(57)【要約】  式（Ｉ）の縮合ヘテロ環化合物：2010531894.tif 000321      （Ｉ）またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を開示する。そのような化合物を、たとえば癌などの少なくとも１つのアンドロゲン受容体関連症状の治療において使用する方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物も開示する。
2010531894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010531894.tif 000316
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、ＣＲ8Ｒ9、またはＣＲ8Ｒ9ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＯ2、−ＯＲa、または−ＳＯ2Ｒaであり；
Ｒ3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa；−ＮＯ2、−ＯＲa、または−ＳＯ2Ｒaであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、および／または−ＳＯ2ＮＲbＲcであり、ただし、Ｌが単結合である場合、Ｒ6およびＲ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、または−ＳＯ2ＮＲbＲcではなく；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、および／または−ＳＯ2ＮＲbＲcであり、ただし、ＬがＣＲ8Ｒ9である場合、Ｒ8およびＲ9は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、または−ＳＯ2ＮＲbＲcではなく；
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、Ｎ3、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、および／または−ＳＯ2ＯＲaであるか；あるいは
Ｑ1およびＱ2は、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；かつ／またはＱ3およびＱ4は、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；あるいは
Ｑ1およびＱ3は、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
それぞれのＲaが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
それぞれのＲbは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
それぞれのＲcは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／もしくは置換ヘテロシクロであるか；または、ＲbおよびＲcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができ；
それぞれのＲdは、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり、および／または置換ヘテロシクロである］
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ2が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ3が、適宜置換されている１または２環のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、Ｎ3、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、および／または−ＳＯ2ＯＲaであるか；あるいは
Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；あるいは
Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｈ、ＯＨで適宜置換されたＣ1~4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、ＨもしくはＣ1~4アルキルである］、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈおよび／もしくはＣ1~4アルキルである］であり；
Ｒ2が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ＯＨで適宜置換されたＣ1~4アルキル、ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、アリールで適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、またはｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲc［式中、Ｒcは、アリールもしくは−ＣＦ3で適宜置換されたフェニルもしくはＣ1~2アルキルである］であり；
Ｒ3が、メチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、および／または−ＯＲaから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている、１または２環のアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれのＲaが、独立して、１つまたは複数のハロゲンで適宜置換されているＣ1~3アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11が、独立して、Ｈおよび／またはＣ1~4アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して：
ｉ）Ｈ、ｉｉ）ＯＨ、ｉｉｉ）−Ｎ3、ｉｖ）ＣＮ、ｖ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されたＣ1~4アルキル、ｖｉ）単環のヘテロ環、ｖｉｉ）−ＮＨＯＲa［式中、ＲaはＣ1~4アルキルである］、ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb［式中、Ｒbは、ＨまたはＣ1~4アルキルである］；ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、ＨまたはＣ1~4アルキルである］、ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、ＨまたはＣ1~4アルキルである］、ｘｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、ＯＨ、ＯＣＨ3または単環のヘテロ環で適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、ｘｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa［式中、Ｒaは、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、または単環のヘテロ環で適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、ｘｉｉｉ）−ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈまたはハロゲンもしくは−ＣＦ3で適宜置換された単環のヘテロ環である］、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ2Ｒa［式中、Ｒaは、単環のヘテロ環、−ＣＦ3、Ｃ3~6シクロアルキル、もしくはフェニルで適宜置換されたＣ1~4アルキル、またはハロゲンもしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1~4アルキル）で適宜置換されたフェニルである］、ｘｖ）−ＮＨＳＯ2ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈおよび／またはＣ1~4アルキルである］、あるいはｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒa［式中、Ｒaは、ハロゲンで適宜置換されたＣ1~4アルキルまたはフェニルである］であるか；
Ｑ1およびＱ2が一緒になって、またはＱ3およびＱ4が一緒になって、
ｉ）＝ＣＨＲd［式中、Ｒdは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲcであり、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、Ｈおよび／またはＣ1~4アルキル］、ｉｉ）＝Ｏ、ｉｉｉ）＝ＮＯＲb［式中、Ｒbは、Ｈ、フェニル、単環のヘテロ環、またはフェニルで適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、ｉｖ）＝ＮＲd［式中、Ｒdは単環のヘテロ環である］、ｖ）＝ＮＮＲcＲd［式中、ＲcおよびＲdは、独立して、ＨまたはＣ1~4アルキルである］であるか；あるいは
Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、＝Ｏであり、Ｑ2およびＱ4が、それぞれＨである、
請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、メチル、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり；
Ｒ3が、ｉ）フェニル、またはｉｉ）メチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3、および−ＮＯ2から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル、もしくはキノリニルであり；
Ｒ4が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、およびＲ11が、それぞれＨであり；
Ｒ8およびＲ9が、独立して、Ｈおよび／またはメチルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、
【化２】
2010531894.tif 000317
であるか；
あるいは、Ｑ1およびＱ2が一緒になって、もしくはＱ3およびＱ4が一緒になって、＝ＣＨ2、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＨ3、＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、＝ＮＯＣＨ（ＣＨ3）2、＝ＮＯＣ（ＣＨ3）3、＝Ｎ−Ｏ−フェニル、
【化３】
2010531894.tif 000318
であるか；または
Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、＝Ｏであり、Ｑ2およびＱ4が、それぞれＨである、
請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
ＬがＣＲ8Ｒ9である、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも２つがＨである、請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ3が、
【化４】
2010531894.tif 000319
であり、
Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲe、ハロ、および／またはＣＮであり；
Ｒeが、アルキルまたは置換アルキルであり；
ただし、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzのうちの少なくとも１つは、Ｈではない、
請求項６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
Ｌが−ＣＨ2−であり；
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9がＨであり；
Ｒ3が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
前記化合物が、
【化５】
2010531894.tif 000320
またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体と；医薬上許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療を必要としている哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、症状または障害を治療する方法であって、前記症状または障害が、良性前立腺過形成、多毛症、ざ瘡、前立腺の腺腫および新形成、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞、過多毛症、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、無食欲症、男性における加齢に伴うテストステロンレベルの低下のためのアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、ホットフラッシュ、ならびにケネディ病である方法。
【請求項１２】
前記症状または障害が乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記症状または障害が前立腺癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療を必要としている哺乳動物に、アンドロゲン受容体を調節させる有効な量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、哺乳動物においてアンドロゲン受容体の機能を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、縮合ヘテロ環化合物、癌などのアンドロゲン受容体関連症状の治療においてそのような化合物を使用する方法、および化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
前立腺の癌腫（ＣａＰ）は、男性における癌関連の死亡の２番目に多い原因である。報告によれば、２００３年に推定２２１，０００件のＣａＰの新規症例が診断されており、２８，９００件の死亡が推定されている。American Cancer Society、Key Statistics about Prostate Cancer 2003; Jemal et al.、CA Cancer J. Clin. Vol. 52 (2002)、p. 23-47を参照されたい。ＣａＰは比較的高い罹患率および死亡率を提示しており、迅速な検出および有効な治療が必要となっている。
【０００３】
ＣａＰは、一般的に、手術、すなわち前立腺全摘除で治療されている。この手順は手術危険性および機能障害に関する欠点を提示し、さらに、その有用性は初期の器官限局性の癌に限定され得る。進行した症例では、癌は除去した組織の境界を越えて拡大しており、手術が成功治療となる可能性を低くし得る。放射線療法はまた、手術の代替および／または補足としても幅広く使用されているが、その成功は制限されている。
【０００４】
近年、様々な治療戦略が、前立腺腫瘍増殖におけるアンドロゲン［テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）］の役割の阻害に焦点を当てている。アンドロゲン受容体（ＡＲ）とは、核ホルモン受容体（ＮＨＲ）スーパーファミリー中のリガンド結合転写因子であり、前立腺癌の発生および成長の重要な介在物質である。アンドロゲン（ＴおよびＤＨＴ）は、ＡＲとの結合について競合し（ＤＨＴはＴよりも高い結合親和性を有する）、ＴおよびＤＨＴはどちらもＡＲを活性化し、細胞機能に影響を与え、前立腺および前立腺腫瘍細胞を含めた他の組織の成長を刺激する。
【０００５】
ＣａＰを治療する最近の試みは、アンドロゲン受容体モジュレーターとして作用する化合物の開発に焦点を当てている。ＡＲと結合し、天然リガンド（たとえば、ＴまたはＤＨＴ）の効果を模倣する化合物は「作用剤」と呼ばれる一方で、ＡＲとの結合において天然リガンドの効果を阻害する化合物は「拮抗剤」と呼ばれる。ＡＲ拮抗剤および／または作用剤（総称的に「抗アンドロゲン」）は、ＣａＰの治療に有用であることが証明されている。
【０００６】
しかし、ＡＲは、互いに配列相同性を共有するＮＨＲのサブファミリーの他のメンバーに関連している。このサブファミリー中の他のメンバーには、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、およびアルドステロン受容体（ＡＬＤＲ）が含まれる。これらの受容体に対するリガンドは、男女の健康において重要な役割を果たすことが知られている。これらのＮＨＲの配列相同性の類似度を考慮すると、１つまたは複数のステロイド受容体に対して良好な特異性を有するが、他のステロイド受容体に対する交差反応性が減少しているまたはそれを有さない（したがって、望ましくない副作用を減少または回避する）化合物の開発は、課題を提示している。ビカルタミド、Ｅｕｌｅｘｉｎ、およびＡｎａｎｄｒｏｎｅを含めたいくつかの既知の認可された非ステロイド性抗アンドロゲンが存在する。しかし、これらの抗アンドロゲンはＡＲと可逆的に結合する場合があり、治療を数年間継続した場合、腫瘍はアンドロゲン非依存性となり得る。アンドロゲン非依存性腫瘍は天然リガンド（ＴおよびＤＨＴ）によって影響を受けず、したがって、抗アンドロゲンはアンドロゲン非依存性腫瘍の治療において有効性を損ない得る。
【０００７】
理解されるように、現在知られている抗アンドロゲンと比較してより強力なＡＲ拮抗剤および／または異なる薬理学的プロフィールを有するＡＲ拮抗剤の必要性が、依然として存在する。
【０００８】
（発明の概要）
本明細書中には、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010531894.tif 000003
（Ｉ）
またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体が記載されている
［式中、
Ｌは、単結合、ＣＲ8Ｒ9、またはＣＲ8Ｒ9ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＯ2、−ＯＲa、または−ＳＯ2Ｒaであり；
Ｒ3は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa；−ＮＯ2、−ＯＲa、または−ＳＯ2Ｒaであり；
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、および／または−ＳＯ2ＮＲbＲcであり、ただし、Ｌが単結合である場合、Ｒ6およびＲ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、または−ＳＯ2ＮＲbＲcではなく；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、および／または−ＳＯ2ＮＲbＲcであり、ただし、ＬがＣＲ8Ｒ9である場合、Ｒ8およびＲ9は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、または−ＳＯ2ＮＲbＲcではなく；
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、Ｎ3、ＮＯ2、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、および／または−ＳＯ2ＯＲaであるか；あるいは
Ｑ1およびＱ2は、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；かつ／またはＱ3およびＱ4は、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；あるいは
Ｑ1およびＱ3は、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
それぞれのＲaは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
それぞれのＲbは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
それぞれのＲcは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／もしくは置換ヘテロシクロであるか；または、ＲbおよびＲcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができ；
それぞれのＲdは、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり、および／または置換ヘテロシクロである］。
【０００９】
本明細書中にはさらに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む、少なくとも１つの医薬組成物を記載する。
【００１０】
本明細書中にはさらに、治療を必要としている患者に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、少なくとも１つの核ホルモン受容体の機能を調節する方法が記載されている。
【００１１】
本明細書中にはさらに、治療を必要としている哺乳動物種に、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む、症状または障害を治療する少なくとも１つの方法が記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明は、以下に記載する添付の図面を参考として例示する。
【００１３】
【図１】図１は、実施例１の化合物のＮ−１形の観測（室温）およびシミュレーション（約−３０℃）ＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を示す図である。
【００１４】
【図２】図２は、実施例３の化合物のＮ−１形の観測（室温）およびシミュレーション（温度（Ｔ）約２５℃）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を示す図である。
【００１５】
【図３】図３は、実施例３の化合物のＮ−２形の観測（室温）およびシミュレーション（約２５℃）ＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を示す図である。
【００１６】
【図４】図４は、実施例３７の化合物のＮ−１形のシミュレーションＰＸＲＤ（約−５０℃）を示す図である。
【００１７】
【図５】図５は、実施例３７の化合物のＮ−２形のシミュレーション（室温）および観測（室温）ＰＸＲＤを示す図である。
【００１８】
【図６】図６は、約室温における実施例１１９の化合物のＮ−１形のシミュレーション（上）および観測（下）ＰＸＲＤを示す図である。
【００１９】
【図７】図７は、約室温における実施例１７４の化合物のＣＨＦ−１形のシミュレーション（上）および観測（下）ＰＸＲＤを示す図である。
【００２０】
【図８】図８は、約室温における実施例１８５の化合物のＮ−１形のシミュレーション（上）および観測（下）ＰＸＲＤを示す図である。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者により容易に理解されるであろう。明瞭にするために上記および下記で別々の実施形態のコンテキストで記載した本発明の特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態を形成してもよいことを理解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態のコンテキストで記載した本発明の様々な特徴は、組み合わせてその部分的な組合せを形成してもよい。
【００２２】
本明細書中で例示的または好ましいとして同定された実施形態は、例示的であり、限定することを意図しない。
【００２３】
本明細書中で別段に具体的に指定しない限りは、単数形での言及には複数形も含まれ得る。たとえば、「ａ」および「ａｎ」とは、１つまたは１つもしくは複数に言及し得る。
【００２４】
別段に指定しない限りは、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有するとみなされる。
【００２５】
本明細書中に記載する定義は、本明細書中に参考として組み込まれている任意の特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載の定義に優先される。
【００２６】
本発明を説明するために使用する用語の定義を、本明細書中以下に記載する。別段に指定しない限りは、基または用語について提供する最初の定義は、そのような基または用語が個別または別基の一部として使用されるそれぞれの箇所で適用される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすために当業者によって選択され得る。
【００２７】
用語「アルキル」および「アルク」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基をいう。例示的な「アルキル」および／または「アルク」基には、それだけには限定されないが、たとえば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル、イソブチル；ｔ−ブチル；ペンチル；ヘキシル；イソヘキシル；ヘプチル；４，４−ジメチルペンチル；ジエチルペンチル；オクチル；２，２，４−トリメチルペンチル；ノニル；デシル；ウンデシル；およびドデシルが含まれる。
【００２８】
用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む「アルキル」および／または「アルク」基をいう。アルキルまたは他の基に言及して下付き文字を使用する際、下付き文字は、その基が含み得る炭素原子の数をいう。たとえば、用語「Ｃ0~4アルキル」には、単結合および１〜４個の炭素原子を含むアルキル基が含まれ、用語「Ｃ1~4アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基には、それだけには限定されないが、たとえば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル；およびイソブチルが含まれる。
【００２９】
用語「置換アルキル」とは、任意の利用可能かつ置換可能な位置で、少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基をいう。例示的な置換基には、それだけには限定されないが、たとえば、ハロ（たとえば、単一のハロ置換基または複数のハロ置換基であり、後者の場合、たとえば、ペルフルオロアルキル基または−ＣＣｌ3もしくは−ＣＦ3を保有するアルキル基などの基を形成する）；アルコキシ；アルキルチオ；ヒドロキシル；カルボキシ（すなわち−ＣＯＯＨ）；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；ＣＮ；アミノ（すなわち−ＮＨ2）；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルバモイル；カルバメート；尿素；アミジニル；チオール（すなわち−ＳＨ）；ヘテロサイクル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；−Ｓ−アリール；−Ｓ−ヘテロサイクル；−Ｓ（＝Ｏ）−アリール；−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロサイクル；アリールアルキル−Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）2−アリール；
−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロサイクル；−ＮＨＳ（Ｏ）2−アリール；−ＮＨＳ（Ｏ）2−ヘテロサイクル；−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロサイクル；−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨ−アリール；−Ｏ−アリール；−Ｏ−ヘテロサイクル；−ＮＨ−アリール；
−ＮＨ−ヘテロサイクル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロサイクル；−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール；−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロサイクル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）2−アリール；−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）2−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アリール；−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）−アリール；−Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アリール；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクル；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アリール；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−アリール；−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；−ＮＨＰ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−アリール；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アリール；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；
−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−アリール；−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−アリール；−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−ヘテロサイクル；および−Ｓｉ（アルキル）3が含まれる。前述の例示的な置換基では、それぞれの場合で、「アルキル」および「シクロアルキル」などの基は、それ自体が、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3、および−ＮＯ2から選択される基で置換されていることができる。前述の例示的な置換基では、それぞれの場合で、「アリール」、および「ヘテロ環」などの基は、それ自体が、メチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3、および−ＮＯ2から選択される基で選択されていることができる。
【００３０】
用語「置換低級アルキル」とは、例示的なアルキル置換基として用語「置換アルキル」の定義中で上述した少なくとも１つの置換基で、任意の利用可能かつ置換可能な位置で置換された低級アルキルをいう。
【００３１】
用語「アリール」とは、１〜３個の芳香環を有する環状の芳香族炭化水素基、特に単環または二環基、たとえば、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどをいう。アリール基が２個以上の芳香環を含む場合（たとえば二環など）、芳香環は、単一の点で結合されているか（たとえばビフェニル）、または縮合（たとえば、ナフチルおよびフェナントレニル）であり得る。
【００３２】
用語「置換アリール」とは、任意の利用可能かつ置換可能な環位置で、または、原子価により許容される場合は、それと縮合もしくは結合している任意の環上で、少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜５個の置換基で置換されたアリールをいう。例示的な置換基には、それだけには限定されないが、たとえば、アルキル、置換アルキル、または置換アルキルについて本明細書中で上述したものが含まれる。
【００３３】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。例示的なアルケニルには、それだけには限定されないが、たとえば、エテニルおよびアリルが含まれる。用語「置換アルケニル」とは、任意の利用可能な結合点で、少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニルをいう。例示的な置換基には、それだけには限定されないが、たとえば、置換アルキル；アルケニル；および例示的なアルキル置換基として用語「置換アルキル」の定義中に上述した置換基が含まれる。
【００３４】
用語「シクロアルキル」とは、１〜４個の環を含み、１環あたり３〜８個の炭素を含む、完全に飽和の炭化水素基をいう。例示的なシクロアルキル基には、それだけには限定されないが、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００３５】
用語「置換シクロアルキル」とは、任意の利用可能な結合点で、少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキルをいう。例示的な置換基には、置換アルキルについて記載した基が含まれる。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」とは、環中に少なくとも１つの二重結合を有し、１〜４個の環を含み、１環あたり３〜８個の炭素を含む、部分的に飽和の炭化水素基をいう。例示的なシクロアルケニル基には、それだけには限定されないが、たとえば、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００３７】
用語「置換シクロアルケニル」とは、任意の利用可能な結合点で、少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニルをいう。例示的な置換基には、それだけには限定されないが、たとえば、例示的なアルケニル置換基として用語「置換アルケニル」の定義中で上述した置換基が含まれる。
【００３８】
用語「アルキルアミノ」とは、１個の水素原子がアルキルで置き換えられたアミノ基をいう。したがって、アルキルアミノとは、−ＮＨ（アルキル）基をいう。
【００３９】
用語「置換アルキルアミノ」とは、１個の水素原子が置換アルキルで置き換えられたアルキルアミノ基をいう。したがって、アルキルアミノとは、−ＮＨ（置換アルキル）基をいう。
【００４０】
用語「ジアルキルアミノ」とは、両方の水素原子が、アルキルおよび／または置換アルキルから選択される基で置き換えられているアミノ基をいう。
【００４１】
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を介して結合したアルキルをいう。
【００４２】
用語「置換アルコキシ」または「置換アルキルチオ」とは、それぞれ酸素または硫黄結合を介して結合した置換アルキルをいう。
【００４３】
用語「カルボニル」とは、Ｃ（＝Ｏ）をいう。
【００４４】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して結合したアルコキシをいう。したがって、アルコキシカルボニルとは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）基をいう。
【００４５】
用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニルを介して結合したアルキルをいう。したがって、アルキルカルボニルとは、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）基をいう。
【００４６】
用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素結合を介して結合したアルキルカルボニルをいう。したがって、アルキルカルボニルオキシとは、−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）基をいう。
【００４７】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」とは、たとえば、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、３〜７員の単環、７〜１１員の二環、または１０〜１６員の三環の系である、完全に飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和の、芳香族（すなわち「ヘテロアリール」）または非芳香族の環状基をいう。ヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロのそれぞれの環は、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有していてよく、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子（複数可）は所望により酸化されていてよく、Ｎヘテロ原子（複数可）は所望により第四級化されていてよい。ヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロは、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で、分子の残りの部分と結合していてよい。
【００４８】
第四級のＮを含む例示的な基には、それだけには限定されないが、たとえば、テトラアルキルアンモニウム基、たとえば、テトラメチルアンモニウムおよびＮ−メチルピリジニウムなど；プロトン化したアンモニウム種、たとえば、トリメチルヒドロアンモニウムおよびＮ−ヒドロピリジニウムなど；アミンＮ−オキシド、たとえば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシドおよびピリジン−Ｎ−オキシドなど；ならびにＮ−アミノ−アンモニウム基、たとえば、Ｎ−アミノピリジニウムなどが含まれる。
【００４９】
例示的な単環のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロには、それだけには限定されないが、たとえば、酸化エチレン；アゼチジニル；ピロリジニル；ピロリル；ピラゾリル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；チアジアゾリル；チアゾリジニル；イソチアゾリル；イソチアゾリジニル；フリル；テトラヒドロフリル；チエニル；オキサジアゾリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロロジニル；２−オキソアゼピニル；アゼピニル；ヘキサヒドロジアゼピニル；４−ピペリドニル；ピリジル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；トリアジニル；トリアゾリル；テトラゾリル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；チアモルホリニル；チアモルホリニルスルホキシド；チアモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが含まれる。
【００５０】
例示的な二環のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロには、それだけには限定されないが、たとえば、インドリル；イソインドリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾジオキソリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサジアゾリル；ベンゾチエニル；キヌクリジニル；キノリニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソキノリニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾピラニル；インドリジニル；ベンゾフリル；ベンゾフラザニル；クロモニル；クマリニル；ベンゾピラニル；シンノリニル；キノキサリニル；インダゾリル；ピロロピリジル；フロピリジニル、たとえば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］、およびフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど；ジヒドロベンゾジオキシニル；ジヒドロジオキシドベンゾチオフェニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロインドリル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキナゾリニル、たとえば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル；トリアジニルアゼピニルなど；ならびにテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００５１】
例示的な三環のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロには、それだけには限定されないが、たとえば、カルバゾリル；ベンジドリル；フェナントリニル；ジベンゾフラニル；アクリジニル；フェナントリジニル；およびキサンテニルが含まれる。
【００５２】
用語「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環式」、および「置換ヘテロシクロ」とは、任意の利用可能な結合点で、アルキルおよび置換アルキルについて記載したものから選択される少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された、ヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロをいう。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロをいう。
【００５４】
用語「置換ヘテロアリール」とは、任意の利用可能な結合点で、少なくとも１つの置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された、芳香族のヘテロ環、ヘテロ環式、またはヘテロシクロをいう。例示的な置換基には、それだけには限定されないが、たとえば、用語「置換ヘテロ環」、「置換ヘテロ環式」、および「置換ヘテロシクロ」の定義中に上述した置換基が含まれる。
【００５５】
用語「ニトロ」とは、−ＮＯ2基をいう。
【００５６】
用語「カルバモイル」とは、一方の末端が分子の残りの部分と結合しており、他方の末端が、水素、または有機部分、たとえば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、および置換窒素などと結合している、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいう。
【００５７】
用語「カルバメート」とは、一方の末端が分子の残りの部分と結合しており、他方の末端が、水素、または有機部分、たとえば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、および置換窒素などと結合している、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいう。
【００５８】
用語「尿素」とは、一方の末端が分子の残りの部分と結合しており、他方の末端が、水素、または有機部分、たとえば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、および置換窒素などと結合している、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基をいう。
【００５９】
用語「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）基をいう。
【００６０】
用語「置換カルバモイル」、「置換カルバメート」、「置換尿素」、および「置換アミジニル」とは、それぞれ、さらに１つの水素基が、有機部分、たとえば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、アルキルカルボニル、ヒドロキシル、および置換窒素などによって置き換えられている、カルバモイル、カルバメート、尿素、およびアミジニルをいう。
【００６１】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
【００６２】
本明細書中で用いる用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および／または塩基を用いて形成した酸性および／または塩基性の塩を示し、本明細書中で使用するそのような用語には、双性イオン（「内部塩」）がさらに含まれる。
【００６３】
本明細書中で用いる用語「双性イオン」とは、それだけには限定されないが、たとえば、アミン、ピリジンおよびイミダゾールを含めた塩基性部分と；それだけには限定されないが、たとえばカルボン酸を含めた酸性部分とをどちらも含む化合物を示す。
【００６４】
本明細書中で用いる用語「医薬上許容される」とは、「医薬上許容される」として同定された対象が、患者に投与するため適切かつ生理的に許容されることを示す。たとえば、用語「医薬上許容される塩」とは、適切かつ生理的に許容される塩を示す。
【００６５】
官能基を「保護された」と呼ぶ場合、官能基は、保護された部位での望ましくない副反応を緩和、特に防止するために、修飾された形態である。本明細書中に記載の方法および化合物の適切な保護基には、それだけには限定されないが、Greene, T. W. et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、N.Y. (1991)などの標準の教科書に記載されているものが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、塩を形成することもできる。その結果、本明細書中で式（Ｉ）の化合物に言及する場合、そのような言及には、別段に指定しない限りは、その塩も含まれる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される塩を形成する。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、たとえば、式（Ｉ）の化合物を単離および／または精製するために使用できる塩を形成する。式（Ｉ）の化合物の塩は、たとえば、式（Ｉ）の化合物を、たとえば、等量の酸または塩基と、そのように形成された塩が、たとえば、沈殿、または凍結乾燥によって単離されることを可能にする媒体中で反応させることによって、形成することができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機の酸を用いて形成することができる例示的な酸性塩には、それだけには限定されないが、たとえば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、および乳酸塩が含まれる。そのような塩は、当業者に知られている方法に従って形成することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機の塩基を用いて形成することができる例示的な塩基性塩には、それだけには限定されないが、たとえば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの塩など：アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムおよびマグネシウムの塩など；有機塩基、たとえば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（たとえばＮ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン等）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、およびｔ−ブチルアミンなどを用いて形成した塩；アミノ酸たとえば、アルギニンおよびリシンなどを用いて形成した塩；ならびに、薬剤、たとえば、低級ハロゲン化アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（たとえば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などを使用して、塩基性窒素含有基を第四級化することによって形成した塩が含まれる。そのような塩は、当業者に知られている方法に従って形成することができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書中に企図される。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」とは、対象に投与した際、インビボで代謝的および／または化学的プロセスによる化学変換を受けて、式（Ｉ）の化合物および／もしくは誘導体、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を示す。プロドラッグの様々な形態が当分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例には、以下を参照されたい：
ａ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985)およびMethods in Enzymology、Vol. 112、p. 309-396、K. Widder, et al.編(Academic Press、1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、H. Bundgaard、p. 113-191 (1991)；ならびに
ｃ）H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1-38 (1992)。
【００６９】
本明細書中で用いる用語「溶媒和物」とは、少なくとも１つの溶媒と少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む少なくとも１つの溶質との化学的相互作用によって生じる化合物を示す。例示的な溶媒和物には、それだけには限定されないが、たとえば、水和物が含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体および幾何異性体、たとえば、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在する立体異性体などは、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、本明細書中にさらに企図される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のすべての鏡像異性体、互変異性体、およびジアステレオマー、ならびにそれから生じる混合物、化合物、ラセミ化合物、ラセミ混合物、およびラセミ体が、本明細書中に企図される。別の実施形態では、光学活性を有する純粋なまたは実質的に純粋な異性体を含めた式（Ｉ）の化合物のすべての光学活性を有する異性体、すなわち、他の異性体を実質的に含まない、光学活性を有する異性体が、本明細書中に企図される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の単一の鏡像異性体を含む化合物を所望する場合、そのような化合物は、最終産物の分割によって、または異性体的に純粋な出発物質（複数可）もしくは任意の好都合な中間体（複数可）のどちらかからの立体特異的合成によって、得ることができる。最終産物、中間体、または出発物質の分割は、たとえば、物理的方法、たとえば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、およびキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などを含めた、当分野で知られている任意の適切な方法によって行うことができる。個々の光学異性体は、ラセミ体から、たとえば、慣用方法、たとえば、光学活性を有する酸を用いた塩の形成、続いて結晶化などによって、得ることができる。式（Ｉ）による化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ、１９７４、推奨（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）によって定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。
【００７２】
一実施形態では、Ｌが単結合である、式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施形態の化合物は、式（Ｉａ）によって表される構造：
【化２】
2010531894.tif 000004
（Ｉａ）
またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を有し；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、本明細書中で上記定義したとおりである。
【００７３】
別の実施形態では、ＬがＣＲ8Ｒ9である、式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施形態の化合物は、式（Ｉｂ）によって表される構造：
【化３】
2010531894.tif 000005
（Ｉｂ）
またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を有し；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、本明細書中で上記定義したとおりである。
【００７４】
さらなる実施形態では、ＬがＣＲ8Ｒ9ＣＲ10Ｒ11である、式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施形態の化合物は、式（Ｉｃ）によって表される構造：
【化４】
2010531894.tif 000006
（Ｉｃ）
、またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を有し；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11は、本明細書中で上記定義したとおりである。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ4が、Ｈ、メチル、または置換メチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ4は、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ4はＨである。たとえば、本実施形態は、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ4がＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、または置換Ｃ1~4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。適切なＲ2基の例には、それだけには限定されないが、Ｈ、メチル、置換メチル、エチル、および置換エチルが含まれる。好ましくは、Ｒ2は、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ2はＨである。たとえば、本実施形態は、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物；および、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ4がＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７７】
さらなる実施形態では、Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、または置換Ｃ1~4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。適切なＲ5基の例には、それだけには限定されないが、Ｈ、メチル、置換メチル、エチル、および置換エチルが含まれる。好ましくは、Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ5はＨである。たとえば、本実施形態は、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ5がＨである、式（Ｉ）の化合物；および、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ5がＨであり、Ｒ4がＨである、式（Ｉ）の化合物；および、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ5がＨ、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態では、Ｒ1が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、Ｃ1~4アルキル、または置換Ｃ1~4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。適切なＲ1基の例には、それだけには限定されないが、Ｈ、メチル、置換メチル、エチル、置換エチル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc［式中、Ｒbは、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、Ｒcは、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、ＲbおよびＲcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができる］が含まれる。好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、メチル、または置換メチルであり、より好ましくは、Ｒ1はメチルである。たとえば、本実施形態は、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ1がメチルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。また、本実施形態は、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ4がＨである、式（Ｉ）の化合物；および、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ1がメチル、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ5がＨである、式（Ｉ）の化合物；および、ＬがＣＲ8Ｒ9であり、Ｒ1がメチル、Ｒ5は、Ｈ、Ｒ4は、Ｈであり、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００７９】
一実施形態によれば、Ｒ3が、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、好ましくは置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合している、式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｒ3の適切な基の例には、それだけには限定されないが、置換フェニル、置換ナフチル、置換ピリジニル、置換キノリン、置換イソキノリン、および置換ベンゾオキサジアゾールが含まれる。好ましくは、Ｒ3は、１、２、または３個の置換基で置換されている。適切な置換基の例には、それだけには限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｏ−アルキル、およびＯ−（置換アルキル）が含まれる。好ましい置換基には、−ＣＨ3、−ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、シクロプロパニル、および−ＯＣＦ3が含まれる。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ3が、
【化５】
2010531894.tif 000007
の構造を有する置換アリールまたは
【化６】
2010531894.tif 000008
の構造を有する置換ヘテロアリールであり、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲe、ハロ、および／またはＣＮであり、Ｒeが、アルキルまたは置換アルキルであり、ただし、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzのうちの少なくとも１つは、Ｈではない、式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施形態の一例では、Ｒ3は、
【化７】
2010531894.tif 000009
であり、ＲmはＨであり；ＲnはＨであり；Ｒxは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ3であり；Ｒyは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ3であり；Ｒzは、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。本実施形態の別の例では、Ｒ3は、
【化８】
2010531894.tif 000010
であり、Ｒyは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ3であり；Ｒzは、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。Ｒ3の例には、それだけには限定されないが：
【化９】
2010531894.tif 000011
が含まれる。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ1が、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、または置換Ｃ1~4アルキルであり、より好ましくは、Ｒ1は、ＨまたはＣＨ3である。
【００８２】
