(57)【要約】式（Ｉ）の化合物：2010522765.tif 000128はクラス（３）およびクラス（５）受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の処置に有用な受容体チロシン阻害剤である。本発明の特定の化合物はまた、Ｐｉｍ−１の阻害剤であることも明らかにされている。特定の実施形態においては、イミダゾピリジン化合物はクラス３受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態においては、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害剤である。
2010522765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１１７】
2010522765.tif 000119
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を有しており、１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された５〜８員のＮ−結合複素環であり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＣＯ２（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＣＦ３であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、別々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１−６Ｃアルキル）ＯＲａ［状況に応じてアミノで置換されたもの］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣＯ２（１−６Ｃアルキル）から別々に選択され；
Ｒａはそれぞれ別々に、Ｈ、または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒｂはそれぞれ別々に、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ２ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃフルオロアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）であるか、
あるいは、ＮＲａＲｂは、ＯＨで状況に応じて置換された４〜６員の複素環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ別々に、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒｅはそれぞれ別々に、（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）−Ｓ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１−６Ｃアルキル）アリール、または（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈ、または１−６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、または（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であるか、
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合した原子と一緒にシクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で状況に応じて置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１−６Ｃ）アルキルまたはＯＨで状況に応じて置換された５〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は別々に、ＯＨもしくは−Ｏ（１−６Ｃアルキル）で状況に応じて置換された５または６員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は別々に、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｏ（３−６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から別々に選択された１個から３個の基で状況に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は別々に、５〜６員のヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルで状況に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり；そして、
Ｒ’およびＲ”は別々に、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルである。
【請求項２】
Ａが、状況に応じて、（１−６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、（１−６Ｃアルキル）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ハロゲン、ＣＯ２（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から別々に選択された１つ以上のＲ９基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、状況に応じて、メチル、ＮＨ２、ＮＭｅ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、１−アゼチジン−３−オール、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｆ、ＣＯ２Ｍｅ、およびＣＦ３から別々に選択された１つ以上のＲ９基で置換されている、請求項１または２で定義された化合物。
【請求項４】
Ａが、状況に応じて、メチル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、およびＦから別々に選択された１つ以上のＲ９基で置換されている、請求項１から３のいずれかで定義された化合物。
【請求項５】
Ａが、状況に応じて、Ｆ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＯＨから別々に選択された１つ以上のＲ９基で置換されている、請求項１から４のいずれかで定義された化合物。
【請求項６】
Ａが、状況に応じて置換されたピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環である、請求項１から５のいずれかで定義された化合物。
【請求項７】
Ｂが、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、およびＣＯ２（１−６Ｃアルキル）より選択される、請求項１から６のいずれかで定義された化合物。
【請求項８】
Ｂが、Ｈ、ＣＮ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ピリジル環、ピリミジル環、Ｃ（Ｏ）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、およびＣＯ２（１−６Ｃアルキル）より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、Ｈ、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、およびＣ（Ｏ）２Ｍｅより選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、ＯＲｈまたはｈｅｔＡｒ２である、請求項１〜６のいずれかで定義された化合物。
【請求項１１】
Ｂが、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｏ（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ピリジル環、およびピリミジル環より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、２−ピリジル、３−ピリジル、および２−ピリミジルより選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＢがＯＲｈである、請求項１から６のいずれかで定義された化合物。
【請求項１４】
Ｂが、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｏ（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＯＨより選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３である、請求項１から１５のいずれかで定義された化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、ＨまたはＦである、請求項１から１６のいずれかで定義された化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである、請求項１から１７のいずれかで定義された化合物。
【請求項１９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８がそれぞれ水素である、請求項１から１８のいずれかで定義された化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項１から１９のいずれかで定義された化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
ガンの処置での使用のための、請求項１から２０のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
線維症の処置での使用のための、請求項１から２０のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
哺乳動物におけるクラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される症状の処置方法であって、該哺乳動物に対して、治療有効量の請求項１から２０のいずれか１項で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
前記症状がガンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記症状が線維症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
以下の工程を含む請求項１に記載の化合物の調製のためのプロセス：
（ａ）式ＩＩ：
【化１１８】
2010522765.tif 000120
（式中、Ｌ１は離脱原子または離脱基を表す）を有する対応する化合物を、式ＨＮＲ１０Ｒ１１（式中、ＮＲ１０Ｒ１１が、１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された５〜８員の複素環を形成する）を有する化合物と、パラジウム触媒とリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングさせる工程；または、
（ｂ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物については、式ＩＩＩ：
【化１１９】
2010522765.tif 000121
を有している対応する化合物を、式Ｒｈ−Ｌ２（式中、Ｌ２は、脱離原子または脱離基を表す）の化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；または
（ｃ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物については、式ＩＩＩを有している対応する化合物を、式Ｒｈ−ＯＨを有している化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させる工程；または
（ｄ）Ａが：
【化１２０】
2010522765.tif 000122
であって、式中、ｎが１〜３であり、ｐが０〜４であり、Ｒｂが水素以外であり、そしてＲａが式Ｉにおいて定義されたとおりである式Ｉを有している化合物については、式ＩＶ：
【化１２１】
2010522765.tif 000123
を有している対応する化合物を、式ＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂが水素以外である）を有する化合物と反応させ、続いて、還元剤で処理する工程；または
（ｅ）Ａが：
【化１２２】
2010522765.tif 000124
であり、式中、ｎが１〜３であり、ｐが０〜４である式Ｉの化合物については、式Ｖ：
【化１２３】
2010522765.tif 000125
を有している対応する化合物を、式ＨＮＲａＲｂを有している化合物と反応させ、続いて、還元剤で処理する工程；または
（ｆ）Ｂ基が式−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２を有している式Ｉの化合物については、式ＶＩ：
【化１２４】
2010522765.tif 000126
（式中、ｍが１〜６の整数である）を有する対応する化合物をヒドラジンと反応させる工程；または、
（ｇ）Ｂ基が式−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨを有している式Ｉの化合物については、式：
【化１２５】
2010522765.tif 000127
を有している対応する化合物を脱メチル化させる工程；および
任意の保護基を除去し、所望される場合には塩を形成させる工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、上記化合物を作成するためのプロセス、および上記化合物の治療での使用に関する。より具体的には、本発明は、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患の処置および予防に有用な特定のイミダゾピリジン化合物に関する。本発明の特定の化合物はまた、Ｐｉｍ−１の阻害剤であることも明らかにされている。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ’ｓ）には、クラス３受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＭＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、およびＦＬＴ３）とクラス５受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲおよびＫＤＲ）が含まれる。そのようなキナーゼは、一般的なヒトのガン（例えば、乳ガン、消化管ガン（例えば、結腸ガン、直腸ガン、または胃ガン）、白血病、および卵巣ガン、気管支ガンまたは膵臓ガン、腎細胞ガン、ならびに神経膠腫）において高い頻度で異常に発現されることが知られている。
【０００３】
ＦＬＴ３（ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ；Ｆｌｋ−２としても公知）は、クラス３受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、造血系に関与していると推測される（非特許文献１）。Ｆｌｔ３遺伝子の異常発現は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄３血球系の骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ  ｗｉｔｈ  ｔｒｉｌｉｎｅａｇｅ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む、成人白血病と小児白血病の両方において報告されている。ＦＬＴ３受容体の活性化変異は、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）の患者の約３５％に見られており、予後不良と関係がある。これらのタイプの変異は、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼの活性の構成的活性化と関係があり、リガンドが存在しない場合には増殖と生存性シグナルを生じる。変異形態の受容体を発現している患者は、治癒の可能性が低いことが示されている。活性化変異に加えて、過剰発現された野生型ＦＬＴ３のリガンド依存性（自己分泌または傍分泌）刺激もＡＭＬに寄与している。したがって、ヒトの白血病および骨髄異形成症候群における過剰に活性化された（変異型）ＦＬＴ３キナーゼ活性の役割についての証拠が蓄積しつつある。ＦＬＴ３阻害剤はまた、免疫系疾患、骨の疾患、および樹状細胞中でのＦＬＴ３の役割に基づく炎症の処置にも有用であり得る。
【０００４】
ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄細胞、間葉細胞、および平滑筋細胞上で発現され、周皮細胞の中でのその発現を通じて血管形成のプロセスに関与している。ＰＤＧＦＲ−βは、骨髄性白血病に関係している。最近、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインの中の活性化変異が消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）において存在することが示された（非特許文献２）。
【０００５】
加えて、ＰＤＧＦシグナル伝達の遮断が様々な実験モデルにおいて線維症の発症を減少させることも示されている（非特許文献３）。
【０００６】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物のガン細胞の増殖の阻害剤として、または免疫系疾患を処置するために有用である。
【０００７】
Ｐｉｍキナーゼは、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ関連（ＣＡＭＫ）グループに属する３種類の異なる脊椎動物のタンパク質であるセリン／スレオニンキナーゼ（Ｐｉｍ−１、−２、および−３）からなる１つのファミリーである。Ｐｉｍ−１の過剰発現は、様々なヒトのリンパ腫および急性白血病において報告されている（非特許文献４）。加えて、Ｐｉｍ−１が前立腺新生物およびヒトの前立腺ガンにおいて過剰発現されること（非特許文献５；非特許文献６）、および前立腺ガンの同定における有用な生体マーカーとなり得ること（非特許文献７）についての証拠がある。最近、Ｐｉｍ−１はＦｌｔ−３によってアップレギュレートされ、Ｆｌｔ−３媒介性の細胞生存性において補助的な役割を果たし得ることが発見されている（非特許文献８）。Ｆｌｔ−３自体がＡＭＬのような白血病に関与しているので、Ｐｉｍ−１のさらなるノックダウンは、Ｆｌｔ−３または様々な変異によって駆動される白血病を処置するための有用なアプローチであり得る。したがって、Ｐｉｍ−１阻害剤は、血液ガンのような様々なガンの治療薬として有用であり得る。
【０００８】
チロシンキナーゼ阻害剤は当該分野で公知である。特許文献１には、３位でピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、またはフェニル基で置換され、そして、状況に応じて置換されたフェニルまたはピリドン基で７位で置換された、特定のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物が記載されており、これらはチロシンキナーゼ阻害剤であると主張されている。特許文献２には、ＦＬＴ３を含む、受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての特定のプリン誘導体が開示されている。特許文献３および特許文献４には、チロシンキナーゼ阻害剤としての活性を有している特定のベンズイミダゾール化合物が開示されている。
【０００９】
イミダゾピリジン環の３位にキノリニル基を持つ特定のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物が、受容体チロシンキナーゼ（特に、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼ）の阻害剤であることが現在、明らかになっており、これらは、クラス３およびクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患（例えば、ガン、線維症、硬化症、自己免疫疾患、および強皮症）の処置に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７，１２５，８８８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１２４６３７号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／４０２１７号パンフレット
【特許文献４】米国特許第７，０１９，１４７号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｒｏｓｎｅｔら、１９９１，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ９：３８０−３８５、Ｒｏｓｎｅｔら、１９９３，Ｂｌｏｏｄ  ８２：１１１０−１１１９
【非特許文献２】Ｗｏｎｇら、２００７，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ５１（６）：７５８−７６２
【非特許文献３】Ｙｏｓｈｉｊｉら、２００６，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７：８９９−９０４
【非特許文献４】Ａｍｓｏｎ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８９，８６：８８５７−８８６１
【非特許文献５】Ｖａｌｄｍａｎ，Ａ．ら、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２００４，６０：３６７−３７１
【非特許文献６】Ｃｉｂｕｌｌ，Ｔ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００６，５９：２８５−２８８
【非特許文献７】Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１２（１３）：８２２−８２６
【非特許文献８】Ｋｉｍ，Ｋ．Ｔ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，１０５（４）：１７５９−１７６７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
特定の実施形態においては、イミダゾピリジン化合物はクラス３受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態においては、化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３の阻害剤である。
【００１３】
本明細書中に開示されるイミダゾピリジン化合物の化合物のサブセットは、キナーゼＰＩＭ−１を阻害することも明らかにされている。
【００１４】
したがって、一般式Ｉの化合物：
【００１５】
【化１】
2010522765.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩が提供される。式中：
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を有しており、１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された５〜８員のＮ−結合複素環であり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＣＯ２（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、別々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、またはＣＦ３であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、別々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１−６Ｃアルキル）ＯＲａ［状況に応じてアミノで置換されたもの］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、オキソ、およびＣＯ２（１−６Ｃアルキル）から別々に選択され；
Ｒａはそれぞれ別々に、Ｈ、または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒｂはそれぞれ別々に、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨ２ｈｅｔＡｒ４、（１−６Ｃフルオロアルキル）、または−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）であるか、
あるいは、ＮＲａＲｂは、ＯＨで状況に応じて置換された４〜６員の複素環を形成し；
Ｒｃはそれぞれ別々に、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒｅはそれぞれ別々に、（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｆおよびＲｇはそれぞれ別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）−Ｓ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１−６Ｃアルキル）アリール、または（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈ、または１−６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、または（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であるか、
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合した原子と一緒にシクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で状況に応じて置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１−６Ｃ）アルキルまたはＯＨで状況に応じて置換された５〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は別々に、ＯＨもしくは−Ｏ（１−６Ｃアルキル）で状況に応じて置換された５または６員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は別々に、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｏ（３−６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ”から別々に選択された１個から３個の基で状況に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は別々に、５〜６員のヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルで状況に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり；そして、
Ｒ’およびＲ”は別々に、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルである。
【００１６】
式Ｉの化合物には、一般式Ｉａを有している化合物が含まれる：
【００１７】
【化２】
2010522765.tif 000004
式中：
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を有しており、１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された、５〜８員のＮ−結合複素環であり；
Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、Ａｒ１、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３、Ｃ（Ｏ）（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ３、ＳＲｋ、ＳＯ２Ｎ（１−６Ｃアルキル）２、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は別々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ＣＨ２ＯＨ、またはｈｅｔＡｒ３であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は別々に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＭｅであり；
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１−６Ｃアルキル）ＯＲａ［状況に応じてアミノで置換されたもの］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、およびオキソから別々に選択され；
Ｒａは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＣＨ２ｈｅｔＡｒ４であり；
Ｒｃは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒｅは、（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｆおよびＲｇは別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
Ｒｈは、Ｈ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）−Ｓ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ｈｅｔＣｙｃ４、（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４、（１−６Ｃアルキル）アリール、または（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５であり；
Ｒｉは、Ｈ、または１−６Ｃアルキルであり；
Ｒｊは、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）−ＯＨであり；
Ｒｋは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、または（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｍおよびＲｎは別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であり；
ＲｘおよびＲｙは、別々に、Ｈまたは（１−６Ｃアルキル）であるか、
あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合した原子と一緒にシクロプロピル環を形成し；
Ａｒ１は、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で状況に応じて置換されたアリールであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、（１−６Ｃ）アルキルまたはＯＨで状況に応じて置換された５〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ４は別々に、ＯＨで状況に応じて置換された５または６員の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２は別々に、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ（１−６Ｃアルキル）、Ｏ（３−６Ｃ）シクロアルキル、およびＮＲ’Ｒ’から別々に選択された１個から３個の基で状況に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ４は別々に、５〜６員のヘテロアリール環であり；
ｈｅｔＡｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルで状況に応じて置換された５〜６員のヘテロアリール環であり；そして、
Ｒ’およびＲ”は別々に、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルである。
【００１８】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００１９】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００２０】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００２１】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈである。
【００２２】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅである。
【００２３】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３である。
【００２４】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈ、またはＦである。
【００２５】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｈである。
【００２６】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１ａは、Ｆである。
【００２７】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００２８】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００２９】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００３０】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ２は、Ｈである。
【００３１】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ２は、Ｆである。
【００３２】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはｈｅｔＡｒ３である。ｈｅｔＡｒ３の例としては、窒素原子を有しており、ＮおよびＯから選択される第２のヘテロ原子を状況に応じて有している、５員のヘテロアリール環が挙げられる。一例はオキサゾリルである。Ｒ３についての特定の値は以下の構造である：
【００３３】
【化３】
2010522765.tif 000005
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはオキサゾリルである。
【００３４】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【００３５】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはｈｅｔＡｒ３である。
【００３６】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはオキサゾリルである。
【００３７】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈである。
【００３８】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３は、メチルである。
【００３９】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ３はｈｅｔＡｒ３である。特定の実施形態においては、Ｒ３はオキサゾリルである。
【００４０】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはイソプロピルである。
【００４１】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである。
【００４２】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである。
【００４３】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ４は、Ｈである。
【００４４】
特定の実施形態においては、Ｒ４はＦである。
【００４５】
特定の実施形態においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は別々に、Ｈ、Ｆ、およびＭｅから選択される。
【００４６】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ５は、Ｈである。
【００４７】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ６は、Ｈである。
【００４８】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ７は、Ｈである。
【００４９】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ８は、Ｈである。
【００５０】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ、水素である。
【００５１】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素である。
【００５２】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、水素である。
【００５３】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、水素である。
【００５４】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ａは、１個または２個の窒素原子を有している５〜８員の複素環である。Ａについての特定の値には、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニル環が含まれ、これらは未置換であっても、また、１つ以上のＲ９基で置換されていてもよい。
【００５５】
特定の実施形態においては、Ａは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、−（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、（１−６Ｃアルキル）ＯＲａ［状況に応じてアミノで置換されたもの］、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１、（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１、およびオキソから別々に選択される１つ以上のＲ９で置換される。
【００５６】
式（１−６Ｃ）アルキルを有しているＲ９基の例としては、メチル、エチル、およびプロピルが挙げられる。
【００５７】
式ＮＲａＲｂを有しているＲ９基の例としては、ＲａがＨまたはＭｅであり、Ｒｂが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＣＨ２ｈｅｔＡｒ４である基が挙げられる。ｈｅｔＡｒ４の特定の例としては、１〜２個の窒素原子を有している６員のヘテロアリール環、例えば、ピリジルおよびピリミジルが挙げられる。ＮＲａＲｂによって表される場合のＲ９についての特定の値としては、ＮＨ２およびＮＭｅ２が挙げられる。
【００５８】
他の実施形態においては、Ｒ９は、式ＮＲａＲｂを有している基であり、式中、ＲａはＨまたは（１−６Ｃアルキル）であり、そしてＲｂは、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃフルオロアルキル）、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。特定の実施形態においては、Ｒ９は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００５９】
他の実施形態においては、Ｒ９は、式ＮＲａＲｂを有している基であり、式中、ＮＲａＲｂは、ＯＨで状況に応じて置換された４−６員の複素環を形成する。複素環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニル環が挙げられる。特定の実施形態においては、ＮＲａＲｂは、ＯＨで状況に応じて置換されたアゼチジニル環である。特定の実施形態においては、ＮＲａＲｂは１−アゼジジン（ａｚｅｄｉｄｉｎ）−３−オールである。
