(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物、ならびに精神障害および神経内分泌系障害、神経系疾患およびメタボリックシンドロームの治療における副腎皮質刺激ホルモン放出因子１（ＣＲＦ１）受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。2010504344.tif 000041
2010504344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010504344.tif 000037
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、エチルまたはｎ−プロピルであり、
Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ４は水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ−、メトキシメチル、ｎ−ブチル、アセトアミド、ピリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、
【化２】
2010504344.tif 000038
であり、
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である）
またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３がＣｌ、Ｂｒ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ３がＣｌまたはＢｒである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ４がＲａＲｂＮ−、ピリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、または
【化３】
2010504344.tif 000039
である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ４がモルホリン−４−イルまたは
【化４】
2010504344.tif 000040
である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ４がＲａＲｂＮ−であり、ＲａおよびＲｂが独立にＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
３−（４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
患者のうつ病、不安症、アルコール濫用または薬物濫用、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、過敏性大腸症候群、癲癇、発作、睡眠障害、アレルギー、片頭痛、月経前症候群、不妊性、性的機能不全、先天性副腎過形成、クッシング病、早産、ストレスにより誘発される胃潰瘍、炎症性障害、下垂体または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、線維筋痛、内臓痛または多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
患者の不安症またはうつ病を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
患者のアルコール濫用または薬物濫用を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
うつ病、不安症、アルコール濫用または薬物濫用、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、過敏性大腸症候群、癲癇、発作、睡眠障害、アレルギー、片頭痛、月経前症候群、不妊性、性的機能不全、先天性副腎過形成、クッシング病、早産、ストレスにより誘発される胃潰瘍、炎症性障害、下垂体または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、線維筋痛、内臓痛または多発性硬化症の治療において使用するための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
不安症またはうつ病の治療において使用するための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
アルコール濫用または薬物濫用の治療において使用するための、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神障害および神経内分泌系障害、神経系疾患およびメタボリックシンドロームの治療におけるＣＲＦ１受容体アンタゴニストとしての新規なチアゾールピラゾロピリミジン化合物、その医薬組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の主要な生理的調節因子である４１アミノ酸のペプチドである。下垂体でのその内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的局在から、このホルモンが中枢神経系の幅広い視床下部外分布を有し、脳での神経伝達物質または神経修飾物質としての役割と整合した広い範囲の自律神経的効果、電子生理的効果および行為への効果を生じることが証明された。免疫系における生理的、心理的、および免疫学的ストレス因子に対する反応を統合する面でＣＲＦが重要な役割を果たすという証拠もある。
【０００３】
ＣＲＦは、うつ病および神経不安症を含めた精神障害および神経系疾患、ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、癲癇、片頭痛、アルコール濫用および薬物濫用および関連する禁断症状、肥満、メタボリックシンドローム、先天性副腎過形成、クッシング病、高血圧、発作、過敏性大腸症候群、ストレスにより誘発される胃潰瘍、月経前症候群、性的機能不全、早産、炎症性障害、アレルギー、多発性硬化症、内臓痛、睡眠障害、下垂体部腫瘍または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群および線維筋痛に関連付けられてきた。
【０００４】
ＣＲＦ受容体亜型（ＣＲＦ１およびＣＲＦ２）が確認されており、これらは脳内に不均一に分布しており、これは機能的多様性の可能性を示唆している。例えば、広く分布した脳ＣＲＦ１受容体は、環境ストレス因子への曝露に付随する情動性に強く関係する。重要なことは、ＣＲＦ２受容体ではなくＣＲＦ１受容体が、不安惹起様行動の選択を媒介するように見えることである。より離散的な中隔／視床下部分布および別の内在性リガンドの入手可能性は、ＣＲＦ２受容体の異なる機能的な役割を示唆する。例えば、ＣＲＦ１受容体よりもＣＲＦ２受容体に対して優先的な親和性を有する新規なＣＲＦ族の神経ペプチドが、選択的なＣＲＦ１アゴニズムで観察される行動活性化の外観を生成することのなく食欲を抑制することが報告されている。他の場合には、ＣＲＦ２アゴニズムは、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＣＲＦ１遺伝子欠失について報告されている効果に類似の効果をもたらす。例えば、ＣＲＦ２アゴニストが抗肥満薬として提唱されてきたが、ＣＲＦ１アンタゴニストも同様に肥満に対する重要な治療法であるかも知れない。
【０００５】
ＣＲＦアンタゴニストとして有用な特定のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、およびピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジンが特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９４／１３６７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／２９１０９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／０８８４７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／０３５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストとして有用な新規なチアゾールピラゾロピリミジンを提供する。上記からみて、精神障害および神経内分泌系障害、神経系疾患およびメタボリックシンドロームの治療のための潜在的に有益な治療薬としてのＣＲＦ１の新しい有効かつ選択的なアンタゴニストを発見することが望ましい。さらに、大多数の市販のＣＮＳ薬および心臓脈管薬が好適でないバイオアベイラビリティおよび薬物動態プロフィールを呈するため、公知のＣＲＦアンタゴニスト（例えばＣＰ１５４５２６およびＮＢＩ３０７７５）よりも好ましいバイオアベイラビリティおよび薬物動態プロフィールを有する新規化合物を発見することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2010504344.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、エチルまたはｎ−プロピルであり、Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、Ｒ４は水素、Ｂｒ、ＲａＲｂＮ−、メトキシメチル、ｎ−ブチル、アセトアミド、ピリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、
【化２】
2010504344.tif 000004
であり、ＲａおよびＲｂは独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である）またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、患者のうつ病、不安症、アルコール濫用または薬物濫用、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、過敏性大腸症候群、癲癇、発作、睡眠障害、アレルギー、片頭痛、月経前症候群、不妊性、性的機能不全、先天性副腎過形成、クッシング病、早産、ストレスにより誘発される胃潰瘍、炎症性障害、下垂体または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、線維筋痛、内臓痛または多発性硬化症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、うつ病、不安症、アルコール濫用または薬物濫用、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、過敏性大腸症候群、癲癇、発作、睡眠障害、アレルギー、片頭痛、月経前症候群、不妊性、性的機能不全、先天性副腎過形成、クッシング病、早産、ストレスにより誘発される胃潰瘍、炎症性障害、下垂体または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、線維筋痛、内臓痛または多発性硬化症の治療のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、うつ病、不安症、アルコール濫用または薬物濫用、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、過敏性大腸症候群、癲癇、発作、睡眠障害、アレルギー、片頭痛、月経前症候群、不妊性、性的機能不全、先天性副腎過形成、クッシング病、早産、ストレスにより誘発される胃潰瘍、炎症性障害、下垂体または異所性下垂体由来の腫瘍、慢性疲労症候群、線維筋痛、内臓痛または多発性硬化症の治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩に関する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、治療用の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上記で使用したように、そして本発明の説明全体を通して、以下の用語は、別段の記載がない限り以下の意味を有するものと理解されるものとする。
【００１５】
「アルキル」は、鎖中に１〜５個の炭素原子を有する、直鎖であってもよく分枝鎖であってもよい飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１６】
「薬理学的に許容できる賦形剤」とは、製剤特性を高めるための薬理学的に許容できる製剤担体、溶液、または添加剤を指す。かかる賦形剤は、その製剤の他の成分と適合するものでなければならならず、その服用者に有害であってはならない。かかる賦形剤は、当業者に周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５を参照）。
【００１７】
「薬理学的に許容できる塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒な無機および有機の酸付加塩、ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、その化合物の最終の単離および精製段階でその場で調製することができる。特に酸付加塩は、遊離塩基形態の精製した化合物を適切な有機酸または無機酸と別個に反応させ、こうして生成した塩を単離することにより調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５を参照）。
【００１８】
「治療上有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応、あるいはそれらに対する所望の治療効果を引き起こす、本発明の式Ｉの化合物または本発明の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の量を意味する。
【００１９】
「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、障害の進行を遅くすることおよび回復に向かわせることの両方を含むことが意図されている。これらの用語はまた、たとえ障害または病状が実際に解消されないとしても、そしてたとえその障害または病状の進行がそれ自体で遅くならず回復に向かわないとしても、その障害または病状の１つ以上の症状を緩和すること、改善すること、軽減すること、解消すること、または低下させることをも含む。「治療」と言う用語および類似の用語は、防止的（例えば予防的）治療および苦痛緩和目的の治療も含む。疾患の予防は、その疾患の症状の発症を引き延ばすかまたは遅延させることをもたらす。
【００２０】
分子構造における記号
【化３】
2010504344.tif 000005
は、その特定の置換基についての結合位置を示す。
【００２１】
任意の可変因子が任意の構成要素または式Ｉにおいて２回以上出現する場合、それぞれ現れるときのその定義は、他で現れるときのその定義とは独立である。また、置換基および／または可変因子の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。本発明の化合物を選択する際に、当業者は、種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などが化学構造連結性の周知の原理に適合して選択されるべきであることを認識するであろう。
【００２２】
本開示全体を通して使用する標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、次に、隣接する官能性が結合点に向かって記載される。例えば、アリールカルボニルアミノアルキル置換基はアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル−と等価である。
【００２３】
本発明は以下の実施形態を企図しているが、それらは別様にさらに組合せることができる：
（ａ）Ｒ１およびＲ２がエチルである式Ｉの化合物；
（ｂ）Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物；
（ｃ）Ｒ３がＣｌ、Ｂｒ、メチルまたはトリフルオロメチルである式Ｉの化合物；
（ｄ）Ｒ３がＣｌである式Ｉの化合物；
（ｅ）Ｒ３がＢｒである式Ｉの化合物；
（ｆ）Ｒ４がＲａＲｂＮ−、ピリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、または
【化４】
2010504344.tif 000006
である式Ｉの化合物；
（ｇ）Ｒ４がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物；
（ｈ）Ｒ４が
【化５】
2010504344.tif 000007
である式Ｉの化合物；
（ｉ）ＲａおよびＲｂが独立にＣ１−Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物；
（ｊ）Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物；
（ｋ）Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物；
（ｌ）Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物；
（ｍ）Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４がモルホリン−４−イルである式Ｉの化合物；
