(57)【要約】  本発明は、短縮されたＴｍａｘおよび増大したＣｍａｘといったように単独のイブプロフェンに比べ改善された薬物動態特性を呈するイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体の形でイブプロフェンを含有する医薬組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体の形でイブプロフェンを含有する医薬組成物であり、加圧された高密度流体および少なくとも一つの拡散剤の存在下でのイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン混合物の拡散工程を含む錯化方法によって前記錯体を得ることができる、医薬組成物。
【請求項２】
加圧された高密度流体が二酸化炭素であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
拡散剤が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、界面活性剤を伴うまたは伴わない水、およびそれらの混合物から成る群から選択され、有利には水であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
イブプロフェン／シクロデキストリンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれ、イブプロフェン／リジンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
イブプロフェン／シクロデキストリンのモル比が１／１に等しく、イブプロフェン／リジンのモル比が１／１に等しいことを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ラットに経口投与した後、イブプロフェンの吸収は、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣに比べ、
−Ｃｍａｘが１０〜２０倍高く、
−および／またはＡＵＣが７〜１０倍大きく
なるようなものであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
イブプロフェンの吸収は、Ｔｍａｘが、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＴｍａｘの１．５倍〜２．５倍低いことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
イブプロフェンの量が５０ｍｇ〜４００ｍｇの間に含まれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の経口経路で用いる抗炎症性の医薬組成物。
【請求項９】
イブプロフェンの一度の摂取用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇの間に含まれることを特徴とする、抗炎症性効果をもつ薬剤の調製を目的とした、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬組成物の利用方法。
【請求項１０】
イブプロフェンの一度の摂取用量が２００ｍｇに等しいことを特徴とする、請求項１０に記載の利用方法。
【請求項１１】
イブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニン錯体の形でイブプロフェンを含有する医薬組成物であり、加圧された高密度流体および少なくとも一つの拡散剤の存在下でのイブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニン混合物の拡散工程を含む錯化方法によって前記錯体を得ることができる、医薬組成物。
【請求項１２】
加圧された高密度流体が二酸化炭素であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
拡散剤が、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、界面活性剤を伴うまたは伴わない水、およびそれらの混合物から成る群から選択され、有利には水であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
イブプロフェン／シクロデキストリンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれ、イブプロフェン／アルギニンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれていることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
イブプロフェン／シクロデキストリンのモル比が１／１に等しく、イブプロフェン／アルギニンのモル比が１／１に等しいことを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ラットに経口投与した後、イブプロフェンの吸収は、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣに比べ、
−Ｃｍａｘが１０〜２０倍高く、
−および／またはＡＵＣが７〜１０倍大きく
