(57)【要約】  本特許出願は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｔ、ｎ及びｐは、明細書中に更に詳細に説明された定義を有する）の新しい複素環化合物、その製造方法及び医薬としての、特にアルドステロンシンターゼインヒビターとしてのこれらの化合物の使用に関する。
2010522725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化３】
2010522725.tif 000008
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は結合であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒは、水素又はジュウテリウムであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−若しくはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは１〜４個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、ｐが０でないならば、相互に独立に、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは１〜４個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、相互に独立に：
ａ）  水素若しくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；又は
ｂ）  Ｒ４と一緒にオキソであり；
Ｒ４は、相互に独立に：
ａ）  水素若しくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；又は
ｂ）  Ｒ３と一緒にオキソであり；
ｎは、０、１又は２の数であり；
ｐは、０、１又は２の数である］で示される化合物、又はその塩、好ましくはその薬剤学的に有用な塩。
【請求項２】
「＊」と標識された不斉炭素原子で特定の立体配置を有する、一般式（Ｉ’）：
【化４】
2010522725.tif 000009
［ここで、置換基：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｔ、ｎ及びｐの定義は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について明記されたとおりである］に一致することを特徴とする、請求項１記載の化合物であって、「＊」と標識された不斉炭素原子の周りに反対の立体配置を持つ式（Ｉ’）の化合物よりも、少なくとも１０倍低い、好ましくは２０倍低いアロマターゼ阻害活性を示す化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルであり、好ましくはアセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ｐが０でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、好ましくはハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はＣ１−Ｃ８−アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０又は１の数である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり；そして
Ｒ２が、ｐが０でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はＣ１−Ｃ８−アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シアノ又はハロゲンであるか、あるいは最も好ましくはシアノ又はフルオロであり；
Ｒ２が、ｐが０でないならば、シアノ又はハロゲンであり；
ｎが、０又は１の数であり；そして
ｐが、０又は１の数である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
ヒト又は動物体の処置の方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を処置するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の、一般式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩の使用。
【請求項１０】
低カリウム血症、本態性高血圧、二次性高血圧、うっ血性心不全、急性及び特に慢性腎不全、心血管再狭窄、炎症、アテローム動脈硬化、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、脂肪症（肥満症）、血管炎、血管コンプライアンス、血栓症、原発性及び続発性高アルドステロン症、腎硬化症、腎症、網膜症、心筋梗塞、心不整脈、脳卒中、冠動脈性心疾患、不適切な交感神経又は副交感神経流出、コラーゲン生成増加、線維症、腹水、硬変、睡眠時無呼吸、高血圧に続発する血管及び冠動脈組織変化（リモデリング）、内皮機能不全、並びに硬変、腎症又はうっ血性心不全に続発する浮腫を処置するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の、一般式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩の使用。
【請求項１１】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する患者の病的状態を処置する方法であって、該患者に治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
低カリウム血症、本態性高血圧、二次性高血圧、うっ血性心不全、急性及び特に慢性腎不全、心血管再狭窄、炎症、アテローム動脈硬化、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、脂肪症（肥満症）、血管炎、血管コンプライアンス、血栓症、原発性及び続発性高アルドステロン症、腎硬化症、腎症、網膜症、心筋梗塞、心不整脈、脳卒中、冠動脈性心疾患、不適切な交感神経又は副交感神経流出、コラーゲン生成増加、線維症、腹水、硬変、睡眠時無呼吸、高血圧に続発する血管及び冠動脈組織変化（リモデリング）、内皮機能不全、並びに硬変、腎症又はうっ血性心不全に続発する浮腫を処置する方法であって、該患者に治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項記載の、一般式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩、及び従来の賦形剤を含む、医薬品。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜７のいずれか１項記載の、一般式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩、及びｂ）活性成分が血圧低下、強心、抗糖尿病、肥満減少又は脂質低下作用を有する、少なくとも１個の製剤よりなる個々の成分からなる、製品の又はキットの形の薬剤学的組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新しい複素環類、本発明の化合物の製造方法、これらを含む医薬品、及び活性な薬剤成分としての、特にアルドステロンシンターゼインヒビターとしてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
WO 2006/128852及びWO 2006/128853は、ホルモン依存性疾患用、特に高アルドステロン症の処置用の医薬としての複素環式スピロ化合物を記述している。しかし、酵素のアルドステロンシンターゼ又はチトクロムＰ４５０  １１Ｂ２（ＣＹＰ１１Ｂ２）の阻害による、絶対的又は相対的アルドステロン過剰の症状のための新しい医薬としてのイミダゾール誘導体の開発には、目標とする効力及び選択性、更には薬理学的性質が改善された誘導体を要する。そのため、目標の効力は、インビトロ及びインビボの用量依存的ＣＹＰ１１Ｂ２阻害特性が高いほど増強される。目標の選択性、よって薬物忍容性及び安全性は、１１β−ヒドロキシラーゼ及びアロマターゼのような関連するチトクロムＰ４５０酵素の介入が減少すれば改善する。薬理学的特性は、吸収、代謝安定性若しくは溶解度の増加、又は親油性及び消失動態の最適化により決定される、薬物の生物学的利用能、組織分布及び作用持続時間が良好であるほど改善する。
【０００３】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2010522725.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−又は結合であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；
Ｒは、水素又はジュウテリウムであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−若しくはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは１〜４個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、ｐが０でないならば、相互に独立に、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−若しくはジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル又はアリールであって、これらのラジカルは、非置換であっても、あるいは１〜４個のＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、相互に独立に：
ａ）  水素若しくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；又は
ｂ）  Ｒ４と一緒にオキソであり；
Ｒ４は、相互に独立に：
ａ）  水素若しくはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；又は
ｂ）  Ｒ３と一緒にオキソであり；
ｎは、０、１又は２の数であり；
ｐは、０、１又は２の数である］で示される化合物、及びこれらの塩、好ましくはこれらの薬剤学的に有用な塩を提供する。
【０００６】
アリールという用語は、一般に５〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有し、そして例えば、フェニル、又はナフチル、例えば、１−若しくは２−ナフチルである、芳香族炭化水素を表す。好ましいのは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、特にフェニル又は１−若しくは２−ナフチルである。前述のラジカルは、非置換であっても、又は１回以上（１回又は２回など）置換されていてもよく、そしてその場合に置換基は、任意の位置に（フェニルラジカルのｏ、ｍ若しくはｐ位に、又は１−若しくは２−ナフチルラジカルの３若しくは４位に）あってよく、そしてまた、２個以上の同一であるか又は異なる置換基が存在してもよい。
【０００７】
ヘテロシクリルという用語は、飽和又は不飽和の４〜８員、更に好ましくは５員の単環系、飽和又は不飽和の７〜１２員、更に好ましくは９〜１０員の二環系、あるいは飽和又は不飽和の７〜１２員の三環系を表すが、各場合に、少なくとも１個の環にＮ、Ｏ又はＳ原子を含有しており、また１個の環に更なるＮ、Ｏ又はＳ原子が存在することができ、そしてヘテロ原子は、好ましくは少なくとも１個のＣ原子により分離している。前述のラジカルは、非置換であっても、又は１回以上（１回又は２回など）置換されていてもよく、そしてまた、２個以上の同一であるか又は異なる置換基が存在してもよい。
【０００８】
不飽和単環式のヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル又はオキサゾリルである。
【０００９】
飽和単環式のヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えば、ピロリジニルである。
【００１０】
不飽和二環式のヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えば、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル又はキノリルである。
【００１１】
Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、線状であるか又は分岐及び／又は架橋していてもよく、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、又はペンチル、ヘキシル若しくはヘプチル基である。
