(57)【要約】  本発明は、作用物質及びアラビアゴムを含有するミセル、ミセル溶液及びエマルション予備濃縮物；該ミセルないしエマルション予備濃縮物を含有する製品、ミセル、エマルション予備濃縮物及び製品の製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
ｉ）１種以上の作用物質
ｉｉ）アラビアゴム
ｉｉｉ）場合により１種以上の助剤
を含有する、２〜３００ｎｍの直径を有するミセルの形の組成物。
【請求項２】
食品添加物、製薬学的作用物質、化粧品作用物質、植物用作用物質の群から選択された、それぞれ１ｇ／ｌ未満の水溶解度を有する１種以上の作用物質を含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ポリオールの群から選択された１種以上の助剤を含有する、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
作用物質が、コエンザイムＱ１０及び／又はビタミンＥである、請求項１から３までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
作用物質がインスリンである、請求項１から４までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
作用物質が、以下：
ｉ）ω−３−脂肪酸及び／又はω−６−脂肪酸；及び／又は
ｉｉ）フラビノイド；及び／又は
ｉｉｉ）カロチノイド
を含む群から選択されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
１種以上の作用物質対アラビアゴムの比が、２０：１〜１：１０質量％の範囲内である、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
以下：
ａ）請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物を含有する親油相、及び
ｂ）水相
を含有する、エマルション予備濃縮物。
【請求項９】
親油相対水相の比が、１：１０〜１：０．５の範囲内である、請求項８記載のエマルション予備濃縮物。
【請求項１０】
以下：
ａ）請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物を含有する親油相、及び
ｂ）水相
を含有する、ミセル溶液。
【請求項１１】
親油相対水相の比が、１：１０〜１：０．５の範囲内である、請求項１０記載のミセル溶液。
【請求項１２】
請求項８又は９記載のエマルション予備濃縮物又は請求項１０又は１１記載のミセル溶液の製造法において、以下の工程：
ｉ）アラビアゴムを４０〜６０℃で溶融することにより、又は、アラビアゴムを１種以上の助剤中に０〜６０℃で溶解させることにより、均質相を製造する工程、
ｉｉ）場合により水相中に分散している作用物質を、撹拌した均質相へ計量供給する工程、
ｉｉｉ）場合により、生じる撹拌した反応混合物へ水相を更に添加する工程
を含み、その際、
少なくとも１の反応工程において水相を添加し、かつその際、場合により水中に分散している作用物質の温度が、均質相の＋／−１０℃であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
水相が水からなる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
助剤をポリオールの群から選択する、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０又は１１記載の製品の製造法において、請求項８又は９記載のエマルション予備濃縮物を、前記製品の他の成分と混合することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物又は請求項８又は９記載のエマルション予備濃縮物又は請求項１０又は１１記載のミセル溶液を含有する、食品、化粧品、医薬品及び植物保護剤の群からの製品。
【請求項１７】
コエンザイムＱ１０を含有する食品の群から、又は、インスリンを含有する医薬品の群からの、請求項１６記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の作用物質及びアラビアゴムを含有するミセル、ミセル溶液及びエマルション予備濃縮物；該ミセル、ミセル溶液ないしエマルション予備濃縮物を含有する製品、ミセル、ミセル溶液、エマルション予備濃縮物及び製品の製造法に関する。
【０００２】
