(57)【要約】  本発明は、一般的な化学合成分野、より特定的には、特定のヒドロキサム酸化合物とくにPXD101およびBelinostat（登録商標）としても知られる(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドの合成方法に関する。この方法は、たとえば、（SAF）スルホンアミド形成の工程、（PURC）場合により行いうる精製の工程、（AAA）アルケニル酸付加の工程〔ただし、この工程は、（i）：順次、（ACAEA）アルケニルカルボン酸エステル付加の工程、（PURE）場合により行いうる精製の工程、および（CAD）カルボン酸脱保護の工程、または（ii）：（ACAA）アルケニルカルボン酸付加の工程、のいずれかを含む〕、（PURF）場合により行いうる精製の工程、（HAF）ヒドロキサム酸形成の工程、および（PURG）場合により行いうる精製の工程を含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2010540426.tif 000040
〔式中、
-Aは、独立して、-A1、-A2、-A3、または-A4であり、
-A1は、独立して、C6〜10カルボアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A2は、独立して、C5〜10ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A3は、独立して、C5〜7シクロアルキルであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A4は、独立して、C5〜7ヘテロ環式基であり、かつ場合により置換されていてもよく、
-Q1-は、独立して、共有結合または-RA-であり、
-RA-は、独立して、-RA1-または-RA2-であり、
-RA1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RNは、独立して、-H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも
-RB-は、独立して、-RB1-または-RB2-であり、
-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい〕
で示される化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
（AAA）
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D）で示される化合物と反応させる工程、
【化２】
2010540426.tif 000041
（PURE）場合により、式（E）で示される該化合物を精製する工程、および
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される該化合物を反応させる工程、
【化３】
2010540426.tif 000042
〔式中、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iであり、かつ
-REは、カルボン酸保護エステル基である〕
または（ii）：以下の工程、すなわち、
（ACAA-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D'）で示される化合物と反応させる工程、
【化４】
2010540426.tif 000043
〔式中、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iである〕
のいずれかを含む工程、
（PURF）場合により、式（F）で示される該化合物を精製する工程、
（HAF-1）式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（F）で示される該化合物を反応させる工程、
【化５】
2010540426.tif 000044
（PURG）場合により、式（G）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項２】
以下の式
【化６】
2010540426.tif 000045
〔式中、
-Aは、独立して、-A1、-A2、-A3、または-A4であり、
-A1は、独立して、C6〜10カルボアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A2は、独立して、C5〜10ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A3は、独立して、C5〜7シクロアルキルであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A4は、独立して、C5〜7ヘテロ環式基であり、かつ場合により置換されていてもよく、
-Q1-は、独立して、共有結合または-RA-であり、
-RA-は、独立して、-RA1-または-RA2-であり、
-RA1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RNは、独立して、-H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも
-RB-は、独立して、-RB1-または-RB2-であり、
-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい〕
で示される化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
（AAA）順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D）で示される化合物と反応させる工程、
【化７】
2010540426.tif 000046
（PURE）場合により、式（E）で示される該化合物を精製する工程、および
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される該化合物を反応させる工程、
【化８】
2010540426.tif 000047
〔式中、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iであり、かつ
-REは、カルボン酸保護エステル基である〕
を含む工程、
（PURF）場合により、式（F）で示される該化合物を精製する工程、
（HAF-1）式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（F）で示される該化合物を反応させる工程、
【化９】
2010540426.tif 000048
（PURG）場合により、式（G）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項３】
以下の式
【化１０】
2010540426.tif 000049
〔式中、
-Aは、独立して、-A1、-A2、-A3、または-A4であり、
-A1は、独立して、C6〜10カルボアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A2は、独立して、C5〜10ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A3は、独立して、C5〜7シクロアルキルであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A4は、独立して、C5〜7ヘテロ環式基であり、かつ場合により置換されていてもよく、
-Q1-は、独立して、共有結合または-RA-であり、
-RA-は、独立して、-RA1-または-RA2-であり、
-RA1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RNは、独立して、-H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも
-RB-は、独立して、-RB1-または-RB2-であり、
-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい〕
で示される化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
（SAF-1）式（C）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（A）で示される化合物を式（B）で示される化合物と反応させる工程、
【化１１】
2010540426.tif 000050
〔式中、
-X1は、独立して、-Cl、-Br、または-Iである〕
（PURC）場合により、式（C）で示される該化合物を精製する工程、
（AAA）
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される該化合物を式（D）で示される化合物と反応させる工程、
【化１２】
2010540426.tif 000051
（PURE）場合により、式（E）で示される該化合物を精製する工程、および
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される該化合物を反応させる工程、
【化１３】
2010540426.tif 000052
〔式中、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iであり、かつ
-REは、カルボン酸保護エステル基である〕
または（ii）：以下の工程、すなわち、
（ACAA-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される該化合物を式（D'）で示される化合物と反応させる工程、
【化１４】
2010540426.tif 000053
〔式中、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iである〕
のいずれかを含む工程、
（PURF）場合により、式（F）で示される該化合物を精製する工程、
（HAF-1）式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（F）で示される該化合物を反応させる工程、
【化１５】
2010540426.tif 000054
（PURG）場合により、式（G）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項４】
以下の式
【化１６】
2010540426.tif 000055
〔式中、
-Aは、独立して、-A1、-A2、-A3、または-A4であり、
-A1は、独立して、C6〜10カルボアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A2は、独立して、C5〜10ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A3は、独立して、C5〜7シクロアルキルであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A4は、独立して、C5〜7ヘテロ環式基であり、かつ場合により置換されていてもよく、
-Q1-は、独立して、共有結合または-RA-であり、
-RA-は、独立して、-RA1-または-RA2-であり、
-RA1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RNは、独立して、-H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも
-RB-は、独立して、-RB1-または-RB2-であり、
-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい〕
で示される化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
（SAF-1）式（C）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（A）で示される化合物を式（B）で示される化合物と反応させる工程、
【化１７】
2010540426.tif 000056
〔式中、
-X1は、独立して、-Cl、-Br、または-Iである〕
（AAA）順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される該化合物を式（D）で示される化合物と反応させる工程、
【化１８】
2010540426.tif 000057
（PURE）場合により、式（E）で示される該化合物を精製する工程、および
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される該化合物を反応させる工程、
【化１９】
2010540426.tif 000058
〔式中、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iであり、かつ
-REは、カルボン酸保護エステル基である〕
を含む工程、
（PURF）場合により、式（F）で示される該化合物を精製する工程、
（HAF-1）式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（F）で示される該化合物を反応させる工程、
【化２０】
2010540426.tif 000059
（PURG）場合により、式（G）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項５】
-Aが、独立して、-A1または-A2である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
-Aが、独立して、-A1である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
-Aが、独立して、-A2である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
-A1が、存在する場合、独立して、フェニルまたはナフチル（napthyl）であり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
-A1が、存在する場合、独立して、フェニルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
-A1が、存在する場合、独立して、ナフチル（napthyl）であり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
-A2が、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル（indoly）、イソインドリル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、またはフェノチアジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
-A2が、存在する場合、独立して、C5〜6ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
-A2が、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
-A2が、存在する場合、独立して、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラゾリルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
-A2が、存在する場合、独立して、ピリジルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
-Aが、独立して、無置換である、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
-Q1-が、独立して、共有結合である、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
-Q1-が、独立して、-RA-である、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
-RA-が、存在する場合、独立して、-RA1-である、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
-RA-が、存在する場合、独立して、-RA2-である、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１】
-RA1-が、存在する場合、独立して、脂肪族C1〜4アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２】
-RA2-が、存在する場合、独立して、脂肪族C2〜4アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３】
-RA-が、存在する場合、独立して、無置換である、請求項１〜２２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４】
-RA1-が、存在する場合、独立して、
-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、
-CH(CH3)-、
-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、または-CH2CH2CH(CH3)-
である、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
-RA1-が、存在する場合、独立して、
-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、または-CH2CH(CH3)-、
である、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２６】
-RA2-が、存在する場合、独立して、
-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、
-CH=CH-CH2-、
-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)-、
-CH=CH-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-、
-CH=CH-C(CH3)=CH-、または-CH=CH-CH=C(CH3)-
である、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２７】
-RA2-が、存在する場合、独立して、
-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、または-CH=C(CH3)-、
である、請求項１〜２０８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２８】
-RNが、独立して、-Hまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２９】
-RNが、独立して、-H、-Me、または-Etである、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３０】
-RNが、独立して、-Hまたは-Meである、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３１】
-RNが、独立して、-Hである、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
-RB-が、独立して、-RB1-である、請求項１〜３１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３３】
-RB-が、独立して、-RB2-である、請求項１〜３１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３４】
-RB1-が、存在する場合、独立して、脂肪族C2〜4アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項１〜３３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３５】
-RB-が、-S(=O)2-基と-RB-との間のフェニレン環に隣接する炭素炭素二重結合を有する、請求項１〜３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３６】
-RB1-が、存在する場合、独立して、
-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、
-CH=CH-CH2-、
-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)-、
-CH=CH-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-、
-CH=CH-C(CH3)=CH-、または-CH=CH-CH=C(CH3)-
である、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３７】
-RB1-が、存在する場合、独立して、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、または-CH=CH-CH=CH-である、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
-RB1-が、存在する場合、独立して、-CH=CH-である、請求項１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３９】
-RB2-が、存在する場合、独立して、-CH=CH-C≡C-である、請求項１〜３８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４０】
-RB-が、独立して、無置換である、請求項１〜３９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４１】
-Aが、独立して、フェニルであり、
-Q1-が、独立して、共有結合であり、
-RNが、独立して、-Hまたは脂肪族C1〜4アルキルであり、かつ
-RB-が、独立して、-CH=CH-である、
請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４２】
-Aが、独立して、フェニルであり、
-Q1-が、独立して、共有結合であり、
-RNが、独立して、-Hまたは-Meであり、かつ
-RB-が、独立して、-CH=CH-である、
請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４３】
-Aが、独立して、フェニルであり、
-Q1-が、独立して、共有結合であり、
-RNが、独立して、-Hであり、かつ
-RB-が、独立して、-CH=CH-である、
請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
-X1が、独立して、-Clである、請求項１〜４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
-X1が、独立して、-Brである、請求項１〜４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４６】
-X1が、独立して、-Iである、請求項１〜４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４７】
-X2が、独立して、-Clである、請求項１〜４６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４８】
-X2が、独立して、-Brである、請求項１〜４６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
-X2が、独立して、-Iである、請求項１〜４６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５０】
-REが、独立して、
-RS1、-RS2、-RS3、-RS4、-RS5、-RS6、-RS7、-RS8、
-LS-RS4、-LS-RS5、-LS-RS6、-LS-RS7、または-LS-RS8、
であり、
ここで、
各-RS1が、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
各-RS2が、独立して、脂肪族C2〜6アルケニルであり、
各-RS3が、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルであり、
各-RS4が、独立して、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
各-RS5が、独立して、C3〜6シクロアルケニルであり、
各-RS6が、独立して、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
各-RS7が、独立して、C6〜14カルボアリールであり、
各-RS8が、独立して、C5〜14ヘテロアリールであり、
各-LS-が、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり、
かつここで、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、非芳香族C3〜7ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリール、C5〜14ヘテロアリール、およびC1〜3アルキレンはそれぞれ、場合により、1個以上の置換基-RS9で置換されていてもよく、ここで、各-RS9が、独立して、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RT1、
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H、
-OH、-LT-OH、-O-LT-OH、
-ORT1、-LT-ORT1、-O-LT-ORT1、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRT1、-NRT12、-NRT2RT3、
-LT-NH2、-LT-NHRT1、-LT-NRT12、または-LT-NRT2RT3、
-O-LT-NH2、-O-LT-NHRT1、-O-LT-NRT12、-O-LT-NRT2RT3、
