(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物含有ポリエステルを精製する方法であって、該不純物はポリエステルの重量に対して少なくとも０．１％の残留単量体を含み、少なくとも以下の工程を含む方法：
（ｉｉ）複数の第一級アミン官能基が導入された樹脂から選択される官能化材料を、溶媒中の該ポリエステルに加える工程、
ただし、前記ポリエステルは、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸重合体（ＰＬＡ）、乳酸とグリコール酸の重合体（ＰＬＧＡ）、およびグリコール酸重合体（ＰＧＡ）から選択され、
前記単量体は、それぞれ、カプロラクトン、乳酸、乳酸とグリコール酸、及びグリコール酸から選択された、方法。
【請求項２】
前記樹脂が、さらに、複数の第二級アミン官能基が導入された樹脂である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の工程：
（ｉｉｉ）前記官能化材料を除去する工程；
（ｉｖ）前記溶媒を除去する工程、
をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリエステルは、乳酸重合体（ＰＬＡ）、または乳酸とグリコール酸の重合体（ＰＬＧＡ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉ）で用いる前記官能化樹脂は、以下の式（Ｉ）：
Ｓ−Ｌ    （Ｉ）
（ただし、式中、Ｌは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ15アルキル鎖またはアラルキル鎖であり、鎖中、１個または複数の炭素原子が、窒素原子で置換されるが、
隣り合う２個の炭素原子は両方を窒素原子で置換することはできず、かつ
少なくとも１個の末端炭素原子が窒素原子で置換されており、
およびＳは、適切な支持体である）
を有している、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｓは、ポリスチレン支持体またはポリスチレン−ジビニルベンゼン支持体である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｉｉ）は、濾過により行われる、請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉｖ）は、乾燥により、好ましくは真空エバポレーションにより行われる、請求項３〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
不純物含有ポリエステルを精製する請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、該不純物はポリエステルの重量に対して少なくとも０．１％の残留触媒をさらに含んでおり、以下の工程：
（ｉ）第三級アミン型アニオン交換樹脂を、溶媒中の該ポリエステルに加える工程、
をさらに含む、方法。
【請求項１０】
工程（ｉ）を繰り返して２回目を行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第三級アミン型アニオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ２１、Ｄｏｗｅｘ（商標）  ６６、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５３、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＲ５５５０、またはＩＭＡＣ  ＨＰ６６１樹脂から選択される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アニオン交換樹脂は、その後、濾過により除去される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ポリエステル（共）重合方法であって、以下の工程：
（ａ）溶媒中で、単量体を酸性触媒と接触させる工程；
（ｂ）該得られたポリエステルを、請求項９〜１２に記載された工程（ｉ）に従って処理する工程；
（ｃ）該得られたポリエステルを、請求項１〜８に記載された工程（ｉｉ）〜（ｉｖ）に従って処理する工程；
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不純物を含有するポリエステルを精製する新規プロセスに関する。本発明はまた、新規ポリエステル調製プロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
