(57)【要約】  本発明は下記の一般式（Ｉ）の１β−メチルカルバペネム、もしくはその薬学的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体に関し、それらの化合物の準備方法、それらの化合物を含有する薬剤組成物、ならびにそれらの化合物の用途に関し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6、およびｎは明細書中に示すように定義される。本発明の化合物は多くの利点を有し、ヒトを含む哺乳類の感染症の治療および／または予防用の薬剤の製造に用いられる。【化１７】2010531308.tif 000032
2010531308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）の化合物、もしくは、その薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体。
【化１６】
2010531308.tif 000031
但し、
Ｒ1は水素原子、もしくはカルボキシル基の保護基を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはアミノ基の保護基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくは低アルキル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、もしくは低アルキル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜８員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、ハロゲン、シアン基、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低アルキル基であって、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、シアン基、カルバモイル基、もしくはアミノスルホニル基と置換された低アルキル基または置換されていない低アルキル基、低アルコキシ基、低アルキルスルホニル基、低アルキルカルバモイル基、低アルキルスルホンアミド基、低アルキルアミド基、低アルキルカルボニル基、もしくは低アルキルカルボニルオキシ基を示し；
ｎは、１，２，３を示す。
【請求項２】
Ｒ1は水素原子、もしくはカルボキシル基の保護基を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくは低アルキル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、もしくは低アルキル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、ハロゲン、シアン基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、ハロゲンと置換されたまたは置換されていない低アルキル基、低アルコキシ基、メチルカルバモイル基、メチルスルホンアミド基、もしくはアセチルアミノ基を示し；
ｎは、１または２を示す
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体。
【請求項３】
Ｒ1は水素原子を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ3は水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、もしくはハロゲンと置換されたもしくは置換されていない低アルキル基を示し；
ｎは２を示す
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体。
【請求項４】
Ｒ1は水素原子を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、もしくは、フッ素原子と置換されたもしくは置換されていない低アルキル基を示し；
ｎは２を示す；
ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体。
【請求項５】
Ｒ1は水素原子を示し；
Ｒ2は水素原子を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチル基、もしくはトリフルオロメチル基を示し；
ｎは２を示す；
ことを特徴とする請求項４に記載の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体。
【請求項６】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−アミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（４，５−ジメチレンジオキシ−２−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、および、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくは異性体。
【請求項７】
請求項１〜６のうちいずれか１つに記載の生理的有効量の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体と、１つ以上の薬事的に許容可能な担体および希釈剤のうちの少なくとも一方と、を含有する薬剤組成物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳類の感染症の治療用あるいは予防用の薬剤の製造用であることを特徴とする請求項１〜６のうちいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体の用途。
【請求項９】
前記感染症は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、その加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体に対して感受性を有する細菌に起因することを特徴とする請求項８に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗生物質の分野に関し、特に１β−メチルカルバペネム系抗生物質、もしくはその薬学的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステルもしくはその異性体に関し、その準備方法、それらを含有する薬剤組成物、ならびにヒトを含む哺乳類の感染症の治療および／または予防用の薬剤の製造におけるその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルバペネム系抗生物質は１９７０年代より発達してきたβ−ラクタム系抗生物質の一種である。その広範な抗菌スペクトルと、強力な抗菌作用、およびβ−ラクタマーゼに対する優れた安定性により多くの注目を集めてきた。その構造はペナム核の１位の硫黄が炭素に置き換わり、ペナム核の２位に二重結合が存在して、セファロスポリンの共役二重結合によりペニシリンの五員環の効果と活性化β−ラクタム環の効果とが組み合わされることを特徴とし、ペナム核の６位のヒドロキシエチル側鎖がトランソイド立体構造にある。
【０００３】
特許文献１は下記の化学式（１）の化合物を開示しており、その中で抗菌薬として望ましい化合物が下記の化学式（２）の化合物であるメロペネムを含む。
【０００４】
【化１】
2010531308.tif 000003
【０００５】
【化２】
2010531308.tif 000004
【０００６】
メロペネムは多くの国で販売されており、グラム陽性菌やグラム陰性菌に対して相対的に強い働きを有し、腹腔、皮膚および皮膚軟組織等の感染症の治療に用いられる。メロペネムは腎デヒドロペプチダーゼＩ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して安定であるが、半減期が相対的に短く、８時間毎に１回投与する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第０１２６５８７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
抗生物質の乱用により、薬物耐性菌が診療施設内にますます増えている。病院内で臨床感染する一般的な様々な病原菌に対して高い抗菌作用を有する、半減期の長い新規のカルバペネム系抗生物質を開発する必要が強く存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は活性の高い持続作用のある新規のカルバペネム系抗生物質を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、本発明による活性の高い持続作用のある新規のカルバペネム系抗生物質を含んだ薬剤組成物を提供することである。
【００１１】
さらに本発明の別の目的は、ヒトを含む哺乳類の感染症の治療および／または予防用の、あるいはヒトを含む哺乳類の感染症の治療および／または予防用の薬剤の製造用の、活性の高い持続作用のある新規のカルバペネム系抗生物質の用途を提供することである。
【００１２】
一態様では、本発明は下記の一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体を提供する。
【００１３】
【化３】
2010531308.tif 000005
【００１４】
但し、
Ｒ1は水素原子、もしくはカルボキシル基の保護基を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはアミノ基の保護基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくは低アルキル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、もしくは低アルキル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜８員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、ハロゲン、シアン基、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低アルキル基であって、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、シアン基、カルバモイル基、またはアミノスルホニル基と置換された低アルキル基または置換されていない低アルキル基、低アルコキシ基、低アルキルスルホニル基、低アルキルカルバモイル基、低アルキルスルホンアミド基、低アルキルアミド基、低アルキルカルボニル基、もしくは低アルキルカルボニルオキシ基を示し；
ｎは、１，２，３を示す。
【００１５】
別の一態様では、本発明は、治療的かつ／または予防的に効果のある量の一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、その加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体と、１つ以上の薬事的に許容可能な担体および／または希釈剤と、を含有する薬剤組成物を提供する。
【００１６】
更に別の一態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳類の感染症の治療および／または予防用の、あるいはヒトを含む哺乳類の感染症の治療および／または予防用の薬剤の製造用の、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、その加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体の用途を提供し、前記感染症は特に本発明の化合物に対して感受性を有する細菌に起因するものである。
【００１７】
本発明の実施例における一態様では、本発明の化合物は下記の一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体である。
【００１８】
【化４】
2010531308.tif 000006
【００１９】
但し、
