(57)【要約】  一定量の移動する粉体中に配置されている粉体相互作用部材に加えられる力を測定するセンサーを有する微粒子状又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるためのシステム及び方法。測定された力は、粘性、流動性、又は圧縮性などの医薬組成物のレオロジー特性に関係する。医薬組成物のレオロジー特性に関する情報を利用すると、粉体化薬物を正確に計量してドライパウダー式吸入器内に自動装填する性能を高めることができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムであって、
移動する一定量の前記粉体化材料中に配置されるように適合され、移動する前記粉体化材料によって力が加えられ、1.0〜6.0の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有する、粉体相互作用部材と、
移動する前記粉体化材料によって前記粉体相互作用部材に加えられる前記力を測定するために該粉体相互作用部材と連絡するように適合され、さらに移動する前記粉体化材料によって該粉体相互作用部材に前記力が加えられたときに、該粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を発生するように適合されている、力監視手段と、を備えているシステム。
【請求項２】
前記粉体化材料が、粒子状医薬組成物を含んでいる、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
前記レオロジー特性が、粘性、流動性、及びCarrの圧縮性指数からなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
【請求項４】
前記粉体相互作用部材の前記剪断力/衝撃力の比が、約1.73〜5.67の範囲内である、請求項1に記載のシステム。
【請求項５】
前記粉体相互作用部材が、約10〜30°の範囲内の入射角を有している、請求項1に記載のシステム。
【請求項６】
前記力監視手段が、機械的力監視手段を含んでいる、請求項1に記載のシステム。
【請求項７】
前記力監視手段が、電気機械的力監視手段を含んでいる、請求項1に記載のシステム。
【請求項８】
前記電気機械的力監視手段が、前記粉体相互作用部材に固定された枢動シャフトと該枢動シャフトと連絡するロードセルとを備え、移動する前記粉体化材料が前記力を前記粉体相互作用部材に加えたときに、該粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を発生するように、前記ロードセルが適合されている、請求項7に記載のシステム。
【請求項９】
前記粉体相互作用部材が、先端部に向かって細くなる三角錐の形状である、請求項1に記載のシステム。
【請求項１０】
前記粉体相互作用部材が、約10〜100mmの範囲内の全長を有している、請求項9に記載のシステム。
【請求項１１】
前記粉体相互作用部材が、ベース及び該ベースから延びるU字型ブレード部分を備えている、請求項1に記載のシステム。
【請求項１２】
前記U字型ブレード部分が、約5〜100mmの範囲内の高さ、約2〜50mmの範囲内の長さ、及び約2〜50mmの範囲内の幅を有している、請求項11に記載のシステム。
【請求項１３】
前記粉体相互作用部材が、略球状を呈している、請求項1に記載のシステム。
【請求項１４】
前記粉体相互作用部材が、一定直径の部分に遷移する略円錐形状の先端部を有している、請求項1に記載のシステム。
【請求項１５】
前記円錐形状の部分が、約10〜100mmの範囲内の長さ及び約0〜45°の範囲内の円錐角を有し、前記一定直径の部分が、約5〜80mmの範囲内の長さ及び約2〜50mmの範囲内の直径を有している、請求項14に記載のシステム。
【請求項１６】
移動する前記一定量の前記粉体化材料が、製造プロセスに関わる、請求項1に記載のシステム。
【請求項１７】
前記製造プロセスが、ドライパウダー式吸入器に前記粉体化材料を充填することを含んでいる、請求項16に記載のシステム。
【請求項１８】
前記力監視手段による前記信号が、前記製造プロセス中にリアルタイムで送られる、請求項16に記載のシステム。
【請求項１９】
粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムであって、
移動する一定量の前記粉体化材料中に配置されるように適合された粉体相互作用部材と、
前記粉体相互作用部材と相互作用し、移動する前記粉体化材料中に前記粉体相互作用部材が配置されたときに、前記粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す少なくとも一つの電気特性を決定するように適合された電気的監視手段と、を備えているシステム。
【請求項２０】
前記粉体化材料が、粒子状医薬組成物を含んでいる、請求項19に記載のシステム。
【請求項２１】
前記電気特性が、前記相互作用部材に関連する、請求項19に記載のシステム。
【請求項２２】
前記レオロジー特性が、粘性、流動性、及びCarrの圧縮性指数からなる群から選択される、請求項19に記載のシステム。
【請求項２３】
前記システムが、機械的力監視手段を備えている、請求項19に記載のシステム。
【請求項２４】
前記システムが、電気機械的力監視手段を備えている、請求項19に記載のシステム。
【請求項２５】
粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムであって、
移動する一定量の前記粉体化材料中に配置されるように適合されている二つの導電性部材を有する粉体相互作用部材と、
移動する前記粉体化材料中に前記導電性部材が配置されたときに、前記粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す、二つの前記導電性部材の間の静電容量を測定するように適合されている電気的監視手段と、を備えているシステム。
【請求項２６】
前記粉体化材料が、粒子状医薬組成物を含んでいる、請求項25に記載のシステム。
【請求項２７】
前記レオロジー特性が、粘性、流動性、及びCarrの圧縮性指数からなる群から選択される、請求項25に記載のシステム。
【請求項２８】
前記システムが、機械的力監視手段を備えている、請求項25に記載のシステム。
【請求項２９】
前記システムが、電気機械的力監視手段を備えている、請求項25に記載のシステム。
【請求項３０】
粉体化材料のレオロジー特性を決定するための方法であって、
移動する一定量の前記粉体化材料を供給するステップと、
移動する前記粉体化材料中に配置されるように適合され、移動する前記粉体化材料によって力が加えられる粉体相互作用部材と、移動する前記粉体化材料によって該粉体相互作用部材に加えられる前記力を測定するために該粉体相互作用部材と連絡するように適合され、さらに移動する前記粉体化材料によって該相互作用部材に前記力が加えられるときに、該粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を発生するように適合されている力監視手段と、を有するレオメーターを備えるステップと、
移動する前記粉体化材料中に前記粉体相互作用部材を配置するステップと、
前記力監視手段によって発生した前記信号を検出するステップと、からなる方法。
【請求項３１】
前記粉体化材料が、粒子状医薬組成物を含んでいる、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記レオロジー特性が、粘性、流動性、及びCarrの圧縮性指数からなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
前記粉体相互作用部材が、約1.73〜5.67の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように構成されている、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
前記粉体相互作用部材が、約10〜30°の範囲内の入射角を有している、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
移動する前記一定量の粉体化材料が、製造プロセスに関わる、請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
前記製造プロセスが、ドライパウダー式吸入器に前記粉体化材料を充填することを含んでいる、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記力監視手段による前記信号が、前記製造プロセス中にリアルタイムで送られる、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
検出された前記信号に応答して前記製造プロセスを調節するステップをさらに含んでいる、請求項35に記載の方法。
【請求項３９】
粉体化材料のレオロジー特性を決定するための方法であって、
移動する一定量の前記粉体化材料を供給するステップと、
粉体相互作用部材と、該粉体相互作用部材と相互作用し、移動する前記粉体化材料中に該粉体相互作用部材が配置されたときに、前記粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す該粉体相互作用部材の少なくとも一つの電気特性を決定するように適合された電気的監視手段と、を有するレオメーターを備えるステップと、
移動する前記粉体化材料中に前記粉体相互作用部材を配置するステップと、
前記電気特性を測定するステップと、からなる方法。
【請求項４０】
前記電気特性が、静電容量を含んでいる、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記粉体化材料が、粒子状医薬組成物を含んでいる、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
前記レオロジー特性が、粘性、流動性、及びCarrの圧縮性指数からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
移動する前記一定量の粉体化材料が、製造プロセスに関わる、請求項39に記載の方法。
【請求項４４】
前記電気特性が、前記製造プロセス中にリアルタイムで決定される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記電気特性に応じて前記製造プロセスを調節するステップをさらに含んでいる、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
粉体化材料のレオロジー特性を決定するための方法であって、
移動する一定量の前記粉体化材料を供給するステップと、
移動する前記粉体化材料中に配置されるように適合されている二つの導電性部材を有する粉体相互作用部材と、移動する前記粉体化材料中に該導電性部材が配置されたときに、該導電性部材の間の静電容量を測定するように適合されている電気的監視手段と、を有するレオメーターを備えるステップと、
移動する前記粉体化材料中に前記導電性部材を配置するステップと、
該粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す、前記導電性部材の間の前記静電容量を測定するステップと、からなる方法。
