(57)【要約】  特定の新規置換アミノピリミジンは、ヒトコレシストキニンレセプターのリガンドであり、特に、ヒトコレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的リガンドである。したがって、これらは、肥満及び糖尿病のようなＣＣＫ−１Ｒの調節に応答性のある疾患及び障害の治療、制御又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010516768.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、非置換であるか又はＲ５から選択される１〜５の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、
（１）−（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｍＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｑアリール、及び
（４）−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
（３）アリール、及び
（４）ヘテロアリール
からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ５は、それぞれ、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ６は、それぞれ、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−Ｃ１−６アルキル
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
（９）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７ＣＯＲ７、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ７、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２−３Ｒ７
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−Ｃ１−６アルキル
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群より独立して選択され
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、
（１）オキソ、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（５）−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケン
からなる群より独立して選択され；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｑは、それぞれ独立して、１、２、３又は４である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ５から選択される１〜５の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｍシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｑアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール及び（ＣＨ２）が、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２シクロペンチル、−（ＣＨ２）０−２シクロヘプチル及び−（ＣＨ２）１−２フェニルからなる群より選択され、ここでＲ２が、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４が、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル及び−（ＣＨ２）ｎが、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎが、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化２】
2010516768.tif 000038
［式中、
Ｒ２は、
（１）−（ＣＨ２）１−２シクロヘキシル、及び
（２）−（ＣＨ２）１−２シクロペンチル
からなる群より選択され、
ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、キノリン、インドール及びナフタレンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選択され、ここで、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されている］
で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、キノリン及びインドールからなる群より選択され、ここでＲ４が、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４がインドールであり、ここでインドールが、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【化３】
2010516768.tif 000039
からなる群より選択される請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
薬学的に許容される塩が、モノ−又はジ−トリフルオロ酢酸塩である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項１７】
薬剤における使用のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
その必要性のある被験者におけるコレシストキニン−１レセプターにより仲介される疾患の治療又は予防に有用な薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
コレシストキニン−１レセプターにより仲介される疾患が、肥満、糖尿病又は肥満関連疾患からなる群より選択される、請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
肥満は、西洋社会では主要な健康問題である。米国の成人の約９千７百万人が過体重又は肥満であると推定される。肥満は、現在、関連する健康危険度を低減する治療を必要とする慢性疾患として認識されている。重篤で生命を脅かす可能性のある、肥満と関連する医学的な問題には、高血圧症；２型糖尿病；血漿インスリン濃度の上昇；インスリン抵抗性；高インスリン血症；耐糖能異常；脂質異常症；高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節症；閉塞性睡眠時無呼吸のような呼吸器合併症；胆のう炎；胆石症；痛風；胆石；胆のう疾患；呼吸器の問題；精神障害（例えば、抑うつ症、摂食障害、歪んだ身体像及び低い自尊心）；アテローム性動脈硬化症；心疾患；異常心臓律動；狭心症；並びに心臓不整脈が含まれる（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０４：６３５−６４３（２０００））。肥満は、更に、早期死亡に関連し、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の有意な増加に関連する。最近の研究は、肥満及び関連する健康危険度が、小児及び成人にも影響を与えることを見出した。疾病管理センターによると、小児及び成人の１５パーセントが過体重及び肥満とされており、１９７０年代初頭の２倍である。肥満の治療にとって重要な成果には、体重減、並びに心血管及び代謝を改善するためと、肥満関連罹患率及び死亡率を低減するための体重管理が含まれる。５〜１０％の体重減が、血糖、血圧及び脂質濃度のような代謝値を著しく改善することができ、罹患率及び死亡率を低減しうることが示されている。
【０００３】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、中枢及び末梢神経系において消化管ホルモン、神経伝達物質及び神経調節物質として作用する脳−腸管ペプチドである。ＣＣＫは、食事に反応して、特に食事の中の脂肪又はタンパク質に反応して十二指腸及び空腸の粘膜１−細胞から放出されることが示されている。いったん放出されると、ＣＣＫは、胆嚢から胆汁排出を仲介すること、膵臓から消化酵素の放出を調節すること、幽門括約筋の調節により胃排出を制御すること、並びに迷走神経球心性ニューロンを介して中枢神経系に神経信号を伝達することを含む、消化を促進し、摂食を調節する多数の協調反応を開始させる。神経ＣＣＫは、ドーパミン作動性神経伝達及び不安惹起効果を調節すること、並びに認知及び痛覚に影響を与えることを含む、ＣＮＳ内の多数の事象を仲介すると考えられている。例えば、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．Ｃｏｒｗｉｎ，１９９４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５：７３１−７５５；Ｎ．Ｓ．Ｂａｂｅｒ，Ｃ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．Ｈｉｌｌ，Ｐａｉｎ（１９８９），３９（３），３０７−２８；ａｎｄ  Ｐ．Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ，Ｊ．Ｄｅｌａｒｇｅ  ａｎｄ  Ｂ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２０００），９（１），１２９−１４６を参照すること。コレシストキニンは、２つのレセプターサブタイプ：ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）及びＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）サブタイプを介して多様なホルモン及び神経調節機能を仲介することが示されている（例えば、Ｇ．Ｎ．Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９９１），３１：４６９−５０１を参照すること）。ＣＣＫ−１及びＣＣＫ−２レセプターサブタイプは、両方とも、七つの膜貫通Ｇタンパク質共役型スーパーファミリーのレセプターに属する。多数の研究は、ＣＣＫが、食後飽満信号を迷走性球心神経を介してＣＮＳに中継するＣＣＫ−１レセプターによって、その満腹効果を仲介することを示唆している。例えば、Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３（１９８１）ｐｐ．１０３６−１０３７；及びＪ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７（１９９１）ｐｐ．１０７６−１０８０を参照すること。末梢ＣＣＫ−１レセプター及び中枢ＣＣＫ−１レセプターのヌクレオチド配列は、ヒトでは同一である。例えば、Ｓ．Ａ．Ｗａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７１３，ｐｐ．４９−６６を参照すること。
【０００４】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、ヒトを含む多様な種において胃排出を抑制し、満腹を増加し、食物摂取の低減をもたらすことが報告されている（Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８２，１７５−１８０）。選択的ＣＣＫ１Ｒアンタゴニストは、ＣＣＫの食欲不振効果を逆転させ、それによって、ヒトを含むいくつかの種において食物摂取及び食事量を増加することが示されている（Ｂｅｇｌｉｎｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｒ１１４９−Ｒ１１５４）。逆に言えば、ヒトを含む多様な種へのＣＣＫ１Ｒアゴニストの投与は、食物摂取の低減をもたらす（Ｇｅａｒｙ，Ｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８１，７１９−７３３）。したがって、選択的な小型分子ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、肥満、並びに糖尿病及び脂質異常症のような関連する代謝障害の治療及び予防に有用である（Ｗｏｏｄｓ，Ｓ．Ｃ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ７−１３；Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｋｉｎｚｉｇ，Ｋ．Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ１８３−Ｇ１８８）。ヒトにおいて、神経性過食症は、食後ＣＣＫの分泌の低減（Ｄｅｙｌｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，１００−１１６）、脳脊髄液におけるＣＣＫ濃度の低下（Ｌｙｄｉａｒｄ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，１５０，１０９９−１１０１）及び中枢ＣＣＫ分泌レベルを反映しうるＴリンパ球におけるＣＣＫレベルの低下（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｆ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９５，３７，５１−５６）に関連している。したがって、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、神経性過食症及び関連する摂食障害の治療、予防又は診断にも有用である。
【０００５】
ＣＣＫアゴニストは、胆嚢収縮を刺激し、膵臓酵素分泌を刺激し、腸管血流を刺激し、腸管運動活性に影響を与える（Ｒｅｈｆｅｌｄ，Ｊ．Ｆ．Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ＆Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆Ｍｅｔａｂ．２００４，１８，５６９−５８６を参照すること）。したがって、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胆嚢炎（胆嚢の炎症）及び胆石症（胆石）を含むが、これらに限定されない胆嚢に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。更に、ＣＣＫアゴニストは、膵臓に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。最後に、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胃腸管及び胃腸運動に関連する障害の治療、予防又は診断に有用である。ＣＣＫレセプターは、中枢神経系に豊富にあり、アゴニストは、情動又は性行動障害及び記憶障害の治療、予防又は診断に使用することができる（Ｉｔｏｈ，Ｓ．；ｅｔ．ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．１９９０，２１，２５７−２７６）。更に、ＣＣＫアゴニストは、遅発性ジスキネジー（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１９８８，１２，９０３−８１２；Ｂｉｇｎｏｎ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２８９，７５２−７６１）、パーキンソン病（Ｂｅｄｎａｒ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｍｉｎｅ，１９９６，１２，２７５−２８４）、統合失調症及び精神病（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｊ．Ｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９１，１２，２３２−２３６）の治療、予防又は診断に使用することができる。
【０００６】
肥満及び肥満関連障害の治療に有用なイミダゾール化合物は、ＷＯ０１／０８５７２３、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ２００４／０９４４０７、ＷＯ２００５／００９９７４、ＷＯ２００５／０４０１３０、ＷＯ２００５／０６３７１６、ＷＯ２００５／０９５３５４、ＵＳ２００５／００５４６７９、ＵＳ２００５／０１２４６６０、ＵＳ２００５／０１９７３７７、ＵＳ６，９６０，６０１及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８２３−１８３８に開示されている。他のイミダゾールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２６３８−２６４５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４６５５−４６６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３１６８−３１８５；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４−１６４７に開示されている。
【０００７】
上記で考察された多様な薬理学的作用物質の未解決の欠陥のために、なおも効力が向上し、望ましくない副作用のより少ない体重減少治療の必要性が引き続き存在している。本発明は、肥満及び糖尿病を含む肥満関連障害の治療及び予防に有用な、ＣＣＫレセプターアゴニスト、特にコレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的アゴニストを提供することによって、この問題に対処する。本発明は、コレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的アゴニストである置換アミノピリミジンを提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010516768.tif 000002
【００１０】
で示される新規の置換アミノピリミジンに関する。
【００１１】
式Ｉの化合物は、コレシストキニンレセプターリガンドとして有効であり、コレシストキニン−１レセプターの選択的アゴニストとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病及び肥満病関連障害のような、コレシストキニン−１レセプターの調節に応答性のある障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある哺乳動物において、コレシストキニン−１レセプターの調節に応答性のある障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある哺乳動物において、コレシストキニン−１レセプターの調節に応答性のある障害、疾患又は症状を治療又は予防するのに有用な薬剤の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、コレシストキニンレセプターモジュレーターとして、特に選択的コレシストキニン−１レセプターアゴニストとして有用な置換アミノピリミジンに関する。本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式Ｉ：
【００１６】
【化２】
2010516768.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、非置換であるか又はＲ５から選択される１〜５の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、
（１）−（ＣＨ２）ｍＣ３−８シクロアルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｍＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｑアリール、及び
（４）−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、
（３）アリール、及び
（４）ヘテロアリール
からなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ５は、それぞれ、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ３、
（４）−（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルキル
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ６は、それぞれ、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（９）−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ７、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ７ＣＯＲ７、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７ＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ７、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、及び
