(57)【要約】  本発明はバソプレッシン受容体活性に関係する症状、例えば増加した血管耐性および鬱血性心不全を包含する心臓機能不全、低ナトリウム血症、並びに高血圧症に関係するもの、を処置するためのバソプレッシン受容体拮抗薬として有用である式Ｉの非ペプチド置換されたスピロヘテロベンズアゼピンに関する。式Ｉの化合物を含んでなる製薬学的組成物および例えば高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、低ナトリウム血症、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性ネフロパシー、脳浮腫、脳虚血、発作、血栓症、または水鬱滞の如き症状の処置方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010504352.tif 000054
［式中、
ＸおよびＹの一方はＣ（Ｏ）でありそして他方はＮＲ１であり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ＶはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロゲンであり、
ｎ＝１または２であり、
ＷはＨもしくはＣ１−３アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、（Ｃ３−５シクロアルキル）（Ｃ１−２シクロアルキレン）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここでＲ５はＨ、またはＣ１−３アルキルでありそしてｍは１〜３であり、但し条件としてｎ＝２であり且つＹがＣ（Ｏ）である時にはＲ１はＨであり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアリールであり、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアリールであり、但し条件としてＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＨでなく、そして
Ｒ６部分は同一もしくは相異なることができ、各々はＨもしくはＣ１−６アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルよりなる群から独立して選択され、或いは２つのＲ６部分はそれらが結合されるＮと一緒に連結されて５〜６員のヘテロシクリルを形成することができる］
に示される一般構造を有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩類、アミド類、エステル類、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または-（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）である、請求項１の
化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌまたはフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣｌまたはフェニルである、請求項３の化合物。．
【請求項５】
Ｒ３がＨまたはＦである、請求項１の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がフェニルでありそしてＲ３がＨである、請求項４の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルまたはエチルでありそしてＲ２がフェニルである、請求項２の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨでありそしてＲ３がＦである、請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＶがＨである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ，エチルエステル；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル），１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［
４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
ベンズアミド，Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ニコチノイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；および
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）３−メトキシ−４−アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝−３−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］３−ピリジル｝−５−フルオロ
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１５】
化合物が
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］または
ベンズアミド，Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］
から選択される、請求項１３のＶ１ａ選択的化合物。
【請求項１６】
化合物が
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ニコチノイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；または
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）３−メトキシ−４−アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−
から選択される、請求項１３のＶ２選択的化合物。
【請求項１７】
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オ
キソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；および
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４
Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−；および
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］
から選択される、請求項１４の化合物。
【請求項１９】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも１種の請求項１の化合物を、少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
少なくとも１種の請求項１３の化合物を含んでなる、請求項２０の製薬学的組成物。
【請求項２２】
バソプレッシンにより媒介される疾病を処置する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量の請求項１の化合物を含んでなる組成物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項２３】
該化合物がバソプレッシン受容体拮抗薬である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
該バソプレッシン受容体拮抗薬がバソプレッシン１ａ（Ｖ１ａ）、もしくはバソプレッシン２（Ｖ２）阻害剤、またはＶ１ａおよびＶ２の両方の阻害剤である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
処置を必要とする罹患体におけるバソプレッシン受容体活性と関係する疾病もしくは症状の開始または進行を抑制する方法であって、この方法が罹患体に予防的に有効な服用量の少なくとも１種の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
該化合物がバソプレッシン受容体拮抗薬である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
該バソプレッシン受容体拮抗薬がバソプレッシン１ａ（Ｖ１ａ）、もしくはバソプレッシン２（Ｖ２）阻害剤、またはＶ１ａおよびＶ２の両方の阻害剤である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
該症状が内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、腎臓機能不全、糖尿病性ネフロパシー、低ナトリウム血症、脳浮腫、脳虚血、発作、血栓症、水鬱滞、攻撃性、強迫疾患、月経困難症、ネフローゼ症候群、不安症および中枢神経損傷から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２９】
該症状が鬱血性心不全、または心臓機能不全である請求項２８の方法。
【請求項３０】
該症状が低ナトリウム血症である、請求項２８の方法。
【請求項３１】
該症状が高血圧症である請求項２８の方法。
【請求項３２】
該化合物が請求項１３から選択される請求項２８の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、例えば、バソプレッシン受容体拮抗薬として有用な新規な非ペプチド置換されたスピロヘテロベンズアゼピン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
バソプレッシンは、主として下垂体後葉から分泌されるノナペプチドホルモンである。このホルモンは血管Ｖ−１および腎臓Ｖ−２受容体亜型を通してその活性に影響する。バソプレッシンの機能は、子宮、膀胱、および平滑筋の収縮、肝臓内のグリコーゲン分解の刺激、血小板凝集の誘発、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出並びに腎臓水再吸収の刺激を包含する。中枢神経系（ＣＮＳ）内の神経伝達物質として、バソプレッシンは攻撃行動、性行動、ストレス応答、社会行動および記憶に影響しうる。Ｖ−１ａ受容体はバソプレッシンの中枢神経系効果、平滑筋の収縮および肝臓グリコーゲン分解効果を媒介するが、Ｖ−１ｂ受容体はバソプレッシンの下垂体前葉効果を媒介する。多分腎臓内でのみ見出されるＶ−２受容体はアデニル酸シクラーゼの刺激を介するバソプレッシンの抗利尿作用に影響する（非特許文献１）。
【０００３】
上昇した血漿バソプレッシンレベルは鬱血性心不全の病因において役割を演ずるようである（非特許文献２）。鬱血性心不全の処置に対する進歩として、非ペプチドバソプレッシンＶ−２受容体拮抗薬は鬱血性心不全を有する意識のある犬において低い浸透圧モル濃度アクアレシス（ａｑｕａｒｅｓｉｓ）および減じられた末梢抵抗を誘発した（非特許文献３）。ある種の病理学的状態では、血漿バソプレッシンレベルは特定の浸透圧モル濃度に関しては不適切に上昇することがあり、それにより腎臓水鬱滞および低ナトリウム血症をもたらしうる。浮腫症状（硬変、鬱血性心不全、腎不全）を伴う低ナトリウム血症には、抗利尿ホルモン（ＳＩＡＤＨ）の不適切な分泌の症候群が伴われうる。バソプレッシンＶ−２拮抗薬を用いるＳＩＡＤＨ−弱体化ラットの処置はそれらに存在する低ナトリウム血症を治した（非特許文献４）。一部はバソプレッシンの血管中でのそのＶ−１受容体における収縮作用のために、バソプレッシンＶ−１拮抗薬は高血圧症のための有効な処置として血圧も低下させた。既知のバソプレッシン受容体拮抗薬は、ＹＭ−０８７（ヤマノウチ（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ））；ＶＰＡ−９８５、ＷＡＹ−１４０２８８、およびＣＬ−３８５００４（アメリカン・ホーム・プロダクツ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））；ＳＲ−１２１４６３（サノフィ−シンセラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））；並びにＯＰＣ３１２６０、ＯＰＣ４１０６１、およびＯＰＣ２１２６８（オーツカ（Ｏｔｓｕｋａ））を包含していた。
【０００４】
それ故、バソプレッシン受容体拮抗薬は内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、低ナトリウム血症、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎臓機能不全、腎不全、糖尿病性ネフロパシー、脳浮腫および虚血、発作、血栓症、並びに水鬱滞の症状における治療薬として有用である。他の症状はネフローゼ症候群、中枢神経系損傷、月経困難症、攻撃性、不安症および強迫疾患を包含しうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｌｉｅｂｓｃｈ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６，２１７，１０１
【非特許文献２】Ｐ．Ａ．Ｖａｎ  Ｚｗｉｅｔｅｎ，Ｐｒｏｇｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，７，４９
【非特許文献３】Ｈ．Ｏｇａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３５４７
【非特許文献４】Ｇ．Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９３，４４（１），１９
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
その多くの態様において、本発明は、例えば、バソプレッシン受容体拮抗薬として有用な新種の化合物、そのような化合物の製造方法、１種もしくはそれ以上のそのような化合物を含んでなる製薬学的組成物、１種もしくはそれ以上のそのような化合物を含んでなる製薬学的組成物の製造方法、およびそのような化合物または製薬学的組成物を使用するバソプレッシン受容体に関係する１種もしくはそれ以上の疾病の処置、予防、抑制または緩和方法を提供する。
【０００７】
一つのアスペクトでは、本出願は式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2010504352.tif 000002
【０００９】
［式中、
ＸおよびＹの一方はＣ（Ｏ）でありそして他方はＮＲ１であり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ＶはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロゲンであり、
ｎ＝１または２であり、
ＷはＨもしくはＣ１−３アルコキシ、またはヒドロキシルであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、（Ｃ３−５シクロアルキル）（Ｃ１−２シクロアルキレン）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここでＲ５はＨ、またはＣ１−３アルキルでありそしてｍは１〜３であり、但し条件としてｎ＝２であり且つＹがＣ（Ｏ）である時にはＲ１はＨであり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアリールであり、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはアリールであり、但し条件としてＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＨでなく、そして
Ｒ６部分は同一もしくは相異なることができ、各々はＨもしくはＣ１−６アルキル、またはＣ３−５シクロアルキルよりなる群から独立して選択され、或いは２つのＲ６部分はそれらが結合されるＮと一緒に連結されて５〜６員のヘテロシクリルを形成することができる］
における一般構造を有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、アミド類、ラセミ混合物、ジアステレオマー類およびエナンチオマー類を開示する。
【００１０】
本発明の化合物は、一般的に、内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、低ナトリウム血症、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎臓機能不全、腎不全、糖尿病性ネフロパシー、脳浮腫および脳虚血、発作、血栓症、水鬱滞、攻撃性、強迫疾患、月経困難症、ネフローゼ症候群、不安症並びに中枢神経損傷の疾病状態において有用であるバソプレッシン受容体拮抗薬である。
