(57)【要約】オリパビンからオキシモルホンを調製するための改善された方法を提供する。オリパビンは、酸化されて、１４−ヒドロキシモルヒノンを形成し、その後、上記酸化反応はクエンチされて、１−１’−ダイマー副生成物の形成が防止される。次いで、上記１４−ヒドロキシモルヒノンは、代表的には、触媒による水素化によって還元されて、オキシモルホンを形成する。開示される本発明の方法は、モルヒナン誘導体の生成にさらに適用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の式Ｉの化合物を、酸化剤で酸化させて、少なくとも１種の式ＩＩの化合物および式ＩＩ−ＮＯ化合物を形成させる工程；
ｂ）該酸化剤の過剰分を除去する工程であって、ここで該酸化剤の過剰分は、式Ｉの化合物と反応しない酸化剤である、工程；および
ｃ）該式ＩＩの化合物および式ＩＩ−ＮＯ化合物を、還元剤で還元して、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
を包含し、
【化６】
2010522189.tif 000009
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ベンジル、１〜８個の炭素のアルカンスルホニル、ｐ−トシル、１〜２０個の炭素のアルキル基、および置換されたアルキル基から独立して選択され、ここで該アルキル基は、環式アルキル基、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシルもしくはフェノキシル基で置換されている、
方法。
【請求項２】
前記形成される式ＩＩＩの化合物は、８０％より高い収率を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記形成される式ＩＩＩの化合物は、９０％より高い収率を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記形成される式ＩＩＩの化合物は、９５％より高い収率を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤は、式ＲＣＯ３Ｈの少なくとも１種のペルオキシ酸を含み、ここでＲは、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル基、もしくはアリール基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種のペルオキシ酸は、ＨＣＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｃ６Ｈ４ＣＯ３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ３Ｈおよびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記過剰な酸化剤は、少なくとも１種の中和剤の添加、電子的還元、該酸化剤の熱分解およびこれらの組み合わせからなる群より選択される方法によって除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記中和剤は、Ｈ２Ｃ２Ｏ４、次亜リン酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、ＮａＮＯ２、ＮａＳ２Ｏ４、Ｎａ２ＳＯ３、ヒドラジンの塩、Ｒ８ＣＨＯ（ここでＲ８は、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル、より好ましくは、１〜８個の炭素のアルキル、またはフェニルもしくは置換されたフェニル基である）、二酸化硫黄、亜ニチオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレート、ジイミド、ヒドラジン、次亜リン、トリフェニルホスフィンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤は、遷移金属触媒の存在下の水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記遷移金属触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｎｉ／Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーＮｉ、ウィルキンソン触媒およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法は、前記式ＩＩの化合物を単離せずに、単一の反応容器中で達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）式Ｉの化合物を、式ＲＣＯ３Ｈの少なくとも１種のペルオキシ酸で酸化して、式ＩＩの化合物および式ＩＩ−ＮＯ化合物を形成する工程であって、ここでＲは、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基である、工程；
ｂ）該式ＲＣＯ３Ｈのペルオキシ酸の過剰分を、少なくとも１種の中和剤で中和して、ＲＣＯ２Ｈを形成する工程であって、ここで該ペルオキシ酸の過剰分は、該式Ｉの化合物と反応しないペルオキシ酸である、工程；ならびに
ｃ）該式ＩＩの化合物および該式ＩＩ−ＮＯ化合物を、遷移金属触媒の存在下の水素で触媒により還元して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程、
を包含し、
【化７】
2010522189.tif 000010
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ベンジル、１−８個の炭素のアルカンスルホニル、ｐ−トシル、１〜２０個の炭素のアルキル基、および置換されたアルキル基から独立して選択され、ここで該アルキル基は、環式アルキル基、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシルもしくはフェノキシル基で置換されている、
方法。
【請求項１３】
