(57)【要約】式（Ｉ）のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体が提供され、その調製方法および使用も提供される。このような化合物は、通常、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒスタミンＨ３受容体とのリガンド結合を調節するために使用してよく、特に、ヒト、飼い慣らされたコンパニオン・アニマルおよび家畜動物における種々の障害の治療において有用である。薬剤組成物および治療方法が提供され、ヒスタミンＨ３受容体を検出するための（例えば、受容体位置確認研究）、このようなリガンドの使用方法も提供される。2010531364.tif 000152
2010531364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2010531364.tif 000126
［式中、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
【化２】
2010531364.tif 000127
は、
【化３】
2010531364.tif 000128
によって表される環と縮合しており、また、
【化４】
2010531364.tif 000129
によって表される環とも縮合している５または６員のヘテロアリールを表し、
【化５】
2010531364.tif 000130
は、フェニルまたは
【化６】
2010531364.tif 000131
によって表される環と縮合している５もしくは６員のヘテロアリールを表し、フェニルまたはヘテロアリールは各々、
（ｉ）水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソ、ならびに
（ｉｉ）各々、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルもしくは（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が、窒素含有複素環またはアミンで置換されるよう、各々、アミノ、シアノ、オキソ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルおよび５〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択されるか、または
（ｉｉ）各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを一緒になって形成する］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩または水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化７】
2010531364.tif 000132
［式中、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化８】
2010531364.tif 000133
［式中、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ８は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化９】
2010531364.tif 000134
［式中、
ｐおよびｑは、独立に、０、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項５】
次式：
【化１０】
2010531364.tif 000135
［式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、
【化１１】
2010531364.tif 000136
が芳香族であるよう、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｗ、ＸおよびＹは独立に、ＣまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ９、Ｎ、ＮＲ３、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１または２であり、
各Ｒ１は、独立に、
（ｉ）水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロもしくはオキソ、あるいは
（ｉｉ）各々、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルもしくは（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ２〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が、窒素含有複素環またはアミンで置換されるよう、各々、アミノ、シアノ、オキソ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルおよび５〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択されるか、または
（ｉｉ）各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを一緒になって形成し、
Ｒ９は、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩または水和物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化１２】
2010531364.tif 000137
［式中、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化１３】
2010531364.tif 000138
［式中、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ８は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項８】
請求項５に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化１４】
2010531364.tif 000139
［式中、
ｐおよびｑは、独立に、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項９】
請求項５から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ｘ、ＷおよびＹが、炭素であり、
Ｚが、酸素または硫黄であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１０】
請求項５から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ｘ、ＷおよびＹが、炭素であり、
Ｚが、窒素またはＮＲ３であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１１】
請求項５から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
ＸおよびＷが、炭素であり、
Ｙが窒素であり、
Ｚが、窒素またはＮＲ３であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１２】
請求項５から請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
ＸおよびＷが、炭素であり、
Ｙが窒素であり、
ＺがＣＲ３であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１３】
請求項５から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ｗが炭素であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち正確に１個が窒素であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１４】
請求項５から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ｗが炭素であり、
Ａが窒素であり、
Ｂ、ＤおよびＥうち正確に１個が窒素であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１５】
請求項５から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、ＣＲ１から独立に選択されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１６】
請求項５から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ａが炭素であり、
Ｂ、ＤおよびＥうち正確に２個が窒素であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１７】
請求項１、請求項５または請求項９から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
【化１５】
2010531364.tif 000140
が
【化１６】
2010531364.tif 000141
であり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、
（ｉ）水素ならびに
（ｉｉ）各々、オキソ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する基  から独立に選択されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１８】
請求項５に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
次式：
【化１７】
2010531364.tif 000142
［式中、
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ３であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち正確に０個、１個または２個が窒素であるよう、独立に窒素またはＣＲ１であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項１９】
請求項５に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
次式：
【化１８】
2010531364.tif 000143
［式中、
Ｚは、窒素またはＣＲ３であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち正確に０個、１個または２個が窒素であるよう、独立に窒素またはＣＲ１であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２０】
請求項５に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
次式：
【化１９】
2010531364.tif 000144
［式中、
Ｚは窒素またはＣＲ３であり、
Ｂ、ＤおよびＥは、Ｂ、ＤおよびＥのうち正確に０個、１個または２個が窒素であるよう、独立に窒素またはＣＲ１であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２１】
請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
各Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２２】
次式：
【化２０】
2010531364.tif 000145
［式中、
Ｇ、ＪおよびＫは、独立に、窒素、酸素、硫黄またはＣＲ１であり、
ＱおよびＴは、独立に、炭素または窒素であり、
ＰおよびＵは、独立に、ＣＲ３または窒素であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
０は、１または２であり、
各Ｒ１は、独立に、
（ｉ）水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはオキソであるか、あるいは、
（ｉｉ）各々、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ２〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が、窒素含有複素環またはアミンで置換されるよう、各々、アミノ、シアノ、オキソ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルおよび５〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択されるか、または
（ｉｉ）各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを一緒になって形成する］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩または水和物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化２１】
2010531364.tif 000146
［式中、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化２２】
2010531364.tif 000147
［式中、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ８は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２５】
請求項２２に記載の化合物またはその塩または水和物であって、次式：
【化２３】
2010531364.tif 000148
［式中、
ｐおよびｑは、独立に、０、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２６】
請求項２２から請求項２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
ＱおよびＵが、窒素であり、
Ｔが炭素であり、
ＰがＣＨであることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２７】
請求項２２から請求項２５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
ＰおよびＴが、窒素であり、
Ｑが炭素であり、
ＵがＣＨであることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２８】
請求項２２から請求項２７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ｇが窒素であり、
ＪおよびＫが、ＣＨであることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項２９】
請求項２２から請求項２７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
Ｋが窒素であり、
ＪおよびＧが、ＣＨであることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３０】
請求項２２に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
次式：
【化２４】
2010531364.tif 000149
［式中、
Ｇ、ＪおよびＫは、Ｇ、ＪおよびＫのうち正確に０個、１個または２個が窒素であるよう、独立に窒素またはＣＲ１であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである］
を満たすことを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３１】
請求項２２に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
【化２５】
2010531364.tif 000150
が
【化２６】
2010531364.tif 000151
であり、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が、
（ｉ）水素ならびに
（ｉｉ）各々、オキソ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立に選択されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３２】
請求項２２から請求項３１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、各Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３３】
請求項１から請求項３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、１マイクロモル以下のＫｉ値を示すことができると、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合についてのアッセイを用いて決定されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物またはその塩または水和物であって、
１００ナノモル以下のＫｉ値を示すことができると、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合についてのアッセイを用いて決定されることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【請求項３５】
請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または塩を、生理学上許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の薬剤組成物であって、注射用液、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤または経皮パッチとして製剤されることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項３７】
患者においてＨ３受容体調節に応答する状態を治療する方法であって、患者に、請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物の治療上有効な量を投与し、それによって患者において状態を緩和するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、化合物が、Ｈ３受容体アンタゴニスト活性を示すことを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３７に記載の方法であって、状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、統合失調症、認知障害、てんかん、片頭痛、日中の過剰な眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、疲労または疲労関連障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、回転性めまい、動揺病、記憶障害またはパーキンソン病であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項３７に記載の方法であって、状態が、肥満症、摂食障害または糖尿病であることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項３６から請求項４０のいずれか１項に記載の方法であって、患者がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項１から請求項３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物であって、放射標識されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４３】
サンプル中のＨ３受容体の有無を調べる方法であって、
（ａ）化合物とＨ３受容体の結合を可能にする条件下で、サンプルを、請求項１から請求項３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩または水和物と接触させるステップと、
（ｂ）Ｈ３受容体と結合している化合物のレベルを検出し、それから、サンプル中のＨ３受容体の有無を調べるステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、化合物が放射標識されており、検出のステップが
（ｉ）結合していない化合物を、結合している化合物から分離するステップと、
（ｉｉ）サンプル中の結合している化合物の有無を検出するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
パッケージ化された医薬品であって、
（ａ）容器中の請求項３５に記載の薬剤組成物と、
（ｂ）患者においてＨ３受容体調節に応答する状態を治療するための組成物を使用するための使用説明書と、
を含むことを特徴とするパッケージ化された医薬品。
【請求項４６】
請求項４５に記載のパッケージ化された医薬品であって、状態が、注意欠陥障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、統合失調症、認知障害、てんかん、片頭痛、日中の過剰な眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、疲労または疲労関連障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、回転性めまい、動揺病、記憶障害またはパーキンソン病であることを特徴とするパッケージ化された医薬品。
【請求項４７】
請求項４５に記載のパッケージ化された医薬品であって、状態が、肥満症、摂食障害または糖尿病であることを特徴とするパッケージ化された医薬品。
【請求項４８】
請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用であって、Ｈ３受容体調節に応答する状態の治療のための医薬の製造のための化合物または塩の使用。
【請求項４９】
請求項４８に記載の使用であって、状態が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、統合失調症、認知障害、てんかん、片頭痛、日中の過剰な眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、疲労または疲労関連障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、回転性めまい、動揺病、記憶障害またはパーキンソン病であることを特徴とする使用。
【請求項５０】
請求項４８に記載の使用であって、状態が、肥満症、摂食障害または糖尿病であることを特徴とする使用。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物またはその塩または水和物であって、化合物が、
１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，８ａ，９−トリアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン、
１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン、
１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン、
１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン、
１−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（５、８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン、
２−［２−（１，３’−ビピロリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（２−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−ブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−カルボニトリル、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−フルオロ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−メトキシ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−ピリミジン−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−７−ピリミジン−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（６−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１５７１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−［２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−［４−（２−メチルシクロペンチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−オキソ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−オキソ−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−オキソ−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−オキソ−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
２−｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、
６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、
７−［２−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、
７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−プロピル−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルアセチル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルアセチル）ピペリジン−４−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルアセチル）ピロリジン−３−アミン、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）アセトアミド、または、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル）アセトアミド
であることを特徴とする化合物またはその塩または水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照：
本出願は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、２００７年６月２５日に出願された、米国仮特許出願出願番号第６０／９４５，９５９号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体に関し、ヒスタミンＨ３受容体調節に応答する状態を治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の検出および局在確認のためのプローブとしてのこのような化合物の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００３】