Ｒ1は水素原子、もしくはカルボキシル基の保護基を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはアミノ基の保護基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくは低アルキル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、もしくは低アルキル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜８員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、ハロゲン、シアン基、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低アルキル基であって、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基、シアン基、カルバモイル基、またはアミノスルホニル基と置換された低アルキル基または置換されていない低アルキル基、低アルコキシ基、低アルキルスルホニル基、低アルキルカルバモイル基、低アルキルスルホンアミド基、低アルキルアミド基、低アルキルカルボニル基、もしくは低アルキルカルボニルオキシ基を示し；
ｎは、１，２，３を示す。
【００２０】
別の実施例では、本発明の化合物は一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体であって、
Ｒ1は水素原子、もしくはカルボキシル基の保護基を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくは低アルキル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、もしくは低アルキル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、ハロゲン、シアン基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、ハロゲンと置換されたまたは置換されていない低アルキル基、低アルコキシ基、メチルカルバモイル基、メチルスルホンアミド基、もしくはエチルアミド基を示し；
ｎは、１または２を示す。
【００２１】
別の実施例では、本発明の化合物は一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体であって、
Ｒ1は水素原子を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ3は水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、もしくは、ハロゲンと置換されたもしくは置換されていない低アルキル基を示し；
ｎは２を示す。
【００２２】
別の実施例では、本発明の化合物は一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体であって、
Ｒ1は水素原子を示し；
Ｒ2は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示す、もしくはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、もしくは、フッ素原子と置換されたもしくは置換されていない低アルキル基を示し；
ｎは２を示す。
【００２３】
別の実施例では、本発明の化合物は一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体であって、
Ｒ1は水素原子を示し；
Ｒ2は水素原子を示し；
Ｒ3は水素原子、もしくはメチル基を示し；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ単独で水素原子、メチル基、もしくはエチル基を示す、あるいはＲ4およびＲ5が結合して５〜７員環を形成し；
Ｒ6は水素原子、フッ素原子、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、メチル基、もしくはトリフルオロメチル基を示し；
ｎは２を示す。
【００２４】
好ましい実施例では、本発明の化合物は以下の化合物から選択される：
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［（２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物１と呼び、以下の化学式を有する：
【００２５】
【化５】
2010531308.tif 000007
【００２６】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［（２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物２と呼び、以下の構造式を有する：
【００２７】
【化６】
2010531308.tif 000008
【００２８】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物３と呼び、以下の構造式を有する：
【００２９】
【化７】
2010531308.tif 000009
【００３０】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物４と呼び、以下の構造式を有する：
【００３１】
【化８】
2010531308.tif 000010
【００３２】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物５と呼び、以下の構造式を有する：
【００３３】
【化９】
2010531308.tif 000011
【００３４】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−アミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物６と呼び、以下の構造式を有する：
【００３５】
【化１０】
2010531308.tif 000012
【００３６】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物７と呼び、以下の構造式を有する：
【００３７】
【化１１】
2010531308.tif 000013
【００３８】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（４，５−ジメチレンジオキシ−２−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物８と呼び、以下の構造式を有する：
【００３９】
【化１２】
2010531308.tif 000014
【００４０】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物９と呼び、以下の構造式を有する：
【００４１】
【化１３】
2010531308.tif 000015
【００４２】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸、簡単に化合物１０と呼び、以下の構造式を有する：
【００４３】
【化１４】
2010531308.tif 000016
【００４４】
および、これらの化合物の薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくは異性体から選択される。
【００４５】
本発明の化合物は次の反応スキームに示す方法によって用意される。
【００４６】
反応スキーム：
【００４７】
【化１５】
2010531308.tif 000017
【００４８】
反応ステップ：
［ステップ１：化合物Ａの用意］
乾燥した反応瓶中で、無水テトラヒドロフラン中の原料１を窒素雰囲気下、周囲温度で１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、次いで原料２を添加し、反応が完了するまで継続させた。次いで反応混合物中に塩酸を滴下し、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄して、減圧下で濃縮させた。残留物を塩酸に加えて攪拌し、ｐＨ値を希釈アルカリ溶液で調節して固体を沈殿させた。酢酸エチル−シクロヘキサン混合物から固体が再結晶化されて化合物Ａを得た。
［ステップ２：化合物Ｂの用意］
乾燥した反応瓶中に、原料３すなわち（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのアセトニトリル溶液を加えて冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン、および化合物Ａのアセトニトリル溶液を加えて攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを添加して反応混合物を希釈した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄して乾燥させ、濃縮して化合物Ｂを得た。
［ステップ３：化合物Ｃの用意］
上記ステップ２で得られた化合物Ｂをジクロロメタン中に溶解させて、フェニルメチルエーテルおよびニトロメタンを添加し、三塩化アルミニウムのニトロメタン溶液を滴下した。反応物を攪拌して水を添加し、固体を沈殿させて濾過した。結果として生じた濾過ケークをＴＨＦおよび水の混合溶液中に溶解させて、１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。反応混合物を周囲温度、５ＭＰａの水素ガス圧力下で攪拌した。反応終了後、Ｐｄ−Ｃ触媒を濾過により除去した。結果として生じたろ液をＴＨＦに加えて層分離させ、結果として生じた水層を回収した。塩化マグネシウム水溶液をＴＨＦ層に加えて静止後に水層を分離し、このプロセスをもう一度繰り返した。これらの水層を１つに混ぜ合わせてメタノールを滴下し、攪拌、濾過して、水−イソプロパノールから結果として生じる濾過ケークを再結晶化させ、化合物Ｃを得た。
【００４９】
上記の反応スキームにおける、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6で示すグループおよびｎで示す数は先に定義したものであり、化合物Ｃのカルボキシル基はカルボキシル基の保護基により保護され、窒素原子に結合する水素原子はアミノ基の保護基すなわち一般式（Ｉ）の化合物により保護することができる。
【００５０】
本明細書中で用いる「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子である。
【００５１】
本明細書中で用いる「低アルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等の、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜6−アルキル基である。
【００５２】
本明細書中で用いる「低アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基等を含む、直鎖状もしくは分枝状のＣ1〜6−アルコキシ基である。
【００５３】
本明細書中で用いる「低アルキルアミノスルホニル基」は、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基等を含む、Ｃ1〜6−アルキルアミノスルホニル基である。
【００５４】
本明細書中で用いる「低アルキルカルバモイル基」は、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基等を含む、Ｃ1〜6−アルキルカルバモイル基である。
【００５５】
本明細書中で用いる「低アルキルスルホニルアミノ基」は、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等を含む、Ｃ1〜6−アルキルスルホンアミドである。
【００５６】
本明細書中で用いる「低アルキルアミド」は、エチルアミド、プロピルアミド等を含む、Ｃ1〜6−アルキルアミドである。
【００５７】
