(57)【要約】本発明は、新規な７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬剤学的に許容可能な塩、その製造方法、及びこれを有効成分として含有することを特徴とする、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の治療及び予防のための薬剤学的組成物に関する。【選択図】図１
2010522231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式１] 
2010522231.tif 000023
(式中、Ｒ１とＲ２は、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、酸素、窒素若しくは硫黄を含む直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、酸素、窒素若しくは硫黄を含む(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、酸素、窒素若しくは硫黄をヘテロ環内に含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル、酸素、窒素若しくは硫黄をヘテロ環内に含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、フェニル、または、ベンジルであるか、或いは、Ｒ１とＲ２は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンまたはハロゲンを含む(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンで連結できて、
Ｒ３は、水素原子、ホルミル、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルケトン、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボキシル酸、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルエステル、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアミド、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルアミノ、モルフォリン、モルフォリンオキシド、チオモルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジンオキシド、ピペリジン、ピペリジンオキシド、ピロリジン、シアノ、ニトロ、カルボキシル酸、グアニジン、ウレア、フェノキシ、ベンジルオキシ、または、下記のＡｒで代表されるアリール基を示し、
【化１】
2010522231.tif 000024
Ａは、ＮまたはＮＯであり、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、Ｄは、ＣＨまたはＮであって、Ｅは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、Ｆは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、ＣＨまたはＮであって、Ｈは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、Ｉは、ＣＨまたはＮであり、Ｊは、ＣＨ、ＮまたはＮＯであって、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０乃至４の整数を示し、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、チオール、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルフィニル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルホニル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルホニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ６−Ｃ１０)アリールアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、モノ若しくはジベンジルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルフィニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルフィニルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルホニルアミノ、ベンジルスルフィニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノスルホニルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニル、酸素、窒素若しくは硫黄をヘテロ環内に一つ以上含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和へテロシクロアルキル、モルフォリン、モルフォリンオキシド、ピペラジン、ピペラジンオキシド、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルピペラジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルピペラジンオキシド、グアニジン、ウレア、ヒドラジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルヒドラジン、ジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルヒドラジン、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールヒドラジン、ベンジルヒドラジン、ジベンジルヒドラジン、ヒドロキシルアミン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルヒドロキシルアミン、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールヒドロキシルアミン、オキシム、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルオキシム、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールオキシム、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルグアニジン、ウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルウレア、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオベンジル、カルボキシル酸、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルケトン、または、ベンゾイルを示し、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸの(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ１０)アルコキシカルボニル、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアミド、グアニジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルグアニジン、ウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノまたはカルボキシル酸で置換できる。)
【請求項２】
Ｒ１とＲ２は、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、酸素、窒素若しくは硫黄を含む直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、酸素、窒素若しくは硫黄を含む(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、酸素、窒素若しくは硫黄をヘテロ環内に含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル、酸素、窒素若しくは硫黄をヘテロ環内に含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、フェニル、または、ベンジルであるか、或いは、Ｒ１とＲ２は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンまたはハロゲンを含む(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンで連結できて、
Ｒ３は、下記構造から選択されるアリール基であって、
【化２】
2010522231.tif 000025
Ａは、ＮまたはＮＯであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０乃至４の整数を示し、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モルフォリン、モルフォリンオキシド、ピペラジン、ピペラジンオキシド、グアニジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルグアニジン、ウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルウレア、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオベンジル、カルボキシル酸、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニル、または、ベンゾイルを示し、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸの(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、フェニルまたはベンジルは、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシル酸で置換できることを特徴とする、請求項１に記載の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２は、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、または、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたはハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、Ｒ２は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、または、シクロプロピルメチルであり、Ｘは、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオベンジル、または、カルボキシル酸であり、ｎは、０乃至３の整数であることを特徴とする、請求項３に記載の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
下記化学式２で表されることを特徴とする、請求項２に記載の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式２]
2010522231.tif 000026
(式中、 Ｒ３は、下記構造から選択されるアリール基であり、
【化３】
2010522231.tif 000027
Ａは、ＮまたはＮＯであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０乃至３の整数を示して、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニルまたはカルボキシル酸である。）
【請求項６】
下記化学式３で表されることを特徴とする、請求項５に記載の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式３] 
2010522231.tif 000028
