(57)【要約】  本発明は特に癌又は炎症及び／又は免疫障害の如きさまざまな疾患に対する光力学的治療における、医薬としての使用のための新規有機金属化合物に関する。上記化合物は少なくとも１の遷移金属に配位結合されるリガンドリンカーが結合される中心ポルフィリン又はフタロシアニン骨格を含む。イータ−５又はイータ−６芳香族炭化水素は上記遷移金属にさらに結合する。好ましい態様にしたがって、上記化合物は四核ルテニウム（＋ＩＩ）複合体である。【選択図】図２
2010516754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
荷電しており又は中性であり且つ塩及び／又は光学分解されたエナンチオマーの形態で存在しうる、式（Ｉ）の構造：
［ＭnＭｃ（Ａ）n（Ｌ）（Ｂ）p（Ｃ）q］  （Ｉ）
を含む有機金属化合物であって、
ここで：
ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、及びＦｅ、好ましくはＲｕから選択される遷移金属である；
ｎは、Ｌが以下の式（ＩＩ）に対応する場合１〜１２の整数であり、及びＬが以下の式（ＩＩＩ）に対応する場合１〜１６の整数であり、且つ化合物（Ｉ）中に存在する金属原子Ｍの数を規定する；
ＭｃはＬの中心における選択金属であり、それはＭと同じ金属から、且つ金属Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｐｄ、Ｐｔから選択されうる；
Ａ及びＬはＭのリガンドである；
Ｂ及びＣは互いに独立に、Ｍの選択リガンドであり、且つｐ及びｑは互いに独立に、０又は１〜ｎの整数である；
ここでｎ＞１の場合、式（Ｉ）の化合物中のｎ個のリガンドＡ全て及びｎ個の金属Ｍ全ては同じであり又は異なりうる；したがって、ここでｐ及び／又はｑ＞１の場合、式（Ｉ）の化合物中のそれぞれ、ｐのリガンドＢ全て及び／又はｑのリガンドＢ全ては同じであり又は異なりうる；
Ａはη6−芳香族炭化水素又はη5−シクロペンタジエニル、あるいはη5−シクロペンタジエニル誘導体である；
Ｂ及びＣは互いに独立に、Ｍに結合することができる自由に選択可能なリガンドである；
ここで：
Ｂ及びＣは単一の二歯のキレートリガンド（Ｂ−Ｃ）を形成するために互いに共有結合され、あるいは、
Ｂ及びＣのいずれか１又は両方は多歯のキレートリガンド（Ａ−Ｃ）、（Ａ−Ｂ）又は（Ａ−Ｂ−Ｃ）を形成するためにＡに共有結合され、；
Ｌは以下の式（ＩＩ）のポルフィリン誘導体又は式（ＩＩＩ）のフタロシアニン誘導体である：
【化１】
2010516754.tif 000013
ここで：
Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12の又はＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16のｍ個の残基は、ｍ個の残基全てと共に、Ｍについての少なくともｎ個のドナー基を含むリンカーであり、ここで前記少なくともｎ個のドナー基のそれぞれはＳ−、Ｏ−、Ｎ−及び／又はＰ−ドナー基から独立に選択され、
及び
ｍはＬ＝（ＩＩ）の場合１〜１２の整数及びＬ＝（ＩＩＩ）の場合１〜１６の整数である；
ここで：
Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12の又はＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16の２個又はそれより多く（ｒ個）の、前記ｍの残基は残り（ｍ−ｒ）の残基とは独立に、互いに共有結合され、それぞれ式（ＩＩ）のポルフィリン構造に又は式（ＩＩＩ）のフタロシアニン構造に融合される少なくとも１つの環を含む体系を形成しうる；
及び、ここで：
Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12の（１２−ｍ）個又はＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16の（１６−ｍ）個の残基はそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２２アリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは任意に置換され、及び任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、前記任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖状又は環状である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の有機金属化合物であって、Ａは式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物であり：
【化２】
2010516754.tif 000014
ここでＡが（ＩＶ）である場合Ｒ21−Ｒ26のいずれか１つ又はＡが（Ｖ）である場合Ｒ21−Ｒ25のいずれか１つはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２２アリールから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖状又は環状であり、及び前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは任意に置換され、及び１又は複数個のヘテロ原子を任意に含む；
ここでそれぞれ残基Ｒ21−Ｒ26又はＲ21−Ｒ25のいずれかは、それぞれＲ21−Ｒ26又はＲ21−Ｒ25の１又は複数個の他の残基と共有結合され、それぞれ式（ＩＶ）又は（Ｖ）の環に融合される１又はいくつかの環を形成しうる、
化合物。
【請求項３】
前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物であって、ここで：
ｎは１〜４の整数である、
ｍ＝ｎである、
Ｌは（ＩＩ）である、
全てのｎの残基はＲ１−Ｒ４から選択される、及び、
各ｎリンカーは少なくとも１つのＳ−、Ｏ−、Ｎ−又はＰ−ドナー基を含む、
化合物。
【請求項４】
各前記リンカーは互いに独立に、前記Ｎ−ドナー基としてはたらく少なくとも１つの芳香族Ｎ−環又は少なくとも１つのアミンを含む、前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項５】
Ａ及びＢは互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＢｕ、ＯＨ2、ＣＨ3ＣＮ、（ＣＨ3）2ＣＯ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＣＯ、ＣＦ3ＳＯ3、Ｃ2Ｏ4、ＰＭｅ3、ＰＥｔ3、ＰＢｕ3、ＰＰｈ3、ＰＣｙ3、ＨＰＰｈ2、ＨＰＣｙ2、酢酸塩、アセチルアセトン酸塩、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピリダジン、フタラジン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、２，２’−バイピリミジン、フェナジン、アゾベンゼン、２，２’−アゾピリジン、２，３−ジ−（２’−ピリジノ）キノキサリン、ジフェニルフォスフィンエタン、ピラジンカルボン酸、ピラジンジカルボン酸、ＤＡＢＣＯ、エチレンジアミン、１，３，５−トリアザ−７−フォスファトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカンから選択される、前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項６】
ＭはＲｕIIであり、ｎ＝ｍ＝４であり、Ｒ１〜Ｒ４は全て同一であり、及びそれぞれは１つのＳ−、Ｏ−、Ｎ−又はＰ−ドナー基を含むリンカーである、前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項７】
［Ｒｕ4Ａ4（Ｌ）Ｂ4Ｃ4］であり、Ａ、Ｂ、及びＣは上記のように定義される、前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項８】
［Ｒｕ4（η6−芳香族炭化水素）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］であり、ここでＴＰＰは５，１０，１５，２０−テトラ（４−ピリジル）ポルフィリンである、前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項９】
薬剤的に有効な成分としての、特に医薬としての使用のための前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項１０】
癌の治療的処置における使用のための、前記請求項のいずれかに記載の有機金属化合物。
【請求項１１】
炎症及び／又は免疫障害の治療における使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の有機金属化合物。
【請求項１２】
癌の治療方法であって、その必要のある個体に、有効な量の１以上の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１３】
炎症及び／又は免疫障害の治療方法であって、その必要のある個体に、有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の１又は複数個の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１４】
上記個体の適切な体の部分に放射線を照射する段階を含む、請求項１２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機金属化合物、薬剤的に有効な成分としての、光力学的治療における、癌の治療における上記化合物の使用、癌、炎症及び／又は免疫障害の治療方法に関する。
発明の背景及び解決されるべき問題
【背景技術】
【０００２】
シスプラチンは、通常他の薬物を伴って、今でも全ての癌患者の５０％超にとっての治療選択である。それは精巣、卵巣、口腔咽頭、気管支原性、頸部及び膀胱癌腫、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫及び神経芽細胞腫に対して優れた活性を示す。しかしながら、それは高い毒性を示し、及び一般的に上記治療は腎毒性及び胃腸毒性の如き、所望されない副作用を作出する。さらに、それは多くの癌細胞系に対して及び転移性癌に対してもまた不活性である。それゆえ、減少された副作用を有する、及びシスプラチンと同等の又はより優れた活性を有する、金属に基づく薬物の如き、新規薬物の開発は多くの研究の焦点であり、また本発明の目的でもある。
【０００３】
癌の光力学的治療（ＰＤＴ）において、ポルフィリン誘導体は光感作剤として使用される。ポルフィリン核により開始される光化学的及び光生物学的プロセスを活用することにより、不可逆性の損傷が腫瘍細胞に作出される。米国特許第７，０８７，２１４号中で、プラチナ（ＩＩ）−ポルフィリン複合体が開示され、ここで化学療法的及び光力学的特性が結合される。もちろん、上記に示される不利益もまたこの引用文献の複合体において観察される。
【０００４】
多くの他の化合物が異なる型の癌に対する異なる型の治療において示唆されている。例えば、Ｊａｎｇ−Ｑｉａｎｇ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ−ｃａｒｂｏｒａｎｅ  ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  １，２−ｄｉｃａｒｂａ−ｃｌｏｓｏ−ｄｏｄｅｃａｃａｒｂｏｒａｎｅ（１２）ｌｉｇａｎｄｓ”，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  ２００６，  １６２−１６４はＢｏｒｏｎ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙにおけるロヂウム及び亜鉛を含む複合体を提案する。ＷＯ  ０２／４０４９４において、癌治療において使用される、１，３，５−トリアザ−７−フォスファダマタンリガンドを含むルテニウム−アリール−化合物に基づく、完全に異なるアプローチが開示される。しかしながら、ここまでで、これらの近年の努力から生ずる化合物はまだ市販される製品の段階に達していない。
【０００５】
先行技術の観点において、癌の治療において、例えば、光力学的治療において使用されうる他の異なる化合物を提供することは本発明の目的である。好ましくは、これらの化合物はシスプラチンに比較される場合減少された全身毒性を有する。これらの化合物はシスプラチンより少ない副作用を示し、及び初期癌及び転移に対して有効であることが所望される。
炎症及び／又は免疫障害を治療するための手段を提供することは本発明のさらなる目的である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
第一の局面において、本発明は荷電しており又は中性であり且つ塩及び／又は光学分解されたエナンチオマーの形態で存在しうる、式（Ｉ）の構造：
［ＭnＭｃ（Ａ）n（Ｌ）（Ｂ）p（Ｃ）q］  （Ｉ）
を含む有機金属化合物を提供し、及び
ここで：
ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、及びＦｅから選択される遷移金属である；
ｎは、Ｌが以下の式（ＩＩ）に対応する場合１〜１２の整数であり、及びＬが以下の式（ＩＩＩ）に対応する場合１〜１６の整数であり、及び化合物（Ｉ）中に存在する金属原子Ｍの数を規定する；
【０００７】
ＭｃはＬの中心における選択金属であり、それはＭと同じ金属から、及びＺｎ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｐｄ、及びＰｔを含む金属から選択されうる；
【０００８】
Ａ及びＬはＭのリガンドである；
【０００９】
Ｂ及びＣは、互いに独立に、Ｍの選択リガンドであり、及びｐ及びｑは、互いに独立に、０又は１〜ｎの整数である；
ここで、ｎ＞１の場合、式（Ｉ）の化合物中のｎ個のリガンドＡ全て及びｎ個の金属Ｍ全ては同じであり又は異なりうる；したがって、ここでｐ及び／又はｑ＞１の場合、式（Ｉ）の化合物中の全てのｐのリガンドＢ及び／又は全てのｑのリガンドＢは、それぞれ、同じであり又は異なりうる；
【００１０】
Ａはη6−芳香族炭化水素又はη5−シクロペンタジエニル又はη5−シクロペンタジエニル誘導体である；
【００１１】
Ｂ及びＣは、互いに独立に、Ｍに結合することができる自由に選択可能なリガンドである
ここで：
Ｂ及びＣは互いに共有結合され、単一の二歯のキレートリガンド（Ｂ−Ｃ）を形成しうるあるいは、
Ｂ及びＣのうちのいずれか１又は両方はＡに共有結合され、多歯のキレートリガンド（Ａ−Ｃ）、（Ａ−Ｂ）又は（Ａ−Ｂ−Ｃ）を形成しうる；
【００１２】
Ｌは以下の式（ＩＩ）のポルフィリン誘導体又は式（ＩＩＩ）のフタロシアニン誘導体である：
【化１】
2010516754.tif 000003
ここで：
Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12の又はＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16のｍ個の残基はｍ個の残基全てと共に、Ｍについての少なくともｎ個のドナー基を含むリンカーであり、ここで前記少なくともｎのドナー基のそれぞれはＳ−、Ｏ−、Ｎ−及び／又はＰ−ドナー基から独立に選択される、及び
ｍはＬ＝（ＩＩ）の場合１〜１２の整数及びＬ＝（ＩＩＩ）の場合１〜１６の整数である
ここで：
Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12の又はＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16の２個又はそれより多く（ｒ個）の前記ｍ個の残基は、残り（ｍ−ｒ）個の残基とは独立に、互いに共有結合され、それぞれ、式（ＩＩ）のポルフィリン構造に又は式（ＩＩＩ）のフタロシアニン構造に融合される少なくとも１の環を含む系を形成しうる；
及び、ここで：
Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12の（１２−ｍ）個の残基又はＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16の（１６−ｍ）個の残基はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２２アリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは任意に置換され、及び任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、前記任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖状又は環状である。
【００１３】
第二の局面において、本発明は薬剤的に有効な成分としての、特に医薬としての本発明に係る化合物の使用を提供する。
【００１４】
第三の局面において、本発明は癌の治療方法、個体に医薬として活性な量の本発明に係る化合物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明にしたがう化合物は光力学的治療において優れた特性を有することが発見された。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は２９８Ｋのジクロロメタン中のＴＰＰ（５，１０，１５，２０−テトラ（４−ピリジル）ポルフィリン）及び本発明に係る化合物１〜７のＵＶ−可視吸収スペクトルを示す。
【図２】図２は本発明にしたがうルテニウム化合物１〜５の構造を示し、及びそれらの合成を略図で示す。
【図３】図３は本発明にしたがうオスミウム、イリジウム及びロジウムアナログ（化合物６〜８）の構造を示す。
【図４】図４はさまざまな濃度の本発明にしたがう有機金属ポルフィリン複合体１〜７への２４時間の照射後の、黒色腫細胞系（ＭＥ３００）の暗条件における生存用量応答曲線を示す。
【図５】図５はＭｅ３００黒色腫細胞における化合物１〜７についての光力学的感受性を示す。ＭＴＴ試験による生存を６５２ｎｍの波長の増大する用量の光に照射された細胞について評価した（白色において０  Ｊ／ｃｍ2、薄灰色において５  Ｊ／ｃｍ2、濃灰色において１５  Ｊ／ｃｍ2及び黒色において３０  Ｊ／ｃｍ2）。細胞を光処理前に２４時間光センシタイザー（１０μＭ）と共にインキュベートした。
【図６】図６は本発明に係る化合物と共にロードされたＲＡＷマクロファージにおける６５２ｎｍの照射２４時間後の光毒性を示す。炎症細胞に対する本発明に係る化合物の有効性は炎症及び／又は免疫障害の治療における上記化合物の使用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましい態様の詳細な説明
本発明に係る化合物は式（Ｉ）の構造、［ＭnＭｃ（Ａ）n（Ｌ）（Ｂ）p（Ｃ）q］を含み、ここでＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、及びＦｅから、２以上のこれらのものの組み合わせを含んで選択される。例えば、本発明に係る化合物においてｎが４である場合、Ｍ1及びＭ3はＲｕでありうる、及びＭ2及びＭ3はＯｓである。好ましくは、ＭはＲｕ、Ｒｈ、Ｏｓ、Ｉｒ、及び２以上のこれらのものを含む組み合わせから成る群から選択される。より好ましくは、ＭはＲｕ及びＯｓ及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。ｎ＞１の場合異なる金属Ｍが結合されうる一方で、本発明に係る化合物は好ましくはただ一つの遷移金属Ｍを含む。最も好ましくはＭはＲｕである。上記遷移金属Ｍはどんな酸化状態でも、例えば、＋ＩＶ、＋ＩＩＩ、＋ＩＩで存在しうる。異なる酸化状態は同じ分子内で存在しうる。好ましくは、Ｍは酸化状態＋ＩＩである。
【００１８】
