(57)【要約】本発明は、新規なトリアゼン化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び人間のガン疾患の治療におけるその使用に関する。新規なトリアゼン化合物は、活性が改善される一方で、同時に毒性の低減すなわち副作用が少ないことによって、公知のトリアゼン化合物に比べ優れている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【化５９】
2010531855.tif 000070
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、それぞれ、
−任意に置換されてもよいアルキル、
−任意に置換されてもよいアルケニル、
−任意に置換されてもよいアリール、
−任意に置換されてもよいアルキルアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、それぞれ、
−水素、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−アミノカルボニル、
−スルホン酸ラジカル（−ＳＯ３Ｈ）、
−アミノスルホニル、
−任意に置換されてもよいアルキル、
−任意に置換されてもよいアルコキシ、
−任意に置換されてもよいアルケニル、
−任意に置換されてもよいアリール、
−任意に置換されてもよいアルキルアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、任意に置換されてもよいアルカンジイル又は任意に置換されてもよいアルケンジイルであり；
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシルであるか、又は、
Ｒ１３が水素、及びＲ１２が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシルであるか、又は、
Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれアルキルであり、この場合、アルキル基の少なくとも１つは少なくとも１つの置換基を持つか、又は、
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和又は不飽和の、任意にさらなるヘテロ原子を含むことのできる任意に置換されてもよい５〜８員環であり；及び
Ｘ１は、
−単結合、
−カルボニル、
−硫黄、
−酸素、
−スルホキシ、
−スルホニル、
−アゾ及び
−炭素数１〜６の、任意に置換されてもよい、飽和又は不飽和の脂肪族ラジカルからなる群から選択される。）
【請求項２】
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が置換されたアルキルであるか、又は、Ｒ１３が水素、及びＲ１２が置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
置換されたアルキルが、下記式で表される基を少なくとも１つ含むアルキルである、請求項２に記載の化合物。
−Ｘ２−Ｒ１４
（式中、Ｘ２は、
−カルボニル、
−スルホキシ及び
−スルホニル
からなる群から選択され、及び
Ｒ１４は、ヒドロキシ、任意に置換されてもよいアミノ及び任意に置換されてもよいアルコキシからなる群から選択される。）
【請求項４】
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであるか、又は
Ｒ１３が水素、及びＲ１２が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであり、
ここで、Ａは、天然又は合成アミノ酸、天然又は合成アミノ酸誘導体、又はポリアミノ酸又はポリアミノ酸誘導体から、アミノ基（−ＮＨ２）の開裂によって得られるラジカルである、
請求項１，２又は３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式（２）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【化６０】
2010531855.tif 000071
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ水素であり、
Ｒ１１はアルカンジイルであり、
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであるか、又は、
Ｒ１３が水素、及びＲ１２が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであり、
ここで、Ａはいずれの場合も天然又は合成アミノ酸、天然又は合成アミノ酸誘導体又はポリアミノ酸又はポリアミノ酸誘導体からアミノ基（−ＮＨ２）の開裂により得られるラジカルであり、及び
Ｘ１はカルボニル（−ＣＯ−）である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
【化６１】
2010531855.tif 000072
【化６２】
2010531855.tif 000073
又は
その薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の、式（１）の化合物の製造方法であって、
式（３）の化合物又はその塩と、式（４）の化合物との反応の工程を含む方法。
【化６３】
2010531855.tif 000074
（式（３）及び（４）中、Ｒ１〜Ｒ１３及びＸ１は請求項１〜７の１以上で定義したとおりである。）
【請求項９】
薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【請求項１０】
ガン疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の式（１）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトリアゼン化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び人間のガン疾患の治療におけるその使用に関する。本発明の新規なトリアゼン化合物は、治療の幅の改善、つまり抗腫瘍作用が高く副作用が少ないことにより、公知のトリアゼン化合物に比べて優れている。
【背景技術】
【０００２】
１９７０年代、トリアゼンは、その細胞増殖抑制作用及びその結果もたらされるガン疾患治療の可能性に対し、徹底的に研究された。しかしながら、アルキル化剤に属するこれらの細胞増殖抑制剤の無視できない副作用及び毒性のため、腫瘍と闘うために広く使用されるようにはならなかった。１つの例外はダカルバジン（ＤＴＩＣ）であり、これは、モノメチル−トリアゼノ−イミダゾール−カルボキサミド（ＭＴＩＣ）のプロドラッグであり、主に、メラノーマと闘うために使用される（非特許文献１）。
【０００３】
ダカルバジンの光感受性のために、及び特にその副作用（その中でも吐き気、嘔吐、及び白血球及び血小板の減少は特筆すべきことである）のために、多くのアリールアルキルトリアゼンは、より強力で、より高い忍容性を示すトリアゼンの開発を目的として合成された（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。このような努力にもかかわらず、ダカルバジンとテモゾロマイド（グリア芽細胞腫の治療用の）は、これまで、臨床用途で唯一のトリアゼン又はトリアゼンプロドラッグである。
【０００４】
非特許文献５は、抗腫瘍作用に必要な構造を記載した。トリアゼンを有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）基がイミダゾールラジカルの場合、化合物は不安定で自然分解する。このイミダゾールラジカルが異なる基、特に芳香族化合物を有する基により置換される場合、トリアゼンの安定性は、その活性を変えることなく増す。しかしながら、構造と作用の関係を用いた、腫瘍治療用の、新規で治療的により効果のあるトリアゼンを開発するという試みは、抗腫瘍作用の差が芳香族トリアゼンモデル化合物の物理化学的性質と関連がないことを示した。さらなる困難は、異なる特性を有するアルキル化剤が、置換基に応じて形成されることだった。テスト化合物では、治療指数に改善が見られなかった。
【０００５】
選択されたトリアゼンの忍容性の問題を克服するためのアプローチは、特許文献１及び特許文献２に記載された。強い極性官能基を導入することにより、トリアゼン誘導体の水溶性だけでなく、薬物の迅速な排出もかなり改良できた。上述の典型的な副作用、特に造血システムの抑制は、大幅に弱めることができた。しかしながら、これの対価は、排泄器官である肝臓と腎臓への相当な代謝負荷であった。長期投与における耐性問題のため、耐容量の範囲が制限されるので、この種類の化合物の非常に有望な治療可能性を実現することができなかった。しかしながら、このようなトリアゼンは比較的高い細胞増殖抑制作用を持つため、上述の副作用を弱め又は除去することができれば、腫瘍と闘うために有益となろう。
【０００６】
完全を期すためにここに述べるトリアゼンに関するさらなる文献は以下のとおりである：  特許文献３、特許文献４及び特許文献５（これらは同様に、腫瘍治療でのトリアゼン誘導体の使用に関する）、特許文献６（これは、染料としてのトリアゼンの使用に関する）、特許文献７及び特許文献８（これらは、トリアゼニル化合物の製造方法に関する）、及び非特許文献６（これは、ペプチド結合した１，３−ジアルキル−３−アシルトリアゼンの抗腫瘍作用に関する）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＤＥ  １７９３１１５
【特許文献２】ＤＥ  ２１４７７８１
【特許文献３】ＤＥ  １７６８７２０
【特許文献４】ＷＯ９１／１７７５３
【特許文献５】ＷＯ２００４／１０６２５８  Ａ１
【特許文献６】ＥＰ−Ａ−０６２７３２５
【特許文献７】ＥＰ−Ａ−００３７９４８
【特許文献８】ＥＰ−Ａ−００７１９０１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＪＡ  （１９７６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  ６０，２０５−２１１
【非特許文献２】Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  ＪＡ  （１９７６）  Ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ６０：１２５−１３４
【非特許文献３】Ｓｐａｓｓｏｖａ  ＭＫ  ａｎｄ  Ｇｏｌｏｖｉｎｓｋｙ  ＥＶ  （１９８５）  Ｐｈａｒｍａｃ  Ｔｈｅｒ  ２７：  ３３３−３５２
【非特許文献４】Ｄｅｒｒｙ  Ｅ．Ｖ．  Ｗｉｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｌｉｓ  Ｍ．  Ｇｏｄｄａｒｄ；  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８０．  ２３，  １０５２−１０２４
【非特許文献５】ＴＨＯＭＡＳ  Ａ．  ＣＯＮＮＯＲＳ、ＰＨＹＬＬＩＳ  Ｍ．ＧＯＤＤＡＲＤ、ＫＡＮＴＩ  ＭＥＲＡＩ、ＷＡＬＴＥＲ  Ｃ．Ｊ．ＲＯＳＳ  ａｎｄ  ＤＥＲＲＹ  Ｅ．Ｖ．ＷＩＬＭＡＮ；  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、  Ｖｏｌ．２５．  ｐｐ  ２４１−２４６．  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９７６
【非特許文献６】Ｆ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，  ３７，  ３８１２−３８１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、毒性を減らし、活性を向上させた細胞増殖抑制性のトリアゼン誘導体を発見し、それらを人間の治療、特に人間のガン疾患の治療のために利用可能にすることである。
【課題を解決するための手段及び実施形態】
【００１０】
発明者らは、細胞増殖抑制作用が高く、毒性が著しく弱められた新規のトリアゼニル化合物を発見した。従って、本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2010531855.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なり、それぞれ、
−任意に置換されてもよいアルキル、
−任意に置換されてもよいアルケニル、
−任意に置換されてもよいアリール、
−任意に置換されてもよいアルキルアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、それぞれ、
−水素、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−アミノカルボニル、
−スルホン酸ラジカル（−ＳＯ３Ｈ）、
−アミノスルホニル、
−任意に置換されてもよいアルキル、
−任意に置換されてもよいアルコキシ、
−任意に置換されてもよいアルケニル、
−任意に置換されてもよいアリール、
−任意に置換されてもよいアルキルアリール
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、任意に置換されてもよいアルカンジイル又は任意に置換されてもよいアルケンジイルであり；
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシ基であるか、又は、
