(57)【要約】  第1粒子(504,505)-たとえばイムノアッセイのための磁気ビーズ-と、第2粒子(503)-たとえば赤血球-を含む試料のイムノアッセイを行うために前記第1粒子(504,505)を検知する、GMRに基づいたセンサデバイス(100)。当該センサデバイス(100)は、前記第1粒子(504,505)の量と前記第2粒子(503)の量に依存する信号を、前記の第1粒子(504,505)の量と第2粒子(503)を含む試料で実行される測定に基づいて検出するように備えられた検出ユニット(11,12)、インピーダンス測定に基づく前記第2粒子(503)の量を示唆する情報-たとえばヘマトクリット値-を推定する推定ユニット(30)、及び前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子(504,505)の量を決定するように備えられた決定ユニット(20)を有する。この装置の利点は、血液試料全部を用いることが可能なことである。
2010504515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知するセンサデバイスであって：
前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出するように備えられた検出ユニット；
前記第2粒子の量を示唆する情報をインピーダンス測定に基づいて推定する推定ユニット；及び
前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられた決定ユニット；
を有するセンサデバイス。
【請求項２】
前記推定ユニットは、前記インピーダンス測定に基づいた試料中での前記第2粒子の体積割合を推定するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項３】
前記決定ユニットは、前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項４】
前記決定ユニットは、前記の推定された情報を用いて補正を行うことによって、前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項５】
前記推定ユニットが前記試料の時間依存の測定するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項６】
前記推定ユニットは、
第1測定モードにおいては、基本的に前記試料全体のインピーダンスを測定するように備えられ、かつ
第2測定モードにおいては、前記試料の懸濁媒体のインピーダンスを測定するように備えられている、
請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項７】
前記推定ユニットは、第3測定モードにおいては、前記第2粒子のインピーダンスを選択的に測定するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項８】
前記推定ユニットは、前記試料のインピーダンスを測定するように備えられている電極を有する、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項９】
前記電極は第1電極及び第2電極を有し、
前記第1電極が敏感な試料体積は、前記第2電極が敏感な試料体積よりも大きい、
請求項8に記載のセンサデバイス。
【請求項１０】
前記電極は、互いに第1間隔で配置されている複数の第1電極、及び互いに第2間隔で配置されている複数の第2電極を有する、請求項8に記載のセンサデバイス。
【請求項１１】
前記第1間隔は前記第2間隔よりも広い、請求項10に記載のセンサデバイス。
【請求項１２】
前記第1電極は、基本的に前記試料全体のインピーダンスを測定するように備えられている、請求項10に記載のセンサデバイス。
【請求項１３】
前記第2電極は、該第2電極付近に設けられた前記試料の一部のインピーダンスを選択的に測定するように備えられている、請求項10に記載のセンサデバイス。
【請求項１４】
前記第1電極と前記前記第2電極は、基板上及び/又は基板内に供される、請求項10に記載のセンサデバイス。
【請求項１５】
前記第1電極の寸法は前記第2電極の寸法よりも大きい、請求項10に記載のセンサデバイス。
【請求項１６】
前記電極は、伝導性のコア及び該伝導性のコアを覆う膜を有し、
該膜は前記第2粒子を透過しない、
請求項8に記載のセンサデバイス。
【請求項１７】
前記第1粒子は前記第2粒子よりもはるかに小さい、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項１８】
前記検出ユニットは：
前記第1粒子を磁気的に励起する磁場を発生させるように備えられた磁場発生装置；及び
前記第1粒子によって影響される前記信号を検知するように備えられた検知ユニット；
を有する、
請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項１９】
前記検出ユニットは、巨大磁気抵抗効果に基づいて前記第1粒子を検出するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項２０】
バイオセンサデバイスとしての請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項２１】
磁気センサデバイスとしての請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項２２】
前記第1粒子に付着する磁気ビーズを検知するように備えられている、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項２３】
少なくとも一部がモノリシック集積回路として実現される、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項２４】
第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知する方法であって：
前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出する手順；
前記第2粒子の量を示唆する情報をインピーダンス測定に基づいて推定する手順；及び
前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定する手順；
を有する方法。
【請求項２５】
前記第2粒子が、細胞、凝集材料、凝固材料、食物の残り物、煙、結晶、繊維、細胞組織片、気体部分、及び固体部分からなる群のうちの少なくとも1つを含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記試料が、血液、唾液、尿、食物、間質流体、及び鼻腔用綿棒のうちの少なくとも1つを含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
プロセッサによって実行されるときに、請求項24の方法を制御又は実行するように備えられているプログラム要素。
【請求項２８】
プロセッサによって実行されるときに請求項24の方法を制御又は実行するように備えられているプログラム要素が内部に記憶される、コンピュータによる読み取りが可能な媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粒子を検知するセンサデバイスに関する。
【０００２】
本発明はさらに粒子の検知方法に関する。
【０００３】
しかも本発明はプログラム要素に関する。
【０００４】
さらに本発明はコンピュータによる読み取り可能な媒体に関する。
【背景技術】
【０００５】
バイオセンサは、生物学的成分と物理化学的又は物理的検出器部品とを結びつける検体を検出するデバイスである。
【０００６】
磁気バイオセンサは、磁性を有する生体分子、又は磁気ビーズによってラベリングされた生体分子を検出する巨大磁気抵抗効果(GMR)を用いて良い。
【０００７】
以降では巨大磁気抵抗効果を用いることのできるバイオセンサについて説明する。
【０００８】
特許文献1は、集積されたすなわちオンチップのセンサ素子を用いた磁性粒子の存在の検出すなわち決定方法を開示している。そのデバイスは、マイクロアレイ又はバイオチップ上への生体分子の結合を磁気的に検出するのに用いられて良い。特に特許文献1は、少なくとも1つの磁性粒子の存在を判断する磁気センサデバイスについて開示している。そのデバイスは、基板上に設けられた磁気センサ素子、AC磁場を発生させる磁場発生装置、及び、前記少なくとも1つの磁性粒子の磁気特性を検知する前記磁気センサ素子を有するセンサ回路を含む。前記の少なくとも1つの磁性粒子の磁気特性を検知では、前記少なくとも1つの磁性粒子の磁気特性が前記AC磁場に関連づけられる。前記磁場発生装置は、前記基板上で集積され、かつ100Hz以上の周波数で動作するように備えられる。
【０００９】
特許文献2は、電極表面上で細胞及び/又は分子を検出するデバイスについて開示している。そのデバイスは、細胞及び/又は分子に起因して生じるインピーダンス変化の測定によって、その細胞及び/又は分子を検出する。そのデバイスは、長軸に沿って2つの対向する端部を有する基板を有する。複数の電極アレイが基板上に設けられている。各電極アレイは少なくとも2つの電極を有する。各電極は、非導電性材料を拡張することによって、電極アレイ中の少なくとも1つの電極から隔離されている。そのデバイスはまた、基板の2つの対向する端部のうちの1つへ実質的に縦方向に延びる導電性トレースを有する。そしてそのトレースは他のトレースとは交差しない。各トレースは電極アレイのうちの少なくとも1つと電気的に接続する。
【００１０】
しかし係る検出器の感度は意図しない状況下では、依然として不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2005/010542号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願第2005/0112544号明細書
【特許文献３】国際公開第2005/010543号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ガワッド(S.Gawad)他、第1回国際IEEE-EMBS会議録、pp.297、2000年
【非特許文献２】バーラン(A.R.Varlan)他、センサとアクチュエータ（Sensors  and  Actuators）誌、B34巻、pp.258-264、1996年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、十分な精度を有するセンサを供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上で明らかにした目的を実現するため、独立請求項に記載された、粒子を検知するセンサデバイス、粒子を検知する方法、プログラム要素、及びコンピュータによる読み取りが可能な媒体が供される。