昨今、人工臓器および薬剤配合物を開発するための合成重合体に注目が集まっている［Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ  ２００１，７９（６），３０（非特許文献１）］。該当する重合体は、多数の基準を満たさなければならず、そして何より、生体適合性でなければならない。そうした重合体が生体に移植されて適切な期間が経過した後に除去されなければならない場合、生分解性はさらなる利点となる。これに関して、ポリエステル、特に乳酸とグリコール酸に基づく共重合体（ＰＬＧＡ）が、加水分解されやすく、ｉｎ  ｖｉｖｏで分解されて、無毒の副生成物を放出するという理由から、非常に高い関心を集めている。ＰＬＧＡの応用分野は非常に広い（Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，３０５およびＣｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ  ２００１，４３，４９（非特許文献２および３））。外科分野では、ＰＬＧＡは、多条糸、縫合糸、移植片、人工関節などを合成するのに使用される。薬理学では、ＰＬＧＡにより、活性成分のカプセル封入、移送、および放出制御が可能になる。
【０００３】
しかしながら、概して、これらのポリエステルの安定性は、不純物、特に残留単量体の存在により損なわれる可能性がある。こうした不純物は、これらのポリエステルの合成プロセスから生じる。
【０００４】
より詳細には、不純物によりもたらされる可能性がある、系の中途分解（premature degradation）および有害な影響を可能な限り制限するために、医療用途の重合体の安定性は必須である。
【０００５】
詳細には、ＰＬＡ（またはＰＬＧＡ）に残留ラクチドが存在することは、重合体の性質に直接影響することが知られている。
【０００６】
残留ラクチドは、以下に影響を及ぼす可能性がある：
・重合体の機械的性質、特に弾性の低下；
・使用(用途)。重合体の合成の最後は、概して高温で行われるが、このとき、残留ラクチドが、押出中に昇華して工具を汚染する可能性がある；
・重合体の安定性。水分が存在すると、ラクチドは容易に加水分解され、乳酸が生じる。ＰＨの局所的低下のために、ＰＬＡの分解が自己触媒される；
・配合物中での新たな副生成物の形成。ラクチドは、求核官能基（特に第一級アミン官能基）を有する活性成分の官能基と反応して、対応するラクチル−ラクテートを形成する可能性がある。
【０００７】
この影響は、他のポリエステル類、例えば、ポリカプロラクトンなどでも観察される。
【０００８】
標準的な工業プロセス（高温、無溶媒、およびスズ塩存在下）によるＰＬＡの調製では、残留ラクチド濃度が約２〜５％になるのは避けられない。ラクチドの重合反応は平衡反応であり、したがって、単量体全てを消費することは不可能である。
【０００９】
高分子量ＰＬＡの残留ラクチド濃度を低下させるための技法は、複数知られている。米国特許第５４９６９２３号明細書（特許文献１）は、溶融重合体を減圧処理することを提案する。残留ラクチドは、昇華により除去される。
【００１０】
欧州特許第２２２１３３３号明細書（特許文献２）では、溶融重合体に乾燥気体流を吹き流し、これにより、残留ラクチドを反応器から排出する。
【００１１】
しかしながら、これら２つの技法は、最終的な重合体に触媒（中和してもしなくても）が残存するという欠点を示す。
【００１２】
重合触媒は、解重合もまた触媒し、したがってラクチドを形成する可能性がある。
【００１３】
米国特許出願第２０１１０２１７４２号明細書（特許文献３）では、重合体は、粒子状に分割された固相状態にあり、それを溶媒（特にイソプロパノール）と接触させることで、ラクチドの全消費を引き起こす。そのうえさらに、乳酸を加えることによって、触媒の除去も可能にする。
【００１４】
これらのプロセスは全て、残留ラクチド濃度が０．２％超のＰＬＡをもたらす。
【００１５】
国際公開第２００７／０８８１３５号パンフレット（特許文献４）は、重合体を溶媒（ジクロロメタン、アセトン）に溶解させ、次いでこの溶液を大量の非溶媒（メタノール、水）に加えることで再沈殿させるプロセスを開示する。ラクチドを含有する溶液は除去される。この最後の方法は、残留ラクチド濃度を検出下限（＜０．０１％）より下げることができるので、概して、製薬および医療目的の重合体に用いられる。
【００１６】
しかしながら、これらの方法には複数の欠点が存在する：極端な条件（高温および高真空）および／または大量の溶媒の使用。
【００１７】
経済的および環境的観点から「ソフトな」方法を用いて残留単量体濃度が低いポリエステルを得ることが可能なプロセスを開発することが、求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５４９６９２３号明細書
【特許文献２】欧州特許第２２２１３３３号明細書
【特許文献３】米国特許出願第２０１１０２１７４２号明細書
