(57)【要約】  式Ｉで表される一連の置換アリールスルホン誘導体、または薬学的に許容されるこれらの塩。医薬組成物は、有効量の当該化合物（単独で、または１種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に）、および薬学的に許容される担体を含む。（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、尿失禁、そう痒、アレルギー性皮膚炎、てんかん、糖尿病性ニューロパチー、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠障害、双極性障害および脳卒中を含めた）カルシウムチャネルの活動と関連する、またはこれにより引き起こされる状態の治療方法は、有効量の本化合物を単独で、または１種または複数の他の治療的に活性な化合物と一緒のいずれかで投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物
【化１】
2010540629.tif 000172
および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー
［Ｘは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、
Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは存在せず、
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって３−７員炭素環または複素環を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１０複素環であり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、これらが結合している原子と共に３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
ｎは、０から６を表し、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮもしくはＯＲ１０の１つから３つの基で場合によって置換されており、但し、Ｘ＝ＳＯ２の場合、式Ｉの化合物は、４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン；もしくは４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（メタンスルホニル）ピペリジンであってはならず；
またはＸ＝Ｃ＝Ｏの場合、式Ｉの化合物は、４−［［［４−［［５−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］スルホニル］−メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［［［４−［（５−ビニルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ピペリジンカルボン酸，４−［［［４−［［５−［（１Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］スルホニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；４−［［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ピペリジンカルボン酸，４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル；ピペリジンカルボン酸，４−［［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；ピペリジンカルボン酸，３−ヒドロキシ−４−［［［４−（メチルチオ）フェニル］スルホニル］メチル−，１，１−ジメチルエチルエステル，（３Ｒ，４Ｓ）；ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩；ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート；もしくはピペリジン，１−（ブロモアセチル）−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］であってはならなず；またはＹおよびＺが、ＣＨ２である場合、Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１ではなく；または式Ｉの化合物は、ピペリジニル−１−（ブロモアセチル−４−［［４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］、もしくはベンゾニトリリル−４−［４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（トリフルオロメチル）ではない。］。
【請求項２】
Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、およびＲ５が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ５−１０複素環であり、ここで、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉａで表される、請求項１に記載の化合物
【化２】
2010540629.tif 000173
（式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ２は、Ｈである。）および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４の両方が、ＨまたはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方が、Ｈであり、他方が、ＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ５が、独立に、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニル、またはピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉｂで表される、請求項１に記載の化合物
【化３】
2010540629.tif 000174
（式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、およびＲ２は、Ｈである。）および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項８】
構造式Ｉｃで表される、請求項１に記載の化合物
【化４】
2010540629.tif 000175
（式中、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、およびＲ２は、Ｈである。）および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項９】
１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−（シクロプロピルスルホニル）−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルチオ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−［（１−メチル−１−｛１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリン；
１−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝メチル）−ピペリジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝メチル）−ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝メチル）ピペリジン；
１−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝メチル）ピペリジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチル−スルホニル）ベンゾイル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−メチル｝ピペリジンヒル｝ピペリジン；
４−｛［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］メチル｝−１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛［（４−クロロフェニル）−スルホニル］メチル｝−１−［５−フルオロ−２−（メチル−スルホニル）ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン；
４−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝ピペリジン；
４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝メチル）ピペリジン；
４−｛［（４−フルオロフェニル）−スルホニル］メチル｝−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝ピペリジン；
４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）ピペリジン；
４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（（１Ｒ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］エチル｝−１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン；
４−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］エチル｝−１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン；
４−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］エチル｝−１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（（１Ｒ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（（１Ｒ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（（１Ｒ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−（シクロプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−３−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
２−（シクロプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−３−｛［４−（（１Ｒ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−｛［４−（（１Ｓ）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
４−（シクロプロピル｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−ベンゾイル］ピペリジン；
４−（シクロプロピル｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−フルオロベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−メチルベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−メトキシベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（４−イソプロピルベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）ピペリジン；
２−クロロ−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノキサリン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン；
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
６−フルオロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−（メチルチオ）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノール；
６−クロロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン；
１−（３−シクロプロピルベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン；
１−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−フルオロベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−メチルベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−ピペリジン；
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
１−［３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
１−［４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−［４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［３−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（エチルスルホニル）−４，５−ジフルオロベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
メチル４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾエート；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）エタノン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）プロパン−２−オール；
Ｎ−メチル−４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）−４−｛［４−（１−メチル−１−（［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンズアミド；
１−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ベンゾイル］ピペリジン；
３−（メチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
４−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェノール；
４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−ピペリジン；
４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）−ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）−ベンゾイル］ピペリジン；
４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−ベンゾイル］ピペリジン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−クロロベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−クロロベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−クロロ−４−メチル−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル）エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン；
３−クロロ−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン；
２−メトキシ−５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル）エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン；
５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン；
４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−キノキサリン；
１−［４−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−［１−メチル−１−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル］エチル］ピペリジン；
１−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル）エチル）ピペリジン；
１−｛［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゾイル］−ピペリジン；
４−（１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−クロロベンゾイル］ピペリジン；
４−（１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン；
２−メチル−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−［２−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−［４−（イソプロピルスルホニル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−メチル−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール；
１−［４−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−［４−メトキシ−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾイル］ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝ピペリジン；
１−［４−（エチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛（［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［２，４，６−トリス（メチルスルホニル）−ベンゾイル］ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン；
５−［４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン；
１−［４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリド１−［４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（３−（メチルスルホニル）−４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン；
１−［２，６−ビス（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−（メチルスルホニル）−４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−［２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
１−［２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノキサリン−２−オール；
１−［２，４−ビス（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−（５−（シクロプロピルオキシ）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
３−［（１−メチル−１−｛１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−［（１−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルエチル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−［（１−｛１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルエチル）−スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−３−フルオロベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−ブロモ−２−（シクロプロピルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−クロロ−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−［（１−メチル−１−｛１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−［（１−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルエチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−［（１−｛１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルエチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−［（１−メチル−１−｛１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−［（１−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルエチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−［（１−｛１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルエチル）スルホニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−［（１−メチル−１−｛１−［４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン；
１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−（シクロブチルオキシ）−５−｛［４−｛１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
３−（メチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−（シクロブチルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
２−（シクロプロピルスルホニル）−３−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−クロロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［４−［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
３−クロロ−２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［２−（シクロプロピルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
３−クロロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（メチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−［２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２’−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−（トリフルオロメチル）−３，３’−ビピリジン−６−オール；
６’−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，３’−ビピリジン；
２’−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，３’−ビピリジン；
２’−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン；
６−メチル−２’−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル；
