(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2010540429.tif 000029（式中、Ｙ、Ａ、Ｂ及びＲ１は、明細書に記載された通りである。）の化合物、そのような化合物の塩、特に薬学的に許容される塩、及び医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそのような化合物の使用に関する。【選択図】  なし
2010540429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩
【化１】
2010540429.tif 000025
式中、
Ｙは（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ａは、ピリジル、未置換のフェニル、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルを表し；
Ｂは、未置換であるか、又は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し；そして
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される１、２若しくは３個の置換基により置換され；
又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−及び４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基の１つを表し、これらの基は、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換される。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化２】
2010540429.tif 000026
式中、
Ｙは（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ａは、ピリジル、未置換のフェニル、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルを表し；
Ｂは、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンにより１回置換されたフェニルを表し；そして
Ｒ１は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員の二環式芳香環を表し、当該芳香環は、（Ｃ１−４）アルキルにより１回置換されていてもよく、又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル若しくは１Ｈ−インダゾール−３−イル基を表し、これらは（Ｃ１−４）アルキルにより１回置換されていてもよい。
【請求項３】
Ｒ１が以下の基の１つを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化３】
2010540429.tif 000027
【請求項４】
Ｂが、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
ｎが０を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ｎが１を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ａがピリジル環を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ａが、未置換であるか、又は、１個のメチル、フッ素又はトリフルオロメチルで置換されたフェニルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ｂが、１個の（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換されたフェニルを表し；
Ａが、３−ピリジル、４−ピリジル又はフェニル環を表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は１個のメチル、フッ素又はトリフルオロメチルにより置換され；そして
Ｒ１が、以下の基：
【化４】
2010540429.tif 000028
から選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１又は２に記載の化合物：
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−フェニル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；及び
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性成分として、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規なピロリジン及びピペリジン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式Ｉの化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Sakurai  T．ら、C ell、1998、92、573−585）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Sakurai  T．ら、Cell、1998、92、573−585）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Chemelli  R．M．ら、Cell、1999、98、437−451）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、ピロリジン及びピペリジン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking  disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が国際公開公報第０１／９６３０２号に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての新規なピロリジン及びピペリジン誘導体を記述する。
【０００７】
本発明の種々の態様を以下に示す。
ｉ）  第一に、本発明は式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【０００８】
【化１】
2010540429.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｙは（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ａは、ピリジル、未置換のフェニル、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルを表し；
Ｂは、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し；そして
Ｒ１は、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される１、２若しくは３個の置換基により置換され；
又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−及び４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基の１つを表し、これらの基は、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される１又は２個の置換基により置換される。
【００１０】
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。疑義を避けるために、式Ｉの化合物又は以下の式ＩＣＥの化合物のピペリジン−又はピロリジン部分のキラル炭素原子は、絶対（Ｓ）−配置にあるものとする。
【００１１】
別段の記載が無い限り、本開示において、上記及び下記で用いられる一般的用語は、好ましくは、以下の意味を有する：
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００１３】
「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、１から４の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチル（そして、特にメチル）である。
【００１４】
「（Ｃ１−４）アルコキシ」という用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語「（Ｃ１−４）アルキル」が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ及びエトキシであり、より好ましくはメトキシである。
【００１５】
「アリール」という用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、フェニル又はナフチル基を表す。好ましくは、フェニル基である。アリール基は、未置換であるか、又は、１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００１６】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、組合わせて用いられる場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロシクリル基は、１、２若しくは３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。
