(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、もしくは固体形態、約30〜60重量%のラクトース一水和物、約20〜40重量％の低水分等級の微結晶性セルロース、約1〜5重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物。
【請求項２】
微結晶性セルロースとして約20〜40重量％のAVICEL PH 112(登録商標)を含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
約31重量％のAVICEL PH 112(登録商標)を含む、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記クロスカルメロースナトリウムがAC-DI-SOL(登録商標)である、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項５】
約1〜5重量％のAC-DI-SOL(登録商標)を含む、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
約10〜20重量％の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、もしくは固体形態を含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項７】
約15重量％の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、もしくは固体形態を含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
約8.3、13.2及び18.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの結晶形態を含む、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項９】
約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤として製剤化される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記錠剤がフィルムコーティングされている、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記フィルムコーティングが前記錠剤の約4重量％である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、心血管疾患、又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾患を治療又は予防するための、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記キナーゼ経路がTORキナーゼ経路である、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
固形腫瘍を有する対象において、完全応答、部分応答、又は安定疾患の固形腫瘍の応答評価基準(RECIST 1.1)を達成するための、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１６】
NHLの国際ワークショップ基準(IWC)によって決定される完全寛解、部分寛解、又は安定疾患をもたらすための、多発性骨髄腫の国際統一応答基準(IURC)によって特徴付けられる治療応答を誘導するための、東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス(ECOG)を改善するための、又はGBMの神経腫瘍学応答評価(RANO)ワーキンググループで評価される治療応答を誘導するための、請求項1記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.分野)
本出願は、その内容全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2013年5月29日に出願された米国仮特許出願第61/828,506号の利益を主張する。
【０００２】
本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、その固体形態、そのアイソトポログの組成物、及び疾患、障害、又は疾病の治療のためのその使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
(2.背景)
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との関係は、20年以上にわたって知られている。したがって、タンパク質キナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている。Cohenの文献、Nature, 1: 309-315(2002)を参照されたい。様々なタンパク質キナーゼ阻害剤が、癌、慢性炎症性疾患、糖尿病、及び脳卒中などの多種多様な疾患を治療する際に臨床的に使用されている。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268: 5001-5010(2001)、疾患治療用のタンパク質キナーゼ阻害剤:有望性及び問題点(Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems)、実験薬理学の手引き(Handbook of Experimental Pharmacology)、Springer Berlin Heidelberg, 167(2005)を参照されたい。
【０００４】
タンパク質キナーゼ経路の複雑さ、並びに様々なタンパク質キナーゼ及びキナーゼ経路の中での及びそれらの間の関係及び相互作用の複雑性の解明により、複数のキナーゼ又は複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有する、タンパク質キナーゼ修飾因子、調節因子、又は阻害因子として作用することができる医薬品を開発することの重要性が強調されている。したがって、新規のキナーゼ修飾因子に対する必要性が依然として存在している。
【０００５】
FRAP、RAFTI、又はRAPT1としても知られる、mTOR(哺乳動物のラパマイシン標的)と命名されたタンパク質は、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)ファミリーの脂質キナーゼに関連するSer/Thrタンパク質キナーゼである。これは、マイトジェン、エネルギー、及び栄養レベルのセンサーとして機能し;かつ細胞成長の中心制御因子である。mTORは、細胞の成長及び増殖を調節するmTOR/PI3K/Akt経路において最も重要なタンパク質の1つであることが示されている。Georgakis及びYounesの文献、Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140(2006)。mTORは、ラプターと複合体を形成する哺乳動物のラパマイシン標的複合体1(mTORC1)及びリクターと複合体を形成する哺乳動物のラパマイシン標的複合体2(mTORC2)という2つの複合体の中に存在する。mTORC1は、ラパマイシン類似体(例えば、テムシロリムス又はエベロリムス)に感受性があるが、mTORC2は、ほとんどラパマイシン非感受性である(Kimらの文献、Cell 110(2): 163-175(2002); Sarbassovらの文献、Science 307: 1098-1101(2005))。
【０００６】
いくつかのmTOR阻害剤は、癌治療の臨床試験で評価されたことがあるか又は評価されているところである。例えば、テムシロリムスは、2007年に、腎細胞癌での使用が承認され、シロリムスは、1999年に、腎移植片拒絶反応の予防のために承認された。エベロリムスは、2009年に、血管内皮成長因子受容体阻害剤で進行した腎細胞癌患者に対して、2010年に、治療を必要とするが、外科的切除の候補ではない患者における結節硬化症(TS)を伴う上衣下巨細胞性星細胞腫(SEGA)に対して、及び2011年に、切除不能な局所進行又は転移性疾患を有する患者における膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍(PNET)に対して承認された。これらのmTORC1化合物の興味深いが、限定された臨床的成功は、癌及び移植片拒絶反応の治療におけるmTOR阻害剤の有用性、並びにmTORC1阻害活性とmTORC2阻害活性の両方を有する化合物の可能性の増大を示している。
【０００７】
医薬化合物の固体形態の変化が、該化合物の加工、調剤、安定性、及び生物学的利用能における利益又は不利益をもたらし得る様々な物理的及び化学的特性に影響を及ぼす可能性があることを考慮すれば、該固体形態の調製及び選択は複雑である。あり得る医薬固体には、結晶性固体及び非晶質固体が含まれる。非晶質固体が、長距離構造秩序の欠如を特徴とするのに対し、結晶性固体は、構造的周期性を特徴とする。医薬固体の所望されるクラスは、具体的な用途によって決まり;例えば、増強された溶出プロファイルに基づいて、非晶質固体が選択される場合もあり、一方、物理的又は化学的安定性などの特性のために、結晶性固体が望ましい場合もある。Vippaguntaらの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev., 48: 3-26(2001); Yuの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev., 48: 27-42(2001)を参照されたい。
【０００８】
結晶性であるか又は非晶質であるかを問わず、医薬化合物の潜在的な固体形態は、単一成分固体を含み得る。単一成分固体は、本質的に、他の化合物の非存在下の医薬化合物を含有する。単一成分結晶物質間の多様性は、例えば、多形という現象から潜在的に生じる可能性があり、その場合、多数の3次元配置が単一の医薬化合物について存在する。Byrnらの文献、Solid State Chemistry of Drugs, SSCI, West Lafayette(1999)を参照されたい。医薬品における多形体の重要性は、軟ゼラチンカプセルとして調剤されたHIVプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの症例によって理解された。この製品が販売されてから約2年後、製剤中の新たな、溶解しにくい多形体の予期せぬ沈殿のために、より一貫性のある製剤を開発することができるまで、市場からのこの製品の撤退が余儀なくされた。Chemburkarらの文献、Org. Process Res. Dev., 4: 413-417(2000)を参照されたい。
【０００９】
特に、化合物の結晶性形態が存在するかどうかを事前に予測することは不可能であり、まして、その調製に成功する方法は言うまでもない(例えば、Braga及びGrepioniの文献(2005)、「結晶から結晶を作製する:環境に優しい結晶工学の方法及び多形(Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism」、Chem. Commun.: 3635-3645(結晶工学に関して、指示があまり正確でない場合及び/又は他の外部要因がプロセスに影響を及ぼす場合、結果は、予測不可能であり得る); Jonesらの文献(2006)、「医薬共結晶:物性強化の新たな方法(Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement)、MRS Bulletin 31: 875-879(現在、最も単純な分子であっても、その観測可能な多形体の数をコンピュータで予測することは一般に不可能である); Priceの文献(2004)、「医薬結晶構造及び多形のコンピュータ予測(The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism)」、Advanced Drug Delivery Reviews 56: 301-319(「Price」);並びにBernsteinの文献(2004)、「結晶構造予測及び多形(Crystal Structure Prediction and Polymorphism)」、ACA Transactions 39: 14-23(結晶構造を予測する能力をどんな程度であれ自信を持って明言することができるまでには、今なお多くのこと学習し、実践する必要があり、多形形態であれば、なおさらである))。固体形態の調製は、安全で、効果的で、安定で、かつ市場性のある医薬化合物の開発において非常に重要である。
【００１０】
本開示におけるどの参考文献の引用又は特定も、該参考文献が本開示の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１１】
(3.概略)
本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物である。一実施態様において、該固体形態は、結晶性である。別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの単一成分結晶性形態である。また別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの結晶性形態Aである。
【００１２】
また別の実施態様において、該固体形態は、水和物である。また別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの水和物形態Bである。
【００１３】
また別の実施態様において、該固体形態は、無水物である。また別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの無水物形態Cである。
【００１４】
また別の実施態様において、該固体形態は、溶媒和物である。また別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのメタノール溶媒和物形態Dである。
【００１５】
また別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのp-キシレン溶媒和物形態Eである。
【００１６】
また別の実施態様において、該固体形態は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶である。
【００１７】
別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００１８】
任意の特定の理論によって限定されることを意図するものではないが、本明細書に提供される固体形態は、それを、例えば、製造、加工、調剤、及び/又は保存に有用なものにする特定の有利な物理的及び/又は化学的特性を有すると同時に、例えば、生物学的利用能及び/又は生物学的活性などの、特に有利な生物学的特性も保持する。
【００１９】
また本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００２０】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの固体形態、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２１】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態A、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２２】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態B、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２３】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態C、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２４】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態D、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２５】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態E、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２６】
一実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２７】
一実施態様において、該医薬組成物は、非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。
【００２８】
別の実施態様において、該医薬組成物は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログ、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００２９】
さらに、本明細書に提供されるのは、本明細書に示されているものを含む、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されたアイソトポログを含む、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン自体のアイソトポログである。
【００３０】
さらに、本明細書に提供されるのは、対象における疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該疾患、障害、又は疾病は、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、及び/もしくは心血管疾患、並びに/又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾病である。一実施態様において、該キナーゼ経路は、mTOR/PI3K/Akt経路である。
【００３１】
本明細書に提供されるのは、対象における疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法であって、該対象におけるキナーゼ経路を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの代謝物で阻害することを含む、方法である。ある実施態様において、該代謝物は、O-デスメチル代謝物(1-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する)である。ある実施態様において、該疾患、障害、又は疾病は、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、及び/又は心血管疾患、及び/又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾病である。一実施態様において、該キナーゼ経路は、mTOR/PI3K/Akt経路である。
【００３２】
本明細書に提供されるのは、対象における疾患、障害、又は疾病を治療又は予防する方法であって、該患者に投与したとき、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの代謝物を生じさせる有効量の化合物を投与することを含む、方法である。ある実施態様において、該代謝物は、O-デスメチル代謝物(1-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する)である。ある実施態様において、該疾患、障害、又は疾病は、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、及び/又は心血管疾患、及び/又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾病である。一実施態様において、該キナーゼ経路は、mTOR/PI3K/Akt経路である。
【００３３】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを投与することを含む。
【００３４】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを投与することを含む。
【００３５】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを投与することを含む。
【００３６】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを投与することを含む。
【００３７】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを投与することを含む。
【００３８】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を投与することを含む。
【００３９】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを投与することを含む。
【００４０】
別の実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログを投与することを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００４１】
さらに本明細書に提供されるのは、対象における増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物を投与することを含む、方法である。
【００４２】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを投与することを含む。
【００４３】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを投与することを含む。
【００４４】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを投与することを含む。
【００４５】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを投与することを含む。
【００４６】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを投与することを含む。
【００４７】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を投与することを含む。
【００４８】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを投与することを含む。
【００４９】
別の実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログを投与することを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００５０】
本明細書に提供されるのは、対象におけるmTOR媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物を投与することを含む、方法である。
【００５１】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを投与することを含む。
【００５２】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを投与することを含む。
【００５３】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを投与することを含む。
【００５４】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを投与することを含む。
【００５５】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを投与することを含む。
【００５６】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を投与することを含む。
【００５７】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを投与することを含む。
【００５８】
別の実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログを投与することを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００５９】
本明細書に提供されるのは、細胞の成長を阻害する方法であって、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物と接触させることを含む、方法である。
【００６０】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aと接触させることを含む。
【００６１】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bと接触させることを含む。
【００６２】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cと接触させることを含む。
【００６３】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dと接触させることを含む。
【００６４】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eと接触させることを含む。
【００６５】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶と接触させることを含む。
【００６６】
一実施態様において、本方法は、該細胞を、非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンと接触させることを含む。
【００６７】
別の実施態様において、本方法は、細胞を、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログと接触させることを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００６８】
本明細書に提供されるのは、TORキナーゼの活性を調節する方法であって、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物と接触させることを含む、方法である。
【００６９】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aと接触させることを含む。
【００７０】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bと接触させることを含む。
【００７１】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cと接触させることを含む。
【００７２】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dと接触させることを含む。
【００７３】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eと接触させることを含む。
【００７４】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶と接触させることを含む。
【００７５】
一実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンと接触させることを含む。
【００７６】
別の実施態様において、本方法は、TORキナーゼを、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログと接触させることを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００７７】
本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を治療又は予防する方法であって、有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、そのアイソトポログ、代謝物、又は医薬として許容し得る塩もしくは固体形態の組成物を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法である。
【００７８】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを投与することを含む。
【００７９】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを投与することを含む。
【００８０】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを投与することを含む。
【００８１】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを投与することを含む。
【００８２】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを投与することを含む。
【００８３】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を投与することを含む。
【００８４】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを投与することを含む。
【００８５】
別の実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログを投与することを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００８６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全応答、部分応答、又は安定疾患の固形腫瘍の応答評価基準(RECIST 1.1)を達成し、NHLの国際ワークショップ基準(IWC)、多発性骨髄腫の国際統一応答基準(IURC)、東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス(ECOG)、又はGBMの神経腫瘍学応答評価(RANO)ワーキンググループを改善する方法であって、有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態の組成物を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法である。
【００８７】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを投与することを含む。
【００８８】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを投与することを含む。
【００８９】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを投与することを含む。
【００９０】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを投与することを含む。
【００９１】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを投与することを含む。
【００９２】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を投与することを含む。
【００９３】
一実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを投与することを含む。
【００９４】
別の実施態様において、本方法は、該対象に、治療有効量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログを投与することを含む。一実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。別の実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、及び/又は2Hが濃縮されている。
【００９５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、トルエン、MTBE(メチル tert-ブチルエーテル)、DIPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DME(ジメトキシエタン)、IPAc(酢酸イソプロピル)、EtOAc(酢酸エチル)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、アセトン、IPA(イソプロピルアルコール)、エタノール、ACN(アセトニトリル)、ニトロメタン、又はIPA:水(95:5)に溶解させ、得られた溶液を室温で蒸発させることを含む、方法である。
【００９６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)とIPAと水の混合物に溶解させ、加熱し、その後、室温に冷却することを含む、方法である。
【００９７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとMeOAc(酢酸メチル)の混合物に溶解させ、加熱し、室温に冷却し、真空下で蒸留し、n-ヘプタンと接触させることを含む、方法である。
【００９８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとMeOAc(酢酸メチル)の混合物に溶解させ、加熱し、濾過し、冷却し、真空下で蒸留し、n-ヘプタンと接触させることを含む、方法である。
【００９９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン及び7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンピナコール共結晶をIPAに溶解させることを含む、方法である。
【０１００】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとTHFと水の混合物に溶解させ、IPAcと接触させ、加熱し、蒸留し、冷却し、IPAcと接触させ、加熱し、蒸留し、その後、室温に冷却することを含む、方法である。
【０１０１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとTHFと水の混合物に溶解させ、IPAcと接触させ、加熱し、減圧下で蒸留し、IPAcと接触させ、その後、室温に冷却することを含む、方法である。一実施態様において、本方法は、活性炭で処理することをさらに含む。
【０１０２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとIPAと水の混合物に溶解させ、混合物を加熱し、水を添加し、該混合物を冷却し、濾過により回収し、IPA及び水で洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。ある実施態様において、本方法は、水中の少量の形態Bを、BHT、IPA、及び水中の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの混合物に添加することをさらに含む。
【０１０３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTの混合物、MeOHに溶解させ、蒸留して、MeOHを除去し、IPAでさらに蒸留し、該混合物を冷却し、濾過により回収し、IPAで洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。
【０１０４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、MeOH中のBHTの混合物に溶解させ、加熱し、その後、撹拌しながら冷却し、濾過により回収し、洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。
【０１０５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのp-キシレン/アセトン(50/50)スラリーを取得し、該スラリーを約60℃に加熱し、該スラリーを濾過して、溶液を生じさせ、該溶液を約25℃にまで冷却して、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。
【０１０６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、溶液中のピナコールと混合し、固体が溶解するまで加熱し、該溶液を蒸留し、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を種晶添加することを含む、方法である。
【０１０７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態及び所望量の賦形剤を量り入れること;(ii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(iii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と賦形剤の混合物をスクリーンに通すこと;(iv) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(v)所望量の滑沢剤を量り入れること;(vi)該滑沢剤をスクリーンに通すこと;(vii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤とを混合又はブレンドすること;(viii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を圧縮すること;並びに(ix) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティングすることを含む、方法である。
【０１０８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態及び所望量の賦形剤を量り入れること;(ii)該賦形剤をスクリーンに通すこと;(iii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(iv) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と賦形剤の混合物をスクリーンに通すこと;(v) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(vi)所望量の滑沢剤を量り入れること;(vii)該滑沢剤をスクリーンに通すこと;(viii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤とを混合又はブレンドすること;(ix) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を圧縮すること;並びに(x) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティングすることを含む、方法である。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
(4.図面の簡単な説明)
【図１】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態AのX線粉末ディフラクトグラムを示している。
【０１１０】
【図２】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aの極光学顕微鏡写真を示している。
【０１１１】
【図３】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aの熱重量サーモグラム(上)及び示差走査熱量測定サーモグラム(下)を示している。
【０１１２】
【図４】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aの動力学的DVS曲線(上)及び等温DVS曲線(下)を示している。
【０１１３】
【図５】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aの20mg錠の溶出プロファイル(コア錠対コート錠)を示している。
【０１１４】
【図６】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示している。
【０１１５】
【図７】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶のX線粉末ディフラクトグラムを示している。
【０１１６】
【図８】化合物Aの単回20mg経口用量を投与された健康な成人男性における血漿濃度-時間プロファイルを示している。
【０１１７】
【図９】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態BのX線粉末ディフラクトグラムを示している。
【０１１８】
【図１０】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示している。
【０１１９】
【図１１】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態CのX線粉末ディフラクトグラムを示している。
【０１２０】
【図１２】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示している。
【０１２１】
【図１３】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示している。
【０１２２】
【図１４】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態DのX線粉末ディフラクトグラムを示している。
【０１２３】
【図１５】(下から上に)7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態A、湿潤固体としての形態E、乾燥固体としての形態E、加速劣化条件(AAC)に暴露した後の湿潤固体としての形態E、及びAACに暴露した後の乾燥固体としての形態EのX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示している。
【０１２４】
【図１６】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eの結晶充填パターンを示している。
【０１２５】
【図１７Ａ】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの湿潤固体としての形態Eのデジタル画像を示している。
【０１２６】
【図１７Ｂ】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの乾燥固体としての形態Eのデジタル画像を示している。
【０１２７】
【図１７Ｃ】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのAACに暴露した後の湿潤固体としての形態Eのデジタル画像を示している。
【０１２８】
【図１７Ｄ】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのAACに暴露した後の乾燥固体としての形態Eのデジタル画像を示している。
【０１２９】
【図１８】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eの熱重量分析及び単回示差熱分析を示している。
【０１３０】
【図１９】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eの質量分光法と併用した熱重量分析を示している。
【０１３１】
【図２０】7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eの質量分析と併用した高速液体クロマトグラフィーを示している。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
(5.詳細な説明)
(5.1  定義)
本明細書に示される開示を理解しやすくするために、いくつかの用語を以下で定義する。
【０１３３】
一般に、本明細書で使用される用語体系、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学の実験手順は、当技術分野で周知でありかつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は一般に、本開示が属する分野の専門家によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１３４】
図示された構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、図示された構造がより重視されることになることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【０１３５】
「化合物A」という用語は、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン及び7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R*,4R*)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという化学名も有する、以下の構造:
【化１】
0006401250.tif 000002
を有する、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを指し、これには、その医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、固体形態、及び代謝物も含まれる。
【０１３６】
化合物Aは、その各々の開示が、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許出願公開第2010/0216781号及び第2011/0137028号に記載の方法に従って調製することができる。化合物Aは、本明細書における教示に基づいて当業者に明白な他の方法に従って合成することもできる。
【０１３７】
「対象」という用語は、動物を指し、これには、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスが含まれるが、これらに限定されない。「対象」及び「患者」という用語は、例えば、哺乳動物対象、例えば、ヒト対象、一実施態様においては、ヒトに関して、本明細書で互換的に使用される。一実施態様において、対象は、本明細書に提供される疾患、障害、もしくは疾病に罹っているか、又はこれらに罹りやすい。
【０１３８】
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、又は「治療」という用語は、本明細書に提供される疾患、障害、もしくは疾病、又は該疾患、障害、もしくは疾病と関連する1以上の症状の全体的又は部分的な緩和、或いは該疾患、障害、もしくは疾病、又は該疾患、障害、もしくは疾病と関連する1以上の症状のさらなる進行又は悪化の抑制又は停止を意味する。
【０１３９】
「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、又は「予防」という用語は、本明細書に提供される疾患、障害、又は疾病を発症するリスクがある対象における、該疾患、障害、もしくは疾病、又は該疾患、障害、もしくは疾病と関連する1以上の症状の発生、再発、又は拡大の予防を意味する。
【０１４０】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、一実施態様において、本明細書に提供される疾患、障害、もしくは疾病と関連する1以上の症状を全体的にもしくは部分的に緩和するか、又は該疾患、障害、もしくは疾病の症状のうちの1つもしくは複数のさらなる進行もしくは悪化を抑制もしくは停止させることができる化合物Aの量;別の実施態様においては、該疾患、障害、又は疾病、例えば、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、及び/もしくは心血管疾患、並びに/又はキナーゼ経路、例えば、mTOR/PI3K/Akt経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾患、障害、及び疾病を発症するリスクがある対象における疾患、障害、又は疾病を予防し又はこれらに対する予防を提供する量を指す。一実施態様において、化合物の有効量は、細胞内のキナーゼを、例えば、インビトロ又はインビボでなどで阻害する量である。一実施態様において、該キナーゼは、TORキナーゼである。ある実施態様において、化合物の有効量は、細胞内のキナーゼを、未処理細胞内のキナーゼの活性と比較して、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、又は約99％阻害する。一実施態様において、「有効量」は、固形腫瘍(例えば、進行固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫と関連する症状を全体的に又は部分的に緩和するか、或いはこれらの症状のさらなる進行又は悪化を抑制又は停止させるか、或いは固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、もしくは多発性骨髄腫を有するか又はこれらを有するリスクがある対象の固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を治療又は予防することができる化合物Aの量を指す。当業者には明らかなように、本明細書に開示される化合物の有効量は、治療されている適応によって異なり得、例えば、炎症性疾患に罹患しているか、又はそのリスクがある患者を治療するための該化合物の有効量は、異なる障害、例えば、本明細書に提供される障害に罹患しているか、又はそのリスクがある患者を治療するための化合物の有効量と比べて異なる可能性が高いことが予想される。
【０１４１】
固形腫瘍(例えば、進行固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫との関連において、阻害は、特に、疾患進行の阻害もしくは遅延、腫瘍成長の阻害、原発性及び/もしくは二次性腫瘍の減少もしくは退行、腫瘍関連症状の緩和、生活の質の向上、腫瘍分泌因子(腫瘍分泌ホルモン、例えば、カルチノイド症候群の一因となるものを含む)の阻害、内分泌ホルモンマーカー(例えば、クロモグラニン、ガストリン、セロトニン、及び/もしくはグルカゴン)の低下、原発性もしくは二次性腫瘍の出現もしくは再発の遅延、原発性及び/もしくは二次性腫瘍の発達の抑制、原発性及び/もしくは二次性腫瘍の発生の低下、疾患の二次的影響の重症度の抑制もしくは低下、腫瘍成長の停止、並びに/又は腫瘍の退行、無進行期間(TTP)の増加、無進行生存(PFS)の増加、全生存(OS)の増加によって評価することができる。本明細書で使用されるOSは、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間を意味し、包括解析集団(intent-to-treat population)で測定される。本明細書で使用されるTTPは、無作為化から客観的な腫瘍進行までの時間を意味し; TTPは、死亡を含まない。本明細書で使用される場合、PFSは、無作為化から客観的な腫瘍進行又は死亡までの時間を意味する。一実施態様において、PFS率は、カプラン-マイヤー推定値を用いて計算される。極端な場合、完全阻害は、本明細書において、予防又は化学予防と呼ばれる。これに関連して、「予防」という用語は、臨床的に明らかな固形腫瘍(例えば、進行固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫の発生を完全に予防すること、或いは前臨床的に明らかなステージの固形腫瘍(例えば、進行固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫の発生を予防することのどちらかを含む。また、この定義によって包含されることが意図されるのは、悪性細胞への形質転換の予防、又は前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは逆行である。これは、固形腫瘍(例えば、進行固形腫瘍を含む、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を発症するリスクがある者の予防的治療を含む。
【０１４２】
「癌」という用語は、周囲の組織に浸潤し、新しい身体部位に転移することができる細胞の増殖を特徴とする様々な悪性新生物のいずれかを指す。良性腫瘍と悪性腫瘍はどちらも、それらが発見される組織の種類に従って分類される。例えば、線維腫は、線維性結合組織の新生物であり、メラノーマは、色素(メラニン)細胞の異常増殖物である。例えば、皮膚、気管支、及び胃の上皮組織に由来する悪性腫瘍は、上皮性悪性腫瘍(carcinoma)と呼ばれる。乳房、前立腺、及び結腸に見られるような腺上皮組織の悪性腫瘍は、腺癌として知られる。結合組織、例えば、筋肉、軟骨、リンパ組織、及び骨の悪性増殖物は、肉腫と呼ばれる。リンパ腫及び白血病は、白血球の中で生じる悪性腫瘍である。転移のプロセスを通じて、身体の他の部位への腫瘍細胞の移動は、当初の出現部位から離れた部位に新生物を定着させる。骨組織は、全癌症例の約30％で生じる悪性腫瘍の転移の最好発部位の1つである。悪性腫瘍の中で、肺癌、乳癌、前立腺癌などは、骨に転移する可能性が高いことが特に知られている。
【０１４３】
本明細書で使用される「進行固形腫瘍」は、局所に拡大した、又は身体の別の部分に転移もしくは拡大した固形腫瘍を意味する。
【０１４４】
ある実施態様において、治療は、固形腫瘍の応答評価基準(RECIST 1.1)によって評価することができる(Thereasse P.らの文献、固形腫瘍の治療に対する応答を評価するための新しいガイドライン(New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors.)、J. of the National Cancer Institute; 2000;(92) 205-216及びEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J.らの文献、固形腫瘍の新たな応答評価基準:改訂されたRECISTガイドライン(バージョン1.1)(New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline(version 1.1))、European J. Cancer; 2009;(45) 228-247を参照されたい)。新たな病変の出現を伴う又は伴わない標的及び非標的病変における腫瘍応答の全ての可能な組合せについての全体的な応答は、次の通りである:
【表１】
0006401250.tif 000003
CR＝完全応答; PR＝部分応答; SD＝安定疾患;及びPD＝進行疾患。
【０１４５】
標的病変の評価に関して、完全応答(CR)は全ての標的病変の消失であり、部分応答(PR)は、ベースライン合計最大直径を基準とした、標的病変の最大直径の合計の少なくとも30％の減少であり、進行疾患(PD)は、治療開始以降の記録されている最小合計最大直径を基準とした、標的病変の最大直径の合計の少なくとも約20％の増加であるか、又は1以上の新たな病変の出現であり、安定疾患(SD)は、治療開始以降の最小合計最大直径を基準とした、部分応答に適するほど十分な縮小でもなく、進行疾患に適するほど十分な増加でもない。
【０１４６】