（ｎ）Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３がＣｌ、Ｒ４が
【化６】
2010504344.tif 000008
である式Ｉの化合物；
（ｏ）Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が
【化７】
2010504344.tif 000009
である式Ｉの化合物；
（ｐ）Ｒ１およびＲ２がエチルであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４が
【化８】
2010504344.tif 000010
である式Ｉの化合物；
（ｑ）Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４が
【化９】
2010504344.tif 000011
である式Ｉの化合物；
（ｒ）うつ病または神経不安症を治療するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用；
（ｓ）アルコール濫用または薬物濫用を治療するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用；
（ｔ）アルコール濫用または薬物濫用および関連する禁断症状を治療するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用；
（ｕ）ＣＲＦ１結合について５００ｎＭ以下のＫｉ値を示す式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩；
（ｖ）ＣＲＦ１結合について５０ｎＭ以下のＫｉ値を示す式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩；
（ｗ）ＣＲＦ１結合について５ｎＭ以下のＫｉ値を示す式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩；
（ｘ）ＣＲＦ１結合について５００ｎＭ以下のＫｉ値を示し、かつＣＲＦ２よりもＣＲＦ１に対して選択的に結合する（すなわち、より小さいＫｉ）式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩；
（ｙ）ＣＲＦ１結合について５０ｎＭ以下のＫｉ値を示し、かつＣＲＦ２よりもＣＲＦ１に対して選択的に結合する（すなわち、より小さいＫｉ）式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩；
（ｚ）ＣＲＦ１結合について５ｎＭ以下のＫｉ値を示し、かつＣＲＦ２よりもＣＲＦ１に対して選択的に結合する（すなわち、より小さいＫｉ）式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩；ならびに／あるいは
（ａａ）いくつかの公知のＣＲＦアンタゴニスト（例えば、ＣＰ１５４５２６およびＮＢＩ３０７７５）よりも優れたバイオアベイラビリティおよび薬物動態プロフィールを有する特定の例示された化合物（実施例１５など）。
【００２４】
本発明の化合物は、種々の経路によって投与される医薬組成物として処方されることが好ましい。かかる組成物は経口投与用のものであることが好ましい。かかる医薬組成物、およびかかる医薬組成物を調製するためのプロセスは当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編集，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５を参照）。
【００２５】
式Ｉの化合物は、一般的に広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日当りの投薬量は、通常、体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約３０ｍｇの範囲に入る。いくつかの例では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分過ぎる場合があり、他方、ある場合にはさらにより大きい用量が有害な副作用をまったく引き起こすことなく用いられることもあり、それゆえ、上記の投薬量範囲は、本発明の範囲を決して限定することを意図したものではない。実際に投与される上記化合物の量は、治療しようとする病状、選択された投与経路、投与される実際の化合物（複数種であってもよい）、個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重篤性を含めた関連する状況を考慮して、医師によって決定されるであろうということを理解されたい。
【００２６】
式Ｉの化合物はＣＲＦ−１アンタゴニストであり、従って、ＣＲＦ１受容体の緊張または刺激を低下させることによって治療できる病状の治療のために有用である。脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の主要な生理的調節因子である４１アミノ酸のペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３：１３９４（１９８１）］は、多くの医学的病状と関連付けられている。例えば、下垂体でのその内分泌の役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的局在から、このホルモンが中枢神経系の幅広い視床下部外分布を有し、脳での神経伝達物質または神経修飾物質としての役割と整合した広い範囲の自律神経的効果、電子生理的効果および行為への効果を生じることが証明された［Ｗ．Ｖａｌｅら，  Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，  Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａら，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）］。免疫系における生理的、心理的、および免疫学的ストレス因子に対する反応を統合する面でＣＲＦが重要な役割を果たすという証拠もある［例えば、Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６９：１（１９８９）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）を参照］。
【００２７】
ＣＲＦは、うつ病および神経不安症を含めた精神障害および神経系疾患に関連する［Ｄ．Ｍ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．７８：９０９−９１９；Ｈ．Ｅ．Ｋｕｎｚｅｌら，  Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．３７：５２５−５３３；Ｄ．Ｒ．Ｇｅｈｌｅｒｔら，  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０９：１４５−１５３］。アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症の病因および病態生理においてもＣＲＦの役割が前提とされてきた。なぜなら、それらは中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関連するためである［総説として、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚｅ，  Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２３：５９（１９８８）を参照］。ＣＲＦの慢性投与がドーパミン系の機能障害を生み出すことが示されており、これはパーキンソン病における役割を示唆する［Ｅ．Ｉｚｚｏら，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．８１：７０１−７０８（２００５）］。ＣＲＦが関与する他の神経障害としては、癲癇［Ｔ．Ｚ．Ｂａｒａｍら，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７７０：８９−９５（１９９７）］および片頭痛［Ｔ．Ｃ．Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓら，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３６：５７４５−５７５０（１９９５）］が挙げられる。ＣＲＦはアルコール濫用および薬物濫用ならびに関連する禁断症状に関連付けられてきた［Ｄ．Ｈ．Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔら，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．７７：４０５−４１３；Ｙ．Ｓｈａｈａｍら，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１３７：１８４−１９０］。さらに、ＣＲＦが種々の内分泌障害および心血管疾患（例えば、肥満［Ｅ．ＴｉｍｏｆｅｅｖａおよびＤ．Ｒｉｃｈａｒｄ，  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ６６：３２７−３４０（１９９７）］、メタボリックシンドローム［Ａ．Ｍ．Ｗａｒｄら，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５３：７２０−７２６（２００４）］、先天性副腎過形成［Ｄ．Ｐ．ＭｅｒｋｅおよびＧ．Ｂ．Ｃｕｔｌｅｒ  Ｊｒ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．３０：１２１−１３５（２００１）］、クッシング病［Ｍ．Ｌａｂｅｕｒら，  Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．４：３３５−３４２（２００４）］、高血圧［Ｒ．Ｊ．Ｂｒｉｓｃｏｅら，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８８１：２０４−２０７（２０００）］、および発作［Ｓ．Ｌ．Ｓｔｅｖｅｎｓら，  Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２３：１１５１−１１５９（２００３）］）において役割を果たす、という証拠がある。胃障害（例えば、過敏性大腸症候群［Ｙ．Ｔａｃｈｅら，  Ｅｕｒ  Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｓｕｐｐｌ：１６−２２（２００２）］およびストレスにより誘発される胃潰瘍［Ｋ．Ｅ．Ｇａｂｒｙら，  Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７：４７４−４８３，４３３（２００２）］）は、ＣＲＦに関連することが示されている。加えて、ＣＲＦが、ヒトの女性の健康の種々の領域、例えば、月経前症候群［Ｆ．Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉら，  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｍｅｄ．５６：４１８−４２２（１９９４）］、不妊症［Ｌ．Ｇｈｉｚｚｏｎｉら��  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：４８０６−４８１１（１９９７）］、性的機能不全［Ｊ．Ｅ．Ｊｏｎｅｓら，  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３：Ｒ５９１−５９７（２００２）］、および早産［Ｐ．Ｄ．Ｗａｄｈｗａら，  Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９１：１０６３−１０６９（２００４）］において役割を果たすという指摘がある。ＣＲＦが免疫系において重要な役割を果たすという証拠もある。これは、炎症性障害［Ａ．ＧｒａｖａｎｉｓおよびＡ．Ｎ．Ｍａｒｇｉｏｒｉｓ，  Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２：１５０３−１５１２（２００５）］、アレルギー［Ｌ．Ｋ．Ｓｉｎｇｈら，  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．Ｉｍｍｕｎ．１３：２２５−２３９（１９９９）］、多発性硬化症および他の自己免疫障害［Ｃ．Ｂｅｎｏｕら，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：５４０７−５４１３（２００５）］を治療するための治療的可能性を示す。上述のものに加えて、ＣＲＦは、内臓痛［Ｍ．Ｎｉｊｓｅｎら，  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１７：４２３−４３２（２００５）］、睡眠障害［Ｔ．Ｍ．ＢｕｃｋｌｅｙおよびＡ．Ｆ．Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ，  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９０：３１０６−３１１４（２００５）］、下垂体部腫瘍または異所性下垂体由来の腫瘍［Ｋ．Ｄ．Ｄｉｅｔｅｒｉｃｈら，  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８３：３３２７−３３３１（１９９８）］、慢性疲労症候群および線維筋痛［Ｇ．ＮｅｅｃｋおよびＬ．Ｊ．Ｃｒｏｆｆｏｒｄ，  Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．２６：９８９−１００２（２０００）］に関連付けられてきた。
【００２８】
ＣＲＦ受容体亜型（ＣＲＦ１およびＣＲＦ２）が確認されており、これらは脳内に不均一に分布しており［Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｌｍｅｒｓら，  ＴＩＰＳ  １７：１６６−７２（１９９６）］、これは機能的多様性の可能性を示唆している［Ｓ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓら，  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ７１：１５（１９９７）］。例えば、広く分布した脳ＣＲＦ１受容体は、環境ストレス因子への曝露に付随する情動性に強く関係する［Ｇ．Ｌｉｅｂｓｃｈら，  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ５９：２２９−３９（１９９５）；Ｄ．Ｗ．Ｓｃｈｕｌｚ，  ＰＮＡＳ  ９３：１０４７７−８２（１９９６）］。重要なことは、ＣＲＦ２受容体ではなくＣＲＦ１受容体が、不安惹起様行動の選択を媒介するように見えることである［Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓら，  １９９７］。より離散的な中隔／視床下部分布［Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｌｍｅｒｓら，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５（１０）：６３４０−５０（１９９５）］および別の内在性リガンドの入手可能性［Ｊ．Ｖａｕｇｈａｎら，  Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：２８７−９２（１９９５）］は、ＣＲＦ２受容体の異なる機能的な役割を示唆する［Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓら，  １９９７］。例えば、ＣＲＦ１受容体よりもＣＲＦ２受容体に対して優先的な親和性を有する新規なＣＲＦ族の神経ペプチドが、選択的なＣＲＦ１アゴニズムで観察される行動活性化の外観を生成することのなく食欲を抑制することが報告されている［Ｈ．Ｔｅｚｖａｌら，  ＰＮＡＳ  １０１（２５）：９４６８−９４７３（２００４）］。ある場合には、ＣＲＦ２アゴニズムは、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＣＲＦ１遺伝子欠失について報告されている効果に類似の効果をもたらす［Ｓ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０（８）：３１１−５（１９９９）］。例えば、ＣＲＦ２アゴニストが抗肥満薬として提唱されてきたが、ＣＲＦ１アンタゴニストも同様に肥満に対する重要な治療法であるかも知れない［Ｃ．Ｃｏｎｔｏｒｅｇｇｉら，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ８０（２）：１１１−２３（２００４）］。
【００２９】
（本発明の化合物の調製）
本発明の化合物のすべては、例えば以下に示す合成経路に従って化学的に調製することができる。しかしながら、以下の考察は、本発明の範囲を限定することは決して意図されていない。例えば、記載された経路の各々についての具体的な合成ステップは、式Ｉのさらなる化合物を調製するために、異なる様式で組み合わせてもよいし、異なるスキームからのステップと関連させて組み合わせてもよい。各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉末化、結晶化などを含めた従来の方法によって回収することができる。下記のスキームでは、すべての置換基は、別段の記載がない限り、これまで定義されたとおりであり、適切な試薬は、当該分野で周知であり、かつ認識されている。
