(57)【要約】  本発明は、式(I)：2010522225.tif 000012[式中、A、B、D、E、m及びR1〜R5は、本明細書で記載したとおりである。]で表される単一の立体異性体又は立体異性体の混合物もしくはその薬学的に許容される塩、その包接体又はそのプロドラッグに監視、該化合物は、A型インフルエンザ例えばH5N1亜型及びその変異体に関連する呼吸器疾患を治療するために有用である。本発明の化合物を含む医薬組成物及び本発明の化合物の製造方法も開示される。
2010522225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の立体異性体又は立体異性体の混合物としての、式(I)：
【化１】
2010522225.tif 000010
[式中、
mは、0又は1であり；
R1は、-CH(OH)-CH2(OH)又はヘテロアリールであり； 
Bは、1〜10の炭素原子のアルキレンであり；
Aは、-CH2-CH2-、-CH=CH-又は
【化２】
2010522225.tif 000011
であり、
R2は、水素又は-CH3であり;
Dは、直接結合、1〜5の炭素原子のアルキレン、2〜5の炭素原子のアルケニレン又は2〜5の炭素原子のアルキニレンであり；
R3は、水素、ヒドロキシ又は1〜3の炭素原子のアルキルであり；
R4は、水素又は1〜3の炭素原子のアルキルであり；あるいは
R3及びR4は、R3及びR4が結合された炭素と一緒になって、3〜6炭素原子のシクロアルキレン基を形成する；
Eは、-O-、-S-又は直接結合であり；及び
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は場合により置換されたアリールである。]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその包接体。
【請求項２】
R1が-CH(OH)-CH2(OH)である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1が単環式ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1がテトラゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
mが1である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R2が水素である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Aがシス-CH=CH-又はトランス-CH=CH-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R3が水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり；及びR4が水素又はC1-3アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR4が、R3及びR4が結合している炭素と一緒になってC3-6シクロアルキレン基を形成する、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R5が、アルキル、シクロアルキル又はアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R5がアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2E-ペンタンニトリル; 
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2E-ペンタンニトリル; 
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1 E,3R)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2Z-ペンタンニトリル; 
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリル; 及び
2-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-6,7-ジヒドロキシ-,(2E)-ヘプタンニトリル
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の式(I)の化合物の治療上有効量、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
A型インフルエンザウイルスに関連した疾患の治療を必要としている患者における該疾患の治療方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式(I)の化合物の有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
前記A型インフルエンザが、H5N1亜型A型インフルエンザウイルスである、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規5-シアノ-プロスタサイクリン誘導体、及びH5N1及びその変異体のようなA型インフルエンザウイルスに関連した呼吸器疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロスタグランジンの効果は、細胞表面上に位置するそのGタンパク質-結合受容体によって介在される。機能的に異なった受容体亜型、すなわち、EP1、EP2、EP3及びEP4受容体（それらはすべてPGE2に反応するがその作用において異なる）への結合によって非常に広範囲の細胞効果を有する、プロスタグランジンE2 (PGE2) は、特に興味深い。
【０００３】
樹状細胞 (DC) は、免疫系の最も強力な抗原-提示細胞である。リンパ節内の成熟抗原-担持DCによるサイトカイン産生は、末梢組織での活性化においてPGE2によって強く影響される。IL-1β及びTNF-αのような炎症性サイトカインは、抗原-担持DCを活性化してIL-12を分泌し、1型ヘルパーT（Th-1）サイトカイン発現に偏った細胞の発達を促進する。対照的に、PGE2の存在下で活性化されたDCは、修復されたIL-12産生を示し、2型ヘルパーT細胞（Th-2）サイトカイン発現-誘導細胞の発達を促進する [Hilkens CM他, J Immunol. 156: 1722-27 (1996)]。末梢組織でのDC活性化において確立された、PGE2に対する反応においてIL-12を産生する能力の差は、サイトカイン及びPGE2の除去に安定である。
【０００４】
サイトカインの増加した産生は、炎症、すなわちウイルスと闘うのを助けるための身体による通常の反応を引き起こす。しかし、サイトカイン産生が長期に渡り又は過剰になると、気道を炎症させ、それは、呼吸を困難にし、次に、肺炎及び急性の呼吸困難を引き起こし得；そして、他の臓器を損傷し、重度の生命を脅かす合併症をもたらし得る。
【０００５】
アジアでのトリインフルエンザの最近の発生に関連したH5N1亜型A型インフルエンザウイルスが、より一般的な伝染性の弱いヒトインフルエンザウイルスH1N1に比べて、インビトロでの、炎症性サイトカイン、及び一次ヒト肺胞及び気管支上皮細胞中のケモカインの最も強力な誘導因子であることが最近証明されている。サイトカイン及びケモカインのレベルは、H1N1に感染したヒト細胞よりも、H5N1ウイルスに感染したヒト細胞において3倍から10倍超高かった (N CW Chan他. Respiratory Research 2005, 6: 135; article URL: http://respiratory-research.eom/content/6/1/135)。
【０００６】
これらの試験データは、トリインフルエンザに感染した患者において見られるサイトカイン及びケモカインの高レベルと相関する。このことは、サイトカイン及び/ケモカインの異常誘導がヒトH5N1疾患の病因と関連していると考えられる。トリインフルエンザに対する標準的なステロイド抗-炎症治療法は、ほとんど治療的価値がなかった。タミフル（登録商標）は、H5N1インフルエンザウイルスに感染したマウスがそれで治療されたときに生き残った点で効力があることが示されている。H5N1によるヒト感染の場合については、タミフルは、生存の見込みを改善するかもしれないが、臨床的データは限られている。トリインフルエンザを有する患者に対するタミフル（登録商標）治療の安全性について、最近、懸念が生じている。
【０００７】
従って、過剰刺激されたサイトカイン及びケモカイン、特にTNFαインターフェロンガンマ（IFN-γ）及びインターフェロンガンマの放出を阻害する治療薬を有することが望ましい。ヒトH5N1及び他の亜型のA型インフルエンザウイルスに関連した疾患を治療する薬剤であり、同時に患者によってうまく寛容される薬剤を有することも望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、H5N1及びその変異体のようなA型インフルエンザウイルスに関連してヒト呼吸器疾患の治療のための治療薬として有用である、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物としての化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その多型、その包接体又はそのプロドラッグに関する。本発明の化合物は、より安定であり、良好なPKプロファイルを示す。
【０００９】
従って、1つの局面では、本発明は、単一の立体異性体又は立体異性体の混合物としての、式(I)：
【００１０】
【化１】
2010522225.tif 000003
【００１１】
[式中、
mは、0又は1であり；
R1は、-CH(OH)-CH2(OH)又はヘテロアリールであり； 
Bは、1〜10の炭素原子のアルキレンであり；
Aは、-CH2-CH2-、-CH=CH-又は
【００１２】
【化２】
2010522225.tif 000004
