(57)【要約】  本発明は、チューブ状部材におけるあるパターンをレーザ切断することにより半径方向に拡張可能なプロテーゼを製造するための方法に関係し、上述のチューブ状部材は、プロテーゼの拡張された状態の直径の大きさと少なくとも同程度の大きさの外径を有している。プロテーゼは、そのストラットに沿った一体型のかかりまたは切り欠きを有するべく裁断され得るＺ−ステントであってよい。それらのストラット間の頂端は比較的細くてよい。
2010516393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半径方向に拡張可能なプロテーゼを製造する方法であって、
ある外径を有するチューブ状部材を提供するステップ；
前記チューブ状部材においてあるパターンを切断してチューブ状プロテーゼを提供するステップであって、ここで、該チューブ状プロテーゼが管腔内送達用の圧縮された状態の直径と植え込み時に使用するための拡張された状態の直径とを有することができるように適合させられている、切断ステップ
を含む方法であり、ここで、
前記チューブ状部材の外径がプロテーゼの拡張された状態の直径と少なくとも同程度の大きさである、
プロテーゼの製造方法。
【請求項２】
連続的な前記パターンがジグザグ形である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ジグザグ形が頂端部およびストラットを含み、前記頂端部が前記ストラットよりも小さい幅を有している、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記チューブ状部材がレーザで切断される、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項５】
前記パターンがアンカリング部材を含む、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項６】
前記アンカリング部材が一体型のかかりを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記パターンが更に切り欠きを含んでいる、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項８】
更に、移植片材料を提供するステップおよび前記プロテーゼを前記移植片材料に縫合するステップを含む、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項９】
更に、前記プロテーゼに少なくとも１つの空洞を形成するステップを含む、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの空洞が少なくとも部分的に治療薬を負荷されている、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
治療薬が抗炎症薬／免疫賦活剤、抗増殖剤、遊走阻止剤／ＥＣＭ−修飾剤、および治癒を促進する物質からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つの空洞が少なくとも部分的に放射線不透過性材料を負荷されている、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
チューブ状部材がステンレス鋼、ニチノール、タンタル、非磁性のニッケル−コバルト−クロム−モリブデン合金、白金、チタン、適切な生体適合性合金、適切な生体適合性材料、および上述の材料の組み合わせからなる群から選択される材料を含む、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項１４】
更に、前記プロテーゼを研磨するステップを含む、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項１５】
前記研磨が電解研磨を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
更に、前記プロテーゼに治療薬をコーティングするステップを含む、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項１７】
治療薬が抗炎症薬／免疫賦活剤、抗増殖剤、遊走阻止剤／ＥＣＭ−修飾剤、および治癒を促進する物質からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記治療薬がパクリタキセルまたはパクリタキセル誘導体を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
プロテーゼがステント部材であり、連続的なパターンが閉じたループを形成すべくチューブ状部材周囲から切断される、先行するいずれかの請求項記載の方法。
【請求項２０】
半径方向に拡張可能なステントを製造する方法であって、
ある外径を有するチューブ状部材を提供するステップ；
ジグザグ形のステントを提供すべく、一体型のかかり、頂端部およびストラットを含むジグザグパターンをレーザ切断するステップ
を含む方法であり、ここで、
ジグザグ形のステントは、管腔内送達用の圧縮された状態の直径と植え込み時に使用するための拡張された状態の直径とを有することができるように適合させられており、
前記頂端部は前記ストラットよりも小さな幅を有しており、
前記チューブ状部材の外径はステントの拡張された状態の直径と少なくとも同程度の大きさである、
ステントの製造方法。
【請求項２１】
ステントを提供する方法であって、
チューブ状部材を提供するステップ、および
ジグザグ形のステントを提供すべく、頂端部およびストラットを含むジグザグパターンを切断するステップ、
を含み、ここで、
前記頂端部が前記ストラットよりも小さな幅を有している、
ステントの提供方法。
【請求項２２】
頂端部により相互に接続されたストラットを含むジグザグ形のステントであって、ここで、前記頂端部が前記ストラットよりも小さな幅を有している、ジグザグ形ステント。
【請求項２３】
プロテーゼを製造する方法であって、
第１の材料からなるチューブ状部材を提供するステップ；
チューブ状部材に少なくとも１つの第２の材料をコーティングするステップ；および
チューブ状のプロテーゼを提供すべく、前記コーティングされたチューブ状部材におけるあるパターンを切断するステップ