(式中、 Ｒ３は、下記構造から選択されるアリール基であり、
【化４】
2010522231.tif 000029
Ａは、ＮまたはＮＯであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０または１の整数を示して、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはカルボキシル酸である。）
【請求項７】
下記化合物から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩。
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(pyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-pyridinium chloride 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl]-pyridine-N-oxide 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-iodophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
2-(3-Cyanophenyl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]benzoic acid 
2-(3-Aminophenyl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
【請求項８】
３−アミノ−トリアゾール化合物(４)と、３−(ジメチルアミノ)−１−(３，４−ジアルコキシフェニル)プロペノン化合物(５)または３−(３，４−ジアルコキシフェニル)−３−オキソプロピオンアルデヒド化合物(６)を、アセト酸の存在下で反応させて、請求項１に記載の化学式１の化合物を製造することを特徴とする、７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物の製造方法。
[反応式１] 
2010522231.tif 000030
(式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載の定義と同一である。)
【請求項９】
請求項１に記載の化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、喘息または慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした気管支炎症関連疾患の治療または予防のための薬剤学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病、癌、及びアルツハイマー、うつ病及び記憶力減少を始めとした脳疾患の治療または予防のための薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬剤学的に許容可能な塩、その製造方法、及びこれを有効成分として含有する、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の治療及び予防のための薬剤学的組成物に関する
【背景技術】
【０００２】
本発明が根拠しているＰＤＥ−４阻害剤は、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患治療剤の開発のために多様な化合物が研究されており[Peter Norman, Expert Opin. Ther. Patents. 2002, 12(1), pp 93-111]、その中で最も代表的な化合物として、Rolipram[EP 0660711, 1995年7月5日]、Cilomilast[USP 6,013,827号, 2000年1月11日]及びRoflumilast[USP 5,712,298号 1998年1月27日] などが知られている。前記化合物中、最も先に臨床に進入したRolipramは、微弱な臨床効果及び嘔吐などの副作用により、その開発が中断された。また、Cilomilastも、臨床実験の結果、喘息に対する低い治療効果により、喘息治療剤としての開発が中断され、慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD)に対する臨床試験が進行中にある化合物である[Peter Norman, Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12(1), 93-111; Compton C., Edelson JD., Cedar E,. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 163, A909]。今まで最も優れた効果を有する化合物として、ドイツのAltana社が開発したRoflumilast [Zheng Huang, Yves Ducharme, Dwight Macdonald and Annette Robichaud, Current Opinion in Chemical Biology 2001, 5, 432-438)は、ＰＤＥ−４阻害効果に優れており(IC50= 0.8nM)、動物試験においても喘息及びＣＯＰＤに対する効果に優れていると知られているが[Armin Hatzelman and Christian Schudt, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 297(1), 267-279; Daniela S. Bundschuh, Manfrid Eltze, Johannes Barsig, Lutz Wollin, Armin Hatzelmann, and Rolf Beume, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 297(1), 280-290]、２００５年ヨーロッパで喘息治療剤許可が取り消された。
【０００３】
ＰＤＥ−４阻害剤は、上記の喘息及び慢性閉鎖性肺疾患などの炎症関連肺疾患治療の効果の他にも、関節炎治療効果(USP 2003/0092706 A1)、アトピー皮膚炎、白血病、各種癌(Miles D. Houslay, Peter Schafer and Kam Y. J. Zhang, Drug Discovery Today, 2005, 10(22), 1503-1519)及びうつ病の治療効果(USP 4,178,449号、1979年12月11日)、アルツハイマーなどの脳疾患治療効果(Sophie L. Rovner, C&EN, 38, 2005年2月21日)も知られている。
【０００４】
本発明で提供する化学式１の化合物と類似している７−アリール−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン誘導体は、その合成が報告されたが(US Pat 5,127,936 (1992); US Pat 4,209,621 (1980))、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした各種癌及び脳疾患の予防及び治療剤分野とは関連のないものである。
【０００５】
また、ＷＯ０６/０７１７５２には、化学式Ａのようにトリアゾロピリミジンの６番位置にメチルアミノまたはエチルアミノを導入したトリアゾロピリミジン化合物が公知されているが、Ｙにジクロロフェニルを導入した程度の水準で研究がなされており、糖尿病治療剤関連の研究であって、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした各種癌及び脳疾患の予防及び治療剤分野とは関連のないものである。
[化学式Ａ]
2010522231.tif 000003
【０００６】
また、ＷＯ０２/０２５６３では、本発明と類似した化学式Ｂのようなトリアゾロピリミジン化合物が公知されているが、Ｒ１が大部分へテロ環化合物である場合について研究されて、ごく一部フェニルである場合についても研究されているが、Ｒ１が３，４−ジアルコキシフェニルである化合物については実質的な研究がなされていない。また、Ｒ２とＲ３の必ず一つは、水素ではない置換体で置換されている程度の水準で研究がなされており、Ｒ２とＲ３が全て水素である化合物の場合については研究がなされていない。しかも、効果においても、単なる抗癌効果のみを記載しているだけで、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、及び脳疾患の予防及び治療効果については全く記載されていない。特に、本発明の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物については、実質的な研究がなされていない。
[化学式Ｂ]
2010522231.tif 000004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、ＰＤＥ−４阻害に根拠した喘息及び慢性閉鎖性肺疾患を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、癌及び脳疾患の治療剤の開発のために、優れた生体外、生体内効果を示して、ＰＤＥ−４阻害剤の短所である嘔吐及び頭痛などの関連副作用の克服のために、新規の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物を製造して、本発明による化合物は、生化学的、薬理学的試験結果、ＰＤＥ−４酵素に対する優れた阻害活性と高い酵素選択性を示して、経口投与による疾患モデル動物実験結果、優れた生体内喘息治療効果及びリューマチ関節炎治療効果を有することを確認しただけではなく、ｆｅｒｒｅｔモデル動物を使用した副作用試験結果、嘔吐、下痢、唾液過多分泌(salivation)のような副作用がないことも確認した。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、新規な７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物とその薬剤学的に許容可能な塩を提供することであり、また他の目的は、本発明による新規な７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物を製造する方法及びこれを有効成分として含有する、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の治療及び予防のための薬剤学的組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記の化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬剤学的に許容可能な塩、その製造方法、及びこれを有効成分として含有することを特徴とする、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の治療及び予防のための薬剤学的組成物に関する。
[化学式１]
2010522231.tif 000005
(式中、Ｒ１とＲ２は、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、酸素、窒素または硫黄を含む直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、酸素、窒素または硫黄を含む(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、酸素、窒素または硫黄をヘテロ環内に含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル、酸素、窒素または硫黄をヘテロ環内に含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、フェニルまたはベンジルであるか、またはＲ１とＲ２は、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンまたはハロゲンを含む(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンで連結できて、
