(57)【要約】ピペリジニル置換尿素化合物の合成のための方法が開示される。本発明はさらに、この合成中に調製される新規な中間体に関する。一実施形態において、式Ｉの尿素化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、ａ）少なくとも等モル量の式ＩＩの化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と、式ＩＶの化合物を与える条件下において、不活性溶媒中で接触させる工程と、ｂ）上記ａ）で生成される式ＩＶの化合物をアダマンチルアミンと、不活性溶媒および式ＩＶの化合物のＨ２ＮＣ（Ｏ）−アミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後にこのイソシアネート基がこのアダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｉの化合物を形成する条件下において、接触させる工程とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２４】
2010516785.tif 000025
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、ｍは、ゼロ、１、または２である）
の尿素化合物の調製のための方法であって、
ａ）少なくとも等モル量の式ＩＩ：
Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ    （ＩＩ）
（式中、Ｘは、−ＯＨ、ハロまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式である）
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2010516785.tif 000026
の化合物と、式ＩＶ：
【化２６】
2010516785.tif 000027
の化合物を与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成される式ＩＶの化合物をアダマンチルアミンと、不活性溶媒および式ＩＶの化合物のＨ２ＮＣ（Ｏ）−アミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後に該イソシアネート基が該アダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｉの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と
を含む方法。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２７】
2010516785.tif 000028
（式中、Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式である）
のＮ−（１−アシルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素化合物の調製のための方法であって、
ａ）少なくとも等モル量の式ＩＩａ
Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｘ    （ＩＩａ）
（式中、Ｘは、−ＯＨ、ハロまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式である）
の化合物をピペリジン−４−イルアミドと、Ｎ−アシルピペリジン−４−イルアミドを与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成されるＮ−アシルピペリジン−４−イルアミドをアダマンチルアミンと、不活性溶媒および前記Ｎ−アシルピペリジン−４−イルアミドのＨ２ＮＣ（Ｏ）−アミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後に該イソシアネート基が該アダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｉａの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と
を含む方法。
【請求項３】
Ｘがハロであり、前記不活性有機溶媒が少なくとも等モル量の塩基を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＮａＯＨ、およびＫＯＨからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは独立して上記に定義されたとおりである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
ＲとＲ１とが同じである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＲとＲ２とが同じである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記イソシアネート基へのアミド基の変換が、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、塩基／臭素、塩基／塩素、塩基／次亜臭素酸塩、および塩基／次亜塩素酸塩から選択される酸化剤の添加によって起こる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
式Ｖ：
【化２８】
2010516785.tif 000029
（式中、Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、ｍは、ゼロ、１、または２である）
の尿素化合物の調製のための方法であって、
ａ）少なくとも等モル量の式ＶＩ
Ｒ４ＳＯ２Ｘ  ＶＩ
（式中、Ｘは水素またはハロである）の化合物を、
式ＩＩＩ：
【化２９】
2010516785.tif 000030
の化合物と、式ＶＩＩ：
【化３０】
2010516785.tif 000031
の化合物を与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成される式ＶＩＩの化合物をアダマンチルアミンと、不活性溶媒および式ＶＩＩの化合物のアミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後に該イソシアネート基が該アダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｖの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と
を含む方法。
【請求項１０】
式Ｖａ：
【化３１】
2010516785.tif 000032
（式中、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式からなる群から選択される）
のＮ−（１−アルキル−スルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素化合物の調製のための方法であって、
ａ）少なくとも等モル量の式ＩＶ
Ｒ５ＳＯ２Ｘ  ＶＩ
（式中、Ｘは水素またはハロである）の化合物をピペリジニル−４−イルアミドと、Ｎ−Ｒ５−スルホニルピペリジン−４−イルアミドを与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成されるＮ−アルキルスルホニルピペリジン−４−イルアミドをアダマンチルアミンと、不活性溶媒および前記Ｎ−アルキルスルホニルピペリジン４−イルアミドをイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後に該イソシアネート基が該アダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｖａの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と
を含む方法。
【請求項１１】
前記不活性有機溶媒が、少なくとも等モル量の塩基を含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＮａＯＨ、およびＫＯＨからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記イソシアネート基へのアミド基の変換が、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、塩基／臭素、塩基／塩素、塩基／次亜臭素酸塩、および塩基／次亜塩素酸塩から選択される酸化剤の添加によって起こる、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ
【化３２】