【００１３】
であり、
R2は、水素又は-CH3であり;
Dは、直接結合、1〜5の炭素原子のアルキレン、2〜5の炭素原子のアルケニレン又は2〜5の炭素原子のアルキニレンであり；
R3は、水素、ヒドロキシ又は1〜3の炭素原子のアルキルであり；
R4は、水素又は1〜3の炭素原子のアルキルであり；あるいは
R3及びR4は、R3及びR4が結合された炭素と一緒になって、3〜6炭素原子のシクロアルキレン基を形成する；
Eは、-O-、-S-又は直接結合であり；及び
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は場合により置換されたアリールである。]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ又はその包接体を提供する。
【００１４】
別の局面では、本発明は、医薬組成物であって、本明細書に記載の式(I)の化合物の治療上有効量及び薬学的に許容される賦形剤を含む、前記組成物を提供する。
【００１５】
別の局面では、本発明は、哺乳動物におけるA型インフルエンザウイルスのようなウイルス感染を治療するための方法であって、本明細書に記載の式(I)の化合物の治療上有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１６】
更なる局面では、本発明は、A型インフルエンザウイルス、好ましい態様では、H5N1亜型A型インフルエンザウイルスによる感染に反応してサイトカイン及び/又はケモカインの放出を阻害する方法であって、本明細書に記載の式(I)の化合物の治療上有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法に関する。かかる阻害は、当該分野で知られている又は本明細書に教示されている方法によって、過度な実験を要することなく、当業者によって決定してよい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の説明
定義
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有し、そして単結合によって分子の残りと結合されている、不飽和を含まない炭素原子及び水素原子のみからなる線状又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言う。アルキル基は、アリールによって置換されてもよい。好適なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソ-プロピル）、n-ブチル、n-ぺンチル、1,1-ジメチルエチル（t-ブチル)、3-メチルへキシル、2-メチルヘキシル、ベンジル、p-クロロベンジル等を含む。
【００１８】
「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を有する1以上の二重結合を含み、そして単結合によって分子の残りと結合されている、炭素原子及び水素原子のみからなる線状又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言う。
【００１９】
「アルキニル」は、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を有する1以上の三重結合を含み、そして単結合によって分子の残りと結合されている、炭素原子及び水素原子のみからなる線状又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言う。
【００２０】
「アルキレン」は、不飽和を含まずそして1〜10個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結している線状又は分岐の二価炭化水素鎖を言い；例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等である。アルキレン鎖は、単結合によって分子の残りに結合され、単結合によってラジカル基に結合されている。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖内の1炭素を介して、又は該鎖内の任意の2炭素を介する。
【００２１】
「アルケニレン」は、1以上の二重結合を含みそして2〜10個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結している線状又は分岐の二価炭化水素鎖を言う。アルケニレン鎖は、単結合によって分子の残りに、及び単結合によってラジカル基に結合されている。分子の残り及びラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、アルケニレン鎖内の1炭素を介して、又は該鎖内の任意の2炭素を介する。
【００２２】
「アルキニレン」は、1以上の三重結合を含みそして2〜10個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、分子の残りをラジカル基に連結している線状又は分岐の二価炭化水素鎖を言う。アルキニレン鎖は、単結合によって分子の残りに、及び単結合によってラジカル基に結合されている。分子の残り及びラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、アルキニレン鎖内の1炭素を介して、又は該鎖内の任意の2炭素を介する。
【００２３】
「アルコキシ」は、式-ORa（Raは、1〜12個の炭素原子を含む前記定義のアルキルラジカルである）のラジカルを言う。
【００２４】
「アリール」は、水素及び炭素のみからなり、6〜19個の炭素原子を含む、芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系を言う。該環系は、部分的又は完全に飽和されていてよい。アリール基は、フルオレニル、フェニル及びナフチルのような基を含むが、これらに限定されない。本明細書において他に特に定義しない限り、用語「アリール」又は接頭語「アル-」（例えば「アラルキル」における）は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選ばれる1以上の置換基によって場合により置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００２５】
「アラルキル」は、式-RaRb（Raは、前記定義のアルキレン鎖であり、Rbは、前記定義の1以上のアリールラジカルである）のラジカルを言い；例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。
【００２６】
本明細書で使用される「包接体」は、包接複合体が固体形態で取り扱われ、包接された成分（又は「ゲスト」分子）が続いて溶媒の作用又は融解によって放出することができるように、包接複合体としてガス、液体又は化合物を固定する物質を言う。用語「包接体」は、本明細書では、用語「包接分子」又は用語「包接複合体」と交換的に使用される。本発明で使用される包接体は、シクロデキストリンから調製される。シクロデキストリンは、様々な分子によって包接体（すなわち、包接化合物）を形成する能力を有するものとして幅広く知られている。例えば、包接化合物, J. L. Atwood, J. E. D. Davies、及びD. D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press編集, 1984; Goldberg, I., "包接体における分子の種類、形状及び相補性の重要性", Topics in Current Chemistry (1988), 第149巻, 第2-44頁; Weber, E.他, "官能基支援包接体のハサミ切断状形成及び屋根型ホスト分子", Topics in Current Chemistry (1988), 第149巻, 第45-135頁; 及びMacNicol, D.D.他, "包接体及び分子包接現象", Chemical Society Reviews (1978), 第7巻, 第1号, 第65-87頁参照。シクロデキストリン包接体への変換は、ある化合物の安定性及び溶解性を増加し、それによって医薬物質としてのその使用を助けることが知られている。例えば、Saenger, W., "研究及び工業におけるシクロデキストリン包接化合物", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), 第19巻, 第344-362頁; 米国特許第4,886,788号明細書 (Schering AG); 同第6,355,627号明細書 (Takasago); 同第6,288,119号明細書 (Ono Pharmaceuticals); 同第6,110,969号明細書 (Ono Pharmaceuticals); 同第6,235,780号明細書 (Ono Pharmaceuticals); 同第6,262,293号明細書 (Ono Pharmaceuticals); 同第6,225,347号明細書 (Ono Pharmaceuticals); 及び同第4,935,446号明細書 (Ono Pharmaceuticals) 参照。
【００２７】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、3〜15個の炭素原子を有する、好ましくは3〜10個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含むことがあり、そして飽和又は不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合されている、安定な非-芳香族の単環式又は多環式炭化水素ラジカルを言う。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンティン、ノルボルナン、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]へプタニル等を含む。
