(57)【要約】  Ｒｈｏキナーゼの阻害剤として有用であり、したがってＲｈｏキナーゼの活性によって媒介、または、持続される様々な疾患および障害（循環器疾患）を治療することに有用である新規の置換２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および、３Ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を使用する方法、これらの化合物を製造する工程を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒｈｏキナーゼを介する温血動物における疾患容態または状態を治療する方法であって、
式（Ｉ）の化合物、または、式（Ｉ）の化合物の互変異性体もしくは塩の治療的に有効な量を動物に投与する工程を含む方法。
【化１】
2010504342.tif 000086
（Ｉ）
（式中、Ｒ1は、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ1-3アルキルＯアリール、−Ｃ（Ｈ）0-1（Ｃ1-6アルキル）1-2アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）アリール、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル］アリール、−ＣＨ2ＯＣＨ2アリール、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2アリール、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-2ＣＮ、およびＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
Ｒ3が、Ｈ、アリール、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3アリール、および（ＣＨ2）1-3ヘテロアリールから選択され；
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリール（ＣＨ2）1-3、ヘテロアリール（ＣＨ2）1-3、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され;
Ｒ5が、Ｈ、およびＣ1-6アルキルから選択され;
または、Ｒ4、およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成することができ；
それぞれアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ0-3アルキルＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-3アルキル−、−ＳＯ2Ｃ-1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3アルキルＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＳＯ2−、アリールＣ1-3アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびＣ0-3ＮＲ6Ｒ7基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれアリール、およびヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6、およびＲ7が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルキルＮＨ2から選ばれ；または、Ｒ6、およびＲ7が、それらが結合している窒素とともにピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成することができ；
Ｒ8、およびＲ9が、独立してＨ、およびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦから選ばれ；
Ｘは、Ｃ、およびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。）
【請求項２】
温血動物における循環器疾患または状態を治療する方法であって、
式（Ｉ）の化合物、または、式（Ｉ）の化合物の互変異性体もしくは塩の治療的に有効な量を動物に投与する工程を含む方法。
【化２】
2010504342.tif 000087
（Ｉ）
（式中、Ｒ1は、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ1-3アルキルＯアリール、−Ｃ（Ｈ）0-1（Ｃ1-6アルキル）1-2アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）アリール、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル］アリール、−ＣＨ2ＯＣＨ2アリール、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2アリール、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-2ＣＮ、およびＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
Ｒ3が、Ｈ、アリール、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3アリール、および（ＣＨ2）1-3ヘテロアリールから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリール（ＣＨ2）1-3、ヘテロアリール（ＣＨ2）1-3、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され;
Ｒ5が、Ｈ、およびＣ1-6アルキルから選択され;
または、Ｒ4、およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成することができ；
それぞれアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ0-3アルキルＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-3アルキル−、−ＳＯ2Ｃ-1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3アルキルＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＳＯ2−、アリールＣ1-3アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびＣ0-3ＮＲ6Ｒ7基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれアリール、およびヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6、およびＲ7が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルキルＮＨ2から選ばれ；または、Ｒ6、およびＲ7が、それらが結合している窒素とともにピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成することができ；
Ｒ8、およびＲ9が、独立してＨ、およびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦから選ばれ；
Ｘは、Ｃ、およびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。）
【請求項３】
循環器疾患または状態が、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠血管れん縮、脳血管れん縮、虚血／再かん流障害、肺高血圧、狭心症、心筋梗塞、末梢動脈疾患、冠動脈疾患、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
温血動物における高血圧に起因する腎疾患、勃起不全、喘息、緑内障または臓器不全を治療する方法であって、
式（Ｉ）の化合物、または、式（Ｉ）の化合物の互変異性体もしくは塩の治療的に有効な量を動物に投与する工程を含む方法。
【化３】
2010504342.tif 000088
（Ｉ）
（式中、Ｒ1は、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ1-3アルキルＯアリール、−Ｃ（Ｈ）0-1（Ｃ1-6アルキル）1-2アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）アリール、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル］アリール、−ＣＨ2ＯＣＨ2アリール、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2アリール、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-2ＣＮ、およびＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
Ｒ3が、Ｈ、アリール、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3アリール、および（ＣＨ2）1-3ヘテロアリールから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリール（ＣＨ2）1-3、ヘテロアリール（ＣＨ2）1-3、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され;
Ｒ5が、Ｈ、およびＣ1-6アルキルから選択され;
または、Ｒ4、およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成することができ；
それぞれアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ0-3アルキルＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-3アルキル−、−ＳＯ2Ｃ-1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3アルキルＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＳＯ2−、アリールＣ1-3アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびＣ0-3ＮＲ6Ｒ7基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれアリール、およびヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6、およびＲ7が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルキルＮＨ2から選ばれ；または、Ｒ6、およびＲ7が、それらが結合している窒素とともにピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成することができ；
Ｒ8、およびＲ9が、独立してＨ、およびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦから選ばれ；
Ｘは、Ｃ、およびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。）
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物、または、式（Ｉ）の化合物の互変異性体もしくは塩。
【化４】
2010504342.tif 000089
（Ｉ）
（式中、Ｒ1は、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ1-3アルキルＯアリール、−Ｃ（Ｈ）0-1（Ｃ1-6アルキル）1-2アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）アリール、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル］アリール、−ＣＨ2ＯＣＨ2アリール、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2アリール、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-2ＣＮ、およびＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
Ｒ3が、Ｈ、アリール、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3アリール、および（ＣＨ2）1-3ヘテロアリールから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリール（ＣＨ2）1-3、ヘテロアリール（ＣＨ2）1-3、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され;
Ｒ5が、Ｈ、およびＣ1-6アルキルから選択され;
または、Ｒ4、およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成することができ；
それぞれアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ0-3アルキルＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-3アルキル−、−ＳＯ2Ｃ-1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3アルキルＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＳＯ2−、アリールＣ1-3アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびＣ0-3ＮＲ6Ｒ7基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれアリール、およびヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6、およびＲ7が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルキルＮＨ2から選ばれ；または、Ｒ6、およびＲ7が、それらが結合している窒素とともにピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成することができ；
Ｒ8、およびＲ9が、独立してＨ、およびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦから選択され；
Ｘは、Ｃ、およびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。）
【請求項６】
Ｒ1は、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニルメチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ2Ｏフェニル、−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）フェニル、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3］フェニル、−ＣＨ2ＯＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2フェニル、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＮおよび−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され、
Ｒ3が、Ｈ、フェニル、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニルエチル、およびピリジルメチルから選択され；
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルエチル、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され；
およびＲ5が、ＨおよびＣ1-6アルキルから選択され；