【００１７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。”Salt  selection  for  basic  drugs”、Int．  J．  Pharm．（1986）、33、201−217を参照してもよい。
【００１８】
さらに、部分構造図における破線は、記載された基が、分子の残りの部分に結合する点を示す。
【００１９】
ｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある、式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００２０】
【化２】
2010540429.tif 000004
【００２１】
式中、
Ｙは（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ａは、ピリジル、未置換のフェニル、又は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される（そして、好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される）１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルを表し；
Ｂは、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル又はハロゲン（そして、好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲン）により１回置換されたフェニルを表し；そして
Ｒ１は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、８員の二環式芳香環を表し、当該芳香環は、（Ｃ１−４）アルキルにより１回置換されていてもよく（当該８−〜１０−員二環式芳香環は、特にイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルであり、そして、Ｒ１は、特に６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イルである。）、又は、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル若しくは１Ｈ−インダゾール−３−イル基を表し、これらは（Ｃ１−４）アルキルにより（特にメチルにより）１回置換されていてもよい。
【００２２】
ｉｉｉ）  本発明の好ましい態様によれば、Ｒ１がヘテロシクリルである、上記態様ｉ）若しくはｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が以下の基の１つであるような化合物又はその塩である：
【００２３】
【化３】
2010540429.tif 000005
。
【００２４】
ｉｖ）  本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１がアリール及びヘテロシクリルと異なる場合には、Ｒ１が、
【００２５】
【化４】
2010540429.tif 000006
【００２６】
を表す、上記の態様ｉ）、ｉｉ）若しくはｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００２７】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｂが、未置換であるか、又は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択された１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００２８】
ｖｉ）  上記の態様ｖ）の好ましい変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｂが、未置換であるか、又は、１個のメチル、フッ素若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表すような化合物又はその塩である。
【００２９】
ｖｉｉ）  本発明の主態様によれば、態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが０を表すような化合物又はその塩である。
【００３０】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の主態様によれば、態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１であるような化合物又はその塩である。
【００３１】
ｉｘ）  本発明のさらに別の主態様によれば、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が以下の基の１つを表すような化合物又はその塩である：
【００３２】
【化５】
2010540429.tif 000007
。
【００３３】
ｘ）  上記主態様ｉｘ）の変形によれば、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が
【００３４】
【化６】
2010540429.tif 000008
【００３５】
を表すような化合物又はその塩である。
【００３６】
ｘｉ）  上記主態様ｉｘ）の別の変形によれば、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が
【００３７】
【化７】
2010540429.tif 000009
【００３８】
を表すような化合物又はその塩である。
【００３９】
ｘｉｉ）  上記主態様ｉｘ）のさらなる変形によれば、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が
【００４０】
【化８】
2010540429.tif 000010
【００４１】
を表すような化合物又はその塩である。
【００４２】
ｘｉｉｉ）  上記主態様ｉｘ）のさらなる別の変形によれば、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が
【００４３】
【化９】
2010540429.tif 000011
【００４４】
を表すような化合物又はその塩である。
【００４５】
ｘｉｖ）  本発明のさらなる主態様は、Ａがピリジル環（特に、ピリジン−４−イル又はピリジン−３−イル）を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物及びその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００４６】
ｘｖ）  態様ｘｉｖ）の変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は、
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニル環は、１個の（特にメチルのような）（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又は（特にフッ素のような）ハロゲンにより置換され；
Ａがピリジル環を表し；そして
Ｒ１が以下の基：
【００４７】
【化１０】
2010540429.tif 000012
【００４８】
から選択されるような化合物又はその塩である。
【００４９】
ｘｖｉ）  本発明のさらに別の主態様は、Ａが、未置換であるか、又は、メチル、フッ素又はトリフルオロメチルで１回置換されたフェニルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物及びその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５０】
ｘｖｉｉ）  態様ｘｖｉ）の変形によれば、式Ｉの化合物又はその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）は：
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ｂが、１個の（特にメチルのような）（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又は（特にフッ素のような）ハロゲンにより置換されたフェニルを表し；
Ａが、未置換であるか、又は、１個のメチル、フッ素又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表し；そして
Ｒ１が、以下の基：
【００５１】
【化１１】
2010540429.tif 000013
【００５２】
選択されるような化合物又はその塩である。
【００５３】
ｘｖｉｉｉ）  本発明の特定の態様は、
Ｙが（ＣＨ２）ｎを表し、ｎは０又は１を表し；
Ｂが、１個の（特にメチルのような）（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又は（特にフッ素のような）ハロゲンにより置換されたフェニルを表し；
Ａが、３−ピリジル、４−ピリジル又はフェニル環を表し、当該フェニル環が、未置換であるか、又は、１個のメチル、フッ素又はトリフルオロメチルにより置換され；そして
Ｒ１が、以下の基：
【００５４】
【化１２】
2010540429.tif 000014
【００５５】
から選択される、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物及びその塩（中でも、薬学的に許容される塩が好ましい。）に関する。
【００５６】
ｘｉｘ）  態様ｉ）又はｉｉ）に定義した下記の式Ｉの化合物が特に好ましい：
