(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品グレードのトリグリセリドと、医薬的に許容な乳化剤と、選択的に医薬的に許容な保湿剤と、を有する組成物である接触流動体であって、該接触流動体は、超音波イメージングにおける水溶性超音波接触流動体として使用されるものであり、前記トリグリセリド含有率は、８〜２４０ｇ／１０００ｍｌ組成物の範囲にあり、乳化剤の量は、０．４〜１８ｇ／１０００ｍｌ組成物であり、選択的に、保湿剤の量は、１．２〜３０ｇ／１０００ｍｌ組成物である、接触流動体。
【請求項２】
トリグリセリドの量は、１０〜２００ｇ／１０００ｍｌ組成物の範囲にあり、乳化剤の量は、０．５〜１５ｇ／１０００ｍｌ組成物であり、選択的に、保湿剤の量は、１．２〜２５ｇ／１０００ｍｌ組成物である、請求項１に記載の接触流動体。
【請求項３】
トリグリセリドの量は、５０〜１１０ｇ／１０００ｍｌ組成物であり、乳化剤の量は、２〜１０ｇ／１０００ｍｌ組成物であり、選択的に、保湿剤の量は、５〜１５ｇ／１０００ｍｌ組成物である、請求項１に記載の接触流動体。
【請求項４】
前記トリグリセリドは、植物性油又は動物性脂肪から選択される、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の接触流動体。
【請求項５】
前記植物性油又は動物性脂肪は、大豆油、オリーブ油、ヤシ油、コプラ油、乳脂肪、魚油、および魚レバー油のグループから選択される、請求項４に記載の接触流動体。
【請求項６】
前記乳化剤は、レシチン、卵黄レシチン、大豆レシチン、乳状蝋、セテアリルアルコール、ポリソルベイト２０、およびセテアレス２０のグループから選択される、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の接触流動体。
【請求項７】
前記保湿剤は、グリセロール、乳酸、ポリオール、プロピレングリコール、およびソルビトールのグループから選択される、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の接触流動体。
【請求項８】
ｐＨ調整添加剤を有する、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の接触流動体。
【請求項９】
前記ｐＨ調整添加剤は、ｐＨが６〜８の範囲に、好ましくは、７に設定される量で加えられる請求項８に記載の接触流動体。
【請求項１０】
１０００ｍｌの接触流動体を得るために、９０ｇの大豆油、５．５ｇのレシチン、および１０ｇのグリセロールと、生理的塩水とを有する、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の接触流動体。
【請求項１１】
減衰係数α＞０．０６６を持つ、請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の接触流動体。
【請求項１２】
０．２０〜１．１０の範囲、好ましくは、約０．８０の減衰係数を持つ請求項１１に記載の接触流動体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波接触液体／ゲルおよび外科内超音波イメージングにおける前記ゲルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
超音波イメージングは、健康診断において広く使用されており、種々の臨床分野において使用されている。流動体又はゲルは、医療超音波イメージングにおける音響カップリングとして使用され、微小気泡／微小球を持つ流動体は、超音波接触剤として使用される。トランスデューサ／超音波プローブと診察される皮膚／組織との間の適切な接触を確実なものとするために、接触ゲル又は液体が使用される。超音波接触ゲルは、トランスデューサ／プローブと組織との間のエア・ポケットを避けるために使用され、超音波トランスデューサの表面と組織との間の良好な音響カップリングを円滑化するために使用される。
【０００３】
多くの神経外科分野において、超音波は、脳外科における腫瘍のイメージングのために使用される。超音波イメージングの目的は、外科中の残余腫瘍を確認するためだけでなく、腫瘍と解剖構造の位置を突きとめるためである。高い画像品質が、腫瘍切除の進捗状況をモニタするために、全手術の間ずっと維持されなければならない。しかしながら、手術の進捗状況は、また、超音波イメージングにおける脳解剖学的組織の表示を、より雑音およびより不正確にさせる。アーティファクト（artefact）という用語は、医学イメージングにおいて、調査される被写体の解剖学的組織を正確に表さない、任意の画像部分を記述するために使用され、超音波は、幾つかの異なったタイプのアーティファクトにしがちであることが良く知られている。脳腫瘍外科手術に超音波を使用するとき、アーティファクトの存在は、画像の外科医の解釈を妨げるであろう。
