(57)【要約】  構造（Ｉ）（式中、Ｒ１＝水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状、脂肪族または芳香族）、ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨ、アルキル［Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状、脂肪族または芳香族］から選択される）、およびＲ２＝ＣＨ２Ｒ３（ここで、Ｒ３はＮＨＲ１’’’（ここで、Ｒ’’’＝Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２Ｃ６Ｈ２（ＯＭｅ）３、または他のけん化性残基）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状）、芳香族残基、ヘテロアリール残基、置換アリール残基、例えば３，４，５−トリメトキシフェニル、から選択される））、を有する化合物の製造方法であって、１当量のα−ホルミル−プロピオニトリル塩を０．７５〜２当量のアセトアミジン塩と、ルイス酸の存在下に反応させる方法。2010516644.tif 000010【選択図】なし
2010516644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2010516644.tif 000009
（式中、
Ｒ１＝水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状、脂肪族または芳香族）、ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨ、アルキル［Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状、脂肪族または芳香族］から選択される）、および
Ｒ２＝ＣＨ２Ｒ３（ここで、Ｒ３はＮＨＲ’’’（ここで、Ｒ’’’＝Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２Ｃ６Ｈ２（ＯＭｅ）３、または他のけん化性残基）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状）、芳香族残基、ヘテロアリール残基、置換アリール残基から選択される））、
を有する化合物の製造方法であって、
１当量のα−ホルミル−プロピオニトリル塩を０．７５〜２当量のアセトアミジン塩と、ルイス酸の存在下、次の反応条件：
ａ．反応温度６５〜２００℃；
ｂ．圧力１〜１０ｂａｒ；
ｃ．反応時間０．５〜２０時間；
ｄ．対応する溶媒中のα−ホルミルプロピオニトリル塩濃度１〜５０重量％；
ｅ．１００〜９００ｒｐｓで攪拌；
ｆ．空気あるいは窒素もしくはアルゴンまたはこれらの混合物中
で反応させる方法。
【請求項２】
前記アセトアミジン塩が、ｐＫａ値５未満の酸の塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アセトアミジン塩が、アセトアミジン塩酸塩、アセトアミジン臭化水素酸塩および／またはアセトアミジン酢酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アセトアミジン塩が、アセトアミジン塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ルイス酸（１種以上の化合物）が、アルカリ土類金属、遷移金属、卑金属および／またはランタニドの塩から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸（１種以上の化合物）が、遷移金属の塩から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ルイス酸（１種以上の化合物）が、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩ）、銅（Ｉ）および／または亜鉛（ＩＩ）の塩から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ルイス酸（１種以上の化合物）が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、Ｚｎ（（ＳＯ２ＣｎＦ２ｎ＋１）２）Ｎ）２（但し、ｎ＝１〜８）、ＦｅＣｌ２、ＣｏＣｌ２、Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２（但し、ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン）、ＣｕＣｌから選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ルイス酸（１種以上の化合物）が、ＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ２およびＺｎＣｌ２から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応温度が、７０〜１５０℃であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応温度が、８０〜１５０℃であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応温度が、８５〜１２０℃であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、第一アルコール基を持たない溶媒または溶媒の混合物であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、炭化水素、芳香族化合物、エーテル、ケトン、エステル、炭酸塩、アルコール、第三級アミン、ニトリル、アミド、アセトニトリルから選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が、芳香族化合物、ケトン、炭酸塩、第三級アミン、またはこれらの溶媒の任意の混合物から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、３−ペンタノン、トリエチルアミンおよび／またはトルエン、あるいはこれらの溶媒の任意の混合物であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が、３−ペンタノンであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、体積比９：１〜１：９の３−ペンタノンとイソプロパノールとの混合物であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、体積比８：２〜２：８の３−ペンタノンとイソプロパノールとの混合物であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、体積比７．５：２．５〜６：４の３−ペンタノンとイソプロパノールとの混合物であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応時間が、１〜１０時間の範囲にあることを特徴とする請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応時間が、２．５〜４時間の範囲にあることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応が、保護雰囲気下で行われることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、α−ホルミル−プロピオニトリル塩（Ｌｉ−、Ｎａ−またはＫ−塩）の置換４−アミノ−ピリミジンへの直接変換に関する。特に、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル塩（Ｌｉ−、Ｎａ−またはＫ−塩）とアセトアミジン塩酸塩との環化反応により２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを得る新規な反応に関する。