【特許文献４】国際公開第２００７／０８８１３５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０６７６０２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１２／０６６１９４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１２／０６６１９５号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ  ２００１，７９（６），３０
【非特許文献２】Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，３０５
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ  ２００１，４３，４９
【発明の概要】
【００２０】
本発明が解決した課題は、重合体の残留単量体濃度を０．１％未満、さらには０．０６％未満という値まで低下させることができる工業化可能なプロセスを開発することである。
【００２１】
したがって、出願人は、残留単量体濃度を下げることができ、それでいて同時に、重合体の本来の性質を期待することができ、しかも経済的にも環境的にも有利な反応条件を提案することができる新規ポリエステル精製プロセスを提案する。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、ポリエステルの重量に対して少なくとも０．１％の残留単量体が不純物に含まれる、不純物含有ポリエステルを精製するプロセスである。本発明は、少なくとも以下の工程を含む：
（ｉｉ）単数または複数の第一級および／または第二級アミン官能基が導入された樹脂およびＰＡＭＡＭデンドリマーから選択される官能化材料を、溶媒中のポリエステルへ加える工程。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ラクチド濃度を撹拌時間の関数として示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
「ポリエステル」という用語は、重合体中の少なくとも１つの構造単位がエステル官能基を有するものを示す。例えば、この用語は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸重合体（ＰＬＡ）、乳酸とグリコール酸の重合体（ＰＬＧＡ）、およびグリコール酸重合体（ＰＧＡ）を示す。
【００２５】
「溶媒」という用語は、任意の適切な溶媒または溶媒混合物を示す。好ましくは、溶媒または溶媒混合物は、ポリエステルを溶解させるようなものである。好ましくは、溶媒は、ハロゲン化溶媒、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＵＫ）など）、環状エーテル（ＴＨＦ、メチルＴＨＦ）、および芳香族溶媒から選択される。例えば、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、およびトルエンから選択される。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。
【００２６】
「不純物」という用語は、詳細には、ポリエステル合成プロセスによりもたらされる任意の不純物、例えば、触媒、または反応で消費されなかった単量体を示す。
【００２７】
例えば、ポリエステルは、ポリエステルの全重量に対して少なくとも０．１〜１．０％の不純物、好ましくはポリエステルの全重量に対して０．２〜０．５％の不純物を含有する。
【００２８】
「樹脂」という用語は、本発明において、スペーサーおよび／または官能基がグラフトされる支持体として機能することが可能な任意の化学的に安定な合成もしくは天然の樹脂を示す。例えば、樹脂は、ポリスチレン樹脂またはポリスチレン−ジビニルベンゼンが可能である。
【００２９】
「官能化樹脂」（functionalised resin）という用語は、樹脂に１つまたは複数の官能基が直接またはスペーサーを介してグラフトされているものを示す。「スペーサー」という用語は、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ15アルキル鎖、またはアラルキル鎖、例えば、以下の鎖を示す。
【００３０】
【化１】
0006285465.tif 000002
【００３１】
好ましくは、スペーサーは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ15アルキル鎖である。この用語はまた、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ15アルキル鎖、またはアラルキル鎖で、鎖中の１個または複数の炭素原子が窒素原子で置き換えられている可能性のあるものも示す。
【００３２】
「アラルキル」という用語は、アリールアルキル鎖またはアルキルアリールアルキル鎖を示す。
【００３３】