（２５）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２−３Ｒ７
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ７は、それぞれ、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（７）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されており；
Ｒ８は、それぞれ、
（１）オキソ、
（２）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（５）−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケン
からなる群より独立して選択され；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり；そして
ｑは、それぞれ独立して、１、２、３又は４である］
により記載される。
【００１８】
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩ：
【００１９】
【化３】
2010516768.tif 000004
【００２０】
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２１】
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩＩ：
【００２２】
【化４】
2010516768.tif 000005
【００２３】
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２４】
実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ１は、Ｒ５から選択される１〜５の置換基で置換されているフェニルである。
【００２５】
実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｑアリールからなる群より選択され、ここで、シクロアルキル、アリール及び−（ＣＨ２）は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２シクロペンチル、−（ＣＨ２）０−２シクロヘプチル及び−（ＣＨ２）１−２フェニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル及び−（ＣＨ２）０−２シクロペンチルからなる群より選択され、ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）１−２シクロヘキシル及び−（ＣＨ２）１−２シクロペンチルからなる群より選択され、ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ２−シクロヘキシルであり、ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。
【００２６】
実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル及び−（ＣＨ２）は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２シクロペンチル及び−（ＣＨ２）０−２シクロヘプチルからなる群より選択され、ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシル及び−（ＣＨ２）０−２シクロペンチルからなる群より選択され、ここでＲ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、−（ＣＨ２）０−２シクロペンチルである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、−（ＣＨ２）０−２シクロヘキシルである。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、−ＣＨ２−シクロヘキシルである。
【００２７】
実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｑアリールであり、ここで、アリール及び−（ＣＨ２）は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている、−（ＣＨ２）１−２フェニルである。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、非置換であるか又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５の置換基で置換されている。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、キノリン、インドール及びナフタレンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、キノリン及びインドールからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているインドールである。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、フェニル、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、キノリン、インドール及びナフタレンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、キノリン及びインドールからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているインドールであるが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、フェニル又はナフタレンであり、ここでフェニル及びナフタレンは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であるが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、フェニル又はナフタレンであり、ここでフェニル及びナフタレンは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているインドールである。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であるが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているインドールであるが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているキノリンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている７−アザキノリンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンであり、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているピリジンである。この実施態様のなお別のクラスにおいて、Ｒ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているピリジンであるが、ただし、Ｒ６は、−（ＣＨ２）２−６ＣＮ、−（ＣＨ２）２−６ヘテロアリールからなる群より選択されず、ここでヘテロアリールは、テトラゾリル、−（ＣＨ２）２−６ＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７である。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ４が、フェニル、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、ピペリジン又はピペラジンである場合、Ｒ６は、−（ＣＨ２）２−６ＣＮ、−（ＣＨ２）２−６ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７及び−（ＣＨ２）２−６ヘテロアリールからなる群より選択されず、ここでヘテロアリールはテトラゾリルである。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、キノリン、７−アザキノリン、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及びピリジンからなる群より選択され、ここでＲ４は、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ４がピリジンである場合、Ｒ６は、−（ＣＨ２）２−６ＣＮ、−（ＣＨ２）２−６ヘテロアリールからなる群より選択されず、ここでヘテロアリールは、テトラゾリル、−（ＣＨ２）２−６ＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７である。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ４が、フェニル、ナフタレン、ピリジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジンである場合、Ｒ６は、−（ＣＨ２）２−６ＣＮ、−（ＣＨ２）２−６ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７及び−（ＣＨ２）２−６ヘテロアリールからなる群より選択されず、ここでヘテロアリールはテトラゾリルである。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、アリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここでアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、フェニル又はナフタレンである。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、アリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここでアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ４が、フェニル又はナフタレンである場合、Ｒ６は、−（ＣＨ２）２−６ＣＮ、−（ＣＨ２）２−６ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７及び−（ＣＨ２）２−６ヘテロアリールからなる群より選択されず、ここでヘテロアリールはテトラゾリルである。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ４は、フェニル又はナフタレンである。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここでヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、ヘテロアリールからなる群より選択される単環式又は二環式の環であり、ここでヘテロアリールは、非置換であるか又はＲ６から選択される１〜５の置換基で置換されているが、ただし、Ｒ４が、ピリジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジンである場合、Ｒ６は、−（ＣＨ２）２−６ＣＮ、−（ＣＨ２）２−６ＣＯ２Ｒ７、−（ＣＨ２）２−６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７及び−（ＣＨ２）２−６ヘテロアリールからなる群より選択されず、ここでヘテロアリールはテトラゾリルである。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択され、ここでアルキル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ５は、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選択され、ここで、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ５は、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選択され、ここで、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３は、非置換であるか又はハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ５は、それぞれ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、それぞれ、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、アリール及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、それぞれ、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎフェニル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ７（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７からなる群より独立して選択され、ここで、アルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、それぞれ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択され、ここで、−ＣＨ３、−ＣＨ２フェニル及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか又はＲ８から選択される１〜５の置換基で置換されている。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈであるか又は−（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｈを含む置換基である。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ７は、それぞれ、水素、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールからなる群より独立して選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ７は、それぞれ、水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ７は、水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキルである。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ８は、それぞれ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５２】
実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である。このクラスのサブクラスにおいて、ｎは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。このクラスのサブクラスにおいて、ｎは、０、１、２、３又は４である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは４である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは５である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｎは６である。本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、１又は２である。本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、０、１、２、３及び４である。
【００５３】
本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、それぞれ独立して、１、２、３及び４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｍは、１、２又は３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｍは４である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは０である。
【００５４】
本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、１、２又は３である。本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｐは３である。このクラスのサブクラスにおいて、ｐは４である。本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、それぞれ、５である。本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、２又は３である。
【００５５】
本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、それぞれ独立して、１、２又は３である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは１である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは２である。このクラスの別のサブクラスにおいて、ｑは３である。本発明の実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、それぞれ独立して、４である。
【００５６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、
【００５７】
【化５】
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【００５８】
からなる群より選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
実施態様の別のクラスにおいて、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩である。実施態様の別のクラスにおいて、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００６０】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニンレセプターリガンドとして有効であり、コレシストキニン−１レセプターの選択的アゴニストとして特に有効である。したがって、これらは、肥満、糖尿病及び肥満病関連障害のような、コレシストキニン−１レセプターの調節に応答性のある障害の治療及び／又は予防に有用である。より詳細には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、肥満、糖尿病のようなコレシストキニン−１レセプターの活性化に応答性のある障害の治療、並びに胆石の治療に有用な選択的コレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ−１Ｒ）アゴニストである。
【００６１】
