(57)【要約】  本発明は、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミド、式（Ｉ）のトシル酸塩、その溶媒和物（例えば、水和物）、その多形体、その医薬組成物ならびに、その治療有効量を投与することを含むうつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認識障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、乗り物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の亢進および減弱した運動および酸分泌を治療する方法を対象とする。【図１】2010516749.tif 000006
2010516749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩。
【請求項２】
式１の化合物のトシル酸塩
【化１】
2010516749.tif 000005
【請求項３】
８．９５９±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項４】
１７．９９１±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項５】
２１．０５４±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項６】
２２．５９０±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２のいずれかに記載のトシル酸塩。
【請求項７】
２８．０５０±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２のいずれかに記載のトシル酸塩。
【請求項８】
１５．５１５（±０．２）の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項９】
８．９５９；１５．５１５；１７．９９１；２１．０５４；２２．５９０；および２８．０５０の２θ（±０．２）での銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項１０】
前記塩が無水である、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載のトシル酸塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるうつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認識障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、乗り物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の亢進および減弱した運動および酸分泌を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１または請求項２に記載のトシル酸塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載されている通りの式１の化合物のトシル酸塩、この塩を含む医薬組成物およびトシル酸塩を使用して、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体に拮抗することにより治療されうる障害または状態を治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、ヒスタミンのアンタゴニストまたは「抗ヒスタミン剤」で一般に治療される過敏反応（例えばアレルギー、枯草熱および喘息）において、よく知られているメディエイターである。ヒスタミン受容体は、Ｈ１およびＨ２受容体と称される少なくとも２種の異なる型で存在することも立証されている。
【０００３】
第３のヒスタミン受容体（Ｈ３受容体）は、中枢神経系での神経伝達において役割を果たしていると考えられ、この際、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性神経終末でシナプス前に配置されていると考えられている（Ｎａｔｕｒｅ、３０２、Ｓ３２〜３７（１９８３年））。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの開発により確認されており（Ｎａｔｕｒｅ、３２７、１１７〜１２３（１９８７年））、続いて、中枢神経系と末梢器官、特に肺、心臓血管系および胃腸管との両方への神経伝達物質の放出を調節することが判明している。
【０００４】
いくつかの疾患または状態は、ヒスタミン−３受容体リガンドで治療することができ、ここで、Ｈ３リガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストであってよい（Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６年）、７８、４７５〜４８１）；（Ｉｍａｍｕｒａら．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６年）、７８、８６３〜８６９）；（Ｌｉｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９０年）、５２３、３２５〜３３０）；（Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６年）、１５、３１  ３５）；（Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９１年）、４８、２３９７〜２４０４）；（Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９年）、６７、７５〜７８）；（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８年）、４４、４６５〜４８１）；（Ｗａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１年）、１４、４１５）；（Ｍｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）、２０５、２８３）；（Ｈａａｓら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９５年）、６６、４１〜４４）；（Ｄｅ  ＡｌｍｅｉｄａおよびＩｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９８６年）、２８３、１９３〜１９８）；（Ｋａｍｅｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０年）、１０２、３１２〜３１８）；（ＫａｍｅｉおよびＳａｋａｔａ、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１年）、５７、４３７〜４８２）；（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、ＢｌｏｏｍおよびＫｕｐｆｅｒ（編）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９５年）、３９７）；（Ｓｈａｙｗｉｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８４年）、８２、７３〜７７）；（ＤｕｍｅｒｙおよびＢｌｏｚｏｖｓｋｉ、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９８７年）、６７、６１〜６９）；（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５年）、２７５、５９８〜６０４）；（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．