(57)【要約】  反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化から生じる供給流からスクラロースを製造する方法であって、当該供給流がスクラロース−６−アシレート、反応媒体、及び高分子量着色物質を含む副生成物を含み、当該方法が、塩基で処理することによりスクラロース−６−アシレートを脱アシル化し、スクラロースを得る工程、及び、脱アシル化する工程の前又は後に、反応媒体を除去する工程、及びスクラロースを単離する工程を含み、反応媒体を除去する工程の直前に、反応流を、金属水酸化物又は水酸化アンモニウム及び二酸化炭素で処理して、上記高分子量着色物質の少なくとも一部が捕捉されている、対応する金属炭酸塩又は炭酸アンモニウムの沈降物を形成し、続いて沈降物を分離することを含む、沈降工程に供することを特徴とする、スクラロースを製造する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化から生じる供給流からスクラロースを製造する方法であって、前記供給流がスクラロース−６−アシレート、前記反応媒体、及び高分子量着色物質を含む副生成物を含み、該方法が、
塩基で処理することにより前記スクラロース−６−アシレートを脱アシル化し、スクラロースを得る工程、及び、該脱アシル化の前又は後に、
前記反応媒体を除去する工程、及び
スクラロースを単離する工程を含み、
前記反応媒体を除去する工程の直前に、反応流を、金属水酸化物又は水酸化アンモニウム及び二酸化炭素で処理して、前記高分子量着色物質の少なくとも一部が捕捉されている、対応する金属炭酸塩又は炭酸アンモニウムの沈降物を形成し、続いて前記沈降物を分離することを含む沈降工程に供することを特徴とする、スクラロースを製造する方法。
【請求項２】
前記複数の工程を脱アシル化、沈降、反応媒体の除去の順に実行するように、前記反応媒体を除去する工程を前記脱アシル化する工程の後に実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の工程を沈降、反応媒体の除去、脱アシル化の順に実行するように、前記反応媒体を除去する工程を前記脱アシル化する工程の前に実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応媒体の除去を、水蒸気ストリッピングにより、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥機の使用により実行する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記スクラロース−６−アシレートが、スクラロース−６−ベンゾエート又はスクラロース−６−アセテートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記スクラロース−６−アシレートがスクラロース−６−アセテートである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応媒体が第三級アミドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第三級アミドがジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記金属水酸化物又は水酸化アンモニウムが、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記金属水酸化物又は水酸化アンモニウムがアルカリ土類金属水酸化物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルカリ土類金属水酸化物が水酸化カルシウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記金属水酸化物又は水酸化アンモニウムがアルカリ金属水酸化物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記金属水酸化物又は水酸化アンモニウムが水酸化アンモニウムである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱アシル化において使用される前記塩基が、金属水酸化物又は水酸化アンモニウムである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基がアルカリ土類金属水酸化物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が水酸化カルシウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記金属水酸化物又は水酸化アンモニウム及び前記塩基が、共に同じ化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物がアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウムである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱アシル化を、８〜１４のｐＨ及び０℃〜６０℃の温度で実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記脱アシル化を、１０〜１２のｐＨ及び０℃〜４０℃の温度で実行する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記沈降工程を、５〜１２のｐＨ及び０℃〜９０℃の温度で実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記沈降工程を、６〜１０のｐＨ及び２５℃〜８０℃の温度で実行する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記沈降物の分離を濾過により実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記濾過を回転真空濾過装置、加圧フィルタ装置、又は重力フィルタ装置を用いて実行する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記沈降物の分離を非濾過技法により実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記沈降物の分離を遠心分離機、サイクロン分離機を用いて、又はデカンテーションによって実行する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応流のｐＨが、前記脱アセチル化工程の後、且つ酸の添加による沈降工程の前に低下される、請求項２に記載の方法。
【請求項３３】
前記酸が希塩酸水溶液、酢酸、クエン酸、又は二酸化炭素である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクラロースを製造する改良された方法に関する。特に、本発明は、スクラロースを、スクラロース−６−アシレートを単離することなく、反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化から得たスクラロース−６−アシレートを含む粗反応混合物から製造する改良された方法に関する。
【０００２】
【化１】
2010516665.tif 000002
【０００３】
特許文献１は、スクラロース−６−アシレート中間体を単離することなく、第三級アミド反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化から生じる反応混合物からスクラロースを製造する方法であって、第三級アミド反応媒体の除去の前又は後に、スクラロース−６−アシレートの脱アセチル化、及び、その後のスクラロースの単離を含む、スクラロースを製造する方法を開示している。第三級アミド（通常はＤＭＦである）の除去は、水蒸気ストリッピングにより実行される。
【０００４】
【化２】
2010516665.tif 000003
【０００５】
特許文献１は、第三級アミド反応媒体の除去の後に脱アセチル化を行なうことが、そうしなければ、脱アセチル化工程中に第三級アミドの塩基触媒分解が起こるため、好ましいと述べている。これは、その後のスクラロースの単離の妨げとなり、また、第三級アミドを効率的に回収及び再生することができないことを意味している。
【０００６】
本発明者らは、塩素化反応に続いて反応媒体を除去する際に、不溶性高分子量着色物質が生じることを発見した。これは、反応媒体を除去する際に、反応媒体を除去するために使用される装置において高分子量着色物質が析出するため、重大な問題となる。このことは、所望の生成物の一部が析出物中に捕捉されるために、収率が低下するという点で、また装置を洗浄するために時々製造を停止しなければならないという点で不利である。反応媒体は多数の方法、例えば水蒸気ストリッピングにより、又は攪拌薄膜乾燥機若しくは噴霧乾燥機を用いて除去することができる。水蒸気ストリッピングが好ましい。
【０００７】
