(57)【要約】  本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが見出され、それ自体、カリウムチャネルの調節に反応する様々な疾患又は障害の治療のための有用な候補である、式（Ｉ）の新規なピラゾール誘導体に関する。
2010531841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピラゾール誘導体
【化１】
2010531841.tif 000009
その異性体若しくはその異性体の混合物、又はそのＮ酸化物、又は薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘは、
テトラゾリル−アルキル基、オキサジアゾロニル−アルキル基、［（Ｎ−アルキルスルホニル）カルバモイル］−アルキル基、２−シアノ−アクリル酸、２−シアノ−アクリロイル−アルキルスルホンアミド若しくは２−シアノ−アクリロイル−フェニルスルホンアミド；
又は式ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ若しくはＣＨ２−ＣＨ２−Ｗの基を表し、ここで、Ｗは、テトラゾリル基、Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド若しくは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロで１回又は複数回、場合によって置換されていてよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はフェニルを表す］。
【請求項２】
Ｘが、テトラゾリル−アルキル基、オキサジアゾロニル−アルキル基、［（Ｎ−アルキル−スルホニル）カルバモイル］−アルキル基、２−シアノ−アクリル酸、２−シアノ−アクリロイル−アルキルスルホンアミド又は２−シアノ−アクリロイル−フェニルスルホンアミドを表す、請求項１に記載のピラゾール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘが、式ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ又はＣＨ２−ＣＨ２−Ｗの基を表し、ここで、
Ｗは、テトラゾリル基、Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す、
請求項１に記載のピラゾール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロで１回若しくは複数回、場合によって置換されていてよい、請求項１から３のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はフェニルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載のピラゾール誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリル酸；
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリル酸；
５−｛（Ｅ）−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビニル｝−１Ｈ−テトラゾール；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビニル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シアノプロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニル｝−メタンスルホンアミド；
５−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸；
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリル酸；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリル酸；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｎ−｛２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド；又は
５−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−テトラゾール；
である、請求項１に記載のピラゾール誘導体、又はその異性体若しくはその異性体の混合物、又はそのＮ酸化物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載のピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩、又はそのプロドラッグの治療有効量を、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物のカリウムチャネルの調節に反応性の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／薬剤の製造のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載のピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩の使用。
【請求項９】
前記疾患、障害又は状態が、呼吸器疾患、てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱興奮性亢進、膀胱痙攣、泌尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動機能不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神異常、認知症、学習欠損、加齢に関連した記憶障害、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、心臓血管障害、高血圧、筋強直性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、聴力損失、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は禿頭である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ヒトを含む動物生体のカリウムチャネルの調節に反応性の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、それを必要とするこのような動物生体に、請求項１から６までのいずれか一項に記載のピラゾール誘導体の治療有効量を投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネルの強力な調節剤であることが見出され、それ自体、カリウムチャネルの調節に反応するもののように様々な疾患又は障害の治療のための有用な候補である新規なピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、全ての細胞の細胞膜を通るイオンの流れを調節し、イオン（カリウム、塩化物、ナトリウム等）の違いに対するそれらの選択的透過性によって分類される細胞タンパク質である。イオンチャネルの最大で最も多様なサブグループを代表するカリウムチャネルは、カリウムイオンを選択的に通し、そうすることで、主として、細胞の静止膜電位を調節し、且つ／又はそれらの興奮のレベルを調節する。
【０００３】
カリウムチャネル、及び他のイオンチャネルの機能不全は、細胞性制御の喪失を生じ、変化した生理機能及び疾患状態をもたらす。イオンチャネル遮断薬及び活性化薬は、後天性若しくは遺伝性チャネル病においてイオンチャネル機能を調節し、且つ／又はチャネル活性を回復するそれらの能力によって、広範囲の病理学的疾患の薬理学的治療に使用されており、さらにより多岐にわたる治療適応症を扱う可能性を有する。例えば、カリウムチャネル活性化薬についての主要な適応症は、糖尿病、動脈性高血圧、心臓血管病、尿失禁、心房細動、てんかん、疼痛、及び癌などの多様な状態を包含する。
【０００４】
多数のカリウムチャネルタイプの中で、大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルサブタイプは、新しいカリウムチャネル調節剤の薬理学的介入のため及び開発のための明らかなサイトである。それらの生理学的役割は、特に、神経系において研究されており、神経系では、それらは、神経細胞の興奮性、及び神経伝達物質放出の重要な調節剤であり、平滑筋において研究されており、平滑筋では、それらは、血管の、気管支気管の、尿道の、子宮の又は胃腸の筋肉組織の緊張の調節において非常に重要である。
【０００５】
これらの意味を考慮すると、ＢＫ活性化特性を有するわずかな薬剤が、喘息、尿失禁及び膀胱痙攣、胃腸運動過剰、精神病、脳卒中後の神経保護、痙攣、てんかん、不安及び疼痛などの、筋肉及び神経の興奮性亢進の多数の結果の調節及び制御において潜在的に強力な影響を有し得る。心臓血管系に関する限り、これらのイオンチャネルの生理機能は、基礎的定常状態機構、血管減極調節、血管収縮及び血管内圧の増加を示し、ＢＫチャネルの選択的活性剤の開発は、高血圧症、勃起不全、冠状動脈疾患及び糖尿病又は高コレステロール血症に関連した血管合併症を含めた血管疾患の潜在的な薬物療法として思われる。