【００１１】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および上記の式Ｉの化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物、並びに１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される製薬学的組成物も特徴とする。
【００１２】
本発明はまた、上記の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法も特徴とする。
【００１３】
本発明はさらに、本発明の化合物または組成物の使用方法も提供する。例えば、本発明の一つの態様は処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量の開示された化合物または開示された製薬学的組成物のいずれかを投与することを含んでなるバソプレッシン受容体活性に関係する症状、例えばバソプレッシン拮抗作用により媒介される症状、を罹患体において処置する方法である。
【００１４】
本発明の別の態様は罹患体に予防的に有効な服用量の式Ｉの化合物の製薬学的組成物を投与することを含んでなる罹患体におけるバソプレッシン受容体活性に関係する症状の開始または進行を抑制する方法である。
【００１５】
本発明の他の態様および特徴は以下の詳細な記述、実施例、および添付された特許請求の範囲に開示されている。
【００１６】
発明の詳細な記述
本発明はバソプレッシン受容体の拮抗薬として有用である非ペプチド置換されたスピロヘテロベンズアゼピン化合物を提供する。特に、これらの置換されたスピロヘテロベンズアゼピン化合物はＶ−１ａおよび／またはＶ−２受容体、そして好ましくはＶ−１ａおよびＶ−２受容体、に対するバソプレッシンの結合を阻害する。本発明の化合物はまた、それらがそれぞれヒトＶ−１ａおよびＶ−２受容体を発現するトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞内のアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）により誘発される細胞内カルシウム流動およびｃＡＭＰ集積を阻害する能力による機能活性も示す。
【００１７】
本発明の非ペプチド置換されたスピロヘテロベンズアゼピン化合物はバソプレッシン受
容体拮抗薬である。好ましい態様では、化合物は経口的に活性である。別の好ましい態様では、化合物はＶ−１ａおよびＶ−２に対するバソプレッシン結合を遮断する能力を有する。下記の薬理学的試験の結果により示されるように、化合物は組み換えＶ−１ａおよび／またはＶ−２に対するバソプレッシン結合を遮断する能力を示し、そしてその結果として例えば攻撃性、強迫疾患、高血圧症、月経困難症、低ナトリウム血症、鬱血性心不全、心臓機能不全、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、腎臓機能不全、浮腫、虚血、発作、血栓症、水鬱滞、ネフローゼ症候群、不安症および中枢神経損傷の如き状態に対する治療薬または予防薬として有用である。
【００１８】
用語
以下の用語は以下でそしてこの開示にわたるそれらの使用により定義される。
【００１９】
「アルキル」は、直鎖状もしくは分枝鎖状であることができそして連鎖に約１〜約２０個の炭素原子を含んでなる脂肪族炭化水素を包含する。好ましいアルキル基は連鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は連鎖に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖は、１個もしくはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル、が線状アルキル連鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状でありうる連鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基の非−限定例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル、オクチル、フルオロメチル、およびトリフルオロメチルを包含する。例えば、Ｃ４アルキルはｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルを包含するが、それらに限定されない。ある態様では、アルキル基は１〜５個の、好ましくは１〜３個の、オキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、ニトロ、ヒドロキシルおよびハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を包含するがそれらに限定されない基で独立して置換される。
【００２０】
「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に結合させる末端酸素結合を有する直鎖状、分枝鎖状、または環式のアルキル基を包含する。アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどを包含する。「アミノアルキル」、「チオアルキル」、および「スルホニルアルキル」は、アルコキシの末端酸素をそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２で置換するアルコキシと同様である。
【００２１】
ここで使用される「アリール」または「Ａｒ」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれかでも、芳香族基、例えばフェニルおよびナフチル、を包含する。Ａｒまたはアリール基が置換されている時には、それは１〜３個のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルコキシ、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、弗素化されたＣ１−Ｃ８アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、場合により置換されていてもよいアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（すなわち、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ（すなわち、アルキル基が同一もしくは相異なりうる−Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル］２）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−アルキル、場合によりアルキルもしくはアルキルカルボニルで置換されていてもよい−Ｏ−ヘテロシクリル（すなわち、
【００２２】
【化２】
2010504352.tif 000003
【００２３】
）、場合によりアルキル、置換されたアルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、およびアルコキシカルボニルから選択される基で置換されていてもよい場合により置換されていてもよいヘテロアリール（すなわち、
【００２４】
【化３】
2010504352.tif 000004
【００２５】
）、並びに未置換であるか、フェニル上の置換基がアリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、弗素化されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロアリールから独立して選択されるようなモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニルから独立して選択される置換基を有することができる。「Ｐｈ」または「ＰＨ」はフェニルを示す。
【００２６】
「シクロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子、を含んでなる非−芳香族性の単−または多環式環系を包含する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。適する単環式シクロアルキル類の非−限定例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含する。適する多環式シクロアルキル類の非−限定例は１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを包含する。
【００２７】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、そして好ましくはフルオロまたはクロロ、を包含する。１個もしくはそれ以上のハロ原子を有するアルキル基上の置換基として、ハロはモノ−、ジ−、およびトリ−置換された基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、またはフルオロメチルチオを提供しうる。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、環原子の１個もしくはそれ以上が単独のもしくは組み合わされた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素もしくは硫黄、である約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子、を含んでなる安定な芳香族性の単環式または多環式環系を表す。好ましくは、ヘテロアリール類は１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する。好ましいヘテロアリール類は約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロアリール基は安定構造の作成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合されうる。ヘテロアリール基の例はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはキノリニルを包含するが、それらに限定されない。好ましいヘテロアリール基はピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびキノリニルを包含する。ヘテロアリール基が置換されている時には、ヘテロアリール基は１〜３個のＣ１−Ｃ８アルキル、置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、アルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、およびヒドロキシから独立して選択される置換基を有することができる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は炭素原子並びに１〜３個のＮ、ＯおよびＳから
選択されるヘテロ原子よりなる３〜８員の飽和もしくは部分的飽和の単一または縮合環系である。ヘテロシクリル基は安定構造の作成をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合されうる。ヘテロシクリル基の例はピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジン、およびベンズイミダゾールを包含するが、それらに限定されない。「ヘテロシクリル」または「複素環」は１個もしくはそれ以上のＨ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、アルキル、置換されたアルキル、アミノ、ヘテロアリール、アルデヒド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、およびアルコキシを包含するがそれらに限定されない独立している基で置換されうる。
【００３０】
「アリールアルキル」または「アラルキル」はアリールおよびアルキルが以上で記載された通りであるアリール−アルキル基を包含する。好ましいアラルキル類はＣ１−６アルキル基を含んでなる。適するアラルキル基の非−限定例はベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを包含する。
【００３１】
「アラルコキシ」はアリール基で置換されたアルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ）を包含する。
【００３２】
ここで使用される「アシル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれでも、有機酸からヒドロキシル基の除去により誘導される１〜６個の炭素原子（分枝鎖状または直鎖状）を有する有機基を意味する。
【００３３】
ここで使用される「Ａｃ」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれでも、アセチルを意味する。
【００３４】
用語「置換されたアルキルカルボキシ」はハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アミノおよび置換されたアミノから選択される少なくとも１員による該基の置換を示す。
【００３５】
用語「置換されたアミノ」および「置換されたアミノカルボニル」はアルキル、置換されたアルキル、アリールから選択される少なくとも１員による該基の置換を示す。
【００３６】
用語「アルキル」、「アシル」、もしくは「アリール」またはそれらの接頭語のいずれかが置換基の名称（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）に出てくる時には常に、それは「アルキル」、「アシル」、および「アリール」に関して以上で示されたこれらの制限を包含すると解釈されるであろう。炭素原子の指示数（例えば、Ｃ１−Ｃ６）はアルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子数またはアルキルがその接頭語として出てくるそれより大きい置換基のアルキル部分を独立してさす。
【００３７】
「製薬学的に許容可能な塩類、エステル類、およびアミド類」は、適切な利点／危険性比の中にあり、薬理学的に有効でありそして過度の毒性、刺激、またはアレルギー応答なく罹患体の組織との接触に適するカルボン酸塩類、アミノ酸付加塩類、エステル類、およびアミド類を包含する。これらの塩類、エステル類、およびアミド類は、例えば、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ２−１０ヘテロアリール、またはＣ２−１０非−芳香族性複素環式の塩類、エステル類、およびアミド類でありうる。本発明の代表的な製薬学的に許容可能なエステル類はＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、およびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステル類を包含する。好ましいエステル類はメチルおよびエチルエステル類を包含する。他の例はＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−３アルキルエステル類を包含する。代表的な塩類は臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、
硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ボロン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシラート、グルコヘプトネート、ラクチオビオン酸塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩およびラウリルスルホン酸塩を包含する。これらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、亜鉛、並びに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、並びにアミンカチオン類、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン、およびエチルアミン、を包含しうる。例えば、引用することにより本発明の内容となるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ−Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ−Ｅｄｓ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄを参照のこと。
【００３８】
