(57)【要約】
2010531344.tif 000107  本発明は、式（Ｉ）の化合物及びシステインプロテアーゼ活性に関連する疾病を治療するための組成物に関する。化合物は、カテプシンＢ、Ｋ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｗ及びＸを含むシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤である。特に興味あるものは、カテプシンＫに関連する疾病である。
2010531344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010531344.tif 000102
［式中：
Ａは、５ないし７員の脂肪族環であり、二重結合を所望により含有していてもよく、そして環のメンバーとして酸素原子を所望により含んでいてもよく、そしてハロゲン、Ｃ１−２アルキル及びＣ３−４カルボシクリルからそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、５ないし７員の単環式の飽和又は部分的に不飽和の複素環を形成し、前記環は、第２の単環式の飽和、部分的に不飽和又は不飽和の環と、少なくとも一つの原子を共有して、二環式環系を形成し；
前記二環式環系は、第３の飽和、部分的に不飽和又は不飽和の環と、少なくとも一つの原子を共有して、１９個までの環の原子を含んでなる三環式環系を形成し、
そして、前記三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される五つまでの異種原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてフェニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＣＯＲ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−２アルカンスルホニル−、７個までの環の原子を含んでなる単環式ヘテロアリール、及び１２個までの炭素原子を含んでなる二環式ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよく、
そして前記三環式環系は、隣接する炭素原子において、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−基｛式中、各Ｒ８は水素又はハロゲン原子である｝によって所望により置換されて、１，３−ジオキソロ基を形成していてもよく、
そして上記において、
（ｉ）フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びベンジルは、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、及びＣ１−６アルキル自体であってハロゲン、シアノ、ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５及びＣＯＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていても良いもの、からそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により更に置換されていてもよく、
そして
（ｉｉ）単環式又は二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、シアノ、ＯＲ３、及びフェニル自体であって三つまでのハロゲン基、ＳＯ２Ｒ３、又はそれ自体がハロゲン、シアノ、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ３、Ｃ３−７カルボシクリル及びＣＯＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルで所望により置換されていてもよいもの、からそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により更に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を含んでなる４−７員の単環式飽和複素環から選択され、そしてここにおいて、Ｃ１−６アルキル及びフェニル、並びに単環式ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｒ３から独立に選択される三つまでの基によって置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ３、７個までの環の原子を含んでなる単環式ヘテロアリールであるか、又は１２個までの環の原子を含んでなる二環式ヘテロアリールであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルによって、所望により置換されていてもよい、５ないし７員の単環式の飽和複素環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが接続している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい、５ないし７員の単環式飽和複素環を形成する；］
の化合物及び医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ａが、ハロゲン及びＣ３−４カルボシクリルから独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよい５−７員の脂肪族環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、これらが接続している窒素原子と一緒に、５ないし６員の単環式の飽和又は部分的に飽和の複素環を形成し、前記環は、第２の飽和又は不飽和の環と二つの原子を共有して、二環式環系を形成し、この二環式環系は、第３の飽和又は不飽和の環と一つ或いは二つの原子を共有して、合計１５個までの環の原子を含有する三環式環系を形成し、ここにおいて、前記三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を所望により含有していることができ、そして請求項１において定義したとおりの三つまでの置換基によって所望により置換されていることができる、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
前記第２の環が、Ｎ及びＯから選択される一つの異種原子を含んでなる５〜６員の不飽和の環であり、そして前記第３の環が、Ｎから選択される一つの異種原子を所望により含んでなっていてもよい６員の環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって
（ａ）以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2010531344.tif 000103
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010531344.tif 000104
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１ないし５のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物で処理すること、又は
（ｂ）以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2010531344.tif 000105
の化合物を、以下の式（Ｖ）：
【化５】
2010531344.tif 000106
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１ないし５のいずれか１項において定義したとおりである］
の化合物で処理すること、
並びに所望により、（ａ）又は（ｂ）の後、医薬的に受容可能な塩を形成することを含んでなる方法。
【請求項６】
治療において使用するための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
カテプシンＫの阻害を有することが好ましい治療において使用するための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、転移性骨疾患、溶骨性骨疾患又は骨関連神経障害性疼痛の治療において使用するための、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
システインプロテアーゼの阻害を、このような治療を必要とする哺乳動物において引き起こすための、有効な量の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
温血動物におけるカテプシンＫの阻害において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であって、以下のいずれか一つから選択されるもの：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−β］−７−アザインドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルチオ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−ヒドロキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［６−（ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（シアノメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（９−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド；及び
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ活性に関連する疾病を治療するための化合物及び組成物に関する。この化合物は、カテプシンＢ、Ｋ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｗ及びＸを含むシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤である。特に興味あるものは、カテプシンＫに関連する疾病である。  更に本発明は、このような阻害剤の調製のための方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのメンバーであり、これは、更にカテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｗ及びＸも包含する。カテプシンＫは、ライソゾームのコラゲナーゼ様酵素であり、破骨細胞中に高度に発現し、そして骨格の成長及び発育における骨の有機基質の代謝回転及び分解において、しかし更に疾病においても重要な役割を演じる。この点において、カテプシンＫの阻害剤は、制約されるものではないが、骨粗鬆症、骨関節炎、喘息、関節リウマチ、転移性骨疾患、溶骨性骨癌及び骨関連神経障害性疼痛の治療において、有用な薬剤であることができる。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2010531344.tif 000003
【０００５】
［式中：
Ａは、二重結合を所望により含有していてもよく、そして環のメンバーとして酸素原子を所望により含んでもよく、そしてハロゲン、Ｃ１−２アルキル及びＣ３−４カルボシクリルからそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよい、５ないし７員の脂肪族環であり；
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、５ないし７員の単環式の飽和又は部分的に不飽和の複素環を形成し、この環は、第２の単環式の飽和、部分的に不飽和又は不飽和の環と、少なくとも一つの原子を共有して、二環式環系を形成し；
この二環式環系は、第３の飽和、部分的に不飽和又は不飽和の環と、少なくとも一つの原子を共有して、１９個までの環の原子を含んでなる三環式環系を形成し、
そしてここにおいて、この三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される五つまでの異種原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてフェニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＣＯＲ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−２アルカンスルホニル−、７個までの環の原子を含んでなる単環式ヘテロアリール、及び１２個までの炭素原子を含んでなる二環式ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよく、
そしてこの三環式環系は、隣接する炭素原子において、それぞれのＲ８が水素又はハロゲン原子である−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−基によって所望により置換されて、１，３−ジオキソロ基を形成していてもよく、
そしてここにおいて、
（ｉ）フェニル、ナフチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びベンジルは、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、及びＣ１−６アルキル｛それ自体がハロゲン、シアノ、ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５及びＣＯＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていてもよい｝からそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により更に置換されていてもよく、
そして
（ｉｉ）単環式又は二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、シアノ、ＯＲ３、及びフェニル[それ自体が、三つまでのハロゲン基、ＳＯ２Ｒ３、又はＣ１−６アルキル｛それ自体がハロゲン、シアノ、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ３、Ｃ３−７カルボシクリル及びＣＯＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基で所望により置換されていてもよい｝で所望により置換されていてもよい]からそれぞれ独立に選択される三つまでの置換基によって所望により更に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７カルボシクリル、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を含んでなる４−７員の単環式飽和複素環から選択され、そしてここにおいて、Ｃ１−６アルキル及びフェニル、並びに単環式ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、シアノ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３及びＳＯ２Ｒ３から独立に選択される三つまでの基によって置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＲ３、７個までの環の原子を含んでなる単環式ヘテロアリールであるか、又は１２個までの環の原子を含んでなる二環式ヘテロアリールであるか、或いはこれらが接続している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてＮＲ６Ｒ７によって所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルによって、所望により置換されていてもよい、５ないし７員の単環式飽和の複素環を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又はこれらが接続している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの更なる異種原子を所望により含んでなっていてもよい、５ないし７員の単環式飽和複素環を形成する；］
の化合物及び医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書中の文脈において、他に示さない限り、アルキル、アルケニル又はアルキニル基、或いは置換基中のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分は、直鎖又は分枝鎖であることができる。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そしてｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。例えば、“Ｃ１−３アルキル”は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含み、そして“Ｃ１−６アルキル”の例は、“Ｃ１−３アルキル”の例を、そして更にｔ−ブチル、ペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシルを含む。“Ｃ１−８アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例を、そして更にヘプチル、２，３-ジメチルペンチル、１−プロピルブチル及びオクチルを含む。類似の慣例は他の用語に適用され、例えば、“Ｃ２−６アルケニル”は、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル及び４−ヘキセニルを含み、そして“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−メチルペンタ−２−イニルを含む。
【０００７】
“Ｃ３−４カルボシクリル”は、３ないし４個の炭素の環の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていてもよい。“Ｃ３−４カルボシクリル”の適した例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【０００８】
“Ｃ３−７カルボシクリル”は、３ないし７個の炭素の環の原子を含有する飽和、部分的に飽和又は不飽和の単環式環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていてもよい。“Ｃ３−７カルボシクリル”の適した例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキサ−１−イル及び３−オキソシクロヘプタ−５−エン−１−イルである。
【０００９】
アリール基は、フェニル及びナフチルを含む。
“単環式ヘテロアリール”基は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する５又は６員の環を含む。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル及びトリアゾリルを含む。単環式ヘテロアリール基の特別な例は、ピリジニルを、そして特にピリジン−２−イル及びピリジン−６−イルを含む。
【００１０】
“５ないし７員の単環式飽和又は部分的に飽和の複素環”の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモ−モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，４−ジアゼパニル及びホモピペラジニルを含む。一つ又はそれより多いＯ、Ｓ又はＮ原子を所望により含有していてもよい５、６又は７員の単環式飽和複素環の特別な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，４−ジアゼパニルを、そして特にピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル及び１，４−ジアゼパン−１−イルを含む。
【００１１】
“４−７員の単環式飽和複素環”の例は、アゼチジニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモ−モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル及びホモピペラジニルを含む。一つ又はそれより多いＯ、Ｓ又はＮ原子を所望により含有していてもよい５、６又は７員の単環式飽和複素環の特別な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルを、そして特にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イルを含む。
【００１２】
“三環式環系”の例は、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドリル、５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、６，７，８，９−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、６，７，８，９−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３’，２’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４’，５’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾロ［５’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−７−アザインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジニル］、ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジルを含む。一つ又はそれより多いＯ、Ｓ又はＮ原子を所望により含有していてもよい三環式環系の特別な例は、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドリル、５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−７アザインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジニル］、ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジルを、そして特に１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル及び５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−７アザインドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン−２−イル］、ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリド−２−イルを含む。
【００１３】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
所望による置換基が、“三つまでの”基から選択される場合、この定義が、全ての置換基が規定された基の一つから選択されるか、或いは置換基が規定された基の二つ又はそれより多くから選択されることを含むことは理解されることである。類似の慣例は“１又は２個”の基から選択される置換基に適用される。
【００１４】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、立体異性の形態で存在することが可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何及び光学異性体、及びラセミ体を含むこれらの混合物を包含することは理解されるものである。