非標的病変の評価に関して、完全応答(CR)は、全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり;不完全応答/安定疾患(SD)は、1以上の非標的病変の持続及び/又は正常限度を上回る腫瘍マーカーレベルの維持であり、進行疾患(PD)は、1以上の新たな病変の出現及び/又は既存の非標的病変の明確な進行である。
【０１４７】
ある実施態様において、リンパ腫の治療は、以下に示す応答及びエンドポイントの定義を用いて、非ホジキンリンパ腫(NHL)の国際ワークショップ基準(IWC)(Cheson BD, Pfistner B, Juweid, MEらの文献、悪性リンパ腫の改訂された応答基準(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma.)、J. Clin. Oncol: 2007:(25) 579-586を参照)によって評価することができる:
【表２】
0006401250.tif 000004
0006401250.tif 000005
略語: CR、完全寛解; FDG、[18F]フルオロデオキシグルコース; PET、陽電子放出断層撮影法; CT、コンピュータ断層撮影法; PR、部分寛解; SPD、直径の積の合計; SD、安定疾患; PD、進行疾患。
【表３】
0006401250.tif 000006
略語: CR:完全寛解; PR:部分寛解。
【０１４８】
一実施態様において、リンパ腫のエンドポイントは、臨床的利益の証拠となるものである。臨床的利益は、生活の質の改善、又は患者症状、輸血の必要性、頻発する感染、もしくは他のパラメータの低下を反映し得る。リンパ腫関連症状の再発又は進行までの時間もまた、このエンドポイントで使用することができる。
【０１４９】
ある実施態様において、多発性骨髄腫の治療は、以下に示す応答及びエンドポイントの定義を用いて、多発性骨髄腫の国際統一応答規準(IURC)(Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JSらの文献、多発性骨髄腫の国際統一応答規準(International uniform response criteria for multiple myeloma.)、Leukemia, 2006;(10) 10: 1-7を参照)によって評価することができる:
【表４】
0006401250.tif 000007
略語: CR、完全応答;FLC、遊離軽鎖; PR、部分応答; SD、安定疾患; sCR、厳密な完全応答; VGPR、極めて良好な部分応答;a全ての応答カテゴリーは、何らかの新しい療法を開始する前にはいつでも行われる2回の連続する評価を必要とする;放射線学的検査が行われた場合、全てのカテゴリーはまた、進行性又は新たな骨病変の公知の兆候を必要としない。放射線学的検査は、これらの応答要件を満たすためには必要とされない;b反復骨髄生検による確認は必要とされない;cクローン性細胞の有無は、κ/λ比に基づく。免疫組織化学及び/又は免疫蛍光検査による異常なκ/λ比は、解析に最低100個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比は、＞4:1又は＜1:2のκ/λである。d測定可能な疾患は、以下の測定値のうちの少なくとも1つによって定義される:骨髄形質細胞≧30％;血清M-タンパク質≧1g/dl(≧10gm/l)[10g/l];尿M-タンパク質≧200mg/24時間;血清FLCアッセイ:関連FLCレベル≧10mg/dl(≧100mg/l);提示される血清FLC比が異常である。
【０１５０】
下記の手順、慣行、及び定義は、高悪性度神経膠腫の応答基準に関する神経腫瘍学応答評価(RANO)ワーキンググループの勧告を履行するための手引きを提供する(Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA.らの文献、高悪性度神経膠腫の改訂された応答評価基準:神経腫瘍学の応答評価ワーキンググループ(Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group.)、J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972)。タイムポイント応答(TPR)の基準についてのRANO基準に対する主な変更としては、グルココルチコイド用量の変化を規定するための手術上の慣行の追加、及び客観的な放射線学的評価に焦点を当てるための患者の臨床的悪化要素の除去を挙げることができる。ベースラインMRIスキャンは、化合物治療の再開に先立ち、手術後休止期間の終了時に実施される評価として定義される。ベースラインMRIは、完全応答(CR)及び部分応答(PR)を評価するための基準として使用される。一方、ベースライン時又は後の評価時に得られる最小SPD(垂直直径の積の合計)は、最下点評価(nadir assessment)と命名され、進行を決定するための基準として使用される。任意のプロトコル規定MRIスキャン前の5日間、患者は、グルココルチコイドを全く受容しないか、又は安定用量のグルココルチコイドを服用する。安定用量は、MRIスキャン前の連続5日間の同一の日用量として定義される。処方されたグルココルチコイド用量がベースラインスキャン前の5日間のうちに変更される場合、上記の基準を満たすグルココルチコイドの使用を伴う、新たなベースラインスキャンが必要となる。以下の定義が使用される。
【０１５１】
測定可能病変:測定可能病変は、二次元的に測定することができるコントラスト増強病変である。測定は、最大増強腫瘍直径(最大直径LDとしても知られる)について行われる。最大垂直直径が同じ画像上で測定される。二次元測定の十字線は交差するはずであり、これらの直径の積が計算される。
【０１５２】
最小直径:切片が1mm間隔で5mmであるT1強調画像。測定可能病変の最小LDは5mm×5mmに設定される。より長い直径が、標的病変としての包含及び/又は指定に必要となる場合がある。ベースライン後、測定のために最低限必要なサイズよりも小さくなったか又はもはや二次元測定に適さなくなった標的病変は、5mm未満の各々の直径について5mmのデフォルト値で記録される。消失している病変は0mm×0mmとして記録される。
【０１５３】
多中心性病変:(連続的ではなく)多中心性とみなされる病変は、2つ(又はそれより多く)の病変間に正常な脳組織が介在する病変である。離散した増強病巣である多中心性病変については、包含基準を満たす各々の増強病変を別々に測定するアプローチが取られる。2つ(又はそれより多く)の病変間に正常な脳組織が存在しない場合、これらは同じ病変とみなされる。
【０１５４】
測定不能病変:上に定義されている測定可能な疾患の基準を満たさない全ての病変は、全ての非増強病変及び他の本当に測定不可能な病変と同様に、測定不能病変であるとみなされる。測定不能病変には、規定の最小直径未満である(すなわち、5mm×5mm未満である)増強病巣、非増強病変(例えば、T1強調コントラスト後画像、T2強調画像、又は流体減衰反転回復(FLAIR)画像上に見られるもの)、出血性病変又は支配的嚢胞性病変又は壊死性病変、及び軟髄膜腫瘍が含まれる。出血性病変は、増強腫瘍と誤解され得る内因性T1強調超強度を有することが多く、この理由のため、プレコントラストT1強調画像を検討して、ベースライン又は間欠的亜急性出血を除外することができる。
【０１５５】
ベースライン時に、病変は、次のように分類される:標的病変:最大5つの測定可能病変を、対象の疾患を代表する、各々少なくとも10mm×5mmの大きさの標的病変として選択することができる;非標的病変:測定不可能な全ての病変(質量効果及びT2/FLAIR所見を含む)及び標的病変として選択されない任意の測定可能病変を含む他の全ての病変。ベースライン時に、標的病変は、測定可能病変の定義に記載されている通りに測定されることになり、全ての標的病変のSPDが決定されることになる。他の全ての病変の存在が記録されることになる。全ての治療後評価時に、標的病変及び非標的病変としての病変のベースライン分類が維持され、病変が、一貫した様式で経時的に記録及び記載される(例えば、ソース文書及びeCRFに同じ順序で記録される)。全ての測定可能病変及び測定不能病変は、変化を解釈する際の困難を軽減するために、研究期間にわたって、ベースライン時と同じ技術を用いて評価されなければならない(例えば、対象は、同じMRIスキャナで又は少なくとも同じ磁気強度でイメージングされるべきである)。各々の評価時に、標的病変が測定され、SPDが計算される。非標的病変は定性的に評価され、新たな病変が、存在するならば、別々に記録される。各々の評価時に、タイムポイント応答が、標的病変、非標的病変、及び新たな病変について決定される。腫瘍進行は、一部の病変しか評価されない場合であっても確定することができる。しかしながら、進行が観察されない場合、客観的な状態(安定疾患、PR、又はCR)は、全ての病変が評価されたときに初めて決定することができる。
【０１５６】
CR及びPRの全体的なタイムポイント応答の確認評価は、次に予定されている評価時に行われるが、確認は、スキャンが28日よりも短い間隔を有する場合、行われなくてもよい。確認要件を組み入れた最も良好な応答は、一連のタイムポイントから得られる。
【０１５７】
「接触させる(contacting)」又は「接触させる(contact)」という用語は、そのような接触の結果として物理的及び/又は化学的効果が生じるように、治療剤と細胞又は組織を一緒に合せることを指すことが意図される。接触させることは、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで行われることができる。一実施態様において、治療剤は、細胞に対する治療剤の効果を決定するために、細胞培養下(インビトロ)の細胞と接触させられる。別の実施態様において、治療剤を細胞又は組織と接触させることは、接触させられる細胞又は組織を有する対象への治療剤の投与を含む。
【０１５８】
「固体形態」という用語は、主には液体でも気体状態でもない物理的形態を指す。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物Aを指すために本明細書で使用される場合の「固体形態」という用語は、主には液体でも気体状態でもない化合物Aを含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶性形態、非晶質形態、又はこれらの混合物であり得る。ある実施態様において、固体形態は、液晶であり得る。ある実施態様において、「化合物Aを含む固体形態」という用語は、化合物Aを含む結晶形態、化合物Aを含む非晶質形態、及びこれらの混合物を含む。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「結晶性」という用語は、化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物を説明するために使用される場合、別途規定されない限り、該化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物が、X線回折で決定された場合に実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Remingtonの文献:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005);米国薬局方(The United States Pharmacopeia)、第23版、1843-1844(1995)を参照されたい。
【０１６０】
「結晶形態」又は「結晶性形態」という用語は、結晶性である固体形態を指す。ある実施態様において、結晶形態は、塩を含む。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含まなくてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約1％未満、約2％未満、約3％未満、約4％未満、約5％未満、約6％未満、約7％未満、約8％未満、約9％未満、約10％未満、約15％未満、約20％未満、約25％未満、約30％未満、約35％未満、約40％未満、約45％未満、又は約50重量％未満の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含有し得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約99％、約98％、約97％、約96％、約95％、約94％、約93％、約92％、約91％、又は約90％物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。
【０１６１】
「非晶質」又は「非晶質形態」という用語は、問題となっている物質、成分、又は生成物が、X線回折で決定したときに、実質的に結晶性ではないことを意味する。特に、「非晶質形態」という用語は、無秩序な固体形態、すなわち、長距離結晶秩序を欠く固体形態を説明するものである。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び/又は結晶形態を実質的に含まなくてもよい。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、重量換算で約1重量％未満、約2重量％未満、約3重量％未満、約4重量％未満、約5重量％未満、約10重量％未満、約15重量％未満、約20重量％未満、約25重量％未満、約30重量％未満、約35重量％未満、約40重量％未満、約45重量％未満、又は約50重量％未満の1以上の他の非晶質形態及び/又は結晶形態を含有し得る。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、物理的及び/又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、約99％、約98％、約97％、約96％、約95％、約94％、約93％、約92％、約91％、又は約90％物理的及び/又は化学的に純粋である。
【０１６２】
「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に取り込まれた化学量論的又は非化学量論的量の溶媒から構成される結晶構造を意味する。
【０１６３】
「水和物」という用語は、結晶構造内に取り込まれた化学量論的又は非化学量論的量の水から構成される結晶構造を意味する。
【０１６４】
結晶形態及び非晶質形態を特徴付ける技術としては、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折法(XRPD)、単結晶X線回折法、振動分光法、例えば、赤外線(IR)及びラマン分光法、固体及び溶液核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解測定、溶出測定、元素分析、並びにカールフィッシャー分析が挙げられるが、これらに限定されない。特徴的な単位胞パラメータを、限定されないが、単結晶回折及び粉末回折を含む、X線回折及び中性子回折などの1以上の技術を用いて決定することができる。粉末回折データを分析するのに有用な技術としては、例えば、複数の固相を含む試料中の単一の相と関連する回折ピークを分析するために使用し得るプロファイル精密化、例えば、リートベルト精密化が挙げられる。粉末回折データを分析するのに有用な他の方法としては、当業者が結晶性粉末を含む試料から単位胞パラメータを決定するのを可能にする単位胞インデックシングが挙げられる。
【０１６５】
「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から調製される塩を指す。好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から調製される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインから調製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒な酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒な酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当技術分野で周知である。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又はレミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第19版、Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照されたい。
【０１６６】
「アイソトポログ」という用語は、天然の同位体存在比の少なくとも1つの原子が、天然の存在比とは異なる同位体濃縮形態と置換されている化合物Aの任意の形態を意味し、これには、その代謝物が含まれる。アイソトポログは、水素から重水素及び/又はトリチウムへの置換に基づくことができる。同様に、天然に豊富に存在する12Cは、13C又は14Cと置換されることができ、天然に豊富に存在する14Nは、15Nと置換されることができ、天然に豊富に存在する16Oは、17O又は18Oと置換されることができ、その他、任意の組合せで置換されることができる。他のアイソトポログは、フッ素、硫黄、リン、ホウ素などの同位体濃縮に基づくことができる。アイソトポログは、化合物中の任意の数の原子と同位体濃縮形態との置換を含むことができる。同位体濃縮は、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、及び99、並びに100％(これらの任意の中間値及び小数を含む)濃縮を含む、任意の程度まで達成することができる。
【０１６７】
「代謝物」という用語は、化合物Aを対象に投与したときに生成される任意の化合物を意味する。一実施態様において、化合物Aの代謝物は、以下の構造:
【化２】
0006401250.tif 000008
を有する、O-デスメチル代謝物(1-((trans)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する)、別名、1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンである。
【０１６８】
「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容誤差を意味し、これは、一つには、該値がどのようにして測定又は決定されるかによって決まる。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「実質的に純粋である」、例えば、他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を実質的に含まない、特定の結晶形態又は非晶質形態を含む試料は、特定の実施態様において、約25重量％未満、約20重量％未満、約15重量％未満、約10重量％未満、約9重量％未満、約8重量％未満、約7重量％未満、約6重量％未満、約5重量％未満、約4重量％未満、約3重量％未満、約2重量％未満、約1重量％未満、約0.75重量％未満、約0.5重量％未満、約0.25重量％未満、又は約0.1重量％未満の1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を含む。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を「実質的に含まない」試料又は組成物は、該組成物が、特定の実施態様において、約25重量％未満、約20重量％未満、約15重量％未満、約10重量％未満、約9重量％未満、約8重量％未満、約7重量％未満、約6重量％未満、約5重量％未満、約4重量％未満、約3重量％未満、約2重量％未満、約1重量％未満、約0.75重量％未満、約0.5重量％未満、約0.25重量％未満、又は約0.1重量％未満の1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を含有することを意味する。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から調製される塩を指す。化合物Aの好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から調製される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインから調製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒な酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒な酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当技術分野で周知である。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又はレミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第19版、Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照されたい。
【０１７２】
「立体異性体」又は「ステレオマー的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有するステレオマー的に純粋な化合物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有するステレオマー的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。ある実施態様において、ステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、又は約97重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【０１７３】
(5.2  化合物Aの固体形態)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aの固体形態又はその医薬として許容し得る塩である。ある実施態様において、該固体形態は、結晶性である。ある実施態様において、該固体形態は、単一成分固体形態である。ある実施態様において、該固体形態は、無水物である。
【０１７４】
任意の特定の理論によって束縛されることを意図するものではないが、特定の固体形態は、医薬剤形及び治療剤形に適した、物理的特性、例えば、安定性、溶解及び溶出速度によって特徴付けられる。さらに、任意の特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、特定の固体形態は、固体剤形の製造に好適な特定の固体形態を生産する特定のプロセス(例えば、産出、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶出、製剤化、及び凍結乾燥)に影響を及ぼす物理的特性(例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、切断、粘着性、溶解度、吸水、電気特性、熱挙動、固体反応性、物理的安定性、及び化学的安定性)によって特徴付けられる。そのような特性は、本明細書に記載されかつ当技術分野で公知の、固体分析技術(例えば、X線回折、顕微鏡法、分光法、及び熱分析)を含む、特定の分析化学的技術を用いて決定することができる。
【０１７５】
本明細書に提供される固体形態(例えば、化合物Aの形態A)は、限定されないが、単結晶X線回折、X線粉末回折(XRPD)、顕微鏡法(例えば、走査電子顕微鏡法(SEM))、熱分析(例えば、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、及びホットステージ顕微鏡法)、並びに分光法(例えば、赤外線、ラマン、及び固体核磁気共鳴)を含む、当業者に公知のいくつかの方法を用いて特徴付けることができる。本明細書に提供される固体形態の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱技術などの従来の方法によって決定することができる。
【０１７６】
本明細書に提供される固体形態の純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及び質量分析(MS)などの標準的な分析法によって決定することができる。
【０１７７】
X線粉末回折パターンのピークの数値は、機器毎に又は試料毎に若干異なり得るので、引用される値は、絶対的なものではなく、±0.2の2θ度(degrees two-theta)(2θ度は、2θ度(degrees 2θ)又は2θとも記述される)などの許容されるばらつきを有するものとして解釈されるべきであることを理解すべきである(米国薬局方(United States Pharmacopoeia)、2228頁(2003)を参照されたい)。
【０１７８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aの形態Aである。一実施態様において、化合物Aの形態Aは、実質的に図1に示すようなX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において、化合物Aの形態Aは、表2に示すピークのうちの1つ又は複数から構成されるX線粉末回折パターンを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、約8.3、8.8、12.0、13.2、13.9、14.4、14.8、16.5、17.7、18.2、19.3、19.5、19.6、21.0、21.2、21.7、22.5、24.1、24.7、25.0、25.3、26.5、26.7、28.3、29.3、29.5、29.8、30.5、32.1、33.3、34.2、又は34.6度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物Aの形態Aは、約8.3、8.8、13.2、16.5、17.7、18.2、21.7、又は26.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、約8.3、13.2、18.2、又は21.7度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。特定の実施態様において、化合物Aの形態Aは、約8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0、又は26.5度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物Aの形態Aは、約8.0、9.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、又は26.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、約8.0、13.0、18.2、又は21.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、約13.0、16.5、18.2、又は21.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１７９】
別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、実質的に図3に示すような熱重量サーモグラムを有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、熱重量サーモグラム中、約25℃〜約100℃で、約10％未満、約5％未満、約3％未満、約2％未満、約1％未満、約0.5％未満、約0.2％未満、約0.1％未満、約0.05％未満、又は約0.03％未満、例えば、約0.024％の重量損失を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、熱重量サーモグラム中、約25℃〜約100℃で、約0.1％未満の重量損失を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、熱重量サーモグラム中、約25℃〜約100℃で、約0.025％の重量損失を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、熱重量サーモグラム中、約260℃で分解されるまで、重量損失を示さない。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、無水物である。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、溶媒和していない。
【０１８０】
また別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、実質的に図4に示すような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、DSCサーモグラム中、約201℃のピーク温度を有する吸熱を有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、DSCサーモグラム中、約197℃の開始温度を有する吸熱を有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、DSCサーモグラム中、約199℃のピーク温度を有する吸熱及び約197℃の開始温度を有する吸熱を有する。一実施態様において、化合物Aの形態Aは、約197〜199℃の融解温度を有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、約199℃の融解温度を有する。一実施態様において、化合物Aの形態Aは、DSCサーモグラム中、約195℃の吸熱を有する。
【０１８１】
また別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、非吸湿性であり、例えば、約0％〜約80％の相対湿度(RH)の湿度の増加に曝されたとき、約0.1％w/w未満の質量増加を示す。別の実施態様において、化合物の形態Aは、約80％〜約90％の相対湿度の湿度の増加に曝されたとき、約0.5％w/wの質量増加を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、約25℃における約0％〜約95％の相対湿度の湿度増加に応答して、約2％w/w以下、約1％w/w以下、約0.6％w/w以下、約0.4％w/w以下、約0.2％w/w以下、又は約0.1％w/w以下の重量増加を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、約25℃における約0％〜約95％の相対湿度の湿度増加に応答して、約0.3％w/wの重量増加を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、約25℃における約0％〜約50％の相対湿度の湿度増加に応答して、約2％w/w以下、約1％w/w以下、約0.6％w/w以下、約0.4％w/w以下、約0.2％w/w以下、又は約0.1％w/w以下の重量増加を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、約25℃における約0％〜約50％の相対湿度の湿度増加に応答して、約0.1％w/wの重量増加を示す。
【０１８２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aの形態Bである。一実施態様において、化合物Aの形態Bは、実質的に図9に示すようなX線粉末回折パターンを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Bは、約6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5、又は24.5度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物Aの形態Bは、約6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5、又は24.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又は7つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Bは、約6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5、又は24.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１８３】
ある実施態様において、化合物Aの形態Bは、熱重量サーモグラム中、約10％未満又は約7％未満、例えば、約6.4％の重量損失及び約50℃の開始温度を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Bは、水和物である。
【０１８４】
また別の実施態様において、化合物Aの形態Bは、実質的に図10に示すような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Bは、DSCサーモグラム中、約111.3℃のピーク温度を有する吸熱及び約164.9℃のピーク温度を有する発熱を有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Bは、約202℃のピーク温度を有する吸熱を有する。
【０１８５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aの形態Cである。一実施態様において、化合物Aの形態Cは、実質的に図11に示すようなX線粉末回折パターンを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Cは、約6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0、又は23.5度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物Aの形態Cは、約6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0、又は23.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又は7つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Cは、約6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0、又は23.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。特定の実施態様において、化合物Aの形態Cは、約6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0、又は23.5度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１８６】
ある実施態様において、化合物Aの形態Cは、無水物である。
【０１８７】
また別の実施態様において、化合物Aの形態Cは、実質的に図12に示すような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Cは、DSCサーモグラム中、約160℃の吸熱及び発熱、並びに約200℃の吸熱を有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Cは、DSCサーモグラム中、約162℃の吸熱及び約200℃の吸熱を有する。
【０１８８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aの形態Dである。一実施態様において、化合物Aの形態Dは、実質的に図14に示すようなX線粉末回折パターンを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Dは、約6.0、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、18.0、19.0、19.5、20.5、22.5、23.5、又は27.5度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物Aの形態Dは、約6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5、又は23.0度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、又は12の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Dは、約6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5、又は23.0度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。特定の実施態様において、化合物Aの形態Dは、約6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5、又は23.0度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１８９】
ある実施態様において、化合物Aの形態Dは、熱重量サーモグラム中、約10％未満又は約8％未満、例えば、約7.4％の重量損失及び約80℃の開始温度を示す。ある実施態様において、化合物Aの形態Dは、溶媒和物である。
【０１９０】
また別の実施態様において、化合物Aの形態Dは、実質的に図13に示すような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Dは、DSCサーモグラム中、約98.3℃のピーク温度を有する吸熱及び約159.3℃のピーク温度を有する吸熱を有する。ある実施態様において、化合物Aの形態Dは、約200.6℃のピーク温度を有する吸熱を有する。
【０１９１】
一実施態様において、形態Eは、化合物Aのp-キシレン溶媒和形態である。一実施態様において、形態Eは、化合物Aのp-キシレン半溶媒和形態である。別の実施態様において、化合物Aの形態Eは、結晶性である。
【０１９２】
一実施態様において、単結晶X線回折分析を利用して、化合物Aの形態Eの結晶構造を決定する。表4及び表5は、結晶構造決定からの結晶学的データのまとめを示している。一実施態様において、化合物Aの形態Eは、実質的に図16に示すような結晶充填パターンを有する。一実施態様において、形態Eは、単斜晶系で結晶化しているp-キシレン半溶媒和形態である。一実施態様において、形態Eは、P21/c空間群を有する単斜晶系で結晶化しているp-キシレン半溶媒和形態である。
【０１９３】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態(例えば、形態E)は、例えば、X線粉末回折測定により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物Aの形態Eは、実質的に図15に示すようなX線粉末回折パターン(下から2番目のパターン)を有する。一実施態様において、化合物Aの形態Eは、図15(下から2番目のパターン)に示すように、約7.46、8.94、11.7、13.7、17.26、18.22、18.78、20.94、22.38、23.06、又は24.62度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Eは、約7.46、8.94、13.7、18.22、18.78、22.38、23.06、又は24.62度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Eは、約7.46、13.7、18.22、又は23.06度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aの形態Eは、表3に示すような1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又は11の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１９４】
ある実施態様において、化合物Aの形態Eは、実質的に図17A及び図17Bに示すようなデジタル画像を有する。
【０１９５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図19に示すような代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応する熱重量(TGA)サーモグラフを有する化合物Aの結晶性形態である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃〜約300℃に加熱したとき、約50℃〜約200℃で、試料の全質量の約11.0％〜11.5％(例えば、11.0％又は11.2％)の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度〜約300℃に加熱したとき、その全質量の約11.0％を損失する。ある実施態様において、該結晶性形態は、1モルの化合物A当たり約0.5モルのp-キシレンに相当する0.5モル当量の溶媒を結晶格子中に含有する。化合物Aのp-キシレン半溶媒和物の理論上のp-キシレン含有量は、10.5重量％であり、観察されたTGA重量損失と一致している。ある実施態様において、該結晶性形態は、化合物Aのp-キシレン半溶媒和物である。
【０１９６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃〜約300℃に加熱したとき、約106〜110℃で最大値を有する約90℃〜約125℃での吸熱事象を含む、図18に示すような単回示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する化合物Aの結晶性形態である。
【０１９７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃〜約300℃に加熱したとき、約193℃で最大値を有する図17に示すような吸熱事象を含む、SDTAサーモグラムを有する化合物Aの結晶性形態である。
【０１９８】
さらに別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Aは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Aの純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１９９】
さらに別の実施態様において、化合物Aの形態Bは、実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Bは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Bの純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０２００】
さらに別の実施態様において、化合物Aの形態Cは、実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Cは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Cの純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０２０１】
さらに別の実施態様において、化合物Aの形態Dは、実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Dは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Dの純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０２０２】
さらに別の実施態様において、化合物Aの形態Eは、実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Eは、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aの形態Eの純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０２０３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aのピナコール共結晶である。一実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、実質的に図7に示すようなX線粉末回折パターンを有する。別の実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、約5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5、及び22.5度の2θ角度に、1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、約5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5、及び22.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、約5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5、及び22.5度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０２０４】
また別の実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、実質的に図6に示すような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有する。ある実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、DSCサーモグラム中、約119℃のピーク温度を有する吸熱を有する。ある実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、DSCサーモグラム中、約115℃の開始温度を有する吸熱を有する。ある実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、DSCサーモグラム中、約119℃のピーク温度及び約115℃の開始温度を有する吸熱を有する。別の実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、約20重量％のピナコールから構成される。
【０２０５】
さらに別の実施態様において、化合物Aのピナコール共結晶は、実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aのピナコール共結晶は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物Aのピナコール共結晶の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０２０６】
本明細書に提供される化合物Aの固体形態(例えば、形態A、B、C、D、又はE)は、本明細書に記載の方法によって調製することができる。
【０２０７】
ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、化合物Aのトルエン、MTBE(メチル tert-ブチルエーテル)、DIPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DME(ジメトキシエタン)、IPAc(酢酸イソプロピル)、EtOAc(酢酸エチル)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、アセトン、IPA(イソプロピルアルコール)、エタノール、ACN(アセトニトリル)、ニトロメタン、又はIPA:水(例えば、95:5)溶液又はスラリーの溶媒蒸発によって調製することができる。
【０２０８】
ある実施態様において、化合物Aの形態Aは、化合物Aのトルエン、MTBE(メチル tert-ブチルエーテル)、DIPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DME(ジメトキシエタン)、IPAc(酢酸イソプロピル)、EtOAc(酢酸エチル)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、アセトン、IPA(イソプロピルアルコール)、エタノール、ACN(アセトニトリル)、ニトロメタン、又はIPA:水(95:5)溶液又はスラリーを、約50℃への加熱及び室温への冷却というサイクルと、それに続く、溶媒蒸発に供することによって調製することができる。
【０２０９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、非晶質7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、トルエン、MTBE(メチル tert-ブチルエーテル)、DIPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DME(ジメトキシエタン)、IPAc(酢酸イソプロピル)、EtOAc(酢酸エチル)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、アセトン、IPA(イソプロピルアルコール)、エタノール、ACN(アセトニトリル)、ニトロメタン、又はIPA:水(95:5)に溶解させ、得られた溶液を室温で蒸発させることを含む、方法である。
【０２１０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)とIPAと水の混合物に溶解させ、加熱し、その後、室温に冷却することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本方法は、濾過による回収、IPA及び水による洗浄、並びに乾燥をさらに含む。
【０２１１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとMeOAc(酢酸メチル)の混合物に溶解させ、加熱し、室温に冷却し、真空下で蒸留し、n-ヘプタンと接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、本方法は、濾過による回収、並びにMeOAc及びn-ヘプタンによる洗浄、並びに乾燥をさらに含む。ある実施態様において、この方法は、MeOAc中の少量の形態Aを、BHT及びMeOAc中の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの混合物に添加することをさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、BHT及びMeOAcの熱溶液の濾過をさらに含む。
【０２１２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとMeOAc(酢酸メチル)の混合物に溶解させ、加熱し、濾過し、冷却し、真空下で蒸留し、n-ヘプタンと接触させることを含む、方法である。ある実施態様において、本方法は、濾過による回収、並びにMeOAc及びn-ヘプタンによる洗浄、並びに乾燥をさらに含む。ある実施態様において、この方法は、MeOAc中の少量の形態Aを、BHT及びMeOAc中の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの混合物に添加することをさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、BHTとMeOAcの熱溶液の濾過をさらに含む。
【０２１３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン及び7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンピナコール共結晶をIPAに溶解させることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本方法は、濾過による回収、及び例えば、減圧下での乾燥をさらに含む。
【０２１４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとTHFと水の混合物に溶解させ、IPAcと接触させ、加熱し、蒸留し、冷却し、IPAcと接触させ、加熱し、蒸留し、その後、室温に冷却することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本方法は、濾過による回収、IPAcによる洗浄、及び乾燥をさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、BHTとTHFと水の溶液を活性炭で処理することをさらに含む。ある実施態様において、本方法は、BHTとTHFと水の溶液の濾過をさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、大気圧下、(IPAcの添加による)一定容量での第一の蒸留工程、及びその後の冷却を含む。ある実施態様において、本方法は、該第一の蒸留の後、IPAc中の少量の形態Aを添加することをさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、大気圧下、(IPAcの添加による)一定容量での第二の蒸留、及びその後の冷却をさらに含む。
【０２１５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Aを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとTHFと水の混合物に溶解させ、IPAcと接触させ、加熱し、減圧下で蒸留し、IPAcと接触させ、その後、室温に冷却することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本方法は、濾過による回収、IPAcによる洗浄、及び乾燥をさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、BHTとTHFと水の溶液を活性炭で処理することをさらに含む。ある実施態様において、本方法は、BHTとTHFと水の溶液の濾過をさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、減圧下、一定温度での、IPAcの添加を伴う第一の蒸留工程を含む。ある実施態様において、この方法は、該第一の蒸留の後、IPAc中の少量の形態Aを添加することをさらに含む。いくつかの実施態様において、本方法は、真空下での、IPAcの添加を伴う第二の蒸留、及びその後の室温への冷却をさらに含む。
【０２１６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Bを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTとIPAと水の混合物に溶解させ、該混合物を加熱し、水を添加し、該混合物を冷却し、濾過により回収し、IPA及び水で洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。ある実施態様において、この方法は、水中の少量の形態Bを、BHT、IPA、及び水中の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの混合物に添加することをさらに含む。
【０２１７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Cを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、BHTの混合物、MeOHに溶解させ、蒸留して、MeOHを除去し、IPAでさらに蒸留し、該混合物を冷却し、濾過により回収し、IPAで洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。