【００１２】
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第２級ブチルオキシ、第３級ブチルオキシ又はペンチルオキシのような、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシであるが、またヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であってもよい。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、第２級ブチルオキシカルボニル又は第３級ブチルオキシカルボニルのような、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
【００１４】
Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第２級ブチルカルボニル又は第３級ブチルカルボニルである。
【００１５】
ハロゲンは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【００１６】
カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−若しくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル又は４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００１７】
モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノなど）、又はジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ（ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノなど）である。
【００１８】
モノ−又はジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル（メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル又はブチルアミノカルボニルなど）、又はジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル（ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルなど）である。
【００１９】
Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、第２級ブチルカルボニルアミノ又は第３級ブチルカルボニルアミノである。
【００２０】
Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノは、例えば、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第２級ブチルカルボニル−又は第３級ブチルカルボニル−メチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第２級ブチルカルボニル−又は第３級ブチルカルボニル−エチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第２級ブチルカルボニル−又は第３級ブチルカルボニル−プロピルアミノ、あるいはホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第２級ブチルカルボニル−又は第３級ブチルカルボニル−ブチルアミノである。
【００２１】
以下に特定される化合物の群は、閉じたものと考えるべきでなく；それどころか、これらの化合物の群の一部は、相互に、若しくは上述の定義により置換してもよいか、又はより特定の定義によって、より一般的な定義を置換するなどのために、有意義に割愛してもよい。
【００２２】
Ｒ１は、好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルであり、非常に好ましくはアセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり、そして最も好ましくはシアノ又はハロゲンであり、最も好ましいハロゲンは、フルオロである。
【００２３】
Ｒ２は、ｐが０でないならば、好ましくは相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、非常に好ましくはハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そして最も好ましくはシアノ又はハロゲンである。
【００２４】
ｎは、好ましくは０又は１の数である。
【００２５】
ｐは、好ましくは０又は１の数である。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル又はヘテロシクリルであり、好ましくはアセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり、最も好ましくはシアノ又はハロゲンであり、最も好ましいハロゲンは、フルオロであり；
Ｒ２が、ｐが０でないならば、相互に独立に、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、好ましくはハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はＣ１−Ｃ８−アルキルであり、最も好ましくはシアノ又はハロゲンであり；
ｎが、０又は１の数であり；そして
ｐが、０又は１の数であるものである。
【００２７】
アリール又はヘテロシクリルに好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルである。アリール又はヘテロシクリルに非常に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル又はアセチルである。
【００２８】
よって非常に好ましいものは、例えば、
Ｒ１が、アセチル、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル又はニトロであり；そして
Ｒ２が、ｐが０でないならば、相互に独立に、水素、ハロゲン、シアノ、メチルスルホニル、ニトロ又はＣ１−Ｃ８−アルキルである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、「＊」と標識された不斉炭素原子で特定の立体配置を有する、一般式（Ｉ’）：
【００３０】
【化２】
2010522725.tif 000004
【００３１】
で示されるものであるが、ここで、置換基：Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｔ、ｎ及びｐの定義及び優先傾向は、式（Ｉ）の化合物について明記されたとおりである。
【００３２】
少なくとも１個の不斉炭素原子を持つ式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又はラセミ体の形で存在することができる。第２の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体の混合物、又はメソ化合物の形で存在することができる。本発明は、これらの形の全てを包含する。エナンチオマーの混合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、又はジアステレオマーのラセミ体の混合物は、ラセミ分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどのような、従来法によって分画することができる。
【００３３】
式（Ｉ’）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、これは「＊」と標識されている。式（Ｉ’）の化合物は、指定された不斉炭素原子の周りに特定の立体配置を有する化合物として理解すべきである。ラセミ化合物をもたらす合成法が使用されるならば、キラルＨＰＬＣカラムを介するような、従来法によるラセミ分割が行われる。本発明に記述される式（Ｉ’）の化合物は、顕著なアルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性及び低いアロマターゼ阻害活性を示す。前述のアロマターゼ阻害活性は、熟練者なら周知のように、かつ後述のように、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キット（下記参照）により楽に測定することができる。上述の阻害キットにおいて、式（Ｉ’）の化合物は、「＊」と標識された不斉炭素原子の周りに反対の立体配置を持つ式（Ｉ’）の化合物よりも、少なくとも１０倍低い、好ましくは２０倍低い活性を有する。
【００３４】
アロマターゼ阻害が異なるエナンチオマーの例：
【００３５】
【表１】
2010522725.tif 000005
＊低い阻害活性は高いＩＣ５０値に相当する。
【００３６】
「薬剤学的に有用な塩」という表現は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、有機又は無機酸との塩を包含する。塩形成基を含有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であり、さもなければ、適宜、２個以上の塩形成基が存在するならば、混合塩又は分子内塩である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、文献から既知の調製法と同様に調製することができる。具体的な調製変法の詳細は、実施例から見い出すことができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物はまた、光学的に純粋な形で調製することができる。対掌体への分離は、それ自体既知の方法により、好ましくは合成の初期段階での、光学活性酸（例えば、（＋）−又は（−）−マンデル酸など）との塩形成と、分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、又は好ましくはかなり後の段階での、キラル助剤成分（例えば、（＋）−又は（−）−カンファニルクロリドなど）での誘導体化と、クロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離と、これに続くキラル助剤への結合の開裂によるかのいずれかによって可能である。純粋なジアステレオマー塩及び誘導体は、存在する化合物の絶対配置を決定するために、単結晶Ｘ線分光法を特に適切な一方法とする、通常の分光法を用いて分析することができる。
【００３９】
塩は第一に、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に有用な又は非毒性の塩である。このような塩は、例えば、カルボキシル又はスルホ基のような酸性基を含有する、式（Ｉ）の化合物によって形成され、そして例えば、アルカリ金属塩（特に、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム又はカルシウム塩）のような、元素の周期律表の第Ia、Ib、IIa及びIIb族の金属から誘導される非毒性金属塩、並びにまた亜鉛塩又はアンモニウム塩のような、適切な塩基とのその塩、更には、非置換若しくはヒドロキシル置換モノ−、ジ−若しくはトリアルキルアミン類、特にモノ−、ジ−若しくはトリ−低級アルキルアミン類のような有機アミン類、又は第４級アンモニウム塩基［例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−若しくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−若しくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン類（エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンなど）、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−第３級ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど）、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは第４級水酸化アンモニウム（水酸化テトラブチルアンモニウムなど）］と形成される塩である。アミノ基のような、塩基性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、又は一方若しくは両方のプロトンが置換した硫酸、１個以上のプロトンが置換したリン酸（例えば、オルトリン酸又はメタリン酸）、又は１個以上のプロトンが置換したピロリン酸のような、適切な無機酸と、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸若しくはホスホン酸又はＮ−置換スルファミン酸［例には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、更にはまたアミノ酸（α−アミノ酸など）、更にはまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸が形成される）がある］と、又はアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物と、酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、分子内塩を形成することができる。
