(57)【要約】  ＣＣＲ２を介した状態もしくは疾患、またはＣＣＲ９を介した状態もしくは疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物であって、疾患または状態は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、特発性肺炎症候群、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、癌、およびニューロパチーによる疼痛から成る群より選択され、そして式中、Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；Ｙ１からＹ４は、−ＣＲ３ａ−から−ＣＲ３ｄ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、またはＹ４の少なくとも１つは−Ｎ−である、前記化合物。2010504280.tif 000160
2010504280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010504280.tif 000150
[式中
Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｙ１は、−ＣＲ３ａ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
Ｙ２は、−ＣＲ３ｂ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
Ｙ３は、−ＣＲ３ｃ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
Ｙ４は、−ＣＲ３ｄ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、またはＹ４の少なくとも１つは−Ｎ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ４およびＲ６は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；そして
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；そして
ここでＲ１およびＲ２は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよいが；
ただし、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［２−［［［３−（５，５−ジメチル−３−オクタデシル−２−チアゾリジニル）−４−ヒドロキシフェニル］スルホニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−７−［［４−［エチル［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］アミノ］フェニル］イミノ］−７Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾール−６−カルボキサミドは、式（Ｉ）の範囲から除外される。]
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2010504280.tif 000151
[式中、
Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；そして
Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１５およびＲ１７は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、７員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010504280.tif 000152
[式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2010504280.tif 000153
[式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＯ２、および−ＳＲ１８、から成る群より選択され；
Ｙ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１８、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、から成る群より選択され；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
ここでＲ１およびＲ２は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化５】
2010504280.tif 000154
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化６】
2010504280.tif 000155
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2010504280.tif 000156
[式中Ｚは、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルコキシ、から成る群より選択される、０、１、２、３、４、または５の置換基である。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ６が、ハロゲンおよびメチルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−４アルキル、およびＯＲ１８から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１がＣｌであり、Ｘ２がＣＦ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010504280.tif 000157
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＸ）：
【化９】
2010504280.tif 000158
[式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらを置換基とする炭素と共に、３−１０員のカルボキシルを含む（carboxylic）環、４−１０員複素環式環、または５−１０員ヘテロアリール環を形成する。]
またはその塩により表される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＸＩ）：
【化１０】
2010504280.tif 000159
[式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＯ２、および−ＳＲ１８、から成る群より選択され；
Ｙ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１８、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、から成る群より選択され；
Ｅは、ＯおよびＮＨから成る群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、ハロゲン、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、式（ＩＸ）またはその塩により表される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
・ｔ−ブチル３−（３−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カロボキシレート；
・エチル５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
・５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・Ｎ−（５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；
・（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（イソキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−メチル−２−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−メチル−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
・エチル５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオトメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
・エチル５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオトメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
・５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−５−メチルピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−５−メチルピリジン−２−イル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・５−（５−クロロ−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
・（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−ｙｌ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−クロロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（５−ｔ−ブチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（５−ブロモ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（５−ブロモ−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−（５−ブロモ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
・Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
より選択される化合物。
【請求項１８】
被験者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを包含する、ＣＣＲ２を介した状態もしくは疾患、またはＣＣＲ９を介した状態もしくは疾患を治療するための方法。
【請求項１９】
疾患または状態が、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、特発性肺炎症候群、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、癌、およびニューロパチーによる疼痛、から成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
投与が、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
抗炎症薬または鎮痛薬を投与することをさらに包含する、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＣＲ２を調節する量の請求項１の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法。
【請求項２３】
ＣＣＲ９を調節する量の請求項１の化合物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるＣＣＲ９機能を調節する方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１の化合物を、被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１の化合物を、被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
[0001]本出願は、２００６年７月１４日に提出された米国仮特許出願第６０/８３１，０４２号に対する優先権を主張する。この優先権の基づく出願の開示を、その全内容において本明細書にて参照として援用する。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
[0002]本明細書に開示した本発明は、少なくとも部分的にＮＩＨ（Ｕ１９−ＡＩ０５６６９０−０１）により資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有してよい。
【０００３】
背景
[0003]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、１つもしくはそれより多くのそれら化合物  またはそれらの医薬的に受容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
【背景技術】
【０００４】
[0004]走化性サイトカインとしても知られているケモカインは、広範な多様な細胞により放出され、そして様々な生物学的活性を有する、一群の低分子量タンパク質である。ケモカインは免疫系の多様なタイプの細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引し、それらの血液から多様なリンパ組織および非リンパ組織への遊走を引き起こす。ケモカインは炎症細胞の炎症部位への浸潤を仲介し、多くの炎症性疾患の惹起および永続化の原因となる（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. lmmunol., 6:865 873 (1994)にまとめられている）。
【０００５】
[0005]走化性の刺激に加えて、ケモカインは、細胞の形の変化、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成、白血球の活性に関連する呼吸性バースト、細胞の増殖、アポトーシスの誘発に対する抵抗性、および血管新生を含む、応答細胞におけるその他の変化を誘発することができる。このようにケモカインは炎症応答の早期の引き金であり、感染または炎症部位への炎症メディエーターの放出、走化性および血管外遊走を引き起こす。サイトカインはまた、重要な生理学的機能、同様に病理学的結果を有する、多数の細胞プロセスの刺激物質でもある。
【０００６】
[0006]ケモカインは、応答細胞により発現されるケモカイン受容体を活性化することにより、それらの効果を及ぼす。ケモカイン受容体は、７回貫通型受容体としても知られているＧタンパク質共役受容体の１つのクラスであり、広範な様々な細胞タイプ、例えば白血球、血管内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞の表面上に見出される。
【０００７】
[0007]ケモカインおよびケモカイン受容体は、腎炎症の間、固有の腎細胞および浸潤細胞によって発現される（Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol,. 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)）。ヒトにおいて、ＣＣＲ２およびリガンドＭＣＰ−１は、腎線維症において発現されるタンパク質の中の１つであり、間質内へのマクロファージの浸潤の程度に相関する（Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl), 114:864-8 (2001)）。腎線維症の動物モデルにおいて、ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１の遮断は、腎炎症の重症度の著明な低減をもたらす（Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)）。
【０００８】
[0008]関節リウマチは、軟骨および骨の破壊をもたらす滑膜の炎症を特徴とする、関節の慢性疾患である。この疾患の基底にある原因は分かっていないが、マクロファージおよびＴｈ−１型Ｔ細胞が、慢性炎症プロセスの惹起および永続化の鍵となる役割を担うと考えられている（Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)）。
【０００９】
[0009]ＭＣＰ−１は、リウマチの滑液中に同定されるＭＩＰ−１αおよびＩＬ−８を含む数種のケモカインの中の１つである(Villiger et al., J. Immunol. 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford) 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol. 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum. 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum. 34:169-74 (1997))。ケモカイン受容体であるＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５は、関節炎のマウス由来の関節中でアップレギュレートされる(Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett. 57:117-20 (1997)。ＣＣＲ２アンタゴニストまたはＭＣＰ−１に対する抗体を使用してのＭＣＰ−１活性の遮断は、関節リウマチの実験モデルにおける関節の炎症を低減する上で効果的であることが示された(Gong et al., J. Exp. Med. 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol. 182:106-14 (1997))。
【００１０】
[0010]脂肪組織におけるケモカイン受容体を介したマクロファージの浸潤もまた、体内の脂肪の過剰な蓄積に起因する状態である、肥満から生じる合併症に寄与すると思われる。肥満は、肥満になった個体に多くの障害、例えばインスリン非依存型糖尿病、高血圧、脳卒中、および冠動脈疾患への素因を作る。肥満において脂肪組織は、脂肪酸、ホルモン、および炎症誘発性分子の増加した放出をもたらす、変化した代謝機能および内分泌機能を有する。脂肪組織のマクロファージは、ＴＮＦ−アルファ、ｉＮＯＳおよびＩＬ−６を含む炎症誘発性サイトカインの鍵となる源であると考えられている(Weisberg et al., J. Clin. Invest. 112:1796-808 (2003))。マクロファージの脂肪組織への動員は、脂肪細胞により産生されるＭＣＰ−１により仲介されるようである(Christiansen T, et al., Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:7265-70 (2003))。
【００１１】
[0011]増加したＭＣＰ−１は、脂肪細胞の分化およびインスリン抵抗性を誘発し、そして高インスリン血症および肥満に関連する病理に寄与すると思われる。ＭＣＰ-１は、痩せたコントロールマウスと比較して、肥満のマウスにおいて血漿中に過剰発現されており、白脂質が主要な源である。ＭＣＰ−１はまた創傷の治癒を加速することが示されており、上皮細胞における直接的な血管新生効果を有し、そして肥満においては脂肪組織のリモデリングに直接的な役割を担うと思われる（Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,100:7265 (2003)）。
【００１２】
[0012]ＭＣＰ−１の血漿レベルは、食餌に誘発される肥満（Diet Induce Obesity、ＤＩＯ）のマウスにおいて実質的に増加しており、血漿ＭＣＰ−１レベルと体重との間の強い相関が同定された。さらに高脂肪食により誘発されるＭＣＰ−１の上昇は、ＤＩＯマウスにおけるＣＤ１１ｂ陽性単球ポピュレーションの変化を引き起こす（Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)）。
【００１３】
[0013]さらに脂肪における慢性的炎症は、肥満に関連するインスリン抵抗性の発症に重大な役割を担うと考えられている（Xu H, et al., J Clin Invest. 2003 Dec; 112(12): 1821-30）。肥満に関連するインスリン抵抗性は、少なくとも部分的には、脂肪組織において惹起される慢性炎症性疾患であると提案された。多くの炎症およびマクロファージの特定の遺伝子が、遺伝的肥満および高脂肪食に誘発される肥満（ＤＩＯ）のマウスモデルの白脂質組織において劇的にアップレギュレートされて、このアップレギュレーションが血中インスリンの劇的な増加に先行する。
【００１４】
[0014]糖尿病の患者において、単球のＣＣＲ２および単球の化学誘引物質プロテイン−１の上昇した発現レベル（Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3): 780-5 (2006)）が、糖尿病患者の関与する研究において発見された。糖尿病患者における血清ＭＣＰ−１濃度および単球表面上のＣＣＲ２の発現は、非糖尿病者より有意に高く、血清ＭＣＰ−１レベルは、ＨｂＡ１ｃ、トリグリセリド、ＢＭ１、ｈｓ−ＣＲＰに相関していた。単球表面上のＣＤ３６およびＣＤ６８の発現レベルは、糖尿病患者では有意に増加しており、そして糖尿病ではＭＣＰ−１によりさらにアップレギュレート(unregulate)され、ｏｘ−ＬＤＬの取り込みを増強させ、それ故に泡沫細胞への形質転換を潜在的に増強させることになった。上昇した血清ＭＣＰ−１、および増大した単球のＣＣＲ２、ＣＤ３６、ＣＤ６８の発現は、血中グルコースのコントロールにはそれほど相関せず、血管壁への単球の増大した動員に潜在的に相関する。
【００１５】
[0015]ＭＣＰ−１は、脂肪組織および骨格筋との間の負のクロストークにおける潜在的役割を持つ（Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)）。ＭＣＰ−１は、インスリンにより刺激されるグルコースの取り込みを有意に低減することができ、ヒト骨格筋細胞におけるインスリン抵抗性の著明な誘導因子である。脂肪組織は、エネルギー代謝およびインスリン感受性を制御する生理活性タンパク質を産生する、主要な分泌活性および内分泌活性のある臓器である。
【００１６】
[0016]ＣＣＲ２は、炎症、および高脂肪食の代謝の効果を調節する（Weisberg SP, et al., J. Clin. Invest., 115 (2006)）。ＣＣＲ２の遺伝子欠損は、食物摂取を低減させ、高脂肪食負荷したマウスの肥満の発症を減弱させる。脂肪症にマッチさせた肥満マウスにおいて、ＣＣＲ２欠損は、脂肪組織のマクロファージ含有量および炎症プロフィールを低減させ、アディポネクチンの発現を増大させ、そしてグルコースの恒常性およびインスリン感受性を改善した。痩せた動物では、代謝形質におけるＣＣＲ２の遺伝子型の効果は見いだされなかった。高脂肪食マウスにおいては、ＣＣＲ２の遺伝子型は、摂食、肥満の発症、および脂肪組織の炎症を調節した。一度確かめられたことから、短い用語で言えば拮抗作用が、脂肪組織におけるマクロファージの蓄積およびインスリン抵抗性を減弱することが示された。
【００１７】
[0017]ケモカインおよびケモカイン受容体は、免疫細胞の輸送の鍵となる制御因子である。ＭＣＰ−１は、単球およびＴ細胞の強力な化学誘引物質である；その発現は、炎症誘発性サイトカインの刺激および低酸素を含む炎症性の状態の下で誘発される。ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２間の相互作用が、単球、マクロファージ、同様に活性化Ｔ細胞の遊走を仲介し、多くの炎症性疾患の病変形成において鍵となる役割を担う。本発明に記載する低分子アンタゴニストを使用してのＣＣＲ２機能の阻害は、炎症性障害の治療のための新たなアプローチを提示する。
【００１８】
[0018]乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖および著明な白血球の浸潤を特徴とする、慢性炎症性疾患である。乾癬病変由来のケラチノサイトは、特に炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αにより刺激される時に、ＣＣＲ２リガンドであるＭＣＰ−１を大量に発現することが知られている(Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol. 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol. 101(2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci. 13(3):228-36 (1996))。ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２を発現するマクロファージおよび樹状細胞の双方の皮膚への遊走を誘引することができるため、この受容体およびリガンドのペアは、乾癬の発症の間の増殖するケラチノサイトおよび皮膚のマクロファージ間の相互作用を制御する上で、重要であると考えらている。したがって低分子アンタゴニストは、乾癬の治療において有用であると思われる。
【００１９】
[0019]炎症性疾患に加えてケモカインおよびケモカイン受容体はまた、癌においても関係づけられた(Broek et al., Br J Cancer. 88(6):855-62 (2003))。腫瘍細胞は、増殖因子、サイトカイン、およびプロテアーゼを含む腫瘍の増殖に中心的な多様なメディエーターを分泌する間質の形成を刺激する。ＭＣＰ−１のレベルは、腫瘍に関連するマクロファージの蓄積に有意に関連することが知られており、そして予後の分析は、ＭＣＰ−１の高発現が乳癌の早期再発の有意な指標であることを明らかにしている(Ueno et al., Clin. Cancer Res. 6(8):3282-9 (2001))。したがってケモカインの低分子アンタゴニストは、腫瘍形成部位でのマクロファージの蓄積を遮断することにより、増殖を刺激するサイトカインの放出を低減することができるものと思われる。
【００２０】
[0020]Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および結腸内への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、関節リウマチ、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）の病変形成にリンクしていた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することで、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチを導くことができる。ごく最近ケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）が、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇していることが注目された。今日までに同定された唯一のＣＣＲ９のリガンドであるＴＥＣＫ（thymus-expressed chemokine：胸腺で発現されるケモカイン）が小腸で発現され、そしてこのリガンド受容体ペアがＩＢＤの発症における中心的役割を担うと、現在考えられている。特にこのペアは疾患の原因であるＴ細胞の腸への遊走を仲介する。例えば、Zaballos et al., J. Immunol., 162(10):5671 5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001);および Uehara et al., J. Immunol., 168(6):2811-2819 (2002); Rivera-Nieves, et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5):1518-29; およびKontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002を参照のこと。加えてＣＣＲ９を有するリンパ球は、フィラリア症（リンパ系フィラリア疾患）の病理を仲介することが示され、ＣＣＲ９の阻害はそのような状態に関連する病理の低減に相関を示した。例えば、Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 1018-26, 2005を参照のこと。
