々に放出することによって、第１および第２の薬剤を同時に放出するのに比べて、流体力学の複雑さが減少する。したがって、流体素子の実際の内容物のより信頼性の高い予測を実現することができる。最終的に、これによって所望の用量の用量精度がさらに改善する。それに加えて、ステッパ・モータまたはブラシレスＤＣモータなど、あまり強力でない電気機械的デバイスを使用することができ、それによって電力消費の平均が低下するので、薬剤が同時に放出されないときの電力を削減することができる。
【００４３】
さらに、第１のリザーバが第１の薬剤を収容し、第２のリザーバが第１の薬剤および第２の薬剤の混合物を収容しているのがさらに好ましい。たとえば、第１の薬剤よりもはるかに低い投薬量の第２の薬剤を送達する必要がある場合、第２のリザーバ内で第２の薬剤が第１の薬剤に溶解しているとき、より高い用量精度を実現することができる。したがって、同量の第２の薬剤に対してより多量が第２のリザーバから放出されるが、それは、より少ない量よりも精密に調節することができる。それに加えて、異なるリザーバの不均等な使用を回避することができるので、たとえば、必要とされる頻度が低い、またはより低い投薬量で必要とされる薬剤が未使用のまま残ることがない。
【００４４】
特に、第２の薬剤は、第１の薬剤に含まれる少なくとも１つの活性薬作用物質を含む。
【００４５】
また、薬剤をそれぞれ含むことができる、２つを超えるリザーバを提供することが可能である。
【００４６】
技術的問題は、さらに医療用デバイスによって解決され、特に本発明による方法を行う場合、第１の流体薬剤を収容した第１のリザーバと、流体を、たとえば第２の流体薬剤を収容した第２のリザーバと、前記第１のリザーバおよび前記第２のリザーバに接続された流体素子と、制御部とを備える、医療用デバイスによって解決される。制御部は、放出されるべき前記第１の流体薬剤の所望の用量に関する情報を受信するように構成される。制御部はさらに、流体素子の内容物に関する情報に少なくとも部分的に基づいて、前記第１のリザーバから放出されるべき前記用量を調節するように構成される。さらに、第１のリザーバ、第２のリザーバ、および流体素子は、調節された用量を放出するように構成される。
【００４７】
流体素子の内容物に関する情報に基づいて放出されるべき用量が調節されるように構成された、医療用デバイスを提供することによって、流体素子内に残っている流体および／または流体薬剤を、送達プロセスの間に考慮して、より高い用量精度をもたらすことができる。さらに、流体素子のすすぎまたは洗い流しが不要なので、薬剤および医療用デバイスの電力が削減される。この後者は、電力量が限定された可搬型のデバイスの場合に特に有利である。
【００４８】
制御部は、たとえば、論理部、マイクロプロセッサであることができる。制御部は、たとえば、第１および／または第２のリザーバから放出される用量がユーザ入力から逸脱するように、用量送達プロセスに影響を及ぼす可能性がある。最終的に、第１のリザーバおよび／または第２のリザーバから放出されるべき用量は、薬剤がそこを通って案内される流体素子の内容物に関する情報に基づいて調節されるので、所望の用量がユーザに投与される。
【００４９】
リザーバからの薬剤の放出は、特に、モータ、ステッパ・モータ、またはブラシレスＤＣモータなど、電気機械的デバイスによって行うことができる。これらの電気機械的デバイスは、流体薬剤をリザーバから放出するために、栓を備えたピストンを移動させることができる。リザーバがそれぞれ電気機械的デバイスを備えているのが好ましい。
【００５０】
ユーザは、好ましくは、薬剤のうち一方のみの所望の用量を提供し、他方の薬剤の用量は、たとえば制御部によって計算される。結果として生じる合計用量は、医療用デバイスによって調節することができる。
【００５１】
本発明による医療用デバイスの一実施形態によれば、医療用デバイスは、可搬型の医療用デバイス、特にインスリンを注射するためのペン、または薬物注入ポンプである。特に、可搬型のデバイスは、たとえば、利用できる空間がより少なく、必要とする電力消費がより低く、かつデバイスが撹拌および接合部に暴露されるので、精密な投薬挙動が不十分なことがある。可搬型のデバイスのより信頼性が高くおよびより精密な投薬挙動を提供すると同時に、電力消費が大幅に増加せず、かつ設計に対する大きな変更が不要であることが特に有利である。
【００５２】
医療用デバイスが記憶素子をさらに備えることが好ましい。記憶素子は、流体素子の内容物の決定に関連する、過去の放出、および／または温度データ、および／または前回の放出以降の経過時間、および／またはデバイス履歴の他のデータに関する情報などの、情報を保存するのに使用することができる。記憶素子は、たとえば、ルックアップ・テーブルも含むことができる。このようにして、用量精度を向上するのに必要な関連情報へのアクセスを提供する単純な方法が提供される。
【００５３】
医療用デバイスは、特に、たとえば前回の放出以降の時間を測定するために、タイミング部を備えることができる。医療用デバイスはさらに、たとえば、医療用デバイスの移動または撹拌に関する情報を提供するために、加速度計の形態の運動検出器を備えてもよい。これらの構成要素は、特に、流体素子の内容物の拡散プロセスを推定する助けとなる。
【００５４】