2010516785.tif 000033
（式中、Ｒ７は、−ＣＯ−Ｗ、−ＳＯ２−Ｗ、またはＷであり、ここで、Ｗは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式であり、
ただし、式ＶＩＩＩａにおいて、Ｒ７は、−ＣＯＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または
【化３３】
2010516785.tif 000034
ではない）
の化合物。
【請求項１５】
式ＩＸ：
【化３４】
2010516785.tif 000035
（式中、Ｒ８はＣ１〜６アルキルである）
の化合物。
【請求項１６】
式Ｘ：
【化３５】
2010516785.tif 000036
（式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、２００７年１月２９日に出願された仮特許出願番号６０／８８７，１１４号、およびに２００７年９月１３日に出願された仮特許出願番号６０／９７２，１７７号に対する利益を主張する。この仮特許出願の双方は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、ピペリジニル置換尿素化合物の合成のための方法に関する。本発明はさらに、この合成中に調製される新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および／または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質にアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１およびＣＯＸ２）を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲＴＭは、リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
【０００４】
ある種のＰ４５０酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのＥＥＴは、内皮細胞（動脈および血管床を構成する細胞）、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、ＥＥＴは、様々な抗炎症および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。
【０００５】
ＥＥＴはインビボで強力な効果を有する一方、ＥＥＴのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸（ＤＨＥＴ）形態に急速に加水分解される。ｓＥＨの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ（非特許文献１および非特許文献２を参照）、炎症促進性の一酸化窒素（ＮＯ）、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンＡ４産生を増強することによって炎症消散に寄与する（非特許文献３を参照）ことが見いだされている。
【０００６】
様々な低分子化合物が、ｓＥＨを阻害し、ＥＥＴレベルを上昇させることが見いだされている（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８７：９９２〜８頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｓｉｎａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：４０５０４〜１０頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２（２８）：９７７２〜７頁（２００５年）
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｓｓｅａｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４５：３１１〜３３頁（２００５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
ｓＥＨ阻害剤であり、例えば、炎症および高血圧症を治療するのに有用である尿素化合物の合成のための方法が提供される。この合成に使用される新規な中間体も提供される。この化合物はまた、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｅｐｏｘｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された、同時係属中の米国特許出願第６０／８８７，１２４号明細書に開示されたとおりの代謝症候群の阻害に有用である。
【０００９】
一実施形態において、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2010516785.tif 000002
（式中、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、ｍは、ゼロ、１、または２である）
の尿素化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、
ａ）少なくとも等モル量の式ＩＩ：
Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｘ    （ＩＩ）
（式中、Ｘは、−ＯＨ、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、Ｘが−ＯＨである場合、このカルボン酸は活性化カルボン酸へと改変され得、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式である）の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化２】
2010516785.tif 000003
の化合物と、式ＩＶ：
【００１２】
【化３】
2010516785.tif 000004
の化合物を与える条件下において、不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成される式ＩＶの化合物をアダマンチルアミンと、不活性溶媒および式ＩＶの化合物のＨ２ＮＣ（Ｏ）−アミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後にこのイソシアネート基がこのアダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｉの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と、
を含む。
【００１３】
一実施形態において、式Ｉａ：
【００１４】
【化４】
2010516785.tif 000005
（式中、Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択される）
のＮ−（１−アシルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、
ａ）少なくとも等モル量の式ＩＩａ
Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｘ    （ＩＩａ）
（式中、Ｘは、−ＯＨ、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、Ｘが−ＯＨである場合、このカルボン酸は活性化カルボン酸へと改変され得、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式である）
の化合物をピペリジン−４−イルアミドと、Ｎ−アシルピペリジン−４−イルアミドを与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成されるＮ−アシルピペリジン−４−イルアミドをアダマンチルアミンと、その後にイソシアネート基がこのアダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｉａの化合物を形成する条件下において不活性溶媒およびＮ−アシルピペリジン−４−イルアミドのＨ２ＮＣ（Ｏ）−アミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で接触させる工程と、
を含む。
【００１５】
一実施形態において、Ｘはハロであり、不活性溶媒は好ましくは、少なくとも等モル量の塩基を含む。塩基は反応中に生成される酸を捕捉するために用いられる。
【００１６】