を含む、プロテーゼの製造方法。
【請求項２４】
繊維を含む第２の層によって被覆された第１の層を含むＺ−ステント部材であって、ｚ−ステント部材は頂端部およびストラットを含むジグザグ状の形態を有しており、ここで、繊維がストラットの半分に実質的に平行に配置され、または巻き付けられている、Ｚ−ステント部材。
【請求項２５】
ステント部材を製造する方法であって、
チューブ状部材を提供するステップ；および
ステント部材を製造すべく、前記チューブ状部材におけるあるパターンを切断するステップであって、ここで、前記パターンにはかかりが組み込まれている、切断ステップ
を含む、ステント部材の製造方法。
【請求項２６】
ステント部材を製造する方法であって、
チューブ状部材を提供するステップ；および
ステント部材を製造すべく、前記チューブ状部材におけるあるパターンを切断するステップであって、ここで、前記パターンにはステント部材に沿って切り欠きが組み込まれている、切断ステップ
を含む、ステント部材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般には医療機器に関係し、具体的には半径方向に拡張可能なプロテーゼを製造する方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
管腔内プロテーゼ、例えばステントなどは、一般に知られている。管腔内ステントは、身体の管腔、例えば血管などにおける狭窄した部位で、その管腔を強化、支持または修復するために展開させることができる。例えば血管形成術の場合、ステントの植え込みが閉塞した血管の治療を大きく進歩させてきた。一旦植え込まれると、そのプロテーゼは、血流が確保されるような様式で血管のその部分を強化する。
【０００３】
好適には、管腔内ステントは、罹患した身体管腔内に導入することができるように小さな断面直径及び／又は小さなプロフィールを有している。身体管腔内に植え込むのに極めて適した形態は、第１の小さな折り畳まれた状態の直径からそれより大きな第２の拡張された状態の直径にまで半径方向に拡げることができる、一般には円筒形のプロテーゼである。上述の如きプロテーゼは、カテーテルにそれらを配置し、管腔を通じて所望の場所にまでそれらを輸送することにより、身体管腔に植え込むことができる。そのプロテーゼは自己拡張型であってもよいし、またはプロテーゼがもっと大きな直径にまで拡がるようにそのプロテーゼに半径方向外向きに圧力を及ぼすバルーンもしくは別の拡張メカニズムをカテーテルが備えていてもよい。
【０００４】
拡張可能な管腔内プロテーゼを製造する１つの方法は、例えばステントを形成すべく、金属製のカニューレをその外周の周りで切断することによるものである。典型的には、金属製カニューレは、折り畳まれた送達時の状態におけるステントのサイズである。代替的には、カニューレは、ステントの折り畳まれた状態の直径のサイズと拡張された状態の直径のサイズとの間の中間的なサイズである。
【０００５】
中間的なサイズまたは折り畳まれた状態のサイズのカニューレから形成されたステントは、そのステントのかかりまたはストラットが細いため、拡張中に不所望にねじれることがある。中間的または圧縮された状態の直径を有するカニューレから形成されたステントの別の懸念は、ステントの半径方向の拡張が一様でないことである。細くて可撓性のストラットセグメントは、それよりも高い半径方向強度を有するストラットセグメントと同じ様式で且つ同じ程度には外向きに変形しない可能性があり、おそらくはステントセグメントが管腔内に延びている状態または「張り出している」状態をもたらす。特に血管ステントの場合には、これらのポイントで局所的な血流の乱れが起こる可能性があり、そのような血流の乱れは血栓形成の原因になりかねない。長手方向および半径方向の強度および安定性を増大させ、更に曲げ応力を均等に分配する設計は、ねじれや一様でない拡張を招きにくい傾向がある。
【０００６】
尚も別の考慮すべき事柄は、身体管腔内における生理学的な力による、植え込み後に生じるステントの遊走である。拍動性の流れは、ステントが遭遇する重大な影響を及ぼす力である。従って、ステントおよび管腔内プロテーゼは、もし適切に固定されていなければ、それらが配置されている血液管腔中を下流に向けて遊走してしまう可能性がある。もしステントまたは管腔内プロテーゼが遊走するようなことがあれば、それらの有効性は低減されることになるであろう。遊走の問題を解決するため、製造業者らは、外向きに延びるかかり（ｂａｒｂｓ）またはフックをプロテーゼに半田付けするかまたは別な様式で結合
することができる。しかし、非一体型のかかりは、反復される生理学的応力、特に心臓血管系の拍動性の力によって引き起こされる循環的負荷により変形しかねない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の態様は、１つ以上の上述の問題を克服または軽減することを目指している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、半径方向に拡張可能なプロテーゼを製造する方法が提供され、その方法は、ある外径を有するチューブ状部材を提供するステップ、上述のチューブ状部材におけるあるパターンを切断してチューブ状のプロテーゼをもたらすステップを含み、ここで、上述のチューブ状プロテーゼは、管腔内送達用の圧縮された直径と植え込み時に使用するための拡張された直径とを有することができるように適合させられており、上述のチューブ状部材の外径は、そのプロテーゼの拡張された状態の直径の大きさと少なくとも同程度の大きさである。
【０００９】
上述の方法により製造されるプロテーゼの１つの利点は、そのプロテーゼが展開されるときに生じるねじれを回避または低減できることである。これに加え、本プロテーゼは高い半径方向強度を有しており、これにより、身体管腔を実質的に完全に開いた状態に維持することができる。
【００１０】
上述のチューブ状部材の外径は、好適には、プロテーゼの拡張された状態の直径に実質的に等しい。
【００１１】
別の実施形態においては、上述のチューブ状部材の外径は、プロテーゼの拡張された状態の直径よりも大きくてよい。これは、ねじれに対する高い抵抗性をもたらすとともに、一層高い半径方向強度を与える。
【００１２】
上述のチューブ状部材は、円形、楕円形または他の湾曲した断面を有していてよい。