（１９９６年）、２２、２２）；（Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）、２３４、１２９）；（ＹｏｋｏｙａｍａおよびＩｉｎｕｍａ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ（１９９６年）、５、３２１）；（Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９４年）、４２、６８５）；（ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９２年）、３９、１２７）；（Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９９８年）；（Ｌｅｕｒｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８年）、１９、１７７〜１８３）；（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年）、��３、３１〜４０）；（Ｍａｔｓｕｂａｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２年）、２２４、１４５）；（Ｒｏｕｌｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７年）、２８１、１０８５）；（Ａ．Ｓｚｅｌａｇ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．、４（５）：７４７〜７５５、（１９９８年））；（Ｃ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓ、Ｈ．Ｄｕｒａｎ、Ｆ．Ｌａｂｏｍｂａｒｄａ、Ｂ．ＭｏｌｉｎａｒｉおよびＥ．Ｒｉｖｅｒａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈ−ｒａｓ  ｇｅｎｅ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、４７（ＳｕｐｐＩ．１）：Ｓ５０〜Ｓ５１、（１９９８年））；（Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５：１７０、（１９９５年））；（Ｒ．ＬｅｖｉおよびＮ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ  ｎｅｗ  ｆｒｏｎｔｉｅｒ  ｉｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９２：８２５〜８３０、（２０００年））；（Ｈａｔｔａ、Ｅ．、Ｋ  ＹａｓｕｄａおよびＲ．Ｌｅｖｉ、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８３：４９４〜５００、（１９９７年）；（Ｈ．ＹｏｋｏｙａｍａおよびＫ．Ｉｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、５（５）；３２１〜３３０、（１９９５年））；（Ｋ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ、Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ、Ｋ．ｌｉｎｕｍａおよびＴ．Ｗａｔａｎａｂｅ、ＡＱ〜０  １４５、「Ａ  ｎｅｗｌｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１７（Ｃ）：７０〜７３、（１９９５年）；（Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ  Ａ．、Ｇｕｓｔｉｎ  Ｐ．、Ｇａｒｂａｒｇ  Ｍ．およびＡｎｓａｙ  Ｍ．、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｂ��  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｂｂｉｔ  ｌｕｎｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７７（２〜３）：２４３〜５０、（１９９５年））；ならびに（Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ  ｂｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｐｌｅｅｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８７（２）：１５１〜６３、（１９９４年）参照。このような疾患または状態には、急性心筋梗塞などの心臓血管障害；アルツハイマー病および注意欠陥多動障害などの記憶プロセス、認知症および認識障害；パーキンソン病、統合失調症、うつ病、てんかんおよび発作または痙攣などの神経障害；皮膚癌、延髄甲状腺癌および黒色腫などの癌；喘息などの呼吸障害；ナルコレプシーなどの睡眠障害；メニエール病などの前庭機能障害；胃腸管障害、炎症、偏頭痛、乗り物酔い、肥満、疼痛および敗血症性ショックが包含される。
【０００５】
Ｈ３受容体アンタゴニストはまた、例えば、ＷＯ０３／０５００９９、ＷＯ０２／０７６９２５２、ＷＯ０２／１２２２４および米国特許出願公開第２００５／０１７１１８１Ａ１号明細書で以前に記載されている。ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）は、ヒスタミンならびにセロトニンおよびアセチルコリンを包含する他の神経伝達物質の放出を調節している。Ｈ３Ｒは、比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンなどのある種のモノアミンの放出を阻害する。Ｈ３Ｒ受容体の選択的拮抗作用は、脳のヒスタミンレベルを上昇させ、食物消費などの活性を阻害する一方で、非特異的で末梢での結果を最小化する。この受容体のアンタゴニストは、大脳のヒスタミンおよび他のモノアミンの合成および放出を増大する。このメカニズムにより、これらは、覚醒の延長、認識機能の改善、食物摂取の低減および前庭反射の正常化をもたらす。したがって、この説明に決して限られないが、この受容体は、アルツハイマー病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）を包含する気分および注意調節、認識不全、肥満、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、ナルコレプシーおよび乗り物酔いならびに様々な不安の形態に関する新規治療法のための重要なターゲットである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在までのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの大部分は、例えばＷＯ９６／３８１４２に記載されているように、置換されていてもよいイミダゾール環を有する点においてヒスタミンに似ている。ベータヒスタミンなどの非イミダゾール神経活性化合物（Ａｒｒａｎｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８５年、１１１：７２〜８４）は、多少のヒスタミンＨ３受容体活性を示したが、効力が低かった。ＥＰ９７８５１２およびＥＰ０９８２３００Ａ２は、非イミダゾールアルキアミンをヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして開示している。ＷＯ０２／１２２２４（Ｏｒｔｈｏ  ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、非イミダゾール二環式誘導体をヒスタミンＨ３受容体リガンドとして記載している。他の受容体アンタゴニストが、ＷＯ０２／３２８９３およびＷＯ０２／０６２３３に記載されている。