作用物質を投与する際の典型的な問題は、その不十分な生物学的利用能である。生物学的利用能とは、ヒト／動物／植物の体循環において不変で利用可能である作用物質の割合であると解釈される。生物学的利用能によって、どのような速度及び範囲で作用物質が吸収され、かつ作用部位で利用可能となるかが決定される。静脈内("ｉ．Ｖ．")に投与される作用物質の場合、生物学的利用能は定義に従い１００％である。絶対的生物学的利用能は、静脈内投与に対する、任意の様式で（例えば経口的に）投与される物質の生物学的利用能を示す。経口投与後に認められる生物学的利用能は、経口生物学的利用能とも呼称される。特に、経口生物学的利用能の改善は重要であり、それというのも、作用物質の経口投与は、別の投与形よりも好まれるためである。
【０００３】
助剤の添加により作用物質の生物学的利用能を改善できることは公知である。１種以上の作用物質と１種以上の助剤とを含有する組成物は、しばしば"調製物"又は"作用物質調製物"と呼称される。改善された生物学的利用能を有する調製物を製造するには、公知の多数の助剤、例えば（ポリ）ソルベート（Tween(R)）は原則的に好適である。しかしながら前記助剤は、他の欠点、例えば生理学的な懸念及び／又は不利な特有の味のために、それほど好適でないことが判明した。
【０００４】
更に、アラビアゴム（Ｅ４１４；ＣＡＳ番号９０００−０１−５、公知の天然物質／天然物質混合物）が、食品において、及び医薬品の調製の際に使用されることは公知である。公知の調製物は、種類に応じて、作用物質の可溶化、ミセル化及び／又は分散を生じ得る。多くの場合、結果は不満足であるか、もしくは部分的に満足しうるものであるに過ぎない。例えば、ＧＢ８２４９１２には、アラビアゴムを用いてビタミンＥを安定化させるための方法が開示されており、その際、その間に、２μｍ未満の粒径を有するエマルションが製造される。しかしながら、前記エマルションは不安定であるため、固体の最終製品の製造にのみ使用される。
【０００５】
更に、エマルションは、  −ミセル溶液とは異なり−  ミセルの固有の濃度までしか安定でないことが公知である。所定の濃度（臨界ミセル濃度ｃｍｃ）未満ではエマルションは崩壊し、相分離が生じる。前記効果により、乳化した作用物質の生物学的利用能は実質的に０％に低下する。
【０００６】
有効性が公知である多数の作用物質において、その可溶化及び安定化が困難であるため、投与に困難が生じている。作用物質の例としてコエンザイムＱ１０が挙げられる。前記又は類似の品質の油溶性作用物質をミセルに同一又は高められた負荷能で可溶化し、かつ同時に安定化するという可能性が、予期せぬ展望で開かれることが望ましい。このように処理された作用物質又は医薬品は、そのままカプセルとして経口投与するだけでなく、作用物質を飲料、例えばスポーツ用飲料に混ぜることができる。従来油溶性であった当該作用物質を飲料において利用可能とすることによって、前記作用物質が飲料中で可溶性であり、更には安定なままであるという事実のおかげで、投与される者にとって大きな利点がもたらされる。投与が困難であるもう１つの重要な作用物質は、インスリンである。適合された生物学的利用能を達成するために、インスリンはｉ．Ｖ．で投与されねばならず、このことは患者にとって不利である。前記理由から、経口投与形が望ましい。医学的作用物質の他に、従来、可溶化、分散又は安定化が不可能であったか、又は不十分に可能であったに過ぎない一連の他の作用物質が存在する。
【０００７】
不十分な生物学的利用能に加えて、不十分な安定性（保存期限）、不利な視覚的特性（例えば、混濁及び／又は変色）又は、調製物ないし調製物を含有する製品の不利な生理学的特性（例えば助剤の副作用、臭い、味）も挙げられる。
【０００８】
従って、ここに挙げられた欠点を１つ以上解消する、作用物質のための調製物及びその製造を提供することが求められている。特に、可溶化、ミセル化及び分散を生じさせる、可能にする、援助する、又は容易にする助剤が求められている。そのような助剤が認可されている（即ち、すでに医薬品又は食品のリストに、又は同等の登録簿に含まれている）場合には理想的であり、それというのも、そのような助剤は懸念のないものとして分類され、かつ衛生官庁、消費者組織又は他の企業連合の側で異論又は留保は見込まれないためである。可能な限り長くかつ完全な作用ないし吸収を発揮／改善するためには、作用物質の純粋な可溶化及び分散のみならず、（場合により可溶化及び／又はミセル化された）作用物質の安定化も重要である。
【０００９】