なるようなものであることを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
イブプロフェンの吸収は、Ｔｍａｘが、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＴｍａｘの１．５倍〜２．５倍低いことを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
イブプロフェンの量が５０ｍｇ〜４００ｍｇの間に含まれることを特徴とする、請求項１１〜１７のいずれか一つに記載の経口経路で用いる抗炎症性の医薬組成物。
【請求項１９】
イブプロフェンの一度の摂取用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇの間に含まれることを特徴とする、抗炎症性効果をもつ薬剤の調製を目的とした、請求項１１〜１７のいずれか一つに記載の医薬組成物の利用方法。
【請求項２０】
イブプロフェンの一度の摂取用量が２００ｍｇに等しいことを特徴とする、請求項１９に記載の利用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イブプロフェン、シクロデキストリンと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）の錯体に関するものであり、該錯体は、著しく増大した溶解度を呈し、加圧された高密度流体技術、特にＣＯ２技術によって得られるものである。
【０００２】
本発明は同様に、薬学の分野におけるこれらの錯体の利用方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００３】
特に薬学の分野において関心対象となっている数多くの活性物質は、水中ひいては生体液体中において、非常に低い溶解度を呈するか、または不溶性である。このことは、これらの活性物質の生物学的利用能が低いことそして定められた治療上の目標を達成するために患者に投与される用量が大幅に増大すること、したがって医療的処置に関連する副作用が増大することを意味する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
抗炎症性の活性成分という特定のケースにおいては、薬理作用が可能なかぎり急速であること、そして前記活性成分への曝露もまた可能なかぎり大きいことが同様に重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、イブプロフェン／シクロデキストリン／第３の作用物質の錯体の形でイブプロフェンを含有する医薬組成物に関するものである。
【０００６】
本発明の枠内では、第３の作用物質はアルギニンまたはリジンである。
【０００７】
有利には、加圧された高密度流体および少なくとも一つの拡散剤の存在下でのイブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニンまたはイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン混合物の拡散工程を含む錯化方法によって前記錯体を得ることができる。
【０００８】
本発明は同様に、加圧された高密度流体および少なくとも一つの拡散剤の存在下でのイブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニンまたはイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン混合物の拡散工程を含む錯化方法によって得ることができる、イブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニンまたはイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体の形でイブプロフェンを含有する医薬組成物にも関するものであり、ラットに経口投与した後、イブプロフェンの吸収は、同じ動物に対し、同じ用量
で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣに比べ、
−Ｃｍａｘが１０〜２０倍高く、
−および／またはＡＵＣが７〜１０倍大きく
なるようなものであることを特徴とする、医薬組成物である。
【０００９】
有利な仕方では、イブプロフェンの吸収は、Ｔｍａｘが、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＴｍａｘより１．５倍〜２．５倍低くなるようなものである。
【００１０】
「シクロデキストリン」というのは、本発明においては、シクロデキストリン、修飾シクロデキストリンおよびそれらの混合物を意味する。有利な仕方では、これはβ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。有利には、これはβ−シクロデキストリンである。
【００１１】
「加圧された高密度流体」というのは、本発明において、その臨界値より高い温度または圧力で利用されるあらゆる流体を意味する。有利には、これは純粋なＣＯ２または、当業者によって従来利用されている有機溶媒と混合したＣＯ２である。
【００１２】
「拡散剤」というのは、本発明において、イブプロフェンおよびシクロデキストリンの相互作用を促進するあらゆる溶媒を意味する。