Ｒ１３が水素、及びＲ１２が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシ基であるか、又は、
Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれアルキルであり、アルキル基の少なくとも１つは少なくとも１つの置換基を持つか、又は、
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の、任意にさらなるヘテロ原子を含むことのできる任意に置換されてもよい５〜８員環を形成し；及び
Ｘ１は、
−単結合、
−カルボニル、
−硫黄、
−酸素、
−スルホキシ、
−スルホニル、
−アゾ及び
−炭素数１〜６の、任意に置換されてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族の２価のラジカルからなる群から選択される。）
【００１１】
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なり、それぞれ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、及び任意に置換されてもよいアルキルアリールからなる群から選択される。
【００１２】
本発明の範囲全体において、つまり、他の置換基の基についても、任意に置換されてもよいアルキルには（ここで、Ｒ１２及びＲ１３の場合のように特記されたときは他の可能性を含むことができる）、好ましくは、
炭素数１〜８、好ましくは炭素１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５又は６のシクロアルキル、又はシクロアルキルで置換された炭素数１〜４のアルキルが含まれ、それぞれ、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される、好ましくは１〜３の置換基を任意に有することができる。ここで、本発明の範囲内では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、好ましくはフッ素又は塩素である。さらに、１以上、より好ましくは１〜３の炭素原子を、窒素、酸素又は硫黄を含むヘテロ含有基（ｈｅｔｅｒｏａｎａｌｏｇｏｕｓ  ｇｒｏｕｐ）により置換することもできる。これは、特に、例えば、アルキルラジカル中の１以上のメチレン基をＮＨ、Ｏ又はＳで置換できることを意味する。
【００１３】
炭素数１〜８のアルキルラジカルの例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基等が挙げられる。炭素数１〜６のアルキル基、特にメチル、エチル及びｎ−プロピルが好ましい。メチルが最も好ましい。
【００１４】
−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−等の１以上のヘテロ含有基で置換して形成されるアルキル基の例としては、好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチレン等の、１以上のメチレン基を−Ｏ−で置換してエーテル基を形成したものであるが挙げられる。本発明によれば、ポリエーテル基もまた、アルキルの定義に含まれる。
【００１５】
炭素数３〜８のシクロアルキルラジカルには、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が含まれる。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が好ましい。シクロアルキルから、ヘテロ含有基でメチレンを置換することによって形成される複素環アルキルラジカルとしては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニル等の５又は６員複素環ラジカルであり、任意に芳香環等で縮合されていてもよい。
【００１６】
炭素数１〜８のハロ置換された直鎖もしくは分岐のアルキルラジカルの例には、特に、
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、ペルフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、ペルフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、ペルフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブロモヘプチル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチル基、ペルフルオロヘプチル基等が含まれる。
【００１７】
ヒドロキシ置換アルキルラジカルの例には、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等の、１〜３のヒドロキシラジカルを有する上記アルキルラジカルが含まれる。
【００１８】
本発明の範囲全体において、任意に置換されてもよいアルケニルは、好ましくは、
炭素数２〜８の直鎖又は分岐鎖アルケニル及び炭素数３〜８のシクロアルケニルであり、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルコキシ等の、好ましくは１〜３の置換基によって任意に置換されていてもよい。例としては、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−ブテニル、イソプロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。ビニル又はアリルが好ましい。
【００１９】
本発明の範囲全体において、任意に置換されてもよいアリールは、好ましくは、
炭素数６〜１４の（この場合、置換基の炭素は含まれない）芳香族炭化水素ラジカル、及びＳ、Ｏ、Ｎからの最大３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族複素環ラジカルを含み、単環もしくは二環であってもよく、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アシル及びアルコキシから選択される１〜３の置換基によって置換されていてもよい。アルキル及びハロゲンの定義に関しては、上記の定義及び例を参照できる。
ここ及び以下では、アリールの置換基としてのアルコキシは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基等の、炭素数６までの直鎖もしくは分岐のアルコキシラジカル等の、酸素原子を介してアリールに結合される上記アルキルラジカルを含む。メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が好ましい。
【００２０】
ここ及び以下では、アリールの置換基としてのアシルには、脂肪族アシル、芳香族アシル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の炭素数１〜６のアルカノイル、及びベンゾイル、トルオリル、キシロイル等の炭素数６〜１０のアロイルが含まれる。
【００２１】
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素ラジカルには、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニル及びアントラセニルが含まれ、任意に置換されていてもよい。フェニルが好ましい。
【００２２】
ヘテロ芳香族ラジカルには、例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｂ）フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルが含まれる。好ましくは、例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリル及びチエニル等の５又は６員の芳香族複素環である。
【００２３】
本発明の範囲全体において、任意に置換されてもよいアルキルアリールは、好ましくは、上述の、アリールで置換された、上述の、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキルを含む。好ましいアリールアルキルはベンジルである。
【００２４】
特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、アルキルであり、好ましくは、同一（好ましい）又は異なり、それぞれ、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキルであり、直鎖のアルキルが好ましい。Ｒ１及びＲ２は、好ましくはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００２５】
一般式（１）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なり、それぞれ、
−水素、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−アミノカルボニル、
−スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、
−アミノスルホニル、
−任意に置換されてもよいアルキル、
−任意に置換されてもよいアルコキシ、
−任意に置換されてもよいアルケニル、
−任意に置換されてもよいアリール、
−任意に置換されてもよいアルキルアリール
からなる群から選択される。
【００２６】
前記置換基の定義及びこれらの好ましい意味に関しては、Ｒ１及びＲ２の定義に関して、対応する置換基について上でなされたコメントを参照することができる。さらに、本発明の範囲全体において、アミノカルボニルは、好ましくは、カルバモイル（Ｈ２ＮＣＯ−）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニル（Ｈ（アルキル）ＮＣＯ−もしくは（アルキル）２ＮＣＯ−）を表し、この場合、アルキルの定義に関しては、上記のコメントを参照でき、任意に置換されてもよいアルキルも含まれる。さらに、本発明の範囲全体において、アミノスルホニルは、特に、スルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル（アルキル）２Ｎ−ＳＯ２を表し、この場合、アルキルの定義に関しては、上記のコメントを参照でき、任意に置換されてもよいアルキルも含まれる。任意に置換されてもよいアルコキシは、アリールの置換基として上で例示されたアルコキシを含み、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ及びシアノから選択される、好ましくは１〜３の置換基で任意に置換されてもよい。
【００２７】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
−水素、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−アミノカルボニル、
−スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、
−アミノスルホニル、
−任意に置換されてもよいアルキル、及び
−任意に置換されてもよいアルコキシ
から選択される。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
−水素、
−ハロゲン、及び
−任意に置換されてもよいアルコキシ
から選択される。
【００２９】
ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち、好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくとも７つは水素である。最も好ましくは、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の全てが水素である。
【００３０】
一般式（１）中のＲ１１は、任意に置換されてもよいアルカンジイル、又は任意に置換されてもよいアルケンジイルである。任意に置換されてもよいアルカンジイルは、好ましくは、炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の２価の直鎖もしくは分岐のアルカンジイルラジカルであり、ヒドロキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される、１〜３の置換基を任意に有してもよい。好ましい例としては、メチレン、１，２−エタンジイル、エタン−１，１−ジイル、１，３−プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１，４−ブチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−２，４−ジイル、３−メチル−ペンタン−２，４−ジイル、及びヘキサン−１，６−ジイルが挙げられる。好ましい置換されたアルカンジイルラジカルは、ヒドロキシ置換アルカンジイルラジカルである。任意に置換されてもよいアルケンジイルは、好ましくは、炭素数２〜７、より好ましくは炭素数２〜６、さらにより好ましくは炭素数２〜４の、２価の直鎖もしくは分岐のアルケンジイルラジカルであり、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン及びシアノからなる群から選択される、１〜３の置換基を有してもよい。好ましい例としては、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ペント−２−エン−１，５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１，６−ジイル、及びヘキサ−２，４−ジエン−１，６−ジイルが挙げられる。