ここで本発明は、作用物質を可溶化、分散、ミセル化及び場合により安定化し、それによって、前記の１つ以上の課題を解決する製品を提供する、改善された方法に関する。前記作用物質は、例えば、親水環境中の親油性作用物質、並びに、親油性及び親水性環境中、特に水性環境中の親水性物質である。ここに記載されているような作用物質の可溶化、分散及びミセル化により、該作用物質の親水性環境中での安定化も達成される。最終的に、本発明は、この種の物質及び作用物質の使用をも包含する。本発明は更に、ミセル中に含有されている作用物質、そのようなミセルを含有するエマルション予備濃縮物、及び、ミセル又はエマルション予備濃縮物を含有する製品に関する。
【００１０】
上記で概要を述べた課題は、独立請求項に従って解決される。従属請求項は有利な実施態様を示す。本発明と関連して与えられる全般的な、有利な、及び特に有利な実施態様、範囲は、任意に相互に組み合わせることができる。同様に、若干の定義は実施態様から脱落するか、又は該当しないことがある。以下に本発明の種々の観点について詳説する。
【００１１】
第一の観点において、本発明は、以下：
ｉ）１種以上の作用物質
ｉｉ）アラビアゴム
ｉｉｉ）場合により１種以上の助剤
を含有する、２〜３００ｎｍの直径を有するミセルに関する。驚異的にも、そのようなミセル中に埋め込まれた作用物質が、明らかに改善された生物学的利用能を示すことが見出された。
【００１２】
"作用物質"とは、本発明に関連して、ヒト、動物又は植物において生理学的作用を生じる、天然化合物、天然と同一の化合物、又は合成化合物であると解釈される。作用物質は、その機能により、食品添加物、（ヒト又は動物用の）製薬学的作用物質、化粧品作用物質、植物用作用物質の群に分類することができ、その際、個々の作用物質は場合により複数の群に分類されることができる。本発明に関連して、有利に、他の方法では調製が困難であり、かつ／又は不十分な生物学的利用能を示す作用物質が使用される。そのような作用物質は、典型的に、１０ｇ／ｌ未満（２０℃；中性媒体）又は１００ｇ／ｌ未満（２０℃、生理学的媒体（例えば合成体液））の水溶解度を有する。そのような作用物質の分子量は、広範囲で変動してよく、約５０ｇ／モルの分子量の"小分子"から、約５００００ｇ／モルのマクロ分子までを含んでよい。作用物質という概念は、単独の１種の作用物質の他に、複数の作用物質の組合せ物をも含み、その際、そのような組合せ物の個々の作用物質は、ここに記載された特性を有する。
【００１３】
"食品添加物"には、ヒトの飲食に認められており、食品に添加することのできる化合物が含まれる。食品添加物は当業者に公知であり、例えば２００５年１１月２３日付けの食品中で許容される添加（添加物通達、ＺｕＶ）に関するＥＤＩの指示において識別することができる。本発明の範囲内で、特に、ビタミン（例えばビタミンＡ、Ｅ）、脂肪酸（例えば不飽和脂肪酸、例えばω−３−脂肪酸、ω−６−脂肪酸）、酵素（例えばフラビノイドの群から）及び補酵素（例えばコエンザイムＱ１０）及び着色料（例えば、カロチノイド、例えばβ−カロチン、リコペン及びルテイン）のクラスが挙げられる。
【００１４】
"製薬学的作用物質"には、ヒト又は動物の疾患の予防及び治療に認可されている化合物が含まれる。製薬学的作用物質は当業者に公知であり、例えば"Orange Book"又は"Roten Liste"において識別することができる。本発明の範囲内で、特に、タンパク質型作用物質（例えば天然又は遺伝子工学的に製造されたインスリン）が挙げられる。
【００１５】
"化粧品作用物質"には、化粧品において使用され、かつ生理学的作用（例えば肌／髪／爪に対する）又は光学的作用（例えば着色）を生じる化合物が含まれる。化粧品作用物質は当業者に公知であり、例えばＩＮＣＩにより識別可能である。本発明の範囲内で、特に化粧品のクラスが挙げられる。
【００１６】
"植物用作用物質"とは、農業及び林業及び園芸の分野で使用される化合物である。植物用作用物質は当業者に公知であり、例えば"Pesticide Manual"において識別可能である。本発明の範囲内で、除草剤、殺真菌剤、殺虫剤及び生長調節剤の群が挙げられる。
【００１７】
作用物質は上記の複数のカテゴリー；例えば食品添加物及び医薬品（例えば、製薬学的作用はまだ認められていないか又は疑念があるため）に属することができる。本発明の範囲内で、当業者が、上に定義したような作用物質を前記クラスの少なくとも１つに分類することができれば十分である。
【００１８】