Ｒ３は、水素原子、ホルミル、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルケトン、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボキシル酸、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルエステル、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアミド、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルアミノ、モルフォリン、モルフォリンオキシド、チオモルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジンオキシド、ピペリジン、ピペリジンオキシド、ピロリジン、シアノ、ニトロ、カルボキシル酸、グアニジン、ウレア、フェノキシ、ベンジルオキシまたは下記のＡｒで代表されるアリール基を示して、
【化５】
2010522231.tif 000006
Ａは、ＮまたはＮＯであり、Ｂは、ＣＨまたはＮであり、Ｄは、ＣＨまたはＮであって、Ｅは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、Ｆは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、ＣＨまたはＮであって、Ｈは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、Ｉは、ＣＨまたはＮであり、Ｊは、ＣＨ、ＮまたはＮＯであって、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０乃至４の整数を示し、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、チオール、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルフィニル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルホニル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルホニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルオキシ(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ６−Ｃ１０)アリールアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、モノ若しくはジベンジルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルフィニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルフィニルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールスルホニルアミノ、ベンジルスルフィニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノスルホニルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールアミノスルホニルアミノ、アミノカルボニル、酸素、窒素または硫黄をヘテロ環内に一つ以上含む３員乃至７員の飽和若しくは不飽和へテロシクロアルキル、モルフォリン、モルフォリンオキシド、ピペラジン、ピペラジンオキシド、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルピペラジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルピペラジンオキシド、グアニジン、ウレア、ヒドラジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルヒドラジン、ジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルヒドラジン、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールヒドラジン、ベンジルヒドラジン、ジベンジルヒドラジン、ヒドロキシルアミン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルヒドロキシルアミン、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールヒドロキシルアミン、オキシム、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルオキシム、(Ｃ６−Ｃ１０)アリールオキシム、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルグアニジン、ウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルウレア、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオベンジル、カルボキシル酸、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルケトンまたはベンゾイルを示し、
但し、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸの(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ１０)アルコキシカルボニル、カルボキシル(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルアミド、グアニジン、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルグアニジン、ウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルウレア、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノまたはカルボキシル酸で置換できる。)
【００１０】
本発明による化学式１の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物は、新規な化合物であって、ＰＤＥ−４酵素に対して優れた活性と選択性を有し、また動物実験で優れた生体内効果を有しており、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の治療剤及び予防剤として有用である。
【００１１】
本発明による前記化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物またはこれの薬学的に許容される塩の具体的な例としては、Ｒ１とＲ２は、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ７)アルキルで置換されたことを特徴とする。
【００１２】
本発明による前記化学式１で表される好ましい化合物としては、Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたはハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、Ｒ２は、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロプロピルメチルであり、Ｘは、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、モノ若しくはジ(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオベンジルまたはカルボキシル酸であり、ｎは、０乃至３の整数である化合物である。
【００１３】
特に好ましい化合物の範囲としては、下記の化学式２で表される化合物を含む。
[化学式２]
2010522231.tif 000007
(式中、Ｒ３は、下記構造から選択されるアリール基であり、
【化６】
2010522231.tif 000008
Ａは、ＮまたはＮＯであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０乃至３の整数を示して、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンを含む直鎖若しくは分岐鎖の不飽和(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニルまたはカルボキシル酸である。）
【００１４】
本発明による最も好ましい化合物は、前記化学式２の化合物のＸが(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはカルボキシル酸であり、ＡがＮまたはＮＯである下記化学式３の場合である。
[化学式３]
2010522231.tif 000009
(式中、Ｒ３は、下記構造から選択されるアリール基であり、
【化７】
2010522231.tif 000010
Ａは、ＮまたはＮＯであり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０または１の整数を示して、
Ｘは、互いに同一であるか相異なっており、互いに独立して、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはカルボキシル酸である。）
【００１５】
前記化学式３の化合物としては、代表的に下記の化合物が挙げられる。
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(pyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-pyridinium chloride 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl]-pyridine-N-oxide 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-iodophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
2-(3-Cyanophenyl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]benzoic acid 
2-(3-Aminophenyl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 
【００１６】
本発明による前記化学式１の化合物の製造方法として反応式１及び反応式２を例示し、下記の製造方法が、本発明による化学式１の化合物を製造する方法を限定するものではなく、下記の製造方法の変形は当業者に自明であり、特に言及しない限り、下記反応式の置換体の定義は、化学式１における定義と同一である。
【００１７】
反応式１に示されたように、本発明による化学式１の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物の製造方法は、３−アミノ−トリアゾール化合物(４)と３−(ジメチルアミノ)−１−(３，４−ジアルコキシフェニル)プロペノン化合物(５)をアセト酸の存在下で反応させることにより、本発明による化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物を製造することができる。
[反応式１]
2010522231.tif 000011
(式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化学式１における定義と同一である。)
【００１８】
３−アミノ−トリアゾール化合物(４)と３−(ジメチルアミノ)−１−(３，４−ジアルコキシフェニル)プロペノン化合物(５)から、本発明による化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物を製造するにおいて、ピペリジンなどの塩基とアルコールを使用することもできるが(K. M. Al-Zaydi, M. A. A. Al-Shiekh, E. A. A. Hafez, J. Chem. Res. Synop, 2000, 1, 13 -15. E. I. Al-Afaleq, Synth Commun, 2000, 30 (11), 1985 - 1999)、アセト酸を溶媒に使用することがより好ましい。
【００１９】
また、化学式１の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物を製造する他の方法として、下記反応式２に示したように、３−アミノ−トリアゾール化合物(４)と３−(３，４−ジアルコキシフェニル)−３−オキソプロピオンアルデヒド化合物(６)をアセト酸の存在下で反応させることにより、化学式１の７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物を製造することができる。