流体素子が、流体チャネル、および／または混合チャンバなどの流体チャンバを備えるのが好ましい。流体チャネルは、要求にしたがって柔軟に設計することができ、たとえば、多すぎる空間を使い果たすことなく、かつ大きすぎる死空間を作り出すことなく、薬剤を注射部位または針へと案内する安全な方法を提供する。このことはより高い用量精度に対応する。混合チャンバを提供することによって、リザーバから放出される異なる薬剤を混合することができ、より良好に制御された混合挙動を実現することができる。さらに、流体チャンバは、特に流体素子に挿入される、接続される針などのさらなる構成要素に対する空間を提供することができる。
【００５５】
流体素子が弁を、特に各リザーバに対する弁を備えることが特に好ましい。したがって、薬剤の混合を弁までは防ぐことができる。弁の後の混合チャンバにおいて、より良好に制御された、または予測可能な薬剤の混合を行うことができる。
【００５６】
本発明の様々な態様のこれらならびに他の利点は、添付図面を適切に参照しながら以下の詳細な説明を読むことによって、当業者には明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明による方法の一実施形態を例証する概略図である。
【図２】図２ａ〜ｅは、異なる時点に関する、特にプライミング・プロセス中における、第１のリザーバ、第２のリザーバ、および流体素子を備えた医療用デバイスを示す図である。
【図３】第１および第２の薬剤の用量送達の異なるシナリオを示す図である。
【図４】デバイスのエンド・キャップを取り外した送達デバイスを示す斜視図である。
【図５】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の斜視図である。
【図６】１つのカートリッジ保持器が開位置にある、図４または５に示される送達デバイスの斜視図である。
【図７】図４に示される送達デバイスの遠位端に取外し可能に取り付けられてもよい、投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図８】図４に示される送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図７に示される投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図９】送達デバイスの遠位端に取り付けられてもよい、針アセンブリの１つの配置を示す図である。
【図１０】図７に示される投薬インターフェースの斜視図である。
【図１１】図７に示される投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図１２】図７に示される投薬インターフェースの断面図である。
【図１３】図７に示される投薬インターフェースの分解組立図である。
【図１４】図４に示されるデバイスなどの薬物送達デバイスに取り付けられた、投薬インターフェースおよび針アセンブリの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
図１は、本発明による方法の一実施形態を例証する概略図１を示す。第１の工程２は、たとえば、ユーザによって、別の計算部によって、または記憶素子によって提供されてもよい、所望の用量に関する情報を受信するものである。ユーザは、図４および６に示されるような、用量設定ボタン６２、６４、６６の形態のインターフェースを使用してもよい。より正確な用量を提供するために、第１のリザーバ１４および第２のリザーバ１６（図２ａを参照）に接続された流体素子１８の内容物に関する関連情報６が、工程４で考慮に入れられる。この情報６は、次のものなどの情報を含むことができる：第１および／または第２のリザーバからの過去の放出の用量情報６ａ、前回のプライミングが行われたとき、またはデバイスの前回の放出もしくは使用以降の経過時間の時間情報６ｂ、過去もしくは最近の温度に関する情報６ｃ、および／または医療用デバイス１２の移動の程度に関する情報６ｄ。これらの変数は、第１および／または第２のリザーバ１４、１６から放出されるべき用量の調節８に影響を及ぼすことになる。最終的に、調節された用量は、工程１０で、流体素子１８を通して第１および／または第２のリザーバ１４、１６から放出され、その結果、所望の用量が送達される。工程１０からの実際に放出された用量に関する情報は、後に続く送達の調節のための情報６として役立つように、格納することができる。
【００５９】
図２ａは、図１４に示されるカートリッジ９０、１００など、第１のカートリッジの形態の第１のリザーバ１４および第２のカートリッジの形態の第２のリザーバ１６と、流体素子１８とを備える、図４に示される薬物送達デバイス４０など、医療用デバイス１２の断面を示す。流体素子１８は、第１のリザーバ１４に対する流体接続を提供する第１のチャネルまたは第１の溝２０と、第２のリザーバ１６に対する流体接続を提供する第２のチャネルまたは第２の溝２２とを備える。流体素子１８は、図１４に示されるような保持チャンバ２８０に類似した流体チャンバ２４をさらに備える。チャネル２０、２２は、弁２６、２８によって流体チャンバ２４から分離される。これらの弁は機械的に開閉されてもよく、またはさらに、チャネル２０、２２内の圧力に応じて操作されてもよい。たとえば、チャネル２０内の圧力が十分に大きいときにのみ、弁２６が開き、別の場合には弁２６は閉じられる。流体素子は両頭針３０をさらに備える。この針３０は、たとえば、図９に示されるような、両頭針アセンブリ４００によって提供することができる。流体素子は、特に、図１０に示されるような、投薬インターフェース２００によって提供することができる。
【００６０】
薬剤３２、３４の放出は、たとえば、制御部（図示なし）によって開始することができる。制御部は、次に、流体素子１８を通して薬剤３２、３４を下流に押し流すために、リザーバ１４、１６内の薬剤３２、３４に圧力を及ぼすように電気機械的デバイスに指示することができる。好ましくは、薬剤３２、３４は互いに独立して放出することができる。
