(57)【要約】式（Ｉ）：2010522241.tif 000085［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、Ｙ、ＡおよびＤは本明細書で定義されているとおりである］を有する化合物、並びにそれのエナンチオマー、およびジアステレオマー、医薬的に許容される塩は、キナーゼ調節因子（Ｂｔｋ調節が含まれる）として有用である。
2010522241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2010522241.tif 000080
［式中、
Ｑは、Ｎであり；
ＹはＮＲ６Ｒ７であり、式中のＲ６およびＲ７は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成し；
Ａは、ＮＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、およびＮＨ２ＣＯＯから選択され；
Ｄは、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、適宜置換されたヘテロアリールであるか、または存在せず；
Ｒ１は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、アミノ、シアノ、適宜置換されたアミド、および適宜置換されたカルボキサミドから選択され；並びに
Ｒ４は、水素、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、および適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）:
【化２】
2010522241.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、アミノ、シアノ、アミノで適宜置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、および適宜置換されたヘテロシクロから選択されるか；あるいはＲ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成してもよく；並びに
Ｒ１０は、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、および適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択される、請求項２の化合物。
【請求項４】
−ＮＲ８Ｒ９が、
【化３】
2010522241.tif 000082
から選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ８およびＲ９が、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成する、請求項２の化合物。
【請求項６】
−ＮＲ８Ｒ９が、
【化４】
2010522241.tif 000083
から選択される、請求項５の化合物。 
【請求項７】
Ｒ１０が、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される、
請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、
【化５】
2010522241.tif 000084
から選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、アミノ、シアノ、アミノで適宜置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択されるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成し；
Ｒ１０が、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される、
請求項２の化合物。
【請求項１０】
請求項１の化合物を一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１または２の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、または炎症性疾患に関連した症状の治療方法。
【請求項１２】
該症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、並びに乳児血管種、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡並びに喘息から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
該症状が関節リウマチである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
請求項１または２の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、Ｂ細胞介在性疾患の治療方法。
【請求項１５】
該Ｂ細胞介在性疾患が、Ｂｔｋ、ＢＭＸ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃから選択されるキナーゼによって調節される疾患である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
患者の増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、または炎症性疾患の治療のための薬物の製造における、請求項１〜９のいずれかの化合物の使用。
【請求項１７】
該障害または疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、並びに乳児血管種、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡並びに喘息から選択される、請求項１６の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許出願第６０／７７６，００３号（２００７年３月２１日出願）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、キナーゼ調節因子（Ｂｔｋの調節が含まれる）として有用な縮合ヘテロ環化合物に関する。本明細書では、特定のイミダゾトリアジンおよび関連化合物、そのような化合物が含まれる組成物、並びにそれらの使用方法が提供されている。本発明はさらに、キナーゼの調節に関連する症状の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも一つ含む医薬組成物、および哺乳類におけるキナーゼ（Ｂｔｋが含まれる）活性の阻害方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大ファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の制御因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に依存する、様々な生物学的アウトプットをもたらす。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、正確に制御されなければならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成をもたらし、複数の自己免疫および／または炎症性疾患を引き起こす可能性がある。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全、および持続性カルシウムサインの著しい減衰を伴い、ＢＣＲ刺激による。
【０００５】
アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準マウス前臨床モデルでは、Ｂｔｋを欠くと、疾患進行を著しく改善する結果がもたらされることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスはコラーゲン誘導性関節炎の発症もしにくく、またブドウ球菌誘導性関節炎にもかかりにくい。
【０００６】
多くの証拠が、自己免疫および／または炎症性疾患の発病における、Ｂ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療法（例えば、リツキサン）は、多くの自己免疫および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋ阻害剤はＢ細胞媒介性の病原性活性（例えば、自己抗体産生）の阻害剤として有用であり得る。
【０００７】
Ｂｔｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、Ｂｔｋを欠くマウスはＩｇＥ媒介性マスト細胞活性化の障害（ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）を伴い、またＢｔｋを欠くヒトでは活性化された単球による、ＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００８】
したがってＢｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患［これらに限定されないが、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギランバレー症候群）、尋常性天疱瘡、および喘息が含まれる］の治療に有用であり得る。
【０００９】
また、Ｂｔｋは、特定のＢ細胞癌においてＢ細胞の生存を調節する役割を果たすことが報告されている。例えば、Ｂｔｋは、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。
【００１０】
タンパク質キナーゼの調節が係わる治療によって恩恵を得ると考えられている多数の症状を考慮すれば、タンパク質キナーゼ（例えば、Ｂｔｋ）を調節する新規化合物およびこれらの化合物の使用方法が、様々な患者に相当の治療上の有用性を提供するであろうことは、すぐに分かることである。
【００１１】
タンパク質キナーゼ阻害剤は広く探求されており、多くの刊行物が効果的な化合物群を報告している。例えば、国際特許公報（ＷＯ２００５／０４７２９０、ＷＯ２００５／０１４５９９、ＷＯ２００５／００５４２９、ＷＯ２００６／０９９０７５、およびＷＯ２００６／０５３１２１）では、タンパク質キナーゼ活性（Ｂｔｋ活性が含まれる）を阻害すると言われている、いくつかのイミダゾピラジン化合物が開示されている。米国特許公開第２００６／００８４６５０では、イミダゾピリミジンおよびピロロトリアジンに例示される縮合ヘテロ環化合物が、タンパク質キナーゼ阻害剤として用いられ得ることが開示されている。また、いくつかのイミダゾピリダジンおよびイミダゾトリアジン化合物は、ＷＯ２００７／０３８３１４（２００７年４月５日に公開）およびＷＯ２００８／００４５５３６（２００８年２月２１日に公開）に開示されており、そのいずれもが本発明の出願人による出願である。
【００１２】
本発明は、効果的なタンパク質キナーゼ（特に、Ｂｔｋ）阻害剤であることが発見された、置換イミダゾトリアジンの新種に関する。これらの新規化合物が、それらの薬らしさ（drugability）にとって重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用であることを提供する。
【００１３】
（発明の概要）
一般にイミダゾトリアジンおよび関連化合物として説明され得る、キナーゼ活性の調節因子が本明細書で提供される。
【００１４】
式（Ｉ）:
【化１】
2010522241.tif 000003
［式中、
Ｑは、Ｎであり；
ＹはＮＲ６Ｒ７であり、このＲ６およびＲ７は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成し；
Ａは、ＮＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ２およびＮＨ２ＣＯＯから選択され；
Ｄは、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、適宜置換されたヘテロアリールであるか、または存在せず；
Ｒ１は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、適宜置換されたアミド、および適宜置換されたカルボキサミドから選択され；並びに
Ｒ４は、水素、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩から選択される、少なくとも一つの化学物質が提供される。
【００１５】
本発明はさらに、式（ＩＩ）:
【化２】
2010522241.tif 000004
［式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、アミノ、シアノ、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、および適宜置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリールから選択され；あるいはＲ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成してもよく；並びに
Ｒ１０は、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩から選択される、少なくとも一つの化学物質が提供される。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、キナーゼの調節［Ｂｔｋの調節（特に阻害）が含まれる］に関連した疾患を治療するのに有用な医薬組成物にも関する。本発明はさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、キナーゼの調節（Ｂｔｋの調節が含まれる）に関連した疾患の治療方法にも関する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる用語の定義である。特に断りがなければ、本明細書の基または用語について与えられる最初の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して、単独でまたは別の基の一部としてその基または用語に適用する。
【００１８】
当該技術分野で用いられる慣例に従って、
【化３】
2010522241.tif 000005
を、部分または置換基が、コアまたは骨格構造と付着する点である結合を示すために、本明細書の構造式で用いられる。
【００１９】
用語「アルキル」は、１〜１２炭素原子、好ましくは１〜８炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。低級アルキル基（すなわち、１〜４炭素原子のアルキル基）が最も好ましい。記号「Ｃ」の後に数字が添字で現れる場合、その添字は、特定の基が含み得る炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６の炭素原子で直鎖および分枝鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど）を指す。添字「０」は、結合を指す。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ０〜２）アルキルまたは（Ｃ０〜２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが含まれる。
【００２０】
用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール
［ここで、
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロ、もしくは５〜６員ヘテロアリールから選択されるか、または同じ窒素原子に結合している場合は結合してヘテロシクロもしくはヘテロアリールを形成してもよく、並びに
Ｒｃは、ＲａおよびＲｂと同じ群から選択されるが、但し水素ではない］
からなる群より選択される置換基を１、２、または３つ有する、上で定義したようなアルキル基を指す。それぞれのＲａおよびＲｂ基（但し、水素を除く）、およびそれぞれのＲｃ基は適宜、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの炭素もしくは窒素原子の、可能ないずれかの箇所で３つまでのさらなる置換基と結合し、この置換基は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容する限り）、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルがアリール（例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合に、これらの環系は下で定義しており、したがって０、１、２、または３つの置換基を有することができ、それも下で定義している。
【００２１】
当業者は、「ＣＯ２」の記号が本明細書で用いられた場合に、これは
【化４】
2010522241.tif 000006
の基を指すことが意図されていると理解する。
【００２２】
用語「アルキル」が別の基と一緒に用いられた場合に（例えば「アリールアルキル」におけるように）、この組合せは置換アルキルが含む置換基の少なくとも一つをより特異的に定義する。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがアリール（例えば、ベンジル）である、上で定義したような置換アルキル基を指す。したがって、用語アリール（Ｃ０〜４）アルキルには、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルが含まれ、またアリールが別の基と直接結合しているもの（すなわち、アリール（Ｃ０）アルキル）も含まれる。
【００２３】
用語「アルケニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子で、二重結合を一つ有するアルケニル基が最も好ましい。
【００２４】
用語「アルキニル」は、２〜１２炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。２〜６炭素原子で、三重結合を一つ有するアルキニル基が、最も好ましい。
【００２５】
用語「アルキレン」は、１〜１２炭素原子、好ましくは１〜８炭素原子を有する、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指し、例えば｛−ＣＨ２−｝ｎ（ここで、ｎは１〜１２、好ましくは１〜８）である。低級アルキレン基（すなわち、１〜４炭素原子のアルキレン基）が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、上で定義したようなアルケニルおよびアルキニル基の二価結合基を指す。
【００２６】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、置換アルキル基に関して上で定義したような１〜３つの置換基で置換される。
【００２７】