【０００４】
超音波イメージングは、例えば、神経学的手術の手術において、すなわち、脳手術および心臓手術において、損害を与えられた組織、腫瘍などが完全に除去され、かつ、健康な組織の不必要な切除が避けられるのを、確実にするために使用される。接触ゲル又は流動体が手術において使用されるとき、特別な必要品が適用される。超音波接触ゲルは、無菌で、毒がなく、かつ使用後に除去するのが容易でなければならない。
【０００５】
脳腫瘍手術の間中、切除腔は、音の伝搬を可能しかつ空気アーティファクトを防止するために、超音波イメージングの前に塩水で満たされる。脳と等張食塩水との間の減衰量差は、超音波画像を劣化させるアーティファクトを引き起こすだろうし、潜在的に、切除グレードと安全に影響を及ぼす。音響波は、生物学的な組織に達する前に、塩水で満たされた腔を通って進む。塩水における音響波の減衰量は、生物学的な組織における音響波の減衰量に比較して、非常に低い。水における減衰係数αが０．００２２であるのに対して、たとえば、脳におけるそれは、約０．４〜１．０の間であると種々のグループにおいて測定されたことが報告されている（Duck FA, In Physical properties of tissue, Academic Press, LTD）。脳組織における音の減衰量の主な要素は、音響エネルギが熱に変換される部分における吸収によって引き起こされる。これらの結果、塩水を伝播する音響波を、生物学的な組織において等距離伝播する音響波よりもより高く増幅する。
【０００６】
全体の減衰量は、次の式によって推定される。
減衰量［ｄＢ］＝α［ｄＢ／（ＭＨｚ＊ｃｍ）＊ｌ［ｃｍ］＊ｆ［ＭＨｚ］
ここで、αは減衰係数であり、ｌは媒体長（すなわち、伝播距離）であり、ｆは伝達される超音波の周波数である。
【０００７】
もし８ＭＨｚの周波数と１０ｃｍの伝播距離を選択し、脳に対して０．８の減衰係数を仮定すると、これは、水中を伝播する超音波に対して０．１８ｄＢの減衰量となり、脳中を伝播する波に対して６４ｄＢの減衰量となる。この減衰量の差は、たとえば、超音波が脳腫瘍手術において手術中に使用されるとき、超音波画像における雑音を生成する。切除腔に満たされた水を通って伝送される超音波は、水の低減衰量のために、腔壁に達したとき大きな振幅を持つだろう。従って、腔壁から反射された音波もまた、比較的高い振幅を持つだろう（図１参照）。更に、組織内に更に伝播する音波は、比較的高い振幅を持つだろう。比較的高い減衰係数を持つ脳組織にもっぱら伝播される音と比較して、これら伝送されおよび反射された波は、より少しだけしか減衰されず、それにより、著しく高い振幅を持つ。超音波画像において観察される強度の変動は、画像を解釈するのを非常に困難にする（図１参照）。腔壁で観察される明るい縁は、残留の腫瘍の存在をマスクするだろうし、又、腔壁から延在する高い強度の領域は、それが実際には正常な脳組織であるとき、過度に反響性の腫瘍として解釈されるだろう。
【０００８】
切除腔の超音波イメージングにおける過度に反響性の縁の存在は、脳腫瘍手術における超音波の使用に関して、幾つかの論文に記載されている。超音波における流動体で満たされた腔の下に現れるこの増大された信号は、手術中の超音波イメージングにおいて起こる主な画像化アーティファクトの１つとみなされる。本発明の目的は、身体腔の超音波イメージングにおいて見られる、増大アーティファクト／明るさアーティファクト／明るい縁効果を減少して、実質的に、たとえば、切除モニタリングにおける超音波イメージングの有用性を改善することである。流動体が満たされた空間下に位置する組織の輝度増大は、嚢腫、血管、又は他の流動体が満たされた空間の超音波イメージングにおいて観察される。反射されたエコーのこの明白な増大のために、この頻繁に増大された画像アーティファクトは、しばしば、輝度アーティファクトと呼ばれる。
【０００９】