前記形成される式ＩＩＩの化合物は、８０％より高い収率を表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記形成される式ＩＩＩの化合物は、９０％より高い収率を表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記形成される式ＩＩＩの化合物は、９５％より高い収率を表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のペルオキシ酸は、ＨＣＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｃ６Ｈ４ＣＯ３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ３Ｈおよびこれらの混合物からなる群より選択されるペルオキシ酸を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記中和剤は、Ｈ２Ｃ２Ｏ４、次亜リン酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、ＮａＮＯ２、ＮａＳ２Ｏ４、Ｎａ２ＳＯ３、ヒドラジンの塩、Ｒ８ＣＨＯ（ここでＲ８は、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル、より好ましくは、１〜８個の炭素のアルキル、またはフェニルもしくは置換されたフェニル基である）、二酸化硫黄、亜ニチオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレート、ジイミド、ヒドラジン、次亜リン、トリフェニルホスフィンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種の遷移金属触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／ＣおよびＮｉ／Ｃ、Ｐｔ／Ｏ２、ラネーＮｉ、ウィルキンソン触媒およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、前記式ＩＩの化合物を単離せずに、単一の反応容器中で達成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
オキシモルホンを生成するための方法であって、該方法は、
ａ）オリパビンを、ペルオキシ酸ＲＣＯ３Ｈで酸化して、１４−ヒドロキシモルヒノンおよび１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドを形成する工程であって、ここでＲは、Ｈ、アルキル基もしくはアリール基である、工程；
ｂ）該ペルオキシ酸の過剰分を、中和剤で中和する工程であって、ここで該ペルオキシ酸の過剰分は、該オリパビンと反応しないペルオキシ酸である、工程；ならびに
ｃ）該１４−ヒドロキシモルヒノンおよび１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドを、還元剤で触媒により水素化して、オキシモルホンを形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１】
前記形成されるオキシモルホンは、８０％より高い収率を表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記形成されるオキシモルホンは、９０％より高い収率を表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記形成されるオキシモルホンは、９５％より高い収率を表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記ペルオキシ酸は、ＨＣＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、Ｃ６Ｈ４ＣＯ３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ３Ｈおよびこれらの混合物からなる群より選択されるペルオキシ酸を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記中和剤は、Ｈ２Ｃ２Ｏ４、次亜リン酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、ＮａＮＯ２、ＮａＳ２Ｏ４、Ｎａ２ＳＯ３、ヒドラジンの塩、Ｒ８ＣＨＯ（ここでＲ８は、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル、より好ましくは、１〜８個の炭素のアルキル、またはフェニルもしくは置換されたフェニル基から選択される）、二酸化硫黄、亜ニチオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレート、ジイミド、ヒドラジン、次亜リン、トリフェニルホスフィンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記還元剤は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｎｉ／Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーＮｉ、ウィルキンソン触媒およびこれらの混合物からなる群より選択される遷移金属触媒の存在下の水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法は、前記１４−ヒドロキシモルヒノンを単離せずに、単一の反応容器中で達成される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
オキシモルホンおよびその対応する３−ＯＨモルヒナン（ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）誘導体は、従来、オキシコドンのＯ−脱メチル化によって、生成されている。これら反応の収率は、代表的には、３０％〜８０％程度で変動する。これら反応は、上記オキシコドン出発物質が高価であるので、代替選択肢（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）より望ましくない。
【０００２】
あるいは、オキシモルホンは、以下のスキーム１に例示されるように、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）の酸化、続いて、その中間体の還元によって生成され得る。
【０００３】
【化１】
2010522189.tif 000002
スキーム１に概説される経路は、テバインからオキシコドンを作製するための方法に類似であり、業界において広く実施されている。オリパビンの使用は、オキシコドンのＯ−脱メチル化が回避されることから、望ましい。不運なことに、オリパビンの使用は、その複数の反応部位が官能基を活性化することから、困難である。スキーム１の反応は、容易に単離も除去もできない顕著な副生成物を生じ、反応収率および純度を顕著に低下させ、商業スケールにおいて、この合成経路を非実用的にする。
【０００４】