ホルモンおよび神経伝達物質は、多くは、生細胞の表面に位置する特異的受容体タンパク質を介して、さまざまな生物学的機能を調節する。これらの受容体の多くは、共役型グアノシン三リン酸結合タンパク質（Ｇタンパク質）の活性化を介して細胞内シグナル伝達を実施し、このような受容体は、まとめて、Ｇタンパク質共役型受容体またはＧＰＣＲと呼ばれる。細胞および臓器機能の調節におけるＧＰＣＲの重要な役割によって、新規医薬品の標的としてこれらの受容体に注目が集められてきた。
【０００４】
ヒスタミンは、特異的細胞表面ＧＰＣＲを介してシグナルを伝達する多機能性化学伝達物質である。今日までに、４種のヒスタミン受容体サブタイプが同定されている：Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４。ヒスタミンＨ３受容体は、主に中枢神経系に見られるシナプス前ＧＰＣＲであり、低レベルであるが、末梢神経系においても見られる。Ｈ３受容体をコードする遺伝子は、ヒトをはじめとする種々の生物において報告されており（ロベンバーグ（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ）ら（１９９９年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５５：１１０１〜０７頁参照のこと）、この遺伝子の選択的スプライシングが複数のアイソフォームをもたらすと思われる。ヒスタミンＨ３受容体は、その活性化が、脳におけるニューロンからの神経伝達物質（例えば、ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリンおよびグルタミン酸）の放出の低下につながる、自己受容体およびヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、睡眠および覚醒、摂食および記憶などの過程の調節に関与している。
【０００５】
ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストは、脳のヒスタミンおよびその他の神経伝達物質の合成および放出を増大させ、覚醒の延長、認知過程の改善、食物摂取量の減少および前庭反射の正常化を引き起こす。このようなアンタゴニストは、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症などの中枢神経系の障害、注意欠陥多動性障害および注意欠陥障害をはじめとする気分および注意力の変化、記憶および学習障害、認知障害（例えば、軽度の認知機能障害および精神医学的病状における認知障害）、てんかん、片頭痛ならびに睡眠および覚醒の調節と関連する障害のための治療薬として、ならびに肥満症、摂食障害、糖尿病、回転性めまい、動揺病およびアレルギー性鼻炎などの状態の治療および予防において有用である。
【０００６】
したがって、新規Ｈ３受容体モジュレータの必要性がある。本発明は、この必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ロベンバーグ（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ）ら（１９９９年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５５：１１０１〜０７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特定の態様では、本発明は、次式Ｉ：
【化１】
2010531364.tif 000003
で示されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体、例えば、その製薬上許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）およびエステルを提供する。
【０００９】
式Ｉ内で、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
【化２】
2010531364.tif 000004
は、
【化３】
2010531364.tif 000005
によって表される環と縮合しており、また、
【化４】
2010531364.tif 000006
によって表される環とも縮合している５または６員の場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
【化５】
2010531364.tif 000007
は、フェニルまたは
【化６】
2010531364.tif 000008
によって表される環と縮合している５もしくは６員のヘテロアリールを表し、フェニルまたはヘテロアリールは各々、場合により置換されていてもよく、好ましくは、
（ｉ）水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソ、ならびに
（ｉｉ）各々、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルもしくは（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されており、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が、窒素含有複素環またはアミンで置換されるよう、各々、アミノ、シアノ、オキソ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルおよび５〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択されるか、または
（ｉｉ）各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを一緒になって形成する。
【００１０】
特定の態様内では、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、ヒスタミンＨ３受容体、好ましくは、ヒトＨ３受容体で、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合についてのアッセイを用いて決定される、４マイクロモル、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル程度であるＫｉを示すＨ３受容体モジュレーターである。
【００１１】
特定の態様内では、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、検出可能マーカで標識される（例えば、放射標識された、またはフルオレセインがコンジュゲートされた）。
【００１２】
本発明は、その他の態様内で、本明細書に提供される少なくとも１種のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を、生理学上許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物をさらに提供する。
【００１３】
さらなる態様内で、Ｈ３受容体活性を調節する方法であって、Ｈ３受容体を発現する細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載される少なくとも１種のＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップを含む方法が提供される。このような接触は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで起こり得、通常、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨ３受容体ＧＴＰ結合を変更するのに十分である化合物の濃度を用いて（例えば、本明細書において実施例７に提供されるアッセイを用いて）実施する。
【００１４】
本発明は、患者においてＨ３受容体調節に応答する状態を治療する方法であって、患者に、少なくとも１種のＨ３受容体モジュレーターの治療上有効な量を投与するステップを含む方法をさらに提供する。このような状態として、例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、統合失調症、認知障害（軽度の認知機能障害を含む）、てんかん、片頭痛、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）および交代勤務障害などの関連障害、疲労および疲労関連障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、回転性めまい、動揺病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの記憶障害、肥満症、摂食障害および糖尿病が挙げられる。
【００１５】
さらなる態様内で、本発明は、サンプル中のＨ３受容体の有無を調べる方法であって、（ａ）Ｈ３受容体モジュレーターとＨ３受容体の結合を可能にする条件下で、サンプルを、本明細書に記載されるＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップと、（ｂ）Ｈ３受容体と結合しているＨ３モジュレーターのレベルを検出するステップとを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載される薬剤組成物と、（ｂ）Ｈ３受容体調節に応答する１種以上の状態、例えば、本明細書に列挙される状態を治療するために本組成物を使用するための使用説明書とを含むパッケージ化された医薬品を提供する。
【００１７】
さらにもう１つの態様では、本発明は、中間体を含めた、本明細書に開示される化合物を調製する方法を提供する。
【００１８】
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記のように、本発明は、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体を提供する。このような化合物は、さまざまな状況でＨ３受容体活性を調節するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用してよい。
【００２０】
技術用語：
化合物は、全般的に、標準命名法を用いて本明細書に記載されている。不斉中心を有する化合物については、光学異性体およびその混合物のすべてが包含されると理解されるべきである（特に断りのない限り）。さらに、炭素−炭素二重結合を有す化合物は、Ｚ型およびＥ型で生じ得、化合物のすべての異性体が、特に断りのない限り、本発明に含まれる。化合物が、種々の互変異性型で存在する場合には、列挙される化合物は、いずれか１種の特定の互変異性体に限定されず、むしろすべての互変異性型が包含されるものとする。特定の化合物は、変数（例えば、Ｒ１、Ｚなど）を含む一般式を用いて本明細書に記載される。特に断りのない限り、このような式内の各変数は、その他の変数のいずれとも独立に定義され、式中に２回以上現れる任意の変数は、各出現で独立に定義される。
【００２１】
本明細書で用いる場合、語句「ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体」は、任意の鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体を含めた式Ｉのすべての化合物、ならびにこのような化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）およびエステルを包含する。
【００２２】
本明細書に列挙される化合物の「製薬上許容される塩」は、過度の毒性または発癌性を伴わず、好ましくは、刺激作用、アレルギー反応またはその他の問題または合併症を伴わずに、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適している酸性塩または塩基性塩である。このような塩として、アミンなどの塩基性残基の無機および有機酸塩ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。塩形成に使用するための特定の製薬上許容されるアニオンとして、それだけには限らないが、アセテート、２−アセトキシベンゾエート、アスコルベート、ベンゾエート、ビカルボネート、ブロミド、エデト酸カルシウム、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、ジホスフェート、ジタートレート、エデテート、エストレート（エチルスクシネート）、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコレート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨーダイド、ヒドロキシマレエート、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド（ｉｏｄｉｄｅ）、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート、パントテネート、フェニルアセテート、ホスフェート、ポリガラクツロネート、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、スルファメート、スルファニレート、スルフェート、スルホネート、例えば、ベシレート（ベンゼンスルホネート）、カムシレート（カンファースルホネート）、エジシレート（エタン−１，２−ジスルホネート）、エシレート（エタンスルホネート）２−ヒドロキシエチルスルホネート、メシレート（メタンスルホネート）、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）およびトシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、タンエート、タートレート、テオクレートおよびトリエチオジドが挙げられる。同様に、塩形成に使用するための製薬上許容されるカチオンとして、それだけには限らないが、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチルエネジアミン、メグルミン、プロカインならびにアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などの金属が挙げられる。当業者ならば、本明細書に提供される化合物のさらなる製薬上許容される塩を認識するであろう。一般に、製薬上許容される酸性または塩基性塩は、任意の従来の化学法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成できる。手短には、このような塩は、水中、または有機溶媒中、または２種の混合物中で、遊離酸または塩基の形のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水溶媒の使用が好ましい。
【００２３】
本明細書に提供される各化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）、エステルまたは非共有結合複合体として、製剤してもよいが、必ずしもそうではないことは明らかであろう。さらに、種々の結晶形および多形が本発明の範囲内にある。また、列挙される式の化合物のプロドラッグも本明細書に提供される。「プロドラッグ」とは、本明細書に提供される化合物の構造的必要条件を十分に満たさない可能性があるが、患者へ投与した後にｉｎ  ｖｉｖｏで改変されて、本明細書に提供される式の化合物を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書に提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合されており、哺乳類被験体に投与されると、切断して、それぞれ、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例として、それだけには限らないが、本明細書に提供される化合物内のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などのエステルが挙げられる。本明細書に提供される化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、ｉｎ  ｖｉｖｏで改変（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が切断されて親化合物を生じるような方法で改変することによって調製できる。
【００２４】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基として、１〜８個の炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子を有する基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。
【００２５】
用語「アルキレン」とは、直鎖であっても分岐していてもよい、二価アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキレンとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」は、共有単結合（Ｃ０）または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００２６】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖アルケン基を指す。アルケニル基として、それぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルケニル基、例えば、エテニル、アリルまたはイソプロペニルが挙げられる。「アルキニル」とは、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、そのうち少なくとも１つが三重結合である、直鎖または分枝鎖アルキン基を指す。アルキニル基として、それぞれ、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
【００２７】
「シクロアルキル」とは、すべての環員が炭素である、１個以上の飽和および／または部分飽和環を含む基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルおよび前記のものの部分飽和変異体、例えば、シクロヘキセニルである。シクロアルキル基は、芳香環または複素環式環を含まない。「（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」とは、共有単結合またはメチレンまたはエチレン基を介して連結しているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、直接連結している３〜７員のシクロアルキルである。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合しているアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、基のアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシが代表的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」とは、硫黄架橋を介して結合しているアルキル基を指す。
【００２９】
用語「オキソ」とは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）の形成をもたらす炭素原子の酸素置換基を指すよう本明細書で用いられる。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−の−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらし、芳香族性の喪失をもたらし得る。
【００３０】
用語「アルカノイル」とは、炭素原子が直鎖または分岐アルキル配置にあり、結合がケト基の炭素を介してであるアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカノイル基は、示された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、番号をつけられた炭素原子中に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基である。「Ｃ１アルカノイル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基」は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００３１】
「アルカノン」とは、炭素原子が、直鎖または分岐アルキル配置にあるケトン基である。「Ｃ３〜Ｃ６アルカノン」とは、それぞれ、３〜６個の炭素原子を有するアルカノンを指す。例として、Ｃ３アルカノン基は、構造−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００３２】
同様に、「アルキルエーテル」とは、直鎖または分岐エーテル置換基（すなわち、アルコキシ基で置換されているアルキル基）を指す。Ｃ２アルキルエーテルは、構造−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有し、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルは、全部で２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。
【００３３】
用語「アルコキシカルボニル」とは、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋によって結合しているアルコキシ基を指す（すなわち、アルコキシカルボニル基は、一般構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する）。「Ｃ１アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指し、Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を示す（すなわち、ケト架橋の炭素は、炭素原子の示された数に含まれない）。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」基は、基のアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有する。
【００３４】
「アルキルスルホニル」とは、硫黄原子が結合点である式−（ＳＯ２）−アルキルの基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」は、アルキル基中に１〜６個の炭素原子を有する。
【００３５】
用語「アミノカルボニル」とは、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。用語「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル」とは、カルボニルが結合点であり、１個のＲが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、別のＲが水素または独立に選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２の基を指す。
【００３６】
「アルキルアミノ」とは、各アルキルが、アルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択される、一般構造−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する第二または第三アミンを指す。このような基として、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは同一であっても異なっていてもよい）が挙げられる。
【００３７】
「アルキルアミノアルキル」とは、各アルキルが、アルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択される、アルキレン基を介して連結しているアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を指す。アルキルアミノアルキル基として、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルおよびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。「モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル」とは、共有単結合またはメチレンまたはエチレン基を介して連結しているモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を指す。以下は代表的なアルキルアミノアルキル基である：
【化７】
2010531364.tif 000009
用語「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」中で用いられる「アルキル」の定義は、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含めたすべてのその他のアルキル含有基に対して用いられる「アルキル」の定義とは異なることは明らかであろう。
【００３８】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３９】
「ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基である（例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例として、それだけには限らないが、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチルおよび１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが挙げられる。通常のハロアルキル基として、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルがある。用語「ハロアルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合している上記で定義されるハロアルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００４０】
２つの文字または記号間にはないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。
【００４１】
「炭素環」または「炭素環式基」は、完全に炭素−炭素結合によって形成される（本明細書において炭素環式環と呼ばれる）少なくとも１個の環を含み、複素環を含まない。特定の代表的な炭素環として、上記のシクロアルキルがある。その他の炭素環として、アリール（すなわち、少なくとも１つの芳香環を含む）がある。フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルとして、フェニル、ベンジルまたはフェネチル部分がある。
【００４２】
「複素環」または「複素環式基」は、１〜３つの縮合している、ペンダントまたはスピロ環であり（通常、合わせて３〜１５の環員）、そのうち少なくとも１つは複素環式環である（すなわち、１個以上の環原子が、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である）。さらなる環が存在する場合には、複素環式である場合も、炭素環式である場合もある。一般に、複素環式環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、特定の実施形態内で、各複素環式環は、環あたり１または２個のヘテロ原子を有する。各複素環式環は、通常、３〜８の環員を含み（４または５〜７の環員を有する環が、特定の実施形態において列挙されている）、縮合している、ペンダントまたはスピロ環を含む特定の複素環は、９〜１４の環員を含む。特定の複素環は、環員として硫黄原子を含み、特定の実施形態では、硫黄原子は、ＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。複素環は、場合により、示されるような種々の置換基で置換されていてもよい。特に断りのない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環が、飽和または部分飽和している）またはヘテロアリール基（すなわち、基内の少なくとも１つの環が、芳香族である）であり得、安定な化合物が生じるという条件で、任意の環原子を介して連結していてよい。