【００１５】
本発明の典型的実施例によると、第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知するセンサデバイスが供される。当該センサデバイスは、前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出するように備えられた検出ユニット、インピーダンス測定に基づく前記第2粒子の量を示唆する情報を推定する推定ユニット、及び前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられた決定ユニットを有する。
【００１６】
本発明の他の典型的実施例によると、第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知する方法が供される。当該方法は、前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出する手順、インピーダンス測定に基づく前記第2粒子の量を示唆する情報を推定する手順、及び前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定する手順を有する。
【００１７】
本発明の他の典型的実施例によると、プログラム要素が供される。当該プログラム要素は、プロセッサによって実行されるときに、上述の特徴を有する粒子の検出方法を制御又は実行するように備えられている。
【００１８】
本発明の他の典型的実施例によると、コンピュータによる読み取りが可能な媒体が供される。当該コンピュータによる読み取りが可能な媒体には、プログラム要素が記憶される。プログラム要素は、プロセッサによって実行されるときに、上述の特徴を有する粒子の検出方法を制御又は実行するように備えられている。
【００１９】
本発明の実施例による電子検知法は、コンピュータプログラム-これはソフトウエアによるものである-により、又は1つ以上の特別な電子最適化回路-これはハードウエアによるものである-を用いることにより、又はハイブリッド形式-ソフトウエア構成要素とハードウエア構成要素である-によって、実現されて良い。
【００２０】
典型的実施例によると、検出ユニットは、検出される第1粒子（たとえば磁気ビーズによってラベリングされたタンパク質）の存在及び濃度/量を示唆することのできる信号を検出することが可能である。しかし前記の検出ユニット（たとえばGMRセンサのような磁気検出器）によって検出される信号はまた、前記第1粒子とは別に流体試料（たとえば血液）中に存在しうる第2粒子の寄与をも含む恐れがある。従って前記第2粒子の存在が前記第1粒子の量の測定を妨害してしまう恐れがある。なぜなら前記の検出ユニットによって検出される信号は前記第2粒子にも依存する恐れがあるからである。前記検出の精度を改善するため、インピーダンス測定を実行する際に推定ユニットによる予測が行われて良い。その予測は、前記の試料中の第2粒子の体積寄与を計算し、かつ第2粒子のこの体積に相当する寄与が、前記の測定された検出信号から差し引かれる、ことによって行われる。換言すれば、前記の推定された情報は、検出信号の補正、又は検出の校正、又は検出信号からの前記第2粒子の信号の寄与の補正に用いられて良い。
【００２１】
典型的実施例によると、前記試料を分析する前に、前記第1粒子（たとえば磁気検出可能な分子を含む）を含む前記試料（たとえば血液試料）から前記第2粒子（たとえば血液細胞）を除去することが不要になると考えられる。そのため前記分析は顕著に単純化される。よって前記第1粒子を検出する前に、前記試料を（生）化学的に処理することで、邪魔な第2粒子を除去する必要はない。これとは対照的に、前記第1粒子の測定に対する前記第2粒子の妨害的影響に係る補正は、前記検出信号への前記第2粒子の影響を数学的に除去又は抑制することによって実行されて良い。この目的のため、前記第1粒子を定量化することを意図した磁気センサ測定を校正又は補正するために前記第2粒子を定量化するインピーダンス測定が行われて良い。
【００２２】
典型的実施例によると、測定信号への細胞含有量の寄与の少なくとも一部を補償する補正部を有する磁気バイオセンサが供されて良い。バイオセンシングの分野では、全血のような未処理試料中の生化学成分の迅速で高感度の検出を可能にする検出手法が有利となるだろう。多くの生体試料の性質は非磁性であるため、磁気バイオセンシングは、この目標を実現するのに適した手法である。
【００２３】
血液中でのトポロニンの測定を例にとると、トポロニン濃度は、血漿又は血清中で簡便に決定することができる。血漿は、細胞が除去された血液を表す。その除去は、一般的には遠心力によって行われる。血液中での細胞の含有量は、数十%にもなりうる。その原因は主として、たとえば患者の条件及び性別といったパラメータに依存する、赤血球の含有量を示す所謂ヘマトクリット値が高いことによる。よって従来の実験室ベースのトロポニンアッセイ法は、血液の細胞成分が存在しない状態で実行されてきた。
【００２４】
実験室の外でも利用可能な本発明の典型的実施例による迅速なセンサシステムでは、試料の処理が非常に単純となり、かつ処理手順が1つのカートリッジに集約可能となる。細胞除去プロセスは難しい。たとえば遠心力は複雑な機構を必要とするし、濾過は大きな試料容積を必要とするうえに、細胞の一片が破断してしまう危険性もある。カートリッジを単純化するため、及び検査の期間を減少又は最小限に短縮するため、細胞除去の集約は省略されることが好ましい。よって本発明の実施例は、1リットルあたりのモル濃度がミリ単位で存在するとき、かつ非常に小さな濃度であっても、全血中で直接的に関心粒子（たとえばグルコース）の測定を可能にする。
【００２５】
従って本発明の実施例は、検査中の粒子とは区別される試料の粒子の寄与を数学的に計算する測定信号の補正を行い、そのような意図しない影響を除去又は抑制することが可能となることによって、全血中でのトロポニンのような低濃度マーカーの高感度で迅速な実験室外検査を可能にする。
【００２６】
従って、たとえ流体試料中の一部を占める体積が存在しても、標的濃度を正確に測定することを可能にする迅速で、信頼性が高く、かつ使いやすいセンサシステムが供されて良い。そのような流体試料中の一部を占める体積は細胞であって良く、又は血液中での凝集若しくは凝固する材料であっても良い。他の例は、食物の残り物、煙、唾液中の細胞、尿中の結晶、食物若しくは飼料試料中の繊維、間質液試料中の細胞若しくは細胞組織片、鼻腔用綿棒中の粒子、又は元の試料中の固体若しくは気体部分、又は係る部分であって試料採取中若しくは試料処理中に得られたものである。
【００２７】
一部分を占める体積の存在によって生じる困難-これは本発明の実施例によって少なくとも部分的には克服されうる-は、試料中での標的濃度が、一部の体積が塊となることによって減少すること、及びこれらの部分が、センサ表面への分子とラベルの結合を妨害すること、である。これらの現象はバイオセンサシステムによる標的濃度測定の精度（つまりばらつきの係数）を悪化させる恐れがある。しかしこれらの現象は本発明の典型的実施例に従って抑制されうる。
【００２８】
インピーダンス測定は、個々の粒子の個数及びサイズを計測する分析手法である。本発明の典型的実施例に従って実装されるこの手法に基づいた装置はコールターカウンターである。「コールターカウンター」という語は、粒子及び細胞の個数及びサイズを計測する装置として呼称されて良い。コールターカウンターはたとえばバクテリア又は原核細胞に用いられて良い。このカウンターは、細胞を含む流体が引き寄せられる際の小さなアパーチャのコンダクタンス変化を検出することができる。その細胞は伝導性チャネルの実効断面積を変化させることで、測定に影響を及ぼすことができる。コールターカウンターでは、サイズは、粒子による伝導性液体の変位によって生じるインピーダンス変化を測定することによって決定されて良い。たとえば血液試料体積中での血液細胞の個数の計測が可能である。
【００２９】
細胞の場合では、100kHz未満の周波数が用いられるときには、細胞の体積が測定可能であることが示された（たとえば非特許文献1及び非特許文献2参照）。周波数が高くなると（1MHz周辺、又は20MHzよりも高い周波数）、細胞膜のキャパシタンスは、その細胞のインピーダンスを支配し始める。よって周波数が低いまま-たとえば100kHz未満-である限り、固体の濃度はインピーダンス測定を用いて測定することが可能である。
【００３０】
本発明の典型的実施例によるデバイスで、未知のバックグラウンド伝導度を有する試料中の固体の一部を決定するためにインピーダンスを測定する方法を実装するためには、懸濁媒体の伝導度を知ることも同様に有利となりうる。従って区別をつけてその媒体の伝導度を測定できる測定方法の実行が可能である。一の方法（たとえば非特許文献2で開示された方法）は、電極にわたって半透明膜を被せることによって、固体含有物によって影響を受けることなくその媒体の伝導度を測定することである。膜の厚さと電極の間隔は、電気力線がその膜の厚さに閉じこめられるように、調節すなわち最適化されて良い。膜は、固体含有物を測定領域から遠ざけることができる。このようにして、固体の濃度によらず、媒体の伝導度を測定することが可能となる。
【００３１】
バイオセンサの場合では、半透明膜を用いるのは適切ではないだろう。その理由は、抗体と磁気ビーズは非常に強くGMRセンサと結合しなくてはならないからである。さらに膜を設けるのに必要とされる追加の手順が複雑さを増大させる恐れがある。このため、膜を設けることでは、固体含有物の沈殿問題を効率的に解決することができない。
【００３２】
本発明の典型的実施例によると、広い間隔が空いた電極の幾何学構造と狭い間隔が空いた電極の幾何学構造を用いて、表面全体のインピーダンスとセンサ表面付近のインピーダンスの測定が可能である。
【００３３】
試料の注入直後、固体含有物は依然として堆積全体にわたって均一に分配されることが可能である。広い間隔の空いた電極は表面全体のインピーダンスを測定することが可能である。その測定されるインピーダンスには固体含有物の影響も含まれる。狭い間隔の空いた電極は懸濁媒体のインピーダンスを測定することが可能である。その理由は、固体含有物はまだ表面へ向かって沈殿していないからである。媒体のインピーダンスと試料全体のインピーダンスに基づいて、バイオセンサの読み取りを補償するための細胞含有物の体積部分が計算できる。
【００３４】
狭い間隔の空いた電極間でのインピーダンスを監視し続けることによって、固体含有物がセンサ表面へ沈殿する傾向を測定することができる。固体含有物が狭い間隔が空いた電極上に沈殿するとき、その存在は、インピーダンス変化（たとえば増大）によって検出することができる。
【００３５】
よって試料注入直後に、固体の体積の一部分を測定することが可能である。そして実験中、固体含有物の沈殿は、同一（又は異なる）電極によって監視することができる。
