(57)【要約】  活性医薬成分；溶媒；非混和性液体；安定剤；および水を含む多相医薬組成物（ここで、該活性医薬成分は、微粒子状態、可溶化状態、または微粒子状態および可溶化状態の両方である）を含有し、経口剤形である医薬製剤が開示される。このような医薬製剤は、多くの活性医薬成分が影響を受けやすい、摂食／絶食による変動性を低減する能力、および経口バイオアベイラビリティーを改善する能力を有する。それゆえ、本発明の医薬製剤は、摂食および絶食状態で生物学的に同等であり、かつ改善された経口バイオアベイラビリティーを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口剤形中に多相医薬組成物を含有する医薬製剤であって、
（ａ）該組成物が、同一投与量の同一活性医薬成分の従来技術による医薬組成物と比較して、絶食条件下と比較して摂食条件下で哺乳動物へ該組成物を投与した後における平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、および／または平均Ｔｍａｘの変動性の低減を示し、かつ
（ｂ）該組成物が、
（ｉ）微粒子状態、可溶化状態、あるいは微粒子状態および可溶化状態の両方である活性医薬成分；
（ｉｉ）溶媒；
（ｉｉｉ）非混和性液体；
（ｉｖ）安定剤；および
（ｖ）水
を含む医薬製剤。
【請求項２】
哺乳動物に投与した際に、絶食条件下で投与された同一組成物の吸収プロフィールと類似のまたは生物学的に同等の摂食条件下での吸収プロフィールを示す、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記組成物をラットまたはラットモデルに投与した際に、摂食状態で測定された平均ＡＵＣと絶食状態で測定された平均ＡＵＣとの差が、約９０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記の差が、約８５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約８０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約７５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約７０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約６５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約６０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約５５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約５０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約４５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約４０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約３５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約３０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約２５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約２０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約１５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、および約１０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
哺乳動物に投与した際に、絶食状態で測定された平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、および／または平均Ｔｍａｘと摂食状態で測定された平均ＡＵＣとのパーセント差が、約１０００％未満である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記パーセント差が、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、および約０．５％未満からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
哺乳動物に投与した際に、摂食状態と絶食状態との間で約１０００％未満の活性医薬成分の相対曝露量の差を示す、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項９】
摂食状態と絶食状態との間での前記相対曝露量の差が、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、および約３％未満からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
吸着性担体、粘度調節剤、着色剤、および風味剤からなる群から選択される１種または複数の化合物をさらに含有し、経口剤形が固形または液状経口剤形である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記多相医薬組成物が、約０．１〜約９０ｗｔ％で存在する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記吸着性担体が、クレー、ケイ酸塩、セルロースをベースにしたポリマー、マイクロスポンジ、その他の合成ポリマー、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記吸着性担体が、アタパルジャイト、ベントナイト、カオリン、パーライト、タルク、バーミキュライト、ゼオライト、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、含水ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルミノメタケイ酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、架橋アクリルポリマー、ポリプロピレン、ポリウレタンフォーム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム無水物、リン酸二カルシウム脱水物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、蔗糖、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
潤滑油、崩壊剤、またはこれらの混合物をさらに含有する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記潤滑油が、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、軽質鉱油、微細化ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ｌ−ロイシン、植物油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記固形製剤が、カプセル剤または錠剤である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
水性媒体中に沈積した際に、崩壊して活性医薬成分を放出する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記経口剤形が、液状剤形である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記液状剤形が、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記活性医薬成分が、ＡＩＤＳの治療で使用される薬剤、心臓障害の治療で使用される薬剤、鎮痛薬、麻酔薬、食欲抑制薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗コリン薬、抗凝血薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗利尿薬、制吐薬、抗癲癇薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、収斂薬、遮断薬、血液製剤、代用血液、心臓変力薬、心血管作動薬、中枢神経系薬、キレート薬、化学療法薬、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、鎮咳薬、皮膚科用薬剤、利尿薬、ドーパミン作用薬、エラスターゼ阻害薬、内分泌薬、麦角アルカロイド、去淡薬、胃腸薬、泌尿生殖器薬、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、血管病薬、造血薬、止血薬、ホルモン、免疫薬、免疫抑制薬、インターロイキン、インターロイキン類似体、脂質調節薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、栄養剤、栄養薬、腫瘍治療薬、有機ニトレート、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン、抗生物質、腎臓作用薬、呼吸器薬、鎮静薬、性ホルモン、刺激薬、交感神経作動薬、全身性抗感染薬、タクロリムス、血栓溶解薬、甲状腺薬、注意欠陥障害用治療薬、子宮賦活薬、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記活性医薬成分が、フェノフィブラート、シクロスポリン、シロリスム、ダナゾール、ナプロキセン、シルデナフィル、グリセオフルビン、マイコフェノレートモフェチル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記溶媒が、アルコール、Ｎ−メチルピロリジノン、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