(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2010522711.tif 000037（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。該化合物または塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を妨害しうる。本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される障害、例えば、疼痛、炎症または神経変性疾患、特に、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防における、かかる化合物もしくは塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。
2010522711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010522711.tif 000032
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（そのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、あるいは非置換フェニルを示し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−またはＣ３−６シクロアルキルメチル−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−またはＣ３−６シクロアルキルメチル−のいすれかは、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、フッ素またはメチルを示し；および
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
ただし、Ｒ９およびＲ１３の両方が水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つはハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、あるいは１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルを示す、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチルまたはエチルを示す、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の全てが水素を示す、請求項１、２または３記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ８が水素を示す、請求項１、２、３または４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルを示す、請求項１、２、３、４または５記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１が非置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、あるいは１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルを示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の全てが水素を示し；
Ｒ８が水素またはメチルを示し；および
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチルまたはエチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の全てが水素を示し；
Ｒ８が水素を示し；および
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒ１２がトリフルオロメチルであり、Ｒ１３が塩素であるか、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２が水素であり、Ｒ１１およびＲ１３が塩素であるか、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２が水素であり、Ｒ１１がフッ素であり、Ｒ１３が塩素であるか、または
Ｒ９およびＲ１０が水素であり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３がフッ素である、請求項８記載の化合物または塩。
【請求項１０】
実施例Ｅ１ないしＥ２２から選択される化合物。
【請求項１１】
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化２】
2010522711.tif 000033
）、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化３】
2010522711.tif 000034
）、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化４】
2010522711.tif 000035
）、または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化５】
2010522711.tif 000036
）。
【請求項１２】
前記請求項のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として用いる、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
疼痛、炎症または神経変性疾患に罹患しているヒトまたは動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物または塩を該対象に投与することを含む方法。
【請求項１５】
疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる複素環アミド誘導体（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）；その調製法；それらを含有する医薬組成物；および医薬としてのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、小グリア細胞、マスト細胞、およびリンパ球（ＴおよびＢ）中で発現するイオンチャネル内蔵型受容体であり（例えば、Ｃｏｌｌｏら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照）、細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌシェディング、細胞増殖の調節、および炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン１（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の放出に関与している（例えば、Ｈｉｄｅら．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００））。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチン生成細胞、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞に局在する。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および末梢神経系におけるシナプス前終末で発現され、グリア細胞における放出を調節することが知られている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００））。
【０００３】
これらの細胞からの重要な炎症性メディエータの放出能を伴う、免疫系の重要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在は、疼痛および神経変性障害を含む広範囲の疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの役割の可能性を示唆する。最近の前臨床インビボ研究は、炎症性および神経因性疼痛両方におけるＰ２Ｘ７受容体に直接関与している（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０，２００２。Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６，２００５）一方で、インビトロにおいて、Ｐ２Ｘ７受容体が皮膚ニューロンの小グリア細胞を調節するという証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．９３７．７．２００５  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ）。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションは、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるβ−アミロイドプラーク周辺で観測されている（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７，２００３）。
【０００４】
ＷＯ  ９９／００３６２（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ，Ｉｎｃ．）は、あるアミノカルボニルラクタム化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９９／００３６２号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｌｌｏら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）
