(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉの化合物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５もしくはアリール基（該アリール基は、場合によって置換されている。）を独立に表し；Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式ＩＩの縮合二環式基であり；Ａは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；Ａの炭素および／または窒素原子は、場合によって置換されており；Ｙは、場合によって置換されているヘテロアリールである。］に関し、前記化合物は、塩基または酸への付加塩の状態ならびに水和物または溶媒和物の状態にある。本発明は、調製方法および治療用途にも関する。2010516662.tif 000014
2010516662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の一般式（Ｉ）に相当する化合物
【化５】
2010516662.tif 000009
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５またはアリール基（該アリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
【化６】
2010516662.tif 000010
の縮合二環式基を表し；
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を表し；
Ａの１つまたは複数の炭素原子は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており；
Ａの１つまたは複数の窒素原子は、前記窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にＲ６で場合によって置換されており、またはその他の場合にＲ７で場合によって置換されており；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオフルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基（前記アリールおよびアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらに結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール基を表し；
前記複素環Ａまたは前記ヘテロアリールＹの１つまたは複数の硫黄原子は、酸化形であってよく；
前記複素環Ａまたは前記ヘテロアリールＹの１つまたは複数の窒素原子は、酸化形であってよい。］。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表すことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表すことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表し、Ｘ２が、ハロゲン原子を表すことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｗが、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
【化７】
2010516662.tif 000011
の縮合二環式基を表し；
Ｗが、インドリル、イソインドイル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｅ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］オキサゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］チアゼピニル基から選択され；前記基Ｗの（１つまたは複数の）炭素および／または窒素原子は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されていることを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｗが、ベンズイミダゾリルおよびインドリル基から選択され；Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されており；Ａの１つまたは複数の窒素原子が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表すＲ７によって場合によって置換されていることを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｗが、ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−イル基から選択され；Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されており；Ａの１つまたは複数の窒素原子が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表すＲ７によって場合によって置換されていることを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙが、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されているピリジニルを表すことを特徴とする、塩基形態または酸との付加塩の形態の、さらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
一般式（ＩＶ）：
【化８】
2010516662.tif 000012
の化合物
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｄは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す。］が、溶媒の還流下で一般式（Ｖ）：
【化９】
2010516662.tif 000013
の化合物のアミド
［式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と反応させられ、一般式（Ｖ）の化合物のアミドが、一般式（Ｖ）のアミンにトリメチルアルミニウムを事前に作用させることによって調製されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩またはさらに水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
ＴＲＶ１型の受容体が関与する疾患の予防または治療用の薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
痛み、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科の障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、（皮膚、眼または粘膜の）炎症、ヘルペス、帯状ヘルペス、多発性硬化症およびうつ病の予防または治療用の薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対してインビトロおよびインビボでの拮抗活性を示す、Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドから誘導された化合物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の第１の主題は、下記の一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。
【０００３】
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
【０００４】
本発明のもう１つの主題は、特に薬剤または医薬組成物における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に相当する
【０００６】
【化１】
2010516662.tif 000003
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５またはアリール基（該アリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
【０００７】
【化２】
2010516662.tif 000004
の縮合二環式基を表し；
