(57)【要約】本発明は、下記一般式１に示された構造を持つビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物を提供する。前記ビンブラスチン誘導体は、腫瘍細胞株に対し抑制活性を有し、悪性腫瘍の治療薬として用いることができる。2010516790.tif 000203
2010516790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式1に示された構造を持つビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩：
【化１】
2010516790.tif 000186
（上記式において、
-----は二重結合又は単結合を表し；
R1は、下記のいずれかであり；
【化２】
2010516790.tif 000187
R2は、−ＯＲ7であり；
R3は、下記のいずれかであり；
【化３】
2010516790.tif 000188
R4は、水素又はフッ素原子であり、
前記R5、R6、R7およびR8は、独立に水素、C1-C5のアルキルアシル基、C3-C8のシクロアルキルアシル基、C2-C4の不飽和炭化水素のアシル基、C6-C12のアリールアシル基、C1-C5のアルキル基、C3-C8のシクロアルキル基、C2-C4の不飽和炭化水素基又はC6-C12のアリール基である。）。
【請求項２】
以下の式BM1〜BM80のいずれかに示された構造を持つことを特徴とする請求項１に記載のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩；
【化４】
2010516790.tif 000189
【化５】
2010516790.tif 000190
【化６】
2010516790.tif 000191
【化７】
2010516790.tif 000192
【化８】
2010516790.tif 000193
【化９】
2010516790.tif 000194
【化１０】
2010516790.tif 000195
【請求項３】
以下のステップを含むことを特徴とする請求項１に記載のビンブラスチン誘導体の調製方法：
1）下記式のビンドリン
【化１１】
2010516790.tif 000196
を原料として、還元により中間産物である下記式の化合物A
【化１２】
2010516790.tif 000197
を得るステップ；
2）中間産物の化合物Aがエポキシ化、アジド置換化、還元化されて、中間産物である下記式の化合物B
【化１３】
2010516790.tif 000198
を得るステップ；
3）化合物Aがアルキル化又はアシル化されて、それぞれ中間産物である下記式の化合物C
【化１４】
2010516790.tif 000199
と下記式の化合物D
【化１５】
2010516790.tif 000200
を得て、化合物Bがアシル化されてそれぞれ中間産物である下記式の化合物E
【化１６】
2010516790.tif 000201
と下記式の化合物F
【化１７】
2010516790.tif 000202
を得るステップ；
4）中間産物の化合物C〜Fが、カタランチンとカップリングして、更に還元、アルキル化又はアシル化、フッ素化されることによって請求項1に記載のビンブラスチン誘導体を調製するステップ；
（以上の式において置換基R5、R6およびR7は請求項1において限定された通りである。）。
【請求項４】
前記アルキル化反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランであり；前記アルキル化反応における相間移動触媒は、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム又は臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムであり；且つ、前記アルキル化の反応温度は、0℃〜室温、又は50℃〜100℃であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化反応では、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用し、アシル化剤は、酸無水物、塩化アシル、酸無水物とチアゾリジン-2-チオン(又はベンゾトリアゾール)とにより生成された配位子、又は塩化アシルとチアゾリジン-2-チオンとにより生成された配位子であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記中間産物の化合物Dの合成において、触媒として水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用し、また、原料としてイソシアネート、又はアミンとカルボニルジイミダゾール(CDI)とにより合成された配位子を使用することを特徴とする請求項3に記載の方法。
【請求項７】
前記中間産物の化合物Fの合成において、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用し、また、原料としてクロロギ酸エステル、又はアルコールとトリホスゲンとにより合成されたクロロギ酸エステルを使用することを特徴とする請求項3に記載の方法。
【請求項８】
前記フッ素化は、溶媒として無水フッ化水素酸、触媒として無水五フッ化アンチモンを用い、-40℃で行われることを特徴とする請求項3に記載の方法。
【請求項９】
腫瘍の治療薬の調製における、請求項1又は2に記載のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩の応用。
【請求項１０】
治療有効量の請求項1又は2に記載のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学の分野に関し、より詳しくは、新規なビンブラスチン誘導体、その調製方法と用途、及び該誘導体を含む医薬組成物に関する。前記ビンブラスチン誘導体は、腫瘍細胞株に対し抑制活性を有し、悪性腫瘍の治療薬として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は、人類の生命を脅す悪性疾病の1つであり、全世界において腫瘍による死亡者は毎年500万人以上であり、中国において毎年新しく発症する腫瘍患者は160万人余りであって、死亡者は130万人余りである。そのため、世界各国は抗腫瘍薬の研究に多大な力を入れている。
【０００３】
ビンカアルカロイド系(Vinca alkaloids)の抗腫瘍薬は、キョウチクトウ科ニチニチソウ属の植物ニチニチソウ(Catharanthus roseus (L.) G. Don)と黄色ニチニチソウ(Catharanthus roseus (L.) G. Don cv. Flavus)から分離された抗癌活性を有するビスインドールアルカロイドである。植物の体内で含有量の豊富なモノインドールアルカロイドのカタランチン(catharanthine)とビンドリン(vindoline)は、 生物のカップリングにより、修飾されて一連のビンカアルカロイド系のアルカロイドを生成することができる。
【０００４】
現在臨床に用いられているニチニチソウのアルカロイド及びその誘導体としては、ビンブラスチン(Vinblastine, VLB)、ビンクリスチン(Vincristine, VCR)、ビンデシン(Vindesine, VDS) とビノレルビン(Vinorelbine, NVB)の 4種類がある。
【０００５】
ビンカアルカロイド系抗腫瘍薬は、細胞周期特異的薬であり、主に腫瘍細胞のG2期(DNA合成の後期)に作用し、その作用メカニズムとして、チューブリンと結合し、チューブリンのダブルマイニュートが重合により微小管になることを阻害し、また微小管の脱重合を誘導して、紡錘体の形成を阻害して、腫瘍細胞の分裂増殖を有糸分裂の中期に停止させることにより、抗腫瘍作用を発揮することが報告されている(R.J. Owellen and C.A. Hartke, Cancer Res., 1976, 36, 1499-1504; R.N.Kersey, Cancer Res., 1976, 36, 3798-3806; R.S. Camplrjohn, Cell Tissue Kinet., 1980, 13, 327-332)。ビンカアルカロイド系抗腫瘍薬と微小管の結合活性は、その細胞成長を抑制する活性との線形相関性が良くない。一般に、ビンカアルカロイド系抗腫瘍薬間の活性と副作用の相違は、主に生体内器官、組織での薬物吸収の程度及び半減期長さの違いによるものと考えられる。
【０００６】
ビンブラスチン類似物の構造における微小な変化により、抗腫瘍スペクトルと毒副作用スペクトルにおいて非常に大きな変化を引き起こす可能性がある。例えばビンブラスチンとビンクリスチンの唯一の違いは、N-メチル基がN-アルデヒド基に置換されたことであり、ビンクリスチンは生体内で棒状腫瘍に対し良い抑制活性を有するが、ビンブラスチンは無効である。これらの毒性スペクトルも完全に異なっており、ビンクリスチンは主に末梢神経毒性を有するが、ビンブラスチンの主要な毒性は、貧血と白血球減少などである(N. Bruchovsky et al., Cancer Res. 1965, 25, 1232-1238)。ビノレルビンのP388とL1210細胞株に対する抑制活性は、ビンブラスチンとビンクリスチンより弱いが、ビノレルビンの肺癌に対する活性は他のビンブラスチン類似物より強く、現在臨床において非小細胞肺癌のファーストライン治療薬としてすでに使用されている(S.Cros, el al., Seminars in Oncology, 1989, 16, 15-20)。
【０００７】
ビンブラスチン薬の抗腫瘍作用の新たなメカニズムの発見は、ビンブラスチン類似物の生体外と生体内での抗腫瘍活性と直接の相関性を欠き、且つ構造上の微小な変化により抗腫瘍スペクトルと毒性スペクトルにおける非常に大きな相違を引き起こすことに鑑み、従来の構造活性相関の研究結果を合わせて、新規な誘導体を設計、合成した後、生体内外で幅広く生物学の評価を行うことにより、より強い活性、より低い毒副作用を持つ新規なビンブラスチン誘導体を発見する。我々は、修飾された後のビンドリンを用いてカタランチンとカップリングさせて、ビンブラスチン類似物を合成し、生体内外の実験により、強い活性を持つ新規な抗腫瘍ビンブラスチン誘導体を発見した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は上述した問題を解決するために本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、抗腫瘍作用を有する新規なビンブラスチン誘導体を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前記ビンブラスチン誘導体の調製方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のもう一つの目的は、前記ビンブラスチン誘導体を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前記ビンブラスチン誘導体、及び該誘導体を含む医薬組成物の用途を提供することにある。
【００１１】
本発明の技術手段によれば、本発明は、下記一般式1に示された構造を持つビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩が提供される。
【００１２】
【化１】
2010516790.tif 000003
【００１３】
上記式において、
-----は、一つの二重結合又は単結合を表し；
R1は下記のいずれかであり；
【００１４】
【化２】
2010516790.tif 000004
【００１５】
R2は、−ＯＲ7であり；
R3は下記のいずれかであり；
【００１６】
【化３】
2010516790.tif 000005
【００１７】
R4は、水素原子又はフッ素原子であり、
前記R5、R6、R7およびR8は、独立に水素、C1-C5のアルキルアシル基、C3-C8のシクロアルキルアシル基、C2-C4の不飽和炭化水素のアシル基、C6-C12のアリールアシル基、C1-C5のアルキル基、C3-C8のシクロアルキル基、C2-C4の不飽和炭化水素基又はC6-C12のアリール基である。
【００１８】
本発明において、前記生理的に許容し得る塩とは、本発明の誘導体と各種類の酸により形成された生理的に許容し得る塩であり、前記酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、酒石酸、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸又は無機酸が挙げられる。
【００１９】
本発明に係るビンブラスチン誘導体は、下記式BM1〜BM80中のいずれかに示された構造を持つことが好ましい。
【００２０】
【化４】
2010516790.tif 000006
【００２１】
【化５】
2010516790.tif 000007
【００２２】
【化６】
2010516790.tif 000008
【００２３】
【化７】
2010516790.tif 000009
【００２４】
【化８】
2010516790.tif 000010
【００２５】
【化９】
2010516790.tif 000011
【００２６】
【化１０】
2010516790.tif 000012
【００２７】
本発明は、前記ビンブラスチン誘導体の調製方法を提供する。前記方法は以下のステップを含む：
1）下記式のビンドリン
【００２８】
【化１１】
2010516790.tif 000013
【００２９】
を原料として、還元により中間産物である下記式の化合物A
【００３０】
【化１２】
2010516790.tif 000014
【００３１】
を得るステップ；
2）中間産物の化合物Aがエポキシ化、アジド置換化、還元化されて、中間産物である下記式の化合物B
【００３２】
【化１３】
2010516790.tif 000015
【００３３】
を得るステップ；
3）化合物Aがアルキル化又はアシル化されて、それぞれ中間産物である下記式の化合物C
【００３４】
【化１４】
2010516790.tif 000016
【００３５】
と下記式の化合物D
【００３６】
【化１５】
2010516790.tif 000017
【００３７】
を得て、化合物Bがアシル化されてそれぞれ中間産物である下記式の化合物E
【００３８】
【化１６】
2010516790.tif 000018
【００３９】
と下記式の化合物F
【００４０】
【化１７】
2010516790.tif 000019
【００４１】
を得るステップ；
4）中間産物の化合物C〜Fがカタランチンとカップリングして、更に還元、アルキル化又はアシル化、フッ素化されることによって本発明のビンブラスチン誘導体を調製するステップ。
【００４２】
以上の式において、前記置換基R5、R6およびR7の限定は前記と同じである。
本発明の方法によれば、アルキル化反応に用いられる溶媒はジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランであり、アルキル化反応においての相間移動触媒は、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム又は臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムであることが好ましい。しかも、具体的な化合物の反応状況によって、アルキル化の反応温度は0℃〜室温又は加熱温度は50℃〜100℃であることが好ましい。
【００４３】
本発明の方法によれば、アシル化反応においては、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用することが好ましい。また、アシル化剤は、酸無水物、塩化アシル、酸無水物とチアゾリジン-2-チオン（又はベンゾトリアゾール）とにより生成された配位子、又は塩化アシルとチアゾリジン-2-チオンとにより生成された配位子であることが好ましい。
【００４４】
本発明の方法によれば、中間産物の化合物Dの合成において、触媒として水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用することが好ましい。また、原料としてイソシアネート、又はアミンとカルボニルジイミダゾール(CDI)とにより合成された配位子を使用することが好ましい。
【００４５】
本発明の方法によれば、中間産物の化合物Fの合成において、触媒としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン(DMAP)を使用することが好ましい。また、原料としてクロロギ酸エステル、又はアルコールとトリホスゲンとにより合成されたクロロギ酸エステルを使用することが好ましい。
【００４６】
具体的に、本発明の方法によれば、ビンドリンを原料として、還元により中間産物の化合物Aを得て、化合物Aをエポキシ化、アジド置換、還元させて中間産物の化合物Bを得る。アルキル化又はアシル化等一連の反応により、化合物A、Bの構造を修飾して中間産物の化合物C〜Fを得て、中間産物の化合物C〜Fをカタランチンとカップリングして、更に還元、アルキル化又はアシル化、フッ素化させて本発明の前記ビンブラスチン誘導体を得る。通常TLC測定で反応の進行程度を確認し、反応が終わった後、一般に酢酸エチル、ジクロロメタン (DCM)、クロロホルム等の溶媒で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、低温で減圧して溶媒を除去する。NMRスペクトル又はマススペクトルで中間産物と最終産物を測定する。
【００４７】
中間産物の化合物A〜Bの合成ルートは次の通りであり、
【００４８】
【化１８】
2010516790.tif 000020
【００４９】
水素化リチウムアルミニウムにより、ビンドリンをテトラヒドロフラン中で還元させて、Aを得る。Aがパラトルエンスルホニルクロライドを用いてアルカリ条件で処理され、エポキシを得て、ナトリウムアジドにより開環させ、水素化リチウムアルミニウムによりテトラヒドロフラン中で還元させてBを得る。
【００５０】
化合物A又は化合物Bを原料として中間産物の化合物C〜Fを合成するルートは次の通りである。
【００５１】
【化１９】
2010516790.tif 000021
【００５２】
化合物Aをジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウムの水溶液を入れ、相間移動触媒のヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム又は臭化テトラ-n-ブチルアンモニウムの存在条件下、ハロゲン化炭化水素、エポキシ等のアルキル化剤で処理し、ジアルキル基に置換された産物Cを得る。ここで、反応温度は0℃〜室温又は加熱温度が50℃〜100℃である。あるいはモノアルキル基に置換された産物を、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)の存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理してCを得る。あるいは化合物Aを、アルカリの存在条件で酸無水物、塩化アシルで処理し、ジアシル化産物Cを得る。
【００５３】
【化２０】
2010516790.tif 000022
【００５４】
方法1：アルゴンガスの雰囲気下、アミンをジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液の中に溶解させ、適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、氷浴の条件下でトリホスゲンのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温で数時間反応させてイソシアネートを得る。また、氷浴下で適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、化合物Bのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で3時間反応させる。反応が終わった後飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し減圧濃縮し、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、カルバミン酸エステル類誘導体Dを得る。
【００５５】
方法2：アルゴンガスの雰囲気下、アミンをジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液の中に溶解させ、適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、更にカルボニルジイミダゾールを入れ、室温で24時間反応させた後に蒸発乾涸して中間体を得て、次に水素化ナトリウムと化合物Aのテトラヒドロフラン溶液の中に入れ、室温で8時間反応させる。反応が終わった後飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して減圧濃縮し、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、カルバミン酸エステル類誘導体Dを得る。
【００５６】
【化２１】
2010516790.tif 000023
【００５７】
化合物Bをジクロロメタン、クロロホルムの中に溶解させ、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、ジアシル化産物Eを得る。あるいは直接アルカリ存在条件下、ハロゲン化炭化水素、エポキシ等のアルキル化剤でアルキル化してモノ又はジアルキル化産物Eを得る。あるいは化合物Bをテトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウムと配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)を入れ、反応によりモノアシル化産物を得た後、更に酸無水物、塩化アシルで処理し、ジイソアシル化産物Eを得る。
【００５８】
【化２２】
2010516790.tif 000024
【００５９】
複素環チアゾリジン-2-チオンＩＩをジクロロメタン、クロロホルムに溶解させ、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)を得る。
【００６０】
【化２３】
2010516790.tif 000025
【００６１】
アルゴンガスの雰囲気下、アルコールをジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、氷浴の条件下でトリホスゲンのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液を滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で数時間反応させてクロロギ酸エステルを得る。また、氷浴下で適量のアルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)を入れ、化合物Bのジクロロメタン又はテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で3時間反応させる。反応が終わった後飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して減圧濃縮し、アルカリ(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は4-(N,N-ジメチル)アミノピリジン)存在条件下、酸無水物、塩化アシルで処理し、カルバミン酸エステル類誘導体Fを得る。
【００６２】
次に、化合物C〜Fとカタランチンをカップリングさせて、本発明の化合物(化合物BMとBM’)を得る。約pH=2の緩衝液(グリシン、塩化ナトリウム、0.1N塩酸と水により調製される)の中でカップリング反応を行い、三塩化第二鉄を触媒として用いた。具体的な操作方法としては文献(J. Vukovic ら、Tetrahedron, 1988, 44, 325-331)を参照した。カップリング反応から得られた化合物BMの収率は、通常50％〜80％程度である。フッ素化は、無水フッ化水素酸溶媒の中で行われ、五フッ化アンチモンを触媒として、-40℃で1時間反応させてBM’を得た。その収率は約40％程度であった(J. Fahyら、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8567)。
【００６３】
【化２４】
2010516790.tif 000026
【００６４】
本発明は、治療有効量を含む前記ビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩を提供している。
本発明は、腫瘍の治療薬の調製における、前記ビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩の応用を提供している。
【００６５】
本発明は、活性成分として前記ビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩を含む、腫瘍治療用医薬組成物を提供している。
【発明の効果】
【００６６】
本発明は、新規なビンブラスチン誘導体を合成し、これらは、A-549ヒト肺腺癌、Hela子宮頸癌等の腫瘍細胞株に対し優れた抑制活性を有し、悪性腫瘍の治療薬の調製に使用可能である。本発明の化合物の合成が簡単且つ調製が容易で、合成の原料も入手し易い。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
以下、具体的な実施例を参照しながら本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の調製実施例において、1H-NMRをVarian Mercury AMX300型機で測定する。MSをVG ZAB-HS又はVG-7070型及びEsquire 3000 plus-01005(正イオン又は負イオンモード)で測定する。すべての溶媒は使用前に改めて蒸留され、無水溶媒は、すべて標準方法で乾燥処理して得られたものである。特別に説明したもの以外、すべての反応はアルゴンガスの雰囲気下で行われており、且つTLCで追跡され、後処理の時に、飽和食塩水での洗浄と無水硫酸マグネシウムでの乾燥処理が行われた。製品の精製は、特に説明したもの以外、すべてシリカゲル(200〜300メッシュ)カラムクロマトグラフィー法を使用し、使われたシリカゲルは、200〜300メッシュを含み、GF254は、青島海洋化学工場あるいは煙台縁博シリカゲル会社により生産されたものである。