理論に束縛されることを望むものではないが、不溶性高分子量着色物質はスクロース−６−アシレートの塩素化中に形成される高分子副生成物から生じると考えられている。これらの副生成物は、一因にはＤＭＦより水に溶解しにくく、したがってＤＭＦを除去するにつれて沈降するため、また一因には高分子鎖が反応媒体の除去中に大きくなり、溶解度の低下した、より高分子量の高分子を生じるために、反応媒体の除去中に不溶性高分子量着色物質の析出をもたらす。
【０００８】
さらに、高分子量着色副生成物の産生は概して、採用される塩素化剤及び／又は溶媒にかかわらず、スクロース−６−アシレートの塩素化に関連するため、それらの除去は、スクロース−６−アシレートの塩素化を介して進行するスクラロースへの合成経路全体で問題であると思われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第０７０８１１０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、スクロース−６−アシレートの塩素化において、副生成物として形成される高分子量着色物質を除去する方法を提供することが本発明の一目的である。
【００１１】
本発明のより具体的な目的は、スクロース−６−アシレートの塩素化に続いて反応媒体を除去する場合に、不溶性高分子量着色物質の析出を低減することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によると、反応混合物を金属水酸化物又は水酸化アンモニウム及び二酸化炭素で処理することで、対応する金属炭酸塩又は炭酸アンモニウムの沈降が生じること、及び高分子量着色副生成物が沈降物中に捕捉され、その後に濾過することができることが見出された。これにより、反応媒体を除去する際の不溶性着色高分子量物質の析出を低減し、スクラロース収率を上げることができる。
【００１３】
本発明によると、反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化から生じる供給流からスクラロースを製造する方法であって、当該供給流がスクラロース−６−アシレート、反応媒体、及び高分子量着色物質を含む副生成物を含み、当該方法が、塩基で処理することによりスクラロース−６−アシレートを脱アシル化し、スクラロースを得る工程、及び、脱アシル化の前又は後に、反応媒体を除去する工程、及びスクラロースを単離する工程を含み、反応媒体を除去する直前に、反応流を、金属水酸化物又は水酸化アンモニウム及び二酸化炭素で処理して、上記高分子量着色物質の少なくとも一部が捕捉されている、対応する金属炭酸塩又は炭酸アンモニウムの沈降物を形成し、続いて沈降物を分離することを含む沈降工程に供することを特徴とする、スクラロースを製造する方法が提供される。
【００１４】
本明細書中で「反応媒体」とは、その中で塩素化反応が行なわれる希釈液又は溶媒を意味する。当該用語は、媒体が反応の全成分及び生成混合物を完全には溶解しない場合があることを示すことを意味する。
【００１５】
本発明の方法の出発点である供給流を生じる塩素化反応は、欧州特許第００４３６４９号明細書に開示されるもののような多数の方法により実行することができる。採用される塩素化試薬に応じて、多数の種類の反応媒体を使用してもよく、塩素化条件下で安定であり、且つ出発物質、試薬、及び生成物を少なくとも或る程度溶解する任意の反応媒体、例えばキシレン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素、トリクロロエタン等の塩素化炭化水素、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の第三級アミドを使用することができる。
【００１６】
好ましくは、塩素化は欧州特許第０４０９５４９号明細書に記載のように実行される。この場合、第三級アミドが塩素化反応に使用される反応媒体であり、当該第三級アミドは、塩素化条件下で安定であり、且つ出発物質、試薬、及び生成物を少なくとも或る程度溶解する任意の第三級アミドであり得る。第三級アミドは典型的にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００１７】
反応媒体の除去は、蒸留、減圧蒸留、水蒸気蒸留、水蒸気ストリッピング等の当該技術分野で既知の手段により、又は攪拌薄膜乾燥機又は噴霧乾燥機の使用により実行することができる。反応媒体が第三級アミドである場合、反応媒体の除去を水蒸気ストリッピングにより実行するのが好ましい。かかる水蒸気ストリッピングは、特許文献１に記載のように実行することができる。
【００１８】
さらに、本発明の方法の最終工程におけるスクラロースの単離も、通常は特許文献１に記載のように実行される。
【００１９】
