(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イヌ及びネコの耳道における障害を治療し及び／又は予防するために使用される、乳酸、ラクトース及びカオリンの混合物を含む粉末組成物であって、ここで前記乳酸の量が、前記粉末組成物のｐＨが、約３〜４の範囲内であるような量である、粉末組成物。
【請求項２】
前記組成物が、０．０１〜２重量％の乳酸、５〜６０重量％のラクトース、及び２０〜８０重量％のカオリンを含む、請求項１に記載の粉末組成物。
【請求項３】
前記乳酸の粒径が、１〜２００μｍであり、前記ラクトースの粒径が、１〜２００μｍであり、及び前記カオリンの粒径が、０．１〜３０μｍである、請求項１又は２に記載の粉末組成物。
【請求項４】
前記組成物が、さらに、クロルヘキシジン、シリカ、及びＬ‐フコースからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる化合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【請求項５】
前記クロルヘキシジンの量が、０．０１〜２重量％であり、そして３〜３００μｍの粒径を有し、前記シリカの量が、０．１〜１０重量％であり、そして５０〜４００μｍの粒径を有し、及び前記Ｌ‐フコースの量が、０．５〜１０重量％であり、そして２００〜８００μｍ粒径を有する、請求項４に記載の粉末組成物。
【請求項６】
前記イヌ及びネコの耳道における障害が、外耳炎及び化膿性外傷性毛包炎（ｐｙｏｔｒａｕｍａｔｉｃ ｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｕｓ）からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の粉末組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の耳道中の障害を治療し及び／又は予防すること、そしてより具体的には、哺乳類、特に、イヌ及びネコの耳道中の重篤ではない障害、すなわち抗生物質又は他の形態の医薬品での治療を必要としない程度に重篤である障害、ここで、前記障害は、外耳炎、化膿性外傷性毛包炎（ｐｙｏｔｒａｕｍａｔｉｃ ｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｕｓ）、並びに皮膚が、真菌及び細菌の異常な高度のコロニー形成を有する細菌叢におけるアンバランスによりマイナスの形で影響を及ぼされる状態からなる群から選択される、を治療し及び／又は予防することを目的とする動物用化合物の調製のための新規粉末組成物に関する。
【０００２】
本発明の粉末組成物は、医薬品意義の治療のための組成物というよりもむしろ、微生物の異常増殖を制御することにより耳の感染症の予防のための組成物である。
【発明の概要】
【０００３】
外耳炎は、哺乳類、例えば、イヌ及びネコの耳道／外耳道中の最も一般的な疾患の１つとして知られており、そしてイヌの総数の約１５〜２０％に影響を及ぼしている。直立の耳を有するイヌ又は他の動物よりも、長い毛、垂れた耳の犬種のほうがより外耳炎に対して高い感受性があり、直立の耳の犬種の方が、より良い通気である。
【０００４】
外耳炎の臨床症状は、悪臭、掻痒、頭部加振、脂質／ワックス堆積及び紅班である。外耳炎の主な原因は、限定されないが、過敏症、角質化障害、異物、耳腺障害、及び自己免疫疾患が挙げられる。これらの症状は、微生物の異常なコロニー形成を許容する耳道の環境の変化の原因となる。素因は、垂れ下がった耳介（ｐｅｎｄｕｌｏｕｓ ｐｉｎｎａｅ）、狭窄、新生物、耳中の毛、過剰な耳垢産生、外傷、及び高湿度などの条件が挙げられる。
【０００５】
哺乳類の耳道中の他の障害は、例えば、化膿性外傷性毛包炎並びに皮膚が、真菌及び細菌の異常な高度のコロニー形成を有する細菌叢におけるアンバランスによりマイナスの形で影響を及ぼされる状態である。
【０００６】
持続する要因は、細菌（主に、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ）及びシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ））；酵母（主に、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）属）；及び病変、例えば、腺過形成、上皮ひだ（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｆｏｌｄ）、新生物、浮腫、石化、及び線維化が挙げられる。これらの状態は、耳の感染症の原因として、しばしば見られる。