【００１３】
有利には、この拡散剤は、アルコール、ケトン、エーテル、エステル、界面活性剤を伴うまたは伴わない水、およびそれらの混合物から成る群から選択される。さらに有利な仕方では、水である。
【００１４】
本発明を特徴づけるために利用される、ラットにおけるイブプロフェンの吸収および代謝に関するパラメータは以下の通りである：
−Ｃｍａｘは、経時的なイブプロフェンの最大の血漿濃度に対応する。これはｎｇ／ｍｌ単位で表わされる。
−時間単位で表わされるＴｍａｘは、Ｃｍａｘを達成するのに必要な時間である。
−ＡＵＣは、Ｔ０（イブプロフェンの経口投与時点）からＴ８（投与８時間後）までの「時間に応じた血漿濃度」曲線下面積である。これは、ｎｇ・ｈ／ｍｌ単位で表わされる。
【００１５】
本発明に従った組成物は、活性成分のはるかに強力で急速な吸収、ひいては先行技術の組成物と比べたイブプロフェンに対する曝露の著しい改善を可能にする。
【００１６】
イブプロフェンは、対応する時間よりも短時間の内に、より高い最大の血漿濃度で、より急速にかつより広く吸収される。
【００１７】
有利には本発明は、加圧された高密度流体および少なくとも一つの拡散剤の存在下でのイブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニンまたはイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン混合物の拡散工程を含む錯化方法によって得ることができる、イブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニンまたはイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体の形でイブプロフェンを含有する医薬組成物に関するものであり、ラットに経口投与した後、イブプロフェンの吸収は、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＣｍａｘおよび／またはＡＵＣに比べ、
−Ｃｍａｘが１２．５〜１８倍高く、
−および／またはＡＵＣが７．５〜９倍大きく
なるようなものであることを特徴とする医薬組成物に関するものである。
【００１８】
より好ましくは、イブプロフェンの吸収は、Ｔｍａｘが、同じ動物に対し、同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＴｍａｘの１／２になるようなものである。
【００１９】
活性物質／シクロデキストリン／第３の作用物質のモル比は、シクロデキストリンへの活性物質の最適な包含を可能にするような仕方で選択することが可能である。
【００２０】
有利には、本発明に従ったイブプロフェン／シクロデキストリン／第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）の錯体は、１モルのイブプロフェンに対して、シクロデキストリンが０．１モル〜３モルの間、好ましくは０．５モル〜２モルの間に含まれ；アルギニンまたはリジンが０．１モル〜３モルの間、好ましくは０．５モル〜２モルの間に含まれるようなものである。かくして、本発明に従った医薬組成物は、好ましくは、イブプロフェン／シクロデキストリンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれ、イブプロフェン／リジンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれることを特徴とする。同じ要領で、本発明に従った医薬組成物は、好ましくは、イブプロフェン／シクロデキストリンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれ、イブプロフェン／アルギニンのモル比が１／０．１〜１／３の間に含まれることを特徴とする。
【００２１】
好ましくは、本発明に従った錯体は、イブプロフェン、シクロデキストリンと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）のそれぞれ１／１／１というモル比により特徴づけられる。
【００２２】
本発明に従ったイブプロフェン、シクロデキストリンと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）の錯体は、以下で記述するような方法により得ることができる。
【００２３】
本発明に従った錯体の調製方法は、以下の連続的工程を含む：
ａ）イブプロフェンをシクロデキストリンと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）とに接触させる工程；
ｂ）一つまたは複数の拡散剤の存在下で工程（ａ）で得た混合物と加圧された高密度流体とを静的モードで接触させることによって分子の拡散工程を実施する工程、
ｃ）かくして形成されたイブプロフェン−シクロデキストリン−第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）の錯体を回収する工程。
【００２４】
熟成工程と呼ばれる静止モードでの分子の拡散工程（ｂ）は、基本的に、イブプロフェンをシクロデキストリンの中に包接することを可能にする、加圧下、特に超臨界圧力下の高密度媒質内での分子の拡散段階からなる。この拡散段階の間に追求される目標は、イブプロフェン、シクロデキストリンと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）の間で包接錯体を形成することにある。