【０００６】
英国特許第１３７３２１２号明細書及びＢｒａｔｅｎｋｏら；Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、３８巻（８号）、１１７１−１１７７頁は、抗炎症剤として有用な１，３−ジアリールピラゾリルカルボン酸を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
カリウムチャネル調節剤として有用な新規なピラゾール誘導体を提供することが本発明の一目的である。本発明のピラゾール誘導体は、式Ｉ
【化１】
2010531841.tif 000003
その異性体若しくはその異性体の混合物、又はそのＮ酸化物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とすることができ、式中、
Ｘは、
テトラゾリル−アルキル基、オキサジアゾロニル−アルキル基、［（Ｎ−アルキルスルホニル）カルバモイル］−アルキル基、２−シアノ−アクリル酸、２−シアノ−アクリロイル−アルキルスルホンアミド若しくは２−シアノ−アクリロイル−フェニルスルホンアミド；
又は式ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ若しくはＣＨ２−ＣＨ２−Ｗの基を表し、ここで、Ｗは、テトラゾリル基、Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド若しくは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロで１回又は複数回、場合によって置換されてよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はフェニルを表す。
【０００８】
別の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明のピラゾール誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第３の態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のための本発明のピラゾール誘導体の使用に関する。
【００１０】
さらなる態様においては、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この障害、疾患又は状態は、カリウムチャネルの調節に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、治療有効量の本発明のピラゾール誘導体を投与するステップを含む。
【００１１】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
その第１の態様においては、本発明は、式Ｉの新規なピラゾール誘導体
【化２】
2010531841.tif 000004
その異性体若しくはその異性体の混合物、又はそのＮ酸化物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、テトラゾリル−アルキル基、オキサジアゾロニル−アルキル基、［（Ｎ−アルキル−スルホニル）カルバモイル］−アルキル基、２−シアノ−アクリル酸、２−シアノ−アクリロイル−アルキルスルホンアミド若しくは２−シアノ−アクリロイル−フェニルスルホンアミド；又は式ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ若しくはＣＨ２−ＣＨ２−Ｗの基を表し、ここで、Ｗは、テトラゾリル基、Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド若しくは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロで１回又は複数回、場合によって置換されてよく；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はフェニルを表す。
【００１３】
好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、式ＩＡの化合物
【化３】
2010531841.tif 000005
その異性体若しくはその異性体の混合物、又は薬学的に許容されるその塩であり、式中
−−−−は、場合によって二重結合（すなわち単結合若しくは二重結合）を表し、
Ｗは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表し、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表し、このフェニルは、ハロで１回又は複数回、場合によって置換されていてよく、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はフェニルを表す。
【００１４】
より好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、−−−−が、単（共有）結合又は二重結合を表す式ＩＡの化合物である。
【００１５】
別のより好ましい実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、−−−−が、単（共有）結合を表す式ＩＡの化合物である。
【００１６】
第３のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、−−−−が、二重結合を表す式ＩＡの化合物である。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｘが、テトラゾリル−アルキル基、オキサジアゾロニル−アルキル基、［（Ｎ−アルキルスルホニル）カルバモイル］−アルキル基、２−シアノ−アクリル酸、２−シアノ−アクリロイル−アルキルスルホンアミド又は２−シアノ−アクリロイル−フェニルスルホンアミドを表す、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１８】
より好ましい一実施形態において、Ｘは、テトラゾリル−アルキル基、特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチルを表す。
【００１９】
別のより好ましい実施形態において、Ｘは、オキサジアゾロニル−アルキル基、特に４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−メチルを表す。
【００２０】
第３のより好ましい一実施形態において、Ｘは、［（Ｎ−アルキル−スルホニル）カルバモイル］−アルキル基、特にＮ−メチルスルホニルアセトアミドを表す。
【００２１】
第４のより好ましい一実施形態において、Ｘは、２−シアノ−アクリル酸（すなわちＣＨ＝ＣＨ（ＣＮ）−ＣＯＯＨ）を表す。
【００２２】
第５のより好ましい一実施形態において、Ｘは、２−シアノ−アクリロイル−アルキルスルホンアミド（すなわちＣＨ＝ＣＨ（ＣＮ）−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル）、特に２−シアノ−アクリロイル−メチルスルホンアミドを表す。
【００２３】
第６のより好ましい一実施形態において、Ｘは、２−シアノ−アクリロイル−フェニルスルホンアミド（すなわちＣＨ＝ＣＨ（ＣＮ）−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル）を表す。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｘが、式ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ又はＣＨ２−ＣＨ２−Ｗを表し、ここで、Ｗは、テトラゾリル基、Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド若しくは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
より好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホニルカルボキサミド、カルボキシ、Ｎ−シアノカルボキサミド又は５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００２６】
別のより好ましい実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、テトラゾリル基を表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００２７】
第３のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００２８】
第４のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミドを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００２９】
第５のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、Ｎ−メチルスルホニルカルボキサミドを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３０】