さらなる実施形態では、Ｒ2が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲcである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、Ｎ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、および／または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲaであり、ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか；あるいは、Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成し；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成するか；あるいは、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；それぞれのＲaが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施形態では、好ましくは、それぞれのＲaは、独立して、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、フェニル、および／または置換フェニルであり；それぞれのＲbは、独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルであり；それぞれのＲcは、独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルである。
【００８４】
一実施形態では、Ｌ、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、本明細書中で上記定義したとおりである、式（Ｉｄ）によって表される構造：
【化１０】
2010531894.tif 000012
（Ｉｄ）
を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、Ｒ6がＨであり；Ｒ7がＨであり；存在する場合はＲ8およびＲ9がＨであり；Ｒ3が、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、好ましくは置換フェニルまたは置換ピリジニルであり；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、および／または−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲaであるか；あるいは、Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成し；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成するか；あるいは、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；それぞれのＲaが、独立して、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、フェニル、および／もしくは置換フェニルであり；それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、および／もしくは置換アルキルであり；それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、および／もしくは置換アルキルであるか；または、ＲbおよびＲcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができる、式（Ｉｄ）の化合物を提供する。
【００８６】
一実施形態では、Ｒ3が、
【化１１】
2010531894.tif 000013
の構造を有する置換アリールまたは
【化１２】
2010531894.tif 000014
の構造を有する置換ヘテロアリールであり、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲe、ハロ、および／またはＣＮであり、Ｒeが、アルキルまたは置換アルキルであり、ただし、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzのうちの少なくとも１つは、Ｈではない、式（Ｉｄ）の化合物を提供する。本実施形態の一例では、Ｒ3は、
【化１３】
2010531894.tif 000015
であり、ＲmはＨであり；ＲnはＨであり；Ｒxは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ3であり；Ｒyは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ3であり；Ｒzは、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。本実施形態の別の例では、Ｒ3は、
【化１４】
2010531894.tif 000016
であり、Ｒyは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ3であり；Ｒzは、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【００８７】
別の実施形態では、Ｒ3が、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、好ましくは置換フェニルまたは置換ピリジニルであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、および／または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲaであるか；あるいは、Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成し；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成するか；あるいは、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；それぞれのＲaが、独立して、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、フェニル、および／もしくは置換フェニルであり；それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、および／もしくは置換アルキルであり；それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、および／もしくは置換アルキルであるか；または、ＲbおよびＲcが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができる、式（Ｉｅ）によって表される構造：
【化１５】
2010531894.tif 000017
（Ｉｅ）
を有する化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ3が、
【化１６】
2010531894.tif 000018
の構造を有する置換アリールまたは
【化１７】
2010531894.tif 000019
の構造を有する置換ヘテロアリールであり、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、アルキニル、置換アルキニル、ＯＲe、ハロ、および／またはＣＮであり、Ｒeが、アルキルまたは置換アルキルであり、ただし、Ｒn、Ｒm、Ｒx、Ｒy、およびＲzのうちの少なくとも１つは、Ｈではない、式（Ｉｅ）の化合物を提供する。本実施形態の一例では、Ｒ3は、
【化１８】
2010531894.tif 000020
であり、ＲmはＨであり；ＲnはＨであり；Ｒxは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ3であり；Ｒyは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ3であり；Ｒzは、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。本実施形態の別の例では、Ｒ3は、
【化１９】
2010531894.tif 000021
であり、Ｒyは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＣＨ3であり；Ｒzは、ＣＮ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【００８９】
さらなる実施形態では、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、および／または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲaであるか；あるいは、Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成し；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成するか；あるいは、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；それぞれのＲaが、独立して、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、フェニル、および／または置換フェニルであり；それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルであり；それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルである、式（Ｉｅ）の化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ3が、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、好ましくは置換フェニルまたは置換ピリンジニル(pyrindinyl)であり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、および／または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲaであり、ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか；あるいは、Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成し；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成するか；あるいは、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；それぞれのＲaが、独立して、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、フェニル、および／もしくは置換フェニルであり；それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、および／もしくは置換アルキルであり；それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、および／もしくは置換アルキルであるか；または、ＲbおよびＲcが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができる、式（Ｉｆ）によって表される構造：
【化２０】
2010531894.tif 000022
（Ｉｆ）
を有する化合物を提供する。
【００９１】
一実施形態は、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaである、式（Ｉ）の化合物に向けられている。本実施形態の化合物は、式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）：
【化２１】
2010531894.tif 000023
またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体によって表され；Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒb、およびＲdは、本明細書中で上記定義したとおりである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ3が、置換アリールまたは置換ヘテロアリール、好ましくは置換フェニルであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＨＳＯ2Ｒa、および／または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲaであり、ただし、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか；あるいは、Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝Ｏ＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成し；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝Ｏ＝ＮＲb、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲbＲcを形成するか；あるいは、Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヒドロキシルアミン、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；それぞれのＲaが、独立して、Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、フェニル、および／または置換フェニルであり；それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルであり；それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルである、式（Ｉｆ）によって表される構造：
【化２２】
2010531894.tif 000024
（Ｉｆ）
を有する、式（Ｉｄ）の化合物を提供する。
【００９３】
一実施形態では、
Ｌが、単結合、ＣＲ8Ｒ9、またはＣＲ8Ｒ9ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ1が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ2が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ3が、適宜置換されている１または２環のアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、および／または置換アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲbＲc、−ＮＲbＯＲa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＯＲa、−ＮＲaＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＳＯ2ＮＲbＲc、Ｎ3、−ＯＲa、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、および／または−ＳＯ2ＯＲaであるか；あるいは
Ｑ1およびＱ2が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；かつ／またはＱ3およびＱ4が、一緒になって、＝ＣＲdＲd、＝Ｏ、＝ＮＲd、＝ＮＯＲb、もしくは＝ＮＮＲcＲdを形成するか；あるいは
Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、−Ｏ−またはＮＲbを形成し、Ｑ2およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
それぞれのＲaが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
それぞれのＲbが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；
それぞれのＲcが、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／もしくは置換ヘテロシクロであるか；または、ＲbおよびＲcが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ環を形成することができ；
それぞれのＲdが、独立して、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲbＲc、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり、および／または置換ヘテロシクロである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９４】
一実施形態では、
Ｌが、単結合、ＣＲ8Ｒ9、またはＣＲ8Ｒ9ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ1が、Ｈ、ＯＨで適宜置換されたＣ1~4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、ＨもしくはＣ1~4アルキルである］、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈおよび／もしくはＣ1~4アルキルである］であり；
Ｒ2が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ＯＨで適宜置換されたＣ1~4アルキル、ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、アリールで適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、またはｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲc［式中、Ｒcは、アリールもしくは−ＣＦ3で適宜置換されたフェニルもしくはＣ1~2アルキルである］であり；
Ｒ3が、メチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、および／または−ＯＲaから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換されている、１または２環のアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれのＲaが、独立して、１つまたは複数のハロゲンで適宜置換されているＣ1~3アルキルであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11が、独立して、Ｈおよび／またはＣ1~4アルキルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して：
ｉ）Ｈ、ｉｉ）ＯＨ、ｉｉｉ）−Ｎ3、ｉｖ）ＣＮ、ｖ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2で適宜置換されたＣ1~4アルキル、ｖｉ）単環のヘテロ環、ｖｉｉ）−ＮＨＯＲa［式中、ＲaはＣ1~4アルキルである］、ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb［式中、Ｒbは、ＨまたはＣ1~4アルキルである］；ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、ＨまたはＣ1~4アルキルである］、ｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、ＨまたはＣ1~4アルキルである］、ｘｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲa［式中、Ｒaは、ＯＨ、ＯＣＨ3または単環のヘテロ環で適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、ｘｉｉ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒa［式中、Ｒaは、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、または単環のヘテロ環で適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、ｘｉｉｉ）−ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈまたはハロゲンもしくは−ＣＦ3で適宜置換された単環のヘテロ環である］、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ2Ｒa［式中、Ｒaは、単環のヘテロ環、−ＣＦ3、Ｃ3~6シクロアルキル、もしくはフェニルで適宜置換されたＣ1~4アルキル、またはハロゲンもしくは−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1~4アルキル）で適宜置換されたフェニルである］、ｘｖ）−ＮＨＳＯ2ＮＲbＲc［式中、ＲbおよびＲcは、独立して、Ｈおよび／またはＣ1~4アルキルである］、あるいはｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒa［式中、Ｒaは、ハロゲンで適宜置換されたＣ1~4アルキルまたはフェニルである］であるか；
Ｑ1およびＱ2が一緒になって、またはＱ3およびＱ4が一緒になって、
ｉ）＝ＣＨＲd［式中、Ｒdは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲcであり、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、Ｈおよび／またはＣ1~4アルキル］、ｉｉ）＝Ｏ、ｉｉｉ）＝ＮＯＲb［式中、Ｒbは、Ｈ、フェニル、単環のヘテロ環、またはフェニルで適宜置換されたＣ1~4アルキルである］、ｉｖ）＝ＮＲd［式中、Ｒdは単環のヘテロ環である］、ｖ）＝ＮＮＲcＲd［式中、ＲcおよびＲdは、独立して、ＨまたはＣ1~4アルキルである］であるか；あるいは
Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、＝Ｏであり、Ｑ2およびＱ4が、それぞれＨである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。本実施形態では、好ましくは、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも２つがＨである。好ましくは、Ｒ3は、メチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、および／または−ＯＲaから独立して選択される１〜３個の置換基で適宜置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル、またはキノリニルであり、それぞれのＲaは、独立して、１つまたは複数のハロゲンで適宜置換されているＣ1~3アルキルである。
【００９５】
一実施形態では、
Ｌが、単結合、ＣＲ8Ｒ9、またはＣＲ8Ｒ9ＣＲ10Ｒ11であり；
Ｒ1が、Ｈ、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、メチル、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−フェニルであり；
Ｒ3が、ｉ）フェニル、またはｉｉ）メチル、シクロプロピル、−ＣＦ3、ハロゲン、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3、および−ＮＯ2から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、フェニル、ナフチル、ピリジル、もしくはキノリニルであり、Ｒ3は、Ｒ3の炭素原子を介してコア環のＮ原子と結合しており；
Ｒ4が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、およびＲ11が、それぞれＨであり；
Ｒ8およびＲ9が、独立して、Ｈおよび／またはメチルであり；
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、
【化２３】
2010531894.tif 000025
であるか；
あるいは、Ｑ1およびＱ2が一緒になって、もしくはＱ3およびＱ4が一緒になって、＝ＣＨ2、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＨ3、＝ＮＯＣＨ2ＣＨ3、＝ＮＯＣＨ（ＣＨ3）2、＝ＮＯＣ（ＣＨ3）3、＝Ｎ−Ｏ−フェニル、＝Ｎ−ＮＨＣＨ3、
【化２４】
2010531894.tif 000026
であるか；または
Ｑ1およびＱ3が、一緒になって、＝Ｏであり、Ｑ2およびＱ4が、それぞれＨである、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を提供する。本実施形態では、好ましくは、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも２つがＨである。
【００９６】
一実施形態では、式：
【化２５】
2010531894.tif 000027
を有する化合物、または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも１つがＯＨである式（Ｉ）の化合物を、プロドラッグとして提供し得る。本実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）または式（Ｉｍ）；
【化２６】
2010531894.tif 000028
を有するプロドラッグとして提供してもよく、Ｒzは、プロドラッグの投与中またはその後に切断されて、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、およびＱ4のうちの少なくとも１つのためのＯＨ基を有する式（Ｉ）の化合物を提供する基である。Ｒzの適切な基の例には、エステル、アミノ酸エステル、アミド、エステル連結ペプチド、アルコキシ基、リン酸（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2）、またはリン酸エステル（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）、式中、Ｒはアルキルである）が含まれる。
実施例１の化合物の結晶形
【００９８】
一実施形態では、実施例１の化合物を、結晶形を含む結晶性物質として提供する。実施例１の化合物の１つの結晶形は、本明細書中で「Ｎ−１形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−１）」または「Ｎ−１形（Ｎ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【００９９】
一実施形態では、実施例１の化合物のＮ−１形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝６．４２Å
ｂ＝１１．５４Å
ｃ＝２３．７３Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例１の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝４３９Å3
密度（計算値）＝１．４９１ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−１形の単位格子パラメータは、約−３０℃の温度で測定する。
【０１００】
別の実施形態では、実施例１の化合物のＮ−１形は、図３に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図３に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、実施例１の化合物のＮ−１形は、７．４±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１４．８±０．２、１５．３±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．２±０．２、および２１．７±０．２から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、約２５℃の温度）によって特徴づけられており、Ｎ−１形のＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定する。
【０１０２】
さらなる実施形態では、実施例１の化合物のＮ−１形は、実質的に純粋である。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、実施例１の化合物のＮ−１形は、重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、実施例１の化合物のＮ−１形を含む。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、実質的に純粋な実施例１の化合物のＮ−１形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０１０５】
別の実施形態では、実施例１の化合物の結晶形は、本質的にＮ−１形からなる。本実施形態の結晶形は、結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、実施例１の化合物のＮ−１形を含み得る。
【０１０６】
さらに別の実施形態では、実施例１の化合物のＮ−１形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例１の化合物のＮ−１形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０１０８】
さらなる実施形態では、治療上有効な量の実施例１の化合物のＮ−１形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０１０９】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例１の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例１の化合物は、Ｎ−１形を含む結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０１１０】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１１１】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０１１２】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−１形からなる、実施例１の化合物の結晶形を投与することを含む。
実施例３の化合物の結晶形
【０１１３】
一実施形態では、実施例３の化合物
【化２７】
2010531894.tif 000029
を、１つまたは複数の結晶形を含む結晶性物質として提供する。実施例３の化合物の適切な結晶形の例には、Ｎ−１形およびＮ−２形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−２）が含まれる。
【０１１４】
実施例３の化合物の第１の結晶形は、本明細書中で「Ｎ−１形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−１）」または「Ｎ−１形（Ｎ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０１１５】
一実施形態では、実施例３のＮ−１形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝８．３４Å
ｂ＝１１．０１Å
ｃ＝１９．４５Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例３の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝４４７Å3
密度（計算値）＝１．４６６ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−１形の単位格子パラメータは、約２５℃の温度で測定する。
【０１１６】
別の実施形態では、実施例３のＮ−１形は、図１に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図１に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、実施例３のＮ−１形は、９．１±０．２；１１．５±０．２、１３．３±０．２；１４．１±０．２；１６．１±０．２；１６．７±０．２、１７．３±０．２、２１．２±０．２および２４．６±０．２から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、約２５℃の温度）によって特徴づけられており；Ｎ−１形のＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定する。
【０１１８】
さらなる実施形態では、実施例３のＮ−１形は、実質的に表Ａに記載のとおりである分別原子座標によって特徴づけられている。
表A
実施例3のN-1形の原子の分率座標(約25℃の温度で計算)
【表１】
2010531894.tif 000030
括弧内の数字は、最小有効桁の推定標準偏差である。
【０１１９】
さらなる実施形態では、実施例３のＮ−１形は、実質的に純粋である。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、実施例３のＮ−１形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−１形を含む。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、実施例３の実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０１２２】
別の実施形態では、実施例３の第１の結晶形は、本質的にＮ−１形からなる。本実施形態の第１の結晶形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−１形を含み得る。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、実施例３の化合物のＮ−１形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実施例３の化合物の実質的に純粋な第１の結晶形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０１２５】
さらなる実施形態では、治療上有効な量の実施例３の化合物のＮ−１形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０１２６】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例３の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例３の化合物は、Ｎ−１形を含む第１の結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０１２７】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１２８】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０１２９】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−１形からなる、実施例３の化合物の第１の結晶形を投与することを含む。
【０１３０】
実施例３の化合物の第２の結晶形は、本明細書中で「Ｎ−２形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−２）」または「Ｎ−２形（Ｎ−２  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０１３１】
一実施形態では、実施例３の化合物のＮ−２形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝５．３９Å
ｂ＝１１．３４Å
ｃ＝２８．８２Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例３の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝４４０Å3
密度（計算値）＝１．４８８ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−２形の単位格子パラメータは、約２５℃の温度で測定する。
【０１３２】
別の実施形態では、実施例３のＮ−２形は、図１に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図１に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、実施例３のＮ−２形は、６．１±０．２、９．９±０．２；１２．１±０．２、１４．６．±０．２；１８．２±０．２、２０．５±０．２；２２．０±０．２、２２．６±０．２、２６．０±０．２および２９．５±０．２から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、約２５℃の温度）によって特徴づけられており、Ｎ−２形のＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定する。
【０１３４】
さらなる実施形態では、実施例３のＮ−２形は、実質的に表Ｂに記載のとおりである分別原子座標によって特徴づけられている。
表B
実施例3のN-2形の原子の分率座標(約25℃の温度で計算)
【表２】
2010531894.tif 000031
括弧内の数字は、最小有効桁の推定標準偏差である。
【０１３５】
さらなる実施形態では、実施例３の化合物のＮ−２形は、実質的に純粋である。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、実施例３の化合物のＮ−２形は、第２の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−２形を含む。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、実施例３の実質的に純粋な第２の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第２の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０１３８】
別の実施形態では、実施例３の化合物の第２の結晶形は、本質的にＮ−２形からなる。本実施形態の第２の結晶形は、第２の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−２形を含み得る。
【０１３９】
さらに別の実施形態では、実施例３の化合物のＮ−２形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実施例３の化合物の実質的に純粋な第２の結晶形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０１４１】
さらなる実施形態では、治療上有効な量の実施例３の化合物のＮ−２形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０１４２】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例３の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例３の化合物は、Ｎ−２形を含む第２の結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０１４３】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１４４】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０１４５】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−２形からなる、実施例３の化合物の第２の結晶形を投与することを含む。
実施例３７の化合物の結晶形
【０１４６】
一実施形態では、実施例３７の化合物を、１つまたは複数の結晶形を含む結晶性物質として提供する。実施例３７の化合物の適切な結晶形の例には、Ｎ−１形およびＮ−２形が含まれる。
【０１４７】
実施例３７の化合物の第１の結晶形は、本明細書中で「Ｎ−１形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−１）」または「Ｎ−１形（Ｎ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０１４８】
一実施形態では、実施例３７のＮ−１形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝８．１６Å
ｂ＝２５．１３Å
ｃ＝２７．７６Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例３７の分子／非対称単位：３
容積／単位格子中の分子の数＝４７５Å3
密度（計算値）＝１．４２９ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−１形の単位格子パラメータは、約−５０℃の温度で測定する。
【０１４９】
別の実施形態では、実施例３７のＮ−１形は、図４に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図４に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、実施例３７のＮ−１形は、６．４±０．２、７．０±０．２、７．７±０．２、９．５±０．２、１２．６±０．２、１４．４±０．２、１７．５±０．２、および１９．２±０．２から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、約２５℃の温度）によって特徴づけられており、Ｎ−１形のＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定する。
【０１５１】
さらなる実施形態では、実施例３７の化合物のＮ−１形は、実質的に純粋である。
【０１５２】
さらに別の実施形態では、実施例３７の化合物のＮ−１形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、実施例３７の化合物のＮ−１形を含む。
【０１５３】
さらに別の実施形態では、実施例３７の化合物の実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０１５４】
別の実施形態では、実施例３７の化合物の第１の結晶形は、本質的にＮ−１形からなる。本実施形態の第１の結晶形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−１形を含み得る。
【０１５５】
さらに別の実施形態では、Ｎ−１形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実施例３７の化合物の実質的に純粋な第１の結晶形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０１５７】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＮ−１形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０１５８】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例３７の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例３７の化合物は、Ｎ−１形を含む第１の結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０１５９】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１６０】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０１６１】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−１形からなる、実施例３７の化合物の第１の結晶形を投与することを含む。
【０１６２】
実施例３７の化合物の第２の結晶形は、本明細書中で「Ｎ−２形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−２）」または「Ｎ−２形（Ｎ−２  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０１６３】
一実施形態では、Ｎ−２形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝８．０３Å
ｂ＝１１．７７Å
ｃ＝２０．４０Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例３７の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝４８２Å3
密度（計算値）＝１．４７０ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−２形の単位格子パラメータは、約２５℃の温度で測定する。
【０１６４】
別の実施形態では、Ｎ−２形は、図１に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図１に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、Ｎ−２形は、８．７±０．２、１１．５±０．２、１１．８±０．２、１４．０．±０．２、１５．９±０．２、１７．４±０．２、２０．０±０．２、２２．０±０．２、および２３．８±０．２から選択される４つ以上、好ましくは５つ以上の２θ値を含むＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å、約２５℃の温度）によって特徴づけられており、Ｎ−２形のＰＸＲＤパターンは、約２５℃の温度で測定する。
【０１６６】
さらなる実施形態では、実施例３７の化合物のＮ−２形は、実質的に純粋である。
【０１６７】
さらに別の実施形態では、実施例３７の化合物のＮ−２形は、第２の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−２形を含む。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、実質的に純粋な第２の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第２の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０１６９】
別の実施形態では、実施例３７の化合物の第２の結晶形は、本質的にＮ−２形からなる。本実施形態の第２の結晶形は、第２の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−２形を含み得る。
【０１７０】
さらに別の実施形態では、Ｎ−２形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実施例３７の化合物の実質的に純粋な第２の結晶形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０１７２】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＮ−２形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０１７３】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例３７の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例３７の化合物は、Ｎ−２形を含む第２の結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０１７４】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１７５】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０１７６】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−２形からなる、実施例３７の化合物の第２の結晶形を投与することを含む。
実施例１１９の化合物の結晶形
【０１７７】
一実施形態では、実施例１１９の化合物を、結晶形を含む結晶性物質として提供する。実施例１１９の化合物の１つの結晶形は、本明細書中で「Ｎ−１形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−１）」または「Ｎ−１形（Ｎ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０１７８】
実施例１１９の化合物の第１の結晶形は、本明細書中で「Ｎ−１形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−１）」または「Ｎ−１形（Ｎ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０１７９】
一実施形態では、実施例１１９のＮ−１形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝８．５０Å
ｂ＝９．６９Å
ｃ＝２０．７Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例１１９の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝４２６Å3
密度（計算値）＝１．４０７ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−１形の単位格子パラメータは、約２５℃の温度で測定する。
【０１８０】
別の実施形態では、実施例１１９のＮ−１形は、図６に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図６に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１８１】
別の実施形態では、実施例１１９のＮ−１形は、実質的に表Ｃに記載のとおりである分別原子座標によって特徴づけられている。
表C
化合物119のN-1形の原子の分率座標、約25℃の温度で計算
【表３】
2010531894.tif 000032
【０１８２】
さらなる実施形態では、実施例１１９の化合物のＮ−１形は、実質的に純粋である。
【０１８３】
さらに別の実施形態では、実施例１１９の化合物のＮ−１形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、実施例１１９の化合物のＮ−１形を含む。
【０１８４】
さらに別の実施形態では、実施例１１９の化合物の実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０１８５】
別の実施形態では、実施例１１９の化合物の第１の結晶形は、本質的にＮ−１形からなる。本実施形態の第１の結晶形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−１形を含み得る。
【０１８６】
さらに別の実施形態では、Ｎ−１形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１８７】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実施例１１９の化合物の実質的に純粋な第１の結晶形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０１８８】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＮ−１形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０１８９】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例１１９の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例１１９の化合物は、Ｎ−１形を含む第１の結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０１９０】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０１９１】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０１９２】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−１形からなる、実施例１１９の化合物の第１の結晶形を投与することを含む。
実施例１７４の化合物の結晶形
【０１９３】
一実施形態では、実施例１７４の化合物は、本明細書中で「ＣＨＦ−１形（Ｆｏｒｍ  ＣＨＦ−１）」または「ＣＨＦ−１形（ＣＨＦ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶクロロホルム溶媒和の結晶形を含む。ＣＨＦ−１形は、実施例１７４のそれぞれの分子について約１個のクロロホルム分子を含む。
【０１９４】
一実施形態では、ＣＨＦ−１形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝９．６０Å
ｂ＝１２．６４Å
ｃ＝２１．１８Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例１７４の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝６４２Å3
密度（計算値）＝１．４７７ｇ／ｃｍ3、
ＣＨＦ−１形の単位格子パラメータは、約２５℃の温度で測定する。
【０１９５】
別の実施形態では、ＣＨＦ−１形は、図７に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図７に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０１９６】
別の実施形態では、実施例１７４のＣＨＦ−１形は、実質的に表Ｄに記載のとおりである分別原子座標によって特徴づけられている。
表D
化合物174のCHF-1形の原子の分率座標、約25℃の温度で計算
【表４】
2010531894.tif 000033
【０１９７】
さらなる実施形態では、実施例１７４の化合物のＣＨＦ−１形は、実質的に純粋である。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、実施例１７４の化合物のＣＨＦ−１形は、第２の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、ＣＨＦ−１形を含む。
【０１９９】
さらに別の実施形態では、実質的に純粋な第２の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第２の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０２００】
別の実施形態では、実施例１７４の化合物の第２の結晶形は、本質的にＣＨＦ−１形からなる。本実施形態の第２の結晶形は、第２の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、ＣＨＦ−１形を含み得る。
実施例１８５の化合物の結晶形
【０２０１】
一実施形態では、実施例１８５の化合物を、結晶形を含む結晶性物質として提供する。実施例１８５の化合物の１つの結晶形は、本明細書中で「Ｎ−１形（Ｆｏｒｍ  Ｎ−１）」または「Ｎ−１形（Ｎ−１  Ｆｏｒｍ）」と呼ぶニートの結晶形を含む。
【０２０２】
一実施形態では、実施例１８５のＮ−１形は、以下にほぼ等価な単位格子パラメータによって特徴づけられており：
格子定数：
ａ＝５．２３Å
ｂ＝１１．１１Å
ｃ＝３７．８４Å
α＝９０．０°
β＝９０．０°
γ＝９０．０°
空間群：Ｐ２1２1２1
実施例１８５の分子／非対称単位：１
容積／単位格子中の分子の数＝５５０Å3
密度（計算値）＝１．５２７ｇ／ｃｍ3、
Ｎ−１形の単位格子パラメータは、約２５℃の温度で測定する。
【０２０３】
別の実施形態では、実施例１８５のＮ−１形は、図８に示すパターンに実質的に従ったシミュレーション粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンおよび／または図８に示すパターンに実質的に従った観測ＰＸＲＤパターンによって特徴づけられている。
【０２０４】
別の実施形態では、実施例１８５のＮ−１形は、実質的に表Ｅに記載のとおりである分別原子座標によって特徴づけられている。
表E
化合物185のN-1形の原子の分率座標、約25℃の温度で計算
【表５】
2010531894.tif 000034
【０２０５】
さらなる実施形態では、実施例１８５の化合物のＮ−１形は、実質的に純粋である。
【０２０６】
さらに別の実施形態では、実施例１８５の化合物のＮ−１形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、実施例１８５の化合物のＮ−１形を含む。
【０２０７】
さらに別の実施形態では、実施例１８５の化合物の実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１０％未満、好ましくは約５％未満、より好ましくは約２％未満である。最も好ましくは、実質的に純粋な第１の結晶形は、実質的に純粋な相均一性を有し、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しないピークから生じる、実験で測定したＰＸＲＤパターンの全ピーク面積は、約１％未満である。
【０２０８】
別の実施形態では、実施例１８５の化合物の第１の結晶形は、本質的にＮ−１形からなる。本実施形態の第１の結晶形は、第１の結晶形の重量に基づいて少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の、Ｎ−１形を含み得る。
【０２０９】
さらに別の実施形態では、Ｎ−１形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２１０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、実質的に純粋な実施例１８５の化合物の第１の結晶形と；少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む。
【０２１１】
さらなる実施形態では、治療上有効な量のＮ−１形を、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの医薬組成物を提供する。
【０２１２】
さらなる実施形態は、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の実施例１８５の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供し、実施例１８５の化合物は、Ｎ−１形を含む第１の結晶形で提供する。好ましくは、増殖性疾患は、癌、より好ましくは、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、または前立腺癌である。
【０２１３】
一実施形態では、患者はヒトである。
【０２１４】
別の実施形態では、増殖性疾患は前立腺癌である。
【０２１５】
さらなる実施形態では、本方法は、本質的にＮ−１形からなる、実施例１８５の化合物の第１の結晶形を投与することを含む。
【０２１６】
（製造方法）
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび当業者の一般知識に従って、かつ／または以下の実施例に記載の方法を用いて、調製することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は、市販されているか、または当業者によって容易に調製される。コンビナトリアル技術を、たとえば中間体がこれらの技術に適した基を保有する場合に、化合物の調製に用いることができる。スキーム中、Ｌ、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11の基は、本明細書中で上述したとおりである。
【化２８】
2010531894.tif 000035
工程１
【０２１７】
一般式ＩＩのジエンおよび一般式ＩＩＩのジエノフィルは、熱またはルイス酸性条件下、たとえば、トルエン、ＴＨＦおよび／またはイソプロパノールなどの溶媒中で、［４＋２］付加環化を受けて、一般式ＩＶの化合物を作製することができる。
【０２１８】
ジエンＩＩおよびジエノフィルＩＩＩは、市販源から得るか、または当業者が容易に作製することができる。Ｐ1は、適切なアルコール保護基である。
工程２
【０２１９】
一般式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物のオレフィンを、当業者に知られている様々な方法によって官能化することによって、生成することができる。そのような官能化方法には、それだけには限定されないが、たとえば、ジヒドロキシル化；アミノヒドロキシル化；水素化；ヒドロキシル化；ヒドロホウ素化および続く酸化；エポキシ化；アジリジン化；シクロプロパン化；ブロム化；ならびに塩素化が含まれる。生じた生成物は、それだけには限定されないが、たとえば、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドで処理することによってヒドロキシル基からフルオロ官能基へと変換すること、アジドを対応するアミンへと還元すること、ならびにアルキルカルバメート、アミド、スルホンアミドまたは尿素へとさらに誘導体化することを含めた、さらなる官能基の操作を受け得る。オレフィンを官能化する他の周知の方法は、たとえば、Larock, R. C.、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、New York (1989)およびMarch, J.、Advanced Organic Chemistry、John Wiley & Sons Inc. USA(1985)などの、標準の合成有機の参考文献中に見つけることができる。
【０２２０】