用語「ヘテロアルキレン」は、２〜１２炭素原子、好ましくは２〜８炭素原子（ここで直鎖における炭素原子の１つまたは２つは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ２−から選択されるヘテロ原子によって置換される）を有する、飽和および不飽和の、二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指すために本明細書で用いる。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基（下で定義している）、並びにアルキル鎖にヘテロ原子の組み合わせを有する、アルキレンおよびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書で「ヘテロアルキレン」には、−Ｓ−（ＣＨ２）１〜５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、などの基が含まれ得る。ヘテロアルキレンは、−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択された、２つの隣接する原子を持たないことが好ましい。用語ヘテロアルキレンで添字が用いられている場合（例えば、Ｃ２〜３ヘテロアルキレンにおけるように）、添字はヘテロ原子を加えた、その基における炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２などの基が含まれ得る。
【００２８】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキレン鎖における窒素または炭素原子の少なくとも一つが水素以外の基と結合している（または、その基で置換されている）、上で定義したようなヘテロアルキレン基を指す。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基に関して上で列挙したものから選択される基で置換されるか、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されてもよい。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ１−Ｑ−Ａ２−Ｒｈ
［式中、
Ａ１は結合、Ｃ１〜２アルキレン、またはＣ２〜３アルケニレンであり；
Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；
Ａ２は結合、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１〜４アルキレン−Ｏ−（ここで、前記Ａ２アルキレン基は分岐鎖または直鎖で、置換アルキレンについて本明細書で定義されているように適宜置換される）であり；
Ｒｈは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；
並びにＲｄは、水素、アルキル、および置換アルキル（本明細書で定義されているのと同義）から選択されるが、但し置換ヘテロアルキレンについて、Ａ１、ＱおよびＡ２がそれぞれ結合である場合にＲｈは水素でない］
から選択される基で置換され得る。Ｒｈがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３つの基で適宜置換される。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されているようなアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルの基が含まれる。
【００３０】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で定義されているようなアルキルまたは置換アルキル基によって置換された硫黄原子を指す。例えば、用語「チオアルキル」には、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルの基などが含まれる。
【００３１】
用語「アルキルアミノ」は、上で定義したようなアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基を指す。例えば、用語「アルキルアミノ」には、−ＮＲ−Ｃ１〜１２アルキルの基（ここで、Ｒは水素が好ましいが、上で定義したようなアルキルまたは置換アルキルも含まれ得る）が含まれる。
【００３２】
アルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して添字が用いられている場合、その添字は、ヘテロ原子に加えてその基が含み得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、一価のＣ１〜２アミノアルキルには、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）２−ＮＨ２の基が含まれる。低級アミノアルキルには、１〜４炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。用語（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノには、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２の基が含まれる。「アミノ」は、ＮＨ２基を指す。「置換アミノ」は、ヘテロアルキレン鎖の窒素原子について上述したように置換されるアミノ基を指し、例えば用語アルキルアミノおよびアシルアミノ（−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ）が含まれる。
【００３３】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は、一価または二価であり得る。「一価」とはその基が一の原子価（すなわち、別の基と結合する能力）を有することを意味し、「二価」とはその基が二の原子価を有することを意味する。したがって、例えば、一価のアルコキシには−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキルのような基が含まれ、一方で二価のアルコキシには−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキレン−のような基が含まれる。
【００３４】
理解されるべきことは、安定な化合物を提供するために、あらゆる基（例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルが含まれる）の選択が当業者によって行われることである。
【００３５】
用語「カルボニル」は、二価のカルボニル基である−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。用語「カルボニル」が別の基と用いられる場合（例えば「ヘテロシクロカルボニル」におけるように）、この組合せは置換カルボニルが含む置換基の少なくとも一つをより特異的に定義する。例えば「ヘテロシクロカルボニル」は、置換基の少なくとも一つがヘテロシクロ（例えば、モルホリニル）である、上で定義したようなカルボニル基を指す。
【００３６】
用語「アシル」は、有機基と結合したカルボニル基、より具体的には、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅの基を指す。Ｒｅ基は、本明細書で定義されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち、置換アルキレン）、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択することができる。Ｒｅがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合に、これらの環は、これらの用語の定義で後述するように１〜３つの基で適宜置換される。
【００３７】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基
【化５】
2010522241.tif 000007
が有機基と結合したもの（ＣＯ２Ｒｅ）を指し、並びに式（Ｉ）の化合物において有機基と結合した二価の基である−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−（ここでＲｅは、アシルについて上で定義したのと同じ）も指す。カルボキシ基が結合している有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキルもしくは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、または二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）であり得る。
【００３８】
用語「カルボキサミド」または「カルボキサミジル」は、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅの基（ここで、ＲｄおよびＲｅの基は、ヘテロアルキル、アルコキシカルボニルおよびアシルの定義において上で列挙したように定義される）を指す。例えば、
【化６】
2010522241.tif 000008
の基はカルボキサミド基であり、Ｒｅは本明細書の定義に従った置換ヘテロシクロである。
【００３９】
用語「アミド」または「アミジル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（ここで、ＲａおよびＲｂの基は、置換アルキル基の定義において上で列挙したように定義される）を指す。
【００４０】
用語「尿素」は、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄの基は、置換アルキル基の定義において上で列挙したように定義される）を指す。また、尿素基は二価であってもよく、その場合にＲａおよびＲｂの基の一つが結合となる。
【００４１】
用語「スルホニル」は、有機基と結合したスルホキシド基を指し、より具体的には、一価である−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅの基を指す。また、スルホニル基は二価であってもよく、その場合にＲｅは結合である。Ｒｅ基は、アシルおよびアルコキシカルボニル基について上で列挙したものから選択されるが、但しＲｅは水素ではない。
【００４２】
用語「スルホンアミド」または「スルホンアミジル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂの基（ここで、ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基において上で定義したのと同じ）を指す。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、３〜９、好ましくは３〜７炭素原子の、完全飽和および部分的に不飽和の炭化水素環（したがって、「シクロアルケニル環」として知られている炭化水素環も含まれる）を指す。用語「シクロアルキル」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０〜３つの置換基を有するような環が含まれる。用語「シクロアルキル」には、これ（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環が含まれる）と縮合した第２の環を有するような環、または３〜４炭素原子の炭素炭素架橋を有するような環も含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００４４】
したがって、式（Ｉ）の化合物において、用語「シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環系
【化７】
2010522241.tif 000009
など（それらは、環の可能な任意の原子で適宜置換され得る）が含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
【化８】
2010522241.tif 000010
が含まれる。
【００４５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。
【００４６】
用語「ハロアルキル」は、一またはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを指す。例えば、「ハロアルキル」にはモノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００４７】
用語「ハロアルコキシ」は、一またはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を指す。例えば「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３が含まれる。
【００４８】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指す。用語「アリール」には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、ＳＯ３Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール、（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また置換アルキル基の定義において上で列挙したように適宜置換される）からなる群より選択される、０〜３つの置換基を有するような環が含まれる。また、アリール（特に、フェニル基）と結合している２つの置換基は、縮合環またはスピロ環（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリール）のようなさらなる環を形成するのに参加し得る。アリールが さらなる環で置換される（または、それと縮合する第２の環を有する）場合に、前記環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００４９】
したがって、アリール基の例には
【化９】
2010522241.tif 000011
などが含まれ、それらは適宜、可能な任意の炭素または窒素原子で置換され得る。好ましいアリール基は、適宜置換されたフェニルである。
【００５０】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」は同じ意味で用いることができ、少なくとも一つの環が少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（前記ヘテロ原子には環が含まれ、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子を１〜３つ有する）、置換および無置換非芳香族の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基を指す。ヘテロ原子を含むような基のそれぞれの環は、酸素もしくは硫黄原子を１もしくは２および／または窒素原子を１〜４含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ未満でなければならず、さらに環が少なくとも一つの炭素原子を含まなければならない。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化され得る。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であり得る。ヘテロシクロ基は、可能な任意の窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクロ環には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）、からなる群より選択される０〜３つの置換基が含まれ得る。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、N（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００５１】
代表的な単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。代表的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物における、好ましいヘテロシクロ基には、
【化１０】
2010522241.tif 000012
【化１１】
2010522241.tif 000013
が含まれ、それらは適宜置換され得る。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環において、少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する（前記ヘテロ原子を含む環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３ヘテロ原子を有することが好ましい）、置換および無置換芳香族で、５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基を指す。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１〜２の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４窒素原子を含むことができるが、但しそれぞれの環におけるヘテロ原子の総数が４またはそれ以下であり、またそれぞれの環の少なくとも一つに炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、また飽和、部分飽和、もしくは不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されてもよく、窒素原子は適宜四級化されてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも一つの完全な（fully）芳香族環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族もしくは非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、可能な任意の窒素または炭素原子で結合し得る。ヘテロアリール環系には、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１〜４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基について上で定義したのと同義であり、また上で列挙したように適宜置換される）、からなる群より選択される０〜３つの置換基が含まれ得る。ヘテロアリールががさらなる環で置換される場合、その環は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２および／または前述の基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１〜２つで適宜置換される。原子価が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で適宜置換される。