第６のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、カルボキシを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３１】
第７のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、Ｎ−シアノカルボキサミドを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３２】
第８のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｗが、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３３】
第３の好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニル（このフェニルは、ハロで１回若しくは複数回、場合によって置換されていてよい）を表す、式Ｉ又はＩＡの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
より好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３５】
別のより好ましい実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、水素又はハロ、特にフルオロ又はクロロを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３６】
第３のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素を表し、Ｒ１及びＲ２のもう一方が、ハロ、ヒドロキシ又はフェニル（このフェニルは、ハロで１回若しくは複数回、場合によって置換されていてよい）を表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３７】
第４のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素を表し、Ｒ１及びＲ２のもう一方が、ハロ、ヒドロキシ又はフェニルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３８】
第５のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素を表し、Ｒ１及びＲ２のもう一方が、ハロ、特にクロロを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００３９】
第６のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ１及びＲ２の一方が、ハロ、特にフルオロを表し、Ｒ１及びＲ２のもう一方が、ハロ、特にクロロを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４０】
第４の好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はフェニルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４１】
より好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル又はアルコキシを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４２】
別のより好ましい実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立に、水素、ハロ又はトリフルオロメチルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４３】
第３のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素を表し、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ又はフェニルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４４】
第４のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素を表し、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はフェニルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４５】
第５のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素を表し、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ハロ、特にブロモを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４６】
第６のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の両方が、互いに独立に、ハロ及び／又はトリフルオロメチルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４７】
第７のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の両方が、ハロを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４８】
第８のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の両方が、トリフルオロメチルを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００４９】
第９のより好ましい一実施形態において、本発明のピラゾール誘導体は、Ｒ３及びＲ４の一方が、ハロ、特にクロロを表し、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、アルコキシ、特にメトキシを表す、式Ｉ又はＩＡの化合物である。
【００５０】
最も好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリル酸；
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シアノアクリルアミド；
（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリル酸；
５−｛（Ｅ）−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビニル｝−１Ｈ−テトラゾール；
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビニル｝−１Ｈ−テトラゾール；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シアノプロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニル｝−メタンスルホンアミド；
５−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール；
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸；
Ｎ−｛３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリル酸；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリル酸；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド；
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
Ｎ−｛２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド；又は
５−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−テトラゾール；
又はその異性体若しくはその異性体の混合物、又はそのＮ酸化物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
本明細書に記載された２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内とみなされる。
【００５２】
置換基の定義
本発明の文脈においては、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００５３】
薬学的に許容される塩
本発明のピラゾール誘導体は、所望の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明のピラゾール誘導体の薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００５４】