【００２５】
かくして形成された錯体は、イブプロフェン、シクロデキストリンと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）を非共有結合的に会合させる。
【００２６】
相互作用の作用物質として役立つ第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）は、シクロデキストリン内に包接されたイブプロフェンとの強い相互作用および／または形成された錯体との強い相互作用という二つのもっともらしい仮説にしたがって相互に作用する。
【００２７】
第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）の存在は、主に生体液体、特に水中での錯体の溶解特性を改善し、かつシクロデキストリン中のイブプロフェンの包接レベルを増大させることを可能にする。
【００２８】
特に形成された系の溶解および生物学的利用能に関するものである、物理化学的特性の改善は、以下のことに起因する可能性がある：
−イブプロフェン、シクロデキストリンまたはその二つと第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）との非共有結合性相互作用（錯体形成、塩形成など）
−溶解媒質のｐＨの局所的変動
−共晶を呈する系の獲得
−系とその溶解媒質の間の界面の修飾（界面活性効果、粒度分布の変化）。
【００２９】
「静的モード」というのは、本発明においては、すべての試薬を同時に存在させて反応を展開させる方法または反応を意味する。例えば、本発明の工程（ｂ）では、オートクレーブ内にイブプロフェン、水、第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）そして超臨界ＣＯ２を入れ、数時間反応させる。生成物の質量は反応中には変化しない。逆に、動的モードでは、試薬は、反応または生成の変化にしたがって添加する。多くの場合、動的モードでは、流体の循環がある。生成物の質量は生成中に変化する。
【００３０】
有利な仕方では、本発明に従った方法の分子の拡散工程（ｂ）は撹拌下で実施される。
【００３１】
本発明の特定の実施形態においては、工程（ａ）に際して、イブプロフェン、第３の作用物質（アルギニンまたはリジン）およびシクロデキストリンは、一つの容器の中に固体または液体の形で導入され、該容器内には、適切に選択された割合で加圧された高密度流体および拡散剤が注入されている。圧力および温度条件ならびに処置の持続時間は、適切なあらゆる方法によって決定される。
【００３２】
拡散剤は、混合物の合計質量に対して１〜５０質量％の間、有利には、混合物の合計質量に対して２０〜２５質量％の間に含まれる量で、連続的に、または非連続的に添加され得る。
【００３３】
工程（ｂ）の分子拡散に必要な時間は、適切なあらゆる方法によって決定される。この工程（ｂ）は、充分な溶解速度を得るために望まれる回数だけくり返すことができる。有利には、工程（ｂ）は約１〜１６時間、有利には２時間持続する。
【００３４】
工程（ｂ）の圧力および温度条件は、分子拡散を促進するような形で選択される。有利には、超臨界流体の圧力は、５ＭＰａ〜４０ＭＰａの間に含まれ、有利には１５ＭＰａであり、また温度は０〜１２０℃の間に含まれ、有利には１００℃である。
【００３５】
有利には、本発明に従った方法の工程（ｂ）は、閉鎖型反応容器、特にオートクレーブの中で実施される。
【００３６】
方法は、バッチ式または連続式で実施可能である。有利には、本発明に従った方法は、バッチ式で実施される。
【００３７】
拡散剤の存在下で加圧された高密度の媒質中において分子の拡散工程を実施することによって、イブプロフェン粒子とシクロデキストリンとの強い相互作用が可能となり、これにより水性媒質中での溶解が容易になる。
【００３８】
本発明に従った錯体の薬物動態特性は、ラットにおいて明らかにされた。これらの特性により出願人は、鎮痛または抗炎症を目的とするヒト用薬剤の調製の枠内でのそれらの運用を想定することが可能となる。
【００３９】
かくして、本発明に従った錯体内に含有されるイブプロフェンの薬物動態特性および生物学的利用能特性は、ヒトにおいて明らかにされた。得られた結果は、以下の実施例５で説明されている。
【００４０】
この臨床研究から、種間変動に起因して、薬学動態パラメータＣｍａｘおよびＴｍａｘに影響を及ぼす比率は、ラットで観察されるものとは異なるものではあるが、単独で摂取したイブプロフェンに比べ、本発明に従った錯体の治療的有効性が特に増大しているということを同等に示すものである。
【００４１】
かくして、ヒトにおいては、２００ｍｇという経口投与されるイブプロフェンの量に対し、単独のイブプロフェンＴｍａｘは、本発明に従った錯体のイブプロフェンで観察されるＴｍａｘよりも５０％大きい。Ｃｍａｘに関しては、つねに用量が２００ｍｇである本発明に従った錯体であり、このパラメータは、単独のイブプロフェンについて観察されるＣｍａｘの１３６％に相当すると思われる。
【００４２】
最後に、きわめて興味深いことに、単独イブプロフェンに比べて２分の１の用量（２００ｍｇではなく１００ｍｇ）の本発明に従った錯体の形をしたイブプロフェンに対し、Ｔｍａｘはつねに同じだけ短縮され、Ｃｍａｘに関しては、２０％未満しか削減されないということを指摘することができる。
