(57)【要約】  本発明は、睡眠時無呼吸及びその他の関連する呼吸障害の治療に有用な、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換輸送体阻害剤（ＮＨＥ−３）の製造のための改良された方法である。ＮＨＥ−３阻害剤の改良された合成、より詳しくはベンゾイミダゾールチエニルアミンは、新規な試薬及び化学的中間体を利用し、それにより、必要とする反応又は合成工程がより少なく、改良された収率及び純度の最終生成物をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010531886.tif 000008
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、又は場合により３個までのフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、場合により３個までのフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により３個までのフッ素で置換されたアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミド、アミノ又はカルボキシである）
の化合物を製造する方法であって、
ａ）３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルを、水性塩基で脱炭酸し、次いで十分量の酸を加えることにより３−アミノ−４−メチルチオフェンを得ること；
ｂ）該チオフェンを、ジカーボネート及び酸無水物からなるグループから選択される試剤の添加を通して保護すること；
ｃ）該保護化チオフェンを、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヘキサクロロエタン（Ｃｌ3Ｃ2Ｃｌ3）中のｎ−ブチルリチウム、又は触媒量の塩酸存在下での塩素ガスから成るグループから選択される塩素化剤で塩素化し、続いて３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩を生成させるために塩化水素ガスとの処理でｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去すること；
ｄ）該３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩を、クロロチオノギ酸アリール又はチオノ炭酸ジ−アリール及び適する塩基と反応させて、（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−アリールエステルを得ること；
ｅ）該（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−アリールエステルを、トリエチルアミン存在下で１，２−フェニレンジアミンと反応させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素を得ること；
ｆ）Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素を、適する塩基の存在下アルキル若しくはアリールスルホニルクロリド、又はカルボジイミドで環化させて、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの遊離塩基を得ること；および
ｇ）該遊離塩基のＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを、溶媒中塩化水素で酸性にして、式Ｉの化合物を得ること；
を含む方法。
【請求項２】
化合物が以下の化合物：
【化２】
2010531886.tif 000009
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式１の化合物が、安定なＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン・塩酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
水性塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及びそれらの混合物から成るグループから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
保護剤が、二炭酸ジ−ｔ−ブチル又はトリフルオロ酢酸無水物から成るグループから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
クロロチオノギ酸アリールが、クロロチオノギ酸フェニル及びクロロチオノギ酸Ｏ−ｐ−トリルから成るグループから選択されるか、又はチオノ炭酸ジ−アリールが、チオノ炭酸ジ−２−ピリジルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルキル又はアリールスルホニルクロリドが、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリドから成るグループから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、エタノール／酢酸エチル、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ブタノール、酢酸ブチル、ヘキサノール、酢酸ヘキシル及びそれらの混合物から成るグループから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
適する塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）及びそれらの混合物から成るグループから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