本発明の代表的な製薬学的に許容可能なアミド類は、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミン類および第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミン類から誘導されるものを包含する。ジアルキルアミド類は独立して選択されうる２個のアルキル基を有する（例えば、メチルプロピルアミド）。第二級アミン類は少なくとも１個の窒素原子および場合により１〜２個の間の追加のヘテロ原子を含有するモルホニルのような５−もしくは６−員の複素環式またはヘテロ芳香族環部分を包含する。好ましいアミド類はアンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミン類、およびジ（Ｃ１−２アルキル）アミン類から誘導される。
【００３９】
「罹患体」または「被験体」は関連疾病または症状と関係する観察、実験、処置または予防を必要とする哺乳動物、例えば人間および動物（犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、非−人間霊長類）を包含する。好ましくは、罹患体または被験体は人間である。
【００４０】
「組成物」は特定量の特定成分を含んでなる生成物並びに特定量の特定成分の組み合わせから生ずるいずれかの生成物を包含する。
【００４１】
「治療的に有効な量」もしくは「有効な量」（または「予防的に有効な量」）は、処置される症状または疾患の徴候の緩和（或いは予防、または開始の遅延もしくは抑制）を包含する研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００４２】
「予防的に有効な量」は、処置される症状または疾患の徴候の予防、または開始の遅延もしくは抑制を包含する研究者、獣医師、医師または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００４３】
断らない限り、化合物内の部分（非−限定例は置換基、基または環を包含する）の数に関すると、句「１個もしくはそれ以上の」または「少なくとも１個の」は化学的に許容されるできる限り多くの部分が可能であることを意味し、そしてそのような部分の最大数の決定は当業者の知識内である。好ましくは、１〜３個の置換基、またはより好ましくは、１〜２個の置換基があり、少なくとも１個はパラ位置である。
【００４４】
ここで使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含んでなる生成物、並びに特定量の特定成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的に、生ずる生成物を包括することが意図される。
【００４５】
結合としての直線──────は、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学性を含有する、非−限定例が可能な異性体の混合物またはいずれかを一般的に示す。例えば、
【００４６】
【化４】
2010504352.tif 000005
【００４７】
の両者を含有することを意味する。
【００４８】
点線（−−−−−−−−−）は場合により存在する結合を表す。
【００４９】
環系内に引かれている線、例えば：
【００５０】
【化５】
2010504352.tif 000006
【００５１】
は示された線（結合）が置換可能な環原子のいずれかに結合されうることを示し、非限定例は炭素、窒素および硫黄環原子を包含する。
【００５２】
当該技術で既知であるように、結合の末端に部分が示されていない特定原子から引かれている結合は、断らない限り、原子に結合されるものを通して結合されるメチル基を示す。例えば、
【００５３】
【化６】
2010504352.tif 000007
【００５４】
を表す。
【００５５】
ここにある文章、スキーム、例、構造式、およびいずれかの表の中の満たされていない原子価を有するいずれかの炭素またはヘテロ原子は原子価を満たすための１個もしくは複数の水素原子を有すると想定されることに注意すべきである。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグ類および溶媒和物もここで予想される。用語「プロドラッグ」は、ここで使用される際には、被験体への投与時に代謝または化学工程による化学的転換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生成する化合物を示す。プロドラッグの論議はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｄ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅｄ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されており、両者とも引用することにより本発明の内容となる。
【００５７】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のステレオジェン中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマー類として存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のステレオジェン中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマー類として存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。
【００５８】
１つの態様では、本発明は構造式Ｉにより表示される化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類、アミド類、エステル類、水和物、溶媒和物、ラセミ混合物、ジアステレオマー類およびエナンチオマーを開示し、ここで種々の部分は以下に記載された通りである。
【００５９】
式Ｉのある態様では、ＸおよびＹの一方はＣ（Ｏ）でありそして他方はＮＲ１であり、ＺはＣＨまたはＮであり、
ＶはＨであり、
ｎ＝１または２であり、
ＷはＨまたはＣ１−３アルコキシであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ６）、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここでＲ５はＨ、またはＣ１−３アルキルでありそしてｍは１〜３であり、但し条件としてｎ＝２であり且つＹがＣ（Ｏ）である時にはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、但し条件としてＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＨでなく、そして
Ｒ６部分は同一もしくは相異なることができ、各々はＨまたはＣ１−６アルキルよりなる群から独立して選択される。
【００６０】
式Ｉのある態様では、Ｒ１はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または-（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）である。
【００６１】
式Ｉのある態様では、ｍは１または２である。
【００６２】
式Ｉのある態様では、ｍは２である。
【００６３】
式Ｉのある態様では、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌまたはフェニルである。
【００６４】
式Ｉのある態様では、Ｒ２はＣｌまたはフェニルである。
【００６５】
式Ｉのある態様では、Ｒ３はＨまたはＦである。
【００６６】
式Ｉのある態様では、ｎは１である。
【００６７】
式Ｉのある態様では、ｎは２である。
【００６８】
式Ｉのある態様では、Ｒ２はフェニルでありそしてＲ３はＨである。
【００６９】
式Ｉのある態様では、Ｒ１はメチルまたはエチルでありそしてＲ２はフェニルである。
【００７０】
式Ｉのある態様では、Ｒ１はＨでありそしてＲ３はＦである。
【００７１】
式Ｉのある態様では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７２】
式Ｉのある態様では、Ｘは-Ｎ（Ｈ）−である。
【００７３】
式Ｉのある態様では、ＶはＨである。
【００７４】
式Ｉのある態様では、Ｚは-Ｃ（Ｈ）−である。
【００７５】
式Ｉのある態様では、ＺはＮである。
【００７６】
式Ｉのある態様では、ＷはＨである。
【００７７】
式Ｉのある態様では、Ｗは-Ｏ−ＣＨ３である。
【００７８】
式Ｉのある態様では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７９】
式Ｉのある態様では、Ｙは-Ｎ（Ｈ）−である。
【００８０】
式Ｉのある態様では、化合物は
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−２’−オキソ，エチルエステル；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル），１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
ベンズアミド，Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ニコチノイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；および
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）３−メトキシ−４−アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−
よりなる群から選択される。
【００８１】
式Ｉの別の態様では、化合物は
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝−３−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］３−ピリジル｝−５−フルオロ
よりなる群から選択される。
【００８２】
式Ｉの別の態様では、Ｖ１ａ選択的化合物は
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］または
ベンズアミド，Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］
よりなる群から選択される。
【００８３】
式Ｉの別の態様では、Ｖ２選択的化合物は
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ニコチノイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−、または
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）３−メトキシ−４−アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−
よりなる群から選択される。
【００８４】
式Ｉのさらに別の態様では、化合物は
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；および
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］
−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−．ｇ
よりなる群から選択される。
【００８５】
式Ｉの別の態様では、化合物は
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−；および
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］
よりなる群から選択される。
【００８６】
本発明の別の面では、式Ｉに従う化合物は精製された形態でありうる。
【００８７】
１つの態様では、本発明は少なくとも１種の式Ｉの化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝
−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ，エチルエステル；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル），１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
ベンズアミド，Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ニコチノイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）３−メトキシ−４−アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝−３−メトキシ−フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］３−ピリジル｝−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カ
ルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ；
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；
ベンズアミド，２−メチル−Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−５−フルオロ−；および
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−
から選択される少なくとも１種の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００８９】
別の態様では、本発明はバソプレッシンにより媒介される疾病または症状をバソプレッシンにより処置する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を含んでなる組成物を投与する段階を含んでなる方法を提供する。
【００９０】
さらに別の態様では、本発明はバソプレッシンにより媒介される疾病をバソプレッシン受容体により処置する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量のバソプレッシン拮抗薬を含んでなる組成物を投与する段階を含んでなる方法を提供する。
【００９１】
さらに別の態様では、本発明はバソプレッシンにより媒介される疾病を処置する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする罹患体に治療的に有効な量のバソプレッシン１ａ（Ｖ１ａ）、もしくはバソプレッシン２（Ｖ２）拮抗薬、またはＶ１ａおよびＶ２の両方の拮抗薬を含んでなる組成物を投与する段階を含んでなる方法を提供する。
【００９２】
１つの態様では、本発明は処置を必要とする罹患体におけるバソプレッシン受容体活性と関係する疾病もしくは症状の開始または進行を抑制する方法であって、この方法が罹患
体に予防的に有効な服用量の少なくとも１種の式Ｉに従う化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００９３】
１つの態様では、本発明は処置を必要とする罹患体におけるバソプレッシン受容体活性と関係する疾病もしくは症状の開始または進行を抑制する方法であって、この方法が罹患体に予防的に有効な服用量の少なくとも１種の式Ｉに従うバソプレッシン拮抗薬である化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００９４】
別の態様では、バソプレッシン拮抗薬はバソプレッシン１ａ（Ｖ１ａ）、もしくはバソプレッシン２（Ｖ２）拮抗薬、またはＶ１ａおよびＶ２の両方の拮抗薬を含んでなる。
【００９５】
１つの態様では、本発明は内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎臓機能不全、腎不全、糖尿病性ネフロパシー、低ナトリウム血症、脳浮腫、脳虚血、発作、血栓症、水鬱滞、攻撃性、強迫疾患、月経困難症、ネフローゼ症候群、不安症および中枢神経損傷から選択される症状を処置を必要とする被験体において処置する方法であって、そのような方法が被験体に治療的に有効な量の上記の化合物または製薬学的組成物のいずれかを投与することを含んでなる方法を提供する。好ましくは、疾病症状は高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、腎臓機能不全、および低ナトリウム血症である。好ましくは、これらの症状のいずれかを処置するために投与される治療的に有効な量の化合物は１日当たり約０．０５〜１ｇである。
【００９６】
別の態様では疾病または症状は鬱血性心不全または心臓機能不全である。
【００９７】
さらに別の態様では疾病または症状は低ナトリウム血症である。
【００９８】
さらに別の態様では疾病または症状は高血圧症である。
【００９９】
他の態様では疾病または症状は発作である。
【０１００】
別の態様では疾病または症状は腎不全である。
【０１０１】
１つの態様では本発明は式Ｉに従う化合物のいずれかおよび製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の製造方法を提供する。
