(57)【要約】液化された噴射剤ガス中に少なくとも１種類の薬剤の配合物を含む、加圧エアロゾル用の定量吸入器のアクチュエータが開示される。アクチュエータ（２）は、バルブステム（７）を受け入れるための穴（１１）を有するノズルブロック（５）と、吸入器が作動すると噴射剤配合物が内部で膨張する、穴（１１）と連通した液溜め（８）と、液溜め（８）から出てマウスピース（４）と整列するノズル流路（６）とを備え、液溜め（８）は、送達される用量を減少させ、吸入器の閉塞の発生を増加させる可能性がある送達中のチャンバおよび／またはノズル流路内への薬剤の堆積を回避するために、（１２〜２ｍｍ3）の間の内部容積を有することを特徴とする。本発明のアクチュエータは、溶液および／または懸濁液の形の加圧式定量吸入器の配合物の投与に特に有用であり、配合物の（１種類または複数種類の）活性成分の全濃度はとりわけ高く、少なくとも１００μｇ／用量、好ましくは少なくとも２００μｇ／用量、さらに好ましくは少なくとも４００μｇ／用量での投与に特に適している。
2010531688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルブステム７を受け入れるのに適した穴１１を有するノズルブロック５と、
使用時に定量吸入器が作動すると噴射剤配合物が内部で膨張する、前記穴と連通した液溜め８と、
前記液溜め８から出てマウスピース４と整列するノズル流路６と、
を備える定量吸入器用のアクチュエータ２であって、
前記液溜め８が、１２ｍｍ3未満でありかつ２ｍｍ3を超える内部容積を有することを特徴とするアクチュエータ。
【請求項２】
前記液溜め８が、９ｍｍ3未満でありかつ３ｍｍ3を超える容積を有する請求項１に記載のアクチュエータ。
【請求項３】
前記液溜め８が、５〜７ｍｍ3の間の容積を有する請求項２に記載のアクチュエータ。
【請求項４】
前記液溜め８が、約６ｍｍ3の容積を有する請求項３に記載のアクチュエータ。
【請求項５】
前記穴１１が、１５〜１５０ｍｍ3の間の内部容積を有するバルブステム７を受け入れるのに適した大きさを有する請求項１乃至４のいずれかに記載のアクチュエータ。
【請求項６】
前記穴が、２５〜１００ｍｍ3の間の内部容積を有するバルブステム７を受け入れるのに適した大きさを有する請求項５に記載のアクチュエータ。
【請求項７】
前記穴が、７０〜７５ｍｍ3の間の内部容積を有するバルブステム７を受け入れるのに適した大きさを有する請求項５に記載のアクチュエータ。
【請求項８】
前記ノズル流路が０．２５ｍｍ未満の直径、および０．７〜０．４ｍｍの間の流路の長さを有する請求項１乃至７のいずれかに記載のアクチュエータ。
【請求項９】
前記ノズル流路が０．２２ｍｍに等しい直径、ならびに０．６５又は０．４５ｍｍに等しい流路の長さを有する請求項８に記載のアクチュエータ。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれかに記載のアクチュエータ２と、
キャニスタ１と、
前記アクチュエータ２の中のノズルブロック５内部の穴１１に嵌め込まれるバルブステム７を備え、前記キャニスタ１を閉鎖する計量バルブと、
を備える定量吸入器。
【請求項１１】
前記キャニスタが、少なくとも１種類の活性成分、共溶媒、ＨＦＡ噴射剤を含むエアロゾル配合物で充填される請求項１０に記載の定量吸入器。
【請求項１２】
前記配合物の前記少なくとも１種類の活性成分より高い、前記配合物の前記少なくとも１種類の活性成分の全濃度が、少なくとも１００μｇ／用量、好ましくは少なくとも２００μｇ／用量、さらに好ましくは少なくとも４００μｇ／用量で投与するのに適している請求項１１に記載の定量吸入器。
【請求項１３】
前記計量バルブが６３μｌの計量チャンバを有する請求項１２に記載の定量吸入器。
【請求項１４】
前記エアロゾル配合物がブデソニドを含む請求項１２又は１３に記載の定量吸入器。
【請求項１５】
前記エアロゾル配合物が、ブデソニドおよびカルモテロールを含む請求項１４に記載の定量吸入器。
【請求項１６】
エアロゾル配合物で充填された定量吸入器と共に使用するときの前記アクチュエータの閉塞を防止するための、請求項１乃至９のいずれか一項に記載のアクチュエータ２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、液化された噴射剤ガス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  ｇａｓ）中に少なくとも１種類の薬剤の配合物を含む、加圧エアロゾル用の定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）のアクチュエータに関する。
【０００２】
本発明はまた、液化されたガス噴射剤の中の溶液または懸濁液中の薬剤配合物の噴霧特性を最適化するための、前記定量吸入器の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬剤を肺に送達するための多くの装置の中でも、定量吸入器（ＭＤＩ）が広く用いられている。
【０００４】
ＭＤＩは、圧縮された低沸点の液体のガス噴射剤を用いて配合された薬剤を送達するように設計された、エアロゾル送達システムである。ＭＤＩは、（溶液中に）完全に溶解させた、または微粉化して配合物中に懸濁させた所定量の薬剤を計量し、その用量を吸入可能なエアロゾルクラウドとして投薬するように設計される。
