(57)【要約】  本発明は、酵素Ｄ−アミノ酸オキシダーゼの新規阻害剤を提供する。本発明の化合物は、Ｄ−セリンレベルおよび／またはその酸化生成物の調節が症状の軽減に有効な、疾患および／または状態の治療または予防に有用である。本発明は、学習、記憶および／または認知力を向上させる方法をさらに提供する。例えば、本発明は、アルツハイマー病などの神経変性疾患に関連する記憶喪失および／または認知を治療または予防する方法を提供する。本発明は、神経変性疾患に特徴的な神経機能喪失を予防する方法をさらに提供する。さらに、神経精神病（例えば統合失調症）を治療または予防する方法ならびに疼痛および運動失調を治療または予防する方法を提供する。
2010516697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）による構造を有する化合物
【化１】
2010516697.tif 000083
［式中、
Ｚは、ＯおよびＳから選択されたメンバーであり；
Ｘ、ＱおよびＹは、−ＣＲ１Ｒ２−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ３およびＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーであり、
ただし、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−以外であり、
ＸおよびＱは、任意選択により結合して３、４または５員環を形成し；
ＹおよびＱは、任意選択により結合して３、４または５員環を形成し；
ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ４〜Ｃ６の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ４０および各Ｒ４１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＯＲ１４’、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４’、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４’、ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｃ（Ｏ）Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
隣接するＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３、４または５員環を形成し；
ｐは、０〜２から選択された整数であり；
Ｒ１４’およびＲ１５’は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ６は、ＯＨおよびＯ−Ｘ＋から選択されたメンバーであり、Ｘ＋は陽イオンである］
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４０およびＲ４１のうちの少なくとも１つが以下の式を有する、請求項１に記載の化合物
【化２】
2010516697.tif 000084
［式中、
Ｒ５０は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび縮合環系から選択されたメンバーであり；
Ｌ１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである、リンカー部分である］。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つが、以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項２に記載の化合物
【化３】
2010516697.tif 000085
［式中、
ｎは、１〜５の整数であり；
各Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３−、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３−および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択されたメンバーであり、各Ｒ４３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１７のうちの２つまたはＲ２、Ｒ１６およびＲ１７のうちの２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、前記環は、任意選択により、Ｒ５０と縮合している］。
【請求項４】
（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択されたメンバーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５０が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記置換または非置換のアリールが以下の式を有する、請求項５に記載の化合物
【化４】
2010516697.tif 000086
［式中、
ｍは、０〜５の整数であり；
各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ２０は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０のうちの２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する］。
【請求項７】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2010516697.tif 000087
【請求項８】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項７に記載の化合物。
【化６】
2010516697.tif 000088
【請求項９】
以下から選択された構造を有する、請求項８に記載の化合物
【化７】
2010516697.tif 000089
［式中、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである］。
【請求項１０】
Ｒ３０およびＲ３１のうちの少なくとも１つが以下の式を有する、請求項９に記載の化合物
【化８】
2010516697.tif 000090
［式中、
Ｒ５５は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり；
各ｎは、０〜５の整数であり；
各Ｒ３２および各Ｒ３３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、これは、任意選択により、Ｒ５５と縮合している］。
【請求項１１】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物
【化９】
2010516697.tif 000091
［式中、
Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
隣接するＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３、４または５員環を形成する］。
【請求項１２】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項１１に記載の化合物
【化１０】
2010516697.tif 000092
［式中、Ｒ１はＨ以外である］。
【請求項１３】
Ｒ１が置換または非置換のアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換または非置換のメチル、置換または非置換のエチル、置換または非置換のｎ−プロピル、置換または非置換のイソプロピル、置換または非置換のｎ−ブチルおよび置換または非置換のイソブチルから選択されたメンバーである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、アリールで置換されたアルキルまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アルキルが、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つが、ＣＨＦまたはＣＦ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項１７に記載の化合物。
【化１１】
2010516697.tif 000093
【請求項１９】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の第１の立体異性体および少なくとも１つの追加の立体異性体を含む組成物であって、前記第１の立体異性体が、前記少なくとも１つの追加の立体異性体に対して少なくとも８０％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰で存在する組成物。
【請求項２３】
それを必要としている対象に、治療有効量の式（Ｉ）による化合物
【化１２】
2010516697.tif 000094
［式中、
Ｚは、ＯおよびＳから選択されたメンバーであり；
Ａは、ＮＲ７、ＳおよびＯから選択されたメンバーであり；
Ｘ、ＱおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ１、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ３およびＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーであり、ｑは、１および２から選択された整数であり、
ただし、Ｑ、ＸおよびＹが含まれる環は、非芳香環であり、
ＸおよびＱは、任意選択により結合して３〜７員環を形成し；
ＹおよびＱは、任意選択により結合して３〜７員環を形成し；
ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し；
Ｒ３およびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ４、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ４０および各Ｒ４１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、
ｐは、０〜２から選択された整数であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ６は、ＯＲ８、Ｏ−Ｘ＋、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＮＲ９’Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１から選択されたメンバーであり、Ｘ＋は陽イオンであり；およびＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび単一の負電荷からなる群から選択されたメンバーであり；
Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ１１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する］
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態を投与することを含む、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されたメンバーである状態を治療または予防する方法。
【請求項２４】
ＡがＮＲ７である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ７がＨである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ６が、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ８が、Ｈおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキルで置換したアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つが−ＣＨ２−以外である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が式（ＶＩ）による構造を有するもの：
【化１３】
2010516697.tif 000095
［式中、
Ｚは、ＯおよびＳから選択されたメンバーであり；
Ｘ、ＱおよびＹは、−ＣＲ１Ｒ２−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ３およびＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーであり、
ただし、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−以外であり、
ＸおよびＱは、任意選択により結合して３、４または５員環を形成し；
ＹおよびＱは、任意選択により結合して３、４または５員環を形成し；
ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ４〜Ｃ６の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり；
各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ４０および各Ｒ４１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＯＲ１４’、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４’、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４’、ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｃ（Ｏ）Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３、４または５員環を形成し；
ｐは、０〜２から選択された整数であり；
Ｒ１４’およびＲ１５’は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ６は、ＯＨおよびＯ−Ｘ＋から選択されたメンバーであり、Ｘ＋は陽イオンである］、
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されたメンバーである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記神経障害が神経精神病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経精神病が統合失調症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記疼痛が、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷誘発性疼痛、神経因性癌疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性疼痛、幻肢痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、慢性偏頭痛、線維筋痛症および腰痛から選択されたメンバーである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象に、ガバペンチンおよびプレガバリンから選択された少なくとも１つのメンバーを併用投与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象に、ＮＭＤＡ神経伝達のモジュレーターを併用投与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
前記モジュレーターが、Ｄ−セリン、シクロセリンおよびその類似体から選択されたメンバーである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
哺乳動物対象において認知力を向上させる方法であって、前記対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記対象が神経障害と診断されている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象が、脳損傷または脊髄損傷と診断されている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象が、ストレス、睡眠不足または概日リズムの乱れの陰性症状の軽減を必要としている、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）活性を阻害する方法であって、前記ＤＡＡＯを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４６】
前記ＤＡＡＯが哺乳動物細胞内に位置する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記哺乳動物細胞が哺乳動物の中枢または末梢神経系内に位置する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の脳中のＤ−セリンレベルを増加させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下、すべての目的のためにその全体が本明細書中に参照により組み込まれている２００７年１月１８日出願の米国仮特許出願第６０／８８５，５８８号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、酵素阻害剤、より詳細にはＤ−アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
酵素Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）はＤ−アミノ酸を代謝し、特にＤ−セリンをｉｎ  ｖｉｔｒｏの生理的ｐＨで代謝する。ＤＡＡＯは、哺乳動物の中枢および末梢神経系中で発現される。神経伝達物質としてのＤ−セリンの役割は、ニューロン中で発現されるイオンチャネルである、グルタミン酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）選択的サブタイプの活性化に重要であり、本明細書中でＮＭＤＡ受容体と示す。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体は多くの生理的機能を媒介する。ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネル活性を制御するために情報伝達アミノ酸の結合部位および／またはアロステリック制御結合部位のどちらかとして作用する、複数のタンパク質サブユニットを含む複雑なイオンチャネルである。グリア細胞によって放出されるＤ−セリンは、脳内でＮＭＤＡ受容体に似た分布を有し、かつこれらの受容体のアロステリック「グリシン」部位の内在性リガンドとして作用し（Mothet他、PNAS、97: 4926（2000））、その占有がＮＭＤＡ受容体の作動に必要である。Ｄ−セリンは、脳内でセリンラセマーゼによって合成され、放出後にＤ−アミノオキシダーゼ（DAAO）によって分解される。
【０００５】
ＤＡＡＯの酵素サイクルを阻害する有機小分子を用いてＤ−セリンのレベルを調節することができ、したがって、脳内のＮＭＤＡ受容体の活性に影響を与えることができる。ＮＭＤＡ受容体の活性は、統合失調症、精神病、運動失調、虚血、神経因性疼痛を含むいくつかの疼痛の形態、ならびに記憶および認知の欠陥などの様々な病状に重要である。
【０００６】
ＤＡＡＯ阻害剤も、過酸化水素およびアンモニアなどの、Ｄ−セリン酸化の毒性がある代謝物の産生を調節することができる。したがって、これらの分子は、神経変性障害における細胞損失の進行に影響を与えることができる。神経変性疾患とは、ＣＮＳニューロンおよび／または末梢ニューロンが通常はニューロン自体または他のニューロンとのその界面の構造の物理的劣化が伴う（かつ場合によってはそれによって引き起こされる）進行性機能喪失を受ける疾患である。そのような状態には、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病および神経因性疼痛が含まれる。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）−グルタミン酸受容体は、中枢神経系（CNS）全体にわたって興奮性シナプスで発現される。これらの受容体は、シナプス可塑性を含む、特定の種類の記憶形成および学習に関連する広範囲の脳プロセスを媒介する。ＮＭＤＡ−グルタミン酸受容体は、神経伝達を誘導するために２つの作用剤の結合を要する。これらの作用剤の一方は興奮性アミノ酸のＬ−グルタミン酸であり、いわゆる「ストリキニーネ−非感受性グリシン部位」の第２の作用剤は、現在はＤ−セリンであると考えられている。動物では、Ｄ−セリンはＬ−セリンからセリンラセマーゼによって合成され、ＤＡＡＯによってその対応するケト酸に分解される。セリンラセマーゼとＤＡＡＯは、一緒になって、Ｄ−セリンのＣＮＳ濃度を制御することによってＮＭＤＡ神経伝達の調節における重要な役割を果たしていると考えられている。
【０００７】
知られているＤＡＡＯの阻害剤には、Ｆｒｉｓｅｌｌ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２２３：７５−８３（１９５６）およびＰａｒｉｋｈ他、ＪＡＣＳ、８０：９５３（１９５８）によって記載されているように、安息香酸、ピロール−２−カルボン酸、およびインドール−２−カルボン酸が含まれる。インドール誘導体、特に特定のインドール−２−カルボキシレートが、神経変性疾患および神経毒性傷害の治療について文献に記載されている。欧州特許ＥＰ３９６１２４は、ＣＮＳ障害もしくはトラウマ現象から生じる神経毒性傷害の治療もしくは管理または神経変性疾患の治療もしくは管理におけるインドール−２−カルボキシレートおよび誘導体を開示している。神経毒性傷害をもたらす可能性のあるトラウマ現象のいくつかの例が与えられており、出生時仮死、心停止または脳卒中に関連する低酸素症、無酸素症、および虚血が含まれる。神経変性は、痙攣および癲癇などのＣＮＳ障害に関連している。Ｃｕｇｏｌａの米国特許第５，３７３，０１８号；第５，３７４，６４９号；第５，６８６，４６１号；第５，９６２，４９６号および第６，１００，２８９号は、インドール誘導体を用いた神経毒性傷害および神経変性疾患の治療を開示している。上記参考文献はどれも、学習、記憶または認知の改善または向上には言及していない。
【０００８】
Ｈｅｅｆｎｅｒ他の国際公開公報ＷＯ０３／０３９５４０ならびにＦａｎｇ他の米国特許出願第２００５／０１４３４４３号およびＦａｎｇ他の米国特許出願第２００５／０１４３４３４号は、インドール−２−カルボン酸を含むＤＡＡＯ阻害剤、学習、記憶および認知力を向上させる方法、ならびに神経変性障害を治療する方法を開示している。特許出願国際公開公報ＷＯ／２００５／０８９７５３は、ベンズイソオキサゾール類似体および統合失調症などの精神障害を治療する方法を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、記憶障害、学習障害、認知喪失、およびＮＭＤＡ受容体の活性に関連する他の症状の治療に有効なさらなる薬物分子の必要性は依然として存在する。本発明は、このことおよび他の必要性に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣を含む様々な疾患および／または状態の予防および治療に有用な、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼの新規阻害剤を提供する。
【００１１】
第１の態様では、本発明は、式（ＶＩ）による構造を有する化合物を提供する。
【００１２】
【化１】
2010516697.tif 000003
【００１３】
式（ＶＩ）中、Ｚは、ＯおよびＳから選択されたメンバーである。Ｘ、ＱおよびＹは、−ＣＲ１Ｒ２−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ３およびＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーであり、ただし、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−以外である。ＸおよびＱは、任意選択により結合して３、４または５員環を形成する。ＹおよびＱは、任意選択により結合して３、４または５員環を形成する。ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成して、二環式のサブ構造（substructure)を形成する。
【００１４】
式（ＶＩ）中、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。
【００１５】
式（ＶＩ）中、Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ４〜Ｃ６の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。
【００１６】
式（ＶＩ）中、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ４０および各Ｒ４１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＯＲ１４’、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４’、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４’、ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｃ（Ｏ）Ｒ１５’、ＮＲ１４’Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、ｐは、０〜２から選択された整数である。隣接するＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３、４または５員環を形成する。一例では、Ｒ１およびＲ２は、結合して環を形成しない。Ｒ１４’およびＲ１５’は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。一例では、ＸがＣ＝Ｏである場合、Ｒ４はＨ以外である。別の例では、ＸがＣ＝Ｏである場合、ＱおよびＹは−ＣＨ２−以外である。さらに別の例では、ＸがＣＨＲ１であり、Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルである場合、Ｒ４はＨ以外である。さらなる例では、ＸがＣＨＲ１であり、Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルである場合、ＱおよびＹは−ＣＨ２−以外である。別の例では、ＸがＣＨＲ１であり、Ｒ１がエチル、プロピルまたはブチルである場合、ＹはＣ＝ＯおよびＣＲ１Ｒ２以外であり、Ｒ１およびＲ２はどちらも−Ｏ−アシルである（例えばＯＡｃ）。さらなる例では、Ｒ４がＨである場合、ＸおよびＹは両者がＣＲ１Ｒ２ではなく、Ｒ１およびＲ２はどちらもＨ以外である（例えば、ＸおよびＹは両者がＣ（Ｍｅ）２ではない）。
【００１７】
式（ＶＩ）中、Ｒ６は、ＯＨおよびＯ−Ｘ＋から選択されたメンバーであり、Ｘ＋は陽イオンである。
【００１８】
式（ＶＩ）の化合物には、各化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物（enantiomerically enriched mixture）、および鏡像異性的に純粋な形態が含まれる。
【００１９】
上記態様による一実施形態では、式（ＶＩ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４０およびＲ４１のうちの少なくとも１つが以下の式を有する。
【００２０】
【化２】
2010516697.tif 000004
式中、Ｒ５０は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび縮合環系から選択されたメンバーであり；Ｌ１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである、リンカー部分である。
【００２１】
上記実施形態のいずれかによる一例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、以下から選択されたメンバーである式を有する。
【００２２】
【化３】
2010516697.tif 000005
式中、ｎは、１〜５の整数である。上記構造中、各Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３−、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３−および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択されたメンバーであり、各Ｒ４３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。
【００２３】
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１７のうちの２つまたはＲ２、Ｒ１６およびＲ１７のうちの２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、前記環は、任意選択により、Ｒ５０と縮合している。
【００２４】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択されたメンバーである。
【００２５】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ５０は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーである。
【００２６】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ５０は置換または非置換のアリールであり、以下の式を有する。
【００２７】
【化４】
2010516697.tif 000006
式中、ｍは、０〜５の整数である。各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。隣接するＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して環を形成する（例えば、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール）。Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。Ｒ２０は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０のうちの２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【００２８】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、本発明の化合物は、以下から選択されたメンバーである式を有する。
【００２９】
【化５】
2010516697.tif 000007
【００３０】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、本発明の化合物は、以下から選択されたメンバーである式を有する。
【００３１】
【化６】
2010516697.tif 000008
【００３２】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、本発明の化合物は、以下から選択されたメンバーである構造を有する。
【００３３】
【化７】
2010516697.tif 000009
式中、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。例えば、Ｒ３０およびＲ３１は、両者がメチルではない。
【００３４】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ３０およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、以下の式を有する。
【００３５】
【化８】
2010516697.tif 000010
式中、各ｎは、０〜５の整数である。Ｒ５５は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。各Ｒ３２および各Ｒ３３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、これは、任意選択により、Ｒ５５と縮合している。
【００３６】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、本発明の化合物は、以下の式を有する。
【００３７】
【化９】
2010516697.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外である。上記式中、隣接するＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３、４または５員環を形成する。
【００３８】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、本発明の化合物は、以下から選択されたメンバーである式を有する。
【００３９】
【化１０】
2010516697.tif 000012
式中、Ｒ１はＨ以外であり、Ｒ１に関する絶対立体化学を示す。
【００４０】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。
【００４１】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ１は、置換または非置換のメチル、置換または非置換のエチル、置換または非置換のｎ−プロピル、置換または非置換のイソプロピル、置換または非置換のｎ−ブチルおよび置換または非置換のイソブチルから選択されたメンバーである。
【００４２】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ１は、アリールで置換されたアルキルまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである。
【００４３】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ１は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーで置換されたアルキルである。
【００４４】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、ＺはＯである。
【００４５】
上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーであり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、任意選択により置換されている。
【００４６】
別の例では、本発明は、本発明の化合物（例えば、上記実施形態のいずれかに記載の化合物のうち任意のもの）、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体が含まれる薬剤組成物を提供する。
【００４７】
別の例では、本発明は、本発明の化合物（例えば、上記実施形態のいずれかに記載の化合物のうち任意のもの）第１の立体異性体および少なくとも１つの追加の立体異性体が含まれる組成物を提供し、第１の立体異性体は、前記少なくとも１つの追加の立体異性体に対して少なくとも８０％の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰で存在する。
【００４８】
第２の態様では、本発明は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されたメンバーである状態を治療または予防する方法を提供する。この方法には、それを必要としている対象に、治療有効量の式（Ｉ）による化合物を投与することが含まれる。
【００４９】
【化１１】
2010516697.tif 000013
式中、Ｚは、ＯおよびＳから選択されたメンバーである。Ａは、ＮＲ７、ＳおよびＯから選択されたメンバーである。Ｘ、ＱおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ１、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ３およびＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーであり、ｑは、１および２から選択された整数である。式（Ｉ）中、Ｑ、ＸおよびＹが含まれる環は、非芳香環である。ＸおよびＱは、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。ＹおよびＱは、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成して、二環式のサブ構造を形成する。
【００５０】
式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。
【００５１】
式（Ｉ）中、Ｒ４、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ４０および各Ｒ４１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、ｐは、０〜２から選択された整数である。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【００５２】
式（Ｉ）中、Ｒ６は、ＯＲ８、Ｏ−Ｘ＋、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＮＲ９’Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１から選択されたメンバーであり、Ｘ＋は陽イオンである。Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび単一の負電荷からなる群から選択されたメンバーである。Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。Ｒ１１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【００５３】
上記実施形態のいずれかによる一例では、式（Ｉ）中、ＡはＮＲ７である（例えばＮＨ）。上記実施形態のいずれかによる別の例では、式（Ｉ）中、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である。例えば、Ｒ８は、Ｈおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである。上記実施形態のいずれかによる別の例では、式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキルで置換したアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである。上記実施形態のいずれかによる別の例では、式（Ｉ）中、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−以外である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物には、各化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態が含まれる。
【００５５】
一例では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）による構造を有する。
【００５６】
【化１２】
2010516697.tif 000014
式中、Ｚ、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、ＱおよびＹは、本明細書中上述したように定義される。式（ＶＩ）について本明細書中上述したすべての例示的な実施形態は、本パラグラフの化合物および本発明の方法に同等に適用される。
【００５７】
本発明は、哺乳動物対象（例えばヒト患者）において認知力を向上させる方法をさらに提供する。この方法には、対象に有効量の本発明の化合物を投与することが含まれる。化合物は、本明細書中上述した任意の化合物であることができる。一例では、化合物は、式（Ｉ）による化合物である。別の例では、化合物は、式（ＶＩ）による化合物である。式（Ｉ）および式（ＶＩ）について本明細書中上述した任意の実施形態が、本パラグラフの方法に同等に適用される。
【００５８】
本発明は、前記ＤＡＡＯを本発明の化合物と接触させることを含み、該化合物は本明細書中上述した任意の化合物であることができる、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）活性を阻害する方法をさらに提供する。一例では、化合物は、式（Ｉ）による化合物である。別の例では、化合物は、式（ＶＩ）による化合物である。式（Ｉ）および式（ＶＩ）について本明細書中上述した任意の実施形態が、本パラグラフの方法に同等に適用される。
【００５９】