エトキシジグリコール、トリアセチン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記アルコールが、ベンジルアルコール、エチルアルコール、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記ポリエチレングリコールが、約１０００ｇ／モル以上の平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールが、約１０００ｇ／モル以上の平均分子量を有する、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記ポリエチレングリコールが、約１０００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールが、約１０００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有する、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記非混和性液体が、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリグリセリル脂肪酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−またはトリ−カプリル酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−またはトリ−カプリン酸エステル、あるいはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記非混和性液体が、植物油、堅果油、魚油、ラード油、鉱油、スクアラン、トリカプリリン（１，２，３−トリオクタノイルグリセロール）、およびこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記非混和性液体が、アーモンド油（スイート）、アプリコット種子油、ルリジサ油、カノーラ油、ココヤシ油、コーン油、綿実油、魚油、ホホバ種子油、ラード油、亜麻仁油（ボイル処理）、マカダミアナッツ油、中鎖トリグリセリド、鉱油、オリーブ油、ハナハッカ油、ピーナツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ種子油、小麦麦芽油、鉱油（軽質）、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミトステアリン酸、ペパーミント油、オレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、モノオレイン酸テトラグリセリル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記安定剤が、非リン脂質界面活性剤、非フェノールポリエチレングリコールエーテル；ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、ブロックポリマー、アクリルポリマー、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化アルコール、エトキシル化脂肪酸エステル、モノグリセリド、ケイ素をベースにした界面活性剤、ポリソルベート、テルギトール、糖の脂肪酸エステル、蔗糖のモノ−、ジ−またはトリ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのモノ−またはジ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリルモノ−、ジ−またはトリ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンとＣ８〜Ｃ２２脂肪酸とのモノ−またはジ−エステルの混合物、グリセリルとＣ８〜Ｃ２２脂肪酸とのモノ−、ジ−またはトリエステル、あるいはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記安定剤が、ＡＲＬＡＣＥＬ（商標）、ＢＲＩＪ(商標)、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ−４０、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オレイン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＰＡＮ（商標）、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−４０、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−７０、コハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）６０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、またはこれらのいずれか２種以上の混合物から選択される、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記多相医薬組成物が、非混和性液体の小滴を含み、該小滴が、約１０μｍ未満の直径を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記小滴が、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満の直径を有する、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
微粒子状態の粒子の平均直径が、約１μｍ未満である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記平均直径が、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満である、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
酸化防止剤、着色剤、風味剤、保存剤、甘味剤、揮発性油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物をさらに含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
（ａ）活性医薬成分、溶媒、安定剤、および非混和性液体を混合して第１混合物を形成すること、
（ｂ）該第１混合物を水と乳化して多相医薬組成物を形成すること、および
（ｃ）該多相医薬組成物を経口剤形として製剤化すること
を含む、請求項１に記載の医薬製剤の調製方法。
【請求項３７】
前記経口剤形が、液状剤形または固形剤形である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記経口剤形が固体剤形であり、
（ｄ）乳化された第１混合物を吸着性担体と混合すること
をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、２００７年１月２２日出願の「Ｍｕｌｔｉ−ｐｈａｓｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｆｅｄ／Ｆａｓｔｅｄ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」と題する米国特許仮出願第６０／８８１４７０号の利益を主張し、その内容全体を、参照によりすべての目的に関して本明細書に組み込む。
【０００２】
[0002]  一般に、本発明は、難水溶性薬物の多相組成物、および該組成物の製造方法を対象とする。より詳細には、これらの組成物は、摂食−絶食による吸収の変動性を低減し、かつ活性医薬成分の経口バイオアベイラビリティーを改善するのに使用できる。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  水に易溶性である活性医薬成分（API）は、適切な剤形に製剤化するのは困難ではない。さらに、これらの薬物は、経口またはその他の投与経路を介して投与される場合に、バイオアベイラビリティーに関して重大な問題を引き起こすとは考えられない。しかし、難水溶性の治療薬を適切な剤形に製剤化することは、かなりの難題を提起する。これは、水性の生物学的系中でＡＰＩを生物学的に利用可能にすることの困難性のためである。経口投与を意図した製剤の場合、多くの難水溶性ＡＰＩは、薬物吸収が不十分になりやすいか、あるいは薬物吸収の速度および／または程度の激しい変動のもとで吸収される。このことは、胃内食物の存否による変動性、すなわち摂食／絶食による変動性によってさらに複雑になる場合がある。難水溶性ＡＰＩの中には、それらを生物学的環境中で効果的に可溶化することができず、それゆえインビボで満足できる治療活性を示すことができないため、決して商業化できないものもある。あるいは、該薬剤の難水溶性および許容できない毒性をもたらす可能性を考慮すると、満足できるレベルの治療活性を達成するために投与することが必要とされる難水溶性ＡＰＩの量が不当に多いものとなり得る。
【０００４】
[0004]  ＡＰＩの粒径を小さくすると、表面積が増加し、そのことが、より大きな水溶性および／またはより良好な溶出特性をもたらし得る。マイクロ沈殿（microprecipitation)、微粒化、摩砕、均質化、超臨界流体での粒子生成などの技術が、ＡＰＩの粒径を小さくするのに使用されている。典型的な摩砕技術には、典型的には、乾式および湿式摩砕が含まれる。しかし、乾式摩砕は、表面安定化、湿潤性の増加、または分散特性の改善などの付加的利益を提供せず、湿式摩砕は、多くのＡＰＩにとってコストが極めて高い場合がある。これらの問題に取り組むためのいくつかの商業的技術、すなわち、ｅｌａｎ社のＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）技術、Ｂａｘｔｅｒ社のＮａｎｏＥｄｇｅ（登録商標）技術、Ｓｋｙｅ  Ｐｈａｒｍａ社のＩｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（IDD（登録商標））技術、およびＥｕｒａｎｄ社のＢｉｏｒｉｓｅ（登録商標）技術がある。