本明細書中で用いる「アミノ基の保護基」は、アミノ基の酸性プロトンを置換するように通常用いられる保護基を示し、この保護基の例は、カルバミン酸塩であって、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチル基、ジイソプロピルメチル基、９−フルオレニルメチル基、９−（２−チオ）フルオレニルメチル基、２−フリルメチル基、２，２，２−トリクロロメチル基、２−ハロメチル基、２−インドエチル基、２−トリメチルシリルエチル基、２−メチルチオエチル基、２−メチルスルホニルエチル基、２−（ｐ−トリルスルホニル）エチル基、２−ホスホニウムエチル基、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）プロピル基、１，１−ジフェニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル基、１−メチル−（アダマンチル）エチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチル基、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ペンチル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、イソボルニル基、ビニル基、アリル基、シンナミル基、フェニル基、２，４，６−トリブチルフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、Ｓ−フェニル基、８−キノリル基、Ｎ’−ヒドロキシピペリジル基、４−（１，４−ジメチルピペリジル）基、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン基、ベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジル基、ｐ−デシルオキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジル基、３，４−ジメトキシル−６−ニトロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）ベンジル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル基、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル基、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル基、ｐ−（ｐ−メトキシフェニルアゾ）ベンジル基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチル基、９−アントリルメチル基、ジフェニルメチル基、フェニル（ｎ−ニトロフェニル）メチル基、ジ（２−ピリジル）メチル基、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル基、イソニコチニル基、Ｓ−ベンジル基、Ｎ’−ピペリジルカルボニル基、Ｎ’−ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル基、およびＮ’−フェニルアミノチオカルボニル基のカルバミン酸エステル；ホルミル基、アセチル基、アセチル−ピリジニウム基、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル基、３−フェニルプロピオニル基、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル基、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル基、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル基、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル基、４−クロロブチリル基、イソブチリル基、ｏ−ニトロシンナモイル基、ピリジルホルミル基、Ｎ’−アセチルメチオニル基、Ｎ’−ベンゾイル−フェニルアルキル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−ニトロベンゾイル基、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル基、およびｐ−Ｐ−ベンゾイル基のアミド；フタロイル基、２，３−ジフェニルマレオイル基、およびジチオスクシニル基の環状イミド；ｔ−ブトキシカルボニル基、アリル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイルメチル基、３−アセチルオキシプロピル基、４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−３−ピロリジン−３−イル基、第四級アンモニウム塩、メトキシメチル基、２−クロロエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ピバロイルメチル基、［１−（アルコキシカルボニルアミノ）］−２，２，２−トリフルオロエチル基、［１−トリフルオロメチル−１−（ｐ−クロロフェノキシメトキシ）２，２，２−トリフルオロ］エチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２，４−ジニトロフェニル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリフェニルメチル基、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、ジフェニル−４−ピリジルメチル基、２−ピリジルメチル−Ｎ’−オキシド、５−ジフェニルプロピルシクロヘプチル基、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン基、Ｎ’−イソプロピレン基、ベンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、サリチリデン基、５−クロロサリチリデン基、ジフェニルメチレン基、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン基、（アシルビニル基）、５，６−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル基、ボラン基、［フェニル（ペンタ−カルボニルクロムもしくはタングステン）］カルボニル基、銅もしくは亜鉛キレート、ニトロ基、ニトロソ基、酸化物、ジフェニルホスフィノ、ジメチルチオホスフィニル、ジフェニルチオホスフィニル、ジエチルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ホスホリル、トリメチルシリル基、フェニルチオ基、ｎ−ニトロフェニルチオ基、２，４−ジニトロフェニルチオ基、２−ニトロ−４−メトキシフェニルチオ基、トリフェニルメチルチオ基、フェニルスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基、メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、ｐ−メチルベンジルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ベンゾイルメチルスルホニル基、ジアゾ基、等を含む。
【００５８】
本明細書中で用いる「カルボキシル基の保護基」は、カルボン酸の酸性プロトンを置換するように通常用いられる保護基を示す。この保護基の例は、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、メトキシエチルメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゾイルメチル基、ｐ−ブロモベンゾイルメチル基、α−メチルベンゾイルメチル基、ｐ−メトキシベンゾイルメチル基、ジアシルメチル基、Ｎ−フタリルイミドメチル基、エチル基、２，２，２−クロロエチル基、２−ハロエチル基、ω−クロロアルキル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、２−メチルチオエチル基、２−（ｐ−ニトロフェニルチオ）エチル基、２−（ｐ−メチルフェニルチオ）エチル基、１−メチル−１−  フェニルエチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ジ（ｏ−ニトロフェニル）メチル基、９−フルオレニルメチル基、２−（９，１０−ジオキソ）フルオレニルメチル基、５−ジフェニルチオ基、２，４，６−トリメチルベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ピペロニル基、４−ピリジルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、イソ−プロピルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、Ｓ−ｔ−ブチル基、Ｓ−フェニル基、Ｓ−２−ピリジル基、Ｎ−ヒドロキシピペリジル基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド基、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾリル基、Ｏ−アシル−オキシム基、２，４−ジニトロフェニルチオ基、２−アルキル−１，３−オキサゾリニル基、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキサン、トリエチル錫、トリ（ｎ−ブチル）錫、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジド、等を含む。
【００５９】
本明細書中で用いる薬事的に許容可能な塩は、有機酸の塩、無機酸の塩、有機塩基の塩、もしくは無機塩基の塩であり、有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メチルスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、等を含み；無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、等を含み；有機塩基は、メグルミン、アミノグルコース、等を含み；無機塩基は、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウムの塩基性化合物を含む。当業者にとって周知であるように、本発明の化合物の薬事的に許容可能な塩は、化合物の遊離型のカルボキシル基において形成され、公知の方法により用意することができる。好ましい薬事的に許容可能な塩は、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［（２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（簡単に化合物２のナトリウム塩と呼ぶ）などのナトリウム塩や、カリウム塩である。
【００６０】
本明細書中で用いる加水分解しやすいエステルは、カルボキシル基が加水分解しやすいエステルの形をとる化合物である。これらのエステルは、ピバロイルオキシメチルエステル、１−ピバロイルオキシエチルエステルなどの低アルカノイルオキシアルキルエステル；メトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなどの低アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル；メトキシメチルエステルなどの低アルコキシメチルエステル；ラクトン基エステル、ベンゾフラノニルエステル、チオベンゾフラノニルエステル；アセチルアミノメチルエステルなどの低アルカノイルアミノメチルエステル等を含む一般的なエステルである。ベンジルエステルおよびシアノメチルエステルなどのその他のエステルを用いてもよい。これらのエステルのその他の例は、例えば、（２，２−ジメチル−１−オキシプロポキシ）メチルエステル；（１ＲＳ）−１−アセチルオキシエチルエステル；２−［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル；１−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル；イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル；１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル；３，３−ジメチル−２−オキシブチルエステルである。当業者にとって周知であるように、加水分解しやすい本発明の化合物のエステルは、化合物の遊離型のカルボキシル基において形成され、公知の方法により用意することができる。好ましいエステルは、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（簡単に化合物５のピバロイルオキシメチルエステルと呼ぶ）などの、ピバロイルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステルである。
【００６１】