【０００５】
典型的な市販のＭＤＩを図１に示すが、それは内部にキャニスタ１が位置決めされたアクチュエータ２を含む。キャニスタ１は、薬剤が低沸点の噴射剤を用いた溶液または懸濁液の形である液体配合物１０を含む。キャニスタ１は通常、別個の用量の薬剤配合物を計量するための計量バルブ３を備えている。
【０００６】
計量バルブ３は、アクチュエータ２の中のノズルブロック５内部の穴に嵌め込まれる。ノズルブロック５は、吸入器が作動すると噴射剤配合物が内部で膨張する穴と連通した液溜め（ｓｕｍｐ）８、および計量された用量を送達するためのノズル流路６を備えている。
【０００７】
従来型の加圧式定量吸入器のアクチュエータは、可変ノズル流路の直径６が０．２５〜０．４５ｍｍ、長さが０．３０〜１．７ｍｍであり、液溜めの容積は１９〜４５ｍｍ3の範囲である。
【発明の概要】
【０００８】
周知のＭＤＩに伴う問題は、ノズル流路の長さおよび直径の寸法を特定の薬物配合物および担体−噴射剤に適切に合わせることに関するものである。異なる薬物は、（特に薬物の粒子を配合物中に分散させた懸濁液と、薬物を配合物中に完全に溶解させた溶液との間で）異なる流動および分散特性を有し、噴霧（ｐｌｕｍｅ）形状、合計の投与量および噴霧時間の間の最適な釣り合いを得ることが難しいことがしばしばである。
【０００９】
ＨＦＡを用いて加圧されたエアロゾルの溶液配合物を送達するために市販のアクチュエータを用いるとき、ノズル流路の直径を０．４２から０．２５ｍｍに縮小すると、生成されるエアロゾルの微粒子用量（ＦＰＤ）の望ましい増加がもたらされることが開示されている（Lewis D. A.等、Respiratory Drug Delivery VI、363-364頁、1998）。
【００１０】
一般にノズル流路の直径を小さくしてＦＰＤを増加させても、それが様々な起こり得る不都合をもたらす可能性がある。小さいオリフィスは流れを制限することができるが、しばしば、従来型の装置の液溜めの表面またはノズル流路の表面への、配合物の不揮発性成分に由来する物質の堆積を増大させる。凝集した薬物または配合物の不揮発性成分の蓄積または分離は、ノズル流路の閉塞を引き起こし、患者へ送達される用量を減少させるまたは妨げる恐れがある。
【００１１】
小さいオリフィスは噴煙の噴霧角度を増大させ、噴煙をより大きく分散させる可能性もあり、したがって、装置（液溜め、ノズル流路およびマウスピース）の内面上および患者の口内への薬物の堆積を増加させる。この意図しない堆積は、肺に送達される薬物の量を減少させ、摂取量を増大させる傾向があり、場合によっては副作用を引き起こす一因になる。
【００１２】
意図しない堆積の問題は、配合物の（１種類または複数種類の）活性成分の濃度が高いとき、特に少なくとも１００μｇ／用量での投与が適しているときに特に重要になる。
【００１３】
こうした不都合を解決するために、従来技術ではいくつかの別法が提案されている。
【００１４】
例えばEP 373753は、出口オリフィスを、ノズルへの累積的な薬物の蓄積を防止するための噴出口を含むように再設計することを提案している。
【００１５】
液溜めおよびノズル流路の形状、ならびにアクチュエータの内部形状も、アクチュエータの閉塞の危険性低減に関して重要なものと報告されている。特にWO 03/002169は、滑らかで丸みを帯びた内面を確保し、噴霧オリフィスへ向かう連続的な流路を促進して薬物送達の一貫性を向上させ、アクチュエータの閉塞を軽減する内部膨張チャンバ（液溜め）の設計を提案している。
【００１６】
WO 01/58508は、組み込む膨張チャンバの容積を小さくすることによって、ノズルブロック内の堆積を低減することが可能であることを示している。しかしながら、膨張チャンバの容積は、バルブステム管路の内部の空所とアクチュエータの内部チャンバの容積の合計として定義される。さらに、そのように容積を減少させると、内部チャンバ内の流体抵抗を低減し、それによって堆積を低減するために、チャンバの入口から出口まで急に湾曲することのない管状の滑らかな面の構成を有していなければならない、複雑な内部チャンバの設計を伴うようになる。
【００１７】
WO 2004/041326は、可能なＦＰＭの増大を許容しながら、システム内および患者の中咽頭内での過剰な薬剤の堆積を最小限に抑えるために、容器の計量組立体と連通する大きさに構成された入口、および薬剤を患者に向けるための出口を備えた管状ノズルを有するシステムを開示している。
【００１８】
液溜めおよびノズル流路を含む従来型のノズルブロックの適所に用いられる管状ノズルは、定められた長さ、および管状ノズルの定められた長さ全体を通して曲線をなす長手方向の軸を有する。
【００１９】
そうした装置の欠点は、それぞれの構成要素を、寸法、曲率および形について最適化しなければならないことである。
【００２０】
今では、定量吸入器のアクチュエータの中のノズルブロック内部の液溜めの容積を低減することにより、高微粒子分画を生成するためにノズル流路が標準のものより小さい直径を特徴とする場合でも、装置内の配合物中に存在する活性成分および／または低揮発性成分の堆積を低減し、閉塞による装置の故障を回避することが可能であることが分かっている。
発明の概要
本発明は、
−  バルブステム７を受け入れるのに適した穴１１を有するノズルブロック５と、
