(57)【要約】式ＩまたはＩＩ：2010525062.tif 000151［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は明細書で定義された通りである］を有する化合物、またはその医薬上許容される塩；その医薬組成物；およびその使用方法。本発明の別の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、ＰＩＭの阻害が望まれる細胞を、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞においてＰＩＭを阻害する方法に関する。
2010525062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ：
【化６２】
2010525062.tif 000121
［式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており、およびここで、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロ、−ＯＨ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１、２または３の置換基で所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は−オキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で所望により置換された（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７はオキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリール、または−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１４）Ｒ４、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７、
ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ６）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の各々内の該−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々は置換されていないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｅ１３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−（５〜１０員）ヘテロアリールから独立して選択される１、２または３の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々についての置換基はＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７のいずれか１つについて同一または異なり得；
Ｒ１１はハロ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立して選択された１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２はハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルであり；および
同一または異なり得るＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３およびＥ１４の各々は水素または−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１、２または３のハロで所望により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１，２または３の基で−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）のヘテロシクロアルキルのいずれかの環位置において所望により置換された−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６３】
2010525062.tif 000122
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６４】
2010525062.tif 000123
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基のいずれかの環位置において所望により置換された−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６５】
2010525062.tif 000124
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されており、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分はハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６６】
2010525062.tif 000125
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６７】
2010525062.tif 000126
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分はオキソ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６８】
2010525062.tif 000127
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は１、２または３の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６９】
2010525062.tif 000128
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化７０】
2010525062.tif 000129
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、
【化７１】
2010525062.tif 000130
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
【表４−１】
2010525062.tif 000131
【表４−２】
2010525062.tif 000132
【表４−３】
2010525062.tif 000133
【表４−４】
2010525062.tif 000134
【表４−５】
2010525062.tif 000135
【表４−６】
2010525062.tif 000136
【表４−７】
2010525062.tif 000137
【表４−８】
2010525062.tif 000138
【表４−９】
2010525062.tif 000139
【表４−１０】
2010525062.tif 000140
【表４−１１】
2010525062.tif 000141
【表４−１２】
2010525062.tif 000142
【表４−１３】
2010525062.tif 000143
【表４−１４】
2010525062.tif 000144
【表４−１５】
2010525062.tif 000145
【表４−１６】
2010525062.tif 000146
【表４−１７】
2010525062.tif 000147
【表４−１８】
2010525062.tif 000148
【表４−１９】
2010525062.tif 000149
【表４−２０】
2010525062.tif 000150
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；および
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
の１つから選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする患者に、請求項１記載の化合物を投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法であって、該病気は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫である方法。
【請求項１５】
さらに、放射線治療またはカンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、デカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ラパマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−アルファ、およびインターロイキンから選択される１以上の治療剤を投与することを含む請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩＭを阻害する化合物、その組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
密接に関連するＰＩＭ−１、２および３よりなるＰＩＭプロテインキナーゼファミリーは、細胞の生存、増殖、および分化等の多様な生物学的プロセスに関係している。ＰＩＭ−１は腫瘍形成性にかなり関連する多数のシグナリング経路に関与する［非特許文献１にレビューされている］。これらの多くは細胞周期の進行およびアポトーシスに関与する。ＰＩＭ−１はプロアポトーシス因子Ｂａｄの不活性化を介して抗アポトーシス因子として作用することが示されている。この知見は細胞の死滅を予防するにおいてＰＩＭ−１の直接的役割を示唆した。というのは、Ｂａｄの不活性化はＢｃｌ−２活性を増強することができ、それにより、細胞の生存を促進するからである［非特許文献２］。ＰＩＭ−１は細胞周期の進行の正のレギュレーターとしても認識されてきた。ＰＩＭ−１はＣＤＣ２５Ａに結合し、それをリン酸化し、これはそのホスファターゼ活性の増加およびＧ１／Ｓ転移の促進に導く［非特許文献３にレビューされている］。加えて、Ｇ１／Ｓ進行を阻害するサイクリンキナーゼ阻害剤ｐ２１ＷａｆはＰＩＭ−１によって不活性化されることが見出された［非特許文献４］。さらに、リン酸化によって、Ｐｉｍ−１はＣ−ＴＡＫ１を不活性化し、Ｃｄｃ２５Ｃを活性化し、その結果、Ｇ２／Ｍ転移が加速される［非特許文献５］。
【０００３】
ＰＩＭ−１は造血系増殖において必須の役割を果たしているように見える。キナーゼ活性ＰＩＭ−１はｇｐ１３０−媒介ＳＴＡＴ３増殖シグナルに必要である［非特許文献６］。
【０００４】
ＰＩＭ−１は多数の腫瘍、および異なるタイプの腫瘍細胞系において過剰発現され、または突然変異さえされており、ゲノムの不安定性に導く。ヒト腫瘍におけるＰＩＭ−１の可能な関与についての例は、前立腺癌、口腔癌およびバーキットリンパ腫である（非特許文献７）。全てのこれらの知見はヒト癌の開始および進行においてＰＩＭ−１の重要な役割を指摘しており、ＰＩＭ−１活性の小分子阻害は有望な治療戦略であるように見える。最後に、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３はＰＩＭ−１と重複する機能を有し、１を超えるイソ形態の阻害はさらなる治療的利益を供するであろう。
【０００５】
従って、ＰＩＭのシグナル変換を具体的に阻害し、調節し、および／または変調する化合物の同定は、癌等の異常な細胞増殖に関連する病気状態を治療し、または予防する手段として望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂａｃｈｍａｎｎ＆Ｍｏｒｏｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、３７、７２６〜７３０（２００５）
【非特許文献２】Ａｈｏら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５７１、４３〜４９（２００４）
【非特許文献３】Ｌｏｓｍａｎら、ＪＢＣ、２７８、４８００〜４８０５（１９９９）
【非特許文献４】Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ．１５９３、４５〜５５（２００２）
【非特許文献５】Ｂａｃｈｍａｎら、ＪＢＣ、２７９、４８３１９〜４８（２００４）
【非特許文献６】Ｈｉｒａｎｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９、２５４８〜２５５６、（２０００）
【非特許文献７】Ｇａｉｄａｎｏ＆Ｄａｌｌａ  Ｆａｖｅｒ、１９９３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化合物、その医薬上許容される塩、およびＰＩＭ（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３）を阻害するための該化合物の医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の１つの態様はＰＩＭ機能を阻害する化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。該化合物は本明細書中に記載された式ＩまたはＩＩ、またはその医薬上許容される塩によって例示される。
【０００９】
本発明の別の態様は、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＰＩＭの阻害が望まれる細胞を、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞においてＰＩＭを阻害する方法に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＩＭの阻害が望まれる細胞を、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞においてＰＩＭを阻害する方法に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法に関する。
【００１４】
式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、およびその医薬組成物によって治療することができる病気または疾患は癌を含む。治療することができる癌のタイプの非限定的例は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、および膠芽細胞腫を含む。
【００１５】
以下に記載するように、多くの異なる態様の化合物、その医薬組成物、およびその使用方法があり、各態様は本発明の範囲に関して非限定的である。「を含めた」、「含有する」または「によって特徴付けられる」と同義語である、本明細書中で用いる移行用語「含む」は包括的であって、または非制限的であり、さらなる引用されていない要素または方法工程を排除しない。
【００１６】
以上の記載は本発明のある態様を要約するのみであり、性質上限定することを意図しない。これらの態様ならびに他の態様および実施形態は以下により十分に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の第１の態様は式ＩまたはＩＩ：
【００１８】
【化１】
2010525062.tif 000003
［式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており、ここで、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロ、−ＯＨ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１、２または３の置換基で所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は−オキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２または−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで所望により置換された（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７はオキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリール、または−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１４）Ｒ４、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７、
ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ６）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の各々内の該−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々は置換されていないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−（Ｃ〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｅ１３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−（５〜１０員）ヘテロアリールから独立して選択される１、２または３の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々についての置換基はＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７のいずれか１つについて同一または異なり得；
Ｒ１１はハロ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立して選択された１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２はハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
同一または異なり得るＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３およびＥ１４の各々は水素または−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１９】
他の実施形態において、Ｚは式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩におけるＣ（Ｈ）である。
【００２０】
他の実施形態において、Ｚは式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩におけるＮである。
【００２１】
式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、該−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており、ここで、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロ、−ＯＨ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１、２または３の置換基で所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は−オキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで所望により置換された（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７はオキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリール、または−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１４）Ｒ４、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７、
ハロまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール；
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ６）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の各々内の該−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々は置換されていないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｅ１３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−（５〜１０員）ヘテロアリールから独立して選択される１、２または３の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々についての置換基はＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７のいずれか１つについて同一または異なり得；
Ｒ１１はハロ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択された１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２はハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
同一または異なり得るＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３およびＥ１４の各々は水素または−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００２２】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩である。
【００２３】
別の実施形態において、該化合物は式ＩＩによるか、またはその医薬上許容される塩である。
【００２４】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１、２または３のハロで所望により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１、２または３の基で−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルのいずれかの環位置において所望により置換された−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基内に含有されたヘテロシクロアルキル基の非限定的例はピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびピペラジニルを含む。この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール基内に含有されたヘテロアリールの非限定的例はフラニルを含む。−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の非限定的例はモルホリニルを含む。−（５〜１０員）ヘテロアリール基の非限定的例はピラジニルを含む。
【００２５】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００２６】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−フェニルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、該フェニル基はメトキシまたはエトキシで所望により置換されている。
【００２７】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態の−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基における−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの１つの非限定的例はシクロヘキサンを含む。
【００２８】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態の−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基における−（４〜１０員ヘテロシクロアルキルの１つの非限定的例はピペリジンである。
【００２９】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される、１、２または３の基で、−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基のいずれかの環位置において所望により置換された−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルの非限定的例はピペラジン、ピペリジン、ピロリジニル、モルホルニルおよびアゼパニルを含む。
【００３０】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびオキソから独立して選択される１または２の基で所望により置換されている。
【００３１】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基の−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換されている。−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分の非限定的例はシクロプロピルを含む。
【００３２】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されている。この実施形態の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分の非限定的例はフェニルを含む。
【００３３】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００３４】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００３５】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００３６】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００３７】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００３８】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態のより具体的な例において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００３９】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェノキシで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００４０】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されている。この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキ基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分の非限定的例はモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルを含む。
【００４１】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されている。この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分の非限定的例はフラニル、ピリミジニルおよびチエニルを含む。
【００４２】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されている。より具体的な実施形態において、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている。この実施形態の−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分の非限定的例はフェニルを含む。
【００４３】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されている。別の実施形態において、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている。この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分の非限定的例はチエニル、ピリミジニル、およびフラニルを含む。
【００４４】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、１、２または３の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で所望により置換されている。−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシキルアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分の非限定的例はテトラヒドロフランである。
【００４５】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基の−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分の非限定的例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４６】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基の−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分の非限定的例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４７】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基の−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分の非限定的例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４８】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００４９】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５０】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５１】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５２】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５３】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５４】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の非限定的例はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン、ピロリジニルおよびモルホリニルを含む。この実施形態における−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基のより具体的な例はピペリジニルおよびピペラジニルを含む。
【００５５】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。この実施形態における−（５〜１０員）ヘテロアリール基の非限定的例はピラゾリル、フラニルおよびチエニルを含む。−（５〜１０員）ヘテロアリール基の具体的な例はイミダゾリルである。
【００５６】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５７】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５８】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００５９】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるか、またはその医薬上許容される塩であり、ここで、Ｒ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルである。
【００６０】
前記実施形態の全てにおいて、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩におけるＲ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＨ２または−ＯＨでさらに置換することができる。
【００６１】
前記実施形態の全てにおいて、式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩におけるＲ１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＨ２または−ＯＨでさらに置換することができる。
【００６２】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の前記実施形態のいずれにおいても、Ｒ１におけるメチルフェニル基は、以下に表されるオルト−メチルフェニルであり得る：
【００６３】
【化２】
2010525062.tif 000004
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の他の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、該フェニルは前記した実施形態のいずれかに記載されたＲ１置換基のいずれかによってメタまたはパラ置換されている。
【００６４】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の他の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、該フェニルは前記した実施形態のいずれかに記載されたＲ１置換基のいずれかによってメタ置換されている。
【００６５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、該フェニルは前記実施形態のいずれかに記載されたＲ１置換基のいずれかによってパラ置換されている。
【００６６】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、該フェニルは前記した実施形態のいずれかに記載されたＲ１置換基のいずれかによってメタまたはパラ置換されている。
【００６７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、該フェニルは前記した実施形態のいずれかに記載されたＲ１置換基のいずれかによってメタ置換されている。
【００６８】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、該フェニルは前記した実施形態のいずれかに記載されたＲ１置換基のいずれかによってパラ置換されている。
【００６９】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ２はメチルおよび−ＯＨで置換されたフェニルである。
【００７０】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２は
【００７１】
【化３】
2010525062.tif 000005
である。
【００７２】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００７３】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００７４】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ３は−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００７５】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４は−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜９員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００７６】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４は−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００７７】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４は−（５〜６員）ヘテロアリールである。
【００７８】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００７９】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＨまたはＮＨ２である。
【００８０】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００８１】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ５はＮＨ２である。
【００８２】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６はオキソ、−（５〜６員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２またはフェニルで所望により置換された−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００８３】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６は所望によりオキソ置換された−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００８４】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６は−（５〜６員）ヘテロアリールである。
【００８５】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６は−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００８６】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６は−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２である。
【００８７】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ６はフェニルである。
【００８８】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ７はオキソ、−（５〜６員）ヘテロアリールまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで所望により置換された−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００８９】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ７はオキソにより所望により置換された−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００９０】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ７は−（５〜６員）ヘテロアリールである。
【００９１】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ７は−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００９２】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリール、または−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００９３】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００９４】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００９５】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ２である。
【００９６】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリールである。
【００９７】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ８は−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【００９８】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ９はメチルである。
【００９９】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｒ７、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