【化１０】
2010504344.tif 000012
【００３０】
式（６ａ，ｂ）、式（７）、または式８（ａ−ｃ）の化合物の形成は、スキーム１に示す反応に従って実施することができる。式（６ａ，ｂ）、式（７）、または式（８ａ−ｃ）の適切な化合物は、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ３ａ＝ＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３ｂ＝ＢｒまたはＣＨ３であり、Ｒ３ｃ＝Ｈ、ＣＨ３、またはＢｒである化合物である。
【００３１】
スキーム１、ステップ１では、式（１）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンは、不活性溶媒（トルエンなど）中でその溶媒の還流温度でオキシ塩化リンおよびジメチルアニリンを使用して、７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに変換される。
【００３２】
ステップ２では、式（３）（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、不活性溶媒（トルエンなど）中で還流温度で式（２）のクロリドと反応し、式（４）の７−アルキルピラゾロピリミジンを与える。
【００３３】
あるいは、式（４）の７−アルキルピラゾロピリミジンは、ステップ３、ステップ４、およびステップ５に示すようにして得ることができる。ステップ３では、アセト酢酸エチルは、塩化マグネシウムの存在下で式（４ａ）の酸ハロゲン化物でアシル化され、式（４ｂ）のジケト−エステルを与える。式（４ｂ）のジケト−エステルは、Ｋｒａｐｃｈｏ条件下で脱カルボキシル化され、式（４ｃ）のジケトンを与える。例えば、（４ｂ）は、ジメチルスルホキシド中、約１３０〜１７０℃の温度で加熱され、この脱カルボキシル化が実施される。ステップ５では、式（４ｃ）のジケトンは、プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、または酢酸など）中で３−アミノ−５−メチルピラゾールと環化され、式（４）の７−アルキルピラゾロピリミジンを与える。好ましい条件では、約０〜６０℃の温度で酢酸が使用される。
【００３４】
式（４）のピラゾロピリミジンは、ステップ６で、アセトニトリル中の過剰のＮ−ヨードスクシンイミドを使用して式（５）のヨードピラゾロピリミジンへと官能化される。
【００３５】
スキーム１、ステップ７またはステップ８では、式（５）のヨードピラゾロピリミジンは、Ｎｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応でチアゾール亜鉛ハライドと反応し、式（６ａ）または式（６ｂ）のチアゾリルピラゾロピリミジンを与える（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊ．；Ｓｋｊａｅｒｂａｅｋ，Ｎ．；Ｖｅｄｓｏ，Ｐ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１２８）。このチアゾール亜鉛ハライドは、当業者に周知の方法を使用して生成される。例えば、ステップ７では、２−トリメチルシラニルチアゾールはｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理され、次いでＺｎＣｌ２でリチウム−亜鉛交換がなされる。この有機亜鉛試薬は、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中、還流温度で約１２〜３６時間、パラジウム触媒、例えばジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンの存在下で、式（５）のヨードピラゾロピリミジンと」カップリングされ、式（６ａ）のチアゾールピラゾロピリミジンを与える。
【００３６】
あるいは、ステップ８では、チアゾール亜鉛ブロミドは５−ブロモ−４−メチルチアゾールおよび亜鉛金属を使用して生成され、基本的にステップ７について記載したようにしてＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリングに用いられ、式（６ｂ）のチアゾールピラゾロピリミジンを与える。
【００３７】
スキーム１、ステップ９では、式（６ａ，ｂ）のチアゾールは臭素化され、Ｒ３ｂ＝ＢｒまたはＣＨ３である式（７）のブロモチアゾールまたはジブロモチアゾールを与える。このチアゾールは、Ｒ３ａがＣＨ３であるかまたはＨであるかによって、それぞれ１当量または２当量のＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化される。
【００３８】
式（８ａ−ｃ）のアルキルチアゾールは、式（６ａ，ｂ）のチアゾールからステップ１１で、または式（７）ブロモチアゾールからステップ１０で得られる。ステップ１０では、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムによるハロゲン−リチウム交換は、チアゾールリチウム試薬を与え、これはその後、求電子剤（ヨードメチルメチルエーテルまたはヨードブタンのようなアルキルハライドなど）と反応させる。ステップ１１では、このチアゾールリチウム試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを使用して脱プロトン化によって生成され、その後、ヨードメチルメチルエーテルまたはヨードブタンのような求電子剤と反応させる。
【００３９】
チアゾール環系が容易に官能化されること、および２−トリメチルシラニル−チアゾール（Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，１７４８）などのチアゾール中間体が容易に調製できることは、当業者は理解するであろう。５−ブロモ−４−メチルチアゾールは、酢酸中で４−メチルチアゾールを臭素で臭素化することにより得られる（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｉ．Ｊ．ら，２００３年１１月１３日の国際公開第２００３０９３２５２号パンフレット）。２，５−ジメチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（１）は、還流酢酸中でのアセト酢酸エチルおよび５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの縮合により、容易に調製される。
【化１１】
2010504344.tif 000013
【００４０】
式（９）、式（１０）、または式（１１）の化合物の生成は、スキーム２に示す反応に従って実施される。式（９）、式（１０）、または式（１１）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂが式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒ３ｂ＝ＢｒまたはＣＨ３であり、Ｒ４ａ＝−ＮＲａＲｂまたは−Ｎ−モルホリニルであり、「ｈｅｔ」が示されているように定義される化合物である。
【００４１】
ステップ１では、式（７）のブロモチアゾールは、Ｎｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応において複素環式亜鉛試薬とカップリングされ、式（９）のチアゾール複素環を与える。例えば、１−メチル−１，２，４−トリアゾールは、約−８０〜−６５℃でｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理され、次いで塩化亜鉛で処理され、その場で式（７）のブロモチアゾールと反応させる。この反応は、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で、パラジウム触媒（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下で実施されることが好ましい。この反応は還流温度まで加温される。あるいは、この複素環式亜鉛試薬は、ハロ複素環（４−ヨードピリジンなど）および亜鉛金属から形成される。
【００４２】
スキーム２、ステップ２では、中間体２−ホルミルチアゾールは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムを使用するハロゲン−リチウム交換、次いでＮ−ホルミルモルホリンとの反応により形成される。このホルミルチアゾールは、有機アミン（モルホリンなど）の存在下で還元的アミノ化に供され、式（１０）のモルホリニルメチルチアゾールを与える。還元的アミノ化は当該技術分野で周知であり、通常、無機水素化ホウ素試薬（水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）を使用して行われる。好ましい条件では、不活性溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用される。
【００４３】
ステップ３では、式（７）のブロモチアゾールは式−ＮＲａＲｂのアミンまたはモルホリンとの置換反応を受け、式（１１）のアミノチアゾールを与える。この反応は、不活性溶媒（ＴＨＦまたはジオキサンなど）中で、無機塩基（炭酸セシウムなど）を使用して７０〜１１０℃で実施される。
【化１２】
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【００４４】
式（１３）、式（１４）、または式（１５）の化合物の形成は、スキーム３に示す反応に従って実施することができる。式（１３）、式（１４）、または式（１５）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が式Ｉについて定義されたとおりの化合物である。
【００４５】
４−ブロモチアゾール（式（１２）のものなど）は他の官能化のために容易に操作されることを当業者は認識するであろう。例えば、ステップ１では、このブロミドは塩化銅（Ｉ）で脱ハロゲン化することができ、式（１３）のチアゾールを得ることができ、このチアゾールは、その後Ｎ−クロロスクシンイミドでクロロ化され、式（１４）の４−クロロチアゾールを与える。
【００４６】
スキーム３、ステップ３では、式（１２）の４−ブロモチアゾールは、不活性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中、約１００〜１２０℃でメタノール中のヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ナトリウムメトキシドで置換され、式（１５）の４−メトキシチアゾールを与える。
【化１３】
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【００４７】
式（１７）、式（１８）、式（１９）、式（２０）、式（２０ａ）、または式（２１）の化合物の形成は、スキーム４に示す反応に従って実施することができる。式（１７）、式（１８）、式（１９）、式（２０）、式（２０ａ）、または式（２１）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、およびＲｂが式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ４ａが−ＮＲａＲｂまたは−Ｎ−モルホリニルであり、「ｈｅｔ」が示されているように定義される化合物である。
【００４８】
スキーム４、ステップ１では、式（５）のヨードピラゾロピリミジンおよび式（１６）の５−ブロモチアゾールは、Ｎｅｇｉｓｈｉクロスカップリングを受け、式（１７）のジメチルピロリルチアゾールを生成する。例えば、式（１６）の５−ブロモチアゾールは、約−８０〜−６５℃でｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理され、次いで塩化亜鉛で処理される。この有機亜鉛試薬は、その場で式（５）のヨードピラゾロピリミジンと反応させる。このカップリング反応は、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中、還流温度で、パラジウム触媒（ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下で実施されることが好ましい。
【００４９】
ステップ２では、式（１７）のジメチルピロリルチアゾールは脱保護され、式（１９）のアミノチアゾールを与える。このジメチルピロールは、酢酸中、約６０〜１００℃の温度で約４〜８時間、好ましくは約６時間、ヒドロキシルアミンで処理される。ステップ３では、式（１８）のチアゾールアセトアミドを生成するために、反応を約７２時間継続すること以外はステップ２と同じ条件が使用される。
【００５０】
スキーム４、ステップ４では、式（１９）の２−アミノチアゾールは、ザンドマイヤー反応の変法を使用して式（２０）の２−ブロモチアゾールへと変換される。好ましい条件では、アセトニトリル中、約６０〜８０℃の温度で亜硝酸アルキル（亜硝酸ｔ−ブチルなど）、および臭化銅（ＩＩ）が使用される。
【００５１】
ステップ５では、式（２０）の２−ブロモチアゾールは、式−ＮＲａＲｂのアミンまたはモルホリンとの置換反応を受け、式（２１）のアミノチアゾールを与える。この反応は、不活性溶媒（メタノール、ＴＨＦ、またはジオキサンなど）中で実施されるか、または約７０〜１１０℃の温度で過剰のアミンを用いてニートで処理される。あるいは、この反応は、反応剤としてのアミン、および過剰のトリエチルアミンまたは無機塩基（炭酸セシウムなど）を用いて実施される。式（２１）のアミノチアゾールの合成において、種々の脱保護ステップも想起される。例えば、−ＮＲａＲｂが式Ｉで定義されるようなさらなるアミン官能性を保有する場合に、上記の反応を実施するのに必要または有益であれば、ｔｅｒｔ−ブチルエステルカルバミン酸（ＢＯＣ）を除去することが挙げられる。適切な保護基の選択および使用法は、当該分野で周知であり認識されている（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照）．
【００５２】
スキーム４、ステップ６では、式（２０）の２−ブロモチアゾールは、Ｎｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応において複素環式亜鉛試薬とカップリングされ、スキーム２、ステップ１について記載したのと同様にして式（２０ａ）のチアゾール複素環を与える。
【００５３】
式（１６）の官能化チアゾールは当該技術分野で公知である手段によって調製できることは、当業者は認識しているであろう。例えば、チオ尿素とブロモケトン（３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンなど）との環化は、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミンを与える。その後の臭素化およびヘキサン−２，５−ジオンを用いたアミンの保護によって（１６）が得られる。
【化１４】
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【００５４】
式（２３）の化合物の形成は、スキーム５に示す反応に従って実施することができる。適切な式（２３）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｒ４ｂが示されているように定義される化合物である。
【００５５】
式（５）のヨードピラゾロピリミジンおよび例えば式（２２）の４−クロロ−２−モルホリノ−チアゾールは、クロスカップリングを受け、式（２３）のピラゾロピリミジンチアゾールを生成する。例えば、これらの反応物質は、ヨウ化銅、酢酸パラジウム、およびトリフェニルホスフィンの存在下で、塩基（炭酸セシウムなど）を用いてカップリングされる。このカップリング反応は、不活性溶媒（ＤＭＦなど）中で約１００〜１５０℃で４〜２４時間実施されることが好ましい。
【００５６】
式（２２）の官能化チアゾールは当該技術分野で公知である手段により調製できることは、当業者は認識しているであろう。例えば、２，４−ジクロロチアゾールをモルホリンと反応させることにより、式（２２）の２−モルホリノ−チアゾールを得ることができる。また２，４−ジクロロチアゾールをすべて臭素化して２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾールを得ることもできる。引き続きＴＨＦ中−９０℃で、ｎ−ブチルリチウムによる臭素−リチウム交換および水でのクエンチによって、２−ブロモ−４−クロロチアゾールが得られる［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ：Ｏｒｇ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２−１９９９），（２）：２１５−２１９（１９９２）］。２−ブロモ−４−クロロチアゾールは、複素環式亜鉛試薬とのＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応を受けてチアゾール−２−イルトリアゾールまたはチアゾール−２−イルピリジンを与えることもできる。
【化１５】
2010504344.tif 000017
【００５７】