【非特許文献２】Ｈｉｄｅら．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ  ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００）
【非特許文献３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００）
【非特許文献４】Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０，２００２
【非特許文献５】Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６，２００５
【非特許文献６】Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｎｏ．９３７．７．２００５  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ  Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ
【非特許文献７】Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７，２００３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）を提供する。本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2010522711.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（そのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよい）、あるいは非置換フェニルを示し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−またはＣ３−６シクロアルキルメチル−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールメチル−またはＣ３−６シクロアルキルメチル−のいずれも、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で所望により置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、フッ素またはメチルを示し；および
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で所望により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
ただし、Ｒ９およびＲ１３の両方が水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つはハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に用いられる、「アルキル」（基または基の一部として用いられる場合）なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、そして、最大で６個の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキルの例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが挙げられる。
【０００９】
本明細書に用いられる、「アルケニル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいい、少なくとも１個の炭素−炭素結合は二重結合である。アルケニルの例として、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｉ−ペンテニルが挙げられる。
【００１０】
本明細書に用いられる、「アルキニル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいい、少なくとも１個の炭素−炭素結合は三重結合である。アルキニルの例として、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ヘキシニルおよびｎ−ヘキシニルが挙げられる。
【００１１】
「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、閉鎖３ないし６員の非芳香族環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００１２】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、Ｃ６−１０単環式または二環式炭化水素環をいい、少なくとも１個の環は芳香族である。かかる基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載する。
【００１４】
本発明が、置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３）の具体的な、好ましい、適当な、または他の実施態様の全ての可能な組合せ、例えば、実施態様が本明細書に記載されている、異なる置換基の実施態様の全ての可能な組合せを包含および開示することを理解すべきである。
【００１５】
本発明のある具体的な実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキル、あるいは１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいベンジルを示す。
【００１６】
具体的な実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、あるいは１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいベンジルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−５アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、Ｃ３−４シクロアルキルまたはベンジルを示す。さらにより具体的な実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）またはＣ３−４シクロアルキルを示す。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチルを示す。
【００１８】
本発明のある具体的な実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキル、ベンジルもしくはＣ３−６シクロアルキルメチル−を示す。より具体的な実施態様において、Ｒ２およびＲ３の両方が水素を示す。
【００１９】
本発明の１の具体的な実施態様において、Ｒ４およびＲ５の両方が水素を示す。
【００２０】
本発明の１の具体的な実施態様において、Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示す。
【００２１】
本発明の１の具体的な実施態様において、Ｒ８は水素またはメチルを示す。好ましくは、Ｒ８は水素を示す。
【００２２】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の全てが水素を示す。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８全てが水素を示す。
【００２３】
本発明の１の具体的な実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルを示す。
【００２４】
１のより具体的な実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。さらにより具体的な実施態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチル；例えば、水素、塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。
【００２５】
本明細書に記載の本発明の全ての実施態様において、Ｒ９およびＲ１３の両方が水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つはハロゲン原子である。
【００２６】
本明細書に記載の本発明の具体的な実施態様において、Ｒ９およびＲ１３の両方が水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つまでは、ＣＦ３基である。
【００２７】
具体的な実施態様において、Ｒ９は水素であり、Ｒ１３はフッ素または塩素であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ９は水素であり、Ｒ１３はフッ素または塩素であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つまたは２つ（例えば、２つ）は水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つまたは２つ（例えば、１つ）は、独立して、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示す。さらにより具体的な実施態様において、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、Ｒ１２はトリフルオロメチルであり、Ｒ１３は塩素であるか、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素であり、Ｒ１１およびＲ１３は塩素であるか、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素であり、Ｒ１１はフッ素であり、Ｒ１３は塩素であるか、または