スクラロース−６−アシレートは、塩素化反応中に６−ヒドロキシ基を保護する働きをする任意のアシレートであり得る。アシレートは、好ましくは脂肪族アシレート又は炭素環式芳香族アシレートであり、より好ましくはベンゾエート又はアセテートであり、最も好ましくはアセテートである。
【００２０】
便宜上、上記の発明の陳述における特徴的な工程は、本明細書中で「沈降工程」と称される。当該沈降工程において使用される金属水酸化物又は水酸化アンモニウムは、その炭酸塩が採用される条件下で少なくとも部分的に不溶性である、任意の金属水酸化物又は水酸化アンモニウムであり得る。第三級アミド等の反応媒体の存在により、金属炭酸塩は系が純粋に水性である場合より溶解しにくくなるため、そうではない場合よりも多様な金属を採用することができることが理解されよう。しかし、金属水酸化物は、好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、より好ましくは水酸化カルシウム又は水酸化ナトリウムである。沈降工程は、好ましくは５〜１２のｐＨ及び０℃〜９０℃の温度で、より好ましくは６〜１０のｐＨ及び２５℃〜８０℃の温度で実行される。
【００２１】
沈降工程中、水酸化物をＣＯ２ガスの添加と共に反応流に添加する。ＣＯ２ガスを水酸化物と同時に添加することも、又は水酸化物を最初に添加して、その後にＣＯ２ガスを添加することもできる。これによって、この条件下で不溶性又は難溶性であり、したがって沈降物を形成する炭酸塩が形成される。着色除去は、この沈降物中への高分子量着色物質の閉じ込めにより達成される。
【００２２】
水酸化物及びＣＯ２ガスの添加は、好ましくは１５分〜１２０分、より好ましくは２０分〜４０分にわたって行われる。
【００２３】
ＣＯ２ガスは純粋なＣＯ２ガスである必要はない。ＣＯ２ガスは、好ましくは６０％〜９９％純粋であり、より好ましくは８０％〜９５％純粋であり、最も好ましくはおよそ９０％純粋である。
【００２４】
添加する水酸化物の量は、反応流中に存在する高分子量着色物質の量に依存し、当業者はこれを決定することができる。水酸化物は、典型的には反応流の０．１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは反応流の０．５％（ｗ／ｖ）〜６％（ｗ／ｖ）の量で添加される。
【００２５】
添加するＣＯ２ガスの量は、水酸化物の対応する炭酸塩への変換のため、使用する水酸化物に対して実質的に化学量論的な量であるのが好ましい。
【００２６】
このようにして形成される沈降物は、任意の適切な技法、例えば、回転真空濾過装置、加圧フィルタ装置、若しくは重力フィルタ装置等の濾過技法、又は遠心分離機若しくはサイクロン分離機等の非濾過技法により、又はデカンテーションにより除去される。
【００２７】
脱アシル化は、８〜１４のｐＨ及び０℃〜６０℃の温度、好ましくは１０〜１２のｐＨ及び０℃〜４０℃の温度で塩基で処理することにより実行される。
【００２８】
塩基は、好ましくは金属水酸化物又は水酸化アンモニウムであり、より好ましくはアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物であり、より好ましくは水酸化カルシウム又は水酸化ナトリウムである。
【００２９】
本発明によると、工程を実行することができる２つの順序、すなわち脱アシル化、沈降、水蒸気ストリッピングの順序、又は沈降、ストリッピング、脱アシル化の順序がある。特許文献１の教示とは対照的に、本発明では脱アシル化を最初に行なうことが好ましい。さもなければ、いずれの場合にも沈降工程中に部分脱アシル化が起こり得る。同様に、スクラロース−６−アシレートは、スクラロース自身よりも沈降物中に取り込まれ易い傾向があるため（このようにして失われる）、脱アシル化を最後に実行する場合に収率は低下する。
【００３０】
上述のように、特許文献１によると、脱アシル化を水蒸気ストリッピングの前に行なうことは、脱アシル化条件下で第三級アミドの分解が起こるため好ましくない。しかし、驚くべきことに、本発明によると、反応条件を注意深く調整すれば、脱アシル化を最小限の第三級アミドの分解で達成することができることが見出された。したがって、本発明によると、特に脱アシル化を最初に実行する場合、脱アシル化は、好ましくは１０〜１３．５、より好ましくは１０〜１２、最も好ましくは１０．５〜１１．２のｐＨ下で、６０℃〜０℃、より好ましくは４０℃〜０℃、最も好ましくは３５℃〜２５℃の温度で実行されるが、ｐＨが高いほどより低い温度で使用され、逆もまた同様である。
【００３１】
