(57)【要約】  本発明は、基本的挙動及び高次挙動に関与する脳ネットワークにおけるシナプスでの受容体機能の強化を含む、脳不全の防止及び治療において使用するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。これらの脳ネットワークは、呼吸の調節、記憶障害に関連する認知能力に関与し、これらは、様々な認知症、異なる脳領域間のニューロン活動の不均衡において観察され、パーキンソン病、統合失調症、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動性障害、及び情動若しくは気分障害のような障害、並びに神経栄養因子の欠乏が関与する障害、更にアルコール、アヘン剤、オピオイド、バルビツール酸塩、麻酔薬、若しくは神経毒素の過剰摂取のような呼吸障害において提言される。呼吸抑制は、中枢性睡眠時無呼吸、脳卒中による中枢性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、先天性低換気症候群、肥満低換気症候群、乳幼児突然死症候群、レット症候群、脊髄損傷、外傷性脳損傷、チェイニー・ストークス呼吸、オンディーヌの呪い（先天性中枢性低換気症候群）、プラダー・ウィリー症候群、及び溺死のような病状を引き起こす。特定の態様においては、本発明は、こうした状態の治療に有用な化合物、及びこうした治療のためにこれらの化合物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式の化合物であって、
【化１】
2010540436.tif 000127
式中、ＸはＣ−Ｈ又はＮであり、
ＹはＣ−Ｈ又はＮであり、ただし、ＸがＮであり、かつ次の基
【化２】
2010540436.tif 000128
が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルを表示するときに、Ｙは炭素でなく、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、シアノ、アルコキシであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、
Ａは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、ビシクロヘテロ芳香族、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロ、ＳＣＮ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10であってもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、シアノ、アルコキシであり、Ｒ5及びＲ6がアルキルである場合、Ｒ5及びＲ6は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニルであり、
又は、Ｒ9及びＲ10、並びにＲ11及びＲ12は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｂは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、ビシクロヘテロ芳香族、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロ、ＳＣＮ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10であってもよく、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは２、３又は４であり、
ｒは０又は１である、
化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項２】
次の式の化合物であって、
【化３】
2010540436.tif 000129
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ｎ及びｍは、前記式Ｉについて記載されたとおりである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項３】
次の式の化合物であって、
【化４】
2010540436.tif 000130
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ｎ及びｍは、前記式Ｉについて記載されたとおりである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項４】
次の式の化合物であって、
【化５】
2010540436.tif 000131
式中、ＸはＣ−Ｈ又はＮであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルであり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルであり、Ｒ2及びＲ3は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ａについて特に好ましい基は、芳香族、置換芳香族、５員環のヘテロ芳香族、置換された５員環のヘテロ芳香族、６員環のヘテロ芳香族、置換された６員環のヘテロ芳香族を含むが、これらに限定されず、
ｐは１、２又は３であり、
Ｂは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、５員環のヘテロ芳香族、置換された５員環のヘテロ芳香族、６員環のヘテロ芳香族、置換された６員環のヘテロ芳香族である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項５】
次の式の化合物であって、
【化６】
2010540436.tif 000132
式中、ＷはＣ−Ｈ又はＮであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ−Ｈ又はＮであり、Ｎがその環中で最大４個とし、
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、アセチレン、シクロプロピル、フルオロであり、
Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ2）pＣＣＨ、−（ＣＨ2）pＯＲ4、−（ＣＨ2）pＣＮであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族であり、
ｐは０、１、２又は３である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項６】
次の式の化合物であって、
【化７】
2010540436.tif 000133
式中、ＸはＣ−Ｈ又はＮであり、
ＹはＣ−Ｈ又はＮであり、
Ｒ1は、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ2）pＣＣＨ、−（ＣＨ2）pＯＲ2、−（ＣＨ2）pＣＮであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族であり、
ｐは０、１、２又は３である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項７】
次の式の化合物であって、
【化８】
2010540436.tif 000134
式中、ＸはＣ−Ｈ又はＮであり、
ＹはＣ−Ｈ又はＮであり、
Ｒ1は、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ2）pＣＣＨ、−（ＣＨ2）pＯＲ2、−（ＣＨ2）pＣＮであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族であり、
ｐは０、１、２又は３である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項８】
次の式の化合物であって、
【化９】
2010540436.tif 000135
式中、ＸはＣ−Ｈ又はＮである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項９】
次の式の化合物であって、
【化１０】
2010540436.tif 000136
式中、Ｖ及びＷは、独立して、Ｃ−Ｈ又はＮであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ−Ｈ又はＮであり、Ｎがその環中で最大４個とし、
Ｒ1及びＲ3は、独立して、水素、メチル、エチル、アセチレン、シクロプロピル、フルオロであり、
Ｒ2及びＲ4は、独立して、水素、メチル、エチル、ＣＦ3である、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項１０】
次の式の化合物であって、
【化１１】
2010540436.tif 000137
式中、Ｘ及びＷは、独立して、Ｃ−Ｈ又はＮであり、
ＹはＣ−Ｈ又はＮである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項１１】
次の式の化合物であって、
【化１２】
2010540436.tif 000138
式中、Ｘ及びＷは、独立して、Ｃ−Ｈ又はＮであり、
ＹはＣ−Ｈ又はＮである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項１２】
３−シクロプロピル−８−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−エチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−フルオロエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−プロパン−２−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロブチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（シクロプロピルメチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−メチルプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ブタ−３−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ブタ−３−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−（１−ピリジン−３−イルプロパン−２−イル）−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−（ピリジン−３−イルメチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}アセトニトリル、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピルチオシアナート、
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メトキシ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（３−メトキシプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−エン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
（３Ｒ）−３−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタンニトリル、
（３Ｒ）−３−{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}ブタンニトリル、
（３Ｒ）−３−{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}ブタンニトリル、
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ペンタ−３−イン−２−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３−シクロプロピル−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル}−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
である請求項１〜１１の式Ｉ〜ＸＩによる化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の化合物の有効量を薬学的に受容可能な担体、添加物又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物は、前記医薬組成物の約０．５重量％〜約７５重量％であり、前記担体、添加物又は賦形剤は、前記医薬組成物の約２５％〜約９５．５％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類対象の治療方法であって、前記哺乳類対象は、低グルタミン酸作動性状態又は興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数における欠乏を患って、記憶又は他の認知機能が損なわれており、前記治療方法が、薬学的に許容可能な担体中で、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記哺乳類対象に投与することを含む、哺乳類対象の治療方法。
【請求項１６】
哺乳類対象の治療方法であって、前記哺乳類対象は、低グルタミン酸作動性状態又は興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数における欠乏を患って、統合失調症又は統合失調症様挙動をもたらす皮質／線条体不均衡が生じており、前記治療方法が、薬学的に許容可能な担体中で、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記哺乳類対象に投与することを含む、哺乳類対象の治療方法。
【請求項１７】
症状が統合失調症である、請求項１５に記載の治療方法。
【請求項１８】
症状がパーキンソン病である、請求項１５に記載の治療方法。
【請求項１９】
治療が必要な患者におけるＡＤＨＤの治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２０】
治療が必要な患者におけるレット症候群の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２１】
治療が必要な患者における脆弱性Ｘ症候群の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２２】
治療が必要な患者における呼吸抑制の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２３】
治療が必要な患者における呼吸抑制の治療方法であって、前記治療方法が、アヘン剤又はオピオイド鎮痛剤と組み合わせて、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２４】
治療が必要な患者における呼吸抑制の治療方法であって、前記治療方法が、プロポフォール及びバルビツール酸塩などの麻酔薬と組み合わせて、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２５】
治療が必要な患者における呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２６】
治療が必要な患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２７】
治療が必要な患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、前記治療方法が、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤と組み合わせて、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２８】
治療が必要な患者における鬱病の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項２９】
治療が必要な患者におけるハンチントン病の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項３０】
治療が必要な患者における脳卒中の回復の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項３１】
治療が必要な患者における外傷性脳損傷の回復の治療方法であって、前記治療方法が、有効量の請求項１〜１２に記載の化合物を前記患者に投与することを含む治療方法。
【請求項３２】
低グルタミン酸作動性状態、又は興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数における欠乏を患って、記憶若しくは他の認知機能が損なわれている哺乳類対象の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
統合失調症の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
パーキンソン病の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
ＡＤＨＤの治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
レット症候群の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
認知障害の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
呼吸抑制の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
呼吸抑制の治療に使用する薬剤の製造における、アヘン剤と組み合わせた請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】
脆弱性Ｘ症候群の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４２】
アルツハイマー病の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４３】
鬱病の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４４】
ハンチントン病の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４５】
脳卒中の回復の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４６】
外傷性脳損傷の治療に使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の有効量を、アヘンを混ぜた鎮痛剤及び薬学的に受容可能な担体、添加物又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項４８】
前記オピオイド鎮痛剤が、アルフェンタニル及びフェンタニルである、請求項４７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な挙動に関与する脳ネットワークにおけるシナプスでの受容体機能の強化を含む、脳不全の防止及び治療において使用するための化合物、医薬組成物、及び方法に関する。これらの脳ネットワークは、呼吸のような基本的な機能、記憶及び認知のようなより複雑な機能に関与する。異なる脳領域間のニューロンの活動の不均衡は、記憶障害、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥及び情動又は気分障害、呼吸抑制、並びに神経栄養因子の欠乏が関係する障害などの精神及び神経障害を含む多くの障害をもたらす可能性がある。特定の態様においては、本発明は、こうした状態の治療に有用な化合物、及びこうした治療のためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
関連出願
本出願は、発明の名称が同一である２００７年９月２０日出願の米国仮出願番号ＵＳ６０／９９４，５５８に基づく優先権を主張するものであり、その出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類の前脳の多くの部位におけるシナプスでのグルタミン酸の放出は、２種類のシナプス後イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を刺激する。これらの種類は、通常、ＡＭＰＡ／キスカル酸受容体及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体である。ＡＭＰＡ受容体／キスカル酸受容体は、電位非依存性高速興奮性シナプス後電流（高速ＥＰＳＣ）を媒介し、一方で、ＮＭＤＡ受容体は、電位依存性低速興奮性電流を生み出す。海馬又は皮質の薄片で行われる研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介高速ＥＰＳＣが、一般に、ほとんどのグルタミン酸作動性シナプスにおいてはるかに優勢な主要要素であることを示唆する。
【０００４】
ＡＭＰＡ受容体は、中枢神経系の至るところに発現する。これらの受容体は、非特許文献１で報告されるように、新皮質の表層、海馬の主要な各シナプス区域、及び線条体複合体において高濃度で見られる。動物及び人間における研究は、これらの構造が、複雑な知覚−運動プロセスを体系化し、高次挙動への基礎を提供することを示唆する。したがって、ＡＭＰＡ受容体は、多数の認識活動に関与するそれらの脳ネットワークにおいて伝達を媒介する。加えて、ＡＭＰＡ受容体は、呼吸の制御に関与する吸気運動を調節する脳領域で発現する（非特許文献２）。
【０００５】
上記の理由のために、ＡＭＰＡ受容体の機能を調節して強化する薬剤は、認識能力及び知的能力について著しい効果を上げることができた。また、こうした薬剤は、記憶の符号化も促進するはずである。非特許文献３において報告されるような実験的研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介シナプス反応（単数又は複数）の大きさの増大が、長期増強（ＬＴＰ）の誘導を強化することを示唆する。ＬＴＰは、学習の間に脳で生じることが知られている種類の反復性生理的活性に続く、シナプス接合の強度の安定した増大である。
【０００６】
グルタミン酸受容体のＡＭＰＡ亜型の機能を強化する化合物は、いくつものパラダイムで測定されるように、ＬＴＰの誘導及び学習タスクの獲得を促進する。例えば、非特許文献４〜１６及び特許文献１を参照。ＬＴＰが記憶の基礎であることを示すかなり多数の証拠が存在する。例えば、非特許文献１７において報告されるように、ＬＴＰを遮る化合物は、動物における記憶形成を妨げる。また、人間における学習を混乱させる特定の薬剤は、ＬＴＰの安定化に反対に作用する。単純な作業を学ぶことは、生成されたＬＴＰを遮断する海馬において高周波刺激によってＬＴＰを誘発し（非特許文献１８）、ＬＴＰを維持する作用が空間記憶を持続する（非特許文献１９）。学習の分野において非常に重要なのは、ポジティブＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の調節因子による生体治療が、中年動物における基底樹状突起のＬＴＰの安定を復元させることの発見である（非特許文献２０）。
【０００７】
ＡＭＰＡ受容体の機能を強化する薬剤は、鎮痛反応を無効にすることなく、オピオイド及びバルビツール酸塩が誘発する呼吸抑制を効果的に無効にすることができる（非特許文献２１）。したがって、これらの薬剤は、オピオイドが誘発する呼吸抑制を防止又は無効にする際に、並びに鎮静剤使用及び睡眠時無呼吸を含む他の形態の呼吸抑制を軽減するために、有用である可能性がある。興奮性シナプス伝達は、神経栄養因子が特定の脳領域内で増大する主要経路を提供する。このように、調節因子によるＡＭＰＡ受容体機能の増強作用は、神経栄養因子、特に脳由来神経栄養因子、すなわちＢＤＮＦのレベルを上昇させることが見出された。例えば、非特許文献２２、特許文献２、非特許文献２３及び非特許文献２４を参照。他の研究は、ＢＤＮＦレベルを、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脆弱性Ｘ症候群、及びレット症候群（ＲＴＴ）のようないくつかの神経障害に関連付けた。例えば、非特許文献２５〜２８を参照。したがって、ＡＭＰＡ受容体増強剤は、他の神経系疾患と同様に、グルタミン酸作動性不均衡又は神経栄養因子の欠陥の結果であるこれらの神経系疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００８】
ＡＭＰＡ受容体を選択的に助長する化合物の試作品が、非特許文献２９に記載されている。これらの著者は、向知性薬剤アニラセタム（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、又はＮＭＤＡ受容体による反応に影響を及ぼすことなく、アフリカツメガエル卵母細胞で発現される脳ＡＭＰＡ受容体によって媒介される電流を上昇させることを見出した。海馬の薄片へのアニラセタムの注入は、静止膜特性を変えることなく高速シナプス電位の大きさを実質的に増やすことも示された。その後、アニラセタムが、海馬のいくつかの部位でシナプス反応を増大すること、及びそれがＮＭＤＡ受容体の媒介能力に影響を及ぼさないことが確認された（非特許文献３０及び非特許文献３１）。
【０００９】
アニラセタムは、極めて速やかな発現及び流出を有することが分かっている。そして、明らかな持続的影響がなく繰り返し用いることができる。これらは行動に関連した薬剤にとって望ましい特徴である。しかし、アニラセタムは、いくつかの欠点を示す。アニラセタムの末梢投与は、簡単に脳受容体には影響しない。薬剤は、高濃度（およそ１０００μＭ）のみで効き目があり、薬剤の約８０％が、人間では末梢投与後にアニソイル−ＧＡＢＡに変わる（非特許文献３２）。代謝物質であるアニソイル−ＧＡＢＡは、アニラセタムよりシナプス活性が少ないことが分かっている。これらの問題に加えて、アニラセタムは、脳における多くの他の神経伝達物質及び標的酵素に推定される効果を及ぼし、それはいずれの主張された薬剤の治療効果の作用をも不確実にする。例えば、非特許文献３３〜３８を参照。
【００１０】
アニラセタムに特有の低い効力と固有の不安定性を示さない、ある種類のＡＭＰＡ受容体調整化合物が述べられている（特許文献１）。「アンパーキン」（登録商標）と呼ばれるこれらの化合物は、置換ベンズアミドであり、例えば、６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）キノキサリン（ＣＸ５１６；アンパレックス（Ampalex）（登録商標））である。通常、それらはアニラセタムよりも化学的に安定であり、改善された生体への利用性を示す。ＣＸ５１６は、記憶障害、統合失調症、及び鬱病の治療に有効な薬剤を見つけるために用いられる動物試験において活性である。３つの別々の臨床試験において、ＣＸ５１６は、人の記憶の様々な状態を改善する有効性について証拠を示した（非特許文献１２〜１４）。
【００１１】
アンパカインの別の種類、ベンズオキサジンでは、認知強化を生じさせる可能性を評価する生体外及び生体内モデルにおいて、非常に高い活性を有することが発見されている（特許文献３）。置換ベンズオキサジンは、柔軟ベンズアミド、ＣＸ５１６とは異なる受容体調節特性を持つ、強固ベンズアミド類似体である。
【００１２】
更に、前述の構造は、１，３−ベンゾキサジン−４−オン活性基を含有し、それはベンゼン部分が窒素若しくは酸素等のヘテロ原子で置換され（米国特許第５，７３６，５４３号及び米国特許第５，９６２，４４７号）、置換アルキル基で置換され（米国特許第５，６５０，４０９号及び米国特許第５，７８３，５８７号）、又は非置換であった（国際公開第ＷＯ９９／４２４５６）。国際公開第ＷＯ０８／０８５５０５には、一連の７，８−ジヒドロ−３Ｈ［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン化合物が、アンパカイン活性を有すると開示されている。今回、海馬のシナプス反応やＡＭＰＡ受容体によってもたらされるニューロンの全細胞電流に対して顕著な活性を示す新たな種類の置換ベンゾトリアジノン化合物及び置換ベンゾピリミジノン化合物（化学式Ｉ、Ｘ及びＹは、Ｃ又はＮである。）が発見された。３−置換ベンゾ［ｄ］１，２，３−トラジン−４−オン及び３−置換ベンゾ［ｄ］１，３−ピリミジン−４−オンは、ＡＭＰＡ受容体での高い有効性を有する強力なＡＭＰＡ受容体の調節因子であって、対応するベンゾキサジノン及び７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン化合物よりも代謝安定性がかなり高く、改善された経口作用をもたらす。これら化合物を本明細書に開示する。
【００１３】
【化１】
2010540436.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，７４７，４９２号：リンチ（Lynch）及びロジャース（Rogers）
【特許文献２】米国特許第６，０３０，９６８号；ガル（Gall）ら
【特許文献３】米国特許第５，７３６，５４３号：ロジャース（Rogers）及びリンチ（Lynch）
【特許文献４】米国特許出願２００２／００５５５０８
【特許文献５】米国特許出願２００２／００９９０５０
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】脳研究（Brain Research）３２４：１６０−１６４頁（１９８４年）、モナハン（Monaghan）ら
【非特許文献２】神経化学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）、７４：１３３５−１３４５頁（２０００年）、パールマン（Paarmann）ら
【非特許文献３】脳研究（Brain Research）５９８：１７３−１８４頁（１９９２年）、アライ（Arai）及びリンチ（Lynch）
【非特許文献４】シナプス  １５：３２６−３２９頁（１９９３年）、グランガー（Granger）ら
【非特許文献５】ＰＮＡＳ  ９１：７７７−７８１頁（１９９４年）、ストーブリ（Staubli）ら
【非特許文献６】脳研究（Brain Research）６３８：３４３−３４６頁（１９９４年）、アライ（Arai）ら
【非特許文献７】ＰＮＡＳ  ９１：１１１５８−１１１６２頁（１９９４年）、ストーブリ（Staubli）ら
【非特許文献８】神経科学論文（Neurosci. Let.）１８６：１５３−１５６頁（１９９５年）、ショル（Shors）ら
【非特許文献９】神経科学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）１５：８０２３−８０３０頁（１９９５年）、ラーソン（Larson）ら
【非特許文献１０】シナプス  ２２：３３２−３３７頁（１９９６年）、グランガー（Granger）ら
【非特許文献１１】ＪＰＥＴ２７８：６２７−６３８頁（１９９６年）、アライ（Arai）ら
【非特許文献１２】国際臨床精神薬理学（International clinical psychopharmacology）１１：１３−１９頁（１９９６年）、リンチ（Lynch）ら
【非特許文献１３】実験的神経学（Experimental Neurology）１４５：８９−９２頁（１９９７年）、リンチ（Lynch）ら
【非特許文献１４】実験的神経学（Experimental Neurology）１４６：５５３−５５９頁（１９９７年）、イングバル（Ingvar）ら
【非特許文献１５】神経科学ジャーナル（Journal of Neuroscience）１８：２７４８−２７６３頁（１９９８年）、ハンプソン（Hampson）ら
【非特許文献１６】プロス生物学（PLoS Biology）３（９）：１−１４頁（２００６年）、ポリーノ（Porrino）ら
【非特許文献１７】神経科学（Neuroscience）４９：１−６頁（１９９２年）、デル・セロ（del Cerro）及びリンチ（Lynch）
【非特許文献１８】サイエンス（Science）３１３：１０９３−１０９７頁（２００６年）、ホイットロック（Whitlock）ら・
【非特許文献１９】サイエンス（Science）３１３：１１４１−１１４４頁（２００６年）、パスタルコバ（Pastalkova）ら
【非特許文献２０】神経生理学ジャーナル（Journal of neurophysiology）９６：６７７−６８５頁（２００６年）、レックス（Rex）ら
【非特許文献２１】アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）１７４：１３８４−１３９１頁（２００６年）、レン（Ren）ら
【非特許文献２２】神経科学ジャーナル（J. Neurosci.）２０：８−２１頁（２０００年）、ローターボーン（Lauterborn）ら
【非特許文献２３】ＪＰＥＴ  ３０７：２９７−３０５頁（２００３年）、ローターボーン（Lauterborn）ら
【非特許文献２４】神経薬理学（Neuropharmacology）４３：１−１０頁（２００２年）、マクオウィック（Mackowiak）ら
【非特許文献２５】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）４８６：１６３−１７４頁（２００４年）、オニール（O'Neill）ら
【非特許文献２６】精神医学（MoI. Psychiatry）１０：９３９−９４３頁（２００５年）、ケント（Kent）ら
【非特許文献２７】ジャーナル・オブ・チャイルド・ニューロロジー（J. Child Neurol.）１８：６９３−６９７頁（２００３年）、リイコネン（Riikonen）ら
【非特許文献２８】ニューロン（Neuron）４９：３４１−３４８頁（２００６年）、チャング（Chang）ら
【非特許文献２９】生理学ジャーナル（J.Physiol.）４２４、５３３−５４３頁（１９９０年）
【非特許文献３０】精神生物学（Psychobiology）１８：３７７−３８１頁（１９９０年）、（ストーブリ（Staubli））ら
【非特許文献３１】海馬  １：３７３−３８０頁（１９９１年）、シャオ（Xiao）ら
【非特許文献３２】ジャーナル・オブ・クロマトグラフ（J. Chromatogr.）５３０：３９７−４０６頁（１９９０年）、グエンジ（Guenzi）及びサネッティ（Zanetti）
【非特許文献３３】ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Pharmacology Biochemistry and Behavior）４７：２１９−２２５頁（１９９４年）、ヒモリ（Himori）ら
【非特許文献３４】神経化学ジャーナル（Journal of Neurochemistry）６１：６８３−６８９頁（１９９３年）、ピーチ（Pizzi）ら
【非特許文献３５】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur. J. Pharmacol.）３８０：８１−８９頁（１９９９年）、ナカムラ（Nakamura）及びシラネ（Shirane）
【非特許文献３６】ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビアー（Pharmacology Biochemistry and Behavior）２７：４９１−４９５頁（１９８７年）、スピグノリ（Spignoli）及びペペウ（Pepeu）
【非特許文献３７】神経薬理学（Neuropharmacology）２６：１５７３−１５７９頁（１９８７年）、ホール（Hall）及びボン・ボイトランダー（Von Voigtlander）
【非特許文献３８】ジャーナル・オブ・ファーマコバイオダイナミック（J. Pharmacobiodyn.）１０：７３０−７３５頁（１９８７年）、ヨシモト（Yoshimoto）ら
