(57)【要約】本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルイソブチラート；塩酸塩（Ｉ）の顆粒を形成する方法であって、（Ｉ）を造粒量の造粒液と、並びに結合剤としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体及び溶解促進剤と混合して湿性顆粒を形成し、次に造粒液を除去するためにこれを乾燥することを含む方法に関する。
2010522705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル塩酸塩（Ｉ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体を含有する顆粒を含む、薬剤組成物。
【請求項２】
更に少なくとも１種の希釈剤、担体及び／又は賦形剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該ＰＥＧ／ＰＰＧブロック共重合体が、ポロキサマーである、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項４】
更に少なくとも１種の希釈剤、担体及び／又は賦形剤を含む、請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
該顆粒が、（Ｉ）及びポロキサマー１８８を含む、請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
顆粒が、湿式造粒法により製造される、請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
該顆粒が、５〜２０％（重量／重量）のポロキサマー１８８を含む、請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項８】
該顆粒が、圧縮錠に形成され、該錠剤が、更に場合により少なくとも１種の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びコーティング材料を含む、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
該希釈剤が、マンニトール及び場合によりＭＣＣであり、該崩壊剤が、クロスカルメロースであり、そして該滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
該圧縮錠が、以下：
【表２】
2010522705.tif 000005
を含み、該圧縮錠が、場合によりOpadry yellow 03K 12429でコーティングされ、そして該圧縮錠の総重量が、１００〜１２００mgである、請求項９記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
該圧縮錠が、以下：
【表３】
2010522705.tif 000006
を含み、該圧縮錠が、場合によりOpadry yellow 03K 12429でコーティングされ、そして該圧縮錠の総重量が、１００〜１２００mgである、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
該圧縮錠の総重量が、５００〜１０００mgである、請求項１０記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として４’−アジドシチジン−２’，３’，５’−トリ−イソ−ブチラート塩酸塩（Ｉ）を有する新規な圧縮錠製剤、及びこの製剤の製造方法に関する。本組成物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシド誘導体は、しばしば強力な抗ウイルス（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、単純ヘルペス、ＣＭＶ）及び抗癌化学療法剤である。残念なことに、これらの有用性は２つの要因によりしばしば限定される。第１に、薬物動態特性が悪いため、しばしば腸からのヌクレオシドの吸収及びヌクレオシド誘導体の細胞内濃度が限定され、そして第２に、物理的特性の不足により、活性成分の送達を増強するために利用できる製剤の選択肢が制限される。
【０００３】
プロドラッグ（P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G.M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; R.J. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15及びC.R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20:417-45）により本薬物の吸収を改善するための１つの手法が利用できる。プロドラッグの典型例は、活性化合物の官能基に結合した生物学的に不安定な保護基を有する化合物を包含する。糖残基上のヒドロキシ基のアルキル化、アシル化又は他の親油性修飾がプロヌクレオチド類の設計に利用されている。これらのプロヌクレオチド類は、インビボで加水分解又は脱アルキル化することにより、活性化合物を生成することができる。残念なことに、他の面では有用な多くのプロドラッグが水溶性の限界を示すが、これは著しい製剤上の課題を提示するものである。