【０００２】
［４−アミノピリミジンの重要性］
４−アミノピリミジンおよびアミノ置換誘導体は、いくつかの抗生物質、除草剤およびビタミンＢ１中の構造要素として見出すことができる。
例えば、トリメトプリムは、主として尿路感染症の予防や治療に使用される静菌性抗生物質である。これは、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤として知られる化学療法剤のクラスに属す。トリメトプリムは、以前は、Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ（登録商標）、Ｍｏｎｏｔｒｉｍ（登録商標）およびＴｒｉｐｒｉｍ（登録商標）などの商品名でＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅから販売されていた。
【化１】
2010516644.tif 000003
【０００３】
アンプロリウム（ＣＯＲＩＤ（登録商標）として販売）はチアミン同族体であり、チアミンの能動輸送を競争的に阻害する。この阻害に対してコクシジウム類は宿主より５０倍も感受性が高い。それは、その危険にさらされている牛のコストのかかるコクシジウム感染を予防することができ、臨床的発生が実際に起きた場合にそれに対処することができる。ＣＯＲＩＤ（登録商標）は、小腸でコクシジウム類を阻止することにより、より重篤な大腸におけるコクシジウム症を防止する。
【化２】
2010516644.tif 000004
【０００４】
［４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの重要性］
４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンはビタミンＢ１の合成における重要な中間体である。ビタミンＢ１（チアミン）は、主として塩化物塩酸塩（１）および硝酸塩の形態で使用される。
【化３】
2010516644.tif 000005
【０００５】
これは、例えば小麦の胚芽に２．０５ｍｇ／１００ｇ、大豆に１．３ｍｇ／１００ｇなど、天然に広く存在している。ヒトにおけるビタミンＢ１の欠乏は、脚気、炭水化物状態の不均衡および神経機能に対する悪影響をもたらす。ヒトは２０〜３０μｇ／ｋｇ体重を必要とするが、これは０．３〜１．５ｍｇ／ｄの１日当たりの所容量に対応する。天然源からのチアミンの抽出は経済的に採算が取れないため、これは化学合成により製造する必要がある。ビタミンＢ１の工業的製造は、スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のホフマン・ラ・ロッシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および米国（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）のメルク（Ｍｅｒｃｋ）により１９３７年に始まった。商業的に入手可能なチアミンの形態は、塩化物塩酸塩および一硝酸塩である。
【０００６】
４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンは、チアゾールおよびピリミジン環を含むチアミンの合成において、キーとなる中間体である。チアミン合成に対する１つの主要なアプローチは、ピリミジンの合成と、それに続く、４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンと、３−クロロ−５−ヒドロキシペンタン−２−オン、３−メルカプトケトンまたは対応する酢酸塩からの、ピリミジン部分に結合したチアゾール環の生成である。４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンの合成については、数種の方法が公表されている。構築ブロックは、Ｃ２−ユニット、例えばアセトアミジンと、通常ＣＯからのＣ１−ユニットをベースとしている。アクリロニトリルは、この合成の安価な出発物質として、Ｃ−２ユニットとして使用することができる。
【０００７】
［現在の技術水準］
特開昭３９−２２００９号公報および特開昭３９−２２０１０号公報には、ホルムアミジン塩酸塩をナトリウムおよびエタノールと反応させてアミジンを遊離させた後、２−（エトキシメトキシメチル）−３−エトキシプロピオニトリルを付加する、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンの合成が記載されている。この方法は、塩酸からのホルムアミジンの遊離およびエノールエチルエーテルの合成という余分の反応工程を必要とする点で不利である。
【０００８】
７工程の宇部−武田法［欧州特許出願公開第０５５１０８Ａ１号明細書；欧州特許出願公開第２７９５５６Ａ１号明細書；独国特許出願公開第３３０３８１５Ａ１号明細書；欧州特許出願公開第１２４７８０Ａ１号明細書；欧州特許出願公開第２９０８８８Ａ２号明細書；独国特許出願公開第３２２２５１９Ａ１号明細書］は、第１工程に、アクリロニトリルからシアノアセトアルデヒド−ジメチルアセタールへの変換を含む。この工程は、非常に複雑であり、かつ亜硝酸メチルによるアクリロニトリルの酸化によって亜硝酸塩へと再度酸化しなければならない亜硝酸ガスが生成されるため、多くの調査を必要とする［欧州特許出願公開第０５５１０８Ａ１号明細書］。
【０００９】
５工程の宇部法［独国特許出願公開第３２１８０６８Ａ１号明細書、特開昭５８−６５２６２号公報］は、２当量のアセトアミジン塩酸塩を必要とする。アセトアミジン塩酸塩は高価であり、したがって、出発物質として２当量を使用することは不利である。
【００１０】
バスフ（ＢＡＳＦ）の５工程法［欧州特許出願公開第１７２５１５Ａ１号明細書］は、ｏ−クロロアニリンを使用して対応するエナミンを合成する。ｏ−クロロアニリンは癌を誘発するとの疑いがある。エナミンは、アセトアミジンによる環化のために次の工程で使用される。４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジン生成後、複雑なプロセスでｏ−クロロアニリンを分離し、再使用しなければならない。