【０１０２】
関連化合物
本発明は開示された化合物および開示された化合物の類似関連している製薬学的に許容可能な形態、例えばそれらの塩類、エステル類、アミド類、酸類、水和物または溶媒和形態；遮蔽もしくは保護された形態；およびラセミ混合物、またはエナンチオマー的もしくは光学的純粋形態を提供する。関連化合物はまた、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一−光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）におけるプローブとしての使用のための検出可能式に変更された、例えば１８Ｆで同位体標識付けされた、本発明の化合物も包含する。
【０１０３】
本発明はまた、保護基により遮蔽された１個もしくはそれ以上の官能基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、またはカルボキシル）を有する開示された化合物も包含する。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹを参照のこと。これらの遮蔽または保護された化合物のあるものは製薬学的に許容可能であり、他のものは中間体として有用であろう。ここに開示された合成中間体および方法、並びにそれらの小さい変更も本発明の範囲内である。
【０１０４】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基のための保護はメチルエーテル類、置換されたメチルエーテル類、置換されたエチルエーテル類、置換されたベンジルエーテル類、およびシリルエーテル類を包含するが、それらに限定されない。
【０１０５】
置換されたメチルエーテル類
置換されたメチルエーテル類の例はメチオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、ｔ−ブトキシメチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１０６】
置換されたエチルエーテル類
置換されたエチルエーテル類の例は１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、およびベンジルを包含するが、それらに限定されない。
【０１０７】
置換されたベンジルエーテル類
置換されたベンジルエーテル類の例はｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、ジフェニルメチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１０８】
エステル類
エーテル類の他に、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステル類の例は蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、安息香酸エステルを包含するが、それらに限定されない。
【０１０９】
スルホン酸エステル類
スルホン酸エステル類の例は硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル類（メシラート）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシラートを包含するが、それらに限定されない。
【０１１０】
アミノ保護基
アミノ基のための保護はカルバミン酸エステル類、アミド類、および特定の-ＮＨ保護基を包含するが、それらに限定されない。
【０１１１】
カルバミン酸エステル類の例はカルバミン酸メチルおよびエチル類、置換されたカルバミン酸エチル類、アシステド（ａｓｓｉｓｔｅｄ）劈開カルバミン酸エステル類、光分解性劈開カルバミン酸エステル類、ウレア−タイプ誘導体、およびミセラ性カルバミン酸エステル類を包含するが、それらに限定されない。
【０１１２】
カルバミン酸エステル類
カルバミン酸メチルおよびエチル類の例はメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、並びに４−メトキシフェナシルを包含するが、それらに限定されない。
【０１１３】
置換されたエチル
置換されたカルバミン酸エチル類の例は２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−
ジクロロベンジルおよびジフェニルメチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１１４】
光分解性劈開
光分解性劈開の例はｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１１５】
アミド類
アミド類の例はＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル、およびフタロイルを包含するが、それらに限定されない。
【０１１６】
カルボニル基のための保護
環式アセタール類およびケタール類
環式アセタール類およびケタール類の例は１，３−ジオキサン類および５−メチレン−１，３−ジオキサンを包含するが、それらに限定されない。
【０１１７】
カルボキシル基のための保護
エステル類
置換されたメチルエステル類
置換されたメチルエステル類の例は９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、およびｐ−メトキシフェナシルを包含するが、それらに限定されない。エステル類の例は直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチル、エステル類も包含するが、それらに限定されない。
【０１１８】
置換されたベンジルエステル類
置換されたベンジルエステル類の例はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、９−アントリルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを包含するが、それらに限定されない。
【０１１９】
シリルエステル類
シリルエステル類の例はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを包含するが、それらに限定されない。
【０１２０】
Ｃ．合成方法
本発明は伝統的な有機合成方法並びにマトリックスまたは組み合わせ合成方法に従う開示された化合物の製造方法を提供する。スキーム１−５は勧められる合成経路を記載する。これらのスキーム、以下の指針、および実施例を用いて、当業者は発明内にある特定化合物に関して同類のまたは同様な方法を開発しうる。合成に関する一般的な指針は次の章に示されており、詳細な実験プロトコルを有する特定の実施例は章Ｅ実施例に示されている。背景情報は２００２年１月１０日に公開されそして引用することにより本発明の内容となる国際公開第０２／０２５３１Ａ１号に見出すことができる。
【０１２１】
当業者は本発明の化合物の合成をここに開示されたスキームのいずれかの記載された中間体または保護された中間体化合物を購入することにより簡素化できることを認識するで
あろう。当業者は本発明における化合物の製造方法のいずれかの間に当該分子のいずれかの上にある敏感性または反応性の基を保護することが要求および／または所望されうることをさらに認識するであろう。これは普遍的な保護基、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されたもの、により達成されうる。これらの保護基は簡便な段階において当該技術から既知である方法を用いて除去できる。Ｐ１およびＰ２は以上で例示された保護基である。記載されている合成経路の例はスキーム１〜５および合成実施例１〜３９を包含する。スキームおよび実施例を通して置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＶは以上に記載されそして定義された通りである。これらの実施例の標記化合物と同様な化合物は同様な方法に従い製造することができ、そして多くの場合にはすでに製造されていた。開示されている化合物は次の章に記載されているように基礎研究においてそして薬剤として有用である。化合物Ｉ（１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸，２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−，エチルエステル）（ＣＡＳ５４６２０−９８−３）の製剤はＧ．Ｒ．Ｐｒｏｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌによりＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｃ），１９７０，１１２６−１１２８；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９７２，１４，１８０３−１８０８に記載されていた。
【０１２２】
【化７】
2010504352.tif 000008
【０１２３】
本発明の化合物はスキーム１に示された化学反応により製造できる。一般式Ｉの化合物は文献に記載されている方法により合成することができ、次に例えばジメチルホルムアミドの如き溶媒中での周囲温度および還流温度の間の温度における例えばＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドの如き適当に保護されたアルキル化剤および例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの如き塩基を用いる処理によりアルキル化して一般式ＩＩの化合物を与えることができる。一般式ＩＩの化合物内のカルボニル基を適当な条件下で０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度におけるトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸並びに例えばボロントリフルオリドエーテレートの如きルイス酸を用いる処理により対応する一般式ＩＩＩのアルキル化合物に還元することができる。一般式ＩＩＩの化合物を例えばメタノールまたはエタノールの如きアルコール性溶媒中でヒドラジンと共に暖めると、分子内環化を受けて一般式ＩＶの化合物を与える。
【０１２４】
【化８】
2010504352.tif 000009
【０１２５】
一般式Ｖの化合物〜一般式ＩＸの化合物の別の製造はスキーム２に記載されている。一般式Ｖの化合物を、例えばメタノールまたはエタノールの如きアルコール性溶媒中での周囲温度〜７０℃の範囲にわたる温度における、例えば、マグネシウム片を用いる処理により脱保護して対応する一般式ＶＩのアミンにすることができる。一般式ＶＩの化合物中のアミンを例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンの如きハロゲン化された溶媒中での０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における例えば塩化４−ニトロベンゾイルの如き適当に置換されたハロゲン化ベンゾイルおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き有機塩基を用いる処理により一般式ＶＩＩの化合物にアシル化することができる。一般式ＶＩＩの化合物中のニトロ基を適当な条件下で例えば酢酸エチル、メタノールまたはエタノールの如き溶媒、例えば木炭上のパラジウムの如き触媒、および例えば１〜２０気圧の如き圧力下における水素気体中での、周囲温度〜約６０℃の範囲にわたる温度における例えば接触水素化の如き条件下で対応する一般式ＶＩＩＩのアミンに還元することができる。一般式ＶＩＩＩのアミンを例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンの如きハロゲン化された溶媒中での０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における例えば塩化２−クロロ−５−フルオロベンゾイルの如き適当に置換されたハロゲン化ベンゾイルおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き有機塩基を用いる処理により対応する一般式ＩＸのアミドに転化することができる。
【０１２６】
【化９】
2010504352.tif 000010
【０１２７】
一般式Ｖの化合物をスキーム３に記載された方法により一般式ＸＩＩの化合物に転化することができる。一般式Ｖの化合物を、例えばジメチルホルムアミドの如き溶媒中での０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における、例えば、ヨウ化エチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピルまたはヨウ化シクロペンチルの如きアルキル化剤および例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの如き塩基を用いる処理により一般式Ｘの化合物に転化することができる。一般式Ｘの化合物を例えばメタノールまたはエタノールの如きアルコール性溶媒中での例えば０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における、例えば、マグネシウム片を用いる処理により脱保護して一般式ＸＩの化合物を与えることができる。一般式ＸＩの化合物を例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンの如き溶媒中での０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における例えば塩化４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルの如きハロゲン化ベンゾイルおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き有機塩基を用いる処理により一般式ＸＩＩの化合物に転化することができる。
【０１２８】
【化１０】
2010504352.tif 000011
【０１２９】
一般式Ｉの化合物をスキーム４に記載された方法により一般式ＸＸの化合物に転化することができる。一般式Ｉの化合物を文献中に記載された方法により合成することができ、次に例えばジメチルホルムアミドの如き溶媒中での周囲温度〜還流温度の間の温度における例えば４−ブロモ酪酸エチルの如き適当に保護されたアルキル化剤および例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの如き塩基を用いる処理により、アルキル化して一般式ＸＩＩＩの化合物を与えることができる。一般式ＸＩＩＩの化合物中のカルボニル基を０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度におけるトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸並びに例えばトリフルオロボロンエーテレートの如きルイス酸を用いる処理により、適当な条件下で対応する一般式ＸＩＶのアルキル化合物に還元することができる。一般式ＸＩＶの化合
物を例えばベンゼンまたはトルエンの如き非−極性溶媒中での例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの如き塩基を用いる処理で分子内環化にかけて一般式ＸＶの化合物を与えることができる。一般式ＸＶの化合物を例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールの如き溶媒中での例えば塩酸の如き水性鉱酸を用いる処理でベータケトエステル部分の加水分解および生じた酸のその後の脱カルボキシル化にかけて一般式ＸＶＩの化合物を与えることができる。一般式ＸＶＩの化合物を例えばメタノールまたはエタノールの如きアルコール性溶媒中での周囲温度〜７０℃の範囲にわたる温度における、例えば、マグネシウム片を用いる処理により脱保護して一般式ＸＶＩＩの化合物を与えることができる。一般式ＸＶＩＩの化合物を例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンの如き溶媒中での０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における例えば塩化４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルの如きハロゲン化ベンゾイルおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き有機塩基を用いる処理により一般式ＸＶＩＩＩの化合物に転化することができる。一般式ＸＶＩＩＩのケトンを例えばメタノールまたはエタノールの如きアルコール性溶媒中での周囲温度〜還流温度の範囲にわたる温度におけるヒドロキシルアミン塩酸塩およびピリジンを用いる処理により対応する一般式ＸＩＸのオキシムに転化することができる。一般式ＸＩＸのオキシムをピリジン中での周囲温度〜還流温度の範囲にわたる温度におけるＤＭＡＰおよび塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いる処理により一般式ＸＸのラクタムに転化することができる。
