(57)【要約】  血管状態を治療するシステムは、カテーテルと該カテーテル上に配置されるステントとを備える。ステントは、中央管腔と複数の穴とを画定する壁を有する管を含む。システムは、管の中央管腔内に配置される治療薬をさらに含む。治療薬搬送ステントの製造方法は、治療薬送達システム内の治療薬を中空の金属管の中央管腔に挿入する工程と、中空管からステント骨格を形成する工程と、を含む。
2010540204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管状態を治療するシステムであって、
カテーテルと、
前記カテーテル上に配置されるステントであって、前記ステントは、中央管腔を画定する壁を含む管を備え、前記壁は、前記壁を通る複数の穴をさらに画定する、ステントと、
前記管の前記中央管腔内に配置される治療薬と、
を備える前記システム。
【請求項２】
前記中央管腔内に配置される治療薬送達システムをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
複数の生体侵食性プラグをさらに備え、前記複数の生体侵食性プラグが、前記複数の穴の少なくとも一部の内部に配置される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記生体侵食性プラグのうちの少なくとも１つの侵食が、少なくとも１つの治療薬の放出速度を変化させる、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記複数の穴が、所定速度の治療薬送達を提供するような大きさである、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記治療薬送達システムは、少なくとも１つの治療薬の前記放出速度を調節し、前記ステント骨格に半径方向の強度を提供する１つ以上のポリマーを含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記ポリマーのうちの少なくとも１つが、ミクロ球体またはナノ球体を含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記ポリマーのうちの少なくとも１つが、空洞を含む多孔質マトリックスを形成する、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記治療薬送達システムが、油、安定した水中油型マイクロエマルジョン、またはワックスから成る群から選択される１つ以上の水不溶性物質を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項１０】
前記ポリマー治療薬送達システムが、液体として製剤化され、圧力下で、前記ステント骨格の前記中央管腔に注入される、請求項２に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ステント骨格の表面上に配置されるコーティングをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記ステント骨格の少なくとも一部が非多孔である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ステント骨格が、マグネシウム、チタン、コバルト、クロム、コバルト／クロム合金、ニッケル、プラチナ、イリジウム、金、コバルト／チタン合金、ニッケル／チタン合金、プラチナ／タングステン合金、クロム／ニッケル合金、ステンレススチール、および他の医学的に許容される金属から成る群から選択される１つ以上の金属を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
ステントであって、
管を含むステント骨格であって、前記管は、中央管腔を画定する壁を含み、前記壁は、前記壁を通る複数の穴をさらに画定する、ステント骨格と、
前記ステント骨格の前記中央管腔内に配置される治療薬送達システムと、
前記治療薬送達システムにより搬送される少なくとも１つの治療薬であって、前記治療薬送達システムは、前記治療薬の溶出速度を調節する治療薬と、
を備える前記ステント。
【請求項１５】