【００４３】
複素環式基として、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、ｌ，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントレジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニルおよび硫黄原子が酸化されているそれらの変異体、トリアジニル、キサンテニルおよび本明細書に記載されるように置換されている前記のもののいずれかが挙げられる。
【００４４】
特定の複素環として、５または６員のヘテロアリール基（例えば、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニル）があり、その各々は、示されるように置換されていてもよい。その他の複素環として、４、５、６、７または８の環員を含む、上記のような飽和または部分飽和複素環である４〜８員のヘテロシクロアルキル基がある。「（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」とは、共有単結合またはメチレンまたはエチレン基を介して連結している４〜８員のヘテロシクロアルキル基である。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「置換基」とは、注目する分子内の原子と共有結合によって結合している分子部分を指す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは、炭素または窒素原子）と共有結合によって結合している、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または本明細書に論じられるその他の基などの部分であり得る。用語「置換」とは、指定された原子上の原子価を超えないように、置換から化学的に安定な化合物（すなわち、単離、特性決定および生物活性について試験できる化合物）が得られるよう、分子構造中の１個以上の水素原子を、上記の置換基で置き換えることを指す。
【００４６】
「場合により置換されていてもよい」基は、非置換であるか、または１個以上の適した基（同一であっても異なっていてもよい）によって、１以上の利用可能な位置で、通常、１、２、３、４または５つの位置で水素以外によって置換されている。任意選択の置換基はまた、語句「０〜Ｘ個の置換基で置換されている」によって示されており、ここで、Ｘは、許容できる置換基の最大数である。特定の、場合により置換されていてもよい基は、０〜２、３または４個の独立に選択される置換基で置換されている（すなわち、非置換であるか、または最大、列挙される最大数の置換基で置換されている）。その他の、場合により置換されていてもよい基は、少なくとも１個の置換基で置換されている（例えば、１〜２、３または４個の独立に選択される置換基で置換されている）。
【００４７】
特に断りのない限り、用語「Ｈ３受容体」は、本明細書では、任意のヒスタミンＨ３サブタイプ受容体、例えば、ヒトＨ３受容体（例えば、米国特許第６，１３６，５５９号参照のこと）、その他の哺乳類において見られるＨ３受容体およびＨ３機能を保持するキメラ受容体、例えば、ＵＳ２００６／０１８８９６０として公開された米国特許出願出願番号１１／３５５，７１１中、配列番号８として提供されるキメラＨ３受容体を指すよう用いられる。
【００４８】
本明細書において「モジュレーター」とも呼ばれるＨ３受容体モジュレーターは、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合を調節する化合物である。Ｈ３受容体モジュレーターは、Ｈ３受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。モジュレーターは、Ｈ３受容体でＫｉが４マイクロモル未満、好ましくは、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル未満である場合、「高親和性」で結合する。Ｈ３受容体ＧＴＰ結合に対する効果を評価するための代表的なアッセイは、本明細書において実施例７に提供される。
【００４９】
特に断りのない限り、用語「ＩＣ５０」および「ＥＣ５０」は、本明細書で用いる場合、実施例７に記載されるアッセイを使用して得られた値を指す。
【００５０】
モジュレーターは、（例えば、実施例７に提供される代表的なアッセイを用いて）Ｈ３受容体アゴニスト刺激性ＧＴＰ結合を検出可能に阻害する場合には、「アンタゴニスト」と考えられ、一般に、このようなアンタゴニストは、４マイクロモル未満、好ましくは、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル未満のＩＣ５０値で、このようなＧＴＰ結合を阻害する。Ｈ３受容体アンタゴニストは、中性アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含む。
【００５１】
Ｈ３受容体の「インバースアゴニスト」は、Ｈ３受容体のＧＴＰ結合活性を、添加されたアゴニストの不在下でのその基礎活性レベルよりも低下させる化合物である。Ｈ３受容体のインバースアゴニストはまた、アゴニストの存在下で活性を阻害し得る。Ｈ３受容体の基礎活性、ならびにＨ３受容体アンタゴニストの存在によるＨ３受容体ＧＴＰ結合活性の低下は、実施例７のアッセイを用いて調べることができる。
【００５２】
Ｈ３受容体の「中性アンタゴニスト」とは、Ｈ３受容体アゴニストの活性を阻害するが、受容体の基礎活性を大きくは変更しない（すなわち、アゴニストの不在下で実施される実施例７のアッセイ内で、Ｈ３受容体活性は、活性の、わずか１０％、好ましくは、わずか５％、より好ましくは、わずか２％しか低下させない、最も好ましくは、検出可能な低下がない）化合物である。基礎活性とは、添加されるヒスタミンまたは任意のその他のアゴニストの不在下で、さらに任意の試験化合物の不在下でアッセイにおいて観察されるＧＴＰ結合のレベルである。Ｈ３受容体の中性アンタゴニストは、Ｈ３受容体とアゴニストの結合を阻害し得るが、必ずしもそうである必要はない。
【００５３】
本明細書で用いる場合、「Ｈ３受容体アゴニスト」とは、受容体の基礎活性レベルよりも受容体の活性を上げる化合物である。Ｈ３受容体アゴニスト活性は、実施例７に提供される代表的なアッセイを用いて同定され得る。一般に、このようなアゴニストは、実施例７に提供されるアッセイ内で、４マイクロモル未満、好ましくは、１マイクロモル未満、５００ナノモル未満、１００ナノモル未満、５０ナノモル未満または１０ナノモル未満のＥＣ５０値を有する。試験化合物によってもたらされるＧＴＰ結合活性が、ヒスタミンのものと同様のレベルに達する場合は、完全アゴニストと定義される。試験化合物によってもたらされるＧＴＰ結合活性のレベルがベースラインを超えるが、ヒスタミンによって達成されるレベルを下回る場合には、部分アゴニストと定義される。好ましいアンタゴニストは、ベースラインを１０％よりも多く超える、好ましくは、ベースラインをせいぜい５％超える、最も好ましくは、ベースラインをせいぜい２％超えるような条件下でＧＴＰ結合活性を上昇させない。
【００５４】
「治療上有効な量」（または用量）とは、患者に投与すると、識別可能な患者の利益をもたらす（例えば、治療されている状態からの検出可能な解放を提供する）量である。このような解放は、任意の適当な判定基準、例えば、状態に特徴的な１種以上の症状の緩和を用いて検出され得る。治療上有効な量または用量は、通常、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨ３受容体ＧＴＰ結合を変更するのに十分である、体液（例えば、血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙または尿）中の化合物の濃度をもたらす。識別可能な患者の利益は、化合物が投与される適応症に応じて、単回用量の投与後に明らかである場合もあり、所定の投与計画に従って治療上有効な用量を反復投与した後に明らかとなる場合もあるということは明らかであろう。
【００５５】
「患者」は、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体で治療される任意の個体である。患者として、ヒトならびにコンパニオン・アニマルなどのその他の動物（例えば、イヌおよびネコ）および家畜が挙げられる。患者は、Ｈ３受容体調節に応答する状態の１種以上の症状を経験しているものであってもよいし、このような症状（複数可）がないものであってもよい（例えば、治療は、予防のためのものあり得る）。
【００５６】
ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体：
上記のように、本発明は、次式Ｉ：
【化８】
2010531364.tif 000010
［式中、変数は上記の通りである］
で示されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体を提供する。
【００５７】
特定の態様内で、このような化合物は、以下に論じられるヒトおよび動物患者の治療的処置においてをはじめ、種々な状況で使用してよいＨ３受容体モジュレーターである。Ｈ３受容体モジュレーターはまた、Ｈ３受容体の検出および局在確認のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば、受容体活性についてのアッセイ）内で、またプローブとして使用してよい。
【００５８】
式Ｉの特定のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式Ｉａ：
【化９】
2010531364.tif 000011
［式中、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ７は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
残りの変数は式Ｉについて記載されたとおりである］
をさらに満たす。
【００５９】
式Ｉのその他のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は次式Ｉｂ：
【化１０】
2010531364.tif 000012
［式中、
ｐは、０、１、２または３であり、
Ｒ６は、式Ｉａについて記載されるとおりであり、
Ｒ８は、各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
残りの変数は、式Ｉについて記載されるとおりである］
をさらに満たす。
【００６０】
式Ｉのさらなるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩｃまたはＩｄ：
【化１１】
2010531364.tif 000013
［式中、
ｐは、０、１、２または３であり、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉａについて記載されるとおりであり、ｑは、１、２または３であり、残りの変数は、式Ｉについて記載されるとおりである］
をさらに満たす。
【００６１】
式Ｉの特定のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩ：
【化１２】
2010531364.tif 000014
をさらに満たすか、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００６２】
式ＩＩ内で、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは独立に、
【化１３】
2010531364.tif 000015
が芳香族であるよう、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｗ、ＸおよびＹは独立に、ＣまたはＮであり、
Ｚは、ＣＲ９、Ｎ、ＮＲ３、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１または２であり、
各Ｒ１は、独立に、
（ｉ）水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロもしくはオキソ、あるいは
（ｉｉ）各々、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルもしくは（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ２〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が、窒素含有複素環またはアミンで置換されるよう、各々、アミノ、シアノ、オキソ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルおよび５〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択されるか、または
（ｉｉ）各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを一緒になって形成し、
Ｒ９は、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ６アルキルである。
【００６３】
式ＩＩの特定のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩａ：
【化１４】
2010531364.tif 000016
［式中、
ｐ、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉａについて記載されるとおりであり、残りの変数は、式ＩＩについて記載されるとおりである］
をさらに満たす。
【００６４】
式ＩＩのその他のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩｂ：
【化１５】
2010531364.tif 000017
［式中、
ｐ、Ｒ６およびＲ８は、式Ｉｂについて記載されるとおりであり、残りの変数は、式ＩＩについて記載のとおりである］
をさらに満たす。
【００６５】
式ＩＩのさらなるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩｃ及びＩＩｄ：
【化１６】
2010531364.tif 000018
［式中、
ｐ、Ｒ６およびＲ７は、式ＩＩａについて記載されるとおりであり、ｑは、１、２または３であり、残りの変数は、式ＩＩについて記載されるとおりである］
をさらに満たす。
【００６６】
式Ｉ、式ＩＩおよびその種々の部分式の特定のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、以下のうち１以上をさらに満たす：
（ｉ）ＷおよびＹが、炭素であり、Ｚが、酸素または硫黄である。
（ｉｉ）Ｘ、ＷおよびＹが、炭素であり、Ｚが、窒素またはＮＲ３である。
（ｉｉｉ）ＸおよびＷが、炭素であり、Ｙが窒素であり、Ｚが、窒素またはＮＲ３である。
（ｉｖ）ＸおよびＷが、炭素であり、Ｙが窒素であり、Ｚが、ＣＲ３である。
（ｖ）Ｗが炭素であり、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち正確に１個が窒素である。
（ｖｉ）Ｗが炭素であり、Ａが窒素であり、Ｂ、ＤおよびＥうち正確に１個が窒素である。
（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、ＣＲ１から独立に選択される。
（ｖｉｉｉ）Ａが炭素であり、Ｂ、ＤおよびＥうち正確に２個が窒素である。
【００６７】
式ＩＩのなお、さらなるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、以下の式のうち１種をさらに満たし、ここで、変数は、通常、上記のとおりである：
【化１７】
2010531364.tif 000019
式Ｉ、ＩＩおよびその部分式の特定の実施形態内で、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥ（式ＩＩｇの場合では、Ｂ、ＤおよびＥ）は、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち正確に０、１または２個が窒素であるよう、独立に窒素またはＣＲ１であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである。
【００６８】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩａ〜ＩＩｅの特定の実施形態内で、Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩｆおよびＩＩｇの特定の実施形態内で、Ｚは窒素またはＣＲ３である。
【００６９】
式Ｉ、ＩＩおよびその部分式の特定の実施形態内で、各Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される。
【００７０】
式Ｉの特定のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩＩ：
【化１８】
2010531364.tif 000020
をさらに満たすか、その製薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。式ＩＩＩ内で、
Ｇ、ＪおよびＫは、独立に、窒素、酸素、硫黄またはＣＲ１であり、
ＱおよびＴは、独立に、炭素または窒素であり、
ＰおよびＵは、独立に、ＣＲ３または窒素であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１または２であり、
各Ｒ１は独立に、
（ｉ）水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはオキソであるか、あるいは、
（ｉｉ）各々、非置換であるか、またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５〜７員の複素環）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アミノアルキルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ２〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が、窒素含有複素環またはアミンで置換されるよう、各々、アミノ、シアノ、オキソ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルおよび５〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択されるか、または
（ｉｉ）各々、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび４〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレン架橋を形成する基から独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、４〜１０員のヘテロシクロアルキルを一緒になって形成する。
【００７１】
式ＩＩＩの特定のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩＩａ：
【化１９】
2010531364.tif 000021
［式中、ｐは、１、２または３であり、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉａについて記載されるとおりである］
をさらに満たす。
【００７２】
式ＩＩＩのその他のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、式ＩＩＩｂ：
【化２０】
2010531364.tif 000022
［式中、ｐは、０、１、２または３であり、Ｒ６およびＲ８は、式Ｉｂについて記載されるとおりである］
をさらに満たす。
【００７３】
式ＩＩＩのさらなるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩＩｃまたは式ＩＩＩｄ：
【化２１】
2010531364.tif 000023
［式中、ｐは、０、１、２または３であり、Ｒ６およびＲ７は、式ＩＩＩａについて記載されるとおりである］
を満たす。
【００７４】
式ＩＩＩおよびその部分式の特定の化合物内で、以下の条件にうち１以上が満たされる：
（ａ）ＱおよびＵが、窒素であり、Ｔが炭素であり、ＰがＣＨである。
（ｂ）ＰおよびＴが、窒素であり、Ｑが炭素であり、ＵがＣＨである。
（ｃ）Ｇが窒素であり、ＪおよびＫが、ＣＨである。
（ｄ）Ｋが窒素であり、ＪおよびＧが、ＣＨである。
【００７５】
式ＩＩＩのなおさらなるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、次式ＩＩＩｅまたは式ＩＩＩｆ：
【化２２】
2010531364.tif 000024
［式中、Ｇ、ＪおよびＫは、Ｇ、ＪおよびＫのうち正確に０個、１個または２個が窒素であるよう、独立に窒素またはＣＲ１であり、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである］
を満たす。
【００７６】
次式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の化合物内で、
【化２３】
2010531364.tif 000025
は
【化２４】
2010531364.tif 000026
または
【化２５】
2010531364.tif 000027
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記のとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１が、（ｉ）水素ならびに（ｉｉ）各々、式Ｉと一致する任意の基で場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（４〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立に選択される］
である。特定のこのような化合物では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、さらなるこのような化合物では、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）水素ならびに（ｉｉ）各々、オキソ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルおよび一緒になって４〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から独立に選択される。
【００７７】
本明細書に提供される代表的なピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体として、それだけには限らないが、実施例１〜３に具体的に記載されるものが挙げられる。本明細書に列挙される特定の化合物は、単に代表的なものであって、本発明の範囲を制限しようとするものではないということは明らかであろう。さらに、上記のように、本発明のすべての化合物は、遊離酸もしくは塩基として、または製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルとして存在し得る。
【００７８】
特定の態様では、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合についてのアッセイを用いて決定される、Ｈ３受容体モジュレーターである。本明細書において、「Ｈ３受容体ＧＴＰ結合についてのアッセイ」への言及は、実施例７に提供されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＧＴＰ結合アッセイを指すものとし、これは、添加されるアゴニストの存在下または不在下で実施できる。手短には、Ｈ３受容体アゴニスト刺激性ＧＴＰ結合を評価するために、Ｈ３受容体調製物を、Ｈ３受容体アゴニスト（例えば、ヒスタミンまたはＲ−α−メチルヒスタミンなどのその類似体）、標識（例えば、３５Ｓ）ＧＴＰおよび非標識試験化合物とともにインキュベートする。本明細書に提供されるアッセイ内で、用いられるＨ３受容体は、哺乳類Ｈ３受容体（例えば、ヒトまたはラットＨ３受容体、好ましくは、ヒトＨ３受容体）であることが好ましく、キメラヒトＨ３受容体、例えば、配列番号８で提供される配列を有する受容体がより好ましい。Ｈ３受容体は、組換え発現されたものであってもよいし、天然に発現されたものであってもよい。Ｈ３受容体調製物は、例えば、Ｈ３受容体を組換え発現する細胞からの膜調製物であり得る。Ｈ３受容体モジュレーターととものインキュベーションは、化合物の不在下での、結合している標識の量と比較して、Ｈ３受容体調製物と結合している標識の減少または増加をもたらす。
【００７９】
上記のように、Ｈ３受容体アンタゴニストであるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、特定の実施形態内で好ましい。アゴニストと接触している細胞を、Ｈ３受容体アンタゴニストであるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体と接触させると、応答は、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体の不在下でアゴニストと接触している細胞と比較して、好ましくは、少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも５０％、さらにより好ましくは、少なくとも８０％低減される。本明細書に提供されるＨ３受容体アンタゴニストのＩＣ５０は、４マイクロモル未満、１マイクロモル未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満または１０ｎＭ未満であることが好ましい。特定の実施形態では、本明細書に提供されるＨ３受容体アンタゴニストは、ＩＣ５０に相当する化合物の濃度で、実施例７のアッセイにおいて検出可能なアゴニスト活性を示さない。特定の好ましいアンタゴニストは、ＩＣ５０よりも１００倍高いアンタゴニストの濃度で、アッセイにおいて検出可能なアゴニスト活性を示さない。
【００８０】
特定の実施形態では、本明細書に提供される好ましいＨ３受容体モジュレーターは、非鎮痛性である。言い換えれば、最小の治療上有効な用量の２倍であるＨ３受容体モジュレーターの用量が、鎮静の動物モデルアッセイにおいて、一時的な（すなわち、治療効果が持続する時間のわずか１／２しか持続しない）鎮静しか引き起こさない、または好ましくは、統計的に有意な鎮静がない（フィッツジェラルド（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ）ら（１９８８年）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ４９（２−３）：４３３〜９頁に記載される方法を用いて）。最小の治療上有効な用量の５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００倍のうちいずれかである用量が、統計的に有意な鎮静を引き起こさないことが好ましい。Ｈ３受容体モジュレーターが、１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満の、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさないことが、より好ましい。
【００８１】