【００６０】
式（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃを有しているＲ９基の例としては、ＲａがＨまたはＭｅであり、ＲｃがＨ、メチル、またはシクロプロピルである基が挙げられる。（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃによって表される場合のＲ９についての特定の値としては、ＣＨ２ＮＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２が挙げられる。
【００６１】
式ＯＲａを有しているＲ９基の例としては、ＲａがＨまたはメチルである基が挙げられる。具体的には、ＯＨが記載される。
【００６２】
アミノ基で状況に応じて置換された式（１−６Ｃアルキル）ＯＲａを有しているＲ９基の例としては、ＲａがＨである基が挙げられる。そのような置換基についての特定の値としては、ＣＨ２ＯＨが挙げられる。Ｒ９のさらなる例はＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨである。
【００６３】
式Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃを有しているＲ９基の例としては、ＲａがＨまたはＭｅであり、Ｒｃが（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）である基が挙げられる。Ｒ９についての特定の値はＣ（Ｏ）ＮＨＭｅである。
【００６４】
式Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ＮＲａＲｃを有しているＲ９基の例としては、ＲｘおよびＲｙが別々に、Ｈまたはメチルであり、ＲａがＨまたはメチルであり、そしてＲｃがＨまたは（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）である基が挙げられる。別の実施形態においては、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合した原子と一緒にシクロプロピル環を形成する。すなわち、ＣＲｘＲｙはシクロプロピル環を形成する。Ｒ９についての特定の値としては、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、およびＣ（Ｏ）Ｃ（シクロプロピリジン）ＮＨ２が挙げられる。
【００６５】
式ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｅを有しているＲ９基の例としては、Ｒｅがメチルである基が挙げられる。
【００６６】
式ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲｍＲｎ）ＮＲａＲｃを有しているＲ９基の例としては、ＲｍおよびＲｎが別々に、Ｈまたはメチルであり、ＲａがＨまたはＭｅであり、そしてＲｃがＨまたはＭｅである基が挙げられる。Ｒ９についての特定の値としては、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が挙げられる。
【００６７】
式ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇを有しているＲ９基の例としては、ＲｆおよびＲｇが別々に、ＨまたはＭｅである基が挙げられる。特定の値としてはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられる。
【００６８】
式（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ１を有しているＲ９基の例としては、ｈｅｔＡｒ１が少なくとも１つの窒素原子を有している６員のヘテロアリールである基、例えば、ピリジル基が挙げられる。Ｒ９についての特定の値としては、ＣＨ２（ピリド−２−イル）およびＣＨ２（ピリド−４−イル）が挙げられる。
【００６９】
式（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＣｙｃ１を有しているＲ９基の例としては、ｈｅｔＣｙｃ１が１〜２個の窒素原子を有している５〜６員の環である基が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ１についての特定の値としては、状況に応じて置換されたピペラジニルまたはピロリジニル環が挙げられる。特定の実施形態においては、ｈｅｔＣｙｃ１は、ＯＨまたはアルキル基（例えば、メチル）で状況に応じて置換される。Ｒ９についての特定の値としては、ＣＨ２−（４−メチルピペラジニル）およびＣＨ２（３−ヒドロキシピロリジニル）が挙げられる。
【００７０】
特定の実施形態においては、Ｒ９は、ハロゲンである。特定の例はフルオロである。
【００７１】
特定の実施形態においては、Ｒ９は、ＣＦ３である。
【００７２】
特定の実施形態においては、Ｒ９は、ＣＯ２（１−６Ｃアルキル）である。一例はＣＯ２Ｍｅである。
【００７３】
特定の実施形態においては、Ａは５〜８員の複素環であり、これは未置換であるか、または、（１−６Ｃ）アルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、（１−６Ｃアルキル）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｃ、−（１−６Ｃアルキル）ＮＲａＲｃ、ハロゲン、ＣＯ２（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から別々に選択される１つ以上のＲ９基で置換されている。
【００７４】
特定の実施形態においては、Ａは、５〜８員の複素環であり、これは未置換であるか、または、メチル、ＮＨ２、ＮＭｅ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、１−アゼチジン−３−オール、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｆ、ＣＯ２Ｍｅ、およびＣＦ３から別々に選択された１つ以上のＲ９基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａは、上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、１〜２個の環窒素原子を有している５〜６員の複素環である。特定の実施形態においては、Ａは、１つ以上の上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環である。
【００７５】
特定の実施形態においては、Ａは、５〜８員の複素環であり、これは未置換であるか、または、メチル、ＮＨ２、Ｆ、およびＣＨ２ＯＨから別々に選択された１つ以上のＲ９基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａは、上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、１〜２個の環窒素原子を有している５〜６員の複素環である。特定の実施形態においては、Ａは、１つ以上の上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環である。
【００７６】
特定の実施形態においては、Ａは、５〜８員の複素環であり、これは未置換であるか、または、ＮＨ２、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から別々に選択された１つ以上の基で置換されている。
【００７７】
さらなる実施形態においては、Ａは、５〜８員の複素環であり、これは、メチル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、およびＦから別々に選択された１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａは、上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、１〜２個の環窒素原子を有している５〜６員の複素環である。
【００７８】
さらなる実施形態においては、Ａは、５〜８員の複素環であり、これは、Ｆ、ＮＨ２メチル、およびＣＨ２ＯＨから別々に選択された１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａは、Ｆ、ＮＨ２、およびＣＨ２ＯＨから別々に選択された１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａは、上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、１〜２個の環窒素原子を有している５〜６員の複素環である。
【００７９】
他の実施形態においては、Ａは、５〜８員の複素環であり、これは未置換であるか、または、ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ（ｔ−ブチル）、ＮＨＭｅ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２（ピリド−２−イル）、ＮＨＣＨ２（ピリド−４−イル）、オキソ、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（シクロプロピリジン）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２−（４−メチルピペラジニル）、ＣＨ２（３−ヒドロキシピロリジニル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２（ピリド−２−イル）、およびＣＨ２（ピリド−４−イル）から別々に選択された１つ以上の基で置換されている。特定の実施形態においては、Ａは、１つ以上の上記Ｒ９基で状況に応じて置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニル環である。
【００８０】
１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された５〜６員の複素環によって表される場合には、Ａの特定の実施形態として、以下の構造が挙げられる：
【００８１】
【化４】
2010522765.tif 000006
【００８２】
【化５】
2010522765.tif 000007
１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された５〜６員の複素環によって表される場合には、Ａのさらなる特定の例として、以下の構造が挙げられる：
【００８３】
【化６】
2010522765.tif 000008
状況に応じて置換された５〜６員の複素環によって表される場合には、Ａのさらなる例示的な実施形態として、以下の構造が挙げられる：
【００８４】
【化７】
2010522765.tif 000009
【００８５】
【化８】
2010522765.tif 000010
式Ｉの特定の実施形態においては、Ａ基は以下の構造を有している基から選択される：
【００８６】
【化９】
2010522765.tif 000011
式Ｉの特定の実施形態においては、Ａ基は以下の構造を有している基から選択される：
【００８７】
【化１０】
2010522765.tif 000012
式Ｉのさらなる特定の実施形態においては、Ａ基は以下の構造を有している基である：
【００８８】
【化１１】
2010522765.tif 000013
特定の実施形態においては、ピペリジン環上のアミノおよびフルオロ置換基はシス立体配置である。
【００８９】
式Ｉのさらなる特定の実施形態においては、Ａ基は以下の構造を有している基である：
【００９０】
【化１２】
2010522765.tif 000014
特定の実施形態においては、ＢはＣＮである。
【００９１】
特定の実施形態においては、ＢはＨである。
【００９２】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈである。
【００９３】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、ＲｈはＨである。
【００９４】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、ＲｈはＣＦ３である。
【００９５】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒｈが（１−６Ｃ）アルキルによって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＯ−（イソブチル）が挙げられる。
【００９６】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは−（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）である。Ｒｈが−（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）によって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）−シクロプロピル、例えば、−ＯＣＨ２−シクロプロピルが挙げられる。
【００９７】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）である。Ｒｈが−（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）によって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅが挙げられる。
【００９８】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは−（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。Ｒｈが−（１−６Ｃアルキル）ＯＨによって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【００９９】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは−（１−６Ｃアルキル）−Ｓ−（１−６Ｃアルキル）である。Ｒｈが−（１−６Ｃアルキル）−Ｓ−（１−６Ｃアルキル）によって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅが挙げられる。
【０１００】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは−（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”である。Ｒｈが−（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”によって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、Ｒ’およびＲ”が別々にＨまたはＭｅである基、例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２が挙げられる。ＯＲｈのさらなる例としては、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅが挙げられる。
【０１０１】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、ＲｈはｈｅｔＣｙｃ４である。ＲｈがｈｅｔＣｙｃ４によって表される場合には、ＯＲｈの特定の例としては、ｈｅｔＣｙｃ４が、ＮおよびＯから別々に選択された１〜２個の原子を有している５〜６員の複素環である基、例えば、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニル環が挙げられる。ＯＲｈについての特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【０１０２】
【化１３】
2010522765.tif 000015
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４である。Ｒｈが（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ４によって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、ｈｅｔＣｙｃ４が、ＮおよびＯから別々に選択された１〜２個の原子を有している５〜６員の複素環である基が挙げられる。ＯＲｈの特定の例としては以下の構造が挙げられる：
【０１０３】
【化１４】
2010522765.tif 000016
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは（１−６Ｃアルキル）アリールである。Ｒｈが（１−６Ｃアルキル）アリールによって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、アリールがフェニル基である基、例えば、ＯＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１０４】
特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈによって表され、式中、Ｒｈは（１−６Ｃアルキル）ｈｅｒＡｒ５である。Ｒｈが（１−６Ｃアルキル）−ｈｅｔＡｒ５によって表される場合には、ＯＲｈについての特定の値としては、ｈｅｒＡｒ５が、１〜３個の窒素原子を有している５〜６員のヘテロアリール環である基が挙げられる。例としては、ピリジル、トリアゾリル、およびピラゾリル環が挙げられる。特定の実施形態においては、ｈｅｔＡｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルから選択された基で置換されている。ＯＲｈについての特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【０１０５】
【化１５】
2010522765.tif 000017
特定の実施形態においては、ＢはＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊである。特定の実施形態においては、ＲｉはＨである。特定の実施形態においては、Ｒｉは（１−６Ｃアルキル）である。特定の実施形態においては、Ｒｊは（１−６Ｃアルキル）、例えば、メチルである。他の実施形態においては、Ｒｊは（１−６Ｃアルキル）Ｏ（１−６アルキル）、例えば、（１−６Ｃアルキル）ＯＭｅである。他の実施形態においては、Ｒｊは、（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、例えば、（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。Ｂについての特定の値としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。特定の実施形態においては、ＢはＣ（Ｏ）Ｎ（１−６Ｃアルキル）２である。特定の例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２が挙げられる。
【０１０６】
特定の実施形態においては、ＢはＣ（Ｏ）−ｈｅｔＣｙｃ３である。ｈｅｔＣｙｃ３の例としては、ＮおよびＯから別々に選択された１〜２個の原子を有しており、ＯＨまたはＯ−（１−６Ｃアルキル）で状況に応じて置換された５〜６員の複素環（例えば、状況に応じて置換されたピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニル環）が挙げられる。Ｂについての特定の値としては、以下の構造が挙げられる：
【０１０７】
【化１６】
2010522765.tif 000018
特定の実施形態においては、ＢはＣ（Ｏ）（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３である。他の実施形態においては、ＢはＣ（Ｏ）ＮＨ（１−６Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ３である。ｈｅｔＣｙｃ３の例としては、ＮおよびＯから別々に選択された１〜２個の原子を有している５〜６員の複素環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ３の一例としては、モルホリニル環が挙げられる。特定の実施形態においては、ｈｅｔＣｙｃ３はＯＨまたはＯＭｅで置換されている。Ｂについての特定の値としては、以下の構造が挙げられる：
【０１０８】
【化１７】
2010522765.tif 000019
特定の実施形態においては、ＢはｈｅｔＡｒ２である。ｈｅｔＡｒ２の例としては、１〜２個の窒素原子を有している５〜６員のヘテロアリール環が挙げられる。例としては、ピリジルおよびピリミジル環が挙げられる。特定の実施形態においては、ｈｅｔＡｒ２は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、例えば、メトキシで置換されている。特定の実施形態においては、ｈｅｔＡｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルで置換されている。Ｂについての特定の値としては、３−ピリジル、４−ピリジル、および４−メトキシピリジ−３−イルが挙げられる。ｈｅｔＡｒ２のさらなる例としては、２−ピリジルおよび２−ピリミジルが挙げられる。
【０１０９】
特定の実施形態においては、ＢはＳＲｋである。特定の実施形態においては、Ｒｋは、３〜６員の炭素環である。他の実施形態においては、Ｒｋは−（１−６Ｃアルキル）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、例えば、（１−６Ｃアルキル）ＯＣＨ３である。Ｂについての特定の値としては、Ｓ−シクロヘキシルおよびＳ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１１０】
特定の実施形態においては、ＢはＡｒ１である。特定の実施形態においては、Ａｒ１はフェニルであり、これは未置換であるか、または、ＯＨ、Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、Ｃ（Ｏ）２（１−６Ｃアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”で置換されている。Ｂについての特定の値としては、フェニル、フェノキシ、３−メトキシフェニル、４−（メチルアミノ）フェニル、または４−（メトキシカルボニル）フェニルが挙げられる。
【０１１１】
特定の実施形態においては、Ｂは−（１−６アルキル）ＮＲ’Ｒ”である。特定の値としては、ＣＨ２ＮＨＭｅおよびＣＨ２ＮＭｅ２が挙げられる。
【０１１２】
特定の実施形態においては、Ｂは−ＳＯ２Ｎ（１−６アルキル）２、例えば、ＳＯ２ＮＭｅ２である。
【０１１３】
特定の実施形態においては、ＢはＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０１１４】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｂは、Ｈ、ＣＮ、ＯＲｈ、ｈｅｔＡｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、およびＣＯ２（１−６Ｃアルキル）から選択される。
【０１１５】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｂは、Ｈ、ＣＮ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＮＲ’Ｒ”、ピリジル環、またはピリミジル環、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ジ−１−６Ｃアルキル）、およびＣＯ２（１−６Ｃアルキル）から選択される。
【０１１６】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｂは、Ｈ、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、およびＣ（Ｏ）２Ｍｅから選択される。
【０１１７】
式Ｉの特定の実施形態においては、Ｂは、ＯＲｈおよびｈｅｔＡｒ２から選択される。
【０１１８】
特定の実施形態においては、Ｂは、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＯＨ、ピリジル環、およびピリミジル環から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態においては、Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、２−ピリジル、３−ピリジル、または２−ピリミジルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の実施形態においては、ＢはＯＲｈである。
【０１２１】
特定の実施形態においては、Ｒｈは、（１−６Ｃアルキル）−Ｏ−（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）、または（１−６Ｃアルキル）ＯＨである。
【０１２２】
特定の実施形態においては、Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＯＣＨ２（シクロプロピル）である。
【０１２３】
特定の実施形態においては、Ｂは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
【０１２４】
特定の実施形態においては、ＢはＨｅｔＡｒ２である。
【０１２５】
特定の実施形態においては、Ｂは、ピリジル環またはピリミジル環である。
【０１２６】
特定の実施形態においては、Ｂは、２−ピリジル、３−ピリジル、または２−ピリミジルである。
【０１２７】
本発明の特定の化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ阻害剤であることが明らかにされており、ガン、例えば、血液ガン（例えば、ＡＭＬのような白血病）、乳ガン、結腸ガン、神経膠腫、線維症（肝臓線維症および肺線維症を含む）、ならびに強皮症の処置に有用である。
【０１２８】
本発明の特定の化合物には１つ以上の不斉中心が含まれる場合があり、したがって、ラセミ混合物のような異性体の混合物の中で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製し、単離される場合があることが理解されるであろう。
【０１２９】
式Ｉの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離され得ること、したがって、任意のそのような溶媒和物が本発明の範囲に含まれることがさらに理解されるであろう。
【０１３０】
式Ｉの化合物には、それらの薬学的に許容される塩が含まれる。加えて、式Ｉの化合物にはまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないそのような化合物の他の塩も含まれ、これらは、式Ｉの化合物を調製するおよび／または精製するため、ならびに／あるいは式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用される場合は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。
【０１３２】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、本明細書中で使用される場合は、それぞれ、１個から６個の炭素原子の、飽和している直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３３】
用語「（１−６Ｃ）フルオロアルキル」は、本明細書中で使用される場合は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基をいい、ここでは、水素原子のうちの１つ以上がフッ素原子によって置換されている。
【０１３４】
用語「−（１−６Ｃアルキル）−（３−６Ｃシクロアルキル）」は、１個から６個の炭素原子の飽和している直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいい、ここでは、水素原子のうちの１つが３〜６員のシクロアルキル基で置換されている。
【０１３５】
別の態様にしたがうと、本発明により、本明細書中で定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製のためのプロセスが提供される。このプロセスには、以下の工程が含まれる：
（ａ）式ＩＩ：
【０１３６】
【化１８】
2010522765.tif 000020
（式中、Ｌ１は、脱離原子または脱離基を示す）を有している対応する化合物を式ＨＮＲ１０Ｒ１１を有している化合物（式中、ＮＲ１０Ｒ１１は、１つ以上のＲ９基で状況に応じて置換された５〜８員の複素環を形成する）と、パラジウム触媒とリガンドを使用して塩基の存在下でカップリングさせる工程；または、
（ｂ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物については、式ＩＩＩ：
【０１３７】
【化１９】
2010522765.tif 000021
を有している対応する化合物を式Ｒｈ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は、脱離原子または脱離基を示す）と、塩基の存在下で反応させる工程；または
（ｃ）ＢがＯＲｈである式Ｉの化合物については、式ＩＩＩを有している対応する化合物を、式Ｒｈ−ＯＨを有している化合物と、カップリング試薬の存在下で反応させる工程；または
（ｄ）Ａが：
【０１３８】
【化２０】
2010522765.tif 000022
（式中、ｎは１〜３であり、ｐは０〜４であり、Ｒｂは水素以外であり、そしてＲａは式Ｉについて定義されたとおりである）である式Ｉを有している化合物については、式ＩＶ：
【０１３９】
【化２１】
2010522765.tif 000023
を有している対応する化合物を、式ＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂを有している化合物（式中、Ｒｂは水素以外である）と反応させ、続いて、還元剤で処理する工程；または
（ｅ）Ａが：
【０１４０】
【化２２】
2010522765.tif 000024
（式中、ｎは１〜３であり、ｐは０〜４である）である式Ｉの化合物については、式Ｖ：
【０１４１】
【化２３】
2010522765.tif 000025
を有している対応する化合物を、式ＨＮＲａＲｂを有している化合物と反応させ、続いて、還元剤で処理する工程；または
（ｆ）Ｂ基が式−Ｏ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ２を有している式Ｉの化合物については、式ＶＩ：
【０１４２】
【化２４】
2010522765.tif 000026
（式中、ｍは１〜６の整数である）を有している対応する化合物をヒドラジン試薬と反応させる工程；または、
（ｇ）Ｂ基が式−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨを有している式Ｉの化合物については、式：
【０１４３】
【化２５】
2010522765.tif 000027
を有している対応する化合物を脱メチル化させる工程；および
任意の保護基（単数または複数）を除去し、所望される場合には塩を形成させる工程。
【０１４４】
方法（ａ）に関して、離脱原子Ｌ１は、例えば、ハロゲン原子、例えば、ＢｒまたはＩであり得る。あるいは、Ｌ１は、離脱基、例えば、ヒドロカルビルスルホニルオキシ基（例えば、トリフラート基）、またはアリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基（例えば、メシラートもしくはトシラート基）であり得る。適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。適切なリガンドとしては、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳが挙げられる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。便利な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）またはトルエンが挙げられる。ＨＮＲ１０Ｒ１１との式（ＩＩ）の化合物のカップリングは、０℃と還流との間の温度で、より具体的には、還流下で行われることが便利であり得る。
【０１４５】
方法（ｂ）に関して、離脱原子Ｌ１は、例えば、ハロゲン原子（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）であり得る。あるいは、Ｌ１は、離脱基、例えば、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、メシラートまたはトシラート基であり得る。塩基は、例えば、アルカリ金属の水素化物または炭酸塩、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムであり得る。便利な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンが挙げられる。反応は、−７８℃から１００℃までの範囲の温度で行われることが便利であり得る。
【０１４６】
方法（ｃ）に関して、カップリング試薬は当業者に公知の任意の適切な試薬（単数または複数）（例えば、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３）であり得る。便利な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）が挙げられる。反応は、−７８℃から１００℃までの範囲の温度で行われることが便利であり得る。
【０１４７】
方法（ｄ）および（ｅ）に関して、適切な還元剤として、金属水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）が挙げられる。
【０１４８】
方法（ｆ）に関して、ヒドラジン試薬はヒドラジンまたはその誘導体（例えば、メチルヒドラジン）であり得る。
【０１４９】
方法（ｇ）に関して、脱メチル化工程は、ルイス酸（例えば、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３）の存在下で行うことができる。反応は、低温で（例えば、−７８℃から０℃までの範囲の温度で）行われることが便利である。適切な溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）が挙げられる。
【０１５０】
式ＩＩの化合物：
【０１５１】
【化２６】
2010522765.tif 000028
は、以下の式：
【０１５２】
【化２７】
2010522765.tif 000029
を有している対応する対応する２，８−ジブロモキノリンを、式：
【０１５３】
【化２８】
2010522765.tif 000030
を有している対応する化合物と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＯＡｃ）２）とパラジウムリガンド（例えば、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはＤＩＰＨＯＳ）を使用して、適切な溶媒（例えば、トルエンまたはジオキサン）中で、適切な塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、ほぼ室温から還流までの範囲の温度で反応させることによって調製することができる。
【０１５４】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１５５】
【化２９】
2010522765.tif 000031
（式中、Ｐ２はアルコール保護基、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルを示す）を有している対応する化合物を、式：
【０１５６】
【化３０】
2010522765.tif 000032
を有している対応する化合物と、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、Ｎ−ブロモスクシミドまたはＮ−クロロスクシンイミドの存在下で反応させることによって調製することができる。
【０１５７】
上記方法（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で示された式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＶＩＩ）の化合物は新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０１５８】
ＰＤＧＦＲ阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａに記載されるアッセイによって明らかにすることができる。
【０１５９】
ＦＬＴ３阻害剤として作用する試験化合物の能力は、実施例Ｂに記載されるアッセイによって明らかにすることができる。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、クラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患ならびに障害の処置に有用である。特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、クラス３受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＰＤＧＦＲおよびＦＬＴ３）のうちの１つ以上の阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、線維症（肺線維症、肝臓線維症、および腎臓線維症を含む）、強皮症、ならびにガン（血液の悪性腫瘍を含む）の処置に有用である。
【０１６１】
本明細書中で使用される場合は、用語処置には、既存の症状の予防ならびに処置が含まれる。
【０１６２】
血液悪性腫瘍の例としては、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫−例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ−細胞ＡＬＬ、骨髄３血球系の骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物を用いて処置することができるＰＤＧＦＲ−駆動性または依存性のガンの具体的な例としては、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＢ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）が挙げられる。
【０１６４】
ＦＬＴ３阻害剤はまた、例えば、骨髄移植の拒絶反応、移植後の固形臓器の拒絶反応、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、グレーヴス病、溶血性貧血、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑症（ＩＴＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ、ウェゲナー肉芽腫症、１型真性糖尿病、重症筋無力症、および乾癬のような免疫系疾患の処置にも有用であり得る。
【０１６５】
本発明の特定の化合物はＰｉｍ−１の阻害剤であり、したがって、Ｐｉｍ−１によって媒介される疾患および障害（例えば、血液ガンのようなガン）の処置に有用である。
【０１６６】
したがって、本発明の別の態様により、哺乳動物におけるクラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患または医学的症状の処置方法が提供される。この方法には、上記哺乳動物に対して、上記疾患を処置または予防するために有効な量の、１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０１６７】
本発明の別の態様によっては、哺乳動物におけるＰｉｍ−１によって媒介される疾患または医学的症状の処置方法が提供される。この方法には、上記哺乳動物に対して、上記疾患を処置または予防するために有効な量の、１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程が含まれる。
【０１６８】
表現「有効量」は、そのような処置が必要な哺乳動物に投与された場合に、（ｉ）クラス３受容体チロシンキナーゼによって媒介される特定の疾患、症状、もしくは障害を処置または予防するため、（ｉｉ）特定の疾患、症状、もしくは障害の１つ以上の症候を弱める、緩和する、または排除するため、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、症状、もしくは障害の１つ以上の症候の発症を防ぐかまたは遅らせるために十分な化合物の量を意味する。
【０１６９】
そのような量に相当するであろう式Ｉの化合物の量は、複数の要素（例えば、特定の化合物、疾患の症状およびその重篤度、処置が必要な哺乳動物の実体（例えば、体重））に応じて様々に変化するであろうが、それにもかかわらず、当業者であれば日常的に行われているように決定することができる。
【０１７０】