好ましくは、選択金属Ｍｃは不在であり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は式［Ｍn（Ａ）n（Ｌ）（Ｂ）p（Ｃ）q］に対応する。言い換えると、本発明に係る化合物は好ましくは中心金属Ｍｃなしである。しかしながら、例えば、上記化合物全体の電荷を改変する目的のために又は非技術的な理由を含む他の理由のために、本発明に係る化合物に中心金属を追加することは容易である。それゆえ、本発明はまた中心金属原子が存在する化合物をも含む。中心金属Ｍｃは、存在する場合、Ｌの中心に配位結合され、そのことは以下にさらに詳細に説明される。
【００１９】
文字ｎは本発明に係る化合物中の金属Ｍの数を示し、それゆえ整数である。理論的に、ｎは中心構造Ｌに好適なリガンドリンカーを加える可能性によってのみ限定され（以下を参照のこと）、及びそれゆえ１０〜２０、３〜３０、１５〜５０又はそれより高い範囲でありうる。しかしながら、本発明のより単純な例は一般的により少ない金属原子を含み、したがってｎは１〜１６又は１〜１２の範囲である。好ましくは、ｎは１〜１０、より好ましくは２〜８、さらにより好ましくは３〜６の整数である。最も好ましくは、ｎは４である。
【００２０】
Ｌは上記に示される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の構造にしたがう化合物であり、ここで構造（ＩＩ）の場合における残基Ｒ1−Ｒ12及び構造（ＩＩＩ）の場合におけるＲ1−Ｒ16のうちの少なくとも１は金属Ｍに典型的なリガンド結合により結合する少なくとも１のドナー基を含む。
【００２１】
本発明の目的のために、例えば、句「残基Ｒ1-16のうちの少なくとも１つ」又は「Ｒ1-16のいずれか」における連続通し番号をつけられた残基Ｒx−Ｒγの群についての引用は上記範囲内に含まれる全ての残基についての引用として理解される。例えば、「残基Ｒ1−Ｒ16のうちの少なくとも１つ」はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16の群のうちの少なくとも１つを意味する。「Ｒ1−Ｒ16のうちの２」はこの群からランダムに選択される２の異なる残基を意味し、及びそれ以降も同様である。
【００２２】
Ｌについて、表現「残基Ｒ」は「Ｌ＝（ＩＩ）の場合残基Ｒ1−Ｒ12のうちの１つ及びＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16のうちの１つ」として理解されるべきである。表現「いずれかのＲ」は「Ｌ＝（ＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ12のうちのいずれかのＲ及びＬ＝（ＩＩＩ）の場合Ｒ1−Ｒ16のうちの少なくとも１つ」を意味し、及びそれ以降も同様である。
【００２３】
Ｌが全てのｎの金属Ｍに対するリガンドとして機能するように、Ｌは１又は複数個の残基、すなわち総計で少なくともｎのドナー基を有するｍの残基を有しうる。言い換えると、どの残基Ｒ、例えばＲ1も、１以上のドナー基を有しうる及びしたがって一致した数の金属Ｍへのリガンドを形成する。米国２００４／００２３９４２、図１中に示される状態と同様に、各残基の２以上のドナー基が金属Ｍに結合するように、どのＲも１又は複数個のキレート基を含むこともまた可能である。さらに、米国２００４／００２３９４２、図２中の状態と同様に、１つのＭについてのキレートリガンドを形成する２つの残基Ｒを構想しうる。この文書を全体として本明細書中に援用する。
【００２４】
当業者が理解するであろうように、Ｌの残基Ｒのうちの少なくとも１、ただし可能性としてそれらの全ては金属Ｍに結合するためのドナー基を含むリンカーである。このリンカーはまた「リガンドリンカー」又は「リンカー残基」と本明細書中で呼ばれる。ここで、本発明はこのリンカーの構造についていかなる限定も課することを意図しない。現在まで、多数の上記リンカーは入手可能であり、及びそれらの全ての列挙は本明細書中で列挙されうる情報を超えるであろう。しかしながら、ガイドラインを提供する目的のために、可能性のあるリガンドリンカーの構造に関するさらなる指示が以下に与えられる。しかしながら、使用される具体的な構造についてほとんど限定はないこと、及びＬの残基Ｒのどれ（単数又は複数）もリガンドリンカーを形成することが思い出される。
【００２５】
したがって、Ｌのどの上記リンカー残基Ｒも好ましくはＣ１−Ｃ２２、より好ましくはＣ２−Ｃ１５及び最も好ましくはＣ３−Ｃ１０の、Ｓ−、Ｏ−、Ｎ−、及び／又はＰ−ドナー基を含む直鎖状、有枝鎖状及び／又は環状炭化水素である。もちろん、上記リンカー残基はさらに置換されうる、及び１又は複数個のヘテロ原子を含みうる。
【００２６】
Ｓ−ドナー基は硫黄原子を介して金属Ｍに結合する基である。それらは本分野において周知であり、及び：スルフォキシド基（ＲS1ＲS2ＳＯ）、チオエーテル基（ＲS1ＲS2Ｓ）、チオレート基（ＲS1Ｓ-）；スルフィネート基（ＲS1ＲS2ＳＯ）；及びスルフェネート基（ＲS1ＳＯ-）を含み、ここでＲS1及びＲS2はＣ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル及びＣ５−Ｃ２２アリールから独立に選択され、それは直鎖状、環状及び／又は有枝鎖状であり、それは任意に置換され、及びそれは任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、及びここでＲS1及びＲS2のうちの少なくとも１はＬに結合される二価の置換基であり、したがって対応する残基Ｒを形成する。もちろん、２つの残基ＲS1及びＲS2は、両方とも存在する場合、Ｌの２つの残基Ｒから形成されることが可能である。
【００２７】
Ｏ−ドナー基を含む残基は酸素原子を介して金属Ｍに結合する残基である。それらは本分野において周知であり、及び：カルボキシレートリガンド（ＲcＣＯ2-）；及びスルフォネートリガンド（ＲS1ＳＯ3-）を含み、ここでＲC及びＲS1は上記にＲS1及びＲS2として定義される。
【００２８】
Ｎ−ドナー基を含む残基は窒素原子を介して金属Ｍに結合する残基である。それらは本分野において周知であり、及び例えば、ニトリルリガンド（Ｎ≡Ｃ−ＲＮ）；アゾリガンド（Ｎ＝Ｎ−ＲＮ）、芳香族Ｎ−ドナーリガンド、及びアミンリガンド（ＮＲN1ＲN2ＲN3）を含む。
【００２９】
ニトリル及びアゾリガンドの両方において、ＲはＲN1−ＲN3として定義される。
【００３０】
芳香族Ｎ−ドナーリガンドはいくつかの例を挙げると、任意に置換されるピリジン、ピラジジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、プリン、１，８−ナフチドリン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジンを含む。
【００３１】
アミンリガンドで、ＲN1、ＲN2及びＲN3はＨ及びＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル及びＣ５−Ｃ２２アリールから独立に選択され、それらは直鎖状、環状及び／又は有枝鎖状であり、及び任意に置換され、及び任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、ここでＲN1、ＲN2及びＲN3のうちの少なくとも１つはＬに結合される二価の置換基であり、したがって対応する残基Ｒを形成する。もちろん、ＲN1−ＲN3のうちの２つ又は３つ全てが互いに結合され、Ｎ−ドナー基を含む環状残基を形成することは可能である。
【００３２】
本発明の態様にしたがって、各前記リンカーは、他とは独立に、前記Ｎ−ドナー基として機能する少なくとも１つの芳香族Ｎ−環又は少なくとも１つのアミンを含む。
【００３３】
Ｐ−ドナー基を含む残基はリン原子を介して金属Ｍに結合する残基である。それらは本分野において周知であり、及びフォスフィンリガンド（ＲP1ＲP2ＲP3Ｐ）及び亜リン酸塩リガンドＰ（ＯＲ）3を含み、ここで亜リン酸塩リガンドの３残基（ＯＲ）は異なり、式（Ｐ（ＯＲP1）（ＯＲP2）（ＯＲP3））をもたらし、ここで前記フォスフィン又は亜リン酸塩リガンド中のＲP1、ＲP2、及びＲP3は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル及びＣ５−Ｃ２２アリールから選択され、それらは直鎖状、環状及び／又は有枝鎖状であり、及び任意に置換され、及び任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、ここでＲP1、ＲP2及びＲP3のうちの少なくとも１つはＬに結合される二価の置換基であり、したがって対応する残基Ｒを形成する。もちろん、ＲP1−ＲP3のうちの２つ又は３つ全てが互いに結合されＰ−ドナー基を含む環状残基を形成することは可能である。上記化合物の例はＰＴＡ（１，３，５−トリアザ−７−フォスファアダマンタン）である。
【００３４】
Ｎ−ドナー基を含むＬの特に好ましいリンカーリガンドＲは式（ＶＩ）のリガンドである。
【化２】
2010516754.tif 000004
ここで：
上記円は、Ｍへの結合を可能にする、垂直の線として示される電子対を提供する、Ｎとして示される少なくとも１のＮ−ヘテロ原子を含む、任意に置換される単−又は多環状系を示す；
Ｂはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びアリーレンから選択されうる選択連結ユニットであり、それは任意に置換され、それは場合により１又は複数個のヘテロ原子を含み、及び０−１５、好ましくは１−８の炭素原子を有する；
上記点線は、それ自体は上記リンカーの一部ではないが、Ｌの残基Ｒを有する炭素であるＣＰｏ／Ｐｈとして示される、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のポルフィリン又はフタロシアニンの炭素への結合を示す。
【００３５】
好ましくは、式（ＶＩ）において、上記円はヘテロ環状環、例えば、へテロ環状芳香族炭化水素である。
【００３６】
好ましくは、それは５−又は６−員へテロ環状環、例えば、芳香族炭化水素である。好ましくは、ＢはＣ1−Ｃ6、より好ましくはＣ2−Ｃ4アルキレンである。
【００３７】
特に好ましい態様にしたがって、ＬのリガンドＲのいずれか１つは以下の式（ＶＩＩ）の構造を含むＮ−ドナーリガンドである：
【化３】
2010516754.tif 000005
上記円は任意に置換される単−又は多環状系を示し、Ｍへの結合を可能にする、垂直の線として示される電子対を提供する、Ｎとして示される少なくとも１のＮ−ヘテロ原子を含む；
