(57)【要約】  本発明は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールまたは３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリルなどのＥＲβ選択的リガンドを使用して、急性肺損傷、例えば、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児で生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を治療する方法を提供する。本発明はさらに、急性肺損傷の危険性がある人における急性肺損傷の予防のためのＥＲβ選択的リガンドまたはその組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性肺損傷の治療を必要とする対象における急性肺損傷の治療方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記急性肺損傷が、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記急性肺損傷が、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷または敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記急性肺損傷が、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記急性肺損傷が、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記急性肺損傷が、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記急性肺損傷が、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷またはサーファクタントの欠乏した未熟児において生じる人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の治療を必要とする対象における急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の治療方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種の徴候が、肺出血、肺硝子膜形成、肺浸潤、肺浮腫、肺炎症、血管周囲の体液流動の増加、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫、肺胞崩壊および呼吸数増加から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の徴候が肺浮腫および肺炎症から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
対象における急性肺損傷または急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、前記対象が急性肺損傷の危険性が疑われる方法。
【請求項１２】
急性肺損傷の危険性が疑われる前記対象が、敗血症の危険性が疑われる対象、重度の敗血症の危険性が疑われる対象、敗血症ショックの危険性が疑われる対象、サーファクタントの欠乏した未熟児、有害な煙霧の吸入の危険性が疑われる対象、熱傷の危険性が疑われる対象、大量輸血の危険性が疑われる対象、急性膵炎の危険性が疑われる対象および薬物の過剰投与の危険性が疑われる対象から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の徴候が、肺出血、肺硝子膜形成、肺浸潤、肺浮腫、肺炎症、血管周囲の体液流動の増加、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫、肺胞崩壊および呼吸数増加から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物が経口投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物が静脈内投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＲβ選択的リガンドが非子宮刺激性および非乳腺刺激性である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＥＲβ選択的リガンドのＥＲβに対する結合親和性がＥＲαに対する結合親和性よりも少なくとも約２０倍大きい、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象がヒトである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＥＲβ選択的リガンドが式Ｉを有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１４】
2010516819.tif 000019
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキル、炭素原子３個〜８個のシクロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシ、炭素原子１個〜６個のチオアルキル、炭素原子１個〜６個のスルホキソアルキル、炭素原子１個〜６個のスルホノアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、それぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子２個〜７個のアルキニルまたは炭素原子２個〜７個のアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子２個〜７個のアルケニルまたは炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキル、または炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキルまたは炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、前記アルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリールであり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である。］
あるいは、前記ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１５】
2010516819.tif 000020
［式中、Ｒ１は炭素原子２個〜７個のアルケニルであり、前記アルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキルまたは炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ３、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキルまたは炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリールであり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である。］
あるいは、前記ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１６】
2010516819.tif 000021
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニルまたはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０の少なくとも１個はヒドロキシルであるか、またはその薬学的に許容される塩である。］
あるいは、前記ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＶを有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１７】
2010516819.tif 000022
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニルおよび炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７個〜１２個のフェニルアルキル、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１個は水素ではない］
あるいは、前記ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、
【化１８】
2010516819.tif 000023
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、および炭素原子２個〜７個のアルケニルおよび炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７個〜１２個のフェニルアルキル、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ９のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１個は水素ではない。］
あるいは、前記ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシドであり、
【化１９】
2010516819.tif 000024
［式中、ＡおよびＡ’はそれぞれ独立してＯＨまたはＯＰであり、
Ｐはアルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のアルキニル部分は場合によってハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは場合によって置換されたフェニルで置換されていてよく、
Ｒ５またはＲ６のフェニル部分は場合によってハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるならば、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ただし、Ｒ４およびＲ６の少なくとも１個はＨ以外である。］
あるいは、前記ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有するか、またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【化２０】
2010516819.tif 000025
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、Ｒ１またはＲ２のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１個はヒドロキシルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、−ＣＨＯ、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ４またはＲ５のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよい。］
【請求項２０】
前記ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【化２１】
2010516819.tif 000026
［式中、Ｒ１は炭素原子２個〜７個のアルケニルであり、前記アルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキル、または炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキルまたは炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリールであり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である。］
【請求項２１】
ＸはＯであり、Ｒ１は炭素原子２個〜３個のアルケニルであり、場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＥＲβ選択的リガンドが下式を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２０に記載の方法。
【化２２】
2010516819.tif 000027
【請求項２３】
前記ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＶを有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【化２３】
2010516819.tif 000028
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニルおよび炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７個〜１２個のフェニルアルキル、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１個は水素ではない。］
【請求項２４】
前記ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【化２４】
2010516819.tif 000029
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニルおよび炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７個〜１２個のフェニルアルキル、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合によって、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ９のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１個は水素ではない。］
【請求項２５】
それぞれが独立してＯ、ＮまたはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する前記複素環式５員または６員環が、フラン、チオフェンまたはピリジンであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは炭素原子２個〜７個のアルキニルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が水素である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＥＲβ選択的リガンドが下式を有する化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の方法。
【化２５】
2010516819.tif 000030
【請求項２８】
前記ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有するか、またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【化２６】
2010516819.tif 000031
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、Ｒ１、またはＲ２のアルキルまたはアルケニル部分は場合によって、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１個はヒドロキシルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、−ＣＨＯ、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ４またはＲ５のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよい。］
【請求項２９】
前記ＥＲβ選択的リガンドが下式を有する化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の方法。
【化２７】
2010516819.tif 000032
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、本明細書に全体を参考として組み込んだ２００７年１月３１日出願の米国特許仮出願第６０／８８７，４００号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、部分的に、急性肺損傷、例えば、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を治療するためのＥＲβ選択的リガンドまたはその組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、経口的に、または静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。他のいくつかの実施形態では、使用したＥＲβ選択的リガンドは、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールまたは３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩である。本発明はさらに、急性肺損傷の予防のためのＥＲβ選択的リガンドまたはその組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、急性肺損傷、例えば、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を治療するためのＥＲβ選択的リガンドの使用に関する。
【０００４】