前記ステント骨格が、マグネシウム、アルミニウムチタン、コバルト、クロム、ニッケル、プラチナ、イリジウム、クロム/コバルト合金、コバルト/チタン合金、クロム/ニッケル合金、ステンレススチール、および他の医学的に許容される金属から成る群から選択される１つ以上の金属を含む、請求項１４に記載のステント。
【請求項１６】
前記管の壁の穴の大きさが、治療薬送達の速度を決定する、請求項１４に記載のステント。
【請求項１７】
前記管の壁の穴の位置が、治療薬送達の方向を決定する、請求項１４に記載のステント。
【請求項１８】
前記治療薬送達システムが、少なくとも１つの治療薬の放出速度を調節し、前記ステント骨格に半径方向の強度を提供する１つ以上のポリマーを含む、請求項１４に記載のステント。
【請求項１９】
前記ポリマーのうちの少なくとも１つが、ミクロ球体、またはナノ球体を含む、請求項１８に記載のステント。
【請求項２０】
前記ステント骨格の表面上に配置されるコーティングをさらに備える、請求項１４に記載のステント。
【請求項２１】
前記ステント骨格の一部が非多孔性である、請求項１４に記載のステント。
【請求項２２】
治療薬搬送ステントの製造方法であって、
治療薬送達システム内に少なくとも１つの治療薬を装填する工程と、
中空の多孔質金属管の中央管腔内に治療薬送達システムを挿入する工程と、
前記中空管からステント骨格を形成する工程と、
を備える前記方法。
【請求項２３】
前記金属管の一部が非多孔性である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステント骨格の外表面にコーティングを塗布する工程をさらに備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ステント骨格に１つ以上の穴を位置付ける工程と、
前記１つ以上の穴を介して標的組織に治療薬送達を方向づける工程と、
をさらに備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ステント骨格の前記穴の少なくとも一部を生体吸収性金属および金属合金のうちの少なくとも１つで充填する工程をさらに備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
治療薬分子の少なくとも一部を誘導体化して、所望の分子の大きさを得る工程をさらに備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
ミクロ球体またはナノ球体を含むポリマーに、少なくとも１つの治療薬を結合させる工程をさらに備える、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、血管状態（vascular conditions）を治療するために使用される生物医学的装置に関する。より具体的には、本発明は、中空管の中央管腔内に配置される治療薬送達システムを有する、中空管で形成される治療薬溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、概して、身体管腔に埋め込まれた後に、血管、または他の解剖学的管腔のセグメントを開いた状態に保つ半径方向に拡張可能な円柱形状の装置である。
拡張可能および自己拡張ステントを含む、様々なタイプのステントが使用される。拡張可能なステントは、概して、バルーンカテーテルまたは他の拡張可能な装置上で、治療される領域に搬送される。身体に挿入するために、ステントは圧縮形態で送達装置上に位置付けられる。例えば、ステントは、折り畳まれたバルーン上に縮められるか、さもなければ送達装置の一部であるカテーテル本体の遠位部の周囲に巻き付けられる。ステントが病変部にわたって位置付けられた後、送達装置により拡張され、ステントの直径が拡張される。自己拡張ステントにおいて、一般的に、ステントを覆うシースが後退し、拘束されないステントを拡張させる。
ステントは、プラークまたは血栓等の病変部を治療するための血管内血管形成術を含む様々な医学的治療用途において、バルーンカテーテルと併用して使用される。例えば、バルーンカテーテル装置は、経皮血管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）中に膨張して、狭窄血管を拡大する。膨張すると、加圧されたバルーンが病変部に圧縮力をかけることにより、影響を受ける管の内径を増大する。増大した内部の管径は、改善された血流を促進する。しかしながら、該手技後、治療された管の大半は、再度狭窄する。