本明細書中で使用される場合は、用語「哺乳動物」は、本明細書中に記載される疾患を有しているかまたはそのような疾患を発症するリスクがある温血動物をいい、これには、モルモット、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類（ヒトを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本発明の化合物は、同じ作用機構によって、もしくは異なる作用機構によって作用する１つ以上のさらなる薬物（例えば、抗炎症性化合物、抗線維症化合物、または化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、任意の従来の経路（例えば、消化管経路（例えば、直腸または経口）、鼻経路、肺経路、筋肉組織経路、または血管経路、または経皮経路もしくは皮膚に）投与され得る。化合物は、任意の従来の投与形態（例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチなど）で投与され得る。そのような組成物には、薬学的調製物において通常使用される成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤）およびさらなる有効成分が含まれ得る。非経口投与が所望される場合には、組成物は滅菌のものであり、注射もしくは注入に適している溶液剤または懸濁剤の形態であろう。そのような組成物は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１７３】
別の態様にしたがうと、本発明により、上記で定義されたような、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれている薬学的組成物が提供される。１つの実施形態においては、薬学的組成物には、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに式Ｉの化合物が含まれる。
【０１７４】
別の態様にしたがうと、本発明により、治療（例えば、クラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される症状の処置）に使用される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１７５】
さらなる態様にしたがうと、本発明により、本明細書中上記で定義されたような、クラス３および／またはクラス５受容体チロシンキナーゼによって媒介される症状を処置するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１７６】
特定の実施形態においては、本発明により、ガンの処置に使用される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１７７】
特定の実施形態においては、本発明により、線維症の処置に使用される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１７８】
特定の実施形態においては、本発明により、強皮症の処置に使用される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１７９】
別の態様にしたがうと、本発明により、Ｐｉｍ−１によって媒介される症状の処置のような治療に使用される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１８０】
さらなる態様にしたがうと、本発明により、本明細書中上記で定義されたような、Ｐｉｍ−１によって媒介される症状を処置するための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【実施例】
【０１８１】
以下の実施例は本発明を説明する。以下に記載される実施例においては、他の場所に明記されない限りは、全ての温度は摂氏温度で示される。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的供給業者から購入し、他の場所に明記されない限りはそれ以上精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ  ｓｅａｌ  ｂｏｔｔｌｅｓで購入し、受け取ったままの状態で使用した。
【０１８２】
以下に示す反応は、通常は、窒素またはアルゴンの正圧下で、または無水溶媒中で乾燥チューブを用いて（他の場所に明記されない限り）行い、反応フラスコには、通常は、物質と試薬を注射器を介して投入するためのゴム製の隔膜を装着した。ガラス製品はオーブンで乾燥および／または熱で乾燥させた。
【０１８３】
１ＨＮＭＲスペクトルは、参照基準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を使用し、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、またはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告する）として得た。複数のピークが報告された場合には、以下の省略形を使用した：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、Ｂｒ（広がっている）、ｄｄ：ダブレットオブダブレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）、ｄｔ：ダブレットオブトリプレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔｓ）。カップリング定数は、提供する場合には、ヘルツで報告する。
【０１８４】
（実施例Ａ）
細胞性ＰＤＧＦＲアッセイ
ＰＤＧＦによって誘導されるＰＤＧＦＲのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、マウスＮＩＨ３Ｔ３細胞を使用して評価した。
【０１８５】
１０％のウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中の２５，０００個の細胞を、黒色の９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加した。プレートを３７℃／５％のＣＯ２のインキュベーターの中で６〜８時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄し、無血清ＤＭＥＭとともにインキュベートし、細胞を、３７℃／５％のＣＯ２のインキュベーターに、１６〜２０時間戻した。
【０１８６】
化合物の試験溶液を、０．５％のＤＭＳＯの最終濃度で添加し、細胞を３７℃／５％のＣＯ２のインキュベーターの中で１時間インキュベートした。次いで、ＰＤＧＦ−ＢＢリガンド（７５ｎｇ／ｍＬ）を添加し、１５分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％のホルムアルデヒドの中に、１０分間固定した。その後、これをＰＢＳ／０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００の中で洗浄し、１００％のＭｅＯＨの中で１０分間の透過化を行った。細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間ブロックした。リン酸化ＰＤＧＦＲβに対する抗体と全ＰＤＧＦＲβに対する抗体を細胞に添加し、３時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００での洗浄後、細胞を蛍光標識した二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００およびヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０）とともにさらに１時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して両方の波長の蛍光について分析した。リン酸化ＰＤＧＦＲのシグナルを全ＰＤＧＦＲのシグナルに対して正規化した。本発明の化合物が、このアッセイにおいて試験した場合には１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが明らかになった。
【０１８７】
（実施例Ｂ）
細胞性ＦＬＴ３アッセイ
ヒトＲＳ４；１１細胞の中でのＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）によって誘導されたリン酸化ＦＬＴ３の阻害を以下のように測定した。細胞を、１００万個の細胞／ウェルの濃度で、ＲＰＭＩ／１０％のＦＣＳの中の９６ウェルＶ底プレートにプレートした。稀釈した化合物を、０．５％のＤＭＳＯの最終濃度で、１時間かけて添加した。ＦＬを５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。１５分間のインキュベーションの後、細胞を遠心分離によってペレット状にし、溶解緩衝液中に再懸濁した。ホスホ−ＦＬＴ３を標準的なＥＬＩＳＡ手順によって検出した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；ＤＹＣ３６８）。簡単に説明すると、氷上で２０分の後、溶解物を、全ＦＬＴ３に対する捕捉抗体でコーティングした９６ウェルプレートに添加した。ホスホ−ＦＬＴ３は、ＨＲＰに結合させたホスホ−チロシンに対する抗体の添加によって検出した。基質と停止溶液の添加後、シグナルをＡ４５０で読み取った。本発明の化合物は、このアッセイで試験した場合には、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが明らかになった。
【０１８８】
（実施例１）
【０１８９】
【化３１】
2010522765.tif 000033
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン
工程１Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５．０ｍｍｏｌ）と２−メトキシエタノール（３２５．６ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７３ｇ、３０２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、２時間かけて室温に温めながら攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、５００ｍｌの水で希釈した。得られた混合物を２５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、所望の化合物が金色の油として得られた。（５０．２ｇ、９７％の収率）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １８８および１８９．９（それぞれの同位体のＭ＋１）を検出した。
【０１９０】
工程１Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流動を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１７ｇ、２６７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９７ｇ、５．３４８ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５．７ｍｌ）の混合物全体に１０分間、注入した。得られた脱気された混合物に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１．５ｍｌ、５６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を６０℃になるように、１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）で稀釈した。得られた溶液を５００ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。水層のｐＨを６ＮのＮａＯＨで１１にし、そしてジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。（３５ｇ、７８％の収率）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）が検出された。
【０１９１】
工程１Ｃ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（３２．２ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を、密閉したチューブの中で７５℃になるように３日間にわたり加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルの中に溶解させた。得られた溶液を重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。（２３．５ｇ、定量的収率）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋１）が検出された。
【０１９２】
工程２Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）シンナマミドの調製：０℃の、２−ブロモベンゼンアミン（２００．０ｇ、１１６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８８．１ｍｌ、２３２５ｍｍｏｌ）、およびｄｒｙジクロロメタン（１０００ｍｌ）の混合物に対して、シンナモイルクロリド（１９３．７ｇ、１１６３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を、室温に温めながら一晩攪拌した。得られた混合物を、重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、１０％の重硫酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１０００ｍｌ）、および塩水（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた（１７２．３ｇｍ、９８％の収率）ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２４および２２６（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０１９３】
工程２Ｂ：８−ブロモキノリン−２−オンの調製：Ｎ−（２−ブロモフェニル）シンナマミド（１７２．３ｇ、５７０．３ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（４５６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（１０００ｍｌ）の混合物を、１００℃で７時間攪拌し、その後、室温になるように一晩冷却した。得られた混合物を２ｋｇの氷の上に注ぎ、室温になるように１時間かけて温めた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を１０００ｍｌのヘキサンと一緒に挽いて粉にした。固体を真空乾燥させると表題化合物が得られた。（８３ｇ、６５％の収率）ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２４および２２６（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０１９４】
工程２Ｃ：２，８−ジブロモキノリンの調製：８−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびホスホリルトリブロミド（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃になるように３時間加熱した。得られた混合物を、１００ｇの氷と１００ｍｌの水の上に注いだ。混合物を１時間攪拌し、得られた固体を濾過すると、表題化合物が得られた。（５．１ｇ、８０％の収率）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）２８６、２８８、および２９０（それぞれの同位体の組み合わせのＭ＋１）が検出された。
【０１９５】
工程Ｄ：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：２，８−ジブロモキノリン（２２．４ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．８７６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３１２ｍＬ）、および水（３ｍｌ）の混合物を、１００℃になるように１８時間加熱した。得られた混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で稀釈し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油に対して酢酸エチル（１００ｍｌ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。得られた固体を回収するために濾過すると、表題化合物が得られた（２２．２ｇ、７２％の収率）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９８および４００（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０１９６】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの調製：アルゴンの流れを、トルエン（８００ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．８ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物全体に１５分間注入した。混合物を１００℃になるように１８時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、そしてジクロロメタン（１０００ｍｌ）を添加した。３０分間の攪拌後、得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮すると油が得られた。得られた油をシリカゲル上でクロマトグラフィすると表題化合物が得られた。（５．５ｇ、２１％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋１）が検出された。
【０１９７】
工程Ｆ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリンの調製：５０ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．５ｇ）の溶液に対して、５０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、１００ｍｌのジクロロメタンで稀釈した。得られた溶液を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、そして１００ｍｌのブライン溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。（４．４ｇ、１００％の収率）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０１９８】
（実施例２）
【０１９９】
【化３２】
2010522765.tif 000034
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
実施例１の手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２００】
（実施例３）
【０２０１】
【化３３】
2010522765.tif 000035
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
実施例１の手順にしたがって、１−メチルピペラジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２０２】
（実施例４）
【０２０３】
【化３４】
2010522765.tif 000036
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オール
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２０４】
（実施例５）
【０２０５】
【化３５】
2010522765.tif 000037
（Ｒ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２０６】
（実施例６）
【０２０７】
【化３６】
2010522765.tif 000038
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）キノリン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２０８】
（実施例７）
【０２０９】
【化３７】
2010522765.tif 000039
（Ｓ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピロリジン−３−オール
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０５．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２１０】
（実施例８）
【０２１１】
【化３８】
2010522765.tif 000040
（Ｒ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピロリジン−３−オール
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０５．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２１２】
（実施例９）
【０２１３】
【化３９】
2010522765.tif 000041
（Ｒ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２１４】
（実施例１０）
【０２１５】
【化４０】
2010522765.tif 000042
（Ｓ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２１６】
（実施例１１）
【０２１７】
【化４１】
2010522765.tif 000043
（Ｓ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピロリジン−３−アミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２１８】
（実施例１２）
【０２１９】
【化４２】
2010522765.tif 000044
（Ｒ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピロリジン−３−アミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０４．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２２０】
（実施例１３）
【０２２１】
【化４３】
2010522765.tif 000045
（１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３２．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２２２】
（実施例１４）
【０２２３】
【化４４】
2010522765.tif 000046
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２２４】
（実施例１５）
【０２２５】
【化４５】
2010522765.tif 000047
２−（４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
実施例１の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２２６】
（実施例１６）
【０２２７】
【化４６】
2010522765.tif 000048
２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン
実施例１の手順にしたがって、シクロプロピルメタノールを２−メトキシエタノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２２８】
（実施例１７）
【０２２９】
【化４７】
2010522765.tif 000049
１−（２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
実施例１および２３の方法にしたがって調製した。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２３０】
（実施例１８）
【０２３１】
【化４８】
2010522765.tif 000050
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２３２】
（実施例１９）
【０２３３】
【化４９】
2010522765.tif 000051
１−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オール
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、そしてピペリジン−４−オールをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４５．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２３４】
（実施例２０）
【０２３５】
【化５０】
2010522765.tif 000052
（Ｒ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、そして（Ｒ）−２−メチルピペラジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４４．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２３６】
（実施例２１）
【０２３７】
【化５１】
2010522765.tif 000053
１−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、そしてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４４．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２３８】
（実施例２２）
【０２３９】
【化５２】
2010522765.tif 000054
（Ｓ）−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（３−メチルピペラジン−１−イル）キノリン
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、そして（Ｓ）−２−メチルピペラジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３４４．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２４０】
（実施例２３）
【０２４１】
【化５３】
2010522765.tif 000055
（１−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、そしてピペリジン−４−イルメタノールをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３５９．４（Ｍ＋１）が検出された。
【０２４２】
（実施例２４）
【０２４３】
【化５４】
2010522765.tif 000056
１−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１の手順にしたがって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに、そしてＮ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３８６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２４４】
（実施例２５）
【０２４５】
【化５５】
2010522765.tif 000057
３−（８−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
実施例１の手順にしたがって、２−アミノイソニコチノニトリルを４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの代わりに、そしてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６９．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２４６】
（実施例２６）
【０２４７】
【化５６】
2010522765.tif 000058
１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：２−ブロモ−４−フルオロベンゼンアミン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、そして４０ｍｌの６ＮのＨＣｌの中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（４．５７８ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍｌのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、分配によってＥｔ２Ｏを除去した。水層を再びもとの反応フラスコに入れ、その後、ＺｎＣｌ２（３．５８６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、続いて、０℃になるように３０分間かけて冷却した。次いで、粗反応混合物のｐＨを、濃ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ＝８．０に調整した。その後、粗混合物をＥｔ２Ｏ、続いて、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせて１つにした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮すると、所望の生成物が固体として得られた。（１０．７ｇ、８５％の収率）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４０．２および２４２．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２４８】
工程Ｂ：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−６−フルオロキノリンの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（１０．７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのフラスコの中に秤量し、続いて、ＮａＯＡｃ（２１．９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した。固体を５００ｍＬのＡｃＯＨの中に懸濁し、そして反応物を７０℃に加熱した。ブロミン（６．８５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＡｃＯＨ中の溶液として、２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、その後、７５０ｃｃの氷の上に注いだ。氷を完全に融解させ、そしてスラリーを酢酸エチルへの分配によって分離させた。合わせて１つにした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後濾過し、そして真空で濃縮すると固体が得られた。（１７．２ｇ、９７％の収率）。
【０２４９】
工程Ｃ：エチル−８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラートおよび８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−６−フルオロキノリン（１７．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬの中に秤量し、２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、続いて、１００ｍＬの１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（２３．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を１時間加熱して還流させた。反応物を熱から取り出し、そして中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して熱いまま濾過する（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｈｏｔ）と、５．８４ｇの８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸が得られた。その後、母液を真空で濃縮し、続いて、抽出し（２００ｍＬの酢酸エチル／水）、その後、酢酸エチルで洗浄した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後濾過し、そして真空で濃縮すると、６．４ｇのエチル８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラートが半固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２９８および３００（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２５０】
工程Ｄ：（８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）メタノールの調製：エチル８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（３．２０１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコの中に秤量し、そして１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。反応物を−７８℃に冷却し、続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２１．４８ｍｌ、３２．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。その後、反応物を、１０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、続いて、１００ｍＬのロッシェル塩を添加し、その後、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで分配させ、そして有機画分を合わせて１つにし、真空で濃縮した。粗半固体をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離させた）と、所望の生成物が半固体として得られた（２．２７ｇ、４２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５６．１および２５８（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２５１】
工程Ｅ：８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドの調製：（８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）メタノール（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．９ｍｌ、１２５．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、そして１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、続いて、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄（４．３５１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水の中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後濾過し、そして真空で濃縮すると半固体が得られた。これを、２０％の酢酸エチル／ヘキサンと一緒に挽いて粉にすることによってさらに精製すると、所望の生成物が固体として得られた（１．３５ｇ、６８％の収率）。
【０２５２】
工程Ｆ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリンの調製：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのフラスコの中に秤量し、そして４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＯｔＢｕ（４．７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を２３℃で１５分間攪拌し、続いて、８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として、３分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。粗反応物を真空で濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏおよび酢酸エチルと一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が固体として得られた（９００ｍｇ、８２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８２．２および２８４（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２５３】
工程Ｇ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン（９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの脱イオン水の溶液の中に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、α−ブロモアルデヒドへの完全な変換についてＴＬＣ／ＬＣによってモニターした。４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５３７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を真空で濃縮させると固体が得られた。これを、酢酸エチルおよびＥｔ２Ｏと一緒に十分に挽いて粉にし、続いて、Ｅｔ２ＯとＤＣＭの１：１混合物と一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が粉末として得られた（７４６ｍｇ、５６％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１６．２および４１８．１（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２５４】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１２５．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５６．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの反応バイアルの中に秤量し、そして２．０ｍｌの無水トルエン中に懸濁した。この溶液にアルゴンをパージし、続いて、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．００ｍｇ、０．０２４０２ｍｍｏｌ）とＢｉｎａｐ−ｒａｃ（２９．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で２４時間加熱し、その後、ＧＦ濾紙を通して濾過した。濾液を３０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、合わせて１つにした有機物を真空で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した（１〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離させた）。得られた固体をＥｔ２Ｏと一緒に挽いて粉にしてＢｉｎａｐ−（ＯＨ）を除去（ｒｅｍｏｖｅ）し、続いて、２回目のフラッシュカラムクロマトグラフィ精製を行う（４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させた）と、所望の生成物が発泡体として得られた（６０ｍｇ、２３％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３６．２および５３７．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２５５】