【０１３０】
【化１１】
2010504352.tif 000012
【０１３１】
一般式ＸＸＩの化合物〜一般式ＸＸＶの化合物の別の製造はスキーム５に記載されている。一般式ＸＸＩの化合物を例えばメタノールまたはエタノールの如きアルコール性溶媒中での周囲温度〜７０℃の範囲にわたる温度における、例えば、マグネシウム片を用いる処理により脱保護して対応する一般式ＸＸＩＩのアミンにすることができる。一般式ＸＸＩＩの化合物中のアミンを例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンの如きハロゲン化された溶媒中での０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における例えば塩化４−ニトロベンゾイルの如き適当に置換されたハロゲン化ベンゾイルおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンの如き有機塩基を用いる処理により一般式ＸＸＩＩＩの化合物にアシル化することができる。一般式ＸＸＩＩＩの化合物中のニトロ基を適当な条件下で例えば酢酸エチル、メタノールまたはエタノールの如き溶媒、例えば木炭上のパラジウムの如き触媒、および１〜２０気圧の如き圧力下における水素気体中での、周囲温度〜約６０℃の範囲にわたる温度における例えば接触水素化の如き条件下で対応する一般式ＸＸＩＶのアミンに還元することができる。一般式ＸＸＩＶのアミンを例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンの如きハロゲン化された溶媒中での例えば０℃〜周囲温度の範囲にわたる温度における例えば塩化２−クロロ−５−フルオロベンゾイルの如き適当に置換されたハロゲン化ベンゾイルおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き有機塩基を用いる処理により対応する一般式ＸＸＶのアミドに転化することができる。
【０１３２】
Ｄ．使用および調合物
式Ｉの化合物は例えば内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、低ナトリウム血症、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎臓機能不全、腎不全、糖尿病性ネフロパシー、脳浮腫および脳虚血、発作、血栓症、水鬱滞、攻撃性、強迫疾患、月経困難症、ネフローゼ症候群、不安症並びに中枢神経損傷の如き症状の処置において有用である。有用性は当該技術で既知である工程、例えば以下の生物学的実施例１−５としてここに記載されているもの、に従い検討できる。本発明は従って以上で開示された症状のいずれかをそれを必要とする被験体において処置する方法を提供し、その方法は式Ｉの化合物を製薬学的に有効な量で投与することを含んでなる。化合物は罹患体に静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口を包含するがそれらに限定されないいずれかの普遍的な投与経路により投与することができる。
【０１３３】
本発明はまた、１種もしくはそれ以上の、例えば２種、３種または４種の、本発明の化合物を製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物も提供する。
【０１３４】
本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物または、例えば、その塩を普遍的な製薬学的混和技術に従い製薬学的担体と密に混合する。担体の形態は投与、例えば、経口、または非経口、例えば筋肉内、のタイプに依存する。経口薬用量形態の組成物を製造する際には、一般的な製薬学的媒体のいずれでも使用できる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体の経口調剤用に適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤などを包含し；例えば粉剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤の如き固体の経口調剤用に適する担体および添加剤は澱粉類、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量形態であり、その場合には固体の製薬学的担体が一般的に使用される。所望するなら、錠剤を標準的技術により糖コーティングまたは腸皮コーティングすることができる。非経口用には、担体は普通は殺菌水を含んでなるが、例えば、溶解補助の目的のためまたは防腐用に他の成分を含むことができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な担体、懸濁化剤などを使用することができる。製薬学的組成物はここでは１薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、小匙１杯分など、当たり上記のような有効服用量を分配するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。製薬学的組成物はここでは１薬用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、坐剤、小匙１杯分など、当たり約０．１ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有するであろう。非限定例は０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇの薬用量を包含する。しかしながら、薬用量は罹患体の要望、処置する症状の重篤度および使用する化合物に応じて変動しうる。毎日投与または周期後投薬のいずれかの使用を用いることができる。
【０１３５】
好ましくは、これらの組成物は単位薬用量形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量エーロゾルもしくは液体スプレー剤、滴下剤、アンプル剤、自動射出装置または坐剤；経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用、または吸入もしくは通気による投与用、である。或いは、組成物は１週間に１回または１月に１回の投与に適する形態をとることもでき、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩、を適用して筋肉内注射用のデポ製剤を与えることができる。例えば錠剤の如き固体組成物用には、主要活性成分を製薬学的担体、例えば普遍的な錠剤製造成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類、および他の製薬学的希釈剤、例えば水、と混合して本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含有する固体の予備調剤組成物を形成する。これらの予備調合組成物を均質であると称する時には、活性成分が組成物全体にわたり均一に分散されているため組成物を例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤の如き同等に有効な薬用量形態に容易に細分できることを意味する。この固体の予備調合組成物を次に０．１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上の本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に細分する。開示されている組成物の錠剤または丸剤をコーティングするかまたは他の方法で混和して長期作用の利点を与える薬用量形態を与えることができる。例えば、錠剤または丸剤は内側薬用量および外側薬用量成分を含んでなることができ、後者は前者の包装の形態である。２つの成分は腸皮層により離されており、それは胃の中の崩壊に耐えそして内側成分は十二指腸の中を無傷で通過するかもしくは放出の遅延を可能にする。種々の物質をそのような腸皮層またはコーティング用に使用することができ、そのような物質は多くの重合体状の酸類、例えばセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースの如き物質、を包含する。
【０１３６】
経口的または注射による投与用に本発明の新規な組成物を導入しうる液体形態は、水性液剤、適当な香料入りシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油の如き食用油を含む香料入り乳剤、並びにエリキシル剤および同様な製薬学的賦形剤を包含する。水性懸濁剤に適する分散化または懸濁化剤は、合成および天然ゴム類、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを包含する。
【０１３７】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を与える場合には、これらの異性体を例えば分取クロマトグラフィーの如き普遍的な技術により分離できる。化合物はラセミ形態で製造することができ、または個々のエナンチオマー類をエナンチオ特異的もしくはエナンチオ選択的合成によりまたは分解により製造することができる。化合物を、例えば、塩生成によるジアステレオマー対の生成の如き標準的技術によりそれらの成分であるエナンチオマー類に分解することができる。化合物をジアステレオマー性エステル類の生成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分解することもできる。
【０１３８】
有利には、本発明の化合物は単一の１日服用量で投与でき、或いは合計１日薬用量を１日に２、３もしくは４回、１週間に１回、２週間に１回、または１月に１回の分割服用量で投与することもできる。さらに、本発明に関する化合物を鼻内形態で適当な鼻内賦形剤の局部的使用によりまたは当業者に既知である経皮パッチ剤により投与することもできる。経皮分配システムの形態で投与するためには、もちろん、薬用量投与は薬用量処方全体にわたり間欠的であるよりむしろ連続的であろう。
【０１３９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用には、活性薬品成分を経口用の無毒の製薬学的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水など、と組み合わせることができる。さらに、所望されるかまたは必要な時には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に導入することもできる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然および合成ゴム類、例えばアカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含するが、限定されない。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するが、限定されない。
【０１４０】
液体形態は適当な香料入りの懸濁化または分散化剤、例えば合成および天然ゴム類、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなど、でありうる。非経口投与用に
は、殺菌性懸濁剤および液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる時には一般的に適当な防腐剤を含有する等張性調剤が使用される。
【０１４１】
本発明の化合物はリポソーム分配システム、例えば小さい単層胞、大きい単層胞、および多層胞、の形態で投与することもできる。リポソーム類は種々の燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン、から形成できる。
【０１４２】
本発明の化合物は化合物分子が結合されるモノクローン抗体の使用によっても分配されうる。本発明の化合物は標的可能な薬品担体としての可溶性重合体とも結合されうる。そのような重合体はポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチルエネオキシドポリリシンを包含しうる。さらに、本発明の化合物を薬品の調節放出において有用な種類の生分解可能重合体、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲル類の架橋結合されたまたは両親媒性ブロック共重合体とも結合されうる。
【０１４３】
本発明の化合物は前記組成物のいずれかの中でそして当該技術で確立した薬用量処方に従い血管耐性の疾患の処置を必要とする時にはいつでも投与することができる。
【０１４４】
投与される最適薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用される特定化合物、投与の方式、調剤の強度、投与の方式、および疾病症状の進行度で変動するであろう。さらに、罹患体の年令、体重、食事および投与時間を包含する処置する特定罹患体に関係する因子が薬用量調節の必要性を生ずるであろう。
【０１４５】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するがそれを限定することは意図しない。
【発明を実施するための形態】
【０１４６】
Ｅ．実施例
【実施例１】
【０１４７】
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（１）
【０１４８】
【化１２】
2010504352.tif 000013
【０１４９】
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸，２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−，エチルエステル（６．５ｇ、１６．８ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に０℃においてＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５．４ｇ、２０ミリモル）を、引き続きを炭酸カリウム（４．６４ｇ、３３．６ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を１８時間にわたり室温に温めながら撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ上に注ぎそしてエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエチルエーテル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。エタノールからの再結晶化が４．５ｇの１を白色固体（９．６４ｇ理論値、４７％収率）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５９７（ＭＮａ）＋
【実施例２】
【０１５０】
４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（２）
【０１５１】
【化１３】
2010504352.tif 000014
【０１５２】
フタルイミド１（３．５ｇ、６．１ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に０℃においてトリエチルシラン（２．７９ｇ、２４ミリモル）を、引き続きをトリフルオロメチル酢酸（１．３９ｇ、１２．２ミリモル）を加えた。その後にＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．２８ｇ、９ミリモル）およびＭｅＳＯ３Ｈ（０．８８ｇ）も加えそして反応混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌した。反応混合物をさらに１時間にわたり室温に温めながら撹拌した。反応混合物を水の上に注ぎそしてジクロロメタン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥して３ｇの２を黄色油（３．４２ｇ理論値、８８％収率）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），２．７−４（ｍ，５Ｈ），１．１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５６１（ＭＨ）＋
【実施例３】
【０１５３】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−（３）
【０１５４】
【化１４】
2010504352.tif 000015
【０１５５】
２（１．５ｇ、２．７ミリモル）のメタノール（１２０ｍＬ）中溶液にヒドラジン（２００ｍＬ）を加えそして生じた反応混合物を７５℃において３時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ溶離剤）が４００ｍｇの３（１．０４ｇ理論値、３９％収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ）＋