【０２１８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Dを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、MeOH中のBHTの混合物に溶解させ、加熱し、その後、撹拌しながら冷却し、濾過により回収し、洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。
【０２１９】
ある実施態様において、形態Eは、特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒又は溶媒組合せ: p-キシレン/アセトン(例えば、50/50)、p-キシレン/MTBE(例えば、50/50)、及びp-キシレンのうちの1つ又は複数を含む溶媒系からの結晶化によって得られる。
【０２２０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの溶媒スラリーを取得し、該スラリーを第一の温度(例えば、約50℃〜約70℃)に加熱し、該スラリーを濾過して、溶液を生じさせ、該溶液を第二の温度(例えば、約15℃〜約35℃)にまで冷却して、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのp-キシレン/アセトン(50/50)スラリーを取得し、該スラリーを約60℃に加熱し、該スラリーを濾過して、溶液を生じさせ、該溶液を約25℃にまで冷却して、固体を生じさせ、該固体を回収することを含む、方法である。
【０２２１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを溶媒と混合し、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンが完全に溶解しない場合は、該混合物を濾過して、溶液を生じさせ、該溶液を特定の大気圧下で蒸発させて、固体を生じさせることを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンをp-キシレン/MTBE(50/50)と混合し、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンが完全に溶解しない場合は、該混合物を濾過して、溶液を生じさせ、該溶液を200mbarの大気圧下で蒸発させて、固体を生じさせることを含む、方法である。
【０２２２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの溶媒スラリーを取得し、該スラリーを撹拌し、固体を該スラリーから濾過(例えば、遠心分離濾過)により回収し、任意に洗浄し(例えば、溶媒で洗浄し)、乾燥させることを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの形態Eを製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのp-キシレンスラリーを取得し、該スラリーを撹拌し、固体を該スラリーから遠心分離濾過により回収し、任意にp-キシレンで洗浄し、乾燥させることを含む、方法である。
【０２２３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を製造する方法であって、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを、溶液(例えば、THF及びトルエン)中のピナコールと混合し、固体が溶解するまで加熱し、該溶液を蒸留し、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのピナコール共結晶を種晶添加することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本方法は、濾過による回収、THF/トルエンによる洗浄、及び乾燥をさらに含む。
【０２２４】
(5.3  化合物Aの調製方法)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物Aを調製する方法であって:(1)エチル-2-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)アセテートをtrans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩及び1-メチル-2-ピロリジンと接触させ、DIPEAを添加して、エチル 2-((5-ブロモ-3-(((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピラジン-2-イル)アミノ)アセテートを生じさせること;(2)エチル 2-((5-ブロモ-3-(((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピラジン-2-イル)アミノ)アセテートを、酸(例えば、リン酸溶液)と接触させて、7-ブロモ-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを生じさせること;及び(3) 7-ブロモ-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンを2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール及びPdCl2(Amphos)2と接触させることを含む、方法である。
【０２２５】
本明細書に提供されるのは、化合物A
【化３】
0006401250.tif 000009
を調製する方法であって、式bの化合物
【化４】
0006401250.tif 000010
を、式cの化合物
【化５】
0006401250.tif 000011
と、溶媒(例えば、THF)中、塩基(例えば、K2CO3)及びパラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)の存在下で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、化合物Aを提供するのに好適な条件下で行われる。いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。ある実施態様において、該パラジウム触媒は、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II) ジクロロメタン付加物、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン(phoshine))パラジウム(II)、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)アセトフェノンエチレンケタール配位子を含むパラジウム(II)クロリド、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン配位子を含むパラジウム(II)クロリド、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル配位子を含むパラジウム(II)クロリド、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン配位子を含むパラジウム(II)クロリド、又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-メチルビフェニル配位子を含むパラジウム(II)クロリドである。
【０２２６】
いくつかのそのような実施態様において、本方法は、式bの化合物
【化６】
0006401250.tif 000012
を調製することをさらに含み、該方法は、式dの化合物
【化７】
0006401250.tif 000013
を、酸(例えば、リン酸)と接触させることを含み、ここで、該接触させることは、式bの化合物を提供するのに好適な条件下で行われる。いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、80℃)で行われる。
【０２２７】
いくつかのそのような実施態様において、本方法は、式dの化合物
【化８】
0006401250.tif 000014
を調製することをさらに含み、該方法は、式eの化合物
【化９】
0006401250.tif 000015
を、trans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩と、塩基(例えば、DIPEA)の存在下、溶媒(例えば、NMP)中で接触させることを含み、ここで、該接触させることは、式bの化合物を提供するのに好適な条件下で行われる。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、125〜130℃)で行われる。
【０２２９】
化合物Aのアイソトポログ及びその代謝物は、本明細書に提供される方法によって調製することができる。
【０２３０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化１０】
0006401250.tif 000016
を有する化合物を調製する方法であって、
【化１１】
0006401250.tif 000017
を
【化１２】
0006401250.tif 000018
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、任意に水を含むTHF)中で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化１３】
0006401250.tif 000019
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、73℃)で行われる。
【０２３２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化１４】
0006401250.tif 000020
を有する化合物を調製する方法であって、
【化１５】
0006401250.tif 000021
を
【化１６】
0006401250.tif 000022
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、任意に水を含むTHF)中で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化１７】
0006401250.tif 000023
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３３】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、73℃)で行われる。いくつかのそのような実施態様において、本方法は、EtOAcの添加、並びにEtOAc、DCM、メタノール、及びシリカゲルを用いた粗14C-化合物Aの単離、並びに乾燥をさらに含む。いくつかのそのような実施態様において、粗14C-化合物Aは、BHT及びACNに溶解させられ、EtOAcを用いて単離される。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化１８】
0006401250.tif 000024
を、酸(例えば、HCl)と、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化１９】
0006401250.tif 000025
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化２０】
0006401250.tif 000026
を
【化２１】
0006401250.tif 000027
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)-DCM錯体)及び塩基(例えば、KOAc)の存在下、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化２２】
0006401250.tif 000028
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化２３】
0006401250.tif 000029
を、TMSClと、塩基(例えば、TEA)の存在下、溶媒(例えば、DCM)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化２４】
0006401250.tif 000030
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化２５】
0006401250.tif 000031
を
【化２６】
0006401250.tif 000032
と、塩基(例えば、ブチルリチウム)の存在下、溶媒(例えば、DCM)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化２７】
0006401250.tif 000033
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３８】
さらに本明細書に提供されるのは、式:
【化２８】
0006401250.tif 000034
を有する化合物を調製する方法であって、
【化２９】
0006401250.tif 000035
を、酸(水性HCl)と、溶媒(例えば、ACN)中で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化３０】
0006401250.tif 000036
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化３１】
0006401250.tif 000037
を
【化３２】
0006401250.tif 000038
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、任意に水の存在下のIPA)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化３３】
0006401250.tif 000039
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２４０】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、69〜71℃)で行われる。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化３４】
0006401250.tif 000040
を
【化３５】
0006401250.tif 000041
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)-DCM錯体)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化３６】
0006401250.tif 000042
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２４２】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、90〜95℃)で行われる。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化３７】
0006401250.tif 000043
を、TMSClと、塩基(例えば、任意にDMAPの存在下のTEA)の存在下、溶媒中(例えば、DCM中)で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化３８】
0006401250.tif 000044
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２４４】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、低温(例えば、0〜5℃)で行われる。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化３９】
0006401250.tif 000045
を
【化４０】
0006401250.tif 000046
と、塩基(例えば、n-ブチルリチウム)の存在下、溶媒(例えば、DCM)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化４１】
0006401250.tif 000047
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２４６】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、低温(例えば、-78℃)で行われる。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化４２】
0006401250.tif 000048
を、塩基(例えば、カリウムtert-ブトキシド)と、溶媒(例えば、THF)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化４３】
0006401250.tif 000049
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２４８】
いくつかの他の実施態様において、本方法は、
【化４４】
0006401250.tif 000050
を、酸(例えば、リン酸)と、溶媒(例えば、水)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化４５】
0006401250.tif 000051
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２４９】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、80℃)で行われる。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化４６】
0006401250.tif 000052
を
【化４７】
0006401250.tif 000053
と、塩基(例えば、DIPEA)の存在下、溶媒(例えば、NMP)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化４８】
0006401250.tif 000054
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２５１】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、124〜129℃)で行われる。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化４９】
0006401250.tif 000055
を
【化５０】
0006401250.tif 000056
と、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトン)中で、任意に硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化５１】
0006401250.tif 000057
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２５３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化５２】
0006401250.tif 000058
を有する化合物を調製する方法であって、
【化５３】
0006401250.tif 000059
を
【化５４】
0006401250.tif 000060
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、任意に水を含むTHF)中で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化５５】
0006401250.tif 000061
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２５４】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化５６】
0006401250.tif 000062
を、酸(例えば、HCl)と、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含みここで、該接触させることは、
【化５７】
0006401250.tif 000063
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２５６】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化５８】
0006401250.tif 000064
を
【化５９】
0006401250.tif 000065
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)-DCM錯体)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化６０】
0006401250.tif 000066
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化６１】
0006401250.tif 000067
を、TMSClと、塩基(例えば、任意にDMAPの存在下のTEA)の存在下、溶媒(例えば、DCM)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化６２】
0006401250.tif 000068
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化６３】
0006401250.tif 000069
を
【化６４】
0006401250.tif 000070
と、塩基(例えば、n-ブチルリチウム)の存在下、溶媒(例えば、DCM)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化６５】
0006401250.tif 000071
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、低温(例えば、-78℃〜-72℃)で行われる。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化６６】
0006401250.tif 000072
を、酸(例えば、水性リン酸)と接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化６７】
0006401250.tif 000073
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、75〜80℃)で行われる。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化６８】
0006401250.tif 000074
を
【化６９】
0006401250.tif 000075
と、塩基(例えば、DIPEA)の存在下、溶媒(例えば、NMP)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化７０】
0006401250.tif 000076
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化７１】
0006401250.tif 000077
を
【化７２】
0006401250.tif 000078
と、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトン)中で、任意に硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化７３】
0006401250.tif 000079
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２６７】
一実施態様において、式:
【化７４】
0006401250.tif 000080
を有する化合物は、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノールの存在下、2-プロパノールと水の混合物から再結晶化される。
【０２６８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化７５】
0006401250.tif 000081
を有する化合物を調製する方法であって、
【化７６】
0006401250.tif 000082
を
【化７７】
0006401250.tif 000083
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、任意に水を含むTHF)中で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化７８】
0006401250.tif 000084
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２６９】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化７９】
0006401250.tif 000085
を、酸(例えば、HCl)と、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化８０】
0006401250.tif 000086
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化８１】
0006401250.tif 000087
を
【化８２】
0006401250.tif 000088
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)-DCM錯体)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化８３】
0006401250.tif 000089
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化８４】
0006401250.tif 000090
を、TMSClと、塩基(例えば、n-ブチルリチウム)の存在下、溶媒(例えば、d6-アセトン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化８５】
0006401250.tif 000091
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化８６】
0006401250.tif 000092
を酸(例えば、水性リン酸)と接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化８７】
0006401250.tif 000093
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、75〜80℃)で行われる。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化８８】
0006401250.tif 000094
を
【化８９】
0006401250.tif 000095
と、塩基(例えば、DIPEA)の存在下、溶媒(例えば、NMP)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化９０】
0006401250.tif 000096
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化９１】
0006401250.tif 000097
を
【化９２】
0006401250.tif 000098
と、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトン)中で、任意に硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化９３】
0006401250.tif 000099
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２８０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化９４】
0006401250.tif 000100
を有する化合物を調製する方法であって、
【化９５】
0006401250.tif 000101
を
【化９６】
0006401250.tif 000102
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Amphos)2)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、任意に水を含むTHF)中で接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化９７】
0006401250.tif 000103
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２８１】
いくつかのそのような実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化９８】
0006401250.tif 000104
を、酸(例えば、HCl)と、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化９９】
0006401250.tif 000105
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化１００】
0006401250.tif 000106
を
【化１０１】
0006401250.tif 000107
と、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(dppf)-DCM錯体)及び塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化１０２】
0006401250.tif 000108
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化１０３】
0006401250.tif 000109
を、TMSClと、塩基(例えば、n-ブチルリチウム)の存在下、溶媒(例えば、d6-アセトン)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化１０４】
0006401250.tif 000110
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化１０５】
0006401250.tif 000111
を酸(例えば、水性リン酸)と接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化１０６】
0006401250.tif 000112
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、75〜80℃)で行われる。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化１０７】
0006401250.tif 000113
を
【化１０８】
0006401250.tif 000114
と、塩基(例えば、DIPEA)の存在下、溶媒(例えば、NMP)中で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化１０９】
0006401250.tif 000115
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、本方法は、
【化１１０】
0006401250.tif 000116
を
【化１１１】
0006401250.tif 000117
と、塩基(例えば、K2CO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトン)中で、任意に硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で接触させることをさらに含み、ここで、該接触させることは、
【化１１２】
0006401250.tif 000118
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、該接触させることは、高温(例えば、還流状態)で行われる。
【０２９２】
一実施態様において、式:
【化１１３】
0006401250.tif 000119
を有する化合物。
【０２９３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化１１４】
0006401250.tif 000120
を有する化合物を調製する方法であって、
【化１１５】
0006401250.tif 000121
を、塩基及びCD3Iと接触させて、
【化１１６】
0006401250.tif 000122
を生成させ、塩基及びROD/D2Oとさらに接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化１１７】
0006401250.tif 000123
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２９４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式:
【化１１８】
0006401250.tif 000124
を有する化合物を調製する方法であって、
【化１１９】
0006401250.tif 000125
を塩基及びROD/D2Oと接触させることを含む、方法であり、ここで、該接触させることは、
【化１２０】
0006401250.tif 000126
を生成させるのに好適な条件下で行われる。
【０２９５】
(5.4  医薬組成物)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物である。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態A及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態B(水和物)及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態C(無水物)及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態D(メタノール溶媒和物)及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態E(p-キシレン溶媒和物)及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、非晶質化合物A及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
【０２９６】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aのアイソトポログ及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの代謝物及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。本明細書に提供される医薬組成物に関して、「化合物A」に対する各々の言及は、化合物Aの医薬として許容し得る塩、固体形態(形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、及び/又は非晶質の化合物Aを含む)、アイソトポログ、並びに代謝物を含むものとして想定される。
【０２９７】
一実施態様において、医薬として許容し得る賦形剤及び担体は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される。
【０２９８】
ある実施態様において、該結合剤としては、セルロース(例えば、微結晶性セルロース、例えば、AVICEL(登録商標) PH 101、AVICEL(登録商標) PH 102、及びAVICEL(登録商標) PH 112)、並びにデンプン(例えば、アルファ化デンプン(STARCH 1500(登録商標)))が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該結合剤は、セルロースである。別の実施態様において、該結合剤は、微結晶性セルロースである。また別の実施態様において、該結合剤は、AVICEL(登録商標) PH 101である。また別の実施態様において、該結合剤は、AVICEL(登録商標) PH 102である。また別の実施態様において、該結合剤は、AVICEL(登録商標) PH 112である。また別の実施態様において、該結合剤は、デンプンである。また別の実施態様において、該結合剤は、アルファ化デンプンである。さらに別の実施態様において、該結合剤は、STARCH 1500(登録商標)である。
【０２９９】
ある実施態様において、該希釈剤としては、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物(FAST FLO(登録商標) 316)及び無水ラクトース)、セルロース(例えば、微結晶性セルロース、例えば、AVICEL(登録商標) PH 101、AVICEL(登録商標) PH 102及びAVICEL(登録商標) PH 112)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該希釈剤は、ラクトースである。別の実施態様において、該希釈剤は、ラクトース一水和物である。また別の実施態様において、該希釈剤は、FAST FLO(登録商標) 316である。また別の実施態様において、該希釈剤は、無水ラクトースである。また別の実施態様において、該希釈剤は、セルロースである。また別の実施態様において、該希釈剤は、微結晶性セルロースである。また別の実施態様において、該希釈剤は、AVICEL(登録商標) PH 101である。さらに別の実施態様において、該希釈剤は、AVICEL(登録商標) PH 102である。さらに別の実施態様において、該希釈剤は、AVICEL(登録商標) PH 112である。
【０３００】
ある実施態様において、該崩壊剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)及びカルボキシメチルセルロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム、例えば、AC-DI-SOL(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該崩壊剤は、デンプンである。別の実施態様において、該崩壊剤は、トウモロコシデンプンである。また別の実施態様において、該崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースである。また別の実施態様において、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。さらに別の実施態様において、該崩壊剤は、AC-DI-SOL(登録商標)である。
【０３０１】
ある実施態様において、該滑沢剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、該滑沢剤は、デンプンである。別の実施態様において、該滑沢剤は、トウモロコシデンプンである。また別の実施態様において、該滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。さらに別の実施態様において、該滑沢剤は、ステアリン酸である。
【０３０２】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aと、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、及びステアリン酸から各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０３０３】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aと、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びデンプンから各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０３０４】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aと、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(cellolose)、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、及びステアリン酸から各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０３０５】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aと、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(cellolose)、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、及びアルファ化デンプンから各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０３０６】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、ステアリン酸を含まない。
【０３０７】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aと、AC-DI-SOL(登録商標)、AVICEL PH 101(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、無水ラクトース、FAST FLO 316(登録商標)、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、STARCH 1500(登録商標)、及びステアリン酸から各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０３０８】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aと、AC-DI-SOL(登録商標)、AVICEL PH 101(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、無水ラクトース、FAST FLO 316(登録商標)、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、及びSTARCH 1500(登録商標)から各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０３０９】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、崩壊剤(複数可)、及び滑沢剤(複数可)を含む。
【０３１０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ステアリン酸、及びラクトース一水和物を含む。
【０３１１】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A及びラクトース一水和物を含む。
【０３１２】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ステアリン酸、ラクトース一水和物、及び微結晶性セルロースを含む。
【０３１３】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、及び微結晶性セルロースを含む。
【０３１４】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３１５】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３１６】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３１７】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３１８】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 112(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３１９】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物A、約70〜90重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約1〜5重量％の崩壊剤(複数可)、及び約0.1〜2重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０３２０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1.4重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０３２１】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物Aの形態A、約30〜60重量％のラクトース、約20〜40重量％の微結晶性セルロース、約1〜5重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.1〜2重量％のステアリン酸、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２２】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物Aの形態A、約30〜60重量％のラクトース、約20〜40重量％の微結晶性セルロース、約1〜5重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２３】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物Aの形態A、約49重量％のラクトース、約31重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２４】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物Aの形態A、約49重量％のラクトース、約31重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２５】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物Aの形態A、約30〜60重量％のラクトース一水和物、約20〜40重量％の微結晶性セルロース、約1〜5重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.1〜2重量％ステアリン酸、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２６】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物Aの形態A、約30〜60重量％のラクトース一水和物、約20〜40重量％の微結晶性セルロース、約1〜5重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２７】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物Aの形態A、約49重量％のラクトース一水和物、約31重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２８】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物Aの形態A、約49重量％のラクトース一水和物、約31重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３２９】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物Aの形態A、約30〜60重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約20〜40重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約1〜5重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.1〜2重量％のステアリン酸、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３０】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10〜20重量％の化合物Aの形態A、約30〜60重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約20〜40重量％のAVICEL PH 112(登録商標)、約1〜5重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約0.5〜3重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３１】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物Aの形態A、約49重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約31重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３２】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物Aの形態A、約49重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約31重量％のAVICEL PH 112(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３３】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態A、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３４】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態A、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３５】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態A、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３６】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物Aの形態A、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３７】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、STARCH 1500(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３８】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、STARCH 1500(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３３９】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55％〜約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約20％〜約30重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０３４０】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55重量％のラクトース、約25重量％のデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４１】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55重量％のラクトース、約25重量％のデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４２】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55重量％のラクトース一水和物、約25重量％のアルファ化デンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４３】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55重量％のラクトース一水和物、約25重量％のアルファ化デンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４４】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約25重量％のSTARCH 1500(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４５】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約55重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約25重量％のSTARCH 1500(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４６】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４７】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４８】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４９】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５０】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、約0.4重量％のステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５１】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 112(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５２】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０３５３】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５４】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５５】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５６】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５７】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５８】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 112(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３５９】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６１】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６２】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６３】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、トウモロコシデンプン、AC-DI-SOL(登録商標)、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６４】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、トウモロコシデンプン、AC-DI-SOL(登録商標)、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６５】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約85％〜約90重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約1％〜約10重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1％〜約6重量％の滑沢剤を含む。