本発明の一つの態様は、その必要性のある被験者においてコレシストキニン−１レセプターの調節に応答性のある障害、疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、本発明のコレシストキニン−１レセプターアゴニストの治療又は予防有効量を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において肥満を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において食物摂取を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において満腹を増大する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において食欲を低減する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において胃排出を遅延する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において神経性過食症を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において脂質異常症を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、遅発性ジスキネジーを治療又は予防する方法であって、本発明のコレシストキニン−１レセプターアゴニストの治療又は予防有効量を前記被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、多食、過食、高血圧症、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣症候群、頭蓋咽頭腫、メタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖障害、不妊症、性機能不全症、男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流性疾患、ピックウイック症候群、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風、便秘症、過敏性腸管症候群、炎症性腸管症候群、心臓肥大、左心室肥大からなる群より選択される肥満関連障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において、アルツハイマー病の治療を含む認知及び記憶欠損を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において疼痛を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において胆石症（胆石）を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様は、その必要性のある被験者において胆嚢炎（胆嚢の炎症）を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療又は予防有効量を被験者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明は、また、本発明のコレシストキニン−１レセプターアゴニストを、その症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、肥満を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のコレシストキニン−１レセプターアゴニストを、その症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、糖尿病を治療又は予防する方法に関する。本発明は、また、本発明のコレシストキニン−１レセプターアゴニストを、その症状の治療又は予防に有用であることが知られている別の薬剤の治療又は予防有効量と組み合わせて投与することによって、肥満関連障害を治療又は予防する方法に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者におけるコレシストキニン−１レセプターにより仲介される疾患の治療もしくは予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者におけるコレシストキニン−１レセプターにより仲介される疾患（ここで疾患は、肥満、糖尿病及び肥満関連障害からなる群より選択される）の治療もしくは予防、又は抑制に有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者において胆石を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者において脂質異常症を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者において神経性過食症を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者において便秘を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のなお別の態様は、その必要性のある被験者において過敏性腸管症候群を治療又は予防するのに有用な薬剤の製造のための、本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。
【００７２】
本発明のなお別の態様は、そのような治療の必要な被験者における肥満、糖尿病又は肥満関連障害の治療、制御又は予防に有用な薬剤の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのコレシストキニン−１レセプターアゴニスト又はその薬学的に許容される塩、並びに治療有効量の、インスリン増感剤、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のなお別の態様は、有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのコレシストキニン−１レセプターアゴニスト及び有効量の薬剤を一緒に又は別々に含む、肥満、糖尿病又は肥満関連障害を治療又は予防する薬剤の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩのコレシストキニン−１レセプターアゴニスト及びその薬学的に許容される塩及びエステル、並びに治療有効量の、インスリン増感剤、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼ４インヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のなお別の態様は、肥満、糖尿病又は肥満関連障害における同時、別個又は連続的な使用における組み合わせ製剤として、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのコレシストキニン−１レセプターアゴニスト又はその薬学的に許容される塩と、治療有効量の、インスリン増感剤、インスリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、セロトニン作用剤、β３−アドレノレセプターアゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼインヒビター、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、メラノコルチン４レセプターアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１アンタゴニストからなる群より選択される薬剤又はその薬学的に許容される塩とを含有する生成物に関する。
【００７３】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物をキットにより提供することができる。そのようなキットは、典型的には投与のために活性化合物を投与形態で含有する。投与形態は、１日以上の持続期間で１日に１、２、３、４、５又は６回のような定期的な間隔をおいて患者に投与するときに有益な効果を得ることができるように、十分な量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、体重低減用（例えば、肥満の治療のため）の投与形態の使用及び特定の期間にわたって服用するべき投与形態の量を指示する説明書を含む。
【００７４】
本明細書の全体を通して、以下の用語は、指示された意味を有する。
【００７５】
用語「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、直鎖もしくは分岐鎖形態、又はその組み合わせでありうる指定された長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００７８】
用語「アルコキシ」は、少なくとも１つのエーテル結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖又はその組み合わせでありうる指定された長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、メチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシなどが挙げられる。
【００７９】
用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００８０】
用語「Ｃ１−４アルキルイミノイル」は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００８１】
用語「アリール」には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の芳香族環が含まれる。アリールの例には、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００８２】
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式芳香族環と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有する二環式芳香族複素環が含まれる。その例には、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの実施態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルからなる群より選択される。二環式芳香族複素環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、インダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、７−アザキノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；１Ｈ−ピロロ［１，３−ｂ］ピリジン；イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；ベンゾピラゾール；ベンゾジオキソール；トリアゾロピリジン；並びにベンゾピロールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
用語「シクロアルキル」には、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式の非芳香族環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
用語「ヘテロシクロアルキル」には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環が含まれることが意図される。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
上記で定義された用語の特定のものは、上記の式において２回以上生じることができ、そのような発生において、各用語は他から独立して定義され、したがって、例えばＮＲ4Ｒ4は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００８６】
用語「被験者」は哺乳動物を意味する。用語「哺乳動物」の一つの実施態様は「ヒト」であり、前記ヒトは、男性又は女性のいずれかである。本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するためにも有用である。このように、用語「哺乳動物」には、ネコ及びイヌのような愛玩動物が含まれる。用語「その必要性のある哺乳動物」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により治療又は予防の必要性が認められた哺乳動物を意味する。
【００８７】
医薬組成物のような用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、もしくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して作製されるあらゆる組成物を含む。
【００８８】
コレシストキニンレセプター「アゴニスト」とは、コレシストキニンレセプターと相互作用し、コレシストキニンレセプター活性化に特徴的な薬理学的又は生化学的反応を開始することができる、内在性又は薬剤物質又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト」特性を、下記に記載されている機能アッセイにより測定した。
【００８９】
「結合親和性」とは、化合物／薬剤がその生物学的標的に結合する能力を意味し、本発明の場合では、構造式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物がコレシストキニンレセプターに結合する能力を意味する。本発明の化合物の結合親和性を、下記に記載されている結合アッセイにより測定し、ＩＣ５０で表す。
【００９０】
「有効性」は、異なるアゴニストが、同じ数のレセプターを同じ親和性で占有する場合であっても生成する反応の相対的強度を示す。有効性は、反応の大きさを示す特性である。化合物の特性は、レセプターと関連づけさせるもの（結合親和性）及び刺激を生成するもの（有効性）の２つの群に分類することができる。用語「効力」は、アゴニストにより誘発される最大反応のレベルを特徴付けるために使用される。レセプターのアゴニストが全て同一レベルの最大反応を誘発できるわけではない。最大反応は、所望の生物学的効果を薬剤とレセプターの結合からもたらす、レセプター結合の効率性、すなわち事象のカスケードによって左右される。
【００９１】
機能活性をＥＣ５０で表し、特定の濃度での本発明の化合物の「アゴニスト効力」を下記に記載されている機能アッセイで測定した。本発明のＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、≦１０００ｎＭのＩＣ５０を有し、本発明の好ましいＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、＜５００ｎＭのＩＣ５０を有し、本発明のより好ましいＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、＜５０ｎＭのＩＣ５０を有し、本発明の最も好ましいＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、＜１０ｎＭのＩＣ５０を有し、同時に、ＣＣＫ２Ｒに対して少なくとも２倍の選択性、より好ましくはＣＣＫ２Ｒに対して＞１０倍の選択性、最も好ましくはＣＣＫ２Ｒに対して＞１００倍の選択性を有する。本発明のＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、≦１０００ｎＭのＥＣ５０を有し、本発明の好ましいＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、＜５００ｎＭのＥＣ５０を有し、本発明のより好ましいＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、＜５０ｎＭのＥＣ５０を有し、本発明の最も好ましいＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、＜１０ｎＭのＥＣ５０を有し、同時に、ＣＣＫ２Ｒに対して少なくとも２倍の選択性、より好ましくはＣＣＫ２Ｒに対して＞１０倍の選択性、最も好ましくはＣＣＫ２Ｒに対して＞１００倍の選択性を有する。
【００９２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、１つ以上の不斉中心又はキラル中心を含有してもよく、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単独の鏡像異性体、鏡像体混合物、個別のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物のような異なる立体異性体形態で存在することができる。本明細書において考察されている症状の治療に有用な特性を有するか又はそのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体である、本発明の中間体及び化合物、並びにラセミ及びジアステレオマー混合物を含むこれらの混合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成する。
【００９３】
一般に、鏡像異性体のうちの一方は、他方の鏡像異性体よりも生物学的により活性である。次にラセミ混合物を、分割又はキラルクロマトグラフィーのような標準的な条件によりそれぞれの鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー混合物を、光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィー及び／又は適切な溶媒からの分別結晶化のような当業者に周知の方法により、物理的化学的な差に基づいて個別のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個別のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。あるいは、一般式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００９４】
本発明には、二重結合のＥとＺの幾何異性体を含む、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のそのような異性体形態、並びにその混合物の全てが含まれる。多数の本発明の化合物及びその中間体は互変異性を示し、したがって、特定の条件下において異なる互変異性形態で存在することができる。用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁によって相互変換する異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、水素が環窒素の間を移動することができるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。全てのそのような互変異性形態（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態）は、本発明の範囲内である。本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性形態の描写は、その形態に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。
【００９５】
本発明は、また、１個以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているということを除いて、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一である同位体的に標識された化合物も含む。本発明の中間体又は化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。特定の同位体的に標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出性のため特に好ましい。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減）をもたらす特定の治療上の利点を得ることができ、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質レセプター占有率を調べる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体的に標識された化合物は、一般に、同位体的に標識された試薬を非同位体的に標識された試薬に置換する、本明細書のスキーム及び／又は実施例に開示されたものと同様な手順に従って調製することができる。
【００９６】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和形態、並びに水、エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒による溶媒和形態で存在することができ、溶媒和形態と非溶媒和形態は、両方とも本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法態様において使用される溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒によるものであるべきである。本発明の化合物には、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態、並びにそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが理解される。
【００９７】
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００９８】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。本明細書で使用されるとき、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物への参照は、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩のような薬学的に許容される塩も含むことを意味することが理解される。
【００９９】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニンレセプターリガンドであり、それ自体、１つ以上のコレシストキニンレセプターの調節に応答性のある疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニン−１レセプターの活性化に応答性のある疾患、障害又は症状の治療、制御又は予防に有用であるコレシストキニン−１レセプターアゴニストとして作用する。そのような疾患、障害又は症状には、肥満（食物摂取の低減、食欲の低減、代謝率の増加、満腹の増加、炭水化物渇望の低減、胃排出の低減による）、糖尿病（糖耐性の増強、インスリン抵抗性の低下による）、神経性過食症及び関連する摂食障害、脂質異常症、高血圧症、高脂血症、骨関節症、癌、胆石、胆石症、胆のう炎、胆のう疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫衝動、神経症、過敏性腸管症候群、炎症性腸管症候群、便秘、疼痛、アルツハイマー病の治療を含む神経保護、認知及び記憶向上が含まれるが、これらに限定されない。そのような疾患、症状及び障害には、肥満もしくは過体重状態の発症を防ぐために又は健康な体重を維持するために体重制御又は管理が望ましい非肥満過体重状態及び正常な体重状態も含まれる。