"アラビアゴム"とは、Ｅ４１４ないしＣＡＳ９０００−０１−０５として登録されている公知の市販の天然物質であると解釈される。その天然由来に基づき、組成は変動することがあり、その際、種々の純度等級の種々の混合物が含まれる（"天然アラビアゴム"）。更に、該定義には、ポリアラビン酸及びその誘導体、特に、合成ないし半合成経路で入手可能な酸性アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属塩が含まれる（"合成アラビアゴム"）。
【００１９】
"助剤"とは、ミセル、エマルション予備濃縮物及び／又は完成製品にプラスの影響を与える化合物であると解釈される。助剤の群の１つは、アラビアゴムの融点を低下させるか、又は、アラビアゴムと共にその融点未満で均質相を形成する溶解媒介剤である。典型的な例は、ポリオール、例えばグリセリン、プロピレン−グリコール、ポリエチレン−グリコール４００等の群からの化合物である。有利に、そのような助剤は、処理すべき作用物質がアラビアゴムの融点で熱的に不安定である場合（例えばタンパク質）に添加される。
【００２０】
"ミセル"という概念は当業者に公知である。該概念は、所定のオーダーでかつ不規則な楕円体又は球状として記載される形状の、"コア"及び"シェル"を有する構造体を表す。典型的に、ミセルは５００ｎｍ未満の直径を有し、かつその製造に基づき特定のサイズ分布を示す。サイズ及びサイズ分布は、光学的な方法を用いて測定することができる（例えば顕微鏡）。有利に、ミセルは本発明の範囲内で２〜３００ｎｍ、特に有利に１０〜１００ｎｍの直径を有する。典型的に、ミセルの少なくとも６６％、有利に７５％、極めて有利に８０％は、上記の範囲内にある。ミセルのコアは本質的に１種以上の作用物質を含有し、シェルは本質的にアラビアゴムを含有する。ミセルは動的な構造体であるため、コア／シェル及びシェル／環境の間の移行部は、多少なりとも明確に境界が定められているか、もしくは流動的である。場合により存在する他の助剤は、その分配係数に依存して、主にミセルのコア中に、又は主にミセルのシェル中に存在する。
【００２１】
有利な実施態様において、本発明は、食品添加物、製薬学的作用物質、化粧品作用物質、植物用作用物質の群から選択された、１ｇ／ｌ未満の溶解度を有する１種以上の作用物質を含有する、上記のようなミセルに関する。
【００２２】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、作用物質がコエンザイムＱ１０及び／又はビタミンＥである、上記のようなミセルに関する。
【００２３】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、作用物質がインスリンである、上記のようなミセルに関する。
【００２４】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、作用物質がイベデノンである、上記のようなミセルに関する。
【００２５】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、作用物質がトコトリエノールである、上記のようなミセルに関する。トコトリエノールとは、本発明の範囲内で、トコトリエノールの天然由来の混合物、及び、α−、β−、δ−、γ−の形の１つが富化された混合物、並びに、純粋な、α−、β−、δ−又はγ−トコトリエノールであると解釈される。
【００２６】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、作用物質が１種以上のω−３−脂肪酸を含有する、上記のようなミセルに関する。
【００２７】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、ポリオールの群から選択された１種以上の助剤を含有する、上記のようなミセルに関する。
【００２８】
もう１つの有利な実施態様において、本発明は、１種以上の作用物質対アラビアゴムの比が、２０：１〜１：１０質量％、有利に１０：１〜１：１質量％の範囲内である、上記のようなミセルに関する。総じて、アラビアゴムの量を低減し、作用物質の量を最大にすることが望ましい。他方では、目的とする使用に関して十分な安定性及び生物学的利用能が与えられねばならない。１種以上の作用物質対アラビアゴムの最適な比は、簡単な一連の実験により決定することができる。作用物質の特性、特にその溶解度は、上記の比に影響を及ぼす。公知の作用物質調製物と比較して、下記の方法を用いて、一方では、１種以上の作用物質対アラビアゴムの比に対して有利な影響を及ぼすことができ、他方では、ミセルの狭いサイズ分布を達成することができる。従って、本発明によるミセルは安定であり、高い生物学的利用能及び作用物質の有利な放出プロフィールを可能にする。
【００２９】