本発明は、哺乳動物（例えばげっ歯類またはヒト）の脳（例えば小脳）中のＤ−セリンレベルを増加させる方法をさらに提供する。この方法には、哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することが含まれ、化合物は、本明細書で上述した任意の化合物であることができる。一例では、化合物は、式（Ｉ）による化合物である。別の例では、化合物は、式（ＶＩ）による化合物である。式（Ｉ）および式（ＶＩ）について本明細書中上述した任意の実施形態が、本パラグラフの方法に同等に適用される。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
Ｉ．定義
置換基を左から右に記載するその慣用の化学式によって指定した場合、これらには、構造を右から左に記載した場合に得られる化学的に同一の置換基も同等に包含される。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−も言及することを意図する。
【００６１】
用語「アルキル」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段に記述しない限りは、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはその組合せを意味し、完全に飽和、一価不飽和または多価不飽和であることができ、また、指定した炭素数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０とは、１〜１０個の炭素を意味する）二価基および多価基が含まれることができる。飽和炭化水素基の例には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、また、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体が含まれる。不飽和アルキル基とは、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、それだけには限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級の相同体および異性体が含まれる。用語「アルキル」には、別段に注記しない限りは、「ヘテロアルキル」などの以下により詳細に定義するアルキルの誘導体も含まれることを意図するが、相違する点は、ヘテロアルキル基がアルキル基としてみなされるためには、炭素原子を介して分子の残りの部分と連結していることである。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００６２】
用語「アルケニル」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、その慣用の意味で使用し、アルケンに由来する基をいい、それだけには限定されないが、置換または非置換のビニルおよび置換または非置換のプロペニルによって例示される。典型的には、アルケニル基は１〜２４個の炭素原子を有し、１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００６３】
用語「アルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルカンに由来する二価基を意味し、それだけには限定されないが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示され、以下に「ヘテロアルキレン」として記載する基がさらに含まれる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明で好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子を有する。
【００６４】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）とは、その慣用の意味で使用し、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合しているアルキル基をいう。
【００６５】
用語「ヘテロアルキル」とは、別段に記述しない限りは、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはその組合せを意味し、定めた炭素原子数ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓ、ＢおよびＰからなる群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は、任意選択により酸化されていることができ、窒素ヘテロ原子は、任意選択により第四級化されていることができる。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りの部分と結合している位置に配置することができる。例には、それだけには限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、２個までのヘテロ原子が連続することができる。同様に、用語「ヘテロアルキレン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する二価基を意味し、それだけには限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の末端の一方または両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の式が記載される方向によって連結基の方位（orientation）が示されるものではない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’をどちらも表す。
【００６６】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、別段に記述しない限りは、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子が、ヘテロ環が分子の残りの部分と結合している位置を占有することができる。「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」置換基は、分子の残りの部分と直接またはリンカーを介して結合することができる。例示的なリンカーはアルキレンである。シクロアルキルの例には、それだけには限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、それだけには限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。
【００６７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別段に記述しない限りは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれることを意図する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」には、それだけには限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが含まれることを意図する。
【００６８】
用語「アリール」とは、別段に記述しない限りは、一緒に縮合してまたは共有結合した、単一の環または複数の環（例えば１〜３個の環）であることができる多価不飽和の芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択された１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）をいい、窒素および硫黄原子は任意選択により酸化されており、窒素原子は任意選択により第四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分と結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが含まれる。上記言及したアリールおよびヘテロアリール環系の各置換基は、以下に記載する許容される置換基の群から選択される。
【００６９】
簡潔にするために、用語「アリール」には、他の用語と組み合わせて使用した場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）には、上記定義したアリールおよびヘテロアリール環がどちらも含まれる。したがって、用語「アリールアルキル」には、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）と結合している基が含まれることを意図し、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基が含まれる（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【００７０】
上記用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）には、指定した基の置換および非置換の形態がどちらも含まれることを意図する。各基の種類の好ましい置換基を以下に示す。
【００７１】
アルキルおよびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、「アルキル基置換基」と一般的に称され、それだけには限定されないが、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から、０から（２ｍ’＋１）の範囲の数［式中、ｍ’はそのような基中の全炭素原子数である］で選択された様々な基のうちの１つまたは複数であることができる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物に複数のＲ基が含まれる場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基も、これらの基が複数存在する場合は同様である。Ｒ’およびＲ”が同一の窒素原子と結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”には、それだけには限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれることを意図する。置換基の上記記述から、当業者は、用語「アルキル」には、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基が含まれることを意図することを理解されよう。
【００７２】
アルキル基について記載した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は、「アリール基置換基」と一般的に称される。置換基は、例えば、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから、０から芳香環系上の空いている全原子価の範囲の数で選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物に複数のＲ基が含まれる場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基も、これらの基が複数存在する場合は同様である。
【００７３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つは、任意選択により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えることができ、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つは、任意選択により、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えることができ、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このようにして形成された新しい環の単結合のうち１つは、任意選択により、二重結合で置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうち２つは、任意選択により、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ”’）ｄ−の置換基で置き換えることができ、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、独立して、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００７４】
本明細書中で使用する用語「アシル」とは、カルボニル残基Ｃ（Ｏ）Ｒを含む置換基を説明する。Ｒの例示的な種には、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルが含まれる。
【００７５】
本明細書中で使用する用語「縮合環系」とは、少なくとも２つ環を意味し、各環が別の環と少なくとも２個の原子を共有している。「縮合環系には芳香環および非芳香環が含まれることができる。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメンなどである。
【００７６】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ原子」には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）およびホウ素（Ｂ）が含まれる。
【００７７】
記号「Ｒ」とは、置換基を表す一般略記である。例示的な置換基には、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル基が含まれる。
【００７８】
本明細書中で使用する用語「芳香環」または「非芳香環」とは、当分野で一般的に使用される定義と一致する。例えば、芳香環にはフェニルおよびピリジルが含まれる。非芳香環にはシクロヘキサンが含まれる。
【００７９】
本明細書中で使用する語句「治療有効量」とは、任意の医療に適用可能な合理的な利益／リスク比で所望の治療効果を生じるために有効な本発明の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量を意味する。
【００８０】
用語「薬学的に許容される塩」には、本明細書中に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形をニートでまたは好適な不活性溶媒中のどちらかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形を、ニートでまたは好適な不活性溶媒中のどちらかで十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge他、Journal of Pharmaceutical Science、66: 1-19（1977）参照）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のどちらかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の官能基をどちらも含む。
【００８１】
残基が「Ｏ−」として定義される場合、式には、任意選択により、有機または無機の陽イオン性対イオンが含まれることを意図する。例えば、得られる化合物の塩形態は薬学的に許容される。
【００８２】
化合物の中性形は、例えば、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を慣用の様式で単離することによって再生する。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理特性において様々な塩形態と異なるが、それ以外では、塩は、本発明の目的のために化合物の親形態と等しい。
【００８３】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学的変化を容易に受けて本発明の化合物をもたらす化合物をいう。例えば、本発明のカルボン酸類似体のプロドラッグには様々なエステルが含まれる。例示的な実施形態では、本発明の薬剤組成物にはカルボン酸エステルが含まれる。別の例示的な実施形態では、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を横断することを必要とする疾患および状態の治療／予防に適している。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に入り、そこでこれが薬物分子の活性型に変換される。別の例では、プロドラッグを用いて、プロドラッグを眼に局所的施用した後に活性薬物分子が眼内部に達することを可能にする。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に入れた場合に、本発明の化合物にゆっくりと変換されることができる。
【００８４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶性形態または非晶質形態（「多型体（polymorphs）」）で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される方法に有用であり、本発明の範囲内にあることが意図される。「化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多型体もしくは溶媒和物」とは、定めた基準のうちの複数を満たす物質が含まれる、例えば、塩および溶媒和物のどちらでもある物質が包含される点において、「または（もしくは）」の包括的な意味を意図する。
【００８５】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうち１つまたは複数において不自然な割合の同位元素を含むことができる。例えば、化合物を、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変形が、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００８６】
本発明のコンテキストでは、ＤＡＡＯ阻害剤としての活性を保有するとみなされる化合物は、約１００μＭ以下の濃度でＤＡＡＯの酵素活性の５０％阻害（IC50）を示すものである。例えば、ＩＣ５０は、約１０μＭ以下、約１μＭ以下または約１００ｎＭ以下である。一例では、ＩＣ５０は約２５ｎＭ以下である。
【００８７】
用語「神経障害」とは、哺乳動物の中枢または末梢神経系の任意の望ましくない状態をいう。用語「神経障害」には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症）、神経精神病（例えば、統合失調症および不安、例えば全般性不安障害など）が含まれる。例示的な神経障害には、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発脳梗塞性認知症、癲癇重積症、打撲傷害（例えば、脊髄損傷および頭部外傷）、ウイルス感染誘発性神経変性（例えば、AIDS、脳症）、癲癇、良性健忘症、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、鬱病（例えば双極性障害）、痴呆、運動障害、精神病、アルコール依存症、外傷後ストレス障害などが含まれる。また、「神経障害」には、この障害に関連する任意の望ましくない状態も含まれる。例えば、神経変性障害を治療する方法には、神経変性障害に関連する記憶喪失および／または認知喪失を治療する方法も含まれる。そのような方法には、神経変性障害に特徴的な神経機能喪失の治療または予防も含まれる。
【００８８】
「疼痛」とは、不快な感覚および情動の経験である。疼痛の分類は、持続時間、病因学または病態生理学、機構、強度、および症状に基づいている。本明細書中で使用する用語「疼痛」とは、刺激または神経の応答に関して記載した疼痛、例えば、体性痛（侵害刺激に対する通常の神経応答）および神経因性疼痛（損傷または変質した感覚経路の異常応答、多くの場合明らかな侵害を与えずに起こる）；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；その重篤度に関して分類される疼痛、例えば、軽度、中等度、または重篤；ならびに症状または病状もしくは症候群の結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、偏頭痛、三叉神経痛、心虚血、および糖尿病性末梢神経因性疼痛を含む、疼痛のすべての分類をいう（例えば、それぞれその全体が本明細書中に参照により組み込まれている、Harrison's Principles of Internal Medicine、ページ93-98（Wilson他編、第12版、1991）;Williams他、J. of Med.Chem. 42: 1481-1485（1999）参照）。また、「疼痛」には、混合病因学疼痛、二重機構疼痛、アロディニア、カウザルギー、中枢疼痛、知覚過敏、痛覚異常過敏、知覚異常、および痛覚過敏も含まれることが意図される。
【００８９】
上述の「体性」痛とは、傷害または病気、例えば、トラウマ、火傷、感染症、炎症、または癌などの疾患プロセスなどの侵害刺激に対する通常の神経応答をいい、皮膚疼痛（例えば、皮膚、筋肉または関節由来）および内臓疼痛（例えば器官由来）がどちらも含まれる。
【００９０】
「神経因性疼痛」とは、神経系の損傷によりもたらされる、神経学的状態の異種の群である。上述の「神経因性」疼痛とは、末梢および／または中枢感覚経路の傷害または機能不全、ならびに神経系の機能不全によりもたらされる疼痛であり、疼痛は、多くの場合明らかな侵害を与えずに起こるまたは持続する。これには、末梢神経障害に関連する疼痛および中枢神経因性疼痛が含まれる。末梢神経因性疼痛には、それだけには限定されないが、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経因性疼痛、またはDN、DPN、もしくはDPNPとも呼ばれる）、ヘルペス後神経痛（PHN）、および三叉神経痛（TGN）が含まれる。脳または脊髄の損傷に関与する中枢神経因性疼痛は、脳卒中、脊髄損傷後、および多発性硬化症の結果として起こる場合がある。神経因性疼痛の定義に含まれることが意図される他の種類の疼痛には、神経因性癌疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性疼痛、幻肢痛、および複合性局所疼痛症候群からの疼痛が含まれる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は神経因性疼痛の治療に有用である。
【００９１】
神経因性疼痛の一般的な臨床的特徴には、感覚喪失、アロディニア（非侵害刺激が疼痛を生じる）、痛覚過敏ならびに痛覚異常過敏（知覚遅延、加重、および有痛性の残感覚）が含まれる。疼痛は、侵害受容型と神経因性型、例えば、機械的脊髄痛と神経根障害または骨髄障害の組合せであることができる。
【００９２】
「急性疼痛」とは、典型的には侵襲性手順、トラウマおよび疾患と関連している、侵害性の化学、熱または機械的刺激に対する、通常の予測される生理的応答である。これは一般に時間制限があり、組織傷害の恐れがあるおよび／または生じる刺激に対する好適な応答とみなすことができる。上述の「急性疼痛」とは、短い持続時間または突然の発症を特徴とする疼痛をいう。
【００９３】
「慢性疼痛」は、広範囲の障害、例えば、トラウマ、悪性疾患および関節リウマチなどの慢性炎症性疾患で起こる。慢性疼痛は通常約６カ月以上持続する。さらに、慢性疼痛の強度は、侵害刺激または根底にあるプロセスの強度と不均等である場合がある。上述の「慢性疼痛」とは、慢性障害に関連する疼痛、または根底にある障害の回復もしくは傷害の治癒を越えて持続する疼痛をいい、多くの場合、根底にあるプロセスで予測されるよりも強烈である。これは頻繁に再発しやすい。
【００９４】
「炎症性疼痛」とは、組織傷害およびそれにより生じる炎症プロセスに対する応答の疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理的応答を誘発させるという点で適応性がある。しかし、炎症は神経機能にも影響を与える場合がある。ＣＯＸ２酵素によって誘導されるＰＧＥ２、ブラジキニン、および他の物質を含む炎症伝達物質は、疼痛伝達ニューロン上の受容体と結合してその機能を改変し、その興奮性を増大させることで疼痛感覚を増大させる。多くの慢性疼痛が炎症性の構成要素を有する。上述の「炎症性疼痛」とは、炎症または免疫系障害の症状または結果としてもたらされる疼痛をいう。
【００９５】
上述の「内臓疼痛」とは、内蔵に位置する疼痛をいう。
【００９６】
上述の「混合病因学」疼痛とは、炎症性および神経因性の構成要素をどちらも含む疼痛をいう。
【００９７】
上述の「二重機構」疼痛とは、末梢および中枢の感作の両方によって増幅および維持される疼痛をいう。
【００９８】
上述の「カウザルギー」とは、多くの場合血管運動および発汗促進の機能不全ならびに後の栄養性変化と組み合わさった、持続性の灼熱痛、アロディニア、およびトラウマ性神経病変後の痛覚異常過敏の症候群をいう。
【００９９】
上述の「中枢」疼痛とは、原発性病変または中枢神経系の機能不全によって開始される疼痛をいう。
【０１００】
上述の「知覚過敏」とは、特殊感覚を除いた刺激に対する感受性の増大をいう。
【０１０１】
上述の「痛覚異常過敏」とは、刺激、特に反復刺激に対する異常な有痛反応、ならびに閾値の増加によって特徴づけられた有痛性症候群をいう。これは、アロディニア、知覚過敏、痛覚過敏、または知覚異常と共に起こる場合がある。
【０１０２】
上述の「知覚異常」とは、自発性であろうと誘起されたものであろうと、不快な異常感覚をいう。知覚異常の特別の事例には、痛覚過敏およびアロディニアが含まれる。
【０１０３】
上述の「痛覚過敏」とは、通常は有痛性である刺激に対する応答の増大をいう。これは、閾値上刺激に対する疼痛の増大を反映している。
【０１０４】
上述の「アロディニア」とは、通常は疼痛を誘発しない刺激による疼痛をいう。
【０１０５】
用語「疼痛」には、神経因性疼痛の臨床的特徴および考えられる一般的な病態生理学機構を共有するが、神経系のどの部分においても特定可能な病変によって開始されない器質疼痛状態である、神経系の機能不全から生じる疼痛が含まれる。
【０１０６】
用語「糖尿病性末梢神経因性疼痛」（DPNP、糖尿病性神経障害、DNまたは糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれる）とは、真性糖尿病に関連する神経障害によって引き起こされる慢性疼痛をいう。ＤＰＮＰの典型的な提示は、「灼熱痛」または「激痛」だけでなく、激しく痛む疼痛としても説明することができる、足の疼痛または刺痛である。一般的ではないが、患者は痒い、引き裂くような、または歯痛のようと説明する場合がある。疼痛は、アロディニアおよび痛覚過敏を伴う、また、知覚麻痺など症状が存在しない場合もある。
【０１０７】
用語「ヘルペス後神経痛（Post-Herpetic Neuralgia）」とは、「ヘルペス後神経痛（Postherpetic Neuralgia）」（PHN）とも呼ばれ、神経線維および皮膚に影響を与える有痛状態である。これは、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）の第２の大発生である帯状疱疹の合併症であり、最初に水疱瘡を引き起こす。
【０１０８】
用語「神経因性癌疼痛」とは、癌の結果もたらされる末梢神経因性疼痛をいい、浸潤もしくは腫瘍によって神経の圧迫によって直接、または放射線療法および化学療法などの癌治療によって間接的に（化学療法誘発性神経障害）引き起こされる場合がある。
【０１０９】
用語「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢神経障害」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」とは、急性または慢性の炎症性脱髄性神経障害（それぞれAIDPおよびCIDP）などのＨＩＶ／ＡＩＤＳによって引き起こされる末梢神経障害、ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に使用する薬物の副作用としてもたらされる末梢神経障害をいう。
【０１１０】
用語「幻肢痛」とは、切断した肢があった場所から発生していると考えられる疼痛をいう。幻肢痛はまた、麻痺後（例えば脊髄損傷後）に肢で起こる場合もある。「幻肢痛」は通常、慢性の性質である。
【０１１１】
用語「三叉神経痛」（TN）とは、神経の分岐が分布されている顔面領域（唇、眼、鼻、頭皮、額、上顎、および下顎）において激しい、突き刺すような、電気ショックのような疼痛のエピソードを引き起こす第五脳（三叉）神経の障害をいう。これは、「自殺疾患」としても知られている。
【０１１２】
用語「複合性局所疼痛症候群（CRPS）」とは、以前は反復性交感神経ジストロフィー（RSD）として知られており、慢性疼痛状態である。ＣＲＰＳの主要な症状は、傷害の重篤度と不釣合いな連続的な激しい疼痛であり、時間が経つにつれて良くなるよりも悪化する。ＣＲＰＳは、末梢神経以外の組織傷害によって引き起こされる状態が含まれる１型、および症候群が主要な神経傷害によって引き起こされ、時折カウザルギーと呼ばれる２型に分けられる。
【０１１３】
用語「線維筋痛症」とは、びまん性または特定の筋肉、関節、または骨の疼痛、ならびに疲労および様々な他の症状によって特徴づけられた慢性症状をいう。以前は、線維筋痛症は結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチおよび緊張性筋痛などの別名で知られていた。
【０１１４】
用語「痙攣」とは、ＣＮＳ障害をいい、「癲癇発作」と互換性があるように使用するが、多種類の癲癇発作が存在し、その一部は痙攣の代わりに、より軽微または軽度な症状を有する。すべての種類の癲癇発作は、脳内の混乱したかつ突然の電気活動によって引き起こされる場合がある。痙攣とは、迅速かつ調節不可能な揺れである。痙攣中、筋肉は迅速に収縮および弛緩する。
【０１１５】
立体異性体を含む組成物
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を保有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体が本発明の範囲内に包含される。本明細書中で使用するラセミ、アンビスカレミック（ambiscalemic）およびスカレミック（scalemic）または鏡像異性的に純粋な化合物の図面は、Ｍａｅｈｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、１９８５、６２：１１４−１２０から採った。実線および破線の楔は、別段に注記しない限りは、立体中心の絶対立体配置を示すために用いる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的不斉の他の中心を含む場合、かつ別段に指定しない限りは、化合物にはＥおよびＺ幾何異性体がどちらも含まれることを意図する。同様に、すべての互変異性体が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は、特定の幾何学または立体異性体で存在することができる。本発明は、シス−およびトランス−異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、およびそれの他の混合物、例えば、本発明の範囲内にある鏡像異性体またはジアステレオマーに富む混合物を含む、すべてのそのような化合物を企図する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在することができる。すべてのそのような異性体、およびその混合物が、本発明に含まれることが意図される。
【０１１７】
光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または慣用技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を所望する場合は、これを不斉合成によって、またはキラル補助剤（chiral auxiliary）による誘導体化によって調製し、得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望の鏡像異性体を得ることができる。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基、またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、好適な光学活性のある酸または塩基を用いてジアステレオマー塩を形成することができ、次いで、このようにして形成されたジアステレオマーを分別結晶化または当分野で知られているクロマトグラフィー手段によって分割し、純粋な鏡像異性体を回収する。さらに、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、しばしば、キラルの固定相を用いたクロマトグラフィーを使用して、任意選択により化学誘導体化と組み合わせて（例えば、アミンからカルバメートの形成）、達成する。
【０１１８】
本明細書中で使用する用語「キラル」、「鏡像異性体に富む」または「ジアステレオマーに富む」とは、約５０％を超える、好ましくは約７０％を超える、より好ましくは約９０％を超える鏡像体過剰率（ee）またはジアステレオマー過剰率（de）を有する化合物をいう。一般に、約９０％より高い鏡像異性体またはジアステレオマー過剰率、例えば、約９５％を超える、約９７％を超える、および約９９％を超えるｅｅまたはｄｅを有する組成物が特に好ましい。
【０１１９】
用語「鏡像体過剰率」および「ジアステレオマー過剰率」とは、本明細書中で互換性があるように使用する。単一の立体中心を有する化合物は「鏡像体過剰率」で存在すると言及し、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は「ジアステレオマー過剰率」で存在すると言及する。
【０１２０】
用語「鏡像体過剰率」とは当分野で周知であり、以下のように定義される。
【０１２１】
【数１】
2010516697.tif 000015
【０１２２】
用語「鏡像体過剰率」とより古い用語「光学純度」とは、どちらも同じ現象の尺度であるという点で関連する。ｅｅの値は０〜１００の数字であり、０はラセミ体であり、１００は鏡像異性的に純粋である。過去には９８％光学的に純粋であると呼ばれていた化合物は、現在では９６％ｅｅとより正確に特徴づけられている。９０％ｅｅとは、目的物質中、９５％の１つの鏡像異性体および５％の他の鏡像異性体の存在を反映している。
【０１２３】
したがって、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の第１の立体異性体および少なくとも１つの追加の立体異性体が含まれる組成物を提供する。第１の立体異性体は、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％のジアステレオマーまたは鏡像体過剰率で存在することができる。特に好ましい実施形態では、第１の立体異性体は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％のジアステレオマーまたは鏡像体過剰率で存在する。別の実施形態では、本発明の化合物は鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマーまたは鏡像体過剰率が約１００％である）。鏡像異性体またはジアステレオマー過剰率は、厳密に１つの他の立体異性体に対して決定するか、または少なくとも２つの他の立体異性体の合計に対して決定することができる。例示的な実施形態では、鏡像異性体またはジアステレオマー過剰率は、混合物中に存在するすべての他の検出可能な立体異性体に対して決定する。立体異性体は、分析した混合物中のそのような立体異性体の濃度を、キラルＨＰＬＣなどの一般的な分析方法を用いて決定できる場合に、検出可能である。
【０１２４】
ＩＩ．導入
本発明は、酵素Ｄ−アミノ酸オキシダーゼの新規阻害剤に関する。本発明の化合物は、Ｄ−セリンレベルおよび／またはその酸化生成物の調節が症状の軽減に有効な任意の疾患および／または状態の治療または予防に有用である。酵素の阻害は、Ｄ−セリンレベルの増加および毒性があるＤ−セリン酸化生成物の形成の低下をもたらす場合がある。したがって、本発明は、神経障害を治療または予防する方法ならびに学習、記憶および／または認知力を向上させる方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、神経変性疾患に関連する記憶喪失および／または認知（例えばアルツハイマー病）の治療または予防、ならびに神経変性疾患に特徴的な神経機能喪失の予防に使用することができる。さらに、疼痛、運動失調および痙攣を治療または予防する方法を提供する。
【０１２５】
ＩＩＩ．組成物
Ａ．縮合ヘテロ環
本発明のヘテロ環阻害剤は、様々なコア部分によって特徴づけられている。例示的な実施形態では、コア部分には、第２の環と縮合したピロール、フラン、チオフェンまたはイミダゾールなどの５員の芳香族ヘテロ環（第１の環）が含まれ、第２の環は、非芳香環である。以下の式（Ｉ）中、第２の環を「（ａ）」で印す。第２の環は、任意選択により、少なくとも１つの追加の環（例えばシクロプロパン環）と縮合することができる。一実施形態では、第２の環（ａ）は、置換もしくは非置換のシクロペンテンまたは置換もしくは非置換のシクロヘキセンである。第２の環（ａ）を特徴づける目的のために、第１と第２の環の間に二重結合が位置すると仮定する。本実施形態による２つの例を以下に示す：
【０１２６】
【化１３】
2010516697.tif 000016
【０１２７】
他の例示的な第２の環（ａ）には、置換または非置換のシクロペンタジエン、置換または非置換のシクロヘキサジエンが含まれる。一実施形態では、第２の環はカルボニル基で置換されている。本実施形態による例示的な環には、置換または非置換のシクロペンテノン、置換または非置換のシクロペンタジエノン、置換または非置換のシクロへキセノンおよび置換または非置換のシクロヘキサジエノンが含まれる。
【０１２８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）による構造を有する。
【０１２９】
【化１４】
2010516697.tif 000017
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉ）中、ＺはＯである。別の実施形態では、ＺはＳである。さらに別の実施形態では、ＡはＮＲ７である。さらなる実施形態では、ＡはＳである。別の実施形態では、ＡはＯである。
【０１３１】
式（Ｉ）中、Ｘ、ＱおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ１、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ３およびＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーであり、各ｑは、１および２から独立して選択された整数である。一実施形態では、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、ＣＲ１、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択されたメンバーである。別の実施形態では、Ｘ、ＱおよびＹは、ＣＲ１、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＯおよびＣ＝ＳならびにＣ＝ＣＲ４０Ｒ４１から独立して選択されたメンバーである。さらに別の例では、ＸおよびＹから選択された少なくとも１つのメンバーは、ＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、他のメンバーは、ＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ以外である。さらなる例では、ＸおよびＹから選択された少なくとも１つのメンバーは、ＣＨ２であり、他のメンバーは、ＣＨＲ１であり、Ｒ１はＨ以外である。別の例では、Ｑは、−（ＣＨ２）ｒ−、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣｌ、ＣＨＯＨ、ＣＨＭｅ、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから選択されたメンバーであり、ｒは、１および２から選択された整数である。ＸおよびＱは、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。ＹおよびＱは、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成する（例えば、架橋結合した二環式のサブ構造を形成する）。
【０１３２】
式（Ｉ）中、Ｘ、ＱおよびＹ［環（ａ）］が含まれる環は、非芳香環であり、５、６、７または８員環であることができる。一実施形態では、環（ａ）は５員環である。本実施形態による例示的な５員環には、置換または非置換のシクロペンテン、置換または非置換のシクロペンタジエン、置換または非置換のジヒドロフラン、置換または非置換のジヒドロチオフェン、置換または非置換のジヒドロピロール、置換または非置換のジヒドロイミダゾールおよび置換または非置換の３Ｈ−ピラゾールが含まれる。環（ａ）が５員環であり、ＸとＱの間またはＹとＱの間に二重結合が含まれる場合、環（ａ）にはヘテロ原子が含まれないことが好ましい。
【０１３３】
別の実施形態では、環（ａ）は６員環である。本実施形態による例示的な６員環には、置換または非置換のシクロヘキセン、置換または非置換のシクロヘキサジエン、置換または非置換のジヒドロピラン、置換または非置換のテトラヒドロピリジン、置換または非置換のジヒドロピリジン、置換または非置換のジヒドロチオピラン、置換または非置換の１，２チアジン、置換または非置換の１，３チアジン、置換または非置換のジヒドロピリミジンおよび置換または非置換のジヒドロピラジンが含まれる。
【０１３４】
式（Ｉ）中、各Ｒ３および各Ｒ７は、Ｈ、ＯＲ１２、アシル、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１２およびＲ１３は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。
【０１３５】