【００３１】
本発明の範囲において、Ｒ１１は、特に好ましくは、アルカンジイル、より好ましくは、炭素数１〜３のアルカンジイル、さらにより好ましくは、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）又は１，３−プロパンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。最も好ましくは、Ｒ１１は１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【００３２】
一般式（１）において、Ｘ１は、
−単結合、
−カルボニル（−ＣＯ−）、
−硫黄（−Ｓ−）、
−酸素（−Ｏ−）、
−スルホキシ（−ＳＯ−）、
−スルホニル（−ＳＯ２−）、
−アゾ（−Ｎ＝Ｎ−）及び
−炭素数１〜６の、任意に置換されてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカル
からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の範囲において、Ｘ１に対する炭素数１〜６の、任意に置換されてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族ラジカルには、上に定義した任意に置換されてもよいアルカンジイル、上に定義した任意に置換されてもよいアルケンジイル、及びアルキンジイルが含まれる。Ｘ１は好ましくは、メチレン(−ＣＨ２−)等の、炭素数４までの、炭素数２までのアルカンジイル、アルケンジイル又はアルキンジイルであり、ヒドロキシルで任意に置換されていてもよい（例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−等）。
【００３４】
Ｘ１がカルボニル（−ＣＯ−）である一般式（１）の化合物が最も好ましい。
【００３５】
本発明の範囲において、一般式（１）中の基Ｒ１２及びＲ１３は、以下の選択肢から選択される。
１）  Ｒ１２が水素、及びＲ１３が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシルであるか、又は、Ｒ１３が水素、及びＲ１２が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシルである。
１）で記載した両選択肢は等価である。それらは、Ｒ１２又はＲ１３のうち１つの置換基が水素であり、もう一方の置換基が任意に置換されてもよいアルキル又はヒドロキシルである場合に対応する。
２）  Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれアルキルであり、アルキル基の少なくとも１つは、少なくとも１つの置換基を持ち、すなわち、Ｒ１２及びＲ１３は置換されたアルキルであるか、又は、
３）  Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の、任意にさらなるヘテロ原子を含むことができる任意に置換されてもよい５〜８員環を形成する。
【００３６】
選択肢１）：
上述の選択肢１）は、本発明の範囲において好ましい選択肢である。この選択肢の範囲において、より好ましくは、
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が置換されたアルキル、又は
Ｒ１３が水素、及びＲ１２が置換されたアルキルである。
【００３７】
この場合、アルキルは、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５又は６のシクロアルキル、又はシクロアルキルで置換された炭素数１〜４のアルキルである。アルキルの可能な例に関しては、Ｒ１及びＲ２に対する上記の例を参照できる。特に好ましくは、アルキルはこの場合、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜５の、特にメチル、エチル、プロピル、２−メチルプロパン、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル等のブチル、ｎ−ペンチル等のペンチル、又はｎ−ヘキシル等の分岐もしくは直鎖であってよいアルキル基である。前記アルキル基は、少なくとも１つの置換基で置換される。アルキルの好ましい置換基は、好ましくはＮ，Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲンから選択される、１以上のヘテロ原子を含む極性官能基である。Ｒ１２及びＲ１３の定義において、アルキルの置換基は特に以下の式の基を含む。
−Ｘ２−Ｒ１４
（式中、Ｘ２は、
−カルボニル、
−スルホキシ及び
−スルホニル
からなる群から選択され、及び
Ｒ１４は、
−ヒドロキシ、
−任意に置換されてもよいアミノ及び
−任意に置換されてもよいアルコキシ
からなる群から選択される。）
【００３８】
好ましくは、Ｘ２はカルボニル、及びＲ１４はヒドロキシである。
Ｒ１４がヒドロキシのとき、置換基−Ｘ２Ｒ１４はカルボキシである。Ｒ１４が任意に置換されてもよいアミノのとき、置換基−Ｘ２Ｒ１４は、例えば、Ｒ１４＝アミノの場合、−ＣＯＮＨ２、つまりカルバモイルであり、又は、Ｒ１４＝アルキルアミノ又はジアルキルアミノの場合、−Ｘ２Ｒ１４はモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルである。Ｒ１４が任意に置換されてもよいアルコキシのとき、置換基−Ｘ２Ｒ１４は、例えば、Ｒ１４＝アルコキシ、つまりエステル基の場合、アルコキシカルボニルである。Ｒ１２及びＲ１３の定義におけるアルキルの置換基は、好ましくは、少なくとも１つ、好ましくは１又は２つの、式−Ｘ２Ｒ１４の基を含む。
【００３９】
好ましくは存在する基−Ｘ２Ｒ１４に加えて、Ｒ１２及びＲ１３の定義におけるアルキルのさらに好ましい置換基は、以下の置換基を含む：
−グアニジノ、
−チオール（−ＳＨ）、
−特にメチルチオ等のアルキルチオ、
−アミノ（−ＮＨ２）、
−モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、
−アシルアミノ（アシルは特に上で定義したとおり）、
−飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環もしくは二環式の、任意に置換されてもよい複素環ラジカルであり、例えば前述の任意に置換されてもよい複素環芳香族ラジカル、好ましくは、イミダゾル−５−イル等のイミダゾリル、１Ｈ−インドル−３−イル等の１Ｈ−インドリル、
−上記任意に置換されてもよいアリール、特に、フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル等のヒドロキシフェニル、メトキシフェニル等のアルコキシフェニル、
−ヒドロキシル、
−上述のアルコキシ。
【００４０】
Ｒ１２及びＲ１３の定義におけるアルキルは、好ましくは１又は２の置換基を有し、この置換基のうち好ましくは少なくとも１つの置換基が、基−Ｘ２Ｒ１４である。
【００４１】
上述の選択肢１）の好ましい形（ｆｏｒｍ）において：
Ｒ１２が水素で、Ｒ１３が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであるか、又は、
Ｒ１３が水素で、Ｒ１２が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであり、ここで、
Ａは、天然又は合成アミノ酸、天然又は合成アミノ酸誘導体、又はポリアミノ酸又はポリアミノ酸誘導体から形式的にアミノ基（−ＮＨ２）の開裂によって得られるラジカルである。
【００４２】
説明のため：
アミノ酸Ｈ２Ｎ−Ａが、例えば、グリシン
【化２】
2010531855.tif 000003
であれば、Ａ＝Ｒ１２又はＲ１３は、式
【化３】
2010531855.tif 000004
のラジカルである。
【００４３】
Ａが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体からアミノ基の開裂によって形式的に得られるラジカルである本発明の化合物がより好ましい。（明確にするために：アミノ酸からのアミノ基の形式的な開裂は、任意に存在するアミド基（Ｈ２Ｎ−ＣＯ−）からのアミノ基の開裂を意味するのではなく、Ｈ又はＣ以外の他の置換基を有さない炭素原子に結合したアミノ基の開裂を意味する。つまり、アスパラギンからのアミノ基の開裂によって形成される対応するラジカルＲ１２又はＲ１３は、
【化４】
2010531855.tif 000005
（矢印は結合部位を示す）であるが、
【化５】
2010531855.tif 000006
（矢印は結合部位を示す）ではない。
【００４４】
さらにより好ましくは、ラジカルＡは、以下のアミノ酸、又は、Ｒ１４がアルコキシ又は任意に置換されてもよいアミノである場合に対応する、特にエステル又はアミド等のその誘導体、又は、以上又は以下で述べるアミノ酸に１以上のさらなるアミノ酸がペプチド結合することにより形成される、その誘導体又はポリアミノ酸の群からＨ２Ｎ基の開裂によって形成される：
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシで置換されたエチルである場合に対応するアラニン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びグアニジノで置換されたブチルである場合に対応するアルギニン（あまり好ましくない）、
−Ｒ１２又はＲ１３がアミノカルボニル（カルバモイル）及びカルボキシで置換されたエチルである場合に対応するアスパラギン、
−Ｒ１２又はＲ１３が２つのカルボキシ基で置換されたエチルである場合に対応するアスパラギン酸、
−Ｒ１２又はＲ１３がチオ（−ＳＨ）及びカルボキシで置換されたエチルである場合に対応するシステイン（あまり好ましくない）、
−Ｒ１２又はＲ１３がアミノカルボニル（カルバモイル）及びカルボキシで置換されたプロピルである場合に対応するグルタミン、
−Ｒ１２又はＲ１３が２つのカルボキシ基で置換されたプロピルである場合に対応するグルタミン酸、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシで置換されたメチルである場合に対応するグリシン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びイミダゾリルで置換されたエチルである場合に対応するヒスチジン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシで置換された２−メチルブチルである場合に対応するイソロイシン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシで置換された３−メチルブチルである場合に対応するロイシン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びアミノで置換されたｎ−ペンチルである場合に対応するリジンで、この場合、カルボキシル基に隣接するアミノ基を介して結合が起こってもよく、つまり
【化６】
2010531855.tif 000007
（矢印は結合ライン又は結合部位を示す）、又は末端アミノ基を介して結合が起こってもよく、つまり
【化７】
2010531855.tif 000008
（矢印は結合ライン又は結合部位を示す）なので、式（１）の対応する化合物は、
【化８】
2010531855.tif 000009
又は
【化９】
2010531855.tif 000010
のように見え（これは、１より多いアミノ基を有する他の基本的なアミノ酸に類似して適用される）、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びメチルチオで置換されたｎ−プロピルである場合に対応するメチオニン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びフェニルで置換されたエチルである場合に対応するフェニルアラニン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びヒドロキシで置換されたエチルである場合に対応するセリン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びヒドロキシで置換されたｎ−プロピルである場合に対応するトレオニン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びインドリルで置換されたエチルである場合に対応するトリプトファン、
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシ及びヒドロキシフェニルで置換されたエチルである場合に対応するチロシン、及び
−Ｒ１２又はＲ１３がカルボキシで置換された２−メチルプロピルである場合に対応するバリン。
【００４５】