３−（エチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（エチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）−ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−メチル）アゼチジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−メチル）アゼチジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−メチル）アゼチジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）アゼチジン；
１−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−アゼチジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）アゼチジン；
１−［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−アゼチジン；
１−［４−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）アゼチジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−クロロベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［２−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−（イソプロピルスルホニル）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−メトキシ−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）−ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン；
１−［２，６−ビス（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン；
（３Ｒ）−１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［４−（シクロプロピルスルホニル）−２−メトキシベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピロリジン；
８−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリニウムトリフルオロアセテート；
５−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリニウムトリフルオロアセテート；
５−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］イソキノリニウムトリフルオロアセテート；
３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリン；
４，６−ジメチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペリジン；
３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン；
２−クロロ−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン；
３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノキサリン−２−オール；
３−（メチルスルホニル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリン；
３−（メチルスルホニル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリン；
１−｛［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝ピペリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−［２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２’−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−（トリフルオロメチル）−３，３’−ビピリジン−６−オール；
２’−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，３’−ビピリジン；
６’−メトキシ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，３’−ビピリジン；
３−（メチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン；
２−クロロ−４−メチル−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン；
３−クロロ−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン；
２−メトキシ−５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル；
３−（エチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−｛１−（［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（エチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２’−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン；
６−メチル−２’−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ））−２−メチル−１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛１，１−ジメチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
（２Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−アミニウムクロリド；
（２Ｓ）−３−メチル−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−アミニウムクロリド；
２−メチル−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−アミニウムクロリド；
１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブタンアミン；
（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタンアミニウムトリフルオロアセテート；
１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４４−１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｓ）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｒ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
（１Ｒ）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−１−フェニルプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセテート；
（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−アミニウムトリフルオロアセテート；
（１Ｒ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエタンアミニウムトリフルオロアセテート；
（１Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエタンアミニウムトリフルオロアセテート；
Ｎ−｛３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ブチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ−１−ベンジル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン；
１−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−カルボニル｝ピペリジン；
Ｎ−｛（１）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−１−フェニルプロピル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１，１−ジメチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝プロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−ベンジル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝シクロプロパンスルホンアミド；
３−（１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピリジン；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）エチル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−シアノベンジル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝メタンスルホンアミド；
（１Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
（２Ｒ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−オール；
２−｛２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ’−｛（１Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−シアノベンジル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝シクロプロパンスルホンアミド；
１−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−｛［１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノン；
１−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝シクロプロパンスルホンアミド；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン；
３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［（フェニルスルホニル）アセチル］ピペリジン；
２−メチル−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
２−メチル−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムクロリド；
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
２，２−ジメチル−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−１−フェニルプロパン−１−オール；
２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
（１Ｒ）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオール；
（１Ｒ，２Ｓ）−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−１−フェニルプロパン−１，２−ジオール；
（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
（２Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル］ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝アセチル）ピペリジンウオロメチル）フェニル］スルホニル｝アセチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルフィニル｝アセチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［２−（フェニルスルホニル）プロパノイル］ピペリジン；
５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−メチル−５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
１−｛２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパノイル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−オール；
１−シクロブチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
１−［２−メチル−２−（フェニルスルホニル）プロパノイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
５−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
５−クロロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
７−クロロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
６−クロロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−２−フェニルプロパン−２−オール；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール；
（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−（２−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝プロパノイル）ピペリジン；
１−（３−クロロベンゾイル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−｛１，１−ジメチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
６−クロロ−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
７−クロロ−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）キノリン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４−オール；
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−４−オール；
３−｛５−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝ピリジン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−４，８−ジオール；
４−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝キノリン−８−オール；
５−クロロ−６−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２，４−ジオール；
５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−アミン；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール；
２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−（１−メチル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン；
５−フルオロ−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン；
１−［（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
１−［（４−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）カルボニル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
６−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］ニコチノニトリル；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン；
２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン；
１−［５−（２−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン；
５−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−３−オール；
２−｛６−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−プリン−７−イル｝エタノール；
２−｛６−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝エタノール；
６−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン；
２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イウムトリフルオロアセテート；
４−クロロ−６−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−メチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−フェノキシピリミジン；
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド；
１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジニウムトリフルオロアセテート；
エチル２−メチル−２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］プロパノエート；
１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート；
１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブタンアミン；
（２Ｒ）−４−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
１−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−シクロペンタンアミニウムトリフルオロアセテート；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−アミニウムトリフルオロアセテート；
である化合物または薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１０】
２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（メチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（エチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル）−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（エチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチルエチル｝−１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−ピペリジン；
１−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］アセチル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−クロロ−２−｛［４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
１−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン；
３−（メチルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（シクロプロピルスルホニル）−２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）−ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−｛［４−（１−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（エチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン；
である請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１１】
不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
構造式Ｉの化合物
【化５】
2010540629.tif 000176
および薬学的に許容されるこの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマーの治療有効量、または予防有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における慢性または急性疼痛の治療または予防方法
［Ｘは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、
Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは存在せず、
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって３−７員炭素環または複素環を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１０複素環であり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、これらが結合している原子と共に３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
ｎは、０から６を表し、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲンまたはＯＲ１０の１つから３つの基で場合によって置換されている。］。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量、または予防有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における慢性または急性疼痛の治療または予防方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者におけるてんかんの治療または制御方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、これを必要とする哺乳類の患者に投与することを含む、前記患者における睡眠の質を高める方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換アリールスルホン誘導体に関する。特に、本発明は、慢性および神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態の治療に有用なＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬である置換アリールスルホン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｔ型電位依存性カルシウムチャネルの遮断に関する活性も示す。本発明に記載する化合物は、神経障害性、炎症性、および内臓痛を含めた慢性および急性疼痛の治療に有用である。本発明に記載する化合物は、膀胱機能の障害、そう痒（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）、そう痒（ｉｔｃｈｉｎｅｓｓ）、アレルギー性皮膚炎および（脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害などの）中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、糖尿病性ニューロパチー、高血圧症、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、興奮細胞および非興奮細胞の両方において広範囲の細胞活動を制御する（Ｈｉｌｌｅ、Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、第３版、（２００１年）、８１４頁、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）。イオンチャネルは、多くの生理的過程へのこれらの関与のために魅力的な治療標的である。興奮細胞において、イオンチャネルの常駐セットの組織的機能は、細胞の電気的挙動を制御する。原形質膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、細胞外液からの細胞へのＣａ２＋イオンの制御された流入を可能にする膜貫通マルチサブユニットタンパク質である。動物界、および少なくともいくらかの細菌、真菌および植物細胞にわたる興奮細胞は、１つまたは複数のタイプのカルシウムチャネルを有する。中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞および（骨格筋、心筋、および静脈および動脈平滑筋のものを含めた）筋細胞などの動物の殆ど全ての「興奮」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。電位依存性カルシウムチャネルは、原形質膜における電気的活動および（筋収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現を含めた）細胞内カルシウムに依存する細胞活動の間の重要な連結を提供する。電位依存性カルシウムチャネルは、原形質膜の電気的活動を、細胞内カルシウム濃度変化に統合し変換する働きをし、これを短時間に行うことができる。