または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにピペリジン、ピペラジン、またはチオモルホリン基を形成することができ；
それぞれシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニルメチル、ピペリジン、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリン基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、モルホリニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびフェニルチオ、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれフェニル、ベンジル、ピリミジニル、およびピリジル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびメチルから選択され；
Ｒ8およびＲ9が、独立してＨおよびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、ＣｌおよびＦから選ばれ；
Ｘは、ＣおよびＮから選択される請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、または、式（Ｉ）の化合物の互変異性体もしくは塩。
【請求項７】
Ｒ1は、
シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニルメチル、ピペリジニル、ピロリジニル、−ＣＨ2Ｓフェニル、および−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され、
Ｒ3が、Ｈ、フェニル、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、およびフェニルエチルから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルメチル、ベンジル、チエニルエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチルから選択され；
そして、Ｒ5 が、Ｈおよびメチルから選択され；
または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにピペリジン基を形成することができ；
それぞれシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニルメチル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、フェニル、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される１〜３基で置換されてもよく；
それぞれフェニル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｂｒ、およびＣｌから選択され；
Ｒ10はＨであり、；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、または、式（Ｉ）の化合物の互変異性体もしくは塩。
【請求項８】
以下から選ばれる化合物、または、それらの互変異性体もしくは塩：
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロブチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−プロピオンアミド；
（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
酢酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル；
１−ベンジル−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−尿素；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド；
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ニコチンアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−スクシンアミド酸  エチルエステル；
チオフェン−２−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，４，６−トリフルオロ−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピペリジン−３−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピロリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ブチルアミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−アセトアミド；
２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド；
２−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−スクシンアミド酸メチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−ニトロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチルスルファニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シアノ−アセトアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メチル−ベンズアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−スクシンアミド酸；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−マロンアミド酸エチルエステル；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−マロンアミド酸；
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−イソプロポキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド；
４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
ピペラジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
酢酸４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−シクロヘキシル  エステル
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
３−アミノ−シクロブタンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−イソプロピルアミノ−アセトアミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
３−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−イソブチルアミド；
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
５−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（３−アミノ−プロパン−１−スルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
（トランス）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−プロピオンアミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−シアノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（５−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；および
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−５−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド。
【請求項９】
以下から選ばれる化合物、または、それらの互変異性体もしくは塩：
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロブチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−プロピオンアミド；
（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
酢酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル；
１−ベンジル−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−尿素；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド；
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ニコチンアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル；
チオフェン−２−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，４，６−トリフルオロ−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド；
２−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−スクシンアミド酸メチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−ニトロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチルスルファニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シアノ−アセトアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メチル−ベンズアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−スクシンアミド酸；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−マロンアミド酸エチルエステル；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−マロンアミド酸；
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−イソプロポキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド；
４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
ピペラジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
酢酸４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−シクロヘキシルエステル
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
３−アミノ−シクロブタンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−イソプロピルアミノ−アセトアミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
３−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−イソブチルアミド；
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
５−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（３−アミノ−プロパン−１−スルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
（トランス）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−シアノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（５−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；および
（トランス）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−５−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド。
【請求項１０】
以下から選ばれる化合物、または、それらの互変異性体もしくは塩：
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピペリジン−３−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピロリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ブチルアミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−アセトアミド；
２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（トランス）−４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；および
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−プロピオンアミド。
【請求項１１】
請求項５に記載の化合物、および、医薬的に容認される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、置換２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および、３Ｈ−キナゾリン−４−オン誘導体に関し、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤として有用であり、したがってＲｈｏキナーゼの活性によって媒介、または、持続される様々な疾患および障害（循環器疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、および緑内障を含む）を治療することに有効である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製する工程、およびこれらの工程における有効な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼファミリーの１つである。ＲＯＣＫには２つのアイソフォームＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２がある（T. Ishizakiら, EMBO J., 1996, 15, 1885-1893）。ＲＯＣＫは、複数の細胞シグナル経路において重要な役割を果たすＲｈｏＡ（低分子量ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質））のエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、組織において広範に発現している。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル経路は、多くの細胞機能、たとえば組織化、細胞粘着、細胞遊走、および細胞質分裂に作用することに関わる（K. RientoおよびA. J. Ridley, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4, 446-56）。それは、平滑筋収縮を制御することにも直接関わる（A.P. Somlyo, Nature, 1997, 389, 908-911）。それらの受容体が活性化されて、ＲｈｏＡは活性化され、次々とそれはＲＯＣＫを活性化する。活性化ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、該ホスファターゼの活性を阻害して収縮にいたる。血管系における平滑筋の収縮は、血圧を増加させ高血圧にいたる。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル経路は、様々な血管作動性因子、たとえばアンジオテンシンＩＩ、ウロテンシンＩＩ、エンドセリン−１、セロトニン、ノルエピネフリンおよび血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）によって開始されるシグナル伝達において重要な役割を有することは、先行文献においてかなりの根拠がある。これらの因子の多くは、循環器疾患の発病に関与する。
