(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボルチオキセチンとドネペジルとを薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む医薬組成物であって、
認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
５〜２５ｍｇのドネペジルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療用薬剤を製造するためのボルチオキセチン及びドネペジルの使用。
【請求項５】
前記薬剤が５〜２５ｍｇのドネペジルを含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記薬剤が５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、請求項４又は５に記載の使用。
【請求項７】
ボルチオキセチンとドネペジルとを含む医薬組成物であって、
認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項８】
５〜２５ｍｇのドネペジルを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボルチオキセチンとドネペジルとを含む医薬組成物、及び認知機能障害の治療におけるドネペジルと併せたボルチオキセチンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０３／０２９２３２号パンフレット及び国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットを含む国際特許出願は、化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。ＷＨＯは以来ボルチオキセチンが１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの推奨国際一般名（ＩＮＮ）であることを発表している。ボルチオキセチンは、以前は文献中でＬＵ  ＡＡ２１００４と呼ばれていた。２０１３年９月、ＦＤＡは大うつ病性障害の治療に対し商標名Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（商標）としてボルチオキセチンを承認した。
【０００３】
ボルチオキセチンは、５−ＨＴ３、５−ＨＴ７及び５−ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬、及び５−ＨＴ１Ｂ受容体部分作動薬であり、且つセロトニン輸送体の阻害薬である。加えて、ボルチオキセチンは、特定の脳領域における神経伝達物質セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、アセチルコリン及びヒスタミンのレベルを亢進させることが実証されている。これらの活性はいずれも臨床的に有意味なもので、潜在的に化合物の作用機序に関与すると考えられる［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４，３２０６−３２２１，２０１１；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８（ｓｕｐｐｌ  ４），Ｓ３２１，２００８；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１（ｓｕｐｐｌ  ４），Ｓ４０７−４０８，２０１１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．５，４７，２０１２］。
【０００４】
ボルチオキセチンは臨床試験でうつ病に対する安全且つ有効な治療であることが示されている。大うつ病性障害（ＭＤＤ）患者における化合物の有効性及び忍容性を評価する概念実証研究の結果を報告するＡｌｖａｒｅｓら著による論文が、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１８  Ｊｕｌｙ  ２０１１によりオンラインで入手可能となった。各治療群につき約１００人の患者による６週間無作為化プラセボ対照試験の結果は、ボルチオキセチンがＭＤＤ患者における抑うつ及び不安症状の治療においてプラセボと有意に異なることを明らかにしている。これはまた、臨床検査値、バイタルサイン、体重、又はＥＣＧパラメータに臨床的に意味のある変化は見られなかったことも報告している。ある長期試験の結果はまた、ボルチオキセチンがＭＤＤに罹患している患者において再発の予防に有効であることも明らかにしている［Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ３），Ｓ３９６−３９７，２０１１］。Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．，２７，２１５−２２７，２０１２で報告された高齢うつ病患者における試験は、ボルチオキセチンを使用して認知機能障害を治療し得ることを明らかにしている。
【０００５】
国際公開第２００９／０６２５１７号パンフレットとして公開された国際出願は、ボルチオキセチンを他の種類の薬学的に活性な成分、例えばインターフェロン、オピエート、ＡＣＥ阻害薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と併用し得ることを開示している。
【０００６】
セロトニンレベル及びセロトニン受容体の活性化又は阻害がアセチルコリンレベルに及ぼし得る影響は広範にレビューされている−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，５９，３６０−４１７，２００７を参照のこと。このレビューから、アセチルコリン放出に対するセロトニン作動系の影響が極めて複雑で、理解するには程遠いことが浮かび上がる。
【０００７】
アセチルコリンは中枢神経系並びに末梢神経系で作用する神経伝達物質である。低レベルのアセチルコリンは、アルツハイマー病などの認知機能障害が重要な役割を果たす疾患と関連付けられている。実際に、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与は、アルツハイマー病に対する２つの主要な治療パラダイムのうちの一つである。もう一つの主要な治療パラダイムは、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるメマンチンの投与である。現在、アルツハイマー病の治療には３つのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、即ち、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンが承認されている。ドネペジルは１９９６年にＦＤＡによって最初に承認され；リバスチグミンは２０００年にＦＤＡによって最初に承認され；及びガランタミンは２００１年にＦＤＡによって最初に承認された。
