(57)【要約】本発明は、細胞増殖性疾患を治療するために有用な処方物、キットおよび方法を提供する。特に、その処方物、キットおよび方法は、多標的キナーゼ阻害剤と組み合わせたテモゾロミド（ＴＭＺ）を含む。一局面において、本発明の処方物によって処置される細胞増殖性疾患としては、グリオーマ、黒色腫、前立腺、肺癌、乳癌、卵巣、精巣癌、胃癌、肝臓、腎臓、脾臓、膀胱、結腸直腸および／または大腸癌、頭部および頚部、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、または菌状息肉腫が挙げられる。
2010516771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記細胞増殖性疾患が、脳腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記脳腫瘍がグリオーマである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６】
前記細胞増殖性疾患が脳腫瘍である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記脳腫瘍がグリオーマである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞増殖性疾患が黒色腫である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を含む処方物。
【請求項１０】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の処方物。
【請求項１２】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の処方物。
【請求項１３】
ａ）治療有効量のＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩を有する第一の容器；
ｂ）治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を有する第二の容器；および
ｃ）細胞増殖性疾患を治療するために使用するための説明書、
を含む、キット。
【請求項１４】
前記細胞増殖性疾患が脳腫瘍である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記脳腫瘍がグリオーマである、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
前記細胞増殖性疾患が黒色腫である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１７】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１８】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１９】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための処方物、キット、および方法を提供する。特に、その処方物、キット、および方法は、テモゾロミド（ＴＭＺ）および多標的キナーゼ阻害剤（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含む。
【背景技術】
【０００２】
多数の癌症例および癌関連死、および現在利用可能な治療の欠点の観点から、癌を治療するためのより有効な治療薬の必要性が存在する。そのような癌は、グリオーマ、黒色腫、前立腺、肺癌、乳癌、卵巣、精巣癌、胃癌、肝臓、腎臓、脾臓、膀胱、結腸直腸、および／または大腸癌、頭部および頚部、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫を含む。
【０００３】
米国で毎年診断される全ての脳腫瘍のうち、約半分は悪性グリオーマであり、そして１８ヶ月以内に死亡する。グリオーマはグリア細胞、最も多くの場合星状細胞から生じ、そして小脳、脳幹、または視神経交差を含む、脳または脊髄のあらゆる場所で起こり得る。グリオーマを、その増殖の特徴に基づいて２つのグループ：低悪性度グリオーマおよび高悪性度グリオーマに分けることができる。低悪性度グリオーマは、通常局在化しており、そして長期間かけてゆっくり増殖する。低悪性度グリオーマの例は、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫を含む。時間につれて、ほとんどのこれら低悪性度グリオーマはより悪性の、高悪性度グリオーマへ分化し、それは急速に増殖し、そして脳に容易に広がり得る。高悪性度グリオーマの例は、未分化性星状細胞腫および多形神経膠芽腫を含む。
【０００４】
外科的除去、放射線治療、および化学療法、およびその組み合わせを含む、悪性グリオーマの従来の治療の進歩にも関わらず、悪性グリオーマは悪い予後と関連し続ける。したがって、グリオーマを含む様々な癌の増殖および転移を治療するための、より有効な治療薬の必要性が依然として存在する。
【０００５】
癌は、細胞の増殖および生存をコントロールする過程の調節の異常に起因する。キナーゼは、シグナルを細胞核へ伝達して、細胞の増殖および分化のような生物学的過程をコントロールする酵素の大きなセットである。多くの癌細胞において、増殖および分化の過程が調節不全である。この調節不全は、１つまたはそれ以上のタンパク質キナーゼが持続的に「オン」になっている結果であり得る。
【０００６】
癌治療のための多標的キナーゼ阻害剤の使用は、１つの薬剤または化合物が、複数のキナーゼを阻害し得るので魅力的である。多標的キナーゼ阻害剤の例は、ファイザーのＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；ＳＵ１１２４８）、Ｏｎｙｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）；Ｂａｙ４３−９００６）、ブリストル−マイヤーズスクイブのＳｐｒｙｃｅｌＴＭ（ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）；ＢＭＳ−３５４８２５）、アストラゼネカのＺａｃｔｉｍａ（登録商標）（ＺＤ６４７４）；グラクソスミスクラインのＴｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ））；ノバルティスのＳＴＩ５７１；アムジェンのＡＭＧ７０６；Ａｖｅｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＰ−４１２；セファロンのＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））；ＥｘｅｌｉｘｉｓのＸＬ６４７；ＥｘｅｌｉｘｉｓのＸＬ９９９；Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＬＮ５１８（以前はＣＴ５３５１８として知られていた）；ノバルティスのＰＫＣ４１２；ノバルティスのＡＭＮ１０７；ノバルティスのＡＥＥ７８８；ＯＳＩ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＯＳＩ−９３０；ＯＳＩ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＯＳＩ−８１７；ファイザーのアキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）（ＡＧ−０１３７３６）；Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ−３３４５４３；ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ，ＩｎｃのＭＧ−９０２６５；およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）を含む。Ｂｒａｎｃａら、「Ｍｕｌｔｉ−Ｔａｒｇｅｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｈｉｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｒｋｅｔ」、ＰｈａｒｍａＷｅｅｋ、２００６年２月９日を参照のこと。
【０００７】