【０３６６】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約45重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６７】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約45重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６８】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約88重量％のラクトース、約25重量％の微結晶性セルロース、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３６９】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約88重量％のラクトース、約25重量％の微結晶性セルロース、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７０】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約45重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７１】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約45重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７２】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約88重量％のラクトース一水和物、約25重量％の微結晶性セルロース、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７３】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約88重量％のラクトース一水和物、約25重量％の微結晶性セルロース、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７４】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約45重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７５】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約45重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７６】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約88重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約25重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.4重量％のステアリン酸、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７７】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約88重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約25重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７８】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３７９】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約90重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3％〜約6重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1.5％〜約5重量％の滑沢剤を含む。
【０３８１】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約60重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８２】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約60重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８３】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約60重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８４】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約60重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８５】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約60重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８６】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約5重量％の化合物A、約60重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８７】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８８】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３８９】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９０】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９１】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９２】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物A、FAST FLO 316(登録商標)、AVICEL PH 102(登録商標)、AC-DI-SOL(登録商標)、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９３】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約80％〜約85重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1.5重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０３９４】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約52.5重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９５】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約52.5重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９６】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約52.5重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９７】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約52.5重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９８】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約52.5重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３９９】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約52.5重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４００】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3重量％の崩壊剤(複数可)、及び約4重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０４０１】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約63重量％のラクトース、約18重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約3重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０２】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約63重量％のラクトース、約18重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０３】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約63重量％のラクトース一水和物、約18重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約3重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０４】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約63重量％のラクトース一水和物、約18重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０５】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約63重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約18重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約3重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０６】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約12重量％の化合物A、約63重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約18重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０７】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約80重量％の希釈剤/結合剤、約3重量％の崩壊剤、及び約1.5重量％の滑沢剤を含む。
【０４０８】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４０９】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１０】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１１】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１２】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、約0.5重量％のステアリン酸、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１３】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約15重量％の化合物A、約50重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１４】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０４１５】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約50重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１６】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約50重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１７】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約50重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 101(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４１８】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約55％〜約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約20％〜約30重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０４１９】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約55重量％のラクトース、約25重量％のデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２０】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約55重量％のラクトース一水和物、約25重量％のアルファ化デンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２１】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約55重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約25重量％のSTARCH 1500(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２２】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約80重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1重量％の滑沢剤(複数可)を含む。
【０４２３】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約50重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２４】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約50重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２５】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約50重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２６】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約85％〜約90重量％の希釈剤(複数可)/結合剤(複数可)、約3％〜約9重量％の崩壊剤(複数可)、及び約1％〜約6重量％の滑沢剤を含む。
【０４２７】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約45重量％のラクトース、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２８】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約88重量％のラクトース、約25重量％の微結晶性セルロース、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のカルボキシメチルセルロース、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４２９】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約45重量％のラクトース一水和物、約30重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４３０】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約88重量％のラクトース一水和物、約25重量％の微結晶性セルロース、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４３１】
また別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約45重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約30重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約3重量％のトウモロコシデンプン、約3重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４３２】
さらに別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約17重量％の化合物Aの形態A、約88重量％のFAST FLO 316(登録商標)、約25重量％のAVICEL PH 102(登録商標)、約4重量％のトウモロコシデンプン、約4重量％のAC-DI-SOL(登録商標)、及び約1.5重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０４３３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A及びステアリン酸を含む医薬組成物である。ある実施態様において、ステアリン酸は、約0.1〜5重量％、0.1〜1重量％、又は0.4重量％の量で存在する。理論によって限定されるものではないが、ステアリン酸の添加は、崩壊及び圧縮性に影響を及ぼすことなく、滑沢性を向上させる(粘性を低下させる)ことが分かった。
【０４３４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A及びラクトース一水和物を含む医薬組成物である。ある実施態様において、ラクトース一水和物は、約40〜60重量％、45〜55重量％、49.2重量％、又は49.6重量％の量で存在する。理論によって限定されるものではないが、ラクトース一水和物は、無水ラクトースよりも良好な流動性を提供することが分かった。
【０４３５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A及びAVICEL PH 102(登録商標)を含む医薬組成物である。ある実施態様において、AVICEL PH 102(登録商標)は、約20〜40重量％、25〜35重量％、又は31重量％の量で存在する。理論によって限定されるものではないが、AVICEL PH 102(登録商標)は、AVICEL PH 101(登録商標)よりも良好な流動性を提供することが分かった。
【０４３６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A及びAVICEL PH 112(登録商標)を含む医薬組成物である。ある実施態様において、AVICEL PH 112(登録商標)は、約20〜40重量％、約25〜35重量％、又は約31重量％の量で存在する。化合物Aは加水分解を受けやすいことが予期せず分かった。理論によって限定されるものではないが、低水分等級の微結晶性セルロースであるAVICEL PH 112(登録商標)は、化合物Aの加水分解を低下させることができると考えられる。
【０４３７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A、ステアリン酸、ラクトース一水和物、及びAVICEL PH 102(登録商標)を含む医薬組成物である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A、ステアリン酸(約0.1〜5重量％、0.1〜1重量％、又は0.4重量％の量)、ラクトース一水和物(約40〜60重量％、45〜55重量％、又は49.2重量％の量)、及びAVICEL PH 102(登録商標)(約20〜40重量％、25〜35重量％、又は31重量％の量)を含む医薬組成物である。
【０４３８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A、ラクトース一水和物、及びAVICEL PH 102(登録商標)を含む医薬組成物である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A、ラクトース一水和物(約40〜60重量％、45〜55重量％、又は49.2重量％の量)、及びAVICEL PH 102(登録商標)(約20〜40重量％、25〜35重量％、又は31重量％の量)を含む医薬組成物である。
【０４３９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、不透明なコーティングを含む医薬組成物である。理論によって限定されるものではないが、より不透明なコーティングは、医療品を分解から保護することが分かった。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、錠剤として製剤化される。いくつかのそのような実施態様において、該錠剤は、フィルムコーティングされている。いくつかの実施態様において、該錠剤は、1〜8％の重量増加までフィルムコーティングされている。他の実施態様において、該フィルムコーティングは、該錠剤の約4重量％である。
【０４４０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ステアリン酸を含まない化合物Aを含む医薬組成物である。理論によって限定されるものではないが、特定の錠剤製剤のピッキング又はスティッキングが目視観察で見られないことにより、許容し得る錠剤製剤をステアリン酸の使用なしで生成させることができることが示された。
【０４４１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、表6〜表14、表17〜表19、表26〜表28、及び表31〜表34に示すような医薬組成物であり、ここで、列挙されている成分の量は、独立に、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は25％変動し得る。
【０４４２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A、アルコール、及びポリエチレングリコールを含む液体製剤である。ある実施態様において、該アルコール及びポリエチレングリコールは、約80:20〜約20:80の比で存在する。ある実施態様において、該アルコール及びポリエチレングリコールは、約50:50の比で存在する。ある実施態様において、該アルコールは、エタノールである。ある実施態様において、該ポリエチレングリコールは、PEG 400である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物A、アルコール、及びポリエチレングリコールを含む液体製剤を充填したカプセル剤である。一実施態様において、化合物Aは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログである。いくつかの実施態様において、該アイソトポログは、14Cが濃縮されている。
【０４４３】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。本明細書で使用される単位剤形は、ヒト及び動物対象への投与に好適で、かつ当技術分野で公知のように個別に包装された物理的に別個の単位を指す。各々の単位用量は、所要の医薬担体又は賦形剤と関連した、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の活性成分(複数可)を含有する。単位剤形の例としては、個別包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、その分数又は倍数で投与することができる。複数剤形は、分離された単位剤形で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。ある実施態様において、本明細書に提供される単位剤形は、約1mg〜約100mgの化合物Aを含む。他の実施態様において、本明細書に提供される単位剤形は、約5mg〜約50mgの化合物Aを含む。他の実施態様において、本明細書に提供される単位剤形は、約1mg、約5mg、約20mg、約45mg、約50mg、約75mg、又は約100mgの化合物Aを含む。他の実施態様において、本明細書に提供される単位剤形は、約5mg、約15mg、約20mg、約30mg、約45mg、及び約50mgの化合物Aを含む。
【０４４４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、もしくは形態E)、並びに所望量の賦形剤(例えば、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロース)を量り分けること;(ii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(iii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と賦形剤の混合物をスクリーン(例えば、18メッシュ又は1000μmスクリーン)に通すこと;(iv)該スクリーンに通した後、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(v)所望量の滑沢剤(例えば、ステアリン酸及び/又はステアリン酸マグネシウム)を量り分けること;(vi)該滑沢剤をスクリーン(例えば、30メッシュ又は600μmスクリーン)に通すこと;(vii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤とを混合又はブレンドすること;(viii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を(例えば、錠剤形態へと)圧縮すること;並びに(ix) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティング剤(例えば、Opadry pink、yellow、又はbeige)でコーティングすることを含む、方法である。
【０４４５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、もしくは形態E)、並びに所望量の賦形剤(例えば、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロース)を量り分けること;(ii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(iii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と賦形剤の混合物をスクリーン(例えば、18メッシュ又は1000μmスクリーン)に通すこと;(iv)該スクリーンに通した後、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを混合又はブレンドすること;(v)所望量の滑沢剤(例えば、ステアリン酸及び/又はステアリン酸マグネシウム)を量り分けること;(vi)該滑沢剤をスクリーン(例えば、60メッシュ又は250μmスクリーン)に通すこと;(vii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤とを混合又はブレンドすること;(viii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を(例えば、錠剤形態へと)圧縮すること;並びに(ix) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティング剤(例えば、Opadry pink、yellow、又はbeige)でコーティングすることを含む、方法である。
【０４４６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態、並びに所望量の賦形剤(例えば、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロース)を量り分けること;(ii)該賦形剤をスクリーン(例えば、18メッシュ又は1000μmスクリーン)に通すこと;(iii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、もしくは形態E)と該賦形剤とを(例えば、1分間当たり26回転で、20分間)混合又はブレンドすること;(iv) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と賦形剤の混合物をスクリーン(例えば、18メッシュ又は1000μmスクリーン)に通すこと;(v) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを(例えば、1分間当たり26回転で、10分間)混合又はブレンドすること;(vi)所望量の滑沢剤(例えば、ステアリン酸及び/又はステアリン酸マグネシウム)を量り分けること;(vii)該滑沢剤をスクリーン(例えば、30メッシュ又は600μmスクリーン)に通すこと;(viii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤とを(例えば、1分間当たり26回転で、3分間)混合又はブレンドすること;(ix) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を(例えば、錠剤形態へと)圧縮すること;並びに(x) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティング剤(例えば、Opadry pink、yellow、又はbeige)でコーティングすることを含む、方法である。
【０４４７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロ-ピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態、並びに所望量の賦形剤(例えば、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロース)を量り分けること;(ii)該賦形剤をスクリーン(例えば、18メッシュ又は1000μmスクリーン)に通すこと;(iii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、もしくは形態E)と該賦形剤とを(例えば、1分間当たり26回転で20分間)混合又はブレンドすること;(iv) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と賦形剤の混合物をスクリーン(例えば、18メッシュ又は1000μmスクリーン)に通すこと;(v) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤とを(例えば、1分間当たり26回転で10分間)混合又はブレンドすること;(vi)所望量の滑沢剤(例えば、ステアリン酸及び/又はステアリン酸マグネシウム)を量り分けること;(vii)該滑沢剤をスクリーン(例えば、60メッシュ又は250μスクリーン)に通すこと;(viii) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤とを(例えば、1分間当たり26回転で3分間)混合又はブレンドすること;(ix) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を(例えば、錠剤形態へと)圧縮すること;並びに(x) 7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、代謝物、もしくは固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティング剤(例えば、Opadry pink、yellow、又はbeige)でコーティングすることを含む、方法である。
【０４４８】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Aを含む、化合物Aの形態Aを含む。
【０４４９】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Bを含む、化合物Aの形態Bを含む。
【０４５０】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Cを含む、化合物Aの形態Cを含む。
【０４５１】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Dを含む、化合物Aの形態Dを含む。
【０４５２】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態Eを含む、化合物Aの形態Eを含む。
【０４５３】
さらに本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物Aの医薬組成物を含むキットである。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物Aの単位剤形を含むキットである。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、形態Aとして提供される。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、形態Bとして提供される。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、形態Cとして提供される。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、形態Dとして提供される。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、形態Eとして提供される。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、ピナコール共結晶として提供される。本明細書に提供されるキットのある実施態様において、化合物Aは、非晶質形態として提供される。本明細書に提供されるキットのいくつかの実施態様において、化合物Aは、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンのアイソトポログとして提供される。いくつかのそのような実施態様において、該アイソトポログは、13C、14C、2H、3H、及び/又は15Nが濃縮されている。
【０４５４】
(5.5  使用方法)
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、対象における疾患、例えば、増殖性疾患を治療又は予防するための医薬品としての有用性を有する。さらに、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、及び/又は心血管疾患に関与するものを含む、キナーゼ(例えば、タンパク質キナーゼ)に対して活性がある。理論によって限定されるものではないが、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、疾患及び疾病の病因に関与するキナーゼを調節する(例えば、阻害する)その能力のために、疾患及び疾病を治療又は予防する際に有効であると考えられる。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書に示されるこれらの疾患の治療又は予防を含む、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物の使用である。ある実施態様において、本明細書に提供される方法は、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含み、ここで、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供されるキットの一部である。
【０４５５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における疾患又は疾病を治療及び予防する方法であって、該対象への有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与を含む、方法である。
【０４５６】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物が治療又は予防に有用となる代表的な免疫学的疾患としては、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、脳脊髄炎、II型糖尿病、皮膚筋炎、及び移植片拒絶反応(例えば、心臓、肺、心臓と肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、もしくは角膜移植のレシピエントの治療におけるもの;又は例えば、骨髄移植後の移植片対宿主病)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５７】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物が治療又は予防に有用となる代表的な炎症性疾患としては、乾癬、喘息及びアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、並びに肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５８】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A) 、及び本明細書に提供される医薬組成物が治療又は予防に有用となる代表的な心血管疾患としては、再狭窄、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、卒中、心筋梗塞、又は心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、もしくは脳の虚血性傷害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５９】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物が治療又は予防に有用となる代表的な神経変性疾患としては、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウ突然変異によって生じる認知症、脊髄小脳性運動失調症3型、SOD1突然変異によって生じる運動ニューロン疾患、神経セロイドリポフスチン症/バッテン病(小児神経変性)、及びHIV関連脳炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６０】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物が治療又は予防に有用となる代表的な加齢関連疾患としては、癌、肥満、II型糖尿病、自己免疫疾患、心血管疾患、及び神経変性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６１】
ある実施態様において、該疾患又は疾病は、線維性疾患又は障害である。したがって、一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における線維性疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、該対象への有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与を含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における強皮症、特発性肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪性線維症、又は脂肪性肝炎を治療又は予防する方法であって、該対象への有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与を含む、方法である。
【０４６２】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物が治療又は予防に有用となる代表的な癌としては、頭部、頸部、眼、口腔、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣又は他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳又は中枢神経系の癌が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、固形腫瘍及び血行性腫瘍を治療又は予防するのにも有用である。
【０４６３】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法の範囲内の癌としては、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼ、及びこれらの突然変異体又はアイソフォームが関係する経路と関連する癌が挙げられる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法の範囲内の癌としては、以下のキナーゼ: PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS、及び/又はDNA-PKキナーゼ、並びにこれらの突然変異体又はアイソフォームの経路と関連する癌が挙げられる。いくつかの実施態様において、mTOR/PI3K/Akt経路と関連する癌としては、固形腫瘍及び血行性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病;乳癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、子宮頸癌、及び前立腺癌;膠芽腫;腎臓癌;肝細胞癌;結腸癌;神経内分泌腫瘍;頭頸部腫瘍;並びに肉腫が挙げられる。
【０４６４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、mTORシグナル伝達の活性化と関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象への有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与を含む、方法である。mTORシグナル伝達の活性化と関連する疾患又は障害の例としては、PTEN(第10番染色体上で欠失しているホスファターゼ及びテンシンホモログ)、TSC1(結節硬化症1)、TSC2(結節硬化症2)、NF1(ニューロフィブロミン1)、AMPK(AMP依存性タンパク質キナーゼSTK11、セリン/トレオニンキナーゼ11)、LKB1、VHL(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、及びPKD1(ポリシスチン-1)の遺伝的欠陥に直接的に又は間接的に起因する腫瘍症候群が挙げられるが、これらに限定されない。理論によって限定されるものではないが、これらのタンパク質と関連する遺伝的欠陥は、mTOR/PI3K/Akt経路の過剰な活性化をもたらすと考えられる。ある実施態様において、mTOR/PI3K/Akt経路の阻害によって治療可能又は予防可能な疾患としては、カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、バナヤン・ゾナナ症候群、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、レルミット・デュクロス病、子宮内膜癌、結節性硬化症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症1、ポイツ・イェガース症候群、腎細胞癌、フォン・ヒッペル・リンドウ病、プロテウス症候群、及び多発性嚢胞腎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、mTOR、PI3K、Akt、及び/又はDNA-PKシグナル伝達と関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象への有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与を含む、方法である。mTOR、PI3K、Akt、及び/又はDNA-PKシグナル伝達を阻害することによって治療可能又は予防可能な疾患の例としては、関節リウマチ;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風;喘息、気管支炎;アレルギー性鼻炎;慢性閉塞性肺疾患;嚢胞性線維症;炎症性腸疾患;過敏性腸症候群;粘液結腸炎;潰瘍性大腸炎;クローン病;ハンチントン病;胃炎;食道炎;肝炎;膵炎;腎炎;多発性硬化症;エリテマトーデス;アテローム性動脈硬化症;血管形成後の再狭窄;左心室肥大;心筋梗塞;卒中;心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、及び脳の虚血性傷害;急性又は慢性臓器移植拒絶反応;移植用臓器の保存;臓器不全又は手足の喪失(例えば、限定されないが、虚血-再灌流傷害、外傷、体全体の傷害、交通事故、圧挫損傷、もしくは移植の失敗に起因するものを含む);移植片対宿主病;内毒素ショック;多臓器不全;乾癬;火、化学物質、又は放射線への曝露による火傷;湿疹;皮膚炎;皮膚移植;虚血;手術又は外傷性損傷(例えば、交通事故、銃創、もしくは手足の挫傷)に伴う虚血状態;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;細菌又はウイルス感染に対する免疫応答;悪液質;血管形成性及び増殖性疾患(網膜色素変性症を含む)、固形腫瘍、並びに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、頸部、胃、皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口腔、咽頭、膀胱、卵巣、又は子宮などの種々の組織の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６６】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、キナーゼを発現する細胞のキナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物と接触させることを含む、方法である。一実施態様において、該キナーゼは、TORキナーゼである。ある実施態様において、該細胞は、対象内のものである。ある実施態様において、該細胞は、対象に由来するものである。
【０４６７】
また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、キナーゼ経路、一実施態様においては、mTOR/PI3K/Akt及び/又はDNA-PK経路の阻害によって治療可能又は予防可能な疾病を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む、方法である。該mTOR/PI3K/Akt経路の阻害によって治療可能又は予防可能な疾病としては、固形腫瘍及び血行性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病;乳癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、子宮頸癌、及び前立腺癌;膠芽腫;腎臓癌;肝細胞癌;結腸癌;神経内分泌腫瘍;頭頸部腫瘍;肉腫; PTEN(第10番染色体上で欠失しているホスファターゼ及びテンシンホモログ)、TSC1(結節硬化症1)、TSC2(結節硬化症2)、NF1(ニューロフィブロミン1)、AMPK(AMP依存性タンパク質キナーゼSTK11、セリン/トレオニンキナーゼ11)、及びLKB1、VHL(フォン・ヒッペル・リンドウ病)、並びにPKD1(ポリシスチン-1)の遺伝的欠陥に直接的に又は間接的に起因する腫瘍症候群;カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、バナヤン・ゾナナ症候群、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、レルミット・デュクロス病、子宮内膜癌、結節性硬化症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症1、ポイツ・イェガース症候群、腎細胞癌、フォン・ヒッペル・リンドウ病、プロテウス症候群、及び多発性嚢胞腎;関節リウマチ;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風;喘息、気管支炎;アレルギー性鼻炎;慢性閉塞性肺疾患;嚢胞性線維症;炎症性腸疾患;過敏性腸症候群;粘液結腸炎;潰瘍性大腸炎;クローン病;ハンチントン病;胃炎;食道炎;肝炎;膵炎;腎炎;多発性硬化症;エリテマトーデス;アテローム性動脈硬化症;血管形成後の再狭窄;左心室肥大;心筋梗塞;卒中;心臓、肺、消化管、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、及び脳の虚血性傷害;急性又は慢性臓器移植拒絶反応;移植用臓器の保存;臓器不全又は手足の喪失(例えば、限定されないが、虚血-再灌流傷害、外傷、体全体の傷害、交通事故、圧挫損傷、もしくは移植の失敗に起因するものを含む);移植片対宿主病;内毒素ショック;多臓器不全;乾癬;火、化学物質、又は放射線への曝露による火傷;湿疹;皮膚炎;皮膚移植;虚血;手術又は外傷性損傷(例えば、交通事故、銃創、もしくは手足の挫傷)に伴う虚血状態;てんかん;アルツハイマー病;パーキンソン病;細菌又はウイルス感染に対する免疫応答;悪液質;網膜色素変性症を含む、血管形成性及び増殖性疾患、固形腫瘍、並びに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、頸部、胃、皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口腔、咽頭、膀胱、卵巣、又は子宮などの種々の組織の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６８】
本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を治療又は予防する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、該固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫は、ラパマイシン抵抗性である。
【０４６９】
一実施態様において、該非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、急性骨髄性白血病(AML)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又はALK+未分化大細胞リンパ腫である。一実施態様において、該非ホジキンリンパ腫は、進行固形非ホジキンリンパ腫である。
【０４７０】
一実施態様において、該固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、消化管起源の神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、非膵臓起源である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、非膵臓消化管起源である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、原発不明である。いくつかの実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、非消化管起源のもの、例えば、気管支神経内分泌腫瘍、又は横隔膜上部の器官に起源を有する神経内分泌腫瘍、例えば、喉頭神経内分泌腫瘍、咽頭神経内分泌腫瘍、もしくは甲状腺神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌産生腫瘍又は非機能性腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、局所切除不能、軽度転移性、高分化型、低悪性度(グレード1)、又は中悪性度(グレード2)である。
【０４７１】
一実施態様において、該固形腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。
【０４７２】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、多形性膠芽腫(GBM)である。
【０４７３】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、肝細胞癌(HCC)である。