本明細書中で用いる異性体は、全てのエピマー、ジアステレオマー、およびその互変異性型を示す。三次元的な意味では、化学結合を紙面上の楔で示すと、これは化学結合が紙面より手前に出ていることを示す一方、影で示された化学結合は紙面に沈んでいることを示す。一般式（Ｉ）の化合物は４位、５位、６位の立体中心を含む多くの立体中心を有する。
【００６２】
さらに本発明は、上記のいずれかの化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくは異性体と、シラスタチンおよびそのナトリウム塩、ベタミプロンなどのその他の薬剤的に活性のある成分と、を含有する薬剤組成物を含む。
【００６３】
本発明の化合物、もしくはその薬事的に許容可能な塩、加水分解しやすいエステル、もしくはその異性体は、通常、投与用の一種類以上の薬事的に許容可能な担体および／または希釈剤とともに薬剤組成物として処方される。本発明の薬剤組成物は、治療を必要とする患者に対する経口投与、非経口投与、直腸投与、もしくは肺投与用の、あらゆる臨床的もしくは薬事的に許容可能な投薬形態を形成するように公知の方法によって処方することができる。経口投与用では、薬剤組成物は、錠剤、カプセル、ピル、顆粒等の通常の固形製剤として、もしくは経口液剤、経口懸濁液、シロップ等の経口液体製剤として処方することができる。経口剤には、適切な膨張性薬剤、結合剤、崩壊剤、平滑剤などを添加することができる。非経口投与用では、注射剤、注射用無菌粉剤、および注射用濃縮液を含む注射製剤として処方することができる。注射製剤は、製剤分野における公知の方法によって処方することができる。注射剤を処方する際には、添加剤すなわち製剤の特性に応じた適切な添加剤が添加されうる。直腸投与用では、薬剤組成物を坐薬として処方することができる。肺投与用では、薬剤組成物を吸入剤もしくはスプレーとして処方することができる。投薬形態１単位あたりに０．０１ｇ〜１０ｇの生理的な有効量の一般式（Ｉ）の化合物が含まれ、これは０．０１ｇ，０．０５ｇ，０．１ｇ，０．１２５ｇ，０．２ｇ，０．２５ｇ，０．３ｇ，０．４ｇ，０．５ｇ，０．６ｇ，０．７５ｇ，１ｇ，１．２５ｇ，１．５ｇ，１．７５ｇ，２ｇ，２．５ｇ，３ｇ，４ｇ，５ｇ，１０ｇ等である。「生理的な有効量」とは、疾病の治療および／または予防のために化合物を動物に対して投与する際に、疾病の治療および／または予防の効果が十分となる化合物量を意味する。
【００６４】
本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性細菌、および嫌気性細菌に対して優れた抗菌作用を有し、予想外の長半減期を有するとともに、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対して安定しており、ヒトを含む哺乳類（マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、豚等）の呼吸器感染症や尿路感染症などの病原菌に起因する様々な疾患を治療および／または予防するように安全に使用することができる。
【００６５】
通常、カルバペネムは温血動物に対して毒性がなく、この一般原則が本発明の化合物にも適用される。細菌感染の治療に必要とされる摂取量を超えるような過剰摂取量を複数のマウスに投与したときにも、本発明の化合物による明らかな中毒の徴候や副作用は見られなかった。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
以下の実施例は本発明の実施形態をさらに詳しく説明するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものではないことを理解されたい。
［実施例１：２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシフェニルエチルアミンの準備］
（１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）アセトアミドの準備
乾燥した反応瓶中に、１８．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の３，４−ジメトキシフェニルエチルアミンを加えたのちに１００ｍｌの無水酢酸を加え、反応混合物を還流するように加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、過剰な無水酢酸を減圧下、蒸留により除去した。残留物に１５０ｍｌのジクロロメタンを加え、１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ溶液、脱イオン水、および飽和ＮａＣｌ溶液を別々に用いて洗浄した。結果として得られた有機層を乾燥させて減圧下で濃縮させ、２０．３ｇ、収率：９１．０％の固体を得た。
【００６７】
（２）Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニルエチル）アセトアミドの準備
反応瓶中に、１１．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）アセトアミドおよびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を還流するように加熱して、塩化鉄（ＩＩＩ）およびヨウ素を加え、さらに１０〜２０分間攪拌して、塩素ガスでパージした。反応終了後、塩素ガスを放出させて、攪拌をさらに２時間行い、これを濾過して、減圧下で濃縮させ、８．３ｇ、収率：６４．３％の固体を得た。
【００６８】
（３）２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシフェニルアミンの準備
乾燥した反応瓶中に、１４．６ｇのマグネシウム片および無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、攪拌しながら少量のヨウ素およびブロモエタン（３．２ｇ）を加えた。混合物をヨウ素の色が完全になくなるまで緩やかに加熱し、次いで９．０ｇ（０．５９ｍｏｌ）のＮ−（２−クロロ−４，５−ジメトキシフェニルエチル）−アセトアミドの、無水テトラヒドロフラン（２７６ｍｌ）溶液を、反応物を攪拌しながら２０分間加熱する割合で滴下し、更に利用するために結果として生じた溶液を密封した。
【００６９】
反応瓶中に、１４．７ｇ（０．７５ｍｏｌ）のトリフルオロヨードメタンを加えた。反応物を攪拌して４０〜５０°Ｃに加熱した。先のステップで準備した溶液を滴下し、温度を４０〜５０°Ｃに維持しながら反応混合物を２時間攪拌した。反応終了後、２ｍｏｌ／ｌの塩酸でｐＨを２〜３に調節し、混合物を周囲温度に冷却してさらに１時間攪拌し、有機溶媒を減圧下で除去したのちに、１ｍｏｌ／ｌのＮａＯＨ溶液でｐＨを５に調節した。形成された固体沈殿物を濾過によって捕集し、濾過したケークを冷水で洗浄、減圧下で乾燥させ、１２．９ｇ、収率：８５％の固体生成物を得た。
［実施例２：２−ホルミルアミド−３，４−ジメトキシフェニルエチルアミンの準備］
（１）２−シアノ−３，４−ジメトキシル−フェニルエチルアミンの準備
反応瓶中に、１０．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニルエチルアミン、５０ｍｌのアセトニトリル、および１．０ｇのヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を攪拌、加熱還流させたのちに、３．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムを少しずつ加え、更に３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮させて残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、蒸留により溶剤の一部を除去し、冷却して７．９ｇ、収率７６．８％の固体を得た。
【００７０】
（２）６−（２−エチルアミノ）−２，３−ジメトキシ安息香酸の準備
反応瓶中に、４．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−シアノ−３，４−ジメトキシル−フェニル−エチルアミンと５０ｍｌのジクロロメタンを加えた。加熱還流させた後、反応混合物中に４ｍｏｌ／ｌの塩酸溶液を１０ｍｌ滴下し、還流時の温度に維持しながら１時間攪拌した。反応終了後、有機層を分離して乾燥、濃縮し、３．７ｇ、収率：８２．４％の固体を得た。
【００７１】
（３）６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチルアミノ）−２，３−ジメトキシ塩化ベンゾイルの準備
反応瓶中に、６−（２−エチルアミノ）−２，３−ジメトキシ安息香酸６．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１００ｍｌ、および８ｍｌのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を氷浴により０〜５°Ｃに冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２１．８ｇ（３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１００ｍｌを滴下し、周囲温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥させて別の反応瓶に移し、周囲温度下でＳＯＣｌ2（１０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌したのちに温度を上昇させてさらに２時間還流させた。反応終了後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を乾燥させて減圧下で蒸留により濃縮し、ジクロロメタンの大部分を除去した。残留物は使用するために密封した。
【００７２】
（４）２−ホルミルアミド−３，４−ジメトキシフェニルエチルアミンの準備
乾燥した反応瓶中に、先のステップで準備した６−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エチルアミノ）−２，３−ジメトキシ塩化ベンゾイルのジクロロメタン溶液を加え、氷浴により冷却したこの溶液中に無水アンモニアガスを注入し、反応混合物を５時間攪拌した。反応終了後、溶液を濾過し、濾液を脱イオン水で洗浄した。有機層を乾燥させて別の反応瓶に移し、５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えて周囲温度下で３０分間攪拌した。反応終了後、溶剤を除去した後に３．１ｇの固体を得、２つのステップによる収率は４６．１％であった。
［実施例３：２−アミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェニルエチルアミンの準備］
（１）２−ニトロ−３，４−メチレンジオキシ−フェニルエチルアミンの準備
反応瓶中に、ピペロニルアミン１６．５ｇ（０．１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、攪拌しながら３５．６ｍｌの硝酸、２３ｇの硝酸ナトリウム、および５０ｍｌの水を加えた。反応混合物を４０°Ｃに加熱し、８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を同量の氷水に注入し、この混合物を冷却したＮａＯＨ溶液でｐＨ８〜９に調節し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にして、水で洗浄し、乾燥させて、減圧下で蒸留により溶剤を除去し、次のステップでさらに精製することなく直接使用する２−ニトロ−３，４−メチレンジオキシ−フェニルエチルアミンを得た。
【００７３】
（２）２−アミノ−３，４−メチレンジオキシフェニルエチルアミンの準備
加圧瓶中に、先のステップで準備した２−ニトロ−３，４−メチレンジオキシフェニルエチルアミン、メタノール（１００ｍｌ）、および１０％無水Ｐｄ−Ｃ（３ｇ）を加え、反応圧力が１ＭＰａに達するように水素ガスでパージした。反応物を１．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を取り出して濾過した。減圧下で濾液を体積の約１／３まで濃縮した。同体積のジクロロメタンを加えて、１１．７ｇの淡黄色の固体を沈殿させた。２つのステップでの全収率は６５．１％であった。
［実施例４：２−（３，４−ジメチレンジオキシ−５−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備］
（１）２−（２−ニトロ−４，５−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備