【００１１】
アンモニアの存在下、アクリロニトリルが反応してアミノプロピオニトリル（ＡＰＮ）を生成する。ＡＰＮは、例えばビタミンＢ１の合成およびパントテン酸カルシウムの合成のいずれにも出発物質として有用であるため、商業的に興味深い中間体である。
【化４】
2010516644.tif 000006
【００１２】
この方法のキーとなる工程は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩誘導体のアセトアミジンによる環化である。これらの誘導体としては、例えば、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩のエナミン、酢酸塩またはメチルエノールエーテルが挙げられる［例えば、欧州特許出願公開第００１７６０Ａ２号明細書、独国特許出願公開第２８１８１５６Ａ１号明細書、独国特許第２３２３８４５号明細書を参照］。α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩とアセトアミジンとの環化反応においては、アセトアミジンをその塩酸塩から遊離しなければならない。この方法の重大な欠点は、塩の生成、塩基のための追加コスト、および、例えば塩のろ過による精製などの追加反応工程にある。
【００１３】
独国特許出願公開第３５１１２７３Ａ１号明細書には、上記出発物質のいずれの誘導体化も必要とせず、かつアセトアミジンをその塩酸塩から遊離する必要もない、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩のアセトアミジン塩酸塩による直接環化が記載されている。
【化５】
2010516644.tif 000007
【００１４】
この方法は、少なくとも９２％の純度を有するα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩をアセトアミジン塩酸塩と、イソプロパノール、メチルイソブチルカルビノール、開鎖エーテルまたは環状エーテルのような溶媒中で還流しながら４〜６時間反応させて、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを得、その後、加水分解して４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンを得ることからなる。報告されている収率は５７％である。残念ながら、報告されている条件では報告された収率を得ることはできなかった。報告されている条件で得られる最高収率は、実際のところ３５％であった。
【００１５】
独国特許出願公開第３５１１２７３Ａ１号明細書に記載の方法を工業的規模に適用した場合の主な欠点は、経済的な魅力をなくす収率の低さと、出発物質が少なくとも９２％の純度でなければならないという事実である。これに加えて、アセトアミジンの塩酸塩のみしか使用することができない。
【００１６】
したがって、以下の発明の目的は、好ましくは最大４工程で、収率を大きく向上させることができる４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンへの新規な経路、そして、特に好ましくは、ジメチルスルフェートまたはｏ−クロロアニリンのような毒性の高い試薬を使用しない経路を提供することにあった。
【００１７】
驚いたことに、本発明の目的は、構造
【化６】
2010516644.tif 000008
（式中、
Ｒ１＝水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状、脂肪族または芳香族）、ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨ、アルキル［Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状、脂肪族または芳香族］から選択される）、および
Ｒ２＝ＣＨ２Ｒ３（ここで、Ｒ３はＮＨＲ’’’（ここで、Ｒ’’’＝Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２Ｃ６Ｈ２（ＯＭｅ）３、または他のけん化性残基）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１０、線状、環状または分岐状）、芳香族残基、ヘテロアリール残基、置換アリール残基、例えば３，４，５−トリメトキシフェニル、から選択される））、
を有する化合物の製造方法であって、
１当量のα−ホルミル−プロピオニトリル塩を０．７５〜２当量のアセトアミジン塩と、ルイス酸の存在下、次の反応条件：
ａ．反応温度６５〜２００℃；
ｂ．圧力１〜１０ｂａｒ；
ｃ．反応時間０．５〜２０時間；
ｄ．対応する溶媒中のα−ホルミルプロピオニトリル塩濃度１〜５０重量％；
ｅ．１００〜９００ｒｐｓで攪拌；
ｆ．空気あるいは窒素もしくはアルゴンまたはこれらの混合物中
で反応させる方法によって達成されることがわかった。
【００１８】
出発物質は反応容器にいかなる順序で加えてもよい。
【００１９】
ルイス酸が、所望の置換４−アミノ−ピリミジンへのα−ホルミルプロピオニトリル塩の反応性を促進することは、当業者に予見できるものではなかった。
【００２０】
また、本発明の方法の結果にα−ホルミル−プロピオニトリル塩の純度がさほど重要ではなく、したがって、３０％〜１００％の範囲で選択し得ることも、当業者にとって驚くべきことであった。
【００２１】
さらに、出発物質として各種のアセトアミジン塩を使用することができる。好ましくは、ｐＫａ値が５未満の酸のアセトアミジン塩であり、より好ましくは、アセトアミジン塩酸塩、アセトアミジン臭化水素酸塩、アセトアミジン酢酸塩であり、特に好ましくはアセトアミジン塩酸塩である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様においては、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル塩（Ｌｉ−、Ｎａ−またはＫ−塩）をアセトアミジン塩と反応させ、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを生成する。
【００２３】
本発明の方法の１つの利点は、特に好ましい実施態様において精製が不要であることであり、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンは、特許出願、国際公開第２００６／０７９５０４Ａ２号パンフレットに記載されているように精製することができる。すなわち、２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを加水分解して４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンを得た後、粗反応混合物の容易な液／液精製を行うことによって、４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンを高収率かつ高純度で得ることができる。
【００２４】
