(57)【要約】ＣＢ１受容体は脳における最も豊富な神経調節性受容体の１つであり、海馬、皮質、小脳、および基底核において高レベルで発現される。式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、代謝症候群および肥満、神経炎症障害、認識障害および精神病、嗜癖（例えば、禁煙）、胃腸障害および心血管状態のような、ＣＢ１受容体によって媒介される疾患または状態を治療するにおいて有用である。本発明は種々の状態を治療するための選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしての新規な置換ピペラジン化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３２】
2010531874.tif 000142
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位ではなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１、または２であり；
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘは：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、および、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルは、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである場合、ｎは１であって、Ｂは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一の環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で所望により置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されていないアリール、１以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の前記アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールおよび前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の前記アリールの各々、各アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、前記−Ｏ−アリールの各アリール部分、前記−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択されるか、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ融合ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａｒ１上の各Ｙ１は、独立して、シクロアルキル、ベンジル、アリール、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各アリール部分、ならびにＹ１の前記−Ｏ−アリール、前記−Ｓ−アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールの各アリール部分および各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており；
あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【請求項２】
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位にはなく；
ｎおよびｍが独立して０または１であり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１または２であり、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘが：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１以上の基で置換されたアリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、ならびにここで、前記ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである場合、ｎ＝１であってＢは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐが０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、またはＹ１から独立して選択される１以上の基で所望により置換されており；
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、１以上のＹ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ４の前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の前記アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１が、独立して、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の前記アリールの各々、各アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、前記−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていない（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択され、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚが、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、各Ｙ１は、独立して、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分、ならびにＹ１の前記−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分および各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており；あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項４】
各Ｒ６が、独立してＨ、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキルから選択されるか、あるいは２つの基Ｒ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項３記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１０】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏアルキル）である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１１】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏアルキル）２である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１２】
Ｘが
【化１３３】
2010531874.tif 000143
であり、ここで、
ｔ＝０、１、２または３である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１３】
ｔ＝１である、請求項１２記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１６】
Ｘが、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１７】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１８】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項１９】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２０】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２１】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２２】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏアルキル）基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２３】
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏアルキル）２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２４】
Ｘが少なくとも１つの
【化１３４】
2010531874.tif 000144
基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２５】
ｔ＝１である、請求項２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２６】
Ｘがベンゾ縮合シクロアルキルであり、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分が少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルの前記アリール部分が置換されていない、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２７】
Ｘがベンゾ縮合シクロアルキルであり、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分が少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルの前記アリール部分がハロおよびＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されている、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２８】
各Ｙ１が、独立して、アルキル、ハロ、ＣＮ、およびＯＨから選択される、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項２９】
Ａｒ２が、ピペラジン環への結合点に対して、４位において１つのＹ１基で、およびピペラジン環への結合点に対して、２位において１つのＹ１基で置換されたフェニルであり、そのＹ１基は同一または異なってもよい、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３０】
Ａｒ１が、ピペラジン環への結合点に対して、４位において１つのＹ１基で置換されたフェニルであり、そのＹ１基は同一または異なってもよい、請求項２９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３１】
ｍ＝０およびｎ＝０である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３２】
ｍ＝０およびｎ＝１であり；Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３３】
ｍ＝１およびｎ＝１であり；
Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑ＝１または２であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−であり；および
ここで、各Ｒ２は同一または異なってもよい、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３４】
以下の式（ＩＡ）：
【化１３５】
2010531874.tif 000145
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３５】
以下の式（ＩＢ）：
【化１３６】
2010531874.tif 000146
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３６】
以下の式（ＩＣ）：
【化１３７】
2010531874.tif 000147
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３７】
【化１３８】
2010531874.tif 000148
【化１３９】
2010531874.tif 000149
【化１４０】
2010531874.tif 000150
【化１４１】
2010531874.tif 000151
【化１４２】
2010531874.tif 000152
【化１４３】
2010531874.tif 000153
から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
【請求項３８】
請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体；および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項３９】
請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体；および請求項１記載の化合物以外の少なくとも１つのさらなる活性剤を含む組成物。
【請求項４０】
前記少なくとも１つのさらなる活性剤が中枢で作用する薬剤および末梢で作用する薬剤から選択される、請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
前記少なくとも１つのさらなる活性剤がヒスタミン−３受容体アンタゴニストおよびＮＰＹ５アンタゴニストから選択される、請求項３９記載の組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのさらなる活性剤がミクロソームトリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤から選択される、請求項３９記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体；および少なくとも１つのコレステロール降下化合物を含む組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１つのコレステロール降下化合物が、少なくとも１つのステロール吸収阻害剤または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
前記少なくとも１つのコレステロール降下化合物が、少なくとも１つの置換されたアゼチジノン化合物もしくは置換されたβ−ラクタム化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体である、請求項４３記載の組成物。
【請求項４６】
前記少なくとも１つのコレステロール降下化合物がエゼチミブである、請求項４３記載の組成物。
【請求項４７】
有効量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用、薬物依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
【請求項４８】
有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは、異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝臓リピドーシス、脂肪肝病、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
【請求項４９】
前記状態または疾患が代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、肝臓リピドーシス、および脂肪肝病から選択される、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において身体状態スコアを低下させる方法。
【請求項５１】
有効量の請求項３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用、薬物依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
【請求項５２】
有効量の請求項３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝臓リピドーシス、脂肪肝病、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
【請求項５３】
有効量の請求項３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、肝臓リピドーシス、および脂肪肝病から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
【請求項５４】
有効量の請求項３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において身体状態スコアを低下させる方法。
【請求項５５】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を動物に投与することを含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配する方法。
【請求項５６】
有効量の請求項３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を動物に投与することを含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願
本願は、２００７年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／９４６，８９６号に対する優先権の利益を主張し、米国仮特許出願第６０／９４６，８９６号は、その全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１受容体は脳における最も豊富な神経調節性受容体の１つであり、海馬、皮質、小脳、および基底核において高レベルで発現される（例えば、非特許文献１）。選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト、例えば、リモナバント（例えば、米国特許第６，４３２，９８４号）のようなピラゾール誘導体を用いて、肥満および代謝症候群（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）、神経炎症障害（例えば、非特許文献５；米国特許第６，６４２，２５８号）、認識障害および精神病（例えば、非特許文献５）、嗜癖（例えば、禁煙；米国特許公開番号２００３／００８７９３３）、胃腸障害（例えば、非特許文献６）および心血管状態（例えば、非特許文献７；非特許文献８）のような種々の状態を治療することができる。今日、肥満の治療のためのＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストの使用を裏付ける広汎な前臨床および臨床データが存在する。
【０００３】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の調製は、医薬目的およびリクレーション目的の双方で５０００年にわたって用いられてきた。マリファナの主な精神活性成分は、この植物から単離された６０を超える関連カンナビノイド化合物のメンバーの１つであるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（デルタ−９−ＴＨＣ）として同定されている。デルタ−９−ＴＨＣはカンナビノイド（ＣＢ）受容体とのアゴニスト相互作用を介してその効果を発揮することが示されている。これまで、２つのカンナビノイド受容体サブタイプが特徴付けられてきた（ＣＢ１およびＣＢ２）。ＣＢ１受容体サブタイプは中枢神経系で主に見出され、より程度は低いが、末梢神経系および種々の末梢器官で見出される。ＣＢ２受容体サブタイプはリンパ系組織および細胞において主に見出される。今日まで、３つの内因性アゴニスト（エンドカンナビノイド）が同定されており、これは、ＣＢ１およびＣＢ２双方の受容体と相互作用する（アナンダミド、２−アラキドニルグリセロールおよびノラジンエーテル）。
【０００４】
遺伝的肥満ラットおよびマウスは、摂食挙動に関連する脳領域において顕著に上昇したエンドカンナビノイドレベルを呈する（非特許文献９）。さらに、エンドカンナビノイドの増大したレベルは通常の痩せた動物の絶食に際して観察される（非特許文献１０）。
【０００５】
エンドカンナビノイドの外因性適用は、食欲刺激（非特許文献１１）、鎮痛、低運動、低体温、およびカタレプシーを含めた、デルタ−９−ＴＨＣ治療で観察される同一の生理学的効果に導く。
【０００６】
ＣＢ１（ＣＢ１−／−）およびＣＢ２（ＣＢ２−／−）受容体ノックアウトマウスを用いて、２つのカンナビノイド受容体サブタイプの特異的役割が解明されている。さらに、双方の受容体においてアゴニストとして作用するデルタ−９−ＴＨＣのようなリガンドについては、これらのマウスは、いずれの受容体サブタイプが特異的生理学的効果を媒介しているかの同定を可能とした。ＣＢ２−／−ではなくＣＢ１−／−マウスは、デルタ−９−ＴＨＣのようなアゴニストの挙動効果に対して抵抗性である。ＣＢ１−／−動物もまた、慢性高脂肪食餌暴露に関連する体重増加、および急性食物剥奪の食欲刺激効果の双方に対して抵抗性であることが示されている。
【０００７】
これらの知見は、ＣＢ１受容体サブタイプの選択的活性化を介して食物摂取および体重を増加させることにおける、内因性および外因性双方のカンナビノイド受容体アゴニストについての明瞭な役割を示唆する。
【０００８】
カンナビノイド受容体リガンドについての治療ポテンシャルは広くレビューされている（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９９８，８，３０１−３１３；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２０００，１０，１５２９−１５３８；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０００，２  １，２１８−２２４；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００２，１２（１０），１４７５−１４８９）。
【０００９】
ＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストとして特徴付けられた少なくとも１つの化合物（ＳＲ−１４１７１  ６Ａ；リモナバント）は、肥満の治療のための臨床試験中であることが知られている。
【００１０】
ＣＢ１受容体アンタゴニストリモナバントに関する臨床試験もまた、体重喪失単独によることを説明するのを超える抗糖尿病作用を観察している（Ｓｃｈｅｅｎ  Ａ．Ｊ．，ら、Ｌａｎｃｅｔ，２００６  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ）。ＣＢ１受容体ｍＲＮＡはランゲルハンス島におけるαおよびβ細胞に位置しており、ＣＢ１受容体アゴニストはグルコース負荷に応答してインビトロにて膵臓ベータ細胞からのインスリン放出を低下させると報告されている（非特許文献１２）。これに合致して、Ｂｅｒｍｕｄｅｚ−Ｓｉｖａら（非特許文献１３）は、ＣＢ１受容体アゴニストがラットへのグルコース負荷の腹腔内注射の後にグルコース不耐性を増大させると報告している。この効果は、単独で与えられた場合に、テストにおいてグルコース耐性を増大させたＣＢ１受容体アンタゴニストによって逆転された。かくして、リモナバントの作用は、膵臓に対する直接的作用によるものであろう。また、ＣＢ１受容体アンタゴニストは、ＣＢ１受容体アンタゴニスト（非特許文献１５；非特許文献１６）によって上昇されるアジポネクチン（非特許文献１４）に対する作用を介して間接的にインスリン感受性に影響することも可能である。事実、エンドカンナビノイドレベルは肥満および糖尿病マウスの膵臓および脂肪組織において、ならびに肥満または２型糖尿病患者の血漿および脂肪組織において増強されていると報告されており（非特許文献１７）、２型糖尿病の発症において上昇したカンナビノイドの状態の可能な原因的役割を示唆する。
【００１１】
しかしながら、より少ない副作用および改良された効力を持つ、改良されたカンナビノイド剤、特に選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストに対する要求が依然として存在している。
【００１２】
特許文献１、米国特許第５，４６４，７８８号、および米国特許第５，７５６，５０４号は、早期陣痛、分娩停止、および月経困難症を治療するのに有用なＮ−アリールピペラジン化合物を記載する。しかしながら、そこに例示されたＮ−アリールピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００１３】
特許文献２および米国特許公開番号２００３／０１８６９６０は、神経学的疾患に関連するニューロン損傷を治療し、または予防するための環化アミノ酸誘導体を記載する。しかしながら、そこに例示された３−アリールピペラジン２−オンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００１４】
特許文献３は、標識されたＮ−アリールピペラジンを含めた、薬理学的スクリーニング手法で有用な放射性標識置換ピペラジンを記載する。しかしながら、そこに例示されたＮ−アリールピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００１５】
米国特許第５，７８０，４８０号は、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するための、および血小板の凝集を阻害するための、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして有用なＮ−アリールピペラジンを記載する。しかしながら、そこに例示された３−アリールピペラジン２−オンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００１６】
特許文献４は、状態または障害を治療するのに有用なコリンアナログを記載する。しかしながら、例示された置換ピペラジン誘導体のみがＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）−ピペラジンである。
【００１７】
ＪＰ３−２００７５８、ＪＰ４−２６６８３、およびＪＰ４−３６４１７５は、ビス（２−ヒドロキシエチル）アリールアミンをアニリンのようなアミンと反応させることによって調製されたＮ，Ｎ’−ジアリールピペラジン（すなわち、１，４−ジアリールピペラジン）を記載する。しかしながら、１，２−ジ置換ピペラジンは例示されていない。
【００１８】
特許文献５は、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰等のようなタキキニン媒介疾患を治療するためのタキキニンアンタゴニストとしての種々の１，２，４−トリ置換ピペラジン誘導体を記載する。しかしながら、そこに例示された１，２，４−トリ置換ピペラジン誘導体のいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００１９】
ＥＰ０２６８２２２、特許文献６、米国特許第４，９１７，８９６号、および米国特許第５，０７３，５４４号は、Ｎ−アシルおよびＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンを含めた、アザシクロヘキサンを含む、皮膚を通っての活性剤の浸透を増強させる組成物を記載する。しかしながら、そこに例示されたＮ−アシルまたはＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００２０】
米国特許第６，５２８，５２９号は、ムスカリン様アセチルコリン受容体に対して選択的であって、アルツハイマー病のような疾患を治療するのに有用な、Ｎ，Ｎ’−ジ置換ピペラジンを含めた化合物を記載する。しかしながら、そこに例示されたＮ，Ｎ’−ジ置換ピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００２１】
ＮＬ６６０３２５６は、種々の生物学的に活性なピペラジン誘導体を記載する。しかしながら、そこに例示されたピペラジン誘導体のいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００２２】
非特許文献１８は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２−メチルジベンゾ［ｃ、ｆ］ピラジン［１，２−ａ］アゼピンの合成を記載する。しかしながら、そこに記載されたピペラジン中間体のいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００２３】
特許文献７および特許文献８は、三環ピペリジンおよびピペラジン含有化合物、組成物、ならびに肥満、精神および神経学的障害を治療することにおけるそれらの使用を記載する。しかしながら、開示された化合物のいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００２４】
特許文献９は、カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体リガンドとしてのピロリジン化合物、ならびにカンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害を治療することにおけるそれらの使用を記載する。しかしながら、開示された化合物のいずれも、ピペラジン環の１および２位の双方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有しない。
【００２５】
特許文献１０および特許文献１１は、ピペラジン誘導体、ならびにＣＢ１アンタゴニストとしての、およびカンナビノイド受容体アンタゴニストによって調節される種々の疾患、状態、および／または障害を治療することにおけるそれらの使用を記載する。しかしながら、ピペラジン環の周りに異なる官能基置換パターンを有する選択的ＣＢ１アンタゴニストに対する要求が依然として当該分野に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】国際公開第９５／２５４４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／０２３７２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／０１６５６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／００８５５９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／２２５９７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第８８／０１１３１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／０１８４６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０１８４５９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／０２０５０２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００７／０５７６８７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６０４６１号パンフレット
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｗｉｌｓｏｎら、Ｓｉｃｅｎｃｅ，２００２，ｖｏｌ．２９６，６７８−６８２
【非特許文献２】Ｂｅｎｓａｉｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３  ｖｏｌ．６３，ｎｏ．４，ｐｐ．９０８−９１４
【非特許文献３】Ｔｒｉｌｌｏｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４５−Ｒ３５３
【非特許文献４】Ｋｉｒｋｈａｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４３−Ｒ３４４
【非特許文献５】Ａｄａｍ，ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００２，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１０，１４７５−１４８９
【非特許文献６】Ｌａｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，ｖｏｌ．４７，６２７−６４３
【非特許文献７】Ｐｏｒｔｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１，ｖｏｌ．９０，４５−６０
【非特許文献８】Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅａｒ  Ｓｔｅｒｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４，２００４，ｐａｇｅｓ  １９−２４
【非特許文献９】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら、２００１  Ｎａｔｕｒｅ４１０：８２２−８２５
【非特許文献１０】Ｋｉｒｋｈａｍら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，１３６（４）５５０−５５７
【非特許文献１１】Ｊａｍｓｈｉｄａら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１３４：１１５１−１１５４
【非特許文献１２】Ｊｕａｎ−Ｐｉｃｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，３９，（２００６），１５５−１６２
【非特許文献１３】Ｂｅｒｍｕｄｅｚ−Ｓｉｖａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３１（２００６），２８２−２８４
【非特許文献１４】Ｃｈａｎｄｒａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｃａｒｅ，２６，（２００３），２４４２−２４５０
【非特許文献１５】Ｃｏｔａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２（２００３），４２３−４３１
【非特許文献１６】Ｂｅｎｓａｉｄら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６３（２００３，９０８−９１４
【非特許文献１７】Ｍａｔｉａｓら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂ．，９  １（２００６），３１３１−３１８０
【非特許文献１８】Ｗｉｋｓｔｒoｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３２８０−３２８５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
その多くの実施形態において、本発明は、限定されるものではないが、代謝症候群（例えば、肥満、ウエスト周囲、胴回り、脂質プロフィール、およびインスリン感受性）、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態を含めた、種々の状態を治療するための選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしての新規な置換ピペラジン化合物を提供する。
【００２９】
本発明の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）：
【００３０】
【化１】
2010531874.tif 000002
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位ではなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（ＣＲ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（ＣＲ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１、または２であり；
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＲ２）２）ｑ−であり；
Ｘは：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分は少なくとも１つのＯＨ基で置換されており、および、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのアリール部分は置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである場合、ｎは１であって、Ｂは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一の環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で所望により置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されていないアリール、１以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の前記アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、およびアルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の前記アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールおよび前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の前記アリールの各々、各アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、前記−Ｏ−アリールの各アリール部分、前記−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択されるか、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ融合ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａｒ１上の各Ｙ１は、独立して、シクロアルキル、ベンジル、アリール、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各アリール部分、ならびにＹ１の前記−Ｏ−アリール、前記−Ｓ−アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールの各アリール部分および各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており；
あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
の構造を有するピペラジン誘導体、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、もしくはエステルである。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、前記式（Ｉ）の少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、もしくは本明細書中に記載されたその種々の実施形態、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、もしくはエステル、および医薬上許容される担体を含む組成物も提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載された少なくとも１つのコレステロール降下化合物、または他の医薬上活性な薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、もしくは本明細書中に記載されたその種々の実施形態、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、もしくはエステルを含む組成物も提供する。
【００３３】
なお別の実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書中に記載されたその種々の実施形態、実施形態またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、もしくはエステルを、それを必要とする患者に投与することによって、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態を治療し、軽減し、または緩和する方法も提供する。
【００３４】
なお別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書中に記載されたその種々の実施形態、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、もしくはエステル、および少なくとも１つのコレステロール降下化合物の組み合わせを含む有効量の組成物を投与することによって、それを必要とする宿主において、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトスレロール血症、血管炎症、代謝症候群、卒中、糖尿病、肥満を治療し、ならびに／またはステロールのレベルを低下させる方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物は哺乳動物ＣＢ１受容体、好ましくはヒトＣＢ１受容体の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト、およびその変種である。哺乳動物ＣＢ１受容体は、げっ歯類、霊長類および他の哺乳動物種で見出されるＣＢ１受容体を含む。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物は、約２μＭ以下、約１μＭ以下、約４００ｎＭ以下、約２００ｎＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下の結合親和性（本明細書中に記載されたように測定されたＫｉ（ＣＢ１））でもってＣＢ１受容体に結合する選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストである。これらの範囲は全ての値およびその間のサブ範囲を含む。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物は、約１：２以上、または約１：１０以上、または約１：２５以上、または約１：５０以上、または約１：７５以上、または約１：９０以上のＣＢ２受容体親和性に対するＣＢ１受容体親和性の比率（本明細書中に記載されたように測定されたＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２））を有する選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストである。これらの範囲は全ての値およびその間のサブ範囲を含む。
【００３８】
