(57)【要約】  本発明は、5-HT6リセプター親和性を有する複素環置換スルホンアミド化合物類、該化合物を含む薬剤、及び薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。【選択図】  なし
2010516794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の複素環置換スルホンアミド化合物：
【化１】
2010516794.tif 000027
(I)
（式中、
Aは、場合によっては少なくとも一置換された、酸素、窒素及びイオウから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の複素環式環系を表し;
R1は水素、又はC1-C4アルキル若しくはベンジル基を表し;
R2は水素又はC1-C4アルキルを表し;
R3は水素又はC1-C4アルキルを表し;
nは0、1、2、3又は4を表す）、
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記スルホンアミド化合物、又はそれぞれに対応する塩、好ましくは生理的許容塩、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、
Ａが、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、場合によっては少なくとも一置換された単環式複素環式環系;又は酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、場合によっては少なくとも一置換された二環式複素環式環系を示し；
好ましくは
酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、場合によっては少なくとも一置換された単環式複素環式環系であって、該複素環式環系が不飽和又は芳香族であるもの;又は酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、場合によっては少なくとも一置換された二環式複素環式環系であって、該複素環式環系の少なくとも１つの環が不飽和又は芳香族であるものを示し;
更に好ましくは、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、不飽和又は芳香族の単環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH若しくはNH2で少なくとも一置換されたフェニルから選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該単環式複素環式環系；又は酸素、窒素若しくはイオウの１つ又は２つを環部員として含む５若しくは６環部員の単環式複素環式環系であって、少なくともハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH若しくはNH2で一置換された該単環式複素環式環系;
又は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、及び、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH若しくはNH2で少なくとも一置換されたフェニルから選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系；又は酸素、窒素若しくはイオウの１つは２つを環部員として含む５若しくは６環部員の単環式複素環式環系であって、少なくともハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH、若しくはNH2で一置換された該単環式複素環式環系を示し;
最も好ましくは、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、不飽和若しくは芳香族の単環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該単環式複素環式環系；
又は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系を示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、R1が水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9;好ましくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;更に好ましくは水素、メチル又はエチル;最も好ましくは水素を示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、R2が水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9;好ましくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;更に好ましくは水素、メチル又はエチルを示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、R3が水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9；好ましくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;更に好ましくは水素、メチル又はエチル;最も好ましくは水素を示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、nが0、1又は2、好ましくは2を示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、一般式(II)：
【化２】
2010516794.tif 000028
（式中、
Aは、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、不飽和若しくは芳香族の単環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該単環式複素環式環系；
又は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系を示し；
R2は、
水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9を示す）
で表され、場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態、又はそれぞれに対応する塩、好ましくは生理的許容塩、若しくは溶媒和物である、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、R2がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル; 好ましくはメチル又はエチルを示すか;或いは、R2が水素を示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、
Aが、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系；
好ましくは、
Aが、一般式IIIの基：
【化３】
2010516794.tif 000029
（式中、
XはCH、CH2、CHR、S、O、NR又はNHから選ばれ;
ZはC、CH、CR又はNから選ばれ;
環Aは不飽和又は芳香族であり;
環Bは環Ａとの共通環部員と一緒になって、場合によっては酸素、窒素及びイオウから選ばれる１個のヘテロ原子を環部員として含む５若しくは６部員環であり;そして飽和、不飽和又は芳香族であり; 
そして環A及び／又は環Bは、場合によっては、ハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる1つ又は2つの基R又はR'で置換されている）
を示す、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項１０】
請求項７に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、該化合物が一般式(IVA)又は(IVB)：
【化４】
2010516794.tif 000030
IVA                        IVB
（式中、
XはCH、CH2、CHR、S、O、NR又はNHから選ばれ;
ZはC、CH、CR又はNから選ばれ;
環Aは不飽和又は芳香族であり; 