【０００７】
耳及び皮膚の正常な細菌叢の変化は、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）の異常増殖を許容する素因となるかもしれない。
【０００８】
マラセチア パチデルマティス（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）は、イヌの肛門嚢、肛門、耳道、及び皮膚の一般的な共生生物である。親油性、楕円、出芽酵母は、イヌの外耳炎において、一般的な病原体であり、そして３６％もの正常なイヌの耳道において見ることができる。その増殖に有利な因子は、異常なレベルの耳垢脂質、高湿度、及び異常な細胞性免疫が挙げられる。他の最適な増殖のための必要条件は、５〜８の範囲のｐＨである。スタフィロコッカス シュードインターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）は、健康なイヌの口腔、鼻腔、皮膚細菌叢の一般的な共生生物であり、それは、侵襲性疾患を引き起こすことができる。増殖のためのその最適ｐＨレベルは、７〜７．５の間であり、そして４以下では増殖しない。
【０００９】
上記状態は、通常、抗生物質又は他の種類の医薬品で治療できるが、広範囲の及び時に過剰な抗生物質の使用を起因として、細菌は、それらの抗菌作用を制限しそしてさらに無効にする抗生物質への耐性を生じる。従って、新規経路が、耳道中の前記障害に対抗するために探され、そしてイヌ及び飼い主が便利であると考え、そして使用が容易である、外耳炎の予防を見出すことが望ましいであろう。
【００１０】
さらに、獣医又は飼い主が利用できる、液体組成物／調合物中に、様々な成分、例えば、アルコール、有機酸、プロピレングリコール、様々なペルオキシダーゼ、ホウ酸、及び界面活性剤を含む市販の多数の耳洗浄剤がある。
【００１１】
液体組成物／調合物の問題点は、相対的に長いイヌの耳道に与えられた場合、そのイヌは、その後すぐに頭を振り、そして多くの液体組成物／調合物が失われる。したがって、一旦、液体組成物／調合物が耳道の内部に入ると、耳／耳道の広範囲に及ぶマッサージが行われなければならない。しかしながら、この治療は、イヌ及び飼い主の両方にとって不快である。
【００１２】
従って、本発明者等は、患者／イヌ及び飼い主の両方にとってあまり不快ではない粉末組成物に注目し、そしてそれは、微生物の増殖、特に真菌の増殖に効果を有する。
【００１３】
酵母が約３のｐＨで死滅することは公知であり、そしてスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属は、約４のｐＨである。
【００１４】
従って、本発明者等は、患者の耳道に、脂肪量、水分量を減らし、そしてｐＨを低くする組成物を提供することによって、耳道において微生物の増殖を減らし又は除去さえもできることを見出した。
【００１５】
さらに、本発明の組成物は、また、上記種類の耳の問題を避けるために、持続的な治療のための投与を可能にすべきである。
【００１６】
より具体的には、本発明者等は、耳道のｐＨを約４に低下させることにより、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）は死滅し、そしてそれは、もはやマラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）が、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）によって産生されるニコチン酸を利用できなくなること意味し、そして水分に結合することにより、もはやマラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）が増殖できなくなり、そして脂肪に結合することにより、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）は「溶解され（ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ）」、細胞壁にコロニー形成するのを防止するという見解である。
【００１７】
従って、懸念される微生物は、耳の物理的な環境の変化に影響を受ける。水分、脂質レベル及びｐＨは、最適な増殖条件を顕著に変更し、そしてコロニー化を阻害し、従って、懸念される微生物に関連する耳道の問題を除去することができる。
【００１８】
