(57)【要約】  ブロックコポリマーから製作される埋込型医療機器が開示されている。
2010522612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造要素を備える埋込型医療機器であって、前記構造要素は、ポリマー材料から製作され、前記ポリマー材料は、不連続相ブロックに対して不混和性の連続相ブロックを有するブロックコポリマーを含み、
前記構造要素は、連続相内に分散した複数の不連続相領域を備え、
大部分の前記連続相は前記ブロックコポリマーの連続相ブロックを備え、前記不連続相領域は前記ブロックコポリマーの不連続相ブロックを備える、
埋込型医療機器。
【請求項２】
前記埋込型医療機器はステントである、請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記ブロックコポリマーはジブロックコポリマーを備え、前記ジブロックコポリマーの第１の端は不連続相ブロックを備え、前記ジブロックコポリマーの第２の端は連続相ブロックを備える、請求項１に記載の機器。
【請求項４】
前記ブロックコポリマーはトリブロックコポリマーを備え、前記トリブロックコポリマーは２つの連続相ブロックの間に不連続相ブロックを備える、請求項１に記載の機器。
【請求項５】
前記ブロックコポリマーはトリブロックコポリマーを備え、前記トリブロックコポリマーは２つの不連続相ブロックの間に連続相ブロックを備える、請求項１に記載の機器。
【請求項６】
前記ブロックコポリマーは、少なくとも３つのアームを有するスターブロックコポリマーを備え、前記アームは内部セグメントと外部セグメントを有し、前記内部セグメントは不連続相ブロックを備え、前記外部セグメントは連続相ブロックを備える、請求項１に記載の機器。
【請求項７】
前記ブロックコポリマーは、少なくとも３つのアームを有するスターブロックコポリマーを備え、前記アームは内部セグメントと外部セグメントとを有し、前記内部セグメントは連続相ブロックを備え、前記外部セグメントは不連続相ブロックを備える、請求項１に記載の機器。
【請求項８】
前記連続相ブロックの不連続相ブロックに対する分子量の比率は２：１〜１００：１である、請求項１に記載の機器。
【請求項９】
前記不連続相ブロックおよび前記連続相ブロックは生分解性のポリマーである、請求項１に記載の機器。
【請求項１０】
前記不連続相ブロックは、前記連続相ブロックよりも侵食が速い、請求項１に記載の機器。
【請求項１１】
前記不連続相ブロックは体温よりも低いＴｇを有するとともに、前記連続相ブロックは体温よりも高いＴｇを有する、請求項１に記載の機器。
【請求項１２】
生理学的条件下において、前記不連続相ブロックは弾性があり、前記連続相ブロックはガラス状である、請求項１に記載の機器。
【請求項１３】
前記連続相ブロックはＰＬＬＡである、請求項１に記載の機器。
【請求項１４】
前記不連続相ブロックは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）およびＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載の機器。
【請求項１５】
構造要素を備えるステントであって、前記構造要素はポリマー材料から製作され、前記ポリマー材料は、ガラス状ブロックと弾性ブロックとを有するブロックコポリマーを含み、前記弾性ブロックは弾性不連続相領域を形成し、前記ガラス状ブロックはガラス状連続相を形成し、前記弾性不連続相領域は前記ガラス状連続相内に分散している、
ステント。
【請求項１６】
前記ブロックコポリマーはジブロックコポリマーを備え、前記ジブロックコポリマーの第１の端は弾性ブロックを備え、前記ジブロックコポリマーの第２の端はガラス状ブロックを備える、請求項１５に記載のステント。
【請求項１７】
前記ブロックコポリマーはトリブロックコポリマーを備え、前記トリブロックコポリマーは２つのガラス状ブロックの間に弾性ブロックを備える、請求項１５に記載のステント。
【請求項１８】
前記ブロックコポリマーはトリブロックコポリマーを備え、前記トリブロックコポリマーは２つの弾性ブロックの間にガラス状ブロックを備える、請求項１５に記載のステント。
【請求項１９】
前記ブロックコポリマーは、少なくとも３つのアームを有するスターブロックコポリマーを備え、前記アームは内部セグメントと外部セグメントとを有し、前記内部セグメントは弾性ブロックを備え、前記外部セグメントはガラス状ブロックを備える、請求項１５に記載のステント。
【請求項２０】
前記ブロックコポリマーは、少なくとも３つのアームを有するスターブロックコポリマーを備え、前記アームは内部セグメントと外部セグメントとを有し、前記内部セグメントはガラス状ブロックを備え、前記外部セグメントは弾性ブロックを備える、請求項１５に記載のステント。
【請求項２１】
前記弾性ブロックおよび前記ガラス状ブロックは生分解性のポリマーである、請求項１５に記載のステント。
【請求項２２】
前記弾性ブロックは、前記ガラス状ブロックよりも侵食が速い、請求項１５に記載のステント。
【請求項２３】
前記ガラス状ブロックはＰＬＬＡである、請求項１５に記載のステント。
【請求項２４】
前記弾性ブロックは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）およびＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）からなる群から選択される、請求項１５に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はブロックコポリマーより製作される埋込型医療機器（埋込み可能な医療機器）に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、体内の管腔への埋込みに適した、径方向に拡張可能な内部人工器官に関する。「内部人工器官」は、体内に設置される人工のデバイスに該当する。「管腔」とは、血管などの管状器官の空洞を指す。
【０００３】