カルボジイミドが、構造ＲＮＨ＝Ｃ＝ＮＨＲで定義される化合物から成るグループから選択され、ここでＲがシクロヘキシル又はイソプロピル基から成るグループから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化３】
2010531886.tif 000010
の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物が、安定な（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化４】
2010531886.tif 000011
の化合物。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物が、安定な（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−フェニルエステルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｖ：
【化５】
2010531886.tif 000012
の化合物。
【請求項１６】
式Ｖの化合物が、安定なＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＶＩ：
【化６】
2010531886.tif 000013
の化合物。
【請求項１８】
式ＶＩの化合物が、安定な（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−ｐ−トリルエステルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＶＩＩ：
【化７】
2010531886.tif 000014
の化合物。
【請求項２０】
式ＶＩＩの化合物が、安定な（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−ピリジン−２−イルエステルである、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、医薬活性物質の製造、及び製造方法における改良、及びそこで製造される中間体化合物に関する。より詳しくは、本発明は、向上した収率及び純度の最終生成物が得られる、あるクラスのナトリウム／プロトン交換輸送体（ＮＨＥ）の阻害剤の合成における改良に関する。更により詳しくは、本発明は、睡眠時無呼吸の処置及び治療において有用なあるクラスのＮＨＥ−３阻害剤の合成のための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠時無呼吸又は「無呼吸」は、睡眠中の呼吸停止により特徴付けられる呼吸障害である。無呼吸（文字通り呼吸なし）と呼ばれるこれらの各エピソードは、正常には安定したリズミカルな方式で生ずる呼吸の１回又はそれ以上を失う長さほどの時間継続する。これらの「消失した呼吸」は、睡眠の期間中繰り返し発生する。睡眠時無呼吸には２つの明確な形態：中枢性及び閉塞性無呼吸がある。中枢性睡眠時無呼吸においては、呼吸は、呼吸努力の欠如により中断される。しかしながら、閉塞性睡眠時無呼吸においては、人間の呼吸努力に係わらず、空気の流れの物理的遮断がこの問題の原因である。混合型睡眠時無呼吸においては、両タイプの事象が発生する。関係する無呼吸のタイプに拘わらず、睡眠時無呼吸に罹患している個体は、覚醒している時ですら呼吸困難にきづくことは、たとえあるとしても、まれである。睡眠時無呼吸は、睡眠エピソード中の個体に立ち会っている他人により問題として認識され、及び／又はたとえ直接検出されないとはいえ、肉体への有害な影響（続発症）の故に疑われる。睡眠時無呼吸障害の確定的な診断は、睡眠ポリグラフ計でなされる。
【０００３】
どちらの場合においても、睡眠時無呼吸の発症は低酸素症をもたらす可能性があり、その場合、血液循環における酸素の割合が正常レベルより低下する程度に呼吸の中断が起こる。この症状が発生するにつれ、肺及び血流中における二酸化炭素（ＣＯ2）の濃度が、正常レベルより増加し、高炭酸ガス症となる。明らかにこれは、脳又は心臓の損傷のような重篤な結果をもたらす可能性があり、治療しなければ死に至ることもあり得る。
【０００４】
以下に示す構造Ｉの置換チオフェン化合物が、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換輸送体（「ＮＨＥ−３」）に対して生理化学的効果を有し、そのことが、この化合物を呼吸障害及び中枢神経系の障害の治療に有用にしていることは、かねてから知られている。Langらの特許文献１には、呼吸障害及び心臓血管障害の治療に有用な、増強されたＮＨＥ−３阻害特性を有するクロニジン型の化合物が開示されている。
本発明を含む改良された方法の特許請求された化合物又は生成物の教示に関して、該特許及びその中に記載された全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
該技術分野で公知のＮＨＥ−３阻害剤は、アシルグアニジン型（特許文献２）、ノルボルニルアミノ型（特許文献３）、２−グアニジノキナゾリン型（特許文献４）、又はベンズアミジン型（特許文献５、特許文献６）の化合物から誘導することができる。本発明の改良された方法で製造されるＮＨＥ−３阻害剤は、式Ｉ：
【化１】
2010531886.tif 000002
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、又は場合により３個までのフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、場合により３個までのフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、場合により３個までのフッ素で置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルアミド、アミノ又はカルボキシである）