[反応式２] 
2010522231.tif 000012
(式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化学式１における定義と同一である。)
【００２０】
前記化学式１の化合物の製造に使用される物質である３−アミノ−トリアゾール化合物(４)は、反応式３に示したように、置換されたエステル化合物(７)とアミノグアニジンを反応して製造するか、置換されたヒドラジド(８)にＳ−メチルチオウレアと反応して製造することができ、３−(ジメチルアミノ)−１−(３，４−ジアルコキシフェニル)プロペノン化合物(５)は、カテコールケトン化合物(９)とジメチルホルムアミドのアセタルを反応して製造することができる。
[反応式３] 
2010522231.tif 000013
(式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化学式１における定義と同一である。)
【００２１】
置換されたエステル化合物(７)とアミノグアニジンから３−アミノ−トリアゾール化合物(４)を製造する工程では、溶媒としてはアルコールなどを主に使用して、カテコールケトン化合物(９)とジメチルホルムアミドのアセタルから３−(ジメチルアミノ)−１−(３，４−ジアルコキシフェニル)プロペノン化合物(５)を製造する反応は、文献に知られたような方法と同様な方法により合成することができて(F. Al-Omran, N. Al-Awadhi, M. M. Abdel Khalik, K. Kaul, A. A. El-Khair, and M. H. Elnadgi, J. Chem. Res, Synop, 1997, 3, 84 - 85)、この際、ＤＭＦ−ａｃｅｔａｌは、反応物であると同時に、溶媒として使用される。しかし、これに限定されるものではなく、その他の方法によっても合成することができる。 
【００２２】
本発明により製造された化学式１で表される７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物は、生化学的、薬理学的試験結果、ＰＤＥ−４酵素に対する優れた阻害活性と高い選択性を有して、ＨＡＲＢＳ親和度が低く、嘔吐のような副作用は微弱であると予想される。また、疾患モデル動物実験における優れた喘息及びリューマチ関節炎治療効果を有する反面、ｆｅｒｒｅｔモデル動物を使用した副作用試験結果、嘔吐または下痢のような関連副作用がないことを確認した。
【００２３】
本発明による化学式１で表される化合物は、気管支喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患、関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌治療剤、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の治療及び予防のための薬剤学的組成物としての用途に適しており、前記化学式１の化合物は、医薬に使用するに適した化学式１の化合物の塩として、有機及び無機酸または塩基のいずれも含むことができる。薬剤学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、アセト酸、トリフルオロアセト酸、トリフェニルアセト酸、フェニルアセト酸、置換されたフェニルアセト酸、例えばメトキシフェニルアセト酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロアセト酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカバリル酸、マンデル酸、桂皮酸、置換された桂皮酸(例えば、４−メチル及び４−メトキシ桂皮酸及びα−フェニル桂皮酸を含む、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはフェニル置換された桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン−２−アクリル酸)、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸)及びイセチオン酸から形成されたものを含む。薬剤学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩及び有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩を含む。
【００２４】
さらに、本発明による化合物は、長時間持続効果と作用の急速な開始が同時になされる潜在性を有する。また、特定化合物は、現存する長時間持続性ＰＤＥ−４抑制剤に対し、動物モデルにおいて改善された治療学的指標を示す。また、本発明の化合物は、１日１回乃至３回投与用に適している。
【００２５】
治療学的効果を達成するために使用される化学式１化合物またはこれの薬剤学的に許容される塩の量は、特定化合物、投与方法、治療する対象、及び治療する障害または疾患によって異なってくるが、経口投与、静脈投与または吸入投与が可能である。
【００２６】
本発明による化学式１の化合物またはこれの薬剤学的に許容される塩を単独投与することが可能であるが、好ましくは、薬剤学的剤形として投与する。したがって、本発明は、化学式１の化合物またはこれの薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される担体または賦形剤、及び任意の一つ以上の治療学的成分を含む薬剤学的剤形として提供されることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】化合物１０２の生体内気道収縮抑制試験(Penh)結果グラフである。
【図２】化合物１０２の好塩基球の活性度(EPO activity)抑制能比較グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以上説明したような本発明は、以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
【００２９】
(製造例１)
1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one の製造 
【化８】
2010522231.tif 000014
【００３０】
1-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanolの製造 
3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzaldehyde(24g、99mmol)をTHFに溶かした後、-78℃で3M CH3MgBr(49ml, 148mmol)を添加した。反応液をNH4Clで中和した後、EAで抽出して塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。混合物をcolumn chromatography(n-hexane/EA=1/1)で分離し、化合物1-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanol(24g, 94%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar), 6.96 (1H, s, Ar), 6.83 (1H, m, Ar), 6.59 (1H, t, J = 74.8 Hz, -CHF2), 4.77 (1H, d, J = 5.1 Hz, -CH-), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.41 (3H, d, J = 6.4 Hz, -CH3), 1.27 (1H, m, -CH-), 0.62 (2H, m, -CH2-), 0.33 (2H, m, -CH2-). 
【００３１】
1-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanoneの製造 
1-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanol(24g、93mmol)をdry MCに溶かした後、PCC(pyridinium chlorochromate)(30g, 139mmol)を添加して還流した。反応混合液をCeliteを利用してろ過してEAで抽出し、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。混合物をcolumn chromatography (n-hexane/MC = 7/1)で分離し、化合物1-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanone(19g, 91%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (1H, s, Ar), 7.52 (1H, m, Ar), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar), 6.73 (1H, t, J = 74.7 Hz, -CHF2), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz, -OCH2-), 2.58 (3H, s, -CH3), 1.30 (1H, m, -CH-), 0.66 (2H, m, -CH2-), 0.37 (2H, m, -CH2). 
【００３２】
1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(dimethylamino) prop-2-en-1-oneの製造 
1-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanone(10g, 39mmol)とDMFDMA(N,N-dimethyl formamide dimethyl acetal)(13.9g, 117mmol)を tolueneに溶かした後、還流した。反応液をEAで抽出して塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。混合物をcolumn chromatography(MC/MeOH=10/1)で分離し、化合物1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one(11g、92%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 12.3 Hz, -CH=), 7.56 (1H, s, Ar), 7.43 (1H, m, Ar), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar), 6.69 (1H, t, J = 74.6 Hz, -CHF2), 5.65 (1H, d, J = 12.5 Hz, =CH-), 3.94 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 3.15 (3H, s, -NCH3), 2.94 (3H, s, -NCH3), 1.29 (1H, m, -CH-), 0.63 (2H, m, -CH2-), 0.35 (2H, m, -CH2-). 
【００３３】
[製造例２] 
5-(pyridin-3-yl)-2H-[1,2,4]triazol-3-amineの製造 
【化９】
2010522231.tif 000015
Nicotinic acid hydrazide(10.0g, 72.92mmol)をaq. NaOH(4.38g, 109.38 mmol)に溶かした後、2-methyl-2-thiopseudourea sulfate(12.16g, 87.50 mmol)を徐々に入れて室温で攪拌した。反応液をろ過し、水とEt2Oで洗浄して乾燥した。得られた固体を230 ℃で加熱し、目的物の5-(pyridin-3-yl)-2H-[1,2,4]triazol-3-amine(9.2g, 78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.23 (1H, s, NH), 9.06 (1H, m, Ar), 8.53 (1H, m, Ar), 8.19 (1H, m, Ar), 7.42 (1H, m, Ar), 6.20 (2H, s, NH2). 