【００５４】
代表的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００５５】
代表的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。 
【００５６】
代表的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基には
【化１２】
2010522241.tif 000014
などが含まれ、それらは可能な任意の炭素または窒素原子で適宜置換され得る。芳香族環もまた、環における、壊れていない円によって表される。例えば、式（Ｉ）、
【化１３】
2010522241.tif 000015
の核となる環は、二環式ヘテロアリール基を表す。
【００５８】
特に断りがなければ、具体的に命名されているアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）について言及している場合、その言及は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上で列挙したものから選択される、０〜３、好ましくは０〜２つの置換基を有する環を含むことが意図されている。
【００５９】
一般に、基の組み合わせで列挙する、構造式ではない（non−formula）置換基について、特に断りがなければ組み合わせの最後の基が、連続して結合した隣接する基との結合する点である。したがって、例えば、用語「アミノシクロヘキシルメチル」は
【化１４】
2010522241.tif 000016
を意味することが意図され、またＮ−（ｎ−プロピル）スルホンアミドは
【化１５】
2010522241.tif 000017
を意味することが意図されている。
【００６０】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００６１】
用語「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指す。したがって、用語にはシクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されてもよく、その場合に置換基は、シクロアルキルおよびアリール基について上で列挙したものから選択される。
【００６２】
用語「不飽和」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和でもよい。
【００６３】
用語「適宜置換された」が環または基を指すために本明細書で用いられる場合、環または基は、置換されているかまたは置換されていなくてもよい。
【００６４】
明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物、並びに医薬的に許容される化合物として有用である化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用である中間体化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。
【００６５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は塩を形成することができ、それも本発明の範囲内にある。特に断りがなければ、本発明の化合物への言及には、それの塩への言及も含まれることが理解される。用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される、酸性および／または塩基性の塩を指す。また、用語「塩」には双性イオン（分子内塩）が含まれてもよく、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環）、および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合がある。医薬的に許容される（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容できる）塩が好ましく、例えば、陽イオンが塩の毒性または生物活性に大きく寄与しない、許容される金属およびアミン塩などがある。しかし、他の塩も有用となることができ（例えば、単離または精製の段階においてであり、それは製造時に用いられ得る）、したがって、これらも本発明の範囲内で考慮されている。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に、酸または塩基の一定量（例えば、等量）を、塩が沈殿するような溶媒中または水性溶媒中で反応させて、続いて凍結乾燥することにより形成できる。
【００６６】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩［例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により形成される塩］、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸により形成）、臭化水素酸塩（臭化水素により形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸により形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸により形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸により形成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書で示されている塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩（undecanoates）などが含まれる。
【００６７】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩［例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン］または類似の医薬的に許容されるアミンを有する塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、薬剤［例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アルアルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）など］で四級化され得る。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた考慮されている。用語「プロドラッグ」は、患者に投与することによって、代謝または化学プロセスによる化学変換を起こし、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、並びに／あるいはそれの塩および／または溶媒和物を提供する化合物を指す。インビボで変換され、生物活性剤を提供する化合物（すなわち、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）はいずれも、本発明の範囲と精神においてプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、生理学的に加水分解可能なエステル（それは体内で加水分解されて、プロドラッグとして働く）を形成して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物それ自体を提供することができる。そのようなプロドラッグは経口的投与が好ましい、というのも加水分解は多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるからである。非経口投与は、エステル自体が活性の場合、または加水分解が血液中で起こる場合などに用いられ得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルに例には、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル［例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル］、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル［例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル］および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられている、他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の通常の技術によって製造され得る。
【００６９】
プロドラッグの様々な形態が、当技術分野でよく知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下を参照:
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); and
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992),
それぞれは、本明細書で引用により援用されている。
【００７０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびそれの塩は、それらの互変異性型（水素原子が分子の他の部分に置き換わり、したがって分子の原子間の化学結合が再編成される）で存在し得る。全ての互変異性型は、それらが存在し得る限り、本発明の中に含まれていることが理解されるべきである。さらに本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有してもよく、また一またはそれ以上のキラル中心を含んでもよいので、エナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在し得る。本発明には、そのようなあらゆる異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物が含まれる。化合物（またはその不斉炭素）の立体配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について具体的に言及していない場合、そのような異性体のいずれかまたは一以上の異性体の混合物が意図されている。製造のプロセスには、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造された場合、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶）によって分離できる。本発明の化合物は、遊離または水和物の形であり得る。
【００７１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲にあることが、さらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で知られている。
【００７２】
（好ましい化合物）
好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化１６】
2010522241.tif 000018
の範囲内にある化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物である。式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｑ、Ｙ、ＡおよびＤは、本明細書で定義されている通りである。加えて、Ｙは好ましくは
【化１７】
2010522241.tif 000019
から選択される。
他の好ましい化合物（それのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物が含まれる）は、式（ＩＩ）:
【化１８】
2010522241.tif 000020
［式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素、アミノ、シアノ、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、および適宜置換されたヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選択され；あるいはＲ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成してもよく；並びに
Ｒ１０は、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロおよび適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の範囲内にある化合物である。
式（ＩＩ）の範囲内で、より好ましい化合物（それのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物が含まれる）は、Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、一またはそれ以上の置換基で適宜置換され、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される］から選択される化合物である。より好ましくは、−ＮＲ８Ｒ９が、
【化１９】
2010522241.tif 000021
から選択される。
式（ＩＩ）の範囲内で、他のより好ましい化合物（それのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物が含まれる）は、Ｒ８およびＲ９が、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成する化合物である。
【００７３】
より好ましくは、Ｒ８およびＲ９が、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、以下の置換基：
【化２０】
2010522241.tif 000022
を形成する。
式（ＩＩ）の範囲内で、他のより好ましい化合物（それのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容される塩、または水和物が含まれる）は、Ｒ１０が、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択される；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される化合物である。より好ましくはＲ１０が、
【化２１】
2010522241.tif 000023
から選択される。
【００７４】
好ましい化合物のあらゆる態様（個別の変わり得る定義を含む）は、他の態様と組み合わせて、他の好ましい化合物を形成し得る。例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のある態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、またはシアノであり、並びにＲ２は水素、アミノ、およびシアノから選択され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。
【００７５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択され；Ｒ４は、本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換された置換アリールである。特定の態様において、Ｒ４は置換フェニルである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ４は、置換アリールである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ４は、置換アリールである。
【００７９】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択され；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素である。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素である。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素である。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択され；Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択される。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択される。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択される。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択され；Ｒ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成する。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成する。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成する。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択され；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素であり；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。ある好ましい態様において、Ｒ１０はアルキルで適宜置換されたアリールであり、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。これらに限定されないが、二環式ヘテロアリールの例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、およびベンゾフラニルである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素であり；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素であり；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、アミノ、およびシアノから選択され；Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択され；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択され；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択され；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。