ラジカルＲ１２又はＲ１３がアミノ基の開裂によって形式的に形成される、さらなるアミノ酸化合物又はその誘導体は、クレアチン（あまり好ましくない）、クレアチニン、タウリン、又は以上もしくは以下に述べるアミノ酸に１以上のさらなるアミノ酸がペプチド結合することにより形成される、その誘導体又はポリアミノ酸を含む。また、いわゆる非タンパク質構成アミノ酸をも含み、例えば、４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ−ホモセリン（２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸）、オルニチン（２，５−ジアミノ吉草酸）、Ｌ−（＋）−シトルリン（Ｎ５−（アミノカルボニル）−Ｌ−オルニチン）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、β−アラニン（３−アミノプロピオン酸）、β−メチルアミノ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−グルタミン酸及び２，６−ジアミノピメリン酸等である。
【００４６】
上記アミノ酸化合物Ｈ２Ｎ−Ａの誘導体は、特に、ヒドロキシル官能基での水素原子の置換によって形成された誘導体である。
【００４７】
非常に好ましいのは、ラジカルＡが、アミノ酸グリシン及びその誘導体、及びヒスチジン及びその誘導体の群からＨ２Ｎ基の開裂により形式的に得られる、本発明の化合物である。
【００４８】
最も好ましいのは、ラジカルＡが、以下のアミノ酸又はアミノ酸誘導体の群からＨ２Ｎ基の開裂により得られる、本発明の化合物である。
グリシン：
【化１０】
2010531855.tif 000011
Ｒ１２又はＲ１３＝
【化１１】
2010531855.tif 000012
に対応；
グリシンアミド：
【化１２】
2010531855.tif 000013
（２−アミノ−アセトアミド）  Ｒ１２又はＲ１３＝
【化１３】
2010531855.tif 000014
に対応；
グリシンエチルエステル：
【化１４】
2010531855.tif 000015
（アミノ酢酸エチルエステル）  Ｒ１２又はＲ１３＝
【化１５】
2010531855.tif 000016
に対応；
ヒスチジン：
【化１６】
2010531855.tif 000017
Ｒ１２又はＲ１３＝
【化１７】
2010531855.tif 000018
に対応；又は、
ヒスチジンアミド：
【化１８】
2010531855.tif 000019
（２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピオンアミド）  Ｒ１２又はＲ１３＝
【化１９】
2010531855.tif 000020
に対応。
【００４９】
グリシンを除いて、全てのアミノ酸は不斉炭素原子を含む。従って、Ｒ１２又はＲ１３が天然アミノ酸からアミノ基の開裂により形式的に形成されるラジカルＡである、本発明の化合物は、アミノ酸の天然の（ｎａｔｕｒａｌ）立体配置（Ｌ立体配置）を有する。これはまた、アミノ酸誘導体、ポリアミノ酸及びポリアミノ酸誘導体からアミノ基の開裂により形式的に形成される化合物にも当てはまる。しかしながら、本発明によれば、アミノ酸がＤ−アラニン、Ｄ−グルタミン酸等の非天然（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ）のＤ立体配置を有する場合も含まれる。
【００５０】
本発明によれば、アミノ酸Ｈ２Ｎ−ＡがＬ立体配置を持つ化合物、又は、Ｒ１２又はＲ１３がこのようなアミノ酸のラジカルＡを表す化合物、及び、対応するアミノ酸誘導体、ポリアミノ酸及びポリアミノ酸誘導体がＬ立体配置を持つアミノ酸Ｈ２Ｎ−Ａから得られる化合物が好ましい。
【００５１】
これらの良好な水溶性を考慮すると、さらに、ラジカルＲ１２又はＲ１３は、アスパラギン酸やグルタミン酸等の、少なくとも２つのカルボキシル基を有する酸性アミノ酸からＮＨ２基の開裂により形式的に形成される化合物であることが好ましい。例えばトレオニン等のヒドロキシル基含有のアミノ酸の使用もまた、このような観点から好ましいと言える。
【００５２】
選択肢２：
Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれアルキルであって、アルキル基の少なくとも１つが、少なくとも１つの置換基、好ましくは１又は２つの置換基を有する、上述の選択肢２）では、アルキルの定義及び例に関して、選択肢１）のＲ１又はＲ２、又はＲ１２及びＲ１３に対し上で挙げたものを参照してよい。従って、アルキルの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン及びシアノ等の、Ｒ１及びＲ２の定義で「任意に置換されてもよいアルキル」に対して挙げた例を含む。さらに、選択肢２）のアルキルの可能な置換基は、上記選択肢１）のＲ１２及びＲ１３に対して挙げた例をも含む。例えば、
−グアニジノ、
−チオール（−ＳＨ）、
−特にメチルチオ等のアルキルチオ、
−アミノ（−ＮＨ２）、
−モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、
−アシルが特に上で定義されたアシルアミノ、
−飽和、不飽和もしくは芳香族、単環もしくは二環の、任意に置換されてもよい複素環ラジカルであり、例えば、上記任意に置換されてもよい複素環芳香族ラジカル、好ましくはイミダゾル−５−イル等のイミダゾリル、１Ｈ−インドル−３−イル等の１Ｈ−インドリル、
−上記任意に置換されてもよいアリール、特にフェニル、４−ヒドロキシフェニル等のヒドロキシフェニル、メトキシフェニル等のアルコキシフェニル、
−ヒドロキシ、
−上述のアルコキシ、及び
−式
−Ｘ２−Ｒ１４
（式中、Ｘ２及びＲ１４は上に定義したものであり、特にアミノ酸ＮＨ２−ＡからＮＨ２基の開裂により形式的に生じるラジカル。）
である。
【００５３】
選択肢３）：
Ｒ１２及びＲ１３が、それらが結合される窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の、さらにヘテロ原子を任意に含むことのできる任意に置換されてもよい５〜８員環を形成する、上述の選択肢３）では、Ｒ１２及びＲ１３及びそれらが結合される窒素原子からなる考えられる環系は、好ましくは、５又は６員の、任意に置換されてもよい環、例えば、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、２−カルボキシル−ピロリジン−１−イル（プロリル）、３−又は４−ヒドロキシ−カルボキシル−ピロリジン−１−イル（３−又は４−ヒドロキシ−プロリル）である。プロリル及びヒドロキシ−プロリルが特に好ましい。
【００５４】
本発明による特に好ましいトリアゼン化合物は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、アルキル、好ましくは炭素数１〜６のアルキル、特に好ましくはメチルである化合物である。
【００５５】
本発明による特に好ましいトリアゼン化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ、水素である化合物である。
【００５６】
本発明による特に好ましいトリアゼン化合物は、Ｘ１がカルボニルである化合物である。
【００５７】
本発明による特に好ましいトリアゼン化合物は、Ｒ１１がアルカンジイル、好ましくは炭素数１〜６の直鎖アルカンジイル、特に好ましくはメチレン（−ＣＨ２−）又はエタン−１，２−ジイルである化合物である。
【００５８】
本発明による特に好ましいトリアゼン化合物は、フェニレンラジカル上のラジカルＸ１とラジカル
【化２０】
2010531855.tif 000021
が、互いにパラ配位にある化合物である。
【００５９】
本発明による特に好ましいトリアゼン化合物は、フェニレンラジカル上のラジカルＸ１とラジカル
【化２１】
2010531855.tif 000022
が、互いにパラ配位にある化合物である。
【００６０】
本発明による特に好ましい化合物は、式（２）の化合物である。
【化２２】
2010531855.tif 000023
【００６１】
本発明による特に好ましい化合物は、式（１）又は（２）の化合物であり、式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素であり、
Ｒ１１はアルカンジイルであり、
Ｒ１２が水素、及びＲ１３が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであるか、又は、Ｒ１３が水素、及びＲ１２が式Ｈ２Ｎ−Ａの化合物のラジカルＡであり（Ａは天然又は人工のアミノ酸、天然又は人工のアミノ酸誘導体又はポリアミノ酸又はポリアミノ酸誘導体からアミノ基（−ＮＨ２）の開裂により得られるラジカルである）、及び
Ｘ１はカルボニル（−ＣＯ−）である。
【００６２】
最も好ましいのは、以下からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【化２３】
2010531855.tif 000024
【化２４】
2010531855.tif 000025
【００６３】
好ましい化合物はさらに以下の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
【化２５】
2010531855.tif 000026
（これらの構造式において、式の構造要素
【化２６】
2010531855.tif 000027
は、例えば、ジメチルアミノ基を示す。すなわち、メチル基は単線で表す。これは当業者によく知られた表記法である。同様に、
【化２７】
2010531855.tif 000028
は、メチレンラジカル（−ＣＨ２−）に対する省略表記法である。）
【００６４】
さらに、本発明による好ましいものは、Ｒ１２が水素、及びＲ１３が置換されたアルキルであるか、又は、Ｒ１３が水素、及びＲ１２が置換されたアルキルである式（１）の化合物であり、この場合、置換されたアルキルは、少なくとも１つのスルホン酸ラジカル、スルホン酸エステルラジカル、又はスルホンアミドラジカルを有するアルキル基である。この文脈において、特に好ましくは、Ｒ１２又はＲ１３の定義における置換されたアルキルが、タウリン（２−アミノエタン−スルホン酸）から得られる以下の式のラジカルである化合物である。
【化２８】
2010531855.tif 000029
【００６５】
塩基性基を含む本発明のトリアゼン化合物は、例えば、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸との塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、アセツル酸（アセチルグリシン）、マレイン酸、プロピオン酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、乳酸、リンゴ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、クエン酸又は酢酸との塩等、それらの薬学的に許容可能な酸との薬学的に許容可能な塩の形で使用できる。
【００６６】
酸性基を含む本発明のトリアゼン化合物は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２等のアルカリ又はアルカリ土類水酸化物、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−ピペリジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−ヒドロキシル−メチル−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）等のアミン化合物との塩等、それらの薬学的に許容可能な塩基との薬学的に許容可能な塩の形で使用できる。
【００６７】
本発明の化合物の水溶性又は生理食塩水への溶解度、及び任意には活性度も、一般に塩の生成によって、具体的には対イオンの選択によっても著しく影響を受けうる。例えば、化合物
【化２９】
2010531855.tif 000030
のナトリウム塩（実施例４ａ）は、２５℃における水への溶解度が約４ｇ／リットルであるが、ＴＲＩＳの塩は、２５℃における水への溶解度が約２５０ｇ／リットルである。
【００６８】
しかしながら、本発明の化合物の水溶性又は生理食塩水への溶解度、及び任意には活性度も、特定の状況下では、化合物自身の基本構造にも著しく依存する。例えば、実施例２ａ）の化合物は、メチレン基を１つ多く含むにも関わらず、意外にも、室温（２５℃）で、実施例４ａ）の化合物よりかなり高い、５００ｇ／リットルという非常に良好な水溶性を有する。
【００６９】
本発明の化合物の水溶性が高いことは、血流中では、おそらく、物質の多くの部分（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）がタンパク質に結合した状態にあるため、必ずしも重要ではない。むしろ、通常、重要なのは、物質を体内の輸送系のための基質として認識することである。本発明に関連して、いわゆるＯＡＴ（有機アニオントランスポータ）及びＯＡＴＰ（有機アニオントランスポータプロテイン）はおそらく特に重要である。しかしながら、これらは、アニオンに対し１００％の選択性を持っていない。その１つの例がジギトキシンである。ペプチドトランスポータは、関連の、アミノ酸又はアミノ酸アミドラジカルを認識する取り込み及び排出のメカニズムとして論じることもできる。
【００７０】
２−アミノ−２−ヒドロキシル−メチル−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ）及びナトリウム塩の使用は、本発明の化合物の水溶性を高めるという点から好ましい。
【００７１】