【００１５】
上記で定義された式Ｉのある種の化合物は、互変異性の現象を示すことができることは理解されることである。特に、互変異性は、１又は２個のオキソ置換基を保有するいずれもの複素環基に影響することができる。本発明が、上述の活性を保有するいずれものこのような互変異性の形態又はその混合物をその定義中に含み、そして式の図面で、又は実施例中の命名で使用されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されないことは理解されることである。
【００１６】
式（１）のある種の化合物が及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酒石酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは例えば、十分に酸性である式（Ｉ）の化合物の塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物の更なる適した医薬的に受容可能な塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の投与後にヒト又は動物の身体内で形成される塩である。
【００１８】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができ、これは、ヒト又は動物の身体中で分解されて、本発明の化合物を放出する化合物である。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特質及び／又は薬物動態学的特質を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が特質改質基を接続することができる適した基又は置換基を含有する場合、形成することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体、及び式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体を含む。
【００１９】
従って、本発明は、有機合成によって入手可能となる場合の、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の身体内で利用可能となった場合の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を含む。従って、本発明は、有機合成の手段によって製造されたものを、そして更に前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の身体中で製造された化合物のような式（Ｉ）の化合物を含み、即ち、式（Ｉ）の化合物は合成的に製造された化合物又は代謝的に製造された化合物であることができる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、妥当な医学的判断に基づいて、不都合な薬理学的活性を伴わず、そして不都合な毒性を伴わないヒト又は動物の身体への投与に適しているものである。
【００２１】
プロドラッグの各種の形態は、例えば、以下の文書中で説明されている：−
ａ） Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）  Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）  Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；及び
ｈ）  Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【００２２】
カルボキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で開裂して、親酸を製造する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのための適した医薬的に受容可能なエステルは、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルを含む。
【００２３】
ヒドロキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で開裂されて、親ヒドロキシ化合物を製造する医薬的に受容可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステルを含む。ヒドロキシ基のための更なる適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニルのような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基のための適した医薬的に受容可能なエーテル形成基は、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基を含む。
【００２４】
アミノ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの適した医薬的に受容可能なアミドは、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成したアミドを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチルエチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルを含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒト又は動物の身体内で形成される一つ又はそれより多い代謝産物によって一部分発揮される。本明細書中で先に記述したように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、更に、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮される。
【００２６】
本発明の特別に新規な化合物は、例えば、他に記述しない限り、Ａ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、本明細書中で先に又は本明細書中で以下に定義される意味のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む：−
都合よくは、Ａは、二重結合を所望により含有していてもよく、そして環のメンバーとして酸素原子を所望により含んでなっていてもよく、そしてハロゲン及びＣ３−４カルボシクリルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよい５−７員の脂肪族環である。二重結合は、環Ａのいずれもの適した位置に存在することができる。酸素原子は、所望する場合、二重結合に加えて、環Ａのいずれもの適した位置に存在することができる。
【００２７】
都合よくは、Ａは、ハロゲン及びＣ３−４カルボシクリルから独立に選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよい５−７員の脂肪族環である。更に都合よくは、Ａは、シクロペンタン、ノルピナン、シクロヘプタン及びシクロヘキサンのいずれか一つから選択される。更に都合よくは、Ａは、シクロヘキサンである。
【００２８】
都合よくは、Ｒは、水素又はＣ１−４アルキルである。
更に都合よくは、Ｒは、水素、メチル、エチル又はプロピルである。
更に都合よくは、Ｒは、水素である。
【００２９】
都合よくは、Ｒ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子と一緒に、５ないし６員の単環式飽和又は部分的に飽和の複素環を形成し、この環は、二つの原子を第２の飽和又は不飽和の環と共有して、二環式環系を形成し、この二環式環系は、一つ又は二つの原子を第３の飽和又は不飽和の環と共有して、合計１８個までの原子を含有する三環式環系を形成し、この三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を所望により含有することができ、そして本明細書中で先に又は本明細書中で以下に定義されるような、三つまでの置換基によって所望により置換されていることができる。
【００３０】
都合よくは、これらが接続している窒素原子と一緒にＲ１及びＲ２によって形成された三環式環系は、１５個までの原子を含有する。
都合よくは、これらが接続している窒素原子と一緒にＲ１及びＲ２によって形成された三環式環系は、Ｏ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を所望により含有することができ、そして本明細書中で先に又は本明細書中で以下に定義されるような三つまでの置換基によって所望により置換されていることができる。更に都合よくは、この三環式環系は、本明細書中で先に又は本明細書中で以下に定義されるような１又は２個の置換基によって所望により置換されていることができる。
【００３１】
都合よくは、これらが接続している窒素原子と一緒にＲ１及びＲ２によって形成された三環式環系は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子からそれぞれ独立に選択される三つまでの異種原子を所望により含有することができ、そしてＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノ、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、ＣＯＲ３、ＮＯ２、ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５から独立に選択される三つまでの置換基によって所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニル基は、ハロゲン、ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、シアノ、ＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＳＯ２Ｒ３、ＮＲ８ＣＯＲ９又はＣ３−４カルボシクリルから独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により更に置換されていることができる。
【００３２】
都合よくは、これらが接続している窒素原子と一緒のＲ１及びＲ２は、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドリル、５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジニル環、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−７アザインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジニル］、ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジンのいずれか一つを形成し、ここにおいて、環のいずれもは、本明細書中で先に又は本明細書中で以下に定義されるような１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていることができる。
【００３３】
都合よくは、Ｒ３は、水素、Ｃ３−７カルボシクリル又はＮＲ６Ｒ７で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
都合よくは、Ｒ４は、水素又はハロゲン、シアノ、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＳＯ２Ｒ３又はＳＯ２Ｒ３で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
【００３４】
更に都合よくは、Ｒ４は、水素又はハロゲンで所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
都合よくは、Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルである。
【００３５】
都合よくは、Ｒ６及びＲ７は、独立に水素又はＣ１−６アルキルである。
本発明の都合のよい化合物が、それぞれ独立に選択されたそれぞれの例示された化合物及び医薬的に受容可能な塩、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルを含むことは理解されることである。
【００３６】
化合物の以下の群、及びそれぞれの群の化合物のいずれもの組合せ、並びに医薬的に受容可能な塩、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なこれらのエステルのそれぞれは、本発明の独立の側面を表す：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−β］−７−アザインドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルチオ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−ヒドロキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド．
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［６−（ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド．
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（シアノメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（９−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の経路のいずれかによって調製することができる：
経路Ａ
【００３８】
【化２】
2010531344.tif 000004
【００３９】
経路Ｂ
【００４０】
【化３】
2010531344.tif 000005
【００４１】
これらの経路は、以下のスキームによって更に例示される：
スキーム１
【００４２】
【化４】
2010531344.tif 000006
【００４３】
タイプ（Ｉ）の化合物は、上記に概要を記したような三つの構築ブロックを組合わせることによって合成することができる。一般的構造（Ｖ）によって表されるタイプの第二アミンをタイプ（ＶＩ）の環式１，２−二酸の単一の鏡像異性体とカップリングし、次いで適当に置換された１−アミノシクロプロピルカルボニトリル（ＩＩＩ）を残りの酸にカップリングさせる。
【００４４】
スキーム２
【００４５】
【化５】
2010531344.tif 000007
【００４６】
更に詳細には、キラルの環式１，２−二酸（ＶＩ）は、無水酢酸、塩化アセチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩化チオニル等のような適した試薬で、好ましくは無水酢酸で、室温及び１００℃間の温度で脱水し、次いで過剰の脱水剤を除去して、タイプ（ＶＩＩ）の二環式酸無水物を得ることができる。酸無水物（ＶＩＩ）は、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、等のような適した塩基、或いは炭酸カリウムのようなイオン性塩基の存在又は非存在中で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエンのような適した非プロトン性溶媒中で、タイプ（Ｖ）の第二アミンに対して反応性である。これにより得られた酸は、適当に置換された１−アミノシクロプロピルカルボニトリルと、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−ジメチルアミノ−ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルシクロヘキシルカルボジイミド（ＥＤＣ）、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）、塩化トリクロロアセチルのようなカップリング剤の使用によって組合され、適した塩基のトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＢＵ、等、或いは炭酸カリウムのようなイオン性塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）のような活性化塩基の存在又は非存在中の、適した溶媒のジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエン中の、０℃及び６０℃間の温度における活性なエステルの形成によってタイプ（Ｉ）の化合物を得る。ＤＭＦ又はＤＣＭのいずれか中のＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰの、室温及び３５℃間の温度における組合せが好ましい。
【００４７】
タイプ（ＶＩ）のキラルの環式１，２−二酸は、文献−ＷＯ２００４０００８２５、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，２９４８−２９５２中に示された方法によって製造することができ、これは、以下に一般化するように、キラル分割、クロマトグラフ法によるキラル分離、ブタ肝臓エステラーゼのようなエステラーゼ酵素を使用する非対称化を含む。
【００４８】
【化６】
2010531344.tif 000008
【００４９】
好ましいＲ，Ｒ−シクロヘキシル−１，２−ジカルボン酸は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，２９４８−２９５２によって概説されているように、商業的に入手可能なラセミ体二酸の、キラルアミン塩基を使用する分割法によって製造して、ジアステレオ異性体塩を形成し、そして単一の鏡像異性体を再結晶することができる。
【００５０】
スキーム３
【００５１】
【化７】
2010531344.tif 000009
【００５２】
タイプ（Ｉ）の化合物の別の方法による合成は、上記スキーム３に概説した経路によって製造することができる。先に記載したキラルの１，２−二酸を、ベンジルアルコール、置換されたベンジルアルコール（例えば４−メトキシベンジルアルコール）、エタノール、メタノール、プロパン−１−オール、イソプロパノール、ブタン−１−オールのような適したアルコールと、室温ないし５０℃で、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等のような適した非反応性の溶媒中で反応させて、タイプ（ＶＩＩＩ）のエステル−酸を得ることができる。ベンジル及び置換されたベンジルアルコールとの反応が好ましい。エステル基は、これが式的には酸を遮蔽する保護基であるため、ここでＰＧ基によって表される。有機合成における適した保護基の説明は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ中に見出すことができる。先に記載したものと同様な方法で、タイプ（ＶＩＩＩ）の遊離酸を、適当に置換された１−アミノシクロプロピルカルボニトリル（ＩＩＩ）と、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＤＭＴＭＭ、塩化トリクロロアセチルのようなカップリング剤の使用によって、適した塩基のトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＢＵ等、又は炭酸カリウムのようなイオン性塩基の存在中の、適当な溶媒のジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエン中の、０℃及び１００℃間の温度における活性エステルの形成によってカップリングさせて、タイプ（ＩＸ）の化合物を得ることができ、別の方法は、塩化オキサリル、塩化チオニル、等のような適した試薬による酸塩化物への転換、次いで上記に収載したような塩基の存在中の第二アミン（Ｖ）の添加によるものである。ＤＭＦ又はＤＣＭのいずれか中のＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰの、室温及び５０℃間の組合せが好ましい。保護基は、タイプ（ＩＸ）の化合物から、タイプ（ＩＶ）の酸を暴露するために、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ中に記載されている方法によって除去することができる。好ましいベンジル基の基（ＰＧ＝ＣＨ２−フェニル）の場合において、これは、水素ガス及び炭素上のパラジウム（５ないし１０％付加）、水酸化パラジウム、等のような適した触媒による処理によって、又はメタノール、エタノール、酢酸エチル等のような適した溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）及びギ酸アンモニウムのような系、及び０℃及び１００℃間の加熱を使用する転移水素化によって除去することができる。次いで適当な第二アミン（Ｖ）（ＨＮＲ１Ｒ２）を、タイプ（ＩＶ）の酸と、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＤＭＴＭＭのようなカップリング剤の使用によって、適した塩基のトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ＤＢＵ等、又は炭酸カリウムのような適したイオン性塩基の存在中の、適当な溶媒のジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエン中の、０℃及び１００℃間の温度における活性なエステルの形成によって、カップリングさせて、タイプ（Ｉ）の化合物を得ることができる。ＤＭＦ又はＤＣＭのいずれか中のＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰの、室温及び５０℃間の組合せが好ましい。
【００５３】
以下の実施例の合成において使用される第二アミン（ＨＮＲ１Ｒ２）の多くは、商業的に入手可能な供給源からか、又は文献中に以前から記載されている経路からのものである。一般的に、化合物は、以下に記載する経路によって製造することができる。
【００５４】
スキーム４
【００５５】
【化８】
2010531344.tif 000010
【００５６】
一般的に、タイプ（ＸＩＩ）の三環式化合物は、フィッシャーインドール又は同等のピペリドン（ＸＩ）との［３，３］シグマトロピー転移反応によって合成することができる（スキーム４）。適当に置換された芳香族化合物（Ｘ）をピペリドンと縮合させて、そしてジクロロメタン、メタノール、エタノール等のような適した不活性溶媒中で、塩酸、硫酸又はＴＦＡのような酸の存在或いは非存在中で混合することによって中間体ヒドラゾンを形成する。中間体のヒドラゾンは、単離され、そして特徴づけされるか、又はトルエン、ｎＢｕＯＨ、又はキシレン、酢酸のような適当な高沸点溶媒中の加熱、及び恐らくはマイクロ波技術のいずれかによる環化工程に直接持込むことができる。反応は、更にポリリン酸、塩酸、硫酸のような強酸の存在によって、又は塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテル、等のようなルイス酸によって、溶媒によるが通常５０℃及び２００℃間の加熱との組合せで促進することができる。この方法で、三環式化合物を、直接単離することができる。
【００５７】
スキーム５
【００５８】
【化９】
2010531344.tif 000011
【００５９】
ある場合には、ピペリドンの窒素原子を、環化反応が起こることから保護する必要がある。適当な保護基、接続の方法、及び除去は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ中に見出すことができる。例えば上記スキーム５中にＰＧ基として表される、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロアセチル及びベンジルである。合成は、タイプ（ＸＩＶ）の化合物を得るための環化のために上に記載された条件を使用するものであり、そして次いでその後の保護基の除去により必要な第二アミン（ＸＩＩ）を得る。