哺乳類組織におけるエストロゲンの多面的効果は十分に裏付けられており、現在、エストロゲンが多くの臓器系に影響を及ぼすことが認識されている（ＭｅｎｄｅｌｓｏｈｎおよびＫａｒａｓ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４０：１８０１〜１８１１（１９９９）、Ｅｐｐｅｒｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６１：６７６〜６９７（１９９９）、Ｃｒａｎｄａｌｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｇｅｎｄｅｒ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：１１５５〜１１６６（１９９９）、ＭｏｎｋおよびＢｒｏｄａｔｙ、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ＆  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １１：１〜１０（２０００）、ＨｕｒｎおよびＭａｃｒａｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０：６３１〜６５２（２０００）、Ｃａｌｖｉｎ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ３４：１９５〜２１０（２０００）、Ｆｉｎｋｉｎｇら、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｅ  ８９：４４２〜４５３（２０００）、Ｂｒｉｎｃａｔ、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ３５：１０７〜１１７（２０００）、Ａｌ−Ａｚｚａｗｉ、Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ７７：２９２〜３０４（２００１））。エストロゲンは、いくつかの経路で組織に影響を与えることができ、最もよく特徴付けられている作用機構は、遺伝子転写の変化を導くエストロゲン受容体との相互作用である。エストロゲン受容体（ＥＲ）はリガンド活性化転写因子であり、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーのその他のメンバーには、プロゲステロン、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド受容体が含まれる。リガンドに結合して、これらの受容体は二量化し、ＤＮＡ上の特異的な配列（応答エレメントとして知られている）に直接結合することにより、またはその他の転写因子（例えばＡＰ１）と相互作用し、続いて特異的なＤＮＡ配列に直接結合することにより、遺伝子転写を活性化することができる（ＭｏｇｇｓおよびＯｒｐｈａｎｉｄｅｓ、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２：７７５〜７８１（２００１）、Ｈａｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７６：３６８６９〜３６８７２（２００１）、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  Ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．３５１〜３６１頁（２０００））。一群の「共調節」タンパク質はまた、リガンド結合受容体と相互作用することができ、さらに、その転写活性を調節することができる（ＭｃＫｅｎｎａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０：３２１〜３４４（１９９９））。また、エストロゲン受容体は、リガンド依存的様式および非依存的様式の両方でＮＦκＢ媒介転写を抑制することができることが示された（Ｑｕａｅｄａｃｋｅｒｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２：１１５６〜１１６６（２００１）、Ｂｈａｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６７：２３３〜２４０（１９９８）、Ｐｅ���ｚｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２８６：１１５３〜７（２００１））。
【０００５】
エストロゲン受容体はまた、リン酸化により活性化することができる。このリン酸化は、ＥＧＦのような成長因子により媒介され、リガンドの不在下で遺伝子転写の変化を引き起こす（ＭｏｇｇｓおよびＯｒｐｈａｎｉｄｅｓ、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２：７７５〜７８１（２００１）、Ｈａｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７６：３６８６９〜３６８７２（２００１））。
【０００６】
エストロゲンが細胞に影響を与えることができる特徴付けが不十分な手段は、いわゆる膜受容体を介している。このような受容体の存在は論争中であるが、エストロゲンが極めて迅速に細胞から非ゲノム応答を惹起することができることが実証されている。これらの影響の伝達に関与する分子実体は完全には単離されていないが、それが少なくともエストロゲン受容体の核形態に関連することを示唆する証拠がある（Ｌｅｖｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１８６０〜１８６７（２００１）、Ｌｅｖｉｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １０：３７４〜３７７（１９９９））。
【０００７】
２種類のエストロゲン受容体が今日までに発見されている。第１のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローン化され、現在ＥＲαと称されている（Ｇｒｅｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：１３４〜９（１９８６））。エストロゲン受容体の第２の形態は、比較的最近見出されており、ＥＲβと称されている（Ｋｕｉｐｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９３：５９２５〜５９３０（１９９６））。ＥＲβに関する初期の研究は、種々のリガンドに対するその親和性を定義することに焦点が当てられ、実際に、ＥＲαといくらかの差異が見られた。ＥＲβの組織分布は、齧歯類においてよく位置付けられており、これはＥＲαとは一致しない。マウスおよびラット子宮などの組織は優先的にＥＲαを発現するのに対して、マウスおよびラット肺は、優先的にＥＲβを発現する（Ｃｏｕｓｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：４６１３〜４６２１（１９９７）、Ｋｕｉｐｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：８６３〜８７０（１９９７））。同じ臓器内でさえも、ＥＲαおよびＥＲβの分布は、区分することができる。例えば、マウスの卵巣において、ＥＲβは顆粒細胞において高度に発現し、ＥＲαは卵胞膜細胞および間質細胞に限定される（ＳａｒおよびＷｅｌｓｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：９６３〜９７１（１９９９）、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０：２５８１〜２５９１（１９９９））。しかしながら、受容体が共発現する例が存在し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、ＥＲαおよびＥＲβはヘテロ二量体を形成できることが証明されている（Ｃｏｗｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７２：１９８５８〜１９８６２（１９９７））。
【０００８】
多くの化合物が１７β−エストラジオールの活性を模倣するか、または遮断することが記載されている。最も強力な内在性エストロゲンである１７β−エストラジオールとほぼ同様の生物学的活性を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と称される。１７β−エストラジオールと組み合わせて与える場合、その効果を遮断するものを「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称する。実際には、エストロゲン受容体アゴニストとエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間には連続性が存在し、実際に、いくつかの化合物はいくつかの組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、その他の組織ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして作用する。混合活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）と呼ばれており、治療的に有用な薬剤（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）である（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ７：Ｓ１０〜Ｓ１５（２０００）、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ６：２１２〜２２４（２０００））。同じ化合物が、細胞特異的効果を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体の立体構造の違いおよび／または共調節タンパク質の環境の違いが指摘されている。
【０００９】
エストロゲン受容体は、リガンドに結合したとき異なる立体構造をとることがしばらくの間知られていた。しかし、これらの変化の影響および繊細さは、最近解明されたばかりである。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、種々のリガンドとの共結晶により解明され、受容体と共調節タンパク質の相互作用に必要なタンパク質配列の立体障害となるエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのヘリックス１２の再配置が明確に示されている（Ｐｉｋｅら、Ｅｍｂｏ  １８：４６０８〜４６１８（１９９９）、Ｓｈｉａｕら、Ｃｅｌｌ  ９５：９２７〜９３７（１９９８））。さらに、ファージディスプレイの技術が、異なるリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドを同定するのに用いられてきた（Ｐａｉｇｅら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９６：３９９９〜４００４（１９９９））。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニストである１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したＥＲα間を区別するペプチドが同定された。異なるペプチドが、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェン間を区別することが示された。これらのデータは、各リガンドが、別個の生物学的活性を有すると思われる独自の予測不可能な立体構造で受容体に配置する可能性があることを示している。
【００１０】
エストロゲンは、いくつかの前臨床モデルにおいて抗炎症特性を有することが示された（Ｖｅｇｅｔｏ  Ｅら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２００３；１００（１６）：９６１４〜９６１９；Ｈａｒｎｉｓｈ  ＤＣら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ＆  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００４；２８６（１）：Ｇ１１８〜Ｇ１２５）。エストロゲンは、炎症カスケードの中心の転写因子であり（Ｔｚａｇａｒａｋｉｓ−Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２；２７７（４７）：４４７７２〜４４７７７、Ｅｖａｎｓ  ＭＪら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１、８９（９）、８２３〜８３０）、粘膜炎において役割を果たす可能性があるＮＦκＢ活性を阻害することができる。
【００１１】
ＥＲβの組織分布に関する初期の研究では、ＥＲβは良好な薬剤標的であり、臨床的利用について最初は非常に楽観視されていた（Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９９８；９（１０）：３８７〜３９５）。ＥＲαおよびＥＲβのエストロゲン生理学に対する相対的な関与については、ＥＲαおよびＥＲβ選択的アゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏプロファイリングによって近年理解が深まってきた（Ｈａｒｒｉｓ  ＨＡら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２；１４３（１１）：４１７２〜４１７７；Ｈａｒｒｉｓ  ＨＡら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３；１４４（１０）：４２４１〜９）。これらの研究は、ＥＲαが子宮、骨格および血管運動不安定性に対するエストロゲンの効果を媒介することを明確に示している。しかしながら、ＥＲβ選択的アゴニストは、炎症のいくつかの前臨床モデルにおいて活性を有し、結腸上皮に対して著しい陽性の効果を有する。さらに、ＥＲβは経口粘膜において優位の受容体型であることが最近示された（Ｖａｌｉｍａａ  Ｈら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４；１８０（１）：５５〜６２）。肺がＥＲβを優位に発現するだけでなく、ＥＲβはヒト肺において男女とも同レベルで発現する（Ｆａｓｃｏ  ＭＪら、「ｇｅｎｄｅｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ｂｅｔａ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｕｍａｎ  ｎｏｎｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｌｕｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ」Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００２、１８８：１２５〜４０。
【００１２】
前述のように、エストロゲンは一連の生物学的プロセスに影響を及ぼす。性差について述べる場合（例えば、疾患の発症率、攻撃に対する応答性など）、場合によっては説明が男性と女性の間のエストロゲンレベルの違いに関与することがあり得る。ＥＲβなどのエストロゲン受容体の特定のサブタイプが男性および女性の両方において同一組織または臓器で類似のレベルで発現する場合、場合によってはこのようなエストロゲン受容体の特定のサブタイプを調節すると、男性および女性の両方で同様の効果を有するであろう。
【００１３】
ＥＲβ選択的リガンドは、ＥＲαと比較してＥＲβに優先的に結合する化合物として当業者には知られている。２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）を含むある例示的なＥＲβ選択的リガンドの調製は、いずれも本明細書に全体を参考として組み込んだ米国特許第６７９４４０３号およびＷＯ０３／０５００９５に記載されている。さらに、ＥＲβ選択的リガンド（例えば、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリル）は、いずれも本明細書に全体を参考として組み込んだ米国特許第６７９４４０３号、米国特許第６９１４０７４号および２００４年１２月１７日出願の米国特許出願第６０／６３７１４４号に記載された化合物を含む。さらに、ＥＲβ選択的リガンドを含有するいくつかの医薬組成物は、本明細書に全体を参考として組み込んだ２００６年２月１４日出願の米国特許出願第６０／７７３０２８号に記載されている。
【００１４】
エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）は、男性および女性の両方の肺において類似のレベルで発現する。ＥＲ−βはそのリガンドに結合すると、炎症誘発状態にある宿主を防御し得るいくつかの細胞質性の転写効果を媒介する（Ｃｒｉｓｔｏｆａｒｏ，Ｐ．Ａ．ら、「ＷＡＹ−２０２１９６、ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｅｔａ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ」Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００６  Ｖｏｌ．３４、Ｎｏ．２１８８〜９３頁；Ｈｓｉｅｈ，Ｙ．−Ｃ．「ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ＩＶ  ｂｙ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−β  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｒａｕｍａ−ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、４１（２００６）、５１１〜５２１）。炎症誘発状態のいくつかの例には、急性肺損傷、例えば、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷が含まれる。
【００１５】
肺炎球菌（S. pneumoniae）による気道感染後の全身感染および肺炎球菌性敗血症は、依然として合衆国における罹患率および死亡率の主要な原因である。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、数十年もの効果的な抗菌剤治療および肺炎球菌ワクチン接種にもかかわらず、依然として合衆国における重篤な市中感染性肺炎の最も一般的な原因である。死亡率は、１５〜２５パーセントの範囲のままである（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００６；３５４：２５６４〜２５７５）。はっきりした持続性の局所的および全身的炎症反応が、血栓形成促進現象、血栓溶解活性の減少、組織損傷および臓器機能喪失を併発した細菌性肺炎に存在する。肺炎球菌性敗血症の処置を補うためにアジュバント計画が何年も追究されてきた。