−  使用時に定量吸入器が作動すると噴射剤配合物が内部で膨張する、穴１１と連通した液溜め８と、
−  液溜め８から出てマウスピース４と整列するノズル流路６と、
を備える定量吸入器用のアクチュエータ２であって、
液溜め８が、１２ｍｍ3未満でありかつ２ｍｍ3を超える内部容積を有することを特徴とするアクチュエータ２を対象にしている。
【００２１】
本発明の一実施形態によれば、液溜め８は、９ｍｍ3未満でありかつ３ｍｍ3を超える、好ましくは７ｍｍ3未満でありかつ５ｍｍ3を超える、さらに好ましくは約６ｍｍ3の容積を有する。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、穴１１は、１５〜１５０ｍｍ3の間（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｂｅｔｗｅｅｎ）、好ましくは２５〜１００ｍｍ3の間、さらに好ましくは５０〜９０ｍｍ3の間、最も好ましくは７０〜７５ｍｍ3の間の内部容積を有するバルブステム７を受け入れるのに適した大きさを有する。
【００２３】
本発明の一実施形態によれば、ノズル流路は０．２５ｍｍ未満の直径、および０．７〜０．４ｍｍの間の流路の長さ、好ましくは０．２２ｍｍの直径、および０．６５または０．４５ｍｍの流路の長さを有する。
【００２４】
本発明はまた、
−  バルブステム７を受け入れるのに適した穴１１を有するノズルブロック５と、穴１１と連通した液溜め８と、液溜め８から出てマウスピース４と整列するノズル流路６と、を備えたアクチュエータ２と、
−  キャニスタ１と、
−  アクチュエータ２の中のノズルブロック５内部の穴１１に嵌め込まれるバルブステム７を備え、キャニスタ１を閉鎖する計量バルブと、
を備え、
液溜め８が１２ｍｍ3未満でありかつ２ｍｍ3を超える内部容積を有することを特徴とする定量吸入器を対象にしている。
【００２５】
好ましくは、定量吸入器内のキャニスタ１は、少なくとも１種類の活性成分、共溶媒、ＨＦＡ噴射剤を含むエアロゾル配合物で充填される。さらに好ましくは、配合物の少なくとも１種類の活性成分の全濃度は、少なくとも１００μｇ／用量、好ましくは少なくとも２００μｇ／用量、さらに好ましくは少なくとも４００μｇ／用量で投与するのに適している。
【００２６】
好ましくは、計量バルブは１００、６３、５０μｌ、好ましくは６３μｌの計量チャンバを有する。
【００２７】
本発明の一実施形態によれば、エアロゾル配合物はブデソニドを含み、好ましくはブデソニドおよびカルモテロールを含む。
【００２８】
さらに本発明は、エアロゾル配合物で充填された定量吸入器で使用されるときのアクチュエータの閉塞を防止するために、１２ｍｍ3未満でありかつ２ｍｍ3を超える内部容積を有する液溜め８を備えたアクチュエータの使用を対象にしている。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
図面の説明
図１は、一般的に使用される定量吸入器を示す。
【００３０】
図２は、本発明のアクチュエータの好ましい設計を示す。
【００３１】
図３は、本発明のアクチュエータの好ましい設計中のノズルブロックの拡大図を示す。
【００３２】
図４〜７は、様々なアクチュエータ設計（Ａ〜Ｄ）を用いた患者シミュレーションのショット重量（ｓｈｏｔ  ｗｅｉｇｈｔ）のデータを示す。
【００３３】
図８および９は、１５ｍｍ3の内部容積を有するバルブステムを備えたバルブに対する患者シミュレーションのショット重量のデータ（アクチュエータ設計ＡおよびＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
発明の詳細な説明
典型的な市販のＭＤＩを図１に示すが、それは、内部でキャニスタ１が支持手段１８（図２にのみ示す）上に任意選択で位置決めされるアクチュエータ２を含む。キャニスタ１は、薬剤が低沸点の噴射剤を用いた溶液および／または懸濁液の形であり、任意選択で１種類または複数種類の薬剤的に許容可能な添加剤および／または賦形剤を伴う液体配合物１０を含む。
【００３５】
キャニスタは通常、作動ごとに別個の用量の薬剤配合物を計量するための計量バルブ３を備えている。計量バルブは、計量チャンバ９、およびアクチュエータ２の中のノズルブロック５内部の穴１１に嵌め込まれるバルブステム７を備えている。
【００３６】
アクチュエータ２は、
計量された用量を送達するための管路として働く、バルブステム７を受け入れるのに適した穴１１を有するノズルブロック５と、使用時に吸入器が作動すると噴射剤配合物が内部で膨張する、穴１１と連通した液溜め８と、液溜め８から出てマウスピース４と整列するノズル流路６と
を備えている。
【００３７】
ＭＤＩによる薬剤投与のために、患者はマウスピース４を自身の唇に接するように置き、キャニスタをアクチュエータの中に押し下げることによってＭＤＩを作動させる。作動すると、バルブによって測定された計量済みの用量がバルブステムから放出される。放出された用量は、ノズルブロック５の内部膨張チャンバ８を通過し、ノズル流路６から出る。吸入器の作動後に計量された用量が放出されると、患者はマウスピースを通して吸入を開始する。
【００３８】
従来型の加圧式定量吸入器のアクチュエータは、可変ノズル流路の直径が０．２５〜０．４２ｍｍ、長さが０．３０〜１．７ｍｍであり、液溜めの容積は１９〜４５ｍｍ3の範囲である。
【００３９】