一実施形態において、Ｘは化合物Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＲまたはＲ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒを与える−ＯＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、それぞれのＲ１、Ｒ２、およびＲは、独立して、上記に定義されたとおりである。特定の場合に、ＲはＲ１と同じである。特定の場合に、ＲはＲ２と同じである。
【００１７】
一実施形態において、イソシアネート基へのアミド基の変換は、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位条件を用いて、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよび塩基／臭素または塩素系試薬（例えば、塩基／臭素、塩基／塩素、塩基／次亜臭素酸塩、または塩基／次亜塩素酸塩）から選択される酸化剤の添加によって生じる。好適な塩基には、アルカリ（ＮａＯＨまたはＫＯＨあるいはメトキシドなどのアルコキシド）の水溶液が含まれる。
【００１８】
一実施形態において、式Ｖ：
【００１９】
【化５】
2010516785.tif 000006
（式中、Ｒ４は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、ｍは、ゼロ、１、または２である）
の尿素化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、
ａ）少なくとも等モル量の式ＶＩ
Ｒ４ＳＯ２Ｘ    ＶＩ
（式中、ＸはＯＨ、ハロであり、Ｘが−ＯＨである場合、このスルホン酸は活性化スルホン酸に改変させることができる）の化合物を；
式ＩＩＩ：
【００２０】
【化６】
2010516785.tif 000007
の化合物と、式ＶＩＩ：
【００２１】
【化７】
2010516785.tif 000008
の化合物を与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成される式ＶＩＩの化合物をアダマンチルアミンと、不活性溶媒および式ＶＩＩの化合物のアミド基をイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後にこのイソシアネート基がこのアダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｖの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と、
を含む。
【００２２】
一実施形態において、式Ｖａ：
【００２３】
【化８】
2010516785.tif 000009
（式中、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式からなる群から選択される）
のＮ−（１−アルキル−スルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、
ａ）少なくとも等モル量の式ＩＶ
Ｒ５ＳＯ２Ｘ    ＶＩ
（式中、ＸはＯＨ、ハロであり、Ｘが−ＯＨである場合、このスルホン酸は活性化スルホン酸に改変させることができる）の化合物をピペリジニル−４−イルアミドと、Ｎ−Ｒ５−スルホニルピペリジン−４−イルアミドを与える条件下において不活性溶媒中で接触させる工程と、
ｂ）上記ａ）で生成されるＮ−アルキルスルホニルピペリジン−４−イルアミドをアダマンチルアミンと、不活性溶媒およびこのＮ−アルキルスルホニルピペリジン４−イルアミドをイソシアネート基に変換する試薬の存在下で、その後にこのイソシアネート基がこのアダマンチルアミノ基のアミンと反応して式Ｖａの化合物を形成する条件下において、接触させる工程と、
を含む。
【００２４】
一実施形態において、不活性溶媒は少なくとも等モル量の塩基を含む。塩基は反応中に生成される酸を捕捉するために用いられる。好ましい塩基には、三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン）、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどが含まれる。
【００２５】
一実施形態において、イソシアネート基へのアミド基の変換は、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位条件を用いて、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよび塩基／臭素または塩素系試薬（例えば、塩基／臭素、塩基／塩素、塩基／次亜臭素酸塩、または塩基／次亜塩素酸塩）から選択される酸化剤の添加によって生じる。
【００２６】
本発明の方法は、式Ｉ、Ｉａ、Ｖ、およびＶａの化合物への代替経路について予期されない利点を提供する。
【００２７】
一実施形態において、これらの方法は、他の様式で除去することが困難な不純物であるＮ，Ｎ’−ジ−アダマンチル尿素の形成を制限する。例えば、アダマンチルアミンからのイソシアネートの形成は、かなりの量のＮ，Ｎ’−ジアダマンチル尿素をもたらすが、下記の式ＶＩＩＩのイソシアネート（上記の合成における主要な中間体）はジピペリジニル尿素形成の形成に対して安定である。
【００２８】
一実施形態において、これらの方法は、ピペリジニルイソシアネートの形成をアダマンチルアミンの存在下で行うことができ、それにより反応工程の数ならびに必要とされる精製および／または単離の数を限定するようなツーポット反応（ｔｗｏ−ｐｏｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を与える。
【００２９】
一実施形態において、順番にはめ込まれる（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｎｇ）反応工程が提供され、それにより第２の反応前に第１の中間体を単離する必要性を取り除き、それによりワンポット反応を与える。この順番にはめ込まれる反応工程は、反応混合物における高収率沈殿物を利用する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
【００３１】
【化９】
2010516785.tif 000010
（式中、Ｒ７は、−ＣＯ−Ｗ、−ＳＯ２−Ｗ、およびＺからなる群から選択され、ここで、Ｗは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｚはアミノ保護基であり；
ただし、式ＶＩＩＩａにおいて、Ｒ７は、−ＣＯＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または
【００３２】
【化１０】
2010516785.tif 000011
ではない）
の新規な中間体を与える。
【００３３】
特定の場合に、Ｒ７はアミノ保護基である。
【００３４】
特定の場合に、Ｒ７は、アシルピペリジニル尿素化合物を与える置換基である。一実施形態では、式ＩＸ：
【００３５】
【化１１】
2010516785.tif 000012
（式中、Ｒ８はＣ１〜６アルキルである）
の化合物が提供される。
【００３６】
特定の場合に、Ｒ７は、アルキルスルホニルピペリジニル尿素化合物を与える置換基である。一実施形態では、式Ｘ：
【００３７】
【化１２】
2010516785.tif 000013
（式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである）
の化合物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
上に述べたように、本発明は、ピペリジニル置換尿素化合物の合成のための方法およびこの合成中に調製される新規な中間体に関する。
【００３９】
しかし、本発明を詳細に説明する前に、以下の用語が定義される：
定義
本明細書において用いられる場合、特に断らない限り以下の定義が適用される。
【００４０】
「シス−エポキシエイコサトリエン酸」（「ＥＥＴ」）は、シトクロムＰ４５０エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
【００４１】
「エポキシドヒドロラーゼ」（「ＥＨ」；ＥＣ３．３．２．３）は、水をエポキシドと呼ばれる３員の環状エーテルに付加するα／βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。
【００４２】