【００６１】
第１のリザーバ１４は第１の薬剤３２を収容し、第２のリザーバ１６は第２の薬剤３４を収容する。流体素子１８は、流体または薬剤をまだ何ら収容していない。このことは、特に、たとえば流体素子が投薬インターフェース２００と共に交換される場合に当てはまる場合がある。この場合、第１のプライミングが通常行われる。プライミングは、実質的に、各薬剤を少量放出する工程を含む。
【００６２】
図２ｂは、第１の薬剤３２のある用量がリザーバ１４から放出された後の、図２ａに示されるデバイスを示す。薬剤３２は、チャネル２０、流体チャンバ２４、および針３０を実質的に充填している。薬剤３２のチャネル２２内への前進は、弁２８によって防止される。
【００６３】
図２ｃは、薬剤３４がリザーバ１６から放出された直後のデバイス１２の状態を示す。図から分かるように、チャネル２２は第２の薬剤３４で充填されている。第２の薬剤は、第１の薬剤３２を部分的に押しのけており、すなわち針３０を通してデバイス１２から押し出している。液滴３６は、薬剤３２を実質的に含有するが、この場合、少量の薬剤３４も含む。図２ｃからさらに分かるように、流体素子１８内に、特に流体チャンバ２４内に薬剤３２が残っている。薬剤３４の放出の直後、薬剤３２は、第２の薬剤３４の流体フローがより弱かった範囲に集中しており；この場合、流体チャンバ２４の境界および角に集中している。この時点で、第１のプライミング・プロセスが完了する。当然ながら、放出される薬剤の順序は逆であってもよく、または、２つを超える薬剤が医療用デバイス１２で使用されてもよい。
【００６４】
当然ながら、プライミング・プロセスは、図２ａに示されるように、流体素子１８が空のときに行われるだけでなく、たとえば、流体素子１８が用量送達によって流体を既に収容しているときにも行うことができる。プライミングのプロセスによって、デバイス１２を実質的に既知の状態２ｃにすることができるが、それはこの状態が、流体素子１８がプライミング・プロセスによってすすがれた後の、流体素子１８の内容物の以前の状態とはほぼ独立しているためである。
【００６５】
この時点で、たとえば、第２の薬剤３４を投与するために、第２の薬剤３４の第２の放出が行われる場合、第１の薬剤のわずかな混入のみが観察される。他方では、第１の薬剤３２の放出が行われる場合、放出される用量は多量の第２の薬剤３４を含む。したがって、リザーバ１４、１６から放出されるべき用量は適宜調節されて、送達される用量におけるより高い用量精度が提供される。
【００６６】
図２ｃに示される状況は、プライミング・プロセス後だけではなく、通常の用量送達後にも起こる。その結果、流体チャンバ２４内における第１の薬剤３２および第２の薬剤３４の比率と分布は、用量送達中に送達される用量と、送達される薬剤の順序とに応じて決まる。当然ながら、用量送達の間、単一の薬剤のみを投与することもできる。
【００６７】
図２ｄは、第１の期間後の図２ｃからのデバイス１２を示す。弁により、チャネル２０、２２およびリザーバ１４、１６は、それぞれ他方の薬剤３２、３４によって汚染されない。しかし、流体チャンバ２４内では、第１の薬剤３２と第２の薬剤３４との相互混合が起こる。これは主として拡散プロセスによって引き起こされる。これらの拡散プロセスは、粘度などの流体の性質によって、温度によって、流体素子１８の形状によって、および／または医療用デバイス１２および流体素子１８の撹拌によって影響を受ける可能性がある。第１の薬剤３２または第２の薬剤３４が放出されるとき、針３０を通して送達される用量は、図２ｃに示されるようなより早い時点で送達される用量に比べて、第１の薬剤３２の含量が多いことを示すことは明白である。
【００６８】
図２ｅは、第１の期間よりも長い第２の期間の後の、図２ｃからのデバイス１２を示す。流体チャンバ２４の範囲における第１の薬剤３２と第２の薬剤３４との相互混合が進んでおり、用量送達の場合に針３０を通して放出される第１の薬剤３２の用量がさらに増加する。特に、図２ｃに示される流体素子１８の内容物の状態と比較して、プライミング・プロセスまたは用量送達とさらなる用量送達との間の時間間隔が、針３０を通して放出される用量に影響するであろうことは明白である。流体素子１８の内容物を考慮に入れることによって、第１および／または第２のリザーバから放出される用量の適宜の調節を提供することができる。
【００６９】
図３は、第１の薬剤３２および第２の薬剤３４の用量送達の異なるシナリオを示す図３８を示す。この場合、第１および第２の薬剤は両方とも第１の薬物「ｘ」を含有し、第２の薬剤は第２の薬物「ｙ」も含有する。この例では、ユーザが第２の薬物ｙが１００％の完全な用量を受け取ることが望ましく、その用量は、ｙ軸上にパーセントで示されている。それに加えて、ユーザは、一日を通して用量が変動する第１の薬物「ｘ」を受け取ることができるべきである。第２の薬物「ｘ」の量は、図３８のｘ軸上に、インスリン用量の標準的な基準である単位で示されている。この場合、第２の薬剤が両方を含有しているので、第２の薬物「ｙ」は第１の薬物「ｘ」と共にしか投与することができない。薬物「ｘ」の用量は、特に、ユーザによって選択することができ、薬物「ｙ」は好ましくは一日当たりの用量が固定である。
【００７０】
図３のパスＡによって示される第１のシナリオでは、ユーザは、薬物「ｘ」を１０単位投与することを選択する。同時に、薬物「ｙ」の１００％用量が投与される。第１および第２の薬剤の用量は、たとえば、制御部によって自動的に決定される。