工程Ｉ：１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコの中に秤量し、そして４．０ｍＬのＤＣＭの中に溶解させ、続いて、ＴＦＡ（０．８６３ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。この時点で反応が完了していた。その後、粗反応物を真空で濃縮し、続いて、１０ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏと一緒に３回挽いて粉にすると、所望の生成物が固体として得られた（３７ｍｇ、７６％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２５６】
（実施例２７）
【０２５７】
【化５７】
2010522765.tif 000059
（シス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートの調製：炭素上のパラジウム（１０．６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）（１０％のＰｄ、５０％の水）とＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を５００ｍＬのフラスコに添加し、その後、これにＮ２をパージした。（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１５．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、およびギ酸アンモニウム（１２．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１時間加熱して還流させた。反応物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過した（ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした）。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解させ、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると、８．８６ｇの表題生成物が得られた。
【０２５８】
工程Ｂ：（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートの調製：１２５ｍＬのフラスコに（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（０．５１２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ベンジルカルボノクロリデート（０．３６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を充填した。反応物を１２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび水で稀釈した。合わせて１つにした有機物の濃縮により、９２３ｍｇの油が得られた。Ｖａｒｉａｎ  ＳＣＸカラムを通す濾過によってこの油をさらに精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させると、７７１ｍｇの生成物が油として得られた。
【０２５９】
工程Ｃ：ベンジル（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートの調製：２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（０．７７１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加し、反応物を４時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で稀釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濾過し、そして濃縮すると、５３８ｍｇの濃い油が得られた。その後、この油を４８時間、高真空下に置いて固化させると白色固体が得られた（４５０ｍｇ）。
【０２６０】
工程Ｄ：ベンジル（シス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ベンジル（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメート（０．１４１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（０．０２１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの反応フラスコの中に秤量し、３．０ｍＬの無水トルエン中に溶解させ、続いて、１１５℃になるように一晩加熱した。粗反応混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３で稀釈し、そしてＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。母液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（Ｈｏｒｉｚｏｎ−ＳＰ１；１〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離した）と、所望の生成物が半固体として得られた（６０％、１４７ｍｇ）。
【０２６１】
工程Ｅ：（シス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：２５ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）中に溶解させたベンジル（シス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（０．１１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。その後、Ｐｄ／Ｃ（０．０４３３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物をＨ２のバルーン下に置き、そして２４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、そして濾液を濃縮した。水を得られた粗油に対して添加し、続いて、ＤＣＭ洗浄した。粗水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、続いて、ＣＨＣｌ３で抽出した。その後、これを合わせて１つにし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮すると、７５ｍｇの所望の生成物が固体として得られた。その後、残留油をＨｏｒｉｚｏｎ  ＳＰ−１上でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の勾配溶離を使用した）と、さらに４８ｍｇの所望の生成物が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２６２】
（実施例２８）
【０２６３】
【化５８】
2010522765.tif 000060
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
ベンジル（シス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（実施例２７に記載したように調製した）をキラルＨＰＬＣによって分離する（２ｃｍ×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯＤ−Ｈカラム；移動相６％のメタノール、１２％のエタノール、８２％のヘキサン；流速２０ｍＬ／分；２２０ｎＭ）と、第１の溶離ピーク（ピーク１）が９２％  ｅｅに、そして第２の溶離ピーク（ピーク２）が８４％  ｅｅに得られた。それぞれの鏡像異性体のＣｂｚ脱保護により、表題化合物がＨＣｌ塩として得られた。両方の鏡像異性体についてＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２６４】
（実施例２９）
【０２６５】
【化５９】
2010522765.tif 000061
（トランス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン。
【０２６６】
実施例２７にしたがって、ベンジル（トランス）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートをベンジル（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０２６７】
（実施例３０）
【０２６８】
【化６０】
2010522765.tif 000062
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの調製：この化合物をＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。エチルピペリジン−４−カルボキシラート（８．６３９ｍｌ、５６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）中に溶解させ、そして均等に３つに分けた（ｉｎ  ｔｈｒｅｅ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．２４ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）で処理した。それぞれの添加により激しい泡立ちと、少しの温度上昇が生じた。添加後、溶液を室温で１４時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が油として得られた（１４．１ｇ）。
【０２６９】
【化６１】
2010522765.tif 000063
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（７．１２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、そして−４０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（５５．３ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして溶液を−４０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（３．４５ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、そして１４時間攪拌した。反応を水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。塩化メチレンでの稀釈後、層を分離させた。水層を塩化メチレンで２回洗浄し、合わせて１つにした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が油として得られた（定量的）。
【０２７０】
【化６２】
2010522765.tif 000064
工程Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（５４．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）の溶液の中に溶解させた。混合物を６０℃になるように６０時間加熱し、その後、冷却し、真空で濃縮した。溶液をＥｔ２Ｏで３回抽出し、そして水層を、濃ＨＣｌ、続いて３ＮのＨＣｌの混合物で、ｐＨ３になるように調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、その後、合わせて１つにした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が固体として得られた（４５．１ｇ）。
【０２７１】
【化６３】
2010522765.tif 000065
工程Ｄ：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：この化合物を、Ｍａｄａｒ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６４１６−６４２０および副教材に概説されている手順にしたがって調製した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解させ、室温でトリエチルアミン（４．３０ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．９８ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４５分間攪拌し、その後、フェニルメタノール（１０．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃になるように１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再度溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで３回、そして飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が半固体として得られた（２５ｇ）。これを精製することなく次の工程で利用した。
【０２７２】
工程Ｅ：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２．３８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてジオキサン（２５．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理した。溶液を室温で１４時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に再度溶解させ、１５％のＮａＯＨでｐＨ１０になるように調整した。層を分離させ、そして水相を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させ、予め平衡化させておいた（塩化メチレン）Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラム（１０ｇ）にアプライした。カラムを、わずかな減圧下で、１５０ｍＬの塩化メチレン画分、塩化メチレン中の１０％のＭｅＯＨ、塩化メチレン中の２０％の（ＭｅＯＨ中６％のＮＨ４ＯＨ）で連続して溶離させた。最後の画分を真空で濃縮し、その後、塩化メチレン中に再度溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（１．５４ｇ）。
【０２７３】
【化６４】
2010522765.tif 000066
が検出された。
【０２７４】
工程Ｆ：ベンジル１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（３．４６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ−ラセミ化合物（１．３３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．９８１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）中で混合した。溶液をアルゴンを用いて脱気し、その後、アルゴン下で１４時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、ＣＨＣｌ３で稀釈し、そしてＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾過して取り出した固体をＣＨＣｌ３で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗物質をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル中の１％〜２０％までの勾配の（ＭｅＯＨ中６％のＮＨ４ＯＨ）で溶離させた（３．２４ｇ）。
【０２７５】
【化６５】
2010522765.tif 000067
が検出された。
【０２７６】
工程Ｇ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製：ベンジル１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（３．９５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および炭素上の２０％のＰｄ（ＯＨ）２（２．９４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１、８６ｍＬ）中にスラリー状にし、この懸濁液を濃ＨＣｌ（５３滴）で処理した。反応物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で一晩攪拌した。反応物をＭｅＯＨで稀釈して、少量の沈殿した固体を溶解させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に再度溶解させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７ＮのＮＨ３の溶液で処理した。混合物を真空で再度濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、塩化メチレン中の１〜２０％までの（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）勾配で溶離させた（０．９６ｇ）。遊離の塩基（０．９６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（４．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液で処理した。混合物をＭｅＯＨから真空で４回濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させ、そしてＥｔ２Ｏ（１６００ｍＬ）を含む攪拌フラスコに対して１滴ずつゆっくりと添加した。得られた懸濁液を３０分間攪拌した。固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして窒素ガスの覆いの下で乾燥させると、所望の生成物が固体として得られた（０．９１ｇ）。
【０２７７】
【化６６】
2010522765.tif 000068
が検出された。
【０２７８】
（実施例３１）
【０２７９】
【化６７】
2010522765.tif 000069
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタンアミドの調製：２−ブロモベンゼンアミン（１０．００ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソブタノエート（１４．７２ｍｌ、１１６．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、加熱して一晩還流させた。反応物を冷却し、そして真空で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離させた）と、所望の生成物が白色固体として得られた（２．７ｇ、１９％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ  ２５４．０および２５５．９（それぞれの同位体のＭ−１）が検出された。
【０２８０】
工程Ｂ：８−ブロモ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製：Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタンアミド（２．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの硫酸中に溶解させ、９５℃になるように１時間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、そして３０ｍＬの水の上に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると、所望の生成物が固体として得られた（１．４７ｇ、７９％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２３８．４および２４０．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２８１】
工程Ｃ：２，８−ジブロモ−４−メチルキノリンの調製：８−ブロモ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を溶かしてオキシ臭化リン（３．４１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とし、そして７５℃から１５０℃までなだらかに加熱し、続いて、１５０℃で２時間加熱した。反応物を６０℃に冷却し、その後、２０ｍＬの氷水に注ぐと、所望の生成物が沈殿として得られた。これを濾過によって回収した（３２０ｍｇ、８４％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３００．３、３０２．２、および３０４．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２８２】
工程Ｄ：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリンの調製：２，８−ジブロモ−４−メチルキノリン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．９９ｍｌ）および水（０．０３９ｍｌ）の中に秤量し、そして反応混合物を１００℃になるように１２時間加熱した。反応物を冷却し、その後、真空で濃縮し、そして残渣を１：１の酢酸エチル／ＭＴＢＥと一緒に挽いて粉にした。母液をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離した）と、所望の生成物が固体として得られた（２４７ｍｇ、６０．１％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１２．２および４１４．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２８３】
工程Ｅ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（６３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの反応バイアルの中に秤量し、そして２．０ｍｌの無水トルエン中に懸濁した。溶液にアルゴンをパージし、続いて、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で約１．５日間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過して触媒を除去した。粗反応物を真空で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離した）と、所望の生成物が固体として得られた（７９ｍｇ、６１％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３２．２および５３３．３（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２８４】
工程Ｆ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：トリフルオロ酢酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに秤量し、５．０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、続いて、ＴＦＡ（０．７２５ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下で３５分間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を１０ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏと一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が黄色の固体として得られた（３１ｍｇ、６０％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３２．３および４３３．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０２８５】
（実施例３２）
【０２８６】
【化６８】
2010522765.tif 000070
２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して、実施例３１にしたがって調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８．４（Ｍ＋１）が検出された。
【０２８７】
（実施例３３）
【０２８８】
【化６９】
2010522765.tif 000071
１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：２−ブロモ−５−フルオロベンゼンアミン（１５ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに秤量し、１００ｍＬの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（６．８７ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、分液漏斗によってＥｔ２Ｏを除去した。ＺｎＣｌ２（３．５８７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を水層に対して２部に分けて添加し、反応混合物を３０分かけて０℃に冷却した。その後、水層を濃ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ８．０にした。次いで、水層をＥｔ２Ｏで、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、所望の生成物である８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（１８．１ｇ、９５％の収率）が固体として得られた。
【０２８９】
工程Ｂ：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリンの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（１８．１ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのフラスコに秤量し、続いて、ＮａＯＡｃ（３７．１ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を添加した。固体を５００ｍＬのＡｃＯＨの中に懸濁し、そして反応物を７０℃に加熱した。ブロミン（１１．６ｍｌ、２２６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液として２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃で１時間攪拌した。その後、反応物を、室温に冷却し、その後、７００ｃｃの氷の上に注いだ。氷を完全に融解させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、そして高真空下で一晩乾燥させると、所望の生成物が得られた（２７ｇ、９０％）。
【０２９０】
工程Ｃ：８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラートおよび８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリン（２５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬの１フラスコの中に秤量し、２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、続いて、１００ｍＬの１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（３４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間加熱して還流させ、その後、中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して熱いまま濾過すると、２１６９ｍｇの粉末が得られた。母液を真空で濃縮し、続いて抽出した（５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／水）。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、エチル８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（９．３ｇ、９９％の収率）と８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸が得られた（８ｇ、９４％の収率）。
【０２９１】
工程Ｄ：（８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メタノールの調製：エチル８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（５．５２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのフラスコに秤量し、そして４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。反応物を−７８℃に冷却し、続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４９．４ｍｌ、７４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を２時間攪拌し、室温に温めた。その後、反応を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１００ｍＬのロッシェル塩でクエンチし、続いて、一晩攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）と、所望の生成物が固体として得られた（２．２５ｇ、２４％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０２９２】
工程Ｅ：８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドの調製：（８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メタノール（１．８５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．２０ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．５３ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、そしてＤＣＭ／ＤＭＳＯの１：１混合物中に溶解させ、続いて、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄（４．０２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、合わせて１つにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、半固体が得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィによって１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／へキサンで精製すると、８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドが得られた（１．７１ｇ、９３％の収率）。
【０２９３】
工程Ｆ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリンの調製：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１口丸底フラスコに秤量し、そして４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。その後、反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＯｔＢｕ（６．１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、続いて、８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液として３分間かけて１滴ずつ添加すると、すぐに暗赤色／茶色の変化が起こった。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏ、その後、酢酸エチルと一緒に挽いて粉にすると、所望の粗生成物が得られた。これをその後の工程に直接使用した。
【０２９４】
工程Ｇ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの脱イオン水の溶液の中に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２時間攪拌した。４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．４３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を真空で濃縮させると固体が得られた。これをＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏを用いて、連続して挽いて粉にし、続いて、Ｅｔ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の混合物と一緒に挽いて粉にすると、８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（７４６ｍｇ、２１％の収率）が固体として得られた。
【０２９５】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（２９１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１８２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの反応フラスコの中に秤量し、１０．０ｍｌの無水トルエン中に懸濁した。溶液にアルゴンをパージし、続いて、Ｐｄ２ｄｂａ３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＢｉｎａｐ−ｒａｃ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で２４時間加熱した。反応物をＧＦ紙を通して濾過し、濾液をＤＣＭで洗浄し、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した（１〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。得られた固体をＥｔ２Ｏと一緒に挽いて粉にしてＢｉｎａｐ−（ＯＨ）を除去すると、所望の生成物（３００ｍｇ、８０％）が油として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２９６】
工程Ｉ：１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコの中に秤量し、４０．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、続いて、ＴＦＡ（４．３ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）と、所望の生成物（３０ｍｇ、１２％）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２９７】
（実施例３４）
【０２９８】
【化７０】
2010522765.tif 000072
Ｎ−（１−フルオロプロパン−２−イル）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
フルオロアセトン（３．２ｍｇ、３．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、０．４ｍｌの１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ混合物中の１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例２；２２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｇ、５．８μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に対して注射器を介して添加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁し、そして得られた混合物を１０ｍｌのクロロホルムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、油状の固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（１０％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と、表題化合物が得られた（５．９ｍｇ、３０％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０２９９】
（実施例３５）
【０３００】
【化７１】
2010522765.tif 000073
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：ベンジル４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製：１０ｍｌの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物中の２−メトキシエタンアミン（０．２４１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２４３ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で注意しながら稀釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。合わせて１つにした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると油が得られた（０．５６ｇ、８９％の収率）。これを次の工程に直接使用した。
【０３０１】
工程Ｂ：Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミンの調製：無水エタノール（６ｍｌ）中のベンジル４−（２−メトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、０．２０４ｇ）で処理した。反応フラスコに水素をフラッシュした。反応混合物を室温、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてパッド上に残っている固体を３０ｍｌのエタノールでリンスした。合わせて１つにした濾液を濃縮し、そして残渣をクロロホルム中に溶解させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると油が得られた（０．１９５ｇ、６４％の収率）。これを次の工程に直接使用した。
【０３０２】
工程Ｃ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミンの調製：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンから、実施例１（工程Ｅ）の手順にしたがって、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−アミンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３０３】
（実施例３６）
【０３０４】
【化７２】
2010522765.tif 000074
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−３−オール