脱アシル化反応は、ＨＰＬＣにより都合良くモニタリングすることができる。最適収率のためには、脱アシル化反応の進行をモニタリングし、反応が完了した際に反応混合物を中和することが重要である。反応混合物のｐＨは６〜８．５、好ましくはおよそ７．５に調整するべきである。反応混合物は希塩酸を用いて、又はクエン酸若しくは酢酸を用いて都合良く中和することができる。代替的且つ特に好都合には、脱アシル化が沈降工程の直後である場合、反応混合物は二酸化炭素ガスで中和することができる。
【００３２】
本発明では、原則として脱アシル化工程と沈降工程とで同じ金属水酸化物を使用することができ、これにより、特に脱アシル化工程の直後に沈降工程を行なう場合に操作が簡潔となることが理解されよう。これは、特に水酸化カルシウム又は水酸化ナトリウムを両工程で使用する場合に、本発明を実施するのに有用な方法であり得る。しかしながら、本発明者らは、脱アシル化工程のｐＨは、水酸化カルシウムを採用する場合よりも水酸化ナトリウムを採用する場合に調整が容易であることを見出した。さらに、沈降工程は、水酸化ナトリウムを採用する場合よりも水酸化カルシウムを採用する場合により効果的であり、したがって水酸化ナトリウムを脱アシル化工程に使用し、水酸化カルシウムを沈降工程に使用することが最も好ましい。
【００３３】
ここで本発明を以下の実施例によって例を挙げて説明するが、これらの実施例は本発明を説明することを意図されており、決してその範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【実施例】
【００３４】
概要
供給流は、水酸化ナトリウム溶液で反応停止した後の、ホスゲン／ジメチルホルムアミドによる、スクロース−６−アセテートの塩素化に由来した。このような供給流は、例えば欧州特許第０４０９５４９号明細書に開示される方法により生じさせることができる。これらの研究で使用された塩素化反応からの供給流の典型的な組成は、以下のようであった：
【００３５】
【表１】
2010516665.tif 000004
【００３６】
実施例１
水酸化ナトリウムによる脱アセチル化、水酸化カルシウム／ＣＯ２による沈降、希塩酸水溶液によるｐＨ調整
実施例１ａ−高石灰
５２７ｇの上記の供給流を、合計して５９ｇの２７％ＮａＯＨ溶液を滴下することにより、４時間にわたって常に４０℃でｐＨ１０．５に調整した。脱アセチル化反応の進行をＨＰＬＣを用いてモニタリングした。脱アセチル化反応が完了した時点で、２４．５gの２０％ＨＣｌ溶液を１５分にわたって添加することにより、反応混合物のｐＨをｐＨ７に低下させた。
【００３７】
５２３ｇの上記の脱アセチル化混合物をｐＨ７で８０℃に加熱した。ＣＯ２ガスをこの混合物に４０分にわたって吹き込んだ。同時に、新たに消和したＣａＯの水分散液（１６．７％乾燥固体）を、ｐＨを６〜８に調整しながら混合物に添加した。添加した消石灰の全量は７０ｇ（１６．７ｗｔ％）であった。
【００３８】
最終混合物は、着色物質と共沈した炭酸カルシウムにより濁った外観を有していた。
【００３９】
この混合物を濾過して、強く着色した濾過ケーキ、及び出発供給流より強く着色していない濾液を得た。
実施例１ｂ−低石灰
実施例１ａの手順を、低消和石灰を用いたことを除いて正確に繰り返した。この場合、水中で７ｇ（１６．７ｗｔ％）の新たに消和したＣａＯを使用した。この場合も、炭酸カルシウムが着色物質と共沈した。
【００４０】
この混合物を濾過して、強く着色した濾過ケーキ、及び出発供給流より強く着色していない濾液を得た。
【００４１】
実施例１ａ及び１ｂにより、沈降工程において水酸化カルシウムを添加することのできる比率の範囲が示される。
実施例２
水酸化ナトリウムによる脱アセチル化、水酸化カルシウム／ＣＯ２による沈降、二酸化炭素によるｐＨ調整
実施例２ａ−高石灰
４１１．７２ｇの実施例１で使用した供給流を、合計して４５．１４ｇの２７％ＮａＯＨ溶液を滴下することにより、４時間にわたって常に４０℃でｐＨ１０．５に調整した。
【００４２】
ＨＰＬＣ分析で示されるように脱アセチル化反応が完了した時点で、ｐＨが７．２〜７．５に達するまでＣＯ２ガス（１００％純粋）を毎分１Ｌ〜２Ｌの流量で吹き込むことにより、約３０分かけて反応混合物を中和した。
【００４３】
４５６．８６ｇの上記の脱アセチル化混合物を、ｐＨ７．２〜７．５で８０℃に加熱した。ＣＯ２をこの混合物に４０分にわたって吹き込んだ。同時に、新たに消和したＣａＯの水分散液（１６．７％乾燥固体）を、ｐＨを６〜８に調整しながら混合物に添加した。添加した消石灰の全量は７０ｇ（１６．７ｗｔ％）であった。
【００４４】
実施例１のように、最終混合物は、着色物質と共沈した炭酸カルシウムにより濁った外観を有していた。
【００４５】
この混合物を濾過して、強く着色した濾過ケーキ、及び出発供給流より強く着色していない濾液を得た。