【００４３】
このことにより、同一の鎮痛および／または抗炎症性効果、さらには大幅に改善された効果を得、および／または副作用を制限しながら、イブプロフェンを単独で含有する市販の従来の組成物に比べて少ないイブプロフェン用量の本発明に従った錯体を利用することを想定することを可能にする。
【００４４】
したがって、本発明は、イブプロフェン一度の摂取用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇの間に含まれる、抗炎症性効果をもつ薬剤を調製するための本発明に従った組成物の利用にも関するものである。
【００４５】
本発明の目的の一つは、イブプロフェンの一度の摂取用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇの間に含まれることを特徴とする、経口経路で用いる抗炎症性の前記医薬組成物にある。
【００４６】
好ましくは、抗炎症性効果をもつ薬剤の調製のためには、一度の経口摂取量が約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの間に含まれ、さらに一層好ましくは約２００ｍｇである、本発明に従った錯体の形をしたイブプロフェンが用いられる。
【００４７】
本発明の重要な点は、本発明に従った組成物で得られるイブプロフェンの血漿プロファイル（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ）が投与すべき用量に及ぼす直接的影響である。
【００４８】
同じイブプロフェン用量でのより高い活性成分吸収およびそのより大きい曝露を考慮すると、本発明に従った組成物は、先行技術の組成物よりも大きい治療効果を有する。
【００４９】
かくして、鎮痛効果のために従来用いられる用量、つまり一度に５０〜４００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇの摂取用量で、本発明に従った組成物を投与することにより、本発明の枠内で、抗炎症性活性（先行技術の組成物では、多くの場合、一度の摂取用量は６００ｍｇ必要である）を得ることが可能となる。
【００５０】
同様にして、同一の治療効果を得るために、本発明に従った組成物では、先行技術の組成物の場合よりも少ないイブプロフェン用量が用いられる。
【００５１】
最後に、出願人は、本発明に従った組成物の経口投与後のラットにおけるイブプロフェンの最大血漿濃度が、この同じ動物に同じ用量で単独で投与されるイブプロフェンを含む薬学形態で得られる血漿濃度に比べて、
−一方では、より高いこと（１０〜２０倍）、
−そして他方では、これらの最大濃度が、投与後より短い時間で達成されることを示した。
【００５２】
合理的に考えて、この動物においては、約１５分でＣｍａｘに達することができる。
【００５３】
これらの特徴は、イブプロフェンの急速かつ強力な吸収を例示している。同等の用量で投与された生成物のこの「フラッシュ」効果は、ほぼ即座に痛みを軽減するために、経口摂取の後に、非常に急速に、鎮痛または抗炎症性効果を得たい場合のヒトの療法において特に有利である。
【００５４】
イブプロフェンの錯化率の評価
基質内の活性物質の錯化率は、示差熱分析（ＤＴＡ）によって評価される。
【００５５】
ＤＴＡの枠内では、テスト対象の生成物に対し、窒素フラックスで一定の温度勾配が適用される。
【００５６】
錯化の効率は、結晶性形状で「遊離状態にとどまっている」活性成分の融解に関する熱ピークの低下（または消滅）を測定することによって評価されるものである。
【００５７】
イブプロフェンの可溶化試験
作業プロトコル：
溶解溶液中のイブプロフェンの量はＨＰＬＣにより実施される：
利用される機器：
ＷＡＴＥＲＳ社のＨＰＬＣシステム：
−分離モジュール２６９５、
−ＵＶ検出器２４８７
クロマトグラフィ条件：
カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ
移動相：
チャンネルＡ：アセトニトリル
チャンネルＢ：０．５ｍＬのリン酸、３４０ｍＬのアセトニトリル、１０００ｍＬ（充分量）の水。
【００５８】
溶離勾配
【表１】
2010522730.tif 000002
【００５９】
流量：２ｍｌ／分
検出器波長：２１４ｎｍ
検出器感度：２ＡＵＦＳ
注入量：２０μｌ
炉の温度：３０℃
分析時間：３０分
対照溶液の調製：
・ＳＭ：１００ｍｌのフラスコに対照イブプロフェン２００ｍｇを導入する。５０ｍｌのアセトニトリルで溶解し、容積一杯まで水で補完する。
・範囲：
Ｔ１：ＳＭをアセトニトリル５０／水５０中で１／４０に希釈。
Ｔ２：Ｔ３をアセトニトリル５０／水５０中で１／２０に希釈。
Ｔ３：ＳＭをアセトニトリル５０／水５０中で１／１０希釈。
Ｔ４：ＳＭをアセトニトリル５０／水５０中で３／２０希釈。
Ｔ５：ＳＭをアセトニトリル５０／水５０中で１／５に希釈。
【００６０】
２ｇ／Ｌでの分解動力学の作業条件：
ｐＨ３．０のリン酸緩衝溶液の調製（Ｐｈ．Ｅｕｒ．４０００５００）：
１００ｍＬの水Ｒ中に０．７ｍＬのリン酸Ｒを希釈させる。同じ溶媒で９００ｍＬまで補完し、濃縮された水酸化ナトリウム溶液ＲでｐＨ３．０に調整し、その後、水Ｒで１０００ｍＬまで補完する。
【００６１】