したがって、特に好ましい実施態様において、本発明の方法は、次の追加の工程：
ｉ）２−メチル−４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンを４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジンへ加水分解する工程；
ｉｉ）水相および有機相中の反応混合物を相分離する工程；
ｉｉｉ）必要に応じて、先の工程で使用した有機溶媒（混合物）を使用して水相を抽出し、有機相に加える工程
を含むことが好ましい。
【００２５】
工程ｉ）〜ｉｉｉ）は、当業者に知られている方法であればいかなる方法で行ってもよい。
【００２６】
本発明においては、１当量のα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル塩を１〜１．８当量のアセトアミジン塩と反応させることが好ましく、１．１〜１．３当量のアセトアミジン塩と反応させることがより好ましい。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様において、ルイス酸（１種以上の化合物）は、アルカリ土類金属（特にＢｅ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（特にＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ）、卑金属（特にＡｌ、Ｇａ、Ｉｎ）および／またはランタニドの塩から選択される。好ましくは遷移金属の塩であり、特に好ましくは鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩ）、銅（Ｉ）および／または亜鉛（ＩＩ）の塩である。
【００２８】
特に好ましいルイス酸の例としては、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、Ｚｎ（（ＳＯ２ＣｎＦ２ｎ＋１）２）Ｎ）２（但し、ｎ＝１〜８）、ＦｅＣｌ２、ＣｏＣｌ２、Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２（但し、ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン）、ＣｕＣｌが挙げられ、特に好ましくはＣｕＣｌ、ＦｅＣｌ２およびＺｎＣｌ２である。
本発明においては、例えば所望の生成物の収率をさらに高める他の添加剤を使用することが有利となり得る。そのような添加剤の例としては、ＭｇＳＯ４および／またはＮａＳＯ４が挙げられる。
【００２９】
また、炭化水素、芳香族化合物、エーテル、ケトン、エステル、炭酸塩、アルコール、第三級アミン、ニトリル、アミド、アセトニトリルなどの、第一アルコール基を持たない溶媒または溶媒の混合物を使用することが好ましい。好ましくは芳香族化合物、ケトン、炭酸塩、第三級アミン、またはこれらの溶媒の混合物であり、特に好ましくは３−ペンタノン、トリエチルアミンおよび／またはトルエン、あるいはこれらの溶媒の任意の混合物である。３−ペンタノンが特に好ましい。
【００３０】
溶媒の混合物の好ましい例としては、体積比９：１〜１：９、好ましくは体積比８：２〜２：８、特に好ましくは体積比７．５：２．５〜６：４の３−ペンタノンとイソプロパノールとの混合物が挙げられる。
【００３１】
本発明においては、微量の水および／または他の極性溶媒の存在が有利となり得る。水および／または他の極性溶媒の量が０．００５〜１当量の範囲であることが好ましく、０．０５〜０．５当量の範囲であることがより好ましい。
【００３２】
本発明においては、反応条件を次のように調節することが有利である。
・７０〜１５０℃、好ましくは８０〜１５０℃、より好ましくは８５〜１２０℃の反応温度
・１〜１０ｂａｒ、好ましくは１〜６ｂａｒの圧力
・０．５〜２０時間、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは２．５〜４時間の反応時間
・保護雰囲気下
【００３３】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
【００３４】
［実施例］
［実施例１（ＺｎＢｒ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８４％、５．７ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６３８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．１９当量）、ＺｎＢｒ２（３９８ｍｇ、０．３当量）、および最後に５．４ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
アルゴン中、９０℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を２４時間攪拌した。１８分後、固体は茶色に着色し、かつべたつくようになり、それ以上攪拌することが不可能となった。２４時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を除去し、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７４％であった。
【００３５】
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ  スペクトロメータにより測定した。１Ｈ−ＮＭＲを３００ＭＨｚで、１３Ｃスペクトルを７５ＭＨｚでそれぞれ測定した。ＤＭＳＯ−ｄ６中、ｐ−ジメトキシヒドロキノンを内部標準として使用して、定量スペクトルを測定した。２つのパルス間の遅延は３０ｓにセットした。１２〜２５ｍｇのサンプルを使用した。
【００３６】
［実施例２（ＺｎＣｌ２の存在下）］
１００ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８２％、５５２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した５００ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６４．５ｇ、６６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＺｎＣｌ２（１９．９ｇ、０．２６当量）、および最後に３００ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
アルゴン中、９０℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を１９時間攪拌した。１９時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を蒸発させ、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。粗反応混合物中の収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７４％であった。