【請求項４７】
移動する前記一定量の粉体化材料が、製造プロセスに関わる、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記静電容量が、前記製造プロセス中にリアルタイムで測定される、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
測定された前記静電容量に応じて前記製造プロセスを調節するステップをさらに含んでいる、請求項48に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉体の物理的特性を特徴付けるための方法及びシステムに関するものである。より具体的には、本発明は、製造プロセスにおいて微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性をリアルタイムで評価するための方法及びシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
当該分野でよく知られているように、微粒子又は粉体化医薬組成物を被検者の気道内に送り込むために、典型的にはドライパウダー式吸入器(DPI)が使用されている。DPIには、正確に計量された用量の医薬組成物を送達できること、自己投与が容易であること、薬物副作用発生の可能性が小さいこと、吸入による送達が比較的容易であること、とりわけ、針が不要であることといった、多くの利点があり、さらに、医薬組成物の粒子サイズを調節することにより、医薬組成物を被検者の呼吸器系の特定領域に優先的に送達することも可能である。
【０００３】
また、他の利点としては、DPIは呼吸で作動し、これにより被検者の呼吸と連携して医薬組成物を自動的に放出することができるという点が挙げられる。対照的に、従来の定量式吸入器では、適切な用量の医薬組成物が呼吸器系に確実に送達されるように被検者が手動で送達デバイスを作動させながら、その被検者が適切な時刻に吸入する必要がある。しかし、DPIでは、送達と被検者の呼吸とを自動的に同期させることにより、手動式吸入器に関連するタイミングの問題を回避できるのである。
【０００４】
また、当該分野でよく知られているように、現行のDPI設計には、事前計量及びデバイス計量型の吸入器のものがあり、それぞれの吸入器は、上述のように、吸気だけで駆動されることができるか、又は電動補助式とすることができる。
【０００５】
ここで、事前計量DPIには、製造時に又は使用前に被検者によって、デバイス内に挿入される医薬組成物の、事前測定され自己充足している数回分の用量又は1回分の分量(例えば、ブリスター、カプセル、又は他のキャビティの1回分又は数回分)が収納されており、これらの設計では、その用量の医薬組成物は、事前計量ユニットから直接吸入されるか、又は被検者によって吸入される前にチャンバー内に移動されるものである。
【０００６】
上記の特徴から、DPIの使用が、多くの医薬組成物を送達するための望ましい方法となっており、例えば、喘息の治療では、気管支拡張薬などの急速緩和医薬組成物、及びコルチコステロイドなどの長期管理医薬組成物の両方が、DPIを使用して被検者の気道に効果的に送達されることができる。
【０００７】
また、DPIは、本質的に、医薬組成物を乾燥粉体として調製する必要があり、その粉体は、単純に、適当な粒子サイズ分布に従うように制御される純薬剤又は活性剤からなるか、或いは賦形剤及び/又は担体粒子のマトリクス内に封じ込められた活性剤からなることができる。
【０００８】
しかし、粉体の調製がどうであれ、粉体の物理的特性は用量の再現性及び医薬組成物の効果的送達に大きな影響を及ぼすので、適正な製造を確実に行い、使用条件の下で耐用期間全体にわたってデバイスの機能性を維持するうえで、これらの特性を正確に特徴付けることは、大変やっかいな課題となっている。
【０００９】
ここで、送達デバイス内への粉体化組成物の装填と、被検者の気道内への粉体化組成物の送達の両方に関する、微粒子又は粉体化組成物のいくつかの重要な特性は、そのレオロジー特性である。これらの特性は、様々な力に応じた粉体の移動や変形に影響を及ぼすと考えられており、材料のレオロジーに関連する特性として、流動性と粘性が挙げられる。
【００１０】
これまで、残念なことに、粉体、特に粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付け、適切に予測することは困難であった。なぜなら、上記のように、粉体化医薬組成物は、典型的には、所望の特性を生み出すように混合され、異なる材料からなる複合混合物を含むものであり、これらの異なる材料は、粉体組成物の特性全体にも影響を及ぼす広範な(一つ又は複数の)材料反応を示しうるためである。
【００１１】
ここで、粉体化医薬組成物を特徴付けるに当たり既に判明している問題は、主に、粉体のレオロジーに影響を及ぼす内因子と外因子の数及び変動性に由来するものである。ここで、内因子としては、粒子サイズ、サイズ分布、形態、嵩密度、親和性及び圧縮性、表面組織、凝集性、表面被覆、侵食又は摩耗特性、硬度、剛性、破壊靱性、並びに静電気力、重力、流体力学的力、ファンデルワールス力、毛管力、及び他の相互作用力を含む物理的相互作用に対する傾向が考えられる。また、外因子としては、圧密状態、振動、温度、湿度、帯電、曝気、取り扱い歴、保管時間、並びに製造、保管、及び配送時の表面との相互作用が考えられる。そして、これらの内因子及び外因子はすべて、粉体化医薬組成物をDPIに正確に装填する所定のプロセスの能力に大きな影響を及ぼし、また、その後被検者に粉体化医薬組成物を送達する際に著しい影響をもたらす可能性もある。
【００１２】
したがって、DPIの製造時において、粉体化医薬組成物を正確かつ再現性の高い方法で保管区画に充填することが典型的には重要である。また、典型的には、自動化充填プロセスは浸漬又は圧縮のいずれかに基づくものであるが、どのような充填方法を採ろうと、DPIの充填に影響を与える粉体化組成物の特性は、正確に測定されなければならない。また、これらの特性が、医薬組成物が充填プロセスに供給されている間に連続的にリアルタイムで測定され、組成物の特性の変化が最小限度に抑えられるか、又はそのような変化があっても用量若しくはその送達特性が変わらないようにされることが望ましい。
【００１３】
また、典型的には、微粒子材料又は粉体の特性を評価する従来のアプローチには、安息角の決定などの、経験的技術を使用して実施される単一点粘度試験がある。しかし、このような測定では、単一パラメータに注目するあまり粉体の複雑なレオロジー応答を単純化しすぎる傾向があり、そのため、大半については、経験的技術では微粒子材料の完全なレオロジープロファイルに関して得られる知見は十分なものといえず、DPIの製造に役立つ十分な精度が得られない。
【００１４】
さらに、いくつかの従来技術のレオメーターも、粉体及び他の微粒子材料の特性を特徴付けるために使用されてきた。例えば、米国特許第6,971,262号では、カップ内に入れられている試料に剪断力を加えることによって、微粒子材料の粘弾性特性を測定するためのシステムを開示している。この力は、試料を振動させている間に回転羽根によって伝えられ、上記発明によれば、カップに与えられる歪みを測定することによって、微粒子材料の特性が導き出される。
【００１５】
また、スラリー、粉体、又は液体の粘度を測定するための類似のシステムが、米国特許第7,021,123号、米国特許第6,997,045号、米国特許第6,227,039号、米国特許第6,065,330号、及び米国特許第5,321,974号で開示されている。上記の従来技術の参考文献ではすべて、回転する部材を使用して試料に力を加える自給式システムが開示されている。したがって、これらのシステムは、所定の材料の個別の試料を分析するように適合されているが、自動化製造プロセスに組み込まれるように構成されているとは考えられない。
【００１６】
また、米国特許第6,158,293号では、他の従来技術によるシステムが開示されている。米国特許第6,158,293号において開示されているシステムは、回転ドラムと、雪崩を起こす粉体の力を評価するトルク荷重センサーとを使用して粉体の流動性を測定するものであり、さらに個別試料の試験も対象とするものである。
【００１７】
また、粉体を試験するための他の従来技術によるシステムは、米国特許第5,140,861号で開示されており、その中で、静止している粉体層上で橇を引くことにより剪断力の測定が行われるため、このシステムは同様に個別試料を試験することに制限されると考えられる。
【００１８】
また、米国特許第4,766,761号には、微粒子材料の特異的な特性を測定するための他の従来技術によるシステムが開示されており、その中では、砂床を形成し、砂床からプレートを引き出すに要する力を判定することによって、微粒子材料、つまり砂の多孔率が測定される。上記の参考文献の場合と同様に、このシステムは個別試料の試験に限定されると考えられる。
【００１９】
さらに、米国特許第6,367,336号、米国特許第4,535,915号、及び米国特許第4,069,709号には、移動する材料蒸気によって偏向する移動可能要素を使用するシステムが開示されている。上記する従来技術を示す参考文献では、それらすべてが送達速度を定量化するために試料によって加えられる力を測定するものであるが、開示されているシステムは材料のレオロジー特性を特徴付けるようには構成されていない。
【００２０】
そのため、粉体、特に微粒子若しくは粉体化医薬組成物のレオロジー特性を測定するに当たり、従来技術の方法及びシステムはいずれも、いくつかの短所や課題を有していることが認識されている。
【００２１】
ここで、判明している著しい短所は、上記の従来技術によるシステムのいずれもが、再現性、投与精度、及び最適な送達特性を保証するように微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性をリアルタイムで評価するようには、設計又は構成がなされていないという点である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
そこで、乾燥粉体、特に微粒子医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるための改善された方法及びシステムを実現することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
上記の目的、及び以下で述べられ、以下で明らかになる目的に従って、本発明の一実施の形態において、粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムは、全般的には、(i)移動する一定量の粉体化材料中に配置されるように適合され、1.0〜6.0の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有する粉体相互作用部材と(ii)移動する粉体化材料によって相互作用部材に加えられる力を測定するために粉体相互作用部材と連絡するように適合され、移動する粉体化材料によって相互作用部材に力が加えられたときに、粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を生成するようにさらに適合されている力監視手段と、を備えるものである。