式（Ｉ）中、各Ｒ１、各Ｒ２、各Ｒ４０、各Ｒ４１およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ハロゲンで置換されたアルキル（例えばＣＦ３）、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、ｐは、０〜２から選択された整数である。Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１３６】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。一例では、Ｒ１およびＲ２は、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、置換または非置換のアリールアルキル（例えばフェニル−アルキル）、置換または非置換のヘテロアリールアルキル（例えばピリジニル−アルキル）、置換または非置換のシクロアルキル−アルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキル−アルキルから独立して選択されたメンバーである。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つはＨ以外である。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外である。例示的な実施形態では、ＣＲ１Ｒ２はＣＦ２である。
【０１３７】
一例では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、メチル、エチルおよびプロピルなどの小さな置換基を表す。別の例では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＭｅである。さらに別の例では、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０１３８】
式（Ｉ）中、Ｒ６は、ＯＲ８、Ｏ−Ｘ＋、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＮＲ９’Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、Ｘ＋は，有機または無機陽イオンである（例えば、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、Ｋ＋または別の薬学的に許容される塩形態）。一例では、Ｒ６は、ＯＲ８、Ｏ−Ｘ＋、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＮＲ９’Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０およびＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１から選択されたメンバーである。別の例では、Ｒ６は、ＯＲ８およびＯ−Ｘ＋から選択されたメンバーである。Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。Ｒ６およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１３９】
式（Ｉ）中、Ｒ８は、Ｈ、単一の負電荷、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。Ｒ９、Ｒ９’およびＲ１０は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。Ｒ１１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１１のうちの少なくとも２つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１４０】
Ｒ４がＨまたはＣＨ３である一実施形態では、ＡはＮＲ７であり、ＺはＯであり、Ｘ、ＱおよびＹは、好ましくはすべてがＣＨ２ではない。Ｒ４がＨまたはＣＨ３である別の実施形態では、ＡはＮＲ７であり、ＺはＯであり、Ｘ、ＱおよびＹから選択された１つのメンバーはＣＨ２ＣＨ２であり、他の２つのメンバーは、好ましくは両者がＣＨ２ではない。例えば、Ｒ４がＨである場合、ＡはＮＲ７であり、ＺはＯであり、環（ａ）は、好ましくは、非置換のシクロヘキセンまたは非置換のシクロペンテンではない。
【０１４１】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下の式のうちの１つによる構造を有する。
【０１４２】
【化１５】
2010516697.tif 000018
式中、ＸおよびＹは、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ３から選択されたメンバーであり、ｑは、１および２から選択される。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式のうちの１つによる構造を有する。
【０１４４】
【化１６】
2010516697.tif 000019
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ６、Ｒ４、Ｒ１およびＲ２は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ１”’は、Ｒ１で定義したとおりである。Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ２”’は、Ｒ２で定義したとおりである。一例では、上記構造中、Ｒ４はＨである。別の例では、上記構造中、ＡはＮＨである。さらに別の例では、上記構造中、ＡはＯである。さらなる例では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ８は、本明細書中で上記定義したとおりである。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）による構造を有する化合物を提供する。
【０１４６】
【化１７】
2010516697.tif 000020
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ４およびＲ６は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。式（Ｉ）について記載した例示的な実施形態は、式（ＩＩ）の化合物に同等に適用される。一例では、式（ＩＩ）中、Ｘ、ＱおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ３から独立して選択されたメンバーであり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４０およびＲ４１は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。一例では、Ｘ、ＱおよびＹは、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから独立して選択されたメンバーである。一例では、式（ＩＩ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、はＨ以外である。別の例では、式（ＩＩ）中のＲ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外である。
【０１４７】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、以下の式のうちの１つによる構造を有する。
【０１４８】
【化１８】
2010516697.tif 000021
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ４およびＲ６は、上記式（Ｉ）で定義したとおりであり、ＸおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ３から独立して選択されたメンバーである。本実施形態による一例では、Ｘ、ＱおよびＹは、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ３から独立して選択されたメンバーである。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の式のうちの１つによる構造を有する。
【０１５０】
【化１９】
2010516697.tif 000022
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ６、Ｒ４、Ｒ１およびＲ２は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。Ｒ１’、Ｒ１”、Ｒ１”’は、Ｒ１で定義したとおりである。Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ２”’は、Ｒ２で定義したとおりである。一例では、上記構造中、Ｒ４はＨである。別の例では、上記構造中、ＡはＮＨである。さらに別の例では、上記構造中、ＡはＯである。さらなる例では、Ｒ６は、Ｏ−Ｘ＋またはＯＲ８であり、Ｒ８およびＸ＋は、本明細書中、上記定義したとおりである。例えば、Ｒ８は、Ｈおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである。
【０１５１】
別の実施形態では、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つには、Ｆが含まれる。一例では、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、ＣＨＦまたはＣＦ２である。本例による例示的な化合物は、以下から選択されたメンバーである式を有する。
【０１５２】
【化２０】
2010516697.tif 000023
【０１５３】
他の本実施形態による例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０１５４】
【化２１】
2010516697.tif 000024
【０１５５】
別の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択された構造を有する。
【０１５６】
【化２２】
2010516697.tif 000025
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）について定義したとおりである。上記構造中、アスタリスク「＊」または「＊＊」で印した各立体中心は、独立して、ラセミ体または定義したとおりである。一例では、「＊」で印した立体中心は（Ｒ）−立体配置を有する。別の例では、「＊」で印した立体中心は（Ｓ）−立体配置を有する。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。
【０１５７】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、結合して置換または非置換のシクロプロパン環を形成する。本実施形態による例示的な化合物は、以下の式から選択された構造を有する。
【０１５８】
【化２３】
2010516697.tif 000026
式中、Ｒ３０およびＲ３１は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。
【０１５９】
例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０１６０】
【化２４】
2010516697.tif 000027
【０１６１】
一例では、上記実施形態によれば、Ｒ３０およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、以下の式を有する。
【０１６２】
【化２５】
2010516697.tif 000028
式中、ｎは、０〜５の整数である。Ｒ５５は、置換または非置換の芳香環または非芳香環である。Ｒ５０について本明細書中以下に記載の例示的な実施形態は、Ｒ５５に同等に適用される。一例では、Ｒ５５は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。一例では、各Ｒ３２および各Ｒ３３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。別の例では、各Ｒ３２および各Ｒ３３は、Ｈ、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから独立して選択されたメンバーである。一例では、例えば、ｎは、１、２または３である。別の例では、（ＣＲ３２Ｒ３３）ｎは、非置換のメチレン（ＣＨ２）、非置換のエチレン（ＣＨ２ＣＨ２）および非置換のｎ−プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）から選択されたメンバーである。Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成し、これは、任意選択により、Ｒ５５と縮合している。一例では、Ｒ３２およびＲ３３によって形成される環は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。
【０１６３】
別の例では、上記実施形態によれば、Ｒ５５は芳香環である。本実施形態による一例では、Ｒ３０およびＲ３１のうちの少なくとも１つは、以下の式を有する。
【０１６４】
【化２６】
2010516697.tif 000029
式中、Ａｒは、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーである。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造を有する。
【０１６６】
【化２７】
2010516697.tif 000030
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中、式（Ｉ）について上記定義したとおりである。好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のうちの少なくとも１つはＨ以外である。別の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つはＨ以外である。
【０１６７】
上記実施形態による例示的な化合物は、以下の式のうちの１つによる構造を有する。
【０１６８】
【化２８】
2010516697.tif 000031
【０１６９】
例示的な一実施形態では、本発明の化合物はキラルである。本実施形態による例示的な化合物は、以下から選択された構造を有する。
【０１７０】
【化２９】
2010516697.tif 000032
式中、Ｚ、Ａ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中、式（Ｉ）について上記定義したとおりであり、ただし、Ｒ１はＨ以外である。上記構造中、絶対立体化学を示す。
【０１７１】
本実施形態による例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０１７２】
【化３０】
2010516697.tif 000033
上式では絶対立体化学を示す。当業者は、Ｒ１およびＲ２が同じであり、どちらも同一の炭素原子と結合している場合、得られる化合物は示した立体中心に関してキラルでないことが理解されよう。
【０１７３】
別の実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）による構造を有する。
【０１７４】
【化３１】
2010516697.tif 000034
上式では絶対立体化学を示す。上記構造中、Ｒ１は、上記定義したとおりであり、ただし、Ｒ１はＨ以外である。一例では、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０の置換または非置換のアルキルから選択されたメンバーである。別の例では、Ｒ１は、置換または非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルから選択されたメンバーである。さらに別の例では、Ｒ１は、アリールで置換されたまたはヘテロアリールで置換された、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の例では、Ｒ１は、フェニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである。さらに別の例では、上記構造中、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０１７５】
さらに別の例示的な実施形態では、化合物は、以下の式による構造を有する。
【０１７６】
【化３２】
2010516697.tif 000035
上式では絶対立体化学を示す。上記構造中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ以外である。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。一例では、Ｒ１およびＲ２は、結合して置換または非置換のシクロプロパン環を形成する。
【０１７７】
本明細書中上述した実施形態のいずれかによる一例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つには、環または縮合環系が含まれる。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、以下の式を有する。
【０１７８】
【化３３】
2010516697.tif 000036
式中、Ｒ５０は、置換または非置換の芳香環または非芳香環から選択される。一例では、Ｒ５０は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。例示的な芳香環Ｒ５０には、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のフラン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾールおよび置換または非置換のイソチアゾールが含まれる。例示的な非芳香環Ｒ５０には、置換または非置換のシクロヘキサン、置換または非置換のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のＮ−アルキル−ピペラジン、置換または非置換のシクロペンタン、置換または非置換のピロリジンおよび置換または非置換のオキサゾリジンが含まれる。
【０１７９】
Ｌ１は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである、リンカー部分である。一例では、Ｌ１は、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルから選択されたメンバーである。別の例では、Ｌ１は、置換または非置換のアルキル鎖であり、１つまたは複数個の炭素原子が、任意選択により、ヘテロ原子または官能基で置き換えられて、例えば、エーテル、チオエーテル、アミン、アミド、スルホンアミド、スルホン、カーボネート、尿素などを形成する。別の例では、Ｌ１は、非置換のメチレン、エチル、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−プロピレンでおり、任意選択により、ヘテロ原子または官能基を介して、例えば、エーテル、アミン、カーボンアミドまたはスルホンアミド基を介して、分子の残りの部分または環Ｒ５０と連結している。
【０１８０】
本明細書中、上記実施形態のいずれかによる別の例では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、以下から選択されたメンバーである式を有する。
【０１８１】
【化３４】
2010516697.tif 000037
式中、ｎは、０〜５の整数である。Ｅは、ヘテロ原子またはエーテル、チオエーテル、カーボンアミド、スルホンアミド、カーボネート、尿素などの官能基である。一例では、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３、ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３およびＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２から選択されたメンバーであり、Ｒ４３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。各Ｒ１６および各Ｒ１７は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。一例では、例えば、ｎは、１、２または３である。さらなる例では、（ＣＲ１６Ｒ１７）ｎは、非置換のメチレン（ＣＨ２）、非置換のエチレン（ＣＨ２ＣＨ２）および非置換のｎ−プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）から選択されたメンバーである。一例では、Ｒ１６およびＲ１７はどちらもＨである。Ｒ１６およびＲ１７のうちの少なくとも２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して３〜７員環を形成する。例示的な実施形態では、環は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、任意選択により、Ｒ５０と縮合している。本実施形態による一例では、Ｒ５０は、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択される。
【０１８２】
上記実施形態によるさらに別の例では、Ｒ５０は、芳香環または芳香環が含まれる縮合環系を表す。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、以下の式を有する。
【０１８３】
【化３５】
2010516697.tif 000038
式中、Ａｒは、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび縮合環系から選択されたメンバーであり、縮合環系には、少なくとも１つの芳香環が含まれる。Ｌ１は、本明細書上記定義されている。上記実施形態のいずれかによる一例では、Ｑは、ＣＨＲ１またはＣＦＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルなどの小さな置換基を表し、ＸおよびＹの一方はＣＨＲ２またはＮＲ３であり、Ｒ２およびＲ３から選択されたメンバーには芳香族部分が含まれる。
【０１８４】
例示的な実施形態では、Ａｒはフェニル環であり、以下の式を有する。
【０１８５】
【化３６】
2010516697.tif 000039
式中、ｍは、０〜５の整数である。各Ｒ５は、アリール基置換基から独立して選択されたメンバーである。例示的な実施形態では、各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンで置換されたアルキル（例えばＣＦ３）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）、アシル（例えばアセチル）、ＣＯ２Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールならびに置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、隣接するＲ５は、任意選択により結合して、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールなどの環を形成する。
【０１８６】
Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである。Ｒ２０は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである。Ｒ１８とＲ１９およびＲ２０から選択されたメンバーとは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。
【０１８７】
上記実施形態による例示的な化合物には、以下のものが含まれる。
【０１８８】
【化３７】
2010516697.tif 000040
式中、ｍは、０〜５から選択された整数であり、ｎは、０〜５から選択された整数である。一例では、ｎは１である。別の例では、ｎは２である。Ｅ１は、ＣＨおよびＮから選択される。Ｅ２は、ＣＨ２、ＯおよびＮＲ５１から選択されたメンバーであり、Ｒ５１は、置換または非置換のアルキル、例えば、メチルまたはエチルから選択されたメンバーである。一例では、ＡはＮＨである。別の例では、ＡはＳである。さらに別の例では、ＡはＯである。さらなる例では、ＺはＯである。特定の例では、ＺはＯであり、ＡはＮＨまたはＳであり、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である。
【０１８９】
一例では、上記実施形態のいずれか、例えば式（Ｉ）〜（Ｖ）によれば、本発明の化合物は、ピロール類似体であり、ＡはＮＲ７である。一例では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）による構造を有する。
【０１９０】
【化３８】
2010516697.tif 000041
式中、Ｚ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。本明細書中、式（Ｉ）および（ＩＩ）について上述した例示的な実施形態は、式（ＩＩＩ）に同等に適用される。式（ＩＩＩ）の一実施形態では、Ｒ４はＨである。別の実施形態では、ＺはＯである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である。式（ＩＩＩ）中の一例では、Ｘ、ＱおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ１Ｒ２、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ３から独立して選択されたメンバーであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４０およびＲ４１は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。一例では、式（ＩＩＩ）中、Ｘ、ＱおよびＹは、ＣＲ１Ｒ２、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝ＯおよびＣ＝Ｓから独立して選択されたメンバーである。上記実施形態のいずれかによる一例では、Ｒ７はＨである。上記実施形態のいずれかによる別の例では、ＺはＯである。
【０１９１】
上記実施形態のいずれかによる一例では、Ｒ７はＨである。例示的な縮合ピロールは以下の構造を有する。
【０１９２】
【化３９】
2010516697.tif 000042
上式では絶対立体化学を示す。上記構造中、ｍおよびｎは、０〜５から独立して選択される整数である。一例では、ｎは１である。別の例では、ｎは２である。Ｒ５は、上記定義したとおりである。Ｅ１は、ＣＨおよびＮから選択される。Ｅ２は、ＣＨ２、ＯおよびＮＲ５１から選択されたメンバーであり、Ｒ５１は、置換または非置換のアルキル、例えば、メチルまたはエチルから選択されたメンバーである。上記構造の好ましい実施形態では、ＺはＯである。
【０１９３】
他の例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０１９４】
【化４０】
2010516697.tif 000043
上式では絶対立体化学を示す。一例では、上記構造によれば、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である。好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである。Ｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋または別の薬学的に許容される有機もしくは無機塩などの陽イオンである（塩対イオン）。上記構造による別の例では、Ｒ４は、ＨおよびＦから選択される。
【０１９５】
上記実施形態のいずれかによる一例では、例えば、式（Ｉ）〜（Ｖ）中、ＺはＯである。上記実施形態のいずれかによる別の例では、例えば、式（Ｉ）〜（Ｖ）中、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である。好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである。Ｘ＋は、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋または別の薬学的に許容される有機もしくは無機陽イオンなどの陽イオンである（塩対イオン）。さらに別の例では、上記実施形態のいずれかによれば、Ｒ４は、ＨまたはＦである。
【０１９６】
さらに上記実施形態のいずれかによる別の例では、ＺはＯであり、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋であり、Ｒ８は、Ｈおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである。
【０１９７】
本実施形態による例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０１９８】
【化４１】
2010516697.tif 000044
上式では絶対立体化学を示す。一例では、上記構造によれば、Ｒ４はＨである。
【０１９９】
本発明の他の例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０２００】
【化４２】
2010516697.tif 000045
【０２０１】
【化４３】
2010516697.tif 000046
上式では相対立体化学を示す。当業者は、上記化合物のカルボン酸基は、任意選択により、脱プロトン化されているか、または化合物は塩形態として存在でき、カルボン酸基の水素が陽イオン（塩対イオン）で置き換えられていることが理解されよう。
【０２０２】
別の例示的な実施形態では、ＸおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して５〜７員環を形成する。この場合、二環式のサブ構造が形成され、これは任意選択によりさらに置換されることができる。本実施形態による例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０２０３】
【化４４】
2010516697.tif 000047
式中、ｒは、０〜４から選択されたメンバーである。相対立体化学を示す。
【０２０４】
さらに別の例示的な実施形態では、Ｘ、ＹおよびＱのうちの少なくとも１つは、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨである。例示的な化合物には、以下が含まれる。
【０２０５】
【化４５】
2010516697.tif 000048
【０２０６】
別の例では、上記実施形態のいずれか、例えば式（Ｉ）〜（Ｖ）によれば、本発明の化合物は、チオフェンまたはフラン類似体であり、ＡはＳまたはＯである。一例では、本発明の化合物は、以下の式による構造を有する。
【０２０７】
【化４６】
2010516697.tif 000049
式中、Ｚ、Ｒ６およびＲ４は、上記式（Ｉ）で定義したとおりである。一実施形態では、Ｒ４はＨである。別の実施形態では、ＺはＯである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＲ８またはＯ−Ｘ＋である。Ｘ、ＱおよびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ１Ｒ２、Ｃ＝ＣＲ４０Ｒ４１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳおよびＣ＝ＮＲ３から独立して選択されたメンバーである。一例では、上記構造中、Ｘ、ＱおよびＹのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２−以外である。別の例では、上記構造中、Ｚ、Ｒ６およびＲ４、Ｘ、ＱおよびＹは、式（ＶＩ）と同様に定義される。さらに別の例では、上記構造中、ＹはＣ＝Ｏではない。
【０２０８】
Ｂ．合成
式（Ｉ）〜式（Ｖ）の化合物を含む本発明の化合物は、当分野で知られている方法によって調製することができる。当業者は、本発明の類似体を得るために手順をどのように改変するかを知っているであろう。好適な手順は、例えば、そのそれぞれがその全体で本明細書中に参照により組み込まれている、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、１９９５、７８：１０９−１２１；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）、１９８９：１３６９−１３７３；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９７、２９：４７１−４７３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、４１：８０８−８２０；Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１９７５、１０８：２１６１−２１７０；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ、１９７４：１１４７−１１５０；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、９：４４１−５５２；Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１、４９：３５４４−３５６４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、４０：６１１７−６１２０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６８、９０：６８７７−６８７９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７、５２：５３９５−５４００；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５：１１３１−１１３６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３、３４：６６０３−６６０６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９６８：１３１７−１３１９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ（Leipzig）１９７２、３１４：３５３−３６４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）１９７４：４９０−５０１；Ｅｎｅｒｇｙ  ＆  Ｆｕｅｌｓ、１９９０、４：６６８−６７４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、５７：４８０９−４８２０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９：４１５９−４１７２；Ｅｎｅｒｇｙ  ＆  Ｆｕｅｌｓ、１９９３、７：１７２−１７８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）１９８４：１１１−１１８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９２、１１４：９８５９−９８６９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈ���ｍｉｓｔｒｙ、１９８７、５２：５３６４−５３７４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７、５２：３９８６−３９９３；Ｗａｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９６、３３：９−１５；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９８０：５６４−５８９；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３、３０：４７７−４８２；Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ、１９７２：３４２−３４４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、４８：４７７９−４７８１；Ａｎｎ．、１９３５、５１７：１５２−１６９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８５、２６：１８３９−１８４２；Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ、１９９３、３２：１０５１−１０５２（Angew Chem、1993、1105（1057）、1116-1117も参照）；Ｙｏｕｊｉ  Ｈｕａｘｕｅ、１９９７、１７：５２４−５２８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３、４４：７２５３−７２５６；国際公開公報ＷＯ／９９４０９１３；国際公開公報ＷＯ／９９４８８６８；米国特許第４，５８７，２５８号；国際公開公報ＷＯ／８６００８９６；中国特許ＣＮ／９４−１０７４６１（１１０６３８６）；およびドイツ特許ＤＥ／８４−３４３１５４１に記載されている。キラル化合物の純粋な鏡像異性体も、キラルＨＰＬＣなどの当分野で知られているキラル分割方法によって得ることができる。さらに、本明細書中以下のスキーム１〜１８および実施例１〜５に記載の方法またはその変形を用いて、化合物を調製することができる。
【０２０９】
縮合類似体の合成
例示的な実施形態では、本発明の縮合ピロール類似体は、以下のスキーム１〜スキーム１８に概要を示す手順を用いて調製する。これらの例中のエステルを、一般手順７に記載のものなどの標準のエステル加水分解条件を用いて、加水分解することができる。
【０２１０】
一例では、本発明の化合物は、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９７、２９：４７１−４７３およびその中に言及されている参考文献に概要が示されている手順を用いて調製する。例えば、本発明の化合物を、以下のスキーム１に概要を示す手順に従って合成する。
【０２１１】
【化４７】
2010516697.tif 000050
【０２１２】
スキーム１では、ＤＭＦ中の三塩化ホスホリルなどの試薬を用いて１．１などの環状ケトンをクロロホルミル化することで、１．２などのβ−クロロビニルアルデヒドが得られる。得られるアルデヒドを（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホランなどのオレフィン化試薬でオレフィン化することで、１．３などのアクリル酸エステルが得られる。アクリル酸エステル１．３をＤＭＳＯ中のアジ化ナトリウムで環化することで、環化エステル１．４が得られる。標準条件下（例えば、アルコール水溶液性の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）でエステルを加水分解することで、１．５などの所望の酸が得られる。
【０２１３】
別の例では、本発明の化合物は、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８９、８：１３６９−１３７３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、３０：１１２６−１１２９；および国際公開公報ＷＯ９９／４０９１３ならびにその中に引用されている参考文献に概要が示されている手順を用いて調製する。例えば、本発明の化合物を、以下のスキーム２に概要を示す手順に従って合成する。
【０２１４】
【化４８】
2010516697.tif 000051
【０２１５】
スキーム２では、ＤＭＦ中の三塩化ホスホリルで１．１などの環状ケトンをクロロホルミル化することで、１．２などのβ−クロロビニルアルデヒドが得られる。β−クロロビニルアルデヒドをＤＭＳＯ中のアジ化ナトリウムで処理することにより、対応する２−アジドシクロアルケン１−カルボアルデヒド２．１が得られる。酢酸エチルとのアルドール縮合により、アルコール２．２が得られる。ピリジン中の三塩化ホスホリルを用いた脱水により、２．３が得られ、これをキシレンで熱環化させて、類似体１．４が得られ、これは、本明細書中に記載のように対応する酸に加水分解することができる。
【０２１６】
別の例では、本発明の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８５、２６：１８３９−１８４２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９６８、１１：１３１７−１３１９；および米国特許第５，５５０，２５５号ならびにその中に言及されている参考文献に概要が示されている手順を用いて調製する。例えば、本発明の化合物を、以下のスキーム３に概要を示す手順に従って合成する。
【０２１７】
【化４９】
2010516697.tif 000052
【０２１８】
スキーム３では、ＤＭＦ中の三塩化ホスホリルで１．１などの環状ケトンをクロロホルミル化することで、１．２などのβ−クロロビニルアルデヒドが得られる。Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステルなどの保護されたグリシンエステルとの縮合、次いで環化により、３．１などの保護されたピロールが得られる。続くピロール窒素の脱保護により類似体１．４が得られ、これは、本明細書中に記載のように対応する酸１．５に加水分解することができる。
【０２１９】