【００６０】
本発明の更なる特徴によれば、治療剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる特徴によれば、カテプシンＫの阻害を有することが好ましい場合の、治療剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６１】
本発明の更なる特徴によれば、システインプロテアーゼの阻害を引き起こすための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６２】
本発明は、更に、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩；及びヒトのような温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害において使用するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。特に本発明の化合物は、制約されるものではないが、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨関節炎、転移性骨疾患、溶骨性骨疾患及び骨関連神経障害性疼痛のような炎症及び免疫性疾患の治療において有用である。
【００６３】
特に、本発明は、ヒトのような温血動物におけるカテプシンＫの阻害において使用するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。ヒトを含む哺乳動物の療法的治療のために、特にシステインプロテアーゼの阻害において式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を使用するために、これは、通常医薬組成物としての標準的な製薬の習慣によって処方される。
【００６４】
従って、もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、治療することが望まれる疾病状態に対する標準的な様式で、例えば経口、直腸又は非経口投与によって投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術における既知の手段で、例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性溶液或いは懸濁液、（脂質）乳液、分散性粉末、座薬、軟膏、クリーム、ドロップ及び滅菌注射用水性又は油性溶液或いは懸濁液の形態に処方することができる。
【００６５】
本発明の適した医薬組成物は、単位剤形で経口投与するために適したもの、例えば１ｍｇ及び１ｇ間の本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセルである。
もう一つの側面において、本発明の組成物は、静脈内、皮下、筋肉内又は関節内注射のために適したものである。
【００６６】
それぞれの患者は、例えば０．０１ｍｇｋｇ−１ないし１００ｍｇｋｇ−１、好ましくは０．１ｍｇｋｇ−１ないし２０ｍｇｋｇ−１の範囲の静脈内、皮下又は筋肉内投与の本発明の化合物を投与され、組成物は一日当り１ないし４回投与することができる。静脈内、皮下及び筋肉内投与は、ボーラス注射によって投与することができる。別の方法として、静脈内投与は、時間をかけた連続注入によって投与することができる。別の方法として、それぞれの患者は、毎日の非経口投与量と概略等しい毎日の経口投与量を投与され、組成物は、一日当り１ないし４回投与されるものである。
【００６７】
本発明は、更に一つ又はそれより多い収載した症状の治療のための、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは本発明の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤が同時に又は連続して投与される、或いは他の療法剤又は複数の薬剤との組合せ製剤としての組合せ療法に関する。
【００６８】
特に、骨粗鬆症、関節リウマチ、転移性骨疾患、溶骨性骨疾患及び骨関連神経障害性疼痛（制約されるものではない）の治療のために、本発明の化合物は、以下に収載する薬剤と組合せることができる。
【００６９】
局所的に又は全身的に適用されるかに関わらない非選択性シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸のようなフェナム酸塩、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸塩のような）を含む非ステロイド系抗炎症剤（本明細書中で以下ＮＳＡＩＤ）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ（ｌｕｍａｒｏｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ及びエトリコキシブのような）；ＮＯ遊離型シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内、又は関節内経路に関わらず）；メトトレキセート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン或いは他の非経口又は経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内療法；及びグルコサミンのような栄養補助食品。
【００７０】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、アルファ−、ベータ−、及びガンマ−インターフェロンを含む、サイトカイン或いはサイトカイン機能のアゴニスト又はアンタゴニスト（ＳＯＣＳ系の調節物質のようなサイトカインのシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む）；インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；ＩＬ１ないし１７を含むインターロイキン（ＩＬ）、及びアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤；抗−ＴＮＦモノクローナル抗体のような腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤（例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、及びＣＤＰ−８７０）及び免疫グロブリン分子を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト（エタネルセプトのような）、並びにペントキシフィリンのような低分子量薬剤と一緒の組合せに関する。
【００７１】
更に本発明は、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、モノクローナル抗体標的Ｂ−リンパ球（ＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ及びＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５のような）との組合せに関する。
【００７２】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーに対する）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する）及びＣＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するＸ３ＣＲ１のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能の調節物質との組合せに関する。
【００７３】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、即ちストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ；特にドキシサイクリンのような薬剤を含むコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）及びＭＭＰ−９並びにＭＭＰ−１２との組合せに関する。
【００７４】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）又はジロートンのような５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）；テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０のような２−シアノキノリン化合物；或いはＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹｘ１００５のようなインドール又はキノリン化合物の組合せに関する。
【００７５】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びＬ−６５１，３９２のようなフェノチアジン−３−１ｓ；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラスト（ｏｎｔａｚｏｌａｓｔ）のようなベンゾキサラミン（ｂｅｎｚｏｘａｌａｍｉｎｅ）；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミドアミド；並びにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹｘ７１９５のような化合物からなる群から選択されるロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００７６】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びテオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅ）のようなホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤  アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、又はＰＥＤ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤の組合せに関する。
【００７７】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバシン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、ｐロメタジン、シクリジン、又はミゾラスチンのような；経口的、局所的又は非経口的に適用されるヒスタミン１型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【００７８】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びプロトンポンプ阻害剤（オメプラゾールのような）、又は胃保護ヒスタミン２型アンタゴニストの組合せに関する。
【００７９】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン又は塩酸エチルノルエピネフリンのようなアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交換神経刺激剤の組合せに関する。
【００８０】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン又はテレンゼピンのようなムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストを含む抗コリン剤の組合せに関する。
【００８１】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びイソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、又はピルブテロール、或いはこれらのキラル鏡像異性体のようなベータアドレナリン受容体アゴニスト（ベータ受容体サブタイプ１−４を含む）の組合せに関する。
【００８２】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びクロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムのようなクロモンの組合せに関する。
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド又はフロ酸モメタゾンのようなグリココルチコイドとの組合せに関する。
【００８３】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、ＰＰＡＲのような核内ホルモン受容体を調節する薬剤との組合せに関する。
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ製剤、或いは抗ＩｇＥのようなＩｇ機能を調節するアンタゴニスト又は抗体（例えばオマリズマブ）と一緒の組合せに関する。
【００８４】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びサリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジトラノール或いはカルシポトリオールのようなもう一つの全身的に又は局所的に適用される抗炎症剤の組合せに関する。
【００８５】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、並びにスルファサラジン、メサラジン、バルサラジン、及びオルサラジンのようなアミノサリチル酸塩及びスルファピリジン；並びにチオプリンのような免疫調節剤、及びブデソニドのようなコルチコステロイドの組合せの組合せに関する。
【００８６】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドのような抗細菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル（ｚａｎａｍａｖｉｒ）及びオセルタマビル（ｏｓｅｌｔａｍａｖｉｒ）を含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジンのようなヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤；或いはネビラピン又はエファビレンツのような非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と一緒の組合せに関する。
【００８７】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びカルシウムチャンネル遮断剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストのような心血管治療剤；スタチン又はフィブラートのような抗高脂質血症剤；ペントキシフィリンのような血液細胞形態の調節物質；血小板凝集阻害剤のような血栓溶解剤、又は抗凝固剤の組合せに関する。
【００８８】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び抗鬱剤（セルトラリンのような）、抗パーキンソン病剤（デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト又は神経型ＮＯ合成酵素の阻害剤のような）、或いはドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートのような抗アルツハイマー薬のようなＣＮＳ剤の組合せに関する。
【００８９】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び中枢又は末梢作用性鎮痛剤（例えばオピオイド又はその誘導体）、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン又は他の抗鬱剤、パラセタモール、或いは非ステロイド系抗炎症剤のような急性及び慢性の疼痛の治療のための薬剤の組合せに関する。
【００９０】
本発明は、更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、非経口的又は局所的に適用される（吸入を含む）、リグノカイン又はその誘導体のような局所麻酔剤と一緒の組合せに関する。
【００９１】
本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更にラロキシフェンのようなホルモン剤、又はアレンドロン酸塩のようなビホスホネートを含む抗骨粗鬆症剤との組合せにおいて使用することができる。
【００９２】
本発明は、なお更に本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の、（ｉ）トリプターゼ阻害剤；（ｉｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｉｉｉ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｉｖ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｖ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｖｉ）カテプシン；（ｖｉｉ）チロシンキナーゼの阻害剤（Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３又はＭＡＰ、例えばゲフィチニブ又はメシル酸イマチニブのような）、セリン／トレオニンキナーゼ（ｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、Ｂ又はＣ、或いはＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤のような）、又は細胞周期調節に関係するキナーゼ（サイクリン（ｃｙｌｉｎ）依存性キナーゼのような）のようなキナーゼ阻害剤；（ｖｉｉｉ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉｘ）キニン−Ｂ．ｓｕｂ１．又はＢ．ｓｕｂ２．受容体アンタゴニスト；（ｘ）抗痛風剤、例えばコルヒチン；（ｘｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（ｘｉｉ）尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンゾブロマロン；（ｘｉｉｉ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｘｉｖ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｘｖ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｘｖｉ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｘｖｉｉ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｘｖｉｉｉ）カプサイシンクリーム；（ｘｉｘ）ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））又はＤ−４４１８のようなタキキニンＮＫ．ｓｕｂ１．又はＮＫ．ｓｕｂ３．受容体アンタゴニスト；（ｘｘ）ＵＴ−７７又はＺＤ−０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；（ｘｘｉ）ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；（ｘｘｉｉ）誘導型ＮＯ合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；（ｘｘｉｉｉ）ＴＨ２細胞上に発現した化学誘引物質ホモログ分子（ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような）；（ｘｘｉｖ）Ｐ３８の阻害剤；（ｘｘｖ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の機能を調節する薬剤、（ｘｘｖｉ）Ｐ２Ｘ７のようなプリン受容体の活性を調節する薬剤；又は（ｘｘｖｉｉ）ＮＦｋＢ、ＡＰＩ、又はＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤と一緒の組合せに関する。
【００９３】
本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に癌の治療のための既存の療法剤との組合せにおいても使用することができ、例えば適した薬剤は：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、又はニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５−フルオロウラシル又はテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン又はパクリタキセル）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン又はミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンのようなビンカアルカロイド、或いはタキソール又はタキソテールのようなタキソイド）；又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン）；のような、腫瘍内科学において使用されているような、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物又はこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体下方調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンのような）或いはフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、又はウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、又は肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの（例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６又はＷＯ９８／１３３５４中に開示されている化合物）、又は他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンジオスタチン）のような、抗血管新生剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、或いは国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４又はＷＯ０２／０８２１３中で開示されている化合物のような、血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスＩＳＩＳ２５０３のような上記に収載した標的の一つを指向するものにおいて使用される薬剤；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法的方法、例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線量法に対する患者の許容性を増加するための方法において使用される薬剤；或いは
（ｉｘ）免疫療法的方法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少するための方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法において使用される薬剤；