Ｄは炭素又は窒素原子である；
上記点線は、それ自体は上記リンカーの一部ではないが、Ｌの残基Ｒを有する炭素である、ＣＰｏ／Ｐｈとして示される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のポルフィリン又はフタロシアニンの炭素への結合を示す。
ｍは０〜１０、好ましくは１〜６、最も好ましくは３〜４である。
【００３８】
上記環状系は、例えば、ピリジン、イミダゾール、プリン、ピルジン、ピリミジン、１，８−ナフチドリン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジンから選択されうる。好ましくは、上記環状系はイミダゾールであり、以下の式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）中に示される構造を含むＮ−ドナーリガンドをもたらす。
【００３９】
【化４】
2010516754.tif 000006
ここでｍ、破線及びＣＰｏ／Ｐｈは上記式（ＶＩＩ）についてと同じ意味を有する。
【００４０】
他の好ましい態様にしたがって、Ｌの１又は複数個のＲは以下の式（Ｘ）、より好ましくは（ＸＩ）のリンカーリガンドである。
【００４１】
【化５】
2010516754.tif 000007
ここでＹは上記に定義されるようなＮ−、Ｏ−、Ｓ−又はＰ−ドナー基、例えば、−ＮＨ2又は−ＣＯＯ-でありうる；Ｂ、ｍ、破線、及びＣＰｏ／Ｐｈは上記式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）についてと同じ意味を有する。
【００４２】
Ｌの２以上の残基Ｒは二歯のキレートリガンドとしてはたらいて、化合物（Ｉ）において同じ金属Ｍに結合しうる。例えば、２のリガンドは以下の式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）の構造を有しうる。
【００４３】
【化６】
2010516754.tif 000008
ここでＹは上記（Ｘ）中のとおりである；Ｂ及び破線は上記式（ＶＩ）中のとおりである；Ｅはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びアリーレンから選択され、それは任意に置換され、それは任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、及び１〜１５、好ましくは２〜８の炭素原子を有し、ここでＢ及びＥは同じであり又は異なりうる；Ｃは上記リンカーリガンドが共有結合（破線）される式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のポルフィリン又はフタロシアニン骨格の炭素を示し、及び曲線は前記（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）骨格の炭素間の結合を設計し、それは一重又は二重結合でありうるが、好ましくは結合された二重結合を含む。小文字ｍ１及びｍ２は１〜１０、好ましくは２〜５の整数でありうる、及び同じであり又は異なりうる。０又は１〜１０、好ましくは１〜３の整数であるｄにより示されるように、上記ドナー基を有する残基は近隣の炭素Ｃに結合されうる又はそれぞれ、ポルフィリン又はフタロシアニン骨格（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のｄまでの炭素により分離されうる。
【００４４】
他の例を提供するために、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）中に示されるＬのどの残基Ｒもまた式（ＸＩＶ）の構造を有する残基から選択されうる：
【００４５】
【化７】
2010516754.tif 000009
ここで点線及びＣPo/Phは上記式（ＶＩ）中のように定義される；Ｙは上記式（Ｘ）中のように定義される；Ｒ30及びＲ31は互いに独立に例えば、Ｈ、アルキル及びアルケニルから選択されうる；Ｘは上記式（ＶＩＩ）中に定義されるように−［ＣＨ2］m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−から、及び−Ｎ（−アルキル）−から選択されうる。好ましくは、Ｙは−ＣＯＯ-又は−ＮＨ2である。
【００４６】
上記の例が示すように、それぞれ、残基Ｒ1−Ｒ12及びＲ1−Ｒ16のうちの少なくとも１つを形成するリンカーリガンドの構成は特定の構造に限定されないが、当業者の好みにより選択されうる。
【００４７】
本発明に係る化合物は芳香族炭化水素又はシクロペンタジエニル又はそれらの誘導体を含み、それは好ましくはＭにそれぞれ、η６−又はη５−結合により結合される。好ましくは、上記芳香族炭化水素及び／又は上記シクロペンタジエニル誘導体は任意に１又は複数個のヘテロ原子を含む、Ｃ６−Ｃ３０、より好ましくはＣ６−Ｃ２２、さらにより好ましくはＣ６−Ｃ１２芳香族炭化水素又はシクロペンタジエニル誘導体である。
【００４８】
例えば、Ａは共に融合される２以上の環を含む、単−、オリゴ−又は多環状系でありうる。Ａの例はしたがって、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデン、ビフェニレンを含み、それは任意に置換され、及びそれは任意に１又は複数個のヘテロ原子を含む。
【００４９】
本発明に係る有機金属化合物の好ましい態様にしたがって、式（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物が存在する：
【００５０】
【化８】
2010516754.tif 000010
ここでＡが（ＩＶ）である場合、Ｒ21−Ｒ26のいずれか１つ又はＡが（Ｖ）である場合、Ｒ21−Ｒ25のいずれか１つはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、Ｃ６−Ｃ２２アリールから独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖状又は環状であり、及び前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは任意に置換され、及び任意に１又は複数個のヘテロ原子を含み、ここでそれぞれ残基Ｒ21−Ｒ26又はＲ21−Ｒ25のいずれかは、それぞれＲ21−Ｒ26又はＲ21−Ｒ25の１又は複数個の他の残基と共有結合され、それぞれ式（ＩＶ）又は（Ｖ）の環に融合される１つ又はいくつかの環を形成しうる。
【００５１】
好ましくは、Ａが（ＩＶ）である場合、Ｒ21−Ｒ26のいずれか１つ又はＡが（Ｖ）である場合、Ｒ21−Ｒ26のいずれか１つはそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ１−１０エーテル、及びＣ１−１０エステルから選択される。
【００５２】
例えば、Ａはベンゼン、１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、デュレン、メチルベンゼン、ｐ−シメン、ヘキサメチルベンゼン、シクロペンタ−１，３−ジエン、１，２，３，４，５−ペンタメチルシクロペンタ−１，３−ジエン、ジエチルテレフタレートである。
【００５３】
上記定義はまた１又は複数個の置換基Ｒ21−Ｒ26が（ＩＶ）及び（Ｖ）のベンゼン又はシクロペンタジエニル構造に共有結合された生理活性化合物により提供されうる可能性をも含む。したがって、上記置換基Ｒ21−Ｒ26はそれ自体医薬、例えば、癌の治療において有用な医薬でありうる。表現的に及び全体として本明細書中に援用されるＷＯ２００７／１２８１５８は抵抗経路の阻害剤を有する芳香族炭化水素、関連化合物及び／又はベンゼン又はシクロペンタジエニル環の如きアリールに結合される誘導体を開示する。
【００５４】
Ｂ及びＣは、式（Ｉ）の構造、［Ｍn、Ｍｃ（Ａ）n（Ｌ）（Ｂ）p（Ｃ）q］について上記に示されるように、互いに独立に、Ｍの選択リガンドであり、及びｐ及びｑは、互いに独立に、０又は１〜ｎの整数である。
【００５５】
Ｂ及びＣはＭに結合することができる、いずれにも関係していないリガンドであり、そのことはそれらが自由に選択されうることを意味する。例えば、それらは溶媒分子により提供されうる。好ましい態様にしたがって、Ａ及びＢは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＢｕ、ＯＨ2、ＣＨ3ＣＮ、（ＣＨ3）2ＣＯ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＣＯ、ＣＦ3ＳＯ3、Ｃ2Ｏ4、Ｐ−ドナー基を含むリガンドについて上記に一般的に定義されるフォスフィンリガンド、例えばＰＭｅ3、ＰＥｔ3、ＰＢｕ3、ＰＰｈ3、ＰＣｙ3、酢酸塩、アセチルアセトネート、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピリダジン、フタラジン、キノキサリン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、２，２’−バイピリミジン、フェナジン、アゾベンゼン、２，２’−アゾピリジン、２，３−ジ−（２’−ピリジノ）キノキサリン、ヂフェニルフォスフィンエタン、ピラジンカルボン酸、ピラジンジカルボン酸、ＤＡＢＣＯ、エチレンジアミン、１，３，５−トリアザ−７−フォスファトリシクロ［３．３．１．１3,7］デカン（ＰＴＡ）から選択される。
【００５６】
より好ましくは、Ｂ及びＣは、互いに独立に、Ｈ2Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯ、ＳＨ、ＯＨ、ピリヂン、ＰＰｈ3、ＰＴＡから選択される。
【００５７】
本発明に係る化合物はｐのリガンドＢ及びｑのリガンドＣを含みうる。化合物（Ｉ）の全てのｑのリガンドＢは同じであり又は異なりうる、及び前記化合物（Ｉ）の全てのｐのリガンドＣは同じであり又は異なりうる。好ましくは、全てのｐのリガンドＢは同一である。同様に、全てのｑのリガンドＣは好ましくは同一である。
【００５８】