別の例では、本発明の化合物は、Ｇｏｌｄ、Ｎｅｕｓｔａｄｔ、およびＳｍｉｔｈの国際公開公報ＷＯ８６／００８９６に概要が示されている手順を用いて調製する。例えば、本発明の化合物を、以下のスキーム４に概要を示す手順に従って合成する。
【０２２０】
【化５０】
2010516697.tif 000053
【０２２１】
スキーム４では、アルキルアミン（例えばベンジルアミン）と環状ケトン（例えば1.1）との縮合により、対応するシクロアルキルイミン４．２が得られる。ハロピルビン酸エステル（例えばブロモピルビン酸エチル）との反応により、環化生成物４．３が得られる。アルキルアミンに由来する保護基を除去して、脱保護したピロール（例えばエステル1.4.）を得ることができる。芳香族アミンなどのアミンの好適な保護基、および脱保護するための対応する方法は、当業者に知られている。例えば、スキーム４に示すように、水素化条件を用いてＮ−ベンジルピロール（例えば４．３．）を脱保護することができる。化合物１．４．のエステル基は、本明細書中に記載の加水分解条件を用いて脱保護することができる。
【０２２２】
スキーム１〜４中の例示的な環状ケトンには、以下のものが含まれる。
【０２２３】
【化５１】
2010516697.tif 000054
【０２２４】
別の例では、本発明の化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８４、１：１１１−１１８、およびその中に言及されている参考文献に概要が示されている手順を用いて調製する。一例では、本発明の化合物を、以下のスキーム５に概要を示す手順に従って合成する。
【０２２５】
【化５２】
2010516697.tif 000055
【０２２６】
スキーム５では、２Ｈ−アジリン−３−カルボン酸エステル（例えば５．１．）とシクロアルキレニルアミン（例えば５．２．）とを反応させ、次いでメタノール中のＨＣｌなどの酸で処理することで、類似体５．３が得られる。
【０２２７】
別の例では、本発明の化合物は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９３、３０：４７７−４８２；Ｅｎｅｒｇｙ  ＆  Ｆｕｅｌｓ、１９９３、７：１７２−１７８；およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５：１５６９−１５７１ならびにその中に言及されている参考文献に概要が示されている手順を用いて調製する。一例では、本発明の化合物を、以下のスキーム６に概要を示す手順に従って合成する。
【０２２８】
【化５３】
2010516697.tif 000056
【０２２９】
スキーム６では、オキシム６．２（例えばβ−ケトエステル６．１に由来）と環状ケトン（例えば６．３）とを、クノルのピロール形成条件下で反応させることで、類似体６．４が得られ、これは、本明細書中に記載の手順に従って対応するカルボン酸類似体に変換することができる。
【０２３０】
縮合ケト類似体の合成
例示的な実施形態では、本発明のケト置換類似体は、以下のスキーム７に概要を示す手順を用いて調製する。
【０２３１】
【化５４】
2010516697.tif 000057
【０２３２】
スキーム７では、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エステルのビルスマイヤーホルミル化（例えば三塩化ホスホリルを用いる）により、アルデヒド７．２が得られる。オレフィン化（例えばジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる）により、７．３などのα，β−不飽和エステルが得られる。７．４への水素化、次いで環化（例えばポリリン酸を用いる）により、ケトン類似体７．５が得られる。
【０２３３】
例示的な実施形態では、本発明の４−ケト置換類似体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８：４７７９−４７８１；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２００２、３２：８９７−９０２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２：５３９５−５４００およびその中に言及されている参考文献中に記載の手順を用いて調製する。一例では、本発明の類似体は、以下のスキーム８、９または１０に概要を示す手順を用いて調製する。
【０２３４】
【化５５】
2010516697.tif 000058
【０２３５】
スキーム６に記載の方法と類似の方法で、スキーム８では、β−ケトエステル８．１に由来するオキシムと１，３−シクロペンタンジオンとをクノルのピロール形成条件下で反応させて、４−ケト類似体８．２が得られることを記載している。
【０２３６】
【化５６】
2010516697.tif 000059
【０２３７】
スキーム９では、β−ケトエステル６．１に由来するオキシム６．２と環状エナミンケトン９．１とを、クノルのピロール形成条件下で反応させることで、４−ケト類似体９．２が得られる。
【０２３８】
【化５７】
2010516697.tif 000060
【０２３９】
スキーム１０では、Ｎ−ビニルアジリジン１０．１（例えばCan. J. Chem. 1982、60: 2830に従って合成）をヨウ化ナトリウムの存在下で異性体化して、ジエンアミン１０．２が得られる。ジエンアミン１０．２の光環化により、１０．３および４−ケト類似体１０．４の混合物が得られる。
【０２４０】
本発明の５−ケト−類似体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４、６０：１５０５−１５１１に概要を示す手順を用いて調製することができる。一例では、本発明の化合物は、以下のスキーム１１に概要を示す手順に従って合成する。
【０２４１】
【化５８】
2010516697.tif 000061
【０２４２】
スキーム１１では、ニトリル１１．２を対応するマンニッヒ塩基１１．１およびシアン化ナトリウムから形成することができる。ニトリル１１．２のアルカリ性加水分解により酸１１．３が得られる。ピロロイルジアゾケトン１１．４は、酸１１．３から、過剰のエーテル性ジアゾメタンを、クロロギ酸エチルと共にｉｎ  ｓｉｔｕで作製した酸エチル−炭酸無水物の混合溶液に加えることによって、調製することができる。ジアゾ化合物１１．４を触媒性酢酸ロジウム（ＩＩ）で処理することにより、ケト置換の縮合ピロール１１．５が得られる。ピロールのホルミル化（例えば、Tetrahedron Lett 2006、47: 3693-3696、Tetrahedron、2004、60: 1197-1204、およびBioorg. Med. Chem. Lett. 2004、14: 187-190参照）により、アルデヒド１１．６が得られる。アルデヒドを所望の酸またはエステルに変換し、スキーム１１に概要を示したものなどの標準方法を用いてピロール窒素を脱保護して、１１．８または１１．１０が得られる。（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４、４７：５１６７−５１８２；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、２００２、７５：２２１５−２２２０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、６４：４７８−４８７；Ｒｅｖｉｓｔａ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉ、２００１、５２：２０６−２０９；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、２６：１２３−１２５；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８６、２３：７６９−７７３；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８５、２２：２５９−２６３；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８１、２１２：１−９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８０、２３：４６２−４６５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００６、４７：３５２１−３５２３；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００６、６８：７１３−７１９；Ｔｅｔｒａｈｄｅｆｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００６、４７：１０７１−１０７５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００６、１２８：６３１４−６３１５；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００５、６５：２６９３−２７０３；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６、８：１１５−１１８；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００５、１５：４５４０−４５４２も参照されたい。スキーム１１では、ベンジルを保護基として用いる。当業者は、他のピロール保護基も使用できることが理解されよう。
【０２４３】
本発明の６−ケト−類似体は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、２：４１４−４２２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９：４１５９−４１７２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６８、９０：６８７７−６８７９；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６：５６４１−５６４６；Ａｎｎ、１９２８、４６２：２４６；Ａｎｎ、１９２８、４６６：１７１；Ａｎｎ、１９３２、４９２：１５４およびその中に言及されている参考文献に概要を示す手順を用いて調製することができる。一例では、本発明の化合物は、以下のスキーム１２および１３に概要を示す手順に従って合成する。
【０２４４】
【化５９】
2010516697.tif 000062
【０２４５】
スキーム１２では、四酢酸鉛を用いて類似体１．５を酸化し、次いで加水分解することで、６−ケト類似体１２．２が得られる。
【０２４６】
【化６０】
2010516697.tif 000063
【０２４７】
スキーム１３では、１３．１のα−メチル基を１３．２のカルボン酸に酸化する（例えば、酢酸中の塩化スルフリルで処理することによる）。Ｉ２／ＫＩを用いたヨード−脱炭酸により、１３．３が得られる。水素化によりヨウ素が除去され、メチルエステルを加水分解することで、酸１３．５が得られる。関連する類似体、３（−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸への代替経路は、実施形態セクションに記載されている。１３．５を酸塩化物に変換し、次いでＳｎＣｌ４で触媒する環化により、類似体１３．８が得られる。１３．８は、実施例セクションに記載のように、酸１３．５からポリリン酸を用いて合成することもできる。
【０２４８】
１．５、５．４、および６．４などのコア骨格を所望のケト誘導体に酸化するための他の条件は、以下の参考文献、およびその中に言及されている参考文献にも見つけることができる：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９０、３０：１１３１−１１４０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５：３８５８−３８６６；およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８５、４１：３８１３−３８２３。
【０２４９】
スキーム１〜１３中、Ｒ１およびＲ４は、本明細書中、上記定義したとおりである。一例では、Ｒ１およびＲ４は、Ｈおよび置換または非置換のアルキルから独立して選択されたメンバーである。別の例では、これらのスキーム中のＲ１およびＲ４は、置換または非置換のメチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立して選択される。さらに別の例では、Ｒ１はメチルである。さらなる例では、Ｒ４はメチルである。
【０２５０】
さらに、これらの例中のエステルを、エタノールまたはメタノール水溶液中の水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの標準のエステル加水分解条件を用いて、加水分解することができる。例示的な加水分解条件は、本明細書中、以下の一般手順７に記載されている。
【０２５１】
上述の本発明のケト置換類似体は、保護、脱保護、アルキル化、加水分解、水素化などの標準の官能基操作によって、さらなる類似体の合成の中間体として使用することができる。ケト基の変換方法（例えばアルキル化）は、当業者に知られている。例示的な方法は、以下のスキーム１４に示されている。例示的なケト中間体には、７．１、８．２、９．２、１０．４、１１．８、１２．２、および１３．８が含まれる。
【０２５２】
【化６１】
2010516697.tif 000064
【０２５３】
スキーム１４中、Ｒは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルを表す。一例では、Ｒは、Ｈ、置換または非置換のメチル、エチル、プロピルまたはブチルおよび置換または非置換のフェニルから選択される。化合物Ｉのケト基は、５員環の位置４、５または６に見つかる。化合物ＩＩのケト基は、６員環の位置４、５、６または７であることができる。スキーム１４中、基Ｐは、Ｈおよび保護基から選択されたメンバーである。アミン（例えば芳香族アミン）の保護に有用な保護基は当業者に知られている（例えば、TW GreeneおよびPGM Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、1999、John Wiley & Sons参照）。例示的な実施形態では、保護基はＢｎおよびＳＥＭから選択される。
【０２５４】
スキーム１４では、ケトンを、例えばＮａＢＨ４を用いて、対応するアルコールに還元することができる（例えば、Tetrahedron、1993、49: 4159-4172参照）。別の例では、グリニャール試薬を用いてケトンをアルキル化する。得られるアルコールをアルケンに変換することができ、これを、任意選択により、対応するアルキル類似体に還元する（例えば木炭担持パラジウムを用いる）。さらに別の例では、ウィティッヒ試薬を用いてケトンをアルキル化してアルケンを得ることができ、これを、任意選択により、対応するアルカンに還元する。グリニャールおよびウィティッヒ反応は当業者に周知である。あるいは、５または６員環中の任意の水素原子をハロゲン原子で置き換えることができる。例えば、ＤＡＳＴまたはＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを用いて二フッ素化を行うことができる。あるいは、ＤＡＳＴまたはＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを用いてカルボニル基を置き換えることができる。別の例では、アミンの存在下でカルボニル基と還元剤とを反応させることで（還元性アミノ化）、置換または非置換のアミンを生成することができる。このアミンを、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートなどを用いてさらに官能化させて、アミド、スルホンアミド、尿素などを生成することができる。さらなる例では、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてカルボニルをアルコールに還元することができ、得られるアルコールを好適な求電子剤と反応させて、エーテルを生成することができる。本明細書中に開示したものなどの標準の加水分解条件（例えば水酸化リチウム一水和物）を用いて、エステルをカルボン酸に変換することができる。
【０２５５】
本発明のフッ化類似体は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、６１：９３３８−９３４８；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９１、３２：９４９−９６３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、５９：５２１５−５２２３、およびその中に言及されている参考文献に概要を示す手順を用いて調製することもできる。一例では、本発明の化合物は、以下のスキーム１５および１６に概要を示す手順に従って合成する。
【０２５６】
【化６２】
2010516697.tif 000065
【０２５７】
スキーム１５では、アセタール１５．１を脱保護し、次いでヒドロキシルアミンと反応させることで、オキシム１５．２が得られる。ＮＢＳを用いてブロモオキシムに変換し、所要のアセチレンを用いて付加環化することで、イソオキサゾール１５．３が得られる。１５．３の水素化、および続く環化により、３（２Ｈ）−フラノン１５．４が得られる。フッ素化剤ＤＡＳＴとの反応により、１５．５が得られる。水素化によりベンジル保護基が除去され、１５．５が得られ、これをアルデヒド１５．６に酸化し、２−アジド酢酸エチルと縮合させて、１５．７が得られ、キシレン中で環化して類似体１５．８が得られる。当業者は、他のヒドロキシル保護基も使用できることを知っていよう。
【０２５８】
【化６３】
2010516697.tif 000066
【０２５９】
スキーム１６では、１５．４を、塩基およびシリル化試薬で処理することによって、フラン１６．１に変換する。保護基を除去することでアルコール１６．２が得られ、これをアルデヒド１６．３に酸化し、２−アジド酢酸エチルと縮合させて、１６．４が得られ、キシレン中で環化し、脱保護して、類似体１６．５が得られる。当業者は、他のヒドロキシル保護基を使用できることが理解されよう。
【０２６０】
二環式のサブ構造が含まれる本発明の化合物は、記載した方法に従って合成することができる（例えば、Estep, K.G.、Syn. Commun.、1995、25: 507-514; Tetrahedron: Asymmetry、1996、7: 1269-1272.; Chem. Berichte、1978、111: 1195-1209.; Chem. Ber.、1975、108: 1756-1767.; J. Chem. Res.、1997: 102-103.; J.Org.Chem.、2000、65: 2900-2906; Heterocycles、1989、28: 1077;およびその中に言及されている参考文献を参照）。一例では、そのような化合物を、以下のスキーム１７に概要を示す手順に従って合成する。
【０２６１】
【化６４】
2010516697.tif 000067
【０２６２】
スキーム１７では、ケトン１７．１とケトヒドラゾンとのアルドール縮合により、１７．２が得られる。水素化ホウ素ナトリウムを用いてケトンを還元し、次いでＰＴＳＡで触媒する環化により、ピロール１７．４が得られる。ナトリウム−液体アンモニアの還元により、１７．５が得られる。イソシアン酸クロロスルホニルを用いてピロールをシアン化することで、１７．６が得られ、これを酸１７．７に加水分解することができる。
【０２６３】
シクロペンタジエン含有縮合環ならびにさらに縮合した置換または非置換のシクロペンタン環を有する縮合５および６員環が含まれる本発明の化合物は、記載した方法に従って（例えば、Helvetica Chemica Acta、2004、87: 1767-1793、およびその中に言及されている参考文献参照）、かつ当業者に周知の他の標準の官能基操作を用いて、合成することができる。一例では、そのような化合物を、以下のスキーム１８に概要を示す手順に従って合成する。
【０２６４】
【化６５】
2010516697.tif 000068
【０２６５】
スキーム１８中、Ｒは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルを表す。ケト基は、５員環の位置４、５または６に見つかる。スキーム１８中、基Ｐは、Ｈおよび保護基から選択されたメンバーである。アミン（例えば芳香族アミン）の保護に有用な保護基は当業者に知られている（例えば、TW GreeneおよびPGM Wuts、ProtectiveGroups in Organic Synthesis、第3版、1999、John Wiley & Sons参照）。例示的な実施形態では、保護基はＢｎおよびＳＥＭから選択される。スキーム１８では、ケトンを、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてアルコールに還元することができる。その後、得られるアルコールを排除してオレフィンを生成することができる。このオレフィンを、任意選択により、ジアゾ化合物（例えばジアゾアセテート）と反応させて、シクロプロピルエステルが生成される。シクロプロピルエステルを還元によってアルコールに変換することができ、さらに酸化によって対応するアルデヒドに変換することができる。アルデヒドの官能化により、さらなるシクロプロピル類似体が生成される。例えば、アルデヒドを好適なウィティッヒ試薬と反応させ、その後、還元することができる（例えば、水素ガスおよび触媒）。
【０２６６】
本発明のヒドロキシおよびアルコキシ置換類似体は、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ、１９８０、４：５６４−５８９およびその中に引用される参考文献に概要を示す手順を用いて調製し得る。一例では、本発明の化合物は、以下のスキーム１９に概要を示す手順に従って合成する。
【０２６７】
【化６６】
2010516697.tif 000069
【０２６８】
スキーム１９中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルを表す。一例では、Ｒは、Ｈ、置換または非置換のメチル、エチル、プロピルまたはブチルおよび置換または非置換のフェニルから選択される。Ｒ１およびＲ２は、５員環の位置４、５または６に見つけることができる。さらに、Ｒ１およびＲ２は、どちらも５員環の位置４、５または６を占有することができる。
【０２６９】
スキーム１８では、開始ケトエステルをグリシンエチルエステルと反応させてエナミンを生成することができる。その後、このエナミンを、ナトリウムエトキシドなどの塩基でさらに処理して、ピロール環を形成することができる。この化合物のヒドロキシルをさらに合成して、水素化ナトリウムなどの塩基とヨウ化メチルなどの求電子剤との反応を介して、エーテルを形成することができる。
【０２７０】
スキーム１〜１８に示すものなどの試薬および反応条件は例示的であり、当業者に知られている他の好適な試薬および条件で置き換えることができる。
【０２７１】
Ｃ．薬剤組成物
本発明の化合物を未加工の化合物として投与することは可能であるが、これらを薬剤組成物として提示することが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜式（Ｖｂ）のもの、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、１つまたは複数の医薬担体および任意選択により１つまたは複数の治療成分と共に含む医薬品を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。用語「薬学的に許容される担体」には、ビヒクルおよび希釈剤が含まれる。
【０２７２】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸ならびに局所的（経皮、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適しているもの、また、吸入によって投与するものが含まれる。最も好適な経路は、レシピエントの状態および障害に依存する場合がある。製剤は、単位剤形で好都合に提示することができ、製薬分野で周知の方法のうちの任意のものによって調製することができる。すべての方法に、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉固形担体または両方とを均一かつ密接に会合させ、その後、必要な場合は、生成物を所望の製剤に成形することによって調製する。経口製剤は当業者に周知であり、それらを調製する一般的な方法は、任意の標準の薬学部の教科書、例えば、その開示全体が本明細書中に参照により組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９９５）に見つかる。
【０２７３】
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜式（Ｖｂ）のものを含む薬剤組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、製薬分野で周知の方法のうちの任意のものによって調製する。好ましい単位剤形は、活性成分、またはその薬学的に許容される塩の有効な容量、またはその好適な画分を含むものである。予防または治療量の規模は、典型的には、治療する状態の性質および重篤度ならびに投与経路に応じて変化する。用量および場合によって投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変化する。一般に、合計１日用量（単一または分割用量）の範囲は、約１ｍｇ／日〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、さらにより好ましくは約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、２０ｍｇ〜約８０ｍｇまたは２０ｍｇ〜約６０ｍｇである。一部の実施形態では、合計１日用量の範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ／日であることができる。さらに、子供、６５歳を超える患者、および腎臓または肝臓機能が損なわれている者には、最初は低用量を投与し、個々の生理的応答および／または薬物動態学に基づいて用量を漸増することが推奨される。当業者には明らかなように、場合によっては、これらの範囲外の用量を使用することが必要な場合がある。さらに、臨床家または治療する医師は、個々の患者の応答と連係して、いつ、どのように治療を中断、調節または終了するかを知っている。
【０２７４】
上で具体的に言及した成分に加えて、本発明の製剤には、目的製剤の種類を考慮した当分野で慣用の他の薬剤が含まれることができ、例えば、経口投与に適したものには香味料が含まれることができることを理解されたい。
【０２７５】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが事前に決定した量の活性成分を含むカプセル（例えば軟ゲルカプセル）、カシェ剤もしくは錠剤などの個々の単位として；散剤もしくは顆粒として；水性の液体もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁液剤として；または水中油の液体乳剤もしくは油中水の液体乳剤として提示することができる。活性成分はまた、ボーラス、砥剤またはペーストとして提示することもできる。
【０２７６】
錠剤は、任意選択により１つまたは複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械で、散剤または顆粒などの易流動形態活性成分を、任意選択により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって、調製することができる。湿製錠（molded tablets）は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた散剤の化合物の混合物を成形することによって、作製することができる。錠剤は、任意選択によりコーティングまたは刻みをいれる（scored）ことができ、また、それに含まれる活性成分の持続性、遅延性または徐放性が提供されるように製剤化することができる。経口および非経口の持続放出薬物送達系は当業者に周知であり、経口または非経口投与した薬物の持続放出を果たす一般的な方法は、例えば、その開示が本明細書中に参照により組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、ページ１６６０−１６７５（１９９５）中に見つかる。
【０２７７】
非経口投与するための製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および意図するレシピエントの血液と当該製剤を等張にする溶質を含むことができる水性および非水性の滅菌注射液が含まれる。非経口投与するための製剤には、懸濁剤および増粘剤が含まれることができる水性および非水性の滅菌懸濁液剤も含まれる。製剤は、複数用量容器の単位用量で、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中で提供することができ、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）などを使用直前に加えることのみを必要とする凍結乾燥（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilized））した状態で保管することができる。即時注射液および懸濁液は、既に記載した種類の滅菌散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。直腸投与するための製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐薬として提供することができる。口内、例えば、頬側または舌下で局所投与するための製剤には、活性成分をスクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香料基剤中に含むロゼンジ、ならびに活性成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に含むパステル錠が含まれる。
【０２７８】
薬学的に許容される担体は、投与に所望される経路、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に応じて、様々な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製するにあたって、懸濁液剤、エリキシルおよび液剤を含む経口液体製剤の場合は水、グリコール、油状物、アルコール、香味料、保存料、および着色料など、通常の医薬媒体のうちの任意のものを用いることができる。散剤、カプセルおよびカプレットなどの経口固形製剤の場合は、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの担体を用いることができ、固形経口製剤が液体製剤よりも好ましい。好ましい固形経口製剤は、その投与が容易なため、錠剤またはカプセルである。所望する場合は、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。経口および非経口の持続放出剤形を使用することもできる。
【０２７９】
例示的な製剤は当業者に周知であり、それらを調製する一般的な方法は、製薬学の教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔに見つかる。
【０２８０】
ＩＶ．方法
Ａ．治療または予防方法
本発明の方法による治療の対象には、ヒト（患者）および他の哺乳動物が含まれる。一例では、対象は、定めた状態の治療を必要としている。
【０２８１】
さらなる態様では、本発明は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されたメンバーである疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。この方法には、それを必要としている対象に、治療有効量の本発明の化合物（例えば式（Ｉ）〜式（Ｖｂ）のもの）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することが含まれる。例えば、上記方法で有用な化合物は、本明細書中で開示する化合物１〜３７から選択されたメンバーである。
【０２８２】
本発明はまた、哺乳動物（例えばヒト患者）において疾患または状態を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用も提供し、前記疾患または状態は、神経障害、疼痛、運動失調または痙攣である。
【０２８３】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）において認知力を向上させるための医薬品の製造における本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０２８４】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）において神経障害を治療するために使用する本発明の化合物をさらに提供する。例示的な神経障害は本明細書中に提供されている。
【０２８５】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）において疼痛（例えば神経因性疼痛）、運動失調または痙攣を治療するために使用する本発明の化合物をさらに提供する。
【０２８６】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）において認知力を向上させるために使用する本発明の化合物をさらに提供する。
【０２８７】
本発明の化合物は、ＤＡＡＯの阻害に関して独特の薬理学的特徴を保有しており、脳におけるＮＭＤＡ受容体の活性に、特にＤ−セリンのレベルを調節することによって影響を与える。したがって、これらの化合物は、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリンおよび／またはＮＭＤＡ受容体活性によって調節される状態および障害（特にCNS関連障害）の治療に有効である。一実施形態では、本発明の化合物は、現在の治療的標準の投与と比較して減少した副作用に関連している。
【０２８８】
したがって、本発明は、哺乳動物において、ＤＡＡＯによってＤ−セリンの濃度を増加させるおよび／または毒性があるＤ−セリン酸化生成物の濃度を低下させる方法に関する。一実施形態では、本発明は、本明細書中で開示するものなどの疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。一例では、疾患または状態は、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択される。別の実施形態では、本発明は、ヒト対象の認知能力を向上させる方法を提供する。
【０２８９】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物対象（例えばヒト）において認知力を向上させる方法を提供する。この方法には、対象に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）もしくは式（ＶＩ）のもの）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することが含まれる。例えば、上記方法で有用な化合物は、本明細書中で開示する化合物１〜３７から選択されたメンバーである。一例では、対象は、本明細書中で開示する神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの神経障害、脳損傷または脊髄損傷が診断されている。別の例では、対象は、生活の質の上昇、作業（例えば試験状況）またはストレスの多い状況への対処に関して向上した認知能力から利益を得る。例えば、対象は精神障害がある（例えば脳損傷が原因）。別の例では、本発明の化合物は、ストレス、睡眠不足（例えば緊急事態から生じるもの）および概日リズムの乱れ（例えば、時差ぼけ、夜勤、夏時間等の時間調整など）の陰性症状の軽減に有用である。
【０２９０】
例示的な実施形態では、本発明の方法には、それを必要としている哺乳動物対象（例えばヒト患者）に、治療有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）もしくは式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することが含まれる。例示的なプロドラッグは、エステル、例えばＲ６がＯＲ８であるものである。この例では、Ｒ８は、置換または非置換のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択される。
【０２９１】
本発明の化合物は、典型的には、インドール−２−カルボキシレートを含む既知のＤＡＡＯ阻害剤よりも選択性が高く、ＮＭＤＡ受容体のＤ−セリン結合部位での結合よりも、ＤＡＡＯ阻害に対して高い選択性を実証する。本化合物はまた、良好な生体利用度を含む有利な活性プロフィールも示す。したがって、これらは、ＤＡＡＯ、Ｄ−セリンまたはＮＭＤＡ受容体活性によって調節される障害の治療において、当分野で知られている多くの方法を越える利点を提供する。例えば、多くの慣用の抗精神病治療剤とは異なり、ＤＡＡＯ阻害剤は統合失調症の認知性症状の望ましい低減をもたらすことができる。慣用の抗精神病剤は、しばしば、遅発性ジスキネジア（不可逆的な不随意運動障害）、錐体外路症状、およびアカセジアを含む望ましくない副作用を生じ、これらは、本発明の化合物を投与することによって低減または排除することができる。
【０２９２】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態のリスクの治療、予防、調節、軽減、または低減において、１つまたは複数の他の薬物と組み合わせて使用してもよく、一緒にした薬物の組合せは、どちらかの薬物単独よりも安全または有効である。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または逐次的に投与し得る。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物および本発明の化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法には、本発明の化合物および１つまたは複数の他の薬物を、異なるが重なるスケジュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の活性成分を、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用し得ることも企図する。したがって、本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分を含むものが含まれる。上記組合せには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物だけでなく２つ以上の他の活性化合物との組合せも含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または状態のリスクの予防、治療、調節、軽減、または低減のために使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または逐次的に投与し得る。本発明の化合物を１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物に加えて１つまたは複数の他の活性成分も含むものが含まれる。本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化してもよく、各成分の有効量に依存する。一般に、各有効量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせた場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比の範囲は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述の範囲内であるが、各場合について、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０２９３】
そのような組合せでは、本発明の化合物および他の活性剤を、別々にまたは同時に投与し得る。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、それと同時に、またはそれに続くものでもよい。したがって、対象化合物は、単独で、あるいは対象適応症において有益であることが知られている他の薬剤、または有効性、安全性、利便性を上昇させるか、本発明の化合物の所望しない副作用や毒性を低減させる受容体もしくは酵素に影響を与える他の薬物と組み合わせて、使用し得る。対象化合物および他の薬剤は、併用治療または固定の組合せのどちらかで併用投与し得る。
【０２９４】
本発明の化合物は、Ｄ−セリンまたはＤ−セリンの塩、Ｄ−セリンのエステル、アルキル化Ｄ−セリン、Ｄ−シクロセリンもしくはＤ−セリンの前駆体などのその類似体の投与を含む治療と併せて使用することもできる。
【０２９５】
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療と併せて使用することもできる。この目的のための薬剤には、イミプラミン（Tofranil）、アミトリプチリン（Elavil）、およびノルトリプチリン（Pamelor、Aventyl）などの三環系抗鬱剤；シタロプラム（Celexa）、エシタロプラム（Lexpro）、フルオキセチン（Prozac）、パロキセチン（Paxil）およびセルトラリン（Zoloft）などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）；Ｃｙｍｂａｌｔａ（デュロキセチン）などのセロチニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）；ガバペンチン（Neurontin）およびプレガバリン（Lyrica）などの抗痙攣剤；モルヒネ、オキシコドン（OxyContin、Percoset）、およびフェンタニルなどのオピオイド；ならびにカルバマゼピン、リドカインおよびラモトリギンが含まれる。