【００２８】
「シクロアルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、そして3〜6個の炭素原子を有する、二価の飽和又は部分的に不飽和な単環式環を言う。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は、式-RaRe（Raは前記定義のアルキレン鎖であり、Reは前記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルを言う。
【００３０】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを言う。
【００３１】
「ハロアルキル」は、前記定義の1以上のハロ基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1-ブロモエチル-2-ブロモエチル等によって置換された、前記定義のアルキルラジカルを言う。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、1〜17個の炭素原子、及び窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれた1〜6個のヘテロ原子からなる、3-〜18-員の完全又は部分的な芳香族環を言う。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋環系を含むことができる単環式、二環式、三環式又は四環式の環系でよく；へテロアリールラジカル中の窒素、炭素又はイオウ原子は、場合により酸化されていてもよく；窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。例は、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェンジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」は、式-RaRg（Raは、上で定義されたアルキレン鎖であり、Rgは、上で定義されたヘテロアリールである）のラジカルを言う。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は、2〜12個の炭素原子及び窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれる1〜6個のヘテロ原子からなる、安定な3-〜18-員の非-芳香族環ラジカルを言う。本明細書において他に特に言及しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋環系を含み得る、単環式、二環式又は四環式環系でよく；該ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又はイオウ原子は、場合により酸化されてもよく；該窒素原子は、場合により四級化されてもよく；及び該ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。かかるヘテロシクリルラジカルの例は、アゼピニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピニル、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキシラニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホルモリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオホルモリニル、及び1,1-ジオキソ-チオホルモリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式-RaRf（Raは、上で定義されたアルキレン鎖であり、Rfは、上で定義されたヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを言い、該ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合には、該ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに結合されてよい。該アルキレン鎖は、場合により、上で定義されたアルキル基と置換されてよい。
【００３６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示す意図である。従って、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝的前駆体を言う。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される時に不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的にはインビボで変換されて、例えば、血液中の加水分解によって、本発明の親化合物を与える。プロドラッグ化合物は、一般的に、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延型放出の利点を与える（Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 参照）。
【００３７】
プロドラッグの考察は、Higuchi, T.他, "新規送達系としてのプロドラッグ," A.C.S. Symposium Series, 第14巻、及び「ドラッグデザインにおける生物学的可逆担体」Edward B. Roche著, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、これらはいずれも、本明細書に参考として全体が援用されている。
【００３８】
用語「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与される時にインビボで本発明の活性化合物を放出する、任意の共有結合的に結合された担体を含む意図である。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、但し、該修飾が所定の操作で又はインビボのいずれかで、本発明の親化合物に開裂されるような方法で調製してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物に投与される時に、それぞれ、遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を形成するように開裂する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が任意の基に結合される、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアルコール又はアミン官能基の、アセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体などを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度に単離すること及び有効な治療物質への製剤化に耐えられるくらいに十分な頑強である化合物を示す意味である。
【００４０】
「哺乳動物」は、ヒト及び家畜、例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等を含む。好ましくは、本発明の目的のために、哺乳動物はヒトである。
【００４１】
「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される環境事象が起こっても又は起こらなくてもよく、そして該記載は、前記事象又は環境が起こる場合及び起こらない場合を含む、ことを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されても又は置換されなくてもよいことを意味し、該記載は、置換アリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含む。
【００４２】
「薬学的に許容される賦形剤」は、限定なく、ヒト又は家畜において使用するために許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味料、希釈剤、保存料、色素/着色剤、風味促進剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含む。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【００４４】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的でない又は望ましくなく、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、2-オキソ-グルタール酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸（aminoalicylic acid）、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等の有機酸によって形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持するその塩を言う。好ましくは、本発明の薬学的に許容される酸付加塩は、トリフルオロ酢酸又は塩酸から形成される。