【００２１】
[0021]ＰＣＴ公開出願ＷＯ  ２００３／０９９７７３(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)は、以下の式
【００２２】
【化１】
2010504280.tif 000003
【００２３】
のＣＣＲ９受容体に結合することができる化合物を開示している。
[0022]ＰＣＴ公開出願ＷＯ  ２００５／００４８１０(Merck & Co., Inc.)は、以下の式
【００２４】
【化２】
2010504280.tif 000004
【００２５】
のブラジキニンＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストを開示している。
[0023]米国公開特許出願２００７／００３７７９４  Ａ１(ChemoCentryx, Inc.)は、以下の式
【００２６】
【化３】
2010504280.tif 000005
【００２７】
のＣＣＲ２モジュレーターを開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
概要
[0024]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
【００２９】
[0025]本発明の化合物は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、およびＣＸ３ＣＲ１の１つまたはそれより多くを調節することが示された。特に本発明の多様な化合物は、実施例に示すようにＣＣＲ２およびＣＣＲ９を調節する。 
【００３０】
[0026]１つの態様において本化合物は、式（Ｉ）：
【００３１】
【化４】
2010504280.tif 000006
【００３２】
またはその塩により表してよく、
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、以下に定義するとおりである。
【００３３】
[0027]もう１つの側面において、本発明はケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明に従っての組成物は、本発明に従っての化合物、および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する。
【００３４】
[0028]なおもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明に従っての化合物または組成物と、細胞を接触させることを包含する、細胞におけるケモカインの機能を調節する方法を提供する。
【００３５】
[0029]まだもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明に従っての化合物または組成物と、ケモカイン受容体を接触させることを包含する、ケモカインの機能を調節するための方法を提供する。
【００３６】
[0030]まだもう１つの側面において本発明は、安全なそして有効な量の本発明に従っての化合物または組成物を、被験者に投与することを包含する、ケモカインを介した状態または疾患を治療するための方法を提供する。
【００３７】
[0031]本明細書において提供した化合物に加えて、本発明はさらに、１つまたはそれより多くのこれら化合物を含有する医薬組成物、ならびに主にケモカインシグナリング活性に関連する疾患を治療するための治療法における、これら化合物の使用に関する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
詳細な説明
[0032]（概略）
[0033]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ２またはＣＣＲ９の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ２受容体またはＣＣＲ９受容体に関連する活性の、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズム、および/または部分アゴニズムを包含することを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ２またはＣＣＲ９、例えばヒトのＣＣＲ２タンパク質またはＣＣＲ９タンパク質の、少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物である。ＣＣＲ２またはＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合もしくはアゴニストの結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度の急激なそして一時的な増加の誘発）、および/または細胞の応答アッセイ（例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激）において、実証することができる。
【００３９】
[0034]（略語および定義）
[0035]本発明の化合物、組成物、方法、および製法を記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
【００４０】
[0036]“アルキル”は、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、示した炭素の数を有する、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい炭化水素基をいう（すなわちＣ１−８は、１から８の炭素原子を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．１]オクタン、等を含む。アルキル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。置換されたアルキルの例として、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、等を含む。
【００４１】
[0037]“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等を含む。
[0038]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、等を含む。アルケニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００４２】
[0039]“アルキニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１、２または３の炭素−炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル、等を含む。アルキニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００４３】
[0040]“アリール”は、共に縮合したり、または共有結合で連結することのできる、単環（単環式）または複数の環（二環式）を有するポリ不飽和、芳香族炭化水素基をいう。６−１０の炭素原子を有するアリール基が好ましく、この場合この炭素原子の数は、例えばＣ６−１０により示すことができる。アリール基の例として、フェニル、およびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。アリール基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
【００４４】
[0041]“ハロ”または“ハロゲン”は、それ自体によりまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素の原子をいう。
[0042]“ハロアルキル”は置換されたアルキル基として、最も典型的には１−３のハロゲン原子で置換された、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
【００４５】
[0043]“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有する、飽和または不飽和の非芳香環をいう。ヘテロシクリル環は単環式であっても、または二環式であってもよい。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。複素環の基の例として、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、等を含む。好ましい複素環式基は単環式である、しかしながらそれらはアリール環系またはヘテロアリール環系と共有結合により、縮合または連結してよい。
【００４６】
[0044]１つの好ましい態様においてヘテロシクリル基は、以下の式（ＡＡ）：
【００４７】
【化５】
2010504280.tif 000007
【００４８】
により表してよく、
[0045]ここで式（ＡＡ）は、Ｍ１またはＭ２のどちらかの上の遊離の原子価を介して結合する； Ｍ１ は、Ｏ、ＮＲｅ、またはＳ（Ｏ）ｌを表す； Ｍ２はＣＲｆＲｇ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｌ、またはＮＲｅを表す; ｌは０、１または２である；ｊは１、２または３であり、そしてｋは１、２または３であるが、ただしｊ＋ｋは３、４、または５である；そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣＯＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、−ＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯ２Ｒｈ、−Ｑ１ＣＯＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＣＯＲｉ、−Ｑ１ＳＯ２Ｒ２８、−Ｑ１ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＱｌはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてＲｈおよびＲｉは独立して、水素およびＣ１−８アルキルからなる群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。加えてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのいずれか２つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
【００４９】
[0046]１つの好ましい態様において、水素以外であるＲａ ＋ Ｒｂ ＋ Ｒｃ ＋ Ｒｄ基の数は、０、１または２である。より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、および−ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＲｈおよびＲｉは独立して、水素、および置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。
【００５０】
[0047]より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。もう１つの好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの少なくとも３つは水素である。
【００５１】
[0048]“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいい、ここでヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、アザインドリル、アザインダゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、またはチエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも１つのアリール環の窒素原子を有するもの、例えばキノリニル、キノキサリニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、等である。好ましい６員環ヘテロアリール系は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、等を含む。好ましい５員環ヘテロアリール系は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、等を含む。
【００５２】
[0049]ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、あらゆる利用可能な環上の炭素またはヘテロ原子で結合することができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたはそれより多くの環を有してよい。複数の環が存在する場合、それらは共に縮合したり、共有結合により連結したりすることができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有しなければならない。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、他に記載していなければ置換されていることも置換されていないこともできる。置換された基に関して、置換は炭素上でもヘテロ原子上でもよい。例えば置換がオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)である場合、得られる基は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはＮ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）のどちらかを有してよい。
【００５３】
[0050]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までであり、ここでｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。
【００５４】
[0051]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５−１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３−１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は、０から芳香族環系のオープンな原子価の総数までの範囲である。
【００５５】
[0052]上で使用する場合、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルを含む様々な基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、３、４、５、６、または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。さらにＲ’およびＲ”、Ｒ”およびＲ”’、またはＲ’およびＲ”’は、それらの結合する原子（１つまたは複数）と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００５６】
[0053]アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでＴおよびＵは独立して−ＮＲ””−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、そしてｑは０から２の整数である。アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ’−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ’−の置換基でおきかえられてもよく、ここでＡ’およびＢ’は独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ””−、または単結合であり、そしてｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。Ｒ””は水素、または置換されていないＣ１−８アルキルにより選択される。
【００５７】
[0054]“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およびシリコン(Ｓｉ)を含むことを意味する。
[0055]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
【００５８】
[0056]“医薬的に受容可能な塩”は、患者、例えば哺乳動物への投与に受容可能である塩（例えば与えられた投与計画に関して受容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載した化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に受容可能な無機または有機の塩基、および医薬的に受容可能な無機または有機の酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な酸から誘導される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等の塩を含む。
【００５９】
[0057]また、アミノ酸の塩  例えばアルギネート等、およびグルクロン酸またはガラツクロン酸等のような有機酸の塩を含む（例えばBerge, S.M. et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基または酸の塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
【００６０】
[0058]化合物の中性の形は、従来の様式で塩を塩基または酸を接触させて、親化合物を単離することにより再度生成してよい。親化合物の形は、ある種の生理学的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において多様な塩の形とは異なるが、それ以外には本発明の目的に関してこれらの塩は親化合物の形と均等である。
【００６１】
[0059]“その塩”は、酸の水素がカチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオン等により置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は、医薬的に重要な塩である、しかしながらこのことは、患者に投与する意図のない中間体化合物の塩に関しては必要ではない。
【００６２】
[0060]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形にある化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的状態下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivoの環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学的試薬と共に置かれた時に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。
【００６３】
[0061]プロドラッグは、ルーチンの操作またはin vivo のどちらかで修飾が開裂されて、親化合物になるというような方式で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製してよい。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基がいずれかの基に結合していて、哺乳類の被験者に投与された時に開裂して、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を各々形成する、という化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基の、アセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体を含むが、これに限定されない。プロドラッグの調製、選択、および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” the A.C.S. Symposium Seriesの第14巻; “Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier編, 1985; およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、に考察されており、これらの各文献を本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。
【００６４】
[0062]本発明の化合物は、医薬的に受容可能なその代謝物の形で存在してよい。“代謝物”という用語は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の医薬的に受容可能な形を意味する。いくつかの側面において代謝物は、in vivo で活性な化合物に容易に変換され得る、化合物の官能基の誘導体であってよい。他の側面において、代謝物は活性な化合物であってよい。
【００６５】
[0063]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与された時に、治療を達成するための十分な量をいう。
[0064]“治療すること”または“治療”は、本明細書で使用する場合、患者、例えば哺乳類（特にヒトまたは愛玩動物）における疾患または医学的状態（例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、またはその他の感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態）を治療することまたは治療をいい、これには、疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと；疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症を遅延もしくは抑止すること；または患者の疾患もしくは医学的状態の症状を軽減すること、を含む。
【００６６】
[0065]本発明のある種の化合物は、溶媒和していない形、同様に水和した形を含む溶媒和した形で存在することができる。一般に、溶媒和した形および溶媒和していない形の双方とも、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。本発明のある種の化合物は、多重結晶またはアモルファスの形で（すなわち多形として）存在してよい。一般にすべての物理的形は、本発明によって意図された使用に関しては均等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００６７】
[0066]本発明のある種の化合物は互変異性の形で存在すると思われ、その化合物のそのようなすべての互変異性の形は本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を保有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば分離したエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つまたはそれより多くの原子に、天然には存在しない比率の原子の同位元素を含有してもよい。例えば当該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素−１４（１４Ｃ）で放射性標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包括的に含まれることを意図する。
【００６８】
[0067]本発明の化合物は、検出可能な標識を含んでよい。検出可能な標識は、低濃度で、通常マイクロモル未満、可能であればナノモル未満で検出可能であり、そして分子の特性（例えば分子量、質量  対  電荷比、放射活性、酸化還元能、発光、蛍光、電磁気学的特性、結合特性、等）の差異によって、他の分子から容易に識別することができる群である。検出可能な標識は、分光学、光化学、生化学、免疫化学、電気、磁気、電磁気、光学、または化学的な手段、等により検出してよい。
【００６９】
[0068]広く多様な検出可能な標識は本発明の範囲内であり、これらには、ハプテン標識（例えばビオチン、または検出可能な抗体、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体と結合させて使用する標識）；質量によるタグの標識（例えば安定な同位体の標識）；放射性同位体の標識（Ｈ３、Ｉ１２５、Ｓ３５、Ｃ１４、またはＰ３２を含む）；金属キレート標識；発光標識（蛍光標識（例えばフルオレセイン、イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、等）、リン光標識、および化学発光標識を含み、典型的には０．１より高い量子収量を有する）；電子活性および電子伝達の標識；酵素モジュレーターの標識（補酵素、有機金属触媒、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡにおいて通常使用されるその他の標識を含む）；光感受性の標識；磁気ビーズの標識（ダイナビーズを含む）；比色分析による標識、例えばコロイド金、銀、セレニウム、もしくはその他の金属、および金属ゾルの標識（米国特許第５，１２０，６４３号を参照のこと。同文献をすべての目的に関するその全内容において本明細書にて参照として援用する）、または着色したガラスもしくはプラスチック（例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス、等）のビーズの標識；ならびにカーボンブラックの標識、を含む。そのような検出可能な標識の使用を教示する特許として、米国特許第３，８１７，８３７号；３，８５０，７５２号；３，９３９，３５０号；３，９９６，３４５号；４，２７７，４３７号；４，２７５，１４９号；４，３６６，２４１号；６，３１２，９１４号；５，９９０，４７９号；６，２０７，３９２号；６，４２３，５５１号；６，２５１，３０３号；６，３０６，６１０号；６，３２２，９０１号；６，３１９，４２６号；６，３２６，１４４号；および６，４４４，１４３号を含み、これら文献を、すべての目的に関するそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。
【００７０】
[0069]検出可能な標識は、市販により入手可能であり、あるいは当業者に公知のように調製してもよい。検出可能な標識は、反応性の官能基を使用して化合物に共有結合により結合させてよく、あらゆる適当な位置に置くことができる。検出可能な標識を結合させるための方法は、当業者に公知である。反応基を、アルキル鎖、またはアリールの核につながれた置換されたアルキル鎖に結合させる場合、反応基はアルキル鎖の末端に置いてよい。
【００７１】
[0070]（化合物）
[0071]１つの態様において本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００７２】
【化６】
2010504280.tif 000008
【００７３】
またはその塩により表される。
[0072]Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
【００７４】
[0073]Ｙ１は、−ＣＲ３ａ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
[0074]Ｙ２は、−ＣＲ３ｂ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
[0075]Ｙ３は、−ＣＲ３ｃ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
[0076]Ｙ４は、−ＣＲ３ｄ−、−Ｎ−、および−Ｎ＋(Ｏ)−−、から成る群より選択され；
[0077]ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、またはＹ４の少なくとも１つは−Ｎ−である。
【００７５】