環Bは環Ａの共通環部員と一緒になって、場合によっては、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１個のヘテロ原子を環部員として含む５若しくは６部員環であり;そして飽和、不飽和又は芳香族であり; 
そして環A及び／又は環Bは、場合によっては、ハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる1つ又は2つの基R又はR'で置換されており、そして
R2はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;好ましくはメチル又はエチルを示す）、
で表される化合物、場合によってはその塩の形態、好ましくはその生理的許容塩、又はそれぞれに対応する溶媒和物である、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の複素環置換スルホンアミド化合物であって、
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;若しくは
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;
又は、
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;若しくは
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド; 
から選ばれる化合物であり、場合によってはそれぞれの対応する塩、好ましくはその生理的許容塩の形態又は溶媒和物の形態にある、複素環置換スルホンアミド化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項又はそれ以上に記載の化合物、及び場合によっては１種又はそれ以上の薬理学的に許容される補助剤を含む薬剤。
【請求項１３】
食欲の調節用の、体重の維持、増加若しくは低減用の、食物の摂取に関連した障害の予防及び／又は治療用の、好ましくは肥満、拒食症、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／又は治療用の、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／又は治療用の、代謝性症候群、末梢神経系障害、中枢神経系障害、関節炎、てんかん、不安症、パニック、うつ病、認知性障害、記憶障害、心臓血管疾患、老人性痴呆症過程、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／又は舞踏病、統合失調症、精神病、乳児運動過剰症(ADHD、注意力欠如／過活動障害)、痛み、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫学的疾患の予防及び／又は治療用の、又は認知力の改善用の、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
食物の摂取に関連した障害の予防及び／又は治療用の、好ましくは肥満、拒食症、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／又は治療用の、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／又は治療用の、代謝性症候群、末梢神経系障害、中枢神経系障害、関節炎、てんかん、不安症、パニック、うつ病、認知性障害、記憶障害、心臓血管疾患、老人性痴呆症過程、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／又は舞踏病、統合失調症、精神病、乳児運動過剰症(ADHD、注意力欠如／過活動障害)、痛み、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫学的疾患の予防及び／又は治療用の、又は認知力の改善用の薬剤の製造への、請求項１〜１１のいずれか１項又はそれ以上に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-HT6リセプター親和性を有する複素環置換スルホンアミド化合物類、該化合物を含む薬剤、及び薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セトトニンリセプター(5-HT)の上科（スーパーファミリー）は、14のヒト亜網を包含する７つの類(5-HT1〜5-HT7)を含む（非特許文献１）。5-HT6リセプターは、ラット（非特許文献２，３）及びヒト（非特許文献４）の両方において分子クロ-ニングにより確認されたセロトニンリセプターである。5-HT6 リセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、中枢神経系の種々の障害、及び過敏性腸症候群のような胃腸管の種々の障害の治療に有用である。5-HT6 リセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、不安、うつ病、及び認知性記憶障害の治療に有用である（非特許文献５-１１）。統合失調症を治療するための典型的及び異型の抗精神病薬は、5-HT6リセプターに対して高い親和性を有することが示された（非特許文献１２-１５）。5-HT6リセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、幼児運動過剰症（ADHD, 注意力欠如障害/過剰活動障害）の治療に有用である（非特許文献１６-１８）。
【０００３】
認知性及び／又は退化性脳障害は臨床的に、徐々に深刻な精神的退化及び究極的に死に至る、記憶、認知、理由付け、判断及び感情的安定性の進行性損失により特徴付けられる。かかる障害の非常に重要な側面は、認知性記憶障害であって、究極的に、これらの障害又は兆候に襲われた多くの人の生活の質を実質的に下げる傾向がある障害である。かかる障害の別の例において、アルツハイマー病は、高齢者における進行性知的障害（痴呆）の共通の原因であって、米国における死の４番目の最も一般的な医学的原因を表すと考えられる。特にアルツハイマー病は、記憶を含む認知機能において基本的な役割を果たす、脳基底部中のコリン作用性ニューロンの退化を伴う。認知性及び／又は退化性脳障害は、世界中の種々の種族及び民族に観察され、そして主な公衆衛生問題を提示する。これらの疾病は現在、米国だけで約２千万から３千万の人々に影響を与えていると推定され、そして罹患率は人の寿命が増加するにつれて増加するであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419
【非特許文献２】F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320
【非特許文献３】M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268
【非特許文献４】R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47
【非特許文献５】M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244
【非特許文献６】A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562
【非特許文献７】D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P
【非特許文献８】A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1995, 274, 173
【非特許文献９】A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245
【非特許文献１０】T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319
【非特許文献１１】C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606
【非特許文献１２】B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1994, 268, 1403
【非特許文献１３】C.E. Glatt, et al., Mol. Med. , 1995, 1, 398
【非特許文献１４】F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol. , 1993, 43, 320
