(57)【要約】  本発明は、薬剤の溶液から乾燥したまたは本質的に無溶媒の粒子の組成物を提供する噴霧乾燥システムおよびその作動のための方法に関する。このシステムは、上昇ガス流に対して前記反応器の頂部から下降する溶液のエアロゾル小滴が供給されるプロセス流れから溶媒の向流除去ができるように配置される概ね垂直の管式反応器を備える。この反応器は、エアロゾル発生デバイスの出口から乾燥粒子捕集デバイスまでプロセス流れを移送するための多孔プロセス・チューブを含む。膜スリーブは、前記プロセス・チューブの周囲領域を本質的に取り囲み、上昇ガス・ストリームから下降するプロセス・ストリームを分離する。気化した溶媒は、プロセス・ストリームから上昇ガス・ストリームへと移送される。反応器ハウジングは、前記プロセス・チューブおよび膜スリーブを密封的に覆い、プロセス流体を導入および／または除去するための手段が設けられる。
2010540224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の溶液から乾燥したまたは本質的に無溶媒の粒子の組成物を提供すべく、上昇ガス流の供給されている管式反応器において、その頂部から下降する溶液のエアロゾル小滴を伴うプロセス流れから溶媒の向流除去ができるように構成された、垂直の管式反応器を備える噴霧乾燥システムであって、前記管式反応器が
（ｉ）溶液の前記エアロゾル小滴を発生させ得るエアロゾル発生デバイスの出口から乾燥粒子捕集デバイスへと前記プロセス流れを移送するための多孔プロセス・チューブと、
（ｉｉ）前記プロセス・チューブの周囲領域を取り囲み、前記プロセス・ストリームから前記上昇ガス・ストリームへ気化した溶媒の拡散を許容しつつ、前記上昇ガス流から前記下降プロセス流れを分離する膜スリーブと、
（ｉｉｉ）前記プロセス流体を導入及び／又は除去するための手段が設けられる前記プロセス・チューブおよび前記膜スリーブを密封的に覆う反応器ハウジングと
を備えることを特徴とする、システム。
【請求項２】
前記管式反応器の前記頂部に位置される前記エアロゾル発生デバイスが、エアロゾル小滴を前記プロセス・チューブに分注できるように底部に開口を有する下向きに働くメッシュ式ネブライザである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
薬剤の前記溶液を受け入れる前記メッシュ式ネブライザの液体室が、前記室の周囲圧力より低い圧力を確立する手段と連結される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記エアロゾル小滴が、４μｍから２０μｍのサイズの範囲にある、請求項２または３に記載のシステム。
【請求項５】
前記膜スリーブが、前記上昇流に対してプロセス流れからの前記溶媒の拡散を許容する薄いシートであり、好ましくは前記膜が、制御された溶媒吸収能力を有し、より好ましくは前記シートが、１平方メートル当たり約１４グラムの比重量を有する紙シートである、請求項１から４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
ガス乾燥塔から前記管式反応器に流入ガスを供給する手段が設けられ、前記手段が、前記プロセス・チューブと前記ガス乾燥塔との間に配置される入口流量測定デバイスを備える、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
下降するエアロゾル小滴を含む層流プロセス流れを供給するのに適応している前記多孔プロセス・チューブに流入ガスを導入するデバイスを備えることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記デバイスは、断面が概ね環状であり、それによって前記ネブライザ開口を取り囲み、前記プロセス・チューブの径方向中央に向かって前記エアロゾル小滴の移送および方向付けができるようにプロセス流れを発生させるために、前記デバイスの周囲領域に沿って配置される複数の出口オリフィスが設けられることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記オリフィスは、前記流入ガスを導入するデバイスの断面半径に対して主軸オフセットを有する出口チャンネルがある角度に曲げられ、配置されることを特徴とする、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記プロセス流れが、前記プロセス・チューブの底部に連結される真空源によって発生される、請求項１から９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記上昇ガス流が、前記下降するプロセス流れよりも大きな流量を有する層流であることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記上昇ガス流が、前記膜スリーブの周りに渦巻き運動を行うように適応されることを特徴とする、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記管式反応器が、前記上昇ガス流を発生させるように接線方向のマウスピースを有することを特徴とする、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記管式反応器が、前記上昇ガス流のために接線方向の出口を有することを特徴とする、請求項１２または１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記上昇ガス流が、前記膜を通してシース・ガスの径方向流入を生じることを特徴とする、請求項１２から１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記径方向シース・ガスの流入速度が、前記膜を通る蒸気の拡散率よりも小さい、すなわち、前記膜におけるぺクレ数が、実質的に１よりも小さいことを特徴とする、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記反応器の中に入る前記上昇ガス・ストリームに乾燥ガスの流れを付加し、かつ前記径方向シース・フローを発生させるためのガス・インジェクタを備える、請求項１５または１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記反応器から溶媒吸収塔に到達する前記溶媒高含有上昇ガス流を接続し、脱溶媒のために前記塔を通してこの上昇ガス流を移送し、前記反応器を通して上昇のために前記反応器にこの上昇ガス流を再び入れさせる手段を備える、請求項１から１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記上昇ガス流の流量が、前記下降するプロセス流れよりも実質的に多い、請求項１から１８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２０】