【００３６】
従って典型的実施例によると、集積された電極によるインピーダンス測定に基づいた試料中の固体の体積の一部分を測定する方法が供されて良い。同一の電極を用いることによって、センサ表面へ試料が沈殿する傾向を監視することができる。いずれの測定も、バイオセンサによる測定での固体の影響を補償することを可能にする。このことは、試料の前処理手順を用いることができない又は望ましくない場合には、ポイント・オブ・ケアの観点から重要となるものと思われる。
【００３７】
典型的実施例は、バイオセンサ内に電極を集積するのに追加の製造プロセスを必要としないという利点を有している。同一の電極は、固体含有物の体積と固体含有物の沈殿傾向の両方を補償するのに用いることができる。従って未処理試料でのバイオセンサの精度は顕著に改善されうる。
【００３８】
次に当該センサデバイスの別な典型的実施例について説明する。しかしこれらの実施例は、方法、プログラム要素、及びコンピュータによる読み取りが可能な媒体にも適用される。
【００３９】
推定ユニットは、インピーダンス測定に基づいた試料中での第2粒子の体積割合を推定するように備えられて良い。第2粒子（たとえば血液細胞）の伝導度/非伝導度又は他の特性は、第2粒子の体積割合を推定するのに用いられて良い。その理由は、インピーダンス（オーミック部分、容量部分、及び/又は誘導部分）は、第2粒子の量による影響を受けうるからである。
【００４０】
推定ユニットは、試料のインピーダンスの時間依存を測定するように備えられていて良い。測定中、試料のインピーダンスは（沈殿等の効果により）変化する恐れがある。従ってたとえば試料中での第2粒子の沈殿のような効果によるセンサ精度の変化を補償するため、そのような動的測定が行われて良い。
【００４１】
推定ユニットはさらに、第1測定モードにおいては、基本的に試料全体のインピーダンスを測定するように備えられ、かつ第2測定モードにおいては、試料の懸濁媒体のインピーダンスを選択的に測定するように備えられて良い。たとえばセンサデバイスへ試料を注入した直後（たとえばピペットで試料内に満たされた後）では、試料中の成分は基本的に均等に分配される。この測定モードでは、試料全体のインピーダンスが測定されて良い。しかしそのような初期の時点でも固体又は重い粒子は依然として沈殿しないので、センサ表面に近い位置で行われる第2測定モードでの測定により、第1粒子と第2粒子を含まない懸濁媒体のインピーダンスの測定が可能となる。そのような懸濁媒体は、中に粒子が溶解又は含有される緩衝溶液やキャリア流体等であって良い。
【００４２】
推定ユニットは、第1測定モードにて、第2粒子のインピーダンスを選択的に測定するように備えられていて良い。たとえば比較的大きい又は重い第2粒子（たとえば血液細胞）がセンサ表面へ沈殿した後、第2粒子のインピーダンスを分離して測定するように、センサ表面付近でのインピーダンス測定が行われて良い。
【００４３】
第1乃至第3測定モードのうちの一での測定は、試料の成分についての（相補的な）情報を供することができる。
【００４４】
推定ユニットは、試料のインピーダンスを測定するように備えられた電極を有して良い。そのような少なくとも2つの電極には、励起電気信号-たとえば時間依存する信号、又は振動する信号、又は一定の信号-が供給されて良い。係る信号の印加及び/又は応答信号の測定により、インピーダンスの決定が可能となる。
【００４５】
電極は第1電極及び第2電極を有して良い。前記第1電極が敏感な試料体積は、前記第2電極が敏感な試料体積よりも大きい。この特性は、たとえば電極表面の面積、個々の電極間の間隔、電極の個数等の電極の幾何学特性を選択することによって修正されて良い。従って電極の幾何学特性を選択することによって、電極の空間感度は調節されて良い。
【００４６】
電極は、互いに第1間隔で配置されている（たとえば2つの）第1電極、及び互いに第2間隔で配置されている（たとえば2つ以上の）第2電極を有して良い。ここで第1間隔と第2間隔は異なっていても良い。特に第1間隔は第2間隔よりも長くて良い。互いに大きな間隔を有するように電極を供することによって、インピーダンス測定中に電極によって得られる活性面積を変化させることができる。
【００４７】
第1電極は、基本的に試料全体のインピーダンスを測定するように備えられていて良い。従って電極表面のサイズ比較的大きい又は電極表面が比較的大きく広がり、かつ大きな間隔が設けられた電極が、試料の大部分又は体積全体を測定するように備えられていて良い。
【００４８】
これとは対照的に、第2電極は、その付近に設けられた試料の一部のインピーダンスを測定するように備えられていて良い。従って第2電極によって測定可能な情報は、第1電極によって測定可能な情報とは異なっていて良い。第2電極の活性面積は、互いに小さな間隔しか設けられていないので空間的に制限される。そのため試料の一部しか測定できない。
【００４９】
第1電極及び/又は第2電極は、基板上及び/又は基板内に供されて良い。従って電極は、基板上又は基板表面内に集積される埋め込み電極として供されて良い。これにより、小さな労力と小さな寸法でセンサデバイスを製造することが可能となる。
【００５０】
第1電極の寸法は第2電極の寸法よりも大きくて良い。たとえば第1電極は、一辺が他辺よりも長く、かつその比は5よりも大きい、基本的に長方形の断面形状を有して良い。第2電極は、たとえばマトリックスを形成するように配置されて良い。また第2電極は、基本的正方形の表面を有して良い。そのような第2電極のマトリックスは、基本的には平行に揃っている複数の第1電極間に備えられていて良い。
【００５１】
電極の少なくとも一部は任意で、伝導性のコア及び該伝導性のコアを覆う膜を有して良い。（半透明の）膜は、第1粒子よりもはるかに大きな第2粒子を透過しなくても良い。この方法をとることによって、第2粒子が（たとえば金のような金属材料で作られた）伝導性コアに直接堆積することが防止される。それにより、第2粒子によって生じるインピーダンスの測定が可能となる。
【００５２】
検出ユニットは、第1粒子を磁気的に励起する磁場を発生させるように備えられた磁場発生装置、及び第1粒子によって影響される信号を検知するように備えられた検知ユニットを有して良い。係る磁場発生ユニットは、電流の印加が可能な磁気ワイヤであって良い。従って電流が係るワイヤを流れている環境では、（磁性）第1粒子に影響を及ぼす磁場が発生して良い。その結果、第1粒子は磁気的に励起された状態となる。その結果、検知ユニット（たとえばGMRセンサ）によって測定される信号は変調されて良い。それによって、検知ユニットは、試料中での第1粒子の量を示し、又はその量に依存する信号を検出することが可能となる。
【００５３】
検知ユニットは、GMR、AMR、及びTMRからなる群の効果に基づいて磁性粒子を検出するように備えられていて良い。特に磁場センサデバイスは、交互に配置された（強）磁性金属層と非磁性金属層からなる薄膜構造で観測される量子力学的効果である巨大磁気抵抗効果(GMR)を利用して良い。その効果は、隣接する（強）磁性層の磁化が層間の弱い反強磁性結合によって反平行となるときに生じるゼロ磁場状態の抵抗から、隣接する層の磁化が印加された外部磁場に対して揃うときに生じるより低いレベルの抵抗への、大きな減少を示す。非磁性金属の電子スピンは、印加磁場に対して同数で平行又は反平行にそろう。よって非磁性金属の電子スピンは、強磁性層の磁化が平行であるときには磁気散乱に悩まされない。巨大磁気抵抗効果(GMR)を利用したバイオセンサの例は特許文献1及び特許文献3に開示されている。
【００５４】
磁気センサデバイスは、生体分子に付着した磁気ビーズを検知するように備えられていて良い。そのような生体分子は、タンパク質、DNA、遺伝子、核酸、ポリペプチド、ホルモン、抗体等であって良い。
【００５５】
磁気センサデバイスは、磁気バイオセンサデバイスとして、つまり磁気検出の原理に基づいて動作するバイオセンサデバイスとして備えられて良い。
【００５６】
センサデバイスの少なくとも一部は、モノリシック集積回路として実現されて良い。従って磁気センサデバイスの部品は基板-たとえば半導体基板で具体的にはシリコン基板-内にモノリシックに集積されて良い。しかし他の半導体基板も可能である。他の半導体基板とはたとえばゲルマニウムやIII-V族半導体（GaAs等）である。
【００５７】
センサは、そのセンサ表面上又はその付近の粒子の磁気特性の検出に基づいた任意の適当なセンサであって良い。そのセンサはたとえば、コイル、ワイヤ、磁気抵抗センサ、磁気圧センサ、ホールセンサ、平面型ホールセンサ、フラックスゲートセンサ、SQUID、磁気共鳴センサ等である。
【００５８】
（バイオ）センサ表面に対してセンサ素子を走査するしないにかかわらず、検出を行うことが可能である。
【００５９】
測定データは、たとえば連続的又は断続的な信号の記録によってのみならず、端点測定として得られても良い。
【００６０】
本発明の典型的実施例によるデバイス及び/又は方法は、複数の生化学アッセイに用いられて良い。複数の生化学アッセイとはたとえば、結合/未結合アッセイ、サンドイッチアッセイ、競合アッセイ、変位アッセイ、酵素アッセイ等である。
【００６１】
分子アッセイに加えて、又はその代わりに、たとえば細胞、ウイルス、又は細胞若しくはウイルスの一部、又は細胞組織の抽出物のような大きな部分も検出可能である。
【００６２】
本発明の典型的実施例によるデバイス、方法、及びシステムは、センサの多重化（つまり各異なるセンサ及びセンサ表面の並行使用）、ラベルの多重化（つまり各異なる種類のラベルの並行使用）、及びチャンバの多重化（つまり各異なる反応チャンバの並行使用）に適する。
【００６３】
本発明の典型的実施例によるデバイス、方法、及びシステムは、小さな試料体積向けの、迅速で、信頼性が高く、かつ使いやすいポイント・オブ・ケアバイオセンサとして用いられて良い。反応チャンバは、小型読み取り装置と共に用いられる使い捨ての道具であって良い。また本発明の典型的実施例によるデバイス、方法、及びシステムは、自動高速処理検査に用いられても良い。この場合、反応チャンバは、自動化装置に適合するたとえばウエルプレート、キューベットである。
【００６４】
本発明の上述した態様及び他の態様は、以降に記載された実施例から明らかであり、以降ではこれらの実施例を参照しながら説明される。
【００６５】
本発明は、実施例を参照することでより詳細に理解される。本発明はこれらの実施例に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図２】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図３】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図４】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図５】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図６】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