本発明は、混合物：乳酸、ラクトース及びカオリンを含む、新規粉末組成物を開示し、ここで、乳酸の量は、粉末組成物のｐＨが、約３〜４の範囲内になる量である。
【００１９】
本発明の粉末組成物は、動物用医薬として使用するためのものである。
【００２０】
本発明の粉末組成物は、また、イヌ及びネコの耳道中の障害を治療し及び／又は予防するために使用されるものであり、障害は、外耳炎及び化膿性外傷性毛包炎からなる群から選択される。
【００２１】
ｐＨを低下させる化合物の例は、乳酸であり、そして本発明の組成物中の乳酸の量は、総組成物の、約０．０１〜２、好ましくは、０．０５〜１．５、そして特に、０．１〜１重量％であり、そして約１０〜１０００μｍ、好ましくは、３００〜９００μｍ、そして特に５００〜８００μｍの粒径を有する。乳酸は、水に迅速に溶解しながら、素早い開始を有する天然の有機酸である。
【００２２】
耳道の水分量を減らし、そして同時にｐＨを低下させる化合物の例は、モノ‐、ジ‐、及びオリゴサッカライドである。そのような例の一つは、水分に結合し、そして微生物によって分解されて乳酸になるラクトースであり、従って、耳道において酸性環境を作りだし、それにより本発明の組成物の乳酸形成部分と一緒になって、相乗効果が得られる。本発明の組成物は、総組成物の、約１５〜６０、好ましくは、１０〜５５、及び特に、１５〜５０重量％の量でラクトースを含み、そしてそれは、約１〜２００μｍ、好ましくは、７．５〜１５０μｍ、そして特に、１５〜１００μｍの粒径を有する。
【００２３】
脂肪を結合する化合物の例は、アルキルポリグルコシド、グルカミンの誘導体、及びケイ酸アルミニウムである。特に好ましくは、カオリンであり、そして本発明の化合物は、総組成物の、約２０〜８０、好ましくは、３０〜７５、そして特に４０〜７０重量％の量でカオリンを含み、そしてそれは、約０．１〜３０μｍ、好ましくは、０．８〜２０μｍ、そして特に１．２〜１０μｍの粒径を有する。
【００２４】
本発明の組成物は、また、クロルヘキシジン、シリカ、及びＬ‐フコースからなる群から選択される１つ以上のさらなる化合物を含んでもよい。
【００２５】
クロルヘキシジンが本発明の組成物に含まれる場合、その量は、総組成物の、約０．０１〜２、好ましくは、０．０５〜１．５、そして特に０．１〜１重量％であり、そしてそれは、約３〜３００μｍ、好ましくは、２５〜２５０μｍ、そして特に１００〜２００μｍの粒径を有する。
【００２６】
シリカが、本発明の組成物に含まれる場合、その量は、総組成物の、約０．１〜１０、好ましくは、０．３５〜７、そして特に、０．５〜３重量％であり、そしてそれは、５０〜４００μｍ、好ましくは、１００〜３５０μｍ、そして特に、１５０〜２５０μｍの粒径を有する。
【００２７】
Ｌ‐フコースが、本発明の組成物に含まれる場合、その量は、総組成物の、約０．５〜１０、好ましくは、１〜５、そして特に、１．５〜３重量％であり、そしてそれは、２００〜８００μｍ、好ましくは３００〜７００μｍ、そして特に、４００〜６００μｍの粒径を有する。
【００２８】
本発明の粉末組成物は、好ましくはディスペンサーによって、耳道に投与されるべきであるので、本組成物は、軽い綿毛状粉末を形成するべきである。
【００２９】
ラクトース及びカオリンのいずれも、利用できる脂質を最小限に維持する、脂質及び水分の２つの効果的な吸収剤であり、そしていずれも、吸湿性が非常に高く、マラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）が増殖するために必要な水分を除去して、湿度の高い耳道を乾燥させる。
【実施例】
【００３０】
本発明の粉末組成物の有用性を示すために、耳道中の細菌叢の正常なバランスの変化がある場合に、不快症状を示すイヌに対して試験を行った。
【００３１】
最初の試験、実施例１では、少量のシリカを添加し、そして抗真菌又は抗菌成分を全く含まない本発明の組成物を、ホウ酸を含む、普通に市場にある粉末組成物と比較した。特定の基準を満たした１７匹のイヌを含み、そして本試験を完了し、そして２人の獣医が、検眼により外耳炎の存在、すなわち、イヌが、紅班、掻痒、及び頭部加振などの臨床症状を示したこと確認した。
【００３２】
試験期間は、３週間であり、そして本発明の組成物の投与量は、０．１５ｇ／耳であった。
【００３３】
試験を、以下のように行った。
ｉ）獣医がイヌを検査し、そしてイヌの飼い主に粉末組成物の投与方法を教えた。
ｉｉ）イヌの飼い主が、６日間毎日１回分／耳を投与した。
ｉｉｉ）６日後、イヌの飼い主が、１週間に１回、１回分を２週間投与した。
ｉｖ）３週間後、獣医がイヌを検査し、獣医によってイヌを再検査した。結果が臨床症状のすべての評価を示していることに留意すべきである。