必要に応じて、本明細書に提供されるＨ３受容体モジュレーターは、特定の薬理学的特性、例えば、それだけには限らないが、経口バイオアベイラビリティ（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらにより好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、化合物の治療上有効な濃度を可能にする程度に経口で生物学的に利用可能である）、毒性（好ましいＨ３受容体モジュレーターは、治療上有効な量が被験体に投与される場合に非毒性である）、副作用（好ましいＨ３受容体モジュレーターは、化合物の治療上有効な量が被験体に投与される場合に、プラセボに匹敵する副作用を生じる）、血清タンパク質結合ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ半減期（好ましいＨ３受容体モジュレーターは、１日４回の投薬、好ましくは、１日３回の投薬、より好ましくは、１日２回の投薬および最も好ましくは、１日１回の投薬を可能にするｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を示す）について評価できる。さらに、特定のＨ３受容体モジュレーターにとって、血液脳関門の浸透の差異が望ましいものであり得る。当技術分野で周知であるルーチン分析を用いて、これらの特性を評価し、特定の使用にとって優れた化合物を同定することもできる。例えば、バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイとして、ヒト腸細胞単層、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞単層を超える輸送が挙げられる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を投与された（例えば、静脈内に）実験動物中の化合物の脳レベルから予測できる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイまたは全血清結合アッセイから予測できる。化合物のＩｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０８９０７６の実施例８内に記載されるミクロソーム半減期のアッセイから予測できる。
【００８２】
上記のように、好ましいピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、非毒性である。通常、本明細書で用いる場合、用語「非毒性」とは、相対的な意味で理解されるべきであり、定められた基準に沿って、哺乳類（好ましくは、ヒト）への投与のために米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（「ＦＤＡ」）によって承認されている任意の物質を指すものとし、哺乳類（好ましくは、ヒト）への投与のためのＦＤＡによる承認の影響を受けやすい。さらに、高度に好ましい非毒性化合物は、一般に、以下の基準のうち１以上を満たす：（１）細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない、（２）心臓ＱＴ間隔を大幅に広げない、（３）実質的な肝腫大を引き起こさない、または（４）肝臓酵素の実質的な放出を引き起こさない。
【００８３】
本明細書で用いる場合、細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない化合物とは、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０８９０７６の実施例９に示される基準を満たす化合物である。言い換えれば、１００μＭのこのような化合物を用いて、その実施例９に記載されるように処理された細胞は、未処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも５０％であるＡＴＰレベルを示す。より高度に好ましい実施形態では、このような細胞は、未処理の細胞で検出されるＡＴＰレベルの少なくとも８０％であるＡＴＰレベルを示す。
【００８４】
心臓ＱＴ間隔を大幅に広げない化合物とは、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に相当する血清濃度をもたらす用量の投与時に、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいて心臓ＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない（心電図検査によって測定される）化合物である。特定の好ましい実施形態では、非経口的にまたは経口的に投与される０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇの用量は、心臓ＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計的に有意な」とは、スチューデントのＴ検定などの統計的有意性についての標準的なパラメトリックアッセイを用いて測定されるような、ｐ＜０．１レベルの有意性で、より好ましくは、ｐ＜０．０５レベルの有意性で対照と異なる結果を意味する。
【００８５】
化合物は、実験用げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）の５〜１０日間の化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に相当する血清濃度をもたらす用量での毎日の処置が、対応対照をわずか１００％超えるものである、体重に対する肝臓の割合の増大をもたらす場合に、実質的な肝腫大を引き起こさない。より高度に好ましい実施形態では、このような用量は、対応対照をわずか７５％または５０％超える肝腫大を引き起こさない。非げっ歯類哺乳類（例えば、イヌ）が用いられる場合は、このような用量は、対応未処理対照を５０％よりも超える、好ましくは、２５％程度を超える、より好ましくは、１０％程度を超える、体重に対する肝臓の割合の増大をもたらすべきではない。このようなアッセイ内の好ましい用量として、非経口的にまたは経口的に投与される０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。
【００８６】
同様に、化合物は、実験用げっ歯類において、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に相当する血清濃度をもたらす最小用量の２倍の投与が、ＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを、対応する偽処理対照を１００％よりも超えて上げない場合に、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。より高度に好ましい実施形態では、このような用量は、このようなＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを、対応対照を７５％または５０％よりも超えて上げない。あるいは、Ｈ３受容体モジュレーターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝細胞アッセイにおいて、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に相当する濃度（培養培地中の、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで肝細胞と接触され、ともにインキュベートされるようなその他の溶液中の）が、任意のこのような肝臓酵素の、対応偽処理対照細胞から得た培地において見られるベースラインレベルを超える培養培地中への検出可能な放出を引き起こさない場合に、肝臓酵素の実質的な放出を促進しない。より高度に好ましい実施形態では、このような化合物の濃度が、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍である、好ましくは、１０倍である場合に、任意のこのような肝臓酵素の、ベースラインレベルを超える培養培地中への検出可能な放出がない。
【００８７】
その他の実施形態では、特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に相当する濃度で、ミクロソームシトクロムＰ４５０酵素活性、例えば、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性を実質的に阻害しないか、誘導しない。
【００８８】
特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に相当する濃度で、染色体異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆体細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて調べられるように）。その他の実施形態では、特定の好ましいＨ３受容体モジュレーターは、このような濃度で、姉妹染色分体交換を誘導しない（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）。
【００８９】
本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体を、以下により詳細に論じられるように検出目的で、同位体標識または放射標識してもよい。例えば、１以上の原子を、天然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する同一元素の原子で置き換えてもよい。本明細書に提供される化合物中に存在し得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体での置換によって、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の減少が得られる場合があり、従って、いくつかの状況では好ましいものであり得る。
【００９０】
ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体の調製：
本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、概ね、標準合成法を用いて調製できる。スキーム中および実施例中に示される出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などの供給業者から市販されており、または市販の前駆体から、確立されたプロトコールを用いて合成してもよい。例として、以下のスキームのいずれかに示されるものと同様の合成経路を、合成有機化学の技術分野で公知の合成法または当業者に認められているようなそれに対する変法とともに使用してよい。以下のスキーム中の各変数は、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体の説明と一致する任意の基を指す。
【００９１】
以下のスキームおよび本明細書中の別の場所で使用される特定の略語として以下がある。
・ＢＯＣ：ｔ−ブチルカルボキシル
・ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
・Ｂｕ：ブチル
・ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
・δ：ケミカルシフト
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
・ＤＭＡ：酢酸ジメチル
・ＤＭＣ：２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
・ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
・ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
・ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
・Ｅｔ：エチル
・ＥｔＯＨ：エタノール
・Ｅｑ．：当量（複数可）
・１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
・ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
・ｈ：時間（複数可）
・Ｈｚ：ヘルツ
・ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
・ＭＳ：質量分析
・（Ｍ＋１）：質量＋１
・Ｍｅ：メチル
・ＭｅＯＨ：メタノール
・ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
・ｍｉｎ：分（複数可）
・Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
・Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
・ＰＧ：保護基、例えば、ＢＯＣまたはベンジル基
・ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
・ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
・ｒｔ：室温
・ＴＥＡ：トリエチルアミン
・ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ
・Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
【００９２】
【化２６】
2010531364.tif 000028
【００９３】
スキーム１は、化合物５の調製を示す。炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、環状アミン２を、ハロゲン置換された塩化アシル１と反応させると、ハロゲン置換カルボキサミド３が得られ、これを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンまたは関連アミン類似体４で処理すると５が得られる。
【００９４】
【化２７】
2010531364.tif 000029
【００９５】
スキーム２は、化合物１０の調製を示す。６と、５−アミノピラゾール７の縮合によって８が得られ、次いで、これを、脱保護するとアミン９に変換する。標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３を用いる９のアルキル化によって１０が得られる。
【００９６】
【化２８】
2010531364.tif 000030
【００９７】
スキーム３は、化合物１４の調製を示す。１１と、５−アミノピラゾール７の縮合によって１２が得られ、次いで、これを脱保護するとアミン１３に変換する。標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３を用いる１３のアルキル化によって１４が得られる。
【００９８】
【化２９】
2010531364.tif 000031
【００９９】
化合物２０は、スキーム４に従って調製し、ここで、「Ｒ」は、本明細書において特定の式ではＲ１として示される０〜４個の環置換基を表す。種々の市販のトリプタミンのいずれか１５から出発して、確立された文献の手順（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９７１年）５１：１３６〜３８頁；およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ＆  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２００５年）４８（５）：３２３〜３０頁）を用いて、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン１６を調製する。あるいは、合成は、市販の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン１６を用いて出発してもよい。カルボキサミド３を用いる１６の直接アルキル化によって、２０が形成される。第二級アミンを保護することによって１７が形成され、これを、アルキルハライドによって直接アルキル化するか、またはバックウォルド反応によってアリール化し、１８を形成することができる。１８の脱保護によって１９が形成され、標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３を用いるアルキル化によって２０が得られる。
【０１００】
【化３０】
2010531364.tif 000032
【０１０１】
スキーム５は、ビアリール（Ｒ＝アリールまたはヘテロアリール）およびシアノ（Ｒ＝ＣＮ）類似体２２の調製を示し、ここで、「Ｒ」は、特定の式ではＲ１として示される０〜４個の環置換基を表す。適切に置換されたブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン２１を、スズキカップリング、ニギシカップリングまたはスティルカップリングなどのパラジウム触媒カップリングによって２２（Ｒ＝アリールまたはヘテロアリール）に変換する。シアノ類似体２２（Ｒ＝ＣＮ）は、Ｚｎ（ＣＮ）２を用い、ニギシ反応によって作製する。
【０１０２】
【化３１】
2010531364.tif 000033
【０１０３】
スキーム６は、アミド類似体２５の調製を示す。化合物１９を、ｔ−ブチルブロモアセテートを用いてアルキル化し、２３を形成する。４Ｎ  ＨＣｌジオキサン中で還流した後、ｔ−ブチルエステルの脱保護によって、カルボン酸２４が形成され、これを、ＤＭＣまたはＢＯＰなどのカップリング試薬の存在下、適当なアミンを用いてカップリングするとアミド２５に変換する。
【０１０４】
【化３２】
2010531364.tif 000034
【０１０５】
スキーム７は、アザインドール類似体３６および３６’の調製を示す。化合物２８は、２６と２７の間のフィッシャーインドール反応によって形成される（Ａｎｎａｌｉ  ｄｉ  Ｃｈｉｍｉｃａ（Ｒｏｍｅ、Ｉｔａｌｙ）（１９６５年）５５（１２）：１２２３〜３２頁およびＦａｒｍａｃｏ、Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ（１９６４年）１９（９）：７４１〜５０頁）。アミド還元によって２９が形成され、その後の脱保護によって、３３が得られる。あるいは、化合物３３は、カルバルデヒド３０から形成することもできる。３０とニトロメタン間の縮合によって、ニトロアルケン３１が得られる。アザトリプタミン３２への還元と、それに続く、ピクテット−スパングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐａｎｇｌｅｒ）環化によって、３３が得られる。３３を製造するための第３の方法は、アザインドール３４から出発し、塩化エチルオキサリルを用いてフリーデル−クラフツアルキル化を実施して、シュウ酸エステルを形成し、これを、直ちに、ＭｅＯＨ中、ＮＨ３で処理して、アミド３５を形成することである（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２年）６７（１７）：６２２６〜２７頁；ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００６／０６１２１２および米国特許出願公開番号２００４−０１９２７１８参照のこと）。アミドの還元によって３２が形成され、これを、ピクテット−スパングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐａｎｇｌｅｒ）環化を用いて環化すると、３３が得られる。標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３または関連ジアミンを用いるアルキル化によって、３６および３６’が得られる。
【０１０６】
【化３３】
2010531364.tif 000035
【０１０７】
スキーム８は、インドール類似体４１の調製を示す。化合物３８は、２６と３７の間のフィッシャーインドール反応によって形成される（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６年）４３（３）：５７１〜７８）。３８の脱保護によって、４０が得られる。インドール３８の窒素を、アルキルハライドによって直接アルキル化するか、またはバックウォルド反応によってアリール化し、インドール３９を形成することができる。３９の脱保護によって、アミン４０が形成される。あるいは、いくつかの２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、市販されている（例えば、ＡＫｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨから）。標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３を用いる４０のアルキル化によって、４１が得られる。
【０１０８】
【化３４】
2010531364.tif 000036
【０１０９】
スキーム９は、化合物４６の調製を示す。適切に置換されたインドール４２から出発し、クロロアセトニトリルを用いるアルキル化によって、４３が形成される。４５を形成するＬｉＡｌＨ４との直接反応か、４４を形成する、ニトリルの段階的還元および環化と、それに続く還元のいずれかによって４５が形成される（グアンダリーニ（Ｇｕａｎｄａｌｉｎｉ）ら、Ａｒｃｈｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＡＲＣＨＩＶＯＣ）２００４（ｖ）：２８６〜３００頁およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４年）１４（４）：１００３〜０５頁参照のこと）。標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３を用いる４５のアルキル化によって４６が得られる。
【０１１０】
【化３５】
2010531364.tif 000037
【０１１１】
スキーム１０は、５１を調製する方法を示す。アルコール４６は、文献において知られているか（例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２年）２０：２３７７〜８０頁）、または当業者によく知られている種々の方法によって都合よく調製される。化合物４６を塩化メタンスルホニルで処理すると、４７が得られ、これが、ＤＭＦ中、ナトリウムアジドでの処理時に４８に変換される。アジド化合物４８を、トリフェニルホスフィンによって還元すると、アミン４９が得られ、これを、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）環化によって５０に変換する。標準アルキル化条件下での、カルボキサミド３を用いる５０のアルキル化によって、５１が得られる。
【０１１２】
【化３６】
2010531364.tif 000038
【０１１３】
化合物５４は、スキーム１１に従って調製できる。アミン５２は、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などの市販の供給源から入手可能であり、または市販の前駆体から確立されたプロトコールもしくは容易にわかるそれに対する変法を用いて合成してもよい。ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）環化条件下で、ギ酸中、パラホルムアルデヒドで５２を処理することによって、化合物５３が得られる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、カルボキサミド３を用いて５３を処理することによって、化合物５４が得られる。
【０１１４】
【化３７】
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【０１１５】
スキーム１２は、化合物５７、６０および６２の調製を示す。三環式中間体５５は、市販されており、文献において知られているか（例えば、Ａｃｈ．Ｍｏｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４年）１３１：４８９〜９８頁）、または種々の方法によって都合よく調製される。化合物５５を、アセトニトリル中、アルキルハライドで処理し、続いて、脱保護することによって、ピリミドン５６が得られる。標準アルキル化条件下で、カルボキサミド３を用いて５６をアルキル化すると、５７が得られる。化合物５５はまた、ピリジンなどの塩基の存在下、１００℃で、亜リン酸オキシクロリドで処理することによって塩化化合物５８に変換してもよく、炭上パラジウムの存在下、化合物５８の水素化によって、化合物５９が得られ、これを、脱保護と、それに続く、カルボキサミド３を用いる標準アルキル化反応時に化合物６０に変換する。化合物５８を、メタノール中、ナトリウムメトキシドとともに加熱すると、中間体６１が得られ、これは脱保護および３を用いる反応時に、化合物６２に変換される。
【０１１６】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体は、１個以上の不斉炭素原子を含む場合があり、その結果、化合物は、種々の立体異性形で存在し得る。このような形は、例えば、ラセミ化合物または光学活性な形であり得る。上記のように、すべての立体異性体が本発明によって包含される。それでもなお、単一の鏡像異性体（すなわち、光学活性な形）を得ることが望ましいものであり得る。単一の鏡像異性体を調製するための標準法として、不斉合成およびラセミ化合物の分割が挙げられる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーなどの従来法によって達成できる。
【０１１７】
ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、放射性同位元素である少なくとも１個の原子を含む前駆体を用いて、その合成を実施することによって放射標識してもよい。各放射性同位元素は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）であることが好ましい。トリチウム標識化合物はまた、化合物を基質として使用し、トリチウム化酢酸における白金によって触媒される交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸における酸によって触媒される交換またはトリチウムガスを用いて不均一に触媒される交換によって触媒的に調製してもよい。さらに、特定の前駆体を、必要に応じて、トリチウムガスを用いるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元またはナトリウムボロトリチドを用いる還元に付してもよい。放射標識された化合物の調製は、放射標識プローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位元素供給業者によって都合よく実施され得る。
【０１１８】
薬剤組成物：
本発明はまた、本明細書に提供される、１種以上のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を、少なくとも１種の生理学上許容される担体または賦形剤とともに含む薬剤組成物を提供する。薬剤組成物は、例えば、水、バッファ（例えば、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシン、抗酸化物質、キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオンおよび／または保存料とともに含み得る。好ましい薬剤組成物は、ヒトまたはその他の動物（例えば、イヌまたはネコなどのコンパニオン・アニマル）へ経口送達のために製剤される。さらに、本明細書に提供される薬剤組成物中に、その他の有効成分が含まれていてもよい（必ずしもではない）。
【０１１９】
薬剤組成物は、例えば、吸入（例えば、経鼻または経口）、局所、経口、経鼻、直腸または非経口投与をはじめとする任意の適当な投与法のために製剤され得る。本明細書で用いる場合、用語非経口は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内および腹膜内注射、ならびに任意の同様の注射または注入技術を含む。特定の実施形態では、経口使用に適した形の組成物が好ましい。このような形として、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤が挙げられる。さらにその他の実施形態内で、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤してよい。
【０１２０】
経口使用のために意図される組成物は、魅力的な、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および／または保存剤などの１種以上の成分をさらに含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適している生理学上許容される賦形剤と混合して含む。このような賦形剤として、例えば、錠剤化される物質のバルク重量を増大するための不活性の希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および使用環境における崩壊速度を改変する崩壊剤（例えば、コーンスターチ、デンプン誘導体、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースの塩）、粉末化された材料（複数可）に凝集性を付与する結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアガムならびにスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースなどの糖）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク）が挙げられる。錠剤は、乾式造粒、直接打錠および湿式造粒をはじめとする標準技術を用いて形成できる。錠剤は、コーティングされていない場合もあり、または公知の技術によってコーティングされている場合もある。