【０００３】
再狭窄を低減するために、金属またはポリマーで作製されるステントを管内に埋め込んで、管腔の大きさを保持する。ステントは、縦方向に十分に柔軟であるため、循環器を通って運搬され得る。さらに、ステントは、足場としての機能を果たし、円形の開口形態で管腔壁を支持できる十分な半径方向の強度を必要とする。ステントの形態は、ステント骨格の支柱、または直線のコネクタ部分により互いに固定される一連のリングにより支持され得る、螺旋コイル、およびメッシュにより画定される円柱形のスリーブを含む。
ステントの挿入は、異物反応、感染、血栓、および血管を閉塞する細胞成長の増殖から生じる炎症等の望ましくない反応を引き起こす場合がある。１つ以上の治療薬を送達可能なステントが、損傷した管を治療し、血栓および再狭窄を含む有害な状態の発生を低減するために使用されている。
【０００４】
ステントの表面に適用されるポリマーコーティングは、ステントの設置部位で、薬物または他の治療薬を送達するために使用されている。コーティングは、ときどき、送達部位でステントの拡張中に損傷し、コーティングがステントから剥がれ落ち、ポリマーコーティングの断片を放出し、これは、治療部位での薬物の有効量を低減させ、場合によって、毛細血管系の塞栓を生じ得る。また、ポリマーのいくつかには、長期の埋め込みの間、周囲組織に対する刺激性が認められている。
中空のステント骨格内に配置される１つ以上の治療薬の送達システムを有する、埋め込み可能なステントを提供することが望ましい。送達システムを備えるポリマーは組織との接触が防止され、送達システムは、治療部位への送達中の損傷から保護されるであろう。このようなステントは、上述のステントの多くの制限および欠点を克服するであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、血管状態を治療するためのシステムを提供する。システムは、カテーテルおよびカテーテルに配置されるステントを備える。ステントは、中央管腔を画定する壁および複数の穴を含む管を備える。システムは、管の中央管腔内に配置される治療薬をさらに備える。
本発明の別の態様は、ステントを提供する。ステントは、管を含むステント骨格を備える。管は、中央管腔および複数の穴を画定する壁を含む。治療送達システムは、ステント骨格の中央管腔内に配置される。ステントは、また、治療薬送達システムにより送達される少なくとも１つの治療薬を含み、治療薬送達システムは、治療薬の溶出速度を調節する。
本発明の別の態様は、治療薬搬送ステントの製造方法を提供する。前記方法は、送達システム内に少なくとも１つの治療薬を装填する工程を含む。前記方法は、中空の多孔質金属管の中央管腔に送達システムを挿入し、中空管からステント骨格を形成する工程をさらに含む。
本発明を、様々な実施形態の添付の図面、および以下に与えられる詳細な説明によって説明する。図面は、特定の実施形態に本発明を制限するものではなく、むしろ説明および理解のためのものである。詳細な説明および図面は、制限するためではなく、単に、本発明の例示であり、本発明の範囲は、付属の特許請求の範囲およびその等価物により定義される。図面は、原寸に比例しない。本発明の前述の態様および他の付随する利点は、添付の図面と合わせた詳細な説明により、さらに容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本発明の一実施形態に従う、カテーテルに連結される治療薬搬送ステントを含む、血管状態を治療するためのシステムの概略図である。
【図２Ａ】本発明に従う、管壁を通して均一に分布される穴を有する中空管の一部の概略図である。
【図２Ｂ】本発明に従う、管壁の各横縁部上の異なる大きさの穴を有する多孔質の中空管の一部の概略図である。
【図２Ｃ】本発明に従う、管壁の片側上に横方向にクラスター化される孔を有する中空管の一部の概略図である。
【図２Ｄ】本発明に従う、管壁の長さに沿って縦方向にクラスター化される穴を有する中空管の一部の概略図である。
【図３Ａ】本発明に従う、収縮形態の中空管で形成されるステント骨格の一部の概略図である。
【図３Ｂ】本発明に従う、拡張形態の中空管で形成されるステント骨格の一部の概略図である。