それらの構造によっては、本発明の化合物は、不斉炭素原子がある場合、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在することができる。従って、本発明はまた、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びその混合物の使用を含む。光学異性的に純粋な形は、任意に、光学活性化合物との反応によってそのジアステレオマーを分別結晶させる等、光学的分解能の従来の方法によって得ることができる。本発明の化合物が互変異性体で生じ得る場合には、本発明は全ての互変異性体の使用を含む。
【００７２】
本発明はさらに、式（１）の化合物の製造方法に関し、式（３）の化合物又はその塩、特にナトリウム、カリウム又はカルシウム塩と、式（４）の化合物との反応の工程を含む。
【化３０】
2010531855.tif 000031
（式（３）、（４）中、Ｒ１〜Ｒ１３及びＸ１は上に定義したとおりである。）
【００７３】
トリアゼン化合物（３）の製造は、対応するニトロ化合物から還元によって得られる、対応するアミノ化合物のジアゾ化により、ＤＥ１７９３１１５  Ａ１に記載の製造方法と同様に行うことができる。以下のスキームは｛３−［４−（４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−トリアゼニル］−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロピオニルアミノ｝酢酸
【化３１】
2010531855.tif 000032
の例を用いて、製造方法を示す。
【化３２】
2010531855.tif 000033
【００７４】
上記工程は、それ自体公知で（フリーデル・クラフツアシル化、ニトロ基の水素化又は還元、ジアゾ化、アミド化及び鹸化）、それ自身公知な方法で実施することのできる反応形態である。対応する塩は、薬学的に許容可能な塩基との反応により得られる。工程５で、グリシン酸メチルの代わりに、式
【化３３】
2010531855.tif 000034
の他のアミノ化合物、特に他のアミノ酸又はその誘導体を用いることもできる。
【００７５】
上記スキーム同様、工程２において、フリーデル・クラフツ反応でｐ−ニトロベンゾイルクロリドと反応させたフェノキシ酢酸から、｛２−［４−（４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−トリアゼニル］−ベンゾイル）−フェノキシ］−アセチルアミノ｝酢酸
【化３４】
2010531855.tif 000035
とその塩を得ることもできる。
【００７６】
Ｘ１＝−ＣＨ＝ＣＨ−のスチルベン誘導体に関しては、例えば、ＷＯ２００４／１０６３５８を参照してもよい。他の出発化合物の製造については、既に記載したＤＥ１７９３１１５Ａ１や、ＤＥ２１４７７８１Ａ１及びＤＥ１７６８７２０Ａ１に記載されている。
【００７７】
好ましい反応条件に関しては、実施例を参照してよい。
【００７８】
Ｒ１２及びＲ１３の一方が水素であり、他方がヒドロキシルであるヒドロキサム酸誘導体は、例えば、ＵＳ２００７０１３５４２４Ａ（例えば中間体２４）と同様に、酸
【化３５】
2010531855.tif 000036
がＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミンと反応して、式
【化３６】
2010531855.tif 000037
の化合物を生じることによって反応させることができ、続いて、トリフルオロ酢酸との反応によって対応するヒドロキサム酸、例えば、
【化３７】
2010531855.tif 000038
に変えることができる。
【００７９】
本発明で使用される中間体のいくつかは新規であり、それらが与える構造要素によって最終生成物の特性に寄与する。従って、本発明は、特に式（３’）
【化３８】
2010531855.tif 000039
（ここで、Ｘは２〜６、好ましくは２である）
及びその塩等の新規な中間体にも関する。
【００８０】
本発明はさらに、薬剤として使用するための式（１）の化合物、及び、特にガン疾患の治療のための薬剤の製造における式（１）の化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明の化合物は、例えば、以下の種類の腫瘍の治療に用いることができる：
腺癌、ぶどう膜メラノーマ、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞腫、膵癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌、非小細胞気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胆嚢癌、胆嚢上皮性悪性腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、グリア芽腫、婦人科腫瘍、頸部、鼻及び耳の腫瘍、造血器腫瘍、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、脳腫瘍（グリオーマ）、脳転移、精巣癌、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞腫瘍、骨肉腫、大腸癌、頭頸部腫瘍（頸部、鼻及び耳領域の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口内及び口唇の癌、肝臓癌、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ腺癌（ホジキン／非ホジキン）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞癌、ホジキン病、菌状息肉症、鼻の癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌及び骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎癌、形質細胞腫、頭部及び頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽腫、膣癌、甲状腺癌、シュネーベルグ肺病、食道癌、棘細胞癌、Ｔ細胞性リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、卵管癌、眼の腫瘍、尿道癌、泌尿器系腫瘍、尿路上皮癌、外陰部癌、いぼ障害（ｗａｒｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）、軟部の腫瘍、軟部肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、及び舌癌。さらに、例えば、ＷＯ２００７０６１９７８（１６頁２２行〜１８頁２行）又はＵＳ２００７０１３５４２４Ａ１（９頁左側の欄、１２２節）のガンの種類のリストを参照することができる。これらは本発明の開示の一部と見なされなければならない。本発明の化合物は、ＵＳ２００７０１３５４２４Ａ１の１２３〜１４２節に記載されたもの等、さらなる適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）に使用することもできる。
【００８２】
本発明の化合物は、特に好ましくは、乳癌、腸癌又はメラノーマの治療のために使用される。
【００８３】
本発明の化合物は、特に好ましくは、乳がんの治療のために使用される。
【００８４】
本発明はさらに、癌治療のための少なくとも１つの他の化学療法剤と組み合わせた、式（１）の化合物の使用に関する。
【００８５】
従って、本発明の化合物は、癌又は腫瘍の治療で公知のさらなる化学療法剤と組み合わせて、及び／又は化学療法中に化学療法剤とともに投与される薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用することのできる化学療法剤及び化学療法で使用される他の薬剤の例は、例えば、「併用療法」という表題のＷＯ２００７０６１９７８（２３頁１行〜３０頁１８行）又はＵＳ２００７０１３５４２４Ａ１（１５３〜１７１節）に見つけることができ、その内容の全部を適宜参照する。
【００８６】
本発明はさらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）、補助物質又は溶媒とともに、式（１）の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物に関する。これらは、通常の医薬キャリア、補助物質又は溶媒である。記載の医薬組成物は、例えば、吸入又は静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、膣内投与、口腔内投与、経皮投与、皮下投与、皮膚粘膜投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所性投与、皮内投与、胃内投与、又は皮内投与に適しており、例えば、丸薬、タブレット、腸溶性錠剤、フィルムコート錠、層状タブレット、経口、皮下又は皮膚投与用の遅延製剤（ｒｅｔａｒｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）（特に硬膏状の）、デポー製剤、ドラジェ（ｄｒａｇｅｅｓ）、坐薬、ジェル、軟膏、シロップ、吸入用パウダー、顆粒、坐薬、乳剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポゾーム製剤、カプセル、腸溶性カプセル、粉末、吸入用パウダー、微結晶製剤、吸入用スプレー、粉末、ドロップ、点鼻薬、鼻腔用スプレー、エアロゾル、アンプル、溶液、ジュース、懸濁液、乳濁液、輸液又は注射液等の形をしている。
【００８７】
本発明の化合物は、各種有機又は無機キャリア及び／又は特に固体の薬剤形状のために医薬目的で通常使用される補助物質、例えば添加剤（スクロース、でんぷん、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビア・ゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、でんぷん等）、崩壊薬（でんぷん、加水分解されたでんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｏｌ  ｓｔａｒｃｈ）、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等）、流動促進剤及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、風味をよくする化学物質（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジパウダー等）、保存料（安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸及び、例えばジメチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のチトリプレックス基からのマルチカルボキシル酸等）、懸濁化剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等）、希釈剤（水、有機溶剤等）、蜜ろう、ココアバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリン等を含むことのできる医薬組成物で投与することができる。
【００８８】
溶液、懸濁液及びジェル等の液状製剤は、通常、水及び／又は薬学的に許容可能な有機溶剤等の液状キャリアを含む。このような液状製剤はまた、ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存料、湿潤剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、着色剤及び／又は香味料を含むことができる。組成物は等浸透圧、つまり血と同じ浸透圧を持つことができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウム又は他の薬学的に許容可能な化学物質、例えばデキストロース、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール又は他の無機もしくは有機可溶性物質を使用することにより調整できる。液状組成物の粘性は、メチルセルロース等の薬学的に許容可能な増粘剤を用いて調整できる。他の適当な増粘剤としては、例えば、キサンタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー等が挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択される化学物質に依存する。薬学的に許容可能な保存料は、液状組成物の有効期限を延ばすために使用することができる。例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノール又は塩化ベンザルコニウムを含む多くの保存料が同様に使用可能であるが、ベンジルアルコールが好適である。
【００８９】
特に、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）は、本発明の化合物、特に実施例２ａ）の化合物の、固体又は液体医薬製剤に好適な安定剤であることがわかった。
【００９０】
有効成分は、例えば体重１ｋｇに対し、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの単位用量を、例えば日に１〜４回まで投与することができる。しかしながら、投薬量は、患者の年齢、体重及び状態、病気の重症度又は投与方法によって増減できる。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、実施例１の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【図２】図２は、実施例１の化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。