【０００８】
上述の３つのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に加え、過去には化合物タクリンがＦＤＡにより承認された。さらに、本特許文献は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬として作用する化合物を開示する広範囲の文献を包含し、その例としては、国際公開第８８／０８７０８号パンフレット、国際公開第９３／１３１００号パンフレット、国際公開第９７／３８９９３号パンフレット、国際公開第２００３／０８２８２０号パンフレット、米国特許第４，９１４，１０２号明細書、米国特許第５，２３１，０９３号明細書、米国特許第５，２４６，９４７号明細書、欧州特許第２６８８７１号明細書、欧州特許第２９８２０２号明細書、欧州特許第４０９６７６号明細書、欧州特許第４７７９０３号明細書及び欧州特許第７０３９０１号明細書が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
認知機能障害は多くのＣＮＳ（中枢神経系）疾患で主要な役割を果たす。これには、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、及びうつ病に付随する認知機能障害、統合失調症、パーキンソン病、乱用又はハンチントン病が含まれる。認知機能障害は現行の治療法では十分には対処されず、本発明は、認知機能障害の治療に対する代替手法及びより効率的な方法を提供しようと試みるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬ドネペジルとボルチオキセチンとの併用が脳中の細胞外アセチルコリンレベルの相乗的増加を生じさせることを発見した。
【００１１】
従って、一実施形態において、本発明は、ボルチオキセチンとドネペジルとを含む組成物に関する。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害の治療用薬剤を製造するためのボルチオキセチン及びドネペジルの使用に関する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害の治療方法に関し、この方法は、必要性のある患者に対するボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与を含む。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、認知障害の治療方法において併用するためのボルチオキセチン及びドネペジルに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与後の自由行動ラットの腹側海馬における薬力学的アセチルコリン反応。
【図１Ａ】０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン及び０ｍｇ／ｋｇドネペジル（●）；０．３ｍｇ／ｋｇドネペジル（▲）；又は１ｍｇ／ｋｇドネペジル（■）でのアセチルコリン反応。
【図１Ｂ】５ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン及び０．３ｍｇ／ｋｇドネペジル（▲）；及び１ｍｇ／ｋｇドネペジル（■）でのアセチルコリン反応。媒体／媒体（●）を参照として含める。
【図１Ｃ】１０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン及び０．３ｍｇ／ｋｇドネペジル（▲）；及び１ｍｇ／ｋｇドネペジル（■）でのアセチルコリン反応。媒体／媒体（●）を参照として含める。
【図２】ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与後の自由行動ラットの腹側海馬における薬力学的アセチルコリン反応。
【図２Ａ】０．３ｍｇ／ｋｇドネペジル及び０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン（▲）；５ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン（■）；又は１０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン（×）でのアセチルコリン反応。媒体／媒体（●）を参照として含める。
【図２Ｂ】１ｍｇ／ｋｇドネペジル及び０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン（▲）；５ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン（■）；又は１０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン（×）でのアセチルコリン反応。媒体／媒体（●）を参照として含める。
【図３】ボルチオキセチン投与後の自由行動ラットの腹側海馬における薬力学的アセチルコリン反応。０（●）、２．５ｍｇ／ｋｇ（▲）、５ｍｇ／ｋｇ（■）及び１０ｍｇ／ｋｇ（×）ボルチオキセチンでのアセチルコリン反応。
【図４】ボルチオキセチンとガランタミンとの併用投与後の自由行動ラットの腹側海馬における薬力学的アセチルコリン反応。
【数１】
0006257641.tif 000002
【数２】
0006257641.tif 000003
【数３】
0006257641.tif 000004
【図５】ボルチオキセチンとリバスチグミンとの併用投与後の自由行動ラットの腹側海馬における薬力学的アセチルコリン反応。
【数４】
0006257641.tif 000005
【数５】
0006257641.tif 000006
【図６】媒体；スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）；スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ボルチオキセチン（５ｍｇ／ｋｇ）；スコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ドネペジル（０．５ｍｇ／ｋｇ）；又はスコポラミン（０．５ｍｇ／ｋｇ）＋ボルチオキセチン（５ｍｇ／ｋｇ）＋ドネペジル（０．５ｍｇ／ｋｇ）で処置したラットにおける新規物体認識から得られた認識指数。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、認知機能障害の治療に対するボルチオキセチンの使用を包含する。本文脈では、「ボルチオキセチン」には、遊離塩基としてのボルチオキセチン及び薬学的に許容可能な塩としてのボルチオキセチンが含まれる。特に、ＨＢｒ塩、酒石酸塩及び（ＤＬ）−乳酸塩が挙げられる。