【００２４】
また、本発明の他の実施の形態では、粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムは、全般的には、(i)移動する一定量の粉体化材料中に配置されるように適合された粉体相互作用部材と(ii)粉体相互作用部材と相互作用し、相互作用部材が移動する一定量の粉体化材料中に配置されているときに、粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す相互作用部材の少なくとも一つの電気特性を決定するように適合された電気的監視手段と、を備えるものである。
【００２５】
更なる特徴及び利点については、付随する図面に例示されているように、本発明の様々な実施の形態に関する、以下のより具体的な説明から明らかになるであろう。なお、図面全体を通して類似の参照文字は同じ部分又は要素を全般的に指し示すものである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明による、微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるためのシステムの一実施の形態の略図である。
【図２】本発明による、微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるように適合されている粉体相互作用部材の様々な実施の形態の斜視図である。
【図３】本発明による、微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるように適合されている粉体相互作用部材の様々な実施の形態の斜視図である。
【図４】本発明による、微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるように適合されている粉体相互作用部材の様々な実施の形態の斜視図である。
【図５】本発明による、微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるように適合されている粉体相互作用部材の様々な実施の形態の斜視図である。
【図６Ａ】本発明による、微粒子又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性を特徴付けるように適合されている粉体相互作用部材の様々な実施の形態の斜視図である。
【図６Ｂ】本発明による、図6Aに示されている粉体相互作用部材の底面図である。
【図７Ａ】本発明による、粉体相互作用部材のさらに別の実施の形態の斜視図である。
【図７Ｂ】図7Aに示されている粉体相互作用部材のベースの一実施の形態の斜視図である。
【図８】本発明による、入射角が10°である相互作用部材の第1の実施の形態に対する、測定された力とCarrの圧縮性指数との関係を示すグラフである。
【図９】本発明による、入射角が30°である相互作用部材の第1の実施の形態に対する、測定された力とCarrの圧縮性指数との関係を示すグラフである。
【図１０】本発明による、入射角が10°である相互作用部材の第1の実施の形態に対する、測定された力と粉体速度との関係を示すグラフである。
【図１１】本発明による、入射角が30°である相互作用部材の第1の実施の形態に対する、測定された力と粉体速度との関係を示すグラフである。
【図１２】本発明による、様々な粉体相互作用部材設計に対する、測定された力とCarrの圧縮性指数との関係を示すグラフである。
【図１３】本発明による、様々な粉体相互作用部材設計に対する、測定された力と流れ関数(FFc)との関係を示すグラフである。
【図１４】本発明による、様々な粉体相互作用部材設計に対する、測定された力と嵩密度との関係を示すグラフである。
【図１５】本発明による、様々な粉体相互作用部材設計に対する多変量関係を示すグラフである。
【図１６】本発明による、図7A及び7Bに示されている粉体相互作用部材に対する、静電容量と嵩密度との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明を詳しく説明する前に、本発明が特に例示されている材料、方法、又は構造に限定されず、当然ながら場合によって異なることを理解されたい。したがって、本明細書で説明されているものと類似の又は同等のいくつかの材料及び方法は、本発明を実施する際に使用することができるが、以下では、好ましい材料及び方法について説明する。
【００２８】
また、本明細書で使用されている用語は、本発明の特定の実施の形態を説明することのみを目的としており、限定するものであるとは意図されていないことを理解されたい。
【００２９】
断りのない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が関係している技術分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。
【００３０】
さらに、本明細書で引用されている刊行物、特許、及び特許出願はすべて、上記のものも下記のものも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている。
【００３１】
最後に、本明細書及び付属の請求項で使用される場合、「a」、「an」、「one」及び「the」で示される単数形は、文脈上明らかにそうでないことを示していない限り、複数形の指示対象を含んでいる。
【００３２】
ここで、本明細書で使用される用語について定義する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「粉体」という用語は、材料の微粒子状の、粒状の、磨り潰された、粉砕された、又は他の何らかの方法で微粉化された、固体粒子を意味し、包含することを意図されているものである。したがって、「粉体」という用語は、微粒子状の、又は粉体化された、医薬組成物を包含するものである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「レオロジー」という用語は、様々な力に対する応答として流れたり、変形したりする材料の能力を意味することを意図されているものであり、材料の粘性、流動性、及び他の関係する物理的特性を包含している。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「流動性」という用語は、特に粉体に関して、過剰な力を加えることなく、一方の位置から他方の位置へ滑らかに移動する材料の能力を意味し、包含することを意図されているものである。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「Carrの圧縮性指数」(又は「CCI」若しくは「CC%」)という用語は、圧粉体密度から粉体の嵩密度を差し引き、圧粉体密度で除算し、100を掛けて求められた値を意味することを意図されているものであり、圧粉体密度は、試料を繰り返し叩いて空気を逃し、粉体を固めることにより得られる。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「流れ関数」(又は「FFc」)という用語は、圧密応力σ1と不圧降伏強度σcとの比、つまりFFc=σc/σ1を意味することを意図されているものである。したがって、この特性により、粉体の流動性及び凝集性の所望の測定結果が得られる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「Hausner比」という用語は、圧粉体密度を嵩密度で除算して求められる値を意味することを意図されているものである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「凝集力」という用語は、粉体の個別粒子が、互いに分離、凝集、又は他の何らかの形の相互作用を行い、自由な動きに抵抗する傾向を意味することを意図されているものである。凝集力は、相互作用を形成する圧密圧力の関数として表されることが多く、この関係は、「流れ関数」として知られており、これらの相互作用を妨げるのに必要な剪断力を決定することにより測定されうる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「粘度」という用語は、特に粉体に関する、与えられた材料の流れに対する濃さ又は抵抗を意味することを意図されているものである。粘度は、剪断応力と剪断速度との比として定義され、ニュートン粘性挙動を示す材料は、与えられた剪断速度について粘度が一定のままである材料であり、反対に、剪断速度の変化に応じて粘度が変化する場合に、材料は非ニュートン粘性挙動を示す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「粘弾性」という用語は、結果として時間の経過とともに塑性変形と弾性変形との組合せを生じる応力に対する材料の応答を意味することを意図されているものである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「膨張性」という用語は、剪断速度が大きくなると粘度が増大する材料を意味し、包含することを意図されているものである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「擬塑性」という用語は、剪断速度が大きくなると粘度が減少する材料を意味し、包含することを意図されているものである。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「塑性」という用語は、流れ出す直前まで与えられた大きさの応力に耐えることができる材料を意味し、包含することを意図されているものである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「降伏応力」及び「降伏値」という用語は、塑性材料が流れ出すのに必要な大きさの応力を意味することを意図されているものである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「チキソトロピック」という用語は、時間の経過とともに減少する粘性を示す材料を意味し、包含することを意図されているものである。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「レオペクティック」という用語は、時間の経過とともに増大する粘性を示す材料を意味し、包含することを意図されているものである。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「引張強さ」という用語は、印加された伸張負荷の下での材料の破壊破損に対する耐性を意味することを意図されているものである。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「インライン」という用語は、製造プロセス内に組み込まれ、製造プロセスが進行している間に粉体のレオロジー特性の測定を行うことを可能にするシステムを意味し、包含することを意図されているものである。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「リアルタイム」という用語は、粉体のレオロジー特性の同時測定を行う製造プロセスにおける連続的監視及び/又は評価を意味し、包含することを意図されているものである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、生命体(ヒト又は動物)に投与されたときに局所作用及び/又は全身作用による所望の薬理学的効果及び/又は生理学的効果を引き起こす化合物又は組成物或いは構成物質の組合せを意味し、包含することを意図されているものである。