【００１６】
敗血症の病変形成には、サイトカインなどの炎症誘発性媒介物の放出、好中球、単球および毛細血管内皮細胞の活性化、神経内分泌反射の関与、ならびに補体、血液凝固および繊維素溶解系の活性化をもたらす細胞活性化の複雑なプロセスが関与する（「Ｔｈｅ  Ｌａｓｔ  １００  Ｙｅａｒｓ  ｏｆ  Ｓｅｐｓｉｓ」Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ−Ｌら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７３巻、２５６〜２６３頁、２００６）。
【００１７】
敗血症に関連した急性肺損傷（ＡＬＩ）における肺および血管の損傷は、主に活性化した白血球（Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｋ、Ｏｋａｊｉｍａ  Ｋ、Ｕｃｈｉｂａ  Ｍら、「Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｊｕｒｙ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」；Ｂｌｏｏｄ；１９９６；８７：６４２〜６４７）ならびに気道および肺微小血管系におけるフィブリン形成（Ｇｕｎｔｈｅｒ  Ａ、Ｍｏｓａｖｉ  Ｐ、Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓら；「Ａｌｖｅｏｌａｒ  ｆｉｂｒｉｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」；Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０００、１６１、４５４〜４６２）によって媒介される（Ｍａｙｂａｕｅｒ，Ｍ．Ｏ．ら「ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｖｉｎｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｓｍｏｋｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｐｓｉｓ」Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００６、３４巻、Ｎｏ．９、２４３２〜３８頁）。
【００１８】
重度の煙の吸入は通常、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こし、これは重複感染を合併することが多く、さらに急性肺傷害の重症度を悪化させる。緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）肺炎は、煙の吸入後にしばしば認められ、肺炎はこれらの患者における敗血症のよくある原因である（Ｍａｙｂａｕｅｒ，Ｍ．Ｏ．ら、「ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｖｉｎｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｓｍｏｋｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｐｓｉｓ」；Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００６、３４巻、９号、２４３２〜３８頁）。
【００１９】
未熟児は、分娩時から呼吸に関して不利な立場にある。サーファクタント産生障害を伴った肺未熟が広範な無気肺および換気血流不均等を引き起こす。呼吸作用におけるこの増加に対応する能力は、未熟な中枢神経および柔軟性の高い胸壁によって損なわれる可能性がある。酸素補給および補助換気のレベルの上昇が適切な酸素負荷の維持に必要である。これは、増大する炎症変化に対する血小板、好中球および肺胞マクロファージ活性化による宿主の応答のきっかけとなる。炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ、１Ｌ−１、１Ｌ６）、エイコサノイド、ケモカイン（１Ｌ８、マクロファージ炎症性タンパク質）が、酸素フリーラジカル、エラスターゼおよびフィブロネクチンに加えて放出される。細胞内抗酸化系の未熟およびエラスターゼ−α１−プロテイナーゼ阻害剤系の不均衡は、さらに肺損傷を引き起こす。その後、フィードバックループによる炎症カスケードの抑制および抗炎症媒介物のレベル変化を伴った修復プロセスが続く（Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．Ｄ．「ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｂｉｒｔｈ」Ｊ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｃｈｉｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ（１９９９）３５、５１６〜５２１）。早産の主な長期呼吸器合併症は、元々Ｎｏｒｔｈｗａｙらによって記載された気管支肺異形成症（ＢＰＤ）である（Ｎｏｒｔｈｗａｙ  ＷＨ  Ｊｒら、「ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｈｙａｌｉｎｅ−ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ」Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９６７；２７６：３５７〜６８）。慢性肺疾患（ＣＬＤ）という用語は、Ｔｏｏｌｅｙによって導入され、今日では修正年齢３６週で酸素補給の必要性を意味するようになった（Ｔｏｏｌｅｙ，Ｗ．Ｈ．、「ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ」Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９７９、９５：８５１〜８；およびＳｈｅｎｎａｎ  Ａ．Ｔ．ら、「ａｂｎｏｒｍａｌ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｉｎｆａｎｔｓ：Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｏｘｙｇｅｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｐｅｒｉｏｄ」Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９８８、８２：５２７〜３２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
急性肺損傷などの医学的症状を治療するための新規および改善された方法が常に求められているので、本発明はこのような目的およびその他の重要な目的を達成する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の治療を必要とする対象における急性肺損傷の治療方法であって、対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷または敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷またはサーファクタントの欠乏した未熟児において生じる人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の治療を必要とする対象における急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の治療方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺出血、肺硝子膜形成および肺病変から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺浮腫および肺炎症から選択される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における急性肺損傷または急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、前記対象が急性肺損傷の危険性が疑われる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の危険性が疑われる対象における急性肺損傷の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の危険性が疑われる対象における急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象における急性肺損傷または急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法は、急性肺損傷の危険性が疑われる対象を同定することを含む。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象の同定は対象を診断することを含む。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、敗血症の危険性が疑われる対象、重度の敗血症の危険性が疑われる対象、敗血症ショックの危険性が疑われる対象、サーファクタントの欠乏した未熟児、有害な煙霧の吸入の危険性が疑われる対象、熱傷の危険性が疑われる対象、大量輸血の危険性が疑われる対象、急性膵炎の危険性が疑われる対象および薬物の過剰投与の危険性が疑われる対象から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺出血、肺硝子膜形成、肺浸潤、肺浮腫、肺炎症、血管周囲の体液流動の増加、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫、肺胞崩壊および呼吸数増加から選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物は静脈内投与される。
【００２６】
前記実施形態のそれぞれのいくつかでは、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。前記方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の治療を必要とする対象における急性肺損傷の治療方法であって、対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。「急性肺損傷」とは、左心房高血圧に起因しない両側性の肺浸潤を伴う急性低酸素呼吸不全からなる重篤な疾患症候群のことである（例えば、Ｒｕｂｅｎｆｅｌｄ  ＧＤら、「ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ」Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５、３５３：１６８５〜９３参照）。「急性肺損傷」はまた、通常手術または生命の危険の伴う外傷などの全身的な侵襲の後に起こる、公知の肺疾患（例えば、肺気腫、気管支炎または慢性閉塞性肺疾患）が存在しない生命に関わる進行性肺動脈弁閉鎖不全または低酸素呼吸不全症候群のことである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は肺疾患以外の疾患または障害によって引き起こされる。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は重篤なＣＮＳ（中枢神経系）外傷に続発する神経因性肺損傷などの肺以外の原因によって引き起こされる／誘発される肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は肺以外の疾患によって誘発される急性肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は外傷、敗血症、および急性膵炎、薬物の過剰投与などのその他の障害による間接的な肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は有害な煙霧の吸入、熱傷または大量輸血によって誘発される急性肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷とは、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷または敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷は、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷またはサーファクタントの欠乏した未熟児において生じる人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の少なくとも１種の治療を必要とする対象における急性肺損傷の少なくとも１種の治療方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺出血、肺硝子膜形成および肺病変から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺浮腫および肺炎症から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫および肺胞崩壊から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、頻発性間質浮腫および肺胞崩壊から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における急性肺損傷または急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法であって、前記対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、前記対象が急性肺損傷の危険性が疑われる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の危険性が疑われる対象における急性肺損傷の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、敗血症の危険性が疑われる対象、重度の敗血症の危険性が疑われる対象、敗血症ショックの危険性が疑われる対象、サーファクタントの欠乏した未熟児、有害な煙霧の吸入の危険性が疑われる対象、熱傷の危険性が疑われる対象、大量輸血の危険性が疑われる対象、急性膵炎の危険性が疑われる対象および薬物の過剰投与の危険性が疑われる対象から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、敗血症の危険性が疑われる対象、重度の敗血症の危険性が疑われる対象、敗血症ショックの危険性が疑われる対象およびサーファクタントの欠乏した未熟児から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、既に敗血症、重度の敗血症または敗血症ショックと診断された対象から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、酸素補給、補助換気または酸素補給および補助換気を受けている未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、サーファクタントの欠乏した未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、酸素補給、補助換気または酸素補給および補助換気を受けている、サーファクタントの欠乏した未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、有害な煙霧の吸入、熱傷、大量輸血、急性膵炎または薬物の過剰投与の危険性が疑われる対象から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、火災の煙などの有害な煙霧の吸入の危険性が疑われる対象から選択される。いくつかの実施形態では、本発明は、急性肺損傷の危険性が疑われる対象における急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺出血、肺硝子膜形成、肺浸潤、肺浮腫、肺炎症、血管周囲の体液流動の増加、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫、肺胞崩壊および呼吸数増加から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物は静脈内注射によって投与される。
【００３２】
前記実施形態のそれぞれのいくつかでは、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。前記実施形態それぞれのいくつかでは、ＥＲβ選択的リガンドは、ＥＲβアゴニスト（すなわち、ＥＲβ選択的アゴニスト）である。前記方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００３３】
前記方法のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドのＥＲβに対する結合親和性は、ＥＲαに対するその結合親和性の少なくとも約２０倍である。他の実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドのＥＲβに対する結合親和性は、ＥＲαに対するその結合親和性の少なくとも約５０倍である。
【００３４】
前記方法のいくつかの他の実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、子宮刺激活性を測定する標準的な薬理学的試験方法、例えば、本明細書で記載したような子宮刺激試験方法において、１７β−エストラジオールの最大有効用量で認められるものの約２５％未満の湿潤子宮重量の増加を引き起こす。
【００３５】
前記方法の他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、乳腺刺激活性を測定する標準的な薬理学的試験方法、例えば、本明細書で記載したような乳腺終末芽（Mammary End Bud）試験方法において、１７β−エストラジオールの最大有効用量で認められるものの約２５％未満であるデフェンシンβ１ｍＲＮＡの増加を引き起こす。
【００３６】