【０００３】
カルシウムチャネルの多数のタイプが、哺乳類細胞において骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含めた種々の組織から確認されている。このタイプの主要なファミリーは、Ｌ型カルシウムチャネルであり、これには、Ｃａｖｌ．ｌ、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３、およびＣａｖｌ．４が含まれ、この機能は、カルシウムチャネル遮断薬のよく知られたクラス（ニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン、およびジルチアゼムなどのベンゾチアゼピン）によって阻害される。原形質膜カルシウムチャネルの別のクラスは、Ｔ（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、およびＣａｖ３．３）、Ｎ（Ｃｖ２．２）、Ｐ／Ｑ（Ｃａｖ２．１）およびＲ（Ｃａｖ２．３）と呼ばれる。「Ｔ型」（または「低電位活性化」）カルシウムチャネルは、これらが、Ｌ型カルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝長持ちする（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ））開きと比べて、より短時間（Ｔ＝一時的な（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ））開くのでこう名付けられている。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型チャネルは、より陽電位で活性化（高電位活性化）し、多様な反応速度および電位依存特性を示す。
【０００４】
細胞生理機能における非常に重要な役割のために、カルシウムチャネル活性の調節は、大きな影響を有し得る。カルシウムチャネルサブユニットにおける突然変異は、（家族性片麻痺性片頭痛、脊髄小脳失調、ティモシー症候群、不完全型先天停止性夜盲および家族性低カリウム血性周期性四肢麻痺を含めた）多くの遺伝的疾患に関係があるとされている。ｃ−ＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼおよびＧタンパク質を含めたシグナル伝達経路による電位依存性カルシウムチャネルの調節は、ホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の１つの重要な成分である（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖ．１６巻、５２１−５５５頁（２０００年））。高血圧症の治療におけるＬ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９４巻、１４９０６−１４９１頁（１９９７年））および最近になっての、難治性疼痛の治療用のＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮断薬であるジコニチド（Ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）の使用（Ｓｔａａｌｓ，Ｐ．Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２９１巻、６３−７０頁（２００４年））を含めて、カルシウムチャネルの薬理学的調節は、重要な治療効果を有し得る。ジコンチド（Ｚｉｃｏｎｔｉｄｅ）は、イモガイの毒液から単離されたペプチド毒素であるコノトキシンから誘導され、脊髄における作用部位へのこの接近を可能にし、心臓血管機能の調節に関与する自律神経系中のチャネルへの曝露を最小化するために髄腔内注射によって適用される必要がある。ジコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）は、広範囲および局所的虚血のラットモデルにおいて神経保護薬としても非常に有効であることが示されており（Ｃｏｌｂｕｒｎｅら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３０巻、６６２−６６８頁（１９９９年））、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の調節は、脳卒中の治療に関わりを有することを示唆している。
【０００５】
ジコニチド（Ｚｉｃｏｎｉｔｉｄｅ）および関連するペプチドを用いた臨床および前臨床実験によって、侵害シグナルの脊髄への伝達におけるＮ型カルシウムチャネルの重要な役割が確認されている。全身的に投与することができ、末梢におけるＮ型カルシウムチャネルの機能を損なうことなく、侵害シグナル伝達経路におけるＮ型カルシウムチャネルを有効に遮断するＮ型カルシウムチャネル遮断薬を特定することによって、いくつかの形態の疼痛を治療するための重要な新しい手段が提供される。本発明は、正常な心臓血管機能の維持に関与するＮ型カルシウムチャネルの遮断においてより少ない効力しか示さずに、病気の侵害シグナル伝達を維持するのに必要なＮ型カルシウムチャネル活性を遮断することによって機能的選択性を示すＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の遮断薬を記載する。
【０００６】
ラットを含めた種々の温血動物から特定されているＴ型カルシウムチャネルの３つのサブタイプがある［Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６号）３９９９−４０１１頁（２００１年）；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１巻（１２号）：４１７１−８頁（１９９９年）；Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６巻（７−８号）：６６０−９頁（１９９９年）に概説されたもの］。これらのサブタイプは、α１Ｇ、α１Ｈ、およびα１Ｉと称され、これらのチャネルの分子特性は、アミノ酸配列において６０−７０％の相同性を示す。これらの個々のサブタイプの電気生理学的特徴づけによって、これらの電位依存性活性化、不活性化、非活性化および定常状態不活性化レベルならびにバリウムなどの様々なイオンへのこれらの選択性における差異が明らかにされた（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６号）３９９９−４０１１頁（２００１年））。薬理学的に、これらのサブタイプは、イオン性ニッケルによる遮断に異なる感受性を示している。これらのチャネルサブタイプは、これらのアッセンブリの間の様々なスプライシング事象を受けるこれらの能力によって様々な形態でも発現される（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６号）３９９９−４０１１頁（２００１年））。
【０００７】
米国特許第６，０１１，０３５号明細書、米国特許第６，２９４，５３３号明細書、および米国特許第６，６１７，３２２号明細書、および国際公開第２００７／０７５５２５号、米国特許出願第２００４／０４４００４号明細書、特開２００２−０８８０７３号公報、国際公開第２００７０８５３５７号、国際公開第２００７／０２８６３８号、国際公開第９４／２２８３５号、ＵＳ２００３０４０８、および国際公開第２００４／０９６２１７号は、疼痛の治療におけるカルシウムチャネル阻害薬を記載している。国際公開第２００４／０３１１３８号、国際公開第２００３０８４９４８号、国際公開第２００３／０７５８５３号、国際公開第２００１／０２５２００号、国際公開第２００７０５６０７５号、国際公開第２００５０００７９８号および国際公開第２００２／０５５５１６号も参照されたい。
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、神経障害性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた種々の疾患および障害に関連する病理に関係があるとされている（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４巻、５４８５頁（１９９４年）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０巻（６号）、５７３−５８０頁（２００５年）；ＥＭＢＯ  Ｊ、２４巻、３１５−３２４頁（２００５年）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１１巻、５／６号、２４５−２５３頁（２００６年））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，０３５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２９４，５３３号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６１７，３２２号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／０７５５２５号
【特許文献５】米国特許出願第２００４／０４４００４号明細書
【特許文献６】特開２００２−０８８０７３号公報
【特許文献７】国際公開第２００７０８５３５７号
【特許文献８】国際公開第２００７／０２８６３８号
【特許文献９】国際公開第９４／２２８３５号
【特許文献１０】ＵＳ２００３０４０８
【特許文献１１】国際公開第２００４／０９６２１７号
【特許文献１２】国際公開第２００４／０３１１３８号
【特許文献１３】国際公開第２００３０８４９４８号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０７５８５３号
【特許文献１５】国際公開第２００１／０２５２００号
【特許文献１６】国際公開第２００７０５６０７５号
【特許文献１７】国際公開第２００５０００７９８号
【特許文献１８】国際公開第２００２／０５５５１６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ、Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、第３版、（２００１年）、８１４頁、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖ．１６巻、５２１−５５５頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９４巻、１４９０６−１４９１頁（１９９７年）
【非特許文献４】Ｓｔａａｌｓ，Ｐ．Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２９１巻、６３−７０頁（２００４年）
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅら、Ｓｔｒｏｋｅ  ３０巻、６６２−６６８頁（１９９９年）
【非特許文献６】Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６号）３９９９−４０１１頁（２００１年）
【非特許文献７】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１巻（１２号）：４１７１−８頁（１９９９年）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６巻（７−８号）：６６０−９頁（１９９９年）
【非特許文献９】Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４巻、５４８５頁（１９９４年）
【非特許文献１０】Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０巻（６号）、５７３−５８０頁（２００５年）
【非特許文献１１】ＥＭＢＯ  Ｊ、２４巻、３１５−３２４頁（２００５年）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１１巻、５／６号、２４５−２５３頁（２００６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、三叉神経痛、片頭痛、線維筋痛および脳卒中の治療に有用なＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬である一連の置換アリールスルホン誘導体を対象とする。本発明の化合物は、Ｔ型電位活性化カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．２）への活性も示す。本発明に記載された化合物は、膀胱機能の障害、そう痒（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）、そう痒（ｉｔｃｈｉｎｅｓｓ）、アレルギー性皮膚炎および（脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害などの）中枢神経系（ＣＮＳ）の障害、高血圧症、癌、糖尿病、不妊および性的不全を含めた他の状態の治療にも有用である。本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の治療的に活性な化合物、および薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、先に知られたスルホンアミドに比べてより大きな安定性を提供しＣａｖ２．２効力および効能を維持する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することを含む、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および（それだけには限らないが、てんかん、躁うつ病、うつ病、不安および双極性障害を含めた）ＣＮＳの障害の治療のための方法をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2010540629.tif 000002
および薬学的に許容されるこれらの塩ならびに個々のこれらの鏡像異性体およびジアステレオマーによって表される
［Ｘは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、
Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは存在せず、
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは存在せず、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、またはＲ３およびＲ４は、一緒になって３−７員炭素環または複素環を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−１０複素環であり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成することができ、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、もしくはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ１−４−フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、これらが結合している原子と共に３−７員炭素環もしくは複素環を形成し、前記アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、
ｎは、０から６を表し、
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮもしくはＯＲ１０の１つから３つの基で場合によって置換されており、但し、Ｘ＝ＳＯ２の場合、式Ｉの化合物は、４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（トリフルオロメタンスルホニル）ピペリジン；もしくは４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（メタンスルホニル）ピペリジンであってはならず；またはＸ＝Ｃ＝Ｏの場合、式Ｉの化合物は、４−［［［４−［［５−［２−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）ビニル］ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］スルホニル］−メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−［［［４−［（５−ビニルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル］スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ピペリジンカルボン酸，４−［［［４−［［５−［（１Ｅ）−２−（３−メトキシフェニル）エテニル］−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］スルホニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；４−［［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ピペリジンカルボン酸，４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル；ピペリジンカルボン酸，４−［［（２−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル；ピペリジンカルボン酸，３−ヒドロキシ−４−［［［４−（メチルチオ）フェニル］スルホニル］メチル−，１，１−ジメチルエチルエステル，（３Ｒ，４Ｓ）；ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロベンゼンスルホニル）（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩；ｔｅｒｔ−ブチル４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート；もしくはピペリジン，１−（ブロモアセチル）−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］であってはならず；またはＹおよびＺが、ＣＨ２である場合、Ｘは、ＣＲ１０Ｒ１１ではなく；または式Ｉの化合物は、ピペリジニル−１−（ブロモアセチル−４−［［４−メチルフェニル）スルホニル］メチル］、もしくはベンゾニトリリル−４−［４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−２−（トリフルオロメチル）ではない。］。
【００１５】
本発明の一実施形態は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明の一下位実施形態は、Ｒ１が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニル、またはピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０である場合に実現される。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ５が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、またはＣ５−１０複素環であり、ここで、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されており、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明の一下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニル、またはピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０である場合に実現される。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｘは、Ｃ６−１０アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、存在せず、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１であり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、Ｃ＝Ｏであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、Ｃ＝Ｏであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｚは、存在せず、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１であり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているピリジルであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉａに示した通り、ＹおよびＺの両方ともＣＨ２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００３１】
【化２】
2010540629.tif 000003
【００３２】
構造式Ｉａの一下位実施形態は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである場合に実現される。さらなる一下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方が、Ｈであり、他方が、ＣＨ３であり、生ずる立体中心が、ＲもしくはＳ立体化学配置のいずれかを有する場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ１が、全てＲａの１つから３つの基で場合によって置換されているＣ１−６アルキル、フェニル、またはピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両方が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方が、フェニルであり、他方が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されている場合に実現される。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉｂに示したように、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、存在せず、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００３４】
【化３】
2010540629.tif 000004
【００３５】
構造Ｉｂの一下位実施形態は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである場合に実現される。本発明のさらなる一下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＣＨ３である場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ１が、全てＲａの１つから３つで場合によって置換されているＣ１−６アルキル、フェニル、またはピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つで場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両方が、Ｒａの１つから３つで場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方が、フェニルであり、他方が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Ｒａの１つから３つで場合によって置換されている場合に実現される。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｉｃに示したように、ＹおよびＺの両方とも存在せず、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００３７】
【化４】
2010540629.tif 000005
【００３８】