【００１７】
ボルチオキセチン遊離塩基の分子構造を以下に示す
【化１】
0006257641.tif 000007
【００１８】
本発明は、認知機能障害の治療に対するドネペジルの使用を包含する。本文脈では、「ドネペジル」には、遊離塩基としてのドネペジル及び薬学的に許容可能な塩としてのドネペジルが含まれる。特に、ＨＣｌ塩が挙げられる。
【００１９】
ドネペジル遊離塩基の分子構造を以下に示す。
【化２】
0006257641.tif 000008
【００２０】
より総称的には、前記薬学的に許容可能な塩は、非毒性の酸の酸付加塩である。前記塩には、有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン類、例えば８−ブロモテオフィリンから作られる塩が含まれる。前記塩はまた、無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から作られてもよい。
【００２１】
ボルチオキセチンの製造方法は、国際公開第０３／０２９２３２号パンフレット、国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット及び国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットとして公開された国際特許出願に開示されている。ドネペジルは多くの商業的供給業者から容易に入手可能である。
【００２２】
ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与は、同時投与の形態を取り得る。この実施形態では、ボルチオキセチンとドネペジルとは、ボルチオキセチン及びドネペジルの両方を含む投与剤形の形態か、或いは別個の投与剤形の形態、即ち第１の投与剤形がボルチオキセチンを含み、且つ第２の投与剤形がドネペジルを含む形態で、本質的に同時に患者に投与される。
【００２３】
或いは、ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与は、ボルチオキセチンの投与とドネペジルの投与との間に時間差を含む。この実施形態では、ボルチオキセチン又はドネペジルのいずれかが先に投与され得る。実施例の部分に示すデータから明らかなとおり、ボルチオキセチンとドネペジルとの間には相乗効果がある。前記相乗効果は、体内に薬理学的に有意味な量のボルチオキセチン及びドネペジルの両方が同時に存在することに依存する。これが、ボルチオキセチンの投与とドネペジルの投与との間にあってよい時間差の上限を決める。実際には、ボルチオキセチンの投与とドネペジルの投与との間が２つの化合物のうち最初に投与される方の約２半減期より長く隔たる場合、相乗効果は低下するものと見られる。一実施形態において、２つの化合物の投与は、最初に投与される化合物の０〜１半減期だけ間が隔てられる。本文脈では、「半減期」は、薬学的に活性な成分の血漿濃度がその初期レベルの５０％に達するまでに要する時間である。
【００２４】
ヒトにおけるドネペジルの半減期は約７０時間である［ｘＰｈａｒｍ：Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１−５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００７］。
【００２５】
ヒトにおけるボルチオキセチンの半減期は約５７時間である［Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ＆Ｔｏｘ，１１１，１９８−２０５，２０１２］。
【００２６】
ボルチオキセチンは、典型的には１〜１００ｍｇ／日、例えば１〜５０ｍｇ／日、例えば５、１０、１５、２０又は３０ｍｇ／日で投与される。
【００２７】
ドネペジルは、典型的には１〜１００ｍｇ／日、例えば１〜３０ｍｇ／日、例えば１、５、１５又は２５ｍｇ／日で投与される。
【００２８】
ボルチオキセチン及びドネペジルのこれらの１日投薬量は分１で投与されても、又は分２以上で投与されてもよい。
【００２９】
実施例の部分で実証するとおり、ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与は、脳中のアセチルコリンレベルに対する相乗効果を生じる。さらに、実施例の部分はまた、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばガランタミン及びリバスチグミンの併用投与ではかかる相乗効果は得られないことも実証する。従ってデータは、ボルチオキセチン／ドネペジルの組み合わせが、この特定の組み合わせに固有の、ボルチオキセチンと他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬との組み合わせによっては共有されない特性を備えていることを明らかにする。
【００３０】
この知見は、ラットにおいてドネペジル及びボルチオキセチンが記憶に及ぼす影響を調べた実施例５に報告する実験によりさらに裏付けられる。用いた試験は新規物体認識試験であり、これは、記憶に対する所与の治療の影響を評価するための一般に認められた方法である。この試験は、ラットがその環境中にある新規物体を探索しようとする自然の性向に頼るものであり、ラットが既に遭遇したことのある物体をどの程度記憶しているかを定量化する。馴化段階では、ラットに試験室環境並びに形状、色及び質感の異なる２つの物体を探索させる。試験段階では、物体のうち一方を交換し、ラットを１つの新規物体と１つの見慣れた物体とに接触させる。試験化合物の投与後、新規物体及び見慣れた物体の探索に費やす時間を記録する。実施例５の結果は、５ｍｇ／ｋｇのボルチオキセチンが０．５ｍｇ／ｋｇスコポラミンにより誘発された記憶障害を補償しないことを示している。同様に、０．５ｍｇ／ｋｇのドネペジルも０．５ｍｇ／ｋｇスコポラミンにより誘発された記憶障害を補償しない。しかしながら、顕著には、ボルチオキセチン及びドネペジルをこれらの無効投薬量で併せて投与すると、実にラットの記憶の有意な改善がもたらされる。この行動モデルの結果は、実施例１〜４で実証されたアセチルコリンレベルの相乗的増加がラットの行動に反映されるように見えることを示している。
【００３１】