「アリール」という用語は、詳細には、フェニルラジカルを示す。「アルキル」という用語は、本明細書では、詳細には、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ15アルキル鎖、例えば、メチルラジカルまたはエチルラジカルを示す。
【００３４】
「第一級アミン」という用語は、アミン官能基中、窒素原子が２個の水素原子と結合しているものを示す。「第二級アミン」という用語は、アミン官能基中、窒素原子が１個の水素原子と結合しているものを示す。
【００３５】
「ＰＡＭＡＭデンドリマー」という用語は、表面に第一級アミン官能基を有し、問題の溶媒に不溶性であるように生成されたポリアミドアミンデンドリマーを示す。
【００３６】
好ましくは、工程（ｉｉ）で使用される官能化材料は、単数または複数の第一級および／または第二級アミン官能基が導入された樹脂（単数または複数の第一級および／または第二級アミン官能基によって官能化された樹脂）である。
【００３７】
好ましくは、本プロセスは、以下の工程も含む：
（ｉｉｉ）官能化材料を除去する工程；
（ｉｖ）溶媒を除去する工程。
【００３８】
工程（ｉｉｉ）は、本発明に従う材料を除去するのに適切な任意の既知の分離法により行うことができる。好ましくは、材料の除去は、濾過により行われる。
【００３９】
工程（ｉｖ）は、使用した溶媒を除去するのに適切な任意の既知の分離法により行うことができる。例えば、溶媒は、真空エバポレーションにより除去される。
【００４０】
好ましくは、本発明は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸重合体（ＰＬＡ）、乳酸とグリコール酸の重合体（ＰＬＧＡ）、およびグリコール酸重合体（ＰＧＡ）から選択されるポリエステルを精製するために用いられる。
【００４１】
好ましくは、ポリエステルは、乳酸重合体（ＰＬＡ）または乳酸とグリコール酸の重合体（ＰＬＧＡ）である。
【００４２】
より好ましくは、ポリエステルは、質量が５００〜５０，０００ダルトン、より詳細には１，０００〜２０，０００ダルトンの重合体である。
【００４３】
さらにより好ましくは、ポリエステルはＰＬＡである。
【００４４】
好ましくは、官能化材料は、単数または複数の第一級アミン官能基が導入されている樹脂である。
【００４５】
好ましくは、工程（ｉｉ）で使用される官能化樹脂は、以下の式（Ｉ）を有し
Ｓ−Ｌ    （Ｉ）
式中、Ｌは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ15アルキル鎖であり、
鎖中、１個または複数の炭素原子が、窒素原子で置換されるが、ただし隣り合う(連続した)２個の炭素原子は両方を窒素原子で置換することはできず、かつ
少なくとも１個の末端炭素原子が窒素原子で置換されており、
およびＳは、適切な支持体（担体）である。
【００４６】
原子価は尊重される。例えば、アルキル鎖の−（ＣＨ2）−基、
【００４７】
【化２】
0006285465.tif 000003
【００４８】
または−（ＣＨ3）基は、それぞれ、−（ＮＨ）−、
【００４９】
【化３】
0006285465.tif 000004
【００５０】
または−（ＮＨ2）基で置換することができる。
【００５１】
全ての場合において、Ｌが支持体Ｓに結合する結合点は、炭素原子であると理解される。
【００５２】
また、隣り合う（連続する）２個の炭素原子は両方を窒素原子で置換することはできないことも理解される。
【００５３】
好ましくは、１個〜４個の炭素原子が、窒素原子で置換される。好ましくは、１個の炭素原子が窒素原子で置換される。あるいは、２個の炭素原子がそれぞれ窒素原子で置換される。あるいは、３個の炭素原子がそれぞれ窒素原子で置換される。あるいは、４個の炭素原子がそれぞれ窒素原子で置換される。
【００５４】
「隣り合う炭素原子」（連続する炭素原子）という用語は、共有結合で直接結合している２個の炭素原子を示す。
【００５５】
「末端炭素原子」という用語は、鎖の末端にある炭素原子を示す。例えば、直鎖アルキル鎖−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3の場合、この用語は、ＣＨ3基の炭素原子を示す。例えば、アルキル鎖−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2の場合、この用語は、ＣＨ3基の２個の炭素原子を示す。
【００５６】
「適切な支持体」（適切な単体）という用語は、例えば、ポリスチレンまたはポリスチレン−ジビニルベンゼン支持体を示す。好ましくは、この用語は、ポリスチレン支持体を示す。
【００５７】
好ましくは、工程（ｉｉ）で加えられる官能化材料の量は、残留単量体に対して２〜１０当量、好ましくは４〜６当量である。好ましくは、工程（ｉｉ）に続いて、４〜４８時間、好ましくは４〜２４時間、より好ましくは１５〜２０時間の撹拌工程を行う。
【００５８】
好ましくは、工程（ｉｉ）（好適な撹拌工程とともに）は、１０〜５０℃の温度、好ましくは１５〜２５℃の温度、好ましくは周囲温度（大気温度）で行われる。