【００４５】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的でない又は望ましくない、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持するその塩を言う。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基から得られる塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含むがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマンガン塩である。有機塩基から得られた塩は、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタンールアミン、ジエタンールアミン、デアノル、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００４６】
「医薬組成物」は、本発明の化合物、及び哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な化合物の送達のための、当該分野で一般的に許容される媒体からなる製剤を言う。かかる媒体は、そのためのすべての薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００４７】
「治療上有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与される時に、哺乳動物、好ましくはヒトにおける以下に定義される所定の疾患又は症状の治療を行うために十分な本発明の化合物の量を言う。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患又は症状及びその重度、並びに治療されるべき哺乳動物の年齢によって変動することになるが、当業者の知識及び本開示を考慮することによって通常どおりに決定してもよい。
【００４８】
本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」は、所定の疾患又は症状を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける所定の疾患又は症状の治療を含み、以下：
(i) 特に、哺乳動物が該症状にかかりやすいが、未だそのような症状にかかっていない時に、哺乳動物において疾患又は症状が起こらないようにし；
(ii) 該疾患又は症状を予防し、すなわち、その発症を止め；
(iii) 該疾患又は症状を緩和し、すなわち、該疾患又は症状の後退を起こし；又は
(iv) 該疾患又は症状を安定化させること
を含む。
【００４９】
本明細書で用いる用語「疾患」及び「症状」は、交換的に使用され、あるいは特定の疾患又は症状が公知の原因物質を有さないかもしれない（原因は未だ解明されていないために）点で、異なることがあり、そのため、疾患として認識されないが、望ましくない症状又は症候群（1以上の特定の症候群は臨床医によって同定されてきた）としてのみ認識されている。
【００５０】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1以上の不斉中心を有してもよく、よって、絶対立体化学の点から、(R)-もしくは(S)-として、又はアミノ酸について(D)-もしくは(L)-として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じてもよい。本発明は、すべてのこのような異性体、及びそのラセミ及び光学的に純粋な形態を含む意図である。光学活性な(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され、あるいは慣用的技術、例えばキラルカラムを用いるHPLCを用いて分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を含む時には、他に特定しない限り、該化合物はE及びZ幾何学異性体を含む意図である。同様に、すべての互変異性体も含まれる意図である。
【００５１】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合された同一の原子からなるが、異なった3次元構造を有し、それは交換できない、化合物を言う。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を画し、「エナンチオマー」を含む。それは、分子が互いに重ね合わせられない鏡像である2つの立体異性体を言う。
【００５２】
本発明の医薬組成物及び投与
純粋な形態で又は好適な医薬組成物での本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩の投与は、類似の有用性に役立つ物質の投与の許容された任意の形式を介して行われる。本発明の医薬組成物は、好適な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に本発明の化合物を含むことによって調製され、そして固体、半固体、液状又は気体形態での調製物、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、液剤、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びアエロゾルに調合され得る。かかる医薬組成物の典型的な投与経路は、限定されないが、経口的、局所的、経皮的、吸入、非経口的、舌下の、直腸の、膣の及び鼻腔内投与を含む。本明細書で使用される用語非経口は、皮下注射、静脈、筋肉内、イントラステマル注射又は注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、患者への組成物の投与の際に、そこに含まれている活性成分を生物学的に利用可能になるように調合される。対象又は患者に投与される組成物は、1以上の投薬単位の形態をとる。例えば、錠剤は単一投薬単位でよく、アエロゾル形態の本発明の化合物の容器は、多数の投薬単位を保持し得る。かかる投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に知られ又は明らかであろう；例えば、The Science and Practice of Pharmacy, 第20版 (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) 参照。投与される組成物は、任意の事象において、本発明の技術に従って興味の疾患又は症状の治療のための、治療上有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、固体又は液状の形態でよい。1つの局面では、担体（複数）は、組成物が例えば錠剤又は粉剤形態にあるように、粒子状である。組成物が例えば経口シロップ、注射液剤又は例えば吸入的投与において有用であるアエロゾルである場合には、担体（複数）は液状でよい。
【００５４】
経口投与を意図する場合には、医薬組成物は、好ましくは、固体又は液体のいずれかにあり、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態は、固体又は液体のいずれかとしての本明細書で考慮される形態内に含まれる。
【００５５】
経口投与用固体組成物として、医薬組成物は、粉剤、顆粒剤、圧縮錠剤、ピル剤、カプセル剤、チューインガム、ウエハ等に調合され得る。かかる固体組成物は、典型的には、1以上の不活性希釈剤又は食べられる担体を含む。加えて、次の1以上が存在してもよい：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカント又はゼラチン；賦形剤、例えばスターチ、ラクトース又はデキストリン；崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ等；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Sterotex）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロース又はサッカリン；芳香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー；及び着色剤。医薬組成物がカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形態である時には、上記の種類の物質に加えてポリエチレングリコール又は油のような液状担体を含むことがある。
【００５６】
医薬組成物は、液状形態、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態でよい。該液は、2つの例として、経口投与用又は注射による送達用でよい。経口投与を意図する場合には、好ましい組成物は、本願の化合物に加えて、1以上の甘味料、保存料、色素/着色剤及び風味亢進剤を含む。注射による投与を意図する組成物では、1以上の界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、バッファー、安定剤及び等張剤が含まれ得る。本発明の液状医薬組成物は、液剤、懸濁剤等であるにしろ、以下の1以上を含むことがある：殺菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、好ましくは生理学的食塩水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば溶剤又は懸濁媒体として役立ち得る合成モノ又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル又はリン酸エステル、及び張性を調整するための物質、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラスもしくはプラスチックからなる多数のドーズバイアル中に封入され得る。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射医薬組成物は好ましくは殺菌性である。
【００５７】