[0078]Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0079]Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
[0080]Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ４およびＲ６は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
[0081]Ｒ１は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0082]Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0083]Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
[0084]Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；そして
[0085]ここでＲ１およびＲ２は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよいが；
[0086]ただし、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［２−［［［３−（５，５−ジメチル−３−オクタデシル−２−チアゾリジニル）−４−ヒドロキシフェニル］スルホニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−７−［［４−［エチル［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］アミノ］フェニル］イミノ］−７Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾール−６−カルボキサミドは、式（Ｉ）の範囲から除外される。
【００７６】
[0087]さらなる態様において、化合物は式（ＩＩ）：
【００７７】
【化７】
2010504280.tif 000009
【００７８】
またはその塩により表される。
[0088]式ＩＩは式Ｉの一例である。
[0089]Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は、上に記載したとおりである。
【００７９】
[0090]Ｙ５、Ｙ６およびＹ７は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＯ２、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[0091]Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；そして
[0092]Ｒ１５およびＲ１６、Ｒ１６およびＲ１７、またはＲ１５およびＲ１７は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、７員環を形成してもよい。
【００８０】
[0093]もう１つの態様において化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００８１】
【化８】
2010504280.tif 000010
【００８２】
またはその塩により表される。
[0094]式ＩＶは式Ｉの一例である。
[0095]Ｒ１、Ｒ２、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は上に定義したとおりである。
【００８３】
[0096]Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＯ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＳＲ１８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
[0097]Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；そして
[0098]Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００８４】
[0099]１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【００８５】
【化９】
2010504280.tif 000011
【００８６】
またはその塩により表され、
[00100]式中、Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＣＯ２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＯ２、および−ＳＲ１８、から成る群より選択され；
[00101]Ｙ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１８、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、から成る群より選択され；
[00102]Ｒ１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ１−８置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[00103]Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択され；
[00104]ここでＲ１およびＲ２は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
[00105]Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；そして
[00106]Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、またはＲ７およびＲ９は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよく；
[00107]Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、から成る群より選択され；
[00108]Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ１９およびＲ２０、またはＲ１８およびＲ２０は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
【００８７】
[00109]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【００８８】
【化１０】
2010504280.tif 000012
【００８９】
またはその塩により表され、
[00110]式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ６、およびＲ２は、式（ＩＶ）について上に記載したとおりである。
【００９０】
[00111]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩ）：
【００９１】
【化１１】
2010504280.tif 000013
【００９２】
またはその塩により表され、
[00112]式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ６、およびＲ２は、式（ＩＶ）について上に記載したとおりである。
【００９３】
[00113]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００９４】
【化１２】
2010504280.tif 000014
【００９５】
またはその塩により表され、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ６、およびＲ２は、式（ＩＶ）について上に記載したとおりであり、Ｚは、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルコキシ、から成る群より選択される、０、１、２、３、４、または５の置換基である。
【００９６】
[00114]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００９７】
【化１３】
2010504280.tif 000015
【００９８】
またはその塩により表され、
[00115]式中、Ｙ５、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について上に定義したとおりである。
【００９９】
[00116]もう１つの態様において本発明の化合物は、式（ＩＸ）：
【０１００】
【化１４】
2010504280.tif 000016
【０１０１】
またはその塩により表され、
[00117]式中、Ｒ２は式（ＩＶ）について上に定義したとおりであり、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないＣ１−８アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらを置換基とする炭素と共に、３−１０員のカルボキシルを含む(carboxylic)環、４−１０員複素環式環、または５−１０員ヘテロアリール環を形成する。
【０１０２】
[00118]式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＸＩは、式Ｉの例である。
（ＣＣＲ２またはＣＣＲ９の活性を調節する化合物）
[00119]本発明は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ９の活性の少なくとも１つを調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘発および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
【０１０３】
[00120]いかなる特定の理論により拘束されることも意図しないが、本明細書に提供した化合物は、ケモカイン受容体、および１つまたはそれより多くの同族のリガンド間の相互作用を妨げると考えられる。特に、当該化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ２リガンド、例えばＭＣＰ−１間の相互作用を妨げると考えられる。本発明により意図する化合物は、本明細書に提供した例示的化合物およびその塩を含むが、これに限定されない。
【０１０４】
[00121]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ２アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ２に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ２を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ２アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
【０１０５】
[00122]本発明の化合物は、ケモカイン受容体の機能を特異的に調節または阻害することにより、適当ではないＴ細胞の輸送を妨げると考察される。いかなる特定の理論に拘束されることも意図しないが、本明細書に提供された化合物は、ケモカイン受容体、および１つまたはそれより多くの同族のリガンドとの間の相互作用を妨げると考えられる。特に、当該化合物は、ＣＣＲ９、およびＣＣＲ９のリガンド、例えばＴＥＣＫとの間の相互作用を妨げると考えられる。本発明により意図する化合物は、本明細書に提供した例示としての化合物およびその塩を含むが、これに限定されない。
【０１０６】
[00123]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ９アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ９に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ９を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ９アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
【０１０７】
（公知の化合物）
[00124]以下に示す化合物：
【０１０８】
【化１５】
2010504280.tif 000017
【０１０９】
[00125]は、Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［２−［［［３−（５，５−ジメチル−３−オクタデシル−２−チアゾリジニル）−４−ヒドロキシフェニル］スルホニル］アミノ］−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］−７−［［４−［エチル［２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル］アミノ］フェニル］イミノ］−７Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾール−６−カルボキサミドともいわれれ、公知であるが、ＣＣＲ９またはＣＣＲ２のアンタゴニストとしてではない。
【０１１０】
[00126]
[00127]（好ましい態様）
[00128]以下の記載および態様において、具体的な置換基に対する言及は、具体的な置換基が存在するまたは認められる式番号に対してのみ対応する。
【０１１１】
[00129]式Ｉの１つの態様において、Ｙ４は−Ｎ−である。
[00130]「好ましいＡｒ基」
[00131]あらゆる式Ｉの１つの態様において、Ａｒは、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
【０１１２】
[00132]あらゆる式Ｉの１つの態様において、Ａｒは、水素以外の少なくとも２つの置換基を有するＣ６−１０アリールである。
[00133]あらゆる式Ｉの１つの態様において、Ａｒは、置換されたもしくは置換されていない二環式アリール、または置換されたもしくは置換されていない二環式ヘテロアリールである。
【０１１３】
[00134]あらゆる式Ｉの１つの態様において、Ａｒは以下から成る群：
【０１１４】
【化１６】
2010504280.tif 000018
【０１１５】
より選択される。
[00135]式（ＩまたはＩＩ）の１つの態様において、Ａｒは置換されたフェニルである。
【０１１６】
[00136]「好ましいＸ基」
[00137]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２は双方とも、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３、から成る群より選択される。
【０１１７】
[00138]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１およびＸ２の１つはハロゲンであり、そしてＸ１およびＸ２の１つは、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＣＦ３、から成る群より選択される。
【０１１８】
[00139]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はクロロである。
[00140]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はメチルである。
【０１１９】
[00141]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１は、置換されたＣ１−８アルキルまたは置換されていないＣ２−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、および置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、から成る群より選択される。
【０１２０】
[00142]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１は置換されていないＣ２−８アルキルである。
[00143]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はメチル以外である。
【０１２１】
[00144]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はｔ−ブチルである。
[00145]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はイソプロポキシである。
【０１２２】
[00146]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はモルホリンである。
[00147]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２は−ＣＦ３である。
【０１２３】
[00148]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２はクロロである。
[00149]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ２はフルオロである。
【０１２４】
[00150]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はクロロであり、そしてＸ２は−ＣＦ３である。
[00151]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はクロロであり、そしてＸ２はクロロである。
【０１２５】
[00152]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はメチルであり、そしてＸ２は−ＣＦ３である。
[00153]式（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｘ１はモルホリンであり、そしてＸ２はフルオロである。
【０１２６】
[00154]「好ましいＹ基」
[00155]式（ＩＩおよびＩＩＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は各々独立して、水素、フッ素、塩素、および臭素、から成る群より選択され、ここでＹ５、Ｙ６、およびＹ７の１つは、水素以外である。
【０１２７】
[00156]式（ＩＩおよびＩＩＩ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７の少なくとも１つは水素以外であり；好ましくはＹ６はハロゲンである。
[00157]式（ＩＩおよびＩＩＩ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７の少なくとも１つは水素以外であり；好ましくはＹ６はハロゲンである。
【０１２８】
[00158]式（ＩＩおよびＩＩＩ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素であり、そしてＹ６はハロゲンである。
[00159]式（ＩＩおよびＩＩＩ）のいずれかのもう１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素であり、そしてＹ６はクロロである。
【０１２９】
[00160]式（ＩＩおよびＩＩＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ５およびＹ７は水素であり、そしてＹ６は−ＣＨ３である。
[00161]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１５、および置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、、から成る群より選択される。
【０１３０】
[00162]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮ、から成る群より選択される。
【０１３１】
[00163]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、および−ＯＣＨ３、から成る群より選択される。
【０１３２】
[00164]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６はハロゲンである。
[00165]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６は臭素である。
【０１３３】
[00166]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩ）のいずれかの１つの態様において、Ｙ６はクロロである。
[00167]「好ましいＲ１基およびＲ２基」
[00168]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は水素以外である。
【０１３４】
[00169]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
【０１３５】
[00170]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
【０１３６】
[00171]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
[00172]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。
【０１３７】
[00173]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１はメチルである。
[00174]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１はエチルである。
【０１３８】
[00175]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１はイソプロピルである。
[00176]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリールである。
【０１３９】
[00177]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリルである。
[00178]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１４０】
[00179]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたピリジル、および置換されていないまたは置換されたピラゾイルから成る群より選択される。
【０１４１】
[00180]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないオキサゾールである。
[00181]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないピロリジニルである。
【０１４２】
[00182]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、置換されたまたは置換されていないピペリジニルである。
[00183]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩＩＩ）の１つの態様において、Ｒ１は、以下から成る群：
【０１４３】
【化１７】
2010504280.tif 000019
【０１４４】
の１つのメンバーである。
[00184]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は水素以外である。
【０１４５】
[00185]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は水素である。
[00186]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２はメチルである。
【０１４６】
[00187]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２はエチルである。
[00188]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４７】
[00189]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、および−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、から成る群より選択される。
【０１４８】
[00190]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、および置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
【０１４９】
[00191]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
【０１５０】
[00192]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキルである。
【０１５１】
[00193]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロシクリルである。
【０１５２】
[00194]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２は、置換されたまたは置換されていない５から６員ヘテロアリールである。
【０１５３】
[00195]式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩ）の１つの態様において、Ｒ２はメチルである。
[00196]「好ましいＲ３基およびＲ４基」
[00197]式（ＩＸ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は各々水素である。
【０１５４】
[00198]式（ＩＸ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４の１つは水素であり、他方は置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキルである。
[00199]式（ＩＸ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は双方とも置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキルである。
【０１５５】
[00200]式（ＩＸ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらを置換基とする炭素と共に、３−１０員のカルボキシルを含む環を形成する。
[00201]式（ＩＸ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらを置換基とする炭素と共に、４−１０員複素環式環を形成する。
【０１５６】
[00202]式（ＩＸ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ４は、それらを置換基とする炭素と共に、５−１０員ヘテロアリール環を形成する。
[00203]（例示としての化合物）
[00204]以下の化合物は式（Ｉ）の範囲内である：
[00205]ｔ−ブチル３−（３−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−カロボキシレート；
[00206]エチル５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
[00207]５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00208]５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00209]Ｎ−（５−（３−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；