今では、液溜めの容積を低減することにより、微粒子分画を生成するためにノズル流路が０．２５ｍｍ未満の直径および０．７ｍｍ未満の長さを特徴とする場合でも、装置内の配合物中に存在する（１種類または複数種類の）活性成分および／または低揮発性成分の堆積を低減し、閉塞による装置の故障を回避することが可能であることが分かっている。
【００４０】
図２は、本発明の一実施形態によるアクチュエータ２の好ましい設計を示している。
【００４１】
図３は、本発明の一実施形態によるアクチュエータ２の好ましい設計中のノズルブロック５の拡大図を示している。
【００４２】
ノズルブロック５は、キャニスタ（図示せず）のバルブステム７を受け入れるのに適した穴１１を有している。穴１１はその下側部分に、バルブステムが存在するときにそれを支えるための段状部分１２を有している。
【００４３】
他の実施形態によれば、穴１１はバルブステム７を支えるための１つまたは複数の段状部分１２を有し、さらに他の実施形態によれば、段状部分１２は穴１１の下側部分の周囲全体に延びる。
【００４４】
一般に穴１１は、バルブが取り付けられたときにバルブステム７をその正しい位置で支えるための手段１２を有していなければならない。そうした手段１２の形は様々でよく、特定のＭＤＩに適合させることが可能であることが当業者には認識されるであろう。
【００４５】
穴１１の寸法は、バルブステム７の寸法に従って変えることができる。バルブステムは、ＭＤＩの大きさに適合した任意の内部容積を有することができる。実際に、送達される薬剤の微粒子用量は、バルブステムの内部容積に依存しないことが分かっている。
【００４６】
しかしながら、好ましくはバルブステム７は、１５〜１５０ｍｍ3の間、好ましくは２５〜１００ｍｍ3の間、さらに好ましくは５０〜９０ｍｍ3の間、最も好ましくは７０〜７５ｍｍ3の間の内部容積を有する。
【００４７】
計量バルブは、好ましくは１００、６３、５０μｌ、さらに好ましくは６３μｌの計量チャンバを有する。
【００４８】
図３は、使用時に吸入器が作動すると噴射剤配合物が内部で膨張する、穴１１と連通した液溜め８を示している。液溜め８の形は、角部およびコーナーを有する従来型のものである。
【００４９】
従来型の液溜め８を使用することはさらに好都合であるが、他の実施形態によれば、液溜め８は、丸みを帯びたコーナーのない形を有するように再設計することが可能であり、例えばＵ字形を有してもよい。
【００５０】
本発明によれば、液溜め８の容積は１２ｍｍ3未満でありかつ２ｍｍ3を超える。好ましくは、液溜めの容積は９ｍｍ3未満でありかつ３ｍｍ3を超える。さらに好ましくは、液溜めの容積は７ｍｍ3未満でありかつ５ｍｍ3を超える。本発明の他の実施形態によれば、液溜めの容積は約６ｍｍ3である。さらに他の実施形態によれば、液溜めの容積は約５ｍｍ3である。さらに他の実施形態によれば、液溜めの容積は約７ｍｍ3である。
【００５１】
本明細書において使用されるとき、「約」という用語は、言及した寸法からの違いが２％未満である寸法を包含する。
【００５２】
液溜め８はノズル流路６に接続され、膨張した後、配合物はノズル流路６内を流れてマウスピース４に達する。
【００５３】
ノズル流路６は、平行面部１５および円錐台形の基部１６を有する円筒形の陥凹部１４の中に配置された開口部１３で終わる。
【００５４】
ノズル流路は、０．１５〜０．４ｍｍの範囲の直径、および０．３０〜１．７ｍｍの長さを有することができる。
【００５５】
しかし、微粒子用量を増やすには、流路の直径が０．２５ｍｍ未満であることが好ましく、また０．４〜０．７ｍｍの間の長さを有するようにする。さらに好ましくは、流路の直径は０．２２ｍｍであり、流路の長さは０．６５ｍｍもしくは０．４５ｍｍ、またその間の任意の長さである。
【００５６】
特定の配合物では、０．１０〜０．２２ｍｍ、特にWO 03/053501に記載されたもののように０．１２〜０．１８ｍｍの範囲の直径を有する、レーザで穿孔したアクチュエータのオリフィスを利用することが有用であろう。
【００５７】
従来型のノズル流路および開口部の形を使用することはさらに好都合であるが、他の実施形態によれば、それらは別の形を有するように再設計することができる。他の実施形態によれば、１つより多いノズル流路６および／または開口部１３が存在してもよい。
【００５８】
アクチュエータの本体部分１７およびキャニスタ１を都合のよい角度に保持しつつ、噴霧液を放出するために患者がマウスピース４を正しい向きに挿入するために、図２に示すように、マウスピース４の長手方向の軸を、アクチュエータ２の本体部分１７およびノズルブロック５の長手方向の軸に対して約１０５度の角度に傾斜させることが好ましい。
【００５９】
他の態様では、本発明は、本発明のアクチュエータ、計量バルブによって閉鎖されるキャニスタを備えた定量吸入器を提供し、前記キャニスタは、液化されたガス噴射剤中のエアロゾル配合物で充填される。
【００６０】
医薬品のエアロゾル製造分野の技術者によく知られている従来型のバルク製造法および機械装置を、充填されたキャニスタを市販用に製造するための大規模なバッチ処理の調製に使用することができる。したがって、例えばあるバルク製造法では、計量バルブを缶にクリンプして空のキャニスタを形成する。エアロゾル配合物は、計量バルブを通してキャニスタの中に圧力充填される。
【００６１】