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を表し；
Ａの１つまたは複数の炭素原子は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソまたはチオ基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており；
Ａの１つまたは複数の窒素原子は、該窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にＲ６で場合によって置換されており、またはその他の場合にＲ７で場合によって置換されており；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオフルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基（該アリールおよびアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロもしくはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されているヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２は、これらに結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリール基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−もしくはアリール基を表す。］。
【０００８】
一般式（Ｉ）の化合物において：
−複素環ＡまたはヘテロアリールＹの１つまたは複数の硫黄原子は、酸化形（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であってよく；
−複素環ＡまたはヘテロアリールＹの１つまたは複数の窒素原子は、酸化形（Ｎ−酸化物）であってよい。
【０００９】
本発明の文脈において、基Ｗの例として、インドリル、イソインドイル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｅ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］チアゼピニル基に言及することができる。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４もしくはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基を表す化合物からなる。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表す化合物からなる。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表す化合物からなる。
【００１３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４が、水素原子を表し、Ｘ２が、ハロゲン原子、より詳しくはフッ素原子を表す化合物からなる。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５のサブグループは、Ｗが、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
【００１５】
【化３】
2010516662.tif 000005
の縮合二環式基を表し、
Ｗが、インドリル、イソインドイル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｅ］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］オキサゼピニル、テトラヒドロベンゾ［１，４−ｂ］チアゼピニル基から選択され；前記基Ｗの１つまたは複数の炭素および／または窒素原子は、一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されている化合物からなる。
【００１６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６のサブグループは、Ｗが、インドリル基を表し；
前記基Ｗの１つまたは複数の炭素および／または窒素原子は、一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されている化合物からなる。
【００１７】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７のサブグループは、
Ｗが、ベンズイミダゾリルおよびインドリル基から選択され；および／または
Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、または特にメチル基で場合によって置換されており；および／または
Ａの１つまたは複数の窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、または特にメチル基を表す）Ｒ７で場合によって置換されている化合物からなる。
【００１８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８のサブグループは、
Ｗが、ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−イル基から選択され；および／または
Ａの１つまたは複数の炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルで場合によって置換されており；および／または
Ａの１つまたは複数の窒素原子が、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルを表す）Ｒ７で場合によって置換されている化合物からなる。
【００１９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９のサブグループは、
Ｙが、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルで場合によって置換されているピリジニルを表す化合物からなる。
【００２０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ＷおよびＹが、同時に、化合物の上記のサブグループにおいて定義された通りである化合物は、第１０のサブグループを形成する。
【００２１】
本発明の文脈において：
−ｔおよびｚが、１から７の値を取り得るＣｔ−Ｃｚは、ｔからｚ個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有し得る炭素鎖を意味すると理解され；
−アルキルは、飽和、直鎖または分枝鎖、脂肪族基を意味すると理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基などに言及することができ；
−アルキレンは、飽和、直鎖または分枝鎖、二価アルキル基を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、直鎖または分枝鎖である１から３個の炭素原子の二価の炭素鎖、より詳しくはメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表し；
−アルキレンオキシは、酸素原子を含むアルキレンを意味すると理解され；
−シクロアルキルは、環状炭素基を意味すると理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などに言及することができ；
−フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味すると理解され；
−アルコキシルは、アルキル基が上記に定義された通りである−Ｏ−アルキル基を意味すると理解され；
−シクロアルコキシルは、シクロアルキル基が上記に定義された通りである−Ｏ−シクロアルキル基を意味すると理解され；
−フルオロアルコキシルは、１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基を意味すると理解され；
−チオアルキルは、アルキル基が上記に定義された通りである−Ｓ−アルキル基を意味すると理解され；
−チオフルオロアルキルは、１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているチオアルキル基を意味すると理解され；
−アリールは、６および１０個の間の炭素原子を含む芳香族環式基を意味すると理解される。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル基に言及することができ；