したがって、この用語が示す物質は、限定はしないが、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニール、又はモルヒネ、狭心症治療用製剤、例えば、ジルチアゼム、ケトチフェン、又はネドクロミル(例えば、ナトリウム塩として)、ベータ作用薬(例えば、長時間作用型ベータ作用薬)、抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン、抗炎症薬及び消炎ステロイド剤、例えば、クロモグリク酸塩(例えば、ナトリウム塩として)、サルブタモール(例えば、遊離塩基若しくは硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、ビトルテロール、フォルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェニルホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノフェニル}エチル)アミノ]エチル}キノリン-2(1H)-オン、レプロテロール(例えば、塩酸塩として)、ベクロメタゾンエステル(例えば、二プロピオン酸塩)、フルチカゾンエステル(例えば、プロピオン酸塩)、モメタゾンエステル(例えば、フロ酸塩)、ブデゾニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、トリプレ
ダン、(22R)-6α.,9α-ジフルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-プロピルメチレンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン、抗感染薬(例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、及びペンタミジン)、気管支拡張薬、例えば、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェニルホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}キノリン-2(1H)-オン、アルブテロール(例えば、遊離塩基又は硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(例えば、臭化水素酸塩として)、フォルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール(例えば、酢酸塩として)、レプロテロール(例えば、塩酸塩として)、リミテロール、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、イソエタリン、ツロブテロール、又は4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3Η)-ベンゾチアゾロン、アデノシン2a作用薬、例えば、2R,3R,4S,5R)-2-[6-アミノ-2-(1S-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ)-プリン-9-イル]-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(例えば、マレイン酸塩として)、α4インテグリン阻害薬、例えば、(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジニルカルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチルアミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸(例えば、遊離塩基又はカリウム塩として)、利尿薬、例えば、アミロリド、抗コリン剤、例えば、イプラトロピウム(例えば、臭化物として)、チオトロピウム、アトロピン、又はオキシトロピウム、ホルモン、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又はプレドニゾロン、コルチコステロイド、例えば、(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル  2-フロ酸塩、(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル  4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート、キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リシンテオフィリナート、又はテオフィリン、治療用タンパク質、及びペプチド、例えば、インスリン又はグルカゴンを含む、活性剤、薬物、及び生物活性剤、並びに生物医薬品(例えば、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成物など)と従来からみなされていた物質を包含する。
【００５２】
上記の物質に加えて、該当する場合には、記載されている医薬組成物又は薬剤が、薬剤の活性及び/又は安定性を最適なものにするために、塩の形態で(例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、或いはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、或いは溶媒和物(例えば、水和物)として使用されうることは当業者には明らかであろう。さらに、該当する場合に、医薬組成物は、純粋な異性体、例えば、R-サルブタモール又はRR-フォルモテロールの形態で使用されうることも当業者には明らかであろう。
【００５３】
医薬組成物としては、ほかに、勃起不全治療に有用な組成物もある(例えば、アルプロスタジル及びクエン酸シルディナフィルとともに、塩酸バルデナフィルなどのPDE-V阻害剤)。
【００５４】
さらに、「医薬組成物」という用語は、限定はしないがベクロメタゾンエステル(例えば、二プロピオン酸塩)又はフルチカゾンエステル(例えば、プロピオン酸塩)、ブデゾニド、ロシグリタゾン、ラミプリル、及びメフォルミンなどの、本明細書で説明されているものを含む、限定はしないが、消炎ステロイド剤と組み合わせた、サルブタモール(例えば、遊離塩基又は硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、ブデゾニド、フォルモテロール(例えば、フマル酸塩として)などの、本明細書で説明されているものを含むベータ作用薬を、これに限定することなく含んでいる、活性剤の組合せを含有する製剤も包含するものである。
【００５５】
また、「医薬組成物」は、単独で、又は他の活性剤(又は薬剤)と組み合わせて、担体、媒体、及び/又は賦形剤などの一つ又は複数の付加物質又は成分を含むことができる。ここで、「担体」、「媒体」、及び「賦形剤」は、一般的に、無害であって、組成物の他の成分と有害な形で相互作用することのない、実質的に不活性な物質を指すものである。これらの物質は、微粒子状医薬組成物中の固形物の量を増やすために使用され、好適な担体の例としては、水、フッ化炭素、シリコーン、ゼラチン、ロウ、及び同様の物質が挙げられる。また、通常使用される「賦形剤」の例としては、単糖類、二糖類、シクロデキストリン、及び多糖類(例えば、デキストロース、ショ糖、乳糖、ラフィノース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストリン、及びマルトデキストリン)を含む、医薬品グレードの炭水化物、デンプン、セルロース、塩(例えば、リン酸ナトリウム又はカルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム)、クエン酸、酒石酸、グリシン、低分子量、中分子量、若しくは高分子量のポリエチレングリコール(PEG)、プルロニック類、界面活性剤、及びこれらの組合せが挙げられる。他の可能な付加的物質としては、ステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム)が挙げられる。
【００５６】
医薬組成物中で使用されうる付加的成分の一つは、一つ又は複数の「誘導体化炭水化物」である。ここで、「誘導体化炭水化物」という用語は、本明細書では、炭水化物基の少なくとも一つのヒドロキシル基がエステル又はエーテル結合を介して疎水性部分で置き換えられるあるクラスの分子を記述するために使用されるものであり、すべての異性体(純粋な異性体とその混合物との両方)が、この用語の範囲内に含まれる。化学的に異なる誘導体化炭水化物の混合物も使用できる。適宜、炭水化物のヒドロキシル基は、最大20個までの炭素原子を含む、より典型的には最大6個のまでの炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素で置き換えることができる。誘導体化炭水化物は、単糖類(例えば、マンニトール、フルクトース、及びグルコース)の誘導体化、又は二糖類(例えば、麦芽糖、トレハロース、セロビオース、乳糖、及びショ糖)の誘導体化によって形成され、誘導体化炭水化物は、市販されていたり、或いは当業者であればすぐにわかる手順に従って調製されたりできる。
【００５７】
ここで、誘導体化炭水化物の限定されない例として、これに限られるわけではないが、セロビオースオクタアセタート、スクロースオクタアセタート、ラクトースオクタアセタート、グルコースペンタアセタート、マンニトールヘキサアセタート、及びトレハロースオクタアセタートを挙げることができる。また、さらに好適な例としては、国際公開第99/33853号(クアドラントホールディングス(Quadrant Holdings))において特に開示されているもの、特にトレハロースジイソブチラートヘキサアセタートが挙げられる。特に好ましい誘導体化炭水化物は、α-Dセロビオースオクタアセタートであり、典型的には、誘導体化炭水化物の空気力学的サイズは、約1〜50μmの範囲内、特に、約1〜20μmの範囲内である。
【００５８】
本明細書で参照されている組成物の調製で使用される誘導体化炭水化物は、典型的には微粉化されるが、当業者に知られている制御沈殿、超臨界流体法、及び噴霧乾燥法も利用することができ、適宜、誘導体化炭水化物は、全組成物の約0.01〜50重量%の範囲内の濃度、好ましくは1〜20重量%の濃度で存在する。例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの、他の担体も、製剤に使用できる。
【００５９】