小文字ｐ及びｑは異なりうるが、好ましくはｐ＝ｑである。さらにより好ましくは、ｎ＝ｐ＝ｑであり、このことは各金属Ｍについてその金属に結合する１つのＢ及び１つのＣが存在することを意味する。Ｂ及びＣは互いに共有結合され、単一の二歯のキレートリガンド（Ｂ−Ｃ）を形成しうる。上記キレートリガンドの例はエタン−１，２−ジアミン、プロパン−１，２−ジアミン、ベンゼン−１，２−ジアミン、シクロヘキサン−１，２−ジアミン、マロン酸塩、２，２−バイピリジン、ピラジンカルボン酸、シュウ酸塩、四角酸、キノキサリン、及び２，２−バイピリミジンである。
【００５９】
あるいは、Ｂ及びＣはＡに共有結合され、多歯のキレートリガンド（Ａ−Ｂ）、（Ａ−Ｃ）又は（Ａ−Ｂ−Ｃ）を形成しうる。（Ａ−Ｃ）及び（Ａ−Ｂ）は式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物を含み、ここでそれぞれ残基Ｒ21-26及びＲ21-25のうちの１つは上記に定義されるＳ−、Ｏ−、Ｎ−及び／又はＰ−ドナー基を含む。リガンド（Ａ−Ｂ）又は（Ａ−Ｃ）のいくつかの任意の例を提供するために、２−フェニルエタンアミン、２，２−バイピリジン、２，２−バイピリミジンを挙げうる。
【００６０】
（Ａ−Ｂ−Ｃ）は式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物を含み、ここでそれぞれ残基Ｒ21-26及びＲ21-25のうちの２つは上記に定義されるＳ−、Ｏ−、Ｎ−及び／又はＰ−ドナー基を含む。上記化合物についての例は２，２’−（１，４−フェニレン）ジエタンアミン、２，２−バイピリジン、２，２−バイピリミジンでありうる。
【００６１】
本発明の好ましい態様にしたがって、Ｂ及びＣはＭに個々に結合される別々の化合物である。好ましくは、Ｂ及びＣは同じ化合物である。
【００６２】
本明細書中で、「置換基」についての引用は例えば、表現「任意に置換される」において、詳細には残基、構造又は化合物、詳細には式（ＩＩ）の構造の残基Ｒ1−Ｒ12、式（ＩＩＩ）の構造の残基Ｒ1−Ｒ16、（ＩＶ）の残基Ｒ21−Ｒ26、（Ｖ）のＲ21−Ｒ25、Ｓ−、Ｏ−、Ｎ−、及び／又はＰ−ドナー基を含むリガンドリンカーの、すなわちリガンドリンカー（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）についてのＲS1、ＲS2、ＲC、ＲN1、ＲN2、ＲN3、ＲP1、ＲP2、ＲP3の残基について繰り返しなされる。
【００６３】
これらの置換基は各残基内で互いに独立に、直鎖状、有枝鎖状及び環状Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、及び／又はアルキニル；ハロ（−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ）；ケト（＝Ｏ）；ヒドロキシ（−ＯＨ）；カルボキシ（−ＣＯＯＨ）；アミノ（例えば、−ＮＨ2）；シアノ（−Ｃ≡Ｎ）；ニトロ（−ＮＯ2）；メルカプト（−ＳＨ）；チオオキソ（＝Ｓ）；スルフォ（−ＳＯ3Ｈ）；スルフィノ（−ＳＯ2Ｈ）；スルフェノ（−ＳＯＨ）から選択されうる。置換基はヘテロ原子を含みうる及び本明細書中に定義されるようにさらに置換されうる。
【００６４】
ヘテロ原子は、本明細書の目的のために、全てのヘテロ原子を含むが、詳細には例えば、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｎ、Ｐ、Ａｓ、ハロ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒを含む。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、及びハロである。
【００６５】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）の如き、飽和アルキル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、ｎ−ノニル（Ｃ９）、ｎ−デシル（Ｃ１０）の如き飽和直鎖状アルキル、シクロプロピルプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）の如き環状アルキル；イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、第二−ブチル（Ｃ４）、第三−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）及びネオ−ペンチル（Ｃ５）の如き有枝鎖状アルキルを含む。
【００６６】
Ｃ２−Ｃ１０アルケニルはエテニル（ヴィニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルヴィニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）及びそれ以降同様のものを含む；環状アルケニルはシクロプロペニル、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロオクテニル（Ｃ８）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデセニル（Ｃ１０）を含む。
【００６７】
本発明の態様にしたがって、式（Ｉ）の構造を含む化合物において、ｎは１〜４の整数であり、及びｍ＝ｎである。
【００６８】
他の態様にしたがって、ｎは１〜４の整数であり、ｍ＝ｎであり、Ｌは（ＩＩ）であり、全てのｎの残基はＲ１−Ｒ４から選択され、及び各ｎのリンカーは少なくとも１つのＳ−、Ｏ−、Ｎ−又はＰ−ドナー基を含む。
【００６９】
好ましくは、ＭはＲｕIIであり、ｎ＝４であり、Ｒ１〜Ｒ４は全て同一であり、及びそれぞれは１のＳ−、Ｏ−、Ｎ−又はＰ−ドナー基を含むリンカーである。
【００７０】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は［Ｒｕ4（Ａ）4（Ｌ）（Ｂ）4（Ｃ）4］であり、及びＡ、Ｌ、Ｂ、及びＣは上記のように定義される。
【００７１】
本発明の好ましい態様にしたがって、本発明に係る化合物は［Ｒｕ4（Ａ）4（ＴＰＰ）（Ｂ）4（Ｃ）4］であり、ここでＴＰＰは５，１０，１５，２０−テトラ（４−ピリジル）ポルフィリンであり、及びＡ、Ｂ、Ｃは上記のように定義される。より好ましくは、本発明に係る化合物は［Ｒｕ4（η6−芳香族炭化水素）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］である。例えば、η6−芳香族炭化水素はベンゼン（Ｃ6Ｈ6）、メチル−ベンゼン（Ｃ6Ｈ5ＣＨ3）、１−イソプロピル−４−メチルベンゼン（ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）、ヘキサメチルベンゼン（Ｃ6Ｍｅ6）及びヂエチルテレフタレートから選択される。
【００７２】
本発明に係る化合物は薬剤的に有効な成分として使用されうる。例えば、それらは医薬として有用である。本発明に係る化合物は好ましくは癌に対する医薬として使用される。それらはまた、例えば、マクロファージ、好中球及び／又はリンパ球の如き免疫系の細胞を標的化することにより、炎症及び／又は免疫障害の治療においても使用されうる。
【００７３】
したがって、本発明は治療的癌処置における式（Ｉ）の構造を含む有機金属化合物の使用に関する。本発明はまた炎症及び／又は免疫障害の治療におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【００７４】
本発明はヒト又は動物の体の治療方法における使用のための、式（Ｉ）の構造を含む化合物又はプロドラッグ又はその溶媒和物（「活性化合物」）を提供する。治療方法は上記個体に、好ましくは医薬組成物の形態の治療的に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含みうる。用語治療は、状態の治療の文脈において本明細書中で使用されるとき、一般的にヒト又は動物のものに関わらず（例えば、獣医学的適用における）、処置及び治療に属し、ここでいくつかの治療効果、例えば、上記状態の進行の阻害は達成され、及び上記進行の速度における減少、上記進行の速度における停止、上記状態の改善、及び上記状態の治癒を含む。上記状態は通常治療の必要のある個体での、心理学的な及び／又は身体的な痛みからの苦しみに関連する。予防的計測としての処置（すなわち、予防）もまた含まれる。
【００７５】
本発明に係る化合物又は上記活性化合物を含む医薬組成物は体系的／末梢的に関わらず又は非限定的に、経口（例えば、摂取による）、局所（例えば、経皮、鼻内、眼、頬及び舌下を含む）、肺（例えば、口又は鼻を通した例えば、エーロゾルを用いた吸入又は注入治療による）、直腸、膣、例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心臓内、包膜内、表皮下、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注入による非経口、貯蔵物のインプラントによるもの（例えば、皮下又は筋内）を含む所望の活性部位に関わらず、どんな便利な投与経路によっても個体に投与されうる。
【００７６】
本発明に係る化合物は光力学的治療（ＰＤＴ）において特に有用である。
【００７７】
本発明にしたがう癌の治療方法について、前記方法は好ましくは前記患者を特定の波長及び／又は強度の光に暴露するさらなる段階を含む。最適波長は治療される特定の疾患、ポルフィリン又はフタロシアニン核、及び癌の治療の場合、例えば、上記ヒトの体における癌の位置の如き、さまざまな因子に因るであろう。当業者は最適値を容易に決定するであろう。開始点として、１．２Ｊ／ｃｍ2の光暴露用量に相当する２００ｍＷハロゲン光源で、４００〜８００ｎｍの波長を使用しうる。同じことが炎症及び／又は免疫障害の治療について適用する。
【００７８】
本発明に係る化合物は単独で投与されうるが、好ましくはその引用を表現的に本明細書中に援用するＷＯ２００６／０１８６４９、ｐ．１６−２０、「ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」中に挙げられるように、少なくとも１又は複数の医薬担体、緩衝液と共に少なくとも１つの活性化合物を含む医薬組成物（例えば、調合物）として提示される。
【００７９】