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、１つの態様では、構造Ｉで示される化合物、及び以下の「発明を実施するための形態」のＩＩ節に記載される化合物を含む。この種類の化合物の投与は、ＡＭＰＡ受容体によってもたらされるシナプス反応を増大させることが見い出された。本発明の化合物は、初代神経培養及びラット海馬の薄片におけるＡＭＰＡ受容体の機能を増大させることにおいて、及び遅延見本あわせ課題での能力のような認識能力を高めることにおいて、先に説明された化合物よりも著しく効果がある。この予期せぬ作用は、先行技術の組成物と比較して著しく低い濃度（モル−モル基準で）の本化合物を利用する、医薬品及び治療方法などの対応する使用方法に転化される。
【００１７】
ＡＭＰＡ受容体媒介反応を増大させる本発明の化合物の能力により、化合物は様々な用途に有用である。これらは、グルタミン酸受容体に依存する挙動の学習を促進すること、ＡＭＰＡ受容体又はこの受容体を利用するシナプスの数又は能力が低減した状態を治療すること、及び小区域間での不均衡を回復させ又は神経栄養因子のレベルを上昇させるために興奮性シナプス活性を増大することが挙げられる。
【００１８】
別の態様において、本発明は、低グルタミン酸作動性状態、又は興奮性シナプスの数若しくは強度の不足あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足を患っており、記憶又は他の認知機能が損なわれている哺乳類の対象を治療する方法を含む。こうした状態は、皮質／線条体の不均衡も引き起こし、統合失調症又は統合失調症様作用をもたらす可能性がある。
【００１９】
別の態様において、本発明は、呼吸抑制を有する対象における呼吸抑制を低減又は抑える方法を含む。この方法は、呼吸抑制を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の一つの実施形態では、対象は人間であり、別の実施形態では、対象は哺乳類である。さらに、オピオイド鎮痛剤と組み合わせてある量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、呼吸抑制を低減又は抑える方法もまた、特許請求の範囲に記載される。こうした鎮痛剤の例としては、アルフェンタニル及びフェンタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
別の態様において、本発明は、睡眠時無呼吸を有する対象において呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸を低減又は抑制する方法を含む。この方法は、呼吸関連睡眠障害を低減又は抑制するのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。
【００２１】
これらの方法に従い、こうした対象を、薬学的に許容可能な担体中で、構造Ｉに示されるような、そして以下の「発明を実施するための形態」のＩＩ節に記載されるような有効量の化合物で治療する。本発明のこれらの及び他の目的並びに特徴は、以下の「発明を実施するための形態」を添付の図面と併せて読むことで、より十分に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
以下の用語は、別途示されない限り、次の意味を有する。本発明を記載するために使用される他の用語は、それらの用語が当業者によって一般的に使用されるのと同じ定義を有する。
【００２３】
用語「アルキル」は、本明細書において、炭素及び水素（炭素原子は１０個まで）を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピルである。
【００２４】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、環内に８個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００２５】
本明細書において、用語「ビシクロアルキル」は、二環に１０個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用される。ビシクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．３］ノニル、及びビシクロ［３．２．１］オクチルである。
【００２６】
本明細書において、用語「アザビシクロアルキル」は、二環に１０個以下の炭素及び水素並びに１個の窒素原子を含有する完全飽和の一価ラジカルを指すのに使用される。アザビシクロアルキル基の例としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書において、用語「アルケニル」は、１つ又は２つの不飽和部分を含有する、炭素及び水素（炭素原子は１０個まで）を含有する一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、イソプロペニル、シクロペンテニル、シクロペンテニルエチル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００２８】
本明細書において、用語「アルキニル」は、そのラジカル内の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を含有する、炭素と水素（炭素原子数は１０個まで）を含有する一価ラジカルを指すのに使用され、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。
【００２９】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」及び「置換アルキニル」は、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル、アリール、置換アリール、アシル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、すなわち、アルキルハロ、例えばＣＦ3）、アミド、チオアミド、シアノ、ニトロ、アルキニル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和環状炭化水素、複素環等のような１つ以上の官能基を含む前述したようなアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を指す。
【００３０】
用語「アリール」は、単一環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する置換又は非置換一価芳香族ラジカルを指す。他の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、フリル、ピロロリル、ピリジル、チエニル、及びインドリルなどの環内に１つ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を有する複素環芳香族（ヘテロ芳香族）環基が挙げられる。
【００３１】
本明細書において、用語「置換アリール、置換芳香族、置換ヘテロアリール、又は置換ヘテロ芳香族」において使用されるような用語「置換」は、１つ以上の置換基が存在してよいことを意味し、前記置換基は原子及び基から選択され、存在する場合、これは化合物がＡＭＰＡ受容体機能の増強剤として機能するのを妨げない。置換芳香族又はヘテロ芳香族基に存在してよい置換基の例としては、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及びヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミド（任意に１つ又は２つのＣ1−Ｃ7アルキル基で置換される）、チオアミド（任意に１つ又は２つのＣ1−Ｃ7アルキル基で置換される）、アジド、アルキニル、（Ｃ1−Ｃ7）アルキルハロ（例えば、ＣＦ3）、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルコキシアルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル及びジアルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ7）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ7）アシロキシ、アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アリールオキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ7）カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、（Ｃ1−Ｃ7）チオエーテル、飽和及び不飽和（Ｃ3−Ｃ8）環状炭化水素、（Ｃ3−Ｃ8）複素環等のような基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される各置換基は、それら自体が置換されていてもよい。
【００３２】
「複素環」又は「複素環の」とは、１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄のような１つ以上のヘテロ原子で置換された炭素環を指す。複素環の例としては、ピペリジン、ピロロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロロリジノン、σ−バレロラクタム、σ−バレロラクタム及び２−ケトピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。「５員複素環」とは、複素環内に５個の原子を含有する複素環を指す。「６員複素環」とは、複素環内に６個の原子を含有する複素環を指す。「５員環のヘテロ芳香族」とは、芳香族複素環内の原子数が５であるヘテロ芳香族を指す。「６員環のヘテロ芳香族」とは、芳香族複素環内の原子数が６であるヘテロ芳香族を指す。複素環及びヘテロ芳香族は、非置換であっても、又は本明細書で別に記載されるように置換されていてもよい。
【００３３】
用語「置換複素環」とは、本明細書で別に記載されるような、低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、アミド、チオアミド、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和環状炭化水素、複素環等のような１つ以上の官能基を含有する前述の複素環を指す。
【００３４】
本明細書において、用語「化合物」は、本明細書に開示されるいずれかの特定の化学物質を指すのに使用される。文脈でのその使用の範囲内において、通常この用語は単一の化合物を指すが、場合によっては、開示された化合物の立体異性体及び／又は光学異性体（エナンチオピュアな化合物、鏡像異性的に強化された化合物、及びラセミ混合物を含む）も指す。
【００３５】
用語「有効量」とは、意図した結果を生じるために、例えば、ＡＭＰＡ受容体活性を増大させることによってグルタミン酸作動性シナプス反応を増大するために、その意図した用途の中で使用される選択された式Ｉの化合物の量を指す。使用される正確な量は、選択された特定の化合物とその意図した用途、対象の年齢及び重量、投与経路等によって変化するが、ありふれた実験で簡単に決定されるであろう。状態又は病状の治療の場合、有効量は、特定の状態又は病状を効果的に治療するために使用される量である。
【００３６】
用語「薬学的に許容可能な担体」は、投与される対象に容認し難いほど有毒でない担体又は賦形剤を指す。薬学的に許容可能な賦形剤は、Ｅ．Ｗ．マーチン（E.W. Martin）により、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に詳細に記載されている。
【００３７】
本発明において意図されるアミン化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩等の無機アニオン又は酢酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、ケイ皮酸塩、トシル酸塩等の有機アニオンを対イオンとして有するアンモニウム塩である。
【００３８】
用語「患者」又は「対象」は、動物、通常は人間を含む哺乳類動物を表すために本明細書を通して使用され、それに対して本発明に従う化合物若しくは組成物での治療又は使用が提供される。特定の動物（特に、人間の対象又は患者など）に特有であるそれらの状態又は病状の治療若しくは使用に対しては、患者又は対象の用語は、その特定の動物を指す。
【００３９】
用語「感覚運動問題」は、運動及び行動を含む直接の適した身体的応答を導くように５つの既知の感覚から得られる外部の情報を集積することができないことから起こる、患者又は対象における問題を表すのに使用される。
【００４０】
用語「認知的作業」又は「認知機能」は、患者又は対象による思考又は認識を含んだ試み又は過程を表すのに使用される。全ての人間の脳組織のおよそ７５％を占める頭頂葉、側頭葉及び前頭葉の連合皮質の多様な機能は、感覚入力と運動出力の間の情報処理の多くに関与する。連合皮質の多様な機能は、認知と呼ばれることが多く、それは文字通り私たちが外界を知るようになる過程を意味する。特定の刺激に選択的に注意を向けること、これに関連した刺激特徴を認識して識別すること、並びに反応を計画及び経験することは、認知に関与する人間の脳によって達成される一部の過程又は能力である。
【００４１】
用語「脳ネットワーク」は、神経細胞のシナプス活性を通して互いに通信する脳の異なる解剖領域を表すのに使用される。
【００４２】
用語「ＡＭＰＡ受容体」は、いくつかの膜で見つかるタンパク質の集合体を指し、これは、ＮＭＤＡでなく、グルタミン酸塩又はＡＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）と結合して、正イオンが膜を横切ることを可能にする。
【００４３】
用語「興奮性シナプス」は、１つの細胞による化学伝達物質の放出が、他の細胞の外部膜の脱分極を引き起こす、細胞−細胞間結合を表すのに使用される。興奮性シナプスは、閾値電位より正である逆転電位を有するシナプス後ニューロンを表し、その結果、こうしたシナプスにおいて、神経伝達物質は、興奮性シナプス後電位が起こるであろう可能性を上昇させる（ニューロンは発火して活動電位を生じるであろう）。逆転電位及び閾値電位は、シナプス後の興奮及び抑制を決定する。シナプス後電位（「ＰＳＰ」）での逆転電位が活動電位の閾値より正であるならば、伝達物質の影響は興奮性であり、興奮性シナプス後電位（「ＥＰＳＰ」）及びニューロンによる活動電位の発火を生じる。シナプス後電位での逆転電位が活動電位の閾値より負であるならば、伝達物質は抑制性であり、抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を生じることがあり、したがってシナプスが活動電位を発火するであろう可能性が減る。シナプス後作用での一般的な法則は、逆転電位が閾値より正であるならば、興奮が起こり、逆転電位が閾値より負であるならば、抑制が起こる。例えば、デイル・パーベス（Dale Purves）編集、神経科学（NEUROSCIENCE）、７章、シナウア・アソシエイツ社（Sinauer Associates Inc.）、マサチューセッツ州、サンダーランド（Sunderland）、１９９７年を参照。
【００４４】
用語「運動作業」は、患者又は対象によってなされる運動又は行動に関係する試みを表すために使用される。
【００４５】
用語「知覚作業」は、感覚入力に注意を傾ける患者又は対象による行為を表すために使用される。
【００４６】
用語「シナプス反応」は、密接関係にある細胞による化学伝達物質の放出の結果としての、別の細胞での生物物理学反応を表すのに使用される。
【００４７】
用語「低グルタミン酸作動性状態」は、グルタミン酸塩（又は関連のある興奮性アミノ酸）によって媒介される伝達が正常レベル未満に低減される状況又は状態を表すために使用される。伝達は、グルタミン酸塩の放出、シナプス後受容体への結合、及びそれらの受容体に不可欠なチャネルの開口から成る。最終的に低グルタミン酸作動性状態は、興奮性シナプス後電流を低減する。それは、上記３つの伝達の段階のいずれにも起因し得る。低グルタミン酸作動性状態とみなされる、本発明に従う化合物、組成物及び方法を使用して治療され得る状態又は病状としては、例えば、記憶喪失、認知症、鬱病、注意障害、性機能障害、パーキンソン病を含む運動障害、統合失調症又は統合失調症様挙動、記憶及び学習障害、呼吸抑制及び睡眠時無呼吸であり、記憶及び学習障害は老化、外傷、脳卒中及び神経変性障害による障害を含み、神経変性障害としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病及び老化に関連するようなものなどである。これらの状態は、当業者によって容易に認知及び診断される。
【００４８】
用語「皮質−線条体の不均衡」は、相互に連結した皮質とその下の線条体の複合体でのニューロン活性のバランスが、通常見られるものから外れる状態を表すのに使用される。「活性」は、電気的記録又は分子生物学的手法によって評価できる。不均衡は、２つの組織に対してこれらの測定を適用することにより、又は機能（行動又は生理学的）基準により、規定され得る。
【００４９】
用語「情動障害」又は「気分障害」は、悲しみ若しくは高揚感が過度に激しく、これらが、ストレスの多い生活上の出来事での予期される影響を超えて続く状態、又は内因的に起こる状態を示す。本明細書においては、用語「情動障害」は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）、３１７−３９１頁に記載される全ての種類の気分障害を含む。
【００５０】
用語「統合失調症」は、妄想及び幻覚のような思考過程における障害、他の人々及び外界からの個人の関心の大きな消退、並びに自分の中でのそれの封鎖（引きこもり）を特徴とする一般的な種類の精神病の状態を表すのに使用される。統合失調症は、現在、単独でなくむしろ精神障害のグループとみなされ、反応統合失調症と過程統合失調症とで区別される。本明細書においては、用語「統合失調症」又は「統合失調症の」は、外来統合失調症、緊張型統合失調症、破瓜型統合失調症、潜在統合失調症、過程統合失調症、偽神経症性統合失調症、反応統合失調症、単純型統合失調症、及び統合失調症と類似しているがそれ自体が統合失調症と必ずしも診断されるわけではない関連した精神病的障害を含むあらゆる種類の統合失調症を包括する。統合失調症及び他の精神病的障害は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）節２９３．８１，２９３．８２，２９５．１０，２９５．２０，２９５．３０，２９５．４０，２９５．６０，２９５．７０，２９５．９０，２９７．１，２９７．３，２９８．８において確立されるガイドラインを使用して診断される。
【００５１】
用語「脳機能」は、外部刺激及び内部誘因過程の把握、統合、選別及び応答の組み合わされた作業を表すのに使用される。
【００５２】
用語「損なわれている」は、通常に満たない程度で働いている機能を表すのに使用される。損なわれている機能は、機能がかろうじて実行されるか、事実上存在しないか、又は通常よりも著しく劣る方法で働いているように、著しく影響され得る。損なわれている機能はまた、最適でないこともある。機能の障害は、患者ごと及び治療される状態で、重症度が異なるであろう。
【００５３】
本明細書において、用語「呼吸抑制」は、減少した呼吸頻度並びに頭蓋及び脊髄運動ニューロンへの減少した吸気運動を特徴とする様々な状態を指す。具体的には、呼吸抑制は、活動を引き起こす呼吸リズムと関連する延髄ニューラルネットワークが、血液中の二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）レベルの増加（又は酸素分圧（ＰＯ2）レベルの減少）に応答せず、引き続き肺の筋肉組織を制御する運動ニューロンを不十分な活性にする状態を指す。
【００５４】
本明細書において、用語「睡眠時無呼吸」とは、呼吸関連睡眠障害を指し、中枢性及び閉塞性の２種類がある。中枢性睡眠時無呼吸は、通常、血液酸素飽和の減少を伴う、睡眠中の全ての呼吸努力の停止を引き起こす神経学的状態と定義され、呼吸を制御する脳幹中枢が活動停止すると、呼吸努力及び呼吸がなくなる。人は、自動呼吸反射によって睡眠から目覚め、結局、ごくわずかな睡眠しかとらないことになる可能性がある。閉塞性睡眠時無呼吸は、上気道の閉塞及び／又は潰れに起因する睡眠中の呼吸の反復的な中断を特徴とし、その後、呼吸するために目覚める。呼吸努力は、無呼吸の発作の間、続く。
【００５５】
本明細書において、用語「プロドラッグ」は、元の形態において薬理学的に不活性であるが、人間又は動物血漿において迅速に代謝され薬理学的に活性な形態になる、代謝的に不安定な誘導体を指す。本明細書において用いられるプロドラッグの例としては、ヒドロキシル含有部分のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。こうしたエステルとしては、置換又は非置換天然又は非天然アミノ酸から形成されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の化合物
本発明は、一態様において、ＡＭＰＡ受容体機能を強化する特性を有する化合物を対象とする。これらは、下の構造式Ｉを有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体である。
【００５７】
【化２】
2010540436.tif 000003
式中、ＸはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
ＹはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、ただし、ＸがＮであり、かつ次の基
【化３】
2010540436.tif 000004
が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルを表示するときに、Ｙは炭素でなく、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、シアノ、アルコキシであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、
Ａは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、ビシクロヘテロ芳香族、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロ、ＳＣＮ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10であってもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、シアノ、アルコキシであり、Ｒ5及びＲ6がアルキルである場合、Ｒ5及びＲ6は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニルであり、
Ｒ9及びＲ10、並びにＲ11及びＲ12は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｂは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、ビシクロヘテロ芳香族、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロ、ＳＣＮ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10であってもよく、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは２、３又は４であり、
ｒは０又は１である。
【００５８】
これに代わる好ましい実施形態は、次の式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００５９】
【化４】
2010540436.tif 000005
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ｎ及びｍは、式Ｉについて記載されたとおりである。
【００６０】
更に好ましい実施形態は、次の式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００６１】
【化５】
2010540436.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ｎ及びｍは、式Ｉについて記載されたとおりである。
【００６２】
更に好ましい実施形態は、次の式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００６３】
【化６】
2010540436.tif 000007
式中、ＸはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルであり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルであり、Ｒ2及びＲ3は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ａについて特に好ましい基は、芳香族、置換芳香族、５員環のヘテロ芳香族、置換された５員環のヘテロ芳香族、６員環のヘテロ芳香族、置換された６員環のヘテロ芳香族を含むが、これらに限定されず、
ｐは１、２又は３であり、
Ｂは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、５員環のヘテロ芳香族、置換された５員環のヘテロ芳香族、６員環のヘテロ芳香族、置換された６員環のヘテロ芳香族である。
【００６４】
更に好ましい実施形態は、次の式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００６５】
【化７】
2010540436.tif 000008
式中、ＷはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、Ｎがその環中で最大４個とし、
Ｒ1は、水素、メチル、エチル、アセチレン、シクロプロピル、フルオロであり、
Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ2）pＣＣＨ、−（ＣＨ2）pＯＲ4、−（ＣＨ2）pＣＮであり、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族であり、
ｐは０、１、２又は３である。
【００６６】
更に好ましい実施形態は、次の式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００６７】
【化８】
2010540436.tif 000009
式中、ＸはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
ＹはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
Ｒ1は、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ2）pＣＣＨ、−（ＣＨ2）pＯＲ2、−（ＣＨ2）pＣＮであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族であり、
ｐは０、１、２又は３である。
【００６８】
また更に好ましい実施形態は、次の式ＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００６９】
【化９】
2010540436.tif 000010
式中、ＸはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
ＹはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
Ｒ1は、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、−（ＣＨ2）pＣＣＨ、−（ＣＨ2）pＯＲ2、−（ＣＨ2）pＣＮであり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族であり、
ｐは０、１、２又は３である。
【００７０】
また更に好ましい実施形態は、次の式ＶＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００７１】
【化１０】
2010540436.tif 000011
式中、ＸはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮである。
【００７２】
また更に好ましい実施形態は、次の式ＩＸの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００７３】
【化１１】
2010540436.tif 000012
式中、Ｖ及びＷは、独立して、Ｃ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、Ｎがその環中で最大４個とし、
Ｒ1及びＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、アセチレン、シクロプロピル、フルオロであり、
Ｒ2及びＲ４は、独立して、水素、メチル、エチル、ＣＦ3である。
【００７４】
更に好ましい種類の化合物は、次の式Ｘで示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００７５】
【化１２】
2010540436.tif 000013
式中、Ｘ及びＷは、独立して、Ｃ（Ｃ−Ｈ）又はＮであり、
ＹはＣ（Ｃ−Ｈ）又はＮである。
【００７６】
更に好ましい種類の化合物は、次の式ＸＩで示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を含む。
【００７７】
【化１３】
2010540436.tif 000014
式中、Ｘ及びＷは、独立して、Ｃ又はＮであり、
ＹはＣ又はＮである。
【００７８】
更なる態様においては、本発明は、次から選ばれる式Ｉ〜ＸＩの化合物を提供する。
３−シクロプロピル−８−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−エチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−フルオロエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−プロパン−２−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロブチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（シクロプロピルメチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−メチルプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ブタ−３−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ブタ−３−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−（１−ピリジン−３−イルプロパン−２−イル）−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−（ピリジン−３−イルメチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}アセトニトリル、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メチル−８−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピルチオシアナート、
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−メトキシ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（３−メトキシプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−エン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
（３Ｒ）−３−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタンニトリル、
（３Ｒ）−３−{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}ブタンニトリル、
（３Ｒ）−３−{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}ブタンニトリル、
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−ペンタ−３−イン−２−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３−シクロプロピル−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−シクロプロピル−８−［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル}−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン。
【００７９】
合成
本発明の化合物の合成は、好ましくは、次のスキームＩ及びＩＩに示すようにして実行される。当技術分野に存在する手順により類推される代わりの合成もまた、使用されることができる。
【００８０】
４−ニトロアニリン誘導体４は、２−アミノテレフタル酸メチルエステル１から出発して２段階で合成される。最初に（工程Ａ）、前記アニリンを例えば蟻酸及び無水酢酸の混合物又はクロロ蟻酸エチルを用いて塩基、例えばＮ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンの存在下で保護して中間体２を生成する。次に硝酸／硫酸でニトロ化して（工程Ｂ）、ニトロ化生成物である化合物３及び４の混合物が得られるが、これらはシリカゲルクロマトグラフィ又は結晶化によって容易に分離することができる。シリカゲルにより極性の小さい異性体と特定された所望のニトロ化生成物４を、Ｚｎ／Ｃｕ、及び酸（ＨＣＯＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＨ、ＨＣｌ等）又は水素、及び触媒（Ｐｄ／Ｃ等）を用いてアニリンへと還元した（工程Ｃ）。このアニリン５をＮａＮＯ2／ＨＣｌでジアゾ化して塩基性条件下においてアミンで処理して（工程Ｄ）、トリアジノン６を生成した。前記アニリン及びエステル官能基を塩基性条件下（ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）で加水分解し、そして標準条件、例えば好適な溶媒中のＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵを用いてアミドを形成して、所望のアミドを得た。三環式トリアジノン／キナゾリノン混合物８への閉環（工程Ｆ）は、オルト蟻酸エステル、及びトルエンスルホン酸等の酸性触媒を用いて高温でなされ得る。あるいは、前記アミドをＮａＮＯ2又は有機亜硝酸エステル（亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔｅｒｔブチル等）によって酸性条件下（ＨＣｌ、ＣＨ3ＣＯＯＨ等）で処理すると、三環式ビストリアジノン系９が形成され得る（工程Ｇ）。三環系９への別の経路は、ニトロアニリン誘導体４を塩基性条件下（ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）で加水分解することから始め、例えば好適な溶媒中のＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵといった標準条件下でアミドを形成し（工程Ｅ）、その後形成されたニトロ誘導体７をＺｎ／Ｃｕ、及び酸（例えば、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＨ、ＨＣｌ）又は水素、及び触媒（Ｐｄ／Ｃ等）を用いて還元する（工程Ｈ）。ビストリアジノンへの閉環（工程Ｈ）をＮａＮＯ2又は有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔｅｒｔブチル）を用いて酸性条件下（例えば、ＨＣｌ、ＣＨ3ＣＯＯＨ）で行うことで、化合物９が生成され得る。