別の工程では、配合物が蒸発しないように十分に低温の条件下でエアロゾル配合物が開放されたキャニスタに加えられ、次いで、キャニスタに計量バルブがクリンプされる。
【００６２】
別の工程では、可溶性の試剤に溶解させた薬剤を空のキャニスタの中に分配し、キャニスタに計量バルブをクリンプし、次いでバルブを通してキャニスタの中に噴射剤が充填される。空気から湿気を取り込むのを避けるために、例えば窒素を吹き込むことによって、各工程を不活性雰囲気中で行うことが好ましい。
【００６３】
充填されたキャニスタはそれぞれ、本発明のアクチュエータに適宜嵌め込まれ、作動後、アクチュエータによって、薬剤を充填されたキャニスタから計量バルブを介して患者の口まで送達されることができる。
【００６４】
適切なキャニスタは一般に、噴射剤の蒸気圧に耐えることができる。キャニスタは、ガラス、プラスチックもしくはプラスチックで被覆されたガラスなどの任意の材料、または好ましくは金属のものとすることができる。
【００６５】
より好ましくは、配合物は、すべての内面の一部がアルミニウム、陽極酸化アルミニウムおよびステンレス鋼で製造されたキャニスタの中に充填される。化学的および／または物理的安定性の問題のために、配合物によって要求される場合には、キャニスタ、好ましくはアルミニウムのキャニスタの内部を不活性な有機コーティングで覆うことができる。好ましいコーティングの例は、エポキシ−フェノール樹脂、パーフルオロアルコキシアルカン、パーフルオロアルコキシアルキレンなどの過フッ化ポリマー類、ポリテトラフルオロエチレン、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）などのパーフルオロアルキレン類、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）および／またはそれらの混合物である。他の適切なコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドまたはそれらの組合せとすることができる。
【００６６】
計量バルブは計量チャンバを備え、作動ごとに計量された量の配合物を送達するように設計され、またバルブを通して噴射剤が漏出するのを防止するためのバルブシールを組み込んでいる。バルブシールは、配合物に対して不活性な材料から製造されることが好ましい。それらは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色および白色のブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどの任意の適切なエラストマー材料を含むことができる。
【００６７】
WO 92/11190に記載される熱可塑性エラストマーのバルブ、およびＥＰＤＭゴムを含むバルブが特に適している。適切なバルブは、エアロゾル業界でよく知られた製造業者、例えばフランスのＶａｌｏｉｓ（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ３１、ＤＦ６０）、イギリスのＢｅｓｐａｋ  ｐｌｃ（例えばＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）、およびイギリスの３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ．（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））から市販されている。
【００６８】
バルブ、特に計量チャンバは、配合物に対して不活性な材料で製造されることが好ましい。計量チャンバの製造での使用に特に適した材料には、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリエステル類およびアセタール類、特にＰＢＴが含まれる。
【００６９】
計量チャンバおよび／またはバルブステムの製造材料は、薬物の堆積を抑えるために、フッ素化する、部分的にフッ素化する、またはフッ素含有物質を含浸させることが望ましい場合がある。
【００７０】
配合物は、液化されたガス噴射剤中の少なくとも１種類の適切な薬剤の溶液または懸濁液とすることができる。エアロゾルの溶液配合物は、活性成分が噴射剤の溶剤、または適切な共溶媒とのその混合物中に完全に溶解しているため、均質であるという利点を与える。溶液配合物は、懸濁液配合物に伴う物理的安定性の問題も回避し、したがって再現性のある投薬量を保証する。
【００７１】
噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）、またはそれらの混合物であることが好ましい。二酸化炭素、または室温および標準大気圧で気体である他のものなど、別の噴射剤を用いてもよい。
【００７２】
好ましい共溶媒は、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール類、多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類およびそれらの組合せである。例えば共溶媒は、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび／またはそれらの混合物とすることができる。エタノールが特に好ましい。
【００７３】