ステントはそのような内部人工器官の一例である。ステントは、一般的に円柱状の形状をしたデバイスで、血管又は尿路及び胆管など他の解剖学的管腔の一セグメントを開いた状態に保持し、時には拡張するよう機能する。ステントは、血管中のアテローム硬化型狭窄の治療によく使用される。「狭窄」は、体内の導管又は開口部の直径が狭小化又は収縮することを指す。そのような治療においてステントは、身体の血管を補強し、血管系における血管形成の後の再狭窄を阻止する。「再狭窄」は、一見して成功裏に（例えば、バルーン血管形成、ステントによる治療又は弁形成によって）治療を受けた後の、血管内又は心臓弁における狭窄の再発を指す。
【０００４】
ステントを用いた患部又は病変の治療は、ステントの送達及び展開の両方を含む。「送達」は、体内の管腔を通して、治療を要する血管内の病変部のような領域にステントを導入及び輸送することを指す。「展開」は、治療領域において管腔内でステントを拡張することに該当する。ステントの送達及び展開は、カテーテルの一端部の回りにステントを配置すること、皮膚を通して体内の管腔へこのカテーテルの端部を挿入すること、体内の管腔内のカテーテルを所望の治療位置へ進めること、治療位置でステントを拡張すること、及び管腔からカテーテルを除去することによって成し遂げられる。
【０００５】
バルーン拡張型ステントの場合、ステントは、カテーテル上に配置したバルーンの周囲に搭載される。ステントを取り付けることは、典型的にはステントをバルーンに圧着するか、又は縮みしわを付けるように押し付けることを含む。次いでバルーンを膨らませることによって、ステントを拡張する。次いでバルーンを収縮させ、カテーテルを引き抜く。自己拡張型ステントの場合、ステントは、引込み式シース又はソックス状のカバーのような拘束部材を介してカテーテルに固定してもよい。ステントが体内の所望の位置にある時点で、シースを引き抜いて、ステントを自己拡張させることができる。
【０００６】
ステントは、いくつかの機械的な必要条件を満たすことができなければならない。第１に、ステントは、構造上の負荷、すなわちステントが血管の壁を支えることによりステントにかけられる径方向の圧縮力に耐えることができなければならない。したがって、ステントには適切な径方向の強度がなくてはならない。径方向の強度は、径方向の圧縮力に抵抗するステントの性能であり、ステントの周方向の強度および剛性に起因する。それ故、径方向の強度および剛性は、フープ強度および剛性、または、周方向強度および剛性といってもよい。
【０００７】
鼓動する心臓が誘発する周期的な負荷を含む、様々な力がステントにかかることになるが、ステントは、一度拡張されれば、そのサイズおよび形状を耐用年数の間十分に維持しなくてはならない。例えば、径方向の力はステントを内向きに後退させてしまうことがある。一般的に、後退は最小限にすることが望ましい。加えて、ステントは、圧着、拡張、および周期的負荷を許容するのに十分な可撓性を持っていなくてはならない。ステントを、蛇行した血管通路を通じて操作でき、線状でないか、もしくは湾曲しやすい展開部位に適合できるようにするために、長手方向の可撓性が重要となる。結局、有害な血管反応を誘発しないようにするために、ステントは生体適合性を有さねばならない。
【０００８】
ステントの構造は、典型的には、業界でストラット（支柱）あるいはバーアーム（棒腕）としばしば呼ばれる相互接続している構造要素の、パターン又は網目を含む骨格で構成される。骨格はワイヤ、チューブ、または円柱形状に巻かれたシートから形成することができる。骨格は、ステントを径方向に圧縮（圧着可能なように）および径方向に拡張（展開可能なように）できるように設計されている。従来のステントは、あるパターンを持つ個別の構造要素の相互間の動作を介して、拡張および収縮することができる。
【０００９】
さらに、薬ステントは、金属骨格またはポリマー骨格のいずれかの表面に、活性薬剤、生理活性薬剤、あるいは薬物を含むポリマー担体をコーティングすることにより製作してもよい。ポリマー骨格は活性薬剤または薬物の担体として使用してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
さらに、ステントは生分解性であることが望ましいこともある。多くの治療用途において、体内のステントの存在は、意図した機能、例えば血管の開通性を維持する機能及び／又は薬物送達の機能が成し遂げられるまでの限られた期間の間、必要であり得る。したがって、生体吸収性ポリマーのような生分解性、生体吸収性、および／または生体侵食性材料から製作されたステントは、その臨床的必要性が完了した後にのみ完全に侵食されるように構成されるべきである。
【００１１】
ステントのようなポリマー製の埋込型医療機器における潜在的問題には、靭性の不十分さおよび分解速度の遅さが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の様々な実施の形態は、構造要素を備える埋込型医療機器を含む。前記構造要素は不連続相ブロックに対して不混和性の（不連続相ブロックと混和しない乃至は混和し難い）連続相ブロックを有するブロックコポリマーを含む、ポリマー材料から製作され、前記構造要素は、連続相内に分散した複数の不連続相領域を備える埋込型医療機器であって、大部分の前記連続相は前記ブロックコポリマーの連続相ブロックを備え、前記不連続相領域は前記ブロックコポリマーの不連続相ブロックを備える。
【００１３】
本発明の特定の実施の形態は、構造要素を備えるステントを含む。前記構造要素は、ガラス状ブロックと弾性ブロックとを有するブロックコポリマーを含む、ポリマー材料から製作されるステントであって、前記弾性ブロックは弾性不連続相領域を形成するとともに、前記ガラス状ブロックはガラス状連続相を形成し、前記弾性不連続相領域はガラス状連続相内に分散する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】図１Ａはステントを示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａに示すステントの構造要素の一部分を示す図である。