【０００４】
４−アミノ−１−（５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（II）は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの有用なインヒビターであることが見い出された；しかし、このヌクレオシドは、生物学的利用能が不十分であることを示した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルイソブチラート塩酸塩（Ｉ）は、効率的に吸収され、血漿中で（Ｉ）に戻ることが見い出された。残念なことに、（Ｉ）は、水に曝露されるとゲルを形成し、このためその溶解度が限定される。本明細書においてゲルという用語は、水及び（Ｉ）の固体の水和小粒子を含有する二相性分散物のことをいう。水に分散される固体粒子は、扱いにくく、かつ最終の投与剤形に加工するのが困難である。ゲルは、投与後の活性成分の溶解を妨害する。よって、ＨＣＶ治療における（Ｉ）の効果的な使用には、加工中にゲルの形成を回避し、適切な薬学的性状を有し、そして腸で効果的に溶解して消化管から吸収できる溶液を生成する製剤を必要とする。抗ウイルス療法は更に、耐性株に対する選択圧を回避するための活性成分の高血清中濃度を与えるために、比較的大量の活性成分を必要とする。錠剤が高レベルの（Ｉ）を含有することを必要とすれば、更に配合することができる賦形剤、担体及び希釈剤は限定され、そして製剤設計者が許容可能で効果的な製剤を設計するための課題が増大する。
【０００５】
本発明は、イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル；塩酸塩（（Ｉ）；本明細書では４’−アジドシチジン−２’，３’，５’−トリ−イソ−ブチラート塩酸塩とも呼ばれる）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体の顆粒を含有する圧縮錠を含む薬剤組成物に関する。
【０００６】
【化１】
2010522705.tif 000003
【０００７】
本発明は、４’−アジドシチジン−２’，３’，５’−トリ−イソ−ブチラート塩酸塩を経口投与するための薬剤組成物であって、組成物の総重量に基づいて、約２５０mg〜５００mgの４’−アジドシチジン−２’，３’，５’−トリ−イソ−ブチラート塩酸塩（Ｉ）を含む組成物を提供する。本化合物は、２００５年１月２日発行の米国特許第6,846,810号に説明及び特許請求されている。親ヌクレオシドの製造方法は、T.C. Connollyらにより、２００５年２月１７日公開の米国公報20050038240号に説明されている。両方の文献は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００８】
トリアシル化ヌクレオシド（Ｉ）は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染した患者のウイルス量を低下させることが見い出された。Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝疾患の主要原因である（N. Boyer et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変を、そして続いては肝細胞癌を発症するリスクがあり、このためＨＣＶは、肝移植の主な適応症である。（Ｉ）は、結晶形で利用可能であるが、ｐＨ依存性の物理化学的特性を有する。更に、この化合物は、水に曝露されると容易にゲルを形成し、水溶液で処理することが困難である。
【０００９】
錠剤は、長い間好ましい固体投与剤形であった。薬物を含有する錠剤は、圧縮又は鋳造法により製造することができ、追加の希釈剤及び／又は賦形剤を含有してもしなくともよい。顆粒成分単独の、又は結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤若しくは希釈剤と合わせた圧縮が通常利用される。造粒は、賦形剤を伴うか又は伴わないバルクの薬物から、バルク薬物又は製剤の性質を改善するために顆粒を形成するプロセスである。顆粒は、加工に耐えるのに十分に堅牢な粉末粒子の固体の乾燥塊よりなる調剤である。
【００１０】
顆粒の活性成分は、通常は湿式造粒、流動層造粒又は乾式造粒により製造する。湿式造粒は、顆粒を生成するための加工に水、有機液体又はこれらの混合物のような造粒液を使用する点において乾式造粒とは異なっている。湿式造粒の利点は、粉末の凝集性及び圧縮性の改善、密度の増大、微粉化又は微粉砕された低用量薬物の均一な含量を与える良好な分布、塵及び空中浮遊混入物の減少、並びに成分の分離の防止を包含する。良好な顆粒は、典型的には微粉がほとんどなく、均一なサイズを持ち、そして乾燥及び分粒後にも無傷のままである。分粒は、例えば、篩又はミルにより達成されよう。本明細書に記載される本発明の錠剤は、湿式造粒により製造されるが、当業者であれば、他の造粒法も利用することができ、そしてそれらは本発明の範囲に含まれることを認識するであろう。
【００１１】
活性成分の溶解度及び分散性を強化するために、界面活性剤を配合してもよいが、添加される界面活性剤、及び他の賦形剤は、粉末の凝集性及び圧縮性、許容しうる密度、硬度、均一な含量を与える良好な分布、塵及び空中浮遊混入物の減少、並びに成分の分離の防止のような、許容しうる特徴を有する錠剤を生成するものでなければならない。よって、許容しうる製剤を見い出す任務は、製剤設計者に著しい難題をもたらすこともある。