好ましい実施形態によれば、本発明のアクチュエータと共に用いることができるエアロゾル配合物は、薬剤、ＨＦＡ噴射剤、３０％まで、好ましくは２０％まで、より好ましくは１５％ｗ／ｗまでの量のエタノールを含む。
【００７４】
任意選択で、配合物に低揮発性成分を加えることができる。低揮発性成分とは、２５℃において好ましくは０．１ｋＰａ未満、より好ましくは０．０５ｋＰａ未満の蒸気圧を有するものである。適切な低揮発性成分の例は、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロール、エステル類、例えばアスコルビルパルミテート、イソプロピルミリステート、ならびにトコフェロールエステル類である。
【００７５】
配合物は、０．２〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜２．０％ｗ／ｗの間の前記低揮発性成分を含むことができる。
【００７６】
エアロゾル配合物はさらに、前述の共溶媒より高い極性を有する追加の共溶媒を含むことができ、前述の共溶媒の量を減らし、それによって生成されるエアロゾルの液滴の粒径を調節することができるようになる。
【００７７】
前述の共溶媒がエタノールである場合、より高い極性を有する追加の共溶媒は、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール類、多価アルコール類またはポリアルキレングリコール類とすることができる。
【００７８】
好ましい多価アルコール類には、プロピレングリコールおよびグリセロールが含まれ、好ましいポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールである。
【００７９】
エタノールより高い極性を有する共溶媒の中には、水が含まれると考えられる。
【００８０】
好ましくは追加の共溶媒は、０．２％〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５〜６％ｗ／ｗ、さらに好ましくは１〜２％ｗ／ｗの量として加えられる。
【００８１】
前述の共溶媒と追加の共溶媒の間の比率は、効率的なエアロゾル化にとって重要な要素である。前記比率の選択は、考えられる（１種類または複数種類の）活性成分の化学的−物理的な特性に基づいて当業者が任意の方法で行うことができる。
【００８２】
有利には、溶液に有機酸または無機酸を加えることができる。好ましくは、酸は鉱酸であり、より好ましくは、酸は塩酸、硝酸またはリン酸などの強鉱酸である。
【００８３】
特定の場合には、配合物は、表面活性剤、または防腐剤、緩衝剤、酸化防止剤、ラジカルクエンチャ（ｒａｄｉｃａｌ  ｑｕｅｎｃｈｅｒ）、甘味料および味マスキング剤である他の添加剤など、少量の追加成分を任意選択で含むことができる。
【００８４】
エアロゾル配合物中に使用することができる活性成分は、フォルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、インダカテロールなどの長時間作用型β2−アドレナリン作動薬（ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ  β2−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ、ＬＡＢＡ）、その立体異性体、塩および溶媒和物である。
【００８５】
活性成分は、以下に示す式に属する長時間作用型β2−作動薬とすることが可能であり、
【００８６】
【化１】
2010531688.tif 000003
【００８７】
式中、Ｒは、１−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシ−フェン−５−イル（フォルモテロール）もしくは８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル（カルモテロール）、またはそれらの対応する立体異性体もしくは塩の１つであることがより好ましい。
【００８８】
活性成分はまた、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フルニソリド、フロ酸モメタゾン、ロフレポニド、シクレソニドなどのステロイドでもよい。
【００８９】
あるいは活性成分は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化グリコピロレート、レバトロペート、またはWO 03/053966に開示された化合物など、抗ムスカリン性または抗コリン性のアトロピン様の誘導体でもよい。
【００９０】
あるいは活性成分は、メチルキサンチン類、抗ロイコトリエン類およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にロフルミラストまたはシロミラストなどのＰＤＥ４阻害剤など、呼吸器疾患の治療技術に有用な任意の薬剤でもよい。
【００９１】
活性成分は、前述の活性成分の任意の組合せでもよい。好ましい組合せは、カルモテロール−ブデソニド、フォルモテロール−ＢＤＰ、および一般にβ2−作動薬を含む組合せである。
【００９２】
ＨＦＡ配合物中の活性成分の濃度は、好ましくは１回または２回の作動で送達される治療上の量に依存する。
【００９３】