【０１００】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
【０１０１】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
【０１０２】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
【０１０３】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｈ）［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２である。
【０１０４】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は前記実施形態のいずれかにおいて定義された通りである。
【０１０５】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０はハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールである。
【０１０６】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルである。
【０１０７】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである。
【０１０８】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮである。
【０１０９】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２である。
【０１１０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の前記実施形態のいずれか１つについての−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで所望により置換された−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで所望により置換されたフェニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員）ヘテロアリール、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、および−（５〜６員）ヘテロアリールから独立して選択される１、２または３の置換基でいずれかの環位置において置換されていないか、または独立して置換され得、−（４〜６員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜６員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、およびフェニルの各々についての置換基はＲ１、Ｒ３、Ｒ４、６またはＲ７のいずれか１つについて同一または異なり得る。
【０１１１】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１１はハロ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、または２の置換基で置換されたフェニルである。
【０１１２】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１２はハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（４〜６員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルである。
【０１１３】
式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３の各々はＨである。
【０１１４】
前記で開示した式Ｉの全ての化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３の開示された別の態様または実施形態のいずれかを、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３の各々についての開示された別の態様または実施形態の他のいずれかと組合せたもの、ならびにいずれかのそのような組合せの医薬上許容される塩および立体異性体を含む。
【０１１５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１、２または３のハロで所望により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１、２または３の基で−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルのいずれかの環位置において所望により置換された−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１１６】
【化４】
2010525062.tif 000006
であり；
ＸはＯである。
【０１１７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１１８】
【化５】
2010525062.tif 000007
であり；
ＸはＯである。
【０１１９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−フェニルで置換されたフェニルであり、ここで、該フェニル基はメトキシまたはエトキシで所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１２０】
【化６】
2010525062.tif 000008
であり；
ＸはＯである。
【０１２１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１２２】
【化７】
2010525062.tif 000009
であり；
ＸはＯである。
【０１２３】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１２４】
【化８】
2010525062.tif 000010
であり；
ＸはＯである。
【０１２５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基のいずれかの環位置において所望により置換された−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１２６】
【化９】
2010525062.tif 000011
であり；
ＸはＯである。
【０１２７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり、ここで、（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびオキソから独立して選択される１または２の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１２８】
【化１０】
2010525062.tif 000012
であり；
ＸはＯである。
【０１２９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されたフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基の−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル部分は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１３０】
【化１１】
2010525062.tif 000013
であり；
ＸはＯである。
【０１３１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されたフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１３２】
【化１２】
2010525062.tif 000014
であり；
ＸはＯである。
【０１３３】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１３４】
【化１３】
2010525062.tif 000015
であり；
ＸはＯである。
【０１３５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１３６】
【化１４】
2010525062.tif 000016
であり；
ＸはＯである。
【０１３７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１３８】
【化１５】
2010525062.tif 000017
であり；
ＸはＯである。
【０１３９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、オキソ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１４０】
【化１６】
2010525062.tif 000018
であり；
ＸはＯである。
【０１４１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルであり、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１４２】
【化１７】
2010525062.tif 000019
であり；
ＸはＯである。
【０１４３】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されたフェニルであり；ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１４４】
【化１８】
2010525062.tif 000020
であり；
ＸはＯである。
【０１４５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリール基の−（５〜１０員）ヘテロアリール部分は、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１４６】
【化１９】
2010525062.tif 000021
であり；
ＸはＯである。
【０１４７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり、ここで、この実施形態における−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は、１、２または３の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【０１４８】
【化２０】
2010525062.tif 000022
であり；
ＸはＯである。
【０１４９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１５０】
【化２１】
2010525062.tif 000023
であり；
ＸはＯである。
【０１５１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１５２】
【化２２】
2010525062.tif 000024
であり；
ＸはＯである。
【０１５３】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１５４】
【化２３】
2010525062.tif 000025
であり；
ＸはＯである。
【０１５５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は
【０１５６】
【化２４】
2010525062.tif 000026
であり；
ＸはＯである。
【０１５７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１５８】
【化２５】
2010525062.tif 000027
であり；
ＸはＯである。
【０１５９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１６０】
【化２６】
2010525062.tif 000028
であり；
ＸはＯである。
【０１６１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１６２】
【化２７】
2010525062.tif 000029
であり；
ＸはＯである。
【０１６３】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、
【０１６４】
【化２８】
2010525062.tif 000030
であり；
ＸはＯである。
【０１６５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１６６】
【化２９】
2010525062.tif 000031
であり；
ＸはＯである。
【０１６７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１６８】
【化３０】
2010525062.tif 000032
であり；
ＸはＯである。
【０１６９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１７０】
【化３１】
2010525062.tif 000033
であり；
ＸはＯである。
【０１７１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜１０員）ヘテロアリールで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１７２】
【化３２】
2010525062.tif 000034
であり；
ＸはＯである。
【０１７３】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１７４】
【化３３】
2010525062.tif 000035
であり；
ＸはＯである。
【０１７５】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１７６】
【化３４】
2010525062.tif 000036
であり；
ＸはＯである。
【０１７７】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１はアルキルで所望により置換された−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１７８】
【化３５】
2010525062.tif 000037
であり；
ＸはＯである。
【０１７９】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１８０】
【化３６】
2010525062.tif 000038
であり；
ＸはＯである。
【０１８１】
式Ｉの化合物、またはその医薬上許容される塩の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１８２】
【化３７】
2010525062.tif 000039
であり；
ＸはＯである。
【０１８３】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるものであり；
Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は、
【０１８４】
【化３８】
2010525062.tif 000040
であり；
ＸはＯである。
【０１８５】
別の実施形態において、該化合物は式Ｉによるものであり；
Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり；
Ｒ２は
【０１８６】
【化３９】
2010525062.tif 000041
であり；
ＸはＯである。
【０１８７】
本発明の別の態様は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０１８８】
本発明の別の態様は、ＰＩＭの阻害が望まれる細胞を、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、細胞においてＰＩＭを阻害する方法に関する。
【０１８９】
本発明の別の態様は、ＰＩＭの阻害が望まれる細胞を、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞においてＰＩＭを阻害する方法に関する。
【０１９０】
本発明の別の態様は、治療が必要な患者に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法に関する。治療することができる病気または疾患の非限定的例は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫等の癌を含む。
【０１９１】
本発明の別の態様は、治療が必要な患者に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法に関する。治療することができる病気または疾患の非限定的例は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫等の癌を含む。
【０１９２】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、放射線治療および／またはカンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ラパマイシン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、デカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−アルファ、およびインターロイキンから選択される１以上の治療剤と組合せて、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法に関する。より具体的な実施形態において、該組合せはラパマイシンとである。
【０１９３】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩は以下の表１または２からの化合物の１つから選択される。表１および２中の化合物は単に説明的であって、断じて、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９４】
【表１−１】
2010525062.tif 000042
【０１９５】
【表１−２】
2010525062.tif 000043
【０１９６】
【表１−３】
2010525062.tif 000044
【０１９７】
【表１−４】
2010525062.tif 000045
【０１９８】
【表１−５】
2010525062.tif 000046
【０１９９】
【表１−６】
2010525062.tif 000047
【０２００】
【表１−７】
2010525062.tif 000048
【０２０１】
【表１−８】
2010525062.tif 000049
【０２０２】
【表１−９】
2010525062.tif 000050
【０２０３】
【表１−１０】
2010525062.tif 000051
【０２０４】
【表１−１１】
2010525062.tif 000052
【０２０５】
【表１−１２】
2010525062.tif 000053
【０２０６】
【表１−１３】
2010525062.tif 000054
【０２０７】
【表１−１４】
2010525062.tif 000055
【０２０８】
【表１−１５】
2010525062.tif 000056
【０２０９】
【表１−１６】
2010525062.tif 000057
【０２１０】
【表１−１７】
2010525062.tif 000058
【０２１１】
【表１−１８】
2010525062.tif 000059
【０２１２】
【表１−１９】
2010525062.tif 000060
【０２１３】
【表１−２０】
2010525062.tif 000061
【０２１４】
【表１−２１】
2010525062.tif 000062
【０２１５】
【表１−２２】
2010525062.tif 000063
【０２１６】
【表１−２３】
2010525062.tif 000064
【０２１７】
【表１−２４】
2010525062.tif 000065
【０２１８】
【表１−２５】
2010525062.tif 000066
【０２１９】
【表１−２６】
2010525062.tif 000067
【０２２０】
【表１−２７】
2010525062.tif 000068
【０２２１】
【表１−２８】
2010525062.tif 000069
【０２２２】
【表１−２９】
2010525062.tif 000070
【０２２３】
【表１−３０】
2010525062.tif 000071
【０２２４】
【表１−３１】
2010525062.tif 000072
【０２２５】
【表１−３２】
2010525062.tif 000073
【０２２６】
【表１−３３】
2010525062.tif 000074
【０２２７】
【表１−３４】
2010525062.tif 000075
【０２２８】
【表１−３５】
2010525062.tif 000076
【０２２９】
【表１−３６】
2010525062.tif 000077
【０２３０】
【表１−３７】
2010525062.tif 000078
【０２３１】
【表１−３８】
2010525062.tif 000079
【０２３２】
【表１−３９】
2010525062.tif 000080
【０２３３】
【表１−４０】
2010525062.tif 000081
【０２３４】
【表１−４１】
2010525062.tif 000082
【０２３５】
【表１−４２】
2010525062.tif 000083
【０２３６】
【表１−４３】
2010525062.tif 000084
【０２３７】
【表１−４４】
2010525062.tif 000085
【０２３８】
【表１−４５】
2010525062.tif 000086
【０２３９】
【表１−４６】
2010525062.tif 000087
【０２４０】
【表１−４７】
2010525062.tif 000088
【０２４１】
【表１−４８】
2010525062.tif 000089
【０２４２】
【表１−４９】
2010525062.tif 000090
【０２４３】
【表１−５０】
2010525062.tif 000091
【０２４４】
【表１−５１】
2010525062.tif 000092
【０２４５】
【表１−５２】
2010525062.tif 000093
【０２４６】
【表２−１】
2010525062.tif 000094
【０２４７】
【表２−２】
2010525062.tif 000095
前記表中の化合物は当業者に公知の方法を用い、かつ必要であれば当業者がどのようにしてなすかを認識するであろう反応体、試薬または反応条件においていずれかの適当な置き換えをなすことによって調製することができる。
【０２４８】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は表１中の化合物から選択される。
【０２４９】
別の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は表２中の化合物から選択される。
略語および定義
以下の略語および用語は、明細書全体を通じて示された意味を有する：
【０２５０】
【表３−１】
2010525062.tif 000096
【０２５１】
【表３−２】
2010525062.tif 000097
【０２５２】
【表３−３】
2010525062.tif 000098
定義
本明細書中で用いるように、以下の単語およびフレーズは、一般的には、それらが示される文脈がそうでないことを示し、あるいはそれらが異なる何かを意味すると明示的に定義されている範囲を除いて、以下に記載する意味を有することを意図する。
【０２５３】
記号「−」は単結合および／または親部位への特定の基の結合点を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、
【０２５４】
【化４０】
2010525062.tif 000099
は単結合または二重結合を意味する。基がその親の式から除去されて描かれる場合、
【０２５５】
【化４１】
2010525062.tif 000100
記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に切断された結合の端部で用いられるであろう。かくして、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の親部位への結合点はこの基の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部位におけるものである。
【０２５６】
化学構造が描かれ、または記載される場合、明示的にそうでないことが述べられているのでなければ、全ての炭素は４の原子価に適合させるように水素置換基を有すると推定される。例えば、以下の模式図の左側の構造において、暗黙に示される９つの水素がある。９つの水素は右側構造に示される。時々、構造中の特定の原子は、置換としての１つの水素、または複数の水素（明示的に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−を有するものとして文字式に記載される。前記した記載技術は、そうでない複雑な構造の記載に対して明確性および単純性を供するために化学分野で共通すると当業者に理解される。
【０２５７】
【化４２】
2010525062.tif 000101
例えば、式：
【０２５８】
【化４３】
2010525062.tif 000102
におけるように、基「Ｒ」が環系上に「浮いている」ように描かれるとき、そうでないことが定義されているのでなければ、安定な構造が形成される限り、環原子の１つからの、描かれた、暗示される、または明示的に定義される水素の置換を仮定して、置換基「Ｒ」は環系のいずれかの原子上に存在し得る。
【０２５９】
例えば、式：
【０２６０】
【化４４】
2010525062.tif 000103
または
【０２６１】
【化４５】
2010525062.tif 000104
または
【０２６２】
【化４６】
2010525062.tif 000105
におけるように、基「Ｒ」が縮合環系上に浮いているように描かれるとき、そうでないことが定義されているのでなければ、安定な構造が形成される限り、環原子の１つからの、描かれた水素（例えば、前記式中の−ＮＨ−）、暗示される（例えば、前記式のように、水素は示されていないが、存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば、前記式において、「Ｘ」は＝ＣＨ−と等しい）の置換を仮定して、置換基「Ｒ」は縮合環系のいずれかの原子上に存在し得る。描かれた例においては、「Ｒ」基は縮合環系の５−員または６−員環のいずれかの上に存在し得る。前記で描かれた式において、ｙが例えば２である場合に、再度、各々は環上の描かれた、暗示された、または明示的に定義された水素を置換すると仮定して、２つの「Ｒ」は環系のいずれかの２つの原子上に存在し得る。
【０２６３】
基「Ｒ」が、例えば、式：
【０２６４】
【化４７】
2010525062.tif 000106
におけるように、飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして示され、ここで、この例において、「ｙ」は１よりも大きくなり得る場合、各々が環上の現在描かれた、暗示された、または明示的に定義された水素を置換すると仮定すれば；そうでないことが定義されるのでなければ、得られる構造が安定な場合、２つの「Ｒ」は同一炭素上に存在し得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合であり；描かれた環の炭素（「環状」炭素）上にｇｅｍジメチルが存在し得る。別の例において、その炭素を含めた同一炭素上の２つのＲは環を形成でき、かくして、式：
【０２６５】
【化４８】
2010525062.tif 000107
におけるように、描かれた環を持つスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作り出す。
【０２６６】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、包括的に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖構造およびその組合せを意味することを意図する。例えば、「Ｃ６アルキル」とは、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等をいうことができる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを含むことを意図する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。この出願において、アルキルとはアルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（およびその組合せ）をいい；ビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。かくして、特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名された場合、その炭素の数を有する全ての幾何異性体が含まれることを意図し；かくして、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−イニル基を含むことを意図し；例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、各々、ｎ−プロピル、プロピニル、およびイソプロピルを含む。
【０２６７】
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、約３〜１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、限定されないが、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを含むことを意図する。単環シクロアルキルの非限定的例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。多環シクロアルキルの非限定的例は１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルは縮合または架橋環系またはスピロ環系であり得る。
【０２６８】
「アルキレン」はアルキルのサブセットであり、不飽和を含有せず、かつ１〜６の炭素原子を有する炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖二価基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを言う。アルキレンとはアルキルと同一の残基を言うが、２つの結合点を有し、具体的には、十分に飽和している。アルキレンの例はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）を含む。
【０２６９】
「アルキレン」は、所望により置換されている場合、それ自体が不飽和を含有するアルキル置換を含有することができる。
【０２７０】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」とは基Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルをいい、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は前記で定義した通りである。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシを含むことを意図する。その例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
【０２７１】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は一価の６〜１０員の単環または多環を意味し、ここで、単環は芳香族であって、多環中の環の少なくとも１つは芳香族である。「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は「Ｃ６アリール」を含むことを意図する。アリールの代表的な非限定的例は、フェニル、ナフチル、およびインダニル等を含む。
【０２７２】
「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基を介して親構造に結合した（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部位を意味することを意図する。その例はベンジル、フェネチル等を含む。
【０２７３】
いくつかの例において、当業者によって認められているように、芳香族系上の２つの隣接する基は一緒に縮合して、環構造を形成することができる。縮合環構造はヘテロ原子を含有することができ、所望により、１以上の基で置換され得る。加えて、そのような縮合した基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は２つの置換基を含有することができることに注意すべきである。
【０２７４】
「縮合多環」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環系をいい；すなわち、ここで、２つの環はそれらの環構造中に１を超える共有原子を有する。本出願においては、縮合多環および縮合環系は、非芳香族系および芳香族系を含む。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合多環は原子の隣接する組を有する。例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン。スピロ環系はこの定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体、縮合多環の単一環原子を介してそれに結合したスピロ環を有することができる。
【０２７５】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、上位概念的に、各々、１以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリール基をいう。「ハロアルキル」の非限定的例は−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２または−ＣＦ３を含む。
【０２７６】
「ヘテロ原子」とはＯ、Ｓ、Ｎ、またはＰをいう。
【０２７７】
「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子よりなる安定な４〜１０員環置換基をいう。本発明の目的では、ヘテロシクロアルキル置換基は、縮合環系または架橋環系ならびにスピロ環系を含むことができる単環または多環系であり得る。「（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」は、限定されないが、（４〜６員）ヘテロシクロアルキルを含むことを意図する。
【０２７８】
「（５〜１０員）ヘテロアリール」とは、炭素原子、および窒素、リン、酸素および硫黄から選択される１〜５のヘテロ原子よりなる安定な５〜１０員環置換基をいう。本発明の目的では、ヘテロアリール置換基は単環または多環系であり得るが、これは縮合したまたは架橋した環系ならびにスピロ環系を含むことができる。「（５〜１０員）ヘテロアリール」は、限定されないが、（５〜６員）ヘテロアリールを含むことを意図する。
【０２７９】
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基において、窒素、リン、炭素または硫黄原子は、所望により、種々の酸化状態まで酸化され得る。具体的な例において、基−Ｓ（Ｏ）０〜２−とは、各々、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）をいう。便宜のため、窒素、特に、限られていないが、環状芳香族窒素として定義されたものは、その対応するＮ−オキサイド形態を含めることを意味しているが、特定の例においてはそのように明示的に定義されていない。かくして、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物では；対応するピリジル−Ｎ−オキサイドは本発明の別の化合物として含まれることを意味する。加えて、環状窒素原子は所望により四級化されていてよく；環置換基は部分的にまたは十分に飽和され得るか、または芳香族であり得る。
【０２８０】
（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルおよび（５〜１０員）ヘテロアリール基の非限定的例は、限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルを含む。
【０２８１】
「（５〜１０員）ヘテロアリール」の他の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズジオキソリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびプロピリジニルを含む。縮合部位、架橋部位およびスピロ部位もまた本発明の範囲内に含まれる。
【０２８２】
基が「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル」をいう場合、該ヘテロシクロアルキルはアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン基の１つを介して親構造に結合されている。その例は、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニル等を含む。ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分は共に所望により置換され得る。
【０２８３】
「所望の」または「所望により」は、引き続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに該記載は該事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。当業者であれば、１以上の所望の置換基を含有するとして記載されたいずれの分子に関しても、立体的に現実的な化合物および／または合成的に可能な化合物のみが含まれることを意味する。「所望により置換された」は「置換されたまたは置換されていない」を意味し、そうでないことが特定されていないのでなければ用語中の全ての引き続いての修飾語をいう。従って、例えば、用語「所望により置換されたアラルキル」においては、該分子の「アルキル」部分および「アリール」部分の双方は置換されていてもいなくてもよい。例示的な所望の置換基のリストは「置換された」の定義において以下に示される。
【０２８４】
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環または多環系をいう。そのような系は単離されたまたはコンジュゲートされた不飽和を含有することができるが、そのコア構造における芳香族またはヘテロ芳香族環を含有しない（が、その上に芳香族置換を有することができる）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、クラス「飽和架橋環系」に含まれる。
【０２８５】
「スピロシクリル」または「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素に由来する環をいう。例えば、後に描くように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子は、橋頭原子ではなく、飽和架橋環系およびそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）の間の共有原子であり得る。スピロシクリルは炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
【０２８６】
【化４９】
2010525062.tif 000108
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル環からのイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基を有することができる。本開示の目的では、そのようなイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性体形態、すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソで存在することができる。
【０２８７】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、それらの構造中に非対称炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子を有することができる。
【０２８８】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、単一の立体異性体、ラセメートとして、およびエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在することができる。化合物は幾何異性体としても存在することができる。全てのそのような単一の立体異性体、ラセメート、およびその混合物、ならびに幾何異性体は本発明の範囲内にあることを意図する。
【０２８９】
化合物を構築する目的で本発明の化合物の上位概念的記載を考慮する場合、そのような構築の結果、安定な構造の作製がもたらされる。すなわち、当業者であれば、普通は安定な化合物と考えられない（すなわち、立体的に現実的なおよび／または合成的に可能な、上記）理論的にいくつかの構築物を認識するであろう。
【０２９０】
その結合構造を持つ特定の基が２つのパートナーに結合していると示される場合；すなわち、二価基、例えば、−ＯＣＨ２−の場合、そうでないことが明示的に述べられているのでなければ、２つのパートナーのいずれかは１つの端部において特定の基に結合することができ、他方のパートナーは必然的に特定の基の他の端部に結合していることが理解される。別の方法で述べれば、二価基は、例えば、描かれた向きに対して限定されると解釈されるのではない。