【００６８】
調製実施例1  化合物Aの調製
【００６９】
【化２５】
2010516790.tif 000027
【００７０】
アルゴンガスの雰囲気下、456mg(1mmol)のビンドリンを20mL無水テトラヒドロフランの中に溶解させ、0℃の氷浴下で230mg(6mmol)の水素化リチウムアルミニウムをゆっくり入れ、室温下で4時間撹拌した後、0.23mL水を入れて反応をクエンチした；次に、0.23mLの15％水酸化ナトリウムと0.69mL水を順次入れ、5分間撹拌した後漏斗でろ過し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、アセトンで再結晶させ、白い固体化合物Aを得た。その収率は85％〜90％である。
【００７１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.73 (brs, 1 H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2,4.8 Hz, 1 H), 5.60 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.51 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 8.4 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 160.8 (C), 154.5 (C), 130.8 (CH), 126.4 (C), 124.1 (CH), 122.7 (CH), 104.4 (CH), 96.2 (CH), 80.7 (CH), 77.4 (C), 75.1 (CH), 68.3 (CH), 65.2 (CH2), 55.2 (OCH3), 51.6 (CH2), 51.6 (C), 51.2 (CH2), 44.7 (CH2), 43.6 (C), 40.2 (CH3), 32.3 (CH2), 7.7 (CH3);
ESIMS(m/e) 387.3 [M+1]+。
【００７２】
調製実施例2  化合物Bの調製
【００７３】
【化２６】
2010516790.tif 000028
【００７４】
100mLのニ頸丸底フラスコで、3.86g(10.00mmol)の化合物Aを25mLのTHFの中に溶解させ、50%のNaOH(1g NaOH : 1g H2O)を入れた後50℃で30分間撹拌し、次に2.10g(1.1eq, 11.00mmol)のトルエン-4-スルホニルクロリドを入れ、温度を80℃までに上昇させ、1時間撹拌しながら反応させた。反応が終わった後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してエポキシ油状中間体を得て、精製をせずに次の反応を行った。250mLの丸底フラスコで、油状中間体を80mLメタノールと10mL水の中に溶解させ、3.25g(5eq)ナトリウムアジド、1.4g(3eq)塩化アンモニウムを順次入れ、90℃で24時間還流した。反応が終わった後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝8:1 v/v溶出)により、2.87gの白い粉末化合物B’を得た後、アルゴンガスの雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムで還元して白い粉末化合物Bを得た。その収率は約70％である。
【００７５】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.75 (brs, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.58 (t, J = 7.5 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 160.8 (C), 154.5 (C), 132.1 (CH), 126.4 (C), 122.9 (CH), 122.9 (CH), 104.3 (CH), 96.2 (CH), 84.6 (CH), 78.4 (CH), 75.9 (C), 68.3 (CH), 55.5 (OCH3), 52.6 (C), 51.6 (CH2), 51.4 (CH2), 49.8 (CH2), 45.3 (CH2), 43.8 (C), 41.5 (CH3), 32.6 (CH2), 7.9 (CH3)。
【００７６】
調製実施例3  化合物C1の調製
【００７７】
【化２７】
2010516790.tif 000029
【００７８】
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランの中に溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.15mL臭化エチルと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き6時間反応させた後室温までに冷却し、反応液を分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、263mgの化合物C1(白い粉末)を得た。、その収率は58％である。
【００７９】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.08 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.22 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.96 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 171.0 (C), 161.1 (C), 154.8 (C), 130.4 (CH), 126.2 (C), 124.2 (CH), 122.7 (CH), 104.3 (CH), 96.0 (CH), 80.9 (CH), 77.6 (C), 77.6 (CH), 72.7 (CH2), 68.0 (CH), 66.8 (CH2), 55.4 (OCH3), 52.0 (C), 52.0 (CH2), 50.9 (CH2), 44.8 (CH2), 42.6 (C), 39.1 (CH3), 31.7 (CH2), 21.1 (CH3), 15.1 (CH3), 7.6 (CH3)。
【００８０】
調製実施例4  化合物C2の調製
【００８１】
【化２８】
2010516790.tif 000030
【００８２】
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解させた)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.17mLアリルブロミドと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き4時間反応させた後室温までに冷却し、それを分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンの中に溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、286mgの化合物C2(白い粉末)を得た。その収率は61％である。
【００８３】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.03 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 5.79 (dd, J= 10.2,4.5 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.72 (d, J = 15.0 Hz,1 H), 2.52(s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.15 (m, 1H), 0.91 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【００８４】
調製実施例5  化合物C3の調製
【００８５】
【化２９】
2010516790.tif 000031
【００８６】
調製のステップは化合物C1の調製（調製実施例3）を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.72 (s, 1 H), 3.52-3.26 (m, 6 H), 2.95 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.19 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.73-1.55 (m, 2 H), 1.32-1.20 (m, 1 H), 1.05-0.95 (m, 1 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.51 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
【００８７】
調製実施例6  化合物C4の調製
【００８８】
【化３０】
2010516790.tif 000032
【００８９】
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解させた)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.21mL臭化-n-ブチルと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き6時間反応させた後室温までに冷却し、反応液を分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mLクロロホルムと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、262mgの化合物C4(白い粉末)を得た。その収率は56％である。
【００９０】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.80 (brs, 1 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J= 8.1,2.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.54 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【００９１】
調製実施例7  化合物C5の調製
【００９２】
【化３１】
2010516790.tif 000033
【００９３】
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを10mLテトラヒドロフランに溶解させ、50％水酸化ナトリウム水溶液(1g水酸化ナトリウムを1g水に溶解させた)を入れ、60℃で0.5時間撹拌しながら反応させ、次に0.25mLのp-メトキシベンジルクロリドと50mgのヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを加え、引き続き6時間反応させた後室温までに冷却させ、反応液を分液漏斗に移し、50mL水を入れた後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して濃縮液を得た。アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、10分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、356mgの化合物C5(白い粉末)を得た。その収率は65％である。
【００９４】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.58 (q, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 3.54 (s, 1 H), 3.51-3.32 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.93 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【００９５】
調製実施例8  化合物C6の調製
【００９６】
【化３２】
2010516790.tif 000034
【００９７】
アルゴンガスの雰囲気下、386mg(1mmol)の化合物Aを1mLピリジンに溶解させ、1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、361mgの化合物C6(白い粉末)を得た。その収率は77％である。
【００９８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (brs, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.81 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.25 (m,1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.11 (s, 6 H), 1.27 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.49 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【００９９】
調製実施例9  配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)の調製
【０１００】
【化３３】
2010516790.tif 000035
【０１０１】
チアゾリジン-2-チオン(0.1mol)を乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.13mmol)を入れ、氷浴下で塩化アシル又は酸無水物(0.11mol)を含むジクロロメタン溶液(20ml) をゆっくり滴下した(塩化アシルは、塩化チオニルの中に相応する酸を還流することにより得られ、又は乾燥ジクロロメタン溶液(水素化カルシウムにより還流処理された)中でオキサリルクロリドと室温で反応して得られた)。次に、室温下で数時間反応させ、反応の進行はTLCにより測定され、原料の反応が終わった時に反応を中止した。反応が終わった後に水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、また減圧濃縮し、エーテル-ノルマルへキサンで再結晶して配位子ＩＩＩ(N-アシルチアゾリジン-2-チオン)を得た。
【０１０２】
1：  3-ベンゾイル-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.71 (d, J = 6.9, 2 H), 7.51 - 7.38 (m, 3 H), 4.51 (t, J = 7.25 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 7.25 Hz, 2 H)。
【０１０３】
2：  3-ピバロイル-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 1.41 (s, 9H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 200.6 (C), 187.8 (C), 57.3 (CH2), 44.5 (CH2), 31.6 (C), 27.7 (CH3)。
【０１０４】
3：  3-(4-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.74 (d, J = 6.9, 2 H), 7.08 (d, J = 6.9, 2 H), 4.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 7.25 Hz, 2 H)。
【０１０５】
4：  3-イソブチルアシル-チアゾリジン-2-チオン
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。
【０１０６】
調製実施例10  化合物C7の調製
【０１０７】
【化３４】
2010516790.tif 000036
【０１０８】
基質A(1.0mmol)と3-プロピオニル-チアゾリジン-2-チオン(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させ、反応が終わった後に1mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物C7を得た。
【０１０９】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.96 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J =10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.29 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (m, 1 H), 0.53 (t, J= 7.2 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 173.9 (C), 170.5 (C), 160.8 (C), 154.2 (C), 129.9 (CH), 125.7 (C), 124.0 (CH), 122.5 (CH), 104.6 (CH), 96.1 (CH), 81.4 (CH), 76.6 (CH), 76.0 (C), 67.6 (CH), 66.3 (CH2), 55.1 (OCH3), 51.9 (C), 51.6 (CH2), 50.6 (CH2), 44.4 (CH2), 42.4 (C), 39.7 (CH3), 31.3 (CH2), 27.3 (CH2), 20.7 (CH3), 9.0 (CH3), 7.4 (CH3)。
【０１１０】
調製実施例11  化合物C8の調製
【０１１１】
【化３５】
2010516790.tif 000037
【０１１２】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.83 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J =10.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.29 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 1.19 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6 H), 1.03 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１１３】
調製実施例12  化合物C9の調製
【０１１４】
【化３６】
2010516790.tif 000038
【０１１５】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.32 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (m,1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 1.24 (s, 9 H), 0.96 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１１６】
調製実施例13  化合物C10の調製
【０１１７】
【化３７】
2010516790.tif 000039
【０１１８】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.83 (brs, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J =10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J =10.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.64 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.29 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 1.03 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.89 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１１９】
調製実施例14  化合物C11の調製
【０１２０】
【化３８】
2010516790.tif 000040
【０１２１】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.95 (brs, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J =10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.38 (d, J =10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.74 (m, 1 H), 1.32 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 0.86 (m, 2 H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１２２】
調製実施例15  化合物C12の調製
【０１２３】
【化３９】
2010516790.tif 000041
【０１２４】
基質A(1.0mmol)と3-フェニルアセチル-チアゾリジン-2-チオン(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させ、反応が終わった後に1 mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物C12を得た。
【０１２５】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (brs, 1 H), 7.22 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.30(d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 2.81 (m, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１２６】
調製実施例16  化合物C13の調製
【０１２７】
【化４０】
2010516790.tif 000042
【０１２８】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.94 (brs, 1 H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.57(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.51-3.38 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.32 (m, 1 H), 0.79 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１２９】
調製実施例17  化合物C14の調製
【０１３０】
【化４１】
2010516790.tif 000043
【０１３１】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.86 (brs, 1 H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 4.49(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.50-3.36 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.36 (m, 1 H), 1.03 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１３２】
調製実施例18  化合物C15の調製
【０１３３】
【化４２】
2010516790.tif 000044
【０１３４】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.86 (brs, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 3 H), 6.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.46(d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H), 3.42-3.30 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.24 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１３５】
調製実施例19  化合物C16の調製
【０１３６】
【化４３】
2010516790.tif 000045
【０１３７】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.79 (brs, 1 H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 6.79 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.44(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 3.37-3.24 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.69 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.25 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１３８】