たとえば、化合物ＩＶを、ＢＨ3・ＴＨＦなどの薬剤で、ＴＨＦなどの溶媒中で処理し得る。過酸化水素などの試薬でさらに処理することで、保護基Ｐ1を適切な条件下で除去した後に、Ｑ2またはＱ4がＯＨである化合物Ｖを提供することができる。たとえば、Ｐ1がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、ＨＣｌ水溶液などの酸と、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させることで、保護基の除去がもたらされて、アルコールＶを提供することができる。
工程３
【０２２１】
一般式Ｖの化合物を、還元性条件下、たとえば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨなどの溶媒系中の水素化ホウ素ナトリウムなどで処理してもよく、生じた生成物を、たとえばＨＣｌ水溶液との反応などの適切な条件下で環化して、式Ｉによる対応する化合物を得ることができる。
【０２２２】
Ｒ2＝Ｈである場合、式Ｉの化合物を、強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミドなどで処理して、たとえばヨウ化メチルおよびクロロギ酸メチルなどの様々な求電子剤と反応することができる陰イオンを生じて、Ｒ3が対応するアルキルまたはアシル基である一般式Ｉの化合物を作製することができる。
【化２９】
2010531894.tif 000036
【０２２３】
スキーム２は、一般式Ｉによって表される化合物を合成する代替方法を例示する。一般式Ｖの化合物は、スキームＩに概要を示した一般手順によって調製することができる。
工程１
【０２２４】
化合物Ｖ中のアルコールを適切に保護して、対応する化合物ＶＩを提供し得る。たとえば、化合物Ｖを、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドおよびイミダゾールなどの試薬で、ＤＭＦなどの溶媒中で処理して、Ｐ1がｔ−ブチルジメチルシリル基である化合物ＶＩを得ることができる。
工程２
【０２２５】
イミドＶＩを、文献中で知られている方法によって対応する酸無水物ＶＩＩに変換し得る。たとえば、化合物ＶＩを、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基と、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させることができる。続いてＨＣｌ水溶液などの酸で処理することで、中間体のアミド酸を提供することができる。アミド酸中間体を、氷酢酸などの試薬と、ＴＨＦなどの溶媒中、高温（たとえば６０℃）でさらに処理することで、所望の酸無水物ＶＩＩを得ることができる。
工程３
【０２２６】
酸無水物ＶＩＩを、適切な試薬ＮＨ2Ｒ3で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエンなどの溶媒中、適切な温度（たとえば、耐圧チューブ内で１７５℃）で処理することで、対応するイミドＶＩＩＩを得ることができる。
工程４
【０２２７】
保護基Ｐ1を、文献中で知られている標準条件下で除去することで、対応するアルコールＶａを提供し得る。たとえば、Ｐ1がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、イミドＶＩＩＩを、ＨＣｌ水溶液などの酸と、ＴＨＦなどの溶媒中で反応させることで、保護基の除去がもたらされて、アルコールＶａを提供することができる。
工程５
【０２２８】
アルコールＶａを、スキームＩの工程３に記載の条件下で処理することで、一般式Ｉによって表される所望の化合物を作製し得る。
【０２２９】
核ホルモン受容体（ＮＨＲ）ファミリーには、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、ステロイドおよび生体異物受容体（ＳＲＸ）、他のステロイド結合ＮＨＲ、オーファン受容体、ならびに他のＮＨＲが含まれる。
【０２３０】
本明細書中で使用する用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅｓ）」、「調節すること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」、または「調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」とは、たとえば、少なくとも１つのＮＨＲの活性化（たとえば作用活性）または阻害（たとえば拮抗活性）をいう。
【０２３１】
本明細書中で使用する用語「ＮＨＲ関連症状」とは、症状または障害に関連する少なくとも１つのＮＨＲの機能を調節することによって治療することができる症状または障害を示す。治療は、症状または障害を予防、部分的に軽減、または治癒することを含む。調節は、局所的、たとえば治療する対象の特定の組織内、または対象の全体にわたってより大規模に起こり得る。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物は、核ホルモン受容体、具体的にはアンドロゲン受容体（ＡＲ）の機能を調節するために有用である。式（Ｉ）の化合物は、ＡＲ関連症状を治療するために有用である。一実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、ＮＨＲファミリー内のアンドロゲン受容体を選択的に調節する。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物は、ＡＲ経路に関連する様々な病状および／または障害を治療するために使用し得る。式（Ｉ）の化合物は、ＡＲの機能を、たとえば、ＡＲを刺激、部分的に刺激、拮抗、および／または部分的に拮抗することによって調節することができる。一実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのＡＲの機能を選択的に調節する。別の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのＡＲの機能を刺激または部分的に刺激する。さらに別の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのＡＲの機能を拮抗または部分的に拮抗する。
【０２３４】
ＡＲ経路に関連する病状には、それだけには限定されないが、たとえば、良性前立腺過形成、男性型多毛症、ざ瘡、過多毛症（ｈｙｐｅｒｐｉｌｏｓｉｔｙ）、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、前立腺の腺腫および新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉｅｓ）、アンドロゲン受容体を含む良性または悪性の腫瘍細胞、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成の抑制、性欲、悪液質、無食欲症、男性における加齢に伴うテストステロンレベルの低下のためのアンドロゲン補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、ホットフラッシュ(hot flash)、ならびにケネディ病が含まれる。たとえば、全ＡＲ調節が企図され、初期の前立腺癌の治療のためなどの、前立腺に選択的なＡＲ調節（「ＳＡＲＭ」）が特に好ましい。一実施形態では、化合物（Ｉ）を、ＡＲの拮抗剤または部分的拮抗剤として用いることによって、前立腺癌の治療に使用する。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物を使用して、たとえば、多くの腫瘍細胞系中で見つかる突然変異したＡＲを拮抗、好ましくは選択的に拮抗することができる。例示的な突然変異したＡＲには、それだけには限定されないが、前立腺腫瘍細胞系中に見つかるもの、たとえば、ＬＮＣａｐ（Ｔ８７７Ａ突然変異、Biophys. Acta、187、1052 (1990)）；ＰＣａ２ｂ（Ｌ７０１ＨおよびＴ８７７Ａ突然変異、J. Urol.、162、2192 (1999)）；ならびにＣＷＲ２２（Ｈ８７４Ｙ突然変異、Mol. Endo.、11、450 (1997)）などが含まれる。
【０２３６】
一実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）による化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体と；所望により少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤と；所望により少なくとも１つの他の抗癌剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【０２３７】
さらなる実施形態では、治療を必要としている患者に、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは立体異性体を投与すること；所望により少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または逐次的に投与することと、所望により少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または逐次的に投与することとを含む、少なくとも１つの症状または障害を治療する方法を提供する。
【０２３８】
語句「他の抗癌剤」には、癌、好ましくは前立腺癌の治療に有用な任意の既知の薬剤が含まれる。
【０２３９】
癌の治療では、化学療法剤および／または他の治療（たとえば放射線療法）の組合せが、しばしば有利である。他の抗癌剤は、一次治療剤と同じまたは異なる作用機構を有し得る。投与する２つ以上の薬物が異なる様式もしくは異なる細胞周期の相で作用する、および／または２つ以上の薬物が重複する毒性もしくは副作用を有する、および／または組み合わせる薬物が、患者が現す特定の症状の治療においてそれぞれ実証された有効性を有する、細胞毒性がある薬物の組合せを用いることが、特に有用であり得る。
【０２４０】
したがって、式（Ｉ）（または本明細書中に開示した他の式）の化合物は、癌または他の増殖性疾患の治療に有用な他の抗癌剤および治療と組み合わせて投与し得る。本明細書中の本発明は、癌を治療するための医薬品の調製における、本明細書中の式Ｉ（もしくは本明細書中に開示した他の式）の化合物の使用をさらに含み、かつ／または、本明細書中の式（Ｉ）の化合物と、化合物を、癌を治療するための他の抗癌剤および治療と組み合わせて使用する指示とを一緒にしたパッケージを含む。本発明は、キットの形態の式（Ｉ）の化合物と１つまたは複数の追加の薬剤との組合せを含み、たとえば、これらは、一緒にパッケージされているか、もしくはキットとして一緒に販売する別々のパッケージに入れられているか、または一緒に配合するようにパッケージされている。
【０２４１】
他の抗癌剤は、以下のうちの任意の１つまたは複数から選択され得る：アルキル化剤（窒素マスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む）；抗血管形成剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸拮抗剤、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答モディファイヤー；酵素；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤および抗ホルモン剤性ならびにステロイド（合成類似体、糖質コルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［たとえばＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体作用剤、ならびに黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］作用剤および拮抗剤を含む）；インスリン様成長因子（ＩＧＦ）／インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）系モジュレーター（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリンシグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（複数キナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼもしくはＳｒｃ／ａｂｌの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、抗ＶＥＧＦ抗体を含めたＶＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む；微小管撹乱物質、たとえばエクチナサイジンまたはその類似体および誘導体；微小管安定化剤、たとえばタキサン、天然に存在するエポチロンならびにその合成および半合成の類似体；微小管結合の不安定化剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；抗癌剤および細胞毒性剤として使用される他の薬剤、たとえば、生物学的応答モディファイヤー、成長因子、および免疫調節剤。
【０２４２】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、前述の症状に関連する副作用に取り組むことに対するその特定の有用性について選択された、他の治療剤と共に配合するまたは同時投与することができる。たとえば、本発明の化合物は、嘔気、過敏症および胃刺激予防するための薬剤、たとえば、制吐剤ならびにＨ1およびＨ2抗ヒスタミン剤と共に配合し得る。
【０２４３】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いた場合、Physicians' Desk Reference (PDR)に示された量、または当業者によって他の様式で決定された量で使用することができる。
【０２４４】
語句「抗癌治療」には、それだけには限定されないが、たとえば、放射線療法および手術、たとえば性腺摘除が含まれる。
【０２４５】
一実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を用いて癌を治療する。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物を用いて治療することができる癌には、それだけには限定されないが、たとえば、たとえば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平細胞癌を含む）のものを含めた癌腫；リンパ系の造血腫瘍、たとえば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫など；骨髄系の造血腫瘍、たとえば、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、ならびに前骨髄急性白血病など；たとえば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた、間葉起源の腫瘍；たとえば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含めた、中枢および末梢神経系の腫瘍；他の腫瘍、たとえば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞性癌、およびカポジ肉腫などが含まれる。
【０２４７】
別の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を用いて、前立腺癌、乳癌、子宮癌、および／または子宮内膜癌を治療する。
【０２４８】
別の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を用いて、前立腺癌を治療する。
【０２４９】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を用いて、前立腺の腺腫および新形成を治療する。
【０２５０】
一実施形態では、患者は、それだけには限定されないが、たとえば、ヒトならびに家畜、たとえば、イヌ、ネコ、およびウマなどを含めた、哺乳動物である。
【０２５１】
さらなる実施形態では、患者はヒトである。
【０２５２】
式（Ｉ）による化合物は、たとえば、それだけには限定されないが、たとえば、化学的性腺摘除、次いで少なくとも１つのＡＲ拮抗剤を投与することで、前立腺組織へのアンドロゲンの供給を制御することによって腫瘍増殖を阻害する、「完全アンドロゲン消失治療」を含めた、進行した転移性前立腺癌を治療するための既知の治療と組み合わせて使用し得る。式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、もしくは酢酸シプロテロンなどの他のＡＲ拮抗剤と組み合わせて、完全消失治療においてＡＲ拮抗剤として用いることができる。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物はさらに、手術のアジュバントとして用い得る。
【０２５４】
式（Ｉ）による化合物は、たとえば、それだけには限定されないがたとえばＰＳＣＡに対する抗体治療を含めた抗体治療と組み合わせて、または癌を治療するために使用するワクチン／免疫調節剤と強調して使用し得る。
【０２５５】
式（Ｉ）による化合物は、治療する症状に適した任意の手段によって投与することができ、これは、部位特異的な治療の必要性またはデリバリーする式（Ｉ）の化合物の量に依存する場合がある。
【０２５６】
本明細書中に企図される任意の医薬組成物は、たとえば、任意の許容されるかつ適切な経口調製物によって、経口デリバリーすることができる。例示的な経口調製物には、それだけには限定されないが、たとえば、錠剤；トローチ；ロゼンジ；水性または油性懸濁液；分散可能な散剤または顆粒；乳濁液；硬または軟カプセル；シロップ；およびエリキシルが含まれる。経口投与を意図する医薬組成物は、経口投与を意図する医薬組成物を製造するために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができる。医薬上洗練されたかつ味のよい調製物を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味料、着色料、粘滑剤、抗酸化剤、および保存料から選択される少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
【０２５７】
錠剤は、たとえば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、錠剤の製造に適した少なくとも１つの無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合することによって、調製することができる。例示的な賦形剤には、それだけには限定されないが、たとえば、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、たとえば、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなど；ならびに潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどが含まれる。さらに、錠剤は、コーティングしていないか、または、不快な味の薬物の悪い味をマスキングするために、もしくは胃腸管中での活性成分の崩壊および吸収を遅延させて活性成分の効果をより長期間持続させるために、既知の技術によってコーティングしていることができる。例示的な水溶性味マスキング物質には、それだけには限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。例示的な時間遅延物質には、それだけには限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが含まれる。
【０２５８】
硬ゼラチンカプセルは、たとえば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどと混合することによって、調製することができる。
【０２５９】
軟ゼラチンカプセルは、たとえば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの水溶性担体、たとえばポリエチレングリコールなど；ならびび少なくとも１つの油状媒体、たとえば、ピーナッツ油、流動パラフィン、およびオリーブ油などと混合することによって、調製することができる。
【０２６０】
水性懸濁液は、たとえば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適した少なくとも１つの賦形剤と混合することによって、調製することができる。水性懸濁液の製造に適した例示的な賦形剤には、それだけには限定されないが、たとえば、懸濁剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなど；分散剤または湿潤剤、たとえば、天然に存在するホスファチド、たとえばレシチンなど；酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンなど；酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど；酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど；ならびに酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール酸無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどが含まれる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの保存料、たとえば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど；少なくとも１つの着色料；少なくとも１つの香味料；ならびに／またはそれだけには限定されないが、たとえば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含めた少なくとも１つの甘味剤も含むことができる。
【０２６１】
油性懸濁液は、たとえば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、植物油、たとえば、ラッカセイ油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナツ油など；または鉱物油、たとえば流動パラフィンなど中に懸濁させることによって、調製することができる。油性懸濁液はまた、少なくとも１つの増粘剤、たとえば、蜜蝋；固形パラフィン；およびセチルアルコールなども含むことができる。味のよい油性懸濁液を提供するために、本明細書中で既に上述した甘味剤のうちの少なくとも１つ、および／または少なくとも１つの香味料を、油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液は、それだけには限定されないが、たとえば、抗酸化剤、たとえば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα−トコフェロールなどを含めた、少なくとも１つの保存料をさらに含むことができる。
【０２６２】
分散可能な散剤および顆粒は、たとえば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの分散剤および／もしくは湿潤剤；少なくとも１つの懸濁剤；ならびに／または少なくとも１つの保存料と混合することによって、調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁剤は、既に上述したとおりである。例示的な保存料には、それだけには限定されないが、たとえば、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。さらに、分散可能な散剤および顆粒は、それだけには限定されないが、たとえば、甘味剤；香味料；および着色料を含めた、少なくとも１つの賦形剤も含むことができる。
【０２６３】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の乳濁液は、たとえば、水中油型乳濁液として調製することができる。油相は、それだけには限定されないが、たとえば、植物油、たとえば、オリーブ油およびラッカセイ油など；鉱物油、たとえば流動パラフィンなど；ならびにその混合物によって提供することができる。適切な乳化剤には、それだけには限定されないが、たとえば、天然に存在するホスファチド、たとえばダイズレシチン；脂肪酸およびヘキシトール酸無水物に由来するエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタンなど；ならびに部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが含まれる。乳濁液はまた、甘味剤、香味料、保存料、および／または抗酸化剤も含むことができる。
【０２６４】
本明細書中に企図される任意の医薬組成物はまた、たとえば、任意の医薬上許容されるかつ適切な注射用形態によって、静脈内、皮下、および／または筋肉内にデリバリーすることもできる。例示的な注射用形態には、それだけには限定されないが、たとえば、許容されるビヒクルおよび溶媒、たとえば、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液などを含む無菌的な水溶液；無菌的な水中油型マイクロエマルジョン；ならびに水性または油性懸濁液が含まれる。
【０２６５】
無菌的な注射用の水中油型マイクロエマルジョンは、たとえば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、たとえばダイズ油およびレシチンの混合物などの油相中に溶かすことと；２）式（Ｉ）を含有する油相を、水およびグリセロールの混合物と合わせることと；３）組合せを加工してマイクロエマルジョンを形成することとによって、調製することができる。
【０２６６】
無菌的な水性または油性懸濁液は、当分野で既に知られている方法に従って調製することができる。たとえば、無菌的な水溶液または懸濁液は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、たとえば１，３−ブタンジオールなどを用いて調製することができ；無菌的な油性懸濁液は、無菌的な無毒性の許容される溶媒または懸濁媒、たとえば、無菌的な固定油、たとえば、合成のモノ−またはジグリセリドなど；および脂肪酸、たとえばオレイン酸などを用いて調製することができる。
【０２６７】
本明細書中に企図される任意の医薬組成物はさらに、たとえば、それだけには限定されないが、たとえば坐薬を含めた、任意の許容されるかつ適切な直腸調製物によって投与することができる。坐薬は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、直腸温度では液体であるが直腸温度未満の温度では固体である、少なくとも１つの適切な刺激性のない賦形剤と混合することによって、調製することができる。例示的な刺激性のない賦形剤には、それだけには限定されないが、たとえば、カカオ脂；グリセリンゼラチン；硬化植物油；様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物；およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【０２６８】
本明細書中に企図される任意の医薬組成物は、たとえば、それだけには限定されないが、たとえば、クリーム；軟膏；ゼリー；液剤；懸濁液、経皮パッチ；および鼻腔内吸入器を含めた、任意の許容されるかつ適切な局所的調製物によって投与することができる。本応用の目的のために、局所的調製物には、洗口液およびうがい薬が含まれる。
【０２６９】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的な組成物には、たとえば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存料、吸収および／もしくは生体利用度を増強するための吸収促進剤、ならびに／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る溶液が含まれる。
【０２７０】
「有効量」の式（Ｉ）の化合物は、当業者が決定してよく、単一の用量または個々の分割された用量の形態の、約１〜約５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約３００ｍｇ／日、より好ましくは、約１０〜約２００ｍｇ／日の、哺乳動物の例示的な投薬量が含まれる。成人の例示的な投薬量は、１日あたり約２０、４０、６０、８０、１００、および１２０ｍｇの活性化合物からであり、これは、単一の用量で、または１日１〜４回などの個々の分割された用量の形態で投与することができる。
【０２７１】
しかし、任意の特定の対象の具体的な用量レベルおよび投薬頻度は変動する場合があり、一般に、それだけには限定されないが、たとえば、投与する形態の具体的な式（Ｉ）の化合物の生体利用度；具体的な式（Ｉ）の化合物の代謝的安定性および作用の長さ；対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別、および食習慣；投与の様式および時間；排泄速度；薬物の組合せ；ならびに特定の症状の重篤度を含めた、様々な要素に依存する。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物はまた、前述の症状に関連する治療を投与することに対するその特定の有用性について選択された、他の治療剤と共に配合するまたは同時投与することもできる。たとえば、本発明の化合物は、嘔気、過敏症、および／または胃刺激を予防するための薬剤、たとえば、制吐剤ならびにＨ1およびＨ2抗ヒスタミン剤などと共に配合し得る。
【０２７３】
上記の他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いた場合、Physicians' Desk Reference (PDR)に示された量、または当業者によって他の様式で決定された量で使用することができる。
【０２７４】
（実施例）
本発明を、以下の実施例中でさらに定義する。実施例は例示目的のみで提供することを理解されたい。上記の記述および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなしに、本発明を様々な使用および条件に適用させるために様々な変化および改変を行うことができる。したがって、本発明は、本明細書中以下に記載する例示的な実施例に限定されず、むしろ、本明細書中に添付する特許請求の範囲によって定義される。
略語
Ａｃ  アセテート
ＡｃＯＨ  酢酸
Ａｃ2Ｏ  無水酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ2Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ3Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ3ＳｉＨ  トリエチルシラン
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ｉＰｒ  イソプロピル
ｉＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分間
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
ＰＭｅ3  トリメチルホスフィン
ＲＴ  保持時間
ＴＢＤＭＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ2Ｏ  トリフルオロメチルスルホン酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＶＣＤ  振動円二色性実験
（実施例１および実施例２）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１）および４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２）
【化３０】
2010531894.tif 000037
１                                ２
調製物１Ａ：５−メチル−２−フランエタノール
【化３１】
2010531894.tif 000038
【０２７５】
ｎ−ＢｕＬｉ（８３．０ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の２−メチルフラン（１０．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃、窒素下で加えた。反応混合物を４時間、室温で攪拌し、０℃まで冷却した。酸化エチレン（８．３０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１６時間かけて室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。大気圧で蒸留（１７０〜１８５℃）して、１０．１ｇ（８０．３ｍｍｏｌ、７２％）の調製物１Ａが薄黄色油状物として得られた。
調製物１Ｂ：２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−５−メチルフラン
【化３２】
2010531894.tif 000039
【０２７６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の調製物１Ａ（２．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．６２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．６３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を次々に加えた。２時間、２５℃で攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に注ぎ、水（１×１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。調製物１Ｂ（３．８５ｇ、１００％）をＬＣＭＳおよびＮＭＲによって分析した。HPLC: 4.35分(RT)（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１Ｃ
【化３３】
2010531894.tif 000040
【０２７７】
イソプロパノール（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロ）ベンゾニトリル（１４０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）（合成には、米国特許出願公開第２００５／０１９２２５３  Ａ１号を参照）および調製物１Ｂ（１９０ｇ、７９０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を５０℃まで３０分間かけて冷まし、以前に調製した生成物のシードを入れた（シードは、反応混合物の小アリコートを濃縮して結晶化させることによって、またはカラムクロマトグラフィーで単離することによって調製することができる）。反応混合物を室温まで１２時間冷まし、氷浴中で１時間さらに冷却した。固形の物質を濾過によって収集し、冷イソプロパノールですすぎ、乾燥させて、２１５．８ｇ（８１％）の調製物１Ｃが得られた。HPLC: 3.90分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１Ｄおよび調製物１Ｅ
【化３４】
2010531894.tif 000041
１Ｄ                                １Ｅ
【０２７８】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の調製物１Ｃ（１００ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＢＨ3−ＴＨＦの１Ｍの溶液（５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃でさらに１５分間攪拌した。次に、水素ガスの発生を伴うｐＨ７．２のリン酸バッファー水溶液（７００ｍＬ）の滴下によって、反応を反応停止させた。過酸化水素水溶液（３０％、３５０ｍＬ）を冷却した反応混合物に加え、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物をブライン（０．８Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（０．８Ｌ）で抽出した。有機層を０℃で冷却し、２０％のＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１．０Ｌ）と共に３０分間攪拌した。有機層を試験し、ＥＭ  ＱＵＡＮＴペルオキシド試験条片上でペルオキシドについて陰性であった。ブライン（０．８Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、濃厚な油状物が得られた。粗混合物をＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）に溶かし、一部の以前に調製した生成物のシードを入れた（シードは、試料をカラムクロマトグラフィーで精製することによって調製することができる）。混合物を５分間攪拌し、ヘキサン（３５０ｍＬ）を生じた懸濁液にゆっくりと加えた。生じた混合物を１２時間攪拌し、さらなるヘキサン（４００ｍＬ）をゆっくりと加えた。さらに１時間攪拌した後、混合物を濾過し、固形物を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）ですすいで、３０．８ｇ（３７％）の調製物１Ｅが得られた。母液を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2から４０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配で溶出させるシリカゲル（３３０ｇのＩＳＣＯカラム）上で、５０分間かけて（１００ｍＬ／分）精製した。生成物を収集し、減圧下で濃縮して、３６ｇ（３５％）の調製物１Ｄが得られた。HPLC: 3.673分(RT)（調製物１Ｄ）。HPLC: 1.987分(RT)（調製物１Ｅ）（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（実施例１および２）
【０２７９】
水浴中で冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の調製物１Ｄ（２９ｇ、５５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中の２％の濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。反応にＮａＢＨ4（５．３５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応を３０分間攪拌し、その後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でゆっくりと反応停止させ、次いで水（２００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に懸濁させ、水浴中で冷却した。混合物にＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、生じた溶液を１５分間攪拌し、次いでＥｔ3ＳｉＨ（３０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、反応を真空下で濃縮し、残渣に１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）を加え、氷浴中で冷却した。混合物にブライン（４００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、１００％のＣＨ2Ｃｌ2から１００％のＥｔＯＡｃで溶出させる３３０ｇのＩＳＣＯカラムを用いたシリカゲル上で精製した。生成物を収集し、濃縮し、その後、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのすすぎで濾過し、真空下で乾燥させて、９．９５ｇのラセミ物質が得られた。
【０２８０】
鏡像異性体（４．６８ｇのラセミ物質）を、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させるキラルＯＪ調製用上で分離した。２つの鏡像異性体を収集し、真空下で濃縮して、実施例１および実施例２が得られた。
【０２８１】
実施例１：２．１６ｇ。HPLC: 2.137分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=395 [M+H]+。キラルHPLC: 6.48分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。［α］D＝−２９．２０度、ＭｅＯＨ中、２５℃（１０．５ｍｇ／ｍＬ）。相対立体配置はＸ線結晶構造解析によって確認し、絶対立体化学はＶＣＤ分析によって確認した。
【０２８２】
実施例２：２．２２ｇ。HPLC: 2.131分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=395 [M+H]+。キラルHPLC: 17.62分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.91 (1 H, dd), 7.81 (1 H, d, J=8.80 Hz), 5.82 (1 H, d, J=7.70 Hz), 3.99 (1 H, dd, J=7.15, 3.85 Hz), 3.64-3.72 (1 H, m), 3.55-3.62 (1 H, m), 2.70 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.46 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.25 (1 H, dd, J=13.20, 7.15 Hz), 1.97-2.08 (2 H, m), 1.69 (3 H, s), 1.50 (1 H, dd, J=12.92, 3.57 Hz).
（実施例３および４）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３）および４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４）
【化３５】
2010531894.tif 000042
３                                ４
【０２８３】
ＴＨＦ（２２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の調製物１Ｅ（２５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を２時間攪拌し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を滴下することで反応停止させた。反応混合物を、油状物が溶液から出始めるまで真空下で濃縮した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて、均一な溶液を作製した。反応混合物に２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加え、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を０℃で３０分間冷却し、濾過し、固形物を冷（０℃）水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を乾燥させて、１５．７ｇ（６５．４％）の実施例３および実施例４のラセミ混合物が得られた。HPLC: 2.03分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z = 395 [M+H]+.１５．７ｇを同様に調製した別の２４．５ｇと合わせ、鏡像異性体を、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。適切な画分の濃縮により、１９．９ｇの実施例３が白色固形物として、および１９ｇの実施例４が白色固形物として得られた。
【０２８４】
実施例３：HPLC: 2.03分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=395 [M+H]+。キラルHPLC: 5.46分(RT)［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、８００  Ｎｏｒｔｈ  ５  Ｐｏｉｎｔｓ  Ｒｏａｄ、１９３８０）、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視］。鏡像異性体純度：＞９９．９％；実施例３の比旋光度［α］D＝−２９．６７４度、ＭｅＯＨ中、２５℃（１０．１５ｍｇ／ｍＬ）。実施例３：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.19 (1 H, d, J=8.80 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 6.08 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.84 (1 H, d, J=6.05 Hz), 3.67-3.75 (1 H, m), 3.50-3.58 (1 H, m), 3.35-3.42 (1 H, m), 2.82 (1 H, d, J=8.25 Hz), 2.42 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.22 (1 H, dd, J=13.47, 6.87 Hz), 1.92 (1 H, d, J=14.85 Hz), 1.73-1.82 (1 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.36 (1 H, dd, J=13.20, 1.65 Hz).相対立体配置はＸ線結晶構造解析によって確認し、絶対立体化学はＶＣＤ分析によって確認した。
【０２８５】
実施例４：HPLC: 2.00分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=395 [M+H]+。キラルHPLC: 12.11分(RT)［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、８００  Ｎｏｒｔｈ  ５  Ｐｏｉｎｔｓ  Ｒｏａｄ、１９３８０）、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視］。鏡像異性体純度：＞９９．９％；実施例４の比旋光度［α］D＝＋２７．６５１度、ＭｅＯＨ中、２５℃（１０．０４ｍｇ／ｍＬ）。実施例４1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.19 (1 H, d, J=8.80 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 6.08 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.84 (1 H, d, J=6.05 Hz), 3.67-3.75 (1 H, m), 3.50-3.58 (1 H, m), 3.35-3.42 (1 H, m), 2.82 (1 H, d, J=8.25 Hz), 2.42 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.22 (1 H, dd, J=13.47, 6.87 Hz), 1.92 (1 H, d, J=14.85 Hz), 1.73-1.82 (1 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.36 (1 H, dd, J=13.20, 1.65 Hz).
（実施例３：Ｎ−１結晶形の調製）
【０２８６】
エタノール（２５０ｍＬ）中の実施例３（１９．９ｇ）の混合物を、１時間加熱還流した。生じた溶液を、熱エタノール（１０ｍＬ）のすすぎで熱いうちに濾過した。溶液にＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、攪拌しながら室温まで冷まして、結晶化させた。混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、０℃まで冷却し、別の３００ｍＬのＨ2Ｏを加えた。１時間攪拌した後、結晶を濾過によって収集し、冷たい３：１のＨ2Ｏ：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）ですすいだ。結晶を減圧下、６５℃で１時間乾燥させて、１８．２ｇの実施例３が得られた：HPLC: 2.03分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。(M+H)+:395。キラルHPLC: 6.02分(RT)［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、８００  Ｎｏｒｔｈ  ５  Ｐｏｉｎｔｓ  Ｒｏａｄ、１９３８０）、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視］。鏡像異性体純度：＞９９．９％
（実施例３：Ｎ−２結晶形の調製）
【０２８７】
最小量の２：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中の実施例３（３．５ｇ）の溶液を、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で１５分間かけて溶出させる調製用逆相ＨＰＬＣに流した。生成物の画分を収集し、メタノールを減圧下で、３２℃（浴温度）で除去した。結晶化が起こり、混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。結晶を濾過によって収集し、水ですすぎ、その後、乾燥させて、２．５２ｇの実施例３が得られた。HPLC: 1.98分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１Ｆおよび調製物１Ｇ
【化３６】
2010531894.tif 000043
１Ｆ                                １Ｇ
【０２８８】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１Ｌ）中の調製物１Ｅ（５０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ビニル（３００ｍＬ）を加え、その後、リパーゼ（１００ｇ）（ブタ膵臓由来のリパーゼ、ＩＩ型）を加えた。反応を４２℃、窒素下で９２時間攪拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、中程度の空隙率のフリット漏斗を通して、ＴＨＦですすいで濾過した。固形の物質を１Ｌのビーカーに移した；ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。その後、これを再度濾過した。固形物をＴＨＦ（５×１００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を真空下で濃縮して粗物質が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗物質をＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）に溶かし、２つの３３０ｇのシリカゲルカラム（７ｃｍ×２３ｃｍ）に載せた。それぞれのカラムはＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のアセトンで平衡化した。調製物１ＧをＣＨ2Ｃｌ2中の１０％のアセトン（２．５Ｌ）で完全に溶出させた。その後、調製物１ＦをＣＨ2Ｃｌ2中の８０％のアセトン（１Ｌ）で溶出させて、２４ｇの調製物１Ｆおよび２６ｇの調製物１Ｇ、が、それぞれ薄黄色固形物として得られた。
【０２８９】
調製物１Ｆ：HPLC: 2.483分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。キラルHPLC: >99.9% ee @ 16.26分(RT)（キラルＯＪ  ＮＰ、１０ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ、１５％のＥｔＯＨ／１５％のＭｅＯＨ／７０％のヘプタンで溶出）。逆の鏡像異性体は、約６．５分までの（ＲＴ）を有する。
【０２９０】
調製物１Ｇ：HPLC: 2.801分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 453.0 [M+H]+; キラルHPLC: >99% ee @ 5.99分(RT)（キラルＯＪ  ＮＰ、１０ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ、２０％のＥｔＯＨ／２０％のＭｅＯＨ／６０％のヘプタンで溶出）。
（実施例３）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３）
【化３７】
2010531894.tif 000044
１
【０２９１】
氷浴中で冷却したＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の調製物１Ｅ（３３ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３３ｍＬ）に溶かした水素化ホウ素ナトリウム（４．５６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下した。反応混合物を５時間攪拌し、アセトン（３０ｍＬ）を滴下することで反応停止させた。反応混合物を２０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。生じた残渣に６ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃で３０分間冷却し、濾過し、固形物を冷（０℃）水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を乾燥させて、２０．７７ｇ（６５．５％）の実施例３が得られた。
【０２９２】
HPLC: 2.00分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=395 [M+H]+; キラルHPLC: 5.31分(RT)［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、８００  Ｎｏｒｔｈ  ５  Ｐｏｉｎｔｓ  Ｒｏａｄ、１９３８０）、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視］。鏡像異性体純度：＞９９．９％；比旋光度［α］D=−２９．６７４度、ＭｅＯＨ中、２５℃。（１０．１５ｍｇ／ｍＬ）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 8.19 (1 H, d, J=8.80 Hz), 8.14 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 6.08 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.84 (1 H, d, J=6.05 Hz), 3.67-3.75 (1 H, m), 3.50-3.58 (1 H, m), 3.35-3.42 (1 H, m), 2.82 (1 H, d, J=8.25 Hz), 2.42 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.22 (1 H, dd, J=13.47, 6.87 Hz), 1.92 (1 H, d, J=14.85 Hz), 1.73-1.82 (1 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.36 (1 H, dd, J=13.20, 1.65 Hz).
（実施例５）
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５）
【化３８】
2010531894.tif 000045
【０２９３】
デス−マーチンペルヨージナン（１２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の実施例３（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）、１５％のＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２５ｍＬ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．９ｇ（９７％）の実施例５が得られた。
【０２９４】
HPLC: 2.62分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=393 [M+H]+.
（実施例６）
４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６）
【化３９】
2010531894.tif 000046
【０２９５】
水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例５（２．９ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を滴下することで反応停止させた。有機溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ、７０ｍＬ／分で溶出させる８０ｇのＩＳＣＯカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分の濃縮により、２．９ｇ（９９％）の実施例６が白色固形物として得られた。
【０２９６】
HPLC: 2.43分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=395 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.12 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.80 Hz), 5.98 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.02-4.08 (1 H, m), 3.59-3.64 (1 H, m), 3.32 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.90 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.18 (1 H, dd, J=13.20, 9.90 Hz), 2.04-2.13 (1 H, m), 1.99 (1 H, d, J=4.40 Hz), 1.79 (1 H, d, J=14.30 Hz), 1.68 (3 H, s), 1.54 (1 H, d, J=4.40 Hz).
（実施例７）
【化４０】
2010531894.tif 000047
【０２９７】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の実施例６（２．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（０．７２８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を次々に加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、水（１５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷まし、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を含む氷冷水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を０℃で１０分間攪拌し、固形物を濾過によって収集し、冷水ですすぎ、真空下で乾燥させた。生じた粗アジド生成物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、トリメチルホスフィン（１ＭのＴＨＦ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３０分間続けた。反応混合物をその最初の容積の半分まで濃縮し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、次いで５０％のＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２．６ｇ（９０％）の実施例７が白色固形物として得られた。
【０２９８】
HPLC: 1.70分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=394 [M+H]+.
（実施例８）
メチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）カルバメート（８）
【化４１】
2010531894.tif 000048
【０２９９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例７（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１０分間かけて滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、次いでナトリウムメトキシド（０．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を冷たい（０℃）２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と共に３０分間攪拌した。固形の沈殿物を濾過によって収集し、冷（０℃）水で洗浄し、乾燥させて、２．１ｇ（７４％）の実施例８が得られた。
【０３００】
HPLC: 2.44分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.09 (1 H, s), 7.91 (1 H, dd, J=8.80, 1.65 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.25 Hz), 4.75 (1 H, d, J=9.90 Hz), 3.95-4.01 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.58-3.64 (1 H, m), 3.50-3.58 (1 H, m), 2.80 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.56 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.39 (1 H, dd, J=13.75, 8.25 Hz), 1.99-2.08 (1 H, m), 1.89-1.96 (1 H, m), 1.74 (3 H, s), 1.43 (1 H, dd, J=14.30, 2.20 Hz).