非経口又は経口投与のいずれかを意図した本発明の液状医薬組成物は、好適な投薬量が得られるように、ある量の本発明の化合物を含む必要がある。典型的には、この量は、組成物中、本発明の化合物の少なくとも0.01%である。経口投与を意図する場合には、この量は、組成物の重量の0.1〜約70%であるように変動し得る。好ましい経口医薬組成物は、本発明の化合物の約4%〜約50%を含む。本発明に従う好ましい医薬組成物及び調製物は、非経口投薬単位が本発明の希釈前の化合物の0.01〜10重量%を含むように調製される。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、担体が好適に溶液、エマルジョン、軟膏又はゲル基剤を含むことがある場合には、局所投与を意図してもよい。該基剤は、例えば、1以上の以下のものを含むことがある：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ハチミツワックス、鉱油、希釈剤例えば水及びアルコール、及び乳化剤及び安定剤。増粘剤は、局所投与用医薬組成物に存在し得る。経皮投与を意図する場合には、組成物は、経皮パッチ又はイオン注入装置を含むことがある。局所製剤は、約0.1〜約10% w/v (重量/単位体積) の本発明の化合物の濃度を含み得る。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、直腸投与、例えば直腸で融解するか又は薬物を放出する座薬の形態を意図してもよい。直腸投与用組成物は、好適な非刺激的な賦形剤として油性基剤を含み得る。かかる基剤は、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールを含むがこれらに限定されない。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、固体又は液状投薬単位の物理的形態を修飾する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲のコーティングシェルを形成する物質を含み得る。コーティングシェルを形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば糖類、セラック及び他の腸溶性コーティング剤から選ばれる。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセルに封入され得る。
【００６１】
固体又は液状形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合する物質を含むことがあり、それによって化合物の送達を助ける。この能力において役立つ好適な物質は、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームを含む。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、アエロゾエルとして投与され得る投薬単位からなってもよい。用語アエロゾルは、コロイド状の系から加工型パッケージからなる系までの様々な系を示すために使用される。送達は、活性成分を分散する、液化もしくは圧縮ガスによって又は好適なポンプ装置によってなされてよい。本発明の化合物のアエロゾルは、活性成分（複数）を送達するために単相、二相又は三相で送達され得る。アエロゾルの送達は、必要な容器、活性化因子、バルブ、準容器等を含み、これらは一緒になってキットを形成し得る。当業者は、過度な実験を行うことなく、好ましいアエロゾルを決定し得る。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることを意図した医薬組成物は、溶液を形成するように本発明の化合物を殺菌した蒸留水と混合することによって調製され得る。界面活性剤は、均一な溶液又は懸濁液の形成を助けるために加えられる。界面活性剤は、水性送達系において化合物の溶解又は均一な懸濁を助けるように本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療上有効量で投与される。それは、採用される特定の化合物の活性を含む様々な因子；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、全身的健康、性別及び食事；投与形式及び時間；排泄の速度；薬物組合せ；特定の疾患又は症状の重度；並びに治療を受ける対象によって変動することになる。有効量は、当業者に知られた方法によって決定され得る。日量は、ヒト患者に投与される場合に、一般的に、約0.1〜200 μg/kg/日、好ましくは約0.5〜10 μg/kg/日であり、1回に又は2以上の日量に分けて投与される単一用量として投薬が提供されることが可能である。
【００６４】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、1以上の他の治療薬の投与と同時に、その前に又はその後に投与されてもよい。それらは、オセルタミビル（タミフル（登録商標））及びザナミミビル（リレンザ（登録商標））等を含むがこれらに限定されない、他の抗ウイルス化合物又は抗炎症化合物と共に同時治療薬として送達され得る。本化合物は、同時に又は別個の製剤として連続して患者に送達され、あるいはそれらは組合わされて単一製剤として送達され得る。かかる組合せ療法は、本発明の化合物及び1以上の追加の活性物質を含む単一の薬学的投薬の投与、並びに本発明の化合物及びその別個の薬学的投薬製剤中の各々の活性物質の投与を含む。例えば、本発明の化合物及び他の活性物質は、錠剤又はカプセル剤のような単一経口投薬組成物において一緒に患者に投与され、あるいは各物質は、別個の経口投薬製剤で投与され得る。別個の投薬製剤が使用される場合には、本発明の化合物及び1以上の追加の活性物質は、基本的に同じ時間すなわち同時に、又は分けて交互の時間にすなわち連続的に投与され得る；組合せ療法はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
【００６５】
本発明の化合物の有用性
本発明の5-シアノ-プロスタサイクリン誘導体は、プロスタグランジンに典型的な薬理学的性質、例えば胃酸分泌の抑制、気管弛緩等を有する。
【００６６】
更に、それらは、改善された特異性、有効性のより長い期間及びより高い安定性によって、天然のプロスタグランジン及び従来の公知のそのアナログと識別される。従来のプロスタサイクリンアナログは、迅速な崩壊を受けやすいが、本発明の化合物は改善された薬物動力学的（PK）プロファイルを示す。
【００６７】
上記の5-シアノ-プロスタサイクリン誘導体は、Th-1サイトカインの放出を抑制すると同時にTh-2サイトカインの発現を許容し、Th-2応答に向かって及びTh-1応答から離れてT細胞補充の局在化を亢進する、ことが見出されている。このことは、ウイルス性疾患を治療するための医薬としてそれらを望ましくする。より具体的には、式(I)の化合物は、A型インフルエンザウイルス、特にH5N1亜型A型インフルエンザウイルスに関連した疾患を治療する点で有用である。
【００６８】
発明の実施態様
本発明の概要において開示された上記の本発明の様々な局面の中で、1つの実施態様は、R1が単環式へテロアリールである式(I)の化合物である。本発明の化合物の別の実施態様では、R1はテトラゾイルである。
【００６９】
式(I)の本発明の化合物の別の実施態様は、R1が-CH(OH)-CH2(OH)である化合物である。
【００７０】
式(I)の本発明の化合物の別の実施態様は、Aが-CH=CH-である化合物である。更なる実施態様では、Aがシス-CH=CH-又はトランス-CH=CH-である。
【００７１】
式(I)の本発明の化合物の更なる実施態様は、mが1である化合物である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、R2が水素である式(I)の化合物である。
【００７３】
本発明の化合物の別の実施態様では、R3が水素原子、ヒドロキシ又はC1-3ルキルであり、R4が水素又はC1-3アルキルである、式(I)の化合物である。
【００７４】
式(I)の本発明の化合物の更なる実施態様では、R3及びR4が、R3及びR4が結合されている炭素と一緒になってC3-6シクロアルキレン基を形成する化合物である。
【００７５】
本発明の化合物の別の実施態様では、R5がアルキル、シクロアルキル又はアリールである式(I)の化合物である。本発明の化合物の更なる実施態様は、R5がアルキルであるの化合物である。
【００７６】
更に、式(I)の化合物の側鎖部分
【００７７】
【化３】
2010522225.tif 000005
【００７８】
の例は、以下：
【００７９】
【化４】
2010522225.tif 000006
【００８０】
及び、それに対応する、炭素-炭素鎖中に飽和を含まない構造を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
発明の概要において上で開示された本発明の様々な局面の中で、別の実施態様は、本明細書に記載の式(I)の化合物の治療上有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における自己免疫疾患を治療する方法である。本発明に従って治療され得る自己免疫疾患は、多発性硬化症（MS）、続発性進行性多発性硬化症（SPMS）、乾癬、リウマチ様関節炎、クーロン病及び円形脱毛症を含むがこれらに限定されない。
【００８２】
上記の様々な実施態様の特定の実施態様は、以下により詳細に定義される。
【００８３】
本発明の化合物の調製
本発明は、式(I)の本発明の化合物を製造する方法に更に関する。
【００８４】
以下の記載において、示した式の置換基及び/又は変数の組合せは、かかる貢献が安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。以下に記載の方法において、中間体化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があるかもしれない、ことも当業者によって理解されるだろう。かかる官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸を含む。ヒドロキシの好適な保護基は、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。アミノ、アミジノ及びグアニジノの好適な保護基は、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。メルカプトの好適な保護基は、-C(O)-R" (R"はアルキル、アリール又はアラルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸の好適な保護基は、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルを含む。保護基は、当業者に公知の及び本明細書に記載の標準的な技術に従って付加され又は除去され得る。