前記方法の他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、子宮刺激活性を測定する標準的な薬理学的試験方法において、１７β−エストラジオールの最大有効用量で認められるものの約１０％未満である湿潤子宮重量の増加を引き起こす。他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、乳腺刺激活性を測定する標準的な薬理学的試験方法において、１７β−エストラジオールの最大有効用量で認められるものの約１０％未満であるデフェンシンβ１ｍＲＮＡの増加を引き起こす。いくつかの実施形態では、デフェンシンβ１ｍＲＮＡは配列番号１、配列番号２または配列番号３の１個又は複数を使用して検出する。
【００３７】
前記方法の他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、子宮刺激活性の欠如した対照と比較して湿潤子宮重量は有意に増加しておらず（ｐ＞０．０５）、乳腺刺激活性の欠如した対照と比較してデフェンシンβ１ｍＲＮＡも有意に増加していない（ｐ＞０．０５）。
【００３８】
前記方法のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式Ｉを有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化１】
2010516819.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキル、炭素原子３個〜８個のシクロアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシ、炭素原子１個〜６個のチオアルキル、炭素原子１個〜６個のスルホキソアルキル、炭素原子１個〜６個のスルホノアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、それぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子２個〜７個のアルキニルまたは炭素原子２個〜７個のアルケニルであり、アルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子２個〜７個のアルケニルまたは炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキル、または炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、アルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキルまたは炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、アルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリールであり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である。］
【００３９】
前記方法のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2010516819.tif 000003
［式中、Ｒ１は炭素原子２個〜７個のアルケニルであり、アルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキル、または炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ３、Ｒ３ａはそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜４個のアルコキシ、炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルキルまたは炭素原子１個〜６個のトリフルオロアルコキシであり、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており、
Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリールであり、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ７であり、
Ｒ７は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子６個〜１０個のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である。］
【００４０】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であるいくつかの他の実施形態では、ＸはＯである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ１は炭素原子２個〜３個のアルケニルであり、場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は炭素原子２個のアルケニル（すなわち、ビニル）であり、場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｒ１は場合によって−ＣＮまたはハロゲンで置換されたビニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はビニルである。
【００４２】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であるいくつかの実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ１は炭素原子２個〜３個のアルケニルであり、場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は炭素原子２個のアルケニル（すなわち、ビニル）であり、場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されている。さらに他の実施形態では、Ｒ１は場合によって−ＣＮまたはハロゲンで置換されているビニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はビニルである。
【００４３】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であるいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して水素、炭素原子１個〜６個のアルキルまたはハロゲンである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ水素である。さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立して水素、炭素原子１個〜６個のアルキルまたはハロゲンである。さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ水素である。
【００４４】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩であるいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ水素である。他の実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。さらに他の実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ３およびＲ３ａはそれぞれ水素である。前述の方法のいくつかの好ましい実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは下式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩（化合物２またはその薬学的に許容される塩）である。
【化３】
2010516819.tif 000004
【００４５】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１、化合物２）を含む式ＩおよびＩＩの化合物の調製は、それぞれ本明細書に全体を参考として組み込んだ米国特許出願公開第２００３／０１９９５６２号（２００２年１２月４日に出願された米国特許出願第１０／３０９，６９９号）米国特許第６，７９４，４０３号および２００２年１２月２日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００２／０３８５１３に記載されている。
【００４６】
前記の方法のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式ＩＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化４】
2010516819.tif 000005
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０の少なくとも１個はヒドロキシルである。］
【００４７】
このようないくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式ＩＶを有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化５】
2010516819.tif 000006
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７個〜１２個のフェニルアルキル、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１個は水素ではない。］
【００４８】
このようないくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式Ｖを有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化６】
2010516819.tif 000007
［式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニルおよび炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、炭素原子７個〜１２個のフェニルアルキル、フェニルまたはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ９のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１個は水素ではない。］
【００４９】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素およびハロゲンから選択される。いくつかの他の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ水素である。
【００５０】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１５およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチルであり、Ｒ１５またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分はそれぞれ場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよい。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯまたはトリフルオロメチルであり、アルキルまたはアルケニル部分はそれぞれ場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよい。さらに他の実施形態では、Ｒ１５は−ＣＮである。
【００５１】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯまたはトリフルオロメチルであり、アルキルまたはアルケニル部分はそれぞれ場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよい。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１９は水素、−ＣＮまたはハロゲンである。さらに他の実施形態では、Ｒ１５は−ＣＮであり、Ｒ１９は水素またはハロゲンである。
【００５２】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキルまたはハロゲンである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。
【００５３】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｖを有するいくつかの実施形態では、それぞれが独立してＯ、ＮまたはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５または６員環はフラン、チオフェンまたはピリジンであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは炭素原子２個〜７個のアルキニルである。このようないくつかの実施形態では、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素である。前記の方法の他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、下式を有する化合物３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリル（化合物１）またはその薬学的に許容される塩である。
【化７】
2010516819.tif 000008
【００５４】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の調製は、それぞれ本明細書に全体を参考として組み込んだ米国特許出願公開第２００３／０１８１５１９号、米国特許第６，９１４，０７４号および２００２年１２月２日出願のＰＣＴ  ＵＳ０２／３９８８３に記載されている。
【００５５】
前記方法のいくつか他の実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式ＶＩＩを有するか、またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキシドである。
【化８】
2010516819.tif 000009
［式中、ＡおよびＡ’はそれぞれ独立してＯＨまたはＯＰであり、
Ｐはアルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、
Ｒ４、Ｒ５またはＲ６のアルキニル部分は場合によってハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは場合によって置換されたフェニルによって置換されていてよく、
Ｒ５またはＲ６のフェニル部分は場合によって、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ１〜Ｃ６アルキルチオで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
ただし、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるならば、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ただし、Ｒ４およびＲ６の少なくとも１個はＨ以外である。］
【００５６】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’の少なくとも１個はＯＨである。他のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨである。
【００５７】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個はハロゲンである。
【００５８】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯまたはアシルである。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニルまたは−ＣＮである。さらに他の実施形態では、Ｒ４はハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキニルまたは−ＣＮである。
【００５９】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮである。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００６０】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたは場合によって置換されたフェニルである。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＮまたは場合によって置換されたフェニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ６はハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキニルまたは−ＣＮである。
【００６１】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキニルまたは−ＣＮである。
【００６２】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはハロゲンである。
【００６３】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨであり、Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮである。
【００６４】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨであり、Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯまたはアシルであり、Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたは場合によって置換されたフェニルであり、Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮである。