調製実施例20  化合物C17の調製
【０１３９】
【化４４】
2010516790.tif 000046
【０１４０】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.85 (brs, 1 H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.47(d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 3.38-3.27 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.26 (m, 1 H), 0.97 (m, 1 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１４１】
調製実施例21  化合物C18の調製
【０１４２】
【化４５】
2010516790.tif 000047
【０１４３】
調製のステップは化合物C7の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.88 (brs, 1 H), 8.14 (s, 4 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.80 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.51(d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 1 H), 3.41-3.28 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.20 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.23 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１４４】
調製実施例22  化合物D1の調製
【０１４５】
【化４６】
2010516790.tif 000048
【０１４６】
氷浴の条件で、2.4mmol(0.24mL)のイソブチルアミンを、カルボニルジイミダゾール(CDI, 1.1eq, 428mg)のジクロロメタン溶液(10mL)の中にゆっくり滴下し、30分間反応させた後氷浴を撤去し、室温下で24時間反応させた。反応が終わった後20mL水を入れ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、中間体の粗製品を得た。アルゴンガスの雰囲気下、1mmolのAと中間体の粗製品を20mL無水テトラヒドロフラン溶液に溶解させ、また88mg(2.2mmol) の60%水素化ナトリウムを入れ、室温下で6時間反応させた。反応が終わった後10mL飽和塩化アンモニウム溶液と10mL水を入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮し、濃縮物を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝4:1 v/v溶出)により、212mgの化合物D1(白い粉末)を得た。その収率は40％である。
【０１４７】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 4.08(d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.55-3.37 (m, 2 H), 3.01 (t, J= 6.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.76-1.70 (m, 2 H), 1.31 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１４８】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 170.4 (C), 160.7 (C), 156.1 (C), 154.1 (C), 129.9 (CH), 125.5 (C), 123.9 (CH), 122.4 (CH), 104.4 (CH), 95.9 (CH), 81.1 (CH), 76.5 (CH), 76.0 (C), 67.5 (CH), 66.9 (CH2), 55.0 (OCH3), 51.7 (C), 51.5 (CH2), 50.5 (CH2), 48.1 (CH2), 44.3 (CH2), 42.4 (C), 39.4 (CH3), 31.1 (CH2), 28.4 (CH), 20.6 (CH3), 19.6 (2CH3), 7.3 (CH3)。
【０１４９】
調製実施例23  化合物D2の調製
【０１５０】
【化４７】
2010516790.tif 000049
【０１５１】
調製のステップは化合物D1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.52-3.37 (m, 2 H), 3.18 (q, J= 6.9 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.31-2.26 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.52-1.41 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 3 H), 1.05-0.98 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０１５２】
調製実施例24  化合物D3の調製
【０１５３】
【化４８】
2010516790.tif 000050
【０１５４】
調製のステップは化合物D1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.55-3.37 (m, 2 H), 3.19 (q, J= 8.1 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 9.3 Hz, 1 H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.68-1.56 (m, 1 H), 1.34-1.26 (m, 2 H), 1.04-0.98 (m, 1 H), 1.02 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 2.4 Hz, 6 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１５５】
調製実施例25  化合物E1の調製
【０１５６】
【化４９】
2010516790.tif 000051
【０１５７】
アルゴンガスの雰囲気下、385mg(1mmol)の化合物Bを1mLピリジンに溶解させ、1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝2:1 v/v溶出)により、417mgの化合物E1(白い粉末)を得た。その収率は89％である。
【０１５８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 6.81 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.82 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.22 (m, 1 H), 0.94 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１５９】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 170.4 (C), 170.3 (C), 161.0 (C), 154.3 (C), 130.3 (CH), 125.5 (C), 124.1 (CH), 122.6 (CH), 105.1 (CH), 96.6 (CH), 82.1 (CH), 77.0 (CH), 75.8 (C), 67.3 (CH), 55.3 (OCH3), 52.2 (C), 51.5 (CH2), 50.8 (CH2), 44.6 (CH2), 43.7 (CH2), 42.8 (C), 40.6 (CH3), 31.2 (CH2), 23.3 (CH3), 20.9 (CH3), 7.5 (CH3)。
【０１６０】
調製実施例26  化合物E2の調製
【０１６１】
【化５０】
2010516790.tif 000052
【０１６２】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.44 (brs, 1 H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.49 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.43-3.37 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.18 (d, J= 13.5 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.85 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.61-2.52 (m, 1 H), 2.34 -2.16 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.33-1.23 (m, 1 H), 1.06-0.97 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１６３】
調製実施例27  化合物E3の調製
【０１６４】
【化５１】
2010516790.tif 000053
【０１６５】
基質B(1.0mmol)と配位子ＩＩＩ(3-プロピオニル-チアゾリジン-2-チオン)(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させた。反応が終わった後に1mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物E3を得た。
【０１６６】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.20 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.50 (dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 1 H), 2.53 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H ), 2.33-2.19 (m, 2 H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2 H ), 2.11 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.04-0.98 (m, 1 H ), 0.52 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
【０１６７】
調製実施例28  化合物E4の調製
【０１６８】
【化５２】
2010516790.tif 000054
【０１６９】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.20 (brs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd , J= 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.19 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.99 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 2 H ), 2.11 (s, 3 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 2.1 Hz, 3 H) 1.13 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.07-0.98 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１７０】
調製実施例29  化合物E5の調製
【０１７１】
【化５３】
2010516790.tif 000055
【０１７２】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.23 (brs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (d , J= 8.4 Hz, 1 H), 6.16 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.61-2.52 (m, 1 H), 2.34 -2.16 (m, 2 H), 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.70-1.63 (m, 2 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03-0.85 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１７３】
調製実施例30  化合物E6の調製
【０１７４】
【化５４】
2010516790.tif 000056
【０１７５】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (brs, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd , J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.57-2.48 (m, 1 H), 2.35 -2.16 (m, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.10 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.03-0.85 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１７６】
調製実施例31  化合物E7の調製
【０１７７】
【化５５】
2010516790.tif 000057
【０１７８】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (brs, 1 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd , J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.15 (d, J =2.1 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.57-2.48 (m, 1 H), 2.35 -2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.10 (s, 2 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.03 (s, 9 H), 0.87-0.80 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１７９】
調製実施例32  化合物E8の調製
【０１８０】
【化５６】
2010516790.tif 000058
【０１８１】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.15 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.37 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.48 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.09 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1H ), 2.32-2.15 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 1 H), 1.09-0.99 (m, 1 H ), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１８２】
調製実施例33  化合物E9の調製
【０１８３】
【化５７】
2010516790.tif 000059
【０１８４】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.02 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd , J= 8.1, 2.4 Hz, 2 H), 6.14 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 3.51(dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1 H), 2.34-2.20 (m, 2 H ), 2.10 (s, 3 H), 1.44-1.29 (m, 2 H), 1.18-1.07 (m, 1 H),1.00-0.91 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2 H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１８５】
調製実施例34  化合物E10の調製
【０１８６】
【化５８】
2010516790.tif 000060
【０１８７】
基質B(1.0mmol)と配位子ＩＩＩ(3-ピバロイル-チアゾリジン-2-チオン)(1.1mmol)を10mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、アルゴンガスの雰囲気下、水素化ナトリウム(60％、1mmol)を入れ、室温下で1〜4時間撹拌しながら反応させた。反応が終わった後に1mLの飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、アルゴンガスの雰囲気下、濃縮液を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させ、次に30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、化合物E10を得た。
【０１８８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.65 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.98 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.59 (s,1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.09 (s, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.30 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 0.90 (m, 1 H), 0.57 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０１８９】
調製実施例35  化合物E11の調製
【０１９０】
【化５９】
2010516790.tif 000061
【０１９１】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.17 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.47 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.54-2.48 (m, 1 H ), 2.32-2.12 (m, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 1.98-1.87 (m, 2 H), 1.36-1.25 (m, 1 H), 1.05-0.98 (m, 1 H ),.0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１９２】
調製実施例36  化合物E12の調製
【０１９３】
【化６０】
2010516790.tif 000062
【０１９４】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.28 (brs, 1 H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.44 (m, 3 H), 6.91(s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 5.40 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.55-3.41 (m, 3 H), 3.25 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.10 (m,3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.05 (m, 1 H), 0.87 (m, 1 H), 0.54 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
【０１９５】
調製実施例37  化合物E13の調製
【０１９６】
【化６１】
2010516790.tif 000063
【０１９７】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.23 (brs, 1 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.2 , 3.9 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 3.94 (dd J = 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53-3.38 (m, 2 H), 3.46 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.69 (s, 1 H), 2.60-2.50 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34-2.20 (m, 2 H), 2.17 (s, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.38-1.31 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１９８】
調製実施例38  化合物E14の調製
【０１９９】
【化６２】
2010516790.tif 000064
【０２００】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.28 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 8.1 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.97-3.90 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.53-3.41 (m, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.70 (s, 1 H), 2.60-2.51 (m, 1 H), 2.30-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.55 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
【０２０１】
調製実施例39  化合物E15の調製
【０２０２】
【化６３】
2010516790.tif 000065
【０２０３】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.16 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 3 H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.94-3.87 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.37 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1 H), 3.27-3.23 (m, 1 H), 3.15 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.07 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.31-1.19 (m, 1 H), 1.02-0.89 (m, 1 H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２０４】
調製実施例40  化合物E16の調製
【０２０５】
【化６４】
2010516790.tif 000066