式（２７）の化合物の形成は、スキーム６に示す反応に従って実施することができる。適切な式（２７）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されるとおりであり、「ｈｅｔ」がそれぞれステップ１またはステップ３について示されるとおりに定義される化合物である。
【００５８】
スキーム６、ステップ１では、例えば式（２５）の複素環式チアゾールは、式（５）のヨードピラゾロピリミジンと式（２４）のブロモチアゾールとの反応により得られる。この反応は、Ｎ−ブチルアンモニウムブロミドおよび塩基（酢酸カリウムなど）の存在下で、パラジウム触媒（酢酸パラジウムなど）およびトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホスファンを用いて、不活性溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンなど）中で約１００−１５０℃の温度で行われる。
【００５９】
あるいは、ステップ２では、式（６ａ）のチアゾリルピラゾロピリミジンはヨウ素化され、式（２６）の２−ヨードチアゾールを与える。このチアゾールは、不活性溶媒（ＴＨＦなど）中で、−７０〜−８０℃の温度でリチウムジイソプロピルアミドで約１時間処理され、次いでほぼ同じ温度でＮ−ヨードスクシンイミドで処理される。これに続いて、スキーム２、ステップ１について記載した条件と同様のＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング条件を使用して式（２５）のトリアゾリルチアゾールまたは４−ピリジルチアゾールが形成されるステップ３が実施される。
【００６０】
スキーム６、ステップ４では、式（２５）のチアゾリルピラゾロピリミジンは臭素化され、式（２７）のブロモチアゾールを与える。この臭素化は、不活性溶媒（アセトニトリルなど）中で少量の酢酸の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドを使用して行われる。
【００６１】
ｈｅｔ＝２，５−ジメチル−ピロール−１−イルである式（２７）の化合物は、スキーム４のステップ２、ステップ３、ステップ４、およびステップ５に記載するようにさらに変換され、本発明の化合物を得ることができる。
【００６２】
式（２４）の複素環チアゾールは当該技術分野で公知である手段により容易に調製できることは、当業者は認識しているであろう。例えば、チアゾール−２−カルボン酸アミドは１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンと環化してトリアゾールを形成することができ、これは次にＮ−メチル−ヒドラジンで処理されてトリアゾリルチアゾールを与え、これは次にＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することができる。文献の手順によって、４−チアゾール−２−イル−ピリジンが得られ、これを臭素化して４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピリジンを得ることができる。５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−チアゾールは、２−アミノ−５−ブロモチアゾールとヘキサン−２，５−ジオンとの反応により容易に得ることができる。
【００６３】
本願明細書で使用する場合、「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィを指し、「ＨＰＬＣ」とは高速液体クロマトグラフィを指し、「ＬＣ／ＭＳ」とは液体クロマトグラフィ／質量分析を指し、「ＧＣ／ＭＳ」とはガスクロマトグラフィ／質量分析を指し、「ＨＲ−ＴｏＦ」とは高分解能飛行時間型を指し、「ＡＰＣＩ」とは大気圧化学イオン化を指し、「δ」とはテトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍを指し、「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを指し、「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを指し、「ＭｅＯＨ」とはメタノールを指し、「ＥｔＯＨ」とはエタノールを指し、「ＤＭＦ」とはジメチルホルムアミドを指す。
【実施例】
【００６４】
さらに詳述することはしないが、当業者は前述の説明を使用して本発明を完全に実施できると考えられる。以下の調製例および実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために提供される。それらは、本発明を例示することを意図しており、本発明を限定することは決して意図していない。試薬および出発物質は、当業者には容易に入手できるものであるか、または容易に合成できるものである。実施例１〜実施例３５は代表的な化合物を提供し、その調製を例示する。実施例Ａ〜実施例Ｄは、本発明の化合物の生物学的特性を測定するために使用することができる種々の生物学的試験を例示する。当業者は、実施例に記載された手順から適切なバリエーションをすぐに認識するであろう。本発明の化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）バージョン７．０．１によって提供されたものである。塩は、遊離塩基に共役酸を加えて命名した。
【００６５】
（調製例１）
２，５−ジメチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
温度を２５−２８℃に維持しながら、アセト酢酸エチル（１２８ｇ、０．９８ｍｏｌ）を５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１００ｇ、０．９５ｍｏｌ）の酢酸溶液（５００ｍＬ）に滴下した。この混合物を還流状態で１０時間加熱し、室温まで冷却した。この反応液を、温度を１０℃より低く保って、５℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５Ｌ）に加えた。５℃で１時間撹拌し、濾過した。生成した物質を真空中で一晩乾燥し、白色固体（１５８ｇ、９６％）を得た。
【００６６】
（調製例２）
７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
トルエン（１５０ｍＬ）中の２，５−ジメチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．７ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を加えた。オキシ塩化リン（１１．２ｍＬ、１２２．６ｍｍｏｌ）をこの白色懸濁液に滴下した。不活性雰囲気下で３時間還流させ、室温まで冷却し、減圧を使用してこの反応液を褐色油状物にまで濃縮した。この油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性にした。この有機相を分離し、この塩基性の水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィを使用して、２０％増分の段階勾配で８０％ヘキサン／２０％（３０％ＴＨＦ／ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（３０％ＴＨＦ／ヘキサン）を用いて溶出してこの生成物を精製し、淡緑色固体（６．６５ｇ、５９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）１８２．３（Ｍ＋１）＋。
【００６７】
（代替的手順）
２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（２０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に加えた。この混合物を２２℃で１０分間撹拌し、それからＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０．８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間撹拌し、それからオキシ塩化リン（１１．７ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。この混合物を２２℃で１５分間撹拌し、それから３５分間かけて８０〜８５℃に加熱し、反応液をこの温度で１．５時間保持した。冷却した反応混合物を、添加の間温度を５℃より低く保って、０〜５℃に冷却したリン酸水素二カリウム（１０６．７ｇ、６１２．８２ｍｍｏｌ）の水溶液（３２５ｍＬ）にゆっくり加えた。この混合物を２２℃で撹拌し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレーションした。ヘキサン／酢酸エチル（２／１）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を黄色固体（２０．７ｇ、８８％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）１８２（Ｍ＋１）＋。
【００６８】
（調製例３）
７−（１−プロピル−ブチル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１６】
2010504344.tif 000018
還流冷却器を備えたオーブン乾燥したフラスコに無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ヨウ素（触媒量）、マグネシウムリボン（１．９２ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモヘプタン（９．４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を入れた。この反応液をオイルバス中で加熱して還流させた。この反応液の温度は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応が開始すると、急上昇した。この反応液を９０℃でさらに４時間撹拌し、室温まで冷却した。マグネシウム金属を沈降させ（遠心分離することもできる）、アルゴンの陽圧でこのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を無水トルエン（２０ｍＬ）中の７−クロロ−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．８０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにカニューレで移動させた。この反応液を不活性雰囲気下で一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し、水でクエンチした。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えた。層分離させ、この水相をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、２０％増分の段階勾配で８０％ヘキサン／２０％（２０％酢酸エチル／ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて生成した残渣を溶出して精製し、黄色結晶（３．０８ｇ、４８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．３（Ｍ＋１）＋。
【００６９】
（代替的手順）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマグネシウム削りくず（３．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）と触媒量のヨウ素（１００ｍｇ）との混合物を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。数滴のニートの４−ブロモヘプタンを加え、反応が開始するまでこの混合物を加熱した。次いで、ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の４−ブロモヘプタン（１７．６ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を６５〜７０℃に保って２時間かけて加えた。この混合物をさらに１時間還流させ、この反応液を２２℃まで冷却した。調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を、０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−クロロ−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０．２ｇ；５３．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。カニューレを用いてこのマグネシウム試薬溶液を、温度を１０℃より低く保って、４５分間かけて加えた。この混合物を５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物に１０％塩化アンモニウム水溶液（重量／重量）（１２５ｍＬ）を加え、２２℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を濾過し、溶媒をエバポレーションした。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）の溶離液を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（８ｇ、６２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋１）＋。
【００７０】
（調製例３ａ）
７−（１−プロピル−ブチル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（代替的経路）
ステップ１：３−アセチル−３−オキソ−４−プロピル−ヘプタン酸  エチルエステル
塩化マグネシウム（１４．６３ｇ、１５３．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に加え、次いでアセト酢酸エチル（１９．５５ｍＬ、２０．００ｇ、１５３．７９ｍｍｏｌ）をすべて一度に加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を氷水浴で冷却し、ピリジン（２４．８６ｍＬ、２４．３２ｇ、３０７．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。ジ−ｎ−プロピルアセチルクロリド（２５．００ｇ、１５３．７０ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃でこの白色スラリーに滴下した。添加終了後、冷却浴を取り除き、周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。この反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、最下層を分離した。この有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色油状物（３４ｇ、８６％）を得た。この物質を、さらに精製することなく直接次のステップで使用した。
【００７１】
ステップ２：５−プロピル−オクタン−２，４−ジオン
３−アセチル−３−オキソ−４−プロピル−ヘプタン酸  エチルエステル（３２．４ｇ、１２６．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１５０℃で６〜８時間加熱するか、または反応をＧＣ／ＭＳにより追跡した。反応液を冷却し、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。５０℃で真空下で濃縮し、ヘプタンのほとんどを除去した。２３．２９ｇの油状物を得て、直接次のステップで使用した。
【００７２】
ステップ３：７−（１−プロピル−ブチル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−プロピル−オクタン−２，４−ジオン（１５ｇ、８１．４０ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）中で混合し、氷浴中で冷却した。５−アミノ−３−メチルピラゾール（７．９１ｇ、８１．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、周囲温度で撹拌した。３時間後、反応の完結をＧＣ／ＭＳでチェックした。ＧＣは、基準試料と比べることによって、正しい位置異性体の生成を示した。過剰の酢酸を留去した。水（５０ｍＬ）を加え、ヘプタン（５０ｍＬ）で抽出した。このヘプタンをブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗油状物（１５．８ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｑ，４Ｈ）；１．２３（ｍ，４Ｈ）；０．８５（ｔ，６Ｈ）。
【００７３】
以下の化合物を、基本的に調製例３に記載したようにして、いずれかの手順を使用して、調製した。３−ブロモペンタンを使用して、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を調製した。
【００７４】
【表１】