特許文献１は、ゲル又は液体状の、酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）と、水溶性溶媒溶液とから成る、医療超音波カップリング媒体および潤滑油にかかわる。この発明のカップリング媒体は、人間の組織および身体流動体を持つ生体内で、長期生物的適合性（生物学的不活性、生物学的潰瘍性又は生分解性および排泄）を提供する。超音波カップリングおよび潤滑媒体は、そのように構築され、製造され、音響媒体無菌で、非交差結合された、擬似プラスチックを提供するように形成し、発熱物質の許容低レベルを持っている。
【００１０】
特許文献２は、手術中、身体の内部に輸送され得、比較的大きく切開する外科手術で、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を有する音響カップリング剤を開示している。そのようなカップリング剤は、付加的に、１〜９９重量％のグリコール、ポリオールおよび／またはその脂肪およびエステルから成ることを開示している。
【００１１】
特許文献３は、超音波スキャナと一緒に使用される超音波模型であって、低い散乱組織擬態材料を含む、模型を開示している。その材料は、大きい有機水溶解できる分子の水溶性混合物と、水中に溶けるヒドロキシ基化合物と混合される脂肪性酸性エステルのエマルジョンとを有する。
【００１２】
特許文献４は、要約で、重量で部分として次の含有成分から調整された、医療超音波殺菌接触媒質を開示している。その含有成分は、水酸化ナトリウム５〜２０、グリセロール１５０〜４５０、エチルパラベン２〜９、カルボマー１０〜５０、クロルヘキシジン・ヒドロクロリド（ＣＨＸ−ＨＣＬ）０．２〜０．８、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）０．３〜１．２、および蒸留水７２５〜２，０００から成る。接触媒質は、良好な音響マッチングおよびカップリング機能を持ち、超音波プローブを腐食し、膨張するのを避け、殺菌およびケ消菌機能を持ち、皮膚粘膜を刺激し、敏感にするのを避け、超音波プローブと皮膚粘膜との同期急速連続殺菌および消菌を実現でき、超音波プローブ（治療ヘッド）が医療超音速検査および治療工程中に人間の身体と接触することによって引き起こされる、潜在的な病院内交差感染リスクを効率的に減少する。接触媒質は、トランス皮膚粘膜、経膣および経直腸超音波診察と治療に応用できる。
【００１３】
特許文献５は、体質に依存して、所望の減衰特性を持つエマルジョンを提供する、超音波エマルジョン流動体を明らかにしている。エマルジョンの外側相は、水と速度エンハンサーの混合物である。エンハンサーは、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロールのような、適切なアルコールである。シリコーン流動体のような油相は、エマルジョンの懸濁相を構成する。
【００１４】
特許文献６は、ポリビニルビロリドン（ＰＶＰ）および／またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）から成る、生体内生体親和性および生体排出可能な潤滑剤、および超音波カップリング流動体又はゲルを開示している。接触媒質流動体又はゲルは、アルキレングリコールおよび／またはポリアルキレングリコールのような湿潤剤が所望の触覚および乾燥特性を達成するために加えられた水中に、ポリビニルビロリドンおよび／またはポリビニルアルコール溶液から成る。加えて、そのような流動体又はゲルは、有機および無機交差リンカの付加によって用意され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第６３０２８４８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１６７１６５６号明細書
【特許文献３】米国特許第５６２５１３７号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第１０１６９５５７６号明細書
【特許文献５】米国特許第４５４２７４５号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／０７４４０７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ここで使用される超音波接触流動体という用語は、超音波プローブと組織との間の空気を遮断するために使用される媒体を意味し、このゆえに、主な目的は、超音波トランスデューサ／プローブと調査されるべき組織との間の音響カップリングを提起することにある。この用語は、「接触流動体」、「接触剤」、「カップリング流動体」、「音響流動体」、「音響カップリング流動体」、および「音響カップリング剤」と類似の用語と同義である。