【図３】図３は、実施例２の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【図４】図４は、実施例２ａ）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【図５】図５は、実施例２ａ）の化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。
【図６】図６は実施例３で得た化合物のＨＰＬＣを示す。
【図７】図７は、実施例４で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【図８】図８は、実施例４で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。
【図９】図９は、実施例４ａ）で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【図１０】図１０は、実施例４ａ）で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。
【図１１】図１１は実施例５の化合物のＨＰＬＣの結果を示す。
【図１２】図１２は実施例６の化合物のＨＰＬＣの結果を示す。
【図１３】図１３は、実施例７の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【図１４】図１４は、実施例７の化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。
【図１５】図１５は、実施例８で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１６】図１６は、実施例８で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１７】図１７は、実施例９で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１８】図１８は、実施例９で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、製造例２の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２０】図２０は、実施例４の化合物のナトリウム塩及び対応するＴＲＩＳ塩を比較した、乳房腫瘍（ＭＡＸＦ  ４０１）の腫瘍緩和を表す。
【図２１】図２１は、異なる腫瘍における、実施例２ａの化合物の抗腫瘍活性の選択性を示す。
【図２２】図２２は、乳房の腫瘍における、実施例２ａの化合物の抗腫瘍作用の用量依存性を示す（ＭＡＸＦ  ４０１−ヌードマウスへの異種移植片）。
【図２３】図２３は、結腸癌の異種移植モデルでの、実施例２ａの化合物の抗腫瘍作用を示す。
【実施例】
【００９２】
本発明を、以下の実施例により、詳細に説明する。実施例は単に例示であり、当業者は、具体的な実施例をさらにクレームの化合物まで拡大することができる。
【００９３】
[実施例]
[開始準備]
[製造例１]
出発化合物
【化３９】
2010531855.tif 000040
の製造は、以下の反応スキームに従って行われる。
【化４０】
2010531855.tif 000041
全ての出発化合物は公知であり文献に記載されている。合成された生成物全てのＮＭＲスペクトルは構造に一致する。
【００９４】
（ステージＩ）
【化４１】
2010531855.tif 000042
ＭＷ：  ３０１：  Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ６
０．５モル
ジクロロエタン３００ｍｌに溶かしたｐ−ニトロベンゾイルクロリド１０２ｇ（０．５５モル）を、０℃〜５℃で撹拌しながら、１リットルのジクロロエタンにＡｌＣｌ３２３５ｇを懸濁させたものにゆっくりと滴下する。フェノキシ酢酸７６ｇを５℃でこの溶液に少しずつ（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）入れる。その後、１０℃で４時間、室温で１０時間撹拌する。
（仕上げ）
ジクロロエタン６００ｍｌを分留し、リグロイン６００ｍｌを加える。その後、混合物を２リットルの氷／水上に注ぐ。水相を分離し、得られた結晶性生成物を吸引濾別し、水で洗って乾かす。
収量：１００ｇ、  ｍ．ｐ．：１８６℃、白色生成物。
【００９５】
（ステージII）
【化４２】
2010531855.tif 000043
ＭＷ：  ２７１：  Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ４；  文献：Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ  １１／１、４１７頁
０．５モル
３２０ｇのＩを、１リットルのエタノール中で、撹拌しながら、還流沸騰させる。そこに、Ｎａ２Ｓ３５０ｇと水３５０ｍｌの溶液を、注意深く滴下する（激しい発熱を伴い、Ｈ２Ｓが吸収される）。次に、２時間還流沸騰させる。その後、反応混合物を室温で約１０時間置いておく。
（仕上げ）
アルコールを分留し、残留物を、熱水３リットルで、撹拌して抽出し、熱いうちに吸引濾別する。濾液を氷酢酸で酸性にし、得られた生成物を吸引濾別し、水で洗い、もう一度吸引濾別し乾かす。
精製：エタノールから
収量：２００ｇ＝７４％、薄い黄色生成物；
Ｍ．ｐ．：１７２℃。
【００９６】
（ステージIII）
【化４３】
2010531855.tif 000044
ＭＷ：  ３４９：  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｎａ
０．１モル
水２０ｍｌにＮａＮＯ２６．９ｇを溶かした液を、２７．１ｇのII、水３５０ｍｌ及び濃塩酸（３７％）１０．４ｇの溶液に、撹拌しながら、０℃で滴下し、０℃でさらに１５分間撹拌する。得られたジアゾニウム塩を、容器に入れた、Ｎａ２ＣＯ３１５ｇと、４５％ジエチルアミン水溶液１０ｇと水５０ｍｌの溶液に、撹拌しながら０〜５℃で滴下する。
（仕上げ）
反応混合物を冷たく保ち、得られた塩を吸引濾別し、水から再結晶させる。
（精製）
水からの再結晶。溶解度：水２５ｍｌに１ｇ。
収量：１０ｇ＝２８％、ベージュ色；酸のｍ．ｐ．：１６０℃。酸は、水に塩を溶かし、酢酸で沈殿させることによって得られる。
【００９７】
[製造例２]
フェノキシプロピオニル出発化合物
【化４４】
2010531855.tif 000045
の製造は、この明細書の上記スキームに示すように行われる。
【００９８】
（ステップ１）
以下の材料を以下の量で使用した。
【表１】
2010531855.tif 000046
【００９９】
フェノール及びアクリル酸エチルを、熱素子及びオーバーヘッド撹拌機を備えた５リットルの三つ口ガラスフラスコに入れた。トリトンＢを加え、還流で４８時間加熱した（１２０℃）。ＴＣＬは、少量のフェノールがまだ存在していることを示した。反応組成物は、以下のように処理した。アクリル酸エチルを取り除き、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＯＨ（１０％）水、続いて水（３．０リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。乾燥した有機層を濃縮して残留物を得た。この残留物を１０．０リットルの丸底ガラスフラスコに入れて、濃塩酸を加え、還流で２４時間加熱した。ＴＬＣを調べ、反応組成物を２５℃まで冷却した。固体を濾別過し、水（５リットル）で完全に洗浄した。生成物を、オーブン内で、真空にて３０℃で一晩乾燥させた。
【０１００】
収量：４５０ｇ（理論値の２７％）
純度（ＨＰＬＣ）：９８．３２％
【０１０１】
（代わりに、生成物を、以下のスキームに従って、対応するニトリルの鹸化によって製造することもできる。
【化４５】
2010531855.tif 000047
【０１０２】
（ステップ２）
以下の材料を以下の量で使用した。
【表２】
2010531855.tif 000048
【０１０３】
４−ニトロ安息香酸、塩化チオニル及びＤＭＦを３リットルの四つ口ガラスフラスコに入れ、７８℃にて２時間還流加熱した。反応の終了は反応混合物の透明度でモニターした。反応の終わりには透明な溶液であった。塩化チオニルを減圧下で取り除いた。ジクロロエタン（１リットル）を加え、蒸発させて固体状の４−ニトロベンゾイルクロリドを得た。この固体をジクロロエタン（１リットル）に溶かした。ジクロロエタン（１０リットル）を２０リットルのガラスフラスコに入れて、０℃まで冷やした。塩化アルミニウムを０〜５℃で加えた。ジクロロエタンに溶かした上で用意した４−ニトロベンゾイルクロリドを、０〜５℃にて滴下した。この反応組成物にフェノキシプロピオン酸を５℃にて少しずつ（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加え、２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣを測定し、反応組成物を、ヘキサン（８リットル）と氷水（１５リットル）の混合物の中でさました。組成物を撹拌し、固体を濾別した。生成物をヘキサンで洗浄し乾燥させた。
【０１０４】
収量：４００ｇ（理論値の７０％）
純度：ＨＰＬＣによると９２．８％
【０１０５】
（ステップ３）
以下の材料を以下の量で使用した。
【表３】
2010531855.tif 000049
【０１０６】
ステップ２の生成物をエタノール中に取り込んで、１０℃まで冷却した。硫化ナトリウムの水溶液を１０〜１５℃にて滴下し、２５℃にて一晩撹拌した。エタノールを取り除き、水（４リットル）を減圧下で加えた。ｐＨを６に調整するために酢酸を加えた。ろ液のｐＨを酢酸で３に調整し、酢酸エチル（３リットル）を用いて抽出を行った。有機層を乾燥、濃縮させて残留物を得た。
【０１０７】
収量：１６８ｇ、
純度：ＨＰＬＣにより、＞７０％。
【０１０８】
同様のバッチ（ｂａｔｃｈ）をステップ２の生成物２３０ｇを用いて製造した。
収量：１０８ｇ、
純度：ＨＰＬＣにより、６６．１％。
【０１０９】
上記二つの生成物のバッチを混合し、エタノールから再結晶させた。
組み合わせた収量（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｙｉｅｌｄ）：１１０ｇ（理論値の１９．３％）、
純度：ＨＰＬＣにより、９５．６％。
【０１１０】
以下の材料を以下の量で使用した。
【表４】
2010531855.tif 000050
【０１１１】
ステップ３の生成物、水（２リットル）及び濃塩酸を混合して、０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウムを水（１５０ｍｌ）に溶かし０〜５℃にて加え、３０分間撹拌した。
【０１１２】
別のガラスフラスコで、炭酸ナトリウムを水（１６０ｍｌ）に溶かし、ジメチルアミンを加えて、混合物を０℃まで冷却した。上で作製した溶液に、ナトリウムのジアゾニウム塩を０〜５℃にてゆっくりと加え、１時間撹拌した。ＴＬＣを調べて反応を完了させた。反応組成物のｐＨを酢酸で３に調整し、酢酸エチル（１．２リットル）で抽出を行った。有機層を水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、固体を得た。
【０１１３】
粗収量：１０９．５ｇ
純度：８４．７％
【０１１４】
粗生成物は、カラム・クロマトグラフィー（ＴＨＦの２０％酢酸エチル溶液）で精製した。
【０１１５】
収量：８５ｇ（理論値の６４．６％）
純度：ＨＰＬＣにより９３．３％
【０１１６】
製造２の生成物は、１２４．５〜１２５．８℃の融点を持つ。
【０１１７】
図１９は、得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１１８】
[実施例１]
【化４６】
2010531855.tif 000051
（上記スキームのステップ５）
以下の材料を以下の量で使用した。
【表５】
2010531855.tif 000052
【０１１９】
ステップ４の生成物をＤＣＭに溶かし、１０℃まで冷却した。ＨＣｌとＨＯＢＴをＥＤＣに加えて、３０分間撹拌した。グリシン酸メチルを１０℃で加え、２７℃にて一晩撹拌した。ＴＣＬを調べて、反応が完了したことを確認した。水（１リットル）を加えて、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させて残留物を得た。
【０１２０】
粗収量：１１０ｇ、
純度：ＨＰＬＣにより、９１．３％。
【０１２１】
粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（酢酸エチルの１０％ヘキサン溶液）によりさらに精製した。
【０１２２】
収量：８９ｇ（理論値の８６％）、
純度：ＨＰＬＣにより９５．４％。
生成物は融点１０４．０〜１０５．０℃のピンク色の粉末である。マススペクトルの主ピークは４１３．５（Ｍ＋１）に見られる。
【０１２３】
図１は、実施例１の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
図２は、実施例１の化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を示す。
【０１２４】
[実施例２]
【化４７】