【０００５】
[0005]  液状形態の薬物組成物は、製薬工業のいたるところに存在し、液剤、懸濁剤、乳剤などの組成物として存在する。液状剤形は、特に小児科および老人病での適用に好都合な形態であるが、これらの液状組成物を固形剤形（すなわち、錠剤またはカプセル剤）へ転換することは、患者のコンプライアンスおよび商業的価値の両方を製品に相当に付け加える。水をベースにした単純な液剤または懸濁剤は、例えば、適切な凍結防止剤と一緒に凍結乾燥し、生じた塊を１種または複数の適切な希釈剤と混合し、続いてカプセル剤に充填または圧縮して錠剤にすることによって対応する固形剤形に転換することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006]  当技術分野では、難水溶性および水溶性ＡＰＩをインビボで最善の効力を示す適切な剤形に製剤化する費用効果の高い方法が求められている。特に、摂食および絶食条件下で投与された場合に、摂食／絶食による吸収の変動性の低減、あるいは類似のまたは生物学的に同等な吸収プロフィールを示す難水溶性ＡＰＩの経口剤形が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0007]  一態様において、経口剤形などの剤形中に多相医薬組成物を含有する医薬製剤であって、（ａ）微粒子状態、可溶化状態、あるいは微粒子状態及び可溶化状態の両方である活性医薬成分、（ｂ）溶媒、（ｃ）非混和性液体、（ｄ）安定剤、および（ｅ）水を含有する医薬剤形が提供される。
【０００８】
[0008]  従来技術による多くの薬物製剤は、該製剤を絶食条件下で投与した場合に、摂食条件下で投与した場合と比較して、薬物吸収量（AUC）および／または薬物吸収速度（Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘ）の有意な差を示す。好ましくは、本発明の医薬製剤は、同一ＡＰＩの従来技術による製剤と比較して、該製剤を絶食条件下で投与した場合と摂食条件下で投与した場合の薬物吸収量（AUC）および／または薬物吸収速度（Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘ）の差の低減を示す。
【０００９】
[0009]  本発明の一実施形態において、本発明の医薬製剤を哺乳動物に投与した際に、該製剤は、絶食条件下で投与された同一組成物の吸収プロフィールと類似のまたは生物学的に同等である摂食条件下での吸収プロフィール（例えば、ＣｍａｘおよびAUC、またはＣｍａｘ、AUC、およびＴｍａｘ）を示す。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００１０】
[0010]  いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤をラットまたはラットモデルに投与した際に、摂食状態で測定した平均ＡＵＣと絶食状態で測定した平均ＡＵＣとの間の差は、約９０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満である。他の実施形態において、摂食状態で測定した平均ＡＵＣと絶食状態で測定した平均ＡＵＣとの間の差異は、約８５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約８０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約７５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約７０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約６５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約６０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約５５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約５０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約４５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約４０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約３５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約３０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ、約２５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約２０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、約１５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、および約１０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満からなる群から選択される。
【００１１】
[0011]  他の実施形態において、本発明の医薬製剤を哺乳動物に投与した際に、絶食状態で測定した平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、および／または平均Ｔｍａｘと、摂食状態で測定した平均ＡＵＣ，平均Ｃｍａｘ、および／またはＴｍａｘとの間のパーセント差は、約１０００％未満、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。
【００１２】
[0012]  一実施形態において、本発明の医薬製剤を哺乳動物に投与した際に、該製剤は、摂食状態と絶食状態との間で、約１０００％未満のＡＰＩ相対曝露量の差を示す。他の実施形態において、摂食状態と絶食状態との間での相対的曝露の差は、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、および約３％未満からなる群から選択される。
【００１３】
[0013]  いくつかの実施形態において、経口剤形の医薬製剤は、固形剤形であり、他の実施形態において、液状剤形である。剤形は、経口投与用、またはその他任意の薬学上許容される投与法用のものでよい。本発明の組成物は、潜在的には、他の投与経路（局所、経皮、膣、直腸、鼻、眼、爪、非経口、粘膜など）用にも使用することができ、薬物のバイオアベイラビリティーを改善する同様の利益を提供する。
【００１４】
[0014]  いくつかの実施形態において、ＡＰＩは、フェノフィブラート、シクロスポリン、シロリスム、ダナゾール、ナプロキセン、シルデナフィル、グリセオフルビン、マイコフェノレートまたはモフェチル、あるいはこれらのいずれか２種以上の混合物である。
【００１５】
[0015]  本明細書に記載の医薬製剤の調製方法も提供される。したがって、別の態様において、医薬製剤の調製方法は、ＡＰＩ、溶媒、安定剤、および非混和性液体を混合して第１混合物を形成すること；該第１混合物を水と乳化して多相医薬組成物を形成すること；および該多相医薬組成物を経口剤形などの適切な剤形に製剤化することを含む。剤形が固形剤形である実施形態において、該方法は、乳化された第１混合物を吸着性担体と混合することをさらに含むことができる。
【００１６】
[0016]  さらに、本発明の一実施形態において、本発明の組成物は、限定はされないが、粘度修正剤、着色剤および風味剤などを含む適切な不活性成分をさらに含むことができる。
【００１７】
[0017]  本発明の組成物および方法は、１種を超える薬物の配合および投与を容易にすることもできる。
【００１８】
[0018]  前述の全般的な説明および以下の詳細な説明は、両方とも、例示的かつ説明的なものであり、特許を請求する本発明のさらなる説明を提供することを意図している。当業者にとって、その他の目的、利点、および新規な特徴も、以下の詳細な本発明の説明から容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】５７μｍの平均粒径を有する粗製フェノフィブラートの粒径分布を示す図である。
【図２】６０ｎｍの平均フェノフィブラートナノ乳液液滴径（乳液液滴内）を有し、かつ１００％のフェノフィブラート粒子が３μｍ未満の大きさを有する、本発明に適用できる米国特許仮出願第６０／７７９４２０号の方法を使用して粒径を小さくした後のフェノフィブラートの粒径分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（Ａ．定義）
[0021]  本発明は、以下でおよび出願のいたるところで示されるいくつかの定義を使用して本明細書中で説明される。
【００２１】
[0022]  本開示の目的に関しておよび別途指定しない限り、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味する。
【００２２】
[0023]  本明細書中で使用する場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度まで変化するであろう。当業者にとって明瞭でない用語の使用が存在するなら、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味する。
【００２３】
[0024]  「吸着性担体」は、液状製剤を吸着および／または吸収するために採用される材料、通常的には固体を指す。
【００２４】
[0025]  本明細書中で使用する場合、用語「カプセル剤」、「錠剤」、「ロゼンジ」および「カシェ剤」は、類義の用語であり互換的に使用され、特定の目的のためにカプセル剤、錠剤、ロゼンジ、またはカシェ剤のみが想定されていることを特別に言及していない限り、個々のいずれの用語もそのグループを代表する。
【００２５】
[0026]  「ＡＰＩ」は、活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient）の省略形である。