【００１７】
この発明の目的は、超音波が異なる減衰量を持つ媒体中を少なくとも部分的に伝播するために信号強度の差が観察される、超音波イメージングにおいて起こる問題を解決することにある。これは、結果として、信号強度における実質的に局部的な差がある超音波画像となる。この問題は、画像を解釈するのを難しくし、信号強度における局所的な差を釣り合わせために取得パラメータを調整するのを難しくする。
【００１８】
本発明の他の目的は、身体腔に流動体を挿入するときに起こる問題を解決することであって、流動体が加えられた臓器又は腔に、超音波が少なくとも部分的に伝播するか否かに依存して強度に差が観察できる。
【００１９】
この発明の更なる目的は、超音波イメージングを可能とする身体腔又は心臓系に流動体を挿入するときに起こる問題を解決することにあって、超音波画像は、流動体が満たされた腔壁で、腔に隣接する組織の信号強度に比較して超える、高く異なる強度を持つ。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、請求項に規定されるように、医薬品グレードのトリグリセリドと、医薬的に許容な乳化剤と、選択的に医薬的に許容な保湿剤と、を有する水溶性超音波接触流動体に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ナビゲーションシステムにおいて表示される、手術内で取得された三次元超音波音量からのリフォーマットされた画像スライスを示し、左側の画像において、低減衰量の水で満たされた腔を通して伝送された波によって取り出された、底部左腔壁での高強度領域が観察され、右側の画像において、超音波プローブの位置が手術チャンネルの左側に変化され、輝度縁または明らかな増大したエコーが底部右腔壁で観察されている。
【図２】Ａ）脳手術の間中加えられる流動体として代表的なＮａＣｌ（０．９％）流動体で満たされたとき、およびＢ）本発明に従って規定された減衰量を持つ流動体で満たされたときのディッピング反射面を持つ腔の超音波イメージングを示す。
【図３】（ａ）生理的塩類溶液を使用したとき、および（ｂ）本発明による接触流動体を使用したときの子豚脳における切除腔の画像の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、超音波イメージングの間中、特に、当該超音波イメージングが手術中に行われるときに、身体腔又は切除腔において使用することができる、水溶性超音波接触流動体に関する。本発明による流動体の組成は、診査されるべき組織と等しい音響波の減衰量を提供する。
【００２３】
本発明の一実施形態において、医薬品グレードのトリグリセリドと、医薬的に許容な乳化剤と、選択的に医薬的に許容な保湿剤と、を有し、トリグリセリド含有率は、８〜２４０ｇ／１０００ｍｌ接触流動体の範囲にあり、乳化剤の量は、０．４〜１８ｇ／１０００ｍｌ接触流動体であり、選択的に、保湿剤の量は、１．２〜３０ｇ／１０００ｍｌ接触流動体である、水溶性超音波接触流動体が得られる。
【００２４】
本発明の他の実施形態において、トリグリセリドの量が、１０〜２００ｇ／１０００ｍｌ接触流動体の範囲にあり、乳化剤の量が、０．５〜１５ｇ／１０００ｍｌ接触流動体であり、選択的に、保湿剤の量が、１．２〜２５ｇ／１０００ｍｌ接触流動体である、超音波接触流動体が得られる。
【００２５】
本発明の更なる実施形態において、トリグリセリドの量が、５０〜１１０ｇ／１０００ｍｌ接触流動体であり、乳化剤の量が、２〜１０ｇ／１０００ｍｌ接触流動体であり、選択的に、保湿剤の量が、５〜１５ｇ／１０００ｍｌ接触流動体である、超音波接触流動体が得られる。
【００２６】
使用される医薬品グレードのトリグリセリドは、植物性油又は動物性脂肪から選択されてよい。植物性油は、好ましくは、大豆油、オリーブ油、ヤシ油、コプラ油のグループから選択されてよい。動物性脂肪の例として、乳脂肪、魚油、および魚レバー油が使用されてよい。
【００２７】
使用される医薬的に許容な乳化剤は、レシチン（たとえば、卵黄レシチン、大豆レシチン）、乳状蝋、セテアリルアルコール、ポリソルベイト２０、およびセテアレス２０のグループから選択されてよい。
【００２８】
医薬的に許容な保湿剤は、グリセロール、乳酸、ポリオール、プロピレングリコール、およびソルビトールのグループから選択されてよい。
【００２９】