【０２９６】
本発明の化合物は、認知向上剤、例えば、セレギリン（Eldepryl）などのＭＡＯ阻害剤；ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）およびメマンチン（NMDA拮抗剤）などのコリンエステラーゼ阻害剤と併せて使用することもできる。
【０２９７】
本発明の化合物は、リスペリドン（Risperidal）、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、パリペリドン（Invega）、クエチアピン（Seroquel）、ジプラシドン（Geodon）、アリピプラゾール（Abilify）、アセナピンおよびルロペリドンが含まれる統合失調症の抗精神病剤と併せて使用することもできる。
【０２９８】
本発明の化合物は、抗精神病剤（リスペリドン、オランザピン、クロザピン、パリペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、ロペリドンなど、統合失調症および他の精神病状態を治療するため）、精神刺激薬（注意力欠如障害、鬱病、もしくは学習障害を治療するため）、抗鬱剤、向知性剤（例えば、ピラセタム、オキシラセタムもしくはアニラセタム）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、フィゾスチグミン関連化合物、タクリンもしくはドネペジル）、ＧＡＢＡ類似体（例えばガバペンチン）もしくはＧＡＢＡ受容体モジュレーター、アルツハイマー病治療剤（例えば、塩酸メマンチンおよびセレギリン）ならびに／または鎮痛剤（持続的もしくは慢性の疼痛、例えば神経因性疼痛を治療するため）の投与を含む治療と併せて使用することもできる。共同治療のためのそのような方法は、本発明に含まれる。
【０２９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗アルツハイマー剤、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体と組み合わせて用いることができる。別の実施形態では、対象化合物は、鎮痛剤、催眠剤、抗不安剤、抗精神病剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、軽い鎮静剤、メラトニン作用剤および拮抗剤、メラトニン作動剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２拮抗剤など、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、キオルジアゼポキシド、クロレタート、キオルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタ〜ウアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、イリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファクシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、ならびにその組合せなどと組み合わせて用いてもよく、または、対象化合物は、光治療もしくは電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与し得る。別の実施形態では、対象化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤を用いてまたは用いずに）、ビペリデン（任意選択によりその塩酸または乳酸塩として）および塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）などの抗コリン剤、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗剤、コリン作動性作用剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、セロトニン受容体拮抗剤ならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴ��ド、ペルゴリドおよびプラミペキソールドーパミン受容体作用剤と組み合わせて用い得る。ドーパミン作用剤は、薬学的に許容される塩の形態、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであり得ることが理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは、一般的に非塩形態で使用される。別の実施形態では、対象化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンの神経遮断剤クラスの化合物と組み合わせて用い得る。フェノチアジンの好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断剤には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。神経遮断剤は、対象化合物と組み合わせて使用した場合、薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであり得ることが理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般的に非塩形態で使用される。したがって、対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて用い得る。
【０３００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（RIMA）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI）、コルチコトロピン放出因子（CRF）拮抗剤、α−アドレナリン受容体拮抗剤、ニューロキニン−１受容体拮抗剤、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作用剤または拮抗剤、特に５−ＨＴ１Ａ部分的作用剤、ならびにコルチコトロピン放出因子（CRF）拮抗剤を含む、抗鬱剤または抗不安剤と組み合わせて用いることができる。具体的な薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファクシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０３０１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、疼痛の治療に有用な化合物、例えば、カルバマゼピン、リドカイン、およびラモトリギン、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、ＮＲ２Ｂ拮抗剤などの抗侵害受容剤、ＡＲＣＯＸＩＡなどのＣＯＸ−２阻害剤、シタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、Ｃｙｍｂａｌｔａなどのセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）、ガバペンチン（Neurontin）およびプレガバリン（Lyrica）などの抗痙攣剤、モルヒネ、オキシコドン、およびフェンタニルなどのオピオイド、イミプラミン、アミトリプチリン、およびノルトリプチリンなどの三環系抗鬱剤、またはナトリウムチャネルブロッカーと組み合わせて用いることができる。
【０３０２】
本発明の化合物はまた、１つまたは複数の他の治療化合物と組み合わせて使用（併用投与）することもできる。例えば、本発明の化合物は、抗精神病剤（例えば、統合失調症および他の精神病状態を治療するため）、精神刺激薬（例えば、注意力欠如障害、鬱病、または学習障害を治療するため）、抗鬱剤、向知性剤（例えば、ピラセタム、オキシラセタムまたはアニラセタム）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、フィゾスチグミン関連化合物、タクリンまたはドネペジル）、ＧＡＢＡ類似体（例えば、ガバペンチンもしくはプレガバリン）またはＧＡＢＡ受容体モジュレーター、アルツハイマー病治療剤（例えば塩酸メマンチン）ならびに／あるいは鎮痛剤（例えば、持続的または慢性の疼痛、例えば神経因性疼痛を治療するため）の投与を含む治療と併せて使用することができる。共同治療のためのそのような方法は、本発明に含まれる。
【０３０３】
別の例では、本発明は、前記ＤＡＡＯを本発明の化合物と接触させることを含む、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（DAAO）酵素活性を阻害する方法を提供する。一実施形態では、ＤＡＡＯは細胞（例えば哺乳動物細胞）内に位置する。本実施形態による一例では、細胞は哺乳動物内に位置する。例えば、細胞は、哺乳動物の中枢（すなわち脳）または末梢神経系内に位置する。本発明は、本発明の化合物および哺乳動物細胞を含む組成物も提供する。本発明は、本発明の化合物およびＤＡＡＯ酵素を含む組成物をさらに提供する。
【０３０４】
状態および障害
一実施形態では、本発明の化合物は、神経障害、疼痛（例えば神経因性疼痛）、運動失調および痙攣の治療に有用である。神経障害には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）および神経精神障害（例えば統合失調症）が含まれる。
【０３０５】
本発明の化合物は、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、一般的な病状による精神障害や物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン、および他の解離麻酔剤、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬ならびにコカイン）精神病精神障害、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、統合失調症および他の精神病の陽性および陰性症状の両方を含む、統合失調質もしくは統合失調型の人格障害、または精神病に関連する病気（大鬱病、躁鬱病（双極性）、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群など）などの「統合失調症スペクトル」障害；痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、トラウマ、血管の問題もしくは脳卒中、HIV疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、出生時低酸素症、他の一般的な病状または物質乱用に関連）を含む認知障害；譫妄、健忘障害または年齢関連性の認知低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定不安症、物質誘発性不安障害および一般的な病状による不安を含む不安障害；物質関連障害および常習行為（物質誘発性譫妄、持続性痴呆、持続性健忘障害、精神障害または不安障害;アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、催眠剤または抗不安剤を含む物質の耐性、依存または禁断を含む）；肥満症、神経性過食症および心因性摂食障害；双極性障害、鬱病性障害を含む気分障害；単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（PMS）および月経前不快気分障害（PDD）、一般的状態による気分障害、ならびに物質誘発性気分障害を含む鬱病；学習障害、自閉症性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）を含む注意力障害および行為障害；自閉症、鬱病、良性のもの忘れ、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷などのＮＭＤＡ関連障害；無動症ならびに無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム-ALS痴呆複合症および大脳基底核石灰化を含む）、医薬品誘発性パーキンソニズム（神経遮断剤誘発性パーキンソニズム、神経遮断剤悪性症候群、神経遮断剤誘発性急性ジストニア、神経遮断剤誘発性急性アカシジア、神経遮断剤誘発性遅発性ジスキネジアおよび医薬品誘発性姿勢振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋攣縮および振戦を含む筋攣縮または筋力低下に関連する障害を含む運動障害；ジスキネジア［振戦（静止時振戦、姿勢振戦、および企図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、筋クローヌス（全身性筋クローヌスおよび限局性シロクローヌス（cyloclonus）を含む）、チック（単純チック、複雑チック、および症候性チックを含む）、また、ジストニアおよび発作性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、口下顎ジストニア、攣縮性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニー書痙および半身不随ジストニ��などの限局性ジストニア）を含む］；尿失禁；眼球損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、難聴や聴覚損失、および脳浮腫を含む神経損傷；嘔吐；不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害の治療を含む、神経障害、疼痛（例えば神経因性疼痛）、運動失調および痙攣の治療に有用である。
【０３０６】
神経精神障害
一例では、本発明の化合物を用いて神経精神障害を治療することができる。神経精神障害には、統合失調症、自閉症、および注意力欠如障害が含まれる。臨床家はそのような障害の間で差異を認識し、これらを分類する数多くのスキームが存在する。Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、改訂第４版、（DSM-IV-R）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版は、当業者が信頼する標準の診断システムを提供し、本明細書中に参照により組み込まれている。ＤＳＭ−ＩＶのフレームワークによれば、軸Ｉの精神障害には、小児期に診断される障害（注意力欠如障害（ADD）および注意欠陥多動性障害（ADHD）など）ならびに成人期に診断される障害が含まれる。成人期に診断される障害には、（１）統合失調症および精神障害；（２）認知障害；（３）気分障害；（４）不安関連障害；（５）摂食障害；（６）物質関連障害；（７）人格障害；ならびに（８）スキームに「まだ含まれない障害」が含まれる。
【０３０７】
ＡＤＤおよびＡＤＨＤとは、小児に最も一般的な障害であり、運動活動の増加および注意持続期間の低下に関連している。これらの障害は、一般的に、メチルフェニデートおよび硫酸デキストロアンフェタミンなどの精神刺激薬を投与することによって治療する。
【０３０８】
本発明の化合物（およびその混合物）は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（商標）に提供するように当分野で理解されているその意味に従っている、注意力欠如障害（ADD）および注意力欠如障害／多動性（ADHD）などの破壊的行動障害の治療にも有効である。これらの障害は、学習および社会的状況において不適切な行動をもたらすように挙動に影響を与えるものと定義される。最も一般的には小児期に起こるが、破壊的行動障害は成人期にも起こる場合がある。
【０３０９】
統合失調症とは、錯覚、幻覚、および患者の他人に対する興味が大幅に離脱することなどの、思考プロセスの機能不全によって特徴づけられる神経精神障害群を表す。世界人口の約１％が統合失調症に罹患しており、この障害は高い疾病率および死亡率を伴う。統合失調症のいわゆる陰性症状には情動鈍麻、アネルギー、アロギーおよび社会的離脱が含まれ、これはＳＡＮＳを用いて測定することができる（Andreasen、1983、Scales for the Assessment of Negative Symptoms（SANS）、アイオワ州Iowa City）。統合失調症の陽性症状には錯覚および幻覚が含まれ、これは、ＰＡＮＳＳ（陽性および陰性症候群スケール）を用いて測定することができる（Kay他、1987、Schizophrenia Bulletin 13: 261-276）。統合失調症の認知性症状には、知的情報を入手、整理、および使用することにおける機能障害が含まれ、これは、陽性および陰性症候群スケール−認知性サブスケール（PANSS-認知性サブスケール）によって（Lindenmayer他、1994、J. Nerv. Ment. Dis. 182: 631-638）、またはウィスコンシンカード分類課題などの認知的作業を用いて測定することができる。ドーパミンＤ２受容体に作用する慣用の抗精神病薬を用いて、錯覚および幻覚などの統合失調症の陽性症状を治療することができる。一般に、ドーパミンＤ２および５ＨＴ２セロトニン受容体に作用する慣用の抗精神病薬および非定型抗精神病薬は、認知欠損ならびに情動鈍麻（すなわち、表情の欠如）、アネルギー、および社会的離脱などの陰性症状を治療するその能力が制限される。
【０３１０】
本発明の化合物で治療可能な障害には、それだけには限定されないが、鬱病、双極性障害、慢性疲労障害、季節性情動障害、広場恐怖症、全般性不安障害、恐怖症性不安、強迫性障害（OCD）、パニック障害、急性ストレス障害、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、月経前症候群、閉経、閉経周辺期および男性更年期が含まれる。
【０３１１】
本発明の化合物および組成物は、物質関連障害および常習行為の治療および乱用物質の耐性、依存または禁断にも有効である。特定の物質関連障害および常習行為は、物質乱用に誘発される持続性痴呆、持続性健忘障害、精神障害または不安障害である。
【０３１２】
本発明の化合物および組成物は、摂食障害の治療にも有効である。摂食障害とは、食欲もしくは食習慣または目に見える体型が不適切なことの障害と定義される。摂食障害には、それだけには限定されないが、神経性無食欲症；神経性過食症、肥満症および悪液質が含まれる。
【０３１３】
その有益な治療効果に加えて、本発明の化合物は、慣用の気分障害治療剤に関連する有害作用のうちの１つまたは複数を回避するという、さらなる利益を提供する。そのような副作用には、例えば、不眠症、乳房痛、体重増加、錐体外路症状、血清プロラクチンレベルの上昇および性的機能不全（性欲の低下、射精機能不全および性興奮不全症を含む）が含まれる。
【０３１４】
学習、記憶および認知
本発明の化合物は、哺乳動物の脳機能、特にヒトの認知を治療または改善することに有用性を持つ。例えば、化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、自閉症、読字障害、強迫性障害、鬱病、不安、不眠症、睡眠不足、および脳損傷などのヒトの病状における脳機能の改善に有用性を持つ。
【０３１５】
一般に、本発明の化合物は、認知欠損を有するまたは有さない対象において学習および記憶を改善または向上するために使用することができる。そのような治療から利益を得る患者には、痴呆または学習および記憶喪失の症状を示す者が含まれる。健忘障害を有する個人は、新しい情報を学習するその能力が損なわれているか、または以前に学習した情報もしくは過去の出来事を思い起こすことができない。記憶欠損は、自発的に思い起こすことを必要とする作業で最も明らかであり、また、試験員が、後の時点で思い起こすように人に刺激を与えた場合にも明白な場合がある。記憶障害は、社会的または職業的に機能することにおいて顕著な機能障害を引き起こす程度に十分重篤でなければならず、以前の機能レベルから顕著な低下を表さなければならない。記憶欠損は、年齢関連または疾患もしくは他の原因の結果である場合がある。痴呆は、以前の機能レベルから顕著な変化を表す、認知の複数の臨床的に有意な欠陥によって特徴づけられており、新しい素材を学習できないことまたは以前に学習した素材を忘れることを含む、記憶機能障害が含まれる。記憶は、情報を印象づける、覚える、思い起こすかつ認識する能力を測定することによって、正式に試験することができる。痴呆の診断にはまた、以下の認知障害のうち、すなわち、失語症、失行症、失認症または実行機能の傷害の少なくとも１つも必要とする。これらの言語、運動能力、物体認識および抽象的思考の欠陥は、それぞれ、記憶欠損と共同して職業的または社会的機能において機能障害を引き起こす程度に十分重篤でなければならず、以前のより高い機能レベルからの低下を表さなければならない。
【０３１６】
本発明の化合物は、神経変性疾患に特徴的な神経機能喪失の予防に有用である。本発明の化合物を用いた治療処置は、記憶、学習および認知を改善および／または向上する。一実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、ならびにＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ダウン症候群、多発脳梗塞性認知症、癲癇重積症、打撲傷害（例えば、脊髄損傷および頭部外傷）、ウイルス感染誘発性神経変性（例えば、AIDS、脳症）、癲癇、良性のもの忘れ、閉鎖性頭部外傷を治療するために使用することができる。
【０３１７】
本発明の化合物は、神経変性疾患に関連する記憶喪失および／または認知の治療または予防に有用である。化合物はまた、加齢に関連する認知性機能不全を軽減させ、緊張性統合失調症を改善させる。
【０３１８】
アルツハイマー病は、典型的には、記憶喪失、錯乱、および失見当識に反映される精神機能低下に関与する痴呆の一形態として現れる。本発明のコンテキストでは、痴呆は、認知機能の複数のドメインが進行的に低下する症候群として定義され、最終的に、通常の社会的および／または職業的遂行を維持することができなくなる。初期症状には、記憶の衰えならびに言語（失語症）、運動技能（失行症）および知覚（失認症）などの、軽度であるが進行性の特定の認知機能の悪化が含まれる。アルツハイマー病の最初期の徴候は、多くの場合は記憶機能障害であり、これは、アルツハイマー病に特有の米国国立神経伝達障害脳卒中研究所−アルツハイマー病およびアルツハイマー病および関連疾患協会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease-and the Alzheimer's Disease and Related Diosrders Association）（NINCDS-ADRDA）の基準（McKhann他、1984、Neurology 34: 939-944）、ならびにすべての形態の痴呆に適用可能な米国精神医学会（American Psychiatric Association）の精神障害の診断的および統計的手引き（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（DSM-IV）の基準のどちらにおいても、痴呆の診断に必要である。患者の認知機能は、アルツハイマー病評価スケール−認知性サブスケール（ADAS-cog; Rosen他、1984、Am. J. Psychiatry 141: 1356-1364）によっても評価することができる。アルツハイマー病は、典型的には、塩酸タクリンまたはドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって治療する。残念ながら、数少ない現在利用可能な記憶喪失および学習障害の治療の形態は、患者に顕著な変化をもたらすために十分有効であるとみなされておらず、そのような治療で使用するための標準の向知性薬は現在欠如している。
【０３１９】
記憶および学習の欠陥として現れる他の状態には、良性のもの忘れおよび閉鎖性頭部外傷が含まれる。良性のもの忘れとは、記憶に一度印象づけた、学習した、および保存した情報を想起または思い起こすことができない、軽度な傾向をいう（例えば、自分の鍵を置いた場所または自分の車を停めた場所を思い出せないこと）。良性のもの忘れは、典型的には、４０歳以上の個人に影響を与え、ウェクスラー記憶スケールなどの標準の評価手段によって認識することができる。閉鎖性頭部外傷とは、頭部外傷またはトラウマ後の臨床状態をいう。認知および記憶機能の障害によって特徴づけられているそのような状態は、ＤＳＭ−ＩＶに従って「一般的な病状による健忘障害」として診断することができる。
【０３２０】
本発明の化合物および組成物は、大脳機能障害の治療にも有効である。本明細書中で使用する用語、大脳機能障害には、知的欠如に関与する大脳機能障害が含まれ、老人性痴呆、アルツハイマー病型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、癲癇、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、パーキンソン病および自閉症によって例示することができる。
【０３２１】
具体的な実施形態では、本発明は、連合学習、実行機能、注意、復唱、想起、初期地固め、後期地固め、陳述記憶、潜在記憶、顕在記憶、エピソード記憶、意味記憶、暗記学習、非形式的学習、形式的学習、マルチメディア学習、電子学習、遊び、刷り込み、心の理論、学習、感情移入、協同性、他利性、言語、非言語および言語コミュニケーション技能、精神感応を含む社会的認知、ならびに温度、香り、音、感触、および味を含む環境的合図の感覚統合に関連する哺乳動物（例えばヒト）の脳機能を改善する方法を提供する。当業者は、脳機能の改善を測定する様々な方法が存在し、脳機能の改善を検出する行動学および心理学的試験で実施されていることが理解されよう。
【０３２２】
本発明の化合物が有用性を持つ連合学習の特定の試験は、傾向条件づけ、同時条件づけ、逆行条件づけ、時間的条件づけ、不対条件づけ、ＣＳ単独条件づけ、弁別逆転条件づけ、刺激間隔条件づけ、潜在抑制条件づけ、条件抑制条件づけ、遮断、嫌悪療法、系統的脱感作、または心理学および行動学の文献で脳機能を測定する分野の技術者に知られている、任意の他の条件づけの形態を含む、古典的またはレスポンデント条件づけである。
【０３２３】
本発明の化合物が有用性を持つ脳機能の特定の試験は、強化、罰、および消去を含むオペラント条件づけとして分類された試験、オペラント変動性、回避学習、言語行動、四項随伴性、オペラント貯蔵、または改められた行動の他の試験を含む、脳機能の測度である。
【０３２４】
化合物は、通常の加齢、低ＩＱ、精神遅滞、または低い脳機能によって特徴づけられた任意の他の知的能力などの病的な機能障害として特徴づけられていない状態においても、脳機能を改善することに有用性を持つ。化合物は、集中力、注意力、問題解決技能および／または学習が必要となる通常の精神状態のヒトが行う明確な作業中、例えば長時間の間の、脳機能を改善することにも有用性を持つ。例えば、本発明の化合物は、機械を長時間操作する人または緊急もしくは戦闘状況で働く人が使用することができる。
【０３２５】
疼痛
本発明の化合物は、任意の種類の急性または慢性疼痛の治療に有用である。好ましい実施形態では、本発明の化合物は慢性疼痛の治療に有用である。特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は神経因性疼痛の治療に有用である。用語「疼痛」には、脳卒中、脊髄損傷後、および多発性硬化症の結果として起こる場合があるものなど、脳または脊髄の損傷に関与する中枢神経因性疼痛が含まれる。また、これには、糖尿病性神経障害（DNまたはDPN）、ヘルペス後神経痛（PHN）、および三叉神経痛（TGN）を含む、末梢神経因性疼痛も含まれる。また、これには、以前は反復性交感神経ジストロフィー（RSD）として知られていた複合性局所疼痛症候群（CRPS）およびカウザルギー神経系の機能不全、ならびに感覚喪失、アロディニア、痛覚過敏および痛覚異常過敏などの神経因性疼痛症状が含まれる。これには、混合の侵害受容および神経因性疼痛の種類、例えば、機械的脊髄痛および神経根障害または骨髄障害、ならびに線維筋痛症などの慢性疼痛状態、脊髄神経根圧迫による腰痛および頸部痛、反復性交感神経ジストロフィーの治療が含まれる。
【０３２６】
一実施形態では、本発明の化合物は、慢性および急性の疼痛状態を含む、疼痛および／または炎症が優勢である疾患および状態の予防または治療に有用である。他の箇所で述べた事柄に加えて、本発明の化合物は、関節リウマチ；骨関節炎；手術後疼痛；筋骨格疼痛、特にトラウマ後のもの；脊髄痛；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎痛、および上顎洞疼痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開術痛；火傷、特にそれに関連する一次痛覚過敏；心疼痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば、月経困難症、膀胱炎に関連する疼痛および陣痛などの、深部痛および内臓疼痛；末梢神経障害、例えば、神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、ならびにくも膜炎に関連する疼痛など、神経および根の損傷に関連する疼痛；そう痒症、血液透析によるそう痒、および接触皮膚炎を含むそう痒状態；粘膜がカプサイシンおよび催涙ガス、トウガラシまたは唐辛子スプレーなどの関連する刺激物に曝される（例えば、摂取、吸入、または眼染色による）ことによる疼痛（ならびに気管支収縮および炎症）；化学療法誘発性神経障害および「無痛」の神経障害；しばしば癌疼痛と呼ばれる、癌に関連する疼痛；坐骨神経痛および強直性脊椎炎；痛風；瘢痕疼痛；過敏性腸症候群；骨および関節痛；反復動作痛；歯痛；炎症性腸疾患；膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息を含む呼吸系疾患；自己免疫疾患；免疫不全障害が含まれる状態に関連する疼痛の、治療および予防に有用である。
【０３２７】
他の状態および障害には、それだけには限定されないが、自閉症、小児学習障害、鬱病、不安および睡眠障害が含まれる。本発明の化合物はまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、昜出血性脳卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖症、健忘症、低酸素症（例えば、睡眠時無呼吸などの睡眠／呼吸障害を含む）、無酸素症、出生時仮死および心停止後の神経毒性傷害の治療にも有用である。
【０３２８】
用語「治療すること」とは、前述の障害に関連して使用する場合、これらの障害に関連する症状および／または効果の軽減、予防または緩和を意味し、状態の可能性または重篤度を実質的に減少させるために、本発明の化合物、その混合物、溶媒和物（例えば水和物）、プロドラッグ（例えば、現在のカルボン酸阻害剤のエチルもしくはメチルエステル）またはいずれかの薬学的に許容される塩を予防的投与することが含まれる。
【０３２９】
Ｂ．疾患のモデル
いくつかの確立された学習および記憶の動物モデルは、有益な認知向上効果および本発明の化合物の投与に関連する潜在的な副作用を調べるために利用可能である。非ヒト種における認知の変化を評価するために用いることができる例示的な方法は、その全体が本出願中に参照により組み込まれている以下の参考文献中に記載されている：Ｓａｒｔｅｒ  Ｍ、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９８７、３２：７６５−７７４；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、２０（３）：２４９−２７７；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒａｎｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９７、２９（４）：２０８−２２１。
【０３３０】
一例では、本発明の化合物は、「モーリス水迷路」を用いて試験する（例えば、StewartおよびMorris、「Behavioral Neuroscience. A Practical Approach. Volume I」、1993、R. Saghal編、107-122; Journal of Neuroscience Methods、1984、11（1）: 47-60参照）。モーリス水迷路は、学習および記憶の最良の妥当性確認されたモデルの１つであり、様々な薬理学的薬剤の認知性向上効果に対して感受性がある。迷路内で行う作業は、動物の空間的学習およびヒトの記憶地固めに重要な脳の領域である脳の海馬の操作に特に敏感である。さらに、モーリス水迷路成績の向上は、化合物の認知向上剤としての臨床的有効性を予測する。例えば、コリンエステラーゼ阻害剤または選択的ムスカリン性コリン作動性作用剤を用いた治療は、学習および記憶のモーリス迷路動物モデル、ならびに痴呆に罹患している臨床的集団における学習障害を逆転させる。さらに、この動物パラダイムは、年齢の進行に伴う機能障害度合の増加、記憶痕跡の脆弱性の増加を、健忘症患者に特徴的な試験前の遅延または妨害まで正確にモデリングする。
【０３３１】
別の例では、本発明の化合物は、「文脈的恐怖条件づけ」を用いて試験する（例えば、Barad, M他、Proc Natl Acad Sci U S A、1998、95（25）: 15020-5およびBourtchouladze, R他、Cell、1994、79: 59-68参照）。文脈的恐怖条件づけとは、動物が、フットショックなどの嫌悪の無条件刺激（US）とのその時間的関係性のために、新しい環境（または感情的には中立の条件つき刺激）を恐れることを学習する、連合学習の一形態である。後の時点で同じ文脈的または条件つき刺激に曝された場合、条件づけした動物は、挙動がフリーズすることを含む様々な条件つき恐怖応答を示す。単一の訓練試験で頑強な学習を始動することができるので、文脈的恐怖条件づけは、短期および長期記憶という時間的に明白に異なるプロセスを研究するために使用されている。文脈的恐怖条件づけは、海馬および扁桃体のどちらの機能にも依存していると考えられている。
【０３３２】
別の例では、本発明の化合物は、「条件つき恐怖消去」を用いて試験する（例えば、Walker, DL他、J Neurosci.、2002、22（6）: 2343-51およびDavis, M他、Biol. Psychiatry、2006、60: 369-375参照）。恐怖消去とは、学習の一例であり、ヒトおよびげっ歯類を含む動物のどちらにおいても示されるプロセスである。恐怖の消去とは、以前に嫌悪現象と対になっていた合図に対する恐怖の測定レベルが、嫌悪現象を存在させずにその合図を繰り返し提示した場合に減少することをいう。恐怖の消去は、最初の恐怖記憶の抹消ではなく、その代わり、最初の恐怖記憶を阻害または抑制するように作用する新しい形態の学習から生じる（Bouton, MDおよびBolles, RC; J. Exp. Psychol. Anim. Behav. Process.、1979、5: 368-378; Konorski, J.、Inegrative Activity of the Brain: An Interdiscipinary Approach、1967、Chicago: The University of Chicago Press; Pavlov, I.P.、Conditioned Reflexes、1927、英国Oxford: Oxford University Press）。文献はまた、ＮＭＤＡ受容体で作用するグルタミン酸が学習および記憶に深く関与していることも示唆している（Bear, M.F.、Proc. Nat. Acad. Sci.、1996、93: 13453-13459; Castellano, C.; Cestari, V.; Ciamei, A.、Curr. Drug Targets、2001、2: 273-283; Morris, R.G.; Davis, S.; Butcher, S.P.、Philos. Trans. R Soc. Lond. B Biol. Sci.、1990、329: 187-204; Newcomer, J.W.; Krystal, J.H.、Hippocampus、2001、11: 529-542）。また、ＮＭＤＡ受容体が恐怖の消去に関与している証拠も存在する。例えば、２−アミノ−５−ホスホペンタン酸（APV）などのＮＭＤＡ拮抗剤は恐怖消去を遮断することが知られている（Davis, M.他、Biol. Psychiatry、2006、60: 369-375; Kehoe, E.J.; Macrae, M.; Hutchinson, C.L.、Psychobiol.、1996、24: 127-135; Lee, H.; Kim, J.J.、J. Neurosci.、1998、18: 8444-8454; Szapiro, G.他、Hippocampus、2003、13: 53-58）。ＮＭＤＡ作用剤（部分的作用剤Ｄ−シクロセリンなど）は恐怖消去を促進することが知られている（Davis, M他、Biol. Psychiatry、2006、60: 369-375; Ledgerwood, L.; Richardson, R.; Cranney, J.、Behav. Neurosci.、2003、117: 341-349;およびWalker, D.L.他、J. Neurosci.、2002、22: 2343-2351）。恐怖消去試験のさらなる実験条件は、本明細書中に参照により組み込まれている参考文献中に見つけることができる。
【０３３３】
ヒトの曝露療法では、患者を恐れている物体または状況に嫌悪結果を存在させずに長時間繰り返し曝露させる。その結果、患者は、多くの場合、曝露療法中に起こった学習（消去訓練）により、より少ない恐怖および回避でその恐れている合図または状況に直面することができる（消去の保持）。動物において消去を改善するＤ−シクロセリンなどの薬剤は、曝露に基づいた理療法の有効性も改善させることが示されている。消去を改善する薬剤によって改善される曝露に基づいた認知性−行動性治療（CBT）の例には、恐怖症障害の治療として恐怖物体への曝露（例えば、Davis, M他、Biol. Psychiatry、2006、60: 369-375; Ressler, K.J.他、Archives Gen. Psychiatry、2004、61: 1136-1144参照）、パニック障害の治療として恐怖状況への曝露（社会不安障害には、例えば、Hoffmann, S.G.他、Arch. Gen. Psychiatry、2006、63: 298-304; Hofmann, S.G.; Pollack, M.H.; Otto, M.W.、CNS Drug Reviews、2006、12: 208-217を参照されたい）、外傷後ストレス障害の治療としてトラウマ的記憶の想起、薬物嗜癖の治療として薬物渇望に関連する合図への曝露、および禁煙の治療として喫煙に関連する合図への曝露が含まれる。恐怖症、不安、外傷後ストレス障害および嗜癖などの障害の心理療法に基づいた治療に関連した認知性の学習的側面のため、本発明の化合物は、これらの状態の治療において心理療法の補助剤として有用である。例えば、本発明の化合物は、必要な、または治療の治療結果を改善するための治療セッション数を短縮する補助剤として有用である。
【０３３４】
別の例では、本発明の化合物は、「遅延非見本合わせ」（例えば、Bontempi, B.他、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2001、299（1）: 297-306; Alvarez, P.他、Proc Natl Acad Sci U S A、1994、7;91（12）、5637-41参照）；「遅延交替」（位置の遅延非合わせとも呼ばれる）（例えば、Roux, S.他、Pharmacol Biochem Behav.、1994、49（3）: 83-88; Ohta, H.他、Jpn J Pharmacol. 1991、56（3）: 303-9参照）；「社会的差別モデル」（例えば、Engelmann, M.他、Physiol Behav.、1995、58（2）: 315-21参照）；「社会的認識試験」（遅延誘発性忘却とも呼ばれる）（例えば、Lemaire, M.他、Psychopharmacology（Berl）、1994、115（4）: 435-40参照）を用いて試験する。
【０３３５】
ヒトでは、ウェクスラー記憶スケールおよびミニメンタル試験などの試験によって学習および記憶の改善を測定することができる。患者、特に頭部外傷、コルサコフ病または脳卒中を患っている者が学習および記憶障害を有しているかどうかを決定するための標準の臨床試験は、学習および記憶のミニメンタル試験（例えば、Folstein他、J. Psychiatric Res.、1975、12: 185参照）である。試験結果は、認知症性または健忘症性障害の初期に迅速に悪化する種類の短期の作業記憶の指標として役割を果たす。１０組の関連性のない単語（例えば、軍隊-テーブル）を対象に読み上げる。その後、対象は、各対の最初の単語を与えた際に２番目の言葉を思い起こすように聞かれる。記憶機能障害の尺度は、匹敵する対照群と比較した、思い起こした対連合単語数の減少である。学習および記憶の改善は、（ａ）プラセボ群のメンバーに対する、処置した患者の成績の統計的に有意な差異；または（ｂ）疾患モデルに好適な手段において、正常な方向への、統計的に有意な成績の変化のどちらかを構成する。
【０３３６】
疾患の動物モデルまたは臨床例は、定義によって通常の対照から識別可能な症状を示す。したがって、有効な薬物療法の手段は有意であるが、必ずしも症状の完全な逆転である必要はない。改善は、記憶作業の性能を改善させる役割を果たす臨床的に有効な「認知性向上」薬によって、記憶の病理学の動物およびヒトモデルのどちらにおいても促進することができる。例えば、アルツハイマー病型の痴呆および記憶喪失を患っている患者においてコリン様置換療法として機能する認知向上剤は、対連合作業などのパラダイムにおいて短期作業記憶を顕著に改善させる。記憶機能障害に対する治療行為の別の潜在的な応用は、加齢マウスにおける近時記憶の長期的研究によって有効にモデリングされている、年齢関連性の能力欠陥によって示唆されている。