「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」（「ｓＥＨ」）は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、ＥＥＴをジヒドロキシエイコサトリエン酸（「ＤＨＥＴ」）と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのｓＥＨのクローニングおよび配列は、Ｇｒａｎｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２３）：１７６２８〜１７６３３頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨ配列のクローニング、配列および登録番号は、Ｂｅｅｔｈａｍら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０５（１）：１９７〜２０１頁（１９９３年）に示されている。ヒトｓＥＨのアミノ酸配列はまた、米国特許第５，４４５，９５６号の配列番号２として示されており；ヒトｓＥＨをコードする核酸配列は、その特許の配列番号１のヌクレオチド４２〜１７０３として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Ｂｅｅｔｈａｍら、ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（１）：６１〜７１頁（１９９５年）において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に９０％を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す（Ａｒａｎｄら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３３８：２５１〜２５６頁（１９９４年））。
【００４３】
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００４４】
「アルケニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
【００４５】
「アルキニル」は、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個、好ましくは１から２個のアセチレン性（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００４６】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００４７】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もビニル（不飽和）炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００４８】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、１から３個の置換基、好ましくは１から２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。
【００４９】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが含まれる。
【００５０】
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−Ｏ−（置換アルキル）をいう。
【００５１】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
【００５２】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環式を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５３】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５４】
「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００５５】
「置換アミノ」は、Ｒ２１およびＲ２２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−ＮＲ２１Ｒ２２を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、Ｒ２１およびＲ２２は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれも水素でないことが意味される。
【００５６】
「アミノカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５７】
「アミノチオカルボニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５８】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒ２０が水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００５９】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、Ｒ２０が水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６０】
「アミノカルボニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。
【００６１】
「アミノスルホニル」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６２】
「アミノスルホニルオキシ」は、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６３】
「アミノスルホニルアミノ」は、Ｒ２０が水素またはアルキルであり、Ｒ１０およびＲ１１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６４】
「アミジノ」は、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１０Ｒ１１を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００６５】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）複数の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６６】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００６７】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００６８】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｏ−（置換アリール）をいう。
【００６９】
「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−アリールをいう。
【００７０】
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−Ｓ−（置換アリール）をいう。
【００７１】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００７２】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００７３】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００７４】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、Ｒ２０はアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００７５】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【００７６】
「シアノ」は基−ＣＮをいう。
【００７７】
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環（縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む）を有する３から１０個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの１個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ［２，２，２］オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロビシクロ［４，５］デク−８−イル：
【００７８】
【化１３】
2010516785.tif 000014
などのスピロ基が含まれる。
【００７９】