を含む。
【実施例】
【００９４】
本発明は、ここに、以下の実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、当業者にとって既知の標準的な技術、及びこれらの実施例によって記載されるものと類似の技術を、適宜に使用した：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００ＦＴ分光計を使用して、又はＡＶＡＮＣＥ５００ＦＴ分光計を使用するフローＮＭＲ法によって、そしてｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）又はジューテリウム化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用し、δスケールで内部標準ＴＭＳからのｐｐｍの化学シフトとして表示したデータ、並びに多重度（ｂ＝幅広、ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｎ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｈ＝七重線）及び積分値で記録した。
【００９５】
低分解能質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ液体クロマトグラフィー質量スペクトル装置を使用して得て、純度は、２５４ｎｍの波長におけるＵＶの吸収によって決定し、そして質量イオンは、エレクトロスプレーイオン化（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置）によって決定した。使用した逆相カラムは、４．６ｍｍ×５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａであり、そして溶媒系は、他に記述しない限り、０．１％ギ酸を含有する水及びアセトニトリルであった。典型的な実験は４．０分の０−９５％アセトニトリルの勾配を伴い５．５分であった。
【００９６】
マイクロ波反応を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ（３００Ｋワット）で、標準又は高設定のいずれかで、製造業者によって推奨された適当な試験管で行った。
カラムクロマトグラフィーによる精製は、典型的にはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ７７３４級）を使用して行い、そして溶媒混合物及び勾配は、本明細書中に記録されている。逆相高性能クロマトグラフィーによる精製は、典型的にはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ装置を使用して、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出及びＣ１８の１５００×２１．２ｍｍＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム１００Å（オングストローム）を使用して行った。酸性の条件（０．１ないし０．５％ギ酸）又は塩基性の条件（ｐＨ１０までのアンモニア）を、アセトニトリル及び水の溶媒混合物の勾配と共に使用した。
【００９７】
Ｓｃｘカラムは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから供給され、そして本明細書中に示されるように使用した。
抗純度の、そして乾燥した溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈから供給され、そして納品されたままで使用した。
【００９８】
以下の略語を本明細書中で使用する：
ＢＯＰ        ヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシ（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｏｘｙ）−トリス−ジメチルアミノ−ホスホニウム
ＰｙＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｏｘｙ）−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＥＤＣ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＴＭＭ    塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＮＭＰ        １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ピリジン
ＤＩＰＥＡ    ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ      フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分光計
ＤＭＦ        ジ−メチルホルムアミド
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＤＭＡ        ジメチルアセトアミド
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペル安息香酸
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
試薬１０      メタノール中の１．０Ｍ塩酸
実施例１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【００９９】
【化１０】
2010531344.tif 000012
【０１００】
（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２ｍＬ）中に懸濁し、そして８０℃で１時間攪拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸し、そして真空下で乾燥して、（３ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオンを白色の固体として得た。これをＤＭＦ（５ｍＬ）中に取込み、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−Ｂ］インドール（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ、４９９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）及び５０％ブライン（１０ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で処理し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカに吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（０−８０％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製した。更に精製するために、試料を無水のジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で二回摩砕し、濾過し、そして真空下で乾燥した。これにより、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミドを、白色の固体（２４．０ｍｇ、７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），９．９（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１０２】
【化１１】
2010531344.tif 000013
【０１０３】
実施例１に従い、しかし８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９１．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出）によって精製して、所望の化合物を、白色の固体（６２．０ｍｇ、１７％収率）として得た。
ＭＳ（−ｖｅ  ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），８．６（ｍ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１０５】
【化１２】
2010531344.tif 000014
【０１０６】
実施例１に従い、しかし６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（１１９ｍｇ、３４％収率）として得た。
ＭＳ（−ｖｅ  ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１０８】
【化１３】
2010531344.tif 000015
【０１０９】
実施例１に従い、しかし２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１４９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（１０９ｍｇ、３２％収率）として得た。
ＭＳ（−ｖｅ  ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１１１】
【化１４】
2010531344.tif 000016
【０１１２】
実施例１に従い、しかし８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１０６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（２３．０ｍｇ、１２％収率）として得た。
ＭＳ（−ｖｅ  ＥＳＩ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例６
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１１４】
【化１５】
2010531344.tif 000017
【０１１５】
実施例１に従い、しかし６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（１７９ｍｇ、４２％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５−１．９６（１１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６１−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．９０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０１１６】
実施例７
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１１７】
【化１６】
2010531344.tif 000018
【０１１８】
実施例１に従い、しかし８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、黄色のゴム状物（２４９ｍｇ、５４％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３−１．９６（１２Ｈ，ｍ），２．５９−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．５２−５．０６（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０１１９】
８−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で調製した：−
【０１２０】
【化１７】
2010531344.tif 000019
【０１２１】
上記の実施例に従い、しかし（４−トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン塩酸塩（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１．６０ｍｇ、６６％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７５（２Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
実施例８
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２３】
【化１８】
2010531344.tif 000020
【０１２４】
実施例１に従い、しかし８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、黄色の固体（１９２ｍｇ、４６％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２−１．９１（１３Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．６１及び４．３８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｄ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９  １Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ）。
【０１２５】
実施例９及び１０
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２６】
【化１９】
2010531344.tif 000021
【０１２７】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２８】
【化２０】
2010531344.tif 000022
【０１２９】
実施例１に従い、しかし１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ及び１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ（３０：７０）（３９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物から出発し、そしてＰｙｂｏｐ反応混合物を６０℃で１８時間加熱して、所望の化合物を異性体の混合物として得た。カラムクロマトグラフィー（０−８０％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミドを黄色の固体（３４．０ｍｇ、５％収率）として、そして（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミドを黄色の固体（６６．０ｍｇ、８％収率）として得た。
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｓ，１Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（７−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
出発物質として使用した１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ及び１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロは、以下のように調製した：
ピペリジン−４−オン塩酸塩（３．３７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中に溶解した。水（３滴）を、続いて３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を還流で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、そして塩化水素を溶液を通して概略１５分間泡立てた。還流を１．５時間再開した。懸濁液を一晩で室温に冷却し、０℃に冷却し、そして得られたものを濾過し、そしてエタノール（ｃ．ｆ．３０ｍＬ）で洗浄した。残渣を水（３０ｍＬ）中に取込み、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして得られた沈澱物を濾過して取出し、そして水で洗浄して、そして所望の化合物を、異性体の混合物（９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−Ｂ］インドール：７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−Ｂ］インドール（３０：７０））からなるオフホワイト色の固体として得た。異性体は、カラムクロマトグラフィーによって分離不能であり、そして次の工程で直接使用した。
【０１３１】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１３２】
【化２１】
2010531344.tif 000023
【０１３３】
実施例１に従い、しかし８−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、黄色の固体（１８０ｍｇ、４２％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３−１．９２（１９Ｈ，ｍ），２．５８−３．０９（５Ｈ，ｍ），３．５９及び４．４０（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３４】
８−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
実施例９及び１０に従い、しかし４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１．５０ｇ、７１％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（６Ｈ，ｄ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
実施例１２
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（８−フルオロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１３６】
【化２２】
2010531344.tif 000024
【０１３７】
実施例１に従い、しかし８−フルオロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発し、そしてＰｙｂｏｐ反応混合物を６０℃で一晩加熱して、所望の化合物を、黄色の固体（７６．０ｍｇ、１７％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，３Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
出発物質として使用した８−フルオロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、以下のように調製した：
【０１３９】
【化２３】
2010531344.tif 000025
【０１４０】
ｔｅｒｔ−ブチル−８−フルオロ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボキシレート４（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中の４Ｎの塩化水素（１ｍＬ）を加え、そして溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸し、そして真空下で乾燥して、所望の化合物を、褐色の固体（２６０ｍｇ、９７％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．０５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。
４  Ｒｕｅｄｉｇｅｒ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｈ．；Ｄｅｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｈ．；Ｋａｄｏｗ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＡＩＤＳ．米国特許出願公開（２００５），１２ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＵＳＸＸＣＯ  ＵＳ    ２００５２６７１３０  Ａ１  ２００５１２０１  ＣＡＮ  １４４：２２９０７  ＡＮ  ２００５：１２６２７４４  ＣＡＰＬＵＳ。
【０１４１】
実施例１３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１４２】
【化２４】
2010531344.tif 000026
【０１４３】
実施例１に従い、しかし６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発し、そしてＰｙｂｏｐ反応混合物を６０℃で一晩加熱して、所望の化合物を、白色の泡状物（３０６ｍｇ、６５％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３−１．９６（１３Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ），２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），３．６１−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｔ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
出発物質として使用した６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下のように調製した：
実施例９及び１０に従い、しかし（２−ブロモフェニル）ヒドラジン（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（７１６ｍｇ、２９％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７０（２Ｈ，ｔ），３．０１（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
実施例１４
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−Ｂ］−７−アザインドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１４６】
【化２５】
2010531344.tif 000027
【０１４７】
実施例１に従い、しかし２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−７−アザインドール（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から出発し、そしてＰｙｂｏｐ反応混合物を６０℃で一晩加熱して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（４０．０ｍｇ、９％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
出発物質として使用した２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−７アザインドールは、以下のように調製した：
【０１４９】
【化２６】
2010531344.tif 000028
【０１５０】