これらに限定されないが、二環式ヘテロアリールの例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、およびベンゾフラニルである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり； Ｒ２ は、  水素、 アミノ、およびシアノから選択され； Ｒ８およびＲ９ は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を有する、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロまたは７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ（ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換された、本明細書で定義または例示したいずれかのヘテロアリールまたはヘテロシクロである）を形成する。特定の態様において、Ｒ８およびＲ９によって形成された、ヘテロシクロ上の置換基は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択され；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロおよびアミノから選択される置換基を１〜３つ有する置換Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を有する、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロまたは７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ（ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換された、本明細書で定義または例示したいずれかのヘテロアリールまたはヘテロシクロである）を形成する。特定の態様において、Ｒ８およびＲ９によって形成された、ヘテロシクロ上の置換基は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択され；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の化合物の別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；Ｒ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４のヘテロ原子を有する、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロまたは７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ（ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換された、本明細書で定義または例示したいずれかのヘテロアリールまたはヘテロシクロである）を形成する。特定の態様において、Ｒ８およびＲ９によって形成された、ヘテロシクロ上の置換基は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択され；Ｒ１０は、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びにＲ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される。好ましくは、Ｒ１０は本明細書で定義または例示したいずれかの置換基の一またはそれ以上で適宜置換されたアリールである。より好ましくは、その置換基はｔｅｒｔ−ブチルである。別の好ましい態様において、Ｒ１０は適宜置換された二環式ヘテロアリールである。
【００８９】
（製造方法）
本発明の化合物は、以下の反応式で記載する代表的なプロセスにより製造できる。これらの反応の代表的な試薬および手順は、以下で明らかにする。出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者によって容易に製造できる。当業者は周知の方法を用いて、反応式の方法に修飾をすることができる。全ての反応式に関して、Ｒ１およびＲ２の基は、特に断りがなければ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について本明細書で記載されているのと同じである。基は一般にＸと名付け、並びに適した溶媒、温度、気圧、出発物質（目的の置換基を有する物質）および他の反応条件は当業者によって容易に選択され得る。予想されることは、可能な場合、当業者により以下に記載する反応式の生成物がさらに産生し得ることである。
【化２２】
2010522241.tif 000024
【００９０】
一般的な式（Ｉ）の化合物は、反応式Ａで記載されるように製造し得る。
【化２３】
2010522241.tif 000025
【００９１】
適当な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、求核試薬（例えば、アニリン）でイミダゾトリアジン１を処理して、イミダゾトリアジン２を得る。適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適当な酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）でイミダゾトリアジン２を処理して、イミダゾトリアジン３を得る。無溶媒条件下または溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中、求核試薬（例えば、アミン）でイミダゾトリアジン３を処理して、イミダゾトリアジン（Ｉ）を得る。
【００９２】
（有用性）
本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する（Ｂｔｋの調節も含まれる）。本発明の化合物によって調節され得るキナーゼ活性の他の種類には、これに限定されないが、Ｔｅｃファミリー化合物（例えば、ＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃ、並びにそれの変異体）が含まれる。
【００９３】
したがって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、キナーゼ活性の調節、および特に、選択的なＢｔｋ活性の阻害に関連した症状を治療するのに有用である。そのような症状には、サイトカイン量が細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＢ細胞介在性疾患が含まれる。さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＭＫ２活性よりもＢｔｋ活性に対して優れた選択性を有し、それは少なくとも２０倍から１，０００倍以上の選択性を有することが好ましい。
【００９４】
本明細書で用いるように、用語「治療」は、反応性の処置および予防的処置の一方または両方を包含し、例えば、疾患または障害の開始を阻害または遅らせること、症候または病状の全部または一部を軽減させることを意図している処置、並びに／あるいは、疾患もしくは障害および／またはその症候を軽減、寛解、減少、または治癒することを意図している処置である。
【００９５】
選択的なＢｔｋ阻害剤としての活性を考慮して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はサイトカイン関連症状を治療するのに有用であり、これらに限定されないが、炎症性疾患（例えば、結腸クローン病および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、慢性閉塞性肺疾患）；自己免疫疾患（例えば、グレーブス病、関節リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬）；破壊性骨障害（例えば、骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性の骨髄腫関連骨障害）；増殖性疾患（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；血管形成障害［例えば、血管形成障害（固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、および乳児血管種が含まれる）］；感染症（例えば、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢）；神経変性疾患［例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患、腫瘍性およびウイルス性疾患（例えば、それぞれ、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、並びにＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ）］が含まれる。
【００９６】
より具体的に、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、これらに限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって引き起こされる炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；巨大好中球浸潤の特徴を有する疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎の症状、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続く悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、並びに細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患；血管形成障害（固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、および乳児血管種が含まれる）；ウイルス性疾患［急性肝炎感染（肝炎Ａ、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃが含まれる）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、並びに疱疹が含まれる］；脳卒中、心筋虚血、卒中発作（stroke heart attacks）における虚血、組織低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心臓の肥大化、トロンビン誘導の血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する症状、並びに尋常性天疱瘡が含まれる。治療方法に好ましい症状は、結腸クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、並びに尋常性天疱瘡から選択される。治療方法に好ましい別の症状は、虚血再灌流傷害（脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害、および心筋梗塞から生じる心臓の虚血再灌流傷害が含まれる）から選択される。治療方法に好ましい別の症状は、多発性骨髄腫である。
【００９７】
また、本発明のＢｔｋ阻害剤は、誘導性の炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２（ＰＧＨＳ−２）、これはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）ともいわれる）の発現を阻害する。したがって、さらなるＢｔｋ関連症状には浮腫、鎮痛、発熱および疼痛（例えば、神経痛、頭痛、癌により生じる疼痛、歯痛および関節炎痛）が含まれる。本発明の化合物は、獣医学的ウイルスの感染［例えば、レンチウイルス感染（これに限定されないが、ウマ伝染性貧血ウイルスが含まれる）；またはレトロウイルス感染（猫免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスが含まれる）］を治療するのにも用いることができる。
【００９８】
用語「Ｂｔｋ関連症状」または「Ｂｔｋ関連疾患または障害」が本明細書で用いられる場合、各々は、詳細に繰り返さないが上述した全ての症状を、並びにＢｔｋキナーゼ活性の影響を受ける他のあらゆる症状を包含することが意図されている。
【００９９】
したがって本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはそれの塩の少なくとも一つの治療上の有効量を、それが必要な患者に投与することを特徴とする症状の治療方法を提供する。「治療上の有効量」は、本発明の化合物の一定量（それは、単独または併用投与した場合、Ｂｔｋ阻害に効果的である量）を含むことが意図される。
【０１００】
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を単独でまたは各々を併用して、および／またはそのような症状を治療するのに有用である他の適した治療薬を併用して投与することが含まれ得る。したがって「治療上の有効量」には、Ｂｔｋ阻害に効果的である、特許請求されている化合物を併用した量を含むことも意図される。化合物の併用は、相乗的な併用が好ましい。相乗作用は、併用投与したときの化合物の効果（ここでは、Ｂｔｋ阻害）が、単剤として単独投与したときの化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる（例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55 で記載されている）。一般に相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度で最も明確に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗Ｂｔｋ効果の増加、または個々の成分と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果としてあり得る。
【０１０１】
そのような他の治療薬の例示として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症剤（ＣＳＡＩＤ）、４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン（米国特許第４，２００，７５０号に記載されている）；インターロイキン１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤（例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ））；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；ステロイド薬（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖剤（例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ））；細胞毒性薬（例えば、アザチプリン（azathiprine）およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体）、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、あるいはそれらの誘導体が含まれる。
【０１０２】
上の他の治療薬は、本発明の化合物と併用して用いられる場合に用いてもよく、例えば、医師用卓上教科書（ＰＤＲ）で示されている量で、または特に断りがなければ当業者によって決定される量で用いる。本発明の方法において、そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与より前に、同時にまたはその後に投与できる。本発明はまた、Ｂｔｋキナーゼ関連症状（例えば上記の、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよびＴＮＦα−介在症状が含まれる）を治療できる医薬組成物も提供する。
【０１０３】
本発明の組成物は、上記の他の治療薬を適宜含むことができ、医薬製剤の分野で公知の技術によって製剤できる［例えば、通常の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切なタイプの医薬品添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など）を用いる］。
【０１０４】
したがって、本発明にはさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一またはそれ以上および医薬的に許容される担体を含む組成物が含まれる。
【０１０５】
「医薬的に許容される担体」とは、一般的に、動物（特に哺乳類）に生理活性物質を送達するにあたり、当該技術分野で許容されている媒体を指す。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの要素にしたがって製剤される。これらには、以下に限定されないが、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤の含まれる組成物が投与される患者、意図されている組成物の投与経路、並びに標的とされている治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。そのような担体は、活性薬剤と共に、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような付加的な成分は様々な理由（例えば、活性薬剤、結合剤の安定化など）で製剤に含まれ、このことは当業者に十分周知である。適した医薬的に許容される担体、およびそれらの選択肢に関わる要素についての記載は、多くの容易に入手可能な出典（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985）にあり、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている。