-NH-LT-NH2、-NH-LT-NHRT1、-NH-LT-NRT12、-NH-LT-NRT2RT3、
-NRT1-LT-NH2、-NRT1-LT-NHRT1、-NRT1-LT-NRT12、-NRT1-LT-NRT2RT3、
-C(=O)OH、-C(=O)ORT1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRT1、-C(=O)NRT12、または-C(=O)NRT2RT3、
であり、
ここで、
各-RT1が、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
各-LT-が、独立して、飽和脂肪族C1〜5アルキレンであり、かつ
各基-NRT2RT3中、-RT2および-RT3が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、正確に1個の環ヘテロ原子または正確に2個の環ヘテロ原子を有する5員、6員、または7員の非芳香環を形成し、ただし、該正確に2個の環ヘテロ原子の一方がNであり、かつ該正確に2個の環ヘテロ原子の他方が、独立して、N、O、またはSである、
請求項１〜４９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５１】
-REが、独立して、
-RS1、-RS4、-RS7、-RS8、
-LS-RS4、-LS-RS7、または-LS-RS8、
である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
-REが、独立して、
-RS1、-RS4、-RS7、-LS-RS4、または-LS-RS7
である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
-REが、独立して、
-RS1、-RS7、または-LS-RS7
である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
-REが、独立して、-RS1である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
各-RS7が、存在する場合、独立して、フェニルまたはナフチルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項５０〜５４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５６】
各-RS7が、存在する場合、独立して、フェニルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項５０〜５４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５７】
各-RS8が、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、イソインドリル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、またはフェノチアジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項５０〜５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５８】
各-RK8が、存在する場合、独立して、C5〜6ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項５０〜５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５９】
各-RK8が、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項５０〜５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６０】
各-RK8が、存在する場合、独立して、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピリジルであり、かつ場合により置換されていてもよい、請求項５０〜５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６１】
各-LS-が、存在する場合、独立して、-CH2-である、請求項５０〜６０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６２】
各-RT1が、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項５０〜６１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６３】
各基-NRT2RT3が、存在する場合、独立して、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上の基で置換されていてもよい、請求項５０〜６２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６４】
各基-NRT2RT3が、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上の基で置換されていてもよい、請求項５０〜６２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６５】
各-RS9が、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、または-OCF3である、請求項５０〜６４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６６】
-REが、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-Ph、または-CH2-Phである、請求項１〜４９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６７】
-REが、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、または-tBuである、請求項１〜４９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６８】
-REが、独立して、-Etである、請求項１〜４９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６９】
以下
【化２１】
2010540426.tif 000060
の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
式（5）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（3）で示される化合物を式（4）で示される化合物と反応させる工程、
【化２２】
2010540426.tif 000061
場合により、式（5）で示される該化合物を精製する工程、および
式（6）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（5）で示される該化合物を反応させる工程、
【化２３】
2010540426.tif 000062
または（ii）：以下の工程、すなわち、
式（6）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（3）で示される化合物を式（4'）で示される化合物と反応させる工程、
【化２４】
2010540426.tif 000063
のいずれか、
場合により、式（6）で示される該化合物を精製する工程、
式（7）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（6）で示される該化合物を反応させる工程、
【化２５】
2010540426.tif 000064
場合により、式（7）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項７０】
以下
【化２６】
2010540426.tif 000065
の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
式（5）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（3）で示される化合物を式（4）で示される化合物と反応させる工程、
【化２７】
2010540426.tif 000066
場合により、式（5）で示される該化合物を精製する工程、
式（6）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（5）で示される該化合物を反応させる工程、
【化２８】
2010540426.tif 000067
場合により、式（6）で示される該化合物を精製する工程、
式（7）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（6）で示される該化合物を反応させる工程、
【化２９】
2010540426.tif 000068
場合により、式（7）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項７１】
以下
【化３０】
2010540426.tif 000069
の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
式（3）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（1）で示される化合物を式（2）で示される化合物と反応させる工程、
【化３１】
2010540426.tif 000070
場合により、式（3）で示される該化合物を精製する工程、
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
式（5）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（3）で示される化合物を式（4）で示される化合物と反応させる工程、
【化３２】
2010540426.tif 000071
場合により、式（5）で示される該化合物を精製する工程、および
式（6）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（5）で示される該化合物を反応させる工程、
【化３３】
2010540426.tif 000072
または（ii）：以下の工程、すなわち、
式（6）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（3）で示される化合物を式（4'）で示される化合物と反応させる工程、
【化３４】
2010540426.tif 000073
のいずれか、
場合により、式（6）で示される該化合物を精製する工程、
式（7）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（6）で示される該化合物を反応させる工程、
【化３５】
2010540426.tif 000074
場合により、式（7）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項７２】
以下
【化３６】
2010540426.tif 000075
の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物の合成のための、請求項１に記載の方法であって、
順次、以下の工程、すなわち、
式（3）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（1）で示される化合物を式（2）で示される化合物と反応させる工程、
【化３７】
2010540426.tif 000076
場合により、式（3）で示される該化合物を精製する工程、
式（5）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（3）で示される化合物を式（4）で示される化合物と反応させる工程、
【化３８】
2010540426.tif 000077
場合により、式（5）で示される該化合物を精製する工程、および
式（6）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（5）で示される該化合物を反応させる工程、
【化３９】
2010540426.tif 000078
場合により、式（6）で示される該化合物を精製する工程、
式（7）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（6）で示される該化合物を反応させる工程、
【化４０】
2010540426.tif 000079
場合により、式（7）で示される該化合物を精製する工程、
を含む、上記方法。
【請求項７３】
工程（SAF-1）の反応が、存在する場合、有機溶媒中で行われる、請求項１〜７２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７４】
工程（SAF-1）の反応が、存在する場合、トルエンを含む有機溶媒中で行われる、請求項１〜７２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７５】
工程（SAF-1）の反応が、存在する場合、塩基の存在下で行われる、請求項１〜７４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７６】
工程（SAF-1）の反応が、存在する場合、有機塩基の存在下で行われる、請求項１〜７４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７７】
工程（SAF-1）の反応が、存在する場合、DMAPの存在下で行われる、請求項１〜７４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７８】
工程（SAF-1）の反応が存在する場合、その工程（SAF-1）の反応後、以下の追加の工程、すなわち、
（SAF-2）工程（SAF-1）で生成された反応混合物を酸でクエンチする工程、
を行う、請求項１〜７７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７９】
工程（SAF-2）で使用される酸が水性酸である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
工程（SAF-2）で使用される酸がHClである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
工程（SAF-2）で使用される酸が水性HClである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
工程（SAF-1）の反応が、存在する場合、有機溶媒中で行われ、かつその工程（SAF-1）の反応後、順次、以下の追加の工程、すなわち、
（SAF-2）工程（SAF-1）で生成された反応混合物を酸でクエンチする工程、ただし、工程(SAF-2)での該酸は水性酸である、
（SAF-3）工程（SAF-2）で生成された反応混合物を分離して有機画分を提供する工程、および
（SAF-4）工程（SAF-3）で生成された有機画分を塩基で処理する工程、
を行う、請求項１〜７２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８３】
工程（SAF-1）の反応が、トルエンを含む有機溶媒中で行われる、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
工程（SAF-1）の反応が、塩基の存在下で行われる、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８５】
工程（SAF-1）の反応が、有機塩基の存在下で行われる、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８６】
工程（SAF-1）の反応が、DMAPの存在下で行われる、請求項８２または８３に記載の方法。
【請求項８７】
工程（SAF-2）で使用される酸が水性HClである、請求項８２〜８６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８８】
工程（SAF-4）で使用される塩基が水性塩基である、請求項８２〜８７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８９】
工程（SAF-4）で使用される塩基が重炭酸塩である、請求項８２〜８８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９０】
工程（SAF-4）で使用される塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項８２〜８８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９１】
場合により行いうる工程（PURC）が、挙げられた場合、行われる、請求項１〜９０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９２】
工程（PURC）が、
式（C）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（C）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（C）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
工程（ACAEA-1）の反応が有機溶媒中で行われる、請求項１〜９２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９４】
工程（ACAEA-1）の反応が、トルエンを含む有機溶媒中で行われる、請求項１〜９２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９５】
工程（ACAEA-1）の反応が触媒の存在下で行われる、請求項１〜９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９６】
前記触媒がパラジウム触媒である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記触媒がパラジウム(0)触媒である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記パラジウム(0)触媒が、式（D）で示される化合物の添加前に工程（ACAEA-1）の反応混合物に添加される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記パラジウム(0)触媒が、式（D）で示される化合物の添加前に工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により調製される、請求項９７〜９９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により調製される、請求項９７〜９９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと補助塩基との反応により調製される、請求項９７〜９９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと補助塩基との反応により調製される、請求項９７〜９９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０５】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０６】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと補助塩基との反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０７】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと補助塩基との反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０８】
工程（ACAEA-1）が、
（ACAEA-1a）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとを添加すること、および続いて
（ACAEA-1b）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D）で示される化合物を工程（ACAEA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０９】
工程（ACAEA-1）が、
（ACAEA-1a）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンとを添加すること、および続いて
（ACAEA-1b）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D）で示される化合物を工程（ACAEA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１０】
工程（ACAEA-1）が、
（ACAEA-1aa）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと補助塩基とを添加すること、および続いて
（ACAEA-1b）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D）で示される化合物を工程（ACAEA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１１】
工程（ACAEA-1）が、
（ACAEA-1aa）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンと補助塩基とを添加すること、および続いて
（ACAEA-1b）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D）で示される化合物を工程（ACAEA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記パラジウム(II)化合物が酢酸パラジウム(II)である、請求項１００〜１１１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ホスフィンがトリアリールホスフィンである、請求項１００〜１１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ホスフィンがトリフェニルホスフィンまたはトリ(トリル)ホスフィンである、請求項１００〜１１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ホスフィンがトリ(o-トリル)ホスフィンである、請求項１００〜１１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記補助塩基が、存在する場合、有機塩基である、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記補助塩基が、存在する場合、トリ(C1〜4アルキル)アミンである、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記補助塩基が、存在する場合、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンである、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記補助塩基が、存在する場合、トリエチルアミンである、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記パラジウム(0)触媒を形成する反応が、前記パラジウム(0)触媒の形成後に反応混合物を脱ガスすることをさらに含む、請求項１００〜１１９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２１】
場合により行いうる工程（PURE）が、挙げられた場合、行われる、請求項１〜９０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２２】
工程（PURE）が、
式（E）で示される前記化合物を濾過により精製する工程、
式（E）で示される前記化合物を沈殿により精製する工程、
式（E）で示される前記化合物を炭素による処理により精製する工程、および
式（E）で示される前記化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
工程（PURE）が、式（E）で示される前記化合物を濾過により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２４】
工程（PURE）が、式（E）で示される前記化合物を沈殿により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
工程（PURE）が、式（E）で示される前記化合物を炭素による処理により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
工程（PURE）が、式（E）で示される前記化合物を再結晶により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
式（E）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される前記化合物と濾過溶媒との混合物を濾過して濾液を捕集することによるものである、請求項１２２〜１２６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２８】
式（E）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される前記化合物と濾過溶媒との混合物を形成し、該混合物を濾過し、そして濾液を捕集することによるものである、請求項１２２〜１２６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２９】