2010504344.tif 000019
【００７５】
（調製例５）
７−（１−プロピル−ブチル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
７−（１−プロピル−ブチル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分間隔で６回（各回に０．７０ｇずつ）に分けて加えた。週末にわたって室温で撹拌した。アセトニトリルを留去し、油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。飽和塩化アンモニウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィを使用して、５０％増分の段階勾配で１００％ヘキサン／０％（２０％酢酸エチル／ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて溶出してこの油状物を精製し、橙色油状物（１０．９７ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４２（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【００７６】
基本的に調製例５に記載したようにして、以下の化合物を調製した。
【００７７】
【表２】
2010504344.tif 000020
【００７８】
（調製例６についての代替的手順）
酢酸（１ｍＬ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６．７ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。この混合物を２２℃で２時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣を水（５０ｍＬ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）に取り込んだ。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレーションし、標題の化合物（９．２ｇ、９６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋１）＋。
【００７９】
（調製例７）
２−トリメチルシラニル−チアゾール
滴下ロートおよび温度計を備えた３つ口フラスコ中で、ｎ−ブチルリチウム（２０．４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ヘキサン溶液）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と混合した。−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のチアゾール（４．２５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加終了後、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでクロロトリメチルシラン（５．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌し、それから室温まで加温した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えることにより、この反応液をクエンチした。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。蒸留によって精製し、８．３３ｇ（５２〜５６℃／１５ｍｍＨｇ）の標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），０．４３（ｓ，９Ｈ）。
【００８０】
（調製例８）
５−ブロモ−４−メチルチアゾール
臭素（９．２７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（１５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物（９．９４ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
（調製例９）
チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル
トルエン（１３５０ｍＬ）中の２−トリメチルシリルチアゾール（１３５ｇ、８５８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（１３５０ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（９８．４ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。この反応液を２２℃で２時間撹拌した。この溶液を炭酸ナトリウムの２５％（重量／重量）水溶液（５Ｌ）の上へ加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（２×１Ｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、溶媒をエバポレーションし、標題の化合物（１３４ｇ、９９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８（Ｍ＋１）＋。
【００８２】
（調製例１０）
チアゾール−２−カルボン酸アミド
チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（１５０ｇ、０．９ｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）および３０％水酸化アンモニウム水溶液（７５０ｍＬ）の混合物に加え、この混合物を還流状態で１時間加熱した。２２℃まで冷却し、メタノールを真空下でエバポレーションした。この混合物を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過した。単離した固体を真空下で乾燥し、標題の化合物（９８ｇ、８５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋１）＋。
【００８３】
（調製例１１）
１−メチル−５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（２４０ｍＬ）を１０℃に冷却し、チアゾール−２−カルボン酸アミド（６０ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。この混合物を１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を４５分間かけて徐々に還流するまで加熱した。生成したメタノールを留去し、この反応液を１００℃で１．５時間加熱した。この混合物を６０℃まで冷却し、過剰の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンを真空蒸留によって除去した。残渣を２２℃まで冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を１５分間粉末化し、濾過し、固体を一定重量になるまで乾燥し、その後次のステップで使用した。
【００８４】
上で単離した固体（６８ｇ）を酢酸（６８０ｍＬ）に加え、その混合物を１０℃に冷却した。Ｎ−メチル−ヒドラジン（２７ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）を、温度を１５℃より低く保つような速度で加えた。この混合物を３０分間かけて２０℃まで加温し、次いで徐々に９０℃まで加熱した。９０℃で３０分間撹拌し、２２℃まで冷却した。酢酸を真空蒸留によって除去した。この残渣を水に加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨ＝８に調整した。水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（３×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒をエバポレーションした。ヘキサン／イソプロパノール（９／１）の溶離液を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによりこの生成した残渣を精製し、標題の化合物（４９ｇ、７０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋１）＋。
【００８５】
（調製例１２）
５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
メチル−５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６．５５ｇ；３９．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて３回に分けて加えた。混合物を２２℃で１８時間撹拌し、それから０〜５℃に冷却した水（３００ｍＬ）に加えた。水層を分離し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレーションし、標題の化合物（９．５ｇ、９３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  （７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２４５／２４７（Ｍ＋１）＋。
【００８６】
（調製例１３）
２，５−ジメチル−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（６．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（５８ｍＬ）中で混合し、窒素下で撹拌して完全に溶解させた。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５．４７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で１００℃まで加熱した。熱混合物を３サイクルの真空／窒素パージによって脱気した。酢酸パラジウム（２１６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリス２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ホスファン（７８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で、１２５℃で４時間加熱した。この混合物を２２℃まで冷却し、水（７５０ｍＬ）に加えた。水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、エバポレーションした。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いて溶出するシリカゲルパッドを通した濾過によってこの残渣を精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒をエバポレーションし、標題の化合物（７ｇ、７２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋１）＋。
【００８７】
（調製例１４）
２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−３−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２−トリメチルシラニルチアゾール（１．７６５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥したフラスコに入れ、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、４．５ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、−７８℃で３０分間撹拌した。無水塩化亜鉛（２．２６ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応液を室温まで加温し、３０分間撹拌し、７−（１−プロピル−ブチル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．６２４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．４２３ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。オイルバス（９０℃）中で、不活性雰囲気下で一晩還流させた。この反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いてクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。層分離させ、この水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、１０％増分の段階勾配で１００％ヘキサン／０％（３０％ＴＨＦ／ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（３０％ＴＨＦ／ヘキサン）を用いて溶出してこの生成した残渣を精製し、白色固体（０．７２０ｇ、４２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．０（Ｍ＋１）＋。
【００８８】
基本的に調製例１４に記載したようにして、下記の化合物を調製した。
【００８９】
【表３】
2010504344.tif 000021
【００９０】
（調製例１５についての代替的手順）
ｎ−ブチルリチウム（７６．５ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ  ヘキサン溶液）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の２−トリメチルシリルチアゾール（３０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で加えた。添加の間、温度を−７４℃より低く保った。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで塩化亜鉛、乾燥粉末（３９．９ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を１時間かけて２２℃まで加温した。７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｇ、８７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（６．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素下で還流状態で８時間加熱した。混合物を２２℃まで冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液（４５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレーションし、標題の化合物（２０．４ｇ、７８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋１）＋。
【００９１】
（調製例１６）
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−ヨード−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
リチウム  ジ−ｉ−プロピルアミド（１５０ｍｌ；６２．４ｍｍｏｌ、０．６Ｍ  ＴＨＦ溶液）の新たに調製した溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−３−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。添加の間、温度を−７４℃より低く保った。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−７４℃より低く保って加えた。この反応液を徐々に２２℃まで加温し、次いで塩化アンモニウムの１０％水溶液（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレーションした。ヘキサン／アセトン（５／１）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィによってこの生成した残渣を精製し、標題の化合物（１５ｇ、６０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋１）＋。
【００９２】
（実施例１）