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−フェニル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド；
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
（Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００５７】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００５８】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、それぞれ、式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好ましい好適性は、式ＩＣＥの化合物に準用される。
【００５９】
式Ｉの化合物は、医薬の製造のために使用されてもよく、そして下記の群より選択される疾患の予防又は治療に好適である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠−覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、例えばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛；骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息；アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不���及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００６０】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は、医薬の製造のために用いてもよく、下記のグループから選択される疾患の予防又は治療のために適切である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００６１】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取／消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Drinking  disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００６２】
本発明のさらに好ましい態様において、式Ｉの化合物は、医薬の製造のために用いてもよく、下記のグループから選択される疾患の予防又は治療のために適切である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００６３】
本発明の別の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、医薬の製造のために用いてもよく、下記のグループから選択される疾患の予防又は治療のために適切である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００６４】
本発明の別の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、医薬の製造のために用いてもよく、下記のグループから選択される疾患の予防又は治療のために適切である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００６５】
本発明の別の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、医薬の製造のために用いてもよく、下記のグループから選択される疾患の予防又は治療のために適切である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用及び乱用。
【００６６】
本発明はまた、式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００６７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、”Pharmaceutical  Manufacturing”  ［Lippincott  Williams  &  Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６８】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６９】
本発明のさらなる側面は、式Ｉの化合物の製造のための方法である。本発明の式Ｉの化合物は、下記のスキームに概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ、Ｙ、ｎ及びＲ１は、式Ｉの記述において定義された意味を有する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、薬学的に許容されるそれらの化合物の塩に変換してもよい。
【００７０】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物の製造：
略語：
明細書及び実施例を通じて、下記の略語をする：
ａｑ．        水性
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ        チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．    濃縮された
ｃｙ−        シクロ−
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ    ジイソブチルアルミニウム水和物
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ          当量
ＥＳ          電子スプレー
Ｅｔ          エチル
エーテル      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＣＳ        ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ    蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＢＳＳ      ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ          高真空
ｉＰｒＯＨ    イソ−プロパノール
ＫＯｔ−Ｂｕ  カリウム第三（ｔｅｒｔ．）ブトキシド
ＬＡＨ        水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
Ｍ            モル（濃度）
Ｍｅ          メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ          質量分析
ｏｒｇ．      有機
Ｐｈ          フェニル
ｐｒｅｐ．    分取用
ＲＴ          室温
ｓａｔ        飽和
ＳｉＯ２      シリカゲル
ｔＢｕ        ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＲ          保持時間
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【００７２】
一般的製造法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、例えば、以下のスキーム１に概略する方法に従って製造することができる。
【００７３】
【化１３】
2010540429.tif 000015
【００７４】
スキーム１において、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＲ１は、式Ｉに定義した通りである。
【００７５】
スキーム１に示した製造経路に従い、式Ｉの化合物の合成は、購入可能な式ＩＩの化合物から出発し、この化合物は、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中にて、ＴＢＴＵ等の活性化剤を用いた標準的な反応条件下、購入可能な式ＩＩＩのカルボン酸誘導体を用いてアシル化することができ、式ＩＶの中間体を与える。酸性条件下（例えば、ジオキサン中ＨＣｌ）での式ＩＶの中間体の脱保護により、式Ｖの第２アミンが生成する。続く、式ＶＩの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（その製造については、スキーム５及び６を見よ。）を用いたアシル化により、式ＶＩＩの化合物が生成する。式Ｉの化合物の製造のためのシークェンスの最終工程は、（例えば、ｉＰｒＯＨ／トルエン中のａｑ．Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いた−詳細については、実験の部を見よ。）標準的なパラジウム−触媒条件下での、式ＶＩＩの２−ブロモ−チアゾール前駆体の、購入可能な式ＶＩＩＩのアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ−反応である。
【００７６】
式Ｉの化合物はまた、以下のスキーム２に要約する方法に従って製造することもできる。
【００７７】
【化１４】
2010540429.tif 000016
【００７８】
スキーム２において、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＲ１は式Ｉに定義した通りである。
【００７９】