の化合物で定義される。
【０００６】
Heineltらの特許文献７には、イソチオシアナートを最初に塩基、第一級アミンとその場反応させて式ＩＶのチオ尿素を得る方法が記載されている。続いて式ＩＶのチオ尿素は、塩基とスルホニルクロリドを用いて、対応するヘテロ環に変換される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７０４９３３３号
【特許文献２】欧州特許第０８２５１７８号
【特許文献３】ドイツ特許第１９９６０２０４号
【特許文献４】国際公開公報第０１７９１８６号
【特許文献５】国際公開公報第０１２１５８２号
【特許文献６】国際公開公報第１７２７４２号
【特許文献７】米国特許出願第２００４０２４２５６０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、無呼吸睡眠及びその他の関連する呼吸障害の治療において有用な、サブタイプ３のナトリウム／プロトン交換輸送体阻害剤（ＮＨＥ−３）を製造するための改良された方法である。ＮＨＥ−３の世界的な阻害剤、より詳しくは、ベンゾイミダゾールチエニルアミンの改良された合成は、必要とする反応工程がより少なく、改良された収率及び純度の最終生成物をもたらす。
【０００９】
本発明は、ナトリウム／プロトン交換輸送体タイプ３（ＮＨＥ−３）、より詳しくはベンゾイミダゾールチエニルアミン及びその誘導体として定義されるものの合成の改良された方法である。より詳しくは、本発明は、式ＩＩで定義されるようなＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン・塩酸塩及びその誘導体の製造の改良された方法、並びにその前駆体中間化合物を含む。
【化２】
2010531886.tif 000003
【００１０】
以前は、無呼吸睡眠及びその他の関連する呼吸障害の治療において有用な、式ＩＩのＮＨＥ−３阻害剤化合物の製造は、環化、塩素化及び精製を含む多数の合成工程の産物であった。例えば、Langらの米国特許第７０４９３３３号に記載された方法は、一般に最終生成物に関して低収率に終わる６反応工程から構成された。以前は、ベンゾイミダゾールチエニルアミン及びその誘導体は、下記のような以下の先行技術反応スキームＩにより製造された。
【００１１】
【化３】
2010531886.tif 000004
【００１２】
上記で概略的に説明したように、３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルは、その化合物を：
１）（ＫＯＨ）、（ＮａＯＨ）又は（ＬｉＯＨ）及びそれらの混合物のような第１の水性の塩基；及び
２）塩酸（ＨＣｌ）
で順次処理することにより脱炭酸して、３−アミノ−４−メチルチオフェンを得る。工程２において、３−アミノ−４−メチルチオフェンをチオカルボジイミダゾールと反応させ、イソチオシアネートを得る。次いで、これを１，２−フェニレンジアミンと結合させて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素を得る。
【００１３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−チエニル）チオ尿素は、その後メチルヨージド（ＣＨ3Ｉ）で処理して、Ｎ−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを得、次いでそれをＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で塩素化して、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを生成させる。最終的に得られたＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを、塩化水素を添加することにより、最終生成物であるＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン・塩酸塩へ変換させる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
当該技術分野で公知の先行化学合成方法とは対照的に、本発明の方法の１つの側面は、二重の改良点を含む。一方で、先行技術の反応スキームの工程４において、メチルヨージド（ＣＨ3Ｉ）が、Ｎ−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの製造に用いられた。その結果、反応成分の毒性及び揮発性に関連した問題が存在した。更に、Ｎ−（４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンが、ＮＣＳの添加を通してＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンに変換される（即ち、塩素化がその方法の後半で起こる）、先行技術の方法の工程５において、塩素誘導体の形態でのより多くの不純物が生成し、それが更なるクロマトグラフィー精製を必要とし、その結果低い全製造収率を引き起こす。
【００１５】
スキームＩＩに図示する本発明において、先行技術のより優れた改良は、毒性があり環境的にも有害なメチルヨージド（ＣＨ3Ｉ）の環化剤を、カルボジイミド（ＲＮＨ＝Ｃ＝ＮＨＲ、ここで、Ｒ＝シクロヘキシル又はイソプロピル）、又はパラ−トルエンスルホニルクリロド（ＴｓＣｌ）若しくは好ましくはベンゼンスルホニルクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）などのアルキル又はアリール−スルホニルクロリド（ＲＳＯ2Ｃｌ）で置き換えることにより達成され、その新しい環化剤は、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素の、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンへの環化をより良く誘導した。