【０１００】
本発明の化合物及び組成物は、肥満及び肥満関連障害のような過剰食物摂取に関連する障害の治療又は予防に有用である。本明細書の肥満は、遺伝的であれ環境的であれ、あらゆる原因に起因しうる。
【０１０１】
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連する、それにより引き起こされる、又はその結果として生じる。肥満関連障害の例には、多食、過食、神経性過食症、高血圧症、２型糖尿病、血漿インスリン濃度の上昇、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆のう炎、胆石、痛風、胆のう疾患、異常心臓律動及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリック症候群、精神障害（抑うつ症、摂食障害、異常な体重及び低い自尊心）及び全除脂肪体重の率で低減した代謝活性又は減少した安静時エネルギー消費を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ性白血病の子供が挙げられる。肥満関連障害の更なる例は、性機能及び生殖障害、例えば、多嚢胞性卵巣疾患、不妊症、男性の性機能不全症及び女性の男性型多毛症、胃腸運動機能障害、例えば肥満関連胃食道逆流性疾患、呼吸障害、例えば肥満低喚起症候群（ピックウイック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆のう疾患、痛風及び腎癌である。加えて、本発明の化合物は、体重の減少又は食物摂取の低減が望ましいあらゆる症状の治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、アルツハイマー病のような認知及び記憶の向上が望ましいあらゆる症状の治療に有用である。本発明の組成物は、また、左心室肥大の危険性を低減するような、肥満の二次転帰の危険性を低減するのに有用である。したがって、本発明は、動物においてＣＣＫ−１レセプターアゴニストにより調節されるような疾患、症状及び／又は障害を治療又は予防する方法であって、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の、特にその治療又は予防有効量をそのような治療の必要性のある動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに包含されるいくつかのアゴニストは、コレシストキニン−２レセプターＣＣＫ−２Ｒ（ＣＣＫ−Ｂレセプターとしても知られている）と比べて、コレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ−１Ｒ）に対して高い選択的親和性を示し、そのことによって、肥満、糖尿病及び肥満関連障害の予防及び治療に特に有用となる。本発明の化合物は、ＣＣＫ−２レセプターよりもＣＣＫ−１レセプターに対して少なくとも５００倍の選択性がある。
【０１０３】
用語「メタボリック症候群」は、シンドロームＸとしても知られており、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９において定義されている。簡潔には、人が次の症状：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高空腹時血漿グルコースのうち３つ以上を有する場合、メタボリック症候群であると定義される。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。本明細書で使用されるとき、用語「糖尿病」には、インスリン依存性糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方が含まれる。Ｉ型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病又はインスリン独立性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性糖尿病）は、多くの場合、正常な、さらには上昇した濃度のインスリンで生じ、組織がインスリンに適切に反応できないことによりもたらされると思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。この組成物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物又は組み合わせは、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するためにも有用である。
【０１０４】
糖尿病の治療は、糖尿病を治療するために本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの成果は、上昇したグルコース濃度を有する被験者において、グルコース濃度を低下させることでありうる。治療の別の成果は、血糖制御の改善でありうる。治療の別の成果は、上昇したインスリン濃度を有する被験者において、インスリン濃度を低下させることでありうる。治療の別の成果は、上昇した血漿トリグリセリド濃度を有する被験者において、血漿トリグリセリド濃度を低下させることでありうる。治療の別の成果は、高ＬＤＬコレステロール濃度を有する被験者において、ＬＤＬコレステロールを低下させることでありうる。治療の別の成果は、低ＨＤＬコレステロール濃度を有する被験者において、ＨＤＬコレステロールを上昇させることでありうる。別の成果は、その必要性のある被験者においてＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させることでありうる。治療の別の成果は、インスリン感受性を増加することでありうる。治療の別の成果は、耐糖能異常を有する被験者において、グルコース耐性を増強することでありうる。治療の別の成果は、インスリン抵抗性が増加した又はインスリン濃度が上昇した被験者において、インスリン抵抗性を低下させることでありうる。別の成果は、上昇したトリグリセリドを有する被験者において、トリグリセリドを減少させることでありうる。なお別の成果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール又は他の脂質検体プロフィールを改善することでありうる。糖尿病の予防は、その危険性のある被験者において糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。
【０１０５】
「肥満」は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の機能上の定義は、体重指数（ＢＭＩ）に基づいており、身長あたりの体重として平方メートル（ｋｇ／ｍ２）で計算される。「肥満」は、それ以外は健康な被験者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの共存症を有する被験者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。「肥満被験者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）を有する、それ以外は健康な被験者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する被験者である。「肥満の危険性のある被験者」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、それ以外は健康な被験者、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの共存症を有する被験者である。肥満に関連する危険性の増加は、アジア人ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘発又は肥満関連共存症を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満被験者」は、体重の低減を必要とするか又は体重低減により改善される少なくとも１つの肥満誘発又は肥満関連共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者を意味する。アジア太平洋では、「肥満の危険性のある被験者」は、２３ｋｇ／ｍ２から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被験者である。
【０１０６】
本明細書で使用されるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義を全て含むことを意味する。
【０１０７】
肥満誘発又は肥満関連共存症には、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血脳卒中、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、共存症には、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連状態が含まれる。
【０１０８】
肥満及び肥満関連障害の治療は、肥満被験者の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。治療の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満被験者の体重に対して、その被験者の体重を低減することでありうる。治療の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度を減少することでありうる。治療は、好適には、総食物摂取量の低減、又は炭水化物もしくは脂肪のような食事の特定の成分の摂取の低減を含む、被験者による食物又はカロリー摂取の低減をもたらす、及び／或いは栄養素吸収の阻害をもたらす、及び／或いは代謝率の低減の阻害をもたらす、及び体重の低減をその必要性のある被験者にもたらすことができる。治療は、また、代謝率低減の阻害ではなく又はそれに加えて、代謝率の増加のような代謝率の変化をもたらすことができる、及び／或いは体重減により通常もたらされる代謝抵抗性を最小限にすることができる。肥満及び肥満関連障害の予防は、肥満の危険性のある被験者の体重を低減又は維持するために、本発明の化合物又は組み合わせを投与することを意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物又は組み合わせの投与の直前の肥満の危険性のある被験者の体重に対して、その被験者の体重を低減することでありうる。予防の別の成果は、食事制限、運動又は薬物療法の結果として以前に失った体重の体重回復を防ぐことでありうる。予防の別の成果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある被験者に行われる場合、肥満が生じるのを防ぐことでありうる。予防の別の成果は、治療が、肥満の発症の前に、肥満の危険性のある被験者に行われる場合、肥満関連障害の発症及び／又は重篤度を低減することでありうる。更に、治療が既に肥満の被験者において開始されている場合、そのような治療は、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節症、高血圧症、脂質異常症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症ではあるが、これらに限定されないような、肥満関連障害の発症、進行又は重篤性を防ぐことができる。
【０１０９】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明化合物のプロドラッグを治療の必要性がある被験者に提供することを意味すると理解されるべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、化合物の治療有効量を、そのような治療又は予防の必要性のある被験者に投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、周知の危険因子によって決定される。
【０１１０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、被験者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規治療方法は、当業者に既知の障害のためにある。本明細書で使用されるとき、用語「予防有効量」は、肥満又は障害の危険性のある被験者で障害の発症を予防するために、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、被験者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。個別の化合物の治療もしくは予防有効量、又は用量は、最終分析において、その症例の担当の医師により決定されるが、治療される正確な疾患、疾患の重篤度及び患者が罹患している他の疾患又は状態の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬剤及び治療、並び医師の判断における他の要因のような要因に応じて決定される。
【０１１１】
投与及び用量範囲
あらゆる適切な投与経路を用いて、被験者又は哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを用いることができる。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが含まれる。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、経口又は局所投与される。
【０１１２】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される症状及び治療される症状の重篤度に応じて変わることができる。そのような用量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【０１１３】
肥満を、糖尿病及び／もしくは高血糖症と組み合わせて、又は単独で治療する場合、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日用量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。糖尿病及び／又は高血糖症、並びに式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日用量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。脂質異常症、神経性過食症及び胆石を治療する場合、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が、好ましくは、単回用量で、又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重１キログラムあたり約０．００１ミリグラムから約５０ミリグラムの１日用量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１１４】
経口組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の化合物、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。経口投与では、組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０、又は１５００ミリグラムの、治療される患者への用量を症状に応じて調整した活性成分を含有する錠剤の剤形で提供される。鼻腔内投与用の組成物が用いられる場合、許容される鼻腔用製剤中に式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の０．００１〜１０重量％の溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔用製剤を使用することができる。静脈内投与用の組成物が用いられる場合、適切な用量範囲は、１日あたり、体重１ｋｇにつき式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。いくつかの場合において、これらの制限外の用量を使用する必要性が生じる場合もある。目の疾患の治療において、許容される眼科用製剤中の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の０．００１〜１重量％の溶液又は懸濁液を含む眼球投与用の眼科用製剤を使用することができる。
【０１１５】
本発明の化合物の予防又は治療用量の程度は、当然のことながら、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される症状、及び治療される症状の重篤度によって変わる。個々の患者の年齢、体重及び応答性によっても変わる。そのような用量は、当業者にとって容易に確認することができる。
【０１１６】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、使用することができる。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路及び量によって、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０１１７】
肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防のために、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と組み合わせて、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２など、並びにＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７及びＷＯ９７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉｉ）ビグアナイド剤、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリン又はインスリン模倣剤、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁剤（レント及びウルトラレント）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；
（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソールアミド；トラザミド；及びトルブタミド；
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ；サルボスタチン；トレスタチン；テンダミステート；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４など；
（ｅ）抗糖尿病剤、例えば、グルカゴンレセプターアゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター、ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇタンパク質共役型レセプター４０）、例えばＢＧ７００、及びＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されているもの；ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ２５とも呼ばれる）、例えばＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターモジュレータ−（ＳＰＰＡＲＭ）、ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）インヒビター及びＳＧＬＴインヒビター、並びにＧＬＰ−１アゴニスト；
（ｆ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランを有するジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩；（ｉｉｉ）増殖因子活性化レセプターαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収インヒビター、例えばスタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；エゼチミブのようなアゼチジノンなど、並びに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））インヒビター、例えばアバシミブ及びメリナミド、（ｖ）酸化防止剤、例えばプロブコール、（ｖ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉ）甲状腺模倣剤；
（ｇ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；他のフィブリン酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）など、並びにＧｌａｘｏによりＷＯ９７／３６５７９に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｈ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｉ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えばムラグリタザール及びＵＳ６，４１４，００２に開示されている化合物；