【００８５】
保護基の使用は、Greene, T.W.及びP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 第3版, Wileyに詳細に記載されている。当業者が理解しているように、保護基は、ワング樹脂、リンク樹脂又は2-クロロトリチル-クロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。
【００８６】
脱離基は、次の反応を促進するために中間体化合物に付加され得る。かかる脱離基は、トリフレートを含むがこれらに限定されない。
【００８７】
かかる本発明の化合物の保護誘導体がそのような薬学的活性を有さないことがあるが、それらが哺乳動物に投与され、その後、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成するように体内で代謝され得る、ことも当業者によって理解されるだろう。そのため、かかる誘導体は、「プロドラッグ」として記載され得る。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００８８】
承知のように、当業者は、本発明の化合物を本明細書に記載の方法と類似の方法によって又は当業者に公知の方法によって製造できるだろう。また、承知のように、当業者は、以下に記載の方法と同様な方法で、好適な出発成分を使用し及び必要な合成のパラメータを修飾することによって以下に具体的に示されない式(I)の他の化合物を製造できるだろう。一般的に、本発明の化合物の合成において最初の出発物質として採用される化合物は、周知であり、そして、例えばSigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc.製, Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USAから商業的に入手可能である。最初の出発物質として採用される化合物が商業的に入手できない程度では、該化合物は、提供された特定の文献を用いて、又は当業者によって通常採用される及び/又は一般的な参考テキストに見られる標準的な方法によって容易に合成され得る (例えば、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, 第1〜10巻, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 第4版, Part B, Reactions and Synthesis, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000等、及びそこに引用されている文献)。
【００８９】
例えば、以下の反応スキーム1（ここで、Pg1、Pg2及びPg3は保護基である）は、式(I)の化合物を製造するための1法を説明する。
【００９０】
【化５】
2010522225.tif 000007
【００９１】
一般的に、式(A)のニトリル（R1は、必要ならば、添付の保護基Pg1を有してもよい）及び式(B)のシクロペンタフラノンは、式(C)の化合物を与える好適な条件下で一緒に反応される。式(C)の化合物は、次いで、標準的な単離技術によって反応混合物から単離される式(Ia)の化合物を得るための好適な脱保護及び加水分解条件に供せられる。
【００９２】
完全に脱保護されるか又は好適な中間体段階で、エピマーは、単一化合物としてジアステレオマーの各々を与えるために分離され得る。
【００９３】
反応スキーム1で概略された方法は、mが0であるか1であるかにかかわらず好適である（反応スキームに示さない）（式(Ia)）。
【００９４】
式(A)及び式(B)の化合物は、商業的に入手可能であるか又は公知の化合物であり、あるいはそれらは当業者に公知の方法に従って又は本明細書に開示の方法によって調製され得る。例えば、式(B)の化合物（Aは、Aは-CH=CH-であり、Pg3は保護基である）は、ウィッティヒ反応によって調製され得る。反応スキーム2は、R2が水素であるかかる合成の1例を示す。
【００９５】
【化６】
2010522225.tif 000008
【００９６】
一般的に、コーリーラクトン(D)は、対応するカルボキシアルデヒド(E)に変換され、次いでこれは好適なウィッティヒ反応条件下ジメチルホスホネート(F)と反応して、アルケニルシクロペンタフラノン(G)を与える。化合物(G)は対応するアルコール(H)に還元され、これは、tert-ブチルジフェニルシリルクロリドのような保護剤で処理されて、式(Ba)の化合物を与え、これは、標準的な単離技術によって反応混合物から単離される。
【００９７】
式(Ia)の発明の化合物（R1はテトラゾイルである）は、反応スキーム3で示されるようにして調製されてもよい。
【００９８】
【化７】
2010522225.tif 000009
【００９９】
J.V. Duncia他のJ. Org. Chem. 1991, 56, 2395-2400によって記載されたアミドからテトラゾールへの1ステップの温和な変換に従って、化合物(J)中の保護アミドは、該化合物が、標準的な単離技術によって反応混合物から単離される式(Ib)の化合物を得るための好適な脱保護及び加水分解条件に供された後に、テトラゾール基に変換される。完全に脱保護されるか又は好適な中間体段階で、エピマーは、単一化合物としてジアステレオマーの各々を与えるために分離され得る。
【０１００】
反応スキーム3に概略した方法は、mが0（反応スキームには示さない）又は1にかかわらず好適である（式(Ib)）。
【０１０１】
上記の反応スキームで具体的に開示されない本発明の他の化合物は、当業者によって好適な出発物質を用いて同様に調製され得ることを理解されたい。先の反応スキームで上記の調製された化合物が、例えば標準的なエステル化条件、標準的なアシル化条件、標準的なアルキル化条件、標準的な加水分解条件等を含むがこれらに限定されない条件下で更に処理されて本明細書で具体的に示されない本発明の化合物を形成し得ることも理解されたい。
【０１０２】
遊離の塩基又は酸形態で存在する上記の調製された本発明のすべての化合物は、好適な無機もしくは有機塩基又は酸での処理によってその薬学的に許容される塩に変換され得る。上記の製造された化合物の塩は、標準的な技術によってその遊離の塩基又は酸形態に変換され得る。上記のように調製された化合物の塩は、標準的な技術によってその遊離の塩基又は酸形態に変換され得る。本発明の化合物の多型、アモルファス形態、無水物、水和物、溶媒和物及び塩のすべては、本発明の範囲内にあると意図されることを理解されたい。更に、エステル基を含む本発明のすべての化合物は、当業者に公知の方法又は本明細書に記載の方法によって対応する酸に変換され得る。本発明のシクロデキストリン包接体を調製するために、発明の概要で定義された式(I)の化合物は、薬理学的に許容される溶媒、例えばアルコール好ましくはエタノール、ケトン例えばアセトン、又はエーテル例えばジエチルエーテル中で溶解され、そして20℃〜80℃でα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン又はγ-シクロデキストリン、好ましくはβ-シクロデキストリンの水溶液と混合され；その塩（例えば、Na+又はK+塩）の水溶液の形態での発明の概要で定義された式(I)の化合物の酸は、シクロデキストリン、その後に等量の酸（例えば、HCl又はH2SO4）と混合され、対応するシクロデキストリン包接体を与える。
【０１０３】
この時点で又は冷却後に、対応するシクロデキストリン包接体は結晶形態で分離する。しかし、発明の概要で定義された式(I)の油状及び結晶性化合物を、室温で長く攪拌することによって（例えば、1時間〜14日間）、シクロデキストリンの水溶液で処理することによって、対応するシクロデキストリン形態に変換することも可能である。次いで、該包接体は、溶媒を吸引し、乾燥することによって固体の流動しない結晶として分離され得る。
【０１０４】
本発明で使用されるシクロデキストリンは、例えばAldrich Chemical Co.から商業的に入手できるか又は当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Croft, AP.他, "化学的に修飾されたシクロデキストリンの合成", Tetrahedron (1983), 第39巻, 第9号, 第1417-1474頁参照。好適なシクロデキストリンは、上記の式(I)の化合物の包接体を製造する非常に様々なものを含むだろう。例えば、J. E. F. Reynolds (著) Martindale, The Extra Pharmacopoeia 第28版, The Pharmaceutical Press, London 1982, 第333及び389-390頁、及びO.-A. Neumueller (著), Roempps Chemie-Lexikon, 8. Aufl. Franckh'sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, 第763-764頁, 841, 1053-1054参照。
【０１０５】
好適なシクロデキストリン及び量を選択することによって、有効な物質の再現可能な量を有する化学量論的な組成物で新規な包接体を得ることができる。該包接体は、乾燥の吸湿性形態で又は水を含有するが低吸湿性形態で使用され得る。式(I)の化合物に対するシクロデキストリンの典型的なモル比は、2:1（シクロデキストリン：化合物)である。