前記上昇流が、前記下降する流量値の約１０倍から、前記下降する流量についてほぼ等しい流量値までの流量を有する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記エアロゾル発生デバイスの開口の近くに配置される静電気帯電中和装置を備える、請求項２に記載のシステム。
【請求項２２】
薬剤の溶液から乾燥したまたは本質的に無溶媒の粒子の組成物を調製する方法であって、
(i)   エアロゾルを発生するためのデバイスに薬剤の溶液を供給するステップと、
(ii)  多孔プロセス・チューブ内に低流量を有するエアロゾル化した小滴のガス・ストリームの形の下降するプロセス流れを発生させるステップと、
(iii) 前記プロセス流れから溶媒の向流除去ができるように上昇ガス流を、前記下降するプロセス流れよりも実質的に多い流量で、発生させるステップと、
(iv)  膜を設け、前記プロセス・ストリームおよび前記上昇ガス流を分離し、それを通して前記エアロゾルを乾燥するために前記プロセス流れから前記上昇流へと気化した溶媒の拡散移送を可能にする、膜を設けるステップと、
(v)   前記プロセス流れから前記乾燥粒子を除去すべく、すべての溶媒蒸気を実質的に除去するのに十分な時間の間、前記プロセス流れが前記プロセス・チューブ内で下降できるステップと
を含む、方法。
【請求項２３】
下降する流れと上昇流が共に、層流である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
溶媒吸収塔の方に前記膜を離れる前記溶媒高含有上昇ガス流を密封的に移送するステップと、脱溶媒のために前記塔を通してこのガス流を移送するステップと、前記膜を通してガスの径方向流れを発生させることなく前記反応器を通して上昇するために前記膜にこのガス流を再接触させるステップとを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
溶媒吸収塔の方に前記膜を離れる前記溶媒高含有上昇ガス流を密封的に移送するステップと、脱溶媒のために前記塔を通してこのガス流を移送するステップと、前記反応器を通して上昇するために前記膜にこのガス流を再接触させるステップと、同時に、前記膜を通してシース・ガスの対応する径方向流入を生じるように溶媒を脱離したガス流に乾燥ガスの制御された流れを導入するステップとを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記上昇ガス流が、前記拡散移送の反対方向に前記膜を通る径方向シース・フローを許容するように配置される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記膜の周りに渦巻き流れを発生させるために、前記管式反応器に前記上昇ガス流を接線方向に導入するステップを含む、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記管式反応器から前記上昇ガス流を接線方向に取り出すステップを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項２９】
前記前記エアロゾル発生デバイスから分注される前記エアロゾルを中央に安定化するために、前記プロセス・チューブに静かに回転する流入ガス流を発生させるステップを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
プロセス・チューブへの前記流入ガス流を注意深く測定することによって、前記エアロゾル発生デバイスの性能を検出し、または監視するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記吸収塔の後の前記溶媒を脱離した流れの前記流量を検出し、制御するステップを含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記管式反応器からの溶媒の全流出流量に抗して前記ネブライザからの溶媒の消失を釣り合わせることによって、前記システムの溶媒の全質量バランスを監視するステップを含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項３３】
（ｉ）前記吸収塔の前の前記溶媒を含む流れと、
（ｉｉ）前記粒子捕集デバイスの後の流出ガス・ストリームと
の前記溶媒濃度および流量を検出するステップを含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少量の粉末を製造するのに適応した噴霧乾燥（スプレイ・ドライ）システムおよび噴霧乾燥方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物開発の初期の段階では、膨大な数の新しい化学化合物が、さまざまな前臨床試験プログラムに原料を供給するために、かなりの労力および費用によってしばしば先駆的な化学を用いて合成されることが多い。これらの新しく合成された物質は、極度に限られた量と処理が困難である形態との両方で現われる場合があると認めるのは容易である。したがって、この種の原薬物候補を、これらの特性を研究するために初期の必要なステップを進めることができるように既に開発されたモデルに一層適応した管理可能な形態にすることが要求される。既に一般的に、いくつかの一般的要件が、その管理性を改善できるようにこの種の方法論に設定される場合がある。この方法論は、好ましくは水系において化合物の溶解速度を増大するであろう。この方法論は、少ない工程ロスを許容し、好ましくは周囲温度で使用することができ、化合物について非常に規定された形になるであろう。