【非特許文献１５】T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet. , 1999, 88, 120
【非特許文献１６】W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol. , 2000, 130, 1597
【非特許文献１７】C. Gerard, et al., Brain Research , 1997, 746, 207
【非特許文献１８】M.R. Pranzatelli, Drugs of Today , 1997, 33, 379
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、5-HT6 リセプターに関係する障害の予防及び／又は治療に適した化合物／薬剤であって、好ましくは、使用された慣用の化合物の望ましくない副作用を示さない、又は少なくとも副作用の頻度が低い及び／又は副作用がより顕著でない該化合物／薬剤を提供することであった。
【０００６】
特に、本発明の目的は、認知性障害又は肥満／摂食障害の予防及び／又は治療に適した薬剤であって、好ましくは、慣用の薬剤の望ましくない副作用を示さない、又は少なくとも副作用の頻度が低い及び／又は副作用がより顕著でない該薬剤を提供することであった。
【０００７】
以下に示す式（Ｉ）の化合物が5-HT6-リセプターに親和性を示すことが見出された。従って、これらの化合物は、認知性障害又は摂食（食物摂取）障害、特に食欲の調節、管理、体重の増加又は減少、肥満の予防及び／又は治療、過食症、拒食症、悪液質、又はＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、好ましくは肥満により引き起こされるＩＩ型糖尿病、の予防及び／又は治療に適した薬剤の製造に適する。
【０００８】
本発明の化合物との類似性を示す化合物がEP 1 445 252 A1に見られ、5HT6-リセプターに結合する化合物をも記載している。
【０００９】
US 3,472,870もまた、本発明の化合物と同じ一般的化学類の化合物を記載するが、5HT6-リセプターへの結合については述べられていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、活性物質として、一般式（Ｉ）の複素環置換されたスルホンアミド化合物：
【００１１】
【化１】
2010516794.tif 000003
(I)
（式中、
Aは、場合によっては少なくとも一置換された、酸素、窒素及びイオウから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の複素環系を表し;
R1は水素、又はC1-C4アルキル若しくはベンジル基を表し;
R2は水素又はC1-C4アルキルを表し;
R3は水素又はC1-C4アルキルを表し;
nは0、1、2、3又は4を表す）、
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記スルホンアミド化合物、又はそれぞれに対応する塩、好ましくは生理的許容塩若しくは溶媒和物を提供することにより達成された。
【００１２】
本発明の別の定義及び態様では、上記目的は、活性物質として、一般式（Ｉ）の複素環置換されたスルホンアミド化合物：
【００１３】
【化２】
2010516794.tif 000004
(I)
（式中、
Aは、場合によっては少なくとも一置換された、酸素、窒素及びイオウから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の複素環系を表し;
R1は水素、又は置換若しくは非置換のC1-C4アルキル若しくはベンジル基を表し;
R2は水素、又は置換若しくは非置換のC1-C4アルキルを表し;
R3は水素、又は置換若しくは非置換のC1-C4アルキルを表し;
nは0、1、2、3又は4を表す）、
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記スルホンアミド化合物、又はそれぞれに対応する塩、好ましくは生理的許容塩若しくは溶媒和物を提供することにより達成された。
【００１４】
本発明の別の定義及び態様では、上記目的は、活性物質として、一般式（Ｉ）の複素環置換されたスルホンアミド化合物：
【００１５】
【化３】
2010516794.tif 000005
(I)
（式中、
Aは、場合によっては少なくとも一置換された、酸素、窒素及びイオウから選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式の複素環系を表し;
R1は水素、又は非置換のC1-C4アルキル若しくはベンジル基を表し;
R2は水素、又は非置換のC1-C4アルキルを表し;
R3は水素、又は非置換のC1-C4アルキルを表し;
nは0、1、2、3又は4を表す）、
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記スルホンアミド化合物、又はそれぞれに対応する塩、好ましくは生理的許容塩若しくは溶媒和物を提供することにより達成された。
【００１６】
“アリール”、“アリール基(radical)”又は基(group)とは、少なくとも１つの芳香族環を有する環系であって、該環の１つにおいてさえもヘテロ原子を含まない環系を意味すると理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、又はインダニル、特に9H-フルオレニル又はアントラセニル基であって、これらは非置換であるか、又は一置換若しくは多置換されていることができる。
【００１７】
“複素環式”、“複素環式基(radical)”又は基(group)、又は“複素環系”とは、環若しくは環系中に酸素、窒素及び／又はイオウからから成る群から選ばれる1個又はそれ以上のヘテロ原子を含む複素環系を意味すると理解され、そして一置換若しくは多置換されてもよい。該環系は一つだけの飽和若しくは不飽和の環又は芳香族環から成るか、或いは2、3又は4個の飽和若しくは不飽和の環又は芳香族環から成り、該環の２つ又はそれ以上の間で環部員が共有される点で融合されている。複素環の群から述べることができる例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾール、イミダゾ-チアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール及びキナゾールである。
【００１８】
複素環、複素環式基(group)又は複素環式基(radical)に関連して、“置換された”とは、外に定義がない限り、複素環式基の環系上の少なくとも１つの水素基が、OH、SH、=O、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH;NRxRy（Rx及びRyは独立してHであるか、或いは飽和若しくは不飽和の、直線状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換のC1-6-アルキルである）;飽和若しくは不飽和の、直線状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換のC1-6-アルキル;飽和若しくは不飽和の、直線状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換の-O-C1-6-アルキル(アルコキシ);飽和若しくは不飽和の、直線状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換の-S-C1-6-アルキル;飽和若しくは不飽和の、直線状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換の-C(O)-C1-6-アルキル;飽和若しくは不飽和の、直線状若しくは分岐状の、置換若しくは非置換の-C(O)-O-C1-6-アルキル;置換若しくは非置換のフェニルにより置換されていることを意味すると理解される。“一置換”とは、正確に１つの水素基の置換を意味し、一方、“多置換”とは、１つより多くの水素基の置換を意味し、“多置換基”とは、異なる原子上及び同じ原子上の両方で、同じ又は異なる置換基での置換が数回起きることを意味すると理解される。従って、“場合によっては少なくとも一置換された”とは、選択肢が満たされなかった場合の“非置換”、“一置換された”又は“多置換された”ことを意味する。
【００１９】