【００６５】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨであり、Ｒ４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニルまたは−ＣＮであり、Ｒ６はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、−ＣＮ、または場合によって置換されたフェニルである。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、ハロゲンまたはＣＮである。
【００６６】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個はハロゲンである。
【００６７】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＶＩＩを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’はそれぞれＯＨであり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキニルまたは−ＣＮである。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００６８】
前記の方法のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは式Ｘを有するか、またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
【化９】
2010516819.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜６個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、炭素原子１個〜６個のアルコキシまたはハロゲンから選択され、Ｒ１またはＲ２のアルキルまたはアルケニル部分は場合によってヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、ただし、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１個はヒドロキシルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、−ＣＨＯ、フェニル、またはそれぞれが独立してＯ、ＮもしくはＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を有する複素環式５員もしくは６員環であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７のアルキルまたはアルケニル部分は場合によって、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２またはフェニルで置換されていてよく、Ｒ４またはＲ５のフェニル部分は場合によって炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルまたはベンゾイルで一置換、二置換もしくは三置換されていてよい。］
【００６９】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。
【００７０】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
【００７１】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
【００７２】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２のそれぞれは独立して水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される。さらにいくつかの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。
【００７３】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、ハロゲン、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、炭素原子２個〜７個のアルケニルまたは−ＣＮ、フリルまたはチエニルである。
【００７４】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素以外である。他のいくつかの実施形態では、Ｒ４は炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮまたは炭素原子２個〜７個のアルケニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＮまたは炭素原子２個〜７個のアルケニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＮである。
【００７５】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。
【００７６】
ＥＲβ選択的リガンドが式Ｘを有する前記の方法のいくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ハロゲン、炭素原子２個〜７個のアルケニル、−ＣＮ、フリルまたはチエニルである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ４は水素以外である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルであり、Ｒ４は−ＣＮまたは炭素原子２個〜７個のアルケニルである。
【００７７】
前記方法の他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは下式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【化１０】
2010516819.tif 000011
【００７８】
式ＶＩＩを有するＥＲβ選択的リガンドの調製は、米国特許出願第１０／８４６，２１６号、２００５年１月１３日公開の米国特許出願公開第２００５／０００９７８４号およびＷＯ０４／１０３９７３に記載されている。式Ｘを有するＥＲβ選択的リガンドの調製は、２００３年９月１８日公開の米国特許出願公開第２００３／０１７６４９１号（２００２年１２月１１日出願の米国特許出願第１０／３１７１６３号）、米国特許第６，７２３，７４７号および２００２年１２月１２日出願のＰＣＴ  ＵＳ０２／３９８０２号に開示されている。前記特許および出願はそれぞれ本明細書に全体を参考として組み込む。
【００７９】
本発明はまた、治療有効量のＥＲβ選択的リガンドおよび本明細書で記載した急性肺損傷のための伝統的な媒介物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、局所的に適用される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００８０】
治療方法
急性肺損傷の治療または予防方法
本発明は、急性肺損傷の治療を必要とする対象における急性肺損傷の治療方法であって、対象にＥＲβ選択的リガンドまたはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。この方法は、対象に１種または複数、好ましくは１種のＥＲβ選択的リガンドを供給することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、静脈注射によって投与される。他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００８１】
本明細書で使用したように、「治療」、「治療すること」、「治療する」などの用語は、所望する薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味する。効果とは、疾患および／または疾患に起因する有害作用の部分的な、または完全な安定化または治癒に関して治療効果があることであり得る。本明細書で使用した「治療」または「治療すること」は、対象、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、（ａ）疾患を阻害すること、例えば、疾患、症状または障害の病変または総体的症状を経験しているか、または表している個体における疾患（その１種または複数の徴候を含む）、症状または障害を阻害すること（すなわち、病変および／または総体的症状のさらなる進行を停止するか、または疾患の徴候を軽減すること、すなわち疾患または徴候の後退を引き起こすこと）、および（ｂ）疾患を改善すること、例えば、疾患、症状または障害の病変または総体的症状を経験しているか、または表している個体における疾患（その１種または複数の徴候を含む）、症状または障害を改善すること（すなわち、病変および／または総体的症状を逆行させること）を含む。
【００８２】
本明細書で使用したように、「予防すること」、「予防」、「予防する」などの用語は、疾患またはその徴候を完全に、または部分的に予防することに関して予防的であり得る所望する薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味する。本明細書で使用したように「疾患を予防すること」または「疾患の予防」とは、疾患、症状または障害に罹りやすい傾向があり得るが、まだ疾患の病変または総体的症状を経験していない、または表していない個体における疾患（その１種または複数の徴候を含む）、症状または障害を予防することを包含する。いくつかの実施形態では、「疾患を予防すること」はさらに、疾患、症状または障害に罹りやすい傾向があり得るが、まだ疾患の病変または総体的症状を経験していない、または表していない個体を確認するステップを含む。いくつかの実施形態では、疾患、症状または障害に罹りやすい傾向があり得るが、まだ疾患の病変または総体的症状を経験していない、または表していない個体の確認は、個体を診断することを含む。
【００８３】
「個体」、「対象」、「宿主」および「患者」という用語は同義に使用され、診断、治療または療法を所望する任意の対象、特にヒトを意味する。その他の対象には、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマなどが含まれる。いくつかの好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００８４】
本明細書で使用したように、「急性肺損傷」とは、左心房高血圧に起因しない両側性の肺浸潤を伴う急性低酸素呼吸不全からなる重篤な疾患症候群のことである。「急性肺損傷」はまた、通常手術または生命の危険の伴う外傷などの全身的な侵襲の後に起こる、公知の肺疾患（例えば、肺気腫、気管支炎または慢性閉塞性肺疾患）が存在しない生命に関わる進行性肺動脈弁閉鎖不全または低酸素呼吸不全症候群のことである。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は肺疾患以外の疾患または障害によって誘発される。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は重篤なＣＮＳ外傷に続発する神経因性肺損傷などの肺以外の原因によって引き起こされた／誘発される肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は肺以外の疾患によって誘発される急性肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は外傷、敗血症、および急性膵炎、薬物の過剰投与などのその他の障害による間接的な肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は有害な煙霧の吸入、熱傷または大量輸血によって誘発される急性肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷とは、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって誘発される／引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって誘発される／引き起こされる急性肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷は未熟児における人工呼吸による酸素毒性または気圧性外傷によって誘発される急性肺損傷である。本発明の方法のいくつかの実施形態では、急性肺損傷はサーファクタントの欠乏した未熟児において生じる人工呼吸による酸素毒性または気圧性外傷によって誘発される急性肺損傷である。
【００８５】
本明細書で使用したように、「菌血症」という用語は、血中における生きた細菌の循環の存在を意味する。発熱、悪寒、頻脈および頻呼吸が菌血症の一般的な急性症状である。菌血症の症例は主に既に入院している患者に見られ、その多くは血流が侵襲されやすくなる基礎疾患を有しているか、または処置を受けている。
【００８６】
本明細書で使用したように、「気圧性外傷」という用語は、圧力変化後の損傷を意味し、肺への損傷を含む。
【００８７】
本明細書で使用したように、「投与すること」または「供給すること」という用語は、ＥＲβ選択的リガンドの直接投与か、または体内でＥＲβ選択的リガンドの有効量を形成するＥＲβ選択的リガンドのプロドラッグ、誘導体または類似体の投与のいずれかを意味する。この用語には、全身的な（例えば、静脈内注射などの注射によって、錠剤、丸剤、カプセル、または薬剤の全身投与に有用な、例えば、本明細書で以下に説明したようなその他の剤形によって経口的に）、および局所的な（例えば、局所的経口投与のための洗口剤の溶液を含むクリーム、溶液など）投与経路が含まれる。
【００８８】
本明細書で使用したように、「それを必要とする」などの用語は、疾患、例えば、急性肺損傷、好ましくは敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷の治療を必要とすることが決定された対象のことである。このような決定は、医学的診断の結果であってよい。さらに、本発明の方法を「必要とする」対象には、既に急性肺損傷、敗血症、重度の敗血症または敗血症ショックと診断されたことが知られているか、または疑いがある対象が含まれる。
【００８９】
ＥＲβ選択的リガンドは、ＥＲαと比較してＥＲβに優先的に結合する化合物として当業者には知られている。２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）などの式ＩおよびＩＩの調製を含むある例示的なＥＲβ選択的リガンドの調製は、いずれも本明細書に全体を参考として組み込んだ米国特許第６，７９４，４０３号およびＷＯ０３／０５００９５に記載されている。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドには、いずれも本明細書に全体を参考として組み込んだ米国特許第６，７９４，４０３号、ＷＯ０３／０５００９５、２００２年１２月１１日に出願され、２００３年９月２５日にＵＳ２００３０１８１５１９として公開された米国特許出願第１０／３１６，６４０号；２００４年１２月１７日に出願された米国特許出願第６０／６３７，１４４号およびＰＣＴ出願ＵＳ２００５／０４５３７５に記載された化合物が含まれる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、下式を有する２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールである。
【化１１】
2010516819.tif 000012
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、下式を有する３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルである。
【化１２】
2010516819.tif 000013
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、下式を有する２，８−ジヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１２−カルボニトリルである。
【化１３】
2010516819.tif 000014
【００９３】
本明細書で使用したように、「ＥＲβ選択的リガンド」という用語は、ＥＲαと比較してＥＲβに優先的に結合する（すなわち、ＥＲβおよびＥＲαに対する結合親和性を測定する標準的な薬理学的試験方法において、（ＩＣ５０によって測定した）ＥＲβに対するリガンドの結合親和性がＥＲαに対する結合親和性よりも大きい）化合物を意味する。いくつかの好ましい実施形態では、ＥＲβおよびＥＲαに対する結合親和性を測定する標準的な薬理学的試験方法において、ＥＲβに対するリガンドの結合親和性は（ＩＣ５０によって測定されるが、１７β−エストラジオールのＩＣ５０はＥＲαとＥＲβとの間で差が３倍を上回らない）ＥＲαに対する結合親和性より少なくとも約１０倍大きい。ＥＲβ選択的リガンドは、ＥＲβに対する結合親和性がＥＲαに対する結合親和性よりも少なくとも約２０倍大きいことが好ましい。ＥＲβ選択的リガンドは、ＥＲβに対する結合親和性がＥＲαに対する結合親和性よりも少なくとも約５０倍大きいことがより好ましい。ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性および非乳腺刺激性であることがさらに好ましい。いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用したＥＲβ選択的リガンドは、ＥＲβ選択的アゴニストである。さらに、ＥＲβ選択的リガンドのＥＲβ受容体に対する結合親和性は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満または約２ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で記載したＥＲβ選択的リガンドのＥＲβ受容体に対する結合親和性は、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満または約２ｎＭ未満である。
【００９４】