第二の観点において、本発明は、以下：
ｉ）上記のようなミセルを含有する親油相、及び
ｉｉ）水相
を含有する、エマルション予備濃縮物ないしミセル溶液に関する。典型的に、ミセルは"それ自体は"安定でなく、もう１つの相中に分散されている。しばしば、そのようなエマルション予備濃縮物／ミセル溶液は、直接、製造の際に生じる。そのようなエマルション予備濃縮物／ミセル溶液は、市販製品として、後加工する工業へと市販されるか（"製品"の製造のために、下記参照）、又は直接後加工されることができる。それに応じて、以下に定義されているような製品の製造のためのエマルション予備濃縮物／ミセル溶液の使用も含まれる。
【００３０】
エマルション予備濃縮物は、エマルションのタイプ、ミセル濃度、ミセルサイズ、ミセルサイズ分布により特徴付けることができる。タイプ：エマルション予備濃縮物は、水中油型（Ｏ／Ｗ；均質相が水性である）又は油中水型（Ｗ／Ｏ；分散相が水性である）として特徴付けることができる。Ｏ／Ｗエマルションが有利である。濃度：典型的に、エマルション予備濃縮物において、ミセル濃度は、製品におけるミセル濃度よりも高い。本発明に関して、親油相対水相の比が１：１０〜１：０．５の範囲内であるのが有利であることが判明した。ミセルのサイズ及びサイズ分布は既にミセルの記載に関連して説明されており、これをもって該記載が引用される。
【００３１】
従って、有利な実施態様において、本発明は、上記の通り、親油相対水相の比が１：１０〜１：１の範囲内であるエマルション予備濃縮物又はミセル溶液に関する。
【００３２】
エマルション予備濃縮物又はミセル溶液の"親油相"は、本質的に、有利に専ら、ここに記載されているようなミセルから成る。
【００３３】
一実施態様において、"水相"は、（専ら）水から成る。熱力学に基づき、水相は常にアラビアゴム及び作用物質、及び場合により、ミセル中に存在する他の助剤を所定の割合で含有するが；それでもやはり、簡素化のために、"純粋な"水相が指摘される。使用される水は、意図的な更なる使用に応じて種々の純度等級（例えば、清浄化された、脱塩された、静脈内投与のための）を有することができる。前記の純度等級は本発明に含まれる。
【００３４】
もう１つの実施態様において、水相は他の成分を含有する。かかる成分は、ｐＨ値の調整のために（酸、塩基、緩衝液）、イオン濃度の調整のために（緩衝液、塩）、又はレオロジー特性の調整のために（増粘剤）利用することができる。１以上の成分が存在してよい。かかる成分は当業者に公知であり、例えばFiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1989)において識別することができる。
【００３５】
もう１つの実施態様において、本発明は、少なくとも１のアラビアゴムとその中に可溶化及びミセル化された作用物質とをベースとする透明ゲルからなり、かつコンシステンシーが半固体（"アスピック状"）から液体である、エマルション予備濃縮物に関する。
【００３６】
第三の観点において、本発明は、上記のようなミセル又は上記のような１以上のエマルション予備濃縮物又は上記のような１以上のミセル溶液を含有する、食品、化粧品、医薬品及び植物保護剤の群からの製品に関する。
【００３７】
かかる製品は種々の形を有してよい。説明のために、以下の製品を挙げる。ｉ）液体：食品分野における飲料として；製薬学的分野における溶液、滴剤、シロップ剤；化粧品分野におけるスプレー又は溶液として、農業分野における噴霧溶液として、ｉｉ）ゲル又はゼリー：パンのスプレッドとして、身体に塗布するための（医薬品、化粧品）、ｉｉｉ）クリーム又はペースト；パン類において、パンのスプレッドとして、軽食において；クリームとして（医薬品、化粧品）。上記列挙から明らかであるように、製品は完成した市販製品（例えば液体の場合）であるか、又は市販製品の一部である（例えばパン類におけるクリーム）。
【００３８】
上記のような製品に、エマルション予備濃縮物／ミセル溶液を種々の量で添加することができる。前記量は特に、所望の結果／供給される作用物質の必要量に依存する。前記量は簡単な一連の実験により決定することができる。エマルション予備濃縮物／ミセル溶液は改善された生物学的利用能を保証するため、一般に、比較的少量で作業され：これは極めて有利であると見なされる。特性に基づき、製品の特性に不利な影響を及ぼすことなく、実質的に全ての製品にエマルション予備濃縮物／ミセル溶液を添加することができることも判明した。例えば、液体は本質的に澄明なままであり、かつ長時間にわたって安定である。製品は更にその感覚的な特性（特に味覚）において不利な影響を及ぼさない。更に、生理学的に不利な特性は周知でない。このプラスの特性は食品の市販及び最終消費者の観点から極めて有利であると見なされる。