【０００７】
トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドおよびその塩酸塩ならびに他の関連化合物を包含するヒスタミン−３受容体のアンタゴニストである化合物が、２００６年１０月１３日に出願された米国特許出願公開第１１／５４９１７５号に挙げられている。本出願と共通して所有され、その全体が参照により本明細書に援用される先行する出願は、その明細書で言及された化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を一般的に挙げている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式１の化合物のトシル酸塩、その溶媒和物（例えば、水和物）、その多形体およびその医薬組成物を対象とする：
【０００９】
【化１】
2010516749.tif 000003
式１の化合物は、本明細書では、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドと称されることもあり、またこれは、（トランス）−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチルアミドと称されることもある。
【００１０】
式１の化合物は、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体のアンタゴニストであり、いくつかの中枢神経系の障害、疾患および状態を治療する際に有用である。この化合物は特に、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認識障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、乗り物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の亢進および減弱した運動および酸分泌からなる群から選択される障害または状態を治療する際に有用である。
【００１１】
本発明は、トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明のトシル酸塩は、無水またはほぼ無水であり、多形体であってもよい。
【００１３】
本発明のトシル酸塩は、先行して知られているトランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミドの塩よりも、これを優れたものにする固体状態安定性およびある種の製剤賦形剤との相容性の特性を包含する特性を示す。
【００１４】
本発明の化合物（即ち、式１）は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示すが、より正式には液体と記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指している。このような物質はまた、十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次により特徴づけられる（「融点」）。
【００１５】
本発明の化合物（即ち、式１）はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【００１６】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００１７】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右されるであろう。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００１８】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分複合体の一般的総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００１９】
本発明の化合物（即ち、式１）はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を所有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００２０】
後記では、式１の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００２１】
本発明のトシル酸塩は、表Ｉおよび図１に示されている通り、さらに本明細書で検討されている通り、銅放射線で測定される用語２θで表される主なＸ線回折図ピーク（示されている誤差の余地内で）によりさらに特徴づけられる。
【００２２】
正確に秤量された試料を漸進変化する水蒸気圧に掛け、その間に同時に、重量変化を記録する動的蒸気吸収技術を使用して、吸湿性を評価した。実験は、２５℃で恒温で行う。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、式１の化合物のトシル酸塩および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物に関し、特に、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認識障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、乗り物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の亢進および減弱した運動および酸分泌を治療する際に使用するためのものに関する。
【００２４】
本発明はさらに、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認識障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、乗り物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の亢進および減弱した運動および酸分泌を治療する方法に関し、これは、式１の化合物の塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２５】
本発明はまた、式１の化合物のトシル酸塩を調製するプロセスに関し、これは、
（ｉ）適切な溶媒に溶かした式１の化合物を、パラ−トルエンスルホン酸（一般に、トシル酸と称される）と接触させるステップと、
（ｉｉ）形成した結晶を回収するステップとを含む。
【００２６】
本発明はまた、本発明のプロセスにより調製されたトランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド（１）のトシル酸塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ラン条件：２Ｔｈ／Ｔｈロック状態、開始３．０００、終了４０．０００度、０．０４０度ステップでのトランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩の観察されたＸ線粉末回折図である（ｙ軸は、１秒当たりの線カウント；Ｘは２θ値）。ステップ時間１秒、室温（２５℃）。
【図２】３０℃から３００℃まで、５．００℃／分でランさせ、第１は１６１．２７℃、１００．４Ｊ／ｇでの２つの主なイベントを伴うトランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩の試料１．５２２０ｍｇでの示差走査熱分析トレースである［温度に対して熱流（Ｗ／ｇ）をプロット、発熱上昇］。熱流の派生は、下方のトレースとして示されている。