【０００３】
先行文献におけるさらなる調査で、公知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル（T. Asanoら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 24, 1033-1040）またはＹ−２７６３２（M. Uehataら, Nature, 1997, 389, 990-994）を使用することで、ＲＯＣＫと循環器疾患との間の関連がさらに示されている。たとえば、ＲＯＣＫ発現および活性は、自然発症高血圧ラットで向上することが示され、これらの動物において高血圧の発生と関連することを示唆している。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２（M. Uehataら, Nature, ibid）は、自然発症高血圧ラット、腎性高血圧ラット、およびデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルのような３つの高血圧ラットモデルにおいて血圧の有意な減少を示し、一方でコントロールラットにおける血圧では小さな効果しか認められなかったことで、ＲＯＣＫと高血圧との関連が強化された。
【０００４】
他の調査においてはＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化との関連を示唆している。たとえば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入は、ブタの大腿動脈においてバルーン障害後の新生内膜形成を抑制した。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２もラットの新生内膜形成を阻害した。ＩＬ−１ベータ誘導冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤ファスジルの長期間投与は、冠動脈狭窄を連続的に減弱し、冠動脈狭窄リモデリングの退行も促進することが示された。
【０００５】
さらなる調査は、ＲＯＣＫ阻害剤が他の循環器疾患の治療において有用であろうことを示唆する。たとえば、ラット脳卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞面積および神経学的欠損の双方を減弱することを示した。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、ダール食塩感受性ラットにおいて、心室肥大改善し、および、うっ血性心不全のモデルにおいて機能することを示した。
他の動物または臨床調査では、ＲＯＣＫが、冠血管れん縮、脳血管れん縮、虚血／再かん流障害、肺高血圧、狭心症、腎疾患および勃起不全として挙げられるさらなる疾患と関係付けられている。
【０００６】
上記の調査は、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠血管れん縮、脳血管れん縮、虚血／再かん流障害、肺高血圧、狭心症、ならびに腎疾患および勃起不全として挙げられる循環器疾患との関連の証拠を提示する。平滑筋におけるＲＯＣＫの示された作用を考えれば、ＲＯＣＫ阻害剤が、喘息および緑内障として例示される平滑筋の過反応を含む他の疾患にも有用であるかもしれない。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、様々な他の疾患、たとえば気道炎症、および過反応症、癌、ならびに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化、脳卒中、および神経因性疼痛のような神経障害の治療におけるドラッグ標的として示される。
【０００７】
循環器疾患を治療するための新しいドラッグの医学ニーズは満たされていない。２００３年に公表された調査において、米国の成人人口のほぼ２９％が１９９９−２０００年に高血圧であると推定されている（I. Hajjarら, JAMA, 2003, 290, 199-206）。さらに、この期間に調査された高血圧の個人の６９％は、彼らの血圧測定のときに高血圧コントロールをしていなかった。この形態は、糖尿病を患う高血圧患者においてより悪く、調査されたそれらの患者の７５％は、彼らの血圧を目的標準までコントロールすることができなかった。そのほかにさらなる最近の調査は、同様の結果を示しており、血圧を目的標準までコントロールすることができたのは高血圧患者の三分の一未満であることを示した（V. Andros, Am. J. Manag. Care, 2005, 11, S215-S219）。それゆえに、たとえば利尿剤、βブロッカー、アンジオテンシン、変換酵素阻害剤、アンジオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーで高血圧を治療するのに有用な多くの投薬にも関わらず、高血圧の制御は不十分である、または、多くの患者で現在の投薬への耐性がある。適切に治療しない場合、高血圧は、他の循環器疾患および臓器不全、たとえば冠動脈疾患、脳卒中、心筋梗塞、心不全、腎不全、末梢動脈疾患という結果を導く。
【０００８】
治験によるＲＯＣＫ阻害剤の多くの報告があるが（たとえば、E. HuおよびD. Lee, Expert Opin. Ther. Targets, 2005, 9, 715-736参照）、これまでファスジルが唯一の市販されているＲＯＣＫ阻害剤である。ファスジルの点滴処方は、日本において脳血管れん縮の治療に対して認可されている。循環器疾患、癌、神経疾患、腎不全、気管支ぜんそく、勃起不全、および緑内障の治療のためのＲＯＣＫ阻害剤を含む新しい治療学のニーズがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の概要
全体的な局面として、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物を対象とする：
【００１０】
【化１】
2010504342.tif 000002
（Ｉ）
式中Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは本明細書中で定義され、同様に、それらの化合物の互変異性体もしくはそれらの塩を対象とする。式（Ｉ）の化合物は有益な薬理学的特性、特に、Ｒｈｏキナーゼの阻害活性を有することが分かっている。
【００１１】
別の局面において、本発明は、個体に上記の化合物を投与する工程を含む、個体のＲｈｏキナーゼ活性を阻害する方法を対象とする。
別の局面において、本発明は、個体に上記の化合物を投与する工程を含むＲｈｏキナーゼの活性に関連する疾患または障害を治療する方法を対象とする。
別の局面において、本発明は、個体に上記の化合物を投与する工程を含む循環器疾患または状態を治療する方法を対象とする。治療することができる該疾患の例示としては、たとえば、高血圧、アテローム硬化症、脳卒中、心不全、再狭窄、心筋梗塞、臓器不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠血管れん縮、脳血管れん縮、虚血／再かん流障害、肺高血圧、狭心症、勃起不全、および腎疾患が挙げられる。
【００１２】
別の局面において、本発明は、個体に上記の化合物を投与する工程を含む、喘息、緑内障のような平滑筋反応性亢進に関係する疾患を治療する方法を対象とする。
別の局面において、本発明は、上記のような本発明の化合物を治療が必要な個体に投与する工程を含む、気道炎症および応答性亢進のような病態生理学的状態、癌、および様々な神経疾患でのＲｈｏキナーゼに関係する疾患を治療する方法を対象とする。
またさらなる局面において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物を調製する工程、およびこれらの工程における有効な中間体を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の詳細な説明
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または、それらの化合物の互変異性体もしくはそれらの化合物の塩、好ましくは、医薬的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１４】
【化２】
2010504342.tif 000003
（Ｉ）
【００１５】
式中：
Ｒ1は、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ1-3アルキルＯアリール、−Ｃ（Ｈ）0-1（Ｃ1-6アルキル）1-2アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）アリール、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル］アリール、−ＣＨ2ＯＣＨ2アリール、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2アリール、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-2ＣＮ、およびＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
Ｒ3が、Ｈ、アリール、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3アリール、および（ＣＨ2）1-3ヘテロアリールから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリール（ＣＨ2）1-3、ヘテロアリール（ＣＨ2）1-3、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され;
Ｒ5が、Ｈ、およびＣ1-6アルキルから選択され;
または、Ｒ4、およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成することができ；
それぞれアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ0-3アルキルＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-3アルキル−、−ＳＯ2Ｃ-1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3アルキルＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＳＯ2−、アリールＣ1-3アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびＣ0-3ＮＲ6Ｒ7基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれアリール、およびヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6、およびＲ7が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルキルＮＨ2から選ばれ；または、Ｒ6、およびＲ7が、それらが結合している窒素とともにピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成することができ；
Ｒ8、およびＲ9が、独立してＨ、およびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦから選択され；
Ｘは、Ｃ、およびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。
好ましくは、Ｒ1がＣ1-6アルキルでＹが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合に、Ｒ1はメチル基でない。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物、または、それらの化合物の互変異性体もしくはそれらの化合物の塩、好ましくは、医薬的に許容されるそれらの塩が提供される。
【００１６】
【化３】
2010504342.tif 000004
（Ｉ）
式中：
Ｒ1は、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ1-3アルキルＯアリール、−Ｃ（Ｈ）0-1（Ｃ1-6アルキル）1-2アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリール、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）アリール、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル］アリール、−ＣＨ2ＯＣＨ2アリール、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2アリール、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-2ＣＮ、およびＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
Ｒ3が、Ｈ、アリール、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3アリール、および（ＣＨ2）1-3ヘテロアリールから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アリール、アリール（ＣＨ2）1-3、ヘテロアリール（ＣＨ2）1-3、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−から選択され;
Ｒ5が、Ｈ、およびＣ1-6アルキルから選択され;
または、Ｒ4、およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成することができ；
それぞれアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ0-3アルキルＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-3アルキル−、−ＳＯ2Ｃ-1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3アルキルＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ0-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＳＯ2−、アリールＣ1-3アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、およびＣ0-3ＮＲ6Ｒ7基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれアリール、およびヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6、およびＲ7が、独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6アルキルＮＨ2から選ばれ；または、Ｒ6、およびＲ7が、それらが結合している窒素とともにピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン環を形成することができ；
Ｒ8、およびＲ9が、独立してＨ、およびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃｌ、およびＦから選択され；
Ｘは、Ｃ、およびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００１７】
別の実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物、または、それらの化合物の互変異性体もしくはそれらの化合物の塩、好ましくは、医薬的に許容されるそれらの塩が提供される。