【０４７４】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、乳癌である。一実施態様において、該乳癌は、エストロゲン受容体陽性(ER+、ER+/Her2-、又はER+/Her2+)である。一実施態様において、該乳癌は、エストロゲン受容体陰性(ER-/Her2+)である。一実施態様において、該乳癌は、トリプルネガティブ(TN)(エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)に対応する遺伝子及び/又はタンパク質を発現せず、かつHer2/neuタンパク質を過剰発現しない乳癌)である。
【０４７５】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、結腸直腸癌である。
【０４７６】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、唾液腺癌である。
【０４７７】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、膵癌である。
【０４７８】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、腺様嚢胞癌である。
【０４７９】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、副腎癌である。
【０４８０】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、食道癌である。
【０４８１】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、腎臓癌である。
【０４８２】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。
【０４８３】
別の実施態様において、該固形腫瘍は、傍神経節腫である。
【０４８４】
一実施態様において、該固形腫瘍は、進行固形腫瘍である。
【０４８５】
一実施態様において、該進行固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、消化管起源の神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、非膵臓起源である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、非膵臓消化管起源である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、原発不明である。いくつかの実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、非消化管起源のもの、例えば、気管支神経内分泌腫瘍、又は横隔膜上部の器官に起源を有する神経内分泌腫瘍、例えば、喉頭神経内分泌腫瘍、咽頭神経内分泌腫瘍、もしくは甲状腺神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌産生腫瘍又は非機能性腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、局所切除不能、軽度転移性、高分化型、低悪性度(グレード1)、又は中悪性度(グレード2)である。
【０４８６】
一実施態様において、該進行固形腫瘍は、非小細胞肺癌(NSCLC)である。
【０４８７】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、多形性膠芽腫(GBM)である。
【０４８８】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、肝細胞癌(HCC)である。
【０４８９】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、乳癌である。一実施態様において、該進行固形腫瘍は、エストロゲン受容体陽性(ER+、ER+/Her2-、又はER+/Her2+)乳癌である。一実施態様において、該進行固形腫瘍は、ER+/Her2-乳癌である。一実施態様において、該進行固形腫瘍は、ER+/Her2+乳癌である。一実施態様において、該進行固形腫瘍は、ER-/Her2+乳癌である。一実施態様において、該進行固形腫瘍は、トリプルネガティブ(TN)乳癌である。
【０４９０】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、結腸直腸癌である。
【０４９１】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、唾液腺癌である。
【０４９２】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、膵癌である。
【０４９３】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、腺様嚢胞癌である。
【０４９４】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、副腎癌である。
【０４９５】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、食道癌である。
【０４９６】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、腎臓癌である。
【０４９７】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、平滑筋肉腫である。
【０４９８】
別の実施態様において、該進行固形腫瘍は、傍神経節腫である。
【０４９９】
一実施態様において、該非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。
【０５００】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、患者における完全応答、部分応答、又は安定疾患の固形腫瘍の応答評価基準(RECIST 1.1)(Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J.らの文献、固形腫瘍の新たな応答評価基準:改訂されたRECISTガイドライン(バージョン1.1)(New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline(version 1.1))、European J. Cancer; 2009;(45) 228-247を参照)を達成する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、もしくは形態E)又は本明細書に提供される化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、もしくは形態E)を含む医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における進行性疾患の固形腫瘍の応答評価基準(RECIST 1.1)を予防し又は遅延させる方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、又は本明細書に提供される化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)を含む医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、進行性疾患の予防又は遅延は、治療前と比較した、例えば、−30％〜＋20％の、標的病変のサイズ全体の変化によって特徴付けられ、又は達成される。別の実施態様において、標的病変のサイズの変化は、治療前と比較した、サイズ全体の30％を超える低下、例えば、標的病変サイズの50％を超える低下である。別の実施態様において、該予防は、治療前と比較した、非標的病変のサイズの低下、又は非標的病変の進行の遅延によって特徴付けられ、又は達成される。一実施態様において、該予防は、治療前と比較した、標的病変の数の低下によって達成され、又は特徴付けられる。別の実施態様において、該予防は、治療前と比較した、非標的病変の数又は質の低下によって達成され、又は特徴付けられる。一実施態様において、該予防は、治療前と比較した、標的病変の不在又は消失によって達成され、又は特徴付けられる。別の実施態様において、該予防は、治療前と比較した、非標的病変の不在又は消失によって達成され、又は特徴付けられる。別の実施態様において、該予防は、治療前と比較した、新たな病変の予防によって達成され、又は特徴付けられる。また別の実施態様において、該予防は、治療前と比較した、疾患進行の臨床的兆候又は症状、例えば、癌関連悪液質又は疼痛増大の予防によって達成され、又は特徴付けられる。
【０５０２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、治療前と比較した対象における標的病変のサイズを減少させる方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、治療前と比較した対象における非標的病変のサイズを減少させる方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、治療前と比較した対象における標的病変の数の低下を達成する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、治療前と比較した対象における非標的病変の数の低下を達成する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における全ての標的病変の不在を達成する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象における全ての非標的病変の不在を達成する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５０８】
固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法、ここで、該治療は、固形腫瘍の応答評価基準(RECIST 1.1)によって決定されるような、完全応答、部分応答、又は安定疾患をもたらす。
【０５０９】
固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法、ここで、該治療は、治療前と比較した、標的病変のサイズの低下、非標的病変のサイズの低下、並びに/又は新たな病変及び/もしくは非標的病変の不在をもたらす。
【０５１０】
固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法、ここで、該治療は、臨床的進行、例えば、癌関連悪液質又は疼痛増大の予防又は遅延をもたらす。
【０５１１】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のNHLの国際ワークショップ基準(IWC)(Cheson BD, Pfistner B, Juweid, MEらの文献、悪性リンパ腫の改訂された応答基準(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma.)、J. Clin. Oncol: 2007:(25) 579-586を参照)を改善する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、非ホジキンリンパ腫を有する対象に投与することを含む、方法である。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、カプラン-マイヤー推定値によって決定されるような、無進行生存率を増加させる方法である。一実施態様において、該治療は、NHLの国際ワークショップ基準(IWC)によって決定されるような、完全寛解、部分寛解、又は安定疾患をもたらす。別の実施態様において、該治療は、全生存、無進行生存、無イベント生存、無進行期間、無疾患生存、又は無リンパ腫生存の増加をもたらす。
【０５１２】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の多発性骨髄腫の国際統一応答基準(IURC)(Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JSらの文献、多発性骨髄腫の国際統一応答規準(International uniform response criteria for multiple myeloma.)、Leukemia, 2006;(10) 10: 1-7を参照)によって特徴付けられる治療応答を誘導する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、多発性骨髄腫を有する対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、該治療は、多発性骨髄腫の国際統一応答基準(IURC)により決定される、厳密な完全応答、完全応答、又は極めて良好な部分応答をもたらす。別の実施態様において、該治療は、全生存、無進行生存、無イベント生存、無進行期間、又は無疾患生存の増加をもたらす。
【０５１３】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象のGBMの神経腫瘍学応答評価(RANO)ワーキンググループ(Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA.らの文献、高悪性度神経膠腫の改訂された応答評価基準:神経腫瘍学応答評価ワーキンググループ(Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group.)、J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972を参照)で評価される治療応答を誘導する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、多形性膠芽腫(gliobastoma multiforme)を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５１４】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス(ECOG)を改善する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。
【０５１５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の陽電子放出断層撮影(PET)結果によって評価される治療応答を誘導する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を、腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を治療する方法であって、有効量のTORキナーゼ阻害剤を、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍を有する患者に投与することを含む、方法であり、ここで、該治療は、例えば、PETイメージングによって測定されるような、腫瘍代謝活性の低下をもたらす。
【０５１６】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、カルチノイド症候群関連症状、例えば、下痢及び/もしくは顔面紅潮の軽減、並びに/又は内分泌ホルモンマーカー、例えば、クロモグラニン、ガストリン、セロトニン、及び/もしくはグルカゴンの低下によって評価される治療応答を誘導する方法である。
【０５１７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象におけるS6RP、4E-BP1、及び/又はAKTのリン酸化を阻害する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。いくつかのそのような実施態様において、リン酸化の阻害は、該対象の生体試料で、例えば、循環血液及び/もしくは腫瘍細胞、皮膚生検、並びに/又は腫瘍生検もしくは穿刺液で評価される。そのような実施態様において、リン酸化の阻害の量は、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前及び投与後のホスホ-S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTの量の比較により評価される。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象におけるS6RP、4E-BP1、又はAKTのリン酸化の阻害を測定する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与すること、該対象におけるリン酸化S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTの量を測定すること、並びに該リン酸化S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTの量を、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前の該対象のリン酸化S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTの量と比較することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTのリン酸化の阻害は、B細胞、T細胞、及び/又は単球で評価される。
【０５１８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象の生体試料中のS6RP、4E-BP1、及び/又はAKTのリン酸化を阻害する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与すること、並びに該化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前及び投与後に得られる対象の生体試料中のリン酸化S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTの量を比較することを含む、方法であり、ここで、該化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前に得られる該生体試料中のリン酸化S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTの量と比べた、該化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与後に得られる該生体試料中のより少ないリン酸化S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTは、阻害を示す。いくつかの実施態様において、S6RP、4E-BP1、及び/又はAKTのリン酸化の阻害は、B細胞、T細胞、及び/又は単球で評価される。
【０５１９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象におけるDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA-PK)活性を阻害する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、DNA-PK阻害は、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象の皮膚で、一例において、該対象のUV光照射皮膚試料で評価される。別の実施態様において、DNA-PK阻害は、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象の腫瘍生検又は穿刺液で評価される。一実施態様において、阻害は、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前及び投与後のリン酸化DNA-PK S2056(別名、pDNA-PK S2056)の量を測定することにより評価される。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象の皮膚試料中のDNA-PK S2056のリン酸化の阻害を測定する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与すること、該皮膚試料中に存在するリン酸化DNA-PK S2056の量を測定すること、及びリン酸化DNA-PK S2056の該量を、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前の該対象由来の皮膚試料中のリン酸化DNA-PK S2056の量と比較することを含む、方法である。一実施態様において、該皮膚試料は、UV光で照射される。
【０５２０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象の皮膚試料中のDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA-PK)活性を阻害する方法であって、有効量の化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与すること、並びに該化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前及び投与後に得られる対象の生体試料中のリン酸化DNA-PKの量を比較することを含む、方法であり、ここで、該化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与前に得られる該生体試料中のリン酸化DNA-PKの量と比べた、該化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、もしくは非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、又は本明細書に提供される医薬組成物の投与後に得られる該生体試料中のより少ないリン酸化DNA-PKは、阻害を示す。
【０５２１】
化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、放射線療法又は手術と組み合わせることができる。ある実施態様において、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、放射線療法を受けているか、過去に放射線療法を受けたことがあるか、又は放射線療法を受けることになっている対象に投与される。ある実施態様において、化合物Aの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、又は非晶質)、化合物Aのアイソトポログ、化合物Aの代謝物(例えば、O-デスメチル化合物A)、及び本明細書に提供される医薬組成物は、腫瘍摘出手術(例えば、GBM腫瘍を摘出するための手術)を受けたことがある対象に投与される。
【０５２２】
さらに本明細書に提供されるのは、過去に固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫の治療を受けたことがあるが、標準療法に非応答性である対象、及び過去に治療を受けたことがない対象を治療する方法である。さらに本明細書に提供されるのは、問題の状態を治療しようとして手術を受けたことがある対象、及びそれを受けたことがない対象を治療する方法である。固形腫瘍(例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、多形性膠芽腫、肝細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、もしくは傍神経節腫)、非ホジキンリンパ腫、又は多発性骨髄腫を有する対象は、不均一な臨床症状及び様々な臨床転帰を有するので、対象に施される治療は、彼/彼女の予後によって異なり得る。
【０５２３】
ある実施態様において、化合物Aを含む本明細書に提供される医薬組成物は、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる米国特許出願公開第2010/0216781号(例えば、段落[0415]〜[0437]参照)に開示されている疾患の治療又は予防に使用することができる。
【０５２４】
さらに本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aに関する特定の薬物動態(PK)パラメータを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aに関する、本明細書に提供される実施例に示されるPKパラメータを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に記載のPKパラメータを達成する方法は、化合物Aの投与後の対象の生体試料(例えば、尿、血液、血清、又は血漿)中の化合物Aの量を測定することをさらに含む。
【０５２５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約0.5〜約2時間のTmaxを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約1時間、約1.5時間、又は約2時間のTmaxを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５２６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約4〜約8時間のt1/2を達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約4時間、約4.5時間、約5時間、約5.5時間、約6時間、約6.5時間、約7時間、約7.5時間、又は約8時間のt1/2を達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５２７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約150〜約500ng/mLのCmaxを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約150ng/mL、約175ng/mL、約200ng/mL、約225ng/mL、約250ng/mL、約275ng/mL、約300ng/mL、約325ng/mL、約350ng/mL、約375ng/mL、約400ng/mL、約425ng/mL、約450ng/mL、約475ng/mL、又は約500ng/mLのCmaxを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約485ng/mLの定常状態Cmaxを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５２８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約900〜約2500ng*時/mLのAUC0-24を達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約900ng*時/mL、約950ng*時/mL、約1000ng*時/mL、約1050ng*時/mL、約1100ng*時/mL、約1150ng*時/mL、約1200ng*時/mL、約1250ng*時/mL、約1300ng*時/mL、約1350ng*時/mL、約1400ng*時/mL、約1450ng*時/mL、約1500ng*時/mL、約1550ng*時/mL、約1600ng*時/mL、約1650ng*時/mL、約1700ng*時/mL、約1750ng*時/mL、約1800ng*時/mL、約1850ng*時/mL、約1900ng*時/mL、約1950ng*時/mL、約2000ng*時/mL、約2050ng*時/mL、約2100ng*時/mL、約2150ng*時/mL、約2200ng*時/mL、約2250ng*時/mL、約2300ng*時/mL、約2350ng*時/mL、約2400ng*時/mL、約2450ng*時/mL、又は約2500ng*時/mLのAUC0-24を達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５２９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約900〜約1100ng*時/mLのAUC∞を達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約900ng*時/mL、約950ng*時/mL、約1000ng*時/mL、約1050ng*時/mL、又は約1000ng*時/mLのAUC∞を達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５３０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約19〜約22L/時のCL/Fを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約19L/時、約19.5L/時、約20L/時、約20.5L/時、約21L/時、約21.5L/時、又は約22L/時のCL/Fを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５３１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約150〜約180LのVz/Fを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象において、化合物Aの約150L、約155L、約160L、約165L、約170L、約175L、又は約180LのVz/Fを達成する方法であって、本明細書に提供される医薬組成物を該対象に投与することを含む、方法である。
【０５３２】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、化合物Aの代謝物のインビボ産生を含む。
【０５３３】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、該対象への約7.5mgの化合物A又はその医薬組成物の投与の1日目に、約100〜約200ng/mL(例えば、143ng/mL)のCmax、約7〜約9時間(例えば、8時間)のTmax、約2500〜約3000ng*時/mL(例えば、2744ng*時/mL)のAUC0-24、約7750〜約8250ng*時/mL(例えば、7948ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約30〜約40時間(例えば、35時間)のt1/2から選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有するか、又は該代謝物は、該対象への約7.5mgの化合物A又はその医薬組成物の1日1回の投与の15日目に、約300〜約400ng/mL(例えば、363ng/mL)のCmax、約1〜約3時間(例えば、2時間)のTmax、約6250〜約6750ng*時/mL(例えば、6404ng*時/mL)のAUC0-24、約42500〜約47500ng*時/mL(例えば、45602ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約200〜約300ng/mL(例えば、267ng/mL)のCtroughから選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有する
【０５３４】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、該対象への約15mgの化合物A又はその医薬組成物の投与の1日目に、約250〜約350ng/mL(例えば、309ng/mL)のCmax、約1〜約3時間(例えば、2時間)のTmax、約3500〜約4000ng*時/mL(例えば、3828ng*時/mL)のAUC0-24、約5500〜約6000ng*時/mL(例えば、5821ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約10〜約14時間(例えば、12時間)のt1/2から選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有するか、又は該代謝物は、該対象への約15mgの化合物A又はその医薬組成物の1日1回の投与の15日目に、約400〜約500ng/mL(例えば、458ng/mL)のCmax、約2〜約4時間(例えば、3時間)のTmax、約5500〜約6000ng*時/mL(例えば、5677ng*時/mL)のAUC0-24、約9500〜約10000ng*時/mL(例えば、9753ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約100〜約200ng/mL(例えば、145ng/mL)のCtroughから選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有する。
【０５３５】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、該対象への約30mgの化合物A又はその医薬組成物の投与の1日目に、約700〜約800ng/mL(例えば、776ng/mL)のCmax、約6〜約8時間(例えば、7時間)のTmax、約13000〜約13500ng*時/mL(例えば、13288ng*時/mL)のAUC0-24、約25000〜約30000ng*時/mL(例えば、27672ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約18〜約24時間(例えば、21時間)のt1/2から選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有するか、又は該代謝物は、該対象への約30mgの化合物A又はその医薬組成物の1日1回の投与の15日目に、約1600〜約2000ng/mL(例えば、1768ng/mL)のCmax、約1〜約3時間(例えば、2時間)のTmax、約27500〜約32500ng*時/mL(例えば、29423ng*時/mL)のAUC0-24、約110000〜約130000ng*時/mL(例えば、117697ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約1000〜約1200ng/mL(例えば、1102ng/mL)のCtroughから選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有する。
【０５３６】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、該対象への約45mgの化合物A又はその医薬組成物の投与の1日目に、約1100〜約1200ng/mL(例えば、1153ng/mL)のCmax、約2〜約4時間(例えば、3時間)のTmax、約15500〜約16000ng*時/mL(例えば、15854ng*時/mL)のAUC0-24、約25000〜約30000ng*時/mL(例えば、27274ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約14〜約20時間(例えば、17時間)のt1/2から選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有するか、又は該代謝物は、該対象への約45mgの化合物A又はその医薬組成物の1日1回の投与の15日目に、約2000〜約2500ng/mL(例えば、2243ng/mL)のCmax、約1〜約3時間(例えば、2時間)のTmax、約30000〜約35000ng*時/mL(例えば、32705ng*時/mL)のAUC0-24、約75000〜約80000ng*時/mL(例えば、77722ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約1100〜約1200ng/mL(例えば、1181ng/mL)のCtroughから選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有する。
【０５３７】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、該対象への約60mgの化合物A又はその医薬組成物の投与の1日目に、約1400〜約1500ng/mL(例えば、1438ng/mL)のCmax、約4〜約6時間(例えば、5時間)のTmax、約21000〜約22000ng*時/mL(例えば、21454ng*時/mL)のAUC0-24、約35000〜約40000ng*時/mL(例えば、37490ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約12〜約20時間(例えば、16時間)のt1/2から選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有するか、又は該代謝物は、該対象への約60mgの化合物A又はその医薬組成物の1日1回の投与の15日目に、約2250〜約2750ng/mL(例えば、2521ng/mL)のCmax、約2〜約4時間(例えば、3時間)のTmax、約45000〜約50000ng*時/mL(例えば、46852ng*時/mL)のAUC0-24、約135000〜約145000ng*時/mL(例えば、138418ng*時/mL)のAUC0-∞、及び約1400〜約1500ng/mL(例えば、1467ng/mL)のCtroughから選択される薬物動態パラメータのうちの1つもしくは複数を有する。
【０５３８】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、約20mgの化合物Aもしくはその医薬組成物又は約45mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約2〜約4時間(例えば、3時間)のTmaxを有する。
【０５３９】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、約20mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約450〜約550ng/mL(例えば、503ng/mL)のCmaxを有するか、又は約45mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約1100〜約1200ng/mL(例えば、1153ng/mL)のCmaxを有する。
【０５４０】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、約20mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約10000〜約15000ng/mL(例えば、11928ng*時/mL)のAUC∞を有するか、又は約45mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約25000〜約30000ng/mL(例えば、27274ng*時/mL)のAUC∞を有する。
【０５４１】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、約20mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約7000〜約8000ng/mL(例えば、7484ng*時/mL)をAUC0-24を有するか、又は約45mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約12500〜約17500ng/mL(例えば、15854ng*時/mL)のAUC0-24を有する。
【０５４２】
ある実施態様において、本明細書に提供される使用方法及び医薬組成物は、対象における化合物Aの代謝物のインビボ産生を含み、ここで、該代謝物は、約20mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約12〜約16時間(例えば、14.3時間)のt1/2を有するか、又は約45mgの化合物Aもしくはその医薬組成物を該対象に投与したとき、約12〜約16時間(例えば、14.7時間)のt1/2を有する。
【０５４３】
ある実施態様において、7.5mg、15mg、30mg、45mg、及び60mgの化合物Aの投与により産生される化合物Aの代謝物と関連する薬物動態パラメータは、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2012年5月31日に出願された米国仮特許出願第61/653,436号の第5.2.1節(段落[0497]〜[0520])に示されたプロトコルを用いて得られる。
【０５４４】
ある実施態様において、20mgの化合物Aの投与により産生される化合物Aの代謝物と関連する薬物動態パラメータは、下の第6.5.1節に示されるプロトコルを用いて得られた。
【０５４５】
ある実施態様において、本明細書に示される薬物動態パラメータは、複数の対象から得られた平均値である。
【０５４６】
ある実施態様において、化合物Aの代謝物は、O-デスメチル代謝物である。
【実施例】
【０５４７】
(6.実施例)
Chem-4D Draw(ChemInnovation Software社、San Diego, CA)、ChemDraw Ultra(Cambridgesoft, Cambridge, MA)、又はACD/Name(Advanced Chemistry Development社、Toronto, Ontario)を用いて、化学構造に名前を付けた。
【０５４８】
説明及び実施例において、以下の略語を使用した:
ACN  アセトニトリル
Amphos  ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン
BHT  ブチル化ヒドロキシトルエン
Boc  tert-ブトキシカルボニル
dba  ジベンジリデンアセトン
DCM  ジクロロメタン
DIBE  ジイソブチルヘキサヒドロフタレート
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIPE  ジイソプロピルエーテル
DME  ジメトキシエタン
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMSO  ジメチルスルホキシド
dppf  1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DSC  示差走査熱量測定
ESI  エレクトロスプレーイオン化
EtOAc  酢酸エチル
DVS  動的水蒸気収着
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IPA  イソプロピルアルコール
IPAc  酢酸イソプロピル
MeOAc  酢酸メチル
MIBK  メチルイソブチルケトン
mp  融点
MS  質量分析
MTBE  メチル tert-ブチルエーテル
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NMR  核磁気共鳴
NMP  N-メチル-2-ピロリジノン
PEG  ポリエチレングリコール
PFL  遮光
REF  冷蔵
RTmp又はRT  室温
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
TGA  熱重量分析
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMS  トリメチルシリル
XRPD  X線粉末回折
【０５４９】
以下の実施例は、限定ではなく、例示として提示されている。
【０５５０】
(6.1  固体形態スクリーン)
(6.1.1  特徴付けの方法)
(6.1.1.1  X線粉末回折(XRPD))
固体形態スクリーンで生成された固体試料は全て、XRPDで分析された。XRPD分析は、Bruker AXS C2 GADDS又はBruker AXS D8 Advance X線粉末回折計で実施された。
【０５５１】
特定のX線粉末回折パターンを、Cu Ka線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動試料ポジショニングのためのレーザービデオ顕微鏡、及びHiStar 2次元領域検出器を用いて、Bruker AXS C2 GADDS回折計で収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメータが連結された単一のGobel多層ミラーからなる。認定標準NIST 1976コランダム(平板)を用いて、週1回の性能検査を実施する。ビームの発散、すなわち、試料上でのX線ビームの有効サイズは、約4mmであった。試料と検出器の距離を、3.2°〜29.7°の有効2θ範囲を与える20cmとして、θ-θ連続スキャンモードを利用した。通常は、試料をX線ビームに120秒間曝露させた。データ収集のために使用されたソフトウェアは、WNT 4.1.16用のGADDSであり、データは、Diffrac Plus EVA v11.0.0.2又はv13.0.0.2を用いて解析し、提示した。周囲条件:周囲条件下で操作される試料を、粉砕することなく受け取ったままの粉末を用いて、平板標本として調製した。約1〜2mgの試料をガラススライド上で軽く押圧して平らな表面を得た。非周囲条件:非周囲条件下で操作される試料を、熱伝導性化合物とともにシリコンウエハー上で標本化した。その後、試料を適当な温度まで20℃/分で加熱し、次に、1分間等温保持した後、データ収集を開始した。
【０５５２】
特定のX線粉末回折パターンを、CuKa線(40kV、40mA)、θ-2θゴニオメーター、並びにV4の発散及び受光スリット、Geモノクロメーター、並びにLynxeye検出器を用いて、Bruker D8回折計で収集した。認定コランダム標準(NIST 1976)を用いて、機器を性能点検する。データ収集のために使用されたソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0であり、データは、Diffrac Plus EVA v11.0.0.2又はv13.0.0.2を用いて解析し、提示した。試料を、受け取ったままの粉末を用いて、平板標本として周囲条件下で操作した。試料を、研磨されたゼロバックグラウンド(510)のシリコンウエハーに切り込まれたくぼみに静かに充填した。解析中、試料をそれ自体の面で回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである:角度範囲: 2〜42°の2θ;ステップ幅: 0.05°2θ;収集時間: 0.5s/ステップ。
【０５５３】
(6.1.1.2  示差走査熱量測定(DSC))
変調DSCデータを、50ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q2000で収集した。サファイアを用いて熱容量の較正を実施し、認定インジウムを用いてエネルギーと温度の較正を実施した。通常、ピンホールの開いたアルミニウムパン中の3〜1.5mgの各試料を2℃/分で-80℃から300℃に加熱した。50mL/分での乾燥窒素のパージを試料にわたって維持した。2℃/分の基調加熱速度と60秒毎(期間)の±1.272℃(大きさ)の温度変調パラメータとを用いて、温度変調DSCを実施した。機器制御ソフトウェアは、Advantage for Q Series v2.8.0.392及びThermal Advantage v4.8.3であり、データは、Universal Analysis v4.4Aを用いて解析した。
【０５５４】
非変調DSCデータを、50ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q2000で収集した。サファイアを用いて熱容量の較正を実施し、認定インジウムを用いてエネルギーと温度の較正を実施した。通常、アルミニウムパン中の1〜5mgの各試料を10℃/分で20℃から300℃に加熱した。50mL/分での乾燥窒素のパージを試料にわたって維持した。機器制御ソフトウェアは、Advantage for Q Series v2.8.0.392及びThermal Advantage v4.8.3であり、データは、Universal Analysis v4.4Aを用いて解析した。
【０５５５】
(6.1.1.3  熱重量分析(TGA))
TGAデータを、34ポジションオートサンプラーを備えたMettler TGA/SDTA 851eで収集した。この機器を、認定インジウムを用いて温度較正した。通常、5〜15mgの各試料を予め計量済みのアルミニウムるつぼに充填し、10℃/分で周囲温度から350℃に加熱した。50ml/分での窒素パージを試料にわたって維持した。機器制御及びデータ解析ソフトウェアは、STARe v9.20であった。
【０５５６】
(6.1.1.4  極光学顕微鏡法)
試料を、画像取込用のデジタルビデオカメラを備えたLeica LM/DM偏光顕微鏡で調べた。少量の各試料をガラススライド上に置き、浸漬油中で標本化し、ガラススリップで覆い、個々の粒子を可能な限り分離した。試料を、適切な倍率、及びλ疑似カラーフィルターに連結された部分偏光を用いて観察した。
【０５５７】
(6.1.1.5  重量蒸気収着(gravimetric vapor sorption)(GVS))
収着等温線を、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.0.30によって制御されるSMS DVS Intrinsic水分収着分析計を用いて取得した。試料温度を、機器制御により、25℃に維持した。湿度は、総流量200mL/分で乾燥窒素と湿潤窒素の流れを混合することにより制御した。相対湿度は、試料の近くに位置する較正済Rotronicプローブ(1.0〜100％RHのダイナミックレンジ)で測定した。％RHの関数としての試料の重量変化(質量緩和)は、微量天秤(精度±0.005mg)で常にモニタリングした。通常、5〜20mgの試料を、周囲条件下、風袋計量したメッシュステンレススチールバスケットに入れた。試料を40％RH及び25℃(典型的な室内条件)で充填及び脱充填した。標準的な等温線を、25℃で、10％RH間隔で、0〜90％RH範囲にわたって実施した。データ解析を、DVS Analysis Suite v6.0.0.7を用いて、Microsoft Excelで行った。
【０５５８】
(6.1.2  固体形態スクリーン実験)
多形体スクリーンで使用される溶媒は、HPLC等級又は試薬等級のどちらかであり、これには、トルエン、MTBE(メチル tert-ブチルエーテル)、DIPE(ジイソプロピルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、DME(ジメトキシエタン)、IPAc(酢酸イソプロピル)、EtOAc(酢酸エチル)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、アセトン、IPA(イソプロピルアルコール)、エタノール、ACN(アセトニトリル)、ニトロメタン、p-キシレン、p-キシレン/アセトン(例えば、50:50)、p-キシレン/MTBE(例えば、50:50)、又はIPA:水(例えば、95:5)が含まれた。
【０５５９】
該スクリーンから生成された固体形態を、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、光学顕微鏡法、及び重量蒸気収着(GVS)によって特徴付けた。
【０５６０】
(6.1.2.1  平衡化/スラリー化及び蒸発)
非晶質化合物A(実験当たり〜10mg)を明記された溶媒で処理した。溶液を室温でゆっくりと蒸発させ、残留固体をXRPDで分析した。懸濁液を加熱/冷却サイクル(50℃/室温、8時間サイクル)に16時間供し;その後、溶媒を蒸発させ、残留固体をXRPDで分析した。
【０５６１】
スラリー化実験の結果を表1にまとめる。スラリーの濾過から得られた固体は全て、形態AであることがXRPDで確認された。
【０５６２】
表1.室温での化合物Aの形態Aのスラリー化実験
【表５】
0006401250.tif 000127
【０５６３】
(6.1.3  化合物Aの形態Aの特徴付け)
(6.1.3.1  XRPD、TGA、及びDSCによる特徴付け)
形態Aは、図1に示すような結晶性XRPDパターン及び図2に示すような不規則な平板状晶癖を有する。化合物Aの形態AのXRPDパターンは、形態Aが結晶性であることを示している。結晶性形態AのいくつかのXRPDピークを表2にまとめる。
【０５６４】
表2.化合物Aの形態AのX線回折ピーク
【表６】
0006401250.tif 000128
0006401250.tif 000129
【０５６５】
形態AのTGA及びDSCサーモグラムを図3に示す。形態Aは、TGA分析中、100℃で、最大0.02％の揮発性物質を失うことが分かった。これは、形態Aが溶媒和しておらず、かつ無水であることを示している。形態Aは、199.3℃(開始)で単一の融解ピークを示した。
【０５６６】
(6.1.3.2  吸湿性)
形態Aの吸湿性を水分吸着及び脱離により決定した。形態Aの水分収着/脱離挙動をDVSより決定した。結果を図4にまとめる。形態Aは、0〜80％相対湿度で有意な吸水を示さなかった(＜0.1％w/w)。これは、形態Aが吸湿性でないことを示している。完全な水分吸着/脱離サイクルを経た後、試料のXRPDディフラクトグラムは、該材料が最初の形態Aから変化していないことを示した。特徴付けの結果に基づき、形態Aは、無水かつ非吸湿性の結晶性材料であることが分かった。
【０５６７】
(6.1.4  化合物Aの形態Aの別の調製方法)
(調製1:)
化合物AをIPA及び水(3×:5×容量)中のBHT(0.001当量)と合わせた。該混合物を65℃に加熱し、この温度を維持しながら、65℃に加熱した水(5×容量)を添加した。65℃に加熱した水中の少量の表題化合物(0.02当量)を添加した。該混合物を2時間保持し、4時間かけて室温に冷却し、さらに2時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水中の20％IPAで洗浄し、乾燥させると、化合物Aが白色〜黄色の固体として得られた。
【化１２１】
0006401250.tif 000130
MS(ESI) m/z 398.3[M+1]+。201.9℃でのDSC吸熱。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0、26.5。
【０５６８】
(調製2:)
化合物AをMeOAc(25×容量)中のBHT(0.02当量)と合わせ、55℃に加熱した。該溶液を25℃に冷却し、MeOAc中の少量の表題化合物(0.02当量)を添加した。該スラリーを1時間保持し、低容量になるまで真空下で蒸留し、n-ヘプタン(10×容量)で処理した。該スラリーを2時間保持し、得られた固体を濾過により回収し、n-ヘプタン中の50％MeOAcで洗浄し、乾燥させると、化合物Aが白色〜黄色の固体として得られた。
【化１２２】
0006401250.tif 000131
MS(ESI) m/z 398.3[M+1]+。201.9℃でのDSC吸熱。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0、26.5。
【０５６９】
(調製3:)
化合物AをBHT(0.02当量)、及びMeOAcと合わせ、55℃に加熱すると、透明な溶液が形成された。該溶液を熱い間に濾過し、30℃に冷却し、MeOAc中の少量の表題化合物(0.02当量)を添加した。該スラリーを少なくとも1時間撹拌し、低容量になるまで真空下で蒸留し、n-ヘプタンで処理した。得られた固体を濾過により回収し、n-ヘプタン中のMeOAcの1:1混合物で洗浄し、乾燥させると、化合物Aが白色〜黄色の固体として得られた。
【化１２３】
0006401250.tif 000132
MS(ESI) m/z 398.3[M+1]+。201.9℃でのDSC吸熱。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0、26.5.