Ｒ９およびＲ１０は水素であり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はフッ素である。
【００２８】
具体的な実施態様において、Ｒ９は水素であり、Ｒ１３は塩素であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ９は水素であり、Ｒ１３は塩素であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つまたは２つ（例えば、２つ）は水素であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つまたは２つ（例えば、１つ）は、独立して、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示す。好ましい実施態様において、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、Ｒ１２はトリフルオロメチルであり、Ｒ１３は塩素であるか、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素であり、Ｒ１１およびＲ１３は塩素であるか、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素であり、Ｒ１１はフッ素であり、Ｒ１３は塩素である。
【００２９】
好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、Ｒ１２はトリフルオロメチルであり、Ｒ１３は塩素であるか、またはＲ９、Ｒ１０およびＲ１２は水素であり、Ｒ１１およびＲ１３は塩素である
【００３０】
より好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、Ｒ１２はトリフルオロメチルであり、Ｒ１３は塩素である。
【００３１】
本発明の１の具体的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、あるいは１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいベンジルを示し（好ましくは、Ｒ１はメチルまたはエチルを示し）；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の全てが水素を示し；
Ｒ８は水素またはメチル（好ましくは、水素）を示し；および
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し；
ただし、Ｒ９およびＲ１３の両方が、水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１つはハロゲン原子である）、またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００３２】
本発明の１のより具体的な実施態様において、
Ｒ１はメチルまたはエチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の全てが水素を示し；
Ｒ８は水素を示し；および
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。
【００３３】
本発明の具体的な態様は、下記のおよび／または以下の名称で記載の、実施例Ｅ１ないしＥ２２から選択される化合物を提供する。
【００３４】
本発明の好ましい態様は、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化２】
2010522711.tif 000004
）、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化３】
2010522711.tif 000005
）、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化４】
2010522711.tif 000006
）、または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化５】
2010522711.tif 000007
）を提供する。
【００３５】
本発明のより好ましい態様は、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化６】
2010522711.tif 000008
）（例えば、実施例Ｅ１２を参照）、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化７】
2010522711.tif 000009
）（例えば、実施例Ｅ１４を参照）、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化８】
2010522711.tif 000010
）（実施例Ｅ１５を参照）、または
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（
【化９】
2010522711.tif 000011
）（例えば、実施例Ｅ１８を参照）を提供し、その各々は、Ｌ−２−アミノ−アジピン酸（
【化１０】
2010522711.tif 000012
）（（Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸）から得られるかまたは調製される形態である。
【００３６】
Ｌ−２−アミノ−アジピン酸は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能である。
【００３７】
本発明の具体的な態様は、式（ＩＡ）：
【化１１】
2010522711.tif 000013
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルを示し、そのいずれも、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で所望により置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は本明細書の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、モル濃度が５０％以上（例えば、７０％以上、特に９０％以上、例えば、９５％以上）の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、Ｒ８に結合した環炭素原子にて所定の立体化学を有する。
【００３８】
式（ＩＡ）の化合物またはその塩の具体的な実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す。
【００３９】
式（ＩＡ）の化合物またはその塩の好ましい実施態様において、Ｒ１は、メチルまたはエチルを示す。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩について本明細書に開示される、本発明の全ての実施態様、例えば、具体的なまたは好ましい特徴または態様（例えば、本発明の化合物もしくは塩および／または医薬組成物および／またはその使用の実施態様）はまた、表現のあらゆる必要な修正がされても、適当または可能な範囲まで、式（ＩＡ）の化合物またはその塩についても開示かつ示唆している。
【００４１】
本発明の別の具体的な態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、該化合物または塩は、Ｒ８に結合した環炭素原子で実質上ラセミ体（例えば、ラセミ体）である。
【００４２】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、種々の疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病を予防、治療または改善するのに有用でありうる。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理における有用な治療剤に寄与しうる。
【００４３】
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる本発明の化合物または塩（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子でありうる。
【００４４】
式（Ｉ）のある化合物には、その酸付加塩を形成しうるものがある。当然のことながら、医薬用途について、式（Ｉ）の化合物は塩として使用することができ、その場合、該塩は医薬上許容されるべきである。医薬上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、医薬上許容される塩は、無機酸および有機酸を含む、医薬上許容される酸から、例えば、化合物と酸を混合することによって調製されうる。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。具体的な実施態様において、医薬上許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００４５】