【０１０６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、治療する症状に適したいずれかの方法によって投与することができ、それは部位特異的治療の必要性または送達する薬物の量に依存し得る。送達の他の様式も考慮されているが、局所性投与は一般に皮膚関連疾患にとって好ましく、また組織的処置は癌性または前癌性の症状にとって好ましい。例えば、該化合物は経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤（例えば、シロップ剤が含まれる）の形で）；局所的に（例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、または軟膏剤の形で）；舌下で；頬内に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の技術による（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤））；経鼻的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で）；直腸的に（例えば、坐剤の形で）；または、リポソーム的に送達することができる。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤が含まれる用量単位製剤を投与してもよい。該化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与してもよい。即時放出または持続放出は適当な医薬組成物、あるいは特に持続放出の場合に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成することができる。
【０１０７】
局所性投与のための代表的な組成物には、局所的な担体（例えば、プラスチベース（登録商標）（ポリエチレンでゲル化した鉱油））が含まれる。
【０１０８】
経口投与のための代表的な組成物には、懸濁剤（これには、例えばバルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香料（例えば、当技術分野で公知のもの）が含まれ得る）；および即時放出錠剤（これには、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該技術分野で公知のもの）が含まれ得る）が含まれる。本発明の化合物はまた、舌下および／またはバッカル投与（例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥した錠剤を用いる）によって経口的に送達してもよい。代表的な組成物には、速く溶解するための希釈剤（例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリン）が含まれ得る。また、そのような製剤には、高分子賦形剤（例えば、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ（登録商標））；および、放出を制御するための薬剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４（登録商標））も含まれ得る。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤、および安定化剤もまた、製造および使用を容易にするために加えることができる。
【０１０９】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための代表的な組成物には液剤（例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当技術分野で公知のもの）が含まれ得る）が含まれる。
【０１１０】
非経口投与のための代表的な組成物には、注射可能な液剤または懸濁剤（これらには例えば、適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸））が含まれ得る）が含まれる。
【０１１１】
直腸投与のための代表的な組成物には、坐剤（これには例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールであり、それらは通常の温度では固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して薬物を放出する）が含まれ得る）が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物の治療上の有効量は当業者によって決定されてもよく、哺乳類の代表的な投与量として、１日当たり［単回投与または個別の分割投与（例えば、１日当たり１〜４回）の形で投与され得る］の活性化合物が約０.０５〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇ；１〜５０ｍｇ／体重Ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／体重Ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／体重Ｋｇが含まれる。いずれの特定の被験者においても、具体的な用量レベルおよび投与の頻度を変えてもよく、また様々な要素（例えば、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに特定の症状の激しさが含まれる）に依存することが、理解される。治療にとって好ましい被験者には動物が含まれ、哺乳動物（例えば、ヒト）および家畜（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）が最も好ましい。したがって用語「被験者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、Ｂｔｋ酵素レベルの媒介によって影響を受けるあらゆる被験者（最も好ましいのは哺乳類種）を含むことが意図される。
【０１１３】
以下の節の「実施例」で特定されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の実施例は、以下に記載されるアッセイの一またはそれ以上で試験されており、またＢｔｋ酵素阻害剤としての活性を有する。
【０１１４】
（生物アッセイ）
ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ底３８４ウェルプレートに試験化合物、ヒト組み換えＢｔｋ（１ｎＭ、インビトロジェン株式会社）、蛍光標識ペプチド（１.５μＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）、およびアッセイ緩衝液［ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、０.０１５％ Ｂｒｉｊ３５およびＤＴＴ（４ｍＭ）の１.６％ＤＭＳＯ溶液］を加え、最終容積を３０μＬとした。室温で６０分間インキュベートした後、各サンプルにＥＤＴＡ（４５μｌ、３５ｍＭ）を加えて反応を終了した。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化産物の電気泳動分離によって、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（キャリパー（Caliper）、ホプキントン、ＭＡ）で分析した。阻害データを、１００％阻害として酵素を欠く対照反応液（control reactions）、および０％阻害として阻害剤を欠く対照と比較して算出した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液中（１０ｍＭ）に溶解し、１１の濃度で調べた。
【０１１５】
このアッセイを用いて、非線形回帰分析により得られた以下のＩＣ５０値を決定し、いくつかの化合物（ＵＳ２００７／００７８１３６およびＵＳ２００８／００４５５３６における化合物）のＩＣ５０値と比較した。下記の表１で分かるように、実施例１１、２０、２８、および３２で代表される本発明の化合物は、ＵＳ２００７／００７８１３６およびＵＳ２００８／００４５５３６において既に報告された化合物と比較して、増強されたＢｔｋ阻害活性を示した。
【表１−１】
2010522241.tif 000026
【表１−２】
2010522241.tif 000027
【０１１６】
マウス脾臓Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウス（生後１２週間未満）からの脾臓を、ふるい（screen）に通してすりつぶし、ＲＢＣ溶解緩衝液（シグマアルドリッチ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ＭＯ）で赤血球を脾細胞から除去した。ナイロンウールカラム（ワコウ、リッチモンド、ＶＡ）でインキュベーションすることにより、Ｔ細胞を枯渇させた。この方法で製造して得られた脾臓Ｂ細胞は、常に９０％を超えるＣＤ１９＋であった（ＦＡＣＳ分析により測定）。Ｂ細胞（ウェルあたり、１×１０５細胞）を、１０％の加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＣＳ、サミット・バイオテクノロジー、フォートコリンズ、ＣＯ）［１％Ｌ−グルタミン（インビトロゲン）、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（インビトロゲン）および５×１０−５Ｍのβ−メルカプトエタノール（シグマアルドリッチ）が含まれる］を補ったＲＰＭＩ １６４０（インビトロゲン、グランドアイランド、ＮＹ）中の、９６ウェル平底プレートに、３つに段階希釈した化合物に加えた。細胞を、１０μｇ／ｍｌのＡｆｆｉｎｉｐｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗マウスＩｇＧ ＩｇＭ（ジャクソン・イムノリサーチ、ウェストグローヴ（West Grove）、ＰＡ）で刺激した。培養物を７２時間インキュベートし、１μＣｉ／ウェルの３［Ｈ］−チミジン（パーキンエルマー、ボストン、ＭＡ）で最後の６時間パルス（pulse）して、その後パッカードセルハーベスター（パーキンエルマー）で収集し、パッカードトップカウントＮＸＴ（パーキンエルマー）で液体シンチレーションによりカウントした。最も作用の強いアナログは、１μＭ以下で見出した。代表的な化合物のＩＣ５０値を表２に示す。
【表２】
2010522241.tif 000028
【０１１７】
ヒト扁桃Ｂ細胞増殖アッセイ
所定の扁桃摘出術により、患者から扁桃を切除した。扁桃組織を刻み、ふるい（screen）に通してすりつぶし、単核細胞をフィコール密度勾配（リンパ球分離培地（Lymphocyte Separation Medium）；メディアテック社、ハーンドン（Herndon）、ＶＡ）により単離した。ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ、コロラドセルム社（Colorado Serum Company）；デンバー、ＣＯ）とロゼット形成させることにより、Ｔ細胞を単核細胞から枯渇させた。この方法で製造した扁桃Ｂ細胞は、常に９５％を超えるＣＤ１９＋であった（ＦＡＣＳ分析により測定）。Ｂ細胞（ウェルあたり、１×１０５細胞）を、１０％の加熱不活性化したウシ胎仔血清（ＦＣＳ、サミット・バイオテクノロジー、フォートコリンズ、ＣＯ）［抗生物質／抗真菌薬（インビトロゲン、１００分の１の希釈）およびゲンタマイシン（インビトロゲン、５μg／ｍｌ）］で補ったＲＰＭＩ１６４０（インビトロゲン、グランドアイランド、ＮＹ）内の、９６ウェル平底プレートで、３つに段階希釈した化合物に加えた。細胞を、４０μｇ／ｍｌのＡｆｆｉｎＰｕｒｅＦ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ＋ＩｇＭ（ジャクソン・イムノリサーチ、ウェストグローヴ（West Grove）、ＰＡ）（総量で０.２ｍｌ）で刺激した。培養物を７２時間インキュベートし、１μＣｉ／ウェルの３［Ｈ］−チミジン（パーキンエルマー、ボストン、ＭＡ）で最後の６時間パルス（pulse）して、その後パッカードセルハーベスター（パーキンエルマー）で収集し、パッカードトップカウントＮＸＴ（パーキンエルマー）で液体シンチレーションによりカウントした。最も作用の強いアナログは、１μＭ以下で見出した。代表的な化合物のＩＣ５０値を表３に示す。
【表３】
2010522241.tif 000029
【０１１８】
ラモスＦＬＩＰＲアッセイ
２×１０６細胞／ｍｌの密度のラモスＲＡ１Ｂ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９６）を、ＲＰＭＩ（フェノールレッドを欠く）（インビトロゲン１１８３５−０３０）および５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（インビトロゲン１５６３０−１３０）［０.１％ＢＳＡ（シグマＡ８５７７）が含まれる］中で、１．５容量のカルシウムローディングバッファー（プロベネシド高感度アッセイのためのＢＤバルクキット、＃６４０１７７）に加えて、暗所において室温で１時間インキュベートした。色素染色した（Dye−loaded）細胞をペレットし（ベックマンＧＳ−ＣＫＲ、１２００ｒｐｍ、室温、５分）、室温で、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）および１０％ＦＢＳとともに、ＲＰＭＩ（フェノールレッドを欠く）中で再懸濁して、密度を１×１０６細胞／ｍｌとした。１５０μｌアリコート（１５０，０００／ウェル）を９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコートされたアッセイプレート（ＢＤ３５４６４０）中にプレートし、短く遠心した（ベックマンＧＳ−ＣＫＲ８００ｒｐｍ、止めることなく５分間）。０.４％ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ（フェノールレッドを欠く）、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）、１０％ＦＢＳ中で希釈した５０μl化合物をウェルに加え、プレートを室温の暗所で１時間インキュベートした。上と同じようにアッセイプレートを短く遠心して、カルシウムレベルを測定した。ＦＬＩＰＲ１（モレキュラーデバイス）を用いて、細胞を１ＸＨＢＳＳ（インビトロゲン１４０２５−０７６）（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）中で希釈した、Ｆ（ａｂ’）２抗ＩｇＭ／ＩｇＧ（ジャクソン・イムノリサーチ１０９−００６−１２７）（５０μl、２００μｇ／ｍｌ）を加えることによって刺激した。細胞内カルシウム濃度における変化を１８０秒間測定し、そして阻害率をＦ（ａｂ’）２抗ＩｇＭ／ＩｇＧのみの存在下で観測されるピークカルシウムレベルと比較して決定した。代表的な化合物のＩＣ５０値を表４に示す。
【表４】
2010522241.tif 000030
【０１１９】
（実施例）
以下の実施例は本発明の化合物および出発物質の態様を例示するものであり、特許請求の範囲を限定するものではない。参照をしやすくするために、以下の略語が本明細書で用いられる。
略語：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ＝沸点
Ｂｕ＝ブチル
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤｐｐＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ＝１−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
Ｈ＝水素
ｌ＝リットル
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｎＭ＝ナノモル
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰＳ＝ポリスチレン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル
μｌ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ｍＭ＝ミリモル
μｍｏｌ＝μＭ＝マイクロモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
【０１２０】
実施例１
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２４】
2010522241.tif 000031
Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2010522241.tif 000032
４−ｔ−ブチル安息香酸（１.１５ｇ、６.４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノピペラジン（１.００ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３.４２ｇ、７.７３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（２.５ｍＬ、２２.７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を、室温で２時間攪拌し、次いで５５℃で３時間加熱した。次いで、それを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、連続して水（５ｍＬ、３回）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物の粗生成物を得て、それをさらなる精製もせずに次の工程で用いた。
【０１２１】
Ｂ．（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２６】
2010522241.tif 000033
粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート溶液（≦４.９９ｍｍｏｌ）（前の工程から得た）に、０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）でＴＦＡ（４０ｍＬ）を５分かけて加えた。混合物を室温で１.５時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、連続して飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ、２回）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物をＩＳＣＯ（８０ｇシリカゲル、１％トリエチルアミンが含まれる５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で単離した。したがって、生成物には４−ｔ−ブチル安息香酸が混入した。このため、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、連続してＮａＯＨ溶液（１Ｎ、３ｍＬ、２回）、水および食塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、目的生成物を白色の固形物として得た（１.００ｇ、２段階で７７％）。
【０１２２】
Ｃ．（４−（２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２７】
2010522241.tif 000034