【図２】図２は、図１Ｂに示す部分の拡大概略図である。
【図３Ａ】図３Ａは、ブロックコポリマーの実施の形態を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ブロックコポリマーの実施の形態を示す図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ブロックコポリマーの実施の形態を示す図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、ブロックコポリマーの実施の形態を示す図である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、ブロックコポリマーの実施の形態を示す図である。
【図４】図４は、連続ポリマー相内に分散した不連続ポリマー相の拡大概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の様々な実施の形態は、不連続相ブロックに対して不混和性の連続相ブロックを有するブロックコポリマーから製作される埋込型医療機器を含む。不連続相ブロックは、連続相ブロックから構成される連続相内に分散する不連続相領域を形成する。
【００１６】
本明細書で用いる「埋込型医療機器」は、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、様々な体内管腔および開口部用の他の拡張型チューブ機器、埋込型心臓ペースメーカーおよび除細動器、そのリードおよび電極、血管グラフト、グラフト、人工心臓弁、ならびに脳脊髄液シャントを含む（しかしそれに限定されるものではない）。埋込型医療機器は治療薬の局所送達用に設計することができる。埋込型医療機器は、治療薬を含むコーティング材料により機器または基板をコーティングすることによって構成されてもよい。機器の基板が治療薬を含んでもよい。
【００１７】
図１Ａはステント１００を示す図である。一部の実施の形態においては、ステントは、相互接続している構造要素１０５のパターンまたは網目を含んでもよい。ステント１００はチューブ（不図示）から形成してもよい。構造要素１０５のパターンとしては様々なパターンを用いることができる。機器の構造パターンは実質上どのようなデザインとすることもできる。本明細書に開示されている実施の形態は、図１Ａに示すステントあるいはステントパターンに限定されるものではない。本実施の形態は他のパターンおよび他の機器に容易に適用できる。パターン構造の変形例は実質上無制限である。ステント１００のようなステントは、レーザー切断または化学エッチングのような技法を用いてパターンを形成することにより、チューブから形成してもよい。
【００１８】
埋込型医療機器は、生分解性、生体吸収性、生体安定性のポリマー、またはそれらの組合せから、部分的にまたは完全に作ることができる。埋込型医療機器を製作する際に使用するポリマーは、生体安定性、生体吸収性、生分解性、または生体侵食性であってもよい。生体安定性とは、生分解性ではないポリマーを指す。生分解性、生体吸収性、および生体侵食性という用語は可換的に用いられ、血液等の体液に晒された場合に完全に分解および／または侵食され得るものであり、身体により徐々に再吸収、吸収、および／または排出され得るポリマーを指す。ポリマーの分解および吸収のプロセスは、例えば、加水分解および代謝プロセスに起因するものであってよい。
【００１９】
本発明の実施の形態は、埋込型医療機器への生分解性のポリマーの適用に関係する特定の欠点に対処する。例えば、ある生分解性のポリマーの分解速度は、特定のステント治療に望まれる分解速度よりも遅い。結果として、そのようなポリマーから作られたステントの分解期間は望ましいよりも長くなることがある。例えば、ＰＬＬＡのような半晶質のポリマーから作られたステントの分解期間は約２〜３年の間である。治療状況によっては、例えば、１年未満の、より短い分解期間が望ましい。
【００２０】
一部のポリマーの別の欠点は、特にステントへの適用に用いる際に、ポリマーの靭性が望ましいよりも低いということである。例えば、ＰＬＬＡのようなポリマーは生理学的条件下において脆い傾向がある。生理学的条件とは、埋込片が人体内で晒される条件を指す。生理学的条件としては、ヒトの体温、約３７℃が挙げられる（しかしこれに限定されるものではない）。詳しくは、ＰＬＬＡのような特定の半晶質ポリマーはヒトの体温より高いＴｇを有している。これらポリマーは、このような条件下で、損傷に先立ってほとんどまたは全く塑性変形せず、脆性破壊メカニズムを示すことがある。結果として、このようなポリマーから製作されたステントは、ステントの使用範囲において靭性が不十分となり得る。
【００２１】
一般に、ポリマーの破壊靭性を増加する一つの方法は、ポリマー内に、より高いか、もしくは比較的高い破壊靭性を有する不連続相を組み込むことである。この不連続相は、最初のポリマーに対して不混和性の別のポリマーであってもよい。例えば、不連続相はゴム状ポリマーまたはエラストマー状ポリマーであってもよい。埋込型医療機器への適用については、不連続相は、生理学的条件下でより高い破壊靭性を有するべきである。機器の破壊靭性が増加されるのは、不連続相が、機器に課される応力により発生するエネルギーを吸収できるからである。相同士の境界面における良好なエネルギー移動を確保するには、相同士に十分な結合または密着性があることが重要である。Ｙ．Ｗａｎｇ，ｅｔｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，２００１，２７５５−２７６６を参照のこと。
【００２２】