【００８１】
【化１４】
2010540436.tif 000015
【００８２】
アミド５（スキームＩＩ）は、置換アミン（Ｈ2Ｎ−Ｒ1、Ｈ2Ｎ−Ｒ2）と一緒に好適な溶媒中で加熱することにより、キナゾリノン１０へ変換することができる（工程Ｋ）。塩基性条件下（ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）でアニリン及びエステル官能基を加水分解した後、標準条件、例えば好適な溶媒中のＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵを用いてアミドを生成し、それらを精製せずに次の工程（Ｎ）で使用した。ＮａＮＯ2又は有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔｅｒｔブチル等）を用いて酸性条件下（例えば、ＨＣｌ、ＣＨ3ＣＯＯＨ等）でキナゾリノン−トリアジノンへの閉環（工程Ｎ）を実施して、化合物１３が得られる。ビスキナゾリノン系１４への閉環（工程Ｏ）は、オルト蟻酸エステル、及びトルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いて高温でなされ得る。代わりの方法は、特に対称性ビスキナゾリノンを合成するときには、蟻酸及び無水酢酸を用いて高温でビスホルムアミド１１を形成する（工程Ｌ）。化合物１１を置換アミンと共に加熱すること（工程Ｐ）により、ビスキナゾリノン１４が得られる。三環系１４の合成は、ニトロアニリン誘導体４を塩基性条件下（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）で加水分解することから開始し、次に、例えば好適な溶媒中のＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵといった標準条件下でアミドを形成し（工程Ｍ）、その後形成されたニトロ誘導体１２をＺｎ／Ｃｕ、及び酸（例えば、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＨ、ＨＣｌ）又は水素、及び触媒（例えばＰｄ／Ｃ）を用いて還元する（工程Ｒ）。ビスキナゾリノン１４への閉環（工程Ｒ）は、オルト蟻酸エステル、及びトルエンスルホン酸などの酸性触媒を用いて高温でなされ得る。
【００８３】
【化１５】
2010540436.tif 000016
【００８４】
本発明の化合物の合成は、スキームに示す通りに行われることが好ましい。当技術分野に存在する手順により類推される代わりの合成もまた、使用されることができる。
【００８５】
処置方法
本発明の態様に従うと、低グルタミン酸作動性状態、興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足を患う哺乳類対象の治療方法が提供される。こうした対象においては、記憶若しくは他の認識機能が損なわれている可能性があり、又は皮質／線条体不均衡が生じている可能性があり、これらは記憶喪失、痴呆、鬱病、注意障害、性的不全、運動障害、統合失調症若しくは統合失調症様挙動をもたらす。本発明にしたがって治療できる記憶障害及び学習障害としては、老化、外傷、脳卒中及び神経変性障害から起こる障害が挙げられる。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態は、当業者によって容易に認識及び診断され、有効量の本発明の１つ以上の化合物を患者に投与することによって治療される。
【００８６】
別の態様において、本発明は、呼吸抑制を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、こうした状態を有する対象における呼吸抑制を低減又は抑える方法を提供する。本発明の更なる態様においては、アヘン剤と組み合わせて、ある量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、呼吸抑制を低減又は抑える方法を提供する。こうしたアヘン剤の例としては、アルフェンタニル及びフェンタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
更なる態様においては、本発明は、呼吸関連睡眠障害を低減又は抑えるのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、睡眠時無呼吸を有する対象における呼吸関連睡眠障害又は睡眠時無呼吸を低減又は抑える方法を提供する。
【００８８】
本発明においては、治療方法は、薬学的に許容できる担体中で、有効量の次の式Ｉを有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体を、治療が必要な対象に投与することを含む。
【００８９】
【化１６】
2010540436.tif 000017
式中、ＸはＣ又はＮであり、
ＹはＣ又はＮであり、ただし、ＸがＮであり、かつ次の基
【化１７】
2010540436.tif 000018
が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルを表示するときに、Ｙは炭素でなく、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、シアノ、アルコキシであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、
Ａは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、ビシクロヘテロ芳香族、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロ、ＳＣＮ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10であってもよく、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、シアノ、アルコキシであり、Ｒ5及びＲ6がアルキルである場合、Ｒ5及びＲ6は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｒ7及びＲ8は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニルであり、
Ｒ9及びＲ10、並びにＲ11及びＲ12は、結合又は−（ＣＨ2）p−を用いて一緒になって、シクロアルキルを形成でき、
Ｂは、存在しないか、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルケニル、置換アルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、ビシクロヘテロ芳香族、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、フルオロ、ＳＣＮ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ11ＣＯＲ12、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10であってもよく、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは２、３又は４であり、
ｒは０又は１である。
【００９０】
本発明において、治療方法は、薬学的に許容できる担体中で、有効量の上記式ＩＩ〜ＸＩを有する化合物を、治療が必要な対象に投与することを含む。
【００９１】
本発明の化合物は、本化合物によって示される薬物動態の増強の少なくとも一部に起因して、大抵の場合、生物学的利用能の増大を示す。したがって、本化合物は、様々な剤形、特に経口投薬形態で、医薬組成物に好ましいように形成されることができる。
【００９２】
上記のように、本発明の方法による対象の治療は、ＡＭＰＡ受容体活性を増大するのに有用であるので、ＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習を促進するため、並びにＡＭＰＡ受容体又はこれらの受容体を利用するシナプスの数及び効率が低減する記憶障害などの状態を治療するために使用され得る。この方法は、興奮性シナプス活性を増大して、上記のようにそれ自体が統合失調症若しくは統合失調症様挙動又は他の挙動に現れる脳亜領域間の不均衡を回復させるためにも有用であり得る。この方法に従って投与される化合物は、下記の生体内試験に示されるように、ＡＭＰＡ受容体活性の増大において、前述の化合物よりも効果的であることが見出された。
【００９３】
生物学的活性：ＡＭＰＡ受容体機能の強化
Ｉ．生体外試験
ＡＭＰＡ受容体によってもたらされるシナプス反応は、本明細書に記載の化合物を用いて、本発明の方法により増大する。これらの化合物は、以下に記載される実施例において、培養ニューロンにおけるＡＭＰＡ媒介全細胞電流及びラット海馬の薄片におけるＡＭＰＡ受容体機能の増大に強力な活性を示すことが実証される。本発明の化合物の生理学的効果については、次の手順に従って、ラット皮質若しくは海馬ニューロンの初代培養において又はラット海馬の薄片において生体外で試験された。
【００９４】
パッチクランプ電気生理学試験
１８〜１９日胎児のスプラグドーレイ（Sprague-Dawley）ラットから皮質細胞を調製して、培養３日目に記録した。細胞外溶液（ＥＣＳ）には、ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（５．４）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ２（０．８）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、スクロース（３０）（ｍＭ）が含まれており、ｐＨは７．４であった。電位依存ナトリウム電流を遮断するために、記録用溶液に４０ｎＭのＴＴＸを添加した。細胞内溶液には、グルコン酸カリウム（１４０）、ＨＥＰＥＳ（２０）、ＥＧＴＡ（１．１）、クレアチンリン酸（５）、ＭｇＡＴＰ（３）、ＧＴＰ（０．３）、ＭｇＣｌ２（５）及びＣａＣｌ２（０．１）（ｍＭ）が含まれており、ｐＨは７．２であった。すべての試験化合物及びグルタミン酸溶液は、細胞外溶液中で調製された。
【００９５】
全細胞電流をパッチクランプ増幅器（アキソパッチ（Axopatch）２００Ｂ）で測定し、２ｋＨｚでフィルターをかけて、５ｋＨｚでデジタル化し、そしてｐクランプ８（pClamp 8）を用いてＰＣに記録した。セルの電位を約８０ｍＶに固定した。溶液をＤＡＤ−１２システムで投与した。各セルの基準応答値は、ＥＣＳに溶解した５００μＭのグルタミン酸塩の１秒パルスを用いて記録した。次に、試験化合物についての応答値は、試験化合物を１０秒パルス投与した後、同じ濃度の試験化合物に５００μＭグルタミン酸塩を加えたものを１秒パルス投与し、その後、生理食塩水を１０秒パルス投与することによって測定した。このパルスシーケンスを、読みが安定するまで又は計算された最大変化に外挿できる十分なデータ点が得られるまで繰り返した。
【００９６】
グルタミン酸塩、又は試験化合物と共にグルタミン酸塩を添加した後に、６００ｍ秒〜９００ｍ秒までのプラトー電流の平均値を計算し、それをパラメータとして用いて薬物効果を求めた。増加率を計算するために、様々な濃度の試験化合物の存在下でのプラトー応答値を基準応答値で除算した。化合物は、３μＭ以下の試験濃度において、グルタミン酸塩のみを投与したことによって測定された定常状態の電流値に対して１００％超増大すれば、この試験において活性であるとみなされる。グルタミン酸塩の誘発電流が１００％増大する濃度は、一般にＥＣ２ｘ値と呼ばれる。上述の実施例の化合物は、０．００３〜１０μＭの範囲でＥＣ２ｘ値を示した。
【００９７】
ラット海馬薄片試験
もう一つの試験では、人工脳髄液（ＡＣＳＦ）を連続して灌流している記録チャンバー内に保管した海馬薄片において、興奮反応（フィールドＥＰＳＰ）を測定した。灌流媒体は、１５〜３０分間隔で、様々な濃度の試験化合物を含有するものに切り替えた。薬物の灌流終了直前と終了時とに収集された応答値を重ね合わせることで、ＥＰＳＰ振幅の増加率を計算した。
【００９８】
ＣＡ３の軸索を刺激した後にＣＡ１領域で記録されたフィールドＥＰＳＰ（興奮性シナプス後電位）は、シナプス中に存在するＡＭＰＡ受容体で媒介されることが知られている（ケスラー（Kessler）ら、ブレイン・リサーチ（Brain Res.）第５６０巻、３３７〜３４１頁（１９９１年））。前記受容体を選択的に阻害する薬物は、フィールドＥＰＳＰをも選択的に阻害する（ミュラー（Muller）ら、サイエンス（Science）、上記参照）。アニラセタムは、ＡＭＰＡ受容体チャネルの平均開放時間を増やすことが証明されており、シナプス電流の大きさを増大させて、その持続時間を長くする（タン（Tang）ら、サイエンス、上記を参照のこと）。
【００９９】
これらの効果は、フィールドＥＰＳＰに反映される（例えば、ストーブリ（Staubli）ら、サイコバイオロジー（Psychobiology）、上記参照；チャオ（Xiao）ら、ヒポキャンパス（Hippocampus）、上記参照；ストーブリ（Staubli）ら、ヒポキャンパス（Hippocampus）第２巻、４９５８頁（１９９２年）を参照のこと）。同様の結果は、前述の安定なアニラセタムのベンズアミド類似体についても報告されている（リンチ（Lynch）及びロジャース（Logers）、国際公開第ＷＯ９４／０２４７５）。
【０１００】
本発明の化合物のシナプス反応に関する活性データを得るために、双極性ニクロム刺激用電極を、ＣＡ３亜領域の境界に近い、海馬のＣＡ１亜領域の樹枝状層（放線状層）内に設置した。刺激用電極からの電流パルス（０．１ｍ秒）は、ＣＡ３細区画のニューロンから発生してＣＡ１ニューロンの樹状突起上のシナプスで終結するシャッファー交連（Schaffer-commissural）（ＳＣ）線維群を活性化する。これらシナプスの活性は、シナプスに伝達物質であるグルタミン酸塩の放出をもたらす。グルタミン酸塩がシナプス後ＡＭＰＡ受容体と結合すると、関連するイオンチャネルが一時的に開口して、シナプス後細胞にナトリウム電流が流れる。この電流によって細胞外空間に電位が生じ（フィールドＥＰＳＰ）、それがＣＡ１の放射状層の中央に配置された高インピーダンス記録用電極で記録される。
【０１０１】
電流刺激強度は、最大の半分のＥＰＳＰ（通常は約１．５〜２．０ｍＶ）が生じるように調節した。対刺激パルスは、実施例３０に更に記載されるように、２００ｍ秒間隔で４０秒ごとに加えた。
【０１０２】
海馬薄片を、人工脳髄液（ＡＣＳＦ）を連続して灌流している記録用チャンバー内に保管した。１５〜３０分間隔で、灌流媒体を様々な濃度の試験化合物を含有するものに切り替えた。薬物の灌流終了直前と終了時とに収集された応答値を重ね合わせることで、ＥＰＳＰ振幅の増加率を計算した。
【０１０３】
単シナプス性反応（本明細書で報告されるような）と多シナプス性反応とに関するＡＭＰＡ調節因子の効果を比較した研究により、単シナプス反応のフィールドＥＰＳＰの振幅が１０％増加することによって、３シナプス性反応では３００％増加まで拡大することが実証された（サービオ（Servio）ら、ニューロサイエンス第７４巻、１０２５〜１０３５頁（１９９６年））。さらに、これらの反応を起こした調節因子の濃度は、行動に関連した用量から血漿中に認められることも分かった（グランジャー（Granger）ら、シナプス（Synapse）、上記参照）。したがって、単シナプスのフィールドＥＰＳＰの振幅が１０％増加するのに十分な化合物の濃度は、行動に関連した血漿濃度を示すことが多い。
【０１０４】
ＩＩ．生体内生理学的試験
本発明の化合物の生理学的効果を、以下の手順に従って、麻酔動物にて生体内で試験した。
【０１０５】
動物は、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールによって麻酔下に維持される。刺激電極及び記録電極を、それぞれ海馬の有孔質路及び歯状回に挿入する。電極が埋め込まれたら、刺激電極に１分間当たり３回送達される一様の単相パルス（１００μｓパルス持続時間）を使用して、誘発反応の安定した基準値を導く。安定した基準値が得られるまで（約２０−３０分間）フィールドＥＰＳＰを監視し、その後、試験化合物のＨＰＣＤ溶液を腹腔内に注入し、誘発フィールド電位を記録する。薬剤投与後のおよそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅が基準値に戻るまで、誘発電位を記録する。後者の例では、静脈内投与も同一の試験化合物の適切な投与量で行われることが一般的である。
【０１０６】
パッチクランプ電気生理学試験、ラット海馬薄片試験、及びラットでの生体内電気生理学試験における本発明の選択された化合物の活性を表１にまとめる。
【０１０７】
【表１】
2010540436.tif 000019
１．グルタミン酸塩誘発電流がパッチクランプ試験で１００％まで増加する濃度
２．ラット海馬薄片のＣＡ１領域内でのフィールドＥＰＳＰの振幅の増加率（％）
３．５ｍｐｋ腹腔内投与した時のラット歯状回におけるフィールドＥＰＳＰの振幅の増加率（％）
４．１ｍｐｋ腹腔内投与した時のラット歯状回におけるフィールドＥＰＳＰの振幅の増加率（％）
ＮＴ＝測定せず
【０１０８】
特定の方法及び実施形態を参照して本発明を記述してきたが、本発明を逸脱することなく様々な変更が成し得ることは明らかであろう。
【０１０９】
投与、用量、及び剤形
上記のように、本発明の化合物及び方法は、ＡＭＰＡ受容体媒介反応を増大させ、低グルタミン酸作動性状態の治療に有用である。これらは、興奮性シナプスの数若しくは強度あるいはＡＭＰＡ受容体の数の不足によってもたらされる、記憶又は他の認識機能の障害のような状態の治療にも有用である。これらはまた、皮質／線条体不均衡から生じる統合失調症又は統合失調症様挙動の治療において、及びＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習の促進においても使用できる。
【０１１０】
本化合物、医薬組成物及び方法で治療される対象においては、記憶喪失、痴呆、鬱病、注意障害、性的不全、運動障害、統合失調症若しくは統合失調症様挙動をもたらす、記憶若しくは他の認識機能が損なわれている可能性があり、又は皮質／線条体不均衡が起こっている可能性がある。本発明に従って治療可能な記憶障害及び学習障害は、老化、外傷、脳卒中及び神経変性障害から生じる障害を含む。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連したものを含むが、これらに限定されない。これらの状態は、当業者により容易に認識及び診断され、有効量の１つ以上の本発明の化合物を患者に投与することによって治療される。
【０１１１】
一般に、化合物の投与の用量及び経路は、標準薬務に従って、対象の大きさ及び状態に従って決定されるであろう。採用される投与レベルは大きく異なることがあるが、当業者により容易に決定され得る。一般的に、グラム量までのミリグラムの量が採用される。該組成物は、例えば、経口的に、経皮的に、周囲神経的に又は非経口的に、すなわち静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射によって、とりわけ口腔、直腸、経皮投与を包含する様々な経路で対象に投与されてよい。本発明の方法の治療が意図される対象は、人間、ペット、実験動物等である。
【０１１２】
本発明の化合物を含有する製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形の形態をとることができ、例えば、錠剤、カプセル、粉末、持続放出性製剤、溶液、懸濁液、乳液、坐薬、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール、パッチ等であり、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位剤形である。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、一般的には従来の医薬担体又は賦形剤を含み、さらに他の薬剤、担体、助剤、添加物等を含有できる。好ましくは、組成物は、約０．５〜７５重量％が本発明の化合物（単数又は複数）であり、残りは適した医薬賦形剤から原則的になる。経口投与用のこうした賦形剤としては、医薬品等級のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、ブドウ糖、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム等が挙げられる。必要に応じて、組成物は、湿潤剤、乳化剤、又は緩衝剤のような少量の非中毒性補助物質を含有してもよい。
【０１１４】
液体組成物は、例えば、水性食塩水、水性デキストロース、グリセロール又はエタノールのような担体中に、化合物（約０．５重量％〜約２０重量％又はそれ以上）及び任意の補助薬を溶解又は分散させ、溶液又は懸濁液を形成することにより調製できる。経口液体製剤で使用するために、組成物は、溶液、懸濁液、乳液又はシロップとして調製されることができ、水又は生理食塩水への水和に適した液体状態又は乾燥形態で供給される。
【０１１５】
組成物が、経口投与のための固体製剤の形態で用いられる場合、製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセル等にできる。錠剤の剤形では、組成物は、一般的に添加剤と共に形成される。添加剤は、例えば、糖類又はセルロース製剤のような賦形剤、澱粉ペースト又はメチルセルロースのような結合剤、増量剤、崩壊剤、及び調合薬剤の製造において一般的に使用される他の添加剤である。
【０１１６】
非経口投与のための注入可能な組成物は、一般的に、滅菌生理食塩水溶液のような適切な静脈注射用溶液中に化合物を含有する。また組成物は、脂質又はリン脂質中、リポソーム型懸濁液中、又は水性乳液中の懸濁液として形成されてもよい。
【０１１７】
こうした剤形の調製方法は、既知であるか又は当業者に明らかであろう。例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical science）（１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，１９８５年）を参照。投与される組成物は、対象においてＡＭＰＡ受容体の電流を効果的に増大するための薬学的な有効量において、選択された化合物の量を含有する。
【０１１８】
以下の実施例において実例を示すが、これらは決して本発明を限定することを意図しない。特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で与えられる。特に明記しない限り、全てのＮＭＲスペクトルは、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルであり、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、溶媒としての重水素化クロロホルム、重水素化ＤＭＳＯ又は重水素水中で得られた。実施例化合物の全ての名称は、エーシーディー・ラブズ（ACD Labs）によるコンピュータ・ソフトウェア・ケミスケッチ（ChemSketch）で提供されるような、ＩＵＰＡＣ命名法に従う。
【０１１９】
化学的方法
中間体１及び２
（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩及び（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０１２０】
【化１８】
2010540436.tif 000020
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート（１２．３ｇ、６５．７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６．３ｇ、１００ミリモル）及びテトラゾール（アセトニトリル中０．４５モル、１００ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２０．２ｇ、１００ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えて、混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この溶媒を蒸発させて、移動相として酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０→６０／４０）を用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して、混合物を精製した。極性の小さい２−異性体を含有する画分を混ぜ合わせて、溶媒を真空下で除去した（Ｒｆ：０．６５、白色固体、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（１Ｈ，ｓ），４．９０−４．６８（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．２０（１Ｈ、ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）及び１．６６ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１２２】
極性の大きい１−置換テトラゾールを含有する画分を混ぜ合わせて、溶媒を真空下で除去した（Ｒｆ：０．２０、白色固体）1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５（１Ｈ，ｓ），４．８２−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．０１（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）及び１．３１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１２３】
２−異性体を含有する画分をクロロホルム（１５０ｍｌ）及びＴＦＡ（３０ｍｌ）に溶解した。１８時間後に溶媒を完全に除去した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ及び５０ｍｌ）で抽出した。水相を蒸発させて、その残留物質をエタノールに再度溶解し、再び蒸発させて、（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（４．８ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．９０（１Ｈ，ｓ），５．４６−５．３２及び５．１７−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．００−４．９０及び４．１９−４．０９（１Ｈ，ｍ），１．４４及び１．３１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１２４】
１−置換テトラゾールを含有する画分も同様にＴＦＡ及び塩酸で処理して、（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩を白色固体として得た（３．５ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９．３３及び９．２２（１Ｈ，ｓ＋ｓ），５．１５−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．００（１Ｈ，ｍ），１．４１及び１．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１２５】
中間体３及び４
（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩及び（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０１２６】
【化１９】
2010540436.tif 000021
【０１２７】
中間体３及び４を５−メチルテトラゾールを用いて中間体１及び２と同じ手順を使用して調製し、２−テトラゾール：１−テトラゾールを３：１の比率で得た。２−異性体を白色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ５．２８−５．２０及び５．０６−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．００−４．９０及び４．１４−４．０２（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．４１及び１．２９ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１２８】
１−置換テトラゾール異性体は、収率２３％で単離された。
【０１２９】
中間体５
ジメチル−２−（ホルムアミノ）１，４−ジカルボキシレート
【０１３０】
【化２０】
2010540436.tif 000022
【０１３１】
無水酢酸（１００ｍｌ）及び蟻酸（３０ｍｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した後、ジメチル−２−アミノ−テレフタレート（２５．０ｇ、１１９．５ミリモル）のクロロホルム（１５０ｍｌ）スラリーに加えた。この透明な溶液を周囲温度で２０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去して、２８．４ｇのジメチル−２−（ホルミルアミノ）１，４−ジカルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。
【０１３２】
中間体６
ジメチル−２−（ホルミルアミノ）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジカルボキシレート
【０１３３】
【化２１】
2010540436.tif 000023
【０１３４】
粉末ジメチル−２−（ホルミルアミノ）−１，４−ジカルボキシレート（２８．４ｇ、１１９．５ミリモル）を、冷却した（５〜１０℃）濃硫酸（１５０ｍｌ）に少しずつ加えた。前記物質が溶解してから、混合物を−１０℃に冷却し、９０％ＨＮＯ3（１５ｍｌ）をゆっくりと加えた。２．５時間後に反応が終了した（ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨＣｌ3＝５０／１０／４０）。反応混合物をクラッシュアイス（５００ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２５０ｍｌで３回）で抽出し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。この溶液をシリカゲルでろ過し、溶媒を真空下で容積２００ｍｌまで除去し、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を加え、溶媒を一部蒸発させると主要異性体であるジメチル−２−（ホルミルアミノ）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジカルボキシレートが結晶化した（１９．９ｇ、５９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．３０（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）８．８０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．９９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
中間体７及び８
メチル６−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート及びメチル３−シクロプロピル−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１３６】
【化２２】
2010540436.tif 000024
【０１３７】
ジメチル２−（ホルミルアミノ）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジカルボキシレート（５．０ｇ、１７．７ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ（３０ｇ）及び蟻酸（６ｍｌ）を加えて、２０分間攪拌した。混合物を１．５ｃｍシリカゲルでろ過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ、１：１）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、黄色固体を得た。この物質をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ）水（６０ｍｌ）溶液を加え、そして濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた（０℃）。７分後にシクロプロピルアミン（６ｍｌ）及びトリエチルアミン（３５ｍｌ）の混合液を一度に加え、混合物を冷却せずに１時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、約１０ｇのシリカゲルによって脱水した。酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→酢酸エチル／ヘキサン／塩化メチレン＝６０／２０／２０を用いたクロマトグラフィにより、メチル６−アミノ−３−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート（中間体７）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），６．４５（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９８−３．８３（１Ｈ，ｍ）及び１．３０−１．１２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）、及びメチル３−シクロプロピル−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート（中間体８）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．１９（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｓ），４．０６−３．９０（１Ｈ，ｍ）及び１．３８−１．１７ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）の混合物４．５ｇを得た。
【０１３８】
中間体９及び１０
メチル６−アミノ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート及びメチル６−（ホルミルアミノ）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１３９】
【化２３】
2010540436.tif 000025
【０１４０】
標題の化合物を、中間体７及び８に使用した手順に従い、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンを用いて調製した。中間体９：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｓ）及び４．００ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）。中間体１０：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）及び４．０６ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
中間体１１
メチル３−エチル−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１４２】
【化２４】
2010540436.tif 000026
【０１４３】
標題の化合物を、中間体７及び８に使用した手順に従い、シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用いて調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ）及び１．５２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１４４】