薬学的に許容される付加塩の例には、制限なく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００５５】
本発明のピラゾール誘導体の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、制限なく、アニオン基を含む本発明のピラゾール誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知の記載された手順によって形成することができる。
【００５６】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めた様々な立体異性体で存在し得ることを当業者は理解されよう。本発明には、全てのこのような異性体及びラセミ混合物を含めたそれらの任意の混合物が含まれる。
【００５７】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体を光学的対掌体に分割する一方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、若しくはカンファースルホン酸塩）塩の例えば分別晶出によって、それらの光学的対掌体に分割することができる。
【００５８】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野で知られている。このような方法には、「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）においてＪａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって記載されているものが含まれる。
【００５９】
光学活性化合物は、光学的に活性な出発原料又は中間体から調製することもできる。
【００６０】
調製の方法
本発明による化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば、実施例に記載されているものによって調製することができる。
【００６１】
生物活性
本発明のピラゾール誘導体は、標準の電気生理学的方法により測定して、カリウムチャネル調節活性を所持することが見出されている。カリウムチャネルにおけるその活性のために、本発明のピラゾール誘導体は、広範囲の疾患及び状態の治療のために有用であると考えられている。
【００６２】
特別な実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、呼吸器疾患、てんかん、部分てんかん、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠動脈攣縮、運動ニューロン疾患、ミオキミア、腎機能障害、多発性嚢胞腎、膀胱興奮性亢進、膀胱痙攣、泌尿生殖器障害、尿失禁、膀胱流出路閉塞、勃起不全、胃腸障害、胃腸運動低下障害、胃腸運動機能不全、術後イレウス、便秘、胃食道逆流障害、分泌性下痢、閉塞性若しくは炎症性気道疾患、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈性心臓病、運動失調、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、自閉症、不安、気分障害、うつ病、躁うつ病、精神異常、認知症、学習欠損、加齢に関連した記憶障害、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、睡眠障害、睡眠時無呼吸、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、口内乾燥、心臓血管障害、高血圧、筋強直性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口内乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、脳腫瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸炎、クローン結腸炎、免疫抑制、聴力損失、片頭痛、疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、三叉神経痛、失明、鼻漏、高眼圧症（緑内障）又は禿頭の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６３】
より好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６４】
別のより好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、てんかん、パーキンソン病又は疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６５】
第３のより好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、疼痛、軽い又は穏やかな又は激しい痛み、急性の、慢性の又は再発性の痛み、片頭痛により引き起こされる痛み、術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に、又は末梢神経損傷に関連した痛みの治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６６】
第４のより好ましい一実施例において、本発明のピラゾール誘導体は、心虚血、虚血性心疾患、肥大心、心筋症又は心不全の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００６７】
第５のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、心臓血管疾患の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。より好ましい実施形態においては、心臓血管疾患は、アテローム性動脈硬化、虚血／再かん流、高血圧、再狭窄、動脈炎、心筋虚血又は虚血性心疾患である。
【００６８】
第６のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、心臓のプレコンディショニングを得るために有用であると考えられている。虚血プレコンディショニング及び心筋プレコンディショニングを含むプレコンディショニングは、長期の虚血の開始前の短期の虚血イベントを表す。本発明の化合物は、このような虚血イベントで得られるプレコンディショニングに類似の効果を有すると考えられている。プレコンディショニングは、長期の虚血イベントに起因する後の組織損傷を保護する。
【００６９】
第７のより好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、統合失調症、うつ病又はパーキンソン病の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００７０】
第８のより好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、閉塞性又は炎症性気道疾患の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。より好ましい一実施形態において、閉塞性又は炎症性気道疾患は、呼吸不全、成人呼吸窮迫症候群、喘息、夜間喘息、運動誘発性気管支攣縮、慢性閉塞性肺疾患、巨大肺嚢胞（ｇｉａｎｔ  ｂｕｌｌａｅ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、気腫、可逆性閉塞性気道疾患、気管支拡張症、細気管支炎、嚢胞性線維症、無気肺、肺塞栓、肺炎、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、肺膿瘍、肺の過敏症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、又はグッドパスチャー症候群である。さらにより好ましい一実施形態において、閉塞性又は炎症性気道疾患は、気道過敏性、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺、タバコ症及び綿肺などの塵肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気道過敏性又は嚢胞性線維症の増悪である。
【００７１】
その最も好ましい実施形態において、閉塞性気道疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００７２】
第９のより好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、通常の気管支拡張薬、特にβ（２）−アドレナリン受容体作動薬と一緒に使用される。本発明による使用のための気管支拡張薬の例には、サルブタモール（アルブテロール、ベントリン）及びフォルモテロール（フォラジル）が含まれる。
【００７３】
第１０のより好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、男性の性的不全及び女性の性的不全を含み男性の勃起不全を含む性的不全の治療、予防又は軽減のために有用であると考えられている。
【００７４】