構造Ｉｃの一下位実施形態は、Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ２が、Ｈである場合に実現される。本発明のさらなる一下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＨまたはＣＨ３である場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ１が、全てＲａの１つから３つで場合によって置換されているＣ１−６アルキル、フェニル、またはピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つで場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両方が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の一方が、フェニルであり、他方が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Ｒａの１つから３つで場合によって置換されている場合に実現される。
【００３９】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｉｄに示したように、Ａｒは、アリールであり、ＹおよびＺの両方ともＣＨ２であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４の両方ともＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００４０】
【化５】
2010540629.tif 000006
【００４１】
本発明の一下位実施形態は、Ａｒが、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、ＡｒおよびＲ５の両方とも、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ａｒが、フェニルであり、Ｒ５が、ピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されている場合に実現される。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、Ｉｅに示したように、Ｈｅｔは、ヘテロアリールであり、ＹおよびＺは両方ともＣＨ２であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれＨであり、全ての他の変数は、本明細書に記載された通りである。
【００４３】
【化６】
2010540629.tif 000007
【００４４】
式Ｉｅの発明の一下位実施形態は、Ｈｅｔが、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているピリジルである場合に実現される。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルまたはピリジルである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１つから３つの基で場合によって置換されているフェニルである場合に実現される。
【００４５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）は、任意の構成物において１回を上回って出現する場合、出現毎のこの定義は、他の全ての出現において独立している。同様に、置換基／または変数の組合せは、このような組合せが、安定な化合物をもたらす場合に限り差しつかえない。
【００４６】
Ｒａが、−Ｏ−であり、炭素に結合している場合、これは、カルボニル基と呼ばれ、これが、窒素（例えば、ピリジル基上の窒素原子）または硫黄原子に結合している場合、これは、それぞれＮ−オキシドおよびスルホキシド基と呼ばれる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、およびアルキニルなどの接頭辞「アルキ（ａｌｋ）」を有する基を包含し、直鎖または分枝またはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが含まれる。「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素と炭素の二重結合を含む直鎖、分枝または環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。好ましくは、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖が含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも１個のフッ素置換基を含む本明細書に記載されたアルキル置換基を指す。
【００４９】
「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する１つの環を含む飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００５０】
「Ｃ１−６」という用語は、６，５、４、３、２、または１個の炭素原子を含むアルキルを含む。
【００５１】
単独でまたは組み合わせて本明細書で使用される「アルコキシ」という用語には、酸素結合原子に結合しているアルキル基が含まれる。「アルコキシ」という用語には、アルキルエーテル基も含まれ、ここで、（アルキル）という用語は、上記に定義されており、（エーテル）は、酸素原子がそれらの間にある２つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（（ジメチルエーテル）とも呼ばれる）、およびメトキシエタン（（エチルメチルエーテル）とも呼ばれる）が含まれる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、それぞれの環において７員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。）を意味することを意図されている。このようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用される複素環、ヘテロシクリル、または複素環式という用語は、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる安定な５から７員の単環式または安定な８から１１員の二環式複素環を表し、上記に定義された複素環のいずれかが、ベンゼン環と縮合した任意の二環式基を含む。上記複素環は、安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。複素環または複素環式という用語には、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分が含まれる。このような複素環式成分の例には、それだけには限らないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが含まれる。このような複素環式成分の例の一実施形態には、それだけには限らないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００５４】
特定の実施形態において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有し、環状配置中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１から約３個の間のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基には、無制限に、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルが含まれる。
【００５５】
特定の別の実施形態において、複素環基は、アリールまたはヘテロアリール基と縮合する。このような縮合複素環の例には、無制限に、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
【００５６】
断りのない限り本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環を含む安定な５から７員の単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環系を表し、この任意の環は、（ピペリジニルのように）飽和、部分飽和、または（ピリジニルのように）不飽和であってよく、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていることがあり、上記に定義した複素環のいずれかが、ベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。上記複素環は、安定な構造の創造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。このようなヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００５７】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【００５８】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００５９】
置換されている部分は、１個または複数の水素が、別の化学置換基で独立に置換されているものである。限定されない例として、置換されたフェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。別の限定されない例として、置換されたｎ−オクチルには、２，４ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが含まれる。この定義内に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００６０】
特に指定のない限り、本明細書で用いられる場合、１つの部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素、など）が、「場合によって置換されている」と記載される場合、この基は、１から４個の、好ましくは１から３個の、より好ましくは１または２個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。好適な置換基には、無制限に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状の−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である。）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基が含まれる。（明示的に別に記述した場合を除き）それ自体さらに置換されない好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃｌ−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃｌ−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃｌ−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環または別のアリール環と縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールと縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれか（ここで、前述のもののそれぞれはさらに、上記の（ａ）に挙げられたもう１つの部分で場合によって置換されている。）
である。
【００６１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００６２】
「哺乳類（ｍａｍｍａｌ）」「哺乳類の（ｍａｍｍａｌｉａｎ）」または「哺乳類（ｍａｍｍａｌｓ）」という用語には、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの動物が含まれる。
【００６３】
本明細書に記載された化合物は、１個または複数の二重結合を含むことができ、したがってシス／トランス異性体および他の配座異性体を生じることができる。本発明には、特に明確に指定のない限り、全てのこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、構造式Ｉの化合物への参照は、薬学的に許容される塩、および（これらが、遊離化合物への前駆体または他の合成操作における前駆体として使用される場合には）薬学的に許容されない塩も含むことを意図されていることは理解されよう。
【００６６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される無毒性の塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級、および３級アミン、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。それらから塩が形成され得る他の薬学的に許容される有機無毒性塩基には、（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの）イオン交換樹脂が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物が塩基性である場合、この対応する塩は、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容される無毒性の酸から好都合に調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（または薬学的に許容されるこれらの塩）、薬学的に許容される担体、および場合によって１種または複数のさらなる治療薬またはアジュバントを含む。このようなさらなる治療薬は、例えば、ｉ）アヘン作動薬または拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ）」および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節薬、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリン、およびｘｖｉ）ナトリウムチャネル遮断薬を含むことができる。当該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋内、および静脈内を含めて）投与に好適な組成物が含まれるが、任意の所与の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、およびそれに対して活性成分が投与される状態の性質および重篤性によって決まる。医薬組成物は、単位剤形で好都合に与えることができ、薬剤学の技術分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
【００６９】
本化合物および組成物は、慢性、内臓、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは、外傷性神経損傷、神経圧迫または絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、小径線維ニューロパチー、および糖尿病性ニューロパチーに由来する疼痛の治療に有用である。本化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、および癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療により誘発される神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は、局所麻酔薬としても利用することができる。本発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連する障害、およびクローン病の治療に有用である。
【００７０】
当該化合物は、てんかんならびに部分および全身性強直発作の治療のための臨床用途を有する。これらは、脳卒中または神経外傷により引き起こされた虚血性状態下の神経保護にも有用であり、多発性硬化症を治療するためにも有用である。本化合物は、頻脈性不整脈の治療に有用である。さらに、当該化合物は、うつ病またはより詳しくは抑うつ障害、例えば、突発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害または双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環性障害などの気分障害；広場恐怖を伴うまたはこれを伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含めたストレス障害、および全般性不安障害などの不安障害を含む精神神経障害の治療に有用である。
【００７１】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法により治療することができる。例えば、それだけに限らないが、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、テンジクネズミ、または他のウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、マウスなどの齧歯類の種を含めた哺乳類を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実行することができる。
【００７２】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分的作動薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、および薬学的に許容されるこれらの塩などの他の抗うつ薬または抗不安薬と併せて使用することができることは理解されよう。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、上記に引用された状態および障害を予防、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の状態および障害を予防するために、予防的に有効な用量レベルで投与することができることは理解されたい。
【００７４】
当該化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液は、局所使用に用いることができる。洗口剤および含嗽剤は、本発明の目的のための局所使用の範囲内に含まれる。
【００７５】
体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ、または代わりに１患者当たり１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇの用量レベルは、炎症性および神経障害性疼痛の治療において有用である。例えば、炎症性疼痛は、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇから約７５ｍｇ、または代わりに１患者当たり１日当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇの化合物の投与によって有効に治療することができる。神経障害性疼痛は、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ、または代わりに１患者当たり１日当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇの化合物の投与によって有効に治療することができる。
【００７６】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主および投与の特定の方法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントまで変わり得る好適な好都合な量の担体材料と一緒に混合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性成分を好都合に含むことができる。単位剤形は、一般的に、約１ｍｇから約１０００ｍｇ（典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ）の活性成分を含む。
【００７７】
しかし、任意の特定の患者用の特定の用量レベルは、様々な要因によって決まることは理解されたい。このような患者に関連する要因には、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食事が含まれる。他の要因には、投与の時間および経路、排出の速度、薬物の併用、および治療を受けている特定の疾患の重篤性が含まれる。
【００７８】
実際には、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、製剤担体との完全な混合物中の活性成分として通例の製剤配合技術によって混合することができる。担体は、投与（例えば、経口または（静脈内を含めた）非経口投与）のために望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な個別の単位として与えることができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油乳濁液としてまたは油中水液体乳濁液として与えることができる。上記に示された通常の剤形に加えて、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、放出制御手段および／または送達デバイスによっても投与することができる。組成物は、薬剤学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、このような方法には、活性成分と１種または複数の必要成分を構成する担体とを一緒にするステップが含まれる。一般に、組成物は、活性成分と液体担体または微粉化固体担体またはこれらの両方とを均質に完全に混合することによって調製される。次いで、生成物を所望の組成に好都合に形づくることができる。
【００７９】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および化合物または薬学的に許容される塩を含み得る。本発明の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、１種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に医薬組成物中に含むこともできる。
【００８０】
使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体単体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、砂糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。先に記載したように、経口剤形用の組成物の調製において、通常の薬剤媒体のいずれかを使用することができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用することができ、または粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、でんぷん、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含むことができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、固体製剤担体が用いられる最も有利な経口単位剤形を表す。必要に応じて、標準の水性または非水性技術によって、錠剤を被覆することができる。上記に示された通常の剤形に加えて、放出制御手段および／または送達デバイスを、当該化合物および組成物の投与において使用することもできる。
【００８１】
経口剤形用の組成物の調製において、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤などを使用して、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤を形成することができ、一方、でんぷん、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルは、それによって固体製剤担体が使用される有利な経口用量単位である。場合によって、標準の水性または非水性技術によって、錠剤を被覆することができる。
【００８２】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合によって１種または複数の副成分またはアジュバントと一緒に圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または表面分散剤と場合によって混合された、粉末または顆粒などの易流動性の形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤でぬらした粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。各錠剤は、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を有利に含み、各カシェ剤またはカプセルは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を有利に含む。したがって、１個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルは、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの活性成分を含み、１日当たり１または２個の錠剤、カシェ剤、またはカプセルが、１回、２回、または３回飲まれる。
【００８３】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含むことができる。油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中に、分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存料を含むことができる。
