(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の新規な３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、2010531871.tif 000071（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは明細書中に記載の通りである。）、及びオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】  なし
2010531871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2010531871.tif 000068
式中
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフッ素を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフッ素を表し；
Ｒ３は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるアリール；又は
未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるヘテロアリール；を表し
Ａは、
【化２】
2010531871.tif 000069
を表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｄは、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるアリールを表す。
【請求項２】
Ｒ１が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつＲ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2010531871.tif 000070
を表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ４がメチル又は−ＮＨ２を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｄが、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；又は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるイソキサゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
以下からなる群より選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物：
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンズオキサゾール−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
１−メチル−インダゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−イソニコチンアミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（ビフェニル−２−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（３'−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４'−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４'−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（３'−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（４'−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（３'−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（３'−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イルメチル］−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
１−メチル−インダゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；及び
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の新規な３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献１）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献１）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（非特許文献２）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が特許文献に開示されている（特許文献１）。オレキシン受容体拮抗薬として有用なモルフォリン誘導体が特許文献に開示されている（特許文献２）。Ｎ−アロイル環式アミン誘導体が、特許文献に開示されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報第０１／９６３０２号
【特許文献２】国際公開公報第０２／９０３５５号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573-585
【非特許文献２】Chemelli R.M.ら、Cell、1999、98、437-451
【０００８】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物を初めて記述するものである。
【発明の開示】
【０００９】
ｉ）      本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物から成る：
【００１０】
【化１】
2010531871.tif 000003
【００１１】
式中
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフッ素を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフッ素を表し；
Ｒ３は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるアリール；又は
未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるヘテロアリール；を表し
Ａは、
【００１２】
【化２】
2010531871.tif 000004
【００１３】
を表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＲ６Ｒ７を表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ６は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；そして
Ｄは、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるアリールを表す。
【００１４】
ｉｉ）      本発明の別の態様は、Ｒ１が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；かつＲ２が、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１７】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくは、メチルである。
【００１８】
（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、用語（Ｃ１−４）アルキルが前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはメトキシ又はエトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００１９】
アリールという用語は、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基を意味する。アリール基は、未置換であっても、１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−及び４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基は、好ましくは未置換である。
【００２０】
好ましくは、「アリール」を表す「Ｄ」は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニルを意味する。「アリール」を表す「Ｄ」の例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２１】
好ましくは、「アリール」を表す「Ｒ３」は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（このましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲン（特に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ）から成る群より独立に選択されるフェニルを意味する。加えて、別の態様において、「アリール」を表すＲ３は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）を意味する。「アリール」を表すＲ３の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、３−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニルである。上記の例に加え、さらなる例は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルである。
【００２２】
ヘテロアリールという用語は、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５−から１０−員の単環又は二環芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル，イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記の例に加え、さらなる例は、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。好ましいヘテロアリール基は、イソキサゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルであり；そして、上記の好ましいヘテロアリール基に加え、ベンゾチアゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであるが、後の三つの基は、特定の亜態様を形成し；これらの基は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン）から成る群より独立に選択される。置換される場合には、オキサゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、好ましくは、１又は２個のメチルにより置換される（好ましくは、１個のメチルにより置換される）。置換される場合には、ピリジル基は、好ましくは、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、１又は２個の置換基により置換される（好ましくは、１個の置換基により置換される）。置換される場合には、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、好ましくは、１又は２個のメチルにより置換される（好ましくは、１個のメチルにより置換される）。ベンゾチアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基は、好ましくは未置換である。「ヘテロアリール」を表すＲ３の例は、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、２−メチル−ベンズオキサゾール−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル及び６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−イルである。「ヘテロアリール」を表すＲ３の上記の例に加えて、さらなる例は、ベンゾチアゾール−７−イル、３−メチル−ベンゾフラン−４−イル、６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである。
【００２３】
「−ＮＲ６Ｒ７」基の例は、−ＮＨ２（好ましい）及び−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００２４】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、例えばＡ−ＣＯ−又はＲ３−ＣＯ−（式中、Ａ及びＲ３は、式（Ｉ）に対して与えられた意味を有する。）のような、アリール−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−又はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味する。
【００２５】
ｉｉｉ）    本発明のさらなる態様は、３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン部分の配置が、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３置換基と３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン部分のシクロペンタン環が、ｔｒａｎｓの関係（相対配置（１Ｓ＊、２Ｓ＊、５Ｒ＊））にあるような、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
ｉｖ）      本発明のさらなる態様は、３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン部分の配置が、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３置換基と３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン部分のシクロペンタン環が、ｃｉｓの関係（相対配置（１Ｒ＊、２Ｓ＊、５Ｓ＊））にあるような、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３基が結合している３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン部分の炭素中心の絶対配置が、式（ＩＥ１）に示すように（２Ｓ）である、態様ｉ）〜ｉｖ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
【化３】
2010531871.tif 000005
【００２９】
ｖｉ）      本発明のさらなる態様は、絶対配置が式（ＩＥ２）に示す通りである、態様ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）又はｖ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
【化４】
2010531871.tif 000006
【００３１】
ｖｉｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１が水素又はメチルを表し；かつＲ２が水素を表す、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００３２】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ａが
【００３３】
【化５】
2010531871.tif 000007
【００３４】
を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００３５】
ｉｘ）      本発明のさらなる態様は、Ａが
【００３６】
【化６】
2010531871.tif 000008
【００３７】
を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００３８】
ｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ４がメチル又は−ＮＨ２（特に、メチル）を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００３９】
ｘｉ）      本発明のさらなる態様は、Ａが
【００４０】
【化７】
2010531871.tif 000009
【００４１】
を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００４２】
ｘｉｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｄが、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル（特に、フェニルは、１又は２個の置換基により置換され、好ましくは当該置換基が３及び／又は４位にある）を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００４３】
ｘｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；又は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるイソキサゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基である、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００４４】
ｘｉｖ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；又は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるイソキサゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル若しくはベンゾイソチアゾリル基である、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００４５】
ｘｖ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるイソキサゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００４６】
ｘｖｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；又は、未置換の、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−若しくは４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基）を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００４７】
ｘｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、
【００４８】
【化８】
2010531871.tif 000010
【００４９】
又は、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される１個の置換基により置換されるピリジルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）又はｘｖ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００５０】
ｘｖｉｉｉ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、
【００５１】
【化９】
2010531871.tif 000011
【００５２】
を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００５３】
ｘｉｘ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、
【００５４】
【化１０】
2010531871.tif 000012
【００５５】
を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）、ｘｖ）又はｘｖｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００５６】
ｘｘ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、
【００５７】
【化１１】
2010531871.tif 000013
【００５８】
を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）、ｘｖ）、ｘｖｉｉ）又はｘｉｘ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００５９】
ｘｘｉ）    本発明のさらなる態様は、Ｒ１とＲ２が共にフッ素を表す、態様ｉ）〜ｖｉ）、ｉｘ）、ｘ）又はｘｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００６０】
ｘｘｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基がＣ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；又は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、イソキサゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００６１】
ｘｘｉｉｉ）      本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、
【００６２】
【化１２】
2010531871.tif 000014
【００６３】
又は、メチル、メトキシ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される１個の置換基により置換されるピリジルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）、ｘｘｉ）又はｘｘｉｉ）のいずれか１つに従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００６４】
ｘｘｉｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−７−イル、２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、３−メチル−ベンゾフラン−４−イル、６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル及び６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−イルからなる群より選択される基を表す、態様ｘｘｉ）に従う３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する。
【００６５】
ｘｘｖ）    本発明のさらなる態様は、以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する態様ｉ）〜ｖｉ）に従う式（Ｉ）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する：
−Ｒ１が水素又はメチルを表し；
−Ｒ２が水素を表し；
−Ｒ３が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；未置換であるか、（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択される１個の置換基により置換される、イソキサゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基；又は、未置換であるか、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される１個の置換基により置換されるピリジル；を表し；
−Ａが
【００６６】
【化１３】
2010531871.tif 000015
【００６７】
を表し；
−Ｒ４が（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＨ２を表し；
−Ｄが、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるアリールを表す。
【００６８】
ｘｘｖｉ）  本発明のさらなる態様は、以下の特徴の少なくとも１つ、好ましくは全てを有する、態様ｉ）〜ｖｉ）に従う式（Ｉ）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体に関する：
−Ｒ１とＲ２が共に水素を表すか；又はＲ１がメチルを表し、かつＲ２が水素を表すか；又はＲ１とＲ２が共にフッ素を表し；
−Ｒ３が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるフェニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル;未置換であるか、（Ｃ１−４）アルキルから成る群より独立に選択される１個の置換基により置換される、イソキサゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基；又は、未置換であるか、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される１個の置換基により置換されるピリジル；を表し；
−Ａが
【００６９】
【化１４】
2010531871.tif 000016
【００７０】
を表し；
−Ｒ４が（Ｃ１−４）アルキル又は−ＮＨ２を表し；
−Ｄが、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるアリールを表す。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００７２】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、式（Ｉ）の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs"、Int. J. Pharm.(1986)、33、201-217を参照してもよい。
【００７５】
態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の例は、以下の化合物から成る群より選択される：
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンズオキサゾール−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
１−メチル−インダゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−イソニコチンアミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；及び
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド。
ここで、上記の化合物が（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル部分を含む場合は、そのような部分は、絶対（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−又は絶対（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−配置にあってもよいものと理解されるべきである。
【００７６】
ｘｘｖｉｉｉ）    態様ｘｘｖｉｉ）に挙げられた化合物に加え、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、以下の化合物から成る群より選択される：
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（ビフェニル−２−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（３'−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４'−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４'−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（３'−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（４'−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（３'−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（３'−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド；及び
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド。  
ここで、上記の化合物が（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル部分を含む場合は、そのような部分は、絶対（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−又は絶対（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−配置にあってもよいものと理解されるべきである。
【００７７】
ｘｘｉｘ）  態様ｘｘｖｉｉ）及びｘｘｖｉｉｉ）に挙げられた化合物に加え、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物のさらなる例は、以下の化合物から成る群より選択される：
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イルメチル］−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；
１−メチル−インダゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド；及び
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド。
【００７８】
式（I）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing” [Lippincott Williams & Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８０】
本発明はまた、薬剤的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾病又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００８１】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩を少なくとも１つ並びに薬学的に許容される担体物質とを含む医薬組成物である。
【００８２】
式（I）の化合物は、下記の群より選択される疾病の予防又は治療のための医薬の製造に好適であり、そして／又はそのために使用されてもよい：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００８３】
式（I）の化合物は、特に、下記の群より選択される疾病又は障害の治療のための医薬の製造に好適であり、そして／又はそのために使用されてもよい：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００８４】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Drinking disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００８５】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、特に、下記の群より選択される疾病又は障害の治療のために好適である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００８６】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、特に、下記の群より選択される疾病又は障害の治療のための医薬の製造に好適であり、そして／又はそのために使用されてもよい：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００８７】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、特に、下記の群より選択される疾病又は障害の治療のための医薬の製造に好適であり、そして／又はそのために使用されてもよい：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００８８】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、特に、下記の群より選択される疾病又は障害の治療のための医薬の製造に好適であり、そして／又はそのために使用されてもよい：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃。