【０１２１】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性の固体希釈物（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されているハードゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水またはオイル媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０１２２】
水性懸濁液は、１種以上の適した賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアガム）および分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との混合物中に活性材料（複数可）を含む。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤および１種以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンも含み得る。
【０１２３】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツオイル）に、または鉱油、例えば、流動パラフィンに、有効成分を懸濁することによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。甘味剤および／または矯味剤を付加して、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの懸濁液は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を付加することによって保存できる。
【０１２４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物中の有効成分を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上述されたものによって例示されている。甘味剤、矯味剤および着色剤などのさらなる賦形剤も存在していてよい。
【０１２５】
薬剤組成物はまた、水中油エマルジョンとして製剤してもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブオイルもしくはラッカセイ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはそれらの混合物であり得る。適した乳化剤として、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチンおよび脂肪酸とヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル）、無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）および脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンはまた、１種以上の甘味剤および／または矯味剤も含み得る。
【０１２６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤できる。このような製剤はまた、１種以上の鎮痛薬、防腐剤、矯味剤および／または着色剤も含み得る。
【０１２７】
薬剤組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液として調製できる。有効成分（複数可）は、ビヒクルおよび使用される濃度に応じて、ビヒクルに懸濁してもよいし、溶解してもよい。このような組成物は、上記のような適した分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤できる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、１、３−ブタンジオール、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、硬化油を、溶媒または懸濁媒として使用してもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性硬化油を使用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射用物質の調製に使用され、局所麻酔薬などのアジュバント、保存料および／または緩衝剤をビヒクルに溶解することができる。
【０１２８】
薬剤組成物はまた、坐剤（例えば、直腸投与のための）の形に調製してもよい。このような組成物は、薬物を、常温では固体であるが、体温では液体であり、従って体内で融解して薬剤を放出する適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。適した賦形剤として、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２９】
吸入のための組成物は、通常、乾燥散剤として投与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形で、または従来の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いるエアゾールの形で提供できる。
【０１３０】
薬剤組成物は、所定の速度で放出するために製剤できる。即時放出は、例えば、舌下投与（すなわち、有効成分（複数可）が、消化管によってというよりも舌下の血管によって迅速に吸収されるような方法での口による投与）によって達成できる。制御放出製剤（すなわち、投与後の有効成分（複数可）の放出を減速および／または遅延する、カプセル剤、錠剤またはコーティング錠などの製剤）は、例えば、経口、直腸または皮下移植によって、または標的部位での移植によって投与してもよい。一般に、制御放出製剤は、消化管（または移植部位）における崩壊および吸収を遅延し、それによって、遅延された作用または長期にわたる持続作用を提供するマトリックスおよび／またはコーティングを含む。ある種の制御放出製剤は、少なくとも１種の有効成分が、一定の速度で一定期間かけて持続的に放出される持続放出製剤である。治療薬は、血液（例えば、血漿）濃度が、少なくとも４時間、好ましくは、少なくとも８時間、より好ましくは、少なくとも１２時間である期間にわたって、治療域内で維持されるが、毒性レベルを下回るような速度で放出されることが好ましい。このような製剤は、通常、周知の技術を用いて調製でき、例えば、経口、直腸もしくは皮下移植によって、または所望の標的部位での移植によって投与できる。このような製剤内で使用するための担体は、生体適合性であり、また生分解性であり得、好ましくは、製剤は、比較的一定レベルのモジュレーター放出を提供する。持続放出製剤内に含まれるモジュレーターの量は、例えば、移植部位、放出の速度および予期される期間ならびに治療または予防される状態の性質に応じて変わる。
【０１３１】
制御放出は、有効成分（複数可）を、自身が放出速度を変えるマトリックス材料と組み合わせることによって、および／または制御放出被膜の使用によって達成できる。放出速度は、当技術分野で周知の方法、例えば、（ａ）被膜の厚さまたは組成を変えること、（ｂ）被膜中の可塑剤の添加の量または方法を変更すること、（ｃ）放出改変剤などのさらなる成分を含めること、（ｄ）マトリックスの組成、粒径または粒子の形を変更することおよび（ｅ）被膜を通る１以上の通路を提供することを用いて変えることができる。持続放出製剤内に含まれるモジュレーターの量は、例えば、投与方法（例えば、移植部位）、放出の速度および予期される期間ならびに治療または予防される状態の性質に応じて変わる。
【０１３２】
マトリックス材料は、それ自体が制御放出機能を果たす場合も、果たさない場合もあるが、通常、有効成分（複数可）を支援する任意の材料である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。有効成分（複数可）は、投与形（例えば、錠剤）の形成に先立ってマトリックス材料と組み合わせてもよい。あるいは、またはさらに、有効成分（複数可）を、マトリックス材料を含む粒子、顆粒、球、ミクロスフェア、ビーズまたはペレットの表面にコーティングしてもよい。このようなコーティングは、有効成分（複数可）を水またはその他の適した溶媒に溶解することおよび噴霧することによってなどの従来手段によって達成できる。場合により、さらなる成分が、コーティングに先立って加えられる（例えば、有効成分（複数可）とマトリックス材料との結合を補助するために、または溶液を着色するために）。次いで、マトリックスを、バリア剤でコーティングし、その後、制御放出被膜を適用してもよい。必要に応じて、複数のコーティングされたマトリックス単位をカプセル化して、最終投与形を作製してもよい。
【０１３３】
特定の実施形態では、制御放出は、制御放出被膜（すなわち、水性媒体における制御された速度での有効成分（複数可）の放出を可能にする被膜）の使用によって達成される。制御放出被膜は、滑らかであり、色素およびその他の添加剤を担持でき、非毒性であり、不活性であり、不粘着である、強力な、連続的フィルムであるべきである。モジュレーターの放出を調節する被膜として、ｐＨ非依存性被膜、ｐＨ依存性被膜（胃中にモジュレーターを放出するために使用され得る）および腸溶性被膜（製剤が無傷で胃から小腸に通過し、そこで、被膜が溶解し、内容物が身体によって吸収されるのを可能にする）が挙げられる。複数の被膜を使用してもよい（例えば、胃における用量の一部の放出と、さらに消化管に沿った一部の放出を可能にするために）ことは明らかであろう。例えば、有効成分（複数可）の一部を腸溶性被膜上にコーティングし、それによって、胃において放出され、一方で、マトリックスコア中の有効成分（複数可）の残りは、腸溶性被膜によって保護され、ＧＩ管をさらに下がって放出される。ｐＨ依存性被膜として、例えば、セラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体およびセイン（ｚｅｉｎ）が挙げられる。
【０１３４】
特定の実施形態では、被膜は、好ましくは、投与後のゲル化剤の水和を減速するのに有効な量で用いられる疎水性材料である。適した疎水性材料として、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリルポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、メタクリル酸アルカミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、アンモニオメタクリレート共重合体、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリレート共重合体）および前記のものの混合物が挙げられる。エチルセルロースの代表的な水性分散物として、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）が挙げられ、これらの両方とも製造業者の使用説明書に従って基質に適用できる。代表的なアクリルポリマーとして、例えば、種々のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）ポリマーが挙げられ、これは、製造業者の使用説明書に従って、単独で使用してもよいし、所望の放出プロフィールに応じて組み合わせて使用してもよい。
【０１３５】
疎水性材料の水性分散物を含む被膜の物理的特性は、１種以上の可塑剤を添加することによって改善することができる。アルキルセルロースのための適した可塑剤として、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。アクリルポリマーのための適した可塑剤として、例えば、クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンが挙げられる。
【０１３６】
制御放出被膜は、通常、水性分散物の形で噴霧することによってなどの従来技術を用いて適用される。必要に応じて、被膜は、孔またはチャネルを、すなわち、有効成分の放出を促進するために含み得る。孔およびチャネルは、使用環境において、溶解しており、被膜から溶解、抽出または浸出される有機または無機材料の添加をはじめとする周知の方法によって作製してもよい。特定のこのような孔形成材料として、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエーテル、合成水溶性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、サッカリドおよびポリサッカリドなどの親水性ポリマーならびにアルカリ金属塩が挙げられる。あるいは、またはさらに、制御放出被膜は、米国特許第３，８４５，７７０号、同４，０３４，７５８号、同４，０７７，４０７号、同４，０８８，８６４号、同４，７８３，３３７号および同５，０７１，６０７号に記載されるものなどの方法によって形成され得る、１以上の開口部を含み得る。制御放出はまた、従来技術を用いる、経皮パッチの使用によっても達成できる（例えば、米国特許第４，６６８，２３２号参照のこと）。
【０１３７】
制御放出製剤およびその構成成分のさらなる例は、例えば、米国特許第４，５７２，８３３号、同４，５８７，１１７号、同４，６０６，９０９号、同４，６１０，８７０号、同４，６８４，５１６号、同４，７７７，０４９号、同４，９９４，２７６号、同４，９９６，０５８号、同５，１２８，１４３号、同５，２０２，１２８号、同５，３７６，３８４号、同５，３８４，１３３号、同５，４４５，８２９号、同５，５１０，１１９号、同５，６１８，５６０号、同５，６４３，６０４号、同５，８９１，４７４号、同５，９５８，４５６号、同６，０３９，９８０号、同６，１４３，３５３号、同６，１２６，９６９号、同６，１５６，３４２号、同６，１９７，３４７号、同６，３８７，３９４号、同６，３９９，０９６号、同６，４３７，０００号、同６，４４７，７９６号、同６，４７５，４９３号、同６，４９１，９５０号、同６，５２４，６１５号、同６，８３８，０９４号、同６，９０５，７０９号、同６，９２３，９８４号、同６，９２３，９８８号および同６，９１１，２１７号に見ることができる。
【０１３８】
上記の投与様式に加えて、またはそれと一緒に、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を、食品または飲用水（例えば、コンパニオン・アニマル（例えば、イヌおよびネコ）および家畜を含めた非ヒト動物への投与のために）に添加できることが好都合であり得る。動物の餌および飲用水組成物は、動物が、組成物の適当な量をその食餌とともに摂取するよう処方できる。また、組成物を餌または飲用水に添加するためのプレミックスとして提供することも好都合であり得る。
【０１３９】
本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、通常、上記のように、投与時に治療上有効な量を提供するレベルで薬剤組成物内に存在する。１日あたり体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲の投与量レベルを提供する投与形が好ましい（１日あたりヒト患者あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単回投与形を製造するために担体材料と組み合わせてよい有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。投与単位形は、通常、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇの間の有効成分を含む。しかし、任意の特定の患者にとっての最適用量は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与の時間および経路、排泄の速度、任意の同時に行われる治療、例えば、薬物組合せならびに治療を受けている特定の疾患の種類および重篤度をはじめとする種々の因子に応じて変わるということは理解されよう。最適投与量は、当技術分野で周知である、通常の試験および手順を用いて決定することができる。
【０１４０】
薬剤組成物は、Ｈ３受容体調節に応答する状態、例えば、本明細書に具体的に列挙されるものを治療するためにパッケージ化してもよい。パッケージ化された医薬品は、本明細書に記載される少なくとも１種のＨ３受容体モジュレーターの治療上有効な量を含む投与量単位を１以上入れた容器と、含まれている組成物が、患者においてＨ３受容体調節に応答する状態を治療するために使用するためのものであることを示す使用説明書（例えば、ラベリング）とを含む。
【０１４１】
使用方法：
本明細書に提供されるＨ３受容体モジュレーターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方で、種々の状況でＨ３受容体の活性および／または活性化を変更するために使用してもよい。特定の態様内では、Ｈ３受容体モジュレーターを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでＨ３受容体活性を阻害または増強（好ましくは阻害）できる。一般に、このような方法は、水溶液中で、またそうでなければ、モジュレーター（複数可）とＨ３受容体の結合に適した条件下で、Ｈ３受容体を、１種以上の本明細書に提供されるＨ３受容体モジュレーターと接触させるステップを含む。Ｈ３受容体モジュレーター（複数可）は、通常、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨ３受容体ＧＴＰ結合活性を変更するのに十分である濃度で存在する（実施例７に提供されるアッセイを用いて）。Ｈ３受容体は、溶液または懸濁液中に（例えば、単離された膜または細胞調製物中に）、または培養もしくは単離された細胞中に存在し得る。特定の実施形態内では、Ｈ３受容体は、患者に存在し（例えば、神経細胞によって発現される）、水溶液は体液である。患者に、１種以上のＨ３受容体モジュレーターが投与されることが好ましく、各Ｈ３受容体モジュレーターが、患者の少なくとも１種の体液中に、１マイクロモル以下、好ましくは、５００ナノモル以下、より好ましくは、１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下または１０ナノモル以下である治療上有効な濃度で存在するような量で投与されることが好ましい。例えば、このような化合物は、２０ｍｇ／体重１ｋｇ未満、好ましくは、５ｍｇ／体重１ｋｇ未満、いくつかの場合には、１ｍｇ／体重１ｋｇ未満である用量で投与してもよい。Ｉｎ  ｖｉｖｏでは、Ｈ３受容体活性の調節は、本明細書に提供される１種以上のＨ３受容体モジュレーターを用いて治療されている患者における症状（例えば、記憶または注意）の変化を検出することによって評価できる。
【０１４２】
本発明は、Ｈ３受容体調節に応答する状態を治療する方法をさらに提供する。本発明の関連内で、用語「治療」は、疾患修飾性治療および対症治療の両方を包含し、そのいずれかが予防的（すなわち、症状の発生前に、症状を防止、遅延または症状の重篤度を低減するために）または治療的（すなわち、症状の発生後に、症状の重篤度および／または期間を低減するために）であり得る。状態は、Ｈ３受容体の不適当な活性を特徴とする場合に、局所的に存在するＨ３受容体リガンドの量にかかわらず、および／または、Ｈ３受容体活性の調節が、その状態または症状の緩和をもたらす場合に「Ｈ３受容体調節に応答する」。このような状態は、当技術分野で確立されている判定基準を用いて診断およびモニターできる。患者として、ヒト、飼い慣らされたコンパニオン・アニマルおよび家畜を挙げることができ、投与量は上記のとおりである。
【０１４３】
Ｈ３受容体調節に応答する状態として、例えば、
心血管障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および卒中、
癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、皮膚の癌腫、甲状腺髄様癌および黒色腫）、
代謝障害、例えば、耐糖能異常、脂質異常症および糖尿病（例えば、非インスリン依存性真性糖尿病）、
免疫状態および障害、例えば、変形性関節症、アレルギー（例えば、アレルギー性鼻炎）および炎症、
呼吸器の状態、例えば、鼻腔鬱血、上部気道アレルギー反応、喘息および慢性閉塞性肺疾患、
睡眠および覚醒の調節または目覚めおよび不眠症と関連している障害、例えば、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、交代勤務障害、ナルコレプシー、時差ぼけならびに原発性不眠症、特発性過眠症、日内周期睡眠障害、睡眠異常ＮＯＳ、悪夢障害、夜驚症をはじめとする睡眠時随伴症、鬱病、不安神経症および／またはその他の精神病に続発する睡眠障害および物質誘発性睡眠障害などの睡眠障害、
疲労および疲労関連障害、例えば、睡眠／疲労障害、閉経期前後のホルモン変化による睡眠機能障害、パーキンソン病関連疲労、多発性硬化症関連疲労および化学療法誘導性疲労、
摂食障害（例えば、過食症、過食および食欲不振症）および肥満症、
消化器系および胃腸管障害、例えば、胆嚢疾患、潰瘍、消化管の過剰運動および運動性低下および過敏性腸症候群、
ＣＮＳ障害、例えば、中枢神経系の過剰活性および活性低下、片頭痛、てんかん、てんかん発作、痙攣、気分障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、鬱病、躁病、強迫性障害、統合失調症、片頭痛、回転性めまい、動揺病、痴呆、認知障害（例えば、精神障害における、例えば、軽度の認知機能障害）、学習障害、記憶障害（例えば、加齢関連記憶機能障害）、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病およびその他の神経変性疾患、耽溺（例えば、薬物乱用に起因する）、神経原性炎症およびトゥレット症候群、
前庭機能不全（例えば、メニエール病、めまいおよび動揺病）、
疼痛（例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛）およびそう痒、
敗血性ショックおよび、
緑内障、
が挙げられる。
【０１４４】
Ｈ３受容体モジュレーターは、さらに、患者の認知能力を増強するために用いてもよい。
【０１４５】
特定の実施形態では、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、気分および注意の変容、例えば、注意欠陥多動性障害および注意欠陥障害、記憶および学習障害、認知障害（例えば、精神医学的病状における、軽度の認知機能障害および認知障害）、てんかん、片頭痛および睡眠および覚醒の調節と関連している障害を治療するために、ならびに肥満症、摂食障害、糖尿病、回転性めまい、動揺病およびアレルギー性鼻炎などの状態の治療および予防において使用される。治療計画は、使用される化合物および治療されるべき特定の状態に応じて変わり得る。しかし、ほとんどの障害の治療にとって、１日４回以下の投与の頻度が好ましい。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投薬が特に好ましい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび治療計画は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与の時間、投与の経路および排泄の速度、薬物組合せならびに治療を受けている特定の疾患の種類および重篤度をはじめとする種々の因子に応じて変わるということは理解されよう。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。通常、患者を、治療または予防されている状態に適した医学または獣医の判定基準を使用して、治療の有効性についてモニターできる。
【０１４６】
その他の態様内で、本明細書に提供されるＨ３受容体モジュレーターは、上記のＨ３受容体調節に応答する状態の治療のための併用療法内で使用してもよい。あるいは、このようなＨ３モジュレーターを、眠気の誘導を制限するために、有害作用としての眠気の誘導と関連している薬物と組み合わせて使用してもよい。このような併用療法内で、Ｈ３受容体モジュレーターは、患者に、Ｈ３受容体モジュレーターではない第２の治療薬とともに投与される。Ｈ３受容体モジュレーターおよび第２の治療薬は、同一薬剤組成物中に存在してもよく、いずれかの順序で別個に投与してもよい。さらなる治療薬も、必ずしもではないが投与してもよいことは明らかであろう。
【０１４７】
このような併用療法において使用するのに適した第２の治療薬として、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗精神病薬および抗炎症薬が挙げられる。特定の組み合わせでは、第２の治療薬は、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害の治療のための化合物、抗精神病薬または抗肥満薬である。
【０１４８】
ヒスタミンＨ１受容体モジュレーターは、第２の治療薬の１クラスに相当する。Ｈ１受容体モジュレーターとの組合せを、例えば、アルツハイマー病、炎症性疾患およびアレルギー状態の治療において使用してもよい。代表的なＨ１受容体アンタゴニストとして、例えば、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびセチリジンが挙げられる。その他のＨ１受容体アンタゴニストとして、エバスチン、ミゾラスチン、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、プロメタジンおよびトリペレナミンが挙げられる。これらの薬剤の多くは、有害作用として眠気を誘導することがわかっている。
【０１４９】
併用療法において使用するための抗肥満治療薬として、例えば、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体３（ＭＣ３）アゴニスト、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）アゴニスト、コカインおよびアンフェタミン調節転写物（ＣＡＲＴ）アゴニスト、ジペプチジル  アミノペプチダーゼ阻害剤、成長ホルモン分泌促進薬、β−３アドレナリン作動性アゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、コレシストキニン（ＣＣＫ）アゴニスト、ＧＬＰ−Ｉアゴニスト、セロトニン（５ＨＴ）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、リモナバンなどのＣＢ１アンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの増殖因子、成長ホルモン放出性化合物、甲状腺刺激ホルモン（ＴＲＨ）アゴニスト、脱共役タンパク質２または３（ＵＣＰ２または３）モジュレーター、ドーパミンアゴニスト（例えば、部分Ｄ２アゴニストアプリンドル）、脂質代謝を改変する薬剤、例えば、抗高脂血症薬（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ペルオキシソーム  増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）モジュレーター、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）モジュレーター、ＴＲ−βアゴニスト、アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニスト、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１、繊毛様神経栄養因子、コルチコトロピン放出因子結合タンパク質（ＣＲＦ  ＢＰ）アンタゴニストおよび／またはコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アゴニストが挙げられる。代表的なこのような薬剤として、例えば、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、オルリスタット、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメートおよびエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）が挙げられる。