本発明の第２の態様によれば、半径方向に拡張可能なステントを製造する方法が提供され、その方法は、ある外径を有するチューブ状部材を提供するステップ、あるジグザグパターンをレーザ切断して、頂端部（ａｐｅｘｅｓ）およびストラットを含むジグザグ型のステントをもたらすステップを含み、ここで、上述のジグザグ型のステントは、管腔内送達用の圧縮された直径と植え込み時に使用するための拡張された直径とを有することができるように適合させられており、上述の頂端部はストラットよりも細い幅を有しており、上述のストラットは一体型のかかりを含んでおり、上述のチューブ状部材の外径は、ステントの拡張された状態の直径の大きさと少なくとも同程度の大きさである。
【００１３】
本発明の第３の態様によれば、ステントを製造する方法が提供され、その方法は、チューブ状部材を提供するステップ、ならびに頂端部およびストラットを含むジグザグパターンを切断してジグザグ型のステントをもたらすステップを含み、ここで、上述の頂端部は上述のストラットよりも小さい幅を有している。上述の切断ステップは、好適には、レーザにより実施される。
【００１４】
本発明の第４の態様によれば、頂端部により相互に連結されたストラットを含むジグザグ型のステントが提供され、ここで、上述の頂端部は上述のストラットよりも小さい幅を有している。
【００１５】
Ｚ型ステントをレーザ切断することにより、屈曲部または頂端部の領域を格段に小さな領域にすることができる。その結果は、折り畳まれた状態のステントが、それらの端部に
おいて、格段に小さな直径にすることができるということである。従来のワイヤにより形成されるステントは、本質的にすべてが各頂端部にヘアピンタイプの屈曲部を有している。ヘアピンタイプの屈曲部または折り曲げ部は、切り出しタイプのパターンよりも多くのスペースを占有する。折り畳まれた状態のステントまたはステント移植片における屈曲部での嵩を低減することによって、より小さな送達システムが使用できるようになる。典型的な送達システムの場合、その送達用シースの外径を約１０％も低減することができる。
【００１６】
本発明の第５の態様によれば、プロテーゼを製造する方法が提供され、その方法は、第１の材料でできたチューブ状部材を提供するステップ、上述のチューブ状部材を少なくとも１つの第２の材料でコーティングするステップ、およびチューブ状のプロテーゼをもたらすべく、上述のコーティングされたチューブ状部材におけるあるパターンを切断するステップを含む。
【００１７】
この方法により製造されるプロテーゼは、１つの装置に２つ以上の材料が存在していることによる利点を有している。それらの利点として、構造的な利点、例えば複合材料によりもたらされる強さなどが挙げられる。第１の材料またはポリマー材料、例えば鋼鉄などを、カーボン繊維、Ｋｅｖｌａｒ繊維またはガラス繊維などでコーティングすることができる。本プロテーゼがＺ−ステント部材である場合には、Ｚ−ステントのストラットと同じらせん角度でそれらの繊維をそのチューブ状部材に巻き付けることができる。このようにして、最大の強度を得るべく、それらの繊維のうちの半分が各ストラットに平行に配置される。
【００１８】
複合材料型のステント部材は金属のみでできたステント部材よりも軽く、これにより、ステント部材が遊走してしまう傾向を低減することができ、且つ、ステント部材をＭＲＩに適合させることもできる。
【００１９】
また、この方法の利点は機能的でもあり得る。例えば、ステンレス鋼またはＮｉｔｉｎｏｌでできたベースとなるプロテーゼは、その表面に銀の層を生物活性層としてコーティングすることができる。
【００２０】
本発明の第６の態様によれば、繊維を含んだ第２の層によって被覆された第１の層を含むＺ−ステント部材が提供され、そのＺ−ステント部材は頂端部およびストラットを含むジグザグ状の形態を有しており、ここで、上述の繊維は、ストラットのうちの半分に実質的に平行に配置されるか、巻き付けられている。そのようなステント部材の利点は、最大の強度を与えるべく、ストラットのうちの半分がそれらに平行な繊維を有していることである。上述の第１の層はスチールＮｉｔｉｎｏｌまたはポリマー材料でできていてよく、第２の層はカーボン繊維、Ｋｅｖｌａｒ繊維またはガラス繊維を含んでいてよい。
【００２１】
本発明の第７の態様によれば、ステント部材を製造する方法が提供され、その方法は、チューブ状部材を提供するステップ、およびステント部材を製造すべく、上述のチューブ状部材におけるあるパターンを切断するステップを含み、ここで、上述のパターンにはかかりが組み入れられている。
【００２２】
そのパターンにかかりが組み入れられるようにしてステントを切断するステップは、このステップが別個のかかりを取り付ける必要性を排除するため、有利である。別個に取り付けられるタイプのかかりは、より多くのスペースを占有する（取り付けポイントが嵩および大きさを有する）。半田付け、ロウ付けまたは溶接は、腐食を促進する可能性がある。本発明による構成の場合には、複雑なかかりのパターン、例えば一次のかかりがその組織から抜け出てしまったり引っ込められてしまうのを防ぐことができるように、そのポイントに二次のかかりが設けられているものなどの複雑なかかりのパターンを容易に作り上
げることができる。
【００２３】
本発明の第８の態様によれば、ステント部材を製造する方法が提供され、その方法は、チューブ状部材を提供するステップ、およびステント部材を製造すべく、上述のチューブ状部材におけるあるパターンを切断するステップを含み、ここで、上述のパターンにはステント部材に沿って切り欠きが組み入れられている。
【００２４】
縫合を可能にするための切り欠きを伴ったステント部材を切断することにより、ステントは、移植片材料上におけるその位置に関して相対的に一層しっかりと保持することが可能になる。これは、ステントが長期間にわたって移植片に対して相対的に移動するときの、ステントによる移植片の摩耗を低減する。ステントと移植片材料との間でのあらゆる運動は最終的には移植片材料をすり減らし、結果として小さな穴を開け、動脈瘤内への漏れが生じる可能性がある。更に、縫合糸がステントストラットの周りを取り巻いている領域においてはステント部材の面積が低減されているため、縫合糸巻き付け部の全体的なサイズが低減され、結果として、折り畳まれた状態のサイズが比較的小さくなり、これにより、比較的小さな導入器システムの使用が可能になる。上述の切り欠きは、ストラットを通じることができ、且つ、同様に縫合糸を受け入れることができるように成されている穴によって置換または補完することができる。繰り返しになるが、切断は、好適には、レーザによって実施される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】図１Ａは、ジグザグ形のプロテーゼパターンを伴ったチューブ状部材の透視図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａのチューブ状部材から切断されたジグザグ形プロテーゼの透視図である。