【００４０】
単離及び精製はまた、薬剤学的に不適切な塩を用いて実施することができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物はまた、１個以上の原子が、その安定な非放射活性同位体により（例えば、水素原子がジュウテリウムにより）置換されている化合物を包含する。
【００４２】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用されると、化学的又は生理学的過程の結果として原化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理的ｐＨに達すると、又は酵素変換の結果として、原化合物に変換されてもよい。可能性あるプロドラッグ誘導体の例は、自由に入手できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類又はフェノール類のＳ−及びＯ−アシル誘導体（アシル基は上記と同義である）を包含する。好ましいのは、生理溶液中での加溶媒分解により原カルボン酸へと変換される、薬剤学的に有用なエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、単置換若しくは二置換低級アルキルエステル類（低級ω−（アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類又は低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステル類など）などである；ピバロイルオキシメチルエステル類及び類似エステル類は、この種のエステル誘導体として従来から使用されている。
【００４３】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体及び塩化合物の間の関係の近さのため、本発明の定義された化合物はまた、これが可能かつ適切である限り、そのプロドラッグ誘導体及び塩の形を包含する。
【００４４】
アルドステロンは、ヒトにおいて、更には齧歯類において、チトクロムＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）により副腎の球状帯において合成される、ステロイドホルモンである。アルドステロン産生及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンの主要な生物学的機能は、塩均衡の調節であって、アルドステロンは腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収及び腎濾液へのカリウムイオンの分泌を制御している。更なる機能は、組織恒常性及び炎症反応の調節を包含する。高アルドステロン症とも呼ばれる、過剰アルドステロン分泌の状態は、高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、筋力低下、多尿症、多飲症、浮腫、血管炎、コラーゲン生成増加、線維症及び内皮機能不全を招くことがある。
【００４５】
本発明の１つの態様は、治療によるヒト又は動物体の（例えば、病状の）処置の方法において使用するための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩に関連する。
【００４６】
本発明の１つの態様は、病状の処置において使用するための医薬の製造のための、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩の使用に関連する。
【００４７】
本発明の１つの態様は、病状の処置における、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩の使用に関連する。
【００４８】
本発明の１つの態様は、患者における病状の処置の方法であって、該患者に治療有効量の式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物又は薬剤学的に有用なその塩を投与することを特徴とする方法に関連する。
【００４９】
病状
本発明において記載される化合物は、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、よってアルドステロン産生を、そしてこのためアルドステロン介在性病状（低カリウム血症、本態性高血圧、二次性高血圧、うっ血性心不全、急性及び特に慢性腎不全、心血管再狭窄、炎症、アテローム動脈硬化、メタボリック症候群（シンドロームＸ）、脂肪症（肥満症）、血管炎、血管コンプライアンス、血栓症、原発性及び続発性高アルドステロン症、腎硬化症、腎症、網膜症、心筋梗塞、心不整脈、脳卒中、冠動脈性心疾患、不適切な交感神経又は副交感神経流出、コラーゲン生成増加、線維症、腹水、硬変、睡眠時無呼吸、高血圧に続発する血管及び冠動脈組織変化（リモデリング）、内皮機能不全、並びに硬変、腎症又はうっ血性心不全に続発する浮腫など）を抑制するために使用することができる。
【００５０】
処置
「処置」という用語は、ある症状を処置するという状況で本明細書において使用されるとき、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される、ヒトであろうと動物であろうと（例えば、獣医学的応用における）一般には処置及び治療に関連し、そして進行速度の低下、進行速度の停止、症状の後退、症状の改善、及び症状の治癒を包含する。予防手段としての処置（即ち、予防、防止）もまた包含される。
【００５１】
本明細書において使用されるとき「治療有効量」という用語は、所望の治療計画により投与されるとき、合理的な損益比に相応の、ある所望の治療効果を生み出すのに有効な、活性化合物、又は活性化合物を含む物質、組成物若しくは投与剤形の量に関連する。
【００５２】
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳動物又はヒトであってよい。
【００５３】
好ましい実施態様において、対象／患者はヒトである。
【００５４】
本発明に開示される化合物のアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）をインビトロで阻害する能力及び効力は、以下の測定法により測定することができる。
【００５５】
元々は副腎癌に由来し、そしてアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）活性の誘導によりアルドステロンを分泌することが記述されている、細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）を、３７℃の温度及び９５％空気／５％  ＣＯ２加湿雰囲気で７５cm２細胞培養フラスコ中で、Ultroser SF血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France）、更にはインスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩（I-T-S、Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA）及び抗生物質を補足したダルベッコー修飾イーグルHam F-12培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）で培養する。続いて細胞を２４ウェルプレートに移し、Ultroser SF血清の代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地の存在下で接種する。本実験は、０．１％ウシ血清アルブミン及び試験化合物を補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下で７２時間細胞をインキュベートすることにより開始する。試験化合物は、０．２ナノモル〜２０マイクロモルの濃度範囲で加える。アンギオテンシン−II（例えば、１０又は１００ナノモル濃度で）、カリウムイオン（例えば、１６ミリモルで）、フォルスコリン（例えば、１０マイクロモルで）又は２剤の組合せが細胞刺激剤として働きうる。細胞培地へのアルドステロンの細胞分泌は、市販の放射免疫測定法及び特異抗体（例えば、Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA）により製造業者の取扱説明書にしたがい定量的に評価することができる。あるいは、アルドステロン生合成の直接の前駆体である、Ｃｙｐ１１Ｂ２基質のコルチコステロンを１０〜１００μMの濃度で培地に加えるならば、細胞は、もっと短い時間、例えば、２〜８時間のインキュベートでもよい。インキュベーション培地への基質の外部添加は、Ｃｙｐ１１Ｂ２基質の利用性を安定化するため、細胞分裂周期よりも長い時間細胞をインキュベートする必要が回避される。
【００５６】
選択的ステロイドの分泌の度合は、試験化合物の存在下又は非存在下で、それぞれ酵素活性、酵素阻害の尺度として使用される。ある化合物の用量依存的酵素阻害活性は、ＩＣ５０値（最大阻害の５０％が得られる阻害濃度（mol/l））により特徴付けられる阻害曲線に反映される。活性な試験化合物のＩＣ５０値は、データの重み付けなしに阻害曲線を構築するための単純線形回帰分析により導き出される。阻害曲線は、最小二乗法を用いて４パラメーターロジスティック関数を試料の生データに当てはめることにより作成される。この関数は、以下のように記述される：
【００５７】
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ）＋ａ）
【００５８】
（式中、
ａ＝最小値
ｂ＝傾き
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大値
ｘ＝インヒビター濃度
である）。
【００５９】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるインビトロ試験系において、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒにおけるアルドステロン合成阻害について１０−４〜１０−１０mol/lの範囲のＩＣ５０値の阻害活性を示している。
【００６０】
本発明において開示される化合物のインビボでアルドステロンレベルを用量依存的に抑制する目標効力は、以下のプロトコールにより評価することができる：
【００６１】
体重２５０〜３５０グラムの間の成体オスWistarラットを通常の１２時間明及び１２時間暗条件下で２３℃±２℃の温度で保持する。実験の第１日目に、試験化合物の投与の１６時間前に、ラットにＡＣＴＨデポー製剤（SYNACTHEN-Depot, Novartis, Basel, CH）を１．０mg/kg体重の用量で皮下注射する。予備試験によると、このＡＣＴＨ用量で、少なくとも１８時間にわたり血漿アルドステロン及びコルチコステロンレベルが５〜２０倍有意に上昇した。アルドステロン分泌を促進するための代替法は、ラットを低塩食餌療法に４８時間付し、それぞれ実験開始の１６時間前及び２時間前に利尿薬のフロセミドを皮下又は腹腔内投与により１０mg/kgで適用することにある。実験の２日目に、ラットを５匹の試験群に分割して、試験化合物の投与の１時間前に最初の放血に付す。続いて、かつＡＣＴＨ製剤の注射の１６時間後に、ビヒクル又は０．０２〜２００mg/kgの種々の用量範囲でビヒクルに溶解した試験化合物のいずれかをラットに強制経口投与する。ラットは、投与の２及び６時間後に、イソフルラン麻酔下で鎖骨下静脈からあと２回放血させる。血液は、ヘパリン処理チューブに収集する。遠心分離により血漿試料を得て、−２０℃で貯蔵する。この血液試料をヘパリンで抗凝固処理して遠心分離する。血漿試料のアルドステロン濃度は、インビトロ試験系に関する上述のとおり放射免疫測定法で測定することができる。血漿アルドステロンレベルの用量依存的抑制は、プラセボ投与に比較して、あるいはＥＤ５０（最大効力の５０％が得られる有効用量（mg/kg））又はＥＤ８０値（最大効力の８０％が得られる有効用量（mg/kg））を導き出すためインビトロ試験系に関する上述の等式を用いて定量的に、評価することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるインビボのプロトコールにおいて、−２０％〜−９５％の相対血漿アルドステロン抑制効力、又はそれぞれ０．０５〜５mg/kgのＥＤ５０値、０．１〜１０mg/kgのＥＤ８０値を示している。