「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和、好ましくは１から２個の＞Ｃ＝Ｃ＜の環不飽和の部位を有する３から１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。
【００８０】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
【００８１】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００８２】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００８３】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００８４】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）をいう。
【００８５】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルをいう。
【００８６】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００８７】
「シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−シクロアルケニルをいう。
【００８８】
「置換シクロアルケニルチオ」は−Ｓ−（置換シクロアルケニル）をいう。
【００８９】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２をいう。
【００９０】
「置換グアニジノ」は、それぞれのＲ１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ１３基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２を指し、但し、少なくとも１個のＲ１３は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。
【００９１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００９２】
「ハロアルキル」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００９３】
「ハロアルコキシ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００９４】
「ハロアルキルチオ」は、１から５個、１から３個、または１から２個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
【００９５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００９６】
「ヘテロアリール」は、環内に１から１０個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄の環原子（複数可）は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド部分（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
【００９７】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される１から５個、好ましくは１から３個、またはより好ましくは１から２個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
【００９８】
「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００９９】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【０１００】
「ヘテロアリールチオ」は基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【０１０１】
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）をいう。
【０１０２】
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１から１０個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１から４個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合環系において、１個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。１つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子（複数可）は、場合により酸化されてＮ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。
【０１０３】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１から５個または好ましくは１から３個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。
【０１０４】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。
【０１０５】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【０１０６】
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。
【０１０７】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）をいう。
【０１０８】
複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【０１０９】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２をいう。
【０１１０】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）をいう。
【０１１１】
「スピロビシクロ基」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。
【０１１２】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−をいう。
【０１１３】
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−ＳＯ２−ハロアルキルをいう。「（置換スルホニル）アミノ」という用語は、−ＮＨ（置換スルホニル）を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１１４】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１１５】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
【０１１６】
「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【０１１７】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【０１１８】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）をいう。
【０１１９】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１２０】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
【０１２１】
「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【０１２２】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。
【０１２３】
「活性化カルボン酸」は、遊離のカルボン酸に比べて求核攻撃に対してより反応を受けやすいカルボン酸基の誘導体を指す。活性化カルボン酸の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、イミダゾリドなどが含まれる。
【０１２４】
「活性化スルホン酸」は、遊離のスルホン酸に比べて求核攻撃に対してより反応を受けやすいスルホン酸基の誘導体を指す。活性化スルホン酸の例には、スルホン酸メチルなどのスルホン酸アルキルが含まれる。
【０１２５】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩；ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【０１２６】