【図２】図２は、幅が低減された頂端部を有するジグザグ形のプロテーゼパターンを伴ったチューブ状部材の透視図である。
【図３】図３は、一体型のかかりを含むジグザグ形のプロテーゼパターンを伴ったチューブ状部材の透視図である。
【図４Ａ】図４Ａは、切り欠きを含むジグザグ形のプロテーゼパターンを伴ったチューブ状部材の透視図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、移植片材料に縫合された状態の、図４Ａのチューブ状部材から切断されたジグザグ形プロテーゼの透視図である。
【図５】図５は、空洞を含むプロテーゼの透視図である。
【図６】図６は、治療薬でコーティングされたプロテーゼの断面図である。
【図７】図７は、治療薬でコーティングされたプロテーゼの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
詳細な説明
本発明は、拡張可能なプロテーゼを製造するための方法を提供する。別途定められていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野における当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有している。矛盾する場合には、定義を含め、本文書が優先する。好適な方法および材料が以下で開示されているが、ここで開示されているものと同様または同等な方法および材料を本発明の実践または試験において使用することができる。ここで言及されているすべての出版物、特許出願公報、特許公報および他の参考文献は、参照によりそれらの内容全体が本明細書に組み入れられる。本明細書で開示されている材料、方法および実施例は単なる例示に過ぎず、それらに限定することを意図したものではない。
【００２７】
「植え込み可能」という用語は、体内、例えば身体管腔などの内部におけるある場所に
位置付けることが可能な医療機器の能力を表す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「空洞」という用語は、何らかの様式で医療機器に含まれているあらゆるウェル、穴、凹部、スロット、溝などを表す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「身体導管」という用語は、これらに限定するものではないが、例えばヒト脈管系のものなどの血管、食道、腸管、胆汁道、尿道および尿管などの通路を含め、流体を導くチューブ状の身体のあらゆる通路用管腔を意味する。
【００３０】
「生体適合性」という用語は、それを使用することが意図されている生体内環境において実質的に無毒であり、且つ、患者の生理系によって実質的に拒絶されない（即ち、非抗原性の）材料を表す。これは、国際標準化機構（ＩＳＯ）規格第１０９９３号及び／又は米国薬局方（ＵＳＰ）２３及び／又は“Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＩＳＯ−１０９９３，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｐａｒｔ−１：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ
Ｔｅｓｔｉｎｇ”」と題する米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ブルー・ブック備忘録（ｂｌｕｅ  ｂｏｏｋ  ｍｅｍｏｒａｎｄｕｍ）第Ｇ９５−１号で説明されている生体適合性試験に合格する材料の能力によって評価することができる。典型的には、これらの試験は材料の毒性、感染性、発熱原性、潜在的刺激性、反応性、溶血活性、発癌性及び／又は免疫原性を測定する。生体適合性を有する構造または材料は、大多数の患者に導入されたときに、手術または生体内への異物の植え込みに付随して典型的に生じる軽度な一過性の炎症とは区別される、有意に有害な、長期間にわたる、またはエスカレートする、生物学的な反応または応答を引き起こさない。
【００３１】
「管腔内」という用語は、ヒトもしくは動物の身体における管腔もしくはスペースの内部に見られる物体、またはそのような管腔もしくはスペースの内部に配置することができる物体を表す。これは、管腔、例えば血管、胃腸管の部分などや、導管、例えば胆管、呼吸器系の部分などを含む。従って、「管腔内プロテーゼ」という用語は、これらの管腔のうちの１つの内部に配置することができるプロテーゼを表す。
【００３２】
ある量に関連して使用される「約」という用語は、そこで挙げられている数量と同等の、その数量における様々な変化量を含み、例えば意図された目的または機能について記載された数量から実質的には異ならないある量などを含む。
【００３３】
プロテーゼ
本発明は、大きな直径のチューブ状部材からあらゆる形状または形態の植え込み可能または挿入可能なプロテーゼを製造する方法に適用することができる。典型的な被検体（本明細書では「患者」と呼ぶこともある）は、哺乳動物、例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコおよびヒトなどを含め、脊椎動物被検体（即ち、脊椎動物亜門のメンバー）である。
【００３４】