【００７１】
第２の薬剤中における薬物の混合比「ｘ」／「ｙ」が、たとえば、「ｘ」１０単位に対して「ｙ」が１００％用量である場合、薬物「ｘ」１０単位は、薬剤「ｙ」の完全な１００％用量を投与することが依然として可能である最小限の用量であろう。この場合、用量は第２の薬剤のみから成るであろう。
【００７２】
その後、ユーザは、第１の薬物「ｘ」の任意の用量を投与することができ、それは第１の薬剤のみを送達することによって実現されるであろう。これは、図３８の水平なパスをもたらす。
【００７３】
図３のパスＢによって示される第２のシナリオでは、第１のシナリオとは対照的に、ユーザは、薬物「ｘ」を２０単位投与することを選択する。その場合、制御部は、１００％の薬物「ｙ」の用量と、２０単位の薬物「ｘ」とがユーザに送達されるように、薬物「ｘ」のみを含有する第１の薬剤と、第２の薬剤との比を適切に自動的に設定することができる。
【００７４】
図３のパスＣによって示される第３のシナリオでは、ユーザは、最初に薬物「ｘ」を２０単位投与することを選択する。第１および第２のシナリオとは対照的に、薬物「ｙ」の用量は５０％のみに設定される。これは、たとえば、薬物「ｙ」の用量を朝および夜の用量に分割すべきであるとき、ユーザによって、または制御部によって自動的に行われてもよい。その後、薬物「ｘ」のみが１０単位放出され、つまり第１の薬剤のみが投与される。続いて、ユーザは、薬物「ｘ」を１０単位投与することを選択し、それと同時に、薬物「ｙ」の残りの５０％が投与される。
【００７５】
これらのシナリオから分かるように、投薬は可能な限り精密である必要があり、同時に、柔軟な投薬が実現可能である必要がある。流体素子１８の内容物に関する情報が考慮に入れられると、かかるシナリオにおいて投薬の精度は大幅に改善される。
【００７６】
以下の図面に関連して、薬物送達デバイスの構成要素および実施例について記載する。記載される例示的な実施形態と関連した、本発明による方法および本発明による医療用デバイスの使用は特に有利であるが、それは、これらのデバイスと関連して正確な投薬が特に重要であるためである。
【００７７】
図４に示される薬物送達デバイス４０は、近位端４０ｂから遠位端４０ｃまで延びる本体４０ａを備える。遠位端４０ｃには、取外し可能なエンド・キャップまたはカバー４１が設けられる。このエンド・キャップ４１および本体４０ａの遠位端４０ｃは、スナップ嵌めまたは形状嵌め接続をもたらすように共に働くので、一旦カバー４１を本体４０ａの遠位端４０ｃにかぶせると、キャップと本体の外表面４０ｄとの間のこの摩擦嵌めによって、カバーが本体から不用意に落ちることが防止される。
【００７８】
本体４０ａは、マイクロプロセッサ制御部と、電気機械的駆動列と、少なくとも２つの薬剤リザーバとを収容する。エンド・キャップまたはカバー４１が（図４に示されるように）デバイス４０から取り外されると、投薬インターフェース２００が本体４０ａの遠位端４０ｃに取り付けられ、用量ディスペンサ（たとえば、針アセンブリ）がインターフェースに付着される。薬物送達デバイス４０は、両頭針アセンブリなどの単一の針アセンブリを通して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量と、第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量とを投与するのに使用することができる。
【００７９】
駆動列は、第１および第２の薬剤の用量をそれぞれ排出するために、各カートリッジの栓に圧力を及ぼしてもよい。たとえば、ピストン・ロッドは、薬剤の単回用量に対して予め定められた量だけカートリッジの栓を前方に押してもよい。カートリッジが空のとき、ピストン・ロッドは本体４０ａ内部に完全に後退させられるので、空のカートリッジを取り外すことができ、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００８０】
制御パネル領域６０は、本体４０ａの近位端付近に設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組合せ用量を設定し注射するのにユーザが操作することができる複数のヒューマン・インターフェース要素と共に、デジタル表示装置８０を備える。この配置では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および記号「ＯＫ」で指定される第３のボタン６６を備える。それに加えて、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図４の斜視図では見えない）。
【００８１】
カートリッジ・ホルダ４２は、本体４０ａに取外し可能に付着することができ、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を収容してもよい。各保持器は、ガラス製カートリッジなど、１つの薬剤リザーバを収容するように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を収容する。
【００８２】
それに加えて、カートリッジ・ホルダ４２の遠位端では、図４に示される薬物送達デバイスは投薬インターフェース２００を含む。図７に関して後述するように、１つの配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４２の遠位端４３に取外し可能に付着される外側本体２１２を含む。図４で分かるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくは針ハブ２１６を備える。この針ハブ２１６は、従来のペン型注入針アセンブリなどの用量ディスペンサを、薬物送達デバイス４０に取外し可能に取り付けることが可能になるように構成されてもよい。