【０２０６】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (brs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.92 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.95 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.54-3.42 (m, 2 H), 3.44 (s, 1 H), 3.24 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.71 (s, 1 H), 2.58-2.53 (m, 1 H ), 2.29-2.23 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.37-1.30 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.55 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２０７】
調製実施例41  化合物E17の調製
【０２０８】
【化６５】
2010516790.tif 000067
【０２０９】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.21 (brs, 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.83 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 3.88-3.80 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.43-3.31 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.18 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.47 (q, J = 9.3 Hz, 1 H ), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.28-1.19 (m, 1 H), 1.02-0.93 (m, 1 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２１０】
調製実施例42  化合物E18の調製
【０２１１】
【化６６】
2010516790.tif 000068
【０２１２】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.37 (brs, 1 H), 8.74 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.62 (d, J= 3.9 Hz, 2 H), 7.10 (d, J =5.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.99-3.92 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.52-3.42 (m, 2 H), 3.42 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.72 (s, 1 H), 2.57 (q, J = 9.6 Hz, 1 H ), 2.26-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 1.08-1.03 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２１３】
調製実施例43  化合物E19の調製
【０２１４】
【化６７】
2010516790.tif 000069
【０２１５】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.37 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.93 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J =5.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.01-3.94 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.53-3.42 (m, 2 H), 3.43 (s, 1 H), 3.27 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.73 (s, 1 H), 2.62-2.53 (m, 1 H ), 2.33-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.36-1.25 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.56 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２１６】
調製実施例44  化合物E20の調製
【０２１７】
【化６８】
2010516790.tif 000070
【０２１８】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.54-3.30 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1 H), 2.35-2.16 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.42-1.35 (m, 1 H), 1.08-1.01 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２１９】
調製実施例45  化合物E21の調製
【０２２０】
【化６９】
2010516790.tif 000071
【０２２１】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.04 (brs, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.48 (s, 1 H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 2.92 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 2.26-2.00 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.39-1.27 (m, 1 H), 1.03-0.91 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２２２】
調製実施例46  化合物E22の調製
【０２２３】
【化７０】
2010516790.tif 000072
【０２２４】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 7.26-7.20 (m, 5 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.25 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 3.79-3.73 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 3.38 (dd, J = 15.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.86 (d, J= 13.8 Hz, 1 H), 2.74 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.20-1.93 (m, 2 H), 2.02 (s, 1 H), 1.30-1.19 (m, 1 H), 0.94-0.89 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２２５】
調製実施例47  化合物E23の調製
【０２２６】
【化７１】
2010516790.tif 000073
【０２２７】
調製のステップは化合物E3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (brs, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.33 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.02 (s, 2 H), 5.91 (dd, J = 10.2 , 3.6 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.89 (dd J= 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.54-3.42 (m, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.22 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.69 (s, 1 H), 2.60-2.51 (m, 1 H), 2.33-2.10 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.37-1.25 (m, 1 H), 1.07-1.00 (m, 1 H), 0.54 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２２８】
調製実施例48  化合物F1の調製
【０２２９】
【化７２】
2010516790.tif 000074
【０２３０】
基質B(1.0mmol)を10mLジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン0.21mL(1.2mmol)を入れ、氷浴下でクロロギ酸メチル93mL(1.2mmol)をゆっくり滴下し、30分間反応させた後氷浴を撤去し、室温で3時間反応し続けた。反応が終わった後に10mL飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタンで三回抽出し(10mL´3)、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮した後、濃縮物を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、300mgの化合物F1(白い粉末)を得た。その収率は62％である。
【０２３１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.04 (s), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.85 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.47 (m, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 3.32 (m, 3 H), 3.09 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.82 (d, J= 15.6 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), 0.49 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
【０２３２】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 170.7 (C), 161.1 (C), 157.3 (C), 154.5 (C), 130.5 (CH), 125.8 (C), 124.2 (CH), 122.7 (CH), 105.2 (CH), 96.8 (CH), 82.0 (CH), 77.2 (CH), 76.0 (C), 67.5 (CH), 55.4 (OCH3), 52.3 (C), 52.2 (OCH3), 51.7 (CH2), 50.9 (CH2), 45.2 (CH2), 44.8 (CH2), 42.9 (C), 40.7 (CH3), 31.5 (CH2), 21.0 (CH3), 7.6 (CH3)。
【０２３３】
調製実施例49  化合物F2の調製
【０２３４】
【化７３】
2010516790.tif 000075
【０２３５】
調製のステップは化合物F1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.05 (s), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.09 (q, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.26-2.17 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２３６】
調製実施例50  化合物F3の調製
【０２３７】
【化７４】
2010516790.tif 000076
【０２３８】
アルゴンガスの雰囲気下、2.4mmol(0.18mL)のイソプロパノールを10mLのジクロロメタン溶液に溶解させ、2.4mmol(0.42mL)のジイソプロピルエチルアミンを入れ、氷浴の条件下でトリホスゲン(0.9mmol, 270mg)のジクロロメタン溶液(5mL)を滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で１時間反応させた。氷浴の条件下で更にジイソプロピルエチルアミン(1.2mmol, 0.21mL)を入れ、B(1mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)の中にゆっくり滴下し、氷浴下で30分間反応させ、室温下で3時間反応させた。反応が終わった後10mL飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮して、濃縮物を1mLピリジンに溶解させ、更に1mL無水酢酸を入れ、室温下で8時間撹拌しながら反応させた後、30mL酢酸エチルと10mL飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、2分間撹拌し続け、水層を移し、水洗でピリジン(20mL×3)を除去し、酢酸エチル層を濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝6:1 v/v溶出)により、222mgの化合物F3(白い粉末)を得た。その収率は43％である。
【０２３９】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.22-2.11 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.20 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.95 (m, 1 H), 0.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２４０】
調製実施例51  化合物F4の調製
【０２４１】
【化７５】
2010516790.tif 000077
【０２４２】
調製のステップは化合物F1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.22-2.06 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.20 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H), 0.50 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２４３】
調製実施例52  化合物F5の調製
【０２４４】
【化７６】
2010516790.tif 000078
【０２４５】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.95 (s), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 3.88 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.40-3.36 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.01 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.40 (q, J= 9.0 Hz, 1 H), 2.16-2.11 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.53-1.46 (m. 2 H), 1.22-1.14 (m, 1 H), 0.92-0.83 (m, 1 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.40 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。
【０２４６】
調製実施例53  化合物F6の調製
【０２４７】
【化７７】
2010516790.tif 000079
【０２４８】
調製のステップは化合物F1の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 3.73 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.22-2.06 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 1.20 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H), 0.80 (d, J= 6.6 Hz, 6 H), 0.42 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０２４９】
調製実施例54  化合物F7の調製
【０２５０】
【化７８】
2010516790.tif 000080
【０２５１】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.98 (s), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.24 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.80 (dd, J= 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.50-3.18 (m, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.56 (s, 1 H), 2.45 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.24-2.08 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.26-1.18 (m, 1 H), 0.99-0.87 (m, 1 H), 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２５２】
調製実施例55  化合物F8の調製
【０２５３】
【化７９】
2010516790.tif 000081
【０２５４】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.12 (s), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.35 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.52-3.30 (m, 3 H), 3.43 (s, 1 H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.53 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.25-2.10 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.26-1.18 (m, 1 H), 1.10-0.87 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２５５】
調製実施例56  化合物F9の調製
【０２５６】
【化８０】
2010516790.tif 000082
【０２５７】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.05 (s), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.82 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 5.31 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.97 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.45 (m, 2 H), 3.39 (s, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.26-2.10 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.26(m, 5 H), 0.93 (m, 1 H), 0.74 (m, 5 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２５８】
調製実施例57  化合物F10の調製
【０２５９】
【化８１】
2010516790.tif 000083
【０２６０】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.07 (s), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.30 (m, 1 H), 1.10 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.25 (d, J = 4.8 Hz, 2 H)。
【０２６１】
調製実施例58  化合物F11の調製
【０２６２】
【化８２】
2010516790.tif 000084
【０２６３】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.06 (s), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.48 (m, 2 H), 3.43 (s, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.09 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.32-2.14 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２６４】
調製実施例59  化合物F12の調製
【０２６５】
【化８３】
2010516790.tif 000085
【０２６６】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.97 (s), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.21-2.13 (m, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H), 1.44 (m, 2 H), 1.24 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H), 0.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２６７】
調製実施例60  化合物F13の調製
【０２６８】
【化８４】
2010516790.tif 000086
【０２６９】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.97 (s), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.79 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.04 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.74 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.26 (m, 6 H), 0.88 (m, 1 H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２７０】
調製実施例61  化合物F14の調製
【０２７１】
【化８５】
2010516790.tif 000087
【０２７２】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.18 (s), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.01 (m, 3 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２７３】
調製実施例62  化合物F15の調製
【０２７４】
【化８６】
2010516790.tif 000088
【０２７５】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.19 (s), 7.03 (m, 4 H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30-2.16 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２７６】