ＴＭＺは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）からＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）の商標で入手可能なアルキル化剤である。ＴＭＺは、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン（ｔｅｔａｚｉｎｅ）−８−カルボキサミドとしても知られる。本明細書中でその全体として参考文献に組み込まれる、特許文献１を参照のこと。ＴＭＺは、現在米国において、新規に診断された多形神経膠芽腫および抵抗性未分化星状細胞腫を含む、高悪性度グリオーマを有する成人患者の治療のために認可されている。ＴＭＺはまた、他の国々において、悪性グリオーマの治療のために、および黒色腫の治療のために認可されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，２６０，２９１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するために有用な処方物、キット、および方法を提供する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のアルキル化剤および多標的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法、処方物、およびキットを含む。
【００１１】
他の実施態様において、本発明は、患者に治療有効量の化学療法剤および多標的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法、処方物、およびキットを含む。
【００１２】
他の実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のアルキル化剤および血管新生阻害剤を投与することを含む、細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法、処方物、およびキットを含む。
【００１３】
他の実施態様において、本発明は、患者に治療有効量の化学療法剤および血管新生阻害剤を投与することを含む、細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法、処方物、およびキットを含む。
【００１４】
アルキル化剤は、あらゆるアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）であり得る。アルキル化剤の制限しない例は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｔａｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド（ＴＭＺ）を含む。好ましい実施態様において、アルキル化剤はＴＭＺである。
【００１５】
ある実施態様において、本発明は、ＴＭＺ、またはその薬学的に受容可能な塩を、多標的キナーゼ阻害剤と組み合わせて含む処方物、キット、および方法を提供する。そのような組み合わせは、いずれかの治療薬単独による治療より有効である。それに加えて、本処方物、キット、および方法は、他の方法で必要とされるより低用量の１つまたはそれ以上の薬剤学的に活性な薬剤を投与して治療的効果を達成し、それによって投与された投与量に関連する副作用を抑制することを可能にする。
【００１６】
細胞増殖性疾患は、あらゆる細胞増殖性疾患であり得る。好ましい実施態様において、細胞増殖性疾患は、グリオーマ、黒色腫、前立腺、肺癌、乳癌、卵巣、精巣癌、胃癌、肝臓、腎臓、脾臓、膀胱、結腸直腸および／または大腸癌、頭部および頚部、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、または菌状息肉腫である。他の好ましい実施態様において、細胞増殖性疾患は、グリオーマ、黒色腫、肺癌、リンパ腫、結腸直腸および／または大腸癌、頭部および頚部または卵巣癌である。好ましい実施態様において、細胞増殖性疾患は、グリオーマである。別の好ましい実施態様において、細胞増殖性疾患は、黒色腫である。
【００１７】
多標的キナーゼ阻害剤は、あらゆる多標的キナーゼ阻害剤であり得る。ある実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩、またはその２つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される。好ましい実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩（リンゴ酸スニチニブを含むがこれに限らない）である。好ましい実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩（トシル酸ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ｔｏｓｙｌａｔｅ）を含むがこれに限らない）である。
【００１８】
好ましい実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を投与することを含む、細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様において、その細胞増殖性疾患は脳腫瘍である。１つの実施態様において、その脳腫瘍はグリオーマである。１つの実施態様において、そのグリオーマは未分化星状細胞腫である。別の好ましい実施態様において、そのグリオーマは多形神経膠芽腫である。
【００１９】
上記多標的キナーゼ阻害剤は、あらゆる多標的キナーゼ阻害剤、または２つまたはそれ以上の多標的キナーゼ阻害剤の組み合わせであり得る。ある実施態様において、その多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩、またはその２つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される。本方法の好ましい実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば現在Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）の登録商標で販売中のリンゴ酸スニチニブ）である。スニチニブは、米国特許第６，５７３，２９３号および同第７，１２５，９０５号において記載されている。本方法の別の実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば現在Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）の登録商標で販売中のトシル酸ソラフェニブ）である。本方法の別の実施態様において、その多標的キナーゼ阻害剤は、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）またはその薬学的に受容可能な塩である。ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）は、例えばＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（５）：１５７６−８３（２００７）において記載されている。
【００２０】
治療される細胞増殖性疾患が黒色腫である１つの実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩ではない。
【００２１】
本方法のある実施態様において、本発明は、治療有効量のテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、および治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することを含む、脳腫瘍を有する患者を治療するための方法を提供する。１つの実施態様において、脳腫瘍はグリオーマである。１つの実施態様において、グリオーマは未分化星状細胞腫である。別の好ましい実施態様において、グリオーマは多形神経膠芽腫である。
【００２２】
本方法の他の実施態様において、本発明は、治療有効量のテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、および治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を患者に投与することを含む、黒色腫を有する患者を治療するための方法を提供する。
【００２３】
本方法の他の実施態様において、ＴＭＺまたは多標的キナーゼ阻害剤の薬学的に受容可能な塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される、薬学的に受容可能な酸付加塩から調製される。
【００２４】
本方法のある実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり約７５ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡから１日あたり約４５０ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡの範囲である。本方法の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり約７５ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡから１日あたり約２５０ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡの範囲である。本方法の他の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡである。