【００６３】
例えば、コルチコステロンに比較したアルドステロンのような、血漿ステロイドレベルの選択的抑制は、本明細書に記載される化合物のインビボの生物学的利用能及び薬力学的酵素阻害活性の尺度として働きうる。データの評価は、ビヒクルの適用と比較するか、又は濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の測定により定量的に行うことができる。
【００６４】
アルドステロン及びコルチコステロンレベルの抑制の例：
【００６５】
【表２】
2010522725.tif 000006
＋試験化合物の経口投与による、それぞれ血漿アルドステロン及びコルチコステロンレベルに生じる変化は、［（化合物投与の２時間後の血漿ステロイドレベル）−（化合物投与の１時間前の血漿ステロイドレベル）］／（化合物投与の１時間前の血漿ステロイドレベル）の比により定義される、変化パーセント（％）として表される。
【００６６】
本明細書に開示される化合物の目標選択性、特に１１β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）又はアロマターゼ（ＣＹＰ１９）のようなアルドステロンシンターゼ関連酵素に関する選択性は、以下のとおり測定することができる：
【００６７】
酵素の１１β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）は、それぞれヒトにおけるコルチゾール生合成、及び齧歯類におけるコルチコステロン生合成の律速段階に介在している。これらのステロイドは、必須代謝及びストレス反応機能に介在するため、本明細書に開示される治療的使用を目的とする化合物は、治療用量レベルで１１β−ヒドロキシラーゼには全然又はほんのわずかしか干渉を示さないはずである。１１β−ヒドロキシラーゼへの本化合物の用量依存的干渉は、上述のインビボのプロトコールから得られる血液試料中のコルチコステロン濃度を測定することにより評価することができる。コルチコステロン含量は、市販の放射免疫測定法及び特異抗体（例えば、Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA）により製造業者の取扱説明書にしたがい定量的に評価することができる。血漿コルチコステロンレベルの用量依存的抑制は、プラセボ投与に比較して、又はＥＤ５０（最大効力の５０％が得られる有効用量（mg/kg））値を導き出すためインビトロ試験系に関する上述の等式を用いて定量的に、評価することができる。血漿アルドステロン抑制に対する血漿コルチコステロン抑制の相対的選択性は、コルチコステロンのＥＤ５０値をアルドステロンのＥＤ５０値で割ることにより概算することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるインビボのプロトコールにおいて、０％〜−２０％の相対血漿コルチコステロン抑制効力、又は５〜５０mg/kgのＥＤ５０値を示している。
【００６９】
酵素のアロマターゼ（ＣＹＰ１９）は、ヒト及び齧歯類におけるエストロゲン生合成の律速段階に介在する。エストロゲンは、性徴及び生殖、更には種々の構造的及び機能的な組織の特徴を制御するため、本明細書に開示される治療的使用を目的とする化合物は、治療用量レベルでアロマターゼには全然又はほんのわずかしか干渉を示さないはずである。
【００７０】
アロマターゼへの本化合物の濃度依存的干渉は、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キット及び製造業者の取扱説明書を用いてインビトロで測定することができる。
【００７１】
例えば、Ｃｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（ＭＦＣ）ハイスループット阻害キット（Becton Dickinson Biosciences, San Jose, CA, USA）は、９６ウェル形式でＣｙｐ１９触媒活性の潜在的インヒビターをスクリーニングするために設計されている。本キットは、スーパーソーム（supersomes）の形の組換えヒトＣｙｐ１９酵素、蛍光Ｐ４５０基質、ＮＡＤＰＨ再生系、反応緩衝液及び終止試薬を包含する。蛍光発生基質のＭＦＣは、Ｃｙｐ１９スーパーソームにより高蛍光生成物の７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）へと迅速に変換する。製造業者の取扱説明書にしたがい、０．２ナノモル〜２０ミリモルの範囲の種々の濃度のインヒビター化合物の存在下でこの試験を実行する。アロマターゼ活性の濃度依存的阻害は、ＩＣ５０値（最大阻害の５０％が得られる阻害濃度（mol/l））を導き出すためＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞におけるアルドステロンシンターゼ阻害のインビトロ試験に関する上述の等式を用いて定量することができる。
【００７２】
アロマターゼ阻害の例：
【００７３】
【表３】
2010522725.tif 000007
＊低い阻害活性は高いＩＣ５０値に相当する；数回の測定の平均。選択性の理由から高いＩＣ５０値が望まれる。
【００７４】
本明細書に開示される化合物の薬理学的性質は、その生物学的利用能、組織分布及び消失を測定することにより薬物動態学的に、更には薬物代謝性のチトクロムＰ４５０酵素へのその干渉を測定することにより代謝的に、特性決定される。
【００７５】
本明細書に記載される化合物の生物学的利用能は、以下のプロトコールを用いてインビボで試験することができる：
【００７６】
化合物を、別々の組の前もってカテーテル挿入した（頸動脈）オスのラット（３００ｇ±２０％）に静脈内及び経口（強制）投与する。経口投与に適用される用量は、０．５〜５０mg/kg体重の範囲であり；静脈内投与の用量は、０．５〜２０mg/kg体重の範囲であろう。化合物投与前及び続く２４時間にわたり、自動サンプリング装置（AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden）を用いて、カテーテルから血液試料を収集する。妥当なＬＣ−ＭＳ分析法を用いて化合物の血漿レベルを測定する。薬物動態学的分析は、各投与経路について時点の全ての血漿濃度を平均化後に血漿濃度−時間曲線で実行する。算出すべき典型的な薬物動態パラメーターは以下を包含する：最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）、０時間から最後の定量化できる濃度の時点までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、０から無限大時点までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、消失速度定数（Ｋ）、最終半減期（ｔ１／２）、絶対経口生物学的利用能又は吸収率（Ｆ）、クリアランス（ＣＬ）、及び最終相の分布の容量（Ｖｄ）。
【００７７】
本発明の化合物は、本発明に記載されるインビボのプロトコールにおいて、４０％〜１００％の範囲の絶対生物学的利用能値及び２時間〜１０時間の最終血漿消失半減期を示している。
【００７８】
薬物代謝酵素への本明細書に開示される化合物のどのような干渉も、５種の主要な薬物代謝性チトクロムＰ４５０酵素のＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４に及ぼす阻害活性を以下の方法を用いてインビトロで測定することにより評価することができる：
【００７９】
スクリーニング目的では、５種の上述の主要なＣＹＰイソ型（isoforms）の全てに関して入手できる、すぐに使用できるキット（ＣＹＰ４５０ハイスループット・インヒビター・スクリーニングキット、例えば、ＣＹＰ１Ａ２／ＣＥＣ、#459500, BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA）により、試験化合物の阻害潜在力を試験することができる。このようなキットでは、昆虫細胞で発現された組換えヒトＣＹＰ４５０イソ型（isoforms）を、イソ型（isoforms）特異的な蛍光発生基質と一緒に、種々の試験化合物濃度の存在下でインキュベートする。酵素活性により、この蛍光発生基質が蛍光色素生成物に変換されるが、この濃度を蛍光分光光度計で測定する。蛍光は、酵素活性に正比例する。ＣＹＰ４５０ハイスループット・インヒビター・スクリーニングキットを用いる典型的な標準測定法では、化合物は、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ／ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ再生系及び適切な蛍光発生基質：例えば、３−シアノ−７−エトキシ−クマリン（ＣＹＰ１Ａ２）を含有するリン酸緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中２nM〜３３μMの濃度範囲で試験する。対照インヒビターとして、以下の基質を使用することができる：フラフィリン（ＣＹＰ１Ａ２）、スルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）、トラニルシプロミン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、キニジン（ＣＹＰ２Ｄ６）及びケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）。本反応は、２．５nM（最終濃度）ＣＹＰ４５０アイソザイムの添加により開始し、３７℃で１５〜４５分間インキュベートし、次に１８７．５mMトリス−ヒドロキシ−アミノメタン塩基／アセトニトリル（２０／８０、v/v）の添加により終わらせる。生成した蛍光色素の量は、次に適切な励起及び発光波長設定：例えば、４１０nm励起及び４６０nm発光波長（ＣＹＰ１Ａ２）での蛍光分光光度法により測定する。
【００８０】
代わりに及び／又は相補的に、R.L. WalskyとR.S. ObachによりValidated assay for human cytochrome p450 activities; Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Drug Metabolism, Pfizer, Groton, Connecticut; Drug Metabolism and Disposition: (2004) 32, 647-660に報告されたように、ＣＹＰイソ型特異的標準基質（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５にはミダゾラム）と組合せた、ヒト肝ミクロソーム（例えば、BD Biosciences, #452161）を用いるアッセイを利用することができる。試験化合物がＣＹＰ３Ａ酵素活性を阻害するかどうか決定するために、種々の試験化合物濃度で、例えば、ヒト肝ミクロソームによるミダゾラムのヒドロキシル化をモニターする。ヒドロキシ−ミダゾラム産生は、酵素活性に正比例し、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析により決定することができる。更に、ミクロソーム測定法は、標準基質の添加に先立つ試験化合物とのミクロソームの１５分間の予備インキュベーションなし及びありで実行することができる。Ｐ４５０酵素を不可逆的に変性させる潜在力を有する、試験化合物又はその代謝物は、予備インキュベーション後により強力な阻害作用を有するだろう。
【００８１】
ヒト肝ミクロソーム測定法を用いる典型的な標準測定法では、化合物は、ＮＡＤＰＨ再生系（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＰＨ）及び１０μM基質（例えば、ＣＹＰ３Ａ４／５にはミダゾラム）及び０．１mg/mLミクロソームタンパク質を含有するリン酸緩衝液（１００mMリン酸カリウム、３．３mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で１０nM〜５０μMの濃度範囲で試験する。対照インヒビターとして、上述のものと同じ物質を使用することができる（例えば、ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４／５））。化合物の予備インキュベーションが必要ならば、基質を除く全てのアッセイ成分を混合して、３７℃で１５分間インキュベートする。この後、基質をアッセイ混合物に加え、次いで３７℃のインキュベーションを１５分間続ける。予備インキュベーションなしでは、全てのアッセイ成分を同時に混合し、次いで３７℃で１５分間インキュベートする。酵素反応の停止は、ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（４／３０／６６、v/v/v）溶液の添加により達成される。次に試料を冷蔵庫（４±２℃）中で１時間±１０分間インキュベートすることにより、タンパク質の沈降を増加させる。ＬＣ／ＭＳＭＳによる分析の直前に、試料を３，５００ｇで４℃で６０分間遠心分離することにより、沈降タンパク質を分離する。上清をアセトニトリル／水（５０／５０、v/v）と混合し、次いでＬＣ／ＭＳＭＳにより化合物含量を直接分析する。