（実施例９）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）エタンスルホンアミド（９）
【化４２】
2010531894.tif 000049
【０３０１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の実施例７（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および塩化エチルスルホニル（０．０８５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を次々に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を、１００％のＣＨ2Ｃｌ2から１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出で４０ｇのＩＳＣＯカラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を減圧下で濃縮して、２３４ｍｇ（５９％）の実施例９が得られた。
【０３０２】
HPLC: 2.19分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=486 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.19 (1 H, d, J=8.80 Hz), 8.13 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=8.80, 1.65 Hz), 7.15 (1 H, d, J=8.80 Hz), 6.09 (1 H, d, J=7.70 Hz), 3.48-3.60 (2 H, m), 3.36 (1 H, t, J=11.00 Hz), 2.98 (2 H, q, J=7.33 Hz), 2.88 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.60 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.37 (1 H, dd, J=13.20, 8.25 Hz), 1.90-1.97 (1 H, m), 1.77-1.87 (1 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.54 (1 H, dd, J=13.20, 2.20 Hz), 1.17 (3 H, t, J=7.42 Hz).
（実施例１０）
【化４３】
2010531894.tif 000050
【０３０３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の実施例３（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に、ピリジン（０．２４ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を次々に加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、水（１５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムアジド（１．４４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と共に室温で３時間攪拌した。その後、トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中に１Ｍ、７ｍＬ）を加え、攪拌をさらに３０分間続けた。反応混合物をその最初の容積の半分まで濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、次いで１ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾過して、１．０ｇの実施例１０が得られた。
【０３０４】
HPLC: 1.98分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=394 [M+H]+.
（実施例１１）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）プロパンアミド（１１）
【化４４】
2010531894.tif 000051
【０３０５】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の実施例１０（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（９．９μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液−懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、１００％のＣＨ2Ｃｌ2から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＩＳＣＯカラム）によって精製した。適切な画分の濃縮により、１９．３ｍｇの実施例１１が得られた。
【０３０６】
HPLC: 2.47分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=450 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.07 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.80, 2.20 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.25 Hz), 5.94 (1 H, d, J=7.70 Hz), 4.22-4.29 (1 H, m), 3.52-3.62 (2 H, m), 2.85 (1 H, d), 2.79 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.22-2.34 (3 H, m), 2.04-2.13 (1 H, m), 1.92-1.97 (1 H, m), 1.69 (3 H, s), 1.39 (1 H, dd, J=13.20, 6.05 Hz), 1.19 (3 H, t, J=7.42 Hz).
（実施例１２）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−３−アジド−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２）
【化４５】
2010531894.tif 000052
【０３０７】
水浴中に入れたＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の実施例２（９．９５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．４３ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（水溶液）を用いて酸性化した水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ3（３．２５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで１時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のＬｉＣｌ（水溶液）で２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、生じた固形物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中で３０分間攪拌した。固形物を濾過し、Ｈ2Ｏですすぎ、乾燥させて、１０．３ｇの実施例１２が得られた。
【０３０８】
HPLC: 2.938分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=420 [M+H]+.
（実施例１３）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３）
【化４６】
2010531894.tif 000053
【０３０９】
水浴中で冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例１２（１０．３ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）に、ＰＭｅ3（４９ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、５０％のＮａＯＨ（０．７ｍＬ、水溶液）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣に水およびブラインを加え、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ、１：１）で粉砕し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのすすぎで濾過し、その後、乾燥させて、８．８ｇの実施例１３が得られた。
【０３１０】
HPLC: 2.107分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=394 [M+H]+.
（実施例１４）
メチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）カルバメート（１４）
【化４７】
2010531894.tif 000054
【０３１１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１３（１．１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間かけて滴下した。混合物を３０分間攪拌した。次に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＭｅ（０．１６２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを加え、１ＭのＨＣｌで２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、真空下で濃縮した。残渣を、１００％のＣＨ2Ｃｌ2から６％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配で溶出させる１２０ｇのＩＳＣＯカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空下で濃縮し、乾燥させて、１．２ｇの実施例１４が得られた。
【０３１２】
HPLC: 2.638分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=452 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.05 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.52, 1.92 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.25 Hz), 5.86 (1 H, d, J=7.15 Hz), 4.71 (1 H, s), 4.03-4.13 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.63-3.67 (1 H, m), 3.54-3.61 (1 H, m), 3.16 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.60 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.29 (1 H, t, J=12.10 Hz), 1.97-2.06 (1 H, m), 1.88-1.94 (1 H, m), 1.73 (3 H, s), 1.38 (1 H, dd, J=12.65, 2.75 Hz).
（実施例１５）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１５）
【化４８】
2010531894.tif 000055
調製物１５Ａ
【化４９】
2010531894.tif 000056
【０３１３】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の調製物１Ｆ（３．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、５．５ｇの調製物１５Ａが白色固形物として得られた。
【０３１４】
HPLC: 4.985分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=639.1 [M+H]+.
調製物１５Ｂ
【化５０】
2010531894.tif 000057
【０３１５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の調製物１５Ａ（５．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で６０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、次いで１ＮのＨＣｌ（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、ｐＨ＜４）を３０分間かけて加えた。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、中間体のアミド酸が白色固形物（５．０ｇ）として得られた。
【０３１６】
HPLC: 4.558分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=657.6 [M+H]+.
【０３１７】
粗アミド酸（５．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、その後、氷酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を密封した耐圧チューブ内で１０時間、６０℃で加熱し、次いで２２℃まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共沸を繰り返して酢酸を除去した。粗生成物を、ＩＳＣＯ自動システムを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム、流速：８５ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、２５分間で０％のＢから５０％のＢ）によって精製して、１．４３ｇの調製物１５Ｂが白色固形物として得られた。
【０３１８】
MS (ES): m/z=529.6 [M+OAc]- .  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 3.86 (2 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.00 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 2.32 (1 H, m), 2.11 (2 H, m), 1.54 (3 H, s), 1.49 (1 H, m), 0.81 (9 H, s), 0.80 (9 H, s), 0.00 (3 H, s), -0.01 (3 H, s), -0.02 (3 H, s), -0.03 (3 H, s).
調製物１５Ｃ
【化５１】
2010531894.tif 000058
【０３１９】
耐圧チューブ内のトルエン（１２ｍＬ）中の調製物１５Ｂ（１．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．３ｍＬ）を加え、次いでＭｇＳＯ4（１．３ｇ）を加えた。耐圧チューブを密封し、混合物を１７５℃で３０時間攪拌し、その後、室温まで冷却した。生じた茶色混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃのすすぎでセライトを通して濾過した。その後、有機物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られ、これを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ自動システム、８０ｇのカラム、流速：６０ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、２５分間で０％のＢから６０％のＢ）によって精製して、１．１ｇの調製物１５Ｃが白色固形物として得られた。（６７％の収率）。
【０３２０】
HPLC: 5.13分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=598.1 [M+H]+.
調製物１５Ｄ
【化５２】
2010531894.tif 000059
【０３２１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製物１５Ｃ（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２２℃で３時間攪拌し、その後、これを真空下で濃縮し、トルエンと共に共沸して、０．７５ｇの調製物１５Ｄが白色固形物として得られた。
【０３２２】
HPLC: 2.41分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=370 [M+H]+.
（実施例１５）
【０３２３】
実施例１５を、調製物１５Ｄから、実施例３に記載の一般手順によって調製した。
【０３２４】
HPLC: 2.39分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=354.1 [M+H]+.
（実施例１６）
２−クロロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（１６）
【化５３】
2010531894.tif 000060
調製物１６Ａ
【化５４】
2010531894.tif 000061
【０３２５】
調製物１６Ａを、調製物１Ｄから、調製物１５Ｄについて記載した一般手順によって調製した。
【０３２６】
HPLC: 1.787分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z = 411 [M+H]+.
調製物１６Ｂおよび１６Ｃ
【化５５】
2010531894.tif 000062
１６Ｂ                              １６Ｃ
【０３２７】
調製物１６Ａ（７．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦおよび２５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶かした。この混合物に、９０ｍＬ（０．９５ｍｏｌ）の酢酸ビニルおよび１２ｇのＩＩ型ブタ膵臓リパーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。生じたスラリーを４０℃まで６０時間加熱し、その時点で反応は約５５％の変換まで進行しており、キラルＨＰＬＣの監視によって９９％の鏡像体過剰率であると決定された。
【０３２８】
調製物１６Ｂ：HPLC: 2.721分(RT)（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。キラルHPLC: 6.13分（望ましくない鏡像異性体）および8.30分（所望の鏡像異性体）［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  カラム、１０ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ、１０〜９０％（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）／ヘプタンで２０分間かけて溶出、２２０ｎｍで監視］。
【０３２９】
調製物１６Ｃ：HPLC: 3.158分(RT)（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。キラルHPLC: 8.43分(RT)［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  カラム、１０ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ、１０〜９０％（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）／ヘプタンで２０分間かけて溶出、２２０ｎｍで監視］。
【０３３０】
この時点で、スラリーを、セライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。生じた生成物を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の溶出液系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。調製物１６Ｂ（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、４３％の収率）が白色固形物として得られた。すべての特徴づけは、ラセミ体のものと同一であった。
調製物１６Ｄ
【化５６】
2010531894.tif 000063
【０３３１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の調製物１６Ｂ（３０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５．８４ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１１．２ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応を２２℃で１８時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水に加え、エーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を１０％のＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（３３０ｇのＩＳＣＯカラム、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュカラムによって精製した。調製物１６Ａ（３４．５ｇ）が無色の粘性油状物として得られた。
【０３３２】
HPLC: 4.430分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=639.5 [M+H]+.
調製物１６Ｅ
【化５７】
2010531894.tif 000064
【０３３３】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の調製物１６Ｄ（３４．５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で５０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、生じた混合物を、１ＮのＨＣｌ（２２５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、ｐＨ＝５）を用いて、攪拌しながらゆっくりと酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、中間体のアミド酸が無色の粘性油状物として得られた。
【０３３４】
HPLC: 4.266分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=657.7 [M+H]+.
【０３３５】
粗アミド酸をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、その後、氷酢酸（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間加熱し、次いで２２℃まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、ヘプタンと共に共沸を繰り返して酢酸を除去した。粗生成物を、ＩＳＣＯ自動システムを用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのカラム、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１８．５ｇの調製物１６Ｅが白色固形物として得られた。
【０３３６】
MS (ES): m/z = 471 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3) 3.88-3.91 (m, 2H), 3.79-3.81 (m, 1H), 3.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 0.88 (s, 18 H), 0.04-0.06 (m, 12H)
（実施例１６）
【０３３７】
実施例１６を、調製物１５Ｂからの実施例１５の調製に記載した一般手順によって、調製物１６Ｅおよび４−シアノ−３−クロロアニリンから調製した。
【０３３８】
HPLC: 1.853分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=361 [M+H]+.
（実施例１７）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキサミド（１７）
【化５８】
2010531894.tif 000065
調製物１７Ａ
【化５９】
2010531894.tif 000066
【０３３９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の調製物１５Ａ（２．１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（９５％、０．６９５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、６．５８ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。−７８℃で３時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で反応停止させた。室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５８ｇの調製物１７Ａが白色泡沫として得られた。
【０３４０】
HPLC: 5.68分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１７Ｂ
【化６０】
2010531894.tif 000067
【０３４１】
耐圧ボトル内のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の調製物１７Ａ（５．２０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（ＤｅＧｕｓｓａ、１０％のＰｄ、１．００ｇ）を加えた。ボトルを密封し、５０ｐｓｉのＨ2を導入した。４時間後、圧力を解放し、ボトルに窒素をパージした。その後、溶液を、ＥｔＯＡｃのすすぎでセライトを通して濾過し、２２℃で濃縮しして、４．８１ｇの調製物１７Ｂが白色泡沫として得られた。
【０３４２】
HPLC: 5.03分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１７Ｃ
【化６１】
2010531894.tif 000068
【０３４３】
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の調製物１７Ｂ（０．５０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（０．２１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３８４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）および塩酸エチルアミン（０．０９０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を次々に加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）で１回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で１回洗浄し、ブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過および濃縮して、０．５７７ｇの調製物１７Ｃが黄色固形物として得られた。
【０３４４】
HPLC: 5.241分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１７Ｄ
【化６２】
2010531894.tif 000069
【０３４５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗調製物１７Ｃ（０．５７ｇ）の溶液に、１２ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で反応停止させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、０．３３０ｍｇの調製物１７Ｄが黄色泡沫として得られた。
【０３４６】
HPLC: 2.746分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（実施例１７）
【０３４７】
実施例１７を、調製物１７Ｄから、実施例３に記載した一般方法によって調製した。
【０３４８】
HPLC: 2.90分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=524.1 [M+OAc]-; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δppm 8.23 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), (7.31 (1 H, bs), 6.18 (1 H, d, 7.7 Hz), 3.85 (1 H, dd, J=2.2, 7.1 Hz), 3.57 (1 H, ddd, J=1.7, 5.0, 11.0 Hz), 3.51 (1 H, dt, J= 2.2, 8.1 Hz), 3.31 (1 H, m), 3.01 (1 H, m), 3.12 (1 H, d, J=7.7 Hz), 2.53 (1 H, dd, J=6.6, 13.2 Hz), 1.95 (1 H, m), 1.70 (3 H, s), 1.38 (1 H, dd, J=2.2, 13.8 Hz), 1.05 (3 H, t, J=7.1 Hz).
（実施例１８）
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキシレート（１８）
【化６３】
2010531894.tif 000070
調製物１８Ａ
【化６４】
2010531894.tif 000071
【０３４９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のラセミの調製物１６Ｄ（２．１０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（９５％、０．６９５ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、６．５８ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。−７８℃で３時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で反応停止させた。室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．６６ｇの調製物１８Ａが白色泡沫として得られた。
【０３５０】
HPLC: 5.86分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物１８Ｂ
【化６５】
2010531894.tif 000072
【０３５１】
調製物１８Ｂを、調製物１８Ａから、調製物１５Ｄに記載の一般手順によって調製した。
【０３５２】
HPLC: 3.20分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（実施例１８）
【０３５３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の調製物１８Ｂ（２．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、トリエチル水素化ホウ素リチウム（１．０Ｍ、１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。−７８℃で２時間後、ＬＣ分析によって開始イミドは存在しておらず、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で注意深く反応停止させ、その後、ブライン（２５ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、黄色泡沫まで濃縮した。その後、粗ヘミアミナール中間体をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に２２℃で懸濁させ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えて、黄色の均一な溶液が生じた。６時間後、ＬＣ分析によってアミナールは存在しておらず、反応をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、真空下で黄色泡沫まで濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜２０％のアセトンで溶出させるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製、０．９８ｇの実施例１８が白色泡沫として得られた。
【０３５４】
HPLC: 3.31分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δppm 8.23 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 7.33 (5 H, m), 6.20 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 5.18 (2 H, dd, J=12.6, 19.8 Hz), 4.25 (1 H, dd, J=4.4, 7.7 Hz), 3.57 (2 H, m), 3.02 (1 H, d, J=7.1 Hz), 2.31 (1 H, dd, J=7.1, 12.1 Hz), 2.09 (1 H, m), 1.88 (1 H, d, J=14.9 Hz), 1.76 (3 H, s), 1.48 (1 H, dd, J=3.9, 12.6 Hz).
（実施例１９）
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（１９）
【化６６】
2010531894.tif 000073
【０３５５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の調製物１８Ｂ（０．８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、ＬＣ分析によって開始イミドは存在しておらず、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で注意深く反応停止させ、その後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、黄色泡沫まで濃縮した。粗ＬＣ−ＭＳ測定により、イミドの還元および第１級アルコールへのベンジルエステルの還元が示された。その後、粗ヘミアミナールジオール中間体をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に２２℃で懸濁させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて、黄色の均一な溶液が生じた。６時間後、ＬＣ分析によってアミナールは存在しておらず、反応をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、真空下で黄色泡沫まで濃縮した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜３０％のアセトンで溶出させるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２１８ｇの実施例１９が白色泡沫として得られた。
【０３５６】
HPLC: 2.45分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=483 [M+OAc]-.
（実施例２０）
【化６７】
2010531894.tif 000074
【０３５７】
ラセミの実施例２０を、実施例１８から、調製物１７Ｂに記載した一般方法によって調製した。
【０３５８】
HPLC: 2.56分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（実施例２１および２２）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキサミド（２１）および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキサミド（２２）
【化６８】
2010531894.tif 000075
２１                              ２２
【０３５９】
実施例２１および２２を、実施例２０から、調製物１７Ｃに記載した一般方法によって調製した。個々の対掌体をキラル順相クロマトグラフィーによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中の２５％の１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分で溶出、２２０ｎｍで監視。
【０３６０】
実施例２１：キラルHPLC: >99% ee @ 10.5分(RT)（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中に２５％の１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。HPLC: 2.86分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS: [M+OAc]- = 524.1; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δppm 8.23 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), (7.40 (1 H, bs), 6.13 (1 H, d, 7.7 Hz), 4.17 (1 H, dd, J=3.3, 7.1 Hz), 3.55 (2 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.15 (1 H, m), 3.12 (1 H, d, J=7.7 Hz), 2.27 (1 H, dd, J=1.7, 5.5 Hz), 2.06 (1 H, m), 1.87 (1 H, d, J=14.3 Hz), 1.67 (3 H, s), 1.47 (1 H, dd, J=3.8, 12.6 Hz), 1.07 (3 H, t, J=7.2 Hz).実施例２１の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０３６１】
実施例２２：キラルHPLC: >99% ee @ 17.3分(RT)（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中に２５％の１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。HPLC: 2.86分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=524.1[M+OAc]-; 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δppm 8.23 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), (7.40 (1 H, bs), 6.13 (1 H, d, 7.7 Hz), 4.17 (1 H, dd, J=3.3, 7.1 Hz), 3.55 (2 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.15 (1 H, m), 3.12 (1 H, d, J=7.7 Hz), 2.27 (1 H, dd, J=1.7, 5.5 Hz), 2.06 (1 H, m), 1.87 (1 H, d, J=14.3 Hz), 1.67 (3 H, s), 1.47 (1 H, dd, J=3.8, 12.6 Hz), 1.07 (3 H, t, J=7.2 Hz).実施例２２の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例２３）
ベンジル（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキシレート（２３）
【化６９】
2010531894.tif 000076
【０３６２】
実施例２３を、調製物１７Ａから、実施例１８に記載した一般方法によって調製した。
【０３６３】
HPLC: 3.37分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=587.1[M+OAc]-; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δppm 8.05 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (2 H, m), 7.33 (3H, m), 5.98 (1 H, d, J=7.3 Hz), 5.17 (2 H, s), 3.79 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 3.65 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 2.64 (1 H, d, J=7.3 Hz), 2.53 (1 H, dd, J=6.8, 14.9 Hz), 2.06 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.68 (1 H, d, J=9.4 Hz), 1.57 (3 H, s), 1.53 (1 H, dd J=1.7, 14.9 Hz).
（実施例２４）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４）
【化７０】
2010531894.tif 000077
【０３６４】
実施例２４を、調製物１７Ａから、実施例１９に記載した一般方法によって調製した。
【０３６５】
HPLC: 2.36分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=483.2 [M+OAc]-.
（実施例２５および２６）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５）および４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６）
【化７１】
2010531894.tif 000078
２５                              ２６
【０３６６】
５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のラセミの調製物１６Ａ（２．５ｇ；４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した。メチルリチウム（１．６Ｍ中にＥｔ2Ｏ、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加漏斗によってゆっくりと加え、１０分間、−７８℃で攪拌した。淡黄色溶液を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。層を分離し、水相を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２．６５ｇのヘミアミナールの混合物がオフホワイト色泡沫として９０％の純度で得られた。
【０３６７】
生じた粗異性体混合物を４５ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、０℃まで氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をシリンジによってゆっくりと加え、溶液を０℃で２０分間攪拌した。揮発物を減圧下、周囲温度で除去し、残った粘稠の琥珀色油状物をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、１５ｍＬの１ＮのＮａＯＨで処理した。黄色の二相混合物を１０分間攪拌した後、層を分離し、水相を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮によりオフホワイト色泡沫が得られ、これを、シリカゲル上で精製して（５〜２０％のアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で、所望の生成物がきれいに溶出された；６０〜９０％のアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で、エキソメチレン副生成物が溶出された）、０．７２８ｇ（３７％）の実施例２５が白色泡沫として得られた。
【０３６８】
HPLC: 2.663分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 409[M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.02 (1H, s), 7.85 (2H, s), 4.01-3.93 (2H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 2.77 (1H, d, J=7.6 Hz), 2.24 (1H, dd, J=12.8, 7.2 Hz), 2.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.09-2.06 (2H, m), 1.8-1.76 (1H, br s), 1.64 (3H, s), 1.52 (1H, dd, J=12.8, 3.6 Hz), 1.38 (3H, s).
【０３６９】
個々の対掌体をキラル順相ＨＰＬＣによって分離した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム半調製用カラム（２×５０ｃｍ）、ヘプタン中の１５％のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）を用いた均一濃度の実行、２０ｍＬ／分、２５６ｎｍで監視）。
【０３７０】
実施例２５：RT=16.0分。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳはラセミ体のものに一致する。実施例２５の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０３７１】
実施例２６：RT=23.0分。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳはラセミ体のものに一致する。実施例２６の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例２７）
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（ヒドロキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７）
【化７２】
2010531894.tif 000079
【０３７２】
実施例２７を、実施例２５から、実施例２から実施例１４への変換について記載した一般手順によって調製した。
【０３７３】
HPLC: 3.02分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=466.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δppm 8.00 (1H, s), 7.85 (2H, s), 5.80 (1H, br s), 4.15-4.00 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 3.88-3.80 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 2.28-2.34 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.26 (1H, dd, J=7.2, 3.6 Hz).実施例２７の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例２８）
【化７３】
2010531894.tif 000080
調製物２８Ａ
【化７４】
2010531894.tif 000081
【０３７４】
調製物２８Ａを、実施例１３２から、調製物３４Ａについて記載した一般方法によって調製した。
【０３７５】
HPLC: 3.516分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 409 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.77 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.56-7.65 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J=8.60, 2.01 Hz), 5.88 (1 H, d, J=7.55 Hz), 4.78 (1 H, dd, J=10.07, 4.28 Hz), 3.50-3.64 (2 H, m), 3.05 (1 H, t, J=7.68 Hz), 2.90 (1 H, d, J=7.81 Hz), 2.34 (1 H, dd, J=13.98, 10.20 Hz), 2.02-2.16 (1 H, m), 1.76-1.92 (2 H, m), 1.65 (3 H, s)
（実施例２８）
【０３７６】
１．５ｍＬのＤＭＳＯ中の調製物２８Ａ（３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度、窒素雰囲気下で、テトラエチルアンモニウムシアニド（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで４回洗浄し、その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して無色のフィルムが得られ、これを、０〜２０％のアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を移動相として用いたシリカゲル上で精製した。実施例２８（０．０１１ｇ、５０％）が白色フィルムとして得られた。
【０３７７】
HPLC: 2.760分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 428 [M+OAc]-.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.73 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.79 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.65-3.58 (2H, m), 2.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J=8.8, 3.7 Hz), 2.45 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.28-2.23 (2H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.73 (3H, s).
（実施例２９）
【化７５】
2010531894.tif 000082
【０３７８】
１６ｍＬのピリジン中の実施例３（７９１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２７８ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミン（４．０４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。生じた溶液を１１４℃まで１時間加熱した。反応は、出発物質の消失によって確認されるように、ＨＰＬＣによって完了したと判断された。反応を室温まで冷まし、その後、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ、４ｍＬのＨ2Ｏおよび０．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで希釈した。有機物を抽出し、４ｍＬのＨ2Ｏおよび０．５ｍＬの１ＮのＨＣｌで２回すすいだ。その後、有機物をブラインですすぎ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた生成物を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の溶出液系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例２９（６４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、７８％の収率）が白色固形物として得られた。
【０３７９】
MS (ES): m/z=466.10 [M+OAc]-。HPLC: 3.286分(RT)（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａ、４．６×５０ｍｍのカラム、Ｈ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／水の溶出液条件、対イオンの５分間の実行）。HPLC: 16.52分(RT)（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５ｕ、４．６×１５０ｍｍの低ｐＨカラム（３０分間の実行））。1H NMR d6DMSO: 10.67 ppm (1H, s), 8.20ppm (1H, d, J=8.52 Hz), 8.12ppm (1H, d, J=1.65 Hz), 7.93ppm (1H, dd, J=8.66, 2.06 Hz), 6.08ppm (1H, d, J=7.7 Hz), 3.60ppm (1H, m), 3.49ppm (1H, m), 3.16ppm (1H, d, J=7.97 Hz), 2.65ppm (2H, m), 2.39ppm (1H, d), 2.15ppm (1H, m), 1.86ppm (1H, m), 1.62ppm (3H, s).
（実施例３０）
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（メトキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０）
【化７６】
2010531894.tif 000083
【０３８０】
３０ｍＬのピリジン中の実施例２９（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３２０ｍｇの塩酸メトキシルアミン（３．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。生じた溶液を４０℃まで０．５時間加熱した。反応は、出発物質の消失によって確認されるように、ＨＰＬＣによって完了したと判断された。反応を室温まで冷まし、その後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ、２０ｍＬのＨ2Ｏおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで希釈した。有機物を抽出し、２０ｍｌのＨ2Ｏおよび１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで２回すすいだ。その後、有機物をブラインですすぎ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例３０（１．０１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、９４％の収率）が白色固形物として得られた。
【０３８１】
MS (ES): m/z=422.40 [M+H]+。HPLC: 3.680分(RT)（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａ、４．６×５０ｍｍのカラム、Ｈ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ／水の溶出液条件、対イオンの（５分間の実行））。HPLC: 20.842分(RT)（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５ｕ、４．６×１５０ｍｍの低ｐＨカラム（３０分間の実行））。1H NMR d6-DMSO: 8.20ppm (1H, d, J=8.52 Hz), 8.13ppm (1H, d, J=1.65 Hz), 7.93ppm (1H, dd, J=8.52 Hz, 1.92 Hz), 6.09ppm (1H, d, J=7.7 Hz), 3.78ppm (3H, s), 3.60ppm (1H, m), 3.50ppm (1H, m), 3.17ppm (1H, d), 2.71ppm (2H, m), 2.43ppm (1H, d), 2.15ppm (1H, m), 1.86ppm (1H, m), 1.62ppm (3H, s).
（実施例３１）
Ｒａｃ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３１）
【化７７】
2010531894.tif 000084
調製物３１Ａ
【化７８】
2010531894.tif 000085
【０３８２】
アセトン（２００ｍＬ）中のラセミの調製物１Ｃ（４０．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３１．０ｇ、水中に６０％、１５８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＯｓＯ4（Ｈ2Ｏ中に１．５％の溶液、１０．０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２２℃で２時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を加え、固形物を濾過によって単離して、３４ｇのラセミの調製物３１Ａがオフホワイト固形物として得られた。
【０３８３】
HPLC: 3.93分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z 541.5 [M+H]+.
調製物３１Ｂ
【化７９】
2010531894.tif 000086
【０３８４】
調製物３１Ａ（３４．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５％の１２ＮのＨＣｌの溶液に懸濁させ、２２℃で１時間攪拌した。その後、懸濁液を濾過によって単離して、２６ｇのラセミの調製物３１Ａがオフホワイト固形物として得られた。
【０３８５】
HPLC: 2.4分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=429.4 [M+H]+.
（実施例３１）
【０３８６】
ＴＨＦ（２２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の調製物３１Ｂ（２６．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ4（４．５ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を加えることによって反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗還元イミド中間体が白色固形物として得られた。
【０３８７】
上記固形物をＣＨ2Ｃｌ2中の５％のＴＦＡに２２℃で加え、２２℃で２時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を真空下で濃縮して粗物質が得られ、これを、３３０ｇのカラム、流速：１００ｍＬ／分、溶媒Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。勾配：２５分間で０％のＢから３０％のＢにより、１１ｇの白色固形物がホウ素錯体として得られた。ホウ素錯体を１ｇの試料に分割し、それぞれの試料を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬの９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡに溶かした。試料を、１３０ｇのカラム、流速：５０ｍＬ／分、溶媒Ａ：９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：１０％のＨ2Ｏ／９０％のＭｅＯＨ／０．１％のＴＦＡを用いたＩＳＣＯ中のＣ１８逆相クロマトグラフィーで再度精製した。３０分間で０％のＢから１００％のＢにより、８．８ｇのラセミの実施例３１が白色固形物として得られた。
【０３８８】
HPLC: 2.5分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=411.3 [M+H]+.
（実施例３２および実施例３３）
Ｒａｃ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３２）およびＲａｃ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３３）
【化８０】
2010531894.tif 000087
【０３８９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の実施例３１（８．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、２，６−ルチジン（５．０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．４ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、飽和１０％のクエン酸（２００ｍＬ）を加えることによって酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗物質が得られ、これを２つの部分に分割し、流速：１００ｍＬ／分、溶媒Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから３０％のＢである３３０ｇのカラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．４ｇの白色固形物をラセミの実施例３２として、および２．０ｇの白色固形物をラセミの実施例３３として得た。
【０３９０】
実施例３２：HPLC: 3.95分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=525.2 [M+H]+. 1H NMR: CDCl3 (ppm) 7.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.79 (1H, m), 7.69 (1H, m), 5.73 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.75 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.48 (2H, m), 2.82 (1H, d, J=6.7 Hz), 2.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 2.25 (1H, m), 2.05 (H, m), 1.85 (1H, m), 1.47 (3H, s) 0.81 (9H, s), 0.01 (6H, d, J=11.4Hz).
【０３９１】
実施例３３：HPLC: 3.95分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=525.2 [M+H]+.  1H NMR: CDCl3 (ppm) 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.75 (1H, m), 7.66 (1H, m), 5.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.64 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.60 (1H, m), 3.46 (2H, m), 2.78 (1H, d, J=8.9 Hz), 2.52 (1H, d, J=7.8 Hz), 2.20 (1H, m), 1.87 (H, m), 1.65 (1H, m), 1.50 (3H, s) 0.78 (9H, s), 0.01 (6H, d, J=6.6Hz).
（実施例３４）
Ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３４）
【化８１】
2010531894.tif 000088
調製物３４Ａ
【０３９２】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イルｒａｃ−トリフルオロメタンスルホネート（３４Ａ）：
【化８２】
2010531894.tif 000089
【０３９３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の実施例３２（６．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（２．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．１ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。次に、水（２００ｍＬ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、７．５ｇのラセミの調製物３４Ａが白色固形物として得られた。
【０３９４】
HPLC: 4.32分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=715.1 [M+OAc]-.
調製物３４Ｂ：Ｒａｃ−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−アジド−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３４Ｂ）
【化８３】
2010531894.tif 000090
【０３９５】
トルエン（１００ｍＬ）中の調製物３４Ａ（７．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２２℃で、テトラブチルアンモニウムアジド（１２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃、窒素下で１７時間攪拌した。その後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、粗物質を、流速：８５ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから６０％のＢである１２０ｇのカラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．０ｇのラセミの調製物３４Ｂを白色固形物として得た。
【０３９６】
HPLC: 4.3分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=608.2 [M+OAc]-.
調製物３４Ｃおよび３４Ｄ
【化８４】
2010531894.tif 000091
３４Ｃ                                  ３４Ｄ
【０３９７】
調製物３４Ｂ（６．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）にＰＭｅ3（ＴＨＦ中に１Ｍの溶液、３５．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２２℃、窒素下で２時間攪拌した。次に、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応を５０℃、窒素下で５時間攪拌し、２２℃で１７時間保った。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を、流速：８５ｍＬ／分、溶媒Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから１００％のＢである１２０ｇのカラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５．０ｇの調製物３４Ｃおよび３４Ｄのラセミ混合物を白色固形物として得た。
【０３９８】
HPLC: 3.4分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z =524.1 [M+H]+.
【０３９９】
調製物３４Ｃおよび３４Ｄの混合物（６．０ｇ）をＳＦＣキラルＨＰＬＣによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を１００ｂａｒで使用し、８０／２０のＣＯ2／ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分（３５℃）で溶出させ、２７０ｎｍで監視した。
【０４００】
調製物３４Ｃ：２．３ｇが得られ、RT=4.79分。調製物３４Ｃの絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４０１】
調製物３４Ｄ：２．３ｇが得られ、(RT)=3.32分。調製物３４Ｄの絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３４）
【０４０２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の調製物３４Ｃ（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ヒューニッヒ塩基（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（０．０５２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で１７時間攪拌した。次に、１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を２２℃で８時間攪拌した。その後、水（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を、１２ｇのカラム、流速：３０ｍＬ／分、溶媒Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2、溶媒Ｂ：アセトンを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。勾配：２５分間で０％のＢから６０％のＢにより、０．０７０ｇの実施例３４が白色固形物として得られた。
【０４０３】
HPLC: 3.1分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=566.1 [M-H]-.  1H NMR: CDCl3 (ppm) 7.98 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.91 (2H, m), 7.89 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.21 (2H, m), 5.84 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.36 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.0 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 2.20 (1H, m), 1.90 (H, m), 1.65 (1H, m), 1.57 (3H, s).実施例３４の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３５）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３５）
【化８５】
2010531894.tif 000092
調製物３５Ａおよび３５Ｂ
【化８６】
2010531894.tif 000093
３５Ａ                                  ３５Ｂ
【０４０４】
調製物３５Ａおよび３５Ｂのラセミ混合物を、実施例３３から、実施例３４について記載した一般手順によって調製した。
【０４０５】
HPLC: 3.5分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=524.1 [M+H]+.