本プロテーゼを配置するための典型的な部位は、冠および末梢血管系（本明細書では、これらをまとめて血管系と呼ぶ）、心臓、食道、気管、結腸、胃腸管、胆管、尿路、膀胱、前立腺、脳および手術部位を含む。本プロテーゼは、ある医学的状態を予防または治療するために身体内に一時的または恒久的に導入されるあらゆる医療機器であり得る。例えば、そのようなプロテーゼは、これらに限定するものではないが、ステント、ステント移植片、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、脳動脈瘤フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）コイル、管腔内ペービング（ｐａｖｉｎｇ）システム、弁（例えば静脈弁）、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）移植片、塞栓コイル、骨置換物、管腔内装置、血管支持体、または他の公知の生体適合性装置を含み得る。好適には、本プロテーゼは
ステントである。
【００３５】
本発明との関連において使用される管腔内ステントは、あるパターン化されたチューブ状部材を含み得る。そのような例は、血管内ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸管ステント、尿道ステント、食道ステントおよび冠血管ステントを含む。それらの管腔内ステントは、例えば、バルーン拡張型であってもよいし、自己拡張型であってもよい。従って、ここでは、血管ステントに関連した特定の実施例について説明されるが、本発明は、別のタイプのステントを含め、他のプロテーゼにも適用することができる。
【００３６】
本プロテーゼを構成するために使用される材料に必要なことは、生体適合性であることまたは生体適合性にすることができることのみであるという事実を理解すべきである。適切な材料の例は、これらに限定するものではないが、ステンレス鋼、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ、金、タンタル、白金もしくは白金イリジウム、ニオブ、タングステン、インコネル、セラミック、ニッケル、チタン、ステンレス鋼／チタン複合物、コバルト、クロム、コバルト／クロム合金、マグネシウム、アルミニウム、または他の生体適合性の金属及び／又は複合物もしくは合金、例えばカーボンもしくはカーボン繊維、セルロースアセタート、セルロースニトラート、シリコーン、架橋ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ヒドロゲル、架橋ＰＶＡヒドロゲルフォーム、ポリウレタン、ポリアミド、スチレンイソブチレン−スチレンブロックコポリマー（Ｋｒａｔｏｎ）、ポリエチレンテレフタラート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリエーテルスルホン、ポリカルボナート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、または他の生体適合性ポリマー材料、またはそれらのコポリマーの混合物など；ポリエステル、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸もしくはそれらのコポリマー、ポリアンヒドリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラートバレラートもしくは他の生分解性ポリマー、またはそれらの混合物もしくはコポリマーなど；細胞外基質成分、タンパク質、コラーゲン、フィブリン、またはそれらの組み合わせを含む。好適には、本プロテーゼはステンレス鋼またはニチノールを含む。
【００３７】
プロテーゼを製造する方法
１つの実施例においては、本方法は、チューブ状部材を提供するステップおよびプロテーゼを形成すべくそのチューブ状部材を切断するステップを含む。そのプロテーゼはバルーン拡張型であってもよいし、もしくは好適には自己拡張型であってもよく、また、好適にはステントであり、例えば分岐型のステント、冠状動脈および末梢動脈（例えば腎動脈、浅大腿動脈、頸動脈など）を含めたいずれかの血管用に構成されたステント、尿道ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸管ステントまたは食道ステントである。そのチューブ状部材の直径は、本プロテーゼの拡張された状態の直径と少なくとも同程度の大きさである。丸形のチューブ状部材およびステントが本明細書に示されている実施例で描かれているが、他のチューブ状部材の形状、例えば四角形、三角形、Ｄ字形、多角形などの形状も使用することができ、そこからプロテーゼを切り出すことができる。
【００３８】
本チューブ状部材は、当業者にとって公知のどのような方法で切断されてもよい。本チューブ状部材は、好適にはレーザを用いて切断されるが、それ以外の方法、例えば鋸引き法、動力弓鋸引き法、剪断法、砥石切断法、プラズマ切断法または熱切断法などによって切断されてもよい。本プロテーゼは、これらに限定するものではないが、正弦波の形状、ジグザグ形、相互接続ストラットのメッシュの形態、またはあらゆる他の適切な形態を含め、可能なあらゆる形態を有していてよい。好適には、本プロテーゼはジグザグタイプの形状を有している。
【００３９】
例えば、図１Ａは、そこからプロテーゼを製造することができるチューブ状部材１００を示している。このプロテーゼのプロフィール１１０は、それを利用してプロテーゼを切
断することができる１つのパターンを示している。チューブ状部材１００の直径１０２は、好適には、拡張された状態における本プロテーゼの所望の寸法に関係している。チューブ状部材１００の壁厚１０４は、最終的な本プロテーゼの所望の厚みに近い値であるべきである。チューブ状部材１００の長さ１０６は、最終的な本プロテーゼの所望の長さに適合可能な長さであるべきである。図１Ｂは、プロテーゼ１５０がチューブ状部材１００から切断された後の、図１Ａのプロテーゼを描いている。
【００４０】
別の実施例においては、ジグザグ形のプロテーゼの頂端部、例えばステントの頂端部が、そのプロテーゼのストラットよりも細くなるように切断され得る。例えば、図２は、そこからステントを製造することができるチューブ状部材２００を描いている。このステントのプロフィール２１０は、それを利用して直径の小さい頂端部２１２を含むステントを製造することができる１つのパターンを示している。直径の小さい頂端部２１２の成果は、そのステントの折り畳み時の形態が、それらの端部において、格段に小さくすることができるということである。折り畳まれた状態のステントの頂端部における嵩を低減することにより、一層小さな送達システムを使用することができ、例えば送達システムを最大１０％小さくすることができる。