【００８２】
次にどちらかの実験設定からのデータの評価は、以下のとおり行われる：特定の化合物濃度での残留活性画分つい対照の活性の比が、化合物濃度の関数として、ＩＣ５０値を算出するのに使用される。これは、４パラメーターロジスティック関数を実験データのセットに当てはめることにより行われる。
【００８３】
本発明の化合物は、薬物代謝性チトクロムＰ４５０酵素についての本明細書に記載されるインビトロ試験系において、ＣＹＰ２Ｃ９では１０−３〜１０−６mol/lの範囲、ＣＹＰ２Ｄ６では１０−３〜１０−６mol/lの範囲、そしてＣＹＰ３Ａ４では１０−３〜１０−６mol/lの範囲のＩＣ５０値を示している。
【００８４】
処置される患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物は、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、直腸内、皮下など（組織又は腫瘍への活性物質の局所直接注射による）のように、経口的に又は経腸的に投与することができる。患者という用語は、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット及びブタのような、温血種及び哺乳動物を包含する。本化合物は、医薬品として投与することができるか、又は化合物の徐放を確保する投与装置に組み込むことができる。投与すべき物質の量は、広い範囲にわたり変化させることができ、あらゆる有効用量に相当しうる。処置すべき患者又は処置すべき症状及び投与の様式に応じて、毎日の有効物質の用量は、約０．００５〜５０ミリグラム／キログラム体重の間であってよいが、好ましくは毎日約０．０５〜５ミリグラム／キログラム体重の間である。
【００８５】
経口投与には、本化合物は、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、コーティング錠、顆粒剤、粉剤、液剤、懸濁剤又は乳剤のような、固体又は液体剤形に処方することができる。固体剤形の用量は、活性成分、並びに滑沢剤及び充填剤のような賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖及びトウモロコシデンプンなど）で充填しうる、１個の通常の硬ゼラチンカプセル剤であってもよい。別の投与剤形は、本発明の活性物質を錠剤化することにより示すことができる。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンからの結合剤、バレイショデンプン又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と合わせた、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプンのような従来の錠剤賦形剤により行うことができる。
【００８６】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００８７】
液剤及びシロップ剤を製造するのに適した賦形剤の例は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【００８８】
直腸内投与には、本化合物は、例えば、坐剤のような、固体又は液体剤形に処方することができる。坐剤に適した賦形剤の例は、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００８９】
非経口投与には、本化合物は、液体又は懸濁液中の活性成分の注射用量として処方することができる。本調剤は、通常、界面活性剤を伴うか又は伴わない、油中水型エマルションを含んでいてもよい生理的に忍容性の無菌溶媒、及び他の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む。このような調剤に使用することができる油は、パラフィン並びに植物、動物又は合成起源のトリグリセリド（例えば、ラッカセイ油、ダイズ油及び鉱油など）である。注射液は、一般に、好ましくは、水、食塩水、デキストロース又は関連糖溶液、エタノール及びグリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）のような、液体担体を含む。
【００９０】
本物質は、その処方により活性成分の徐放が可能であれば、経皮パッチシステムとして、デポー注射又はインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒剤として、又は細いシリンダー中に圧縮することができ、そしてデポー注射又はインプラントとして皮下又は筋肉内投与することができる。
【００９１】
本医薬品は、更にまた、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、他の治療上有用な物質も含んでもよい。
【００９２】
本明細書に記載される本発明の化合物は、以下の使用方法が可能である：
−  遊離形の又は薬剤学的に有用な塩としての本明細書に記載される化合物、及び活性成分が血圧低下、強心、抗糖尿病、肥満減少又は脂質低下作用を有する、少なくとも１個の製剤よりなる個々の成分からなる、同時に又は順次のいずれかで使用することができる、製品の又はキットの形の治療用の組合せとして。
−  遊離形又は薬剤学的に有用な塩の形の、治療有効量の本明細書に記載の化合物、及び血圧低下、強心、抗糖尿病、肥満減少又は脂質低下作用を持つ第２の活性成分の、例えば、同時又は順次のような、併用の方法として。
【００９３】
本明細書に記載される化合物及びその薬剤学的に有用な塩は、以下のものと組合せて使用することができる：
（ｉ）  １種以上の血圧低下活性成分、例えば以下のようなもの：
−  アリスキレン、ＳＰＰ６３５、ＳＰＰ６７６、ＭＫ８１４１のようなレニンインヒビター；
−  カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなどのようなアンギオテンシンII受容体ブロッカー；
−  キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなどのようなＡＣＥインヒビター；
−  ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン（perhexiline）、ガロパミルなどのようなカルシウムアンタゴニスト；
−  ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなどのような利尿薬；
−  スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノ酸塩のようなアルドステロン受容体ブロッカー；
−  ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタンのようなエンドセリン受容体ブロッカー；
−  アムリノン、シルデナフィルのようなホスホジエステラーゼインヒビター；
−  ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような直接血管拡張薬；
−  フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−及びβ−受容体ブロッカー；
−  カンドキサトリル、シノルファン、ＳＣＨ３４８２６及びＳＣＨ４２４９５のような中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；
−  メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；
（ii）  強心活性を有する１種以上の薬剤、例えば、以下のようなもの：
−  ジゴキシンのような強心配糖体；
−  ドブタミンのようなβ−受容体刺激薬；
−  チロキシンのような甲状腺ホルモン；
（iii）  抗糖尿病活性を有する１種以上の薬剤、例えば、以下のようなもの：
−  インスリン・アスパルト（aspart）、ヒトインスリン、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリン・グラルギン（glargine）並びに更に別の即効性、中効性及び持効性インスリン誘導体及び組合せのようなインスリン類；
−  ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン増感剤；
−  グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドなどのようなスルホニル尿素；
−  メトホルミンのようなビグアニド類；
−  アカルボース、ミグリトール、ボグリボースのようなグルコシダーゼインヒビター；
−  レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドのようなメグリチニド類；
−  シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンなどのようなジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター；
−  エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドのようなＧＬＰ−１類似体；
（iv）  １種以上の肥満低下成分、例えば、以下のようなもの：
−  オルリスタットのようなリパーゼインヒビター；
−  シブトラミン、フェンテルミンのような食欲抑制剤；
（ｖ）  １種以上の脂質低下成分、例えば、以下のようなもの：
−  ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；
−  フェノフィブラート、ゲムフィブロジルなどのようなフィブラート誘導体；
−  コレスチポール、コレスチラミン、コレセベラムのような胆汁酸結合性活性成分；
−  エゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター；
−  ナイアシンのようなニコチン酸；
並びにヒト及び動物における、高血圧、心不全、又は糖尿病及び腎臓疾患（急性又は慢性腎不全）に合併する血管疾患の処置に適した他の薬剤。このような組合せは、別々に、又は複数の成分を含む製品として使用することができる。
【００９４】
本明細書に記載される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は更に、以下のものと組合せて使用することができる：
（ｉ）  血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量測定が可能な診断検査系
（ii）  血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量測定が可能な診断検査系
（iii）  血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量測定が可能な診断検査系
（iv）  血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、アルドステロン・レニン濃度）の定量測定が可能な診断検査系
（ｖ）  血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、アルドステロン対レニン活性比）の定量測定が可能な診断検査系
（vi）  血漿コルチゾルレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾル濃度）の定量測定が可能な診断検査系。
【００９５】
このような診断−治療の組合せは、別々に、又は複数の成分を含む製品として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
実施例
以下の実施例により本発明を説明する。全ての温度は、摂氏度として、圧力はmbarとして記載される。特に断りない限り、反応は室温で行われる。「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」という略語は、例えば、溶媒系Ａ中でＲｆがｘｘという値を有することが見い出されたことを意味する。溶媒相互の割合は、常に容量比として記載される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom2000（Automatic Nomenclature）プログラムを用いて生成させた。スピロ化合物の化学名は、ACD/Labs製のACD/Name V11.0プログラムを用いて生成させた。
【００９７】
Hypersil BDS C-18（５μm）上のＨＰＬＣ−勾配；カラム：４×１２５mm：
勾配Ｉ：５分＋２．５分で９０％水＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊（１．５ml/分）