【００８９】
式（I）の化合物の製造
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応のシークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）に対して定義された通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。幾つかの場合においては、包括的な基Ａ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis"、T.W. Greene、P.G.M. Wuts、Wiley-Interscience、1999を見よ。)。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【００９０】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、それらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００９１】
式（Ｉ）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体は、スキーム１に示すように、構造（１）又は構造（２）の保護された３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体から製造される。水素化分解、そして続くＢｏｃ２Ｏとの反応を介して、ベンジル保護基をＢｏｃ基で置換することにより、構造（１）の化合物は、構造（２）の化合物に変換される。アルコール（２）は、例えばＳｗｅｒｎ条件下で酸化され、対応するアルデヒド（３）を与える。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下における、ベンジルアミンでの還元的アミノ化の後、ベンジル基は水素化分解により除去され、第一アミン（４）を与える。上記シークエンスの第一工程において、ベンジルアミンの代わりに、市販の、光学的に純粋な１−フェニル−エチルアミンを使用し、当業者に知られた手段によって、生成したジアステレオアイソマーを分離し、次いで、記載したように１−フェニル−エチル基を水素化分解により除去することにより、対応する光学的に純粋なアミン（４）が得られる。ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在化における、カルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨを用いたアミン（４）のアシル化により、アミド（５）が生成する。酸性条件下でＢｏｃ−基を除去した後、この化合物を、ＴＢＴＵ等のアミドカップリング剤を用いて、カルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨでアシル化することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９２】
【化１５】
2010531871.tif 000017
【００９３】
また、式（Ｉ）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体は、スキーム２に示すように、構造（４）のアミンから製造される。構造（４）のアミンは、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中におけるトリフルオロ酢酸との反応によって保護され、トリフルオロアセタミド誘導体（６）を与える。ＤＣＭ中のＴＦＡ等の酸性条件下におけるＢｏｃ保護基の除去により、アミン誘導体（７）が生成し、次いで、これを、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在化において、カルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨとカップリングすることにより、アミド誘導体（８）が生成する。
【００９４】
【化１６】
2010531871.tif 000018
【００９５】
ＭｅＯＨ／水混合物中のＫ２ＣＯ３等の塩基性条件下で、トリフルオロアセタミドを脱保護した後、アミン誘導体（９）が得られ、これは、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在化において、カルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨとカップリングされ、式（Ｉ）の化合物となる。
【００９６】
Ｒ１とＲ２が水素を表す、構造（１）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体は、文献（国際公開公報第０３／０６２２６５号;Jao E.ら、Tetrahedron Letters、2003、44、5033-5035)に記載の通りに製造される。また、構造（１）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体は、例えば臭化ベンジルをアルキル化剤として用いて、アミンをベンジル基で保護し、そして、ＴＨＦ中のＬＡＨ等の周知の方法を用いて、カルボン酸をアルコールに還元することにより、スキーム３の既知の構造（１０）の化合物(Bergmeier S.C.ら、Tetrahedron 1999、55、8025-8038)から製造される。また、構造（１０）の化合物は、Ｂｏｃ基で保護し、そして還元することができ、構造（２）の化合物を与える。
【００９７】
【化１７】
2010531871.tif 000019
【００９８】
Ｒ１がメチルを表し、かつＲ２が水素を表す、構造（１）の化合物は、スキーム５に示すように、既知のケテン環付加物（１１）(Jao E.ら、Tetrahedron Letters、2003、44、5033-5035)から製造される。二重結合の水素化により中間体（１２）が得られる。この化合物は、次いで、還流条件下において、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中の過剰のＬＡＨを用いて、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２が水素を表す、所望の構造（１）のアルコールに変換される。
【００９９】
【化１８】
2010531871.tif 000020
【０１００】
また、構造（１）の化合物は、スキーム６に示すように、構造（１３）の既知のケトン（国際公開公報第０３／０６２２６５号）から製造される。周知のアルキルＷｉｔｔｉｇ試薬を用いたケトンの変換、続く、形成された二重結合の還元により、Ｒ２が水素を表す、中間体（１２）が得られる。また、(Reetz M.T.ら、Angewandte Chemie 1980、92(11)、931-933;J. Org. Chem. 1983、48、254-255;Chemische Berichte 1985、118(3)、1050-1057)に記載されたような、ケトンのアルキル−亜鉛試薬との反応により、Ｒ１とＲ２が（Ｃ１−４）アルキルを表す、構造（１２）の化合物が得られる。前記したように、構造（１２）の化合物は、構造（１）の化合物に変換することができる。
【０１０１】
【化１９】
2010531871.tif 000021
【０１０２】
Ｒ１とＲ２が共にフッ素を表す、式（Ｉ）の３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体は、文献（国際公開公報第０３／０６２２６５号）に記載の通りに、又はスキーム７に従って製造される。
【０１０３】
【化２０】
2010531871.tif 000022
【０１０４】
ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中におけるＤＡＳＴとの反応による、ケトン（１３）の臭素化により、中間体（１４）が得られる。ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中での、水素化チリウムアルミニウムを用いた還元により、所望のアルコール（１５）が得られる。ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中における、ＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィンの存在化における、フタルイミドとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、中間体（１６）が得られる。ギ酸アンモニウム及びＭｅＯＨ中Ｐｄ−Ｃ  １０％を用いた、移動水素化によるベンジル基の開裂、続く、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在化における、カルボン酸Ａ−ＣＯＯＨとのカップリングにより、中間体（１７）が得られる。ＥｔＯＨ中における、ヒドラジン一水和物との反応によるフタルイミドの開裂、続く、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在化における、カルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨとのカップリングにより、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１０５】
カルボン酸Ａ−ＣＯＯＨの製造
式Ａ−ＣＯＯＨの酸は、購入可能であるか、又は以下の記載の方法に従って合成される。
【０１０６】
Ａがチアゾール−４−イル誘導体を表す、カルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、購入可能であるか、又は、スキーム７に従って合成される。
【０１０７】
【化２１】
2010531871.tif 000023
【０１０８】
ＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒中、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下で、ｒｔにて、メチルジクロロアセテート（１４）を式Ｄ−ＣＨＯのアルデヒドと反応させることにより、３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１５）が得られる。構造（１５）の化合物は、ＭｅＣＮ等の溶媒中における、ｒｔにおける、市販のチオアミド又はチオ尿素Ｒ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２との反応により変換され、チアゾール−４−カルボン酸エステル誘導体（１６）を与える。ＭｅＯＨ等の溶媒中での、ＮａＯＨ等の塩基による処理等の既知の方法を用いて、エステル官能基をけん化することにより、対応するチアゾール−４−カルボン酸誘導体（１７）が得られる。式Ｄ−ＣＨＯのアルデヒドは、購入可能であるか、又は当業者に周知である。
【０１０９】
Ａがチアゾール−５−イル誘導体を表す、カルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、購入可能であるか、又は、スキーム８に従って合成される。
【０１１０】
【化２２】
2010531871.tif 000024
【０１１１】
市販の３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１８）を、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、ＳＯ２Ｃｌ２と共に還流することにより、対応する２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１９）を得ることができる。ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中における、還流温度での、市販のチオアミド又はチオ尿素Ｒ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２との反応により、構造（１９）の化合物を対応するチアゾール−５−カルボン酸エステル誘導体（２０）に変換することができる。ＥｔＯＨ等の溶媒中におけるＫＯＨ等の塩基での処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応するチアゾール−５−カルボン酸誘導体（２１）が得られる。
【０１１２】
Ａがオキサゾール−４−イル誘導体を表す、カルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、購入可能であるか、又は、スキーム９に従って合成される。
【０１１３】
氷酢酸等の酸の存在下における、市販の３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（２２）の、亜硝酸ナトリウム水溶液との反応により、対応するオキシム誘導体（２３）を得ることができる。氷酢酸等の酸及び触媒量の塩化水銀等の金属塩化物及び亜鉛粉末の存在下、無水酢酸等のカルボン酸無水物を用い、構造（２４）の化合物から、２−アセタミド−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（２４）を合成することができる。対応するオキサゾール−４−カルボン酸エステル誘導体（２５）への酸化は、クロロホルム中の塩化チオニル等の脱水条件下で遂行することができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒混合物中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応するオキサゾール−４−カルボン酸誘導体（２６）が得られる。
【０１１４】
【化２３】
2010531871.tif 000025
【０１１５】
Ａがフェニル−２−イル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、購入可能であるか、又は、スキーム１０に従って合成することができる。
【０１１６】
【化２４】
2010531871.tif 000026
【０１１７】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒及びＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中における、加熱下での、市販の（２−カルボキシフェニル）−ボロン酸誘導体（２７）又はそのエステルの、式Ｄ−Ｂｒ又はＤ−Ｉの市販の臭化アリール又はヨウ化アリールとの反応により、必要に応じて、周知の方法を用いてエステルをけん化した後、対応するフェニル−２−カルボン酸誘導体（２８）が得られる。また、前記の条件を用いた、市販の２−ブロモ−若しくは２−ヨウ化−安息香酸又はそのエステルの、式Ｄ−Ｂ（ＯＨ）２の市販のボロン酸誘導体との反応により、対応するフェニル−２−カルボン酸誘導体（２８）が得られる。
【０１１８】
カルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨの合成
式Ｒ３−ＣＯＯＨのカルボン酸は、購入可能であるか、又は、当業者に周知である（文献：例えば、国際公開公報第２００１／９６３０２号;T. Eicher、S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure、Reactions、Syntheses、and Applications"、2nd Edition 2003、Wiley、ISBN 978-3-527-30720-3)。
【０１１９】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸又はイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸誘導体を表す、カルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨは、購入可能であるか、スキーム１１に従って合成することができる。
【０１２０】
経路Ａ：２−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（２９）のチオ尿素との反応により、アミノ−チアゾール（３０）を得ることができる。エステル（３１）の変換は、ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールから、酸性条件下においてｉｎ−ｓｉｔｕで生成するブロモアセトアルデヒドを用いて行うことができる。ＮａＯＨ等の塩基を用いたけん化の後、所望の酸（３２）が得られる。