【０２９１】
「−ＯＣＨ２−」は描かれた「−ＯＣＨ２−」のみならず、「−ＣＨ２Ｏ−」を意味することを意図している。
【０２９２】
先に引用した種々の実施形態に加えて、本明細書に記載された実施形態の組合せもまた本発明に含まれる。
【０２９３】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一立体異性体の調製、および／または分離および単離の方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは慣用的な技術を用いて分解することができる。エナンチオマー（Ｒ異性体およびＳ異性体）は、例えば：例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオマー塩または複合体の形成によって；例えば、結晶化、１つのエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化または還元、続いての修飾および非修飾エナンチオマーの分離によって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；あるいは例えば、結合キラルリガンドを含むシリカ等のキラル支持体上でのキラル環境における、あるいはキラル溶媒の存在下におけるガス液体クロマトグラフィー、または液体クロマトグラフィーによって、当業者に知られた方法によって分解することができる。所望のエナンチオマーが前記した分離手法の１つによって別の化学体に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるのにさらなる工程が必要であり得る。別法として、特異的エナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは非対称変換によって１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。特定のエナンチオマーが豊富化されたエナンチオマーの混合物については、主な成分のエナンチオマーを結晶化によって（収率の同時喪失を伴って）さらに豊富化することができる。
【０２９４】
本発明の目的での「患者」はヒトおよび他の動物、特に哺乳動物および他の生物を含む。かくして、該方法はヒトの療法および動物適用の双方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は哺乳動物であって、最も好ましい実施形態において患者はヒトである。
【０２９５】
「キナーゼ依存性病気または疾患」とは、１以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理学的疾患をいう。キナーゼは、直接的にまたは間接的に、増殖、接着、移動、分化および侵入を含めた種々の細胞活性の単一の変換経路に参画する。キナーゼ活性に関連する病気は、腫瘍の成長、固体腫瘍成長を支持する病理学的血管新生を含み、および目の病気（糖尿病性網膜障害、加齢黄斑変性等）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）等の過剰の局所的血管形成が関与する他の病気に関連する。
【０２９６】
理論に拘束されるつもりはないが、ホスファターゼもまたキナーゼの同族体として「キナーゼ依存性病気または疾患」において役立つこともでき；すなわち、キナーゼは例えば、蛋白質基質をリン酸化し、ホスファターゼがそれを脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載されたキナーゼ活性を変調しつつ、ホスファターゼ活性を直接的にまたは間接的に変調することもできる。このさらなる変調は、存在すれば、関連する、またはそうでなければ独立したキナーゼまたはキナーゼファミリーに向けられた本発明の化合物の活性に対して相乗的であり得る（またはそうでない）。いずれの場合においても、先に述べたように、本発明の化合物は、細胞増殖（すなわち、腫瘍成長）の異常なレベル、プログラムされた細胞死滅（アポトーシス）、細胞移動および侵入、および腫瘍成長に関連する脈管形成によって部分的に特徴付けられる病気を治療するのに有用である。
【０２９７】
「治療上有効な量」は、患者に投与された場合に、病気の兆候を緩和する本発明の化合物の量である。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物、病気状態およびその重症度、治療すべき患者の年齢等に依存して変化するであろう。治療上有効な量は、その知識および本開示に関して有する当業者によって常套的に決定され得る。
【０２９８】
「癌」とは、限定されないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支アデノーマ、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、イネソテリオーマ；胃腸：食道（扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管アデノーマ、絨毛アデノーマ、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌腫、肉腫、間隙細胞癌腫、線維腫、乳腺線維線腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓腫（幹細胞癌腫）、胆肝癌腫、肝芽細胞腫、脈管肉腫、幹細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨発生肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性線維組織細胞腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、類骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（神経膠星状細胞腫、髄芽腫、膠細胞腫、上衣腫、胚腫［松果体腫］、膠芽細胞腫多形、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜膠腫、膠細胞腫、肉腫）；婦人科学：子宮（内膜癌腫）、頸部（子宮頸部癌腫、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［重症嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒層包膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（透明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫［胚性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽細胞性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖病、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、異形成性母班、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含めた細胞増殖病状態をいう。かくして、本明細書で供される用語「癌性細胞」は、先に確認された疾患のいずれか１つに罹った細胞をいう。
【０２９９】
「医薬上許容される酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸とで形成された、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたはそうでなく望ましくなくはない塩をいう。
【０３００】
「医薬上許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩に由来するものを含む。例示的な塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである（参照により本明細書に組み入れられる、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１〜１９を参照）。
【０３０１】
「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解によって、前記式の親化合物を生じるようにインビボにて（典型的には迅速に）変換される化合物をいう。普通の例は、限定されないが、カルボン酸部位を担う酸性形態を有する化合物のエステルおよびアミド形態を含む。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルの例は、限定されないが、（例えば、約１および約６の間の炭素を持つ）アルキルエステルを含み、該アルキル基は直鎖または分岐鎖である。許容されるエステルは、シクロアルキルエステル、および限定されないが、ベンジル等のアリールアルキルエステルも含む。本発明の化合物の医薬上許容されるアミドの例は、限定されないが、（例えば、約１および約６の間の炭素を持つ）第一級アミド、および第二級および第三級アルキルアミドを含む。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、慣用的な方法に従って調製することができる。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｖｏｌ１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにおいて、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において（両方が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる）提供されている。
【０３０２】
「代謝産物」とは、動物またはヒト体内での代謝または生物変換；例えば、酸化、還元、または加水分解によるより極性の分子への、またはコンジュゲートへの生物変換によって生じた化合物の分解または最終産物またはその塩をいう（生物変換の議論については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎら（ｅｄｓ）、１９９０を参照）。本明細書で用いるように、本発明の化合物の代謝産物またはその塩は体内で化合物の生物学的に活性な形態であり得る。１つの例において、プロドラッグは、生物学的に活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるように用いることができる。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は偶然発見され、すなわち、プロドラッグの設計はそれ自体行われていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは本開示に照らして当業者に知られている。
【０３０３】
加えて、本発明の化合物は未溶媒和形態で存在することができ、ならびに水、エタノール等の医薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では未溶媒和形態に対して同等であると考えられる。本明細書における全ての態様および実施形態に記載された本発明の全ての化合物は、その溶媒和形態および未溶媒和形態の双方を含むことを意図する。
【０３０４】
本発明はコンビナトリアル化学を含めた標準的な有機合成技術を用い、あるいは細菌消化、代謝、酵素変換等の生物学的方法によって作製された化合物を包含する。
【０３０５】
本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、その病気状態が異常な細胞増殖および侵入によって特徴付けられるヒトにおける病気状態の治療を包含し、（ｉ）特に、ヒトが病気状態の素因があるが、未だそれを有すると診断されたことがないヒトにおいて病気状態が起こるのを予防し；（ｉｉ）病気状態を阻害し、すなわち、その発生を阻止し；および（ｉｉｉ）病気状態を軽減し、すなわち、病気状態の退行を引き起こす、のうち少なくとも１つを含む。当該分野で知られているように、全身対局所の送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与時間、薬物相互作用および疾患の重症度について調整は必要であり得るが、それは当業者による常套的実験で解明できるであろう。
【０３０６】
当業者であれば、ある種の結晶化された蛋白質リガンド複合体、特に、ＰＩＭリガンド複合体、およびその対応するＸ線構造の座標を用いて、本明細書に記載されたキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新しい構造的情報を明らかにすることができることを理解するであろう。同様に、前記した蛋白質の鍵となる構造的特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計し、または同定するための方法において、および同様な特徴を持つ他の蛋白質の構造を解明するのに有用である。それらのリガンド成分として本発明の化合物を有するそのような蛋白質リガンド複合体は本発明の態様である。
【０３０７】
同様に、当業者であれば、そのような適切なＸ線品質結晶は、キナーゼに結合し、その活性を変調することができる候補剤を同定する方法の一部として用いることができることを認識するであろう。そのような方法は以下の局面：ａ）適切なコンピュータプログラムに、（例えば、前記した適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造座標によって規定される）立体配座におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報を導入し、ここで、該コンピュータプログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出し、ｂ）候補剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインのモデルに候補剤のモデルを重ね合わせ、次いで、ｄ）候補剤モデルがリガンド結合ドメインへ空間的にフィットするか否かを評価することによって特徴付けることができる。局面ａ〜ｄは前記した順番で必ずしも行われない。そのような方法はさらに：三次元構造のモデルで合理的薬物設計を行い、コンピュータモデリングと組合せて潜在的候補剤を選択することを含むことができる。
【０３０８】
加えて、当業者であれば、そのような方法はさらに：リガンド結合ドメインに空間的にフィットすると決定された候補剤をキナーゼ変調のための生物学的活性アッセイで使用し、該候補剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を変調するか否かを決定することを含むことができる。そのような方法は、キナーゼ活性を変調すると決定された候補剤を、前記したもののようなキナーゼ変調によって治療可能な疾患を罹った哺乳動物に投与することを含むこともできる。
【０３０９】
また、当業者であれば、本発明の化合物をテスト剤の能力を評価する方法で用いて、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と関連付けることができる。そのような方法は以下の局面：ａ）キナーゼの適切なＸ線品質結晶から得られた構造座標を用いてキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作成し、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、テスト剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間のフィッティング操作を行い、次いでｃ）フィッティング操作の結果を分析して、テスト剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量することによって特徴付けることができる。
一般的投与
別の態様において、本発明は、本発明によるＰＩＭの阻害剤および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、投与は好ましくは経口経路によることができる。純粋な形態の、または適当な医薬組成物における、本発明の化合物、またはそのような医薬上許容される塩の投与は、投与の許容される形態、または同様の有用性を発揮する剤のいずれかを介して行うことができる。かくして、投与は、例えば、錠剤、座薬、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態の投与にて、好ましくは、正確な用量の単純な投与に適した単位投与形態にて、経口、鼻内、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、嚢内、槽内、または直腸であり得る。
【０３１０】
組成物は慣用的な医薬担体または賦形剤および活性剤としての本発明の化合物を含むことができ、加えて、他の薬剤、医薬剤、担体、補助剤等を含むことができる。本発明の組成物は、一般に、癌について治療すべき患者に投与される抗癌剤または他の剤と組合せて用いることができる。補助剤は保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤、香料、乳化剤および分散剤を含む。微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確かにすることができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むのがやはり望ましくあり得る。注射医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって実現することができる。
【０３１１】
所望であれば、本発明の医薬組成物は、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等の、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等の補助的物質の少量を含有することもできる。
【０３１２】
非経口注射に適した組成物は生理学上許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射溶液または分散液への復元のための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性担体および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチル等の注射有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合における必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３１３】
１つの好ましい投与経路は、治療すべき病気状態の重症度の程度に従って調整することができる便宜な日用量レジメンを用いる経口である。
【０３１４】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性な化合物をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、または（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤またはエクステンダー、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアガムのようなバインダー、（ｃ）例えば、グリセロールのような保湿剤、（ｄ）例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム等のような湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイトのような吸収剤、および（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物のような活滑剤等の少なくとも１つの不活性な慣用的賦形剤（または担体）と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【０３１５】
前記した固体投与形態は、腸溶コーティング、および当該分野でよく知られている他のもの等のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは鎮静剤を含有することができ、また遅延した様式で腸管のある部分において活性な化合物（複数可）を放出するような組成物とすることができる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切な場合、前記した賦形剤の１以上とのマイクロカプセル化形態とすることもできる。
【０３１６】
経口投与用の液体投与形態は、医薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。そのような投与形態は、例えば、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および所望の医薬補助剤を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤および乳化剤；油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物等に溶解、分散等させて、それにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製される。
【０３１７】
懸濁液は、活性な化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含有することができる。
【０３１８】
直腸投与用の組成物は、例えば、本発明の化合物を、常温では固体であるが、体温では液体であり、従って、適切な体腔中にある間に融解し、その中に活性な成分を放出する、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる座薬である。
【０３１９】
本発明の化合物の局所投与用の投与形態は、軟膏、粉末、スプレイおよび吸入剤を含む。活性な成分は、滅菌条件下で、生理学的に許容される担体およびいずれかの保存剤、緩衝剤、あるいは必要であり得るときにはプロペラントと混合される。眼科処方物、眼軟膏剤、粉末、および溶液もまた本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０３２０】
一般に、意図した投与様式に依存して、医薬上許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および約９９重量％〜約１重量％の適当な医薬賦形剤を含有するであろう。１つの例において、組成物は約５重量％〜約７５重量％の間の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩であり、残りは適切な医薬賦形剤である。
【０３２１】
そのような投与形態を調製するための現実の方法は公知であるか、あるいは当業者に明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄ．、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）参照。投与すべき組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、病気状態の治療のために、治療上有効な量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する。
【０３２２】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、使用される特定の化合物、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の病気状態の重症度、および療法を受けている宿主を含めた種々の因子に依存して変化し得る治療上有効な量にて投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与レベルにて患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する通常のヒト成人では、１日当たり体重キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が例である。しかしながら、用いる特定の用量は変化し得る。例えば、用量は、患者の要求、治療すべき疾患の重症度、および用いる化合物の薬理学的活性を含めた多数の因子に依存し得る。特定の患者についての最適な用量の決定は当業者によく知られている。
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、ＰＩＭに結合する候補剤についてスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するためには、蛋白質を支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに加える。別法として、本発明の化合物を支持体に結合させ、蛋白質を加える。新規な結合剤を求めることができるものの中の候補化合物のクラスは、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチドアナログ等を含む。特に興味深いのは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補剤についてのスクリーニングアッセイである。標識インビトロ蛋白質−蛋白質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、蛋白質結合についてのイムノアッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイ）等を含めた、広く種々のアッセイをこの目的で用いることができる。
【０３２３】
例えば、ＰＩＭへの候補剤の結合の決定は多数の方法でなすことができる。１つの例において、候補剤（本発明の化合物）を、例えば、蛍光部位または放射性部位で標識し、直接的に結合を決定する。例えば、これは、ＰＩＭ蛋白質の全てまたは一部を固体支持体に結合させ、標識された剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な同位体によって置き換えられている本発明の化合物）を加え、過剰の試薬を洗浄除去し、次いで、標識の量が固体支持体に存在するものか否かを決定することによってなすことができる。種々のブロッキングおよび洗浄工程は当該分野で知られているように利用することができる。
【０３２４】
本明細書で用いる用語「標識された」は、検出可能なシグナル、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、ケミルミネセントタグ、または特異的結合分子等を供する化合物での直接的および間接的標識の双方を含むことを意味する。特異的結合分子はビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよびアンチジゴキシン等の対を含む。特異的結合メンバーについては、相補的なメンバーを、通常、先に概説したように、公知の手法に従って、検出を供する分子で標識されるであろう。標識は検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に供することができる。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、成分のただ１つを標識する。例えば、ＰＩＭ蛋白質を、１２５Ｉを用い、またはフルオロフォアでチロシン位置において標識することができる。別法として、１を超える成分を、蛋白質についての１２５Ｉ、例えば、および候補剤についてのフルオロフォアを用いて異なる標識で標識することができる。
【０３２６】
本発明の化合物は、さらなる薬物候補についてスクリーニングするために競合体として用いることもできる。用語「候補生物活性剤」または「薬物候補」または文法的に同等語は、本明細書で用いるとき、生物活性についてテストすべきいずれかの分子、例えば、蛋白質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を記載する。それらは、細胞増殖表現型、あるいは核酸配列および蛋白質配列の双方を含めた細胞増殖配列の発現を直接的にまたは間接的に改変することができる。他の場合には、細胞増殖蛋白質の結合および／または活性の改変をスクリーニングする。蛋白質の結合または活性がスクリーニングされる場合には、いくつかの実施形態は、その特定の蛋白質に結合することが既に知られている分子を排除する。本明細書に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、本明細書中においては「外因性」剤といわれる、その内因性天然状態においては標的蛋白質に結合しない候補剤を含む。１つの例において、外因性剤は、さらに、ＰＩＭに対する抗体を排除する。
【０３２７】
候補剤は多数の化学的クラスを含むことができるが、典型的には、それらは約１００ダルトンを超えかつ２，５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補剤は、蛋白質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、典型的には、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテルまたはカルボキシル基、例えば、機能的化学基の少なくとも２つを含む。候補剤は、しばしば、環状炭素またはヘテロシクリル構造および／または前記官能基の１以上で置換された芳香族またはポリ芳香族構造を含む。候補剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造アナログ、またはその組合せを含めた生物分子内でも見出される。
【０３２８】
候補剤は、合成または天然化合物のライブラリーを含めた広く種々の源から得られる。例えば、ランダム化されたオリゴヌクレオチドの発現を含めた、広く種々の有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成で多数の手段が利用可能である。別法として、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態である天然化合物のライブラリーは入手可能であるか、あるいは容易に生産される。加えて、天然または合成により生産されたライブラリーおよび化合物は従来の化学的、物理的および生化学的手段を通じて容易に修飾される。公知の薬理学的剤をアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等の指向性またはランダムな化学的修飾に付して、構造的アナログを生産することができる。
【０３２９】
１つの例において、候補剤の結合は競合結合アッセイの使用を介して決定される。この例において、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンド等の競合体はＩＧＦ１Ｒに対して結合することが知られている結合部位である。ある状況下においては、候補剤を置き換える結合部位にて、候補剤および結合部位の間のような競合結合があり得る。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、候補剤が標識される。候補剤または競合体のいずれか、あるいは双方を、存在すれば、結合を可能とするのに十分な時間の間、まず、ＰＩＭ蛋白質に加える。インキュベーションは、最適な活性を容易とするいずれかの温度にて、典型的には、４℃と４０℃との間で行うことができる。
【０３３１】
インキュベーション時間は最適な活性について選択されるが、迅速な高スループットスクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１および１時間の間が十分であろう。過剰な剤は一般的には除去され、または洗浄除去される。次いで、第２の成分を加え、標識された成分の存在または不在が続いて、結合を示す。
【０３３２】
１つの例において、競合体をまず加え、続いて、候補剤を加える。競合体の置換は、候補剤がＰＩＭに結合し、かくして、ＰＩＭへ結合することができ、かつＰＩＭの活性を潜在的に変調することができる指標である。この実施形態においては、いずれかの成分を標識することができる。かくして、例えば、競合体が標識されると、洗浄溶液中の標識の存在は剤の置換を示す。別法として、候補剤が標識されると、支持体上の標識の存在は置換を示す。
【０３３３】
別の実施形態において、候補剤がインキュベーションおよび洗浄しつつまず加えられ、続いて、競合体が加えられる。競合体による結合の不在は、候補剤がより高い親和性をもってＰＩＭに結合することを示すことができる。かくして、候補剤が標識されると、競合体結合の欠如とカップリングされた、支持体上の標識の存在は、ＰＩＭに結合することができる候補剤を示すことができる。
【０３３４】
ＰＩＭの結合部位を同定するのは価値があり得る。これは種々の方法でなすことができる。１つの実施形態において、一旦、ＰＩＭが候補剤に結合すると同定されると、ＰＩＭを断片化し、または修飾し、アッセイを反復して、結合について必要な成分を同定する。
【０３３５】
変調は、前記したように、候補剤をＰＩＭと合わせ、ＰＩＭの生物学的活性における改変を決定する工程を含む、ＰＩＭの活性を変調することができる候補剤についてスクリーニングすることによってテストされる。かくして、本実施形態においては、候補剤は（これは必要であり得ないが）結合し、かつ本明細書で定義されたその生物学的または生化学的活性を改変すべきである。該方法は、細胞活力、形態等における改変についての細胞のインビトロスクリーニング方法およびインビボスクリーニングを共に含む。
【０３３６】
別法として、異なるスクリーニングを用いて、天然ＰＩＭに結合するが、修飾されたＰＩＭに結合することができない薬物候補を同定することができる。
【０３３７】
陽性対照および陰性対照はアッセイにおいて用いることができる。例えば、全ての対照およびテスト試料は少なくとも三連で実施して、統計学的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、剤の蛋白質への結合に十分な時間の間である。インキュベーションに続き、試料を洗浄して非特異的に結合した物質を除去し、結合した一般的に標識された剤の量を決定する。例えば、放射性標識を使用する場合、試料をシンチレーションカウンタでカウントして、結合した化合物の量を決定することができる。
【０３３８】
種々の他の試薬をスクリーニングアッセイに含めることができる。これらは、最適な蛋白質−蛋白質結合を容易にし、および／または非特異的相互作用またはバックグラウンド相互作用を低下させるのに用いることができる、塩、中性蛋白質、例えば、アルブミン、洗剤等の試薬を含む。また、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗−微生物剤等の、アッセイの効率をそうでなければ改善する試薬を用いることもできる。成分の混合物は、必要な結合を供するいずれの順序で加えることもできる。
【０３３９】
当業者であれば、ある種の結晶化された蛋白質リガンド複合体、特にＰＩＭリガンド複合体、およびそれらの対応するＸ線構造の座標を用いて、本明細書に記載されたＰＩＭキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新しい構造の情報を明らかにすることができる。同様に、前記した蛋白質の鍵となる構造的特徴、特に、リガンド結合部位の形状は、ＰＩＭキナーゼの選択的モジュレーターを設計し、または同定する方法において、および同様な特徴を持つ他の蛋白質の構造を解明するのに有用である。そのような複合体のリガンドは本明細書で記載された本発明の化合物を含むことができる。
【０３４０】
同様に、当業者であれば、そのような適切なＸ線品質結晶を、ＰＩＭキナーゼに結合することができ、かつその活性を変調することができる候補剤を同定する方法の一部として用いることができる。そのような方法は、以下の局面：ａ）適当なコンピュータプログラムに、（例えば、前記したように適切なＸ線品質結晶から得られたＸ線構造の座標によって規定される）立体配座におけるＰＩＭキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入し、該コンピュータプログラムはリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作り出し、ｂ）候補剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインのモデル上に候補剤のモデルを重ね、およびｄ）候補剤のモデルがリガンド結合ドメインに空間的にフィットするか否かを評価することによって特徴付けることができる。局面ａ〜ｄは必ずしも前記した順序で行う必要はない。そのような方法は、さらに：三次元構造のモデルで合理的薬物設計を行い、コンピュータモデリングと組合せて潜在的候補剤を選択することを含むことができる。
【０３４１】
加えて、当業者であれば、そのような方法は、さらに：ＰＩＭキナーゼ変調についての生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに空間的にフィットすると決定された候補剤を使用し、該候補剤が該アッセイにおいてＰＩＭキナーゼ活性を変調するか否かを決定することを含むことができる。そのような方法は、ＰＩＭキナーゼ活性を変調すると決定された候補剤を、前記したもの等の、ＰＩＭキナーゼ変調によって治療することができる疾患に罹った哺乳動物に投与することを含むこともできる。
【０３４２】
また、当業者であれば、本発明の化合物を、ＰＩＭキナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体と会合するテスト剤の能力を評価する方法で用いることができる。そのような方法は、以下の局面：ａ）ＰＩＭキナーゼの適当なＸ線品質結晶から得られた構造座標を用いてＰＩＭキナーゼのリガンド結合ポケットのコンピュータモデルを作り出し、ｂ）テスト剤および結合ポケットのコンピュータモデルの間でフィッティング操作を行うために計算アルゴリズムを使用し、ならびにｃ）フィッティング操作の結果を分析して、テスト剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量することによって特徴付けることができ。
【０３４３】
合成手法
概して、以下に列挙する化合物を、ＬＣ−ＭＳによって同定し、および／または単離し、１Ｈ−ＮＭＲ（最も典型的には４００ＭＨｚ）によって特徴付けた。液体クロマトグラフィー−マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＭＳＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ、ドイツ国より入手可能）、またはＷａｔｅｒｓ８−Ｃｈａｎｎｅｌ  ＭＵＸ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓより入手可能）の少なくとも１つを用いて行った。化合物を、それらの観察された質量［Ｍ＋１］もしくは［Ｍ＋Ｎａ］イオン（陽性モード）または［Ｍ−１］イオン（陰性モード）に従って同定した。化合物についての１Ｈ−ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ  ＡＳ４００分光計（４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ国より入手可能）で取った。
【０３４４】
化合物の合成
４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オンのクラスのものである本発明の化合物は、スキーム１に概説された合成経路によって合成することができる。市販の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１）を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で混合物を加熱することによって適切に置換された４−アセタミドアセトフェノンと縮合させ、アニリンの同時脱アシル化を伴ってエノン（２）を与える。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応により、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３）を得、次いで、これを適当なアルデヒドとの還元的アルキル化を通じてさらに誘導体化して、４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オンのクラス（４）を得ることができる（すなわち、還元的アルキル化を介するＨＣ（Ｏ）−Ｒ’→−Ｒ８）。
【０３４５】
スキーム１
【０３４６】
【化５０】
2010525062.tif 000109
ｐ−アニリン（３）がジ−アルキル化されている４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オンのクラスのものである本発明の化合物は、スキーム２に概説されたブッヒバルト（Ｂｕｃｈｗａｎｄ）カップリングを通じて合成することができる。市販の適当に置換された４−ブロモ−安息香酸を、酸性条件下、エタノール中で加熱することによってエステル化する。次いで、メチルエステル（６）を、パラジウム触媒、リガンド、塩基、および適当なアミンＮ（Ｈ）Ｒ８Ｒ９と共に酸素の非存在下で加熱して、ジ−置換アニリン（７）を与える。適切に官能化されたアセトフェノンとの縮合は、典型的には、混合物を水素化ナトリウム等の塩基の存在下で加熱して、ジケトン中間体（８）を得ることによって行われる。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応により、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９）を得る。
【０３４７】
スキーム２
【０３４８】
【化５１】
2010525062.tif 000110
［式中、ＲａはＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は明細書に定義された通りである］