【０５７０】
(調製4:)
化合物A(形態A)と化合物A(ピナコール共結晶)の1:1 wt/wt混合物を、周囲温度で4日間撹拌しながら、IPA(6×容量)で処理した。固体を濾過により回収し、減圧下、40〜50℃で乾燥させると、化合物A(形態A)が黄色の固体として得られた。195℃のDSC吸熱。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0、26.5。
【０５７１】
(調製5:)
化合物AをBHT(0.02当量)及び5％水性THF(5×容量)と合わせると、透明な溶液が形成された。該溶液を任意に活性炭で4時間処理した。該溶液を濾過し、酢酸イソプロピル(3×容量)で処理し、溶液温度が80℃に達するまで、大気圧下、酢酸イソプロピルを添加して、一定容量で蒸留した。該溶液を75℃に冷却し、酢酸イソプロピル中の少量の表題化合物(0.02当量)で処理し、スラリーを2時間保持した。該スラリーを、スラリー温度が88℃に達するまで、大気圧下、酢酸イソプロピルを添加して、一定容量で蒸留した。該スラリーを80〜85℃に冷却し、2時間保持し、4時間かけて25℃に冷却し、少なくとも8時間保持した。得られた固体を濾過により回収し、酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させると、形態Aが白色〜黄色の固体として得られた。或いは、濾過及び酢酸イソプロピルの添加後、一定容量での蒸留を、減圧下、反応混合物を40℃に保持しながら、酢酸イソプロピル(3.5×容量)が添加されてしまうまで実施することができる。その後、40℃の溶液を、酢酸イソプロピル中の少量の表題化合物(0.02当量)で処理し、2時間保持し、追加分の酢酸イソプロピル(10×容量)を添加して、一定容量で、真空下40℃で蒸留する。該スラリーを40℃で2時間熟成させ、2時間かけて25℃に冷却し、少なくとも8時間保持し、固体を濾過により回収し、酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させると、形態Aが白色〜黄色の固体として得られる。
【化１２４】
0006401250.tif 000133
MS(ESI) m/z 398.3[M+1]+。201.9℃でのDSC吸熱。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 8.0、9.0、12.0、13.0、16.5、17.5、18.2、21.5、22.5、25.0、26.5.
【０５７２】
(6.1.5  化合物Aのピナコール共結晶の調製)
化合物A、ピナコール(2.4当量)、及びTHF(5×容量)を合わせ、45〜50℃に加熱し、トルエン(1×容量)を添加した。該溶液を、減圧(300〜350トール)下、40〜45℃の温度を保持して、4×容量まで蒸留した。該溶液を冷却し、トルエン(5×容量)を添加しながら、減圧(300〜350トール)下、トルエン中15％THFが達成されるまで、溶媒を連続的に除去した。このバッチに、ピナコール共結晶(0.02当量)を25℃で種晶添加し、該バッチを72時間保持した。固体を濾過し、THF/トルエンですすぎ、真空下、45〜50℃で乾燥させると、化合物Aピナコール共結晶が得られた(1H NMRにより、71％収率、20wt％ピナコール)。119.0℃でのDSC融解。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 5.0、6.0、12.5、14.0、15.0、15.5、17.5、18.5、22.5。
【０５７３】
(6.1.6  化合物Aの水和物(形態B)の調製)
化合物AをIPA及び水(3×:5×容量)中のBHT(0.001当量)と合わせた。該混合物を55℃に加熱し、水(5×容量)を添加した。水中の少量の表題化合物(0.02当量)を添加した。該混合物を1時間かけて室温に冷却し、室温でさらに48時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水中の20％IPAで洗浄し、乾燥させると、化合物Aの水和物がピンク色の固体として得られた。該固体は、111.3℃のDSC吸熱、164.9℃の発熱、及び201.6℃の吸熱を有していた。TGA分析により、6.4％の重量損失及び50℃の開始温度が示された。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、17.0、18.0、20.0、20.5、22.5、24.5。
【０５７４】
(6.1.7  化合物Aの無水形態(形態C)の調製)
(調製1:)
化合物AをMeOH(10×容量)中のBHT(0.001当量)と合わせた。該混合物を低容量(5×)になるまで蒸留し、さらに50mLの蒸留液が回収されるまで、IPAを添加して、さらに蒸留し、該溶液を室温に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、IPA(2×容量)で洗浄し、乾燥させると、化合物Aがオフホワイト色の固体として得られた。該固体のDSC分析により、161℃の吸熱及び200℃の吸熱が示された。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0、23.5。
【０５７５】
(調製2:)
化合物A(ピナコール共結晶)及びBHT(0.01×wt)をIPA(8×容量)で処理し、周囲温度で4日間撹拌した。該固体を濾過により回収し、IPAで洗浄し、減圧下、40〜50℃で乾燥させると、化合物A(形態C)が固体として得られた。該固体のDSC分析により、160℃での吸熱及び発熱並びに200℃での吸熱が示された。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 6.5、9.0、10.0、14.5、16.5、19.0、23.0、23.5。
【０５７６】
(6.1.8  化合物Aのメタノール溶媒和物(形態D)の調製)
化合物AをMeOH(20×容量)中のBHT(0.001当量)と合わせ、65℃に加熱した。該溶液を室温に冷却し、さらに18時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、洗浄し、40〜45℃で乾燥させると、化合物Aがピンク色の固体として得られた。該固体は、98.3℃のDSC吸熱、159.3℃の発熱、及び200.6℃の吸熱を有していた。TGA分析により、7.4％の重量損失及び80℃の開始温度が示された。XRPDディフラクトグラム(最大ピーク±0.5°) 2θ角度(°): 6.0、7.5、8.0、9.0、10.0、12.5、14.5、16.5、19.0、19.5、20.5、23.0。
【０５７７】
(6.1.9  化合物Aのp-キシレン溶媒和物(形態E)の調製)
化合物Aの形態EのXRPDパターン、晶癖、TGA、SDTA、TGA-MS、HPLC、及びMSを図15〜20に示す。形態Eは、p-キシレン中でのスラリー変換実験、アセトン/p-キシレン(50/50)中での熱濾過実験、及びMTBE/p-キシレン(50/50)中での蒸発実験:を含む、少なくとも3つの実験で調製した。さらなる分析に使用される試料は、p-キシレン中でのスラリー変換実験で調製した。
【０５７８】
図15は(下から上に):出発材料(化合物Aの形態A)、p-キシレン中でのスラリー変換実験から得られる湿潤固体としての形態E、乾燥固体としての形態E、加速劣化条件(AAC)に暴露した後のp-キシレン中でのスラリー変換実験から得られた湿潤固体としての形態E、及びAACに暴露した後の乾燥固体としての形態EのXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物Aの形態EのX線回折ピークのリストを下の表3に提供する。
【０５７９】
表3.化合物Aの形態EのX線回折ピーク
【表７】
0006401250.tif 000134
【０５８０】
単結晶X線回折分析を利用して、化合物Aの形態Eの結晶構造を決定する。表4及び表5は、結晶構造決定からの結晶学的データのまとめを提示している。化合物Aの形態Eは、図16に示すような結晶充填パターンを有する。結晶構造の結果から、形態Eは、単斜晶系で結晶化しているp-キシレン半溶媒和形態であることが確認される。
【０５８１】
表4.形態Eの結晶データ及び構造精密化
【表８】
0006401250.tif 000135
【０５８２】
表5.形態Eの水素結合
【表９】
0006401250.tif 000136
【０５８３】
図17Aは、p-キシレン中でのスラリー変換実験から得られた湿潤固体としての形態Eのデジタル画像である。図17Bは、乾燥固体としての形態Eのデジタル画像である。図17Cは、AACに暴露した後のp-キシレン中でのスラリー変換実験から得られた湿潤固体としての形態Eのデジタル画像である。図17Dは、AACに暴露した後の乾燥固体としての形態Eのデジタル画像である。
【０５８４】
図18及び図19は、それぞれ、形態EのTGA/SDTAシグナル及びTGA-MSデータを提供している。
【０５８５】
図18の形態EのTGAサーモグラムは、約106〜110℃で最大値を有する90℃〜125℃のSDTAシグナル中で観察された広範な吸熱事象に対応する質量損失を示しており、該吸熱事象は、形態Eの脱溶媒和であり得る。脱溶媒和後、図18の形態EのSDTAデータは、出発材料である化合物Aの形態Aの融解に対応する193℃での融解事象を示している。
【０５８６】
図19の形態EのTGAサーモグラムは、約25℃〜約300℃に加熱したときの約50℃〜約180℃における試料の全質量の約11.0％の全質量損失を含む。したがって、形態Eは、約周囲温度〜約300℃に加熱したとき、その全質量の約11.0％を損失する。温度データは、形態Eが、1モルの化合物A当たり約0.5モルのp-キシレンに相当する0.5モル当量の溶媒を結晶格子中に含有することを示している。化合物Aのp-キシレン半溶媒和物の理論上のp-キシレン含有量は10.5重量％であり、観察されたTGA重量損失と一致している。これらの観察は、形態Eが化合物Aのp-キシレン半溶媒和物であることを示唆している。
【０５８７】
図20は、形態EのHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は8.1分であり、試料純度は98.9％(面積％)である。
【０５８８】
(6.2  合成)
(6.2.1  化合物Aの大規模合成)
(6.2.1.1  合成1)
【化１２５】
0006401250.tif 000137
エチル-2-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)アセテート(70.0kg)、trans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩(51.5kg)、及びNMP(360.1kg)を合わせ、DIPEA(93.5kg)で処理した。該バッチを終了に達するまで125〜130℃に加熱した。得られた反応混合物を20〜35℃に冷却し、5％塩化ナトリウム溶液とEtOAcの混合物に入れてクエンチした。有機層を5％塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機相を蒸留により濃縮し、固体生成物を形成させた。該固体を濾過により回収し、MTBEで洗浄し、乾燥させた(40％収率)。
【０５８９】
【化１２６】
0006401250.tif 000138
エチル 2-((5-ブロモ-3-(((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピラジン-2-イル)アミノ)アセテート(35.0kg)を、21％リン酸溶液(147.4kg)で、80℃で少なくとも12時間処理した。得られた懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、水で洗浄した。該固体を水中でスラリー化させ、1M炭酸カリウム溶液(1当量、12.6kg)で処理した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた(85％収率)。
【０５９０】
【化１２７】
0006401250.tif 000139
THF(219.8kg)中の7-ブロモ-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(27.5kg)、2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(26.2kg)、及びPdCl2(Amphos)2(137.5g)を炭酸カリウム溶液(27.5kg)と合わせ、反応終了に達するまで加熱還流させた。該混合物を冷却し、トルエンで処理し、水層を除去した。有機溶液を水性リン酸二水素カリウム溶液で洗浄し、水層を除去した。有機層を、SiliaBond(登録商標) Thiol(4.2kg)で処理し、活性炭(2×2.8kg)で2回で処理した。有機溶液を低容量になるまで蒸留し、次いで、トルエン溶液中15％THFに達するまでトルエンを添加して、連続的に蒸留し、トルエン溶液中15％THFの時点で、該バッチを冷却し、生成物を沈殿させておいた。得られた固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、乾燥させた(70％収率)。
【０５９１】
(6.2.1.2  合成2)
【化１２８】
0006401250.tif 000140
エチル-2-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)アセテート(69.1kg)とtrans-4-メトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩(50.8kg)とNMP(360kg)の混合物を終了に達するまで125〜130℃に加熱した。該混合物を20〜30℃に冷却し、5％塩化ナトリウム溶液(5容量)及びEtOAc(8容量)で処理した。水層を除去し、有機層を、5％塩化ナトリウム(3×5容量)で3回、及び水(5容量)で1回洗浄した。有機層を低容量になるまで真空蒸留により濃縮し、25℃に冷却し、この温度で19時間撹拌した。該スラリーを濾過し、湿潤ケーキをMTBEで洗浄した。生成物を真空オーブン中で乾燥させると、エチル 2-((5-ブロモ-3-(((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピラジン-2-イル)アミノ)アセテート(44％収率)が得られた。或いは、該反応を、NMP(3×容量)を用いて実施することができ、後処理及び低容量への蒸留の後、反応混合物を50℃で保持し、少量の標的化合物(0.02当量)を種晶添加し、n-ヘプタン(3×容量)で処理し、2時間かけて25℃に冷却し、少なくとも12時間熟成させることができる。該固体を濾過により回収し、EtOAc/n-ヘプタン混合物で洗浄し、乾燥させることができる(75％収率)。
【０５９２】
【化１２９】
0006401250.tif 000141
エチル 2-((5-ブロモ-3-(((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)アミノ)ピラジン-2-イル)アミノ)アセテート(35kg)を、終了に達するまで80℃で、21％リン酸溶液(410kg)で処理した。該懸濁液を30〜35℃に冷却し、濾過し、湿潤ケーキを水(5×容量)で洗浄し、反応器に仕込み、水(3×容量)に懸濁させた。該スラリーを1M炭酸カリウム溶液(1当量)で処理し、濾過し、水(2回、5×容量)で洗浄した。生成物を、真空オーブン中、50〜55℃で乾燥させると、7-ブロモ-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(91％収率)が得られた。
【０５９３】
【化１３０】
0006401250.tif 000142
THF(122.7kg)中の7-ブロモ-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(7-ブロモ-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという化学名も有する)(27.7kg)と2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(26.3kg)とPdCl2(Amphos)2(137.6g)の混合物を炭酸カリウム(27.5kg)の水(220kg)溶液と合わせた。該混合物を加熱還流させ、反応終了まで保持した。該バッチを45℃に冷却し、トルエン(71.4kg)を添加し、水相を除去した。有機溶液を水性リン酸二水素カリウム溶液、SiliaBond(登録商標) Thiolで処理し、活性炭で2回処理した。得られた有機溶液を低容量になるまで大気圧下で蒸留し、トルエン中〜15wt％THFの組成に達するまでトルエンを添加して、連続的に蒸留した。該バッチを25℃に冷却し、濾過し、固体をトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させると、化合物Aが淡黄色の固体(87％収率)として得られた。
【０５９４】
或いは、反応終了後、該バッチをtert-ブチルエーテル(MTBE)で処理し、水性リン酸二水素カリウム溶液で洗浄し、SiliaBond(登録商標) Thiol、及び活性炭で処理し、次いで、大気圧下又は減圧下のどちらかで、イソプロパノールへの蒸留溶媒交換を行い、結晶化を生じさせ、次いで、n-ヘプタンを添加し、濾過し、真空下で乾燥させて、化合物A(90％収率)を得ることができる。理論によって限定されるものではないが、イソプロパノールへの蒸留溶媒交換は、ピナコール共結晶の形成を回避し又は低下させ、それにより、より純度の高い化合物Aを提供することができると考えられる。
【０５９５】
【化１３１】
0006401250.tif 000143
化合物A(27.1kg)、BHT(270g)、及びMeOAc(604kg)を合わせ、50〜55℃に加熱し、濾過した。少量の化合物A(540g)のMeOAc(2.6kg)スラリーを添加し、該バッチを1時間保持した。該バッチを10×容量になるまで真空下で蒸留し、組成が1:1(v/v/) MeOAc/ヘプタンとなるまで、バッチ温度を25〜30℃に維持しながら、ヘプタンで処理した。該バッチを20〜25℃で14時間保持し、濾過し、湿潤ケーキを1:1のMeOAc/ヘプタンで2回洗浄し、真空下、50〜55℃で乾燥させると、化合物A(78％収率)がオフホワイト色〜淡黄色の固体として得られた。DSCにより、結晶形態Aが確認された。1H NMR(DMSO-d6)は、帰属させた構造と一致していた。
【０５９６】
(6.2.2  化合物Aの代謝物の大規模合成)
化合物Aの代謝物を次のように調製した:
【０５９７】
【化１３２】
0006401250.tif 000144
容器に、1(2.15kg)、2(1.44kg)、及びNMP(6.5L)を仕込み、得られたスラリーを20〜30℃で撹拌し、DIPEA(3.87L)で処理した。該バッチを125〜130℃に加熱し、終了に達するまで、20時間保持し、20〜35℃に冷却し、EtOAc(17.2L)と5％水性NaCl(10.7L)の混合物を含む容器に移した。該バッチを10〜15分間撹拌し、10〜15分間静置し、水層を除去した。該バッチを、5％水性NaCl(10.7L)でさらに3回、及び水(10.7L)で1回洗浄した。該バッチを、2×容量に達するまで、減圧(50〜60℃; 250〜300トール)下で蒸留した。得られたスラリーを、50〜60℃のバッチ温度を維持しながら、n-ヘプタン(6.3L)で処理した。該バッチを20〜30℃に冷却し、17時間保持し、濾過した。濾過ケーキをn-ヘプタンで洗浄し、真空下、50〜60℃で乾燥させると、3(66％収率)が固体として得られた。
【０５９８】
固体3(1.56kg)及び10％水性H3PO4溶液(16L)を75〜85℃に加熱し、15時間保持し、20〜30℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水(5L)で洗浄し、フィルター上で1時間乾燥させた。濾過ケーキを容器に仕込み、水(15L)で処理し、20〜30℃で2時間撹拌した。該バッチを濾過し、水(2×4.7L)で洗浄し、真空オーブン中、50〜60℃で乾燥させると、4(2工程で54％)が固体として得られた。MS:計算値:327.0[M+H];観測値:309.0[M-OH]、329.0[M+3]。
【０５９９】
【化１３３】
0006401250.tif 000145
容器に、4(447g)と、5(425g)と、PdAmphos2Cl2(0.00023当量)と、N2で30分間スパージしておいたTHF(2.2L)とを仕込んだ。該スラリーを撹拌し、N2で30分間スパージしておいたK2CO3(2.4当量)の水(3.6L)溶液で処理した。該バッチを加熱還流させ、15時間保持し、還流点直下まで冷却し、追加投入のPdAmphos2Cl2(0.00046当量)を添加した。該混合物を加熱還流させ、20時間保持し、40〜50℃に冷却し、トルエン(447mL)で処理し、水層を除去した。該バッチをトルエン(447mL)で処理すると、この時点で、固体の沈殿が始まった。該バッチを6×容量になるまで大気圧下で蒸留し、組成がトルエン中〜30％THFに達するまでトルエンを添加して、一定容量で蒸留した。
【０６００】
該上清を除去し、残りの固体をTHF(447mL)で処理し、60〜65℃に加熱し、THF(447mL)で処理した。該バッチを60〜65℃で30分間保持し、20〜30℃に45分間かけて冷却し、20〜30℃で15時間熟成させた。該バッチをTHF(447mL)で処理し、濾過した。濾過ケーキを、真空下、40〜50℃で乾燥させると、粗6(59％収率)が固体として得られた。MS:計算値:384.2[M+H];観測値:384.2。
【０６０１】
THF濾液を減圧下で濃縮し、IPA(500mL)中で4時間スラリー化させ、濾過した。濾過された固体を、真空下、40〜50℃で乾燥させると、粗6(23％収率)が固体として得られた。MS:計算値:384.2[M+H];観測値:384.2。
【０６０２】
【化１３４】
0006401250.tif 000146
容器に、粗6(310g)、BHT(155mg)、SiliaBond(登録商標) Thiol(47g)、THF(11.8L)、及び水(620mL)を仕込み、撹拌すると、スラリーが得られた。該バッチを50〜55℃に加熱し、4時間保持し、30〜40℃に冷却し、濾過した。濾液を容器に仕込み、5〜6×容量に達するまで、減圧(27〜30℃、200mmHg)下で蒸留した。該バッチを20〜30℃に冷却し、2時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをTHF(300mL)で洗浄し、真空下、45〜50℃で乾燥させた。得られた固体(153g)、BHT(75mg)、IPA(1.1L)、及び水(380mL)を合わせ、撹拌すると、スラリーが形成された。該スラリーを高温(還流状態)で18時間加熱し、20〜30℃に冷却し、3〜4時間保持し、濾過した。濾過ケーキを、真空下、50℃で乾燥させると、精製された6(66％収率)が固体として得られた。MS:計算値:384.2[M+H];観測値:384.2。
【０６０３】
(6.3  化合物Aのアイソトポログの合成)
(6.3.1  14C濃縮された化合物Aの合成)
14C放射性標識された化合物Aを次のように調製した。
【０６０４】
【化１３５】
0006401250.tif 000147
DCM中の5-ブロモ-2-ヨードピリジン(1当量)を-78℃に冷却し、n-BuLi(1.05当量、ヘキサン中2.5M)及び14C標識アセトン(3当量)で順次処理した。該混合物を周囲温度にゆっくりと温め、30分間撹拌し、水(10mL)で処理した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に回した。
【０６０５】
【化１３６】
0006401250.tif 000148
周囲温度のDCM中の粗7をTEA(3当量)及びTMSCl(2当量)で順次処理し、18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)で処理し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該油状物をカラムクロマトグラフィー(5％EtOAc/ヘキサン)で精製すると、8が油状物(2工程かけて52％)として得られた。
【０６０６】
【化１３７】
0006401250.tif 000149
化合物8、ビス(ピナコラート)ジボラン(1.1当量)、KOAc(3当量)、及びPdCl2(dppf)-DCM錯体(0.03当量)を1,4-ジオキサン中で組み合わせ、90℃に加熱し、〜18時間保持した。該混合物を周囲温度に冷却し、MTBEで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)で精製すると、化合物9が固体として得られた(27％収率)。
【０６０７】
【化１３８】
0006401250.tif 000150
1,4-ジオキサン中の化合物9を周囲温度の1,4-ジオキサン(2当量)中の4M HClで処理し、2時間撹拌した。該混合物をN2流下で濃縮すると、オフホワイト色の固体が得られ、これをMTBEで1時間処理し、濾過すると、化合物10が固体として得られた(98％収率)。
【０６０８】
【化１３９】
0006401250.tif 000151
化合物10、化合物11(1.08当量)、PdCl2(Amphos)2(0.02当量)、THF、及び水性K2CO3溶液(2.5当量のK2CO3)を、密封管中、70〜75℃で16時間加熱した。該管を25℃に冷却し、混合物をトルエンで抽出し、減圧下で濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー(1:1 THF/DCM)及び定組成半分取HPLCで精製した。単離された画分を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解させ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該材料をTHFに溶解させ、窒素流下、次いで、高真空下で濃縮した。単離された油状物をACNで処理し、N2流で濃縮すると、結晶化が誘導された。内容物を高真空下で濃縮すると、14C標識された化合物Aが固体として得られた。
【０６０９】
或いは、14C-化合物Aを、次のように10及び11から調製することができる:
【０６１０】
化合物10及び11(1.1当量)、THF、並びに水性K2CO3(2.5当量のK2CO3)をPdAmphos2Cl2(0.02当量)と合わせ、反応終了まで(約18時間)、70〜75℃に加熱した。該混合物を冷却し、EtOAc及びブラインで処理し、層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣にした。該残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:EtOAc 1:3;次いで、MeOH:EtOAc 2:98)で精製し、濃縮して、残渣にした。その後、該残渣を、0.015M KH2PO4及びMeCNを用いる分取HPLCで精製した。回収された画分をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、14C標識された化合物Aが固体として得られた。