−複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含む、芳香族の、部分不飽和または飽和の５から１２員の基を意味すると理解され；複素環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル基に言及することができ；
−ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から８個のヘテロ原子を含む、芳香族の、５から１４員の、単環、二環または三環式複素環式基を意味すると理解され；
単環式ヘテロアリールの例として、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル基に言及することができ；
二環式ヘテロアリールの例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニル基に言及することができ；
三環式ヘテロアリールの例として、ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル、チアゾロ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾリル基に言及することができ；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解され；
−「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味すると理解され；
−「チオ」は、「＝Ｓ」を意味すると理解される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含み得る。これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体またはジアステレオ異性体、さらにラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００２４】
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、水の１個または複数分子または溶媒との結合または会合の形態で存在することがある。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【００２６】
本明細書の以下において、用語「脱離基」は、電子対の脱離を伴って異方性結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｄ）を開裂させることによって、分子から容易に分裂し得る基を意味すると理解される。従って、この基は、例えば置換反応中に、別の基で容易に置き換えられ得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン化物またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基およびさらにこれらの調製のための参考の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１に記載されている。
【００２７】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１により図解されたプロセスに従って調製され得る。
【００２８】
スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｄは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す。）の、一般式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｙは、一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、ＬＧは、脱離基を表し、またはＬＧは、ヒドロキシル基を表す。）との反応によって得ることができる。
【００２９】
この反応は、炭酸カリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で、好ましくは、触媒量の（ヨウ化銅などの）金属塩および（１，２−ジメチルアミノシクロヘキサンなどの）添加剤の存在下で実施し得る（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、６９、５５７８−５５８７）。
【００３０】
次いで、一般式（Ｉ）の化合物は、上記で得られた一般式（ＩＶ）の化合物の、一般式（Ｖ）の化合物のアミド（ここで、Ｗは、一般式（Ｉ）において定義された通りである。）との、トルエンなどの溶媒の還流下での反応によって得られる。一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、一般式（Ｖ）のアミンにトリメチルアルミニウムを事前に作用させることによって調製される。
【００３１】
【化４】
2010516662.tif 000006
【００３２】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、シアノ基またはアリールを表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、脱離基、例えば臭素を表す。）に対して実施される、パラジウムなどの金属により触媒されるカップリング反応によって得ることができる。
【００３３】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、シアノ基を表す。）から得ることができる。
【００３４】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル基を表す。）の酸化によって得ることができる。
【００３５】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、例えば、還元および次いでのアシル化またはスルホニル化によって、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ニトロ基を表す。）から得ることができる。
【００３６】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基を表す。）は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、塩基、ホスフィンおよびパラジウムベースの触媒の存在下での、それぞれ、アミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応によって一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、例えば、臭素原子を表す。）から得ることができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４は、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基を表す。）は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９０、４５、３４６に記載されたものと類似の方法によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた方法に従って得ることができる。
【００３８】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７は、水素原子を表す。）は、例えば、パラジウムにより触媒される水素化によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた任意の方法によって、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、例えば、Ｒ７は、フェニルメチル基を表す。）から得ることができる。
【００３９】
前述において、
−一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、または文献に記載された多数の方法に従って調製される（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５、２、１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６（９）、１２９１；特開２００１−１５１７７１公報）。
【００４０】
−式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または当業者に知られた方法を用いて入手できる。
【００４１】