本発明の実施の形態は、上述の生分解性ポリマーの欠点を減少または解消する。様々な実施の形態は、分解速度の増加、破壊靭性の増加、あるいはその両方を増加させるガラス状の半晶質ポリマーのようなポリマーの化学修飾を含んでもよい。「ガラス状」とは脆性破壊メカニズムを示すポリマーを指す。一部の実施の形態においては、そのようなポリマーは、最初のポリマーに、それに対して不混和性のブロックまたはセグメントを追加することにより修飾することができる。追加されたブロックは、最初のポリマーのセグメントで構成される連続相内に不連続相領域を形成する。追加されるブロックは、最初のポリマーよりも侵食が速いか、靭性が高いか、あるいはその両方であってもよい。結果として、修飾されたポリマーは、未修飾ポリマーよりも高い分解速度を有するか、靭性が高いか、あるいはその両方である。
【００２３】
本発明の特定の実施の形態は、構造要素を有する埋込型医療機器である。この構造要素は、不連続相ブロックに対して不混和性の連続相ブロックを有するブロックコポリマーを含むポリマー材料から製作される。構造要素は、連続相内に分散した複数の不連続相領域を含む。連続相の大部分はブロックコポリマーの連続相ブロックを含むか、あるいは、この連続相ブロックから構成される。不連続相領域はブロックコポリマーの不連続相ブロックから構成される。連続相ブロックは、不連続相ブロックよりも実質的に長い。特定の実施の形態においては、連続相ブロックの不連続相ブロックに対する分子量の比率は約２：１〜１０：１の間である。
【００２４】
一部の実施の形態においては、連続相は生理学的条件下において高い剛性と比較的低い破壊靱性とを有する。高い剛性および強度は、例えば、ステントへの適用においては、ステントが血管壁を支えられるために重要である。不連続相は生理学的条件下において連続相よりも高い破壊靱性を有する。不連続相はポリマー材料、ひいては構造要素の靭性を増加する傾向がある。連続相と不連続相との密着性は、連続相と不連続相とを化学的に結合することにより増強される。化学的結合による高い密着性は相間のエネルギー移動を容易にする。
【００２５】
図１Ｂは、図１Ａに示すステントにおける支柱１０５のセグメント１１０の一部を示す。図２は、図１Ｂに示す支柱のセグメント１１０の部分１４０を微視的に示す図である。部分１４０は、連続相２１０内に分散した複数の不連続相領域２００を含む。
【００２６】
本明細書に記述するように、付加されたブロックによりガラス状の半晶質ポリマーを修飾する方法はいくつかある。図３Ａ〜Ｅは、ポリマーが不連続相ブロックを含むように修飾されうるブロックコポリマーのいくつかの実施の形態を示している。図３Ａは、第１の端が不連続相ブロック１５２（破線で図示）を有し、第２の端が連続相ブロック１５４（実線で図示）有するジブロックコポリマー１５０を示している。図３Ｂは、連続相ブロック１６０と１６２との間に不連続相ブロック１５８を有するトリブロックコポリマー１５６を示している。図３Ｃは、不連続相ブロック１６８と１７０との間に連続相ブロック１６６を有するトリブロックコポリマー１６４を示している。
【００２７】
別の実施の形態においては、ブロックコポリマーは、少なくとも３つのアームを有するスターブロックコポリマーであってもよい。図３Ｄは４つのアーム１７４を有するスターブロックコポリマー１７２を示している。アーム１７４は内部セグメント１７６（破線で図示）と外部セグメント１７８とを有する。内部セグメント１７６は不連続相ブロックであり、外部セグメント１７８は連続相ブロックである。図３Ｅは４つのアーム１８２を有するスターブロックコポリマー１８０を示している。アーム１８２は内部セグメント１８４と外部セグメント１８６とを有している。内部セグメント１８４は連続相ブロックであり、外部セグメント１８６は不連続相ブロックである。
【００２８】
図４は、不連続相領域２００の図２における部分２５０、および不連続相領域２００と連続相２１０との境界面を示す拡大概略図である。部分２５０は、内部セグメント３１０と外部セグメント３２０とを持つ図３Ｄのスターブロックコポリマーを含む。線３３０は、不連続相領域２００と連続相２１０とのおおよその境界を示している。ＬＤは不連続相領域２００の特徴的な寸法である。
【００２９】
機器がストレス下に置かれた場合、破壊が構造要素に広がり始める際に、不連続相はエネルギーを吸収する傾向があると考えられる。そして、連続相における亀裂の広がりは減少または抑制される。結果として、ポリマー材料、ひいては構造要素の破壊靱性が増加する傾向にある。不連続相領域は化学的結合を介して連続相内に固定され、不連続相と連続相との密着性を増加する。化学的結合による固定または密着性がない場合、亀裂の広がりは不連続相の回りに進行し、不連続相による、機器に課されるエネルギーの吸収効率は減少すると考えられる。
【００３０】
一般に、不連続相領域は、靭性の増加を促進するためには、連続ポリマー相の全体にわたり均一または実質的に均一に分散していることが望ましい。不連続相領域が分散すればするほど、靭性はより増加する。加えて、靭性の増加は不連続相のサイズに関係している。不連続相ブロックの長さまたは分子量により、分散の度合いと不連続相のサイズの両方を制御することができる。不連続相の特徴的長さは、１ｎｍ〜１００ｎｍ、１００ｎｍ〜５００ｎｍ、５００ｎｍ〜１０００ｎｍ、１０００ｎｍ〜１００００ｎｍ、あるいは、１００００ｎｍより大きくてもよい。連続相ブロックの分子量は約５０ｋｇ／ｍｏｌ〜１０００ｋｇ／ｍｏｌとしてよいが、不連続相ブロックの分子量は、不連続相領域の望ましい特徴的長さを得るためには、１ｋｇ／ｍｏｌ〜５０ｋｇ／ｍｏｌとするのがよい。
【００３１】
一部の実施の形態においては、ブロックコポリマーの不連続相ブロックは、ＰＬＬＡのようなガラス状の半晶質ポリマーよりも生理学的条件下において高い破壊靱性を有するポリマーを形成する単位を含む。不連続相ブロックは、連続相の連続相ブロックよりも柔軟であり低い弾性率を有する不連続相を形成してもよい。連続相ブロックは、機器が埋め込み後に剛性を維持するように、体温よりも高いＴｇを有するものを選択してもよい。一般に、不連続相ブロックには体温よりも低いＴｇを有するものを選択してもよい。一実施の形態においては、ブロックポリマーの不連続相ブロックはゴム状またはエラストマー状のポリマーであってもよい。「エラストマー状」または「ゴム状」ポリマーとは、変形範囲の全体またはほとんどにわたり弾性変形を示すポリマーを指す。一部の実施の形態においては、不連続相は実質的または完全に非晶質であってもよい。