【図４Ａ】本発明に従う、中空管を備え、反管腔側表面を形成する管の壁にステントの管腔および空洞を形成する管壁を通した穴を有するステントの横断面の概略図である。
【図４Ｂ】本発明に従う、管壁を通した穴および壁に空洞を有する中空管の横断面の概略図である。
【図５Ａ】本発明に従う、図３Ａおよび３Ｂに示すステント骨格で形成される収縮されたステントの概略図である。
【図５Ｂ】本発明に従う、図３Ａおよび３Ｂに示すステント骨格で形成される拡張されたステントの概略図である。
【図６】本発明に従う、ステント骨格の内部管腔の治療薬送達システムを備える治療薬搬送ステントの製造方法の一実施形態のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書において、同じ数字は、同じ構造を示す。
本発明は、カテーテルおよびカテーテル上に配置される治療薬搬送ステントを備える循環器の異常を治療するためのシステムに向けられる。一実施形態において、ステントは、管の管腔内に治療薬を有する中空管を備える。
【０００８】
図１は、血管状態を治療するためのシステム１００の一実施形態を示す。システム１００は、カテーテル１１０に連結される治療薬搬送ステント１２０を備える。例示的な実施形態において、カテーテル１１０は、身体の血管内で、治療薬搬送ステント１２０を拡張し、配備するバルーン１１２を含む。カテーテル１１０内のガイドワイヤ管腔１１４を通って移動するガイドワイヤの補助で血管内に治療薬搬送ステント１２０を位置付けした後、カテーテル１１０内の膨張管を介してバルーン１１２を充填する対比流体または生理食塩水等の流体を加圧することにより、バルーン１１２を膨張させる。治療薬搬送ステント１２０は、所望する直径に達するまで拡張され、それから、膨張流体は、減圧されるか、またはポンプで送り出され、バルーン１１２を治療薬搬送ステント１２０から外し、身体の血管に配備された治療薬搬送ステント１２０を残す。代替的に、カテーテル１１０は、自己拡張型の治療薬搬送ステント１２０の拡張を可能にするために後退するシースを備え得る。治療薬搬送ステント１２０は、ステント骨格１３０を含む。本発明の一実施形態において、多孔質領域は、金属ステント骨格１３０の少なくとも一部の表面で形成される。
【０００９】
本発明の一実施形態において、ステント１２０は、図２Ａに示す通り、中空管２００を備える。中空管２００は、管腔２０６を画定する壁２０４を備える。壁２０４は、壁を通って伸延する複数の穴２０８をさらに画定する。
中空管２００の壁２０４は、ステンレススチール、チタン、マグネシウム、クロム、コバルト、ニッケル、金、鉄、イリジウム、クロム／チタン合金、クロム／ニッケル合金、ＭＰ３５ＮおよびＬ６０５等のクロム／コバルト合金、コバルト／チタン合金、ニチノール等のニッケル／チタン合金、プラチナ、およびプラチナ−タングステン合金等の１つ以上の様々な生体適合性金属を含む。別の実施形態において、壁２０４は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリビニルアルコール、ポリエーテルアミドエラストマー、または任意の他の適切なポリマー等の１つ以上の生体適合性の熱可塑性ポリマーを含む。
【００１０】
穴２０８は、壁２０４を通って伸延し、内部管腔２０６と壁２０４の外表面２０２との間に流体連通を提供する。穴２０８は、均一な大きさ、または様々な大きさであり得る。一実施形態において、穴２０８は、図２Ａに示す通り、壁の至る所に均一に分散される。別の実施形態において、穴２０８は、均一に分散されるが、図２Ｂに示す通り、壁２０４の各横縁部上で異なる大きさである。別の実施形態において、穴２０８は、図２Ｃに示す通り、ステントの壁２０４の片側上に横方向にクラスター化されるか、または図２Ｄに示す通り、ステントの壁２０４の一部に縦方向にクラスター化される。穴２０８は、レーザドリル、マイクロ加工、または任意の別の適切な方法により壁２０４に形成される。
【００１１】