無水トルエン（３ｍｌ）中の炭酸セシウム（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−３−オール（１５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．５ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、および８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（３０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で徹底的に脱気し、その後、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍｌ）の中に注ぎ、そして得られた混合物をクロロホルムとＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると固体が得られた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させると、１０．３ｍｇの表題化合物（１０．３ｍｇ、３３％）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３０５】
（実施例３７）
【０３０６】
【化７３】
2010522765.tif 000075
１−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：無水エタノール（９．５ｍｌ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（５０％ｗｔの水溶液、１．８３ｍｌ、１４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流させ、その後、室温になるように一晩冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注意しながら再懸濁した。得られた混合物をＤＣＭとＥｔＯＡｃで徹底的に抽出し、合わせて１つにした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮すると、１．３１ｇの固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（３％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と、所望の化合物が得られた（０．８０８ｇ、７１％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １９７．１および１９９．１（それぞれの同位体についてＭ＋１）が検出された。
【０３０７】
工程Ｂ：７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：６．５ｍｌの１：１：４．５の水：ジメチルホルムアミド：アセトニトリル混合物中の炭酸カリウム（０．３５１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピリジン−３−イル（６８．６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で徹底的に脱気し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）の中に注ぎ、ジクロロメタンとＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮すると固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（６％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と、所望の化合物が得られた（７４．１ｍｇ、７５％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １９６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３０８】
工程Ｃ：８−ブロモ−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：３．０３ｍｌの１００：１のジオキサン：水混合物中の炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２，８−ジブロモキノリン（２０６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、および７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で脱気した。反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のＤＣＭ中に再度懸濁させ、そして沈殿を、中程度の孔サイズの焼結ガラスフィルターを通した吸引濾過によって単離した。沈殿を水で十分に洗浄し、少量の冷クロロホルムとＭｅＯＨでリンスし、そして高真空下で乾燥させると、所望の化合物が得られた（０．１３０ｇ、４５％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０１．５および４０３．４（各同位体についてのＭ＋１）が検出された。
【０３０９】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：実施例３の手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートをピペリジン−３−オールの代わりに、そして８−ブロモ−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンを８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２１．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１０】
工程Ｅ：１−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：３ｍｌのクロロホルム：ＤＣＭの１：２混合物中のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（４６．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（０．３７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、そして濃縮して乾燥させると固体が得られた。この固体を、ＭｅＯＨ溶液中の７Ｎのアンモニアを含む少量のクロロホルム中に溶解させ、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（１０％のＭｅＯＨ−クロロホルム、その後、７％のＭｅＯＨ（３％の７Ｎ  ＮＨ３を含む）／ＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と、表題化合物が得られた（２６．８ｍｇ、７２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１１】
（実施例３８）
【０３１２】
【化７４】
2010522765.tif 000076
１−（２−（７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．２３４ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃で１７時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ（４０ｍｌ）、そしてＤＣＭ、エーテル、およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮すると固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離させた）と、所望の化合物が得られた（３８．４ｍｇ、３９％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １９６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１３】
工程Ｂ〜Ｄ：１−（２−（７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：実施例３７の手順にしたがって、７−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１４】
（実施例３９）
【０３１５】
【化７５】
2010522765.tif 000077
メチル３−（８−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート
工程Ａ：メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートの調製：実施例３７、工程Ａにしたがって、メチル２−アミノイソニコチナートを４−ブロモピリジン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １７７．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１６】
工程Ｂ：メチル３−（８−ブロモキノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートの調製：実施例３７、工程Ｃにしたがって、メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートを７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３８２．４および３８４．３（各同位体についてのＭ＋１）が検出された。
【０３１７】
工程Ｃ：メチル３−（８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートの調製：実施例３７、工程Ｄにしたがって、メチル３−（８−ブロモキノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートを８−ブロモ−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０２．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１８】
工程Ｄ：メチル３−（８−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートの調製：実施例３７、工程Ｅにしたがって、メチル３−（８−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３１９】
（実施例４０）
【０３２０】
【化７６】
2010522765.tif 000078
３−（８−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
工程Ａ：３−（８−ブロモキノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩の調製：４．５ｍｌのＴＨＦ：ＭｅＯＨの８：１混合物中のメチル３−（８−ブロモキノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム水溶液（０．８０ｍｌ、１．０Ｍ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２１時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、その後、過剰の２．０ＭのＨＣｌ−エーテル中に再度懸濁した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた物質を真空下で一晩乾燥させると、表題化合物（２当量のＬｉＣｌの存在を考慮して、１９７ｍｇ、定量的収率）が粉末として得られた。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ３６８．３および３７０．３（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０３２１】
工程Ｂ：３−（８−ブロモキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドの調製：無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（８−ブロモキノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩酸塩（不純物として２当量のＬｉＣｌを含む、１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９５．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を反応物に添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（８％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と、所望の化合物（４６ｍｇ、４７％の収率）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９５．４および３９７．３（各同位体についてのＭ＋１）が検出された。
【０３２２】
工程Ｃ〜Ｄ：３−（８−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドの調製：所望の化合物を、３−（８−ブロモキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドから、実施例３７の工程ＤおよびＥに記載した手順にしたがって調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３２３】
（実施例４１）
【０３２４】
【化７７】
2010522765.tif 000079
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（８−（ピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
実施例４０の手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０１．４（Ｍ＋１）が検出された。
【０３２５】
（実施例４２）
【０３２６】
【化７８】
2010522765.tif 000080
２−（１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール
工程Ａ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オンの調製：８−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン［実施例１、工程Ｅにしたがって、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートと１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから調製した］を１：１のＴＨＦ−ＥｔＯＨ混合物中に溶解させ、そして濃ＨＣｌ水溶液で室温で処理した。反応混合物を室温で９日間攪拌し、その後、過剰量の重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン、クロロホルム、および酢酸エチルで徹底的に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し（３％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）、そして主要なバンドを単離すると、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールと表題化合物を含む固体（１２１ｍｇ）が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１７．３（Ｍ＋１）が検出された。この生成物の混合物をそれ以上精製することなくその後の反応工程で使用した。
【０３２７】
工程Ｂ：２−（１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）エタノール：２−アミノエタノール（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を０．５ｍｌの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物中に溶解させた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そしてそれぞれ１０ｍＬのジクロロメタン、クロロホルム、および酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（１０％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と表題化合物が得られた（０．４ｍｇ、１．８％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６２．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３２８】
（実施例４３）
【０３２９】
【化７９】
2010522765.tif 000081
２−（（１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール
実施例４２にしたがって、２−（メチルアミノ）エタノールを２−アミノエタノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３３０】
（実施例４４）
【０３３１】
【化８０】
2010522765.tif 000082
１−（１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
アゼチジン−３−オール塩酸塩（１０．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（実施例４２；２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を０．５ｍｌの１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ混合物中に溶解させた。反応混合物をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そしてそれぞれ１０ｍｌのジクロロメタン、クロロホルム、および酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると固体が得られた。この固体をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（１０％のＭｅＯＨ−クロロホルムで溶離させた）と表題化合物が得られた（５．０ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７４．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３３２】
（実施例４５）
【０３３３】
【化８１】
2010522765.tif 000083
１−（６−フルオロ−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オール
工程Ａ：３，４’−ビピリジン−２’−アミンの調製：ネジ式の蓋のついた反応容器に４−ブロモピリジン−２−アミン（２．５１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２．６７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル３−スルホネート（０．１４９ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０３２６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６．０２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を充填した。隔壁を取り付け、容器を真空にし、そしてＡｒを３回満たした。別のフラスコに３０ｍＬのＨ２Ｏを充填した。このフラスコを真空下で１０分間脱気した。脱気したＨ２Ｏを、その後反応容器に添加し、その後、これにＡｒをフラッシュし、蓋を閉めた。１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせて１つにし、フラッシュクロマトグラフィによって精製する（２０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）と、最終産物が得られた。
【０３３４】
工程Ｂ：１−（６−フルオロ−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オールの調製：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンを３，４’−ビピリジン−２’−アミンに代え、そしてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートをピペリジン−４−オールに代えて、実施例２６に記載したように調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４０．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３３５】
（実施例４６）
【０３３６】
【化８２】
2010522765.tif 000084
１−（６−フルオロ−２−（７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンを３，４’−ビピリジン−２’−アミンにおき代えて、実施例２６に記載したように調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３３７】
（実施例４７）
【０３３８】
【化８３】
2010522765.tif 000085
メチル４−アミノ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート
工程Ａ：メチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシラートの調製：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラートから、実施例１、工程Ｆの手順にしたがって調製した。
【０３３９】
工程Ｂ：メチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートの調製：実施例２７にしたがって、メチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボキシラートをベンジル（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ６１０．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３４０】
工程Ｃ：メチル４−アミノ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートの調製：Ｃｂｚ基を、実施例２７、工程Ｅの手順にしたがって除去した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３４１】
（実施例４８）
【０３４２】
【化８４】
2010522765.tif 000086
（４−アミノ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
ＬｉＡｌＨ４（０．７８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のメチル４−アミノ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート（実施例４７；０．１８５ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して添加した。反応物を０℃に冷却し、氷浴を除去し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物を１：１の硫酸ナトリウム十水和物／セライト混合物で処理した。クロロホルムを添加し、そして混合物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、６６ｍｇの所望の生成物が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３４３】
（実施例４９）
【０３４４】
【化８５】
2010522765.tif 000087
３，３−ジフルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
１．２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
工程１Ａ：８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オールの調製：５００ｍｌのフラスコに、キノリン−２，８−ジオール（２０．０ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．１５ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．７６ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２４．１ｍｌ、１２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃になるように一晩加熱し、その後、１０００ｍＬの水の中に注ぎ、５時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、１０００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄すると、２６．５ｇ（８５％の収率）の所望の生成物が得られた。
【０３４５】
工程１Ｂ：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリンの調製：５００ｍＬのフラスコに、８−（ベンジルオキシ）キノリン−２−オール（２６．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（１０５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を充填した。塩化オキサリル（１８．４ｍｌ、２１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、その後、２〜３滴のＤＭＦ（０．５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃になるように一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、そして濃縮すると油が得られた。ＤＣＭ（３００ｍＬ）をこの油に対して添加し、有機層を３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると油が得られた。残渣をトルエンから結晶化させると、２８．４ｇの所望の生成物が得られた。（定量的収率）
工程１Ｃ：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン（５．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０７ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２０８ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７４．１ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）および水（０．７３５ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）に対して添加し、そして１００℃になるように、窒素下で一晩加熱した。その後、反応物をＤＣＭで稀釈し、炭素（５ｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を１：１のＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と一緒に挽いて粉にした。得られた固体を５時間攪拌し、その後、ろ過すると所望の生成物が固体として単離された（５．４ｇ、６９％の収率）。
【０３４６】
工程１Ｄ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オールの調製：８−（ベンジルオキシ）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１７．５ｍｌ）中でスラリー状にした。ギ酸アンモニウム（７．４１０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８２５２ｇ、０．５８７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＴＬＣ（１００％の酢酸エチル）により反応を完了させるまで、２時間加熱して還流させた。反応混合物を２０℃に冷却し、ギ酸を、固体が溶液となるまでスラリーに対して添加した。溶液を濾過し、そしてメタノール中１０％ギ酸１００ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮すると油が得られた。この油をメタノール中の過剰のＮＨ３に対して添加し、得られた固体を濃縮して乾燥させた。水を添加し、そして固体を１時間攪拌した（ｐＨは６．５〜７．０であった）。溶液を濾過し、そして固体をトルエン中にとり、濃縮して乾燥させた。固体を真空下で１２時間乾燥させると、３．８ｇが得られた（９６％の収率）。
【０３４７】
工程１Ｅ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（４０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３．３ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３００ｍｌ）の溶液に対して、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１３６．４ｇ、３８１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２４時間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄すると所望の生成物が得られた（４１．２ｇ、７４％の収率）。
【０３４８】
【化８６】
2010522765.tif 000088
２．３，３−ジフルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
工程２Ａ：１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオールの調製：エチル１−ベンジル−５，５−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）［Ｂｅｚｅｎｃｏｎ，Ｏ．ら、；ＷＯ２００５／０４０１２０］を３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、固体のＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ８に調整し、溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせて１つにした有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると固体が得られた（１．５４ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４４．０（Ｍ＋１）が検出された。
【０３４９】
工程２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラートの調製：１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオール（０．３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を９５％のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と炭素上の１０％のパラジウム（Ｄｅｇｅｕｓｓａ  ｔｙｐｅ、３５ｍｇ）で処理した。反応物を水素のバルーン下に置き、２時間攪拌した。反応混合物をナイロン膜（４５μＭ）を通して濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空で濃縮して油とした。ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを精製することなく先の工程を行った。ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ベンジルアミン（０．０６３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６７ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、反応物を３ＮのＨＣｌで酸性化させ、そして２０分間攪拌し、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８になるように中和し、その後、分離させた。水層を塩化メチレンで洗浄し、そして合わせて１つにした有機層を６％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（２１０ｍｇ）。
【０３５０】
工程２Ｃ：Ｎ−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシラート（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、そして０℃に冷却し、その後、ジオキサン（２．１１ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。反応混合物を０℃で数分間攪拌し、その後、室温に温め、４時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨから真空で３回濃縮し、固体を塩化メチレン（２ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）の混合物の中に再度溶解させ、その後２０分間攪拌した。有機層を分離し、そして水相を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（７１．７ｍｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２２７．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３５１】
工程２Ｄ：Ｎ−ベンジル−３，３−ジフルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：Ｎ−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−アミン（０．０７１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（工程１Ａ〜１Ｅ；０．１１３ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１１ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ−ラセミ化合物（０．０１５１ｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をトルエン（１．５ｍＬ）で処理し、アルゴンで脱気し、そして１６時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、ＣＨＣｌ３で稀釈し、そしてそのままシリカゲルカラムにアプライした。カラムを１〜２０％までの（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチル（１３０ｍｇ）勾配を用いて溶離させた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５４４．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３５２】
工程２Ｅ：３，３−ジフルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：Ｎ−ベンジル−３，３−ジフルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン（０．０３５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を炭素上の２０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．００９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．４０６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、９５％のＥｔＯＨ（２．１ｍＬ）中でスラリーとした。反応混合物を密閉し、８０℃になるように１６時間加熱した。その後、反応物を冷却し、ＣＨＣｌ３および水で稀釈した。溶液をナイロン膜（０．４５μＭ）を通して濾過した。層を分離させ、その後、有機層を水で洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して固体とした。この物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨ／酢酸エチル中の６％のＮＨ４ＯＨの混合物で溶離させると、所望の生成物が固体として得られた（５．９ｍｇ）。
【０３５３】
【化８７】
2010522765.tif 000089
が検出された。
【０３５４】
（実施例５０）
【０３５５】
【化８８】
2010522765.tif 000090
８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンビス−ヒドロクロリド
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製：実施例２７の方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートをベンジルシス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３２．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３５６】
工程Ｂ：８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．０３７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてジオキサン（０．４４ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。溶液を室温で３時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、そして真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁し、３回濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１〜２０％までの（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチル勾配で溶離させた。所望の生成物をＭｅＯＨ中に溶解させ、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。混合物を真空で濃縮し、溶解させ、ＭｅＯＨから３回濃縮した。塩をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、その後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の中に１滴ずつ添加した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして窒素ガス下で乾燥させると固体が得られた（１１．４ｇ）。
【０３５７】
【化８９】
2010522765.tif 000091
が検出された。
【０３５８】
（実施例５１）
【０３５９】
【化９０】
2010522765.tif 000092
１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オール
実施例２６の手順にしたがって、ピペリジン−４−オールをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３７．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３６０】
（実施例５２）
【０３６１】
【化９１】