（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１.０５ｇ、５.０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、カリウムｔ−ブトキシド（１.０ＭのＴＨＦ溶液、１０.５ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）を室温で３分かけて加えた。次いで、２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１.２０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ）（Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I 1999, 20, 2929 で記載されているように製造した）を室温で一度に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、反応液を氷水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１０に調整した。生成物は沈殿を開始し、生成物の１回目の沈殿物を吸引濾過により回収した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、約１０ｍＬの体積になるまで減圧下で濃縮した。生成物の２回目の沈殿物を吸引濾過により回収した。生成物の２つの沈殿物（総量１.５１ｇ、収率８０％）を合わせて、減圧下、ドライアライト（登録商標）で乾燥した。
【０１２３】
Ｄ．（４−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化２８】
2010522241.tif 000035
（４−（２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１２０ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（７７％、２３６ｍｇ、０.９７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。それを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、連続して５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３ｍＬ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、および食塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、目的化合物の粗生成物を淡黄色の固形物として得て（１２８ｍｇ）、それをさらなる精製もせずに次の工程で用いた。
【０１２４】
Ｅ．（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
（４−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（前の工程からの粗製物、６０.０ｍｇ、≦０.１５２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（９７.０ｍｇ、０.３７２ｍｍｏｌ、１Ｂ）の混合物のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液（０.５ｍＬ）を、１６０℃で２０時間加熱した。それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、２つに分けて、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。適当な（correct）フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ）で塩基性化してｐＨ９とした。沈殿生成物をベージュ色の固形物として吸引濾過により回収し（２５.８ｍｇ、収率２９％）、減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。LCMS (M + H)+ = 583.35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.58 (1H, s), 8.27 (1 H, d, J=7.70 Hz), 8.02 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.80 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.49 (1 H, d, J =7.7 Hz), 7.47 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.80 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.1 Hz)), 4.22 (1H, d, J = 12.6 Hz)), 3.95 (1H, m), 3.50-3.39 (8H, m), 2.97-2.87 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.70-1.56 (2H, m), 1.30 (9H, s).
【０１２５】
実施例２
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２９】
2010522241.tif 000036
この化合物を、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１）の合成と同じ方法で合成した。LCMS (M + H)+ = 583.35.
【０１２６】
実施例３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３０】
2010522241.tif 000037
この化合物を、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１）の合成と同じ方法で合成した。LCMS (M + H)+ = 566.17.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61 (1H, s), 10.58 (1H, s), 8.35 (1 H, d, J=7.70 Hz), 8.00 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.14 - 7.22 (2 H, m), 7.03 (1 H, t, J=7.42 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.01 (1H, m), 3.48-3.42 (8H, m), 3.00-2.89 (2H, m), 1.99 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.70-1.57 (2H, m).
【０１２７】
実施例４
（Ｒ）−ベンジル １−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化３１】
2010522241.tif 000038
（４−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１００ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ、実施例１Ｄ）および（Ｒ）−３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノピペリジン（１４５ｍｇ、０.６１９ｍｍｏｌ）の混合物のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液（０.５ｍＬ）を、１５０℃で４０時間加熱した。それをＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）で希釈し、３つに分けて、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。適当なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐＨ９とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した（２回）。抽出物を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、目的化合物を淡黄色の固形物として得た（９.１ｍｇ、収率６．６％）。LCMS (M + H)+ = 557.23. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.62 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.51-7.47 (3H, m), 7.41-7.37 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.40 (1H, dd, J = 12.4, 3.6 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.64-3.55 (9H, m), 3.08 (1H, m), 2.98 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.59-1.52 (2H, m).
【０１２８】
実施例５
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３２】
2010522241.tif 000039
Ａ．４−（２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸エチル
【化３３】
2010522241.tif 000040
２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２.５０５３ｇ、１１.８ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸エチル（１.６２８５ｇ、９.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、０℃の窒素下でＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液；２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を８分かけて加えた。冷浴を除去し、反応液を１５分間攪拌して、室温に戻した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、続いて；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（２.８３１１ｇ、８７％）。LC/MS (M+H)=330.07.
【０１２９】
Ｂ．４−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸エチル
【化３４】
2010522241.tif 000041
４−（２−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸エチル（１.０１８７ｇ、３.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０.５ｍＬ）に、窒素下でＭＣＰＢＡ（７１％；２.２７ｇ、９.３ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、続いて；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（０.８７７１ｇ、７８％）。LC/MS (M+H)=362.12.
【０１３０】
Ｃ．（Ｒ）−エチル ４−（２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］−［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）ベンゾエート
【化３５】
2010522241.tif 000042
４−（２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸エチル（０.８１１２ｇ、２.２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（１.４８１１ｇ、５.７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（７.５ｍＬ）を、１６０℃の封管中で４日間加熱した。室温まで冷却後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、続いて；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製をＩＳＣＯカラム（１２０ｇ）上で、０〜４.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶離し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０.７５３０ｇ、６２％）。LC/MS (M+H)=542.24.
【０１３１】
Ｄ．（Ｒ）−４−（２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸
【化３６】
2010522241.tif 000043
（Ｒ）−エチル ４−（２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）ベンゾエート（１.２８８９ｇ、２.４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１ＮのＨ２Ｏ溶液；９.５２ｍＬ、９.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を３時間還流し、次いで室温まで冷却した。それを減圧下で濃縮したが、乾燥するまではしなかった。０℃で、リトマス紙によりｐＨ〜６−７になるまでＨＣｌ水（１Ｎ）を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０.６７７２ｇ、５５％）。LC/MS (M+H)=514.19; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.22 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.49 (d, J=9.90 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.95 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 10.67 (s, 1H).
【０１３２】
Ｅ．（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸（０.０３４ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（９.９５ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０１５ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.０１９ｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.１９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.５ｍＬ）を、６５℃の密閉したバイアルで終夜、機械的に振盪した。室温まで冷却後、反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣにかけた。適当なフラクションを回収し；ＮａＨＣＯ３（固形物）を加え、フラクションを減圧下で濃縮したが、乾燥するまではしなかった。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）；有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドをオフホワイトの固形物として得た（２１.６ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率５４．８％）。LC/MS (M+H)=596.30; 1H NMR (d6-DMSO) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.59-1.79 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.26-2.39 (m, 4H), 2.92-3.06 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.30 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.57 (d, J=9.90 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1H).
【０１３３】
実施例６
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３７】
2010522241.tif 000044
実施例５の手順に従って、表題化合物を得た。LC/MS (M+H) =626.29; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.25 (s, 9H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.23-2.40 (m, 6H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.17 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.22 Hz, 1H), 4.43 (d, J=9.90 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1H).
【０１３４】
実施例７
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３８】
2010522241.tif 000045
実施例５の手順に従って、表題化合物を得た。LC/MS (M+H)=557.31; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.50 (q, J=6.05 Hz, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.23 (d, J=13.20 Hz, 1H), 4.43 (dd, J1=3.57, J2=12.37 Hz, 1H), 4.71 (t, J=5.77 Hz 1H), 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 10.55 (s, 1H).