【００１６】
本発明において、その方法の中で塩素化をより早い工程で実行できる能力は、優れた最終生成物の純度及び収率をもたらし、その上更に、新規な中間体の生成をもたらす。特に、本発明の改良された合成ルートの実行において、新規な方法は、先行技術で必要とされた追加のクロマトグラフィー又は蒸留工程による精製を必要としない、より高い収率の最終生成物をもたらす。
【００１７】
この反応方法のより早い工程において、即ちベンゾイミダゾール環の生成より前の工程２において塩素化することにより、チオフェン部分のみ塩素化され、ベンゾイミダゾール環は塩素化されず、その結果として、そうでなければ、後の工程で必要となる大規模で時間を要するクロマトグラフィーによる精製は不要となる。本方法は、また、先行技術の方法の直接的な結果でもある、合成ルートでの不安定な中間体化合物の生成を回避する。本発明で特許請求される方法は、また、全製造能力の規模を増大させることがより容易である。
【００１８】
合成方法におけるより早い時点で塩素化工程を行うためには、先ず、出発物質である３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを脱炭酸し、そして得られた遊離のアミンを、（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣＯ）2Ｏとの反応によりＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル［ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ）］などの保護基で保護しなければならない。得られた安定な中間体である（４−メチル−チオフェン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは収率７０〜８５％で生成され、それは先行技術の合成ルートで製造される不安定なアミノチオフェン中間体より、大規模な工場のスケールアップを行い易い。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の改良された方法は、概略的に、以下のように説明することができる。
【化４】
2010531886.tif 000005
【００２０】
工程１
３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（又は）メチル３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボキシラート
＋  １）（ＫＯＨ）、（ＮａＯＨ）又は（ＬｉＯＨ）及びそれらの混合物などの第１の水性塩基；次いで、
２）ＨＣｌ  →  （脱炭酸）  →  ３−アミノ−４−メチルチオフェン＋（ＢｕＯＣＯ）2Ｏ／ヘプタン  →  （保護）
【００２１】
工程２
（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
＋  Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、又は代わりに、ブチルリチウムによるメタル化及びヘキサクロロエタン（Ｃｌ3Ｃ2Ｃｌ3）との反応  →
（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル
＋  ＨＣｌ又はＬｉＣｌ  →
【００２２】
工程３
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩
＋  クロロチオノギ酸アリール、好ましくはクロロチオノギ酸フェニル  →  （２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−フェニルエステル
＋  １，２−フェニレンジアミン  →
【００２３】
工程４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素
＋  １）カルボジイミド（ＲＮＨ＝Ｃ＝ＮＨＲ；Ｒ＝シクロヘキシル又はイソプロピル）、又は
２）ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ／ＮａＯＨ（ＴｓＣｌ／ＮａＯＨ）、又は好ましくは、
３）Ｃ6Ｈ5ＳＯ2Ｃｌ／ＮａＯＨ  →
【００２４】
工程５
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
＋  １）ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ、又は
２）イソプロパノール／ｎ−ＢｕＯＡｃ中のＨＣｌ
３）ブタノール／ｎ−ＢｕＯＡｃ中のＨＣｌ
→
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン・塩酸塩
【００２５】
場合により、その他のクロロチオノギ酸アリール又はチオノ炭酸ジアリールを、反応工程３において、クロロチオノギ酸フェニルの代わりに使用してもよい。例えば、クロロチオノギ酸Ｏ−ｐ−トリル又はチオノ炭酸ジ−２−ピリジルが挙げられる。２つの化合物の内の前者により、新規な中間体：
【化５】
2010531886.tif 000006
（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−ｐ−トリルエステルが得られる。
【００２６】
一方、チオノ炭酸ジ−２−ピリジルの使用により、新規な中間体：
【化６】
2010531886.tif 000007