身体および切除腔において使用されるべき超音波接触流動体のために、生理学的な範囲におけるｐＨが必要で、流動体内のｐＨは、この技術分野において一般に知られている手段を使用することによって、初期の臨床使用のために適当なｐＨレベルに、例えば、６〜８の範囲に、好ましくは、７に調整され得る。更に、本発明による流動体は、腔の音響診査／イメージングのための生体親和性で殺菌した流動体である。
【００３０】
流動体の浸透圧および塩度を生理学的に許容可能な値へ調整することは、一般的に、この分野において知られており、そのような調整手段は、本発明に対して適用される。
【００３１】
本発明の特定の実施形態において、本発明による超音波接触流動体は、１０００ｍｌを得るために、９０ｇの大豆油、５．５ｇのレシチン、および１０ｇのグリセロールと、生理的塩水とを有する。
【００３２】
本発明は、超音波診察の前又はその間中、患者（人間又は動物）に執行され得る水溶性超音波接触流動体に関し、それは生体親和性で殺菌され、水の減衰係数よりも大きい少なくとも係数３０である、減衰係数α（すなわち、α＞０．０６６）を持つ。本発明の一実施形態において、減衰係数αは、０．２０〜１．１０の範囲、好ましくは、約０．８０である。本発明の一実施形態において、接触流動体は、０．８０ｄＢ／（ＭＨｚ・ｃｍ）を目標にされた減衰係αを持ち、それは、成人の人間脳のαと同じ程度である。
【００３３】
本発明の効果は、図２Ａ（先行技術）に示されており、そこでは、腔を持つ模型は、ＮａＣｌ（０．９％）で満たされ、高い強度信号が流動体で満たされた腔の底部でおよびその下で見られる。この高い強度信号は、部分的に、腔の下部の下の構造をマスキングし、これはまた、しばしば、臨床状況において起こる。図２Ｂ（本発明）において、腔は、本発明の基準による音響波の減衰量を提供する、本発明による流動体で満たされている。それは、腔内でのディッピング構造は、図２Ａにおいて示されるような少なくとも同じ強度を持つが、底部腔でおよびそれを超えたところでの強度は、振幅が減少され、隣接する媒体の強度とより同様である。
【実施例１】
【００３４】
本発明による接触流動体のイメージング特性を、模型上（図２）および生鮮子豚死体上（図３）で、評価した。
【００３５】
模型
模型において、針をオアシスとされた腔内に挿入し、平型線形アレイ（Vingmed Ultrasound System FiVe）によって映像化した。画像は、図２における左（Ａ）に示される正規の生理食塩水でなされ、図２における右（Ｂ）で示される高い減衰量を持つ本発明による接触流動体でなされた。同じ取得パラメータが使用されたが、全体のゲインは、熟練した超音波オペレータによって規定されるような「最良の画像」を提供するために、各々のケースにおいて調整された。（Ａ）における腔の底部の下の明るい領域は、ほとんど、（Ｂ）において完全に消滅されている。従って、本発明による減衰量を持つ接触流動体を使用してなされた画像は、（Ａ）において存在するアーティファクトなしで、より正確な映像を与える。
【００３６】
子豚脳
新たに殺した子豚を、生理食塩水又は本発明による接触流動体を使用して画像化品質を比較するために実験に使用した。新鮮な子豚脳においてなされた切除腔（図３における矢印でマークされている）を、（ａ）切除腔を生理的塩類溶液を使用して画像化し、（ｂ）本発明による接触流動体を使用して画像化した。取得パラメータは、両方のケースにおいて同じである。画像のより深い部分での主流の信号増大は、スカルベースからの強い反射によって引き起こされる。２つの画像（ａおよびｂ）における切除腔の下の強度の差は、顕著である。たとえスライス方向が画像において完全に同一でないとしても、ｂにおいて切除腔の底部の真下に擬似信号増大がないことは明らかである。信号強度の差は、また、ａおよびｂにおいて、より深い骨反射においても見られる。
【実施例２】
【００３７】
本発明による超音波接触流動体の安全性を評価する動物研究を行った。８匹のネズミと６匹の豚が研究に含められた。ネズミは脳に実質内注射のために含められ、豚はくも膜下の空間に接触流動体の注射のために含められた。動物挙動、ＥＥＧ記録、組織変化、および免疫組織学を評価した。
【００３８】
ネズミおよび豚におけるこの安全性研究において、超音波ガイド付き手術における画像品質を改善するための本発明による接触流動体の不都合な臨床事象は検出されなかった。従って、本発明による超音波接触流動体は、試験された状況下で安全と思える。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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