【００２５】
本方法のある実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＴＭＺの標準的用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与量である。本方法の別の実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＴＭＺの増強された用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与量である。
【００２６】
本方法のある実施態様において、治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約５０ｍｇである。１つの実施態様において、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を、１日あたり約５０ｍｇで４週間投与し、次に２週間の休止期間が続く。
【００２７】
本方法の他の実施態様において、治療有効量のソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約８００ｍｇである。
【００２８】
本方法のいくつかの実施態様において、ＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、同時に投与する。他の実施態様において、ＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、異なる時に投与する。従って、例えばＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩および多標的キナーゼ阻害剤を、同じ日に、または異なる日に、および／または同時に、または異なる時に投与し得る。
【００２９】
さらに、ＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、あらゆる他の治療および／または化学療法剤と組み合わせて投与し得る。ある実施態様において、ＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩および多標的キナーゼ阻害剤を、手術の前および／または後に投与し得る。他の実施態様において、ＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩および多標的キナーゼ阻害剤を、放射線治療の前、間、または後に投与し得る。
【００３０】
好ましい実施態様において、本発明は、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を含む処方物を提供する。その多標的キナーゼ阻害剤は、あらゆる多標的キナーゼ阻害剤または２つまたはそれ以上の多標的キナーゼ阻害剤の組み合わせであり得る。ある実施態様において、その多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩、またはその２つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される。その処方物の１つの好ましい実施態様において、その多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩（例えばリンゴ酸スニチニブ）である。その処方物の別の実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩（例えばトシル酸ソラフェニブ）である。
【００３１】
上記処方物のある実施態様において、ＴＭＺまたは多標的キナーゼ阻害剤の薬学的に受容可能な塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される、薬学的に受容可能な酸付加塩から調製される。
【００３２】
上記処方物のある実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり約７５ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡから１日あたり約４５０ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡの範囲である。その処方物の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり約７５ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡから１日あたり約２５０ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡの範囲である。その処方物の他の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡである。
【００３３】
上記処方物のある実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＴＭＺの標準的用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与量である。その処方物の別の実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＴＭＺの増強された用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与量である。
【００３４】
上記処方物のある実施態様において、治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約５０ｍｇである。１つの実施態様において、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を、１日あたり約５０ｍｇで４週間投与し、次に２週間の休止期間が続く。
【００３５】
請求された処方物の他の実施態様において、治療有効量のソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約８００ｍｇである。
【００３６】
好ましい実施態様において、本発明はまた、以下のものを含むキットを提供する：
ａ）治療有効量のＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩を有する第一の容器；
ｂ）治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を有する第二の容器；および
ｃ）細胞増殖性疾患を治療するために使用するための説明書。
【００３７】
ある実施態様において、その細胞増殖性疾患は脳腫瘍である。いくつかの実施態様において、その脳腫瘍はグリオーマである。他の実施態様において、そのグリオーマは、未分化星状細胞腫である。他の実施態様において、そのグリオーマは多形神経膠芽腫である。
【００３８】
他の実施態様において、その細胞増殖性疾患は黒色腫である。
【００３９】
その多標的キナーゼ阻害剤は、あらゆる多標的キナーゼ阻害剤、または２つまたはそれ以上の多標的キナーゼ阻害剤の組み合わせであり得る。ある実施態様において、その多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩、またはその２つまたはそれ以上の組み合わせからなる群より選択される。そのキットの好ましい実施態様において、その多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩（例えばリンゴ酸スニチニブ）である。そのキットの別の実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩（例えばトシル酸ソラフェニブ）である。
【００４０】
上記キットのある実施態様において、ＴＭＺまたは多標的キナーゼ阻害剤の薬学的に受容可能な塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される、薬学的に受容可能な酸付加塩から調製される。
【００４１】