医薬上許容される塩の例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、結晶形または非結晶形で調製され得、結晶形の場合、例えば、水和物として所望により溶媒和化されてもよい。本発明には、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物が包含される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができるものがあり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、常法により相互に分離されてもよく、または、立体特異的合成法または不斉合成法によって任意の所定の異性体を得てもよい。本明細書に記載の例には、最終生成物の組成物は、一般に特徴付けられていないので、最終生成物の立体化学は、一般に示されていない。しかしながら、化合物または塩の生成混合物の主成分のキラリティーは、一般に出発物質のキラリティーを示すであろう；および／または、鏡像体過剰率は、一般に用いられる合成法に依存するであろうし、類似例のものと同様である可能性がある（かかる一例が存在する場合）。したがって、１のキラル形態で製造される化合物または塩は、適当な出発物質を用いて別のキラル形態で調製されうることが期待される。あるいは、ラセミ体出発物質を用いる場合、ラセミ体生成物が製造され、単一のエナンチオマーが常法により分離されうることが期待されるであろう。本発明また、任意の互変異性体およびその混合物に及ぶ。
【００４８】
本発明にはまた、同位体標識化合物が含まれ、それは、１個または複数の原子が最も一般的に自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるということ以外は式（Ｉ）に記載のもの、またはその塩と同一である。本発明の化合物または塩の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００４９】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物または塩、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の容易性から所望により選択されうる。１１Ｃ同位体および８Ｆ同位体は、一般にＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は、一般にＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、脳画像診断において有用である。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、選択されることがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその塩および本発明の以下の化合物は、１の実施態様において、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記のスキームおよび／または実施例に記載されている製法を実施することにより調製される。
【００５０】
本発明のさらなる具体的な態様は、放射性同位体標識化合物または塩ではない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。具体的な実施態様において、化合物または塩は、同位体標識化合物または塩ではない。
【００５１】
化合物の調製
【化１２】
2010522711.tif 000014
式（Ｉ）の化合物（式中：変数は上記と同義である）、ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する下記の方法で調製されうる。
【００５２】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法が提供され、以下の方法を含む：
（ａ）式（２）のカルボン酸（またはその活性誘導体）と式（３）のアミンとのカップリング（スキーム１を参照）、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上記と同義である。化合物（２）および（３）は所望により保護されていてもよい。
（ｂ）メタノールなどの適当な溶媒中１００℃などの適当な温度での式（４）のジカルボニル化合物、式（５）のイソシアナミドおよび式（６）のアミンの反応（スキーム２を参照）、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上記と同義である。化合物（４）、（５）および（６）は所望により保護されていてもよい。この種の方法は、化学文献にすでに記載されている（例えば、Ｈ．Ｔｙｅ，およびＭ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，８１３−８１５；Ｇ．Ｃ．Ｂ．Ｈａｒｒｉｍａｎ  ＷＯ  ９９００３６２  Ａ１）。
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第３版．１９９９）において見出されうる。
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への相互変換。通常の相互変換法の例として、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる。
【化１３】
2010522711.tif 000015
【００５３】
式（２）の酸および式（３）のアミンのカップリングは、典型的には、ＤＭＦおよび／またはジクロロメタンなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、０℃〜室温での活性剤、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはポリマー担体カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、および所望の適当な塩基、例えば、第三級アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン）またはピリジンの使用を含む。あるいは、（２）および（３）のカップリングは、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェートおよび適当な第三級アルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより達成されうる。あるいは、式（２）の化合物は、活性誘導体（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソウレア））として用いられてもよく、かかる場合に、方法（ａ）は、典型的には、該活性誘導体のアミンでの処理を含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．のＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）  Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．  １（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．のＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）  Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７０），ｐｐ  ７３  ｆｆ）。
【化１４】
2010522711.tif 000016
【００５４】
式（２）の化合物の具体的な調製法は、以下のスキーム３に示される。
【化１５】
2010522711.tif 000017
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は上記と同義であり、Ｒ８＝Ｈ］
【００５５】
スキーム３に記載の転換についての下記のものと類似の製法は、化学文献にすでに記載されている（例えば、Ｇ．Ｖｅｒａｒｄｏ，Ｐ．Ｇｅａｔｔｉ，Ｅ．Ｐｏｌ，およびＡ．Ｇ．Ｇｉｕｍａｎｉｎｉ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，８０：７７９−７８８  （２００２）；Ｔ．Ｇｏｄｅｔら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００４），６（１９），３２８１−３２８４）。
【００５６】
工程（ｉ）は、典型的には、水などの適当な溶媒中室温などの適当な温度での（７）の塩基、例えば、水酸化ナトリウムでの初期処理、次いで、還元的アルキル化を含み、それは、典型的には、アルデヒドまたはケトンでの次の処理、次いで、０℃〜室温などの適当な温度での水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の添加を含む。
【００５７】
工程（ｉｉ）は、典型的には、エタノールなどの適当な溶媒中８０℃〜１００℃などの適当な温度で化合物（８）を加熱し、化合物（２）を得ることを含む。
【００５８】
一般式（３）、（４）、（５）、（６）、および（７）の化合物は、典型的には、商業業者から入手可能であるかまたは化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）当業者により調製されうる。
【００５９】
関連性がある場合、医薬上許容される塩は、例えば、適当な酸または酸誘導体との反応により慣習的に調製されうる。
【００６０】
臨床的適応
本発明の化合物または医薬上許容される塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）ので、それらは、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張型頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に伴う疼痛、腰部頚部疼痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持されている疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む、疼痛の治療に有用でありうると考えられる。