【０１５０】
併用療法において使用するための抗高血圧治療薬として、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、またニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬およびロサルタンなどのアンジオテンシン受容体遮断薬が挙げられる。
【０１５１】
併用療法において使用するためのＣＮＳ活性剤として、それだけには限らないが、以下が挙げられ、その多くは有害作用として眠気を誘導することがわかっている：不安神経症、鬱病、気分障害または統合失調症のための−セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニストおよびアンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動性薬剤およびコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト、睡眠障害のための−メラトニン受容体アゴニストおよび神経変性疾患−例えば、アルツハイマー痴呆のための、ニコチンアゴニスト、ムスカリン性薬剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニスト。例えば、このような併用療法は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含み得る。このような薬剤として、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、アミトリプチリン、セロザットおよびシタロプラムが挙げられる。認知障害のためには、併用療法において使用するための代表的な薬剤として、ＧＡＢＡ作動性薬剤が挙げられる。
【０１５２】
併用療法に適したその他の治療薬として、例えば、コリン作動性伝達（例えば、５−ＨＴ６アンタゴニスト）を改変する薬剤、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１５３】
このような併用療法内のＨ３受容体モジュレーターの適した用量は、通常、上記のとおりである。その他の治療薬の用量および投与方法は、例えば、製造業者の使用説明書に、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出すことができる。特定の実施形態では、Ｈ３受容体モジュレーターと第２の治療薬の併用投与は、治療効果を生じるのに必要な第２の治療薬の投与量の低減（すなわち、最小の治療上有効量の低減）をもたらす。したがって、組合せまたは併用治療法における第２の治療薬の投与量は、Ｈ３受容体モジュレーターの併用投与なしの第２の治療薬の投与について製造業者によって推奨される最大用量未満であることが好ましい。より好ましくは、この投与量は、最大用量の３／４未満であり、さらにより好ましくは、１／２未満であり、高度に好ましくは、１／４未満であり、最も好ましくは、用量は、Ｈ３受容体モジュレーターの併用投与なしで投与される場合に第２の治療薬について製造業者によって推奨される最大用量の１０％未満である。所望の効果を達成するために必要な組合せ中のＨ３受容体モジュレーター成分（複数可）の投与量は、同様に、組合せのその他の治療成分（複数可）の投与量および効力によって影響を受け得るということは明らかであろう。
【０１５４】
特定の好ましい実施形態では、Ｈ３受容体モジュレーターとその他の治療薬（複数可）の併用投与は、１種以上のＨ３受容体モジュレーターおよび１種以上のその他の治療薬を同一パッケージに、パッケージ内の別の容器中または１種以上のＨ３受容体モジュレーターと１種以上のその他の治療薬の混合物として含まれる同一容器中のいずれかにパッケージングすることによって達成される。好ましい混合物は、経口投与用に（例えば、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして）製剤される。特定の実施形態では、パッケージは、１種以上のＨ３受容体モジュレーターおよび１種以上のその他の治療薬が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、認知障害（例えば、軽度の認知機能障害）、てんかん、片頭痛、睡眠障害、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、交代勤務障害、ナルコレプシー、アレルギー性鼻炎、回転性めまい、動揺病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの記憶障害、肥満症、摂食障害または糖尿病の治療のために一緒にされるべきであるということを示す兆候を示すラベル含む。
【０１５５】
別個の態様内で、本発明は、本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体の種々の非製薬上のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ使用を提供する。例えば、このような化合物は、標識し、Ｈ３受容体の検出および局在確認（細胞調製物または組織切片、その調製物または画分などのサンプル中の）のためのプローブとして使用してもよい。さらに、適した反応性基（例えば、アリールカルボニル、ニトロまたはアジド基）を含む本明細書に提供される化合物を、受容体結合部位の光親和性標識研究において使用してもよい。本明細書に提供される化合物は、さらに、受容体活性についてのアッセイにおいて陽性対照として、候補薬剤の、Ｈ３受容体と結合する能力を調べるための標準として、使用してもよく、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングの、または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサとして使用してもよい。このような方法を使用して、生存被験体においてＨ３受容体を特性決定できる。例えば、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を、種々の周知の技術のいずれか（例えば、本明細書に記載される、トリチウムなどの放射性核種で放射標識された）を用いて標識し、適したインキュベーション時間の間（例えば、結合の経時変化を最初にアッセイすることによって決定される）、サンプルとともにインキュベートしてもよい。インキュベーション後、結合していないピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を除去し（例えば、洗浄することによって）、使用される標識に適した任意の方法を用いて、結合しているピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を検出する（例えば、放射標識化合物のオートラジオグラフィまたはシンチレーション計数；分光法を用いて、発光基および蛍光基を検出してもよい）。対照として、標識された化合物およびより多い（例えば、１０倍多い）量の非標識化合物を含有する対応するサンプルを、同じ方法で処理してもよい。対照においてよりも、試験サンプル中に残るより多い量の検出可能な標識によって、サンプル中のＨ３受容体の存在が示される。培養細胞または組織サンプル中のＨ３受容体の検出アッセイ、例えば、受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの８．１．１〜８．１．９節においてクハー（Ｋｕｈａｒ）によって記載されるように実施できる。
【０１５６】
本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体はまた、種々の周知の細胞分離法内で使用してもよい。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨ３受容体を固定化し、それによって、単離する（例えば、受容体発現細胞を単離する）ための、親和性リガンドとして使用するために、モジュレーターを、組織培養プレートまたはその他の支持体の内部表面と連結してもよい。１つの好ましい実施形態内では、フルオレセインなどの蛍光マーカーと連結しているモジュレーターを、細胞と接触させ、次いで、これを蛍光活性化セルソータ（ＦＡＣＳ）によって分析（または単離）する。
【０１５７】
本明細書に提供されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連類似体は、Ｈ３受容体と結合するその他の薬剤を同定するためのアッセイ内でさらに用いてもよい。一般に、このようなアッセイとして、結合している、標識されたピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体が、試験化合物によって置換される、標準競合結合アッセイがある。手短には、このようなアッセイは、（ａ）ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体とＨ３受容体の結合を可能にする条件下で、Ｈ３受容体を、放射標識された本明細書に記載されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体と接触させ、それによって、結合している標識されたピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を作製するステップと、（ｂ）試験薬剤の不在下で、結合している標識されたピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体の量に対応するシグナルを検出するステップと、（ｃ）結合している標識されたピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体を、試験薬剤と接触させるステップと、（ｄ）試験薬剤の存在下で、結合している標識されたピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロ−β−カルボリンまたは関連類似体の量に対応するシグナルを検出するステップと、（ｅ）ステップ（ｂ）において検出されるシグナルと比較して、ステップ（ｄ）において検出されるシグナルの減少を検出し、それから、Ｈ３受容体と結合する薬剤を同定するステップとによって実施される。
【０１５８】
以下の実施例は、例示の目的で提示されるのであって、制限の目的ではない。特に断りのない限り、すべての試薬および溶媒は、標準的な市販の等級のものであり、さらなる精製を行わずに用いられる。本明細書に提供されるその他の化合物を製造するために、通常の改変を用いて、出発材料を変えてもよく、さらなるステップを用いてもよい。
【実施例】
【０１５９】
この実施例および以下の実施例における質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｉｎｃ．  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）およびＧｉｌｓｏｎ８４１微量注入器を備えた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ飛行時間型ＬＣＴ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ  ＭＡ）を用いて陽イオンモードにおいて得られるエレクトロスプレーＭＳである。データ収集および分析には、ＯｐｅｎＬｙｎｘ処理を用いるＭａｓｓＬｙｎｘ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）バージョン４．０ソフトウェアが用いられる。ＭＳ条件は以下のとおりである：キャピラリー電圧＝３．５ｋＶ、コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒和および供給源温度＝それぞれ、３５０℃および１２０℃、質量範囲＝０．２２秒のスキャン時間および０．０５分のスキャン間遅延を用いて１８１〜７５０。
【０１６０】
１マイクロリットルのサンプル容量を、５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）上に注入し、６ｍＬ／分の流速での２相直線勾配を用いて溶出する。サンプルは、２２０〜３４０ｎｍ  ＵＶ範囲にわたる合計吸光度カウントを用いて検出する。条件は以下のとおりである：移動相Ａ−９５／５／０．０５  水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ、移動相Ｂ−５／９５／０．０２５  水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ。２．２分の注入間サイクルを用い、以下の勾配が用いられる：０〜０．５分  １０〜１００％  Ｂ、１００％Ｂで１．２分まで維持、１．２１分で１０％Ｂに戻す。
【０１６１】
実施例１：
代表的化合物の調製；
１．  ７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピリド［４，３−Ｄ］ピリミジン（スキーム２）：
【化３８】
2010531364.tif 000040
【０１６２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３９】
2010531364.tif 000041
【０１６３】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７７５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノピラゾール（２５３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配し、続いてＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥および蒸発させると、粗生成物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２７５．２１（Ｍ＋＋１）。
【０１６４】
ステップ２．  ５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化４０】
2010531364.tif 000042
【０１６５】
４ＮのＨＣｌ含有ジオキサン（５ｍＬ）中に、ｔ−ブチル７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（３２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物が塩酸塩として得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１７５．１１（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１６６】
ステップ３．  ７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化４１】
2010531364.tif 000043
【０１６７】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２５７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ＩＨ，ｓ），８．１１（ＩＨ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０９−１．６７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３５５．１７（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１６８】
２．  ６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−Ａ］ピリド［３、４−Ｄ］ピリミジン（スキーム３）
【化４２】
2010531364.tif 000044
【０１６９】
ステップ１．  ｔ−ブチル７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４３】
2010531364.tif 000045
【０１７０】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔ−ブチル−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アミノピラゾール（５０９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２０℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（塩水）（１００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させると、標題化合物化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２７５．２０（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１７１】
ステップ２．  ５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2010531364.tif 000046
【０１７２】
ＴＦＡ（５ｍＬ）に、ｔ−ブチル７，８−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１７５．１２（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１７３】
ステップ３．  ６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2010531364.tif 000047
【０１７４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、５，６，７、８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート（１４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０７−１．６５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３５５．１５（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１７５】
３．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（スキーム４）
【化４６】
2010531364.tif 000048
【０１７６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（アルドリッチ；１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｅｘ  ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．７３−１．６７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３５３．１４（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１７７】
４．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（スキーム４）
【化４７】
2010531364.tif 000049
【０１７８】
ステップ１．  ｔ−ブチルｌ，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート
【化４８】
2010531364.tif 000050
【０１７９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）中の、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２７３．２５（Ｍ＋＋１）。
【０１８０】
ステップ２．  ｔ−ブチル９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート
【化４９】
2010531364.tif 000051
【０１８１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔ−ブチル１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート（３３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％；９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３０分撹拌する。ヨードメタン（０．１１５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（塩水）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２８７．２７（Ｍ＋＋１）。
【０１８２】
ステップ３．  ９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【化５０】
2010531364.tif 000052
【０１８３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔ−ブチル９−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート（３５４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２８７．２７（Ｍ＋＋１）。
【０１８４】
ステップ４．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【化５１】
2010531364.tif 000053
【０１８５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、９−メチル−２、３、４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリントリフルオロアセテート（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ＩＨ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｔ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．６７−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．７２−１．６７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３６７．１０（Ｍ＋＋ｌ）。
【０１８６】
５．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（スキーム４）
【化５２】
2010531364.tif 000054
【０１８７】
ステップ１．  ｔ−ブチル９−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート
【化５３】
2010531364.tif 000055
【０１８８】
ジオキサン（５ｍＬ）中の、ｔ−ブチル１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモベンゼン（２８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、キサントフォス（５３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で脱気し、１１０℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈する。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３４９．２０（Ｍ＋＋１）。
【０１８９】
ステップ２．  ９−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【化５４】
2010531364.tif 000056
【０１９０】
４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）含有ジオキサン中に、ｔ−ブチル９−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−カルボキシレート（２６８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させると、標題化合物が塩酸塩として得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２４９．１４（Ｍ＋＋１）。
【０１９１】
ステップ３．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【化５５】
2010531364.tif 000057
【０１９２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、９−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン塩酸塩（２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２００ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３４（３Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．１６−７．１３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６３（６Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ），２．９０（２Ｈ，ｔ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８６（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ４２９．１３（Ｍ＋＋１）。
【０１９３】
６．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−ピリミジン−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（スキーム５）
【化５６】
2010531364.tif 000058
【０１９４】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）、トルエン（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリミジン−５−ボロン酸（１００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で脱気し、密閉管中で、９５℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）に分配する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を直接ＳＣＸイオン交換樹脂上に移し、最初にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄して逃し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で洗浄して回収し、蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（１Ｈ，ｓ），９．００（２Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｅｘ  ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ４３１．１４（Ｍ＋＋１）。
【０１９５】
７．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−６−カルボニトリル（スキーム５）
【化５７】