【００３７】
［実施例３（ＣｏＣｌ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８０．５％、５．４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＣｏＣｌ２（１．４０ｇ、０．２当量）、および最後に５ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００３８】
アルゴン中、９０℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１８時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を除去し、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。粗反応混合物中のピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７２％であった。
【００３９】
［実施例４（ＺｎＣｌ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８０．５％、５．４ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラを具備した２０ｍＬのカリウスチューブに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６５２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２８当量）、ＺｎＣｌ２（１６５ｍｇ、０．２２当量）、および最後に３．５ｍＬの３−ペンタノンと２ｍＬのイソプロパノールとを加えた。
【００４０】
アルゴン中、９０℃（浴温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１８時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を蒸発させ、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。粗反応混合物中のピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７１％であった。
【００４１】
［実施例５（ＦｅＣｌ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（７７％、５．２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（５０６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＦｅＣｌ２（１７０ｍｇ、０．２６当量）、および最後に３ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００４２】
アルゴン中、９０℃（内部温度）、５００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１８時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を除去し、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。粗反応混合物中のピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として６３％であった。
【００４３】
［実施例６（ＦｅＣｌ２の存在下）］
５ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（７７％、２６ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した５０ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（２．９１ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．１５当量）、ＦｅＣｌ２（７０３ｍｇ、０．２１当量）、および最後に１５ｍＬのｔ−ブタノールを加えた。
【００４４】
アルゴン中、９０℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１８時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。粗反応混合物中のピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として５９％であった。
【００４５】
［実施例７（Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８０．５％、５．４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６３３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２（３０５ｍｇ、０．２当量）、および最後に５ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００４６】
アルゴン中、９０℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１８時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を除去し、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。粗反応混合物中のピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として６６％であった。
【００４７】
［実施例８（ＺｎＢｒ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８４％、５．７ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＺｎＢｒ２（３１３ｍｇ、０．２４当量）、および最後に５．４ｍＬのトリエチルアミンを加えた。
【００４８】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１９時間後、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で溶媒を除去し、反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７０％であった。
【００４９】