2010531855.tif 000053
（上記スキームのステップ６）
以下の材料を以下の量で使用した。
【表６】
2010531855.tif 000054
【０１２５】
ステップ５の生成物、ＴＨＦ及び水を混合して、０℃まで冷却した。水酸化リチウム（４．５ｇ）を０℃にて少しずつ（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加え、２０分間撹拌した。ＴＣＬを調べると、反応は始まっていなかった。ＬｉＯＨ（４．５ｇ）のさらなるバッチを加えて、３０分間撹拌した。ＴＣＬを調べて、反応が始まったことを確認した。反応組成物を１時間保持して、ＴＣＬを調べた。微量の基質が残った。さらに、水酸化リチウム（０．５ｇ）のさらなるバッチを加えた。３０分後にＴＣＬを調べると、基質が消えていた。ＴＨＦを真空で取り除き、残留物を酢酸エチル（２リットル）で希釈した。ｐＨを５〜６に調整して、透明な溶液を得た。水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮させて残留物を得た。
【０１２６】
収量：７２ｇ。
【０１２７】
粗生成物をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によりさらに精製した。
【０１２８】
収量：４６ｇ（理論値の５３．５％）、
純度：９５．９％。
【０１２９】
生成物は黄色の吸湿性の固体である。マススペクトルの主ピークは３９９．１（Ｍ＋１）に見られる。
【０１３０】
図３は、実施例２の化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を示す。
【０１３１】
[実施例２ａ）]
【化４８】
2010531855.tif 000055
炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）水溶液（３．７５ｍｌ）を、実施例２で得た化合物７ｇに加えた。それに酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え撹拌した。得られた生成物を室温（２５℃）にてテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と一緒に一晩（約１２時間）撹拌した。固体を濾別し、ジクロロエタン（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空で５０℃にて一晩（約１２時間）乾燥させて、実施例２の化合物のナトリウム塩を得た。
【０１３２】
収量：５．７ｇ（理論値の５６％）、
純度、ＨＰＬＣ：９７．４％。
【０１３３】
生成物は、薄いオレンジ色の結晶性粉末である。驚いたことに、室温（２５℃）で５００ｇ／ｌという、非常に良好な水溶性を有し、特に、メチレン基を１つ多く有するにも関わらず、実施例４ａ）の化合物より非常に高い。
【０１３４】
図４は、実施例２ａ）で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−Ｄ２Ｏ）を示す。
【０１３５】
図５は、実施例２ａ）で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ−ｄ６-ＤＭＳＯ）を示す。
【０１３６】
[実施例３]
エチルグリシナートを用いて製造１から出発し、以下の化合物を、実施例１と同様に、９５％を超える純度（ＨＰＬＣ）の黄色の粉末状で得た。
【化４９】
2010531855.tif 000056
図６は実施例３で得た化合物のＨＰＬＣの結果を示す。
【０１３７】
[実施例４]
実施例３から出発し、以下の化合物を、実施例２と同様に得た。
【化５０】
2010531855.tif 000057
黄色の固体、  純度（ＨＰＬＣ）＞９９％、  融点１３０．７〜１３１．２℃。
【０１３８】
図７は、実施例４で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ｄ６-ＤＭＳＯ）を示す。
図８は、実施例４で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ−ｄ６-ＤＭＳＯ）を示す。
【０１３９】
[実施例４ａ）]
実施例４の化合物のナトリウム塩を、炭酸ナトリウムとの反応によって、実施例２ａ）と同様に得た。
これは、融点２５３．２〜２５３．９℃のクリーム色の粉末である。
【０１４０】
図９は、実施例４ａ）で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−Ｄ２Ｏ）を示す。
図１０は、実施例４ａ）で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ−ｄ６-ＤＭＳＯ）を示す。
【０１４１】
実施例４の化合物の他の塩を、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン又は２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−プロパン−１，３−ジオール）等の、他の塩基との反応によって同様に得ることができる。
【０１４２】
ＴＲＩＳ塩は、特に、ナトリウム塩より、室温での水溶性が著しく高く（２５０ｇ／リットルであり、ナトリウム塩の約６０倍に相当）、さらに、０．９％ＮａＣｌでの顕著な塩析効果を有する。
【０１４３】
[実施例５]
ヒスチジンアミドを用いて製造１から出発し、以下の化合物を、実施例１と同様に、９５％を超える純度（ＨＰＬＣ）の黄色の粉末状で得た。
【化５１】
2010531855.tif 000058
図１１は実施例５で得た化合物のＨＰＬＣの結果を示す。
【０１４４】
[実施例６]
グリシンアミドから出発し、以下の化合物を、実施例１と同様に、９５％を超える純度（ＨＰＬＣ）の淡褐色の粉末状で得た。
【化５２】
2010531855.tif 000059
図１２は実施例６で得た化合物のＨＰＬＣの結果を示す。
【０１４５】
[実施例７]
【化５３】
2010531855.tif 000060
（４−カルバモイル−２−｛３−［４−（４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−トリアゼニル］−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロピオニルアミノ｝−ブタン酸ナトリウム塩）を、
【化５４】
2010531855.tif 000061
（３−｛４−｛４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−トリアゼニル］−ベンゾイル｝−フェノキシ｝−プロピオン酸）
から出発して以下のように製造した。
熱素子ポケット及び撹拌機を有する１リットルの三ツ口丸底フラスコに、出発化合物である（３−｛４−｛４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−トリアゼニル］−ベンゾイル｝−フェノキシ｝−プロピオン酸）（４０ｇ、０．１１７３モル）、ＨＯＢｔ（３．７ｇ、０．０２７４モル）及びジオキサン（３００ｍｌ）を氷水浴で加えた。これに、ＤＣＣ（４０．６６ｇ、０．１９７０モル）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液を、５〜６時間かけて滴下し、温度を２０〜２５℃に保った。熱素子ポケット及び撹拌機を有する別の２リットルの三ツ口丸底フラスコに、Ｌ−グルタミン（４３．２０ｇ、０．２９５６モル）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（４３２ｍｌ）を氷水浴で加えた。上で用意したジオキサン溶液をこれに加え、１０〜１５℃にて１６時間撹拌した。反応の開始をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（ＭＤＣ：ＭＥＯＨ、１：１）によってモニターした。１６時間後、ＴＬＣは、出発化合物が完全に反応したことを示した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１．５Ｎ）を用いて６．８に調整し、反応混合物を５０℃減圧下で濃縮した。水（２００ｍｌ）を残留物に加え、２５℃で撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液のｐＨを、ＨＣｌ（１．５Ｎ）を用いて３．０８に調整した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、相を分離した。有機層を硫酸ナトリウム（２５ｇ）上で乾燥させた。有機層を約２時間乾燥アンモニアですすぎ（ゴム状の残留物が形成された）、上澄み液を移した。残留物は、ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍｌ）の混合物ですすぎ、上澄み液を移した。このプロセスを５回繰り返し（この処理の後、残留物は移動可能な固体であった）、その後ろ過を行った。粗固体をエタノール（１００ｍｌ）中にて１時間還流下（７８〜８０℃）で保持した。熱い懸濁液をろ過し、ろ液を２時間２０℃まで冷やした。２時間後、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキ（１２ｇ）を水（１２０ｍｌ）に溶かした。溶液のｐＨをＨＣｌ（１．５Ｎ）を用いて３．０に調整し、酢酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出した。相を分離し、有機層を水（６０ｍｌ）で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム（２０ｇ）上で乾燥させ、炭酸ナトリウム（２．６ｇ）の水溶液（８ｍｌ）を加えた。ＴＨＦ（１２０ｍｌ）をこれに加え、２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、５０℃にて、ＶＴＤ（真空トレイ・ドライヤー）で１６時間乾燥させた。乾燥させた生成物を分析した。
収量：１１．２ｇ（理論値の１９．４４％）
【０１４６】
融点１８１．０〜１８２．５℃の、薄いオレンジ色の粉末状の化合物を得た。
２５℃での水への溶解度は約４００ｇ／リットルである。
【０１４７】
他の塩は、炭酸ナトリウムの代わりに、ＴＲＩＳ等の対応する塩基との反応によって同様に得ることができる。
【０１４８】
図１３は、実施例７で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
図１４は、実施例７で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１４９】
[実施例８]
【化５５】
2010531855.tif 000062
を、
【化５６】
2010531855.tif 000063
から出発して以下のように製造した。
熱素子及び撹拌機を有する５リットルの三ツ口丸底フラスコを氷水浴上に配置した。これに、実施例２ａ）の化合物（２００ｇ、０．４７６モル）及び水（２．０リットル）を加えた。反応混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌して、溶液のｐＨを１．５Ｎ塩酸を用いて３．５に調整した。次に酢酸エチル（２．０リットル）を加えた。遊離酸を抽出するために、反応混合物を３０分間撹拌し、層を分離した。洗浄水（１．０リットル）を有機層（つまり酢酸エチル層）に加えた。有機層を硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥させ、真空５０℃にて濃縮し、残留物にジクロロメタン（１．０リットル）を加えた。反応生成物を、熱素子及び撹拌機付きの２．０リットル三ツ口丸底フラスコに移した。反応生成物を、氷浴を用いて０〜５℃まで冷やした。ＥＤＣ．ＨＣｌ（１−エチル３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド−１０９．５ｇ、０．５７１４モル）を加え、続けて０〜５℃でＨＯＢＴ（１１ｇ、０．１７モル）を加えた。乾燥アンモニアを２時間通し、その後ＴＬＣ（ＭＤＣ：ＭＥＯＨ＝８：２）により、反応混合物の出発化合物の存在について調べた。反応混合物を、５０℃以下の温度で真空にて凝縮乾固させた。酢酸エチル（１．０リットル）及び水（１．０リットル）を残留物に加え、層を分離した。洗浄水（１．０リットル）を有機層に加えた。有機層を硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥させ、５０℃にて真空で濃縮させた。イソプロパノール（８００ｍｌ）を残留物（８０ｇ）に加え、透明な溶液を得るために混合物を８０℃まで加熱した。溶液を徐々に２５℃まで冷却した。生成物を濾別し、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を５０℃にてＶＴＤで１２時間乾燥させた。
収量：５６ｇ（理論値の２９．６％）
【０１５０】
融点１４５．２〜１４７．０℃の、黄色からオレンジ色の固体状の化合物を得た。室温でのＤＭＳＯへの溶解度は８３３ｇ／リットルであった。
【０１５１】
図１５は、実施例８で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
図１６は、実施例８で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５２】
[実施例９]
【化５７】
2010531855.tif 000064
の化合物を、製造例２の化合物
【化５８】
2010531855.tif 000065
から出発して以下のように製造した。