さらにより好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、特にホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル及びジピリダモールと同時投与、又は内皮由来の過分極因子により媒介される反応を強化する薬剤、特に、カルシウムドベシレート若しくは類似の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネート類似体と同時投与することができる。
【００７５】
最も好ましい実施形態においては、本発明のピラゾール誘導体は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル又はカルシウムドベシレートと一緒に併用療法に使用される。
【００７６】
現在、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲内であり、より好ましくは１日当たり約１０から約５００ｍｇのＡＰＩであり、最も好ましくは１日当たり約３０から約１００ｍｇのＡＰＩであるが、しかし、投与の正確な様式、それが投与される形態、考慮される指示、対象及び特に関係する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて決まると考えられている。
【００７７】
本発明の好ましいピラゾール誘導体は、サブミクロモル及びミクロモルの範囲、すなわち、１未満から約１００μＭの範囲において生物活性を示す。
【００７８】
医薬組成物
別の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明のピラゾール誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００７９】
治療における使用のための本発明のピラゾール誘導体は、未加工の化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、場合によって生理学的に許容される塩の形態で、医薬組成物に、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はその他の通例の製薬助剤と一緒に導入することが好ましい。
【００８０】
好ましい一実施形態においては、本発明は、したがって、１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び、場合によって、当技術分野で知られて使用されているその他の治療的及び／又は予防的成分と一緒に、本発明のピラゾール誘導体を含む医薬組成物を提供する。上記担体（複数可）は、製剤の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容」されなければならない。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の通常の経路により投与することができる。投与の好ましい経路には、特に、錠剤、カプセル、糖剤、粉末、又は液体形態での経口投与、及び、非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、任意の当業者によって、所望の製剤に適した標準の方法及び通常の技術の使用によって製造され得る。必要に応じて、活性成分の持続放出を提供するよう適合された組成物を用いることができる。
【００８２】
製剤及び投与のための技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出すことができる。
【００８３】
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重篤性によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生ずる本発明の特定の状況への用量の滴定によって変えることができる。しかし、現在、個別の用量あたり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が、治療上の処置に適すると考えられている。
【００８４】
活性成分は、１日に１つ又はいくつかの用量で投与することができる。満足のいく結果が、場合によって、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低い用量で得られることがある。現在、用量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【００８５】
治療の方法
別の態様においては、本発明は、ヒトを含む動物生体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この障害、疾患又は状態は、カリウムチャネルの活性化に反応し、この方法は、それを必要とするこのような動物生体に、カリウムチャネルを活性化することが可能な化合物、又はその薬学的に許容される付加塩の治療有効量を投与するステップを含む。
【００８６】
本発明により考えられる好ましい医療適用は、上記で記載されたものである。
【００８７】
現在、活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇのＡＰＩの範囲内であり、より好ましくは１日当たり約１から約５００ｍｇのＡＰＩであり、最も好ましくは１日当たり約１から約１００ｍｇのＡＰＩであるが、しかし、投与の正確な様式、それが投与される形態、考慮される指示、対象及び特に関係する対象の体重、及びさらに担当の医師又は獣医の選好及び経験に応じて決まると考えられている。
【００８８】
本発明が、添付の図面を参照することによってさらに説明され、ここで、図１Ａ及び１Ｂは、アフリカツメガエル卵母細胞に発現されたＢＫＣａチャネルの電圧依存への化合物９（すなわち、５−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール）の効果を示している。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１Ａ】化合物９の非存在下（対照）及び０．０１から３１．６μＭの化合物９の存在下のコンダクタンス（μＳ）対膜電位（ｍＶ）を示す図である。
【図１Ｂ】化合物９によって誘導されるＢＫｃａ−活性化曲線、すなわちΔＶ（ｍＶ）対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）の左シフトについての濃度−応答関係を示す図である。計算されたＥＣ５０値は、１．４μＭであり、ＢＫ−活性化曲線の最大左シフトは、−９６ｍＶである。
【実施例】
【００９０】
本発明が、以下の実施例を参照してさらに説明され、これらの実施例は、特許請求された本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【００９１】
（例１）
予備実施例
本明細書で使用される略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＣＦＭ：クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ：エタノール９９％
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
Ｐｙ：ピリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＯＬ：トルエン
【００９２】
（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸及びカルボン酸部分（ａ）の生物学的等配電子誘導体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（スキーム１）
（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸の合成は、通例、市販のケトン及びヒドラジンの間の縮合で開始して対応するヒドラゾンを得る。これらの後者のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応、次いでのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ付加物の水性加水分解によって、文献（例えば、Ｒａｔｈｅｌｏｔ、Ｐａｓｃａｌら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、３７巻（８号）、６７１−６７９頁によって）に広く報告されているように、所望の環化アルデヒドが得られる。得られるアルデヒドとマロン酸の縮合によって、対応する（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸が得られる（例えば、Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｍら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９８６年、４１巻（８号）、５６０−５６２頁を参照されたい）。この一般的な実験手順の一例として、化合物１の合成が、本明細書に記載され、スキーム１に概略が示されている。
【００９３】
このクラスの化合物のさらなる一例として、化合物３の化学的−物理的性質が報告されている。
【００９４】