試験の実施：
作業条件
１００ｍｌの三角フラスコ内に、イブプロフェンの１００ｍｇに相当する試験的投与量を導入する。ｐＨ３．０の緩衝液５０ｍｌを添加する。３７℃＋／−２℃の恒温槽の中で１分あたり４００回転で磁気撹拌下に付す。１５分、３０分、６０分、１２０分の時点で、磁気撹拌下で２ｍｌのサンプル採取を実施する。Ｇｅｌｍａｎ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの０．４５μｍのポリプロピレンフィルタでサンプルをろ過する。溶液は清澄でなくてはならない。
【００６２】
方法論、結果の表示：
・各々の対照溶液を２０μｌずつを注入する。
濃度との関係においてイブプロフェンのピークの表面積の直線回帰を実施する。相関係数は０．９９５超でなくてはならない。
・検査対照の溶液を２０μｌ注入する。
各々の検査対照の溶液中のイブプロフェンピークの区域を測定する。
そこから対照の回帰直線にしたがってμｇ／ｍｌ単位の濃度Ｘを演繹する。
【００６３】
実施例の中で示されているイブプロフェンの可溶化率は、可溶化されたイブプロフェンの濃度を出発溶液の合計のイブプロフェン濃度で除することで計算される１５、３０、６０および１２０分間にわたる可溶化率の平均である。
【００６４】
参考として示されている以下の実施例は、イブプロフェン、β−シクロデキストリン、拡散剤としての水を用いて実施された。
【実施例】
【００６５】
実施例１：イブプロフェン、β−シクロデキストリン錯体
反応装置の中に、２グラムのイブプロフェン、１２．６グラムのβ−シクロデキストリン、ならびに１．７グラムの拡散剤（水）を導入する。その後、二酸化炭素を１５ＭＰａの圧力下そして６０℃の温度下で導入する。全体を２時間、これらの作業条件で保持する。
【００６６】
得られた錯体について、可溶化率ならびに錯化率を測定する。
【００６７】
イブプロフェンの可溶化率は９０％に近い。
【００６８】
錯化率はＤＴＡにより９６．６％と評価される。
【００６９】
実施例２：イブプロフェン、β−シクロデキストリン、アルギニン錯体
反応装置の中に、２グラムのイブプロフェン、１２．６グラムのβ−シクロデキストリンおよび１．７グラムのアルギニン、ならびに２．１グラムの拡散剤（水）を導入する。その後、二酸化炭素を１５ＭＰａの圧力下そして６０℃の温度下で反応装置の中に導入する。全体を２時間、これらの作業条件で保持する。
【００７０】
得られた錯体について、錯化率および可溶化率を測定する。
【００７１】
イブプロフェンの可溶化率は１００％である。
【００７２】
錯化率はＤＴＡにより１００％と評価される。
【００７３】
実施例３：イブプロフェン、β−シクロデキストリン、Ｌ−リジン錯体
反応装置の中に、２グラムのイブプロフェン、１２．６グラムのβ−シクロデキストリンおよび１．４グラムのリジン、ならびに２．１グラムの拡散剤（水）を導入する。その後、二酸化炭素を１５ＭＰａの圧力下そして６０℃の温度下で反応装置の中に導入する。全体を２時間、これらの作業条件で保持する。
【００７４】
得られた錯体について、錯化率および可溶化率を測定する。
【００７５】
イブプロフェンの可溶化率は１００％である。
【００７６】
錯化率はＤＴＡにより１００％と推定される。
【００７７】
実施例４：薬物動態学的評価
異なるイブプロフェン錯体の単回経口投与についての、ラットにおける比較薬物動態学の探求調査を実施した。
【００７８】
研究概要：
・投与された用量＝２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（ＩＢＵ）
・１グループにつきｎ＝３匹の動物から成る６グループ
【００７９】
投与される異なる組成物は、以下の通りである：
−ＩＢＵ単独
−ＩＢＵ＋アルギニン（モル比１／１）
−ＩＢＵ＋リジン（モル比１／１）
−ＩＢＵ＋アルギニン＋β−シクロデキストリン（実施例２に準ずる）
−ＩＢＵ＋リジン＋β−シクロデキストリン（実施例３に準ずる）
−ＩＢＵ＋β−シクロデキストリン（実施例１に準ずる）。
【００８０】
これらの組成物の調製のために用いられる担体は、精製水である。
・採血時間：採血は、Ｔ０（投与時）そして投与から０．２５−０．５−１−２−４−６−８および２４時間後に行なわれる。
・イブプロフェン血漿濃度の測定：血漿試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳによる分析に先立ち、アセトニトリル中に沈殿させる。
利用される機器：「選択反応検出（英語で「Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」）」を伴うＴＳＱ  ｑｕａｎｔｕｍ
−検出モード：マイナスイオンモード
−キャピラリー温度：３２５℃
−キャピラリー電圧：４．０ｋＶ
１６１．２ｍ／ｚフラグメントに向かう２０５．２ｍ／ｚの分子イオンの遷移を追跡する。
クロマトグラフィ条件：
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰ８０、２×５０ｍｍ、４ミクロン
移動相：
チャンネルＡ：水中の１３．３ｍＭのギ酸アンモニウム／６．７ｍＭのギ酸
チャンネルＢ：水／アセトニトリル（１／９、ｖ／ｖ）中の６ｍＭのギ酸アンモニウム／３ｍＭのギ酸。
【００８１】
溶離勾配：
【表２】
2010522730.tif 000003
【００８２】