反応瓶中に、２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミン１７．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴により０°Ｃに冷却したのちに、硝酸（２０ｍｌ）および濃硫酸（２０ｍｌ）を攪拌しながら加え、この反応混合物を８時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を過剰な量の氷水に加えた。この混合物を冷却したＮａＯＨ溶液でｐＨ８〜９に調節し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にして、水で洗浄し、乾燥させて、減圧下で溶剤を除去し、次のステップでさらに精製することなく直接使用する２−（２−ニトロ−４，５−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンを得た。
【００７４】
（２）Ｎ−アセチル−２−（２−アミノ−４，５−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備
乾燥した反応瓶中に、１９ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−（２−ニトロ−４，５−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミン、および１００ｍｌの無水酢酸を加えた。反応混合物を攪拌して、加熱還流させた。２時間還流させたのち、減圧下で蒸留することにより、過剰の無水酢酸を除去した。残留物に１５０ｍｌのジクロロメタンを加え、１ＮのＮａＯＨ溶液、脱イオン水、および飽和ＮａＯＨ溶液で順次洗浄した。有機層を乾燥させた後、減圧下で濃縮させて、残留物をオートクレーブ中に加えた。メタノール１００ｍｌおよび１０％無水Ｐｄ−Ｃを加え、反応圧力が１ＭＰａとなるように水素ガスでパージし、反応混合物を２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を放出、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１０．７ｇ、２つのステップの全収率４５．２％の固体を得た。
【００７５】
（３）２−（３，４−ジメチレンジオキシ−５−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備
５０ｇの４０％フルオロホウ酸を５０ｍｌの水に加え、混合物を氷浴中で０°Ｃに冷却し、１０．０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−２−（２−アミノ−４，５−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンを攪拌しながら滴下したのちに、５ｇの窒化ナトリウムの１２ｍｌ水溶液を滴下した。反応混合物を濾過し、少量のメタノール−エチルエーテル（２：１）で二度洗浄し、吸引により乾燥させて、約４５°Ｃで熱分解させたのちに、酢酸エチルを加えた。激しく攪拌したのち、不溶性固体を濾過によって除去し、この溶液を反応瓶に移して１０°Ｃに冷却し、１０ｍｌの濃ＨＣｌを加えて約１時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール−ＴＨＦ（１：９）から再結晶させて５．９ｇ、収率：７０．２％の淡黄色の固体を得た。
［実施例５：２−（４，５−トリメチレンジオキシ−６−アミノスルホニルメチル−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備］
（１）Ｎ−アセトアミド−２−（２−スルホン酸−４，５−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備
乾燥した反応瓶中に、１９．３ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−（４，５−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミン、および１００ｍｌの無水酢酸を加えた。反応混合物を加熱して還流させ、２時間攪拌した。反応終了後、減圧下で蒸留することにより過剰の無水酢酸を除去した。残留物に１５０ｍｌのジクロロメタンを加え、１ＮのＮａＯＨ溶液、脱イオン水、および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄した。有機層を反応瓶に加え、氷浴中で０°Ｃに冷却し、ピリジンおよび三酸化硫黄の付加生成物１７．５ｇ（０．１１ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１００ｍｌを滴下した。滴下後、その温度を４０°Ｃまで徐々に上昇させ、反応混合物を１０時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１００ｍｌの水で二回抽出した。水層を１０％の希塩酸でｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタンで数回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、１９．４ｇ、収率６１．５％の固体を得た。
【００７６】
（２）Ｎ−アセトアミド−２−（２−スルホンアミド−４，５−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備
反応瓶中に、３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−アセトアミド−２−（２−（硫酸）−４，５−トリメチレン−ジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミン、２０ｍｌの二塩化チオニル、および０．１ｍｌのＤＭＦを加えた。反応混合物を５０°Ｃに加熱して６時間攪拌した。反応終了後、減圧下で過剰の二塩化チオニルを除去した。次いで反応瓶にジクロロメタン５０ｍｌを加えて均一に攪拌したのち、減圧下で溶媒を除去した。残留物を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、希釈アルカリ溶液、水、および飽和ＮａＣｌ溶液で別々に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、反応瓶に移した。周囲温度下で、溶液中に無水アンモニアガスを注入し、反応混合物を３時間攪拌した。反応終了後、溶液を濾過し、濾液を濃縮して２，１ｇ、収率６７．９％の固体を得た。
【００７７】
（３）２−（２−スルホンアミド−４，５−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミンの準備
反応瓶中に、Ｎ−アセトアミド−２−（２−スルホンアミド−４，５−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミン６．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）、および２０ｍｌの酢酸エチルを加えた。反応混合物を１０°Ｃに冷却し、１０ｍｌの濃塩酸を加えて約１時間攪拌した。減圧下で溶液を濃縮し、残留物をメタノール−酢酸エチル（１：３）から再結晶させて、４．９ｇ、収率：９０．６％の固体を得た。
［実施例６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
乾燥した反応瓶中に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン１００ｍｌを加えた。窒素雰囲気下、１，１−カルボニルジイミダゾール１３．１ｇ（８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加え、反応混合物を１時間攪拌した。１７．６ｇ（９０ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミンを０°Ｃを下回る温度で反応混合物中に加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで１ｍｏｌ／ｌの塩酸４０ｍｌを滴下し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出して、有機相を水および飽和ＮａＣｌで順次洗浄し、減圧下で濃縮させた。残留物を５ｍｏｌ／ｌ塩酸（１００ｍｌ）に加えて、混合物を２時間攪拌し、希釈アルカリ溶液でｐＨ８に調節して、酢酸エチル−シクロヘキサンからさらに再結晶する固体を沈殿させて、１６．５ｇ、収率７７．６％の固体を得た。
［実施例７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミン１６．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１６．６ｇ、収率：８０．９％の固体を得た。
［実施例８：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）エチルアミン２２．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１８．０ｇ、収率：７５．２％の固体を得た。
［実施例９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）エチルアミン２０．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１６．６ｇ、収率：７３．１％の固体を得た。
［実施例１０：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）エチルアミン１４．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１６．３ｇ、収率：８２．６％の固体を得た。
［実施例１１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）エチルアミン２５．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１９．７ｇ、収率：７７．６％の固体を得た。
［実施例１２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）エチルアミン１６．１ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１６．２ｇ、収率：７９．５％の固体を得た。
［実施例１３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−５−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメチレンジオキシ−５−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミン１７．７ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１７．２ｇ、収率：８０．７％の固体を得た。
［実施例１４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミン１７．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１６．２ｇ、収率：７６．８％の固体を得た。
［実施例１５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの準備］
実施例６の手順と同様の手順に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル−スルファニル−２−カルボキシ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１４．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミン２４．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）を用いることにより、１８．０ｇ、収率：７１．６％の固体を得た。
［実施例１６：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