ａ）２−ヒドラジノピリジン二塩酸塩（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルピペリジン−４−オン（６．１８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（７０ｍＬ）中に懸濁した。酢酸（２ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で２時間撹拌し、室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２×３０ｍＬ）間に分配し、そして混合した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１−ベンジルピペリジン−４−オンピリジン−２−イルヒドラゾンを、淡黄色のゴム状物として得て、これを粗製のまま次の反応で使用した（７．７０ｇ、１００％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３（ｔ，２Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
【化２７】
2010531344.tif 000029
【０１５２】
ｂ）ポリリン酸（６０ｇ）を、１−ベンジルピペリジン−４−オンピリジン−２−イルヒドラゾン（７．６９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を１５０℃で２４時間穏やかに攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして氷（５０ｇ）を加えて、ポリリン酸ゴム状物を破壊した。反応混合物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（９０ｍＬ）で処理し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーによって精製した。得られたカラシ色の固体（３．８０ｇ）は、ＮＭＲによって純粋でないことが示され、そして従って少量のジクロロメタンで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、所望の化合物を、砂色の固体（３．００ｇ、４２％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．８（ｓ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
【化２８】
2010531344.tif 000030
【０１５４】
ｃ）２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンジル−ピリド［４，３−Ｂ］−７−アザインドール（２．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．７８ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及び炭素上の２０％水酸化パラジウム（２９０ｍｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして還流下で攪拌した。１時間後、更なるギ酸アンモニウム（６９５ｍｇ、１当量）を加え、そして還流を１時間続けた。触媒をセライトを通して濾過して除去し、少量のジクロロメタンで洗浄し、そして混合した濾液を真空中で濃縮し、そして真空下で乾燥して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１．９０ｇ、１００％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），１１．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例１５
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（｛８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１５６】
【化２９】
2010531344.tif 000031
【０１５７】
実施例１に従い、しかしＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メタンアミン（３３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から出発し、そしてＰｙｂｏｐ反応混合物を６０℃で一晩加熱して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１０２ｍｇ、１６％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，８Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．４−４．９（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−８−イル）メタンアミン
【０１５９】
【化３０】
2010531344.tif 000032
【０１６０】
実施例１３に従い、しかしジメチルアミノメチルフェニルヒドラジン塩酸塩５（３．９０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）から出発。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。１００％ジクロロメタンで、次いで５０％エタノール／ジクロロメタン中の５％アンモニア水溶液に極性を増加して溶出して、所望の化合物を、明るい褐色のゴム状物（４５０ｍｇ、３７％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．１（ｓ，６Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）。
５  Ｊ．Ｍｏｒｏｎ，ｅｔｃ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２９（６），１５７３−１５７６。
【０１６１】
実施例１６
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［８−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１６２】
【化３１】
2010531344.tif 000033
【０１６３】
実施例１に従い、しかし８−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発し、そしてＰｙｂｏｐ反応混合物を６０℃で一晩加熱して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１５６ｍｇ、４２％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６９  （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７−３．０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
８−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、以下の方法で調製した：−
【０１６５】
【化３２】
2010531344.tif 000034
【０１６６】
４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラジン（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中に懸濁した。水（３滴）を、続いて４−ピペリドン二塩酸塩（９２５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を加え、そして混合物を還流下で１時間撹拌した。これを室温まで冷却させ、そして真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸し、そして真空下で乾燥した。これにより、４−メチルスルホニル−Ｎ−（４−ピペリジリデンアミノ）アニリン塩酸塩を、黄色の固体（１．５７ｇ、９６％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７（ｍ，４Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）。
【０１６７】
【化３３】
2010531344.tif 000035
【０１６８】
４−メチルスルホニル−Ｎ−（４−ピペリジリデンアミノ）アニリン塩酸塩（１．５６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）中に懸濁し、そして室温のアルゴン下で攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．２６ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして黄色の懸濁液を９０℃で２時間撹拌し、深紅色の溶液を得た。これを室温に冷却し、そして酢酸を真空中で除去した。残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１００ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから５０％エタノール／ＤＣＭ中の５％アンモニア水溶液へ）によって精製した。これにより、８−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールを、淡黄色の泡状物（５６０ｍｇ、４４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例１７
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１７０】
【化３４】
2010531344.tif 000036
【０１７１】
実施例１に従い、しかし６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、黄色のゴム状物（２７１ｍｇ、６５％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８２−１．９７（１２Ｈ，ｍ），２．５９−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｄ），４．４２（０Ｈ，ｍ），４．６５−４．９０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ）。
【０１７２】
出発物質として使用した６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下のように調製した：
【０１７３】
【化３５】
2010531344.tif 000037
【０１７４】
実施例１３のためのように、しかし２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、褐色の固体（７１２ｍｇ、３５％収率）として得て、これを直接次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６５（２Ｈ，ｔ），３．０１（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｄ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
実施例１８
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１７６】
【化３６】
2010531344.tif 000038
【０１７７】
２−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を塩基性ＨＰＬＣ（化合物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏで希釈し；濾過し；ｐＨをＮＨ３で＞９に調節し、Ｗａｔｅｒｓ  １００ｍｍ×１９ｍｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μカラムに注入した；流量１６ｍＬ／分；溶媒Ａ＝０．１％ＮＨ３／水、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；λ＝２３０ｎｍ）によって精製して、所望の化合物を、白色の固体（５８．０ｍｇ、７３％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０４−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．１１（５Ｈ，ｍ），３．４８−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．７９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｍ）。
【０１７８】
２−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７９】
【化３７】
2010531344.tif 000039
【０１８０】
実施例１に従い、しかし２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、無色の油状物（２８５ｍｇ、３０％収率）として得た。
ＭＳ（−ｖｅ  ＥＳＩ）：５１９（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１９
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（６−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１８２】
【化３８】
2010531344.tif 000040
【０１８３】
実施例１に従い、しかし６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の泡状物（１７９ｍｇ、４２％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８５−１．９６（１１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．６１−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．９０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０１８４】
６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０１８５】
【化３９】
2010531344.tif 000041
【０１８６】
実施例１３に従い、しかし（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（５９２ｍｇ、２９％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（１Ｈ，ｍ），１１．００（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
実施例２０
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−シアノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１８８】
【化４０】
2010531344.tif 000042
【０１８９】
実施例１に従い、しかし２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−カルボニトリル［ＷＯ２００４／０５６３２４］（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（２４７ｍｇ、５９％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４１６  （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．６９−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｑ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｑ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例２１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（９−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１９１】
【化４１】
2010531344.tif 000043
【０１９２】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−Ｂ］−７−アザインドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例１４、８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして室温のアルゴン下で撹拌した。ヨードメタン（０．０１２ｍＬ）を、続いて水素化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と分配した。混合した有機中出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。これにより（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−Ｂ］−７−Ｎ−メチルアザインドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミドを、白色の固体（４２．０ｍｇ、５２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例２２
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルチオ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１９４】
【化４２】
2010531344.tif 000044
【０１９５】
実施例１に従い、しかし６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（２２４ｍｇ、２４％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７０−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．５４（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｑ，１Ｈ），７．３６（ｑ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で合成した：
［２−（メチルチオ）フェニル］ヒドラジン
【０１９７】
【化４３】
2010531344.tif 000045
【０１９８】
２−メチルメルカプトアニリン（１０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１００ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）中の部分溶液を、約０℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（６．６３ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）中の溶液の３０分かけた添加中そこに維持した。反応物を同じ温度で更に１時間撹拌し、この時点で塩酸（５０ｍＬ）中の塩化スズ（３０．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応物を撹拌しながら一晩で温まらせた。得られた固体を濾過して取出し、ＩＰＡで洗浄し、そして乾燥した（１７．８ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）□  ２．４３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｑ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，  １Ｈ），１０．２３（ｓ，２Ｈ）。
【０１９９】
６−（メチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０２００】
【化４４】
2010531344.tif 000046
【０２０１】
２−（メチルチオ）フェニルヒドラジン（５．３２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン（４．０７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（７５ｍＬ）中に一部溶解し、そして最初還流で１時間加熱した。殆んど透明の溶液から大量の沈殿物が形成した。次いで反応物を濃塩酸（２．５ｍＬ）で処理し、そして更なるエタノール（２５ｍＬ）で希釈して、撹拌を補助し、そして加熱を更に４時間続けた。一晩で室温に冷却した後、固体をイソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。７．７０ｇを得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．９０（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
実施例２３
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２０３】
【化４５】
2010531344.tif 000047
【０２０４】
実施例１に従い、しかしベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン（５６２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（３３１ｍｇ、２６％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．２（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
出発物質として使用したベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンは、以下のように調製した：
【０２０６】
【化４６】
2010531344.tif 000048
【０２０７】
Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン塩酸塩（１．８７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中に懸濁した。濃塩酸（５ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で３時間撹拌した。これを室温まで冷却させ、次いで氷浴中で冷却し、そして得られた沈澱物を濾過し、そして少量の冷エタノールで洗浄した。次いでこれを水（２０ｍＬ）中でスラリー化し、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから５０％エタノール／ジクロロメタン中の５％メタノール性アンモニアへ）によって精製した。これにより、ベンゾフロ［３，２−ｃ］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジンを、白色の固体（１．２８ｇ、５４％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
実施例２４
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２０９】
【化４７】
2010531344.tif 000049