【０００３】
肺への送給のための薬物候補の適合性を略述することと、臨床効果および毒素効果を研究することが共にできるように吸入曝露を行うシステムによって、非常に望ましい前臨床モデルが示されている。エアロゾル化した薬物候補を使用する適切なこの種の曝露システムが、スウェーデン特許出願第０７０１５６９−６号で説明され、一方、標的肺モデルが、米国特許出願第６０／９３４，０７０号で説明され、有用なエアロゾル化デバイスが、米国特許第６，００３，５１２号で説明されている。同時に、後にダストガン技術と呼ばれるこの技術は、少ない量の、すなわちミリグラムのスケールの粉末状化合物を処理することができる薬物開発において強力なツールを提供する。また、効果的な粉末の解砕を可能にするこの技術は、発生されたエアロゾルの所望の粒子サイズ分布よりも小さい、またはこれに等しい基体粒子サイズを依然として必要とする。製粉、噴霧乾燥、および超臨界噴霧乾燥を含む呼吸に適するエアロゾルの発生を可能にするに十分な微細な粉末を、ダストガン・システムに提供するために利用できるいくつかの方法がある。これらの方法のうちで、従来の噴霧乾燥は、非常に高価な薬物候補での使用に十分に高い収率を有する粉末の非常に小さなバッチ生産を可能にする潜在力を有するものである。製粉操作においては、導管壁にあまりにも大きな損失があり、超臨界噴霧乾燥の場合、比較的複雑な工程の調整が、原料の十分な量と品質を得る前にあまりにも多くの物質を消費する傾向がある。
【０００４】
商業用ならびに注文製のもの（Ｌａｅｄｈｅら、２００６年）のような従来の噴霧乾燥システムの場合でさえ、生産目標は、通常、グラム以上のスケールである。これは、臨床前の開発における初期の合成段階の場合に最適であるには多すぎる。初期の薬物開発でダストガン・システムを利用するために最適であるには、噴霧乾燥システムでの粉末製剤の適切な量が、２０ｍｇから１００ｍｇの範囲にあることになる。このような低い生産目標の場合には、より高い最大生産能力システムと比べて１つの重要な有利な立場に到達すること、すなわち、粒子を分離する前に乾燥塔でエアロゾル・ストリームから溶媒蒸気の多くを除去することができる。より高い生産目標を有する商業システムの大部分は、フィルタやサイクロンを用いてプロセス・ストリームから粒子を分離する前に粒子から溶媒を迅速に蒸発させるように、加熱乾燥ガスを使用することに依存している（Ｌａｅｄｈｅら、２００６年）。しかし、１００ｍｇ程度の生産目標の場合には、装置を通る容積流量が大きくなると不適切である。既に、より高い生産目標において、サイクロンの製品収率は、通常、６０％よりもかなり低い（Ｐｒｉｎｎら、２００２年、およびＭａｕｒｙら、２００５年）。吸入曝露について結果として生じるエアロゾルを直接使用する前における溶媒蒸気の除去は、以前に説明されている（ＰｈａｍとＷｉｅｄｍａｎｎ、１９９９年、およびＷｉｅｄｍａｎｎとＲａｖｉｃｈａｎｄｒａｎ、２００１年）。これらのシステムは、乾燥塔の多穴壁を通してアクセスできる蒸気吸収材料を用いて塔を通してプロセス・エアロゾルを通過させることによって拡散乾燥を利用している。このシステムの欠点は、乾燥塔の吸収ペレットを定期的に交換しなければならない煩雑な方法、およびこの吸収材料が乾燥された物質で汚染されることである。向流乾燥は、通常、例えば粉末ミルクを生産する食品工業に使用される。しかし、これらの例において製品粒子は、上昇乾燥空気ストリーム内で重力沈降によって乾燥される（ＰｉａｔｋｏｗｓｋｉとＺｂｉｃｉｎｓｋｉ、２００７年）。その場合は、粒子の沈降速度は、１０ｃｍ／秒という程度でなければならず、このことは、５０μｍより大きな粒子の製造を制限する。この向流方法は、５μｍより小さな所望の製品粒子を有する薬剤について使用することができず、ここで、沈降速度は、ｍｍ／分という範囲にある。したがって、噴霧乾燥システム、およびダストガン技術で呼吸に適するエアロゾルを発生させるのに適した、乾燥したほぼ無溶媒の粉末、特に１μｍから５μｍの範囲の粒子サイズを有する粉末の形の薬物候補についての適切に管理可能な少量の製剤を得るのに適応しているシステムに対する要求がある。
【０００５】
次の節で説明するように本発明は、エアロゾル発生に好適であるが、また薬物開発の文脈の範囲をまた越えていくつかの他の用途にも有用である、自然のままの、新しく合成された少量の化学化合物から乾燥した無溶媒の粉末を提供することを目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，００３，５１２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Bird RB, Stewart WE and Lightfoot EN (1960)、「移送現象」Transport Phenomena. John Wiley & Sons, New York。
【非特許文献２】Ewing P, EirefeltS, Andersson P, Blomgren A, Ryrfeldt A and Gerde P (2008)、「呼吸可能の乾燥粒状エアゾールに対する単離した灌流ラット肺の短期間吸入暴露」Short inhalation exposures of the isolated and perfused rat lung to respirable dry particle aerosols ; the detailed pharmacokinetics of budesonide, formoterol and terbutaline. JAerosol Med 21:1-12。