波長及び光強度と同様に、最適化合物濃度は治療される疾患、治療管理等に因り、当業者により決定される必要があるであろう。ここまでは、０．５〜１０００μＭ、好ましくは１〜５００μＭ及び最も好ましくは５〜１００μＭの範囲の血漿濃度が有効であると考えられる。
【００８０】
本発明はまた炎症及び／又は免疫障害の治療方法、その必要のある個体に有効な量の１又は複数の本発明にしたがう化合物を投与する段階を含む方法をも含む。１つの態様にしたがって、上記方法は照射に上記個体の適切な体の部分をさらす段階をさらに含む。照射は上記に詳述されるとおりでありうる。本発明の目的のための「体の部分」は組織、器官、細胞の群、手足、皮膚等でありうる。上記体の部分はまた上記体から一時的に除去された血清の如き、細胞外流体でもありうる。
【００８１】
本発明は以下の実施例の手段によりより具体的に示されるが、しかしながら、以下の実施例は本発明の範囲のいかなる種類の限定としても理解されないと意図される。
実施例
実施例１〜１０：本発明に係る化合物の合成及び特徴付け
全ての有機溶媒を使用前に脱気し及び窒素で飽和した。５，１０，１５，２０−テトラ（４−ピリジル）ポルフィリン（ＴＰＰ）をＦｌｕｋａから購入した。
【００８２】
以下の出発物質を示されるように、公開された方法にしたがって調製した。
［Ｒｕ（η6−Ｃ6Ｈ6）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｚｅｌｏｎｋａ，Ｒ．Ａ．；Ｂａｉｒｄ，Ｍ．Ｃ．  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，１９７２，５０，３０６３−３０７２．
［Ｒｕ（η6−Ｃ6Ｈ5ＣＨ3）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｍ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ，Ｋ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９７４，２３３−２４１．
［Ｒｕ（η6−ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｚｅｌｏｎｋａ，Ｒ．Ａ．；Ｂａｉｒｄ，Ｍ．Ｃ．  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，１９７２，５０，３０６３−３０７２．
［Ｒｕ（η6−Ｃ6Ｍｅ6）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｍ．Ａ．；Ｈｕａｎｇ，  Ｔ−Ｎ．；Ｍａｔｈｅｓｏｎ，  Ｔ．Ｗ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｋ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８２，  ２１，  ｐ．７４−７６．
［Ｒｕ（η6−１，４−Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＥｔ）2）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｔｈｅｒｒｉｅｎ，  Ｂ．：Ｓｕｓｓ−Ｆｉｎｋ，  Ｇ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  ２００６，  ３５９，  ４３５０−４３５４．
［Ｏｓ（η6−ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ａｒｔｈｕｒ，  Ｔ．；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，  Ｔ．  Ａ．  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８１，  ２０８，  ３６９−３８７．
［Ｒｈ（η5−Ｃｐ*）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｗｈｉｔｅ，  Ｃ．；Ｏｌｉｖｅｒ，  Ａ．  Ｊ．；Ｍａｉｔｌｉｓ，  Ｐ．  Ｍ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，  １９７３，１９０１−１９０７．
［Ｉｒ（η5−Ｃｐ*）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2：Ｗｈｉｔｅ，  Ｃ．；Ｏｌｉｖｅｒ，  Ａ．  Ｊ．；Ｍａｉｔｌｉｓ，  Ｐ．  Ｍ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．；Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，  １９７３，１９０１−１９０７．
【００８３】
ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ２００ＭＨｚスペクトロメーター上で記録した。ＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １７２０Ｘ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター（４０００−４００ｃｍ-1）上で記録した。ミクロ分析はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｖａ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の研究室により行われた。エレクトロ−スプレイマススペクトルをＬＣＱ  Ｆｉｒｍｉｇａｎマススペクトロメーターで陽イオンモードで得た。
【００８４】
実施例１：［Ｒｕ4（η6−Ｃ6Ｈ6）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（１）
［Ｒｕ（η6−Ｃ6Ｈ6）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び５，１０，１５，２０−（ピリド−４−イル）ポルフィリン（ＴＰＰ）（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥メタノール（２０ｍｌ）中で４時間還流し、それにより茶色がかった紫色の生成物が分離された。上記化合物をろ過し、及びジエチルエーテルで洗浄し、及び真空下で乾燥させた（収率９０ｍｇ、５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．０７（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．８８Ｈｚ，Ｈα，ピリヂン），８．９２（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．２９（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリヂン），６．５２（ｓ，２４Ｈ，Ｃ6Ｈ6），−３．０５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。元素分析（％）Ｃ64Ｈ50Ｎ8Ｃｌ8Ｒｕ4についての計算：Ｃ  ４７．４８，Ｈ  ３．１１，Ｎ  ６．９２；発見：Ｃ  ４７．０３，Ｈ  ３．１７，Ｎ  ６．５３．
【００８５】
実施例２：［Ｒｕ4（η6−Ｃ6Ｈ5ＣＨ3）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（２）
［Ｒｕ（η6−Ｃ6Ｈ5ＣＨ3）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（５９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１１０ｍｇ、７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．０９（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝４．７６Ｈｚ，Ｈα，ピリジン），８．９３（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．３１（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリジン），６．０３−５．９７（ｍ，１２Ｈ，トルエン），５．７２（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．５２Ｈｚ，トルエン），２．５２（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ3，トルエン），−３．０４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。元素分析（％）Ｃ68Ｈ58Ｎ8Ｃｌ8Ｒｕ4についての計算：Ｃ  ４８．７５，Ｈ  ３．４９，Ｎ  ６．６９；発見：Ｃ  ４８．８０，Ｈ  ３．７０，Ｎ  ６．８３．
【００８６】
実施例３：［Ｒｕ4（η6−ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（３）
［Ｒｕ（η6−ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（５０．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１０５ｍｇ、７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．０７（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．８８Ｈｚ，Ｈα，ピリヂン），８．９１（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．２９（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリヂン），５．８３（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝６．６Ｈｚ，ＣＨ，シメン），５．７８（ｄ，８Ｈ，ＣＨ，シメン），２．８３（ｓｅｐ，４Ｈ，ＣＨ，シメン），２．０８（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ3，シメン），１．２１（ｄ，２４Ｈ，ＣＨ3，シメン），−３．０７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。元素分析（％）Ｃ80Ｈ82Ｎ8Ｃｌ8Ｒｕ4についての計算：Ｃ  ５２．１２，Ｈ  ４．４８，Ｎ  ６．０８；発見：Ｃ  ５２．１６，Ｈ  ４．５１，Ｎ  ５．９６．