本発明の文脈で、“アルキル”、“アルキル基(radical)”又は基（group）とは、直線状又は分岐状の炭化水素を意味すると理解される。外にはっきりと定義されない限り、それらは非置換である。従って、“置換若しくは非置換の”と定義されると、該アルキルは非置換若しくは置換(一置換若しくは多置換)されていることができる。外にはっきりと定義されない限り、それらは飽和である。他方、不飽和のアルキルは、例えば-CH=CH-CH3又は-C=C-CH3のようなアルケニル及びアルキニル基を包含すると理解され、飽和のアルキルは例えば-CH3及び-CH2-CH3を包含する。これらの基において、C1-2-アルキルはC1-又はC2-アルキルを表し、C1-3-アルキルはC1-、C2-又はC3-アルキルを表し、C1-4-アルキル(C1-C4-アルキル)はC1-、C2-、C3-又はC4-アルキルを表し、C1-5-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-又はC5-アルキルを表し、C1-6-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-又はC6-アルキルを表し、C1-7-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-又はC7-アルキルを表し、C1-8-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-又はC8-アルキルを表し、C1-10-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-又はC10-アルキルを表し、そしてC1-18-アルキルはC1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-又はC18-アルキルを表す。該アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ビニル(エテニル)、プロピル、アリル(2-プロペニル)、1-プロピニル、メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチルであり、置換されている場合はCHF2、CF3又はCH2OH等もまた好ましい。
【００２０】
用語“アルキレン”とは、-CH2-又は-CH2-CH2-のような２価のアルキル基で、(CH2)3-6とは-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を意味し、(CH2)1-4とは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-を意味し、(CH2)4-5とは-CH2-CH2-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を意味する等と理解される。“アルキレン”は不飽和の２価アルキル鎖をも含んでもよい。
【００２１】
“アルキレン”、“アルキル”、“アルキル基(radical)”若しくは基(group)に関連して、外に定義がない限り、本発明の文脈では用語“置換された”とは、少なくとも１つの水素基をF、Cl、Br、I、NH2、SH又はOHで置換することを意味すると理解される。“置換された”とは、その定義で“一置換された”又は”多置換された“を含む;その中で、“一置換された”とは、正確に１つの水素基の置換を意味し、一方、“多置換された”とは、１つより多くの水素基の置換を意味し；“多置換された”基とは、置換が異なる原子上及び同じ原子上で数回、同じ又は異なる置換基で行われること、例えば、CF3の場合のように同じＣ原子上で３回、又は例えば-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合のように異なる位置で行われることを意味すると理解される。従って、“場合によっては少なくとも一置換された”とは、選択肢が満たされなかった場合の“置換されていない”、“一置換された”又は“多置換された”のいずれかである。“非置換”はアルキル又はアルキル基上のどの水素の置換もないことを意味する。
【００２２】
用語“塩”とは、本発明で使用される活性化合物のあらゆる形態であって、イオン形をとるか、又は荷電しそして対イオン（カチオン又はアニオン）と結合されたか又は溶解しているものを意味すると理解されたい。活性化合物の他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用により複合された複合体、もまたこのように理解される。
【００２３】
用語“生理的許容塩”とは、本発明の文脈で、治療用に適当に使用した場合、特に人及び／又は哺乳類に使用又は適用した場合、生理的に許容性の（殆どの場合毒性でないことを意味し、特に対イオンにより毒性を引き起こされない）あらゆる塩を意味する。
【００２４】
これらの生理的許容塩はカチオン又は塩基を用いて形成することができ、本発明の文脈では、本発明で使用される化合物の少なくとも１種の塩、通常はアニオンとしての(脱プロトン)酸と、少なくとも１種の、好ましくは無機の、カチオン、特に人及び／又は哺乳類に使用又は適用した場合に生理的に許容されるカチオン、との塩を意味すると理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類の塩が特に好ましく、そしてまたNH4の塩も好ましいが、特に(モノ)-若しくは(ジ)ナトリウム、(モノ)-若しくは(ジ)カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００２５】
これらの生理的許容塩はまた、本発明の文脈ではアニオン又は酸を用いて形成できるとは、カチオンとして本発明で使用される化合物の少なくとも１種-通常は、例えば窒素上で、プロトン化されている-と、少なくとも１種のアニオン、特に人及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容されるアニオン、との塩を意味すると理解される。これは特に、本発明の文脈では、生理的に許容される酸と形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特に人及び／又は哺乳類に使用した場合に生理的に許容される無機又は有機の酸との塩、と理解される。特定の酸との生理的許容塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、琥珀酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００２６】
本発明の化合物は結晶形、又は遊離化合物として若しくは溶媒和物としてでもよく、これらの形態は本発明の範囲内にあることが意図される。溶媒化の方法は、当業界で一般に知られている。適した溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。本発明で用語“溶媒和物”とは、あらゆる形態の本発明の活性化合物であって、この化合物が非共有結合を介して別の分子（たいてい極性溶媒）に付いたものを意味すると理解され、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラート、を含む。
【００２７】
外に記載がない限り、本発明の化合物は、１種又はそれ以上の同位体標識原子の存在の点のみで相違する化合物を含むことを意味する。例えば、水素がデュートリウム又はトリチウムで置き換えられたこと、又は炭素が13C-若しくは14C-に富む炭素又は15N-に富む窒素で置き換えられたこと以外は本願の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２８】
式(I)の化合物のプロドラッグである化合物は本発明の範囲内である。用語“プロドラッグ”は、その最も広い意味で使用され、イン  ビボ（生体内）で本発明の化合物に変換する誘導体を包含する。かかる誘導体は当業者が容易に思い浮かべることができ、そして該分子に存在する官能基に依存してそして制限なしで、本願化合物の下記の誘導体を含む: エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩スルホネートエステル類、カルバメート類、及びアミド類。所定の活性化合物のプロドラッグの良く知られた製造方法の例は当業者に知られ、例えばKrogsgaard-Larsen外、“Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)に見られる。
【００２９】