【非特許文献３】Ladhe A, Raula J, Kauppinen EI, Watanabe W, Ahonen PP and Brown DP (2006)、「小滴・粒子化の手法を通した吸入粒子のエアゾール合成」Aerosol synthesis of inhalation particles via a droplet-to-particle method. Particle Science and Technology 24:71-84。
【非特許文献４】Maury M, Murphy K, Kumar S5 Shi L and Lee G (2005)、「実験室スプレイ・ドライヤでスプレイ・ドライされたトレハロースのパウダー収量に関するプロセス変量における効果」Effects of process variables on the powder yield of spray-dried trehalose on a laboratory spray-dryer. Eur JPharm Biopharm 59:565-573。
【非特許文献５】Mirme A, Tamm E, Mordas G, Vana M, Uin J, Mirme S, Bernotas T, Laakso L, Hirsikko A and Kulmala M (2007)、「ワイドレンジ・マルチチャンネル空気イオン分光計」A wide-range multi channel air ion spectrometer. Boreal Environment Research 12:247-264。
【非特許文献６】Pham S and Wiedmann TS (1999)、「水に少し可溶性のドラッグを呼吸デリバリするための拡散ドライヤの分析 」Analysis of a diffusion dryer for the respiratory delivery of poorly water soluble drugs. Pharm Res 16:1857-1863。
【非特許文献７】Piatkowski M and Zbicinski I (2007)、「向流スプレイ乾燥のメカニズムの分析」Analysis of the mechanism of counter-current spray drying. Transport in Porous Media 66:1573-1634。
【非特許文献８】Prinn KB, Costantino HR and Tracy M (2002)、「タンパク質スプレイ・ドライについての実験室スケールでの統計モデル」Statistical modeling of protein spray drying at the lab scale. AAPS PharmSciTech 3:E4。
【非特許文献９】Rubow KL, Marple VA, Olin J and McCawley MA (1987)、「パーソナル・カスケード・インパクター: デザイン、評価、および較正」A personal cascade impactor: design, evaluation and calibration. Am IndHyg Assoc J 48:532-538。
【非特許文献１０】Wiedmann TS and Ravichandran A (2001)、「呼吸ドラッグのデリバリ用の超音波噴霧システム」Ultrasonic nebulization system for respiratory drug delivery. Pharm Dev Technol 6:83-89。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ごく僅かな損失を有する少量の粉末製剤を得る、信頼性のある性能に適応した噴霧乾燥システムを提供することである。
【０００９】
また、本発明の目的は、従来の向流システムと関連する沈降速度の制限を克服する噴霧乾燥システムを提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、周囲温度で適切に延長した滞留時間を許容し、それによって、常態では化学変化を起こしやすい薬剤を処理することができる噴霧乾燥システムを提供することである。
【００１１】
これらのおよび他の目的は、次に述べる明細書およびその添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
総じて本発明は、薬剤の溶液から乾燥したまたは本質的に無溶媒の粒子の組成物を提供するように適応される噴霧乾燥システムに関する。このシステムおよび方法で説明されるプロセス流れは、一般に、「ガス流」または「空気流」と呼ばれ、これらの用語は、本発明を説明するのに交換可能に使用されており、またこの文脈の範囲内で、上記システムによって処理される薬剤の性質を損なわず、または変更しない気化した溶媒を移送することができる、流動ガスを形成する媒体を意味するものとする。この技術の熟練者は、選択的に除湿された周囲空気は有用な移送媒体であることを容易に理解するであろうが、例えば、特別な保護環境が一定の薬剤に対して必要であるときの一定の環境で空気を交換または補完するものとして、例示であるがこれに限定される不活性ガス、窒素およびアルゴンのようなガスなどのさまざまな他の媒体を使用できることも分かるであろう。一般に、この種のガスは、周囲空気について説明されているものと同様な方法でこの発明されたシステムおよび方法によって処理され、移送され得ることが予想される。同様な方法で、本発明によるシステムは、例えば著しく室温より上の過度に高めた温度で不活性ガスを用いて、周囲温度から離れた温度で作動することができる。
【００１３】