勾配II：１０分＋２分で９９％水＊／１％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊（１．５ml/分）
勾配III：１０分＋２分で９９％水＊／１％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊（１．０ml/分）
【００９８】
Synergi  ４μm  POLAR-RP 80A上のＨＰＬＣ−勾配；カラム：４．６０×１００mm：
勾配III：５分＋２．５分で９０％水＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊（１．５ml/分）
＊は、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。
【００９９】
使用された略語は、以下のとおりである：
Ｒｆ    薄層クロマトグラフィーにおいて出発点からある物質が進んだ距離対溶離液の距離の比
Ｒｔ    ＨＰＬＣにおけるある物質の保持時間（分）
m.p.    融点（温度）
【０１００】
実施例１
６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−５−カルボニトリル
Ｎ−メチル−ピロリドン１０ml中の５−ブロモ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］１．９３mmol及びシアン化銅（Ｉ）９．６３mmolの混合物を７２時間１５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、２５％アンモニア水溶液と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ入れた。この混合物を１５分間激しく撹拌して、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製し、続いてジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン−エタノール中２Ｍアンモニア、９７：３）；Ｒｔ＝４．６６（勾配II）。
【０１０１】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ５−ブロモ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２．８ml中の８−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール０．４３mmolの溶液を１．５時間１００℃に加熱した。この溶液を室温に冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。褐色の油状物として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Ｒｆ＝０．１５（トルエン−メタノール、８５：１５）；Ｒｔ＝５．６９（勾配II）。
【０１０２】
ｂ）  ８−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
テトラヒドロフラン２０ml中の（５−ブロモ−２−ヨード−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン６．５５mmolの溶液を−２０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）６．５５mmolを滴下により加え、−２０℃で１時間撹拌を続けた。テトラヒドロフラン４０ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］４．３７mmolの溶液を滴下により加えて、反応混合物を−２０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とジクロロメタンとの混合物中に注ぎ入れて、層を分離した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。白色の泡状物として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Ｒｔ＝４．６１（勾配II）。
【０１０３】
ｃ）  （５−ブロモ−２−ヨード−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の（５−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［１９９７８６−５８−８］９．５９mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）１１．５mmolの混合物に室温で滴下により加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−クロロシラン１０．６mmol及びヨウ化カリウム１．００mmolを加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を水でクエンチして、トルエンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン）；Ｒｔ＝１１．３１（勾配II）。
【０１０４】
実施例２
５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ml中の５−ブロモ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］３１．２mmolの脱気溶液に、シアン化亜鉛（II）６２．４mmol及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム１．２５mmolを加えた。この混合物を１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を氷水中に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製し、続いてジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（ジクロロメタン−エタノール中２Ｍアンモニア、９５：５）；Ｒｔ＝４．６２（勾配II）。
【０１０５】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ５−ブロモ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］
５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］及び（５−ブロモ−２−ヨード−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（実施例１ｃ）から出発して、実施例１ａ及び１ｂに記載された手順により、標題化合物を得た。白色の泡状物；Ｒｔ＝４．６２（勾配II）。
【０１０６】
実施例３
３−オキソ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−５−カルボニトリル
標題化合物は、５−ブロモ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３−オンから出発して、実施例２に記載された手順により調製した。白色の泡状物；Ｒｆ＝０．０７（ジクロロメタン−エタノール中２Ｍアンモニア、９６：４）；Ｒｔ＝３．７９（勾配II）。
【０１０７】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ５−ブロモ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３−オン
ジクロロメタン５０ml中のスピロ［（５’−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−イソベンゾフラン）−１，７’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール）］（実施例２ａ）２．２７mmolの溶液に、二酸化マンガン（IV）３．０ｇと過マンガン酸カリウム１．０ｇとの微粉化混合物を加えた。この反応混合物を室温で６０時間撹拌して、Hyfloで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン−エタノール中２Ｍアンモニア、９７：３）；Ｒｔ＝４．９０（勾配II）。
【０１０８】
実施例４
６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−６−カルボニトリル
アルゴン下の２２ml  Supelcoバイアルに、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）０．２３１mmol及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）０．４６３mmolを装填した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５mlを加えて、この暗色溶液を室温で１０分間撹拌した。シアン化亜鉛１．３８８mmol、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．５ml中の６−クロロ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］２．３１３mmolの溶液を続けて加えた。この反応混合物を簡単に脱気して、アルゴンの雰囲気下に置き、次に８０℃に前もって加熱した油浴に直接入れた。この暗褐色の混合物を次に１４０℃で１５時間撹拌した。変換が完全でなければ（ＨＰＬＣでチェック）、前もって室温で１０分間撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＰｄ２（ｄｂａ）３及びｄｐｐｆの新鮮溶液を加えて、出発物質が検出されなくなるまで１４０℃で撹拌を続けた。この反応混合物を室温に冷却して、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン３０ml及びｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル１００mlで希釈して、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ml）で洗浄した。合わせた水相を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液７５mlで塩基性にして、ジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−メタノール、１０：１）；Ｒｔ＝２．５９（勾配Ｉ）。
【０１０９】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ６−クロロ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
１Ｎ  ＨＣｌ水溶液４０ml中の８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−クロロフェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール２．６７２mmolの懸濁液を９５℃で４０時間撹拌し、次に室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下により、この混合物をｐＨ１２まで塩基性にし、次にジクロロメタン（３×１４０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ−メタノール、１０：１）；Ｒｔ＝３．０４（勾配Ｉ）。
【０１１０】
ｂ）  ８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−クロロ−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）７．２７２mmolの溶液を、無水ジエチルエーテル２７ml中のｔｅｒｔ−ブチル−（４−クロロ−２−ヨード−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン７．２７２mmolの溶液に−７８℃でアルゴン雰囲気下、滴下により加えた。この混濁溶液を−７８℃で１分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン１２ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］３．６３６mmolの溶液を滴下により加えた。−７８℃で５分間の撹拌後、この反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ml及び水２０mlの添加によりクエンチした。次にジクロロメタン８０mlを加えて、この混合物を室温まで温めた。有機相を分離して、水相をジクロロメタン（２×８０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題生成物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ−メタノール＝１０：１）；Ｒｔ＝４．７４（勾配Ｉ）。