【０１２１】
経路Ｂ：構造（３３）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールと共に、トルエン等の溶媒中で加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（３４）が得られる。それらは、ブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化することができ、それぞれのチアゾリウムブロミド（３５）を生成し、この化合物は、ＤＢＵ等の強塩基を用いて環化することができ、エステル（３６）を与える。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応するイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸誘導体（３７）が得られる。スキーム１１において、好ましくは、Ｒａ及びＲｂは、独立に、水素又はメチルを表す。
【０１２２】
【化２５】
2010531871.tif 000027
【０１２３】
【化２６】
2010531871.tif 000028
【０１２４】
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨは、スキーム１２に従って合成することができる。
【０１２５】
２−メチルスルファニルチアゾール（３８）の、トリメチルシリルメチルトリフルオロメタンスルフォネートとの反応、続く、フッ化セシウムの存在下における、エチルプロピオレートを用いた、得られたチアゾリニウム塩の環化により、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール（３９）を得ることができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応するピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体（４０）が得られる(Berry C.R. et al.、Organic Letters、2007、9、21、4099-4102)。
【０１２６】
【化２７】
2010531871.tif 000029
【０１２７】
ＮＢＳとの反応による（３９）の臭素化、続く、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下におけるジメチル亜鉛との反応による、得られた粗製エチル  ６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキシｌａｔｅのメチル化により、エステル（４１）が得られた。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応する６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体（４２）が得られる。
【０１２８】
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨは、スキーム１３に従い、文献に従って合成することができる。
【０１２９】
【化２８】
2010531871.tif 000030
【０１３０】
硫酸及びクラウン−エーテル１８−Ｃ−６の存在化における、３−アミノ安息香酸メチル（４３）の、チオシアン酸カリウムとの反応により、チオ尿素（４４）が得られる。酢酸中での、臭素との反応による環化により、２−アミノベンゾチアゾール誘導体（４５）が得られる。亜硝酸イソアミルとの反応によるアミノ基の開裂により、エステル（４６）（国際公開公報第２００５／０９２８９０号）が得られる。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応するベンゾチアゾール−７−カルボン酸誘導体（４７）が得られる。
【０１３１】
ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨは、スキーム１４及び１５に従い、文献に従って合成することができる。
【０１３２】
【化２９】
2010531871.tif 000031
【０１３３】
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４８）の３−クロロ−２−ブタノンとの反応により、エステル（４９）が得られる。硫酸による環化は、２，３−ジメチルベンゾフラン誘導体（５０）を与える(Kawase Y.ら、Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan、1967、40、5、1224-1231)。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応する２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（５１）が得られる。他方、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５８）の、クロチルブロミドとの反応はエステル（５２）を与え、この化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとの反応後、エステル（５３）を与える。オゾン分解、続く、ＰＴＳＡとの反応は、３−メチルベンゾフラン誘導体（５４）を与える(Mohamadi F.ら、Journal of Medicinal Chemistry、1994、37、232-239及びEP58906)。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理のような、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化により、対応する３−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（５５）が得られる。
【０１３４】
【化３０】
2010531871.tif 000032
【０１３５】
１，４−ベンゾキノン及びＬｉＣｌの存在化における、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いた２−アリル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５６）の環化により、２−メチルベンゾフラン  カルバルデヒド（５７）が得られる（Danheiser R.L.ら、Organic Letters、2005、7、18、3905-3908）。２−メチル−２−ブテン等のスカベンジャーの存在化における、亜塩素酸ナトリウムによるアルデヒド官能基の酸化により、対応する２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸（５８）が得られる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０１３７】
試験の部
（本明細書おいて使用される）略語：
ａｑ              水性
ａｎｈ．          無水
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ         二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ            チャイニーズハムスター卵巣
ＤＡＳＴ          三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡＤ          アゾジカルボン酸ジエチル
ｄｐｐｆ          ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルフォキシド
ｄｐｐｆ          １，１'−ｂビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ＥＡ              酢酸エチル
ｅｑ              当量
ＥＳ              電子スプレー
Ｅｔ              エチル
エーテル          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＣ              フラッシュクロマトグラフィー
ＦＣＳ            ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ        蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                時間
ＨＡＴＵ         （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ          ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ        カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド
ＬＡＨ            水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍ                モル
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
Ｍ．Ｓ．          モレキュラー・シーヴ
ＭＳ              質量分析
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３    ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｏｒｇ．          有機
Ｐｈ              フェニル
ｐｒｅｐ．        分取用
ＰＴＳＡ          パラ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ       （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスフォ
ニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ              室温
ｓａｔ            飽和
ｓｅｃ．          第二
ｔＲ              保持時間
ＴＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ 
チルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ｔｅｒｔ．        第三
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳ            トリメチルシリル
【０１３８】
Ｉ−化学
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）によって；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）；ＬＣ−ＭＳ（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０A、以下の条件を用いて：酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ）；ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）によって、又は分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のＭｅＣＮの水溶液）によって精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣによってそのエナンチオマーに分離され得る。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【０１４０】
Ａ．        前駆体及び中間体の製造：
Ａ．１      チアゾール−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１  ３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【０１４１】
【化３１】
2010531871.tif 000033
【０１４２】
それぞれのアルデヒドＤ−ＣＨＯ（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍｌ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をＲＴにし、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をを氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、対応する３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１４３】
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル
ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１４４】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
３メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。    
【０１４５】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１４６】
３−クロロ−３−（４−エチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−エチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１４７】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１４８】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１４９】
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５０】
３−クロロ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸  メチルエステル
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５１】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５２】
３−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−クロロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５３】
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−メトキシ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５４】
３−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−メトキシ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５５】
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５６】
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの、ジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１５７】
Ａ．１．２  ２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【０１５８】
【化３２】
2010531871.tif 000034
【０１５９】
チオアセタミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中の溶液を、それぞれの３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びモレキュラー・シーヴ（４A、１２ｇ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中の混合物に添加する。５ｈ撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中に溶解し、５０℃で６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去して、対応する２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体を得る。