【００３２】
体温で比較的高い破壊靱性を有する生分解性ポリマーは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（テトラメチルカーボネート）（ＰＴＭＣ）、およびポリジオキサノンを含む。ブロックポリマーの不連続相ブロックの一部の実施の形態は、カプロラクトン（ＣＬ）、テトラメチルカーボネート（ＴＭＣ）、ジオキサノンの単位、あるいは、それらの組合せを含んでもよい（しかしこれに限定されるものではない）。
【００３３】
さらに、ポリマー材料の実施の形態から製作された機器は、ポリマー埋込型医療機器の分解速度に関わる問題に対処できる。上で示したように、ＰＬＬＡのようなガラス状の半晶質ポリマーは、特定のステント治療において望ましいよりも遅い分解速度を有し得る。この遅い分解速度は、少なくとも部分的にはガラス状ポリマーの結晶化度に起因する。一部の実施の形態においては、ブロックコポリマーの不連続相ブロックは連続相ブロックよりも分解速度が速くなり得る。上記の速い分解速度は、少なくとも部分的に、不連続相の非晶質構造に起因し得る。これは、非晶質構造内の流体拡散速度は一般に結晶構造内よりも速いためである。分解速度の速い不連続相領域は、不連続相および連続相における水分の浸透性と含有量を増加させる。水分の浸透性と含有量の増加はポリマー材料の分解速度、ひいては機器の分解速度を増加させる。
【００３４】
さらに別の実施の形態においては、ブロックコポリマーは、ポリマー材料の分解速度を増加させる特性を持つ単位を不連続相ブロック内に含んでもよい。例えば、不連続相ブロックは、連続相ブロック内の単位よりも高い親水性の単位を含んでもよい。また、不連続相ブロックは、連続相ブロックよりも加水分解活性が高い単位を有してもよい。これらの２つの特徴は、ポリマー材料の水分含有量を増加し、それは分解速度を増加する。さらに、不連続相ブロックは酸性および親水性の分解生成物を有する単位を有してもよい。加水分解反応の速度はｐＨの低下に伴って増加する傾向があるため、酸性分解生成物はポリマー材料と機器の分解速度を増加することができる。例えば、グリコリド（ＧＡ）単位は、不連続ブロックに含まれた場合にポリマー材料の分解速度を増加することができる酸性分解生成物を有する。
【００３５】
一部の実施の形態においては、不連続相ブロックは、ポリマー材料の破壊靱性を増加する単位（靭性増強単位）および上述の分解速度を増加する１つ以上の特性を有する単位（分解が速い単位）を含んでもよい。例示的実施の形態においては、不連続相ブロックはＧＡ単位およびＣＬまたはＴＭＣ単位を含んでもよい。別の例示的実施の形態においては、不連続相ブロックはＧＡ、ＣＬおよびＴＭＣ単位を含んでもよい。例えば、不連続相ブロックは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）またはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、あるいは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ−ｃｏ−ＣＬ）であってもよい。これらの不連続相ブロックは、交互またはランダムなＧＡ、ＣＬ、およびＴＭＣ単位を有してもよい。
【００３６】
一部の実施の形態においては、不連続相ブロックの柔軟性および分解速度は、分解の速い単位および靭性増強単位の比率によって調節され得る。例えば、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）においてＣＬの比率が増加するにつれて、ブロックコポリマーは柔軟性および靭性が高くなる。不連続相ブロックのＴｇは、構成モノマーの比率を調節することにより、所望の値に調整され得る。例えば、不連続相のＴｇを体温より低くなるように調整し、生理学的条件下においてより柔軟な不連続相を得てもよい。加えて、不連続相ブロックの、ひいてはポリマー材料の分解速度は、不連続相ブロック内におけるＧＡの割合を増やすことによって増加されてもよい。例示的な実施の形態においては、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）またはＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）セグメントは、１重量％、５重量％、２０重量％、５０重量％、７０重量％、あるいは８０重量％よりも多いＧＡ単位を有してもよい。
【００３７】
例示的実施の形態において、埋込型医療機器のブロックコポリマーはＰＬＬＡの連続相ブロックを有してもよい。ＰＬＬＡブロックは、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）、またはＰ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）を含む不連続相ブロックと化学的に結合させることができる（しかしそれに限定されるものではない）。例示的実施の形態においては、ポリマー材料は、１〜３０重量％、より狭い範囲としては２〜２０重量％の不連続相ブロックと約８０〜９８重量％の連続相ブロックとを含んでもよい。ＰＬＬＡブロックと不連続相ブロックとの化学的結合は不連続相と連続相とを結びつけ、破壊靭性の増加を促進する。
【００３８】
例示的ジブロックコポリマーは、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、およびＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）を含み、長い連続相ＰＬＬＡブロックが、より短い不連続相ブロックに結合している。
【００３９】
例示的トリブロックコポリマーは、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ、およびＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡを含み、両端の長い連続相ＰＬＬＡブロックと中間の短い不連続相ブロックをもって構成されている。