【００８４】
注射使用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、これらの組成物は、このような無菌注射溶液または分散液の即席調製用の無菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終の注射用形態は、無菌でなければならず、容易な注入可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性がなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤などの局所使用に好適な形態であり得る。さらに、これらの組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明を代表する化合物、または薬学的に許容されるこの塩を用いて通常の加工方法によって調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％から約１０重量％の化合物と一緒に混合して所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、担体が、例えば、混合物が単位用量坐剤を形成するような固体である、直腸投与に好適な形態であり得る。好適な担体には、カカオ脂および当技術分野で一般に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物と軟化または溶融した担体（複数可）とを混合し、次いで型の中で冷却および成形することによって好都合に形成することができる。
【００８７】
上述の担体成分に加えて、上記に記載された医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、着香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および保存料（抗酸化剤を含む）などの１種または複数のさらなる担体成分を含むことができる。さらに、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む組成物を、粉末または液体濃縮物形態に調製することもできる。
【００８８】
本発明の化合物および医薬組成物は、Ｎ型、Ｔ型、およびＬ型カルシウムチャネルを遮断することが見出されている。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、前記カルシウムチャネルの遮断による改善の影響を受けやすい状態の哺乳類における治療および予防である。このような状態には、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が含まれる。これらの状態には、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、精神病、不妊症、および性的不全も含まれ得る。これらの状態には、心不整脈および高血圧がさらに含まれ得る。当該化合物および組成物は、ヒトおよびイヌおよびネコなどのヒト以外の動物において上記に引用した状態を治療および予防するために有用である。ヒト以外の哺乳類の治療は、上記に引用した状態に対応するヒト以外の哺乳類における臨床状態の治療を指すことは理解されたい。
【００８９】
さらに、上記に記載されたように、当該化合物は、１種または複数の治療的に活性な化合物と一緒に使用することができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）アヘン作動薬または拮抗薬、ｉｉ）他のカルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、および５−ＨＴ１Ａ部分的作動薬を含めた５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節薬、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ｘｖ）モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体拮抗薬、ｘｖｉｉｉ）非定型抗うつ薬、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）およびｘｘｉｉ）プレガバリンと一緒に有利に使用することができる。
【００９０】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する（ここに示されていない略語は、特に明確に指定のない限り、一般的に使用されるこれらの意味を有する。）。Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｏｃ（３級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−モノホスフェート）、ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオン転移酵素）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネートまたはメシレート）、ＭＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミの）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル）、ｉ−Ｂｕｔｙｌ（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（２級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（３級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【００９１】
本化合物は、下記に提供される一般スキームおよび実施例に提供される手順に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は、本発明の範囲をさらに記載するが、これを制限するものではない。
【００９２】
特に明確に指定のない限り、実験手順は、以下の条件下で行った。全ての操作は、室温または周囲温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で実施した。試薬または中間体が、空気および水分に敏感である場合、不活性ガス保護を使用した。溶媒の蒸発は、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレータを用いて６０℃までの浴温で実施した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってまたは高圧液体クロマトグラフィー質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって追跡し、反応時間は、引例のためにのみ与えられる。全ての最終生成物の構造および純度は、以下の技術：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法または微量分析データの少なくとも１つによって確かめた。与えられる場合、収量は引例のためのみである。与えられる場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較して１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる、指示された溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定された主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形態である。シグナル形状に使用される通常の略語は、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．ブロードなどである。さらに、「Ａｒ」は、芳香族シグナルを表す。元素記号は、これらの通常の意味を有し、以下の略語：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル（複数可））、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム（複数可））、ｍｇ（ミリグラム（複数可））、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（等量（複数可））が使用される。
【００９３】
アッセイ実施例１
チャネル開口を開始するためにカリウム脱分極を用いるＣａｖ２．２チャネルの蛍光アッセイ
ヒトＣａｖ２．２チャネルを、電位依存性カルシウムチャネルのα２−δおよびβサブユニットと一緒にＨＥＫ２９３細胞に安定的に発現した。内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）も、細胞外カリウム濃度による細胞膜電位のより正確な制御を可能にするためにこれらの細胞に発現した。低い浴カリウム濃度において、膜電位は、相対的にマイナスであり、浴カリウム濃度を上げた場合に脱分極される。このように、浴カリウム濃度は、チャネルの電位依存性構造を調節するのに使用することができる。化合物を、低い（４ｍＭ）カリウムまたは高い（１２、２５または３０ｍＭ）カリウムの存在下で細胞とインキュベートし、４ｍＭカリウムにおける静止（閉鎖）チャネルの遮断への化合物の親和性または１２、２５または３０ｍＭカリウムにおける開口および不活性化チャネルの遮断への親和性を求める。インキュベーション期間の後、より高濃度のカリウムの添加（７０ｍＭの最終濃度）によって、Ｃａｖ２．２チャネル開口を引き起こし、細胞をさらに脱分極する。状態依存性遮断の程度は、様々なカリウム濃度におけるインキュベーション後の化合物の阻害能力から予想することができる。
【００９４】
Ｃａｖ２．２チャネルを通したカルシウム流入は、カルシウム感受性蛍光色素を蛍光プレートリーダーと一緒に使用して測定する。ＶＩＰＲ（Ａｕｒｏｒａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーのいずれかを用いて、蛍光変化を測定した。
【００９５】
プロトコール
１．ポリ−Ｄ−リジンコート９６または３８４ウェルプレートに細胞を接種し、３７℃−１０％ＣＯ２のインキュベーター中に終夜維持する
２．培地１を取り除き、０．２ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）のカルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコのリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）を用いて細胞を洗浄する
３．１０ｍＭブドウ糖および１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨを追加したカルシウムおよびマグネシウムを含むＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）（ｐＨ７．４）中に調製された４μＭ  ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０２）および０．０２％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−３０００）の０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）を添加する
４．暗所で２５℃において６０−７０分間インキュベートする
５．色素２を取り除き、４、１２、２５、または３０ｍＭ  カリウム前分極緩衝剤（ＰＰＢ）の０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０６ｍｌ（３８４ウェルプレート）を用いて細胞を洗浄する
６．４、１２、２５、または３０ｍＭの被験化合物を含むまたはこれを含まないＰＰＢの０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）を添加する
７．暗所で２５℃において３０分間インキュベートする
８．ＶＩＰＲ装置（励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍ）でセルプレートを読む
９．ＶＩＰＲで継続的に読みながら、０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）の脱分極緩衝剤（これは、２×最終アッセイ濃度である。）をセルプレートに添加する。
【００９６】
アッセイ試薬
【００９７】
【表１】
2010540629.tif 000008
【００９８】
アッセイ実施例２
自動電気生理学的測定装置を用いたＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断を、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  ＨＴ  ３８４ウェル自動パッチクランプ電気生理学的測定装置を用いて評価する。この装置によって３８４ウェルからの同期記録が可能になる（一度に４８）。各ウェルで単一全細胞記録が行われる。全細胞記録は、アンホテリシンＢによる内部コンパートメントの灌流によって確立される。
【００９９】
電位プロトコールを、使用依存性遮断を検知するために設計する。脱分極の２Ｈｚの連続（＋２０ｍＶへの２０の２５ｍｓステップ）。実験順序は、対照の連続（前化合物）、化合物を含む細胞の５分間のインキュベーション、次いでの第２連続（後化合物）からなる。化合物による使用依存性遮断を、連続における第１パルスの部分遮断を第２０パルスの遮断と比べることにより予想する。
【０１００】
プロトコール
並列パッチクランプ電気生理学的測定を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）を使用して、本質的にＫｉｓｓおよび同僚［Ｋｉｓｓら、２００３年；Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１巻：１２７−１３５頁］によって記載されたように行う。簡潔に述べると、Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ、α２−δ、β３ａ）および内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現している安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫと呼ばれる）を使用してＮ型カルシウムチャネルを通したバリウム電流を記録する。細胞をＴ７５培養プレートで使用前に６０−９０％の集密に増殖させる。１０ｍｌのＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇを含まない）で細胞を３回すすぎ、次いで１．０ｍｌの１×トリプシンをフラスコに添加する。丸くなりプレートから離れるまで（通常１−３分）、細胞を３７℃でインキュベートする。次いで、細胞を血清および抗生物質を含むＣＢＫ培地の１３ｍｌを含む１５ｍｌ円錐管に移し、設定値２で卓上用の遠心分離機で２分間回転させる。上澄みを流して捨て、細胞のペレットを外液（ｍＭで）：１２０ＮａＣｌ、２０ＢａＣｌ２、４．５ＫＣｌ、０．５ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、１０ブドウ糖、ｐＨ＝７．４に再懸濁する。懸濁液中の細胞の濃度を、１ウェル当たり１０００−３０００細胞を達成するよう調節する。細胞は、これらを再懸濁した直後に使用する。内液は、（ｍＭで）：１００Ｋ−グルコネート、４０ＫＣｌ、３．２ＭｇＣｌ２、３ＥＧＴＡ、５ＨＥＰＥＳ、ＫＯＨでｐＨ７．３である。穿孔パッチ全細胞記録は、穿孔剤であるアンホテリシンＢを内液に添加することによって達成される。アンホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍｌ原液をジメチルスルホキシド中に各測定について新しく作る。この原液の１６６μｌを５０ｍｌの内液に添加して１２０ｕｇ／ｍｌの最終操作溶液を得る。
【０１０１】
電位プロトコールおよび膜電流の記録を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを用いて行う。電流を１．２５ｋＨｚでサンプリングし、漏れ減算を、保持電位からの１０ｍＶステップを用いて線形漏れ伝導度を仮定して行う。液間電位の修正は用いない。細胞を−７０ｍＶで１０秒間電位クランプし、次いで２Ｈｚでの＋２０ｍＶへの２５ｍｓステップの２０パルスの連続を印加する。対照の連続の後、細胞を化合物と一緒に５分間インキュベートし、第２の連続を印加する。化合物による使用依存性遮断を、第１パルスの部分遮断を第２０パルスの遮断と比べることにより予想する。試験電位（＋２０ｍＶ）における７０Ｍオーム未満のシール抵抗または０．１ｎＡ未満のＢａ電流を有するウェルは、分析から除外する。電流振幅はＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェアを用いて算出する。相対電流、パーセント阻害およびＩＣ５０は、カスタムＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔマクロを用いて算出する。
【０１０２】
化合物は、フルイディクスヘッド（ｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｈｅａｄ）を用いて９６ウェル化合物プレートから細胞に添加する。添加の間の化合物の希釈を補償するために、化合物プレート濃度は、パッチプレート上の最終濃度に比べて３倍高い。
【０１０３】
２種類の実験：スクリーニングおよび滴定を一般的に行う。スクリーニング方式において、１０−２０種の化合物を単一濃度（通常３ｕＭ）で評価する。パーセント阻害を、ビヒクル対照ウェルにおける比に対して正常化した化合物の存在下および非存在下の電流振幅の比から算出する。ＩＣ５０の生成のため、パッチプレート当たり２−４種の化合物に１０点滴定を行う。被験濃度の範囲は一般的に０．００１から２０ｕＭである。ＩＣ５０はデータへのＨｉｌｌの式のフィットから算出する。使用されるＨｉｌｌの式の形式は：相対電流＝最大−最小）／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾スロープ））＋最小である。ビヒクル対照（ジメチルスルホキシド）および０．３ｍＭ  ＣｄＣｌ２（これはチャネルを完全に阻害する。）を正常化の目的のためと最大および最小を定義するためにプレート毎に試験する。
【０１０４】
アッセイ実施例３：全細胞電位クランプを使用しＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理学的測定装置を使用するＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断は、手動および自動化（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチクランプ電気生理学的測定を用いて評価する。電位プロトコールを、状態依存性遮断を検知するために設計する。パルス（５０ｍｓ）を、緩慢な周波数（０．０６７Ｈｚ）で分極（−９０ｍＶ）または脱分極（−４０ｍＶ）保持電位から印加する。不活性化／開口チャネルを静止チャネルに対して優先的に遮断する化合物は、−９０ｍＶに比べて−４０ｍＶでより高い能力を有する。
【０１０５】
プロトコール
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ、α２−δ、β３ａ）および内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現している安定なＨＥＫ２９３細胞株（ＣＢＫと呼ばれる）を使用してＮ型カルシウムチャネルを通したバリウム電流を記録する。細胞をポリ−Ｄ−リジンコートカバーガラス（手動ＥＰ）上またはＴ７５培養プレート（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）中のいずれかで培養する。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓについて、細胞はトリプシンを用いてフラスコから離す。両方の場合において、外液は、（ｍＭで）：１２０ＮａＣｌ、２０ＢａＣｌ２、４．５ＫＣｌ、０．５ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、１０ブドウ糖、ＮａＯＨでｐＨ７．４である。内液は、（ｍＭで）：１３０ＣｓＣｌ、１０ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳ、２ＭｇＣｌ２、３ＭｇＡＴＰ、ＣｓＯＨでｐＨ７．３である。
【０１０６】
バリウム電流は、標準の技術を用いて手動全細胞パッチクランプによって測定する（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ  ３９１巻：８５−１００頁（１９８１年））。微小電極は、ボロンケイ酸ガラスから作られ先端熱加工されている。電極抵抗は、標準の内部生理食塩水で満たされた場合、一般的に２から４Ｍオームである。参照電極は、銀−塩化銀ペレットである。電位は、内液および外液の間の液間電位のために修正せず、漏れはＰ／ｎ法を用いて減算する。重力による浴灌流によって、溶液を細胞に適用する。実験チャンバー容積は約０．２ｍｌであり、潅流量は０．５−２ｍｌ／分である。チャンバーを通した溶液の流れを常に保つ。電流振幅の測定は、ＰＵＬＳＥＦＩＴソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）を用いて行う。
【０１０７】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は、完全に統合された流体力学を用いて非同期的に作動する１６ウェル全細胞自動化パッチクランプ装置である。高抵抗（ギガオーム）シールが５０−８０％の成功で達成される。静電容量および直列抵抗補正は自動化されている。液間電位の修正は用いない。漏れは、Ｐ／ｎ法を用いて減算する。化合物は、９６ウェル化合物プレートからピペッターを用いて細胞に添加する。電位プロトコールおよび膜電流の記録を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／ハードウェアシステムを用いて行う。電流振幅はＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェアを用いて算出する。
【０１０８】
手動および自動化パッチクランプの両方において、細胞を−４０ｍＶまたは−９０ｍＶで電位クランプし、＋２０ｍＶへの５０ｍｓパルスを１５秒毎に（０．０６７Ｈｚ）印加する。化合物を漸増用量で添加して％阻害を測定する。パーセント阻害は、化合物の存在または非存在下における電流振幅の比から算出する。細胞当たり多回用量が達成される場合、ＩＣ５０を算出する。被験濃度の範囲は、一般的に０．１から３０ｕＭである。ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式のデータへのフィットから算出する。Ｈｉｌｌの式の形式は：相対電流＝１／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾スロープ））である。
【０１０９】
本発明に使用し得る化合物の固有のＮ型カルシウムチャネル拮抗薬活性はこれらの試験によって求めることができる。
【０１１０】
特に、以下の実施例の化合物は、前述の試験においてＮ型カルシウムチャネルに拮抗する活性（一般に約１０ｕＭ未満のＩＣ５０）を有した。本発明内の好ましい化合物は、前述の試験においてＮ型カルシウムチャネルに拮抗する活性（約１ｕＭ未満のＩＣ５０）を有した。このような結果は、Ｎ型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用における本化合物の固有の活性を示している。
【０１１１】
アッセイ実施例４
Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．２チャネルのアッセイ
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル阻害活性は、Ｘｉａら、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．、１巻（５号）、６３７−６４５頁（２００３年）によって記載された当技術分野で周知の方法を用いて容易に求めることができる。
【０１１２】