式中：
Ｒ1は、
Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニルメチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ2Ｏフェニル、−ＣＨ（Ｃ1-3アルキル）フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）フェニル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）フェニル、−ＣＨ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3］フェニル、−ＣＨ2ＯＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3Ｓ（Ｏ）0-2フェニル、−（ＣＨ2）1-2Ｓ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）1-3ＮＨＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキル、−（ＣＨ2）1-3ＣＮおよび−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され、
Ｒ3が、Ｈ、フェニル、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニルエチル、およびピリジルメチルから選択され；
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルエチル、Ｃ1-3アルキルＯ（ＣＨ2）1-3、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、および（Ｃ1-3）2Ｎ（ＣＨ2）2-4−；
およびＲ5が、ＨおよびＣ1-6アルキルから選択され；
または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにピペリジン、ピペラジン、またはチオモルホリン基を形成することができ；
それぞれシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニルメチル、ピペリジン、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリン基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、Ｃ1-6アルキルＣＯ2−、Ｃ1-6アルキルスルホニル、フェニル、ピリミジル、ピリジル、モルホリニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびフェニルチオ、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
それぞれフェニル、ベンジル、ピリミジニル、およびピリジル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｍｅ、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選ばれる１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、およびメチルから選択され；
Ｒ8およびＲ9が、独立してＨおよびメチルから選ばれ；
Ｒ10は、Ｈ、ＣｌおよびＦから選ばれ；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００１８】
別の実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物、または、それらの化合物の互変異性体もしくはそれらの化合物の塩、好ましくは、医薬的に許容されるそれらの塩が提供される。
式中：
Ｒ1は、
シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニルメチル、ピペリジニル、ピロリジニル（pyrrolodinyl）、−ＣＨ2Ｓフェニル、および−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され、
Ｒ3が、Ｈ、フェニル、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、およびフェニルエチルから選択され;
Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルメチル、ベンジル、チエニルエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチルから選択され；
そして、Ｒ5 が、Ｈおよびメチルから選択され；
または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子とともにピペリジン基を形成することができ；
それぞれシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、チエニルメチル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、フェニル、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される１〜３基で置換されてもよく；
それぞれフェニル基が、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、および１または２のＣ1-6アルキル基、またはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される１〜３基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、Ｂｒ、およびＣｌから選択され；
Ｒ10はＨであり、；
Ｘは、ＣおよびＮから選択され；そして
Ｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態において、以下の群から選ばれる式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩、好ましくは医薬的に許容されるそれらの塩が提供される：
【００２０】
【表１】
2010504342.tif 000005
【００２１】
【表２】
2010504342.tif 000006
【００２２】
【表３】
2010504342.tif 000007
【００２３】
【表４】
2010504342.tif 000008
【００２４】
【表５】
2010504342.tif 000009
【００２５】
【表６】
2010504342.tif 000010
【００２６】
【表７】
2010504342.tif 000011
【００２７】
【表８】
2010504342.tif 000012
【００２８】
【表９】
2010504342.tif 000013
【００２９】
【表１０】
2010504342.tif 000014
【００３０】
【表１１】
2010504342.tif 000015
【００３１】
【表１２】
2010504342.tif 000016
【００３２】
【表１３】
2010504342.tif 000017
【００３３】
【表１４】
2010504342.tif 000018
【００３４】
【表１５】
2010504342.tif 000019
【００３５】
【表１６】
2010504342.tif 000020
【００３６】
【表１７】
2010504342.tif 000021
【００３７】
【表１８】
2010504342.tif 000022
【００３８】
【表１９】
2010504342.tif 000023
【００３９】
【表２０】
2010504342.tif 000024
【００４０】
【表２１】
2010504342.tif 000025
【００４１】
【表２２】
2010504342.tif 000026
【００４２】
【表２３】
2010504342.tif 000027
【００４３】
【表２４】
2010504342.tif 000028
【００４４】
【表２５】
2010504342.tif 000029
【００４５】
【表２６】
2010504342.tif 000030
【００４６】
【表２７】
2010504342.tif 000031
【００４７】
【表２８】
2010504342.tif 000032
【００４８】
【表２９】
2010504342.tif 000033
【００４９】
【表３０】
2010504342.tif 000034
【００５０】
【表３１】
2010504342.tif 000035
【００５１】
【表３２】
2010504342.tif 000036
【００５２】
【表３３】
2010504342.tif 000037
【００５３】
【表３４】
2010504342.tif 000038
【００５４】
【表３５】
2010504342.tif 000039
【００５５】
【表３６】
2010504342.tif 000040
【００５６】
【表３７】
2010504342.tif 000041
【００５７】
【表３８】
2010504342.tif 000042
【００５８】
【表３９】
2010504342.tif 000043
【００５９】
【表４０】
2010504342.tif 000044
【００６０】
【表４１】
2010504342.tif 000045
【００６１】
【表４２】
2010504342.tif 000046
【００６２】
【表４３】
2010504342.tif 000047
【００６３】
【表４４】
2010504342.tif 000048
【００６４】
【表４５】
2010504342.tif 000049
【００６５】
【表４６】
2010504342.tif 000050
【００６６】
【表４７】
2010504342.tif 000051
【００６７】
【表４８】
2010504342.tif 000052
【００６８】
【表４９】
2010504342.tif 000053
【００６９】
【表５０】
2010504342.tif 000054
【００７０】
【表５１】
2010504342.tif 000055
【００７１】
【表５２】
2010504342.tif 000056
【００７２】
【表５３】
2010504342.tif 000057
【００７３】
本発明のさらなる実施形態において、以下の群から選ばれる式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩、好ましくは医薬的に許容されるそれらの塩が提供される：
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（エチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロブチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−エトキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
２−（アダマンタン−１−イルアミノ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−プロピオンアミド；
（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
酢酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル；
１−ベンジル−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−尿素；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド；
２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ニコチンアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−スクシンアミド酸エチルエステル；
チオフェン−２−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニルスルファニル−ニコチンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２，４，６−トリフルオロ−ベンズアミド；
２，３−ジクロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド；
２−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メトキシ−２−フェニル−アセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アセトアミド；
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチル−スクシンアミド酸メチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−５−ニトロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−メチルスルファニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シアノ−アセトアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メチル−ベンズアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−スクシンアミド酸；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−マロンアミド酸エチルエステル；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；
（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−マロンアミド酸；
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−イソプロポキシ−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド；
４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
ピペラジン−２−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
酢酸４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルカルバモイル）−シクロヘキシルエステル
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
３−アミノ−シクロブタンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロヘキシル−２−イソプロピルアミノ−アセトアミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
３−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−イソブチルアミド；
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−１，３−ジメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
５−フェニル−ピペリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（３−アミノ−プロパン−１−スルホニル）−２−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ベンズアミド；
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（７−シアノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；
４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド；および
４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド。
【００７４】
本発明のさらなる実施形態において、以下の群から選ばれる式（Ｉ）の化合物、またはそれらの互変異性体もしくはそれらの塩、好ましくは医薬的に許容されるそれらの塩が提供される：
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピペリジン−３−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
ピロリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−ブチルアミド；
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−アセトアミド；
２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−ジメチルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
４−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；および
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）−プロピオンアミド。
【００７５】
本出願の本明細書に開示された化合物において、命名が構造と矛盾する事象では、化合物は構造で定義されるものと解されるべきである。
本発明の別の実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、個体にＲｈｏキナーゼを介する疾患容態または状態を治療する方法で使用され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または、それらの互変異性体もしくはそれらの塩、好ましくは医薬的に許容されるそれらの塩の有効な量を個体に投与する工程を含む。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、個体に循環器疾患または状態を治療する方法で使用され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または、それらの互変異性体もしくはそれらの塩、好ましくは医薬的に許容されるそれらの塩の有効な量を個体に投与する工程を含む。好ましくは、循環器疾患または状態は、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠血管れん縮、脳血管れん縮、虚血／再かん流障害、肺高血圧、狭心症、心筋梗塞、末梢動脈疾患、冠動脈疾患、およびそれらの組合せである。
さらに本発明の別の実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、個体に高血圧に起因する腎疾患、勃起不全、喘息、緑内障または臓器不全を治療する方法で使用され、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または、それらの互変異性体もしくはそれらの塩、好ましくは医薬的に許容されるそれらの塩の有効な量を個体に投与する工程を含む。
【００７７】
１以上の不斉炭素元素を含む本発明のいずれかの化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および、単一のジアステレオマーとして生じ得る。それらの化合物全ての異性体は明示的に本発明に含まれる。それぞれの立体中心炭素は、ＲまたはＳ配置、または配置の組合せからなることができる。
式（Ｉ）の化合物の一部は、一よりも多い互変異性体として存在することができる。本発明は、全ての該互変異性体を用いた方法を含む。
本発明の化合物は、本明細書における式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、プロドラッグ、ならびにそれらの溶媒和物および水和物を含む。
【００７８】
本明細書中で用いられる全ての用語は、特に明記しない限り、本分野において公知である一般的な意味として理解されるべきである。たとえば、「Ｃ1-4アルキル」は、１−４炭素を含む脂肪族飽和炭化水素の一価の基であり、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルである；「Ｃ1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-4アルキルであり、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、特に明記しない限り、構造的に起こり得る分岐または非分岐、環化または非環化であると理解されるべきである。他のより特定の詳細な定義は、以下のとおりである：
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を含む炭素環は、３−１２炭素原子を含む炭化水素環である。これらの炭素環は、芳香族または非芳香族環系、単環または多環式のいずれかとすることができる。非芳香族環系は、単価または多価不飽和とできる。好ましい炭素環は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル（indanyl）、インデニル（indenyl）、ベンゾシクロブタニル（benzocyclobutanyl）、ジヒドロナフチル（dihydronaphthyl）、テトラヒドロナフチル（tetrahydronaphthyl）、ナフチル、デカヒドロナフチル（decahydronaphthyl）、ベンゾシクロヘプタニル（benzocycloheptanyl）、およびベンゾシクロヘプテニル（benzocycloheptenyl）を含む。シクロアルキル、たとえばシクロブタニルおよびシクロブチルが指す特定用語は、同じ意味で用いられるものとする。
【００７９】
用語「複素環」は、安定した非芳香族４−８員環（ただし好ましくは５または６員環）の単環、または、非芳香族８−１１員環の二環式の複素環基で、飽和、または、不飽和のいずれかでもよいものを参照する。それぞれ複素環は、炭素原子、および、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の好ましくは１−４のヘテロ原子からなる。複素環は、環の原子に結合されてもよく、安定した構造の構築に寄与する。特に明記しない限り、複素環は、限定されないが、たとえば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド、および、テトラメチレンスルホンを含む。
【００８０】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族５−８員環の単環、または、８−１１員環の二環で、Ｎ、ＯおよびＳのような１−４ヘテロ原子を含むことを意味すると理解される。特に明記しない限り、該ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジニル、プリニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、および、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルを含む。
本明細書中で、用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰのような炭素以外の原子を意味するものと理解されるべきである。
【００８１】
全てのアルキル基または炭素鎖において、１以上の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置換されてもよく、Ｎが置換されない場合に、それはＮＨであると理解され、ヘテロ原子は、分岐または非分岐炭素鎖において末端炭素原子、または、内部炭素原子のいずれかで置換され得ることも理解されるべきである。該基は、本明細書で記載したようにオキソのような基によって置換されて、特に限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド、およびチオキソのような定義に帰着する。
本明細書で使用される用語「アリール」は、上記のようなフェニル、ナフチル、または、ヘテロアリールのような芳香族炭素環を意味すると理解されるべきである。それぞれアリールまたはヘテロアリールは、特に明記されない限り、部分的にまたは完全に水素化された誘導体を含む。たとえば、キノリニルには、デカヒドロキノリニル（decahydroquinolinyl）およびテトラヒドロキノリニル（tetrahydroquinolinyl）が含まれ、ナフチルにはそれがテトラヒドロナフチル（tetrahydranaphthyl）のような水素化された誘導体が含まれる。本明細書で記載したアリールおよびヘテロアリール化合物の部分的にまたは完全に水素化された他の誘導体は、本分野の同業者にとっても明らかなものであろう。
【００８２】
本明細書で用いられる「窒素」および「硫黄」には、窒素および硫黄の酸化型、および、いずれかの塩基窒素の四級化型が含まれる。たとえば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基において、特に明記しない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むことが理解されるべきであり、同じく、Ｒaがフェニル、かつ、ｍが０、１または２である場合に、−Ｓ−Ｒaは、フェニル−Ｓ（Ｏ）m−として表すことができる。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素、または塩素を意味するものと理解されるべきである。定義「部分的にまたは完全にハロゲン化される」；部分的にまたは完全にフッ素化される；「１以上のハロゲン原子で置換される」は、たとえば、１以上の炭素原子でのモノ、ジ、またはトリハロ誘導体を含む。アルキルにおいて、例示として限定されないが−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などがある。
【００８３】
本発明の化合物は、本分野における当業者によって理解されるような「化学的に安定」であると考えられるもののみである。たとえば、「ダングリング原子価（dangling valency）」または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書で開示された本発明方法によって意図する化合物ではない。
本発明におけるほかの局面において、本発明の化合物は、本発明の化合物、または互変異性体、または、それらの塩を有効な量、好ましくは医薬的に有効な量、および、医薬的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物として処方される。医薬的に許容される塩が好ましい。
本発明は、サンプルに対するＲｈｏキナーゼ機能のインビトロ診断に関する測定のためのキットも提供する：このキットは（ａ）本発明における化合物、またはそれらの互変異性体、またはそれらの塩の診断に関して有効な量、および、（ｂ）診断に関するキットの使用説明書を含む。
【００８４】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される誘導体が含まれる。「医薬的に許容される誘導体」とは、いずれかの医薬的に許容される塩もしくはエステル、または、個体に投与され、（直接または間接的に）本発明に有益な化合物、または、それらの薬理学的活性代謝生成物もしくは薬理学的活性残渣を提供することができるいずれかの他の化合物を言及する。薬理学的活性代謝生成物は、酵素的にまたは化学的に代謝することができる本発明のいずれかの化合物を意味するものと理解されるべきである。このようなものとして、たとえば、式（Ｉ）の水酸化または酸化誘導体化合物が挙げられる。
【００８５】
医薬的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。好ましい酸の例示としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、ベンゾイン酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、および、ベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、たとえばシュウ酸は、それ自身は医薬的に許容されないが、化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る時の中間体として有用な塩の調製において用いることができる。好ましい塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（たとえばナトリウム）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）、アンモニウム、およびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルカリ）4+塩を挙げることができる。
【００８６】
さらに、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用を含む。プロドラッグとしては、単純な化学変換で、本発明の化合物を生成するために改変された化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化、および還元が挙げられる。特に、プロドラッグが個体に投与される場合には、プロドラッグは本明細書に開示された化合物に変換され、そして、所望の薬理学的効果を与えることができる。
【００８７】
合成方法の概要
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。本発明の化合物は、一般的な方法および以下に記載する実施例によって調製され、方法は、本分野における当業者に公知である。最適反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に依存して変更することができる。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、本分野における当業者によって容易に選ばれるものとすることができる。詳細な手順は、合成実施例のセクションにおいて提供される。反応進行は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のような従来の方法によって観測することができる。中間体および生成物は、当業者に公知の方法として挙げられるカラムクロマトグラフィ、ＨＰＬＣ、または再結晶によって精製できる。
【００８８】
Ｘ＝Ｃを有する式（Ｉ）の化合物を調製するために使用されるイソキノリノンコア構造は、本分野の公知の方法で調製でき（たとえばF. Eloy and A. Deryckere, J. Heterocyclic Chem ,1971, 8, 57; N. Briet et al., Tetrahedron, 2002, 58, 5761）、スキーム１で概要を述べる。
スキーム１
【００８９】
【化４】
2010504342.tif 000058
【００９０】
ニトロ置換桂皮酸（ＩＩ）を、たとえば塩酸中で塩化スズ（ＩＩ）を用いて対応するアミンに還元する。該アミンは、アセチル基のような環化反応条件で相溶性がある保護基で保護されている。成果物のアミド置換桂皮酸（ＩＩＩ）を本分野で公知の方法で対応するアシルアジドに変換する：たとえば、トリエチルアミンのようなアミンの存在下で、クロロギ酸エチルのようなクロロホルマートで処理し、続いてアジ化ナトリウムのようなアジドの水溶液で成果物の混合無水物の処理をして、カルボン酸を活性化する。ジエチレングリコールジブチルエーテル（ジブチルカルビトール）またはジフェニルエーテルのようなジエチレングリコールのエーテルのような溶液中で、好ましくは、トリブチルアミンのような塩基の存在下で、２００−３００℃、好ましくは２３０−２６０℃の温度で加熱することによって、成果物のアシルアジド（ＩＶ）をイソキノロンに変換する。場合によっては、Ｒ1の性質に依存して位置異性体生成物の混合物が形成され、（ＶaおよびＶb）は、クロマトグラフィで分離することができる。
【００９１】
保護基は、加水分解によって、好ましくは濃塩酸のような酸を用いた酸性条件下で、分離された６−アミノ異性体から取り除くことができる。成果物のアミノイソキノリノン形態（ＶＩ）を本分野で公知の方法で、かつ後述する合成実施例セクションに記載された方法を用いて、カルボン酸またはカルボン酸誘導体とカップリングすることで、式（Ｉ）（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝−ＮＨＣ（Ｏ）−）のアミド誘導体の調製に用いることができる。尿素（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）およびカルバマート（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）は、それぞれイソシアネートまたはクロロホルマートとイソキノリノム（isoquinolinome）ＶＩとの反応によって調製することができる。
Ｘ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物の調製に用いたキナゾリノン中間体（ＩＸ）は、スキーム２に記載するように本分野で公知の方法で調製することができる。