【００８７】
実施例４：［Ｒｕ4（η6−Ｃ6Ｍｅ6）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（４）
［Ｒｕ（η6−Ｃ6Ｍｅ6）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（４６．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１１５ｍｇ、７９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．２５（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝６．６２Ｈｚ，Ｈα，ピリジン），８．８９（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．２１（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリジン），２．１４（ｓ，７２Ｈ，Ｃ6Ｍｅ6），−３．００（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）。元素分析（％）Ｃ88Ｈ98Ｎ8Ｃｌ8Ｒｕ4についての計算：Ｃ  ５４．０４，Ｈ  ５．０５，Ｎ  ５．７３；発見：Ｃ  ５４．６７，Ｈ  ４．９０，Ｎ  ５．１６．
【００８８】
実施例５：［Ｒｕ4（η6−１，４−Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＥｔ）2）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（５）
［Ｒｕ（η6−１，４−Ｃ6Ｈ4（ＣＯＯＥｔ）2）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１２０ｍｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．３７（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．４４Ｈｚ，Ｈα，ピリジン），８．９５（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．１９（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリジン），５．７３（ｓ，１６Ｈ，Ｃ6Ｈ4），４．２８−４．１７（ｑ，８Ｈ，3ＪH-H＝６．９８Ｈｚ，ＣＨ2），１．３３−１．２６（ｔ，１２Ｈ，3ＪH-H＝６．９８Ｈｚ，ＣＨ3），−３．２１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）．元素分析（％）Ｃ88Ｈ82Ｎ8Ｃｌ8Ｏ16Ｒｕ4についての計算：Ｃ  ４８．１４，Ｈ  ３．７６，Ｎ  ５．１０；発見：Ｃ  ４８．３５，Ｈ  ３．８４，Ｎ  ４．９５．
【００８９】
実施例６：［Ｏｓ4（η6−ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（６）
［Ｏｓ（η6−ｐ−ＰｒiＣ6Ｈ4Ｍｅ）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１１０ｍｇ、４７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．０７（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．８８Ｈｚ，Ｈα，ピリジン），８．９２（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．２９（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリジン），６．０９（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．８８Ｈｚ，ＣＨ，シメン），６．００（ｄ，８Ｈ，ＣＨ，シメン），２．７７（ｓｅｐ，４Ｈ，3ＪH-H＝６．９８Ｈｚ，ＣＨ，シメン），２．１３（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ3，シメン），１．２１（ｄ，２４Ｈ，ＣＨ3，シメン），−３．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）．元素分析（％）Ｃ80Ｈ82Ｎ8Ｃｌ8Ｏｓ4についての計算：Ｃ  ４３．６８，Ｈ  ３．７６，Ｎ  ５．０９；発見：Ｃ  ４３．８０，Ｈ  ３．９８，Ｎ  ５．１５．
【００９０】
実施例７：［Ｒｈ4（η5−Ｃｐ*）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（７）（Ｃｐ*＝ペンタメチルシクロペンタジエニル）
［Ｒｈ（η5−ＣＰ*）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１１０ｍｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）：δ（ｐｐｍ）＝９．４２（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝６．２４Ｈｚ，Ｈα，ピリジン），８．８７（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．２８（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリジン），１．５３（ｓ，６０Ｈ，Ｃ5Ｍｅ5），−３．０１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）．元素分析（％）Ｃ80Ｈ86Ｎ8Ｃｌ8Ｒｈ4についての計算：Ｃ  ５１．８０，Ｈ  ４．６７，Ｎ  ６．０４；発見：Ｃ  ５１．６１，Ｈ  ５．００，Ｎ  ６．２４．
【００９１】
実施例８：［Ｉｒ4（η5−Ｃｐ*）4（ＴＰＰ）Ｃｌ8］（８）
［Ｉｒ（η5−Ｃｐ*）（μ−Ｃｌ）Ｃｌ］2（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＴＰＰ（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いて１について上記に示されるのと同じ手順で調製した（収率１１５ｍｇ、８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝９．０７（ｄ，８Ｈ，3ＪH-H＝５．５０Ｈｚ，Ｈα，ピリジン），８．９２（ｓ，８Ｈ，ＣＨ，ピロール），８．２９（ｄ，８Ｈ，Ｈβ，ピリジン），１．６３（ｓ，６０Ｈ，Ｃ5Ｍｅ5），−３．０６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）．元素分析（％）Ｃ80Ｈ86Ｎ8Ｃｌ8Ｒｈ4についての計算：Ｃ  ４３．４３，Ｈ  ３．９２，Ｎ  ５．０６；発見：Ｃ  ４３．６４，Ｈ  ３．８２，Ｎ  ５．６５．
【００９２】
実施例９：ＵＶ−可視吸収スペクトル
表１はＣＨ2Ｃｌ2中で決定されたＵＶ−可視吸収最大及びモーラー消光係数［λ（ε×１０-3・Ｍ-1・ｃｍ-1）］及び４１０ｎｍ励起後の６４８ｎｍでのＭｅＯＨ中の光センシタイザーの蛍光量子収率（Φf）を示す。上記ＵＶ−可視吸収スペクトルをＵｖｉｋｏｎ  ９３０スペクトロフォトメーター上で及び蛍光スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＬＳ５０スペクトロフルオロメーター上で記録した。
表１：２９８Ｋのヂクロロメタン中での選択された化合物のＵＶ−可視吸収データ
【表１】
2010516754.tif 000011
【００９３】
実施例１０：Ｘ−線結晶学
（４）及び（７）の単一の結晶を、Φ範囲０−２００°、Ｄmax−Ｄmin＝１２．４５−０．８１Å、それぞれ０．８及び１．０°の増加でＭｏ−Ｋα黒鉛単色光照射（λ＝０．７１０７３Å）を用いる、Φ円角計測器で装備されたＳｔｏｃ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ上にのせた。上記構造をプログラムＳＨＥＬＸＳ−９７（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．  Ｍ．  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．１９９０，  Ａ４６，  ４６７−４７３．）を用いて直接法により解析した。精錬及び全てのさらなる計算をＳＨＥＬＸＬ−９７（Ｇ．  Ｍ．  Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，  ＳＨＥＬＸＬ−９７，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９））を用いて行った。全ての場合において、Ｈ−原子は計算された位置に含まれ、及びＳＨＥＬＸＬデフォルトパラメーターを用いてライディング原子として扱われた。ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，  Ａ．  Ｌ．  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．  ２００３，  ３６，  ７−１３）での構造の調査は芳香族炭化水素ルテニウムポルフィリン分子の間の空所を明らかにする。本当に、溶媒分子に対応する空所が発見された。それゆえ、失われた溶媒の脱落に対応する新規データセットをＳＱＵＥＥＺＥアルゴリズム（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｌｕｉｓ，  Ｐ．；Ｓｐｅｋ，  Ａ．  Ｌ．  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．  １９９０，  Ａ４６，  １９４−２０１）で作出し、及び上記２の構造を収束するよう精錬した。しかしながら、両方の場合において、非−Ｈ原子をＦ2についての計量されたフル−マトリックス１キャスト−二乗を用いて非等方性に精錬した。結晶学の詳細は表２中に要約される。