かくして、１つの実施形態において、本発明の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストは、少なくとも４００ｎＭ以下の本明細書中で記載されたように測定されたＣＢ１受容体に対する親和性、および、例えば、少なくとも１：２以上のＣＢ２受容体に対するＣＢ１受容体の親和性の比率（すなわち、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２））を有する。別の実施形態において、ＣＢ１受容体は約２００ｎＭ以下であって、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：１０以上である。別の実施形態において、ＣＢ１受容体は約１００ｎＭ以下であって、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：２５以上である。別の実施形態において、ＣＢ１受容体は約１０ｎＭ以下であって、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：７５以上である。別の実施形態において、ＣＢ１受容体は約１０ｎＭ以下であって、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：９０以上である。これらの範囲は全ての値およびその間のサブ範囲を含む。
【００３９】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを提供し、ここで、種々の置換された基（例えば、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２等）は先に定義した通りである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステルに関し、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立して、Ｙ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位にはなく；
ｎおよびｍは、独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（ＣＲ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１または２であり、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘは：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−からなる群から選択され、ここで、該ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、該ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−のアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである場合、ｎ＝１であってＢは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、またはＹ１から独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、１以上のＹ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ４の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各々は、置換されていないか、またはＹ１から独立して選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該ベンジルの各々、各アリール、各ヘテロアリール、該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていない（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択され、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
ただし、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、各Ｙ１は、独立して、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分、およびＹ１の該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分およびヘテロアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１以上の基で置換されており；あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する。
【００４１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はアルキルである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−ＯＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。別のそのような実施形態において、２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【００４４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である。
【００４５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）である。
【００４６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２である。
【００４７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏ−アルキル）である。
【００４８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏ−アルキル）２である。
【００４９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは
【００５０】
【化２】
2010531874.tif 000003
であり、ここで、ｔ＝０、１、２または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【００５１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは
【００５２】
【化３】
2010531874.tif 000004
であり、ここで、ｔ＝０、１、２または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【００５３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである。１つのそのような実施形態において、Ｘの該シクロアルキルは置換されていない。別のそのような実施形態において、Ｘの該シクロアルキルは独立してＺから選択される１以上の基で置換されている。１つのそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。別のそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロブチルである。別のそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチルである。別のそのような実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルである。
【００５４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリールである。１つのそのような実施形態において、Ｘの該アリールはフェニルである。１つのそのような実施形態において、Ｘの該アリールはナフチルである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はアルキルである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−ＯＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。別のそのような実施形態において、２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは少なくとも１つの基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたアリールである。
【００５６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールである。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールである。
【００５８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールである。
【００５９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールである。
【００６０】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏ−アルキル）から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールである。
【００６１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏ−アルキル）２から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールである。
【００６２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して
【００６３】
【化４】
2010531874.tif 000005
から選択される少なくとも１つの基で置換されたアリールであり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリールである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はアルキルである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−ＯＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。別のそのような実施形態において、２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは少なくとも１つの基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されたヘテロアリールである。
【００６６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールである。
【００６７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールである。
【００６８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールである。
【００６９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールである。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏ−アルキル）から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールである。
【００７１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏ−アルキル）２から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールである。
【００７２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して
【００７３】
【化５】
2010531874.tif 000006
から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、ｔ＝０、１、２または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【００７４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘは独立して
【００７５】
【化６】
2010531874.tif 000007
から選択される少なくとも１つの基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、ｔ＝０、１、２または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【００７６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘはベンゾ縮合シクロアルキル−であり、ここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−のシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−の該アリール部分は置換されていない。１つのそのような実施形態において、該ベンゾ縮合シクロアルキル−の該シクロアルキル部分は２つの−ＯＨ基で置換されている。
【００７７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘはベンゾ縮合シクロアルキル−であり、ここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−のシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−の該アリール部分は独立してハロおよびＣＮから選択される１以上の基で置換されている。１つのそのような実施形態において、該ベンゾ縮合シクロアルキル−の該シクロアルキル部分は２つの−ＯＨ基で置換されている。１つのそのような実施形態において、Ｚはフルオロまたはクロロである。別のそのような実施形態において、ＺはＣＮである。
【００７８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１はアルキルである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１はハロである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１はクロロである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１はフルオロである。
【００８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＣＮである。
【００８１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＯＨである。
【００８２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２はアリールである。
【００８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１はフェニルである。
【００８４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２はフェニルである。
【００８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２の双方はフェニルである。
【００８６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は独立してＹ１から選択される２つの基で置換されたフェニルである。
【００８７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は、以下の部位：
【００８８】
【化７】
2010531874.tif 000008
によって表されるように、２つのＹ１基は同一または異なってよい、ピペラジン環に対する結合点に対して、４位における１つのＹ１基、および２位におけるＹ１基で置換されたフェニルである。
【００８９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１は以下の部位：
【００９０】
【化８】
2010531874.tif 000009
によって表されるように、ピペラジン環に対する結合点に対して、４−位における１つの基Ｙ１で置換されたフェニルである。
【００９１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１はアリールであって、Ａｒ２はヘテロアリールである。
【００９２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１はフェニルであって、Ａｒ２はピリジルである。
【００９３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１はヘテロアリールであって、Ａｒ２はアリールである。
【００９４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１はピリジルであって、Ａｒ２はフェニルである。
【００９５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２はヘテロアリールである。
【００９６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１はピリジルである。
【００９７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２はピリジルである。
【００９８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２の双方はピリジルである。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は独立してＹ１から選択される２つの基で置換されたピリジルである。
【０１００】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は、Ｙ１基は同一または異なってよい、ピペラジン環への結合点に対して、２−位における１つのＹ１基、および４−位における１つのＹ１基で置換されたピリジルである。
【０１０１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は：
【０１０２】
【化９】
2010531874.tif 000010
であり、ここで、各Ｙ１は独立して本明細書中で定義される通りである。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は、各々が独立してＹ１から選択される２つの基で置換されている。
【０１０４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は、各々が独立してＹ１から選択される３つの基で置換されている。
【０１０５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は、各々が独立してＹ１から選択される４つの基で置換されている。
【０１０６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ａｒ２は、各々が独立してＹ１から選択される５つの基で置換されている。
【０１０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝０およびｎ＝０である。
【０１０８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝０、ｎ＝１、およびＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。１つのそのような実施形態において、ｒ＝１である。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−アルキレン−ＯＨから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−（ＣＨ２）−ＯＨから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−（ＣＨ２）３−ＯＨから選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝０、ｎ＝１、およびＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒ＝１であり、および各Ｒ３は独立してＨおよび−アルキルから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよびメチルから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよびエチルから選択される。
【０１１０】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝０、およびＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である。１つのそのような実施形態において、各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルから選択される。別のそのような実施形態において、ｑは１であって、各Ｒ２はＨである。別のそのような実施形態において、ｑは２であって、各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択される。
【０１１１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝０、およびＡは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝０、およびＡは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であって、Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。１つのそのような実施形態において、ｑ＝１であって、各Ｒ２はＨである。１つのそのような実施形態において、ｒ＝１である。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してアルキルおよび−ＯＲ２から選択され、ここで、各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルから選択される。別のそのような実施形態において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−ＣＨ２−であって、Ｂは−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ−である。別のそのような実施形態において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−ＣＨ２−であって、Ｂは−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０１１４】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である。１つのそのような実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１１５】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であって、Ｂは−Ｃ（Ｏ）−である。１つのそのような実施形態において、ｑは１である。別のそのような実施形態において、ｑは１であって、Ｒ２はＨである。
【０１１６】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。１つのそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨ、−ＯＨ、およびアルキルから選択される。１つのそのような実施形態において、ｒは１である。別のそのような実施形態において、ｒは１であって、各Ｒ３は独立してＨおよびアルキルから選択される。別のそのような実施形態において、ｒ＝１であって、Ｂは−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、および−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−から選択される。
【０１１７】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｂは−Ｎ（Ｒ６）−である。１つのそのような実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１１８】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｍ＝１、ｎ＝１、およびＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であって、Ｂは−ＮＲ２−である。１つのそのような実施形態において、ｑは１または２である。別のそのような実施形態において、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、および１以上のハロで置換されたアリール。
【０１１９】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｐ＝０である。
【０１２０】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｐ＝１、およびＲ１はアルキルである。
【０１２１】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｐ＝１、およびＲ１はメチルである。
【０１２２】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、ｐ＝２である。１つのそのような実施形態において、２つの基Ｒ１は一緒になって、カルボニル基を形成する。
【０１２３】
別の実施形態において、式（Ｉ）において、本発明は以下の式（ＩＡ）：
【０１２４】
【化１０】
2010531874.tif 000011
［式中、式の変数（例えば、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍ、およびｐ）は前記式（Ｉ）において定義された通りである］
の化合物、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体に関する。
【０１２５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は以下の式（ＩＢ）：
【０１２６】
【化１１】
2010531874.tif 000012
［式中、式の変数（例えば、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍ、およびｐ）は前記式（Ｉ）において定義された通りである］
の化合物、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体に関する。
【０１２７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、以下の式（ＩＣ）：
【０１２８】
【化１２】
2010531874.tif 000013
［式中、式の変数（例えば、Ｘ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍ、およびｐ）は前記式（Ｉ）において定義された通りである］
の化合物、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体に関する。
【０１２９】
ｎ＝１およびｍ＝１である実施形態において、以下の式：
【０１３０】
【化１３】
2010531874.tif 000014
に示されるように、ＸはＢに結合しており、ＢはＡに結合し、およびＡはピペラジン環の窒素に結合している。
【０１３１】
ｎ＝０およびｍ＝１である実施形態において、以下の式：
【０１３２】
【化１４】
2010531874.tif 000015
に示されるように、ＸはＡに直接的に結合し、およびＡはピペラジン環の窒素に結合している。
【０１３３】
ｎ＝１およびｍ＝０である実施形態において、以下の式：
【０１３４】
【化１５】
2010531874.tif 000016
に示すように、ＸはＢに結合しており、およびＢはピペラジン環の窒素に直接的に結合している。
【０１３５】
ｎおよびｍの双方が０である実施形態において、以下の式：
【０１３６】
【化１６】
2010531874.tif 000017
に示すように、Ｘはピペラジン環の窒素に直接的に結合している。
【０１３７】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）：
【０１３８】
【化１７】
2010531874.tif 000018
［式中、
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒは１または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、置換されていないフェニル、およびアルキル、ＯＨ、ＣＮ、およびハロアルキルから選択される１以上の基で置換されたフェニルから選択され；
各Ｒ１は、独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリールであり；およびＹ１およびＲ６は前記定義の通りである］
の化合物である。
【０１３９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたフェニルである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はアルキルである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−ＯＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。別のそのような実施形態において、２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１４０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは１つの基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されたフェニルである。
【０１４１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１４２】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【０１４３】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である。
【０１４４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）である。
【０１４５】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２である。
【０１４６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏ−アルキル）である。
【０１４７】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏ−アルキル）２である。
【０１４８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは
【０１４９】
【化１８】
2010531874.tif 000019
であり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【０１５０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、Ｘは
【０１５１】
【化１９】
2010531874.tif 000020
であり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【０１５２】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、少なくとも１つのＹ１はアルキルである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１５３】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、少なくとも１つのＹ１はハロである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１はクロロである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１はフルオロである。
【０１５４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＣＮである。
【０１５５】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｄ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＯＨである。
【０１５６】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態は、式（Ｉ−Ｅ）：
【０１５７】
【化２０】
2010531874.tif 000021
［式中：
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒは１または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、置換されていないフェニル、およびアルキル、ＯＨ、ＣＮ、およびハロアルキルから選択される１以上の基で置換されたフェニルから選択され；
各Ｒ１は、独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリールであり；およびＹ１およびＲ６は前記定義の通りである］
の化合物である。
【０１５８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該ヘテロアリールはピリジニルである。
【０１５９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該ヘテロアリールはピリミジニルである。
【０１６０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該ヘテロアリールはピロリルである。
【０１６１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該ヘテロアリールはイミダゾリルである。
【０１６２】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＲ６はＨである。
【０１６３】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＲ６はアルキルである。
【０１６４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−ＯＨである。
【０１６５】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
【０１６６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１６７】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１６８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【０１６９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である。
【０１７０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）である。
【０１７１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２である。
【０１７２】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏ−アルキル）である。
【０１７３】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏ−アルキル）２である。
【０１７４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は
【０１７５】
【化２１】
2010531874.tif 000022
であり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【０１７６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、Ｘの該少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は
【０１７７】
【化２２】
2010531874.tif 000023
であり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【０１７８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＹ１はアルキルである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１７９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＹ１はハロである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１はクロロである。１つのそのような実施形態において、少なくとも１つのＹ１はフルオロである。
【０１８０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＣＮである。
【０１８１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＯＨである。
【０１８２】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態は、式（Ｉ−Ｆ）：
【０１８３】
【化２３】
2010531874.tif 000024
［式中：
ｍ＝ｎ＝１であり；
Ａは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑは１または２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されていないアリール、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、アルキル、またはハロアルキルで置換されたアリールから選択され；
各Ｒ１は、独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は、独立して、アルキル、ハロ、ＣＮ、およびＯＨから選択され；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；およびＲ６は前記定義の通りである］
の化合物である。
【０１８４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、少なくとも１つのＲ６はＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６はアルキルである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−ＯＨである。別のそのような実施形態において、少なくとも１つのＲ６は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。別のそのような実施形態において、２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１８５】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１８６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である。
【０１８７】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である。
【０１８８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）である。
【０１８９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２である。
【０１９０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏ−アルキル）である。
【０１９１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏ−アルキル）２である。
【０１９２】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは
【０１９３】
【化２４】
2010531874.tif 000025
であり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。そのような１つの実施形態において、ｔ＝１である。
【０１９４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｆ）において、Ｘは
【０１９５】
【化２５】
2010531874.tif 000026
であり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である。１つのそのような実施形態において、ｔ＝１である。
【０１９６】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体の別の実施形態は式（Ｉ−Ｇ）：
【０１９７】
【化２６】
2010531874.tif 000027
［式中：
ｍ＝ｎ＝１であり；
Ａは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑは１または２であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、置換されていないアリール、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、アルキル、またはハロアルキルで置換されたアリールから選択され；
各Ｒ１は、独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は、独立して、アルキル、ハロ、ＣＮ、およびＯＨから選択され；および
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであり、ここで、Ｘの該シクロアルキルは、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１以上の基で置換されており、ここで、Ｚは前記定義の通りである］
の化合物である。
【０１９８】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｇ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである。
【０１９９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｇ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロブチルである。
【０２００】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｇ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチルである。
【０２０１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｇ）において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルである。
【０２０２】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態は、式（Ｉ−Ｈ）：
【０２０３】
【化２７】
2010531874.tif 000028
［式中：
各Ｒ１は、独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は、独立して、アルキル、ハロ、ＣＮ、およびＯＨから選択され；および
Ｘはベンゾ縮合シクロアルキル−であり、ここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−のシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−の該アリール部分は置換されていない］