【００２６】
[0027]  「セルロース」には、医薬製剤での使用について周知である各種形態のセルロース、例えば、限定はされないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびこれらの混合物が含まれる。
【００２７】
[0028]  クロスカルメロースナトリウムは、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００２８】
[0029]  「クロスポビドン」は、１−ビニル−２−ピロリジノンの架橋された非水溶性ホモポリマーである。
【００２９】
[0030]  「シクロデキストリン」は、少なくとも６個のＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含む環状オリゴ糖のファミリーを指す。
【００３０】
[0031]  「乳化剤」は、本明細書中で使用する場合、乳液の形成を促進する材料を指す。
【００３１】
[0032]  本明細書中で使用する場合、用語「乳液」は、別の液体中へのある非混和性液体の分散物を指す。
【００３２】
[0033]  「脂肪酸」は、本明細書中で使用する場合、一塩基酸の大きな群の任意のメンバー、特に、動物性および植物性の脂肪および油中に見出されるものを指す。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、６〜２２個の炭素を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル基を有し、そのカルボン酸基は、炭素鎖の一方の末端に位置する。
【００３３】
[0034]  「グリセリド」は、本明細書中で使用する場合、１個または複数の酸とグリセロールとの間で形成されるエステルを指す。いくつかの実施形態において、酸は脂肪酸である。中鎖グリセリドは、６〜１２個の炭素原子、あるいはいくつかの実施形態では６〜１０個の炭素原子を含む中鎖脂肪酸のグリセロールエステルである。中鎖脂肪酸には、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、およびラウリン酸（Ｃ１２）が含まれる。長鎖グリセリドは、１２〜２２個の炭素原子、あるいはいくつかの実施形態では１２〜１８個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸のグリセロールエステルである。
【００３４】
[0035]  「脂質」は、本明細書中で使用する場合、水に不溶であるが非極性有機溶媒に可溶であり、かつ触感が油性である有機化合物の任意の群、例えば、限定はされないが、脂肪、オイル、ワックス、ステロール、およびトリグリセリドを指す。
【００３５】
[0036]  本明細書中で使用する場合、「マイクロスポンジ」は、液体を吸着または吸収する能力を有する多孔性材料を指す。
【００３６】
[0037]  本明細書中で使用する場合、用語「非混和性液体」は、別の液体に溶解しない液体を指す。非混和性液体は、乳液を形成する能力がある。
【００３７】
[0038]  「微粒子状態」は、本明細書中で使用する場合、所定材料の不溶性粒子を指す。
【００３８】
[0039]  「リン脂質」は、本明細書中で使用する場合、主として脂肪酸、リン酸基、および単純な有機分子、例えばグリセロールから構成されるリン含有脂質を指す。リン脂質は、ホスファチドと呼ぶこともできる。
【００３９】
[0040]  本明細書中で使用する場合、「難水溶性」または「非水溶性」は、周囲温度、周囲圧力、および約ｐＨ７で、約２０ｍｇ／ｍＬ未満、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／Ｌ未満、約０．１ｍｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満、または約０．００１ｍｇ／ｍＬの水に対する溶解度を有する、ＡＰＩなどの材料を指す。
【００４０】
[0041]  ポビドンは、本明細書中で使用する場合、１−ビニル−２−ピロリジノンのポリマーであり、広範な範囲の平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、ポビドンは、約２，５００ｇ／モル〜約３００，０００ｇ／モル、またはそれ以上の平均分子量を有する。
【００４１】
[0042]  相対曝露量（relative exposure）は、ＡＵＣの測定をベースにした百分率値である。百分率は、ＡＵＣ値、１００％の値を指定し、他のＡＵＣ値を１００％ＡＵＣ値の百分率として表現することによって計算される。
【００４２】
[0043]  本明細書中で使用する場合、「可溶化状態」は、溶液相にあるＡＰＩなどの材料を指す。このような溶液相には、水を含む溶媒中でのＡＰＩの可溶化、または乳液の１種または複数の液状成分中でのＡＰＩの可溶化が含まれる。
【００４３】
[0044]  「ソルビタン」は、本明細書中で使用する場合、脱水ソルビトールを指す。
【００４４】
[0045]  「デンプン」は、アミロースおよびアミロペクチンからなる複合炭水化物を指す。「α化デンプン（pregelatinized starch）」は、水の存在下で顆粒の全部または一部を破裂させるように化学的および／または機械的に処理され、続いて乾燥されたデンプンである。α化デンプンのいくつかの種類は、性質に圧縮性および流動性を与えるために修飾することができる。
【００４５】
[0046]  「糖脂肪酸」は、本明細書中で使用する場合、糖部分が結合した脂肪酸を指す。
【００４６】
[0047]  用語「対象」は、本明細書中で使用する場合、本明細書中で具体化される製剤および方法の有益な効果を経験することのできる任意の動物を指す。好ましくは、動物は、哺乳動物、特にヒトであるが、そのように限定されることを意図しない。他の適切な動物の例には、限定はされないが、ラット、マウス、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどが含まれる。
【００４７】
[0048]  「治療上有効な量」は、本明細書中でＡＰＩの投与量に関して使用する場合、そのような治療を必要とする有意な数の対象において、ＡＰＩを投与する目的である特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。個々の事例で個々の対象に投与される「治療上有効な量」は、特定の疾患に関して治療される１００％の患者に対して必ずしも有効であるとは限らず、このような投与量が当業者によって「治療上有効な量」と考えられても、本明細書に記載の疾患を治療するのに必ずしも有効ではないものであり得ることを強調する。
【００４８】
[0049]  吸着性担体、ポリマー性担体、リン脂質担体、薬学上許容される添加物、あるいはその他の担体または添加物などの部類に属するものと以下において同定されるいくつかの材料は、当該材料がただ１つの部類のみで挙げられていても、それらの部類の１つ以上のカテゴリーに含まれてもよいことを当業者は容易に理解するであろう。例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムは、吸着性担体および合成または半合成のポリマー性担体の両方に属する。別の例として、セルロースは、吸着性担体かつポリマー性担体であり得る。１つを超える部類に属するが１つの部類中にのみ挙げられるその他のこのような材料は、当業者によって容易に識別されるであろう。
【００４９】
（Ｂ．多相組成物および摂食／絶食による変動性）
[0050]  投与される多くの薬物、特に経口剤形のものは、対象の消化器系内での食物の存否によりバイオアベイラビリティーの変動を受けやすい。このような変動性は、摂食前および摂食後の対象について測定された値を比較した場合のＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、または相対曝露量の変化によって証明することができる。本発明の多相組成物を用いて、広範な範囲の薬物についてこのような変動性を有意に低減し、あるいはいくつかの場合には無くすことができる。
【００５０】
[0051]  多相組成物は、広範な種類の活性医薬成分の多用途性ビヒクルであり、難水溶性化合物を送達するのに使用できる。例えば、難水溶性医薬は、患者に送達するのが極めて困難である傾向がある。しかし、微粒子状態のＡＰＩおよび可溶化状態のＡＰＩの両方を含む多相組成物は、このような医薬のために、経口、頬腔内、膣、鼻腔内、非経口、または直腸投与のための新規な経路を提供する。
【００５１】
[0052]  多相組成物は、例えばマイクロ−またはナノ−微粒子形態としておよび／または（例えば、オイル、溶媒、および／またはミセル内で）可溶化された形態として同一組成物内に異なる相または形態で分配される薬物を含んでいるようないくつかの実施形態中で説明できる。このような組成物は、主として、複数の相（例えば、固体ナノ粒子、ナノ乳液および／またはミセル）内でのＡＰＩの分配により有意に増大した表面積を有するＡＰＩを提供する。様々な実施形態において、ＡＰＩは、ビヒクルに対して（ｉ）完全可溶、（ｉｉ）完全不溶、および／または（ｉｉｉ）部分可溶である。この相の多様性は、経口投与製剤におけるバイオアベイラビリティーの改善および摂食／絶食による変動性の低減を助ける。いくつかの実施形態において、経口投与製剤は、固形剤形であり、他の実施形態では、液状剤形である。
【００５２】
[0053]  本発明の一実施形態において、好ましくはヒトなどの哺乳動物に、絶食条件下で投与された薬物と摂食条件下で投与された同一薬物（および同一薬物量）との間でのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、またはこれらの任意組合せの差は、約１０００％未満、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。
【００５３】