式(I)の化合物又はそれらの塩又は溶媒和物は好ましくは薬学的に許容される又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、希釈剤及び担体等の通常の薬学的添加剤を除きそして通常の投与量で毒性と考えられる材料を含めないで、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味する。薬物物質の純度レベルは好ましくは50%を超え、更に好ましくは70%を超え、最も好ましくは90%を超える。好ましい態様では、純度レベルは式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが95%を超える。
【００３０】
特に好ましいのは、式(I)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
Ａが、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、場合によっては少なくとも一置換された単環式複素環式環系;又は酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、場合によっては少なくとも一置換された二環式複素環式環系を示し；
好ましくは
酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、場合によっては少なくとも一置換された単環式複素環式環系であって、該複素環式環系が不飽和又は芳香族であるもの;又は酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、場合によっては少なくとも一置換された二環式複素環式環系であって、該複素環式環系の少なくとも１つの環が不飽和又は芳香族であるものを示し;
更に好ましくは、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、不飽和又は芳香族の単環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2、又は場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH若しくはNH2で少なくとも一置換されたフェニルから選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該単環式複素環式環系；又は酸素、窒素若しくはイオウの１つ又は２つを環部員として含む５若しくは６環部員の単環式複素環式環系であって、少なくともハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH、NH2で一置換された該単環式複素環式環系;
又は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CN、NO2、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH、NH2；場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH若しくはNH2で少なくとも一置換されたフェニルから選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系；又は酸素、窒素若しくはイオウの１つは２つを環部員として含む５若しくは６環部員の単環式複素環式環系であって、少なくともハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、OH、SH、NH2で一置換された該単環式複素環式環系を示し;
最も好ましくは、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、不飽和若しくは芳香族の単環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該単環式複素環式環系；
又は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系を示す、上記スルホンアミドである。
【００３１】
また好ましいのは、式(I)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
R1が水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9;好ましくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;更に好ましくは水素、メチル又はエチル;最も好ましくは水素を示す、上記スルホンアミドである。
【００３２】
また好ましいのは、式(I)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
R2が水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9;好ましくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;更に好ましくは水素、メチル又はエチルを示す、上記スルホンアミドである。
【００３３】
また好ましいのは、式(I)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
R3が水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9；好ましくは水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;更に好ましくは水素、メチル又はエチル;最も好ましくは水素を示す、上記スルホンアミドである。
【００３４】
また好ましいのは、式(I)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
nが0、1又は2、好ましくは2を示す、上記スルホンアミドである。
【００３５】
特に好ましいのは、式(II)の本発明の複素環置換されたスルホンアミド:
【００３６】
【化４】
2010516794.tif 000006
（式中、
Aは、
酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、５乃至６環部員の、不飽和若しくは芳香族の単環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該単環式複素環式環系；
又は、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系を示し；
R2は、水素、CH3、C2H5、C3H7又はC4H9を示す）
場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の上記スルホンアミド化合物、又はそれぞれに対応する塩、好ましくは生理的許容塩若しくは溶媒和物である。
【００３７】
また好ましいのは、式(II)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
R2がメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル; 好ましくはメチル又はエチルを示すか;
或いは、
R2が水素を示す、上記スルホンアミドである。
【００３８】
また好ましいのは、式(II)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、式中、
Aが、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を環部員として含む、８乃至１０環部員の、不飽和若しくは芳香族の二環式複素環式環系であって、場合によってはハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる１つ又は２つの基R又はR'で置換された該二環式複素環式環系；
好ましくは、
Aが、一般式IIIの基：
【００３９】
【化５】
2010516794.tif 000007
（式中、
XはCH、CH2、CHR、S、O、NR又はNHから選ばれ;
ZはC、CH、CR又はNから選ばれ;
環Aは不飽和又は芳香族であり;
環Bは環Ａとの共通環部員と一緒になって、場合によっては酸素、窒素及びイオウから選ばれる１個のヘテロ原子を環部員として含む5若しくは6部員環であり;そして飽和、不飽和又は芳香族であり; 
そして環A及び／又は環Bは、場合によっては、ハロゲン、C1-C4 アルキル、O-C1-C4 アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる1つ又は2つの基R又はR'で置換されている）
を示す、上記スルホンアミドである。
【００４０】
特に好ましいのは、一般式(IVA)又は(IVB)の本発明の複素環置換されたスルホンアミド：
【００４１】
【化６】
2010516794.tif 000008