Ｊ  ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３４０，３４５−３６６，２０１２及びＥｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ，２３，１３３−１４５，２０１３において、ボルチオキセチン投与後のラットにおける受容体占有率が調査されている。これらの結果は、５〜１０ｍｇ／ｋｇで投与されるボルチオキセチンが、セロトニン輸送体、５−ＨＴ３受容体及び５−ＨＴ１Ｂ受容体などの関連性のある標的においてほぼ完全な占有をもたらすことを明らかにしている。Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆Ｔｏｘ，１１０，４０１−４０４，２０１２では、ヒトにおけるセロトニン輸送体占有率が調査された。５、１０及び２０ｍｇ／日がそれぞれ５１、６３及び９０％の占有率をもたらすことが分かった。Ｎｅｕｒｏｌ，５０，１３６−１４５，１９９８では、ドネペジルの血漿濃度とアセチルコリンエステラーゼの阻害との間の相関が調査されている。約２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度により約６０％の阻害が生じ、約６ｎｇ／ｍｌの血漿濃度により１５％の阻害が生じることが分かった。この点で、ヒトアセチルコリンエステラーゼ（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ２２３０３）及びドブネズミ（ｒａｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｕｃｕｓ）（Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｐ３７１３６）の活性配列が９０％に近い同一性を有することもまた注記される。これを背景として、且つ実施例１に報告する血漿濃度に留意すると、ヒトでは調査されたボルチオキセチンレベル（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）は１日５〜２０ｍｇのボルチオキセチンの臨床用量に対応すると結論付けられる。同様に、ヒトでは調査されたドネペジルの用量０．３ｍｇ／ｋｇは無効用量に対応する一方、１ｍｇ／ｋｇの用量は１日５〜２５ｍｇの臨床用量に対応する。
【００３２】
ドネペジルの承認済みの維持投薬量（ＦＤＡ）は、５ｍｇを初回投与量として１日１０又は２３ｍｇである。従って、一実施形態において、本発明は、１日１ｍｇ以上、例えば２ｍｇ以上、例えば５ｍｇ以上、例えば１０ｍｇ以上のドネペジルを、典型的には１日１、５、１５又は２０ｍｇで投与されるボルチオキセチンと併用する投与に関する。詳細な例としては、１日５〜１０ｍｇドネペジルを、５〜２０ｍｇ、例えば１０又は１５ｍｇボルチオキセチンと組み合わせることが挙げられる。詳細な例としては、１日１０〜２５ｍｇドネペジル、例えば２３ｍｇドネペジルを、５〜２０ｍｇ、例えば１０又は１５ｍｇボルチオキセチンと組み合わせることが挙げられる。
【００３３】
本発明で使用される医薬品有効成分、即ちボルチオキセチン及びドネペジルは、単独で純粋化合物として、又は薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤と組み合わせて、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤並びに従来技術における任意の他の公知の補助剤及び賦形剤、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｕｂｅｒ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６に開示されるものと共に製剤化され得る。
【００３４】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、腟内及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路（経口経路が好ましい）などの任意の好適な経路による投与用に特別に製剤化され得る。好ましい経路は、治療対象の全身状態及び年齢、治療しようとする病態の性質並びに選択した活性成分に依存し得ることが理解されよう。
【００３５】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル、錠剤、糖衣剤、丸薬、ロゼンジ、散剤及び顆粒剤などの固形剤形が挙げられる。適切な場合、コーティングを伴い調製することができる。
【００３６】
経口投与用の液体剤形としては、溶液、エマルション、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。
【００３７】
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌水性及び非水性注射用溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用前に滅菌注射用溶液又は分散液に再構成する滅菌粉末が挙げられる。
【００３８】
他の好適な投与剤形としては、坐薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等が挙げられる。
【００３９】
非経口投与には、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥ又はゴマ油若しくはピーナッツ油中にある本発明の化合物の溶液が用いられ得る。かかる水溶液は、好適には必要に応じて緩衝し、初めに液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にしなければならない。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に好適である。用いられる滅菌水性媒体は、全て当業者に公知の標準的な技法によって容易に利用可能である。
【００４０】
好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。本発明で使用される化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることにより形成される医薬組成物は、次には開示される投与経路に好適な種々の剤形で容易に投与される。
【００４１】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル又は錠剤などの、所定量の活性成分を各々が含有する、且つ好適な賦形剤を含んでもよい個別の単位として提供されてもよい。さらに、経口利用可能な製剤は、粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルションの形態であってもよい。
【００４２】
経口投与に固体担体が使用される場合、製剤は、例えば硬質ゼラチンカプセルに入った錠剤であるか、粉末若しくはペレット形態又はトローチ若しくはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は様々であってよいが、通常は約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。
【００４３】
液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル又は滅菌注射液、例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形態であってもよい。