【０１０６】
更に詳述しなくても、先の記載を用いて当業者は、本発明をその最も完全な程度に利用すると考えられる。以下の（出発物質及び中間体の調製についての）具体的な合成的調製、（本発明の化合物の調製についての）合成例、及び（本発明の有用性を証明するために使用されるアッセイについての）生物的実施例は、本発明の実施を助けるための指針として提供され、本発明の範囲を限定する意図ではない。1以上のNMRが特定の化合物に与えられる場合に、各NMRは、化合物の、単一の立体異性体、立体異性体の非-ラセミ混合物又は立体異性体のラセミ混合物を示す。
【実施例】
【０１０７】
合成的製造1
式(A)の化合物
アジポニトリル (249 g, 2.3 mol) のDMF (400 mL) 溶液を攪拌し、ナトリウムアジド (30 g, 460 mmol) 及びアンモニウムクロリド (24.7 g, 461 mmol) を加えた。反応を120℃で48時間加熱した。反応を冷却し、濃縮した。残渣を水溶性エーテルに溶解した。水溶液をエーテルで洗浄した (2x)。併せたエーテル層を濃縮して、1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリルを白色固体として得た。
【０１０８】
1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリル (30 g, 198 mmol) のメチレンクロリド(200 mL)及びトリエチルアミン (30 mL, 218 mmol) の混合物の溶液を攪拌し、トリチルクロリド (61 g, 218 mmol) を加えた。16時間後、反応を重炭酸ナトリウムの水溶液で処理し、メチレンクロリドで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、ヘキサンを加えた。得られた固体を濾過によって単離して、1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリルを白色固体として得た。
【０１０９】
合成的製造 2
式(F)の化合物
2-メチルへキサン酸 (20 g, 153 mmol) のメタノール (500 mL) 溶液を濃硫酸 (8.0 mL) で処理し、50℃で16時間加熱した。反応を水で希釈し、エーテルで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮してメチル 2-メチルヘキサノエートを無色液体として20.57g (93 %) で得た。
【０１１０】
ジメチルメチルホスホネート (60 g, 485 mmol) の600 ml THF溶液を-78℃に冷却し、2.5 Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (194 mL, 485 mmol) で処理した。30分後、反応をメチル 2-メチルヘキサノエート (14 g, 97 mmol) のTHF (40 mL) 溶液で処理した。反応を-78℃で1時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液 (200 mL) で処理し、室温まで昇温した。溶液を水で希釈し、エーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、ジメチル(3-メチル-2-オキソヘプチル)ホスホネートを与えた。
【０１１１】
合成的製造 3
式(E)の化合物
無水三酸化クロ ム(20.8 g, 208 mmol) のメチレンクロリド (400 mL) 懸濁液を攪拌し、氷浴中で冷却し、無水ピリジン (32.7 mL, 406 mmol) を加えた。0℃で15分後、混合物を室温まで2時間昇温した。反応混合物を0℃に冷却し、(3aR,4S,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-4-(ヒドロキシメチル)-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン (コーリーラクトン, 9.4 g, 34 mmol) のメチレンクロリド (400 mL) 予備冷却溶液で処理した。5分後、反応をトルエンで希釈し、濾過した。固体をトルエン (240 mL) で洗浄した。併せた濾液を濃縮して、 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-2-オキソ-2H-シクロペンタ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒドを得た。トルエンを加えて、約300 mLの溶液を得た。
【０１１２】
合成的製造 4
式(G)の化合物
水素化ナトリウム (2.74g, 68.7mmol) の THF(500 L) の鉱油中の60%懸濁の攪拌混合物を氷浴中で冷却し、ジメチル (3-メチル-2-オキソヘプチル)ホスホネート (16g, 67.8 mmol) の60 mL THF溶液で処理した。冷浴を除き、混合物を室温で2時間攪拌した。0℃に冷却後、該反応を、合成的製造3から得られた、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-2-オキソ-2H-シクロペンタ[b]フラン-4-カルボキシアルデヒドのトルエン溶液で処理し、混合物を室温で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を1 NのHCl水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントによる溶出を伴う、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによる精製は、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-4-[(1E)-4-メチル-3-オキソ-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オンをオイルとして与えた。
【０１１３】
合成的製造 5
式(H)及び(Ba)の化合物
水素化ホウ素ナトリウム (1.8 g, 48 mmol) 及び塩化セリウム (9 g, 24 mmol) のメチレンクロリド (300 mL) 及びメタノール (600 mL) の混合物のスラリーを室温で攪拌し、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-4-[(1E)-4-メチル-3-オキソ-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン (9.3 g, 24 mmol) の100 mLのメチレンクロリド溶液を加えた。30分後、反応を水、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルで処理した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾルオキシ)ヘキサヒドロ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン、及び対応する3R-異性体である、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)ヘキサヒドロ-4-[(1E,3R)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オンに相当する3.2 gの第2溶出化合物を与えた。
【０１１４】
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾルオキシ)ヘキサヒドロ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン (3.8 g, 9.8 mmol) のDMF (177 ml) 溶液をイミダゾール (1.34 g, 19.66 mmol) 及びtert-ブチルジフェニルシリルクロリド (5.1 ml, 19.7 mmol) で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応を水及び酢酸エチルで希釈した。併せた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オンをオイルとして与えた。
【０１１５】
合成例 1
式(I)の化合物
リチウムジイソプロプルアミド (13.4 ml, 26.8 mmol, 2M溶液) のTHF (170 mL) 溶液を-78℃まで冷却し、1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリル (10.55g, 26.8 mmol) のTHF (30 mL) 溶液をゆっくりと加えた。溶液を室温に30分間昇温し、その後、-78℃に冷却した。反応を攪拌し、(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-オン (3.3 g, 5.4 mmol) のTHF (50 mL) 溶液をゆっくりと加えた。反応を室温まで昇温し、16時間攪拌した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、α-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリルを与えた。
【０１１６】