乾燥した反応瓶中に、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）の、２００ｍｌアセトニトリル溶液を加えた。反応混合物を−１０°Ｃ未満に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン１０ｍｌ、および、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１９．１ｇ（４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１００ｍｌを加えて、この反応混合物を０°Ｃで１５時間攪拌した。反応終了後、４００ｍｌの酢酸エチルを加え、有機層を分離して、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、２１．９ｇ、収率：７１．３％の固体を得た。
［実施例１７：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１８．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２１．２ｇ、収率：７０．２％の固体を得た。
［実施例１８：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン２１．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２４．３ｇ、収率：７３．９％の固体を得た。
［実施例１９：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン２０．４ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２１．３ｇ、収率：６６．８％の固体を得た。
［実施例２０：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１７．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２２．９ｇ、収率：７７．４％の固体を得た。
［実施例２１：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン２２．９ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２４．８ｇ、収率：７２．７％の固体を得た。
［実施例２２：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１８．４ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２２．６ｇ、収率：７５．２％の固体を得た。
［実施例２３：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（４，５−ジメチレンジオキシ−２−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（４，５−ジメチレンジオキシ−２−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１９．２ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２２．６ｇ、収率：７３．２％の固体を得た。
［実施例２４：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン１９．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２３．２ｇ、収率：７５．５％の固体を得た。
［実施例２５：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの準備］
実施例１６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２３．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン２２．６ｇ（４５ｍｍｏｌ）を用いることにより、２３．１ｇ、収率：６７．６％の固体を得た。
［実施例２６：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１）の準備］
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１５．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた。反応混合物にフェニルメチルエステル２０ｍｌおよびニトロメタン３０ｍｌを加えたのちに、１ｍｏｌ／ｌのＡｌＣｌ3のニトロメタン溶液２００ｍｌを−５０°Ｃで滴下し、−４０°Ｃで２時間攪拌した。反応終了後、この反応混合物に２００ｍｌの水を加えて濾過する固体を沈殿させ、その濾過ケークをＴＨＦ４００ｍｌおよび水３０ｍｌの混合物中に溶解させて、４ｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加え、この反応混合物を５ＭＰａの水素ガス圧力下、周囲温度で２時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ触媒を濾過により取り除き、濾液にＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加えて層化させた。水層を回収した。ＴＨＦ溶液に５％ＭｇＣｌ2水溶液（３０ｍｌ）を加え、静置して、水層を分離させた。この処理をもう一度繰り返した。分離した水層を一緒にして、０°Ｃで３００ｍｌのエタノールを滴下し、−１０°Ｃで１時間攪拌し、濾過して、水−イソプロパノールから濾過ケークを再結晶させて、５．８ｇの白色固体、収率：５４．６％を得た。
【００７８】
分子式：  Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５３３．６４
元素分析：
測定値：  Ｃ，５８．４５％；Ｈ，６．８７％；Ｎ，７．６９％；Ｓ，５．８５％
理論値：  Ｃ，５８．５２％；Ｈ，６．６１％；Ｎ，７．８７％；Ｓ，６．０１％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５３４．４（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．８９（１Ｈ，ｔ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｔ），３．４２（１Ｈ，ｔ），３．３１（６Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ），１．０９（３Ｈ，ｄ）
［実施例２７：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［（２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物２）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１５．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．５ｇの白色固体、収率：５３．２％を得た。
【００７９】
分子式：  Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５１９．６１
元素分析：
測定値：  Ｃ，５７．５１％；Ｈ，６．７６％；Ｎ，７．８７％；Ｓ，６．３０％
理論値：  Ｃ，５７．７９％；Ｈ，６．４０％；Ｎ，８．０９％；Ｓ，６．１７％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５２０．２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．９６（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｔ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．３３（６Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．４７（２Ｈ，ｔ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）
［実施例２８：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物３）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−トリフルオロメチル−４，５−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１６．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．８ｇの白色固体、収率：４９．１％を得た。
【００８０】
分子式：  Ｃ26Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５８７．６１
元素分析：
測定値：  Ｃ，５２．８９％；Ｈ，５．６７％；Ｆ，９．５２％；Ｎ，６．９６％；Ｓ，５．７３％
理論値：  Ｃ，５３．１４％；Ｈ，５．４９％；Ｆ，９．７０％；Ｎ，７．１５％；Ｓ，５．４６％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５８８．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．９６（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｔ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｔ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．３３（６Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．４７（２Ｈ，ｔ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）
［実施例２９：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物４）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−カルバモイル−３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１６．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．２ｇの白色固体、収率：４６．４％を得た。
【００８１】
分子式：  Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ8Ｓ
分子量：  ５６２．６４
元素分析：
測定値：  Ｃ，５５．３２％；Ｈ，６．３７％；Ｎ，９．６８％；Ｓ，５．９５％
理論値：  Ｃ，５５．５０％；Ｈ，６．０９％；Ｎ，９．９６％；Ｓ，５．７０％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５６３．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．９３（１Ｈ，ｔ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｗ），４．１１（１Ｈ，ｄ），３．９２（１Ｈ，ｔ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｔ），３．４５（１Ｈ，ｔ），３．３４（６Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｔ），３．１６（１Ｈ，ｄ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．４５（２Ｈ，ｔ），１．４４（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．１１（３Ｈ，ｄ）
［実施例３０：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物５）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１４．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．２ｇの白色固体、収率：５２．１％を得た。
【００８２】
分子式：  Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５０３．５７