ｐ−アニリン（４）がアリールエーテルである４，６−ジアリールピリミジン−２（１Ｈ）−オンのクラスのものである本発明の化合物は、スキーム３に概説された適当に置換された臭化アルキルまたはアリールのフェノールアルキル化を通じて合成することができる。市販の適当に置換された４−ヒドロキシ−アセトフェノン（１０）を、ＤＭＦ、およびＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下で適当な臭化アルキルまたはアリール（ＢｒＲ１０）と一緒に加熱して、対応する置換エーテル（１１）を与える。次いで、該エーテルを、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で混合物を加熱することによって４−アセトアミド２−メチルアセトフェノンと縮合させ、エノン（１２）を与えることができる。加熱しつつの酸性条件下での尿素との反応により、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３）を得る。
【０３４９】
スキーム３
【０３５０】
【化５２】
2010525062.tif 000111
［式中、ＲａはＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１０は明細書に定義されている］
実施例１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１
（Ｅ）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２）
丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水酸化カリウム（６．０ｇ、１０９．５ミリモル）を加えた。混合物を均一となるまで攪拌し、その後、市販の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２１．９ミリモル）および市販の４−アセトアミド２−メチルアセトフェノン（４．２ｇ、２１．９ミリモル）を加えた。反応を一晩で８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮した。固体をＨ２Ｏに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７まで中和した。水性混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮し、シリカゲル（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でカラムを精製して、（Ｅ）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２）（３．１ｇ、５５％収率）を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  7.64(dd,2H),7.37(s,2H),6.81(d,1H),6.42(m,2H),5.87(d,2H),2.38(d,4H),2.15(s,2H);MS(EI)  for  C17H17NO2:268.2(MH+)。
【０３５１】
工程２
６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３）
密閉圧力容器に、（Ｅ）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２）（１．５ｇ、５．６ミリモル）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ミリモル）、および尿素（１．７４ｇ、２９．１ミリモル）を加えた。圧力容器を密閉し、一晩で１１０℃まで加熱した。さらに１ｇの尿素を加え、さらに５時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮し、カラムをシリカゲル（１０：９０〜２０：８０ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３）（１．１ｇ、６４％収率）を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  11.21(br  s,1H),8.01(d,1H),7.91(dd,1H),7.49(s,2H),7.41(d,1H),7.36(s,2H),7.23(br  s,2H),7.17(s,1H),7.11(d,1H),6.67(br  s,2H),2.42(s,3H),2.19(s,3H);MS  (EI)  for  C18H17N3O2:  308.2(MH+)。
【０３５２】
工程３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
丸底フラスコ中に、６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３）（３０ｍｇ、０．１０ミリモル）、１．２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）、および市販のＮ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（２９ｕＬ、０．１４ミリモル）を加えた。反応を室温で１５分間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。攪拌を室温で一晩継続した。次いで、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。次いで、得られた油を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間、あるいはＢｏｃ脱保護が完了するまで放置した。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンをデカントし、残存する固体生成物をＥｔＯＡｃで４回濯いだ。次いで、得られたオレンジ色固体をＭｅＯＨに溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（ＡｍＡｃ／ＡＣＮの５〜８５％グラジエント、１５分）によって精製して、生成物４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを凍結乾燥後に酢酸塩（２４ｍｇ、５９％収率）として得た。
1H  NMR  (400MHz,d6-DMSO)δ  7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.20(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),6.19(br  t,1H),2.99(m,4H),2.48(m,2H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),1.82(s,3H),1.73(m,4H),1.10(m,1H);MS(EI)  for  C24H28N4O2:  405.4(MH+)。
【０３５３】
実施例２
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンをＡｒｃｈＣｏｒｐから市販されているＮ−Ｂｏｃ−３−ホルミルピペリジンで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、１２ｍｇ（３０％収率）の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR  (400MHz,d6-DMSO)  δ  7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.20(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),6.19(br  t,1H),2.90(m,4H),2.48(m,1H),2.33(s,3H),2.24(m,1H),2.20(s,3H),1.89(s,1H),1.83(m,1H),1.75(m,1H),1.59(m,1H),1.23(m,1H),1.13(m,1H);  MS  (EI)  for  C24H28N4O2:  405.2(MH+)。
【０３５４】
実施例３
６−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＯａｋｗｏｏｄから市販されている３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオンアルデヒドで置き換えた。次いで、フタラミド保護生成物をヒドラジン一水和物（過剰）で脱保護した。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、６．０ｍｇ（１６％収率）の６−｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR  (400MHz,d6-DMSO)    δ  7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.22(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.49(m,2H),6.15(br  t,1H),3.18(m,2H),2.72(t,2H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.68(q,2H);  MS  (EI)  for  C21H24N4O2:  365.4(MH+)。
【０３５５】
実施例４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＭａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている４−ホルミル−２−メチルイミダゾールで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、１１．０ｍｇ（２７％収率）の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−｛［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ−）オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR  (400MHz,d6-DMSO)    δ  7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.21(br  d,1H),6.89(d,1H),6.80(m,2H),6.55(m,2H),6.30(br  t,1H),4.10(br  s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.90(s,3H);  MS(EI)  for  C23H23N5O2:  402.4(MH+)。
【０３５６】
実施例５
６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここに、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＡｌｄｒｉｃｈから市販されているＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、５．０ｍｇ（１８％収率）の６−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR  (400  MHz,d6-DMSO)    δ  7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.21(d,1H),6.85(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),6.10(br  t,1H),3.15(m,2H),2.73(t,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.81(s,3H);  MS  (EI)  for  C20H22N4O2:  351.2(MH+)。
【０３５７】
実施例６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−２−（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンは、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている４−（５）−イミダゾールカルボキシアルデヒドで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、１３．０ｍｇ（３３％収率）の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)    δ  7.92(s,1H),7.80(d,1H),7.60(s,1H),7.21(br  s,1H),7.00(br  s,1H),6.89(d,1H),6.79(s,1H),6.58(m,2H),6.37(br  t,1H),4.20(br  s,2H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.81(s,2H);MS  (EI)  for  C22H21N5O2:388.2(MH+)。
【０３５８】
実施例７
６−｛４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＡｃｒｏｓから市販されている１−エチル−４−ピペリドンで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、１１．０ｍｇ（２６％収率）の６−｛４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)    δ    7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.20(d,1H),6.84(d,1H),6.79(s,1H),6.50(m,2H),5.98(d,1H),3.35(m,1H),2.82(br  d,2H),2.38(m,5H),2.20(s,3H),2.09(t,2H),1.89(m,5H),1.40(q,2H),1.00(t,3H);MS(EI)  for  C25H30N4O2:419.4(MH+)。
【０３５９】
実施例８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＡｌｄｒｉｃｈから市販されている１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒドで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、３２．０ｍｇ（７０％収率）の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)    δ    7.91(s,1H),7.82(dd,1H),7.21(br  d,1H),7.10(s,1H),6.84(d,1H),6.79(m,2H),6.50(m,2H),6.59(br  t,1H),4.38(d,2H),3.62(s,3H),2.57(s,3H),2.20(s,3H),1.89(m,2H);  MS  (EI)  for  C23H23N5O2:402.4(MH+)。
【０３６０】
実施例９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＡｐｏｌｌｏ  Ｃｈｅｍから市販されているテトラヒドロピラジル−４−カルボキシアルデヒドで置き換えた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、１２．０ｍｇ（１８％収率）の４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)    δ    7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.23(br  d,1H),6.90(d,1H),6.80(s,1H),6.50(m,2H),6.21(br  t,1H),3.91(dd,2H),3.02(t,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),1.89(s,1H),1.80(m,2H),1.72(d,2H),1.32(q,2H);MS(EI)  for  C24H27N3O3:406.2(MH+)。
【０３６１】
実施例１０
６−［４−（｛２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−メチルフェニル］４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−［４−（｛２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−メチルフェニル］４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１と同様な手法で合成し、ここで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジンはＡｌｄｒｉｃｈから市販されているＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒドで置き換えた。次いで、得られた脱Ｂｏｃ生成物（５０ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）、１−エチル−４−ピペリジン（１８ｕｌ、０．１４３ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（４５ｍｇ、０．２１４ミリモル）で溶解させた。反応を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出し、メタノールに溶解させた。分取用ＨＰＬＣによる精製の結果、２４．０ｍｇ（３６％収率）の６−［４−（｛２−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−メチルフェニル］４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)    δ    7.93(s,1H),7.81(d,1H),7.21(br  d,1H),6.88(d,1H),6.80(s,1H),6.51(m,2H),6.05(br  t,1H),3.18(m,6H),2.80(m,6H),2.30(m,3H),2.20(s,3H),1.89(s,3H),1.80(m,2H),1.21(q,2H),1.00(t,3H);MS(EI)  for  C27H35N5O2:462.5(MH+)。
【０３６２】
実施例１１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
丸底フラスコにＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および市販の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（７．０ｇ、３２．８ミリモル）を加えた。次いで、４Ｎ  ＨＣＬ／ジオキサン（２５ｍＬ）を不溶性混合物に加えて還流下で３時間攪拌した。反応を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏをスラリーに加え、分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３（飽和）で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルを明るい茶色油（６．７ｇ、８９％収率）として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  7.64(dd,2H),7.37(s,2H),6.81(d,1H),6.42(m,2H),5.87(d,2H),2.38(d,4H),2.15(s,2H);MS(EI)  for  C17H17NO2:268.2(MH+)。
【０３６３】
工程２
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
圧力容器中に、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１８ミリモル）、ジオキサン（５．０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３６ミリモル）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（９２．０ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。混合物を攪拌し、窒素を反応物に５分間通気し、その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ、０．０８ミリモル）および市販のＮ−メチルピペラジン（０．２６ｍＬ、２．６２ミリモル）に加えた。次いで、容器を密閉し、一晩で１００℃まで加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。次いで、上清を濃縮し、カラム精製して（５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（４８０ｍｇ、８９％収率）を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  7.78(d,1H),6.81(m,2H),3.79(s,3H),3.30(t,4H),2.40(t,4H),2.21(s,3H);MS(EI)  for  C23H26N4O2:249.2(MH+)。
【０３６４】
工程３
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２−メチル−４−）４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−１，３−ジオン
圧力容器中に、ＮａＨ（１７５ｍｇ、４．４ミリモル）およびＤＭＥ（５．０ｍＬ）を加えた。２ｍＬのＤＭＥ中の２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（４２０ｍｇ、１．６９ミリモル）および市販の４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（２５４ｍｇ、１．６９ミリモル）の混合物をＮａＨ／ＤＭＥ溶液に滴加した。反応系を密閉し、３日間で１１５℃まで加熱した。反応を冷却し、水でクエンチし、黄色沈澱が形成されるまで４Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝９〜１０）。黄色沈澱をＥｔＯＡｃに抽出し、ブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２−メチル−４−）４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−１，３−ジオンを黄色固体（３５６ｍｇ、５７％収率）として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  10.3(br  s,1δH),7.70(m,3H),6.80(m,3H),3.30(m,4H),2.50(m,8H),2.21(m,4H);MS(EI)  for  C22H26N2O3:367.2(MH+)。
【０３６５】
工程４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
密閉された圧力容器に１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）、および尿素（４９１ｍｇ、８．２ミリモル）を加えた。圧力容器を密閉し、一晩で１１０℃まで加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、デカントしてジオキサンを除去し、沈殿が形成される（ｐＨ＝７）までＮａＨＣＯ３で中和した。沈殿を収集し、分取用ＨＰＬＣ（５〜８０％ＴＦＡ）を介して精製して、４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル（ピリミジン−２（１Ｈ）−オンをＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩（３８．０ｍｇ、７％収率）に変換した。
1H  NMR(400MHz,MeOD)  δ  7.88(br  s,1H),7.81(dd,1H),7.52(d,1H),7.10(s,1H),7.05(m,2H),6.97(d,1H),4.12(br  s,2H),3.61(br  s,3H),3.21(m,3H),3.00(s,1H),2.53(s,3H),2.28(s,3H);MS(EI)  for  C23H26N4O2:390.2(MH+)。
【０３６６】
実施例１２
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１
４−（（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに市販の４−ヒドロキシ−２−メチルアセトフェノン（５００ｍｇ、３．３ミリモル）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、市販の４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（９００ｍｇ、３．３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６３ミリモル）を加えた。反応を９時間、または反応が完了するまで７０℃に加熱した。沈殿を濾去し、上清を濃縮し、２０：８０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲル上でカラムを精製して、４−（（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３６ｍｇ、５５％収率）を得た。
1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  7.79(d,1H),6.71(s,2H),4.20(br  s,2H),3.82(d,2H),2.77(m,2H),2.59(d,6H),1.95(m,1H),1.82(br  d,2H),1.42(s,9H),1.22(m,2H);MS(EI)  for  C20H29NO4:248.2(MH+-Boc)。
【０３６７】
工程２
４−（（４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アクリロイル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水酸化カリウム（５０７ｍｇ、９．０５ミリモル）を加えた。混合物を均一になるまで攪拌し、その後、市販の４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（２４７ｍｇ、１．８１ミリモル）および４−（（４−アセチル−３−メチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ、１．８１ミリモル）を加えた。反応を５時間で８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮した。生成物をシリカゲルカラムで乾燥負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製して、４−（（４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アクリロイル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、４７％収率）を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  7.82(d,1H),6.82(m,2H),3.98(m,1H),3.90(d,1H),2.70(br  s,2H),2.42(s,3H),1.95(m,1H),1.77(br  d,2H),1.40(s,9H);MS(EI)  for  C28H35NO5:464.3(M-H)。
【０３６８】
工程３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
密閉圧力容器に、４−（（４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アクリロイル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２１５ミリモル）、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．９ｍＬ）、および尿素（６４ｍｇ、１．０７ミリモル）を加えた。反応容器を密閉し、一晩で１１０℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、回転蒸発によって濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（５〜８５％ＡｍＡｃ）を介して精製して、４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｍｇ、７％収率）を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  7.96(br  s,1H),7.81(d,1H),7.38(dd,1H),6.91(m,4H),3.85(d,2H),2.98(d,4H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.88(s,3H),1.75(d,4H),1.20(br  q,3H);MS(EI)  for  C24H27N3O3:406.4(MH+)。
【０３６９】
スキーム４
【０３７０】
【化５３】
2010525062.tif 000112
実施例１３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中の市販の４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノンフェニル（７００ｍｇ、４．６６ミリモル）およびＮａＯＨ（３６５ｍｇ、９．１ミリモル）の混合物に、市販の５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒド（５１８ｍｇ、４．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。５ｍＬの水を加え、反応混合物を濃塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。
MS(EI)  C14H13NO3として:244(MH+)。
【０３７１】
工程２
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−（１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ、０．８ミリモル）および尿素（５６ｍｇ、４．０ミリモル）の混合物を密閉容器中１晩で１２０℃まで加熱した。冷却の後、粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇの生成物を得た。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):    δ  7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.38(s,1H),6.92(d,1H),6.82(s,1H),2.20(s,3H),1.88(s,3H)。MS(EI)  for  C15H13N3O3:284(MH+)。
【０３７２】
スキーム５
【０３７３】
【化５４】
2010525062.tif 000113
実施例１４
５−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミド
工程１
（Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）アクリロイル）チオフェン−２−カルボン酸：
市販の５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、５．９ミリモル）および市販の２−クロロベンズアルデヒド（６７０ｕＬ、５．９ミリモル）を３０ｍＬのメタノールに溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、固体水酸化ナトリウム（９４０ｍｇ、２３．５ミリモル）を加えた。冷浴を取り除き、反応を室温にて２時間攪拌した。次いで、反応をさらに２時間で５０℃にて加熱した。濃塩酸を加えて、ｐＨを３まで低下させた。反応を濾過し、水で洗浄し、風乾して、１．５ｇの生成物を得た。
ＭＳ  （ＥＩ）  Ｃ１４Ｈ９ＣｌＯ３Ｓとして：２９２（ＭＨ＋）。
【０３７４】
工程２
５−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボン酸
（Ｅ）−５−（３−（２−クロロフェニル）アクリロイル）チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．４ミリモル）、尿素（１．０ｇ、１６．６ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１６．６ミリモル）を１７ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させた。反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。冷却の後、懸濁液を１Ｍ  ＨＣｌの添加によって中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾して７４０ｍｇの生成物を得た。
1H  NMR(400  MHz,d6-DMSO):7.89(s,1H),7.63(m,2H),7.6(t,1H),7.50(t,1H),7.24(d,1H),7.07(s,1H);MS(EI)  for  C15H9ClN2O3S:332(MH+)。
【０３７５】
工程３
５−［６−（２−クロロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボキシアミド
５−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）を１ｍＬのホルムアミドに懸濁させた。反応混合物を２００℃にて３０分間攪拌した。冷却の後、沈殿を濾過し、１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、逆相ＨＰＬＣにて精製した。３０ｍｇの生成物を単離した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):12.22(s,1H),8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.78(d,1H),7.65(m,3H),7.59(t,1H),7.52(t,1H),7.17(br  s,1H);MS  (EI)  for  C15H10ClN3O2S:331(MH+)。
【０３７６】
スキーム６
【０３７７】
【化５５】
2010525062.tif 000114
実施例１５
６−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１
２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルボロン酸：
−７８℃にて、窒素下で、乾燥ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の市販の５−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１．０ｇ、４．６ミリモル）の溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、８．８ｍＬ）を滴加し、反応混合物を−４０℃にて１時間攪拌し、ホウ酸トリメチル（２．１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め一晩攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルボロン酸を固体として得、これを乾燥し、次の工程で用いた。
【０３７８】
工程２
２，４−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリミジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の市販の２，４，６−トリクロロピリジン（（５．１６ｇ、２８．２ミリモル）の溶液に市販の２−クロロフェニルボロン酸（２．２０ｇ、１４．１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８２ｍｇ）、ＰＰｈ３（６６０ｍｇ）、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（２８．２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応を３時間で６０℃まで加熱し、完了させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で）分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）ピリミジン（２．７２ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０３７９】
工程３
６−［６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
丸底フラスコに２，４−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリミジン（１５０ｍｇ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルボロン酸（１０４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を投入した。反応混合物を７０℃にて２時間攪拌し、４ｍＬの濃塩酸を加えた。反応を５時間で９０℃まで加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  11.00(s,br,2H),7.81-7.75(m,2H),7.62-7.43(m,3H),7.12-7.00(m,3H)。MS(EI)  for  C17H10ClN3O3:339(MH+)。
【０３８０】
スキーム７
【０３８１】
【化５６】
2010525062.tif 000115
実施例１６
４−（６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
工程１
（Ｅ）−４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸
市販の４−ホルミル安息香酸（１５．０ｇ、０．１モル）および市販の４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（１５．０ｇ、０．１モル）を１５０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム（２８．０ｇ、０．５モル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５まで酸性化し、濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥した。２５ｇ（８７％）の黄色みがかった固体を得た。
1H  NMR(400MHz,DMSO-d6):  δ  10.20(br,1H),10.11(s,1H),8.00-8.15(m,3H),7.78(m,2H),6.65(m,4H),2.40(s,3H)。MS(EI)  for  C17H14O4:283  (MH+)。
【０３８２】
工程２
４−（６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
（Ｅ）−４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸（１４．７ｇ、５２．１ミリモル）および尿素（１５．６ｇ、０．２６モル）を２００ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮してジオキサンを除去した。残渣を２０ｍＬのメタノールに懸濁させ、濾過し、５０ｍＬの水で洗浄し、空気中で乾燥した。８．３ｇ（５１％）の黄色みがかった粉末を得た。
1H  NMR(400MHz,DMSO-d6):  δ  10.25(s,1H),8.28(m,2H),7.92-8.05(m,4H),7.58(s,1H),6.95(m,1H),2.18(s,3H)。MS(EI)  for  C18H14N2O4:323(MH+)。
【０３８３】
実施例１７
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾアミド
４−（６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル安息香酸（化合物２６５、１５．５ｍｇ、４８ｕモル）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（５．８ｍｇ、４０ｕモル）をジクロロエタン（１．２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ、５０ｕモル）、続いて、１−［３−（ジメチルアミド）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（１７．８ｍｇ、６０ｕモル）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５ｍｇの生成物を得た。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.64-8.69(m,1H),8.19-8.27(m,3H),7.94-8.01(m,3H),7.86-7.91(d,1H),7.50(s,1H),6.88-6.95(d,1H),3.54-3.60(m,4H),3.27-3.36(m,4H),2.29-2.41(m,4H),2.21(s,3H),1.65-1.77(m,2H)。MS(EI):449.5(MH+)。