［実施例９（ＺｎＣｌ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（７７％、５．２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６２５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＺｎＣｌ２（１５７ｍｇ、０．２当量）、および最後に３ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００５０】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１６時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として６２％であった。
【００５１】
［実施例１０（ＺｎＢｒ２の存在下）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８４％、５．７ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．１９当量）、ＺｎＢｒ２（６６１ｍｇ、０．５当量）、および最後に１．５ｍＬのトルエンと４ｍＬのトリエチルアミンとを加えた。
【００５２】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１９時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７０％であった。
【００５３】
［実施例１１（ＺｎＣｌ２およびＭｇＳＯ４の存在下）］
２．４０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル（８４．４％、１３．６８ｍｍｏｌ）を、水分離器付き還流冷却器およびメカニカルスターラを具備した四つ首平底フラスコに仕込んだ。ＭｇＳＯ４（１．６８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトアミジン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＺｎＣｌ２（０．３８ｇ、０．２０当量）、および最後に４０ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００５４】
混合物を９０℃、３００ｒｐｍで３時間攪拌した。３時間後、反応混合物をメタノールに溶解し、ＭｇＳＯ４をろ過により除去した。４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７９％であった。
【００５５】
５回の実験を行ったところ、収率は７５〜７９％であった。
【００５６】
［実施例１２（ＺｎＣｌ２およびＮａ２ＳＯ４の存在下）］
２．４０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル（８４．４％、１３．６８ｍｍｏｌ）を、水分離器付き還流冷却器およびメカニカルスターラを具備した四つ首平底フラスコに仕込んだ。Ｎａ２ＳＯ４（１．９６ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトアミジン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＺｎＣｌ２（０．３８ｇ、０．２０当量）、および最後に４０ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００５７】
混合物を９０℃、３００ｒｐｍで３時間攪拌した。３時間後、反応混合物をメタノールに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４をろ過により除去した。４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルを基準として７８％であった。
【００５８】
［実施例１３（Ｚｎ［Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２］２の存在下）］
２．４０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル（８４．４％、１３．６８ｍｍｏｌ）を、水分離器付き還流冷却器およびメカニカルスターラを具備した四つ首平底フラスコに仕込んだ。アセトアミジン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｚｎ［Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２］２（１．７１ｇ、０．２０当量）、および最後に４０ｍＬの３−ペンタノンを加えた。混合物を９０℃、３００ｒｐｍで３時間攪拌した。３時間後、反応混合物をメタノールに溶解し、ＭｇＳＯ４をろ過により除去した。４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルを基準として６２％であった。
【００５９】
［実施例１４（Ｚｎ［Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２］２およびＭｇＳＯ４の存在下）］
２．４０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル（８４．４％、１３．６８ｍｍｏｌ）を、水分離器付き還流冷却器およびメカニカルスターラを具備した四つ首平底フラスコに仕込んだ。ＭｇＳＯ４（１．６８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトアミジン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｚｎ［Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２］２（１．７１ｇ、０．２０当量）、および最後に４０ｍＬの３−ペンタノンを加えた。混合物を９０℃、３００ｒｐｍで３時間攪拌した。３時間後、反応混合物をメタノールに溶解し、ＭｇＳＯ４をろ過により除去した。４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で混合物を濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルを基準として６５％であった。
【００６０】
［実施例１５（ＣｕＣｌの存在下）］
１０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８１．７％、５５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、メカニカルスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６．２９ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．１７当量）、ＣｕＣｌ（２．５３ｇ、０．４５当量）、および最後に７０ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００６１】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１４時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として９０％であった。