【００４０】
別の例示的トリブロックコポリマーは、Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、およびＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ−ｃｏ−ＣＬ）−ｂ−ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ−ｃｏ−ＣＬ）を含み、中間の長い連続相ＰＬＬＡブロックと両端の短い不連続相ブロックをもって構成されている。
【００４１】
例示的スターブロックコポリマーは、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）、ＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ）、およびＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＣＬ−ｃｏ−ＴＭＣ）を含み、短い内部コア不連続相ブロックおよび外殻としての長い連続相ＰＬＬＡブロックをもって構成されている。あるいは、スターブロックコポリマーは、長い連続相ＰＬＬＡブロックを内部コアとし、短い不連続相ブロックを外殻として有してもよい。
【００４２】
一部の実施の形態においては、本明細書に記述するブロックコポリマーは溶液重合により形成することができる。別の方法としては、溶融相重合などを用いることができる（しかしそれに限定されるものではない）。溶液重合においては、重合反応に関わる全ての反応成分は溶媒に溶解している。
【００４３】
溶液重合の実施の形態においては、ブロックのモノマー単位、開始剤、触媒、および溶媒を用いる。最初の工程は、一般に、不連続相ブロックまたは連続相ブロックのいずれかの前駆ブロックの形成を含む。前駆ブロックのモノマー単位、適切な開始剤、および適切な触媒を適切な溶媒に加え、ポリマー化溶液を形成する。前駆ブロックの形成後、第２ブロックのモノマー単位と触媒とを上記溶液に加え、不連続相ブロックと連続相ブロックとを持つブロックコポリマーを形成する。第２ブロックを形成するための溶媒（複数可）は、前駆ブロックが第２ブロックの加えられた単位とでコポリマー化できるように、前駆ブロックがこの溶媒（複数可）に溶解可能なように選択されてもよい。
【００４４】
特に、ジブロックコポリマー、各端部に連続相ブロック、中間に不連続相ブロックを持つトリブロックコポリマー、および不連続相セグメントの内部コアを持つスターブロックコポリマーの合成においては、不連続相セグメントは最初に形成される。さらに、各端部に不連続相ブロック、中間に連続相ブロックを持つトリブロックコポリマー、および連続相セグメントの内部コアを持つスターブロックコポリマーの合成においては、連続相セグメントが最初に形成される。
【００４５】
ポリマー材料は、巻くか、あるいは、接合することによりチューブのような構造物を形成できるシートまたはチューブ等のポリマー構造物へと形成してもよい。そして、この構造物から埋込型医療機器を製作する。例えば、ステントは、パターンをチューブにレーザ加工することにより、チューブから製作してもよい。別の実施の形態では、ポリマー構造物は、射出成形器を用いてポリマー材料から形成してもよい。
【００４６】
一般に、本明細書に記述する埋込型医療機器を製作するために用いてもよいポリマーの代表的な例としては、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリグリコリド、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリエチレンアミド、ポリエチレンアクリレート、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテルエステル）（ＰＥＯ／ＰＬＡ等）、ポリホスファゼン、生体分子（フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸等）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−αオレフィンのコポリマー、ポリアクリレート以外のコポリマーおよびアクリルポリマー、ハロゲン化ビニルのポリマーおよびコポリマー（塩化ビニル等）、ポリビニルエーテル（ポリビニルメチルエーテル等）、ポリハロゲン化ビニリデン（ポリ塩化ビニリデン等）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（ポリスチレン等）、ポリビニルエステル（ポリビニルアセテート等）、アクリロニトリルスチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、ポリアミド（ナイロン６６およびポリカプロラクタム等）、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、およびカルボキシメチルセルロースなどが挙げられる（しかしそれに限定されるものではない）。
【００４７】
本明細書に開示する方法によって埋込型医療機器を製作する上で特によく適合しうるポリマーの別の代表例としては、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨまたは商品名ＥＶＡＬとして一般的に知られている）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ＳＯＬＥＦ２１５０８，Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦ，Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ，ＮＪより入手可能である）、ポリフッ化ビニリデン（ＫＹＮＡＲとしても知られ、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより入手可能である）、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４８】