【０３８４】
実施例１８
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミドを実施例１７と同様の手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.74(m,1H),8.21-8.29(m,3H),7.97-8.01(m,2H),7.85-7.91(d,1H),7.51(s,1H),6.89-6.95(d,1H),2.20(s,3H),1.66-1.79(m,8H)。MS(EI):433.5(MH+)。
【０３８５】
実施例１９
６−［４−（１，４’−ビペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−［４−（１，４’−ビペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の１，４’−ビピペリジンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.25(s,1H),8.16-8.21(d,1H),7.98(s,1H),7.84-7.90(d,1H),7.51-7.57(d,2H),7.46(s,1H),6.88-6.94(d,1H),4.47-4.59(d,2H),2.96-3.11(m,2H),2.68-2.85(m,2H),2.43-2.50(m,1H),2.21(s,3H),1.76-1.89(m,1H),1.61-1.73(m,1H),1.32-1.53(m,8H)。MS(EI):473.6(MH+)。
【０３８６】
実施例２０
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタナミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ  8.65-8.73(m,1H),8.20-8.27(m,2H),7.94-8.01(m,2H),7.86-7.92(d,1H),7.50(s,1H),6.88-6.94(d,1H),3.28-3.36(m,2H),2.96-3.03(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.06-2.19(m,2H),1.85-2.04(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.40-1.55(m,2H)。MS(EI):433.5(MH+)。
【０３８７】
実施例２１
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミドを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピロリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ  8.64-8.70(m,1H),8.20-8.29(m,3H),7.95-8.02(m,3H),7.85-7.91(d,1H),7.50(s,1H),6.89-6.94(d,1H),3.38-3.48(m,4H),2.60-2.67(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.21(s,3H),1.68-1.73(m,4H)。MS(EI):419.5(MH+)。
【０３８８】
実施例２２
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミド
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンズアミドを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピペリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ  8.56-8.63(m,1H),8.19-8.27(m,3H),7.93-8.00(m,3H),7.85-7.91(d,1H),7.50(s,1H),6.88-6.94(d,1H),3.36-3.45(m,4H),2.34-2.48(m,3H),2.20(s,3H),146-1.55(m,4H),1.34-1.43(m,3H)。MS(EI):433.5(MH+)。
【０３８９】
実施例２３
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.15-8.26(m,3H),7.98(s,1H),7.84-7.91(d,1H),7.42-7.54(m,2H),6.86-6.94(d,1H),4.16(s,1H),2.63-3.03(m,4H),2.27-2.45(m,4H),2.20(s,3H),1.76-2.02(m,3H)。MS(EI):419.5(MH+)。
【０３９０】
実施例２４
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド
Ｎ−アゼチジン−３−イル−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミドを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.39(s,1H),8.25(d,2H),8.03-7.98(m,2H),7.88(d,1H),7.50(s,1H),7.03-6.82(m,3H),4.82-4.76(m,1H),3.82-3.73(m,4H),2.20(s,3H)。MS(EI):377(MH+)。
【０３９１】
実施例２５
６−（４−｛［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（４−｛［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):δ  8.39(s,1H),8.20(d,2H),7.97(s,1H),7.87(d,1H),7.52(d,2H),7.46(s,1H),6.91(d,1H),3.12-2.82(m,4H),2.68-2.62(m,2H),2.20(s,3H),1.88-1.24(m,5H)。MS(EI):419(MH+)。
【０３９２】
実施例２６
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミドを実施例１７と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.68(t,1H),8.43(s,1H),8.23(d,2H),7.98(d,3H),7.87(dd,1H),7.49(s,1H),6.91(d,1H),3.20-3.18(m,2H),3.10-3.06(m,4H),2.64-2.54(m,1H),2.20(s,3H),1.74-1.66(m,2H),1.24-1.14(m,2H)。MS(EI):419(MH+)。
【０３９３】
以下の実施例２７〜７９を実施例１７と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および／または試薬の適切な置換を行ってこれらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬が置き換える必要があるかを容易に確認できるであろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および／または試薬を容易に商業的に得ることができるであろう。
【０３９４】
実施例２７
６−｛４−［（３−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０３９５】
実施例２８
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例２９
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０３９７】
実施例３０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０３９８】
実施例３１
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例３２
６−（４−｛［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例３３
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０４０１】
実施例３４
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０４０２】
実施例３５
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０２（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例３６
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０４０４】
実施例３７
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０４０５】
実施例３８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
【０４０６】
実施例３９
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１６（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例４０
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４０８】
実施例４１
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］Ｎ−メチルベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１６（ＭＨ＋）。
【０４０９】
実施例４２
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４１０】
実施例４３
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０４１１】
実施例４４
６−（４−｛［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０４１２】
実施例４５
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１２（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例４６
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（フェニルオキシ）エチル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４１４】
実施例４７
Ｎ−シクロペンチル−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）。
【０４１５】
実施例４８
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４１６】
実施例４９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＩ）：４６９（ＭＨ＋）。
【０４１７】
実施例５０
Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３６２（ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例５１
６−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例５２
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４２０】
実施例５３
Ｎ−［１−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０４２１】
実施例５４
６−［４−（｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０４２２】
実施例５５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４８９（ＭＨ＋）。
【０４２３】
実施例５６
Ｎ−シクロブチル−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
【０４２４】
実施例５７
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０４２５】
実施例５８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０４２６】
実施例５９
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０４２７】
実施例６０
４−［６−（ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０４２８】
実施例６１
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例６２
４−（４−ヒドロキシ３−メチルフェニル）−６−［４−｛（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル｝フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４３０】
実施例６３
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例６４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２−１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）。
【０４３２】
実施例６５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−１−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０４３３】
実施例６６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３７６  （ＭＨ＋）。
【０４３４】
実施例６７
１−（｛４−６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル−）カルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０４３５】
実施例６８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）。
【０４３６】
実施例６９
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０４３７】
実施例７０
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例７１
６−［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−（１Ｈ）オン：  
Ｃ２４  Ｈ２５  Ｎ３  Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４３９】
実施例７２
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（メチルシクロヘキシル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４４０】
実施例７３
Ｎ−シクロヘプチル−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４４１】
実施例７４
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０４４２】
実施例７５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４４３】
実施例７６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０４４４】
実施例７７
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４４５】
実施例７８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（｛４−［２−メチルオキシ｝フェニル］ピリミジン−１−イル｝カルボニル−２−（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。  
【０４４６】
実施例７９
６−｛４［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
スキーム８
【０４４７】
【化５７】
2010525062.tif 000116
実施例８０
３−（６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
工程１
（Ｅ）３−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸
市販の３−ホルミル安息香酸（１５．０ｇ、０．１モル）および市販の４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（１５．０ｇ、０．１モル）を１５０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム（２８．０ｇ、０．５モル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、濾過し、水（２００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥した。１９ｇ（６７％）の黄色みがかった固体を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.18  (br,  1H),  10.39  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.15  (m,  1H),  7.95  (m,  4H),  7.75  (d,  1H),  7.60  (m,  1H),  6.95  (d,  1H),  2.20  (s,  3H).  MS  (EI):  283  (MH+)。
【０４４８】
工程２
３−（６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）安息香酸
（Ｅ）−３−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）安息香酸（１５．０ｇ、５３．０ミリモル）および尿素（１６．０ｇ、０．２７モル）を２００ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を１５０ｍＬの２−プロパノールに懸濁させ、濾過し、５０ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥した。８．１ｇ（４８％）の黄色みがかった粉末を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.40  (s,  1H),  8.60  (s,  1H),  8.35  (m,  1H),  8.18  (m,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.90  (m,  1H),  7.65  (m,  1H),  7.55  (m,  1H),  6.95  (m,  1H),  2.18  (s,  3H).  MS  (EI):  323  (MH+)。
【０４４９】
実施例８１
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］安息香酸（化合物２８９、１５．５ｍｇ、４８ｕモル）および市販の３−モルホリノプロパン−１−アミン（５．８ｍｇ、４０ｕモル）をジクロロエタン（１．２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９ｍＬ）に溶解させた。この溶液に市販の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ、５０ｕモル）、続いて、市販の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（１７．８ｍｇ、６０ｕモル）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５ｍｇの生成物を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.65  (t,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.28-8.23  (m,  2H),  8.02-7.96  (m,  2H),  7.87  (dd,  1H),  7.63  (t,  1H),  7.46  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  3.56  (t,  4H),  3.36-3.32  (m,  2H),  2.40-2.33  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.78-1.68  (m,  2H).  MS  (EI):  450  (MH+)。
【０４５０】
実施例８２
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピペリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.60  (t,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.26  (d,  2H),  8.00  (d,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.64  (t,  1H),  7.46  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  3.45-3.41  (m,  2H),  2.48-2.45  (m,  2H),  2.44-2.40  (m,  4H),  1.54-1.47  (m,  4H),  1.42-1.36  (m,  2H).  MS  (EI):  434  (MH+)。
【０４５１】
実施例８３
６−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピペリジン−イルカルバミン酸ｔｅｒｔブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.39  (s,  1H),  8.24  (d,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.88  (dd,  1H),  7.62  (t,  1H),  7.54  (d,  1H),  7.49  (s,  1H),  6.91  (s,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.46-4.37  (m,  1H),  3.15-2.93  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.96-1.73  (m,  2H),  1.41-1.28  (m,  2H).  MS  (EI):  405  (MH+)。
【０４５２】
実施例８４
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピロリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.66  (t,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.26  (d,  2H),  8.02-7.96  (m,  2H),  7.87  (dd,  1H),  7.64  (t,  1H),  7.46  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  3.46-3.41  (m,  2H),  2.65  (t,  2H),  2.57-2.53  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.94-1.87  (m,  4H).  MS  (EI):  419  (MH+)。
【０４５３】
実施例８５
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の（３−ピロリジン１−イル）プロパン−１−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.72  (t,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.28  (d,  2H),  8.01-7.96  (m,  2H),  7.87  (dd,  1H),  7.63  (t,  1H),  7.47  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  3.38-3.32  (m,  2H),  2.58-2.50  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.78-1.68  (m,  6H).  MS  (EI):  434  (MH+)。
【０４５４】
実施例８６
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−モルホリノエタナミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.60(t,1H),8.51(s,1H),8.28-8.25(m,2H),8.01(d,1H),7.96(s,1H),7.87(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),6.92(d,1H),3.58(t,2H),3.46-3.36(m,6H),2.47-2.42(m,4H),2.20(s,3H)。MS(EI):435(MH+)。
【０４５５】
実施例８７
６−（３−｛［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（３−｛［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.39(s,1H),8.23(d,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.88(dd,1H),7.62-7.54(m,2H),7.48(s,1H),6.92(d,1H),3.10-2.98(m,4H),2.69-2.64(m,2H),2.20(s,3H),1.89-1.84(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.48-1.36(m,1H),1.29-1.24(m,1H)。MS(EI):419(MH+)。
【０４５６】
実施例８８
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.69(t,1H),8.51(s,1H),8.28-8.26(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.87(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),6.93(d,1H),3.36-3.33(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.89(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.56-1.44(m,2H)。MS(EI):434(MH+)。
【０４５７】
実施例８９
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−１−２−イル）メチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−１−２−イル）メチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の（１−エチルピロリジン−２−イル）メタナミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.64(t,1H),8.51(s,1H),8.29-8.24(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),6.92(d,1H),3.18-3.06(m,4H),2.93-2.88(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.20(s,3H),2.19-2.17(m,1H),1.86-1.62(m,4H),1.06(t,3H)。MS(EI):434(MH+)。
【０４５８】
実施例９０
６−｛３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−｛３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔブチルで置き換え、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.31(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.97(s,1H),7.88(d,1H),7.68-7.59(m,2H),7.48(s,1H),6.92(d,1H),3.68-3.57(m,4H),3.19-3.14(m,1H),2.20(s,3H),2.08-1.98(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。MS(EI):391(MH+)。
【０４５９】
実施例９１
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.69(t,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),8.27(d,1H),8.02(d,1H),7.96(d,1H),7.86(dd,1H),7.63(t,1H),7.45(s,1H),6.92(d,1H),3.20(t,2H),3.11(d,2H),2.63(t,2H),2.20(s,3H),1.78-1.72(m,3H),1.28-1.18(m,2H)。MS(EI):419(MH+)。
【０４６０】
実施例９２
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のシクロヘキサン−１，４−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.49-8.40(m,3H),8.25(d,1H),8.00-7.96(m,2H),7.86(dd,1H),7.62(t,1H),7.44(s,1H),6.92(d,1H),3.81-3.73(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.20(s,3H),1.96-1.88(m,4H),1.44-1.28(m,4H)。MS(EI):419(MH+)。
【０４６１】
実施例９３
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ［２−（フェニルオキシ）エチル］ベンゾアミド
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（フェニルオキシ）エチル］ベンゾアミドを実施例８１と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−フェノキシエタナミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.90(t,1H),8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,1H),8.03(d,1H),7.96(s,1H),7.86(dd,1H),7.64(t,1H),7.46(s,1H),7.29-7.27(m,2H),6.99-6.91(m,4H),4.15(t,2H),3.71-3.66(m,2H),2.20(s,3H)。MS(EI):442(MH+)。
【０４６２】
以下の実施例９４〜１５６を実施例８１と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および／または試薬の適当な置換をなして、これらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬を置き換える必要があるかを容易に確認することができるであろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および／または試薬を容易に商業的に得ることができるであろう。
【０４６３】
実施例９４
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロピル］ベンゾアミド
ＭＳ（ＥＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
【０４６４】
実施例９５
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０４６５】
実施例９６
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０４６６】
実施例９７
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
【０４６７】
実施例９８
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４６８】
実施例９９
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ベンゾアミド：
Ｃ２６  Ｈ３１  Ｎ５  Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０４６９】
実施例１００
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０４７０】
実施例１０１
Ｎ−シクロブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
【０４７１】
実施例１０２
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０４７２】
実施例１０３
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１６（ＭＨ＋）。
【０４７３】
実施例１０４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４７４】
実施例１０５
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０４７５】
実施例１０６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０４７６】
実施例１０７
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０２（ＭＨ＋）。
【０４７７】
実施例１０８
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１６（ＭＨ＋）。
【０４７８】
実施例１０９
Ｎ−シクロプロピル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３６２（ＭＨ＋）。
【０４７９】
実施例１１０
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４８０】
実施例１１１
６−｛３−［（３−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０４８１】
実施例１１２
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０４８２】
実施例１１３
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
【０４８３】
実施例１１４
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４８４】
実施例１１５
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１３（ＭＨ＋）。
【０４８５】
実施例１１６
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４８６】
実施例１１７
Ｎ−シクロペンチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）。
【０４８７】
実施例１１８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
【０４８８】
実施例１１９
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０４８９】
実施例１２０
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０４９０】
実施例１２１
６−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４７３（ＭＨ＋）。
【０４９１】
実施例１２２
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０４９２】
実施例１２３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４６９（ＭＨ＋）。
【０４９３】
実施例１２４
Ｎ−シクロヘプチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０４９４】
実施例１２５
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０４９５】
実施例１２６
６−（３−｛［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０４９６】
実施例１２７
Ｎ−シクロヘキシル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０４９７】
実施例１２８
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］３−［６−（−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンゾアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４４（ＭＨ＋）。
【０４９８】
実施例１２９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
【０４９９】
実施例１３０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０５００】
実施例１３１
１−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４６２（ＭＨ＋）。
【０５０１】
実施例１３２
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０５０２】
実施例１３３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
【０５０３】
実施例１３４
６−［３−（｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０５０４】
実施例１３５
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０５０５】
実施例１３６
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０５０６】
実施例１３７
６−［３−（アゼパン−１−イルカルボニル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０５０７】
実施例１３８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０５０８】
実施例１３９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０５０９】
実施例１４０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０４（ＭＨ＋）。
【０５１０】
実施例１４１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）。
【０５１１】
実施例１４２
６−｛３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
【０５１２】
実施例１４３
Ｎ−［１−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−カルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０５１３】
実施例１４４
１−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０５１４】
実施例１４５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０５１５】
実施例１４６
６−｛３−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）。