【００３９】
有利な実施態様において、本発明は、食品、特にコエンザイムＱ１０及び／又はビタミンＥを含有する飲料の群からの製品に関する。
【００４０】
有利な実施態様において、本発明は、食品、特に飲料、又は医薬品、特に、イベデノンを含有する液状の経口投与可能な処方物に関する。
【００４１】
有利な実施態様において、本発明は、食品、特に飲料、又は医薬品、特に、トコトリエノールを含有する液状の経口投与可能な調製物の群からの製品に関する。
【００４２】
有利な実施態様において、本発明は、医薬品、特に、インスリンを含有する経口投与可能な調製物の群からの製品に関する。
【００４３】
もう１つの実施態様において、本発明は、アラビアゴムとその中に可溶化、分散及び／又は安定化された、ミセル化された作用物質を含有する製品に関し、その際、製品のコンシステンシーは半固体から液体である。
【００４４】
もう１つの実施態様において、本発明は、ｉ）アラビアゴム及び／又はアラビアゴム／グリセリンエステル及び／又はその置換体及び／又は誘導体、及びｉｉ）水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、エタノール、Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ４００、イソプロパノールの群からの１以上の溶剤、並びに１以上のその中に可溶化、分散及び安定化された、親油性又は親水性作用物質を含有する透明ゲルからなる製品に関する。
【００４５】
製品のコンシステンシーは広範囲で変動し得る。例えば、固体（硬質、脆性）、半固体（例えばアスピック状）及び液体（水のように易流動性又はシロップ状）の製品が含まれる。製品は均質でなくてもよく（クリーム、フォーム）、封入されていてよい（糖衣錠）。
【００４６】
第四の観点において、本発明は、以下の工程：
ｉ）アラビアゴムを４０〜６０℃で溶融することにより、又は、アラビアゴムを１種以上の助剤中に０〜６０℃で溶解させることにより、均質相を製造する工程、
ｉｉ）場合により水相中に分散している作用物質を、撹拌した均質相へ計量供給する工程、
ｉｉｉ）場合により、生じる撹拌した反応混合物へ水相を更に添加する工程
を含み、その際、
少なくとも１の反応工程において水相を添加し、かつその際、場合により水中に分散している作用物質の温度が、均質相の＋／−１０℃であることを特徴とする、エマルション予備濃縮物／ミセル溶液の製造法に関する。
【００４７】
本願明細書に記載された方法により、エマルション予備濃縮物、ミセル溶液を、単純でかつ確実な方法で、他の方法では調製が困難である作用物質のために製造することができることが判明した。前記方法によりミセル溶液が生じることは特に驚異的である。かかるミセル溶液は、連続相においてミセルを高希釈した場合であっても安定であり、それにより生物学的利用能が保証される：適用の際に、該ミセルは、乳化剤がミセルの表面から剥離することにより水と作用物質とが直接接触してエマルションの破壊を招くことなく、任意に水又は水性液体（例えば胃液又は腸液又は汗及び間質液）で希釈可能である。従って、作用物質はミセルから膜によって、経口又は経皮投与において（肌及び粘膜）、損傷なく作用箇所に輸送されることができる。このプラスの効果は、以下に挙げる試験により明確に証明される。作用物質を低い投与量で提供する可能性が重要であり、それというのも、多数の作用物質がコストの理由から少量でのみ食品に添加されることが望ましく、かつ／又は法的な基準のために、所定の（最大）投与量しか許容されないためである。
【００４８】
従って、本発明は、作用物質の可溶化、分散、ミセル化及び安定化のための方法、該方法により可溶化、分散、ミセル化及び安定化されたエマルション予備濃縮物、ミセル溶液及び製品、並びにかかるエマルション予備濃縮物及び製品の使用に関する。
【００４９】
"可溶化"という概念は、本発明に関連して、親油性物質を親水性物質へ移行させることであると解釈される。
【００５０】
"分散"という概念は、本発明に関連して、別様の／異なる物質の剪断力下での混合であると解釈される。
【００５１】
"ミセル化"という概念は、本発明に関連して、作用物質をミセルに移行させることであると解釈される。
【００５２】
"安定化"という概念は、本発明に関連して、生成された系が作用物質中で比較的長期間にわたって（特に１日から１年間、有利に５〜２００日間）不変である方法であると解釈される。
【００５３】