【００５９】
好ましくは、不純物含有ポリエステルの不純物がポリエステルの重量に対して少なくとも０．１％の残留酸性触媒を含有する場合の精製プロセスは、以下の工程も含む：
（ｉ）弱塩基性アニオン交換樹脂を、溶媒中のポリエステルに加える工程。
【００６０】
「残留酸性触媒」という用語は、例えば、国際公開第２００４／０６７６０２号パンフレット（特許文献５）に記載されるとおりの触媒系を示す。例えば、反応は、以下の式の触媒の存在下で行われ
【００６１】
【化４】
0006285465.tif 000005
【００６２】
式中、Ｒは、ハロアルキルを表す。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカルを示す。アルキルラジカルは、炭素原子を１〜６個、好ましくは１〜４個有する。ハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。例えば、ハロアルキルは、Ｃ2Ｆ5またはＣＦ3である。好ましくは、ハロアルキルは、ＣＦ3である。
【００６３】
「弱塩基性アニオン交換樹脂」という用語は、残留酸性触媒を除去することが可能な任意の種類のアニオン交換樹脂を示す。樹脂は、例えば、以下の市販の樹脂：Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ２１、Ｄｏｗｅｘ（商標）  ６６、Ｄｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ（商標）  ６６、Ｄｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ７７、Ｄｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ（商標）  ＷＢＡ、Ｄｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  ＷＢＡ−２、Ｄｏｗｅｘ  Ｕｐｃｏｒｅ（商標）  Ｍｏｎｏ  ＷＢ−５００、Ｄｏｗｅｘ  Ｍ−４３、Ｄｏｗｅｘ  Ｍ４１９５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）  ＦＰＡ５１、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５３、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ６７、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ９６、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ９６ＳＢ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＰＷＡ７、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＰＷＡ８、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＰＷＡ１０、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＲ５５５０、ＩＭＡＣ  ＨＰ６６１、またはＸＵＳ  ４３５６８．００、好ましくは、樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ２１、Ｄｏｗｅｘ（商標）  ６６、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５３、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＲ５５５０、またはＩＭＡＣ  ＨＰ６６１から選択される。
【００６４】
好ましくは、アニオン交換樹脂は、第三級アミン型のものである、すなわちこの樹脂は、１つまたは複数の第三級アミン官能基が導入されている。これらの樹脂は、ポリエステルの性質を良好に維持することができる。
【００６５】
「第三級アミン」という用語は、アミン官能基にまったく水素原子が結合していないものを示す。
【００６６】
例えば、第三級アミン型のアニオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ２１、Ｄｏｗｅｘ（商標）  ６６、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５３、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＦＰＡ５５、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＣＲ５５５０、またはＩＭＡＣＨＰ６６１から選択される。
【００６７】
例えば、樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  Ａ２１である。