−化合物（Ｖ）および他の反応物は、（これらの調製方法が記載されていない場合）、市販されており、または文献に記載されている（例えば、ＷＯ０３／０４９７０２、ＷＯ０３／０６８７４９）。
【００４２】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を記載している。本実施例は、限定するものではなく、単に本発明を例示するものである。例示された化合物の番号は、表１に記載された番号を指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）分析ならびにＩＲおよび／またはＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造が確認される。
【実施例１】
【００４３】
（化合物Ｎｏ．１０）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１  エチル５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
４．３５ｇ（２１ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、４．２９ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン、９．３６ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、０．６６ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメチルアミノシクロヘキサン、０．２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅および２１ｍｌの無水トルエンを圧力管に添加する。この管を閉じ、反応混合物を１１０℃で５日間撹拌する。この時間の後、混合物を水の１００ｍｌの溶液に注ぎ、媒体のｐＨを酢酸の添加によってｐＨ５に調節する。１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、５０ｍｌの水および５０ｍｌの飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製する。５．５６ｇの期待生成物が得られ、この生成物は、合成の続きでそのまま使用される。
【００４４】
１．２  Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１０）
１．５４ｍｌのトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）を、１９．２ｍｌの無水トルエン中の０．３４ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際公開第２００２／０５９１１０号パンフレット）の溶液にアルゴン下で添加する。５０℃で１５分間撹拌後、段階１．１において得られた０．６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを添加する。反応混合物を４時間環流し、次いで周囲温度で一晩撹拌する。これを１５０ｇの氷および７０ｍｌの酢酸エチルに注ぐ。水相を分離し、３０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、５０ｍｌの水で２回、次いで５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回連続的に洗浄する。有機相を、最終的に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）によって精製する。０．７１ｇの固体が得られ、この固体を減圧下で乾燥する。
Ｍ．ｐ．：１３０−１４０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．４（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｍ，７Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；８．７（ｓ，交換可能  １Ｈ）。
【００４５】
以下の化合物を実施例１に記載されたものと類似の方法によって調製した。
【００４６】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．７０（ｓ，３Ｈ）；６．３３（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【００４７】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，３Ｈ）；７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｍ，３Ｈ）；８．７（ｓ，２Ｈ）。
【００４８】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，７Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｔ×ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｍ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【００４９】
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．４）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；７．１９（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
【００５０】
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．５）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｔ×ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．６）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｍ，２Ｈ）。
【００５２】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．７）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，７Ｈ）；７．５３（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【００５３】
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．８）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【００５４】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；６．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，８Ｈ）；７．５９（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００５５】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−フルオロ−１−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．１１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【００５６】
本発明による一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質が表１に示されている。本表において、「Ｍ．ｐ．」の列は、摂氏温度（℃）での生成物の融点を記載している。
【００５７】
【表１】
2010516662.tif 000007
【００５８】
本発明の化合物をインビトロでの薬理試験にかけ、この薬理試験は、治療活性を有する物質としてのこれらの利益を実証した。
【００５９】
ラットＤＲＧへのカプサイシンにより誘発された電流の阻害の試験
−ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、ＴＲＰＶ１受容体を天然に発現する。
【００６０】