本発明に従って使用したように、「非子宮刺激性」という用語は、標準的な薬理学的試験方法において、同じ方法で陽性対照の最大有効用量について観察された子宮重量増加の約５０％未満の子宮湿重量の増加を生じることを意味する。いくつかの好ましい実施形態では、子宮刺激活性を測定する標準的な薬理学的試験方法は、Ｈａｒｒｉｓ  ＨＡら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２；１４３（１１）：４１７２〜４１７７において公表された薬理学的試験方法であり、これは以後「子宮刺激試験方法」と称する。いくつかの実施形態では、陽性対照は、１７β−エストラジオール、１７α−エチニル−１７β−エストラジオールまたはジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）である。子宮湿重量の増加は、陽性対照について観察されたものの約２５％未満であることが好ましく、子宮湿重量の増加は、陽性対照について観察されたものの約１０％未満であることがより好ましい。非子宮刺激性ＥＲβ選択的リガンドは、子宮刺激活性を有さない対照（例えば媒体）と比較して、最小有意差試験を用いた分散分析によって決定した場合、子宮湿重量を有意には増加させない（ｐ＞０．０５）ことが最も好ましい。陽性対照の最大有効用量は、限定はしないが、特定のアッセイ方法、陽性対照の本質（identity）、媒体の量および本質などを含むいくつかの要因に応じて変化するだろう。いくつかの実施形態では、陽性対照は、１７β−エストラジオールであり、最大有効用量は、０．１μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇとの間、好ましくは１．０μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇとの間、より好ましくは３μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇとの間、より好ましくは１０μｇ／ｋｇと２０μｇ／ｋｇとの間である。いくつかの実施形態では、陽性対照は、１７α−エチニル−１７β−エストラジオールであり、最大有効用量は、０．１μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇとの間、好ましくは１．０μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇとの間、より好ましくは３μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇとの間、より好ましくは１０μｇ／ｋｇと２０μｇ／ｋｇとの間である。いくつかの実施形態では、陽性対照は、ＤＥＳであり、最大有効用量は、０．１μｇ／ｋｇと１００μｇ／ｋｇとの間、好ましくは１．０μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇとの間、より好ましくは３μｇ／ｋｇと３０μｇ／ｋｇとの間、より好ましくは１０μｇ／ｋｇと２０μｇ／ｋｇとの間である。
【００９５】
本明細書で使用したように、「非乳腺刺激性」という用語は、乳腺発達を刺激しない化合物を意味する。いくつかの実施形態では、「非乳腺刺激性」とは、標準的な薬理学的試験方法において、同じ方法で１７β−エストラジオール（プロゲステロンと組み合わせて与えられた）の最大有効用量について観察されたデフェンシンβ１  ｍＲＮＡ増加の約５０％未満のデフェンシンβ１  ｍＲＮＡの増加を生じることを意味する。いくつかの実施形態では、乳腺刺激活性を測定する標準的薬理学的試験方法は、乳腺終末芽（Mammary End Bud）試験方法である。いくつかの実施形態では、デフェンシンβ１  ｍＲＮＡの増加は、陽性対照について観察されたものの約２５％未満であることが好ましく、デフェンシンβ１  ｍＲＮＡの増加は、陽性対照について観察されたものの約１０％未満であることがより好ましい。非乳腺刺激性ＥＲβ選択的リガンドは、乳腺刺激活性を有さない対照（例えば媒体）と比較して、デフェンシンβ１ｍＲＮＡを有意には増加させない（ｐ＞０．０５）ことが最も好ましい。いくつかの実施形態では、「非乳腺刺激性」化合物は、限定はしないが、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、インサイツ(in situ)ハイブリダイゼーション、免疫組織化学（ＩＨＣ）、およびウエスタンブロットを含むデフェンシンβ１レベルを測定するためのアッセイを用いて同定することができる。いくつかの実施形態では、「非乳腺刺激性」である化合物は、組織学を用いて、例えば乳腺発達の物理的マーカーの不在を確認することによって決定することができる。いくつかの実施形態では、指標には、限定はしないが乳管伸長および小葉腺胞終末芽（lobulo-alveolar endbud）の出現が含まれる。
【００９６】
本発明はまた、急性肺損傷の危険性が疑われる対象における急性肺損傷の予防方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法はさらに、急性肺損傷の危険性が疑われる対象を同定することを含む。さらにいくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象の同定は対象を診断することを含む。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、敗血症、重度の敗血症、敗血症ショックの危険性が疑われる対象およびサーファクタントの欠乏した未熟児から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、既に敗血症、重度の敗血症または敗血症ショックと診断された対象から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、酸素補給、補助換気または酸素補給および補助換気を受けている未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象はサーファクタントの欠乏した未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、酸素補給、補助換気または酸素補給および補助換気を受けているサーファクタントの欠乏した未熟児である。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、有害な煙霧の吸入、熱傷、大量輸血、急性膵炎または薬物の過剰投与の危険性が疑われる対象から選択される。いくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、火災の煙などの有害な煙霧の吸入の危険性が疑われる対象から選択される。
【００９７】
急性肺損傷の徴候の治療または予防方法
本発明はさらに、急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の治療方法を提供する。この方法は、対象にＥＲβ選択的リガンドおよびその医薬組成物の有効量を供給することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺出血および肺硝子膜形成から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺浸潤から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、呼吸数の増加から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺浮腫および肺炎症から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、血管周囲の体液流動の増加、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫および肺胞崩壊から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、頻発性間質浮腫および肺胞崩壊から選択される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、静脈注射などの注射によって投与される。他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００９８】
本発明はまた、急性肺損傷の危険性が疑われる対象における急性肺損傷の少なくとも１種の徴候の予防方法を提供する。この方法は、対象にＥＲβ選択的リガンドおよびその医薬組成物の有効量を供給することを含む。他のいくつかの実施形態では、方法は急性肺損傷の危険性が疑われる対象を同定することを含む。いくつかの他の実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象の同定は対象を診断することを含む。他のいくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象の同定は、診断を含む。他のいくつかの実施形態では、急性肺損傷の危険性が疑われる対象は、敗血症の危険性が疑われる対象、重度の敗血症の危険性が疑われる対象、敗血症ショックの危険性が疑われる対象、サーファクタントの欠乏した未熟児、有害な煙霧の吸入の危険性が疑われる対象、熱傷の危険性が疑われる対象、大量輸血の危険性が疑われる対象、急性膵炎の危険性が疑われる対象および薬物の過剰投与の危険性が疑われる対象から選択される。他のいくつかの実施形態では、少なくとも１種の徴候は、肺出血、肺硝子膜形成、肺浸潤、肺浮腫、肺炎症、血管周囲の体液流動の増加、血管横断的体液流動の増加、頻発性間質浮腫、肺胞崩壊および呼吸数の増加から選択される。
【００９９】
本明細書で使用したように、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖である飽和炭化水素基のことを意味するものである。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。アルキル基は、１個から約２０個、１個から約１０個、１個から約８個、１個から約６個、１個から約４個、または１個から約３個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。本明細書で使用したように、「低級アルキル」という用語は、６個までの炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。
【０１００】
本明細書で使用したように、「アルケニル」とは、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基のことをいう。アルケニル基は、２個から約２０個、２個から約１０個、２個から約８個、２個から約６個、２個から約４個、または２個から約３個の炭素原子を含有することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。
【０１０１】
本明細書で使用したように、「アルキニル」とは、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基のことをいう。アルキニル基は、２個から約２０個、２個から約１０個、２個から約８個、２個から約６個、２個から約４個、または２個から約３個の炭素原子を含有することができる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。
【０１０２】
本明細書で使用したように、「シクロアルキル」とは、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素環式基のことをいう。シクロアルキル基は、単環（例えばシクロヘキシル）または多環（例えば２、３、または４縮合環、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分）であってもよく、炭素原子はこの環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル基は、３個から約２０個、３個から約１４個、３個から約１０個、３個から７個、３個から約６個、３個から約５個、３個から４個、または４個から約７個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基はさらに、０個、１個、２個または３個の二重結合および／または０個、１個または２個の三重結合を有することができる。シクロアルキル部分の任意の適切な環位置は、規定された化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、スピロ［４，５］デアニル、同族体、異性体などが含まれる。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち共通の結合を有する）１個または複数の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラヒドロナフチル）のベンゾ誘導体などが含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。
【０１０３】
本明細書で使用したように、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とはＯＨのことをいう。
【０１０４】
本明細書で使用したように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１０５】
本明細書で使用したように、「シアノ」とはＣＮのことをいう。
【０１０６】
本明細書で使用したように、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基のことをいう。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。アルコキシ基は、１個から約２０個、１個から約１０個、１個から約８個、１個から約６個、１個から約４個、または１個から約３個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。
【０１０７】
本明細書で使用したように、「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ペルフルオロアルキルの基を示している。
【０１０８】
本明細書で使用したように、「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基のことをいう。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが含まれる。水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ぶことができる。ペルハロアルキル基の例には、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５が含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用したように、「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−ハロアルキル基のことをいう。
【０１１０】
本明細書で使用したように、「アリール」とは、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルアントラセニル、フェナントレニルなどを含む芳香族炭素環式基のことをいう。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個から約２０個の炭素原子または６個から約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。
【０１１１】
本明細書で使用したように、「複素環式環」は、５個から１０個の環原子を有し、それぞれ独立してＯ、Ｎ、およびＳから選択された１個〜３個のヘテロ環原子を含有する単環式芳香族または非芳香族環系のことをいうものとする。いくつかの実施形態では、１個または複数の環窒素原子は、本明細書に記載したような置換基を有することができる。いくつかの実施形態では、１個または複数の環炭素原子は、本明細書に記載したような置換基を有することができる。いくつかの実施形態では、複素環式環基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。複素環式５〜６員環の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ジチオール、オキサチオール、イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾレム  オキサジアゾール、フラザン、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサチアジンおよびオキサジアジンが含まれる。いくつかの実施形態では、複素環式環の例には、フラン、チオフェンおよびチアゾールが含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用したように、「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、式−アルキル−アリールの基のことをいう。好ましくは、アリールアルキル基のアルキル部分は、低級アルキル基、すなわちＣ１〜６アルキル基、より好ましくはＣ１〜３アルキル基である。アリールアルキル基のアリール部分は、６個から約２０個の炭素原子または６個から約１０個の炭素原子を有することができる。アラルキル基の例には、ベンジルおよびナフチルメチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、以下に記載したように、４個までの置換基で置換されていてよい。
【０１１３】
（アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、複素環式環、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルのための）適切な置換基の例には、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２、フェニル、場合によって置換されたフェニル、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニル、ベンゾイ、−ＣＨＯ、カルボキシ、アシル、トリアルキルシリルおよび場合によって置換されたフェニルが含まれる。場合によって置換されたフェニルの例には、それぞれ独立して炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルおよびベンゾイルから選択された１、２、３、４または５個の置換基によって場合によって置換されたフェニルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキルまたはアルケニルのための置換基の例には、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２およびフェニルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは複素環式環のための置換基の例には、炭素原子１個〜６個のアルキル、炭素原子２個〜７個のアルケニル、炭素原子２個〜７個のアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、炭素原子１個〜６個のアルキルアミノ、アルキル基当たり炭素原子１個〜６個のジアルキルアミノ、チオ、炭素原子１個〜６個のアルキルチオ、炭素原子１個〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１個〜６個のアルキルスルホニル、炭素原子２個〜７個のアルコキシカルボニル、炭素原子２個〜７個のアルキルカルボニルおよびベンゾイルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルケニルまたはアルキニルのための置換基の例には、ハロゲン、ヒドロキシル、炭素原子１個〜６個のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルおよび場合によって置換されたフェニルが含まれる。