即ち、（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−ピリジン−２−イルエステルが得られる。
【００２７】
特に、上の工程１において、３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルを、水酸化ナトリウム水溶液、続いて塩酸で順次処理し、チオフェンを脱炭酸する。続いて、アミノ基を二炭酸ジ−ｔ−ブチルで保護し、（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００２８】
（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などの塩素化剤、及び触媒量の塩酸（ＨＣl）を用いて塩素化し、又は代わりに、Ｎ−メチルリチウムでメタル化し、そしてヘキサクロロエタン（Ｃｌ3Ｃ2Ｃｌ3）と反応させて、２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。その後、３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩を生成させるためにこのエステルを塩化水素ガスで処理して保護基を脱離する。工程３において、３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩を、クロロチオノギ酸フェニル及び重炭酸ナトリウムとの処理によりカップリング用に活性化させる。引き続いて、この中間体を１，２−フェニレンジアミン及びトリエチルアミンで処理し、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素を得る。このチオ尿素を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドなどのアルキル又はアリールスルホニルクロリドを、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）などのアルカリ金属塩基と共に使用し、又は代わりにカルボジイミドを使用することにより、所望の最終化合物であるＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを遊離の塩基として得る。次いで、この遊離の塩基を、エタノール／酢酸エチル、又はイソプロパノール／酢酸ｎ−ブチル、又はブタノール／酢酸ｎ−ブチル中のＨＣｌガスで処理し、所望の化合物であるＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン・塩酸塩を得る。
【００２９】
この新規な合成ルートにおいて、新しい中間体が生成され、そして最終のベンゾイミダゾール誘導体の生成において、より純度の高い、より良好な収率が、以下の事項：
ａ）塩素化工程を、より早い工程２において行うこと；
ｂ）クロロチオノギ酸フェニル（ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ）、クロロチオノギ酸４−メチルフェニルを含むグループから選択されるクロロチオノギ酸アリール、又はチオノ炭酸ジ−２−ピリジルなどのチオノ炭酸ジアリールを使用して、新規なチオカルバメート中間体を生成させ、それがより選択的にイソチオシアネート中間体をその場生成させ、それにより生成物のより高い収率をもたらすこと；
ｃ）カルボジイミド、又は好ましくは、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド若しくはｐ−トルエンスルホニルクロリドを含むグループから選択されるアルキル又はアリールスルホニルクロリドを含む、新しい環化剤を利用すること；
を通して実現される。
【００３０】
反応工程の後半でベンゾイミダゾール環の塩素化を行う先行技術を避けるこれらの重要な方法の改良結果として、追加のクロマトグラフィーによる精製が不要になる。その結果、これらの方法は、その場生成される不安定な中間体を単離する必要がなくなるので、工業的に規模をより拡大し易い。
【００３１】
本発明の改良点の１つは、合成の早い段階で塩素部分を導入することである。先行技術では、チオフェン環は、合成の後半の工程５で塩素化される。これにより目的のチオフェンのみならず、ベンゾイミダゾール環の別の位置の塩素化も誘導された。これらの塩素化不純物は、カラムクロマトグラフィーで除去しなければならなかった。しかし、ベンゾイミダゾール環の導入の前に塩素化することにより、カラムクロマトグラフィーが不必要となり、それによりこの方法のスケールアップ能力を大きく増大させた。
【００３２】
早期の塩素化反応を促進させるため、３−アミノ−４−メチル−チオフェンのアミノ基を保護した。そのようにして、（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。これは新規な化合物である。
【００３３】
本発明の別の改良点は、クロロチオノギ酸アリール又はチオノ炭酸ジアリールの試薬を、工程３における活性化剤として用いることである。このクロロチオノギ酸アリールは、クロロチオノカルバミン酸フェニル（ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ）、クロロチオノギ酸４−メチルフェニルを含むグループから選択されてよい。チオノ炭酸ジアリールは、チオノ炭酸ジ−２−ピリジルであってもよい。クロロチオノギ酸フェニルが好ましい。
【００３４】