本発明の目的のため、以下の用語および定義を適用する。
【００４９】
「ガラス転移温度」Ｔｇは、大気圧において、ポリマーの非晶質ドメインが脆いガラス状態から、固い、変形可能または延性のある状態に変化する温度である。言い換えれば、Ｔｇは、ポリマー鎖内でセグメント運動が開始する温度に相当する。非晶質または半晶質ポリマーが温度の上昇に晒されると、ポリマーの膨張係数および熱容量の両方が温度上昇に伴って増加し、分子運動の増加を示す。温度上昇時には、試料中の実際の分子体積は一定に保たれるので、膨張係数が高くなるほど、系に伴う自由体積は増加し、したがって分子が運動する自由度は増す。増加する熱容量は、運動を介した熱放散の増加に相当する。所与のポリマーのＴｇは、加熱速度に依存し得るものであり、ポリマーの熱履歴に左右され得る。さらに、ポリマーの化学構造は、可動性に影響を与えることでガラス転移に多大な影響を与える。
【００５０】
「応力」は、平面内の小さい領域を通して作用する力におけるような、単位面積当たりの力を指す。応力は、それぞれ垂直応力及び剪断応力と呼ばれる、平面に対し垂直及び平行な成分に分割することができる。真応力とは、力と面積が同時に測定される応力のことをいう。引張りおよび圧縮試験に適用される公称応力は力を当初のゲージ長さで除したものである。
【００５１】
「強さ（強度）」とは、物質が破壊の前に耐えるであろう、軸に沿った最大応力を指す。極限強度は、試験中に加えられる最大負荷を当初の断面積で割って算出する。
【００５２】
「弾性率」は、物質に加えられた単位面積当たりの力すなわち応力の成分を、加えられた力により生じる、加えられた力の軸に沿ったひずみで割った比率と定義される。例えば、物質は引張弾性率と圧縮弾性率の両方を有している。比較的高い弾性率を持つ物質は堅いか、または剛性である傾向がある。逆に、比較的低い弾性率を持つ物質は柔軟である傾向がある。物質の弾性率は、分子の組成および構造、物質の温度、変形量、ならびにひずみ速度または変形速度に依存する。例えば、Ｔｇより低い温度では、ポリマーは高い弾性率をもって脆い傾向がある。ポリマーの温度がＴｇより低い温度からＴｇよりも高い温度へ上昇するにつれて、弾性率は減少する。
【００５３】
「ひずみ」とは、所与の応力または負荷において物質に発生する伸び（伸長）または圧縮の量を指す。
【００５４】
「伸び」は、応力を受けたときに生じる物質の長さの増加と定義される。伸びは典型的には当初の長さに対するパーセンテージとして表される。
【００５５】
「靭性」は、破壊の前に吸収されるエネルギーの量であり、すなわちある材料（物質）を破壊するために必要な仕事量と同等である。靭性の一つの基準は、応力−ひずみ曲線下の、ひずみゼロから破壊でのひずみまでの面積である。したがって、脆い物質は比較的低い靭性を有する傾向がある。
【００５６】
「溶媒」は、１つ以上の他の物質を溶解または分散させるか、あるいは、少なくとも物質の一部を溶解または分散させ、選択された温度および圧力において、分子またはイオンの大きさのレベルで均一に分散した溶液を形成することが可能な物質と定義される。溶媒は、１ｍｌの溶媒あたり少なくとも０．１ｍｇのポリマーを溶解可能であるべきで、より狭い範囲としては、選択された温度および圧力、例えば、大気温度および大気圧において１ｍｌあたり０．５ｍｇを溶解可能であるべきである。
［実施例］
【００５７】
以下の実施例は説明のみを目的とするものであって、本発明を何ら限定するものではない。以下の予言的な実施例は本発明の理解を助けるために提供するものであり、本発明は実施例の特定の材料および手順により限定されるものではないことを理解されたい。
【００５８】
実施例１、２ａ〜ｂ、および３ａ〜ｂは、長い連続相ＰＬＬＡブロックと侵食が速くかつ弾性があるより短い不連続相ブロックとを持つ種々のブロックコポリマーの合成を説明するものである。
［実施例１］
【００５９】
長いＰＬＬＡブロックと短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックとを持つＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ジブロックコポリマーの合成
この合成方法では、開始剤としてドデカノール、モノマーとしてＧＡ、ＴＭＣ、およびＬ−ラクチド（ＬＬＡ）、触媒としてオクチル酸錫、ならびに溶媒としてキシレンを用いる。
ステップ１：ＧＡ２０ｇ、ＴＭＣ２０ｇ、ドデカノール３７２ｍｇ、およびキシレン８０ｍＬを水分および酸素を除去した反応器に加え、ポリマー化溶液を形成する。全ての化学薬品を機械的攪拌を介して混合し、溶液を９０℃まで熱する。そして、オクチル酸錫１４０ｍｇをポリマー化溶液に加え、この溶液を１２０℃で７２時間攪拌し、短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを形成する。
ステップ２：ＬＬＡ２００ｇ、キシレン３００ｍＬ、およびオクチル酸錫５６２ｍｇを反応器に加え、長いＰＬＬＡブロックを形成する。
ステップ３：約４８時間後、最終生成物はメタノールに沈殿され、真空乾燥機内で、９５℃で４８時間または恒量となるまで乾燥する。
［実施例２ａ］
【００６０】
両端に長いＰＬＬＡブロックおよび中間に短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを持つＰＬＬＡ−ｂ−Ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡトリブロックコポリマーの合成
この合成方法では、開始剤としてエチレングリコール、モノマーとしてＧＡ、ＴＭＣ、およびＬＬＡ、触媒としてオクチル酸錫、ならびに溶媒としてキシレンを用いる。