【０５１６】
実施例１４７
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０５１７】
実施例１４８
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０５１８】
実施例１４９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）。
【０５１９】
実施例１５０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４８９（ＭＨ＋）。
【０５２０】
実施例１５１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０５２１】
実施例１５２
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
【０５２２】
実施例１５３
６−（３−｛［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
【０５２３】
実施例１５４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０５２４】
実施例１５５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０５２５】
実施例１５６
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
スキーム９
【０５２６】
【化５８】
2010525062.tif 000117
実施例１５７
（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）酢酸
工程１
（Ｅ）−２−（３−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）酢酸
２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（２０．８ｇ、０．１モル）および４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（１５．０ｇ、０．１モル）を１５０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム（２１．０ｇ、０．３７５モル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、酢酸エチルで（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（各々、２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油を高真空下で、乾燥し、２０ｇ（６４％）の黄色みがかった固体を得た。
1H  NMR(400MHz,CDCl3):δ  9.95(s,1H),8.40(br,1H),7.80(s,1H),7.65(m,2H),7.22-7.55(m,5H),6.85(d,1H),4.75(s,2H),2.22(s,3H).MS(EI):313(MH+)。
【０５２７】
工程２
（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）酢酸
（Ｅ）−２−（３−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）酢酸（１５．０ｇ、４８．０ミリモル）および尿素（１４．４ｇ、０．２４ミリモル）を２００ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を１５０ｍＬの２−プロパノールに懸濁させ、９０℃の油浴中で１０分間加熱し、次いで、それ自体によって室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、５０ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥した。９．２ｇ（５４％）の黄色粉末を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.39  (s,  1H),  8.00  (s,  1H),  7.90  (m,  1H),  7.75  (m,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.40-7.55  (m,  2H),  7.16  (m,  1H),  6.95  (m,  1H),  4.80  (s,  2H),  2.20  (s,  3H).  MS  (EI):  353  (MH+)。
【０５２８】
実施例１５８
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アセトアミド
（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）酢酸（化合物２２２、１７ｍｇ、４８ｕモル）および３−モルホリノプロパン−１−アミン（５．８ｍｇ、４０ｕモル）をジクロロエタン（１．２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｍｇ、５０ｕモル）、続いて、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（１７．８ｍｇ、６０ｕモル）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４ｍｇの生成物を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.31  (s,  1H),  8.17  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.61  (t,  4H),  3.21-3.16  (m,  2H),  2.30-2.22  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.63-1.57  (m,  2H).  MS  (EI):  480  (MH+)。
【０５２９】
実施例１５９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピペラジンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.29  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.88  (dd,  1H),  7.72  (d,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.47-7.40  (m,  2H),  7.12  (dd,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  2.80  (t,  4H),  2.68  (t,  4H),  2.20  (s,  3H).  MS  (EI):  421  (MH+)。
【０５３０】
実施例１６０
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のエタン−１、２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.39  (s,  1H),  8.35  (t,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.48-7.42  (m,  2H),  7.16  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.63  (s,  2H),  3.31-3.26  (m,  2H),  2.78  (t,  2H),  2.20  (s,  3H).  MS  (EI):  395  (MH+)。
【０５３１】
実施例１６１
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のプロパン−１，３−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):δ  8.41-8.37  (m,  2H),  7.93  (s,  1H),  7.84  (dd,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.15  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.59  (s,  2H),  3.26-3.21  (m,  2H),  2.83  (t,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.75-1.68  (m,  2H).  MS  (EI):  409  (MH+)。
【０５３２】
実施例１６２
６−（３−｛［２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（３−｛［２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.35  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.71  (d,  1H),  7.63  (d,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.12  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.93  (s,  2H),  3.70-3.66  (m,  2H),  3.07-2.90  (m,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.89-1.84  (m,  2H),  1.40-1.31  (m,  2H).  MS  (EI):  435  (MH+)。
【０５３３】
実施例１６３
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の（１−エチルピロリジン−２−イル）メタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.27  (s,  1H),  7.96-7.92  (m,  2H),  7.86  (dd,  1H),  7.74  (d,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.16  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.63  (s,  2H),  3.05-2.97  (m,  3H),  2.70-2.62  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.19-2.06  (m,  2H),  1.72-1.43  (m,  4H),  0.975  (t,  3H).  MS  (EI):  464  (MH+)。
【０５３４】
実施例１６４
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.41  (s,  1H),  8.24  (t,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.86  (dd,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.63  (s,  2H),  3.11-3.03  (m,  4H),  2.58  (t,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.62  (d,  3H),  1.20-1.11  (m,  2H).  MS  (EI):  450  (MH+)。
【０５３５】
実施例１６５
６−（３−｛［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（３−｛［２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.31  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.72  (d,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.45  (t,  1H),7.37  (s,  1H),  7.12  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.81  (s,  2H),  3.69-3.62  (m,  2H),  3.19-3.12  (m,  3H),  2.20  (s,  3H),  2.08-2.01  (m,  1H),  1.89-1.83  (m,  1H),  1.65-1.58  (m,  1H).  MS  (EI):  421  (MH+)。
【０５３６】
実施例１６６
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.31  (s,  1H),  8.04  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (d,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.28-3.21  (m,  2H),  2.32  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  2.13  (s,  3H).  MS  (EI):  423  (MH+)。
【０５３７】
実施例１６７
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ，２−ジメチルプロパン−１−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  8.49  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.69  (d,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.12-7.08  (m,  1H)  6.90  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.18  (t,  2H),  3.02  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.91-1.86  (m,  1H),  0.92-0.79  (m,  6H).  MS  (EI):  422  (MH+)。
【０５３８】
実施例１６８
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピロリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  8.29  (s,  1H),  8.10  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.69  (1H),  7.47  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.30-3.24  (m,  4H),  2.48-2.41  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.65-1.62  (m,  4H).  MS  (EI):  450  (MH+)
実施例１６９
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  8.31  (s,  1H),  8.01-7.97  (m,  2H),  7.87  (d,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.17  (d,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.23-3.18  (m,  4H),  2.48-2.42  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  0.92  (t,  6H).  MS  (EI):  452  (MH+)。
【０５３９】
実施例１７０
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピペリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.30  (s,  1H),  8.00  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.28-3.22  (m,  2H),  2.38-2.29  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.48-1.42  (m,  4H),  1.37-1.31  (m,  2H).  MS  (EI):  464  (MH+)。
【０５４０】
実施例１７１
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（ピペリジン−１−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.28  (s,  1H),  8.24  (t,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.74  (d,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.16  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.22-2.16  (m,  2H),  2.45-2.38  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.68-1.58  (m,  6H).  MS  (EI):  464  (MH+)。
【０５４１】
実施例１７２
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］エチル｝アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］エチル｝アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−イソプロポキシエタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.51  (s,  1H),  8.12  (t,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.86  (d,  1H),  7.74  (d,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.16  (d,  1H),  6.91  (dd,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.58-3.48  (m,  2H),  3.36-3.23  (m,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.09-1.05  (m,  6H).  MS  (EI):  438  (MH+)。
【０５４２】
実施例１７３
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エチル］アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.30  (s,  1H),  8.25  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.22-3.18  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.17  (s,  3H),  2.05-1.97  (m,  3H),  1.88-1.73  (m,  2H),  1.61-1.53  (m,  2H),  1.42-1.34  (m,  2H).  MS  (EI):  464  (MH+)。
【０５４３】
実施例１７４
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.30  (s,  1H),  8.26  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.74  (d,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.17  (dd,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.61  (s,  2H)  3.21-3.16  (m,  2H),  2.28-2.21  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.10  (s,  6H),  1.61-1.53  (m,  2H).  MS  (EI):  438  (MH+)。
【０５４４】
実施例１７５
６−［３−（｛２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−［３−（｛２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ，Ｎ−ジエチルピロリジン−３−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.36  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.88  (d,  1H),  7.71  (d,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.12  (d,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.86  (s,  2H),  3.82-3.62  (m,  3H),  3.25-3.17  (m,  2H),  2.59-2.53  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  2.08-1.98  (m,  1H),  1.82-1.74  (m,  1H),  0.98-0.91  (m,  6H).  MS  (EI):  478  (MH+)
実施例１７６
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.30  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.88  (d,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.47-7.42  (m,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.13-7.09  (m,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.94  (d,  2H),  4.54-4.98  (m,  1H),  2.90  (s,  3H),  2.78-2.54  (m,  2H),  2.38-2.32  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  2.18-2.02  (m,  2H),  1.78-1.64  (m,  1H).  MS  (EI):  450  (MH+)
実施例１７７
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の１−メチル−１，４−ジアゼパンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.28  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.87  (d,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.38  (d,  1H),  7.11  (d,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.95  (d,  2H),  3.58-3.47  (m,  4H),  2.70-2.64  (m,  2H),  2.58-2.56  (m,  1H),  2.51-2.48  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.94-1.88  (m,  1H),  1.81-1.74  (m,  1H).  MS  (EI):  450  (MH+)
実施例１７８
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.44  (s,  1H),  8.25  (t,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.86  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.48  (t,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.19  (dd,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.91  (d,  1H),  6.86  (s,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.96  (t,  2H),  3.16-3.12  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.92-1.86  (m,  2H).  MS  (EI):  461  (MH+)
実施例１７９
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.30  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (d,  1H),  7.68  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.13-7.09  (m,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  2.95  (s,  3H),  2.48-2.40  (m,  2H),  2.34-2.31  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  2.11  (s,  3H).  MS  (EI):  438  (MH+)
実施例１８０
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペラジン４−イル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペラジン４−イル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.27  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.86  (d,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.36  (d,  1H),  7.10  (d,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.96  (d,  2H),  4.23-4.16  (m,  1H),  2.82  (m,  5H),  2.20  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  2.01-1.88  (m,  2H),  1.84-1.63  (m,  3H),  1.47-1.44  (m,  1H).  MS  (EI):  464  (MH+)
実施例１８１
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.31  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.01  (t,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.46-7.37  (m,  2H),  7.12-7.08  (m,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.96  (d,  2H),  3.46-3.38  (m,  2H),  2.92  (s,  3H),  2.27  (t,  1H),  2.20  (s,  3H),  2.19-2.17  (m,  1H),  2.14  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  1.88-1.82  (m,  1H),  1.62-1.58  (m,  1H).  MS  (EI):  452  (MH+)
実施例１８２
６−（３−｛［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（３−｛［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の１−エチルピペラジンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.37  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.12  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.51-3.46  (m,  4H),  2.46-2.40  (m,  2H),  2.38-2.32  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  0.99  (t,  3H).  MS  (EI):  450  (MH+)
実施例１８３
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ１−エチル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.32  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.86  (d,  1H),  7.69  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.12-7.08  (m,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.94  (d,  2H),  3.34-3.30  (m,  2H),  2.50-2.32  (m,  4H),  2.20  (s,  6H),  2.11  (s,  3H),  1.21-1.02  (m,  3H).  MS  (EI):  452  (MH+)
実施例１８４
６−（３−｛［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（３−｛［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の１，４’−ビピペリジンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.29  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.69  (d,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.12  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  5.01-4.89  (m,  2H),  4.35  (d,  1H),  3.91  (d,  1H),  3.03  (t,  2H),  2.58  (t,  1H),  2.42-2.38  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.74  (t,  2H),  1.46-1.24  (m,  8H).  MS  (EI):  504  (MH+)
実施例１８５
６−［３−（｛２−［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−［３−（｛２−［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.39  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.85  (dd,  1H),  7.74-7.58  (m,  2H),  7.44-7.35  (m,  2H),  7.09  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  5.01-4.91  (m,  2H),  3.98-3.78  (m,  2H),  3.10-2.95  (m,  2H),  2.70-2.62  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.88-1.32  (m,  5H).  MS  (EI):  450  (MH+)
実施例１８６
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の２−モルホリノエタナミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.35  (s,  1H),  8.04  (t,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.18  (dd,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.61  (s,  2H),  3.52  (t,  4H),  3.30-3.24  (m,  2H),  2.40-2.32  (m,  6H),  2.20  (s,  3H).  MS  (EI):  466  (MH+)。
【０５４５】
実施例１８７
Ｎ−ブチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−ブチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のＮ−メチルブタン−１−アミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.44  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.87  (dd,  1H),  7.69  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.10  (d,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.32-3.25  (m,  2H),  2.92  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.62-1.40  (m,  2H),  1.38-1.16  (m,  2H),  0.94-0.80  (m,  3H).  MS  (EI):  422  (MH+)。
【０５４６】
実施例１８８
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販のシクロヘキサン−１，４−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.44  (s,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.95  (d,  1H),  7.85  (dd,  1H),  7.74  (d,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.16  (dd,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.59  (s,  2H),  3.60-3.56  (m,  1H),  2.78-2.72  (m,  1H),  2.20  (s,  3H),  1.87-1.77  (m,  4H),  1.46-1.37  (  m,  4H).  MS  (EI):  450  (MH+)。
【０５４７】
実施例１８９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例１５８と同様な手法で合成し、ここで、３−モルホリノプロパン−１−アミンを市販の１−メチルピペラジンで置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  8.19  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.88  (dd,  1H),  7.70  (d,  1H),  7.62  (s,  1H),  7.45  (t,  1H),  7.37  (s,  1H),  7.12  (dd,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  3.50-3.44  (m,  4H),  2.38-2.36  (m,  2H),  2.30-2.28  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.18  (s,  3H).  MS  (EI):  435  (MH+)。
【０５４８】
以下の実施例１９０〜２４４を実施例１７と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および／または試薬の適切な置換を行って、これらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬を置き換える必要があるかを容易に解明できるだろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および／または試薬を容易に商業的に得ることができるだろう。
【０５４９】
実施例１９０
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０５５０】
実施例１９１
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０５５１】
実施例１９２
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０５５２】
実施例１９３
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０５５３】
実施例１９４
Ｎ−ブチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
【０５５４】
実施例１９５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０５５５】
実施例１９６
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０５５６】
実施例１９７
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［２−（フェニルオキシ）エチル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０５５７】
実施例１９８
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０５５８】
実施例１９９
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０５５９】
実施例２００
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
【０５６０】
実施例２０１
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−ペンチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０５６１】
実施例２０２
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０５６２】
実施例２０３
Ｎ−シクロペンチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０５６３】
実施例２０４
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０５６４】
実施例２０５
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０５６５】
実施例２０６
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０５６６】
実施例２０７
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
【０５６７】
実施例２０８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝−フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
【０５６８】
実施例２０９
Ｎ−シクロプロピル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０５６９】
実施例２１０
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９４（ＭＨ＋）。
【０５７０】
実施例２１１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４７９（ＭＨ＋）。
【０５７１】
実施例２１２