Ｎ−スルホニル−カルボキサミド及びＮ−シアノ−カルボキサミド誘導体などの（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸の誘導体の調製は、出発点としての同じ（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸の使用及び当業者に周知の合成手順による対応する誘導体への変換を伴う。これらの実験手順の一例として、Ｎ−シアノ−カルボキサミド２の合成が、報告され、スキーム１に概略が示されている。
【００９５】
Ｎ−スルホニル−カルボキサミド６（この化学的物理的性質は、以下に報告されている）は、メタンスルホンアミドでの処理によって対応する酸３から同じように得られる。
【００９６】
５−［（Ｅ）−２−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−テトラゾール又は３−［（Ｅ）−２−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ビニル］−２Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−オンなどの（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸のより多くの生物学的等配電子誘導体の調製も本明細書に報告されている。両方の誘導体は、適切な１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド及びジエチルシアノメチルホスホネートの間のＨｏｒｎｅｒ−Ｈｅｍｍｏｎｓ反応によって調製される適切なα，β−不飽和ニトリルから合成することができる（例えば、Ｍａｊｅｔｉｃｈ  Ｇら；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８６年、５１巻（１０号）、１７４５−５３頁を参照されたい）。シアノ誘導体は、アジドトリブチル錫での処理により、対応するテトラゾール誘導体に、又は対応するオキサジアゾロン誘導体に最終的に変換される（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、４７巻（２７号）、６９４８−６９５７頁にＶａｌｇｅｉｒｓｓｏｎらによって記載されているように）。一例として、テトラゾール誘導体４の合成及び５の化学的物理的性質が、本明細書に記載され、スキーム１に概略が示されている。
スキーム１
【化４】
2010531841.tif 000006
【００９７】
３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸及びカルボン酸部分（ｂ）の生物学的等配電子誘導体（スキーム２）
Ｎ−スルホニル−カルボキサミド及びＮ−シアノ−カルボキサミドなどの３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸の誘導体の調製は、出発試薬として３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸を必要とする。これらの後者は、市販されているか、又は上記若しくはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２５巻（１９号）、３０６７−３０７４頁、１９９５年に記載された通りに調製される適切に置換された１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドによって合成するかのいずれかであり得る。別法として、３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸は、（Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｍら；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９８６年、４１巻（８号）、５６０−５６２頁に記載された実験手順に従って）上記に記載された（Ｅ）−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸の還元によって得ることができる。３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸及び生物学的等配電子誘導体の一例として、化合物７、８、９、１１の合成及び１０の化学的物理的性質が、本明細書に記載され、スキーム２に概略が示されている。
スキーム２
【化５】
2010531841.tif 000007
【００９８】
２−シアノ−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸及びカルボン酸部分（ｃ）の生物学的等配電子誘導体（スキーム３）
２−シアノ−３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリル酸の調製は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、２３４４−２３５２頁、１９８９年でＧａｚｉｔらによって記載されているように、適切な１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドとシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの直接のクネーベナーゲル縮合によって調製し、次いで、得られたカルボン酸を、生物学的等配電子類似体にさらに誘導体化した。一例として、化合物１２−１６の合成及び／又は化学的物理的性質が、本明細書に記載され、スキーム３に概略が示されている。
スキーム３
【化６】
2010531841.tif 000008
【００９９】
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ’−［１−（３−クロロ−フェニル）−エチリデン］−ヒドラジン（ＩＮＴ−１）
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の市販の３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（２．００ｇ、１当量）の攪拌している溶液に、３−クロロアセトフェノン（１．２７ｇ、１当量）を、ゆっくりと添加する。この反応混合物を４時間還流し、次いで水（７０ｍｌ）に注ぎ、この新しい混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して乾燥し、表題化合物（３．１１ｇ、収率１００％）を得、これをそのまま次ステップに使用する。
【０１００】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＮＴ−２）
オキシ塩化リン（２．４ｍｌ、３当量）を、０℃で１８ｍｌのＤＭＦに添加し３０分間攪拌する。この混合物に、ＩＮＴ−１（３．２ｇ、１当量）を、ゆっくりと添加し、この新しい反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水（１２０ｍｌ）に入れてクエンチし、さらに５時間攪拌する。得られる固体を濾過し乾燥して、白色の固体（２．００ｇ、収率５７％）として表題化合物を得、これをそのまま次ステップに使用する。
【０１０１】
（Ｅ）−３−［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリロニトリル（ＩＮＴ−３）
ジエチル（シアノメチル）ホスホネート（０．５０７ｇ、１．２当量）を、０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１１５、１．２当量）の攪拌している懸濁液に添加し、攪拌を０℃で１５分間続ける。この後者の混合物（−７８℃に冷却されている）に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＩＮＴ−２（１．００ｇ、１当量）の溶液を一滴ずつ添加する。この反応混合物を１時間かけて室温に到達させ、次いでこれを水（６０ｍｌ）に入れてクエンチし、ＤＣＭ（６０ｍｌ×３）で抽出し、１．５Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して乾燥する。得られる固体残渣を、オフホワイトの固体（０．５０ｇ、収率約５０％）として表題化合物を得るために、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を使用しＨｅｘ中の４％ＡｃＯＥｔで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０１０２】
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオンアミド（ＩＮＴ−４）
市販の３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸（１．００ｇ）及び塩化オキサリル（１０ｍｌ）の混合物を、２時間加熱（５０℃）し、次いで蒸発して乾燥する。得られる黄色の固体をＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶解し、この溶液を−３０℃に冷却し、アンモニアガスを３０分間通気する。この反応混合物を自然に室温に到達させ、蒸発して乾燥する。この新しい固体を水で数回洗浄し、乾燥（０．７０ｇ、収率７０％）し、そのまま次ステップに使用する。
【０１０３】
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニトリル（ＩＮＴ−５）