（ｊ）禁煙剤、例えば、ニコチンアゴニスト又はバレニクリンのような部分ニコチンアゴニスト又はモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）又はタバコ消費を止めるのに効力を示す別の活性成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗うつ剤；又はブスピロン又はクロニジンのような抗不安薬；並びに
（ｋ）抗肥満剤、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン分泌促進薬レセプターアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに、例えば米国特許第５，５３６，７１６号及び同第６，３５８，９５１号、米国特許出願番号２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；（３）カンナビノイドレセプターリガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えばリモナバン（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、並びに，米国特許第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、Ｗ００２／０７６９４９、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３１７及びＷＯ０５／０００８０９；ＥＰＯ出願番号ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示されているもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アデノレセプターアゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに、例えば米国特許出願第５，７０５，５１５号及びＵＳ５，４５１，６７７、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７に開示されているもの；（６）膵臓リパーゼインヒビター、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／７７０９４に開示されているもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、��ＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，０５７，３３５号；同第６，０４３，２４６号；同第６，１４０，３５４号；同第６，１６６，０３８号；同第６，１８０，６５３号；同第６，１９１，１６０号；同第６，３１３，２９８号；同第６，３３５，３４５号；同第６，３３７，３３２号；同第６，３２６，３７５号；同第６，３２９，３９５号；同第６，３４０，６８３号；同第６，３８８，０７７号；同第６，４６２，０５３号；同第６，６４９，６２４号；及び同第６，７２３，８４７号（その全体が参照として本明細書に組み込まれる）；ヨーロッパ特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び同第ＥＰ−０１０４４９７０号；ＰＣＴ国際特許公報番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２４７６８；ＷＯ９８／２５９０７；ＷＯ９８／２５９０８；ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ９８／４７５０５；ＷＯ９８／４０３５６；ＷＯ９９／１５５１６；ＷＯ９９／２７９６５；ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６；ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、及びＷＯ０２／４９６４８；ＷＯ０２／０９４８２５；ＷＯ０３／０１４０８３；ＷＯ０３／１０１９１；ＷＯ０３／０９２８８９；ＷＯ０４／００２９８６（Ｌ−３８５，８０９）；及びＷＯ０４／０３１１７５に開示されているもの；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されているもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、並びにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、日本国特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ２００４−１３９９０９に開示され��いるもの；（１１）メラニン凝集ホルモン２レセプター（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１レセプターアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、並びにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示されているもの；（１３）セロトニン再取込みインヒビター、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許第出願第６，３６５，６３３号、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタン−ＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン−４レセプター）アゴニスト、例えば米国特許第６，４１０，５４８号；同第６，２９４，５３４号；同第６，３５０，７６０号；同第６，４５８，７９０号；同第６，４７２，３９８号；同第６，３７６，５０９号；及び同第６，８１８，６５８号；米国特許公開番号ＵＳ２００２／０１３７６６４；ＵＳ２００３／０２３６２６２；ＵＳ２００４／００９７５１；ＵＳ２００４／００９２５０１；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／６４００２；ＷＯ００／７４６７９；ＷＯ０１／７０７０８；ＷＯ０１／７０３３７；ＷＯ０１／７４８４４；ＷＯ０１／９１７５２；ＷＯ０１／９９１７５２；ＷＯ０２／１５９０９；ＷＯ０２／０５９０９５；ＷＯ０２／０５９１０７；ＷＯ０２／０５９１０８；ＷＯ０２／０５９１１７；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／０６８３８７；ＷＯ０２／０６８３８８；ＷＯ０２／０６７８６９；ＷＯ０２／１１７１５；ＷＯ０２／１２１６６；ＷＯ０２／１２１７８；ＷＯ０３／００７９４９；ＷＯ０３／００９８４７；ＷＯ０４／０２４７２０；ＷＯ０４／０７８７１６；ＷＯ０４／０７８７１７；ＷＯ０４／０８７１５９；ＷＯ０４／０８９３０７；及びＷＯ０５／００９９５０に開示されているもの；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−１（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に記載されているもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミンレセプター−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、��えばヒオペルアミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５９０５に記載され、開示されているもの、並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ−３レセプターアンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連する化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３  （２０００））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）インヒビター；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリンレセプターアンタゴニスト、例えばＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／８７３３５及びＷＯ０２／０８２５０に開示されているもの；（３０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号、同第５，５２１，２８３号、ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５
２０に開示されているもの；（３２）他のＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示されている化合物；（３３）ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば  アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの；（３５）モノアミン再取り込みインヒビター、例えばシブトラミン、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号及び同第５，４３６，２７２号、米国特許出願番号２００２／０００６９６４、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１号に開示されているもの；（３６）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質−１）、２又は３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／００１２３に開示されているもの；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１５８４５及び日本国特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＪＪＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチン；並びに米国特許第６，６９９，８７１号（参照として本明細書に組み込まれる）；国際特許出願番号ＷＯ３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；及びＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物���（４６）ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター；（４７）グルコーストランスポーターインヒビター；（４８）ホスフェートトランスポーターインヒビター；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＪＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、並びにＵＳ５，０２６，６８５、ＵＳ５，６０４，２０３、ＵＳ５，５７４，０１０、ＵＳ５，６９６，０９３、ＵＳ５，９３６，０９２、ＵＳ６，０４６，１６２、ＵＳ６，０４６，１６７、ＵＳ６，０９３，６９２、ＵＳ６，２２５，４４５、Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３、ＵＳ４，００２，５３１、ＵＳ４，１７９，３３７、ＵＳ５，１２２，６１４、ＵＳ５，３４９，０５２、ＵＳ５，５５２，５２０、ＵＳ６，１２７，３５５、ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６（参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）レセプターアゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されている膵臓ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２インヒビター、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにそれらの薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びＰＣＴ出願番号ＷＯ００／２１５０９に開示されているもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）インヒビター、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許第６，７３０，６９０号、及び米国特許公開番号２００４−０１３３０１��（それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる）に開示されているもの；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体；（９０）オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体；（９１）ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号及び同第５，６３７，６９９号に開示されている化合物；並びに（９２）Ｑｎｅｘａ。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定の化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストには、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に記載されているもの、並びに以下：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及びこれらの薬学的に許容される塩、また、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷＯ０５／０００８０９に記載されているものが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＡＣＣ−１／２インヒビターには、１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１′−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１′−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−４−オン；及び１′−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−４−オン；並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストには、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＤＰ−ＩＶインヒビターは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリルフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に式Ｉの化合物は、好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及びその薬学的に許容される塩と組み合わされる。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及びこれらの薬学的に許容される塩を含むＷ００５／０７７９０５に記載されるものが含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１′−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１′−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］；３）２−（１′−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１′−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］−１′−イル｝−カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１′−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及びこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１２６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と組み合わせて用いることができる他の抗肥満剤の例は、“Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；“Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）に開示されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００）において考察されている。カンナビノイドレセプターリガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００）において考察されている。
【０１２７】
本発明は、また、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを第２活性成分と組み合わせて両方含有する単一医薬投与製剤の投与、並びにそれぞれの活性成分のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。別々の投与製剤が使用される場合、組成物の個別の成分を実質的に同じ時に、すなわち同時に、又は時間をずらして別々に、すなわち組成物の他の成分の投与の前もしくは後で連続的に投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時又は交互治療のレジメンを全て含むことが理解され、用語「投与」及び「投与する」はそのように解釈される。これらの多様な方法による投与は、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストと第２活性成分の組み合わせの薬学的利益効果が患者で実質的に同じ時に認められる限り、本発明の組成物に適している。そのような利益効果は、好ましくは、それぞれの活性成分の標的血中レベル濃度が実質的に同じ時に維持されるときに達成される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストと第２活性成分との組み合わせが、１日に１回の用量スケジュールで同時に併用投与されることが好ましいが、ＣＣＫ−１Ｒリガンドもしくはアゴニストが１日に１回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回もしくはそれ以上の回数であるか、又はＣＣＫ−１Ｒリガンドもしくはアゴニストが１日に３回であり、第２活性成分が１日あたり１回、２回もしくはそれ以上の回数であるような変化する用量スケジュールも、本明細書に含まれる。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストと第２活性成分の両方を含む単一経口投与製剤が好ましい。単一投与製剤は患者にとって都合がよく、これは、複数の投薬が必要でありうる糖尿病の患者又は肥満の患者にとって特に重要な配慮である。
【０１２８】
本発明の組み合わせにおける化合物を別々に投与することができ、したがって本発明は、また、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにも関する。本発明のキットは、２つの別々の医薬組成物を含み、第１の単位投与形態は、予防又は治療有効量のコレシストキニン−１レセプターアゴニスト、又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第１の単位投与形態に含み、第２の単位投与形態は、予防又は治療有効量の第２活性成分もしくは薬剤、又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第２の単位投与形態に含む。一つの実施態様において、キットは更に容器を含む。そのようなキットは、特に、錠剤又はカプセル剤のような固体経口剤形の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の投与単位を含む。そのようなキットは、その意図される使用の順番で配列されている用量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、医薬単位投与形態を包装するために広く使用されている。望ましい場合、記憶補助を、例えば数字、文字もしくは他の印の形態により、又は投与することができる治療スケジュールの日もしくは時間を示すカレンダーの挿入により提供することができる。
【０１２９】
本発明の別の態様は、活性成分として式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び場合により他の治療成分を含むこともできる医薬組成物を提供する。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。
【０１３０】
組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、肺（経鼻又は口腔吸入）、又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、ある特定の場合において最も適切な経路は、治療される症状の性質及び重篤度、並びに活性成分の性質によって決まる。これらは、単位投与形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１３１】