【実施例４】
【０１５６】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ（４）
【０１５７】
【化１５】
2010504352.tif 000016
【０１５８】
３（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に室温においてマグネシウム片（４７ｍｇ、１．９５ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を７０℃において１６時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチしそして酢酸エチル（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で乾燥して７０ｍｇの４を油（９０ｍｇ理論値、７８％収率）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．６（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３１（ＭＨ）＋
【実施例５】
【０１５９】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−（５）
【０１６０】
【化１６】
2010504352.tif 000017
【０１６１】
４（７０ｍｇ、０．３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に室温においてＴＥＡ（１ｍＬ）を、引き続きを塩化４−ニトロベンゾイル（７１ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を室温において３０分間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨの上に注ぎそしてジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で乾燥して７０ｍｇの５を油として定量的収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７（ｂｒ  ｓ，ＩＨ），６．６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）５．０−４．９（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ）＋
【実施例６】
【０１６２】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（４−アミノベンゾイル）−（６）
【０１６３】
【化１７】
2010504352.tif 000018
【０１６４】
５（１１５ｍｇ、０．３ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えそして生じた混合物をパルシェーカー装置中で２時間にわたり２０ｐｓｉにおいて水素化にかけた。反応混合物をセライトを通して濾過しそして濾液を真空中で濃縮して９５ｍｇの６を黄色油（１０５ｍｇ理論値、９０％収率）として与えた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．７−６．７（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．０−４．９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．０−３．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８−４．７（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．９−２．７（ｍ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，１Ｈ），１１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５０（ＭＨ）＋
【実施例７】
【０１６５】
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ（７）
【０１６６】
【化１８】
2010504352.tif 000019
【０１６７】
６（３０ｍｇ、０．０８６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０．２５ｍＬ）を、引き続き塩化２−クロロ−５−フルオロベンゾイル（３２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を０℃において１時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨの上に注ぎそしてジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で乾燥して４０ｍｇの７を白色固体（４３ｍｇ理論値、９３％収率）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．８５−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１−４．９（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３２．７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５０６（ＭＨ）＋
【実施例８】
【０１６８】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１’−メチル−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−（８）
【０１６９】
【化１９】
2010504352.tif 000020
【０１７０】
３（５００ｍｇ、１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に室温において水素化ナトリウム（５５ｍｇ、２．３ミリモル）を、引き続きヨウ化メチル（２７５ｍｇ、１．９５ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を室温において１６時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を水の上に注ぎそして酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して４７７ｍｇの８を黄色油（５１７ｍｇ理論値、９２％収率）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝＆Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．７−１．６（ｍ，２Ｈ），１．５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９９（ＭＨ）＋
【実施例９】
【０１７１】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１’−メチル−（９）
【０１７２】
【化２０】
2010504352.tif 000021
【０１７３】
８（４９０ｍｇ、１．２３ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液に室温においてマグネシウム片（１１８ｍｇ、４．９２ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を８０℃において４８時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムの上に注ぎそしてジクロロメタン（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ溶離剤）が１５０ｍｇの９（３００ｍｇ理論値、５０％収率）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４５（ＭＨ）＋
【実施例１０】
【０１７４】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−（１０）
【０１７５】
【化２１】
2010504352.tif 000022
【０１７６】
９（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に０℃においてＴＥＡ（０．２５ｍＬ）を、引き続き塩化４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイル（１４３ｍｇ、０．４ミリモル）を加えそして生じた反応混合物を室温に暖めながら１６時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨの上に注ぎそしてジクロロメタン（２Ｘ２５ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶離剤）が４０ｍｇの１０を白色固体（１１４ｍｇ理論値、３５％収率）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ  ７Ｈ），７．１５−７．１（ｍ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），５．０−４．９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５４４（ＭＨ）＋
【実施例１１】
【０１７７】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−エチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−（１１）
【０１７８】
【化２２】
2010504352.tif 000023
【０１７９】
標記化合物が化合物３から実施例８（ヨウ化エチル）〜１０に記載された合成工程に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ  ７Ｈ），７．１５−７．１（ｍ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），５．０−４．９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５８（ＭＨ）＋
【実施例１２】
【０１８０】
４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（１２）
【０１８１】
【化２３】
2010504352.tif 000024
【０１８２】
標記化合物が５−オキソ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルおよびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドから実施例１に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ．，６Ｈ），３．９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５８３（ＭＮａ）＋
【実施例１３】
【０１８３】
４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（１３）
【０１８４】
【化２４】
2010504352.tif 000025
【０１８５】
標記化合物が化合物１２から実施例２に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８（ｍ，２Ｈ），７
．７５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０（ｍ，２Ｈ），４．１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５６９（ＭＮａ）＋
【実施例１４】
【０１８６】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−（１４）
【０１８７】
【化２５】
2010504352.tif 000026
【０１８８】
標記化合物が化合物１３から実施例３に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７１（ＭＨ）＋
【実施例１５】
【０１８９】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ（１５）
【０１９０】
【化２６】
2010504352.tif 000027
【０１９１】
標記化合物が化合物１４から実施例４に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１−７．０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１７（ＭＨ）＋
【実施例１６】
【０１９２】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−（１６）
【０１９３】
【化２７】
2010504352.tif 000028
【０１９４】
標記化合物が化合物１５から実施例５に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，Ｊ＝＆Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１−５．０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７４５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６６（ＭＨ）＋
【実施例１７】
【０１９５】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−（４−アミノベンゾイル）−（１７）
【０１９６】
【化２８】
2010504352.tif 000029
【０１９７】
標記化合物が化合物１６から実施例６に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７−６．６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ）＋
【実施例１８】
【０１９８】
ベンズアミド，２−クロロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］−５−フルオロ（１８）
【０１９９】
【化２９】
2010504352.tif 000030
【０２００】
標記化合物が化合物１７から実施例７に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．６（ｍ，１Ｈ），６．２−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ）＋
【実施例１９】
【０２０１】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１’−メチル−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−（１９）
【０２０２】
【化３０】
2010504352.tif 000031
【０２０３】
標記化合物が化合物１４およびヨウ化メチルから実施例８に記載されている通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），１．７−１．６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ）＋
【実施例２０】
【０２０４】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１’−メチル−（２０）
【０２０５】
【化３１】
2010504352.tif 000032
【０２０６】
標記化合物が化合物１９から実施例９に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１−７．０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８（ｍ，１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ）−
【実施例２１】
【０２０７】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−（２１）
【０２０８】
【化３２】
2010504352.tif 000033
【０２０９】
標記化合物が化合物２０から実施例１０に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８（ｍ，４Ｈ），６．６−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．１−５．０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３０（ＭＨ）＋