【００３４】
[実施例]化学式１化合物の代表的製造方法
アセト酸に3-(ジメチルアミノ)-1-(3,4-ジアルコキシフェニル)プロペノン 化合物(5)または3-(3,4-ジアルコキシフェニル)-3-オキソプロピオンアルデヒド 化合物(6)17.99mmolと3-アミノ-トリアゾール化合物(4) 26.98mmolを加えた後、常温で攪拌した。反応液にNaHCO3飽和水溶液を入れて、エチルアセテートを使用して3回抽出し、有機層を塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、化学式 1の目的化合物を得た。化学式 1の各化合物の構造と1H NMRを下記表１に示した。
【００３５】
[実施例１] 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物101)の製造 
1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one(5.6g、17.99mmol)をacetic acidに溶かした後、5-(pyridin-3-yl)-2H-[1,2,4]triazol-3-amine(4.35g, 26.98mmol)を入れて常温で12時間攪拌した。反応液にNaHCO3(aq)を入れて、EAを使用して3回抽出し、塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography(CH2Cl2 / MeOH, 100/1)で分離し、目的化合物の7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物101)(6.40g, 87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (1H, s, Ar), 8.86 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.74 (1H, d, J = 4.95 Hz, Ar), 8.60 (1H, d, J = 9.7 Hz, Ar), 8.04 (1H, s, Ar), 7.71 ~ 7.67 (1H, m, Ar), 7.45 ~ 7.39 (2H, m, Ar), 7.25 (1H, m, Ar), 6.80 (1H, t, J = 74.7 Hz, -CHF2), 4.04 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.46 ~ 1.39 (1H, m, -CH-), 0.73 (2H, m, -CH2-), 0.43 (2H, m, -CH2-). 
【００３６】
[実施例２] 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl]-pyridine-N-oxide(化合物 102)の製造 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物101)(3.3g, 8.06mmol)をCH2Cl2に溶かした後、m-Chloroperoxybenzoic acid(3.0g, 12.09 mmol)を徐々に加えて室温で攪拌した。反応液にNaHCO3(aq)を入れて、CH2Cl2を使用して3回抽出し、塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography (CH2Cl2/MeOH, 50/1)で分離し、目的化合物の3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl]-pyridine-N-oxide(化合物102)(2.7g, 79%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.14 (1H, s, Ar), 8.90 (1H, d, J = 4.6 Hz, Ar), 8.32 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar), 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz, Ar), 7.84 (1H, s, Ar), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.47 ~ 7.39 (2H, m, Ar), 7.30 ~ 7.27 (1H, m, Ar), 6.81 (1H, t, J = 74.4 Hz, -CHF2), 4.02 (2H, d, J = 6.8 Hz, -OCH2-), 1.39 (1H, m, -CH-), 0.74 (2H, m, -CH2-), 0.70 (2H, m, -CH2-). 
【００３７】
[実施例３] 
2-(6-Chloropyridin-3-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物104)及び2-(2-Chloropyridin-3-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine(化合物 105)の製造 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine-2-yl]-pyridine-N-oxide(化合物 102)(2.7g, 6.347 mmol)をPOCl3に溶かした後、還流した。溶媒を減圧蒸留してNaHCO3(aq)を入れて、EAを使用して3回抽出し、塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography (hexane/EA, 1/1)で分離し、目的物である2-(6-Chloropyridin-3-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物104)(0.07g, 30%)と2-(2-Chloropyridin-3-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine (化合物 105)(0.09g, 38%)を得た。
化合物 104 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.33 ~ 9.31 (1H, m, Ar), 8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz, Ar), 8.60 ~ 8.55 (1H, m, Ar), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar), 7.70 ~ 7.65 (1H, m, Ar), 7.50 ~ 7.39 (2H, m, Ar), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz, Ar), 6.80 (1H, t, J = 74.6 Hz, -CHF2), 4.02 (2H, d, J = 6.8 Hz, -OCH2-), 1.44 ~ 1.34 (1H, m, -CH-), 0.76 ~ 0.67 (2H, m, -CH2-), 0.46 ~ 0.38 (2H, m, -CH2-). 
化合物 105 : 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.91 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.66 ~ 8.61 (1H, m, Ar), 8.55 ~ 8.52 (1H, m, Ar), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar), 7.69 ~ 7.66 (1H, m, Ar), 7.47 ~ 7.25 (3H, m, Ar), 6.80 (1H, t, J = 75.0 Hz, -CHF2), 4.04 (2H, d, J = 7.0 Hz, -OCH2-), 1.42 ~ 1.29 (1H, m, -CH-), 0.74 ~ 0.64 (2H, m, -CH2-), 0.45 ~ 0.37 (2H, m, -OCH2-). 
【００３８】
[実施例４] 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-pyridinium bisulfate(化合物 111)の製造 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物101)(0.03g, 0.73mmol) をmethylene chlorideに溶かした後、95% sulfuric acid(0.008g, 0.08mmol)を 加えて室温で1時間攪拌した。反応が終了すると、生成されたsolidをろ過してEt2Oで洗浄した後、solidを乾燥し、目的化合物の3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-pyridinium bisulfate(化合物 111)(0.024g , 64.7%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.44 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar), 8.99 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.82 ~ 8.80 (1H, m, Ar), 8.71 ~ 8.67 (1H, m, Ar), 8.75 (1H, d, J = 2.1 Hz, Ar), 7.96 ~ 7.93 (1H, m, Ar), 7.77 ~ 7.73 (2H, m, Ar), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.30 (1H, t, J = 75.1 Hz, -CHF2), 4.06 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.40 ~ 1.35 (1H, m, -CH-), 0.65 ~ 0.59 (2H, m, -CH2-), 0.41 ~ 0.36 (2H, m, -CH2-). 