の化合物である。
【０２０４】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｈ）において、Ｘの該ベンゾ縮合シクロアルキルは１から３の−ＯＨ基で置換されている。
【０２０５】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｈ）において、Ｘはインダノールである。
【０２０６】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｈ）において、Ｘはインダンジオールである。
【０２０７】
本発明の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態は、式（Ｉ−Ｉ）：
【０２０８】
【化２８】
2010531874.tif 000029
［式中、
各Ｒ１は、独立して、アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は、独立して、アルキル、ハロ、ＣＮ、およびＯＨから選択され；および
Ｘはベンゾ縮合シクロアルキルであり、ここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−のシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、該ベンゾ縮合シクロアルキル−の該アリール部分はハロまたは−ＣＮで置換されている］
化合物である。
【０２０９】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｉ）において、Ｘの該ベンゾ縮合シクロアルキルは１から３の−ＯＨ基で置換されている。
【０２１０】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｉ）において、Ｘはインダノールであり、ここで、該インダノールのアリール部分は独立してハロから選択される１から３の基で置換されている。
【０２１１】
別の実施形態において、式（Ｉ−Ｉ）において、Ｘはインダンジオールであり、ここで、該インダンジオールのアリール部分は独立してハロから選択される１から３の基で置換されている。
【０２１２】
１つの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されている。Ａｒ１および／またはＡｒ２の該アリールおよびヘテロアリールの非限定的例は、例えば、本明細書中で定義された１以上の（例えば、１、２、３、または４の）Ｙ１基で置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル（例えば、２−、３−、４−ピリジル）、ピリミジニル、キノリル、チエニル、イミダゾリル、フラニル等を含む。
【０２１３】
１つの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（ＣＲ２）２）ｑ−から選択され、ここで、ｑは１、２、または３である。Ａの非限定的例は、Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である場合、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−等を含む。Ａの非限定的例は、Ａが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である場合、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−フェニル）−等を含む。
【０２１４】
１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−から選択され、ここで、ｒは１、２、または３である。Ｂの非限定的例は、Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である場合、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３））−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）―、―ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）−等を含む。Ｂの非限定的例は、Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−である場合、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アリール）−を含み、ここで、用語「アルキル」および「アリール」は前記定義の通りである。
【０２１５】
１つの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。Ｒ６の非限定的例は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である場合、以下のものを含む。Ｒ６の非限定的例は、Ｒ６がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含めた、本明細書中において記載されたアルキルについての例のいずれも含む。Ｒ６の非限定的例は、Ｒ６がハロアルキルである場合、―ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３等を含めた、本明細書中に記載されたアルキルについての例のいずれも含む。Ｒ６の「アルキル」部分は、Ｒ６がアルコキシである場合、本明細書中に記載されたいずれのアルキル基も含む。非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソーブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソーペンチル、ネオーペンチル、ｎ−ヘキシル、イソーヘキシル等を含む。Ｒ６の非限定的例は、Ｒ６がアリールである場合、フェニル、ナフチル等を含めた、本明細書中に記載されたアリールについての例のいずれも含む。Ｒ６が１以上（例えば、１、２、３、または４またはそれ以上）のＹ１基で置換されたアリールである場合、各Ｙ１は、独立して、前記したＹ１についての非限定的例のいずれもから選択することができる。Ｒ６が−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、および−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２である場合、アルキレンおよびヘテロアリールの非限定的例は、前記したそのような基のいずれも含む。２つのＲ６基が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、そのようなヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基は前記したそのような基のいずれも含む。
【０２１６】
１つの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルを含む。Ｘの非限定的例は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘプチル、−Ｃ（Ｏ）−アダマンチル、−Ｃ（Ｏ）−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ビシクロ［２．２．２］オクテニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ビシクロ［３．２．１］オクテニル）などを含む。Ｘの非限定的例は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである場合、本明細書中に記載された−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルのいずれのヘテロシクロアルキル基を含む。
【０２１７】
１つの実施形態において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリールである。非限定的例は、−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ナフチル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２等を含み、ここで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は本明細書中に記載された通りである。
【０２１８】
１つの実施形態において、Ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリールである。非限定的例は、−ピリジル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−アザインドリル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ベンズイミダゾリル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ベンゾフラニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−フラニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−インドリル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２等を含み、ここで、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２は本明細書中に記載された通りである。
【０２１９】
１つの実施形態において、Ｘはベンゾ縮合シクロアルキル−であり、ここで、ベンゾ縮合シクロアルキル−のシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、ここで、該ベンゾ縮合シクロアルキルのアリール部分は、置換されていないか、またはＺから独立して選択される１以上の基で置換されている。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［４．２．１］オクタ−１，３，５−トリエニル等を含む。
【０２２０】
１つの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択される。Ｒ１の非限定的例は、Ｒ１がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソーペンチル、ネオーペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含む。Ｒ１の非限定的例は、Ｒ１がハロアルキルである場合、―ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３等を含む。Ｒ１がアルキレン−Ｎ３、またはアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合、そのアルキレン部分は本明細書中に記載されたアルキレン基のいずれも含むことができる（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−等）。同様に、アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの「アルキル」部分は、本明細書中に記載されたいずれのアルキル基も含むことができる（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等）。Ｒ１の非限定的例は、Ｒ１が−アルキレン−ＮＲ２Ｒ５である場合、−ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＲ２Ｒ５、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２Ｒ５２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＮＮＲ２Ｒ５等を含み、ここで、各Ｒ２およびＲ５は、独立して、本明細書中に記載されたように定義される。例えば、Ｒ１の−アルキレン−ＮＮＲ２Ｒ５の「−ＮＲ２Ｒ５」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ等であり得る。Ｒ１の非限定的例は、Ｒ１が−アルキレン−ＯＲ２である場合、−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＯＲ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２を含み、ここで、Ｒ２は本明細書中に記載されたように定義される。例えば、Ｒ１の該−アルキレン−ＯＲ２の「−ＯＲ２」部分は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル等であり得る。別法として、同一環炭素原子に結合した２つのＲ１基は、例えば、以下に示すようにカルボニル基を形成することができる。
【０２２１】
【化２９】
2010531874.tif 000030
１つの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ２の非限定的例は、Ｒ２がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含む。Ｒ２の非限定的例は、Ｒ２がアリールを含む場合、フェニル、ナフチル等を含む。Ｒ２の非限定的例は、Ｒ２がヘテロアリールを含む場合、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリル等を含む。Ｒ２の非限定的例は、Ｒ２がシクロアルキルである場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル等を含む。Ｒ２の非限定的例は、Ｒ２がヘテロシクロアルキルである場合、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等を含み、ここで、各該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、置換されていなくても、または本明細書中に定義された、Ｙ１から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０２２２】
１つの実施形態において、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されていないアリール、１以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨから選択される。Ｒ３の非限定的例は、Ｒ３がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含む。Ｒ３の非限定的例は、Ｒ３がアリールである場合、フェニル、ナフチル等を含み、ここで、該アリールは置換されていなくても、または本明細書中に定義されたＹ１基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。Ｒ３の非限定的例は、Ｒ３が−ＯＲ２である場合、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル等を含む。Ｒ３の非限定的例は、Ｒ３が−アルキレン−Ｏ−アルキルである場合、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３等を含む。Ｒ３の非限定的例は、Ｒ３が−アルキレン−ＯＨである場合、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を含む。
【０２２３】
１つの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ４の非限定的例は、Ｒ４がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含む。Ｒ４の非限定的例は、Ｒ４がアリールである場合、フェニル、ナフチル等を含み、ここで、該アリールは置換されていなくても、または本明細書中に定義されたＹ１基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。Ｒ４の非限定的例は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｒ４の非限定的例は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｒ４の非限定的例は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アリールである場合、Ｙ１から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル等を含む。Ｒ４の非限定的例は、Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２アリールである場合、Ｙ１から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を含む。
【０２２４】
１つの実施形態において、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨから選択される。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含む。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５がアリールである場合、フェニル、ナフチル等を含み、ここで、該アリールは置換されていないか、または本明細書中に定義された１以上のＺ基から置換されていてもよい。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−デカリル等を含む。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２である場合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２を含み、ここで、用語「アリール」および「アルキル」は前記定義の通りであり、および該「アリール」は置換されていないか、または本明細書中に定義された１以上のＹ１基で置換されていてもよい。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５が−アルキレン−ＯＨである場合、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を含む。Ｒ５の非限定的例は、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−アリールである場合、所望により、１以上のＹ１で置換されてよい、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を含む。
【０２２５】
１つの実施形態において、各Ｙ１は、独立してハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジル、各アリール、各ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールの各アリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールの各アリール部分、該−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚ基で置換されており；あるいは２つの基Ｙ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する。
【０２２６】
Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がアルキルである場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がシクロアルキルである場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がヘテロシクロアルキルである場合、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がヘテロシクロアルケニルである場合、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がハロである場合、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がハロアルキルである場合、―ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−アルキレン−アリールである場合、ベンジル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−メチレン−ナフチル、および−エチレン−ナフチル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がアリールである場合、フェニル、ナフチル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１がヘテロアリールである場合、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｏ−アリールである場合、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｓ−アリールである場合、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アリールである場合、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−アルキレン−ＣＮである場合、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−アルキレン−ＯＨである場合、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アリールである場合、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）―ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−アルキルを含み、用語「アルキル」および「アリール」は前記定義の通りである。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２である場合、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｏ−アルキルである場合、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｏ−ハロアルキルである場合、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＣｌ３等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｓ−アルキルである場合、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｓ−ハロアルキルである場合、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨＦ２、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｓ−ＣＣｌ３等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−アルキレン−ＯＨである場合、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−アリールである場合、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＯＣ（ＣＨ３）２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル等を含む。Ｙ１の非限定的例は、Ｙ１が−Ｎ（Ｒ５）２である場合、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ等を含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｙ１の基のいずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、置換されていないか、または本明細書中に定義された１以上のＺ基で置換されていてもよい。
【０２２８】
Ｚが存在する実施形態において、各Ｚは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。用語「アルキル」、「ハロ」、「ハロアルキル」、および「−Ｏ−アルキル」は本明細書中に定義された通りである。
【０２２９】
また、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、またはその本明細書中に記載された種々の実施形態、すなわち、投与に際してインビボで形成された化合物もまた本発明の範囲内に含まれる。代謝産物のいくつかの例は以下のものを含む。
【０２３０】
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（例えば、−ＣＨ３→−ＯＨまたは−Ｃ（Ｒ）２Ｈ→−Ｃ（Ｒ）２ＯＨ、ここで、各Ｒは、独立して、式（Ｉ）におけるいずれかの対応する置換基である）；
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシル誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ、ここで、Ｒは式（Ｉ）におけるいずれかの対応する置換基である）；
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−Ｎ（Ｒ）２→−ＮＨＲ、ここで、各Ｒは、独立して、式（Ｉ）におけるいずれかの対応する第二級または第三級アミノ置換基である）；
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２、ここで、各Ｒは、独立して、式（Ｉ）におけるいずれかの対応する第二級アミノまたは第一級アミノ置換基である）；
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部位を含有する場合、そのフェニル誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）。
【０２３１】
本明細書中を通じて用いられるように、以下の用語は、そうでないことが示されるのでなければ、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【０２３２】
用語「患者」はヒトおよび／または他の動物を含む。動物は哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物はヒトおよび他の哺乳動物を含む。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。他の実施形態において、患者は非ヒトである。いくつかの実施形態において、非ヒト動物は愛玩動物を含む。愛玩動物の例は飼猫（ネコ科）、イヌ（イヌ科）、ウサギ、ウマ（ウマ科）、モルモット、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、またはハムスター）、霊長類、（例えば、サル）、および鳥類（例えば、イエバト、野生ハト、オウム、インコ、コンゴウインコ、またはカナリア）を含む。いくつかの実施形態において、動物はネコ科（例えば、飼猫）である。いくつかの実施形態において、動物はイヌ科である。イヌ科は、例えば、オオカミ、コヨーテ、およびキツネのような野生および動物園イヌ科動物を含む。イヌ科動物は、イヌ、特に、例えば、純系および／または雑種愛玩犬、ショードッグ、労働犬、牧畜犬、狩猟犬、援護犬、警察犬、レース犬、および／または実験室犬のような特に家畜犬を含む。いくつかの実施形態において、非ヒト動物は野生動物；家畜動物（例えば、肉、家禽肉、魚肉、乳、バター、卵、毛皮、皮革、羽、および／または羊毛のような食品および／または他の製品のために飼育された動物）；役畜；実験動物；愛玩動物；動物園、野生動物および／またはサーカスのために／において育成された動物を含む。他の実施形態において、非ヒト動物はサルおよび類人猿のような霊長類を含む。他の実施形態において、動物は、ウシ科（例えば、去勢オスウシまたは乳牛）、ブタ科（例えば、去勢ブタまたはブタ）、ヤギ科（例えば、ヤギまたはヒツジ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、飼猫）、ラクダ、シカ、アンテロープ、ウサギ、モルモット、げっ歯類（例えば、リス、ラット、マウス、アレチネズミ、またはハムスター）、クジラ類（例えば、クジラ、イルカ、またはネズミイルカ）、ヒレ足動物（例えば、アザラシまたはセイウチ）を含む。他の実施形態において、動物は、鳥類を含む。鳥類は、商業的または非商業的鳥類の飼育いずれかに関連する鳥類を含む。これらは、例えば、ハクチョウ、ガチョウおよびアヒルのようなカモ科；野生ハトおよびイエバト（例えば、ドバトのような）のようなハト科；ヤマウズラ、ライチョウおよび七面鳥のようなキジ科；家畜ニワトリのようなＴｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ；インコ、コンゴウインコ、およびオウムのようなオウム科（例えば、ペットまたはコレクター市場用に飼育したインコ、コンゴウインコ、およびオウム）；狩猟鳥；およびダチョウのような走鳥類を含む。他の実施形態において、動物は魚類を含む。魚類は、例えば、（サケ科を含む）サケ目および（サンフィッシュ科を含む）スズキ目のような魚類の硬骨魚類グループを含む。魚類の例はサケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ科（Ｐａｒａｐｒｉｓｔｉｐｏｍａ  ｔｒｉｌｉｎｅａｔｕｍ）、およびブルーアイプレコ（Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ）を含む。魚類のさらなる例は、例えば、ナマズ、シーバス、マグロ、オヒョウ、北極イワナ、チョウザメ、ヒラメ、カレイ、シタビラメ、コ��、ティラピア、シマスズキ、ウナギ、タイ、ブリ、カンパチ、ハタ、およびサバヒーを含む。他の実施形態において、動物は有袋類（例えば、カンガルー）、爬虫類（例えば、飼育種カメ）、両生類（例えば、飼育種カエル）、甲殻類（例えば、ロブスター、カニ、エビまたはクルマエビ）、軟体動物（例えば、タコおよびカイ）および他の商業的に重要な動物を含む。
【０２３３】
「身体状態スコア」とは、年齢に対する動物の体重、および背丈比率に対する体重、および筋肉および脂肪のその相対的割合の評価をいう。評価は、参照の種々の点の間の組織被覆の量に基づいて目によってなされる。格付けは、１から８の範囲のスコアとして表すことができる。本明細書中で用いるように、１から８の身体状態スコアは以下のように記載される。
【０２３４】
【化３０】
2010531874.tif 000031
【０２３５】
【化３１】
2010531874.tif 000032
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよく、かつ鎖中に約１から約２０の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は鎖中に約１から約１２の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は鎖中に約１から約６の炭素原子を含有する。分岐したとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよい、鎖中に約１から約６の炭素原子を有する基を意味する。適当なアルキル基の非限定的例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルまたはデシルを含む。
【０２３６】
「アルキレン」は、前記で定義されたアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二価基を意味する。アルキレンの非限定的例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。１つの実施形態において、アルキレン基は、直鎖または分岐鎖であってよい、鎖中に約１から１８の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は、直鎖または分岐鎖であってよい、鎖中に約１から１２の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は、低級アルキレンであってよい。「低級アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であってよい、鎖中に約１から６の炭素原子を有する。
【０２３７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖であってよく、かつ鎖中に約２から約１５の炭素原子の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は鎖中に約２から約１２の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニル基は鎖中に約２から約６の炭素原子を有する。分岐したとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１以上の低級アルキル基が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐していてもよい、鎖中の約２から約６の炭素原子を意味する。用語「置換されたアルケニル」は、アルケニル基が同一または異なってもよい１以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的例はエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【０２３８】
「アルケニレン」は、前記で定義されたアルケニル基から水素原子を除去することによって得られる二価基を意味する。
【０２３９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐鎖であってよく、かつ鎖中に約２から約１５の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキニル基は鎖中に約２から約１２の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニル基は鎖中に約２から約４の炭素原子を有する。分岐したとは、メチル、エチルまたはプロピルのような１以上の低級アルキル基が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であってよい、鎖中の約２から約６の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルを含む。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基が同一または異なってよい１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２４０】
「アリール」（時々、「ａｒ」または「Ａｒ」と省略される）は、約６から約１４の炭素原子、または約６から約１０の炭素原子を含む芳香族単環または多環系を意味する。アリール基は、所望により、同一または異なってもよく、かつ本明細書中に定義された１以上の「環系置換基」で置換することができる。適当なアリール基の非限定的例はフェニル、ナフチル、およびビフェニルを含む。
【０２４１】
「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは前記定義の通りである。アリールオキシ基は、エーテル酸素を通じて親部位に結合している。
【０２４２】
「アリーレン」とは、前記定義のアリール基から水素原子を除去することによって得られる二価アリール基を意味する。アリーレンの非限定的例は、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンを含む。
【０２４３】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４の環原子、または約５から約１０の環原子を含む芳香族単環または多環系を意味し、ここで、該環原子の１以上は炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独、またはその組合せである。１つの実施形態において、ヘテロアリールは約５から約６の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、所望により、同一または異なってもよく、かつ本明細書中に定義された１以上の「環系置換基」によって置換できる。ヘテロアリール根名称前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキサイドまで酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。
【０２４４】
「シクロアルキル」は、約３から約１３の炭素原子、または約５から約１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５から約７の環原子を含有する。シクロアルキルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ前記で定義された通りである１以上の「環系置換基」で置換することができる。適当な単環シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適当な多環シクロアルキルの非限定的例は、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
【０２４５】
「シクロアルキレン」は、前記定義のシクロアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二価シクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの非限定的例は：
【０２４６】
【化３２】
2010531874.tif 000033
等を含む。
【０２４７】
「１以上のシクロアルキレン基を含有するアルキレン」は、アルキレン基がシクロアルキレン基の開いた原子価の一方または双方に結合していることを意味する。同様に、「１以上のシクロアルキレン基を含有するアルケニレン（またはアルキニレン）」は、シクロアルキレン基の開いた原子価の一方または双方に結合したアルケニレン（またはアルキニレン基）を意味する。
【０２４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、約３から約１０の環原子、または約５から約１０の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環系を意味し、ここで、環系における原子の１以上は炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組合せである。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、約５から約６の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキル根名称前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、各々環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ本明細書中に定義された通りである１以上の「環系置換基」によって置換することができる。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイド、またはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化することができる。適当な単環ヘテロシクロアルキル環の非限定的例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
【０２４９】
「ヘテロシクロアルケニル」は、約３から約１０の環原子、または約５から約１０の環原子を含む非芳香族不飽和単環または多環系を意味し、ここで、環系における原子の１以上は炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独、または組合せである。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はない。ヘテロシクロアルケニルは少なくとも１つの二重結合を有し、ここで、該二重結合は二つの環炭素原子の間、環炭素原子および環ヘテロ原子の間（例えば、環炭素原子および環窒素原子の間）、または２つの環ヘテロ原子の間（例えば、２つの環窒素原子の間）にあることができる。もし１を超える二重結合が環に存在するならば、各二重結合は、独立して、本明細書中に記載されたように定義される。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは約５から約６の環原子を含有する。ヘテロシクロアルケニル根名称前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、各々、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルケニルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ本明細書中に定義された通りである１以上の「環系置換基」によって置換することができる。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイド、またはＳ，Ｓ−ジオキサイドまで酸化することができる。適当な単環ヘテロシクロアルケニル環の非限定的例は、チアゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−フラン、２，５−ジヒドロ−フラン等を含む。
【０２５０】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」は、各フェニル環がシクロアルキル環と共に２つの環炭素原子を共有するように、１以上のフェニル環が縮合された前記定義のヘテロシクロアルケニルを意味する。１つの実施形態において、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル基は、ヘテロシクロアルケニル基を通じて分子の残りに結合している。別の実施形態において、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル基は、ベンジル基を通じて分子の残りに結合している。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的例は４Ｈ−クロメン、クロメン−４−オン、１Ｈ−イソクロメン等である。
【０２５１】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、各フェニル環がシクロアルキル環と共に２つの環炭素原子を共有するように、１以上のフェニル環が縮合した前記定義のシクロアルキルを意味する。１つの実施形態において、ベンゾ縮合シクロアルケニル基はシクロアルケニル基を通じて分子の残りに結合している。別の実施形態において、ベンゾ縮合シクロアルケニル基はベンジル基を通じて分子の残りに結合している。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的例はインダニルおよびテトラヒドロナフチル：
【０２５２】
【化３３】
2010531874.tif 000034
であり、ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的例は
【０２５３】
【化３４−１】
2010531874.tif 000035
である。
【０２５４】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」は、各フェニル環がヘテロシクロアルキル環と共に２つの環炭素原子を共有するように、１以上のフェニル環が縮合した前記定義のヘテロシクロアルキルを意味する。１つの実施形態において、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルケニル基を通じて分子の残りに結合している。別の実施形態において、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基はベンジル基を通じて分子の残りに結合している。ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的例は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。