【００４４】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤及び／又は希釈剤と混合した後、その混合物を従来の打錠機で圧縮することにより調製され得る。補助剤又は希釈剤の例には以下が含まれる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなど。着色料、香料、保存料等、かかる目的で通常使用される任意の他の補助剤又は添加剤を、それらが活性成分と適合性がある限り使用することができる。
【００４５】
好都合なことに、本発明の化合物は、ボルチオキセチン及びドネペジルを各々約１〜１００ｍｇの量で含有する単位剤形で投与される。詳細には、ボルチオキセチンの単位用量は、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇであり得る。詳細には、ドネペジルの単位用量は、１、２、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇであり得る。
【００４６】
認知機能障害は、認知機能又は認知領域、例えば作業記憶、注意及びヴィジランス、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認識の減退を含む。詳細には、機能障害は、注意欠陥、思考の混乱、思考緩慢、理解困難、集中力低下、問題解決能力の低下、記憶力低下、思考の表現の困難及び／又は思考、感情及び行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示し得る。認知症は認知機能障害の一症状である。用語「認知欠陥障害」及び「認知障害」は、「認知機能障害」と同義語として使用され得る。
【００４７】
上述のとおり、認知機能障害は多くのＣＮＳ疾患の臨床症状の重要な部分をなす。一部のＣＮＳ疾患では、認知機能障害は、例えばアルツハイマー病などの疾患の一次症状である。うつ病などの他の疾患では、認知機能障害は疾患の臨床症状の一部をなし得るが、またかなりの程度はうつ病と独立もしている。例えば、うつ病患者における抗うつ薬の臨床試験で認知機能尺度とうつ病尺度は結果が並行しないことが観察されている。多くの場合に認知機能障害はうつ病症状からの回復時にも持続する。これを背景として、ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与は、アルツハイマー病における認知症、血管性認知症、ピック病における認知症、クロイツフェルトヤコブ病における認知症、ハンチントン病における認知症、パーキンソン病における認知症、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症、乱用者（アルコール又は薬物）における認知症、ＭＣＩ（軽度認知障害）、うつ病に付随する認知機能障害及び統合失調症に付随する認知機能障害の治療に有用であると考えられる。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症、ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療方法に関し、この方法は、必要性のある患者に対する治療有効量のボルチオキセチン及びドネペジルの併用投与を含む。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療用薬剤を製造するためのボルチオキセチン及びドネペジルの使用に関する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療方法において併用するためのボルチオキセチン及びドネペジルに関する。
【００５１】
化合物の「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、所与の疾患及びその合併症の臨床症状を前記化合物の投与を含む治療介入において治癒し、軽減し又は部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が「治療有効量」として定義される。目的別の有効量は、疾患又は傷害の重症度並びに対象の体重及び全身状態に依存し得る。
【００５２】
用語「治療」及び「治療する」は、本明細書で使用されるとき、病態、例えば疾患又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアを意味する。この用語は、活性化合物を投与して症状又は合併症を軽減すること、病態の進行を減速させること、及び／又は病態を治癒し又は消失させることなど、患者が罹患する所与の病態に対するあらゆる範囲の治療を含むことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、詳細にはヒトである。
【００５３】
刊行物、特許出願、及び特許を含め、本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書によって全体として参照により、各々が個別且つ具体的に参照によって援用されることが指示されたとともに本明細書において（法的に許される最大限度まで）その全体が示されたものとするのと同じ程度まで、本明細書の他の部分でなされる特定の文献のいかなる別途提供される援用とも無関係に援用される。
【００５４】
本発明を説明する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示詞の使用は、本明細書に別段指示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈されなければならない。例えば、語句「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、別段指示されない限り、本発明又は特定の記載される態様の種々の「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」を指すと理解されるべきである。
【００５５】
１つ又は複数の要素との関連における「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「〜を備える（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、又は「〜を包含する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用した本発明の任意の態様又は態様の本明細書における記載は、別段明記されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、当該の特定の１つ又は複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、それ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、又はそれ「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の同様の態様又は態様に対する裏付けを提供することが意図される（例えば、本明細書において特定の要素を含むと記載される組成物は、別段明記されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、当該の要素からなる組成物も記載していると理解されなければならない）。