[00210]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00211]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00212]（Ｓ）−４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00213]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00214]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00215]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00216]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00217]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00218]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00219]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00220]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00221]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00222]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00223]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00224]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00225]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00226]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00227]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00228]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00229]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（イソキサゾール−５−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00230]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00231]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00232]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00233]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−（６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00234]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−メチル−２−（４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00235]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−メチル−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00236]Ｎ−（２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド；
[00237]エチル５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオトメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
[00238]エチル５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオトメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート；
[00239]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−５−メチルピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00240]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−５−メチルピリジン−２−イル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00241]５−（５−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00242]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00243]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00244]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00245]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00246]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00247]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00248]５−（５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00249]５−（５−クロロ−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
[00250]（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−ｙｌ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00251]３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
[00252]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00253]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00254]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00255]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00256]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00257]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00258]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00259]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00260]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00261]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00262]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00263]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00264]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00265]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00266]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00267]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00268]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00269]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00270]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00271]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−クロロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00272]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00273]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（５−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00274]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00275]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
[00276]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00277]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00278]Ｎ−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00279]Ｎ−（２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
[00280]Ｎ−（２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00281]Ｎ−（２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00282]Ｎ−（２−（５−ｔ−ブチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00283]Ｎ−（２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00284]Ｎ−（２−（５−ブロモ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
[00285]Ｎ−（２−（５−ブロモ−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
[00286]Ｎ−（２−（５−ブロモ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
[00287]Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
【０１５７】
[00288](ケモカインの活性を調節する組成物)
[00289]もう１つの側面において、本発明はケモカインの活性、具体的にはＣＣＲ２活性またはＣＣＲ９活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および式（Ｉ）として上に提供した式を有する化合物を包含するものとする。
【０１５８】
[00290]“組成物”という用語は本明細書で使用する場合、特定の量の特定の成分を包含する製品、同様に特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を、包括的に含むことを意図する。“医薬的に受容可能な”により、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１５９】
[00291]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利なようにユニット投与量の形で提示してよく、そして薬学の領域で周知のあらゆる方法により調製してもよい。すべての方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの付属的成分から構成される担体と会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、液体の担体または微細に分割した固体の担体、または双方と、活性成分を一様にそしてしっかりと会合させた後、必要であれば製品を所望の製剤に形作ることにより、調製する。医薬組成物中に、活性な目的の化合物は、疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすための十分な量で含まれる。
【０１６０】
[00292]活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、および米国特許第６，４５１，３３９号に記載されているような自己乳化剤(self emulsifications)、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用として意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術領域に公知のあらゆる方法に従って調製してよい。そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤より選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適するその他の非毒性の医薬的に受容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティグしていなくてもよいし、または腸溶的（enterically）に、もしくはさもなければ胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供する公知の技術によりコーティグしてもよい。例えば時間を遅延させる材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してよい。それらはまた米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングし、コントロール放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい
[00293]経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合させる）またはソフトゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、水または油性の培地、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合させる）提示してよい。加えてエマルジョンは、水混和性でない成分  例えばオイルを用いて調製し、界面活性剤  例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル、等を用いて安定化させることができる。
【０１６１】
[00294]水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は天然に生成されるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１つまたはそれより多くの保存剤、例えばエチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの香味剤、および１つまたはそれより多くの甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０１６２】
[00295]油性懸濁液は、ベジタブル油  例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油  例えば流動パラフィン中に、活性成分を懸濁することにより製剤化してよい。油性懸濁液は、増粘剤  例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤  例えば上に記載したもの、および香味剤を加えて味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤  例えばアスコルビン酸の添加により保存してよい。
【０１６３】
[00296]水の添加による水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたはそれより多くの保存剤との混合物中に、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。
【０１６４】
[00297]本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形であってよい。油相は、ベジタブル油  例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油  例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム  例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生成されるリン脂質  例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル  例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物  例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してよい。
【０１６５】
[00298]シロップおよびエリキシルは、甘味剤  例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０１６６】
[00299]医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、上に述べた適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製剤はまた、毒性のない非経口に受容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてよい。使用してよい受容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて無菌のaxed油が、溶媒または懸濁培地として従来より使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を使用してよい。加えて、脂肪酸  例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中での使用が認められている。
【０１６７】
[00300]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座剤の形で投与してよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。加えて当該化合物は、溶液または軟膏という手段により目からの送達により投与することができる。まださらに主題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等の手段により達成することができる。
【０１６８】
[00301]局所的使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。本明細書において使用する場合、局所投与はまた、口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。
【０１６９】
[00302]本発明の医薬組成物および方法はさらに、本明細書に示したような治療的に活性なその他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用するものを包含してよい。
[00303]１つの態様において本発明は、医薬的に受容可能な担体、および本発明の化合物から成る組成物を提供する。
【０１７０】
[00304](治療法)
[00305]治療する疾患、および被験者の状態に依存して、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、中心静脈内（ＩＣＶ）、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、または植込み錠）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の投与経路により投与してよく、そして各投与経路に適当な、従来の非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与量ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤における本発明の化合物および組成物の投与を意図する。
【０１７１】
[00306]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な投与量レベルは一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から１００ｍｇとし、この用量は１回または複数回の投与で投与することができる。好ましくは投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇとし；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇとする。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から５ｍｇ/ｋｇであってよい。この範囲内で投与量は、１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇであってよい。経口投与用に組成物は好ましくは、治療する患者への投与量の症候に応じた調整として、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供する。当該化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１から２回の投与計画で投与してよい。
【０１７２】
[00307]しかしながらあらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与量の頻度は変化させてよく、使用する具体的な化合物、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、およびホストに行っている治療を含む、様々な因子に依存することになる。
【０１７３】
[00308]まだその他の態様において、本方法はアレルギー性疾患の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は、単独で、または第二の治療薬と組み合わせてのどちらかで投与し、その場合第二の治療薬は抗ヒスタミン薬である。組み合わせて使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物、および第二の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また、当該化合物または組成物、および第二の治療薬は、逐次的にあらゆる順序で投与することもできる。
【０１７４】
[00309]本発明の化合物および組成物は、興味ある状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上記の病態を、予防および治療するために関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と組み合わせることができる。併用療法に使用するための適当な薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬を組み合わせることで相乗的に作用して、多様な障害の治療または予防を達成してもよい。このアプローチを用いて、各薬剤のより低い投与量で治療の有効性を達成することができ、したがって有害な副作用の可能性を低減してもよい。
【０１７５】
[00310]炎症のリスクを治療、予防、緩和、コントロール、または低減する上で、本発明の化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬  例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬  例えば５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬  例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬  例えばインターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド抗炎症薬、またはサイトカインを抑制する抗炎症薬  例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的なＴＮＦの捕捉薬、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、等と協同して使用してよい。
【０１７６】
[00311]同様に本発明の化合物は、痛み止め；増強薬  例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチジン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去薬  例えばプソイドエフェドリン；鎮咳薬  例えばコデイン；利尿薬；鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬；最晩期抗原（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト；免疫抑制薬  例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＥＤＧ受容体アゴニスト、またはその他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬；ステロイド；非ステロイド抗喘息薬  例えばβ２アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、またはロイコトリエン生合成阻害薬；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；コレステロール降下薬  例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬、捕捉薬、またはコレステロールの吸収阻害薬、および抗糖尿病薬  例えばインスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、またはグリタゾン系、と共に投与してよい。
【０１７７】
[00312]本発明の化合物の、第二の活性成分に対する重量比は変えてもよく、各成分の有効な用量に依存するものとする。一般には各々の有効な用量を使用する。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせもまた一般に、上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効な用量を使用しなければならない。
【０１７８】
[00313]（ＣＣＲ−２を介した状態または疾患を治療または予防する方法）
[00314]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式（Ｉ）のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。例えばＣＣＲ−２を介した状態または疾患を治療または予防する上で使用するための化合物は、式（Ｉ）の化合物を含んでよく、その場合Ａｒは以下から成る群：
【０１７９】
【化１８】
2010504280.tif 000020
【０１８０】
より選択される。