【０１１４】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は群または範囲で開示されている。本発明は、このような群および範囲の構成要素のありとあらゆる個々の小結合を含むことを具体的に企図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」または「炭素原子１個〜６個のアルキル」という用語は、個々にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを開示することを具体的に企図する。
【０１１５】
投与および医薬組成物
ＥＲβ選択的リガンドアゴニストは、急性肺損傷を治療するために、単独で投与されてもよく、または組換えヒト活性化プロテインＣ（Ｍａｙｂａｕｅｒ，Ｍ．Ｏ．ら、「ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｖｉｎｅ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｓｍｏｋｅ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｐｓｉｓ」Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００６、３４巻、９号、２４３２〜３８頁）などのその他の薬剤と混合して送達されてもよい。いくつかの実施形態では、一般的な投与媒体（例えば、丸剤、錠剤、植込錠、注射用溶液など）はＥＲβ選択的リガンドおよび追加的治療薬（類）の両方を含有するであろう。こうして、本発明はまた、本発明のＥＲβ選択的リガンドを１種または複数の薬学的に許容されるその担体および場合によってその他の治療成分とともに含む、医療用途のための医薬組成物を提供する。
【０１１６】
本発明によれば、治療はまた、併用療法を含むことができる。本明細書で使用したように、「併用療法」とは、治療を必要とする患者が、本発明のＥＲβ選択的リガンドと併用してこの病気のための別の薬品または治療法を処置されるか、または与えられることを意味する。この併用療法は、患者がまず一方で治療され、次いで他方で治療される逐次的療法であってよく、または２種以上の治療法が同時に与えられる。好ましくは、ＥＲβ選択的リガンドと併用して与えられた治療法は、ＥＲβ選択的リガンドの治療活性を妨害しない。
【０１１７】
特定の疾患状態または障害の治療または阻害のために投与されたとき、有効投薬量は、使用した特定の化合物、投与様式、症状、およびその重症度、治療する症状の重症度、ならびに治療する個体に関連する様々な身体的要因に応じて変化し得ると理解される。本発明の化合物の効果的な投与は、約５μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの１日経口用量で与えることができると計画される。計画された１日投薬量は、投与経路、および投与された化合物の性質によって変化すると予測される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＥＲβ選択的リガンドの段階的に増大する用量を対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、静脈注射などの注射によって投与される。他のいくつかの実施形態では、ＥＲβ選択的リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【０１１８】
このような用量は、経口的、植込錠（implants）、非経口的（静脈内、腹膜内、および皮下注射を含む）、関節内、直腸内、鼻腔内、眼内、膣内または経皮的を含む、本明細書の活性化合物を受容者の血流中への方向付け（directing）において有用な任意の方法で投与することができる。
【０１１９】
本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、舌下錠形態、トローチ、糖衣錠および経口用液体、縣濁液または溶液を含む任意の従来から用いられている経口用形態を含むことができる。カプセルは、活性化合物（類）と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば薬学的に許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶および微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含有してよい。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿潤顆粒化、または乾燥顆粒化方法によって製造することができ、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸塩複合体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉末糖を含む、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、縣濁剤または安定化剤を使用することができる。好ましい表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表例には、限定はしないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンが含まれる。本明細書における経口製剤は、活性化合物（複数可）の吸収を変えるための標準的遅延製剤または徐放性製剤を利用することができる。この経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する、水または果汁に溶かした活性成分を投与することからなっていてよい。
【０１２０】
場合によって、化合物をエアゾールの形態で気道に直接投与することが望ましいことがある。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、非経口的に（例えば関節空間内へ直接）または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または縣濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中において調製することができる。分散液はまた、油中の、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件下において、これらの調製物は微生物の成長を防ぐための保存剤を含有する。
【０１２２】
注射用途に適した剤形には、滅菌水溶液または分散液および滅菌注射用溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合においても、この形態は滅菌されていなければならず、容易な注射可能性（syringability）が存在する程度まで流動性でなければならない。これは、製造および保存条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なそれらの混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＥＲβ選択的リガンドの静脈内投与（例えば、静脈内注射）によって実施される。静脈内投与に適したＥＲβ選択的リガンドを含有する組成物は、例えば、本明細書に全体を参考として組み込んだ２００６年２月１４日出願の米国特許出願第６０／７７３，０２８号に記載されているＥＲβ選択的リガンドを含有する水性医薬組成物から選択することができる。いくつかの実施形態では、特に経口投与が困難であるか、または対象にとって実用的ではないとき、静脈注射を介してＥＲβ選択的リガンドを投与することが有利である。
【０１２４】
この開示のために、経皮投与は、体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む体の通路の内層を横断する投与すべてを包含するものと理解される。このような投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いて、ローション、クリーム、泡、パッチ、縣濁液、溶液、および座薬（直腸および膣）で実施することができる。
【０１２５】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために皮膚を介して血流中にこの作用物質を送達させる担体を含有する経皮パッチの使用によって達成することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ジェル、および閉塞器具などの任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液体または水中油もしくは油中水型の半固形エマルジョンであることができる。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストも適切であり得る。活性成分を血流中に放出するために、様々な閉塞器具、例えば、担体を伴って、もしくは伴わずに活性成分を含有する半透膜で覆われた貯蔵体、または活性成分を含有するマトリクスを使用することができる。その他の閉塞器具が文献において知られている。
【０１２６】
座薬製剤は、座薬の融点を変えるためのワックスおよびグリセリンを添加して、または添加しないで、カカオ脂を含む伝統的な材料から製造することができる。水溶性座薬基剤、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも用いることができる。
【０１２７】
本発明の固体分散剤と共に使用するために適した追加的な数多くの様々な賦形剤、投薬形態、分散剤などは当業界において公知であり、例えば、本明細書に全体を参考として組み込んだＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年に記載されている。
【０１２８】
キット
いくつかの実施形態では、本明細書で記載した疾患または障害の治療に有用な１種または複数のＥＲβ選択的リガンドを含むキットが提供される。他のいくつかの実施形態では、キットは本明細書で記載した疾患または障害の治療に有用な１種または複数のＥＲβ選択的リガンドおよび本明細書で記載した疾患または障害の治療のためのこのようなＥＲβ選択的リガンドの投与方法の指示を含む指示書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、容器およびこの容器上に、または容器に付随させたラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器などが含まれる。容器は、多様な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成されていてよい。この容器は、選択した疾患または障害の治療に効果的である組成物を保持または含有し、滅菌された取り出し口を備えることができる（例えばこの容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって穿孔し得る栓を有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、ＥＲβ選択的リガンドである。ラベルまたは添付文書は、急性肺損傷、例えば、敗血症時の腹膜炎によって誘発される急性肺損傷、敗血症時の静脈内菌血症によって誘発される急性肺損傷、煙の吸入によって引き起こされる急性肺損傷、サーファクタントの欠乏した未熟児において生じる急性肺損傷、酸素毒性によって引き起こされる急性肺損傷または人工呼吸による気圧性外傷によって引き起こされる急性肺損傷を有するか、または罹患する傾向がある患者を治療するために組成物が使用されることを示す。この製造品はさらに、薬学的に許容される希釈緩衝剤、例えば注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を有する第２の容器を含むことができる。さらに、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む商業的な、および使用者の立場から所望されるその他の材料を含むことができる。場合によっては、キットは、限定はしないが、本明細書で記載した疾患または障害の治療のための伝統的な医薬品を含むその他の構成成分を含有することができる。ＥＲβ選択的リガンドは、当業者に公知のいくつかの方法を用いて試験することができる。このような方法には、例えば、ＥＲβおよびＥＲαへの相対的結合親和性を測定すること、および周知のアッセイにおいて１種または複数の活性を評価することが含まれる。
【０１２９】
本発明は、具体的な実施例によってさらに詳細に記載される。以下の実施例は、例示を目的として提供され、本発明をどのような方法によっても限定するものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果を生じるために変更または改変することができる多様な非決定的パラメータを容易に認識するであろう。
【実施例１】
【０１３０】
ＥＲβおよびＥＲαに対する結合親和性の評価
化合物は、ＥＲβおよびＥＲαの両方を使用して、１７β−エストラジオールと競合する能力について評価することができる。この試験方法は、ＥＲβまたはＥＲαについての相対的結合親和性を決定するための方法を提供する。使用した方法は、Ｈａｒｒｉｓ  ＨＡら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００２；６７（５）：３７９〜３８４に記載されている。
【実施例２】
【０１３１】
子宮刺激活性の評価
試験化合物の子宮刺激活性は、Ｈａｒｒｉｓ  ＨＡら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２；１４３（１１）：４１７２〜４１７７において公表されたような標準的な薬理学的試験方法に従って測定することができる。簡潔にするために、Ｈａｒｒｉｓらにおいて公表されたような標準的な薬理学的試験方法は、「子宮刺激試験方法」と称する。
【実施例３】
【０１３２】
乳腺終末芽試験方法における評価
エストロゲンは、完全な乳管伸長および乳腺の枝分かれのため、ならびにその後のプロゲステロン影響下における小葉−腺胞終末芽の発達のために必要とされる。この試験方法において、ＥＲβ選択的化合物の乳腺刺激活性は、以下のように評価することができる。７週齢のＣ５７／ｂｌ６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）の卵巣を切除し、約９日間休養させる。動物を１２時間の明／暗サイクル下に収容し、カゼインベースのＰｕｒｉｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ５Ｋ９６（Ｐｕｒｉｎａ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＩＮ）および水を自由に摂取させる。次いで、マウスに７日間、媒体、１７β−エストラジオール（１μｇ／ｋｇ、ＤＭＳＯ５０％／１×ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水５０％の媒体に溶かして皮下的に）、またはＥＲβ選択的リガンド（様々な用量、Ｔｗｅｅｎ−８０  ２％／メチルセルロース０．５％の媒体に溶かして経口的に）を投与する。最後の４日間、マウスにはまた、プロゲステロン（３０ｍｇ／ｋｇ、ＤＭＳＯ５０％／１×ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水５０％の媒体に溶かして皮下的に）を皮下投与する。７日目に、マウスを安楽死させ、鼠径部第４または第９乳腺および下部の脂肪体を切除する。脂肪体は、終末芽増殖のマーカーとしてのデフェンシン１β  ｍＲＮＡ発現を分析する。総ＲＮＡは、各乳腺から個別に調製する。各試料は、ポリトロンホモジナイザーＰＴ３１００（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）を用いて１５〜２５秒間、ＱＩＡゾール溶解試薬（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）２ｍＬ中でホモジナイズする。このホモジェネート１ｍＬをクロロホルム０．２ｍＬで抽出し、４℃で１５分間遠心分離した後、水相約０．５ｍＬを収集する。次に、水相のＲＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙキットを用いて、製造業者の方法に従って精製する。ＲＮＡ試料中のゲノムＤＮＡの痕跡は、ＲＮＡ精製の間にカラム上におけるＲＮアーゼを含まないＤＮアーゼ処理によって除去される。ＲＮＡ濃度は、アッセイのために０．０５ｍｇ／ｍｌに調節する。メッセンジャーＲＮＡ発現は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ７７００配列検出システムで、リアルタイム定量−ＰＣＲを用いて、製造業者の方法（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ；Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ  ＣＡ）に従って分析する。
【０１３３】