IVA                        IVB
（式中、
XはCH、CH2、CHR、S、O、NR又はNHから選ばれ;
ZはC、CH、CR又はNから選ばれ;
環Aは不飽和又は芳香族であり; 
環Bは環Ａの共通環部員と一緒になって、場合によっては、酸素、窒素及びイオウから選ばれる１個のヘテロ原子を環部員として含む5若しくは6部員環であり;そして飽和、不飽和又は芳香族であり; 
そして環A及び／又は環Bは、場合によっては、ハロゲン、C1-C4アルキル、O-C1-C4アルキル、CF3、CHF2、OCF3、OH、SH若しくはNH2から選ばれる1つ又は2つの基R又はR'で置換されており、そして
R2はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチル;好ましくはメチル又はエチルを示す）、
場合によっては、それぞれの塩の形態、好ましくは生理的許容塩、又は対応する溶媒和物である。
【００４２】
特に好ましいのは、一般式(IVA)又は(IVB)の本発明の複素環置換されたスルホンアミドであって、該化合物が下記から選ばれたものである：
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;若しくは
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド；
又は
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;若しくは
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド;
これらは、場合によってはそれぞれの塩の形態、好ましくは生理的許容塩又は対応する溶媒和物であってもよい。
【００４３】
本発明の更なる側面は、実施例の実験部分で例示されたような(以下参照)、本発明の化合物の製造法を提供する。
【００４４】
方法Aにおいて、本発明による一般式(I)の化合物で、R1、R2、R3、n及びAが上記の通りであるものは、一般式(V)の化合物又はその適当に保護された誘導体：
【００４５】
【化７】
2010516794.tif 000009
(V)
（式中、Aは一般式(I)において前に記載した通りであり、そしてXはハロゲン原子、特に塩素、を含めた許容される離脱基である）
を一般式(VI)の5-アミノインドール、又はその適当に保護した誘導体の一つ：
【００４６】
【化８】
2010516794.tif 000010
【００４７】
(VI)
（式中、n、R1、R2及びR3は一般式(I)において前に記載した通りである）
と反応させて、対応するスルホンアミドを得、そして場合によっては、それから保護基を除去しそして／又は薬理学的許容塩を形成することにより製造することができる。
【００４８】
式(V)又は(VI)の化合物が下記の反応中に保護を必要とする化学置換基を有する場合、該置換基は保護基、特に専門家及び当業界で知られた置換基、で保護するのが好ましい。式(VI)の化合物中でR2が結合されたNH-基上の水素を保護基、例えばBoc-基、で保護するのが特に好ましい。
【００４９】
一般式(V)の化合物と(VI)の化合物との間の反応は、有機溶媒、例えばアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、又はシクロアルキル、特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、特に塩化メチレン又はクロロホルム、アルコール、特にメタノール又はエタノール、非プロトン性二極性溶媒、特にアセトニトリル、ピリジン又はジメチルホルムアミド、或いはその他の適当な溶媒の存在下で行われる。
【００５０】
該反応は好ましくは適当な無機塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物及び炭酸塩、の存在下、又は有機塩基、特にトリエチルアミン又はピリジン、の存在下で行われる。
【００５１】
最も適した反応温度は0℃から室温の範囲であり、反応時間は5分から24時間の間である。
【００５２】
得られたスルホンアミドは、溶媒を蒸発させ、水を加え、そして最終的にpHを調節して、ろ過により単離できる固体として得られるようにすることにより、単離することができ、或いは、水に不混和性の溶媒、例えばクロロホルム、により抽出し、そしてクロマトグラフィー又は適当な溶媒からの再結晶により精製することができる。
【００５３】
一般式(V)の化合物は市販されているか、又は標準的方法若しくは文献に記載の方法と類似の方法により調製でき[E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]、そして一般式(VI)の化合物は標準的方法若しくは文献に記載の方法と類似の方法により調製できる[J.E. Macor, R. Post and K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent and N. Nedelec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727]。
【００５４】
一般式(I)の化合物はまた、下記の代替方法の一つにより調製できる:
方法 B:
一般式VIIの化合物を一般式(V)の化合物と反応させて、一般式(VIII)の化合物を与えるスキームに従う。
【００５５】
一般式(VII)の化合物と一般式(V)の化合物との反応は、有機溶媒、例えばアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、又はシクロアルキル、特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、特に塩化メチレン又はクロロホルム、アルコール、特にメタノール又はエタノール、非プロトン性二極性溶媒、特にアセトニトリル、ピリジン又はジメチルホルムアミド、或いはその他の適当な溶媒の存在下で行われる。
【００５６】
該反応は好ましくは、適当な無機塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物及び炭酸塩、の存在下、又は有機塩基、特にトリエチルアミン又はピリジン、の存在下で行われる。
【００５７】
最も適した反応温度は0℃から室温の範囲であり、反応時間は5分から24時間の間である。
【００５８】
【化９】
2010516794.tif 000011
【００５９】
一般式(VIII)の化合物は、下記を含む３段階工程により、一般式(I)の化合物に変換される：式(VIII)の化合物と塩化オキサリルとの、適当な有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、中での反応。酸塩化物中間体を次に適当なアミンと反応させ、そして最終のグリオキサミドを、当業界で良く知られているように、好ましくはTHF中のボラン又はLiAlH4を用いて還元する(例えば、Macor et al., Synthetic Communications 1993, 23(1), 65-72)。
【００６０】
R2 = メチルを有する一般式(I)の化合物は、下記の２つの方法C及びDの一つにより得ることができる: 
方法 C:
R2 = メチルを有する一般式(I)の化合物は、以下のスキームに従って一般式(IX)の化合物の水素化リチウムアルミニウム還元により得ることができる：
【００６１】
【化１０】
2010516794.tif 000012
【００６２】
一般式(IX)の化合物は、一般式(VI)の化合物(R2 = HそしてBoc基で保護されている)と一般式(V)の化合物との反応により得ることができる。
方法 D:
R2 = メチルを有する一般式(I)の化合物はまた、標準的方法に従ってクロロホルメートを用いた一般式(X)の化合物の直接脱メチルにより、又は文献に記載の方法と類似の方法により調製できる[J. D. Hobson, J. G. McCluskey, J. Chem. Soc. C, 1967, 2015; T. A. Montzka, J. D. Matiskella, R. A. Partyka, Tetrahedron Lett., 1974, 1325; R. A. Olofson, R. C. Schnur, L. Bunes, J. P. Pepe, Tetrahedron Lett., 1977, 1567; R. A. Olofson, J. T. Martz, J. P. Senet, M. Piteau, T. Malfroot, J. Org. Chem., 1984, 49, 2081; D. S. Millan, R. F. Prager, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4387; P. R. Dave, J. Org. Chem., 1996, 61, 5453]。