式（E）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程で使用される前記濾過溶媒が有機溶媒を含む、請求項１２７または１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
式（E）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程で使用される前記濾過溶媒がエチルアセテートを含む、請求項１２７または１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
式（E）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項１２２〜１３０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３２】
式（E）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項１２２〜１３０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３３】
式（E）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１２２〜１３０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３４】
式（E）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１２２〜１３０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３５】
式（E）で示される前記化合物を炭素による処理により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を炭素で処理することによるものである、請求項１２２〜１３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記炭素が活性炭を含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
式（E）で示される溶解された化合物を含む前記液体混合物が有機溶媒をさらに含む、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
式（E）で示される溶解された化合物を含む前記液体混合物が、エチルアセテートを含む有機溶媒をさらに含む、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
式（E）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項１２２〜１３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４０】
式（E）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項１２２〜１３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４１】
式（E）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１２２〜１３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４２】
式（E）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（E）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１２２〜１３４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４３】
式（E）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程が、得られた溶液を冷却して式（E）で示される前記化合物を含む沈殿を形成する工程の前に式（E）で示される前記化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む、請求項１３９〜１４２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４４】
工程（CAD-1）の反応が水性溶媒中で行われる、請求項１〜１４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４５】
工程（CAD-1）の反応が、式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される化合物を脱エステル化剤と反応させることを含む、請求項１〜１４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４６】
工程（CAD-1）の反応が、式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、式（E）で示される化合物を脱エステル化剤と反応させ、続いて、脱エステル化酸と反応させることを含む、請求項１〜１４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４７】
工程（CAD-1）の反応が、式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、式（E）で示される化合物を脱エステル化剤と反応させ、続いて、反応混合物を脱エステル化酸で酸性化することを含む、請求項１〜１４３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記酸性化が、1〜4のpHに酸性化することである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記酸性化が、1.7〜2.7のpHに酸性化することである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
前記酸性化が、約2.2のpHに酸性化することである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
前記脱エステル化酸が無機酸である、請求項１４６〜１５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記脱エステル化酸が水性酸を含む、請求項１４６〜１５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記脱エステル化酸が水性無機酸を含む、請求項１４６〜１５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記脱エステル化酸が水性ハロゲン化水素酸を含む、請求項１４６〜１５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記脱エステル化酸が水性HClを含む、請求項１４６〜１５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記脱エステル化酸が2M水性HClを含む、請求項１４６〜１５０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記脱エステル化剤が塩基を含む、請求項１４５〜１５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記脱エステル化剤が無機塩基を含む、請求項１４５〜１５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記脱エステル化剤がアルカリ金属水酸化物を含む、請求項１４５〜１５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記脱エステル化剤が水酸化ナトリウムを含む、請求項１４５〜１５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記脱エステル化剤が水性水酸化ナトリウムを含む、請求項１４５〜１５６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６２】
工程（ACAA-1）の反応が、存在する場合、有機溶媒中で行われる、請求項１〜９２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６３】
工程（ACAA-1）の反応が、存在する場合、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドンを含む有機溶媒中で行われる、請求項１〜９２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６４】
工程（ACAA-1）の反応が、存在する場合、触媒の存在下で行われる、請求項１〜９２、１６２、および１６３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記触媒がパラジウム触媒である、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記触媒がパラジウム(0)触媒である、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６７】
前記パラジウム(0)触媒が、式（D'）で示される化合物の添加前に工程（ACAA-1）の反応混合物に添加される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記パラジウム(0)触媒が、式（D'）で示される化合物の添加前に工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により調製される、請求項１６６〜１６８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により調製される、請求項１６６〜１６８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと補助塩基との反応により調製される、請求項１６６〜１６８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと補助塩基との反応により調製される、請求項１６６〜１６８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７４】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７５】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと補助塩基との反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７６】
前記パラジウム(0)触媒が、前記パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと補助塩基との反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７７】
工程（ACAA-1）が、
（ACAA-1a）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとを添加すること、および続いて
（ACAA-1b）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D'）で示される化合物を工程（ACAA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９２、１６２、および１６３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７８】
工程（ACAA-1）が、
（ACAA-1a）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンとを添加すること、および続いて
（ACAA-1b）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D'）で示される化合物を工程（ACAA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９２、１６２、および１６３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７９】
工程（ACAA-1）が、
（ACAA-1aa）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと補助塩基とを添加すること、および続いて
（ACAA-1b）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D'）で示される化合物を工程（ACAA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９２、１６２、および１６３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８０】
工程（ACAEA-1）が、
（ACAA-1aa）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンと補助塩基とを添加すること、および続いて
（ACAA-1b）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D'）で示される化合物を工程（ACAA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む、請求項１〜９２、１６２、および１６３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８１】
前記パラジウム(II)化合物が酢酸パラジウム(II)である、請求項１００〜１１１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８２】
前記ホスフィンがトリアリールホスフィンである、請求項１００〜１１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記ホスフィンがトリフェニルホスフィンまたはトリ(トリル)ホスフィンである、請求項１００〜１１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記ホスフィンがトリ(o-トリル)ホスフィンである、請求項１００〜１１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記補助塩基が、存在する場合、有機塩基である、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記補助塩基が、存在する場合、トリ(C1〜4アルキル)アミンである、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記補助塩基が、存在する場合、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンである、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記補助塩基が、存在する場合、トリエチルアミンである、請求項１００〜１１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記パラジウム(0)触媒を形成する反応が、前記パラジウム(0)触媒の形成後に反応混合物を脱ガスすることをさらに含む、請求項１００〜１１９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９０】
場合により行いうる工程（PURF）が、挙げられた場合、行われる、請求項１〜９０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９１】
工程（PURF）が、
式（F）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（F）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（F）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
工程（PURF）が、式（F）で示される化合物を濾過により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９３】
工程（PURF）が、式（F）で示される化合物を沈殿により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９４】
工程（PURF）が、式（F）で示される化合物を再結晶により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９５】
式（F）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される前記化合物と濾過溶媒との混合物を濾過して濾液を捕集することによるものである、請求項１９１〜１９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９６】
式（F）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される前記化合物と濾過溶媒との混合物を形成し、該混合物を濾過し、そして濾液を捕集することによるものである、請求項１９１〜１９４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９７】
式（F）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程で使用される前記濾過溶媒が有機溶媒を含む、請求項１９５または１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
式（F）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程で使用される前記濾過溶媒がテトラヒドロフランを含む、請求項１９５または１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
式（F）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項１９１〜１９８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２００】
式（F）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項１９１〜１９８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０１】
式（F）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１９１〜１９８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０２】
式（F）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１９１〜１９８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０３】
式（F）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項１９１〜２０２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０４】
式（F）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項１９１〜２０２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０５】
式（F）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１９１〜２０２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０６】
式（F）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（F）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項１９１〜２０２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０７】
式（F）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程が、得られた溶液を冷却して式（F）で示される前記化合物を含む沈殿を形成する工程の前に式（F）で示される前記化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む、請求項２０３〜２０６のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０８】
工程（HAF-1）が、順次、以下の工程、すなわち、
式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、
（HAF-1a）式（F）で示される前記化合物をチオニルクロリド（SOCl2）またはオキサリルクロリド（C2O2Cl2）と反応させる工程、
（HAF-1b）工程（HAF-1a）の生成物をヒドロキシルアミン（NH2OH）と反応させる工程、
を含む、請求項１〜２０７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０９】
工程（HAF-1）が、順次、以下の工程、すなわち、
式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、
（HAF-1a）式（F）で示される前記化合物をチオニルクロリド（SOCl2）と反応させる工程、
（HAF-1b）工程（HAF-1a）の生成物をヒドロキシルアミン（NH2OH）と反応させる工程、
を含む、請求項１〜２０７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１０】
工程（HAF-1）が、順次、以下の工程、すなわち、
式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、
（HAF-1a）式（F）で示される前記化合物をオキサリルクロリド（C2O2Cl2）と反応させる工程、
（HAF-1b）工程（HAF-1a）の生成物をヒドロキシルアミン（NH2OH）と反応させる工程、
を含む、請求項１〜２０７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１１】
工程（HAF-1a）の反応が有機溶媒中で行われる、請求項２０８〜２１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１２】
工程（HAF-1a）の反応が、イソプロピルアセテートを含む有機溶媒中で行われる、請求項２０８〜２１０のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１３】
工程（HAF-1a）の反応が塩基の存在下で行われる、請求項２０８〜２１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１４】
工程（HAF-1a）の反応が有機塩基の存在下で行われる、請求項２０８〜２１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１５】
工程（HAF-1a）の反応がDBUの存在下で行われる、請求項２０８〜２１２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記ヒドロキシルアミン（NH2OH）がヒドロキシルアミンヒドロクロリド（NH2OH・HCl）として提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１７】
工程（HAF-1b）で使用される前記ヒドロキシルアミンが水性ヒドロキシルアミンまたは水性ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとして提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１８】
工程（HAF-1b）で使用される前記ヒドロキシルアミンが水性ヒドロキシルアミンとして提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２１９】
工程（HAF-1b）で使用される前記ヒドロキシルアミンが水性ヒドロキシルアミンと有機溶媒との混合物または水性ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと有機溶媒との混合物として提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２０】
工程（HAF-1b）で使用される前記ヒドロキシルアミンが水性ヒドロキシルアミンと有機溶媒との混合物として提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２１】
工程（HAF-1b）で使用される前記ヒドロキシルアミンが水性ヒドロキシルアミンとTHFとの混合物または水性ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとTHFとの混合物として提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２２】
工程（HAF-1b）で使用される前記ヒドロキシルアミンが水性ヒドロキシルアミンとTHFとの混合物として提供される、請求項２０８〜２１５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２３】
場合により行いうる工程（PURG）が、挙げられた場合、行われる、請求項１〜２２２のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２４】
工程（PURG）が、
式（G）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（G）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（G）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