先行技術では、脱クロロチオ尿素を製造するために、チオカルボジイミダゾールを利用したものの、３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩を、チオカルボジイミダゾールで処理すると、その分解が急速に起こり、そして多くの副反応を招くことが発見された。試薬のクロロチオノギ酸フェニルは、反応をより順調に進行させ、そしてそれを利用した場合、所望の中間体（２−クロロ−４−メチルチオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−フェニルエステルが生成し、それは次の試薬である１，２−フェニレンジアミン及びトリエチルアミンを加えるまで安定であった。それ故、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素の生成の遥かに良好な制御が得られた。これにより、高収率で、少ない不純物がもたらされた。更に、（２−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−イル）−チオカルバミン酸Ｏ−フェニルエステル及びＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素の両者は、新規化合物である。
【００３５】
本発明において、先行技術の方法に対する改良点は、また、毒性があり、環境的にも有害な環化剤であるメチルヨージド（ＣＨ3Ｉ）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）、又は好ましくはベンゼンスルホニルクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）などのアルキル又はアリールスルホニルクロリド（ＲＳＯ2Ｃｌ）で代替することにより実現され、それらの環化剤は、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンへの環化を良好に誘導した。
【００３６】
更に、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンのその塩酸塩としての単離は、カラムクロマトグラフィーを必要としないで、合成中に生成される不純物を除去するために利用することができる種々の溶媒中で実施することができる。
【００３７】
以下の実施例は、当業者がいかにして本発明の方法及び化合物を行い実施することができるかを、より具体的に説明するために提供される。しかしながら、それらは、説明目的のみのためであり、そして本発明の多くの特定の実施態様を、そのようなものとして記載するためであり、それらは、添付される特許請求の範囲によって後に定義される本発明の実際の趣旨及び範囲を限定するものと解釈すべきではないことは、強調されなければならない。
【００３８】
〔実施例１〕
（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
メカニカルスターラー、熱電対、及び冷却器を備えた３リットルの三口丸底フラスコに、３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（４００ｇ、２．３４ｍｏｌ）、続いて水（８００ｇ）及び４５％のＫＯＨ溶液（４００ｇ、３．２８ｍｏｌ、１．４当量）を、窒素下室温で入れた。懸濁液を３０℃から８０℃に加温した。８０℃で３０分後、溶液を２０℃に冷却した。反応フラスコの内容物を２Ｌのフラスコに抜き取り、黄色の溶液（１５８８ｇ）を得た。
この溶液の一部（１１８０ｇ、１．７５ｍｏｌ）を、５０℃で水（６００ｇ）及び３７％のＨＣｌ溶液（５７５ｇ、５．８４ｍｏｌ、３．３当量）に徐々に加えた。添加を完了し次第、混合物を５５〜６０℃に加温した。ガスの発生が観察された。反応溶液を５℃に冷却した。ヘプタン（９００ｍＬ）を添加した後、温度を−１０℃に調整した。
【００３９】
４５％の水酸化カリウム溶液（７０７ｇ、５．７４ｍｏｌ、３．２当量）を３０分かけて反応器に入れ、その間バッチ温度を１０℃未満に維持した。５℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４０２ｇ、１．８４ｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。濁ったオレンジ色の混合物を２０℃に加温した。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を５０℃に加温し、二相の完全な溶解液を得た。水相を除去した。溶液を５０℃に維持しながら、有機相を５％のＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を周囲温度に冷却すると、生成物は結晶化した。共沸乾燥を、２００〜２５０ｍｂａｒの減圧下で単蒸留により行った。得られた懸濁液を５℃に冷却し、固形物を濾過して集めた。得られたフィルターケーキを冷ヘプタンで洗浄した。真空オーブン（４５℃）中で終夜乾燥した後、合計３０１ｇ（８１％）のベージュ色の固形物を得た。
【００４０】
〔実施例２〕
３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェンの製造  
窒素パージを備えたフラスコに、（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬi（７．６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を４５分間撹拌した後、ヘキサクロロエタン（２．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を固体として加え、そして混合物を１０時間かけて室温に温まるにまかせた。その後、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加え、そして相を分離させた。水相をジクロロメタンで３回抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をクロマトグラフィーで精製し、無色の固体（５９０ｍｇ、５１％）を得た。
【００４１】
〔実施例３〕
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩の製造