従って、顕著な収率改善およびワンポット合成の選択肢を提供し、その生成物が中間体を単離せずに１つの反応容器中で形成される、オキシモルホンおよび他のモルヒナン誘導体の合成の改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の非限定的な例示的局面において、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、酸化剤で酸化して、少なくとも１種の式ＩＩの化合物および式ＩＩ−ＮＯ化合物を形成する工程であって、ここで上記酸化剤の過剰分は、上記式Ｉの化合物と反応しない、工程；上記酸化剤の過剰分を除去する工程；ならびに上記式ＩＩの化合物および式ＩＩ−ＮＯ化合物を、還元剤で還元して、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物を形成する工程を包含する方法を提供し、
【０００６】
【化２】
2010522189.tif 000003
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ベンジル、１〜８個の炭素のアルカンスルホニル、ｐ−トシル、１〜２０個の炭素のアルキル基、および置換されたアルキル基から独立して選択され、ここで上記アルキル基は、環式アルキル基、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシルもしくはフェノキシル基で置換される。
【０００７】
本発明の別の非限定的な例示的局面において、式Ｉの化合物を、式ＲＣＯ３Ｈの少なくとも１種のペルオキシ酸（ｐｅｒｏｘｙａｃｉｄ）で酸化して、式ＩＩの化合物もしくは式ＩＩ−ＮＯ化合物を形成する工程であって、ここでＲは、Ｈ、アルキル基もしくはアリール基であり、上記ペルオキシ酸の過剰分は、上記式Ｉの化合物と反応しない、工程；上記ペルオキシ酸ＲＣＯ３Ｈの過剰分を、中和剤で中和して、ＲＣＯ２Ｈを形成する工程；ならびに上記式ＩＩの化合物および上記式ＩＩ−ＮＯ化合物を、遷移金属触媒の存在下の水素で触媒により還元して、式ＩＩＩの化合物を形成する工程を包含する方法を提供する。
【０００８】
本発明の別の非限定的な例示的局面において、オキシモルホンを生成するための方法を提供し、この方法は、オリパビンを、ペルオキシ酸ＲＣＯ３Ｈで酸化して、１４−ヒドロキシモルヒノンおよび１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドを形成する工程であって、ここでＲは、Ｈ、アルキル基もしくはアリール基であり、上記ペルオキシ酸の過剰分は、上記オリパビンと反応しない、工程；上記ペルオキシ酸の過剰分を、中和剤で中和する工程；ならびに上記１４−ヒドロキシモルヒノンを、還元剤で触媒により水素化して、オキシモルホンを形成する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳細な説明）
従って、オリパビンおよびその誘導体から、それぞれオキシモルホンおよびモルヒナン誘導体を合成するための改善された方法が開示される。
【００１０】
スキーム１に例示される反応は、より一般には、スキーム２に例示されるように、モルヒナン化合物に適用する：
【００１１】
【化３】
2010522189.tif 000004
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ベンジル、１〜８個の炭素のアルカンスルホニル、ｐ−トシル、１〜２０個の炭素のアルキル基、および置換されたアルキル基から独立して選択され、ここで上記アルキル基は、環式アルキル基、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシルもしくはフェノキシル基で置換される。
【００１２】
本明細書で開示されかつ特許請求される式および化合物は、当該分野で周知であるように、上記式および化合物の一般的塩（ｃｏｍｍｏｎ  ｓａｌｔ）をさらに含むことが意図される。
【００１３】
用語アルキル基は、本開示全体を通じて使用される場合、上記反応を立体的に障害しない任意のアルキル基をいい、そして直鎖、分枝鎖、置換された、および環式のアルキル基を含む。
【００１４】
従来の合成の低い収率の原因である顕著な副生成物は、単離および同定されてきた。スキーム２の第１の工程である、式１の化合物（オリパビン、ここでＲ１およびＲ２＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）と、少なくとも１種の酸化剤とを反応させて、式ＩＩ（１４−ヒドロキシモルヒノン、ここでＲ１＝メチル、およびＲ３＝Ｈ）を形成する工程は、代表的には、約３０分以内で起こる。上記酸化剤の任意の反応していない過剰分は、上記式ＩＩの化合物をさらに酸化して、最初の酸化よりゆっくりとした速度でそのＮ−オキシドである式ＩＩ−ＮＯを形成する。上記酸化剤の過剰分はまた、金属触媒と組み合わせて、以下のスキーム３に例示されるように、式ＩＶ、ＶおよびＶＩに従う１−１’−ダイマーの形成を生じる。これらダイマーの還元反応は、さらに進行して、式ＶＩＩに従う１−１’−ダイマーを形成し得る。
【００１５】
【化４】
2010522189.tif 000005
本明細書に定義される１−１’−ダイマーは、オキシモルホンより可溶性が低いので、再結晶化によって除去するのは困難である。さらに、結晶化を反復すると、しばしば、上記生成物の分解を生じる。これら副生成物は、顕著（収率の１５％〜２０％もの）であり、オリパビンを出発物質として使用するオキシモルホンの生成が、これまで商業スケールで非実用的であった主な理由である。しかし、１−１’−ダイマーの形成を減少もしくは排除する方法は、商業的に現実味のある合成を提供するのみならず、上記１４−ヒドロキシモルヒノン中間体は単離される必要がないので、実用的な１ポット合成を可能にする。
【００１６】
上記還元剤を添加する前に、酸化剤のいかなる過剰分をも除去することによって、上記酸化反応をクエンチすることによって、１−１’−ダイマーの形成が妨げられることが、予想外に測定された。本発明は、スキーム４に例示される。上記酸化剤によって形成される任意のＮ−オキシド副生成物（ＩＩ−ＮＯ）はまた、上記のように、式ＩＩＩに還元されることに注意すべきである。上記還元剤を添加する前に、いかなる過剰の酸化剤をも除去する反応条件を導入することによって、本発明の方法は、高収率、および商業的に現実味のある１ポット合成を提供する。さらに、この反応は、文献中に記載される、テバインからオキシコドンを生成する従来法に類似であるので、本発明のプロセスは、標準的な生成設備で達成され得る。
【００１７】
【化５】
2010522189.tif 000006