「アミノ保護基」は、アミノ基に結合した場合、望ましくない反応がアミノ基で起こることを防止し、アミノ基を再構築するために従来の化学的および／または酵素的手順によって除去され得る任意の基を指す。任意の既知のアミノ保護基が、本発明において使用され得る。通常、アミノ保護基は、保護されたアミノ基が特定の試薬およびその後の所定の化学反応または一連の反応において用いられる反応条件に反応性をなくすように選択される。反応（複数可）の終了時に、得られたアミノ保護基は選択的に除去されて、アミノ基を再生成する。好適なアミノ保護基の例には、一例として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル、１−（１’−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｃｍ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、２−ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（Ｂｓｉ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（ＮＰｙｓ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）、トリチル（Ｔｒｔ）などが含まれる。必要に応じて、固体支持体に共有結合したアミノ保護基も用いられ得る。
【０１２７】
（一般合成法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製される。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
【０１２８】
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用された参考文献に記載されている。
【０１２９】
さらに、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体（および豊富化混合物）の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【０１３０】
以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。
【０１３１】
本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。
【０１３２】
以下のスキーム１では、単に例示の目的のために４−アミドピペリジン基が用いられ、本発明の方法どおりのＮ−（１−アシルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素化合物の合成が示される：
【０１３３】
【化１４】
2010516785.tif 000015
（ここで、Ｒ２は本明細書に定義される）。
【０１３４】
スキーム１において、化合物１．１のアミノ基は、従来の条件を用いてアシル化される。具体的には、化学量論的当量または若干の過剰のカルボン酸無水物１．２（これは例証の目的のためにのみ使用される）を化合物１．１と、好適な不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンなど）の存在下で反応させる。酸無水物に代えて酸クロリドを用いる場合、反応は通常、反応中に生成される酸を捕捉するために過剰な好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基は当分野でよく知られており、これには、単に一例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが含まれる。あるいは、反応は、塩基としてアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）水溶液を用いてＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型条件下に行われ得る。
【０１３５】
反応は通常、約０℃から約４０℃の温度で、通常約１時間から約２４時間内に起こる反応の実質的な終了を生じさせるために十分な期間行われる。反応終了後に、アシルピペリジルアミド（化合物１．３）は、従来の条件、例えば、沈殿、蒸発、クロマトグラフィー、結晶化などによって単離され得るか、あるいは、単離および／または精製なしに次の工程で使用され得る。特定の場合に、化合物１．３は、この反応から沈殿する。
【０１３６】
次いで、化合物１．３をＨｏｆｆｍａｎｎ転位条件に供し、従来の条件下にイソシアネート化合物１．４を形成する。特定の場合に、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位条件は、好ましくは（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよび塩基／臭素または塩素系試薬（例えば、塩基／臭素、塩基／塩素、塩基／次亜臭素酸塩または塩基／次亜塩素酸塩）から選択される酸化剤と反応させる工程を含む。具体的には、ほぼ化学量論的当量のＮ−アシル−４−アミドピペリジン（化合物１．４）および、例えば、（ジアセトキシヨード）ベンジルを、好適な不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル、クロロホルムなど）の存在下で混合する。反応は通常、約４０℃から約１００℃、好ましくは約７０℃から約８５℃の温度で、通常約０．１時間から約１２時間内に起こる反応の実質的な終了を生じさせるために十分な期間行われる。反応終了後に、中間体イソシアネート（化合物１．４）は、従来の条件、例えば、沈殿、蒸発、クロマトグラフィー、結晶化などによって単離され得る。
【０１３７】
あるいはおよび好ましくは、この反応は、アダマンチルアミン（化合物１．５）の存在下に行われ、その結果、イソシアネート（化合物１．４）の形成後に、この化合物のイソシアネート官能基は、化合物１．５のアミノ官能基とその場で反応し、化合物１．６を与えることができる。この実施形態において、計算量の中間体イソシアネートは好ましくは、アダマンチルアミンに対して過剰に、および通常、用いられるアダマンチルアミンの当量数に基づいて約１．１から約１．２当量の量で用いられる。反応条件は、上記に示されたのと同じであり、得られた生成物は、従来の条件、例えば、沈殿、蒸発、クロマトグラフィー、結晶化などによって単離され得る。
【０１３８】
化合物１．４は安定した中間体である。特定の場合に、化合物１．３は、実質的に不純物を含まないで形成される。したがって、スキーム１は、テレスコープ反応工程として行われ得る。
【０１３９】
以下のスキーム２では、本発明の方法どおりの尿素化合物の代わりの合成が示され、ここで、再度、４−アミドピペリジンが例証の目的のために用いられる：
【０１４０】
【化１５】
2010516785.tif 000016
（式中、Ｒ３はＲ２と同じであり、ＸおよびＰＧは本明細書に定義されたとおりである）。
【０１４１】
具体的には、スキーム２において、ピペリジニル窒素原子のアシル化前にピペリジニル環へのアダマンチル尿素のカップリングが起きる。スキーム２において、化合物２．１のアミン官能基は、当分野でよく知られている従来のアミノ保護基（ＰＧ）を用いて保護される。特定の場合に、アミノ保護基は、塩化ベンジルおよび臭化ベンジルから誘導され得るベンジル保護基である。化合物２．３をＨｏｆｆｍａｎｎ転位条件に供し、上記に詳細に記載された方法でイソシアネート化合物２．４を形成する。化合物２．４は安定な中間体である。化合物２．４とアダマンチルアミンとの反応は、スキーム１どおりに行われ、好ましくは、中間体化合物２．４をアダマンチルアミン（化合物２．５）とその場で反応させ、化合物２．６を形成する単一反応工程で行われる。化合物２．６を、保護基を除去する条件に供し、化合物２．７を生じさせる。特定の場合に、保護基はベンジルであり、除去条件は、メタノールおよびギ酸を含むパラジウム−炭素である。化合物２．７は、化合物２．８でアシル化して、上記スキーム１どおりに化合物２．９を形成する。
【０１４２】
以下のスキーム３では、本発明の方法どおりのＮ−（１−アルキルスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素の合成が示される：
【０１４３】
【化１６】
2010516785.tif 000017
（ここで、Ｒ５は本明細書に定義される）。
【０１４４】