典型的な一実験において、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）を発現しているＨＥＫ２９３細胞からのイオンチャネル機能を記録して、Ｔ型チャネルα−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）により媒介されるカルシウム電流の遮断における化合物の活性を求める。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）拮抗薬電位クランプ試験において、カルシウム電流は、以下のようにヒトα−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルの静止状態から導き出す。Ｔ型（低電位活性化）カルシウムチャネルのための配列情報は、例えば、米国特許第５，６１８，７２０号明細書、米国特許第５，６８６，２４１号明細書、米国特許第５，７１０，２５０号明細書、米国特許第５，７２６，０３５号明細書、米国特許第５，７９２，８４６号明細書、米国特許第５，８４６，７５７号明細書、米国特許第５，８５１，８２４号明細書、米国特許第５，８７４，２３６号明細書、米国特許第５，８７６，９５８号明細書、米国特許第６，０１３，４７４号明細書、米国特許第６，０５７，１１４号明細書、米国特許第６，０９６，５１４号明細書、国際公開第９９／２８３４２号、およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９巻（６号）：１９１２−１９２１頁（１９９９年）に完全に開示されている。Ｔ型チャネルを発現している細胞を、ＤＭＥＭ、６％仔ウシ血清（ＨＹＣＬＯＮＥ）、３０ミクロモルのベラパミル、２００ミクログラム／ｍｌハイグロマイシンＢ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシンからなるＨ３Ｄ５増殖培地中で培養した。ガラスピペットを、１−２ミクロメートルの先端径にピペットプラーで引く。ピペットに細胞内液を満たし、塩化銀線を長さに沿って挿入し、次いで電位クランプ増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝液は、０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は、（ｍＭ）：１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３０ブドウ糖、ｐＨ７．４からなる。内液は、（ｍＭ）：１３５ｍＭ  ＣｓＭｅＳＯ４、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＣｓＣｌ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４または１３５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２  ＭｇＣｌ２、３  ＭｇＡＴＰ、２  Ｎａ２ＡＴＰ、１  Ｎａ２ＧＴＰ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなる。浴にピペット先端を挿入して、直列抵抗を記録する（許容範囲は１−４メガオームの間である。）。ピペットおよび浴液の間の接合部電位を増幅器でゼロにする。次いで、細胞をパッチし、パッチを解消し、直列抵抗の補正後（＞＝８０％）、電位プロトコールを、全細胞Ｃａ２＋電流レスポンスを記録しながら印加する。電位プロトコール：  （１）−８０ｍＶ保持電位から２０秒毎に−２０ｍＶへの４０ｍｓｅｃ間のパルス；チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の効力を、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定し；（２）−１００ｍＶ保持電位から１５秒毎に−２０ｍＶへの４０ｍｓｅｃ間のパルス；チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の効力を、−１００ｍＶから−３���ｍＶへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の減少の測定から直接測定する。２つの保持電位における遮断の差異を使用して、細胞の静止状態電位のレベルにより誘導される不活性化の異なるレベルにおける薬物の効果を測定した。対照ベースラインカルシウム電流を得た後、被験化合物の漸増濃度を含む細胞外溶液を洗浄する。所与の化合物濃度における定常状態阻害が達成され次第、より高濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶへの脱分極化ステップの間のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の％阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
【０１１３】
本発明において使用し得る化合物の固有のＴ型カルシウムチャネル拮抗薬活性は、これらのアッセイにより求めることができる。
【０１１４】
特に、以下の実施例の化合物は、前述したアッセイにおいてＴ型カルシウムチャネルに拮抗する活性（一般的に約１０ｕＭ未満のＩＣ５０）を有した。本発明内の好ましい化合物は、前述したアッセイにおいてＴ型カルシウムチャネルに拮抗する活性（約１ｕＭ未満のＩＣ５０）を有した。このような結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用における本化合物の固有の活性を示している。
【０１１５】
インビボアッセイ：（齧歯類ＣＦＡモデル）
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００−４００グラム）に、２００ミクロリットルのＣＦＡ（完全フロインドアジュバント）を試験の３日前に投与した。ＣＦＡは、１ｍｌ当たり０．５ｍｇの結核菌を含む乳濁液を形成するよう食塩水に懸濁されたヒト型結核菌（１：１；Ｓｉｇｍａ）である。ＣＦＡを左後足の足底部位に注射した。
【０１１６】
化合物の経口投与用だけの試験の前夜に、ラットを絶食させる。試験日の朝、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ装置を用いて、２つのベースラインサンプルを１時間隔てて採取する。ラットをタオルに包む。この足を玉軸受上で加圧装置下に置く。足ペダルを押し下げて一定の線形圧力を働かせる。ラットがこの足を引っ込め、発声し、またはもがく時に、圧力を止める。次いで、右足を試験する。次いで、ラットに化合物を投与し、所定の時点で試験する。化合物をジメチルスルホキシド（１５％）／ＰＥＧ３００（６０％）／水（２５％）中に調製し、２ｍｌ／ｋｇの量で投与した。
【０１１７】
パーセント最大可能効果（％ＭＰＥ）を、（処置後−処置前）／（被害前閾値−処置前）×１００で算出した。％応答動物は、化合物投与後の任意の時点でＭＰＥ３０％を有するラットの数である。処置の効果を、Ｄｕｎｎ事後試験を伴う一元配置分散分析反復測定フリードマン試験によって求めた。
【０１１８】
合成の方法：
本発明の化合物は、以下に提供するスキームおよび実施例に提供する手順に従って調製することができる。置換基は、別に定義される、または当業者に別に明らかである場合を除いて上述の式におけるものと同一である。
【０１１９】
本発明の新規な化合物は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００１年；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａ巻およびＢ巻、第３版、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９０年；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８８年；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＰｏｚｈａｒｓｋｉｉ、第２版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２０００年およびこれらに引用された参考文献に記載されたものなどの当業者に知られた技術を用いて容易に合成することができる。本発明における新規な化合物の合成に使用される他の参考文献には、Ｌｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００４年、４５巻、４２５７−４２６０頁；Ｏ’Ｓｈｅａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、３０２１−３０３０頁；Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、１２４巻、１５９０−１５９１頁；Ｖｅｄｓｏら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、３巻、１４３５−１４３７頁；Ｈｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻、２０３５−２０３８頁；Ｂｕｃｋｗａｌｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、７３９７−７４０３頁；Ｄｅｓｓａｒｄら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００１年、５巻、５７２−５７４頁；Ｂｅａｕｌｉｅｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．、２００４年、４５巻、３２３３−３２３６頁；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、１１８６９−１１８７４頁；Ｍｅｙｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４１巻、８３７−８６０頁；Ｃａｍｐｏｓら、Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、２６８−２７４頁が含まれる。本化合物のための出発原料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ、（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）およびＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を含めた商業的供給源から容易に調達できる化学前駆物質の標準の合成変換を用いて調製することができる。
【０１２０】
化合物を合成するための本明細書に記載される手順には、保護基操作および（再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、円形クロマトグラフィーおよび高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの）精製の１つまたは複数のステップが含まれ得る。生成物は、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析ならびにＨＰＬＣおよび質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含めた化学分野で周知の種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基操作、精製、構造同定および定量化の方法は、化学合成の当業者に周知である。
【０１２１】
好適な溶媒は、反応物の１つまたは全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物または生成物のいずれかと不利に反応しないものである。好適な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種以上の溶媒の混合物も使用することができる。好適な塩基は、一般的に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、アルキルマグネシウムハロゲン化物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基；およびＤＢＵおよびＤＡＢＣＯなどの二環式アミンである。
【０１２２】
以下のスキームに記載された化合物に存在する官能基は、適切な場合、当業者にとって利用可能な標準の官能基変換技術を用いてさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を得ることができることは理解されたい。
【０１２３】
１個または複数の立体中心を含む以下のスキームおよび表に列挙される化合物は、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、または２種以上の鏡像異性体またはジアステレオマーを任意の割合で含有する混合物として調製することができることも理解されたい。
【０１２４】
他の変形または改変は、当業者には明らかであるが、本発明の範囲および教示に含まれる。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定されるものではない。
【０１２５】
【化７】
2010540629.tif 000009
【０１２６】
アミン中間体５をスキーム１に示した通り合成した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ｍ、ｎ＝１）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ｍ＝１、ｎ＝２）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ｍ、ｎ＝２）などの市販のＢｏｃ保護アミノアルコール１を、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンなどの好適な塩基の処理によってメシレート２に変換した。得られたメシレート２は、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、選択したチオールで置換して、所望のチオエーテル生成物３を得、これをＯｘｏｎｅ（商標）またはメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて酸化して、スルホン生成物４を得ることができる。トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ基の脱保護によって、所望のアミノスルホン生成物５を得た。
【０１２７】
【化８】
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【０１２８】
スルホン基に対するα位にメチルまたはｇｅｍ  ジメチル基などの置換を導入するため、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（ｍ、ｎ＝１）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ｍ＝１、ｎ＝２）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（ｍ、ｎ＝２）などのＢｏｃ保護されたアミノ酸６を、当業者に知られた手順を用いて、これらの対応するＷｅｉｎｒｅｂアミド７に変換した。次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド７を、メチルグリニャール試薬で処理してメチルケトン中間体を得、これを、ＮａＢＨ４を用いてアルコール８に連続的に還元した。アルコール化合物８は、塩化メタンスルホニルまた無水メタンスルホン酸およびトリエチルアミンなどの好適な塩基の処理によってメシレート９に変換した。得られたメシレート９は、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、選択したチオールで置換して、所望のチオエーテル生成物１０を得、これをＯｘｏｎｅ（商標）またはＭＣＰＢＡで酸化してスルホン生成物１１を得ることができる。トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ基の脱保護によって、所望のアミン生成物１２を得た。ｇｅｍ  ジメチル化合物１３を合成するために、スルホン化合物１１を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）で処理してスルホンアニオンを生成し、これをヨードメタン（ＭｅＩ）の添加によってアルキル化した。次いで、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸での処理によって除去して、所望のアミンスルホン化合物１４を得た。
【０１２９】
【化９】
2010540629.tif 000011
【０１３０】
別法として、化合物１０のようなチオエーテルを、スキーム３に従って合成することができる。メシレート９を、カリウムエタンチオレートで処理してチオエステルを得、これを加水分解してチオ化合物１５を得た。１５と選択したアリールハロゲン化物の間のパラジウム媒介カップリング反応によって、所望のチオエステル１０を得た。チオエステル１０を、スキーム２に概略を示した反応に従って、アミン１２および１４に変換することができる。
【実施例１】
【０１３１】
１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０１３２】
【化１０】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３３】
【化１１】
2010540629.tif 000013
【０１３４】
５００ｍｌ丸底フラスコに、１５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび２４．８ｇの１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０８ｍｍｏｌ）を添加した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１８．４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。メチルメトキシアミン塩酸塩（１４．８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２２．６ｍｌのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物を５５℃で１時間加熱した。これを氷浴で冷却し、２００ｍｌのエーテルで希釈した。得られた混合物を、１５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液、１５０ｍｌの５％ＫＯＨ溶液および１００ｍｌのブラインで連続的に２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を５０ｍｌトルエンに溶解し、次いで真空下で再濃縮して２９ｇの無色の油を得、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１７（ｂ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｂ，３Ｈ）、１．７（ｂ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ＋１）。
【０１３５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３６】
【化１２】
2010540629.tif 000014
【０１３７】
５００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を氷浴で冷却し、塩化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（４２．６ｍｌ、３Ｍ、１２８ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。これを２００ｍｌのエーテルで希釈し、得られた混合物を１５０ｍｌ飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１２（ｂ，２Ｈ）、２．８（ｂ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｂ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３９】
【化１３】
2010540629.tif 000015
【０１４０】
前ステップからのｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレートを５０ｍｌメタノールに溶解した。ＮａＢＨ４（２．０１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、いくつかのバッチに分けて０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣を１５０ｍｌの１０％ＫＯＨと２００ｍｌエーテルの間で分割した。有機層を１００ｍｌブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して２２．５ｇの無色の油を得、これを５０ｍｌのトルエンの添加により共沸して乾燥し、真空下で再濃縮した。この物質を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１７（ｂ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｂ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４２】
【化１４】
2010540629.tif 000016
【０１４３】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、前ステップからのｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート、トリエチルアミン（２７．４ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）および１００ｍｌ塩化メチレンを添加した。塩化メタンスルホニルを、シリンジによって０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。これを３００ｍｌのエーテルで希釈し、１５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍｌ飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および１００ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して２９ｇの淡黄色の粘着性の物質を得た。
【０１４４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【化１５】
2010540629.tif 000017
【０１４６】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（７．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）および８０ｍｌジメチルホルムアミドを添加した。この反応混合物を５０℃で３６時間Ｎ２下で加熱し、次いで室温に冷却し、１５０ｍｌのエーテルを添加した。得られた混合物を、２５０ｍｌの水、１００ｍｌの５％ＫＯＨ溶液および７５ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して１３．７ｇの粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｂ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４８】
【化１６】
2010540629.tif 000018
【０１４９】
５００ｍｌ丸底フラスコに、前ステップからのｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌメタノールを装入した。１５０ｍｌの水（炭酸カリウム溶液の添加でｐＨを３に調節した。）中のＯｘｏｎｅ（商標）（４３．２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３０ｍｌの水中の別の５ｇのＯｘｏｎｅ（商標）を添加した。この反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。この反応混合物を２５０ｍｌのエーテルおよび１００ｍｌの水で希釈し濾過した。有機層を濾液から分離し１５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：４から１：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して１０．８ｇの無色の粘着性の物質を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｂ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、ｌ．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５１】
【化１７】
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【０１５２】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および３０ｍｌテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１５．４ｍｌ）を、シリンジによって添加した。反応混合物は深い橙赤色に変わった。これを−７８℃で５分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（０．９６ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物が淡黄色に変わるまでシリンジを用いて滴下添加した。さらなるＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、３ｍｌテトラヒドロフラン溶液）を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに５分間撹拌し、０．３ｍｌのＭｅＩを添加した。ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ）を−７８℃で添加して反応をクエンチした。得られた混合物を１２０ｍｌのエーテルおよび６０ｍｌの水で希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：４から１：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得、これを次に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、２．７２（ｂ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
ステップ８：４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０１５４】
【化１８】
2010540629.tif 000020