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2H-クロペンタ[b]フラン-2-イル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリルのTHF (366 mL) 溶液を攪拌し、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテラート (0.83 mL, 6.6 mmol) を滴下した。30分後、反応を炭酸ナトリウム水溶液で処理した。併せた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、α-[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-2-ヒドロキシ-2H-クロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-2E-5-ペンタンニトリルを与えた。加えて、2つの更なるフラクションを単離した：(i) α-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]-2E-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリル、及びα-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-(ベンゾイルオキシ)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]-2Z-ヘキサヒドロ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリルの混合物、及び (ii) 2Z-異性体、α-[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-2Z-5-ペンタンニトリル。
【０１１７】
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1-(トリフェニルメチル)-1H-テトラゾール-2E-5-ペンタンニトリル (0.4 g, 0.4 mmol) のメタノール (30 mL) 溶液を、ピリジニウム p-トルエンスルホン酸塩 (PPTS, 0.2 g, 0.83 mmol) で処理し、室温で16時間攪拌した。反応を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、希重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。併せた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、α-[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2E-ペンタンニトリルを与えた。
【０１１８】
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1E,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]-4-メチル-1-オクテニル]ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2E-ペンタンニトリル (220 mg, 0.34 mmol) のTHF (5 mL) 溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (0.6 mL, 2 mmol) 溶液で処理した。反応を室温で36時間、60℃で16時間終夜攪拌した。反応を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。併せた有機層を乾燥し、濃縮した。酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーでの精製は、α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2E-ペンタンニトリル (化合物番号1) を黄色固体として得た; 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.41 (s, 2H), 4.88 (m, 1 H), 3.82 (m, 2H)1 3.0 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 1.56 (m, 1 H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 5H), 0.92 (s, 1 H), 0.82 (m, 6H)。
【０１１９】
合成例 2
式(I)の化合物
米国特許第4,219,479号明細書から公知の、1 gのニルプロスト (5-シアノ-16-メチルプロスタサイクリン) を16.6 mL DMFに溶解し、この溶液を、室温（RT）で終夜攪拌しながら、1.74g イミダゾール及び1.92g t-ブチルジメチルシリルクロリドで処理した。反応混合物を水で希釈し、次いで100 mL ヘキサン:エーテルr (6:1; 3X) で抽出した。併せた有機相を30 mLの飽和食塩水 (2X) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転濃縮した。得られた粗生成物 (2.2 g) を16.6 mL THFに溶解し、次いでRTで1.5時間攪拌しながら、16.6 mlの水及び1.5 gの炭酸カリウムで処理した。反応混合物を、氷浴中で100 mlの氷冷水及び100 ml エーテルで希釈し、10体積% H2SO4でpH 4〜5に調整した。反応混合物を分離し、水相をエーテルで抽出した。併せた有機相を30 mlの飽和食塩水 (2X) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転濃縮した。生成物を、100 ml ヘキサン:エーテル (3X; 9:1、8:2、7:3) で溶出した、シリカゲルカラム中で精製した。
【０１２０】
1.477 gの上記カルボン酸生成物の3 mlの希釈しないジオキサン及び1 mlの希釈しないTHFの溶液に、アルゴン下、0℃で、0.99 mLの希釈しないトリエチルアミン及び0.62 mlの蒸留したクロロギ酸イソブチル (3 mLジオキサン溶液) を加えた。反応をRTで2時間攪拌し、その後、2.3 gのトリス-トリメチルシリルオキシエチレン (Wissner, A.他, Tetrahedron Letters 1978, 2749-2752参照) を加えた。反応を90℃で4時間攪拌し、RTに冷却し、次いで、5.95 mL ジオキサン、2.38 mL 水及び1.6 mL 酢酸の混合物で処理した。反応を50℃時間攪拌し、次いで、RTで13時間静置し、その後、回転濃縮し、飽和食塩水中とり、メチレンクロリドで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム (2X) 及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル中で精製し、ヘキサン、エーテル、メタノールで段階的に溶出した。フラクション1及び2を、メチレンクロリドで、及びメチレンクロリド及びメタノールで溶出しながら、シリカゲル中で再精製した。フラクション15〜19は、所望のヒドロキシメチルケトン生成物を含んだ。次いで、保護基を除去し、ケト基を還元して、2-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-6,7-ジヒドロキシ-(2E)-ヘプタンニトリル (化合物番号5) である最終生成物を得た。1H NMR (CDCl3) d = 0,9 (3H), 1,0-2,65 (19H), 2,82-3,05 (2H), 3,47 (1H), 3,63-3,79 (2H), 3,91-4,04 (2H), 4,90 (1H), 5,50 (1H), 5,66 (1H)。
【０１２１】
合成例 3
式(I)の更なる化合物
本明細書に記載の一般的な手法並びに合成例1及び2で実証された手法に従って、好適な出発物質又は中間体を用いて、以下の化合物及び式(I)に含まれる他の化合物を合成できる：
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2E-ペンタンニトリル (化合物番号2); 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.41 (s, 2H), 4.83 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.55 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 1 H), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, 1 H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 5H), 0.92 (s, 1 H), 0.82 (m, 3H), 0.74 (m, 3H)。
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3R)-3-ヒドロキシ-4-メチル-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-2Z-ペンタンニトリル (化合物番号3); 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.41 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 5H), 0.92 (s, 1 H), 0.82 (m, 6H)。
α-[(3aR,4R,5R,6aS)-ヘキサヒドロ-5-ヒドロキシ-4-[(1E,3S)-3-ヒドロキシ-1-オクテニル]-2H-シクロペンタ[b]フラン-2-イリデン]-1H-テトラゾール-5-ペンタンニトリル (化合物番号4); (1H NMR (DMSO-d6) δ 5.41 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 0.82 (m, 3H)。
【国際調査報告】
2010522225.tif 000013
2010522225.tif 000014
2010522225.tif 000015