上記式Ｉの化合物を酸化するための方法は、当該分野で周知であるように、任意の従来の酸化方法であり得る。代表的には、上記式Ｉの化合物は、溶媒に溶解されて、反応混合物が形成される。適切な溶媒としては、当該分野で周知であるように、オリパビンを溶解することができる任意の溶媒が挙げられ、ＨＯＡｃ、ＨＯＡｃ／水、Ｒ５ＣＯ２Ｈ、Ｒ５ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ、Ｒ５ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ／Ｒ６ＯＨ、Ｒ５ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、無機酸／Ｈ２Ｏ、無機酸／Ｈ２Ｏ／Ｒ６ＯＨ、無機酸／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦおよびこれらの混合物が挙げられる。ここでＲ５およびＲ６は、Ｈ、１〜２０個の炭素の、好ましくは、１〜８個の炭素のアルキル基、およびアリール基から独立して選択される。適切な無機酸および有機酸としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＭｅＳＯ３Ｈ、トルエンスルホン酸、およびこれらの混合物が挙げられる。例示的な酸化剤としては、ペルオキシ酸もしくはこれらの混合物が挙げられる。
【００１８】
上記式ＩＩの化合物は、式Ｒ７ＣＯ３Ｈの少なくとも１種のペルオキシ酸の１当量であるときに定量的に形成される。ここでＲ７は、Ｈ、１〜２０個の炭素、より好ましくは、１〜８個の炭素のアルキル、もしくはアリール基から選択される。上記ペルオキシ酸は、約ｐＨ７未満、代表的には、ｐＨ０〜ｐＨ６の酸性条件下で添加され、約ｐＨ２〜約ｐＨ４が好ましい。
【００１９】
適切なペルオキシ酸としては、ＨＣＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ３Ｈ、Ｃ６Ｈ４ＣＯ３Ｈおよびこれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
オリパビンがペルオキシ酸で酸化され、続いて、試薬を添加せずに触媒によって水素化して、過剰のペルオキシ酸もしくは過酸化水素もしくは他の酸化試薬をクエンチする場合、上記反応混合物中のペルオキシ酸もしくは過酸化水素もしくは他の酸化試薬  対  式Ｉの化合物の比は、酸化速度および生成物純度に影響を及ぼす。表１において認められるように、使用されるペルオキシ酸  対  オリパビンの重量比が、エントリー１の０．７０ｇからエントリー３の０．８５ｇに増大するにつれて、生成されるビスオキシモルホンのパーセンテージは、それぞれ、７％〜２５％に上昇した。表は、ダイマー不純物の減少における本発明の重要性を例示する。
【００２１】
【表１】
2010522189.tif 000007
上記酸化反応は、好ましくは、上記溶媒が凍結する温度より高く（代表的には、約０℃〜１０℃）、かつ副生成物の形成が増大する温度より低い（代表的には、約４０℃〜５０℃）温度で行う。上記酸化反応混合物のｐＨは、二重結合の酸化が顕著にならないように十分高く、かつそのＮ−オキシド誘導体（およびＲ３＝Ｈの場合にフェノキシル基）の顕著な量が生成されないように十分低く、維持される。従って、上記ｐＨは、代表的には、約ｐＨ２〜ｐＨ４である。
【００２２】
本発明の方法において、上記酸化反応によって消費されない任意の酸化剤は、過剰もしくは反応していない部分；例えば、反応していないペルオキシ酸とみなされる。上記過剰の酸化剤は、上記反応混合物から除去され、それによって、上記式ＩＩの中間体（１４−ヒドロキシモルヒノン、ここでＲ１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）を、上記式ＩＩＩの生成物（オキシモルホン、ここでＲ１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）に変換するために、上記金属触媒を添加する前に、上記酸化反応をクエンチする。
【００２３】
上記酸化剤の過剰分は、当該分野で公知の任意の適切な方法（中和剤（これは上記酸化剤を還元する）の添加、電子的還元（ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、上記酸化剤の熱分解、およびこれらの組み合わせが挙げられる）によって除去もしくは中和され得る。上記過剰分は、上記酸化剤、酸化促進剤（ｏｘｉｄａｎｔ）、ならびに副生成物もしくは不純物（例えば、Ｈ２Ｏ２）として上記反応混合物中に存在する任意の他の酸化剤を含む。上記酸化剤がペルオキシ酸である例示的な例において、上記中和剤は、上記ペルオキシ酸と反応して、Ｒ７ＣＯ３ＨをＲ７ＣＯ２Ｈに還元し得るペルオキシ酸還元試薬である。ここでＲ７は、上記で定義されるように、Ｈ、アルキルもしくは置換されたアルキル基である。
【００２４】
この工程に適した中和剤は、Ｈ２Ｃ２Ｏ４、次亜リン酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、ＮａＮＯ２、ＮａＳ２Ｏ４、Ｎａ２ＳＯ３、ヒドラジンの塩、Ｒ８ＣＨＯ（ここでＲ８は、Ｈ、１〜２０個、より好ましくは、１〜８個の炭素のアルキル、またはフェニルもしくは置換されたフェニル基から選択される）、二酸化硫黄、亜ニチオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレート、ジイミド、ヒドラジン、次亜リン（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、トリフェニルホスフィンおよびこれらの混合物を含む。
【００２５】
予想外なことには、上記ペルオキシ酸還元剤の反応は、上記中間体（１４−ヒドロキシモルヒノン、ここでＲ１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）に対して、顕著な還元効果を有しない。
【００２６】
上記過剰な酸化剤がペルオキシ酸還元剤で中和された後、上記中間体である式ＩＩの化合物（１４−ヒドロキシモルヒノン、ここでＲ１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）は、式ＩＩＩの生成物（オキシモルホン、ここでＲ１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）へと、当該分野で周知の還元方法によって、変換／還元され得る。代表的には、少なくとも１種の遷移金属触媒の存在下の水素は、触媒による水素化反応において、触媒的還元剤として利用される。適切な遷移金属触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｎｉ／Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーＮｉ、ウィルキンソン触媒およびこれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