本明細書で参照され、本発明の範囲内で使用される「医薬組成物」は、好ましくは、粉体形態である。粉体化医薬組成物及び粉体化医薬製剤という用語は、本明細書では互いに入れ替えて使用することができ、総じて「粉体」と称されることも多い。さらに、本明細書で使用される場合、「粉体」という用語は、例えば、純活性剤、乳糖などの単一成分の粉体も包含するものである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「医薬送達デバイス」という用語により、限定はしないが、それらのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第D342,994号、米国特許第5,590,654号、米国特許第5,860,419号、米国特許第5,837,630号、米国特許第6,032,666号、米国特許第6,378,519号、米国特許第6,536,427号、及び米国特許第6,792,945号で開示されているDiskus(登録商標)デバイス、米国特許第D299,066号、米国特許第4,627,432号、及び米国特許第4,811,731で開示されているDiskhaler(商標)デバイス、米国特許第4,778,054号で開示されているRotodisc(商標)デバイス、並びに国際公開第03/061743号及び国際公開第03/061744号で開示されている薬剤送達デバイスを含む、制御された量の組成物を患者に投与するように適合されているデバイスを意味することを意図している。また、他の例示的なデバイスとしては、ノルバティス社によるCyclohaler(商標)デバイス、アストラゼネカ社によるTurbohaler(商標)デバイス、シェリングプラウ社によるTwisthaler(商標)デバイス、ベーリンガーエンゲルハイム社によるHandihaler(商標)デバイス、及びベーカーノートン社によるAirmax(商標)デバイスが挙げられる。
【００６１】
上述のように、DPIに所定の用量の微粒子又は粉体化医薬組成物を再現性を保持しつつ正確に充填するには、典型的には、粘性、流動性、Carrの圧縮性指数、又は流れ関数などの、粉体化組成物のレオロジー特性の正確な特徴付けが必要である。
【００６２】
例えば、DPIの製造時に、粉体化医薬組成物は形成されたブリスターパック中に装填され、自動化充填プロセスは、典型的には、浸漬又は圧縮のいずれかに基づくものであるが、使用される方法にかかわらず、粉体化医薬組成物のレオロジーは、DPIに正確な量の組成物を適切に装填するように十分に特徴付けられていなければならない。
【００６３】
本発明の一実施の形態によれば、粉体、例えば、医薬組成物のレオロジーは、製造若しくは処理中に連続的に監視され、組成物のレオロジーの連続監視は、正確な量の活性剤が供給されていることを保証する品質保証手段となる。
【００６４】
本発明の他の実施の形態では、本発明のシステム、つまり、レオメーターによって決定される粉体(又は粉体化医薬組成物)のレオロジーに関係する情報は、製造プロセスの変数を調節して結果の製品のより細かな管理を行うために使用される。他の実施の形態では、粉体化医薬組成物が監視されているレオロジーに基づく、フィードバック制御システムは、製造プロセスの一つ又は複数のパラメータを変えて、所望の量の粉体化医薬組成物、したがって、活性剤が供給されていることを保証する。
【００６５】
上記のように、与えられた微粒子又は粉体が流れる能力は、多次元であり、多くの場合、粉体それ自体の多くの複雑な特性に依存している。つまり流動性は、粉体の流れに影響を及ぼす材料の物理的特性が組み合わさった結果である。これらの物理的特性の例としては、密度、圧縮性、凝集力、及び壁面摩擦が挙げられ、当業者であれば理解するように、理論に制約されることなく、これらの流れ特性は、ファンデルワールス力、静電気、表面張力、連動、摩擦、及びその他の現象を含む、個別の粒子に作用する集合力から生じると考えられる。
【００６６】
例えば、粉体中の粒子間の相互作用の相対的重要度を反映する二つの一般に使用される尺度は、Carrの圧縮性指数(本明細書では「CCI」又は「CC%」と称される)及びHausner比である。それぞれの尺度は、粉体の嵩密度とその圧粉体密度との比較であり、これらの尺度は、自由に流れる粉体はその嵩密度と圧粉体密度との差が小さくなる傾向を有するので、粉体の流動性を予測する際に役立つものである。反対に、流動性があまりよくない粉体では、典型的には、その嵩密度と圧粉体密度との差が大きくなる。
【００６７】
さらに、粉体及び/又は粉体化医薬組成物のレオロジー特性は、流れ関数「FFc」で表すこともでき、これは、圧密応力σ1と不圧降伏強度σcとの比、つまり、以下の式(1)として定義される。
【００６８】
FFc=σc/σ1・・・・・(1)
当業者であれば理解するように、流れ関数「FFc」が大きければ大きいほど、バルク固体の流れはよくなる。そこで、以下のランキングが使用されることが多い。
【００６９】
FFc<1        流れない
1<FFc<2      非常に強い凝集性から流れていない状態までの範囲
2<FFc<4      凝集性がある
4<FFc<10     流れやすい
10<FFc       自由に流れる
つまり、FFcは、粉体化組成物の流動性及び凝集性の指標となっている。
【００７０】
粉体の流動性に関連する他の特性として降伏応力があり、降伏応力を通常の応力に関係付けると、粉体の流れる能力の推定値が得られることがわかっている。さらに、流動性は、圧密応力、引張強さ、及び自由体積の間の関係によっても記述できると考えられ、一般に、粉体の引張強さは、粉体を流動化するのに必要な応力の大きさに直接影響を及ぼしている。
【００７１】
上述のように、本発明の一態様は、好ましくはプロセス制御及び品質監視を改善するために、DPIの製造時にこれらのレオロジー特性を測定するためのシステム及び方法を実現するものである。本発明の一実施の形態では、粉体化材料と相互作用するように設計されている部材に、一定量の移動する粉体化材料、例えば、医薬組成物によって伝えられる力は、製造プロセスにおいてリアルタイムで直接オンライン測定される。ここで、性能を満たす力測定の関係を確立することにより、閉ループフィードバックを介して制御プロセスを利用することが可能になる。
【００７２】
次に、図1を参照すると、粉体化材料の一つ又は複数のレオロジー性又はレオロジー特性を決定するために効果的に使用されうる本発明のシステムの一実施の形態、つまり、レオメーター10が示されている。図1に例示されているように、レオメーター10は、力監視手段(全体的に「20」で示されている)と連絡するか、又は接続されているシャフト14に係合する粉体相互作用部材12を備えている。本発明によれば、例示されている実施形態における力監視手段20は、機械トルクゲージ又は力ゲージなどの機械的手段、ロードセル又はひずみゲージ変換器などの電気機械的手段、或いはこれらの組合せを備えることができ、本明細書で説明されている、本発明の他の実施の形態では、システムは、電気的監視手段を備えている。
【００７３】
本発明によれば、粉体相互作用部材12は粉体化材料11の流れの中に配置され、これにより、粉体化材料の移動により、力が相互作用部材12、したがって、シャフト14に加えられる。枢動点16の近くでシャフト14と相互作用する力監視手段20は、粉体化材料の流れが相互作用部材12に加える力を測定し、粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を発生する。
【００７４】
また、一実施の形態では、力監視手段20は、部材12を通してシャフト14に加えられる力に比例する可変電気信号を発生するロードセルを備えており、ロードセル20は圧縮充填プロセスに組み込まれるように小型化できるので、現状ロードセル技術は好ましいものである。ここで、一実施の形態では、ロードセル20は、シャフト14に伝達される力を表す0〜20mVの信号を発生する20Nロードセルを備えている。
【００７５】
図1を再び参照すると、本発明の一実施の形態において、粉体相互作用部材12は、通常は、先端部18に向かって細くなる三角錐の形状をとり、先細の領域は入射角αをなす。本発明の一実施の形態では、入射角αは、好ましくは約1〜90°の範囲内であり、他の実施の形態では、入射角αは約10〜30°の範囲内である。
【００７６】
図1に例示されているように、三角錐の形状の部材12の上面19、20は、シャフト14に関して角度βをなす。本発明の一実施の形態では、角度βは約1〜180°の範囲内であり、他の実施の形態では、角度βは約90〜179°の範囲内である。少なくとも一つの実施の形態では、粉体相互作用部材12の全長L1は約10〜100mmの範囲内である。
【００７７】
本発明によれば、入射角αは、粉体相互作用部材12の接線方向に流れている粉体化材料の偏向の程度を表しており、本明細書で詳しく説明されているように、角度αは、与えられた用途に対し必要に応じて、剪断力又は衝撃力の関与を際立たせるように選択されうる。
【００７８】
例えば、剪断力及び衝撃力の相対的効果を、10°又は30°の角度αを有する粉体相互作用部材12について比較することができる。粉体化材料の接線方向の流れから優角を計算することで、以下の式(2) に従って剪断力/衝撃力の比の推定値を求めることができる。
【００７９】
剪断力/衝撃力の比=(tan α)-1・・・・・(2)
この関係を分析すると、与えられた角度αを有する粉体相互作用部材12についてシャフト14に加えられる力に剪断力(摩擦)及び衝撃力(運動量)がどのように関与するかがわかる。
【００８０】
式(2)を考慮すると、α=90°のときに衝撃力は優先する効果であり、剪断力はゼロに近づくことが明らかである。それに呼応して、α=0°のときに剪断力は優先する効果であり、衝撃力はゼロに近づく。したがって、この式は、レオメーター10によって測定されている特性を特徴付けるために最も効果的な幾何学的形状を形成する角度を定義するために使用できる。
【００８１】
したがって、約10°に等しい角度αを有する、相互作用部材12などの粉体相互作用部材は、以下の式(3) に対応する力を受けることになる。
【００８２】
剪断力/衝撃力の比=(tan 10°)-1=5.67・・・・・(3)
同様に、約30°に等しい角度αを有する、粉体相互作用部材は、以下の式(4) に対応する力を受けることになる。
【００８３】
剪断力/衝撃力の比=(tan 30°)-1=1.73・・・・・(4)
上記の式(3)と(4)とを比較すると、約10°に等しい入射角を有する粉体相互作用部材は、約30°に等しい入射角を有する粉体相互作用部材と比較したときに衝撃力より3.2倍大きな剪断力の影響を受ける力測定結果をもたらすことがわかる。したがって、本発明の一実施の形態によれば、相互作用部材12を含む、本発明の選択的粉体相互作用部材は、約1〜600の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように構成される。他の実施の形態では、相互作用部材12は、約1〜6の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有しており、さらに他の実施の形態では、相互作用部材12は、約1.7〜5.7の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有している。
【００８４】
本発明によれば、様々な他の粉体相互作用部材設計が、本発明の範囲内で使用され、いくつかの他の設計が、図2〜5、6A〜6B、及び7A〜7Bに例示されている実施の形態で示されている。
【００８５】
最初に図2を参照すると、本発明の粉体相互作用部材22の他の実施の形態の斜視図が示されており、図2に例示されているように、粉体相互作用部材22は、通常はシャフト14に取り付けられた球状部分24を備えている。
【００８６】