調製実施例63  化合物F16の調製
【０２７７】
【化８７】
2010516790.tif 000089
【０２７８】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.19 (s), 7.04 (m, 2 H), 6.96 (m, 2 H), 6.29 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.83 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.45 (s, 1 H), 3.42(m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.30-2.16 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２７９】
調製実施例64  化合物F17の調製
【０２８０】
【化８８】
2010516790.tif 000090
【０２８１】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.16 (s), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.07(d, J= 7.2 Hz, 1 H ), 7.01 (m, 3 H), 6.94-6.87 (m, 3 H), 6.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.60 (m, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.47(m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２８２】
調製実施例65  化合物F18の調製
【０２８３】
【化８９】
2010516790.tif 000091
【０２８４】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.19 (s), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.87 (m, 3 H), 6.33 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.61 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.47(s, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.22 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２８５】
調製実施例66  化合物F19の調製
【０２８６】
【化９０】
2010516790.tif 000092
【０２８７】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 7.30 (m, 5 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.42 (s, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00 (m, 1 H), 0.51 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２８８】
調製実施例67  化合物F20の調製
【０２８９】
【化９１】
2010516790.tif 000093
【０２９０】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.47-3.32 (m, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 3.27-3.19 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.20-2.08 (m, 2 H), 1.908 (s, 3 H), 1.33-1.22 (m, 1 H), 0.95-0.86 (m, 1 H), 0.42 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０２９１】
調製実施例68  化合物F21の調製
【０２９２】
【化９２】
2010516790.tif 000094
【０２９３】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.95 (s), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.21 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 5.77 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.93 (s, 3 H), 3.67 (s, 6 H), 3.43 - 3.38 (m, 2 H), 3.33 (s, 1 H), 3.26-3.20 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.40 (q, J = 8.7 Hz , 1 H), 2.16-2.06 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.94-0.87 (m, 1 H), 0.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２９４】
調製実施例69  化合物F22の調製
【０２９５】
【化９３】
2010516790.tif 000095
【０２９６】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.00 (s), 6.83-6.67 (m. 4 H), 6.25 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 3.10 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.57 (s, 1 H), 2.45 (q, J = 9.6 Hz , 1 H), 2.24-2.09 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.28-1.20 (m, 1 H), 0.98-0.89 (m, 1 H), 0.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２９７】
調製実施例70  化合物F23の調製
【０２９８】
【化９４】
2010516790.tif 000096
【０２９９】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.11 (s), 7.34 (s, 1 H), 7.27-7.20 (m. 2 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.56-3.34 (m, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.15 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 2.56-2.47 (m , 1 H), 2.33-2.17 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.37-1.28 (m, 1 H), 1.06-0.94 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０３００】
調製実施例71  化合物F24の調製
【０３０１】
【化９５】
2010516790.tif 000097
【０３０２】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.01 (s), 7.29 (m. 4 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.87 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60-3.25 (m, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.56-2.42 (m , 1 H), 2.31-2.14 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.40-1.20 (m, 1 H), 1.04-0.96 (m, 1 H), 0.52 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０３０３】
調製実施例72  化合物F25の調製
【０３０４】
【化９６】
2010516790.tif 000098
【０３０５】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.11 (s), 7.97 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.36 (m. 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.23 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.81 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 5.30 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 4.94 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.49-3.25 (m, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 3.08 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.50-2.41 (m , 1 H), 2.24-2.12 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.98-0.84 (m, 1 H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０３０６】
調製実施例73  化合物F26の調製
【０３０７】
【化９７】
2010516790.tif 000099
【０３０８】
調製のステップは化合物F3の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.20 (s), 8.21 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.58-3.33 (m, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.87 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58-2.49 (m , 1 H), 2.33 -2.23 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.34-1.25 (m, 1 H), 1.03-0.96 (m, 1 H), 0.53 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０３０９】
調製実施例74  化合物F27の調製
【０３１０】
【化９８】
2010516790.tif 000100
【０３１１】
アルゴンガスの雰囲気下、1mmol(547mg)のF14を10mLテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、水素化ナトリウム48mg(1.2eq)を入れ、室温下で2時間反応させた。反応が終わった後10mL飽和塩化アンモニウムを入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：アセトン＝2:1 v/v溶出)により、180mgの化合物F15(白い粉末)を得た。その収率は40％である。
【０３１２】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.40 (dd, J = 16.5, 4.8 Hz, 1 H), 3.18 (s, 2 H), 3.21-3.12 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.69 (d, J= 16.5 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.39-2.29 (m , 1 H), 2.19-2.10 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.62-1.52 (m, 1 H), 1.30-1.18 (m, 1 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【実施例１】
【０３１３】
実施例1  化合物BM1の調製
【０３１４】
【化９９】
2010516790.tif 000101
【０３１５】
アルゴンガスの雰囲気下、280mg(0.58mmol)カタランチンの酒石酸塩と280mg(1.74mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(185mgグリシン、145mg塩化ナトリウム、24mL水と24mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に263mg(0.58mmol)の化合物C1を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で48mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(5mL)を滴下し、氷浴で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(20mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶を析出し、ろ過して乾燥することにより、257mgの化合物BM1を得た。その収率は56％である。
【０３１６】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.03 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.86 (dd, J= 10.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.58 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.99 (t, J= 7.8 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０３１７】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 175.1 (C), 171.3 (C), 158.0 (C), 153.9 (C), 140.1 (C), 135.1 (C), 131.3 (C), 129.9 (CH), 129.6 (C), 124.7 (CH), 124.1 (CH), 123.8 (CH), 123.8 (C), 122.4 (CH), 121.3 (C), 119.0 (CH), 118.5 (CH), 117.2 (C), 110.6 (CH), 94.5 (CH), 81.0 (CH), 77.7 (C), 76.8 (CH), 72.4 (CH2), 66.9 (CH2), 66.5 (CH), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 54.6 (CH2), 52.5 (OCH3), 52.4 (CH2), 52.3 (C), 50.5 (CH2), 50.2 (CH2), 46.1 (CH2), 45.2 (CH2), 42.3 (C), 39.1 (CH3), 34.6 (CH2), 33.1 (CH), 31.8 (CH2), 28.0 (CH2), 25.8 (CH2), 21.2 (CH3), 15.1 (CH3), 12.4 (CH3), 8.4 (CH3)。
【０３１８】
ESIMS(m/e) 793.5 [M+1]+。
実施例2  化合物BM2の調製
【０３１９】
【化１００】
2010516790.tif 000102
【０３２０】
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ: 9.01 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 5.86 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.61( s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 805.4 [M+1]+。
【０３２１】
実施例3  化合物BM3の調製
【０３２２】
【化１０１】
2010516790.tif 000103
【０３２３】
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300MHz):δ: 9.00 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.86 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H ), 3.62( s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.57 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 807.3 [M+1]+。
【０３２４】
実施例4  化合物BM4の調製
【０３２５】
【化１０２】
2010516790.tif 000104
【０３２６】
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.04 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.86 (dd, J = 10.5, 4.2Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.58 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9Hz, 3 H)。
【０３２７】
ESIMS(m/e) 821.5 [M+1]+。
実施例5  化合物BM5の調製
【０３２８】
【化１０３】
2010516790.tif 000105
【０３２９】
調製のステップは化合物BM1の調製を参照した。
白い粉末、その収率は63%である。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.76 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.00 (m, 3 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.78 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.44 (m, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.41 (q, J = 11.7 Hz, 2 H), 4.23 (s, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.65 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 885.5 [M+1]+。
【０３３０】
実施例6  化合物BM6の調製
【０３３１】
【化１０４】
2010516790.tif 000106
【０３３２】
アルゴンガスの雰囲気下、486mg(1mmol)カタランチンの酒石酸塩と486mg(3mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(320mgグリシン、250mg塩化ナトリウム、40mL水と40mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に470mg(1mmol)の化合物C6を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で80mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(8mL)を滴下し、氷浴下で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(40mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶が析出し、ろ過して乾燥することにより475mgの化合物BM6を得た。その収率は60％である。
【０３３３】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.86 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.12 (d, J= 11.7 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０３３４】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ: 174.7 (C), 170.9 (C), 170.7 (C), 157.7 (C), 153.3 (C), 139.7 (C), 134.9 (C), 130.8 (C), 129.5 (CH), 129.3 (C), 124.6 (CH), 123.8 (CH), 123.5 (CH), 123.5 (C), 122.2 (CH), 121.3 (C), 118.8 (CH), 118.3 (CH), 117.2 (C), 110.4 (CH), 94.6 (CH), 81.5 (CH), 76.6 (CH), 76.0 (C), 66.3 (CH2), 66.0 (CH), 55.7 (OCH3), 55.3 (C), 54.4 (CH2), 52.4 (OCH3), 52.3 (CH2), 51.9 (C), 50.1 (CH2), 49.9 (CH2), 45.7 (CH2), 44.9 (CH2), 42.3 (C), 39.9 (CH3), 34.2 (CH2), 32.8 (CH), 31.4 (CH2), 27.7 (CH2), 25.4 (CH2), 21.0 (CH3), 20.9 (CH3), 12.2 (CH3), 8.2 (CH3)。
【０３３５】
ESIMS(m/e) 807.5 [M+1]+。
実施例7  化合物BM7の調製
【０３３６】
【化１０５】
2010516790.tif 000107
【０３３７】
60mg(0.07mmol)の化合物BM6を20mLメタノールの中に溶解させ、1gの 50%炭酸カリウム水溶液を入れ、アルゴンガスの雰囲気下、室温で8時間撹拌し、反応が終わった後濃縮し、CH2Cl2で抽出し(10mL×3)、減圧濃縮することにより52mgの化合物BM7(白い粉末)を得た。その収率は98％である。
【０３３８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.94 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.86 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.53 (s, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 6.9Hz, 3 H)。
【０３３９】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 175.0 (C), 157.9 (C), 153.8 (C), 139.7 (C), 135.1 (C), 131.2 (C), 130.3 (CH), 129.4 (C), 125.1 (CH), 124.4 (C), 124.1 (CH), 123.9 (CH), 122.5 (CH), 121.2 (C), 119.0 (CH), 118.4 (CH), 117.1 (C), 110.7 (CH), 94.7 (CH), 81.0 (CH), 77.4 (C), 75.4 (CH), 66.7 (CH2), 65.5 (CH), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 54.5 (CH2), 52.6 (OCH3), 52.2 (CH2), 52.0 (C), 50.7 (CH2), 50.3 (CH2), 45.9 (CH2), 45.2 (CH2), 43.5 (C), 40.4 (CH3), 34.4 (CH2), 32.8 (CH), 29.8 (CH2), 28.0 (CH2), 25.4 (CH2), 12.4 (CH3), 8.7 (CH3)。
【０３４０】
ESIMS(m/e) 721.4 [M-1]+。
実施例8  化合物BM8の調製
【０３４１】
【化１０６】
2010516790.tif 000108
【０３４２】
アルゴンガスの雰囲気下、403mg(0.5mmol)のBM6を20mL無水テトラヒドロフランに溶解させ、0℃の氷浴下で115mg(3mmol)の水素化リチウムアルミニウムをゆっくり入れ、室温下で4時間撹拌した後、0.16mL水を入れて反応をクエンチした。次に、順次に0.16mLの15％水酸化ナトリウムと0.48mL水を入れ、5分間撹拌した後漏斗で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより、348mg白い固体化合物BM8を得た。その収率は98％である。