【０４０６】
調製物３５Ｃおよび３５Ｄの混合物（１．０ｇ）をＳＦＣキラルＨＰＬＣによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を１００ｂａｒで使用し、８０／２０のＣＯ2／ＩＰＡ、２．０ｍＬ／分（３５℃）で溶出させ、２７０ｎｍで監視した。
【０４０７】
調製物３５Ａ：０．４７ｇが得られ、(RT)=1.88分。調製物３５Ａの絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４０８】
調製物３５Ｂ：０．４７ｇが得られ、(RT)=3.50分。調製物３５Ｂの絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３５）
【０４０９】
実施例３５を、調製物３５Ａから、実施例３４で使用した一般手順に従って調製した。
【０４１０】
HPLC: 3.0分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=566.0 [M-H]+.実施例３５の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３６）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，１０−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３６）
【化８７】
2010531894.tif 000094
調製物３６Ａ
【化８８】
2010531894.tif 000095
【０４１１】
２０ｍＬの酢酸／水／ＴＨＦ（３／１／１．５）中の調製物１５Ａ（１．２８ｇ、２．００４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃、マイクロ波反応器内で３０分間加熱した。酸を反応停止させるために、固体の炭酸ナトリウムを反応混合物に加えた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．８７ｇの調製物３６Ａが白色固形物として得られた。
【０４１２】
HPLC: 2.04分(RT)（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、５ｕ  Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で２分間かけて溶出、５ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 525 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 7.87 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.25, 1.92 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J=6.87, 2.75 Hz, 1 H), 3.83-3.89 (m, 1 H), 3.71 (dt, J=11.27, 3.85 Hz, 1 H), 3.23 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 2.89 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 2.35 (dt, J=14.29, 3.85 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J=12.92, 6.87 Hz, 1 H), 2.03-2.10 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 1.54 (dd, J=13.06, 2.89 Hz, 1 H), 0.81 (s, 9 H), 0.029 (s, 3H), 0.00 (s, 3 H).
調製物３６Ｂ
【化８９】
2010531894.tif 000096
【０４１３】
デス−マーチンペルヨージナン（４２８ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の調製物３６Ａ（３５３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。反応混合物を２０分間攪拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、調製物３６Ｂが白色固形物（３２６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、９３％の収率）として得られた。
【０４１４】
HPLC: 2.04分(RT)（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、５ｕ  Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で２分間かけて溶出、５ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 523 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 9.76 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.39, 2.06 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=7.01, 3.16 Hz, 1 H), 3.41 (d, J=7.14 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=18.97 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=18.70 Hz, 1 H), 2.93 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 2.24 (dd, J=12.92, 7.15 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.50-1.57 (m, 4 H), 0.82 (s, 9 H), 0.0 (s, 3H), -0.04 (s, 3 H)
調製物３６Ｃ
【化９０】
2010531894.tif 000097
【０４１５】
臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍの溶液、０．６２４ｍｌ、１．８７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の調製物３６Ｂ（０．３２６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、調製物３６Ｃ（１９６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、５８．３％の収率）が無色の油状物として得られた。
【０４１６】
HPLC: 2.16分(RT)（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、５ｕ  Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で２分間かけて溶出、５ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 539 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 7.87 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.39, 1.79 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=6.87, 2.75 Hz, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 3.37 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 2.88 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 2.31 (dd, J=14.02, 2.47 Hz, 1 H), 2.20 (dd, J=12.92, 6.87 Hz, 1 H), 1.82 (dd, J=14.30, 11.27 Hz, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 1.54 (dd, J=13.06, 2.61 Hz, 1 H), 1.15-1.21 (m, 4 H), 0.79-0.82 (s, 9 H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
（実施例３６）
【化９１】
2010531894.tif 000098
【０４１７】
氷／ＭｅＯＨ浴中で冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）中の調製物３６Ｃ（１９６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ4（２７．５ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応を２時間冷攪拌し、その後、２ＭのＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加えた。生じた溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例３６（１１０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、７４．０％の収率）が白色固形物として得られた。
【０４１８】
LC/MS Rt 1.43分、MS (ES): m/z=409 [M+H]+ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、５ｕ  Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で２分間かけて溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。キラルHPLC: 7.27分(RT)（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  カラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出、１ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍで監視）。Ｘ線結晶構造解析により、立体中心を含むメチルの割当てがピラン上に確認された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.27 (d, J=1.92 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.52, 2.20 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 5.64 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 3.74-3.83 (m, 2 H), 2.72 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 2.39 (t, J=7.98 Hz,1 H), 2.21-2.28 (m, 2 H), 1.93 (dd, J=15.53, 9.76 Hz, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.56 (d, J=9.90 Hz, 1 H), 1.50 (s, 5 H), 1.46 (dd, J=13.88, 2.34 Hz, 1 H), 1.27 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
（実施例３７）
４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３７）
【化９２】
2010531894.tif 000099
【０４１９】
臭化メチルマグネシウム（エーテル中に３Ｍ、０．４７６ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例３（２８０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃で滴下した。生じた反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、自動ＩＳＣＯシステム（４０ｇのカラム、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、流速：４０ｍＬ／分）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例３７（６４ｍｇ、２２％の収率）が白色固形物として、２０４ｍｇの回収された出発物質と共に得られた。
【０４２０】
LC/MS Rt  1.642分、MS (ES): m/z=409 [M+H]+ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、５ｕ  Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で２分間かけて溶出、５ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。キラルHPLC: 7.05分(RT)（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  カラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出、１ｍＬ／分、２２０および２５４ｎｍで監視）。Ｘ線結晶構造解析により、新しく形成された第３級アルコールの立体化学的な割当てが確認された。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.10 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 3.57-3.64 (m, 2 H), 3.54 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 2.87 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 1.75-1.93 (m, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.60 (br s, 2 H), 1.35 (s, 3 H)
（実施例３８および実施例３９）
４−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，１２−ジオキサ−５−アザテトラシクロ［５．３．１．１1,8．０4,11］ドデク−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３８）および４−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ）−１０−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，１２−ジオキサ−５−アザテトラシクロ［５．３．１．１1,8．０4,11］ドデク−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３９）
【化９３】
2010531894.tif 000100
３８                              ３９
調製物３８Ａ
【化９４】
2010531894.tif 000101
【０４２１】
ラセミの調製物３８Ａを、５−メチル−２−ヒドロキシメチルフランおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロ）ベンゾニトリル（合成には、米国特許出願公開第２００５／０１９２２５３  Ａ１号を参照）から、実施例３で実証した一般手順によって調製した。
【０４２２】
HPLC: 1.872分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 397 [M+H]+.
（実施例３８および３９）
【０４２３】
２ｍＬのＴＨＦ中に１５％のＭｅＯＨ中の調製物３８Ａ（２１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、−１５℃で、ＮａＢＨ4（４０．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１５℃で２０分間攪拌し、この時点で、別のバッチのＮａＢＨ4（４０．６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を−１５℃で２０分間攪拌し、１０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応停止させた。反応停止させた混合物を室温で３０分間攪拌し、５ｍＬの水で希釈し、固体ＮａＣｌで飽和させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、粗ラクナミノール中間体が得られた。ラクナミノール中間体を１２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に２０％のＴＦＡに溶かし、室温で３０分間攪拌し、その後、１００ｍＬの無水トルエンで希釈し、真空下で濃縮した。これを、１２ｇのシリカゲルカラム、３５ｍＬ／分でＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ溶媒を用いて溶出、２０分間の０％から１００％の勾配溶出を用いた、ＩＳＣＯ自動フラッシュクロマトグラフィーシステムによって精製して、１２２ｍｇの実施例３８および３９のラセミ混合物が白色固形物として得られた。
【０４２４】
続いて、このラセミ混合物（１００ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ（２×２５ｃｍ）カラム上のキラルＨＰＬＣに供した。３０％のヘプタン：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（５０：２５：２５）で溶出させて、実施例３８（２３．８ｍｇ）および実施例３９（３１．２ｍｇ）が得られた。
【０４２５】
実施例３８：キラルHPLC: >99% ee、@ 5.88分(RT)（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０マイクロのカラム、３０％の均一濃度の溶出、１：１のヘプタン／（ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。LC/MS: MS (ES): m/z=439 [M+H]+。HPLC: 2.02分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.41 (s, 1 H) 8.10-8.22 (m, 2 H) 5.96 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 4.02-4.18 (m, 3 H) 3.12 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 2.26 (dd, J=13.35, 6.55 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.41 (d, J=13.35 Hz, 1 H).実施例３８の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４２６】
実施例３９：キラルHPLC: 96% ee @ 8.60分(RT)（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０マイクロのカラム、３０％の均一濃度の溶出、１：１のヘプタン／（ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=439 [M+H]+。HPLC: 2.03分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.41 (s, 1 H) 8.03-8.29 (m, 2 H) 5.96 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.95-4.22 (m, 3 H) 3.12 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 2.26 (dd, J=13.35, 6.55 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.42 (d, J=13.35 Hz, 1 H).実施例３９の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例４０）
２−シクロプロピル−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（４０）
【化９５】
2010531894.tif 000102
調製物４０Ａ
【化９６】
2010531894.tif 000103
【０４２７】
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／トルエン（２ｍＬ／２ｍＬ／１２ｍＬ）の混合溶媒中の４−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１，１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（３．２３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、窒素下で、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．７２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１９時間加熱し、室温まで冷却した。次に、混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層を上に載せたシリカゲルパッドを通して濾過した。このパッドをさらにＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を２５ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アミンが得られた。粗アミンを、１２０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2溶媒で２５分間の５０％から１００％の勾配溶出の溶出を用いたＩＳＣＯ自動フラッシュクロマトグラファーによって精製して、０．７５ｇの調製物４０Ａが白色固形物として４７％の収率で得られた。
【０４２８】
HPLC: 1.55分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=159 [M+H]+.  1H NMR: 4-アミノ-2-シクロプロピル-ベンゾニトリル(400 MHz, CDCl3) δppm 7.34 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.01 (s, 2 H) 2.13-2.24 (m, 1 H) 1.02-1.12 (m, 2 H) 0.68-0.76 (m, 2 H).
（実施例４０）
【０４２９】
実施例４０を、調製物４０Ａおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載の一般手順によって調製した。
【０４３０】
HPLC: 1.94分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=367 [M+H]+.
（実施例４１および４２）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１３Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１４−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．４．１．１1,4．０5,13］テトラデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２）
【化９７】
2010531894.tif 000104
４１                          ４２
調製物４１Ａ
【化９８】
2010531894.tif 000105
【０４３１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−メチルフラン（１０．３５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、氷浴中で、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（４８．２ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。その後、この混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨードプロポキシ）ジメチルシラン（３２．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、０℃で２０分間かけて滴下した。生じた混合物を０℃で４時間攪拌し、３０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応停止させた。この混合物を真空下で濃縮し、３０ｍＬの水とＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）との間で分配し。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。これを３５０ｇのシリカ上に載せ、１Ｌの２０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、１Ｌの３０％のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、次いで２Ｌの４０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶出させて、調製物４１Ａ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（５−メチルフラン−２−イル）プロポキシ）シラン）（２３．７ｇ、９３ｍｍｏｌ、８５％の収率）が得られた。
【０４３２】
HPLC: 4.14分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.90 (s, 2 H) 3.59 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 (t, J=7.55 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 1.65-1.81 (m, 2 H) 0.85 (s, 9 H) 0.01 (s, 6 H);  MS (ES): m/z=255 [M+H]+.
調製物４１Ｂおよび４１Ｃ
【化９９】
2010531894.tif 000106
４１Ｂ                          ４１Ｃ
【０４３３】
調製物４１Ｂおよび４１Ｃを、調製物４１Ａから、調製物１Ｄおよび１Ｅについて記載した一般方法によって調製した。
【０４３４】
調製物４１Ｂ：MS (ES): m/z=539 [M+H]+; HPLC: 3.67分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
【０４３５】
調製物４１Ｃ：MS (ES): m/z=425 [M+H]+; HPLC: 2.08分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（実施例４１および４２）
【０４３６】
実施例４１および４２のラセミ混合物を、調製物４１Ｃから、実施例３について記載した一般方法によって調製した。
【０４３７】
ラセミ混合物（０．４５ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（０．４６×２５ｃｍ）カラム上の調製用キラルＨＰＬＣを用いて分離した。２０％のメタノール／ＣＯ2で溶出させて、実施例４１（１８６ｍｇ）および実施例４２（１７３ｍｇ）が得られた。
【０４３８】
ラセミ混合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.32 (s, 1 H) 8.17 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 3.74-3.85 (m, 1 H) 3.67-3.74 (m, 1 H) 3.57-3.66 (m, 1 H) 2.80 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 2.72 (dd, J=8.81, 7.05 Hz, 1 H) 2.20 (dd, J=12.37, 7.42 Hz, 1 H) 2.12-2.18 (m, 1 H) 1.94-2.02 (m, 1 H) 1.74-1.82 (m, 1 H) 1.66-1.73 (m, 1 H) 1.48 (s, 3 H) 1.22 (dd, J=12.37, 3.57 Hz, 1 H).
【０４３９】
実施例４１：MS (ES): m/z=409 [M+H]+; HPLC: 2.14分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: 98% ee、5.73分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０マイクロのカラム、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例４１の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４４０】
実施例４２：MS (ES): m/z=409 [M+H]+; HPLC: 2.14分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: 98% ee、7.87分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロン、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例４２の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例４３および４４）
【化１００】
2010531894.tif 000107
４３                            ４４
【０４４１】
実施例４３および４４のラセミ混合物を、調製物４１Ｂから、実施例１について記載した一般方法によって調製した。
【０４４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.35 (s, J=2.01 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.69, 2.14 Hz, 1 H) 5.79 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 3.78-3.87 (m, 1 H) 3.54-3.69 (m, 2 H) 2.79 (dd, J=8.81, 7.05 Hz, 1 H) 2.70 (d, 1 H) 2.25 (dd, J=13.09, 7.05 Hz, 1 H) 1.97-2.16 (m, 2 H) 1.76-1.89 (m, 1 H) 1.68 (dd, J=9.95, 4.41 Hz, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.26 (dd, J=13.09, 2.01 Hz, 1 H).
【０４４３】
続いて、ラセミ混合物（０．４１ｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２×２５ｃｍ）カラム上のキラルＨＰＬＣに供した。１５％のメタノール／ＣＯ2で溶出させて、鏡像異性体Ａ（１７３ｍｇ）および鏡像異性体Ｂ（１６５ｍｇ）が得られた。
【０４４４】
実施例４３：MS (ES): m/z=409 [M+H]+; HPLC: 2.07分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: >99% ee @ 5.59分(RT)（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロンのカラム、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例４３の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４４５】
実施例４４：MS (ES): m/z=409 [M+H]+; HPLC: 2.06分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: >99% ee、7.49分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０マイクロのカラム、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例４４の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例４５）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−クロロベンゾニトリル（４５）
【化１０１】
2010531894.tif 000108
【０４４６】
実施例４５を、４−シアノ−３−クロロアニリンおよび調製物１５Ｂから、実施例１５、３、４および５に記載の一般手順を逐次的に適用することによって調製した。
【０４４７】
HPLC: 1.56分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=360.0 [M+H]+.
（実施例４６）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（４６）
【化１０２】
2010531894.tif 000109
【０４４８】
密封したチューブ装置内の乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の実施例４５（０．０５０ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、４，６−ジクロロピリミジン（０．０４２ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。生じた淡黄色溶液を、油浴中で終夜、１００℃まで加熱した。
【０４４９】
ＨＰＬＣにより、１：１の所望の生成物対出発物質の比が示された。溶液を室温まで冷却し、５ｍＬの水および１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。生じた濾液を真空下で濃縮して、粘稠の茶色油状物が現れ、これを、０〜３０％のアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させる４ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムを用いて精製して、実施例４６（０．０２３ｇ（３５％）が白色固形物として得られた。
【０４５０】
HPLC: 2.995分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=471.9 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.31 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.57 (2H, dd, J=20, 8 Hz), 6.32 (1H, s), 5.82 (1H, d, J=8 Hz), 4.90-4.50 (1H, br s), 3.51-3.48 (2H, m), 2.77 (1H, d, J=8 Hz), 2.58-2.54 (1H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1.47-1.44 (2H, m).
（実施例４７）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）−Ｎ’−メチルスルファミド（４７）
【化１０３】
2010531894.tif 000110
【０４５１】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０５２ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下で、２−クロロエタノール（０．０４０ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりとシリンジによって加えた。淡黄色溶液を２時間、０℃で攪拌した。その後、溶液を、カニューレによって、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４．０ｍＬ）中の実施例４５（０．２２５ｇ；０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で移した。生じた溶液をゆっくりと室温まで温め、終夜攪拌し、沈殿物がゆっくりと形成された。生じた懸濁液を真空下で濃縮して、白色固形物が現れ、その半分を密封したチューブ装置内で乾燥アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を９０℃まで終夜加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残った残渣を、４ｇのＳｉＯ2カラムを用いて精製した。所望の生成物が、２０％のアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2を溶出液として用いて無色のバンドとして溶出され、０．００５ｇ（４％）の実施例４７が無色のフィルムとして得られた。
【０４５２】
HPLC: 2.373分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=450.9 [M-H]-.
（実施例４８）
４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４８）
【化１０４】
2010531894.tif 000111
【０４５３】
実施例４８を、実施例２７１から、実施例３７で使用した一般手順によって調製した。
【０４５４】
HPLC: 2.67分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+.
（実施例４９）
４−（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−３−メチレン−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４９）
【化１０５】
2010531894.tif 000112
【０４５５】
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびナトリウムアミド（２．４ｍｍｏｌ／ｇ、２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で３時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、室温で１．５時間保った。その後、金色の上清をシリンジによって単離し、以下のオレフィン化反応に使用した。
【０４５６】
上記溶液（１．９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２６９（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、その後、濃縮し、ＩＳＣＯカラム（４ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％、１０ｍＬ／分）によって精製して、実施例４９（８９．７ｍｇ、９０％）が白色固形物として得られた。
【０４５７】
HPLC: 2.84分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=391 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 5.03-5.08 (m, 1 H) 4.97-5.02 (m, 1 H) 3.64-3.73 (m, 1 H) 3.55-3.62 (m, 1 H) 2.83 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 2.58 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 2.40-2.48 (m, 1 H) 2.31-2.37 (m, 1 H) 2.05-2.14 (m, 1 H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 1.78 (s, 3 H)
（実施例５０および実施例５１）
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０）および４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１）
【化１０６】
2010531894.tif 000113
５０                      ５１
調製物５０Ａ
【化１０７】
2010531894.tif 000114
【０４５８】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の調製物１Ｃ（１０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１．７ｇ）の混合物を、室温、１気圧の水素ガス下で攪拌した。水素下で２時間攪拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃのすすぎで０．４５ミクロンのフィルター膜を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１０ｇのラセミの調製物５０Ａが白色泡沫として得られた。
【０４５９】
HPLC: 3.901分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=509 [M+H]+.
（実施例５０および５１）
【０４６０】
実施例５０および５１のラセミ混合物を、調製物５０Ａから、調製物１Ｅを実施例３および４の混合物に変換する実施例３に記載の一般方法によって調製した。鏡像異性体を、８０ｍＬ／分、ヘプタン中の２５％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。
【０４６１】
実施例５０：HPLC: 2.595分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=379 [M+H]+。キラルHPLC: 5.16分(RT)（ヘプタン中の２５％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。絶対立体化学はＶＣＤ分析によって確認した。
【０４６２】
実施例５１：HPLC: 2.585分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=379 [M+H]+。キラルHPLC: 14.76分(RT)（ヘプタン中の２５％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。
（実施例５２および５３）
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５２）および４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５３）
【化１０８】
2010531894.tif 000115
５２                      ５３
調製物５２Ａ
【化１０９】
2010531894.tif 000116
【０４６３】
調製物５２Ａを、フランおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロ）ベンゾニトリル（１４０ｇ、５２６ｍｍｏｌ）から、米国特許出願公開第２００５／０１９２２５３  Ａ１号の実施例１に記載の一般手順に従って調製した。
調製物５２Ｂ
【化１１０】
2010531894.tif 000117
【０４６４】
調製物５２Ｂを、調製物５２Ａから、調製物５０Ａについて記載した一般方法によって調製した。
（実施例５２および５３）
【０４６５】
実施例５２および５３のラセミ混合物を、調製物５２Ｂから、調製物１Ｅを実施例３および４の混合物に変換する実施例３に記載の一般方法によって調製した。鏡像異性体を、８０ｍＬ／分、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。
【０４６６】
実施例５２：HPLC: 2.445分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=365 [M+H]+。キラルHPLC: 6.98分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５２の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４６７】
実施例５３：HPLC: 2.445分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=365 [M+H]+。キラルHPLC: 13.37分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５３の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例５４および実施例５５）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５４）および４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５５）
【化１１１】
2010531894.tif 000118
５４                            ５５
【０４６８】
実施例５４および５５のラセミ混合物を、調製物５２Ａから、実施例１および２に記載の一般手順によって調製した。鏡像異性体を、８０ｍＬ／分、ヘプタン中の２５％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。
【０４６９】
実施例５４：HPLC: 1.875分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=381 [M+H]+。キラルHPLC: 9.41分(RT)（ヘプタン中の２５％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５４の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４７０】
実施例５５：HPLC: 1.885分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=381 [M+H]+。キラルHPLC: 14.75分(RT)（ヘプタン中の２５％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５５の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例５６および実施例５７）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５６）および４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５７）
【化１１２】
2010531894.tif 000119
５６                            ５７
【０４７１】
実施例５６および５７を、調製物５２Ａから、実施例１および２に記載の一般手順に従って調製した。鏡像異性体を、８０ｍＬ／分、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。
【０４７２】
実施例５６：HPLC: 1.992分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=381 [M+H]+。キラルHPLC: 5.35分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５６の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４７３】
実施例５７：HPLC: 1.978分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=381 [M+H]+。キラルHPLC: 16.10分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５７の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例５８および実施例５９）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−エチル−２−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５８）および４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−４−エチル−２−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５９）
【化１１３】
2010531894.tif 000120
５８                              ５９
【０４７４】
実施例５８および５９のラセミ混合物を、２−エチルフランから、実施例１および２に記載の一般手順に従って調製した。鏡像異性体を、８０ｍＬ／分、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。
【０４７５】
実施例５８：HPLC: 2.258分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+. (M+H)+。キラルHPLC: 5.14分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５８の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４７６】
実施例５９：HPLC: 2.265分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+。キラルHPLC: 15.8分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例５９の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例６０および実施例６１）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６０）および４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６１）
【化１１４】
2010531894.tif 000121
６０                              ６１
【０４７７】
実施例６０および６１のラセミ混合物を、２−エチルフランから、実施例１および２で使用した一般手順に従って調製した。鏡像異性体を、８０ｍＬ／分、ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）で溶出させる調製用カラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）によって分離した。
【０４７８】
実施例６０：HPLC: 2.290分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+。キラルHPLC: 6.2分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例６０の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０４７９】
実施例６１：HPLC: 2.280分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+。キラルHPLC: 29.2分(RT)（ヘプタン中の３０％（１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分で溶出させるＯＪカラム、２２０ｎｍで監視）。実施例６１の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例６２）
２−エチニル−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（６２）
【化１１５】
2010531894.tif 000122
【０４８０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（３ｍＬ）中の実施例１１８（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）2（ＰＰＨ3）2（９２．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を５０℃まで１５分間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応混合物にＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃのすすぎでセライトを通して濾過した。ブラインを加え、混合物を抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１５分間攪拌し、ＭｅＯＨのすすぎでセライトを通して濾過した。溶媒を除去した後、粗混合物を、１００％のＣＨ2Ｃｌ2から１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲル（１２ｇのＩＳＣＯカラム）上で１５分間かけて精製した。生成物のピークを収集し、減圧下で濃縮し、生じた固形物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ（１：１）で粉砕し、濾過して、８９．９ｍｇの実施例６２が白色泡沫として得られた。
【０４８１】
HPLC: 1.610分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=351 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 7.83 (1 H, d, J=1.65 Hz), 7.62-7.71 (2 H, m), 5.86 (1 H, d, J=7.15 Hz), 3.80 (1 H, t, J=7.42 Hz), 3.54-3.66 (2 H, m), 3.46 (1 H, s), 2.71 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.35 (1 H, t, J=7.70 Hz), 2.30 (1 H, dd, J=13.75, 6.60 Hz), 2.07-2.13 (1 H, m), 1.92-2.01 (1 H, m), 1.76 (3 H, s), 1.68 (1 H, d, J=9.90 Hz)
（実施例６３）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−エチニルフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（６３）
【化１１６】
2010531894.tif 000123
【０４８２】
実施例６３を、実施例１１４から、実施例６２に記載した一般方法に従って調製した。
【０４８３】
HPLC: 2.015分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=360 [M+H]+.
（実施例６４）
２−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６４）
【化１１７】
2010531894.tif 000124
調製物６４Ａ
【化１１８】
2010531894.tif 000125
【０４８４】
ＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３９．３２ｇ、２１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ2Ｏ（２４．９ｍＬ、２６３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、その後、濃縮して、調製物６４Ａが薄黄色固形物として得られた（５６．５ｇ、１００％。ある程度のＡｃ2Ｏを含む）。
【０４８５】
HPLC: 2.518分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、１０％のＭｅＯＨ、９０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）および９０％のＭｅＯＨ、１０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用いた直線勾配；ｔ＝０分、０％のＢ、ｔ＝４分、１００％のＢ（５分間）を用いた。流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０に設定した）。MS (ES): m/z=220 [M-H]-.
調製物６４Ｂ
【化１１９】
2010531894.tif 000126
【０４８６】
ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）、中の調製物６４Ａ（２８．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｂｒ2（３６．６ｍＬ、７１５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、４日間攪拌し、その後、混合物を攪拌した氷水中に注ぎ、オレンジ色の固形沈殿物が生じた。固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、調製物６４Ｂ（３２．６ｇ、８３％）が黄色固形物として得られた。
【０４８７】
HPLC: 2.938分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、１０％のＭｅＯＨ、９０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）および９０％のＭｅＯＨ、１０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用いた直線勾配；ｔ＝０分、０％のＢ、ｔ＝４分、１００％のＢ（５分間）を用いた。流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０に設定した）。MS (ES): m/z=300 [M-H]-.
調製物６４Ｃ
【化１２０】
2010531894.tif 000127
【０４８８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の調製物６４Ｂ（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．８９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃、窒素下で終夜加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、その後、氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、不溶性の固形物を濾過して除去し、大量のＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１０％のＬｉＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生じた物質を濃縮し、ＩＳＣＯカラム（８０ｇ、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、調製物６４Ｃ（１．４５ｇ、７５％）が薄黄色固形物として得られた。
【０４８９】
HPLC: 2.362分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、１０％のＭｅＯＨ、９０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）および９０％のＭｅＯＨ、１０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用いた直線勾配；ｔ＝０分、０％のＢ、ｔ＝４分、１００％のＢ（５分間）を用いた。流速は４ｍＬ／分であり、ＵＶ検出は２２０に設定した）。MS (ES): m/z=245 [M-H]-.
調製物６４Ｄ
【化１２１】
2010531894.tif 000128
【０４９０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の調製物６４Ｃ（１．４５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間加熱還流し、その後、濃縮して、白色固形物が得られた。固形物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、調製物６４Ｄ（１．１１ｇ、９３％）が白色固形物として得られた。
【０４９１】
HPLC: 1.970分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、１０％のＭｅＯＨ、９０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）および９０％のＭｅＯＨ、１０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用いた直線勾配；ｔ＝０分、０％のＢ、ｔ＝４分、１００％のＢ（５分間）を用いた。流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０に設定した）。MS (ES): m/z=205 [M+H]+.
（実施例６４）
【０４９２】
実施例６４を、調製物６４Ｄから、実施例１５に記載した一般方法に従って調製した。
【０４９３】
HPLC: 2.75分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、４．６×５０ｍｍ、１０％のＭｅＯＨ、９０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）および９０％のＭｅＯＨ、１０％の水、０．１％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を用いた直線勾配；ｔ＝０分、０％のＢ、ｔ＝４分、１００％のＢ（５分間）を用いた。流速は４ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２２０に設定した）。MS (ES): m/z=413.2 [M+H]+.
（実施例６５）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６５）
【化１２２】
2010531894.tif 000129
調製物６５Ａ
【化１２３】
2010531894.tif 000130
【０４９４】
１２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の１−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．９０ｇ、１２．９ｍｍｏＬ）の攪拌混合物に、ＳｎＣｌ2二水和物（１２．０ｇ、５１．６ｍｍｏＬ）を加えた。この混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却した。次に、混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２．５ＮのＮａＯＨ溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、２．５１ｇの調製物６５Ａ（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン）が黄色固形物として定量的収率で得られた。
【０４９５】
HPLC: 2.57分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=196 [M+H]+.
調製物６５Ｂ
【化１２４】
2010531894.tif 000131
【０４９６】
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の調製物６５Ａ（２．５１ｇ、１２．９ｍｍｏＬ）の攪拌混合物に、無水酢酸（１５．０ｍＬ、１５９ｍｍｏＬ）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌した。その後、混合物を、４０ｍＬの氷、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および６０ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物中に注いだ。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、２．８８ｇの調製物６５Ｂが９４％の収率で得られた。
【０４９７】
HPLC: 2.84分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=238 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.4 (s, 1H, NH) 7.96 (s, 1H) 7.91 (s,1 H) 7.50 (s, 1H), 2.09 (s, 3H).
調製物６５Ｃ
【化１２５】
2010531894.tif 000132
【０４９８】
４０ｍＬのＨＯＡｃ中の調製物６５Ｂ（２．８８ｇ、１２．１ｍｍｏＬ）の攪拌溶液に、Ｂｒ2（３．００ｍＬ、５８．５ｍｍｏＬ）を加えた。反応の進行をＬＣによって監視した。反応は完了に３日間かかり、約１２時間間隔で約１．５ｍＬのＢｒ2を加えた。その後、混合物を８０ｍＬの氷および水の混合物中に注いだ。沈殿物を濾過して除去し、水（３×２０ｍＬ）ですすいだ。沈殿物をポンプの真空下で乾燥させ、２０分間の勾配溶出で０％から１００％のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ溶媒で溶出させる８０ｇのカラムを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＩＳＣＯクロマトグラファーによって精製して、３．２１ｇの調製物６５Ｃが８４％の収率で得られた。
【０４９９】
HPLC: 3.16分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=316 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.7 (s, 1H, NH) 8.23 (s, 1H) 8.06 (s,1 H) 2.10 (s, 3H).
調製物６５Ｄ
【化１２６】
2010531894.tif 000133
【０５００】
２．５ｍＬのＤＭＦ中の調製物６５Ｃ（０．８７ｇ、２．７５ｍｍｏＬ）の攪拌混合物に、ＣｕＣＮ（０．７４ｇ、８．２５ｍｍｏＬ）を加えた。この混合物を１５５℃で３時間加熱し、別のバッチのＣｕＣＮ（０．３２ｇ、３．５７ｍｍｏＬ）を加えた。加熱を２０時間続けた。冷却した反応混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃのすすぎで（３×５０ｍＬ）セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、２０分間の勾配溶出で０％から５０％のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ溶媒で溶出させる４０ｇのカラムを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＩＳＣＯクロマトグラファーによって精製して、０．８７ｇの調製物６５Ｄが５８％の収率で得られた。
【０５０１】
HPLC: 2.58分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z=261 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm  10.9 (s, 1H, NH)  8.23 (s, 1H)  8.06 (s, 1H)  2.10 (s, 3H).
調製物６５Ｅ
【化１２７】
2010531894.tif 000134
【０５０２】
３．６ｍＬのＥｔＯＨ中の調製物６５Ｄ（０．８６ｇ、３．２８ｍｍｏＬ）の攪拌混合物に、３．６ｍＬの１２ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を４０分間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、その後、４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で希釈した。水層を固形ＮａＨＣＯ3によってさらに塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。この粗アニリンを１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2と混合し、沈殿物を濾過して除去した。沈殿物（０．４７ｇ）は調製物６５Ｅであった。濾液を４ｇのＩＳＣＯカラム上に直接載せ、２０分間の勾配溶出で０％から１００％のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン溶媒で溶出させるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＩＳＣＯクロマトグラファーによって精製して、０．２３ｇの所望の調製物６５Ｅが得られた。調製物６５Ｅの全収率は０．７０ｇ（９７％）であった。
【０５０３】
HPLC: 2.01分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z=221 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.05 (s, 2 H, NH2) 7.00 (s, 1 H) 6.95 (s,1 H).