７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Ｒｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（１００ｍＬのＴＨＦ中に１０ｇ、１３．２ｍＬ、１８．４８ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−メチルチアゾール（２．１３ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）に加え、還流状態で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、遠心分離によって亜鉛を沈降させた。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）中に窒素ガスを吹き込み、上記有機亜鉛ブロミド溶液を加え、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、室温まで冷却した。塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物（６５２ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋１）＋。
【００９３】
（調製例１７）
３−（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−３−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．１５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。不活性雰囲気下で一晩撹拌し、ＴＬＣを用いて反応が完結していることを確認した。減圧下で濃縮し、この油状物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、１００％ヘキサン／０％（３０％ＴＨＦ／ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（３０％ＴＨＦ／ヘキサン）の段階勾配（０−１０−１５−２０−２５−３０−３５−４０−４５−５０−１００％の３０％ＴＨＦ／ヘキサン）を用いて溶出して、この生成した油状物を精製し、黄色結晶（３．７０ｇ、７９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  （７９Ｂｒ８１Ｂｒ）４８６．７（Ｍ＋１）＋。
【００９４】
ジクロロメタンを溶媒として使用したこと以外は基本的に調製例１７に記載したようにして、下記の化合物を調製した。
【００９５】
【表４】
2010504344.tif 000022
＊１．１当量のＮＢＳを使用し、３日間撹拌した。
【００９６】
（実施例４）
３−（４−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１７】
2010504344.tif 000023
オーブン乾燥したフラスコに３−（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．９７３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（２０ｍＬ）、モルホリン（０．８７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を入れた。オイルバス（１０５℃）中で、不活性雰囲気下で一晩還流させた。ＬＣ／ＭＳを用いて反応が完結していることを確認した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、この水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、１０％増分の段階勾配で１００％ヘキサン／０％（４０％ジクロロメタン／２０％酢酸エチル／メタノール中の２％７Ｎ  アンモニア／３８％ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（４０％ジクロロメタン／２０％酢酸エチル／メタノール中の２％７Ｎ  アンモニア／３８％ヘキサン）を用いて溶出してこの生成した残渣を精製し、オフホワイトの固体（０．８７８ｇ、８９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）４９１．７（Ｍ＋１）＋。
【００９７】
アミンとして２．０ジメチルアミン／ＴＨＦまたはモルホリンのいずれかを、溶媒としてＴＨＦまたはジオキサンを使用して、基本的に実施例４に記載したようにして、以下の実施例を調製した。反応は、封管中またはシュレンク管中で行った。
【００９８】
【表５】
2010504344.tif 000024
＊６当量の炭酸セシウムを使用した。
【００９９】
（実施例１０）
３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１８】
2010504344.tif 000025
オーブン乾燥したフラスコに、１−メチル−１，２，４−トリアゾール（０．４９８、６．００ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れ、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、２．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。無水塩化亜鉛（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応液を室温まで加温し、３０分間撹拌し、３−（２，４−ジブロモチアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．９７３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１６３ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、オイルバス（９０℃）中で不活性雰囲気下で一晩還流させた。この反応液を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層分離させ、水層部分をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、１０％増分の段階勾配で１００％ヘキサン／０％（１０％アセトニトリル／４０％ＴＨＦ／５０％ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（１０％アセトニトリル／４０％ＴＨＦ／５０％ヘキサン）を用いて溶出することにより生成した残渣を精製し、白色固体（０．０９０ｇ、９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）４８７．７（Ｍ＋１）＋。
【０１００】
（代替的調製例）
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２，５−ジメチル−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、２２℃で１０時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣を水（５０ｍＬ）とメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）との混合物に溶解させた。有機層を分離し、水層をさらなるメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、溶媒をエバポレーションした。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて溶出するシリカゲルパッドを通した濾過によって、この生成した物質を精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒をエバポレーションした。ヘプタン（２５ｍＬ）を加え、この固体を粉末化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥し、標題の化合物（５．５ｇ、７７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４８８／４９０（Ｍ＋１）＋。
【０１０１】
（実施例１０ａ）
３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、塩酸塩
【化１９】
2010504344.tif 000026
３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１（５ｍＬ）に溶解させ、所望のＨＣｌ塩（５２６ｍｇ、６５％）を結晶化させた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）４９０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｍ，６Ｈ）。
【０１０２】
基本的に実施例１０に記載したようにして、以下の化合物を調製した。
【０１０３】
【表６】
2010504344.tif 000027
＊無水塩化亜鉛の代わりにＴＨＦ中の０．５Ｍ  塩化亜鉛を使用した。８０℃で３日間撹拌した。
【０１０４】
（実施例１２）
３−（４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２０】
2010504344.tif 000028
窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−メチル−１，２，４−トリアゾール（１２４．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加え、３０分間撹拌した。無水塩化亜鉛（４０９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌を続け、室温まで加温し、２時間撹拌した。３−（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流させた。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。ヘキサン：酢酸エチル（１０：２．５）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物を黄色フォーム状物（７７ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）４６０．４（Ｍ＋１）＋。
【０１０５】
（実施例２１からの代替的調製例）
酢酸（１ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２２℃で２時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、水（５０ｍＬ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を生成した残渣に加えた。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレーションした。生成した残渣をイソプロピルアルコールから再結晶し、標題の化合物（８．７ｇ、９０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４６０／４６２（Ｍ＋１）＋。
【０１０６】
（実施例１２ａ）
３−（４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ｐ−トルエンスルホン酸
３−（４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸の０．２５Ｍ  水溶液（４３４．４μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を乾固するまでエバポレーションした。酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、この固体を一部溶解させた。メタノール（１ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。結晶が観察されるまで、緩やかなエバポレーションによりこの溶液を濃縮した。この結晶を濾過によって単離し、真空下、２５℃で乾燥し、５０ｍｇの標題の化合物を得た。
【０１０７】
以下のＨＰＬＣ条件を使用してイオンクロマトグラフィによってこの塩の化学量論を決定した：カラム：３０℃でのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｈｅｎｏｓｐｈｅｒｅ  ＳＡＸ、４．６×１５０ｍｍ；移動相：５０％アセトニトリル／５０％０．０２５Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝４．５）；流量＝１．５ｍＬ／分；検出：２０５ｎｍのＵＶ；注入量＝５μＬ；測定時間＝３分間。理論量計算値：２７．２％トシレート；実測値：２８．４％トシレート（３回のＨＰＬＣ測定の平均）。
【０１０８】
（実施例１３）
｛４−クロロ−５−［２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−ジメチルアミン
オーブン乾燥したフラスコに｛４−ブロモ−５−［２，５−ジメチル−７−（１−プロピル−ブチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−チアゾール−２−イル−ジメチルアミン（０．２０、０．４４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を入れ、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、０．４２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１２０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応液を室温まで加温し、５時間撹拌し，その進行をＬＣ／ＭＳを用いてチェックした。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄し、この水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、１０％増分の段階勾配で１００％ヘキサン／０％（２５％ＴＨＦ／ヘキサン）から０％ヘキサン／１００％（２５％ＴＨＦ／ヘキサン）を用いて溶出してこの生成した残渣を精製し、白色固体（０．０８７ｇ、４８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４０６．０（Ｍ＋１）＋。
【０１０９】
上で調製した適切なブロモチアゾールを使用して、基本的に実施例１３に記載したようにして、以下の実施例を調製した。
【０１１０】
【表７】
2010504344.tif 000029
【０１１１】
（調製例１８）
２，４−ジクロロチアゾール
オキシ塩化リン（２４０ｍＬ）中のチアゾリジン−２，４−ジオン（５０ｇ、０．４３ｍｏｌ）の混合物を５℃まで冷却し、ピリジン（３４ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。この混合物を１２５℃に４時間加熱し、２２℃まで冷却した。過剰のオキシ塩化リンを真空蒸留によって除去し、その残渣を５℃まで冷却した水（１Ｌ）に加えた。この混合物を塩化メチレン（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、溶媒をエバポレーションし、標題の化合物（５０ｇ、７６％）を得た。ＥＩ／ＭＳ  ｍ／ｚ：（３５Ｃｌ３５Ｃｌ／３５Ｃｌ３７Ｃｌ／３７Ｃｌ３７Ｃｌ）１５３／１５５／１５７（Ｍ＋１）＋。
【０１１２】
（調製例１９）
４−クロロ−２−モルホリノ−チアゾール
アセトニトリル（４２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロチアゾール（３４ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（６０．９ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加え、次いでモルホリン（２１．２ｍＬ、０．２２５ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で還流させ、それから２２℃まで冷却した。この混合物を濾過し、濾液をエバポレーションした。残渣を、ｉ−プロピルアルコール（６０ｍＬ）を用いて２２℃で１時間粉末化した。固体を濾過し、真空下で一定重量まで乾燥し、標題の化合物（３４．５ｇ、７６％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）２０５（Ｍ＋１）＋。
【０１１３】
（実施例１６）
３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２１】
2010504344.tif 000030
窒素雰囲気下で、３−（４−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．１ｍＬ．２．５Ｍ  ヘキサン溶液、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（３３．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌し、ゆっくり室温まで加温した。一晩撹拌した後、飽和塩化アンモニウムの溶液を加えることによりこの反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル（５：５：２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４２０．６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１１４】