【０３３７】
ウェクスラー記憶スケールとは、認知機能および記憶能力の、幅広く使用されている紙と鉛筆を使う試験である。正常集団では、標準化された試験は、平均１００および標準偏差１５を与えるため、軽度な健忘症はスコアの１０〜１５点の減少、より重篤な健忘症は２０〜３０点の減少などで検出することができる。臨床問診中に、それだけには限定されないが、ミニメンタル試験、ウェクスラー記憶スケール、または対連合学習を含む一連の試験を適用して症候性記憶喪失と診断する。これらの試験は、一般的認知障害および具体的な学習／記憶能力の損失のどちらに対しても全体的な感応性を提供する（Squire、1987）。痴呆または健忘障害の特定の診断とは別に、これらの臨床手段により、その人の年齢に応じて正常な限度内の加齢プロセスの結果として生じる精神機能の客観的な低下を反映する年齢関連性の認知低下も同定される（DSM IV、1994）。上述のように、本発明のコンテキストにおける学習および記憶の「改善」は、例えば、プラセボ群のメンバーに対する治療剤で処置した患者の成績、または同じ患者に課したその後の試験で、対連合試験において正常な方向への統計的に有意な差異が存在する場合に起こる。
【０３３８】
動物では、多くの確立された統合失調症のモデルが、治療の有益な効果を検査するために利用可能であり、それらの多くは以下の参考文献およびその中に言及されている参考文献に記載されている：Ｓａｉｂｏ  Ｋｏｇａｋｕ、２００７、２６（１）：２２−２７；Ｃａｒｔｍｅｌｌ，Ｊ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９、２９１（１）：１６１−１７０；Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ；Ｂｒｉｓｔｏｗ，Ｌ．Ｊ．；Ｈｕｔｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、１５４４（４）：４７７−５０１；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｅｌｌｅｎｂｒｏｅｋ，Ｂ；Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００３、２７（７）：１０７１−１０７９；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Berl）、２００１、１５６（２−３）：１１７−５４；Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｊ．Ｄ．；Ｒｏｔｈ，Ｒ．Ｈ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、２０（３）：２０１−２５。試験には、「プレパルス抑制」（例えば、Dulawa,S.C.; Geyer, M.A.、Chin J Physiol.、1996、39（3）: 139-46参照）；「ＰＣＰ常同症試験」（例えば、Meltzer他、（「PCP（Phencyclidine）: Historical and Current Perspectives」、E.F. Domino編、NPP Books、Ann Arbor、1981: 207-242参照）；「アンフェタミン常同症試験」（例えば、SimonおよびChermat、J. Pharmacol.（Paris）、1972、3: 235-238参照）；「ＰＣＰ多動性」（例えば、Gleason, S.D.; Shannon, H.E. Psychopharmacology（Berl）、1997、129（1）: 79-84参照）；および「ＭＫ−８０１多動性」（例えば、Corbett, R.他、Psychopharmacology（Berl）、1995、120（1）: 67-74参照）が含まれ、それらの開示は、それぞれ本明細書中に参照により組み込まれている。
【０３３９】
プレパルス抑制試験は、統合失調症の治療に有効な化合物を同定するために使用することができる。この試験は、大きな音を聴いた動物またはヒトは驚愕反射を示すという観察、および一連のより低い強度の音を聴いた後により高い強度試験音を聴いた動物またはヒトは、もはやそれほど激しい驚愕反射を示さなくなるという観察に基づいている。これは、プレパルス抑制と呼ばれる。統合失調症と診断された患者はプレパルス抑制に欠陥を示す、すなわち、より低い強度のプレパルスは、もはや激しい試験音に対する驚愕反射を抑制しなくなる。プレパルス抑制の同様の欠陥は、動物において、薬物治療（スコポラミン、ケタミン、PCPもしくはMK-801）によって、または子孫を孤立して飼育することによって誘導することができる。動物におけるプレパルス抑制のこれらの欠陥は、統合失調症患者に有効であることが知られている薬物によって、部分的に逆転することができる。動物プレパルス抑制モデルは、統合失調症患者の治療において化合物の有効性を予測する額面価値を有すると考えられる。
【０３４０】
動物では、多くの確立された疼痛のモデルが、治療の有益な効果を検査するために利用可能であり、それらの多くは、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１、Ｋｒｕｇｅｒ，Ｌ．（編）で総説されている。急性疼痛の試験には、テールフリック（例えば、d'AmourおよびSmith、J. Pharmacol. Exp. Ther.、1941、72: 74-79参照）、ホットプレート（例えば、Eddy, N.B.; Leimbach, D.、J Pharmacol Exp Ther.、1953、107（3）: 385-93参照）、および足引っ込め試験が含まれる。フェニルベンゾキノン苦悶アッセイとは、腹腔内臓または内臓疼痛の尺度である。刺激物または外来化学薬品を侵害受容刺激として使用する持続性疼痛試験には、ホルマリン試験（例えば、Wheeler-Aceto, H; Cowan, A、Psychopharmacology（Berl）、1991、104（1）: 35-44参照）、フロイントアジュバント（例えば、Basile, A.S.他、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2007、321（3）: 1208-1225; Ackerman, N. R.他; Arthritis & Rheumatism、1979、22（12）: 1365-74参照）、カプサイシン（例えば、Barrett, A.C.他、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2003、307（1）: 237-245参照）、およびカラゲニンモデルが含まれる。これらのモデルには、最初の急性期、次いで第２の炎症期がある。
【０３４１】
神経因性疼痛モデルはＷａｎｇおよびＷａｎｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００３に総説されており、「脊髄神経結紮（SNL）モデル」（「チョンモデル」とも呼ばれる）（例えば、Kim, S.H.; Chung, J.M.、Pain、1992、50（3）: 355-63; Chaplan他、Journal of Neuroscience Methods、1994、53（1）: 55-63参照）；「慢性狭窄傷害（CCI）モデル」（「ベネットモデル」とも呼ばれる）（例えば、Bennett, G.J; Xie, Y.K、Pain、1988、33（1）: 87-107参照）；「進行性触覚過敏症（PTH）モデル）（例えば、Decosterd, I.、Pain、2002、100（1）: 155-162; Anesth. Analg.、2004、99: 457-463参照）；「坐骨神経部分傷害（SNI）モデル」（例えば、Decosterd, I.、Pain、2002、100（1）: 155-162; Anesth. Analg.、2004、99: 457-463参照）；「腰神経結紮モデル」（例えば、Ringkamp, M.他、Pain、1999、79（2-3）: 143-153参照）；および「ストレプトゾシンまたは化学療法誘発性糖尿病性神経障害」（例えば、Courteix, C.; Eschalier, A.; Lavarenne, J.、Pain、1993、53（1）: 81-88; Aubel, B.他、Pain、2004、110（1-2）: 22-32.参照）が含まれる。
【０３４２】
モルヒネなどのオピオイドは、テールフリックおよびホットプレート試験などの急性疼痛のモデルにおいて、ならびにホルマリン試験などの持続性疼痛試験の最初の急性期および第２の炎症期のどちらにおいても、強い有効性を示す。オピオイドはまた、脊髄神経結紮（SNL）モデルなどの神経因性疼痛モデルにおいても有効性を示す。しかし、神経因性疼痛モデルにおけるモルヒネなどのオピエート化合物の一般的な鎮痛効果は、傷害した足および対側（傷害のない）足の両方における足引っ込め閾値（PWT）の増加によって示唆されている。ガバペンチンなど、持続性または慢性の疼痛状態（例えば神経因性疼痛）の治療に特異的に有用な化合物は、ホルマリン（第2期）およびＳＮＬモデルなどの持続性の炎症性および神経因性の疼痛のモデルにおいて有効性を示す傾向にある。しかし、この種の化合物は、ＳＮＬモデルのＰＷＴを、傷害した足でのみ増加させる傾向にある。さらに、これらの化合物は、テールフリック試験およびホットプレート試験などの急性試験で有効性を示すことができず、また、ホルマリン試験の最初の急性期においても有効性を示すことができなかった。急性疼痛試験において化合物の効果が欠如していることは、これらの化合物の抗侵害受容作用が、傷害後の中枢性感作状態に関連する特定の機構に関係しているという考えを支持している。その結果、ＳＮＬ（チョン）モデルなどの神経因性疼痛モデル、およびホルマリン試験の第２期に有効であるが、ホットプレートおよびテールフリックなどの急性疼痛モデル、またはホルマリン試験の第１期では有効でない化合物は、これらの化合物が、急性の疼痛状態よりも持続性および慢性の疼痛状態でより有効である可能性が高いことを示唆している（表1参照）。さらに、ＳＮＬモデルにおいてＰＷＴを増加させるその能力は、同側（傷害した）足に特異的であるはずである。関連する参考文献を以下に示し、これらは参照により含まれる。Ｓｉｎｇｈ，Ｌ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９６、１２７：１−９。Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｊ．他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、１２１：１５１３−１５２２。Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００４、３１１：５７６−５８４。Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｎ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７、２２２：６５−６７。Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｔ．Ｍ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２、３０２：１１６８−１１７５。Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、３２４：１５３−１６０。Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．Ｋ．他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００５、３１２：７２６−７３２。Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１９９３、７９：２７０−２８１。Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９８、８０１：１５８−６３。
【０３４３】
一実施形態では、本発明の化合物は、持続性または慢性の疼痛状態（例えば神経因性疼痛）の治療に有用である。上述のように、そのような化合物は、急性および神経因性の疼痛のモデルの両方でその有効性を評価することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロファイリングすることができる。好ましい化合物は、神経因性疼痛モデルでは有効性が実証されるが、急性疼痛モデルでは実証されない。
【０３４４】
【表１】
2010516697.tif 000070
【０３４５】
ヒトの癲癇および癲癇発作／痙攣の根底にあるプロセスを反映していると考えられている慢性脳機能不全を有する様々な動物モデルが存在し、例えば、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２００２、５０（１−２）：１０５−２３に記載のものがある。そのような慢性モデルには、「側頭葉癲癇のキンドリングモデル」（TLE）；癲癇が持続性の癲癇重積症後に発生する「ＴＬＥの状態後モデル」；および様々な種類の癲癇の遺伝的モデルが含まれる。現在、ピロカルピンまたはカイニン酸モデルなどのキンドリングモデルおよび状態後のモデルが、癲癇発作性プロセスおよびそれによって癲癇を予防または改変することができる薬物標的を研究するための、最も幅広く使用されているモデルである。さらに、これらのモデルにおける癲癇発作を用いて、抗癲癇性の薬効を試験することができる。慢性モデルと、最大電気ショック癲癇発作試験などの以前は健康であった（非癲癇性）動物における急性（反応性または誘発性）癲癇発作のモデルの薬理学とを比較することで、癲癇の慢性モデルにおける薬物試験が、臨床的有効性および有害作用がより予測的なデータを与えることが実証される。
【０３４６】
以下の実施例は、本発明の選択した実施形態を例示するために提供し、その範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０３４７】
一般手順
本発明の化合物は、以下の一般的手順を用いて合成することができる。
【０３４８】
【化６７】
2010516697.tif 000071
【０３４９】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。
【０３５０】
Ａ）ケトンのホルミル化
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（DMF）（９．２ｍＬ、１１８．９ｍｍｏｌ）に、０℃で、三塩化ホスホリル（８．９ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、オレンジ色溶液が形成され、これは急速にオレンジ色ペーストに固化した。ケトン（５９．４ｍｍｏｌ）を１０分間（ｍｉｎ）かけて滴下した。３０分後に冷却浴を取り外した。液化が始まるまでフラスコを旋回させた。その後、フラスコを氷浴に再度浸し、室温（ｒｔ）まで一晩ゆっくりと温め、暗色溶液が形成された。混合物を氷上に注ぎ、ＣＯ２の発生がそれ以上観察されなくなるまで固形ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた混合物をエーテル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカプラグを通した後、濃縮して、β−クロロビニルアルデヒド（８３％）が得られた。
【０３５１】
Ｂ）アルデヒドのオレフィン化
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記β−クロロビニルアルデヒド（７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．９３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。強い発熱反応を６時間還流し、その後、室温で約１２時間（ｈ）攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（例えば０〜３０％の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘプタン）によって精製して、エチル３−（２−クロロシクロアルク−１−エニル）アクリレートが９９％の収率で得られた。
【０３５２】
Ｃ）環化
アジ化ナトリウム（０．７３ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（DMSO）（１１ｍＬ）中の上記エチル３−（２−クロロシクロアルク−１−エニル）アクリレート（７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６５℃で約１２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（例えば、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４１８ｍｇ（３１％）の縮合ピロールエステルが得られた。
【０３５３】
【化６８】
2010516697.tif 000072
【０３５４】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。出発物質の例示的な環には、シクロペンテノンおよびシクロへキセノンが含まれる。
【０３５５】
４０ｍＬのシンチレーションバイアル中の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させたＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ；６０％で油中に分散）を、ウィティッヒ試薬（すなわち、（４−クロロベンジル）−トリフェニルホスホニウムクロリド）（３．６３ｍｍｏｌ）と、室温で２時間反応させた。ケト置換の縮合ピロールエステル（すなわち、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート）（２．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４８時間加熱した。反応をシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン置換の縮合ピロールエステル（すなわち、４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸）が得られた。
【０３５６】
【化６９】
2010516697.tif 000073
【０３５７】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。出発物質の例示的な環には、シクロペンテノンおよびシクロへキセノンが含まれる。
【０３５８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のグリニャール試薬（すなわち、イソブチルＭｇＢｒ）（４当量）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のケトン（すなわち、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート）（１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を６７℃まで約１２時間加熱した。その後、これをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した（任意選択によりシリカゲル上）。特定の例では、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（例えば、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、オレフィン置換の縮合ピロールエステル（すなわち、メチル４−（２−メチルプロピリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート）が得られた。他の例では、粗反応混合物を、シリカプラグを通して濾過し、乾燥させた生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３５９】
【化７０】
2010516697.tif 000074
【０３６０】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。例示的な環には、シクロペンテノンおよびシクロへキセノンが含まれる。Ｒ基は環Ａの置換基であり、ケトンのα位に位置する。Ｐは、Ｈまたはｔ−ブトキシカルボニル（BOC）などの保護基である。環Ａが５員環である場合、ｎは、１および２から選択される。Ａが６員環である場合、ｎは、１、２および３から選択される。
【０３６１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のケトン（すなわち、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレート）（１．９ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、新しく調製した０．７５Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（LDA）溶液（３．３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。その後、ハロゲン化アルキル（すなわち、ヨードメタン）（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、約１８時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（例えば３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させた（例えばＮａ２ＳＯ４で）。粗生成物を任意選択によりカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３６２】
【化７１】
2010516697.tif 000075
【０３６３】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。例示的な環には、シクロペンテノンおよびシクロへキセノンが含まれる。Ｒ基は、新しく形成されたメチレン基に隣接して位置する。ＢＯＣを保護基（Ｐ）として使用する場合、脱保護された副生成物が典型的には得られる。
【０３６４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記ケトン（すなわち、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレート）（０．０５３ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アルミニウム（０．１３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間室温で攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４時間加熱還流した。反応を室温まで冷まし、約８時間〜約１４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（すなわち、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物（すなわちメチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート）が得られた。
【０３６５】
【化７２】
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【０３６６】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。例示的な環には、置換されたシクロペンテンおよびシクロヘキセンが含まれる。
【０３６７】
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）またはエタノール中のオレフィン置換の縮合ピロールエステル（すなわち、４−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）（０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを窒素下で加えた。系を排気し、水素を３回満たした後、反応を室温で継続させた。反応が完了した後（典型的には２．５時間〜３時間）、触媒を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０３６８】
オレフィン含有置換基がハロゲンを含む場合、（すなわち、基質４−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル）、脱ハロゲン化生成物（すなわちメチル４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート）も生成される場合がある。そのような例では、ハロゲン化した類似体を脱ハロゲン化した類似体から分離するために逆相クロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製する必要がある場合がある。例えば、逆相クロマトグラフィー（すなわち、（７５：２５のＭｅＯＨ：水で５分間））によって精製して、所望のアルキル置換の縮合ピロールエステル（すなわちメチル４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート）が得られた。
【０３６９】
【化７３】
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【０３７０】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。例示的な環には、シクロペンテンおよびシクロヘキセンが含まれる。
【０３７１】
ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（例えば１６．５ｍＬ）中のエステル（例えば０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、１０ＭのＮａＯＨ（例えば０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、５ＭのＫＯＨ（例えば１．２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）または１ＭのＬｉＯＨ（例えば６ｍＬ）などの水性塩基を加えた。溶液を約８０℃の間の温度で加熱し、約３０分間〜約２０時間の時間還流した（例えば５時間）。反応混合物を室温まで冷却し、その後、酸性化した。一例では、混合物を水（例えば２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物のｐＨをＨＣｌで約ｐＨ１〜２に調節した。別の例では、過剰の溶媒を真空下で除去し、残渣を５％のクエン酸（例えば１５ｍＬ）に溶かした。さらに別の例では、溶媒を真空下で除去し、残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（例えば１５ｍＬ）に溶かした。その後、酸性化した溶液を抽出し（例えば３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃ）、合わせた有機層を洗浄し（例えば塩水を用いて）、乾燥させ（例えばＮａ２ＳＯ４で）、濾過し、真空下で濃縮して、カルボン酸が得られた。
【０３７２】
【化７４】
2010516697.tif 000078
【０３７３】
上記スキーム中、環Ａは、任意の置換または非置換の非芳香環を表す。例示的な環には、シクロペンテンおよびシクロヘキセンが含まれる。
【０３７４】
ラセミの縮合ピロールカルボン酸の鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィーを用いて分割した。例示的な方法では、３．０×２５ｃｍ様式のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（Chiral Technologies）上の均一濃度ＳＦＣ方法（０．０５％のジエチルアミンを含むＣＯ２中に４０〜５０％のメタノール）を用い、移動相の流速の範囲は７０〜７２ｇ／分である。あるいは、鏡像異性体は、エステル段階でキラルクロマトグラフィーまたは他の当分野で認識されている方法によって分割することができる。
【０３７５】
（実施例１）
非置換の縮合シクロペンタンを用いたピロール類似体の合成
１．１．）エチル１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、シクロペンタノンから、一般手順１Ａ、１Ｂおよび１Ｃに従って合成した。最後の工程で、１．５ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−エチル３−（２−クロロシクロペント−１−エニル）アクリレートを環化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４１８ｍｇ（３１％、最終工程）のエチル１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１７９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
１．２．）１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１）の合成
表題化合物を、上記エチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、水酸化リチウム一水和物（９４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を塩基として用いて、一般手順７に従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６１ｍｇ（７３％）の１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３５〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１５１．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０３７７】
（実施例２）
４−置換の縮合シクロペンタンを用いたピロール類似体の合成
２．１．）メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
２．１．ａ）５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルの合成
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）にＤＭＦ（１３．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（１６．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた溶液を１５分間攪拌した。溶液に、０℃で、ジクロロエタン（８０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下した（約１時間）。冷却浴を取り外し、反応混合物を約１時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。氷水（４００ｍＬ）中のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、その後、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層および合わせた有機抽出液を希ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを加え、溶媒を除去し、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、主要な生成物、メチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６．３ｇ）および副産物、メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．９４ｇ）が得られた。合わせた収率：２３．３ｇ（９５％）。
【０３７８】
メチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ，２Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１５３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ：３．９１（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．３２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１５３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
２．１．ｂ）（Ｚ）−メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび（Ｅ）−メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（５．７４ｇ、１４３．５ｍｍｏｌ；油中に６０％）の懸濁液に、０℃で、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（６６ｇ、１４３．５ｍｍｏｌ）を固形物として３回に分けて加えた。冷却を取り外し、混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、これを０℃まで冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６．９ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。シリカを加え、溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２つの異性体化合物が得られた：
【０３８１】
（Ｚ）−メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．９ｇ、２５．１％）が白色固形物として；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，９Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．８３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．８１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９５．７（Ｍ−５６）。
【０３８２】
（Ｅ）−メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０．３ｇ、７２．９％）が白色固形物として；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｓ，９Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．８６，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．８８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９５．８（Ｍ−５６）。
【０３８３】
２．１．ｃ）メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの合成
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の（Ｚ）−メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートまたは（Ｅ）−メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１３．６ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、２つの等しいバッチ）の溶液に、窒素下で、１０％のＰｄ／Ｃを加えた。フラスコを水素で３回フラッシュした後、反応を水素下で約１８時間攪拌させた。触媒を、セライトを用いて濾過して除去し、濾液を濃縮して、２７．４ｇのメチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（１００％）として、各立体異性体について得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．４９，２．８６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６１，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９７．８６（Ｍ−イソブチレン）。
【０３８４】
２．１．ｄ）３−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成
メチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４．８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で、室温で約１２時間処理した。溶媒を除去し、白色固形生成物を乾燥させて、１２．８ｇ（９４％）の３−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．５９，２．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
２．１．ｅ）メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のポリリン酸（１１５％、１０９ｇ）および粉末３−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（１２．１ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間１００℃、大きなスパチュラで時々混ぜながら加熱した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を、固体炭酸水素ナトリウムおよび氷を含む大きなエルレンマイヤーフラスコ内に注意深く注いだ。反応を中和し（ｐＨ７）、その後、ＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、８．０ｇのメチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（８６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．９３〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
２．２．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよびメチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
５ｍＬの１，２−ジクロロエタン（DCE）中のメチル５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のポリリン酸（１１５％アッセイ、８．５ｇ）を加え、反応を１００℃まで２時間加熱した。その後、これを冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、希ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１．１ｇ、３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３５．８（Ｍ＋Ｈ）、およびメチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２．０ｇ，４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＣＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．９３〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８０．０（Ｍ＋Ｈ）。２．３。
【０３８７】
２．３．メチル４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびメチル−ＭｇＢｒ（６．３８ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ；トルエン／ＴＨＦ：７５：２５中に１．４Ｍ）から、一般手順３に従って合成して、メチル４−メチレン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られ、次いで一般手順６に従って、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１９ｍｇのメチル４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（２つの工程にわたって５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