新生児ラットＤＲＧの初代培養物を、１日齢ラットから調製する。解剖後すぐに、神経節をトリプシン処理し、これらの細胞を穏やかな粉砕によって機械的に解離する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含有するＥａｇｌｅ基礎培養培地中に再懸濁し、次いで、ラミニンで被覆されたカバーガラス上に付着させ（１カバーガラスあたり０．２５×１０６個の細胞）、次いで、これらのカバーガラスを１２ウェルＣｏｒｎｉｎｇディッシュに置く。細胞を、５％のＣＯ２および９５％の空気を含む加湿雰囲気において３７℃で温置する。非ニューロン細胞の増殖を防ぐために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養後４８時間に添加する。培養の７−１０日後に、カバーガラスをパッチクランプ試験用の実験チャンバー中に移す。
【００６１】
−電気生理学的解析：
細胞試料を収容している測定チャンバー（体積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＭＴ２）のステージに置き、４００×の倍率で観測する。チャンバーは、８個の入口を有し、ポリエチレンチューブ（開口５００μｍ）からなるその単一の出口が試験中の細胞から少なくとも３ｍｍに置かれる溶液のディストリビューターを用いて連続的に重力によって注入（２．５ｍｌ／分）される。パッチクランプ技術の「全細胞」構成を使用した。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０Ｍオーム）を、３Ｄ圧電マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）を用いて細胞の近くに運ぶ。全体の電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御されたＰＣに接続したＡｘｏｐａｔｃｈ  １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により記録する。電流プロットを紙に記録し、同時にデジタル的に記録（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）し、これをＰＣのハードディスク上で取得する。
【００６２】
１マイクロモルのカプサイシン溶液の適用は、ＤＲＧ細胞（電圧は−７０ｍＶに設定）についての侵入陽イオン電流を生じる。受容体の脱感作を最小化するために、カプサイシンの２つの適用の間の１分の最低間隔を守る。制御期間（カプサイシン単独応答の安定化）の後、試験化合物を、４から５分の時間、所与の濃度（１０ｎＭまたは０．１ｎＭの濃度）で単独で適用し、この間、いくつかのカプサイシン＋化合物の試験を実施する（最大阻害を得る。）。結果は対照カプサイシン応答の阻害の％として表される。
【００６３】
カプサイシン応答（１μＭ）の阻害の百分率は、１０ｎＭから０．１ｎＭの濃度で試験された本発明の大部分の活性化合物について２０％および１００％の間である（表２の実施例を参照されたい）。
【００６４】
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１型の受容体の有効なインビトロ拮抗剤である。
【００６５】
【表２】
2010516662.tif 000008
【００６６】
これらの試験の結果は、本発明の大部分の活性化合物は、ＴＲＰＶ１受容体の刺激を阻害することを示している。
【００６７】
従って、本発明の化合物は、薬剤の調製、特にＴＲＰＶ１型の受容体が関与する疾患の予防または治療用の薬剤の調製のために使用され得る。
【００６８】
従って、その態様のもう１つによれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、またはさらに前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
【００６９】
これらの薬剤は、療法において、特に、痛みおよび炎症、慢性の痛み、神経障害性の痛み（外傷性の痛み、糖尿病性の痛み、代謝性の痛み、感染症に関連した痛み、毒性の痛み、抗癌剤治療または医原性治療により誘発された痛み）、（骨）関節炎の痛みまたはリウマチ痛、線維筋痛、背痛、癌に関連した痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、咬傷または刺傷、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経圧迫（中枢および／または末梢）、骨髄および／または脳損傷、虚血（骨髄および／または脳の）、神経変性、出血性血管障害（骨髄および／または脳の）または脳卒中後の痛みの予防および／または治療において用いられる。
【００７０】
本発明の化合物は、糖尿病などの代謝性障害の予防および／または治療にも使用され得る。
【００７１】
本発明の化合物は、膀胱の機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定、失禁、頻尿、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏症および骨盤痛などの泌尿器障害の予防および／または治療用の薬剤の調製に使用され得る。
【００７２】
本発明の化合物は、外陰部痛、卵管炎または月経困難に伴う痛みなどの婦人科の障害の予防および／または治療用の薬剤の調製に使用され得る。
【００７３】
これらの生成物は、胃・食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎または胆石疝痛などの胃腸障害の予防および／または治療用の薬剤の調製にも使用され得る。
【００７４】
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支収縮および炎症性障害などの呼吸器障害の予防および／または治療用にも使用され得る。これらの生成物は、乾癬、掻痒、（皮膚、眼または粘膜の）炎症、ヘルペスおよび帯状ヘルペスの予防および／または治療用にも使用され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、うつ病の治療にも使用され得る。
【００７６】
本発明の化合物は、多発性硬化症などの中枢神経系の疾患の治療にも使用され得る。
【００７７】
その態様のもう１つによれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の有効量、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００７８】
前記賦形剤は、薬剤形態および所望の投与の方法に従って、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
【００７９】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記に記載された障害または疾患の予防または治療のために、標準の薬剤賦形剤との混合物としての単位投与形態で動物およびヒトに投与され得る。
【００８０】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンのカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻内投与形態、吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所適用について、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
【００８１】
一例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含み得る。
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【００８２】
前記単位形態は、ガレヌス形態による、体重１ｋｇあたり０．００１から３０ｍｇの活性成分の連日投与を可能にする用量を含む。
【００８３】
より高い用量またはより低い用量が適切である特定の場合が存在することもあり、このような用量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の慣行に従って、各患者にとって適切な用量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および感受性に従って医師によって決定される。
【００８４】
その態様のもう１つによれば、本発明は、上記に示された疾患の治療方法にも関し、この方法は、本発明による化合物、またはこの薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量の患者への投与を含む。
【国際調査報告】
2010516662.tif 000015
2010516662.tif 000016
2010516662.tif 000017
2010516662.tif 000018
2010516662.tif 000019
2010516662.tif 000020