実施例２ｂ−低石灰
実施例２ａの手順を、低消和石灰を用いたことを除いて正確に繰り返した。この場合、およそ７．０ｇ（１６．７ｗｔ％）を使用した。
【００４６】
この混合物を濾過して、強く着色した濾過ケーキ、及び出発供給流より強く着色していない濾液を得た。
【００４７】
実施例２ａ及び２ｂにより、沈降工程において水酸化カルシウムを添加することのできる比率の範囲が示される。
実施例３
脱アセチル化及び沈降における水酸化マグネシウムの使用
５８７ｇの実施例１で使用した供給流を、合計して１２９．３３ｇの２３％Ｍｇ（ＯＨ）２溶液を滴下することにより、３０分にわたって常に４０℃でｐＨ１０．５に調整した。このｐＨを８．９５に上げた。次に、合計して６７．７１ｇの２３％水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨを１０．１〜１０．２に維持しながら２．５時間かけて添加した（水酸化マグネシウムのみを用いて、ｐＨを脱アセチル化を起こすのに十分なほど上昇させることは容易ではない）。
【００４８】
ＨＰＬＣ分析で示されるように脱アセチル化反応が完了した時点で、ＣＯ２ガス（１００％純粋）を１．５時間にわたって毎分１Ｌ〜２Ｌの流量で吹き込むことにより、反応混合物を中和した。ｐＨが７．６に達した後、十分なＣＯ２を添加した。
【００４９】
この場合も、最終混合物は着色物質との共沈により、実施例１及び実施例２で見られたような特徴的な濁った外観を有していた。この物質を濾過して２９８．３６ｇのケーキ及び４４６．９７ｇの濾液を得た。
実施例４
沈降工程における水酸化ナトリウムの使用
ＮａＯＨで脱アセチル化し、且つ希ＨＣｌでｐＨを５．５３に調整した、実施例１で使用された供給流から成る原料物質４７０．１ｇを、供給材料として使用した。５９．３ｇの１０％ＮａＯＨ溶液を４０℃で添加することにより、ｐＨをｐＨ１０．５に調整した。ＣＯ２を４０℃で１時間、この混合物に吹き込んだ。この間、ｐＨは７．４に低下した。生成物を濾布を通して濾過し、３．９４ｇのウェットケーキ（１．６７ｇの乾燥ケーキ）のケーキ及び４８０．５７ｇの濾液を得た。
実施例５
脱アセチル化及び炭酸化の両方のための水酸化カルシウムの使用
５０６．８４ｇの実施例１で使用した供給流を４０℃に加熱し、攪拌した。２３％の新たに消和した石灰を７６．０２ｇ添加した。ｐＨは１０．２であった。２．５時間後、ＨＰＬＣ分析によって脱アセチル化が完了したことが示された。ＣＯ２を次に反応混合物に吹き込んで、ｐＨを５．８〜６に下げた。
【００５０】
次に、２２％の新たな消石灰溶液を４．３ｇ添加した後、ＣＯ２を３０分にわたって吹き込み、濁った外観の混合物を形成した。この混合物を次に濾過して、着色ケーキ（２０ｇウェット）及び５３４ｇの濾液を回収した。
実施例６
大規模
３５０ガロンの実施例１で使用した供給流を、合計して７０ガロンの１２％ＮａＯＨ溶液を添加することにより、８時間にわたって常に９１．５゜Ｆの温度で連続的にｐＨ１１．１に調整した。
【００５１】
脱アセチル化反応の進行をＨＰＬＣを用いてモニタリングした。脱アセチル化反応が完了した後、２４．５ガロンの２０％ＨＣｌ溶液を１５分にわたって添加することにより、反応混合物を中和した。
【００５２】
４４４．５ガロンの上記の脱アセチル化混合物を、ｐＨ７．５で４５℃に加熱し、ＣＯ２ガスをこの混合物に９０分にわたって吹き込んだ。同時に、新たに調製した水和石灰、Ｃａ（ＯＨ）２の水分散液（１６．％乾燥固体）を、ｐＨを６〜８に調整しながら混合物に添加した。添加した消石灰の全量は４１ガロン（１６ｗｔ％）であった（これは３１．５ガロンの水と混合した５０  ｌｂの消石灰に値する）。最終混合物は、着色物質と共沈した炭酸カルシウムにより濁った外観を有していた。
【００５３】
この混合物をＰｕｔｓｃｈプレスを用いて濾過し、強く着色した濾過ケーキ、及び出発供給流より強く着色していない濾液を得た。
実施例７
脱アセチル化／炭酸化
ｉ）脱アセチル化
ジャケット付き反応槽を、供給槽から手動弁を用いて、上に記載した所定の容量の供給流で充填した。反応槽再循環ポンプを起動した。５分後、出発物質の試料を採取した。反応槽は、ジャケットへの低圧蒸気又は冷却水を用いて手動で３３℃に調整した。隔膜ポンプを用いて腐食剤を反応槽に投与し、ｐＨを１１．１±０．１に調整した。試料を反応混合物から１時間毎に採取した。反応条件を８時間維持した後、別個の隔膜ポンプを使用して、混合物をＨＣｌを用いて中和した。
ｉｉ）炭酸化