【０３４３】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.99 (s, 1 H), 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (m, 4 H), 6.15 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.66 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０３４４】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ: 158.9 (C), 153.6 (C), 139.8 (C), 134.6 (C), 130.5 (C), 130.5 (CH), 129.4 (C), 124.3 (3CH), 124.3 (C), 120.9 (2CH), 120.9 (C), 118.5 (CH), 117.8 (C), 110.2 (CH), 95.0 (CH), 80.8 (CH), 77.4 (C), 75.4 (CH), 67.2 (2CH2OH), 65.6 (CH), 55.2 (OCH3), 55.2 (CH2), 53.0 (C), 52.0 (C), 51.2 (2CH2), 50.8 (CH2), 48.3 (CH2), 44.2 (CH2), 43.6 (C), 40.5 (NCH3), 34.0 (CH2), 32.5 (CH), 29.7 (CH2), 27.7 (CH2), 25.5 (CH2), 12.4 (CH3), 8.2 (CH3)。
【０３４５】
ESIMS(m/e) 693.4 [M-1]+。
実施例9  化合物BM9の調製
【０３４６】
【化１０７】
2010516790.tif 000109
【０３４７】
480mg(0.60mmol)の化合物BM6を20mLメタノールに溶解させ、Pa/C(5%, 40mg)を入れ、室温、常圧下で6時間水素化反応させ、酢酸エチル/メタノール系で反応終了を測定した後、珪藻土でろ過し、低温で減圧濃縮した。メタノールで濃縮物を再結晶することにより、430mgの化合物BM9(白い粉末)を得た。その収率は90％である。
【０３４８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10 (m, 3 H), 6.52 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.16 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.58 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 809.5[M+1]+。
【０３４９】
実施例10  化合物BM10の調製
【０３５０】
【化１０８】
2010516790.tif 000110
【０３５１】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.13 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.64 (s, 1 H), 2.42 (q, J =7.8 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.16 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０３５２】
実施例11  化合物BM11の調製
【０３５３】
【化１０９】
2010516790.tif 000111
【０３５４】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.00 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.85 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.19 (d, J = 5.1 Hz, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 835.3 [M+1]+。
【０３５５】
実施例12  化合物BM12の調製
【０３５６】
【化１１０】
2010516790.tif 000112
【０３５７】
アルゴンガスの雰囲気下、190mg(0.39mmol)カタランチンの酒石酸塩と190mg(3mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(125mgグリシン、96mg塩化ナトリウム、16mL水と16mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に200mg(0.39mmol)の化合物C6を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で32mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(4mL)を滴下し、氷浴下で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(40mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶を析出し、ろ過して乾燥することにより158mgの化合物BM12を得た。その収率は48％である。
【０３５８】
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 9.86 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (m, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.73 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.45 (m, 2 H), 4.82 (s, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.70 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.66 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 849.5 [M+1]+。
【０３５９】
実施例13  化合物BM13の調製
【０３６０】
【化１１１】
2010516790.tif 000113
【０３６１】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.05 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.60 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 849.5 [M+1]+。
【０３６２】
実施例14  化合物BM14の調製
【０３６３】
【化１１２】
2010516790.tif 000114
【０３６４】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.14 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.65 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 5 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 833.5 [M+1]+。
【０３６５】
実施例15  化合物BM15の調製
【０３６６】
【化１１３】
2010516790.tif 000115
【０３６７】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末、その収率は60％である。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ: 9.11 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29 (m, 5H), 7.14 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 4.32 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０３６８】
ESIMS(m/e) 883.5 [M+1]+。
実施例16  化合物BM16の調製
【０３６９】
【化１１４】
2010516790.tif 000116
【０３７０】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.12 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.73 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 869.4 [M+1]+。
【０３７１】
実施例17  化合物BM17の調製
【０３７２】
【化１１５】
2010516790.tif 000117
【０３７３】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.07 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.71 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 899.4 [M+1]+。
【０３７４】
実施例18  化合物BM18の調製
【０３７５】
【化１１６】
2010516790.tif 000118
【０３７６】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.44 (d, J= 10.5 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.51 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.69 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.64 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 899.4 [M+1]+。
【０３７７】
実施例19  化合物BM19の調製
【０３７８】
【化１１７】
2010516790.tif 000119
【０３７９】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.50 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 903.5 [M+1]+。
【０３８０】
実施例20  化合物BM20の調製
【０３８１】
【化１１８】
2010516790.tif 000120
【０３８２】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.15 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.14 (m, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 903.5 [M+1]+。
【０３８３】
実施例21  化合物BM21の調製
【０３８４】
【化１１９】
2010516790.tif 000121
【０３８５】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.18 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 4 H), 8.04 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.44 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 5.17 (s, 1 H), 4.59 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.71 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.29 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
【０３８６】
ESIMS(m/e) 914.5 [M+1]+。
実施例22  化合物BM22の調製
【０３８７】
【化１２０】
2010516790.tif 000122
【０３８８】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 4.10(q, J= 4.8 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.62 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J= 6.9 Hz, 6 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 864.4 [M+1]+。
【０３８９】
実施例23  化合物BM23の調製
【０３９０】
【化１２１】
2010516790.tif 000123
【０３９１】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.90(m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０３９２】
ESIMS(m/e) 864.3 [M+1]+。
実施例24  化合物BM24の調製
【０３９３】
【化１２２】
2010516790.tif 000124
【０３９４】
調製のステップは化合物BM6の調製を参照した。
白い粉末。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.85(m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.59 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 6 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 878.4 [M+1]+。
【０３９５】
実施例25  化合物BM25の調製
【０３９６】
【化１２３】
2010516790.tif 000125
【０３９７】
アルゴンガスの雰囲気下、280mg(0.58mmol)カタランチンの酒石酸塩と280mg(1.74mmol)無水三塩化第二鉄を緩衝液(185mgグリシン、145mg塩化ナトリウム、24mL水と24mLの0.1N塩酸により調製された)の中に入れ、室温下で10分間撹拌し、次に272mg(0.58mmol)の化合物E1を入れた。室温下で8時間撹拌した後、氷浴(0℃)下で48mg水素化ホウ素ナトリウムを含むアンモニア水溶液(5mL)を滴下し、氷浴下で15〜20分間反応させた。反応が終わった後ジクロロメタン(40mL×4)で抽出し、順次に飽和食塩水での洗浄(20mL×3)、珪藻土でのろ過と低温の減圧濃縮によりジクロロメタン層を処理した。濃縮物を2mLメタノールに溶解させ、2分間放置した後、白い結晶を析出し、ろ過して乾燥することにより233mgの化合物BM25を得た。その収率は50％である。
【０３９８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.33 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (m, 3 H), 6.52 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 2.55 (s, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.73 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 806.5 [M+1]+。
【０３９９】
実施例26  化合物BM26の調製
【０４００】
【化１２４】
2010516790.tif 000126
【０４０１】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.64 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20-7.12 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.49-5.42 (m, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.66 (s, 1 H), 2.58 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.50-1.43 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 860.4 [M+1]+。
【０４０２】
実施例27  化合物BM27の調製
【０４０３】
【化１２５】
2010516790.tif 000127
【０４０４】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.40 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.53 (s, 1 H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.28 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.56 (s, 1 H), 2.16 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.87 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 1.08 (t, J =7.8 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 820.5 [M+1]+。
【０４０５】
実施例28  化合物BM28の調製
【０４０６】
【化１２６】
2010516790.tif 000128
【０４０７】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.43 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.15 (d, J =1.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, J =1.8 Hz, 3 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 834.5 [M+1]+。
【０４０８】
実施例29  化合物BM29の調製
【０４０９】
【化１２７】
2010516790.tif 000129
【０４１０】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.41 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.70 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.70-1.60 (m, 2 H), 1.53-1.45 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 1 H), 1.00 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 834.5 [M+1]+。
【０４１１】
実施例30  化合物BM30の調製
【０４１２】
【化１２８】
2010516790.tif 000130
【０４１３】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.40 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 1 H),  3.62 (s, 3 H), 3.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 1.95 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.69-1.59 (m, 2 H), 1.53-1.45 (m, 1 H), 1.31-1.21 (m, 1 H), 0.99 (t, J =7.5 Hz, 3 H), 0.94 (d, J= 6.3 Hz, 6 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 848.5 [M+1]+。
【０４１４】
実施例31  化合物BM31の調製
【０４１５】
【化１２９】
2010516790.tif 000131
【０４１６】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.42 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17-7.09 (m, 3 H), 6.58 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.69 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.32 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10 (s, 2 H), 1.94 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.53-1.46 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.30-1.19 (m, 1 H), 1.02 (s, 9 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 862.5 [M+1]+。
【０４１７】
実施例32  化合物BM32の調製
【０４１８】
【化１３０】
2010516790.tif 000132
【０４１９】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79-3.76 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H ), 3.35 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.64 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.49 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０４２０】
ESIMS(m/e) 832.5 [M+1]+。
実施例33  化合物BM33の調製
【０４２１】
【化１３１】
2010516790.tif 000133
【０４２２】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.93 (m, 2 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.71 (m, 2 H)。ESIMS(m/e) 832.5 [M+1]+。
【０４２３】
実施例34  化合物BM34の調製
【０４２４】
【化１３２】
2010516790.tif 000134
【０４２５】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 9.93 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 5.50 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.43 (d, J= 10.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.24 (s, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.10 (s, 9 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.65 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 848.5 [M+1]+。
【０４２６】
実施例35  化合物BM35の調製
【０４２７】
【化１３３】
2010516790.tif 000135
【０４２８】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16-7.08 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.98-1.87 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J= 7.5 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 846.5 [M+1]+。
【０４２９】
実施例36  化合物BM36の調製
【０４３０】
【化１３４】
2010516790.tif 000136
【０４３１】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 9.90 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.75 (dd, J= 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.66 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 868.5 [M+1]+。
【０４３２】
実施例37  化合物BM37の調製
【０４３３】
【化１３５】
2010516790.tif 000137