図は概略的である。それぞれの図中、同様の又は同一の素子には同一の参照番号が付されている。
【００６８】
第1実施例では、本発明によるデバイス100はバイオセンサであり、図1と図2を参照しながら説明する。
【００６９】
バイオセンサは試料中の磁性粒子を検出する。試料とはたとえば、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲル、又は細胞組織試料である。磁性粒子の寸法は小さくて良い。ナノ粒子とは、少なくとも1つの寸法が0.1nm〜1000nmの範囲であり、好適には3nm〜500nmの範囲であり、より好適には10nm〜300nmの範囲である粒子を意味する。磁性粒子は印加磁場によって磁気モーメントを得ることができる（たとえば磁性粒子は常磁性であって良い）。磁性粒子は複合体であって-たとえば非磁性材料の内部に設けられた又は非磁性材料に付着する1つ以上の小さな磁性粒子で構成されて-良い。粒子が変調磁場に対して非ゼロ応答を生じる限り、つまりその粒子が磁気感受性又は透磁性を生じさせるときに、その粒子を用いることが用いられて良い。
【００７０】
当該デバイスは基板35及び回路-たとえば集積回路-を有して良い。
【００７１】
当該デバイスの測定表面は、図1及び図2において破線で表されている。本発明の実施例においては、「基板」という語には、下地材料として使用可能な材料、又は上に素子、回路、又はエピタキシャル層を形成することが可能な材料が含まれて良い。この「基板」には、たとえばドープされたシリコン、ガリウムヒ素(GaAs)、ガリウムヒ素燐(GaAsP)、インジウム燐(InP)、ゲルマニウム(Ge)、又はシリコンゲルマニウム(SiGe)基板のような半導体基板が含まれて良い。「基板」という語には、たとえば半導体基板部分に加えて、SiO2又はSi3N4層のような絶縁層が含まれて良い。よって「基板」という語は、ガラス、プラスチック、セラミックス、シリコン・オン・ガラス、シリコン・オン・サファイア基板をも含む。よって「基板」という語は一般的に、層すなわち関心部分の下に位置する層の構成要素を定義するのに用いられる。また「基板」は、上に層が形成される他の如何なる底部-たとえばガラス又は金属層-であっても良い。以降では、シリコン半導体が広く用いられているので、シリコンの処理について参照する。しかし当業者は、本発明が（複数の）他の半導体材料デバイスに基づいて実装されうること、及び後述する誘電体材料や伝導性材料の均等物として適切な材料を選択することが可能であることを理解するだろう。
【００７２】
回路は、センサ素子としての磁気抵抗センサ11、及び導体12の形式を有する磁場発生装置を有して良い。磁気抵抗センサ11はたとえばGMR又はTMR型のセンサであって良い。磁気抵抗センサ11はたとえば、細長い形状-たとえば長くて狭いストライプ-を有して良いが、この形状に限定されるわけではない。センサ11及び導体12は、近接距離gの範囲内で互いに隣接して設けられている。センサ11と導体12との間の距離gはたとえば1nm〜1mm-たとえば3μm-であって良い。最小距離はICプロセスによって決定される。
【００７３】
図1及び図2では、座標系40が導入される。当該センサデバイスがxy平面内に位置している場合に、センサ11が主として磁場のx成分を検出することを示すように、座標系が導入される。つまりx方向はセンサ11の敏感方向である。図1及び図2の矢印13は、本発明による磁気抵抗センサ11の敏感方向であるx方向を示す。センサ11は当該センサデバイスの面に垂直な方向-つまり図中における垂直方向すなわちz方向-に対してはほとんど感度を有していないので、導体12に電流が流れることによって発生する磁場14は、磁性ナノ粒子15が存在しない状態では、センサ11によって検出されない。磁性ナノ粒子15が存在しない状態で、導体12に電流を印加することによって、センサ11の信号を校正することが可能である。この校正は測定前に実行されて良い。
【００７４】
磁性材料（これはたとえば磁性イオン、分子、ナノ粒子15、固体材料、又は磁性成分を有する流体であって良い）が導体12に隣接しているとき、その磁性材料は、図2の磁力線16によって示された磁気モーメントmを発生させる。
【００７５】
磁気モーメントmは双極性の漂遊磁場を発生させる。その磁場は、センサ11の位置に面内磁場成分17を有する。よってナノ粒子15は磁場14を、矢印13（図2）によって示されるセンサ11の敏感方向であるx方向に偏向させる。磁場Hxのx成分-これはセンサ11の敏感方向であるx方向である-はセンサ11によって検知される。また磁場Hxのx成は、磁性ナノ粒子15の数及び導体の電流Icに依存する。
【００７６】
係るセンサの一般的な構造についてのさらなる詳細は特許文献1及び特許文献3を参照のこと。
【００７７】
図1は、第1粒子（たとえば磁気ビーズに付着するタンパク質）及び第2粒子（たとえば血液細胞）を含む流体試料の第1粒子を検知するセンサデバイス100を図示している。よって試料は血液試料であって良い。
【００７８】
当該センサデバイス100は検出ユニットを有する。その検出ユニットは、GMRセンサ11と磁気ワイヤ12によって形成され、かつ試料中の第1粒子と第2粒子の量に依存する信号を検出するように備えられている。磁気検出信号は、磁気ワイヤ12によって発生する磁場14による影響を受けるGMRセンサ11の環境中に磁気ビーズが存在する状態で、GMRセンサ11によって取得される。
【００７９】
この検出ユニット11,12とは別に、電極31,32を用いて実行されるインピーダンス測定に基づいて第2粒子の量を表す情報を推定する推定ユニット30が供される。推定ユニット30は、電極31,32への励起信号の印加、及び/又は第2粒子のインピーダンスを示す電極からの信号の受信を行うように備えられている。係るインピーダンス測定は、試料中の第2粒子の量を決定する手助けとなりうる。第2粒子は第1粒子の濃度の決定を妨害する恐れがある。
【００８０】
さらに図1から分かるように、磁気ワイヤ12及びGMRセンサ11と同様に、推定ユニット30も、第1粒子の量を決定する機能を果たすことのできるプロセッサユニット20（たとえばマイクロプロセッサ又はCPU、中央制御ユニット）と結合する。この量は検出された信号から得ることができる。その検出された信号は、推定された情報を用いることによって、その検出された信号への第2粒子の影響を抑制又は除去するように、補正又は校正可能である。
【００８１】
図1から分かるように、電極31,32の各々は、伝導性コア33及び該伝導性コア33を取り囲む半透明膜34を有する。膜34は第2粒子に対しては透明でなく、試料の他の成分に対して透明である。
【００８２】
図1の構成の代替として、電極31,32はまた基板35内部に集積され、かつ膜34なしで供されても良い。電極31,32は推定ユニット30によって制御されて良い。それにより電極31,32は第2粒子の伝導度の測定が可能となる。構成部品11,12によって実行される第1粒子の実際の測定から得られる信号と、この推定の結果は、推定ユニット30からCPU20へ供給されて良い。
【００８３】
CPU20は、磁気測定中に検出された信号から、第2粒子に起因する寄与を差し引くことによって、第1粒子の補正された量を計算することができる。第2粒子の量はインピーダンス測定によって推定することができる。
【００８４】
以降では図3を参照しながら、本発明の他の典型的実施例によるセンサデバイス300について説明する。
【００８５】
図3は当該センサデバイス300の上面図を示している。図4は図3の線A-A’に沿った断面図を図示している。
【００８６】
当該センサの構成部品はシリコン基板35内に集積される。
【００８７】
図3は基板35の表面上に堆積された第1電極301及び第2電極302を図示している。第1電極301は、第2電極302と比較すると、より大きなサイズを有する。かつ第1電極301の互いの間隔は、第2電極302の互いの間隔よりも、広く離れている。従って第1電極301が敏感な体積は、第2電極302が敏感な体積よりも大きい。敏感さの体積は参照符号RMedium及びRSampleによって概略的に示される。
【００８８】
図3から分かるように、第1電極301は（相対的に）広く間隔のあいた電極として設計され、かつ第2電極302は（相対的に）狭く間隔のあいた電極として設計される。大きな電極301の対は試料全体の伝導度を測定する。他方小さな電極302は試料の懸濁媒体の影響にのみ敏感である。従って図3及び図4に図示された構成によって、懸濁媒体の伝導度と、試料全体の平均伝導度とを別個に測定することが可能である。これは、一方では媒体の伝導度で定義され、かつ第2粒子によって占められる体積によって定義される。これらの項目の情報は、GMRセンサ11と磁気ワイヤ12とを併用することによって実行される測定によって校正又は補正するのに用いられて良い。
【００８９】
図5及び図6は2つの異なる動作状態での典型的実施例によるセンサデバイス500の断面図を示している。
【００９０】
図5に図示された動作状態では、試料はセンサデバイス500の格納容器部分506内に充填されている。この目的のため、ピペット507が用いられて良い。
【００９１】
図5から分かるように、格納容器部分506内に充填された試料は、磁気ビーズ505によって検出される粒子504-たとえばタンパク質-を有する。他の成分として、第2粒子-特に血液細胞-が試料中に含まれる。第1粒子504,505及び第2粒子503は懸濁物502中に溶解している。図5に図示された第1動作では、粒子503-505は、懸濁媒体502中で基本的に均一又は統計的に分配されている。その理由は、試料（前述のものが適当に混合されていて良い）は格納容器506内に充填されているからである。
【００９２】
特に第2（の狭い間隔が設けられた）電極302の環境には重い粒子503が存在しない。その理由は、基本的には沈殿がまだ生じていないからである。従って図5の動作モードでは、第2電極302は懸濁媒体502の電気伝導度を測定する一方で、第1（の広い間隔が設けられた）電極301は試料全体502-505の伝導度又はインピーダンスを測定することができる。
【００９３】
図6は第2動作モードでのセンサデバイス500を図示している。
【００９４】
図6の第2動作状態は、十分な時間の経過後に得られる。この期間中、特に重くて高密度の第2粒子503は、基板34の表面で沈殿しようとする傾向を有することにより、第2電極302によって検出されるインピーダンス信号に影響を及ぼす。従って試料の充填後の十分長い期間に第2電極302による信号の検出を行うとき、沈殿効果が測定され、かつ任意で測定の補正に用いられることによって、精度を向上させるのに用いられて良い。よって図6の動作モードにおいては、第2粒子のインピーダンス測定が可能である。