スキーム２に示した製造経路に従い、式Ｉの化合物の合成のためのシークェンスは、環外窒素原子がＢｏｃ保護された、式ＩＸの購入可能な２−アミノメチル置換ピペリジン−又はピロリジン−誘導体から出発する。式ＩＸの化合物は、標準的なアミド結合形成反応条件下、式ＶＩの２−ブロモ−５−アリール−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（製造についてはスキーム３及び４を見よ。）を用いてアシル化することができ、式Ｘの中間体を与える。Ｂｏｃ−脱保護により式ＸＩの中間体が生成し、そして、購入可能な式ＩＩＩのカルボン酸誘導体によるアシル化により、２−クロロ−チアゾールを有する式ＸＩの前駆体が生成する。式Ｉの化合物の製造のためのシークェンスの最終工程は、（例えば、ｉＰｒＯＨ／トルエン中のａｑ．Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いた−詳細については、実験の部を見よ。）標準的なパラジウム−触媒条件下での、式ＸＩの２−クロロ−チアゾール前駆体の、購入可能な式ＶＩＩＩのアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ−反応である。
【００８０】
式Ｉの化合物を製造する別のアプローチを以下のスキーム３に示す。
【００８１】
【化１５】
2010540429.tif 000017
【００８２】
スキーム３において、Ａ、Ｂ、Ｙ及びＲ１は式Ｉに定義した通りである。
【００８３】
スキーム３に示した製造経路に従い、式Ｉの化合物の合成は、購入可能な式ＩＩの１−Ｂｏｃ−２−アミノメチル−ピペリジン又は−ピロリジンから出発し、この化合物は、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中にて、ＴＢＴＵ等の活性化剤を用いた標準的な反応条件下、購入可能な式ＩＩＩのカルボン酸を用いてアシル化することができ、式ＩＩＩの中間体を与える。酸性条件下（例えば、ジオキサン中ＨＣｌ）での式ＩＩＩの中間体の脱保護により、式ＩＶの第２アミンが生成する。続く、式ＸＩＩＩの２−アリール−５−アリール−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（その製造については、スキーム５及び６を見よ。）を用いたアシル化により、式Ｉの化合物が得られる。
【００８４】
式Ｉの化合物を製造する別のアプローチを以下のスキーム４に示す。
【００８５】
【化１６】
2010540429.tif 000018
【００８６】
スキーム４に示した製造経路に従い、式Ｉの化合物の製造のためのシークェンスは、環外窒素原子がＢｏｃ保護された、式ＩＸの購入可能な２−アミノメチル置換ピペリジン−又はピロリジン−誘導体から出発する。式ＩＸの化合物は、標準的なアミド結合形成反応条件下、式ＸＩＩＩの２−アリール−５−アリール−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（製造についてはスキーム５及び６を見よ。）を用いてアシル化することができ、式ＸＩＶの中間体を与える。Ｂｏｃ−脱保護により式ＸＶの中間体が生成し、そして、続く、購入可能な式ＩＩＩのカルボン酸誘導体によるアシル化により、最終化合物が得られる。
【００８７】
式ＸＩＩＩの中間体の製造
式ＸＩＩＩの化合物は、例えば、スキーム５に要約する方法に従って合成することができる。
【００８８】
【化１７】
2010540429.tif 000019
【００８９】
スキーム５において、Ａ及びＢは式Ｉに定義した通りである。
【００９０】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）等の塩基の存在下における、メチルジクロロアセテート（ＸＶＩ）（購入可能）の、式ＸＶＩＩのアルデヒド（通常、購入可能；そうでない場合は次の段落を見よ。）との反応により、式ＸＶＩＩＩのα−オキソ−エステル誘導体が得られ、それを、式ＸＸのアリール−チオカルバミド（購入可能な式ＸＩＸのアリールカルボキシアミドから、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて製造。）との反応において、式ＸＸＩのチアゾール誘導体に変換することができる。ＭｅＯＨ又はｉＰｒＯＨ等の溶媒中での、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いたエステル官能基の加水分解により、式ＸＩＩＩのカルボン酸が生成する。
【００９１】
式ＸＶＩＩのアルデヒドは、購入可能でない場合は、例えば、各カルボン酸若しくはそれらの異なる誘導体の還元剤による還元のような文献により知られている手順により、各ニトリルの還元により、又はベンジルアルコール及びそれらのヘテロシクリルアナログの酸化剤による酸化により合成することができる（例えば：J．  March、Advanced  Organic  Chemistry、4th  edition、John  Wiley  &  Sons、p．  447−449、919−920及び1167−1171）。
【００９２】
また、式ＸＩＩＩの化合物はまた、スキーム６に要約する方法に従って製造することもできる。
【００９３】
【化１８】
2010540429.tif 000020
【００９４】
スキーム６において、Ａ及びＢは式Ｉに定義した通りである。
【００９５】
この方法に従い、Ｈａｎｔｚｓｃｈ環化工程を用いて、式ＸＶＩＩＩのα−オキソ−エステル誘導体（スキーム５に記載の通りに入手。）をチオウレア（ＸＸＩＩ）と縮合することができ、式ＸＩＩＩの２−アミノ−チアゾール中間体を得、それを、（例えば、アセトニトリル等の溶媒中のＣｕＢｒ２及びｉｓｏ−アミルニトリルを用いる）古典的なＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により、式ＸＸＩＶの２−ブロモ−チアゾール化合物に変換することができる。アリール単位Ａの導入は、式ＶＩＩＩの各ボロン酸（購入可能）との、（例えば、ｉＰｒＯＨ／トルエン中のａｑ．Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いる）Ｐｄ−触媒Ｓｕｚｕｋｉ−カップリングにより達成され、式ＸＸＶの２−アリール−チアゾール−誘導体を与え、これは、スキーム５に記載した方法に従い、式ＸＩＩＩの化合物に変換することができる。
【００９６】
本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、これは、本発明をより詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【実施例】
【００９７】
試験の部
化学：
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【００９８】
温度はすべて℃で示す。化合物は、
１Ｈ−ＮＭＲ：
３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示される；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示される。
ＬＣ−ＭＳ：
装置：ＤＡＤ及びＭＳ検知を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル  四重極）；カラム（４．６ｘ５ｍｍ、５ｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又は水ｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；条件（特に断らない限り酸性条件を用いる。）：
−塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ；
−酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ）、
ｔＲは分で示される；
によって特徴付けられる。
【００９９】
化合物は、ＳｉＯ２上のカラム・クロマトグラフィーにより、又はＭｅＣＮ／水勾配を用い、ギ酸又はアンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた分取用ＨＰＬＣにより精製される。
【０１００】
Ａ．    前駆体及び中間体の製造：
Ａ．１    チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１  ３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体の合成（「Darzens−反応」）：
【０１０１】
【化１９】
2010540429.tif 000021
【０１０２】
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍｌ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をＲＴにし、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をを氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のα−オキソ−エステルを得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１０３】
下記の化合物を、上記の手順に従って製造する：
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０４】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０５】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０６】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０７】