１−［（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０５７２】
実施例２１３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５１９（ＭＨ＋）。
【０５７３】
実施例２１４
６−（３−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０５７４】
実施例２１５
６−｛３−［（２−｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０５７５】
実施例２１６
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０５７６】
実施例２１７
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０５７７】
実施例２１８
Ｎ−シクロブチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０５７８】
実施例２１９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０５７９】
実施例２２０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛２−オキソ−２−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
【０５８０】
実施例２２１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［３−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４５０（ＭＨ＋）。
【０５８１】
実施例２２２
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０５８２】
実施例２２３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−オキソ−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０５８３】
実施例２２４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０５８４】
実施例２２５
６−［３−（｛２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
【０５８５】
実施例２２６
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０５８６】
実施例２２７
Ｎ−｛１−［（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０５８７】
実施例２２８
１−［（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０５８８】
実施例２２９
Ｎ−シクロヘプチル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０５８９】
実施例２３０
６−｛３−［（２−アゼパン−１−イル−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０５９０】
実施例２３１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−｛３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０５９１】
実施例２３２
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０５９２】
実施例２３３
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０５９３】
実施例２３４
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０５９４】
実施例２３５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４−｛３−［（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０５９５】
実施例２３６
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０５９６】
実施例２３７
２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０５９７】
実施例２３８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０５９８】
実施例２３９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０５９９】
実施例２４０
Ｎ−シクロヘキシル−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０６００】
実施例２４１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（３−｛［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝−フェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０６０１】
実施例２４２
６−（３−｛［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６０２】
実施例２４３
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０６０３】
実施例２４４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛３−［（２−｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
スキーム１０
【０６０４】
【化５９】
2010525062.tif 000118
実施例２４５
（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）酢酸
工程１
（Ｅ）−２−（４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェノキシ）酢酸
市販の２−（４−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（２０．０ｇ、０．１モル）および市販の４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（１５．０ｇ、０．１モル）を２００ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの水に溶解させた。溶液を氷水浴で冷却し、それに水酸化カリウム（２２．０ｇ、０．３９２モル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（各々、２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油を高真空下で乾燥し、１０％（３３％）の黄色みがかった固体を得た。ＭＳ（ＥＩ）３１３（ＭＨ＋）。
工程２
（｛４−［６−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）オキシ）酢酸
（Ｅ）−２−（４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル］フェノキシ）酢酸（１０．０ｇ、３２．０ミリモル）および尿素（５．９ｇ、０．１０モル）を１５０ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に懸濁させ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を真空中で濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣を１００ｍＬの２−プロパノールに懸濁させ、９０℃の油浴中で１０分間加熱し、次いで、それをそれ自体によって室温まで冷却させた。懸濁液を濾過し、５０ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、空気中で乾燥した。４．０ｇ（３５％）の黄色粉末を得た。
1H  NMR(400MHz,DMSO-d6):  δ  10.76(s,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,1H),7.46(s,1H),7.13(d,2H),7.03(d,1H),7.03(d,1H),4.86(s,2H),2.21(s,3H)。MS(EI):353(MH+)。
【０６０５】
実施例２４６
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アセトアミド
（｛４−［６−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル｝フェニル）オキシ）酢酸（化合物２６６、１７ｍｇ、４８ｕモル）および２−モルホリノエタナミン（５．２ｍｇ、４０ｕモル）をジクロロエタン（１．２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｍｇ、５０ｕモル）、続いて、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（１７．８ｍｇ、６０ｕモル）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５ｍｇの生成物を得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.23(s,1H),8.14(d,2H),8.03(t,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),7.09(dd,2H),6.90(d,1H),4.59(s,2H),3.27-3.24(m,2H),2.37-2.33(m,6H),2.20(s,3H),1.49-1.44(m,4H),1.38-1.34(m,2H)。MS(EI):464(MH+)。
【０６０６】
実施例２４７
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミド
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イルアセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、次いで、酸性条件下でＢｏｃ脱保護した。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.10(d,2H),8.02(d,1H),7.97(s,1H),7.83(dd,1H),7.31(s,1H),7.08(d,2H),6.96(d,1H),4.57(s,2H),3.62(m,2H),2.63(m,4H),2.2(m,4H),1.72(m,2H),1.55(m,2H)。MS(EI):465.2(MH+)。
【０６０７】
実施例２４８
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販の１−メチルピペラジンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.12(d,2H),8.03(d,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,1H),7.35(s,1H),7.09(d,2H),6.90(d,1H),5.0(s,1H),4.57(s,2H),3.57(m,1H),2.62(m,4H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.75(m,2H),1.59(m,2H)。MS(EI):449.2(MH+)。
【０６０８】
実施例２４９
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販の１−エチルピペラジンで置き換えた。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.13(d,2H),8.05(d,1H),7.94(s,1H),7.84(dd,1H),7.33(s,1H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),4.58(s,2H),2.81(s,2H),2.29(m,2H),2.20(s,2H),1.88(m,6H),1.70(m,2H),1.49(m,2H),0.98(t,2H)。MS(EI):463.2(MH+)。
【０６０９】
以下の実施例２５０を実施例２４６と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および／または試薬の適切な置換を行って、これらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬を置き換える必要があるかを容易に解明できるだろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および／または試薬を容易に商業的に得ることができるだろう。
【０６１０】
実施例２５０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
【０６１１】
実施例２５１
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販のＮ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−メチルエタン−１，２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.28(s,1H),8.14(d,2H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.84(d,1H),7.34(s,1H),7.09(dd,2H),6.91(dd,1H),4.59(s,2H),3.28-3.18(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.20(s,3H),0.97-0.93(m,6H)。MS(EI):452(MH+)。
【０６１２】
実施例２５２
６−［４−（｛２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−［４−（｛２−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販のＮ，Ｎ−ジエチルピロリジン−３−アミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.35(s,1H),8.10(d,2H),7.95(s,1H),7.84(d,1H),7.31(s,1H),7.06(d,2H),6.90(d,1H),4.86(d,2H),3.78-3.68(m,3H),3.04-2.98(m,2H),2.62-2.54(m,4H),2.20(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.68-1.56(m,1H),0.98-0.92(m,6H)。MS(EI):478(MH+)。
【０６１３】
実施例２５３
６−（４−｛［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
６−（４−｛［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販の１，４’−ビピペリジンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.25(s,1H),8.10(d,2H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.31(s,1H),7.05(d,2H),6.90(d,1H),4.96(d,2H),4.38(d,1H),3.88(d,2H),3.09-3.01(m,2H),2.48-2.42(m,4H),2.20(s,3H),1.78-1.72(m,2H),1.52-1.32(m,8H)。MS(EI):504(MH+)。
【０６１４】
実施例２５４
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販のＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.24(s,1H),8.13(d,2H),8.07(t,1H),7.94(s,1H),7.85(d,1H),7.33(s,1H),7.13-7.08(m,2H),6.90(d,1H),4.61(s,2H),3.26-3.22(m,2H),2.34(t,2H),2.20(s,3H),2.16(s,6H)。MS(EI):423(MH+)。
【０６１５】
以下の実施例２５５を実施例２５４と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および／または試薬の適切な置換を行って、これらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬を置き換える必要があるかを容易に解明できるだろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および／または試薬を容易に商業的に得ることができるだろう。
【０６１６】
実施例２５５
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９５（ＭＨ＋）。
【０６１７】
実施例２５６
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販のＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ    8.28-8.24(m,2H),8.13(d,2H),7.93(s,1H),7.84(d,1H),7.33(s,1H),7.09(d,2H),6.90(d,1H),4.59(s,2H),3.22-3.18(m,2H),2.24(t,2H),2.20(s,3H),2.18(s,6H),1.62-1.56(m,2H)。MS(EI):438(MH+)。
【０６１８】
実施例２５７
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミドを実施例２４６と同様な手法で合成し、ここで、２−モルホリノエタナミンを市販のＮ１−エチル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，３−ジアミンで置き換えた。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO):  δ  8.30(s,1H),8.10(d,2H),7.94(s,1H),7.84(d,1H),7.31(s,1H),7.06-7.03(m,2H),6.90(d,1H),4.96(d,2H),3.34-3.30(m,2H),2.50-2.32(m,4H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),1.20-1.02(m,3H)。MS(EI):452(MH+)。
【０６１９】
実施例２５８
以下の実施例２５８〜３３３を実施例２４６と同様な手法で行い、ここで、市販の反応体および／または試薬の適切な置換を行って、これらの化合物に到達した。当業者であれば、いずれの反応体および試薬を置き換える必要があるかを容易に解明できるだろう。当業者であれば、これらの化合物を製造するのに必要なこれらの反応体および／または試薬を容易に商業的に得ることができるだろう。
【０６２０】
実施例２５８
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０９（ＭＨ＋）。
【０６２１】
実施例２５９
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４６５（ＭＨ＋）。
【０６２２】
実施例２６０
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０６２３】
実施例２６１
６−［４−（｛２−［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０６２４】
実施例２６２
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４５１（ＭＨ＋）。
【０６２５】
実施例２６３
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０６２６】
実施例２６４
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０６２７】
実施例２６５
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３７（ＭＨ＋）。
【０６２８】
実施例２６６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝−フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０６２９】
実施例２６７
６−（４−｛［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４９（ＭＨ＋）。
【０６３０】
実施例２６８
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４６０（ＭＨ＋）。
【０６３１】
実施例２６９
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝−フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
【０６３２】
実施例２７０
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０６３３】
実施例２７１
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［２−（フェニルオキシ）エチル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０６３４】
実施例２７２
６−｛４−［（２−｛４−［２−（エチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９３（ＭＨ＋）。
【０６３５】
実施例２７３
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０６３６】
実施例２７４
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６３７】
実施例２７５
Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０６３８】
実施例２７６
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４１０（ＭＨ＋）。
【０６３９】
実施例２７７
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０６４０】
実施例２７８
Ｎ−｛１−［（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−アセチル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０６４１】
実施例２７９
６−（４−｛［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
【０６４２】
実施例２８０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０６４３】
実施例２８１
６−［４−（｛２−［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝オキシ）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
【０６４４】
実施例２８２
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
【０６４５】
実施例２８３
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０６４６】
実施例２８４
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７９（ＭＨ＋）。
【０６４７】
実施例２８５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝−フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５０５（ＭＨ＋）。
【０６４８】
実施例２８６
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５１９（ＭＨ＋）。
【０６４９】
実施例２８７
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０６５０】
実施例２８８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０６５１】
実施例２８９
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０６５２】
実施例２９０
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４７９（ＭＨ＋）。
【０６５３】
実施例２９１
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］エチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３８（ＭＨ＋）。
【０６５４】
実施例２９２
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０６５５】
実施例２９３
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−ペンチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０６５６】
実施例２９４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０６５７】
実施例２９５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０６５８】
実施例２９６
６−｛４−［（２−アゼパン−１−イル−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０６５９】
実施例２９７
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−チエニルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６６０】
実施例２９８
Ｎ−シクロプロピル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０６６１】
実施例２９９
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０５（ＭＨ＋）。
【０６６２】
実施例３００
Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
【０６６３】
実施例３０１
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
【０６６４】
実施例３０２
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０６６５】
実施例３０３
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０６６６】
実施例３０４
１−［（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０６６７】
実施例３０５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−オキソ−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］オキシ｝−フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
【０６６８】
実施例３０６
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７８（ＭＨ＋）。
【０６６９】
実施例３０７
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０６７０】
実施例３０８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−オキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４５０（ＭＨ＋）。
【０６７１】
実施例３０９
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
【０６７２】
実施例３１０
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７７（ＭＨ＋）。
【０６７３】
実施例３１１
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝−フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０６７４】
実施例３１２
１−［（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ−）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル：
ＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
【０６７５】
実施例３１３
Ｎ−ブチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０６７６】
実施例３１４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−［４−（｛２−オキソ−２−［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
【０６７７】
実施例３１５
Ｎ−シクロヘキシル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０６７８】
実施例３１６
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０６７９】
実施例３１７
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０６８０】
実施例３１８
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０６８１】
実施例３１９
Ｎ−ブチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝−オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０８（ＭＨ＋）。
【０６８２】
実施例３２０
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０６８３】
実施例３２１
Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
【０６８４】
実施例３２２
Ｎ−シクロブチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
【０６８５】
実施例３２３
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）。
【０６８６】
実施例３２４
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−［３−（メチルオキシ）プロピル］アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
【０６８７】
実施例３２５
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−プロピルアセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：３９４（ＭＨ＋）。
【０６８８】
実施例３２６
Ｎ−シクロペンチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
【０６８９】
実施例３２７
６−（４−｛［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６９０】
実施例３２８
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−（４−｛［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４３４（ＭＨ＋）。
【０６９１】
実施例３２９
Ｎ−シクロヘプチル−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６９２】
実施例３３０
６−（４−｛［２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６９３】
実施例３３１
２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
【０６９４】
実施例３３２
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛４−［（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
ＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
【０６９５】
実施例３３３
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（｛４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］フェニル｝オキシ）アセトアミド：
ＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
スキーム１１
【０６９６】
【化６０】
2010525062.tif 000119
実施例３３４
６−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
工程１
１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（１５）
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油性分散液；１．１２５ｇ、２８ミリモル）のスラリーに、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．６７ｇ、２１．７ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃にて加えた。同一温度で１時間攪拌した後、メチルクロロメチルエーテル（ｔｅｃｈ、９０％；２．３５ｇ、２６ミリモル）を滴加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、４時間攪拌した。次いで、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（１００ｍＬ）に注ぐことによって、反応混合物をクエンチした。次いで、反応混合物を８：１  Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×８０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製の後、標記化合物（１５）を無色油（４．４４ｇ、７９％収率）として得た。
1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  7.80(d,1H),7.50(dd,1H),7.09(d,1H),5.27(s,2H),3.51(s,3H),2.62(s,3H);13C  NMR(100MHz,CDCl3)  δ  198.5,  155.6,136.2,  133.0,  130.6,  117.0,  114.5,  94.8,  56.7,  31.9。  MS  (GC-MS)  for  C8H7BrO2:  214,  216  (MH+)。
【０６９７】
工程２
１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メトキシブタン−１，３−ジオン（１６）
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油性分散液；１．４９ｇ、３７ミリモル）および炭酸ジエチル（６．０ｍＬ、４９ミリモル）のスラリーに、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（１５、４．４４３５ｇ、１７．１ミリモル）を室温にて窒素雰囲気下で一度に加えた。混合物を８０℃にて５時間攪拌した。反応はＬＣ／ＭＳによると完了したように見えたので、混合物を室温まで冷却し、それを１：１  氷／１Ｎ  ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした。続いて、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製の後、標記化合物（１６）を無色油（４．４０３ｇ、７８％収率）として得た。
1H  NMR(400MHz,CDCl3)  δ  12.7(s,1H,エノール),7.94(m,1H),7.55(dd,1H),7.43(d,1H,エノール),7.12(d,1H),7.09(d,1H,エノール),5.96(s,1H,エノール),5.25(s,2H),4.26(q,2H,エノール),4.18(q,2H),4.11(q,2H,エノール),3.97(s,2H),3.50(s,3H),1.35(t,3H,エノール),1.25(t,3H);13C  NMR(100MHz,CDCl3)  δ  192.0,  173.6  (エノール),  167.9,  167.4  (エノール),  156.0,  154.9  (エノール),  137.2,  134.5  (エノール),  133.6,  132.2  (エノール),  128.6  (エノール),  125.2  (エノール),  117.1  (エノール),  116.9,  114.8  (エノール),  114.5  (エノール),  94.9,  61.4,  60.7  (エノール),  60.6,  56.8,  56.6  (エノール),  50.6,  21.3,  14.5  (エノール),  14.4  (エノール),  14.3。MS(LC-MS,ESI)  for  C13H5BrO5:  330,  332  (MH+)。
【０６９８】
工程３
６−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１７）
１００ｍＬの丸底フラスコに１−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メトキシブタン−１，３−ジオン（１６、７８０ｍｇ、２．３６ミリモル）、ヒドロ塩化ベンズアミジン（４５７ｍｇ、２．３９ミリモル）、炭酸カリウム（７０５ｍｇ、５．１０ミリモル）および無水ジオキサン（１６ｍＬ）を投入した。窒素雰囲気下で、混合物を１１０℃にて１６時間攪拌した。反応はＬＣ−ＭＳによると完了したように見えたので、混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）に注いだ。続いて、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）による精製後、標記化合物（１７）を無色油（５７４ｍｇ、５７％収率）として得た。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  12.98(br  s,1H),8.05(dd,1H),7.56-7.73(m,3H),7.50(dt,1H),7.24(d,1H),7.00(br  s,1H),5.35(s,2H),3.42(s,3H);MS(GC-MS)  for  C18H14BrClN2O3:  420,  422  (MH+)。
【０６９９】
工程４
６−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３４４）
メタノール（５ｍＬ）中の６−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１７、１５８ｍｇ、０．３７ミリモル）をジオキサン中の溶液４Ｍ  ＨＣｌで４０℃にて３時間処理した。標記化合物（３４４）が白色固体（１０９ｍｇ、７８％収率）として溶液から沈殿し、これを濾過によって単離し、熱メタノールで濯いだ。
1H  NMR(400MHz,d6-DMSO)  δ  11.7(br  s,1H),8.13(d,1H),7.73(dd,1H),7.66(d,1H),7.60(dt,1H),7.53(dt,1H),7.47(dd,1H),7.22(s,1H),6.91(d,1H);MS(GC-MS)  for  C16H10BrClN2O2:  376,  378  (MH+)。
スキーム１２
【０７００】
【化６１】
2010525062.tif 000120
実施例３３５
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アクリロイル）−３−メチルフェニル）アセトアミド