【図１】
2010504515.tif 000003
【図２】
2010504515.tif 000004
【図３】
2010504515.tif 000005
【図４】
2010504515.tif 000006
【図５】
2010504515.tif 000007
【図６】
2010504515.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月24日(2009.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粒子を検知するセンサデバイスに関する。
【０００２】
本発明はさらに粒子の検知方法に関する。
【０００３】
しかも本発明はプログラム要素に関する。
【０００４】
さらに本発明はコンピュータによる読み取り可能な媒体に関する。
【背景技術】
【０００５】
バイオセンサは、生物学的成分と物理化学的又は物理的検出器部品とを結びつける検体を検出するデバイスである。
【０００６】
磁気バイオセンサは、磁性を有する生体分子、又は磁気ビーズによってラベリングされた生体分子を検出する巨大磁気抵抗効果(GMR)を用いて良い。
【０００７】
以降では巨大磁気抵抗効果を用いることのできるバイオセンサについて説明する。
【０００８】
特許文献1は、集積されたすなわちオンチップのセンサ素子を用いた磁性粒子の存在の検出すなわち決定方法を開示している。そのデバイスは、マイクロアレイ又はバイオチップ上への生体分子の結合を磁気的に検出するのに用いられて良い。特に特許文献1は、少なくとも1つの磁性粒子の存在を判断する磁気センサデバイスについて開示している。そのデバイスは、基板上に設けられた磁気センサ素子、AC磁場を発生させる磁場発生装置、及び、前記少なくとも1つの磁性粒子の磁気特性を検知する前記磁気センサ素子を有するセンサ回路を含む。前記の少なくとも1つの磁性粒子の磁気特性を検知では、前記少なくとも1つの磁性粒子の磁気特性が前記AC磁場に関連づけられる。前記磁場発生装置は、前記基板上で集積され、かつ100Hz以上の周波数で動作するように備えられる。
【０００９】
特許文献2は、電極表面上で細胞及び/又は分子を検出するデバイスについて開示している。そのデバイスは、細胞及び/又は分子に起因して生じるインピーダンス変化の測定によって、その細胞及び/又は分子を検出する。そのデバイスは、長軸に沿って2つの対向する端部を有する基板を有する。複数の電極アレイが基板上に設けられている。各電極アレイは少なくとも2つの電極を有する。各電極は、非導電性材料を拡張することによって、電極アレイ中の少なくとも1つの電極から隔離されている。そのデバイスはまた、基板の2つの対向する端部のうちの1つへ実質的に縦方向に延びる導電性トレースを有する。そしてそのトレースは他のトレースとは交差しない。各トレースは電極アレイのうちの少なくとも1つと電気的に接続する。
【００１０】
しかし係る検出器の感度は意図しない状況下では、依然として不十分である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2005/010542号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願第2005/0112544号明細書
【特許文献３】国際公開第2005/010543号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ガワッド(S.Gawad)他、第1回国際IEEE-EMBS会議録、pp.297、2000年
【非特許文献２】バーラン(A.R.Varlan)他、センサとアクチュエータ（Sensors  and  Actuators）誌、B34巻、pp.258-264、1996年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、十分な精度を有するセンサを供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上で明らかにした目的を実現するため、独立請求項に記載された、粒子を検知するセンサデバイス、粒子を検知する方法、プログラム要素、及びコンピュータによる読み取りが可能な媒体が供される。
【００１５】
本発明の典型的実施例によると、第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知するセンサデバイスが供される。当該センサデバイスは、前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出するように備えられた検出ユニット、インピーダンス測定に基づく前記第2粒子の量を示唆する情報を推定する推定ユニット、及び前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられた決定ユニットを有する。前記推定ユニットは、第1測定モードでは、基本的に試料全体のインピーダンスを測定するように備えられ、かつ第2測定モードでは、前記試料の懸濁媒体のインピーダンスを選択的に測定するように備えられている。当該センサデバイスは前記第1粒子に付着する磁気ビーズを検知するように備えられたバイオセンサデバイスとして備えられている。前記磁気ビーズ及び前記第1粒子は当該センサデバイス表面に結合する。
【００１６】
本発明の他の典型的実施例によると、センサデバイスによって第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知する方法が供される。当該方法は、前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出する手順であって前記センサデバイスはバイオセンサデバイスとして備えられ、前記第1粒子に付着する磁気ビーズは前記センサデバイスによって検知され、かつ前記磁気ビーズ及び前記第1粒子は前記センサデバイスの表面に結合する、手順、インピーダンス測定に基づく前記第2粒子の量を示唆する情報を推定する手順であって、第1測定モードでは前記試料全体のインピーダンスが測定され、かつ第2測定モードでは前記試料の懸濁媒体のインピーダンスが測定される、手順、及び前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定する手順を有する。
【００１７】
本発明の他の典型的実施例によると、プログラム要素が供される。当該プログラム要素は、プロセッサによって実行されるときに、上述の特徴を有する粒子の検出方法を制御又は実行するように備えられている。
【００１８】
本発明の他の典型的実施例によると、コンピュータによる読み取りが可能な媒体が供される。当該コンピュータによる読み取りが可能な媒体には、プログラム要素が記憶される。プログラム要素は、プロセッサによって実行されるときに、上述の特徴を有する粒子の検出方法を制御又は実行するように備えられている。
【００１９】
本発明の実施例による電子検知法は、コンピュータプログラム-これはソフトウエアによるものである-により、又は1つ以上の特別な電子最適化回路-これはハードウエアによるものである-を用いることにより、又はハイブリッド形式-ソフトウエア構成要素とハードウエア構成要素である-によって、実現されて良い。
【００２０】
典型的実施例によると、検出ユニットは、検出される第1粒子（たとえば磁気ビーズによってラベリングされたタンパク質）の存在及び濃度/量を示唆することのできる信号を検出することが可能である。しかし前記の検出ユニット（たとえばGMRセンサのような磁気検出器）によって検出される信号はまた、前記第1粒子とは別に流体試料（たとえば血液）中に存在しうる第2粒子の寄与をも含む恐れがある。従って前記第2粒子の存在が前記第1粒子の量の測定を妨害してしまう恐れがある。なぜなら前記の検出ユニットによって検出される信号は前記第2粒子にも依存する恐れがあるからである。前記検出の精度を改善するため、インピーダンス測定を実行する際に推定ユニットによる予測が行われて良い。その予測は、前記の試料中の第2粒子の体積寄与を計算し、かつ第2粒子のこの体積に相当する寄与が、前記の測定された検出信号から差し引かれる、ことによって行われる。換言すれば、前記の推定された情報は、検出信号の補正、又は検出の校正、又は検出信号からの前記第2粒子の信号の寄与の補正に用いられて良い。
【００２１】
典型的実施例によると、前記試料を分析する前に、前記第1粒子（たとえば磁気検出可能な分子を含む）を含む前記試料（たとえば血液試料）から前記第2粒子（たとえば血液細胞）を除去することが不要になると考えられる。そのため前記分析は顕著に単純化される。よって前記第1粒子を検出する前に、前記試料を（生）化学的に処理することで、邪魔な第2粒子を除去する必要はない。これとは対照的に、前記第1粒子の測定に対する前記第2粒子の妨害的影響に係る補正は、前記検出信号への前記第2粒子の影響を数学的に除去又は抑制することによって実行されて良い。この目的のため、前記第1粒子を定量化することを意図した磁気センサ測定を校正又は補正するために前記第2粒子を定量化するインピーダンス測定が行われて良い。
【００２２】
典型的実施例によると、測定信号への細胞含有量の寄与の少なくとも一部を補償する補正部を有する磁気バイオセンサが供されて良い。バイオセンシングの分野では、全血のような未処理試料中の生化学成分の迅速で高感度の検出を可能にする検出手法が有利となるだろう。多くの生体試料の性質は非磁性であるため、磁気バイオセンシングは、この目標を実現するのに適した手法である。
【００２３】
血液中でのトポロニンの測定を例にとると、トポロニン濃度は、血漿又は血清中で簡便に決定することができる。血漿は、細胞が除去された血液を表す。その除去は、一般的には遠心力によって行われる。血液中での細胞の含有量は、数十%にもなりうる。その原因は主として、たとえば患者の条件及び性別といったパラメータに依存する、赤血球の含有量を示す所謂ヘマトクリット値が高いことによる。よって従来の実験室ベースのトロポニンアッセイ法は、血液の細胞成分が存在しない状態で実行されてきた。
【００２４】
実験室の外でも利用可能な本発明の典型的実施例による迅速なセンサシステムでは、試料の処理が非常に単純となり、かつ処理手順が1つのカートリッジに集約可能となる。細胞除去プロセスは難しい。たとえば遠心力は複雑な機構を必要とするし、濾過は大きな試料容積を必要とするうえに、細胞の一片が破断してしまう危険性もある。カートリッジを単純化するため、及び検査の期間を減少又は最小限に短縮するため、細胞除去の集約は省略されることが好ましい。よって本発明の実施例は、1リットルあたりのモル濃度がミリ単位で存在するとき、かつ非常に小さな濃度であっても、全血中で直接的に関心粒子（たとえばグルコース）の測定を可能にする。
【００２５】
従って本発明の実施例は、検査中の粒子とは区別される試料の粒子の寄与を数学的に計算する測定信号の補正を行い、そのような意図しない影響を除去又は抑制することが可能となることによって、全血中でのトロポニンのような低濃度マーカーの高感度で迅速な実験室外検査を可能にする。