[00315]
[00316]“被験者”は本明細書において、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
【０１８１】
[00317]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ２を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ２機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ２機能の活性は、正常にはＣＣＲ２を発現しない細胞におけるＣＣＲ２の発現、増加したＣＣＲ２の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ２の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ２機能の活性はまた、正常にはＭＣＰ−１を分泌しない細胞によるＭＣＰ−１の分泌、増加したＭＣＰ−１の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＭＣＰ−１の発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ２機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、ＣＣＲ２を調節することで、根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果として得られるものであるといえる（例えばＣＣＲ２アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において患者の安寧に何らかの改善を結果として得られる）。さらにＭＣＰ−２、３および４もまたＣＣＲ２のリガンドである。
【０１８２】
[00318]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
【０１８３】
[00319]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患はアテローム硬化症である。
【０１８４】
[00320]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は再狭窄である。
【０１８５】
[00321]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は多発性硬化症である。
【０１８６】
[00322]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および非インスリン型糖尿病から成る群より選択される。
【０１８７】
[00323]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は２型糖尿病である。
【０１８８】
[00324]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される。
【０１８９】
[00325]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合投与は、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による。
【０１９０】
[00326]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合当該化合物は抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する。
【０１９１】
[00327]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴い、ここで抗炎症薬または鎮痛薬もまた投与する、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
【０１９２】
[00328]１つの態様において、本発明は、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法を提供し、その場合細胞におけるＣＣＲ２機能は、ＣＣＲ２を調節する量の本発明の化合物と細胞を接触させることにより調節する。
【０１９３】
[00329]１つの態様において、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合疾患は、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される。
【０１９４】
[00330]なおその他の態様において、本方法は乾癬の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第２の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
【０１９５】
[00331]その他の態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えば潤滑剤およびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用する、アトピー性皮膚炎の治療への方向づけを行う。
【０１９６】
[00332]さらなる態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用する、喘息の治療への方向づけを行う。
【０１９７】
[00333](ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療または予防する方法)
[00334]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式（Ｉ）のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。例えばＣＣＲ−９を介した状態または疾患を治療または予防する上で使用するための化合物は、式（Ｉ）の化合物を含んでよく、その場合Ａｒは以下から成る群：
【０１９８】
【化１９】
2010504280.tif 000021
【０１９９】
より選択される。
[00335]“被験者”は本明細書において、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
【０２００】
[00336]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ９を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ９機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ９機能の活性は、正常にはＣＣＲ９を発現しない細胞におけるＣＣＲ９の発現、増加したＣＣＲ９の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ９の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ９機能の活性はまた、正常にはＴＥＣＫを分泌しない細胞によるＴＥＣＫの分泌、増加したＴＥＣＫの発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＴＥＣＫの発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ９機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、ＣＣＲ９を調節することで、根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果として得られるものであるといえる（例えばＣＣＲ９アンタゴニストは、少なくとも一部の患者においては患者の安寧に何らかの改善を結果として得られる）。
【０２０１】
[00337]“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師、または他の治療提供者によって求められる、細胞、組織、系、または動物、例えばヒトの生物学的または医学的応答を引き出す主題の化合物の量を意味する。
【０２０２】
[00338]炎症、免疫疾患、感染、および癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物、組成物、および方法を用いて治療または予防することができる。態様の１つの群において、ヒトまたはその他の種の慢性疾患を含む疾患または状態は、ＣＣＲ９機能の阻害薬を用いて治療することができる。これらの疾患または状態は以下を含む：（１）アレルギー性疾患、例えば全身アナフィラキシーまたは過敏症の応答、薬剤アレルギー、虫刺されによるアレルギー、および食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および小腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、および掻痒、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸器アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、等、（９）自己免疫疾患、例えば線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、スティル病、多関節型若年性関節リウマチ、小関節型若年性関節リウマチ、リウマチ性多発筋症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎、等、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含む）、（１１）移植片対宿主病（急性および慢性の双方を含む）、（１２）望ましくない炎症応答が阻害されなければならないその他の疾患、例えばアテローム硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群、および痛風、（１３）免疫を介した食物アレルギー、例えばセリアック病、（１４）肺線維症、およびその他の線維性疾患、ならびに（１５）過敏性腸症候群。
【０２０３】
[00339]態様のもう１つの群において、疾患または状態は、ＣＣＲ９機能のモジュレーターおよびアゴニストを用いて治療することができる。ＣＣＲ９機能を調節することにより治療できる疾患の例は、癌、心血管疾患、血管形成または血管新生が一役を担う疾患（新生物の疾患、網膜症、および黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、および細菌感染）ならびに免疫抑制による疾患、例えば臓器移植の状態、および皮膚移植の状態、を含む。“臓器移植の状態”という用語は、骨髄移植の状態および実質臓器（腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらの組み合わせ）の移植の状態を含むことを意味する。
【０２０４】
[00340]好ましくは本方法は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、自己免疫疾患  例えば関節リウマチ、ならびに免疫を介した食物アレルギー  例えばセリアック病、より選択される疾患または状態の治療への方向づけを行う。
【０２０５】
[00341]なおその他の態様において本方法は、乾癬の治療への方向づけを行い、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第二の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
【０２０６】
[00342]その他の態様において本方法は、アトピー性皮膚炎の治療を、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬、例えば潤沢剤およびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用するという方向づけを行う。
【０２０７】
[00343]さらなる態様において本発明は、喘息の治療を、本発明の化合物または組成物を単独で、または第二の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用するという方向づけを行う。
【０２０８】
[00344]（モジュレーターの調製）
[00345]以下の実施例は説明するために提供しており、主張した発明を限定するものではない。
【０２０９】
[00346]加えて当業者は、本特許において主張した分子は、様々な標準的有機化学の変換を使用して合成してよいことを認識するだろう。
[00347]本発明の達成目標である化合物を合成するために広範囲に利用したある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。具体的には、スルホンアミドの形成、ピリジンＮオキシドの形成、およびフリーデル・クラフツのタイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成に関する一般的方法を示すが、多数のその他の標準的な化学も実施例内に記載しており、ルーチンに利用した。
【０２１０】
[00348]網羅的であることを意図してはいないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な合成の有機的変換を以下に含める。
[00349]これらの代表的変換として；標準的な官能基の操作；還元、例えばニトロからアミノへ；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、ＩＰＳＯまたはその他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；グリニャール形成および求電子試薬を用いての反応；Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング；ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応；ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元；アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬  例えば酸塩化物またはワインレブアミドを用いての反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド形成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
【０２１１】
[00350]本特許に主張したある種の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在することができ、これらの化合物のそのようなバリアントはすべて、本発明の範囲内である。
【０２１２】
[00351]以下に示す合成の記載において、いくつかの前駆物質は市販元より入手した。これらの市販元として、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、および GFS Chemicalsを含む。
【０２１３】
[00352]活性の表に列記したものを含む本発明の化合物は、以下の実施例の項に記載した方法およびアプローチにより、そして当業者に周知である標準的な有機化学変換の使用により製造することができる。
【実施例】
【０２１４】
[00353](実施例)
[00354]本発明の方法、および本発明の医薬組成物において使用した例示としての化合物は、表１に列記した化合物を含むがこれに限定されない。表１に列記した化合物の医薬的に受容可能な塩もまた、本発明の方法、および本発明の医薬組成物において有用である。
【０２１５】
[00355]表１：例示としての化合物
【０２１６】
【表１−１】
2010504280.tif 000022
【０２１７】
【表１−２】
2010504280.tif 000023
【０２１８】
【表１−３】
2010504280.tif 000024
【０２１９】
【表１−４】
2010504280.tif 000025
【０２２０】
【表１−５】
2010504280.tif 000026
【０２２１】
【表１−６】
2010504280.tif 000027
【０２２２】
【表１−７】
2010504280.tif 000028
【０２２３】
【表１−８】
2010504280.tif 000029
【０２２４】
【表１−９】
2010504280.tif 000030
【０２２５】
【表１−１０】
2010504280.tif 000031
【０２２６】
【表１−１１】
2010504280.tif 000032
【０２２７】
[00356]上の化合物および本発明の範囲内のその他の化合物は、以下の製法を使用して作成し、活性について検査することができる。
[00357]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計にて記録した。有意なピークは以下の順：多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量（括弧内）として報告する。データ表において、１つのｍ/ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈと記す）イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトル分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００  ＨＰＬＣを用いて、ヒューレットパッカード  ＭＳＤエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを１００から１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ＥＳＩポジティブモードで、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ＥＳＩネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを用いて分析することができた。
【０２２８】
[00358]（一般的製法Ａ）
[00359]５−クロロ−３−(４−ｔ−ブチル−フェニルスルホンアミド)ピコリン酸による例示
【０２２９】
【化２０】
2010504280.tif 000033
【０２３０】
[00360]２５ｍＬの丸底フラスコに、３−アミノ−２−シアノ−５−クロロピリジン（１．０４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２．０９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６ｍＬ）を充填した。得られた溶液を７０℃に加熱し、５時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、７０％ＥｔＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（３．２０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流にて１２時間撹拌した。その後に溶媒を真空中で除去し、氷（１０ｇ）を加えた。濃ＨＣｌでｐＨ  ２−３に調整した。得られた水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色固体を、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン（１：１）から再結晶させ、所望の酸を白色針状結晶として得た（７３５ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ３６９．１、実測値  ３６９．０。
【０２３１】
[00361]実施例２：Ｎ−（５−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
【化２１】
2010504280.tif 000034
【０２３３】
[00362]２５ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−３−(４−ｔ−ブチル−フェニルスルホンアミド)ピコリン酸（７３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．７７ｇ、４ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（１．２ｍＬ）、および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を２時間室温で撹拌した後、水で希釈した。その後に反応混合物からＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。淡黄色固体を、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン（１：１）から再結晶させ、所望のヒドラジドを白色固体として得た（６１３ｍｇ）：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ３８３．１、実測値  ３８３．０。
【０２３４】
[00363]実施例３：４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２３５】
【化２２】
2010504280.tif 000035
【０２３６】
[00364]４−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニル−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドを、一般的製法Ａに従って３−アミノ−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルより合成した。
【０２３７】
[00365]（一般的製法Ｂ）
[00366]４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドによる例示
【０２３８】
【化２３】
2010504280.tif 000036
【０２３９】
[00367]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−(６−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド（６９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトアセテート（０．３５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、エチルアミン（５ｍＬ、２．０Ｍ）、ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、１３０℃に加熱し、３時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー、次に調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４３４．１、実測値  ４３４．１。
【０２４０】
[00368]（一般的製法Ｃ）
[00369]４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドによる例示
【０２４１】
【化２４】
2010504280.tif 000037
【０２４２】
[00370]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｎ−イソプロピル−２−メトキシアセトアミド（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．３０ｍＬ、２．４Ｍ）、およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、４０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣に４−ｔ−ブチル−Ｎ−(６−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、およびジオキサン（２．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、１３０℃に加熱し、２時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー、次に調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−イソプロピル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４７８．２、実測値  ４７８．１。
【０２４３】
[00371]（一般的製法Ｄ）
[00372]４−ｔ−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−メチル−５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドによる例示
【０２４４】
【化２５】
2010504280.tif 000038
【０２４５】
[00373]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．０９５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、４０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、得られた残渣に４−ｔ−ブチル−Ｎ−(６−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）、およびジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、１３０℃に加熱し、２時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で除去し、残渣に３ｍＬの酢酸中３３％臭化水素酸を加えた。バイアルを密封し、３時間撹拌した。その後揮発物質を真空中で脱気し、残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−メチル−５−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４８９．２、実測値  ４８８．５。
【０２４６】
[00374]（一般的製法Ｅ）
[00375]５−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル］−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
【０２４７】
【化２６】
2010504280.tif 000039
【０２４８】
[00376]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、５−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル］−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｂに従って調製、１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２ｍＬ、２．０Ｍ）、およびＫＣＮ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、５０℃で１６時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４−エチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ５０５．２、実測値  ５０５．５。
【０２４９】
[00377]（一般的製法Ｆ）
[00378]４−ｔ−ブチル−Ｎ−｛５−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミドによる例示
【０２５０】
【化２７】
2010504280.tif 000040
【０２５１】