【０２５５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する約３から約１０の炭素原子、または約５から約１０の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。１つの実施形態において、シクロアルケニル環は約５から約７の環原子を含有する。シクロアルケニルは、所望により、同一または異なってもよく、かつ前記定義のとおりである１以上の「環系置換基」で置換できる。適当な単環シクロアルケニルの非限定的例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を含む。適当な多環シクロアルケニルの非限定的例はノルボルニレニルである。
【０２５６】
「ハロ」（または「ハロゲノ」または「ハロゲン」）はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を含む。好ましいのはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロおよびクロロである。
【０２５７】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１以上の水素原子が前記定義のハロ基によって置き換えられた前記定義のアルキルを意味する。
【０２５８】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族環系に結合された置換基を意味する。環系置換基は同一または異なってもよく、かつ本明細書中に記載されたように定義される。
【０２５９】
「アルコキシ」は、アルキル基が既に記載された通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを含む。親部位に対する結合はエーテル酸素を通じるものである。
【０２６０】
化合物中の部位（例えば、置換基、基または環）の数に関しては、そうでないことが定義されるのでなければ、フレーズ「１以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容される多くの部位があり得、およびそのような部位の最大数の決定は十分に当業者の知識内のものである。
【０２６１】
本明細書中で用いる場合、１以上の置換基での親部位の置換への言及において、用語「独立して」は、親部位が、個々に、または組み合わせてのいずれかで、リストされた置換基のいずれかで置換されていてもよく、およびいずれの数の化学的に可能な置換基も用いることができる。非限定的例として、独立して、１以上のアルキルまたはハロ置換基で置換されたフェニルは、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、トリル、キシリル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル等を含むことができる。
【０２６２】
本明細書中で用いるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む産物、ならびに直接的にまたは間接的に、特定の量の特定の成分の組合せから得られるいずれかの産物を含むことを意図している。
【０２６３】
結合としての波線
【０２６４】
【化３４−２】
2010531874.tif 000036
は、一般に、例えば、（Ｒ）および（Ｓ）立体化学を含有する可能な異性体の混合物、または可能な異性体のいずれかを示す。例えば、
【０２６５】
【化３５】
2010531874.tif 000037
さらに、キラル中心（または立体生成中心）の立体化学が明示的に示されていない場合、個々の可能な異性体混合物または個々の可能な異性体のいずれかが考えられる。かくして、例えば、
【０２６６】
【化３６】
2010531874.tif 000038
例えば：
【０２６７】
【化３７】
2010531874.tif 000039
のような環系に描かれた線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合することができることを示す。ヘテロ原子含有環系は、本発明による化合物に存在する場合、適当な原子価規則によって許容される場合、所望により、利用可能な環炭素原子、利用可能な環ヘテロ原子、または双方において環系置換基で置換することができる。
【０２６８】
当該分野で周知のように、結合の末端において部位が示されていない特定の原子から得られた結合は、そうでないことが述べられているのでなければ、原子に結合したのを通じて結合したメチル基を示す。例えば：
【０２６９】
【化３８】
2010531874.tif 000040
本明細書中におけるテキスト、スキーム、例、構造式およびいずれかの表における満足されていない原子価を持ついずれの炭素またはヘテロ原子も、原子価を満足するために水素原子または複数の水素原子を有するものと推定されることに注意すべきである。
【０２７０】
用語「置換された」は、示された原子上の１以上の水素が示された基からの選択で置き換えられることを示し、但し、示された原子の正常な原子価は存在する状況下で超えられず、および置換の結果安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な精製の程度までの単離、および有効な治療剤中への処方に対して耐えるに十分頑強な化合物を意味する。
【０２７１】
用語「所望により置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカルまたは部位での任意の置換を意味する。
【０２７２】
化合物についての用語「単離された」または「単離された形態の」とは、合成プロセスまたは天然源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」とは、本明細書中に記載された、または当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けることができるのに十分な純度の、本明細書中に記載された、または当業者に周知の精製プロセスまたは複数プロセスから得られた後の該化合物の物理的状態をいう。
【０２７３】
化合物中の官能基が「保護された」といわれる場合、これは、該基が、化合物が反応に付された場合に保護された部位において望まない副作用を排除するように修飾された形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストを参照することによって認識されるだろう。
【０２７４】
いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）がいずれかの構成要素において、またはいずれかの式（例えば、式Ｉ）において１回を超えて起こる場合、各出現に対するその定義はあらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【０２７５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で考察される。本明細書中で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、対象への投与に際して、代謝または化学的プロセスによって化学的変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその塩および／または溶媒和物を生じさせる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、その双方をここに引用して援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。
【０２７６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めた、種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離することができるだろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物双方を含む。適当な溶媒和物の非限定的例はエタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２７７】
本発明の１以上の化合物は溶媒和物として存在することもでき、あるいは所望により、溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。かくして、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中での、ならびに水からの抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物など同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、雰囲気温度よりも高い温度で、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水、またはその混合物）に溶解させ、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、それを標準的な方法によって単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光測定のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中での溶媒（または水）の存在を示す。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物は、やはり本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書中における式（Ｉ）の化合物への言及は、そうでないことが示されているのでなければ、その塩への言及も含む。本明細書中で使用される用語「塩」は、無機および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物が限定されるものではないがピペラジンのような塩基性部位、および限定されるものではないがカルボン酸のような酸性部位の双方を含有する場合、双子イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書中で使用される用語「塩」内に含まれる。医薬上許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）の化合物の塩が、例えば、塩が沈殿するもののような媒体中で、または水性媒体中で、式（Ｉ）の化合物を等量のような量の酸または塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成することができる。塩基性（または酸性）医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成で一般的に適していると考えられる酸（塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍｅｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ‘ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの議論をここに引用して援用する。
【０２７９】
例示的な酸付加塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、（本明細書中に記載されたもののような）スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、（トシレートとしても知られた）トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等を含む。
【０２８０】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンとで形成された）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロライド、ブロマイドおよびイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）その他で第四級化することができる。
【０２８１】
全てのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内にある医薬上許容される塩であることが意図され、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的での対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０２８２】
本発明の化合物は不斉またはキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。本発明の化合物、ならびにラセミ混合物を含めたその混合物の全ての立体異性体形態は本発明の一部を形成することが意図される。加えて、本発明は全ての幾何学および位置異性体を含む。例えば、もし本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込むならば、シス−およびトランス−形態の双方、ならびに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０２８３】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によるなどして、当業者に周知の方法によってそれらの物理的化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、当業者であれば、アトロプ異性体であってよい本発明のいずれの化合物（例えば、置換されたビアリール）も認識するだろう。そのようなアトロプ異性体は本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０２８４】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）それらの互変異性体形態で存在することができる。全てのそのような互変異性体形態は本発明の一部としてここに考えられる。
【０２８５】
（不斉炭素の非存在下でさえ存在できる）エナンチオマー形態、ロタマー形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めた、種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得るもののような、（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを含めた）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）は本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まず、または例えばラセメートとして、または全ての他の、または他の選択された立体異性体と混合することができる。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４推奨によって定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロタマー、互変異性体、ラセメートまたはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【０２８６】
本発明は、１以上の原子が、通常は天然で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられたという事実を除いて、本明細書中で引用するものと同一である本発明の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０２８７】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈ、および１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は調製および検出性のその容易性で特に好ましい。さらに、ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期または低下した用量の要件）に由来するある種の治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況において好ましいであろう。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬に代えて適当な同位体標識試薬で置き換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様な以下の手法によって調製することができる。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【０２８９】
なお別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０２９０】
用語「医薬組成物」は、いずれかの医薬上不活性な賦形剤と共に、例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載されたさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤のような１を超える（例えば、２、３、４またはそれ以上の）医薬上活性な薬剤を含むバルク組成物および個々の投与単位双方を含むことを意図する。バルク組成物および各個々の投与単位は固定された量の前記「１を超える医薬上活性な薬剤」を含有することができる。バルク組成物は、いまだ個々の投与単位に形成されていない材料である。説明的な投与単位は、錠剤、丸剤等のような経口投与単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによる患者を治療する前記方法は、前記バルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことをやはり意図する。
【０２９１】
単位投与形態は、限定されるものではないが、錠剤、丸剤、カプセル、徐放丸剤、徐放錠剤、徐放カプセル、粉末、顆粒、または溶液または混合物の形態（すなわち、エリキシル、チンキ、シロップ、エマルジョン、懸濁液）を含むことができる。例えば、式（Ｉ）の１以上の化合物、またはその塩または溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、グリセロール、または水のような１以上の医薬上許容される液体担体および／または例えば、澱粉、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、および／または天然または合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等のような１以上の固体バインダー、および／または崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、フレーバー剤、増粘剤、着色剤、乳化剤等と組合わせることができる。加えて、単位投与形態は、限定されるものではないが、医薬上許容される潤滑剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム）および崩壊剤（例えば、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガム）を含むことができる。賦形剤または添加剤の量は、治療組成物の全重量の約０．１から約９０重量％の範囲とすることができる。当業者であれば、担体、賦形剤、および（もし存在すれば）添加剤の量は変化し得ることを理解する。
【０２９２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、（限定されるものではないが、非−アルコール性脂肪肝病を含めた）肝臓リピドーシスおよび／または脂肪肝病を治療し、軽減し、または緩和する方法を提供する。
【０２９３】
別の実施形態において、本発明は、（所望により、少なくとも１つのさらなる活性剤と共に）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および１以上の医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において身体状態スコア（ＢＣＳ）を低下させる方法を提供する。１つの実施形態において、患者は非−ヒト動物である。１つの実施形態において、患者は愛玩動物である。１つの実施形態において、ＢＣＳは肥満から理想的へと低下される。別の実施形態において、ＢＣＳは肥満から重い、過剰に重い、または理想的まで低下される。別の実施形態において、ＢＣＳは肥満から重いへと低下される。別の実施形態において、ＢＣＳは肥満から過剰に重いまで低下される。別の実施形態において、ＢＣＳは重いから過剰に重いまたは理想的まで低下する。別の実施形態において、ＢＣＳは重いから理想的まで低下する。別の実施形態において、ＢＣＳは過剰に重いから理想的まで低下する。
【０２９４】
他の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において腹囲を低下させる方法を提供する。該方法は、（所望により、少なくとも１つのさらなる活性剤と共に）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および１以上の医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、患者は非−ヒト動物である。いくつかのそのような実施形態において、例えば、患者はイヌ、ネコ、またはウマのような愛玩動物であってよい。腹囲の測定は最後の肋骨の後ろであって、骨盤の前面の最も広い点において行う。
【０２９５】
他の実施形態において、本発明は、再分配する方法を提供し、ここに、動物のエネルギーは脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配される。該方法は、（所望により、少なくとも１つのさらなる活性剤と共に）該患者に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および１以上の医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、該患者は非−ヒト動物である。いくつかのそのような実施形態において、例えば、患者はウシ動物、ブタ動物、ヒツジ、ヤギ、または家禽動物（ニワトリ、シチメンチョウ等）のような食用動物であってよい。他の実施形態おいて、動物はウマ動物である。
【０２９６】
他の実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管病からなる群から選択される疾患または状態を治療し、軽減し、または緩和する方法を提供する。
【０２９７】
別の実施形態において、本発明は、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用および／または依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、特に、アテローム性動脈硬化症、またはギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される疾患または状態を治療し、軽減し、または緩和する方法を提供する。
【０２９８】
なお別の実施形態において、本発明は、患者に、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを投与することを含む、それを必要とする患者において肥満を治療し、軽減し、または緩和する方法を提供する。
【０２９９】
なお他の実施形態において、本発明は、患者に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステルおよび医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を投与することを含む、それを必要とする患者において代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管病を治療し、軽減し、または緩和する方法を提供する。
【０３００】
なお別の実施形態において、本発明は、患者に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステルおよび医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を投与することを含む、それを必要とする患者において肥満を治療し、軽減し、または緩和する方法を提供する。
【０３０１】
式（Ｉ）の化合物は、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動（例えば、禁煙）、胃腸障害、および心血管病（例えば、上昇したコレステロールおよびトリグリセリドレベル）を治療し、軽減し、または緩和するためのＣＢ１受容体アンタゴニストとして有用であり得る。本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステルは、前記リストの１以上の状態または疾患を治療するのに有用であり得ると考えられる。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は肥満を治療するのに有用である。
【０３０２】
「有効量」または「治療上有効量」は、ＣＢ１受容体に拮抗し、かくして、適当な患者において所望の治療効果を生じさせるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載するつもりである。
【０３０３】
式（Ｉ）選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルは、特定の状態を治療するのに治療上有効な量および様式にて投与することができる。哺乳動物患者または対象に投与される式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト（またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル）の日用量は、約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ（ここで、単位ｍｇ／ｋｇとは、患者の体重ｋｇ当たりの式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物の量をいう）、または約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。
【０３０４】
別法として、日用量は約１ｍｇから約５０ｍｇ、または約１ｍｇから約２５ｍｇ、または５ｍｇから約２０ｍｇの範囲とすることができる。１つの実施形態において、日用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。別の実施形態において、日用量は約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。別の実施形態において、日用量は約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物、またはその塩、溶媒和物またはエステルの単一投与は有効であり得るが、多数用量も投与することができる。しかしながら、正確な用量は従事する臨床家によって容易に決定することができ、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子に依存するであろう。
【０３０５】
本発明の治療組成物はいずれかの通常の投与形態、好ましくは、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液または溶液のような経口投与形態で投与することができる。処方および医薬組成物は、慣用的な医薬上許容されるかつ従来の技術を用いて調製することができる。
【０３０６】
動物との関係においては、特に、本発明の化合物は種々の経路のうち１以上において動物患者に投与することができる。例えば、化合物は、例えば、カプセル、ボーラス、錠剤（例えば、咀嚼可能な治療）、粉末、ドレンチ、エリキシル、カシェ剤、溶液、ペースト、懸濁液、または（例えば、飲料水中にて、またはバッカルまたは舌下処方としても）飲料を介して経口投与してもよい。化合物は、例えば、飼料に分散させ、またはトップドレッシングとして用いられ、または仕上げられた飼料に添加されるペレットまたは液体の形態にて用いられ、または別々に供給されることによって、（例えば、非−ヒト動物に投与する場合）投薬飼料を介して別法として（または加えて）投与してもよい。また、化合物は、例えば、インプラントあるいはルーメン内、筋肉内、血管内、気管内、または皮下注射を介して（別法としてまたは加えて）非経口投与してもよい。他の投与経路（例えば、局所、鼻内、直腸等）を同様に用いてもよいと考えられる。いずれのそのような投与経路のための処方も、例えば、当該分野で公知の種々の従来の技術を用いて調製することができる。いくつかの実施形態において、動物処方（例えば、粉末または錠剤）の約５から約７０重量％は有効成分を含む。
【０３０７】
適当な固体担体は当該分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖およびラクトースを含む。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。
【０３０８】
坐薬を調製するには、有効成分を低温で融解する融解したワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物）に均一に分散させることができる。そのような分散液は、例えば、攪拌によって達成することができる。融解した均一な混合物は都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それにより、固化させることができる。
【０３０９】
液体形態の製剤は溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。いくつかの実施形態において、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を非−経口注射で用いる。液体形態の製剤は鼻内投与のための溶液も含むことができる。
【０３１０】
吸入に適したエアロゾル製剤は溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これは、不活性な圧縮ガスのような医薬上許容される担体と組合わせることができる。
【０３１１】
また、固体形態製剤は、例えば、経口または非−経口投与いずれかのために、使用直前に、液体形態の製剤に変換されることが意図される製剤も含む。そのような液体形態は溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は経皮送達のために処方される。経皮組成物は、例えば、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンであってよく、この目的のために当該分野で通常であるように、マトリックスまたは貯蔵器タイプの経皮パッチに含めることができる。
【０３１３】
有効成分は動物試料に配合することができると考えられる。適当な量の本発明の化合物を商業的に入手可能な試料製品に入れ、所望の投与レベルを達成することができる。試料に配合される本発明の化合物の量は、動物に供給される速度に依存するであろう。本発明の化合物または組成物はペレット化される前に試料混合物に配合することができる。別法として、投薬試料は、試料ペレットを本発明の化合物または組成物でコーティングすることによって形成される。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載された適応症のために魚を治療する方法を提供する。そのような方法は、（所望により、本明細書中に記載された１以上のさらなる活性剤と共に）有効量の本発明の化合物（または複数化合物）を魚または魚の集団に投与することを含む。投与は、一般に、魚に有効量の本発明の化合物を供給することによって、または魚を、有効量の本発明の化合物を含有する溶液に浸漬することによって達成される。本発明の化合物は、本発明の化合物を動物を含有するプールまたは他の水−保持領域に適用し、魚にその鰓を通じて化合物を吸収させ、またはそうでなければ、本発明の化合物の用量を摂取させることによって投与することができるとさらに理解されるべきである。（例えば、獣医のまたは水族館状況における）特定の魚のような特定の動物の個々の治療では、単独で、または他の薬剤と組合わせて本発明の化合物を含む浸透圧放出デバイスの直接的注射または注入は、本発明の化合物を投与する任意の方法である。投与の適当な経路は、例えば、化合物を保持容量の水に直接的に静脈内、皮下、筋肉内、噴霧、ディッピング、または添加することを含む。
【０３１５】
他の実施形態において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および（ｂ）少なくとも１つのさらなる有効成分を含む組成物を提供する。かくして、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物による治療に適した適応症のいずれも、すくなくとも１つのさらなる有効成分と共に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を用いて治療することができると考えられる。そのようなさらなる有効成分を本発明の１以上の化合物と組合わせて、使用するための単一組成物を形成することができ、あるいは有効成分を別々の（同時または順次の）投与のために処方することができる。そのようなさらなる有効成分は本明細書中に記載されているか、あるいは当業者に公知である。非限定的例は中枢作用剤および末梢作用剤を含む。中枢作用剤の非限定的例は、（ここに引用して援用する）米国特許第６，７２０，３２８号に開示されたもののようなヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニストを含む。そのようなヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニスの非限定的例は、構造：
【０３１６】
【化３９】
2010531874.tif 000041
を有する化合物（ならびにその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグ等）を含む。ヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニストの他の非限定的例は（ここに引用して援用する）米国特許第７，１０５，５０５号に開示されたものを含む。そのようなヒスタミンＨ−３受容体アンタゴニストの非限定的例は構造：
【０３１７】
【化４０】
2010531874.tif 000042
を有する化合物（ならびにその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグ等）を含む。中枢作用剤のさらなる非限定的例は（ここに引用して援用する）米国特許第６，９８２，２６７に開示されたもののようなニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）アンタゴニストを含む。そのようなヒスタミンＮＰＹ５受容体アンタゴニストの非限定的例は、構造：
【０３１８】
【化４１】
2010531874.tif 000043
を有する化合物（ならびにその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグ等）を含む。末梢作用剤の非限定的例はミクロソームトリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤を含む。ＭＴＰ阻害剤の非限定的例はジルロタピト（Ｓｌｅｎｔｒｏｌ（商標），Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。さらなる有効成分のさらなる非限定的例は本明細書中に記載される。
【０３１９】
別の実施形態において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および（ｂ）少なくとも１つのコレステロール降下化合物を含む組成物を提供する。
【０３２０】
また、（ａ）第一の量の少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル；および（ｂ）第二の量の少なくとも１つのコレステロール降下化合物を含む治療的組合せも提供され、ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満、高脂血症、代謝症候群の治療または予防、または対象の血漿中のステロールの濃度の降下のための治療上有効量を含む。
【０３２１】
治療上有効量の前記組成物または治療的組合せおよび医薬上許容される担体を含む、血管状態、糖尿病、肥満、高脂血症、代謝症候群の治療または予防、または対象の血漿中のステロールの濃度の降下を治療し、または予防するための治療組成物も提供される。
【０３２２】
さらになお別の実施形態において、本発明の組成物および組合せは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および１以上の抗−糖尿病薬物を含む。抗−糖尿病薬物の非限定的例はスルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インクレチンミエティックス、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジル、ペプチダーゼ−４またはＤＰＰ−４）阻害剤、アミリンアナログ、（口によるインスリンを含めた）インスリン、および薬草エキスを含む。
【０３２３】
スルホニル尿素の非限定的例はトルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標））、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ（登録商標））、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標））、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（ＲＯ））、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）、およびＧｌｙｎａｓｅ（登録商標））、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、およびグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標））を含む。
【０３２４】
メグリチニドの非限定的例はレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））、およびマテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））を含む。
【０３２５】
ビグアニドの非限定的例はメトフォルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））を含む。
【０３２６】
グリタジンとしても知られたタイゾリジンジオンの非限定的例はロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、およびトログジタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））を含む。
【０３２７】
グルドシダーゼ阻害剤の非限定的例はミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））およびアカルボーズ（Ｐｒｅｃｏｓｅ／Ｇｌｕｃｏｂａｙ（登録商標））を含む。
【０３２８】
インクレチンミメティックスの非限定的例はエキセナチドのようなＧＬＰアゴニスト、およびＢｙｅｔｔａ（登録商標）（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．  ａｎｄ  Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）として販売されるエキセンジン−４を含む。
【０３２９】
アミリンアナログの非限定的例はプラムリンチド酢酸（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）を含む。
【０３３０】
ＤＰＰ４阻害剤および他の抗−糖尿病薬物の非限定的例は以下の：（Ｍｅｒｃｋより入手可能なＪａｎｕｖｉａ（登録商標）として市販される）シタグリプチン、ＷＯ−２００４０８５６６１に開示されたもののようなピラジン−ベースのＤＰＰ−ＩＶ誘導体、ＷＯ−０３００４４９８に開示されたもののようなビサイクリックテトラヒドロピラジンＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ，Ｉｎｃ．より入手可能な）ＰＨＸ１１４９、（Ａｂｂｏｔｔより入手可能な、ＷＯ−２００５０２３７６２およびＷＯ−２００４０２６８２２参照）ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１、（ＡｌａｎｔｏｓおよびＳｅｒｖｉｅｒより入手可能な）ＡＬＳ−２−０４６２６、（Ａｒｉｓａｐｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃより入手可能な、米国特許第０６８０３３５７号および米国特許第０６８９０８９８号参照）ＡＲＩ２２４３、米国特許出願第０６／３０３，６６１号に記載されたもののようなボロン酸ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍより入手可能な）ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ、ＷＯ−２００４０４６１４８、ＷＯ−２００４０４１８２０、ＷＯ−２００４０１８４６９、ＷＯ−２００４０１８４６８、およびＷＯ−２００４０１８４６７に記載されたもののようなキサンチン−ベースのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、サキサグリプチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＡｓｔｒａＺｅｎｉｃａ）、Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（旧Ｇｒａｆｆｉｎｉｔｙ社）によって開発されたビオビトリム、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８（ｑｖ）、構造的に関連する１−（（Ｓ）−ガンマ−置換プロリル）−（Ｓ）−２−シアノピロリジン化合物およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８（ｑｖ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）のアナログ、ビルダグリプチン（ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．の代わりのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、米国特許公開番号０６／１７２０８１号に開示されたもののようなテトラヒドロイソキノリン３−カルボキサミド誘導体、ＰＣＴ公開番号ＷＯ−０００３４２４１、ＷＯ−００１５２８２５、ＷＯ−０２０７２１４６およびＷＯ−０３０８００７０、ＷＯ−０９９２０６１４、ＷＯ−００１５２８２５およびＷＯ−０２０７２１４６に開示されたもののようなＬＡＦ−２３７を含めたＮ−置換２−シアノピロリジン、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、デナグリプチン、ＳＮＴ−１８９５４６、Ｒｏ−０７３０６９９、ＢＭＳ−２、Ａｕｒｉｇｅｎｅ、ＡＢＴ−３４１、Ｄｏｎｇ−Ａ、ＧＳＫ−２、ＨａｎＡｌｌ、ＬＣ−１５−００４４、ＳＹＲ−６１９、Ｂｅｘｅｌ、アログリプチン安息香酸およびＡＬＳ−２−０４２６を含む。他の抗−糖尿病薬剤の非限定的例はメトフォルミン、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、およびダパグリフロジン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびセルグリフロジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のようなナトリウムグルコース共トロランポーター−２阻害剤、およびＦＢＰａｓｅ（フルクトース１，６−ビスホスファターゼ）阻害剤を含む。
【０３３１】
さらになお別の実施形態において、本発明の組成物および組合せは、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および少なくとも１つのステロール吸収阻害剤、または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤を含む。