【図３】運動流動法（試料８．１ｍｇ、２５℃）を使用して、相対湿度の関数として重量のパーセント変化をプロットしている（◆）曲線としての吸収および（■）曲線としての放出を伴うトランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩の水分吸収等温線のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
式１の化合物は、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体のアンタゴニストであり、多くののＣＮＳ疾患、障害および状態を治療する際に有用である。化合物の遊離塩基およびその塩酸塩は、２００６年１０月１３日出願の米国特許出願公開第１１／５４９１７５号に記載されている方法により調製することができる（また、その開示全体が、十分に記載されているように参照により本明細書に援用される「ヒスタミン−３受容体アンタゴニスト」、ＷＯ２００７／０４９１２３も参照）。トシル酸塩は、様々な異なる条件下に調製することができる。本プロセスの一実施形態では、式１の化合物の遊離塩基を好ましくは、完全に溶けるまで適切な溶媒に溶かして、パラ−トルエンスルホン酸をその溶液に加えることにより、本発明のトシル酸付加塩を作る。適切な溶媒には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが、好ましくは酢酸エチルまたはメタノールが包含される。プロセスの他の実施形態では、溶液相の式１の化合物の接触は、パラ−トルエンスルホン酸の溶液またはパラ−トルエンスルホン酸の固体形態で完了する。
【００２９】
好ましくは、接触ステップを、１から２４時間、より好ましくは１０から２０時間にわたって実施し、生じた混合物の撹拌または混合を含む。プロセスの好ましい実施形態では、プロセスのステップ（ｉ）を、周囲温度から溶媒の還流温度で、より好ましくは周囲温度から約８０℃でランさせ、最も好ましくは、プロセスを２５℃から６０℃でランさせる。好ましい適切な溶媒は、酢酸エチルまたはメタノールである。好ましくは、パラ−トルエンスルホン酸の添加が完了したら、反応混合物を周囲温度に冷却し、残りの反応期間、撹拌する。好ましい実施形態では、実施例１のプロトコルを参照のこと。
【００３０】
式１の化合物のトシル酸塩は、僅かしか吸湿性を有さず、高い水溶性を有する。これらの特性は、医薬製剤中で使用される一般的な賦形剤に対して比較的不活性であることと組み合わされて、これを医薬製剤使用に高度に適切なものにしている。
【００３１】
物理的特性決定
１（ａ）．結晶化度
試料を、シリコーン油中に調製し、交差分極光下で観察した。試料は、結晶質であり、多少の凝集体を伴う高複屈折不規則プリズム形状粒子を含有する。試料中で、非晶質物質は観察されなかった。
【００３２】
１（ｂ）．粉末Ｘ線回折図
粉末Ｘ線回折図を、本発明のトシル酸塩について、銅放射線源、固定スリット（拡散１．０ｍｍ、散乱線除去体１．０ｍｍおよび受信０．６ｍｍ）およびＳｏｌｅｘ固体検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を使用して集めた。データを、シータ−２（２θ）シータゴニオメーター構成で、平板試料ホルダーから、銅波長Ｋα１＝１．５４０５６およびＫα２＝１．５４４３９（相対強度０．５）で、３．０から４０．０度までの２シータで、０．０４０度のステップサイズおよび１秒のステップ時間を使用して集めた。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。
【００３３】
データを集め、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して分析した。試料を石英ホルダーに入れることにより、試料を調製した。（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ５０００回折計は、操作においてＳｉｅｍａｎｓモデルＤ５０００と同様であることを特記する。）結果を、表１にまとめるが、これは、０．３０の反射幅および４．０の域値を使用して、７％以上の相対強度を有する全ての反射（線）での２シータ値および相対強度を示す。
【００３４】
【表１】
2010516749.tif 000004
【００３５】
本発明は、銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されて２θの用語で表される主なＸ線回折図ピークが、表Ｉおよび図１に示されているピークの任意の組合せを包含する式１の化合物のトシル酸塩を包含する。例えば、本発明は、２θ（±０．２）の用語で表される主なＸ線回折図ピークが例えば、８．９５９；１３．８１６；１５．５１５；１７．９９１；１８．５２３；１９．４０６；１９．７４１；２０．２５０；２１．０５４；２１．９９５；２２．５９０；２４．４０９；２５．３２７；２６．３２８；および２８．０５０またはその任意のサブセットもしくはその個々のピーク、例えば、８．９５９；１３．８１６；１５．５１５；および１７．９９１を一緒に、もしくは個別に包含する式１の化合物のトシル酸塩を包含する。試験された物質は、完全に結晶質であると決定された。
【００３６】
２．熱分析
示差走査熱分析により、約１６１℃の開始温度での単一吸熱イベント（ΔＨ＝１００．４Ｊ／ｇ）、続いて、約１７５℃で開始する発熱イベントが同定された（図２参照）。これは、ホットステージ溶融顕微鏡法の間に観察された物質の溶融および分解と一致する。
【００３７】
ホットステージ溶融顕微鏡法を、シリコーン油を用いずに行い、粒子を交差分極光下に、２２５℃に加熱しながら、Ｌｉｎｋａｍ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｓｔａｇｅを使用して観察した。プリズム粒子の溶融が約１６５℃で起こり、溶融は１６８℃までに完了した。スライドを室温に冷却しているとき、他のイベントは検出されず、結晶化は観察されなかった。
【００３８】
３．吸湿性
当初乾燥サイクル（２５℃、相対湿度１％）の間、０．１％未満の重量損失が観察され、これは、無水非吸湿性形態と一致する。試料を相対湿度５％から９０％に２５℃で曝露すると、重量の約０．０６％の上昇が、ＤＶＳ分析により検出された。相対湿度が５％に低下すると、放出相は、吸収相に似る。加えて、吸湿性試験後の試料での粉末Ｘ線回折図は、試験前の試料の図と一致した。
【００３９】
４．水溶性
次の情報は、水溶性に関して決定した。本発明のトシル酸塩は、０．１Ｍのリン酸緩衝溶液（最終ｐＨ６．５）中で１０ｍｇ／ｍＬを超える溶解性；６．５の最終ｐＨで、タウロコール酸ナトリウム／ホスファチジルコリン塩０．５重量％を伴う０．１Ｍのリン酸緩衝溶液中で１１ｍｇ／ｍＬを超える溶解性；および非緩衝水（最終ｐＨ３．８）中で２３．６ｍｇ／ｍＬを有する。これらの値は、薬物媒体混合物を温度サイクルプログラム（４０℃で８時間、１５℃で５時間および２５℃で１２時間）に掛けた後にＲＰ−ＨＰＬＣ分析を介して決定された結晶質化合物の溶解性を示している。
【００４０】
本発明のトシル酸塩は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【００４１】
トシル酸塩は、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に大きく左右される。
【００４２】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【００４３】
本発明の塩は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を、かつ／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌または舌下投与を含んでもよい。