実際の使用では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を活性成分として、医薬担体と、従来の医薬配合技術に従って密接に混合して組み合わせることができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するために、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのような、又は、例えば、粉末剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の医薬媒質のいずれかを用いることができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１３２】
その投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が典型的な経口投与単位形態を表し、この場合、典型的には固体医薬担体が用いられる。望ましい場合には、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物の率は、当然のことながら変わることができ、都合よくは、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントであることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば液滴又は噴霧として鼻腔内に投与することもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。被覆として、又は投与単位の物理的形態を変えるために、多様な他の材料を使用することができる。例えば、錠剤を、セラック、糖又はその両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジ風味のような風味剤を含有することができる。
【０１３３】
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と水中で適切に混合することによって調製できる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物の中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
【０１３４】
注入用途に適切な医薬形態には、滅菌水性液剤又は分散剤、及び滅菌注入用液剤又は分散剤の即時調合用の滅菌粉末剤が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌でなければならず、容易に注入できる程度に流体でなければならない。製造及び保存の条件下で安定していなければならず、細菌又は真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散体媒質であることができる。
【０１３５】
本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって説明される。更に、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし実施例において説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考慮されるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。本発明の化合物は、一般に、前に本明細書上記で記載されているもののような、その薬学的に許容される塩の形態に単離される。単離塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基により中和すること、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒の中へ抽出すること、続いて蒸発させることによって生成することができる。この方法で単離した遊離塩基を、有機溶媒中で溶解し続いて適切な酸を添加し、後に蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の薬学的に許容される塩に更に変換することができる。全ての温度は、特に記載のない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法により測定した。
【０１３６】
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、カルボン酸とアミンとを、ＥＤＣ、ＤＣＣ及びＢＯＰのような酸活性化剤を使用して、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ＨＯＢＴのような触媒の存在下でカップリングすることを意味する。所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限にするために、アミン及びカルボン酸官能基の保護基を使用することは、十分に裏付けられている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的な文書で見出される。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において慣用的に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者には既知である。例えば、ＣＢＺを、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中、貴金属又はパラジウム活性炭のようなその酸化物の存在下での接触水素化により除去することができる。接触水素化が、他の潜在的に反応性の官能基の存在のために禁忌である場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液での処理、又はＴＦＡとジメチルスルフィドの混合物での処理によっても達成することができる。ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸のような強酸又は塩化水素ガスにより、塩化メチレン、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中で実施される。
【０１３７】
本発明の化合物の調製の記載における略語の使用：Ａｃは、アセチルであり、ＢＯＣ（Ｂｏｃ）は、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｂｎは、ベンジルであり、Ｂｕは、ブチルであり、ｔｅｒｔ−Ｂｕは、第三級ブチルであり、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ′ｄは、計算値であり、セライトは、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）は、ベンジルオキシカルボニルであり、ｃ−ｈｅｘは、シクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎは、シクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏは、シクロプロピルであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡは、ジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは、ｌ，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ｅｑは、当量であり、ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン質量分析法であり、Ｅｔは、エチルであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ｇは、グラムであり、ｈ又はｈｒは、時間であり、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドであり、ＨＯＡｃは、酢酸であり、ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ／ＭＳ又はＬＣ−ＭＡＳＳは、液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、ＣＣＫ−ｘＲは、コレシストキニンレセプター（ｘは数字である）であり、Ｌは、リットルであり、Ｍｅは、メチルであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＭＦは、分子式であり、ｍｉｎは、分であり、ｍｇは、ミリグラムであり、ｍＬは、ミリリットルであり、ｍｍｏｌは、ミリモルであり、ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは、質量スペクトルであり、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、Ｎは、規定であり、ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、ＮａＯｔＢｕは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、Ｐｈは、フェニルであり、Ｐｈｅは、フェニルアラニンであり、Ｐｒは、プロピルであり、ｉＰｒは、イソプロピルであり、ｐｒｅｐは、調製であり、ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＰｙＢｒｏｐは、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェートであり、ｒ．ｔ．又はｒｔは、室温であり、ＳＣＦ  ＣＯ２Ｓは、超臨界液体二酸化炭素であり、ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドであり、ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり、Ｔｆは、トリフレート又はトリフルオロメタンスルホネートであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリルであり、ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、そしてＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１３８】
反応スキーム１〜３は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの本発明の化合物の合成に用いられる方法を説明する。全ての置換基は、特に指示されない限り、上記で定義されたとおりである。本発明の主題である式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの新規化合物の合成は、いくつかの類似の経路の１つ以上により達成することができる。本発明の化合物は、式ＩＶのようなアミノピリミジン及びＶのような置換アリール又はヘテロアリールカルボン酸塩化物から、続く追加的な変更によって、調製することができる。これらの中間体の調製は、以下のスキームに記載されており、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上記で定義されたとおりである。
【０１３９】
【化６】
2010516768.tif 000007
【０１４０】
式ＩＶの中間体を、当業者によく知られている種々の方法により都合良く調製することができる。一つの方法は、フリーデル−クラフツアシル化を利用して、一般式３のアリールケトンを調製し、続いてそれをＩＶに変換する。必要なアリールケトン３は、ＵＳ６，３８０，２３０に記載されている手順を使用して調製することができる。フリーデル−クラフツ供与体１を、ＡｌＣｌ３又はＦｅＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、好ましくはハロゲン化溶媒、例えばＣＣｌ４中で適切に置換された塩化アシル２により処理して、アリールケトン３を得る。Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｈ．；ｅｔ．ａｌ．によりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３５７３−３５８０に記載されたものと同様の手順及びその中の参考文献を使用し、このケトンをｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬）と反応させて、エナミン４を得る。グアニジニウム塩酸塩の遊離塩基による４の縮合、続くナトリウムメトキシドの存在下での環化によって、必要なアミノピリミジンＩＶを得る。アミノピリミジンを、最終的に、適切に置換されたアリール又はヘテロアリール酸塩化物と、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させて、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ３が水素である一般式Ｉの化合物をもたらす（スキーム１）。
【０１４１】
【化７】
2010516768.tif 000008
【０１４２】
Ｒ４が、結合したカルボン酸エステルを有する場合、カルボン酸官能基を、種々の既知の手順を使用して、合成の最終段階で露出させることができる（スキーム２）。保護基Ｐ＝Ｍｅの場合、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウム、又はカリウムトリメチルシラノレートを使用して、エステルを取り除くことができる。Ｐ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕの場合、塩化メチレンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸を用いることができる。
【０１４３】
【化８】
2010516768.tif 000009
【０１４４】
一般構造Ｉの化合物は、Ｓｔｏｓｓ，Ｐ．，ｅｔ．ａｌ．によるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，２３１−２３６を適合した、スキーム２に概説された経路により調製することもできる。適切に置換されたエステル５をグアニジニウム塩酸塩、ギ酸メチル及びナトリウムメトキシドによりＤＭＦ中で処理することによって、ピリミジノン６を得る。これを、例えばオキシ塩化リンで塩素化して、クロロピリミジン７を得る。次にクロロピリミジンをエステル置換アリール又はヘテロアリール酸塩化物（ＰＯ２Ｃ−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）によりピリジンのような塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中で反応させて、ピリミジンアミド８を得る。エステル官能基を開裂してカルボン酸９にし、適切に置換されたアリールボロン酸１０とのパラジウム触媒クロスカップリング反応によって、ＶＩＩＩを得る（スキーム３）。
【０１４５】
【化９】
2010516768.tif 000010
【０１４６】
式Ｉの化合物は、必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより、不要な副産物から精製することができる。ＨＰＬＣにより精製された化合物を、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は同じ方法で行われる。
【０１４７】
いくつかの場合において、前述の反応スキームを実施する順番は、反応を促進するため又は不要な反応生成物を避けるために変えることができる。以下の実施例は、本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの実施例は、説明のためだけであり、本発明をいかようにも制限するものとして考慮されるべきではない。
【０１４８】
中間体１
【０１４９】
【化１０】
2010516768.tif 000011
【０１５０】
５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン
３−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）を、未希釈のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（５．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）と共に８０℃で２４ｈ加熱し、次に反応混合物を周囲温度に冷却して、２−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンの粗溶液を得た。その間、グアニジニウム塩酸塩（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１１０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（４．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、得られた懸濁液を周囲温度で０．５ｈ撹拌して、グアニジン遊離塩基を得た。次に遊離塩基溶液を、上記の２−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンに加え、反応混合物を４ｈ加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１５０ｍＬの１０：１ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により精製して、標記化合物を綿状の白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ４４１。１（Ｍ＋１）。
【０１５１】
中間体２
【０１５２】
【化１１】
2010516768.tif 000012
【０１５３】
４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン
１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−３−シクロヘキシルプロパン−１−オン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）を、未希釈のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１．１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）と共に８０℃で２４ｈ加熱し、次に反応混合物を周囲温度に冷却して、１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンの粗溶液を得た。その間、グアニジニウム塩酸塩（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、得られた懸濁液を周囲温度で２０ｍｉｎ撹拌して、グアニジン遊離塩基を得た。次に遊離塩基溶液を、１５ｍＬのエタノールに溶解した上記の１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンに加え、反応混合物を４ｈ加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチルからヘキサン中８０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３６２．１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
中間体３
【０１５５】
【化１２】
2010516768.tif 000013
【０１５６】
５−（２−シクロペンチルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−シクロペンチル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）を、未希釈のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（０．２２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）と共に７０℃で１４ｈ加熱し、次に反応混合物を周囲温度に冷却して、４−シクロペンチル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］ブタン−１−オンの粗溶液を得た。その間、グアニジニウム塩酸塩（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（３．６ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、得られた懸濁液を周囲温度で１ｈ撹拌して、グアニジン遊離塩基を得た。次に遊離塩基溶液を、上記の４−シクロペンチル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］ブタン−１−オンに加え、反応混合物を７５℃で２４ｈ加熱し、次に周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（１×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチルからヘキサン中７０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ３４２．２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
中間体４