【実施例】
【００５６】
化合物の投与量は、対応する遊離塩基の量として指示する。
【００５７】
実施例１  ボルチオキセチン及びドネペジルが自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルに及ぼす効果
これらの実験には成体雄性ウィスターラットを使用した。ラットは手術前に麻酔した。各動物を定位固定枠（Ｋｏｐｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）に配置し、頭蓋頂部に切開を設けた。４ｍｍ２の曝露面を有する微小透析プローブ（ポリアクリルニトリル膜、Ｂｒａｉｎｌｉｎｋ，オランダ）を腹側海馬に植え込んだ。座標はＡＰ＝−５．３ｍｍ（ブレグマまで）、外側＋４．８ｍｍ（正中線まで）、腹側−８．０ｍｍ（脳硬膜まで）であり、切歯棒を−３．３ｍｍに設定した［Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，Ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００８］。プローブをステンレス鋼ネジ及び歯科用セメントで頭蓋に装着した。１日回復させた後に実験を開始した。
【００５８】
ボルチオキセチンＨＢｒは１０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に０、５又は１０ｍｇ／ｍｌで調製した。ドネペジルＨＣｌは超純水中に０、０．３又は１．０ｍｇ／ｍｌで調製した。ボルチオキセチンは皮下投与し、ドネペジルは腹腔内投与した。
【００５９】
実験当日、微小透析プローブをフレキシブルＰＥＥＫチューブで微小灌流ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ）に接続し、１４７ｍＭ  ＮａＣｌ、３．０ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２及び１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する人工脳脊髄液によって１．５μｌ／分の流量で灌流した。２時間予備的に安定化させた後、試料（３０μｌ）を回収し、２０ｍＭギ酸及び０．０４％アスコルビン酸（１０μｌ）中に保存した。
【００６０】
試料中のアセチルコリン濃度を、アセチル−β−メチルコリンを内部標準として使用する検出のためタンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）を取り付けたＨＰＬＣにより決定した。クロマトグラフ分離を逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰカラム（２．０×１５０ｍｍ、粒度４μｍ）において５０℃で実施した。流量０．２５ｍｌ／分の溶離液Ａ（２０ｍＭ酢酸アンモニウム、５％アセトニトリル及び０．３％トリフルオロ酢酸）の均一濃度フローを使用して成分を分離した。
【００６１】
ＡＰＩ  ３０００  ＭＳ／ＭＳ検出器及びターボイオンスプレーインターフェースからなるＡＰＩ  ３０００  ＭＳ／ＭＳ装置を使用してＭＳ分析を実施した。イオン化スプレー電圧を４．５ｋＶ及びプローブ温度を５５０℃に設定してポジティブイオン化モードで取得を実施した。機器は多重反応モニタリングモードで動作させた。
【００６２】
３つの投与前試料の平均値を１００％に設定した。比較試料が＜５０％又は＞１５０％である場合、それらは外れ値と見なし、ベースラインの計算には使用しなかった。全ての投与後試料は、同じ対象内における基礎レベルに対するパーセンテージとして表した。反復測定の二元配置ＡＮＯＶＡと、続いてスチューデント−ニューマン−クールズ事後検定を使用して、時間及び治療効果を比較した。有意性はｐ＜０．０５として定義した。
【００６３】
５匹の動物の群を、同時に投与したボルチオキセチン（媒体、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）及びドネペジル（媒体、０．３ｍｇ／ｇ及び１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の組み合わせに曝露した。データを図１ａ〜図１ｃ及び図２ａ〜図２ｂに示す。
【００６４】
加えて、各動物から血液試料を採取し、活性成分の血漿濃度を計測した。以下の表１に結果を示す。
【００６５】
【表１】
0006257641.tif 000009
【００６６】
上表のデータは、動物が実際に２つの活性成分に曝露されたこと、及び実験全体を通じて一貫したレベルが認められたことを示している。
【００６７】
腹側海馬のアセチルコリンレベルについて得られた図１ａ〜図１ｃ及び図２ａ〜図２ｂに示すデータは、１０ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン及び１ｍｇ／ｋｇドネペジルでのアセチルコリンレベルが任意の他の処置におけるアセチルコリンレベルと比較して有意に増加したことを示している。データはまた、５ｍｇ／ｋｇボルチオキセチン及び１ｍｇ／ｋｇドネペジルでのアセチルコリンレベルが、０及び０．３ｍｇ／ｋｇドネペジルにおけるどのレベルのボルチオキセチンでのアセチルコリンレベルと比較しても有意に増加したことも示している。データはまた、１ｍｇ／ｋｇのドネペジル及び媒体の投与が媒体＋媒体処置と比較してアセチルコリンレベルを有意に増加させたことも示している。
【００６８】
実施例２  ボルチオキセチンが自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルに及ぼす効果
この実験は、本質的に実施例１に記載されるとおり行った。分析セットアップは以下のとおりいくらか変更した。クロマトグラフ分離は、４×２．０ｍｍガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ  ＡＪＯ−６０７３、Ｂｅｓｔｅｒ）で保護した逆相１５０×２．００ｍｍ（４μｍ）分析カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰ、Ｂｅｓｔｅｒ）で、いずれも温度を３０℃に保ち実施した。移動相（均一濃度）は流量０．２００ｍｌ／分の水、アセトニトリル（ＡＣＮ）、及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（水：ＡＣＮ：ＴＦＡ＝９５．０：５：０．１ｖ／ｖ／ｖ％）からなった。