【０１１１】
ｃ）  ｔｅｒｔ−ブチル−（４−クロロ−２−ヨード−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］から出発して、実施例１ｃに記載された手順により標題化合物を得た。無色の油状物。Ｒｆ＝０．７８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１９）；Ｒｔ＝７．１７（勾配Ｉ）。
【０１１２】
以下の化合物５〜２２は、実施例４に記載された方法と類似のやり方で調製した。
【０１１３】
実施例５
３’，４’，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１’−イソクロメン］−７’−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−エタノールを使用。ベージュ色の固体。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ−メタノール、１０：１）；Ｒｔ＝２．８４（勾配Ｉ）。
【０１１４】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ２−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−エタノール
ボラン・テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｎ）５２．７３mmolの溶液を、無水テトラヒドロフラン１５０ml中の（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−酢酸２１．０９mmolの撹拌溶液に滴下により加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にメタノール２０mlを慎重に加えた。この混合物を６０℃で４５分間還流し、次に蒸発乾固した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題生成物を帯黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：４）；Ｒｔ＝４．２７（勾配Ｉ）。
【０１１５】
ｂ）  （４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−酢酸
テトラヒドロフラン５０ml、エタノール５０ml及び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液５０ml中の（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アセトニトリル［８８２６８９−３１−８］１６．０５mmolの混合物を８０℃で４５時間撹拌し、次に有機溶媒を留去した。残りの水相を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にして酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。白色の固体として標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。Ｒｔ＝４．０６（勾配Ｉ）。
【０１１６】
実施例６
３’，４’，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１’−イソクロメン］−６’−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（５−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−エタノールを使用。ベージュ色の固体。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−メタノール、１０：１）；Ｒｔ＝２．８１（勾配Ｉ）。
【０１１７】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ２−（５−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−エタノール
（５−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−酢酸［７０２６４１−０１−８］から出発して、実施例５ａに記載された手順により標題化合物を得た。帯黄色の結晶。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：４）；Ｒｔ＝４．３１（勾配Ｉ）。
【０１１８】
実施例７
５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−６−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。ベージュ色の固体。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ−メタノール、１０：１）；Ｒｔ＝２．４１（勾配Ｉ）。
【０１１９】
実施例８
３，４，５’，６’−テトラヒドロスピロ［イソクロメン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−６−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（５−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−エタノール（実施例６ａ）を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。ベージュ色の固体、Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ３（エタノール中２Ｍ）、９５：５）；Ｒｔ＝４．９３（勾配III）。
【０１２０】
実施例９
３，４，５’，６’−テトラヒドロスピロ［イソクロメン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−７−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−エタノール（実施例５ａ）を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。褐色の固体、Ｒｆ＝０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２−ＮＨ３（エタノール中２Ｍ）、９５：５）；Ｒｔ＝４．９６（勾配III）。
【０１２１】
実施例１０
７’−フルオロ−３’，４’，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１’−イソクロメン］−６’−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノール（実施例５ａ）を使用。
【０１２２】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノール
（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸から出発して、実施例５ａに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２３】
ｂ）  （２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸
（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから出発して、実施例５ｂに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１２４】
ｃ）  （２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン１mmol及びシアン化ナトリウム４mmolの混合物を、完全な変換が観測されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を水の添加によりクエンチして、この混合物をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１２５】
ｄ）  １−ブロモ−２−ブロモメチル−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン
四塩化炭素１００ml中の１−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼン７５mmol、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン７５mmol及び過酸化ベンゾイル０．７４mmolの溶液を１５時間加熱還流した。溶媒の留去後、残渣を水と酢酸エチルとに分液した。有機層を水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１２６】
ｅ）  １−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼン
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−フェニルアミン１．２５molを濃ＨＣｌ水溶液７５０mlに加えて、均質な懸濁液が形成されるまで、この混合物を８０℃で撹拌し、次にこの混合物を０℃に冷却して、水３３０ml中の亜硝酸ナトリウム１．３８mmolの溶液を１時間かけて滴下により加えた。この混合物を更に２０分間撹拌し、次にフルオロホウ酸溶液（ホウ酸２６４ｇを４０％フッ化水素酸水溶液７４４mlに溶解することにより調製）７００mlを加えた。３０分の撹拌後、分離したフルオロホウ酸塩を濾別し、順に少量のフルオロホウ酸溶液、エタノール及び水で洗浄して、真空で乾燥した。フルオロホウ酸塩の熱分解をフラスコ中で１３０〜１７０℃で行った。留出液を水とジエチルエーテルとに分液した。有機相を順に１０％  ＮａＯＨ水溶液、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１２７】
ｆ）  ５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−フェニルアミン
オートクレーブ中で、メタノール１０２ml中の１−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン［１０２８９−１３−１］２５３mmol、ラネーニッケル（６０％水溶液）２ｇ及び酢酸ホルムアミジン１．５ｇの混合物を水素の雰囲気下（圧力１２bar）８０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過して溶媒を留去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルとに分液した。水相をｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１２８】
実施例１１
６−フルオロ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−５−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノールを使用。
【０１２９】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  （２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
酢酸カリウム４９５mmolを含有する氷酢酸３００ml中の１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン（実施例１０ｄ）２２７mmolの溶液を３時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、次に水とジエチルエーテルとに分液した。ジエチルエーテルで繰り返し抽出後、合わせた有機層を順に飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。この粗酢酸塩をメタノール２００mlに溶解して、ＫＯＨメタノール溶液（１００ml中３３．４ｇ）でゆっくり処理した。この反応混合物を室温で３５分間撹拌し、次に酢酸で中和して、減圧下で濃縮した。残渣を水とジエチルエーテルとに分液した。有機相を濃縮することにより、粗標題化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１３０】