2010522765.tif 000093
（シス）−３−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
実施例２７にしたがって、８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンを２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３６２】
（実施例５３）
【０３６３】
【化９２】
2010522765.tif 000094
２−（３−（８−（ピロリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタンアミン
工程Ａ：２−（２−（３−（８−（ピロリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：実施例１の手順にしたがって、２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオンを２−メトキシエタノールの代わりに、そしてピロリジンをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに使用して調製した。
【０３６４】
工程Ｂ：２−（３−（８−（ピロリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタンアミンの調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（２−（３−（８−（ピロリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に対して、メチルヒドラジン（２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間加熱して還流させ、その後、冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：１：０．１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）と所望の生成物が得られた（１８ｍｇ）。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３７４．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３６５】
（実施例５４）
【０３６６】
【化９３】
2010522765.tif 000095
１−（２−（７−（２−アミノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピロリジン−３−オール
実施例５３の手順にしたがって、ピロリジン−３−オールをピロリジンの代わりに使用して調製した。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３６７】
（実施例５５）
【０３６８】
【化９４】
2010522765.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−（８−（ピロリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタンアミン
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍｌ／１ｍｌ）中の２−（３−（８−（ピロリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタンアミン（実施例５３；１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に対して、ＨＣＨＯ（８．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌し、その後、濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）で稀釈した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせて１つにした有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製する（１０：１：０．１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）と最終生成物が得られた（６ｍｇ、５６％）。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３６９】
（実施例５６）
【０３７０】
【化９５】
2010522765.tif 000097
１−（２−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピロリジン−３−オール
実施例５５の手順にしたがって調製した。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３７１】
（実施例５７）
【０３７２】
【化９６】
2010522765.tif 000098
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オール
１．ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメートの調製
工程１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−６−メトキシフェニルカルバメートの調製：−２０℃のｄｒｙ  Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシフェニルカルバメート（２４．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に対して、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１４０ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。透明な溶液が添加の終了時には濁った状態に変わった。反応物を−２０℃で３時間攪拌し、その後、−１００℃になるように液体のＮ２／Ｅｔ２Ｏ浴を用いて冷却した。Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のヨウ素（２７．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をこの溶液に対して添加した。Ｉ２の添加後、反応物を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和、２００ｍＬ）を反応混合物に対して添加し、相を分離させた。水相をＥｔ２Ｏで抽出し、そして合わせて１つにした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、続いて、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。溶液を濃縮してＤＣＭを除去した。生成物を細かく砕き、濾過によって回収し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄すると粗生成物が得られた（５８％）。
【０３７３】
工程１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルカルバメートの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヨード−６−メトキシフェニルカルバメート（１０．３６ｇ、２９．６７１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．２０５６ｇ、３２．６３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８２ｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０４１３ｇ、１．４８３５ｍｍｏｌ）に対して、トリエチルアミン（３．６０２９ｇ、３５．６０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて一晩攪拌した。その後、粗反応物を濃縮し、混合物をシリカゲルを通して１０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃでフラッシュすると、所望の生成物が得られた（９８％）。
【０３７４】
工程１Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメートの調製：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルカルバメート（４．２１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）に対してＫ２ＣＯ３（９．１１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、その後濾過し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせて１つにした有機層を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で稀釈し、濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルのパッドを通して１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、所望の生成物が得られた（６２％）。
【０３７５】
２．Ｎ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
工程２Ａ：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの調製：エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（５．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１，６９９頁）および４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５．７０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、一晩加熱して還流させた。粗反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：０から１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）と所望の生成物が得られた（５７％）。
【０３７６】
工程２Ｂ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３２／６ｍＬ）中のエチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（５．０１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に対して、水酸化リチウム（３７．９ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩攪拌した。ＨＣｌ（５７ｍｍｏｌ、エーテル中の２Ｍ）をこの混合物に対して添加し、続いて濃縮すると所望の生成物が得られた。
【０３７７】
工程２Ｃ：Ｎ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＥＤＣＩ（２．１９６０ｇ、１１．４５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１．７５４ｇ、１１．４５５ｍｍｏｌ）に対して、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４８０ｇ、１１．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．１１７ｇ、１１．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌し、続いて濃縮してＤＭＦのほとんどを除去した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で稀釈した。水相をＥｔＯＡｃで１０回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮すると所望の生成物が得られた（７２％）。
【０３７８】
３．１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オールの調製
工程３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−６−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソプロプ−１−イニル）フェニルカルバメートの調製：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−６−メトキシフェニルカルバメート（１．７７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）に対して、ブチルリチウム（０．９１９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物を１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．６７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に対して１滴ずつ添加した。添加後、冷浴を取り除き、反応物を室温に温めた。室温で２時間の攪拌後、反応混合物を冷たい飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の中に注いだ。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭと一緒に挽いて粉にすると生成物が固体として得られた。ＤＣＭ溶液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：０から１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）と所望の生成物が得られた。
【０３７９】
工程３Ｂ：４−ヨード−８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−６−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−オキソプロプ−１−イニル）フェニルカルバメート（２．５１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１６．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）に対して、酢酸／ギ酸（５ｍＬ／５ｍＬ）を添加した。反応容器にＮ２をパージし、６０℃になるように３時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（５０ｍＬ／１００ｍＬ）で稀釈し、続いて、ＤＣＭで抽出した。合わせて１つにした有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）と所望の生成物が得られた（９２％）。
【０３８０】
工程３Ｃ：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ビニルキノリンの調製：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の４−ヨード−８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（８９８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）に対して、Ｐｄ２ｄｂａ３（８６．５０８ｍｇ、０．０９４４７１ｍｍｏｌ）、トリフラン−２−イルホスフィン（８７．７３４ｍｇ、０．３７７８８ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（ビニル）スタンナン（６５９．０４ｍｇ、２．０７８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコにＮ２をパージし、反応物を８０℃で２時間攪拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で稀釈し、その後、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（８：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）と所望の生成物が得られた（８０％）。
【０３８１】
工程３Ｄ：１−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製：０℃の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ビニルキノリン（６５６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に対して、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のトリエチルベンジル塩化アンモニウム（５０４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（４１４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に温め、３％のＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理した。混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、ＤＣＭで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると所望の生成物が得られた（４４％）。
【０３８２】
工程３Ｅ：８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルバルデヒドの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシリカゲル（１．５ｇ）に対して過ヨウ素酸ナトリウム（１３１μｌ、０．８５０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加すると、添加後にスラリーが得られた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（２３２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をスラリーに対して添加し、続いて、３０分間攪拌した。その後、混合物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮すると所望の生成物が得られた（１００％）。
【０３８３】
工程３Ｆ：５−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾールの調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）に対してＫ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３時間加熱して還流させた。その後、反応物を、室温に冷却し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ）と所望の生成物が得られた（７３％）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８４】
工程３Ｇ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−オールの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（８−メトキシ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−４−イル）オキサゾール（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に対して、ナトリウムエタンチオレート（１６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密閉し、１５０℃になるように２時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）と所望の生成物が得られた（３９％）。
【０３８５】
工程３Ｈ：２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−オール（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に対して、トリエチルアミン（１０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間攪拌し、その後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）と所望の生成物が得られた（１７ｍｇ）。
【０３８６】
工程３Ｉ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−オールの調製：トルエン（２ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（２．９ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対してｂｉｎａｐ−ｒａｃ（５．９ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを溶液全体に１分間泡立てた。反応物をアルゴン下で３０分間攪拌した。２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン−４−オール（９．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に対して添加した。反応物にアルゴンを２分間パージし、１００℃で８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製する（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）と所望の生成物が得られた（４ｍｇ）。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８６．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８７】
（実施例５８）
【０３８８】
【化９７】
2010522765.tif 000099
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：８−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）キノリンの調製：２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの１口丸底フラスコに秤量し、５０ｍＬの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。その後、反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（２．２ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加の完了後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、Ｅｔ２Ｏを分液漏斗によって除去した。水層をもとの反応フラスコに再び入れ、その後、ＺｎＣｌ２（３．４０７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、続いて、０℃になるように３０分間かけて冷却した。次いで、水層を０℃に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ＝８．０にした。その後、水相をＥｔ２Ｏで、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮すると所望の生成物（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ、２８％の収率）が固体として得られた。
【０３８９】
工程Ｂ：８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルバルデヒドの調製：８−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）キノリン（４．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、および酸化セレニウム（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、４００ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬの水に対して添加し、加熱して一晩還流させた。翌日、反応物を冷却し、セレニウムを濾過して取り除き（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｏｆｆ）、濾液を濃縮して乾燥させ、そしてクロロホルムを添加した。固体を再び濾過して取り除き、濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによってヘキサン−酢酸エチル（溶離液）を使用して精製すると所望の生成物が得られた（３．０ｇ、６６％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３０３．１（Ｍ−１）が検出された。
【０３９０】
工程Ｃ：８−ブロモ−２−（２−メトキシビニル）−６−（トリフルオロメチル）キノリンの調製：４０ｍＬのｄｒｙ  ＴＨＦに対して（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷浴中で０℃に冷却した。次に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３０分間攪拌した。６ｍＬ中に溶解させた８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして反応物を一晩攪拌し、室温に温めた。翌日、反応物を濃縮し、固体をジエチルエーテル中で挽いて粉にし、固体を濾過によって除去して粘性のある物質を単離した。これをそれ以上精製することなく次の工程を行った。
【０３９１】
工程Ｄ：８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリンの調製：６０ｍＬのＴＨＦおよび１２ｍＬの水に対して、８−ブロモ−２−（２−メトキシビニル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン（３．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．９５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。次に、５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．６７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩還流させた。翌日、反応物を濃縮し、シリカゲル上でメタノールおよびクロロホルム中の６％の水酸化アンモニウム（溶離液）を使用して精製すると、約５０％のトリフェニルホスフィンオキサイド（単数または複数）が混入している所望の生成物が得られた（０．２００ｇ、２．２％の収率）。この物質を精製せずに次の工程を行った。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６６．１／４６８．１（Ｍ＋１／＋３）が検出された。
【０３９２】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：２〜３ｍＬのｄｒｙである脱酸素化トルエンを含む密閉容器に対して、８−ブロモ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．０５６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２７ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を９５℃になるように一晩加熱した。最少の変換（Ｍｉｎｉｍａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）が観察され、そのような反応を、さらに完全に１当量のＰｄ２（ｄｂａ）３とｒａｃ−ＢＩＮＡＰをそれぞれ添加することによって再び起こさせ、反応物を再び９５℃になるように一晩加熱した。翌日、反応物を濃縮し、シリカゲルと、メタノールおよびクロロホルム中の６％の水酸化アンモニウム（溶離液）を使用して精製すると、少量のトリフェニルホスフィンオキサイドが混入している所望の生成物が得られた（０．１２０ｇ、９５％の収率）。この物質をそれ以上精製せずに次の工程を行った。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５８６．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３９３】
工程Ｆ：１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：フラスコに対して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（０．１００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および１−１トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合物を添加し、反応物を２時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メタノールおよびクロロホルム中の６％の水酸化アンモニウム（溶離液）で溶離させると所望の物質が得られた（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１６％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０３９４】
（実施例５９）
【０３９５】
【化９８】
2010522765.tif 000100
２−（３−（８−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタノール
１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬのフラスコに対してＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、０．５８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、０℃になるようにゆっくりと２．０時間かけて温め、その後室温に温め、そして１．０時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、層を分離させた。水相を少量のＭｅＯＨを含む１０％のＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して固体を完全に溶解させ（３×１０ｍＬ）、合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、そして真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製する（２％から２０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）と、０．０４０ｇ（８３％）の表題化合物が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋が検出された。
【０３９６】
（実施例６０）
【０３９７】
【化９９】
2010522765.tif 000101
２−（３−（８−（シス−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）キノリン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エタノール
実施例５９にしたがって、シス−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンを１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋が検出された。
【０３９８】
（実施例６１）
【０３９９】
【化１００】
2010522765.tif 000102
シス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ：ベンジル−シス−３−フルオロ−１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：丸底フラスコに、２−プロパノール（２０ｍＬ）中に溶解させた１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．１８ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に対してＮＥｔ３（３．４５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ベンジルシス−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメート（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁液を７５℃に温め、１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そしてジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で稀釈した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗固体をヘキサン（５０ｍＬ）中でスラリーとし、この固体を濾過によって回収した。固体をヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これにより、２．７４ｇ（７１％）の表題化合物が固体として得られた。これは次の工程を行うに十分な純度であった。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９１．０（Ｍ＋１）が検出された。
【０４００】
工程Ｂ：ベンジル１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−シス−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートの調製：丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（１８ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解させたベンジルシス−３−フルオロ−１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に対してＦｅ（０）（７．１３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を粉末として、続いて、１．０ＮのＨＣｌ（４．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると１．８５グラム（定量的収率）の所望の生成物が固体として得られた。
【０４０１】
工程Ｃ：シス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：ベンジル１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−シス−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメート（３０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をフラスコの中に秤量し、１０ｍｌの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、（Ｅ）−ブト−２−エナール（１４７μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加の完了後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、２０ｍｌのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、分液漏斗によってＥｔ２Ｏを除去した。水層をもとの反応フラスコの中に入れ、ＺｎＣｌ２（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、続いて、０℃に冷却した。水層を濃ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ＝８．０にした。水層をＥｔ２ＯとＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０４０２】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ジクロロメタン中にシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンを溶解させた。均等に３つに分けたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理した。添加後、溶液を室温で１４時間攪拌した。その後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると所望の生成物が得られた。
【０４０３】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−１−（２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリン−８−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートの調製：実施例２６、工程Ｂにしたがって調製した：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートをフラスコに入れ、ＮａＯＡｃを添加した。固体をＨＯＡｃに懸濁し、混合物を７０℃に加熱した。ブロミン（ＨＯＡｃ中の溶液として）を１滴ずつ２５分間かけて添加した。添加が完了した後、混合物を１００℃になるように１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、砕いた氷の中に注いだ。一旦氷を融解させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
【０４０４】
工程Ｆ：エチル８−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：実施例２６、工程Ｃにしたがって調製した：ｔｅｒｔ−ブチルシス−１−（２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリン−８−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートを丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＨ、続いて、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物中の硝酸銀を添加した。混合物を１時間加熱して還流させた。熱い混合物を中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して濾過してカルボン酸アナログを除去した。母液を濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると所望の生成物が得られた。
【０４０５】
工程Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：実施例２６、工程Ｄにしたがって調製した：エチル８−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラートを丸底フラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈを１０分間かけて１滴ずつ添加した。溶液を２時間かけて攪拌しながら室温に温めた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、その後、ロッシェル塩を添加し得られた混合物を一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機相を濃縮すると所望の生成物が得られた。所望の生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製することができる。
【０４０６】