例示的な例において、本発明の方法は、オリパビンからオキシモルホンを合成するための改善された方法を提供する。オリパビンは、溶媒（例えば、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ）に攪拌しながら添加して、反応混合物を形成する。上記反応混合物は約５℃〜約１０℃に冷却され、アイスバス中で維持されると同時に、ＣＨ３ＣＯ３Ｈが酸化剤として添加されて、上記オリパビンを１４−ヒドロキシモルヒノンに変換する。オリパビンとペルオキシ酢酸との反応は、１４−ヒドロキシモルヒノンを形成し、上記１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシド誘導体を含み得る。任意の過剰な、反応していないペルオキシ酢酸は、アスコルビン酸を添加することによって、除去／中和される。次いで、上記反応混合物は、Ｐｄ／Ｃで触媒によって水素化されて、オキシモルホンを生成する。中和剤としてアスコルビン酸を添加して、上記酸化反応をクエンチすると、１−１’−ダイマー副生成物の形成が妨げられ、オキシモルホンの収率が増大する。本発明の方法を利用して生成されるオキシモルホンの代表的な収率は、代表的には、８０％より高く、好ましくは、９０％より高く、最も好ましくは、９５％より高い。
【００２８】
本発明の収率改善は、表２に例示される。本明細書中の実施例６に従って（クエンチ試薬の添加なしで）形成されるエントリー１は、上記酸化反応によって生成される３０％ダイマー、およびその後の還元反応後に２８％を示す。本明細書中の実施例７に従って（クエンチ試薬、この実施例においては、アスコルビン酸を添加して）形成されるエントリー２は、クエンチを伴う上記酸化反応後に１％  １−１’−ダイマー、および上記還元反応の後に２％  １−１’−ダイマーを示す。至適条件下では、０．１％未満の１−１’−ダイマー  対  オキシモルホンの比が、観察された。
【００２９】
【表２】
2010522189.tif 000008
本発明の代替の実施形態において、形成される上記式ＩＩ−ＮＯのパーセンテージは、望ましいのであれば、上記反応条件を操作することによって増大され得ることが、さらに発見された。上記式ＩＩ−ＮＯ化合物（１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシド  ここでＲ１＝メチル）は、上記酸化剤の少なくとも２当量の過剰が上記式Ｉの化合物（オリパビン、ここでＲ１およびＲ２＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）に添加されたか、または上記酸化剤の少なくとも１当量が上記式ＩＩの化合物（１４−ヒドロキシモルヒノン、ここでＲ１＝メチル、Ｒ３＝Ｈ）に添加された場合に、主要生成物として形成された。
【００３０】
Ｎ−オキシドの形成の例示的例において、過剰なペルオキシ酢酸は、酸化剤としてのオリパビンに添加され、上記主要生成物としての１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドを生じる。次いで、その化合物１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドは、触媒による水素化によって、オキシモルホンに変換され得る。
【００３１】
別の代替の実施形態において、上記反応条件は、望ましい場合、式ＩＶ、ＶおよびＶＩの形成される１−１’−ダイマーのパーセンテージを増大させるように操作されうる。スキームＩＩにおいて例示される従来の反応において、過剰な酸化試薬および過剰な金属触媒の両方の存在が、形成される１−１’−ダイマーのパーセンテージを増大させることが決定された。さらに、１−１’−ダイマー  対  式ＩＩＩの生成物の比は、上記過剰な酸化試薬が同じ量の金属触媒の存在下で増大するにつれて増大することが決定された。
【００３２】
１−１’−ダイマーの形成の例示的な例としては、ペルオキシ酸および遷移金属触媒の両方の存在下で、１４−ヒドロキシモルヒノンのダイマー化による、ビス−１４−ヒドロキシモルヒノンの形成；ペルオキシ酸および遷移金属触媒の両方の存在下で、１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドのダイマー化による、ビス−１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシドの形成；ならびにペルオキシ酸および遷移金属触媒の両方の存在下で、１４−ヒドロキシモルヒノンおよび１４−ヒドロキシモルヒノン  Ｎ−オキシドの混合したダイマー化による、１４−ヒドロキシモルヒノンおよび１４−ヒドロキシモルヒノン−Ｎ−オキシドの１，１’−ダイマーの形成が挙げられる。これら例の各々において、上記ペルオキシ酸は、少なくとも１種のＲ７ＣＯ３Ｈであり得る。ここでＲ７は、上記のように、Ｈ、アルキルおよび置換されたアルキル基から選択され、そして上記遷移金属触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｉｒ／Ｃ、Ｎｉおよびこれらの混合物であり得る。
【実施例】
【００３３】
（実施例１：１４−ヒドロキシモルヒノンの調製）
２００ｍＬフラスコに、乾燥オリパビン（１０．００ｇ，９５％  ｗｔ／ｗｔ％）を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：４，１００ｍＬ）において溶解し、５℃〜１０℃に冷却した。ペルオキシ酢酸、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（９．１ｍＬ，３２％  ｗｔ／ｗｔ％）を、３分間にわたって添加し、その反応混合物を、５℃〜１０℃において３０分間攪拌した。ＨＰＬＣデータによって、上記反応が完了したことが示された。上記反応混合物を、２５℃へと３０分間にわたって加温した。Ｈ２Ｃ２Ｏ４（３．０ｇ）を上記反応混合物に添加し、室温で３０分間攪拌し、次いで、５０℃へと３０分間にわたって加温した。上記溶液をＨＰＬＣによってアッセイしたところ、＞９９％変換が認められた。
【００３４】
（実施例２：オキシモルホンの調製）