スキーム２
【００９２】
【化５】
2010504342.tif 000059
【００９３】
ニトロアントラニル酸（ＶＩＩ）をホルムアミジン塩、好ましくは塩酸塩または酢酸塩とともに、約２００℃の温度で加熱することでＶＩＩＩが得られる（Q. Chao et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3860）。代わりに、アントラニル酸をホルムアミドとともに、マイクロ波反応器を用いて１３０−１５０℃の温度で加熱することで（F.-R. Alexandre et al., Tet. Lett. 2002, 43, 3911, and F.-R. Alexandre et al., Tet. Lett. 2003, 44, 4455）、ＶＩＩＩが得られる。ニトロ基からアミン（ＩＸ）への還元は、従来の方法で行なうことができ、たとえば、パラジウムでの接触水素化、または、パラジウム触媒と水素源としてのギ酸アンモニウムとを用いた移動水素化が挙げられる。成果物のアミノキナゾリノン形態（ＩＸ）を、本分野で公知の方法で、かつ後述する合成実施例セクションに記載された方法を用いて、カルボン酸またはカルボン酸誘導体とカップリングすることで、式（Ｉ）（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝−ＮＨＣ（Ｏ）−）のアミド誘導体の調製に用いることができる。尿素（Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）およびカルバマート（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）は、それぞれイソシアネートまたはクロロホルマートとイソキノリノム（isoquinolinome）ＶＩとの反応によって調製することができる。
【００９４】
合成実施例
実施例１−７は、式（Ｉ）の所望の化合物を調製するために用いることができる６−アミノイソキノリン−１−オンおよび７−アミノキナゾリン−４−オン中間体の合成を示す。
実施例１：６−アミノイソキノリン−１−オンの合成
【００９５】
【化６】
2010504342.tif 000060
【００９６】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１７０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を得るために加温が必要だった。３−ニトロ桂皮酸（３５ｇ、０．１８１ｍｏｌ）を攪拌しながら部分的位置（portionwise）に加えた。約２０％の３−ニトロ桂皮酸を添加してから、混合物をヒートガンで４５℃まで加温して反応開始した。添加速度は、６５−７５℃の温度で維持するように制御した。反応は発熱したが、このスケールでは勢いがよいわけではない。添加が完了し、反応がおさまり始めてから、フラスコを６５℃のオイルバスに１時間移動させた。次に混合物は室温まで冷却した。固体を濾過し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過固形分を１時間真空オーブンで乾燥させ、一晩空気中におき、粗アミン約６５ｇを得た。この物質を、酢酸（３００ｍＬ）に懸濁し、そして、無水酢酸（１５０ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を徐々に攪拌しながら添加した。開始時の発熱がおさまってから、混合物を１１０℃のオイルバス中で２時間攪拌し、透明な溶液を得た。ＬＣＭＳは、所望のアセトアニリドに完全に変換することを示した。溶液を冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。一晩静置してから、溶液を約３００ｍＬに濃縮した。さらに水（１００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３−アセトアミド桂皮酸（３３．２ｇ、８９％）を得た。
【００９７】
３−アセトアミド桂皮酸（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を含むアセトン（２７ｍＬ）溶液を氷バスで冷却した。エチルクロロホルマート（１．８６ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で４０分間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩が沈殿した。アジ化ナトリウム（１．４６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を氷中で４０分間攪拌し、１時間室温で攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸散して乾燥させ、結晶アジドを得た。
【００９８】
この反応を進行する一方で、マグネチック攪拌器を備えた１００ｍＬの３口丸底フラスコ、側管付き滴下ロート、Ｊ−ＫＥＭコントローラーに接続された熱電温度計、および、短工程蒸留の上部と受液器によって蒸留される空気冷却器をジエチレングリコールジブチルエーテル（ジブチルカルビトール）（１０ｍＬ）とトリブチルアミン（３．５７ ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ）の混合物で充満させた。攪拌した溶液をＪ−ＫＥＭコントローラーと接続した加熱マントルを用いて２４０℃まで加熱した。添加ロートの上部に接続した注入口を介して、窒素を装置内に通過させた。アジドをジクロロメタン（８０ｍＬ、加温）に再溶解し、この溶液を添加ロートに移した。窒素ストリームをとめた。アジド溶液をゆっくりと滴下し、２３０℃〜２４０℃に温度を維持した。アジドを添加することで非常に活発なガス発生が生じた。溶液を添加することでジクロロメタンを取り除いた。添加は２時間１０分かけて行ない、この間、ジクロロメタンとジブチルカルビトールとの混合物である蒸留液を受液器で回収した。添加の間定期的に受液器を交換した。ジクロロメタンを蒸散し、フラスコ中の残留液を反応槽に戻した。添加が完了してから、温度を２４０℃で４０分間維持した。加熱マントルをはずした。漆黒の固体がフラスコの壁に沈殿した。冷却し、結晶沈殿物を形成した。該沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。フラスコに漆黒の固体は残ったままだった。さらに固体を、そのままエーテル濾過により結晶化した。上清をデカントし、固体は濾過沈殿物で一体化した。上清を高い真空状態で蒸留し、カルビトールおよびトリブチルアミンを除去した。蒸留による一体化した固体と容器中の残渣は、８−アセトアミドイソキノリン−１−オンおよび６−アセトアミドイソキノリン−１−オンの双方を含んでいた。この物質を２％〜１５％グラジエントのジクロロメタン／メタノールを用いてシリカでのクロマトグラフィで精製した。最初に溶出した成分は、８−アセトアミド異性体（７００ｍｇの純粋な異性体）だった。第２に溶出した成分は、所望の６−アセトアミド異性体（６００ｍｇ）だった。この成分は不純物を含み、不純物は少量のメタノール（約３ｍＬ）と物質を粉末化することで取り除かれた。該結晶を濾過し、少量のメタノールの液滴で洗浄し乾燥させ純粋な６−アセトアミドイソキノリン−１−オンを得た（３５４ｍｇ、１２％）。
【００９９】
６−アセトアミドイソキノリン−１−オン（１．６２ｇ、８．０ ｍｍｏｌ）を含む６Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）の攪拌懸濁液を６５℃のオイルバスで攪拌しながら加熱した。２時間後に透明な溶液を得てから、ＬＣＭＳによって反応を完了した。溶液を冷却し蒸散してほぼ完全に乾燥させた。メタノールを残渣から結晶固体の塩酸塩を残して蒸散させた。該塩を水（４０ｍＬ）に懸濁し、そして６０℃で加熱して溶解した。６０℃の成果物の溶液に水酸化アンモニウムを滴下すると、直ちに沈殿物が形成された。混合物は氷で冷却し、結晶を濾過し、水で洗浄し、最終的に少量のメタノールの液滴で幾分かの褐色を取り除いた。結晶を乾燥し、表題の化合物を得た（１．００ｇ、７８％）。
【０１００】
実施例２：６−アミノ５−クロロイソキノリン−１−オンの合成
【０１０１】
【化７】
2010504342.tif 000061
【０１０２】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０３ｇ、０．４６ｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を得るために加温が必要だった。４−クロロ−３−ニトロ桂皮酸（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を攪拌しながら部分的位置（portionwise）に加えた。約２０％の出発物質を添加してから、混合物をヒートガンで開始反応する４５℃まで加温した。添加速度は、６５−７５℃の温度で維持するように制御した。温度が８０℃を超えることを防ぐためにウォーターバスを用いて冷却した。添加が完了し、反応がおさまり始めてから、混合物を６５℃で１時間オイルバスに移動させた。次に混合物は室温まで冷却した。固体を濾過し、２Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。濾過固形分を１時間真空オーブンで乾燥させ、一晩空気中におき、粗生成物約３４ｇを得た。この物質を酢酸（１００ｍＬ）に攪拌しながら懸濁し、そして、無水酢酸（１００ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を一度に添加した。温度は３５℃まで上昇した。開始時の発熱がおさまってから、混合物を１１０℃で２時間オイルバスにおいて攪拌したが、溶解しなかった。ＬＣＭＳは、所望のアセトアニリドに完全に変換することを示した。溶液を冷却し、水（５０ｍＬ）を注意して添加した。混合物を約２００ｍＬに濃縮した。さらに水（１００ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３−アセトアミド−４−クロロ桂皮酸（２５．０ｇ、９５％）を得た。
【０１０３】
アセトン（１００ｍＬ）中に３−アセトアミド−４−クロロ桂皮酸（７．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を氷バスで冷却した。エチルクロロホルマート（３．７３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を氷中で４０分間攪拌した。酸が溶解し沈殿物が形成した。アジ化ナトリウム（２．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を氷中で４０分間攪拌し、１時間室温で攪拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。組み合わされた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、結晶アジドを得た。
【０１０４】
この反応を進行する一方で、２５０ｍＬの３口丸底フラスコを用いて実施例１で記載したように装置を組み立て、ジエチレングリコールジブチルエーテル（ジブチルカルビトール）（７５ｍＬ）とトリブチルアミン（７．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）とで充満させた。攪拌した溶液をＪ−ＫＥＭコントローラーと接続した加熱マントルを用いて２４０℃まで加熱した。添加ロートの上部に接続した注入口を介して、窒素を装置内に通過させた。アジドを加温しながらジクロロメタン（１６０ｍＬ）に再溶解し、この溶液を添加ロートに移した。窒素ストリームをとめた。アジド溶液を滴下し、２３０℃〜２５０℃に温度を維持して溶液を添加することでジクロロメタンが取り除かれた。添加は１時間４０分かけて行なった。この間、ジクロロメタンとジブチルカルビトールとの混合物である蒸留液を受液器で回収した。添加の間定期的に受液器を交換した。ジクロロメタンを蒸散し、フラスコ中の残留液を反応槽に戻した。添加が完了してから、温度を２４０℃で３０分間維持した。加熱マントルをはずした。冷却し、結晶沈殿物を形成した。冷却した溶液はエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、一晩攪拌した。沈殿物を濾過で回収し、エーテルでよく洗浄し、少量のメタノールの液滴で幾分かの濃色を取り除いた。成果物のオフホワイトの固体を６０℃で減圧下で乾燥し、６−アセトアミド−５−クロロイソキノリン−１−オン（３．１ｇ）を得た。この物質は、このステージで取り除かれなかった少量の成分を含んでいた。
【０１０５】
６−アセトアミド−５−クロロイソキノリン−１−オン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を含む濃縮ＨＣｌ（５０ｍＬ）の攪拌懸濁液を６５℃のオイルバスで攪拌しながら加熱した。１時間後に透明な溶液を得てから、ＬＣＭＳによって反応を完了した。溶液を冷却し蒸散してほぼ完全に乾燥させた。メタノールを残渣から結晶固体の塩酸塩を残して蒸散させた。該塩をメタノールに溶解し、過剰な水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基を形成した。溶液は蒸散で乾燥し、２％〜１０％グラジエントのジクロロメタン／メタノールを用いたコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）システムでクロマトグラフィによって精製した。主要な第２の溶出スポットを回収し、表題の化合物を得た（８８３ｍｇ、７２％）。
同様の手順を用いて、商業的に入手可能な出発物質から７−Ｈ、７−ブロモ、７−フルオロ、および７−トリフルオロメチル誘導体を合成した。７−シアノおよび７−メトキシ類似体は、以下に記載する方法で合成した。
【０１０６】
実施例３：６−アミノ−７−シアノイソキノリン−１−オンの合成
【０１０７】
【化８】
2010504342.tif 000062
【０１０８】
１．５ｍＬ乾燥ジメチルアセトアミド中における７−ブロモ−６−アミノイソキノロン塩酸塩（２０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．３７ｍｍｏｌ）で反応バイアルを充満した。バイアルをシールし、２０分間マイクロ波で１００℃に加温した。添加Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4で再充満して反応を行ない、さらに２０分間加温した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に希釈して反応させ、成果物の固体を濾過して分離した（６１５ｍｇ）。所望の生成物は、固体と濾液との双方に存在した。固体をジメチルアセトアミドに懸濁し、溶解しない物質を濾過して取り除き、かつ、濾液の逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製し白固体の所望の生成物を得た（６２ｍｇ、４６％）。上記濾液は、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和され、成果物の粗生成物を濾過して分離した（２３３ｍｇ）。この追加の物質は、さらに精製することなく使用した。
【０１０９】
実施例４：６−アミノ−７−メトキシイソキノリン−１−オンの合成
【０１１０】
【化９】
2010504342.tif 000063
【０１１１】
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１０．００ｇ、５０．７２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）の溶液にピリジン（４．８９ｍＬ、６０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続けてＳＯＣｌ2（４．０６ｍＬ、５５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応中５分間攪拌し、真空内で揮発性物質を除去した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．７２ｍＬ、６０．８７ｍｍｏｌ）、およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（６．４０ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）の溶液をシリンジで添加した。混合物は５分間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、次の変換に用いられる粗生成物（１４．０ｇ）を得た。
【０１１２】