【０１３５】
実施例８
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化３９】
2010522241.tif 000046
実施例５の手順に従って、表題化合物を得た。LC/MS (M+H)=597.35; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.28 (s, 9H), 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.28 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, 6H), 1.81 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.82-2.97 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 4H), 3.67 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.20 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.46 (d, J=10.45 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1H).
【０１３６】
実施例９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化４０】
2010522241.tif 000047
Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
2010522241.tif 000048
実施例５の手順に従って、表題化合物を淡褐色の固形物として得た。LC/MS (M+H)=682.36.
【０１３７】
Ｂ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０.０１７４ｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０.５ｍＬ）に、０℃の窒素下でＴＦＡ（０.０２９ｍＬ、０.３８３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、氷水浴を除去し、反応液を室温になるまで１.５時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣにかけた。適当なフラクションを回収し；ＮａＨＣＯ３（固形物）を加え、フラクションを減圧下で濃縮したが、乾燥するまではしなかった。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）；有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得た（７.６ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ、収率５１．２％）。LC/MS (M+H)=582.37.
【０１３８】
実施例１０
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−カルバモイルフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化４２】
2010522241.tif 000049
（Ｒ）−４−（２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）安息香酸（０.０２９５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ、実施例５Ｄ）に、０℃の窒素下で塩化チオニル（０.５ｍＬ、６.８５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を減圧下で濃縮し、粗製の酸塩化物を得た。この塩化物に０℃で水酸化アンモニウム（１４.８Ｍの水溶液、１.０ｍＬ、１４.８０ｍｍｏｌ）を加え、冷浴を除去した。溶液を、室温になるまで終夜攪拌した。不溶性の粗生成物を濾過により回収し、水で洗浄した。それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣにかけた。適当なフラクションを回収し；ＮａＨＣＯ３（固形物）を加え、フラクションを減圧下で濃縮したが、乾燥するまではしなかった。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）；有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（８.２ｍｇ、２７.９％）。LC/MS (M+H)=513.18; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.51-1.71 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.22 (d, J=13.20 Hz, 1H), 4.42 (dd, J1=3.85, J2=12.65 Hz, 1H), 7.24 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.84-7.87 (m, 2 H) 7.88 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.24 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 10.55 (s, 1H).
【０１３９】
実施例１１
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化４３】
2010522241.tif 000050
Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2010522241.tif 000051
実施例５の手順に従って、表題化合物を淡褐色の固形物として得た。LC/MS (M+H)=682.32.
【０１４０】
Ｂ．（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
実施例９のステップＢに従って、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS (M+H)=582.26; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 4H), 2.88-3.12 (m, 2H), 3.24-3.57 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.29 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.54 (d, J=12.65 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 10.62 (s, 1H).
【０１４１】
実施例１２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化４５】
2010522241.tif 000052
Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（（Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
2010522241.tif 000053
実施例５の手順に従って、表題化合物を淡褐色の固形物として得た。LC/MS (M+H)=682.29.
【０１４２】
Ｂ．４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
実施例９のステップＢに従って、表題化合物を淡褐色の固形物として得た。LC/MS (M+H)=582.27; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1.29 (s, 9H), 1.53-1.71 (m, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.84-3.03 (m, 4 H) 3.94 (m, 1 H), 4.19-4.34 (m, 2 H), 4.46 (d, J=12.65 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=14.30, 8.80 Hz, 4 H) 7.89 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 8.24 (dd, J=10.17, 7.42 Hz, 2 H).
【０１４３】
実施例５〜１２を合成するのに用いた手順に従って、さらなる化合物を製造した（それを表５に示す）。
【化４７】
2010522241.tif 000054
【表５−１】
2010522241.tif 000055
【表５−２】
2010522241.tif 000056
【０１４４】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化４８】
2010522241.tif 000057
Ａ．７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【化４９】
2010522241.tif 000058
２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３.０ｇ、１４.１３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３.５２ｇ、１９.７８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨＣｌ３溶液（６０ｍＬ）を、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物（不均一）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｎ、５ｍＬ、３回）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物である、７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンを、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、１５ｇシリカゲルで固形物充填、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて、白色の固形物として単離した（３.６０ｇ、１２.３６ｍｍｏｌ、収率８７％）。
【０１４５】
Ｂ．２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸
【化５０】
2010522241.tif 000059
７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.５００ｇ、１.７１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０.７５６ｍＬ、１.８８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を、−７８℃で３０分間攪拌し、ＣＯ２（気体）を５分かけて溶液に通じてバブルした（その間に溶液は濁った）。混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで３０分かけて室温に加温した。この間、針によって反応フラスコにバルーンを備え付けて、フラスコに過度の圧力がかからないようにした。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和してｐＨ５とし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した（４回）。抽出物を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、目的生成物である、２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸を黄褐色の固形物として得た（０.３５９ｇ、１.４０１ｍｍｏｌ、収率８２％）。
【０１４６】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート
【化５１】
2010522241.tif 000060
２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（０.３５０ｇ、１.３６６ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（０.３２４ｍＬ、１.５０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２６２ｍＬ、１.５０２ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−プロパノール（１０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ、２ｍＬ、２回）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物である、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメートを、ＩＳＣＯ（４０ｇシリカゲル、１５〜２５％酢酸エチル／ヘプタン）を用いて、淡黄色の固形物として単離した（０.３５９ｇ、１.０９６ｍｍｏｌ、収率８０％）。
【０１４７】
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート
【化５２】
2010522241.tif 000061
（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（０.２３１ｇ、１.１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、５分かけて室温でカリウムｔ−ブトキシド（１.０ＭのＴＨＦ溶液、３.３７ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート（０.３５０ｇ、１.０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた暗赤色の混合物を室温で１時間攪拌し、反応液を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で調整してｐＨ９〜１０とし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を体積が約１０ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、沈殿生成物である、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメートを淡黄色の固形物として吸引濾過により回収し（０.３８７ｇ、０.７９７ｍｍｏｌ、収率７４．６％）、減圧下で乾燥した。
【０１４８】
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート
【化５３】
2010522241.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート（０.３８０ｇ、０.７８３ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（０.４３８ｇ、１.９５７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を、室温で３時間攪拌した。それを体積が約１５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、連続して５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ、２回）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｎ、５ｍＬ、２回）、および水（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄している間に、有機相で生成物が沈殿を開始した。有機層を分離し、体積が約１０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。沈殿生成物である、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメートを白色の固形物として吸引濾過により回収し（０.３８５ｇ、０.７４４ｍｍｏｌ、収率９５％）、減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。
【０１４９】
Ｆ．（４−（７−アミノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化５４】
2010522241.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（５ｍＬ）に、０℃で２分かけてＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、連続してＮａ２ＣＯ３溶液（１Ｎ、２ｍＬ、２回）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、目的生成物である、（４−（７−アミノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）−メタノンを黄色の固形物として得た（１２０ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０１５０】
Ｇ.（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
（４−（７−アミノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１２０ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（１８７ｍｇ、０.７１９ｍｍｏｌ）の混合物を、いかなる溶媒も用いずに１６０℃で７時間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、５つに分けて、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。適当なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ）で塩基性化してｐＨ９とした。沈殿生成物である、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドをベージュ色の固形物として吸引濾過により回収し（２７.５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、収率１６．０１％）、減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。 LCMS (M + H)+ = 598.41. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 6.74 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 8H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
【０１５１】
実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化５５】
2010522241.tif 000064
（４−（７−アミノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１００ｍｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（１４７ｍｇ、０.７１９ｍｍｏｌ）の混合物を、無溶媒で１６０℃で５時間加熱した。この時点で、反応は３０％しか完了していないが、反応液は澄明なままであった。室温まで冷却し、混合物をＤＭＳＯ（０.９ｍＬ）に溶かし、次いでＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を４つに分けて、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。適当なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ）で塩基性化してｐＨ９とし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、目的生成物である、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドをベージュ色の固形物として得た（１０.４ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、収率８．０２％）。LCMS (M + H)+ = 542.21. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.98m (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 8H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H).
【０１５２】
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５６】
2010522241.tif 000065
（４−（７−アミノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（８０.０ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（９３ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ）の混合物のＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（０.５ｍＬ）を、１６０℃で２０時間加熱した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、２つに分けて、ｐｒｅｐＨＰＬＣに注入した。適当なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ）で塩基性化してｐＨ９とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、目的生成物である、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドをベージュ色の固形物として得た（１１.６ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ、収率１０．４２％）。LCMS (M + H)+ = 581.22. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.6 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 5.40 (br. s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.60 - 3.30 (m, 8H), 3.00- 2.90 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.68 -1.60 (m, 2H).
【０１５３】
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アセトアミド−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５７】
2010522241.tif 000066
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アミノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）、酢酸（４.６５ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４１.１ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０.０３１ｍＬ、０.２７９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１.５ｍＬ）を、６０℃で２０時間加熱した。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ、２回）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。適当なフラクションを減圧下で濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｎ）で塩基性化した。沈殿生成物である、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−アセトアミド−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを淡黄色の固形物として吸引濾過により回収し（１.９３ｍｇ、３.１０μｍｏｌ、収率６％）、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。LCMS (M + H)+ = 623.40.