中間体１２
メチル３−（２−フルオロエチル）−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１４５】
【化２５】
2010540436.tif 000027
【０１４６】
中間体７及び８についての手順を用いて２−フルオロエチルアミンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），５．００−４．７２（４Ｈ，ｍ）及び４．０７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０１４７】
中間体１３
メチル６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３−プロパン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１４８】
【化２６】
2010540436.tif 000028
【０１４９】
前述の手順を用いて調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），５．５０−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ）及び１．５８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１５０】
中間体１４
メチル３−シクロブチル−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１５１】
【化２７】
2010540436.tif 000029
【０１５２】
中間体７及び８について記載した手順を用いて、シクロブチルアミンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），５．６２−５．４８（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（２Ｈ，ｍ）及び２．０５−１．９０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
【０１５３】
中間体１５
メチル３−（シクロプロピルメチル）−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１５４】
【化２８】
2010540436.tif 000030
【０１５５】
中間体７及び８について記載した手順を用いて、シクロプロピルメチルアミンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．４０（１Ｈ，ｍ）及び０．６５−０．４７ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
中間体１６
メチル６−（ホルミルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１５７】
【化２９】
2010540436.tif 000031
【０１５８】
中間体７及び８について記載した手順を用いて、イソブチルアミンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．３０（１Ｈ，ｍ）及び１．０３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１５９】
中間体１７
メチル３−ブタ−３−イン−１−イル−６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１６０】
【化３０】
2010540436.tif 000032
【０１６１】
ブタ−３−イン−１−オール（６．０ｇ、８５．７ミリモル）を無水ピリジン（５０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（１５ｇ、８５．７ミリモル）を３０分以内に加えて室温で３時間攪拌した。混合物を氷／Ｈ2ＳＯ4（４００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍｌで３回）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して９．７ｇの無色油を得た。これをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ3（１２．０ｇ）を加えて、１００℃で３時間攪拌した。反応終了後、この反応混合物を室温に冷却した。新たに調製したＺｎ／Ｃｕ（１５ｇ）を反応混合物に加え、素早く攪拌して４Ｎ  ＨＣｌ（約６ｍｌ）を少しずつ加えた。この温溶液をろ過して、溶媒を蒸発させた。得られた白色スラッシュに、冷却したＮａＯＨ（２０ｇ）水（１００ｍｌ）溶液を加えた。水相をエーテル（１５０ｍｌ及び３００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、１−アミノ−ブタ−３−インを無色油として得た。このアミンを、中間体７及び８について記載したようにしてジメチル２−（ホルミルアミノ）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジカルボキシレートと反応させて、標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２０（１Ｈ，ｓ），９．６（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０及び６．９Ｈｚ）及び２．００ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
【０１６２】
中間体１８
ジメチル２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−テレフタレート
【０１６３】
【化３１】
2010540436.tif 000033
【０１６４】
ジメチル２−アミノ−テレフタレート（３０．０ｇ、１４３ミリモル）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（４５ｇ、４４５ミリモル）を加えた。クロロ蟻酸エチル（４５ｇ、４１５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、水（２００ｍｌ）及び硫酸（→ｐＨ２）を加え、有機相を分離して、水相をジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄した。混ざり合った有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、物質をジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化させて、標題の化合物を白色固体として得た。
【０１６５】
中間体１９
ジメチル２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロテレフタレート
【０１６６】
【化３２】
2010540436.tif 000034
【０１６７】
粉末ジメチル２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−テレフタレート（３．７３ｇ、１３ミリモル）を、冷却した（−１０℃）９０％ＨＮＯ3（２０ｍｌ）に少しずつ加えた。１０分後に反応が終了したことをＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨＣｌ3＝６０／２０／２０）で確認した。反応混合物をクラッシュアイス（１００ｇ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌで２回）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、得られた生成物を、酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン（２０：２０：６０）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。ジメチル２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロテレフタレートを、最も速く溶出するニトロ化生成物として単離し、これをメタノールから結晶化させて、白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．８１（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）８．７７（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）及び１．３５ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６８】
中間体２０及び２１
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル］カルバメート
【０１６９】
【化３３】
2010540436.tif 000035
【０１７０】
ヒドロキシエチルフタルイミド（３．０ｇ、１５．７ミリモル）、テトラゾール（１．９８ｇ、２８．３ミリモル）及びトリフェニルホルフィン（７．４２２ｇ、２８．３ミリモル）をＴＨＦ（７０ｍｌ）及びジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＡＤ（５．７３ｇ、２８．３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えて、混合物を一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）を加えて、ジクロロメタン（１００ｍｌで２回）で抽出した。溶媒を蒸発させて、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。この混合物をヒドラジン（１．６ｇ）と共に９０℃に３時間加熱して、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加えて、ＨＣｌを用いてｐＨを２に調節した。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で再度抽出し、水相のｐＨが９になるまでＫＯＨ溶液を加えた。無水ＢＯＣ（６ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液を加えて、混合物を一晩攪拌した。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、溶媒を蒸発させて、混合物をクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→４０／６０）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル］カルバメートの両方を白色固体として得た。
【０１７１】
中間体２２
メチル−６−（ホルミルアミノ）−３−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０１７２】
【化３４】
2010540436.tif 000036
【０１７３】
標題の化合物を、中間体７及び８についての手順に従って、２−メトキシエチルアミンから調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１１．２（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），及び３．３９ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０１７４】
中間体２３及び２４
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−イル］カルバメート
【０１７５】
【化３５】
2010540436.tif 000037
【０１７６】
グルコサミン塩酸塩（６０．０ｇ、２７．８ミリモル）をメタノール（４００ｍｌ）に懸濁して、ＮａＯＨ（１２ｇ）の水（２００ｍｌ）溶液を加えて、透明になるまで攪拌した。混合物を冷却して（氷浴）、無水ＢＯＣ（６２ｇ、２８４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、混合物を一晩攪拌した。白色沈殿物を濾別してＭＴＢＥで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物の第２産物を得た。混ざり合った物質を乾燥（油ポンプ）させて、Ｂｏｃ−グルコサミンを得た。
【０１７７】
この物質３０．２ｇ（１０８ミリモル）をエタノール（４００ｍｌ、９６％）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（４．１６ｇ、１１０ミリモル）を加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留発泡体を水（２００ｍｌ）に溶解した。ｐＨ３になるまで硫酸を加え、混合物を５分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3で中和し、メタノール（１５０ｍｌ）で希釈して、室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させて、手順をもう一度繰り返した。得られた透明液体を５℃に冷却して、ＮａＩＯ4（７１ｇ、３３２ミリモル）の水（６００ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ジクロロメタン（３００ｍｌで１０回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル］カルバメートを無色発泡体として得た。ジメチル２−オキソプロピルホスホネート（１７．３ｇ、１０４ミリモル）及び４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニルアジド（２５ｇ、１０４ミリモル）を乾燥アセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４５ｇ）を加えて、混合物を窒素下で２時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１６．６ｇ、８７．７ミリモル）の乾燥メタノール（１００ｍｌ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム（１５ｇ）を加えて、混合物を２４時間攪拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させて、水（４００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（３５０ｍｌで２回）で抽出して、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。クロマトグラフィ（ヘキサン／クロロホルム／ＴＨＦ＝６０／３０／１０）により、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル］カルバメートを無色油として得た。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル］カルバメート（１．１ｇ、５．８ミリモル）、テトラゾール（７４０ｍｇ、１０．５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、１０．５ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＡＤ（２．１２ｇ、１０．５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えて、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、混合物をクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４０／６０）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−イル］カルバメート（中間体２３）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（１Ｈ，ｓ），５．２５−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．００（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８４（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）及び１．４２ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）及びｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−イル］カルバメート（中間体２４）を得た。
【０１７９】
中間体２５及び２６
（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩及び（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０１８０】
【化３６】
2010540436.tif 000038
【０１８１】
標題の化合物を、中間体１及び２について記載したようにして、１，２，３−トリアゾールを用いて調製した。（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩を白色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．８４（２Ｈ，ｓ），５．０８−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（１Ｈ，ｍ），１．３３及び１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩を白色固体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．２９，８．１４及び７．９４（２Ｈ，ｓ＋ｓ＋ｓ），５．０５−４．９５及び４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．７１（２Ｈ，ｍ），１．３８及び１．３１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１８２】
中間体２７
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０１８３】
【化３７】
2010540436.tif 000039
【０１８４】
標題の化合物を、中間体１について記載したようにして、１，２，４−トリアゾールを用いて調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ９．４５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），５．０２−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．００（１Ｈ，ｍ），１．４３及び１．３２ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１８５】
中間体２８
１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン
【０１８６】
【化３８】
2010540436.tif 000040
【０１８７】
ピラゾール（３ｇ）のクロロアセトン（１０ｍｌ）溶液にＣs2ＣＯ3（３２５ｍｇ、１．０ミリモル）を添加して、混合物を６０℃で４時間加熱した。余分なクロロアセトンを蒸発させて、残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解して水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、暗色の塊を得た。この物質をシリカゲルによるクロマトグラフィにかけ、２．２ｇ（１７．７ミリモル）の黄色油を得た。このケトンをエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．２２ｇ、１．０当量）及びピリジン（１．０ｍｌ）を反応混合物に加えて５０℃で１．５時間加熱した。揮発性物質を蒸発させて、残留物をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、暗色の油状塊（１．７ｇ）を得た。このオキシムを乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解して、ＬｉＡｌＨ4（２．３２ｇ、５．０当量）／ＴＨＦ懸濁液中にゆっくりと加えた。添加し終えた後に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ヘキサン（５０ｍｌ）を反応混合物に加えて、０℃に冷却した（氷浴）。濃ＮａＯＨ（２０ｍｌのＨ2Ｏ中１０ｇ）を注意して加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をセリットパッドでろ過して濃縮し、標題の化合物を黄色油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５２（１Ｈ，ｓｂ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．５Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１３．５Ｈｚ），３．４８−３．３８（１Ｈ，ｍ）及び１．１２ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１８８】
中間体２９
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−チオシアナトプロパン−２−イル］カルバメート
【０１８９】
【化３９】
2010540436.tif 000041
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート（５．０ｇ、２８．５ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１３．８ｇ、５２．６ミリモル）をクロロホルム（１００ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。ｎ−ブロモスクシンイミド（９．４ｇ、５２．８ミリモル）を少しずつ加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。物質をシリカゲルで脱水し、移動相として酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０）を用いたクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を混ぜ合わせて、溶媒を真空下で除去して、白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．８０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）及び１．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。前述の臭化物（５２２ｍｇ、２．１９ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。チオシアン酸ナトリウム（２．０ｇ）を加えて、混合物を６５℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物質を水（１００ｍｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１、１００ｍｌで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、油を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）及び１．３１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１９１】
中間体３０及び３１
２−［（２Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［（２Ｒ）−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０１９２】
【化４０】
2010540436.tif 000042
【０１９３】
２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９．０ｇ、４３．９０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）溶液に無水メタンスルホン酸（１１．４５ｇ、１．５当量）を少しずつ加え、次いでＴＥＡ（１５ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。混合物をクラッシュアイス（２５０ｇ）に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、クロロホルム（２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色固体を得た。この物質をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮ（６．２３ｇ、３．０当量）を加えて１００℃で３．５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ、１：１）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）で抽出してブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色油を得た。生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）→ヘキサン／酢酸エチル（３：２）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。溶媒を蒸発させて、白色固体（５．６ｇ）を得た。
【０１９４】
白色固体をトルエン／ＤＭＦ（１５０ｍｌ、２：１）に溶解し、アジ化ナトリウム（６．８ｇ、４．０当量）及びＴＥＡ塩酸塩（１１．０ｇ、３．０当量）を加えて、１１５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチル（１００ｍｌ）、ＣＨＣｌ3中５％メタノール（２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、橙色の油（６．８ｇ）を得た。
【０１９５】
生成物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（９．１２ｇ）及び過剰なＭｅＩ（１６．５ｍｌ、１０．０当量）を加えて室温で週末を通して攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１００ｍｌ）の混合液に溶解し、水相をＣＨＣｌ3（２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色の油を得た。生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１→３：２→１：１）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。生成物画分を濃縮して、２−［（２Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体３０）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０−７．６９（４Ｈ，ｍ），５．００−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１５．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１５．６Ｈｚ）及び１．６３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、及び２−［（２Ｒ）−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（中間体３１）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．６８（４Ｈ，ｍ），４．８５−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１５．０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１５．０Ｈｚ）及び１．６１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）を得た。
【０１９６】
中間体３２
ｔｅｒｔ−ブチル{（２Ｒ）−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル}カルバメート
【０１９７】
【化４１】
2010540436.tif 000043
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート（３．５ｇ、２０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに溶解して、−２５℃に冷却した。ＤＩＡＤ（８．１ｇ、４０ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（１１ｇ、４０ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮することで油を得て、これをクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン  ２０／８０）を使用して精製し、油としてアジドを得た。これをそのままの状態で次の工程で使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６５−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．２８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）及び１．１９ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１９９】
このアジドをメタノール（４０ｍｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、Ｚｎ／Ｃｕ（３０ｇ）及び蟻酸（６ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。混合物を濾過して、その濾液を蒸発させた。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＮＥｔ3（１０ｍｌ）の混合液に溶解した。メタンスルホニルクロライド（２．４ｇ）をゆっくりと加え、１時間攪拌した。水（１００ｍｌ）及び硫酸を加えて（→ｐＨ２）、ジクロロメタン（７０ｍｌで２回）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）濃縮した。この物質をクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン＝５０／４０／１０→ジクロロメタン／ＴＨＦ＝６０／４０）を使用して精製し、白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．１０−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）及び１．２０ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２００】
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル{（２Ｒ）−１［メチル（メチルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル}カルバメート
【０２０１】
【化４２】
2010540436.tif 000044
【０２０２】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（４．０ｇ、２２．８４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）冷却（０℃、氷浴）溶液にトリエチルアミン（４．８ｍｌ）及びメタンスルホニルクロライド（６．５ｇ、２．５当量）を加えて、混合物を１時間攪拌した。反応終了後、それをＨ2Ｏ（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、白色固体を得た。この固体（２．１ｇ）をＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（２ｍｌ）を加えて反応混合物を−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）。過剰なメチルアミンを加え、室温で攪拌し、ステンレス鋼製加圧容器内において７０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させて、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロライド（３．０２ｇ、２．５当量）を冷却した反応混合物（０℃）に加えた。ＴＥＡ（２．０ｍｌ）をゆっくりと加えて２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン  ２０／８０→３０／７０→５０／５０）を使用して精製した。溶媒を蒸発させて白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６８−４．５８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１３．８Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７及び１３．８Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）及び１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２０３】
中間体３４
（１Ｓ）−１−（３−フルオロベンジル）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩
【０２０４】
【化４３】
2010540436.tif 000045
【０２０５】