上記ニトロ化合物（１４．０ｇ）およびカーボン（１．８ｇ）上２０％Ｐｄ（ＯＨ）2を含む溶液をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。水素で充填したバルーンを取り付けて、該システムをパージして真空化した（３×）。懸濁液は、２０時間攪拌し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液は、真空状態で濃縮し、金泡の所望のアニリン中間体（１２．２５ｇ、９８％）を得ることができた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１３】
アニリン（１１．００ｇ、４３．２６ｍｍｏｌ）を含む濃Ｈ2ＳＯ4（１００ｍｌ）の溶液を１００℃で１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、注意深く６Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０になるよう処理した。水溶混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５×３００ｍｌ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に懸濁し、固体を濾過することで精製されたベージュ色の粗固体を得た。固体を乾燥して、所望の６−アミノ−７−メトキシ−イソキノリン−１−オン（１．５５ｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１４】
実施例５：６−アミノ−５−クロロイソキノリン−１−オンの合成
【０１１５】
【化１０】
2010504342.tif 000064
【０１１６】
６−アミノ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．５００ｇ（３．１２ｍｍｏｌ））を含むＤＭＦ（３０ｍｌ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．４５ｇ（３．４ｍｏｌ））を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌し、次に氷に注ぎいれ、全ての氷が溶解するまで溶液から固体が沈殿するまでの間攪拌した。黄褐色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、フィルターパッドで乾燥し、表題の化合物０．５０ｇ（収率８２％）を得た。Ｃ9Ｈ8ＣｌＮ2Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+のＭＳ計算値：１９５．６３。実測値：１９５．２３。
【０１１７】
実施例７：６−アミノ−７−クロロ−５−フルオロ−イソキノリン−１−オンの合成
【０１１８】
【化１１】
2010504342.tif 000065
【０１１９】
２０．０ｍＬ（２１５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを０℃まで冷却し、５．００ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の６−アミノ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを部分的（in portion）に添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、氷に注ぎ入れた。全ての氷が溶解してから、１０％ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加して混合物のｐＨをわずかにアルカリに調整した。黄色の固体が溶液から沈殿し、濾過により回収し、水で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、３．０ｇ（５５％）の１，７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルアミンを得た。Ｃ9Ｈ7Ｃｌ2Ｎ2［Ｍ＋Ｈ］+のＭＳ計算値：２１４．０８。実測値：２１３．２３および２１５．２３。
【０１２０】
１，７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルアミン（２．６２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ））を含むＤＭＦ（１３０ｍｌ）の溶液に固体のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（５．５ｇ（１５．５ｍｏｌ））を一度に添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物に氷に注ぎいれ、全ての氷が溶解するまで溶液から固体が沈殿するまでの間攪拌した。褐色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、フィルターパッドで乾燥し、１，７−ジクロロ−５−フルオロ−イソキノリン−６−イルアミン１．０ｇ（1Ｈ−ＮＭＲにより６０％、２１％）を得た。Ｃ9Ｈ5Ｃｌ2ＦＮ2［Ｍ］+のＭＳ計算値：２３１．０５。実測値：２３１．６８。
【０１２１】
１．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の上記粗中間体を含む２Ｎ塩酸（５０ｍＬ（１００ｍｍｏｌ））の溶液の混合物を１００℃で１５時間に加熱し、室温まで冷却した。１０％ＮａＯＨを添加して溶液のｐＨをわずかにアルカリに調整した。溶液から沈殿した固体を濾過して回収し、フィルターパッドで乾燥した。残渣を０−５０％のＭｅＣＮからヘキサンへのグラジエントを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題の化合物の０．１５ｇ（１６％）を得た。Ｃ9Ｈ7ＣｌＦＮ2Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+のＭＳ計算値：２１３．６２。実測値：２１３．４２。
【０１２２】
実施例８：７−アミノキナゾリン−４−オンの合成
【０１２３】
【化１２】
2010504342.tif 000066
【０１２４】
４−ニトロアントラニル酸（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（６．６３ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）をともに乳鉢と乳棒とで研磨し、粉末（本質的（intimate）混合物）を製造した。該混合物を２５０ｍＬ丸底フラスコに移して、面上に均一に広げた。フラスコを２００℃のオイルバスに移した。固体の色は変化し、蒸留液がフラスコの側面に見られたが、全く融解しなかった。３０分してからフラスコを加熱バスから離した。０．３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を冷却したフラスコに添加し、黒い固体の塊をへらでくずし、１時間攪拌した。固体を濾過して水で洗浄した。濾液は処分した。黒い固体は、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）に懸濁し、シリカのプラグで濾過し、全く生成物が出てこなくなるまで同じ溶媒で溶出した。物質はＴＬＣで黒いベースラインの物質に加えて１スポットであるが、難溶性であり、そのため溶媒は大量に必要だった。濾液は蒸散させて乾燥させ、固体残渣は少量のメタノールで粉末化し、濾過して、７−ニトロキナゾリン−４−オンを得た（４．６５ｇ、４４％）。
【０１２５】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍｌ）に７−ニトロキナゾリノン（５．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を懸濁し、Ｐａｒｒシェイカーにて５０ｐｓｉでカーボン（６００ｍｇ）上の１０％のパラジウムで水素化した。開始物質は３時間で消耗したが、水素化は反応が確実に終了するように１８時間続けた。混合物を珪藻土で濾過し、生成物の全てが溶出するまでメタノール／ＤＭＦ２：１で洗浄した。濾液は蒸散させて乾燥させた。固体残渣をメタノール（２０ｍＬ）中で１時間攪拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥することで微量成分（約１０％）を含む粗アミン（３．８８ｇ）を得た。粗生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、加温し、成果物の溶液を蒸散させて乾燥させて、塩酸塩を得た。該塩を沸騰水（３０ｍＬ）に溶解し、エタノール（３０ｍＬ）を添加した。溶媒を沸騰させて５０ｍＬにした。塩酸塩を冷却して結晶化した。結晶を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて、純粋な塩（３．０２ｇ）を得た。オイルバスで６５℃に加温して塩を水（３０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウムを滴下すると、遊離塩基が即時に沈殿した。フラスコを氷で冷却し、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た（２．３５ｇ、５４％）。
【０１２６】
実施例９：６−クロロ−７−アミノキナゾリン−４−オンの合成
【０１２７】
【化１３】
2010504342.tif 000067
【０１２８】
メタノール（５００ｍＬ）および濃Ｈ2ＳＯ4（２５ｍＬ）を４−ニトロアントラニル酸（３０．０ｇ、１６５．０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を還流器で４８時間加熱した。成果物の溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）を加えた。液層はＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍｌ）。複合有機抽出液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、かん水で洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、鮮やかなオレンジ色の固体であるメチルエステル（２９．０ｇ、９０％）を得た。
【０１２９】
氷酢酸（５００ｍＬ）中に４−ニトロアントラニル酸メチルエステル（１６．５ｇ，８４ｍｍｏｌ）を懸濁し、塩化スルフリル（１３．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を含む氷酢酸（２０ｍＬ）の液を滴下した。均一な混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を真空内で蒸散した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層は、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルで生成物の混合の組成が明らかになり、すなわち、所望の５−クロロ位置異性体、および、副生成物の３クロロ位置異性体、および、３，５−ジクロロ化された化合物であった。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、グラジエント３０−１００％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、淡黄色の固体として所望の５−クロロ−４−ニトロアントラニル酸メチルエステル（７．１ｇ、３６％）を得た。
【０１３０】
５−クロロ−４−ニトロアントラニル酸メチルエステル（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍＬ）の液に水（４０ｍＬ）で溶解したＬｉＯＨ（２．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５０ｍＬ）；複合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色の固体である５−クロロ−４−ニトロアントラニル酸（８．７ｇ、８８％）を得た。
【０１３１】
５−クロロ−４−ニトロアントラニル酸（８．７ｇ、０．０４０ｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（４．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を乳鉢と乳棒を用いて粉砕して微細に、本質的な粉末にした。混合物を２５０ｍＬ丸底フラスコに移して、２０５℃に維持したオイルバスに浸漬した。４０分後、反応混合物のＬＣＭＳ分析で生成物に対応するマスが示された。反応混合物を冷却し、粗生成物を小片に粉砕し、飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で数回洗浄した。固体を空気乾燥し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の最小量で沈殿させて、黄褐色の粉末として６−クロロ−７−ニトロキナゾリン−４−オン（７．６ｇ、８３％）を得た。
【０１３２】
６−クロロ−７−ニトロキナゾリン−４−オン（７．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の懸濁液に、水（７５ｍＬ）に溶解したＮＨ4Ｃｌ（１７．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。鉄粉末（１８．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を６５℃で２時間加熱した。加温反応混合物を珪藻土で濾過し、ＴＨＦ（１Ｌ）およびメタノール（５００ｍＬ）で数回洗浄した。濾液を濃縮し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して褐色の固体の表記化合物（６．５ｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ１９６［Ｃ8Ｈ6ＣｌＮ3Ｏ＋Ｈ］+。
【０１３３】
実施例１０：式（Ｉ）のアミドのパラレル合成  方法１
【０１３４】
【化１４】
2010504342.tif 000068
【０１３５】
実施例１−４の中間体を以下のように様々な酸塩化物とアシル化した：
酸塩化物をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解し、０．６７ｍＭ溶液を得た。アミン中間体をＤＭＡに溶解し、０．１７１ｍＭ溶液を得た。ディープウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに１５０μＬ（１００μｍｏｌ）の酸塩化物溶液を移した。３５０μＬ（６０μｍｏｌ）の適したアミン溶液をそれぞれのウェルに添加した。プレートをシールし、２４時間振とう機に置いた。シリカ結合アミンスカベンジャー（約５０ｍｇ）をそれぞれのウェルに添加し、プレートを３０分間振とうした。シリカ結合カルボネートスカベンジャー（約１２５ｍｇ）をそれぞれのウェルに添加し、プレートをさらに２０時間振とうした。プレートの内容物をフィルタープレートに移し、新しいディープウェルプレートに濾過した。スカベンジャーをＤＭＡにて２連４００ｍＬで洗浄した。それぞれのウェルから一定分量をＬＣＭＳ分析のために取り除いた。溶液をゲネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）で蒸散した。純度はＵＶ２４０ｎｍで評価した。８０％未満の純度のサンプルは、調製用ＨＰＬＣで精製した。
【０１３６】
実施例１１：Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミドの合成  方法２
【０１３７】
【化１５】
2010504342.tif 000069
【０１３８】
７−クロロ，６−アミノイソキノロン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。２−クロロフェニルアセチル塩化物（１．２ｅｑ．、２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（２ｅｑ．、４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応ブロックにて７５℃で３時間振とうした。この粗反応混合物を精製することなく、次の工程で用いた。
前工程の粗反応混合物をそのまま取り、過剰のシクロプロピルアミン（１００μＬ、１１ｅｑ．）を添加した。反応混合物を反応ブロックにて１６時間７５℃で振とうした。この粗反応混合物を分取ＬＣ−ＭＳでそのまま直接精製した。Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−アセトアミド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４０％収率でアモルファス固体として単離した。ＥＳ＋＝３６８。