２．４．メチル４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびアリル−ＭｇＢｒ（３．３５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中に２．０Ｍ）から、一般手順３に従って合成して、（Ｅ）−メチル４−アリリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られ、次いで一般手順６に従った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、９９ｍｇのメチル４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（２つの工程にわたって２９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
２．５．メチル４−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
２．５．ａ）メチル４−（プロパン−２−イリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（４４２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および臭化イソプロピルマグネシウム（１Ｍ、９．８７ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ、４当量）から、一般手順３に従って合成した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１３１ｍｇの黄色固形物（２６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ，３Ｈ）１．９２（ｓ，３Ｈ）２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）２．９６〜３．０３（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３９０】
２．５．ｂ）メチル４−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−（プロパン−２−イリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから、一般手順６に従って合成した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、９１ｍｇのメチル４−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（６６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）０．９４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）１．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）２．０４〜２．１４（ｍ，Ｊ＝１２．７６，８．９１，５．６６，５．６６Ｈｚ，１Ｈ）２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）２．５６〜２．８０（ｍ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
２．６．メチル４−イソブチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびイソブチル−ＭｇＢｒ（４当量）から、一般手順３に従って合成して、（Ｅ）−メチル４−（２−メチルプロピリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られ、次いで一般手順６に従った。カラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、９９ｍｇのメチル４−イソブチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（２つの工程にわたって２９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
２．７．メチル４−（シクロヘキシルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
シクロヘキシル−ＭｇＢｒ（４１．５６ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に０．２５Ｍ、４当量）の溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（４６５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃、窒素下で加えた。冷浴を取り外し、得られた溶液を６７℃まで約１２時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％のＰｄ−Ｃおよび水素を用いて、室温で４時間、メタノール中の水素化に供した。セライト上の濾過によって触媒を除去し、濾液をシリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色固形物（９０ｍｇ、１３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．８５〜１．００（ｍ，２Ｈ）１．１１〜１．３６（ｍ，５Ｈ）１．３８〜１．５１（ｍ，２Ｈ）１．６４〜１．７８（ｍ，３Ｈ）１．８１〜１．９１（ｍ，１Ｈ）１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）２．５３〜２．８０（ｍ，３Ｈ）３．００〜３．１２（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
２．８．メチル４−（４−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
２．８．ａ）（Ｅ／Ｚ）−メチル４−（４−フルオロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド塩（１．０９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、一般手順２に従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３１．１ｍｇの（Ｅ／Ｚ）−メチル４−（４−フルオロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが５％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．７９，２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  −１１６．０３（ｓ，１Ｆ）。
【０３９４】
２．８．ｂ）メチル４−（４−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
メチル４−（４−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートは、（Ｅ／Ｚ）−メチル４−（４−フルオロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから、一般手順６に従って合成することができる。
【０３９５】
２．９．メチル４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよびメチル４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
２．９．ａ）メチル４−（４−クロロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および（４−クロロベンジル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）から、一般手順２に従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１５２ｍｇのメチル４−（４−クロロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，４Ｈ）、８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３９６】
２．９．ｂ）メチル４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよびメチル４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−（４−クロロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから、一般手順６に従って合成した。逆相クロマトグラフィー（７５：２５のＭｅＯＨ：水）によって精製して、４−クロロ生成物（ピーク２）が、脱ハロゲン化ベンジル付加物（ピーク１）に加えて、４：１の比で得られた：
【０３９７】
メチル４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート：（８５ｍｇ、５８．２％）が黄色固形物として；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１０，１．９５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３１２．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９８】
メチル４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート：（２８ｍｇ、２１．８％）が黄色固形物として；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，２．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９９】
２．１０．メチル４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびフェネチル−ＭｇＢｒ（１７．９ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中に０．５Ｍ）から、一般手順３に従って合成して、（Ｅ）−メチル４−（２−フェニルエチリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られ、次いで一般手順６に従った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３６６ｍｇのメチル４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ−［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（２つの工程にわたって６１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．７９（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９２．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４００】
２．１１．４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２）の合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した（６．８ｍｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．８９〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１６３．７（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０４０１】
２．１２．３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３）の合成
表題化合物を、メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。逆相半調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３）の純粋な画分（１１．６ｍｇ、３７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２１．７（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝９５．８％）。
【０４０２】
２．１３．４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（４）の合成
表題化合物を、メチル４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、８．６ｍｇの４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（４）が薄黄色固形物（５２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１６６．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０４０３】
４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の鏡像異性体を、一般手順８に従って、０．２％のジエチルアミンを含むＣＯ２中の２０％のメタノールを用いて分割して、４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（４）、（ピーク２、保持時間＝９．７分；９６％ｅｅ）および４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（６）（ピーク１、保持時間＝８．１分；１００％ｅｅ）が得られた。
【０４０４】
２．１４．４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（７）の合成
表題化合物を、メチル４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、７０ｍｇの４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（７）が薄黄色固形物（７９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）１９２．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０４０５】
４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の鏡像異性体を、一般手順８に従って、０．０５％のジエチルアミンを含むＣＯ２中の４０％のメタノールを用いて分割して、４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（９）（ピーク１、保持時間＝３．５分；１００％ｅｅ）および４−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（８）（ピーク２、保持時間＝６．３分；１００％ｅｅ）が得られた。
【０４０６】
２．１５．４−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１０）の合成
表題化合物を、メチル４−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１８５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、クロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−イソプロピル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１０）が茶色固形物（０．０１８ｇ、２１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄｑ，Ｊ＝１３．３７，６．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．０４〜２．１４（ｍ，Ｊ＝１２．８１，８．９１，５．７１，５．７１Ｈｚ，１Ｈ）２．４４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）２．５６〜２．８０（ｍ，３Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  １９４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣによって９２．０％純粋。
【０４０７】
２．１６．４−イソブチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１１）の合成
表題化合物を、メチル４−イソブチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−イソブチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１１）が薄黄色固形物（２２ｍｇ、６３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ−）２０６．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０４０８】
２．１７．４−（シクロヘキシルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１２）の合成
表題化合物を、メチル４−（シクロヘキシルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、クロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（シクロヘキシルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが茶色固形物（０．０１８ｇ、２１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ０．８７〜１．０２（ｍ，２Ｈ）１．１４〜１．３６（ｍ，５Ｈ）１．３６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６３〜１．８０（ｍ，３Ｈ）１．８３〜２．００（ｍ，２Ｈ）２．５０〜２．７７（ｍ，３Ｈ）２．９７〜３．０９（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣによって９７．５％純粋。
【０４０９】
２．１８．（Ｅ）−４−（４−フルオロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１３）の合成
表題化合物を、（Ｅ／Ｚ）−メチル４−（４−フルオロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２．４ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウムから、一般手順７に従って合成した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸および１％のアセトニトリルを含む４０％〜１００％のメタノール／水）によって精製して、（Ｅ）−および（Ｚ）−４−（４−フルオロベンジリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１３）の１：１の混合物（０．９ｍｇ、３９％）が得られた。９８．５％（ＨＰＬＣ，ＵＶ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）；２５６（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  −１５６．２４（ｓ，１Ｆ）。
【０４１０】
表題化合物は、一般手順６を用いて４−（４−フルオロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸に変換することができる。
【０４１１】
２．１９．４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１４）の合成
表題化合物を、メチル４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１４）が薄赤色固形物（６０ｍｇ、６９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．０４〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，７．９１，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，６．８３，１Ｈ）、３．２１〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７４．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０４１２】
４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の鏡像異性体を、一般手順８に従って、０．０５％のジエチルアミンを含むＣＯ２中の５０％のメタノールを用いて分割して、４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１６）（保持時間＝４．５分；１００％ｅｅ）および４−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１５）（保持時間＝６．９分；９８．５％ｅｅ）が得られた。
【０４１３】
２．２０．４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１７）の合成
表題化合物を、メチル４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１７）が薄赤色固形物（１９ｍｇ、８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．０５〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，７．８１，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，６．９８，１Ｈ）、３．２２〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４０．２（Ｍ−Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）。
【０４１４】
２．２１．４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１８）の合成
表題化合物を、メチル４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物（８１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。シリカゲルを加え、溶媒を取り除き、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１８）が薄黄色固形物（１０３．６ｍｇ、８４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５６．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０４１５】
４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の鏡像異性体を、一般手順８に従って、０．２％のジエチルアミンを含むＣＯ２中の５０：５０のメタノール／イソプロパノールの２０％の混合物を用いて分割して、４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（１９）（ピーク１、保持時間＝１２．８分；１００％ｅｅ）および４−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２０）（ピーク２、保持時間＝１３．８分；９５％ｅｅ）が得られた。
【０４１６】
２．２２．メチル４−（４−イソプロピルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから２工程で合成した。最初に、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を、一般手順３に従って、４−４−イソプロピルベンジル−ＭｇＣｌ（２６．８ｍＬ、ＴＨＦ中に０．２５Ｍ、６．７ｍｍｏｌ、４当量）と反応させた。一般手順６に従って、得られたオレフィンを表題化合物に変換した。調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ精製システム、メタノールを含む水中の０．１％のギ酸／１％のアセトニトリルの混合物、５０ｍｍのＤｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  Ｃ−１８カラム、２８ｍＬ／分；８０〜１００％のメタノール）によって精製して、メチル４−（４−イソプロピルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１７．７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．９７（ｍ，６Ｈ）、２．０５〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１７】
２．２３．４−（４−イソプロピルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３３）の合成
表題化合物を、メチル４−（４−イソプロピルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、一般手順７に従って合成した。シリカゲルを加え、溶媒を取り除き、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（４−イソプロピルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３３）が薄黄色固形物として得られた。
【０４１８】
２．２４．メチル４−（４−メトキシフェネチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから２工程で合成した。最初に、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、一般手順３に従って、４−メトキシフェネチル−ＭｇＣｌ（１３．４ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中に０．５Ｍ）と反応させた。一般手順６に従って、得られたオレフィンを表題化合物に変換した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル４−（４−メトキシフェネチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、２つの工程にわたって４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６４〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．７８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３２２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４１９】
２．２５．４−（４−メトキシフェネチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３４）の合成
表題化合物を、メチル４−（４−メトキシフェネチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１３２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。シリカゲルを加え、溶媒を取り除き、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（４−メトキシフェネチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３４）が薄黄色固形物（１４２ｍｇ、６３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６４〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．８５〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．７７〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０４２０】
２．２６．メチル４−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから２工程で合成した。最初に、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（４２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、一般手順３に従って、（２−メチル−２−フェニルプロピル）−ＭｇＣｌ（１９ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ、４当量）と反応させた。一般手順６に従って、得られたオレフィンを表題化合物に変換した。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出させるカラムクロマトグラフィー（Isco CombiFlash）によって精製して、メチル４−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（５０ｍｇ、７．２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．７３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１１，４．００Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．２７，７．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．４７〜２．６５（ｍ，２Ｈ）２．７３〜２．８２（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，０Ｈ）７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
２．２７．４−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３５）の合成
表題化合物を、メチル４−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１４２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。シリカゲルを加え、溶媒を取り除き、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３５）が赤褐色固形物（２．４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）１．６９〜１．８３（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０６，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４２〜２．６２（ｍ，２Ｈ）２．６６〜２．７７（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）７．１３〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．３９〜７．４５（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣによって９７．９％純粋。
【０４２２】
２．２８．メチル４−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから２工程で合成した。最初に、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、一般手順３に従って、３−フェニル−１−プロピル−ＭｇＢｒ（１３．４ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中に０．５Ｍ）と反応させた。一般手順６に従って、得られたオレフィンを表題化合物に変換した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル４−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２１２ｍｇ、２つの工程にわたって４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．７４（ｍ，５Ｈ）、２．８７〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３０６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２３】
２．２９．４−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３６）の合成
表題化合物を、メチル４−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１２４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。シリカゲルを加え、溶媒を取り除き、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（３−フェニルプロピル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３６）が薄茶色固形物（１１３．８ｍｇ、５７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．８８〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２７０．１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０４２４】
２．３０．メチル４−ｐ−トリル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートから２工程で合成した。最初に、メチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、一般手順３に従って、ｐ−トリル−ＭｇＢｒ（６．７ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、６．７ｍｍｏｌ）と反応させた。一般手順６に従って、得られたオレフィンを表題化合物に変換した。所望のメチル４−ｐ−トリル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートは、さらに精製せずに次の工程で使用した（０．２８９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１１（ｓ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
２．３１．４−ｐ−トリル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３７）の合成
表題化合物を、メチル４−ｐ−トリル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．２８８８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（２．９４ｍＬ、１０Ｍ、２５当量）から、一般手順７に従って合成した。得られた生成物を調製用ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸および１％のアセトニトリル／メタノールを含む水；５０ｍｍのＤｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  Ｃ−１８カラム；２８ｍＬ／分；６０％〜１００％のメタノール）によって精製して、４−ｐ−トリル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（３７）（７６．９ｍｇ、２８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．０２〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．２５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ−Ｈ）。
【０４２６】
（実施例３）
５−置換の縮合シクロペンタンを用いたピロール類似体の合成
３．１．メチル５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
３．１．ａ  メチル５，５−ジフルオロ−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
無水の５：１のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のメチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、１２．８４ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）の新しく調製した溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、−４０℃まで１時間温め、その後、−７８℃まで再度冷却した。３ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮＦＳＩ（１．２０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、２．２０当量）の溶液を、−７８℃の内部温度を維持しながら、１５分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間保ち、その後、１２時間かけて室温まで温めた。ＴＬＣ（９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）による反応混合物の分析により、反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）を反応混合物に注意深く加え、次いでｐＨが約２〜３となるまで０．５ＭのＨＣｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト上で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）および逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、１１１．２ｍｇのメチル５，５−ジフルオロ−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、１１．８９（ｂｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１０７．１９；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
３．１．ｂ  メチル５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のメチル５，５−ジフルオロ−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１１１．２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、２５℃で、トリエチルシラン（０．２５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間２５℃で攪拌した。ＴＬＣ分析（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、すべての出発物質が消費されたことが示された。窒素流を用いて溶媒を除去し、残渣をＭｅＣＮに採り、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、３．９ｍｇのメチル５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが３．８％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１５（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、１０．８３（ｂｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −８６．７３；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
３．１．ｃ  ５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の合成