【００４４】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多成分粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分解投与形態；フィルム；卵形剤；スプレー；ならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【００４５】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により調製することもできる。
【００４６】
本発明の塩はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【００４７】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、より典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【００４８】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【００４９】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【００５０】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【００５１】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【００５２】
典型的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【００５３】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【００５４】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【００５５】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【００５６】
式Ｉの化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、さらに典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式Ｉの化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【００５７】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【００５８】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【００５９】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【００６０】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【００６１】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【００６２】
本発明のトシル酸塩はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【００６３】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【００６４】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【００６５】
非経口溶液を調製する際に使用されるトシル酸塩の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【００６６】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【００６７】
本発明のトシル酸塩はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【００６８】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【００６９】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【００７０】
本発明のトシル酸塩はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【００７１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００７２】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【００７３】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【００７４】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【００７５】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【００７６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【００７７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式Ｉの化合物１μｇから２０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１ｍｇから２００ｍｇの範囲であり、これを、単回用量で、またはより通常は、１日を通して複数回に分けた用量として投与することができる。
【００７８】
本発明のトシル酸塩は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【００７９】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【００８０】
本発明のトシル酸塩はまた、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することもできる。
【００８１】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【００８２】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明のトシル酸塩を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【００８３】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【００８４】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【００８５】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明によるトシル酸塩を含有する２種以上の別々の医薬組成物と、容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【００８６】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【００８７】