ジャケットへの低圧蒸気入り口弁を手動で調節することにより、脱アセチル化反応の生成物を５５℃に加熱した。ＣＯ２入り口弁を開き、流量計で測定して２  ｌｂｓ／時間の流量をスパージャーに送った。ｐＨをモニタリングして、５分間のＣＯ２流の後（反応混合物のｐＨ  ７．５〜８．０）、１６％石灰溶液の投与を開始した。反応槽内のｐＨは８．０〜８．５になるように平衡に保った。投与が妥当な時間内に完了するように、ＣＯ２流を＞９  ｌｂｓ／時間に増大した。全ての石灰を投与した時点で、ＣＯ２を２  ｌｂｓ／時間に戻して、２０分間、又はｐＨが８．０になるまで流した。
ｉｉｉ）濾過
連続運転される反応槽再循環ポンプと共に、炭酸化生成物を反応槽からパイロット式Ｐｕｔｓｃｈフィルタプレスへと送り込むのに蠕動ポンプを使用した。この特定の構成の圧力限界である３０ｐｓｉの圧力が達成されるまで、濾過を行なった。この圧力で、チャンバはおよそ８０％までケーキで満たされており、これはケーキの効率的な圧搾を可能にする実規模の運転の標準である。ケーキは最初、透過物（permeate）が流れなくなるまで２９ｐｓｉで圧搾した。次に、７３ｐｓｉまで上げて、透過物が流れなくなるまで圧搾した。次に、水をプレスに導入し、４０Ｌ（ケーキの質量の４倍）をケーキに通過させた。洗ったケーキを次に１００ｐｓｉで３回圧搾した後、５０ｓｃｆｍのＮ２を１分間吹き付けてケーキを乾燥させた。
ｉｖ）ストリッピング
凝縮器をストリッピング塔に接続した。塔を始動するために、凝縮器への冷却水弁を開いた。次に、塔に対する蒸気調整弁を開き、流量指示計で３０％（名目上の単位）に調整した。これはおよそ４０  ｌｂｓ／時間に等しいが、これは５０ｐｓｉの圧力調整タンク（header）における圧力変動によって変わってくる。塔が温まった時点で、供給材料を蠕動ポンプを用いておよそ１００ｍｌ／分で圧送した。上部の生成物弁を手動で調整して、凝縮器において低い液位（level）を保ち、それにより塔内部の温度を制御した。液位を維持し、下降する蒸気流が生じるのを防ぐために、下部の生成物弁を同様に制御した。塔を１時間〜８時間の稼働時間で運転し、結果として生じる汚染及びストリッピング性能を他の供給材料に対して評価した。
結果
着色除去
元の供給材料に対する吸光度の分析では、脱アセチル化試料及び炭酸化試料は、炭酸化プロセスにより供給材料の着色が平均して４０％除去されることを示している。データを以下の表に示す：
【００５４】
【表２】
2010516665.tif 000005
【００５５】
濾過
炭酸化生成物の濾過をパイロット式Ｐｕｔｓｃｈ装置で実行した。各々の炭酸化バッチからの濾過固体を、ＤＭＦ及びスクラロースの損失を最小限に抑えるためにＰｕｔｓｃｈプレス上でｉｎ  ｓｉｔｕで水道水で洗った。濾過ケーキでのスクラロース損失は＜０．０３％であると算出された。ＤＭＦ損失は＜０．０２％であった。
ストリッピング
各バッチについて、脱アセチル化物質及び炭酸化物質をパイロット式ストリッパーに供給した。各々の物質の汚染特性を肉眼で観察した。いずれの場合も、炭酸化生成物及び濾過生成物は、その対応する脱アセチル化供給材料よりも汚染されずに生成した。これは元の供給材料よりも優れていた。観察は汚染の量及びタイプに基づいていた。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月16日(2009.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
特許文献１は、スクラロース−６−アシレート中間体を単離することなく、第三級アミド反応媒体におけるスクロース−６−アシレートの塩素化から生じる反応混合物からスクラロースを製造する方法であって、第三級アミド反応媒体の除去の前又は後に、スクラロース−６−アシレートの脱アシル化、及び、その後のスクラロースの単離を含む、スクラロースを製造する方法を開示している。第三級アミド（通常はＤＭＦである）の除去は、水蒸気ストリッピングにより実行される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
特許文献１は、第三級アミド反応媒体の除去の後に脱アシル化を行なうことが、そうしなければ、脱アシル化工程中に第三級アミドの塩基触媒分解が起こるため、好ましいと述べている。これは、その後のスクラロースの単離の妨げとなり、また、第三級アミドを効率的に回収及び再生することができないことを意味している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
前記反応流のｐＨが、前記脱アシル化工程の後、且つ酸の添加による沈降工程の前に低下される、請求項２に記載の方法。
【国際調査報告】
2010516665.tif 000006
2010516665.tif 000007