【０１５４】
実施例３０
（Ｒ）−２−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド
【化５８】
2010522241.tif 000067
Ａ．２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド
【化５９】
2010522241.tif 000068
２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（０.３７５ｇ、１.４６３ｍｍｏｌ）に、冷蔵された冷塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。不均一混合物を室温で２時間攪拌した。反応は起こらなかった。したがって、混合物を３０分間加熱還流し、次いで揮発物を減圧下で除去した。固形の残渣に水酸化アンモニウム（２５ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた不均一混合物を室温で３０分間攪拌した。不溶性の生成物である、２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミドを吸引濾過により回収し（０.３２２ｇ、１.２６１ｍｍｏｌ、収率８６％）、減圧下、ドライアライトで乾燥した。
【０１５５】
Ｂ．２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド
【化６０】
2010522241.tif 000069
２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド（０.３２０ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（４.３７ｍＬ、４.３７ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、続いて２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド（０.２７２ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、それを氷水（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出物を合わせて、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）でトリチュレートし、目的生成物を得た（２９１ｍｇ、収率５６％）。
【０１５６】
Ｃ．２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド
【化６１】
2010522241.tif 000070
２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０.４４７ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（３４１ｍｇ、１.５２１ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、室温で６時間攪拌した。それを減圧下で、約５ｍＬの体積になるまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、連続して５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３ｍＬ、２回）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｎ、３ｍＬ、２回）、および水（４０ｍＬ）で洗浄した。洗浄している間に、有機相で生成物が沈殿を開始した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣に水（５ｍＬ）を加え、不溶性の生成物である、２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミドを吸引濾過により回収し（８４ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ、収率４２．１％）、減圧下、ドライアライトで乾燥した。
【０１５７】
Ｄ．（Ｒ）−２−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド
２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（４５.９ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）の混合物のＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（０.４ｍＬ）を、１５０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却し、混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、２つに分けて、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入した。適当なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出の間、生成物は有機層へ移ったが完全に溶解しなかった。有機相を合わせて、約５ｍＬの体積になるまで減圧下で濃縮した。この残渣に水（１ｍＬ）を加えた。不溶性の生成物である、（Ｒ）−２−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミドを吸引濾過により回収し（１５.７ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、収率３０．７％）、減圧下、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。LCMS (M + H)+ = 570.33; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10.8 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 8H), 3.15- 3.01 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78 -1.61 (m, 2H).
【０１５８】
実施例３１
（Ｒ）−２−（３−（１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド
【化６２】
2010522241.tif 000071
この化合物を、実施例２８と同じ方法で合成した。LCMS (M + H)+ = 609.38; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 3H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 8H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.73 -1.62 (m, 2H).
【０１５９】
実施例３２
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（７−シアノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化６３】
2010522241.tif 000072
Ａ．２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
【化６４】
2010522241.tif 000073
７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０.５０２３ｇ、１.７２５ｍｍｏｌ）、亜鉛（０.０１１ｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０.０３８ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０.０３２ｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０.１２２ｇ、１.０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４.３１ｍＬ）を、窒素でパージし、密封し、マイクロ波を１５０℃で１５分間あてて、室温まで冷却した。この反応を繰り返し、次いでそれを合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２回）および食塩水で洗浄し、連続的に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これをＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルを得た（３５１.６ｍｇの黄褐色の固形物、収率２１．５％）。
【０１６０】
Ｂ．２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
【化６５】
2010522241.tif 000074
（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（０.５４５ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（５.２８ｍＬ、５.２８ｍｍｏｌ）を５分かけて室温で加え、続いて２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０.５９７ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、それを氷水（１５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出物を合わせて、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物である、２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルを、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、７０−１００酢酸エチル／ヘプタン）を用いて、黄色の固形物として単離した（０.８３１ｇ、２.１０１ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０１６１】
Ｃ．２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
【化６６】
2010522241.tif 000075
２−（メチルチオ）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０.８３１ｇ、２.１０１ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１.１７７ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を、室温で３時間攪拌した。それを減圧下で、約２０ｍＬの体積になるまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、連続して、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ、２回）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｎ、５ｍＬ、２回）、および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的生成物を白色の固形物として得た（１.０８ｇ）。この生成物は、酢酸エチルと１:１相当の溶媒和物であった。
【０１６２】
Ｄ．（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（７−シアノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
２−（メチルスルホニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（純度８２％）（２５０ｍｇ、０.４８０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（３３５ｍｇ、１.２８７ｍｍｏｌ）の混合物のＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（２ｍＬ）を、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、連続して水（２ｍＬ、３回）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。目的生成物（１６７ｍｇ）を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、固形物充填、８０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）を用いて単離した。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.0 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 8H), 3.08- 2.97 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73 -1.61 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
【０１６３】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−シアノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６７】
2010522241.tif 000076
この化合物を、実施例３０の製造と同じ手順を用いて製造した。LCMS (M + H)+ = 591.31; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.6 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 8H), 3.09- 2.98 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.72 -1.60 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
【０１６４】
実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−（アミノメチル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【化６８】
2010522241.tif 000077
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（７−シアノ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（１１３ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に溶解し、次いでアンモニア（７ＭのＭｅＯＨ溶液中）（１０ｍＬ、７０.０ｍｍｏｌ）で希釈した。この溶液に、ラネーニッケル（５０％水スラリー）の小さなスパーテル（spatula）を加え、混合物をＨ２（Ｈ２バルーンで供給された）下の室温で１.５時間攪拌した。触媒を吸引濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、連続して水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ｐｒｅｐ.ＨＰＬＣにより、生成物を単離した。適当なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｎ）で塩基性化し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した（３回）。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的生成物である、（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−（アミノメチル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミドを、白色の固形物として得た（１０.１ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ、収率８．８８％）。LCMS (M + H)+ = 612.43; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.7 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 8H), 3.00- 2.89 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.71 -1.58 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
【０１６５】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（７−（アミノメチル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６９】
2010522241.tif 000078
この化合物を、実施例３２と同じ方法で製造した。LCMS (M + H)+ = 595.37; 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.6 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 4H), 7.19 -7.16 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.58 - 3.40 (m, 8H), 3.01- 2.90 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.69 -1.60 (m, 2H).
【０１６６】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
【化７０】
2010522241.tif 000079
この化合物を、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例１）の合成と同じ方法で合成した。ベージュ色の固形物；LCMS (M + H)+ = 527.18.
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月2日(2009.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2010522241.tif 000086
［式中、
Ｑは、Ｎであり；
ＹはＮＲ６Ｒ７であり、式中のＲ６およびＲ７は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成し；
Ａは、ＮＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、およびＮＨ２ＣＯＯから選択され；
Ｄは、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、適宜置換されたヘテロアリールであるか、または存在せず；
Ｒ１は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、アミノ、シアノ、適宜置換されたアミド、および適宜置換されたカルボキサミドから選択され；並びに
Ｒ４は、水素、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、および適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）:
【化２】
2010522241.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、アミノ、シアノ、アミノで適宜置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、および適宜置換されたヘテロシクロから選択されるか；あるいはＲ８およびＲ９は、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロまたは適宜置換されたヘテロアリールを形成してもよく；並びに
Ｒ１０は、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロ、および適宜置換されたヘテロアリールから選択される］
の化合物、あるいはそれのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択される、請求項２の化合物。
【請求項４】
−ＮＲ８Ｒ９が、
【化３】
2010522241.tif 000088
から選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ８およびＲ９が、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、および−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成する、請求項２の化合物。
【請求項６】
−ＮＲ８Ｒ９が、
【化４】
2010522241.tif 000089
から選択される、請求項５の化合物。 
【請求項７】
Ｒ１０が、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される、
請求項２の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、
【化５】
2010522241.tif 000090
から選択される、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、アミノ、シアノ、アミノで適宜置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される）から選択され；
Ｒ８およびＲ９が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ［ここで、前記Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロシクロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびヘテロシクロから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］から選択されるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらのいずれもが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、または７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロは、原子価が許容する限り、独立して、水素、適宜置換されたＣ１〜４アルキル、適宜置換されたＣ２〜４アルケニル、適宜置換されたＣ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ（アルキレン）ＯＲ１７（ここでＲ１７は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換される］を形成し；
Ｒ１０が、アルコキシ、アリール、５〜７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ［そのいずれもが、原子価が許容する限り、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリール（ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールは原子価が許容する限り、独立して、一またはそれ以上のＲ１８で適宜置換される）から選択される一またはそれ以上の置換基で適宜置換され得る］から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される、
請求項２の化合物。
【請求項１０】
請求項１の化合物を一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
患者の増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、または炎症性疾患の治療剤の製造における、請求項１〜９のいずれかの化合物の使用。
【請求項１２】
該疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)、並びに乳児血管種、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡並びに喘息から選択される、請求項１１の使用。
【請求項１３】
該疾患が関節リウマチである、請求項１２の使用。
【請求項１４】
該疾患がＢ細胞介在性疾患である、請求項１１の使用。
【請求項１５】
該Ｂ細胞介在性疾患が、Ｂｔｋ、ＢＭＸ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃから選択されるキナーゼによって調節される疾患である、請求項１４の使用。
【国際調査報告】
2010522241.tif 000091
2010522241.tif 000092