工程Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−ホルミルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：実施例２６、工程Ｅにしたがって調製した：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートとＤＭＳＯをフラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、その後、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄を添加し、０℃で１時間攪拌した。溶液を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて１つにし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濾過し、真空で濃縮すると所望の生成物が得られた。
【０４０７】
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：実施例２６、工程Ｆにしたがって調製した：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを丸底フラスコに入れ、ＴＨＦを添加した。０℃に冷却し、そしてＫＯｔＢｕを１滴ずつ添加した。室温で１５分間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−ホルミルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートをＴＨＦ中の溶液として３分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を室温で１２時間攪拌した。真空で濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製すると所望の生成物が得られた。
【０４０８】
工程Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製：実施例２６、工程Ｇにしたがって調製した：ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートを、ＴＨＦおよび脱イオン水中に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加した。分析（例えば、ＴＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳ）が出発物質の完全な消費を示した時点で、４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンを添加し、１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を濃縮すると、粗残渣が得られた。これはフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製することができる。
【０４０９】
工程Ｋ：シス−３−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：実施例２６、工程Ｉにしたがって調製した：ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡでＢｏｃ基を除去すると所望の生成物が得られた。この生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製することができる。
【０４１０】
（実施例６２）
【０４１１】
【化１０１】
2010522765.tif 000103
８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
工程１Ａ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：２−ブロモ−４−フルオロベンゼンアミン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに秤量し、４０ｍＬの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（４．５７８ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加の完了後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、分配によってＥｔ２Ｏを除去した。水層を、再びもとの反応フラスコに入れ、ＺｎＣｌ２（３．５８６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、続いて、０℃になるように３０分間かけて冷却した。粗反応混合物のｐＨをｐＨ＝８．０になるように濃ＮＨ４ＯＨを使用して調整した。粗混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、続いて、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせて１つにした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると所望の生成物が固体として得られた（１０．７ｇ、８５％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４０．２および２４２．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４１２】
工程１Ｂ：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−６−フルオロキノリンの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（１０．７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのフラスコに秤量し、続いて、ＮａＯＡｃ（２１．９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した。固体を５００ｍＬのＡｃＯＨの中に懸濁し、そして反応物を７０℃になるように加熱した。ブロミン（６．８５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液として２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、その後、７５０ｃｃの氷の上に注いだ。氷を完全に融解させ、そしてスラリーを酢酸エチルへの分配によって分離させた。合わせて１つにした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると固体が得られた（１７．２ｇ、９７％の収率）。
【０４１３】
工程１Ｃ：８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラートおよび８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−６−フルオロキノリン（１７．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、続いて、１００ｍＬの１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（２３．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間加熱して還流させ、その後、中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して熱いまま濾過すると、５．８４ｇの８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸が得られた。母液を真空で濃縮し、続いて、抽出し（２００ｍＬの酢酸エチル／水）、その後、酢酸エチルで洗浄した。合わせて１つにした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮すると、エチル８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラートが半固体として得られた（全部で９９％（それぞれ、６．４ｇおよび５．８ｇ））。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２９８および３００（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された；ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ  ２６８および２６９．９（それぞれの同位体のＭ−１）が検出された。
【０４１４】
工程１Ｄ：（８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）メタノールの調製：エチル８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（３．２０１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、そして１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。反応物を−７８℃に冷却し、続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２１．４８ｍｌ、３２．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。反応物を１０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、続いて、１００ｍＬのロッシェル塩を添加し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで分配させ、そして有機画分を合わせて１つにし、真空で濃縮した。粗半固体をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離させた）と、所望の生成物が半固体として得られた（２．２７ｇ、４２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５６．１および２５８（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４１５】
工程１Ｅ：８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドの調製：（８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）メタノール（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．９ｍｌ、１２５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、そして１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、続いて、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄（４．３５１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、半固体が得られた。これを、２０％の酢酸エチル／ヘキサンと一緒に挽いて粉にすることによってさらに精製すると、所望の生成物が固体として得られた（１．３５ｇ、６８％の収率）。
【０４１６】
工程１Ｆ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリンの調製：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのフラスコに秤量し、そして４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＯｔＢｕ（４．７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を２３℃で１５分間攪拌し、続いて、８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として３分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を１２時間室温で攪拌した。粗反応物を真空で濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏおよび酢酸エチルと一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が固体として得られた（９００ｍｇ、８２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８２．２および２８４（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４１７】
工程２Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）と２−メトキシエタノール（３２５ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間かけて室温に温めながら攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、５００ｍｌの水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、所望の化合物が油として得られた（５０．２ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １８８および１８９．９（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４１８】
工程２Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流動を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５ｍｌ）の混合物全体に１０分間注入した。得られた脱気された混合物に対してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を６０℃になるように１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）で稀釈した。得られた溶液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。水層のｐＨを６ＮのＮａＯＨで１１に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（３５ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）が検出された。
【０４１９】
工程２Ｃ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン（９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの脱イオン水の溶液の中に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応をＴＬＣ／ＬＣによって、α−ブロモアルデヒドの完全な変換についてモニターした。４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５３７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を真空で濃縮させると固体が得られた。これを酢酸エチルおよびＥｔ２Ｏと一緒に連続して挽いて粉にし、続いて、Ｅｔ２ＯとＤＣＭの１：１混合物と一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が粉末として得られた（７４６ｍｇ、５６％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１６．２および４１８．１（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４２０】
工程３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ラセミ化合物（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で混合した。溶液をアルゴンを用いて脱気し、その後、アルゴン下で１４時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、ＳｉＯ２のカラム上にロードし、１〜２０％までの（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶離させた（２１．２ｍｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５５０．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０４２１】
工程３Ｂ：８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（０．２４ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理した。反応物を室温で５時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再度溶解させ、そして３回再濃縮した。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン中の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶離させた（１２．６ｍｇ）。試料をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。混合物を真空で濃縮し、その後、再度溶解させ、真空で再度ＭｅＯＨから３回濃縮し、高真空下に４時間置いた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５０．３（Ｍ＋１）が検出された。
【０４２２】
（実施例６３）
【０４２３】
【化１０２】
2010522765.tif 000104
８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
工程１Ａ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：２−ブロモ−５−フルオロベンゼンアミン（１５ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、１００ｍＬの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（６．８７ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、Ｅｔ２Ｏを分液漏斗によって除去した。ＺｎＣｌ２（３．５８７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を水層に２回に分けて添加し、反応混合物を３０分間かけて０℃に冷却した。水層をｐＨ８．０になるように濃ＮＨ４ＯＨを使用して調整した。その後、水層をＥｔ２Ｏで、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、所望の生成物である８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（１８．１ｇ）が固体として得られた。
【０４２４】
工程１Ｂ：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリンの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（１８．１ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのフラスコに秤量し、続いて、ＮａＯＡｃ（３７．１ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を添加した。固体を５００ｍＬのＡｃＯＨの中に懸濁し、そして反応物を７０℃に加熱した。ブロミン（１１．６ｍｌ、２２６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液として、２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、その後、７００ｃｃの氷の上に注いだ。氷を完全に融解させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、そして真空下で乾燥させると、所望の生成物が得られた（２７ｇ、９０％）。
【０４２５】
工程１Ｃ：８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラートおよび８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリン（２５ｇ、６３ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、続いて、１００ｍＬの１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（３４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間加熱して還流させ、その後、中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して熱いまま濾過すると、２．１７ｇの粉末が得られた。母液を真空で濃縮し、続いて、抽出した（５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／水）。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、エチル８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（９．３ｇ、９９％の収率）と８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸（８ｇ、９４％の収率）が得られた。
【０４２６】
工程１Ｄ：（８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メタノールの調製：エチル８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（５．５２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。反応物を−７８℃に冷却し、続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４９．４ｍｌ、７４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。反応を１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１００ｍＬの１Ｎのロッシェル塩でクエンチし、そして一晩攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）と、所望の生成物が固体として得られた（２．２５ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０４２７】
工程１Ｅ：８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドの調製：（８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メタノール（１．８５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．２０ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５３ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、ＤＣＭ／ＤＭＳＯの１：１混合物中に溶解させ、続いて、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄（４．０２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、半固体が得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィによって１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／へキサンで精製すると、８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドが得られた（１．７１ｇ）。
【０４２８】
工程１Ｆ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリンの調製：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、そして４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＯｔＢｕ（６．１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、続いて、８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として３分間かけて１滴ずつ添加すると、すぐに暗赤／茶色の変化が起こった。反応物を１２時間室温で攪拌した。反応物を真空で濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏ、次いで酢酸エチルと一緒に挽いて粉にすると、粗物である所望の生成物が得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。
【０４２９】
工程２Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３２５ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、２時間かけて室温になるように温めながら攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、５００ｍｌの水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、所望の化合物が油として得られた（５０．２ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １８８および１８９．９（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４３０】
工程２Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流動を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５ｍｌ）の混合物全体に１０分間注入した。得られた脱気された混合物に対してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を６０℃になるように１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）で稀釈した。得られた溶液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。水層のｐＨを６ＮのＮａＯＨで１１になるように調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（３５ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）が検出された。
【０４３１】
工程３Ａ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの脱イオン水の溶液の中に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２時間攪拌した。４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．４３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を真空で濃縮させると固体が得られた。これを、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏと一緒に連続して挽いて粉にし、続いて、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物と一緒に挽いて粉にすると、８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（７４６ｍｇ）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０４３２】
工程４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．１０６ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．１３７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ラセミ化合物（０．０４１ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で混合した。溶液をアルゴンを用いて脱気し、その後、アルゴン下で１４時間加熱して還流させた。反応混合物を軽く冷却し、さらなるｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．１０６ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ラセミ化合物（０．０４１ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルゴンで脱気し、その後、アルゴン下で１４時間加熱して還流させた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５５０．１（Ｍ＋１）が検出された。所望の生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィによって精製し、１〜２０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配で溶離させた。
【０４３３】
工程４Ｂ：８−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートをジオキサン中に溶解させ、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２５ｅｑ．）で処理した。反応混合物を、出発材料の消費が完了するまで攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中に再度懸濁させ、３回再濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製し、１〜２０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配を使用して溶離させた。
【０４３４】
（実施例６４）
【０４３５】
【化１０３】
2010522765.tif 000105
１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
工程１Ａ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：２−ブロモ−４−フルオロベンゼンアミン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、４０ｍＬの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（４．５７８ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加の完了後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、Ｅｔ２Ｏを分配によって除去した。水層をもとの反応フラスコの中に入れ、その後、ＺｎＣｌ２（３．５８６５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、続いて、３０分間かけて０℃に冷却した。次いで、粗反応混合物のｐＨをｐＨ＝８．０になるように濃ＮＨ４ＯＨを使用して調整した。粗混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、続いて、酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が固体として得られた（１０．７ｇ、８５％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２４０．２および２４２．２（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４３６】
工程１Ｂ：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−６−フルオロキノリンの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（１０．７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、続いて、ＮａＯＡｃ（２１．９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した。固体を５００ｍＬのＡｃＯＨの中に懸濁し、そして反応物を７０℃に加熱した。ブロミン（６．８５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液として２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、その後、７５０ｃｃの氷の上に注いだ。氷を完全に融解させ、そしてスラリーを酢酸エチルへの分配によって分離させた。合わせて１つにした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後濾過し、そして真空で濃縮すると固体が得られた。（１７．２ｇ、９７％の収率）。
【０４３７】
工程１Ｃ：８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラートおよび８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−６−フルオロキノリン（１７．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、続いて、１００ｍＬの１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（２３．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間加熱して還流させた。反応物を中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して熱いまま濾過すると、５．８４ｇの８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸が得られた。母液を真空で濃縮し、続いて、抽出し（２００ｍＬの酢酸エチル／水）、その後、酢酸エチルで洗浄した。合わせて１つにした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、エチル８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラートが半固体として得られた。（全部で９９％（それぞれ、６．４ｇおよび５．８ｇ））。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２９８および３００（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された；ＭＳ  ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ  ２６８および２６９．９（それぞれの同位体のＭ−１）が検出された。
【０４３８】
工程１Ｄ：（８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）メタノールの調製：エチル８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（３．２０１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、そして１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた。反応物を−７８℃に冷却し、続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２１．４８ｍｌ、３２．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。反応を１０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、続いて、１００ｍＬのロッシェル塩を添加し、その後、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルで分配させ、そして有機画分を合わせて１つにし、真空で濃縮した。粗半固体をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離させた）と、所望の生成物が半固体として得られた（２．２７ｇ、４２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５６．１および２５８（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４３９】
工程１Ｅ：８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドの調製：（８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）メタノール（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．９ｍｌ、１２５．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）をフラスコの中に秤量し、そして１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、続いて、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄（４．３５１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後濾過し、そして真空で濃縮すると半固体が得られた。これを２０％の酢酸エチル／ヘキサンと一緒に挽いて粉にすることによってさらに精製すると、所望の生成物が固体として得られた（１．３５ｇ、６８％の収率）。
【０４４０】
工程１Ｆ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリンの調製：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのフラスコに秤量し、そして４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＯｔＢｕ（４．７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を２３℃で１５分間攪拌し、続いて、８−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として、３分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を１２時間室温で攪拌した。粗反応物を真空で濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏおよび酢酸エチルと一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が固体として得られた（９００ｍｇ、８２％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２８２．２および２８４（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４４１】
工程２Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３２５ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間かけて室温に温めながら攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて、水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、所望の化合物が油として得られた（５０．２ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １８８および１８９．９（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４４２】