本発明のトシル酸塩は、経口、経皮（例えば、パッチの使用を介して）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路を介して投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。活性塩は、最も望ましくは、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、単回または分割用量で投与されるが、治療される対象の体重および症状ならびに選択された特定の投与経路に応じて、必然的に、変動が生じるであろう。しかしながら、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量レベルを使用することが最も望ましい。それにも関わらず、治療されるヒトの体重および状態ならびに前記薬剤に対する個々の応答、さらに、選択された医薬製剤のタイプならびにこのような投与が実施される期間および間隔に応じて、変動が生じうる。場合によって、前記範囲の下限未満の用量レベルが、適切よりも優れていることがある一方で、他の場合には、有害な副作用をもたらすことなく、なおより高い用量を使用することもできるが、ただし、このようなより高い用量は初めに、投与のために１日を通して複数の低い用量に分けられる。この明細書中および添付の請求項中で示される用量を例えば、約６０ｋｇから約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に使用することができる。熟練した医師であれば、幼児および高齢者などの、約６０ｋｇから約７０ｋｇの範囲外に体重が該当する対象に必要であり得る任意の用量変化を、対象の病歴を元に容易に決定することができるであろう。薬剤の組合せを、１日当たり６回まで、好ましくは、１日当たり２回または１日１回などの１日当たり１から３回の計画で投与することができる。
【００８８】
疑念を回避するために、「治療」に対する本明細書での言及は、治療的、待期的および予防的治療に対する言及を包含する。
【００８９】
次の実施例では、本発明の方法および化合物を説明する。しかしながら、本発明は、この特定の実施例に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【００９０】
（実施例１）
実施例１−トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロ−ブタンカルボキサミドのトシル酸塩
ｐ−トルエンスルホン酸（２．５０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）溶液を、撹拌されているトランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（４．１８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液に２０分にわたって加えた。生じた混合物をさらに１時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、空気乾燥させると、トシル酸塩６．３２ｇが得られた。この物質をメタノールに溶かし、濾過して、微粒子を除去し、再濃縮した。生じた固体をメタノール約１２〜１４ｍＬに、穏やかに加熱しながら溶かした。酢酸エチル（７５ｍＬ）を２０分にわたって加え、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルですすぎ、空気乾燥させると、（トランス）−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸エチルアミドトシル酸塩５．５９ｇが白色の結晶粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １７３．８、１６１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．７Ｈｚ）、１４７．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．１，７．５Ｈｚ）、１４２．４、１４０．４、１３３．５、１２９．１、１２６．０、１２１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．０Ｈｚ）、１１６．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．３Ｈｚ）、１１２．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３，９．０Ｈｚ）、９６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９７．６Ｈｚ）、５３．４、５０．４、３９．０、３８．７、３４．７、３２．６、２３．０、２１．５２、１４．９。
【００９１】
Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓで算出された元素分析：Ｃ  ６０．７１、Ｈ  ６．５２、Ｎ  ５．６６、Ｆ  ７．６８、Ｓ  ６．４８。実測値：Ｃ  ６０．５５（６０．５２、６０．５７）、Ｈ  ６．４０（６．３５、６．４４）、Ｎ  ５．５８（５．５６、５．５９）、Ｆ  ７．６７（７．７８、７．５５）、Ｓ  ６．６８；分子量は、４９４．６１ｇ／モルで、これは、無水モノトシル酸塩と一致する。
【図１】
2010516749.tif 000007
【図２】
2010516749.tif 000008
【図３】
2010516749.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月7日(2009.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボキサミドのトシル酸塩。
【請求項２】
式１の化合物のトシル酸塩
【化１】
2010516749.tif 000010
【請求項３】
８．９５９±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項４】
１７．９９１±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項５】
２１．０５４±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項６】
２２．５９０±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項７】
２８．０５０±０．２の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項８】
１５．５１５（±０．２）の２θでの銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項９】
８．９５９；１５．５１５；１７．９９１；２１．０５４；２２．５９０；および２８．０５０の２θ（±０．２）での銅（Ｋα１＝１．５４０５６、Ｋα２＝１．５４４３９）放射線で測定されるＸ線回折図ピークにより実質的に特徴づけられるＸ線回折図を有する、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項１０】
前記塩が無水である、請求項１または２に記載のトシル酸塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載のトシル酸塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるうつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認識障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、精神病、睡眠障害、肥満、めまい、てんかん、乗り物酔い、呼吸疾患、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の亢進および減弱した運動および酸分泌の治療のための、治療有効量の請求項１または請求項２に記載のトシル酸塩を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2010516749.tif 000011
2010516749.tif 000012