壁２０４は、中空管２００の中央を通り縦方向に走る内部管腔２０６を画定する。本発明の一実施形態において、管腔２０６は、１つ以上の治療薬で充填される。一実施形態において、治療薬は、治療薬送達システム内に含有される。抗凝血薬、抗炎症薬、線維素溶解薬、抗増殖薬、抗生物質、治療用タンパク質またはペプチド、組み換えＤＮＡ生成物、もしくは別の生理活性剤、診断薬、放射性同位元素または放射線不透過性物質等の様々な治療薬が、対象となる患者集団のニーズにより使用され得る。治療薬含有製剤は、治療部位に有効量の治療薬を送達するために必要なため、溶媒または他の可溶化剤、安定剤、懸濁剤、抗酸化剤、および防腐剤を含む賦形剤をさらに含み得る。本発明の一実施例において、送達システムは、送達される治療薬で装填され、最適な速度で治療薬を放出できる支持マトリックスを提供する１つ以上のポリマーを含む。一実施形態において、治療薬送達システムは、カテーテル、シリンジ、または類似した装置を使用して、内部管腔２０６中に装填される。一実施形態において、カテーテルは、中空管２００に接続され、治療薬送達システムが、カテーテルの管腔の直径および先細部の構成により一部決定される調節された圧力下で中空管２００の管腔２０６に圧入されるようにする、先細遠位先端部を有する。
【００１２】
一実施形態において、２つ以上の治療薬が、順次、中空管２００の管腔２０６に装填される。最初に、１つの治療薬を管腔２０６の遠位部に装填し、次に、管腔２０６内に生物学的に安定した固形または半固形の仕切りを形成して管腔を別のチャンバに有効に分割する、ポリマー溶液を注入する。最後に、第二の治療薬を管腔２０６の近位部に装填する。本形態を使用して、各治療薬を他の治療薬から独立して送達する。
【００１３】
一実施形態において、治療薬送達システムは、ミクロ球体またはナノ球体を含む。本実施形態において、治療薬は、所望する、所定の溶出プロファイルで、治療薬を放出するミクロ球体またはナノ球体内に含まれる。ポリマーミクロ球体またはナノ球体は、生体分解性、生物学的に安定しているか、または生物学的に安定していて、かつ生体分解性であるポリマー材料の混合物を含み得る。本発明のミクロ球体に適した生物分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマー、カプロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ酸無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルソエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、および他の適切なポリマーを含む。本発明のミクロ球体に適した生物学的に安定したポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリビニルアルコール、および他の適切なポリマーを含む。これらのポリマーは、調節された分解速度等の特有の性質をミクロ球体に与えるために、またはミクロ球体の表面上の生体分解性もしくは生体侵食性コーティングを用いて生物学的に安定したミクロ球体を形成するために、単一または様々な組み合わせで使用され得る。
【００１４】
一実施形態において、治療薬送達システムは、ポリマー治療薬送達システムである。本実施形態において、ポリマー治療薬送達システムは、液体として調製され、圧力下で中空管２００の管腔２０６内に注入される。一度、管２００に入ると、ポリマー送達システムは、ポリマーの架橋により増粘するか、または凝固し、ポリマーのメッシュ状のマトリックスまたはヒドロゲルを形成する。従って、管腔２０６は、治療薬の放出に加え、歪みを受ける時、管２００を強化し、管２００の捻れを防止する粘稠または固形材料で充填される。ポリマーシステムは、架橋メッシュを形成するため、ポリマーは、治療薬が穴２０８を通って放出される時に、中空管２００の管腔内に留まり、ポリマー送達システムと周囲の体組織との間に直接的な接触なしに調節された治療薬の放出を提供する。
【００１５】
一実施形態において、架橋しないポリマーは、送達される治療薬と共に装填され、最適な速度で治療薬を放出可能な支持マトリックスを提供するために使用される。本実施形態において、穴２０８の大きさは、治療薬分子が穴２０８を貫通できるが、ポリマー分子が貫通できないように選択され、よって、管腔２０６内に捕捉されたままとなる。例えば、５０００ダルトン以下の分子量を有する低分子量のヘパリンまたはクマリン等の抗凝血薬は、２０,０００ダルトン以上の分子量を有するポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、または他の適切なポリマーのポリマーマトリックスから送達され得る。この場合、抗凝血薬は、穴２０８を自由に貫通するであろうが、ポリマー分子は、管腔２０６内に捕捉されたままとなるであろう。