工程２Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流動を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５ｍｌ）の混合物全体に１０分間注入した。得られた脱気された混合物に対してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を６０℃になるように１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）で稀釈した。得られた溶液を５００ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。水層のｐＨを１１になるように６ＮのＮａＯＨで調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（３５ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）が検出された。
【０４４３】
工程２Ｃ：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−ブロモ−６−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン（９００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの脱イオン水の溶液の中に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９６ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応をＴＬＣ／ＬＣによってα−ブロモアルデヒドへの完全な変換についてモニターした。４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５３７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。そして、反応物を１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を真空で濃縮させると固体が得られた。これを、酢酸エチルおよびＥｔ２Ｏと一緒に連続して挽いて粉にし、続いて、Ｅｔ２ＯおよびＤＣＭの１：１混合物と一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物が粉末として得られた（７４６ｍｇ、５６％の収率）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１６．２および４１８．１（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４４４】
工程３Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。エチルピペリジン−４−カルボキシラート（８．６３９ｍｌ、５６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）中に溶解させ、均等に３つに分けたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．２４ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）で処理した。それぞれの添加により、激しい泡立ちと、わずかな温度上昇が生じた。添加後、溶液を室温で１４時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が油として得られた（１４．１ｇ）。
【０４４５】
【化１０４】
2010522765.tif 000106
工程３Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（７．１２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、そして−４０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（５５．３ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして溶液を−４０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（３．４５ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、そして１４時間攪拌した。反応を水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。塩化メチレンでの稀釈後、層を分離させた。水層を塩化メチレンで２回洗浄し、そして合わせて１つにした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮すると、所望の生成物が油として得られた（定量的）。
【０４４６】
【化１０５】
2010522765.tif 000107
工程３Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（５４．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）の溶液の中に溶解させた。混合物を６０℃になるように６０時間加熱し、その後、冷却し、真空で濃縮した。溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、水層をｐＨ３になるように濃ＨＣｌ、続いて、３ＮのＨＣｌの混合物で調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせて１つにした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮すると、所望の生成物が固体として得られた（４５．１ｇ）。
【０４４７】
【化１０６】
2010522765.tif 000108
工程３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラートの調製：この化合物を、Ｍａｄａｒ，Ｄ．Ｊ．ら、；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６４１６−６４２０、および副教材に概説されている手順にしたがって調製した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして室温で、トリエチルアミン（４．３０ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．９８ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４５分間攪拌し、その後、フェニルメタノール（１０．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃になるように１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌで、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が半固体として得られた（２５ｇ）。これを精製することなくに次の工程で利用した。
【０４４８】
工程３Ｅ：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２．３８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（２５．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１４時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解させ、ｐＨ１０になるように１５％のＮａＯＨで調整した。層を分離させ、水層を塩化メチレンで洗浄した。合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させ、予め平衡化させた（塩化メチレン）Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラム（１０ｇ）にアプライした。カラムを、わずかな減圧下で、１５０ｍＬの塩化メチレンの画分、塩化メチレン中の１０％のＭｅＯＨ、塩化メチレン中の２０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）で連続して溶離させた。最終画分を真空で濃縮し、その後、塩化メチレン中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（１．５４ｇ）。
【０４４９】
【化１０７】
2010522765.tif 000109
が検出された。
【０４５０】
工程４Ａ：ベンジル１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．０５８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．０７５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ラセミ化合物（０．０２２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をトルエン中（１ｍＬ）で混合した。溶液をアルゴンを用いて脱気し、その後、アルゴン下で１４時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、ＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルカラム上にロードし、クロマトグラフィによって１〜２０％までの（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチルの勾配を使用して精製した（６．９ｍｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５１】
工程４Ｂ：１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製：ベンジル１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．０６９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびパールマン触媒（炭素上の２０％のＰｄ（ＯＨ）２）（０．００４２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）、９５％のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（１滴）中に溶解させた。混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下に置き、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し（ナイロン膜、０．４５μＭ）、そして真空で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、クロロホルム中の１０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）で溶離させると所望の生成物が得られた（２．６ｍｇ）．ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５２】
（実施例６５）
【０４５３】
【化１０８】
2010522765.tif 000110
１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
工程１Ａ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：２−ブロモ−５−フルオロベンゼンアミン（１５ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコの中に秤量し、１００ｍＬの６ＮのＨＣｌ中に溶解させた。反応混合物を加熱して還流させ、続いて、１．０ｍＬの脱イオン水と混合した（Ｅ）−ブト−２−エナール（６．８７ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃でさらに３５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いて、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。反応物を５分間攪拌し、続いて、Ｅｔ２Ｏを分液漏斗によって除去した。ＺｎＣｌ２（３．５８７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を水層に対して２回に分けて添加し、反応混合物を３０分間かけて０℃に冷却した。水層をｐＨ８．０になるように濃ＮＨ４ＯＨを使用して調整した。水層をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮すると、所望の生成物（１８．１ｇ）が固体として得られた。
【０４５４】
工程１Ｂ：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリンの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（１８．１ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、続いて、ＮａＯＡｃを添加した（３７．１ｇ、４５２ｍｍｏｌ）。固体を５００ｍＬのＡｃＯＨの中に懸濁し、そして反応物を７０℃に加熱した。ブロミン（１１．６ｍｌ、２２６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＡｃＯＨ中の溶液として２５分間かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を１００℃で１時間攪拌した。その後、反応物を、室温に冷却し、その後、７００ｃｃの氷の上に注いだ。氷を完全に融解させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、真空下で乾燥させると、所望の生成物が得られた（２７ｇ、９０％）。
【０４５５】
工程１Ｃ：８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラートおよび８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸の調製：８−ブロモ−２−（ジブロモメチル）−５−フルオロキノリン（２５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を１フラスコに秤量し、２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、続いて、１００ｍＬの１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（３４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間加熱して還流させ、その後、中間の焼結フリットガラス製漏斗を通して熱いまま濾過すると、２．１７ｇの粉末が得られた。母液を真空で濃縮し、続いて抽出した（５００ｍＬのＥｔＯＡｃ／水）。合わせて１つにした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、エチル８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（９．３ｇ、９９％の収率）と８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボン酸（８ｇ、９４％の収率）が得られた。
【０４５６】
工程１Ｄ：（８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メタノールの調製：エチル８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルボキシラート（５．５２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのフラスコに秤量し、４００ｍｌのＤＣＭ中に溶解させた。反応物を−７８℃に冷却し、続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４９．４ｍｌ、７４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を攪拌し、２時間かけて室温に温めた。反応を１０ｍＬのＭｅＯＨと１００ｍｌの１Ｎのロッシェル塩でクエンチし、続いて、一晩攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製する（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）と、所望の生成物が固体として得られた（２．２５ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５７】
工程１Ｅ：８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドの調製：（８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メタノール（１．８５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．２０ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５３ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）をフラスコの中に秤量し、ＤＣＭ／ＤＭＳＯの１：１混合物中に溶解させ、続いて、０℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄（４．０２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせて１つにした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると半固体が得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィによって１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／へキサンでさらに精製すると、８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．７１ｇ）が得られた。
【０４５８】
工程１Ｆ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリンの調製：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をフラスコに秤量し、そして４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、続いて、ＫＯｔＢｕ（６．１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、続いて、８−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−カルバルデヒド（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として３分間かけて１滴ずつ添加すると、すぐに暗赤／茶色の変化が起こった。反応物を１２時間室温で攪拌した。反応物を真空で濃縮し、続いて、Ｅｔ２Ｏと一緒に、その後、酢酸エチルと一緒に挽いて粉にすると、粗物である所望の生成物が得られた。これを精製せずに次の工程で使用した。
【０４５９】
工程２Ａ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製：２−クロロ−４−ニトロピリジン（４３．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（３２５ｍｌ、４２５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３５．７ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２時間かけて室温に温めながら攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、５００ｍｌの水で希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、所望の化合物が油として得られた。（５０．２ｇ）ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １８８および１８９．９（それぞれの同位体のＭ＋１）が検出された。
【０４６０】
工程２Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：窒素の定常流動を、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５０．１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（５．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４４５ｍｌ）の混合物全体に１０分間注入した。得られた脱気された混合物に対してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５６１ｍｌ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を６０℃になるように１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）で稀釈した。得られた溶液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。水層のｐＨを１１になるように６ＮのＮａＯＨで調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせて１つにした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（３５ｇ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋１）が検出された。
【０４６１】
工程２Ｃ：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：８−ブロモ−５−フルオロ−２−（２−メトキシビニル）キノリン（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦおよび４ｍＬの脱イオン水の溶液の中に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２時間攪拌した。４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．４３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１０時間加熱して還流させた。粗反応混合物を真空で濃縮させると固体が得られた。これを、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏと一緒に連続して挽いて粉にし、続いて、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物と一緒に挽いて粉にすると、所望の生成物（７４６ｍｇ）が固体として得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【０４６２】
工程３Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。エチルピペリジン−４−カルボキシラート（８．６３９ｍｌ、５６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）中に溶解させ、均等に３つに分けたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．２４ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）で処理した。それぞれの添加により、激しい泡立ちと、わずかな温度上昇が生じた。添加後、溶液を室温で１４時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が油として得られた（１４．１ｇ）。
【０４６３】
工程３Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートの調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（７．１２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、そして−４０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（５５．３ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして溶液を−４０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（３．４５ｍｌ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温に温め、そして１４時間攪拌した。反応を水および飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。塩化メチレンでの稀釈後、層を分離させた。水層を塩化メチレンで洗浄し、そして合わせて１つにした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が油として得られた（定量的）。
【０４６４】
工程３Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の調製：この化合物を、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４０２１７に概説されている手順にしたがって調製した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（５４．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）の溶液の中に溶解させた。混合物を６０℃になるように６０時間加熱し、その後、冷却し、真空で濃縮した。溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、水層をｐＨ３になるように、濃ＨＣｌ続いて、３ＮのＨＣｌの混合物を用いて調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、その後、合わせて１つにした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が固体として得られた。（４５．１ｇ）。
【０４６５】
工程３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラートの調製：この化合物を、Ｍａｄａｒ，Ｄ．Ｊ．ら、；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６４１６−６４２０、および副教材に概説されている手順にしたがって調製した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解させ、室温で、トリエチルアミン（４．３０ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５．９８ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４５分間攪拌し、フェニルメタノール（１０．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を８０℃になるように１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再度溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が半固体として得られた（２５ｇ）。これを精製することなくに次の工程で利用した。
【０４６６】
工程３Ｅ：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２．３８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２５．６ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素で処理した。溶液を室温で１４時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解させｐＨ１０になるように１５％のＮａＯＨで調整した。層を分離させ、水相を塩化メチレンで洗浄した。合わせて１つにした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させ、予め平衡化させた（塩化メチレン）Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラム（１０ｇ）にアプライした。カラムをわずかな減圧下で、１５０ｍＬの塩化メチレンの画分、塩化メチレン中の１０％のＭｅＯＨ、塩化メチレン中の２０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）で連続して溶離させた。最終画分を真空で濃縮し、その後、塩化メチレン中に再度溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた（１．５４ｇ）。
【０４６７】
【化１０９】
2010522765.tif 000111
が検出された。
【０４６８】
工程４Ａ：ベンジル１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの調製：ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、微粉化Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ラセミ化合物（０．０４１ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をトルエン中（２ｍＬ）で混合した。溶液をアルゴンを用いて脱気し、アルゴン下で１４時間加熱して還流させた。反応物を軽く冷却し、さらなるベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ラセミ化合物（０．０４１ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスでの再平衡化後、さらに２６時間加熱を続けた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５８４．３（Ｍ＋１）が検出された。４０時間後、反応物を冷却し、ナイロン膜を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製し、１〜２０％までの（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチル（ｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）勾配で溶離させた。
【０４６９】
工程４Ｂ：１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの調製：ベンジル１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートをＭｅＯＨと酢酸エチルの混合物（１：１、０．２Ｍ）の中に溶解させ、炭素上の１０％のＰｄ（０．１ｅｑ．）で処理した。混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下に置き、室温で２４〜４８時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、残渣を真空で濃縮し、その後、シリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製し、１〜２０％の（ＭｅＯＨ中の６％のＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離させた。
【０４７０】
（実施例６６）
【０４７１】
【化１１０】
2010522765.tif 000112
（４−アミノ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
工程Ａ．（４−アミノ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの調製：この化合物は、実施例６１にしたがって、ベンジル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバメートベンジル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバメートをベンジルトランス−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製することができる。
【０４７２】
工程Ｂ．（４−アミノ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの調製：この化合物は、実施例４８にしたがって、（４−アミノ−１−（５−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールを（４−アミノ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの代わりに使用して調製することができる。
【０４７３】
（実施例６７）
【０４７４】
【化１１１】
2010522765.tif 000113
（４−アミノ−１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
工程Ａ．メチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートの調製：この化合物は、実施例２６にしたがって、ベンジル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製することができる。
【０４７５】
工程Ｂ．メチル４−アミノ−１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートの調製：Ｃｂｚ基は、実施例２７、工程Ｅの条件にしたがって除去することができる。
【０４７６】
工程Ｃ．（４−アミノ−１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの調製：この化合物は、実施例４８の条件にしたがって、メチル４−アミノ−１−（６−フルオロ−２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートを（４−アミノ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの代わりに使用して調製することができる。
【０４７７】
（実施例６８）
【０４７８】
【化１１２】
2010522765.tif 000114
（シス）−１−（２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−３−フルオロピペリジン−４−アミンジヒドロクロリド。
【０４７９】
工程Ａ．８−ブロモ−２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：この化合物を、実施例１の手順にしたがって、シクロプロピルメタノールを２−メトキシエタノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ３９４／３９６（Ｂｒ同位体）（Ｍ＋１）が検出された。
【０４８０】
工程Ｂ．（シス）−１−（２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−３−フルオロピペリジン−４−アミンの調製：この化合物を、実施例２７に使用した手順にしたがって、８−ブロモ−２−（７−（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンを２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。その後、遊離の塩基を標準的な条件を使用してジヒドロクロリド塩に変換させた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）が検出された。
【０４８１】
（実施例６９）
【０４８２】
【化１１３】
2010522765.tif 000115
シス−３−フルオロ−１−（２−（７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ．（Ｓ）−８−ブロモ−２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：この化合物を、実施例１の手順にしたがって、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを２−メトキシエタノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１０／４１２（Ｂｒ同位体）（Ｍ＋１）が検出された。
【０４８３】
工程Ｂ．シス−３−フルオロ−１−（２−（７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：この化合物を、実施例２７の手順にしたがって、（Ｓ）−８−ブロモ−２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンを２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。１：１混合物としてジアステレオマーを単離した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）が検出された。
【０４８４】
（実施例７０）
【０４８５】
【化１１４】
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（Ｒ）−４−メチル−１−（２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン
工程Ａ．（Ｒ）−８−ブロモ−２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンの調製：この化合物を、実施例１に使用した手順にしたがって、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを２−メトキシエタノールの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１０／４１２（Ｂｒ同位体）（Ｍ＋１）が検出された。
【０４８６】
工程Ｂ．（Ｒ）−４−メチル−１−（２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミンの調製：この化合物を、実施例３０に使用した手順にしたがって、（Ｒ）−８−ブロモ−２−（７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリンを２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）が検出された。
【０４８７】
（実施例７１）
【０４８８】
【化１１５】
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（シス）−３−フルオロ−１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−アミン。
【０４８９】
この化合物を、実施例３１に使用した手順にしたがって、ベンジル（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。Ｃｂｚ基を、実施例２７、工程Ｅの条件にしたがって除去すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋１）が検出された。
【０４９０】
（実施例７２）
【０４９１】
【化１１６】
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１−（２−（７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチルキノリン−８−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
保護されたアミノ化合物は、実施例３１に使用した手順にしたがって、ベンジル４−メチルピペリジン−４−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりに使用して調製することができる。Ｃｂｚ基を、実施例２７、工程Ｅに使用した手順にしたがって除去すると、表題化合物を得ることができる。
【国際調査報告】
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