上記キットのある実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり約７５ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡから１日あたり約４５０ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡの範囲である。そのキットの好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり約７５ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡから１日あたり約２５０ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡの範囲である。そのキットの他の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、１日あたり７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、または２００ｍｇ／ｍ２  ＢＳＡである。
【００４２】
上記キットの他の実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＴＭＺの標準的用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与量である。そのキットの他の実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＴＭＺの増強された用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与量である。
【００４３】
上記キットのある実施態様において、治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約５０ｍｇである。
【００４４】
請求されたキットの他の実施態様において、治療有効量のソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩は、１日あたり約８００ｍｇである。
【００４５】
上記キットのある実施態様において、使用のための説明書は、ＴＭＺの標準的用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与レジメンを列挙する。
【００４６】
上記キットのある実施態様において、使用のための説明書は、ＴＭＺの増強された用量強度を達成するために適当なＴＭＺの投与レジメンを列挙する。
【００４７】
上記キットのある実施態様において、ＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、同時に投与する。そのキットの別の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、異なる時に投与する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】コントロールまたは様々な量のＴＭＺ、スニチニブ、またはＴＭＺおよびスニチニブ両方の組み合わせを投与したヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ（神経膠芽腫）異種移植片腫瘍の平均腫瘍増殖曲線を示す（投与レジメンに関しては表１を参照のこと）。
【図２】コントロールまたは様々な量のＴＭＺ、スニチニブ、またはＴＭＺおよびスニチニブ両方の組み合わせを投与した後１７日目（播種後）における、Ｕ８７ＭＧ（神経膠芽腫）異種移植片平均腫瘍サイズ（ｍｍ３）、腫瘍阻害％、および腫瘍退縮％を示す（投与レジメンに関しては表１を参照のこと）。
【図３】コントロールまたは様々な量のＴＭＺ、スニチニブ、またはＴＭＺおよびスニチニブ両方の組み合わせを投与したヌードマウスにおけるＵ８７ＭＧ（神経膠芽腫）異種移植片腫瘍の平均腫瘍増殖曲線を示す（投与レジメンに関しては表２を参照のこと）。
【図４】コントロールまたは様々な量のＴＭＺ、スニチニブ、またはＴＭＺおよびスニチニブ両方の組み合わせを投与した後、ヌードマウスにおいて２０日目（播種後）における、Ｕ８７ＭＧ（神経膠芽腫）異種移植片平均腫瘍サイズ（ｍｍ３）、腫瘍阻害％、および腫瘍退縮％を示す（投与レジメンに関しては表２を参照のこと）。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は下記に述べる定義を有する。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「多標的キナーゼ阻害剤」という語句は、２つまたはそれ以上のキナーゼの生物学的活性を阻害する化合物または薬剤を指す。多標的キナーゼ阻害剤によって阻害され得るキナーゼの制限しない例は、制限無しに、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼを含む。１つの実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、１つ以上のチロシンキナーゼ、例えばチロシンキナーゼｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ａｂｌ、ｃＫＩＴ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２（ヒト表皮増殖因子受容体）、ＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子受容体）；セリン／スレオニンキナーゼＢ−Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、ＰＤＫ１；または脂質キナーゼＰＩ３Ｋからなる群より選択される、１つまたはそれ以上のキナーゼを阻害する。化合物または薬剤がキナーゼの生物学的活性を阻害するかどうかを決定する方法は、当該分野で周知である。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、ＴＭＺまたは多標的キナーゼ阻害剤に関して「治療有効量」という語句は、細胞増殖性疾患（例えばグリオーマ等）の治療または管理において治療的有用性を提供する量を意味する。好ましい実施態様において、テモゾロミドまたは多標的キナーゼ阻害剤の治療有効量は、いずれかの治療単独で治療的効果を達成するために必要な量より少なく、それによって投与される投与量に関連する副作用を抑制する。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」という語句は、薬学的に受容可能な酸または塩基（無機酸または塩基、または有機酸または塩基を含む）から調製された無毒性の塩を指す。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸である。適当な有機酸を、例えば脂肪酸、芳香族、カルボン酸、およびスルホン酸の種類の有機酸から選択し得、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フランカルボン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸である。そのような無機塩基の例は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から産生される金属塩を含む。適当な有機塩基を、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、およびプロカインから選択し得る。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「細胞増殖性疾患」という語句は、新生物を指す。それは細胞の異常な増殖または異常な細胞の増殖であり、それは通常より速く複製する。新生物は、組織化されていない（ｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ）塊（腫瘍）を産生し、それは良性または悪性のいずれかであり得る。「良性」という用語は、非癌性である腫瘍を指し、例えばその細胞は周囲の組織に浸潤しない、または遠い部位に転移しない。「悪性」という用語は、癌性、および／または転移性である腫瘍を指し、すなわち、近接する組織に浸潤する、またはもはや通常の細胞増殖コントロール下にない。本発明によって治療し得る細胞増殖性疾患の制限しない例は、グリオーマ、黒色腫、前立腺、肺癌、乳癌、卵巣、精巣癌、胃癌、肝臓、腎臓、脾臓、膀胱、結腸直腸および／または大腸癌、頭部および頚部、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫を含む。好ましい実施態様において、細胞増殖性疾患は、グリオーマ、黒色腫、肺癌、リンパ腫、結腸直腸および／または大腸癌、頭部および頚部または卵巣癌であり得る。他の好ましい実施態様において、細胞増殖性疾患は、グリオーマまたは黒色腫である。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「標準的用量強度」のＴＭＺという用語は、５／２８投与レジメンを意味し、１日あたり１５０−２００ｍｇ／ｍ２のＴＭＺの投与スケジュールで、２８日のサイクルで５日間投与し、最大の全投与量は１０００ｍｇ／ｍ２／４週である。この投与レジメンは、１．０のＴＭＺ「用量強度」を提供する。