【０１５５】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、前ステップからのｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、６０ｍｌ酢酸エチルおよび６０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。ＮＭＲにより完全な変換が示された。揮発物を除去し、残渣を５０ｍｌの水に溶解し、５０ｍｌのエーテルで洗浄した。水性部分をＫＯＨの添加により塩基性化し、６０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して３．５ｇの無色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ＨＣｌ塩）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５６】
ステップ９：１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０１５７】
【化１９】
2010540629.tif 000021
【０１５８】
１０ｍｌバイアルに、４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（３３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、安息香酸（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（４３．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２９ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）および２ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。ＬＣ−質量分析により純粋な所望の生成物が示された。反応混合物を、１ｍｌのジメチルスルホキシド、１ｍｌの水および０．０３ｍｌのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を逆相カラムに装入し、水／アセトニトリルの勾配溶媒で溶離するＨＰＬＣで精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．４２（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｂ，１Ｈ）、３．８９（ｂ，１Ｈ）、３．０６（ｂ，１Ｈ）、２．７９（ｂ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｂ，２Ｈ）、１．５（ｂ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４４０（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１５９】
１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０１６０】
【化２０】
2010540629.tif 000022
【０１６１】
ステップ１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１６２】
【化２１】
2010540629.tif 000023
【０１６３】
１００ｍｌ丸底フラスコに、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（４．８５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を装入した。塩化チオニル（５．１５ｍｌ、７０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、次いで８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を除去した。残渣を、５０ｍｌ塩化メチレンで希釈し、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（７．３４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。これを１５０ｍｌのエーテルで希釈し、１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍｌの５％ＫＯＨおよび５０ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して４．２ｇの所望の生成物を得た。これをさらに精製することなく次ステップに直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
【０１６４】
ステップ２：４，４−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０１６５】
【化２２】
2010540629.tif 000024
【０１６６】
２５ｍｌ丸底フラスコに、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。塩化チオニル（３．３２ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１００ｇの砕氷に注いだ。固体ＫＯＨを、混合物が強塩基性になるまで添加した。この混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物を、１：１０の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して２．６ｇの無色液体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
ステップ３：２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール
【０１６８】
【化２３】
2010540629.tif 000025
【０１６９】
５０ｍｌ丸底フラスコに、４，４−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および７ｍｌのテトラヒドロフランを装入した。得られた溶液をドライアイスアセトン浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）（２．５Ｍヘキサン溶液、０．８５ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を、シリンジによって添加した。得られた反応混合物を−２０℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を、−７８℃に再び冷却した。これを臭素（０．１０９ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）、次いで１０ｍｌの飽和炭酸ナトリウムおよび１０ｍｌのチオ硫酸ナトリウム溶液の添加でクエンチした。得られた混合物を３０ｍｌのエーテルで希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して０．６０ｇの淡黄色の液体を得た。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ＋１）。
【０１７０】
ステップ４：２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【０１７１】
【化２４】
2010540629.tif 000026
【０１７２】
磁気撹拌子および還流冷却器を取り付けた５０ｍｌ丸底フラスコに、２−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（０．５６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの５Ｎ  ＨＣｌを装入した。この反応混合物を、９０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して０．４２ｇの淡褐色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０１７３】
ステップ５：２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【０１７４】
【化２５】
2010540629.tif 000027
【０１７５】
１６ｍｌバイアルに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメチルスルフィネート（１６１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．１ｍｌの水中の４４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４ｍｌのジメチルスルホキシドを装入した。この反応混合物を窒素でフラッシュし、密封し１２０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、これを４０ｍｌのエーテル／酢酸エチル（１：１）、３０ｍｌのブラインおよび１０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌで希釈した。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。層を分離し、有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、水およびアセトニトリルの勾配溶媒で溶離する逆相カラム上のＨＰＬＣで精製して白色固体として所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
ステップ６：１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０１７７】
【化２６】
2010540629.tif 000028
【０１７８】
１０ｍｌバイアルに、４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（７０．８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（９３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．３５２ｍｍｏｌ）および２ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を、１ｍｌのジメチルスルホキシド、１ｍｌの水および０．０３ｍｌのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を逆相カラムに装入し、水／アセトニトリルの勾配溶媒で溶離するＨＰＬＣで精製した。所望の画分を集め、凍結乾燥して綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．３４、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．４（ｍ，３Ｈ）１．５−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．３、１．２７、１．２２（ｓ，６Ｈ）。
複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより化合物は室温で１対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６０２（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１７９】
２−（シクロプロピルスルホニル）−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１８０】
【化２７】
2010540629.tif 000029
【０１８１】
ステップ１：マグネシウムブロミドシクロプロパンスルフィネート
【０１８２】
【化２８】
2010540629.tif 000030
【０１８３】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、シクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、２５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却した。二酸化硫黄（ＳＯ２）を５分間通気した。得られた反応混合物を３０分かけて室温に温めた。揮発物を真空下で除去して、白色固体（テトラヒドロフラン溶媒を含む）として３．５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９５（ｍ，１Ｈ）、０．８（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
ステップ２：２−（シクロプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【０１８５】
【化２９】
2010540629.tif 000031
【０１８６】
１００ｍｌ丸底フラスコに、マグネシウムブロミドシクロプロパンスルフィネート（９２８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８４４ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４４．３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのジメチルスルホキシドおよび４ｍｌの水を装入した。得られた反応混合物を窒素ガスでフラッシュし１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を６０ｍｌの酢酸エチルおよび６０ｍｌの水で希釈した。これを、セライトのパッドを通して濾過し、次いで、２０ｍｌの酢酸エチルですすいだ。濾液から層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、水／アセトニトリルの勾配溶媒で溶離する逆相カラムで精製して、白色固体として所望の生成物（１５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３：２−（シクロプロピルスルホニル）−３−｛［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１８８】
【化３０】
2010540629.tif 000032
【０１８９】
５０ｍｌ丸底フラスコに、４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（１．６４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（２．１６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。これを６０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、６０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、２：１の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製した。所望の画分を集め濃縮した。残渣を分取ＴＬＣでさらに精製して、白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．４−２．４（ｍ，５Ｈ）、１．２９、１．２８、１．２７、１．２３（ｓ，６Ｈ）１．１（ｍ，２Ｈ）。
複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって化合物は、室温で１対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６１３（Ｍ＋Ｉ）。
【実施例４】
【０１９０】
１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０１９１】
【化３１】
2010540629.tif 000033
【０１９２】
ステップ１：３，５−ジフルオロフェニルビニルエーテル
【０１９３】
【化３２】
2010540629.tif 000034
【０１９４】
１００ｍｌ丸底フラスコに、３，５−ジフルオロフェニル（３．８５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（５．１ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）二量体（１９９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのトルエンを添加した。得られた反応混合物を窒素でフラッシュし、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を６０ｍｌのヘキサンで希釈し、６０ｍｌの水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、６０ｍｌのヘキサンですすいだ。濾液を濃縮して、無色の液体として３．２５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６（ｍ，４Ｈ）、４．９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
ステップ２：シクロプロピル３，５−ジフルオロフェニルエーテル
【０１９６】
【化３３】
2010540629.tif 000035
【０１９７】
磁気撹拌子および隔壁を取り付けた、窒素でフラッシュした２５０ｍｌ丸底フラスコに、８０ｍｌのジクロロメタンおよびＥｔ２Ｚｎ（７．１８ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（４．２３ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加した（隔壁をかすかに開いて圧力を放出した。）。この反応混合物を０℃で添加後１０分間撹拌した。ジヨードメタン（４．８８ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。３，５−ジフルオロフェニルビニルエーテル（１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加した。この反応混合物を３０分かけて室温に温め、次いで５０ｍｌの水および５０ｍｌの３Ｎ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。層を分離した。水性部分を５０ｍｌのエーテルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣をヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の液体として３．６ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６（ｄｄ，Ｊ＝９，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、０．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０１９８】
ステップ３：エチル４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ジフルオロベンゾエート
【０１９９】
【化３４】
2010540629.tif 000036
【０２００】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、シクロプロピル３，５−ジフルオロフェニルエーテル（３．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および６０ｍｌのテトラヒドロフランを添加した。ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）（２．５Ｍ、８．９ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を、シリンジによって−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。エチルクロロホルメート（３．０５ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。得られた溶液をさらに５分間撹拌した。この反応混合物を１００ｍｌのエーテルおよび６０ｍｌのブラインで希釈した。層を分離し、有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから１：９の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒で溶離するシリカゲルカラムで精製して、黄色の液体として４．５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０２０１】
ステップ４：４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルチオ）安息香酸
【０２０２】
【化３５】
2010540629.tif 000037
【０２０３】
マイクロ波加熱バイアルに、エチル４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ジフルオロベンゾエート（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．１８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をドライアイスアセトン浴で冷却した。メタンチオール（約１ｍｌ）をバイアルに凝縮した。バイアルを密封し、得られた反応混合物を、１００℃でマイクロ波を用いて１時間加熱した。揮発物を窒素の流れによって除去した。残渣を６０ｍｌのエーテルで希釈し、３０ｍｌの５％ＫＯＨで２回抽出した。水性部分を濃ＨＣｌで酸性化して沈殿させた。混合物を濾過し、沈殿を１５ｍｌの水で洗浄した。得られた固体を空気乾燥して、白色固体として０．３７ｇの所望の生成物を得た。有機部分を６０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して０．７８ｇの油を得、これは大部分エチル４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルチオ）ベンゾエートを含む。これを２０ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの水に溶解した。ＬｉＯＨ（２ｇ）を添加した。得られた反応混合物を２４時間還流した。揮発物を除去し、残渣を４０ｍｌの水に溶解し、３０ｍｌのエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性化して沈殿させた。これを濾過し、２０ｍｌの水で洗浄し、空気乾燥して淡黄色固体として０．５２ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８４（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０２０４】
ステップ５：１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルチオ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０２０５】
【化３６】
2010540629.tif 000038
【０２０６】
１６ｍｌバイアルに、４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルチオ）安息香酸（３７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（４６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（６７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍｌ、６．９３ｍｍｏｌ）および４ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これを３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、２０ｍｌの５％ＫＯＨおよび２０ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：２から１：１の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、粘着性の物質として所望の生成物を得た。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５８８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
ステップ６：１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン
【０２０８】
【化３７】
2010540629.tif 000039
【０２０９】
１００ｍｌ丸底フラスコに、１−［４−（シクロプロピルオキシ）−２，６−ビス（メチルチオ）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（４６０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、メタ−クロロ過安息香酸（１．９３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）および３０ｍｌの塩化メチレンを添加した。得られた反応混合物を４５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、４０ｍｌの飽和炭酸ナトリウムおよび２０ｍｌのチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、水およびアセトニトリルの勾配溶媒で溶離する逆相カラムで精製した。所望の化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２４、３．１９（ｓ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２８、１．２４（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）。