工程（PURG）が、式（G）で示される化合物を濾過により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２６】
工程（PURG）が、式（G）で示される化合物を沈殿により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２７】
工程（PURG）が、式（G）で示される化合物を再結晶により精製する工程を含むかまたはさらに含む、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２８】
式（G）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物と濾過溶媒との混合物を濾過して濾液を捕集することによるものである、請求項２２４〜２２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２２９】
式（G）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物と濾過溶媒との混合物を形成し、該混合物を濾過し、そして濾液を捕集することによるものである、請求項２２４〜２２７のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３０】
式（G）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程で使用される前記濾過溶媒が有機溶媒を含む、請求項２２８または２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
式（G）で示される前記化合物を濾過により精製する前記工程で使用される前記濾過溶媒がエチルアセテートを含む、請求項２２８または２２９に記載の方法。
【請求項２３２】
式（G）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項２２４〜２３１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３３】
式（G）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項２２４〜２３１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３４】
式（G）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項２２４〜２３１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３５】
式（G）で示される前記化合物を沈殿により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項２２４〜２３１のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３６】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３７】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３８】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２３９】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４０】
式（G）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程が、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成する工程の前に式（G）で示される前記化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む、請求項２３６〜２３９のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４１】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を塩基の存在下で再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、そして該沈殿を捕集することによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４２】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を塩基の存在下で再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を洗浄することによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４３】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を塩基の存在下で再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、捕集された該沈殿を洗浄し、そして洗浄された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４４】
式（G）で示される前記化合物を再結晶により精製する前記工程が、存在する場合、式（G）で示される前記化合物を塩基の存在下で再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成し、該沈殿を捕集し、そして捕集された該沈殿を乾燥させることによるものである、請求項２２４〜２３５のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４５】
式（G）で示される前記化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程が、得られた溶液を冷却して式（G）で示される前記化合物を含む沈殿を形成する工程の前に式（G）で示される前記化合物と再結晶溶媒との混合物を塩基の存在下で加熱する工程を含む、請求項２４１〜２４４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２４６】
請求項１〜２４５のいずれか1項に記載の合成方法により得られる、式（G）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２４７】
請求項１〜２０７のいずれか1項に記載の合成方法により得られる、式（F）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２４８】
請求項１〜１４３のいずれか1項に記載の合成方法により得られる、式（E）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２４９】
請求項１〜９２のいずれか1項に記載の合成方法により得られる、式（C）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２５０】
人体または動物体の治療方法で使用するための、請求項１〜２４５のいずれか1項に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物。
【請求項２５１】
HDACにより媒介される疾患または障害の治療方法で使用するための、請求項１〜２４５のいずれか1項に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物。
【請求項２５２】
HDACにより媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２４５のいずれか1項に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物の使用。
【請求項２５３】
患者におけるHDACにより媒介される疾患または障害の治療方法であって、請求項１〜２４５のいずれか1項に記載の合成方法により得られる治療上有効量の式（G）で示される化合物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2007年9月25日出願の米国仮特許出願第60/974,880号（その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする）に関連する。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般的な化学合成分野、より特定的には、特定のヒドロキサム酸化合物とくにPXD101およびBelinostat（登録商標）としても知られる(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
本発明および本発明が関連する最新技術をより完全に説明および開示するために、いくつかの出版物を本明細書中で引用する。これらのそれぞれの参考文献は、あたかも参照によりそれぞれの個々の参考文献が具体的かつ個別的に示されて組み入れられたのと同程度まで、その全体が参照により本明細書の開示に組み入れられるものとする。
【０００４】
本明細書全体（後続の特許請求の範囲を含む）を通して、文脈上とくに必要とされないかぎり、「comprise（〜を含む）」という単語および「comprises」や「comprising」のような派生語は、指定の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意味するが、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外することを意味しないものとする。
【０００５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「a」、「an」、および「the」が複数の参照対象を包含する点に留意しなければならない。
【０００６】
範囲は、本明細書中では、多くの場合、「約」が付されたある特定の値からかつ／または「約」が付された他の特定の値までのように表される。そのような範囲で表された場合、他の実施形態は、一方の特定の値からかつ／または他方の特定の値までを包含する。同様に、前に付された「約」を用いることにより値が近似値として表された場合、特定の値が他の実施形態を形成すると解釈されるものとする。
【０００７】
本開示は、本発明を理解するのに役立ちうる情報を含む。本明細書中に提供された情報はいずれも、先行技術であると認められたわけでもなければ特許請求された本発明に関連すると認められたわけでもなく、具体的または黙示的に参照された出版物はいずれも、先行技術であると認められたわけではない。
【０００８】
PXD101／Belinostat（登録商標）
以下に示されるPXD101およびBelinostat（登録商標）としても知られる(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミドは、周知のヒストンデアセチレート（histone deacetylate）（HDAC）阻害剤である。それは、増殖性病態（たとえば癌および乾癬）、マラリアなどをはじめとするHDACにより媒介される一連の障害の治療のために開発が進められている。
【化１】
2010540426.tif 000002
【０００９】
PXD101は、国際公開第02/30879A2号パンフレットに最初に記載された。その文書には、便宜的に以下のスキームにより例示しうる多工程合成方法が記載されている。
【化２】
2010540426.tif 000003
【００１０】
2010540426.tif 000004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
PXD101および関連化合物の代替合成方法、たとえば、より単純な方法、かつ／またはより少ない工程を利用する方法、かつ／またはより高い収率および／もしくはより高純度の生成物を与えうる方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書中に記載の式（G）で示される化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の特定の合成方法に関する。
【００１３】
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の式（G）で示される化合物の調製原料となりうる対応する化学中間体、たとえば、式（C）、（E）、および（F）で示される化合物ならびにそれらの塩、水和物、および溶媒和物の合成方法に関する。
【００１４】
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の合成方法により得られる特定の化合物、たとえば、式（C）、（E）、（F）、および（G）に対応する化合物ならびにそれらの塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明の他の態様は、人体または動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物に関する。
【００１６】
本発明の他の態様は、HDACにより媒介される疾患または障害の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物に関する。
【００１７】
本発明の他の態様は、HDACにより媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の他の態様は、患者におけるHDACにより媒介される疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、本明細書中に記載の合成方法により得られる治療上有効量の式（G）で示される化合物を該患者に投与することを含む。
【００１９】
当業者であればわかるであろうが、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関連するであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、式（G）で示される化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の合成方法に関する。
【化３】
2010540426.tif 000005
【００２１】
〔式中、
-Aは、独立して、-A1、-A2、-A3、または-A4であり、
-A1は、独立して、C6〜10カルボアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A2は、独立して、C5〜10ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A3は、独立して、C5〜7シクロアルキルであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-A4は、独立して、C5〜7ヘテロ環式基であり、かつ場合により置換されていてもよく、
-Q1-は、独立して、共有結合または-RA-であり、
-RA-は、独立して、-RA1-または-RA2-であり、
-RA1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RNは、独立して、-H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも
-RB-は、独立して、-RB1-または-RB2-であり、
-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい〕
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の式（G）で示される化合物の調製原料となりうる対応する化学中間体、たとえば、式（C）、（E）、および（F）で示される化合物ならびにそれらの塩、水和物、および溶媒和物などの合成方法に関する。
【００２２】
基-A
一実施形態では、-Aは、独立して、-A1、-A2、-A3、または-A4である。
【００２３】
一実施形態では、-Aは、独立して、-A1または-A2である。
【００２４】
一実施形態では、-Aは、独立して、-A1である。一実施形態では、-Aは、独立して、-A2である。一実施形態では、-Aは、独立して、-A3である。一実施形態では、-Aは、独立して、-A4である。
【００２５】
一実施形態では、-A1は、独立して、C6〜10カルボアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００２６】
一実施形態では、-A1は、独立して、フェニルまたはナフチル（napthyl）であり、かつ場合により置換されていてもよい。一実施形態では、-A1は、独立して、フェニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。一実施形態では、-A1は、独立して、ナフチル（napthyl）であり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００２７】
一実施形態では、-A2は、独立して、C5〜10ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００２８】
一実施形態では、-A2は、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル（indoly）、イソインドリル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、またはフェノチアジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００２９】
一実施形態では、-A2は、独立して、C5〜6ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００３０】
一実施形態では、-A2は、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００３１】
一実施形態では、-A2は、独立して、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラゾリルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００３２】
一実施形態では、-A2は、独立して、ピリジルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００３３】
一実施形態では、-A3は、独立して、C5〜7シクロアルキルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００３４】
一実施形態では、-A4は、独立して、C5〜7ヘテロ環式基であり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００３５】
一実施形態では、-Aは、独立して、無置換であるか、またはたとえば1個以上の置換基、たとえば1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の置換基-RG1で置換されている。
【００３６】
一実施形態では、-Aは、独立して、無置換である。
【００３７】
一実施形態では、-Aは、独立して、無置換フェニルである。
【００３８】
置換基-RG1
一実施形態では、各-RG1は、存在する場合、独立して、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RH1、
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H、
-OH、-LH-OH、-O-LH-OH、
-ORH1、-LH-ORH1、-O-LH-ORH1、
-SH、-SRH1、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRH1、-NRH12、-NRH2RH3、
-LH-NH2、-LH-NHRH1、-LH-NRH12、-LH-NRH2RH3、
-O-LH-NH2、-O-LH-NHRH1、-O-LH-NRH12、-O-LH-NRH2RH3、
-NH-LH-NH2、-NH-LH-NHRH1、-NH-LH-NRH12、-NH-LH-NRH2RH3、
-NRH1-LH-NH2、-NRH1-LH-NHRH1、-NRH1-LH-NRH12、-NRH1-LH-NRH2RH3、
-C(=O)OH、-C(=O)ORH1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRH1、-C(=O)NRH12、-C(=O)NRH2RH3、
-NHC(=O)RH1、-NRH1C(=O)RH1、
-NHC(=O)ORH1、-NRH1C(=O)ORH1、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRH1、-OC(=O)NRH12、-OC(=O)NRH2RH3、
-OC(=O)RH1、
-C(=O)RH1、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRH1、-NHC(=O)NRH12、-NHC(=O)NRH2RH3、
-NRH1C(=O)NH2、-NRH1C(=O)NHRH1、-NRH1C(=O)NRH12、-NRH1C(=O)NRH2RH3、
-NHS(=O)2RH1、-NRH1S(=O)2RH1、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRH1、-S(=O)2NRH12、-S(=O)2NRH2RH3、
-S(=O)RH1、-S(=O)2RH1、-OS(=O)2RH1、-S(=O)2ORH1、
=O、
=NRH1、
=NOH、または=NORH1、
であり、
さらに、2個の環隣接基-RG1は、存在する場合、一緒になって基-O-LJ-O-を形成してもよく、
ここで、
各-LH-は、独立して、飽和脂肪族C1〜5アルキレンであり、
各-LJ-は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり、
各基-NRH2RH3中、-RH2および-RH3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、正確に1個の環ヘテロ原子または正確に2個の環ヘテロ原子を有する5員、6員、または7員の非芳香環を形成し、ただし、該正確に2個の環ヘテロ原子の一方はNであり、かつ該正確に2個の環ヘテロ原子の他方は、独立して、N、O、またはSであり、
各-RH1は、独立して、
-RK1、-RK2、-RK3、-RK4、-RK5、-RK6、-RK7、-RK8、
-LK-RK4、-LK-RK5、-LK-RK6、-LK-RK7、または-LK-RK8
であり、
ここで、
各-RK1は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
各-RK2は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニルであり、
各-RK3は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルであり、
各-RK4は、独立して、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
各-RK5は、独立して、C3〜6シクロアルケニルであり、
各-RK6は、独立して、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
各-RK7は、独立して、C6〜14カルボアリールであり、
各-RK8は、独立して、C5〜14ヘテロアリールであり、
各-LK-は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり、
かつここで、
各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、非芳香族C3〜7ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリール、C5〜14ヘテロアリール、およびC1〜3アルキレンは、場合により、たとえば、1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の置換基-RK9で置換されていてもよく、
ここで、各-RK9は、独立して、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RM1、
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H、
-OH、-LM-OH、-O-LM-OH、
-ORM1、-LM-ORM1、-O-LM-ORM1、
-SH、-SRM1、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRM1、-NRM12、-NRM2RM3、
-LM-NH2、-LM-NHRM1、-LM-NRM12、または-LM-NRM2RM3、
-O-LM-NH2、-O-LM-NHRM1、-O-LM-NRM12、-O-L4-NRM2RM3、
-NH-LM-NH2、-NH-LM-NHRM1、-NH-LM-NRM12、-NH-LM-NRM2RM3、
-NRM1-LM-NH2、-NRM1-LM-NHRM1、-NRM1-LM-NRM12、-NRM1-LM-NRM2RM3、
-C(=O)OH、-C(=O)ORM1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRM1、-C(=O)NRM12、または-C(=O)NRM2RM3
であり、
ここで、
各-RM1は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
各-LM-は、独立して、飽和脂肪族C1〜5アルキレンであり、かつ
各基-NRM2RM3中、-RM2および-RM3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、正確に1個の環ヘテロ原子または正確に2個の環ヘテロ原子を有する5員、6員、または7員の非芳香環を形成し、ただし、該正確に2個の環ヘテロ原子の一方はNであり、かつ該正確に2個の環ヘテロ原子の他方は、独立して、N、O、またはSである。
【００３９】
一実施形態では、各-RG1は、存在する場合、独立して、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RH1、