元素分析：
測定値：  Ｃ，５７．０５％；Ｈ，６．０９％；Ｎ，８．１２％；Ｓ，６．２７％
理論値：  Ｃ，５７．２４％；Ｈ，５．８０％；Ｎ，８．３４％；Ｓ，６．３７％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５０４．２（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４９（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｑ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｑ），６．２４（１Ｈ，ｔ），５．０２（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．１４（１Ｈ，ｑ），３．９４（１Ｈ，ｔ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．６０（３Ｈ，ｔ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｑ），２．６６（１Ｈ，ｑ），２．５６（１Ｈ，ｑ），２．２９（２Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）
［実施例３１：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−アミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物６）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１７．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．０ｇの白色固体、収率：４７．８％を得た。
【００８３】
分子式：  Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓ
分子量：  ５１８．５８
元素分析：
測定値：  Ｃ，５５．２６％；Ｈ，６．１１％；Ｎ，１０．５４％；Ｓ，６．２９％
理論値：  Ｃ，５５．５９％；Ｈ，５．８３％；Ｎ，１０．８０％；Ｓ，６．１８％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５１９．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４９（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｑ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄ），６．４１（１Ｈ，ｑ），６．２２（１Ｈ，ｔ），５．０２（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．１４（１Ｈ，ｑ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｔ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．６１（３Ｈ，ｔ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｑ），２．６８（１Ｈ，ｑ），２．５５（１Ｈ，ｑ），２．３０（２Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．０８（３Ｈ，ｄ）
［実施例３２：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物７）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１５．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．２ｇの白色固体、収率：５０．２％を得た。
【００８４】
分子式：  Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５１７．５９
元素分析：
測定値：  Ｃ，５７．７６％；Ｈ，６．２８％；Ｎ，７．９１％；Ｓ，６．４６％
理論値：  Ｃ，５８．０１％；Ｈ，６．０４％；Ｎ，８．１２％；Ｓ，６．２０％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５１８．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４７（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｑ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｔ），６．７２（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．１３（１Ｈ，ｑ），３．９２（１Ｈ，ｔ），３．７８（１Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｔ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｑ），２．６７（１Ｈ，ｑ），２．５７（１Ｈ，ｑ），２．２９（２Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）
［実施例３３：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（４，５−ジメチレンジオキシ−２−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物８）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（４，５−ジメチレンジオキシ−２−フルオロ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１５．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．３ｇの白色固体、収率：４９．６％を得た。
【００８５】
分子式：  Ｃ25Ｈ30ＦＮ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５３５．５９
元素分析：
測定値：  Ｃ，５５．８７％；Ｈ，５．９６％；Ｆ，３．７８％；Ｎ，７．５３％；Ｓ，６．１４％
理論値：  Ｃ，５６．０６％；Ｈ，５．６５％；Ｆ，３．５５％；Ｎ，７．８５％；Ｓ，５．９９％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５３６．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５３（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｑ），７．２２（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｔ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．１１（１Ｈ，ｑ），３．９２（１Ｈ，ｔ），３．７５（１Ｈ，ｔ），３．６１（３Ｈ，ｔ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｑ），２．６５（１Ｈ，ｑ），２．５４（１Ｈ，ｑ），２．２７（２Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ），１．１１（３Ｈ，ｄ）
［実施例３４：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物９）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１５．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．１ｇの白色固体、収率：４８．４％を得た。
【００８６】
分子式：  Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ7Ｓ
分子量：  ５３１．６２
元素分析：
測定値：  Ｃ，５８．５５％；Ｈ，６．４２％；Ｎ，７．６７％；Ｓ，６．２７％
理論値：  Ｃ，５８．７４％；Ｈ，６．２６％；Ｎ，７．９０％；Ｓ，６．０３％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ５３２．３（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５１（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｑ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｔ），４．７７（２Ｈ，ｔ），４．２９（２Ｈ，ｔ），４．１４（１Ｈ，ｑ），３．９４（１Ｈ，ｔ），３．７５（１Ｈ，ｔ），３．６１（３Ｈ，ｔ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ），３．１８（１Ｈ，ｑ），２．６６（１Ｈ，ｑ），２．５２（１Ｈ，ｑ），２．２９（２Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）
［実施例３５：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（化合物１０）の準備］
実施例２６の手順と同様の手順に従い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−トリメチレンジオキシ−５−アミノスルホニル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１７．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を用いることにより、５．０ｇの白色固体、収率：４１．０％を得た。
【００８７】
分子式：  Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ9Ｓ2
分子量：  ６１０．７
元素分析：
測定値：  Ｃ，５０．７９％；Ｈ，５．８４％；Ｎ，８．９８％；Ｓ，１０．３４％
理論値：  Ｃ，５１．１３％；Ｈ，５．６１％；Ｎ，９．１７％；Ｓ，１０．５０％
ＭＳ：    ｍ／ｅ  ６１１．１（Ｍ＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４８（１Ｈ，ｔ），７．５７（１Ｈ，ｑ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．０２４（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｔ），４．２９（２Ｈ，ｔ），４．１４（１Ｈ，ｑ），３．９３（１Ｈ，ｔ），３．７７（１Ｈ，ｔ），３．６２（３Ｈ，ｔ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｑ），２．６５（１Ｈ，ｑ），２．５６（１Ｈ，ｑ），２．３４（２Ｈ，ｗ），２．２７（２Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．１０（３Ｈ，ｄ）
［実施例３６：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［（２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム（化合物２のナトリウム塩）の準備］
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−ジメトキシル−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸５．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの脱イオン水に溶解させて、攪拌しながら氷浴中で０°Ｃに冷却した。この反応混合物に粉末状重炭酸ナトリウム０．８５ｇをゆっくりと加え、温度を０°Ｃに保ちながらさらに２時間攪拌した。終了後、この混合物を０．２μｍの微孔濾過フィルムを通して濾過した。濾液を凍結乾燥して固体を回収し、無水エタノールで十分に洗浄し、減圧下、周囲温度で２４時間乾燥させて、４．５ｇのナトリウム塩、収率：８３．３％を得た。