【００６１】
慢性関節痛状態には、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【００６２】
機能性腸障害に伴う疼痛には、非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【００６３】
神経因性疼痛症候群には、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および、身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒または慢性炎症性症状により生じる疼痛が含まれる。さらに、神経因性疼痛状態には、「ピリピリした感覚（pins and needles）」などの通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛い感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷感、機械的痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物または医薬上許容される塩により処置される可能性のある他の病態には、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行動態的副作用、心血管疾患；神経変性疾患および／または神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンなどの依存症誘発性薬剤に対する依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および切迫性尿失禁が含まれる。うつ病およびアルコール依存症はまた、本発明の化合物または医薬上許容される塩によって治療される可能性がある。
【００６５】
炎症症状には、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の症状が含まれる。
【００６６】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。
【００６７】
異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患には、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【００６８】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が含まれる。
【００６９】
神経変性疾患には、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症、髄膜炎および帯状疱疹を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；および加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、神経保護薬として、および、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療において有用でありうる。
【００７１】
本発明の化合物または医薬上許容される塩はまた、悪性細胞増殖および／または転移、ならびに筋芽細胞性白血病の治療に有用でありうる。
【００７２】
１型糖尿病の合併症には、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
【００７３】
腎機能障害には、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【００７４】
治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
【００７５】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、医薬としておよび／またはヒトまたは動物薬として用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体によって調節される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７７】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明のよりさらなる態様によれば、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、アルツハイマー病に罹患している、対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、ヒトまたは齧歯動物などの哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体の作用によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８２】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８３】
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８４】
本発明の１の態様において、本発明者らは、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、アルツハイマー病の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００８５】
ヒトまたは他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的調剤業務にしたがって処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物薬としての使用に適した、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
医薬として式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的調剤業務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および所望により医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００８８】
医薬組成物は、本明細書に記載の、治療方法または使用または治療もしくは予防に用いるためのものであってもよい。
【００８９】
適当には常温および大気圧で混合することによって調製されてもよい、本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは注入用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であってもよい。一般的に、経口投与用組成物が好ましい。
【００９０】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて周知の方法にしたがって被覆されうる。
【００９１】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および必要に応じて、通常の香味剤または着色料を含有していてもよい。
【００９２】
非経口投与について、流動性の単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。１の具体的な実施態様において、該化合物または塩は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解される。液剤を調製する際には、該化合物または塩を、例えば、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。１の実施態様において、アジュバント（複数）、例えば、局所麻酔剤、保存剤および／または緩衝剤がビヒクルに溶解される。安定性を増強するために、該組成物を、例えば、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、典型的には、化合物または塩が、典型的には、ビヒクルに溶解される代わりに懸濁されることおよび滅菌が濾過によっては行えないこと以外は実質的に同一の方法で調製される。該化合物または塩は、例えば、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドへの暴露によって滅菌されうる。具体的な実施態様において、化合物の均一な分布を促進するために該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
【００９３】
１の実施態様において、組成物は、例えば、投与方法によって、活性物質（本発明の化合物または医薬上許容される塩）を０．１重量％〜９９重量％、特に、１０重量％〜６０重量％含有する。
【００９４】
上記障害／疾患／病態の治療または予防（例えば、処置）に使用される化合物または医薬上許容される塩の投与量は、通常通り、障害の重篤度、患者の体重、および／または他の同様のファクターによって異なっていてもよい。しかしながら、一般的指針として、本発明の化合物または医薬上許容される塩の、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば、０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇの単位投与量（化合物として測定）を、１の実施態様において、用いてもよい。１の実施態様において、かかる単位投与量は、例えば、ヒトなどの哺乳動物に１日１回投与されるか；あるいは、かかる単位投与量は、ヒトなどの哺乳動物に１日１回以上（例えば、２回）投与されうる。かかる療法は、数週間または数ヶ月に及んでいてもよい。