このシステムは、一般に、垂直の管式反応器（チューブ・リアクタ）を備え、その反応器は、その頂部から上昇空気流に対して下降する溶液のエアロゾル小滴が供給されるプロセス流れから溶媒の向流除去ができるように構成される。管式反応器は、溶液の前記エアロゾル小滴を発生させることができる噴霧発生デバイスの出口から乾燥粒子捕集デバイスまでのプロセス流れの移送用に多孔プロセス・チューブを備える。さらに、管式反応器は、前記プロセス・チューブの周囲領域を本質的に取り囲み、上昇空気ストリームから下降するプロセス・ストリームを分離する膜スリーブを備える。膜スリーブは、プロセス・ストリームから上昇空気ストリームに気化した溶媒の拡散を許容するために透過性であるが、上昇流と下降する流れの対流混合を防止する。この膜スリーブは、溶媒の制御された溶媒吸収能力を有する気化した溶媒の拡散を許容する薄いシートであることが有利である。次いで、溶媒は、収着と脱着との間の平衡を得ながら吸着または吸収によって膜に一時的に吸収されることになる。それによって、プロセス流れから上昇空気ストリームへの拡散能力が増大される。膜スリーブは、異なる極性や他の化学的特性を有する異なる溶媒に適応するために、その吸収能力を改変するように薬剤で処理することができる。１つの例では、膜スリーブは、薄い紙シートであることができる。適切な拡散率および制御された吸着を得るための紙シートは、少なくとも紙が溶媒である場合、１平方メートル当たり約１４グラムの比重量を有するライス・ペーパーから作られる。
【００１４】
また、管式反応器は、好ましくは密封的に、前記プロセス・チューブおよび膜スリーブを覆う反応器ハウジングも備える。このハウジングには、必要なプロセス流体を導入しかつこの反応器を駆動するためのフィーチャが設けられる。エアロゾル発生デバイスは、反応器の頂部に設けられ、粒子に対して処理すべき薬剤を有するある量の溶媒を収容するための液体室を備えるプロセス・チューブ中に下向きに方向付けられ、すなわち、エアロゾル小滴を分注できるようにその底部に配置される開口を有する。ネブライザは、（ジェット式ネブライザと異なり）いかなる供給ガスも必要としないメッシュ式ネブライザであることが好ましい。また、特に小さな表面張力を有する溶液が使用される場合、またはエアロゾル化を阻止する大きく垂れ下がる小滴を有する液体の浸出が予想される場合には、液体室に真空を使用することが好ましい場合もある。約２ｃｍｖｐから１０ｃｍｖｐの真空が、通常、液体を収縮させるに十分であり、非常に短い駆動サイクルを可能にする。可圧空気インジェクタを備える動的真空が、実際的に考えられる方法である。これらの構成は、脂溶性物質まで拡張する本発明での使用のために実行できるエアロゾル化の解決策の柔軟性を増大し、同時に、エアロゾル化プロセスを通して優れた制御が可能であり、この構成は、通常、４μｍから２０μｍのサイズの範囲のエアロゾル小滴を形成する。この点で、熟練者は、小滴サイズが溶液の物理的および化学的特性に依存することを認めている。
【００１５】
このシステムには、空気乾燥塔から管式反応器まで入口空気を供給する手段が設けられる。この入口空気流量測定デバイスは、前記プロセス・チューブと空気乾燥塔との間に配置される。上記流量測定デバイスは、空気流の取入れ口近辺のネブライザからプロセス・チューブへの分注されたエアロゾルのレジスタ・パルスに十分に鋭敏であるために、高分解能呼吸流量計などの精密制御機器である。結果的に、この機能は、例えばネブライザが空のときを示すことによって乾燥プロセスのための測量制御機器として役立つ。
【００１６】
さらに、このシステムは、多孔プロセス・チューブに入口空気を導入するためのデバイスを備え、このデバイスは、下降するエアロゾル小滴を含む層流プロセス流れを供給することが好ましい。このデバイスは、一般に、断面が概ね環状であり、それによってネブライザ開口を取り囲み、プロセス・チューブの径方向中央に向かってエアロゾル小滴の移送および方向付けができるようにプロセス流れを発生させるために、前記デバイスの周囲領域に沿って配置される複数の出口オリフィスが設けられる。入口オリフィスは、入口空気デバイスの断面半径に対して主軸オフセットを有する出口チャンネルに対してある角度に曲げられ、配置されることが好ましい。すなわち、オリフィス・チャンネルの長手方向延長線は、入口デバイスの表面の垂線に対して鋭角を形成する。また、入口空気デバイスは、その周囲領域の中央部の周りに均等に分布された複数のオリフィスを有し、プロセス流れを発生させるためにプロセス・チューブの中に接線方向流れを生じることが好ましい。
【００１７】
乾燥エアロゾルを移送する下降プロセス流れは、プロセス・チューブの底部に連結される真空源によって発生されることが好ましい。下降プロセス流れは、層流であり、管式反応器から気化した溶媒を除去するための上昇空気流は、下降プロセス流れよりも大きな流量を有する層流であることが好ましい。上昇空気流は、膜スリーブの周りに渦巻き運動を行うように適応される。この目的のために、管式反応器は、上昇空気流を発生させるために接線方向のマウスピースを有し、さらに渦巻き上昇流れを持続するために、管式反応器は、上昇空気流のための接線方向出口を有する。
【００１８】
膜壁のエアロゾル損失を低減するための特別な実施形態では、上昇空気流が、膜を通過する空気（シース・エア）の径方向流入を発生させるように構成される。径方向シース・エアの流入速度が、膜を通る蒸気の拡散率よりも小さい、すなわち、この膜におけるぺクレ数が、実質的に１よりも小さいことが好ましい。
【００１９】
上記システムは、上昇する溶媒高含有流れを再循環させ、かつ溶媒を吸収できる塔において溶媒によって上記流れを清浄にするための密封したループ構成が設けられ、上記流れを管式反応器への導入に向けて移送できることが好ましい。この構成は、管式反応器に連結し、かつこの技術の分野でよく知られている脱溶媒塔を通して移送する手段を含み、一方、溶媒吸収材料は、溶媒の性質および他のプロセス条件に容易に適応することができる。一般に、このループ構成は、駆動ファン、好ましくは質量流量センサを含むことができる。径方向シース・エア流れを許容する上昇空気流を確立するために、空気インジェクタが、乾燥空気の流れを導入するために設けられ、それによって、上昇空気は、少なくとも等しい流量から下降プロセス流れの流量よりも５０倍多い流量までを有する、上述の渦巻き対流空気ストリームをなすように配置される。一般に、上昇流は、下降する流れよりも多い流量を有することが好ましい。注入された空気は、管式反応器に入る前に再循環流れと合流することが好ましい。