［実施例３７：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−［２−（３，４−メチレンジオキシ−フェン−１−イル）−エチルアミノ］−１−ピロリジン−４−イル］−スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル（化合物５のピバロイルオキシメチルエステル）の準備］
化合物３（５．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌ中に懸濁し、トリメチルブロモシラン（５ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を加熱して３時間還流させた。終了後、溶剤を減圧下で除去した。次いで残留物をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（６ｍｌ）を加えた。クロロメチルピバレート（１．８ｇ，０．０１２ｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。反応混合物を４５°Ｃに加熱して、２時間攪拌した。周囲温度まで冷却したのち、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。酢酸エチル層を分離し、酢酸エチルでさらに抽出した（２０ｍｌ×２）。有機層を一緒にして水で洗浄したのちに（１０ｍｌ×２）、２Ｍの塩酸溶液１０ｍｌを加え、３０分間振り混ぜて酸性水層を分離した。これを４０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液でさらに洗浄して黄色の酢酸エチル溶液を得た。無水硫酸ナトリウムを用いて溶液を５時間乾燥させてろ過し、濾液を減圧下で濃縮し乾燥させて淡黄色の半固体物質を得た。この半固体物質をイソプロパノール１５ｍｌ中に加えた。混合物を攪拌、加熱して、澄明な溶液を得た。この溶液の熱いうちに、０．５ｇの活性炭を加え、攪拌して濾過した。沈殿物の形成を促進させるように、濾液を攪拌しながらイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）を滴下し、冷却して攪拌した。濾過により沈殿物を回収し、２．８ｇの白色固体、収率：４５．７％を得た。
［実施例３８：本発明の化合物の注射用無菌粉剤の製造］
（１）処方：
【００８８】
【表１】
2010531308.tif 000018
【００８９】
【表２】
2010531308.tif 000019
【００９０】
【表３】
2010531308.tif 000020
【００９１】
【表４】
2010531308.tif 000021
【００９２】
【表５】
2010531308.tif 000022
【００９３】
【表６】
2010531308.tif 000023
【００９４】
【表７】
2010531308.tif 000024
【００９５】
（２）製造工程：製造に利用される抗生物質保管用のガラス瓶やゴム栓などが殺菌された。バルク製剤（処方量に従って変換された量）および補助薬を処方に従って計量した。無菌粉剤をサブパッケージング用のサブパッケージングマシンに配置し、装填量を随時チェックした。栓および蓋を取り付け、完成品を総検査して、包装し、入庫した。
［実施例３９：本発明の化合物の注射用凍結乾燥粉剤の製造］
（１）処方：
【００９６】
【表８】
2010531308.tif 000025
【００９７】
【表９】
2010531308.tif 000026
【００９８】
製品用のガラス瓶、ゴム栓、溶剤準備用の容器、ならびに器具および装置の浄化、殺菌、および発熱原除去（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｅ）を行った。バルク製剤および補助薬を処方に従って計量し、生成される溶液の８０％の分量の注射用蒸留水に補助薬を攪拌しながら溶解させた。注射用凍結乾燥粉剤用の活性炭を、生成される溶液の０．０５％の分量で添加した。混合物を１５分間攪拌、濾過して活性炭を除去し、攪拌しながらバルク製剤を添加して溶解させた。溶剤を定量して、所望のｐＨ値に調整し、残りの注射用蒸留水を計量された体積まで加えた。最後に薬液を０．２２μｍの微孔フィルムを通して濾過し、その透明度をチェックした。半製品を検査した。次いで薬液をガラス瓶中に小分けし、凍結乾燥して、ゴム栓および蓋を取り付けた。完成品を総検査して、包装し、入庫した。
［実施例４０：本発明の化合物の錠剤の製造］
（１）処方：
【００９９】
【表１０】
2010531308.tif 000027
【０１００】
【表１１】
2010531308.tif 000028
【０１０１】
（２）製造工程：バルク製剤を微粉状にして１００メッシュのふるいにかけ、用いる全ての補助薬を別個に１００メッシュのふるいを通過させた。バルク製剤と補助剤とを処方に従って計量した。本発明の化合物、予めゼラチン化したデンプン／デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（もしあれば）、および微結晶性セルロースを均質に混合した。混合物にＨＰＭＣ水溶液（適量）を加え、均質に攪拌して適当に柔軟な物質を形成させた。この物質を２０メッシュのふるいにかけて顆粒を形成させた。この顆粒を６０°Ｃで焼成して乾燥させた。乾燥した顆粒にステアリン酸マグネシウム、微粉末化したシリカゲルを加え、精製するように１８メッシュのふるいにかけて均質に混合した。検査のために半製品をサンプリングした。検査により決定した錠剤の重量に従い錠剤処方した。完成品を総検査して、包装し、入庫した。
【０１０２】
本発明の化合物の効果は、幾つかの本発明の化合物を用いた以下の生体外での抗菌テストおよび動物による薬物動態学的テストにより更に示される。本発明のその他の化合物は下記に例示された効果と同様の効果を有する。しかしながら、これらのテストは本発明の化合物が下記の効果のみしか有していないということに限定することを意図するものではない。
［実験１：本発明の化合物の抗菌性の測定］
検査した菌株：以下の全て臨床施設で隔離された菌株は公的機関から購入した。（１）グラム陽性菌：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、およびペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）；（２）グラム陰性菌：大腸菌（ＥＳＢＬ産生菌）、肺炎桿菌、および緑膿菌。
【０１０３】
検査した化合物：本出願人による自作の本発明の化合物１〜１１；対照薬：メロペネム（注射用メロペネム）。
【０１０４】
実験方法：寒天希釈法、“Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ”，  ｐ１６５９−１６６０，  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｘｕ−Ｓｈｕｙｕｎ，  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９８２，  Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００２，  ５ｔｈ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  参照。
【０１０５】
【表１２】
2010531308.tif 000029
【０１０６】
上記の表の結果は、本発明の化合物が臨床施設で隔離された菌株に対して著しく高い抗菌性を示し、これはメロペネムと同じであるか、もしくは僅かに高いことを示している。
［実験２：本発明の化合物のＳＤラット体内における薬物動態学の研究］
検査した薬物および処方：
検査した化合物：全て本出願人による自作の本発明の化合物２，４，５，１０
対照薬：メロペネム（注射用メロペネム）、市販品。
【０１０７】
内標準：ワルファリン：白色粉末、純度：９９％、バッチ番号：００７２−８５０１、上海市薬検所（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）により提供。
【０１０８】
薬物の処方：各薬物は、静脈注射用の最終的な濃度が５ｍｇ／ｍｌとなるように生理食塩水中に溶解させることにより、投与を行う直前に用意される。
【０１０９】
実験動物：オスのＳＤラット；２００〜２５０ｇ；上海斯莱克実験動物有限責任公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）より
動物実験：
投与：オスのＳＤラットを無作為に３匹ずつ５つのグループに分け、静脈注射により投与を行った。投与前に体重を測定した。静脈注射の投与量：１０ｍｇ／ｋｇ。
【０１１０】
サンプルの採取：投与前にゼロ時点を指定した。投与後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間後に、それぞれ眼窩内静脈叢から血液サンプル０．５ｍｌを採取し、ヘパリン化遠心分離管に入れ、８０００ｒｐｍで６分間遠心分離を行い、血漿の上層を分離し、これをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−２０°Ｃで凍結保存した。
【０１１１】
血漿サンプルのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の準備：
クロマトグラフィー条件：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ６−Ｐｈｅｎｙｌ（５０ｍｍ×４．６ｍｍ，  ５μｍ）；移動相：０．１％ギ酸−水−アセトニトリル（５：３５：６０，ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：３５〜４０°Ｃ；サンプリング量：５μｌ；スプリット比：１／５
質量分析条件：走査モード：陽イオンＭＲＭ法；イオン源：エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；ネブライズガス：８Ｌ／ｍｉｎ；カーテンガス：８Ｌ／ｍｉｎ；衝突ガス：４Ｌ／ｍｉｎ；ロングスプレー電圧：４５００Ｖ；温度：４００°Ｃ／５００°Ｃ
標準曲線および品質管理サンプルの準備：適当な量の試験試料を正確に計量し、超純水を配合させて２．６０ｍｇ／ｍＬの原液を精製した。この原液をメタノールで希釈して、２５０００，５０００，２５００，５００，２５０，５０ｎｇ／ｍｌの濃度を有する一組の希釈標準溶液を精製した。１００μｌの血漿をこれらの希釈標準溶液２０μｌに別々に加えて５０００，１０００，５００，１００，５０，１０ｎｇ／ｍｌの濃度を有する標準液を形成させた。同様の手順に従い、４０００，８００，２０ｎｇ／ｍｌの濃度を有する品質管理用の試料液を用意し、分析してクロマトグラフィーを行い、標準曲線を作成した。
【０１１２】
試料の処理方法：血漿サンプル１００μｌを、２０μｌのアセトニトリルおよびワルファリン２００ｎｇ／ｍｌのアセトニトリル溶液２００μｌに加えた。混合物を１分間混合し、１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行った。浮遊物１００μｌを除去し、３μｌをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用の試料として使用した。
【０１１３】
結果および検討：
投与薬の濃度：処方薬をＨＰＬＣにより分析して、標準試薬と比較した。得られた静脈注射用の投与液の濃度の精度は１０３．２％であった。
【０１１４】
データ解析：血漿中の薬物濃度が検出可能限界（１０ｎｇ／ｍｌ）を下回る場合にこれを０と指定し、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ５．２  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いたノン・コンパートメントモデルにより薬物動態パラメータを計算した。
【０１１５】
薬物動態学：種々の時点における血漿中の薬物濃度に応じて薬物動態パラメータを計算し、それにより薬物−時間曲線をプロットした。各化合物の血中濃度半減期（ｔ1/2）を以下の表に示しており、ラット体内における本発明の化合物（静脈注射）の血中濃度半減期は、メロペネムの血中濃度半減期に比べて著しく長い。
【０１１６】
【表１３】
2010531308.tif 000030
【国際調査報告】
2010531308.tif 000033
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2010531308.tif 000036
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