【００３９】
[実施例５] 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-pyridinium chloride(化合物 112)の製造
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物101)(0.03g, 0.73mmol)をtetrahydrofuranに溶かした後、hydrogen chloride gasを 加えながら常温で1時間攪拌した。反応が終了すると、生成されたsolidをtetrahydrofuranでろ過してEt2Oで洗浄した後、solidを乾燥してEtOHに溶かした後、再結晶し、目的化合物の3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-2-yl]-pyridinium chloride(化合物 112)(0.030g, 93.6%) を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ9.61 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar), 9.34 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar), 8.99 ~ 8.97 (2H, m, Ar), 8.22 ~ 8.20 (1H, m, Ar), 7.99 ~ 7.87 (2H, m, Ar), 7.65 ~ 7.59 (1H, m, Ar), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 6.98 (1H, t, J = 75.0 Hz, -CHF2), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.42 ~ 1.36 (1H, m, -CH-), 0.70 ~ 0.64 (2H, m, -CH2-), 0.45 ~ 0.40 (2H, m, -CH2-).
【００４０】
[実施例６] 
4-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]benzoic acid(化合物 118)の製造 
4-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]benzonitrile (0.1 g, 0.23 mmol)をaq. EtOHに溶かした後、NaOH(0.02g, 0.57mmol)を入れて12時間120℃で攪拌した。反応液を、氷水を利用して0℃まで温度を下げた後、HClを使用してpHを3〜4に調節した後、EAで3回抽出して塩水で3回洗浄した。MgSO4で乾燥した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography(methylene chloride/methanol, 20/1)で分離し、目的化合物の4-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidin-2-yl]benzoic acid (化合物 118)(0.04g, 38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, d, J = 4.5 Hz, Ar), 8.32 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 ~ 7.90 (3H, m, Ar), 7.67 ~ 7.63 (1H, m, Ar), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 6.74 (1H, t, J = 74.7 Hz, -CHF2-), 3.97 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.39~ 1.31 (1H, m, -CH-), 0.68 ~ 0.61 (2H, m, -CH2-), 0.38 ~ 0.33 (2H, m, -CH2-). 
【００４１】
[実施例７] 
2-(3-Aminophenyl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物119)の製造 
7-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-nitrophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(0.02g,0.04mmol)をEtOHに溶かして、Pd/Cを少量入れ、H2(g)下で3時間常温で攪拌した。Pd/Cをろ過してethyl acetateで3回抽出し、塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography (methylene chloride/methanol, 30/1)で分離し、目的化合物の2-(3-Aminophenyl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine(化合物 119)(0.089g, 42%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.07 ~ 8.05 (2H, m, Ar), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar), 7.69 ~ 7.66 (1H, m, Ar), 7.48 ~ 7.35 (2H, m, Ar), 7.20 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 7.37 ~ 7.03 (1H, m, Ar), 6.78 (1H, t, J = 75.0 Hz, -CHF2-), 4.02 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.45~ 1.34 (1H, m, -CH-), 0.73 ~ 0.64 (2H, m, -CH2-), 0.44 ~ 0.39 (2H, m, -CH2-). 
【００４２】
[実施例８] 
2-(2-cyano-pyridin-5-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物123)及び2-(6-cyano-pyridin-5-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidine(化合物 124)の製造 
3-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-yl]-pyridine-N-oxide(化合物102)(0.5g, 1.17mmol)を CH3CNに溶かした後、攪拌しながらEt3N(0.2g, 2.0mmol)とTMSCN(0.47g, 4.70mmol)を徐々に滴加して還流した。溶媒を減圧蒸留してNaHCO3(aq)を入れ、CH2Cl2を使用して3回抽出し、塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography (MC/EA, 2/1)で分離し、目的化合物の2-(2-cyano-pyridin-5-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyrimidine(化合物 123)(0.37g, 72%)と2-(6-cyano-pyridin-5-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物124)(0.12g, 24%)を得た。
化合物 123 : 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.64 ~ 9.63 (1H, m, Ar), 8.92 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.78 ~ 8.75 (1H, m, Ar), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz, Ar), 7.87 ~ 7.84 (1H, m, Ar), 7.71 ~ 7.67 (1H, m, Ar), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.30 ~ 7.24 (1H, m, Ar), 6.81 (1H, t, J = 74.7 Hz, -CHF2), 4.02 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.44 ~ 1.34 (1H, m, -CH-), 0.76 ~ 0.67 (2H, m, -CH2-), 0.45 ~ 0.39 (2H, m, -CH2-). 
化合物 124 : 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.85 ~ 8.77 (2H, m, Ar), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar), 7.82 ~ 7.79 (1H, m, Ar), 7.73 ~ 7.68 (1H, m, Ar), 7.42 ~ 7.34 (2H, m, Ar), 6.82 (1H, t, J = 75.0 Hz, -CHF2), 4.10 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.40 ~ 1.33 (1H, m, -CH-), 0.68 ~ 0.64 (2H, m, -CH2-), 0.46 ~ 0.40 (2H, m, -CH2-). 
【００４３】
[実施例９] 
5-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid methyl ester(化合物 138)及び5-[7-{3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy) phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxamide(化合物139)の製造 
2-(2-cyano-pyridin-5-yl)-7-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy) phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine(化合物 123)(0.12g, 0.28 mmol)をEtOH (13 ml, 220 mmol)に溶かした後、TMSCl (14 ml, 110 mmol)を徐々に滴加した後、50℃で攪拌した。反応液にNaHCO3(aq)を入れ、CH2Cl2を使用して3回抽出して塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 100 / 1)で分離し、目的化合物の5-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid methyl ester(化合物138)(0.05g,40%)と5-[7-{3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)  phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxamide(化合物139)(0.03g, 24%)を得た。
化合物 138 : 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.67 (1H, d, J = 2.1 Hz, Ar), 8.90 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.77 (1H, m, Ar), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar), 7.66 (1H, m, Ar), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.28 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 6.81 (1H, t, J = 74.7 Hz, -CHF2), 4.06 (3H, s, -COOCH3), 4.02 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.46 ~ 1.33 (1H, m, -CH-), 0.75 ~ 0.69 (2H, m, -CH2-), 0.45 ~ 0.40 (2H, m, -CH2-). 