表２：（４）及び（７）についての結晶学及び選択実験データ
【表２】
2010516754.tif 000012
【００９４】
化合物４の選択された結合の長さ（Å）及び角（°）：Ｒｕ（１）−Ｃｌ（１）２．４１６（４），Ｒｕ（１）−Ｃｌ（２）２．４０４（３），Ｒｕ（１）−Ｎ（１）２．１６２（７），Ｒｕ（２）−Ｃｌ（３）２．４５０（４），Ｒｕ（２）−Ｃｌ（４）２．３９５（３），Ｒｕ（２）−Ｎ（２）２．１００（１０）；Ｃｌ（１）−Ｒｕ（１）−Ｃｌ（２）８７．６７（１３），Ｎ（１）−Ｒｕ（１）−Ｃｌ（１）８７．２（３），Ｎ（１）−Ｒｕ（１）−Ｃｌ（２）８４．３（３），Ｃｌ（３）−Ｒｕ（２）−Ｃｌ（４）８８．４７（１４），Ｎ（２）−Ｒｕ（２）−Ｃｌ（３）８２．２（３），Ｎ（２）−Ｒｕ（２）−Ｃｌ（４）８５．８（２）．
【００９５】
化合物７の選択された結合の長さ（Å）及び角（°）：Ｒｈ（１）−Ｃｌ（１）２．４０５（３），Ｒｈ（１）−Ｃｌ（２）２．４２５（４），Ｒｈ（１）−Ｎ（１）２．１５４（９），Ｒｈ（２）−Ｃｌ（３）２．４２８（４），Ｒｈ（２）−Ｃｌ（４）２．４３１（３），Ｒｈ（２）−Ｎ（２）２．１０３（１０）；Ｃｌ（１）−Ｒｈ（１）−Ｃｌ（２）９２．３０（１３），Ｎ（１）−Ｒｈ（１）−Ｃｌ（１）８８．０（３），Ｎ（１）−Ｒｈ（１）−Ｃｌ（２）８７．０（３），Ｃｌ（３）−Ｒｈ（２）−Ｃｌ（４）９１．７２（１１），Ｎ（２）−Ｒｈ（２）−Ｃｌ（３）８６．７（３），Ｎ（２）−Ｒｈ（２）−Ｃｌ（４）８９．２（３）．
【００９６】
実施例１１：黒色腫癌細胞系に対する本化合物の毒性
ヒトＭＥ２７５及びＭＥ３００黒色腫細胞系はＤｒ  Ｄ．  Ｒｉｍｏｌｄｉ，  Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｌａｕｓａｎｎｅからであった。全ての他の細胞培養試薬をＧｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｂａｓｅｌ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから得た。上記細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）及び抗生物質を含むＲＰＭＩ  １６４０培地中でルーチンで生育させた。上記有機金属複合体を１０ｍＭストック溶液としてＤＭＳＯ中に溶解し、及びその後必要とされる濃度まで完全な培地中に希釈した。同等の濃度のＤＭＳＯは細胞の細胞毒性に対していかなる効果も示さなかった（結果は示されていない）。暗条件でのルテニウム化合物の細胞毒性を決定するために、細胞を４８ウェル細胞培養プラスティックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＮＹ）中で７５％コンフルエントまで生育させた。上記培養培地を０〜１００μＭで変化する濃度について複合体１〜７を含む新しい培地で置き換え、及び細胞を上記複合体に２４時間暴露した。その後、上記培地を新しい培地で置き換え、及び細胞生存を以前に示されるように（Ｂｅｒｇｅｒ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３，  ４７３８−４６）ＭＴＴ試験を用いて計測した。簡単に記述すると、３−（４，５−ヂメチル−２−チアゾイル）−２，５−ヂフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ，Ｍｅｒｃｋ）を２５０μｇ／ｍＬで添加し、及びインキュベーションを２時間続け、その後上記細胞培養上清を除去し、上記細胞層をｉＰｒＯＨ／０．０４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、５４０ｎｍの吸収を９６ウェルマルチウェルプレートリーダー（ｉＥＭＳ  Ｒｅａｄｅｒ  ＭＦ，  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で計測し、及び複合体を伴わずにインキュベートされたコントロール細胞の値と比較した。実験を三重ウェルで行い、及び少なくとも２回繰り返した。
【００９７】
非−光照射Ｍｅ３００黒色腫細胞の結果は図４中に示される。ほとんどの上記化合物が照射なしでさえも、細胞生存力を強く減少させること、及び細胞毒性は濃度と共に増加することが見られうる。
【００９８】
ヒトＭＥ２７５黒色腫細胞で行われた類似する実験は同様の結果を作出した。
【００９９】
実施例１２：光毒性
光毒性を決定するために、細胞をマルチウェル細胞培養プラスティックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  ＮＹ）中で７５％コンフルエントまで生育させた。上記培養培地を１０μＭ濃度（最小暗条件細胞毒性）で複合体１〜７を含む新しい培地で置き換え、及び上記細胞を上記複合体に２４時間暴露した。その後、上記培地を５％ＦＣＳを含むフェノールレッドを含まないＲＰＭＩで置き換え、及び細胞を２０ｍＷ／ｃｍ2の発光及び５〜３０Ｊ／ｃｍ2に及ぶ光用量で、正面の拡散器（Ｍｅｄｌｉｇｈｔ  ＳＡ，  Ｅｃｕｂｌｅｎｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）にカップリングされたダイオードレーザー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ，  Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，  ＮＪ）を用いて６５２ｎｍで照射した。実験を三重で行った。上記に示されるＭＴＴ分析を用いた細胞光毒性の分析を照射後２４時間のさらなるインキュベーション後に行い、及びレーザー照射なしのコントロール細胞の値に比較した。
【０１００】
上記結果は図５中に示される。光強度：それぞれ、０  Ｊ／ｃｍ2（白色棒）、５  Ｊ／ｃｍ2（薄灰色棒）、１５  Ｊ／ｃｍ2（濃灰色棒）及び３０  Ｊ／ｃｍ2（黒色棒）。Ｒｈが金属核としてはたらく化合物７を除いては、全ての化合物について、光毒性は増加する用量の光と共に増加したが、高い光毒性は一般的に低照射強度で既に得られた。
【０１０１】
同様に、ヒトＭＥ２７５黒色腫細胞系について化合物１〜７を試験するとき、顕著な結果が得られた。
【０１０２】
実施例１３：本発明に係る化合物の抗炎症特性
方法：光毒性実験
ＲＡＷ細胞を９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  ＮＹ）中で１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地中で７５％コンフルエントになるまで生育させた。上記培養培地を１０μＭ（最小暗条件細胞毒性）のＲｕ、Ｏｓ又はＲｈ−ポルフィリンアナログを含む新しい培地で置き換え、及び上記細胞を上記化合物に一晩暴露した。その後、上記培地を１０％ＦＣＳを含むフェノールレッドを含まないＤＭＥＭで置き換え、及び細胞を２０ｍＷ／ｃｍ2の発光で、正面の拡散器（Ｍｅｄｌｉｇｈｔ  ＳＡ，  Ｅｃｕｂｌｅｎｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）にカップリングされたダイオードレーザー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ，  Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，  ＮＪ）を用いて６５２ｎｍで照射した。実験を三重ウェルで行った。細胞生存力をＭＴＴ試験を用いて２４時間後に評価した。簡単に記述すると、３−（４，５−ヂメチル−２−チアゾイル）−２，５−ヂフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ，Ｍｅｒｃｋ）を２５０μｇ／ｍＬで添加し、及びインキュベーションを２時間続け、その後上記細胞培養上清を除去した。上記細胞層をｉＰｒＯＨ／０．０４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、及び吸収をマルチウェルプレートリーダー（ｉＥＭＳ  Ｒｅａｄｅｒ  ＭＦ，  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で５４０ｎｍで計測し、及びナノ粒子を伴うがレーザー照射を伴わずにインキュベートされたコントロール細胞の値と比較した。
【０１０３】
結果
異なるＲｕ、Ｏｓ及びＲｈ−ポルフィリンアナログにより誘発される光感受性（図２）をインキュベーションの２４時間後に評価した（図６）。どのアナログも光への暴露なしでは細胞毒性ではなかった。化合物１及び２アナログはＲｕ−ポルフィリン化合物中で最も優れた光センシタイザーであった。
【図１】
2010516754.tif 000015
【図２】
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【図３】
2010516754.tif 000017
【図４】
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【図５】
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【図６】
2010516754.tif 000020
【国際調査報告】
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2010516754.tif 000022
2010516754.tif 000023
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