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「増強された用量強度」のＴＭＺという用語は、１．２−４．２、好ましくは１．４−２．８、より好ましくは１．８−２．８倍より強力な（標準的用量強度と比較して）、ＴＭＺの用量強度を提供する投与レジメンおよび／または投与スケジュールを意味する。増強された用量強度を用いた、説明的な投与レジメンに関して、米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０１００１８８号、２および３頁の表１および２を参照のこと、その全体はこれによって参考文献に組み込まれる。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「治療する」という用語は、ヒトのような哺乳類において、細胞増殖性疾患（例えばグリオーマ等）を軽減または緩和することを意味するよう意図される。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「カプセル」という用語は、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチン、またはデンプンでできた、本発明の処方物および担体を含む組成物を維持するまたは含むための、特別な容器または封入物を指す。ハードシェルカプセルは、典型的には、比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物で作られる。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤、および保存剤を含み得る。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「錠剤」という用語は、本発明の処方物および担体を含む組成物を、適当な希釈剤と共に含む圧縮または成形された固体を指す。錠剤を、湿式造粒、乾式造粒によってまたは圧縮によって得られた混合物または顆粒の圧縮によって調製し得る。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「経口ゲル」という語句は、親水性の半固体マトリックスに分散または可溶化した、本発明の処方物および担体を含む組成物を指す。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「経口消費可能なフィルム」という語句は、本発明の処方物および食用フィルム担体を含む組成物を指す。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「組成のための粉末」という語句は、本発明の処方物および担体を含む組成物を、適当な希釈剤と共に含む粉末混合物を指し、それを水またはジュースに懸濁し得る。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「希釈剤」という用語は、通常組成物の主な部分を構成する物質を指す。適当な希釈剤は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールのような糖；コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモ由来のデンプン；および結晶セルロースのようなセルロースを含む。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の重量の約１０％から約９０％、好ましくは約２５％から約７５％、より好ましくは重量の約３０％から約６０％、さらにより好ましくは約１２％から約６０％の範囲であり得る。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、「崩壊剤」という用語は、それが壊れて（崩壊して）、そして医薬品を放出するのを助けるために、組成物に加える物質を指す。適当な崩壊剤は、デンプン；カルボキシメチルデンプンナトリウムのような「冷水溶解性」修飾デンプン；ローカストビーンゴム、カラヤガム、グアーガム、トラガカントゴム、および寒天のような天然および合成ゴム；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムのような架橋結晶セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩；ベントナイトのような粘土；および沸騰性（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）の混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の重量の約２％から約１５％、より好ましくは重量の約４％から約１０％の範囲であり得る。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、「結合剤」という用語は、粉末を結合または「接着」し、そして顆粒を形成することによってそれらを凝集性にし、従って組成物中で「接着剤」として作用する物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤において既に利用可能な接着強度を加える。適当な結合剤は、ショ糖のような糖；コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモ由来のデンプン；アラビアゴム、ゼラチン、およびトラガカントゴムのような天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウムのような海草の誘導体；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース系物質；ポリビニルピロリドン；およびケイ酸マグネシウムアルミニウムのような無機物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物重量の約２％から約２０％、より好ましくは重量の約３％から約１０％、さらにより好ましくは重量の約３％から約６％の範囲であり得る。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、「潤滑剤」という用語は、摩擦または摩耗を抑制することによって、錠剤、顆粒等の、それが圧縮された後、型（ｍｏｌｄ）またはダイ（ｄｉｅ）からの放出を可能にするために、組成物に加える物質を指す。適当な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムのような、金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；および塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ’ｌ−ロイシンのような水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面およびそれらおよび錠剤圧縮機の部品の間に存在しなければならないので、通常圧縮前の一番最後の工程で加える。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の重量の約０．２％から約５％、好ましくは約０．５％から約２％、より好ましくは重量の約０．３％から約１．５％の範囲であり得る。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「滑沢剤」という用語は、固化を防止し、そして流動が滑らかおよび均一であるように顆粒の流動特徴を改善する物質を指す。適当な滑沢剤は、二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物中の滑沢剤の量は、全組成物の重量の約０．１％から約５％、好ましくは重量の約０．５％から約２％の範囲であり得る。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「着色料」という語句は、組成物に色を与える物質を指す。そのような物質は、食品グレード色素および粘土または酸化アルミニウムのような適当な吸着剤に吸着した食品グレード色素を含み得る。着色料の量は、組成物の重量の約０．１％から約５％、好ましくは約０．１％から約１％まで変動し得る。
【００６８】
本発明は、多標的キナーゼ阻害剤と組み合わせた、ＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩の使用を含む、処方物、キット、および方法を提供する。
【００６９】
投与されるＴＭＺの量および投与の頻度は、付き添う医師によってケースバイケースで決定される。
【００７０】