複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって化合物は、室温で１対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６５１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０２１０】
２−［（１−メチル−１−｛１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０２１１】
【化３８】
2010540629.tif 000040
【０２１２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メルカプトエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１３】
【化３９】
2010540629.tif 000041
【０２１４】
５００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（８．４７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）および９０ｍｌのジメチルスルホキシドを添加した。得られた反応混合物を、６０℃で窒素下で２時間、次いで４５℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を３００ｍｌのエーテルで希釈し、４００ｍｌの水で洗浄し、次いで１５０ｍｌのブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：２０から１：１０の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、暗黄色の粘着性の物質として１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（アセチルチオ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。この物質を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。１５０ｍｌの水中のＫＯＨ（１７．３ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物の体積を１５０ｍｌに減少させた。ヘキサン（３００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性部分を、２５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌと一緒にエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、３Ｎ  ＨＣｌの添加によって、この混合物のｐＨを７に調節した。この溶液を２５０ｍｌのエーテルで抽出した。抽出物を１００ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：２０から１：９の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の粘着性の物質として８．３ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２（ｂ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｂ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
【０２１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１６】
【化４０】
2010540629.tif 000042
【０２１７】
１６ｍｌバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メルカプトエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ１２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９９６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および４ｍｌのトルエンを添加した。このバイアルを窒素でフラッシュし、密封し７５℃で３６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を３０ｍｌのエーテルで希釈し、３０ｍｌの水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：９から１：４の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、淡黄色の油として７５０ｍｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｂ，３Ｈ）、２．７（ｂ，２Ｈ）、１．８（ｂ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３９１（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１９】
【化４１】
2010540629.tif 000043
【０２２０】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（１．７１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのジクロロメタンを添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。これを５０ｍｌのエーテルで希釈し、２０ｍｌの炭酸ナトリウムおよび２０ｍｌのチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：４から１：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の粘着性の物質として０．７８ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｂ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｂ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２２】
【化４２】
2010540629.tif 000044
【０２２３】
５０ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、ドライアイスアセトン浴で冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２．５８ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を、シリンジによって添加した。得られた反応溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．１７３ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。これを３０ｍｌのエーテルで希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：４から１：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、０．８０６ｇの所望の生成物（溶媒を含む）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｂ，２Ｈ）、２．７（ｂ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｂ，２Ｈ）、１．３−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４３７（Ｍ＋１）。
【０２２４】
ステップ５：２−［（１−メチル−１−ピペリジン−４−イルエチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０２２５】
【化４３】
2010540629.tif 000045
【０２２６】
２５ｍｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これを５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの１０％ＫＯＨで洗浄し、次いで３０ｍｌのブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して、結晶性固体として０．３３ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップ６：２−［（１−メチル−１−｛１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝エチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０２２８】
【化４４】
2010540629.tif 000046
【０２２９】
１０ｍｌバイアルに、２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１６．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−［（１−メチル−１−ピペリジン−４−イルエチル）スルホニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（３１．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）および１ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これを１ｍｌのジメチルスルホキシド、０．５ｍｌの水および０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を逆相カラムに直接装入し、水アセトニトリル勾配溶媒で溶離して、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、３．７−１．５（ｍ，８Ｈ）、３．３１  ３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４１、１．３８、１．３７、１．３２（ｓ，６Ｈ）。
複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって、化合物は室温で１対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６０３（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０２３０】
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン
【０２３１】
【化４５】
2010540629.tif 000047
【０２３２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３３】
【化４６】
2010540629.tif 000048
【０２３４】
１００ｍｌ丸底フラスコに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３．７５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、次いでＣＤＩ（３．６３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。激しい気体発生を観測した。気体発生が止まった後、この反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。メトキシ（メチル）アンモニウムクロリド（２．５５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。これを１２０ｍｌのエーテルで希釈し、６０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、１：２から３：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の油として３．６ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｂ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２３５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３６】
【化４７】
2010540629.tif 000049
【０２３７】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのテトラヒドロフランを添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（４．３ｍｌ、３Ｍ、１２．８ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。これを１００ｍｌのエーテルで希釈し、得られた混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３９】
【化４８】
2010540629.tif 000050
【０２４０】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシレート（２．０６、１０．３ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのＭｅＯＨを添加した。ＮａＢＨ４（０．４０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣を５０ｍｌの１０％ＫＯＨで処理し、５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を１：４から１：２のＥ／Ｈで溶離するシリカゲルカラムで精製して、無色の油として２．０６ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２４２】
【化４９】
2010540629.tif 000051
【０２４３】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）および４０ｍｌのジクロロメタンを添加した。メタンスルホニルクロリド（０．９５５ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次いで、これを１００ｍｌのエーテルで希釈し、５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム（３．７５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．９１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を７５℃で終夜加熱した。これを１２０ｍｌのエーテルで希釈し、１５０ｍｌの水、および７５ｍｌの飽和炭酸ナトリウムで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、ヘキサンから１：９の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の油として２．６５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２４５】
【化５０】
2010540629.tif 000052
【０２４６】
５００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．６５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌのＭｅＯＨを添加した。７５ｍｌの水中のＯｘｏｎｅ（商標）（炭酸カリウム溶液の添加で、溶液のｐＨを３に調節した。）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。これを１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。揮発物を濾液から除去した。残渣を１００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水の間で分割した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を１：４から１：２の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、無色の粘着性の油として２．５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２４８】
【化５１】
2010540629.tif 000053
【０２４９】
１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および２０ｍｌテトラヒドロフランを添加した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（５．５５ｍｌ、１Ｍ、５．５５ｍｍｏｌ）を、この溶液に−７８℃で添加した。得られた反応溶液を−７８℃で５分間撹拌した。この反応混合物は深い橙赤色に直ちに変わった。ヨードメタンを、反応混合物が淡黄色に変わるまでシリンジによって滴下添加した。さらなるナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ、１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。さらなるヨードメタン（０．２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分間撹拌後、３０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって、これをクエンチした。この反応混合物を６０ｍｌのエーテルおよび３０ｍｌの水で希釈した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣を１：３から１：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムで精製して、無色の粘着性の油として１．７２ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３７（ｓ，６Ｈ）。
【０２５０】
ステップ７：３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン
【０２５１】
【化５２】
2010540629.tif 000054
【０２５２】
還流冷却器を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、硝酸セリウムアンモニウム（１．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１５ｍｌのアセトニトリルを添加した。得られた反応混合物を３時間還流した。揮発物を除去した。残渣を６０ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウムで希釈した。これを、セライトのパッドを通して濾過した。濾液からの有機部分を５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮した。残渣をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（９：１）に再溶解し、濾過し濃縮して、０．６２ｇの黄色の粘着性固体を得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに基づき約９０％純粋である。これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０２５３】
ステップ８：１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン
【０２５４】
【化５３】
2010540629.tif 000055
【０２５５】
１０ｍｌバイアルに、５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（３５．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）アゼチジン（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ試薬（７９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍｌ、０．８１３ｍｍｏｌ）および１ｍｌのジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これを１ｍのジメチルスルホキシド、０．５ｍｌの水および０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸で希釈した。この混合物を水アセトニトリル勾配溶媒で溶離する逆相カラムに直接装入し、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１５（ｍ，４Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３５、３．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３７、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
複雑な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルによって、化合物は室温で１対の回転異性体として存在することが示されている。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５０７（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０２５６】
３−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−イル］キノリン
【０２５７】
【化５４】
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【０２５８】
１０ｍｌバイアルに、４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、キノリン−３−イルボロン酸（６２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３２．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．３５８ｍｍｏｌ）および１ｍｌのテトラヒドロフランを添加した。得られた反応混合物を室温で１時間、次いで６０℃で３時間撹拌した。水性の後処理後、粗生成物を水／アセトニトリル勾配溶媒で溶離する逆相カラムで精製して、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として２４ｍｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０２５９】
【化５５】
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１−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝エチル）ピペリジン
１０ｍｌバイアルに、４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および１ｍｌの塩化メチレンを装入した。得られた反応溶液を室温で１時間撹拌した。これを２０ｍｌ酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、２０ｍｌの１０％ＫＯＨおよび２０ｍｌのブラインで連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し濃縮して９１ｍｇの白色固体を得た。この粗生成物（２０ｍｇ）の画分を、水／アセトニトリル勾配溶媒で溶離する逆相カラムでさらに精製して、凍結乾燥後に綿毛状の白色固体として１６ｍｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，ｌＨ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：６２２（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例１−８に記載の手順を、好適な変形形態、試薬および基質と共に使用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０２６１】
【表２】
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【０２６２】
【表３】
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【０２６３】
【表４】
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【０２６４】
【表５】
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【０２６５】
【表６】
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【０２６６】
【表７】
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【０２６７】
本発明の化合物は、上記に記載の種々のアッセイを用いて評価した。アッセイ実施例１を用いて得られた本発明の化合物の代表的な一組のデータを表７に示す。
【０２６８】
【表８】
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【国際調査報告】
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