実施例１において生成した溶液に、１．０ｇ  １０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、１０分間攪拌した。上記フラスコを、真空下および窒素充填に４回置いた。次いで、これを、真空下および水素充填に３回置いた。上記混合物を、水素（６０ＰＳＩ）下で８０℃において３時間、攪拌した。上記混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体残渣を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏの溶液（１：４，２０ｍＬ）で洗浄した。上記溶液をＨＰＬＣによってアッセイしたところ、１４−ヒドロキシモルヒノンからの＞９９％変換が認められた。単離する前の上記溶液中の生成物の収率は、オリパビンからオキシモルホンへ９５％であった。オキシモルホンの純度は、＞９７％であり（ピーク面積％）、オキシモルホン  対  ビス−１，１’−オキシモルホンの比は、＞９９：１である。上記溶液を、ＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、ヘプタン（１５ｍＬ）で抽出した。その水層を０℃〜１０℃に冷却した。５５ｍＬのＫＯＨ（水中５０％  ｗｔ／ｗｔ％）をゆっくりと添加し、上記混合物のｐＨを、８〜９に調節した。その反応温度を、添加の間、＜３０℃に維持した。その反応混合物として形成された沈殿物を、濾過する前に、０℃〜１０℃で１時間攪拌した。上記固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６．１５ｇの生成物を得た。その合わせた濾液および洗浄物には、ＨＰＬＣによって測定した場合、２．４ｇの生成物が含まれていた。
【００３５】
（実施例３：表１のエントリー１）
オリパビン（１０ｇ）を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：３，５０ｍＬ，オリパビン１ｇあたり５．０ｍＬ）中に溶解した。ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（３２％ｗｔ／ｗｔ）（７．０ｇ，０．７ｇ／ｇオリパビン）を、上記オリパビン溶液に添加し、１０℃で５分間攪拌した。５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ，オリパビン１ｇあたり０．１ｇ）を、上記反応混合物に、水素（６０ｐｓｉ）下で、室温において６０分間にわたって添加し、次いで、上記温度を、１．５時間にわたって、８０℃へと上昇させた。
【００３６】
（実施例４：表１のエントリー２）
オリパビン（１０ｇ）を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：３，５０ｍＬ，オリパビン１ｇにつき５．０ｍＬ）中に溶解した。ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（３２％ｗｔ／ｗｔ）（７．８ｇ，０．７８ｇ／ｇオリパビン）を、上記オリパビン溶液に添加し、１０℃で５分間攪拌した。５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ，オリパビン１ｇにつき０．１ｇ）を、上記反応混合物に、水素（６０ｐｓｉ）下で室温において６０分間にわたって添加し、次いで、８０℃へと、１．５時間にわたって上昇させた。
（実施例５：表１のエントリー３）
オリパビン（１０ｇ）を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：３，５０ｍＬ，オリパビン１ｇにつき５．０ｍＬ）中に溶解した。ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（３２％ｗｔ／ｗｔ）（８．５ｇ，０．８５ｇ／ｇオリパビン）を、上記オリパビン溶液に添加し、１０℃において５分間攪拌した。５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ，オリパビン１ｇにつき０．１ｇ）を上記反応混合物に、水素（６０ｐｓｉ）下で室温において６０分間にわたって添加し、次いで、８０℃へと１．５時間にわたって上昇させた。
【００３７】
（実施例６：表２のエントリー１）
オリパビン（２．０ｇ）を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：３，２０．０ｍＬ）中に溶解した。ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（３２％ｗｔ／ｗｔ，１．３３ｍＬ）を上記オリパビン溶液に添加した。その得られた反応混合物を室温において１５分間攪拌した。５％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を、上記反応混合物に、水素（６０ｐｓｉ）下で室温において６０分間にわたって添加し、次いで、その温度を、８０℃へと１．５時間にわたって上昇させた。
【００３８】
（実施例７：表２のエントリー２）
オリパビン（２．０ｇ）を、ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２：３，２０ｍＬ）中に溶解した。ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（３２％ｗｔ／ｗｔ，１．３３ｍＬ）を上記オリパビン溶液に添加し、続いて、アスコルビン酸（１．２ｇ）を添加した。その得られた反応混合物を室温において１５分間攪拌した。５％Ｐｄ／Ｃ（オリパビン１ｇにつき０．１ｇ）を上記反応混合物に、水素（６０ｐｓｉ）下で室温において６０分間にわたって添加し、次いで、その温度を、８０℃へと１．５時間にわたって上昇させた。
【００３９】
（実施例８：過剰なペルオキシ酢酸もしくは過酸化水素を中和するためにアスコルビン酸を使用する、オキシモルホンの調製）
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を、２５０ｍＬフラスコ（ｐＨ＝２．６，約１５０ｍＬ）に添加した。攪拌器のスイッチを入れて、オリパビン（３０．００ｇ（９６％ｗｔ／ｗｔであるようにアッセイされる）、オリパビン９７ｍｍｏｌを含む）を、上記フラスコに充填した（最終ｐＨ＝３．６６）。放熱させると、その最終溶液は、２０℃，ｐＨ＝３．６６から２５℃に達した。上記反応混合物を５℃〜１０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（２３．４ｇ（３３％ｗｔ／ｗｔ  ペルオキシ酢酸を含む）および５．３４％  Ｈ２Ｏ２（９７ｍｍｏｌ  過酢酸を含む）を、１０分間にわたって添加した。添加の間に放熱させ、その反応温度を、氷水バスによって、添加の間に１５℃未満（主に１０℃〜１５℃）に維持した。上記添加が完了した後に、上記冷却バスを外した。上記反応混合物の温度は、この時点で１０℃であった。上記反応混合物を、上記冷却バスを外した後さらに３０分間攪拌し、その最終温度は、１５℃に達した。アスコルビン酸（１．５ｇ）を上記反応混合物に添加した。上記溶液を３５℃へと３０分間にわたって加熱し、その後１時間にわたって３５℃において維持した。上記反応混合物を、還元反応のために、耐圧フラスコ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｆｌａｓｋ）（３５０ｍＬ）に移した。