（実施例６５）
【０５０４】
実施例６５を、調製物６５Ｅから、実施例１５に記載した一般方法に従って調製した。
【０５０５】
HPLC: 2.47分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z=429 [M+H]+.
（実施例６６）
２−ブロモ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（６６）
【化１２８】
2010531894.tif 000135
調製物６６Ａ
【化１２９】
2010531894.tif 000136
【０５０６】
４−ニトロアニリン（１０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）に溶かし、臭化テトラブチルアンモニウム（３８ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、１０％のＮａ2ＳＯ3水溶液を激しく攪拌しながら加えた。その後、有機層を分離し、これを水で１回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗物質をＳｉＯ2のプラグに通し、エーテルで溶出させる。濃縮により、調製物６６Ａがオレンジ色固形物（１５ｇ）として得られた。
調製物６６Ｂ
【化１３０】
2010531894.tif 000137
【０５０７】
調製物６６Ａ（２５ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの水中の５０ｍＬの１２ＮのＨＣｌの混合物に溶かし、その後、０℃まで冷却した。この混合物に、反応温度を０℃に維持したままで２５ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（１５．９ｇ、２３０．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応を１時間、０℃で攪拌し、その後、新しく調製した水（１２５ｍＬ）中のシアン化第一銅（８．２５ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１８．８ｇ、２８８．４ｍｍｏｌ）の機械攪拌溶液に、５０℃でゆっくりと加えた。反応を１時間、５０℃で攪拌し、その後、２５℃まで冷ました。その後、水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ−ｐｅｔエーテルで溶出させるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、調製物６６Ｂ（１１．０ｇ）が白色固形物として得られた。
【０５０８】
HPLC: 4.22分(RT)（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、５０〜９０％のアセトニトリル水溶液で１５分間かけて溶出、（０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）、１．０ｍＬ／分、２８０ｎｍで監視）。
調製物６６Ｃ
【化１３１】
2010531894.tif 000138
【０５０９】
８０℃に維持した酢酸（４２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４２ｍＬ）中の調製物６６Ｂ（８．３９ｇ、３７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（８．３ｇ、１５０．３ｍｍｏｌ）を機械攪拌しながら加えた。すべての出発物質が消費されるまで（４時間）反応混合物を８０℃に維持した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、調製物６６Ｃ（６．５ｇ）がオフホワイト固形物として得られた。精製は必要なかった。
【０５１０】
HPLC: 4.22分(RT)（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍ、５０〜９０％のアセトニトリル水溶液で１５分間かけて溶出、（０．０１Ｍの酢酸アンモニウム）、１．０ｍＬ／分、２８０ｎｍで監視）。
（実施例６６）
【０５１１】
実施例６６を、調製物６６Ｃおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載した一般方法に従って調製した。
【０５１２】
HPLC: 2.29分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=464.2 [M+OAc]-.
（実施例６７）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（６７）
【化１３２】
2010531894.tif 000139
調製物６７Ａ
【化１３３】
2010531894.tif 000140
【０５１３】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮＢＳ（２０．１ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルアニリン（２０．０ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４０分間かけて滴下した。反応混合物を終夜攪拌した。１２時間後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下の濃縮により、２６ｇの調製物６７Ａが得られた。
【０５１４】
MS (ES): m/z = 256.2 [M+1]+ .
調製物６７Ｂ
【化１３４】
2010531894.tif 000141
【０５１５】
ＮａＯＨ水溶液（１０．２ｇ、２０ｍＬの水中に２５４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の調製物６７Ａの溶液に加えた。次に、ｔ−ブタノール中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０．１ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、生じた混合物を４日間攪拌した。反応混合物が懸濁液となり、濾過した。残渣を少量の水で洗浄した。濾液をその容積の半分まで濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することにより、調製物６７Ｂ（３１．０ｇ）が白色固形物として得られた。
調製物６７Ｃ
【化１３５】
2010531894.tif 000142
【０５１６】
シアン化銅（３６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の調製物６７Ｂ（５４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、生じた混合物を油浴中で加熱還流し、攪拌した。５時間還流した後、追加のＣｕＣＮ（１８ｇ、２００ｍｍｏｌ））を加え、混合物をさらに５時間、還流下に維持した。反応を冷却し、ＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ（９９ｇ）および１ＮのＨＣｌ（９８２ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することにより粗調製物６７Ｃが得られ、これを、ヘキサン中の１６％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、１８ｇの調製物６７Ｃが淡黄色固形物として得られた。
【０５１７】
HPLC: 2.29分(RT)（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２５％のＴＦＡを含む３０〜９０％のアセトニトリル水溶液で４分間かけて溶出、１ｍＬ／分、２８０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=203.0 [M+H]+.
（実施例６７）
【０５１８】
実施例６７を、調製物６７Ｂおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載の一般手順に従って調製した。
【０５１９】
HPLC: 2.60分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=469.1 [M+OAc]-.
（実施例６８）
３−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８）
【化１３６】
2010531894.tif 000143
調製物６８Ａ
【化１３７】
2010531894.tif 000144
【０５２０】
調製物６８Ａを、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンから、調製物６４Ｂについて記載した一般手順に従って調製した。
調製物６８Ｂ
【化１３８】
2010531894.tif 000145
【０５２１】
−５℃まで冷却した濃Ｈ2ＳＯ4（３５ｍＬ）中の調製物６８Ａ（１５．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙硝酸（４．３５ｍＬ、１０１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をゆっくりと室温まで温め、３時間攪拌した。氷水中に注ぐことによって反応を反応停止させ、その後、混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することにより、調製物６８Ｂ（１７ｇ）が黄色固形物として得られた。
調製物６８Ｃ
【化１３９】
2010531894.tif 000146
【０５２２】
調製物６８Ｃを、調製物６８Ｂから、調製物６６Ｃについて記載した一般方法に従って調製した。
調製物６８Ｄ
【化１４０】
2010531894.tif 000147
【０５２３】
濃Ｈ2ＳＯ4（５．２ｍＬ、１０１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍＬ）および水（２４ｍＬ）中の調製物６８Ｃ（１２．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。生じた溶液を０℃まで冷却し、その後、温度を−５℃〜０℃の範囲に維持したままで、３０ｍＬの水中のＮａＮＯ2（７．０ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら滴下した。反応混合物を９０分間攪拌し、その後、ＫＩ（２５．２ｍＬ、２０ｍＬの水中に１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で加えた。反応混合物を室温に達しさせ、室温で６時間攪拌した。その後、氷を反応混合物に加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することにより粗調製物６５Ｄが得られ、これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、８〜１０％のＥｔＯＡｃ−ｐｅｔエーテルで溶出）によって精製して、１５ｇの調製物６８Ｄが赤色油状物として得られた。
調製物６８Ｅ
【化１４１】
2010531894.tif 000148
【０５２４】
調製物６８Ｅを、調製物６８Ｄから、調製物６７Ｃおよび６５Ｅに記載の一般方法に従って調製した。
【０５２５】
HPLC: 2.96分(RT)（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２５％のＴＦＡを含む３０〜９０％のアセトニトリル水溶液で４分間かけて溶出、１ｍＬ／分、２８０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=205.0 [M+H]+.
（実施例６８）
【０５２６】
実施例６８を、調製物６８Ｅおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載した一般方法に従って調製した。
【０５２７】
HPLC: 2.07分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=413 [M+H]+.
（実施例６９）
２−クロロ−６−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（６９）
【化１４２】
2010531894.tif 000149
調製物６９Ａ
【化１４３】
2010531894.tif 000150
【０５２８】
調製物６９Ａを、３−クロロ−５−フルオロアニリンから、調製物６７Ｃについて記載した一般方法に従って調製した。
【０５２９】
HPLC: 2.97分(RT)（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２５％のＴＦＡを含む３０〜９０％のアセトニトリル水溶液で４分間かけて溶出、１ｍＬ／分、２８０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=171.0 [M+H]+.
（実施例６９）
【化１４４】
2010531894.tif 000151
【０５３０】
実施例６９を、調製物６９Ａおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載した一般方法に従って調製した。
【０５３１】
HPLC: 3.008分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=379.2 [M+H]+.
（実施例７０）
２，６−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（７０）
【化１４５】
2010531894.tif 000152
調製物７０Ａ
【化１４６】
2010531894.tif 000153
【０５３２】
調製物７０Ａを、３，５−ジクロロアニリンから、実施例６４に記載した一般方法に従って調製した。
（実施例７０）
【０５３３】
実施例７０を、調製物７０Ａおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載した一般方法に従って調製した。
【０５３４】
HPLC: 2.75分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=453.0 [M+OAc]-.
（実施例７１）
Ｒａｃ−４−（（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−９−メチル−７−オキソ−４，１１，１４−トリオキサ−６−アザペンタシクロ［６．４．１．１1，9．０5,13．０10,12］テトラデク−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７１）
【化１４７】
2010531894.tif 000154
調製物７１Ａ
【化１４８】
2010531894.tif 000155
【０５３５】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のラセミの調製物１Ｃ（５．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（約７０％まで、７．３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１９時間攪拌した。その後、３−ヒドロキシピリジン（０．９４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、穏やかな発熱がもたらされた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく攪拌した。生じた層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で１回洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、粗エポキシドをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。室温で３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）で中和した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空下で濃縮して、４．３６ｇの調製物７１Ａが白色固形物として得られた。
【０５３６】
HPLC: 2.300分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
（実施例７１）
【０５３７】
実施例７１を、調製物７１Ａから、調製物１Ｄからの実施例３の調製について記載した一般方法によって調製した。
【０５３８】
HPLC: 2.604分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=451.2 [M+OAc]-.
（実施例７２）
４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７２）
【化１４９】
2010531894.tif 000156
【０５３９】
実施例７２を、実施例４９から、調製物３１Ａについて記載した一般方法によって調製した。
【０５４０】
HPLC: 1.972分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=425 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.08 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.59-3.78 (m, 4H) 3.0 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.50 (t, J=7.6 Hz, 1H) 2.42 (s, 1H) 2.24-2.52 (m, 4H) 1.75 (s, 3H).
（実施例７３）
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７３）
【化１５０】
2010531894.tif 000157
調製物７３Ａ
【化１５１】
2010531894.tif 000158
【０５４１】
調製物７３Ａを、調製物１６Ｄから、調製物１７Ａについて示した一般方法によって、ヨウ化メチルを求電子剤として用いて、調製した。
【０５４２】
HPLC: 4.463分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z = 653 [M+H]+.
（実施例７３）
【化１５２】
2010531894.tif 000159
【０５４３】
実施例７３を、調製物７３Ａから、実施例１７について示した一般方法によって調製した。
【０５４４】
HPLC: 2.50分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+.
（実施例７４）
メチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）カルバメート（７４）
【化１５３】
2010531894.tif 000160
【０５４５】
実施例７４を、実施例７３から、実施例１２〜１４について示した一般方法によって調製した。
【０５４６】
HPLC: 2.611分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=466 [M+H]+.
（実施例７５）
４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７５）
【化１５４】
2010531894.tif 000161
【０５４７】
実施例７５を、実施例７３から、実施例３および４について示した一般方法によって調製した。
【０５４８】
HPLC: 2.482分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+.
（実施例７６）
４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−アジド−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７６）
【化１５５】
2010531894.tif 000162
【０５４９】
実施例７６を、実施例７５から、実施例１２について示した一般方法によって調製した。
【０５５０】
HPLC: 3.001分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=434 [M+H]+.
（実施例７７）
メチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）カルバメート（７７）
【化１５６】
2010531894.tif 000163
【０５５１】
実施例７７を、実施例７６から、実施例１３および１４について示した一般方法によって調製した。
【０５５２】
HPLC: 2.498分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=466 [M+H]+.
（実施例７８）
イソプロピル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）カルバメート（７８）
【化１５７】
2010531894.tif 000164
【０５５３】
実施例７８を、実施例７６から、実施例１３および１４について示した一般方法によって調製した。
【０５５４】
HPLC: 2.865分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=494 [M+H]+.
（実施例７９）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７９）
【化１５８】
2010531894.tif 000165
調製物７９Ａ
【化１５９】
2010531894.tif 000166
【０５５５】
調製物７９Ａを、調製物１５Ａから、調製物１７Ａについて示した一般方法によって、ヨウ化メチルを求電子剤として用いて、調製した。
【０５５６】
HPLC: 3.90分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=653 [M+H]+.
（実施例７９）
【化１６０】
2010531894.tif 000167
【０５５７】
実施例７９を、調製物７９Ａから、実施例１７について示した一般方法によって調製した。
【０５５８】
HPLC: 2.123分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+.
（実施例８０）
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−アジド−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（８０）
【化１６１】
2010531894.tif 000168
【０５５９】
実施例８０を、実施例１３６から、実施例１２について示した一般方法によって調製した。
【０５６０】
HPLC: 3.180分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=429 [M+H]+.
（実施例８１）
４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−アジド−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８１）
【化１６２】
2010531894.tif 000169
【０５６１】
実施例８１を、実施例１５６から、実施例１２について示した一般方法によって調製した。
【０５６２】
HPLC: 2.943分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=420 [M+H]+.
（実施例８２）
４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−アジド−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８２）
【化１６３】
2010531894.tif 000170
【０５６３】
実施例８２を、実施例１から、実施例１２について示した一般方法によって調製した。
【０５６４】
HPLC: 2.865分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=420 [M+H]+.
（実施例８３）
４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−アジド−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２，６−ジクロロベンゾニトリル（８３）
【化１６４】
2010531894.tif 000171
【０５６５】
実施例８３を、実施例１５８から、実施例１２について示した一般方法によって調製した。
【０５６６】
HPLC: 3.120分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=478 [M+H]+.
（実施例８４）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−アジド−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（８４）
【化１６５】
2010531894.tif 000172
【０５６７】
実施例８４を、実施例１１０から、実施例３、４および１２に記載の方法を逐次的に適用することによって、調製した。
【０５６８】
HPLC: 3.236分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=429 [M+H]+.
（実施例８５）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−２−（（４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル）アミノ）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（８５）
【化１６６】
2010531894.tif 000173
【０５６９】
実施例８５を、実施例４５および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンから、実施例４６に記載した一般方法によって調製した。
【０５７０】
HPLC: 3.358分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=504.0 [M-H]-.
（実施例８６）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−２−（２−ピリミジニルアミノ）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（８６）
【化１６７】
2010531894.tif 000174
【０５７１】
実施例８６を、実施例４５および２−クロロピリミジンから、実施例４６について示した一般方法によって調製した。
【０５７２】
HPLC: 2.503分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=438.0 [M+H]+.
（実施例８７）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−２−（４−ピリミジニルアミノ）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（８７）
【化１６８】
2010531894.tif 000175
【０５７３】
実施例８７を、実施例４５および４−クロロピリミジンから、実施例４６について記載した一般方法によって調製した。
【０５７４】
HPLC: 1.908分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=438.1 [M+H]+.
（実施例８８）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（８８）
【化１６９】
2010531894.tif 000176
【０５７５】
乾燥ＤＭＳＯ（８００μＬ）中のＮａＨ（１．７８５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２２℃、窒素下で、４−フルオロベンゼンチオール（４．５４μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が停止した後、０．４ｍＬのＤＭＳＯ中の調製物２８Ａ（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１．５時間後、反応混合物を１ｍＬのＥｔＯＡｃおよび０．５ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水層を逆ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。無色の有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空下で濃縮して、無色の油状物が得られた。
【０５７６】
粗スルフィドを、移動相として０〜１０％のアセトン／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．０２０ｇが白色泡沫として得られた。
【０５７７】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４０３μＬ）中のチオエーテル（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃、窒素下で、ｍＣＰＢＡ（２０．８９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、生じた無色の溶液を室温で攪拌した。１．５時間後、ＨＰＬＣによって測定して、スルフィドは存在していなかった。ＬＣＭＳにより、所望のスルホンの正しいｍ／ｚが示された。反応混合物を０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．４ｍＬの１０％のＮａ2ＳＯ3水溶液および０．４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応停止させた。二相混合物を３０分間（無色透明まで）激しく攪拌した。有機層および水層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で逆抽出した。無色の有機物を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過および真空下で濃縮して、０．０２１ｇの実施例８８が白色固形物として得られた。
【０５７８】
HPLC: 2.990分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=561.2 [M+OAc]-.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93-8.01 (3 H, m), 7.81 (1 H, d, J=2.01 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.69, 1.89 Hz), 7.51 (2 H, t, J=8.81 Hz), 6.01 (1 H, d, J=7.81 Hz), 4.10 (1 H, dd, J=8.94, 4.41 Hz), 3.49-3.57 (1 H, m), 3.34-3.40 (1 H, m), 2.95 (1 H, d, J=7.81 Hz), 2.74 (1 H, t, J=7.81 Hz), 2.24-2.34 (1 H, m), 2.07-2.19 (2 H, m), 1.79 (1 H, dd, J=13.60, 4.78 Hz), 1.53 (3 H, s).
（実施例８９）
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（３−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（８９）
【化１７０】
2010531894.tif 000177
【０５７９】
実施例８９を、実施例３から、実施例４９について記載した一般方法によって調製した。
【０５８０】
HPLC: 2.860分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=391 [M+H]+.
（実施例９０および９１）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（メトキシアミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９０）および４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（メトキシアミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９１）
【化１７１】
2010531894.tif 000178
【０５８１】
実施例３０（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に室温で溶かした。この混合物に酢酸（０．１４ｍＬ）を加え、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応は、ＬＣＭＳによって完了したと判断された。２つの新しいピークが観測された：ピーク１は３．０８０分であり、ピーク２は３．３０６分である。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２×３０ｍｌ）で抽出した。その後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＩｓｃｏ（１２０ｇのカラム）の０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ上で精製して、実施例９１（ピーク１）（４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および実施例９０（ピーク２）（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）が得られた。両方のピークのＮＯＥ特徴づけにより、実施例９１および実施例９０がそれぞれエンドおよびエキソ異性体であることが現された。
【０５８２】
実施例９０：MS (ES): m/z = 424.23 [M+H]+; HPLC (RT): 3.65分（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 (s, 3 H) 1.76 (dd, J=13.47, 5.77 Hz, 1 H) 1.90 (d, J=14.30 Hz, 1 H) 2.22 (t, 1 H) 2.39 - 2.58 (m, 1 H) 3.00 (s, 2 H) 3.48 - 3.67 (m, 3 H) 3.78 - 3.94 (m, 3 H) 6.07 - 6.25 (m, 1 H) 7.90 - 8.04 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H).
【０５８３】
実施例９１：MS (ES): m/z = 424.25 [M+H]+; HPLC (RT): 3.461分（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (dd, J=12.65, 6.05 Hz, 1 H) 1.51 (s, 3 H) 1.71 (d, J=14.85 Hz, 1 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 2.07 - 2.25 (m, 1 H) 2.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 3.21 (dd, J=10.45, 6.05 Hz, 1 H) 3.34 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.39 - 3.58 (m, 5 H) 6.01 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.77 - 7.98 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H).
（実施例９２）
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２−（４−モルホリニルイミノ）−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９２）
【化１７２】
2010531894.tif 000179
【０５８４】
ピリジン（２ｍＬ）中の実施例３（８５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩酸Ｎ−アミノモルフィリン（０．２８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応は、ＬＣＭＳによって完了したと判断された。反応混合物を室温まで冷却した。これをその後、ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）で抽出した。その後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＩｓｃｏ（１２ｇのカラム）の０〜５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ上で精製して、実施例９２（５９ｍｇ、５８％、０．１３３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０５８５】
HPLC: 3.541分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=477.3 [M+H]+;  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (s, 3 H) 1.86 (d, J=14.85 Hz, 1 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.56 (d, J=17.32 Hz, 1 H) 2.65 - 2.90 (m, 6 H) 3.10 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J=7.56, 2.06 Hz, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, 4 H) 6.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.89 - 8.11 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H).
（実施例９３）
４−（（１Ｒ，３Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−３−（４−モルホリニルイミノ）−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９３）
【化１７３】
2010531894.tif 000180
【０５８６】
実施例９３を、実施例２７１から、実施例９２について記載した一般方法によって調製した。
【０５８７】
HPLC: 3.491分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=477.4 [M+H]+.  1H NMR d6 DMSO: 8.20 ppm (1H, d, J=8.52 Hz),  8.14ppm (1H, d, J=1.65 Hz), 7.94ppm (1H, d), 6.07ppm (1H, d, J=7.7 Hz), 3.65ppm (4H, t, J=4.67 Hz), 3.52ppm (2H, s), 2.84ppm (1H, d, J=7.97 Hz), 2.76-2.82ppm (2H, m), 2.68-2.76ppm (3H, m), 2.60 (1H, d, J=16.22 Hz), 2.40-2.46 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 1.59ppm (3H, s).
（実施例９４）
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２−（メチルヒドラゾノ）−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９４）
【化１７４】
2010531894.tif 000181
【０５８８】
実施例９４を、実施例３から、実施例９２について記載した一般方法によって調製した。
【０５８９】
HPLC: 3.078分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=421.2 [M+H]+.
（実施例９５）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−３−メチレン−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（９５）
【化１７５】
2010531894.tif 000182
【０５９０】
実施例９５を、実施例４９に記載した一般方法によって調製した。
【０５９１】
HPLC: 2.658分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=357 [M+H]+.
（実施例９６）
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（９６）
【化１７６】
2010531894.tif 000183
【０５９２】
０．５ｍＬの水中の実施例４５の懸濁液に８５％のリン酸（０．０５ｍＬ）を加え、ｐＨ＝２を有する溶液が生じた。その後、パラホルムアルデヒド（０．００５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。グリオキサール（水中に４０％；０．０２５ｍＬ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、生じた乳状懸濁液を８０℃まで加熱した。１５分後、０．０３０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、溶液を１００℃まで終夜加熱した。反応混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃを加えた。水層を５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄して、乳濁を減少させた。有機部分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、０．０４０ｇ（５７％）の実施例９６がタン色固形物として得られた。
【０５９３】
HPLC: 1.920分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=411.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (1H, 見かけs), 7.60 (1H, d, J=8.60 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.60, 2.01 Hz), 7.49 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.83 (1H, d, J=7.55 Hz), 4.22-4.21 (1H, m), 3.47 (2H, d, J=7.8 Hz), 2.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 2.55-2.49 (2H, m), 2.01-1.96 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.69-1.61 (1H, m), 1.29-1.25 (1H, m).
（実施例９７）
４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９７）
【化１７７】
2010531894.tif 000184
【０５９４】
実施例９７を、実施例３から、実施例８８に記載した一般方法によって調製した。
【０５９５】
HPLC: 3.361分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=595.1 [M+OAc]-.
（実施例９８）
４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（エチルスルホニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９８）
【化１７８】
2010531894.tif 000185
【０５９６】
実施例９８を、実施例３から、実施例８８に記載した一般方法によって調製した。
【０５９７】
HPLC: 2.861分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=529.1 [M+OAc]-.
（実施例９９および１００）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキサミド（９９）および（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキサミド（１００）
【化１７９】
2010531894.tif 000186
９９                          １００
【０５９８】
実施例９９および１００を、実施例２０から、調製物１７Ｃに記載した一般方法によって調製した。個々の対掌体をキラル順相クロマトグラフィーによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中の３０％の１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分で溶出、２２０ｎｍで監視。
【０５９９】
実施例９９：キラルHPLC: >99% ee、rt = 7.76分、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中に２５％の１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ。HPLC: 2.915分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS: [M-H]- = 518.0.実施例９９の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０６００】
実施例１００：キラルHPLC: >99% ee @ 15.3分(RT)（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラム、４．６×２５０ｍｍ、ヘプタン中に２５％の１：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ）。HPLC: 2.915分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=518.1 [M+H]+.実施例１００の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例１０１）
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−５−カルボキサミド（１０１）
【化１８０】
2010531894.tif 000187
【０６０１】
実施例１０１を、実施例１７Ｂから、実施例１７に記載した一般方法によって調製した。
【０６０２】
HPLC: 3.313分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=526.2 [M-H]-.
（実施例１０２）
３ａ，６−エポキシ−３ａＨ−ピラノ［２，３，４−ｃｄ］イソインドール−６ａ（４Ｈ）−カルボキサミド、８−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−７−オキソ−Ｎ−フェニル−、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−（１０２）
【化１８１】
2010531894.tif 000188
【０６０３】
実施例１０２を、実施例１７Ｂから、実施例１７に記載した一般方法によって調製した。
【０６０４】
HPLC: 3.431分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=512.0 [M-H]-.
（実施例１０３）
メチル（２Ｅ）−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イリデン）アセテート（１０３）
【化１８２】
2010531894.tif 000189
【０６０５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニルイリデン）アセテート（５１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。生じた残渣をＩＳＣＯカラム（４．０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜８０％、１０ｍＬ／分）によって精製して、実施例１０３（４０．５ｍｇ、７１％）が黄色固形物として得られた。
【０６０６】
HPLC: 3.023分(RT)（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=440 [M+H]+;  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=7.7 Hz, 1H) 5.70 (s, 1H)  3.70-3.75 (m, 5H), 2.82-3.05 (m, 3H) 2.58 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 2.20-2.27 (m, 1H) 1.98 (d, J=14.3 Hz, 1H) 1.81 (s, 3H).
（実施例１０４）
【化１８３】
2010531894.tif 000190
【０６０７】
実施例１０４を、４−シアノ−１−ナフタラミンおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載した一般方法によって調製した。
【０６０８】
HPLC (RT): 2.663分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z=377.22 [M+H]+.
（実施例１０５）
【化１８４】
2010531894.tif 000191
【０６０９】
実施例１０５を、２−シアノ−７−アミノキノリンおよび調製物１５Ｂから、実施例１５に記載した一般方法によって調製した。
【０６１０】
HPLC (RT): 2.483分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 378.2 [M+H]+.
（実施例１０６および１０７）
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０７）
【化１８５】
2010531894.tif 000192
【０６１１】
実施例１０６および１０７を、実施例８９から、調製物１Ｄおよび１Ｅについて記載した一般方法によって、質量で２０：１の比で調製した。
【０６１２】
実施例１０６：HPLC: 2.307分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+.
【０６１３】
実施例１０７：HPLC: 2.113分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z=409 [M+H]+.
（実施例１０８および１０９）
１−（４−（８−（２−クロロフェノキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０９）
【化１８６】
2010531894.tif 000193
【０６１４】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の実施例１０６（３６１ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。生じた残渣をＩＳＣＯカラム（１２ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜４０％、３０ｍＬ／分）によって精製して、実施例１０８（１１３ｍｇ、３１％）が黄色の半固形物として得られた。カラムを１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2でフラッシュし、所望の画分を合わせ、濃縮して、実施例１０９（１０５ｍｇ、２８％）が黄色固形物として得られた。
【０６１５】
実施例１０８：HPLC: 2.472分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z=439 [M+H+MeOH]+.
【０６１６】
実施例１０９：HPLC: 2.680分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎＭで監視）。MS (ES): m/z = 423 [M+H]+.