また、一実施の形態では、粉体相互作用部材22の直径は約2〜100mmの範囲内であり、他の実施の形態では、粉体相互作用部材22の直径は約2〜50mmの範囲内である。
【００８７】
ここで、本発明の一実施の形態では、粉体相互作用部材22は、約1〜600の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように構成されており、他の実施の形態では、相互作用部材22は、約1.7〜5.7の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有している。
【００８８】
後述のように、移動する粉体化材料又は組成物によって粉体相互作用部材22に伝えられる力は、Carrの圧縮性指数(CCI)に対して概ね直線的な関係を示す。
【００８９】
次に図3を参照すると、本発明の粉体相互作用部材26の他の実施の形態の斜視図が示されており、図3に例示されているように、粉体相互作用部材26は、一定直径の部分30に遷移する略円錐形状の先端部28を有している。
【００９０】
ここで、本発明の一実施の形態では、円錐形部分28は約10〜100mの範囲内の長さL2を有し、円錐角φは約0〜45°の範囲内となっている。さらに、一定直径の部分30は約5〜80mmの範囲内の長さL3を有し、直径は約2〜50mmの範囲内である。
【００９１】
また、本発明の一実施の形態では、相互作用部材26は、約1〜600の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように構成されており、他の実施の形態では、相互作用部材26は、約1.7〜5.7の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有している。
【００９２】
後述のように、移動する粉体化材料によって粉体相互作用部材26に伝えられる力は、CCIに対して概ね直線的な関係を示す。本発明の一実施の形態では、粉体化医薬組成物のCCIを決定するために、粉体相互作用部材26に対応する設計となっている粉体相互作用部材が使用されている。
【００９３】
次に図4を参照すると、本発明の粉体相互作用部材32のさらに他の実施の形態が示されており、図4に例示されているように、粉体相互作用部材32は、シャフト14の取り付け部の前方に配置された先端部34及びシャフト14の取り付け部の後方に配置された後続部分36を有している。通常、先端部34及び後続部36は、図1に示されている三角錐の形状の粉体相互作用部材12に似た構成(及び寸法)をとる。
【００９４】
つまり、本発明の一実施の形態では、先端部34は約10〜100mの範囲内の長さL4を有し、後続部36は約10〜100mmの範囲内の長さL5を有する。
【００９５】
また、本発明の一実施の形態では、相互作用部材32は、約1〜600の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように同様に構成されている。他の実施形態では、相互作用部材32は、約1.7〜5.7の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有する。
【００９６】
次に図5を参照すると、本発明の他の粉体相互作用部材40の斜視図が示されている。図5に例示されているように、粉体相互作用部材40は、頂部44に固定されたU字型部分42を備え、これはさらにシャフト14と係合している。
【００９７】
ここで、本発明の一実施の形態では、U字型部分42は、約5〜100mmの範囲内の高さH1、約2〜50mmの範囲内の長さL6、及び約2〜50mmの範囲内の幅W1を有している。
【００９８】
また、本発明の一実施の形態では、相互作用部材40は、約1〜600の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように構成されており、他の実施の形態では、相互作用部材40は、約1.7〜5.7の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有する。
【００９９】
後述のように、移動する粉体化材料によって相互作用部材40に伝えられる力は、流れ関数(FFc)及び嵩密度に対して概ね直線的な関係を示す。したがって本発明の一実施の形態では、粉体化医薬組成物のFFc及び/又は嵩密度を決定するために、粉体相互作用部材40に対応する設計となっている相互作用部材が好ましく使用される。
【０１００】
次に図6Aを参照すると、本発明のさらに他の粉体相互作用部材46の斜視図が示されており、図6Aに例示されているように、粉体相互作用部材46は、シャフト14と係合可能なベース48を備えている。ベース48は、少なくとも一つの、好ましくは二つの平面状の実質的に平行な延長部又はプレート50a、50bを備え、これにより、ベース48がシャフト14と係合されたときに、プレート50a、50bは、実質的に垂直な向きで配置される。
【０１０１】
図6Bを参照すると、本発明の一実施の形態において、プレート50a、50bは、約1〜20mmの範囲内の幅W2(中心に近い)を持つ楕円形の断面を有している。一実施の形態では、プレート50a、50bは、約5〜100mmの範囲内の長さを有しており、他の実施の形態では、プレート50a、50bは、約10〜50mmの範囲内の長さを有している。
【０１０２】
また、本発明の一実施の形態では、相互作用部材46は、約1〜600の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有するように構成されており、他の実施の形態では、相互作用部材46は、約1.5から6.0までの範囲内の、さらに他の実施の形態では、1.7〜5.7の範囲内の、剪断力/衝撃力の比を有している。
【０１０３】
さらに、図7A及び7Bに示され、以下で詳しく説明されている、本発明の他の実施の形態では、粉体相互作用部材52は、同様に、ベース53及び二つの実質的に平面状のプレート54a、54bを備えている。上記の実施の形態では、プレート54a、54bは、実質的に一様な断面を有するが、他の構成も使用することが可能である。
【０１０４】
本発明によれば、相互作用部材12、22、26、32、40、46、及びシャフト14は、限定はしないが、ステンレス鋼及び高強度ポリマー材料をはじめとする、様々な高い強度の、好ましくは軽量の材料で作ることができる。ここで、本発明の一実施の形態では、相互作用部材12、22、26、32、40、及び46は、ステンレス鋼で作られている。
【０１０５】
また、本発明のいくつかの実施の形態では、シャフト14は高密度ポリマー材料及びナイロンなどの高強度非導電材料で作られる。
【０１０６】
ここで、相互作用部材12、22、26、32、40、及び46は、シャフト14に係合されるものとして上で説明されているけれども、当業者であれば容易にわかるように、シャフト14は、部材12、22、26、32、40、46のどれかの一体になった延長部とすることもでき、さらに、シャフト14は、本発明の力監視手段の個別の部材又は一体型コンポーネントとすることもできる。
【０１０７】
また当業者であれば容易に理解するように、相互作用部材12、22、26、32、40、46のうちのそれぞれの部材の構成を変えて、測定される剪断力と衝撃力との比を調節することができる。この方法で、本発明のシステムによって測定される特性を特徴付けるために、最も効果的な幾何学的形状が使用されうる。
【０１０８】
また、本発明の一実施の形態によれば、粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムは、全般的には、(i)移動する一定量の粉体化材料中に配置されるように適合され、1.0〜6.0の範囲内の剪断力/衝撃力の比を有する粉体相互作用部材と、(ii)移動する粉体化材料によって粉体相互作用部材に加えられる力を測定するため粉体相互作用部材と連絡するように適合され、移動する粉体化材料によって相互作用部材に力が加えられたときに粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を生成するようにさらに適合されている力監視手段と、を備えている。
【０１０９】
本発明の一実施の形態では、レオロジー特性は、粘性、流動性、及びCarrの圧縮性指数(CC%)からなる群から選択される。
【０１１０】
また、本発明の一実施の形態では、力監視手段は、機械的力監視手段を含んでいる。さらに、一実施の形態では、機械的力監視手段は、機械的力ゲージを含んでおり、他の実施の形態では、機械的力監視手段は、機械的トルクゲージを含んでいる。
【０１１１】
また、本発明の一実施の形態では、力監視手段は、電気機械的力監視手段を含んでいる。さらに、一実施の形態では、電気機械的力監視手段は、ロードセルセンサーシステムを含んでおり、他の実施の形態では、電気機械的力監視手段は、ひずみゲージセンサーシステムを含んでいる。
【０１１２】
さらに、一実施の形態では、電気機械的力監視手段は、粉体相互作用部材に固定された枢動シャフトと枢動シャフトと連絡する力センサー、つまり、ロードセルとを備え、力センサーは移動する粉体化材料が粉体相互作用部材に、したがって、シャフトに力を加えたときに粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を発生するように適合されている。
【０１１３】
したがって、本発明の一実施の形態によれば、粉体化材料のレオロジー特性を決定するための方法は、(i)移動する一定量の粉体化材料を供給するステップと、(ii)粉体相互作用部材と、移動する粉体化材料によって相互作用部材に加えられる力を測定するため粉体相互作用部材と連絡するように適合され、さらに移動する粉体化材料によって相互作用部材に力が加えられたときに粉体化材料のレオロジー特性を表す少なくとも一つの信号を発生するように適合されている力監視手段とを有するレオメーターを備えるステップと、(iii)移動する一定量の粉体化材料中に粉体相互作用部材を配置するステップと、(iv)力監視手段によって生成される信号を検出するステップと、からなるものである。
【０１１４】
本発明の他の実施の形態によれば、粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムは、電気的監視手段を備え、本発明によれば、電気的監視手段は、粉体相互作用部材と相互作用し、粉体の少なくとも一つのレオロジー特性を表す粉体相互作用部材に関連する少なくとも一つの電気的性質又は特性を決定するように適合されている。以下で詳しく説明される、本発明の一実施の形態では、電気的監視手段は、相互作用部材の二つの導電性部材の間の静電容量を測定するように適合される。
【０１１５】
図7A及び7Bを再び参照すると、本発明の電気的監視手段とともに使用されうる粉体相互作用部材52の一実施の形態が示されており、上で示されているように、相互作用部材52は、ベース53及び実質的に一様な断面を有する二つの実質的に平面状のプレート54a、54bを備えている。
【０１１６】
ここで、一実施の形態では、プレート54a、54bは、5〜100mmの範囲内の長さL8を有し、他の実施の形態では、約10〜50mmの範囲内の長さL8を有している。さらに、一実施の形態では、プレート54a、54bは、約0.1〜5mmの範囲内の厚さを有し、他の実施の形態では、約.25〜.75mmの範囲内の厚さを有している。