実施例１２
５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−５，６−ジカルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）−メタノールを、及び５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１３１】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  （２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）−メタノール
２−ブロモ−４，５−ジクロロ−安息香酸［９３３６１−９５−６］から出発して、実施例５ａに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３２】
実施例１３
６−フルオロ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−５−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（実施例１１ａ）を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１３３】
実施例１４
７−フルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロスピロ［イソクロメン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−６−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノール（実施例１０ａ）を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１３４】
実施例１５
６−フルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロスピロ［イソクロメン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−７−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノールを、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１３５】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ２−（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール
（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−酢酸から出発して、実施例５ａに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３６】
ｂ）  （２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−酢酸
（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから出発して、実施例５ｂに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３７】
ｃ）  （２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル
１−ブロモ−２−ブロモメチル−５−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンから出発して、実施例１０ｃに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１３８】
ｄ）  １−ブロモ−２−ブロモメチル−５−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン
三臭化リン０．５５mmolを、ジクロロメタン４０ml中の（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール１mmolの溶液に滴下により加えた。この厄介な反応溶液を室温で２時間撹拌し、ジエチルエーテル１００mlで希釈してデカントした。上清を２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液１０ml、水２０ml及び食塩水２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で２８℃で濃縮することにより、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１３９】
ｅ）  （２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール
２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例５ａに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４０】
ｆ）  ２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１Ｎ）１mmolの溶液を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン２０ml中の１−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン１mmolの溶液に滴下により加えた。添加後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１mmolを加えて、この混合物が室温まで温まるのを待った。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ml、次に水２０mlを加えた。有機相を分離し、食塩水２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１４１】
ｇ）  １−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン
２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミン［１２０６９４−１１−３］９９mmolを水７００ml及び濃硫酸１００mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却して、水３０mlに溶解した亜硝酸ナトリウム１０９mmolを加えた。この混合物を５〜１０℃で１時間撹拌し、次にこの混合物を激しく撹拌しながら、水１００ml中のヨウ化カリウム１３０mmolの溶液をゆっくり加えた。添加後、この混合物が室温まで温まるのを待った。酢酸エチルを加えて、相を分離した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を順に１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎチオ硫酸ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により精製することによって、標題化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
【０１４２】
実施例１６
５−フルオロ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−６−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール（実施例１５ｅ）を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１４３】
実施例１７
６’−フルオロ−３’，４’，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１’−イソクロメン］−７’−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノール（実施例１５ａ）を使用。
【０１４４】
実施例１８
５−フルオロ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］−６−カルボニトリル
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール（実施例１５ｅ）を使用。
【０１４５】
実施例１９
５，６−ジフルオロ−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール［４７６６２０−５５−０］を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１４６】
実施例２０
６’，７’−ジフルオロ−３’，４’，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，１’−イソクロメン］
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノールを使用。
【０１４７】
出発物質は、以下のとおり調製した：
ａ）  ２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノール
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸から出発して、実施例５ａに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４８】
ｂ）  （２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリルから出発して、実施例５ｂに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１４９】
ｃ）  （２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル
１−ブロモ−２−ブロモメチル−４，５−ジフルオロ−ベンゼン［６４７８６２−９５−１］から出発して、実施例１０ｃに記載された手順により標題化合物を得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１５０】
実施例２１
５，６−ジフルオロ−６’，７’−ジヒドロ−３Ｈ，５’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン］
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール［４７６６２０−５５−０］を使用。
【０１５１】
実施例２２
６，７−ジフルオロ−３，４，５’，６’−テトラヒドロスピロ［イソクロメン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］
工程ｃにおいて（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール［２４４１０４−５５−０］の代わりに２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノール（実施例２０ａ）を、及び工程ｂにおいて６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］の代わりに５，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］を使用。
【０１５２】
実施例２３
（１Ｓ）又は（１Ｒ）−５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−５−カルボニトリル
ラセミ化合物の５’，６’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，７’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−５−カルボニトリル（実施例２）を、キラル分取ＨＰＬＣ＊によりエナンチオマーに分割した。標題化合物は、２番目に溶出するエナンチオマーとして単離した。Ｒｔ＊＊＝１７．２１分。
【０１５３】
＊ＨＰＬＣ法（分取）：
カラム：２５０×３０mm  CHIRALPAK(登録商標) AD  ２０μm
移動相：ＣＯ２／メタノール、８０：２０
流量：２４０ml/分
検出：ＵＶ  ２３０nm
温度：２５℃
圧力：１５０bar
＊＊ＨＰＬＣ法（分析）：
カラム：２５０×４．６mm  CHIRALPAK(登録商標) AD-H  ５μm
移動相：ｎ−ヘプタン／エタノール／エチレンジアミン、６０：４０：０．１
流量：１ml/分
検出：ＤＡＤ  ２４０nm
温度：２５℃
【国際調査報告】
2010522725.tif 000010
2010522725.tif 000011
2010522725.tif 000012