【００９５】
組合せ
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、他の治療剤、例えば、上記障害の治療に有用であるかまたはありうる医薬と組み合わせて用いられてもよい。
【００９６】
他の治療剤の適当な例として、ＷＯ  ２００７／００８１５５およびＷＯ  ２００７／００８１５７に記載の、呼吸器障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療のための、β２アゴニスト（β２アドレナリン受容体作動薬としても既知、例えば、フォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸またはフロ酸エステル）、モメタゾン（例えば、フロ酸塩として）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸または１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、シクレソニド、トライアムシナロン（例えば、アセトニドとして）、フルニソリド、ロフレポニド、およびブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステルとして）が挙げられうる。
【００９７】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００６／０８３２１４に記載の心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療のための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル  コエンザイムＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）が含まれうる。
【００９８】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００５／０２５５７１に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブおよびパレコキシブ）が含まれうる。
【００９９】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００４／１０５７９８に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害薬（例えば、エタネルセプトまたは抗ＴＮＦα抗体、例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）が含まれうる。
【０１００】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００４／１０５７９７に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）が含まれうる。
【０１０１】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００４／１０５７９６に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）が含まれうる。
【０１０２】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００４／０７３７０４に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、プロＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬が含まれうる。
【０１０３】
さらなる治療剤には、ＷＯ  ２００６／００３５１７に記載のＩＬ−１媒介疾患（例えば、関節リウマチ）の治療のための、
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンタスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼ阻害薬；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３プロテインチロシンキナーゼ阻害薬；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ  ＡＪＳ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が含まれうる。
【０１０４】
化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、組成物は、任意の便利な経路で連続してまたは同時に投与されうる。
【０１０５】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩とさらなる治療剤（複数）を一緒に含む組合せを提供する。
【０１０６】
上記の組合せは、都合のよいことに、医薬処方の形態ての使用を示しうるので、上記組合せと医薬上許容される担体または賦形剤を一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を包含する。かかる組合せの個々の成分は、個々のまたは合した医薬処方で連続してまたは同時に投与されうる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が、同一の病状に対して活性である第２治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物が単独で用いられる場合と異なっていてもよい。
【０１０８】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものであるが、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０９】
本発明の化合物の調製のための一般法（ａ）〜（ｄ）は、上記のスキーム１〜３に記載の合成法に加えて、以下の実施例によりさらに説明される。
【０１１０】
実施例１：Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２−ジメチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１）
【化１６】
2010522711.tif 000018
（２，４−ジクロロフェニル）メチルイソシアニド（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−アセチル酪酸（０．０４８ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、メチルアミンのエタノール（０．０５６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）中３３％溶液を加えた。混合物を３０分間マイクロ波反応器で１００℃に加熱し、次いで、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体としてＮ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２−ジメチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミドを得た（０．０５４ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９／３３１、保持時間＝２．４６分。
【０１１１】
実施例２：１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ２）
【化１７】
2010522711.tif 000019
１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミドを、メチルアミンのエタノール中３３％溶液の代わりにシクロブチルアミンを用いること以外は、上記の実施例１と類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９、保持時間＝２．９１分。
【０１１２】
実施例３：Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ３）
【化１８】
2010522711.tif 000020
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボキサミドを、４−アセチル酪酸の代わりに５−オキソペンタン酸（下記のように調製）を用いることおよびメチルアミンのエタノール中３３％溶液の代わりにエチルアミンのメタノール中２Ｍ溶液を用いること以外は、上記の実施例１と類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９／３３１、保持時間＝２．３６分。
【０１１３】
上記の方法で用いられる５−オキソペンタン酸を、以下のとおりに調製しうる：
（ｉ）５，５−ビス（メチルオキシ）ペンタン酸メチル（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物中にて室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物のｐＨを約５．６に調整し、混合物を５回量のジクロロメタンで抽出した。合した有機層を濃縮し、油として粗５，５−ビス（メチルオキシ）ペンタン酸（１．４８ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