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H、
-OH、-LH-OH、-O-LH-OH、
-ORH1、-LH-ORH1、-O-LH-ORH1、
-SH、-SRH1、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRH1、-NRH12、-NRH2RH3、
-LH-NH2、-LH-NHRH1、-LH-NRH12、-LH-NRH2RH3、
-O-LH-NH2、-O-LH-NHRH1、-O-LH-NRH12、-O-LH-NRH2RH3、
-NH-LH-NH2、-NH-LH-NHRH1、-NH-LH-NRH12、-NH-LH-NRH2RH3、
-NRH1-LH-NH2、-NRH1-LH-NHRH1、-NRH1-LH-NRH12、-NRH1-LH-NRH2RH3、
-C(=O)OH、-C(=O)ORH1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRH1、-C(=O)NRH12、-C(=O)NRH2RH3、
-NHC(=O)RH1、-NRH1C(=O)RH1、
-OC(=O)RH1、-C(=O)RH1、
-NHS(=O)2RH1、-NRH1S(=O)2RH1、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRH1、-S(=O)2NRH12、または-S(=O)2NRH2RH3
であり、
さらに、2個の環隣接基-RG1は、存在する場合、一緒になって基-O-LJ-O-を形成してもよい。
【００４０】
一実施形態では、各基-NRH2RH3は、存在する場合、独立して、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはたとえばC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の基で置換されていてもよい。
【００４１】
一実施形態では、各基-NRH2RH3は、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはたとえばC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の基で置換されていてもよい。
【００４２】
一実施形態では、各-RH1は、存在する場合、独立して、
-RK1、-RK4、-RK7、-RK8、
-LK-RK4、-LK-RK7、または-LK-RK8
である。
【００４３】
一実施形態では、各RD1は、存在する場合、独立して、
-RK1、-RK7、-RK8、または-LK-RK7
である。
【００４４】
一実施形態では、各-RD1は、存在する場合、独立して、
-RK1、-RK7、または-LK-RK7
である。
【００４５】
一実施形態では、各-RK7は、存在する場合、独立して、フェニルまたはナフチルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００４６】
一実施形態では、各-RK7は、存在する場合、独立して、フェニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００４７】
一実施形態では、各-RK8は、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル（indoly）、イソインドリル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、またはフェノチアジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００４８】
一実施形態では、各-RK8は、存在する場合、独立して、C5〜6ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００４９】
一実施形態では、各-RK8は、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００５０】
一実施形態では、各-RK8は、存在する場合、独立して、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピリジルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００５１】
一実施形態では、各-LH-は、存在する場合、独立して、飽和脂肪族C2〜5アルキレンである。
【００５２】
一実施形態では、各-LJ-は、存在する場合、独立して、-CH2-または-CH2CH2-である。
【００５３】
一実施形態では、各-LJ-は、存在する場合、独立して、-CH2CH2-である。
【００５４】
一実施形態では、各-LK-は、存在する場合、独立して、-CH2-である。
【００５５】
一実施形態では、各-RK9は、存在する場合、独立して、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RM1、
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H、
-OH、-LM-OH、-O-LM-OH、
-ORM1、-LM-ORM1、-O-LM-ORM1、
-SRM1、
-NH2、-NHRM1、-NRM12、-NRM2RM3、
-LM-NH2、-LM-NHRM1、-LM-NRM12、または-LM-NRM2RM3、
-O-LM-NH2、-O-LM-NHRM1、-O-LM-NRM12、-O-L4-NRM2RM3、
-NH-LM-NH2、-NH-LM-NHRM1、-NH-LM-NRM12、-NH-LM-NRM2RM3、
-NRM1-LM-NH2、-NRM1-LM-NHRM1、-NRM1-LM-NRM12、および-NRM1-LM-NRM2RM3
から選択される。
【００５６】
一実施形態では、各基-NRM2RM3は、存在する場合、独立して、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはたとえばC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上(たとえば、1個、2個、3個)の基で置換されていてもよい。
【００５７】
一実施形態では、各基-NRM2RM3は、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはたとえばC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上(たとえば、1個、2個、3個)の基で置換されていてもよい。
【００５８】
一実施形態では、各-RM1は、存在する場合、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
【００５９】
一実施形態では、各-LM-は、存在する場合、独立して、飽和脂肪族C2〜5アルキレンである。
【００６０】
一実施形態では、各-RG1は、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、または-OCF3であり、さらに、2個の環隣接基-RG1は、存在する場合、一緒になって-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-を形成してもよい。
【００６１】
基-Q1-
一実施形態では、
-Q1-は、独立して、共有結合または-RA-であり、
-RA-は、独立して、-RA1-または-RA2-であり、
-RA1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、かつ
-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００６２】
「脂肪族C1〜nアルキレン」という用語は、本明細書中で用いられる場合、1〜n個の炭素原子を有しかつ炭素炭素二重結合も炭素炭素三重結合も有していない二価二座脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。
【００６３】
「脂肪族C2〜nアルケニレン」という用語は、本明細書中で用いられる場合、2〜n個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有するが炭素炭素三重結合を有していない二価二座脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。
【００６４】
一実施形態では、-Q1-は、独立して、共有結合である。一実施形態では、-Q1-は、独立して、-RA-である。
【００６５】
一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、-RA1-または-RA2-である。一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、-RA1-である。一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、-RA2-である。
【００６６】
一実施形態では、-RA1-は、存在する場合、独立して、脂肪族C2〜6アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００６７】
一実施形態では、存在する場合-RA1-は、独立して、脂肪族C1〜4アルキレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００６８】
一実施形態では、存在する場合-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００６９】
一実施形態では、存在する場合-RA2-は、独立して、脂肪族C2〜4アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００７０】
一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、少なくとも2の骨格長さを有する。一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、2〜6の骨格長さを有する。
【００７１】
一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、無置換であるか、またはたとえば1個以上の置換基、たとえば1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の置換基-RG2で置換されている。
【００７２】
一実施形態では、-RA-は、存在する場合、独立して、無置換である。
【００７３】
一実施形態では、-RA1-は、存在する場合、独立して、
-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、
-CH(CH3)-、
-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、または-CH2CH2CH(CH3)-
である。
【００７４】
一実施形態では、-RA1-は、存在する場合、独立して、
-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、または-CH2CH(CH3)-
である。
【００７５】
一実施形態では、-RA2-は、存在する場合、独立して、
-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、
-CH=CH-CH2-、
-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)-、
-CH=CH-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-、
-CH=CH-C(CH3)=CH-、または-CH=CH-CH=C(CH3)-
である。
【００７６】
一実施形態では、-RA2-は、存在する場合、独立して、
-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、または-CH=C(CH3)-
である。
【００７７】
置換基-RG2
一実施形態では、各-RG2は、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORP1、-OCF3、-C(=O)OH、-C(=O)ORP1、-NH2、-NHRP1、-NRP12、-NRP2RP3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHRP1、-C(=O)-NRP12、-C(=O)-NRP2RP3、フェニル、またはベンジルであり、ここで、各RP1は、独立して、C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも各-NRP2RP3は、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上の基で置換されている。
【００７８】
一実施形態では、各-RG2は、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、または-OCF3である。
【００７９】
基-RN
一実施形態では、-RNは、独立して、-H、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルである。一実施形態では、-RNは、独立して、-Hまたは飽和脂肪族C1〜4アルキルである。一実施形態では、-RNは、独立して、-H、-Me、または-Etである。一実施形態では、-RNは、独立して、-Hまたは-Meである。一実施形態では、-RNは、独立して、-Hである。
【００８０】
基-RB-
一実施形態では、
-RB-は、独立して、-RB1-または-RB2-であり、
-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよく、
-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００８１】
以上に述べたように、「脂肪族C2〜nアルケニレン」という用語は、本明細書中で用いられる場合、2〜n個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有するが炭素炭素三重結合を有していない二価二座脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。
【００８２】
「脂肪族C4〜nアルキニルアルケニレン」という用語は、本明細書中で用いられる場合、4〜n個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個の炭素炭素二重結合および少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する二価二座脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。
【００８３】
一実施形態では、-RB-は、独立して、-RB1-である。一実施形態では、-RB-は、独立して、-RB2-である。
【００８４】
一実施形態では、-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００８５】
一実施形態では、-RB1-は、独立して、脂肪族C2〜4アルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００８６】
一実施形態では、-RB-は、「先行する(leading)」炭素炭素二重結合を有する。すなわち、-RB-は、たとえば、以下の化合物の場合のように、フェニレン環（すなわち、-S(=O)2-基と-RB-との間のフェニレン環）に隣接する炭素炭素二重結合を有する。
【化４】
2010540426.tif 000006
【００８７】
一実施形態では、-RB1-は、独立して、
-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、
-CH=CH-CH2-、
-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)-、
-CH=CH-CH=CH-、
-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-、
-CH=CH-C(CH3)=CH-、または-CH=CH-CH=C(CH3)-
である。
【００８８】
一実施形態では、-RB1-は、独立して、
-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、または-CH=CH-CH=CH-
である。
【００８９】
一実施形態では、-RB1-は、独立して、-CH=CH-である。
【００９０】
一実施形態では、-RB2-は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルアルケニレンであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【００９１】
一実施形態では、-RB2-は、独立して、-CH=CH-C≡C-である。
【００９２】
一実施形態では、-RB-は、独立して、無置換であるか、またはたとえば1個以上の置換基、たとえば1個以上(たとえば、1個、2個、3個)の置換基-RG3で置換されている。
【００９３】
一実施形態では、-RB-は、独立して、無置換である。
【００９４】
置換基-RG3
一実施形態では、各-RG3は、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORQ1、-OCF3、-C(=O)OH、-C(=O)ORQ1、-NH2、-NHRQ1、-NRQ12、-NRQ2RQ3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHRQ1、-C(=O)-NRQ12、-C(=O)-NRQ2RQ3、フェニル、またはベンジルであり、ここで、各RQ1は、独立して、C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、しかも各-NRQ2RQ3は、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上の基で置換されている。
【００９５】
一実施形態では、各-RG3は、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、または-OCF3である。
【００９６】
いくつかの好ましい組合せ
以上に記載の実施形態のあらゆる適合可能な組合せは、あたかもあらゆる組合せが個別的かつ明示的に記載されたがごとく、本明細書中に明示的に開示されるものとする。
【００９７】
これに関して、化学的に不安定でありうるかまたは化学的に不安定である実施形態の組合せ（たとえば、置換基の組合せ）はいずれも、当業者には容易にわかるであろう。当業者であれば、そのような組合せを回避するかまたは好適な合成戦略（たとえば、周知の保護基）を利用するであろう。
【００９８】
一実施形態では、
-Aは、独立して、フェニルであり、
-Q1-は、独立して、共有結合であり、
-RNは、独立して、-Hまたは脂肪族C1〜4アルキルであり、かつ
-RB-は、独立して、-CH=CH-である。
【００９９】
一実施形態では、
-Aは、独立して、フェニルであり、
-Q1-は、独立して、共有結合であり、
-RNは、独立して、-Hまたは-Meであり、かつ
-RB-は、独立して、-CH=CH-である。
【０１００】
一実施形態では、
-Aは、独立して、フェニルであり、
-Q1-は、独立して、共有結合であり、
-RNは、独立して、-Hであり、かつ
-RB-は、独立して、-CH=CH-であり、
たとえば、以下の化合物（PXD101）の場合である。
【化５】
2010540426.tif 000007
【０１０１】
塩、溶媒和物、および水和物
目標化合物の対応する塩たとえば製薬上許容される塩の調製、精製、および／または取扱いを行うことが便利なまたは望ましいこともある。製薬上許容される塩の例については、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に論述されている。
【０１０２】
たとえば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になりうる官能基（たとえば、-COOHは-COO-になりうる）を有する場合、好適なカチオンと塩を形成しうる。好適な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオンたとえばNa+およびK+、アルカリ土類カチオンたとえばCa2+およびMg2+、ならびに他のカチオンたとえばAl+3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換型アンモニウムイオン（たとえば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの好適な置換型アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、さらにはアミノ酸たとえばリシンおよびアルギニンから誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０１０３】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性になりうる官能基（たとえば、-NH2は-NH3+になりうる）を有する場合、好適なアニオンと塩を形成しうる。好適な無機アニオンの例としては、次の無機酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
好適な有機アニオンの例としては、次の有機酸、すなわち、2-アセチルオキシ安息香酸（2-acetyoxybenzoic）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（glucheptonic）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な高分子有機アニオンの例としては、次の高分子酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
とくに明記されていないかぎり、特定の化合物が参照された場合、その塩形も包含される。
【０１０６】
目標化合物の対応する溶媒和物の調製、精製、および／または取扱いを行うことが便利なまたは望ましいこともある。「溶媒和物」という用語は、本明細書中では、溶質（たとえば、化合物、化合物の塩）と溶媒との複合体を参照すべく従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上、水和物、たとえば、一水和物、二水和物、三水和物などと称されうる。
【０１０７】
とくに明記されていないかぎり、特定の化合物が参照された場合、その溶媒和物形および水和物形も包含される。
【０１０８】
化学合成の方法
一実施形態では、本方法は、順次、以下の工程、すなわち、
（AAA）アルケニル酸付加の工程、ただし、この工程は、
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA）アルケニルカルボン酸エステル付加の工程、
（PURE）場合により行いうる精製の工程、および
（CAD）カルボン酸脱保護の工程、
または（ii）：以下の工程、すなわち、
（ACAA）アルケニルカルボン酸付加の工程、
のいずれかを含む、
（PURF）場合により行いうる精製の工程、
（HAF）ヒドロキサム酸形成の工程、ならびに
（PURG）場合により行いうる精製の工程、
を含む。
【０１０９】
一実施形態では、本方法は、順次、以下の工程、すなわち、
（AAA）アルケニル酸付加の工程、ただし、この工程は、順次、
（ACAEA）アルケニルカルボン酸エステル付加の工程、
（PURE）場合により行いうる精製の工程、および
（CAD）カルボン酸脱保護の工程、
を含む、
（PURF）場合により行いうる精製の工程、
（HAF）ヒドロキサム酸形成の工程、ならびに
（PURG）場合により行いうる精製の工程、
を含む。
【０１１０】
一実施形態では、本方法は、順次、以下の工程、すなわち、
（SAF）スルホンアミド形成の工程、
（PURC）場合により行いうる精製の工程、
（AAA）アルケニル酸付加の工程、ただし、この工程は、
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA）アルケニルカルボン酸エステル付加の工程、
（PURE）場合により行いうる精製の工程、および
（CAD）カルボン酸脱保護の工程、
または（ii）：以下の工程、すなわち、
（ACAA）アルケニルカルボン酸付加の工程、
のいずれかを含む、
（PURF）場合により行いうる精製の工程、
（HAF）ヒドロキサム酸形成の工程、ならびに
（PURG）場合により行いうる精製の工程、
を含む。
【０１１１】
一実施形態では、本方法は、順次、以下の工程、すなわち、
（SAF）スルホンアミド形成の工程、
（PURC）場合により行いうる精製の工程、
（AAA）アルケニル酸付加の工程、ただし、この工程は、順次、
（ACAEA）アルケニルカルボン酸エステル付加の工程、
（PURE）場合により行いうる精製の工程、および
（CAD）カルボン酸脱保護の工程、
を含む、
（PURF）場合により行いうる精製の工程、
（HAF）ヒドロキサム酸形成の工程、ならびに
（PURG）場合により行いうる精製の工程、
を含む。
【０１１２】
一実施形態では、本方法は、以下のスキームに示されるとおりである。
【化６】
2010540426.tif 000008
【０１１３】
一実施形態では、本方法は、以下のスキームに示されるとおりである。
【化７】
2010540426.tif 000009
【０１１４】
とくに好ましい実施形態では、本方法は、以下のスキームで示される。ここで、式（1）で示される化合物は、以上の式（A）で示される化合物の例であり、式（2）で示される化合物は、以上の式（B）で示される化合物の例であり、他も同様である。
【化８】
2010540426.tif 000010
【０１１５】
スルホンアミド形成（SAF）
この工程では、たとえば、以下の場合のように、メタハロフェニルハロスルホニル化合物（A）は、アミン化合物（B）との反応によりメタハロフェニルスルホンアミド化合物（C）に変換される。
【化９】
2010540426.tif 000011
【０１１６】
一実施形態では、（SAF）工程は、以下の工程、すなわち、