【０１１７】
図7Aに例示されているように、プレート54a、54bは、好ましくは、粉体11の流れに平行になるように向き付けられ、本発明の一実施の形態では、プレート54a、54bの間の距離は、好ましくは、約5〜100mmの範囲内であり、他の実施の形態では、プレート54a、50bの間の距離は、約5〜20mmの範囲内である。以下で詳しく説明されるように、プレート54a、54bの寸法、及びそれらの間の距離は、静電容量測定における重大な因子である。
【０１１８】
ここで、本発明によれば、プレート54a、54bは、様々な高強度導電性材料で作ることができ、本発明の一実施の形態では、プレート54a、54bは、ステンレス鋼で作られている。
【０１１９】
また、好ましくは、ベース53は高強度の非導電性材料で作られ、本発明の一実施の形態では、ベース53は、ポリエーテルエーテルケトン、つまりPEEKで作られている。
【０１２０】
また、本発明の一実施の形態では、シャフト14は、高密度ポリマー材料又はナイロンなどの非導電材料で作られている。
【０１２１】
図7Bに例示されているように、ベース53は、シャフト14を受け入れるように適合されている取り付け孔55及び中を貫通する取り付けボルト57を受け入れるように適合されている二つのプレート取り付け孔56を備えている。図には示されていないけれども、プレート54a、54bも、同様に、中を通る取り付けボルト57を受け入れるように適合されている取り付け孔を備えている。
【０１２２】
さらに、本発明によれば、相互作用部材52は、ボルト57及びプレート54a、54bと少なくとも一つの、好ましくは二つの電気コネクタ59との間に配置されるように適合されている絶縁ワッシャ58を備えている。
【０１２３】
当業者には明らかなように、相互作用部材46(図6Aに示されている)も、本発明の電気的監視手段とともに使用されるように容易に適合されることができる(プレート50a、50bなどの間の材料、寸法、間隔)。
【０１２４】
当技術分野ではよく知られているように、静電容量は、典型的には、非導電体の対向する面同士が一定の電位差で保持されているときの電気的変位の結果としてエネルギーを貯蔵することを可能にする非導電体の特性として定義される。したがって、静電容量は、典型的には、二つの導電性部材、例えば、プレート54a、54bの間で測定される。
【０１２５】
また、当技術分野でよく知られているように、静電容量は、導電性部材又はプレートの間及びその周囲の(一つ又は複数の)材料の誘電特性(つまり、比誘電率)、プレートの幾何学的形状、及びプレート間の距離の関数である。
【０１２６】
標準的な平行板蓄電器では、プレートはその間の距離に対して広い面積を有し、静電容量Cは以下の式(5)で決定される。
【０１２７】
C=(ε0εrA)/d・・・・・(5)
但し、式中において、
ε0=自由空間の誘電率、つまり、8.854×10-12F/m
εr=誘電体の比誘電率、真空の場合に1であるが、大半の材料については1より高く、例えば、マイカの場合には、比誘電率は約6
A=それぞれのプレートの表面積
d=プレート間の距離。
【０１２８】
出願人らは、粉体粒子及び空気からなる、粉体又は粉体化材料は、粉体粒子と空気との比に依存する比誘電率(「誘電定数」とも呼ばれる)を有することを見いだした。これは、空気の比誘電率は約1であるが、粉体粒子の比誘電率はそれよりも高いためであり、このことは、誘電定数が (与えられた粉体材料に対する) 粉体密度とともに増大することを意味している。
【０１２９】
したがって、誘電定数に比例する静電容量は、粉体密度とともに増大するが、これは図8にグラフとして示されている(以下で詳述する)。さらに、このことは、Journal of Materials Science、vol.32、pp.4807-14(1997)に載っているEkらの以前の研究において微結晶性セルロースについて示されている。
【０１３０】
したがって、本発明の電気的監視手段、つまり、粉体化材料が中を流れるときの二つの導電性部材の間の静電容量を測定することは、流動性、粘性、及びそのCC%を含む、粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を決定するための効果的な手段となる。また、本発明によれば、上記の電気的監視手段は、粉体化材料のレオロジー特性を決定するために単独で、或いは上記の機械的及び/又は電気機械的力監視手段と組み合わせて使用されうる。
【０１３１】
本発明の一実施の形態によれば、粉体化材料のレオロジー特性を決定するためのシステムは、全般的には、(i)移動する一定量の粉体化材料中に配置されるように適合された粉体相互作用部材と(ii)粉体相互作用部材と相互作用し、移動する粉体化材料中に相互作用部材が配置されているときに、粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す相互作用部材の少なくとも一つの電気特性を決定するように適合された電気的監視手段と、を備えているものである。
【０１３２】
本発明の一実施の形態では、レオロジー特性は、粘性、流動性、及びCC%からなる群から選択される。
【０１３３】
また、本発明の一実施の形態では、粉体相互作用部材は、二つの導電性部材を備え、電気的監視手段は、移動する粉体材料中に導電性部材が配置されたときに、二つの導電性部材の間の静電容量を測定するように適合されており、この静電容量は粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表している。
【０１３４】
さらに、本発明の一実施の形態では、システムは、機械的力監視手段を備えている。
【０１３５】
また、本発明の一実施の形態では、システムは、電気機械的力監視手段を備えている。
【０１３６】
さらに、本発明の一実施の形態によれば、粉体化材料のレオロジー特性を決定するための方法は、(i)移動する一定量の粉体化材料を供給するステップと、(ii)粉体相互作用部材と、粉体相互作用部材と相互作用し、移動する粉体材料中に相互作用部材が配置されたときに、粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す相互作用部材の少なくとも一つの電気特性を決定するように適合された電気的監視手段とを有するレオメーターを備えるステップと、(iii)移動する粉体化材料中に粉体相互作部材を配置するステップと、(iv)電気特性を測定するステップと、からなるものである。
【０１３７】
また、本発明の他の実施の形態によれば、粉体化材料のレオロジー特性を決定するための方法は、(i)移動する一定量の粉体化材料を供給するステップと、(ii)移動する一定量の粉体化材料中に配置されるように適合されている二つの導電性部材を有する粉体相互作用部材と、移動する粉体化材料中に導電性部材が配置されたときに、二つの導電性部材の間の静電容量を測定するように適合された電気的監視手段とを有するレオメーターを備えるステップと、(iii)移動する粉体化材料中に導電性部材を配置するステップと、(iv)二つの導電性部材の間の、粉体化材料の少なくとも一つのレオロジー特性を表す静電容量を測定するステップと、からなるものである。
【０１３８】
本発明の一実施の形態では、レオロジー特性は、粘性、流動性、及びCC%からなる群から選択される。
【実施例】
【０１３９】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように掲載されているものである。これらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、単にこれらの実施例の代表として例示されるものと解釈すべきである。
【０１４０】
以下の実施例1では、三つのグレード、つまり粗、中間、及び微細の乳糖粉体、並びに一つの相互作用部材設計が分析された。相互作用部材の設計は、図1に示されている相互作用部材設計に対応していた。
【０１４１】
乳糖のグレードに関係する図10及び11に示されているデータ点は、粗グレード乳糖(星印)、中間グレード乳糖(黒四角印)、及び微細グレード乳糖(黒三角印、及び、黒丸印)として識別される。
【０１４２】
以下の実施例2では、三つのグレード、つまり粗、中間、及び微細の乳糖、並びに四つの相互作用部材設計が分析された。設計1は、図1に示されている相互作用部材設計に対応し、設計2は、図3に示されている相互作用部材設計に対応し、設計3は、図2に示されている相互作用部材設計に対応し、設計4は、図5に示されている相互作用部材設計に対応していた。
【０１４３】
相互作用部材設計に関係する図10〜15に示されているデータ点は、設計1(黒菱形印)、設計2(黒四角印)、設計3(黒三角印)、及び設計4(バツ印)として識別される。
【実施例１】
【０１４４】
上記の式(2)及び(3)によって示されている理論的結論を調べるために、相互作用部材12(図1に示されている)に対応しており、入射角αがそれぞれ10°及び30°である二つの相互作用部材を316Lステンレス鋼で製作した。そして、異なる粒子サイズ(つまり、微細、中間、及び粗)を有する三つのグレードの乳糖が、実験基材として使用された。
【０１４５】
乳糖グレードの嵩密度は約0.4から0.6kg/m3の範囲であったが、これは、大半のDPI製剤で使用される典型的な範囲である。圧密及びCarrの圧縮性指数(本明細書では「CCI」又は「CC%」として示されている)は、粉体流動性の有用な指標であることが判明しているため、それぞれの乳糖グレードのCCIも計算された。
【０１４６】
上記の相互作用部材が、本発明のレオメーター(例えば、レオメーター10)で使用された。レオメーターは、粉体化医薬組成物をDPIに装填するように構成されている浸漬フィラー中に組み込まれ、相互作用部材は、粉体化組成物を充填された回転ホッパー内に配置された。そして、レオロジー特性に対する粉体速度の効果を評価するために、ホッパーの回転速度を変化させた。
【０１４７】
10°の相互作用部材を使用してそれぞれの乳糖グレードについて様々な回転速度で得られた、力測定結果、つまり、乳糖粉体の流れによって相互作用部材に加えられる(一つ又は複数の)力は、表1に記載されている。
【表１】
2010522887.tif 000003
【０１４８】
表2は、30°の相互作用部材を使用してそれぞれの乳糖グレードに対する様々回転速度で得られた力測定結果に対応するデータをまとめたものである。
【表２】
2010522887.tif 000004
【０１４９】
次に図8〜11を参照すると、表1及び2に掲載されているデータの関係を表すグラフが示されている。最初に図8及び9を参照すると、それぞれ10°及び30°の入射角を持つ相互作用部材の場合の力とCC%との関係が示されている。約12に等しいCC%での点(「C」で表されている)は、粗グレードの乳糖に対応し、約51に等しいCC%での点(「I」で表されている)は、中間グレードの乳糖に対応し、約37に等しいCC%での点(「F」で表されている)は、二つの微細グレードの乳糖試料に対応する。
【０１５０】
図8に反映されているように、10°の相互作用部材は、力とCC%との間に直線関係をもたらし、この直線関係は、回帰係数R2=0.9252を持つ一次式y=-0.3324x+27.027で表される直線60として表現される。
【０１５１】
図9に反映されているように、30°の相互作用部材も、同様に、力とCC%との間に直線関係をもたらし、この直線関係は、回帰係数R2=0.7832を持つ一次式y=-0.5336x+44.256で表される直線62として表現される。