【実施例２２】
【０２１０】
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ，エチルエステル（２２）
【０２１１】
【化３３】
2010504352.tif 000034
【０２１２】
標記化合物が化合物１４から実施例８（ブロモ酢酸エチル）〜１０（塩化４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイル）に記載された合成スキームに従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０−６．９（ｍ，１Ｈ），６．７−６．６（ｍ，１Ｈ），５．１−５．０（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ）＋
【実施例２３】
【０２１３】
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−酢酸，１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−（２３）
【０２１４】
【化３４】
2010504352.tif 000035
【０２１５】
標記化合物が化合物２２から１Ｎ  ＮａＯＨを用いる塩基加水分解により製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），７．２５−６．９５（ｍ，６Ｈ），６．７−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１−４．９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５０（ＭＨ）＋
【実施例２４】
【０２１６】
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１’−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル），１−［｛（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−（２４）
【０２１７】
【化３５】
2010504352.tif 000036
【０２１８】
標記化合物が化合物１４から実施例８（臭化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）〜１０（塩化４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾイル）に記載された合成工程に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．５−２．３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ）＋
【実施例２５】
【０２１９】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル｝−（２５）
【０２２０】
【化３６】
2010504352.tif 000037
【０２２１】
標記化合物が化合物１５および塩化４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルから実施例１０に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｈ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．７−６．６（ｍ，２Ｈ），６．４−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．１−５．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ）＋
【実施例２６】
【０２２２】
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピロリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］（２６）
【０２２３】
【化３７】
2010504352.tif 000038
【０２２４】
標記化合物が化合物１７および実施例１８に記載されている塩化５−フルオロベンゾイル類から製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５−７．８（ｍ，１Ｈ），７．５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．０−６．９（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７（ｍ，２Ｈ），６．７−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．０５−６．０（ｍ，１Ｈ），５．１５−５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８０（ＭＮａ）＋
【実施例２７】
【０２２５】
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−（２７）
【０２２６】
【化３８】
2010504352.tif 000039
【０２２７】
標記化合物が化合物１７および実施例１８に記載されている塩化２−メチル−５−フルオロベンゾイル類から製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５−２．１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ０，７．３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１−７．０（ｍ，２Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），５．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５−５．０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ）＋
【実施例２８】
【０２２８】
４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−５−オキソ−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（２８）
【０２２９】
【化３９】
2010504352.tif 000040
【０２３０】
４．６７ｇ（１２．１ミリモル）の１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸，２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−オキソ−，エチルエステルのＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（２５．０ｇ、１８．１ミリモルを加えた。生じた懸濁液を、窒素雰囲気下で室温において機械的に撹拌しながら、４−ブロモ酪酸エチル（１．９０ｍＬ、１３．３ミリモル）で処理した。１８時間後に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈しそして水性１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。生じた層を分離しそして有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で連続的に抽出した。有機抽出物を引き続き無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン類（３：７）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して（４．７６ｇ、７９％）の化合物２８を油として与えた。
【実施例２９】
【０２３１】
４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（２９）
【０２３２】
【化４０】
2010504352.tif 000041
【０２３３】
化合物２８（４．７６ｇ、９．４８ミリモル）を４５ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタンの中に溶解させ、５℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４ｍＬ）、無水メタンスルホン酸（３．２ｍＬ）およびトリエチルシラン（５．７ｍＬ）で処理した。反応物を１８時間にわたり室温にゆっくり暖めた。反応物を５℃に冷却しそして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出しそして酢酸エチル抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、食塩水（２ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して油を与えた。この油をヘキサン／酢酸エチル（１７：３）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して２．４３ｇ（５３％）の化合物２９を無色油として与えた。
【実施例３０】
【０２３４】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン４，１’−シクロペンタン］−３’−カルボン酸，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２’−オキソ−，エチルエステル（３０）
【０２３５】
【化４１】
2010504352.tif 000042
【０２３６】
化合物２９（２．４３ｇ、４．９８ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）の中に溶解させそしてｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（０．８４３ｇ、７．５２ミリモル）で室温において処理した。１時間後に、反応混合物を水性０．５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチしそして酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を水で２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して１．７１ｇ（７８％）の３０を油として与えた。
【実施例３１】
【０２３７】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（３１）
【０２３８】
【化４２】
2010504352.tif 000043
【０２３９】
化合物３０（６．７０ｇ、１５．２ミリモル）をエタノール（２３ｍＬ）、酢酸（２３ｍＬ）、および６Ｎ水性ＨＣｌ（２３ｍＬ）と一緒にしそして２．５時間にわたり撹拌しながら加熱還流した。反応混合物を室温に冷却しそして真空中で濃縮して５．３６ｇ（９５％）の化合物３１を与えた。
【実施例３２】
【０２４０】
スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−２’−オン，１，２，３，５−テトラヒドロ−（３２）
【０２４１】
【化４３】
2010504352.tif 000044
【０２４２】
化合物３１（０．５０ｇ、１．３５ミリモル）を無水メタノール（２７ｍＬ）の中に溶解させそしてマグネシウム片（０．６５６ｇ、２７ミリモル）と一緒にしそしてアルゴン雰囲気下で１８時間にわたり磁気的に撹拌しながら加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過剤を通して濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に３回粉砕しそして一緒にした酢酸エチル粉砕物を濾過剤を通して濾過した。濾液を食塩水で２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮して０．２９５（８３％）の３２を与えた。
【実施例３３】
【０２４３】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−（３３）
【０２４４】
【化４４】
2010504352.tif 000045
【０２４５】
化合物３２（０．２９５ｇ、１．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４７０ｍＬ、３．３７ミリモル）の１０ｍＬのジクロロメタン中溶液に塩化４−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ベンゾイルを加えそして生じた反応混合物を室温において１８時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１１：９）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して０．２８２ｇ（４９％）の化合物３３を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１３．１Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．７７（ｄ，１  Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０−７．７０（重複ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ）＋．
【実施例３４】
【０２４６】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，１’−シクロペンタン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−（３４）
【０２４７】
【化４５】
2010504352.tif 000046
【０２４８】
化合物３３（１６４ｍｇ、０．３２ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）、ピリジン（１ｍＬ）、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９１ｍｇ、１．３ミリモル）と一緒にしそして撹拌しながら５時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮しそしてジクロロメタン中０−２０％メタノールの勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより６０分間にわたり精製して１６６ｍｇ（９８％）の化合物３４を透明な膜として与えた。
【実施例３５】
【０２４９】
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド，Ｎ−［４−［（２，３−ジヒドロ−６’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，２’−ピペリジン］−１（５Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−（３５）
【０２５０】
【化４６】
2010504352.tif 000047
【０２５１】
化合物３４（１６３ｍｇ、０．３１ミリモル）をピリジン（５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ミリモル）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４８ｍｇ、０．７８ミリモル）と一緒にしそして６５℃において撹拌しながら５時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンの中に入れそして有機層を２Ｎ水性ＨＣｌで２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で連続的に抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮しそしてジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーにより精製して４２ｍｇ（２６％）の化合物３５を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  １．１８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９４（重複ｍ，３Ｈ），２．０５−２．２０（重複ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．７（広い，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），７．０３（広い，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．６４（重複ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（広いｓ，１）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３０（ＭＨ）＋．