【００６９】
ＡＰＩ  ３０００  ＭＳ／ＭＳ検出器及びターボイオンスプレーインターフェース（いずれもＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，オランダから）からなるＡＰＩ  ３０００  ＭＳ／ＭＳ装置を使用してＭＳ分析を実施した。イオンスプレー電圧を５．５ｋＶ、プローブ温度を４５０℃に設定してポジティブイオン化モードで取得を実施した。
【００７０】
５匹の動物の群をボルチオキセチン（媒体、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）に曝露した。データを図３に示す。
【００７１】
実施例１及び２で得られた結果から、ボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与の結果として得られた細胞外アセチルコリンレベルがボルチオキセチン及びドネペジルを個別に投与したときに得られるレベルと比べて有意に高いことが明らかに確認される。即ち、ボルチオキセチンとドネペジルとの間のアセチルコリンレベルに対する相乗効果が実証されている。
【００７２】
２つの薬学的に活性な化合物間の相乗効果は、少なくとも２つの方法で生かすことができる。その２つの薬学的に活性な化合物を使用した単剤治療で通常適用される用量を併用治療で維持してもよく、予想を上回る臨床効果を達成し得る。或いは、その２つの薬学的に活性な化合物を使用した単剤治療で通常適用されるものより低い用量を化合物の一方或いは両方に適用することで、薬物曝露を減らしながらも臨床効果を維持することができる。薬物負荷の増加に伴い有害事象が増加することが予想され得るため、薬物曝露を減らすことは有益であり得る。
【００７３】
実施例３  ボルチオキセチン及びガランタミンが自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルに及ぼす効果
これらの実験には成体雄性スプラーグドーリーラットを使用した。ラットは手術前に麻酔した。動物を定位固定枠（Ｋｏｐｆ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）に配置し、ＣＭＡ１２ガイドカニューレ（ＣＭＡ  Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ、スウェーデン）を腹側海馬中に向けて植え込んだ。プローブ先端の座標は、ＡＰ＝ブレグマまで−５．３ｍｍ、外側（ＭＬ）＝正中線まで−４．８ｍｍ及び腹側＝脳硬膜まで−８．０ｍｍであった（Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ）。
【００７４】
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−オールを化学名とするガランタミンは、ＨＢｒ塩として投与した。ボルチオキセチンはＨＢｒ塩として投与した。ボルチオキセチン及びガランタミンは０．９％生理食塩水中に調製した。ボルチオキセチンは１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与し、ガランタミンは０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。
【００７５】
実験前日、覚醒ラットのそれぞれのガイドカニューレに微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、４ｍｍ、ＰＡＥＳ、ＭＷＫＯ  １００ｋＤａ）を挿入した。プローブを、１４８ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．４ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４を含有する滅菌人工脳脊髄液、ｐＨ７．２によって１μｌ／分の一定流量で灌流した。実験当日、ベースラインを定義するため投与前に３０分おきに試料を採取した。データは同じ動物内におけるベースラインに対するパーセンテージとして提供する。有意性はｐ＜０．０５として定義する。動物は実験プロトコルに従い処置を受け、３０分おきに試料を採取した。
【００７６】
ＭＳ／ＭＳモードで動作するＷａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥトリプル四重極質量分析器を取り付けたＳｕｎｓｈｅｌｌ  ＲＰ−Ａｑｕａ  ２．１×１００ｍｍ、２．６ｕｍ粒子カラムを備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムを使用して試料中のアセチルコリン濃度を決定した。溶離液Ａ（ミリＱ水中１００ｍＭ酢酸アンモニウム）の均一濃度フローを使用して成分を分離した。
【００７７】
６〜８匹の動物の群をボルチオキセチン（媒体及び１０ｍｇ／ｋｇ）及びガランタミン（媒体、０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせに曝露した。ガランタミン注射はボルチオキセチン注射の６０分前であった。得られたデータを図４ａ〜図４ｃに示す。
【００７８】
データは、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇのガランタミンの投与が自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルの用量依存性の有意な増加を生じさせることを示している。結果はまた、１０ｍｇ／ｋｇのボルチオキセチンの投与が自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルの有意な増加を生じさせることも示している。これらの結果は実施例２の知見を裏付ける。データはまた、０．３又は１．０ｍｇ／ｋｇのガランタミンをボルチオキセチンと組み合わせた投与が、媒体と併せたいずれのレベルのガランタミンの投与と比較してもアセチルコリンレベルの有意な増加を生じさせないことも示している。実際には、アセチルコリンレベルの数値は、いずれのレベルのガランタミンもボルチオキセチンとの併用投与は、媒体とのいずれのレベルのガランタミンの投与と比較しても低かった。重要なことに、実施例３の結果は、ボルチオキセチンとガランタミンとの併用投与がアセチルコリンレベルに対する相乗効果を有しないことを示している。
【００７９】
実施例４  ボルチオキセチン及びリバスチグミンが自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルに及ぼす効果