化合物 139 : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar), 9.00 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar), 8.71 (1H, m, Ar), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz, Ar), 7.95 (1H, m, Ar), 7.74 (1H, d, J = 4.5 Hz, Ar), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.32 (1H, t, J = 74.1 Hz, -CHF2), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.44 ~ 1.33 (1H, m, -CH-), 0.66 ~ 0.60 (2H, m, -CH2-), 0.42 ~ 0.37 (2H, m, -CH2-). 
【００４４】
[実施例１０] 
5-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid(化合物 137)の製造 
5-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid methyl ester(化合物 138)(0.05g, 0.11mmol)をaq. MeOHに溶かした後、LiOH(0.013g, 0.32mmol)を徐々に入れて攪拌した。反応液に薄いHClを使用してpH 4〜5に調節して、EAを使用して3回抽出し、塩水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥してろ過した後、減圧して溶媒を除去した。混合物をsilica gel column chromatography (MeOH)で分離し、目的化合物の5-[7-{3-(Cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid(化合物 137)(0.017g, 35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.43 (1H, s, Ar), 8.90 (1H, m, Ar), 8.68 (1H, m, Ar), 8.20 (1H, s, Ar), 8.08 (1H, s, Ar), 7.87 (1H, m, Ar), 7.57 (1H, m, Ar), 7.40 (1H, m, Ar), 6.98 (1H, t, J = 75.0 Hz, -CHF2), 4.06 (2H, d, J = 6.9 Hz, -OCH2-), 1.40 ~ 1.32 (1H, m, -CH-), 0.69 ~ 0.64 (2H, m, -CH2-), 0.46 ~ 0.42 (2H, m, -CH2-). 
【００４５】
【表１】
2010522231.tif 000016
2010522231.tif 000017
2010522231.tif 000018
2010522231.tif 000019
2010522231.tif 000020
2010522231.tif 000021
【００４６】
ＰＤＥ−４活性抑制能分析
PDE-4dの活性抑制能実験は、カテ(Kate)らの方法(Kate, et al., JBC, 271: 796(1996))を変形して行った。PDE-4dは、遺伝子組み換え技術により製造されたヒトPDE-4dを使用した。
【００４７】
PDE4d遺伝子は、PDE4dの触媒性ドメイン(catalytic domain)をGST融合発現ベクターのpGEX4T3(APBiotech)にクローニングした後、大腸菌(E. coli BL21, DE3)に形質転換させた。この菌株をLB培地で37℃で培養した後、OD 0.3〜0.5になった時、温度を18℃に下げて0.5mM IPTGでPDE4dの発現を誘導した。発現誘導15時間後にPDE4dが発現された細胞を得て、緩衝液(50mM Tris, pH 8.0, 0.4M NaCl, 5mM DTT)に細胞を懸濁した後、破砕して遠心分離し、精製した。精製に使用したカラムは、 順にQ-セファロース(APBiotech)、グルタニオン−セファロース(APBiotech)及びSuperdex 200ゲルろ過クロマトグラフィー(APBiotech)などである。
【００４８】
各化合物のPDE4d活性抑制能を測定するために、反応緩衝液(50mM トリス-HCl(pH 7.5)及び4mM MgCl2)に、PDE4d 1nM及び基質としてcAMP(Sigma) 250nMを添加して、前記実施例1で得られた各化合物を1乃至50uM濃度で添加した後、34℃で45分間反応した。全体反応液は、60μlであった。この際、 cAMPは、[3H]cAMP(Amersham, 1μCi/μｌ)とcAMPの比率(hot:cold, 即ち同位元素：非−同位元素)を1:200として混合して使用した。次いで95℃で2分間加熱して反応を中止した後、3分間冷やして、1mg/mlのスネークヴェノム(Snake Venome, sigma V0376)30μlを添加した。次いで34℃で30分間反応した後、30μlの反応液を250μlのDOWEX 1 X 2-100イオン交換樹脂(Aldrich, 蒸留水1.6に1の比率で予め混ざっている)に分株して、2分間強く攪拌した後、樹脂を沈めて、130μlの上澄液を2mlのシンチレーションカクテル(scintillation cocktail, Packard)に入れてよく混ぜた後、ベータカウンター(beta-counter)で測定した。化学式1の化合物を添加せずに実験を行った対照群の酵素活性に比べ、50%の酵素活性を阻害する各試験化合物の濃度をIC50で決定した。前記化合物のPDE-4酵素に対するIC50値を下記表2に示した。
【００４９】
【表２】
2010522231.tif 000022
【００５０】
生体内喘息治療効果試験