【０２１０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアルゴン下の、６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２３２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び（３ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１２２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５５０ｕＬ、３．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間攪拌した。溶媒を大部分蒸発し、そしてＤＭＦ（５ｍＬ）で置換えてから、アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び更なるジイソプロピルエチルアミン（５５０ｕＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応混合物を二つに分割し、そしてアセトニトリル水溶液で希釈し、分離用ＨＰＬＣ（二回注入）（ギ酸フロートピーク法、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）によって精製した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、白色の粉末（１２１ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）□  ０．６８−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．６４−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｑ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で調製した。
［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩
【０２１２】
【化４８】
2010531344.tif 000050
【０２１３】
２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．００ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を冷却し、そして濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。０℃に再冷却した後、亜硝酸ナトリウム（１．２５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、この時点で塩酸（１０ｍＬ）中の塩化スズ（８．３５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、再び温度を約０℃に保ちながら、滴下により加えた。反応物を冷蔵庫中で一晩保存し、そして次いで０℃に再冷却した。得られた固体を濾過して取出し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で、次いで１：２のエーテル：ヘキサンで洗浄してから、乾燥して、固体（２．３６ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，２Ｈ）。
【０２１４】
６−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０２１５】
【化４９】
2010531344.tif 000051
【０２１６】
２−（メチルチオ）フェニルヒドラジン（４４２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン（３１２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に一部溶解し、そして最初還流で１時間加熱した。大量の沈殿物が殆んど透明の溶液から形成した。次いで反応物を濃塩酸（１ｍＬ）で処理し、そして更なるエタノール（５ｍＬ）で希釈して、撹拌を補助し、そして加熱を更に４時間続けた。室温に一晩で冷却した後、固体を濾過し、そしてイソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、物質を粗製のまま使用した。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例２５
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−エトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２１８】
【化５０】
2010531344.tif 000052
【０２１９】
実施例２４に従い、しかし６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を、白色の固体（２６１ｍｇ、６０％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７３−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．４４（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５４−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．５５（ｑ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で合成した：
（２−エトキシフェニル）ヒドラジン
【０２２１】
【化５１】
2010531344.tif 000053
【０２２２】
２−フェネチジン（６．５３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を冷却し、そして濃塩酸（８０ｍＬ）を加えた。０℃に再冷却した後、亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、この時点で塩酸（４０ｍＬ）中の塩化スズ（３３．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、再び温度を約０℃に保ちながら、滴下により加えた。得られた固体を濾過して取出し、飽和ＮａＣｌで、そして次いで１：２のエーテル：ヘキサンで洗浄してから、氷／水及びエーテル中に懸濁し、そして１０ＭのＮａＯＨで塩基性化した。エーテル層を水及び懸濁した固体の物質から分離した。更なる抽出物と混合した後、エーテルを乾燥し、そして蒸発して、黄色の結晶質の固体１０（９．７１ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３３（ｔ，３Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ）。
【０２２３】
６−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０２２４】
【化５２】
2010531344.tif 000054
【０２２５】
エタノール（２０ｍＬ）中の、（２−エトキシフェニル）ヒドラジン（１．２２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン塩酸塩（１．０９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を、還流で１時間加熱した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え（直ちに暗色化）、そして加熱を４時間続けた。反応物を室温に冷却した。溶媒を蒸発し、そして残渣をエーテル（ｃ．ｆ．１０ｍＬ）で摩砕して、暗褐色の固体を得た。固体を最小の水でスラリー化し、濾過し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。これを繰返して、オフホワイト色の固体（１．１９ｇ、５９％）を得た。物質を更なる精製なしに使用した。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４２（ｔ，３Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
実施例２６
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２２７】
【化５３】
2010531344.tif 000055
【０２２８】
実施例２４に従い、しかし５−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を麦わら色の固体（１９９ｍｇ、４０％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．１（ｍ，３Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．５−４．８５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．６（ｍ，２Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
５−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を、以下の方法で合成した。
５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３０】
【化５４】
2010531344.tif 000056
【０２３１】
Ｎ−ｂｏｃ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そして室温で攪拌した。容器をアルゴンで置換し、そして水素化ナトリウム（６７．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモ酢酸メチル（２５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をブライン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×４０ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製した。これにより、５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡黄色の泡状物（３８７ｍｇ、６８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
５−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩
【０２３３】
【化５５】
2010531344.tif 000057
【０２３４】
５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸し、そして真空下で乾燥して、５−メトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を、オフホワイト色の固体（３１４ｍｇ、ＨＣｌ塩と仮定して１００％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．０（ｔ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），９．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
実施例２７
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−ヒドロキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２３６】
【化５６】
2010531344.tif 000058
【０２３７】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（５２０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、蓋をしたマイクロ波容器中のピリジン（５ｍＬ）中に懸濁した。これをマイクロ波中で１５０℃で１時間加熱した（吸収度：Ｎ）。ピリジンを真空中で除去し、そして残渣をトルエンと一回共沸した。これを５０％のブライン（２０ｍＬ）中に取込み、酢酸で酸性化し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）と分配した。混合した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸し、そしてシリカ上に吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。これにより、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−ヒドロキシカルボニルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミドを、淡黄色の固体（８４．０ｍｇ、５９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．１（ｍ，３Ｈ），３．７−４．０（ｍ，２Ｈ），４．５−４．８５（ｍ，４Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例２８
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２３９】
【化５７】
2010531344.tif 000059
【０２４０】
実施例２４に従い、しかし５−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を脆い白色の固体（１９９ｍｇ、４０％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．３５（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．４（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．１（ｍ，３Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４１】
５−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩は、以下の方法で合成した。
５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４２】
【化５８】
2010531344.tif 000060
【０２４３】
Ｎ−ｂｏｃ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そして室温で攪拌した。容器をアルゴンで置換し、そして水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の臭化シクロプロピルメチル（０．１６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をブライン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×４０ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製した。これにより、５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡黄色のゴム状物（４５１ｍｇ、８４％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．０（ｍ，２Ｈ），０．１（ｍ，２Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ），１．１（ｓ，９Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
５−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩
【０２４５】
【化５９】
2010531344.tif 000061
【０２４６】
５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸して、５−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を、オフホワイト色の固体（３７４ｍｇ、ＨＣｌ塩と仮定して１００％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．１５（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），９．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
実施例２９
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メトキシエチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２４８】
【化６０】
2010531344.tif 000062
【０２４９】
実施例２４に従い、しかし５−メトキシエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を脆い麦わら色の固体（１４８ｍｇ、２６％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７５−１．０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．４（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．１（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．５５−４．０（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），  ４．５５−４．８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
５−メトキシエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩は、以下の方法で合成した：
５−シクロプロピルメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５１】
【化６１】
2010531344.tif 000063
【０２５２】
Ｎ−ｂｏｃ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、そして室温で攪拌した。容器をアルゴンで置換し、そして水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシエタン（２３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をブライン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×４０ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮し、そしてシリカ上に吸着して、フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製した。これにより、５−（２−メトキシ）エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、淡黄色のゴム状物（４４３ｍｇ、８１％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
５−メトキシエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩
【０２５４】
【化６２】
2010531344.tif 000064
【０２５５】
５−（２−メトキシ）エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、トルエンと一回共沸し、そして真空下で乾燥した。これにより、５−（２−メトキシ）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を、灰色の泡状物（３５０ｍｇ、ＨＣｌ塩と仮定して１００％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．２（ｔ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），４．３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），９．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】
実施例３０
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド．
【０２５７】
【化６３】
2010531344.tif 000065
【０２５８】
実施例２４に従い、しかし６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（４８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を白色の固体（３１４ｍｇ、３４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７−１．８９（１２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（０．５Ｈ，ｍ），３．８７−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４１（０．５Ｈ，ｍ），４．７４−４．７７（１．５Ｈ，ｍ），４．８８（０．５Ｈ，ｄ），６．４９及び６．５７（２×０．５Ｈ，２×ｓ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｔ），８．２９（１Ｈ，ｄ）。
【０２５９】
６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で合成した：
６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０２６０】
【化６４】
2010531344.tif 000066
【０２６１】
酢酸（５０ｍＬ）中の、４−ピペリドン・ＨＣｌ（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン・ＨＣｌ（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍの三フッ化ホウ素エーテル（２．４６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を９０℃で８時間攪拌し、そして次いで冷却させた。混合物を真空中で濃縮し、そしてエタノール（約２０ｍＬ）を加え、そして次いで０℃に冷却し、固体を濾過して取出し、そして母液を真空中で濃縮し、そして残渣に水（２ＭのＮａＯＨでｐＨ１４に調節）を加えた。固体を濾過して取出し、そして水で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．０７（２Ｈ，ｔ），３．４７（２Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０２６２】
実施例３１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２６３】
【化６５】
2010531344.tif 000067
【０２６４】