【００１２】
湿式造粒は、従来から経験による技能であって、ここで観測される挙動の予測及び説明は困難であった（S. Iveson et al. Powder Technol. 2001 117:3-39）。満足できる湿式造粒製剤を開発するのに決定的に重要な側面は、粉末薬物を効果的にコーティングし、そして最適なサイズと形状、改善した流動性と許容しうる溶解速度、顆粒強度及びバルク密度を持つ、より大きな顆粒への粒子の凝集又は集塊を促進する、結合剤を同定することである。熟練者は、顆粒の粘稠度を観測することによってしばしば主観的決定を下す。
【００１３】
結合剤凝集の間に、ミキサーに含有される粉末の撹拌層に、液体結合剤の溶液を注ぎ入れるか、スプレー又は噴霧するが、これは粉末塊に剪断力を与える。湿式造粒の装置は、当該分野において周知である（E. Rudnic and J.B. Schwartz. Oral Solid Dosage Forms. In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition; A.R. Gennaro, Ed.; Mack Publishing Co: Easton PA, 1995, Volume II, pp.1615-1660）。
【００１４】
今や驚くべきことに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体による（Ｉ）の湿式造粒によって、このブロック共重合体が、ゲルを形成することなく粒子の合体を提供する結合剤であり、そしてこの共重合体が、（Ｉ）の溶解を促進して生物学的利用能を改善する、許容しうる顆粒製品が得られることが見い出された。この湿性顆粒から調製される圧縮錠の更に別の利点は、活性成分の量が、本薬剤組成物の大部分を占めうることである。
【００１５】
「ブロック共重合体」という用語は、本明細書において使用されるとき、異なるホモポリマーの２種以上のブロック（又はセグメント）を含む共重合体のことをいう。ホモポリマーという用語は、単一モノマーよりなるポリマーのことをいう。Ａ−Ｂ構造を持つ単純なジブロックポリマー及びＡ−Ｂ−Ａ又はＡ−Ｂ−Ｃ構造を持つトリブロックポリマーを包含する、ブロック共重合体の多くの変形態様が可能である。ポロキサマー（又はLUTROL（登録商標））は、Ａセグメントが、親水性ポリエチレングリコールホモポリマーであり、そしてＢセグメントが、疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーである、Ａ−Ｂ−Ａブロック共重合体である。ポロキサマーは、BASF Corporationから市販されている。ブロックの相対サイズに応じて、共重合体は、固体、液体又はペースト状であってよい。LUTROL（登録商標）は、ポロキサマーの商標である。ポロキサマーとLUTROL（登録商標）という用語は、本明細書において互換的に使用される。ポロキサマー１８８は、約８６００の平均分子量、５２°〜５４℃の融点及び１８〜２９のＨＬＢ（親水性・親油性バランス）、並びに１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の平均粒度を有する。ポリオキシエチレン単位は、分子量の約８１％に相当する。ポロキサマー１８８は、水に易溶性である。ＨＣＶプロドラッグ製剤において、ブロック共重合体は、ＡＩの望ましくないゲル化を引き起こす水分への曝露を制限する。（Ｉ）の固体分散体を製造するために使用できる他の固体担体は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Eastman Kodak）、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13（Gattefosse, NJ）、Solutol HS15、ポロキサマー４０７、LUTROL F77、Cremophor RH40（BASF, NJ）、ジパルミチン酸スクロース及びジステアリン酸スクロース（Croda, NJ）を包含する。
【００１６】
「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用されるとき、１つ以上のその実体のことをいう；例えば、a compoundは、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物のことをいう。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ（１種）以上（one or more）」、及び「少なくとも１つ（１種）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００１７】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書において使用されるとき、続いて記載される事象又は状況が存在してもよいが必ずしも存在する必要はないこと、そしてその記載が、その事象又は状況が存在する場合としない場合とを包含することを意味する。
【００１８】