【０１６０】
５−フェニル−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−フェニル−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２３。
【０１６１】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４min;[Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０。
【０１６２】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０２。
【０１６３】
５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−エチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．１。
【０１６４】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
【０１６５】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０１６６】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．９９。
【０１６７】
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．９９。
【０１６８】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
【０１６９】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
【０１７０】
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．８７。
【０１７１】
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９３。
【０１７２】
２−メチル−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３４。
【０１７３】
２−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．２９。
【０１７４】
Ａ．１．３  ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
それぞれの３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍｌ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。混合物を５７℃（温浴の温度）に加熱し、２４ｈ撹拌し、半分の体積になるまで濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄する。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を固体として得る。
【０１７５】
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルの、チオ尿素との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０。
【０１７６】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオ尿素との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９。
【０１７７】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオ尿素との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
【０１７８】
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−フェニル−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの、チオ尿素との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５。
【０１７９】
Ａ．１．４  チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
【０１８０】
【化３３】
2010531871.tif 000035
【０１８１】
それぞれのチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合物中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１９２ｍｌ）で処理する。３ｈ撹拌した後、白色の懸濁液が生成し、有機揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、氷浴中で冷却し、１Ｍ塩酸の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、対応するチアゾール−４−カルボン酸誘導体を得る。
【０１８２】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．０１。
【０１８３】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１８４】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１８５】
５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０。
【０１８６】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０１８７】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）；１２．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１８８】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０。
【０１８９】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
【０１９０】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．９９。
【０１９１】
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．９９。
【０１９２】
２−メチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．０４。
【０１９３】
２−メチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．０４。
【０１９４】
２−メチル−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３８。
【０１９５】
２−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．２５。
【０１９６】
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０。
【０１９７】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１。
【０１９８】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９。
【０１９９】
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１。
【０２００】
Ａ．２      （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
【０２０１】
【化３４】
2010531871.tif 000036
【０２０２】
Ａ．２．１  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン（国際公開公報第２００３／０６２２６５号に従って製造。）（３５０ｍｇ）、Ｐｄ−Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）（３００ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４９４ｍｇ、１．５ｅｑ）のＥＡ（１４ｍＬ）中の混合物を、水素下（１ｂａｒ）で１６ｈ攪拌する。セライトを通してろ過し、そして溶媒を除いた後、表題化合物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．５５−１．８５（ｍ、５Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；３．２５−３．７５（ｍ、５Ｈ）；４．６（ｍ、１Ｈ）。
【０２０３】
Ａ．２．２  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ホルミル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．２ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液に、ＤＭＳＯ（０．２１５ｍＬ、２．２ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（２．９ｍＬ）中の溶液を、４ｍｉｎ以内に滴下した。１０ｍｉｎ後、乾燥ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３３０ｍｇ）を、５ｍｉｎの間滴下した。２ｍｉｎ後、白色の懸濁液が形成された。攪拌を−５５℃にて３０ｍｉｎ継続し、次いで、（３Ａ  Ｍ．Ｓ．上で乾燥した）ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、５ｅｑ）を３−４ｍｉｎの間に添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸（５％）、塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５−１．９５（ｍ、１５Ｈ）；２．６５（ｓ、２Ｈ）；３．２５−３．５５（ｍ、３Ｈ）；９．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
Ａ．２．３  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ホルミル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３３０ｍｇ、１ｅｑ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（０．２６３ｍＬ、１．７５ｅｑ）を添加した。１５ｍｉｎ後、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９２．２５ｍｇ、１ｅｑ）で処理し、２ｈ攪拌し、そしてｓａｔ．ａｑＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。相を分離し、そして水相をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の黄色の油状物を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：３／７〜７／３）により、表題化合物を、無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。
【０２０５】
Ａ．２．４  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３５４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の溶液をＰｄ／Ｃ  １０％（１４１ｍｇ）で処理し、そして水素下（１ｂａｒ）で１６ｈ攪拌した。セライトを通してろ過し、そして溶媒を除いた後、表題化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５−１．９５（ｍ、１３Ｈ）；２．３５−２．８５（ｍ、５Ｈ）；３．２５−３．６５（ｍ、４Ｈ）。
【０２０６】
Ａ．３      （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
【０２０７】
【化３５】
2010531871.tif 000037
【０２０８】
Ａ．３．１  （１Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ）−５−メチル−１−フェニル−ヘキサヒドロ−２−オキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−７−オンの合成
【０２０９】
【化３６】
2010531871.tif 000038
【０２１０】
（１Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ）−５−メチル−１−フェニル−３ａ，３ｂ，６，６ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−２−オキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−７−オン（Jao E.ら Tetrahedron Letters、2003、44、5033-5035）（２．３４ｇ）のＥｔＯＨ（２３ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ  １０％（４５６ｍｇ）で処理し、そして、水素下（１ｂａｒ）で１．５ｈ攪拌した。セライトを通してろ過し、そして溶媒を除いた後、表題化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０５−１．３５（ｍ、５Ｈ）；２．０５−２．７５（ｍ、４Ｈ）；３．１５−３．８５（ｍ、３Ｈ）；４．３５（ｓ、１Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；７．３−７．５（ｍ、５Ｈ）。
【０２１１】
Ａ．３．２  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタンの合成
（１Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，６ａＲ）−５−メチル−１−フェニル−ヘキサヒドロ−２−オキサ−７ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−７−オン（４７０ｍｇ）のａｎｈ．ＴＨＦ（７ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＬＡＨ（１６０ｍｇ、２．３ｅｑ）を少量ずつ添加した。次いで、混合物を６ｈ還流した後、０℃に冷却した。反応混合物に、注意深く、水（０．３ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％）（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。生じた固形物をろ過により除き、そしてろ液を濃縮して、粗製の油状物を得た。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９７／３〜９３／７）により、表題化合物を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６。
【０２１２】
Ａ．３．３  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン（３４２ｍｇ）、Ｐｄ−Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）（２７７ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４５６ｍｇ、１．５ｅｑ）のＥＡ（１３ｍＬ）中の混合物を、水素下（１ｂａｒ）で１６ｈ攪拌した。セライトを通してろ過し、そして溶媒を除いた後、表題化合物を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；２．０５−２．５５（ｍ、６Ｈ）；３．２５−３．７５（ｍ、５Ｈ）；４．４５（ｍ、１Ｈ）。
【０２１３】
Ａ．３．４  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ホルミル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