３ｍＬの４：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のメチル５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（３．９０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、５０℃で３時間加熱した。その後、窒素流を用いて溶媒を除去し、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１）に採り、窒素流を用いて溶媒を再度除去した。これをさらに１回繰り返した後、残渣をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に採った。希ＨＣｌで溶液をｐＨ４まで酸性化した。物質を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）によって精製して、１．６ｍｇの５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸が４５．０％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１６（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −８６．７３；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
３．２．メチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
３．２．ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０６２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のメチル４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温、窒素下で加えた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を１８時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、表題化合物が透明な黄色油状物（１．３８ｇ、８８％）として得られた。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６２（ｓ，９Ｈ）、２．９０〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３０】
３．２．ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートおよびメチル５−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレート（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２９７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から、一般手順４に従って合成した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ＢＯＣ−保護された生成物１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートおよび脱保護されたメチル５−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがどちらも得られた：
【０４３１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートがオレンジ色固形物（０．０７３ｇ、１３％）として単離された。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
メチル５−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがオレンジ色固形物（０．０４５ｇ、１２％）として単離された。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．５６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
３．２．ｃ）メチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレート（０．０５３ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）から、一般手順５に従って合成した。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがオフホワイト色固形物（０．００４ｇ、１１％の収率）として得られた。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）＝０．６４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜３．００（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
３．２．ｄ）メチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル５−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）から、一般手順５に従って合成した。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがオフホワイト色固形物（０．０１３ｇ、３１％の収率）として得られた。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．６４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜３．００（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
３．３．メチル５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
３．３．ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−ベンジル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートおよびメチル５−ベンジル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレート（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１０．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍの溶液）から、一般手順４に従って合成した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ＢＯＣ−保護された生成物（１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−ベンジル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレート）および脱保護されたメチル５−ベンジル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがどちらも得られた：
【０４３６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−ベンジル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートがオレンジ色固形物（０．０９８ｇ、１４％の収率）として単離された。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｓ，９Ｈ）、２．７４〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
メチル５−ベンジル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがオレンジ色固形物（０．１５０ｇ、２９％の収率）として単離された。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６７〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０４３８】
３．３．ｂ）メチル５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−ベンジル−４−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（４Ｈ）−ジカルボキシレートおよびメチル５−ベンジル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの混合物（０．２６７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、遊離ピロールの式量を用いた）から、一般手順５に従って合成した。カラムクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがオフホワイト色固形物（０．０１７ｇ、７％の収率）として得られた。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４３９】
３．４．５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２１）の合成
表題化合物を、メチル５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよび水酸化リチウム一水和物から、一般手順７に従って合成した。
【０４４０】
３．５．５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２２）の合成
表題化合物を、エチル５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．０１７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（５０〜１００％のＭｅＯＨ：水、０．１％のギ酸）によって精製して、５−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２２）が薄茶色固形物（２．１ｍｇ、１４％）として得られた。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、２．１７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１６６．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０４４１】
３．６．５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２３）の合成
表題化合物を、メチル５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．０１７ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．０１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（４０〜１００％のＭｅＯＨ：水、０．１％のギ酸）によって精製して、５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２３）が薄茶色固形物（６．１ｍｇ、３９％）として得られた。Ｒｆ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）＝０．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．３０〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４２．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０４４２】
（実施例４）
６−置換の縮合シクロペンタンを用いたピロール類似体の合成
４．１．エチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ／水（１０：１、１１ｍＬ）中のエチル１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液から、０℃で、乾燥窒素ガス流を１０分間通すことによって、酸素を除去した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾシノン（DDQ）の溶液を５分間かけて滴下した。１．５時間攪拌した後、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で継続した。シリカゲルを加え、溶媒を取り除き、シリカゲルに包埋した物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、エチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートがモグラ色固形物（２７０ｍｇ、２５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
本発明者らは、本実験のＤＤＱ酸化により、４−オキソの代わりに６−オキソ生成物が得られたことを決定づけた（例えば、Quizon-Colquitt, D. M.; Lash, T. D.、J. Heterocyclic Chemistry、1993、30、477に記載のシクロペンタ［ｂ］ピロールの酸化参照）。
【０４４４】
４．２．メチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
４．２．ａ）（Ｚ）−メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートおよび（Ｅ）−メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの合成
メチル５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６．３ｇ）およびその位置異性体メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．９４ｇ）（合わせた収率９５％）を、より極性の４−ホルミル異性体の回収率をより良好にするために、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステルのビルスマイヤーホルミル化から、中和した水層をＥｔＯＡｃで完全抽出することによって得た［例えば、Ｃｈａｒｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｔ．Ｋ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００６、４７：４６３１およびＤｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．；Ｍａｔｓｕｈａｓｈｉ，Ｈ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、６７：３４７９参照］。
【０４４５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．５４ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ；６０％で油中に分散）の懸濁液に、０℃で、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（６．２１ｇ、１３．５８５ｍｍｏｌ）を固形物として３回に分けて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で約１２時間攪拌した。粗生成物をシリカゲル上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２つの異性体化合物が得られた：
【０４４６】
（Ｚ）−メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．８１ｇ、２６．２％）が白色固形物として；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，９Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．１０，１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、９．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９５．７（Ｍ−５６）。
【０４４７】
（Ｅ）−メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．８ｇ、５７．８％）が白色固形物として；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，９Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９５．８（Ｍ−５６）。
【０４４８】
４．２．ｂ）メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートの合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のメチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、１０％のＰｄ／Ｃを加えた。フラスコを排気し、水素を３回満たした。反応混合物を２時間攪拌した。触媒を、セライトを通して濾過することによって除去し、濾液を濃縮して、メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートが白色固形物（２．０２ｇ、１００％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３７，１．９３Ｈｚ，２Ｈ）、９３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９８．２（Ｍ−イソブチレン）。
【０４４９】
４．２．ｃ）３−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸の合成
メチル４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４７３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、約１２時間、室温で、４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、白色固形生成物を乾燥させて、３５０ｍｇ（９５％）の３−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６６，２．２２Ｈｚ，２Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
４．２．ｄ）メチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
ポリリン酸（１１５％、１．６ｇ）に３−（５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（１７４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間１００℃で加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を、固体炭酸水素ナトリウムおよび氷を含む５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中に注意深く注いだ。反応を中和し（ｐＨ７）、その後、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１０６ｍｇ、６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｓ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
４．３．エチル６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
４．３．ａ）エチル６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％分散）（０．４６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）に、窒素雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。３０分間０℃で攪拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分間かけて滴下し、混合物を室温まで一晩温めた。反応の内容物を氷水のビーカーに注ぐことによって反応をクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．９ｇのエチル６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（８６％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、−０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０４５２】
４．３．ｂ）（Ｅ／Ｚ）−エチル６−ベンジリデン−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルマグネシウム（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ、１．３６ｍｍｏｌ）から、一般手順３に従って合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって半精製して、０．１４ｇの（Ｅ／Ｚ）−エチル６−ベンジリデン−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られ、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４５３】
４．３．ｃ）（Ｅ／Ｚ）−エチル６−ベンジリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
（Ｅ／Ｚ）−エチル６−ベンジリデン−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（４ｍＬ、１Ｍ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を加えた。バイアルに堅くキャップをし、６５℃まで２時間加熱した。反応混合物をその後、水および塩水の１：１混合物（３０ｍＬ）で希釈した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相調製用ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸および１％のアセトニトリルを含むメタノール／水（７０％〜１００％）を用いて精製して、８．１ｍｇの（Ｅ）−および（Ｚ）−エチル６−ベンジリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（１０％）の１：１混合物が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｔ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔｄ，Ｊ＝５．５２，２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５４】
４．３．ｄ）エチル６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、（Ｅ／Ｚ）−エチル６−ベンジリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（２９．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、一般手順６に従って合成して、２３．３ｍｇのエチル６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが７７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２９２（Ｍ＋Ｎａ）；２６８（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３６，８．９９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．０９〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５５】
４．４．エチル６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、エチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および臭化フェネチルマグネシウム（７．５ｍＬ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ、３．７ｍｍｏｌ）から、一般手順３に従って合成して、９６．５ｍｇの（Ｅ／Ｚ）−エチル６−（２−フェニルエチリデン）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが得られ、次いで一般手順６に従って、８７．３ｍｇのエチル６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートが９０％の純度で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．８２（ｍ，５Ｈ）、１．９４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５６】
４．５．６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２４）の合成
表題化合物を、エチル６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した（５６ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．８４〜２．９１（４Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１６５．８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ（ＵＶ＝１００％）、（ＥＬＳＤ＝１００％）。
【０４５７】
４．６．（Ｅ／Ｚ）−６−ベンジリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２５）の合成
表題化合物を、メチル６−ベンジリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよびＮａＯＨから、一般手順７に従って合成した。粗生成物を、調製用ＨＰＬＣ（１％のギ酸および１％のアセトニトリルを含む４０％〜１００％のメタノール／水）を用いて精製して、２．６ｍｇの（Ｅ）−および（Ｚ）−６−ベンジリデン−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２５）の１：１混合物が３６％の収率で得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．７８〜２．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
４．７．６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２６）の合成
表題化合物を、エチル６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレートおよびＮａＯＨから、一般手順７に従って合成した。粗生成物を、調製用ＨＰＬＣ（１％のギ酸および１％のアセトニトリルを含む４０％〜１００％のメタノール／水）を用いて精製して、９．９ｍｇの６−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２６）が４７％の収率で得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２６４（Ｍ＋Ｎａ）；２４０（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】
４．８．合成６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２７）
表題化合物を、エチル６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート（８７．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨから、一般手順７に従って合成した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（１％のギ酸および１％のアセトニトリルを含む５０％〜１００％のメタノール／水）によって精製して、２２．６ｍｇの６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２７）が２９％の収率で得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２５４（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ７．１８〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４６０】
６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の鏡像異性体を、一般手順８に従って、０．２％のジエチルアミンを含むＣＯ２中の５０：５０のメタノール／イソプロパノールの２５％の混合物を用いて分割して、６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２８）（ピーク２、保持時間＝１０．２分；９７％ｅｅ）および６−フェネチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（２９）（ピーク１、保持時間＝９．２分；９９％ｅｅ）が得られた。
【０４６１】
（実施例５）
縮合シクロヘキサンを用いたピロール類似体の合成
５．１．メチル４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
５．１．ａ）メチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
塩酸メタノール（６０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Estep, K.G.、Syn. Commun.、1995、25、507-514）（０．６６５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を一晩還流した。溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ほぼ同体積のＥｔＯＡｃを加えた。その後、有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．６７５ｇの、メチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８０％）および出発物質（２０％）からなる固形物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、９．５３（ｓ  広幅，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２２．８５、２３．４４、３７．９６、５１．９２、１０８．２１、１１２．３８、１６１．７４、１９４．３３；ＤＥＰＴ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ＣＨ３炭素：５１．９２；ＣＨ２炭素：２２．８５、２３．４４、３７．９６；ＣＨ炭素：１１２．３８；ＬＣ／ＭＳ：９４．０９  ％、ｍ／ｚ＝１９３。
【０４６２】
５．１ｂ）メチル４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１４ｍｇ、油中に６０％、２．８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に加えた。１０分後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（SEM-Cl）（５５０μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、メチル４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートが粗油状物（９３０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ７．２７（１Ｈ，ｓ）、５．７８（２Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、０．９２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：６０％。
【０４６３】
５．１．ｃ）（Ｅ）−メチル４−ベンジリデン−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、メチル４−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルマグネシウム（３．４ｍＬ、THF中に２Ｍ、６．８ｍｍｏｌ）から、一般手順３に従って合成した。この例では、２時間後に追加の塩化ベンジルマグネシウム（１．７ｍＬ、THF中に２Ｍ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。粗生成物（９００ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：５０％、ｍ／ｚ＝３９７ｇ／ｍｏｌ。
【０４６４】
５．１．ｄ）（Ｅ）−メチル４−ベンジリデン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）（２３ｍＬ、THF中に１Ｍ、２３ｍｍｏｌ）を、５分間かけて、冷却した（０℃）ＴＨＦ中の（Ｅ）−メチル４−ベンジリデン−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をその後、４時間８０℃で加熱した。室温で４８時間後、反応混合物をエーテルと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０）によって精製して、（Ｅ）−メチル４−ベンジリデン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８０ｍｇ）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：７６％、ｍ／ｚ＝２６７ｇ／ｍｏｌ。
【０４６５】
５．１．ｅ）メチル４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
表題化合物を、（Ｅ）−メチル４−ベンジリデン−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートから、一般手順６に従って合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２：５０／５０）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ：６０％、ｍ／ｚ＝２６９ｇ／ｍｏｌ。
【０４６６】
５．２．４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３２）の合成
表題化合物を、メチル４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水性ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中に１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）から、一般手順７に従って合成した。固形物を濾過して除去し、水で洗浄し、真空下で約１２時間乾燥させて、４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３２）（１９ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．３〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２〜７．２６（３Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、１．９〜２．０（１Ｈ，ｍ）、１．６〜１．８（２Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：８９％、ｍ／ｚ＝２５５ｇ／ｍｏｌ。
【０４６７】
（実施例６）
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害
６．１．Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素アッセイ
ＤＡＡＯ酵素活性は、基質Ｄ−セリンをそのミカエリス−メントンＫｍである５ｍＭで使用して測定した。酸化速度は過酸化水素の生成速度として測定し、これは酵素西洋ワサビペルオキシダーゼ（Sigmaカタログ番号P-8375）を用いて検出した。この共役反応では、蛍光反応生成物であるレゾルフィン（励起５３０〜５６０ｎｍ；発光約５９０ｎｍまで）に変換される酵素基質Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（Molecular Probes）を使用する。ＤＡＡＯの至適ｐＨはこれより高いが、すべての試薬を５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４で調製し、このｐＨで阻害曲線を作成した。
【０４６８】
２００μｌの全体積／ウェル（黒色透明底９６ウェルプレート、Costar）中の構成要素の最終濃度は以下のとおりであった：
（ａ）西洋ワサビペルオキシダーゼ：４単位／ｍＬ
（ｂ）Ｄ−セリン：５ｍＭ
（ｃ）試験化合物：ＩＣ５０には１００〜０．００６４ｕＭ
（ｄ）Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬：５０ｕＭ
（ｅ）ＤＭＳＯ：１．６％
【０４６９】
ＤＡＡＯ酵素を加えることによって反応を開始させ、蛍光を監視した。共役した酵素との化合物妨害を試験するために、各プレート上の対照ウェルにＨ２Ｏ２を１６ｕＭの最終濃度で加えた。様々な濃度の阻害剤の存在下で阻害曲線を作成し、各阻害剤についてＩＣ５０値を計算した。
【０４７０】
６．２．ＤＡＡＯ阻害アッセイの結果
化合物１〜３７のＩＣ５０値を決定し、これを以下の表２に要約する。
【０４７１】
【表２】
2010516697.tif 000079
【０４７２】
【表３】
2010516697.tif 000080
【０４７３】
【表４】
2010516697.tif 000081
【０４７４】
これらのデータは、上述の方法を用いてＤＡＡＯ阻害剤である化合物を同定できることを実証している。この方法は、そのような化合物の有効性、例えばそのような化合物のＩＣ５０（例えば、１００ｎＭ以下；１ｕＭ以下、または１００ｕＭ以下のＩＣ５０）を決定するためにも使用することができる。
【０４７５】
（実施例７）
小脳中のＤ−セリンレベルのｉｎ  ｖｉｖｏ上昇
７．１．方法
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、８〜９週齢）に、４５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシ−β−シクロデキストリンビヒクル中に懸濁させた５０ｍｇ／ｋｇの化合物を用いて、１０ｍＬ／ｋｇで腹腔内投薬した。１つの時点でＮ＝３として、化合物投与の２または６時間後に動物を屠殺した。屠殺時に、カリウムＥＤＴＡを含むチューブに体幹血液を採取し、その後、これを遠心分離して血漿を単離した。小脳を各動物から解剖した。血漿および小脳の試料は、試料分析時まで−８０℃で保管した（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）。
【０４７６】
７．２．結果
化合物１で得られた結果を以下の表３に要約する。
【０４７７】
【表５】
2010516697.tif 000082
【０４７８】
これらのデータは、本発明の化合物が哺乳動物の脳（例えば小脳）中のＤ−セリンの濃度を増加させるために使用できることを実証している。さらに、この方法は、脳（例えば小脳）中のＤ−セリンを増加させるために有効なＤＡＡＯ阻害剤である化合物を同定するために使用することができる。
【０４７９】
本出願中に引用したすべての出版物および特許文献は、すべての目的のために、それぞれの個々の刊行物または特許文書がそのように個別に示されている場合と同程度に、その全体が参照により組み込まれている。本文書中に様々な参考文献を引用することによって、出願人らは、任意の特定の参照が本発明の「従来技術」であると認めるものではない。
【国際調査報告】
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