【０１５８】
【化１３】
2010516768.tif 000014
【０１５９】
５−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ブタン−１−オン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）を、未希釈のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（４．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と共に８０℃で１６ｈ加熱し、次に反応混合物を周囲温度に冷却して、４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］ブタン−１−オンの粗溶液を得た。その間、グアニジニウム塩酸塩（２．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、９２ｍＬの無水エタノール中のナトリウムエトキシド（４．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加え、得られた懸濁液を周囲温度で０．５ｈ撹拌して、グアニジン遊離塩基を得た。次に遊離塩基溶液を、上記の４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］ブタン−１−オンに加え、反応混合物を４ｈ加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、２２０ｍＬの２：１ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により精製した。ＬＣ／ＭＳ３５６．０（Ｍ＋１）。
【０１６０】
中間体５
４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン
【０１６１】
【化１４】
2010516768.tif 000015
【０１６２】
工程Ａ：２−アミノ−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシクロヘキサンプロピオン酸エチル（２９．４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、ギ酸メチル（６．１６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。浴を取り外し、混合物を周囲温度で０．５ｈ激しく撹拌した。得られた懸濁液に、３５ｍＬのメタノール中のグアニジン塩酸塩（９．５５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。この間に追加のメタノール（２５ｍＬ）を加えて、撹拌を改善した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、激しく撹拌しながら、溶液のｐＨを濃塩酸でｐＨ７に調整した。次に混合物を氷浴で冷却し、濾過した。固体を、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、最後に真空下で濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２０８．２（Ｍ＋１）。
【０１６３】
工程Ｂ：４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−アミン
８ｍＬのアセトニトリル中の工程Ａの生成物（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．１２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５ｈ加熱還流した。追加のアセトニトリル（３ｍＬ）を加えて、撹拌を改善した。次に淡黄色の溶液を周囲温度に冷却し、一晩放置した。次に、反応混合物を、激しく撹拌した氷と水の混合物にゆっくりと加えた。追加の氷を必要に応じて加えて、温度を５℃以下に維持した。混合物を、固体氷の添加により連続的に冷却しながら、濃水酸化アンモニウム水溶液の滴下により塩基性にした。次に得られた混合物を水で希釈し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で連続して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチルからヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配）による得られた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｃｏｍｐ，５Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ２２６．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
中間体６
［２−（｛［４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
【０１６５】
【化１５】
2010516768.tif 000016
【０１６６】
工程Ａ：［２−（｛［４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン５ｍＬ中の１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．７８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）の溶液に、塩化オキサリル（１．７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中２．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２ｈ撹拌した。次に、この混合物を、５ｍＬのジクロロメタン中の中間体３（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．７２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）の予備調製溶液に加えた。周囲温度で２４ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン１００％からヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配）より精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４４１．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
工程Ｂ：［２−（｛［４−クロロ−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸
２．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の工程Ａの化合物（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の冷却した（−１０℃）溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（９０％技術等級、９２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を−１０℃で２ｈ撹拌し、次に周囲温度で一晩撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水で希釈し、次に１Ｎ塩酸で酸性化した。浴を取り外し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を得て、それを更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｃｏｍｐ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｃｏｍｐ，５Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｃｏｍｐ，３Ｈ），１．０２−０．９５（ｃｏｍｐ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ４２７．３（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例１
［２−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０１６９】
【化１６】
2010516768.tif 000017
【０１７０】
工程Ａ：［２−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含有するジクロロメタン０．７５ｍＬ中の１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）の溶液に、塩化オキサリル（０．０３３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２ｈ撹拌した。次に、この混合物を、１．１ｍＬのジクロロメタン中の中間体１（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の予備調製溶液に加えた。周囲温度で２４ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン１００％からヘキサン中７０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５５７．６（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程Ｂ：［２−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
２ｍＬの４：１メタノール／テトラヒドロフラン中の工程Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２４ｈ撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと０．２ｍＬの酢酸の混合物に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トルフルオロ酢酸を含有する１０〜８０％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ５４３．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例２
４−｛［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【０１７３】
【化１７】
2010516768.tif 000018
【０１７４】
工程Ａ：４−｛［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含有するジクロロメタン１．３ｍＬ中の１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で２ｈ撹拌した。次に、この混合物を、０．２ｍＬのジクロロメタン中の中間体２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の予備調製溶液に加えた。周囲温度で２４ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチルからヘキサン中７０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０１７５】
工程Ｂ：４−｛［２−（｛［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１．３ｍＬのテトラヒドロフラン中の工程Ａの生成物（１６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（技術等級（９０％）、８９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２４ｈ撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し、次に逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３，（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ６３８．８（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例３
［２−（｛［５−（２−シクロペンチルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０１７７】
【化１８】
2010516768.tif 000019
【０１７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含有するジクロロメタン０．５ｍＬ中の１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２．０Ｍ、０．０５６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で１ｈ撹拌した。次に、この混合物を、０．１ｍＬのジクロロメタン中の中間体３（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の予備調製溶液に加えた。周囲温度で１７ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（技術等級（９０％）、７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で加熱した。１ｈ後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化し、次に逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．７１，（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，９Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ５４３．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例４
Ｎ−［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］キノリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩
【０１８０】
【化１９】
2010516768.tif 000020
【０１８１】
キノリン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬの塩化チオニル中で１ｈ加熱還流した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して、固体のキノリン−３−カルボニルクロリドを得た。中間体１（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を粗酸塩化物に加え、続いてピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。周囲温度で３ｈ後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ４９７．２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例５
４−｛［２−（｛［５−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【０１８３】
【化２０】
2010516768.tif 000021
【０１８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含有するジクロロメタン１ｍＬ中の１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２．０Ｍ、０．０５９ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で２ｈ撹拌した。次にこの混合物を、０．５ｍＬのジクロロメタン中の中間体４（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の予め調製した溶液に加えた。周囲温度で１８ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を１．５ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（技術等級（９０％）、３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で加熱した。０．５ｈ後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化し、次に逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ６３３．３（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例６
３−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ナフトエ酸トリフルオロ酢酸塩
【０１８６】
【化２１】
2010516768.tif 000022
【０１８７】
工程Ａ：３−シアノ−１−ナフトエ酸メチル
３−ブロモ−１−ナフトエ酸メチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、Ｎ２で５分間フラッシュし、次に１．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。得られた溶液を７０℃で３ｈ加熱し、次に周囲温度に冷却し、ブラインに注いだ。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン１００％からヘキサン中１０％酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０１８８】
工程Ｂ：ナフタレン−１，３−ジカルボン酸ジメチル
工程Ａの生成物をマイクロ波バイアル中のエタノール１．１ｍＬに懸濁し、次に水酸化ナトリウム水溶液（６．２５Ｎ、０．３０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器により１８０℃で２０ｍｉｎ加熱し、次に周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を４ｍＬのジエチルエーテルと１ｍＬのメタノールの混合物に溶解し、得られた溶液を過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液で処理した。過剰量の試薬を酢酸で停止させ、混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ２４５．２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
工程Ｃ：４−（メトキシカルボニル）−２−ナフトエ酸
工程Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めた。メタノール（１０滴）を、濁りが消えるまで加え、溶液を周囲温度で２４ｈ撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を、６Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、次に得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を合わせ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、およそ１０％の他の酸位置異性体が混入している標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ２３０．９（Ｍ＋１）。
【０１９０】
工程Ｄ：３−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ナフトエ酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含有する１．５ｍＬのジクロロメタン中の工程Ｃの酸（２３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２．０Ｍ、０．０５３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で０．５ｈ撹拌した。次にこの混合物を、０．２ｍＬのジクロロメタン中の中間体１（２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の予備調製溶液に加えた。周囲温度で１４ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中１５％エタノールの２ｍＬに溶解し、順相ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム、ヘキサン中１５％エタノールで溶出）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、位置異性的に純粋な標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５５４．２（Ｍ＋１）。
【０１９１】
工程Ｅ：３−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１−ナフトエ酸トリフルオロ酢酸塩