塩化オキサリル（０．０８１ｍＬ、１．２ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の冷（−６０℃）溶液に、ＤＭＳＯ（０．１３ｍＬ、２．２ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の溶液を、４ｍｉｎ以内に滴下した。１０ｍｉｎ後、乾燥ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２０６ｍｇ）を、５ｍｉｎの間滴下した。２ｍｉｎ後、白色の懸濁液が形成された。攪拌を−５５℃にて３０ｍｉｎ継続し、次いで、（３Ａ  Ｍ．Ｓ．上で乾燥した）ＤＩＰＥＡ（０．６９０ｍＬ、５ｅｑ）を３−４ｍｉｎの間に添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸（５％）、塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物を油状物として得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０５（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．３５（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｄ、９Ｈ）；１．９５−２．２５（ｍ、３Ｈ）；２．５５（ｍ、２Ｈ）；３．２５−４．１５（ｍ、３Ｈ）；９．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０２１４】
Ａ．３．５  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ホルミル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２０６ｍｇ、１ｅｑ）のクロロホルム（６ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（０．１５５ｍＬ、１．７５ｅｑ）を添加した。１５ｍｉｎ後、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７３ｍｇ、１ｅｑ）で処理し、そして１６ｈ攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。相を分離し、そし水相をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の黄色の油状物を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：３／７〜７／３）により、表題化合物を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０２１５】
Ａ．３．６  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２６４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液をＰｄ／Ｃ１０％（１００ｍｇ）で処理し、そして水素下（１ｂａｒ）で１６ｈ攪拌した。セライトを通してろ過し、そして溶媒を除いた後、表題化合物を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９５（ｍ、３Ｈ）；１．３５（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．８５−２．４５（ｍ、８Ｈ）；３．２５−３．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
Ａ．４      ３−アシル−置換（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン誘導体の合成
Ａ．４．１  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、エチルトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、１．４ｅｑ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。溶媒と過剰のエチルトリフルオロ酢酸を真空蒸発させた。得られた生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
【０２１７】
Ａ．４．２  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．５１ｇ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（３．３１ｍＬ、１０ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴで温め、そして一晩攪拌した。溶媒と過剰のＴＦＡを真空除去し、そして生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
【０２１８】
Ａ．４．３  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アセタミドの合成
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、５ｅｑ）及びＴＢＴＵ（１．４ｇ、１ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて１５ｍｉｎ攪拌する。次いで、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（１．０８２ｇ、１ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた反応混合物を１６ｈ攪拌し、水中に注ぎ、そしてＥＡで希釈した。有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の黄色の固体を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：３／７〜７／３）により、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
【０２１９】
Ａ．４．４  ［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの合成
【０２２０】
【化３７】
2010531871.tif 000039
【０２２１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アセタミド（１．９６ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液を添加した（２０ｍＬ）。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。反応混合物にエーテルを添加し、そして有機層をａｑ．ＨＣｌ（２５％）とａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相をａｑ．３０％  ＮａＯＨで塩基性化し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、表題化合物を明オレンジ色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
【０２２２】
Ａ．５      （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アシルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン誘導体の合成
Ａ．５．１  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アシルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
それぞれのカルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨ（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．２ｍｍｏｌ／０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）とＴＢＴＵ（１ｅｑ）を連続的に添加する。反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ攪拌し、次いで、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル誘導体（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加する。攪拌をＲＴにて１６ｈ継続し、反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥＡで希釈する。有機相をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄する。ａｎｈ．ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去した後、所望の化合物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２２３】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２２４】
【化３８】
2010531871.tif 000040
【０２２５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能な２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０２２６】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２２７】
【化３９】
2010531871.tif 000041
【０２２８】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能な６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０２２９】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２３０】
【化４０】
2010531871.tif 000042
【０２３１】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能なベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６。
【０２３２】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２３３】
【化４１】
2010531871.tif 000043
【０２３４】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。後者は、水／ＥｔＯＨ混合物中でのＮａＯＨを用いた対応するエチルエステル誘導体（国際公開公報第１９９５／０２９９２２号）のけん化により製造された。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
【０２３５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２３６】
【化４２】
2010531871.tif 000044
【０２３７】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（国際公開公報第２００４／０２９０５０号）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。
【０２３８】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［６−メチル−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２３９】
【化４３】
2010531871.tif 000045
【０２４０】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能な６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
【０２４１】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２４２】
【化４４】
2010531871.tif 000046
【０２４３】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能な２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
【０２４４】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２４５】
【化４５】
2010531871.tif 000047
【０２４６】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能なベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ］＋＝３９９。
【０２４７】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２４８】
【化４６】
2010531871.tif 000048
【０２４９】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。後者は、水／ＥｔＯＨ混合物中でのＮａＯＨを用いた対応するエチルエステル誘導体（国際公開公報第１９９５／０２９９２２号）のけん化により製造された。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０２５０】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２５１】
【化４７】
2010531871.tif 000049
【０２５２】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸（国際公開公報第２００４／０２９０５０号）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。
【０２５３】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２５４】
【化４８】
2010531871.tif 000050
【０２５５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能なイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０２５６】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２５７】
【化４９】
2010531871.tif 000051
【０２５８】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能な１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ］＋＝５２８。
【０２５９】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
【０２６０】
【化５０】
2010531871.tif 000052
【０２６１】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−１−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、購入可能な３，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８。
【０２６２】
Ａ．５．２  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アシルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル誘導体の脱保護（一般的手順）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アシルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステル誘導体の、ＤＣＭ（１ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（５ｅｑ）をゆっくりと添加する。反応混合物をＲＴにて５ｈ攪拌し、そして混合物を真空濃縮して、それぞれの脱保護生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２６３】
３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２６４】
【化５１】
2010531871.tif 000053
【０２６５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３。