【００８３】
一旦デバイスの電源が入れられると、図４に示されるデジタル表示装置８０は明るくなり、特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジ・ホルダ４２内に収容された薬剤に関する情報をユーザに提供する。たとえば、一次薬剤（薬物Ａ）および二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関する特定の情報がユーザに提供される。
【００８４】
図６に示されるように、第１および第２のカートリッジ保持器５０、５２はヒンジ式のカートリッジ保持器であってもよい。これらのヒンジ式保持器によって、ユーザがカートリッジにアクセスすることが可能になる。図６は、第１のヒンジ式カートリッジ保持器５０が開位置にある、図４に示されるカートリッジ・ホルダ４２の斜視図を示す。図６は、第１の保持器５０を開き、それによって第１のカートリッジ９０へのアクセスを有することによって、ユーザがどのようにして第１のカートリッジ９０にアクセスしてもよいかを示している。
【００８５】
図４の考察において上述したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ホルダ４２の遠位端に連結される。図７は、カートリッジ・ホルダ４２の遠位端に接続されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。インターフェース２００と共に使用されてもよい用量ディスペンサまたは針アセンブリも示されており、保護用の外側キャップ４２０内に設けられる。
【００８６】
図８では、図７に示される投薬インターフェース２００はカートリッジ・ホルダ４２に連結されて示されている。投薬インターフェース２００とカートリッジ・ホルダ４２との間の軸方向付着手段は、スナップ・ロック、スナップ嵌め、スナップ・リング、キー付きスロット、およびかかる接続の組合せを含む、当業者には知られている任意の軸方向付着手段であることができる。投薬インターフェースとカートリッジ・ホルダとの間の接続または付着は、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ（pips）、クリップ、および同様の設計機能など、特定のハブが合致する薬物送達デバイスにのみ付着可能であることを担保する、追加機能（図示なし）も含んでもよい。かかる追加機能は、合致しない注射デバイスに対する適切でない補助カートリッジの挿入を防止するであろう。
【００８７】
図８はまた、インターフェース２００の針ハブに螺着されてもよい、投薬インターフェース２００の遠位端に連結された針アセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図９は、図８の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭針アセンブリ４００の断面図を示す。
【００８８】
図９に示される針アセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を備える。両頭針またはカニューレ４０６は、針ハブ４０１に固定的に取り付けられる。この針ハブ４０１は、その周囲に沿って円周方向で垂下するスリーブ４０３を有する、円形ディスク形状の要素を備える。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４によって、１つの好ましい配置では遠位側のハブに沿った対応する雄ねじ山を備える投薬インターフェース２００に、針ハブ４０１を螺着することが可能になる。ハブ要素４０１の中央部分には、突出部４０２が設けられる。この突出部４０２は、スリーブ部材とは反対方向でハブから突出する。両頭針４０６は、突出部４０２および針ハブ４０１を通して中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１のまたは遠位側の穿孔端部４０５が、注射部位（たとえば、ユーザの皮膚）を穿孔する注射部材を形成するようにして取り付けられる。
【００８９】
同様に、針アセンブリ４００の第２のまたは近位側の穿孔端部４０６は、スリーブ４０３によって同心で取り囲まれるようにして、円形ディスクの反対側から突出する。１つの針アセンブリの配置では、第２のまたは近位側の穿孔端部４０６はスリーブ４０２よりも短くてもよいので、このスリーブは、バック・スリーブ（back sleeve）の尖った端部をある程度保護する。図７および８に示される針カバー・キャップ４２０は、ハブ４０１の外表面４０３の周りに形状嵌めをもたらす。
【００９０】
次に、図７〜１４を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい構成について考察する。この１つの好ましい構成では、このインターフェース２００は次のものを備える：
ａ．主外部本体２１０、
ｂ．第１の内部本体２２０、
ｃ．第２の内部本体２３０、
ｄ．第１の穿孔針２４０、
ｅ．第２の穿孔針２５０、
ｆ．弁シール２６０、および
ｇ．セプタム２７０。
【００９１】