2010531364.tif 000059
【０１９６】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（４７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０２ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で脱気し、密閉管中、１２０℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）に分配する。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｅｘ  ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３７８．１１（Ｍ＋＋１）。
【０１９７】
８．  ２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（スキーム６）
【化５８】
2010531364.tif 000060
【０１９８】
ステップ１．  ｔ−ブチル１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルアセテート
【化５９】
2010531364.tif 000061
【０１９９】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１．７２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルブロモアセテート（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２８７．１２（Ｍ＋＋ｌ）。
【０２００】
ステップ２．  １，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン２−イル酢酸
【化６０】
2010531364.tif 000062
【０２０１】
４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサンに、ｔ−ブチル１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イルアセテート（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を溶解し、８０℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧化で除去すると、標題化合物が塩酸塩として得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２３１．１３（Ｍ＋＋１）。
【０２０２】
ステップ３．  ２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【化６１】
2010531364.tif 000063
【０２０３】
５％ＴＥＡ含有ＤＭＡ（０．４８ｍＬ）中の、１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−β−カルボリン−２−イル酢酸（２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ＴＥＡ含有ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の、１−イソプロピルピペラジン（１０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（０．４ｍＬ）およびアセトニトリル中の、ＤＭＣ（１３．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で５時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）に分配する。有機層を抽出し、真空（約１ｍＬ）で濃縮して、過剰のＴＥＡを除去する。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、ＳＣＸイオン交換樹脂上に直接移し、最初にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄して逃し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で洗浄して回収し、蒸発させると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｅｘ  ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ、ｄ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３４１．１１（Ｍ＋＋ｌ）。
【０２０４】
９．  ７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン（スキーム７）
【化６２】
2010531364.tif 000064
【０２０５】
ステップ１．  １−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
【化６３】
2010531364.tif 000065
【０２０６】
０℃、ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．４８ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を０℃で０．５時間撹拌する。別のフラスコ中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００５年）１２７（２２）：８０５０〜５７頁；１．０４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を溶解し、最初の溶液に０℃で滴加する。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０ＮのＮａＯＨで塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（塩水）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１６１．１２（Ｍ＋＋１）。
【０２０７】
ステップ２．  １−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６４】
2010531364.tif 000066
【０２０８】
ニトロメタン（２０ｍＬ）中の、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．１８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃で一晩撹拌する。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２０４．１８（Ｍ＋＋１）。
【０２０９】
ステップ３．  ２−（ｌ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン
【化６５】
2010531364.tif 000067
【０２１０】
０℃の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、１−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０６ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。溶液を０℃に冷却し、水（１．０６ｍＬ）、２０％ＫＯＨ（１．０６ｍＬ）および水（３．１８ｍＬ）を逐次加える。混合物を０．５時間撹拌する。Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物をセライトを通して濾過する。フィルターケーキを圧縮し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付すと、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１７６．２１（Ｍ＋＋１）。
【０２１１】
ステップ４．  ９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６６】
2010531364.tif 000068
【０２１２】
ギ酸（５ｍＬ）中の、２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（２１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６５℃で０．５時間加熱する。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）に分配する。混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１８８．２２（Ｍ＋＋１）。
【０２１３】
ステップ５．  ７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化６７】
2010531364.tif 000069
【０２１４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（３Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．６７（４Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３６８．１４（Ｍ＋＋１）。
【０２１５】
１０．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−Ｂ］インドール（スキーム８）
【化６８】
2010531364.tif 000070
【０２１６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（Ａｋｏｓ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ；３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（３２１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｅｘ  ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７１（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．７９（２Ｈ，ｔ），２．６９（ＩＨ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３８３．２４（Ｍ＋＋１）。
【０２１７】
１１．  ２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−Ａ］インドール（スキーム９）
【化６９】
2010531364.tif 000071
【０２１８】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の、８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（ＡＲＫＩＶＯＣ２００４（ｖ）：２８６−３００；１２７ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９５：５：５）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ），６．１３（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３８３．１３（Ｍ＋＋１）。
【０２１９】
１２．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，８Ａ，９−トリアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン（スキーム１０）
【化７０】
2010531364.tif 000072
【０２２０】
ステップ１．  ２−（２−アジド−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７１】
2010531364.tif 000073
【０２２１】
ＴＥＡ（１．２５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エタノール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化メタンスルホニル（８５０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１時間さらに撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに３時間撹拌する。ＤＣＭを蒸発させ、残渣を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。この溶液にナトリウムアジド（１．２０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加える。反応混合物を５０℃でさらに２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、アジド化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１８９．１０（Ｍ＋＋ｌ）。
【０２２２】
ステップ２．  ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチルアミン
【化７２】
2010531364.tif 000074
【０２２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２−（２−アジド−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３当量）を加える。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに３時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１６２．１０（Ｍ＋＋ｌ）。
【０２２４】
ステップ３．  １，２，３，４−テトラヒドロ−３，８ａ，９−トリアザ−フルオレン
【化７３】
2010531364.tif 000075
【０２２５】
室温で、ギ酸（３ｍＬ）中の、２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチルアミン（４００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（８３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。ギ酸を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、２．０ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１７４．２（Ｍ＋＋ｌ）。
【０２２６】
ステップ４．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，８ａ，９−トリアザ−フルオレン−３−イル）−エタノン
【化７４】
2010531364.tif 000076
【０２２７】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の、１，２，３，４−テトラヒドロ−３，８ａ，９−トリアザ−フルオレン（２１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＩ（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし（抑えて）、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（９６：４）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（１Ｈ，ｄ）７．２５（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），６．４０（１Ｈ，ｄｔ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．６４（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），２．８４−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．２６（４Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋＋１）。
【０２２８】
１３．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−Ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン（スキーム１１）
【化７５】
2010531364.tif 000077
【０２２９】
ステップ１．  １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７６】
2010531364.tif 000078
【０２３０】
室温で、ギ酸（３ｍＬ）中の、２−ベンゾフラン−３−イル−エチルアミン（５１０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。混合物を５０℃で３時間撹拌する。ギ酸を蒸発させる。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、２．０ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーを通して精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１７４．１（Ｍ＋＋１）。
【０２３１】
ステップ２．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン
【化７７】
2010531364.tif 000079
【０２３２】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＩ（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし（抑制し）、次いで、アセトニトリルを蒸発させる。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（９６：４）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２Ｈ，ｄｄ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．３２（５Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋＋１）。
【０２３３】
１４．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン（スキーム１１）
【化７８】
2010531364.tif 000080
【０２３４】
ステップ１．  ２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルアミン
【化７９】
2010531364.tif 000081
【０２３５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセトニトリル（１．０３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０Ｎ、３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．２当量）中、ＢＨ３の溶液を加える。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、残存するＢＨ３を塩酸（３７％、１．０ｍＬ）で破壊する。溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１０まで塩基性化する。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題アミン化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１７８．２（Ｍ＋＋１）。
【０２３６】
ステップ２．  １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
【化８０】
2010531364.tif 000082
【０２３７】
ギ酸（４ｍＬ）中、室温で、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルアミン（５９６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。混合物を５０℃で２時間撹拌する。ギ酸を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、２．０ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題の化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１９０．２（Ｍ＋＋１）。
【０２３８】
ステップ３．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン
【化８１】
2010531364.tif 000083
【０２３９】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＮａＩ（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、アセトニトリルを蒸発させる。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（９６：４）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３１（４Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋＋１）。
【０２４０】
１５．  ７−［２−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−オン（スキーム１２）
【化８２】
2010531364.tif 000084
【０２４１】
ステップ１．  ３−メチル−４−オキソ−３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2010531364.tif 000085
【０２４２】
０℃で、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、４−オキソ−３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いてヨードメタン（８５１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。混合物を５０℃で５時間撹拌する。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をＤＣＭで２回抽出する（２×１０ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２９４．２（Ｍ＋＋１）。
【０２４３】
ステップ２．  ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化８４】
2010531364.tif 000086
【０２４４】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、３−メチル−４−オキソ−３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、５当量）を加える。得られた混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２２２．１（Ｍ＋＋１）。
【０２４５】
ステップ３．  ７−［２−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化８５】
2010531364.tif 000087
【０２４６】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．４当量）、およびＮａＩ（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を４５℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、アセトニトリルを蒸発させる。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ（９６：４：４）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，３），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２８（４Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ４０２．１（Ｍ＋＋１）。
【０２４７】
１６．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］−チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン（スキーム１２）
【化８６】
2010531364.tif 000088
【０２４８】
ステップ１．  ４−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化８７】
2010531364.tif 000089
【０２４９】
４−オキソ−３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．４０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７９１ｍｇ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（３．０６ｇ、４．０当量）を加える。混合物を１００℃で３時間撹拌する。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋＋１）。
【０２５０】
ステップ２．  ５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化８８】
2010531364.tif 000090
【０２５１】
１００ｍＬ丸底フラスコに入れた、４−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、炭上パラジウム（１０％、１００ｍｇ）を加える。混合物を、水素バルーンを用い、室温で、３時間水素添加する。炭上パラジウムを、セライトを通して濾去し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄する。合わせた有機物洗浄物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解する。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化する。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡＣ（７０：３０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、目的化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋＋１）。
【０２５２】
ステップ３．  ５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８９】
2010531364.tif 000091
【０２５３】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（８００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、５当量）を加える。得られた混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、残渣が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ１９２．２（Ｍ＋＋１）。