【００４１】
構造的特徴
本発明によるプロテーゼは、場合によっては補助的な取り付け手段を含んでいてよく、例えばアンカリング装置、焼き付け、結合形成、接着剤による付着もしくは別な様式でプロテーゼを血管壁に付着させる手段、またはそれらの組み合わせによる手段などを含んでいてよい。例えば、本プロテーゼは、１つ以上のアンカリング装置を用いて適切な場所にしっかりと保持されてよい。
【００４２】
この技術は、医療機器アンカリング装置として使用することができる広範囲にわたる様々な構造的特徴をもたらし、そのうちのあらゆる適切な構造的特徴を利用することができる。例えば、個別的なかかりが身体導管に植え込まれたプロテーゼを維持するために使用されてよい。アンカリング装置が、当業者にとって公知のあらゆる手段によってプロテーゼに固定されてもよく、それらの手段としては、例えば、これらに限定するものではないが、溶接、縫い合わせ、結合形成および接着剤を含めた当業者にとって公知の手段が挙げられる。好適には、アンカリング装置は本プロテーゼの一体的な一部である。
【００４３】
例えば、１つの実施形態においては、プロテーゼは、身体導管内への植え込み後にプロテーゼを適切な位置に維持する特徴的な部分、例えば一体的なかかりなどを含んでいてよい。例えば、図３は、身体導管内における維持を容易にするための一体的なかかりを含んだプロテーゼを示している。図３は、そこから一体的なかかりを伴ったプロテーゼを切り出すことができる線またはかかりプロフィール３１０を有するチューブ状部材３００を描いている。
【００４４】
幾つかの実施形態において、一体的なかかりの個数、配列および構成は、プロテーゼの設計上の選好性および臨床的用途によって様々に変わり得る。例えば、かかりプロフィール３１０を様々に変えることができる。具体的には、かかり３１２間の間隔３１４、ならびにかかりの高さ３１６および形状を様々に変えることができる。これらのかかりは、点または「釣り針」様の形態を含め、あらゆる適切な形を有していてよい。本プロテーゼの反対側の側面３１１も、付加的なかかりをもたらすべく切り出すことができる。望ましいかかりプロフィールは、特定の用途が必要とする牽引のレベル及び／又は、とりわけ、かかりによって引き起こされる可能性がある周囲の身体導管への損傷についての懸念により決定され得る。
【００４５】
別の実施形態においては、本プロテーゼは、手術により移植片材料を本装置に接続する
のに役立たせるべく、直径の小さい領域を含んでいてよい。例えば、図４Ａおよび４Ｂは、ステントを移植片材料に縫合する上で役立つ切り欠き４１２を有するステントを示している。図４Ａは、そこからステントを製造することができるチューブ状部材４００を描いている。その線または切り欠きプロフィール４１０は、それを利用して切り欠き４１２を含むステントを切り出すことができるパターンを示している。切り欠き４１２は、縫合糸巻き付け部４２０のサイズを小さくすることができるように幅が小さくなっており、これにより、ステント−移植片４５０の圧縮された状態の送達時の形態を一層小さくすることが可能になっている。更に、切り欠き４１２は、その医療機器が移植片材料上のその位置に関して相対的に一層しっかりと接続されることを可能にしている。これは、ステント４３０が長期間にわたって移植片４４０に対して相対的に移動するときのステント４３０と移植片４４０との摩耗を低減する。代替的に、連続縫合を可能にする空洞を含んだプロテーゼを用いて縫合の嵩を低減させることもできる。
【００４６】
放射線不透過性材料
また、プロテーゼが、身体管腔内においてプロテーゼを正しく配向させるための手段を含んでいる実施形態も提供される。例えば、プロテーゼはマーカーを含んでいてよく、そのマーカーは、例えばＸ線映像法、超音波映像法および磁気共鳴映像法などを含めた遠隔撮像法によって、またはそのマーカーからの信号もしくはそのマーカーに対応する信号を検出することによって見られるようになるプロテーゼの放射線不透過性部分などであってよい。
【００４７】
例えば、幾つかの実施形態においては、プロテーゼは、放射線不透過性材料を受け入れるための空洞を含んでいてよい（例えば、参照により本明細書に組み入れられる同時係属米国出願第１０／８７０，０７９号を参照のこと）。図５は、プロテーゼ５００を身体管腔内において正しく配向させるための放射線不透過性材料が負荷される空洞５１０を含んだプロテーゼ５００の１つの実施例を描いている。放射線不透過性材料はあらゆる可能な形態で本プロテーゼに位置付けられてよい。好適には、放射線不透過性材料は、身体導管内における回転および長手方向の配向に対して合図をもたらすことができるように本プロテーゼに戦略的に位置付けられる。放射線不透過性コントラストの程度は、インプラントの内容によって様々に変えることができる。
【００４８】
他の実施形態においては、送達装置が、身体導管内における本プロテーゼの配向に関する放射線不透過性インジケータ（ｉｎｄｉｃｉａ）を伴ったフレームを含んでいてよい。別の実施例では、インジケータは、例えば身体導管内におけるプロテーゼの場所と相互に関連付けられ得る送達用カテーテルの一部に位置付けることもできる。
【００４９】
本プロテーゼまたは送達用装置は、その医療機器の追跡および位置付けを容易にするため、１つ以上の放射線不透過性材料を含んでいてよく、それらの放射線不透過性材料は、あらゆる製造方法で加えられてよく、または本プロテーゼの一部もしくは全部の表面に吸収もしくは噴霧されてよい。一般的な放射線不透過性材料は、バリウムスルファート、ビスマスサブカルボナートおよびジルコニウムジオキシドを含む。他の放射線不透過性元素は、カドミウム、タングステン、金、タンタル、ビスマス、白金、イリジウムおよびロジウムを含む。放射線不透過性は、典型的にはフルオロスコープまたはＸ線フィルムによって決定される。
【００５０】
治療薬
植え込み可能なプロテーゼは、場合によって、生物活性物質を含むことができる。例えば、プロテーゼは、治療薬を負荷することができる図５のものと同様な空洞を含んでいてよい。代替的に、プロテーゼに治療薬をコーティングすることもできる。
【００５１】
例えば、１つの実施形態においては、治療薬の層をプロテーゼの表面の少なくとも一部に、またはプロテーゼの表面に直接的に配置されている下塗層に堆積させることができる。図６は、プロテーゼ６１０上に堆積した治療薬６００の第１層を含んでいる被覆プロテーゼの表面の断面図を示している。