「本明細書に上記と同義の」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に与えられる、各基に関して最も広い定義のことをいう。後述の他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、そして明確に定義されていない置換基は、発明の要約に与えられる最も広い定義を留保する。
【００１９】
本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと請求の範囲の本文であろうと、「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その製造法が、少なくとも記述された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも記述された特徴又は成分を包含するが、また追加の特徴又は成分も包含してよいことを意味する。
【００２０】
本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」の「包含的」な意味で使用されるのであり、「いずれか一方（either/or）」の「排他的」な意味で使用されるのではない。本明細書において使用されるとき、可変数の数値域の記述は、その発明が、その範囲内の任意の値に等しい可変数で実施されうることを告げようとするものである。即ち、本質的に離散している可変数では、その可変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の整数値に等しいものであってよい。同様に、本質的に連続している可変数では、その可変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の実数値に等しいものであってよい。一例として、０と２の間の値を有すると記載される可変数は、本質的に離散している可変数では０、１又は２であってよく、そして本質的に連続している可変数では０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値であってよい。
【００２１】
本発明の１つの実施態様において、イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル塩酸塩（Ｉ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体の顆粒を含む薬剤組成物が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、（Ｉ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体並びに少なくとも１種の希釈剤、担体及び／又は賦形剤の顆粒を含む薬剤組成物が提供される。
【００２３】
本発明の更なる実施態様において、（Ｉ）及びポロキサマーの顆粒を含む薬剤組成物が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、（Ｉ）及びポロキサマーの顆粒を含む薬剤組成物が提供され、そしてこの顆粒は、湿式造粒法を利用して製造される。
【００２５】
本発明の更なる実施態様において、（Ｉ）、ポロキサマー並びに少なくとも１種の希釈剤、担体及び／又は賦形剤の顆粒を含む薬剤組成物が提供される。
【００２６】
本発明の更に別の実施態様において、（Ｉ）及びポロキサマー１８８の顆粒を含む薬剤組成物が提供される。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、（Ｉ）及びポロキサマー１８８の顆粒（ここで、該顆粒は、５〜２０％（重量／重量）のポロキサマー１８８を含む）を含む薬剤組成物が提供される。
【００２８】
本発明の更に別の実施態様において、（Ｉ）、ポロキサマー１８８の顆粒（ここで、該顆粒は、５〜２０％（重量／重量）のポロキサマー１８８を含む）を含み、そして場合により少なくとも１種の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びコーティング材料を含む圧縮錠として薬剤組成物が提供される。
【００２９】
本発明の更に別の実施態様において、（Ｉ）、ポロキサマー１８８の顆粒（ここで、該顆粒は、５〜２０％（（Ｉ）に対する重量／重量）のポロキサマー１８８を含む）、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムを含む圧縮錠として薬剤組成物が提供される。
【００３０】
本発明の更に別の実施態様において、５０〜７０重量％の（Ｉ）、２〜８重量％のポロキサマー１８８、２〜２０重量％のマンニトール、５〜３０重量％の微結晶性セルロース、３〜２０重量％のクロスカルメロース及び０．３〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する顆粒を含み、そして場合により、特に限定されないが、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）又は共重合体（特に限定されないが、ＰＶＰ（ポリビニルピロリジン）など）を包含する、当該分野において既知のポリマーコーティング系でコーティングされた、圧縮錠として薬剤組成物が提供される。場合により本製剤は、可塑剤、着色剤及び流動促進剤を包含することができる。圧縮錠の総重量は、１００〜１２００mgの間である。
【００３１】