[00379]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、５−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル］−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（一般的製法Ｂに従って調製、１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中臭化メチルマグネシウム（０．２ｍＬ、３．０Ｍ）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、０℃で２時間撹拌した。その後揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を調製用ＨＰＬＣにて精製して、４−ｔ−ブチル−Ｎ−｛５−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミドを、白色粉末として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４９２．２、実測値  ４９２．５。
【０２５２】
[00380]（一般的製法Ｇ）
[00381]Ｎ−［２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−フェニル］−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドによる例示
【０２５３】
【化２８】
2010504280.tif 000041
【０２５４】
[00382]臭化シアン（１１０．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後にイソプロピルアミン（０．１８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、反応液を１３５℃で１８時間加熱した。粗混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させ、層分離した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で洗浄した；硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その後に粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−１００％  酢酸エチルおよびヘキサン）にて、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０−９０％濃度勾配）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４４９．１、実測値  ４４９．２。
【０２５５】
[00383]（一般的製法Ｈ）
[00384]Ｎ−｛５−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル］−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−アセトアミドによる例示
【０２５６】
【化２９】
2010504280.tif 000042
【０２５７】
[00385]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｎ−［２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４−クロロ−フェニル］−４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、０℃で２時間撹拌した。次に揮発性物質を真空中で脱気し、粗成生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−１００％  酢酸エチルおよびヘキサン）により、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０−９０％濃度勾配）により精製して、表題の化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４９１．５、実測値  ４９１．５。
【０２５８】
[00386]（一般的製法Ｉ）
[00387]４−ｔ−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドによる例示
【０２５９】
【化３０】
2010504280.tif 000043
【０２６０】
[00388]ステップ１：２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−ｔ−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．０７２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．６０ｍＬ）、およびジオキサン（１．５ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。翌日中間体のカルバジン酸メチルが、ｍ／ｚ  ４２５（ＬＣＭＳにて）で観察された。その後に１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳ分析によりオキサジアゾール中間体が消費されたことが示されるまで、１１０℃で反応を継続した。その後に揮発性物質を真空中で脱気し、残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製して、３−｛３−［３−（４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−クロロ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステルを白色固体として提供した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ５６１．１、実測値  ５６１．１。
【０２６１】
[00389]ステップ２：最少量のジオキサン（０．３ｍＬ）に溶かした粗トリアゾールを、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、５時間撹拌し（反応はＬＣＭＳによりモニタリングした）、次に真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣによる精製により、１０７ｍｇの所望の生成物、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−ピロリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として提供した：ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ  期待値  ４６１．１、実測値  ４６１．０。
【０２６２】
[00390]１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【０２６３】
【化３１】
2010504280.tif 000044
【０２６４】
[00391]ステップ１：
[00392]ピラゾール（３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、反応温度を４０℃以下に保ちながら、濃硫酸（２５ｍＬ）に少しずつ加えた。次にこの溶液に、温度を５５℃以下に維持しながら、７０％硝酸（３．５ｍＬ）を滴下させながら加えた。混合物をこの温度で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を５００グラムの氷中にゆっくり注いだ。得られた混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、得られたスラリーを５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、濾液を水（３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、沈殿物を集め、真空中で乾燥させて、表題の化合物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  １１３．０、実測値  １１３．０。
【０２６５】
[00393]ステップ２：
[00394]鉄（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）の、８０℃の撹拌混合物に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題の粗化合物を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ８４．０、実測値  ８４．０。
【０２６６】
[00395]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２６７】
【化３２−１】
2010504280.tif 000045
【０２６８】
[00396]表題の化合物は、一般的製法Ｂに従って調製した。したがってオルトギ酸トリメチル（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、および１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（８３ｍｇ、粗化合物、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をさらに自動順相クロマトグラフィ−にかけて精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。
【０２６９】
【化３２−２】
2010504280.tif 000046
【０２７０】
[00397]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２７１】
【化３３】
2010504280.tif 000047
【０２７２】
[00398]表題の化合物は、一般的製法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．０ｍＬ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５１８．０、実測値  ５１８．０。
【０２７３】
[00399]３−｛３−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−酪酸エチルエステル
【０２７４】
【化３４】
2010504280.tif 000048
【０２７５】
[00400]４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、３−アミノ−酪酸エチルエステル（１３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をさらに自動順相クロマトグラフィ−にかけて精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５５２．０、実測値  ５５２．０。
【０２７６】
[00401]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−ｏ−トリル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２７７】
【化３５】
2010504280.tif 000049
【０２７８】
[00402]表題の化合物は、一般的製法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、２−メチルアニリン（６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．０ｍＬ）を使用して調製した。
【０２７９】
【化３６】
2010504280.tif 000050
【０２８０】
[00403]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２８１】
【化３７】
2010504280.tif 000051
【０２８２】
[00404]表題の化合物は、一般的製法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニル−ピリジン−３−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、２−メトキシ−５−フルオロアニリン（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．０ｍＬ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５６２．０、実測値  ５６２．０。
【０２８３】
[00405]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２８４】
【化３８】
2010504280.tif 000052
【０２８５】
[00406]３−｛３−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−酪酸エチルエステル（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍ、０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、１．５ｍｌのＴＨＦ、および０．０２ｍｌのメタノールの混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を希ＨＣｌ（１．０Ｍ）と混合し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２８６】
【化３９】
2010504280.tif 000053
【０２８７】
[00407]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−４−イソキサゾール−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２８８】
【化４０】
2010504280.tif 000054
【０２８９】
[00408]  １．５ｍｌのＴＨＦ中の、５−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−４−イソキサゾール−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、０．１４ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウム（２．０Ｍ）、および０．０２０ｍｌのメタノールの混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を希ＨＣｌ（１．０Ｍ）と混合し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、残渣を調製用ＴＬＣにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５３５．０、実測値  ５３５．０。
【０２９０】
[00409]エチル５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０２９１】
【化４１】
2010504280.tif 000055
【０２９２】
[00410]エチル（イソプロピルカルバモイル）ホルメート（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを、テフロンコーティングしたセプタムで密封し、８０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、揮発物質を真空中で除去した。トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、トルエンを真空中で除去した。エタノール（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、溶液を９０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、揮発物質を真空中で除去し、得られた残渣を、４ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０→２０％濃度勾配）により精製した。純粋な分画を集め、溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を得た（１４ｍｇ、収率３％）。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１７分。
【０２９３】
【化４２】
2010504280.tif 000056
【０２９４】
[00411]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２９５】
【化４３】
2010504280.tif 000057
【０２９６】
[00412]エチル５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発物質を真空中で除去した。得られた残渣を、調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏの２０→９５％濃度勾配）により精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、表題の化合物を得た（４ｍｇ、収率８％）。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７６分。
【０２９７】
【化４４】
2010504280.tif 000058
【０２９８】
[00413]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０２９９】
【化４５】
2010504280.tif 000059
【０３００】
[00414]エチル５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＨＦ中のＭｅ２ＮＨ（０．１ｍＬの２．０Ｍ溶液）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発物質を真空中で除去した。得られた残渣を、調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏの２０→９５％濃度勾配）により精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、表題の化合物を得た（３．７ｍｇ、収率７％）。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９１分。
【０３０１】
【化４６】
2010504280.tif 000060
【０３０２】
[00415]エチル５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
【０３０３】
【化４７】
2010504280.tif 000061
【０３０４】
[00416]テフロンコーティングしたセプタム、および窒素導入口を取り付けたバイアルに、エチル（イソキサゾール−３−イルカルバモイル）ホルメート（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間維持した。次に溶液を４０℃に３時間温めた。室温に冷却後、固体の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）-ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に１時間加熱した。揮発物質を真空中で除去した。エタノール（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、溶液を９０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、揮発物質を真空中で除去し、得られた残渣を、１２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０→１００％濃度勾配）により精製した。純粋な分画を集め、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を得た（１３９ｍｇ、収率２０％）。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９６分。
【０３０５】
【化４８】
2010504280.tif 000062
【０３０６】
[00417]一般的製法Ｊ：トリアゾールエステルのアミノリシス
【０３０７】
【化４９】
2010504280.tif 000063
【０３０８】
[00418]エチル５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）および適当なアミン（２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１８時間室温で維持した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発物質を真空中で除去し、得られた残渣を、１２ｇのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０→１００％濃度勾配）により精製した。純粋な分画を集め、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を得た。
【０３０９】
[00419]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３１０】
【化５０】
2010504280.tif 000064
【０３１１】
[00420]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５９分。
【０３１２】
【化５１】
2010504280.tif 000065
【０３１３】
[00421]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３１４】
【化５２】
2010504280.tif 000066
【０３１５】
[00422]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７９分。
【０３１６】
【化５３】
2010504280.tif 000067
【０３１７】
[00423]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３１８】
【化５４】
2010504280.tif 000068
【０３１９】
[00424]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７７分。
【０３２０】
【化５５】
2010504280.tif 000069
【０３２１】
[00425]（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０３２２】
【化５６】
2010504280.tif 000070
【０３２３】
[00426]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９１分。
【０３２４】
【化５７】
2010504280.tif 000071
【０３２５】
[00427]（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）スルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン
【０３２６】
【化５８】
2010504280.tif 000072
【０３２７】
[00428]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５４分。
【０３２８】
【化５９】
2010504280.tif 000073
【０３２９】
[00429]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３３０】
【化６０】
2010504280.tif 000074
【０３３１】
[00430]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９２分。
【０３３２】
【化６１】
2010504280.tif 000075
【０３３３】
[00431]５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３３４】
【化６２】
2010504280.tif 000076
【０３３５】
[00432]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８７分。
【０３３６】
【化６３】
2010504280.tif 000077
【０３３７】
[00433]Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン
【０３３８】
【化６４】
2010504280.tif 000078
【０３３９】
[00434]テフロンコーティングしたセプタム、および窒素導入口を取り付けたバイアルに、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（３３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．２５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間維持した。次に溶液を８０℃に１時間温めた。室温に冷却後、固体の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）-ベンゼンスルホンアミド（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に１時間加熱した。揮発物質を真空中で除去した。エタノール（９ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、溶液を９０℃に４時間加熱した。室温に冷却後、揮発物質を真空中で除去し、得られた残渣を、１２ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０→４０％濃度勾配）により精製した。純粋な分画を集め、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を得た（５５ｍｇ、収率１０％）。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８２分。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５４９．０、実測値  ５４９．０。
【０３４０】
[00435]Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド）−５−クロロ−２−（５−クロロ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン
【０３４１】
【化６５】
2010504280.tif 000079
【０３４２】
[00436]テフロンコーティングしたセプタム、および窒素導入口を取り付けたバイアルに、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めた。４８時間後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液に５％ＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。その後層分離を行った。有機相を水（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発物質を真空中で除去した。得られた残渣を、調製用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏの２０→９５％の濃度勾配）により精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、表題の化合物を得た（１０ｍｇ、収率１９％）。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１３分。
【０３４３】
【化６６】
2010504280.tif 000080
【０３４４】
[00437]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３４５】
【化６７】
2010504280.tif 000081
【０３４６】
[00438]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って調製した。
【０３４７】
【化６８】
2010504280.tif 000082
【０３４８】
[00439]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３４９】
【化６９】