２５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中のＮ−（４−アセチル−３−メチルフェニル）アセトアミド（１．３ｇ、７．０ミリモル）およびＮａＯＨ（１．４ｇ、３６ミリモル）の混合物に、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。５ｍＬの水を加え、反応混合物を濃塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。水性層をＥＯＡｃの２５ｍＬの２回分で抽出し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に付した。
【０７０１】
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３のＭＳ（ＥＩ）：３１０（ＭＨ＋）。
【０７０２】
工程２
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）アクリロイル）−フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ中の（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）アクリロイル）−３−メチルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液に、３００ｍｇのＨ２ＳＯ４／ＳｉＯ２（触媒量）、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５００ｍｇ、５．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、１０％〜５０％グラジエント）によって精製して、その結果、８０ｍｇ（７８％）の標記化合物を得た。
MS  (EI)  for  C24H27NO4:  394  (MH+)。
【０７０３】
工程３
６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
丸底フラスコに、（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−４−（３−（３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル）アクリロイル）−フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ）、および２−アセトアミドアセトアミド（１８０ｍｇ、１．５５ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間で１４０℃まで加熱し、室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０７０４】
次いで、得られた油を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）および１ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１２時間で９０℃まで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に付した。
【０７０５】
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）：３０７（ＭＨ＋）。
【０７０６】
工程４
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
丸底フラスコ中に、６−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７６ｍｇ、０．２５ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）、およびＮ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（０．６５ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。反応を室温で１５分間攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ミリモル）を加えた。攪拌を室温で１０分間継続した。次いで、反応を減圧下で濃縮した。次いで、得られた油を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解させ、４５℃にて１時間攪拌した。得られたスラリーを室温まで冷却し、沈殿を濾去した。次いで、得られた固体をＭｅＯＨに溶解させ、分取用ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡＣ／ＡＣＮの１５〜４０％グラジエント）によって精製して、４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−６−｛２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オンを酢酸塩（１６ｍｇ、２工程にわたって１４％収率）として得た。
1H  NMR  （４００ＭＨz,  d6-DMSO)  δ  7.47  (s,  1H),  7.39  (dd,  1H),  7.06  (d,  1H),  6.85  (d,  1H),  6.45  (m,  2H),  6.36  (s,  1H),  6.27  (s,  1H),  5.95  (t,  1H),    2.98  (m,  2H),  2.91  (t,  1H),  2.48  (m,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.16  (s,  3H),  1.72  (m,  4H),  1.09  (m,  1H);  MS  (EI)  for  C25H29N3O2:  404  (MH+)。
【０７０７】
実施例３３６
６−（２−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−（２−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを実施例３４５と同様な手法によって調製し、ここで、Ｎ−（４−アセチル−３−メチルフェニル）アセトアミドを市販の１−（２−クロロフェニル）エタノンに置き換えた。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  9.85  (br  s,  1H),  7.60-7.42  (m,  7H),  6.84  (d,  1H),  6.56  (br  s,  2H),  2.16  (s,  3H).  MS  (EI)  for  C18H14ClNO2:  312  (MH+)。
【０７０８】
実施例３３７
６−（３−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−（３−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを実施例３３４同様な手法で合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO):  δ  13.01  (br.s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.09  (d,  1H),  7.72  -  7.69  (m,  2H),  7.65  -  7.56  (m,  2H),  7.53  -  7.43  (m,  2H),  7.04  (s,  1H).  MS  (EI):  363  (MH+)。
【０７０９】
実施例３３８
２−（２−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−（２−クロロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを実施例３３４と同様な手法で合成した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.9  (m,  2H),  7.8  (dd,  1H),  7.5  (m,  3H),  6.9  (d,  1H),  6.8  (s,  1H).  MS  (EI):  313  (MH+)。
【０７１０】
化合物はＰＩＭ（ここで、ＰＩＭは本出願を通じてＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、および／またはＰＩＭ−３をいう）キナーゼ活性に対して活性である。従って、本発明の化合物は、ＰＩＭキナーゼ活性に関連する増殖性障害を治療するのにも有用であり得る。
【０７１１】
ＰＩＭアッセイプロトコル
ＰＩＭキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースのケミルミネセンスによって残存するＡＴＰの定量を介してＡＴＰのペプチド基質依存性加水分解をモニターすることによって測定することができる。化合物の評価のために、ＤＭＳＯに溶解させた０．５ｕｌの化合物を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％Ｔｒｉｔｏｎおよび１ｍＭ  ＤＴＴ）に溶解させた１０ｕｌのＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、および／またはＰＩＭ−３に加える。約室温での約３０分間のプレインキュベーションの後、アッセイ緩衝液中の１０ｕｌのＡＴＰおよび基質ペプチドＡＫＲＲＲＬＳＡを加えることによって反応を開始させる。反応混合物を室温で約２０分間インキュベートし、反応の進行は、１０ｕｌのキナーゼ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、Ｖｉｃｔｏｒリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）にてケミルミネセンスを測定することによって定量することができる。化合物が省略される反応を用いて、最大反応進行を決定する。反応からの化合物および酵素の省略を用いて、ゼロ反応進行を決定することができる。
【０７１２】
表１および２中の化合物をそれらのＰＩＭ（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、および／またはＰＩＭ−３いずれか）阻害活性（ＩＣ５０値）についてテストし、これらの化合物は５０００ｎＭ未満のＰＩＭ  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の好ましい群は、５０００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２０００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２０００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、１０００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、１００ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５０ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２５ｍＭ未満のＰＩＭ−１  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５０００ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２０００ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、１０００ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５００ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２００ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、１００ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５０ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２５ｎＭ未満のＰＩＭ−３  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５０００ｎＭ未満のＰＩＭ−２  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２０００ｎＭ未満のＰＩＭ−２  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、１０００ｎＭ未満のＰＩＭ−２  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、５００ｎＭ未満のＰＩＭ−２  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、２００ｎＭ未満のＰＩＭ−２  ＩＣ５０値を有する。表１および２の化合物の別の好ましい群は、１００ｎＭ未満のＰＩＭ−２  ＩＣ５０値を有する。
【０７１３】
表１および２中の化合物のいくつかはＣＫ２キナーゼ活性に対しても活性であり得る。ＣＫ２キナーゼ活性に対する表１および２中の化合物の阻害効果は以下のアッセイによって測定することができる。
【０７１４】
生物学的アッセイ
ＣＫ２阻害活性の生化学的測定のために、本発明の化合物を、ＣＫ２酵素によってＡＴＰの消費を検出するルシフェラーゼ−カップルドケミルミネセンスアッセイでスクリーニングした。該アッセイは、酵素の２つの異なる構築体、ＣＫ２ホロ酵素およびＣＫ２アルファサブユニットを用いて行った。アッセイ緩衝液は２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１０００、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭ  ＮａＶＯ３より構成される。
【０７１５】
ＣＫ２アルファサブユニットアッセイでは、該アッセイは以下の通りに行う：０．５μｌのテスト化合物をマイクロタイタープレートに加え、続いて、ＣＫ２ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ）およびＡＴＰを含有する１０μｌ基質、および１０μｌのＣＫ２酵素のアルファサブユニットを加える。ＣＫ２ペプチドの濃度は９μＭであり、ＡＴＰは２μＭであって、ＣＫ２−アルファサブユニットは１０ｎＭである。
【０７１６】
ＣＫ２ホロ酵素アッセイでは、アッセイは以下のように行う：０．５μｌのテスト化合物をマイクロタイタープレートに加え、続いて、カゼインおよびＡＴＰを含有する１０μｌ基質、および１０μｌのＣＫ２ホロ酵素を加える。カゼインの濃度は２μＭであり、ＡＴＰは２μＭであって、ＣＫ２ホロ酵素は６ｎＭである。
【０７１７】
双方のアッセイで、混合物を軽く振盪し、室温で１２０分間インキュベートする。インキュベーションの最後に、１０μｌのキナーゼＧｌｏ（ルシフェラーゼ）を加え、シグナルをルミネセンスリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。
【０７１８】
生物学的アッセイ
ＣＫ２阻害活性の生化学的測定のために、本発明の化合物を、ＣＫ２酵素によってＡＴＰの消費を検出するルシフェラーゼ−カップルドケミルミネセンスアッセイでスクリーニングした。該アッセイは、酵素の２つの異なる構築体、ＣＫ２ホロ酵素およびＣＫ２アルファサブユニットを用いて行った。アッセイ緩衝液は２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０３％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１０００、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭ  ＮａＶＯ３より構成される。
【０７１９】
ＣＫ２アルファサブユニットアッセイでは、該アッセイは以下の通りに行う：０．５μｌのテスト化合物をマイクロタイタープレートに加え、続いて、ＣＫ２ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ）およびＡＴＰを含有する１０μｌ基質、および１０μｌのＣＫ２酵素のアルファサブユニットを加える。ＣＫ２ペプチドの濃度は９μＭであり、ＡＴＰは２μＭであって、ＣＫ２−アルファサブユニットは１０ｎＭである。
【０７２０】
ＣＫ２ホロ酵素アッセイでは、アッセイは以下のように行う：０．５μｌのテスト化合物をマイクロタイタープレートに加え、続いて、カゼインおよびＡＴＰを含有する１０μｌ基質、および１０μｌのＣＫ２ホロ酵素を加える。カゼインの濃度は２μＭであり、ＡＴＰは２μＭであって、ＣＫ２ホロ酵素は６ｎＭである。
【０７２１】
双方のアッセイで、混合物を軽く振盪し、室温で１２０分間インキュベートする。インキュベーションの最後に、１０μｌのキナーゼＧｌｏ（ルシフェラーゼ）を加え、シグナルをルミネセンスリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出する。
【０７２２】
これまでのことより、本発明の具体的な実施形態を説明の目的でここに記載してきたが、発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾をすることができるのは認識されるであろう。従って、発明は添付の請求の範囲による以外は制限されない。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月5日(2010.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩ：
【化６２】
2010525062.tif 000152
［式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており、およびここで、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロ、−ＯＨ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１、２または３の置換基で所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は−オキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で所望により置換された（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７はオキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリール、または−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１４）Ｒ４、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７、
ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ６）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の各々内の該−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々は置換されていないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｅ１３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−（５〜１０員）ヘテロアリールから独立して選択される１、２または３の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々についての置換基はＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７のいずれか１つについて同一または異なり得；
Ｒ１１はハロ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立して選択された１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２はハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルであり；および
同一または異なり得るＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３およびＥ１４の各々は水素または−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１、２または３のハロで所望により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１，２または３の基で−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）のヘテロシクロアルキルのいずれかの環位置において所望により置換された−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６３】
2010525062.tif 000153
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６４】
2010525062.tif 000154
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基のいずれかの環位置において所望により置換された−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６５】
2010525062.tif 000155
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されており、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分はハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６６】
2010525062.tif 000156
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６７】
2010525062.tif 000157
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分はオキソ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６８】
2010525062.tif 000158
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は１、２または３の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６９】
2010525062.tif 000159
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化７０】
2010525062.tif 000160
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、
【化７１】
2010525062.tif 000161
であり；ＸはＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
【表４−１】
2010525062.tif 000162
【表４−２】
2010525062.tif 000163
【表４−３】
2010525062.tif 000164
【表４−４】
2010525062.tif 000165
【表４−５】
2010525062.tif 000166
【表４−６】
2010525062.tif 000167
【表４−７】
2010525062.tif 000168
【表４−８】
2010525062.tif 000169
【表４−９】
2010525062.tif 000170
【表４−１０】
2010525062.tif 000171
【表４−１１】
2010525062.tif 000172
【表４−１２】
2010525062.tif 000173
【表４−１３】
2010525062.tif 000174
【表４−１４】
2010525062.tif 000175
【表４−１５】
2010525062.tif 000176
【表４−１６】
2010525062.tif 000177
【表４−１７】
2010525062.tif 000178
【表４−１８】
2010525062.tif 000179
【表４−１９】
2010525062.tif 000180
【表４−２０】
2010525062.tif 000181
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；および
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
の１つから選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療するための組成物であって、該病気は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫である組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、放射線治療またはカンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、デカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ラパマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−アルファ、およびインターロイキンから選択される１以上の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１４記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。 
（項目１）
式ＩまたはＩＩ：
【化６２】
2010525062.tif 000182
［式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＺはＣ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で所望により置換されたチオフェニル、メチルイソオキサゾリル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており、およびここで、１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンまたはイソオキサゾリルの各々は−ＮＨＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＯＲ１０、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ７）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ８）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ９）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１０）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１１）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＨから独立して選択される１、２または３の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロ、−ＯＨ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１、２または３の置換基で所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ３は−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４は−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は−オキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２で所望により置換された（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７はオキソ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｈ）（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜６員）ヘテロアリール、または−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９は−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ１４）Ｒ４、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ２）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ５、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ３）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ７、
ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基でアリール基において置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅ４）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アリール、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ５）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｅ６）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の各々内の該−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々は置換されていないか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで所望により置換された−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｅ１３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−（５〜１０員）ヘテロアリールから独立して選択される１、２または３の置換基でいずれかの環位置において独立して置換されており、ここで、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの各々についての置換基はＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７のいずれか１つについて同一または異なり得；
Ｒ１１はハロ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで独立して選択された１または２の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１２はハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルであり；および
同一または異なり得るＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３およびＥ１４の各々は水素または−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
（項目２）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、１、２または３のハロで所望により置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−ＮＨ２、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ２から独立して選択される１，２または３の基で−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）のヘテロシクロアルキルのいずれかの環位置において所望により置換された−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６３】
2010525062.tif 000183
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目３）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６４】
2010525062.tif 000184
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目４）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜１０員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（５〜１０員）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで所望により置換された−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基のいずれかの環位置において所望により置換された−（Ｏ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６５】
2010525062.tif 000185
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目５）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換されており、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分はハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１または２の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６６】
2010525062.tif 000186
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目６）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化６７】
2010525062.tif 000187
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目７）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分はオキソ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１、２または３の基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６８】
2010525062.tif 000188
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目８）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキルで置換されており、ここで、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル基の−（４〜１０員）ヘテロシクロアルキル部分は１、２または３の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で所望により置換されており；
Ｒ２は、
【化６９】
2010525062.tif 000189
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目９）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１がフェニルまたはメチルフェニルであり、該フェニルまたはメチルフェニルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換されており；
Ｒ２は、
【化７０】
2010525062.tif 000190
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目１０）
該化合物が式Ｉのものであり；Ｒ１は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたフェニルまたはメチルフェニルであり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、
【化７１】
2010525062.tif 000191
であり；ＸはＯである項目１記載の化合物。
（項目１１）
【表４−１】
2010525062.tif 000192
【表４−２】
2010525062.tif 000193
【表４−３】
2010525062.tif 000194
【表４−４】
2010525062.tif 000195
【表４−５】
2010525062.tif 000196
【表４−６】
2010525062.tif 000197
【表４−７】
2010525062.tif 000198
【表４−８】
2010525062.tif 000199
【表４−９】
2010525062.tif 000200
【表４−１０】
2010525062.tif 000201
【表４−１１】
2010525062.tif 000202
【表４−１２】
2010525062.tif 000203
【表４−１３】
2010525062.tif 000204
【表４−１４】
2010525062.tif 000205
【表４−１５】
2010525062.tif 000206
【表４−１６】
2010525062.tif 000207
【表４−１７】
2010525062.tif 000208
【表４−１８】
2010525062.tif 000209
【表４−１９】
2010525062.tif 000210
【表４−２０】
2010525062.tif 000211
から選択される項目１記載の化合物。
（項目１２）
以下の化合物：
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）ベンズアミド；
３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−ペンチルベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−エチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；および
Ｎ−ブチル−３−［６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル］ベンズアミド；
の１つから選択される化合物。
（項目１３）
項目１記載の化合物、および医薬上許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目１４）
治療を必要とする患者に、項目１記載の化合物を投与することを含む、ＰＩＭに関連する病気または疾患を治療する方法であって、該病気は卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、結直腸癌、または膠芽細胞腫である方法。
（項目１５）
さらに、放射線治療またはカンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ラゾキサン、デクスラゾキサン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミン、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、ブスルファン、ジメチル硫酸、クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、メチル−ＣＣＮＵ、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、プレドニムスチン、エストラムスチン、プロカルバジン、デカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、ラパマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキセド、ラルチトレキセド、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フトラフール、カペシタビン、フルツロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、リボザイム、紫外線照射、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、キナーゼ阻害剤、イマチニブ、ミトタン、アミノグルテチミド、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、インターフェロン−アルファ、およびインターロイキンから選択される１以上の治療剤を投与することを含む項目１４記載の方法。
本発明は、化合物、その医薬上許容される塩、およびＰＩＭ（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３）を阻害するための該化合物の医薬組成物に関する。
【国際調査報告】
2010525062.tif 000212
2010525062.tif 000213
2010525062.tif 000214
2010525062.tif 000215