【００６３】
【化１１】
2010516794.tif 000013
【００６４】
これらの方法の他に、本発明は更に、一般式(I)の化合物の塩の製造法における別の側面を提供し、ここで、一般式(I)の少なくとも１種の化合物を無機及び／又は有機酸と、好ましくは適当な反応媒体の存在下で反応させる。適当な反応媒体は、上記の媒体である。適当な無機酸は、例えば塩酸、塩化臭素酸、リン酸、硫酸、硝酸である。適当な有機酸は、例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸又はそれらの誘導体、例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸である。
【００６５】
更なる側面では本発明はまた、一般式(I)の化合物の塩の製造法を提供し、ここで、少なくとも１つの酸性基を有する一般式(I)の少なくとも１種の化合物を、１種又はそれ以上の適当な塩基と、好ましくは適当な反応媒体の存在下で反応させる。適当な塩基は例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは適当な有機カチオン、例えば[NHnR4-n]+（ここで、nは0, 1, 2, 3又は4、そしてRは分岐状若しくは直線状のC1-4アルキル基を示す）、から誘導された適当なカチオンを含む、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドである。
【００６６】
一般式(I)の化合物の溶媒和物、好ましくは水和物、又は対応する立体異性体、又は対応する塩もまた、当業者に知られた標準的手順で得られ得る。
【００６７】
一般式(I)の化合物が立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、の混合物の形態で得られた場合、該混合物は当業者に知られた標準的手順、例えばクロマトグラフィー的方法又はキラル試薬を用いた結晶化、により分離し得る。
【００６８】
それぞれ一般式(I)の化合物、又は対応する立体異性体、又はそれぞれの対応する塩若しくは対応する溶媒和物の精製及び分離が必要であれば、当業者に知られた慣用方法、例えばクロマトグラフィー法又は再結晶、により実施し得る。
【００６９】
一般式(I)の化合物、それらの立体異性体、又はそれぞれの塩若しくは溶媒和物は毒物学的に許容され、従って、薬剤調製用の薬学的活性物質として適当である。
【００７０】
従って本発明はまた、一般式(I)の少なくとも１種の化合物で、場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の該化合物、又はそれぞれの生理的許容塩若しくは溶媒和物と、場合によっては１種又はそれ以上の薬学的に許容される補助剤とを含む、薬剤を提供する。
【００７１】
更に、本発明はまた、一般式(I)の少なくとも１種の化合物で、場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の該化合物、又はそれぞれの生理的許容塩若しくは溶媒和物と、場合によっては、薬剤にまだ製剤化(formulated)されていない１種又はそれ以上の薬学的に許容される補助剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００７２】
好ましくは該薬剤は、食欲の規制若しくは調節に、体重の維持、増加若しくは減少に、食物の摂取に関連した障害の予防及び／又は治療に、好ましくは肥満、拒食症、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／又は治療に、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／又は治療に、代謝性症候群、末梢神経系障害、中枢神経系障害、関節炎、てんかん、不安症、パニック、うつ病、認知性障害、記憶障害、心臓血管疾患、老人性痴呆症過程、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／又は舞踏病、統合失調症、精神病、乳児運動過剰症(ADHD、注意力欠如／過活動障害)、痛み、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫学的疾患の予防及び／又は治療に、又は認知力の改善に適する。
【００７３】
本発明はまた、一般式(I)の少なくとも１種の化合物で、場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態の該化合物、又は生理的許容塩若しくは溶媒和物の、食物の摂取に関連した障害の予防及び／又は治療用の、好ましくは肥満、拒食症、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／又は治療用の、胃腸管障害、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／又は治療用の、代謝性症候群、末梢神経系障害、中枢神経系障害、関節炎、てんかん、不安症、パニック、うつ病、認知性障害、記憶障害、心臓血管疾患、老人性痴呆症過程、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／又は舞踏病、統合失調症、精神病、乳児運動過剰症(ADHD、注意力欠如／過活動障害)、痛み、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫学的疾患の予防及び／又は治療用の、又は認知力の改善用の薬剤の製造への使用を提供する。
【００７４】
該薬剤は、ヒト及び／又は動物、好ましくは哺乳類への適用に適したいかなる形態でもよく、当業者に知られた標準的方法により製造できる。該薬剤の組成は投与経路に依存して変化し得る。
【００７５】
本発明の薬剤は例えば、慣用の注射可能な液体担体、例えば水又は適当なアルコール、と組み合わせて非経口投与し得る。注射用の慣用の薬学的補助剤、例えば安定剤、可溶化剤、及びバッファをかかる注射可能な組成物に含ませてもよい。これらの薬剤は好ましくは筋肉内、腹膜内、又は静脈内に注射し得る。
【００７６】
本発明の薬剤は、１種又はそれ以上の生理的適合性の担体若しくは補形剤を含む、固体又は液体の形態の経口投与可能な組成物にも調合し得る。これらの組成物は、慣用の成分、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、及び許容される湿潤剤を含み得る。該組成物は、即時放出又は制御された放出のために、あらゆる便利な形態、例えば錠剤、ペレット、カプセル、トローチ剤、水性若しくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、又は使用前に水若しくは適当な液体媒体を用いて再構成するのに適した乾燥粉末形、をとってもよい。
【００７７】
投与用の液体経口用形態は、ある種の添加剤、例えば甘味剤、風味剤、保存剤、及び乳化剤をも含んでもよい。例えば食用油を含む、経口投与用の非水性組成物もまた調合できる。かかる液体組成物は、例えばゼラチンカプセルに単位投与量をカプセル化するのが便利であろう。
本発明の組成物は、座薬により局所的に投与してもよい。
【００７８】
上記の組成物は、好ましくは1〜60重量％の１種又はそれ以上の一般式(I)の化合物を、場合によってはその立体異性体の１種の形態、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、の少なくとも２種のあらゆる混合比の混合物の形態、又はその生理的許容塩若しくはその溶媒和物の形態で、及び40〜99重量％の適当な薬学的賦形剤を含む。
【００７９】
ヒト及び動物への１日の投与量は、年齢、体重又は病気の程度等のような、それぞれの種に基礎を置く因子又はその他の因子に依存して変わり得る。ヒトを含む哺乳類への１日の投与量は、１回〜数回の摂取で投与すべき物質を通常1ミリグラム〜2000ミリグラム、好ましくは1〜1500mg、更に好ましくは1〜1000mgである。
【００８０】
下記の実施例は、請求した発明を例示するためであり、決して該発明を限定するためのものではない。
【実施例】
【００８１】
実施例は下記の一般的方法に従って調製した：
一般式（Ｖ）
【００８２】
【化１２】
2010516794.tif 000014
（Ｖ）
（式中、Ａは、一般式（Ｉ）に関して上記に示した通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、特に塩素を含めた、許容し得る脱離基である）