（実施例１１０〜１２６）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１１０）；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１１１）；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１１２）；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１１３）；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１１４）；
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１５）；
２−クロロ−３−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１１６）；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１１７）；
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−ヨードベンゾニトリル（１１８）；
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１１９）；
２−クロロ−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１２０）；
２−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１２１）；
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル（１２２）；
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（１２３）；および
４−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２，６−ジメチルベンゾニトリル（１２４）
【０６１７】
以下の表１に記載の実施例１１０〜１２６を、実施例１５に記載の一般手順に従って調製した。
表1
【化１８７】
2010531894.tif 000194
【表６】
2010531894.tif 000195
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
d  実施例15に記載の手順による合成に必要なアニリンは市販されていた
e  アニリンは以下に記載の方法によって調製:Salvati, Mark E et al.  Preparation of fused succinimides as modulators of nuclear hormone receptor function。PCT国際出願(2003)、763pp。WO2003062241 A1号、20030731号
f  アニリンは以下に記載の方法によって調製:Novak, Michael; Rovin, Lise H.; Pelecanou, Maria; Mulero, Julio J.; Lagerman, Robert K.  Journal of Organic Chemistry (1987)、52(10)、2002-10。
g  アニリンは以下に記載の方法によって調製:Van Dort, Marcian E.; Robins, Diane M.; Wayburn, Bess.  Journal of Medicinal Chemistry (2000)、43(17)、3344-3347。
h  アニリンは以下に記載の方法によって調製:Mackman, Richard L.; Katz, Bradley A.; Breitenbucher, J. Guy; Hui, Hon C.; Verner, Erik; Luong, Christine; Liu, Liang; Sprengeler, Paul A.  Journal of Medicinal Chemistry (2001)、44(23)、3856-3871。
i  [α]D=-10.20度、MeOH中、25℃(10.0mg/mL)。X線結晶構造解析により絶対立体化学が確認される。
j  [α]D=-6.58度、MeOH中、25℃(10.35mg/mL)。X線結晶構造解析およびVCD分析により絶対立体化学が確認される。
（実施例１２７〜１３５）
２−ブロモ−４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１２７）；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１２８）；
２−フルオロ−４−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２９）；
２−クロロ−６−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１３０）；
３−フルオロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３１）；
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１３２）；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１３３）；
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３４）；および
４−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（１３５）
【０６１８】
以下の表２に記載の実施例１２７〜１３５を、実施例５および６に記載の一般手順に従って調製した。
表2
【化１８８】
2010531894.tif 000196
【表７】
2010531894.tif 000197
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例１３６〜１５５）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１３６）；
２−フルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１３７）；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１３８）；
２−フルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３９）；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１４０）；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１４１）；
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４２）；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１４３）；
２−クロロ−３−フルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１４４）；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−エチニルフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１４５）；
２−ブロモ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１４６）；
３−フルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４７）；
２，６−ジクロロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１４８）；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−６−オン（１４９）；
２−クロロ−６−フルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１５０）；
４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（１５１）；
２−クロロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１５２）；
２−クロロ−４−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５３）；および
Ｒａｃ−４−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−メチルベンゾニトリル（１５４）
【０６１９】
以下の表３に記載の実施例１３６〜１５５を、実施例１６に記載の一般手順に従って調製した。
表3
【化１８９】
2010531894.tif 000198
【表８】
2010531894.tif 000199
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例１５６〜１５９）
４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５６）；
３−フルオロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５７）；および
２，６−ジクロロ−４−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（１５８）
【０６２０】
以下の表４に記載の実施例１５６〜１５９を、実施例５および６に記載の一般手順に従って調製した。
表4
【化１９０】
2010531894.tif 000200
【表９】
2010531894.tif 000201
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
（実施例１６０〜１７３）
エチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６０）；
イソプロピル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６１）；
２−ヒドロキシエチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６２）；
２−メトキシエチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６３）；
２−（４−モルホリニル）エチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６４）；
メチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６５）；
メチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６６）；
イソプロピル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６７）；
イソプロピル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６８）；
メチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１６９）；
メチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１７０）；および
メチル（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（１７１）
【０６２１】
以下の表５に記載の実施例１６０〜１７３を、対応するエキソアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表5
【化１９１】
2010531894.tif 000202
【表１０】
2010531894.tif 000203
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例１７４〜１９１）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１７４）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）メタンスルホンアミド（１７６）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）メタンスルホンアミド（１７７）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１７８）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１７９）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）メタンスルホンアミド（１８０）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１８１）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１８２）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−２−ピリジンスルホンアミド（１８３）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１８４）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド（１８５）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１８６）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１８７）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１８８）；
Ｎ−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（１８９）；および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９０）
【０６２２】
以下の表６に記載の実施例１７４〜１９１を、対応するエキソアミンから、実施例９に記載の一般手順に従って調製した。
表6
【化１９２】
2010531894.tif 000204
【表１１】
2010531894.tif 000205
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例１９２〜２００）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９２）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９３）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１９４）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９５）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（１９６）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９７）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−アミノ−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９８）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（１９９）；および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）メタンスルホンアミド（２００）
【０６２３】
以下の表７に記載の実施例１９２〜２００を、対応するエンドアミンから、実施例９に記載の一般手順に従って調製した。
表7
【化１９３】
2010531894.tif 000206
【表１２】
2010531894.tif 000207
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例２０１〜２０６）
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２０１）；
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２０２）；
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２０３）；
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２０４）；
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２０５）；および
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２０６）
【０６２４】
以下の表８に記載の実施例２０１〜２０６を、対応するエンドアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表8
【化１９４】
2010531894.tif 000208
【表１３】
2010531894.tif 000209
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例２０７〜２１２）
メチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２０７）；
メチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２０８）；
イソプロピル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２０９）；
メチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２１０）；および
メチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２１１）
【０６２５】
以下の表９に記載の実施例２０７〜２１２を、対応するエキソアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表9
【化１９５】
2010531894.tif 000210
【表１４】
2010531894.tif 000211
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
（実施例２１３〜２１４）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）プロパンアミド（２１３）；およびＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）プロパンアミド（２１４）
【０６２６】
以下の表１０に記載の実施例２１３〜２１４を、対応するエキソアミンから、実施例１１に記載の一般手順に従って調製した。
表10
【化１９６】
2010531894.tif 000212
【表１５】
2010531894.tif 000213
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例２１５〜２２１）
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）プロパンアミド（２１５）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）アセトアミド（２１６）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（２１７）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（２１８）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−Ｎ2，Ｎ2−ジメチルグリシンアミド（２１９）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−３−（４−モルホリニル）プロパンアミド（２２０）；および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）プロパンアミド（２２１）
【０６２７】
以下の表１１に記載の実施例２１５〜２２１を、対応するエンドアミンから、実施例１１に記載の一般手順に従って調製した。
表11
【化１９７】
2010531894.tif 000214
【表１６】
2010531894.tif 000215
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２２２〜２２３）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１１，４．０５，１２］トリデク−３−イル）エタンスルホンアミド（２２２）；およびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）エタンスルホンアミド（２２３）
【０６２８】
以下の表１２に記載の実施例２２２〜２２３を、対応するエンドアミンから、実施例９に記載の一般手順に従って調製した。
表12
【化１９８】
2010531894.tif 000216
【表１７】
2010531894.tif 000217
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例２２４〜２２６）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）エタンスルホンアミド（２２４）；およびＮ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）エタンスルホンアミド（２２５）
【０６２９】
以下の表１３に記載の実施例２２４〜２２６を、対応するエキソアミンから、実施例９に記載の一般手順に従って調製した。
表13
【化１９９】
2010531894.tif 000218
【表１８】
2010531894.tif 000219
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例２２７〜２３４）
エチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２２７）；
イソプロピル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２２８）；
２−ヒドロキシエチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２２９）；
２−メトキシエチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２３０）；
２−（４−モルホリニル）エチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２３１）；
メチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２３２）；
メチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２３３）；および
メチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２３４）
【０６３０】
以下の表１４に記載の実施例２２７〜２３４を、対応するエンドアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表14
【化２００】
2010531894.tif 000220
【表１９】
2010531894.tif 000221
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２３５）
メチル（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）カルバメート（２３５）
【０６３１】
以下の表１５に記載の実施例２３５を、対応するエキソアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表15
【化２０１】
2010531894.tif 000222
【表２０】
2010531894.tif 000223
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
（実施例２３６〜２３７）
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）プロパンアミド（２３６）；およびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−３−イル）プロパンアミド（２３７）
【０６３２】
以下の表１６に記載の実施例２３６〜２３７を、対応するエンドアミンから、実施例１１に記載の一般手順に従って調製した。
表16
【化２０２】
2010531894.tif 000224
【表２１】
2010531894.tif 000225
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
（実施例２３８〜２３９）
メチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）カルバメート（２３８）；およびメチル（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）カルバメート（２３９）
【０６３３】
以下の表１７に記載の実施例２３８〜２３９を、対応するエンドアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表17
【化２０３】
2010531894.tif 000226
【表２２】
2010531894.tif 000227
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
（実施例２４０〜２４１）
２−ブロモ−４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）ベンゾニトリル（２４０）；および２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４１）
【０６３４】
以下の表１８に記載の実施例２４０〜２４１を、実施例１５に記載の一般手順に従って調製した。
表18
【化２０４】
2010531894.tif 000228
【表２３】
2010531894.tif 000229
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視
c  [M+OAc]-
（実施例２４２〜２４３）
メチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）カルバメート（２４２）；およびメチル（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデク−２−イル）カルバメート（２４３）
【０６３５】
以下の表１９に記載の実施例２４２〜２４３を、対応するエキソアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表19
【化２０５】
2010531894.tif 000230
【表２４】
2010531894.tif 000231
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
（実施例２４４〜２５０）
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）カルバメート（２４４）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）アセトアミド（２４５）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）メタンスルホンアミド（２４６）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド（２４７）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２４８）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）エタンスルホンアミド（２４９）；および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド（２５０）
【０６３６】
以下の表２０に記載の実施例２４４〜２５０を、実施例３０および３２に記載の一般手順に従って調製した。
表20
【化２０６】
2010531894.tif 000232
【表２５】
2010531894.tif 000233
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２５１〜２５６）
メチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２５１）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）メタンスルホンアミド（２５２）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド（２５３）；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１２Ｓ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）アセトアミド（２５４）；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）エタンスルホンアミド（２５５）；および
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２５６）
【０６３７】
以下の表２１に記載の実施例２５１〜２５６を、実施例３１および３２に記載の一般手順に従って調製した。
表21
【化２０７】
2010531894.tif 000234
【表２６】
2010531894.tif 000235
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２５７〜２６３）
２−ブロモ−４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（２５７）；
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−２，６−ジオン（２５８）；
３−フルオロ−４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５９）；
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２６０）；
２−クロロ−４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（２６１）；
２−クロロ−４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６２）；および
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−２，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２６３）
【０６３８】
以下の表２２に記載の実施例２５７〜２６３を、実施例５に記載の一般手順に従って調製した。
表22
【化２０８】
2010531894.tif 000236
【表２７】
2010531894.tif 000237
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２６４〜２６８）
３−クロロ−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（２６４）；
５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２６５）；
５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−メトキシ−２−ピリジンカルボニトリル（２６６）；
５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（２６７）；および
３−ブロモ−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（２６８）
【０６３９】
以下の表２３に記載の実施例２６４〜２６８を、実施例１５に記載の一般手順に従って調製した。
表23
【化２０９】
2010531894.tif 000238
【表２８】
2010531894.tif 000239
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
d  ピリジルアミン出発物質の調製には、以下を参照されたい。Salvati, Mark E et al.  Preparation of fused succinimides as modulators of nuclear hormone receptor function。PCT国際出願(2003)、763pp。WO2003062241 A1号、20030731号。
（実施例２６９〜２７２）
３−フルオロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−３，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２６９）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メチル−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデカン−３，６−ジオン（２７０）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−３，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７１）；および
２−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−３，６−ジオキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）ベンゾニトリル（２７２）
【０６４０】
以下の表２４に記載の実施例２６９〜２７２を、実施例５に記載の一般手順に従って調製した。
表24
【化２１０】
2010531894.tif 000240
【表２９】
2010531894.tif 000241
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２７３〜２７８）
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（エトキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７３）；
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）イミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７４）；
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７５）；
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−２−（イソプロポキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７６）；
４−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−２−（フェノキシイミノ）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７７）；および
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イミノ）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７８）
【０６４１】
以下の表２５に記載の実施例２７３〜２７８を、実施例３０に記載の一般手順に従って調製した。
表25
【化２１１】
2010531894.tif 000242
【表３０】
2010531894.tif 000243
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２７９〜２８４）
４−（（１Ｒ，３Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（メトキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２７９）；
４−（（１Ｒ，３Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（エトキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８０）；
４−（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）イミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８１）；
４−（（１Ｒ，３Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８２）；
４−（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−３−（イソプロポキシイミノ）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８３）；および
４−（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−４−メチル−６−オキソ−３−（フェノキシイミノ）−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８４）
【０６４２】
以下の表２６に記載の実施例２７９〜２８４を、実施例３０に記載の一般手順に従って調製した。
表26
【化２１２】
2010531894.tif 000244
【表３１】
2010531894.tif 000245
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２８５〜２９１）
メチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（３，５−ジクロロ−４−シアノフェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２８５）；
メチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２８６）；
エチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２８７）；
イソプロピル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２８８）；
２−ヒドロキシエチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２８９）；
２−メトキシエチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２９０）；および
メチル（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１２Ｒ）−７−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−６−オキソ−９，１３−ジオキサ−７−アザテトラシクロ［６．３．１．１1,4．０5,12］トリデス−３−イル）カルバメート（２９１）
【０６４３】
以下の表２７に記載の実施例２８５〜２９１を、対応するエンドアミンから、実施例８に記載の一般手順に従って調製した。
表27
【化２１３】
2010531894.tif 000246
【表３２】
2010531894.tif 000247
a  Chromolithカラム、4.6×50mm、0.1%のTFAを含む10〜90%のメタノール水溶液で4分間かけて溶出、4mL/分、220nmで監視。
b  YMC Combiscreen ODS-A S5カラム(4.6×50mm)。0.2%のリン酸を含む10〜90%のMeOH水溶液で4分間かけて、4mL/分、220nmで監視。
c  [M+OAc]-
（実施例２９２）
【化２１４】
2010531894.tif 000248
【０６４４】
９５％のＥｔＯＨ（１．３ｍｌ）中の実施例４９（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ2（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃、マイクロ波下で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム（４ｇのカラム、１５ｍＬ／分、０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、実施例２９２（２５．０ｍｇ、８０％）が白色固形物として得られた。
【０６４５】
HPLC: 2.47分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 407 [M+H]+.
（実施例２９３および２９４）
【化２１５】
2010531894.tif 000249
２９３                            ２９４
【０６４６】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２９２（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で２時間攪拌した。触媒を、セライトを通して濾過して除去した。濾液を濃縮し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ調製用ＨＰＬＣカラム（１００ｍＬ／分、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ヘプタン＝１５／１５／７０）によって精製して、実施例２９３（３．９ｍｇ、１９％）および２９４（１２．８ｍｇ、６４％）がどちらも白色固形物として得られた。
【０６４７】
実施例２９３：HPLC: 2.15分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 409 [M+H]+.
【０６４８】
実施例２９４：HPLC: 2.15分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 409 [M+H]+.
（実施例２９５）
【化２１６】
2010531894.tif 000250
【０６４９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中の実施例１０３（８９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（５２．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、実施例２９５（９３ｍｇ、１００％）が白色固形物として得られた。
【０６５０】
HPLC: 2.691分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 433 [M-H]-.
（実施例２９６）
【化２１７】
2010531894.tif 000251
【０６５１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２９５（１９．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２ＭのＣＨ3ＮＨ2の溶液（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し、逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９６（１７．３ｍｇ、８５％）が白色固形物として得られた。
【０６５２】
HPLC: 2.532分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 448 [M+H]+.
（実施例２９７および２９８）
【化２１８】
2010531894.tif 000252
２９７                        ２９８
【０６５３】
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／３ｍＬ）中の実施例２９６（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１２ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、実施例２９７（６．０ｍｇ、２２％）および２９８（１３．２ｍｇ、４９％）がどちらも白色固形物として得られた。
【０６５４】
実施例２９７：HPLC: 2.218分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 450 [M+H]+.
【０６５５】
実施例２９８：HPLC: 2.325分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 450 [M+H]+.
（実施例２９９）
【化２１９】
2010531894.tif 000253
【０６５６】
実施例２９９を、実施例２９５から、実施例２９６に記載の一般手順によって調製した。
【０６５７】
HPLC: 2.618分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 462 [M+H]+.
（実施例３００および３０１）
【化２２０】
2010531894.tif 000254
３００                            ３０１
【０６５８】
実施例３００および３０１を、実施例２９９から、実施例２９７に記載の一般手順によって調製した。
【０６５９】
実施例３００：HPLC: 2.533分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 464 [M+H]+.
【０６６０】
実施例３０１：HPLC: 2.493分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 464 [M+H]+.
（実施例３０２）
【化２２１】
2010531894.tif 000255
【０６６１】
実施例３０２を、実施例１０９から、実施例２９６に記載の一般手順によって調製した。
【０６６２】
HPLC: 2.597分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 450 [M+H]+.
（実施例３０３）
【化２２２】
2010531894.tif 000256
【０６６３】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例１０８（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、水を加え、混合物を３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルカラム（４ｇのカラム、１５ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製して、実施例３０３（３３ｍｇ、３３％）および回収された実施例１０８（１５ｍｇ）が得られた。
【０６６４】
HPLC: 2.418分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 407 [M+H]+.
（実施例３０４）
【化２２３】
2010531894.tif 000257
【０６６５】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例３０３（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（０．２５ｍＬ）中のＮａＨ2ＰＯ4（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いでスルファミン酸（１１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ2Ｏ（０．２ｍＬ）中の８０％の亜塩素酸ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をピペットによって加えた。１０分後、亜硫酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応混合物を逆相調製用ＨＰＬＣによって精製して、酸の実施例３０４（１９．５ｍｇ、６６％）が白色固形物として得られた。
【０６６６】
HPLC: 2.155分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 421 [M+H]+.
（実施例３０５）
【化２２４】
2010531894.tif 000258
【０６６７】
実施例３０５を、実施例３０４から、実施例２９６に記載の一般手順によって調製した。
【０６６８】
HPLC: 2.115分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 436 [M+H]+.
（実施例３０６）
【化２２５】
2010531894.tif 000259
【０６６９】
実施例３０６を、実施例３０４から、実施例２９６に記載の一般手順によって調製した。
【０６７０】
HPLC: 2.217分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 450 [M+H]+.
（実施例３０７）
【化２２６】
2010531894.tif 000260
【０６７１】
実施例３０７を、実施例２９５から、実施例２９６に記載の一般手順によって調製した。
【０６７２】
HPLC: 2.597分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 472 [M+H]+.
（実施例３０８および３０９）
【化２２７】
2010531894.tif 000261
３０８                        ３０９
【０６７３】
実施例３０８および３０９を、実施例４１および４２について示した一般手順によって調製した。
【０６７４】
実施例３０８：MS (ES): m/z=410 [M+H]+; HPLC: 2.28分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: 98% ee、7.52分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０マイクロのカラム、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例３０８の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０６７５】
実施例３０９：MS (ES): m/z=410 [M+H]+; HPLC: 2.28分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: 98% ee、12.47分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロン、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例３０９の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３１０および３１１）
【化２２８】
2010531894.tif 000262
３１０                      ３１１
【０６７６】
実施例３１０および３１１を、実施例４１および４２について示した一般手順によって調製した。
【０６７７】
実施例３１０：MS (ES): m/z=375 [M+H]+; HPLC: 1.83分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: 98% ee、7.54分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０マイクロのカラム、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例３１０の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０６７８】
実施例３１１：MS (ES): m/z=375 [M+H]+; HPLC: 1.83分(RT)（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％のリン酸を含む１０〜９０％のメタノール水溶液で４分間かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）；キラルHPLC: 98% ee、14.69分（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＯＪ、２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロン、３０％の均一濃度の溶出、ヘプタン／（１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）、１ｍＬ／分、２５４ｎｍで監視）。実施例３１１の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３１２および３１３）
【化２２９】
2010531894.tif 000263
３１２                              ３１３
調製物３１２Ａ
【化２３０】
2010531894.tif 000264
【０６７９】
−８０℃まで冷却したＴＨＦ（７００ｍＬ）中のフラン（１００．０ｇ、１．４６９ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５７１．２ｍＬ、２．７Ｍ、１．５４４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、終夜攪拌した。反応混合物を再度−８０℃まで冷却し、冷却した酸化エチレン（１８０ｍＬ、２．９３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで達しさせ、１４時間攪拌した。反応の進行をＧＣ分析によって監視した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物が得られた。物質を真空蒸留によって精製した。収率：９５ｇ（５８％）の調製物３１２Ａ、無色の液体として。
【０６８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.90 (s, 1H).
調製物３１２Ｂ
【化２３１】
2010531894.tif 000265
【０６８１】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の調製物３１２Ａ（１００．０ｇ、０．８９２ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７８．６６ｇ、１．１５５ｍｏｌ）を加え、次いで０℃まで冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中のＴＢＤＭＳＣｌ（１４８．０ｇ、０．９８２ｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の完了後、水を加え、５分間攪拌し、有機層を分離した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。物質を、ヘキサンを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、調製物３１２Ｂが１８０ｇ（９２％）の無色の液体として得られた。
【０６８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, 1H, 3JHH=1.2), 6.28 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 3.86 (t, 2H, 3JHH=7.2), 2.86 (t, 2H, 3JHH=7.2), 0.89 (s, 9H), 0.02(s,6H).
調製物３１２Ｃ
【化２３２】
2010531894.tif 000266
【０６８３】
−７８℃まで冷却したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の調製物３１２Ｂ（６０．０ｇ、０．２６５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１０４．３ｍＬ、２．８Ｍ、０．２９２ｍｏｌ）を加え、次いで室温まで温め、４時間攪拌した。反応混合物を再度−７８℃まで冷却し、乾燥ＤＭＦ（４１．０ｍＬ、０．５３ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で反応停止させ、生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４０ｇの調製物３１２Ｃが茶色液体（６０％）として得られた。
【０６８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 7.18 (d,1H, 3JHH=3.6), 6.33 (d, 1H, 3JHH=3.6,), 3.92 (t, 2H, 3JHH=6.4), 2.96 (t, 2H, 3JHH=6.4), 0.88 (s, 9H), 0.005 (s, 6H).
調製物３１２Ｄ
【化２３３】
2010531894.tif 000267
【０６８５】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の調製物３１２Ｃ（６４．９ｇ、０．２５５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１４．４７ｇ、０．３８３ｍｏｌ）を、分割して、０℃、Ｎ2下で加え、室温で３時間攪拌した。反応をＴＬＣによって監視した。飽和Ｎａ2ＨＣＯ3溶液を１時間かけて滴下することによって反応混合物を反応停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。調製物３１２Ｄが黄色液体（５０ｇ、７７％）として単離され、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (d, 1H, 3JHH=4), 6.02 (d,1H, 3JHH=4), 4.56 (s, 1H), 3.86 (t, 2H, 3JHH=8), 2.85 (t, 2H, 3JHH=8), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).  MS: m/z = 255 (M-1).
調製物３１２Ｅ
【化２３４】
2010531894.tif 000268
【０６８７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製物３１２Ｄ（２６ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％の１０．１３ｇ、０．２５３５ｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応温度を０℃に維持したままで臭化ベンジル（１２．７ｍＬ、０．１０６４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。ＴＬＣによって測定して反応が完了した後、氷冷水をゆっくりと加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、石油エーテル中の５％の酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８ｇ（８０％）の調製物３１２Ｅが黄色液体として得られた。
【０６８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (m, 5H), 6.23 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.88 (t, 2H, 3JHH=4), 2.87 (t, 2H, 3JHH=4), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H),  MS: m/z = 347(M+1).
調製物３１２Ｆ
【化２３５】
2010531894.tif 000269
【０６８９】
ＩＰＡおよびＴＨＦの混合物（１５：１）（１２．５ｍＬ）中の調製物３１２Ｅ（５．０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）の溶液に、４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌して透明な溶液が得られ、５５℃で４８時間、さらに攪拌した。反応の進行を約７０％の変換までＴＬＣによって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、６．５ｇの調製物３１２Ｆが得られた。
【０６９０】
MS: m/z = 613 (M+1).
調製物３１２Ｇおよび３１２Ｈ
【化２３６】
2010531894.tif 000270
３１２Ｇ                        ３１２Ｈ
【０６９１】
０℃まで冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中の調製物３１２Ｆ（６．５ｇ）の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（３．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、温度を室温まで上げ、３０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持したままでリン酸バッファー（ｐＨ＝７．２）溶液（９０ｍＬ）を滴下した。内部温度を２０℃未満に維持したままでＨ2Ｏ2（３０％、４０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して酢酸エチルの容積を最小限にした。有機層を０℃まで冷却し、１０％の亜硫酸ナトリウム溶液を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。生成物を、ｐｅｔ−エーテル／酢酸エチル混合物を用いた中性アルミナ上の勾配クロマトグラフィーによって精製した。溶出液としてｐｅｔ−エーテル中の３０％の酢酸エチルで溶出させて、調製物３１２Ｈ（１．３ｇ）が白色泡沫状固形物として単離された。ｐｅｔ−エーテル中の７０％の酢酸エチルで溶出させて、調製物３１２Ｇ（０．８０ｇ）が白色固形物として単離された。
【０６９２】
調製物３１２Ｇ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, 3JHH=8), 7.83 (s,1H), 7.64 (dd, 1H), 7.34 (m, 5H), 4.69 (d, 2H, 2JHH=12,), 4.20-4.12 (m, 3H), 4.05(d, 1H, 2JHH=10.7), 3.92 (d, 1H, 2JHH=10.7), 3.24 (d, 1H, 3JHH=7.24), 3.19 (d, 1H,  3JHH=7.24), 2.5-2.00 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).  MS: m/z =517 (M+1).
【０６９３】
調製物３１２Ｈ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, 3JHH=8.4), 7.83 (s,1H), 7.66 (dd, 1H), 7.34 (m, 5H), 4.69 (d, 1H, 2JHH=12), 4.53 (d, 1H, 2JHH=12), 4.14(m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.16 (d, 1H, 3JHH=8), 3.10 (d, 1H, 3JHH=8), 2.36-2.31 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).  MS: m/z= 631 [M+H]+.
調製物３１２Ｉ
【化２３７】
2010531894.tif 000271
【０６９４】
酢酸エチル中の調製物３１２Ｈ（２．０ｇ、０．００３１ｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。出発物質が消費された後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、調製物３１２Ｉが白色固形物（１．２ｇ、７５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H, 3JHH=8.32), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.34 (m, 5H), 4.74 (d, 1H, 2JHH=11.4), 4.58 (d, 1H, 2JHH=11.4), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, 3JHH=7.3), 3.17 (d, 1H, 3JHH=7.3), 2.41 (m, 2H), 2.17 (m, 2H).  MS: m/z= 517 [M+H]+.
（実施例３１２および３１３）
【０６９５】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の調製物３１２Ｉ（２．２ｇ、０．００４３ｍｏｌ）を−５℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（０．２１ｇ、０．００５５４ｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をＴＬＣによって監視した。出発物質が消失した後、反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でゆっくりと反応停止させた。反応混合物を真空下で濃縮して、一部のＴＨＦを除去した。油状物が溶液から出始め、最小量のＴＨＦ（２ｍＬ）を加えることによって再度溶かした。混合物にさらなる２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。油性反応マスを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ラセミ混合物を、石油エーテル中の３０％の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇが白色固形物として得られた。鏡像異性体の混合物を、ＯＤ−Ｈ  ＳＣ／１９１カラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）を用いたキラル調製用ＨＰＬＣによって分離した。
【０６９６】
実施例３１２：キラルHPLC: 27.4分(RT)（ＯＤ−Ｈ  ＳＣ／６０１（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）。流速：１．０ｍｌ／分）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, 3JHH=8.56), 7.85 (d, 1H,3JHH=8.56), 7.39 (m, 5H), 5.86 (d, 1H, 3JHH=7.6), 4.80 (d, 1H, 2JHH=11.56), 4.66 (d, 1H, 2JHH=11.6), 4.39 (d, 1H, 2JHH=9.56), 4.26 (m, 1H),  4.15 (d, 1H, 2JHH=9.56), 3.62 (m, 2H), 3.01 (d, 1H, 3JHH=7.88), 2.91 (s, 1H), 2.48 (t, 1H, 3JHH=7.68), 2.13 (m, 1H), 2.06 (m, 2H) 1.59 (m, 1H,). LC-MS: 2.35分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6 mm 5μ,移動相: 0.1 % HCOOH / CH3CN; 流量: 0.8 ml /分), m/z= 500 [M+H]+.実施例３１２の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０６９７】
実施例３１３：キラルHPLC: 38.65分(RT)（ＯＤ−Ｈ  ＳＣ／６０１（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）。流速：１．０ｍｌ／分）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, 3JHH=8.56), 7.85 (d, 1H,3JHH=8.56), 7.39 (m, 5H), 5.86 (d, 1H, 3JHH=7.6), 4.80 (d, 1H, 2JHH=11.56), 4.66 (d, 1H, 2JHH=11.6), 4.39 (d, 1H, 2JHH=9.56), 4.26 (m, 1H),  4.15 (d, 1H, 2JHH=9.56), 3.62 (m, 2H), 3.01 (d, 1H, 3JHH=7.88,), 2.91 (s, 1H), 2.48 (t, 1H, 3JHH=7.68), 2.13 (m, 1H), 2.06 (m, 2H) 1.59 (m, 1H,).  LC-MS: 2.35分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6 mm 5μ,移動相: 0.1 % HCOOH / CH3CN; 流量: 0.8 ml /分), m/z= 500 [M+H]+.実施例３１３の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３１４および３１５）
【化２３８】
2010531894.tif 000272
３１４                          ３１５
【０６９８】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の実施例３１２および３１３のラセミ混合物（２．３ｇ、０．００４６ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１５ｍＬ、ＤＣＭ中に１Ｍの溶液）を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でゆっくりと反応停止させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．５ｇの実施例３１４および３１５の混合物が白色固形物として得られた。２つの鏡像異性体を、キラルＡＤ−Ｈ  ＳＣ／５３１（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）を用いたキラル調製用ＨＰＬＣによって分離した。
【０６９９】
実施例３１４：キラルHPLC: 16.0分(RT)（カラム：ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／６００（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）。流速：１．０ｍｌ／分）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 6.02 (d, 1H, 3JHH=7.24), 4.25-4.14 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.14 (d, 1H,3JHH=8), 2.63 (t, 1H, 3JHH=8), 2.29 (m, 1H), 2.22-1.93 (m, 2H), 1.49 (dd, 1H). LC-MS: 1.3分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6mm 5μ,移動相: 0.1% HCOOH / CH3CN 流量: 0.8 ml /分), m/z = 411(M+1).実施例３１４の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０７００】
実施例３１５：キラルHPLC: 42.8分(RT)（カラム：ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／６００（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）。流速：１．０ｍｌ／分）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 6.02 (d, 1H, 3JHH=7.24), 4.25-4.14 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.14 (d, 1H,3JHH=8), 2.63 (t, 1H, 3JHH=8), 2.29 (m, 1H), 2.22-1.93 (m, 2H), 1.49 (dd, 1H). LC-MS: 1.3分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6mm 5μ,移動相: 0.1% HCOOH / CH3CN 流量: 0.8 ml /分), m/z = 411(M+1).実施例３１５の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３１６）
【化２３９】
2010531894.tif 000273
【０７０１】
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の実施例３１２および３１３のラセミ混合物（２．０ｇ、０．００４ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．５４４ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。ＴＢＤＭＳＣｌ（０．７５ｇ、０．００５ｍｏｌ）を反応混合物に加えた、次いで触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって測定して反応が完了した後、水をゆっくりと加え、生じた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。物質を、ｐｅｔ−エーテル中の２０％の酢酸エチルを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．３ｇのラセミの実施例３１６が泡沫状固形物として得られた。
【０７０２】
MS: m/z = 615 [M+H]+.
（実施例３１７）
【化２４０】
2010531894.tif 000274
【０７０３】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５．０ｍＬ）中の実施例３１６（０．３ｇ、０．００３７ｍｏｌ、１当量）を−１００℃まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2中の三塩化ホウ素（２０ｍＬ、１Ｍ中にＣＨ2Ｃｌ2）を滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でゆっくりと反応停止させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、実施例３１７（１．６ｇ、８４％）が白色固形物として得られた。
【０７０４】
LC-MS: 4.177分(RT)（カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  ｄＣ１８、７５×４．６ｍｍ、５μ、移動相：０．１％のＨＣＯＯＨ／ＣＨ3ＣＮ；流れ：０．８ｍｌ／分）、m/z = 523 [M+H]+.
（実施例３１８）
【化２４１】
2010531894.tif 000275
【０７０５】
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例３１７（１．８ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペルジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（５３ｍｇ、０．０００３４ｍｏｌ）、ＫＢｒ（２５ｍｇ、０．０００３４ｍｏｌ）を加え、次いで水（１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで次亜塩素酸ナトリウムを滴下した（５％のＮａＨＣＯ3、２５ｍＬを用いてｐＨを約９．５まで調節しながら）。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収率：１．２ｇ（６６％）、黄色液体として。
【０７０６】
MS: m/z = 521 [M+H]+.
（実施例３１９）
【化２４２】
2010531894.tif 000276
【０７０７】
０℃まで冷却したｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の実施例３１８（１．２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．６４５ｇ、０．００９ｍｏｌ）、リン酸二水素酸ナトリウム（０．９２５ｇ、０．００９ｍｏｌ）を加え、次いで２−メチル−２−ブテン（１．５ｍＬ、０．０１３８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の経過中、白色固形物が沈殿し、これを濾過し、真空下で乾燥させて、０．８０ｇの実施例３１９が白色固形物として得られた。
【０７０８】
LC-MS: 2.94分(RT)（カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  ｄＣ１８、７５×４．６ｍｍ、５μ、移動相：０．１％のＨＣＯＯＨ／ＣＨ3ＣＮ；流れ：０．８ｍｌ／分）、m/z = 539 [M+H]+.
（実施例３２０）
【化２４３】
2010531894.tif 000277
【０７０９】
実施例３１９（０．６ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（１０ｍＬ、ジエチルエーテル中に３Ｍの溶液）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣによって測定して出発物質が消失した後、反応混合物を減圧下で直接濃縮した。生成物を、ｐｅｔ−エーテル中の１０％の酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４２ｇの実施例３２０が白色固形物として得られた。
【０７１０】
LC-MS: 3.922分(RT)（カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ  ｄＣ１８、７５×４．６ｍｍ、５μ、移動相：０．１％のＨＣＯＯＨ／ＣＨ3ＣＮ；流れ：０．８ｍｌ／分）、m/z = 552 [M+H]+.
（実施例３２１および３２２）
【化２４４】
2010531894.tif 000278
３２１                        ３２２
【０７１１】
実施例３２０（０．４ｇ、０．０００７ｍｏｌ）をＮ2下で乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶かし、フッ化セシウム（０．３２ｇ、０．００２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＣＨＣｌ3中の３％のＭｅＯＨを溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０２１ｇ（６８％）の実施例３２１および３２２のラセミ混合物が白色固形物として得られた。鏡像異性体を、ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／５３１カラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）を用いたキラル調製用ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｌｅｎｔ１２００シリーズ）によって分離した。
【０７１２】
実施例３２１：キラルHPLC: 16.53分(RT)（カラム：ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／６００（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）。流速：１．０ｍｌ／分）；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21 (s, 1H), 8.02-7.95 (dd, 2H), 6.05 (d, 1H, 3JHH=7.2), 4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63-3.33 (m, 3H), 2.65 (t, 1H, 3JHH=8), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.58 (dd, 1H). LC-MS: 1.35分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6 mm 5μ,移動相: 0.1 % HCOOH / CH3CN; 流量: 0.8 ml /分), m/z = 438 [M+H]+.実施例３２１の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０７１３】
実施例３２２：キラルHPLC: 29.07分(RT)（カラム：ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／６００（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）。流速：１．０ｍｌ／分）；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.21 (s, 1H), 8.02-7.95 (dd, 2H), 6.05 (d, 1H, 3JHH=7.2), 4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63-3.33 (m, 3H), 2.65 (t, 1H, 3JHH=8), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.58 (dd, 1H). LC-MS: 1.35分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6 mm 5μ,移動相: 0.1 % HCOOH / CH3CN; 流量: 0.8 ml /分), m/z = 438 [M+H]+.実施例３２２の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３２３）
【化２４５】
2010531894.tif 000279
【０７１４】
氷／塩浴中で冷却したＴＨＦ（２２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中のラセミの調製物３１２Ｇ（２．２ｇ、．０．００４３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．２１ｇ、０．００５５４ｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物をＴＬＣによって監視した。出発物質が消失した後、反応混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でゆっくりと反応停止させた。反応混合物を真空下で濃縮して、一部のＴＨＦを除去した。油状物が溶液から出始め、最小量のＴＨＦ（２ｍＬ）を加えることによって再度溶かした。混合物にさらなる２ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。油性反応マスを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物を、６０％の酢酸エチルおよび石油エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの実施例３２３が白色固形物として得られた。
【０７１５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, 3JHH=8.48), 7.83 (d, 1H, 3JHH=8.48), 7.35 (m, 5H), 5.93 (d, 1H, 3JHH=7.20,), 4.75 (d, 1H, 2JHH=12), 4.63 (d, 1H, 2JHH=12), 4.19 (d, 1H, 2JHH=10.8), 4.08 (d, 1H, 2JHH=10.8,),  3.79 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.91(d, 1H, 3JHH=7.72,), 2.39 (t, 1H, 3JHH=7.6), 2.18-1.97 (m, 6H).  LC-MS: 2.02分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6 mm 5μ,移動相: 0.1 % HCOOH/ CH3CN; 流量: 0.8 ml /分),  m/z = 500 [M+H]+.