2010504280.tif 000083
【０３５０】
[00440]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って調製した。
【０３５１】
【化７０】
2010504280.tif 000084
【０３５２】
[00441]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３５３】
【化７１】
2010504280.tif 000085
【０３５４】
[00442]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５２１．０、実測値  ５２１．０。
【０３５５】
[00443]３−｛３−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３５６】
【化７２】
2010504280.tif 000086
【０３５７】
[00444]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ６３７．０、実測値  ６３７．０。
【０３５８】
[00445]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３５９】
【化７３】
2010504280.tif 000087
【０３６０】
[00446]３−｛３−［５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物（２ｍＬ）を室温で加え、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの１：１混合物（５ｍＬ）、そして凍結乾燥して、４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［４−（４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、白色固体として定量的収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５３７．０、実測値  ５３７．０。
【０３６１】
[00447]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［５−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３６２】
【化７４】
2010504280.tif 000088
【０３６３】
[00448]表題の化合物は、一般的製法Ｃに従って調製した。
【０３６４】
【化７５】
2010504280.tif 000089
【０３６５】
[00449]４−クロロ−Ｎ−｛５−クロロ−２−［５−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３６６】
【化７６】
2010504280.tif 000090
【０３６７】
[00450]表題の化合物は、一般的製法Ｃに従って調製した。
【０３６８】
【化７７】
2010504280.tif 000091
【０３６９】
[00451]Ｎ−｛２−［５−ｔ−ブチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−５−クロロ−ピリジン−３−イル｝−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３７０】
【化７８】
2010504280.tif 000092
【０３７１】
[00452]表題の化合物は、一般的製法Ｃに従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５６０．０、実測値  ５６０．０。
【０３７２】
[00453]５−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−イル］−４−イソキサゾール−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３７３】
【化７９】
2010504280.tif 000093
【０３７４】
[00454]表題の化合物は、一般的製法Ｃに従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５５７．０、実測値  ５５６．９。
【０３７５】
[00455]５−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−イル］−４−イソキサゾール−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド
【０３７６】
【化８０】
2010504280.tif 000094
【０３７７】
[00456]表題の化合物は、一般的製法Ｊに従って調製した。
【０３７８】
【化８１】
2010504280.tif 000095
【０３７９】
[00457]一般的方法Ｋ。４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３８０】
【化８２】
2010504280.tif 000096
【０３８１】
[00458]３５ｍＬのシンチレーションバイアルに、Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＳ、４０９［Ｍ＋Ｈ］＋）（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エチルトリエトキシアセテート(J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5168-5169.)（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を充填した。得られた混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却後、３−アミノイソキサゾール（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を６５℃に３０分間加熱し、次に１３５℃として２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）にかけて精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、所望のトリアゾールエステルを得（ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５５７．０、実測値  ５５７．０）、これを直接次のステップのために使用した。
【０３８２】
[00459]ＴＨＦ（２ｍＬ）中の上のエステルに、アンモニア水溶液（２８％、１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）にかけて精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。
【０３８３】
【化８３】
2010504280.tif 000097
【０３８４】
[00460]５−（５−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）ピリジン−２−イル）−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３８５】
【化８４】
2010504280.tif 000098
【０３８６】
[00461]表題の化合物は、実施例[00458]に記載したものに類似する製法により、３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（ＭＳ、３９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）、エチルトリエトキシアセテート(J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5168-5169.)（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および３−アミノイソキサゾール（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。
【０３８７】
【化８５】
2010504280.tif 000099
【０３８８】
[00462]Ｎ−［２−（５−ブロモ−４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３８９】
【化８６】
2010504280.tif 000100
【０３９０】
[00463]ＣＣｌ４／ＤＣＭ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ）に、ＮＢＳ（３０ｍｇ）を入れた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）にかけ、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０％から９０％濃度勾配）により精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。
【０３９１】
【化８７】
2010504280.tif 000101
【０３９２】
[00464]Ｎ−［２−（５−ブロモ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３９３】
【化８８】
2010504280.tif 000102
【０３９４】
[00465]表題の化合物は、実施例[00463]に記載したものに類似する製法により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。
【０３９５】
【化８９】
2010504280.tif 000103
【０３９６】
[00466]Ｎ−［２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０３９７】
【化９０】
2010504280.tif 000104
【０３９８】
[00467] 表題の化合物は、実施例[00463]に記載したものに類似する製法により、Ｎ−［２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。
【０３９９】
【化９１】
2010504280.tif 000105
【０４００】
[00468]Ｎ−［２−（５−ブロモ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０４０１】
【化９２】
2010504280.tif 000106
【０４０２】
[00469]実施例[00465]に記載した同じ実験でまた、表題の化合物を生成した。
【０４０３】
【化９３】
2010504280.tif 000107
【０４０４】
[00470]Ｎ−［２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４０５】
【化９４】
2010504280.tif 000108
【０４０６】
[00471]表題の化合物は、実施例[00463]に記載したものと類似の製法により、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＳ、５１８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋）を使用して調製した。
【０４０７】
【化９５】
2010504280.tif 000109
【０４０８】
[00472]Ｎ−［２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４０９】
【化９６】
2010504280.tif 000110
【０４１０】
[00473]ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。
【０４１１】
[00474]得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）にかけて精製して、中間体のオキソジアゾール（（ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５０６．９、実測値  ５０６．９）を得、これを次のステップのために直接使用した。
【０４１２】
[00475]３５ｍＬのシンチレーションバイアルに、上のオキソジアゾール（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を充填し、３−アミノピラゾール（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＳＡ（１０ｍｇ、触媒）を加え、混合物を１３５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）にかけて精製し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０４１３】
【化９７】
2010504280.tif 000111
【０４１４】
[00476]Ｎ−［２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０４１５】
【化９８】
2010504280.tif 000112
【０４１６】
[00477]表題の化合物は、実施例５に記載した一般的方法Ｃに従って、３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、および３−アミノピラゾールを使用して調製した：
【０４１７】
【化９９】
2010504280.tif 000113
【０４１８】
[00478]３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０４１９】
【化１００】
2010504280.tif 000114
【０４２０】
[00479]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、および３−アミノイソキサゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋  期待値  ４７１．０、実測値  ４７０．９。
【０４２１】
[00480]Ｎ−［２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−ブロモピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２２】
【化１０１】
2010504280.tif 000115
【０４２３】
[00481]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＳ、４７４．９（Ｍ＋Ｈ））、および３−アミノピラゾールを使用して調製した：
【０４２４】
【化１０２】
2010504280.tif 000116
【０４２５】
[00482]Ｎ−（５−ブロモ−２−（４−（イソキサゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２６】
【化１０３】
2010504280.tif 000117
【０４２７】
[00483]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ブロモ−２−ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、および３−アミノイソキサゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋  期待値  ５５０．９、実測値  ５５０．９。
【０４２８】
[00484]Ｎ−［２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２９】
【化１０４】
2010504280.tif 000118
【０４３０】
[00485]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＭＳ、４０９（Ｍ＋Ｈ）））、および３−アミノピラゾールを使用して調製した：
【０４３１】
【化１０５】
2010504280.tif 000119
【０４３２】
[00486]Ｎ−［２−（４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３３】
【化１０６】
2010504280.tif 000120
【０４３４】
[00487]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドラジンカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、および３−アミノ−４−ブロモピラゾールを使用して調製した：
【０４３５】
【化１０７】
2010504280.tif 000121
【０４３６】
[00488]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３７】
【化１０８】
2010504280.tif 000122
【０４３８】
[00489]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドラジンカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、および４−アミノ−２−メチルピラゾールを使用して調製した：
【０４３９】
【化１０９】
2010504280.tif 000123
【０４４０】
[00490]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４１】
【化１１０】
2010504280.tif 000124
【０４４２】
[00491]表題の化合物は、一般的方法Ｂに従って、４−クロロ−Ｎ−（２−（ヒドラジンカルボニル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、および３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピラゾール（（ＭＳ、４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、この化合物は、in situでＴＨＦ中のＬＡＨを使用しての、エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの還元により生成した）を使用して調製した：
【０４４３】
【化１１１】
2010504280.tif 000125
【０４４４】
[00492]Ｎ−［２−（５−アミノ−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４５】
【化１１２】
2010504280.tif 000126
【０４４６】
[00493]３５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、臭化シアン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却後、イソプロピルアミン（５００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１３５℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）にかけ、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０％から９０％濃度勾配）によりさらに精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。
【０４４７】
【化１１３】
2010504280.tif 000127
【０４４８】
[00494]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−（ジメチルアミノ）メチル−４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４９】
【化１１４】
2010504280.tif 000128
【０４５０】
[00495]２５ｍＬのシンチレーションバイアルに、４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Eschenmoser塩（２５ｍｇ、０．２  ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。得られた混合物を１３０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、残渣を、調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０％から９０％濃度勾配）にかけて精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。
【０４５１】
【化１１５】
2010504280.tif 000129
【０４５２】
[00496]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（５−（メトキシメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５３】
【化１１６】
2010504280.tif 000130
【０４５４】
[00497]氷浴下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、続いて塩化メトキシアセチル（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に溶かし、３５ｍＬのシンチレーションバイアルに移した後、ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱し、２時間撹拌して、中間体のオキソジアゾールを形成させた（ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ４８３．０、実測値  ４８２．９）。
【０４５５】
[00498]室温に冷却後、３−アミノピラゾール（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＳＡ（１０ｍｇ、触媒）を加え、混合物を１４０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、自動順相クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの１０％から１００％濃度勾配）、調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−水の１０％から９０％濃度勾配）にかけて精製し、乾燥（凍結乾燥器）させて、表題の化合物を得た。
【０４５６】
【化１１７】
2010504280.tif 000131
【０４５７】
[00499]４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５８】
【化１１８】
2010504280.tif 000132
【０４５９】
[00500]表題の化合物は、実施例[00473]に記載した製法に従って、アニリンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  期待値  ５８２．０、実測値  ５８１．９。
[00501]表２の化合物は、示した上記の一般的製法により調製した。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋データを集め、期待値と比較して、化合物の同定を確認した。
【０４６０】
[00502]表２−一般的製法により調製した化合物およびＭＳデータ
【０４６１】
【表２−１】
2010504280.tif 000133
【０４６２】
【表２−２】
2010504280.tif 000134
【０４６３】
【表２−３】
2010504280.tif 000135
【０４６４】
【表２−４】
2010504280.tif 000136
【０４６５】
【表２−５】
2010504280.tif 000137
【０４６６】
【表２−６】
2010504280.tif 000138
【０４６７】
【表２−７】
2010504280.tif 000139
【０４６８】
【表２−８】
2010504280.tif 000140
【０４６９】
【表２−９】
2010504280.tif 000141
【０４７０】
【表２−１０】
2010504280.tif 000142
【０４７１】
【表２−１１】
2010504280.tif 000143
【０４７２】
【表２−１２】
2010504280.tif 000144
【０４７３】
[00503]（ケモカインモジュレーターの有効性の測定）
[00504]「in vitroアッセイ」
[00505]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばＣＣＲ２リガンド（例えばＭＣＰ−１）に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニスト、またはＣＣＲ９リガンド（例えばＴＥＣＫ）に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、興味ある化合物の能力、例えばin vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する可能性あるケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘発される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、化合物の能力、例えばＭＣＰ−１とその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニスト、またはＴＥＣＫとその受容体との相互作用を遮断する潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストの能力を測定することができる。
【０４７４】
[00506]適切なアッセイにおいて、哺乳類のケモカインタンパク質の少なくとも１つの特性、活性、または機能的特徴を有する、ケモカインタンパク質（単離されたものまたはリコンビナントのいずれにしても）を使用する。特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害剤に対する）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムイオンの濃度の急速なおよび一時的な増加の誘発）、細胞応答の機能（例えば走化性の刺激、または白血球による炎症メディエーターの放出）等、であることができる。
【０４７５】
[00507]アッセイは、ケモカイン受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを用いて、安定的にまたは一時的にトランスフェクトされた細胞を利用する、細胞に基づいたアッセイであることができる。天然にケモカインを発現する細胞株もまた使用することができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下に維持され、そして結合が起こるための適当な条件下で推定上の物質と接触させる。結合は標準的な技術を使用して検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールと相対して（例えば推定上の物質の不在のバックグラウンドと相対して、または公知のリガンドと相対して）決定することができる。所望により、受容体を含有する細胞の画分、例えば膜画分を、全細胞の代わりに使用することができる。
【０４７６】
[00508]結合または複合体の形成の検出は、直接的または間接的に検出することができる。例えば推定上の物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学発光標識、同位体標識、酵素標識、等）を用いて標識することができ、そして標識の検出により結合を決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として未標識の物質またはリガンド（例えばＭＣＰ-１またはＴＥＣＫ）を使用しての、競合または置き換えの試験により評価することができる。
【０４７７】