[0054]  本発明のさらに別の実施形態において、ヒトなどの哺乳動物に対して摂食条件下で投与された本発明の組成物は、絶食条件下で投与された同一組成物と生物学的に同等である。本発明の別の実施形態において、「生物学的同等性」は、規制ガイドラインによって定義されている。米国食品医薬品庁（U.S.FDA）ガイドラインによれば、２つの製品または方法は、ＡＵＣおよびＣｍａｘに関する９０％信頼区間（CI）が０．８０〜１．２５であるなら、生物学的に同等である（Ｔｍａｘの測定値は、規制目的については生物学的同等性に関連しない）。以前には、生物学的同等性を示す欧州医薬品庁（EMEA）ガイドラインは、ＡＵＣについて０．８０〜１．２５の９０％信頼区間、およびＣｍａｘについては０．７０〜１．４３の９０％信頼区間を必要としていたが、ＥＭＥＡは、最近、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡガイドラインを採用している。
【００５４】
[0055]  このような制約に拘束されるものではないが、後に提供する実施例では、ラットモデルにおける摂食状態と絶食状態の間でのバイオアベイラビリティーの変動を低減し得る程度を例示する。したがって、ＡＰＩがフェノフィブラートであるいくつかの実施形態において、製剤は、ラットまたはラットモデルで試験した場合に、摂食状態と絶食状態の間で９０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約８５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約８０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約７５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約７０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約６５，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満、または約６０，０００ｈ*ｎｇ／ｍｌ未満の平均ＡＵＣの変化を示す可能性がある。
【００５５】
[0056]  相対曝露量も、摂食／絶食による変動性を表現するのに使用できる。したがって、活性薬剤が本明細書に記載の任意のＡＰＩである、例えば、限定はされないが活性薬剤がフェノフィブラートであるいくつかの実施形態において、製剤は、摂食状態と絶食状態の間で約１０００％未満、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、または約３％未満の相対曝露量の変化を示す可能性がある。
【００５６】
[0057]  他の実施形態において、本発明は、（ａ）活性医薬成分が、限定はされないがフェノフィブラートを含む本明細書に記載の任意の活性薬剤であり、（ｂ）哺乳動物に投与した際に、製剤が摂食状態と絶食状態との間で平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、および／またはＴｍａｘの最小の差を示す製剤を提供する。
【００５７】
[0058]  さらに他の実施形態において、ラットまたはラットモデルで試験した場合に、本発明の製剤は、約９０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約８５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約８０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約７５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約７０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約６５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約６０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約５５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約５０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約４５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約４０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約３５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約３０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約２５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約２０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、約１５，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満、および約１０，０００ｈ＊ｎｇ／ｍｌ未満からなる群から選択される摂食状態と絶食状態との間での平均ＡＵＣの差を示す。
【００５８】
[0059]  摂食状態と絶食状態との間でのＡＵＣの差は、限定はされないが、任意の２つの測定されたＡＵＣ値間の百分率差、または相対曝露量値間の差を含む、いくつかの方法で表現できる。したがって、いくつかの実施形態において、哺乳動物に投与した際に、絶食状態で測定された平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、および／または平均Ｔｍａｘと摂食状態で測定された平均ＡＵＣ、平均Ｃｍａｘ、および／または平均Ｔｍａｘとの間の百分率差は、約１０００％未満、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満である。他の実施形態において、百分率差は、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、および約０．０５％未満からなる群から選択される。
【００５９】
[0060]  本発明の他の実施形態において、本発明は、（ａ）活性医薬成分が、限定はされないが、フェノフィブラートでよく、かつ（ｂ）哺乳動物に投与した際に、製剤が、摂食状態と絶食状態との間で約１０００％未満の相対曝露量の差を示す製剤を提供する。さらに他の実施形態において、製剤は、摂食状態と絶食状態との間で、約９００％未満、約８００％未満、約７００％未満、約６００％未満、約５００％未満、約４００％未満、約３００％未満、約２００％未満、約１００％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、および約３％未満からなる群から選択される相対曝露量の差を示す。
【００６０】
（Ｃ．固形および液状形態の多相組成物）
[0061]  一態様において、経口剤形中に、（１）微粒子状態、可溶化状態、または微粒子状態および可溶化状態の両方である活性医薬成分、（２）溶媒、（３）非混和性液体、（４）安定剤、および（５）水を含む多相医薬組成物を含有する医薬製剤が提供される。このような医薬製剤中に、多相医薬組成物は、好ましくは、約１〜９０ｗｔ％で存在する。
【００６１】
[0062]  本明細書中で具体化される医薬製剤の経口剤形は、固形または液状剤形でよい。このような固形または液状形態は、カプセル剤、乳剤、錠剤などの当業者に周知の適切な剤形に製剤できる。いくつかの実施形態において、多相医薬組成物は、医薬製剤中に約０．１ｗｔ％〜約９０ｗｔ％で存在する。いくつかの実施形態において、ＡＰＩは、医薬製剤中に約０．１〜約７０ｗｔ％で存在する。
【００６２】
[0063]  多相医薬組成物において、ＡＰＩが粒子状態および可溶化状態の両方で存在する場合、粒子状態のＡＰＩ量および可溶化状態のＡＰＩ量は変わり得る。いくつかの実施形態において、微粒子状態のＡＰＩの量は、約５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、約１５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約２５ｗｔ％〜約７８ｗｔ％、約３０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、約３５ｗｔ％〜約７３ｗｔ％、約４０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約４５ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約６０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、および／または約６５ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の範囲である。いくつかの実施形態において、可溶化されたＡＰＩの量は、約０．５ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、約１．０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、約５ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％、約１５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約５５ｗｔ％、約２５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約２５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％、約２５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約２８ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、および／または約２８ｗｔ％〜約３３ｗｔ％の範囲である。多相組成物のための微粒子状態のＡＰＩ量および可溶化状態のＡＰＩ量は、微粒子状態のＡＰＩ量と可溶化状態のＡＰＩ量との重量比として表現することもできる。例えば、このような比率は、約９５：５〜約５：９５の範囲でよい。いくつかの実施形態において、該比率は、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、約１０：９０、または約５：９５である。