一般に、本発明のアクチュエータは、溶液および／または懸濁液の形の加圧式定量吸入器の配合物の投与に特に有用であり、配合物の少なくとも１種類の活性成分の全濃度は、少なくとも１００μｇ／用量、好ましくは少なくとも２００μｇ／用量、さらに好ましくは少なくとも４００μｇ／用量で投与するのに適している。
【００９４】
計量チャンバの容積を変えると、それに応じて同じ用量を送達するのに活性成分の濃度を変えなければならないことを理解することができる。
【００９５】
本発明の一実施形態によれば、エアロゾル配合物はブデソニドを含み、好ましくはブデソニドおよびカルモテロールを含む。
【００９６】
エアロゾル配合物は、軽度、中程度もしくは重篤な急性症状もしくは慢性症状の治療、または喘息および急性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の予防的治療に必要になる場合がある。慢性閉塞細気管支炎および慢性気管支炎などの炎症および粘液の存在によってもたらされる、末梢気道の閉塞を特徴とする他の呼吸器疾患も、この種の配合物によって利益を得ることができる。
【００９７】
さらに本発明は、前述のようにエアロゾル配合物で充填された定量吸入器で使用されるときのアクチュエータの閉塞を防止するための、１２ｍｍ3未満でありかつ２ｍｍ3を超える内部容積を有する液溜め８を備えたアクチュエータの使用を対象にしている。
【００９８】
以下の例によって、本発明についてさらに説明する。
例１
ブデソニド−カルモテロールのＨＦＡのＭＤＩ用溶液配合物に対して、患者シミュレーションを実施した。０．２２ｍｍの出口オリフィスを有する標準的なアクチュエータを用いた通し寿命試験（ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌｉｆｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ）では、一貫した薬物送達性能が示された。
【００９９】
患者シミュレーション中の薬物送達性能を、別の４つのアクチュエータ設計について評価した。薬物送達性能は、ブデソニドのみについて示されている。
【０１００】
各アクチュエータは、少なくとも４時間の投与間隔で１日２回作動させた。
【０１０１】
空気力学的な粒径分布および各ｐＭＤＩの送達用量を、European Pharmacopoeia 2nd edition、1995、part V.5.9.1、15-17頁に記載された手順に従って、寿命の最初と最後にアンダーセンカスケードインパクタ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ、ＡＣＩ）を用いて決定した。
【０１０２】
ショット重量および送達用量、ならびにそれらの変化を、European Pharmacopoeia 3rd edition、Supplement 2000、1351-1354頁に記載された用量ユニットサンプリング装置（Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、ＤＵＳＡ）を用いて測定した。寿命を通して各ｐＭＤＩの計量性能を評価するために、調査の間中、ショット重量を記録した。
【０１０３】
各ＡＣＩプレートへのブデソニドの堆積は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。
【０１０４】
一連の累積的な４用量を、それぞれの測定ごとにＡＣＩの中に発射し、すべてのショット重量を記録した。
ブデソニド−カルモテロールのＨＦＡのＭＤＩ用溶液
ＨＦＡ  １３４ａ中のブデソニド−カルモテロールのＭＤＩ用溶液配合物は、１５％ｗ／ｗのエタノールおよび０．００２％ｗ／ｗのリン酸（１５Ｍ）を含み、６３μｌのバルブを取り付けたＦＥＰ−ＰＥＳで被覆したアルミニウム缶の中に提供される。
【０１０５】
ＭＤＩはそれぞれ、６０（加えて４０の供給過剰）用量を含み、吸入ごとに１μｇのカルモテロールおよび２００μｇのブデソニドを送達する。
アクチュエータ
この例は、４つのアクチュエータ設計Ａ、Ｂ、ＣおよびＤからのデータを示す。各設計の詳細は、表１にまとめてある。アクチュエータＡは、オリフィスの直径＝０．２２ｍｍ、オリフィスの長さ＝０．６５ｍｍ、液溜めの容積＝１９．６６ｍｍ3である。アクチュエータＡと比べると、アクチュエータＢ、ＣおよびＤは、液溜めの形状が縮小されている。アクチュエータＣおよびＤは、６．０７ｍｍ3の液溜めの容積を有するように設計された。さらにアクチュエータＤは、アクチュエータＡ、ＢおよびＣ（０．６５ｍｍ）と比べると、縮小された出口オリフィスの長さ（０．４５ｍｍ）を有する。
【０１０６】
摩耗した工具の影響によってそれぞれのアクチュエータ設計からの性能観察が乱されないことを保証するために、調査前に、顕微鏡検査によってすべてのアクチュエータの表面仕上げを評価した。
【０１０７】
【表１】
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【０１０８】
送達用量
表２は、アクチュエータ設計Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに関する缶寿命の最初の送達用量のデータを示している。アクチュエータ設計Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて得られた平均の送達用量（±標準偏差）は、それぞれ１７３±７ｍｇ、１７３±１０ｍｇ、１６７±８ｍｇおよび１７４±７ｍｇであった。平均のショット重量は、７０ｍｇ〜７３ｍｇの範囲であった。