従って前記方法は、アラビアゴム及び作用物質を完全に分散し、その際、該混合物をその後同じ温度の水で覆い、それにより自発的に生じるゲルを均質化することを特徴とし、作用物質をミセル中で可溶化、分散及び安定化するのに好適である。
【００５４】
本発明は特に、水相が水からなることを特徴とする、上記のような方法に関する。
【００５５】
本発明は特に、助剤をポリオールの群から選択する、上記のような方法に関する。
【００５６】
もう１つの実施態様において、本発明は、アラビアゴムを装入し、かつ、処理すべき作用物質を懸濁液又は不確定な懸濁液に完全に分散し、その際、これをその後、同じ温度の水で覆い、それにより自発的に生じるゲルを均質化することを特徴とする、作用物質を可溶化、分散、ミセル化及び安定化するための方法に関する。
【００５７】
もう１つの実施態様において、本発明は、アラビアゴムを溶融し、かつ、処理すべき作用物質を完全に前記懸濁液に分散し、その際、処理すべき物質を分散物に導入した後、これを水で覆い、かつ完全に、一まとまりとして、再度均質化することを特徴とする、上記のような作用物質を可溶化、分散、ミセル化及び安定化するための方法に関する。
【００５８】
もう１つの実施態様において、本発明は、アラビアゴムを室温で助剤中で溶解させ、分散物の温度を保持し、作用物質を一緒に分散し、溶融物を同じ温度の水で覆い、溶融物を均質化することを特徴とする、上記のような作用物質を可溶化、分散、ミセル化及び安定化するための方法に関し、それにより、わずかに混濁ないし透明なゲルが生じる。
【００５９】
もう１つの実施態様において、本発明は、アラビアゴムを室温で溶解させ、物質の混合物を同じ温度で、水、グリセリンを含む群からの１以上の助剤の添加により低下させ、その後、可溶化すべき場合により熱不安定性の作用物質、特にインスリンを、得られた溶融物中に分散させ、該溶融物を同じ温度の水で覆い、該溶融物を均質化することを特徴とする、上記のような作用物質を可溶化、分散、ミセル化及び安定化するための方法に関し、それにより、透明なゲルが生じる。
【００６０】
上記の実施態様から明らかであるように、正確な温度操作によって該方法が促進される。"同じ温度"及び"一定の温度"という表現は、本質的に同じ温度であると解釈される。これらは他の方法パラメータ、装置形態及び使用される物質に依存して変動し得る。典型的に、＋／−１０℃の温度範囲が有利であり、＋／−５℃の温度範囲は特に有利である。相応して、室温は、２２℃＋／−１０℃、有利に＋／−５℃を示す。
【００６１】
アラビアゴム溶融物を、その中に溶解された作用物質と共に、直ちに、十分に厚い層でほぼ同じ温度の水で覆うことが、さらに有利な方法工程であることが判明した。前記措置により、水下に自発的に直ちに透明なゲルが生じる。そのような、同じ温度の水での被覆がない場合には、溶融物は硬化し、この形では投与が不可能であるか、ほとんど不可能である。従って、溶融物に更に液状でほぼ同じ温度の水を散布ないし被覆することが望ましい。冷水の場合、ゲル形成は同様に機能するものの、特に、作用物質の分散が生じてしまう。水を同じ温度でこれに添加し、溶融物の被覆が生じた後、即ち、水が溶融物の上方に浮いた後に、ゲル形成が生じ、かつゲルは塊状物中で水表面に対して上方に向かって迅速に成長し、その際、該ゲルは水を吸収する。この外部から認められ得るゲル形成は、水と溶融物との迅速な結合により、例えば意図的な撹拌により促進される。ゲルはミセル状構造を呈し、かつ、極めて微細な溶解のコンシステンシーを有する。例えば、４０ｎｍ未満の液滴径を有するゲルを得ることができ、該ゲルにおいては光が屈折せず、従って該ゲルは濁りがなく透明である。これは、例えば脂溶性の作用物質１０％及びアラビアゴム約１０〜２０％が含有されているだけに、一層驚異的である。前記の極めて微小な脂肪液滴は熱安定性を維持しているため、ゲルを沸騰させた場合であっても脂肪液滴の合一が生じず、かつ、水を添加してもミセル状構造は変化しない。コンシステンシーはシロップ状か又はそれより希薄である。ゲルは撹拌によって均質化され、かつ水又は水−溶剤−混合物の添加により好適な粘度に希釈される。しかしながら、大きな剪断力で均質化される場合には、ゲル形成は不利である。その場合、生じるゲルは透明ではなく、このことは、可溶化に加えて分散も生じていることを意味する。しかしながら、標準的な刃状物、例えば、容器底部から垂直に突出する回転軸と該回転軸に対して垂直に配置された鋭利な刃状物とを有し、かつ撹拌物を繰り返し切断するＳｔｅｆａｎ式撹拌機を用いて、又は溶解機撹拌機を用いて撹拌した場合には、極めて迅速に、光学的に純粋で、美しくかつ透明なゲルが生じる。該ゲルにおいて、汚染は本質的に、液体の場合よりも緩慢に進行する。