本発明の更に別の実施態様において、５０〜６５重量％のイソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル塩酸塩（Ｉ）、５〜７重量％のポロキサマー１８８、３〜７重量％のマンニトール、１５〜２５重量％の微結晶性セルロース、８〜１２重量％のクロスカルメロース及び１．２〜１．８重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する顆粒を含み、そして場合により、特に限定されないが、ＨＰＭＣ、ＰＶＡ、ポリビニルアルコール又は共重合体（特に限定されないが、ＰＶＰなど）を包含する、当該分野において既知のポリマーコーティング系でコーティングされた、圧縮錠として薬剤組成物が提供される。場合により本製剤は、可塑剤、着色剤及び流動促進剤を包含することができる。圧縮錠の総重量は、１００〜１２００mgの間である。
【００３２】
賦形剤という用語は、本明細書において使用されるとき、製剤に満足できる加工及び圧縮特性を与えるか、又は完成した錠剤に所望の物理特性を与える、不活性物質のことをいう。
【００３３】
希釈剤は、圧縮のために実際的なサイズになるように、バルクを調整するために添加される不活性成分である。通常の希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、デンプン及び粉糖を包含する。十分量のマンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース及びイノシトールのような希釈剤は、錠剤の崩壊を助け、しばしば咀嚼錠に使用される。微結晶性セルロース（AVICEL（登録商標））は、直打処方において賦形剤として使用されている。
【００３４】
結合剤は、圧縮錠がその完全性を保つことができるよう粉末に凝集性を与えるために粉末に添加される。結合剤として通常使用される物質は、デンプン、ゼラチン及び糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜及び乳糖など）を包含する。アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、パナマゴム、ガティガムを包含する、天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロースもまた、幾つかの製剤において結合剤として使用されている。
【００３５】
滑沢剤は、臼及び杵の表面への錠剤材料の付着を妨げるために使用される。通常使用される滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油及びＰＥＧを包含する。水溶性滑沢剤は、安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムと酢酸ナトリウムとの混合物、塩化ナトリウム、ロイシン及びCarbowax 4000を包含する。
【００３６】
流動促進剤は、錠剤粉末の流動特性を改善するために配合する。コロイド状二酸化ケイ素（AEROSIL（登録商標））は通常の流動促進剤である。タルクは、滑沢剤／流動促進剤を合わせたものとして作用しうる。
【００３７】
崩壊剤は、投与後の分散又は崩壊を促進するために添加される物質、又は物質の混合物である。乾燥粉末のトウモロコシデンプン又はバレイショデンプンが、一般的な崩壊剤である。これらは、水に対する高い親和性を持ち、湿らせると膨潤して、錠剤の破壊をもたらす。超崩壊剤として知られている一群の物質は、クロスカルメロース、架橋セルロース、クロスポビドン、架橋ポリマー及びデンプングリコール酸ナトリウム、架橋デンプンを包含する。クロスカルメロース（USP-NF）は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００３８】
以下の実施例は、本発明の範囲の化合物の製造及び生物学的評価を説明している。後述のこれらの実施例及び製造は、本発明を当業者がより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明の例示及び典型と考えるべきである。熟練の製剤化学者であれば、互換的に使用できる賦形剤、希釈剤及び担体を知っていようし、そしてこれらの変形態様は、本発明の本質を逸するものではない。
【００３９】
実施例１
湿式造粒により製造される圧縮錠
【００４０】
【表１】
2010522705.tif 000004
【００４１】
実施例２
圧縮錠の製造方法
核の製造
（ａ）  プロペラミキサーで撹拌している灌注又は注射用の無菌水にポロキサマーをゆっくり添加することにより、ポロキサマー１８８の３０％（w/w）溶液を調製する。
（ｂ）  （Ｉ）を高剪断造粒機に入れて、インペラーとチョッパーのブレードを低速から中速で作動させ、ポロキサマー溶液を粉末上に吹き付ける。固体投与剤形に変換できる最適な造粒物が得られるまで、追加の無菌水を加えてもよい。
（ｃ）  ５０°±５℃に設定した強制換気オーブンで、少なくとも１５時間又は造粒物の含水量が９０℃に設定した水分バランスで約１．５％未満になるまで、湿性顆粒を乾燥する。
（ｄ）  錠剤化のために許容しうる粒度範囲（１００〜１３００ミクロン）まで乾燥造粒物を粉砕する。
（ｅ）  粉砕した顆粒粉末をブレンダーに入れ、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びケイ化微結晶性セルロースを加えて、１５分間又は均質な粉末が得られるまで混和する。