【０３３２】
本発明のさらになお別の実施形態において、（ａ）第一の量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル；および（ｂ）第二の量の少なくとも１つのコレステロール降下化合物を含む治療的組合せが提供され、ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満、代謝症候群の治療または予防、または対象の血漿中のステロールの濃度の降下の１以上の治療または予防のための治療上有効量を含む。
【０３３３】
さらになお別の実施形態において、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル；（ｂ）コレステロール降下化合物、および（ｃ）医薬上許容される担体を含む治療上有効量の組成物または治療的組合せを含む、血管状態、糖尿病、肥満、代謝症候群の治療または予防、または対象の血漿中のステロールの濃度の降下の１以上を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【０３３４】
本明細書中で用いるように、「治療的組合せ」または「組合せ療法」は、本発明の式（Ｉ）による化合物のような２以上の治療剤、および状態、例えば、高脂血症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症またはシトステロール血症）、血管炎症、代謝症候群、卒中、糖尿病、肥満のような血管状態を予防し、または治療するための、および／または血漿または組織における（コレステロールのような）ステロールのレベルを低下させるための、１以上の置換されたアゼチジノンまたは１以上の置換されたβ−ラクタムのようなコレステロール降下化化合物の投与を意味する。本明細書中で用いるように、「血管」は、心血管、脳血管およびその組合せを含む。本発明の組成物、組合せおよび治療は、患者の身体中の、例えば、血漿、肝臓、小腸または脳（例えば、海馬、皮質、小脳および神経節基底）中の、作用の部位とこれらの化合物との接触を生じるいずれの適当な手段によっても投与することができる。そのような投与は、固定した比率の有効成分を有する単一の錠剤またはカプセルにおける、または各治療剤のための多数の別々のカプセル中のように、実質的に同時様式でのこれらの治療剤の共−投与も含む。また、そのような投与は、順次の各タイプの治療剤の投与を含む。いずれの場合においても、組合せ療法を用いる治療は、状態を治療するにおいて有益な効果を供するであろう。本明細書中に開示された組合せ療法の潜在的利点は、必要な量の個々の治療化合物、または総じての合計量の、状態を治療するのに有効な治療化合物の低下であろう。治療剤の組合せを用いることによって、ここの化合物の副作用を単一療法と比較して低下させることができ、これは、患者のコンプライアンスを改善することができる。また、治療剤は、広い範囲の補足的効果または作用の補足的態様を供するように選択することができる。
【０３３５】
先に議論したように、本発明の組成物、医薬組成物および治療的組み合わせは：（ａ）本発明の式（Ｉ）による１以上の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル；（ｂ）１以上のコレステロール降下剤を含む。本発明で有用なコレステロール降下剤の非限定的リストは、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．より入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．より入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン（例えば、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、セルバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロポピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３−５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸ナトリウム）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＬＩＶＡＬＯ（登録商標）として販売）、セルバスタチン、イタバスタチン（またはピタバスタチン、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）のようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、例えば、Ｌ−６５９，９９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成阻害剤、例えば、スクアレスタチン１；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）；ＤＭＰ−５６５のようなステロール（例えば、コレステロール）生合成阻害剤；ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）、およびＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）のようなナイアシン延長放出錠剤のようなニコチン酸誘導体（例えば、酸形態、塩、エステル、双子イオンおよび互変異性体を含めた、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物）；クロフィブレート；ゲムフィブラゾール；コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンのような、胆汁酸に結合することができる第四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａより入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤のような、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー）、（Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、かつ１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイド）でアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）のような）コレセベ���ム塩酸塩、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムのような水溶性誘導体、不溶性第四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイトクレイ、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤のような無機コレステロール金属イオン封鎖剤；ベンゾチエピンのような回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（または先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤、例えば、ここに引用して援用するＰＣＴ特許公開ＷＯ  ００／３８７２７に開示されたような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−１，１−ジオキサイド構造を含む治療化合物；アシルＣｏＡ；アバシマイブ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、ＣＩ−１０１１として以前公知）、ＨＬ−００４、レシミバイド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）、およびここに引用して援用するＰ．Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３に記載された化合物のようなコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；ここに引用して援用する、ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたもののようなコレステリルエステル移動蛋白質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；ＡＧＩ−１０６７、およびここに引用して援用する米国特許第６，１２１，３１９号および６，１４７，２５０号に開示された他の誘導体のようなプロブコールまたはその誘導体；ここに引用して援用するＭ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、“Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ”，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２に記載された、ＬＤＬ受容体活性を直接的に刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２のような低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）受容体活性化剤；オメガ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油；オオバコ、グアール、オート麦およびペクチンのような天然水溶性繊維；ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで用いるシトスタノールエステルのような植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル；ニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ＵＳ  ２００４／０１４２３７７、ＵＳ  ２００５／０００４１７８、ＵＳ  ２００５／１５４０２９、ＵＳ  ６９０２９０２、ＷＯ  ２００４／０７１３７８、ＷＯ  ２００４／０７１３９４、ＷＯ  ０１／７７３２０、ＵＳ  ２００３／０１３９３４３、ＷＯ  ０１／９４３８５、ＷＯ  ２００４／０８３３８８、ＵＳ  ２００４／２５４２２４、ＵＳ  ２００４／０２５２２４、ＵＳ  ２００３／０１０９６７３およびＷＯ  ９８／５６８２０に記載されたＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体のアゴニスト）、例えば、ＷＯ  ２００４／０３３４３１、ＷＯ  ２００５／０１１６７７、ＷＯ  ２００５／０５１９３７、ＵＳ  ２００５／１８７２８０、ＵＳ  ２００５／１８７２６３、ＵＳ  ２００５／０７７９５０、ＷＯ  ２００５／０１６８６７、ＷＯ  ２００５／０１６８７０、ＷＯ  ２００５０６１４９５、ＷＯ  ２００６００５１９５、ＷＯ  ２００７／０５９２０３、ＵＳ  ２００７／１０５９６１、ＣＡ２５７４９８７、およびＡＵ  ２００７２００６２１に記載されたもの；および以下に詳細に議論する置換されたアゼチジノンまたは置換されたβ−ラクタムステロール吸収阻害剤を含む。
【０３３６】
本明細書中で用いるように、「ステロール吸収阻害剤」は、哺乳動物またはヒトのような患者に治療上有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収阻害）量で投与した場合に、限定されるものではないが、コレステロール、（シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロールのような）ファイトステロール、（コレステロール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノールのような）５α−スタノール、および／またはその混合物を含めた１以上のステロールの吸収を阻害することができる化合物を意味する。スタノール吸収阻害剤の非限定的例は、小腸においてコレステロール吸収を阻害する化合物を含む。そのような化合物は当該分野でよく知られており、例えば、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，６３１，３５６号；米国特許第５，７６７，１１５号；米国特許第５，８４６，９６６号；米国特許第５，６９８，５４８号；米国特許第５，６３３，２４６号；米国特許第５，６５６，６２４号；米国特許第５，６２４，９２０号；米国特許第５，６８８，７８７号；米国特許第５，７５６，４７０号；米国特許出願２００２／０１３７６８９；ＷＯ  ０２／０６６４６４；ＷＯ  ９５／０８５２２およびＷＯ  ９６／１９４５０に記載されている。コレステロール吸収阻害剤の非限定的例は非−小分子剤、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ａｎｉｍａｌｉｓ  ＹＩＴ１０３９４、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｌａｃｔｉｓ  ＪＣＭ１２５３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｌａｃｔｉｓ  ＪＣＭ７１１７およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ  ｓｕｂｓｐ．Ｇｌｏｂｏｓｕｍのような微生物も含み、それは、例えば、ＷＯ  ２００７０２９７７３に記載されている。前記した刊行物の各々をここに引用して援用する。
式（ＩＩ）の置換されたアゼチジノン
１つの実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な置換されたアゼチジノンは以下の式（ＩＩ）：
【０３３７】
【化４２】
2010531874.tif 000044
によって表わされ、または式（ＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステルであり、ここで、前記式（ＩＩ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎ、およびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、およびｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの総和は１、２、３、４、５または６であり；および但し、ｐが０およびｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの総和は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、独立して、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１から５の置換基であり；
Ｒ５は、独立して、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１から５の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択され；および
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【０３３８】
好ましくは、Ｒ４は１から３の独立して選択される置換基であり、およびＲ５は好ましくは１から３の独立して選択される置換基である。
【０３３９】
本発明の治療組成物または組合せで有用なある種の化合物は少なくとも１つの不斉炭素原子を有することができ、従って、式ＩＩからＸＩＩＩの化合物（それらが存在する場合）のエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、ロタマー、互変異性体およびラセメートを含めた全ての異性体は本発明の一部であると考えられる。本発明は、ラセミ混合物を含めた、純粋な形態および混合されたの双方のｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に豊富にされた出発物質を反応させることによって、または式ＩＩからＸＩＩＩの化合物の異性体を分離することによって、従来の技術を用いて調製することができる。異性体は、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体を含むことができる。
【０３４０】
当業者であれば式ＩＩからＸＩＩＩの化合物のいくつかについては、１つの異性体は他の異性体よりも大きな薬理学的活性を示すことを認識するであろう。
【０３４１】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４―置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルであるものである。Ａｒ２は好ましくはフェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合、Ｒ４は好ましくはハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、各々、Ｒ４−およびＲ５−置換フェニルである場合、それぞれ、Ｒ４は好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であって、Ｒ５は好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は低級アルキルまたは水素である。特に好ましいのは、Ａｒ１およびＡｒ２の各々が４−フルオロフェニルであって、Ａｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４―メトキシフェニルである化合物である。
【０３４２】
Ｘ、ＹおよびＺは、各々、好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、各々好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は好ましくは−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素、または（前記定義の、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７のような）ヒドロキシルは容易に代謝可能な基である。
【０３４３】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの総和は好ましくは２、３または４、より好ましくは３である。好ましいのは、ｍ，ｎおよびｒは各々ゼロであり、ｑが１であって、ｐが２である式（ＩＩ）の化合物である。
【０３４４】
また、好ましいのは、ｐ、ｑおよびｎが各々ゼロであり、ｒが１であって、ｍが２または３である式（ＩＩ）の化合物である。より好ましいのは、ｍ、ｎおよびｒが各々ゼロであり、ｑが１でありｐが２であり、ｚが−ＣＨ２−であって、ＲがＯＲ６である、特に、Ｒ６が水素である場合の化合物である。
【０３４５】
また、より好ましいのは、ｐ、ｑおよびｎが各々ゼロである、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であって、Ｒ２がＯＲ６である、特に、Ｒ６が水素である場合の式（ＩＩ）の化合物である。
【０３４６】
式（ＩＩ）の好ましい化合物のもう１つの群は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであって、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであるものである。また、好ましいのは、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであって、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの総和が２、３または４、より好ましくは３である化合物である。より好ましいのが、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであり、ここで、ｍ、ｎおよびｒが各々ゼロであり、ｑが１であって、ｐが２である、あるいはｐ、ｑおよびｎが各々ゼロであり、ｒが１であって、ｍが２または３である化合物である。
式（ＩＩＩ）の置換されたアゼチジノン
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療組合せおよび方法で有用な式（ＩＩ）の置換されたアゼチジノンは以下の式（ＩＩＩ）（エゼチマイブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【０３４７】
【化４３】
2010531874.tif 000045
によって表わされ、または式（ＩＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステルである。式（ＩＩＩ）の化合物は無水または水和形態であり得る。エゼチマイブ化合物を含有する製品はＭＳＰ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチマイブ処方として商業的に入手可能である。
【０３４８】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、その各々をここに引用して援用する、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第５，８４６，９６６号、米国特許第６，２０７，８２２号、米国特許第６，６２７，７５７号、米国特許第６，０９３，８１２号、米国特許第５，３０６，８１７号、米国特許第５，５６１，２２７号、米国特許第５，６８８，７８５号、および米国特許第５，６８８，７８７号に開示されているように、当業者に周知の種々の方法によって調製することができる。
式（ＩＶ）の置換されたアゼチジノン
本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な別法の置換されたアゼチジノンは以下の式（ＩＶ）：
【０３４９】
【化４４】
2010531874.tif 000046
によって表わされ、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのエステルであり、ここで、前記式（ＩＶ）において：
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群から選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、独立して、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）−低級アルキル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１から３の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から選択される１から３の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；
式（ＩＶ）の化合物を製造する方法は当業者によく知られている。適当な方法の非限定的例は、ここに引用して援用する米国特許第５，６８８，９９０号に開示されている。
式（Ｖ）の置換されたアゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な置換されたアゼチジノンは式（Ｖ）：
【０３５０】
【化４５】
2010531874.tif 000047
によって表わされ、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物またはそのエステルであり、ここで前記式（Ｖ）において：
ＡはＲ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ−縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ−縮合ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１はアリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、あるいはアゼチジノンの３−位環炭素と一緒になってスピロ基
【０３５１】
【化４６】
2010531874.tif 000048
を形成し；および
Ｒ１は：
ｑは２から６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑもやはりゼロまたは１になり得る−（ＣＨ２）ｑ−；
Ｇが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅが０から５であって、ｒが０から５であり、但し、ｅおよびｒの総和は１から６である−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−；
−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−および
ＶがＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆが１から５であって、ｇがゼロから５であり、但し、ｆおよびｇの総和は１から６である−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−；
からなる群から選択され；
Ｒ５は：
【０３５２】
【化４７】
2010531874.tif 000049
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、―ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、―Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および―Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ５は隣接するＲ６と一緒になって、あるいはＲ５は隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または―ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であり、但し、双方がゼロではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または―Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または―Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、複数のＲ６は同一または異なり；および但し、ｂが２または３である場合、複数のＲ７は同一または異なり；
Ｑが結合である場合、
Ｒ１はやはり：
【０３５３】
【化４８】
2010531874.tif 000050
から選択することができ；
ここで、Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、―ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、および―Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって＝Ｏであるか、Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎ、およびｐは、独立して、０から４であり；但しｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの総和は１から６であり；但し、ｐが０であって、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの総和は１から５であり；および但し、ｐが０であってｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの総和は１から５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは独立して、１から５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの総和は１から５である；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１から３の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は定義された通りであるか、あるいはＲ２は＝Ｏまたは
【０３５４】
【化４９】
2010531874.tif 000051
であり；およびここで、Ｒ２は置換可能な環窒素上の置換基であり、Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０３５５】
【化５０】
2010531874.tif 000052
であり；
ここで、Ｊは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１から３の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１から３の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ１９は水素、ヒドロキシまたは（（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３５６】
式（Ｖ）の化合物を製造する方法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的例は、ここに引用して援用する米国特許第５，６５６，６２４号に開示されている。
式（ＶＩ）の置換されたアゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な置換されたアゼチジノンは、式（ＶＩ）：
【０３５７】
【化５１】
2010531874.tif 000053
によって表わされ、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのエステルであり、ここで、前記式（ＶＩ）において：
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリール、Ｒ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリール、Ｒ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−からなる群から選択され；
Ｒは−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリールであり；あるいはＲおよびＲ１は一緒になって＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの総和は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、独立して、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１から５の置換基であり；
Ｒ５は、独立して、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される１から５の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；および
Ｒ１０は、独立して、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群から選択される１から５の置換基である。
【０３５８】
式（ＶＩ）の化合物の製法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的例は、ここに引用して援用する米国特許第５，６２４，９２０号に開示されている。
式（ＶＩＩ）の置換されたアゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せ方法に有用な置換されたアゼチジノンは、式（ＶＩＩ）：
【０３５９】
【化５２】
2010531874.tif 000054
によって表わされ、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物またはそのエステルであり、ここで：
Ｒ１は：
【０３６０】
【化５３】
2010531874.tif 000055
であり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびＣ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１は隣接するＲ２と一緒になって、あるいはＲ１は隣接するＲ３と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して０、１、２または３であり、但し、双方がゼロではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、各Ｒ２は同一または異なることができ；および但し、ｕが２または３である場合、各Ｒ３は同一または異なることができ；
Ｒ４は、ｍが０、１、２、３、４、または５であるＢ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−；ｑが０、１、２、３、４、５または６であるＢ−（ＣＨ２）ｑ−；Ｚが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅが０、１、２、３、４、または５であり、およびｒが０、１、２、３、４、または５であり、但し、ｅおよびｒの合計は０、１、２、３、４、５または６であるＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ（ＣＨ２）ｒ−；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｚが前記定義の通りでありｔは０、１、２または３であり、但し、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の総和は２、３、４、５または６であるＢ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；ＶがＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆが１、２、３、４または５であって、およびｇは０、１、２、３、４、または５であり、但し、ｆおよびｇの総和が１、２、３、４、５または６であるＢ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−；Ｖおよびｔは前記に定義された通りであり、但しｔおよびアルキレン鎖中の炭素原子の数の総和は２、３、４、５または６であるＢ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−；ＺおよびＶが前記に定義された通りであり、およびａ、ｂおよびｄは、独立して０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの総和が０、１、２、３、４、５または６であるＢ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−；またはＴがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ｓが０、１、２、３、４、５または６であるＴ−（ＣＨ２）ｓ−から選択され；または
Ｒ１およびＲ４は一緒になって基
【０３６１】
【化５４】
2010531874.tif 000056
を形成し；
Ｂはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、またはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素−含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキサイド、または
【０３６２】
【化５５】
2010531874.tif 000057
からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１（Ｏ）２ＳＮＨ−、（Ｒ１１（Ｏ）２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換のための
【０３６３】
【化５６】
2010531874.tif 000058
から選択される１から３の置換基であり、および置換されたヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−、および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群から選択される１から３の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０３６４】
【化５７】
2010531874.tif 000059
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、―ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−またはＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨおよびＷについて定義された基からなる群から選択され；あるいはＲ１５は水素であって、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している隣接炭素原子と一緒になってジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；および
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ−縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ−縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは前記定義の通りである。
【０３６５】
式（ＶＩＩ）の化合物を製造する方法は当業者によく知られている。適当な方法の非限定的例は、ここに引用して援用する米国特許第５，６９８，５４８号に開示されている。
式（ＶＩＩＩ）の置換されたアゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な置換されたアゼチジノンは、式（ＶＩＩＩＡ）および（ＶＩＩＩＢ）：
【０３６６】
【化５８】
2010531874.tif 000060
によって表わされ、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、
式中：
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは０、１または２であり；
Ｂは
【０３６７】
【化５９】
2010531874.tif 000061
であり；
Ｂ’は
【０３６８】
【化６０】
2010531874.tif 000062
であり；
Ｄは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは０、１、２、３または４であって、ｑは２、３または４であり；
ＥはＣ１０−Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９−Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは直鎖または分岐鎖であり、飽和、または１以上の二重結合を含有し；
Ｒは水素、Ｃ１０−Ｃ１５アルキル、直鎖または分岐鎖であり、飽和または１以上の二重結合を含有し、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１，、Ｒ２，、およびＲ３，は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６（Ｏ）２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ４は
【０３６９】
【化６１】
2010531874.tif 000063
であり、ここで、ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；および
Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換されたフェニルであり、ここで、該置換基は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノから選択される１から３の基；またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０３７０】
式（ＩＸ）のステロール吸収阻害剤
別の実施形態において、本発明の組成物および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＩＸ）：
【０３７１】
【化６２】
2010531874.tif 000064
によって表わされ、またその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステルであり、ここで、前記式（ＩＸ）において、
Ｒ２６はＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、独立して、
【０３７２】
【化６３】
2010531874.tif 000065
からなる群から選択され；但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１から３の置換基から選択され；あるいは
Ｒ３２は共有結合であって、Ｒ３１、それが結合している窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３−位環炭素と一緒になって、スピロ基
【０３７３】
【化６４】
2010531874.tif 000066
を形成し；および
Ｒ１は：
ｑが２から６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはやはりゼロまたは１となることもできる−（ＣＨ２）ｑ−；
Ｅが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２であり、ｅが０から５であり、ｒが０から５であり、但し、ｅおよびｒの総和は１から６である−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン；および
ＶがＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆが１から５であり、ｇが０から５であり、但し、ｆおよびｇの総和は１から６である−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−；
からなる群から選択され；
Ｒ１２は：
【０３７４】
【化６５】
2010531874.tif 000067
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいは
Ｒ１２は隣接Ｒ１３と一諸になって、あるいはＲ１２は隣接Ｒ１４と一諸になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、但し、双方がゼロではなく；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
但し、ａが２または３である場合、各Ｒ１３は同一または異なることができ；および
但し、ｂが２または３である場合、各Ｒ１４は同一または異なることができ；
Ｑが結合である場合、Ｒ１は：
【０３７５】
【化６６】
2010531874.tif 000068
となることもでき；  
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、―ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１から３の置換基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒になって＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒になって＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０から４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの総和は１から６であり；
但し、ｐが０である場合、ｔは１であり、ｍ、ｓおよびｎの総和は１から５であり；およびｐが０であり、およびｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの総和は１から５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１から５であり；但し、ｊ、ｋおよびｖの総和は１から５であり；