十分に攪拌したＢｏｃ−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（２．００ｇ、７．０６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、周囲温度で窒素下において、固体としてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．３２ｇ、８．１４ミリモル）を加えた。二酸化炭素の発生が確認され、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。固体Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８７８ｇ、８．８２ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（１．２３ｍｌ、８．８２ミリモル）を注射器でゆっくりと加えた。曇ったスラリーをジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈して透明な液体とし、これを周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸（２０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍｌで４回）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗生成物を固体として得た。この物質をシリカゲルによるクロマトグラフィ（メルク・カイゼルゲル（Merck Kieselgel）６０、２３０〜４００メッシュ、９０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出）にかけ、（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色結晶固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５８，７．３６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７０Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ），６．９３（３Ｈ，ｍ），７．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒＣ16Ｈ23ＦＮ2Ｏ4ｍ／ｚ  ３４９．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２０６】
冷却し（−４５℃、アセトン（ACN）／ドライアイス浴）、十分に攪拌した乾燥ジエチルエーテル中の（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．４６ｇ、３５．１ミリモル）のスラリー（３００ｍｌ）に、ＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、４３．９ミリモル）を注射器でゆっくりと加えた。混合物を−４５℃で１時間攪拌し、硫酸水素カリウム（８．３７ｇ、６１．４ミリモル）の水（８０ｍｌ）溶液で慎重に反応を停止した。このスラリーを周囲温度まで温めて、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈して、セリットプラグでろ過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を混ぜ合わせて分離した。有機相を１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。これにより、（１Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），９．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｆｏｒ  Ｃ14Ｈ18ＦＮＯ3ｍ／ｚ  ２６６．２（Ｍ−Ｈ）-。
【０２０７】
冷却し（−３３℃、ＦＴＳフレキシクール（FTS Flexicool））、十分に攪拌した四臭化炭素（２３．３ｇ、７０．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３６．８ｇ、０．１４０ミリモル）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）の混合物に、窒素下で（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３８ｇ、３５．１ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪拌し続けて、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で反応を停止させて、塩化メチレン（１００ｍｌで３回）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルプラグ（約１００ｇ）に通した。このプラグを更にジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄し、濾液を混ぜ合わせて濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィで分離し（メルク・カイゼルゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３５０ｇ、ジクロロメタンで溶出）、画分を混ぜ合わせて再度同様にクロマトグラフィで分離した。両方のカラムから得た純粋な画分を混ぜ合わせ、１０．０５ｇの（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３−フルオロベンジル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。この生成物をヘキサン／エーテル１：１から再結晶化させて、鏡像異性的に純粋な生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒＣ15Ｈ18Ｂｒ2ＦＮＯ2ｍ／ｚ  ４４５．９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０２０８】
冷却して（−７８℃）十分に攪拌した乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３−フルオロベンジル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２５ｇ、１０．０ミリモル）溶液（５０ｍｌ）に、ヘキサン（２３．８ｍｌ）中の１．３５Ｍのｎ−ブチルリチウムを１５分かけて加えた。−７８℃で２．５時間後、飽和塩化アンモニウム（３０ｍｌ）で反応を停止させて、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を周囲温度まで温めて、ジエチルエーテル（１００ｍｌで４回）で抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィで分離して（メルク・カイゼルゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１５０ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）プロパ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これを真空下で凝固させた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），７．０１（３Ｈ，ｍ），７．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）、13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６２．６７（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１５４．５２，１３８．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２９．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２５．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１１６．６８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１１３．８１（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），８２．３８，８０．１５，７２．５０，４３．７０，４１．４２，２８．２９ｐｐｍ（３Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｆｏｒ  Ｃ15Ｈ18ＦＮＯ2ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２０９】
（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）プロパ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４．２ミリモル）をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。１時間後に溶媒を真空下で蒸発させて、塩化メチレン（２０ｍｌ、ＨＣｌガスで飽和したもの）を加え、次いで高真空下で除去して、標題の生成物をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3／ＤＭＳＯ−９：１）δ９．１５（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９３（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４０５及び１３．２Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び１３．２Ｈｚ）、及び２．６３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０２１０】
中間体３５及び３６
メチル６−アミノ−３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート及びメチル６−（ホルミルアミノ）−３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０２１１】
【化４４】
2010540436.tif 000046
【０２１２】
中間体６（３．０ｇ、１０．６ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）及びメタノール（６０ｍｌ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ（３０ｇ）及び蟻酸（４ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。混合物を１．５ｃｍシリカゲルで濾過して、ＴＨＦ／メタノール（１：１、３０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、黄色の固体を得た。この物質をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．０ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液を加え、そして濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えた（０℃）。７分後、Ｒ−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（３ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）の混合物を一度に加えて、混合物を冷却せずに３０分間攪拌した。この溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールから結晶化させることにより、標題の生成物をベージュ色の固体として得た。
【０２１３】
中間体３７及び３８
メチル６−アミノ−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート及びメチル６−アミノ−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０２１４】
【化４５】
2010540436.tif 000047
【０２１５】
中間体３５及び３６（１．５ｇ、５．４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０ミリモル）及び１，２，３−トリアゾール（１ｍｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍｌ）及びジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．６２ｇ、８．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えて、混合物を２５℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、混合物をフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン５０／５０→ＴＨＦ／ジクロロメタン４０／６０）を使用して精製した。極性の小さい２−置換トリアゾール異性体を含有する画分を混ぜ合わせ、溶媒を真空下で除去した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），６．６３−６．５０（２Ｈ，ｓ），５．８３−５．７１（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１３．８Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ）及び１．６７ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。極性の大きい１−置換トリアゾール異性体を含有する画分を混ぜ合わせ、溶媒を真空下で除去した。
【０２１６】
中間体３９
ジメチル２−アミノ−５−（ホルミルアミノ）ベンゼン−１，４−ジカルボキシレート
【０２１７】
【化４６】
2010540436.tif 000048
【０２１８】
中間体６のジクロロメタン／メタノール（２：１、１５０ｍｌ）溶液を、パール攪拌機（Parr shaker）内で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）により５０ｐｓｉで３０分間にわたり水素化した。溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ3）δ１０．１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ）及び３．８０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
【０２１９】
中間体４０及び４１
メチル６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート及びメチル６−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−７−カルボキシレート
【０２２０】
【化４７】
2010540436.tif 000049
【０２２１】
標題の化合物を、中間体３５及び３６並びにテトラゾールから、中間体３７及び３８についての手順を用いて調製した。Ｒ＝Ｈである中間体４０は、次の特性を有していた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．４９（２Ｈ，ｓ），５．８３−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１３．８Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ）及び１．７１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２２２】
中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル{（２Ｒ）−１−シクロプロパン−２−イル］カルバメート
【０２２３】
【化４８】
2010540436.tif 000050
【０２２４】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニノール（２．０ｇ、１１．４２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍｌ）及びメタンスルホニルクロライド（３．２５ｇ、２．５当量）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応終了後に、それを飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、白色固体を得た。この物質をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＣＮ（２．０３ｇ、３．０当量）を加えて１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色の油を得た。この生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。溶媒を蒸発させて白色固体を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７０−４０５６（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１６．８Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９及び１６．８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）及び１．３３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２２５】
中間体４３
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０２２６】
【化４９】
2010540436.tif 000051
【０２２７】
中間体３９（６２．４ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（９ｍｌ、１１２ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．９８ｇ、２０ミリモル）、及びメタノール（８０ｍｌ）の混合物をアルゴン流内で加熱して、溶媒を蒸留した。メタノールを全て蒸留した後、１１０℃で３０分間加熱し続けた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール＝５：４：１）で精製した。得られた前述のアルコール（１０．１９ｇ、３６．７ミリモル）のメタノール（２００ｍｌ）懸濁液を、固体８５％ＫＯＨ（５．１０ｇ、７７ミリモル）及び水（１．０ｍｌ）で処理した。混合物を攪拌して、１時間還流加熱した。ＴＬＣが、出発物質が全て消費されていることを示した。冷却後、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ、１２０ミリモル）を加えることによって混合物を酸化し、揮発性物質を減圧下で除去した。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）を加えて、揮発性物質を減圧下で完全に除去した。得られた酸の無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を、ＥＤＣＩ（１９．１３ｇ、１００ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．０５ｇ、３０ミリモル）、ＤＭＡＰ（７．２６ｇ、６０ミリモル）、シクロプロピルアミン（８．４ｍｌ、１２０ミリモル）及びトリエチルアミン（９．０ｍｌ、６４．２ミリモル）で処理した。反応混合物をアルゴン下で攪拌し、４０℃で６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液をブライン（２００ｍｌ）に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、クロロホルム／エタノール（９：１、２００ｍｌで１０回）で抽出した。混ざり合った抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより、粗アミドを得た。
【０２２８】
この粗アミドをＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、亜硝酸イソブチル（２０ｍｌ）及び酢酸（２ｍｌ）で処理して、２２℃で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール＝５：４：１）で分離し、生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）から再結晶化させることによって、３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，６．６及び１１．７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１１．７Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｍ），及び１．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
実施例１
３−シクロプロピル−８−［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
【０２３０】
【化５０】
2010540436.tif 000052
【０２３１】
中間体７及び８の混合物（２．７０ｇ、９．８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及びメタノール（７５ｍｌ）の混合液に溶解した。水酸化カリウム（６．０ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液を加えて、混合物を４５分間攪拌した（２０℃）。混合物に塩酸を加え（→ｐＨ２）、溶媒を蒸発させた。混合物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させて水を除去した。（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２．０ｇ、１０ミリモル）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えて、溶媒を蒸発させた。ＤＭＦ（８０ｍｌ）、ジメチルアミノピペリジン（ＤＭＡＰ）（１．２２ｇ、１０ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．３５ｇ、１０ミリモル）、ＮＥｔ3（２ｍｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（５．５ｇ、２８．５ミリモル）を加えて、混合物を窒素下において４５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、水（１００ｍｌ）を添加し、２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を用いてｐＨを２に調節し、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌで３回）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させて濃縮した。その物質をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸（３ｍｌ）及び亜硝酸イソアミル（６ｍｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を蒸発させて、生成物を酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン（４０／４０／２０）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。生成物をジクロロメタン／ＭＴＢＥ／ヘキサンから結晶化させて、白色固体を得た（８５５ｍｇ）。融点＝１９０〜１９２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び１３．８Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１３．８Ｈｚ），４．１０−４．００（１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４５−１．２２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２３２】
実施例２
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２３３】
【化５１】
2010540436.tif 000053
【０２３４】
標題の化合物を、実施例１の手順を使用して、中間体３を用いて調製した。得られた白色固体は、次の特性を示した：融点＝１５７〜１６０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１４．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．４Ｈｚ），４．１２−４．０２（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４８−１．２４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
実施例３
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２３６】
【化５２】
2010540436.tif 000054
【０２３７】
標題の化合物を、実施例１の手順を使用し、中間体４を用いて調製した。得られた白色固体は、次の特性を示した。融点＝２０８〜２１１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１４．４Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．４Ｈｚ），４．１１−４．０３（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４５−１．２５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
実施例４
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２３９】
【化５３】
2010540436.tif 000055
【０２４０】
標題の化合物を、中間体１並びに中間体９及び１０から実施例１の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を示した。融点＝２２８〜２３０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１３．８Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｓ）及び１．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２４１】
実施例５
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２４２】
【化５４】
2010540436.tif 000056
【０２４３】
標題の化合物を、中間体２から実施例１の手順を使用して調製した。得られた白色固体は、次の特性を示した。融点＝２２８〜２３０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），５．８８−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１４．１Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｓ）及び１．７８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２４４】
実施例６
３−エチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２４５】
【化５５】
2010540436.tif 000057
【０２４６】
標題の化合物を、中間体１１から実施例１の手順を使用して調製した。化合物は、白色固体として単離された。融点＝１７４〜１７６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１３（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．５７ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２４７】
実施例７
３−（２−フルオロエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２４８】
【化５６】
2010540436.tif 000058
【０２４９】
標題の化合物を、中間体１２から実施例１の手順を使用して調製し、白色固体として単離した。融点＝１９６〜１９８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），５．０４−４．７８（４Ｈ，ｍ）及び１．８２ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２５０】
実施例８
３−プロパン−２−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２５１】
【化５７】
2010540436.tif 000059
【０２５２】
標題の化合物を、中間体１３から実施例１の手順に従って調製し、白色固体として単離した。融点＝１３４〜１３６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．６４ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２５３】
実施例９
３−シクロブチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２５４】
【化５８】
2010540436.tif 000060
【０２５５】
標題の化合物を、中間体１４から実施例１の手順に従って調製し、白色固体として単離した。融点＝１５２〜１５４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１４．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．１Ｈｚ），２．８６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９４（２Ｈ，ｍ）及び１．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２５６】
実施例１０
３−（シクロプロピルメチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２５７】
【化５９】
2010540436.tif 000061
【０２５８】
標題の化合物を、中間体１５から実施例１の手順に従って調製し、白色固体として単離した。融点＝１３４〜１３６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６−１．４３（１Ｈ，ｍ）及び０．６８−０．５２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
実施例１１
３−（２−メチルプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２６０】
【化６０】
2010540436.tif 000062
【０２６１】
標題の化合物を、中間体１６から実施例１の手順に従って調製し、白色固体として単離した。融点＝１３２〜１３４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４８−２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び１．０３ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２６２】
実施例１２
３−ブタ−３−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２６３】
【化６１】
2010540436.tif 000063
【０２６４】
標題の化合物を、中間体１７から実施例１の手順に従って調製し、白色固体として単離した。融点＝１８５〜１８８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ）5５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７及び６．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）及び１．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２６５】
実施例１３
３−ブタ−３−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２６６】
【化６２】
2010540436.tif 000064
【０２６７】
標題の化合物を、中間体１７及び中間体２から実施例１の手順に従って調製し、白色固体として単離した。融点＝２０１〜２０４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７及び７．２Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）及び１．７８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２６８】
実施例１４
３−シクロプロピル−８−（１−ピリジン−３−イルプロパン−２−イル）−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２６９】
【化６３】
2010540436.tif 000065
【０２７０】
ニコチンアルデヒド（６．２ｇ、５８ミリモル）、ニトロエタン（４．３ｍｌ、６０ミリモル）及びイソブチルアミン（０．２ｍｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール＝５０／４５／５）によって精製し、純粋なニトロ誘導体を得た（４．８１ｇ、５０％）。この物質を少しずつＬｉＡｌＨ4（４．５５ｇ、１２０ミリモル）のエチルエーテル（１００ｍｌ）懸濁液に加えて、アルゴン下において室温で一晩攪拌した後、５時間還流加熱した。氷水浴で冷却した後、反応混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）で処理して、室温で１時間攪拌した。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去して所望のアミンを得た。このアミンを、実施例１の手順を用いて中間体７及び８の混合物と反応させて、白色固体として標題の化合物を得た。融点＝１６０〜１６１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１１（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），８．４１（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９及び１．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，４．８及び７．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１４．３Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｍ），及び１．２７（２Ｈ，ｍ）。
【０２７１】
実施例１５
３−シクロプロピル−８−［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２７２】
【化６４】
2010540436.tif 000066
【０２７３】
中間体２０から前記手順を用いて調製した。化合物は、白色固体として単離された。融点＝２５０〜２５２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１２（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１０−４．０２（１Ｈ，ｍ）及び１．４５−１．２４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２７４】