２ｍＬのテトラヒドロフラン中の工程Ｄのメチルエステル（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（技術等級（９０％）、２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で加熱した。１ｈ後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化し、次に逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０４−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５４０．３（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例７
５−［２−（｛［５−（２−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩
【０１９３】
【化２２】
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【０１９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含有するジクロロメタン０．４ｍＬ中の１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ＵＳ６，３８０，２３０の手順に従って調製）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２．０Ｍ、０．０６８ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で１ｈ撹拌した。次に、この混合物を、０．２ｍＬのジクロロメタン中の中間体４（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０２７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の予め調製した溶液に加えた。周囲温度で２ｈ後、得られた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解し、次にカリウムトリメチルシラノレート（技術等級（９０％）、６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で加熱した。０．５ｈ後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、得られた溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化し、次に逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する４０〜１００％アセトニトリル／水の勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，７Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，４Ｈ），０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５９９．４（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例８
［２−（｛［５−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
【０１９６】
【化２３】
2010516768.tif 000024
【０１９７】
乾燥窒素流で５分間パージした、中間体４（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０７０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で１．５ｈ加熱し、次に周囲温度に冷却した。トルフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ）を加え、得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する２０〜９０％アセトニトリル／水の勾配）により直接精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ５２９．４（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例１〜８で概説された手順に実質的に従って、表１の実施例９〜４１を調製した。
【０１９９】
【化２４】
2010516768.tif 000025
【０２００】
【表１−１】
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【０２０１】
【表１−２】
2010516768.tif 000027
【０２０２】
【表１−３】
2010516768.tif 000028
【０２０３】
【表１−４】
2010516768.tif 000029
【０２０４】
実施例１〜８で概説された手順に実質的に従って、表２の実施例４２〜５１を調製した。
【０２０５】
【化２５】
2010516768.tif 000030
【０２０６】
【表２】
2010516768.tif 000031
【０２０７】
実施例１〜８で概説された手順に実質的に従って、表３の実施例５２〜６４を調製した。
【０２０８】
【化２６】
2010516768.tif 000032
【０２０９】
【表３−１】
2010516768.tif 000033
【０２１０】
【表３−２】
2010516768.tif 000034
【０２１１】
実施例１〜８で概説された手順に実質的に従って、表４の実施例６５〜６７を調製した。
【０２１２】
【化２７】
2010516768.tif 000035
【０２１３】
【表４】
2010516768.tif 000036
【０２１４】
生物学的アッセイ
Ａ．コレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２レセプター（ＣＣＫ２Ｒ）結合アッセイ
細胞を集密になるまで培養し、培地を吸引して採取し、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳで２回すすいだ。３ｍＬのＣｅｌｌ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを、全ての細胞が解離するまで各Ｔ−１７５フラスコに加え、次にＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を有さない１×ＰＢＳの１５ｍＬを追加的に各フラスコに加えた。解離細胞を、１０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離することにより遠心分離管に収集した。細胞ペレットを、約１０ｍＬ／Ｔ１７５フラスコの膜調製緩衝液（１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、０．０１ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃ、１０μＭのホスホラミドン及び４０μｇ／ｍＬのバシトラシン）においてポリトロン（設定４０、２０ストーク）を使用して、４℃で均質化した。２２００ｒｐｍ（１０００×ｇ）、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離した後、上澄みを清潔な遠心分離管に移し、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２×ｇ）、４℃で１５ｍｉｎ回転した。膜を上記の膜調製緩衝液（Ｔ−１７５フラスコ１つあたり１０００μｌ）に再懸濁し、均質化し、アリコートにして、液体窒素で急冷凍し、−８０℃で保存した。１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓの、ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒへの特異的結合を、９６ウエルプレートフォーマットの濾過結合アッセイにより測定した。０．５μｇの膜／ウエルの結合緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μｇ／ｍＬのバシトラシン及びプロテアーゼインヒビターカクテル）を、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中のアゴニストと混合し、０．１ｎＭの１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓを加えた。室温で１〜２ｈｒインキュベートした後、膜結合１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ８Ｓを、０．２％ＢＳＡ溶液に予め浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することにより遊離１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓから分離した。フィルターを氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。放射能は、各プレートを室温で一晩乾燥するか又は５５℃で３０ｍｉｎ置いた後、３０μｌのマイクロシンチラント／ウエルを加えることによって決定した。次にＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを使用して、各フィルタープレートを読み取った。データ（ｃｐｍ）を、レセプターリガンド（化合物）のログモル濃度に対してプロットした。ＩＣ５０を、得られたＳ字曲線の変曲点として報告した。最高の化合物濃度で観察された最大阻害を、曲線を生成しなかった化合物で報告した。
【０２１５】
Ｂ．コレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２レセプター（ＣＣＫ２Ｒ）細胞株の細胞培養
ヒトＣＣＫ１Ｒ及びＣＣＫ２ＲのｃＤＮＡを発現する安定したＣＨＯ細胞株、並びにヒトＣＣＫ２ＲのｃＤＮＡを発現する安定したＨＥＫ２９３細胞株を、標準的細胞生物学技術を使用して生成した。ＣＨＯ＿ＷＴ２３として同定されている１つのＣＣＫ１Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ及びＩＰ３機能及び結合アッセイの両方において使用した。ＣＨＯ＿Ｂ１０１と呼ばれる１つのＣＣＫ２Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ機能アッセイに使用し、別のＣＣＫ２Ｒクローン、ＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２ＲをＩＰ３機能アッセイに使用した。ＷＴ２３及びＢ１０１の細胞を、両方とも、Ｔ１７５フラスコ中の、１０％ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１×ＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭのナトリウムヒポキサンチン及び１６μＭのチミジン）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＬのＬ−グルタミン及び１ｍｇ／ｍＬのジェネテシンを補充したイソコーブ（Ｉｓｏｃｏｖｅ）改変ダルベッコー培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ番号１２４４０−０４６）において通常培養した。ｈＣＣＫ２Ｒ／ＣＨＯ／Ｆｌｉｐ−ｉｎ細胞を、Ｔ１７５フラスコ中で、１０％ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１００単位／ｍＬのペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１５０μｇ／ｍＬのヒグロマイシンを補充したＦ−１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｈａｍ）において通常培養した。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７として同定されている１つのＨｅｋ２９３  ｈＣＣＫ２Ｒクローンを、結合アッセイに使用した。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７細胞は、Ｔ１７５フラスコ中の、１０％ＦＢＳ（カタログ番号ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、２５ｍＭのヘペス緩衝溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５６３０−０８０）、５００μｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０１３１−０２７）及び２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンを補充した、高グルコースを有するダルベッコー改変イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１１９６５−０８４）において通常培養した細胞は、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにおける適切な培地の組織培養フラスコ中で結合単層として増殖させた。細胞は、１週間に２回、ＣＨＯ＿ＷＴ２３、Ｂ１０１及びＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒ細胞では１：５で継代し、ＨＥＫ  ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７では１：３で継代した。細胞培地、抗体、ウシ胎仔血清は、全て、特に指定のない限りＩｎｖｉｔｏｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．からのものであった。
【０２１６】
Ｃ．コレシストキニン−１レセプター（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２レセプター（ＣＣＫ２Ｒ）機能アッセイ
１）ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）
ＣＨＯ  ＷＴ２３及びＢ１０１細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡにより脱離させ、２０μ容量の細胞を３８４ウエルプレートに６２，５００細胞／ｍＬで接種した。細胞を、加湿雰囲気下、３７℃、５％ＣＯ２で一晩増殖させた。アッセイの当日、細胞を暗室の室温下で１．５時間、８μＭのＦｌｕｏ−４  ＡＭを含有するＮｏ−ｗａｓｈ型アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭのヘペス、２．５ｍＭのプロベネシド及び１．６ｍＭのＴＲ４０  Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の２０μｌ／ウエルで装填した。アゴニストをＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液で希釈した。１３．３μｌ／ウエルの４×濃度のアゴニスト溶液を、蛍光を測定しながら細胞に加えた。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒレセプターの活性化のＥＣ５０を、得られたＳ字曲線の変曲点として報告した。
【０２１７】
２）ＩＰ３蓄積を測定するイノシトールリン酸ＳＰＡアッセイ（ＩＰ３）
この機能アッセイを９６ウエルのフォーマットで実施した。第１日目、７５μｌのＣＨＯ細胞を、６２，５００個／ｍＬで、ポリ−Ｄ−リシンプレートにおいて平板培養した。翌日の午後、プレートを吸引し、細胞をＭｇ＋＋、Ｃａ＋＋を有さないＰＢＳで洗浄した。次に、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンを補充したイノシトール無含有ＤＭＥＭ培地ＩＣＮ番号１６４２９５４に、装填培地で１：１５０に希釈した（最終比放射能１μＣｉ／１５０μｌ）３Ｈ−ミオ−イノシトール（ＮＥＮ番号ＮＥＴ１１４Ａ）１ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌを加えた３Ｈ−イノシトール標識培地１５０μｌ。１８時間の標識化の後、５μｌ、３００ｍＭのＬｉＣｌをウエルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートし、次に、１．５μｌのＤＭＳＯの２００×化合物をウエルに加え、３７℃で更に９０分間インキュベートした。プレートを吸引し、次に反応を停止させ、６０μｌ、１０ｍＭのギ酸を室温で６０分間加えて細胞を溶解した。２０μｌの溶解物を、ビーズ１ｍｇ／溶液７０μｌで１０％グリセロールに懸濁した、ＲＮＡ結合ＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ００１３）を含有する透明底Ｏｐｔｉプレートに移し、１ウエルあたり７０μｌで分配した。混合した後、プレートを室温で２ｈｒ放置し、次に、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ読取機を使用して数えた。ＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒレセプターの活性化についてのＥＣ５０を、化合物の滴定曲線から計算した。
【０２１８】
Ｄ．Ｃ５７除脂肪雄マウスにおけるインビボでの一晩食餌摂取量及び体重
方法：およそ８週齢（体重およそ２５ｇ）の雄Ｃ５７マウスを、試験前に個別に収容して、数日間順化させた。マウスには、ビヒクル対照（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（多様な用量）のいずれかを経口投与した（ＰＯ：ｎ＝８）。既知のＣＢ１インバースアゴニストであるＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、試験内及び試験外対照の陽性対照として使用した。ＣＣＫ１Ｒアゴニストを、暗黒サイクルの開始のおよそ６０〜１２０分前に投与した（ＰＯ）。一晩の食餌摂取（ｇ）及び体重（ｇ）（±ＳＥＭ）を収集し、分析した。全てのデータは平均±ＳＥＭで表した（ｎ＝８）。統計的有意性はスチューデントのｔ検定を使用して計算し、比較した群が統計的に識別できるかを決定した。差はｐ＜０．０５で統計的に有意であると考えた。
【０２１９】
本発明に有用な化合物は、プラセボと比べて、一晩食餌摂取量を少なくとも１０％減少する、及び／又は体重を一晩で少なくとも１％減少する。
【０２２０】
Ｅ．ＣＣＫ−１Ｒ結合特異性についてのマウス胆嚢排出アッセイ
方法：およそ７〜８週齢（重量２５ｇ）の雄ＣＤ−１マウスを、収容し（ケージ１つあたり８匹）、水を自由に入手させながら１８時間絶食させた。マウスには、ビヒクル対照（１０％Ｔｗｅｅｎ−水）又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（多様な用量）のいずれかを４ｈ経口投与した（ＰＯ：ｎ＝８）。４ｈ後、ＣＯ２吸入によりマウスに強く麻酔をかけ、血液試料を心臓穿刺により抜き取り、−２０℃で保存した（今後のアッセイ用）。胆嚢を単離し、除去し、計量した。胆嚢重量を、体重に対して正規化し（ｇ／ｋｇ）、ビヒクル対照群と比較した。アッセイ全体では、組織収集には典型的にはおよそ３０〜４０分間必要であった。全てのデータを平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）で表し、統計的有意性はスチューデントのｔ検定を使用して計算し、比較した群が統計的に識別できるかを決定した。差はｐ＜０．０５で統計的に有意であると考慮した。
【０２２１】
実施例１〜６７の化合物を含む本発明の化合物を試験し、コレシストキニン−１レセプターに結合することが見出され、≦１０００ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。実施例１〜６７の化合物を含む本発明の化合物を機能アッセイでも試験し、コレシストキニン−１レセプターを≦１０００ｎＭのＥＣ５０値で活性化することが見出された。
【０２２２】
医薬組成物の実施例
本発明の組成物の経口組成物のための特定の実施態様として、実施例１の５ｍｇを、十分に微粉化したラクトースと配合して、総量を５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２２３】
本発明の化合物の経口組成物のための別の特定の実施態様として、実施例１の２．５ｍｇを、十分に微粉化したラクトースと配合して、総量を５８０〜５９０ｍｇとし、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２２４】
本発明が特定の好ましい実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正、及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書上記に記載されている好ましい用量以外の有効用量を、上記で示される本発明の化合物によって肥満、糖尿病及び肥満関連障害のため又は他の適応症のために治療される被験者又は哺乳動物の反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の実施態様に従って考慮される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010516768.tif 000040