[00509]結合阻害アッセイを使用して、本化合物を評価することができる。これらのアッセイにおいて化合物は、例えばＭＣＰ-１またはＴＥＣＫを使用して、リガンドの結合の阻害物質として評価する。１つの態様において、ＣＣＲ２受容体をリガンド、例えばＭＣＰ−１と接触させて、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＭＣＰ−１）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。もう１つの態様において、ＣＣＲ９受容体をリガンド、例えばＴＥＣＫと接触させ、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＴＥＣＫ）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の減少が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ケモカインを発現する全細胞、またはケモカインを発現する細胞由来の膜画分を使用して行うことができる。
【０４７８】
[00510]Ｇタンパク質共役受容体の、例えばアゴニストによる結合は、受容体によるシグナリングイベントを結果として生ずることができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘発をあらゆる適切な方法を使用してモニタリングすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となる下流のシグナリングイベントを、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851−856 (1993) およびDahinden et al., J. Exp. Med., 179:751−756 (1994)を参照のこと）。
【０４７９】
[00511]走化性アッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、本明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘発されるin vitro またはin vivoにおける細胞の機能的遊走に基づいており、これらのアッセイを使用して、リガンド、阻害物質、またはアゴニストの結合および/または走化性への効果を評価することができる。様々な走化性アッセイが当該技術領域において知られており、いずれかの適切なアッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例として、PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625−677 (1988);および Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149−4156 (1991)に記載されているものを含む。
【０４８０】
[00512]カルシウムシグナリングアッセイは、一定時間にわたる、好ましくは受容体結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体−シグナリングメディエーターであるＣａ＋＋の産生、続いての受容体の結合（またはその不在）を定量することができる。これらのアッセイは、興味ある受容体への結合による受容体シグナリングメディエーターを産生する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイは、興味ある受容体およびリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングメディエーターの産生を阻害する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。
【０４８１】
[00513]ケモカイン受容体および公知のケモカインリガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、ケモカイン受容体発現細胞（ＣＣＲ２発現細胞、例えばＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９発現細胞、例えばＴ細胞株ＭＯＬＴ−４細胞）を最初に、興味ある化合物、例えば潜在的なケモカインアンタゴニストと共に、段階的(increasing)濃度でインキュベートする。細胞数は９６ウェルマイクロ滴定プレートの１ウェル当たり１０５から５×１０５細胞であることができる。検査する化合物の濃度は、０から１００μＭの範囲であってよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲であることができる）後、処理した細胞をFluorometric Imaging Plate Reader (ＦＬＩＰＲ（登録商標）) (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CAより入手可能)内に、製造元の使用説明書に従ってセットする。ＦＬＩＰＲ（登録商標）システムは、アッセイを行うための標準的な方法として、当業者に周知されている。次に、５−１００ｎＭの最終濃度での適当な量のケモカインリガンド（ＣＣＲ２に関してはＭＣＰ−１、またはＣＣＲ９に関してはＴＥＣＫ）で細胞を刺激し、細胞内のカルシウムの増加のシグナル（カルシウム流束とも呼ばれる）を記録する。ケモカインおよびリガンド間の結合の阻害物質としての化合物の有効性を、ＩＣ５０（シグナリングにおける５０％の阻害を起こすために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％の阻害）として算出することができる。
【０４８２】
[00514]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)と呼ばれる）を使用して行うことができる（が、この型式に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)システムは、典型的な走化性/細胞の遊走の装置として当業者に周知されている。このアッセイにおいて、ＣＣＲ−２発現細胞（例えばＴＨＰ−１）またはＣＣＲ９発現細胞（例えばＭＯＬＴ−４）を最初に、各々、興味ある化合物、例えば可能性あるＣＣＲ２またはＣＣＲ９のアンタゴニストと共に、段階的濃度でインキュベートする。典型的には１ウェル当たり５０，０００細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０３−１０６細胞の範囲であることができる。ケモカインリガンド（例えばＣＣＲ２リガンドのＭＣＰ−１は典型的には０．１ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる）；またはＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは典型的には５０ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる））を、下のチャンバーに置き、遊走器具を組み立てる。次に２０マイクロリットルの検査化合物処理した細胞をメンブレン上に置く。一定時間、典型的にはＣＣＲ２に関しては１．５時間、ＣＣＲ９に関しては２．５時間の間、３７℃で遊走を行わせる。インキュベーションの最後に、メンブレンを超えて下のチャンバー内に遊走した細胞の数を次に定量する。ケモカインを介した細胞の遊走の阻害物質としての化合物の有効性は、ＩＣ５０（細胞の遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）、またはＩＣ９０（９０％の阻害に関する）として算出する。
【０４８３】
[00515]（ヒトＩＢＤに関するin vivo有効性モデル）
[00516]小腸および結腸内へのＴ細胞の浸潤が、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病因に関連づけられた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を遮断することは、ヒトＩＢＤを治療するための有効なアプローチであると考えられている。ＣＣＲ９は、末梢血中の腸にホーミングするＴ細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇する。ＣＣＲ９リガンドのＴＥＣＫは小腸内で発現される。したがってこのリガンド・受容体ペアが、Ｔ細胞の腸への遊走を仲介することにより、ＩＢＤの発症における役割を担うと考えられる。ヒトにおけるアンタゴニストの有効性の予測を可能にすると思われる、いくつかの動物モデルが存在しており、そのようなＴ細胞の遊走および/または状態もしくは疾患に影響を及ぼす能力に関して、興味ある化合物、例えば潜在的なＣＣＲ９アンタゴニストを評価するために使用することができる。
【０４８４】
[00517]「ヒト潰瘍性大腸炎に類似する病理を有する動物モデル」
[00518]Panwalaおよび共同研究者(Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998))により記載されたネズミモデルは、ネズミの多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝子欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−/−）は、特定の病原を含まない飼育器の条件下に維持した時にも、重篤な腸の炎症を自然発症しやすい。ＭＤＲ−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のそれと類似する病理を有し、大腸の固有層内へのＴｈ１型Ｔ細胞の浸潤により定義される。
【０４８５】
[00519]もう１つのネズミモデルは、Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986)により記載された。このモデルにおいて、ネズミＩＬ−１０遺伝子が欠失されており、ネズミはインターロイキン１０の産生の欠損が与えられた（ＩＬ−１０−/−）。これらのマウスは、結腸に主に認められる慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症し、ヒトＩＢＤと組織学的特徴を共有する。
【０４８６】
[00520]ＩＢＤに関するもう１つのネズミモデルは、Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993)により記載されており、この文献において、免疫担当マウス由来のＣＤ４＋  Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ４５ＲＢ(high)と呼ばれる）を精製し、免疫欠損マウス（例えばＣ．Ｂ−１７scidマウス）内に養子的に導入する。ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ４＋  Ｔ細胞ポピュレーションを獲得した動物は、ヒトＩＢＤと病理学的に類似する、結腸内の重篤な単核細胞の浸潤を伴う致死的消耗性疾患を発症した。
【０４８７】
[00521]「ヒトクローン病に類似する病理を有するネズミモデル」
[00522]ＴＮＦ  ＡＲＥ（−/−）モデル。ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割は、Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997) による抗ＴＮＦアルファ抗体を用いての治療の成功により、ごく最近実証された。ＴＮＦ遺伝子における遺伝的変化（ＡＲＥ−/−）によるＴＮＦアルファの異常な産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)を参照のこと）。
【０４８８】
[00523]ＳＡＭＰ/ｙｉｔモデル。これは、Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695-702 (2001) により記載されたモデルである。マウスＳＡＭＰ/Ｙｉｔ株は、末端の回腸に局在する慢性炎症を自然発症する。得られる回腸炎は、固有層内への活性化Ｔリンパ球の大量の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との著明な類似を有する。
【０４８９】
[00524]（in vitroアッセイの実施例）
[00525]「試薬」
[00526]ＴＨＰ−１細胞およびＭＯＬＴ−４細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、１０％ウシ胎児血清を補ったＲＰＭ１組織培地において、３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のＭＣＰ−１およびＴＥＣＫは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１タンパク質は、Amersham (Piscataway, NJ)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４  ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
【０４９０】
[00527]「従来の遊走アッセイ」
[00528]従来の遊走アッセイを使用して、ケモカイン（例えばＣＣＲ２またはＣＣＲ９）を通して仲介される遊走を遮断することにおいて、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ  ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬ（ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０６細胞/ｍＬ）で再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、１０ｍＭストック溶液から、走化性バッファー中での段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベートした。その後、混合液の２０μＬを、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬのケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては０．１ｎＭ  ケモカインＭＣＰ−１タンパク質、またはＣＣＲ９アッセイに関しては５０ｎｍ  ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分；ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７Ｘ  ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
【０４９１】
[00529]「ＢｉＲＡＭアッセイ」
[00530]ケモカインアンタゴニストを同定するための第一次スクリーニングを、ＢｉＲＡＭアッセイ（ＷＯ  ０２１０１３５０、ＵＳ２００４０２３２８６）を用いて行った。このアッセイは、阻害性ケモカイン(inhibitory chemokine)濃度下で細胞の遊走を活性化させるそれらの能力により潜在的なヒットを検出する。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ  ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬ（ＣＣＲ９アッセイに関しては５×１０６細胞/ｍＬ）で再懸濁した。２５マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで２０μＭに希釈した等容量の検査化合物と混合した。２０マイクロリットルの混合液を、上の走化性チャンバーのフィルター上に移し、ケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては１００ｎＭ  ケモカインＭＣＰ−１およびＭＣＰ−１αタンパク質、またはＣＣＲ９アッセイに関しては５００ｎｍ  ケモカインＴＥＣＫタンパク質）を含有する２９μＬのケモカイン溶液を、下のチャンバーに置いた。３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分；ＣＣＲ９に関しては１５０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７ＸＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
【０４９２】
[00531]潜在的なヒットを選択するため、遊走活性化のレベルをＲＡＭ指数−特定のウェルのシグナル、およびプレート全体のシグナルの中央値間の比率、として算出した。ＣＣＲ２アッセイに関しては１．５（ＣＣＲ９アッセイに関しては１．８）より高いＲＡＭ指数の化合物をＲＡＭポジティブとみなし、従来の機能アッセイにおけるＩＣ５０による決定として選択した。
【０４９３】
[00532]「カルシウム流束アッセイ」
[00533]カルシウム流束アッセイは、リガンドに誘発される受容体の活性化に続く、細胞内のカルシウムの増加を測定する。ケモカインアゴニストのスクリーニングにおいて、このアッセイはＦＬＩＰＲ（登録商標）機械(Molecular Devices, Mountain View, CA)で行う第２のアッセイとして使用した。アッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞、またはＣＣＲ９アッセイに関してはＭＯＬＴ−４細胞）を、細胞懸濁液の遠心により集め、１．５×１０６細胞/ｍＬでＨＢＳＳ（１％ウシ胎児血清を含む）中に再懸濁した。次に細胞を、カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４  ＡＭにて、４５分間３７℃で緩やかに振盪して標識した。インキュベーション後細胞をペレットとし、ＨＢＳＳで１回洗浄し、同じバッファーに１．６×１０６細胞/ｍＬの密度で再懸濁した。１００マイクロリットルの標識細胞を、１０μＬの適当な濃度の検査化合物と、アッセイプレート上で混合した。受容体を活性化させるための、ケモカインタンパク質（ＣＣＲ２アッセイに関しては最終濃度０．１ｎＭのＭＣＰ−１、またはＣＣＲ９アッセイに関しては最終濃度２５ｎＭのＴＥＣＫ）。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
【０４９４】
[00534]「リガンド結合アッセイ」
[00535]リガンド結合アッセイは、ＣＣＲ２およびそのリガンドであるＭＣＰ−１間の相互作用を遮断する、潜在的なＣＣＲ２アンタゴニストの能力を測定するために使用した。ＣＣＲ２発現ＴＨＰ−１細胞を遠心し、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．１、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミンを含む）中に、２．２×１０５細胞/ｍＬの濃度に再懸濁した。結合アッセイは以下のように設定した。最初に、スクリーニング（または化合物のＩＣ５０決定のための用量応答の一部）のため、各化合物の最終濃度が〜２−１０μＭとなるようにした化合物を含有するアッセイプレートに、０．０９ｍＬの細胞（１×１０５ＴＨＰ−１細胞/ウェル）を加えた。その後各ウェル当たり〜３０．０００ｃｐｍとなるような、〜５０ｐＭの最終濃度にアッセイバッファー中に希釈した、１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１（Amersham; Piscataway, NJより入手）の０．０９ｍＬを加え、プレートを密封し、およそ３時間４℃で振盪機のプラットフォーム上でインキュベートした。真空細胞ハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上の、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液に予め浸しておいたＧＦ/Ｂガラスフィルター上で、反応液を吸引した。シンチレーション液（５０μＬ； Microscint 20, Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、Top Count シンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射能測定した。希釈液のみ（総カウントとして）または過剰なＭＣＰ−１（１μｇ/ｍＬ、非特異的結合として）のどちらかを含有するコントロールウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを算出した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) からのコンピュータープログラムPrismを使用して、ＩＣ５０値を算出した。ＩＣ５０値は、標識ＭＣＰ−１の受容体への結合を５０％までに低減するために必要な濃度である。
【０４９５】
[00536]（ケモカインアンタゴニストの発見）
[00537]ケモカインアンタゴニストの発見を２段階のステップで行った：第一にＢｉＲＡＭアッセイを使用して、ハイスループット様式で化合物ライブラリーをスクリーニングした。このアッセイで、ＢｉＲＡＭ条件下でポジティブの遊走シグナルを起こすそれらの能力により、化合物を検出した。第二に、ＢｉＲＡＭポジティブな化合物を検査して、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイを使用して、それらのＩＣ５０値を決定した。
【０４９６】
[00538]例えばおよそ１００，０００の化合物のスクリーニングにおいて、全化合物のおよそ２％を表す２０００の個別のウェルが、所望のＲＡＭ指数（ＣＣＲ２関しては１．５より高い；ＣＣＲ９アッセイに関しては１．８より高い）を示した。これらの化合物を選び取り、ＲＡＭアッセイによりダブルのウェルで再度検査した。総計１５６の化合物がＢｉＲＡＭポジティブと確認された。
【０４９７】
[00539]ＢｉＲＡＭポジティブのシグナルは、受容体アンタゴニストの存在のみを示し、それが受容体の機能をどれ程強く遮断するのかは示さないため、ＢｉＲＡＭポジティブの化合物を、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイにおける効力についてさらに検査した。このサブセットにおけるＩＣ５０の決定により、１μＭより低いＩＣ５０を有し、そして検討した他のケモカイン受容体を有意なレベルで阻害することのない、いくつかの化合物を発見した。
【０４９８】
[00540]（in vivoの有効性）
[00541]ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎の１７日の試験を行い、関節炎が誘発された臨床的足首腫脹における、モジュレーターの効果の評価を行う。ラットのコラーゲン誘発関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験のために広く使用されてきた多発関節炎の実験モデルである（Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと）。このモデルの顕著な特徴は、強い、容易に測定可能な多関節の炎症、パンヌス形成に関連する著明な軟骨の破壊、ならびに軽度から中程度の骨再吸収および骨膜における骨増殖の、信頼できる開始および進行である。
【０４９９】
[00542]雌ルイスラット（およそ０．２キログラム）をイソフルランで麻酔し、２ｍｇ/ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを含有するフロイド不完全アジュバントを、尾の付け根、および背中の２か所に、この１７日の試験の第０日および６日に注射する。検査モジュレーターは、皮下注射により第９日から１７日に毎日、１００ｍｇ/ｋｇの用量、および以下のビヒクル（２４．５％ Cremaphore EL、２４．５％一般的な油、１％ベンジルアルコール、および５０％蒸留水）中の１ｍＬ/ｋｇの容量を、投与する。足首関節の直径のノギスによる測定を毎日行い、関節の腫脹の低減を有効性の測定とみなす。
【０５００】
[00543]Ｐ糖タンパク質遺伝子を欠損するＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスは、特定の病原を含まない条件下で大腸炎を自然発症する。これらの動物の病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎に類似する、Ｔｈ１型Ｔ細胞を介した炎症として特徴付けられた。疾患は通常、生後ほぼ８−１０週で発症し始める。しかし疾患が出現する年齢および最終浸透度レベルは、異なる動物飼育器の間でかなり変化する。
【０５０１】
[00544]ＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスを使用する試験において、ＣＣＲ９アンタゴニストは、予防的投与により疾患の開始を遅らせるその能力について評価する。雌マウス（ｎ＝３４）に、５０ｍｇ/ｋｇを１日２回皮下注射により、１０週齢に開始して１４連続週の間投与する。この試験は、ＩＢＤに関連する増殖の遅延について評価する。
【０５０２】
[00545]「チオグリコレート誘発腹膜炎症のラットモデルにおける検査モジュレーターの評価」
[00546]チオグリコレート誘発炎症の２日の試験を行い、検査モジュレーターの効果の評価を行う。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤の信頼できる開始および進行である。ルイスラットにおける炎症性腹膜炎の誘発のため、Brewer-Thioglycollate（１．０ｍＬ、蒸留水中の４％溶液）を腹膜内（ｉ．ｐ．）に注射する。この注射の前に、治療群には検査モジュレーターまたはビヒクルを与え、コントロール群にはｉ．ｐ．注射として同容量のＰＢＳを与えた。２日後、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷ＰＢＳで、腹膜洗浄を行った。採取した細胞を細胞カウンター(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA)でカウントし、単球/マクロファージを、光散乱特性を使用するフローサイトメトリーにより同定した。
【０５０３】
[00547]「細菌感染のマウスモデルにおける検査モジュレーターの評価」
[00548]肺炎連鎖球菌感染の１日の試験を行い、検査モジュレーターの効果を評価する。このモデルは、炎症性細胞の浸潤、および細菌の負荷(burden)の評価によって測定される、生きている細菌培養を用いての肺炎感染後の細菌感染および動物体内での拡大を測定する。Ｃ５７/Ｂ６マウスには、第０日に、鼻腔内にＬＤ５０  ４００  ＣＦＵを接種する。マウス群は、細菌接種前１日、および試験を通して１日２回、検査モジュレーターまたはビヒクルコントロールのどちらかを処置する。細菌の負荷は、ホモジェネートした肺組織の段階希釈を寒天プレートに播き、２４時間で、コロニーをカウントすることにより測定する。
【０５０４】
[00549]（ＣＣＲ２化合物と組み合わせて使用するための薬理学）
[00550]本発明のＣＣＲ２アンタゴニストと組み合わせて使用することのできる薬理学的物質は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、および癌の治療用に使用されるものを含む。
【０５０５】
[00551]以下の表において、本明細書に記載した代表的な化合物について、構造および活性を提供する。活性は、上に記載した走化性アッセイ、および/またはカルシウム移動性アッセイのどちらかまたは双方について、以下のように提供する。
【０５０６】
[00552]表３：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動性アッセイの１つにおいて、ＩＣ５０＜１０００ｎＭのＣＣＲ２活性を有する化合物
【０５０７】
【表３−１】
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【０５０８】
【表３−２】
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【０５０９】
【表３−３】
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【０５１０】
[00553]表４：走化性アッセイ、結合アッセイ、またはカルシウム移動性アッセイの１つにおいて、ＩＣ５０＜１０００ｎＭのＣＣＲ９活性を有する化合物
【０５１１】
【表４−１】
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【０５１２】
【表４−２】
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【０５１３】
[00554]以上より、前述の詳細な記載は限定よりむしろ説明としてみなされること、そして本発明の精神および範囲を定義することを意図するのは、すべての均等物を含む以下の請求項である、と理解されることを意図する。
【国際調査報告】
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