【実施例３６】
【０２５２】
ベンズアミド，２−フルオロ−Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］（３６）
【０２５３】
【化４７】
2010504352.tif 000048
【０２５４】
標記化合物が化合物６および塩化２−フルオロベンゾイルから実施例７に記載されている通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１
５（ｍ，１Ｈ），７．６−７．４（ｍ，２Ｈ），７．３−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．０−６．９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．１−４．９（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ）＋
【実施例３７】
【０２５５】
ベンズアミド，Ｎ−［４−｛（２，３−ジヒドロ−２’−オキソスピロ［４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３−ピペリジン｝−１（５Ｈ）−イル）カルボニル｝フェニル］（３７）
【０２５６】
【化４８】
2010504352.tif 000049
【０２５７】
標記化合物が化合物６および塩化ベンゾイルから実施例７に記載されている通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６−７．４（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７（ｍ，３Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５４（ＭＨ）＋
【実施例３８】
【０２５８】
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）アミノ｝ニコチノイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−（３８）
【０２５９】
【化４９】
2010504352.tif 000050
【０２６０】
標記化合物が化合物１５および塩化６−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ニコチノイル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，１７３７−１７４０）から実施例１０に記載された通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２−８．１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１−７．０（ｍ，３Ｈ），６．７−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．３５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．０（ｍ，３Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７−２．６５（１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７３（ＭＨ）＋
【実施例３９】
【０２６１】
スピロ｛４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４，３’−ピロリジン｝−［｛（２−メチル−５−フルオロベンゾイル）３−メトキシ−４−アミノ｝ベンゾイル］１，２，３，５−テトラヒドロ−２’−オキソ−（３９）
【０２６２】
【化５０】
2010504352.tif 000051
【０２６３】
標記化合物が２０から塩化４−ニトロ−３−メトキシベンゾイルを用いる最初のアシル化、その後の接触水素化を介するニトロ基の還元により製造された。塩化２−クロロ−５−フルオロベンゾイルを用いるアシル化の最終段階は実施例７にすでに記載された通りにして行われた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ）＋
【０２６４】
生物学的実施例１
（Ａ）イン−ビトロ結合検定
検定緩衝液は５０ｍＭ  トリス（Ｔｒｉｓ）−Ｃｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μｇ／ｍｌのアプロチニン（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）、ロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）、ペプスタイン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）、５０μｇ／ｍｌのバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）を含有する０．１％  ＢＳＡ（ｐＨ７．５）、および１ｍＭ  ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）（ロシェ・ダイアグノスティックス・コーポレーション（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インディアナポリス、イリノイ州により製造されそしてベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）により販売される４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩）である。Ｈ３バソプレッシンは３Ｈ−アルギニン−８−バソプレッシン（ＮＥＮ・ライフ・サイエンセス（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ボストン、マサチュセッツ州；６８．５Ｃｉ／ミリモル、検定における最終濃度は０．６５−０．７５ｎＭである）である。９６−ウエル丸底ポリプロピレンプレートのウエルの中に緩衝液、試験化合物、膜（ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体を含有する）、およびＨ３バソプレッシンを加える。反応プレートを室温において１時間にわたりそのまま放置する。試料を０．３ポリエチレンイミンの中で予備洗浄したユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃプレート（パーキンエルマー・ライフ・サイエンセス（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ボストン、マサチュセッツ州）を通して濾過する。プレートを０．０５％  ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含有する冷たい生理食塩水の中で５回洗浄する。乾燥後に、フィルタープレートの底を密封しそして０．０２５ｍｌのマイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０（パッカード・インストルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ）、メリデン、コネチカット州）を各フィルターに加える。プレートの頂部を密封し、そしてプレートを計数する。これらのウエル中への１．２５μＭ  アルギニン−８−バソプレッシンの添加により非−特異的結合を測定する。％阻害は以下の通りにして計算される：
【０２６５】
【数１】
2010504352.tif 000052
【０２６６】
（Ｂ）Ｖ１ａバソプレッシン受容体機能活性
Ｖ１ａ受容体はＧ−蛋白質結合された受容体であり、それは活性時に細胞内カルシウム流動における増加の引き金を引く。化合物をそれらの機能的Ｖ１ａ受容体に関して評価するために、ＨＥＫ−２９３細胞をヒトＶ１ａ受容体（Ｖ１ａ−ＨＥＫ細胞）でトランスフェクトした。ＨＥＫ−２９３細胞を、１０％  ＦＢＳおよびグルタミンが補充されたＤＭＥＭ（ダルベッコの改質イーグル培地）の中で成長させた。ＨＥＫ−細胞をトリプシン処理により２週間毎に継代させそして９６ウエルプレートの中に１個のウエル当たり３３，０００個の細胞で接種した。ＨＥＫ−２９３細胞をライフ・テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（カールスバッド、カリフォルニア州）からのＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬を用いてヒトＶ１ａ受容体ＤＮＡでトランスフェクトした。ゼネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を含有する培養培地の中で成長する細胞を選択することにより安定な系統を発生させた。パッカード・クリア−ビュー・ブラック（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｌｅａｒ−Ｖｉｅｗ  ｂｌａｃｋ）９６ウエルプレートの中で４−６日間にわたり成長させた後に、Ｖ１ａ−ＨＥＫ細胞にカルシウム−感受性蛍光染料であるＦＬＵＯ−３  ＡＭを充填した。細胞内蛍光をＦＬＩＰＲ（蛍光計像形成プレート読み取り機（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）；モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、サニーベール、カリフォルニア州）を用いて定量化することにより細胞内カルシウム流動における変化を測定した。試験化合物を最初に細胞に加えそして生じた蛍光における変化を測定して受容体作用活性を検出した。５分後に、細胞にバソプレッシンを作用させて化合物をそれらの拮抗活性に関して試験した。受容体拮抗薬はバソプレッシンが細胞内蛍光における増加を刺激する能力を阻害する。ＩＣ５０を計算した。
【０２６７】
生物学的実施例２
Ｖ２バソプレッシン受容体機能活性
Ｖ２受容体も、活性化される時にｃＡＭＰ交代における増加を誘発するＧ−蛋白質結合された受容体である。ヒトＶ−２受容体を発現するトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞（Ｖ２−ＨＥＫ細胞）におけるｃＡＭＰ集積を測定することによりＶ２受容体に対する拮抗作用を測定する。化合物をｃＡＭＰ集積に対するバソプレッシンの刺激効果を遮断するそれらの能力に関して試験する。ｃＡＭＰの細胞含有量はＮＥＮフラッシュプレートを用いる放射免疫法により測定する。
【０２６８】
生物学的実施例３
ラットにおけるバソプレッシン−誘発性高血圧症の逆転
バソプレッシン−誘発性高血圧症の麻酔をかけたモデルを用いて化合物の抗−高血圧症活性を評価する。体重が３５０〜４５０ｇの間の雄のロング・エバンス（Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓ）正常血圧ラットにペントバルビツール（３５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけそして工程全体にわたり１０ｍｇ／ｋｇ／時の腹腔内注入を維持する。アルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）を３０ｎｇ／ｋｇ／分、静脈内で注入して、安定な高血圧状態（平均動脈血圧における約５０ｍｍＨｇの上昇）を誘発する。当該化合物を増加服用量方式で投与しそして平均動脈血圧における最大低下を記録する。各動物に関して服用量−応答関係の線状部分からＥＤ５０を測定する。
【０２６９】
生物学的実施例４
数種の動物モデル、特に、ラットにおける１型糖尿病のストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）−誘発モデル、２型糖尿病のｄｂ／ｄｂ遺伝性マウスモデルおよびラットにおける腎不全の５／６腎摘出モデル、はヒトにおける糖尿病性腎障害の種々の構成要素を模することが信じられている。化合物を１、３または１０ｍｇ／ｋｇ／日で１２週間にわたり投与することにより化合物をストレプトゾトシン糖尿病モデルにおいて評価しそして低下した尿アルブミン、血清クレアチニンレベルおよび尿中の種々のサイトカイン類のレベルを包含する糖尿病性腎疾病を示す試験中に数回の終点で監視する。試験の終了時に、腎臓における形態学的変化を正常な腎臓と比較して組織学的に評価する。同様な試験を他の２種のモデルにおいて行って活性を確認する。
【０２７０】
生物学的実施例５
アルゲニン−バソプレッシン（ＡＶＰ）レベルは虚血発作および頭部損傷後に劇的に上昇しそして組織炎症反応に寄与する。ＡＶＰ受容体拮抗作用は外傷性脳損傷および虚血発作後の脳浮腫の成長を脳血管内皮を越える水および電解質輸送を（内皮Ｖ１ａ受容体阻害を介して）調節することによりそして利尿作用を（腎臓Ｖ２受容体を介して）促進することにより遮断することが示されていた。ＡＶＰ受容体拮抗薬のその他の神経保護作用はニューロンＶ１ａ受容体の阻害により媒介されうる。それ故、本発明の化合物は虚血発作および外傷性脳損傷において有用でありうる。Ｖ１ａ／Ｖ２拮抗薬は虚血後炎症反応を低下させそして虚血発作後の脳組織梗塞の量を低下させうる。ＡＶＰ受容体拮抗薬の神経保護および抗−浮腫活性の多くは脳血管内皮または腎臓のレベルで関係するため、化合物が血液脳障壁を越えることは必須ではない。しかしながら、上記のように、ＣＮＳ浸透はニューロンＶ１ａ受容体におけるＡＶＰの活性を制限することにより追加利点となりうる。
【０２７１】
血漿半減期および最適な投薬処方を最適化するために化合物の薬物動力学的性質を測定することができる。これは、これらの化合物が血液−脳障壁を越える能力、並びに脳組織内の薬品濃度および半減期の直接的測定を包含する。これらの化合物の神経保護および抗−浮腫性質は塞栓発作の齧歯動物モデルで測定できる。このモデルでは、動物の血液のアリコートを取り出しそして一晩にわたり冷蔵してトロンビンに富んだ血塊を形成する。この血塊を次に外科的に中部脳動脈の起点に置きそして２−４時間にわたりその位置のままにして長期にわたる脳虚血を生じさせる。この時点で、血塊は永久的にその位置のままでもよくまたは再灌流を可能にするために組み換え組織プラスミノゲン活性化剤（ｒｔ−ＰＡ）の静脈内投与を用いて溶解させてもよい。本発明のバソプレッシン受容体拮抗薬は血塊定置後の種々の時間において静脈内投与することができそして大型丸剤服用量およびその後の連続的静脈内灌流としてまたは連続的静脈内に単独で与えることができる。最適な
処置機会を判定するために化合物を虚血の開始後２時間〜１週間の範囲にわたる時間に与えることができる。最適な処置期間を判定するために急性静脈内投与後に化合物の経口投与を行うこともできる。
【０２７２】
本発明のバソプレッシン受容体拮抗薬は外傷性脳損傷の齧歯動物モデルにおいて概略説明できる。このモデルは硬膜を露呈するための頭蓋窓の開放を必要とする。調節された測定された重量を次に硬膜上に落下させて損傷を誘発する。このモデルは良く確立されておりそしてニューロン細胞損失および炎症の規定されたパターンを生ずる。
【０２７３】
浮腫、炎症および神経保護は以下の方式の１つもしくはそれ以上を用いて測定できる：動物を虚血後の２４時間〜４週間の種々の時点において安楽死させ、そして梗塞および脳浮腫の量を標準的な組織学的および組織化学的方法を用いて測定することができる。動物をＭＲＩ像形成法にかけて梗塞および浮腫の発生を同一動物内で測定することができる。最後に、血液−脳障害一体性並びに炎症細胞（例えば、単核細胞、大食細胞、小膠細胞）の浸潤の組織学的および組織化学的測定を行いそして定量分析用に使用することができる。
【０２７４】
最後に、全ての動物を総合的な一連の行動検定において評価して神経学的機能および行動に対するバソプレッシン受容体拮抗薬の影響を評価することができる。これらの行動評価は、全体的な神経学的評価、運動非対称性の評価並びに例えばフット−フォールト（ｆｏｏｔ−ｆａｕｌｔ）、ロタロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）およびビーム−バランス（ｂｅａｍ−ｂａｌａｎｃｅ）試験の如き検定を用いる感覚運動の評価を包含しうる。
【０２７５】
表Ｉは本発明の数種の化合物のバソプレッシン受容体結合データおよびＶ１ａ／Ｖ２バソプレッシン受容体機能活性を示す。
【０２７６】
【表１】
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【０２７７】
以上の明細書は、説明目的のために与えられている実施例と共に、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入る一般的な変更、応用および／または改変の全てを包括することは理解されよう。
【国際調査報告】
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