【００６８】
好ましくは、樹脂は、使用に先立ち、取扱説明書に従って準備される。例えば、樹脂は、処理しようとする混合物の溶媒、例えば、ジクロロメタンで調整してもよい。例えば、樹脂は、任意の従来使用されている乾燥方法、例えば、真空乾燥により、またはアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール）もしくは飽和炭化水素（ヘプタンなど）などの溶媒または溶媒混合で洗うことにより、乾燥させることができる。
【００６９】
好ましくは、アニオン交換樹脂は、次いで濾過により除去される。
【００７０】
好ましくは、工程（ｉ）は、繰り返して２回目が行われる。
【００７１】
本発明はまた、ポリエステル（共）重合プロセスにも関し、本プロセスは以下の工程を含む：
（ａ）溶媒中で、単量体を酸性触媒と接触させる工程；
（ｂ）得られたポリエステルを、上記に記載された工程（ｉ）に従って処理する工程；
（ｃ）得られたポリエステルを、上記に記載された工程（ｉｉ）〜（ｉｖ）に従って処理する工程；
【００７２】
必要とされるポリエステルに応じて、ラクチド単量体とグリコリド単量体、ラクチド単量体単独、ε−カプロラクトン単量体、または任意の他の適切な単量体を用いて、反応を行う。１つの実施形態において、単量体はラクチドである。別の実施形態において、反応は共重合であり、この反応はラクチドおよびグリコリドを用いて行われる。
【００７３】
好ましくは、工程（ａ）は、周囲温度すなわち約２５℃から選択した溶媒の沸点までの間の温度で行われる。反応温度は、形成された重合体の分解温度より低くなるように選択される。形成された重合体は、そのモル質量に応じて、一般に、２５０〜３５０℃の分解温度を有する。例えば、反応温度は、０〜１５０℃である。好ましくは、反応温度は、１０〜９０℃である。より好ましくは、反応温度は、１５〜４５℃、好ましくは、２０〜３０℃である。例えば、反応は、周囲温度で行われる。
【００７４】
いったん必要な重合度に到達したら、工程（ｂ）で反応を停止させる。例えば、最初の単量体の９０〜１００％が消費されたら、反応を停止させる。好ましくは、最初の単量体の９４％超が消費されたら、反応を停止させる。
【００７５】
変換率は、当業者に既知の任意の方法を用いて観測する。例えば、最初の単量体から重合体への変換は、定期的に試料溶液を採取し、その溶液を濃縮し、ＣＤＣｌ3に再溶解させ、１Ｈ  ＮＭＲまたはＵＰＬＣで検査することにより観測する。
【００７６】
本発明では、重合反応は、工程（ｉ）に従う樹脂を加えることにより停止させる。
【００７７】
好ましくは、工程（ｉ）に従う樹脂は、次いで濾過により除去される。
【００７８】
好ましくは、工程（ｉ）を繰返し、アニオン交換樹脂を再度濾過により除去する。
【００７９】
本発明による濾過プロセスは、残留単量体および／または触媒による同様な問題を抱えている任意のポリエステル合成プロセスに適合させることができる。
【００８０】
詳細には、本プロセスは、国際公開第２０１２／０６６１９４号パンフレット（特許文献６）、国際公開第２０１２／０６６１９５号パンフレット（特許文献７）、または国際公開第２００４／０６７６０２号パンフレット（特許文献５）に記載されるとおりの重合体調製プロセスに適合させることができる。
【００８１】
以下の実施例は、上記の手順を例示するために提供されるものであり、いかなる場合においても、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００８２】
実験の部
重合体の合成は、溶液（ジクロロメタン混合液（ＤＣＭ／トルエン）中、開始剤および酸性触媒の存在下）で行う。反応の最後に、反応媒体を塩基性樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  ２１）で処理して触媒を除去する。そのため、アミノ官能基を含有する樹脂を用いる工程が追加されている。反応溶媒を濾過および減圧下で除去して、触媒および単量体を含まないＰＬＡを回収する。
【００８３】
［実施例１］
残留ラクチドを０．４１％含有する極低分子量のＰＬＡのバッチで、３種類の異なる樹脂を試験した。
（２−アミノエチル）ポリスチレン樹脂（樹脂１、０．８〜１．２ｍｍｏｌ／ｇ）
Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノエチルポリスチレン樹脂（樹脂２、３．１〜３．５ｍｍｏｌ／ｇ）
トリス−（２−アミノエチル）−アミンポリスチレン樹脂（樹脂３、３．０ｍｍｏｌ／ｇ）
【００８４】
【化５】
0006285465.tif 000006
樹脂１                  樹脂２                      樹脂３
【００８５】