実施例１６
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２７５】
【化６５】
2010540436.tif 000067
【０２７６】
ジメチル２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロテレフタレート（１．８５ｇ、５．６７ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０ミリモル）の水（３０ｍｌ）溶液を加えて、混合物を１８時間攪拌した（７０℃、窒素下）。冷却した混合物に塩酸を加えて（→ｐＨ２）、溶媒を蒸発させた。混合物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させて水を除去した。（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（６００ｍｇ、３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解して、粗２−アミノ−５−ニトロテレフタル酸に加えた。ＤＭＡＰ（７３３ｍｇ、６ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１１ｍｇ、６ミリモル）、ＮＥｔ3（３ｍｌ）及びＥＤＣＩ（４．５ｇ、２３．５ミリモル）を加え、混合物を窒素下において４５℃で２．５時間攪拌した。シクロプロピルアミン（１ｍｌ）を加えて、混合物を４５℃で更に１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、水（１００ｍｌ）を加え、２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4を用いてｐＨを２に調節し、混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌで２回）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この物質をＴＨＦ（５０ｍｌ）／メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、Ｚｎ／Ｃｕ（１２ｇ）及びＨＣＯＯＨ（３ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。固体を全て濾別し、揮発性物質を蒸発させた。その物質をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解して、亜硝酸イソアミル（５ｍｌ）を加えた。４時間後に溶媒を蒸発させた。生成物を酢酸エチル／ジクロロメタン（６５／３５）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。溶媒を蒸発させると、生成物が結晶化した。得られた白色固体は、次の特性を示した。融点＝２３３〜２３５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１４．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．４Ｈｚ），４．１３−４．００（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び１．４５−１．２２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２７７】
実施例１７
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０２７８】
【化６６】
2010540436.tif 000068
【０２７９】
ジメチル２−［（エトキシカルボニル）アミノ−５−ニトロテレフタレート（１．８５ｇ、５．６７ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０ミリモル）の水（３０ｍｌ）溶液を加えて、混合物を１８時間攪拌した（７０℃、窒素下）。冷却した混合物に塩酸を加えて（→ｐＨ２）、溶媒を蒸発させた。混合物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させて水を除去した。（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（６００ｍｇ、３ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解して、粗２−アミノ−５−ニトロテレフタル酸に加えた。ＤＭＡＰ（７３３ｍｇ、６ミリモル）、ＨＯＢＴ（８１１ｍｇ、６ミリモル）、ＮＥｔ3（３ｍｌ）及びＥＤＣＩ（４．５ｇ、２３．５ミリモル）を加えて、混合物を窒素下、４５℃で２．５時間攪拌した。シクロプロピルアミン（１ｍｌ）を加え、混合物を４５℃で更に１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、水（１００ｍｌ）を加え、２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4を用いてｐＨを２に調節して、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この物質をＴＨＦ（５０ｍｌ）／メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、Ｚｎ／Ｃｕ（１２ｇ）及びＨＣＯＯＨ（３ｍｌ）を加えて、混合物を１５分間攪拌した。固体を全て濾別し、揮発性物質を蒸発させた。その物質をＤＭＦ（５０ｍｌ）及びトルエン（２５０ｍｌ）に溶解して、トルエンスルホン酸（５００ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して、約１０ｍｌのトルエンを蒸留した。蒸留中に、オルト蟻酸トリメチル（５ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を少しずつ１５分で加えた。冷却後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をクロロホルム／酢酸エチル／メタノール（６０／３６／４）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。溶媒を蒸発させて生成物をジクロロメタン／酢酸エチルから結晶化させた。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝２２１〜２２３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１３．５Ｈｚ），５．２２−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．８Ｈｚ），３．３１−３．２１（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０−１．１５（２Ｈ，ｍ）及び１．０５−０．９３ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
実施例１８
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２８１】
【化６７】
2010540436.tif 000069
【０２８２】
中間体２２から実施例１の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１４５〜１４７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ）及び１．８２ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２８３】
実施例１９
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０２８４】
【化６８】
2010540436.tif 000070
【０２８５】
中間体２２（４６０ｍｇ、１．５０ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（１．０ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。冷却した混合物に塩酸を加え（→ｐＨ２）、溶媒を蒸発させた。混合物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させて水を除去した。ＤＭＦ（７０ｍｌ）、中間体１（３１０ｍｇ、１．５５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１８９ｍｇ、１．５５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２０９ｍｇ、１．５５ミリモル）、ＮＥｔ3（２ｍｌ）及びＥＤＣＩ（２．０ｇ、１０．４ミリモル）を加えて、混合物を窒素下において５５℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、水（１００ｍｌ）を加え、２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4を用いてｐＨを２に調節し、混合物をジクロロメタン／ＴＨＦ（２：１、１５０ｍｌで２回）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この物質をジオキサン（１５０ｍｌ）に溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸（６００ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して、約１０ｍｌの溶媒を蒸留した。蒸留中に、オルト蟻酸トリメチル（５ｍｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を少しずつ加えた（１ｍｌ／分）。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をトルエン／アセトン（８０／２０）を移動相として用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。得られた発泡体は、次の特性を有していた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１３．８Ｈｚ），５．２５−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ）及び１．７９ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２８６】
実施例２０
３−（ピリジン−３−イルメチル）−８−［（２Ｒ）−１（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２８７】
【化６９】
2010540436.tif 000071
【０２８８】
１−ピリジン−３−イルメタンアミン及び中間体１９から実施例１６の手順を用いて調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点：約２００℃で分解、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣ１3）δ９．０７（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４及び８．１Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｓ），５．７０−５．５８（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１４．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．４Ｈｚ）及び１．６３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２８９】
実施例２１
３−ピロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２９０】
【化７０】
2010540436.tif 000072
【０２９１】
プロパルギルアミンから前記手順を用いて調製し、白色固体として単離した。融点＝２０９〜２１１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１７（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１４．１Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）及び１．８３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２９２】
実施例２２
{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}アセトニロリル
【０２９３】
【化７１】
2010540436.tif 000073
【０２９４】
中間体１及びアミノアセトニトリルから実施例１６の手順を用いて調製した。標題の化合物を白色固体として単離した。融点＝２０９〜２１２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１７（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），５．９２−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．８Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ）及び１．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２９５】
実施例２３
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２９６】
【化７２】
2010540436.tif 000074
【０２９７】
標題の化合物を、中間体２３（ＴＦＡで脱保護したもの）及び中間体１９から実施例１６の手順を用いて調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝２２４〜２２５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１６（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．４３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．８Ｈｚ），４．１０−４．０２（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）及び１．４５−１．２２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
実施例２４
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０２９９】
【化７３】
2010540436.tif 000075
【０３００】
中間体２４（ＴＦＡで脱保護したもの）及び中間体１９から実施例１６の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＞１９５℃（分解）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），６．４６−６．４１（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１４．１Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０及び１４．１Ｈｚ），４．１１−４．０３（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）及び１．４５−１．２４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３０１】
実施例２５
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３０２】
【化７４】
2010540436.tif 000076
【０３０３】
前記手順を用いて中間体２５から調製して、白色固体として単離した。融点＝１８９〜１９２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），５．８７−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），４．１０−４．０２（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４３−１．２４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３０４】
実施例２６
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３０５】
【化７５】
2010540436.tif 000077
【０３０６】
前記手順を用いて中間体２６から調製し、白色固体として単離した。融点：２００〜２０３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），５．８８−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．４Ｈｚ），４．１０−４．０３（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４４−１．２２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３０７】
実施例２７
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３０８】
【化７６】
2010540436.tif 000078
【０３０９】
前記手順を用いて中間体２５から調製し、白色固体として単離した。融点＝２０２〜２０４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），５．８７−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｓ）及び１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３１０】
実施例２８
３−メチル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３１１】
【化７７】
2010540436.tif 000079
【０３１２】
前記手順を用いて中間体２６から調製し、白色固体として単離した。融点＝２３１〜２３３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），５．８８−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１４．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．１Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｓ）及び１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３１３】
実施例２９
３−（２−メトキシエチル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３１４】
【化７８】
2010540436.tif 000080
【０３１５】
標題の化合物を、中間体２２及び２５から実施例１の手順を用いて調製した。融点＝１４５〜１４６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１３（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），５．８６−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．４Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ）及び１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３１６】
実施例３０
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３１７】
【化７９】
2010540436.tif 000081
【０３１８】
中間体２７から前記手順を用いて調製した。融点＝１９５〜１９９℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．８０（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１３．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．８Ｈｚ），４．１０−４．０３（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び１．４５−１．２５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３１９】
実施例３１
３−シクロプロピル−８−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３２０】
【化８０】
2010540436.tif 000082
【０３２１】
中間体２８から前記手順を用いて調製した。融点＝１７８〜１８０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１１（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８及び２．１Ｈｚ），５．８６−５．７４（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１３．８Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．８Ｈｚ）、４．０８−４．００（１Ｈ，ｍ），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４０−１．２２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３２２】
実施例３２
３−メチル−８−［１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３２３】
【化８１】
2010540436.tif 000083
【０３２４】
中間体２８、９及び１０から前記手順を用いて調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝２０１〜２０３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１１（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２及び２．１Ｈｚ），５．８６−５．７４（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．１Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ）及び１．６９ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３２５】
実施例３３
（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピルチオシアネート
【０３２６】
【化８２】
2010540436.tif 000084
【０３２７】
中間体２９並びに中間体７及び８から実施例１の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１７８〜１８０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），５．７３−５．６２（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．４Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．４Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び１．４５−１．２５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３２８】
実施例３４
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３２９】
【化８３】
2010540436.tif 000085
【０３３０】
中間体３０から前記手順を用いて調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１３２〜１３４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），５．８２−５．６８（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．００（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１５．０Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０及び１５．０Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４２−１．２０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３３１】
実施例３５
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
【０３３２】
【化８４】
2010540436.tif 000086
【０３３３】
標題の化合物を、中間体３２から実施例１の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１９５〜１９７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１３（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），５．５３−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１３−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び１．４４−１．２４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３３４】
実施例３６
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）プロピル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３３５】
【化８５】
2010540436.tif 000087
【０３３６】
標題の化合物を、中間体３３から実施例１の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１７０〜１７２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），５．６６−５．５４（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．００（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ5ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び１．４２−１．２２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３３７】
実施例３７
３−シクロプロピル−８−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３３８】
【化８６】
2010540436.tif 000088
【０３３９】
標題の化合物を、中間体１９及び３４から実施例１６の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１８８〜１９０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）艟９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），７．２６−６．８５（４Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１及び７．５Ｈｚ），４．０９−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）及び１．４３−１．２３ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３４０】
実施例３８
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３４１】
【化８７】
2010540436.tif 000089
【０３４２】
標題の化合物を、中間体１及び３７から実施例１の手順に従って調製した。得られた白色固体は、次の特性を有していた。融点＝１３９〜１４０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｓ），５．９０−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１４．１Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．８Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び１．７６ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３４３】
実施例３９
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３４４】
【化８８】
2010540436.tif 000090
【０３４５】
標題の化合物を、中間体１及び３８から実施例１の手順に従って調製し、発泡体として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．１Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び１．７７ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３４６】
実施例４０及び４１
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン及び３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３４７】
【化８９】
2010540436.tif 000091
【０３４８】
中間体３９（２．０ｇ、７．９３ミリモル）を２００ｍｌのＴＨＦ／ＣＨＣｌ3（４：１）に溶解し、０℃に冷却し（氷浴）、ＮａＮＯ2（１．２ｇ）のＨ2Ｏ（３０ｍｌ）溶液を加えてすばやく攪拌した。濃ＨＣｌ（０．９ｍｌ）をゆっくりと加えて、１０分間攪拌した。（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（２．５ｇ）及びＴＥＡ（３０ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）冷却溶液を加えて、０℃から室温において４〜５時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌで３回）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮することにより、暗褐色固体を得た。この粗固体を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）→ヘキサン／酢酸エチル（３：２）→酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。溶媒を蒸発させて、生成物をＭＴＢＥによって粉砕して、褐色固体を得た。このトリアジノンをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ、１：１）に溶解した。３０ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物に濃ＨＣｌを加えて（→ｐＨ２）、溶媒を蒸発させた。混合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、溶媒を蒸発させて水を除去した。その物質をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢＴ（７１５ｍｇ、５．３０ミリモル）及び（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−アミノプロパン塩酸塩（１．５９ｇ、１．５当量）を加えて溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（６５０ｍｇ、５．３０ミリモル）、ＴＥＡ（５ｍｌ）及びＥＤＣＩ（３．０３ｇ、３当量）を加えて６０℃で４．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、水（１００ｍｌ）及び２Ｎ  ＨＣｌを加え（ｐＨ→２）、含水物を酢酸エチル（１００ｍｌで２回）で再度抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。その物質をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸（２ｍｌ）及び亜硝酸イソアミル（５ｍｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、生成物をヘキサン／酢酸エチル（７：３）→ヘキサン／酢酸エチル１：１→ＣＨＣｌ3／酢酸エチル（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィを使用して精製した。溶媒を蒸発させて黄色固体を得た（７００ｍｇ）。
【０３４９】
前記物質（７００ｍｇ、１．８２ミリモル）、テトラゾール（２００ｍｇ、１．５当量）及びジフェニル−２−ピリジルホスフィン（７２０ｍｇ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．６ｍｌ）を窒素下で滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濃縮して黄色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィ（１００ｇシリカゲル、クロロホルム→クロロホルム中４０％酢酸エチル→酢酸エチル／クロロホルム１：１→酢酸エチル／クロロホルム１：１中４％メタノール）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、ヘキサン／ＭＴＢＥによって粉砕して、３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、融点＝２２３〜２２６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（２Ｈ，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（２Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１４．１Ｈｚ）及び１．８１ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、並びに３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン、融点＝２０４〜２０６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（２Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），５．２６−５．１２（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．７７ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）を得た。