【００２６】
従って、たとえ流体試料中の一部を占める体積が存在しても、標的濃度を正確に測定することを可能にする迅速で、信頼性が高く、かつ使いやすいセンサシステムが供されて良い。そのような流体試料中の一部を占める体積は細胞であって良く、又は血液中での凝集若しくは凝固する材料であっても良い。他の例は、食物の残り物、煙、唾液中の細胞、尿中の結晶、食物若しくは飼料試料中の繊維、間質液試料中の細胞若しくは細胞組織片、鼻腔用綿棒中の粒子、又は元の試料中の固体若しくは気体部分、又は係る部分であって試料採取中若しくは試料処理中に得られたものである。
【００２７】
一部分を占める体積の存在によって生じる困難-これは本発明の実施例によって少なくとも部分的には克服されうる-は、試料中での標的濃度が、体積部分がブロックされることで減少すること、及びこれらの部分が、センサ表面への分子とラベルの結合を妨害すること、である。これらの現象はバイオセンサシステムによる標的濃度測定の精度（つまりばらつきの係数）を悪化させる恐れがある。しかしこれらの現象は本発明の典型的実施例に従って抑制されうる。
【００２８】
インピーダンス測定は、個々の粒子の個数及びサイズを計測する分析手法である。本発明の典型的実施例に従って実装されるこの手法に基づいた装置はコールターカウンターである。「コールターカウンター」という語は、粒子及び細胞の個数及びサイズを計測する装置として呼称されて良い。コールターカウンターはたとえばバクテリア又は原核細胞に用いられて良い。このカウンターは、細胞を含む流体が引き寄せられる際の小さなアパーチャのコンダクタンス変化を検出することができる。その細胞は伝導性チャネルの実効断面積を変化させることで、測定に影響を及ぼすことができる。コールターカウンターでは、サイズは、粒子による伝導性液体の変位によって生じるインピーダンス変化を測定することによって決定されて良い。たとえば血液試料体積中での血液細胞の個数の計測が可能である。
【００２９】
細胞の場合では、100kHz未満の周波数が用いられるときには、細胞の体積が測定可能であることが示された（たとえば非特許文献1及び非特許文献2参照）。周波数が高くなると（1MHz周辺、又は20MHzよりも高い周波数）、細胞膜のキャパシタンスは、その細胞のインピーダンスを支配し始める。よって周波数が低いまま-たとえば100kHz未満-である限り、固体の濃度はインピーダンス測定を用いて測定することが可能である。
【００３０】
本発明の典型的実施例によるデバイスで、未知のバックグラウンド伝導度を有する試料中の固体の一部を決定するためにインピーダンスを測定する方法を実装するためには、懸濁媒体の伝導度を知ることも同様に有利となりうる。従って区別をつけてその媒体の伝導度を測定できる測定方法の実行が可能である。一の方法（たとえば非特許文献2で開示された方法）は、電極にわたって半透明膜を被せることによって、固体含有物によって影響を受けることなくその媒体の伝導度を測定することである。膜の厚さと電極の間隔は、電気力線がその膜の厚さに閉じこめられるように、調節すなわち最適化されて良い。膜は、固体含有物を測定領域から遠ざけることができる。このようにして、固体の濃度によらず、媒体の伝導度を測定することが可能となる。
【００３１】
バイオセンサの場合では、半透明膜を用いるのは適切ではないだろう。その理由は、抗体と磁気ビーズは非常に強くGMRセンサと結合しなくてはならないからである。さらに膜を設けるのに必要とされる追加の手順が複雑さを増大させる恐れがある。このため、膜を設けることでは、固体含有物の沈殿問題を効率的に解決することができない。
【００３２】
本発明の典型的実施例によると、広い間隔が空いた電極の幾何学構造と狭い間隔が空いた電極の幾何学構造を用いて、表面全体のインピーダンスとセンサ表面付近のインピーダンスの測定が可能である。
【００３３】
試料の注入直後、固体含有物は依然として堆積全体にわたって均一に分配されることが可能である。広い間隔の空いた電極は表面全体のインピーダンスを測定することが可能である。その測定されるインピーダンスには固体含有物の影響も含まれる。狭い間隔の空いた電極は懸濁媒体のインピーダンスを測定することが可能である。その理由は、固体含有物はまだ表面へ向かって沈殿していないからである。媒体のインピーダンスと試料全体のインピーダンスに基づいて、バイオセンサの読み取りを補償するための細胞含有物の体積部分が計算できる。
【００３４】
狭い間隔の空いた電極間でのインピーダンスを監視し続けることによって、固体含有物がセンサ表面へ沈殿する傾向を測定することができる。固体含有物が狭い間隔が空いた電極上に沈殿するとき、その存在は、インピーダンス変化（たとえば増大）によって検出することができる。
【００３５】
よって試料注入直後に、固体の体積の一部分を測定することが可能である。そして実験中、固体含有物の沈殿は、同一（又は異なる）電極によって監視することができる。
【００３６】
従って典型的実施例によると、集積された電極によるインピーダンス測定に基づいた試料中の固体の体積の一部分を測定する方法が供されて良い。同一の電極を用いることによって、センサ表面へ試料が沈殿する傾向を監視することができる。いずれの測定も、バイオセンサによる測定での固体の影響を補償することを可能にする。このことは、試料の前処理手順を用いることができない又は望ましくない場合には、ポイント・オブ・ケアの観点から重要となるものと思われる。
【００３７】
典型的実施例は、バイオセンサ内に電極を集積するのに追加の製造プロセスを必要としないという利点を有している。同一の電極は、固体含有物の体積と固体含有物の沈殿傾向の両方を補償するのに用いることができる。従って未処理試料でのバイオセンサの精度は顕著に改善されうる。
【００３８】
次に当該センサデバイスの別な典型的実施例について説明する。しかしこれらの実施例は、方法、プログラム要素、及びコンピュータによる読み取りが可能な媒体にも適用される。
【００３９】
推定ユニットは、インピーダンス測定に基づいた試料中での第2粒子の体積割合を推定するように備えられて良い。第2粒子（たとえば血液細胞）の伝導度/非伝導度又は他の特性は、第2粒子の体積割合を推定するのに用いられて良い。その理由は、インピーダンス（オーミック部分、容量部分、及び/又は誘導部分）は、第2粒子の量による影響を受けうるからである。
【００４０】
推定ユニットは、試料のインピーダンスの時間依存を測定するように備えられていて良い。測定中、試料のインピーダンスは（沈殿等の効果により）変化する恐れがある。従ってたとえば試料中での第2粒子の沈殿のような効果によるセンサ精度の変化を補償するため、そのような動的測定が行われて良い。
【００４１】
推定ユニットは、第1測定モードにおいては、基本的に試料全体のインピーダンスを測定するように備えられ、かつ第2測定モードにおいては、試料の懸濁媒体のインピーダンスを選択的に測定するように備えられる。たとえばセンサデバイスへ試料を注入した直後（たとえばピペットで試料内に満たされた後）では、試料中の成分は基本的に均等に分配される。この測定モードでは、試料全体のインピーダンスが測定されて良い。しかしそのような初期の時点でも固体又は重い粒子は依然として沈殿しないので、センサ表面に近い位置で行われる第2測定モードでの測定により、第1粒子と第2粒子を含まない懸濁媒体のインピーダンスの測定が可能となる。そのような懸濁媒体は、中に粒子が溶解又は含有される緩衝溶液やキャリア流体等であって良い。
【００４２】
推定ユニットは、第1測定モードにて、第2粒子のインピーダンスを選択的に測定するように備えられていて良い。たとえば比較的大きい又は重い第2粒子（たとえば血液細胞）がセンサ表面へ沈殿した後、第2粒子のインピーダンスを分離して測定するように、センサ表面付近でのインピーダンス測定が行われて良い。
【００４３】
第1乃至第3測定モードのうちの一での測定は、試料の成分についての（相補的な）情報を供することができる。
【００４４】
推定ユニットは、試料のインピーダンスを測定するように備えられた電極を有して良い。そのような少なくとも2つの電極には、励起電気信号-たとえば時間依存する信号、又は振動する信号、又は一定の信号-が供給されて良い。係る信号の印加及び/又は応答信号の測定により、インピーダンスの決定が可能となる。
【００４５】
電極は第1電極及び第2電極を有して良い。前記第1電極が敏感な試料体積は、前記第2電極が敏感な試料体積よりも大きい。この特性は、たとえば電極表面の面積、個々の電極間の間隔、電極の個数等の電極の幾何学特性を選択することによって修正されて良い。従って電極の幾何学特性を選択することによって、電極の空間感度は調節されて良い。
【００４６】
電極は、互いに第1間隔で配置されている（たとえば2つの）第1電極、及び互いに第2間隔で配置されている（たとえば2つ以上の）第2電極を有して良い。ここで第1間隔と第2間隔は異なっていても良い。特に第1間隔は第2間隔よりも長くて良い。互いに大きな間隔を有するように電極を供することによって、インピーダンス測定中に電極によって得られる活性面積を変化させることができる。
【００４７】
第1電極は、基本的に試料全体のインピーダンスを測定するように備えられていて良い。従って電極表面のサイズ比較的大きい又は電極表面が比較的大きく広がり、かつ大きな間隔が設けられた電極が、試料の大部分又は体積全体を測定するように備えられていて良い。
【００４８】
これとは対照的に、第2電極は、その付近に設けられた試料の一部のインピーダンスを測定するように備えられていて良い。従って第2電極によって測定可能な情報は、第1電極によって測定可能な情報とは異なっていて良い。第2電極の活性面積は、互いに小さな間隔しか設けられていないので空間的に制限される。そのため試料の一部しか測定できない。
【００４９】
第1電極及び/又は第2電極は、基板上及び/又は基板内に供されて良い。従って電極は、基板上又は基板表面内に集積される埋め込み電極として供されて良い。これにより、小さな労力と小さな寸法でセンサデバイスを製造することが可能となる。
【００５０】
第1電極の寸法は第2電極の寸法よりも大きくて良い。たとえば第1電極は、一辺が他辺よりも長く、かつその比は5よりも大きい、基本的に長方形の断面形状を有して良い。第2電極は、たとえばマトリックスを形成するように配置されて良い。また第2電極は、基本的正方形の表面を有して良い。そのような第2電極のマトリックスは、基本的には平行に揃っている複数の第1電極間に備えられていて良い。
【００５１】
電極の少なくとも一部は任意で、伝導性のコア及び該伝導性のコアを覆う膜を有して良い。（半透明の）膜は、第1粒子よりもはるかに大きな第2粒子を透過しなくても良い。この方法をとることによって、第2粒子が（たとえば金のような金属材料で作られた）伝導性コアに直接堆積することが防止される。それにより、第2粒子によって生じるインピーダンスの測定が可能となる。