【００１６】
一実施形態において、ポリマーマトリックスは、内部管腔２０６内で１つ以上の治療薬に結合する。１つ以上の治療薬は、空洞に分割されるか、代替的に、ポリマーマトリックスが形成された後、空洞に装填される。治療薬の放出は、各治療薬の仕切り係数、および壁までの距離（拡散経路）に依存する。別の実施形態において、ポリマーマトリックスは、生体分解性で、溶解し、内部管腔２０６から消失し、よって、各治療薬を放出する。本実施形態において、溶解速度およびポリマーマトリックスの消失は、治療薬の放出速度を調整する。
【００１７】
本発明の一実施形態において、治療薬送達システムは、水不溶性の油、安定した水中油型マイクロエマルジョン、またはワックスを含む。その溶解性により、治療薬は、非水溶性、親油性送達システム内に溶解または懸濁される。本実施形態において、治療薬分子は、穴２０８を通って、身体の水溶性環境に移行するが、送達システムの高親油性要素は、管腔２０６内に留まる。治療薬の放出速度は、穴２０８により提供される表面積に依存する。
【００１８】
本発明の一実施形態において、分子径の異なる治療薬は、穴２０８の大きさにより異なる速度で送達される。例えば、穴２０８の大きさは、本発明に従い選択されてもよく、１０００以下である分子量を有する薬物および数千の分子量を有するペプチドは、それぞれ、最適な送達速度で送達されることが可能である。必要ならば、穴２０８は、各治療薬に適合するように２つの大きさであり得る。この場合、各治療薬の放出速度は、適切な大きさの穴２０８の密度に依存する。図２Ｂに示す別の実施形態において、１つの大きさの穴２０８は、壁２０４の横縁部に位置し、第２の大きさの穴２０８は、壁２０４の反対側に位置し、各治療薬の送達は、壁２０４の片方からのみ行われ、よって治療薬の方向性のある送達を容易にする。
【００１９】
別の実施形態において、ある分子の分子サイズを増大するが、別の分子サイズは増大しないように、治療薬は、部分的に、ポリエチレングリコール等のポリマーを用いて抱合または誘導体化される。この場合、治療薬の放出速度は、誘導体化対非誘導体化分子の割合に比例するであろう。
【００２０】
一実施形態において、ステントの壁３００は、図３Ａおよび３Ｂに示す通り、充填された管２００を成形することにより、ジグザグ構成に形成される。いくつかの実施形態において、金属ステント骨格３００は、マンドレル辺りで管状に形成される。図３Ａは、例として、送達中にカテーテル状に装着される時、圧縮構成におけるステント骨格３００の一部の概略図である。ステントは、縮径を有し、ステント骨格３００は、鋭く屈折した冠部分３０４を備え、支柱３０２が互いにほぼ平行である圧縮構成にある。ステントが治療部位に配備された時、ステント骨格３００が拡張する。図３Ｂに示す通り、ステント骨格３００の直径が増大するにつれ、支柱３０２は、互いから離れて横方向に移動し、冠部分３０４により形成される角度は拡大する。冠部分３０４により形成される角度の開放および閉塞は、冠部分３０４に著しい歪みを生じる。対照的に、歪みは、ステントの支柱部分３０２に少ししか受けない。歪みは、材料が破損または亀裂前に材料に適用されることが可能な変位の限度基準である。歪みは、材料の長さ対材料の元の長さにおける変化の割合として測定される。
【００２１】
一実施形態において、図２Ｃに示す、縦方向にクラスター化された孔２０８を備える充填された管は、穴２０８が支柱部分３０２に位置付けされるように成形される。冠部分３０４は、穴がない充填された管２００の部分で形成される。本形態は、ステント骨格３００の拡張および収縮中が歪みの対象となる時、冠部分３０４を捻れから防ぐのに十分な強度で冠部分３０４を提供する。
【００２２】
図４Ａは、ステント骨格４００の別の実施形態の横断面の概略図である。本実施形態において、穴４０８は、図２Ｃに示す通り、壁４０４の横縁部に位置する。孔または空洞４０２は、壁４０８の反対側にある。ステント骨格４００が管状構成に成形される時、図４Ａに示す通り、穴４０８はステント骨格４００の管腔表面に、空洞４０２は反管腔側上に配備され得る。代替的に、穴４０８は、ステント骨格４００の反管腔表面に、空洞４０２は管腔表面上に配備され得る。どちらの場合も、２つの別の治療薬送達システムがステント骨格４００上に提供される。