【００６３】
[0064]  経口剤形が固形剤形である事例において、本明細書中で具体化される医薬製剤は、多相医薬組成物および吸着性担体を含有する。理論によって拘束されるものではないが、吸着性担体は、多相医薬組成物中に存在する非混和性液体（いくつかの実施形態ではオイル）を吸着して、固形剤形の医薬製剤の形成を助ける。具体化される医薬製剤中で使用するのに適した吸着性担体には、多孔性材料、クレー、ケイ酸塩、セルロースをベースにしたポリマー、マイクロスポンジ、その他の合成ポリマー、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的なクレーには、アタパルジャイト、ベントナイト、カオリン、パーライト、タルク、バーミキュライト、ゼオライト、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的なケイ酸塩には、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、含水ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルミノメタケイ酸マグネシウム、およびこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。セルロースをベースにした典型的なポリマーには、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。吸着性担体として使用するのに適したその他の合成ポリマーには、架橋されたアクリルポリマー、ポリプロピレン、ポリウレタンフォーム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００６４】
[0065]  具体化される固形剤形中で使用できるその他の吸着性担体には、限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム無水物、リン酸二カルシウム脱水物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、蔗糖、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００６５】
[0066]  具体化される固形剤形中にはその他の担体および添加物を含めることもできる。このようなその他の担体および添加物を使用して、医薬製剤に、結合、着色、圧縮、充填、風味、滑沢、および／または保存特性を付与することができるか、あるいはそれらを、当業者にとって周知のその他の目的のために使用できる。例えば、その他の担体および添加物としては、限定はされないが、ポリマー性担体、リン脂質担体、潤滑油、酸化防止剤、着色剤、風味剤、保存剤、甘味剤、揮発性油、および／またはこれらのいずれか２種以上の混合物を挙げることができる。
【００６６】
[0067]  具体化される医薬製剤中で使用できる典型的なポリマー性担体には、限定はされないが、カルボマー、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ポリアニオン性β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン、メタクリル酸コポリマー、ポロキサマー、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレートポリマー、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）、アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリド）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、多糖、約２０，０００〜約２００，０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニル、約２，５００〜約３００，０００ｇ／モルの平均分子量を有するポビドン、ポロキサマー、グリコール酸デンプンナトリウム、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な多糖には、限定はされないが、アラビアゴム、アルギン酸、カラゲナン、セラトニア、キトサン、圧縮糖、粉糖（confectioner's sugar）、デキストレート、デキストリン、デキストロース、果糖、フマル酸、ゼラチン、ブドウ糖、液体、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ラクチトール、乳糖、マルトデキストリン、麦芽糖、マンニトール、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、不捻性トウモロコシ、蔗糖、球糖、トラガカントガム、トレハロース、キシリトール、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００６７】
[0068]  ポリマー性担体のいくつかは、崩壊剤、圧縮助剤、または結合剤として当技術分野で多様に知られている可能性がある。例えば、崩壊剤としては、限定はされないが、セルロースをベースにしたポリマー；多糖；クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドクサートナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、ポビドンなどのその他の材料；またはこれらのいずれか２種以上の混合物；さらには崩壊剤として有用であることが当業者に周知のその他の材料および混合物を挙げることができる。圧縮助剤としては、限定はされないが、多糖およびセルロースをベースにしたポリマー、さらには無機塩などの非ポリマー性材料、例えば、限定はされないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウムを挙げることができる。結合剤としては、多糖およびその他の合成または半合成ポリマーなどの材料を挙げることができる。
【００６８】
[0069]  具体化される医薬製剤中で使用できる典型的なリン脂質担体には、限定はされないが、ジホスファチジルグリセロール、糖脂質、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な潤滑油には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、軽質鉱油、微細化ポロキサマー（micronized polyxamers)、ポリエチレングリコール、ｌ−ロイシン、植物油が含まれる。
【００６９】
[0070]  本明細書中で具体化される液状および／または固形剤形は、限定はされないが、酸化防止剤、着色剤、風味剤、保存剤、甘味剤、揮発性油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物などの、薬学上許容される添加物を含むこともできる。典型的な酸化防止剤には、限定はされないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸の塩、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥのエステル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な保存剤には、限定はされないが、ブチルパラベン、ソルビン酸カルシウム、エチルパラベン、メチルパラベン、モノチオグリセロール、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な甘味剤には、限定はされないが、アスパルテーム、グリシルリチン塩、グリチルリチン一アンモニウム、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、糖、スクラロース、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な風味剤には、限定はされないが、アニス、バナナ、チェリー、チョコレート、クエン酸、レモン、メントール、オレンジ、ペパーミント、パイナップル、ラム、クエン酸ナトリウム、ストロベリー、バニリン、エチルバニリン、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な着色剤には、限定はされないが、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、ＦＤ＆Ｃグリーン＃３、ＦＤ＆Ｃ赤色＃３、ＦＤ＆Ｃ赤色＃４、ＦＤ＆Ｃ黄色＃５、ＦＤ＆Ｃ黄色＃６、Ｄ＆Ｃブルー＃４、Ｄ＆Ｃグリーン＃５、Ｄ＆Ｃグリーン＃６、Ｄ＆Ｃオレンジ＃４、Ｄ＆Ｃオレンジ＃５、酸化鉄、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的な揮発性油には、限定はされないが、セイヨウヤマハッカ油、ベイ油、ベルガモット油、シーダー油、チェリー油、シナモン油、クローブ油、ハナハッカ油、ペパーミント油、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００７０】
[0071]  対象に対する医薬の経口、頬腔内、または直腸投与のために、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、および／またはカシェ剤などの固形剤形を使用することは、当技術分野で周知である。本明細書中で具体化される医薬製剤は、このようなカプセル剤、錠剤、ロゼンジ、および／またはカシェ剤などの調合物中で使用できる。液剤、乳剤、カプセル剤など調合物中で使用できる。カプセル剤は、硬質または軟質でよく、限定はされないがセルロース材料、ゼラチン、カラゲナン、寒天、およびペクチンを含む当業者に周知の各種材料で製造することができる。このような固形剤形を水性媒体中に入れると、製剤は、崩壊して活性医薬成分を放出する。
【００７１】