およびＱが結合であって、Ｒ１が
【０３７６】
【化６７】
2010531874.tif 000069
である場合、Ａｒ１はピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルとなることもでき；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１から３の基であり；および
Ｒ２５はＨ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３７７】
式（ＩＸ）の化合物を製造する方法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的例は、ここに引用して援用する米国特許第５，７５６，４７０号に開示されている。
式（Ｘ）の置換されたアゼチジノン
別の実施形態において、本発明の組成物および方法で有用な置換されたアゼチジノンは、以下の式（Ｘ）：
【０３７８】
【化６８】
2010531874.tif 000070
によって表わされ、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルであり、ここで、式（Ｘ）において：
Ｒ１はＨ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択され；
Ｇは：Ｈ、
【０３７９】
【化６９】
2010531874.tif 000071
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−およびＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ６は、各々、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各々、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、各々、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から選択される１から３の置換基から独立して選択され；あるいは
Ｒ３２は共有結合であって、Ｒ３１、それが結合している窒素、およびＲ３２はピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は構造：
【０３８０】
【化７０】
2010531874.tif 000072
によって表わされ、ここで、Ｒ３３は、独立して、置換されていないアルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０３８１】
【化７１】
2010531874.tif 000073
からなる群から選択され；
Ｒ３４は１から３の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯ（Ｏ）ＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択され；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択され；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、置換されていないアルキル、Ｒ３４−置換アルキル、置換されていないシクロアルキルおよびＲ３４−置換されているシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｇ２は構造：  
【０３８２】
【化７２】
2010531874.tif 000074
によって表わされ、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６は１から５の置換基であり、各Ｒ２６は、独立して：
ａ）Ｈ
ｂ）−ＯＨ
ｃ）−ＯＣＨ３ 
ｄ）フッ素
ｅ）塩素
ｆ）−Ｏ−Ｇ
ｇ）−Ｏ−Ｇ１ 
ｈ）−Ｏ−Ｇ２ 
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ
からなる群から選択され；
但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは：
ａ）共有結合
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは１から６であり；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０から５、ｒは０から５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は１から６であり；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１から５、ｇは０から５であり、但し、ｆおよびｇの合計は１から６であり；および
ｆ）
【０３８３】
【化７３】
2010531874.tif 000075
ここで、Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、各々、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ８はＨおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、―ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群から各々独立して選択される１から３の置換基からなる群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、各々、独立して、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、各々、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択され；あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって＝Ｏであり、あるいはＲ１７およびＲ１８は一緒になって＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、各々、独立して０から４より選択され；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの総和は１から６であり；但し、ｐが０であって、ｔは１である場合、ｍ、ｎおよびｐの総和は１から５であり；および但し、ｐが０であって、ｓが１ある場合、ｍ、ｔおよびｎの総和は１から５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、各々、独立して、１から５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの総和は１から５であり；
Ｑは結合、ｑが１から６である−（ＣＨ２）ｑ−であるか、アゼチジノンの３−位環炭素と一緒になって、スピロ基：
【０３８４】
【化７４】
2010531874.tif 000076
を形成し；
ここで、Ｒ１２は
【０３８５】
【化７５】
2010531874.tif 000077
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択され；あるいはＲ１２は、隣接Ｒ１３と一緒になって、あるいはＲ１２は隣接Ｒ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基を形成し；
ａおよびｂは、各々、独立して、０、１、２または３であり、但し、双方がゼロではなく；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、各Ｒ１３は同一または異なることができ、および但し、ｂが２または３である場合、各Ｒ１４は同一または異なることができ；
およびＱが結合であって、Ｌが
【０３８６】
【化７６】
2010531874.tif 000078
である場合、Ａｒ１はピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルとなることもでき；
Ｒ１９およびＲ２０は、各々、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群から各々独立して選択される１から３の置換基からなる群から選択され；および
Ｒ２５はＨ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３８７】
本発明の方法および組合せで有用な式（Ｘ）の化合物、およびそのような化合物を製造する方法の例は、ここに引用して援用する、２００２年６月１１日に出願された米国特許公開番号１０／１６６，９４２号に開示されている。
式（ＸＩ）から（ＸＩＩＩ）の置換されたアゼチジノン
有用な置換されたアゼチジノンの例は式（ＸＩ）：
【０３８８】
【化７７】
2010531874.tif 000079
［式中、Ｒ１は前記に定義される］
によって表わされるものである。
【０３８９】
より好ましい化合物は式（ＸＩＩ）：
【０３９０】
【化７８】
2010531874.tif 000080
によって表わされるものである。
【０３９１】
もう１つの有用な化合物は式（ＸＩＩＩ）：
【０３９２】
【化７９】
2010531874.tif 000081
によって表わされる。
【０３９３】
他の有用な置換されたアゼチジノン化合物は米国特許第４，９８３，５９７号に開示されたようなＮ−スルホニル−２−アゼチジノン、Ｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），ｐ．１１３４−７に開示されたような４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカン酸エチル、その各々をここに引用して援用する、米国特許公開番号２００２／００３９７７４、２００２／０１２８２５２、２００２／０１２８２５３、および２００２／０１３７６８９、２００４／０６３９２９、ＷＯ２００２／０６６４６４、米国特許第６，４９８，１５６号および第６，７０３，３８６号に開示されたジフェニルアゼチジノンおよび誘導体を含む。
【０３９４】
本発明の組成物、治療的組合せおよび方法で有用な他のステロール吸収阻害剤はＷＯ２００４／００５２４７、ＷＯ２００４／０００８０３、ＷＯ２００４／０００８０４、ＷＯ２００４／０００８０５、ＷＯ０２５００２７、米国公開出願２００２／０１３７６８９に開示されており、およびＬ．Ｋｖaｒｎo  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４ｖｏｌ．４３，ｐｐ．４６５３−４６５６に記載された化合物であり、その全てをここに引用して援用する。Ｋｖaｒｎo  ｅｔ  ａｌ．の例示的な化合物は：
【０３９５】
【化８０】
2010531874.tif 000082
である。
【０３９６】
式ＩＩないしＸＩＩＩの化合物は、前記にて、および例えば、−Ｒ１−Ｑ−が、アルキレン、ヘテロ原子によって中断されたアルケニレンまたはアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載する、ここに引用して援用するＷＯ９３／０２０４８、米国特許第５，３０６，８１７号および米国特許第５，５６１，２２７号；Ｑがスピロ環状基である化合物の調製を記載する、ここに引用して援用するＷＯ９４／１７０３８および米国特許第５，６９８，５４８号；−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載する、ここに引用して援用するＷＯ９５／０８５３２、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第５，８４６，９６６号および米国再発行特許第３７，７２１号；−Ｒ１−Ｑ−が―Ｏ−またはＳ（Ｏ）０−２−基を介してＡｒ１部位に結合されたヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載する、ここに引用して援用するＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６；およびＲ１−Ｑ−は、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環に結合したヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載する、ここに引用して援用する１９９５年６月５日に出願された米国特許出願第０８／４６３，６１９号において議論された方法を含めた公知の方法によって調製することができる。前記特許および刊行物の各々をここに引用して援用する。
【０３９７】
対象に投与されるステロール吸収阻害剤の日用量は、単一用量にて、または２ないし４の分割用量にて与えられる、１日当たり約０．１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．２５ないし約５０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１０ｍｇの範囲とすることができる。しかしながら、正確な用量は、従事する臨床家によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０３９８】
前記化合物の医薬上許容される塩の投与では、先に示した重量は、塩に由来する治療化合物の酸当量、または塩基当量の重量をいう。
【０３９９】
本発明の別の実施形態において、前記した組成物または治療的組合せは、以下に議論する１以上のコレステロール生合成阻害剤および／または脂質−降下化合物と組合わせた、式（Ｉ）の１以上の選択的ＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物を含む。
【０４００】
一般に、コレスレロール生合成阻害剤の合計日用量は、単一または２ないし３の分割用量にて、１日当たり約０．１ないし約１６０ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．２ないし約８０ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４０１】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、および式（Ｉ）の該化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、またはエステルと共−投与される、またはそれと組合わせる１以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）、および先に議論した置換されたアゼチジノンまたは置換されたβ−ラクタムを含むことができる。
【０４０２】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は腸中の胆汁酸に結合し、胆汁酸の腸肝臓循環を中断させ、ステロイドの糞排出の増加を引き起こす。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用は、それらの非−全身作用様式のため望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は肝臓内コレステロールを降下させ、および血漿からのＬＤＬに結合して、さらに血液中のコレステロールレベルを低下させるアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進することができる。
【０４０３】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の合計日用量は、単一または２ないし４の分割用量での、１日当たり約１ないし約５０グラム、好ましくは１日当たり約２ないし約１６グラムの範囲とすることができる。
【０４０４】
別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、および１以上のＩＢＡＴ阻害剤を含むことができる。ＩＢＡＴ阻害剤は胆汁酸の輸送を阻害して、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させることができる。一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の合計日用量は、単一または２ないし４の分割用量にて、約０．０１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ないし約５０ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４０５】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含むことができる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝臓生産を阻害し、ＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを増大させる。適当なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン延長−放出錠剤）である。
【０４０６】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の合計日用量は、単一または分割用量にて、約５００ないし約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１０００ないし約８０００ｍｇ／日、より好ましくは約３０００ないし約６０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４０７】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを低下させることができる１以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤を含むことができる。ＡＣＡＴは過剰の細胞内コレステロールをエステル化することを担う酵素であり、コレステロールエステル化の産物であるＶＬＤＬの合成、およびアポＢ−１００−含有リポ蛋白質の過剰生産を低下させることができる。一般に、ＡＣＡＴ阻害剤の合計日用量は単一または２ないし４の分割用量にて約０．１ないし約１０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４０８】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびトルセトラピブのようなコレステリルエステル移動蛋白質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含むことができる。ＣＥＴＰはＨＤＬを運ぶコレステリルエステル、およびＶＬＤＬ中のトリグリセリドの交換または移動を担う。ＷＡＹ−１２１８９８のような膵臓コレステリルエステルヒドロダーゼ（ｐＣＥＨ）阻害剤は共−投与することもでき、または組合わせて投与することもできる。
【０４０９】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の合計日用量は単一または分割用量にて、約０．０１ないし約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体量／日の範囲とすることができる。
【０４１０】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびＬＤＬレベルを低下させることができるプロブコールまたはその誘導体を含むことができる。
【０４１１】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の合計日用量は単一または２ないし４の分割用量にて、約１０ないし約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５００ないし約１５００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４１２】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）受容体アクチベータを含むことができる。
【０４１３】
一般に、ＬＤＬ受容体アクチベータの合計日用量は、単一または２ないし４の分割用量にて、約１ないし約１０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４１４】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、および魚油を含むことができる。一般に、魚油またはオメガ３脂肪酸の合計日用量は単一または２ないし４の分割用量にて１日当たり約１ないし約３０グラムの範囲とすることができる。
【０４１５】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は、さらに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびコレステロールレベルを低下させることができるオオバコ、グアール、オート麦およびペクチンのような天然水溶性繊維をさらに含むことができる。一般に、天然水溶性繊維合計日用量は単一または２ないし４の分割用量にて１日当たり約０．１ないし約１０グラムの範囲とすることができる。
【０４１６】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびコレステロールレベルを低下させることができるＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで用いるシトシタノールエステルのような、植物ステロール、植物スタノール、および／または植物スタノールの脂肪酸エステルを含むことができる。一般に、植物スタノール、および／または植物スタノールの脂肪酸エステルの合計日用量は、単一または２ないし４の分割用量にて、１日当たり約０．５ないし約２０グラムの範囲とすることができる。
【０４１７】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびプロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレンのような抗酸化剤、またはビタミンＢ６またはビタミンＢ１２のようなビタミンを含むことができる。一般に、抗酸化剤またはビタミンの合計日用量は、単一または２ないし４の分割用量にて、１日当たり約０．０５ないし約１０グラムの範囲とすることができる。
【０４１８】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、またはエステル、およびポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）のような単球およびマクロファージ阻害剤、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化された環を持つチロキシン化合物）のようなチロキシンアナログを含めた甲状腺ホルモン、遺伝療法、および組換えアポＥのような組換え蛋白質の使用を含むことができる。一般に、これらの薬剤の合計日用量は、単一または２ないし４の分割用量にて、約０．０１ないし約１０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４１９】
また、本発明で有用なのは、さらに、ホルモン置換剤および組成物を含むまたは治療的組合せである。本発明のホルモン置換療法のための有用なホルモン剤および組成物はアンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、その医薬上許容される塩および誘導体を含む。これらの薬剤および組成物の組合せも有用である。
【０４２０】
アンドロゲンおよびエストロゲン組合せの用量は、望ましくは、約１ｍｇないし約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇないし約３ｍｇのエストロゲンで変化する。その例は、限定されるものではないが、商標名Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの下で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡより入手可能な、エステル化されたエストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスタ−４−エン−３−オン）の組合せのようなアンドロゲンおよびエストロゲン組合せを含む。
【０４２１】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは約０．０１ないし８ｍｇ、望ましくは約０．３ｍｇないし約３．０ｍｇの用量で変化し得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せの例は以下のものを含む。
【０４２２】
（ａ）商標名Ｃｅｎｅｓｔｉｎの下で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨより入手可能な、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウムを含めた合成エストロゲン物質；
（ｂ）商標名Ｅｓｔｉｎｙｌの下で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪより入手可能な、エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；
（ｃ）商標名Ｅｓｔｒａｔａｂの下でＳｏｌｖａｙより、および商標名Ｍｅｎｅｓｔの下で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮより入手可能な、エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウムのようなエステル化されたエストロゲン組合せ；
（ｄ）商標名Ｏｇｅｎの下でＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪより、および商標名Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの下でＷｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡより入手可能なエストロピペートエストロピペート（ピペリジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホキシ）−（エストロン硫酸）；および
（ｅ）商標名Ｐｒｅｍａｒｉｎの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより入手可能な共役エストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオール、および１７β−ジヒドロエキリン）。
【０４２３】
プロゲスチンおよびエストロゲンは、一般に、約０．０５ないし約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇないし約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは約０．１ｍｇないし約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇないし約０．５ｍｇのエストロゲンの種々の用量で投与することもできる。用量および養生法が変化してもよいプロゲスチンおよびエストロゲン組合せの例は以下のものを含む：
（ａ）商標名Ａｃｔｉｖｅｌｌａの下で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪより入手可能な、エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチンドロン（（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組合せ；
（ｂ）商標名Ａｌｅｓｓｅの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより、商標名ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの下で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｔｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから、および商標名Ｎｏｒｄｅｔｔｅの下でＭｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、およびＴｒｉｐｈａｓｉｌの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能な、レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオール
の組合せ；
（ｃ）商標名Ｄｅｍｕｌｅｎの下で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬより、および商標名Ｚｏｖｉａの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能なエチノジオール二酢酸（１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオール二酢酸）の組合せ；
（ｄ）商標名ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅの下で、Ｏｒｇａｎｏｎより、および商標名Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手可能な、デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−塩−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組合せ；
（ｅ）商標名ＥｓｔｒｏｓｔｅｐおよびＦｅｍＨＲＴの下で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪより、商標名Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの下で、Ｗａｔｓｏｎより、商標名ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより、および商標名Ｏｖｃｏｎの下で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪより入手可能な、ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ；
（ｆ）商標名ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより、および商標名ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの下で、Ｗａｔｓｏｎより入手可能な、ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；
（ｇ）商標名ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの下で、Ｗａｔｓｏｎより入手可能な、ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、およびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組合せ；  
（ｈ）商標名Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより入手可能な、１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉化ノルゲスチメート（１７α―１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組合せ；  
（ｉ）商標名Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより入手可能な、ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組合せ；  
（ｊ）商標名ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能な、共役エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロン酢酸（２０−ジオン、１７−アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α）−プレグナ−４−エン−３）の組合せ；。
【０４２４】
一般に、プロゲスチンの用量は、もし微粉化されたプロゲステロンを投与するならば、約０．０５ｍｇないし約１０ｍｇまたは約２００ｍｇまで変化し得る。プロゲスチンの例は商標名Ａｙｇｅｓｔｉｎの下で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより、商標名Ｍｉｃｒｏｎｏｒの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌより、および商標名Ｎｏｒ−ＱＤの下で、Ｗａｔｓｏｎより入手可能なノルエチンドロン；商標名Ｏｖｒｅｔｔｅの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能なノルゲストレル；商標名Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの下で、Ｓｏｌｖａｙより入手可能な微粉化プロゲステロン（プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）；および商標名Ｐｒｏｖｅｒａの下で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎより入手可能なメドロキシプロゲステロン酢酸を含む。
【０４２５】
もう１つの別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および１以上の肥満制御薬を含むことができる。有用な肥満制御薬は、限定されるものではないが、エネルギー摂取を低下させ、食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増加させる薬物、および栄養−分配剤を含む。適当な肥満制御薬は、限定されるものではないが、（ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸、メタムフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩のような）ノルアドレナリン作動性剤；（シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキシチンのような）セロトニン作動性剤；（エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β３−アドレナリン作動性アゴニストのような）熱発生剤；アルファ−ブロッキング剤；カイナイトまたはＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；レプチン−脂肪分解刺激受容体；（ミルリヌーン、テオフェリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−モニル）アデニン）、ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）として販売されるシルデナフィルクエン酸、およびＣｉａｌｉｓ（登録商標）として市販されるタダラフィルのような）ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；繊維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；（ベフロキサトン、モクロベニド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザメマイド、ミラセミドおよびカロキサゾンのような）モノアミンオキシダーゼ阻害剤；（エボジアミン化合物のような）脂質代謝を増加させるための化合物；および（オルリスタットのような）リパーゼ阻害剤を含む。一般に、前記した肥満制御投薬の合計用量は、単一または２ないし４の分割容量にて、１ないし３，０００ｍｇ／日、望ましくは約１ないし１，０００ｍｇ／日、より望ましくは約１ないし２００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４２６】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および（前記化合物ＩＩないしＸＩＩＩのような）置換されたアゼチジノンおよび置換されたβ−ラクタム化合物、および先に議論した脂質調節剤とは化学的に異なる１以上の血液修飾剤を含むことができ、例えば、それらは、先に議論したステロール吸収阻害剤または脂質調節剤とは、１以上の異なる原子を含有し、異なる原子の配置、または異なる数の１以上の原子を有する。有用な血液修飾剤は、限定されるものではないが、抗−凝固剤（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）；抗血栓剤（アブコキシマブ、アスピリン、アナグレリド塩酸塩、ベラプロスト、ビバリルジン、シロスタゾール、カルバサレートカルシウム、クロリクロメン、クロピドグレル、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ダゾキシベン塩酸塩、ジタゾール、ジタゾール、ジピリダモール、エプチフィバタイト、エフェガトラン硫酸、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、インドブフェン、イロプロスト、ラミフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、ナプサガトラン、オルボフィバン酢酸、ピコタミド、プラスグレル、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、チクロピジン、トレプロスチニル、トリフルザル、ロキシフィバン酢酸、シボラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、ビタミンＫアンタゴニスト、ゾリモマブアリトックス；アルテプラーゼ、アンクロット、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンアルファ、フィブリノリシン、プロテインＣ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼおよびウロキナーゼのような酵素）、アラガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、デシルジン、ジルドゥイン、レピルジン、メラガトラン、およびキシメラガトランのような他の抗生物質剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（ロキシフィバン酢酸、フラダフィバン、オルボフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）として販売される）クロピドグレル二硫酸、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、チクロピジン塩酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナトロキセン、スリンダック、イドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、ロトラフィバン塩酸塩、オルボフィバン酢酸、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；出血剤（ペントキシフィリン）；リポ蛋白質関連凝固阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンズオキサジン−４−オン���４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸−由来ペプチドアナログＴＦＰＩ−由来ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロ酢酸、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロ酢酸、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ酢酸）；第Ｘａ因子阻害剤（ジ置換ピラゾリン、ジ置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、（ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標）として市販されるダルテパリンナトリウムのような）低分子量ヘパリン、ヘパリンノイド、ベンズイミダゾリン、ベンズオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノオキサゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性第Ｘａ因子阻害剤）を含む。
【０４２７】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および（前記化合物ＩＩないしＸＩＩＩのような）置換されたアゼチジノンおよび置換されたβ−ラクタム化合物、および先に議論した脂質調節剤とは化学的に異なる１以上の心血管剤を含むことができ、例えば、それらは先に議論したステロール吸収阻害剤またはＰＰＡＲ受容体アクチベータとは、１以上の異なる原子を含有し、異なる原子の配置、または異なる数の１以上の原子を有する。有用な心血管剤は、限定されるものではないが、カルシウムチャネルブロッカー（クレンチアゼムマレイン酸、（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）およびＬＯＴＲＥＬ（登録商標）として市販される）アムロジピンベシレート、イスラジピン、ニモジピン、（ＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標）として市販される）フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、テルジピン塩酸塩、（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標）として市販される）ジルチアゼム塩酸塩、ベルフォスジル、（ＣＡＬＡＮ（登録商標）として市販される）ベラパミル塩酸塩、フォステジル、（ＡＤＡＬＡＴ（登録商標）として市販される）ニフェジピン、（ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標）として市販される）ニカルジピン、（ＳＵＬＡＲ（登録商標）として市販される）ニソルジピン、（ＶＡＳＣＯＲ（登録商標）として市販される）ベプリジル；アドレナリン作動性ブロッカー（フェンスピリド塩酸塩、ラベタロール塩酸塩、プロロキサン、アルフズシン塩酸塩、アセブトロール、アセブトロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、アテノロール、ブノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、セリプロロール塩酸塩、セタモロール塩酸塩、シクロプロロール塩酸塩、デクスプロプラノロール塩酸塩、ジアセトロール塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、エスモロール塩酸塩、エキサプロロール塩酸塩、フレストロール硫酸、ラベタロール塩酸、レボベタキソロール塩酸塩、レボブノロール塩酸塩、メタロール塩酸塩、メトプロロール、メトプロロール酒石酸、ナドロール、パマトロール硫酸、ペンブトロール硫酸、プラクトロール、プロプラノロール塩酸塩、ソタロール塩酸塩、チモロール、チモロールマレイン酸、チプレノロール塩酸塩、トラモロール、ビソプロロール、ビソプロロールフマル酸、ネビボロール）；アドレナリン作動性刺激剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標）として市販される）ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、（ＣＡＰＴＯＥＮ（登録商標）として市販される）カプトプリル、レラプリル塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リベンザプリル、（ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標）として市販される）モエキシプリル塩酸塩、ペントプリル、ペリンドプリル、（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標）として市販される）キナプリル塩酸塩、キナプリラート、（ＲＡＭＡＣＥ（登録商標）およびＡＬＴＡＣＥ（登録商標）として市販される）ラミプリル（またはＤＥＬＩＸ（登録商標）／ＴＲＩＴＡＣＥ（登録商標）として市販される）ラミプリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤）、／ピラプリル塩酸塩、（ＡＣＥＯＮ（登録商標）として市販される）ペリドプリル、スピ���プリラート、（ＭＡＶＩＫ（登録商標）として市販される）トランドラピル、テムロタイド、（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標）として市販される）エナラプリルマレイン酸、（ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）として市販される）リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン）；抗高血圧剤（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、クロニジン塩酸塩、シクロチアジド、デラプリル塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、ドキサゾシンメシレート、（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標）として市販される）フォシノプリルナトリウム、グアンファシン塩酸塩、ロメリジン、メチルドパ、メトプロロールコハク酸、モエキシプリル塩酸塩、モナテピルマレイン酸、ペランセリル塩酸塩、フェノキシベンズアミン塩酸塩、プラゾシン塩酸塩、プリミドロール、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、テラゾシン塩酸塩、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アムロジピンベシレート、アムロジピンマレイン酸、レバントロール塩酸塩）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗−狭心症剤（アムロジピンベシレート、アムロジピンマレエート、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、ブトプロジン塩酸塩、カルベジロール、シメパゼットマレイン酸、メタプロロールコハク酸、モルシドミン、モナテピルマレイン酸、プリミドロール、ラノラジン塩酸塩、トシフェン、ベラパミル塩酸塩）；冠動脈血管拡張剤（フォステジル、アザクロルジン塩酸塩、クロモナール塩酸塩、クロニトレート、ジルチアゼム塩酸塩、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エリトリチル四硝酸、イソソルバイド二硝酸、イソソルバイド一硝酸、リドファジン、ミオフラジン塩酸塩、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、オクスプレノロール塩酸塩、ペントリニトロール、ペルヘキシリンマレイン酸、プレニルアミン、プロパチル硝酸、テロジリン塩酸、トラモロール、ベラパミル）；利尿剤（ヒドロクロロチアジドおよびスピロノラクトンの組合せ製品、およびヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレンの組合せ製品）を含む。