（ｉｉ）粗５，５−ビス（メチルオキシ）ペンタン酸（１．４８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、塩化水素のアセトン中０．５Ｎ溶液中にて室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、トルエンと３回、次いで、クロロホルムと共沸させ、油を得た。該物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎにてヘキサン中０−１００％アセトンの勾配で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５−オキソペンタン酸（０．７１１ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
【０１１４】
実施例４−５
上記の実施例３と類似の方法において、下記の化合物（表１）を、上記の製法で用いられるエチルアミンのメタノール中２Ｍ溶液の代わりに適当なアミンを用いることにより調製した。表１に示される化合物を製造するために用いられる全てのアミンは、商業業者から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
【表１】
2010522711.tif 000021
【０１１５】
実施例６：Ｎ−［（２−クロロ−４−フロオロフェニル）メチル］−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ６）
【化１９】
2010522711.tif 000022
６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．１１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、下記のように調製）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で懸濁し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０９６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに４８時間室温で攪拌し続けた。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル層を分離し、３Ｎ水性クエン酸、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、油を得、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）に付して精製し、油としてＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミドを得た（０．１１３ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５／３７７、保持時間＝２．６３分。
【０１１６】
上記の方法で用いられる６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製しうる：
ＤＬ−２−アミノ−アジピン酸（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）で溶解し、ベンズアルデヒド（１．２７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、３回量のジエチルエーテルで洗浄した。次いで、水性混合物を、濃塩酸水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、少量のアセトニトリルで、次いで、３回量のジエチルエーテルで洗浄した。最終的に、エタノールと共沸させ、白色固体を得た（３．２ｇ）。固体を、エタノール（５５ｍｌ）で懸濁し、還流温度で一晩加熱した。真空中で濃縮し、クロロホルムと共沸させ、６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を得た（１．７９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４。
【０１１７】
実施例７−１０
上記の実施例６と類似の方法において、下記の化合物（表２）を、上記の製法で用いられる［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることおよび／または上記の製法で用いられるベンズアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いることにより調製した。表２に示される化合物を製造するために用いられる全てのアミンおよびアルデヒドは、商業業者から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
【表２】
2010522711.tif 000023
【０１１８】
実施例１１：Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１１）（Ｌ−２−アミノ−アジピン酸から得られるかまたは調製される形態）
【化２０】
2010522711.tif 000024
６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．１１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｌ−２−アミノ−アジピン酸から下記の方法にしたがって調製）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（０．２０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩攪拌し続けた。混合物を、水、３Ｎ水性クエン酸、および追加の水（３ｘ）で連続して洗浄し、次いで、ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘカートリッジを用いて乾燥した。有機層を濃縮し、残渣を得、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５／４２７、保持時間＝２．８５分。
【０１１９】
上記の方法で用いられる６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
Ｌ−２−アミノ−アジピン酸（
【化２１】
2010522711.tif 000025
、（Ｓ）−２−アミノヘキサン二酸、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）で溶解し、ベンズアルデヒド（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、３回量のジエチルエーテルで洗浄した。次いで、水性混合物を、濃塩酸水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿は形成されず、ｐＨを、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ５〜６に再度調整し、混合物を濃縮し、ウェット固体を得た。トルエン（２ｘ）、エタノールおよびトルエン混合物、ならびにエタノール（２ｘ）と共沸させ、次いで、固体をエタノール（５０ｍｌ）で懸濁し、還流温度で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、塩を濾去し（さらにエタノールで洗浄）、濾液を濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボン酸を得た（１．２６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４。
【０１２０】
実施例１２−１８（Ｌ−２−アミノ−アジピン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例１１と類似の方法において、下記の化合物（表３）を、上記の実施例１１の製法で用いられる［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることおよび／または上記の製法で用いられるベンズアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いることによって調製した。表３に示される化合物を製造するために用いられる全てのアミンおよびアルデヒドは、商業業者から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
【表３−１】
2010522711.tif 000026
【表３−２】
2010522711.tif 000027
【０１２１】
実施例１９：Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｅ１９）（Ｄ−２−アミノ−アジピン酸から得られるかまたは調製される形態）
【化２２】
2010522711.tif 000028
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミドを、Ｌ−２−アミノ−アジピン酸の代わりにＤ−２−アミノ−アジピン酸（
【化２３】
2010522711.tif 000029
、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を用いること以外は、上記の実施例１１と類似の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５／４２７、保持時間＝２．８５分。
【０１２２】
実施例２０−２２（Ｄ−２−アミノ−アジピン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例１９と類似の方法において、下記の化合物（表４）を、上記の実施例１９の製法で用いられる［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることおよび／または上記の製法で用いられるベンズアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを用いることにより調製した。表４に示される化合物を製造するために用いられる全てのアミンおよびアルデヒドは、商業業者から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載されている経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