ステップ１：ＧＡ２０ｇ、ＴＭＣ２０ｇ、エチレングリコール１２４ｍｇ、およびキシレン８０ｍＬを水分および酸素を除去した反応器に加え、ポリマー化溶液を形成する。全ての化学薬品を機械的攪拌を介して混合し、溶液を９０℃まで熱する。そして、オクチル酸錫１４０ｍｇをポリマー化溶液に加え、この溶液を１２０℃で７２時間攪拌し、短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを形成する。
ステップ２：ＬＬＡ２００ｇ、キシレン３００ｍＬ、およびオクチル酸錫５６２ｍｇを反応器に加え、両端に長いＰＬＬＡブロックを形成する。
ステップ３：約４８時間後、最終生成物はメタノールに沈殿され、真空乾燥機内で、９５℃で４８時間または恒量となるまで乾燥する。
［実施例２ｂ］
【００６１】
中間に長いＰＬＬＡブロックおよび両端に短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを持つＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡ−ｂ−ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）トリブロックコポリマーの合成
ステップ１：ＬＬＡ２００ｇ、エチレングリコール１２４ｍｇ、およびキシレン３００ｍＬを水分および酸素を除去した反応器に加え、ポリマー化溶液を形成する。全ての化学薬品を機械的攪拌を介して混合し、溶液を９０℃まで熱する。そして、オクチル酸錫５６２ｍｇをポリマー化溶液に加え、この溶液を１２０℃で４８時間攪拌し、長いＰＬＬＡブロックを形成する。
ステップ２：ＧＡ２０ｇ、ＴＭＣ２０ｇ、キシレン８０ｍＬ、およびオクチル酸錫１４０ｍｇを反応器に加え、両端の短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを形成する。
ステップ３：約７２時間後、最終生成物はメタノールに沈殿され、真空乾燥機内で、９５℃で４８時間または恒量となるまで乾燥する。
［実施例３ａ］
【００６２】
短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）内部コアと長いＰＬＬＡ外殻とを持つＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）−ｂ−ＰＬＬＡスターコポリマーの合成
この合成方法では、開始剤としてペンタエリスリトール、モノマーとしてＧＡ、ＴＭＣ、およびＬＬＡ、触媒としてオクチル酸錫、ならびに溶媒としてキシレンを用いる。
ステップ１：ＧＡ２０ｇ、ＴＭＣ２０ｇ、ペンタエリスリトール１３６ｍｇ、およびキシレン８０ｍＬを水分および酸素を除去した反応器に加え、ポリマー化溶液を形成する。全ての化学薬品を機械的攪拌を介して混合し、溶液を９０℃まで熱する。そして、オクチル酸錫１４０ｍｇをポリマー化溶液に加え、この溶液を１２０℃で７２時間攪拌し、短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを形成する。
ステップ２：ＬＬＡ２００ｇ、キシレン３００ｍＬ、およびオクチル酸錫５６２ｍｇを反応器に加え、長いＰＬＬＡブロックを形成する。
ステップ３：約４８時間後、最終生成物はメタノールに沈殿され、真空乾燥機内で、９５℃で４８時間または恒量となるまで乾燥する。
［実施例３ｂ］
【００６３】
長いＰＬＬＡ内部コアと短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）外殻とを持つＰＬＬＡ−ｂ−ｐ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）スターコポリマーの合成
ステップ１：ＬＬＡ２００ｇ、ペンタエリスリトール１３６ｍｇ、およびキシレン３００ｍＬを水分および酸素を除去した反応器に加え、ポリマー化溶液を形成する。全ての化学薬品を機械的攪拌を介して混合し、溶液を９０℃まで熱する。そして、オクチル酸錫５６２ｍｇをポリマー化溶液に加え、この溶液を１２０℃で７２時間攪拌し、長いＰＬＬＡブロックを形成する。
ステップ２：ＧＡ２０ｇ、ＴＭＣ２０ｇ、キシレン８０ｍＬ、およびオクチル酸錫１４０ｍｇを反応器に加え、短いＰ（ＧＡ−ｃｏ−ＴＭＣ）ブロックを形成する。
ステップ３：約７２時間後、最終生成物はメタノールに沈殿され、真空乾燥機内で、９５℃で４８時間または恒量となるまで乾燥する。
［実施例４］
【００６４】
実施例４は、実施例１、２ａ〜ｂ、３ａ〜ｂで記述したように合成することができる種々のコポリマーからの生体吸収可能なステントの作成について説明するものである。
ステップ１：長いＰＬＬＡブロックと侵食が速くかつ弾性がある短いブロックとを持つ合成コポリマーを、２００℃で、単軸スクリュー押出機から指定のＩＤおよびＯＤ（内径、外径）を持つチューブに押出し成形する。
ステップ２：押出し成形されたチューブを拡張し、軸方向および径方向に沿った機械的特性を改善する。
ステップ３：拡張されたチューブからフェムト秒レーザーを用いてステントを切断し、クリンピングの（押しつけて縮みしわをつけた）後に全てのステントを滅菌する。
【００６５】
本発明の特定の実施の形態を示し、記述してきたが、本発明のより広い局面を逸脱しない限り、変更および変形を施すことも可能であることは当業者にとって自明であろう。したがって、添付の請求項はその範囲において本発明の真の精神および範囲に含まれる全ての変更および変形を包含する。
【図１Ａ】
2010522612.tif 000003
【図１Ｂ】
2010522612.tif 000004
【図２】
2010522612.tif 000005
【図３Ａ】
2010522612.tif 000006
【図３Ｂ】
2010522612.tif 000007
【図３Ｃ】
2010522612.tif 000008
【図３Ｄ】
2010522612.tif 000009
【図３Ｅ】
2010522612.tif 000010
【図４】
2010522612.tif 000011
【国際調査報告】
2010522612.tif 000012
2010522612.tif 000013
2010522612.tif 000014