（SAF-1）式（C）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（A）で示される化合物を式（B）で示される化合物と反応させる工程
を含む。
【化１０】
2010540426.tif 000012
【０１１７】
〔式中、
-X1は、独立して、-Cl、-Br、または-Iであり、
-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iであり、かつ
-A、-Q1-、および-RNは、本明細書中で定義されるとおりである〕
一実施形態では、-X1は、独立して、-Cl、-Br、または-Iである。一実施形態では、-X1は、独立して、-Clである。一実施形態では、-X1は、独立して、-Brである。一実施形態では、-X1は、独立して、-Iである。
【０１１８】
一実施形態では、-X2は、独立して、-Cl、-Br、または-Iである。一実施形態では、-X2は、独立して、-Clである。一実施形態では、-X2は、独立して、-Brである。一実施形態では、-X2は、独立して、-Iである。
【０１１９】
一実施形態では、-X1および-X2は同一である。一実施形態では、-X1および-X2は異なる。
【０１２０】
一実施形態では、-X1は-Clであり、かつ-X2は-Brである。
【０１２１】
一実施形態では、式（B）で示される化合物はアニリンである。
【化１１】
2010540426.tif 000013
【０１２２】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は、有機溶媒中で行われる。一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は、トルエンを含む有機溶媒中で行われる。
【０１２３】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は、塩基の存在下で行われる。一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は、有機塩基の存在下で行われる。一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は、DMAPの存在下で行われる。
【０１２４】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は、40〜70℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は、50〜60℃である。
【０１２５】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応時、式（B）で示される化合物は、10〜180分間かけて反応混合物に添加される。一実施形態では、時間は10〜60分間である。一実施形態では、時間は約30分間である。
【０１２６】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応時、式（A）で示される化合物と式（B）で示される化合物とのモル比は0.1〜1である。一実施形態では、モル比は0.3〜0.6である。一実施形態では、モル比は約0.45である。
【０１２７】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応に続いて、以下の追加の工程、すなわち、
（SAF-2）工程（SAF-1）で生成された反応混合物を酸でクエンチする工程、
が行われる。
【０１２８】
一実施形態では、工程（SAF-2）で使用される酸は水性酸である。一実施形態では、工程（SAF-2）で使用される酸はHClである。一実施形態では、工程（SAF-2）で使用される酸は水性HClである。
【０１２９】
一実施形態では、工程（SAF-1）の反応は有機溶媒中で行われ、それに続いて、順次、以下の追加の工程、すなわち、
（SAF-2）工程（SAF-1）で生成された反応混合物を酸でクエンチする工程、ただし、工程（SAF-2）での酸は水性酸である、
（SAF-3）工程（SAF-2）で生成された反応混合物を分離して有機画分を提供する工程、および
（SAF-4）工程（SAF-3）で生成された有機画分を塩基で処理する工程、
が行われる。
【０１３０】
一実施形態では、工程（SAF-4）で使用される塩基は水性塩基である。一実施形態では、工程（SAF-4）で使用される塩基は重炭酸塩である。一実施形態では、工程（SAF-4）で使用される塩基は重炭酸ナトリウムである。一実施形態では、工程（SAF-4）で使用される塩基は5%（w/w）水性重炭酸ナトリウムである。
【０１３１】
一実施形態では、工程（SAF-4）の反応は35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は45〜55℃である。
【０１３２】
場合により行いうる精製（PURC）
場合により行いうるこの工程では、メタハロフェニルスルホンアミド化合物（C）が精製される。
【０１３３】
一実施形態では、この工程は、
（PURC）本明細書中で定義されたような式（C）で示される化合物を場合により精製すること、
を含む。
【０１３４】
一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、組み込まれる（すなわち、場合により行いうるものではなく、行われるものである）。一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、省略される。
【０１３５】
一実施形態では、工程（PURC）は、
式（C）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（C）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（C）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む。
【０１３６】
アルケニル酸付加（AAA）
アルケニル酸付加（AAA）工程は、
順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA）アルケニルカルボン酸エステル付加の工程、
（PURE）場合により行いうる精製の工程、および
（CAD）カルボン酸脱保護の工程、
または以下の工程、すなわち、
（ACAA）アルケニルカルボン酸付加の工程、
のいずれかを含む。
【０１３７】
この工程では、
（i）：
たとえば、以下の場合のように、アルケニルカルボン酸エステル（D）との反応によりメタハロフェニルスルホンアミド化合物（C）をメタアルケニルカルボン酸エステルフェニルスルホンアミド化合物（E）に変換し、
【化１２】
2010540426.tif 000014
【０１３８】
場合により、メタアルケニルカルボン酸エステルフェニルスルホンアミド化合物(E)を精製し、そして
たとえば、以下の場合のように、メタアルケニルカルボン酸エステルフェニルスルホンアミド化合物（E）を脱エステル化してメタアルケニルカルボン酸フェニルスルホンアミド化合物（F）を得るか、
【化１３】
2010540426.tif 000015
【０１３９】
または（ii）：
たとえば、以下の場合のように、アルケニルカルボン酸（D'）との反応によりメタハロフェニルスルホンアミド化合物（C）をメタアルケニルカルボン酸フェニルスルホンアミド化合物（F）に変換するか、
【化１４】
2010540426.tif 000016
【０１４０】
のいずれかが行われる。
【０１４１】
一実施形態では、（AAA）工程は、
（i）：順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D）で示される化合物と反応させる工程、
【化１５】
2010540426.tif 000017
【０１４２】
（PURE）場合により、式（E）で示される化合物を精製する工程、および
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される化合物を反応させる工程、
【化１６】
2010540426.tif 000018
【０１４３】
または（ii）：以下の工程、すなわち、
（ACAA-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D'）で示される化合物と反応させる工程、
【化１７】
2010540426.tif 000019
【０１４４】
のいずれかを含む。ただし、
上記式中、
-REは、カルボン酸保護エステル基であり、かつ
-A、-Q1-、-RN、-X2、および-RB-は、本明細書中で定義されるとおりある。
【０１４５】
一実施形態では、（AAA）工程は、順次、以下の工程、すなわち、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D）で示される化合物と反応させる工程、
【化１８】
2010540426.tif 000020
【０１４６】
（PURE）場合により、式（E）で示される化合物を精製する工程、および
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される化合物を反応させる工程、
【化１９】
2010540426.tif 000021
【０１４７】
を含む。ただし、
上記式中、
-REは、カルボン酸保護エステル基であり、かつ
-A、-Q1-、-RN、-X2、および-RB-は、本明細書中で定義されるとおりある。
【０１４８】
アルケニルカルボン酸エステル付加（ACAEA-1）
この工程では、たとえば、以下の場合のように、アルケニルカルボン酸エステル（D）との反応によりメタハロフェニルスルホンアミド化合物（C）をメタアルケニルカルボン酸エステルフェニルスルホンアミド化合物（E）に変換する。
【化２０】
2010540426.tif 000022
【０１４９】
一実施形態では、この工程は、
（ACAEA-1）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D）で示される化合物と反応させること、
【化２１】
2010540426.tif 000023
【０１５０】
を含む。ただし、
上記式中、
-REは、カルボン酸保護エステル基であり、かつ
-A、-Q1-、-RN、-X2、および-RB-は、本明細書中で定義されるとおりある。
【０１５１】
一実施形態では、工程（ACAEA-1）の反応は、有機溶媒中で行われる。一実施形態では、工程（ACAEA-1）の反応は、トルエンを含む有機溶媒中で行われる。
【０１５２】
一実施形態では、工程（ACAEA-1）の反応は、70〜110℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は80〜90℃である。
【０１５３】
一実施形態では、工程（ACAEA-1）の反応時、式（D）で示される化合物は、10〜400分間かけて工程（ACAEA-1）の反応混合物に添加される。一実施形態では、時間は30〜300分間である。一実施形態では、時間は約165分間である。
【０１５４】
一実施形態では、工程（ACAEA-1）の反応時、式（C）で示される化合物と式（D）で示される化合物とのモル比は0.5〜2である。一実施形態では、モル比は0.8〜1.2である。
【０１５５】
触媒：
一実施形態では、工程（ACAEA-1）の反応は、触媒の存在下で行われる。
【０１５６】
一実施形態では、触媒はパラジウム触媒である。一実施形態では、触媒はパラジウム(0)触媒である。
【０１５７】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、式（D）で示される化合物の添加前に工程（ACAEA-1）の反応混合物に添加される。
【０１５８】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、式（D）で示される化合物の添加前に工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０１５９】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物の反応により調製される。
【０１６０】
たとえば、パラジウム(0)触媒は、当技術分野で周知のように、「配位子フリー」または「ホメオパシー配位子フリー」のパラジウム(0)でありうる。他の選択肢として、パラジウム(0)触媒は、同様に当技術分野で周知のように、1つ以上の配位子たとえばホスフィンまたはホスフィットを用いて安定化させることが可能である。
【０１６１】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により調製される。
【０１６２】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により調製される。
【０１６３】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと塩基（便宜上「補助塩基」と称される）との反応により調製される。
【０１６４】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと塩基（便宜上「補助塩基」と称される）との反応により調製される。
【０１６５】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０１６６】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０１６７】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと塩基（この場合も便宜上「補助塩基」と称される）との反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０１６８】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと塩基（この場合も便宜上「補助塩基」と称される）との反応により工程（ACAEA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０１６９】
一実施形態では、工程（ACAEA-1）は、
（ACAEA-1a）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンとを添加すること、および続いて
（ACAEA-1b）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D）で示される化合物を添加すること、
を含む。
【０１７０】
一実施形態では、工程（ACAEA-11）は、
（ACAEA-1aa）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンと塩基（この場合も便宜上「補助塩基」と称される）とを添加すること、および続いて
（ACAEA-1b）式（E）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D）で示される化合物を工程（ACAEA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む。
【０１７１】
一実施形態では、パラジウム(II)化合物は酢酸パラジウム(II)である。
【０１７２】
好適なホスフィンの例としては、以下のものが挙げられる。
【化２２】
2010540426.tif 000024
【０１７３】
一実施形態では、ホスフィンはトリアリールホスフィンである。一実施形態では、ホスフィンは、トリフェニルホスフィンまたはトリ(トリル)ホスフィンである。一実施形態では、ホスフィンはトリ(o-トリル)ホスフィンである。
【０１７４】
好適なホスフィットの例としては、以下のものが挙げられる。
【化２３】
2010540426.tif 000025
【０１７５】
一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）は有機塩基である。一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）はトリ(C1〜4アルキル)アミンである。一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）は、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンである。一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）はトリエチルアミンである。一実施形態では、塩基（すなわち、補助塩基）はトリブチルアミンである。
【０１７６】
一実施形態では、該パラジウム(0)触媒を形成する反応（たとえば、工程（ACAEA-1a）または（ACAEA-1aa）の反応）は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は45〜55℃である。
【０１７７】
一実施形態では、該パラジウム(0)触媒を形成する反応（たとえば、工程（ACAEA-1a）または（ACAEA-1aa）の反応）は、パラジウム(0)触媒の形成後に反応混合物を脱ガスすることをさらに含む。
【０１７８】
エステル基：
一実施形態では、-REはカルボン酸保護エステル基である。
【０１７９】
これに関して、-REは、工程（ACAEA-1）での反応に適合しうる任意の好適なカルボン酸保護エステル基である。
【０１８０】
一実施形態では、-REは、独立して、
-RS1、-RS2、-RS3、-RS4、-RS5、-RS6、-RS7、-RS8、
-LS-RS4、-LS-RS5、-LS-RS6、-LS-RS7、または-LS-RS8、
であり、
ここで、
各-RS1は、独立して、飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
各-RS2は、独立して、脂肪族C2〜6アルケニルであり、
各-RS3は、独立して、脂肪族C2〜6アルキニルであり、
各-RS4は、独立して、飽和C3〜6シクロアルキルであり、
各-RS5は、独立して、C3〜6シクロアルケニルであり、
各-RS6は、独立して、非芳香族C3〜7ヘテロシクリルであり、
各-RS7は、独立して、C6〜14カルボアリールであり、
各-RS8は、独立して、C5〜14ヘテロアリールであり、
各-LS-は、独立して、飽和脂肪族C1〜3アルキレンであり、
かつここで、
各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、非芳香族C3〜7ヘテロシクリル、C6〜14カルボアリール、C5〜14ヘテロアリール、およびC1〜3アルキレンは、場合により、たとえば、1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の置換基-RS9で置換されていてもよく、
ここで、各-RS9は、独立して、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RT1、
-CF3、-CH2CF3、-CF2CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF2H、
-OH、-LT-OH、-O-LT-OH、
-ORT1、-LT-ORT1、-O-LT-ORT1、
-CN、
-NO2、
-NH2、-NHRT1、-NRT12、-NRT2RT3、
-LT-NH2、-LT-NHRT1、-LT-NRT12、または-LT-NRT2RT3、
-O-LT-NH2、-O-LT-NHRT1、-O-LT-NRT12、-O-LT-NRT2RT3、
-NH-LT-NH2、-NH-LT-NHRT1、-NH-LT-NRT12、-NH-LT-NRT2RT3、
-NRT1-LT-NH2、-NRT1-LT-NHRT1、-NRT1-LT-NRT12、-NRT1-LT-NRT2RT3、
-C(=O)OH、-C(=O)ORT1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRT1、-C(=O)NRT12、または-C(=O)NRT2RT3、
であり、
ここで、
各-RT1は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
各-LT-は、独立して、飽和脂肪族C1〜5アルキレンであり、かつ
各基-NRT2RT3中、-RT2および-RT3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、正確に1個の環ヘテロ原子または正確に2個の環ヘテロ原子を有する5員、6員、または7員の非芳香環を形成し、ただし、該正確に2個の環ヘテロ原子の一方はNであり、かつ該正確に2個の環ヘテロ原子の他方は、独立して、N、O、またはSである。
【０１８１】
一実施形態では、-REは、独立して、
-RS1、-RS4、-RS7、-RS8、
-LS-RS4、-LS-RS7、または-LS-RS8、
である。
【０１８２】
一実施形態では、-REは、独立して、-RS1、-RS4、-RS7、-LS-RS4、または-LS-RS7である。
【０１８３】
一実施形態では、-REは、独立して、-RS1、-RS7、または-LS-RS7である。
【０１８４】
一実施形態では、-REは、独立して、-RS1である。
【０１８５】
一実施形態では、各-RS7は、存在する場合、独立して、フェニルまたはナフチルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【０１８６】
一実施形態では、各-RS7は、存在する場合、独立して、フェニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【０１８７】
一実施形態では、各-RS8は、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル（indoly）、イソインドリル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、またはフェノチアジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【０１８８】
一実施形態では、各-RS8は、存在する場合、独立して、C5〜6ヘテロアリールであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【０１８９】
一実施形態では、各-RS8は、存在する場合、独立して、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【０１９０】
一実施形態では、各-RS8は、存在する場合、独立して、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピリジルであり、かつ場合により置換されていてもよい。
【０１９１】
一実施形態では、各-LS-は、存在する場合、独立して、-CH2-である。
【０１９２】
一実施形態では、各-RT1は、独立して、飽和脂肪族C1〜4アルキルである。
【０１９３】
一実施形態では、各基-NRT2RT3は、存在する場合、独立して、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはたとえばC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の基で置換されていてもよい。
【０１９４】
一実施形態では、各基-NRT2RT3は、存在する場合、独立して、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノであり、かつ独立して、無置換であるか、またはたとえばC1〜3アルキルおよび-CF3から選択される1個以上（たとえば、1個、2個、3個）の基で置換されていてもよい。
【０１９５】
一実施形態では、各-RS9は、存在する場合、独立して、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、または-OCF3である。
【０１９６】
一実施形態では、-REは、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-Ph、または-CH2-Phである。
【０１９７】
一実施形態では、-REは、独立して、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、または-tBuである。
【０１９８】
一実施形態では、-REは、独立して、-Etである。
【０１９９】
一実施形態では、式（D）で示される化合物は、アクリル酸エチルエステルである。
【化２４】
2010540426.tif 000026
【０２００】
場合により行いうる精製（PURE）
場合により行いうるこの工程では、メタアルケニルカルボン酸エステルフェニルスルホンアミド化合物（E）が精製される。
【０２０１】
一実施形態では、この工程は、
（PURE）本明細書中で定義されたような式（E）で示される化合物を場合により精製すること、
を含む。
【０２０２】
一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、組み込まれる（すなわち、場合により行いうるものではなく、行われるものである）。一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、省略される。
【０２０３】
一実施形態では、工程（PURE）は、
式（E）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（E）で示される化合物を沈殿により精製する工程、
式（E）で示される化合物を炭素による処理により精製する工程、および
式（E）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む。
【０２０４】
一実施形態では、工程（PURE）は、式（E）で示される化合物を濾過により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２０５】
一実施形態では、工程（PURE）は、式（E）で示される化合物を沈殿により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２０６】
一実施形態では、工程（PURE）は、式（E）で示される化合物を炭素による処理により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２０７】
一実施形態では、工程（PURE）は、式（E）で示される化合物を再結晶による処理により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２０８】
たとえば、一実施形態では、工程（PURE）は、順次、以下の工程、すなわち、