（実施例３２４および３２５）
【化２４６】
2010531894.tif 000280
３２４                          ３２５
【０７１６】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の実施例３２３（２．３ｇ、０．００４６ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、三塩化ホウ素（１８ｍＬ、ＤＣＭ中に１Ｍの溶液）を加え、混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液でゆっくりと反応停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．５ｇの実施例３２４および３２５のラセミ混合物が白色固形物として得られた。２つの鏡像異性体を、ＯＤ−Ｈ  ＳＣ／１９１（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）を用いたキラル調製用ＨＰＬＣによって分離した。
【０７１７】
実施例３２４：キラルHPLC: 13.0分(RT)（カラム：ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／６００（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）中に０．１％のＴＦＡ。流速：１．０ｍｌ／分）；1H NMR (400 MHz,  CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (dd, 2H), 6.06 (d, 1H, 3JHH=8), 4.15 (d, 2H, 3JHH=4), 3.84 (d, 1H, 3JHH=8), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.05 (d, 1H, 3JHH=4), 2.55 (t, 1H,3JHH=8), 2.20 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H). LC-MS: 1.20分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6mm 5μ,移動相: 0.1% HCOOH /CH3CN 流量: 0.8 ml /分), m/z = 411 [M+H]+.実施例３２４の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０７１８】
実施例３２５：キラルHPLC: 14.6分(RT)（カラム：ＡＤ−Ｈ  ＳＣ／６００（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μ、検出波長：２１０ｎｍ）。移動相：ヘキサン／ＩＰＡ（８０：２０）中に０．１％のＴＦＡ。流速：１．０ｍｌ／分）；1H NMR (400 MHz,  CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.99 (dd, 2H), 6.06 (d, 1H, 3JHH=8), 4.15 (d, 2H, 3JHH=4), 3.84 (d, 1H, 3JHH=8), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.05 (d, 1H, 3JHH=4), 2.55 (t, 1H,3JHH=8), 2.20 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H). LC-MS: 1.20分(RT) (カラム: ATLANTIS dC18 75 x 4.6mm 5μ,移動相: 0.1% HCOOH /CH3CN 流量: 0.8 ml /分), m/z = 411 [M+H]+.実施例３２５の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３２６および３２７）
【化２４７】
2010531894.tif 000281
３２６                    ３２７
調製物３２６Ａ
【化２４８】
2010531894.tif 000282
【０７１９】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル３−オキソブタノエート（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によって、三叉の２Ｌの丸底フラスコ内のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．４４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃、窒素下で加えた。内部温度が３℃を超えないように添加の速度を制御した。添加が完了した後、溶液の色が灰色に変化した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。その後、ブチルリチウム（５３．８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を内部温度が３℃未満に維持されるようにゆっくりと加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌した。溶液の色が、黄色がかった色に変化した。その後、反応を−７８℃まで冷却し、メチル２−クロロプロパノエート（１１．７８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって加え、次いで三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（１２．７１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと０℃まで３時間温めた。次に、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えて、反応を反応停止させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生じた生成物を濾過して溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、流速：１００ｍＬ／分、溶媒Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから７０％のＢである３３０カラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。調製物３２６Ａを約４０％のＢで溶出させて、７．８ｇの黄色油状物を得た。
【０７２０】
HPLC (RT): 2.063分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 205.2 [M-H]-.
調製物３２６Ｂ
【化２４９】
2010531894.tif 000283
【０７２１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製物３２６Ａ（（Ｚ）−メチル６−クロロ−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプト−３−エノエート）（６．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２２℃で、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９．７０ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、流速：８５ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから１００％のＢである１２０ｇのカラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。調製物３２６Ｂを５０％のＢで溶出させて、３．２ｇの薄黄色油状物を得た。
【０７２２】
HPLC (RT): 1.2分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 171.06 [M+H]+.
調製物３２６Ｃ
【化２５０】
2010531894.tif 000284
【０７２３】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の調製物３２６Ｂ（メチル２−（５−メチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）アセテート）（３．２ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２．８７ｍＬ、２０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（４．５４ｍＬ、１９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間攪拌した。物質を、流速：３０ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから５０％のＢである１２０ｇのカラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。調製物３２６Ｃを１５％のＢで溶出させて、３．６ｇの黄色液体を得た。
【０７２４】
HPLC (RT): 3.97分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 285.21 [M+H]+.
調製物３２６Ｄ
【化２５１】
2010531894.tif 000285
【０７２５】
調製物３２６Ｃ（エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルフラン−２−イル）アセテート）（３．６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）および４−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．３７ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのフラスコ内で混合した。均一な溶液が形成されるようにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温、Ｎ2下で１６時間攪拌した（反応は３０分以内に完了した）。溶媒を減圧によって除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、流速：１００ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから１００％のＢである３３０ｇのカラムを用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２．６０ｇの調製物３２６Ｄを白色固形物として得た。
【０７２６】
HPLC (RT): 4.11分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。
調製物３２６Ｅ
【化２５２】
2010531894.tif 000286
【０７２７】
ＴＨＦ中の調製物３２６Ｄ（２．６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応を０℃で１５分間攪拌し、次いで５ｍＬのＢＨ3・ＴＨＦ錯体を２回、別々に加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、その後、これを室温まで３０分間温めた。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ７のリン酸バッファー（１５ｍＬ）を加え、次いで水中の３０％のＨ2Ｏ2（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で攪拌し、室温まで温め、室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、物質を、１２０ｇのカラム（流速：８５ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから１００％のＢ）を用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．６０ｇの調製物３２６Ｅを白色固形物として得た。
【０７２８】
HPLC (RT): 3.83分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 541.1 [M+H]+.
（実施例３２６および３２７）
【０７２９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の調製物３２６Ｅ（１．１ｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、１．１ｇの中間体のアミナールが白色固形物として得られた。
【０７３０】
０℃で上記調製したアミナールをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。その後、反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、８０ｇのカラム（流速：５０ｍＬ／分、溶媒Ａ：ヘキサン、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ、勾配：２５分間で０％のＢから８０％のＢ）を用いたＩＳＣＯ中のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．８００ｇの実施例３２５および３２６のラセミ混合物を白色固形物として得た。
【０７３１】
HPLC (RT): 3.8分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 523.1 [M-H]-.
【０７３２】
ラセミ混合物（６６０ｍｇ）をＳＦＣキラルＨＰＬＣによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（３ｃｍ×２５ｃｍ）を１００ｂａｒで使用し、９０／１０のＣＯ2／ＭｅＯＨ、１３０ｍＬ／分（３５℃）で溶出させ、２７０ｎｍで監視した。
【０７３３】
実施例３２６：０．２３ｇが得られ、(RT)=2.34分。実施例３２５の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０７３４】
実施例３２７：０．２３ｇが得られ、(RT)=6.69分。実施例３２６の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３２８）
【化２５３】
2010531894.tif 000287
【０７３５】
実施例３２６および３２７のラセミ混合物（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１０％のＨＣｌを加えた。反応をＮ2下、２２℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、生じた残渣にＣＨ2Ｃｌ2を加えた。固形物を濾過によって収集して、９０ｍｇのラセミの実施例３２８が白色固形物として得られた。
【０７３６】
HPLC (RT): 2.4分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 411.0 [M-H]-.
（実施例３２９および３３０）
【化２５４】
2010531894.tif 000288
３２８                            ３２９
【０７３７】
ラセミの実施例３１（１．０ｇ）をＳＦＣキラルＨＰＬＣによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（３ｃｍ×２５ｃｍ）を１００ｂａｒで使用し、９０／１０のＣＯ2／ＭｅＯＨ、１５０ｍＬ／分（３５℃）で溶出させ、２７０ｎｍで監視した。
【０７３８】
実施例３２９：０．４ｇが得られ、(RT)=4.42分。実施例３２８の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０７３９】
実施例３３０：０．４ｇが得られ、(RT)=6.27分。実施例３２９の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３３１および３３２）
【化２５５】
2010531894.tif 000289
３３１                          ３３２
【０７４０】
ラセミ混合物の実施例７１（４６０ｍｇ）をＳＦＣキラルＨＰＬＣによって分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を１００ｂａｒで使用し、８０／２０のＣＯ2／ＭｅＯＨ、３ｍＬ／分（３５℃）で溶出させ、２７０ｎｍで監視した。
【０７４１】
実施例３３１：０．２３ｇが得られ、(RT)=2.7分。実施例３３０の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
【０７４２】
実施例３３２：０．２３ｇが得られ、(RT)=3.5分。実施例３３１の絶対立体化学は確立されていない。化合物は単一の対掌体を表すが、示した学名および構造は、化合物の絶対立体化学を反映するものではない。
（実施例３３３）
【化２５６】
2010531894.tif 000290
【０７４３】
実施例３３３を、実施例７０から、実施例５および６に示した一般手順によって調製した。
【０７４４】
HPLC (RT): 3.481分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 395.16 [M+H]+.
（実施例３３４）
【化２５７】
2010531894.tif 000291
【０７４５】
実施例３３４を、実施例５および６に示した一般手順によって調製した。
【０７４６】
HPLC (RT): 3.025分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 375.38 [M+H]+.
（実施例３３５）
【化２５８】
2010531894.tif 000292
【０７４７】
実施例３３５を、実施例１４６から、実施例５および６に示した一般手順によって調製した。
【０７４８】
HPLC (RT): 3.106分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 405.12 [M+H]+.
（実施例３３６）
【化２５９】
2010531894.tif 000293
【０７４９】
実施例３３６を、実施例３３４から、実施例７および８に示した一般手順によって調製した。
【０７５０】
HPLC (RT): 3.083分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 432.50 [M+H]+.
（実施例３３７）
【化２６０】
2010531894.tif 000294
【０７５１】
実施例３３７を、実施例３３３から、実施例７および９に示した一般手順によって調製した。
【０７５２】
HPLC (RT): 3.650分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 554.1 [M+H]+.
（実施例３３８）
【化２６１】
2010531894.tif 000295
【０７５３】
実施例３３８を、実施例３３３から、実施例７および９に示した一般手順によって調製した。
【０７５４】
HPLC (RT): 3.548分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 540.07 [M+H]+.
（実施例３３９）
【化２６２】
2010531894.tif 000296
【０７５５】
実施例３３９を、実施例１２７から、実施例７および９に示した一般手順によって調製した。
【０７５６】
HPLC (RT): 3.246分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 552.37 [M+H]+.
（実施例３４０）
【化２６３】
2010531894.tif 000297
【０７５７】
実施例３４０を、実施例３３４から、実施例７および９に示した一般手順によって調製した。
【０７５８】
HPLC (RT): 2.891分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 466.38 [M+H]+.
（実施例３４１）
【化２６４】
2010531894.tif 000298
【０７５９】
実施例３４１を、実施例７０から、実施例１０および９に示した一般手順によって調製した。
【０７６０】
HPLC (RT): 3.270分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 418.25 [M+H]+.
（実施例３４２）
【化２６５】
2010531894.tif 000299
【０７６１】
実施例３４２を、実施例７０から、実施例１０および８に示した一般手順によって調製した。
【０７６２】
HPLC (RT): 3.676分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 452.17 [M+H]+.
（実施例３４３）
【化２６６】
2010531894.tif 000300
【０７６３】
実施例３４３を、実施例１４６から、実施例１０および９に示した一般手順によって調製した。
【０７６４】
HPLC (RT): 3.395分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 497.10 [M+H]+.
（実施例３４４）
【化２６７】
2010531894.tif 000301
【０７６５】
実施例３４４を、実施例１６から、実施例１０および９に示した一般手順によって調製した。
【０７６６】
HPLC (RT): 3.253分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 452.24 [M+H]+.
（実施例３４５）
【化２６８】
2010531894.tif 000302
【０７６７】
実施例３４５を、実施例１５６から、実施例７および９に示した一般手順によって調製した。
【０７６８】
HPLC (RT): 3.063分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 486.17 [M+H]+.
（実施例３４６）
【化２６９】
2010531894.tif 000303
【０７６９】
実施例３４６を、実施例１５９から、実施例７および９に示した一般手順によって調製した。
【０７７０】
HPLC (RT): 2.92分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 452.30 [M+H]+.
（実施例３４７）
【化２７０】
2010531894.tif 000304
【０７７１】
実施例３４７を、２−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリルおよび調製物１Ｂから、実施例１および３に示した一般手順によって調製した。
【０７７２】
HPLC (RT): 2.23分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 361.3 [M+H]+.
（実施例３４８）
【化２７１】
2010531894.tif 000305
【０７７３】
実施例３４７を、実施例３４８から、実施例１０および８に示した一般手順によって調製した。
【０７７４】
HPLC (RT): 3.270分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 418.25 [M+H]+.
（実施例３４９）
【化２７２】
2010531894.tif 000306
【０７７５】
実施例３４９を、実施例２９から、実施例３０に示した一般手順によって調製した。
【０７７６】
HPLC (RT): 4.218分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 464.31 [M+H]+.
（実施例３５０）
【化２７３】
2010531894.tif 000307
【０７７７】
実施例３５０を、実施例１から、実施例３４Ａおよび８８に示した一般手順によって調製した。
【０７７８】
HPLC (RT): 3.380分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 471.39 [M+H]+.
（実施例３５１）
【化２７４】
2010531894.tif 000308
【０７７９】
実施例３５１を、実施例１５６から、実施例３４Ａおよび８８に示した一般手順によって調製した。
【０７８０】
HPLC (RT): 3.220分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 471.30 [M+H]+.
（実施例３５２）
【化２７５】
2010531894.tif 000309
【０７８１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のラセミの実施例３２（０．７８ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、デス−マーチンペルヨージナン（１．２６１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２５℃で４８時間攪拌した。その後、水（４０ｍＬ）中の５％のＮａ2ＳＯ3を加えた。反応を２５℃で２０分間攪拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、０．７８ｇの実施例３５２が白色固形物として得られた。
【０７８２】
HPLC (RT): 4.1分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 523.0 [M+H]+.
（実施例３５３）
【化２７６】
2010531894.tif 000310
【０７８３】
ラセミの実施例３５３を、実施例３５２から、実施例３０について示した一般手順によって調製した。MS (ES): m/z= 552.3 [M+H]+.
（実施例３５４）
【化２７７】
2010531894.tif 000311
【０７８４】
ラセミの実施例３５４を、実施例３５３から、調製物１５Ｄに示した一般手順によって調製した。
【０７８５】
HPLC (RT): 3.201分（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％のＨ3ＰＯ4を含む１０〜９０％のＭｅＯＨ水溶液で４分間かけて溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。MS (ES): m/z= 438.23 [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ ppm  1.49 (s, 3 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 2.58 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 3.07 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 3.44 - 3.69 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.37 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.52 Hz, 1 H).
化合物の生物学的試験
ＡＲ結合アッセイ
【０７８６】
全細胞結合アッセイには、それぞれ１０％の木炭処理したＣＡ−ＦＢＳ（Ｃｏｃａｌｅｃｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を添加したＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭを含む９６ウェルのマイクロタイタープレート中のヒトＬＮＣａｐ細胞（Ｔ８７７Ａ突然変異体ＡＲ）またはＭＤＡ４５３（野生型ＡＲ）を３７℃でインキュベーションして、細胞内の受容体と複合体形成している可能性がある内在性リガンドをすべて除去する。４８時間後、トリチウム標識したジヒドロテストステロン［3Ｈ］−ＤＨＴのＫdを決定するための飽和分析、または試験化合物が［3Ｈ］−ＤＨＴと競合する能力を評価するための競合的結合アッセイを行う。飽和分析には、［3Ｈ］−ＤＨＴ（０．１ｎＭ〜１６ｎＭの範囲の濃度）を含む培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭ−０．２％のＣＡ−ＦＢＳ）を、５００倍モル濃度の過剰量の標識されていないＤＨＴを存在させずに（全結合）または存在させて（非特異的結合）、細胞に加える。３７℃で４時間、それぞれの濃度の［3Ｈ］−ＤＨＴの全結合培地のアリコートを除去して、遊離［3Ｈ］−ＤＨＴの量を推定する。残った培地を除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収集し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、プレートをＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数して結合した［3Ｈ］−ＤＨＴの量を評価する。
【０７８７】
飽和分析では、全結合と非特異的結合との間の差を特異的結合と定義する。特異的結合をスキャッチャード分析によって評価して、［3Ｈ］−ＤＨＴのＫdを決定する。たとえば、その開示が本明細書中に参考として組み込まれている、D. Rodbard、Mathematics and Statistics of Ligand Assays: An Illustrated Guide: In: J. Langon and J. J. Clapp編、Ligand Assay、Masson Publishing U.S.A., Inc.、New York、pp. 45-99、(1981)を参照されたい。
【０７８８】
競合研究には、２ｎＭの［3Ｈ］−ＤＨＴおよび本発明の化合物（「試験化合物」）を１０-10〜１０-5Ｍの範囲の濃度で含む培地を細胞に加える。それぞれの試料について２つの複製を使用する。３７℃で９０分後、細胞を洗浄し、収集し、上述のように計数する。データは、所定の化合物の用量応答曲線の範囲にわたる、残った［3Ｈ］−ＤＨＴの量（試験化合物が存在しない場合の対照の％）としてプロットする。ｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ変換後、競合リガンドが存在しない場合の結合した［3Ｈ］−ＤＨＴの量の５０％を阻害する試験化合物の濃度を定量する（ＩＣ50）。ＫI値は、ＩＣ50値にチェン−プルソフ方程式を適用することによって決定する：
【数１】
2010531894.tif 000312
非特異的結合について補正した後、ＩＣ50値が決定される。ＩＣ50は、特異的結合を５０％減少させるために必要な競合リガンドの濃度として定義される。ＭＤＡ４５３の［3Ｈ］−ＤＨＴのＫd値は０．７ｎＭである。
【０７８９】
本明細書中、たとえば実施例中に記載した化合物を試験し、アンドロゲン受容体に対して親和性を示すことが見い出された。
ＡＲ結合アッセイ
【０７９０】
全細胞結合アッセイには、機能的な内在性野生型ＡＲを発現するヒト乳腺癌ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＡＴＣＣ＃：ＨＴＢ−１３１）を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈカタログ＃４５０００−６６８）を含むＴ−２２５組織培養フラスコ内で、ほぼコンフルエントまで成長させた。細胞内の受容体と複合体形成している可能性がある内在性リガンドをすべて除去するために、組織培養培地を除去し、細胞を終夜３７℃で、無血清ＤＭＥＭ中でインキュベーションする。翌日、細胞をマグネシウムおよびカルシウムを含まないリン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）ですすぎ、細胞ストリップバッファー（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を用いて収集し、無血清ＤＭＥＭ中に再度懸濁させて、４×１０5個の細胞／９６ウェルアッセイプレートのウェルの、最終アッセイ濃度が得られた。トリチウム標識したジヒドロテストステロン（［3Ｈ］−ＤＨＴ）との飽和分析または競合的結合アッセイを用いて、それぞれ試験化合物のＫdおよびＫi値を評価する。飽和分析には、［3Ｈ］−ＤＨＴ（０．１ｎＭ〜１６ｎＭの範囲の濃度）を含む培地（ＤＭＥＭ−１０％の木炭処理したＣＡ−ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）を、５００倍モル濃度の過剰量の標識されていないＤＨＴを存在させずに（全結合）または存在させて（非特異的結合）、細胞に加える。室温で９０分後、それぞれの濃度の［3Ｈ］−ＤＨＴの全結合培地のアリコートを除去して、遊離［3Ｈ］−ＤＨＴの量を推定する。残った培地を除去した後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上に収集する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加え、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ検出器（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数して、結合した［3Ｈ］−ＤＨＴの量を評価する。特異的結合をスキャッチャード分析によって評価して、［3Ｈ］−ＤＨＴのＫdを決定する。
【０７９１】
競合研究には、２ｎＭの［3Ｈ］−ＤＨＴおよび１０-10〜１０-5Ｍの濃度の試験化合物を含む培地を細胞に加える。それぞれの試料について２つの複製を使用する。室温で９０分後、細胞を、ＧＦ／Ｂフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を通して濾過することによって収集し、次いで氷冷した１×ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含まず）で洗浄して、未結合の標識を除去する。濃度の範囲にわたる試験化合物の競合データを、試験化合物が存在しない場合における特異的結合した［3Ｈ］−ＤＨＴの％阻害としてプロットする（全シグナルの％）。非特異的結合について補正した後、ＩＣ50値が決定される。ＩＣ50値は、特異的結合を５０％減少させるために必要な競合リガンドの濃度として定義される。特異的結合した［3Ｈ］−ＤＨＴの量の５０％を阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ50）を、４パラメータのロジスティック方程式を用いて定量して、データに当てはめた。Ｋi値は、ＩＣ50値にチェン−プルソフ方程式を適用することによって決定する：
【数２】
2010531894.tif 000313
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３の［3Ｈ］−ＤＨＴのＫdは０．４ｎＭであった。
【０７９２】
特異的結合をスキャッチャード分析によって評価して、［3Ｈ］−ＤＨＴのＫdを決定する。たとえば、D. Rodbard、Mathematics and Statistics of Ligand Assays: An Illustrated Guide: In: J. Langon and J. J. Clapp編、Ligand Assay、Masson Publishing U.S.A., Inc.、New York、pp. 45-99、(1981)を参照されたい。
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３または２２ＲＶ１細胞系を用いたアンドロゲン受容体トランス活性化アッセイ
【０７９３】
化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）転写活性の拮抗を測定するために使用する細胞に基づいたトランス活性化アッセイで試験することができる。トランス活性化アッセイは、ネイティブホルモンジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の効果を阻害する拮抗剤を同定する手段を提供する。機能的な内在性野生型ＡＲを発現するヒト乳腺癌ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞系（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＡＴＣＣ＃：ＨＴＢ−１３１）を、レポータープラスミドを用いて一過的に形質移入し、試験化合物を存在させずにまたは存在させて、ＡＲ依存性トランス活性化活性について試験した。ｐＧＬ３  ＰＳＡ−Ｌｕｃレポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子のｃＤＮＡと前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のアンドロゲン応答要素（ＡＲＥ）を含む上流プロモーター配列とからなる。このプラスミドは、ＡＲの転写調節活性のレポーターとして機能する。拮抗剤を検出するために、トランス活性化アッセイを、定義したレポーターシグナルを誘発させるために一定濃度の天然ＡＲホルモン（ＤＨＴ）の存在下で実施する。可能性がある拮抗剤を漸増濃度で加えることで、レポーターシグナル（ルシフェラーゼ活性）が低下する。
【０７９４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３および２２ＲＶ１細胞をそれぞれＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ、カタログ＃１０−０１４−ＣＭ）またはＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏカタログ＃１１８７５−０８５）中に維持し、１０％のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を添加した。細胞を、１．３ｕｇ／ｍｌのｐＧＬ３  ＰＳＡ−Ｌｕｃプラスミドで、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃１１６６８−０１９）および無血清Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃３１９８５−０７０）を製造者の最適化条件に従って用いることによって、フラスコ内で、バルクで形質移入した。形質移入は、３７℃で。５％のＣＯ2を用いて１６〜１８時間で行った。形質移入後、細胞を洗浄し、トリプシンで処理し、計数し、９６ウェルプレート内に３０，０００個の細胞／ウェルで、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞には１０％の木炭／デキストラン処理ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ＃１１０５４−０２０）を含むＤＭＥＭ、または２２ＲＶ１細胞には１０％のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含むＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏカタログ＃１１０８３５）中で播種した。
【０７９５】
形質移入後、細胞を、３ｎＭのＤＨＴ（Ｓｉｇｍａ、カタログ＃Ａ−８３８０）を存在させずに（ブランク）または存在させて（対照）、および標準の抗アンドロゲンビカルタミドまたは１０-10〜１０-5Ｍの範囲の濃度の試験化合物を存在させてまたｈ存在させずに、インキュベーションした。それぞれの試料について２つ組を使用した。化合物の希釈はＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ（Ｔｅｃａｎ、ノースカロライナ州Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ）によって行った。４８時間インキュベーションした後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｅ２５５０）を用いて、製造者の仕様書に従ってルシフェラーゼ活性を測定し、発光はＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。それぞれのルシフェラーゼ試料の読取値について、％対照（化合物が存在しない場合）を：
％の対照＝１００×［平均試料−平均ブランク］／［平均対照−平均ブランク］
として計算した。データをプロットし、ＩＣ50値は、対照のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害した化合物の濃度として定義した。
【０７９６】
本明細書中に記載した化合物は、直前に記載したＡＲトランス活性化アッセイで、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞を用いて試験した。以下の結果が得られた。
表28
MDA-MB-453アンドロゲン受容体トランス活性化アッセイ
【表３３】
2010531894.tif 000314
未成熟ラット前立腺重量（ＩＲＰＷ）アッセイ
【０７９７】
式（Ｉ）の化合物のＡＲ拮抗剤としての活性は、その開示が本明細書中に参考として組み込まれている、L. G. Hershberger et al.、Proc. Soc. Expt. Biol. Med.、83、175 (1953)；P. C. Walsh and R. F. Gittes、「Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens」、Endocrinology、86、624 (1970)；およびB. J. Furr et al.、「ICI 176,334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen」、J. Endocrinol.、113、R7-9 (1987)に記載のように、未成熟の雄ラットモデルで調査することができる。
【０７９８】
前立腺および精嚢などの雄の副性器は、生殖機能において重要な役割を果たす。これらの腺は成長するように刺激され、下垂体黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の制御下で精巣中のレイディッヒ細胞によって生成される主要な血清アンドロゲン（＞９５％）である、血清テストステロン（Ｔ）が連続的に存在することによって、大きさおよび分泌機能が維持される。テストステロンは、前立腺内で、５α−レダクターゼによって、より活性のある型であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。副腎アンドロゲンも、ラット前立腺中の全ＤＨＴの約２０％を提供しており、それと比較して、６５歳の男性では４０％である。F. Labrie et al. Clin. Invest. Med.、16、475-492 (1993)。しかし、動物およびヒトのどちらにおいても、性腺摘除により、同時に副腎摘出を行わずに前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮がもたらされるため、これは主要な経路ではない。したがって、正常な条件下では、副腎は前立腺組織の顕著な成長を支援しない。M. C. Luke and D. S. Coffey、「The Physiology of Reproduction」E. KnobilおよびJ. D. Neill編、1、1435-1487 (1994)。雄性器はアンドロゲン活性の調節に最も応答性が高い組織であるため、このモデルを用いて未成熟の去勢したラットにおける副性器のアンドロゲン依存性成長を決定する。
【０７９９】
雄未成熟のラット（１９〜２０日齢のスプラーグ−ドーリー、ハーランスプラーグ−ドーリー）をメトファン麻酔下で去勢する。手術の５日後、これらの去勢したラット（６０〜７０ｇ、２３〜２５日齢）に３日間投薬する。動物に、皮下（ｓ．ｃ．）で、１ｍｇ／ｋｇ、ラッカセイ油ビヒクル中のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を投薬し、抗アンドロゲン試験化合物（式（Ｉ）の化合物）は、胃管栄養法によって経口（ｐ．ｏ．）で、８０％のＰＥＧ４００および２０％のＴｗｅｅｎ  ８０界面活性物質（ＰＥＧＴＷ）の溶液／懸濁液中で投薬した。動物は、０．５ｍｌのビヒクル／体重１００ｇで投薬した（ｖ／ｗ）。実験群は以下のとおりである：
１．対照ビヒクル
２．プロピオン酸テストステロン（ＴＰ）（３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．参照化合物として、認識されている抗アンドロゲンであるＴＰ＋ビカルタミド（ＰＥＧＴＷ中で経口投与、１日１回）。
４．拮抗活性を実証するために、式（Ｉ）の化合物（「試験化合物」）をＴＰ（群２で投与したように皮下で）中で、様々な範囲の用量で投与した（ＰＥＧＴＷ中で経口、１日１回）。
５．作用活性を実証するために、式（Ｉ）の化合物（「試験化合物」）を単独で（ＰＥＧＴＷ中で経口、１日１回）、様々な範囲の用量で投与した。
【０８００】
３日間の処置の最後に、動物を屠殺し、腹側前立腺を秤量した。異なる実験データを比較するために、性器の重量を最初に体重１００ｇあたりのｍｇとして標準化し、ＴＰによって誘発された器官重量の増加を最大の増加（１００％）とみなした。ＡＮＯＶＡ、次いで片側スチューデントまたはフィッシャー正確検定を統計分析に用いた。
【０８０１】
性器重量の増加および減少は、血清アンドロゲン濃度に依存して、細胞数（ＤＮＡ含有量）および細胞質量（タンパク質含有量）の変化を反映している。その開示が本明細書中に参考として組み込まれている、Y. Okuda et al.、J. Urol.、145、188-191 (1991)を参照されたい。したがって、器官の湿重量の測定が、アンドロゲンおよびアンドロゲン拮抗剤の生物活性を示すために十分である。未成熟の去勢したラットでは、外因性アンドロゲンの置き換えは、精嚢（ＳＶ）および腹側前立腺（ＶＰ）を用量依存的な様式で増加させる。
【０８０２】
器官重量の最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）を３日間投薬した場合の４〜５倍である。ＴおよびＴＰのＥＣ50は、それぞれ約１ｍｇおよび０．０３ｍｇである。ＶＰおよびＳＶの重量の増加も、血清のＴおよびＤＨＴ濃度の増加に相関している。Ｔの投与は、皮下注射の２時間後に、ＴＰのそれよりも５倍高いＴおよびＤＨＴの血清濃度を示すが、それ以降は、これらの高レベルは非常に迅速に減少する。対照的に、ＴＰで処置した動物のＴおよびＤＨＴの血清濃度は２４時間の間相当に一定であり、したがって、ＴＰは遊離Ｔよりも約１０〜３０倍高い効力を示した。
［3Ｈ］−チミジンの取り込み
【０８０３】
Ｆｌａｇ−ＡＲ−ＬＮＣａｐ細胞は前立腺癌ＬｎＣａｐ細胞に由来し、Ｆｌａｇタグと縮合した野生型ＡＲが親ＬｎＣａｐ細胞内に安定形質移入されている。ＡＲレベルが増加したこれらの細胞は、抗アンドロゲン耐性を与える。Ｆｌａｇ−ＡＲ−ＬｎＣａｐ細胞は、１０％の血清および選択用に８００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＲＰＭＩ培地中で維持する。［3Ｈ］−チミジン取り込みアッセイでは、ＬｎＣａｐまたはＦｌａｇ−ＡＲ−ＬｎＣａｐ細胞を、６０００個の細胞／ウェルで、９６ウェルプレート中に播種し、５％の木炭デキストラン処理した血清を添加したフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地中で維持する。２４時間後、化合物を細胞に、最終濃度０．５ｎＭのＤＨＴの存在下で加える。化合物処理の４日間後、［3Ｈ］−チミジンで４時間パルシングし、次いで、プレートを回収し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ検出器を用いて計数を行う。
【０８０４】
それぞれの複製について、％阻害（化合物が存在しない場合の対照と比較）は：
％阻害＝１００×［１−［［平均試料−平均ブランク］／［平均対照−平均ブランク］］］
として計算する。データをプロットし、ＩＣ50は、化合物が存在しない場合の対照で観測される［3Ｈ］−チミジンの取り込みの５０％の阻害を示した化合物の濃度として定義する。
【０８０５】
本明細書中、たとえば実施例中に記載した化合物を、未成熟のラットにおいて上述の前立腺重量試験で試験した。以下の結果が得られた。
表29
未成熟のラット前立腺重量(IRPW)アッセイ(3mpk、経口、1日1回×4日間)
【表３４】
2010531894.tif 000315
a  化合物は5mpk、経口、1日1回×4日間で試験
ヒト腫瘍異種移植アッセイ
【０８０６】
３つのヒト腫瘍異種移植を利用した：ＣＷＲ−２２（Wainstein et al.、1994）、ＬｕＣａｐ２３．１（Ellis et al.、1996）、およびＬｕＣａｐ３５（Linja et al.、2001）。ＣＷＲ−２２系はＴ．Ｐｒｅｓｔｌｏｗ博士（ケースウエスタンリザーブ）から入手し、ＬｕＣａｐ２３．１およびＬｕＣａｐ３５系はＲｏｂｅｒｔ  Ｖｅｓｅｌｌａ博士（ワシントン大学、ワシントン州Ｓｅａｔｔｌｅ）から受け取った。
【０８０７】
腫瘍系をＢａｌｂ／ｃ無胸腺症（ｎｕ／ｎｕ）マウス中で維持する。腫瘍は、成体雄ヌードマウス（４〜６週齢）中の皮下移植として、ドナーマウスから得た腫瘍断片を用いて増殖させる。腫瘍の継代は５〜６週間毎に起こる。
【０８０８】
抗腫瘍の有効性治験には、有意義な応答を検出するために必要な必要数の動物を実験開始時にプールし、それぞれに腫瘍断片（約５０ｍｇまで）の皮下移植を１３ゲージの外套針を与える。腫瘍を約１００〜２００ｍｇ（範囲外の腫瘍は排除した）まで成長させ、動物を様々な処置群および対照群に均等に分布する。それぞれの動物の処置は、個々の体重に基づく。処置した動物は、処置に関連する毒性／死亡率について毎日確認する。処置前にそれぞれの動物の群を秤量し（Ｗｔ1）、その後、最後の処置用量後に再度秤量する（Ｗｔ2）。体重の差（Ｗｔ2−Ｗｔ1）は、治療に関連する毒性の測度を提供する。
【０８０９】
腫瘍は、ＬｕＣａｐ２３．１およびＬｕＣａｐ３５の研究では週１回、ＣＷＲ−２２の研究では週２回測定する。腫瘍の大きさ（ｍｍ3）は、式：腫瘍重量＝（長さ×幅2）÷２から計算する。体重は週１回得る。
【０８１０】
腫瘍応答の終点は、腫瘍増殖阻害（％Ｔ／Ｃ）に関連して表し、これは、処置した腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値と対照群（Ｃ）のそれとの比として定義される。
【０８１１】
腫瘍細胞の死滅を推定するために、腫瘍量の倍加時間を最初に以下の式で計算する：
ＴＶＤＴ＝［（対照腫瘍が目標の大きさに達するまでの中央値時間（日））−（対照腫瘍が目標の大きさの半分に達するまでの時間中央値（日））］
さらに、Ｌｏｇ細胞の死滅＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）である。
【０８１２】
データの統計的評価は、ゲーハンの汎用化ウィルコクソン試験を用いて行った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2010531894.tif 000328
【図８】
2010531894.tif 000329
【国際調査報告】
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2010531894.tif 000331