ＰＬＡ試料を、７／３のＤＣＭ／トルエン混合液中で溶液として、残留ラクチドの量に対して４当量の樹脂の存在下で１８時間撹拌する。処理した重合体をＳＥＣ分析したところ、平均質量に変化は見られない。１Ｈ  ＮＭＲ分析では、もはやラクチドは検出されず、ＰＬＡの構造完全性が維持されていることが確認される。
【００８６】
【表１】
0006285465.tif 000007
【００８７】
この精製方法を、４０ｍｍｏｌ（ミリモル）（ラクチド５．７６ｇ）の規模での全ＰＬＡ合成プロセスで、検証した。反応の最後に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  ２１樹脂で２回洗うことで、触媒を除去する。この時点で、残留ラクチド濃度は０．４０％である。樹脂１でさらに１回洗うと、残留ラクチド濃度は０．０３％に下がる（ＵＰＬＣで定量）。
【００８８】
［実施例２］
１グラムのＰＬＡを７／３のＤＣＭ／トルエン混合液１０ｍｌ中で溶液として、この溶液を、不活性雰囲気中、周囲温度で１８時間、５０ｍｇ（４．０当量）の実施例１の樹脂３の存在下で撹拌する。
【００８９】
樹脂を濾過して除去し、溶媒を乾固するまで減圧下で除去する。
【００９０】
ＰＬＡ中の残留ラクチドをＵＰＬＣで定量する。図１は、ラクチド濃度（％ラクチド）を撹拌時間（ｔ（ｈ））の関数として示す。
【００９１】
１８時間後、ラクチド濃度は、０．３５％から０．０７％に低下する。
【００９２】
同じ実験を、６当量の樹脂（１．０ｇのＰＬＡに対して７５ｍｇ）の存在下で行う。１８時間後、ラクチド濃度は、やや改善されて、０．０６％に低下する。
【００９３】
試料をＳＥＣで分析したところ、樹脂による処理（１８時間）後のＰＬＡの平均質量に変化は見られない。
【００９４】
【表２】
0006285465.tif 000008
【００９５】
処理したＰＬＡ試料を１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）で分析したところ、０．１Ｍ未満のラクチド痕跡量が検出されなかった。
【００９６】
重合体の構造は、樹脂で洗うことによる影響を受けない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、処理後も無変化のままである。
【００９７】
［実施例３］
Ｄ，Ｌ−ラクチドを重量で１．０％含有するＰＬＧＡ（Ｍｎ＝５６８０、ＰＤＩ＝１．７２）８５０ｍｇを、５／３のＤＣＭ／トルエン混合液に５０／５０で溶解させ、この溶液を、周囲温度で１８時間、７５ｍｇ（３当量）の樹脂２の存在下で撹拌する。
【００９８】
そのように処理したＰＬＧＡ試料を１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）で分析したところ、残留ラクチド含量は０．１％（ＮＭＲ検出限界）未満であることが示される。
【００９９】
［実施例４］
トルエンおよびジクロロメタンを、不活性雰囲気下、活性化モレキュラーシーブを上で乾燥させる。ラクチドを蒸留トルエンに加えて、不活性雰囲気下で再結晶させる。ドデカノールを減圧下で乾燥させる。トリフルオロメタンスルホン酸を真空蒸留する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  ２１樹脂をＰ2Ｏ5の存在下で、真空乾燥させ、そして不活性雰囲気下で貯蔵する。
【０１００】
ラクチド（４．３２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびドデカノール（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）がジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解した溶液へ、トリフリン酸（５０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。
【０１０１】
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）  ２１樹脂１．０ｇを加える。次いで、媒体を１時間撹拌し、そして濾過する。この溶液に樹脂０．５ｇを加える。媒体を１時間撹拌し、そして濾過する。
【０１０２】
１Ｈ  ＭＮＲ：  適正。残留ラクチドが検出される
ＳＥＣ：  Ｍｗ＝９５７ｇ／ｍｏｌ、ＩＰ＝１．１８
ＵＰＬＣ：  残留ラクチド濃度：０．３７％
【０１０３】
触媒を含まないＰＬＡ溶液を、ＰＳ−Ａ−ＮＨ2樹脂（実施例１の樹脂１）１．５ｇとともに１７時間撹拌する。樹脂を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去する。次いで、ＰＬＡを５０℃で一晩真空乾燥させる（ｍ＝６．１０ｇ、９８．７％）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ：  適正。ラクチドは検出されず
ＳＥＣ：  Ｍｗ＝９５２ｇ／ｍｏｌ、ＩＰ＝１．１８
ＵＰＬＣ：  残留ラクチド濃度：０．０８％
【図１】
0006285465.tif 000009