（ｆ）  工程５からの混和した粉末に、＃３０メッシュスクリーンを通したステアリン酸マグネシウムを加えて、５分間混和する。
（ｇ）  適切な打錠機で造粒物を圧縮する。
【００４２】
フィルムコーティング手順
（ａ）  空気の閉じ込めを回避するために穏やかに混合することにより、水にOpadryを分散させる。
（ｂ）  核を有孔コーティングパンに入れて、間欠的に微動させながら２５〜７０℃の範囲で錠剤を予熱する。
（ｃ）  エアスプレー系により撹拌Opadry分散液を、約４％重量増加まで加熱核に吹き付ける。
（ｄ）  吸気温を低下させ、９０℃に設定した水分バランスで乾燥減量により測定するとき、錠剤の水分含量が２．０％未満になるまで、微動によりこのコーティング錠を乾燥させる。
（ｅ）  錠剤をＲＴまで冷却して、適切な容器に貯蔵する。
【００４３】
前述の説明、又は後述の請求の範囲に開示され、その特定の形として表現されたか、又は開示された機能を実行するための手段、若しくは開示された結果を獲得するための方法若しくはプロセスに関して表現された特性は、適宜、別々に、又はこのような特性の任意の組合せとして、その多様な形で本発明を実現するために利用することができる。
【００４４】
前記発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実例としてある程度詳細に記載されている。当業者には、添付の請求の範囲の範囲内で、ここに変更及び改変を加えうることは自明であろう。よって当然のことながら、上記説明は、例示することを目的としており、制限するものではない。よって本発明の範囲は、上記説明を参照して決定すべきものではなく、以下の添付の請求の範囲を、このような請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に参照して決定すべきである。
【００４５】
本出願に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかもそれぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が、個々に示されたのと同程度に、全ての目的についてその全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月10日(2009.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソ酪酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−アジド−３，４−ビス−イソ−ブチリルオキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル塩酸塩（Ｉ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ブロック共重合体を含有する顆粒を含む薬剤組成物であって、該顆粒が湿式造粒法により製造される、薬剤組成物。
【請求項２】
更に少なくとも１種の希釈剤、担体及び／又は賦形剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該ＰＥＧ／ＰＰＧブロック共重合体が、ポロキサマーである、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項４】
更に少なくとも１種の希釈剤、担体及び／又は賦形剤を含む、請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
該顆粒が、（Ｉ）及びポロキサマー１８８を含む、請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
該顆粒が、５〜２０％（重量／重量）のポロキサマー１８８を含む、請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
該顆粒が、圧縮錠に形成され、該錠剤が、更に場合により少なくとも１種の希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びコーティング材料を含む、請求項６記載の薬剤組成物。
【請求項８】
該希釈剤が、マンニトール及び場合によりＭＣＣであり、該崩壊剤が、クロスカルメロースであり、そして該滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
該圧縮錠が、以下：
【表２】
2010522705.tif 000007
を含み、該圧縮錠が、場合によりOpadry yellow 03K 12429でコーティングされ、そして該圧縮錠の総重量が、１００〜１２００mgである、請求項８記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
該圧縮錠が、以下：
【表３】
2010522705.tif 000008
を含み、該圧縮錠が、場合によりOpadry yellow 03K 12429でコーティングされ、そして該圧縮錠の総重量が、１００〜１２００mgである、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
該圧縮錠の総重量が、５００〜１０００mgである、請求項９記載の薬剤組成物。
【国際調査報告】
2010522705.tif 000009
2010522705.tif 000010