[0072]  対象に医薬を経口で投与するために、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、カプセル剤などの液状剤形を使用することは、当技術分野で周知である。本明細書中で具体化される製剤は、このような液剤、乳剤、カプセル剤などの調合物中で使用できる。カプセル剤は、硬質または軟質でよく、限定はされないがセルロース材料、ゼラチン、カラゲナン、寒天、およびペクチンを含む当業者に周知の各種材料で製造することができる。
【００７２】
[0073]  具体化される多相医薬組成物中で有用な活性医薬成分には、多相組成物に適した任意のＡＰＩが含まれる。例えば、適切なＡＰＩとしては、限定はされないが、ＡＩＤＳの治療で使用される薬剤、心臓障害の治療で使用される薬剤、鎮痛薬、麻酔薬、食欲抑制薬、駆虫薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗コリン薬、抗凝血薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗利尿薬、制吐薬、抗癲癇薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、収斂薬、遮断薬、血液製剤、代用血液、心臓変力薬、心血管作動薬、中枢神経系薬、キレート薬、化学療法薬、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、鎮咳薬、皮膚科用薬剤、利尿薬、ドーパミン作用薬、エラスターゼ阻害薬、内分泌薬、麦角アルカロイド、去淡薬、胃腸薬、泌尿生殖器薬、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、血管病薬、造血薬、止血薬、ホルモン、免疫薬、免疫抑制薬、インターロイキン、インターロイキン類似体、脂質調節薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、栄養剤、栄養薬、腫瘍治療薬、有機ニトレート、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン、抗生物質、腎臓作用薬、呼吸器薬、鎮静薬、性ホルモン、刺激薬、交感神経作動薬、全身性抗感染薬、タクロリムス、血栓溶解薬、甲状腺薬、注意欠陥障害用治療薬、子宮賦活薬、ワクチン、血管拡張薬、キサンチン、コレステロール低下薬、限定はされないがタンパク質、ペプチドおよび抗体を含むバイオテクノロジー製品、あるいはこれらのいずれか２種以上の混合物を挙げることができる。ＡＰＩの具体例は、当業者によって容易に認識され、限定はされないが、ラロキシフェン；アシクロビルなどの抗ウイルス性化合物；通年性および季節性のアレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、アレルギー性結膜炎、軽症無併発性蕁麻疹および血管浮腫に関連する症状の軽減で；あるいは血液または血漿に対するアレルギー反応、または皮膚描記症の改善で、あるいはアナフィラキシー反応での補助的療法として有用な化合物を挙げることができる。このような化合物の例には、限定はされないが、ロラチジン、デスロラチジン、およびセチリジンが含まれる。名称または部類によって識別される上記ＡＰＩのいずれか２種以上の混合物も、本明細書中で具体化される。
【００７３】
[0074]  いくつかの実施形態において、活性医薬成分は、ナルトレキソン、アレンドロン酸、ニコチン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、フェノフィブラート、ダナゾール、ナプロキセン、シルデナフィル、グリセオフルビン、マイコフェノレートモフェチル、シクロスポリンまたはシロリムスなどの免疫抑制薬、またはこれらのいずれか２種以上の混合物である。
【００７４】
[0075]  具体化される医薬製剤で有用な溶媒には、限定はされないが、アルコール、Ｎ−メチルピロリジノン、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、エトキシジグリコール、トリアセチン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。典型的なアルコールには、ベンジルアルコール、エチルアルコール、またはこれらの２種以上の混合物が含まれる。典型的なポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／モル以上の平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／モル以上の平均分子量を有する。他の実施形態において、ポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有し、メトキシポリエチレングリコールは、約１０００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有する。
【００７５】
[0076]  具体化される医薬製剤中で使用するための非混和性液体には、限定はされないが、脂肪酸、中鎖グリセリド、長鎖グリセリド、脂肪酸のエチルエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のソルビタンエステル、脂肪酸のポリグリセリルエステル、グリセリルモノ−、ジ−またはトリ−カプリル酸エステル、グリセリルモノ−、ジ−またはトリカプリン酸エステル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。非混和性液体には、また、植物油、堅果油、魚油、ラード油、鉱油、スクアラン、トリカプリリン（１，２，３−トリオクタノイルグリセロール）、およびこれらのいずれか２種以上の混合物が含まれる。例えば、アーモンド油（スイート）、アプリコット種子油、ルリジサ油、カノーラ油、ココヤシ油、コーン油、綿実油、魚油、ホホバ種子油、ラード油、亜麻仁油（ボイル処理）、マカダミアナッツ油、中鎖トリグリセリド、鉱油、オリーブ油、ハナハッカ油、ピーナツ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ種子油、小麦麦芽油、鉱油（軽質）、ＤＬ−α−トコフェロール、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミトステアリン酸、ペパーミント油、オレイン酸ポリグリセリル、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸、モノオレイン酸テトラグリセリル、またはこれらのいずれか２種以上の混合物が、具体化される医薬製剤中で使用するための非混和性液体の全ての例である。
【００７６】
[0077]  具体化される医薬製剤中で有用な安定剤には、限定はされないが、非リン脂質界面活性剤、非フェノールポリエチレングリコールエーテル、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエステル、ブロックポリマー、アクリルポリマー、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化アルコール、エトキシル化脂肪酸エステル、モノグリセリド、ケイ素をベースにした界面活性剤、ポリソルベート、テルギトール、糖脂肪酸エステル；蔗糖モノ−、ジ−またはトリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのモノ−またはジ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリルモノ−、ジ−またはトリ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノ−またはジ−Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸エステルの混合物、グリセリルモノ−、ジ−またはトリＣ８〜Ｃ２２脂肪酸エステル、あるいはこれらのいずれか２種の混合物が含まれる。例えば、安定剤は、ＡＲＬＡＣＥＬ（商標）、ＢＲＩＪ(商標)、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ−４０、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＭＵＬＥＮ（商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）ステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オレイン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＰＡＮ（商標）、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−４０，ＴＥＲＧＩＴＯＬ（商標）ＮＰ−７０、コハク酸ＤＬ−α−トコフェリルポリエチレングリコール、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）６０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、またはこれらのいずれか２種以上の混合物でよい。
【００７７】
[0078]  医薬製剤の調製方法も提供される。このような方法は、活性医薬成分、溶媒、安定剤、および非混和性液体を混合して第１混合物を形成し、該第１混合物を水で乳化し、次に経口剤形として製剤化される多相医薬組成物を形成することを含む。経口剤形が固形剤形である場合、該方法は、乳化された第１混合物を吸着性担体と混合することをさらに含む。このような方法は、固形剤形をプレスしてカプセル剤または錠剤にすること、あるいはカプセル剤を液状剤形で満たすことをさらに含むことができる、このような具体化される方法において、ＡＰＩは、カプセル剤または錠剤の約０．１〜約７０ｗｔ％を占めることができる。
【００７８】
[0079]  いくつかの具体化される方法および具体化される医薬製剤において、多相組成物は、非混和性液体の小滴を含み、該小滴は、約１０μｍ未満の直径を有する。例えば、小滴は、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満の直径を有することができる。
【００７９】