【０４３４】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.44 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.18-7.09 (m, 3 H), 6.90 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.45 (m, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 3.92 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 882.5 [M+1]+。
【０４３５】
実施例38  化合物BM38の調製
【０４３６】
【化１３６】
2010516790.tif 000138
【０４３７】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.51 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.19-7.08 (m, 5 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.95-3.88 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.54-1.49 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 886.5 [M+1]+。
【０４３８】
実施例39  化合物BM39の調製
【０４３９】
【化１３７】
2010516790.tif 000139
【０４４０】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.44 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.13 (m, 3 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H), 3.00 (s, 3 H),  2.81 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 902.5 [M+1]+。
【０４４１】
実施例40  化合物BM40の調製
【０４４２】
【化１３８】
2010516790.tif 000140
【０４４３】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.48 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 -5.43 (m, 2 H), 5.08 (s, 1 H), 3.93 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.53 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.54-1.47 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０４４４】
ESIMS(m/e) 902.5 [M+1]+。
実施例41  化合物BM41の調製
【０４４５】
【化１３９】
2010516790.tif 000141
【０４４６】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.48 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 902.5 [M+1]+。
【０４４７】
実施例42  化合物BM42の調製
【０４４８】
【化１４０】
2010516790.tif 000142
【０４４９】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.57 (s, 1 H), 8.73 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.62 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.97-3.90 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.52 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.67 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.53-1.48 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 869.5 [M+1]+。
【０４５０】
実施例43  化合物BM43の調製
【０４５１】
【化１４１】
2010516790.tif 000143
【０４５２】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.58 (s, 1 H), 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.91 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.43 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.84 (d, J = 16.5 Hz, 2 H), 2.68 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
【０４５３】
ESIMS(m/e) 913.5 [M+1]+。
実施例44  化合物BM44の調製
【０４５４】
【化１４２】
2010516790.tif 000144
【０４５５】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.27 (s, 1 H), 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 2.63 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 898.4 [M+1]+。
【０４５６】
実施例45  化合物BM45の調製
【０４５７】
【化１４３】
2010516790.tif 000145
【０４５８】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.24 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7.14-7.08 (m, 3 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.85 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.63 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 2.91 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 898.5 [M+1]+。
【０４５９】
実施例46  化合物BM46の調製
【０４６０】
【化１４４】
2010516790.tif 000146
【０４６１】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37-7.27 (m, 5 H), 7.19-7.11 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.18 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.84 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79-3.77 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.56 (s, 2 H), 3.10 (s, 1 H), 2.91 (d, J= 13.8 Hz, 1 H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.59 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.51-1.44 (m, 1 H), 1.25-1.20 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 882.5 [M+1]+。
【０４６２】
実施例47  化合物BM47の調製
【０４６３】
【化１４５】
2010516790.tif 000147
【０４６４】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.45 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.18-7.09 (m, 3 H), 6.83 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 5.90 (dd, J= 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.08 (s, 1 H), 3.93-3.86 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.52 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.58 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.97-1.89 (m, 2 H), 1.54-1.47 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 912.4 [M+1]+。
【０４６５】
実施例48  化合物BM48の調製
【０４６６】
【化１４６】
2010516790.tif 000148
【０４６７】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 822.3 [M+1]+。
【０４６８】
実施例49  化合物BM49の調製
【０４６９】
【化１４７】
2010516790.tif 000149
【０４７０】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０４７１】
ESIMS(m/e) 836.4 [M+1]+。
実施例50  化合物BM50の調製
【０４７２】
【化１４８】
2010516790.tif 000150
【０４７３】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.24 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 850.3 [M+1]+。
【０４７４】
実施例51  化合物BM51の調製
【０４７５】
【化１４９】
2010516790.tif 000151
【０４７６】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.21 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 864.4 [M+1]+。
【０４７７】
実施例52  化合物BM52の調製
【０４７８】
【化１５０】
2010516790.tif 000152
【０４７９】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J= 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 171.0 (C), 158.1 (C), 157.2 (C), 153.7 (C), 140.1 (C), 135.1 (C), 131.0 (C), 130.1 (CH), 129.6 (C), 124.7 (CH), 124.0 (CH), 123.7 (CH), 123.7 (C), 122.4 (CH), 121.8 (C), 119.0 (CH), 118.5 (CH), 117.5 (C), 110.6 (CH), 95.2 (CH), 82.1 (CH), 77.2 (CH), 76.1 (C), 66.5 (CH2), 66.1 (CH), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 54.7 (CH2), 52.7 (C), 52.5 (OCH3), 52.3 (CH2), 50.2 (2CH2), 46.0 (CH2), 45.3 (CH2), 44.9 (CH2), 42.9 (C), 40.7 (CH3), 34.5 (CH2), 33.0 (CH), 31.7 (CH2), 28.0 (CH2), 25.9 (CH2), 22.5 (CH2), 21.1 (CH3), 12.4 (CH3), 10.5 (CH3), 8.4 (CH3)。
【０４８０】
ESIMS(m/e) 850.3 [M+1]+。
実施例53  化合物BM53の調製
【０４８１】
【化１５１】
2010516790.tif 000153
【０４８２】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.30 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 864.5 [M+1]+。
【０４８３】
実施例54  化合物BM54の調製
【０４８４】
【化１５２】
2010516790.tif 000154
【０４８５】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 6.49 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.99 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.77 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。
【０４８６】
ESIMS(m/e) 866.4 [M+1]+。
実施例55  化合物BM55の調製
【０４８７】
【化１５３】
2010516790.tif 000155
【０４８８】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.32 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.92 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.80 (t, J= 6.6 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 916.2 [M+1]+。
【０４８９】
実施例56  化合物BM56の調製
【０４９０】
【化１５４】
2010516790.tif 000156
【０４９１】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.27 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.60 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.26(m, 4 H), 1.23 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 878.4 [M+1]+。
【０４９２】
実施例57  化合物BM57の調製
【０４９３】
【化１５５】
2010516790.tif 000157
【０４９４】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.27 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.51 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.25 (d, J = 4.8 Hz, 2 H)。ESIMS(m/e) 862.3 [M+1]+。
【０４９５】
実施例58  化合物BM58の調製
【０４９６】
【化１５６】
2010516790.tif 000158
【０４９７】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.39 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 862.3 [M+1]+。
【０４９８】
実施例59  化合物BM59の調製
【０４９９】
【化１５７】
2010516790.tif 000159
【０５００】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.72 (m, 2 H),  1.58 (m, 4 H), 1.44 (m, 2 H), 1.25 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 876.3 [M+1]+。
【０５０１】
実施例60  化合物BM60の調製
【０５０２】
【化１５８】
2010516790.tif 000160
【０５０３】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.25 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.26 (m, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０５０４】
ESIMS(m/e) 890.3 [M+1]+。
実施例61  化合物BM61の調製
【０５０５】
【化１５９】
2010516790.tif 000161
【０５０６】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 2 H ), 7.14 (m, 6 H), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 884.4 [M+1]+。
【０５０７】
実施例62  化合物BM62の調製
【０５０８】
【化１６０】
2010516790.tif 000162
【０５０９】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.38 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11 (m, 7 H), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 902.3 [M+1]+。
【０５１０】
実施例63  化合物BM63の調製
【０５１１】
【化１６１】
2010516790.tif 000163
【０５１２】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.40 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 5 H), 7.02 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.46 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 (s, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 920.4 [M+1]+。
【０５１３】
実施例64  化合物BM64の調製
【０５１４】
【化１６２】
2010516790.tif 000164
【０５１５】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (m, 5 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H ), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 5.06 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (s, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 914.4 [M+1]+。
【０５１６】
実施例65  化合物BM65の調製
【０５１７】
【化１６３】
2010516790.tif 000165
【０５１８】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.36 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 5 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H ), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2 H ), 6.63 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.47 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 (s, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.92 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０５１９】
ESIMS(m/e) 914.4 [M+1]+。
実施例66  化合物BM66の調製
【０５２０】
【化１６４】
2010516790.tif 000166
【０５２１】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.30 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (m, 5H), 7.15 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 5.48 (m, 2 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 898.4 [M+1]+。
【０５２２】
実施例67  化合物BM67の調製
【０５２３】
【化１６５】
2010516790.tif 000167
【０５２４】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.87 (dd, J= 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.44 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 3.83 (s, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.26 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 928.4 [M+1]+。
【０５２５】
実施例68  化合物BM68の調製
【０５２６】
【化１６６】
2010516790.tif 000168
【０５２７】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.24 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 7.5 Hz, 2 H ), 7.13 (m, 3 H), 6.87 (d, J= 7.5 Hz, 2 H ), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.42 (m, 2 H), 5.03 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。
【０５２８】
ESIMS(m/e) 928.4 [M+1]+。
実施例69  化合物BM69の調製
【０５２９】
【化１６７】
2010516790.tif 000169
【０５３０】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.80 (m, 3 H ), 6.60 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.87 (dd, J= 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.5 Hz), 5.03 (s, 3 H), 5.00 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.43 (m, 1 H), 1.21 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 942.4 [M+1]+。
【０５３１】
実施例70  化合物BM70の調製
【０５３２】
【化１６８】
2010516790.tif 000170
【０５３３】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.21 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 7.04 (m, 3 H), 6.53 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.80 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.38 (m, 3 H), 5.05 (s, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.31 (s, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.75 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.06 (s, 3 H), 1.87 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 1.18 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 932.4 [M+1]+。