０．５ｇのＩＮＴ−４、トルエン（５ｍｌ）及びオキシ塩化リン（０．５ｍｌ）の混合物を、６時間還流し、その後、蒸発して乾燥する。得られる固体（０．４７ｇ）を、溶離液としてＣＦＭ中の０−０．２％のＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体（０．４２５ｇ、収率８９％）として表題化合物を得る。ＩＲ（ｃｍ−１）：２２４１。
【０１０４】
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリル酸（１）
Ｐｙ（５ｍｌ）中のＩＮＴ−２（０．３００ｇ、１当量）の攪拌している溶液に、ピペリジン（０．１ｍｌ）及びマロン酸（０．１４９ｇ、２当量）を添加し、この混合物を１２時間還流する。この反応混合物を氷（３０ｍｌ）に注ぎ、２時間攪拌する。得られる固体を濾過し乾燥（０．２６０ｇ）し、ＤＣＭ及びＨｅｘの混合物からの結晶化によって精製して、オフホワイトの固体（０．０９５ｇ、収率２８％）として表題化合物を得る。融点２１７．２−２２０．６℃。
【０１０５】
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シアノアクリルアミド（２）
化合物１（１．００ｇ、１当量）を、過剰な塩化オキサリル（２０ｍｌ）に溶解し、４時間還流する。この反応混合物を蒸発して乾燥し、得られる固体残渣を、０℃で無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１７４、２当量）及びシアナミド（０．１３７ｇ、１当量）の氷冷した懸濁液を添加し、攪拌を室温で終夜継続する。この新しい反応混合物を重炭酸ナトリウムの水性飽和溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して乾燥して帯茶色の半固体（１．１０ｇ）を得る。この粗製残渣を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を使用しＭｅＯＨ中の４％ＣＦＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体（０．０８０ｇ、収率７％）として表題化合物を得る。
【０１０６】
（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリル酸（３）
融点２４０．２−２４１．３℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０７．０３５６ダルトンを示す。計算値４０７．０３６５５２ダルトン、偏差−２．３ｐｐｍ。
【０１０７】
５−｛（Ｅ）−２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビニル｝−１Ｈ−テトラゾール（４）
ＴＯＬ（５ｍｌ）中のＩＮＴ−３（０．３５０ｇ、１当量）の懸濁液に、アジドトリブチル錫（０．３９５ｇ、１．５当量）を添加し、この混合物を１２時間還流する。次いで、この反応混合物をＡｃＯＥｔ（６０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して乾燥して、帯茶色の粘着性の材料（０．５１０ｇ）を得る。この粗製残渣を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を使用しＣＦＭ中の２％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体（０．１３ｇ、収率３４％）として表題化合物を得る。融点２２７．８−２２９．３℃。
【０１０８】
５−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ビニル｝−１Ｈ−テトラゾール（５）
融点１２８．４−１３０．０℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４３１．０５９３ダルトンを示す。計算値４３１．０５９０１８ダルトン、偏差０．７ｐｐｍ。
【０１０９】
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド（６）
融点２６９．３−２７０．５℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８４．０３１８ダルトンを示す。計算値４８４．０３００８７ダルトン、偏差３．５ｐｐｍ。
【０１１０】
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シアノプロピオンアミド（７）
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（塩化オキサリルでの処理により対応する３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸により調製される）３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニルクロリド（０．６５６ｇ、１当量）の攪拌している氷冷した溶液に、ナトリウム水素シアナミド（０．２９７ｇ、３当量）を添加し、攪拌を室温で終夜続ける。反応を水（３０ｍｌ）の添加によってクエンチし、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して乾燥する。得られる粗製固体残渣を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を使用しＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の粉末（０．２２４ｇ、収率約３３％）として表題化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４２９，０１４ダルトンを示す。計算値４２９，０１１７７７ダルトン、偏差５，２ｐｐｍ。
【０１１１】
Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニル｝−メタンスルホンアミド（８）
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸（０．６２０ｇ、１当量）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．５８６ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．５６０ｇ、３当量）を添加する。得られる茶色の溶液を１０分間攪拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．１４５ｇ、１当量）を添加する。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して乾燥して、帯黄色の固体（０．７０２ｇ）を得る。この粗製材料を、シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を使用しＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の粉末（０．４０３ｇ、収率約５５％）として表題化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８１，９９３７ダルトンを示す。計算値４８１，９９４０７９ダルトン、偏差−０，８ｐｐｍ。
【０１１２】
５−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エチル｝−１Ｈ−テトラゾール（９）
ＩＮＴ−５（０．２７５ｇ、１当量）、アジ化ナトリウム（０．４６２ｇ、１０当量）、塩化アンモニウム（０．３８８ｇ、１０当量）及びＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を、３時間加熱（電子レンジ、１２０℃）する。この反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈しＨＣｌ  １．５Ｎ（２０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発して乾燥して固体残渣（０．４０ｇ）を得、これをＨｅｘ中の０−９９％ＡｃＯＥｔで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する（０．０８、収率約４０％）。融点１６４．２−１６５．９℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４２９．０２２６ダルトンを示す。計算値４２９．０２３０１ダルトン、偏差−１ｐｐｍ。
【０１１３】
３［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸（１０）
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４０９．０５１７ダルトンを示す。計算値４０９．０５２２０２ダルトン、偏差−１．２ｐｐｍ。
【０１１４】