【００３４】
本試験の結果を、以下の実施例１に示す。
【００３５】
【表１】
0006401243.tif 000002
【００３６】
ｚ２ｔは、ホウ酸を含む既存の粉末組成物である。ｙ３ｑは、０．１重量％の乳酸、３０．０重量％のラクトース、６８．９重量％のカオリン、及び１．０重量％のシリカを含む本発明の組成物である。
【００３７】
さらなる試験、以下の実施例２では、すべてが掻痒などの臨床症状を示し、そして耳道に黒色ワックス様物質を有する１２匹のミニチュアシュナウザーを、シリカ及びクロルヘキシジンを添加した本発明の組成物で治療した。試験期間は、２６日間であった。最初の５日間、イヌに、１回分０．１５ｇの本発明の粉末組成物／耳／１日を投与した。６日目〜２６日目は、同じ量を１週間に１回投与した。耳道をマッサージせずに、そして耳道中の過剰な粉末を拭き取らなかった。大体の場合、イヌは頭を振り、そして過剰な粉末を処理した。
【００３８】
実施例２の本発明の組成物を、０．１重量％の乳酸、３０．０重量％のラクトース、６８．７５重量％のカロリン、１．０重量％のシリカ、及び０．１５重量％のクロルヘキシジンで構成した。
【００３９】
【表２】
0006401243.tif 000003
【００４０】
さらなる試験では、実施例１におけるイヌと同じ症状を有する数匹のイヌを、実施例１と同じ用法及び１．０重量％のシリカを添加した、０．０１重量％の乳酸、３０．０重量％のラクトース、及び６８．９９重量％のカロリンを含む本発明の粉末組成物で治療した。治療したイヌの結果は、実施例１の得られた結果と同様であった。
【００４１】
本発明の粉末組成物において、乳酸の量の上限は、２．０重量％であり、これは、この量が、約３のｐＨを与え、そしてそれは、耳道の炎症を引き起こさないで耐えることができる下限であることが試験において示されたからである。
【００４２】
従って、本発明の粉末組成物のｐＨは、約３〜４の範囲内であるべきであり、これは、同じ又は本質的に同じｐＨが、説明した用法で、患者の耳道において得られることを意味する。
【００４３】
上記試験した粉末組成物はすべてシリカを含むが、本発明者等は、シリカの主な特徴は、粉末組成物の流動性を増加することであり、そして上記実施例における量は、総組成物の１．０重量％以下であるので、組成物から排除してもよいという見解である。
【００４４】
本発明の組成物の他の成分の量、特にカオリン、ラクトース、及びシリカについては、それらが上記限度の範囲内である限り、特に限定する必要はない。
【００４５】
小型犬（ｓｍａｌｌ ｄｏｇ）に与える最初の用量は、約０．１５ｇの本発明の組成物／耳であり、そして最初の５〜６日の間の日であり、そして中型犬（ｌａｒｇｅｒ ｄｏｇ）については、この用量は、約０．３０ｇであり、そして大型犬（ｌａｒｇｅｓｔ ｄｏｇ）については、この用量は、約０．４５ｇである。大抵のイヌが頭を振るという事実のために、本発明の組成物を与える場合、組成物のいくらかは、失われ、そして従って、耳道に到達しない。
【００４６】
本発明者等は、本発明の組成物は、上記種類の耳の問題を避けるために、維持療法のために投与することができることを見出したことに留意すべきである。維持療法の用法は、イヌのサイズに依存して、約０．０５〜０．４５ｇ／１回分であり、そして１週間に１回耳に投与する。
【００４７】
本発明の粉末組成物は、イヌ及びそれらの飼い主によって、十分耐えられ、そして十分許容され、そして副作用が全く認められなかったことに留意すべきである。
【００４８】
さらに、予想に反して、粉末を耳に入れた場合、耳／耳道における粉末の蓄積は報告されなかった。
【００４９】
試験における驚くべき結果は、イヌの耳道における過剰な脂質／ワックスの堆積の顕著な低減であり、そしてそれは、耳が、一日目よりも試験の終了時で、顕著にきれいであったという結果をもたらした。いかなる理論にも拘束されないが、本発明者等は、一旦、本発明の粉末組成物が、耳道の湿った表面と接触すると、それは溶解し、そして湿った表面に付着し、そして従って水分及び脂肪性の物質を吸収し、そして続いて、水分が蒸発した後、フレーク又は同様の粒子が形成され、それは離れ落ちる傾向があり、その後それは、イヌの耳から振り落とされるであろうという見解である。
【００５０】
本発明の粉末組成物の使用は、安全であり、そして外耳炎の臨床症状を低減するために有効な手段であり、そしてそれは、耳の感染症を引き起こすであろう微生物の異常増殖のリスクを低減するための代替的な治療的及び予防的アプローチを提供することができると結論付けられる。