【０１３９】
実施例１２：２−アミノ−Ｎ−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドの合成  方法３
【０１４０】
【化１６】
2010504342.tif 000070
【０１４１】
６−アミノ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）およびＬ−Ｆｍｏｃ−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル塩化物（０．２ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）を３ｍＬ  ＤＭＦに溶解した。混合物を部屋で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳで生成物が形成されたことを確認した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）５６５。
上記ＤＭＦ中の粗生成物をピペリジン（５−１０％全濃度）で処理し、そして、反応混合物を部屋で一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣ精製をして表記の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３４２。
【０１４２】
実施例１３：１−ベンジル−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−尿素の合成  方法４
【０１４３】
【化１７】
2010504342.tif 000071
６−アミノ−２Ｎ−イソキノリン−１−オン（０．２ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）およびベンジルイソシアネート（０．２ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）を１ｍＬ  ＤＭＡに溶解した。混合物を６０℃で一晩攪拌した。生成物をＨＰＬＣ精製で得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２９４。
【０１４４】
実施例１４：４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミドの合成
【０１４５】
【化１８】
2010504342.tif 000072
【０１４６】
ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル（trimethylsilanylmethyl）−アミン（２．０５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１．５７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１６ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（２７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）水溶液で処理して、ジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる粗生成物の精製（ＳｉＯ2、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で（トランス）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．１１ｇ、８０％）を得た。
【０１４７】
上記のエステル（１．０１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水でｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、ＨＣｌ塩である１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、９７％）を得た。
【０１４８】
上記の酸（１．０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−クロロイソキノリン−１−オン（４５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）の溶液にＰＯＣｌ3（３２０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド（４５４ｍｇ、４０％）を得た。
【０１４９】
上記Ｎ−ベンジルピロリジン（２１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、αクロロエチルクロロホルマート（９５μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてプロトンスポンジ（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２３℃で１時間攪拌し、３時間加熱還流した。混合物を真空内で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、２時間加熱還流した。溶液を真空内で濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩である所望の生成物を得た（８８ｍｇ、４０％）。ＭＳ  ＭＨ＋＝４０２．３。
【０１５０】
以下の化合物も合成方法の概要のセクションで説明された方法および上記の合成実施例を用いて調製した：
2010504342.tif 000073
【０１５１】
2010504342.tif 000074
【０１５２】
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【０１５３】
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【０１５４】
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【０１５５】
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【０１５６】
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【０１５７】
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【０１５８】
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【０１５９】
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【０１６０】
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【０１６１】
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【０１６２】
2010504342.tif 000085
【０１６３】
生物活性評価
分子アッセイ
ＲＯＣＫＩＩ（１−５４３）キナーゼ活性を、Ｃａｍｃｒｅｘ  ＰＫＬｉｇｈｔ  ＡＴＰ検出試薬を利用して測定し；均一アッセイ技術は、残量ＡＴＰを定量するルシフェリン−ルシフェラーゼを用いた。該アッセイは、３８４ウェル低容量、白色、非結合表面マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で行なった。アッセイバッファーは、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％ＢＳＡ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、１００μＭ  Ｎａ3ＶＯ4、および、０．５ｍＭ  ＤＴＴとした。テスト化合物（純ＤＭＳＯに５００μｇ／ｍＬで溶解）を、アッセイバッファーの１％ＤＭＳＯ中に３μｇ／ｍＬの最終開始濃度について用量反応を得るために連続希釈した。ＲＯＣＫＩＩ（１−５４３）（６２，４０８Ｄａ）をアッセイバッファーで希釈し、全容量１５μＬ中最終濃度７．５ｎＭとした。ポジティブコントロールは、テスト化合物を含まない反応混合物とした；ネガティブコントロール（ブランク）はキナーゼを含まない反応混合物とした。キナーゼとテスト化合物とのプレインキュベーションを１５分した後、アッセイバッファー中のＡＴＰおよびペプチド基質（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ）の混合物を、各ウェルに最終濃度がそれぞれ７５０ｎＭ  ＡＴＰおよび５００ｎＭペプチドとなるように添加した。２８℃でキナーゼ反応のインキュベーションを９０分間行なった後に、１０μＬのＰＫＬｉｇｈｔ  ＡＴＰ検出試薬（予め室温に加温）をそれぞれのウェルに添加した。アッセイプレートを室温でさらに１５分間インキュベートして、発光モードで分析値を読んだ。それぞれのテスト化合物の用量反応実験は、４連（in quadrulet）で行なった。テスト化合物のＩＣ50値は、用量反応カーブにおけるポジティブコントロールの５０％反応を意味する。
好ましい化合物は本アッセイにおいてＩＣ50＜１μＭとなる。
選択した化合物をラット大動脈輪組織アッセイで評価した。
【０１６４】
ラット大動脈輪組織アッセイ
過剰な結合組織を取り除き、４℃ＰＢＳ（１１８ｍＭ ＮａＣｌ; ４．７ｍＭ ＫＣｌ；１．６ｍＭ ＣａＣｌ2；１．２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4；１．２ｍＭ ＭｇＣｌ2；１０．０ｍＭ Ｄ型グルコース；２５ ｍＭ ＮａＨＣＯ3；０．０２ｍＭ ＮａＥＤＴＡ；ｐＨ７．２５である）で満たしたペトリ皿の中で３−４ｍｍ輪に切り込み、分析まで氷上に保持したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットのラット胸大動脈のセグメントを分析した。該輪は、力変換機で懸濁し、ＰＢＳを含む３７℃に温度制御した組織バスに移し、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で連続して酸素を送り込んだ。等尺性力（Isometric force）を継続的に測定し、データをデジタル取得システムで収集した。該輪を２．５ｇの力のプレロード下に移し、ベースラインの力になるように１時間平衡期間をおいた。該輪は５０ｍＭ ＫＣｌで収縮し、正常化する最大収縮レベルを得た。３０分間洗浄期間を置いてから、該輪を１０-6Ｍフェニレフリンで収縮させ、１０-7Ｍアセチルコリン注射で弛緩させ、内皮細胞のインテグリティを確認した。第２の３０分間洗浄期間を置いてから、１０-6Ｍフェニレフリンで第２回プレ収縮し、収縮状態で安定化させた。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の蓄積量応答は、半ｌｏｇ間隔による１：１０００希釈のＤＭＳＯ媒体中で検査した。阻害剤をそれぞれ投与してから、応答は次の投与の添加まで安定化させた。阻害剤の蓄積量応答の後に組織をＰＢＳで３回洗浄して、静止張力で釣り合わせることができた。上記のように第２のＫＣｌ収縮を行い、組織の生存能力を確認した。この後、第２のフェニレフリン収縮およびアセチルコリン注射を上記のように行なって、阻害剤検査後の内皮細胞のインテグリティを確認した。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の効果は、それぞれの投与でのフェニレフリン誘導収縮からの弛緩率として表した。それぞれの阻害剤のＩＣ50は、フェニレフリン誘導収縮から５０％弛緩をなす濃度から決定した。それぞれの阻害剤のデータは、４匹の異なるラットからの４つの異なるセグメントの平均を示す。
好ましい化合物は、本アッセイにおいて、ＩＣ50＜１０μｍとなる。
【０１６５】
治療上の使用方法
本発明において、式（Ｉ）の化合物を利用する新規の方法が提供される。本明細書で開示された化合物は、効果的にＲｈｏキナーゼを阻害する。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、Ｒｈｏキナーゼ活性に関連する様々な循環器疾患または状態を予防または治療するための興味深い方法である。それゆえ、該化合物は、以下の状態および疾患のような背景セクションで記載したような疾患および状態の治療のために有用である：
高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、脳卒中、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠血管れん縮、脳血管れん縮、虚血／再かん流障害、肺高血圧、狭心症、勃起障害、腎疾患、および臓器不全。背景セクションで記載したように、本発明の化合物は、平滑筋の過反応に関連する、または、他の循環器疾患による活性化Ｒｈｏキナーゼに関連する疾患または状態を治療するためにも有用である。これらの疾患としては、限定はされないが、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化、脊髄損傷、および神経因性疼痛が挙げられる。
【０１６６】
これらの障害は、人においてよく特徴付けられるが、他の哺乳類における同様の病因において存在し、本発明の医薬組成物によって治療され得る。
治療上の使用において、本発明の化合物は、従来の方法によるいずれかの従来の医薬的投与形態で医薬組成物によって投与することができる。従来の医薬的投与形態は、典型的に選ばれた特定の投与形態に適した医薬的に許容される担体を含む。投与の経路としては、限定されないが、静脈内投与、筋肉注射投与、皮下投与、滑液嚢内投与、注入投与、舌下投与、経皮投与、経口投与、局所投与、または吸入投与が挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、阻害剤の安定性を促進し、ある形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、溶解性または分散性を向上し、阻害活性を増強し、補助療法を提供する他の活性成分などのアジュバントと組合せて投与することができる。一形態において、たとえば、本発明の複数の化合物を投与することができる。有利に、このような併用療法は、従来の治療より低い投与量で利用でき、それゆえにそれらの薬剤を単剤治療で利用する場合に被る可能性のある毒性と副作用を回避することができる。本発明の化合物は、従来の治療剤と、または、他のアジュバントと単医薬組成物の中で物理的に組合せることができる。有利に、該化合物は、単投与形態とともに投与することができる。別の形態において、化合物の該組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％の、さらに好ましくは少なくとも約２０％の式（Ｉ）の化合物（ｗ／ｗ）、または、それらの組合せを含む。本発明の化合物の最適比率（ｗ／ｗ）は変えることができ、本分野の当業者の理解する範囲内である。また、本発明の化合物、および従来の治療剤または他のアジュバントは、別々に投与することができる（連続的に、またはパラレルに）。別々に投与することで、投与計画に高い柔軟性を有することができる。
【０１６８】
上記のように、本発明の化合物の投与形態は、医薬的に許容される担体およびアジュバントで、本分野の当業者に公知で投与形態に適するものを含むことができる。これらの担体、およびアジュバントとしては、たとえば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩、または、電解質およびセルロース質物質が挙げられる。好ましい投与形態としては、タブレット、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、トローチ、シロップ、再構成可能なパウダー(reconstitutable powder)、顆粒、座薬及び経皮貼付が挙げられる。本発明の化合物の投与レベルおよび条件は、当該技術分野における当業者により特定の患者に適切な利用可能な方法及び技術から選択され得る。いくつかの形態においては、投与レベル範囲は、７０ｋｇの患者で約１〜１０００ｍｇ／１回投与である。１日あたり１回投与で十分であり得るが、１日あたり５回までの投与が可能である。経口投与については、２０００ｍｇ／日までが必要とされ得る。当業者が理解するであろうように、より低い又はより高い投与量が、具体的因子に依存して必要とされ得る。たとえば、具体的な投与及び治療計画は、患者の一般的な健康プロフィール、患者の障害又は体内状態の重傷度及び経過、および医者の判断のような因子に依存する。
【国際調査報告】
2010504342.tif 000090
2010504342.tif 000091
2010504342.tif 000092
2010504342.tif 000093