【０６１１】
(6.3.2  13C濃縮された化合物Aの合成)
13C標識された化合物Aを次のように調製した。
【０６１２】
【化１４０】
0006401250.tif 000152
K2CO3(1.5当量)及びエチルブロモアセテート-13C2(1.3当量)を、3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.0当量)のアセトン(10×容量)溶液に添加した。該スラリーを30℃に加熱し、Bu4NHSO4(0.074当量)を添加し、混合物を還流状態で2日間撹拌した。反応スラリーを周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過し、ケーキをアセトン(10容量)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc(11.4容量)に溶解させ、有機相を水(2×3.2容量)及び飽和水性NaCl(2×3.2容量)で洗浄した。合わせた水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、EtOAcで洗浄した。Ecosorb-906(0.11wt)を添加し、混合物を13時間撹拌した。該スラリーを濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してスラリーにし、これに、ヘプタン溶液(7.9容量)中の2％EtOAcを添加した。該スラリーを、周囲温度で3時間撹拌した後、濾過した。回収された固体をヘプタン(3容量)で洗浄し、真空オーブン中、35℃で乾燥させると、(12)が固体として得られた(57％収率)。
【化１４１】
0006401250.tif 000153
LC/MS:計算値:340.9、実測値:ES+(M+1) 341.9。
【０６１３】
【化１４２】
0006401250.tif 000154
反応フラスコに、trans-4-メトキシシクロヘキサンアミン塩酸塩(1.5当量)、化合物(12)(1.0当量)、NMP(5.0容量)、及びDIPEA(3.5当量)を順次仕込んだ。該溶液を125℃まで24時間加熱し、その後、25℃に冷却した。EtOAc(10容量)及び5％水性NaCl(15容量)を添加し、層を分離した。有機層を5％水性NaCl(2×15容量)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をMTBE(4.0容量)で処理し、周囲温度で1時間撹拌し、濾過した。該固体をMTBEで洗浄し、真空オーブン中、20〜30℃で乾燥させると、(13)が固体として得られた(61％収率)。
【化１４３】
0006401250.tif 000155
LC/MS:計算値:388.1;実測値ES+ 389.1(M+1) 391.1(M+1+2)。
【０６１４】
【化１４４】
0006401250.tif 000156
1M KOt-BuのTHF(0.20当量)溶液を、THF(8.0容量)中の(13)(1.0当量)の撹拌混合物に、周囲温度で4分間かけて添加した。該混合物を2時間撹拌し、9％水性KH2PO4溶液(4.0容量)に入れてクエンチした。IPAc(5容量)を添加し、層を分離した。有機層を5％水性NaCl(4容量)で洗浄し、THFとIPAcとを共沸除去して、減圧下で濃縮した。該固体をIPAc(10容量)に溶解させ、シリカゲルに通し、IPAcで溶出させ、減圧下で濃縮した。該固体を、真空下、20〜25℃で乾燥させると、(14)が固体として得られた(70％収率)。
【化１４５】
0006401250.tif 000157
LC/MS:計算値:342.1;実測値:ES+(M+1) 343.0;(M+2+1) 345.1。
【０６１５】
【化１４６】
0006401250.tif 000158
DCM(12容量)中の5-ブロモ-2-ヨードピリジン(1.0当量)の混合物を-78℃に冷却し、n-BuLi(ヘキサン中2.5M溶液、1.0当量)で処理した。温度を-55℃未満に維持しながら、該混合物をアセトン-13C3(10当量)で処理し、-78℃に冷却し、30分間保持した。反応混合物を-40℃まで1時間かけて温め、-15℃に温め、水(10容量)でクエンチし、10分間かけて10℃に温め、層を分離した。水相をDCMで抽出し、有機層を、水、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。該ケーキをDCMで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、油状物が得られた。該油状物をDCM(12.0容量)に溶解させ、DMAP(0.05当量)及びTEA(3.0当量)を添加した。該溶液を0〜5℃に冷却し、温度を5℃未満に維持しながら、TMSCl(2.5当量)で15分間にわたって処理した。該混合物を1.5時間撹拌し、温度を10〜15℃に維持しながら、5％水性NaHCO3(6.5容量)でクエンチした。層を分離し、有機層を水及び飽和水性NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン(2×9容量)を仕込み、混合物を減圧下で濃縮させると、油状物が得られた。該油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5％EtOAc)で精製すると、(15)が得られた(63％収率)。
【化１４７】
0006401250.tif 000159
【０６１６】
【化１４８】
0006401250.tif 000160
化合物(15)(1.0当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.0当量)、及びKOAc(3.0当量)を1,4-ジオキサン(8容量)中で撹拌し、PdCl2(dppf)・DCM錯体(0.015当量)で処理した。該混合物を90〜95℃に加熱し、4.5時間撹拌した。反応混合物を1時間かけて20〜25℃に冷却し、MTBE(5容量)で希釈し、セライトプラグ上で濾過し、ケーキをMTBEで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水層をMTBEで抽出した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を油状物になるまで減圧下で濃縮し、MTBEで処理し、油状物になるまで3回濃縮した。該油状物を、高真空下、20〜25℃で乾燥させると、固体が得られた。この固体をTHF(7.5容量)に溶解させ、SiliaBond(登録商標) Thiol(1×wt)で処理し、20分間撹拌し、濾過し、ケーキをTHFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、固体が得られ、これを高真空下で乾燥させた。該固体をMTBEに溶解させ、シリカゲル(1×wt)で処理し、減圧下で濃縮した。粗生成物を含有するシリカゲルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MTBE)で精製し、減圧下で濃縮すると、生成物(16)が固体として得られた(72％収率)。
【化１４９】
0006401250.tif 000161
MS計算値:410.2、実測値ES+ 257(ホウ酸として)。
【０６１７】
【化１５０】
0006401250.tif 000162
化合物(14)(1.0当量)及び化合物(16)(1.20当量)のIPA(10容量)スラリーを2 M水性Na2CO3(2.5当量)及びPdCl2Amphos2(0.0135当量)で処理した。反応混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、EtOAc(38容量)及び水(13容量)で処理した。有機層を2％水性NaClで洗浄してpH 6に至らせ、減圧下で濃縮した。EtOAc(13容量)を該濃縮液に添加し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、減圧下で濃縮し、0℃に冷却した。該固体をIPAに溶解させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させると、(17)が固体として得られた(73％収率)。
【化１５１】
0006401250.tif 000163
計算値402.2(-TMS+1); ES+(M+2-TMS) 403.2。
【０６１８】
【化１５２】
0006401250.tif 000164
(17)(1.0当量)、ACN(10.0容量)、及び水(2.5容量)のスラリーを1M HCl(0.185当量)で20時間処理し、1M NaOHでpH 4〜6まで中和した。該混合物を水(50容量)及びEtOAc(75容量)で処理し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を水(50容量)及びEtOAc(75容量)で再び処理し、層を分離し、水層をさらなるEtOAcで抽出した。有機画分を減圧下で濃縮し、ACNを添加してEtOAcを交換した。残渣をACN(2.5容量)に溶解させ、少量(0.02当量)の標的生成物を添加し、次いで、さらなるACN(0.8容量)を添加した。該固体を濾過し、ACNで洗浄し、N2流下で乾燥させた。該固体をEtOAcに溶解させ、シリカゲル(1.9wt)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を含有するシリカゲルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤: EtOAc)で精製し、減圧下で濃縮し、ACNを添加してEtOAcを交換した。該材料を高真空下で乾燥させ、ACN(2.5容量)中で20時間スラリー化させ、濾過すると、(18)が固体として得られた(34％収率)。
【化１５３】
0006401250.tif 000165
計算値402.2、実測値ES+(M+1) 403.2。
【０６１９】
(6.3.3  13C濃縮された化合物Aの代謝物の合成)
13C5標識された化合物Aの代謝物を次のように調製した。
【０６２０】
【化１５４】
0006401250.tif 000166
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1当量)のアセトン(10容量)スラリーをK2CO3(0.8×wt)で処理し、エチルブロモアセテート-13C2(0.87×wt)を添加し、混合物を30℃に加熱した。Bu4NHSO4(0.1×wt)を添加し、混合物を還流状態で46時間撹拌した。さらなるエチルブロモアセテート-13C2を何回かに分けて添加し、終了に達するまで(〜24時間)、混合物を還流状態で保持した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキをアセトンで2回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAcに溶解させ、水で2回、その後、5％水性NaClで洗浄した。合わせた水性洗浄液をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分を、30℃で13時間、MgSO4(0.3×wt)及びEcosorb C-906(0.1×wt)で処理した。該混合物を20℃に冷却し、濾過した。回収された固体をEtOAcで2回洗浄し、濾液を濃縮して固体にし、これを、EtOAc(0.9容量)に溶解させ、ヘプタン(5.7容量)で、20〜25℃で40分間かけて処理した。該懸濁液を4時間撹拌し、濾過した。単離された固体をヘプタンで洗浄し、減圧下、35〜40℃で乾燥させると、11.8gの(12)が固体(46％収率)として得られた。LC/MS:計算値[M+1] 342.3;観測値342、344。
【０６２１】
【化１５５】
0006401250.tif 000167
化合物12(1当量)及びtrans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(1.5当量)の周囲温度のNMP(5容量)スラリーをDIPEA(3.5当量)で処理した。該混合物を125〜130℃に加熱し、18時間保持した。該溶液を20〜25℃に冷却し、EtOAc(10容量)で処理し、5％水性NaClで3回及び水で1回洗浄した。該溶液を2容量になるまで減圧下で濃縮し、スラリーを周囲温度で18時間撹拌した。該固体を濾過により回収し、乾燥させると、化合物(19)が得られた(24％収率)。濾液を減圧下で濃縮し、周囲温度で18時間撹拌し、EtOAc(1〜2容量)で処理し、濾過した。該固体を減圧下で乾燥させると、化合物(19)が得られた(14％収率)。LC/MS:計算値[M+1] 375、377;観測値375、377。
【０６２２】
【化１５６】
0006401250.tif 000168
化合物(19)(1×wt)及び21％H3PO4溶液(10容量)を周囲温度で合わせ、75〜80℃に加熱し、16時間撹拌した。該バッチを20〜25℃に冷却し、その後、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。該固体を水(10容量)に懸濁させ、20〜25℃で2時間撹拌した。生成物を濾過し、水で2回洗浄し、減圧下、45〜50℃で乾燥させると、(20)が固体として得られた(65％収率)。LC/MS:計算値[M+1] 329、331;観測値329、331。
【０６２３】
【化１５７】
0006401250.tif 000169
DCM(12容量)中の5-ブロモ-2-ヨードピリジン(1.0当量)を-78℃に冷却し、n-BuLi(1.4容量、ヘキサン中2.5M)で45分間にわたって処理した。40分後、反応混合物を-70℃未満に維持しながら、13C3-アセトン(2.0当量)を50分間かけて添加した。該混合物を-70℃未満で2時間撹拌し、2時間かけて-14℃に温め、-15℃〜10℃で、水(10容量)でクエンチし、10℃に温めた。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させると、(21)が液体として得られた(62％収率)。LC/MS:計算値[M+1] 219、221;観測値219、221。
【０６２４】
【化１５８】
0006401250.tif 000170
化合物(21)(1当量)のDCM(395mL)溶液をDMAP(0.01当量)で処理し、該溶液を0℃に冷却した。TEA(1当量)及びTMSCl(1.5当量)を添加し、反応混合物を0〜5℃で2時間撹拌し、飽和水性NaHCO3(2.3容量)及び水(2.3容量)を添加してクエンチした。DCMを添加し、層を分離した。有機層を水及び飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。該ケーキをDCMですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサンで処理し、減圧下で濃縮すると、粗(15)が得られた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン中の5％EtOAc)で精製し、濃縮して、残渣にした。該残渣をヘキサンで処理し、油状物になるまで濃縮すると、化合物(15)が油状物として得られた(61％収率)。LC/MS:計算値[M+1] 291、293;観測値291、293。
【化１５９】
0006401250.tif 000171
【０６２５】
【化１６０】
0006401250.tif 000172
化合物(15)(1当量)の1,4-ジオキサン(8容量)溶液を、KOAc(2.2当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1当量)、及びPdCl2(dppf)・DCM錯体(0.02当量)で処理した。内容物を加熱還流させ、4時間保持し、周囲温度に冷却し、MTBE(10容量)で処理した。該スラリーを濾過し、濾過ケーキをMTBEで洗浄した。濾液を0.45mmフィルターに通し、分液漏斗に移し、水で洗浄した。水相をMTBEで抽出し、水性NaClで処理した。合わせた有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を45℃でACN(1.1容量)に溶解させ、ACN(3.9容量)とともにフラスコに移した。粗生成物を40〜50℃に加熱し、周囲温度に冷却し、14.5時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、2時間撹拌した。生成物を濾過し、冷ACNで洗浄し、真空下、40〜55℃で乾燥させると、(16)が固体として得られた(65％収率)。
【化１６１】
0006401250.tif 000173
LC/MS: LC/MS:計算値[M+1] 339.2;観測値257.2(ホウ酸として)。
【０６２６】
【化１６２】
0006401250.tif 000174
(16)(1当量)の1,4-ジオキサン(4容量)溶液を15〜20℃に冷却し、1,4-ジオキサン(2.1当量)中の4M HClで処理した。該スラリーをヘプタン(3.75容量)で処理し、0〜5℃に冷却し、1〜2時間撹拌し、濾過した。生成物をヘプタンで洗浄し、真空下、50〜60℃で乾燥させると、(22)が固体として得られた(94％収率)。
【化１６３】
0006401250.tif 000175
LC/MS:計算値[M+1] 303;観測値185(ホウ酸として)。
【０６２７】
【化１６４】
0006401250.tif 000176
化合物(20)(1当量)、化合物(22)(1.1当量)、PdCl2Amphos2(0.009当量)、及びTHF(5容量)を合わせ、K2CO3(2.1当量)の水(3.75容量)溶液で処理した。該混合物を加熱還流させ、6時間保持し、周囲温度に冷却し、11時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを1容量のTHF/水(5:8)で2回洗浄し、濾液をTHF(6.75容量)で希釈した。濾液を40〜45℃に加熱し、トルエン(6.75容量)で処理した。有機層をKH2PO4の水(0.04w/w)溶液で洗浄し、層を分離した。有機層を40〜45℃に加熱し、SiliaBond(登録商標) Thiolで2時間処理した。該スラリーを周囲温度に冷却し、濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を、周囲温度で4時間、活性炭で処理(脱色)し、濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、DCMに溶解させ、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥し、THFで処理し、40〜45℃に加熱し、シリカゲルで処理した。該スラリーを減圧下で濃縮し、粗生成物を含有するシリカゲルをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤  DCM中の0〜41％THF)で精製し、減圧下で濃縮し、真空下、30〜40℃で乾燥させると、粗(23)が得られた。該粗(23)及びBHT(0.0005×wt)をIPA/水(1:1.65)で処理し、60℃に加熱し、1時間保持し、周囲温度に冷却し、16時間保持した。該スラリーを50〜60℃に加熱し、IPA(0.8容量)及び水(23容量)で処理した。該スラリーを周囲温度に冷却し、濾過した。生成物をIPA/水(10:90)で洗浄し、真空下、50〜60℃で乾燥させると、(23)が固体として得られた(85％収率)。
【化１６５】
0006401250.tif 000177
LC/MS:計算値[M+1] 388;観測値389。
【０６２８】
(6.3.4  2H濃縮された化合物Aの合成)
重水素濃縮された化合物Aは、次のように調製することができる。
【０６２９】
【化１６６】
0006401250.tif 000178
化合物24を、全ての交換可能なプロトンが重水素と置き換えられる上記の経路を用いて作製することができる。化合物Aから出発して、酸性プロトンを、塩基(例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン)並びに重水素源(例えば、tert-BuOD、MeOD、EtOD、iPrOD、AcOD、D2O)の存在下で交換すると、化合物24を得ることができる。溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド)を用いて、反応を容易にすることができる。アルコール及び2級アミン上の水素同位体は、後処理に応じて、水素又は重水素のどちらかであり得る。交換可能なプロトンを含む後処理溶媒(例えば、H2O、MeOH、又はEtOH)により、25が提供され、一方、交換可能な重水素を含む後処理溶媒(例えば、D2O、MeOD、EtOD)により、24が得られる。
【０６３０】
例えば、化合物A(10g、25.2mmol)を、50〜60℃で15時間、20％THF/D2O中のK2CO3(3.48g、25.2mmol)で処理した。室温に冷却した後、混合物を2-Me-THFで抽出し、有機層を水で3回洗浄して、アルコール及びピラジン基のプロトン交換を可能にした。有機層を粗油状物になるまで濃縮し、IPA/水から結晶化させると、化合物25(7.6g、76％)がオフホワイト色の固体として得られた;
【化１６７】
0006401250.tif 000179
C21H25D2N5O3[M+H]+のLCMS(EI) m/z計算値400.2;実測値400.2
【０６３１】
(6.3.5  化合物Aの2H濃縮代謝物の合成)
化合物Aの重水素濃縮代謝物は、次のように調製することができる。
【０６３２】
【化１６８】
0006401250.tif 000180
化合物26を、全ての交換可能なプロトンが重水素と置き換えられる上記の経路を用いて作製することができる。化合物6から出発して、酸性プロトンを、塩基(例えば、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、及び1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン)並びに重水素源(例えば、tert-BuOD、MeOD、EtOD、iPrOD、AcOD、D2O)の存在下で交換して、化合物26を得ることができる。溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド)を用いて、反応を容易にすることができる。2つのアルコール及び2級アミン上の水素同位体は、後処理に応じて、水素又は重水素のどちらかであり得る。交換可能なプロトンを含む後処理溶媒(例えば、H2O、MeOH、又はEtOH)により、27が提供され、一方、交換可能な重水素を含む後処理溶媒(例えば、D2O、MeOD、EtOD)により、26が得られる。
【０６３３】
(6.4  医薬組成物)
(6.4.1  錠剤)
化合物Aを、約5mg、20mg、及び50mgの化合物Aを活性医薬成分として含有する錠剤として製剤化した。該錠剤製剤中で使用された賦形剤及び担体を、その意図される機能と併せて、表6にまとめる。
【０６３４】
表6.医薬として許容し得る賦形剤及び担体
【表１０】
0006401250.tif 000181
【０６３５】
(一般的な錠剤調製方法)
錠剤を0.5〜2.2kgの範囲のバッチサイズで生産した。まず、化合物Aの形態Aを、Globepharma製の4〜8クォートのビンビレンダーを用いて、結合剤、希釈剤(複数可)、並びに/又は崩壊剤(例えば、ラクトース一水和物(NF)、クロスカルメロースナトリウム(NF)、及び/もしくは微結晶性セルロース(NF))と混合/ブレンドした。その後、該混合物を18メッシュスクリーンで篩にかけた。篩にかけた混合物を、Globepharma製の4〜8クォートのビンビレンダーを用いて、さらに混合/ブレンドした。滑沢剤(複数可)(例えば、ステアリン酸(NF)及び/又はステアリン酸マグネシウム(NF))を30メッシュスクリーンで篩にかけた後、次に、滑沢剤(複数可)を混合物に添加した。その後、得られた混合物を、Globepharma製の4〜8クォートのビンビレンダーを用いて、混合/ブレンドした。その後、該混合物を回転式錠剤プレスで圧縮して錠剤にし、その後、Ohara 8"パン中でコーティングした。このように生産された錠剤を、その粉末特性、錠剤特性、医療品光安定性/短期安定性、及び製造プロセスについて評価した。
【０６３６】
化合物Aの錠剤製剤I〜VIIIを表7〜表14にまとめる。錠剤調製のプロセスパラメータ(ブレンディング/圧縮)を表15及び表16にまとめる。製剤I〜VIIIの錠剤は退色を示すことが観察された。製剤I〜IVを圧縮したとき、ピッキングが観察された。製剤V〜VIII中にステアリン酸を添加すると、崩壊及び圧縮性に影響を及ぼすことなく、滑沢性が向上した。製剤IIの圧縮性は、ラクトースをアルファ化デンプンに置き換えた場合は、許容されず、錠剤硬度は、4.1kp(平均)を超えることができなかった。ラクトース一水和物、NF(Fast Flo 316)を代替希釈剤として使用すると、その流動性特性について、無水ラクトース(製剤III)より好ましかった。Avicel PH 101とPH 102の両方を結合特性について試験した(製剤III及びIV)。Avicel PH 102のより大きな粒径及びより球状の粒子形状は、Avicel PH 101よりも良好なフローをもたらした。
【０６３７】
表7.錠剤製剤I
【表１１】
0006401250.tif 000182
表8.錠剤製剤II
【表１２】
0006401250.tif 000183
表9.錠剤製剤III
【表１３】
0006401250.tif 000184
表10.錠剤製剤IV
【表１４】
0006401250.tif 000185
表11.錠剤製剤V
【表１５】
0006401250.tif 000186
表12.錠剤製剤VI
【表１６】
0006401250.tif 000187
表13.錠剤製剤VII
【表１７】
0006401250.tif 000188
表14.錠剤製剤VIII
【表１８】
0006401250.tif 000189
表15.錠剤プロセスパラメータ
【表１９】
0006401250.tif 000190
表16.錠剤プロセスパラメータ
【表２０】
0006401250.tif 000191
【０６３８】
化合物Aの錠剤製剤IX〜XIを表17〜表19にまとめる。その調製のプロセスパラメータを表20及び表21にまとめる。
表17.錠剤製剤IX
【表２１】
0006401250.tif 000192
表18.錠剤製剤X
【表２２】
0006401250.tif 000193
表19.錠剤製剤XI
【表２３】
0006401250.tif 000194
表20.錠剤プロセスパラメータ
【表２４】
0006401250.tif 000195
表21.錠剤プロセスパラメータ
【表２５】
0006401250.tif 000196
【０６３９】