【００２３】
図４Ｂは、図４Ａに示すように、ステント骨格４００を作製するために使用される中空管４０１の実施形態の断面の概略図である。他の実施形態のように、穴４０８は、壁４０４を貫通し、管状管腔４０６と中空管４０１の外部との間の流体連通を提供し、管腔４０６からの治療薬の方向性のある送達を可能にする。空洞４０２は、壁４０４に形成されるが、壁４０４を貫通しない。空洞４０２は、均一または異なる大きさの任意の適切な直径であり、大きさがナノポアからミクロポアの範囲であり得る。空洞は、レーザドリルまたはマイクロ加工により壁４０４に形成され得る。一実施形態において、第２の治療薬は、穴４０８に対して反対側の中空管４０１の側面からの方向性のある送達のために、空洞４０２に配備される。一実施形態において、例えば、適切な送達システムにおける抗凝血薬は、内部腔管４０６に装填され、抗増殖薬は、空洞４０２に配備される。図４Ａに示す構成を有するステント骨格４００で作製されるステントは、次に、ステントの管腔表面から、直接、抗凝血薬を血流に送達することが可能であろう、また、抗増殖薬は、ステントの反管腔表面から、直接管壁に送達することが可能であろう。
【００２４】
図５Ａおよび５３Ｂは、それぞれ、圧縮および拡張構成でのステント骨格３００から形成されるステント５００の概略図である。ステント５００を形成するために、図３Ａおよび３Ｂに示すステント骨格３００の平坦面の構成は、図５Ａおよび５３Ｂに示す円柱または管構造に形成される。
一実施形態において、図２Ｃのように配置される穴２０８を有する充填された中空管２００は、ステント５００を形成するために使用される。穴２０８は、ステント５００の外表面５０２か管腔表面５０４のいずれかに配備され、方向性のある治療薬の送達を提供する。本実施形態において、外表面５０２上に穴２０８を有するステント５００は、穴２０８が管壁と直接接触するように、治療部位に配備されることが可能で、また、血管の壁に対して拡張されることが可能である。抗増殖性治療薬は、例えば、ステント骨格の内部管腔から管壁に、直接、送達されることが可能である。別の実施形態において、ステント骨格は、穴２０８が仕上げステント５００の管腔表面５０４上にくるように成形される。この場合、例えば、抗凝血薬等の治療薬は、最も有効である、ステント５００の管腔表面から送達されることが可能である。いずれの実施形態においても、治療薬は、ステント骨格の管腔内で隔離され、組織と直接接触しない送達システムから最も有効な部位に送達され得、よって、送達システムを含むポリマーへの有害反応の可能性を低減しながら、効率的な送達システムを提供する。別の実施形態において、同じ直径の穴２０８は、ステント５００の管腔表面５０４上にあり、異なる直径を有する穴２０８は、ステント５００の外表面にあり、例えば、抗凝血薬等の１つの治療薬を管腔表面から、そして、抗増殖薬等の第２の治療薬を外表面から、それぞれ最適な送達速度で、同時に送達できる。
【００２５】
別の実施形態において、ステント５００は、図２Ｄ、および図３Ａならびに３Ｂに示す通り、縦方向にクラスター化される穴２０８を有するステント骨格で形成される。本実施形態において、穴２０８は、ステント骨格の支柱部分５０６上に位置する。弱化する孔及び穴を伴わない頑丈なステントの壁を有する冠部分５０８は、ステントの拡張および収縮中に受ける歪みによく耐え、管壁を支持する強度を提供することができる。
【００２６】
別の実施形態において、ステント骨格３００のいくつか、または全ての穴２０８は、例えば、マグネシウム、銀、コバルト、銅、亜鉛、または鉄等の犠牲的で生体適合性金属または合金で塞がれる。栓を形成する材料は、例えば、噴霧、浸漬、または当該分野に公知の任意の他の手段等により、任意の手段で穴に適用され得る。臨床的に最適な時間期間で侵食される金属または合金が選択される。血管にステント５００を配備した後、犠牲金属は侵食されて穴２０８が開き、治療薬の送達を可能にする。本実施形態は、ステントの配備後、長期間、治療薬送達を提供する。一実施形態において、例えば、抗増殖薬は管腔２０６に装填され、穴２０８は、マグネシウムの薄層で塞がれる。層の厚さにより、マグネシウムは、ステントが血管に埋め込まれてから約２週間から４週間で侵食される。別の実施形態において、穴２０８を塞ぐマグネシウム層は、約１日から約１４日で侵食される。穴２０８は、それから、開いて、抗増殖薬が管腔２０６から放出される。