１つの実施態様において、ＴＭＺを、２８日の治療サイクルで、１日あたり約１５０から約２００ｍｇ／ｍ２の範囲で５日間、経口または静脈内投与で投与し得る。他の実施態様において、ＴＭＺをまた、２１日のサイクルで、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で１４日間投与し得る。他の実施態様において、ＴＭＺを１４日のサイクルで、１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で７日間投与し得る。他の実施態様において、ＴＭＺを２８日のサイクルで、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日間投与し得る。
【００７１】
１つの実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）は、患者から得られたサンプル中のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のメチル化状態に基づいて、標準的または増強された用量強度のＴＭＺのいずれかである。もし患者由来のサンプル中のＭＧＭＴをコードする遺伝子（例えばプロモーター領域）がメチル化されているなら、標準的な用量強度のＴＭＺを投与する；しかし、もしＭＧＭＴをコードする遺伝子がメチル化されていないなら（すなわち、検出レベル以下）、増強された用量強度のＴＭＺを患者に投与する。米国特許公開第２００６／０１００１８８号を参照のこと、特に代表的なＴＭＺの増強された用量強度が表１および２で提供される；ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されているかどうかを評価する方法が１５−２０頁で提供される；および「サンプル」という用語が、１３頁で定義される。Ｕ．Ｓ．２００６／０１００１８８の開示は、本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【００７２】
ＴＭＺを、あらゆる適当な経路で投与し得る。好ましい実施態様において、ＴＭＺを経口で投与する。別の好ましい実施態様において、ＴＭＺを静脈内に投与する。
【００７３】
多標的キナーゼ阻害剤は、あらゆる多標的キナーゼ阻害剤であり得る。代表的な多標的キナーゼ阻害剤は、当該分野で記載されている。多標的キナーゼ阻害剤の例は、ファイザーのＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ；ＳＵ１１２４８）、Ｏｎｙｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ；Ｂａｙ４３−９００６）、ブリストル−マイヤーズスクイブのダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、アストラゼネカのＺａｃｔｉｍａ（登録商標）（ＺＤ６４７４）；グラクソスミスクラインのＴｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）；ノバルティスのＳＴＩ５７１；アムジェンのＡＭＧ７０６；Ａｖｅｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＰ−４１２；セファロンのＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）；ＥｘｅｌｉｘｉｓのＸＬ６４７；ＥｘｅｌｉｘｉｓのＸＬ９９９；Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭＬＮ５１８（以前はＣＴ５３５１８として知られていた）；ノバルティスのＰＫＣ４１２；ノバルティスのＡＭＮ１０７；ノバルティスのＡＥＥ７８８；ＯＳＩ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＯＳＩ−９３０；ＯＳＩ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＯＳＩ−８１７；ファイザーのアキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）；Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ−３３４５４３；ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．のＭＧ−９０２６５；およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、またはこれらの薬剤の薬学的に受容可能な塩、または２つまたはそれ以上のこれらの薬剤の組み合わせを含む。好ましい実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である。別の好ましい実施態様において、多標的キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【００７４】
その多標的キナーゼ阻害剤はまた、２つまたはそれ以上のキナーゼを阻害する二重特異性抗体（またはその抗原結合断片）であり得る。キナーゼを阻害する抗体は、当該分野で周知である。キナーゼに結合および阻害する二重特異性抗体は、通常の実験のみを用いて作成し得る。
【００７５】
一般的に、ＴＭＺと組み合わせて投与する多標的キナーゼ阻害剤の量は、付き添う医師によってケースバイケースで決定される。ガイドラインとして、適当な投与量を設定する場合に、他の因子の中で細胞増殖性疾患の程度、患者の体重および年齢を考慮する。上記で述べたように、上記の量は、ケースバイケースで変動し得る。いくつかの実施態様において、ＴＭＺおよび多標的キナーゼ阻害剤を、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（ＡＴａｓｅ）阻害剤（例えばＯ６ＢＧ）、制吐薬、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤または別の抗悪性腫瘍薬を含むがこれに限らない、他の薬剤または化合物と組み合わせて投与し得る。
【００７６】
１つの実施態様において、本発明の処方物およびキットは経口投与のためである。経口調製物に関して、薬学的に受容可能な担体（希釈剤、賦形剤、または担体物質を含む）も処方物中に存在する。その担体は、意図する投与の形式、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、構成のための粉末、経口ジェル、経口消費可能なフィルム、エリキシル、シロップ、懸濁液等に関して適当に選択され、そして従来の薬学的な実施と一致する。例えば、錠剤またはカプセルの形式における経口投与に関して、薬剤学的に活性な薬剤を、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコール（液体形式）等のような、あらゆる経口の無毒性の薬学的に受容可能な不活性な担体と組み合わせ得る。さらに、望ましいまたは必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、殺菌剤、および着色料も、混合物に組み込み得る。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムのような天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスを含む。適当な潤滑剤は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。適当な崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガム等を含む。適当な殺菌剤は、塩化ベンザルコニウム等を含む。甘味料および香味料および保存剤も、適当な場合に含み得る。
【００７７】
さらに、本発明の処方物およびキットを、治療効果を最適化するために、いずれか１つまたはそれ以上の薬剤学的に活性な薬剤の速度調節放出を提供するために、徐放形式で処方し得る。徐放性のために適当な組成物は、層状の錠剤（例えば、様々な崩壊速度の層または医薬品が浸透した徐放性ポリマーマトリックスを含む）を含み、それらはそのような浸透したまたは封入された多孔性ポリマーマトリックスを含む錠剤形式またはカプセルに成形される。
【００７８】
錠剤を調製するための従来の方法は公知である。そのような方法は、直接圧縮および圧縮によって産生された顆粒の圧縮のような乾式法、湿式法、または他の特別な手順を含む。
【００７９】
別の実施態様において、本発明の処方物およびキットは、非経口投与、例えば静脈内、腫瘍内、皮下、または筋肉内投与のためである。
【００８０】