【００２０】
膜壁のエアロゾル化した材料の損失を低減するようにこのシステムが構成できることは、本発明によるシステムの１つの重要な態様である。この目的のために、Ｐｏ−２１０−ｓｏｕｒｃｅなどの静電気帯電中和装置が、ネブライザの開口の近くに配置される。当業者には、多くの他のタイプの中和装置が考えられる。また、材料の損失を低減しまたは除去する他の各手段が、以前に議論されており、本発明を実施するときに別個にまたは組み合わせて使用することができる。以前に説明したプロセス・チューブの入口空気の構成、径方向シース・エア流れ、およびプロセス・チューブの内部の層流状態は、収率を増大するのに寄与する。
【００２１】
他の態様によれば、本発明は、薬剤の溶液から乾燥したまたは本質的に無溶媒の粒子の組成物を調製する方法であって、エアロゾルを発生するためのデバイスに薬剤の溶液を供給するステップと、多孔プロセス・チューブ内に低流量を有するエアロゾル化した小滴の空気ストリームの形の下降プロセス流れを発生させるステップと、前記プロセス流れから溶媒の向流除去ができるように上昇空気流を、前記上昇流が前記下降する流れよりも実質的に多い流量でもって発生させるステップと、膜を設け、前記プロセス・ストリームおよび上昇空気流を分離し、それを通してエアロゾルの乾燥のために前記プロセス流れから前記上昇流へと気化した溶媒の拡散移送を可能にする、膜を設けるステップと、最後に、前記プロセス流れから乾燥粒子を取り出すべく、すべての溶媒蒸気を実質的に除去するのに十分な時間の間、プロセス流れが前記プロセス・チューブ内で下降できるステップとを含む方法に関する。このエアロゾル化装置は、前に論じたように略述することができ、真空発生手段を加えることができ、下降する流れおよび上昇流が、層流であるように配置される。上で論じた理由から、プロセス・チューブの入口空気の流量を注意深く監視し、それによってプロセス制御を得るステップが好ましい。また、好ましくはおよび先に論じたように、この方法は、溶媒吸収塔の方に前記膜を離れる溶媒高含有上昇空気流を密封的に移送するステップと、脱溶媒のために上記塔を通してこの空気流を移送するステップと、上記反応器を通して上昇するために膜にこの空気流を再接触させるステップとを含む再循環ステップを含む。この方法は、膜の周りに渦巻き流れを発生させために、管式反応器に上昇空気流を接線方向に導入するステップを含むことが好ましい。さらに、渦巻き運動は、管式反応器から上昇空気流を接線方向に取り出すことによって、持続可能である。膜に対するエアロゾル化した材料の損失を打ち消すのに適した特別の実施形態によれば、溶媒を脱離した空気流に乾燥空気の制御された流れがこの脱離した空気流に導入され、それによって、この空気流は、拡散移送のために反対方向の膜を通る径方向シース・エア流れを許容するように配置される。プロセス・チューブのネブライザから分注されるエアロゾルを中央に安定化するために、以前に説明した空気入口デバイスによって静かに回転する入口空気流を発生させる。他の実施形態によれば、この方法は、プロセス・チューブへの入口空気流を注意深く測定することによってエアロゾル発生デバイスの性能を検出しまたは監視するステップをさらに含む。有利なことに、乾燥粒子捕集デバイスを通るプロセス・チューブの空気流が一定の場合、各エアロゾル・パルスの蒸発により、記録される空気流の増加が短時間で少なく現われることになる。それによって、エアロゾル発生デバイスの性能を、その液体容器が空になることを含めて監視することができる。さらに、この方法は、上記吸収塔の後の溶媒を脱離した流れの流量を検出するステップと、上記吸収塔に入る前の溶媒高含有流れの濃度を検出することによって、上記吸収塔からの溶媒の質量フラックスを監視するステップを含むことができる。また、溶媒の濃度は、上記粒子捕集デバイスを貫通するガス・ストリームでも測定される。
【００２２】
本発明によるシステムおよび方法の場合、向流乾燥についての制限沈降速度は、エアロゾル担持製品ストリームと乾燥ストリームとの間での完全な流れの分離を使用することによって回避される。この２つの向流ストリームは、蒸気透過バリアまたは膜で分離される。この膜またはバリアは、各ガス・ストリームの間の従来の混合を防止するが、高濃度から低濃度までの溶媒蒸気の拡散平衡を可能にする。通常、プロセス・チューブ内の滞留時間は、１分という範囲内にあり、これは、１秒という程度の滞留時間を有する大多数の現存システムよりもはるかに長い。向流乾燥ストリームは、エアロゾル・ストリームの滞留時間の１／１０からほぼこれに等しい滞留時間を有する。
【００２３】
説明したように、このシステムおよび方法は、適切な溶媒で溶解されるいくつかの薬剤について乾燥粒子製剤を提供するのに有用である。この薬剤は、使用時に医薬的に活性な化合物または化合物の混合物を含み、あるいはこれらから成ることができる。
【００２４】
次いで、本発明は、例示的な実施形態によって、および添付の図面を参照してより詳細に説明される。しかし、説明し図示した実施形態は、添付の特許請求の範囲により記述した発明の範囲を限定するものとして見なさないものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施形態による噴霧乾燥システムを示す概略図である。
【図２】管式反応器の長手方向断面図を示す概略図である。
【図３ａ】断面図によりプロセス空気入口の一部を示す概略図である。
【図３ｂ】空気入口デバイスの外周を示す概略図である。
【図４ａ】作動時の噴霧乾燥システムの水蒸気の測定値を示す図である。
【図４ｂ】作動時の噴霧乾燥システムの水蒸気の測定値を示す図である。
【図５ａ】本システムがラクターゼ溶液で作動した後のラクターゼの粒子サイズ分布を示す図である。
【図５ｂ】本システムがラクターゼ溶液で作動した後のラクターゼの粒子サイズ分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