【００５２】
検出ユニットは、第1粒子を磁気的に励起する磁場を発生させるように備えられた磁場発生装置、及び第1粒子によって影響される信号を検知するように備えられた検知ユニットを有して良い。係る磁場発生ユニットは、電流の印加が可能な磁気ワイヤであって良い。従って電流が係るワイヤを流れている環境では、（磁性）第1粒子に影響を及ぼす磁場が発生して良い。その結果、第1粒子は磁気的に励起された状態となる。その結果、検知ユニット（たとえばGMRセンサ）によって測定される信号は変調されて良い。それによって、検知ユニットは、試料中での第1粒子の量を示し、又はその量に依存する信号を検出することが可能となる。
【００５３】
検知ユニットは、GMR、AMR、及びTMRからなる群の効果に基づいて磁性粒子を検出するように備えられていて良い。特に磁場センサデバイスは、交互に配置された（強）磁性金属層と非磁性金属層からなる薄膜構造で観測される量子力学的効果である巨大磁気抵抗効果(GMR)を利用して良い。その効果は、隣接する（強）磁性層の磁化が層間の弱い反強磁性結合によって反平行となるときに生じるゼロ磁場状態の抵抗から、隣接する層の磁化が印加された外部磁場に対して揃うときに生じるより低いレベルの抵抗への、大きな減少を示す。非磁性金属の電子スピンは、印加磁場に対して同数で平行又は反平行にそろう。よって非磁性金属の電子スピンは、強磁性層の磁化が平行であるときには磁気散乱に悩まされない。巨大磁気抵抗効果(GMR)を利用したバイオセンサの例は特許文献1及び特許文献3に開示されている。
【００５４】
磁気センサデバイスは、生体分子に付着した磁気ビーズを検知するように備えられていて良い。そのような生体分子は、タンパク質、DNA、遺伝子、核酸、ポリペプチド、ホルモン、抗体等であって良い。
【００５５】
磁気センサデバイスは、磁気バイオセンサデバイスとして、つまり磁気検出の原理に基づいて動作するバイオセンサデバイスとして備えられて良い。
【００５６】
センサデバイスの少なくとも一部は、モノリシック集積回路として実現されて良い。従って磁気センサデバイスの部品は基板-たとえば半導体基板で具体的にはシリコン基板-内にモノリシックに集積されて良い。しかし他の半導体基板も可能である。他の半導体基板とはたとえばゲルマニウムやIII-V族半導体（GaAs等）である。
【００５７】
センサは、そのセンサ表面上又はその付近の粒子の磁気特性の検出に基づいた任意の適当なセンサであって良い。そのセンサはたとえば、コイル、ワイヤ、磁気抵抗センサ、磁気圧センサ、ホールセンサ、平面型ホールセンサ、フラックスゲートセンサ、SQUID、磁気共鳴センサ等である。
【００５８】
（バイオ）センサ表面に対してセンサ素子を走査するしないにかかわらず、検出を行うことが可能である。
【００５９】
測定データは、たとえば連続的又は断続的な信号の記録によってのみならず、端点測定として得られても良い。
【００６０】
本発明の典型的実施例によるデバイス及び/又は方法は、複数の生化学アッセイに用いられて良い。複数の生化学アッセイとはたとえば、結合/未結合アッセイ、サンドイッチアッセイ、競合アッセイ、変位アッセイ、酵素アッセイ等である。
【００６１】
分子アッセイに加えて、又はその代わりに、たとえば細胞、ウイルス、又は細胞若しくはウイルスの一部、又は細胞組織の抽出物のような大きな部分も検出可能である。
【００６２】
本発明の典型的実施例によるデバイス、方法、及びシステムは、センサの多重化（つまり各異なるセンサ及びセンサ表面の並行使用）、ラベルの多重化（つまり各異なる種類のラベルの並行使用）、及びチャンバの多重化（つまり各異なる反応チャンバの並行使用）に適する。
【００６３】
本発明の典型的実施例によるデバイス、方法、及びシステムは、小さな試料体積向けの、迅速で、信頼性が高く、かつ使いやすいポイント・オブ・ケアバイオセンサとして用いられて良い。反応チャンバは、小型読み取り装置と共に用いられる使い捨ての道具であって良い。また本発明の典型的実施例によるデバイス、方法、及びシステムは、自動高速処理検査に用いられても良い。この場合、反応チャンバは、自動化装置に適合するたとえばウエルプレート、キューベットである。
【００６４】
本発明の上述した態様及び他の態様は、以降に記載された実施例から明らかであり、以降ではこれらの実施例を参照しながら説明される。
【００６５】
本発明は、実施例を参照することでより詳細に理解される。本発明はこれらの実施例に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図２】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図３】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図４】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図５】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【図６】本発明の典型的実施例によるセンサを図示している。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
図は概略的である。それぞれの図中、同様の又は同一の素子には同一の参照番号が付されている。
【００６８】
第1実施例では、本発明によるデバイス100はバイオセンサであり、図1と図2を参照しながら説明する。
【００６９】
バイオセンサは試料中の磁性粒子を検出する。試料とはたとえば、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲル、又は細胞組織試料である。磁性粒子の寸法は小さくて良い。ナノ粒子とは、少なくとも1つの寸法が0.1nm〜1000nmの範囲であり、好適には3nm〜500nmの範囲であり、より好適には10nm〜300nmの範囲である粒子を意味する。磁性粒子は印加磁場によって磁気モーメントを得ることができる（たとえば磁性粒子は常磁性であって良い）。磁性粒子は複合体であって-たとえば非磁性材料の内部に設けられた又は非磁性材料に付着する1つ以上の小さな磁性粒子で構成されて-良い。粒子が変調磁場に対して非ゼロ応答を生じる限り、つまりその粒子が磁気感受性又は透磁性を生じさせるときに、その粒子を用いることが用いられて良い。
【００７０】
当該デバイスは基板35及び回路-たとえば集積回路-を有して良い。
【００７１】
当該デバイスの測定表面は、図1及び図2において破線で表されている。本発明の実施例においては、「基板」という語には、下地材料として使用可能な材料、又は上に素子、回路、又はエピタキシャル層を形成することが可能な材料が含まれて良い。この「基板」には、たとえばドープされたシリコン、ガリウムヒ素(GaAs)、ガリウムヒ素燐(GaAsP)、インジウム燐(InP)、ゲルマニウム(Ge)、又はシリコンゲルマニウム(SiGe)基板のような半導体基板が含まれて良い。「基板」という語には、たとえば半導体基板部分に加えて、SiO2又はSi3N4層のような絶縁層が含まれて良い。よって「基板」という語は、ガラス、プラスチック、セラミックス、シリコン・オン・ガラス、シリコン・オン・サファイア基板をも含む。よって「基板」という語は一般的に、層すなわち関心部分の下に位置する層の構成要素を定義するのに用いられる。また「基板」は、上に層が形成される他の如何なる底部-たとえばガラス又は金属層-であっても良い。以降では、シリコン半導体が広く用いられているので、シリコンの処理について参照する。しかし当業者は、本発明が（複数の）他の半導体材料デバイスに基づいて実装されうること、及び後述する誘電体材料や伝導性材料の均等物として適切な材料を選択することが可能であることを理解するだろう。
【００７２】
回路は、センサ素子としての磁気抵抗センサ11、及び導体12の形式を有する磁場発生装置を有して良い。磁気抵抗センサ11はたとえばGMR又はTMR型のセンサであって良い。磁気抵抗センサ11はたとえば、細長い形状-たとえば長くて狭いストライプ-を有して良いが、この形状に限定されるわけではない。センサ11及び導体12は、近接距離gの範囲内で互いに隣接して設けられている。センサ11と導体12との間の距離gはたとえば1nm〜1mm-たとえば3μm-であって良い。最小距離はICプロセスによって決定される。
【００７３】
図1及び図2では、座標系40が導入される。当該センサデバイスがxy平面内に位置している場合に、センサ11が主として磁場のx成分を検出することを示すように、座標系が導入される。つまりx方向はセンサ11の敏感方向である。図1及び図2の矢印13は、本発明による磁気抵抗センサ11の敏感方向であるx方向を示す。センサ11は当該センサデバイスの面に垂直な方向-つまり図中における垂直方向すなわちz方向-に対してはほとんど感度を有していないので、導体12に電流が流れることによって発生する磁場14は、磁性ナノ粒子15が存在しない状態では、センサ11によって検出されない。磁性ナノ粒子15が存在しない状態で、導体12に電流を印加することによって、センサ11の信号を校正することが可能である。この校正は測定前に実行されて良い。
【００７４】
磁性材料（これはたとえば磁性イオン、分子、ナノ粒子15、固体材料、又は磁性成分を有する流体であって良い）が導体12に隣接しているとき、その磁性材料は、図2の磁力線16によって示された磁気モーメントmを発生させる。
【００７５】
磁気モーメントmは双極性の漂遊磁場を発生させる。その磁場は、センサ11の位置に面内磁場成分17を有する。よってナノ粒子15は磁場14を、矢印13（図2）によって示されるセンサ11の敏感方向であるx方向に偏向させる。磁場Hxのx成分-これはセンサ11の敏感方向であるx方向である-はセンサ11によって検知される。また磁場Hxのx成は、磁性ナノ粒子15の数及び導体の電流Icに依存する。
【００７６】
係るセンサの一般的な構造についてのさらなる詳細は特許文献1及び特許文献3を参照のこと。
【００７７】
図1は、第1粒子（たとえば磁気ビーズに付着するタンパク質）及び第2粒子（たとえば血液細胞）を含む流体試料の第1粒子を検知するセンサデバイス100を図示している。よって試料は血液試料であって良い。
【００７８】
当該センサデバイス100は検出ユニットを有する。その検出ユニットは、GMRセンサ11と磁気ワイヤ12によって形成され、かつ試料中の第1粒子と第2粒子の量に依存する信号を検出するように備えられている。磁気検出信号は、磁気ワイヤ12によって発生する磁場14による影響を受けるGMRセンサ11の環境中に磁気ビーズが存在する状態で、GMRセンサ11によって取得される。
【００７９】
この検出ユニット11,12とは別に、電極31,32を用いて実行されるインピーダンス測定に基づいて第2粒子の量を表す情報を推定する推定ユニット30が供される。推定ユニット30は、電極31,32への励起信号の印加、及び/又は第2粒子のインピーダンスを示す電極からの信号の受信を行うように備えられている。係るインピーダンス測定は、試料中の第2粒子の量を決定する手助けとなりうる。第2粒子は第1粒子の濃度の決定を妨害する恐れがある。