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
２−フルオロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１０８】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１０９】
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル
２−メチル−ベンズアルデヒドの、メチルジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１１０】
Ａ．１．２  ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（「Ｈａｎｔｚｓｃｈ−反応」）：
【０１１１】
【化２０】
2010540429.tif 000022
【０１１２】
それぞれのα−オキソ−エステル（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍＬ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を５７℃に加熱し（水浴温度）、２４ｈ攪拌し、半分の体積に濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄した。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を、固体として得た。
【０１１３】
下記の化合物を、上記の手順に従って製造する：
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０。
【０１１４】
２−アミノ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．３３。
【０１１５】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２７。
【０１１６】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１７。
【０１１７】
２−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２０。
【０１１８】
２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１８。
【０１１９】
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．１８。
【０１２０】
Ａ．１．３  ２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの合成（「Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ−反応」）
窒素雰囲気下、２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（７．１０ｍｍｏｌ）を、ＣｕＢｒ２（７．１０ｍｍｏｌ）、イソアミルニトリル（１０．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物中に、１５℃にて少しずつ添加する。２０分後、混合物を４０℃に３０分間、そして６５℃に９０分間加熱する。揮発物を真空除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）にて精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．８。
【０１２１】
対応する２−アミノ−チアゾール誘導体から、下記の化合物を、上記の手順に従って製造する：
２−ブロモ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．２５。
【０１２２】
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１７。
【０１２３】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．０９。
【０１２４】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１１。
【０１２５】
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１７。
【０１２６】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１７。
【０１２７】
Ａ．１．４  ２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸の合成（エステル加水分解）：
【０１２８】
【化２１】
2010540429.tif 000023
【０１２９】
それぞれのエステル（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１９２ｍＬ）で処理する。３時間攪拌した後、白色の懸濁液が生成し、有機揮発物を真空除去する。残った残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷−浴で冷却し、そして塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、所望の酸を白色の固体として得る。
【０１３０】
下記の化合物を、上記の手順に従って製造する：
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２０。
【０１３１】
２−ブロモ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２３。
【０１３２】
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１２。
【０１３３】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０６。
【０１３４】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．１２。
【０１３５】
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０５。
【０１３６】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１９。
【０１３７】
Ａ．１．５．  ２，５−ビス−（ヘテロ）アリール−チアゾール−４−カルボン酸の合成（「Ｓｕｚｕｋｉ−反応」）：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）とトルエン（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、７．５ｍｌ）、次いで４−ピリジンボロン酸（３７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンの気泡を４分間通すことにより、混合物を脱気し、次いで、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に１８時間加熱し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）を添加し、攪拌を８０℃で６０ｍｉｎ継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（１００ｍｌ）を添加した。水相をエーテルで洗浄し（２ｘ５０ｍｌ）、そして、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿生成物をろ過し、冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして最後にクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、２１７ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．９８。
【０１３８】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸
４−ピリジンボロン酸を３−ピリジンボロン酸で置き換えた以外は、上記の手順に従い、５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．３０。
【０１３９】
Ｂ．  式Ｉの化合物の合成：
実施例１：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
１．１．  （Ｓ）−｛１−［２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（１．０２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（１．１９ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５４７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて３０分間継続した。（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液を、１０分以内に反応混合物に添加し、そして攪拌をＲＴにて２４時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ａｑ．ＨＣｌ（０．５Ｍ、５０ｍｌ）を添加した。攪拌を３０分間継続した。沈殿した生成物をろ過し、冷水で洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、所望の生成物（１．５７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．３８。