【００２７】
別の実施形態において、ステント５００は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはそれらのコポリマー等の生体適合性で、生体分解性のポリマーでコーティングされる。このようなコーティングは、ステントの処理および送達中の孔および穴を通した治療薬の損失を防止する。一度、治療部位に配備されると、ポリマーコーティングは分解し、穴２０８を通る治療薬の送達を可能にする。別の実施形態において、ポリマー層の厚さは、治療薬の送達が、ステントの配備後、長期間にわたり延長されるように選択される。
図６は、本発明に従う、治療薬溶出ステントの製造方法６００のフローチャートである。方法は、ブロック６０２に示す、１つ以上の治療薬と、適切な送達システムの選択を含む。治療薬は、治療部位に有効量の治療薬を送達するために必要な賦形剤を含有する製剤で、抗凝血薬、抗炎症薬、線維素溶解薬、抗増殖薬、抗生物質、放射線不透過性物質、または他の薬剤を含み得る。いくつかの実施形態において、製剤は、液体または懸濁液である。さらに、いくつかの実施形態において、治療薬の放出速度を調節するポリマーが、送達システムに含まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、歪みが著しい領域で、ステントに強度を提供し、ステント骨格の捻れを防止するために十分に高いヤング係数を有する。
【００２８】
次に、ブロック６０４に示す通り、治療薬および送達システムは、中空の多孔質強化管の管腔に挿入される。様々な実施形態において、強化管は、金属またはポリマーであり、穴および／または空洞は、ランダムに分散されるか、縦方向または横方向にクラスター化されるかのいずれかである。一実施形態において、治療薬および送達システムは、液体として製剤化され、多孔質管の管腔に注入される。一実施形態において、送達システムは、一度多孔質管に入ると、ポリマーメッシュまたはヒドロゲルを形成する。別の実施形態において、送達システムは、ミクロ球体またはナノ球体として製剤化されるポリマーを含む。
ブロック６０６に示す通り、充填された多孔質管は、ステント骨格を形成するように成形される。ステント骨格は、管壁を支持するための強度と、治療部位に１つ以上の治療薬を送達する手段を提供する。
次に、管状ステント５００は、ブロック６０８に示す通り、ステント骨格３００で形成される。本発明の一実施形態において、穴２０８は、中空管２００に、横方向にクラスター化される。ステント骨格５００は、穴２０８がステントの外表面５００上、またはステントの管腔表面５００上のみに位置し、治療薬の方向性のある送達を提供するように位置付けされることが可能である。別の実施形態において、穴２０８は、ステント骨格３００の支柱部分３０２にクラスター化される。最後に、ステントの製造は、例えば、ステント骨格３００にメッシュを配備することにより完了する。
【００２９】
任意に、ブロック６１０に示す通り、生体分解性ポリマーコーティングは、治療部位へのステント５００の処理および送達中に、一時的に穴２０８を覆い、治療薬の損失を防止するステント骨格３００の表面に塗布されてもよい。一実施形態において、穴２０８は、治療薬の送達速度を変更するマグネシウム等の犠牲金属で充填される。ステント５００が治療部位に位置付けられた後、犠牲金属は侵食され、治療薬の送達が行われる。
仕上げステントは、次に、圧縮され、カテーテルに装填され、送達部位で拡張してもよく、また、必要に応じて、欠け、剥離、または治療薬の損失を伴わずに処理されてもよい。一度、治療部位に位置付けられると、ステントは、組織と治療薬送達システムとの間の直接的な接触なしに、管壁への支持および治療薬の送達を提供する。
特定の実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変形および修正が、形態および詳細においてなされ得ることが、当業者には理解されよう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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