で示される化合物、又はその適切に保護された誘導体の一つを、一般式（ＶＩ）
【００８３】
【化１３】
2010516794.tif 000015
（ＶＩ）
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）に関して上記に示した通りである）
で示される５-アミノインドール、又はその適切に保護された誘導体の一つと反応させて、対応するスルホンアミドを獲得し、そして場合により、そこから保護基を除去し、そして／又は薬理学的に許容し得る塩を形成することにより調製され得る。
【００８４】
実施例２:
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミドの製造
【００８５】
【化１４】
2010516794.tif 000016
【００８６】
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
該化合物は、以下の反応スキームに従って製造した：
【００８７】
【化１５】
2010516794.tif 000017
【００８８】
２-（５-アミノ-１Ｈ-インドール-３-イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル２．８９ｇ（１０ｍＭｏｌ）のピリジン１００ｍｌ中の溶液に、室温で２．８１ｇ（１０ｍＭｏｌ）の５-クロロ-３-メチル-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-スルホニルクロリドのピリジン２０ｍｌ中の溶液を滴加する。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。次に、これを蒸発乾固させ、希釈アンモニアを用いて僅かにアルカリ化し、酢酸エチルに溶解する。有機相を水及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、これを分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を蒸発乾固させ、得られたＢｏｃ保護スルホンアミドをトリフルオロ酢酸のジクロロメタン中の５％溶液で処理して、５-クロロ-３-メチル-ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-スルホン酸［３-（２-メチルアミノ-エチル）-１Ｈ-インドール-５-イル］-アミドを得る。
【００８９】
他の実施例１及び実施例３〜６は、類似の方法により製造する。
実施例１:
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸 [3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９０】
【化１６】
2010516794.tif 000018
【００９１】
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸 [3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９２】
実施例３：
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９３】
【化１７】
2010516794.tif 000019
【００９４】
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-メチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９５】
実施例４:
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９６】
【化１８】
2010516794.tif 000020
【００９７】
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-エチルアミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９８】
実施例５:
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【００９９】
【化１９】
2010516794.tif 000021
【０１００】
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【０１０１】
実施例６:
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【０１０２】
【化２０】
2010516794.tif 000022
【０１０３】
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸[3-(2-アミノ-エチル)-1H-インドール-5-イル]-アミド
【０１０４】
これらの実施例を下記の表にも掲げる：
【０１０５】
【化２１】
2010516794.tif 000023
【０１０６】
【表１】
2010516794.tif 000024
【０１０７】
【表２】
2010516794.tif 000025
【０１０８】
生物学的アッセイ
セロトニンリセプター 5HT6との結合
5HT6 ヒト組換えリセプターを発現するHEK-293細胞の細胞膜をリセプターバイオロジー（Receptor Biology）から供給した。該膜で、リセプター濃度は2.18 pmol/mgタンパク質であり、タンパク質濃度は9.17 mg/mlである。実験プロトコルは、B. L. Roth外、[B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403]の方法を僅かに変更したものに従う。市販の膜を結合緩衝液：50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA (pH 7.4)で希釈する（1:40希釈）。使用した放射性リガンドは[3H]-LSDで、2.7nMの濃度にて最終容量は200μlである。インキュベーションを、膜懸濁液100μl (膜タンパク質約22.9μg)の添加で開始し、そして60分間37℃の温度で長引かせる。インキュベーションを、ブランデル  セル  ハーベスター（Brandel Cell Harvester）中で、ポリエチレンイミン0.5%溶液で予備処理したSchleicher & Schuell製ガラスフィルターGF 3362を通す迅速ろ過により、終了する。該フィルターを3ミリリットルの緩衝液：Tris-HCl 50 mM pH 7.4で３回洗う。該フィルターをフラスコに移し、5mlのエコシント（Ecoscint）Ｈ液体シンチレーションカクテルを各フラスコに加える。Wallac Winspectral 1414シンチレーションカウンター（scintillation counter）で計数する前に、該フラスコを数時間平衡状態に到達させる。非特異性結合をセロトニン100μMの存在下で測定する。試験を３回行う。阻害定数(Ki, nM)を、非線形回帰分析により、プログラムEBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]を用いて計算した。下記の表は本発明の目的化合物のいくつかの結合性を表示する結果を示す。
【０１０９】
【表３】
2010516794.tif 000026
【０１１０】
* ２つの異なる実験/計算。
【０１１１】
ヒトの医薬での１日用量は生成物1ミリグラムから500ミリグラムの間であり、それを１回又はそれ以上の投与で与えることができる。該組成物は、使用する投与手段に適合した形態、例えば糖衣錠剤、錠剤、カプセル、座薬、溶液又は懸濁液、で調製される。これらの組成物は公知の方法で調製され、そして1〜60重量%の活性成分(一般式Ｉの化合物)、及び40〜99重量%の、該活性成分及び使用した組成物の物理的形態に適合した適当な薬学的賦形剤を含む。例により本発明の生成物を含む錠剤の組成を示す。
１錠剤当たりの組成の例:
【０１１２】
実施例３                  5 mg
ラクトース                60 mg
結晶性セルロース          25 mg
K 90ポビドン           5 mg
アルファデンプン          3 mg
コロイド状二酸化ケイ素     1 mg
ステアリン酸マグネシウム   1 mg
１錠剤当たりの合計重量     100 mg
【国際調査報告】
2010516794.tif 000031
2010516794.tif 000032