式（E）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（E）で示される化合物を沈殿により精製する第1の工程、
式（E）で示される化合物を炭素による処理により精製する工程、および
式（E）で示される化合物を沈殿により精製する第2の工程、
を含む。
【０２０９】
濾過による精製：
一実施形態では、濾過による精製は、式（E）で示される化合物と濾過溶媒との混合物を濾過して濾液を捕集することである。
【０２１０】
一実施形態では、濾過による精製は、式（E）で示される化合物と濾過溶媒との混合物を形成し、混合物を濾過し、そして濾液を捕集することによるものである。
【０２１１】
一実施形態では、濾過溶媒は有機溶媒を含む。一実施形態では、濾過溶媒はエチルアセテートを含む。
【０２１２】
一実施形態では、濾過は35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、濾過は45〜55℃の温度で行われる。
【０２１３】
沈殿による精製：
一実施形態では、沈殿による精製は、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０２１４】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえばヘプタンで）ことによるものである。
【０２１５】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０２１６】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し（たとえばヘプタンで）、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０２１７】
一実施形態では、冷却は、0〜20℃の温度まで行われる。一実施形態では、冷却は、0〜10℃の温度まで行われる。
【０２１８】
一実施形態では、冷却は、10分間〜7日間にわたり行われる。一実施形態では、冷却は、約1時間にわたり行われる。一実施形態では、冷却は、約1日間にわたり行われる。
【０２１９】
一実施形態では、乾燥は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、乾燥は、45〜55℃の温度で行われる。
【０２２０】
一実施形態では、乾燥は、1時間〜7日間にわたり行われる。一実施形態では、乾燥は、約1日間にわたり行われる。
【０２２１】
一実施形態では、乾燥は、真空下で行われる。
【０２２２】
炭素による処理による精製：
一実施形態では、炭素による処理による精製は、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を炭素で処理することによるものである。
【０２２３】
一実施形態では、炭素は活性炭を含む。
【０２２４】
一実施形態では、式（E）で示される溶解された化合物を含む液体混合物は、有機溶媒をさらに含む。一実施形態では、有機溶媒はエチルアセテートを含む。一実施形態では、有機溶媒はエチルアセテートである。
【０２２５】
一実施形態では、炭素による処理は30〜60℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は40〜50℃である。
【０２２６】
一実施形態では、炭素による処理は、10分間〜1日間にわたり行われる。一実施形態では、炭素による処理は、約3時間にわたり行われる。
【０２２７】
再結晶による精製：
一実施形態では、再結晶は、式（E）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０２２８】
一実施形態では、再結晶は、式（E）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえば再結晶溶媒で）ことによるものである。
【０２２９】
一実施形態では、再結晶は、式（E）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し(たとえば再結晶溶媒で)、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０２３０】
一実施形態では、再結晶は、式（E）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０２３１】
一実施形態では、式（E）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程は、得られた溶液を冷却して式（E）で示される化合物を含む沈殿を形成する工程の前に、式（E）で示される化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む。
【０２３２】
一実施形態では、再結晶溶媒は有機溶媒である。一実施形態では、再結晶溶媒はアセトニトリルである。
【０２３３】
一実施形態では、加熱は、加熱還流することである。一実施形態では、加熱は、約80℃に加熱することである。
【０２３４】
一実施形態では、加熱は、10分間〜6時間にわたり行われる。一実施形態では、加熱は、約2時間にわたり行われる。
【０２３５】
一実施形態では、冷却は、0〜20℃の温度まで行われる。一実施形態では、冷却は、0〜10℃の温度まで行われる。
【０２３６】
一実施形態では、冷却は、10分間〜12時間にわたり行われる。一実施形態では、冷却は、約6時間にわたり行われる。
【０２３７】
一実施形態では、乾燥は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、乾燥は、45〜55℃の温度で行われる。
【０２３８】
一実施形態では、乾燥は、1時間〜7日間にわたり行われる。一実施形態では、乾燥は、約1日間にわたり行われる。
【０２３９】
カルボン酸脱保護（CAD）
この工程では、たとえば、以下の場合のように、メタアルケニルカルボン酸エステルフェニルスルホンアミド化合物（E）を脱エステル化してメタアルケニルカルボン酸フェニルスルホンアミド化合物（F）を得る。
【化２５】
2010540426.tif 000027
【０２４０】
一実施形態では、この工程は、
（CAD-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される化合物を反応させること、
を含む。
【化２６】
2010540426.tif 000028
【０２４１】
〔式中、
-A、-Q1-、-RN、-RB-、および-REは、本明細書中で定義されるとおりある〕
一実施形態では、工程（CAD-1）の反応は、水性溶媒中で行われる。
【０２４２】
一実施形態では、工程（CAD-1）の反応は、式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（E）で示される化合物を脱エステル化剤と反応させることを含む。
【０２４３】
一実施形態では、工程（CAD-1）の反応は、式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、式（E）で示される化合物を脱エステル化剤と反応させ、続いて、酸（便宜上、本明細書中では脱エステル化酸と称される）と反応させることを含む。
【０２４４】
一実施形態では、工程（CAD-1）の反応は、式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、式（E）で示される化合物を脱エステル化剤と反応させ、続いて、反応混合物を酸（便宜上、本明細書中では脱エステル化酸と称される）で酸性化することを含む。
【０２４５】
一実施形態では、脱エステル化剤は塩基を含む。一実施形態では、脱エステル化剤は無機塩基を含む。一実施形態では、脱エステル化剤はアルカリ金属水酸化物を含む。一実施形態では、脱エステル化剤は水酸化ナトリウムを含む。一実施形態では、脱エステル化剤は水性水酸化ナトリウムを含む。
【０２４６】
一実施形態では、脱エステル化剤との反応は、30〜60℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は40〜50℃である。
【０２４７】
一実施形態では、脱エステル化剤との反応は、10〜240分間にわたり行われる。一実施形態では、時間は20〜180分間である。一実施形態では、時間は約120分間である。
【０２４８】
一実施形態では、酸（すなわち脱エステル化酸）は無機酸を含む。一実施形態では、酸（すなわち脱エステル化酸）は水性酸を含む。一実施形態では、酸（すなわち脱エステル化酸）は水性無機酸を含む。一実施形態では、酸（すなわち脱エステル化酸）は水性ハロゲン化水素酸を含む。一実施形態では、酸（すなわち脱エステル化酸）は水性HClを含む。一実施形態では、酸（すなわち脱エステル化酸）は2M水性HClを含む。
【０２４９】
一実施形態では、該酸性化は、1〜4のpHに酸性化することである。一実施形態では、該酸性化は、1.7〜2.7のpHに酸性化することである。一実施形態では、該酸性化は、約2.2のpHに酸性化することである。
【０２５０】
一実施形態では、脱エステル化酸との該反応および／または脱エステル化酸による該酸性化は、30〜60℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は40〜50℃である。
【０２５１】
アルケニルカルボン酸付加（ACAA-1）
この工程では、たとえば、以下の場合のように、アルケニルカルボン酸（D'）との反応によりメタハロフェニルスルホンアミド化合物（C）をメタアルケニルカルボン酸フェニルスルホンアミド化合物（F）に変換する。
【化２７】
2010540426.tif 000029
【０２５２】
一実施形態では、この工程は、
（ACAA-1）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を式（D'）で示される化合物と反応させること、
を含む。
【化２８】
2010540426.tif 000030
【０２５３】
〔式中、
-A、-Q1-、-RN、-X2、および-RB-は、本明細書中で定義されるとおりある〕
一実施形態では、工程（ACAA-1）の反応は、有機溶媒中で行われる。一実施形態では、工程（ACAA-1）の反応は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドンを含む有機溶媒中で行われる。
【０２５４】
一実施形態では、工程（ACAA-1）の反応は、70〜110℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は80〜90℃である。
【０２５５】
一実施形態では、工程（ACAA-1）の反応時、式（D）で示される化合物は、10〜400分間かけて工程（ACAA-1）の反応混合物に添加される。一実施形態では、時間は30〜300分間である。一実施形態では、時間は約165分間である。
【０２５６】
一実施形態では、工程（ACAA-1）の反応時、式（C）で示される化合物と式（D'）で示される化合物とのモル比は、0.5〜2である。一実施形態では、モル比は0.8〜1.2である。
【０２５７】
触媒：
一実施形態では、工程（ACAA-1）の反応は、触媒の存在下で行われる。
【０２５８】
一実施形態では、触媒はパラジウム触媒である。一実施形態では、触媒はパラジウム(0)触媒である。
【０２５９】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、式（D'）で示される化合物の添加前に工程（ACAA-1）の反応混合物に添加される。
【０２６０】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、式（D'）で示される化合物の添加前に工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０２６１】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物の反応により調製される。
【０２６２】
たとえば、パラジウム(0)触媒は、当技術分野で周知のように、「配位子フリー」または「ホメオパシー配位子フリー」のパラジウム(0)でありうる。他の選択肢として、パラジウム(0)触媒は、同様に当技術分野で周知のように、1つ以上の配位子たとえばホスフィンまたはホスフィットを用いて安定化させることが可能である。
【０２６３】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により調製される。
【０２６４】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により調製される。
【０２６５】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと塩基（便宜上「補助塩基」と称される）との反応により調製される。
【０２６６】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと塩基（便宜上「補助塩基」と称される）との反応により調製される。
【０２６７】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットとの反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０２６８】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンとの反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０２６９】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンまたはホスフィットと塩基（この場合も便宜上「補助塩基」と称される）との反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０２７０】
一実施形態では、パラジウム(0)触媒は、たとえば、該パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下でパラジウム(II)化合物とホスフィンと塩基（この場合も便宜上「補助塩基」と称される）との反応により工程（ACAA-1）の反応混合物中でin situで調製される。
【０２７１】
一実施形態では、工程（ACAA-1）は、
（ACAA-1a）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンとを添加すること、および続いて
（ACAA-1b）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D'）で示される化合物を添加すること、
を含む。
【０２７２】
一実施形態では、工程（ACAA-1）は、
（ACAA-1aa）パラジウム(0)触媒を形成するのに好適な条件下で式（C）で示される化合物を含む反応混合物にパラジウム(II)化合物とホスフィンと塩基（この場合も便宜上「補助塩基」と称される）とを添加すること、および続いて
（ACAA-1b）式（F）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（D'）で示される化合物を工程（ACAA-1aa）で生成された反応混合物に添加すること、
を含む。
【０２７３】
一実施形態では、パラジウム(II)化合物は酢酸パラジウム(II)である。
【０２７４】
好適なホスフィンの例としては、以下のものが挙げられる。
【化２９】
2010540426.tif 000031
【０２７５】
一実施形態では、ホスフィンはトリアリールホスフィンである。一実施形態では、ホスフィンは、トリフェニルホスフィンまたはトリ(トリル)ホスフィンである。一実施形態では、ホスフィンはトリ(o-トリル)ホスフィンである。
【０２７６】
好適なホスフィットの例としては、以下のものが挙げられる。
【化３０】
2010540426.tif 000032
【０２７７】
一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）は有機塩基である。一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）はトリ(C1〜4アルキル)アミンである。一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）は、トリエチルアミンまたはトリブチルアミンである。一実施形態では、塩基（すなわち補助塩基）はトリエチルアミンである。一実施形態では、塩基（すなわち、補助塩基）はトリブチルアミンである。
【０２７８】
一実施形態では、該パラジウム(0)触媒を形成する反応（たとえば、工程（ACAA-1a）または（ACAA-1aa）の反応）は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は45〜50℃である。
【０２７９】
一実施形態では、該パラジウム(0)触媒を形成する反応（たとえば、工程（ACAA-1a）または（ACAA-1aa）の反応）は、パラジウム(0)触媒の形成後に反応混合物を脱ガスすることをさらに含む。
【０２８０】
場合により行いうる精製（PURF）
場合により行いうるこの工程では、メタアルケニルカルボン酸フェニルスルホンアミド化合物（F）が精製される。
【０２８１】
一実施形態では、この工程は、
（PURF）本明細書中で定義されたような式（F）で示される化合物を場合により精製すること、
を含む。
【０２８２】
一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、組み込まれる（すなわち、場合により行いうるものではなく、行われるものである）。一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、省略される。
【０２８３】
一実施形態では、工程（PURF）は、
式（F）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（F）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（F）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む。
【０２８４】
一実施形態では、工程（PURF）は、式（F）で示される化合物を濾過により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２８５】
一実施形態では、工程（PURF）は、式（F）で示される化合物を沈殿により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２８６】
一実施形態では、工程（PURF）は、式（F）で示される化合物を再結晶により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０２８７】
たとえば、一実施形態では、工程（PURF）は、順次、以下の工程、すなわち、
式（F）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（F）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
を含む。
【０２８８】
濾過による精製：
一実施形態では、濾過による精製は、式（F）で示される化合物と濾過溶媒との混合物を濾過して濾液を捕集することである。
【０２８９】
一実施形態では、濾過による精製は、式（F）で示される化合物と濾過溶媒との混合物を形成し、混合物を濾過し、そして濾液を捕集することによるものである。
【０２９０】
一実施形態では、濾過溶媒は有機溶媒を含む。一実施形態では、濾過溶媒はテトラヒドロフランを含む。
【０２９１】
一実施形態では、濾過は35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、濾過は45〜55℃の温度で行われる。
【０２９２】
沈殿による精製:
一実施形態では、沈殿による精製は、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０２９３】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえば水で）ことによるものである。
【０２９４】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０２９５】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（F）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し（たとえば水で）、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０２９６】
一実施形態では、冷却は、10〜40℃の温度まで行われる。一実施形態では、冷却は、10〜30℃の温度まで行われる。一実施形態では、冷却は、20〜30℃の温度まで行われる。
【０２９７】
一実施形態では、冷却は、10分間〜6時間にわたり行われる。一実施形態では、冷却は、約2時間にわたり行われる。
【０２９８】
一実施形態では、乾燥は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、乾燥は、45〜55℃の温度で行われる。
【０２９９】
一実施形態では、乾燥は、1時間〜7日間にわたり行われる。一実施形態では、乾燥は、約1日間にわたり行われる。
【０３００】
一実施形態では、乾燥は、真空下で行われる。
【０３０１】
再結晶による精製：
一実施形態では、再結晶は、式（F）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０３０２】
一実施形態では、再結晶は、式（F）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえば再結晶溶媒で）ことによるものである。
【０３０３】
一実施形態では、再結晶は、式（F）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し（たとえば再結晶溶媒で）、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３０４】
一実施形態では、再結晶は、式（F）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３０５】
一実施形態では、式（F）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程は、得られた溶液を冷却して式（F）で示される化合物を含む沈殿を形成する工程の前に、式（F）で示される化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む。
【０３０６】
一実施形態では、再結晶溶媒は有機溶媒である。一実施形態では、再結晶溶媒はアセトニトリルである。
【０３０７】
一実施形態では、加熱は、加熱還流することである。一実施形態では、加熱は、約80℃に加熱することである。
【０３０８】
一実施形態では、加熱は、10分間〜6時間にわたり行われる。一実施形態では、加熱は、約2時間にわたり行われる。
【０３０９】
一実施形態では、冷却は、0〜20℃の温度まで行われる。一実施形態では、冷却は、0〜10℃の温度まで行われる。
【０３１０】
一実施形態では、冷却は、10分間〜12時間にわたり行われる。一実施形態では、冷却は、約6時間にわたり行われる。
【０３１１】
一実施形態では、乾燥は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、乾燥は、45〜55℃の温度で行われる。
【０３１２】
一実施形態では、乾燥は、1時間〜7日間にわたり行われる。一実施形態では、乾燥は、約1日間にわたり行われる。
【０３１３】
ヒドロキサム酸形成（HAF）
この工程では、たとえば、以下の場合のように、メタアルケニルカルボン酸フェニルスルホンアミド化合物（F）をメタアルケニルヒドロキサム酸フェニルスルホンアミド化合物（G）に変換する。
【化３１】
2010540426.tif 000033
【０３１４】
一実施形態では、この工程は、
（HAF-1）式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で式（F）で示される化合物を反応させること、
を含む。
【化３２】
2010540426.tif 000034
【０３１５】
〔式中、
-A、-Q1-、-RN、-RB-、および-REは、本明細書中で定義されるとおりある〕
一実施形態では、工程（HAF-1）は、順次、以下の工程、すなわち、
式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、
（HAF-1a）式（F）で示される化合物をチオニルクロリド（SOCl2）またはオキサリルクロリド(C2O2Cl2)と反応させる工程、
（HAF-1b）（HAF-1a）の生成物をヒドロキシルアミン（NH2OH）と反応させる工程、
を含む。
【０３１６】
一実施形態では、工程（HAF-1）は、順次、以下の工程、すなわち、
式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、
（HAF-1a）式（F）で示される化合物をチオニルクロリド（SOCl2）と反応させる工程、
（HAF-1b）工程（HAF-1a）の生成物をヒドロキシルアミン（NH2OH）と反応させる工程、
を含む。
【０３１７】
一実施形態では、工程（HAF-1）は、順次、以下の工程、すなわち、
式（G）で示される化合物を形成するのに好適な条件下で、
（HAF-1a）式（F）で示される化合物をオキサリルクロリド（C2O2Cl2）と反応させる工程、
（HAF-1b）工程（HAF-1a）の生成物をヒドロキシルアミン（NH2OH）と反応させる工程、
を含む。
【０３１８】
一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、有機溶媒中で行われる。一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、イソプロピルアセテートを含む有機溶媒中で行われる。一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、イソプロピルアセテートである有機溶媒中で行われる。
【０３１９】