5mg錠及び50mg錠(コア錠及びコート錠)を短期安定性及び光安定性評価に供した。栓のない瓶に入れて40℃/75％RHで2週間保管することにより、50mg錠の短期安定性を試験した。結果を表22にまとめる。
表22.錠剤製剤X(50mg)の錠剤短期安定性
【表２６】
0006401250.tif 000197
【０６４０】
50mg錠の光安定性も試験した。結果を表23にまとめる。
表23.錠剤製剤X(50mg)の錠剤光安定性
【表２７】
0006401250.tif 000198
【０６４１】
5mg錠を栓のない瓶に入れて40℃/75％RHで2週間保管することにより、5mg錠の短期安定性試験した。結果を表24にまとめる。50mgコート錠については、40℃/75％RHで、光に曝して2週間後、不純物の大きな増加は観察されなかった。コーティングは、水分及び光に対する許容し得る保護を提供するように思われる。
表24.錠剤製剤X(5mg)の錠剤短期安定性
【表２８】
0006401250.tif 000199
【０６４２】
5mg錠の光安定性も試験した。結果を表25にまとめる。
表25.錠剤(5mg)の錠剤光安定性
【表２９】
0006401250.tif 000200
【０６４３】
錠剤製剤XII(50mg)、XIII(20mg)、及びXIV(5mg)を、表26、表27、及び表28にまとめる。
表26.錠剤製剤XII(50mg)
【表３０】
0006401250.tif 000201
表27.錠剤製剤XIII(20mg)
【表３１】
0006401250.tif 000202
表28.錠剤製剤XIV(5mg)
【表３２】
0006401250.tif 000203
【０６４４】
製剤XII、XIII、又はXIVの錠剤の調製中、いかなる事象も観察されなかった。20mg錠及び50mg錠を様々な圧縮力で圧縮して、圧縮性を評価し、硬度範囲を規定した。圧縮性を評価するための錠剤の調製についてのパラメータを表29(ブレンディング/圧縮)及び表30(コーティング)にまとめる。20mg錠がOpadry Yellow 03K12429でコーティングされたのに対し、50mg錠はコーティングされなかった。コア錠及びコート錠(20mg)を溶出について試験した。コア錠の溶出とコート錠の溶出には有意な差がないことが分かった(図5)。
表29. 50mg錠及び20mg錠の製剤化のプロセスパラメータ(ブレンディング/圧縮)
【表３３】
0006401250.tif 000204
表30.製剤XIIIのプロセスパラメータ(コーティング)
【表３４】
0006401250.tif 000205
【０６４５】
化合物Aのバッチ製剤を表31にまとめる。
表31.バッチ錠製剤
【表３５】
0006401250.tif 000206
【０６４６】
錠剤製剤XV(45mg)を表32にまとめる。錠剤製剤XVは、本明細書に提供される方法又は当業者に公知の他の方法を用いて調製することができる。
表32.錠剤製剤XV(45mg)
【表３６】
0006401250.tif 000207
【０６４７】
現在の45mg強度錠のバッチサイズは、約10,000個の錠剤又は約3.5kgである(製造中の損失を見込むために、約20％超過量を調剤する)。
【０６４８】
製剤XIII又はXIVの錠剤の調製中、ピッキングもスティッキングも目視観察されなかった。結果として、ステアリン酸を錠剤製剤から除去した。
【０６４９】
さらに、化合物Aは加水分解されやすい。したがって、理論によって限定されるものではないが、低水分等級の微結晶性セルロース(Avicel pH 112)をAvicel pH 102の代わりに用いて、加水分解を最小化又は抑制した。
【０６５０】
錠剤製剤XVI(15mg)及びXVII(30mg)を下の表33及び表34にまとめる。錠剤製剤XVI及びXVIIは、Comilプロセスによるブレンディング/シービングを用いて調製することができる。滑沢化の後、次に、混合物を圧縮して錠剤にし、フィルムコーティングする。
表33.錠剤製剤XVI(15mg)
【表３７】
0006401250.tif 000208
表34.錠剤製剤XVII(30mg)
【表３８】
0006401250.tif 000209
【０６５１】
(6.4.2  14C濃縮された化合物Aの経口投与ビヒクルの開発)
溶液を、適量の50:50(v:v) EtOH:PEG 400、[14C]-化合物A、及び化合物Aを用いて調製して、28.6mg/mLの最終濃度を達成した。該溶液のアリコートを、用量投与用の白色のSize 00 Capsugel(登録商標) V Caps Plus Hypromelloseカプセルに移した。予備的安定性データは、冷蔵条件で保管し、遮光した場合、該インプロセスバルク溶液が少なくとも48時間安定であることを示した。
【０６５２】
化合物A原薬を、EtOHとPEG 400の5つの異なる溶媒組合せに溶解させた。選択された溶媒組合せは、100％EtOH、80:20(v:v) EtOH:PEG 400、50:50(v:v) EtOH:PEG 400、20:80(v:v) EtOH:PEG 400、及び100％PEG 400であった。溶解性及び粘性の問題のために、100％EtOH製剤と100％PEG 400製剤は解析されなかった。
【０６５３】
80:20(v:v) EtOH:PEG 400、50:50(v:v) EtOH:PEG 400、及び20:80(v:v) EtOH:PEG 400溶液を28.6mg/mLの濃度で調製し、解析用に257μg/mLまで希釈した。これらの試料をT＝0で解析し、調製後T＝72時間での解析までRTmp/PFL及びREF/PFLで保管した。
【０６５４】
冷蔵及び室温条件で遮光された少なくとも48時間の安定性を確定するために、溶液安定性を最終[14C]-化合物A投与溶液に対して実施した。T＝0、T＝24時間、及びT＝48時間での解析の後、[14C]-化合物A投与溶液は、冷蔵条件で遮光された少なくとも48時間、安定であることが明らかになった。分解は、室温で保管されかつ遮光された[14C]-化合物A溶液について、48時間で観察された。
【０６５５】
[14C]-化合物Aのマイクロトレーサー(200nCi)を含む20mgの化合物Aの溶液を含有する単一カプセルを送達するために、[14C]-化合物A投与溶液の最終製剤を開発した。
【０６５６】
該製剤を、50:50(v:v) EtOH:PEG 400、[14C]-化合物A、及び化合物A原薬を用いて調製して、28.6mg/mLの最終濃度を達成した。予備的安定性データは、冷蔵条件で保管し、遮光した場合、この製剤が少なくとも48時間安定であったことを示している。
【０６５７】
(6.5  生物学的実施例)
(6.5.1  健康な男性成人対象における錠剤及びカプセル剤製剤の単回経口投与後の化合物Aの薬物動態を評価するための第1相非盲検無作為化交差試験)
本明細書に提供される特定の製剤を第1相非盲検無作為化交差試験で評価した。この試験には、スクリーニング段階、3つの治療及び試料収集期間、及び再診(follow-up visit)が含まれた。
【０６５８】
第1期を開始する21日前(-21日目)から2日前(-2日目)までの間に、対象は、身体検査、12誘導心電図(ECG)、バイタルサインの評価、臨床検査安全性試験(血清化学検査、血液検査、及び検尿)、血清学スクリーン、絶食時グルコースレベル、並びに薬物/アルコールスクリーンを含む、ルーチンのスクリーニング処置を受けた。
【０６５９】
適格な対象は、ベースライン評価のために、第1期の-1日目に研究センターに戻った。各研究期間の間、対象は、-1日目から5日目まで、研究センターに居住した。対象は、5日目の朝、十分な安全性再審査と試験関連手続きの終了のすぐ後に、研究センターから解放された。
【０６６０】
第1期の1日目、少なくとも8時間の夜間絶食の後、対象は、処置A、B、又はCを受けるために、以下の3つのシークエンスのうちの1つに無作為に割り付けられた(表35)。
表35.処置シークエンス
【表３９】
0006401250.tif 000210
【０６６１】
処置Aでは、20-mg参照化合物AのAPI-イン-カプセル1錠を、少なくとも8時間の絶食の後、240mLの非炭酸化室温水とともに経口投与した。処置Bでは、化合物Aの20-mg錠(錠剤製剤XIII) 1錠を絶食条件下で投与した。処置Cでは、化合物Aの5-mg錠(錠剤製剤XIV) 4錠を絶食条件下で投与した。20-mg錠と4錠の5-mg錠は、少なくとも8時間の絶食の後、240mLの非炭酸化室温水とともに経口投与された。
【０６６２】
期間は、前回の投与から次の投与まで、少なくとも7日(10日以下)の休薬期間を空けた。場合によっては、より長い休薬が許容される。
【０６６３】
各期間について、連続血液試料を、投与前(ゼロ時間)、並びに投与から0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、48、72、及び96時間後に回収した。化合物AのPKパラメータ、例えば、AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F、及びVz/Fを決定するために、化合物Aの血漿濃度を決定した。血漿PKパラメータを、ノンコンパートメント法を用いて計算した。分散分析(ANOVA)を、化合物Aの自然対数変換されたAUC0-t、AUC0-∞、及びCmaxに対して実施した。幾何平均比(試験/参照)及びその90％信頼区間も計算した。Tmaxについては、ノンパラメトリック分析を用いて、差の中央値を求めた。
【０６６４】
PDを評価するための血液試料を、全ての対象について、第1期のベースライン(-1日目)で回収した。無作為化の後、連続PD血液試料を、処置B(20mg錠製剤)が投与される各期間でのみ回収した。試料を、投与前(ゼロ時間)、並びに処置Bの投与から1.5、3、6、8、12、24、及び48時間後に回収した。該試料をバイオマーカー解析に使用した。このバイオマーカー解析は、全血試料を用いるフローサイトメトリーによるpAKT(mTORC2)、p4EB-P1、及び/もしくはpS6RP(mTORC1);並びに/又はpAKT(mTORC2)、並びに/或いは様々な時点における処置前及び処置後の試料中の他の探索的バイオマーカーのレベルの測定を伴う。バイオマーカーデータをPK-PD関係の検討に使用した。
【０６６５】
安全性を、試験全体を通じてモニタリングした。安全性評価には、AE報告、身体検査、バイタルサイン測定、ECG、及び臨床検査安全性試験が含まれた。併用薬は、インフォームドコンセント取得時から再診までの試験全体を通じて評価され、記録された。
【０６６６】
対象は全て、フォローアップの安全性評価のために、第3期における最後の投与から7〜10日以内に診療所に戻った。対象が試験を早期に中断する場合、再診のために予定されていた全ての処置及び評価が中断の時点で確実に行われるようにするためにあらゆる妥当な努力が行われた(かつ記録された)か、又は再診が中断日から7〜10日以内に予定された。
【０６６７】
結果:主なPKパラメータを表36及び表37にまとめる(血漿濃度-時間プロファイルについては、図8を参照されたい)。
表36.薬物動態パラメータ(幾何平均(幾何CV％))
【表４０】
0006401250.tif 000211
*Tmaxは中央値(範囲)として提示されている。
表37
【表４１】
0006401250.tif 000212
略語: AUC∞＝時間ゼロから無限大までの血漿濃度対時間曲線下面積; AUC0-t＝時間0から最終定量可能濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積; CI＝信頼区間。
【０６６８】
結論:健康な成人男性対象における20mgの化合物A錠剤製剤及びカプセル中のAPIの単一用量投与後、化合物Aの薬物動態は同等である。
【０６６９】
(6.5.2  健康な男性成人対象における化合物Aの代謝及び排泄並びに化合物Aの薬物動態に対する食物の効果を評価するための第1相非盲検試験)
本研究の主要な目的は:[14C]-化合物A溶液のマイクロトレーサーを含有する化合物Aカプセル剤の単回20mg経口投与後の健康な男性対象における化合物Aの生体変換及び排泄を特徴付けること(パート1)、並びに化合物A錠剤の単回経口20-mg投与後の化合物Aの薬物動態(PK)に対する高脂肪食の効果を評価すること(パート2)である。
【０６７０】
本研究の副次的な目的は、[14C]-化合物A溶液のマイクロトレーサーを含有する化合物Aカプセル剤の単回20-mg経口投与後の健康な男性成人対象における化合物Aの忍容性を評価すること(パート1)、化合物A錠剤の単回20-mg経口投与後の化合物AのO-デスメチル代謝物のPKに対する高脂肪食の効果を評価すること(パート2)、及び化合物A錠剤の単回20-mg経口投与後の健康な男性成人対象における化合物Aの忍容性を評価すること(パート2)である。
【０６７１】
パート1の主要エンドポイントは:全血、血漿、尿、及び糞便中の全[14C]放射能;尿及び糞便中の(放射能用量の画分としての)全[14C]放射能累積排泄;全[14C]放射能全血対血漿比;投与前日から投与後8日まで最大14回、回収された血漿、尿、及び糞便試料中の化合物A及び化合物AのO-デスメチル代謝物の濃度;並びに血漿、尿、及び糞便試料中の代謝物の特徴付け及びプロファイリングである。十分なデータが入手可能であれば、全放射能、化合物A、及び化合物AのO-デスメチル代謝物の血漿PKパラメータ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC∞、t1/2)が決定されることになる。
【０６７２】
パート2の主要エンドポイント:摂食及び絶食条件下での化合物A及び化合物AのO-デスメチル代謝物の血漿PKパラメータ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-∞、t1/2)である。
【０６７３】
パート1とパート2の共通の副次的エンドポイントは:有害事象(AE)報告(重篤なAE[SAE]報告を含む);完全な身体検査;臨床検査安全性試験;バイタルサイン測定;12誘導心電図(ECG);及び併用薬である。
【０６７４】
パート2の副次的なエンドポイントは:摂食及び絶食条件下での化合物A及び化合物AのO-デスメチル代謝物の血漿PKパラメータ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC∞、t1/2)である。
【０６７５】
これは、健康な成人男性(n＝18)における、単一施設、2パート、非盲検、無作為化(パート1のみ)、2処置試験である。パート1又はパート2を開始する28日前(-28日目)以降に、対象は、身体検査、12誘導心電図(ECG)、バイタルサイン、臨床検査安全性試験(血漿又は血清化学検査、血液検査、及び検尿)、血清学スクリーン、絶食時グルコースレベル(HbA1Cを含む)、並びに薬物及びアルコールスクリーンを含む、ルーチンのスクリーニング処置を受ける。
【０６７６】
パート1の1日目に、引き続き試験への参加資格がある対象は、少なくとも8時間の夜間絶食の後に登録される。パート2については、第1期の1日目に、引き続き試験への参加資格がある対象は、2つの処置シークエンス(コホート2又はコホート3)のうちの1つに無作為に割り当てられ、少なくとも8時間の夜間絶食の後、パート2に登録される。対象は、パート1)及びパート2)に登録されて、以下の3つのコホートのうちの1つで処置A又はBを受ける:
【表４２】
0006401250.tif 000213
処置A:絶食条件下での[14C]-化合物A溶液のマイクロトレーサーを含有する化合物Aカプセル剤の単回20-mg経口投与。
処置B:絶食又は摂食条件下での化合物A錠剤の単回20-mg経口投与。
【０６７７】
パート1の設計:スクリーニング後、試験への参加に適格な対象(n＝6)は、ベースライン評価のために、-1日目に、研究センターに戻る。引き続き試験への参加資格がある対象は、1日目の朝に、試験に登録される。対象は、少なくとも8時間の夜間絶食の後、処置Aを受け、1日目の朝に投与してから4時間後まで、絶食を継続する(食物を消費しない)。絶食期間中、水は与えられる。対象は、-1日目から8日目の朝まで、研究センターに居住する。対象は、8日目の朝、十分な安全性再審査と試験関連手続きの終了のすぐ後に、研究センターから解放される。
【０６７８】
連続血液試料(10mL)を、投与前(0時間)、並びに投与から0.5、1、2、3、6、12、24、48、72、96、120、144、及び168時間に回収する。全[14C]放射能を血液、血漿、尿、及び糞便中で決定する。血液対血漿比を計算して、全[14C]放射能の分配を決定する。尿試料を、投与前(用量投与前の2時間以内)に、並びに以下の投与後回収間隔: 0〜6、6〜12、12〜24、24〜48、48〜72、72〜96、96〜120、120〜144、144〜168時間で回収する。各々の間隔で回収された全尿容量を、尿中に排泄される用量の割合の決定のために記録する。全ての糞便試料を-1日目から8日目まで毎日回収し、毎日の糞便回収物の重量をプールし、記録する。
【０６７９】
パート2の設計:パート2は、2期間交差試験であり;第1期では、対象(n＝12)は、経口20mg用量の化合物A錠剤(処置B)を摂食条件下(n＝6)又は絶食条件下(n＝6)のどちらかで受けるように、無作為に割り付けられる。第2期では、対象は、第1期における処置の割当てに基づいて、逆の条件下で処置Bを受ける。スクリーニング後、試験への参加に適格な対象(n＝12)は、ベースライン評価のために、-1日目に、研究センターに戻る。引き続き試験への参加資格がある対象は、1日目の朝に、試験に無作為に割り付けられ、登録される。対象(n＝6)は、1日目の朝、少なくとも8時間の絶食の後、摂食又は絶食条件下で処置Bを受けるように、登録され、無作為に割り付けられる。食事として供給される対象は、標準的な高脂肪食の朝食、又はその同等物の役割を果たし、これは、出されてから30分以内に消費されなければならない。投与は、対象となる朝食が出されてから30分(±5分)後に行われなければならない。全ての対象(摂食及び絶食)は、投与から4時間後まで、絶食する(食物を消費しない)。絶食期間中、水は与えられる。対象は、各期間の-1日目から5日目の朝まで、研究センターに居住する。対象は、5日目の朝、十分な安全性再審査と試験関連手続きの終了のすぐ後に、研究センターから解放される。各投与期間の後、安全性及び忍容性データをモニタリングし、回収する。第1期と第2期は、前回の投与から次の投与まで少なくとも7日(10日以下)の休薬期間を空ける。場合により、過去に合意されていれば、より長い休薬が許容され得る。
【０６８０】
連続血液試料(10mL)を、化合物A及び化合物AのO-デスメチル代謝物の血漿濃度の決定のために、投与前(0時間)、並びに投与から0.5、1、2、3、6、12、24、48、72、及び96時間後に回収する。安全性を試験全体を通じてモニタリングし;安全性評価には、AE報告、身体検査、バイタルサイン測定、ECG、及び臨床検査安全性試験が含まれる。同様に、併用薬も、試験全体を通じて評価され、記録される。さらに、対象の診療所滞在期間(すなわち、拘束期間)中、絶食時血漿グルコースレベルを臨床検査安全性試験の一部としてモニタリングする。パート1及び2について、対象は全て、フォローアップ安全性評価のために、最後の投与から7〜10日以内に診療所に戻る。対象が試験を早期に中断する場合には、再診のために予定されている全ての手続き及び評価が中断の時点で確実に行われるようにするためにあらゆる妥当な努力が行われる(かつ記録される)べきであるか、又は再診が中断日から7〜10日以内に予定されるべきである。
【０６８１】
パート1の投与:対象は、化合物Aの投与前に少なくとも8時間、夜間絶食する。1日目の朝、各対象に、絶食条件下、エタノール/ポリエチレングリコール溶液中に[14C]-化合物Aのマイクロトレーサーを含有する単回20-mg経口用量の化合物Aカプセル剤が投与される。正確な比活性、化学純度、及び放射化学純度は、投与前に決定される。投与後、対象は、投与から4時間後まで絶食を継続し;その後、対象に、標準食及びスナックが出される。投与時間は、ソース文書及びCRFに記録される。各対象に投与される実際の用量についての投与指示及び計算は、試験開始時又は試験開始前に提供される。各対象に投与される[14C]-化合物Aマイクロトレーサーの実際の用量は、カプセル中の溶液の測定された放射能濃度(dpm/g)に基づいて計算される。
【０６８２】
パート2の投与:パート2では、対象は、化合物Aの投与前に少なくとも8時間、夜間絶食する。1日目の朝に、各対象は、化合物Aの20-mg錠を経口投与される。摂食条件下で化合物Aを投与されるよう無作為に割り付けられた対象には、標準的な高脂肪食(朝食)が出される。
【０６８３】
標準的な高脂肪食又はその同等物は、出されてから30分以内に消費されなければならない。投与は、食事が出されてから30分(±5分)後に行われなければならない。錠剤は、約240mLの非炭酸化室温水とともに投与される。投与後、対象は、投与から4時間後まで絶食を継続する。
【０６８４】
試験に登録される対象は、合計約8週間を試験に費やす。
【０６８５】
対象は、試験への登録に適格となるために、以下の組入れ基準を全て満たさなければならない: 1.何らかの試験関連手続きを実施する前に書面によるICDを理解し、それに自主的に署名し、かつ制約及び検査スケジュールを守ることができなければならない; 2.治験責任医師及び臨床スタッフと意思疎通を図ること、並びに試験の要件を理解し、それに従うことができなければならない; 3.署名の時点で18〜55歳(両端を含む)の男性であり、BMI(体重(kg)/(身長(m2))が18〜33kg/m2(両端を含む)かつ体重が60〜100kg(132〜220lbs;両端を含む)でなければならない; 4.病歴、身体検査、臨床検査安全性試験の結果、バイタルサイン、及び12誘導ECGに基づいて治験責任医師が決定したとき、(スクリーニング時及び-1日目に)健康でなければならない(バイタルサイン(収縮期及び拡張期血圧、脈拍数、並びに口腔体温)は、対象が少なくとも5分間安静にした後、背臥位で評価される、対象は平熱でなければならない(発熱は、≧38.5℃又はカ氏101.3度と定義される)、90〜140mmHgの範囲の収縮期血圧、60〜90mmHgの範囲の拡張期血圧、及び45〜100bpmの範囲の脈拍数、施設の正常限度範囲内の絶食時血漿グルコース値及びHbA1C＜6％をスクリーニングする); 5.対象(精管切除術を受けた者又は受けていない者)は、試験実施中及び試験薬の最終投与後90日間、妊娠の可能性がある女性と性行為をするときに、バリア避妊法(すなわち、ラテックス製コンドーム又は天然(動物)膜でできていない任意の非ラテックス製コンドーム(例えば、ポリウレタン))及びもう1つの方法(例えば、殺精子剤)を使用することに同意しなければならない; 6.本試験への参加中及び試験薬の最終投与後少なくとも28日間、(本試験用以外の)血液又は血漿の提供を控えることに同意しなければならない。
【０６８６】
以下のいずれかが存在すると、対象は試験への登録から除外される:1.何らかの臨床的に意義のある神経学的障害、消化管障害、肝障害、腎障害、呼吸器障害、心血管障害、代謝障害、内分泌障害、血液学的障害、皮膚科的障害、精神障害、又は他の重大な障害の最近の既往(すなわち、3年以内); 2.試験に参加することになったら対象を容認しがたいリスクに曝すか、又は試験のデータを解釈する能力を混乱させる、検査所見異常の存在を含む、何らか疾病; 3.最初の投与から30日以内の何らかの全身又は局所用処方薬の使用; 4.第一の用量投与から7日以内の何らかの全身又は局所用非処方薬(生薬を含む)の使用(ビタミン/ミネラルサプリメントを除く); 5.対象が、第一の用量投与から30日以内に、任意の代謝酵素阻害剤又は誘導剤(すなわち、CYP3A誘導剤及び阻害剤又はセイヨウオトギリソウ)を使用した; 6.薬物の吸収、分布、代謝、及び排泄に影響を及ぼす可能性のある何らかの外科的もしくは医学的状態の存在、又は治験実施中に選択的もしくは医学的処置を受ける計画; 7.第一の用量投与前90日以内の研究薬(新しい化学物質)への暴露; 8.第一の用量投与前60日以内の血液又は血漿の提供; 9.複数(すなわち、2以上)の薬物アレルギーの既往; 10.少なくとも3年間消失していた非活動性季節性アレルギー及び小児喘息を除く、何らかの臨床的に意義のあるアレルギー性疾患(非活動性枯草熱を除く); 11.最初の投与前2年以内の薬物乱用の既往、又は違法薬物による尿薬物スクリーニング検査陽性; 12.投与前2年以内のアルコール乱用の既往、又はアルコールスクリーン陽性; 13. 1日に10本を超えるタバコを吸うか、又はタバコに含まれる同等物を消費する; 14.活動性もしくは慢性のB型肝炎もしくはC型肝炎、又はHIV抗体を有することが分かっているか、又はそれらが検査で陽性である; 15.試験薬投与から90日以内にワクチン接種(季節性インフルエンザのワクチン接種を除く)を受けた;或いは16.パート1についてのみ:登録前6カ月以内の放射性研究薬への事前暴露、及び登録前12カ月以内の仕事関連、診断的、又は治療的放射線への事前暴露。
【０６８７】
組入れ/除外基準はスクリーニング時に評価される。対象の適格性は、第1期の受付日(-1日目)に、及び/又は1日目の無作為化前に、身体検査、薬物スクリーン、臨床検査安全性試験、バイタルサイン、及びECGによって再確認される。
【０６８８】
予備的結果: 12人の登録対象のうち11人がパート2を終了した。結果を、下の表38に示す。
【０６８９】
表38.幾何平均CV％) 単回20-mg経口投与後の薬物動態パラメータ
【表４３】
0006401250.tif 000214
*Tmaxは、中央値(範囲)として提示されている。
【０６９０】
結論:化合物Aを高脂肪食とともに健康な成人男子に投与した後、化合物AのCmaxは約17％減少し、全体の暴露(AUCinf)は約20％増加する。また、Tmaxは2時間遅延する。化合物Aを高脂肪食とともに健康な成人男子に投与した後、O-デスメチル代謝物のCmaxは約17％減少し、全体の暴露(AUCinf)は約3％増加する。また、Tmaxは3時間遅延する。
【０６９１】
本明細書に開示される実施態様は、開示された実施態様の少数の態様の例示として意図される実施例に開示される具体的な実施態様によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価である任意の実施態様が本開示によって包含される。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えた、本明細書に開示される実施態様の様々な修正が、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【０６９２】
いくつかの参考文献が引用されているが、それらの開示は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
【図１】
0006401250.tif 000215
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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