（調製例６からの代替的調製例）
７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、（９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−モルホリノ−チアゾール（７．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、それまでに窒素で脱気しておいたジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中で混合した。炭酸セシウム（１７．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２５℃に１６時間加熱し、２２℃まで冷却した。水（９００ｍＬ）を加え、メチル−ｔ−ブチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、溶媒をエバポレーションした。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（６．４ｇ、６２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４２０（Ｍ＋１）＋。
【０１１５】
（実施例１６ａ）
３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、塩酸塩
３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を５０℃でアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温まで冷却した。塩化水素（２Ｍ  ジエチルエーテル溶液、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理装置の中で十分に撹拌した。この溶液を少し濃縮し、最少量のジエチルエーテルを加えてＨＣｌ塩を結晶化させた。この混合物を冷蔵庫の中で一晩冷却した。さらなる塩化水素（２Ｍ  ジエチルエーテル溶液、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、冷蔵庫の中で冷却した。この結晶性の物質を濾過し、乾燥して、標題の化合物（１．１５ｇ、７５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４２０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１８（ｂｒ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｍ，６Ｈ）。
【０１１６】
（実施例１７）
３−（４−ブロモ−２−ブチル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。３０分後、１−ヨードブタン（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。室温まで加温し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによりこの反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。ヘキサン／酢酸エチル（１０／１．５）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物を橙色フォーム状物（７８ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）４３７．４（Ｍ＋１）＋。
【０１１７】
基本的に実施例１７に記載したようにして以下の実施例を調製した。
【０１１８】
【表８】
2010504344.tif 000031
【０１１９】
（実施例１９）
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシメチル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−３−チアゾール−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。３０分間撹拌し、１−ヨードメチルメチルエーテル（２０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、次いで室温までゆっくり冷却し、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによりこの反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得た。ヘキサン／酢酸エチル（１０／２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物を黄色フォーム状物（１８４ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５．３（Ｍ＋１）＋。
【０１２０】
（実施例２０）
３−（４−クロロ−２−メトキシメチル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、１７４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メトキシメチル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃で加えた。３０分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（８７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌し、次いでこの反応液を室温までゆっくり加温し、この反応を一晩継続させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによりこの反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。ヘキサン／酢酸エチル（１０／２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）３７９．３（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
（実施例２１）
７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３−（４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、１２０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で残渣まで濃縮した。ヘキサン、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１．８）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、黄色から橙色の固体（４５ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２２】
（代替的調製例）
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液、５７．６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＮ−メチルトリアゾール（１１．９５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。添加のあいだ、温度を−７４℃より低く保った。塩化亜鉛の乾燥粉末（２６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を２２℃まで１時間かけて加温した。７−（１−エチル−プロピル）−３−（２−ヨード−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム触媒（１．１５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を窒素下で還流状態で８時間加熱した。この混合物を２２℃まで冷却し、水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレーションした。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）を用い、シリカゲルパッドを通して溶出すことによって精製し、標題の化合物（８ｇ、７２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋１）＋。
【０１２３】
（実施例２２）
３−（４−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
バイアル中で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。濃縮して残渣を得た。ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（１０／１．５）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物（１６ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ）４１６．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２４】
（実施例２３）
７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
封管した４ｍＬのバイアル中で、メタノール（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（５７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過によってこの固体を除去し、濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン／ＴＨＦ（１０／２）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの残渣を精製した。この生成物をメタノールから再結晶し、標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２５】
（調製例２０）
４−ブロモ−５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−チアゾール−２−カルバルデヒド
窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、０．３１２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を３−（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）に−７８℃で加え、３０分間撹拌した。Ｎ−ホルミルモルホリン（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。１時間撹拌し、この反応液を−２０℃で一晩保存した。この反応液を室温まで加温し、エーテルで希釈し、４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えることによりクエンチした。層分離させ、有機相を４Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で抽出した。水層部分を合わせ、固体炭酸水素ナトリウムで処理してｐＨ＝８〜９にし、ジエチルエーテルで抽出した。すべての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残渣まで濃縮した。ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル（５／５／１）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、標題の化合物（１５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）４０９．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
（実施例２４）
３−（４−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−メチル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
４−ブロモ−５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−チアゾール−２−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、モルホリン（３５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中で混合した。一晩撹拌し、さらなるモルホリン（３５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し，ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、ジクロロメタン：メタノール中の２Ｍ  アンモニア（１０：１）を用いて溶出してこの生成した物質を精製し、混合物を得た。逆相カラムを使用して、水／アセトニトリル（８０／２０）から水／アセトニトリル（１０／９０）を用いて溶出してこの混合物を精製し、標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（８１Ｂｒ）４８０．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
（実施例２５）
３−（４−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
窒素雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、０．３１２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、無水塩化亜鉛（２６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。この反応液を室温まで加温し、１時間撹拌した。４−ヨードピリジン（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ジクロロメタン付加体）（０．４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン：メタノール中の２Ｎ  アンモニア（１０：０．７５）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、混合物を得た。逆相カラムを使用して，水：アセトニトリル＝８０：２０から水：アセトニトリル＝１０：９０を用いて溶出してこの混合物を精製し、標題の化合物（１９ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ）４５６．０（Ｍ＋１）＋。
【０１２８】
（調製例２１）
４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン
チオ尿素（４．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（５．５ｍＬ、１０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に加え、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。この残渣を水に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１２より大きくなるように調整した。ジエチルエーテル（４×）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成した物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、標題の化合物（６．９ｇ、７９％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）＋。
【０１２９】
（調製例２２）
５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン、臭化水素酸塩
臭素（２．０ｍＬ、６．２８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン（６．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した溶液に滴下した。添加終了後１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物（１０．５ｇ、９０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２４７／２４９（Ｍ＋１）＋。
【０１３０】
（調製例２３）
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール
ヘキサン−２，５−ジオン（３．５ｍＬ、３．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（９．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した。リン酸緩衝液（５０ｍＬ、ｐＨ＝７）を加えた。生成した沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空下で濃縮し、標題の化合物（８．２ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．９１（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）。
【０１３１】
（実施例２６）
３−［２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２２】
2010504344.tif 000032
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス浴中で冷却した。ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ  ペンタン溶液、８．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間撹拌し、それから塩化亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、１４．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。３０分間撹拌し、次いで７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流させた。反応液を冷却し、この混合物をジエチルエーテルに注ぎ、水（２×）で洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（７５−１００％ＣＨ２Ｃｌ２を含むヘキサン）によって生成した残渣を精製し、標題の化合物（１．４７ｇ、７２％）を得た。ＨＲ−ＴｏＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｓ＋Ｈ＋に対する計算値：４６２．１９３９、実測値：４６２．１９１５。
【０１３２】
（実施例２７）
５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン
ヒドロキシルアミン（２ｍＬ、５０％水溶液）を、酢酸（１０ｍＬ）中の３−［２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応液を８０℃に６時間加熱した。室温まで冷却した。ジエチルエーテルに注ぎ込み、２Ｍ  ＮａＯＨ（２×）次に水で１回洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（４０％酢酸エチルを含むヘキサン）によって、生成した残渣を精製し、標題の化合物（０．７６ｇ、８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋１）＋。
【０１３３】
（調製例２４）
３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（５４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（０．３６ｍＬ、３１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミン（７５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を固体で加えた。この反応液を８０℃に２時間加熱した。この反応液を冷却し、ジエチルエーテルに注ぎ込み、水（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって、生成した残渣をＣＨ２Ｃｌ２で精製し、標題の化合物（０．７７ｇ、８７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  （７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）４４７，４４９（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
（実施例２８）
｛５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−ジメチル−アミン
メタノール（４ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を含む封管した反応管を８０℃に２時間加熱した。この反応液を冷却し、真空下で濃縮した。０−３０％酢酸エチルを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって生成した残渣を精製し、標題の化合物（０．２８ｇ、９７％）を得た。ＨＲ−ＴｏＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｓ＋Ｈ＋に対する計算値４１２．１７７０、実測値：４１２．１７８３。
【０１３５】
反応液を８時間還流させたこと以外は基本的に実施例２８について記載したようにして、以下の実施例を調製した。
【０１３６】
【表９】
2010504344.tif 000033
【０１３７】
（実施例３０）
Ｎ−｛５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド
ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、５ｍＬ）を、酢酸（２５ｍＬ）中の３−［２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応を８０℃に７２時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルに注ぎ込み、２Ｍ  ＮａＯＨ（２×）、次いで水で１回洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。４０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって、生成した残渣を精製し、標題の化合物（０．２８ｇ、１３％）を得た。ＨＲ−ＴｏＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５ＯＳ＋Ｈ＋に対する計算値４２６．１５７５、実測値：４２６．１５６５。
【０１３８】
（実施例３１）
（２−｛５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2010504344.tif 000034
（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｍＬ、５０６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタノールをエバポレーションし、８０℃に一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。１０−５０％  酢酸エチルを含むＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって生成した残渣を精製し、標題の化合物（０．１１ｇ、９７％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
適切なアミンを使用して、基本的に実施例３１に記載したようにして、下記の化合物を調製した。
【０１４０】
【表１０】
2010504344.tif 000035
＊ＥｔＯＨ中、還流状態で一晩加熱した。ＥｔＯＨをエバポレーションし、１１０℃で２４時間加熱した。
＊＊ＥｔＯＨ中、８０℃で一晩加熱した。
＊＊＊ＨＣｌ塩を調整し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。
【０１４１】
（実施例３３）
Ｎ１−｛５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル｝−エタン−１，２−ジアミン、塩酸塩
（２−｛５−［７−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌメタノール溶液（１ｍＬ）に加えた。この反応液を７０℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、メタノール／酢酸エチルから真空下で濃縮した。生成した残渣を酢酸エチルを用いて粉末化し、標題の化合物（６４ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．０（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
基本的に実施例３３について記載したようにして、以下の実施例を調製した。
【０１４３】
【表１１】
2010504344.tif 000036
【０１４４】
（実施例Ａ）
生体外結合を使用する生体内効力評価
生体内効力を評価するために、生体外結合を使用して本発明の化合物を評価した。Ｄ．Ｒ．Ｇｅｈｌｅｒｔら，  ＥＪＰ  ５０９：１４５−１５３（２００５）に提供された手順を使用して、化合物を経口経路によってラットに投与した。Ｇｅｈｌｅｒｔらによって記載されたようにして、小脳への１２５Ｉ−ソーバジンの結合を生体外で評価した。例えば、実施例１５は、１０ｍｇ／ｋｇで６５％阻害をもたらした。
【０１４５】
（実施例Ｂ）
ＣＲＦ１フィルター結合法
結合試験を展開するために充分な受容体密度を有する組換え細胞株を生成するという点でのプラスミドベースのヒトＣＲＦ１発現の限界は、スタンフォードからライセンス供与されたＰｈｏｅｎｉｘレトロウイルス発現系を用いて克服した。安定なＨＥＫ−ｈＣＲＦ１細胞株を使用して膜を調製し、結合反応（２００μＬ）を、以下のとおりに設定した：５０μＬの１２５Ｉ−ソーバジン（０．２ｎＭの最終濃度）、５０μＬの化合物および１００μＬのＣＲＦ１膜（２５μｇ／反応）。この反応液を室温で２時間インキュベーションし、前処理したＦＢ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅガラス繊維フィルタープレート（９６ウェル）を通して濾過することによって停止させた。このプレートを氷冷した試験緩衝液（５０ｍＭ  トリス、１２．５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で２回洗浄し、一晩風乾し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンタ中で１００μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０を用いてカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）を、０．５μＭ非標識ソーバジンの存在下で測定した。通常は３回の測定を行い、平均のデータ点をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによってプロットした。
【０１４６】
この試験を使用すると、本発明の例示した化合物は、ローラー／接着細胞において１μＭ未満のＫｉ（阻害定数）で１２５Ｉ−ソーバジン（４ｎＭ）の結合を阻害した。例えば、実施例１５は６．２ｎＭのＫｉを示した。
【０１４７】
（実施例Ｃ）
ＣＲＦ２フィルター結合法
結合試験を展開するために充分な受容体密度を有する組換え細胞株を生成するという点でのプラスミドベースのヒトＣＲＦ２発現の限界は、スタンフォードからライセンス供与されたＰｈｏｅｎｉｘレトロウイルス発現系を用いて克服した。安定なＨＥＫ−ｈＣＲＦ２細胞株を使用して膜を調製し、結合反応（２００μＬ）を、以下のとおりに設定した：５０μＬの１２５Ｉ−ソーバジン（０．２ｎＭの最終濃度）、５０μＬの化合物および１００μＬのＣＲＦ２膜（２５μｇ／反応）。この反応液を室温で２時間インキュベーションし、前処理したＦＢ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅガラス繊維フィルタープレート（９６ウェル）を通して濾過することによって停止させた。このプレートを氷冷した試験緩衝液（５０ｍＭ  トリス、１２．５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で２回洗浄し、一晩風乾し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンタ中で１００μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０を用いてカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）を、０．５μＭ非標識ソーバジンの存在下で測定した。あるいは、化合物をシンチレーション近接アッセイを使用して評価した。この試験法を、以下のように設定した：５０μＬの１２５Ｉ−ソーバジン（０．２ｎＭ  最終濃度）、５０μＬの化合物または非標識ソーバジン（ＮＳＢ）、ならびに２５０μｇのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＳＰＡビーズおよびＣＲＦ２膜（１．５μｇ／反応）を含む１００μＬ。プレートを４〜５時間室温でインキュベーションし、２００×ｇで１０分間遠心分離した。結合した放射活性を、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンタを用いて評価した。通常は３回の測定を行って結合を評価し、平均のデータ点をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによってプロットした。最初に固定した濃度で化合物をスクリーニングし、十分な活性が認められると、引き続いて濃度−応答曲線を作成した。
【０１４８】
本発明の特に例示した化合物をＣＲＦ２結合試験で試験したところ、ＣＲＦ２受容体に対して弱い親和性を示した。例えば、実施例１５は、５０μＭの濃度で１１％阻害を示した。この結果は、本発明の化合物が（ＣＲＦ２よりも）ＣＲＦ１受容体に対して選択的であることを示唆する。
【０１４９】
（実施例Ｄ）
バイオアベイラビリティおよび薬物動態特性
分布容積（Ｖｄｉｓｔ）は、体内の薬物量を血中または血漿中の薬物濃度に関連付ける。分布容積とは、血中または血漿中と同じ濃度で薬物の全量を体内に含むのに必要とされるであろう流体の体積を指す：Ｖｄｉｓｔ＝体内の薬物量／血中または血漿中の薬物濃度（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｌｍａｎの文献）。１０ｍｇ用量および１０ｍｇ／Ｌの血漿濃度に対しては、分布容積は１リットルになる。分布容積は、その薬物が血管外組織中に存在する程度を反映する。大きい分布容積は、ある化合物が血漿タンパク質結合よりも組織成分に結合しようとする傾向があることを反映する。臨床の場面では、Ｖｄｉｓｔは定常状態濃度を実現するための負荷用量を決定するのに使用することができる。
【０１５０】
分布容積について試験するために、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝３）に、１回の１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で化合物投与した。複数個の血漿試料を、投与後０．０８〜２４時間の時点で採取した。この血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、血漿濃度を測定した。血漿中の薬物動態計算を行って、Ｖｄｉｓｔおよび血漿クリアランス（Ｃｌｐ）を含めた薬物動態パラメータを決定した。
【０１５１】
本発明の化合物は、好適なバイオアベイラビリティプロフィールを有することが好ましい。例えば、市販のＣＮＳ薬および心臓脈管薬のほとんどは、ヒトに対して１０Ｌ／Ｋｇ未満のＶｄｉｓｔを示す。ＣＲＦアンタゴニストと比較して、ＣＰ１５４５２６（Ｓｃｈｕｌｚら，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），９３：１０４７７（１９９６））およびＮＢＩ３０７７５（Ｃｈｅｎら，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５：２１６（２００５））は、別個に分析した場合、それぞれ、１１４Ｌ／Ｋｇおよび７６Ｌ／ＫｇのラットのＶｄｉｓｔを示す。本発明の実施例１５は、別個に分析した場合、１ｍｇ／ｋｇの１回の静脈内投与後にわずか７．２Ｌ／ＫｇのラットＶｄｉｓｔを示す。
【０１５２】
さらに、血漿クリアランス（ＣＬｐ）は体内からの薬物の除去速度の尺度である。静脈内投与および一次速度式に従うと、血漿クリアランスは、以下の式を用いて決定することができる：ＣＬｐ＝投与量／ＡＵＣ（式中、ＡＵＣは、ゼロから無限大までの時間の関数として血漿中の薬物濃度を表す曲線の下側の全面積である）。参照したＣＲＦアンタゴニストＣＰ１５４５２６およびＮＢＩ３７５８２は、別個に分析した場合、１回の静脈内投与後にそれぞれ８３ｍＬ／分／ｋｇおよび３０６ｍＬ／分／ｋｇのラットのクリアランス（ＣＬｐ）を示すが、他方、本発明の実施例１５は、別個に分析した場合、わずか２３．６ｍＬ／分／ｋｇのラットＣＬｐを示す。
【国際調査報告】
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