【００５２】
また、本発明は様々な多層コーティング形態も想定している。コーティング形態は、多数の治療薬（親水性及び／又は疎水性）、非ポリマー（例えばビタミンなど）、生物学的安定性のある多孔質ポリマー、生体吸収性ポリマーまたはそれらのあらゆる組み合わせを含んでいてよい。例えば、図７は、治療薬の溶出速度を制御するために治療薬の第１層７１０とポリ乳酸などの生体吸収性ポリマーの第２層７２０とを含んでいる第２被覆プロテーゼ７００の表面の断面図を示している。
【００５３】
１つまたは複数のコーティング層は、あらゆる適切な様式でプロテーゼ上に堆積させられ得る。例えば、コーティングは、吹き付け、浸漬、注入、ポンピング、刷毛塗り、ワイピング、超音波蒸着、真空蒸着、蒸着、プラズマ蒸着、静電蒸着、エピタキシャル成長または当業者にとって公知の他のあらゆる方法によって本プロテーゼ上に堆積させられ得る。プロテーゼは、チューブ状部材から切断する前にコーティングされてもよいし、切断された後にコーティングされてもよい。
【００５４】
本発明において使用され得る治療薬は、これらに限定するものではないが、ここでリストアップされているいずれかの治療薬もしくは一群の治療薬、更にはそれらの何らかの塩及び／又は薬剤学的に許容可能な調合物を含有した薬剤学的に許容可能な組成物を含む。以下の表１は、様々な種類の治療薬および幾つかの対応する例示的活性成分の非限定的なリストを与えている。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
【表２】
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【００５７】
【表３】
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【００５８】
【表４】
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【００５９】
【表５】
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【００６０】
【表６】
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【００６１】
【表７】
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【００６２】
【表８】
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【００６３】
【表９】
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【００６４】
【表１０】
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【００６５】
他の望ましい治療薬は、これらに限定するものではないが、以下のもの：（ａ）抗炎症薬／免疫賦活剤、例えばデキサメタゾン、ｍ−プレドニソロン、インターフェロンｇ−１ｂ、レフルノミド、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ピメクリリムス、バイオリムス（例えばＢｉｏｌｉｍｕｓＡ７またはＡ９など）ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラストおよびウイルスタンパクなど；（ｂ）抗増殖剤、例えばパクリタキセルもしくは他のタキサン誘導体（例えばＱＰ−２など）、アクチノマイシン、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、ミトマイシン、スタチン系薬剤、Ｃ−ＭＹＣアンチセンス、ＡＢＴ−５７８、ＲｅｓｔｅｎＡＳＥ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、２−クロロ−デオキシアデノシンおよびＰＣＮＡリボザイムなど；（ｃ）遊走阻止剤／ＥＣＭ−修飾剤、例えばバチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフギノン、Ｃプロテイナーゼ阻害剤およびプロブコールなど；ならびに（ｄ）治癒および再内皮化を促進する物質、例えばＢＣＰ６７１、ＶＥＧＦ、エストラジオール系薬剤（例えば１７−ベータエストラジオール（エストロゲン）など）、ＮＯ供与体系薬剤、ＥＰＣ抗体系薬剤、バイオレスト、ＥＣｓ、ＣＤ−３４抗体系薬剤および先進（ａｄｖａｎｃｅｄ）のコーティング剤など；を含む。
【００６６】
いずれか単一の治療薬または複数の治療薬の組み合わせが本プロテーゼに用いられてよい。１つの実施例においては、治療薬はパクリタキセルまたはその誘導体である。パクリタキセルは、慢性的な炎症を防ぐことにより（微小管機能を安定化させることによって病的細胞の分裂を防ぐことにより）、および細胞遊走を防ぐことにより（破壊ポテンシャル（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を有する細胞の遊走および損傷部位における蓄積を防ぐことにより）、再狭窄を防止するために使用され得る。
【００６７】
１つ以上の下塗層または接着促進層が本プロテーゼに用いられ得る。そのような層は、例えばシラン、アクリラートポリマー／コポリマー、アクリラートカルボキシル及び／又はヒドロキシルコポリマー、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー、オレフィンアクリル酸コポリマー、エチレンアクリル酸コポリマー、エポキシポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピリジンコポリマー、ポリアミドポリマー／コポリマー、ポリイミドポリマー／コポリマー、エチレンビニルアセタートコポリマー及び／又はポリエーテルスルホンを含み得る。
【００６８】
最終加工