従って、非経口注射のための水性溶液を調製するために、共溶媒、例えばエタノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールのようなグリコール、またはグリセリン、および任意でＴｗｅｅｎ（登録商標）８０のような親水性界面活性剤を使用することが可能である。筋肉内投与可能な油性溶液を、例えば活性主成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで可溶化することによって調製し得る。実質的に非水性の担体（賦形剤）は、生体適合性であり、そして液体または体温で十分柔らかいあらゆる物質であり得る。その担体は通常疎水性であり、そして一般に有機性、例えば植物、動物、鉱物または合成起源または誘導体の油または脂肪である。好ましくは、その担体は、「脂肪性」化合物を典型的に表す種類の、少なくとも１つの化学的部分、例えば脂肪酸、アルコール、エステル等、すなわち、炭化水素鎖、エステル結合、または両方を含むが、必ずしもそうではない。この関係における「脂肪」酸は、酢酸、プロピオン酸、および酪酸から３０またはそれ以上の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖有機酸を含む。
【００８１】
好ましくは、その担体は、水中で混合できない、および／または通常脂肪溶媒として知られる物質に可溶性である。その担体は、そのような「脂肪性」化合物または複数の化合物と、水酸化化合物との反応産物、例えば一価、二価、三価または他の多価アルコール、例えばグリセロール、プロパンジオール、ラウリルアルコール、ポリエチレンまたはプロピレングリコール等に対応し得る。これらの化合物は、脂溶性ビタミン、例えばトコフェロールおよびそのエステル、例えばトコフェロールを安定化するために時々産生される酢酸塩を含む。時々、経済的理由のために、その担体は好ましくは、ゴマ油、ダイズ油、ピーナッツ油、パーム油、または未修飾の脂肪のような、天然の、未修飾植物油を含み得る。あるいは、その植物油または脂肪を、水素付加または本発明と適合性の他の化学的手段によって修飾し得る。合成手段によって調製された疎水性物質の適当な使用も構想される。
【００８２】
非経口投与のために適当な医薬品組成物を、適当な緩衝液、例えばＴｒｉｓ−ＨＣｌ、リン酸水素ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム緩衝液、および薬学的に受容可能な賦形剤（例えばショ糖）、担体（例えばヒト血清アルブミン）、張度剤（ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）（例えばＮａＣｌ）、保存剤（例えばチメロサール、クレゾール、またはベンジルアルコール）、および界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎまたはポリソルベート）と共に、注射用滅菌水中で処方し得る。
【００８３】
典型的な適当なシリンジは、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ  Ｎｏｖｏ  Ｐｅｎのような、ペンタイプのシリンジに結合した充填済みバイアル、および使用者による簡単な自己注射を可能にする充填済み、ペンタイプシリンジを含むシステムを含む。他のシリンジシステムは、別々の区画に希釈剤および凍結乾燥粉末を含む、ガラスカートリッジを含むペンタイプシリンジを含む。
【００８４】
以下のヒト神経膠芽腫異種移植片モデルを、本明細書中で記載した処方物および方法の有効性を確認するために採用し得る。ヒト神経膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧを、メスヌードマウス（４−６週齢）の皮下に播種する。異種移植片腫瘍の増殖を、ノギスを用いて腫瘍サイズを測定することによってフォローする。一旦腫瘍サイズが約１００ｍｍ３（平均）に達したら、異種移植片腫瘍を有するマウスをグループ分けし、そして異なる投与量のＴＭＺおよび多標的キナーゼ阻害剤の組み合わせで治療する。同様にヒト神経膠芽腫細胞Ｕ３７３を、異種移植片モデルを確立するために使用し得る。
【実施例】
【００８５】
Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片におけるＴＭＺおよび／またはスニチニブの有効性
細胞増殖性疾患を治療するための、ＴＭＺおよび多標的キナーゼ阻害剤（例えばスニチニブ）の組み合わせを、ヒト神経膠芽腫異種移植片モデルを用いて調査した。特に、神経膠芽腫モデルＵ８７ＭＧを用いて、単一薬剤としてのＴＭＺ（テモゾロミド、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、脳腫瘍の治療のために臨床的に認可された化学療法剤と比較して、単一薬剤としての多標的キナーゼ阻害剤スニチニブの有効性を評価した。それに加えて、この研究は、いずれかの薬剤単独での有効性と比較した、ＴＭＺとスニチニブの組み合わせの有効性を見た。
【００８６】
簡単には、ヌードマウスに、Ｕ８７−ＭＧ神経膠芽腫細胞を播種し、そしてできた腫瘍をコントロール、または様々な濃度のＴＭＺ、スニチニブ、またはＴＭＺおよびスニチニブ両方の組み合わせで治療した。より具体的には、メスヌードマウス（系統ＮＵ／ＮＵ）、６−８週齢を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。５００万の神経膠芽腫Ｕ８７−ＭＧを、氷上でマトリゲル（カタログ番号３５４２３４、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と１：１（容量：容量）で混合し、そして混合物を、各マウスの側腹部の皮下に播種した。腫瘍サイズが約１００ｍｍ３になった時、播種の８日後に投与を開始した。ＴＭＺを５日間連続でｑｄ、ｉｐ投与した。スニチニブを、９−１２日間連続で（研究の終了まで）ｑｄ、ｐｏ投与した。投与の容量は、約０．１ｍｌであった。腫瘍サイズおよび体重を、１週間に２から３回測定した。
【００８７】
表１は、図１および２に示した実験に使用した１０個の異なる投与レジメンを示す。投与レジメンあたり１０匹のヌードマウスが存在した。
【００８８】
【表１】
2010516771.tif 000003
表２は、図３および４に示した実験に使用した９個の異なる投与レジメンを示す。投与レジメンあたり１０匹のヌードマウスが存在した。
【００８９】
【表２】
2010516771.tif 000004
図１は、表１に記載した投与レジメンによって、ＴＭＺ単独またはスニチニブと組み合わせて治療したＵ８７ＭＧ（神経膠芽腫）異種移植片腫瘍の平均腫瘍増殖曲線を示す。それは、ＴＭＺは、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片の増殖阻害において、スニチニブよりも有効であり、一方スニチニブと組み合わせたＴＭＺは、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片の腫瘍増殖抑制において、ＴＭＺまたはスニチニブいずれか単独よりも有効であることを示す。
【００９０】
図２は、表１に示した投与レジメンを投与されたヌードマウスにおける、播種後１７日目のＵ８７ＭＧ異種移植片腫瘍サイズを示す。播種後１７日目（すなわち投与開始後９日目）において、ＴＭＺ単独は、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片腫瘍増殖を、２０、３０、および４０ｍｐｋ投与レベルにおいてそれぞれ、９６％、９６％、および９８％阻害した（図２を参照のこと）。対照的に、多標的キナーゼ阻害剤スニチニブは、同じモデルにおいて、４０および８０ｍｐｋ投与レベルにおいてそれぞれ、５６％および８２％しか腫瘍増殖を阻害しなかった（図２を参照のこと）。さらに、スニチニブと組み合わせたＴＭＺは、ＴＭＺまたはスニチニブいずれかを単独で使用するよりも有効であった。特に、ＴＭＺおよびスニチニブの組み合わせを含む異なる投与レジメンを用いて、腫瘍増殖の１０１％、１０２％、１０４％、または１０８％の阻害が観察された。特に、最も高い組み合わせの投与量（すなわち、８０ｍｐｋのＴＭＺプラス４０ｍｐｋのスニチニブ）は、４７％の腫瘍退縮を引き起こした（播種後８日目に投与を開始した時の最初のサイズと比較して）。５％以上の体重減少を示さず、マウスがＴＭＺおよびスニチニブのこれらの投与レジメンをよく許容したことにも注意しなければならない。
【００９１】
図３は、表２に示した投与レジメンによって、ＴＭＺ単独またはスニチニブと組み合わせて治療した、Ｕ８７ＭＧ異種移植片腫瘍の平均腫瘍増殖曲線を示す。それは、ＴＭＺは、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片の増殖の阻害において、スニチニブより有効であり、一方スニチニブと組み合わせたＴＭＺは、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片の腫瘍増殖の抑制において、ＴＭＺまたはスニチニブいずれか単独よりも有効であることを示す。
【００９２】