【０４２８】
本発明の組成物、組成物、治療的組合せまたは方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステル、患者において血中グルコースレベルを低下させるための１以上の抗糖尿病薬を含むことができる。有用な抗糖尿病薬は、限定されるものではないが、エネルギー摂取を低下させ、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増大させる薬物、および栄養−分配剤を含む。適当な抗糖尿病薬は、限定されるものではないが、（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブライド、グリベンクラミド、トラザミド、およびトルブタミドのような）スルホニル尿素、（レパグリニドおよびネタグリニドのような）メグリチニド、（メトフォルミンおよびブフォルミンのような）ビグアニド、（アカルボーズ、ミグリトール、カミグリボーズおよびボブリボーズのような）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、（アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジン、およびＧＬＰ−１アゴニストペプチドのような）ある種のペプチド、およびその腸送達のために経口的に投与可能なインスリンまたはインスリン組成物を含む。一般に、前記した抗糖尿病投薬の合計用量は、単一または２ないし４の分割用量にて、０．１ないし１，０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０４２９】
前記した薬理学的または治療剤のいずれかの２、３、４またはそれ以上の混合物を、本発明の組成物および治療的組合せで用いることができる。本発明は、有効成分が別々に投与することができる有効成分の組合せでの治療によって先に議論した状態を治療することに関するので、本発明は、キットの形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。すなわち、キットが考えられ、そこでは、２つの別々のユニットが組み合わせられる：式（Ｉ）の少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体アンダゴニスト、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルを含む医薬組成物、および前記した少なくとも１つのコレステロール降下化合物を含む別の医薬組成物。該キットは、好ましくは、別々の成分の投与についての指示書を含むであろう。キット形態は、別々の化合物が異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与しなければならない、または異なる投与間隔で投与される場合に特に有利である。
【０４３０】
なお別の実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体またはエステルを、および１以上のコレステロール降下化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、脂質プロフィール、インスリン感受性、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、血管炎症、卒中、糖尿病および心血管状態よりなる群から選択される疾患または状態を治療し、軽減し、または緩和する、および／またはステロールのレベルを低下させる方法を提供する。
【０４３１】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つのコレステロール降下剤を含む治療組成物および治療的組合せは哺乳動物においてコレステロールの腸吸収を阻害することができ、状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、およびシトステロール血症、卒中、肥満、コレステロールの血漿中レベルの降下を、哺乳動物、特に哺乳動物において治療および／または予防するのに有用であり得る。
【０４３２】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物および治療的組合せは、ステロールまたは５α−スタノール吸収を阻害し、または（シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロールのような）ファイトステロールおよび／または（コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノールのような）５α−スタノール、コレステロールおよびその混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのステロールの血漿中濃度を低下させることができる。血漿中濃度は、治療を必要とする患者に、少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体アンダゴニスト、および少なくとも１つのコレステロール降下化合物、例えば、前記したステロール吸収阻害剤を含む少なくとも１つの治療組成物または治療的組み合わせの有効量を投与することによって低下させることができる。ステロールまたは５α−スタノールの血漿中濃度の低下は、約１ないし約７０パーセント、好ましくは約１０ないし約５０パーセントの範囲とすることができる。血清中合計血中コレステロールおよび合計ＬＤＬコレステロールを測定する方法は当業者に周知であり、例えば、ここに引用して援用するＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１ページに開示されたものを含む。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法はここに引用して援用する、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ“，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９））に開示されている。
【０４３３】
本発明の治療は、血管においてプラーク沈積のサイズまたは存在を低下させることもできる。プラークの容量は、微細な超音波プローブを動脈に挿入して、当業者に周知の方法で、アテローム性動脈硬化症プラークのサイズを直接的にイメージし、かつ測定する（ＩＶＵＳ）を用いて測定することができる。
【０４３４】
合成
以下に示すものは示された略語によって本明細書中において言及され得る：テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、クロロギ酸１−クロロエチル（ＡＣＥＣｌ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（ＥＤＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル（ＥｔＣＮ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、室温（ＲＴ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）。
【０４３５】
ピペラジンｇはスキームＡに概略を示した工程に従って調製される。ベンジル保護エタノールアミンａをエポキシドｂと加熱して、アミノ−アルコールｃおよびｄの混合物をもたらすことができる。アルコールｃおよびｄを、ＭｓＣｌ、続いての、Ａｒ２ＮＨ２での順次の処理を介してジアミンｅに変換することができる。ジアミンｅは、ｅにおけるＴＨＰ基の脱保護、続いての、アルコールの活性化を介してピペラジンｆに変換することができる。ｆ中のベンジル基はＡＣＥＣｌでの処理、続いての、ピペラジンｇを供する塩基性加水分解を介して除去することができる。
【０４３６】
本明細書中で報告される全てのＬＣＭＳ（ＭＨ＋）値は観察された値である。
【０４３７】
スキームＡ
【０４３８】
【化８１】
2010531874.tif 000083
また、ｈおよびｉのようなキラルエポキシドはスキームＡに記載されたものとして利用して、エナンチオ純粋ピペラジンｊおよびｋを供することができる（スキームＢ）。キラルエポキシドは、スチレン（例えば、シャープレスＡＤミックスαまたはβ）の不斉ジ−ヒドロキシル化、またはブロモ−ケトンでのキラル還元（例えば、ＣＢＳ還元）を介して調製することができる。これらの方法は、エポキシドｈまたはｉのいずれかのエナンチオマーの調製を可能とする。
【０４３９】
スキームＢ
【０４４０】
【化８２】
2010531874.tif 000084
ピペラジンｇの化合物へのさらなる官能性化をスキームＣに示す。ピペラジンｇは還元的アルキル化（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ／ＸＣ（Ｏ）Ｒ２）および／または直接的アルキル化（塩基／Ｘ（Ｒ２）２ＯＭｓ）条件を介してｌおよびｍのようなアルキル化誘導体に変換することができる。また、ピペラジンｇは標準的技術を用いてアミドまたはスルホンアミドに変換することができる（例えば、ｎおよびｏ）。ヒドロキシ−エチルアナログｐはヒドロキシ−メシレートまたはエポキシドとピペラジンｇとの反応を介して作成することができる。
【０４４１】
スキームＣ
【０４４２】
【化８３】
2010531874.tif 000085
また、キラルピペラジンｊは、スキームＣに概略を示した変換に従って官能性化して、対応するキラル誘導体をもたらすことができる（スキームＤ）。
【０４４３】
スキームＤ
【０４４４】
【化８４】
2010531874.tif 000086
また、キラルピペラジンｋは、スキームＣに概略を示した変換に従って官能性化して、対応するキラル誘導体をもたらすことができる（スキームＥ）。
【０４４５】
スキームＥ
【０４４６】
【化８５】
2010531874.tif 000087
ピペラジンコアの官能化のためのある種の試薬はキラル形態で調製することができる。これらの試薬は当該分野で公知の手法によって調製することができ、非限定的例は以下に示す。
【０４４７】
ケトンはいくつかの方法（１．還元、２．酵素分割またはキラル還元）によって対応するアルコールのいずれかのエナンチオマーに変換することができる。アルコールの活性化（ＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ）によりメシレートのいずれかのエナンチオマーが供され、これはピペラジンのいずれかのエナンチオマーにカップリングさせることができ（ｊまたはｋ）、これは、純粋な形態の４つの可能なジアステレオマーへのアクセスを供する（例えば、ａａ、ａｂ、ａｃ、またはａｄ；スキームＦ）。
【０４４８】
スキームＦ
【０４４９】
【化８６】
2010531874.tif 000088
当該分野で公知の手法を用い、置換されたアルケンを、ケトンのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ）および／または遷移金属媒介方法（Ｐｄ（０）／金属−アルケニル誘導体）から調製することができる。これらは不斉方法を介してキラルジオールに変換することができる（例えば、シャープレスＡＤミックスαまたはβ）。形成されたキラルジオールを対応するメシレートおよび／またはエポキシドに変換することができる。これらをキラルピペラジンｊおよびｋと反応させて、純粋な形態の４つの可能なジアステレオマーを供することができる（例えば、ａｅ、ａｆ、ａｇ、またはａｈ；スキームＧ）。
【０４５０】
スキームＧ
【０４５１】
【化８７】
2010531874.tif 000089
また、キラルピペラジンコアｊおよびｋをキラルエポキシドと反応させて、キラルピペラジン−アルコール誘導体ａｉ、ａｊ、ａｋおよびａｌ（スキームＨ）を生じさせることができる。必要なキラルエポキシドは当該分野で公知の手法（例えば、ブロモ−ケトンのキラル還元および／またはアルケンの不斉エポキシ化）によって調製することができる。
【０４５２】
スキームＨ
【０４５３】
【化８８】
2010531874.tif 000090
以下の例は当該分野で公知の手法に従って調製した。
【０４５４】
スキーム１
【０４５５】
【化８９】
2010531874.tif 000091
工程１
【０４５６】
【化９０】
2010531874.tif 000092
カルボン酸（１０ｇ，６０．９ミリモル）およびＭｅ２ＮＣＨ（ＯｔＢｕ）２（２５ｇ）をトルエン（３００ｍＬ）中で５時間加熱した（８５℃）。より多くのＭｅ２ＮＣＨ（ＯｔＢｕ）２（２５ｇ）を加え、反応を８５℃にて１４時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液の残渣をＳｉＯ２のプラグを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。これにより、４．７ｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。
【０４５７】
工程２
【０４５８】
【化９１】
2010531874.tif 000093
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１５．３ｇ）を０℃にてＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁させた。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液のヘキサン中２５．６ｍＬ）を０℃にて適下した。黄色溶液を０℃にて攪拌した（１時間）。ケトン（４．７ｇ，２１．４ミリモル）を加え、得られたスラリーを２５℃で攪拌した（１８時間）。混合物を水でクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２のプラグを通して濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２で濯ぐ）。溶液を濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（５／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ＳｉＯ２）を介して精製して、２．４５ｇ（５２％）のアルケンを無色油として得た。
【０４５９】
工程３
【０４６０】
【化９２】
2010531874.tif 000094
アルケン（２．４５ｇ，１１．２ミリモル）およびＡＤミックスα（１７ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール／水（１／１，９０ｍＬ）中に取り、混合物を２５℃にて攪拌した（３日）。混合物を０℃まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。固形Ｎａ２ＳＯ３（１７ｇ）をゆっくりと０℃にて混合物に加えた。溶液を０℃にて（１時間）、次いで、２５℃にて（１時間）攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮して、粗製ジオールを得た。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ＳｉＯ２）を介して精製し、これにより、１．９７ｇ（７０％）のアルケンが無色油として得られ、これはゆっくりと固化した。
【０４６１】
工程４
【０４６２】
【化９３】
2010531874.tif 000095
ジオール（１．９７ｇ，７．８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ）を０℃にてＣＨ２Ｃｌ２中に取った。ＣＨ２Ｃｌ２中（２０ｍＬ）の塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ）を０℃にて滴下した。溶液を０℃にて１５分間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。メシレートをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４６３】
工程５
【０４６４】
【化９４】
2010531874.tif 000096
工程４からのメシレートをトルエンおよび３Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（１／１，８０ｍｌ）の間に分配し、得られた混合物を２５℃にて２時間攪拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により黄色油が得られた。グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（０ないし１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ＳｉＯ２）を介する残渣の精製により、エポキシドＩを無色油として得た。
【０４６５】
スキーム２
【０４６６】
【化９５】
2010531874.tif 000097
同様にして、１，４−ジ置換アナログについて前記したそれのように（スキーム１）１，３−ジ置換ケトンを処理し、それにより、１，３−ジ置換エステル−エポキシドＩＩを得た（スキーム２）。
【０４６７】
スキーム３
【０４６８】
【化９６】
2010531874.tif 000098
工程１：
トルエン（２５ｍＬ）中の６−ブロモニコチン酸（２．５ｇ，１２．４ミリモル）の溶液にジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５．０ｇ，２４．８ミリモル）を加えた。次いで、溶液を一晩加熱還流した。さらなるジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１０．０ｇ，５９．６ミリモル）を、還流しつつ継続的に攪拌しながら２４時間にわたって２回に分けて加えた。溶液を合計７２時間攪拌しつつ還流し、次いで、ＲＴまで冷却した。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし９２：８：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、エステル（１．６８ｇ，５２％）を得た。
【０４６９】
工程２：
圧力チューブ中のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の工程１からのブロマイド（１．６８ｇ，６．５ミリモル）の溶液に、トリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ２００３，１２５，１１１４８−１１１４９）（１．１６ｇ，７．８ミリモル）を加えた。Ｎ２を溶媒に１０分間通気することによって、得られたスラリーを脱気した。次いで、このスラリーにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２／ＣＨ２Ｃｌ２（１５９ｍｇ，０．２０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６５７ｍｇ，６．５ミリモル）を加えた。圧力チューブをシールし、３時間攪拌しつつ、混合物を１００℃まで加熱した。次いで、混合物をＲＴまで冷却し、丸底フラスコに移し、濃縮した。租生成物を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし９２：８：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、スチレン（１．２４ｇ，８６％）を透明な油として得た。
【０４７０】
工程３
１：１ｔｅｒｔ−ブタノール／水（６０ｍＬ）中の工程２からのスチレンの二相混合物（１．２４ｇ，５．７ミリモル）に、ＡＤミックスα（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７．９ｇ）およびメタンスルホンアミド（４９２ｍｇ，５．２ミリモル）を加えた。得られた混合物をＲＴにて４８時間激しく攪拌した。その時点において、Ｎａ２ＳＯ３（８．０ｇ）を加え、混合物をＲＴにて１時間攪拌した。次いで、混合物を２−プロパノールで希釈し、１時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし５０：５０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、ジオール（１．１８ｇ，８２％）が透明な油として得られ、これは放置すると結晶化した。
【０４７１】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジオール（１．３７ｇ，５．４ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６５０ｍｇ，６．５ミリモル）、続いて、塩化メタンスルホニル（７４４ｍｇ，６．５ミリモル）を加えた。溶液をＲＴで３時間攪拌した。その時点の後に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし５０：５０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、メシレート（１．４５ｇ，８１％）を透明な油として得た。
【０４７２】
スキーム４
【０４７３】
【化９７】
2010531874.tif 000099
工程１：
スチレンは、スキーム３工程２に記載したのと同様な手法を用い、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（Ｌｏｎｚａ  Ｉｎｃ．Ａｌｌｅｎｄａｌｅ，ＮＪ）から調製した。
【０４７４】
工程２：
このスキームの工程１からのジオールを用いた以外は、スキーム３工程３に記載されたのと同様な手法を用い、ジオールカルボン酸を調製した。
【０４７５】
工程３：
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の工程２からのカルボン酸（約６．５ミリモル）の溶液に塩化水素の溶液（ジオキサン中の４Ｍ，５ｍＬ）を加えた。溶液を攪拌しつつ４時間加熱還流した。その時点で、溶液をＲＴまで冷却した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、さらに精製することなく用いた。
【０４７６】
工程４：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の工程３からのジオール（約６．５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ，１４．３ミリモル）、続いて、メタンスルホンアミド（８２５ｍｇ，７．２ミリモル）を加えた。溶液をＲＴで攪拌した。反応が完了した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし５０：５０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、メシレート（６００ｍｇ）を得た。
【０４７７】
スキーム５
【０４７８】
【化９８】
2010531874.tif 000100
工程１
【０４７９】
【化９９】
2010531874.tif 000101
ピペラジンＡ（調製については：ＷＯ２００６０６０４６１参照）（６６４ｍｇ，２ミリモル）およびエポキシドＩ（４６４ｍｇ，２ミリモル）を適切に１００℃で１８時間加熱した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（０ないし５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２，ＳｉＯ２）を介して精製して、５７０ｍｇ（５０％）のアルコールを黄色油として得た。
【０４８０】
工程２
【０４８１】
【化１００】
2010531874.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７０ｍｇ，１ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（５ｍＬ）中に取り、得られた溶液を２５℃にて１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、それにより、〜５８０ｍｇ（定量的に）のピペラジン−酸ＨＣｌ塩をガラスとして得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０４８２】
工程３
【０４８３】
【化１０１】
2010531874.tif 000103
ピペラジン酸（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）、ＥＤＣ（７０ｍｇ），ＨＯＢＴ（５０ｍｇ），およびｎ−プロピルアミン（０．２ｍＬ）を（３ｍＬ）中に取り、２５℃にて１８時間攪拌した。溶液を蒸発させた。残渣を薄層分取用クロマトグラフィー（４／１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン，ＳｉＯ２）を介して精製し、これにより、４５ｍｇ（４５％）の実施例１を無色油として得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５５１．３。
【０４８４】
エポキシドＩまたはＩＩ、ピペラジンＡまたはＢ（調製についてはＷＯ２００６０６０４６１参照）、およびアミンから、実施例１について概略を説明した同様の手法に従ってさらなる例を供した（表１）。
【０４８５】
【表１−１】
2010531874.tif 000104
【０４８６】
【表１−２】
2010531874.tif 000105
【０４８７】
【表１−３】
2010531874.tif 000106
スキーム６
【０４８８】
【化１０２】
2010531874.tif 000107
工程１
【０４８９】
【化１０３】
2010531874.tif 000108
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３．８ｇ，３３．８ミリモル）およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、８０℃にて１８時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。混合物を、水性層がもはや酸性でなくなるまで、固体ＮａＨＣＯ３でクエンチした。層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液の濾過および濃縮により、２．４７ｇ（５２％）のエチルエステルを白色個体として得た。
【０４９０】
工程２
【０４９１】
【化１０４】
2010531874.tif 000109
イミダゾール−エチルエステル（５００ｍｇ，３．６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に２５℃にて懸濁させた。水素化ナトリウム（１７０ｍｇ，油中の６０ｗｔ％分散液）を２５℃にて加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。ブロモ−クロロエタン（０．７ｍＬ，８．９ミリモル）を加え、溶液を２５℃で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により黄色油を得た。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（０ないし５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，ＳｉＯ２）を介して精製し、これにより、７９０ｍｇ（定量的）のクロロ−エチルイミダゾールをレジオ異性体の混合物として得た。
【０４９２】
工程３
【０４９３】
【化１０５】
2010531874.tif 000110
クロロ−エチルイミダゾール（３．６ミリモル）、ピペラジンＣ（調製についてはＷＯ２００６０６０４６１参照）（５００ｍｇ，１．４６ミリモル）、ＮａＩ（２２０ｍｇ，１．４６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６０４ｍｇ，４．４ミリモル）をＥｔＣＮ（３ｍＬ）中に取り、１００℃にて５０時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により、茶色油を得た。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（０ないし５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２，ＳｉＯ２）を介して精製した。薄層分取用クロマトグラフィー（３／１アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２，ＳｉＯ２）を介するさらなる精製により３８０ｍｇ（５１％）のイミダゾール−ピペラジンを無色油として得た。
【０４９４】
工程４
【０４９５】
【化１０６】
2010531874.tif 000111
エチルエステル（３３９ｍｇ，０．６７ミリモル）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１４０ｍｇ，３．３ミリモル）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１，１５ｍＬ）中に取り、２５℃にて１８時間攪拌した。より多くのＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３ｇ）を加え、溶液をさらに１８時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣を水中に取り、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）で中和した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮し、これにより、２５９ｍｇ（８１％）の酸を白色個体として得た。
【０４９６】
工程５
【０４９７】
【化１０７】
2010531874.tif 000112
酸（２５９ｍｇ，０．５４ミリモル）およびピリジン（０．１５ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、０度まで冷却した。シアヌル酸フッ化物（０．１５ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を０℃にて４．５時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により２２４ｍｇ（８６％）の酸フッ化物を黄色油として得た。
【０４９８】
工程６
【０４９９】
【化１０８】
2010531874.tif 000113
酸フッ化物（０．１ミリモル）をＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３中に取った。溶液を２５℃にて１８時間攪拌した。溶液を濃縮した。残渣を薄層分取用クロマトグラフィー（１２．５／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ，ＳｉＯ２）を介して精製し、これにより、３６ｍｇ（７５％）の実施例１４を無色油として得た。（ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４７８．３）。
【０５００】
以下の実施例は適当なアミンを用い、スキーム６の工程６に従って調製した（表２）。
【０５０１】
【表２】
2010531874.tif 000114
スキーム７
【０５０２】
【化１０９】
2010531874.tif 000115
工程１
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．６６ｇ，４．４ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（２１６ｍｇ，５．７５ミリモル）を加えた。混合物をＲＴにて１時間攪拌した。その時点の後、混合物を濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし７５：２５：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、アルコール（約０．５ｇ）を得た。
【０５０３】
工程２
１．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中のアルコール（約０．５ｇ）の溶液を１時間加熱還流した。水性層をＮａＯＨで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン）を介して精製して、インデン（約０．５ｇ）を得た。
【０５０４】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の工程２からのインデン（約０．５ｇ）、塩化（Ｒ，Ｒ）−（−）Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）硫化物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１１８ｍｇ，０．１９ミリモル）およびＮＭＯ（２．２ｇ，１８．５ミリモル）の溶液に、−７８℃にて、ｍ−ＣＰＢＡ（１．６９ｇ，７．４ミリモル）を２回に分けて加えた。得られた溶液をその温度で２時間攪拌した。その時点において、−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジメチルスルフィド（１．０４ｇ，１６．７ミリモル）の溶液を加えた。溶液をＲＴまで温め、３Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ．）（６０ｍＬ）を加えた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし８０：２０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製し、エポキシド（前記に描いた主なエナンチオマー；約５０％ｅｅ）を得た。
【０５０５】
スキーム８
【０５０６】
【化１１０】
2010531874.tif 000116
エポキシド（約０．５ｇ）を含有する圧力チューブに、ピペラジンＣ（２５０ｍｇ，０．７３ミリモル）を加えた。チューブをシールし、混合物を攪拌しつつ１００℃まで加熱した。１６時間後に、残渣をＲＴまで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし８０：２０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、実施例１８（１０６ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４９１．３、および実施例１９（３０ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４９１．３を得た。
【０５０７】
スキーム９
【０５０８】
【化１１１】
2010531874.tif 000117
実施例２０は、（１Ｒ，２Ｓ）−インデンオキサイド（９８％ｅｅ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，５４５７−５４６０）を５−フルオロインデンオキサイドの代わりに用いる以外は、スキーム８に記載されたのと同様な手法を用いて調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４７５．３。
【０５０９】
スキーム１０
【０５１０】
【化１１２】
2010531874.tif 000118
実施例２１は、（１Ｓ，２Ｒ）−インデンオキサイド（９８％ｅｅ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，５４５７−５４６０）を５−フルオロインデンオキサイドの代わりに用いる以外は、スキーム８に記載されたのと同様な手法を用いて調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４７５．３。
【０５１１】
スキーム１１
【０５１２】
【化１１３】
2010531874.tif 000119
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペラジンＣ（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液に、ブロマイド（６３ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。溶液をＲＴにて２日間攪拌した。溶液を水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦおよびＭｅＯＨ（５：２，７ｍＬ）の混合液に溶解させた。溶液にＮａＢＨ４（１１ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。混合物をＲＴにて４８時間攪拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２：１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、続いて、ＨＰＬＣ（半分取用Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム：９０：１０ヘキサン：ｉＰｒＯＨ）によるジアステレオマーの分離によって精製して、ジアステレオマー実施例２２（２ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４７５．３、および実施例２３（１ｍｇ）：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４７５．３を得た。
【０５１３】
スキーム１２
【０５１４】
【化１１４】
2010531874.tif 000120
工程１：
水およびＭｅＣＮ（４：３）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸（１．０ｇ，５．４ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，５．４ミリモル）およびＮａＯＨ（４５０ｍｇ，１１ミリモル）の溶液をＲＴにて一晩攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．）の添加によって、溶液を酸性化した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、酸（１．４ｇ）を得た。
【０５１５】
工程２：
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のピペラジンＣ（３００ｍｇ，０．８８ミリモル）の溶液に、ＥＤＣｌ（２５３ｍｇ，１．３２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７８ｍｇ，１．３２ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１２２ｍｇ，０．９６ミリモル）、および工程１からの酸（３００ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。溶液をＲＴにて４８時間攪拌した。その時点の後、溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし８５：１５：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、アミド（６００ｍｇ）を得た。
【０５１６】
工程３：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の工程２からのアミド（６００ｍｇ）の溶液にＴＦＡを加えた。溶液をＲＴにて１時間攪拌した。その時点の後、過剰の飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）の添加によって溶液を塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られたアミドアミンを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取った。この溶液にボラン・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ，３ｍＬ，３ミリモル）を加えた。得られた溶液を攪拌しつつ３時間加熱還流した。反応が完了した後、溶液をＲＴまで冷却し、過剰の塩酸を加えた（６Ｎ）。混合物を３０分間攪拌した。次いで、過剰の飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）の添加によって混合物を塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミンが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０５１７】
工程４：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミン（５０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液に、イソシアン酸エチル（１１ｍｇ，０．１５ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５１ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。溶液をＲＴにて一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、分取用ＴＬＣ［９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（ａｑ．）］を介して精製して、実施例２４（約４４ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５６７．３。