実施例４は、試験化合物を除き本質的に実施例３と同様に行った。リバスチグミンは０．９％生理食塩水中に調製し、０．２ｍｇ／ｋｇ及び０．６ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３［１−（ジメチルアミノ）エチル］−フェニルカルバメートを化学名とするリバスチグミンを、酒石酸塩として投与した。
【００８０】
得られたデータを図５ａ〜図５ｂに示し、及び媒体−媒体試験について図４ａに示す。
【００８１】
データは、０．２及び０．６ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンの投与がアセチルコリンレベルを用量依存的に且つ有意に増加させることを示している。データはまた、ボルチオキセチンと０．６ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンとの併用投与がリバスチグミンと媒体との投与と比較してアセチルコリンレベルの増加を生じさせないことも示している。データは、０．２ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンとボルチオキセチンとの併用投与が０．２ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンと媒体との投与と比較して有意に高いレベルのアセチルコリンを生じさせることを示している。データは、ボルチオキセチン＋媒体と０．２ｍｇ／ｋｇのリバスチグミン＋媒体との投与後のアセチルコリンレベルの合計が、０．２ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンとボルチオキセチンとの併用投与後のアセチルコリンレベルと差がないことを示している。これは、ボルチオキセチンと０．２ｍｇ／ｋｇのリバスチグミンとの併用投与が自由行動ラットの海馬におけるアセチルコリンレベルに対して相加効果を生じることを示している。重要なことに、データは、リバスチグミンとボルチオキセチンとの併用投与が海馬におけるアセチルコリンレベルに対して相乗効果を生じさせないことを示している。
【００８２】
実施例５  ドネペジル及びボルチオキセチンがラットにおける短期エピソード記憶に及ぼす効果
新規物体認識課題（ＮＯＲ）を使用して、単独又は併用でのボルチオキセチン及びドネペジルがスコポラミン誘発記憶障害を有するラットの記憶に及ぼす影響を評価した。スプラーグドーリーラットを使用した。
【００８３】
実験１日目及び２日目、ラットは２つの物体（見慣れた物体）を含む試験室環境に対する２つの馴化セッションを受けた。各セッションは６分間継続した。物体を探索しなかったラット又は天然で一方の物体を他方と比べて偏好したラットは試験から除外した。試験日、５つのラット群が第３の馴化試験（慣化試行）を受け、その後ラット群を試験装置から取り出し、物体の１つを新規物体に取り替えた。４時間後、ラットを試験装置に戻し（試験段階）、見慣れた物体及び新規物体の探索に費やされた時間を記録した。
【００８４】
５つのラット群を媒体、スコポラミン、ボルチオキセチン、ドネペジル及びボルチオキセチン＋ドネペジル（腹腔内）で以下のとおり処置した。括弧内の数字は各群のラットの数を示す。
【００８５】
【表２】
0006257641.tif 000010
【００８６】
図６は、以下のとおり定義される認識指数（ＲＩ）を用いた新規物体の探索を示す
【数６】
0006257641.tif 000011
（式中、Ｎは新規物体に費やされた時間であり、Ｆは見慣れた物体に費やされた時間である）。
【００８７】
データは、群２、群３及び群４のＲＩが群１のＲＩより有意に（ｐ＜０．００１）低いこと、及び群５のＲＩが群２、群３及び群４のいずれのＲＩよりも有意に（ｐ＜０．０５）高いことを示している。これは、スコポラミンがラットにおいて短期記憶を損なうこと、及び５ｍｇ／ｋｇのボルチオキセチン及び０．５ｍｇ／ｋｇのドネペジルのいずれもこの機能障害を逆転させることができないことを示している。これと対照的に、５ｍｇ／ｋｇのボルチオキセチンと０．５ｍｇ／ｋｇのドネペジルとの併用効果はスコポラミンにより誘発された記憶障害を実に逆転させる。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）ボルチオキセチンとドネペジルとを薬学的に許容可能な賦形剤と共に含む医薬組成物。
（２）５〜２５ｍｇのドネペジルを含む、上記（１）に記載の組成物。
（３）５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、上記（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療用薬剤を製造するためのボルチオキセチン及びドネペジルの使用。
（５）前記薬剤が５〜２５ｍｇのドネペジルを含む、上記（４）に記載の使用。
（６）前記薬剤が５〜２０ｍｇのボルチオキセチンを含む、上記（４）又は（５）に記載の使用。
（７）認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療方法における使用のためのボルチオキセチン及びドネペジル。
（８）前記ドネペジルが５〜２５ｍｇのドネペジルである、上記（７）に記載の使用。
（９）前記ボルチオキセチンが５〜２０ｍｇのボルチオキセチンである、上記（７）又は（８）に記載の使用。
（１０）認知機能障害；アルツハイマー病における認知症；血管性認知症；ピック病における認知症；クロイツフェルトヤコブ病における認知症；ハンチントン病における認知症；パーキンソン病における認知症；ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）における認知症；乱用者（アルコール又は薬物）における認知症；ＭＣＩ（軽度認知障害）；うつ病に付随する認知機能障害；及び統合失調症に付随する認知機能障害から選択される疾患の治療方法であって、必要性のある患者に対するボルチオキセチンとドネペジルとの併用投与を含む方法。
（１１）前記患者に５〜２５ｍｇのドネペジルが投与される、上記（１１）に記載の使用。
（１２）前記患者に５〜２０ｍｇのボルチオキセチンが投与される、上記（１０）又は（１１）に記載の使用。
【図１Ａ】
0006257641.tif 000012
【図１Ｂ】
0006257641.tif 000013
【図１Ｃ】
0006257641.tif 000014
【図２Ａ】
0006257641.tif 000015
【図２Ｂ】
0006257641.tif 000016
【図３】
0006257641.tif 000017
【図４Ａ】
0006257641.tif 000018
【図４Ｂ】
0006257641.tif 000019
【図４Ｃ】
0006257641.tif 000020
【図５Ａ】
0006257641.tif 000021
【図５Ｂ】
0006257641.tif 000022
【図６】
0006257641.tif 000023