【０１５２】
次に図10及び11を参照すると、それぞれ10°及び30°の相互作用部材に対する力と粉体速度(回転速度で表される)との関係が示されている。直線64a及び64bは粗グレードの乳糖を表し、直線66a及び66bは中間グレードの乳糖を表し、直線68a及び68b、70a及び70bは微細グレードの乳糖の二つの試料を表している。
【０１５３】
ここで、図10及び11は、移動する乳糖粉体によって加えられる力が、粉体速度に比較的無関係であること、特に、粗及び中間グレードの乳糖の場合、より具体的には10°の相互作用部材に対して無関係であることを反映している。
【０１５４】
このデータからわかるように、特に上述の図10及び11を参照すると、10°の入射角を有する相互作用部材は、加えられた力と乳糖粉体のCC%との間により直線的な関係を生じる。したがって、より小さな入射角を持つ相互作用部材による引きずり(つまり、流体系を通過する運動に対する抵抗)の測定は、CC%によって表される粉体流動性を評価するためのより感度の高い測定法になる。したがって、本発明の一実施の形態では、本発明の相互作用部材は、衝撃力に関して剪断力の効果を際立たせるように構成される。
【０１５５】
さらに、図10及び11から、回転速度は試験された速度では粉体によって加えられる力の大きな変化を引き起こさないことがわかる。しかし、これは、これらの実験で使用された比較的低い線形速度の結果である可能性がある。ホッパー速度が浸漬DPIフィラー中の制御変数であるため、変化する速度に対して応答性が低いことが観察されたことは、このようなレオメーター設計を生産ラインに組み込むうえで有利なことである。したがって、このデータは、粉体装填の精度に悪影響を及ぼすことなくホッパー速度を調節できることを示している。
【実施例２】
【０１５６】
上述のように、剪断力の伝達を際立たせる相互作用部材設計では、測定された力と、粉体化医薬組成物の圧密及び圧縮性との間の直線関係がより高められる。この観察結果の分岐をさらに調べるために、図1、2、3、及び、5に示されている設計に対応する四つの相互作用部材設計が分析された。
【０１５７】
この実施例では、様々な粒子サイズの三つのグレードの乳糖を実験基材として使用した。大半のMDPI製剤中に使用される密度の典型的な範囲を対象とするために、約0.4から0.6kg/m3の範囲内の嵩密度が評価され、したがって、これらの密度から、相互作用部材設計の包括的評価をもたらす範囲の嵩密度及び流れ特性が得られた。
【０１５８】
また、粉体化乳糖の圧密/圧縮性及び流れ関数も計算され、当技術分野でよく知られているように、これらは、粉体の流れの有用な指標であり、力フィードバックデータと比較したり、相関を求めたりすることができる。
【０１５９】
ここで、この実施例は、小型浸漬型充填システムを使用して実施された。このシステムの回転速度は、従来の充填システムで使用される速度に対応するように、特に典型的な範囲の下限に向かって手直しされた。
【０１６０】
また、測定の際に、光学式回転速度計が三脚に取り付けられ、浸漬フィラーの回転ホッパー上に取り付けられた反射テープを検出するように配向された。そして、光学式回転速度計のパルス出力がベンチトップ型回転速度計に送り込まれると、この速度計は走査型デジタル電圧計(DVM)内の多重通信装置の一つのチャネルに送り込まれる回転速度に比例するアナログ出力を発生し、その収集速度は、毎秒47件のデータ読み取りであった。
【０１６１】
さらに、力センサーは、走査型DVMの多重通信装置とインターフェースされ、収集速度は毎秒5件のデータ読み取りであった。走査型DVMは、一組の測定の全体にわたって走査するように設定され、試料は、走査型DVMのローカルの不揮発性メモリに格納され、それぞれの試料は日時を刻印された。
【０１６２】
それぞれの乳糖グレードについて異なる相互作用部材設計に関連する力測定結果が表3にまとめられている。上に示されているように、設計1は、図1に示されている相互作用部材12に対応し、設計2は、図3に示されている相互作用部材設計26に対応し、設計3は、図2に示されている相互作用部材設計22に対応し、設計4は、図5に示されている相互作用部材設計40に対応している。
【表３】
2010522887.tif 000005
【０１６３】
表3に反映されているように、約9rpmのホッパー回転速度に対応する約0.08m/sの境界条件と約21rpmの回転速度に対応する0.17m/sの境界条件との間の直線的速度変化は、実行時に収集される平均データを大きく変えるものではない。
【０１６４】
さらに、表3に載っているデータから、離散平均手法はバッチを介して最も適切な傾向を与えることが分かる。本明細書で使用されているような離散平均手法は、統計的に有意な数の試料の平均(例えば、50点)を時間の関数として取ることを意味しており、当業者であれば理解するように、試料の個数は信号対雑音比に依存し、期間は使用される機器に依存する。
【０１６５】
また、表3に反映されているように、試料サイズ=50は、使用されるシステムの代表的平均値を与える。したがって、データ収集速度は、時系列分析における離散平均の性質から、本発明のレオロジー測定の重要な側面であるとみなされ、より大きなフルスケールの充填プロセスでは、プロセス傾向に適した出力頻度を得るために、データ取り込み頻度を高くすることが望ましい。
【０１６６】
次に図12〜15を参照すると、表3に掲載されているデータの関係を反映するグラフが示されている。約12に等しいCC%での点(「C」で表されている)は粗グレードの乳糖に対応し、約51に等しいCC%での点(「I」で表されている)は中間グレードの乳糖に対応し、約37に等しいCC%での点(「F」で表されている)は微細グレードの乳糖試料に対応する。
【０１６７】
図12を最初に参照すると、上で示されているように、それぞれ相互作用部材12、26、22、及び40に対応する、設計1(直線72aによって表される)、設計2(直線76aによって表される)、設計3(直線74aによって表される)、及び設計4(曲線78aによって表される)に対する力とCC%との関係が示されている。図12に反映されているように、直線72a、74a、及び76aはすべて、データへの実質的当てはめを反映しており、また力とCC%との間の比較的直線的な関係が、設計1、2、及び3で得られることを示している。直線74aによって表されるような設計2は、最も直線性の高い関係をもたらす。
【０１６８】
また図12に反映されているように、設計4(曲線78aによって表される)では、力とCC%との間に直線関係を生じない。しかし、後述のように、力と流れ関数との間の直線関係は設計4によってもたらされた。
【０１６９】
次に図13を参照すると、設計1〜4に対する力と流れ関数(FFc)の関係が示されている。約2に等しいFFcでの点(「F」で表されている)は微細グレードの乳糖に対応し、約4.9に等しいFFcでの点(「I」で表されている)は中間グレードの乳糖に対応し、約8.5に等しいFFcでの点(「F」で表されている)は微細グレードの乳糖試料に対応する。
【０１７０】
図13に反映されているように、設計1、2、及び3では、力とFFcとの間に直線関係は生じないが、設計4では直線関係が生じ、この直線関係は、回帰係数R2=0.9065を持つ一次式y=0.2023x+1.6762で表される直線78bとして表現される。
【０１７１】
したがって、設計4で発生する力とFFcとの間に直線関係が存在するので、バッチの全工程にわたる、又は一連のバッチにわたる変化を追跡するために、DPI充填プロセスの実行中にFFcをオンラインで(さらにリアルタイムで)監視するために、設計4が効果的に使用されうることが、このデータから分かる。
【０１７２】
次に図14を参照すると、設計1〜4に対する力と嵩密度の関係が示されている。約0.65kg/m3に等しい嵩密度での点(「C」で表されている)は粗グレードの乳糖に対応し、約0.81kg/m3に等しい嵩密度での点(「I」で表されている)は中間グレードの乳糖に対応し、約0.96kg/m3に等しい嵩密度での点(「F」で表されている)は微細グレードの乳糖試料に対応する。
【０１７３】
図14に反映されているように、同様に、設計1、2、及び3では、力と嵩密度との間に直線関係は生じないが、ここでもまた、設計4で直線関係が生じており、この直線関係は回帰係数R2=0.9571を持つ一次式y=-4.3377x+6.3191で表される直線78cとして表現される。
【０１７４】
したがって、このデータは、測定された力と嵩密度との間の比較的直線的な関係を得るために、設計4がさらに使用されうることを反映している。
【０１７５】
次に図15を参照すると、それぞれの相互作用部材設計によって生じる力の多変量関係が示されており、図15に例示されているように、使用される乳糖の異なるグレードに対応する異なるグルーピングパターンが容易に識別されうる。80と印されているデータのグルーピングは、約0.65から0.712kg/m3の範囲の可変タップ嵩密度を有する、粗グレードの乳糖の測定結果を表している。82と印されているデータのグルーピングは、約0.774から0.836kg/m3の範囲の可変タップ嵩密度を有する、中間グレードの乳糖の測定結果を表している。84と印されているデータのグルーピングは、約0.898から0.96kg/m3の範囲の可変タップ嵩密度を有する、微細グレードの乳糖の測定結果を表している。
【０１７６】
当業者であれば理解するように、このデータから、異なる物理的特性の乳糖と粒子サイズ分布との間に区別を設けるために多変量モデルが適していることが分かる。したがって、プロセスシグネチャを検出するために、本発明のレオロジー測定を統計的工程管理ツールに容易に組み込むことができる。
【実施例３】
【０１７７】
粉体化材料の測定された静電容量と嵩密度との間の関係を調べるために、図7A及び7Bに示されている相互作用部材52に対応する設計となっている相互作用部材を有する本発明のレオメーターが構成された。
【０１７８】
様々な粒子サイズ(つまり、微細、中間、及び粗)を有する三つのグレードの乳糖も、用意された。ここで、表4に記載されているように、乳糖の各グレードの嵩密度は約441から753kg/m3の範囲内であった。
【表４】
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【０１７９】
レオメーターが小型MKII混合システムに組み込まれ、相互作用部材のプレートが回転システム内に配置され、選択的乳糖混合物が充填された。
【０１８０】
次に図16を参照すると、乳糖の測定された静電容量と嵩密度との関係が示されており、図16に例示されているように、静電容量と嵩密度との間に実質的に直線的な関係が見いだされた。
【０１８１】
なお、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者であれば、様々な変更及び修正を本発明に加えて、様々な用途及び条件に適合させることができるので、これらの変更及び修正は、適切に、公正に、そして意図的に、以下の請求項の等価な内容の全範囲に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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