【０１０９】
【表２】
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【０１１０】
粒径の特徴付け：ＡＣＩデータ
表３は、缶寿命の最初のＡＣＩの堆積および用量の概要データを示している。すべての測定について、一貫した計量用量（１９９±４．７μｇ）、送達用量（１８３±３．４μｇ）、空気力学的質量中位径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ、ＭＭＡＤ、１．６μｍ）、および幾何標準偏差（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＧＳＤ、２．０〜２．４）が観察された。
【０１１１】
平均（ｎ＝２）の微粒子用量（ＦＰＤ、≦５μｍ  空気力学的直径）は、アクチュエータ設計Ａ〜Ｄそれぞれについて、９７、９８、９０および９０μｇであることが決定された。
【０１１２】
【表３】
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【０１１３】
缶寿命を通してのショット重量の測定
アクチュエータ設計Ａ〜Ｄそれぞれについて、寿命を通しての患者シミュレーションからのショット重量のデータを図４〜７に示す。患者シミュレーションが進行すると、アクチュエータ設計Ａ（缶４および５、図４参照）ならびにＢ（缶８および９、図５参照）では、ショット重量の変動が観察された。缶４および５（設計Ａ）ではショット重量が３３〜４０ｍｇ、缶８および９（設計Ｂ）では９〜１１ｍｇになることは、アクチュエータの閉塞の問題を示している。
【０１１４】
アクチュエータ設計ＣおよびＤでは、一貫した缶寿命を通しての患者シミュレーションのショット重量のデータが観察された（図７参照）。設計ＡおよびＢでは平均のショット重量（±標準偏差）が、それぞれ６９．７±７．５ｍｇおよび６３．９±１９．１ｍｇであった。観察された最も低いショット重量は、設計Ｃ（６４．５〜６８．６ｍｇ、ｎ＝４）および設計Ｄ（６６．０〜６８．６ｍｇ、ｎ＝４）では一貫しており、オリフィスの長さに関する傾向はないことを示している。
粒径の特徴付け：ＡＣＩデータ
設計ＡおよびＢでは、送達用量のデータから確認される望ましくない閉塞の問題のため、患者シミュレーションの最後のＡＣＩデータは収集されなかった。
【０１１５】
【表４】
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【０１１６】
最後に、液溜めの容積が６．０７ｍｍ3であるアクチュエータＣおよびＤのいずれにも、アクチュエータの閉塞の発生は観察されなかった。どちらのアクチュエータでも、患者シミュレーション全体を通して一貫したショット重量が記録された。患者シミュレーションの最後の送達用量の値は、１８５±７μｇ（液溜めの容積６．０７ｍｍ3、出口オリフィスの長さ＝０．６５ｍｍ）、および１８１±３μｇ（液溜めの容積６．０７ｍｍ3、出口オリフィスの長さ＝０．４５ｍｍ）であり、缶寿命の最初に得られた値（それぞれ１６７±８μｇおよび１７４±７μｇ）と同等であった。６．０７ｍｍ3の液溜めの設計について患者シミュレーションの最後に得られたＡＣＩデータを、缶寿命の最初に得られたデータと比較した。２つのそれぞれのアクチュエータ（出口オリフィスの長さ＝０．６５および０．４５ｍｍ）について得られた平均（±標準偏差）の結果は、送達用量：１７８±４μｇおよび１８０±３μｇ、ＦＰＤ：８８±３μｇおよび８９±２μｇ、ＭＭＡＤ：１．７±０．１μｍおよび１．６±０．１μｍ、ならびにＧＳＤ：２．２±０．１および２．３±０．１であった。
【０１１７】
これまでの試験は、７２ｍｍ3の内部容積を有するバルブステム７を備えた６３μｌのバルブを取り付けた缶を用いて行われたものであった。薬剤の一定の送達がバルブステムの内部容積とは無関係であり、かつ閉塞による装置の故障が主に液溜めの容積から決まることを確認するために、１５ｍｍ3の内部容積を有するバルブステム７を備えたバルブを用いて対応する試験を実施した。
【０１１８】
寿命を通しての患者シミュレーションからのショット重量のデータを、アクチュエータ設計ＡおよびＣについて、それぞれ図８および９に示す。
【０１１９】
患者シミュレーションが進行すると、アクチュエータ設計Ａではショット重量の変動が観察された。設計Ａでの作動４０および５７に対する７０〜２０ｍｇのショット重量は、アクチュエータの閉塞の問題を示している。
【０１２０】
液溜めの容積が６．０７ｍｍ3であるアクチュエータＣでは、アクチュエータの閉塞の発生は観察されなかった。アクチュエータＣでは、患者シミュレーション全体を通して一貫したショット重量が記録された。
【０１２１】
アクチュエータ設計Ｃに関する送達用量のデータから確認される、１５ｍｍ3の内部容積を有するバルブステム７を備えたバルブに対する患者シミュレーションの最後のＡＣＩデータを表５に示す。アクチュエータ設計Ａでは、望ましくない閉塞の問題のために対応するデータが収集されなかった。
【０１２２】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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