主外部本体２１０は、本体近位端２１２および本体遠位端２１４を備える。外部本体２１０の近位端２１２では、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４２の遠位端に取り付けることができるようにして、接続部材が構成される。好ましくは、接続部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４２に取外し可能に接続することができるように構成される。１つの好ましいインターフェース構成では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８を備えて構成される。たとえば、図１１から分かるように、上方に延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を備える。
【００９２】
好ましくは、第１および第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス４０のカートリッジ・ハウジング４２の遠位端付近にある、外向きに突出する部材と協働するように、この主外部本体の壁内に位置付けられる。たとえば、カートリッジ・ハウジングのこの外向きに突出する部材４８は、図７および５に見ることができる。第２の類似の突出する部材は、カートリッジ・ハウジングの対向面に設けられる。そのため、インターフェース２００をカートリッジ・ハウジング４２の遠位端の上に軸線方向でかぶせると、外向きに突出する部材が第１および第２の凹部２１７、２１９と協働して、緩衝歯目、形状嵌め、またはスナップ・ロックを形成する。あるいは、また当業者であれば認識するように、投薬インターフェースおよびカートリッジ・ハウジング４２を軸線方向で連結させることができる、他の任意の類似した接続メカニズムを、同様に使用することができる。
【００９３】
主外部本体２１０およびカートリッジ・ホルダ４２の遠位端は、カートリッジ・ハウジングの遠位端に軸線方向でかぶせることができる、軸線方向に係合するスナップ・ロックまたはスナップ嵌めを形成するように作用する。１つの代替構成では、投薬インターフェース２００は、不注意な投薬インターフェースの混同使用を防ぐように、コーディング機能を備えてもよい。すなわち、ハブの内部本体を、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不用意な混同使用を防ぐように幾何学的に構成することができる。
【００９４】
装着ハブは、投薬インターフェース２００の主外部本体２１０の遠位端に設けられる。かかる装着ハブは、針アセンブリに解放可能に接続されるように構成することができる。単なる一例として、この接続手段２１６は、図９に示される針アセンブリ４００などの、針アセンブリの針ハブの内壁面に沿って設けられる雌ねじを係合する雄ねじを備えてもよい。スナップ・ロック、ねじ山によって解放されるスナップ・ロック、差込みロック、形状嵌め、または他の類似の接続構成など、代替の解放可能なコネクタも設けられてもよい。
【００９５】
投薬インターフェース２００は、第１の内部本体２２０をさらに備える。この内部本体の特定の詳細は図１１〜１４に示される。好ましくは、この第１の内部本体２２０は、主外部本体２１０の延びる壁２１８の内表面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内部本体２２０は、リブおよび溝による形状嵌め構成によって、外部本体２１０の内表面に連結される。たとえば、図１２から分かるように、主外部本体２１０の延びる壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを備える。この第１のリブ２１３ａは図１３にも示される。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外部本体２１０の壁２１８の内表面２１５に沿って位置付けられ、第１の内部本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂと共に形状嵌めまたはスナップ・ロック係合を作り出す。好ましい構成では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内部本体２２０の外表面２２２に沿って設けられる。
【００９６】
それに加えて、図１１〜１３で分かるように、第１の内部本体２２０の近位端付近の近位表面２２６は、近位側穿孔端部分２４４を備える少なくとも第１の近位側に位置する穿孔針２４０を備えて構成されてもよい。同様に、第１の内部本体２２０は、近位側穿孔端部分２５４を備える第２の近位側に位置する穿孔針２５０を備えて構成される。第１および第２の針２４０、２５０は両方とも、第１の内部本体２２０の近位表面２２６に堅く装着される。
【００９７】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は弁構成をさらに備える。かかる弁構成は、第１および第２のリザーバにそれぞれ収容された第１および第２の薬剤の相互汚染を防ぐように構築することができる。好ましい弁構成はまた、第１および第２の薬剤の逆流および相互汚染を防ぐように構成されてもよい。