図４は、表２に記載した投与レジメンを投与したヌードマウスにおける、播種後２０日目のＵ８７ＭＧ異種移植片腫瘍サイズを示す。播種後２０日目（すなわち、投与開始後１２日目）において、ＴＭＺ単独は、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植片腫瘍増殖を、５および２０ｍｐｋ投与レベルでそれぞれ、９５％および１０２％阻害した（図４を参照のこと）。対照的に、多標的キナーゼ阻害剤スニチニブは、同じモデルにおいて、４０および８０ｍｐｋ投与レベルでそれぞれ、７６％および８３％しか腫瘍増殖を阻害しなかった（図４を参照のこと）。スニチニブと組み合わせたＴＭＺは、ＴＭＺまたはスニチニブいずれか単独よりも有効であった。特に、ＴＭＺおよびスニチニブの異なる組み合わせ投与レジメンを用いて、腫瘍増殖の９８％、１０４％、１０６％、または１０７％の阻害が観察された。特に、ＴＭＺおよびスニチニブの組み合わせ投与は、４１％、５８％、および６４％の腫瘍退縮を引き起こした（播種後８日目に投与を開始した時の最初のサイズと比較して）。５％以上の体重減少を示さず、マウスがＴＭＺおよびスニチニブのこれらの投与レジメンをよく許容したことにも注意しなければならない。
【００９３】
本発明は、本明細書中で記載された特定の実施態様によって範囲を制限されない。実際、本明細書中で記載されたものに加えて、本発明の様々な修飾が、前述の説明から、当業者に明らかになる。そのような修飾は、添付の請求の範囲内に入ることが意図される。
【００９４】
様々な出版物が本明細書中で引用され、その開示はその全体として参考文献に組み込まれる。
【図１】
2010516771.tif 000005
【図２】
2010516771.tif 000006
【図３】
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【図４】
2010516771.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月19日(2009.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
上記キットのある実施態様において、ＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、同時に投与する。そのキットの別の好ましい実施態様において、治療有効量のＴＭＺ（またはその薬学的に受容可能な塩）および多標的キナーゼ阻害剤を、異なる時に投与する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法であって、その方法は、治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤をその患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
上記細胞増殖性疾患が、脳腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記脳腫瘍がグリオーマである、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための方法であって、その方法は、治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩をその患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目６）
上記細胞増殖性疾患が脳腫瘍である、項目５に記載の方法。
（項目７）
上記脳腫瘍がグリオーマである、項目５に記載の方法。
（項目８）
上記細胞増殖性疾患が黒色腫である、項目５に記載の方法。
（項目９）
治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を含む処方物。
（項目１０）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、項目９に記載の処方物。
（項目１１）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目９に記載の処方物。
（項目１２）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目９に記載の処方物。
（項目１３）
ａ）治療有効量のＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩を有する第一の容器；
ｂ）治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を有する第二の容器；および
ｃ）細胞増殖性疾患を治療するために使用するための説明書、
を含む、キット。
（項目１４）
上記細胞増殖性疾患が脳腫瘍である、項目１３に記載のキット。
（項目１５）
上記脳腫瘍がグリオーマである、項目１３に記載のキット。
（項目１６）
上記細胞増殖性疾患が黒色腫である、項目１３に記載のキット。
（項目１７）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、項目１３に記載のキット。
（項目１８）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１３に記載のキット。
（項目１９）
上記多標的キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１３に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２】
前記細胞増殖性疾患が、脳腫瘍である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脳腫瘍がグリオーマである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
細胞増殖性疾患を有する患者を治療するための組成物であって、該組成物は、治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量のスニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項６】
前記細胞増殖性疾患が脳腫瘍である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記脳腫瘍がグリオーマである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記細胞増殖性疾患が黒色腫である、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
治療有効量のテモゾロミド（ＴＭＺ）またはその薬学的に受容可能な塩および治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を含む処方物。
【請求項１０】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の処方物。
【請求項１２】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９に記載の処方物。
【請求項１３】
ａ）治療有効量のＴＭＺまたはその薬学的に受容可能な塩を有する第一の容器；
ｂ）治療有効量の多標的キナーゼ阻害剤を有する第二の容器；および
ｃ）細胞増殖性疾患を治療するために使用するための説明書、
を含む、キット。
【請求項１４】
前記細胞増殖性疾患が脳腫瘍である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記脳腫瘍がグリオーマである、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
前記細胞増殖性疾患が黒色腫である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１７】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、ラパチニブ、ＳＴＩ５７１、ＡＭＧ７０６、ＭＰ−４１２、ＣＥＰ−７０１、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８、ＰＫＣ４１２、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＭＧ−９０２６５およびＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）；またはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１８】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、スニチニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載のキット。
【請求項１９】
前記多標的キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１３に記載のキット。
【国際調査報告】
2010516771.tif 000009
2010516771.tif 000010
2010516771.tif 000011
2010516771.tif 000012