【０３５０】
実施例４２
３−メトキシ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３５１】
【化９０】
2010540436.tif 000092
【０３５２】
標題の化合物を、中間体４０及びメトキシルアミン塩酸塩から実施例１の手順に従って調製した。得られた物質は、次の特性を有していた。融点＝２２７〜２３１℃（分解）、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１８（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．１Ｈｚ），４．３３（３Ｈ，ｓ）及び１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３５３】
実施例４３
３−（３−メトキシプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３５４】
【化９１】
2010540436.tif 000093
【０３５５】
標題の化合物を、中間体４０及び３−メトキシプロピルアミンから実施例１の手順に従って調製した。融点＝１６４〜１６６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２−２７−２．１８（２Ｈ，ｍ）及び１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３５６】
実施例４４
３−プロパ−２−エン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３５７】
【化９２】
2010540436.tif 000094
【０３５８】
標題の化合物を、中間体４０及びアリルアミンから実施例１の手順に従って調製した。融点＝１５９〜１６１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．０５（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．１０（６Ｈ，ｍ）及び１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３５９】
実施例４５
（３Ｒ）−３−（８−シクロプロピル−４，９−ジオキソ−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタンニトリル
【０３６０】
【化９３】
2010540436.tif 000095
【０３６１】
標題の化合物を、中間体４２から前記手順を用いて調製した。融点＝２４０〜２４２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１７（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），５．７０−５．５８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１６．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１６．８Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４２−１．２５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３６２】
実施例４６
（３Ｒ）−３−{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}ブタンニトリル
【０３６３】
【化９４】
2010540436.tif 000096
【０３６４】
標題の化合物を、中間体３７及び４２から前記手順を用いて調製した。融点＝１６４〜１６６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１３（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），５．８５−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．５８（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１４．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），３．２５−３．００（２Ｈ，ｍ）及び１．７７ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３６５】
実施例４７
（３Ｒ）−３−{４，９−ジオキソ−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−３（４Ｈ）−イル}ブタンニトリル
【０３６６】
【化９５】
2010540436.tif 000097
【０３６７】
標題の化合物を、中間体４０及び４２から前記手順を用いて調製した。融点＝１０５〜１０８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．５６（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１６．８Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６及び１６．８Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．７８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３６８】
実施例４８
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３６９】
【化９６】
2010540436.tif 000098
【０３７０】
標題の化合物を、中間体４０及びブタ−２−イン−１−アミンから実施例１の手順を使用して調製した。融点１８８〜１９０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１６（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．１Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．１Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）及び１．８１ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３７１】
実施例４９
３−ブタ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３７２】
【化９７】
2010540436.tif 000099
【０３７３】
標題の化合物を、中間体３７及びブタ−２−イン−１−アミンから実施例１の手順を使用して調製した。融点＝１５４〜１５６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｓ），５．８６−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）及び１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３７４】
実施例５０
３−ペンタ−３−イン−２−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３７５】
【化９８】
2010540436.tif 000100
【０３７６】
標題の化合物を、中間体４０及びペンタ−３−イン−２−アミンから実施例１の手順を使用して調製した。融点＝７２〜７４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），６．１０−６．００（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１３．８Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．１Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３７７】
実施例５１
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３７８】
【化９９】
2010540436.tif 000101
【０３７９】
標題の化合物を、中間体２５から実施例１６の手順を使用して調製した。融点＝１９４〜１９５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（２Ｈ，ｓ），７．５０（４Ｈ，ｓ），５．８６−５．７５（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１３．８Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ）及び１．７７ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３８０】
実施例５２
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０３８１】
【化１００】
2010540436.tif 000102
【０３８２】
標題の化合物を、中間体２６から実施例１６の手順を使用して調製した。融点＝１９２〜１９５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０３（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｓ），５．８７−５．７６（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．１Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．１Ｈｚ）及び１．７７ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０３８３】
実施例５３及び５４
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０３８４】
【化１０１】
2010540436.tif 000103
【０３８５】
攪拌された、中間体４３（８．００ｇ、２５．５ミリモル）、テトラゾール（７．４０ｇ、１０５．７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１１．００ｇ、４２．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）懸濁液に、ＤＩＡＤ（１０ｍｌ、５１．４ミリモル）を一度に加えた。アルゴン下において２０℃で１４時間攪拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル及び溶出剤としてクロロホルム／酢酸エチル／エタノール（５０：４８：２）を用いたカラムクロマトグラフィにかけた。極性の小さい３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを含有する画分を混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールから再結晶化させた。融点＝１９２〜１９４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１３．８Ｈｚ），５．２４−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），４．０４−３．９６（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）及び１．４０−１．２０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
【０３８６】
シリカゲルカラムをクロロホルム／酢酸エチル／エタノール（５：４：１）で溶出することにより、極性の大きい異性体として３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝２４５〜２４６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．３１（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，９．３及び１４．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．２２（４Ｈ，ｍ）。
【０３８７】
実施例５５
８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３−シクロプロピル−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０３８８】
【化１０２】
2010540436.tif 000104
【０３８９】
標題の化合物を、中間体４３から実施例５３及び５４の手順を用いて調製した。融点＝１０３〜１０５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（３Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１０．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７及び１０．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｍ），及び１．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０３９０】
実施例５６及び５７
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０３９１】
【化１０３】
2010540436.tif 000105
【０３９２】
標題の化合物を、中間体４３についての手順を使用して、（Ｒ）−２−アミノブタノールを用いて調製した。３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝１６０〜１６１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１４．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｍ），及び１．０７（３Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ）。
【０３９３】
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝２１３〜２１４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１４．２Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１４．２Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｍ），及び１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３９４】
実施例５８及び５９
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０３９５】
【化１０４】
2010540436.tif 000106
【０３９６】
標題の化合物を、中間体４３についての手順に従い、実施例５３及び５４について記載したように（Ｒ）−２−アミノブタノール及び１，２，３−トリアゾールを用いて調製した。３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝１２９〜１３０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０７（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１４．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ），及び１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３９７】
３−シクロプロピル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝２１５〜２１７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９及び１５．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１５．３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｍ），及び１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３９８】
実施例６０及び６１
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０３９９】
【化１０５】
2010540436.tif 000107
【０４００】
標題の化合物を、プロパギルアミンから実施例５３及び５４について記載した手順を用いて調製した。３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝２２２〜２２３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１３．９Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），及び１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４０１】
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝２１８〜２１９℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１４．３Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．３Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），及び１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４０２】
実施例６２
８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル）−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４０３】
【化１０６】
2010540436.tif 000108
【０４０４】
３−プロパ−２−イン−１−イル−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン（１８５ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６２ミリモル）、アジドトリメチルシラン（０．１３ｍＬ、１．０ミリモル）、酢酸（１ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を密閉管内で１１０℃において１６時間加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、エタノールから再結晶化させた。融点＝１８０〜１８２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｓ），５．７３．（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１２．８Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７及び１２．８Ｈｚ），及び１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４０５】
実施例６３
３−シクロプロピル−８−［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４０６】
【化１０７】
2010540436.tif 000109
【０４０７】
標題の化合物を、中間体２０から実施例４３及び５３について記載した手順を用いて調製した。融点＝１９４〜１９５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），及び１．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０４０８】
実施例６４及び６５
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４０９】
【化１０８】
2010540436.tif 000110
【０４１０】
中間体３９（８．００ｇ、２８．５ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（５．００ｇ、６６．５ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．４９ｇ、１０ミリモル）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物をアルゴン流内において１１０℃で加熱して揮発性物質を蒸留した。蒸留終了後、混合物を同じ温度で更に３０分加熱し、次に１５％ＮａＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、そしてクロロホルム／イソプロパノール（４：１、１００ｍｌで５回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール＝２：１：１）で分離して、第２画分としてアミドを得た。このアミド（２．９０ｇ、９．０５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を亜硝酸イソペンチル（４．０３ｍｌ）及び酢酸（１．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を２２℃で３日間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去して粗トリアジノンを得た。この粗トリアジノンの乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液をトリフェニルホスフィン（４．４５ｇ、１７ミリモル）、テトラゾール（１．６８ｇ、２４ミリモル）及びＤＩＡＤ（３．６ｍｌ、１８ミリモル）で処理し、得られた混合物を２２℃で２０時間間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル充填カラム及び溶出剤としてクロロホルム／酢酸エチル／エタノール（５：４：１）を用いたクロマトグラフィで分離した。第１画分から得た物質をクロロホルム（２ｍｌ）から再して、３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝１８４〜１８５℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７及び１３．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び１３．９Ｈｚ），５．０４−５．２０（３Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４１１】
第２画分から得た物質をクロロホルムから再結晶化させて、３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝１６８〜１７０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７及び１３．５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１４．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．２Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４１２】
実施例６６及び６７
８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４１３】
【化１０９】
2010540436.tif 000111
【０４１４】
中間体３９（７．０ｇ、１９．８ミリモル）を（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（４．７ｍｌ、５０ミリモル）、シアン化ナトリウム（２４５ｍｇ、５．０ミリモル）及びメタノール（５ｍｌ）で処理し、混合物をアルゴン流内で加熱して溶媒を蒸留した。溶媒を全て除去した後、混合物を１００℃で３０分間攪拌しながら加熱した。反応混合物をメタノール（５０ｍｌ）で希釈して、氷水（１００ｇ）に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クロロホルム（１００ｍｌで２回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール＝５：４：１）で分離してメチルエステルを得た。メチルエステル（２．９０ｇ、９．９ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍｌ、１５ミリモル）で処理して、１５分間還流加熱した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させて、溶媒を減圧下で完全に除去した。得られた酸の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（１．６８ｍｌ、１２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．４８ｇ、１２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６６ｇ、５ミリモル）及び中間体１（１．８２ｇ、１４．３ミリモル）で処理し、混合物をアルゴン下で攪拌し、４０℃で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ｐＨ５まで酸性化した。クロロホルム相を分離し、水相を追加分のクロロホルム（５０ｍｌ）で洗浄した。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去して、粗アミドを得た。粗アミドをＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸イソブチル（１０ｍｌ、８４ミリモル）及び酢酸（１ｍｌ）で処理した。混合物を２０℃で２日間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル及び溶出剤としてクロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（５０：４５：３：２）を用いたカラムクロマトグラフィで分離してアルコールを得た。アルコール（６９５ｍｇ、１．２７ミリモル）、ＰＰｈ3（５２５ｍｇ、２．０ミリモル）、テトラゾール（２１６ｍｇ、３．０ミリモル）及びＤＩＡＤ（０．７９ｍｌ、４．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、アルゴン下において室温で３日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィで分離した。極性の小さい画分から得られた物質をエタノールから再結晶化させて、８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝８０〜８２℃、1Ｈ  ＮＭＲδ７．０８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１３．７Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６及び１３．��Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９及び１４．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４１５】
極性の大きい画分から得られた物質をエタノールから再結晶化させて、８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝１９８〜２００℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）７．８３（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６及び１３．９Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１４．２Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４１６】
実施例６８及び６９
８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４１７】
【化１１０】
2010540436.tif 000112
【０４１８】
標題の化合物を、実施例６６及び６７に記載の手順を用いて５−メチルテトラゾールから調製した。８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝１４０〜１４１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６及び１３．９Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１４．２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４１９】
８−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン、融点＝２３８〜２４０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．２Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），及び１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４２０】
実施例７０及び７１
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４２１】
【化１１１】
2010540436.tif 000113
【０４２２】
中間体３９（４．３ｇ、１２．２ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノブタノール（２．８ｍｌ、３０ミリモル）、ＮａＣＮ（１２２ｍｇ、２．５ミリモル）及びメタノール（５ｍｌ）の混合物をアルゴン流内で攪拌及び加熱して、揮発性物質を蒸留した。溶媒を全て蒸留した後、１００℃で更に３０分間加熱を続けた。反応混合物をメタノール（５０ｍｌ）で希釈して、氷水（１００ｇ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌで２回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル／エタノール／酢酸（９５：３：２）を溶出剤として用いたクロマトグラフィで分離した。第２画分により所望のアミドを得た。このアミド（１．００ｇ、２．８７ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を亜硝酸イソブチル（５ｍｌ、４２ミリモル）及び酢酸（０．５ｍｌ）で処理した。混合物を室温で３日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、テトラゾール（５６０ｍｇ、８．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８．０ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．３０ｇ、１０ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１０日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン（５０：４７：２：１）を溶出剤として用いたクロマトグラフィで分離した。極性の小さい異性体を含有する画分は、３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンと同定され、生成物をエタノールから再結晶化させた。融点＝８０〜８１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１３．９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１４．２Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），及び１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４２３】
極性の大きい生成物を含有する画分を混ぜ合わせて、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールから再結晶化させて、３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝８０〜８１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１３．９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１４．２Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），及び１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４２４】
実施例７２及び７３
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４２５】
【化１１２】
2010540436.tif 000114
【０４２６】
蟻酸（１０ｍｌ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。中間体３９（１．５０ｇ、５．９５ミリモル）を加えて、この溶液を９０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、−１０℃で２時間保管し、沈殿物を濾別し、エチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄して、真空デシケーター内で乾燥させた。この粗ホルムアミド、ＮａＣＮ（２４５ｍｌ、５ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノエタノール（４．０ｍｌ、４２ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）の混合物を、アルゴン流内において１２０〜１３０℃で１時間加熱して揮発性物質を蒸留した。反応混合物を２０％ＮａＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム／エタノール（４：１、１００ｍｌで５回）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗ジオールを得た。粗ジオール、テトラゾール（５６０ｍｇ、８．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０ミリモル）、ＤＩＡＤ（１．９７ｍｌ、１０ミリモル）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム／酢酸エチル／エタノール（５０：３０：２０）を溶出剤として用いたクロマトグラフィで分離した。溶出した第１画分は、３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンと同定された。融点＝１７７〜１７８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５８（２Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１３．６Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０及び１３．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），及び１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４２７】