デフェンシンβ１配列は当業者には公知であり、例えばＧｅｎ  Ｂａｎｋ受託番号ＢＣ０２４３８０（マウス）およびＮＭ ００５２１８（ヒト）を含む。デフェンシンβ１  ｍＲＮＡ検出のために使用したプライマーおよび標識プローブの配列は、以下の通りである。フォワードプライマー、５’−ＡＡＴＧＣＣＴＴＣＡＡＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴ−３（配列番号１）；リバースプライマー、５’−ＴＴＡＣＡＧＧＴＴＣＣＣＴＧＴＡＧＴＴＴＧＧＴＡＴＴＡＧ−３’（配列番号２）；プローブ、５’ＦＡＭ−ＴＧＴＣＴＣＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＧＣＣＣＡ−ＴＡＭＲＡ−３’（配列番号３）。試料間のｍＲＮＡ発現レベルを比較するために、デフェンシンβ１  ｍＲＮＡ発現は、１８Ｓ  ｍＲＮＡ検出のためのＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＴａｑＭａｎリボソームＲＮＡ対照試薬キット（ＶＩＣプローブ）のプライマーおよび標識プローブを用いて、１８Ｓ  ＲＮＡ発現に対して正規化する。予測される結果は、デフェンシンβ１  ｍＲＮＡは、１７β−エストラジオールとプロゲステロンとの組合せによって強力に上方制御されるが、いずれかの化合物を単独で与えても上方制御されないことである。その後、試験化合物は、この方式において１７β−エストラジオールと置換する能力について評価する。
【実施例４】
【０１３４】
ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）１５％／０．０６Ｎ  ＮａＯＨ  ｐＨ９．１に溶かした１０ｍｇ／ｍＬの化合物１を含有する水性製剤１００ｍＬの調製
１．３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリル（化合物１）１．０ｇを風袋消去した容器に計量した。
２．ＨＰＢＣＤ１５．００ｇを計量し、容器に移した。
３．注射用滅菌水８２．３５ｇを容器に添加した。
４．１Ｎ  ＮａＯＨ６．２５ｇ（６ｍＬ）を容器に添加した。
５．固形物を溶解するため、容器の内容物を連続撹拌することによって混合した。化合物１を完全に溶解するために最大３０分が必要となり得る。
６．溶解が完了したとき、ｐＨは約９．０〜９．３であることが確認された。
７．次に、溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  ０．２２ｕＰＶＤＦフィルターで濾過した。
８．その後、最終ｐＨは９．１であることが再確認された。
【０１３５】
製剤の組成物を以下の表１に示す。
【表１】
2010516819.tif 000015
最終溶液の密度は、１．０４６ｇ／ｍＬであった。
【実施例５】
【０１３６】
［実施例５］
多微生物性敗血症のマウス盲腸穿孔（ＣＬＰ）モデルにおけるエストロゲン受容体−β選択的アゴニスト（化合物１）の評価
マウスの盲腸穿孔は、敗血症の許容されているモデルであり、既に公表された方法に従って実施した（Ｏｐａｌら、「ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｇａｎｄ−ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」Ｓｈｏｃｋ  ２００１；１５：２８５〜９０）。ＣＬＰ誘発時に投与を開始すると、化合物１はこのモデルに延命効果をもたらす（Ｃｒｉｓｔｏｆａｒｏら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００６；３４：２１８８〜２１９３）。急性肺損傷は、この腹膜炎誘発性敗血症の実証された要素であり、このモデルは、敗血症における急性肺損傷に対するその他の医薬品の効果を研究するために使用されている（Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏら、Ｓｈｏｃｋ  ２００５；２３：３９〜４４；およびＳｉｎｇｌｅｔｏｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｊａｎｕａｒｙ  １８、２００７））。
【０１３７】
マウスは、ＣＬＰおよび媒体または化合物１による処置の４８時間後に安楽死させ、いずれの処理もＣＬＰ時に開始した。
【０１３８】
化合物１は、雌雄ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてＣＬＰしてから０、２４および４８時間後に一連の用量で経口的に投与した。生存率、炎症マーカー、肺の病変および微生物学的パラメータを評価した。
【０１３９】
複数の肺標本は、媒体で処理した動物および化合物１で処理した動物各８体の剖検から採取し、処理群の割り当てを知らされていない独立した病理学者が評価した。化合物１による処理によって、媒体による処理と比較して肺病変（例えば、肺浮腫および肺炎症）が減少した（化合物１：１．０±０．７６対媒体：３．０８±０．７４、ｐ＜０．００１）。標準採点方法を使用した。０：正常、１：軽度の浮腫、炎症、２：中等度の炎症、３：著しいが部分的な、４：著しく散在する炎症および損傷。
【０１４０】
［実施例５ａ］
ｍＣＬＰモデルにおける肺組織遺伝子発現
マウスＣＬＰにおける化合物１の活性をさらに明確にするために、マウスのサテライト群をＣＬＰ誘発手術時に媒体または化合物１で静脈内処理した。別の群のマウス（擬似手術群）を麻酔して開腹し、盲腸は処置したが結紮はせず、その後腹部を閉腹した。ｍＣＬＰは進行性敗血症状態を生じるので、動物は極めて不健康になり、ｍＣＬＰ後４８〜７２時間の間に死亡し始める。したがって、これらの動物は４８時間後に安楽死させ、遺伝子発現分析のために肺組織試料を収集した。
【０１４１】
メッセンジャーＲＮＡは、標準技術によって調製し、試料は４５０３７個の非対照プローブセットを含有するＭｏｕｓｅ４３０＿２Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ商用アレイ上で処理した。任意の集団の少なくとも１個の試料についてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ検出アルゴリズムによって「Ｐｒｅｓｅｎｔ」と評価されたプローブセットはまた、同じ集団について正規化されたＡｆｆｉｍｅｔｒｉｘシグナル平均値が５０を上回った（ロバストプローブセット）。
【０１４２】
Ａ．ＣＬＰ誘発性敗血症発症と相関するプローブセット
擬似手術動物と比較したときＣＬＰ誘発性敗血症モデルの結果として有意に変化したプローブセットをｔ検定によって取り出した。ＩＶ集団は、有意なレベル（ｐ＜０．０５）で発現量の異なる一連の３７４７個のプローブセットを生じた。ＣＬＰ誘発性敗血症の発症と相関するプローブセットのセットを同定するために、同じ発現比（fold change direction）で両分析セットに共通な有意なプローブセットのみが残るように２個の群を交差させた。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ分析（ＩＰＡ）を使用して得られた３６９個のプローブセットのリストでは、３６９個のプローブセットのうち２１１個が生成経路として好適であった。この分析は、３種類の経路がデータ中で有意に過剰出現することを示した。これらの経路は、表２で確認される。
【表２】
2010516819.tif 000016
表２：肺組織において有意に調節されたプローブセット３６９個のうち２１１個に基づいて、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）によって敗血症のＣＬＰモデルにおいて有意に過剰出現した３種類の経路。
【０１４３】
さらに、ＩＰＡは、いくつかの機能がデータ中で過剰出現していることを示した。これらには、とりわけ細胞死、細胞周期、神経疾患、炎症性疾患、免疫応答、血液学的疾患および癌が含まれる。
【表３】
2010516819.tif 000017
表３：肺組織のＣＬＰ誘発性敗血症モデルに共通したプローブセット
【０１４４】
Ｂ．ＣＬＰ誘発性敗血症モデルにおいて化合物１処理の活性と相関する遺伝子
ＣＬＰ誘発性敗血症モデルにおいて化合物１処理に有意に応答するプローブセットは、擬似手術動物と比較したときＣＬＰ誘発性敗血症モデルにおいてまず有意に応答し、ＣＬＰ未処理動物と比較したときも化合物１処理に有意に応答し、したがって、化合物１処理プロファイルは擬似手術プロファイルに似ているプローブセットである。遺伝子発現が減少した遺伝子転写物および遺伝子発現が増加した遺伝子転写物を検出するために、示差的（differential）遺伝子発現のヒートマップを使用した。
【０１４５】
Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ分析（ＩＰＡ）を使用すると、５２２個のプローブセットのうち２７７個は生成経路に好適であった。この分析は、７種類の経路がデータ中で有意に過剰に存在していることを示している。これらの経路は、表４で確認される。
【表４】
2010516819.tif 000018
表４：肺組織において有意に調節されたプローブセット５２２個のうち２７７個に基づいて、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）によってＣＬＰ誘発性敗血症モデルの化合物１処理において有意に過剰出現した７種類の経路。
【０１４６】
要約すると、化合物１は、ＣＬＰを行ったマウスの肺において複数の炎症誘発性経路を有意に減少させた。これらの遺伝子転写物の減少は急性肺損傷と関連しており、化合物１処理動物で見られた組織学的病変の減少および生存率の増加と一致している。
【実施例６】
【０１４７】
［実施例６］
マントヒヒの静脈内大腸菌曝露モデルにおけるエストロゲン受容体−β選択的アゴニスト（化合物１）の評価
マントヒヒの敗血症の静脈内大腸菌注入モデルは、敗血症研究において長年使用されてきており（Ｔａｙｌｏｒ  ＦＢ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００１、２９、Ｓ７８〜８９）、その病態生理学的特性の１つとして急性肺損傷がある（Ｓａｂｈａｒｗａｌ  ＡＫら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  １９９５；１５１：７５８〜６７）。
【０１４８】
化合物１は、大腸菌曝露の５分前および２、２４、４８、７２および９６時間後に１０ｍｇ／ｋｇの用量で、０、２４および４８時間後に様々な用量で、マントヒヒに静脈内投与した。生存率、炎症マーカー、肺組織病変および微生物学的パラメータを評価した。
【０１４９】
マントヒヒの研究において、瀕死時または７日間の実験の終了時に動物を安楽死させて肺を調べた。動物は、媒体および化合物１大腸菌曝露に割り当てた。肺標本は処理群の割り当てを知らされていない独立した病理学者が評価した。化合物１は、基準値からの呼吸数の変化割合によって測定したマントヒヒモデルにおける肺損傷の臨床徴候を軽減させ、組織病理学的試験によって、化合物１処理動物では肺内出血が減少しており、肺硝子膜形成がないことによって明らかなように肺損傷が減少していることが明らかになった。
【０１５０】
［実施例６ａ］
マントヒヒのＩＶ生大腸菌曝露モデルにおける血漿プロテオームおよび末梢血単核球の遺伝子転写分析
疾患の進行に対する化合物１の効果を評価するために、敗血症のマントヒヒモデルを使用して血漿プロテオームおよび末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の遺伝子転写を調べた。研究には、それぞれマントヒヒ３匹の３種類の処理群、疑似処置、媒体および化合物１を含めた。血液試料は各マントヒヒから複数の時点（０、０．５、１、２、３、４、６、２４、４８および１６８時間）で採取した。ＮｕＧｅｎ増幅ＲＮＡは、０、１、６および２４時間後の血液試料から単離した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から調製した。次に、５２，８６５個の転写物を調べるＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアカゲザル遺伝子チップを使用してＲＮＡレベルを測定した。これらの転写物の１個または複数の発現レベルが研究中に３種類の処理群で異なるかどうかについて注目した。
【０１５１】
Ａ．統計学的方法
遺伝子チップデータは、検出ｐ値およびシグナル（発現）値を計算するためにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＭＡＳ５ソフトウェアを使用して処理した。検出ｐ値を用いて、ＡｆｆｉｍｅｔｒｉｘのＡｂｓｅｎｔ（差がない）、Ｍａｒｇｉｎａｌ（境界）またはＰｒｅｓｅｎｔ（差がある）判定を行った（ｐ値≧０．０６５、Ａｂｓｅｎｔ、０．０５≦ｐ値＜０．０６５、Ｍａｒｇｉｎａｌ、ｐ値＜０．０５、Ｐｒｅｓｅｎｔ）。シグナル値は、標準ＭＡＳ５手順によって正規化した。
【０１５２】
転写物の最初のｎｏｍｉｎａｌ上フィルタリングは、どの試料もＰｒｅｓｅｎｔコールを有さない転写物を排除するために実施した。このフィルターによって、さらに分析を行う転写物の数が４３，１８１個に減少した。
【０１５３】
基準発現値の動物間の差を調節するために、基準発現からの変化を分析した。ｌｏｇ２変換シグナル値を使用して、基準発現値からの変化を計算した。それぞれの転写物について、動物の１、６および２４時間の基準値からの変化を得るために、サンプリング時間０時間（基準）での動物のｌｏｇ２シグナル値を同動物のその後のサンプリング時点それぞれのｌｏｇ２シグナル値から差し引いた。
【０１５４】
処理群のサンプリング時点間の基準発現値からの（ｌｏｇ２変換した）変化を比較するために、反復測度分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。ＡＮＯＶＡモデルには、処理群およびサンプリング時間の条件ならびに処理群と時間との間の相互作用の条件が含まれる。このモデルにはまた、同一動物の異なるサンプリング時間における測定値の間のあらゆる動物内相互関係を説明する化合物対称共分散パラメータが含まれる。それぞれの転写物について別々にＡＮＯＶＡを行った。処理群間のペアワイズ比較は、すべての時点の平均濃度について、ならびに各時点について別々に計算した。これらのペアワイズ比較は、両側ｔ検定に基づいており、ｔ検定の誤差項はＡＮＯＶＡの誤差項全体に基づくものであった。
【０１５５】
実施した統計学的試験の実質的な数により、複数の比較のためＦ検定およびｔ検定の生ｐ値を調節するために、ｆａｌｓｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｒａｔｅ（ＦＤＲ）を使用した。ＦＤＲは、各比較セット（例えば、特定のサンプリング時間における各ペアワイズ比較）について別々に転写物のＦＤＲを計算することによって、ｆａｍｉｌｙ−ｗｉｓｅ  ｅｒｒｏｒレベルを制御するために算出された。
【０１５６】
Ｂ．結果
ＡＮＯＶＡによって、大量の転写物について、ＰＢＭＣ発現レベルにおける処理群間の統計学的に意義のある差が証明された。統計学的な意義は、ＡＮＯＶＡおよび／またはペアワイズ比較試験から得られた生ｐ値を使用して、または大量の統計学的試験を実施した事実を調製するＦＤＲを使用することによって判断することができる。生ｐ値を使用する場合、大量の試験を実施した事実を補整するために、比較的厳密な規準、例えば、ｐ＜０．００１を使用しなければならない。
【０１５７】
ＡＮＯＶＡにおける「処置対時間」の相互作用のＦ検定についてｐ値またはＦＤＲが小さい転写物のみに最初にサブセットすることによって、さらに統計学的「保護」をもたらすことができた。生ｐ値規準＜０．００１を使用すると、このような転写物は１１３０個存在し、ＦＤＲ規準＜０．０５によって転写物は１５３８個になる。
【０１５８】
急性肺損傷に関連した３種類遺伝子転写物が末梢血由来のＰＢＭＣで検出された。それらには、初期増殖応答３（ＥＧＲ−３）、核内受容体サブファミリー４、グループＡ、メンバー３（ＮＲ４Ａ３）、低酸素誘導因子２アルファ（ＨＩＦ２−ＡＬＰＨＡ）が含まれた。最初の２つは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）によって調節され、ＨＩＦ−アルファはＶＥＧＦを調節する。３種類ともすべて大腸菌注入後１時間から６時間で上昇したが、媒体処理動物と比較した場合、化合物１処理によって２４時間では３種類ともすべて減少していた。ＶＥＧＦおよびＨＩＦ経路は急性肺損傷において活性化されており、保護的代償応答と考えられる。組織学的病変の減少および呼吸数の正常化によって明らかなように、化合物１によって肺損傷が減少するならば、有害な状態が軽減することによってこの保護経路の必要性を減少させ、したがって遺伝子発現レベルが低下するものと推測される。
【０１５９】
前述のように収集した血漿試料を分析したところ、急性肺損傷に関連した２つのケモカイン、ＭＩＰ−１アルファおよびＭＣＰ−１は、大腸菌曝露によって最初に増加したが、化合物１で処理することによって有意に減少した。
【実施例７】
【０１６０】
マウス肺炎モデルにおける化合物１および化合物２の評価
最初に３ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与された化合物１および化合物２［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールまたはＥＲＢ−０４１］の効果は、７日間生存率、微生物排除ならびにマウス肺炎モデルにおける肺組織および遠位器官での侵襲性肺炎球菌性肺炎の急性および慢性炎症誘発効果の軽減について評価した（Ｍｏｈｌｅｒ  Ｊら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００３；２９：８０８〜８１６］。化合物１および化合物２は、重度の感染の病態生理を調節する能力および重度の細菌性肺炎による局所的および全身的炎症による死亡率を測定するために試験した。化合物は、肺炎球菌（S. pneumoniae）をＬＤ９０の用量で接種してから２４時間後および４８時間後にＩＶ送達した。モキシフロキサシンを６、２４および４８時間後に投与した。動物は菌血症になり、一次接種後４８時間から７２時間の間に致死性の肺炎および全身感染症に進展した。媒体で処理した動物はすべて８０時間（３日および８時間）で死亡したが、化合物１で処理した動物は７日目でも２０％が生存しており、化合物２で処理した動物は６０％が生存した。
【０１６１】
本明細書で記載した材料、方法および実施例は例示するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。特許出願、特許、Ｇｅｎ  Ｂａｎｋ受託記録および本明細書で言及したその他の参考文献を含む出版物はすべて、全体を参考として組み込む。
【配列表】
2010516819000001.app
【国際調査報告】
2010516819.tif 000033
2010516819.tif 000034
2010516819.tif 000035
2010516819.tif 000036
2010516819.tif 000037
2010516819.tif 000038