【０１４０】
１．２．  （Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン  塩酸塩：
中間体１．１（１．５６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、７．８ｍｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１時間継続した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残渣を高真空下で乾燥し、１．５７ｇの所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３７。（上記のＢｏｃ−脱保護条件下で、チアゾール環の２位のブロモ−置換基を、クロロ−置換基で置き換えた。）。
【０１４１】
１．３．  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールカルボン酸（５９６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、次いでＴＢＴＵ（１．１５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．１１ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１５分間継続した。中間体１．２（１．５４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液を、１０分以内に添加した。攪拌をＲＴにて２０時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、塩酸（１Ｍ、１００ｍｌ）を添加した。水相をエーテル（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ｐＨ＝９になるまでＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を添加した。生成物が沈殿し、それをろ過し、冷水で洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、所望の化合物（１．５８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３８。
【０１４２】
１．４．  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
中間体１．３（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、トルエン／ｉＰｒＯＨ（１ｍｌ）の１／１−混合物中に溶解し、次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、０．２５ｍｌ）と２−フルオロ−ベンゼンボロン酸（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン気泡を５分間通すことにより、反応混合物を脱酸素し、次いで、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に４時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却した。生成物をエーテルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２０。
【０１４３】
第４工程において、異なるアリールボロン酸を使用した以外は、実施例１の化合物の製造について記載したシークエンスに従って、実施例２〜１６を製造した。
【０１４４】
実施例２：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２１。
【０１４５】
実施例３：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２，５−ビス−４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２０。
【０１４６】
実施例４：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．２１。
【０１４７】
実施例５：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．２２。
【０１４８】
実施例６：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．２１。
【０１４９】
実施例７：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．１２。
【０１５０】
実施例８：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．０７。
【０１５１】
実施例９：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２３。
【０１５２】
実施例１０：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２４。
【０１５３】
実施例１１：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．２０。
【０１５４】
実施例１２：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１１。
【０１５５】
実施例１３：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１１。
【０１５６】
実施例１４：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１１。
【０１５７】
実施例１５：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．０５。
【０１５８】
実施例１６：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２２。
【０１５９】
実施例１７：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
１７．１．  （Ｓ）−｛１−［２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１、工程１．１と同様の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．０８。
【０１６０】
１７．２．  （Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン：
中間体１７．１（４．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３６ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて６時間継続した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして相を分離した。水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で再び抽出し、合わせた有機相を塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．９８。
【０１６１】
１７．３．  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
実施例１、工程１．３と同様の方法を用いて、中間体１７．２から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．３７。
【０１６２】
１７．４．  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて、中間体１７．３から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．１３。
【０１６３】
第４工程において異なるアリールボロン酸を使用した以外は、実施例１７の化合物の製造について記載したシークエンスに従って、実施例１８〜２４を製造した。
【０１６４】
実施例１８：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．１５。
【０１６５】
実施例１９：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１４。
【０１６６】
実施例２０：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０７。
【０１６７】
実施例２１：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．１３。
【０１６８】
実施例２２：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．０８。
【０１６９】
実施例２３：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０７。
【０１７０】
実施例２４：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
２４．１．  １−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