メカニカルスターラー、熱電対プローブ及び窒素パージを備えた２５０ｍＬのジャケット付きガラス反応器に、室温で（４−メチル−チオフェン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ｎ−ブチル（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１２．８ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（ＩＰＡ）中の塩酸溶液（５．５規定、４３５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．８１ｍｏｌ％）を加えた。３時間後、水（１０ｍＬ）中の２．５Ｎの水酸化ナトリウム（４５．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．１当量）及び亜硫酸ナトリウム（５６０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌｅ、０．０６当量）を加えた。下方の水層を捨てた。有機相を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸留することにより、共沸乾燥した。塩化水素（１５．９ｇ、４３６ｍｍｏｌ、４．６当量）を、４±４℃で３０分掛けて、液面下の管（subsurface tube）を用いて反応器に入れた。半量の塩化水素を加えたとき、固形物が沈殿した。混合物を１．５時間後に２０±５℃に加温し、酢酸ｎ−ブチル（２０ｍＬ）を加え、混合物をスパージした（sparged）。固形物を窒素下で濾過して集めた。フィルターケーキを酢酸ｎ−ブチル（２５ｍＬ）で洗浄し、６０℃、２００ｍｂａｒの減圧下で乾燥し、灰色の固形物（１５．３ｇ。８８％収率）を得た。
【００４２】
〔実施例４〕
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素の製造
クロロチオノギ酸フェニル（９０．６ｇ、０．５２５ｍｏｌ、１．０５当量）を、ＮＭＰ（１．０Ｌ）中のＮａＨＣＯ3（４６．２ｇ、０．５５ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に１０℃で加えた。３−アミノ−２−クロロ−４−メチルチオフェン・塩酸塩（９２．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で撹拌し、中間体のチオカルバミン酸フェニルエステルを生成させた。３時間後、１，２−フェニレンジアミン（７０．３ｇ、０．６５ｍｏｌ、１．３当量）を５℃で反応混合物に加え、続いてトリエチルアミン（５５．７ｇ、０．５５ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３時間後、反応混合物を３０℃に加熱した。反応混合物に、水（０．６３５Ｌ）を３０±５℃で２０分かけて徐々に加え、続いて更に水（０．３６５Ｌ）を入れた。混合物を室温で終夜撹拌し、その後１０℃に冷却した。１０℃で１時間後、固形物を集め、ＮＭＰ−Ｈ2Ｏ混合物で洗浄し、次いで水で洗浄した。固形物を減圧下、４０〜４５℃で乾燥し、生成物（１２３．１ｇ、８２％収率）を得た。
【００４３】
〔実施例５〕
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンの製造  
メカニカルスターラー、熱電対プローブ及び窒素パージを備えた５Ｌのジャケット付きガラス反応器に、室温でＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）チオ尿素（１２０．０ｇ、０．４０３ｍｏｌ）を入れ、続いてＴＨＦ（４８０ｍＬ）を入れ、そして３℃に冷却した。水（１２０ｍＬ）中の５０質量％の水酸化ナトリウム（６４．８ｇ、０．８１０ｍｏｌ）溶液を、３℃でこの懸濁液に撹拌しながら加えた。全ての固体を溶解させて、褐色の溶液を得た。この溶液にベンゼンスルホニルクロリド（６９．８ｇ、０．３９５ｍｏｌ）を３℃で加えた。３０分後、所望の生成物の沈殿が始まった。得られた固形物を集め、予め混合したＴＨＦ／水溶液（ＴＨＦ／水＝１２０ｍＬ／３６０ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（５４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で１６時間乾燥し、オフホワイト色の固形物（９９．６ｇ、９６％収率）を得た。
【００４４】
〔実施例６〕
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン・塩酸塩の製造
１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（５０ｇ、０．１９０ｍｏｌ）を、続いて２−プロパノール（３００ｍＬ）及び酢酸ｎ−ブチル（２００ｍＬ）を２２℃で入れた。得られた溶液をポリッシュフィルターした。フラスコ及びフィルターを、６０：４０（体積比）の２−プロパノール／酢酸ｎ−ブチル溶液（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を併せ、次いで１Ｌのジャケット付きの反応器に入れた。オレンジ色の溶液を、２４℃でＨＣｌガス（１１．１ｇ、０．３ｍｏｌ）を用いて処理した。３０分後、酢酸ｎ−ブチル（８００ｍＬ）を加え、そして沈殿が観察された。単真空蒸留を行って体積を減少させた。混合物を２２℃に冷却し、そして１．５時間後、固形物を集め、酢酸ｎ−ブチル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして２００ｍｂａｒの減圧下、４５℃で１６時間乾燥し、褐色の固形物（５５．２ｇ、９７％収率）を得た。
【国際調査報告】
2010531886.tif 000015
2010531886.tif 000016