タウリン（５．５ｇ、０．０４４モル）及び４ＮＮａＯＨ（水１１ｍｌにＮａＯＨ１．７６ｇ）を５０ｍｌの丸底フラスコに入れて、透明な溶液を得るために撹拌した。白色残留物を得るために、溶液を５０℃にて真空で抽出によって濃縮した。残留物を５８℃にてメタノール（２×１００ｍｌ）で繰り返し揮散させた。
【０１５３】
上記で得たタウリンのナトリウム塩とメタノール（７５０ｍｌ）を、熱素子ポケット付きの、オーバーヘッド撹拌機に連結した、別の２リットル三ツ口丸底フラスコにいれた。これに、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、１６．３１ｇ、０．０６６モル）を加え、２５℃にて撹拌した（透明の溶液が生成した）。これに、製造２の化合物（１５ｇ、０．０４４モル）を加えて、２５℃にて４８時間撹拌した。反応の進み具合を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＭＤＣ：ＭＥＯＨ  ８：２）でモニターした。４８時間後、ＴＬＣは、出発化合物が完全に反応したことを示した。反応混合物を５０℃にて真空で濃縮し、赤みがかった黄色の固体を得た。
【０１５４】
粗生成物をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、これに、メチル・ターシャリー・ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１５００ｍｌ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。得られた固体を濾別し、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。生成物を、５０℃にて、真空トレイ・ドライヤー（ＶＴＤ）で１２時間乾燥させて、分析した。
【０１５５】
オレンジ色の粉末状の生成物を得た。室温での水への溶解度は６６６ｇ／リットルであった。
収量：１２．５ｇ（理論値の６０．４６％）
【０１５６】
図１７は、実施例９で得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
図１８は、実施例９で得た化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１５７】
[薬理活性テスト]
雌のヌードマウスを用いて、制御された照明と温度で動物を飼育するための標準的な状況の下、全てのテストを行った。動物には、望みどおり水と餌を与えた。
【０１５８】
乳房の腫瘍（ＭＡＸＦ  ４０１）を、生後１０週のマウスの背面部（ｒｅａｒ  ｍｅｍｂｅｒ）の皮下に移植した。個々の腫瘍の体積の増加を、マイクロキャリパーを用いて測定し、腫瘍の大きさを、式ａ＊ｂ２／２（式中、ａは腫瘍の最大直径、ｂは垂直軸）に従って計算した。腫瘍の体積が８０〜１２０ｍｍ３まで増加したとき、動物を、それぞれ６個体からなるテスト群に、無作為に配分した。
【０１５９】
テスト化合物（ナトリウム塩の形の）を、食塩水に溶かし、５％クルーセル（ヒドロキシプロピルセルロース）を加えて、全てのテスト化合物を同じキャリアに溶かした。化合物を腹腔内注射により、比較化合物（ＤＥ１７９３１１５Ａの実施例３０による）３５０ｍｇ／ｋｇに相当する等モル用量で投与した。この投与量は、テスト状況下で、腫瘍体積成長の５０％減少をもたらした比較化合物の投与量に対応して選んだ。体重１ｋｇにつき１０ｍｌの量を注射した。キャリアだけを与えられた動物が対照となる。テスト化合物は、５週間にわたり、週に２回投与のスキームに従って処置された。腫瘍の体積と体重を週２回測定し、相対腫瘍体積を、体重に対する腫瘍の大きさの比率として計算した。テストは、動物保護に関する規則を満たすように、対照群の腫瘍体積が、動物を死に至らしめる大きさに達したとき終了した。
【０１６０】
キャリアだけで治療した対照の腫瘍体積と比較しての、テスト化合物で治療した動物の相対腫瘍体積に基づき、Ｔ／Ｃ値を計算し、抗腫瘍活性の指標として用いた（ここでＴ／Ｃ指数は、治療及び未治療の動物の腫瘍の大きさの比を表す。比が小さければ小さいほど、活性は良好である。１００％なら活性がなく、腫瘍は同じ大きさである。）
【０１６１】
表７からわかるように、実施例２及び４の物質は、テスト状況下で、抗腫瘍活性を改善した。両誘導体を用いた４週間の治療の間に、著しい腫瘍緩解（ｔｕｍｏｕｒ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）が観察された。さらに、組成物は良好な忍容性を示した。対照群と比べて、テスト期間にわたり、薬物治療された動物が死んだ例はなかった。
【０１６２】
【表７】
2010531855.tif 000066
【０１６３】
図２０は、ヌードマウスの、ＭＡＸＦ  ４０１異種移植モデルにおける、実施例４の化合物のナトリウム塩（実施例４ａ）及びＴＲＩＳ塩の抗腫瘍活性の比較を表す。腫瘍の皮下移植及び腫瘍体積の測定は、上記のように行った。テスト物質の上記塩を、４週間にわたり、水溶液の形で、記載の投与量で週に２回、腹腔内注射により投与した。図は、テスト物質の抗腫瘍作用の用量依存性の時間経過をＴ／Ｃ値で示したものである。実施例４の化合物のナトリウム塩４００ｍｇ／ｋｇを投与したとき、４週間の治療後にＴ／Ｃ値が１２となり、５００ｍｇ／ｋｇの塩を投与した後は、３週間の治療内に完全な寛解に到達した。他方、同じ物質を、ＴＲＩＳ塩の形で、３６０、４００及び５００ｍｇ／ｋｇのナトリウム塩の当モル用量で投与した場合、用いた用量全てで完全な寛解が観察された。これらの結果から、２つの塩は、生物学的利用率に関して異なることがわかる。ナトリウム塩とＴＲＩＳ塩の抗腫瘍作用が異なるのは、異なる塩の投与後、実施例４の化合物のピーク濃度が異なることに起因すると推定される。
【０１６４】
[さらなる活性データ]
テスト化合物（ナトリウム塩）のさらなる薬理活性データを得た。
【０１６５】
[抗腫瘍活性の選択性]
図２１は、異なる腫瘍に対する、実施例２ａの物質（ナトリウム塩）の抗腫瘍活性の選択性を示す。
【０１６６】
実施例２ａの物質（ナトリウム塩）の抗腫瘍活性を、異種移植腫瘍パネルでテストした。このため、前立腺、子宮、肺、膵臓、膀胱及び「頭頸部」癌から得られたヒトの腫瘍の異種移植片を、ヌードマウスに移植した。移植及び腫瘍体積の測定は、上記のように行った。５〜８個体の動物からなる群を用いた。テスト物質を、ナトリウム塩の形で水溶液として、上記用量で、週に２回腹腔内注射により投与した。
【０１６７】
使用した腫瘍の異種移植片、使用した用量、治療期間、及び観察された抗腫瘍作用の分類を、下の表８にまとめる。
【０１６８】
【表８】
2010531855.tif 000067
【０１６９】
図２１のグラフは、抗腫瘍作用の用量依存性及び異なる腫瘍の異なる反応を示す。０％の抗腫瘍作用は、対照腫瘍の成長に相当し、１００％は、治療下での腫瘍の完全な寛解である。テスト物質の抗腫瘍作用は、ＭＥＸＦ  ４６２＞＞ＣＸＦ  ２８０〜ＭＡＸＦ  ４０１＞ＵＸＦ  １１３８〜ＭＥＸＦ  ２７６〜ＰＲＸＦ  ２２ＲＶ１〜ＰＲＸＦ  ＤＵ  １４５＞ＬＸＦＬ  ５２９〜ＨＮＸＦ  ５３６＞ＢＸＦ  １２１８〜ＰＡＸＦ  １６５７という順で減少した。この結果により、テスト物質は特にメラノーマ、乳癌及び結腸癌を含む腫瘍タイプにおいて、顕著で（即ち寛解を誘発する（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ））、特有の抗腫瘍作用を有することがわかる。
【０１７０】
図２２は、乳房の腫瘍における、実施例２ａの物質の抗腫瘍作用の用量依存性を示す（ＭＡＸＦ  ４０１−ヌードマウスへの異種移植片）。
【０１７１】
実施例２ａの物質（ナトリウム塩）の抗腫瘍活性を、ヌードマウスの、ＭＡＸＦ−４０１異種移植腫瘍モデルで調べた。腫瘍の皮下移植及び腫瘍体積の測定は上記のように行った。テスト物質を４週間にわたって、ナトリウム塩の形で水溶液として、上記用量で、週に２回腹腔内注射によって投与した。図は、テスト物質の抗腫瘍作用の用量依存性の時間経過をＴ／Ｃ値で示したものである。３００ｍｇ／ｋｇの用量を抗腫瘍作用の閾値用量とし、４５０ｍｇ／ｋｇをＥＤ５０とし、５００ｍｇ／ｋｇをＥＤ９０とした。最も多い用量で、腫瘍の寛解が治療下で観察された。物質は用いた用量範囲で良好な忍容性を示した。
【０１７２】
図２３は、結腸癌の異種移植モデルでの、実施例２ａの物質（ナトリウム塩）の抗腫瘍作用を示す。
【０１７３】
それにより、ヌードマウスのＣＸＦ２８０異種移植モデルにおいて、実施例２ａの物質の抗腫瘍活性を決定した。腫瘍の皮下移植及び腫瘍体積の測定は、上に述べたように行った。テスト物質を、４週間にわたって、ナトリウム塩の形で水溶液として、週に２回、腹腔内注射により、記載の用量で投与した。それぞれ８個の動物からなる群を使用した。実施例２ａを４５０，５００又は５４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後、使用した用量すべてで、顕著な抗腫瘍作用が観察され、高用量群での、腫瘍成長の完全な抑制及び腫瘍の消失に至る寛解誘導を伴った。ＥＤ２０、ＥＤ５０及びＥＤ９０の用量から、活性物質３３０，３９０及び４９０ｍｇ／ｋｇの場合を推定した。用いた用量範囲で、物質は良好な忍容性を示し、動物での顕著な体重減少は伴わなかった。
【０１７４】
下の表９は、メラノーマの異種移植モデルでの実施例２ａと比べた、別の２つの選択物質（以下で実施例６の化合物及び実施例７の化合物と称する）の抗腫瘍作用の比較を示す。
【０１７５】
ヌードマウスのＭＥＸＦ４６２の異種移植腫瘍モデルで化合物の抗腫瘍活性を測定した。腫瘍の皮下移植及び腫瘍体積の測定は、上に述べたように行った。それぞれ８個の動物からなる群を使用した。
【０１７６】
実施例７及び実施例２ａのテスト物質を、４週間にわたって、水溶液の形で、週に２回、腹腔内注射により、等モル用量で投与した。実施例８の化合物の等モル量を、記載の期間にわたって、５％ＤＭＳＯ溶液の形で、週に２回、腹腔内注射により投与した。
【０１７７】
表９に、治療期間にわたって、テスト開始時における腫瘍体積に対する％で表した抗腫瘍作用の時間経過を示す。
【０１７８】
【表９】
2010531855.tif 000068
【０１７９】
対照群は、高腫瘍体積のため、道義上、１１日以後は終了した。治療群では、等モル用量での治療で、実施例２ａの化合物には部分寛解が見られ、実施例７の化合物を用いた治療では完全寛解が見られ、実施例８の化合物を用いた治療では、腫瘍成長の顕著な減速が見られた。全ての物質に、用いた範囲の用量での良好な忍容性が見られ、治療を受ける動物全てに、顕著な体重増加が観察された。
【０１８０】
要約すれば、本発明の化合物、又はその医薬組成物は、治療の幅を改善し、副作用の少ない、効力のある抗腫瘍薬剤であることがわかる。
【０１８１】
[腎臓の忍容性]
ＤＥ１７９３１１５Ａの実施例３０の比較化合物、又は実施例２ａの本発明の誘導体を用いて、腹腔内注射１回につき原料組成物（ｓｔｏｃｋ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）４５０ｍｇに相当する等モル用量で、腫瘍を持つマウスを上記のように治療した。対照群は、週に２回の治療スキームに従い、キャリアだけを用いて治療した。
【０１８２】
２８日の治療期間が終わったとき、マウスの検死解剖を行った。原料組成物で治療された動物では、腎臓の肉眼的変化（腫れ、局所的変色）が観察されたが、実施例２ａの物質を与えられた他の治療群及び対照群の腎臓は、病理学的所見無しのままであった。テスト群の全ての動物の腎臓を手術により取り除き、標準的な方法に従いホルマリンに固定し、パラフィン包埋してＨＥ染色のための処理を行った。テスト群の組織切片の組織学的結果を、表１０にまとめる。
【表１０】
2010531855.tif 000069
【０１８３】
比較化合物で治療した動物には、腎臓の著しい限局性腎尿細管壊死が見られた。本発明の化合物で治療した動物の腎臓には、壊死的変化は見られなかった。このことは、比較化合物の投与は腎臓の組織構造の変化と関連するため、長期投与での抗腫瘍剤としての使用が制限され、本発明の化合物の優れた忍容性の側面を裏付けていることを強調する。
【図１】
2010531855.tif 000075
【図２】
2010531855.tif 000076
【図３】
2010531855.tif 000077
【図４】
2010531855.tif 000078
【図５】
2010531855.tif 000079
【図７】
2010531855.tif 000080
【図８】
2010531855.tif 000081
【図９】
2010531855.tif 000082
【図１０】
2010531855.tif 000083
【図１３】
2010531855.tif 000084
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２２】
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【図２３】
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【図６】
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【図１１】
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【図１２】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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