【０５３４】
実施例71  化合物BM71の調製
【０５３５】
【化１６９】
2010516790.tif 000171
【０５３６】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.45 (m, 3 H), 5.06 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.81 (d, J= 15.9 Hz, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 932.4 [M+1]+。
【０５３７】
実施例72  化合物BM72の調製
【０５３８】
【化１７０】
2010516790.tif 000172
【０５３９】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.35 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.51 (m, 3 H), 5.51 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.83 (d, J= 16.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.93 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 943.3 [M+1]+。
【０５４０】
実施例73  化合物BM73の調製
【０５４１】
【化１７１】
2010516790.tif 000173
【０５４２】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.36 (s, 1 H), 8.19 (d, J= 8.7 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.13 (m, 3 H), 6.61 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.49 (m, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 5.03 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.38 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.63 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.93 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.81 (t, J= 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 943.3 [M+1]+。
【０５４３】
実施例74  化合物BM74の調製
【０５４４】
【化１７２】
2010516790.tif 000174
【０５４５】
調製のステップは化合物BM25の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 8.43 (s, 1 H), 7.51 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.75 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ESIMS(m/e) 790.3 [M+1]+。
【０５４６】
実施例75  化合物BM75の調製
【０５４７】
【化１７３】
2010516790.tif 000175
【０５４８】
100mLのテトラフルオロエチレン丸底フラスコへ、12mL(0.6mmol)無水フッ化水素酸を入れ、アセトン/ドライアイスで-35℃までに冷却した。次に、12g(55mmol)の無水五フッ化アンチモンを入れ、-35℃までに冷却した。BM6(1g, 1.2mmol)を2mLクロロホルムに溶解させ、激しく撹拌しながら反応器にゆっくり滴下し、温度は-30℃より低い。1時間反応させた後、200mL水、砕氷、63.6g(0.6mol)の炭酸ナトリウムと30mLジクロロメタンを含む混合液の中に反応液をゆっくり入れた。次に、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過することにより粗製品を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：CH3OH＝400：1)により、312mg白い粉末のBM75を得た。その収率は31％である。
【０５４９】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.18 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.89 (dd, J= 9.9, 4.2 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.21 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.87-1.67 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.42-1.21 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５５０】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.7 (C), 170.9 (C), 170.5 (C), 157.8 (C), 153.3 (C), 134.9 (C), 130.4 (C), 129.5 (CH), 129.1 (C), 125.1 (C), 124.5 (CH), 123.5 (C), 123.3 (CH), 122.3 (CH), 121.1 (C), 118.8 (CH), 118.2 (CH), 116.8 (C), 110.3 (CH), 94.5 (CH), 81.5 (CH), 76.7 (CH), 76.0 (C), 66.4 (CH2), 66.1 (CH), 56.5 (CH2), 55.7 (OCH3), 55.3 (C), 53.1 (CH2), 52.4 (C), 52.3 (OCH3), 50.2 (CH2), 50.0 (CH2), 47.3 (CH2), 44.9 (CH2), 42.3 (C), 39.8 (CH3), 38.7 (CH), 33.2 (CH2), 31.8 (CH2), 31.4 (CH2), 29.1 (CH), 29.0 (CH2), 20.9 (2CH3), 20.9 (CH3), 8.2 (CH3)。
【０５５１】
ESIMS(m/e) 845.4 [M+1]+。
実施例76  化合物BM76の調製
【０５５２】
【化１７４】
2010516790.tif 000176
【０５５３】
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.14 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.88 (dd, J= 9.9, 3.9 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.66 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 1.87-1.66 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.42-1.21 (m, 1 H), 1.01 (m, 2 H), 0.86 (m, 3 H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５５４】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 175.0 (C), 174.9 (C), 171.2 (C), 158.1 (C), 153.7 (C), 135.3 (C), 130.8 (C), 129.8 (CH), 129.4 (C), 125.2 (C), 124.9 (CH), 123.9 (C), 123.6 (CH), 122.6 (CH), 121.3 (C), 119.1 (CH), 118.5 (CH), 117.2 (C), 110.7 (CH), 94.7 (CH), 81.9 (CH), 77.0 (CH), 76.3 (C), 66.7 (CH2), 66.5 (CH), 56.9 (CH2), 56.0 (OCH3), 55.6 (C), 53.4 (CH2), 52.7 (C), 52.6 (OCH3), 50.5 (CH2), 50.3 (CH2), 47.6 (CH2), 45.3 (CH2), 42.7 (C), 40.1 (CH3), 39.3 (CH), 33.5 (CH2), 32.1 (CH2), 31.7 (CH2), 29.5 (CH), 29.3 (CH2), 21.3 (CH3), 21.2 (CH3), 13.0 (CH), 8.9 (CH2), 8.8 (CH2), 8.5 (CH3)。ESIMS(m/e) 871.4 [M+1]+。
【０５５５】
実施例77  化合物BM77の調製
【０５５６】
【化１７５】
2010516790.tif 000177
【０５５７】
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.42 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.37 (s, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.85-1.66 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 18.9 Hz, 3 H), 1.42-1.21 (m, 1 H), 0.86 (m, 1 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５５８】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 170.9 (C), 170.5 (C), 157.1 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.6 (C), 130.1 (CH), 129.3 (C), 125.2 (C), 124.8 (CH), 123.6 (C), 123.5 (CH), 122.7 (CH), 121.5 (C), 119.2 (CH), 118.5 (CH), 117.0 (C), 110.7 (CH), 95.2 (CH), 82.3 (CH), 77.2 (CH), 76.0 (C), 66.0 (CH), 56.9 (CH2), 56.0 (OCH3), 55.5 (C), 53.3 (CH2), 52.8 (C), 52.7 (OCH3), 50.3 (2CH2), 47.3 (CH2), 45.4 (CH2), 43.4 (CH2), 42.9 (C), 40.8 (CH3), 38.7 (CH), 33.5 (CH2), 31.9 (CH2), 31.5 (CH2), 29.2 (CH), 28.8 (CH2), 23.5 (CH3), 21.2 (CH3), 21.3 (CH3), 8.5 (CH3)。
【０５５９】
ESIMS(m/e) 844.4 [M+1]+。
実施例78  化合物BM78の調製
【０５６０】
【化１７６】
2010516790.tif 000178
【０５６１】
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.41 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.41 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.33 (s, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.23 (q, J =7.2 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.84-1.66 (m, 4 H), 1.53 (t, J = 18.9 Hz, 3 H), 1.42-1.20 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.84 (m, 1 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５６２】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 174.2 (C), 170.9 (C), 158.1 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.6 (C), 130.1 (CH), 129.4 (C), 125.2 (C), 124.7 (CH), 123.7 (C), 123.5 (CH), 122.6 (CH), 121.5 (C), 119.1 (CH), 118.5 (CH), 117.1 (C), 110.7 (CH), 95.2 (CH), 82.3 (CH), 77.1 (CH), 76.0 (C), 66.0 (CH), 56.9 (CH2), 56.0 (OCH3), 55.5 (C), 53.3 (CH2), 52.8 (C), 52.7 (OCH3), 50.3 (2CH2), 47.4 (CH2), 45.4 (CH2), 43.2 (CH2), 42.9 (C), 40.8 (CH3), 38.7 (CH), 33.4 (CH2), 32.0 (CH2), 31.5 (CH2), 30.5 (CH2), 29.3 (CH2), 29.2 (CH), 21.3 (CH3), 21.2 (CH3), 10.2 (CH3), 8.5 (CH3)。
【０５６３】
ESIMS(m/e) 858.4 [M+1]+。
実施例79  化合物BM79の調製
【０５６４】
【化１７７】
2010516790.tif 000179
【０５６５】
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.23 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.34 (bs, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 2.62 (s, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.84-1.66 (m, 2 H), 1.53 (t, J = 18.9 Hz, 3 H), 1.42-1.20 (m, 1 H), 0.84 (m, 1 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５６６】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 170.9 (C), 158.1 (C), 157.4 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.7 (C), 130.1 (CH), 129.4 (C), 125.2 (C), 124.7 (CH), 123.7 (C), 123.5 (CH), 122.5 (CH), 121.6 (C), 119.1 (CH), 118.5 (CH), 117.1 (C), 110.7 (CH), 95.2 (CH), 82.2 (CH), 77.1 (CH), 76.0 (C), 66.1 (CH), 56.8 (CH2), 55.9 (OCH3), 55.6 (C), 53.3 (CH2), 52.8 (C), 52.6 (OCH3), 52.2 (OCH3), 50.2 (2CH2), 47.5 (CH2), 45.3 (CH2), 44.9 (CH2), 42.8 (C), 40.8 (CH3), 38.9 (CH), 33.4 (CH2), 32.1 (CH2), 31.6 (CH2), 29.4 (CH), 29.2 (CH2), 21.2 (CH3), 21.1 (CH3), 8.4 (CH3)。
【０５６７】
ESIMS(m/e) 860.4 [M+1]+。
実施例80  化合物BM80の調製
【０５６８】
【化１７８】
2010516790.tif 000180
【０５６９】
調製のステップは化合物BM75の調製を参照した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ: 9.26 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.29 (bs, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 2.61 (s, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.94-1.70 (m, 3 H), 1.53 (t, J = 19.2 Hz, 3 H), 1.45-1.20 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０５７０】
13C NMR (CDCl3, 75 MHz):δ: 174.9 (C), 170.9 (C), 158.1 (C), 157.1 (C), 153.7 (C), 135.2 (C), 130.7 (C), 130.0 (CH), 129.3 (C), 125.2 (C), 124.7 (CH), 123.7 (C), 123.5 (CH), 122.5 (CH), 121.4 (C), 119.0 (CH), 118.4 (CH), 117.1 (C), 110.6 (CH), 95.0 (CH), 82.1 (CH), 77.3 (CH), 76.1 (C), 71.1 (CH2), 66.2 (CH), 56.8 (CH2), 55.9 (OCH3), 55.5 (C), 53.3 (CH2), 52.7 (C), 52.5 (OCH3), 50.2 (2CH2), 47.5 (CH2), 45.2 (CH2), 44.9 (CH2), 42.8 (C), 40.6 (CH3), 38.9 (CH), 33.4 (CH2), 32.1 (CH2), 31.6 (CH2), 29.3 (CH), 29.2 (CH2), 28.1 (CH), 21.2 (CH3), 21.1 (CH3), 19.1 (2CH3), 8.4 (CH3)。ESIMS(m/e) 902.4 [M+1]+。
【０５７１】
前記ビンブラスチン誘導体の調製例を参照として、本技術分野の従来技術に基き、他のビンブラスチン誘導体又はその生理的に許容し得る塩も前記のように調製することができる。
【０５７２】
試験実施例
試験実施例1  発明化合物の生体外抗腫瘍活性実験
1、試薬材料
A-549ヒト非小細胞肺癌細胞株(American Type Culture Collection)、Helaヒト子宮頸癌細胞株(中国科学院上海生化細胞所細胞庫)
陽性対照は、ビンブラスチン硫酸塩(VLB)(ニチニチソウ植物から分離)、脱水ビンブラスチン酒石酸塩(AVLB)とビノレルビン酒石酸塩(NVB) (通常の方法で調製)である； HPLC-UVにより測定された純度は98％以上であり、その構造はNMRにより同定された。
【０５７３】
測定対象化合物と陽性対照物を生理食塩液で希釈し、その濃度勾配は10-4 M、10-5 M、10-6 M、10-7 M、10-8 Mである。
2、実験方法
SRB法：A549ヒト非小細胞肺癌細胞株とHelaヒト子宮頸癌細胞株
細胞の成長速度に基き、対数増殖期にある腫瘍細胞を100μL/穴で96穴培養プレートの中に接種し、24時間接着・成長(adherence growth)し、更に10μL/穴で測定対象化合物又は陽性対照物を入れ、濃度ごとに三つの穴を設けた。また、相応する濃度を有する生理食塩液溶媒の対照穴及び無細胞のゼロ調節穴を設けた。37℃、5％CO2の条件下で腫瘍細胞を72時間培養し、次に培養液(RPMI-1640)を捨て、10％冷TCAで細胞を固定し、4℃で1時間放置した後蒸留水で5回洗浄し、空気の中に自然乾燥させた。次に、100μL/穴で、1％氷酢酸から調製された4mg/mL のSRB(Sigma)溶液を入れ、室温で15分間染色し、上澄液を除去し、1％酢酸で5回洗浄し、空気で乾燥させた。最後に、150μL/穴でTris溶液を入れ、酵素分析装置(enzyme-labelled meter)を用いて波長515nmでA値を測定した。以下の式により腫瘍細胞成長の抑制率IC50を算出した。
【０５７４】
抑制率%=[(陰性対照の吸光度値-空白の吸光度値)-(サンプルの吸光度値-空白の吸光度値)]/(陰性対照の吸光度値-空白の吸光度値)×100%
薬物の作用濃度：10mM、1mM、0.1mM、10nM、1nM、0.1nM
GraphPad Prism 4でIC50をフィットした。
【０５７５】
【表１−１】
2010516790.tif 000181
【０５７６】
【表１−２】
2010516790.tif 000182
【０５７７】
表１のように、細胞レベルにおけるスクリーニングの結果から、本発明のビンブラスチン誘導体は、腫瘍細胞株の増殖に対する抑制活性を有することが明らかに示された。しかも、いくつかのビンブラスチン誘導体の腫瘍細胞株増殖に対する抑制活性は、陽性対照としてのビノレルビン(NVB)と脱水ビンブラスチン(AVLB)よりも強い。我々は、更に細胞レベルにおける強い活性を持つビンブラスチン誘導体BM27、BM33、BM47、BM48、BM53とBM57の硫酸塩を代表として選び、以下の動物個体における薬力学試験を行った。以下の動物実験では、ビンブラスチン誘導体BM27、BM33、BM47、BM48、BM53とBM57の硫酸塩を例として用いたが、以上の細胞レベルにおけるスクリーニングの結果から、他のビンブラスチン誘導体も、類似の効果を持つことが明らかに示されている。
【０５７８】
試験実施例2  生体内の抗腫瘍活性
1、肉腫S180モデルにおいての評価
実験方法：
実験動物のKMマウスは、メス、6〜8週齢、体重18〜22gであり、中国科学院上海実験動物センターから提供されたものである。合格証番号はSCXK(滬)(2003−0003)で、飼養環境はSPF級である。成長良好の7〜11日目のS180腫瘍種を取り、腫瘍組織を2〜5×106/mlの懸濁液に調製し、マウスの右側腋窩皮下に接種した。動物を無作為にグループ分けした(d0)。静脈注射による化合物の投与時間はd1又はd1、d4である。陽性対照薬であるビノレルビン酒石酸塩、脱水ビンブラスチン酒石酸塩、ビンフルニン酒石酸塩の静脈注射による投与時間はいずれもd1、d4である。週に2〜3回腫瘍体積を測定し、マウス体重を測り、データを記録した。
【０５７９】
【表２】
2010516790.tif 000183
【０５８０】
Pierre Fabre実験室では、超酸化学をビンブラスチンの構造改良に利用し、広域スペクトル、弱毒、より高い総合的な治療指数を有するビンブラスチン誘導体のビンフルニン(VFL)を見出した。強酸性の条件で、ビノレルビンの非活性部位C20’に二つのフッ素原子を導入し、同時にC3’〜C4’間の二重結合が単結合に還元された。VFLの生体外活性は、濃度と作用時間によって決められ、そのIC50は、60〜300nMの間にあり、NVBの活性より1桁以上低い。しかし、更なる動物試験により、VFLの毒性は低下し、且つその総合的な治療指数は向上していることが示された。既に完成された臨床研究結果から、VFLの治療効果、耐性及び活性範囲などの面では、ビノレルビンよりはるかに優れていることが示され、現段階においては第三期の臨床研究を行っている。同じ原理に基き、我々は生体外、生体内の強い活性を持つビンブラスチン誘導体のBM6、BM14、BM27、BM48とBM53に対するフッ素化を行い、BM75、BM76、BM78、BM79とBM80を調製し、また生体内の抗腫瘍活性の評価を行い、ビンブラスチン誘導体のBM78が強い生体内の抗腫瘍活性を有することを見出した。
【０５８１】
【化１７９】
2010516790.tif 000184
【０５８２】
2、ヒト非小細胞肺癌A549のヌードマウス移植腫瘍モデルにおける評価
実験方法
BALB/cA-nudeのヌードマウスは、上海斯莱克実験動物有限会社から購入したものである。合格証番号はSCXK(滬)(2004−0005)で、飼養環境はSPF級である。ヒト非小細胞肺癌A549細胞をヌードマウスの皮下に接種した。腫瘍が100〜300mm3までに成長した後、動物を無作為にグループ分けした(d0)。BM48酒石酸塩の投与量は1.5mg/kg、3.0mg/kg、6.0mg/kgであり、ビノレルビン酒石酸塩の投与量は10mg/kgである。BM48酒石酸塩、ビノレルビン酒石酸塩をいずれも静脈注射した。BM48酒石酸塩の投与時間はいずれもd0で、合計1回である。ビノレルビン酒石酸塩はd0、d4において合計2回投与された。週に2〜3回腫瘍体積を測定し、マウス体重を測り、データを記録した。腫瘍体積(V)の計算式は、以下の通りである。
【０５８３】
V＝1/2×a×b2    （式中、a、bはそれぞれ長さ、幅を表す。）
BM48の1回の静脈注射は、ヒト肺癌A549の成長を明らかに抑制し、その抑制作用は明らかな投与量依存性を有している。BM48を投与した後、マウスは毒性反応を引き起こしたが、良く回復している。ビノレルビン酒石酸塩を2回静脈投与し、その治療効果はBM48酒石酸塩より良いが、その毒性はBM48酒石酸塩より大きい。全体的にBM48酒石酸塩の治療効果は、ビノレルビン酒石酸塩と相当またはビノレルビン酒石酸塩より優れている。
【０５８４】
【表３】
2010516790.tif 000185
【国際調査報告】
2010516790.tif 000204
2010516790.tif 000205
2010516790.tif 000206
2010516790.tif 000207
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