具体的には、スキーム３において、アミノ化合物３．１をハロゲン化スルホニル（化合物３．２）（例示の目的のみに使用される）と反応させて、スルホンアミド化合物３．３を与える。この反応は通常、化合物３．１を少なくとも１当量、好ましくは約１．１から約２当量のハロゲン化スルホニル（例示の目的のために塩化スルホニルとして示される）と、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中で反応させることによって行われる。一般に、反応は好ましくは、約−１０℃から約２０℃の範囲に及ぶ温度で約１時間から約２４時間行われる。好ましくは、この反応は、反応中に生成される酸を捕捉するために好適な塩基の存在下で行われる。好適な塩基には、一例として、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）が含まれる。あるいは、この反応は、塩基としてアルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）水溶液を用いてＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型条件下に行われ得る。反応の終了後に、得られたスルホンアミド（化合物３．３）は、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などを含む従来の方法によって回収されるか、あるいは、精製および／または単離なしに次の工程で使用される。
【０１４５】
化合物３．３を上記されたとおりのＨｏｆｆｍａｎｎ転位条件に供し、イソシアネート化合物３．４を形成する。化合物３．４とアダマンチルアミン（化合物３．５）との反応は、スキーム１どおりに行われ、好ましくは、イソシアネート（化合物３．４）をアダマンチルアミン（化合物３．５）とその場で反応させ、化合物３．６を形成する単一反応工程で行われる。
【０１４６】
上記反応において用いられる塩化スルホニルは、知られている化合物、または従来の合成手順によって知られている化合物から調製され得る化合物のいずれかでもある。このような化合物は通常、三塩化リンおよび五塩化リンを用いて、対応するスルホン酸から調製される。この反応は一般に、スルホン酸を約２から５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンと、ニートでかまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のいずれかで、約０℃から約８０℃の範囲の温度で約１時間から約４８時間接触させて塩化スルホニルを得ることによって行われる。あるいは、塩化スルホニルは、対応するチオール化合物から、すなわち、チオールを塩素（Ｃｌ２）および水で従来の反応条件下に処理することによって、式Ｒ５−ＳＨ（式中、Ｒ５は本明細書に定義されたとおりである）の化合物から調製され得る。
【０１４７】
化合物３．４は安定な中間体である。特定の場合に、化合物３．３は、実質的に不純物を含まないで形成される。したがって、スキーム３は、順番にはめ込まれる反応工程として行われ得る。
【０１４８】
下のスキーム４では、本発明の方法どおりの尿素化合物の代替の合成が示される。
【０１４９】
【化１７】
2010516785.tif 000018
（ここで、Ｒ６は、Ｒ５と同じに定義され、ＸおよびＰＧは本明細書に定義される）。
【０１５０】
具体的には、スキーム４において、ピペリジニル環へのアダマンチル尿素（化合物４．５）のカップリングは、ピペリジニル窒素原子のスルホニル化前に起きる。スキーム４において、化合物４．１のアミン官能基は、当分野でよく知られている従来のアミノ保護基（ＰＧ）を用いて保護される。特定の場合に、アミノ保護基は、塩化ベンジルまたは臭化ベンジルから誘導され得るベンジル保護基である。化合物４．３をＨｏｆｆｍａｎｎ転位条件に供し、上に詳細に記載された方法でイソシアネート化合物４．４を形成する。化合物４．４は安定な中間体である。化合物４．４とアダマンチルアミン（化合物４．５）との反応は、スキーム１どおりに行われ、好ましくは、中間体化合物４．４をアダマンチルアミン（化合物４．５）とその場で反応させ、化合物４．６を形成する単一反応工程で行われる。化合物４．６を保護基を除去する条件に供し、化合物４．７を生成する。特定の場合に、保護基はベンジルであり、除去条件は、メタノールおよびギ酸を含むパラジウム−炭素である。次いで、化合物４．７を化合物４．８でスルホニル化して、上記のスキーム３どおりに化合物４．９を形成する。
【０１５１】
上記のスキームにおける中間体には、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ
【０１５２】
【化１８】
2010516785.tif 000019
（式中、Ｒ７は、−ＣＯ−Ｗ、−ＳＯ２−Ｗ、またはＺからなる群から選択され、ここで、Ｗは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、または置換複素環式であり；Ｚはアミノ保護基であり、
ただし、式ＶＩＩＩａにおいて、Ｒ７は、−ＣＯＣＦ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、または
【０１５３】
【化１９】
2010516785.tif 000020
ではない）
の化合物が含まれる。
【０１５４】
特定の場合に、Ｒ７はアミンの保護基である。
【０１５５】
特定の場合に、Ｒ７は、アシルピペリジニル尿素化合物を与える置換基である。一実施形態では、式ＩＸ：
【０１５６】
【化２０】
2010516785.tif 000021
（式中、Ｒ８はＣ１〜６アルキルである）
の化合物が提供される。
【０１５７】
特定の場合に、Ｒ７は、スルホニルピペリジニル尿素化合物を与える置換基である。一実施形態では、式Ｘ：
【０１５８】
【化２１】
2010516785.tif 000022
（式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキルである）
の化合物が提供される。
【０１５９】
以下のスキーム５では、Ｒ８が前に定義されたとおりである中間体５．３の例示的な合成が示される。
【０１６０】
【化２２】
2010516785.tif 000023
具体的には、スキーム５において、酸無水物（Ｒ８ＣＯ）２Ｏを用いた化合物５．１のアシル化は化合物５．２を与える。次いで、化合物５．２は、ヨードソベンゼンジアセテートとの反応を介してイソシアネート５．３に変換される。
【０１６１】
化合物５．１から化合物５．２への変換は、化合物５．１を酸Ｒ８ＣＯＯＨおよびアミドカップリング試薬と反応させることによっても行われ得る。好適なカップリング試薬には、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ））が含まれる。カルボジイミドは、添加剤［例えば、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはベンゾトリアゾール（例えば、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢｔ））］と併用して使用され得る。
【０１６２】
アミドカップリング試薬には、アミニウムおよびホスホニウム系試薬も含まれる。アミニウム塩には、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＢＴＵ）、およびＮ−［１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＣＴＵ）が含まれる。ホスホニウム塩には、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が含まれる。アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で行うことができ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの有機塩基も含まれ得る。
【実施例】
【０１６３】
以下の実施例は、本発明の特定の態様を例証し、本発明を実施する際に当業者に役立つために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると決して考えられるべきではない。
【０１６４】
これらの実施例において、以下の略語は以下の意味を有する：
ｂｄ      ＝広い二重項
ｍ        ＝多重項
ｍ．ｐ．  ＝融点
ＭＳ      ＝質量分析
［Ｍ＋Ｈ］＋＝ＭＳにおける親ピークプラスＨ＋
ｓ        ＝一重項
ＴＨＦ    ＝テトラヒドロフラン
（実施例１）
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素の合成
Ｎ−アセチルピペリド−４−イルアミドの調製