上記酸化のためのフラスコを、２％  ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ；２×７．５ｍＬ）で洗浄した。上記洗浄物を、上記還元用フラスコに移した。１．０ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、上記フラスコに、最初に窒素を、次いで、水素で、各々４回、ポンプで入れ／パージした。上記フラスコを、真空下でおよび水素下で４回循環させた。上記反応混合物を、水素（６０ＰＳＩ）下で、８５℃〜９０℃（９０℃  オイルバス）において４．５時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を、３５℃へと冷却し、濾過した。その回収した固体を、２％  ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏの溶液（ｖ／ｖ，３×１５ｍＬ）で洗浄した。上記溶液中で形成されたオキシモルホンの収率を、ＨＰＬＣ分析により計算した：９５％。
【００４０】
（実施例９：過剰なペルオキシ酢酸を中和するためにＮａＨＳＯ３を使用する、オキシモルホンの調製）
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を、２５０ｍＬフラスコ（ｐＨ＝２．６，約１５０ｍＬ）に添加した。攪拌しながら、オリパビン（３０．００ｇ（９６％ｗｔ／ｗｔであるようにアッセイした）。９７ｍｍｏｌ  オリパビンを含む）を、上記フラスコに充填した（最終ｐＨ＝３．６）。放熱させると、その最終溶液は、２０℃，ｐＨ＝３．６から２５℃に達した。上記反応混合物を５℃〜１０℃に冷却し、窒素を入れた。ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（２３．４ｇ，３２％ｗｔ／ｗｔ，３３．１％（５．３４％  Ｈ２Ｏ２を含むチオ硫酸ナトリウムで滴定した）は、９７ｍｍｏｌ  過酢酸を含む）を、１０分間にわたって添加した。上記添加の間に放熱し、その反応温度を、上記添加の間、氷水バスによって１５℃未満（１０℃〜１５℃）に維持した。上記アイスバスを外し、その反応混合物を、さらに３０分間攪拌した。上記反応混合物を２０℃〜２５℃に加温し、さらに３０分間にわたって攪拌した。ＮａＨＳＯ３（１．５ｇ）を添加し、上記溶液を３５℃に加熱し、３５℃において１時間維持した。上記反応混合物を、還元反応のために耐圧フラスコ（３５０ｍＬフラスコ）に移した。上記酸化のためのフラスコを、２％  ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ；２×７．５ｍＬ）で洗浄した。上記洗浄物を、上記還元フラスコに移した。１．０ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、上記フラスコを、最初に窒素で、次いで水素で、ポンプで入れ／パージした。上記フラスコを、真空下および水素充填に４回、循環させた。上記混合物を、水素（６０ＰＳＩ）下で８５℃〜９０℃（９０℃  オイルバス）において４．５時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を３５℃に冷却し、濾過した。その回収した固体を、２％  ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏの溶液（ｖ／ｖ，３×１５ｍＬ）で洗浄した。上記溶液を秤量すると、２５２．５９ｇであり、その元の溶液の０．７０５７ｇをとり、ＨＰＬＣ分析のために５０．０ｍＬに希釈した。その計算した収率は、９５％であった。
【００４１】
（実施例１０：過剰なペルオキシ酢酸を中和するためにシュウ酸、Ｈ２Ｃ２Ｏ４を使用する、オキシモルホンの調製）
氷酢酸、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を、２５０ｍＬフラスコ（ｐＨ＝２．６，約１５０ｍＬ）に添加した。攪拌機構のスイッチを入れて、オリパビン（３０．００ｇ（９６％ｗｔ／ｗｔであるようにアッセイした），オリパビン９７ｍｍｏｌを含む）を、上記フラスコに充填した。放熱すると、その最終溶液は、２０℃，ｐＨ＝３．６６から２５℃に達した。上記反応混合物を５〜１０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（２３．４ｇ（３３％ｗｔ／ｗｔ  ペルオキシ酢酸を含む）および５．３４％  Ｈ２Ｏ２（９７ｍｍｏｌ  過酢酸を含む）を、１０分間にわたって添加した。上記反応混合物を、冷却バスを外した後にさらに３０分間攪拌し、その最終温度は１５℃に達した。Ｈ２Ｃ２Ｏ４（１．５ｇ）を上記反応混合物に添加し、上記溶液を、３５℃へと３０分間にわたって加熱し、３５℃において１時間維持した。上記反応混合物を、還元反応のために耐圧フラスコ（３５０ｍＬ）に移した。上記酸化のためのフラスコを、２％  ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ；２×７．５ｍＬ）で洗浄した。上記洗浄物を、上記還元フラスコに移した。１．０ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、上記フラスコを、最初に窒素で、次いで水素で、各４回ポンプで入れ／パージした。上記フラスコを、真空下で水素で４回循環させた。上記反応混合物を、水素（６０ＰＳＩ）で８５℃〜９０℃（９０℃  オイルバス）において４．５時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を３５℃へと冷却し、濾過した。その回収した固体を、２％  ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏの溶液（ｖ／ｖ，３×１５ｍＬ）で洗浄した。上記溶液中で形成されたオキシモルホンの収率を、ＨＰＬＣ分析によって計算した：９５％。
【００４２】
（実施例１１：過剰のペルオキシ酢酸を中和するために熱分解を使用する、オキシモルホンの調製）