【００９８】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、弁シール２６０の形態の弁構成を含む。かかる弁シール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内部本体２３０によって画成されるキャビティ２３１内に設けられてもよい。好ましくは、キャビティ２３１は、第２の内部本体２３０の上側表面に沿って置かれる。この弁シールは、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上側表面を備える。たとえば、図１２は、第１の内部本体２２０と第２の内部本体２３０との間に着座した弁シール２６０の位置を示す。注射工程の間、このシール弁２６０は、第１の経路内の一次薬剤が第２の経路内の二次薬剤へと移行するのを防ぐとともに、第２の経路内の二次薬剤が第１の経路内の一次薬剤へと移行するのも防ぐ助けとなる。好ましくは、このシール弁２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を備える。そのため、第１の逆止め弁２６２は、第１の経路２６４、たとえばシール弁２６０の溝に沿って移動している流体がこの経路２６４に戻るのを防ぐ。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動している流体がこの経路２６６に戻るのを防ぐ。
【００９９】
第１および第２の溝２６４、２６６は共に、逆止め弁２６２および２６８に向かってそれぞれ収束しており、その結果、出力流体経路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、穿孔可能なセプタム２７０と共に、第２の内部本体の遠位端の第１および第２の逆止め弁２６２、２６８の両方によって画成される、内部チャンバによって画成される。図示されるように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内部本体２３０の遠位端部分と主外部本体２１０の針ハブによって画成される内表面との間に位置付けられる。
【０１００】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００の針ハブの中心に位置し、穿孔可能なシール２７０を定位置で維持するのを支援する。そのため、両頭針アセンブリがインターフェースの針ハブ（図９に示される両頭針など）に取り付けられると、出力流体経路によって、両方の薬剤を取り付けられた針アセンブリと流体連通させることが可能になる。
【０１０１】
ハブ・インターフェース２００は、第２の内部本体２３０をさらに備える。図１２から分かるように、この第２の内部本体２３０は凹部を画成する上側表面を有し、弁シール２６０はこの凹部内に位置付けられる。したがって、インターフェース２００が図１２に示されるように組み立てられると、第２の内部本体２３０は、外部本体２１０の遠位端と第１の内部本体２２０との間に位置付けられるようになる。第２の内部本体２３０および主外部本体は共に、セプタム２７０を適所で保持する。内部本体２３０の遠位端はまた、弁シールの第１の溝２６４および第２の溝２６６の両方と流体連通するように構成することができる、キャビティまたは保持チャンバを形成してもよい。
【０１０２】
主外部本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端の上に軸線方向でかぶせることによって、投薬インターフェース２００が複数回用デバイスに取り付けられる。このようにして、第１の針２４０と第２の針２５０との間で、第１のカートリッジの一次薬剤および第２のカートリッジの二次薬剤それぞれとの流体連通が作り出されてもよい。
【０１０３】
図１４は、図４に示される薬物送達デバイス４０のカートリッジ・ホルダ４２の遠位端４３に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００も、このインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ４２は、第１の薬剤を収容した第１のカートリッジと、第２の薬剤を収容した第２のカートリッジとを有するものとして示されている。
【０１０４】
インターフェース２００が最初にカートリッジ・ホルダ４２の遠位端の上に取り付けられると、第１の穿孔針２４０の近位側穿孔端部２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔し、それによって第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通した状態になる。第１の穿孔針２４０の遠位端も、弁シール２６０によって画成される第１の流体経路溝２６４と流体連通するようになる。
【０１０５】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位側穿孔端部２５４は、第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔し、それによって第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通した状態になる。この第２の穿孔針２５０の遠位端も、弁シール２６０によって画成される第２の流体経路溝２６６と流体連通するようになる。
【０１０６】
図１４は、薬物送達デバイス４０の本体４０ａの遠位端４０ｃに連結されるような、投薬インターフェース２００の好ましい配置を示す。好ましくは、かかる投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス４０のカートリッジ・ホルダ４２に取外し可能に連結される。
【０１０７】