反応器に、１．００モル当量の４−ピペリジンカルボキサミド、１５．９モル当量のＴＨＦ、および１．２３モル当量のＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）エチルアミンを窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を２０℃内部に冷却し、３０℃未満の内部温度を維持するような速度で１．１０モル当量の無水酢酸を添加した。添加が終了後、２０℃の内部温度を維持しながら、反応混合物を撹拌した。未反応４−ピペリジンカルボキサミドの量が、Ｎ−アセチルピペリド−４−イルアミド生成物と比べて１％未満になるまで反応内容物をモニターした（通常約４〜１０時間）。沈殿生成物をろ過により収集して、ＴＨＦで洗浄し、過剰の（ジイソプロピル）エチルアミン塩酸塩を除去した。５０℃以下の内部温度を維持しながら、窒素流出下に真空オーブン中で恒量まで固体生成物を乾燥させ、９４％収率で白色固体として生成物を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４８−４．５８（ｂｄ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｂｄ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ．ｐ．１７２−１７４℃。
【０１６６】
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素の調製
反応器に、１．００モル当量のＮ−アセチルピペリド−４−イルアミド、０．８７モル当量の１−アダマンチルアミン、および４９．７モル当量のアセトニトリルを入れ、得られた混合物を窒素雰囲気下で７５℃内部に加熱した。反応混合物を７５〜８０℃内部に維持するように、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．００モル当量）を少量ずつ入れた。（ジアセトキシヨード）ベンゼンを添加後、反応混合物を８０℃内部に加熱した。生成物Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素と比べて未反応１−アダマンチルアミンが５％未満となるまで、反応内容物をモニターした（通常約１〜６時間）。終了後、反応混合物を２５℃内部に冷却し、内部温度を４０℃未満に維持しながら、約２４モル当量の溶媒を真空下で留出させた。反応混合物を撹拌しながら０〜５℃内部に冷却し、さらに２時間撹拌した。この技術的な生成物をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄した。５０℃以下の内部温度を維持しながら窒素流出下に真空オーブン中で恒量まで粗生成物を乾燥させた。乾燥粗生成物を２０±５℃内部の内部温度を維持しながら水で４時間スラリー化し、次いで、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを窒素雰囲気下にヘプタンで洗浄し、次いで、７０℃以下の内部温度を維持しながら窒素流出下に真空オーブン中で恒量まで乾燥させ、１−アダマンチルアミンに基づいて７２％収率で白色固体として生成物を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．６５−５．７０（ｂｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０，（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ．ｐ．２０２−２０４℃。
【０１６８】
（実施例２）
Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素の合成
Ｎ−メタンスルホニルピペリド４−イルアミドの調製
反応器に、１．０モル当量の４−ピペリジンカルボキサミド、１６．４モル当量のＴＨＦ、および１．２モル当量のＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）エチルアミンを窒素雰囲気下で入れた。この反応混合物を０〜５℃内部に冷却し、１０℃未満の内部温度を維持するような速度で、１．２モル当量のメタンスルホニルクロリドを添加した。添加が終了した後、反応混合物を撹拌して、２０℃内部に温度を上昇させた。Ｎ−メタンスルホニルピペリド−４−イルアミド生成物と比べて未反応４−ピペリジンカルボキサミドの量が１％未満になるまで、反応内容物をモニターした（通常約２〜１２時間）。沈殿生成物をろ過により収集し、次いで、ジクロロメタンで洗浄して過剰の（ジイソプロピル）エチルアミン塩酸塩を除去した。５０℃以下の内部温度を維持しながら窒素流出下に真空オーブン中で恒量まで固体生成物を乾燥させ、８７％収率で淡黄色固体として生成物を得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ．ｐ．１２６−１２８℃。
【０１７０】
Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１−イル）尿素の調製
反応器に、１．００モル当量のＮ−メタンスルホニルピペリド−４−イルアミド、１．０６モル当量の１−アダマンチルアミン、および３９．３モル当量のアセトニトリルを入れ、得られた混合物を窒素雰囲気下で４０℃内部に加熱した。反応混合物を７５℃未満内部に維持するように、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．２０モル当量）を少量ずつ入れた。（ジアセトキシヨード）ベンゼンを添加後、反応混合物を６５〜７０℃内部に加熱し、生成物Ｎ−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（アダマント−１イル）尿素と比べて未反応１−アダマンチルアミンの量が５％未満になるまで反応内容物をモニターした（通常約６時間未満）。得られた混合物を２０℃内部に冷却し、ろ過して少量の不溶性物質を除去した。ろ過液を４８時間放置させ、この時点で沈殿生成物をろ過により収集した。５０℃以下の内部温度を維持しながら窒素流出下に真空オーブン中で恒量になるまで固体生成物を乾燥させ、Ｎ−メタンスルホニルピペリド−４−イルアミドに基づいて５８％収率で生成物を得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３，８２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ．ｐ．２２８−２２９℃。
【０１７２】
（実施例３）
１−アセチルピペリジン−４−イソシアネートの合成
【０１７３】
【化２３】
2010516785.tif 000024
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中ピペリジン−４−カルボキサイミド（６．０ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８．０ミリモル）、その後、酢酸無水物（０．７ｍＬ、７．２ミリモル、１．２当量）を０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温まで加温させ、常温で１８時間撹拌した。沈殿固体をろ過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、定量的な収率で白色固体として１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。
【０１７４】
ＬＣＭＳ  １７１［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
ＣＤＣｌ３（２ｍＬ）中１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１８ミリモル）の溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート（４９２ｍｇ、１．５３ミリモル）を２回に分けて４０℃で添加した。得られた反応混合物は４０℃２時間の撹拌で均一溶液になった。次いで、室温に冷却後に、反応混合物をＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲで特性決定した。
【０１７６】
ＬＣＭＳ  １６９［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．５３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
本発明を上記実施例とともに説明してきたが、前述の説明および実施例は本発明を例証することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更は、本発明が属する当業者に明らかである。
【国際調査報告】
2010516785.tif 000037
2010516785.tif 000038
2010516785.tif 000039
2010516785.tif 000040