実施例１、工程１．３と同様の方法を用いて、中間体１７．２から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．９５。
【０１７１】
２４．２．  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて、中間体２４．１から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２１。
【０１７２】
第２工程において異なるアリールボロン酸を使用した以外は、実施例２４の化合物の製造について記載したシークエンスに従って、実施例２５〜３０を製造した。
【０１７３】
実施例２５：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．１０。
【０１７４】
実施例２６：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．１２。
【０１７５】
実施例２７：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．１４。
【０１７６】
実施例２８：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０７。
【０１７７】
実施例２９：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．０４。
【０１７８】
実施例３０：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛１−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．１１。
【０１７９】
実施例３１：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−フェニル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
３１．１．  （Ｓ）−｛１−［２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
実施例１、工程１．１と同様の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０６。
【０１８０】
３１．２．  （Ｓ）−（２−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−［２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン：
実施例１７、工程１７．２と同様の方法を用いて、中間体３１．１から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．０４。
【０１８１】
３１．３．  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
実施例１、工程１．３と同様の方法を用いて、中間体３１．２から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０６。
【０１８２】
３１．４．  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−フェニル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて、中間体３１．３から本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１５。
【０１８３】
第４工程において異なるアリールボロン酸を使用した以外は、実施例３１の化合物の製造について記載したシークエンスに従って、実施例３２〜３８を製造した。
【０１８４】
実施例３２：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−ｍ−トリル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．１５。
【０１８５】
実施例３３：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．１４。
【０１８６】
実施例３４：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．０７。
【０１８７】
実施例３５：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−ｐ−トリル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．０５。
【０１８８】
実施例３６：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．１８。
【０１８９】
実施例３７：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−２−イルメチル｝−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．０８。
【０１９０】
実施例３８：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［１−（２−フェニル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−アミド：
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．３９。
【０１９１】
実施例３９：  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド：
３９．１．  （Ｓ）−２−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトリフルオロ酢酸エチル（９．７５ｇ、６７．９５ｍｍｏｌ）を５分以内に滴下した。攪拌をＲＴにて３時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＶで乾燥して、所望の化合物（１４．８６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２９。
【０１９２】
３９．２．  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−アセトアミド  塩酸塩：
中間体３９．１（１３．８７ｇ、４６．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、７０ｍｌ）を５分以内に添加した。攪拌をＲＴにて２時間継続した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍｌ）中に取り、そして沈殿した粉末をろ過して、所望の化合物（１１．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２９。
【０１９３】
３９．３．  （Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５８２ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１０分間継続し、次いで、中間体３９．２（１５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２．５ｍｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて２０時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、水（２５ｍｌ）とａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ＝１になるまで添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２５ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製して、所望の化合物（２２８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．８７。
【０１９４】
３９．４．  （Ｓ）−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン：
中間体３９．３（２２４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中に溶解し、次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍｌ）を添加した。攪拌を６０℃にて３時間続けた。減圧下でＭｅＯＨを留去した。Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）、次いでＤＣＭをａｑ．残渣に添加した。懸濁液を１時間攪拌し、そしてＮａ２ＳＯ４ろ去し、ＤＣＭで洗浄し、そして減圧下でＤＣＭを除いた。残渣をＨＶで乾燥して、所望の化合物（１５３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．９７。
【０１９５】
３９．５．  （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド：
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１５分間攪拌した。アセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解した中間体３９．４（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて２０時間続けた。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４−０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．０７。