【００６２】
［実施例１６（ＣｕＣｌおよびＺｎＣｌ２の存在下）］
４．９９ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８１．７％、２７．５９ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、メカニカルスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５０ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（３．２３ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＣｕＣｌ（０．３１ｇ、０．０．０８当量）、０．４ｇのＺｎＣｌ２（０．１当量）、および最後に１８ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００６３】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１４時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として７４％であった。
【００６４】
［実施例１７（ホルムアミジン塩酸塩との反応）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８１．７％、５．５２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。ホルムアミジン塩酸塩（５４８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＺｎＣｌ２（２００ｍｇ、０．２６当量）、および最後に８ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００６５】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。６時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。４−アミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として３４％であった。
【００６６】
［実施例１８（グアニジン塩酸塩との反応）］
１ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８１．７％、５．５２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。グアニジン塩酸塩（６５８ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＺｎＣｌ２（２６３ｍｇ、０．３５当量）、および最後に８ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００６７】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。８時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。２，４−ジアミノ−５−ホルミルアミノメチルピリミジンの収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として８４％であった。
【００６８】
［実施例１９（溶媒としてエチルアセテート、ＺｎＣｌ２の存在下）］
２．４０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル（８４．４％、１３．６８ｍｍｏｌ）を、水分離器付き還流冷却器およびメカニカルスターラを具備した四つ首平底フラスコに仕込んだ。アセトアミジン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＺｎＣｌ２（０．３８ｇ、０．２０当量）、および最後に４０ｍＬのエチルアセテートを加えた。混合物を７７℃、３００ｒｐｍで３時間攪拌した。３時間後、反応混合物をメタノールに溶解し、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルを基準として６９％であった。
【００６９】
［実施例２０（溶媒としてブチルアセテート、ＺｎＣｌ２の存在下）］
２．４０ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリル（８４．４％、１３．６８ｍｍｏｌ）を、水分離器付き還流冷却器およびメカニカルスターラを具備した四つ首平底フラスコに仕込んだ。アセトアミジン塩酸塩（１．６０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＺｎＣｌ２（０．３８ｇ、０．２０当量）、および最後に４０ｍＬのブチルアセテートを加えた。混合物を９０℃、３００ｒｐｍで３時間攪拌した。３時間後、反応混合物をメタノールに溶解し、４０℃の減圧下（１０ｍｂａｒ）で濃縮し、生成物をＨＰＬＣにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルを基準として６５％であった。
【００７０】
［比較例］
［比較例１（ルイス酸の非存在下）］
１．６７ｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８４％、９．５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（１．０９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．１５当量）、および最後に２．５ｍＬのトルエンと６．６ｍＬのトリエチルアミンとを加えた。
【００７１】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１９時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として２２％であった。
【００７２】
［比較例２（ルイス酸の非存在下）］
９９８ｍｇのα−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩（８４％、５．７ｍｍｏｌ）を、還流冷却器、マグネチックスターラおよびアルゴン供給口を具備した２５ｍＬの三つ首丸底フラスコに入れた。アセトアミジン塩酸塩（６７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．１９当量）および５．４ｍＬの３−ペンタノンを加えた。
【００７３】
アルゴン中、８８℃（内部温度）、３００ｒｐｍで混合物を攪拌した。１９時間後、減圧下、４０℃の浴温度で溶媒を除去し、粗反応混合物をＨＰＬＣおよびＮＭＲにより分析した。収率は、α−ホルミル−β−ホルミルアミノプロピオニトリルナトリウム塩を基準として４５％であった。
【国際調査報告】
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