【００８０】
さらに図1から分かるように、磁気ワイヤ12及びGMRセンサ11と同様に、推定ユニット30も、第1粒子の量を決定する機能を果たすことのできるプロセッサユニット20（たとえばマイクロプロセッサ又はCPU、中央制御ユニット）と結合する。この量は検出された信号から得ることができる。その検出された信号は、推定された情報を用いることによって、その検出された信号への第2粒子の影響を抑制又は除去するように、補正又は校正可能である。
【００８１】
図1から分かるように、電極31,32の各々は、伝導性コア33及び該伝導性コア33を取り囲む半透明膜34を有する。膜34は第2粒子に対しては透明でなく、試料の他の成分に対して透明である。
【００８２】
図1の構成の代替として、電極31,32はまた基板35内部に集積され、かつ膜34なしで供されても良い。電極31,32は推定ユニット30によって制御されて良い。それにより電極31,32は第2粒子の伝導度の測定が可能となる。構成部品11,12によって実行される第1粒子の実際の測定から得られる信号と、この推定の結果は、推定ユニット30からCPU20へ供給されて良い。
【００８３】
CPU20は、磁気測定中に検出された信号から、第2粒子に起因する寄与を差し引くことによって、第1粒子の補正された量を計算することができる。第2粒子の量はインピーダンス測定によって推定することができる。
【００８４】
以降では図3を参照しながら、本発明の他の典型的実施例によるセンサデバイス300について説明する。
【００８５】
図3は当該センサデバイス300の上面図を示している。図4は図3の線A-A’に沿った断面図を図示している。
【００８６】
当該センサの構成部品はシリコン基板35内に集積される。
【００８７】
図3は基板35の表面上に堆積された第1電極301及び第2電極302を図示している。第1電極301は、第2電極302と比較すると、より大きなサイズを有する。かつ第1電極301の互いの間隔は、第2電極302の互いの間隔よりも、広く離れている。従って第1電極301が敏感な体積は、第2電極302が敏感な体積よりも大きい。敏感さの体積は参照符号RMedium及びRSampleによって概略的に示される。
【００８８】
図3から分かるように、第1電極301は（相対的に）広く間隔のあいた電極として設計され、かつ第2電極302は（相対的に）狭く間隔のあいた電極として設計される。大きな電極301の対は試料全体の伝導度を測定する。他方小さな電極302は試料の懸濁媒体の影響にのみ敏感である。従って図3及び図4に図示された構成によって、懸濁媒体の伝導度と、試料全体の平均伝導度とを別個に測定することが可能である。これは、一方では媒体の伝導度で定義され、かつ第2粒子によって占められる体積によって定義される。これらの項目の情報は、GMRセンサ11と磁気ワイヤ12とを併用することによって実行される測定によって校正又は補正するのに用いられて良い。
【００８９】
図5及び図6は2つの異なる動作状態での典型的実施例によるセンサデバイス500の断面図を示している。
【００９０】
図5に図示された動作状態では、試料はセンサデバイス500の格納容器部分506内に充填されている。この目的のため、ピペット507が用いられて良い。
【００９１】
図5から分かるように、格納容器部分506内に充填された試料は、磁気ビーズ505によって検出される粒子504-たとえばタンパク質-を有する。他の成分として、第2粒子-特に血液細胞-が試料中に含まれる。第1粒子504,505及び第2粒子503は懸濁物502中に溶解している。図5に図示された第1動作では、粒子503-505は、懸濁媒体502中で基本的に均一又は統計的に分配されている。その理由は、試料（前述のものが適当に混合されていて良い）は格納容器506内に充填されているからである。
【００９２】
特に第2（の狭い間隔が設けられた）電極302の環境には重い粒子503が存在しない。その理由は、基本的には沈殿がまだ生じていないからである。従って図5の動作モードでは、第2電極302は懸濁媒体502の電気伝導度を測定する一方で、第1（の広い間隔が設けられた）電極301は試料全体502-505の伝導度又はインピーダンスを測定することができる。
【００９３】
図6は第2動作モードでのセンサデバイス500を図示している。
【００９４】
図6の第2動作状態は、十分な時間の経過後に得られる。この期間中、特に重くて高密度の第2粒子503は、基板34の表面で沈殿しようとする傾向を有することにより、第2電極302によって検出されるインピーダンス信号に影響を及ぼす。従って試料の充填後の十分長い期間に第2電極302による信号の検出を行うとき、沈殿効果が測定され、かつ任意で測定の補正に用いられることによって、精度を向上させるのに用いられて良い。よって図6の動作モードにおいては、第2粒子のインピーダンス測定が可能である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知するセンサデバイスであって、
当該センサデバイスは：
前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出するように備えられた検出ユニット；
前記第2粒子の量を示唆する情報をインピーダンス測定に基づいて推定する推定ユニット；及び
前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられた決定ユニット；
を有し、
前記推定ユニットは、第1測定モードでは、基本的に前記試料の全体のインピーダンスを測定するように備えられ、かつ第2測定モードでは、前記試料の懸濁媒体のインピーダンスを選択的に測定するように備えられ、
当該センサデバイスは前記第1粒子に付着する磁気ビーズを検知するように備えられたバイオセンサデバイスとして備えられ、かつ
前記磁気ビーズ及び前記第1粒子は当該センサデバイス表面に結合する、
センサデバイス。
【請求項２】
前記推定ユニットは、前記インピーダンス測定に基づいた試料中での前記第2粒子の体積割合を推定するように備えられ、
前記決定ユニットは、前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられ、かつ
前記決定ユニットは、前記の推定された情報を用いて補正を行うことによって、前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定するように備えられている、
請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項３】
前記推定ユニットが前記試料の時間依存の測定するように備えられ、かつ
前記推定ユニットは、第3測定モードにおいては、前記第2粒子のインピーダンスを選択的に測定するように備えられ、かつ
前記推定ユニットは、前記試料のインピーダンスを測定するように備えられている電極を有する、
請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項４】
前記電極は第1電極及び第2電極を有し、
前記第1電極が敏感な試料体積は、前記第2電極が敏感な試料体積よりも大きく、
前記電極は、互いに第1間隔で配置されている複数の第1電極、及び互いに第2間隔で配置されている複数の第2電極を有し、かつ
前記第1間隔は前記第2間隔よりも広い、
請求項3に記載のセンサデバイス。
【請求項５】
前記第1電極は、基本的に前記試料全体のインピーダンスを測定するように備えられ、
前記第2電極は、該第2電極付近に設けられた前記試料の一部のインピーダンスを選択的に測定するように備えられ、
前記第1電極と前記前記第2電極は、基板上及び/又は基板内に供され、かつ
前記第1電極の寸法は前記第2電極の寸法よりも大きい、
請求項4に記載のセンサデバイス。
【請求項６】
前記電極は、伝導性のコア及び該伝導性のコアを覆う膜を有し、
該膜は前記第2粒子を透過しない、
請求項3に記載のセンサデバイス。
【請求項７】
前記第1粒子は前記第2粒子よりもはるかに小さい、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項８】
前記検出ユニットは：
前記第1粒子を磁気的に励起する磁場を発生させるように備えられた磁場発生装置；及び
前記第1粒子によって影響される前記信号を検知するように備えられた検知ユニット；
を有する、
請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項９】
前記検出ユニットは、巨大磁気抵抗効果に基づいて前記第1粒子を検出するように備えられ、
当該センサデバイスは磁気センサデバイスとして備えられる、
請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項１０】
少なくとも一部がモノリシック集積回路として実現される、請求項1に記載のセンサデバイス。
【請求項１１】
センサデバイスによって第1粒子と第2粒子を含む試料の前記第1粒子を検知する方法であって：
前記第1粒子の量と前記第2粒子の量に依存する信号を、前記の第1粒子の量と第2粒子を含む試料で実行される測定に基づいて検出する手順であって前記センサデバイスはバイオセンサデバイスとして備えられ、前記第1粒子に付着する磁気ビーズは前記センサデバイスによって検知され、かつ前記磁気ビーズ及び前記第1粒子は前記センサデバイスの表面に結合する、手順；
前記第2粒子の量を示唆する情報をインピーダンス測定に基づいて推定する手順であって、第1測定モードでは前記試料全体のインピーダンスが測定され、かつ第2測定モードでは前記試料の懸濁媒体のインピーダンスが測定される、手順；及び
前記の推定された情報を考慮しながら前記の検出された信号に基づいて前記第1粒子の量を決定する手順；
を有する方法。
【請求項１２】
前記第2粒子が、細胞、凝集材料、凝固材料、食物の残り物、煙、結晶、繊維、細胞組織片、気体部分、及び固体部分からなる群のうちの少なくとも1つを含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記試料が、血液、唾液、尿、食物、間質流体、及び鼻腔用綿棒のうちの少なくとも1つを含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
プロセッサによって実行されるときに、請求項11の方法を制御又は実行するように備えられているプログラム要素。
【請求項１５】
プロセッサによって実行されるときに請求項11の方法を制御又は実行するように備えられているプログラム要素が内部に記憶される、コンピュータによる読み取りが可能な媒体。
【国際調査報告】
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