[0080]  いくつかの具体化される方法および医薬製剤において、多相組成物は、ＡＰＩの少なくとも一部を微粒子形態で含有する。いくつかの実施形態において、微粒子形態の粒子の平均直径は、約１ｎｍ〜約１０μｍである。いくつかの実施形態において、微粒子形態の粒子の平均直径は、約１０μｍ未満である。例えば、粒子の平均直径は、約９μｍ未満、約８μｍ未満、約７μｍ未満、約６μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、または約１μｍ以上でよい。他の実施形態において、粒子の平均直径は、約１μｍ未満、例えば、約１ｎｍ〜約１μｍである。例えば、ＡＰＩ粒子の直径は、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２９０ｎｍ未満、約２８０ｎｍ未満、約２７０ｎｍ未満、約２６０ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２４０ｎｍ未満、約２３０ｎｍ未満、約２２０ｎｍ未満、約２１０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１９０ｎｍ未満、約１８０ｎｍ未満、約１７０ｎｍ未満、約１６０ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１４０ｎｍ未満、約１３０ｎｍ未満、約１２０ｎｍ未満、約１１０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約９０ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約２０ｎｍ未満、または約１０ｎｍ未満でよい。
【００８０】
[0081]  当業者は、ＡＰＩの有効量は、経験的に決定することができ、純粋な形態で、あるいは、そのような形態が存在する場合には薬学上許容される塩、エステル、またはプロドラッグの形態で用いることを認識するであろう。本発明のナノ微粒子組成物中でのＡＰＩの実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与方法に関して所望の治療応答を得るのに有効であるＡＰＩ量を達成するように変えることができる。選択される投与量レベルは、したがって、所望される治療効果、投与経路、投与するＡＰＩの効力、所望される治療期間、およびその他の因子によって決まる。
【００８１】
[0082]  投与単位組成物は、日用量を構成するのに用いることができるような量またはその約量を含むことができる。しかし、任意の個々の患者に対する具体的な投与量レベルは、種々の因子：達成すべき細胞または生理学的応答の型および程度；採用する具体的な薬剤または組成物の活性；採用する具体的薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌；投与時刻、投与経路および薬剤の排泄速度；治療継続期間；特定の薬剤と併用してまたは同時的に使用される薬物；ならびに医学の技術分野で周知の同様の因子によって決まることを理解するであろう。
【００８２】
[0083]  当業者は、議論されるすべての範囲および比率が、すべての目的に関してその中のすべての下位範囲または下位比率をも記述することができ、また必然的に記述すること、またすべてのこのような下位範囲および下位比率が、本発明の部分および一群を構成することを容易に理解するであろう。挙げられた任意の範囲または比率は、同範囲または比率が均等な少なくとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割されることを十分に記述し、かつ可能にするものとして容易に認識できる。非制限的例として、本明細書中で議論されるそれぞれの範囲または比率は、下位の３分の１、中間の３分の１、上位の３分の１などに容易に分割できる。
【００８３】
[0084]  本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行済み特許、およびその他の文献は、もしあれば、すべての目的に関して、それぞれ個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、またはその他の文献の全体が参照により組み込まれていると具体的かつ個別的に示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる原文中に含まれる定義は、それらの定義が、本開示中の定義に矛盾する範囲を限度として無視される。
【００８４】
[0085]  このように一般的に説明された本発明は、例示的方法によって提供され、本発明を限定することを意図したものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【００８５】
（製剤Ｉ：対照）
[0086]  非微細化フェノフィブラート粉末を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｅ４Ｍ級）に懸濁して０．５ｗｔ％懸濁液（懸濁液１ｇにつき４８ｍｇのフェノフィブラート）を得た。該懸濁液を、塊および／または凝集物のない均一な懸濁液を確保するために十分に混合した。
【００８６】
（製剤ＩＩ：標準）
[0087]  ＴｒｉＣｏｒ錠剤（錠剤当たり４８ｍｇのフェノフィブラート、Abbott Pharmaから入手できる）を、乳鉢および乳棒を使用して凝集物のない粉砕物が得られるまで粉末化した。次いで、粉砕物を、１ｍＬの精製水に懸濁して均一な懸濁液を得た。
【００８７】
（製剤ＩＩＩ：試験Ｉ）
[0088]  フェノフィブラート（４．８ｇ）を、エタノール（８．８ｇ）、ポリソルベート８０（９．４ｇ）、およびダイズ油（５０．２ｇ）と混合した。水（２６．８ｇ）を添加し、全混合物を、パドル型撹拌機を用いて乳化にかけた。次いで、生じた乳剤を、３サイクルの１０，０００ｐｓｉでの高圧均質化（APV-1000）にかけた。
【００８８】
（製剤ＩＶ：試験ＩＩ）
[0089]  フェノフィブラート（４．８ｇ）を、エタノール（１５ｇ）および中鎖トリグリセリド（４０．０ｇ、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＧＴＣＣ）と混合した。撹拌しながら、混合物を温めて（４０℃）、フェノフィブラートを溶解した。別個に、ポロキサマー１８８（７．０ｇ）を水（３３．２ｇ）に溶解して溶液を形成し、次いで、この溶液をフェノフィブラート溶液に添加した。生じた混合物を、パドル型撹拌機を用いて乳化にかけた。乳剤を３サイクルの１０，０００ｐｓｉでの高圧均質化（APV-1000）にさらにかけた。
【００８９】
（臨床前研究）
[0090]  研究は、ラットにおいて、経口胃管栄養法を使用して動物の体重ｋｇ当たり９０ｍｇのフェノフィブラート投与量で製剤Ｉ〜ＩＶを投与し、次いでフェノフィブリン酸の血中濃度を時間の関数として観察することによって実施した。フェノフィブリン酸は、対象へのフェノフィブラートの投与に由来する活性のある主要代謝産物である。
【００９０】
（第Ｉ相：対照と比較して改善されたバイオアベイラビリティーの実証）
[0091]  第Ｉ相では、対照製剤、標準製剤、および試験Ｉの製剤を、絶食条件下で比較した。この最初の研究では、１群につき５尾のラットを使用した。各ラットに、９０ｍｇ／ｋｇのフェノフィブラートを単回投与した。２４時間にわたる血漿濃度−時間曲線下面積（AUC）（吸収薬物量またはバイオアベイラビリティーに対応している）、Ｃｍａｘ（血中における最大薬物濃度）、およびＴｍａｘ（Ｃｍａｘに到達するまでの時間）を、３群のそれぞれについて測定した。データを下表１に示す。
【００９１】
【表１】
2010516704.tif 000002
【００９２】
[0092]  次いで、投与量および平均ＡＵＣを使用して、各群に対する相対曝露量（％）を計算した。「相対曝露量」は、対象におけるＡＰＩの全バイオアベイラビリティーの程度を表す。相対曝露量は、試験製剤および対照製剤が、最良の結果を与えた製剤に関してどのように機能するかを表している。この場合、最良の結果を有する製剤は、他の製剤を正規化する基準（１００％）となる標準製剤であった。このデータを表２に示す。
【００９３】
【表２】
2010516704.tif 000003
【００９４】
[0093]  表１および２は、標準および試験Ｉの製剤の両方が、対照製剤に比較した場合に、フェノフィブラートの経口バイオアベイラビリティーの改善を示している。標準製剤は、試験Ｉの製剤と比較して、統計的に有意により高いバイオアベイラビリティーを提示した。
【００９５】
（第ＩＩ相：摂食／絶食による変動性の排除）
[0094]  第ＩＩ相では、標準および試験ＩＩの製剤を、摂食および絶食条件下で比較した。ラットを、５尾のラットからなるそれぞれ４つの群：（ｉ）標準−絶食、（ｉｉ）標準−摂食、（ｉｉｉ）試験ＩＩ−絶食、および（ｉｖ）試験ＩＩ−摂食に分割した。９０ｍｇ／ｋｇのフェノフィブラート投与量に相当する量の各製剤を、単回経口投与として投与し、生じる血中薬物動態を評価した（表３）。
【００９６】
【表３】
2010516704.tif 000004
【００９７】
[0095]  表３が示すように、２つの製剤の各々に関するＡＵＣ間の差は、摂食および絶食の両方の条件下で、統計的に有意ではなかった。換言すれば、標準製剤の場合、摂食状態と絶食状態の間でラットにおけるフェノフィブラートのバイオアベイラビリティーに差がなかった。試験ＩＩの製剤についても同様であった。前述のように、このデータは、表４に示すように相対曝露量によって表すことができる。
【００９８】
【表４】
2010516704.tif 000005
【００９９】
[0096]  表４は、試験ＩＩの製剤が、標準製剤に比較してより大きな相対曝露量を有することを明瞭に示している。ＡＵＣで表現すると、試験ＩＩの製剤からのより大きな曝露は、標準製剤と比較して統計的に有意な改善を提供する。したがって、試験ＩＩの製剤は、経口バイオアベイラビリティーの改善および摂食／絶食による変動性の低減に関して、現在市販されているフェノフィブラート用の製剤に優る有意な改善を有すると結論付けることができる。
【図１】
2010516704.tif 000006
【図２】
2010516704.tif 000007
【国際調査報告】
2010516704.tif 000008