【０１９６】
実施例３９について記載した手順に従い、最終工程において２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸を適宜な酸で置き換えて、実施例４０と４１の化合物を製造した。
【０１９７】
実施例４０：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８−０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．８８。
【０１９８】
実施例４１：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４−０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．９３。
【０１９９】
実施例４２：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
４２．１．  （Ｓ）−Ｎ−｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸（２１９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（２４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５９３ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて１０分間続け、次いで、中間体３９．２（１６１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２．５ｍｌ）を添加した。攪拌をＲＴにて２０時間続けた。混合物を減圧下で濃縮した。水（２５ｍｌ）とａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ）を、ｐＨ＝１になるまで添加した、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２５ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）で精製して、所望の化合物（２０６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２０。
【０２００】
４２．２．  （Ｓ）−（２−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル］−メタノン：
中間体４２．１（２０３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中に溶解し、次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．１ｍｌ）を添加した。攪拌を６０℃にて３時間続けた。ＭｅＯＨを減圧下で留去した。Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）、次いでＤＣＭをａｑ．残渣に添加した。懸濁液を１時間攪拌し、そしてＮａ２ＳＯ４をろ去し、ＤＣＭで洗浄し、そしてＤＣＭを減圧下で除いた。残渣をＨＶで乾燥して、所望の化合物（１５２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．９７。
【０２０１】
４２．３．  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１５分間攪拌した。アセトニトリル（０．５ｍｌ）に溶解した中間体４２．２（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をＲＴにて２０時間続けた。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２−０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．８９。
【０２０２】
実施例４２について記載した手順と類似の手順に従って、実施例４３〜５２の化合物を製造した。
【０２０３】
実施例４３：  （Ｓ）−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９−１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．８３。
【０２０４】
実施例４４：  （Ｓ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛１−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０−１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．９３。
【０２０５】
実施例４５：  （Ｓ）−  ６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１９。
【０２０６】
実施例４６：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１９。
【０２０７】
実施例４７：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１８。
【０２０８】
実施例４８：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１９。
【０２０９】
実施例４９：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［２，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１８。
【０２１０】
実施例５０：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２４。
【０２１１】
実施例５１：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２３。
【０２１２】
実施例５２：  （Ｓ）−６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミド−
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２４。
【０２１３】
生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイ
式Ｉの化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、以下の実験法の一つに従って測定される。
【０２１４】
実験方法：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ハム  Ｆ−１２）で培養する。３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートする。
【０２１５】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳにて３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０２１６】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート内で、まずＤＭＳＯ中に、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈する。アッセイの日に、染色用バッファー５０μｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。３８４穴セル−プレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０〜１２０分間、ＲＴにて平衡化する。
【０２１７】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ２又はＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間インキュベートし、最後に１０μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立してもよい。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイにより変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
【０２１８】
すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１及び／又はＯＸ２受容体に関して、１０００ｎＭ未満である。すべての例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ１受容体に関して、１−４１４ｎＭの範囲内である。５０個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、７−５３３０ｎＭの範囲内であり；２個の化合物が、このアッセイにおいて、１００００ｎＭより大きなＩＣ５０値を示した。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０２１９】
【表１】
2010540429.tif 000024
【国際調査報告】
2010540429.tif 000030
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