実施例２４に従い、しかし６−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１５５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物をオフホワイト色の固体（２３．４ｍｇ、８．２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７０−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５４−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｑ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１１．２４（ｄ，１Ｈ）。
【０２６５】
６−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で合成した：
６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６６】
【化６６】
2010531344.tif 000068
【０２６７】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）で、続いて４−ジメチルアミノピリジンの数個の結晶で処理した。反応物を６０℃で２時間攪拌した。少量のエーテルによる摩砕により、純粋な生成物を、白色の固体（１９１ｍｇ）として得た。物質を粗製のまま使用した。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３１９（Ｍ−ｔＢｕ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．５０（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
６−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６９】
【化６７】
2010531344.tif 000069
【０２７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６−メチルスルファニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、＞０℃に冷却し、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下により加えた。反応物を室温まで温まらせた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、黄色のゴム状物（１０９ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２４９（Ｍ−ｔＢｕ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
６−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０２７２】
【化６８】
2010531344.tif 000070
【０２７３】
６−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。ガスの発生が直ちに始まり、そして反応物を２．５時間撹拌し、その時点で更なる発生は観察されず、しかし黒色の固体が反応物から分離した。
ＬＣＭＳの保持時間０．６２分、ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例３２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［６−（ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２７５】
【化６９】
2010531344.tif 000071
【０２７６】
実施例２４に従い、しかし６−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ＨＣｌ（９４５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物をオフホワイト色の固体（８２２ｍｇ、５５％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７２−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６４−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｑ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．８８（五重線，１Ｈ），７．０５（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
６−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ＨＣｌは、以下の方法で調製した。
（２−ベンジルオキシフェニル）−ヒドラジン．
【０２７８】
【化７０】
2010531344.tif 000072
【０２７９】
濃塩酸（１５ｍＬ）中に一部溶解された２−ベンジルオキシアニリン（４．９９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、０℃より低く冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、その時点で塩酸（１０ｍＬ）中の塩化スズ（１６．９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、再び温度を約０℃に保ちながら、滴下により加えた。反応物を一晩冷蔵庫に保存した。水をデカントして除去し、黒色の油状のゴム状物を得て、そして飽和ＮａＣｌ（ｃｆ．５０ｍＬ）で、そして次いで１：２のエーテル：ヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕してから、１０ＭのＮａＯＨ（水溶液）で外部冷却しながら中和し、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。混合したエーテル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、褐色の油状物を得て、これは静置により結晶化した（４．５２ｇ、８４％）。物質を更なる精製なしに粗製のまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．９５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ）。
【０２８０】
６−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール・ＨＣｌ
【０２８１】
【化７１】
2010531344.tif 000073
【０２８２】
エタノール（３０ｍＬ）中の、（２−ベンジルオキシフェニル）−ヒドラジン（３．３９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン塩酸塩（２．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、還流で４５分間加熱した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．０Ｍ、６ｍＬ）を加え、そして加熱を続けた。３０分後、大量の沈殿物が形成した。反応物を氷浴中で冷却し、そして固体を濾過し、少量の冷イソプロピルアルコールで、次いでエーテル（ｃ．ｆ．５ｍＬ）で洗浄してから、乾燥して、２．６１ｇ、５２．５％の白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．０１（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，３Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），９．３４（ｓ，２Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
（２−ベンジルオキシフェニル）−ヒドラジン．
【０２８４】
【化７２】
2010531344.tif 000074
【０２８５】
濃塩酸（１５ｍＬ）中に一部溶解された２−ベンジルオキシアニリン（４．９９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、０℃より低く冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、その時点で塩酸（１０ｍＬ）中の塩化スズ（１６．９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を、再び温度を約０℃に保ちながら、滴下により加えた。反応物を一晩冷蔵庫に保存した。水をデカントして除去し、黒色の油状のゴム状物を得て、そして飽和ＮａＣｌ（ｃｆ．５０ｍＬ）で、そして次いで１：２のエーテル：ヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕してから、１０ＭのＮａＯＨ（水溶液）で外部冷却しながら中和し、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）中に抽出した。混合したエーテル層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、褐色の油状物を得て、これは静置により結晶化した（４．５２ｇ、８４％）。物質を更なる精製なしに粗製のまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．９５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．７９−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ）。
【０２８６】
実施例３３
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド．
【０２８７】
【化７３】
2010531344.tif 000075
【０２８８】
酢酸エチル（１５ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを、炭素上の５％パラジウム（１０ｍｇ）で水素化した。５ｍＬの明白な取込み（３０分）後、反応を停止し、そして試料をＬＣＭＳのために採取した。触媒を濾過して除去し、そして別のバッチの触媒及びエタノール（５ｍＬ）を加え、そして水素化を続けた。更なる明白な取込みはなかったが、３時間後反応を停止し、そしてＬＣＭＳは、必要な生成物への還元が進行したことを示した。分離用ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）による精製により、白色の粉末（３４．７ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７３−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６４−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｑ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），６．７６（五重線，１Ｈ），６．８８（ｑ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
実施例３４
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（６−プロポキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２９０】
【化７４】
2010531344.tif 000076
【０２９１】
アセトン（５ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（２８．０ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、還流で３時間加熱した。更なる１−ブロモプロパン（５８．０ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩加熱した。反応物は有意に暗色化し、そしてＬＣＭＳは、６０％の必要な生成物及び４０％のＳＭを示した。反応物を濾過し、そして溶液を乾燥状態まで蒸発してから、アセトニトリル中に再度溶解し、そして分離用ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）によって精製して、褐色のガラス状物（２１．３ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．６４−１．００（ｍ，５Ｈ），１．０１−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．７６（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），４．４３（ｑ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），６．７０−６．９８（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例３５
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［６−（シアノメトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２９３】
【化７５】
2010531344.tif 000077
【０２９４】
実施例３４に従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（５０ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間加熱し、この時点で反応は約６０％完結であった。分離用ＨＰＬＣ（０．５％ＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）により、黄色の固体（５１．９、４７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７１−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５９−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｑ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．９５（五重線，１Ｈ），７．１８（ｑ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例３６
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０２９６】
【化７６】
2010531344.tif 000078
【０２９７】
（３ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１２５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−イルオキシ）エタンアミン（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、大気下の室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３５ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルＨＣＬ（１４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。粗製の生成物を、溶出剤としての（０．１％ＮＨ３、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）の分離用ＨＰＬＣによって精製して、褐色のゴム状物（８９ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７１−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６４−２．００（８Ｈ，ｍ），２．５６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．８８−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１３及び４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ），４．７３−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−イルオキシ）エタンアミンは、以下の方法で調製した。
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９９】
【化７７】
2010531344.tif 000079
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７１．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸トリ−カリウム（５３３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルアミノエタノール（１０ｍｌ、９９．４０ｍｍｏｌ）中に懸濁し、そしてマイクロ波試験管中に封入した。反応物を１５０℃で１時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして２ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）によって精製して、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０４ｍｇ、６７％）を、黄色のゴム状物として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−イルオキシ）エタンアミン
【０３０２】
【化７８】
2010531344.tif 000080
【０３０３】
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール性ＨＣｌ（２０ｍｌ、試薬１０）に大気中の０℃で加えた。得られた溶液を室温で１９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−６−イルオキシ）エタンアミン（２０５ｍｇ、９３％）を、黄色の固体として得た。
【０３０４】
実施例３７
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−モルホリノエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０３０５】
【化７９】
2010531344.tif 000081
【０３０６】
実施例３４からのものに従って、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、大気下の２５℃で加えた。得られた溶液を室温で４５時間撹拌して、精製後、クリーム色の固体を得た。（４．００ｍｇ、２．４％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｔ），２．７９−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９７−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４０及び４．３８（１Ｈ，２×ｍ），３．６１−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．７８（２Ｈ，ｍ），６．４２及び６．５３（１Ｈ，２×ｓ），６．６６（１Ｈ，ｔ），６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０３０７】
実施例３８
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０３０８】
【化８０】
2010531344.tif 000082
【０３０９】
実施例３４からのものに従って、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（８２．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、大気下の２５℃で加えた。得られた溶液を室温で４５時間撹拌して、精製後、クリーム色の固体を得た。（６．００ｍｇ、３．７％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７−１．８８（１３Ｈ，ｍ），１．９０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｔ）  ２．５９（１Ｈ，ｔ），２．７１−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．８５及び４．４１（１Ｈ，２×ｍ），３．８７−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ），４．７３−４．７７（２Ｈ，ｍ），６．５１及び６．５９（１Ｈ，２×ｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｍ）。
【０３１０】
実施例３９
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０３１１】
【化８１】
2010531344.tif 000083
【０３１２】
実施例２４からのものに従い、しかし６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を白色の固体（３５６ｍｇ、２１％収率）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８６−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．６８（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．７０−３．０５（３Ｈ，ｄ），３．５５及び４．４５（２×１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．７０−４．９１（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ），９．９０−９．９６（１Ｈ，ｍ）。
【０３１３】
６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で調製した。
６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１４】
【化８２】
2010531344.tif 000084
【０３１５】
オルトリン酸トリ−カリウム（１．９２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、６−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４３０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（１５ｍｌ、大過剰）中に懸濁し、そして溶液を通して５分間アルゴンを泡立てた後、マイクロ波試験管中に封入した。反応物を１５０℃で１．５時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。この反応を三回繰返し、そして混合した粗製の反応混合物を次のように仕上げた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、２５％収率）を、黄色のゴム状物として得た。
ＬＣＭＳ保持時間１．６０分、ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０３１７】
【化８３】
2010531344.tif 000085
【０３１８】