【０２５４】
ステップ４．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン
【化９０】
2010531364.tif 000092
【０２５５】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の、５，６，７、８−テトラヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＮａＩ（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を４５℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、アセトニトリルを蒸発させる。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ（９６：４：４）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋＋１）。
【０２５６】
１７．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド−［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン（スキーム１２）
【化９１】
2010531364.tif 000093
【０２５７】
ステップ１．  ４−ヒドロキシ−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化９２】
2010531364.tif 000094
【０２５８】
ＨＣｌ−ジオキサン（４．０Ｎ、２０ｍＬ）中の、２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）を加える。混合物を室温で８時間撹拌し、１００℃に加熱し、さらに１００℃で８時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解する。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２９３．１（Ｍ＋＋１）。
【０２５９】
ステップ２．  ４−クロロ−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化９３】
2010531364.tif 000095
【０２６０】
４−ヒドロキシ−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７９１ｍｇ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（３．０６ｇ、４．０当量）を加える。混合物を１００℃で３時間撹拌する。過剰のＰＯＣＩ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解する。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋＋１）。
【０２６１】
ステップ３．  ２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化９４】
2010531364.tif 000096
【０２６２】
１００ｍＬ丸底フラスコに入れた、４−クロロ−２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、炭上パラジウム（１０％、１００ｍｇ）を加える。混合物を、水素を満たしたバルーンを用い、室温で３時間水素添加する。炭上パラジウムを、セライトを通して濾去し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄する。合わせた有機洗浄物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解する。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化する。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２７８．１０（Ｍ＋＋１）。
【０２６３】
ステップ４．  ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化９５】
2010531364.tif 000097
【０２６４】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（８００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、５．２当量）を加える。得られた混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させる。残渣をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が得られる。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋＋１）。
【０２６５】
ステップ５．  １−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エタノン
【化９６】
2010531364.tif 000098
【０２６６】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１−（クロロアセチル）−４−シクロブチルピペラジン（２３８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＮａＩ（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を４５℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、アセトニトリルを蒸発させる。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると残渣が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ（９６：４：４）で溶出するＰＴＬＣで精製すると、標題化合物が得られる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（１Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），１．６０−２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ３８６．２０（Ｍ＋＋１）。
【０２６７】
実施例２：
さらなる代表的化合物の調製；
本明細書に提供されるその他の化合物を製造するために、通常の改変を用いて、出発材料を変えてもよく、さらなるステップを用いてもよい。表ＩおよびＩＩに列挙される化合物は、このような方法を用いて調製される。表Ｉ中、「Ｋｉ」と見出しのある列中の「＊」は、化合物が、実施例７のアッセイにおいて、１マイクロモル未満であるＫｉを有することを示す。表ＩＩ中、「％」と見出しのある列中の「＊」は、実施例８に記載される４μＭスクリーニングアッセイにおけるＨ３とのアゴニスト誘導性ＧＴＰ−γＳ結合の阻害パーセントが、少なくとも９０％であることを示す。
【０２６８】
上記の方法を用いて得られた分子量（Ｍ＋１として提示される）は、「ＭＳ」と見出しのある列に示されている。
表Ｉ：
【０２６９】
【表１】
2010531364.tif 000099
【０２７０】
【表２】
2010531364.tif 000100
【０２７１】
【表３】
2010531364.tif 000101
【０２７２】
【表４】
2010531364.tif 000102
【０２７３】
表ＩＩ：
【表５】
2010531364.tif 000103
【０２７４】
【表６】
2010531364.tif 000104
【０２７５】
【表７】
2010531364.tif 000105
【０２７６】
【表８】
2010531364.tif 000106
【０２７７】
【表９】
2010531364.tif 000107
【０２７８】
【表１０】
2010531364.tif 000108
【０２７９】
実施例３：
さらなる代表的化合物の調製；
本明細書に提供されるその他の化合物を製造するために、通常の改変を用いて、出発材料を変えてもよく、さらなるステップを用いてもよい。
【０２８０】
表ＩＩＩ：
【表１１】
2010531364.tif 000109
【０２８１】
【表１２】
2010531364.tif 000110
【０２８２】
【表１３】
2010531364.tif 000111
【０２８３】
【表１４】
2010531364.tif 000112
【０２８４】
【表１５】
2010531364.tif 000113
【０２８５】
【表１６】
2010531364.tif 000114
【０２８６】
【表１７】
2010531364.tif 000115
【０２８７】
【表１８】
2010531364.tif 000116
【０２８８】
【表１９】
2010531364.tif 000117
【０２８９】
【表２０】
2010531364.tif 000118
【０２９０】
【表２１】
2010531364.tif 000119
【０２９１】
【表２２】
2010531364.tif 000120
【０２９２】
【表２３】
2010531364.tif 000121
【０２９３】
【表２４】
2010531364.tif 000122
【０２９４】
【表２５】
2010531364.tif 000123
【０２９５】
【表２６】
2010531364.tif 000124
【０２９６】
【表２７】
2010531364.tif 000125
【０２９７】
実施例４：
キメラヒトＨ３受容体の調製；
ＵＳ２００６／０１８８９６０の配列番号７に提供される配列を有し、ＵＳ２００６／０１８８９６０の配列番号８に提供される配列を有するポリペプチドをコードする、キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現構築物の調製についてのその教示について、参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２００６／０１８８９６０として公開されている米国特許出願出願番号第１１／３５５，７１１号の実施例１に記載されるように、ヒトＨ３受容体由来のキメラＨ３受容体ｃＤＮＡを、３つのｃＤＮＡ断片から作製する：（１）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’断片、（２）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ３’断片および（３）ラットＧαｉ２ｃＤＮＡ断片、各々、適当な重複するリンカー配列を含む。
【０２９８】
実施例５：
キメラヒトＨ３受容体バキュロウイルス調製および感染；
キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現ベクターを、Ｓｆ９細胞に、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ  ＤＮＡ（ＢＤ  ＰＨＡＲＭＩＮＧＥＮ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）とともに同時トランスフェクトする。トランスフェクションの３日後にＳｆ９細胞培養上清を回収する。組換えウイルス含有上清を、グレース塩（Ｇｒａｃｅ’ｓ  ｓａｌｔ）を補充し、４．１ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／Ｌ  ＬＡＨ、３．３ｇ／Ｌの限外濾過イーストレートおよび１０％熱不活化ウシ胎児血清を含むヒンクＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ、ＫＳ）（本明細書では以下「昆虫培地」）で段階希釈し、組換えプラークについてプラークアッセイする。４日後、組換えプラークを選択し、増幅のために１ｍｌの昆虫培地中に回収する。各１ｍｌの容量の組換えバキュロウイルス（継代０）を用いて、５ｍｌの昆虫培地中に２×１０６個のＳｆ９細胞を含む別個のＴ２５フラスコに感染させる。２７℃で５日間インキュベートした後、継代１接種材料として使用するために、各Ｔ２５感染物から上清培地を回収する。
【０２９９】
７個の組換えバキュロウイルスクローンのうち２個を、１ｍｌの継代１ストックを用いる第２ラウンドの増殖のために選択し、２つのＴ１７５フラスコに分けた、１００ｍｌの昆虫培地中の１×１０８個の細胞に感染させる。感染の４８時間後、各１００ｍｌの調製物から継代２培地を回収し、プラークアッセイして、ウイルス力価を調べる。第２ラウンドの増幅から得られる細胞ペレットを、以下に記載される親和性結合によってアッセイして、組換え受容体発現を確認する。次いで、０．１の多重感染度を用いて第３ラウンドの増幅を開始し、１リットルのＳｆ９細胞に感染させる。感染の４０時間後、上清培地を回収して、継代３バキュロウイルスストックを得る。
【０３００】
残っている細胞ペレットを、以下のとおりに適応された、デマルチノ（ＤｅＭａｒｔｉｎｏ）ら（１９９４年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２０）：１４４４６〜５０頁（１４４４７頁の結合アッセイについてのその教示について、参照により本明細書に組み込まれる）のプロトコールを用いて、親和性結合についてアッセイする。放射性リガンドは、０．４０〜４０ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−（ａ）メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）の範囲であり、アッセイバッファーは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  バシトラシンおよび１００ＫＩＵ／ｍｌ  アプロチニン、ｐＨ７．４を含む。ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮ  フィルター（使用に先立って２時間、１．０％  ポリエチレンイミンに予浸しておく）を用いて濾過を実施する。フィルターを、５ｍｌの、ＢＳＡ、バシトラシンまたはアプロチニンを含まないコールドアッセイバッファーで３回洗浄し、１２〜１６時間風乾する。フィルター上に保持される放射活性を、βシンチレーションカウンターで測定する。
【０３０１】
継代３バキュロウイルスストックの力価は、プラークアッセイおよびに多重感染度によって調べ、インキュベーション経時変化、結合アッセイ実験を実施して、最適受容体発現のための条件を求める。０．５の多重感染度および７２時間のインキュベーション期間が、最大１リットルのＳｆ９細胞感染培養物におけるキメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２発現のための好ましい感染パラメータである。
【０３０２】
対数期Ｓｆ９細胞（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）を、１種以上の組換えキュロウイルスのストックで感染させ、続いて昆虫培地中、２７℃で培養する。感染は、ヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２の発現に向かうウイルスを、３種のＧタンパク質サブユニット発現ウイルスストック：ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｒｅａｌから得ることができる、１）ラットＧαｉ２Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  Ｖ５Ｊ００８番）、２）ウシβ１Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  Ｖ５Ｈ０１２番）および３）ヒトγ２Ｇタンパク質をコードするウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  Ｖ６Ｂ００３番）と組み合わせて用いて実施する。
【０３０３】
感染は、０．５：１．０：０．５：０．５の多重感染度で実施することが好都合である。感染の７２時間後、細胞懸濁液のアリコートを、トリパンブルー色素排除によって生存力について分析する。ウイルス検査によって青色が検出されない場合に、Ｓｆ９細胞を遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）によって回収する。
【０３０４】
実施例６：
キメラヒトＨ３受容体細胞膜調製物；
実施例５に記載されるように得られたＳｆ９細胞ペレットを、ホモジナイゼーションバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭ  スクロース、０．５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、２μｇ／ｍｌアプロチニン、２００μＭ  ＰＭＳＦおよび２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ１０−３５ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ  ＡＧ，  Ｌｕｃｅｒｎｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、設定５で３０秒間）を用いてホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（５３６×ｇ／１０分、４℃）、核および破壊されていない細胞をペレットにする。膜を含有する上清を、無菌の遠心管にデカントし、遠心分離（４８，０００×ｇ／３０分、４℃）し、得られたペレットを、３０ｍｌのホモジナイゼーションバッファーに再懸濁する。この遠心分離および再懸濁ステップを２回反復する。最終ペレットを、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する氷冷ダルベッコのＰＢＳに再懸濁し、放射性リガンド結合または機能的反応アッセイのために使用されるまで−８０℃で凍結アリコートで保存する。得られた膜調製物（本発明において以下、「Ｐ２膜」と呼ばれる）のタンパク質濃度は、ブラッドフォードタンパク質アッセイ（ＢＩＯ−ＲＡＤ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて測定されることが好都合である。この測定によって、１リットルの細胞培養物から、通常、１００〜１５０ｍｇの総膜タンパク質が得られる。
【０３０５】
実施例７：
キメラヒトＨ３受容体ＧＴＰ結合アッセイ；
この実施例は、アゴニスト刺激性ＧＴＰγ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性を評価するための代表的なアッセイを示す。このようなＧＴＰ結合活性を用いて、Ｈ３アンタゴニストを同定し、中性アンタゴニスト化合物を、インバースアゴニスト活性を有するものと区別できる。このアゴニスト刺激性ＧＴＰ結合活性を用いて、アンタゴニスト化合物によって媒介される部分アゴニズムを検出することもできる。このアッセイにおいて分析される化合物は、本明細書において「試験化合物」と呼ばれる。
【０３０６】
４種の独立したバキュロウイルスストック（キメラヒトＨ３受容体の発現に向かう１種と、ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質の３つのサブユニットの各々の発現に向かう３種）を用いて、Ｓｆ９細胞の培養物を、上記のように感染させる。Ｐ２膜は、上記のように調製し、Ｐ２膜上のアゴニスト刺激性ＧＴＰ結合を、ヒスタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をアゴニストとして用いて評価し、受容体／Ｇタンパク質α−β−γの組合せ（複数可）が、ＧＴＰ結合によって測定される機能的反応をもたらすことを確かめる。Ｐ２膜を、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイゼーション（堅い乳棒）によって、ＧＴＰ結合アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌ  サポニン、１０μＭ  ＧＤＰ）に再懸濁し、３５μｇタンパク質／反応試験管の濃度でアッセイ試験管に加える。１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度で漸増用量のヒスタミンを加えた後、１２５ｐＭのＧＴＰ−γ３５Ｓ（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を添加することによって反応を開始し、最終アッセイ容積は０．２０ｍｌとする。競合実験では、別個の反応物に１μＭのヒスタミンとともに１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲の濃度で放射標識されていない試験化合物を加えて、０．２０ｍｌの最終容積を得る。
【０３０７】
中性アンタゴニストは、固有のアゴニスト活性を実質的に含まないアンタゴニストであり、ヒスタミン刺激性ＧＴＰ結合活性をベースラインレベルに向けてではあるが、それより低くはなく低下させる試験化合物を含む。対照的に、添加されるヒスタミンの不在下で、インバースアゴニストは、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースラインよりも低く低下させる。このアッセイにおける、添加されるヒスタミンの不在下での、化合物によるベースラインを上回るＧＴＰ結合活性の上昇は、アゴニスト活性を示す。
【０３０８】
室温で６０分のインキュベーション後、ＷＨＡＴＭＡＮ  ＧＦ／Ｃフィルター（洗浄バッファー、０．１％  ＢＳＡに予浸した）を越える真空濾過と、それに続く、氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）での洗浄によって反応を終結させる。受容体と結合している（それによって膜と結合している）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量は、フィルターと結合している放射活性を、好ましくは、洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光分析によって測定することによって調べる。非特異的結合は、１０μＭの非標識ＧＴＰ−γＳを含む並行アッセイにおいて測定し、通常、総結合の５パーセント未満に相当する。データは、基礎（ベースライン）を超えるパーセントとして表される。ＧＴＰ結合実験の結果を、ＳＩＧＭＡＰＬＡＴソフトウェア（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を用いて分析する。ＩＣ５０値は、カレイドグラフ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を用いる用量反応曲線の非線形回帰分析によって算出する。
【０３０９】
あるいは、データを、以下のように分析する。第１に、陰性対照ウェル（アゴニストなし）から得た平均結合放射活性を、その他の実験ウェルの各々について検出される結合放射活性から差し引く。第２に、陽性対照ウェル（アゴニストウェル）の平均結合放射活性を算出する。次いで、試験される各化合物の阻害パーセントを、以下の方程式を用いて算出する。
［数１］                                  
パーセント阻害＝１００−１００×［試験ウェル中の結合放射活性］／［アゴニストウェル中の結合放射活性］
【０３１０】
阻害％データを、試験化合物濃度の関数としてプロットし、ｘがｌｎ（試験化合物の濃度）であり、ｙがｌｎ（阻害パーセント／（１００−阻害パーセント））である線形回帰を用いて試験化合物ＩＣ５０を求める。９０％を超えるか、１５％未満である阻害パーセントを有するデータを棄却し、回帰において使用しない。ＩＣ５０は、ｅ（−切片／傾き）である。
【０３１１】
算出されたＩＣ５０値を、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正によってＫｉ値に変換する（チェン（Ｃｈｅｎｇ）およびプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９〜３１０８頁）。したがって、以下の方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＥＣ５０）を用いる（式中、［Ｌ］は、ＧＴＰ結合アッセイにおけるヒスタミン濃度であり、ＥＣ５０は、１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲のヒスタミンの濃度を用いる用量応答分析によって決定される、５０％反応を生じるヒスタミンの濃度である。
【０３１２】
試験化合物のアゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価するために、このアッセイを、添加されるヒスタミンの不在下で実施し、ＥＣ５０値を同様の計算によって求め、ここで、ＥＣ５０は、５０％の反応を生じる試験化合物の濃度である。
【０３１３】
実施例８：
キメラヒトＨ３受容体スクリーニング：ＧＴＰ結合アッセイ；
この実施例は、ヒスタミン刺激性ＧＴＰ−γ３５Ｓ結合の阻害を評価するための代表的なスクリーニングアッセイを示す。このようなＧＴＰ結合活性を用いて、Ｈ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストを同定できる。このアッセイで分析される化合物は、本明細書において、「試験化合物」と呼ばれ、アンタゴニストおよびインバースアゴニストの最初の同定は、４μＭの試験化合物濃度を用いて実施する。
【０３１４】
４種の独立したバキュロウイルスストック（キメラヒトＨ３受容体の発現に向かう１種と、ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質の３つのサブユニットの各々の発現に向かう３種）を用いて、Ｓｆ９細胞の培養物を、上記のように感染させる。Ｐ２膜は、上記のように調製し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイゼーション（堅い乳棒）によって、ＧＴＰ結合実験バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌ  サポニン、１０μＭ  ＧＤＰ）に再懸濁し、３５μｇタンパク質／反応試験管の濃度でアッセイ試験管に加える。別個の反応物に、１μＭのヒスタミン（アゴニスト）とともに４μＭの濃度の放射標識されていない試験化合物を加える。反応は、１２５ｐＭのＧＴＰ−γ３５Ｓの添加によって開始し、０．２０ｍｌの最終容積とする。
【０３１５】
室温で６０分のインキュベーション後、ＧＦ／Ｃフィルター（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％  ＢＳＡに予浸した）を越える真空濾過と、それに続く、氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）での洗浄によって反応を終結させる。受容体と結合している（それによって膜と結合している）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量は、結合している放射活性を、好ましくは、洗浄したフィルターの液体シンチレーション分光分析によって測定することによって調べる。非特異的結合は、１０μＭのＧＴＰ−γＳを用いて測定し、通常、総結合の５パーセント未満に相当する。データは、非特異的結合を差し引いた後、１μＭのヒスタミンシグナルの阻害パーセントとして表される。
【０３１６】
中性アンタゴニストとは、ヒスタミン刺激性ＧＴＰ結合活性を、ベースラインレベルに向けてではあるが、それより低くではなく低下させる試験化合物である。対照的に、添加されるヒスタミンの不在下で、インバースアゴニストは、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性を、ベースラインよりも低く低下させる。このアッセイにおいて添加されるヒスタミンの不在下で、ＧＴＰ結合活性をベースラインよりも上に上昇させる任意の試験化合物は、アゴニスト活性を有すると定義される。
【国際調査報告】
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