【００６２】
以下に、作用物質を可溶化及び安定化するための方法について更に詳説する：ｉ）アラビアゴムが水相中にのみ存在しており、作用物質をこれに混合する（混合物の均質化により作用物質が保護され、かつ安定化されることを期待して）か、又は、ｉｉ）アラビアゴムと作用物質との結合を意図的に行うか、という点で相違することが明らかとなる。理論に基づいて導出したものではないが、アラビアゴムと処理すべき作用物質とが分子ベースで結合していることが特に重要であると見なされる。ｉ）による単純な混合の場合、可溶化、分散及び安定化の効果は、作用物質がたった数パーセント添加された場合にはそのままである。アラビアゴムが溶剤で汚染されていない場合、室温で液状である。親油性及び親水性の作用物質の多くがアラビアゴムと均質相を形成することが判明した。理論に基づいて導出したものではないが、この種の可溶化（アラビアゴムを分子又は準分子をベースとして可溶化すべき１種以上の作用物質と関連づける）は、アラビアゴムと作用物質との比の改善に対して重要なエレメントであると見なされる。結果、多くの作用物質をはるかに少ないアラビアゴムで被覆することが可能である。それに伴い、助剤の副作用も抑制され、それというのも、助剤はしばしば本来の作用物質に対して大過剰ないし極めて大過剰で添加されるためである。
【００６３】
第五の観点において、本発明は、本願明細書に記載されているようなエマルション予備濃縮物／ミセル溶液を、製品の他の成分と混合することを特徴とする、本願明細書に記載されているような製品の製造法に関する。エマルション予備濃縮物の添加は種々の段階で製品の製造の際に行うことができる。製品へのエマルション予備濃縮物の導入及び分配は、公知の方法により、かつ既存の機器を用いて行うことができる。このフレキシビリティーは有利であるとみなされる。飲料の製造の際、これは例えば最終の製造工程であることができる。一般に、製品の好適な製造法を選択する際の製造技術的な考察がより重要である。本発明によるこれらのミセル及びエマルション予備濃縮物が温度安定性ではあるが、エマルション予備濃縮物を比較的長時間にわたって高温に曝さないことが有利であると判明した。
【００６４】
以下に示す実施例により、制限を意味することなく本発明を詳説する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明によるミセル溶液の作用物質濃度を示す線図。
【図２】標準的な方法により製造されたエマルションの作用物質濃度を示す線図。
【実施例】
【００６６】
１．エマルション予備濃縮物の製造：アラビアゴム２００ｇを装入し、ＰＥＧ４００  ２００ｇと混合し、４０℃で均質化する。水２００ｇ中のＣｏＱ１０（ユビキノン）２０ｇからなる懸濁液を４０℃に加熱し、１０分間にわたって強力な混合下に添加する。引き続き、得られた混合物を、５０℃の水３８０ｇで覆う。得られた反応混合物は冷却及び脱気後に澄明であり、かつ透明な黄金色の液体を示す。
【００６７】
２．製品の製造：先行の反応からの溶液１ｇを市販の飲料（商標Ａｃｔｉｌｉｆｅ  Ｑ１０のレモネード）５００ｇ中に添加し、短く撹拌する。風味の変化は認められない。製品は１８０日間以内、変化しない。老化プロセスを、促進光老化及び／又は温度老化及び引き続くＨＰＬＣにより確認した。
【００６８】
３．安定性比較：コエンザイムＱ１０を、上記の可溶化法を用いて、ミセル溶液中に、それぞれＨ2Ｏで２倍希釈での進行で、ガラスビーカー中で撹拌する。ここで、後続の希釈の前に、１つの試料につき顕微鏡を用いて平均で５０ｎｍのサイズであると測定し、ミセルのシェル亀裂に関して評価した。図１中の値は、それぞれ、周囲流体中のミセル化された作用物質濃度に関する。図１は、中性ｐＨでコエンザイムＱ１０  ２％を含有する本発明によるミセル溶液を示し；図２は、それと比較して、同様に中性ｐＨで、同一の成分を含有するが、但し標準的な方法により製造されたエマルションを示す。本発明によるミセル溶液に関して、図１からの値はｐＨ値が１．５に低下した後もそのまま同一であるのに対し、標準的なエマルションは、すでにｐＨ６．８で１００％沈殿する。
【００６９】
前記結果は、本発明による方法により製造されたミセル溶液が、標準の乳化方法に対して、希釈及びｐＨ低下に対して本質的により安定な製品をもたらすことを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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