【０２６６】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２６７】
【化５２】
2010531871.tif 000054
【０２６８】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５。
【０２６９】
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２７０】
【化５３】
2010531871.tif 000055
【０２７１】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６。
【０２７２】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２７３】
【化５４】
2010531871.tif 000056
【０２７４】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
【０２７５】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２７６】
【化５５】
2010531871.tif 000057
【０２７７】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
【０２７８】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２７９】
【化５６】
2010531871.tif 000058
【０２８０】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。
【０２８１】
３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２８２】
【化５７】
2010531871.tif 000059
【０２８３】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
【０２８４】
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２８５】
【化５８】
2010531871.tif 000060
【０２８６】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００。
【０２８７】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２８８】
【化５９】
2010531871.tif 000061
【０２８９】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５。
【０２９０】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２９１】
【化６０】
2010531871.tif 000062
【０２９２】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
【０２９３】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２９４】
【化６１】
2010531871.tif 000063
【０２９５】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５。
【０２９６】
メチル−１Ｈ−インダゾール−−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０２９７】
【化６２】
2010531871.tif 000064
【０２９８】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
【０２９９】
３，５−ジメチル−イソキサゾール−−４−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
【０３００】
【化６３】
2010531871.tif 000065
【０３０１】
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（３，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
【０３０２】
Ａ．６      （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの合成
【０３０３】
【化６４】
2010531871.tif 000066
【０３０４】
Ａ．６．１  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ベンジル−７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
トリフェニルホスフィン（１．８ｇ）の乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の冷溶液に、トルエン中のＤＥＡＤ  ４０％（３．１５ｍＬ）を滴下した。次いで、フタルイミド（１．０１ｇ）と（３−ベンジル−７，７，−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル）−メタノール（国際公開公報第０３／０６２２６５号）（１．８３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を連続的に添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、ＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機相をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、粗製の油状物を得た。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ：７／３〜１／１）により、１．７３ｇ（６４％）の表題化合物を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４７。
【０３０５】
Ａ．６．２  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ベンジル−７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．７３ｇ）、Ｐｄ−Ｃ  １０％（１．７ｇ）の乾燥ＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（１．３８ｇ）を添加した。反応混合物を還流下１６ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、そしてセライトのパッド上でろ過した。ろ液を真空濃縮し、ＤＣＭ／水間で分画した。水相を濃縮して、０．８ｇ（６０％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．９２。
【０３０６】
Ａ．６．３  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸（２０８ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２７３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を、ＲＴにて４ｈ攪拌した。分取用ＨＰＬＣにて、反応混合物を直接精製し、表題化合物（１３０ｍｇ、２８％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．９９。
【０３０７】
Ａ．６．４  （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの合成
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３０ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（０．０７８ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、還流下１ｈ４５攪拌する。ＲＴに冷却後、反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水、塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、９２％）を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２。
【０３０８】
実施例の製造（一般的手順Ｉ）
それぞれのカルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨ（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）とＴＢＴＵ（１ｅｑ）を連続的に添加する。反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ攪拌し、次いで、それぞれの（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アシルアミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン誘導体（中間体Ａ．５、１ｅｑ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）中の溶液を添加する。混合物を一晩攪拌し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにて精製して、それぞれの最終化合物を得る。
【０３０９】
以下の実施例の化合物は、一般的手順Ｉを用いて製造された。
【０３１０】
実施例１
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８。
【０３１１】
実施例２
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０３１２】
実施例３
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
【０３１３】
実施例４
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２。
【０３１４】
実施例５
１−メチル−インダゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８。
【０３１５】
実施例６
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−２−イルメチル］−アミド
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
【０３１６】
実施例７
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
【０３１７】
実施例８
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
【０３１８】
実施例９
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１。
【０３１９】
実施例１０
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７。
【０３２０】
実施例１１
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０３２１】
実施例１２
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
【０３２２】
実施例１３
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０３２３】
実施例の製造（一般的手順ＩＩ）
それぞれのカルボン酸誘導体Ｒ３−ＣＯＯＨ（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）とＴＢＴＵ（１ｅｑ）を連続的に添加する。反応混合物を１５ｍｉｎ攪拌し、次いで、それぞれの３−アシル−置換（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノ−メチル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン誘導体（中間体Ａ．４、１ｅｑ）又は（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン（中間体Ａ．６、１ｅｑ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ／０．２ｍｍｏｌ）中の溶液を添加する。混合物を一晩攪拌し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、それぞれの最終化合物を得る。
【０３２４】
以下の実施例の化合物は、一般的手順ＩＩを用いて製造された。
【０３２５】
実施例１４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−ブロモ−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４。
【０３２６】
実施例１５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−クロロ−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
【０３２７】
実施例１６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−フルオロ−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２。
【０３２８】
実施例１７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−メトキシ−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。
【０３２９】
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−（トリフルオロメチル）−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２。
【０３３０】
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−メチル−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。
【０３３１】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８。
【０３３２】
実施例２１
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３。
【０３３３】
実施例２２
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
【０３３４】
実施例２３
６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５。
【０３３５】
実施例２４
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
【０３３６】
実施例２５
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
【０３３７】
実施例２６
４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
【０３３８】
実施例２７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、５−ブロモ−ニコチン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５。
【０３３９】
実施例２８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、５−クロロ−ニコチン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
【０３４０】
実施例２９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−ニコチンアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、５−メチル−ニコチン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
【０３４１】
実施例３０
ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、ベンゾフラン−４−カルボン酸（M.A. Eissenstatら、J. Med. Chem. 1995、38、3094-3105）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