次いで、図１を参照して本発明を説明する。噴霧乾燥システムは、概ね垂直な管式反応器（チューブ・リアクタ）１０１を備え、溶解した薬剤のエアロゾルが乾燥される。管式反応器１０１を通して、２つの流れがあり、第１のものは、エアロゾル小滴が供給されるガスの下降プロセス流れである。第２の流れは、管式反応器１０１の底部に供給され、上記プロセス流れから溶媒を吸収する向流上昇空気流である。溶媒吸収塔１０２が、管式反応器１０１に連結され、再循環ファン１０３が、管式反応器１０１に乾燥空気を供給し、溶媒吸収塔１０２を通してこれを再循環させる。このシステムはまた、フィルタホルダ１０４も備え、フィルタ１０５が乾燥した粒子を捕集する。上記プロセス流れは、圧力変換器１０８によって監視されるＦｌｅｉｓｃｈ吸気流量測定計１０７から成る計測装置を介して、空気乾燥塔１０６から管式反応器１０１の頂部に供給される。メッシュ式ネブライザ１０９（Aeroneb Lab Typeのもの）の液体室が、乾燥されるべき溶液で充満される。真空化装置が、管式反応器１０１の底部のフィルタホルダ１０４に連結され、このフィルタを介して管式反応器１０１からプロセス流れをポンピングする。真空化装置は、真空ポンプ１１０、ロータメータ、および真空ゲージ１１４を備える。質量流量センサ１１１は、熱線風速計であり、この風速計は、吸収塔１０２からの流れを検出し、乾燥空気の湿度を検出する。ネブライザの液体室（図示せず）は、真空エジェクタ１１２を真空蓋１１３に連結することによって真空化される。エアインジェクタ１１５は、システムの中にいくらかの余分の乾燥空気を注入するのに適応する。
【００２７】
図２によれば、管式反応器２０１（前では１０１と呼ばれた）内の噴霧乾燥プロセスが説明される。管式反応器２０１は、多孔プロセス・チューブ２０２および膜スリーブ２０３を備える。ガスの下降するプロセス流れ２０４が、ネブライザ２０９（前では１０９と呼ばれた）からエアロゾル小滴２０５と共にプロセス・チューブ２０２の中に供給される。再循環ファン１０３（図１に示される）からの乾燥空気の上昇流２０６が、膜スリーブ２０３に沿って渦巻状に流れる。連続的に、エアロゾル化した小滴２０５からの溶媒の蒸気が多孔プロセス・チューブ２０２を通して通過し、膜スリーブ２０３を通して拡散し、乾燥空気の上昇流２０６によって移送される。さらに、エアインジェクタ１１５（図１に示される）からの乾燥空気の追加の制御された流入が、膜スリーブ２０３を通して径方向シース・エア２０７の流入を生じさせる。この流入は、エアロゾル化した粒子が膜スリーブに沈澱することを防止し、粒子の損失を低減する。
【００２８】
図３ａおよび図３ｂによれば、入口空気の入口デバイス３０１が説明される。入口デバイス３０１は、ネブライザ１０９の開口を取り囲み、表面に等距離に分布されるいくつかの穴３０２を通して入口空気を供給する。各穴の長手方向延長線は、入口空気の渦巻き流れを生じさせるように、入口デバイス３０１の表面の垂線と異なり、この垂線に対して鋭角α３０３を有する。
【００２９】
このシステムは、１０ｍｇから５００ｍｇという粉末製剤の量を乾燥することが意図されており、この粒子のサイズは、１μｍから５μｍの範囲にある。物質の収率の程度は、８０％よりも大きい。乾燥されるべきエアロゾル小滴２０５のサイズは、４μｍと２０μｍとの間の範囲にある。この実施形態では、管式反応器１０１の長さは、９００ｍｍであり、多孔プロセス・チューブ２０２の直径は、５０ｍｍである。このプロセス・チューブは、１４ｇ／ｍ2の比重量を有するライス・ペーパーから作られる膜スリーブによって取り囲まれる。空気入口デバイス３０１は、外形が５０ｍｍ、高さが１４ｍｍ、および材料の厚さが１．２ｍｍを有する円筒体のように形成される。外周から７ｍｍ、表面に、１．５ｍｍの直径を有する、材料を通して等距離に分布された４０個の穴が作られる。ネブライザ出口の領域に静かに回転する流れを生じさせるために、空気入口デバイスの外周を通り抜ける穴３０２の長手方向延長線とこのデバイスの垂線すなわち半径との間の角度は、２０°である。空気の下降プロセス流れ２０４は、１リットル／分であり、乾燥空気の上昇流２０６は、３０リットル／分から５０リットル／分であり、シース・エアの付加的な流れ２０７は、１リットル／分よりも小さい。乾燥空気およびシース・エアの流れは、精密に制御される連続的な流れである。２ｃｍｖｐから１０ｃｍｖｐの真空が、ネブライザの液体室の頂部に供給される。吸収塔の容積は、４リットルである。エアロゾルは、その全出力の４％で作動するＡｅｒｏｎｅｂ  Ｌａｂメッシュ式ネブライザ２０９で発生される。７５％の相対湿度を有するエアロゾルを、このシステムで乾燥することができ、したがって、フィルタでの相対湿度は、５％から１０％である。プロセス流れの流れ測定装置は、下は０．１μＬまで記録することができる。シース・エアの流入速度は、膜を通る拡散率よりもはるかに小さい、すなわち、膜におけるぺクレ数は、実質的に１よりも小さい。乾燥塔を通過した後、粉末は、全フィルタで捕集される。フィルタケーキが、ゴム・ブレードでフィルタから静かに削り落とされる。フィルタの残留粉末は、さらなる使用のために所望の溶媒で溶解することができる。乾燥塔の蒸気濃度が低いと、爆発が起こる可能性が極めて小さいであろうし、また、任意の一定の時間において上記塔内で蒸気の少ない量を示す液体の蒸発速度が低いと、いかなる偶発的な爆発をも無害にするであろう。多くて、任意の単一点で上記塔内に２０ｍｇの蒸気がある場合がある。したがって、偶然の危険という観点から乾燥プロセスで不活性ガスを使用することは、必要がないであろう。
【００３０】
次いで、例示として本発明による噴霧乾燥システムの作動を示すための図４ａを参照すると。この図は、４％の駆動サイクル（２０ｍｓのオン、４８０ｍｓのオフ）において、Ａｅｒｏｎｅｂネブライザの始動の間の相対湿度として、蒸気の測定値を示している。吸収塔の流量は、試験の第１の部分の間は５０Ｌ／分であったが、８００秒後には１５Ｌ／分まで少なくされた。より少ない空気量に薄められるので、湿度は予想したように増大した。乾燥塔についての、および湿度測定により後で実証される質量バランスは、粒子が底部のフィルタに到達する前に、霧状にした溶液と共に乾燥塔に入る水の９０％以上が、除去されることを示す。図４ｂは、ネブライザを止めた後の乾燥塔の中からの乾燥を示す。吸収塔の流量は、１５Ｌ／分である。