【０５１８】
スキーム１３
【０５１９】
【化１１５】
2010531874.tif 000121
圧力チューブ中のＭｅＣＮ中のブロマイド（２．７ｇ，１０．８ミリモル）およびピペラジンＡ（３ｇ，９．０ミリモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ）を加えた。圧力チューブをシールし、混合物を攪拌しつつ８０℃まで加熱した。１６時間後、混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水の間に分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし１：１：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、実施例２５（１．４２ｇ）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５０５．３。
【０５２０】
スキーム１４
【０５２１】
【化１１６】
2010531874.tif 000122
工程１：
ＭｅＯＨ中の実施例２５（１．４ｇ，２．８１ミリモル）の溶液にヒドラジン（３６０ｍｇ，１１．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を攪拌しつつ３時間加熱還流した。反応が完了していると判断された後、溶液を真空中で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加え、固体をろ過を介して除去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０：０：０：９６：４：０．２：０．２  ＣＨＣｌ２：ＭｅＯＨ：７Ｎ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）：濃ＮＨ４ＯＨ（ａｑ．）］を介して精製して、中間体アミン（約７００ｍｇ）を得た。
【０５２２】
工程２：
このスキームの工程１からのアミンを用いた以外は、スキーム１２工程４に記載されたのと同様な方法を用いて実施例２６を調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４４６．２。
【０５２３】
スキーム１５
【０５２４】
【化１１７】
2010531874.tif 000123
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のスキーム１４工程１からのアミン（５０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍｇ，０．１５ミリモル）および塩化シクロプロパンカルボニル（１３ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。得られた溶液を攪拌しつつ１６時間加熱還流した。その時点の後、溶液を濃縮し、分取用ＴＬＣ［ＳｉＯ２：９５：５：０．５ＣＨＣｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ（ａｑ．）］を介して精製して、実施例２７（約３２ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４４３．２。
【０５２５】
スキーム１６
【０５２６】
【化１１８】
2010531874.tif 000124
工程１：
丸底フラスコ中のトルエン中の２−（Ｓ）−アミノ−１−プロパノール（２．０，２７ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ，２．６５ミリモル）および無水フタル酸（３．９ｇ，２７ミリモル）を加えた。ディーン・シュタルク・トラップを取り付け、溶液を攪拌しつつ２４時間加熱還流した。反応が完了したと判断された後、溶液を真空中で濃縮し、粗製生物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし０：１００ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、アルコール（４．９ｇ）を白色固体として得た。
【０５２７】
工程２：
−２５℃のＣＨ２Ｃｌ２中の工程１からのアルコール（５００ｍｇ，２．４ミリモル）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（４６５ｍｇ，３．６ミリモル）、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（７４５ｍｇ，２．６ミリモル）を加えた。得られた溶液を−２５℃にて１時間攪拌した。その時点の後、溶液を濃縮し、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として用い、シリカゲルプラグを通して残渣を濾過した。溶媒を濃縮して、トリフレート（約３００ｍｇ）を得た。
【０５２８】
工程３：
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペラジンＡ（５００ｍｇ）の溶液に、工程２からのトリフレート（約３００ｍｇ）、続いて、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液をゆっくりとＲＴまで温め、４８時間攪拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮し、残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし５０：５０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、実施例２８（４７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５１９．３。
【０５２９】
スキーム１７
【０５３０】
【化１１９】
2010531874.tif 000125
工程１：
実施例２８の中間体を用いる以外は、スキーム１４工程１に記載されたのと同様な方法を用いてアミンを調製した。
【０５３１】
工程２：
このスキームの工程１からのアミンを用いた以外は、スキーム１２工程４に記載されたのと同様な方法を用いて、実施例２９を調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４６０．３。
【０５３２】
スキーム１８
【０５３３】
【化１２０】
2010531874.tif 000126
スキーム１７工程１からのアミンを用いた以外は、スキーム１５に記載されたのと同様な方法を用いて実施例３０を調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）４５７．３。
【０５３４】
スキーム１９
【０５３５】
【化１２１】
2010531874.tif 000127
２−（Ｒ）−アミノ−１−プロパノールを用いた以外は、スキーム１６に記載されたのと同様な方法を用いて実施例３１を調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５１９．３。
【０５３６】
スキーム２０
【０５３７】
【化１２２】
2010531874.tif 000128
ピペラジンＣを用いた以外は、スキーム１６工程３に記載されたのと同様な方法を用いて実施例３２を調製した：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５２８．３。
【０５３８】
スキーム２１
【０５３９】
【化１２３】
2010531874.tif 000129
圧力チューブ中のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のスキーム３からのメシレート（５００ｍｇ，１．５０ミリモル）およびピペラジンＡ（３８５ｍｇ，１．１６ミリモル）の溶液にＮａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，１．５０ミリモル）を加えた。チューブをシールし、混合物を攪拌しつつ１６時間で８０℃まで加熱した。次いで、混合物をＲＴまで冷却し、丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし５０：５０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、エステル（５８０ｍｇ）を得た。該エステルをＨＣｌ（ａｑ．）（４Ｎ，３ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン）（４Ｎ，２０ｍＬ）の溶液中に取った。得られた溶液を２時間で７０℃まで加熱した。溶液を濃縮し、カルボン酸ＨＣｌ塩をさらに精製することなく用いた。
【０５４０】
スキーム２２
【０５４１】
【化１２４】
2010531874.tif 000130
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のスキーム２１からのカルボン酸（１２０ｍｇ，０．２３ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１３０ｍｇ，０．９９ミリモル）の溶液に、ＥＤＣｌ（９７ｍｇ，０．５０ミリモル）、ピロリジン（５０ｍｇ，０．７０ミリモル）およびＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。得られた混合物をＲＴにて２．５日間攪拌した。その時点の後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ．）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２：１：１  アセトン：ヘキサン）を介して精製して、実施例３３（３１ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５６４．３。
【０５４２】
【表３−１】
2010531874.tif 000131
【０５４３】
【表３−２】
2010531874.tif 000132
スキーム２３
【０５４４】
【化１２５】
2010531874.tif 000133
圧力チューブ中のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のスキーム４からのメシレート（６００ｍｇ，１．９７ミリモル）の溶液に、ピペラジン（５４５ｍｇ，１．６４ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２２６ｍｇ，２．１３ミリモル）を加えた。圧力チューブをシールし、混合物を攪拌しつつ８０℃まで加熱した。１６時間後、混合物をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を水およびＥｔＯＡｃの間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：グラジエント溶出，１００：０ないし３０：７０：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、エステル（約４５０ｍｇ）を得た。
【０５４５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエステル（４５０ｍｇ，０．８３ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（ａｑ．）（２Ｍ、２．５ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物をＲＴにて２．５日間攪拌した。次いで、混合物を濃縮した。水を加え、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）の添加によってｐＨ６まで調整した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、カルボン酸（４０２ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０５４６】
スキーム２４
【０５４７】
【化１２６】
2010531874.tif 000134
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のスキーム２３からのカルボン酸（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液に、シクロプロピルアミン（２３ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＥＤＣｌ（７７ｍｇ，０．４０ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４０ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５２ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えた。得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌した。その時点の後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ．）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２：１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製して、実施例３８（２８ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）５５１．３。
【０５４８】
【表４−１】
2010531874.tif 000135
【０５４９】
【表４−２】
2010531874.tif 000136
（実施例）
以下の表に示した式（Ｉ）の化合物は前記で報告した１以上の方法に従って調製した。
【０５５０】
【化１２７】
2010531874.tif 000137
【０５５１】
【化１２８】
2010531874.tif 000138
【０５５２】
【化１２９】
2010531874.tif 000139
【０５５３】
【化１３０】
2010531874.tif 000140
【０５５４】
【化１３１】
2010531874.tif 000141
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
なお別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、もしくは本明細書中に記載されたその種々の実施形態、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、異性体、もしくはエステル、および少なくとも１つのコレステロール降下化合物の組み合わせを含む有効量の組成物を投与することによって、それを必要とする宿主において、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトスレロール血症、血管炎症、代謝症候群、卒中、糖尿病、肥満を治療し、ならびに／またはステロールのレベルを低下させる方法も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１３２】
2010531874.tif 000154
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位ではなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１、または２であり；
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘは：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、および、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルは、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである場合、ｎは１であって、Ｂは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一の環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で所望により置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されていないアリール、１以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の前記アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールおよび前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の前記アリールの各々、各アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、前記−Ｏ−アリールの各アリール部分、前記−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択されるか、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ融合ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａｒ１上の各Ｙ１は、独立して、シクロアルキル、ベンジル、アリール、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各アリール部分、ならびにＹ１の前記−Ｏ−アリール、前記−Ｓ−アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールの各アリール部分および各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており；
あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル。
（項目２）
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位にはなく；
ｎおよびｍが独立して０または１であり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１または２であり、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘが：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から独立して選択される１以上の基で置換されたアリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、およびベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、ならびにここで、前記ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルである場合、ｎ＝１であってＢは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐが０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、またはＹ１から独立して選択される１以上の基で所望により置換されており；
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、１以上のＹ１基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ４の前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の前記アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１が、独立して、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の前記アリールの各々、各アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、前記−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていない（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていない（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択され、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚが、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、各Ｙ１は、独立して、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各（Ｃ６−Ｃ１０）アリール部分、ならびにＹ１の前記−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分および各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており；あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
（項目３）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目４）
各Ｒ６が、独立してＨ、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキルから選択されるか、あるいは２つの基Ｒ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する、項目３記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目５）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目６）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目７）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目８）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目９）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１０）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏアルキル）である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１１）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏアルキル）２である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１２）
Ｘが
【化１３３】
2010531874.tif 000155
であり、ここで、
ｔ＝０、１、２または３である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１３）
ｔ＝１である、項目１２記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１４）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１５）
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１６）
Ｘが、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１７）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１８）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目１９）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２０）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−ＯＨ）基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２１）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−ＯＨ）２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２２）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキレン−Ｏアルキル）基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２３）
Ｘが少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキレン−Ｏアルキル）２基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２４）
Ｘが少なくとも１つの
【化１３４】
2010531874.tif 000156
基で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ｔ＝０、１、２、または３である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２５）
ｔ＝１である、項目２４記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２６）
Ｘがベンゾ縮合シクロアルキルであり、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分が少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルの前記アリール部分が置換されていない、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２７）
Ｘがベンゾ縮合シクロアルキルであり、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分が少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、およびここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルの前記アリール部分がハロおよびＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されている、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２８）
各Ｙ１が、独立して、アルキル、ハロ、ＣＮ、およびＯＨから選択される、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目２９）
Ａｒ２が、ピペラジン環への結合点に対して、４位において１つのＹ１基で、およびピペラジン環への結合点に対して、２位において１つのＹ１基で置換されたフェニルであり、そのＹ１基は同一または異なってもよい、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３０）
Ａｒ１が、ピペラジン環への結合点に対して、４位において１つのＹ１基で置換されたフェニルであり、そのＹ１基は同一または異なってもよい、項目２９記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３１）
ｍ＝０およびｎ＝０である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３２）
ｍ＝０およびｎ＝１であり；Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３３）
ｍ＝１およびｎ＝１であり；
Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑ＝１または２であり；
Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−であり；および
ここで、各Ｒ２は同一または異なってもよい、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３４）
以下の式（ＩＡ）：
【化１３５】
2010531874.tif 000157
を有する、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３５）
以下の式（ＩＢ）：
【化１３６】
2010531874.tif 000158
を有する、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３６）
以下の式（ＩＣ）：
【化１３７】
2010531874.tif 000159
を有する、項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３７）
【化１３８】
2010531874.tif 000160
【化１３９】
2010531874.tif 000161
【化１４０】
2010531874.tif 000162
【化１４１】
2010531874.tif 000163
【化１４２】
2010531874.tif 000164
【化１４３】
2010531874.tif 000165
から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体。
（項目３８）
項目１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体；および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
（項目３９）
項目１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体；および項目１記載の化合物以外の少なくとも１つのさらなる活性剤を含む組成物。
（項目４０）
前記少なくとも１つのさらなる活性剤が中枢で作用する薬剤および末梢で作用する薬剤から選択される、項目３９記載の組成物。
（項目４１）
前記少なくとも１つのさらなる活性剤がヒスタミン−３受容体アンタゴニストおよびＮＰＹ５アンタゴニストから選択される、項目３９記載の組成物。
（項目４２）
前記少なくとも１つのさらなる活性剤がミクロソームトリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤から選択される、項目３９記載の組成物。
（項目４３）
項目１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体；および少なくとも１つのコレステロール降下化合物を含む組成物。
（項目４４）
前記少なくとも１つのコレステロール降下化合物が、少なくとも１つのステロール吸収阻害剤または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤である、項目４３記載の組成物。
（項目４５）
前記少なくとも１つのコレステロール降下化合物が、少なくとも１つの置換されたアゼチジノン化合物もしくは置換されたβ−ラクタム化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体である、項目４３記載の組成物。
（項目４６）
前記少なくとも１つのコレステロール降下化合物がエゼチミブである、項目４３記載の組成物。
（項目４７）
有効量の項目１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用、薬物依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
（項目４８）
有効量の項目１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは、異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝臓リピドーシス、脂肪肝病、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
（項目４９）
前記状態または疾患が代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、肝臓リピドーシス、および脂肪肝病から選択される、項目４８記載の方法。
（項目５０）
有効量の項目１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において身体状態スコアを低下させる方法。
（項目５１）
有効量の項目３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用、薬物依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
（項目５２）
有効量の項目３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝臓リピドーシス、脂肪肝病、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
（項目５３）
有効量の項目３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、肝臓リピドーシス、および脂肪肝病から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和する方法。
（項目５４）
有効量の項目３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者において身体状態スコアを低下させる方法。
（項目５５）
有効量の項目１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくは異性体を動物に投与することを含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配する方法。
（項目５６）
有効量の項目３９から４６のいずれか１項に記載の組成物を動物に投与することを含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３２】
2010531874.tif 000166
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ａｒ１およびＡｒ２の各々は、独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
但し、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合、前記ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に対してパラ位ではなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは１、または２であり；
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
Ｘは：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたアリール、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、およびベンゾ縮合シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分は少なくとも１つの−ＯＨ基で置換されており、および、ここで、前記ベンゾ縮合シクロアルキルは、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており、
但し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルである場合、ｎは１であって、Ｂは−ＮＲ２−であり；
各Ｒ１は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルキレン−ＮＲ２Ｒ５、アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択され；あるいは
同一の環炭素原子に結合した２つのＲ１基はカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３または４であり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で所望により置換されており；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されていないアリール、１以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＹ１から選択される１以上の基で置換されており；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の前記アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、ならびに前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールおよび前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上のＺ基で置換されており；
各Ｙ１は、独立して、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−ＮＲ２Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の前記アリールの各々、各アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、前記−Ｏ−アリールの各アリール部分、前記−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または１以上の基Ｚで置換されており；あるいは
２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、独立してＺから選択される１以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン−ＯＨ、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−ＮＲ４Ｒ２からなる群から選択されるか、あるいは
２つのＲ６基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ融合ヘテロシクロアルキル基を形成し；および
各Ｚは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択され；
但し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａｒ１上の各Ｙ１は、独立して、シクロアルキル、ベンジル、アリール、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールからなる群から選択され、ここで、Ｙ１の各ベンジルおよび各アリール部分、ならびにＹ１の前記−Ｏ−アリール、前記−Ｓ−アリール、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）−アリール、前記−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−アルキレン−アリールの各アリール部分および各ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または独立してＺから選択される１以上の基で置換されており；
あるいは２つの基Ｙ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
【化１３８】
2010531874.tif 000167
【化１３９】
2010531874.tif 000168
【化１４０】
2010531874.tif 000169
【化１４１】
2010531874.tif 000170
【化１４２】
2010531874.tif 000171
【化１４３】
2010531874.tif 000172
から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩；および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４】
請求項２記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩；および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項５】
請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩；および請求項１記載の化合物以外の少なくとも１つのさらなる活性剤を含む組成物。
【請求項６】
有効量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、それを必要とする患者において、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用、薬物依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和するための組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝臓リピドーシス、脂肪肝病、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和するための組成物。
【請求項８】
前記状態または疾患が代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、肝臓リピドーシス、および脂肪肝病から選択される、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、それを必要とする患者において身体状態スコアを低下させるための組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項２に記載の化合物を含む、それを必要とする患者において、精神障害、不安、統合失調症、鬱病、向精神薬の乱用、薬物の乱用、薬物依存症、アルコール依存症、ニコチン依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、癲癇、ジスキネシア、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸病、吐き気、下痢、尿障害、不妊症障害、炎症、感染、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギラン・バレー症候群、ウイルス脳炎、脳血管事象および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和するための組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項５に記載の組成物を含む、それを必要とする患者において、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝臓リピドーシス、脂肪肝病、神経炎症障害、認識障害、精神病、嗜癖挙動、胃腸障害、および心血管状態から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和するための組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項５に記載の組成物を含む、代謝症候群、肥満、ウエスト周囲、胴回り、ＩＩ型糖尿病、肝臓リピドーシス、および脂肪肝病から選択される状態または疾患を治療し、軽減し、または緩和するための組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項５に記載の組成物を含む、それを必要とする患者において身体状態スコアを低下させるための組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配するための組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項５に記載の組成物を含む、動物のエネルギーを脂肪蓄積から蛋白質増加に向けて分配するための組成物。
【国際調査報告】
2010531874.tif 000173
2010531874.tif 000174
2010531874.tif 000175
2010531874.tif 000176