６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（試薬１０、２５ｍｌ）に大気下の２５℃で加えた。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色のゴム状物として得た（１．００ｇ、１００％）。物質を粗製のまま使用した。
ＬＣＭＳ保持時間２．１７分、ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例４０
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（５−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボキシアミド
【０３２０】
【化８４】
2010531344.tif 000086
【０３２１】
実施例２４に従い、しかし５−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を明るい褐色の固体（３７ｍｇ、１６％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．９−３．３（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．５−４．８（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
５−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩は、以下の方法で調製した。
Ｎ−Ｂｏｃ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０３２３】
【化８５】
2010531344.tif 000087
【０３２４】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩（３．６４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に懸濁し、そしてアルゴン下の室温で攪拌した。トリエチルアミン（７．２９ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液をアルゴン源を除去して一晩攪拌した。ＤＣＭを真空中で除去し、そして残渣をブライン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１００ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、Ｎ−ｂｏｃ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、淡黄色の固体（４．２３ｇ、８９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４５（ｓ，９Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
５−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０３２６】
【化８６】
2010531344.tif 000088
【０３２７】
Ｎ−Ｂｏｃ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして室温で攪拌した。容器をアルゴンで置換し、そして水素化ナトリウム（２３５ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を０℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて加えた。混合物を撹拌し、そして室温まで一晩で温まらせ、そして溶媒を真空中で除去した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳはＢＯＣ基がこの過程中に除去されたことを示した。従って、残渣を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１００ｍＬ）間に分配し、そして混合した有機物をブライン（３０ｍＬ）で処理し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ジクロロメタン／５０％エタノール／ジクロロメタン中の５％メタノール性アンモニアで溶出）により、５−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、淡黄色の脆い固体（１３５ｍｇ、１８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．８５（ｔ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）。
【０３２８】
実施例４１
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン−６−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド．
【０３２９】
【化８７】
2010531344.tif 000089
【０３３０】
実施例２４に従い、しかし１，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン（２０９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物を明るい褐色の固体（４４．０ｍｇ、９．３％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９３（２Ｈ，ｄ），１．２６−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｏｂｓ），３．００−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．２２−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）。
【０３３１】
１，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジンは、以下の方法で調製した。
４−オキソ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３２】
【化８８】
2010531344.tif 000090
【０３３３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下の０℃で加えた。得られた懸濁液を２０分間攪拌した。２−フルオロピリジン（０．８５ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして得られた溶液を８０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン中の５ないし１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により、４−オキソ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５４ｇ、２３％）を、クリーム色の固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（９Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．７３（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｔ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ）。
【０３３４】
１，５，６，７，８，９ａ−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ：４，５−ｃ’］ジピリジン
【０３３５】
【化８９】
2010531344.tif 000091
【０３３６】
濃硫酸（１．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を、４−オキソ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた濃厚な溶液を室温で一晩攪拌した。反応物をＬＣＭＳによって反応が完結するまで６０℃で加熱した。反応物を９０％アセトニトリル、１０％水で希釈し、そして固体の炭酸カリウムを中性のｐＨまで注意深く加え（発泡）、スラリーを濾過し、そして濾液を蒸発し、得られた残渣を、更なる精製なしに使用した。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例４２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【０３３８】
【化９０】
2010531344.tif 000092
【０３３９】
実施例４３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（９−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
【０３４０】
【化９１】
2010531344.tif 000093
【０３４１】
実施例２３からのものに従い、９−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び７−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの１：１の混合物（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）。二つの生成物をキラルＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝０．１％ＮＨ３／水、溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）によって、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを白色の固体（６５．０ｍｇ、１４％）として、そして（１Ｒ，２Ｒ）−２−（９−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミドを白色の固体（５６．０ｍｇ、１２％）として単離した。
実施例４２
ＬＣＭＳ保持時間１．７１分、（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３
ＬＣＭＳ保持時間１．７０、（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
９−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び７−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの混合物は、以下の方法で調製した。
【０３４３】
【化９２】
2010531344.tif 000094
【０３４４】
（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（６０５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン塩酸塩（４４３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ）中に懸濁し、そしてアルゴン下の室温で攪拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．８０ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして黄色の懸濁液を１１０℃で２時間撹拌し、深紅色の溶液を得た。これを室温に冷却し、そして酢酸を真空中で除去した。残渣を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（２×１００ｍＬ）間に分配した。混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ジクロロメタンの５０％エタノール／ジクロロメタン中の５％アンモニア水溶液への勾配）により、生成物を１：１の混合物（４８０ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ保持時間１．３４分、（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例４４
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０３４６】
【化９３】
2010531344.tif 000095
【０３４７】
２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール（１４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例２４からのものに従って、精製後、生成物（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド（５８ｍｇ、２１％）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：１７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．７０−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．６１−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０３４８】
２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で調製した。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ヒドラジン
【０３４９】
【化９４】
2010531344.tif 000096
【０３５０】
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミン（１．９９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を冷却し、そして濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。０℃又はそれより低く再冷却した後、亜硝酸ナトリウム（８７３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、その時点で塩酸（１０ｍＬ）中の塩化スズ（６．５５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を、再び約０℃の温度を保ちながら、滴下により加えた。（注記、ＳｎＣｌ２の初期の添加は、非常な発熱であり、そして初期の濃厚な沈殿物は、反応物を動かし続けるために大きい撹拌機を要した）。反応物を冷蔵庫に０℃で一晩保存した。得られた固体を濾過して取出し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で、そして次いで１：２のエーテル：ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥して、白色の固体を得た。固体を５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥し、そして濾過して、黄色の油状物を得て、これは、静置により長い針状に結晶化した（１．２８ｇ、６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５１】
２，２−ジフルオロ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］ピリド［４，３−ｂ］インドール
【０３５２】
【化９５】
2010531344.tif 000097
【０３５３】
エタノール（１０ｍＬ）中の、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）ヒドラジン（７５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び４−ピペリドン塩酸塩（５４３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、還流で４５分間加熱した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして加熱を２時間続けた。試料を取出し、そしてＨＣｌガスを短時間泡立たせた後、マイクロ波中で１１０℃で１０分間加熱した。残りの物質を五つのバッチで処理し、そして混合した黒色の反応物を濾過し、少量の水で洗浄し、そして次いで１：２のＥｔ２Ｏ：ヘキサン（ｃ．ｆ．１０ｍＬ）で沈澱させてから、乾燥して、灰色の固体（１４７ｍｇ、１３％収率）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．０４（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．５４（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例４５
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
【０３５５】
【化９６】
2010531344.tif 000098
【０３５６】
８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例２４からのものに従って、表題化合物を、白色の泡状物（３１．６ｍｇ、７９％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８３−０．８９（０．５Ｈ，ｍ），０．９８−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．６２  １．９０（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｄ），４．２９−４．３５（０．５Ｈ，ｍ），４．６０−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．３７−６．４７（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の方法で調製した。
ジフェニルメタノン（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ヒドラゾン
【０３５８】
【化９７】
2010531344.tif 000099
【０３５９】
２−クロロ−５−フルオロアニソール（０．５２ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（０．９８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５６１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍｌ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れ、そしてアルゴン下の８０℃で加熱した。混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳ及びＴＬＣで確認した。混合物を室温まで冷却させ、そして反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。物質を粗製のまま次の工程で使用した。
【０３６０】
８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール．
【０３６１】
【化９８】
2010531344.tif 000100
【０３６２】
ｐ−トルエンスルホン酸（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２５ｍＬ）中のピペリジン−４−オン塩酸塩（５０．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１−（ジフェニルメチレン）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ヒドラジン（８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、１分の時間をかけて大気下の２５℃で加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、及び飽和ブライン（７５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をイオン交換クロマトグラフィーによって、ＳＣＸカラムを使用して精製した。所望の生成物をカラムから７ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって（０．１％のＮＨ３を含有する、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を溶出剤として精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、８−フルオロ−６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２５．０ｍｇ、４６％）を、オフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＩ）：２２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６３（１Ｈ，ｂｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｔ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ），６．３９−６．４２（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７０（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
カテプシンＫ阻害剤の確認試験のためのアッセイ
ＱＦＲＥＴ技術（クエンチされた蛍光共鳴エネルギー転移）を、合成ペプチドＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣのカテプシンＫで仲介された開裂の試験化合物による阻害を測定するために使用した。化合物を、二つの別個の場合において、１２の濃度（３．５×１０−８〜１０ｕＭ）でスクリーニングし、そして平均のｐＩＣ５０値を報告した。
【０３６４】
リン酸緩衝液中の０．５ｎＭ［最終］のｒｈｕｍａｎカテプシンＫを、調査される化合物を含有する３８４ウェルの黒色マイクロタイタープレートに加えた。酵素及び化合物を、室温で３０分間プレインキュベートしてから、リン酸緩衝液中の５０ｍＭ［最終］のＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ合成基質を加えた。プレートに蓋をし、そして１時間室温で光から保護してインキュベートした。インキュベーション後、反応を７．５％［最終］の酢酸で停止した。相対的蛍光を、Ｕｌｔｒａプレートリーダーを使用して、３６０ｎｍの励起及び４２５ｎｍの発光の波長で測定した。
【０３６５】
データを、バックグラウンド蛍光（酵素を含まない最小の対照）に対して補正した。このデータを、阻害曲線をプロットするために使用し、そしてｐＩＣ５０値を、非線形回帰によって、Ｏｒｉｇｉｎ７．５分析パッケージの可変スロープ、オフセット＝ゼロモデルを使用して計算した。データの再現性は、品質管理統計分析パッケージを使用して評価し、これにより、分析されたものの内部変動は、ｐＩＣ５０のＳＤが＞０．３４５である場合、繰返し試験（ｎ＝３）を示した。
【０３６６】
実施例の化合物は、それぞれｐＩＣ５０＞６．５の、先に記載したアッセイによって測定されるようなカテプシンＫのＦＲＥＴ競合結合を有する。個々の値を以下に示す。
【０３６７】
【表１】
2010531344.tif 000101
【国際調査報告】
2010531344.tif 000108
2010531344.tif 000109