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を、２５０ｍＬフラスコ（ｐＨ＝２．６，約１５０ｍＬ）に添加した。攪拌機構のスイッチを入れて、オリパビン（３０．００ｇ（９６％ｗｔ／ｗｔであるようにアッセイした），オリパビン  ９７ｍｍｏｌを含む）を、上記フラスコに充填した。放熱すると、その最終溶液は、２０℃，ｐＨ＝３．６６から２５℃に達した。上記反応混合物を５〜１０℃へと冷却し、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（２３．４ｇ（３３％ｗｔ／ｗｔ  ペルオキシ酢酸を含む）および５．３４％  Ｈ２Ｏ２（９７ｍｍｏｌ  過酢酸を含む））を、１０分間にわたって添加した。上記反応混合物を、冷却バスを外した後にさらに３０分間攪拌し、その最終温度は、１５℃に達した。上記溶液を、５５℃へと３０分間にわたって加熱し、５５℃において１時間維持した。上記反応混合物を、還元反応のために耐圧フラスコ（３５０ｍＬ）に移した。上記酸化のためのフラスコを、２％  ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ；２×７．５ｍＬ）で洗浄した。上記洗浄物を、上記還元フラスコに移した。１．０ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、上記フラスコを、最初に窒素で、次いで水素で、各々４回ポンプで入れ／パージした。上記フラスコを、真空下で水素で４回循環させた。上記反応混合物を、水素（６０ＰＳＩ）下で８５℃〜９０℃（９０℃  オイルバス）において４．５時間にわたって攪拌した。上記反応混合物を３５℃未満に冷却し、濾過した。その回収した固体を、２％  ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏの溶液（ｖ／ｖ，３×１５ｍＬ）で洗浄した。上記溶液中で形成されたオキシモルホンの収率は、ＨＰＬＣ分析によって計算した：８５％。
【００４３】
（実施例１２：オリパビンからオキシモルホンを作製する際の標準的手順）
以下の手順を、３０ｇスケールで、実験室において複数回実施した。乾燥オリパビン（３０ｇ）を、上記反応のために必要とされる試薬の計算のために使用した。
【００４４】
（オリパビンの酸化）
ＨＯＡｃ（オリパビン１ｇあたり０．５ｍＬ）および水（オリパビン１ｇあたり４．５ｍＬ）を、フラスコ（ｐＨ＝２．６）に添加し、攪拌を始めた。その乾燥されたオリパビン（９６％ｗｔ／ｗｔであるようにアッセイした）を上記フラスコに充填した。放熱したところ、その最終溶液は、２０℃，ｐＨ＝３．６から２５℃に達した。その得られた反応混合物を５℃〜１０℃に冷却し、窒素噴射（ｓｗｅｅｐ）を開始した。上記反応混合物に、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（３２％ｗｔ／ｗｔ，オリパビン１ｇあたり０．７８ｇ）を、１０〜３０分間にわたって添加した。上記添加の間に放熱させ、その反応温度を、上記添加の間に氷水バスを使用して、１５℃未満（その時間の大部分は１０℃〜１５℃）に維持した。上記アイスバスを外し、上記反応混合物をさらに６０分間攪拌した。アスコルビン酸（オリパビン１ｇあたり０．０５ｇ）を添加した。上記反応混合物を３５℃に加熱し、３５℃で１時間にわたって維持した。上記反応混合物を、水素化のために、耐圧フラスコに移した。上記酸化のためのフラスコを、２％  ＨＯＡｃ（ｖ／ｖ；オリパビン１ｇあたり２×０．２５ｍＬ）で洗浄した。上記洗浄物を、上記水素化フラスコに移した。
【００４５】
（１４−ヒドロキシモルヒノンの還元）
１０％  Ｐｄ／Ｃ（オリパビン１ｇあたり０．１５ｇ）を添加した。上記フラスコを、最初に窒素、次いで水素で４回ポンプで入れ／パージした。上記フラスコを、真空下に置き、水素を４回充填した。上記混合物を、水素（６０ＰＳＩ）下で８５℃〜９０℃（９０℃  オイルバス）において４．５時間にわたって攪拌した。還元が完了したことをＨＰＬＣが示す（１４−ＯＨ−モルフィン≦０．１％）場合に進行させる。さらに１０％  Ｐｄ／Ｃ（オリパビン１ｇにつき０．１ｇ）を添加し、上記操作を、上記還元が完了しなかった（１４−ＯＨ−モルフィン＞０．１％）ことをＨＰＬＣが示した場合に反復した。上記混合物を３５℃に冷却し、濾過した。その得られた固体を、２％  ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏの溶液（ｖ／ｖ，オリパビン１ｇにつき３×０．５ｍＬ）で洗浄した。
【００４６】
（粗製生成物としてのオキシモルホンの単離）
上記濾液に、ＮａＨＳＯ３（オリパビン１ｇにつき０．１ｇ）を添加し、窒素噴射を開始した。５０％  水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（オリパビン１ｇにつき１．３３ｇ）を充填した（ｐＨ＝約６．６）。充填の間に、温度は３５℃に達した。上記ｐＨを、さらに５０％  ＮａＯＨ（オリパビン１ｇにつき約０．１５ｍＬ）で７．０に調節した。注：上記ｐＨ値は、安定するのに３〜５分間かかった。上記ｐＨ変化が５分間にわたって±０．２以内になるまで、上記ｐＨ調節を反復した。上記ｐＨを、必要であれば、５０％  ＮａＯＨもしくはＨＯＡｃで６．６〜７．０に調節した。上記溶液を加熱し、３８℃（３５℃〜８０℃）において２時間加熱して、淡褐色溶液を形成した（ｐＨは、±０．２以内で変化した）。上記溶液を室温（２０℃）に冷却した。濃水酸化アンモニウム（ｃ−ＮＨ４ＯＨ）（オリパビン１ｇにつき０．５ｍＬ）を添加して、沈殿物を形成した（ｐＨ＝９．０〜１０．０）。上記混合物を、室温において２時間攪拌した。上記混合物を濾過し、その得られた固体を、水（オリパビン１ｇにつき３×１ｍＬ）で洗浄した。その固体を、室温において１時間空気を流しながら乾燥させて、黄褐色の固体として生成物を得た。
【００４７】
（オキシモルホンの精製）
上記湿潤ケーキを、フラスコに充填した。水（オリパビン１ｇにつき８×１ｇ）を充填した。攪拌を行って、窒素噴射を開始した。ｃ−ＨＣｌ（オリパビン１ｇあたり０．３ｍＬ）を添加して、溶液を形成した（ｐＨ＝約４〜５）。その色が濃くなるまで、木炭処理および濾過を行った。ｃ−ＮＨ４ＯＨ（オリパビン１ｇにつき約１ｍＬ）を添加して、ｐＨ＝約９〜１０に調節して、沈殿物を形成した。上記混合物を室温において１時間攪拌し、次いで、濾過し、水（オリパビン１ｇにつき５×１ｍＬ）で洗浄した。その得られた固体を、空気を流動させながら、室温において１時間にわたって乾燥させて、固体を得た。その固体をさらに、ハウスバキューム下で７５℃において１６時間乾燥させて、上記生成物を黄褐色固体として得た。固体の重量を、オリパビン１ｇあたり０．８ｇ〜１．０ｇの範囲であるべきであるはずである（ピーク面積＞９５％，ｗｔ／ｗｔ  ９０〜９５％および水分含有量３〜５％）。
【００４８】
本発明を詳細に記載してきたが、当業者は、改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明からなされ得ることを認識する。従って、本発明の範囲は、記載される特定の実施形態に限定されることを意図しない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物は、本発明の範囲を決定することが意図される。
【国際調査報告】
2010522189.tif 000011
2010522189.tif 000012