Ｎ｛３［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピオニル｝−メタンスルホンアミド（１１）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１０（０．１４７ｇ、１当量）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３７７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．１３１７ｇ、３当量）を添加する。得られる茶色の溶液を１０分間攪拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．０３４２ｇ、１当量）を添加する。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発して乾燥して白色の固体（０．０９０ｇ）を得る。この材料（純度９９．８％、収率５１％）は、さらに精製しない。融点２１１．２−２１２．５℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８６．０４４３ダルトンを示す。計算値４８６．０４５７３７ダルトン、偏差−３ｐｐｍ。
【０１１５】
（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリル酸（１２）
Ｈ１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．９９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６１（ｍ，３Ｈ）。
【０１１６】
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド（１３）
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の１２（０．５ｇ、１当量）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３９４６ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３７７ｇ、３当量）を添加する。得られる茶色の溶液を１０分間攪拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．０９７９ｇ、１当量）を添加する。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発して乾燥して帯黄色の固体（０．４５０ｇ）を得る。この粗製材料を分取ＨＰＬＣで精製して白色の粉末（０．８３ｇ、収率約１５％）として表題化合物を得る。融点２７３．２−２７４．８℃。
【０１１７】
（Ｅ）−３［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリル酸（１４）
融点２８２．８−２８４．２℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４３２．０２９８ダルトンを示す。計算値４３２．０３１８０１ダルトン、偏差−４．６ｐｐｍ。
【０１１８】
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−ベンゼンスルホンアミド（１５）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１４（０．９００ｇ、１当量）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７９８３ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３０５３ｇ、１．２当量）を添加する。得られる茶色の溶液を１０分間攪拌し、次いでベンゼンスルホンアミド（０．３２７３ｇ、１．２当量）を添加する。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１１０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発して乾燥して帯黄色の固体（０．８５０ｇ）を得る。この粗製材料を、溶離液としてＣＦＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の粉末（０．１６８ｇ、収率約１４％）として表題化合物を得る。融点２６３．２−２６４．３℃。
【０１１９】
Ｎ−｛（Ｅ）−３−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−シアノ−アクリロイル｝−メタンスルホンアミド（１６）
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の１４（１．００ｇ、１当量）の混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．８８７ｇ、２当量）及びＤＭＡＰ（０．３３９２ｇ、１．２当量）を添加する。得られる茶色の溶液を１０分間攪拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．２２０１ｇ、１．２当量）を添加する。この反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発して乾燥して帯黄色の固体（０．７５０ｇ）を得る。この粗製材料を、溶離液としてＣＦＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ及びＨｅｘの混合物から再結晶化して白色の粉末（０．１４９ｇ、収率約１３％）として表題化合物を得る。融点２８０．２−２８１．５℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、５０７．０１０７ダルトンを示す。計算値５０７．００９６８６ダルトン、偏差２ｐｐｍ。
【０１２０】
３−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１７）
融点２００−２０１℃。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４８７．０３８１ダルトンを示す。計算値４８７．０３９６４７ダルトン、偏差−３．２ｐｐｍ。
【０１２１】
Ｎ−｛２−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アセチル｝−メタンスルホンアミド（１８）
融点２１６．８−２１８．２℃。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４７２．０２９６ダルトンを示す。計算値４７２．０３００８７ダルトン、偏差−１ｐｐｍ。
【０１２２】
５−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−テトラゾール（１９）
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、４１９．０６０９ダルトンを示す。計算値４１９．０５９０１８ダルトン、偏差４．５ｐｐｍ。
【０１２３】
（例２）
生物活性
本実施例においては、化合物９（図１Ａ及び図１Ｂ）のＢＫチャネル活性化活性を、アフリカツメガエル卵母細胞に異種発現されたＢＫチャネルを使用して求める。
【０１２４】
ＢＫチャネルを通る電流を、通常の２電極電圧固定法を使用して測定した。ＢＫ電流を、ランププロトコルを繰り返すことによって活性化した。手短に言えば、膜電位を、２秒以内に−１２０ｍＶから＋１２０ｍＶに連続的に変化させた。ＢＫ活性化のための閾値は、対照条件下で約＋３０ｍＶである。化合物に、ランププロトコルが１０秒間隔で１０回繰り返される１００秒を適用した。ランププロトコルの間において、膜電位を−８０ｍＶに固定した。最初の３種の化合物の適用は、電流レベルを安定化させる対照ブランクであった。続いての８種の適用の間、化合物９の濃度（０．０１〜３１．６μＭ）を増加させることを適用し、脱分極電位における電流レベルの著しい増加が観測された。
【０１２５】
ＢＫ活性化曲線をより低い膜電位の方向にシフトさせる化合物の能力を評価するために、ＢＫ電流を、オームの法則  ｇ＝Ｉ／（Ｅｍｅｍｂ−Ｅｒｅｖ）（ここで、ｇはコンダクタンスであり、Ｉは電流であり、Ｅｍｅｍｂは膜電位であり、Ｅｒｅｖは逆転電位である）を使用することによってコンダクタンスに変換した。これらの実験のための細胞外溶液は、２．５ｍＭのＫ＋を含み、卵母細胞の細胞内のＫ＋濃度は、１００ｍＭであると推定された。それらの条件下で、ネルンスト式によりＥｒｅｖ＝−９３．２ｍＶの逆転電位が予想される。＋１００ｍＶの膜電位における対照のコンダクタンスレベルを計算し、化合物の効果を、化合物の存在下で同一のコンダクタンスレベルが得られる膜電位に対する電位差、ΔＶとして評価した。
【０１２６】
この電位差についての濃度反応曲線を、シグモイドロジスティック方程式：ΔＶ＝ΔＶｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［化合物］）ｎ）（ここで、ΔＶｍａｘはＢＫ活性化曲線の最大の左シフトを表し、ＥＣ５０は半分の最大反応を引き起こす濃度であり、ｎは勾配係数である）に適合させた。
【０１２７】
化合物９についての計算されたＥＣ５０及びΔＶｍａｘ値は、それぞれ１．４μＭ及び−９６ｍＶであった。
【図１Ａ】
2010531841.tif 000010
【図１Ｂ】
2010531841.tif 000011
【国際調査報告】
2010531841.tif 000012
2010531841.tif 000013
2010531841.tif 000014
2010531841.tif 000015