一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、塩基の存在下で行われる。一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、有機塩基の存在下で行われる。一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、DBUの存在下で行われる。
【０３２０】
一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、10〜40℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は20〜30℃である。
【０３２１】
一実施形態では、工程（HAF-1a）の反応は、1〜30時間にわたり行われる。一実施形態では、時間は10〜25時間である。一実施形態では、時間は約18.5時間である。
【０３２２】
一実施形態では、ヒドロキシルアミン（NH2OH）は、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（NH2OH・HCl）として提供される。
【０３２３】
一実施形態では、工程（HAF-1b）で使用されるヒドロキシルアミン（またはヒドロキシルアミンヒドロクロリド）は、水性ヒドロキシルアミン（または水性ヒドロキシルアミンヒドロクロリド）として提供される。
【０３２４】
一実施形態では、工程（HAF-1b）で使用されるヒドロキシルアミン（またはヒドロキシルアミンヒドロクロリド）は、水性ヒドロキシルアミン（または水性ヒドロキシルアミンヒドロクロリド）と有機溶媒との混合物として提供される。
【０３２５】
一実施形態では、工程（HAF-1b）で使用されるヒドロキシルアミン（またはヒドロキシルアミンヒドロクロリド）は、水性ヒドロキシルアミン（または水性ヒドロキシルアミンヒドロクロリド）とTHFとの混合物として提供される。
【０３２６】
一実施形態では、工程（HAF-1b）で使用される水性ヒドロキシルアミンは、5〜50%（w/w）の濃度で提供される。
【０３２７】
一実施形態では、濃度は5〜20%（w/w）である。一実施形態では、濃度は10%（w/w）である。
【０３２８】
一実施形態では、工程（HAF-1b）で使用されるヒドロキシルアミンは、0〜30℃の温度で提供される。一実施形態では、温度は0〜20℃である。一実施形態では、温度は0〜10℃である。
【０３２９】
一実施形態では、工程（HAF-1b）の反応は、0〜20℃の温度で行われる。一実施形態では、温度は0〜10℃である。
【０３３０】
一実施形態では、工程（HAF-1b）の反応は、5〜240分間にわたり行われる。一実施形態では、時間は10〜120時間である。一実施形態では、時間は約60分間である。
【０３３１】
場合により行いうる精製（PURG）
場合により行いうるこの工程では、メタアルケニルヒドロキサム酸フェニルスルホンアミド化合物（G）が精製される。
【０３３２】
一実施形態では、この工程は、
（PURG）本明細書中で定義されたような式（G）で示される化合物を場合により精製すること、
を含む。
【０３３３】
一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、組み込まれる（すなわち、場合により行いうるものではなく、行われるものである）。一実施形態では、場合により行いうるこの工程は、省略される。
【０３３４】
一実施形態では、工程（PURG）は、
式（G）で示される化合物を濾過により精製する工程、
式（G）で示される化合物を沈殿により精製する工程、および
式（G）で示される化合物を再結晶により精製する工程、
から選択される1つ以上の工程を含む。
【０３３５】
一実施形態では、工程（PURG）は、式（G）で示される化合物を濾過により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０３３６】
一実施形態では、工程（PURG）は、式（G）で示される化合物を沈殿により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０３３７】
一実施形態では、工程（PURG）は、式（G）で示される化合物を再結晶により精製する工程を含む（またはさらに含む）。
【０３３８】
濾過による精製：
一実施形態では、濾過による精製は、式（G）で示される化合物と濾過溶媒との混合物を濾過して濾液を捕集することである。
【０３３９】
一実施形態では、濾過による精製は、式（G）で示される化合物と濾過溶媒との混合物を形成し、混合物を濾過し、そして濾液を捕集することによるものである。
【０３４０】
一実施形態では、濾過溶媒は有機溶媒を含む。一実施形態では、濾過溶媒はイソプロピルアセテートを含む。
【０３４１】
一実施形態では、濾過は35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、濾過は45〜55℃の温度で行われる。
【０３４２】
沈殿による精製：
一実施形態では、沈殿による精製は、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液を濃縮して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０３４３】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液を濃縮して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえばヘプタンで）ことによるものである。
【０３４４】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液を濃縮して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３４５】
一実施形態では、沈殿による精製は、式（G）で示される溶解された化合物を含む液体混合物を濃縮して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し（たとえばヘプタンで）、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３４６】
一実施形態では、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液は、有機溶媒中の式（G）で示される化合物の溶液である。
【０３４７】
一実施形態では、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液は、工程（HAF-1b）で生成された反応混合物の有機画分である。
【０３４８】
一実施形態では、濃縮は、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液から溶媒を除去することによるものである。一実施形態では、除去は、約30℃未満で行われる。
【０３４９】
一実施形態では、濃縮は、式（G）で示される溶解された化合物を含む溶液から溶媒を蒸留することによるものである。一実施形態では、蒸留は、約30℃未満で行われる。
【０３５０】
一実施形態では、乾燥は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、乾燥は、45〜55℃の温度で行われる。
【０３５１】
一実施形態では、乾燥は、1時間〜7日間にわたり行われる。
【０３５２】
一実施形態では、乾燥は、わずかな窒素ブリードを行いながら真空下で行われる。
【０３５３】
再結晶による精製：
一実施形態では、再結晶は、式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０３５４】
一実施形態では、再結晶は、式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえば再結晶溶媒で）ことによるものである。
【０３５５】
一実施形態では、再結晶は、式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し（たとえば再結晶溶媒で）、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３５６】
一実施形態では、再結晶は、式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３５７】
一実施形態では、式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程は、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成する工程の前に、式（G）で示される化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む。
【０３５８】
一実施形態では、再結晶は、塩基の存在下で式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、そして沈殿を捕集する（たとえば濾過により）ことによるものである。
【０３５９】
一実施形態では、再結晶は、塩基の存在下で式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を洗浄する（たとえば再結晶溶媒で）ことによるものである。
【０３６０】
一実施形態では、再結晶は、塩基の存在下で式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、捕集された沈殿を洗浄し（たとえば再結晶溶媒で）、そして洗浄された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３６１】
一実施形態では、再結晶は、塩基の存在下で式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させ、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成し、沈殿を捕集し（たとえば濾過により）、そして捕集された沈殿を乾燥させる（たとえばオーブン内で）ことによるものである。
【０３６２】
一実施形態では、式（G）で示される化合物を再結晶溶媒中に溶解させる工程は、得られた溶液を冷却して式（G）で示される化合物を含む沈殿を形成する工程の前に、塩基の存在下で式（G）で示される化合物と再結晶溶媒との混合物を加熱する工程を含む。
【０３６３】
一実施形態では、再結晶溶媒は有機溶媒である。一実施形態では、再結晶溶媒はエタノール／水（たとえば1:1）である。
【０３６４】
一実施形態では、塩基（たとえば再結晶塩基）は無機塩基である。一実施形態では、塩基（たとえば再結晶塩基）は有機塩基である。一実施形態では、塩基（たとえば再結晶塩基）は重炭酸ナトリウムである。一実施形態では、塩基（たとえば再結晶塩基）は、5〜10mol%重炭酸ナトリウム（式（G）で示される化合物を基準にして）である。
【０３６５】
一実施形態では、加熱は、加熱還流することである。一実施形態では、加熱は、約70℃に加熱することである。
【０３６６】
一実施形態では、加熱は、10分間〜6時間にわたり行われる。一実施形態では、加熱は、約2時間にわたり行われる。
【０３６７】
一実施形態では、冷却は、0〜20℃の温度まで行われる。一実施形態では、冷却は、0〜10℃の温度まで行われる。
【０３６８】
一実施形態では、冷却は、10分間〜12時間にわたり行われる。一実施形態では、冷却は、約6時間にわたり行われる。
【０３６９】
一実施形態では、乾燥は、35〜65℃の温度で行われる。一実施形態では、乾燥は、45〜55℃の温度で行われる。
【０３７０】
一実施形態では、乾燥は、1時間〜7日間にわたり行われる。一実施形態では、乾燥は、約1日間にわたり行われる。
【０３７１】
化合物
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０３７２】
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（F）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０３７３】
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（E）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０３７４】
本発明の他の態様は、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（C）で示される化合物またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０３７５】
式（F）、（E）、および（C）で示される化合物、ならびにそれらの塩、水和物、および溶媒和物は、たとえば、式（G）で示される化合物およびその塩、水和物、および溶媒和物の合成で、たとえば、化学中間体として、有用である。
【０３７６】
医学的使用
本発明の他の態様は、人体または動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物に関する。
【０３７７】
本発明の他の態様は、疾患または障害の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物に関する。
【０３７８】
本発明の他の態様は、疾患または障害を治療するための医薬の製造における、本明細書中に記載の合成方法により得られる式（G）で示される化合物の使用に関する。
【０３７９】
本発明の他の態様は、患者における疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、本明細書中に記載の合成方法により得られる治療上有効量の式（G）で示される化合物を該患者に投与することを含む。
【０３８０】
一実施形態では、疾患または障害は、HDACにより媒介される疾患または障害である。
【０３８１】
一実施形態では、疾患または障害は、HDAC阻害剤で治療可能であるかまたは治療可能であることがわかっている疾患または障害である。
【０３８２】
一実施形態では、疾患または障害は増殖性病態である。一実施形態では、疾患または障害は癌である。一実施形態では、疾患または障害は乾癬である。一実施形態では、疾患または障害はマラリアである。
【実施例】
【０３８３】
以下の実施例は、本発明を単に例示するために提供されたものであり、本明細書に記載の本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０３８４】
代表的な化合物PXD101に関して本発明に係る合成方法を以下で例示する。本方法は以下のスキームで示される。
【化３３】
2010540426.tif 000035
【０３８５】
合成1
3-ブロモ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド（3）
【化３４】
2010540426.tif 000036
【０３８６】
アニリン（2）（4.01kg、93.13g/mol、43mol）、トルエン（25L）、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）（12g）を30ガロン（約136L）反応器に仕込んで、混合物を50〜60℃に加熱した。50〜60℃で30分間かけて3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1）（5kg、255.52g/mol、19.6mol）を反応器に仕込んで、反応の進行をHPLC によりモニターした。19時間後、一晩にわたりベントラインを介して損失を生じたためトルエン（5L）を添加し、そして化合物（1）がHPLCにより検出されなかったことから反応が終了したとみなした。反応混合物をトルエン（10L）で希釈し、次に、2M水性塩酸（20L）でクエンチした。有機層と水層とを分離し、水層を廃棄し、そして有機層を水（20L）で洗浄し、次に、バッチ温度を45〜55℃に保持しながら5%（w/w）重炭酸ナトリウム溶液（20L）で洗浄した。次に、バッチを次の合成で使用した。
【０３８７】
合成2
(E)-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸エチルエステル（5）
【化３５】
2010540426.tif 000037
【０３８８】
3-ブロモ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド（3）を含有するバッチ（前の合成で得られた処理済み有機層）に、トリエチルアミン（2.97kg、101.19g/mol、29.4mol）、トリ(o-トリル)ホスフィン（119g、304.37g/mol、0.4mol）、および酢酸パラジウム(II)（44g、224.51g/mol、0.2mol）を添加し、得られた混合物を45〜55℃で真空／窒素パージにより4回脱ガスした。触媒パラジウム(0)をin situで形成した。次に、バッチを80〜90℃に加熱し、エチルアクリレート（4）（2.16kg、100.12g/mol、21.6mol）を2.75時間かけて徐々に添加した。さらに2時間後、バッチをサンプリングし、化合物（3）がHPLCにより検出されなかったことから終了とみなした。バッチを45〜55℃に冷却し、便宜上、この温度で一晩放置した。
【０３８９】
次に、45〜55℃のバッチ温度でバッチの体積を真空下で20〜25Lに減少させ、エチルアセテート（20L）を添加した。バッチを濾過し、残渣をエチルアセテート（3.5L）で洗浄した。残渣を廃棄し、濾液を60℃に予備加熱された100ガロン（約454L）反応器に移した。次に、残留Pdをすべて除去すべく30ガロン（約136L）反応器を清浄化し、一方、100ガロン（約454L）反応器中のバッチを45〜55℃で2M水性塩酸および水で洗浄した。洗浄が終了しかつ30ガロン（約136L）反応器が清浄になった後、バッチを100ガロン（約454L）反応器から30ガロン（約136L）反応器に戻し、そして45〜55℃のバッチ温度を保持しながら真空下で溶媒をエチルアセテート／トルエンからトルエンに交換した（体積を20〜25Lに減少させた）。この時点で、バッチが沈殿したので、それを再溶解するためにヘプタン（10L）を添加した。次に、生成物を沈殿させるために、バッチを0〜10℃に冷却して週末にかけてこの温度に保持した。バッチを濾過し、残渣をヘプタン（5L）で洗浄した。Pd分析のために湿潤ケークのサンプルを採取した。粗生成物（5）のPd含有率を調べたところ12.9ppmであった。
【０３９０】
次に、湿潤ケークをエチルアセテート（50L）と共に30ガロン（約136L）反応器に仕込みなおし、溶液を得るべく40〜50℃に加熱した。次に、12枚の含浸Darco G60Rカーボンパッドが装填されたスパークラーフィルターを反応器に接続し、スパークラーフィルターを介してループ状に溶液をポンプ循環させた。1時間後、サンプルを採取し、蒸発乾固させ、そしてPd含有率に関して分析した。Pdの量は1.4ppmであることがわかった。2時間後、第2のサンプルを採取し、蒸発乾固させ、そしてPd含有率に関して分析した。Pdの量は0.6ppmに低減された。バッチを反応器内にブローバックし、40〜50℃で一晩保持し、その後、45〜55℃のバッチ温度を保持しながら真空下で溶媒をエチルアセテートからトルエンに交換した（体積を20〜25Lに減少させた）。この時点で、バッチが沈澱したので、それを再溶解するためにヘプタン（10L）を添加し、そして生成物を沈殿させるためにバッチを0〜10℃に冷却してこの温度で一晩保持した。バッチを濾過し、残渣をヘプタン（5L）で洗浄した。濾液を廃棄し、残渣を真空下45〜55℃で25時間乾燥させた。0.4ppmのPd含有率およびHPLCで99.22%（AUC）の純度を有する灰白色固体（4.48kg、3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1）からの全収率69%）として標記化合物（5）の第1のロットを得た。
【０３９１】
合成3
(E)-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸（6）
【化３６】
2010540426.tif 000038
【０３９２】
30ガロン（約136L）反応器に(E)-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸エチルエステル（5）（4.48kg、331.39g/mol、13.5mol）を2M水性水酸化ナトリウム（17.76L、約35mol）と共に仕込んだ。混合物を40〜50℃に加熱し、この温度で2時間保持し、その後、サンプリングし、この時点で化合物（5）がHPLCにより検出されなかったことから反応が終了したとみなした。40〜50℃のバッチ温度を保持しながら1M水性塩酸を用いてバッチをpH2.2に調節した。生成物が沈澱した。バッチを20〜30℃に冷却し、この温度で1時間保持し、その後、濾過し、そしてケークを水（8.9L）で洗浄した。濾液を廃棄した。バッチをフィルター上で一晩コンディショニングし、その後、反応器に仕込みなおし、そして40〜50℃で2時間かけて水（44.4L）中にスラリー化した。バッチを15〜20℃に冷却し、1時間保持し、次に、濾過し、そして残渣を水（8.9L）で洗浄した。濾液を廃棄した。粗製の標記化合物（6）をオーブンに移してわずかな窒素ブリードを行いながら真空下45〜55℃で5日間乾燥させ（便宜上、これを行った）、白色固体（3.93kg、収率97%）を得た。Karl Fischer（KF）滴定を用いて粗製の材料の湿分含有率を測定したところ、<0.1%（w/w）であることがわかった。30ガロン（約136L）反応器に粗製の化合物（6）をアセトニトリル（47.2L）と共に仕込んだ。バッチを加熱還流し（約80℃）、還流状態で2時間保持し、その後、生成物を沈殿させるために0〜10℃に冷却してこの温度で一晩保持した。バッチを濾過し、残渣を冷アセトニトリル（7.9L）で洗浄した。濾液を廃棄し、残渣を真空下45〜55℃で21.5時間乾燥させた。HPLCで99.89%（AUC）の純度を有する綿毛状白色固体（3.37kg、化合物（5）を基準にして収率84%）として標記化合物（6）を得た。
【０３９３】
合成4
(E)-N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリルアミド（PXD101）
【化３７】
2010540426.tif 000039
【０３９４】
(E)-3-(3-フェニルスルファモイル-フェニル)-アクリル酸（6）（3.37kg、303.34g/mol、11.1mol）とイソプロピルアセテート（IPAc）中の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU）の予備混合溶液（30L中27g、152.24g/mol、0.18mol）とを30ガロン（約136L）反応器に仕込んだ。スラリーを撹拌し、チオニルクロリド（SOCl2）（960mL、密度約1.631g/mL、118.97g/mol、約13mol）を反応混合物に添加し、そしてバッチを20〜30℃で一晩撹拌した。18.5時間後、バッチをサンプリングし、化合物（6）がHPLCにより検出されなかったことから終了とみなした。得られた溶液を一時的に貯蔵すべく100L Schott反応器に移し、一方、30ガロン（約136L）反応器をイソプロピルアセテート（IPAc）および水で濯いだ。次に、脱イオン水（28.9L）を30ガロン（約136L）反応器に添加し、続いて、50%（w/w）ヒドロキシルアミン（6.57L、約1.078g/mL、33.03g/mol、約214mol）を添加し、かつ脱イオン水（1.66L）をさらに仕込んでヒドロキシルアミンを含まないようにラインを濯ぐことにより、10%（w/w）ヒドロキシルアミン溶液を作製した。次に、テトラヒドロフラン（THF）（6.64L）を30ガロン（約136L）反応器に仕込み、そして混合物を攪拌しかつ0〜10℃に冷却した。次に、添加時0〜10℃のバッチ温度を保持しながら、酸クロリド溶液（100L Schott反応器から）をヒドロキシルアミン溶液中に1時間かけて徐々に仕込んだ。次に、バッチを20〜30℃に加温した。水層を分離して廃棄した。次に、30℃未満のバッチ温度を保持しながら、有機層の体積を真空下で減少させた。10〜13Lの溶媒を留去するつもりであったが、このレベルを超過してしまった。より多量のイソプロピルアセテート（IPAc）（16.6L）を添加し、約6Lの溶媒を留去した。バッチが沈澱した。ヘプタン（24.9L）を添加し、バッチを20〜30℃で一晩保持した。バッチを濾過し、残渣をヘプタン（6.64L）で洗浄した。濾液を廃棄し、週末にかけてわずかな窒素ブリードを行いながら残渣を真空下45〜55℃で乾燥させた。HPLCで99.25%（AUC）の純度を有する淡橙色個体（3.11kg、化合物（6）を基準にして収率89%）として標記化合物（PXD101）を得た。
【０３９５】
標記化合物（PXD101）（1.2kg、3.77mol）を60℃で8体積の1:1(EtOH／水）中に溶解させた。重炭酸ナトリウム（15.8g、5mol%）を溶液に添加した。次に、内部温度を>57℃に保持しながら、水（HPLCグレード）を65mL/minの速度で添加した。水（6.6L）を添加した後、結晶が生成し始めた。水添加を停止した。次に、反応混合物を10℃/90minの速度で0〜10℃の温度に冷却し、次に、周囲温度で一晩撹拌した。次に、結晶を濾過して捕集した。水（2×1.2L）中にスラリー化することにより濾過ケークを洗浄し、次に、わずかな窒素ブリードを行いながらオーブン内45℃で60時間乾燥させた。1.048kg（回収率87%）の淡橙色固体を回収した。顕微鏡観察およびXRPDのデータから、不規則形状複屈折性結晶性粒子の集塊であることが示された。化合物は0.02%の水を含有することが判明した。
【０３９６】
以上で述べたように、化合物（1）を基準にして化合物（5）の収率は69%であった。化合物（5）を基準にして化合物（6）の収率は84%であった。化合物（6）を基準にしてPXD101の収率は89%であった。
【０３９７】
以上では、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作方式について説明した。しかしながら、本発明は、論述された特定の実施形態に限定されるとみなされるべきものではない。そうではなく、以上に記載の実施形態は、限定的ではなく例示的であると見なされるべきものであり、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなくそうした実施形態に変更を加えうることはわかるはずである。
【国際調査報告】
2010540426.tif 000080
2010540426.tif 000081
2010540426.tif 000082
2010540426.tif 000083