【０３４２】
実施例３１
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸との反応により製造。後者は、水／ＭｅＯＨ混合物中でのＮａＯＨを用いた対応するメチルエステル誘導体（Ishikawa T. et al. Heterocycles1994、39、1、371-380）のけん化により製造された。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８。
【０３４３】
実施例３２
２−メチル−ベンズオキサゾール−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、２−メチル−ベンズオキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。後者は、水／ＭｅＯＨ混合物中でのＮａＯＨを用いた対応するメチルエステル誘導体（Goldstein S et al. J. of Heterocyclic. Chem. 1990、27、2、335-336）のけん化により製造された。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【０３４４】
実施例の製造（一般的手順Ｉ）
以下の実施例の化合物は、上記の一般的手順Ｉを用いて製造された。
【０３４５】
実施例３３
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
【０３４６】
実施例３４
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
【０３４７】
実施例３５
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
【０３４８】
実施例３６
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
【０３４９】
実施例３７
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４。
【０３５０】
実施例３８
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
【０３５１】
実施例３９
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
【０３５２】
実施例４０
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０３５３】
実施例４１
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０。
【０３５４】
実施例４２
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４。
【０３５５】
実施例４３
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６。
【０３５６】
実施例４４
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０。
【０３５７】
実施例４５
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８。
【０３５８】
実施例４６
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８。
【０３５９】
実施例４７
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
【０３６０】
実施例４８
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
【０３６１】
実施例４９
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８。
【０３６２】
実施例５０
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
【０３６３】
実施例５１
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６。
【０３６４】
実施例５２
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２。
【０３６５】
実施例５３
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
【０３６６】
実施例５４
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（ビフェニル−２−カルボニル）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能なビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６及び１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９。
【０３６７】
実施例５５
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８及び１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
【０３６８】
実施例５６
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９及び１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
【０３６９】
実施例５７
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６及び１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７。
【０３７０】
実施例５８
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５及び１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。
【０３７１】
実施例５９
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７−メチル−３−（４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な４’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００及び１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３。
【０３７２】
実施例６０
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能なビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５。
【０３７３】
実施例６１
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５。
【０３７４】
実施例６２
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９。
【０３７５】
実施例６３
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４及び１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
【０３７６】
実施例６４
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、購入可能な２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
【０３７７】
実施例６５
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４。
【０３７８】
実施例６６
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−エチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
【０３７９】
実施例６７
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０。
【０３８０】
実施例６８
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
【０３８１】
実施例６９
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
【０３８２】
実施例７０
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛３−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５。
【０３８３】
実施例７１
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７。
【０３８４】
実施例７２
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−（３−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５。
【０３８５】
実施例７３
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９。
【０３８６】
実施例７４
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−｛７−メチル−３−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９。
【０３８７】
実施例７５
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミドの、２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
【０３８８】
実施例の製造（一般的手順ＩＩ）
以下の実施例の化合物は、上記の一般的手順ＩＩを用いて製造された。
【０３８９】
実施例７６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［７−メチル−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−イソニコチンアミド
［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−アミノメチル−７−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イル］−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、２−メチル−イソニコチン酸。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９。
【０３９０】
実施例７７
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（スキーム１５に従って製造。）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．０９。
【０３９１】
実施例７８
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−  ［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−３−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（スキーム１４に従って製造。）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．０５。
【０３９２】
実施例７９
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．９９。
【０３９３】
実施例８０
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸との反応により製造。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．９７。
【０３９４】
実施例８１
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（スキーム１３に従って製造。）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．０。
【０３９５】
実施例８２
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（スキーム１２に従って製造。）との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．８６。
【０３９６】
実施例８３
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．０６。
【０３９７】
実施例８４
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．１２。
【０３９８】
実施例８５
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−５−カルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−［７，７−ジフルオロ−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−２−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−（２−アミノメチル−７，７−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクト−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの、６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．０４。
【０３９９】
ＩＩ． 生物学的試験
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、以下の実験法に従って測定される。
【０４００】
細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン-１受容体及びヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハム Ｆ-１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０４０１】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０４０２】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて希釈し、次いで、希釈液を、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに移す。
【０４０３】
アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ -４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。
【０４０４】
その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０４０５】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ２又はＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定する。ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａでは、非最適化及び最適化条件を用いた。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０４０６】
すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１受容体に関して、２−１６４０ｎＭの範囲内であり、ＯＸ２受容体に関して、３−２５１６ｎＭの範囲内である。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０４０７】
【表１】
2010531871.tif 000067
【国際調査報告】
2010531871.tif 000072
2010531871.tif 000073
2010531871.tif 000074