【００３１】
図５ａおよび図５ｂは、水に関して１０％溶液として例示した噴霧乾燥システムで溶解し再び乾燥したラクターゼ粉末の例を示している。Ａｅｒｏｎｅｂネブライザは、その全出力の４％で作動した。粉末試料は共に、ダストガン・エアロゾル発生装置（Ｅｗｉｎｇら、２００８年）でエアロゾル化され、Ｍａｒｐｌｅカスケード・インパクタ（Ｒｕｂｏｗら、１９８７年）で特徴付けられる粒子サイズ分布を有した。図５ａは、粉砕ラクターゼ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから得られる）は、７．０マイクロメートルの平均粒子サイズ（ＭＭＡＤ）を有し、本発明による例示したシステムの噴霧乾燥したラクターゼは、４．７マイクロメートルの平均粒子（ＭＭＡＤ）を有する（図５ｂ）。ラクターゼの１００ｍｇ１０ｍｇ溶液の収率は、７５％であった。
【００３２】
乾燥塔のエアロゾル部分の膜被覆壁のエアロゾル損失を低減することは、４つの方法で達成される。すなわち、以下のようである。
１）新しく発生されたエアロゾルの静電気帯電を、上記塔のネブライザ端部でＰｏ−２１０源により中和する。
２）層流の流れ形態を上記塔で使用する。上記塔内部のレイノルズ数は、約３０であり、これは、２１００での乱流遷移領域の開始よりも十分に低い。環状乾燥空気流の流れ形態もまた、十分、層流の流れ領域にある。
３）ネブライザからの運動エネルギーが散逸しながら、エアロゾル・パフの周りの流れを安定化し、これらを上記塔の中央に置き続けるために、ネブライザにおけるキャリアガスを、ネブライザのマウスピースの周りで上記塔の中に静かに回転させる。
４）上記塔の残部では、新しい径方向シース・エア法を使用する。
【００３３】
径方向シース・エア流れを獲得し、システムの損失を低減するために、制御した乾燥空気ストリームを、乾燥塔の底部入口の直前でシステムの外部乾燥空気循環に加える。ここで、いくつかの設計上の考慮すべき問題を議論する。エアロゾルの壁損失を低減するために、管状塔の入口端部のところでエアロゾル・ストリームを取り囲む環の形で軸方向に清浄空気を注入することに、幾年間も費やしている（Ｍｉｒｍｅら、２００７年）。乾燥空気の循環が周囲空気に対して完全に閉鎖されるので、膜を通してエアロゾル部分の中へのシース・エアの制御した流入を、達成することができる。この意図するものは、入って来るシース・エアが膜被覆チューブの内側の上方に均等に分布されるように、シース・エア流れのためのディフューザとして膜を使用することである。こうすることによって、フィルタに沈澱する前のエアロゾルの壁損失をさらに低減することができる。シース・エアの径方向流入速度は、分子拡散、すなわち、いわゆるぺクレ数によって特徴付けることができる関係によって、蒸気の径方向流出流れよりもはるかに低速である（Ｂｉｒｄら、１９６０年）。ぺクレ数（Ｐｅ）とは、対流による移動と流動ガスまたは液体内の物質の拡散による移動との間の比率であり、すなわち、Ｐｅ＝Ｌ＊Ｖ／Ｄであり、ここで、Ｌは、特性長（ｍ）、Ｖは、流速（ｍ／ｓ）、Ｄは、蒸気分子の分子拡散率（ｍ2／ｓ）である。現行のシステムでは、特性長は、多孔チューブの壁厚または１ｍｍである。流速は、全体の多孔の穴面積で割ったチューブ壁を通るシース・エア流量である。２０℃における空気の蒸気分子の通常の拡散率は、約１×１０-5（ｍ2／ｓ）である。０．３Ｌ／分のシース・エア流量では、膜のところのＰｅ数は、約０．０１であり、１よりもはるかに小さい。Ｐｅ数が１よりも小さい場合、拡散による移動が対流による移動を支配し、したがって、膜からの拡散は、シース・エアについての膜の中へのこの空気の移動よりもはるかに速い。しかし、乾燥粒子の拡散について同じ定義を用いると、この空気の移動が代わって粒子の拡散を支配し、したがって、粒子をチューブ壁から遠ざかるように押しのけることを示すＰｅ≫１が与えられる。１μｍの粒子の場合、空気の拡散率は、約３×１０-11（ｍ2／ｓ）である。この種の粒子の場合、膜のところのぺクレ数は、約２０００であり、これは、通常の乾燥したエアロゾルに対してより小さい範囲にある。
【００３４】
説明したシステムは、３つの利点を有する。すなわち、以下のようである。Ｉ）分離された粉末製品は、これが少ない量の残留溶媒しか含まない場合には処理するのがより容易である。ＩＩ）このシステムは、大多数の現在の設計のように秒という滞留時間の代わりに分という乾燥塔での滞留時間に依存する。より長い滞留時間により、室温での粒子の乾燥が可能になる。したがって、蛋白質およびペプチドなどの熱不安定物質を、標準的な方法を用いて乾燥することができる。ＩＩＩ）向流乾燥の場合には、分離塔を、蒸気吸収材料、すなわち活性炭またはドライアライトについて使用できる。この吸収材料は、噴霧製品と直接接触することによって汚染されず、したがって、容易に再生することができる。
【符号の説明】
【００３５】
１０１，２１０  管式反応器；  １１５  エアインジェクタ；  
２０２  多孔プロセス・チューブ；  ２０３  膜スリーブ；  ２０４  プロセス流れ；  
１０９，２０９  ネブライザ；  ２０５  エアロゾル小滴；  
２０６  乾燥空気の上昇流；  ２０７  径方向シース・エア。
【図１】
2010540224.tif 000003
【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
2010540224.tif 000009
【図５ｂ】
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【国際調査報告】
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2010540224.tif 000012
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