切断プロセス後、本プロテーゼは、荒れている領域があったり、鋭利なエッジもしくはギザギザのエッジを有していたり、または他の表面欠陥を有している可能性がある。機械的及び／又は化学的ストレスはそれらの表面欠陥の周囲に集中しがちである。それ故、プロテーゼの特性は、しばしば、そのような表面欠陥を取り除いたときに改善されることがある。表面欠陥は好適にはプロテーゼを研磨することにより取り除かれる。本明細書で使用する場合、研磨という用語は、これらに限定するものではないが、電解研磨、機械研磨、化学研磨およびスラリー研磨を含め、あらゆるタイプの研磨、更にはやすりかけ、微細な媒質中におけるタンブリング、バフ研磨、研削または他のあらゆる適切な方法を表し得る。１つの実施例においては、本プロテーゼの研磨は電解研磨を含む。
【００６９】
電解研磨は、好適には高度にイオン性の溶液中における電位および電流による金属の電解除去である。電解研磨は、導電性材料を平滑化し、研磨し、バリを取り除き、または清浄化するために使用することができる。それは、金属表面に存在する表面欠陥を選択的に取り除くことにより応力の集中を排除することができ、これにより、その材料を一層強くすることができる。また、電解研磨は、耐食性を改善し、且つ、ステントの表面から水素を取り除くこともできる。
【００７０】
電解研磨プロセスは、好適には、清浄化することによるプロテーゼの調製から始まり、この調製ステップでは、プロテーゼの表面から非導電性材料を取り除くことができる。油、接着剤および他の物質が存在する可能性のある汚染物質である。この後、プロテーゼを酸浴中に入れ、好適にはリン酸および硫酸溶液中に入れ、ＤＣ電源の正極のリード線をプロテーゼに接続し、負極のリード線をカソードに接続することにより、プロテーゼを電解研磨することができる。後処理は、好適には、プロテーゼを硝酸すすぎ液中に入れ、続いて、水すすぎ液中に入れることを含む。
【００７１】
プロテーゼの送達
本発明のプロテーゼは、好適には、身体導管への管腔内送達用に構成されている。例えば、プロテーゼは、カテーテルをベースとしたシステムなどの送達用システムの一部である保持用シース内で送達用の形態に圧縮されている。送達後、本プロテーゼは、例えばプロテーゼの内部からバルーンを膨らませることにより、拡張させることができる。プロテーゼの展開前には、圧縮された状態のプロテーゼのすべてもしくは一部の周りのシース、縫合糸、チューブもしくは他の拘束材料、または他の方法を含め、何らかの適切な手段により、その送達時の形態を維持することができる。
【００７２】
プロテーゼは、それらの設計にとって適切なあらゆる手段により身体管腔内において展開させることができる。本発明のプロテーゼは、当技術分野において公知の従来の方法を用いて展開させることができるように適合させることができ、経皮的な経管腔カテーテル装置を使用して展開させるように構成することができる。本プロテーゼは、様々なその場での拡張手段のうちのいずれかによって展開させるように設計されている。
【００７３】
１つの実施形態においては、本プロテーゼは自己拡張型のステントである。この実施例において、ステントはカテーテルに取り付けられており、カテーテルは、プロテーゼが身体導管を通じて送達されるときには本プロテーゼを保持し、その後、そのプロテーゼを解放し、プロテーゼが自己拡張して身体導管壁と接触することを可能にしている。この展開は、ステントがカテーテルにより経皮的に導入され、経管腔的に輸送され、且つ、所望の場所に位置付けられた後に実施される。この自己拡張型のステントは、自己拡張式医療機器のための周知の展開技術によって展開され得る。例えば、本ステントは、ステントを比較的小さな直径の収縮された状態に保持するためにステント上に配置された除去可能なシースまたはスリーブを伴うカテーテルの遠位側端部に位置付けられ得る。この後、本プロテーゼは、処置する部位までガイドワイヤ上に沿ってカテーテルを進め、次いで、本プロテーゼ上からスリーブを引っ込めることにより、治療するポイントに植え込むことができる。このステントは、自動的に拡張し、治療部位における血管壁に圧力を及ぼす。この後、カテーテル、スリーブおよびガイドワイヤを患者から取り外すことができる。
【００７４】
幾つかの実施形態においては、生体吸収性の縫合糸またはシースが、自己拡張型のプロテーゼを展開前と展開後との両方において圧縮された形態に維持するために使用することができる。生体吸収性のシースまたは縫合糸は、展開後、その生体によって分解されるため、本プロテーゼはその身体導管内において拡張することができる。幾つかの実施例においては、本プロテーゼの一部を生体吸収性材料で拘束し、別の部分は植え込み後すぐに拡張させることができるように構成することができる。
【００７５】
別の実施形態においては、本プロテーゼは、最初に、可膨張式バルーンカテーテルの一部を取り巻くべく、位置付けられる。内部にバルーンカテーテルを伴っているそのプロテーゼは、第１の折り畳まれた状態の直径で構成されている。その装置および可膨張式バルーンは、前もって位置付けられているガイドワイヤに従って、身体導管内に経皮的に導入される。そのプロテーゼは、本プロテーゼが配置されることとなっているポイントにおいてそのバルーン部分および関連装置が身体導管内にポジショニングされるまで、フルオロスコープで追跡され得る。この後、バルーンが膨らまされ、本プロテーゼは、そのバルーン部分によって、上述の折り畳まれた状態の直径から第２の拡張された状態の直径へ拡張される。プロテーゼが最終的な望ましい拡張時の直径にまで拡張された後、バルーンがしぼまされ、プロテーゼを適切な場所に残した状態で、カテーテルが引っ込められる。そのプロテーゼは、プロテーゼとそれらの導管との両方を保護するため、送達の間、除去可能なシースによって被覆されていてよい。
【００７６】
この明細書全体を通じ、本発明の好適な実施形態および代替的な実施形態に関して様々な指示が与えられてきた。しかし、本発明はこれらのうちのどの実施形態にも限定されるものではないことを理解すべきである。それ故、先述の詳細な説明は、限定的なものではなく、寧ろ例示的なものと見なされるべきであり、この発明の範囲を定めるべく意図されているのは、すべての均等物を含めた添付の特許請求項であると理解されることが意図されている。
【００７７】
開示されている様々な実施形態および変更形態の種々の特徴は、所望により、組み合わされてよく、または置き換えられてよい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2010516393.tif 000024
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