・曲線プロット／血漿プロファイルの獲得＝投与後の時間に応じた血漿濃度
・薬物動態パラメータの計算：
以下のパラメータは、当業者にとって公知のソフトウェアＫＩＮＥＴＩＣＡ（登録商標）を利用して得られる：
−ｎｇ／ｍｌ単位で表わされるＣｍａｘは、観察された最大イブプロフェン血漿濃度に対応する。
−時間数で表わされるＴｍａｘは、Ｃｍａｘに達するための投与後の時間である。
−ｎｇ・ｈ／ｍｌ単位で表わされるＡＵＣまたはＡＵＣＴ８は、投与後８時間までの曲線下面積に対応する。２４時間という最後の採取時点で得られる濃度は、定量化限界よりも低い。
【００８３】
得られた結果：
得られた結果は、下表に示されている：
【表３】
2010522730.tif 000004
【００８４】
結論：
単独イブプロフェンと比較して、イブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニンまたはイブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体の存在下でイブプロフェン血漿曝露の最大の増加が見られる。
【００８５】
実際、シクロデキストリン／アルギニンまたはシクロデキストリン／リジン錯体で達成されたイブプロフェン最大濃度Ｃｍａｘは、試験されたその他の形態で得られたものよりも高い。
【００８６】
最後に、対応するＴｍａｘは同様により小さいものであり、このことは、本発明に従った組成物でのイブプロフェンのより急速な吸収を実証している。
【００８７】
イブプロフェン／シクロデキストリン／アルギニン錯体の場合、ラットにおける経口投与でのイブプロフェンの吸収は、同じ動物試料に対し、同じ用量で、単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態を用いて得られるＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣに比べて：
−Ｔｍａｘが１／２であり、
−Ｃｍａｘが１３倍高く、
−ＡＵＣが７．７倍大きい。
【００８８】
イブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体の場合、ラットにおける経口投与でのイブプロフェンの吸収は、同じ動物試料に対し、同じ用量で、単独で投与されるイブプロフェンを含有する薬学形態で得られるＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣに比べて：
−Ｔｍａｘが１／２であり、
−Ｃｍａｘが１８．４倍高く、
−ＡＵＣが８．８倍大きい。
【００８９】
従ってアルギニンまたはリジンと共にそして好ましくはリジンと共にシクロデキストリンを添加すること（超臨界流体技術により調製された錯体）によって、ラットにおける経口投与での腸内吸収が著しく改善される。
【００９０】
実施例５：臨床研究
次の３つのイブプロフェン形態を２４名の健康なボランティアにおいて単回経口投与後の薬物動態パラメータおよび生物学的利用能を評価するために、臨床研究が行なわれた：
−１００ｍｇのイブプロフェンを含有するイブプロフェン／シクロデキストリン／リジンの本発明に従った錯体（実施例３に準ずる）、
−２００ｍｇのイブプロフェンを含有するイブプロフェン／シクロデキストリン／リジンの本発明に従った錯体（実施例３に準ずる）、
−イブプロフェン単独２００ｍｇ。
【００９１】
方法論：
対象を無作為に３つのグループに分け、テスト対象の特製薬品（イブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体（２００ｍｇのイブプロフェン）；イブプロフェン／シクロデキストリン／リジン錯体（１００ｍｇのイブプロフェン）；イブプロフェン２００ｍｇの一つを単回経口投与した。
【００９２】
イブプロフェン血漿濃度の決定のための採血を、Ｔ０および投与後１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、１時間、１時間１５分、１時間３０分、１時間４５分、２時間、３時間、４時間、６時間、１０時間、１４時間および２４時間の時点で実施した。
【００９３】
投与／採取／用量のこの手順を、週に１回の割合で７週間にわたり７回反復した。
【００９４】
結果は、７回の試験の平均を表わし、下表の中で提示されている：
【００９５】
【表４】
2010522730.tif 000005
【００９６】
同一の数量の活性成分、つまり２００ｍｇのイブプロフェンでは、本発明に従った錯体の利用が、活性成分の単独のＣｍａｘの１３６％に相当するＣｍａｘを得ることを可能にすることが確認でき、一方Ｔｍａｘについては、同じ用量でのパラメータの３３％の短縮が確認される。
【００９７】
１００ｍｇのイブプロフェンを含有する本発明に従った錯体に関しては、単独で投与されたイブプロフェンの２倍用量に比べて、Ｔｍａｘはつねに３３％減少することが確認できる。Ｃｍａｘについては、本発明に従った錯体の場合にＣｍａｘがなおも錯化されていない２倍用量のＣｍａｘの値の８２％に相当する点に留意すべきである。
【国際調査報告】
2010522730.tif 000006
2010522730.tif 000007
2010522730.tif 000008
2010522730.tif 000009
2010522730.tif 000010
2010522730.tif 000011