生体内動物実験のために、実験動物として、体重20〜25gの8週齢〜9週齢の雄性C57BL/6Jマウスを使用した。ovalbumin(OVA)による気道及び肺の感作(sensitization)と惹起(challenge)のためにAl(OH)3と混合したOVAをマウスに腹腔内投与して1次感作させて、1次感作10日後に、同様な方法により2次感作させた。2次感作6日後に5% OVAをnebulizerを通じて3日間吸入させた。感作されたマウスに薬物の投与は、OVAの吸入1時間前にそれぞれ3回にかけて口腔内(po)投与した。対照群としては、0.5 % CMCを投与した。マウス器官肺胞洗浄液内細胞の活性度と細胞構成観察のためにOVAで吸入させた後、62時間後にマウスを麻酔させ、経胸部を開けて、0.8mlのPBSが入っているチューブを使用して器官内に挿管した後、PBSを注入、約30秒間胸部をマッサージした後、肺から細胞浮遊液を得た。得られた細胞を400xgで遠心分離し、上澄液は、好塩基球の活性度(eosinophil peroxidase activity, EPO activity)測定のために、pelletは、細胞構成成分の調査のために使用した。好塩基球の活性度測定のためには、細胞浮遊液100μlを、0.1mM OPD, 0.05 M Tris-Hcl (pH 8.0), Triton X-100と1mM H2O2 と共に反応した後、492nmで吸光度を測定した。好塩基球の染色のためには、細胞pelletをPBSに再浮遊した後、細胞をスライドに密着させるために150xgで5分間細胞遠心分離した。付着させた細胞は、Diff-Quick染色を施して、顕微鏡下で細胞の数を観察した。気道過敏反応(airway hyper-responsiveness, AHR)分析のために、生きている動物状態で気道過敏反応測定器(whole body plethysmographer)を利用して測定した。OVAを吸入した48時間後、Methacholine (Mch)をnebulizerで吸入、Mchによる気道反応性を、whole body plethysmographyを利用して気道の呼吸能力に対するenhanced pause (Penh)値を求めて、対照薬物と比較した。
【００５１】
嘔吐(Emesis)関連副作用試験方法 
1.5〜2kg程度のMarshal社から購入したFerret(Male)をControl、Yohimbine、#423-500mg/kg、#423-1000mg/kg処理群に分けて、各群当たり3匹ずつ、500, 1000mg/kgの濃度となるように0.5% CMCに溶かした薬物を経口投与した。その後、3時間目視で各動物におけるvomitting回数と、salivation(唾液過多分泌)と下痢反応を示した動物の数を測定した。
【００５２】
本発明による化合物のPDE-4酵素に対するIC5値は、ほとんどが0.001乃至0.200μM水準であって、特に、化合物107の場合、0.006μMのIC50値を示して、化合物126の場合、0.005μMのIC50値を示した。 
【００５３】
PDE-4阻害活性試験結果、前記表2に示したように、本発明による化学式1の3',4'-ジアルコキシフェニルが置換されたトリアゾロピリミジン化合物は、R1とR2により非常に依存的であることが分かる。化学式1において、R1がジフルオロメチル、R2がシクロプロピルメチルで置換された系列の化合物が、R1とR2が全てジフルオロメチルで置換された系列の化合物(化合物114, 122, 130)に比べ、一般にPDE-4阻害活性に優れていることが分かり(例えば、化合物101と化合物114; 化合物102と化合物130; 化合物115と化合物122)、また、R1がジフルオロメチル、R2がシクロプロピルメチルで置換された系列の化合物は、R1がメチル、R2がシクロペンチルで置換された系列の化合物に比べ、PDE-4阻害活性に優れていることが分かる(例えば、化合物115と化合物129; 化合物101と化合物135)。
【００５４】
化学式1において、R3がフェニルまたはピリジンの誘導体である化合物が一般にPDE-4阻害活性に優れており、メタ(meta)置換体がパラ(para)置換体より活性に優れている傾向(化合物115と化合物117; 化合物126と化合物127; 化合物125と化合物128)があって、R3がピリジンの場合、メタ−ピリジン及びピリジンオキシドがパラ−ピリジン及びピリジンオキシドより阻害活性に優れていることが分かる(化合物101と化合物103; 化合物102と化合物110)。
【００５５】
化学式1において、R3がXで置換されたフェニル基であって、Xがメトキシ、シアノ、ブロモ、アミノ及びカルボキシル酸の誘導体である場合(化合物107, 115, 121, 119, 131)、PDE-4阻害活性に優れており、特に、ヨードで置換された場合(化合物126)がPDE-4阻害活性に最も優れていた。
【００５６】
本発明による化合物のOVA-sensitized C57BL/6Jマウスを利用した気道の収縮程度を、enhanced pause (Penh)値を求めて対照薬物と比較した結果、100mg/kgの投与量で経口投与時、対照化合物のRoflumilast(100mg/kg, 経口投与)より優れた喘息治療効果を示して、また、好塩基球の活性度(eosinophil peroxidase activity, EPO activity)の測定結果、優れた効果を示した。
【００５７】
このような研究を通じて確保した代表化合物のOVA-sensitized C57BL/6Jマウスを利用した気道の収縮程度を、enhanced pause(Penh)値を求めて対照薬物と比較した結果を図1(化合物102)に表示して、25mg/kg以上の投与量で優れた喘息治療効果を示し、特に、100mg/kg投与量で経口投与時、対照化合物のRoflumilast(100mg/kg, 経口投与)に比べ、化合物102がさらに優れた喘息治療効果を示していることが分かる。
【００５８】
また、好塩基球の活性度(eosinophil peroxidase activity, EPO activity)の測定結果、図2に示されたように、化合物102をそれぞれ5, 50, 100, 300 mg/kgで経口投与時、優れた効果を示した。
【００５９】
本発明による化合物の嘔吐関連副作用の実験結果、経口投与時、500mg/kgと1,000mg/kg処理濃度のいずれにおいても異常症状が全く観察されなかった反面、対照物質として使用したyohimbine処理群(7mg/kgの投与濃度)では、使用した全てのferretから平均2回の嘔吐症状が観察されて、66%の動物が唾液過多分泌(よだれ垂らし)と下痢症状を示した。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明による７−(３’、４’−ジアルコキシフェニル)−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物は、新しい化学構造式を有している新規な化合物であって、ＰＤＥ−４酵素に対する優れた活性と他のＰＤＥ酵素に対する高い選択性を有している。また、前記化合物を使用した喘息モデル動物実験で優れた喘息治療効果を示し、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)を始めとした炎症関連疾患治療剤として使用が可能であるばかりか、ＰＤＥ−４阻害剤の最も大きな問題点である嘔吐関連副作用が非常に改善され、喘息及び慢性閉鎖性肺疾患を始めとした炎症関連疾患だけではなく、ＰＤＥ−４阻害に根拠した関節炎、アトピー皮膚炎、白血病を始めとした癌、及びアルツハイマー、うつ病または記憶力減少などの脳疾患の予防及び治療剤として使用が可能である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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