図１４に示されるように、投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４２の遠位端に連結される。このカートリッジ・ホルダ４０は、一次薬剤９２を収容した第１のカートリッジ９０と、二次薬剤１０２を収容した第２のカートリッジ１００とを収容するものとして示されている。一旦カートリッジ・ハウジング４２に連結されると、投薬インターフェース２００は、本質的に、第１および第２のカートリッジ９０、１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通経路をもたらすメカニズムを提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通しているものとして示されている。ここで、図示されるように、この用量ディスペンサは両頭針アセンブリ４００を備える。図示されるように、両頭針アセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通している。
【０１０８】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの向きでのみ本体に付着するように、すなわち一方向でのみ嵌合されるように構成される。そのため、図１４に示されるように、一旦投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に付着されると、主要な針２４０は、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通にのみ使用することができ、インターフェース２００は、主要な針２４０を今度は第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２との流体連通に使用できるように、ホルダ４０に付着し直すことができない。かかる一方向での接続メカニズムは、２つの薬剤９２および１０２の間の潜在的な相互汚染を低減する助けとなってもよい。
【０１０９】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセジン−３もしくはエキセジン−４もしくはエキセジン−３もしくはエキセジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１１０】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１１１】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１１２】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１１３】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１１４】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１１５】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１１６】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１１７】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１１８】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１１９】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１２０】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１２１】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１２２】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１２３】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１２４】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１２５】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
0006285363.tif 000002
【図２ａ】
0006285363.tif 000003
【図２ｂ】
0006285363.tif 000004
【図２ｃ】
0006285363.tif 000005
【図２ｄ】
0006285363.tif 000006
【図２ｅ】
0006285363.tif 000007
【図３】
0006285363.tif 000008
【図４】
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【図５】
0006285363.tif 000010
【図６】
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【図７】
0006285363.tif 000012
【図８】
0006285363.tif 000013
【図９】
0006285363.tif 000014
【図１０】
0006285363.tif 000015
【図１１】
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【図１２】
0006285363.tif 000017
【図１３】
0006285363.tif 000018
【図１４】
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