第２画分は、３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンと同定された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１４．４Ｈｚ），４．７０−４．９２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．１６（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｂｓ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），及び０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４２８】
実施例７４
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４２９】
【化１１３】
2010540436.tif 000115
【０４３０】
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン（４００ｍｇ、１．０１ミリモル）、メチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１．０１６ｇ、８．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０ミリモル）及びＤＩＡＤ（１．９７ｍｌ、１０．０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、アルゴン下で攪拌して４０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をクロマトグラフィで分離した。トリアゾールエステルを含有する画分を混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で除去した。このトリアゾールエステルのメタノール（３０ｍｌ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）で処理して、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン＝５０：３７：８：５）で精製し、エチルエーテル（５ｍｌ）から再結晶化させて、標題の生成物を得た。融点＝１３０〜１３２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（２Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１３．９Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１４．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．９Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），及び１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４３１】
実施例７５
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４３２】
【化１１４】
2010540436.tif 000116
【０４３３】
標題の化合物を、（Ｒ）−２−アミノプロパノールを用いて実施例７２について記載した手順により調製した。融点＝２５５〜２５６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ）δ９．２２（２Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｓ），８．６５（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．１５−５．２６（２Ｈ，ｍ），及び１．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４３４】
実施例７６及び７７
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン及び３−［（２Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４３５】
【化１１５】
2010540436.tif 000117
【０４３６】
蟻酸（１０ｍｌ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。中間体３９（１．５０ｇ、５．９５ミリモル）を加えて、溶液を９０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、−１０℃で２時間保管し、沈殿物を濾別し、エチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄して、真空デシケーター内で乾燥させた。このジホルムアミド（１．６０ｇ、４．５ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノプロパノール（１．５５ｍｌ、２０ミリモル）、ＮａＣＮ（０．４９ｇ、１０ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、アルゴン流内において１３０℃で１８時間加熱した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール＝９：１）で精製し、メタノール（５０ｍｌ）から再結晶化させて、純粋なジオールを得た。アルゴン下で攪拌したジオール（６５０ｍｇ、１．９６ミリモル）のクロロホルム（１０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（１．０ｍｌ、１２．３ミリモル）及び無水メタンスルホン酸（７９６ｍｇ、４．５７ミリモル）を加えた。混合物を温めて（４０℃）固体を全て溶解した。室温での攪拌を更に４時間続けた。混合物をクラッシュアイス（５０ｇ）に注ぎ、１時間攪拌して、クロロホルム（５０ｍｌで２回）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してビススルホネートを得た。ビススルホネート（９５０ｍｇ、１．７５ミリモル）及びピラゾール（６８０ｍｇ、１０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をアルゴン下で攪拌して、６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ミリモル）で処理した。得られた混合物を５０℃で４時間加熱した。メタノール（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えて、室温で一晩攪拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン＝５：３：１：１）で分離した。極性の小さい物質は、３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンと同定され、エタノールから再結晶化させた。融点＝２３９〜２４０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）艟８．５５（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１３．９Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．９Ｈｚ），及び１．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４３７】
第２画分からは、３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンが得られた。これを実施例７６について記載した手順を用いてクロロピラゾールと反応させて、３−［（２Ｒ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオンを得た。融点＝２３１〜２３２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．９Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），及び１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４３８】
実施例７８
３，８−ビス［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３，８−ジヒドロピリミド［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
【０４３９】
【化１１６】
2010540436.tif 000118
【０４４０】
蟻酸（１０ｍｌ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。中間体３９（１．５０ｇ、５．９５ミリモル）を加えて、この溶液を９０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈して、−１０℃で２時間冷却した。得られた沈殿物を濾別し、エチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄して、真空デシケーター内で乾燥させた。このジホルムアミド（５２５ｍｇ、１．５ミリモル）及び３−フルオロフェネチルアミン（１．３０ｍｌ、１０ミリモル）の混合物をアルゴン流内において１８０℃で３０分間加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５０：４５：５）で精製し、エタノールから再結晶化させて、標題の化合物を得た。融点＝２５０〜２５１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５（２Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９３（６Ｈ，ｍ），４．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），及び３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４４１】
実施例７９
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４４２】
【化１１７】
2010540436.tif 000119
【０４４３】
攪拌した中間体３９（６．１０ｇ、２１．８ミリモル）のＴＨＦ／クロロホルム（２００＋１００ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．５０ｇ、３６ミリモル）の水（６０ｍｌ）溶液を加えた。激しく攪拌した混合物を氷／メタノール浴中で０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（５．０ｍｌ、６０ミリモル）を滴下して処理した。０℃で更に１５分間攪拌した後、（Ｒ）−２−アミノプロパノール（５．０ｇ、６６ミリモル）、続いてトリエチルアミン（１３．９ｍｌ、１００ミリモル）を滴下して加えた。攪拌した混合物を１時間で１０℃に温めて、クラッシュアイス（２００ｇ）に注いだ。混合物をクロロホルム／エタノール（９：１、２００ｍｌで３回）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。エタノール（７５ｍｌ）と共に残留物を砕いて粉末にし、結晶性トリアジノン中間体を得た。トリアジノン（１．９０ｇ、６．２ミリモル）、１０Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍｌ、２０ミリモル）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を１５分間還流加熱した。混合物を冷却し、濃ＨＣｌ（２，０ｍｌ、２４ミリモル）で酸性化し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（５０ｍｌ）で希釈し、揮発性物質を減圧下で完全に除去して粗アミノ酸を得た。生成物を次の工程でそのまま使用した。粗アミノ酸のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をアルゴン下で攪拌し、ＤＭＡＰ（１．２０ｇ、１０ミリモル）、ＢｔＯＨ−Ｈ2Ｏ（０．６６ｇ、５．０ミリモル）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ミリモル）、中間体１（１．１４ｇ、９．０ミリモル）及びＤＩＣ（４．７ｍｌ、３０ミリモル）で処理した。混合物を４０℃で１６時間攪拌して加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、残留物を酢酸エチル／エタノール／酢酸（９７：２：１）を溶出剤として用いたクロマトグラフィで分離した。この物質（２．２０ｇ、４．５４ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を亜硝酸イソブチル（１０ｍｌ、８４ミリモル）及び酢酸（１．０ｍｌ）で処理して、１８℃で２０時間保管した。揮発性物質を減圧下で除去して、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール＝５０：４５：５）で分離して、標題の化合物を得た。融点＝１５３〜１５４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１４．３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び７．２Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４４４】
実施例８０
３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４４５】
【化１１８】
2010540436.tif 000120
【０４４６】
３−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン（１．４０ｇ、２．７３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０ミリモル）、テトラゾール（０．４２ｇ、６．０ミリモル）、ＤＩＡＤ（１．５８ｍｌ、８．０ミリモル）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を１８℃で２０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール／酢酸９７：２：１）で分離した。所望の物質を含有する画分を混ぜ合わせ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールから再結晶化させて標題の化合物を得た、融点＝６４〜６６℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０４（２Ｈ，ｓ），８．４１（２Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１３．９Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），及び１．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４４７】
実施例８１及び８２
３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン及び３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４４８】
【化１１９】
2010540436.tif 000121
【０４４９】
５−メチルテトラゾールから実施例８０について記載した手順を用いて調製した。得られた異性体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル／エタノール５０：４５：５）によって分離した。極性の小さい異性体は、３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオンと同定され、次の特性を有していた。融点＝６６〜６８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０６（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１３．９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７及び１３．９Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４５０】
極性の大きい異性体は、３−［（２Ｒ）−１−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオンと同定され、次の特性を有していた。融点＝８１〜８２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．９Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１４．３Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１４．３Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４５１】
実施例８３
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル}−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４５２】
【化１２０】
2010540436.tif 000122
【０４５３】
３−（トリフルオロメチル）ピラゾールを用い、実施例８０の手順に従って調製した。融点＝９５〜９７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１４．３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１４．３Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．９Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４５４】
実施例８４及び８５
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン及び３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４５５】
【化１２１】
2010540436.tif 000123
【０４５６】
（Ｒ）−２−アミノブタノールから実施例７９及び８０について記載した手順を用いて調製した。この化合物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール／酢酸＝９７：２：１）によって分離した。極性の小さい異性体は、３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオンと同定され、次の特性を有していた。融点＝５８〜６０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０６（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．２Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４５７】
極性の大きい異性体は、エタノールからの再結晶化により精製され、次の特性を有していた。融点＝１４６〜１４７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０７（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び１４．４Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１４．４Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４５８】
実施例８６
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ブタン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４５９】
【化１２２】
2010540436.tif 000124
【０４６０】
標題の化合物を、実施例８４及び８５の調製に使用した手順を使用し、そして最後の工程で１，２，３−トリアゾールを用いて調製した。融点＝１６２〜１６３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｍ），５．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３及び１３．９Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１３．９Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），及び１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４６１】
実施例８７及び８８
３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン及び３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４６２】
【化１２３】
2010540436.tif 000125
【０４６３】
中間体３９（５．００ｇ、１９．８ミリモル）をＨＣｌの濃縮メタノール溶液（２００ｍｌ）に加えて、得られた懸濁液を室温で４日間攪拌した。反応混合物をクラッシュアイス（４００ｇ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで処理して（→ｐＨ８）、クロロホルム（４００ｍｌで２回）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下で除去して、所望のジアミンを得た。ジアミン（４．２６ｇ、１９ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノプロパノール（５．００ｇ、６６ミリモル）、ＮａＣＮ（０．４９ｇ、１０ミリモル）及びメタノール（５ｍｌ）の混合物をアルゴン流内で攪拌及び加熱して揮発性物質を蒸留した。蒸留終了後に、混合物を１４０〜１５０℃で更に３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水（２００ｍｌ）に溶解し、ＮａＣｌで飽和させて、６Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５になるまで処理した。３０分間攪拌した後、沈殿物を濾別し、水（２０ｍｌ）で洗浄してジアミドを得た。前記ジアミド（５．００ｇ、１４．５ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液を亜硝酸イソペンチル（８．０ｍｌ、６０ミリモル）及び酢酸（２ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／イソプロパノール、４：１）で精製して、生成物（１．２０ｇ、３．６１ミリモル）及びピリジン（４．０ｍｌ、５０ミリモル）の乾燥クロロホルム（５０ｍｌ）溶液を無水メタンスルホン酸（２．６１ｇ、１５ミリモル）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌した後、クラッシュアイス（１００ｇ）に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化して、クロロホルム（１００ｍｌで３回）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してジスルホネートを得た。ジスルホネート（１．７６ｇ、３．２４ミリモル）及びテトラゾール（１．５０ｇ、２１．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液をアルゴン下で攪拌して、６０％ＮａＨ（０．８２ｇ、２０．５ミリモル）で処理した。混合物を６０℃で１６時間攪拌して加熱した後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化して、クロロホルム（１００ｍｌで３回）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、（９５：３：２））で分離した。生成物をエタノールから再結晶化させて、純粋な３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−８−{（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオンを得た。融点＝１６０〜１６１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０６（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１４．３Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１４．３Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．７７（３Ｈ��ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０４６４】
極性の大きい生成物は、３，８−ビス［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオンと同定され、これをエタノールから再結晶化させた。融点＝２２０〜２２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０５（２Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２及び１４．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．２Ｈｚ），及び１．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４６５】
実施例８９
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−８−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス［１，２，３］トリアジン−４，９−ジオン
【０４６６】
【化１２４】
2010540436.tif 000126
【０４６７】
標題の化合物を、中間体４０及び１，１−ジメチルアミノプロパノールから実施例１の手順を用いて調製した。融点＝１２８〜１３０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１３．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１３．９Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），及び１．３８（６Ｈ，ｓ）。
【０４６８】
生物学的方法
実施例１
生体外生理的試験
本発明の化合物の生理学的効果については、ラット皮質若しくは海馬ニューロンの初代培養において又はラット海馬の薄片において、次の手順に従って生体外で試験した。
【０４６９】
１８〜１９日胎児のＳＤ（スプラグドーレイ  Sprague-Dawley）ラットから皮質細胞を調製して、培養３日目に記録した。細胞外溶液（ＥＣＳ）には、ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（５．４）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ２（０．８）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、スクロース（３０）（ｍＭ）が含まれており、ｐＨは７．４であった。電位依存ナトリウム電流を遮断するために、記録用溶液に４０ｎＭのＴＴＸを添加した。細胞内溶液には、グルコン酸カリウム（１４０）、ＨＥＰＥＳ（２０）、ＥＧＴＡ（１．１）、クレアチンリン酸（５）、ＭｇＡＴＰ（３）、ＧＴＰ（０．３）、ＭｇＣｌ２（５）及びＣａＣｌ２（０．１）（ｍＭ）が含まれており、ｐＨは７．２であった。すべての試験化合物及びグルタミン酸溶液は、細胞外溶液中で調製された。
【０４７０】
全細胞電流をパッチクランプ増幅器（アキソパッチ（Axopatch）２００Ｂ）で測定し、２ｋＨｚでフィルターをかけて、５ｋＨｚでデジタル化し、そしてｐクランプ８（pClamp 8）を用いてＰＣに記録した。セルの電位を約８０ｍＶに固定した。溶液をＤＡＤ−１２システムで投与した。各セルの基準応答値は、ＥＣＳに溶解した５００μＭのグルタミン酸塩の１秒パルスを用いて記録した。次に、試験化合物についての応答値は、試験化合物を１０秒パルス投与した後、同じ濃度の試験化合物に５００μＭグルタミン酸塩を加えたものを１秒パルス投与し、その後、生理食塩水を１０秒パルス投与することによって測定した。このパルスシーケンスを、読みが安定するまで又は計算された最大変化に外挿できる十分なデータ点が測定されるまで繰り返した。
【０４７１】
グルタミン酸塩、又は試験化合物とともにグルタミン酸塩を添加した後に、６００ｍ秒〜９００ｍ秒までのプラトー電流の平均値を計算し、それをパラメータとして用いて薬物効果を求めた。増加率を計算するために、様々な濃度の試験化合物の存在下でのプラトー応答値を基準応答値で除算した。化合物は、３μＭ以下の試験濃度において、グルタミン酸塩のみを投与したことによって測定された定常状態の電流値に対して１００％超増大すれば、この試験において活性であるとみなされる。グルタミン酸塩の誘発電流が１００％増大する濃度は、一般にＥＣ２ｘ値と呼ばれる。上述の実施例の化合物は、０．００３〜１０μＭの範囲でＥＣ２ｘ値を示した。
【０４７２】
もう一つの試験では、人工脳髄液（ＡＣＳＦ）を連続して灌流している記録チャンバー内に保管した海馬薄片において、興奮反応（フィールドＥＰＳＰ）を測定した。灌流媒体は、１５〜３０分間隔で、様々な濃度の試験化合物を含有するものに切り替えた。薬物の灌流終了直前と終了時とに収集された応答値を重ね合わせることで、ＥＰＳＰ振幅の増加率を計算した。
【０４７３】
これらの試験を行うために、麻酔した２ヵ月齢のスプラグドーレイ（Sprague-Dawley）ラットから海馬を取り出して生体外の薄片（４００μｍ厚）を調製し、これを３５℃においてインターフェース・チャンバー内に従来技術を用いて保管した［例えば、ダンウィディ（Dunwiddie）及びリンチ（Lynch）、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（J. Physiol.）第２７６巻、３５３〜３６７頁（１９７８年）］。チャンバーには、ＮａＣｌを１２４、ＫＣｌを３、ＫＨ2ＰＯ4を１．２５、ＭｇＳＯ4を２．５、ＣａＣｌ2を３．４、ＮａＨＣＯ３を２６、グルコースを１０、及びＬ−アスコルベートを２（ｍＭ）含有するＡＣＳＦを、０．５ｍＬ／分で絶えず灌流させた。双極性ニクロム刺激用電極を、ＣＡ３亜領域の境界に近い、海馬のＣＡ１亜領域の樹枝状層（放射状層）内に設置した。
【０４７４】
刺激用電極からの電流パルス（０．１ｍ秒）は、ＣＡ３細区画のニューロンから発生してＣＡ１ニューロンの樹状突起上のシナプスで終結するシャッファー交連（Schaffer-commissural）（ＳＣ）線維群を活性化する。これらシナプスの活性は、シナプスに伝達物質であるグルタミン酸塩の放出をもたらす。グルタミン酸塩がシナプス後ＡＭＰＡ受容体と結合すると、関連するイオンチャネルが一時的に開口して、シナプス後細胞にナトリウム電流が流れる。この電流によって細胞外空間に電位が生じ（フィールドＥＰＳＰ）、それがＣＡ１の放射状層の中央に配置された高インピーダンス記録用電極で記録される。電流刺激強度は、最大の半分のＥＰＳＰ（通常は約１．５〜２．０ｍＶ）が生じるように調節した。対刺激パルスは、２００ｍ秒間隔で４０秒ごとに加えた（以下を参照）。第２応答値のフィールドＥＰＳＰをデジタル化して分析して、振幅を求めた。応答値が１５〜３０分間安定したところで（基準）、試験化合物を潅水ラインに約１５分間加えた。その後、潅水を標準ＡＣＳＦに戻した。
【０４７５】
対パルス刺激は、ＳＣ線維の刺激が介在ニューロンを一部活性化して、介在ニューロンがＣＡ１の錐体細胞内で抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を発生させてから使用した。このフィードフォワードのＩＰＳＰは、一般に、ＥＰＳＰがピークに達してから始まる。それは、ＥＰＳＰの再分極を促して減衰相を短縮し、それによって試験化合物の効果を部分的に消す場合がある。フィードフォワードのＩＰＳＰの関係する特徴の一つは、それが刺激パルスの後に数百ミリ秒間再活性化され得ないことである。この現象は、２００ｍ秒間隔の対パルスを放出してデータ分析のために二次（「初回刺激を受けた」）応答を使用することによってＩＰＳＰを排除するために利用され得る。化合物は、１０μＭ以下の試験濃度において基準期間に測定される誘発電流値を１０％超増加させれば（本明細書ではＥＣ15%と称する）、この試験において活性であるとみなされる。上記実施例の化合物は、０．１〜２０μＭまでのＥＣ15%値を示した。
【０４７６】
実施例２
生体内生理的試験
次の手順に従って、本発明の化合物の生理学的効果を、麻酔動物の生体内で試験した。
【０４７７】
動物を、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールにより麻酔下に維持する。刺激電極及び記録電極を海馬の有孔質路及び歯状回にそれぞれ挿入する。電極が埋め込まれたら、刺激電極に１分間当たり３回送達される一様の単相パルス（１００μｓパルス持続時間）を使用して、誘発反応の安定した基準値を導く。安定した基準値が得られるまで（約２０−３０分間）フィールドＥＰＳＰを監視した後、試験化合物のＨＰＣＤ溶液を腹膜内に注入し、誘発フィールド電位を記録する。薬剤投与後およそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅が基準値に戻るまで、誘発電位を記録する。後者の例では、静脈内投与も同一の試験化合物の適切な投与量で行われることが一般的である。
【０４７８】
本発明は、特定の方法及び実施形態に関して記載されたが、本発明を逸脱せずに様々な変更がされる可能性があることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2010540436.tif 000139
2010540436.tif 000140
2010540436.tif 000141