【表４】
2010522711.tif 000030
【０１２３】
マイクロ波反応器
上記実施例に示される場合、用いられるマイクロ波反応器は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）であった。特に明記しない限り、通常の出力を用いて反応を行った。
【０１２４】
マスディレクティッド自動ＨＰＬＣ
上記実施例に示される場合、以下の装置および条件を用いて、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣによる精製を行った：
【０１２５】
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  Ｍａｋｅｕｐ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｕｍｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  ２０２  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ  ｗａｓｔｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
【０１２６】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４  ＳＰ２
【０１２７】
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）である。固定相粒径は５μｍである。
【０１２８】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
後処理溶媒＝メタノール：水  ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１２９】
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して用いられる５つの方法がある。それらは、１３．５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小  スケール  １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小  スケール  １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小  スケール  ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小  スケール  ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小  スケール  ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分間、次いで、７．５分間のフラッシュおよび再平衡化）
【０１３０】
流速
上記方法は、全て、２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）の流速を有する。
【０１３１】
液体クロマトグラフィー／質量分析法
以下の装置および条件を用いて、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例の分析を行った：
【０１３２】
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＤＡＤ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｅｇａｓｓｅｒ  
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５
【０１３３】
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０  ＳＰ２
【０１３４】
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒径は３μｍである。
【０１３５】
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１３６】
方法
用いられる一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
【表５】
2010522711.tif 000031
【０１３７】
上記方法の流速は３ｍｌ／分である。
一般的方法についての注入量は５ｕｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は２２０ないし３３０ｎｍである。
【０１３８】
薬理データ
本発明の化合物は、以下の研究に従って、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験されうる：
【０１３９】
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ  １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン  ５、ＫＣｌ  ５．６、Ｄ−グルコース  １０、ＣａＣｌ２  ０．５（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間増殖させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌの試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブブラック(reactive black)５（アルドリッチ(Aldrich)）を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えることにより終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、キャンベラパッカード(Canberra Packard)のフルオロカウント(Fluorocount)（パンボーン(Pangbourne)，ＵＫ）またはフレックステーション(Flexstation)．ＩＩ（モレキュラーデバイス(Molecular Devices)）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０１４０】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１３７  ＮａＣｌ；２０  ＨＥＰＥＳ；５．３７  ＫＣｌ；４．１７  ＮａＨＣＯ３；１  ＣａＣｌ２；０．５  ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
【０１４１】
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間増殖させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、２μＭのフルオ(Fluo)４（テフラブズ(Teflabs)）を３７℃で１時間ロードし、再度３回洗浄し、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、１０μｌの４倍濃縮した試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、その後、６０μＭの最終アッセイ濃度のベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置による（モレキュラーデバイス））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択した。インキュベーションおよび読み取りを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ  ＣＣＤカメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
【０１４２】
実施例１〜２２の化合物は、ＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性について試験され、ＦＬＩＰＲ  Ｃａアッセイでは４．７を超えるｐＩＣ５０値を、および／またはエチジウム蓄積アッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【０１４３】
実施例Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１およびＥ２２の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにて約７．０以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０およびＥ２２の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにて約７．７以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１５およびＥ１８の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにて約７．９以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【国際調査報告】
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