(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書において定義するとおりである］で示される２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
2010540483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６】
2010540483.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ａｒ１、−ＯＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ａｒ１）−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり、
Ｒ２は、−Ａｒ２、−ＣＨＲｄ−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２であり、
Ｒ３は、水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル、又はピリジニル、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して水素である）、あるいは
−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｇ（ここで、ｍは、２〜６である）であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、ヒドロキシ、又はシアノで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、
−ＮＲｉＲｉｉ、
−ＮＲｉｉｉＳ（Ｏ）２Ｒｉｖ、
−ＮＲｉｉｉＣ（Ｏ）Ｒｉｖ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、
シアノ、
ニトロ、
アリル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
５〜７員単環ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
互いにオルト位の２つの残基Ｂは、式−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒｖｉｉ）ＣＨ（Ｒｖｉｉｉ）−の３〜４員架橋を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｇは、それぞれ独立して水素、又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して水素、又はＣ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、ｎは、０〜３である）であり；
Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、及びＲｖｉｉｉは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンである］
で示される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１であり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、それぞれ水素であり、そしてＡｒ１が、請求項１に定義したとおりである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１及びＡｒ２が、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、芳香族５もしくは６員単環ヘテロアリール又は芳香族９もしくは１０員二環ヘテロアリールであり、それぞれがＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣであり、Ａｒ１及びＡｒ２が請求項１に定義したとおりの１個以上のＢによって、それぞれ場合によりそして独立して置換されている、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＣＨＲ２−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、
Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−６−ベンジル−Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−６−＆−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−６−２−ベンジル−Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド、
Ｎ６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
２−｛３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール、又は、
Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２７】
2010540483.tif 000030
［式中、
Ｒ１は、−ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣＨ２−Ａｒ１、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり、
Ｒ２は、−Ａｒ２、−ＣＨ２−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２であり、
Ｒ３は、水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル、又はピリジニルであり、
そして、Ａｒ１及びＡｒ２は、請求項１に定義したとおりである］
で示される化合物の調製方法であって、
（ａ）式（１）：
【化２８】
2010540483.tif 000031
［式中、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒである］
で示される化合物を、アミンＲ２−ＮＨ２と反応させて、
式（２）：
【化２９】
2010540483.tif 000032
で示される化合物を得る工程、
（ｂ）その後、アミンＡｒ１ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２とパラジウム触媒置換反応を行う工程；
及び、場合により、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する工程を含む方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法により得ることができる化合物。
【請求項９】
少なくとも１個の請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用の禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は処置に有用である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用の禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は処置において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
医薬が、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用の禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の予防又は処置に有用である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
本明細書に前述のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストとしての２−アミノキノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010540483.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ａｒ１、−ＯＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ａｒ１）−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり、
Ｒ２は、−Ａｒ２、−ＣＨＲｄ−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２であり、
Ｒ３は、水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル、又はピリジニル、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して水素である）、あるいは
−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｇ（ここで、ｍは、２〜６である）であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、ヒドロキシ、又はシアノで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、
−ＮＲｉＲｉｉ、
−ＮＲｉｉｉＳ（Ｏ）２Ｒｉｖ、
−ＮＲｉｉｉＣ（Ｏ）Ｒｉｖ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、
シアノ、
ニトロ、
アリル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
５〜７員単環ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
互いにオルト位の２つの残基Ｂは、式−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒｖｉｉ）ＣＨ（Ｒｖｉｉｉ）−の３〜４員架橋を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｇは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して水素、又はＣ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、ｎは、０〜３である）であり；
Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、及びＲｖｉｉｉは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンである］
で示される化合物又は薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉炭素原子を含みうる。従って、本発明は、それぞれの個々の鏡像異性体及びそれらの混合物、すなわち、それらの個々の光学異性体及びそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性形態を包含する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して良好な親和性を有することが見出された。
【０００６】
５−ＨＴ５Ａ親和性を有する化合物は、うつ病（この用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴を有するか又は有しない単一又は再発性大うつ病エピソード、緊張病特徴、メランコリー特徴、非定型特徴又は分娩後発症、季節性情動障害及び気分変調、一般的病状（心筋梗塞、糖尿病、流産又は堕胎を含むが、それらに限定されない）から生じるうつ病性障害を含む）、不安障害（全般性不安及び社会不安障害を含む）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含むその他の精神病を含む）、疼痛（特に神経因性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘障害及び加齢性記憶障害を含む）、摂食行動の障害（神経性及び神経性過食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物乱用の禁断症状（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、睡眠鎮静薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物）)、運動障害（例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジア）、ならびに、その他の精神障害及び胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群）の処置のための医薬の製造のために使用してもよい。
【０００７】
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食及びうつ病を含む中枢神経系及び末梢における広範な生理学的及び病理学的過程を調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。いくつかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的特徴付け及び分子クローニングの両方は、５−ＨＴが、受容体サブタイプの多重性を通じてその多様な生理作用を仲介することを明らかにしている。これらの受容体は、少なくとも２つの異なるタンパク質スーパーファミリーに属する：リガンド依存性イオンチャネル受容体（５−ＨＴ３）及びＧタンパク質共役７回膜貫通受容体（現在までに１３個の異なる受容体がクローン化されている）。加えて、Ｇタンパク質共役受容体内で、セロトニンは、シグナル伝達メカニズムの配列を通じてその作用を発揮する。
【０００８】
５−ＨＴ５Ａ受容体は、１３個のＧタンパク質共役５−ＨＴ受容体の１つであり、そしてＧｉ−a共役型であり、アデニル酸シクラーゼを阻害する。受容体タンパク質ＤＮＡ配列は、いずれの以前に知られているセロトニン受容体のものとも密接に関連しておらず、最良の相同性はヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体に対する３５％である。それは、Ｇタンパク質共役受容体のものと一致して、７個の推定膜貫通領域を有する予測の３５７アミノ酸タンパク質をコードする。配列は、膜貫通ドメインＶおよびVIの間にイントロンを含有することにより特徴付けられる（5-HT5A,; Barnes, N.M., & Sharp, T. (1999). A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152; Thomas D.R. 5-HT5A receptors as a therapeutic target. Pharmacol Ther. (2006), 111(3):707-14; Francken B.J., Jurzak M., Vanhauwe J.F., Luyten W.H., Leysen J.E. The human 5-HT5A receptor couples to Gi/Go proteins and inhibits adenylate cyclase in HEK 293 cells. Eur. J. Pharmacol. (1998), 361(2-3):299-309）。Thomasによる最近の概説（Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714; 2006）には、概日リズム、睡眠障害、気分障害、統合失調症、認知障害及び自閉症の処置のための５−ＨＴ５Ａ受容体リガンドの潜在的な治療的有用性が記載されている。
【０００９】
ヒト５−ＨＴ５Ａ ｍＲＮＡは、視床、辺縁皮質、腹外側扁桃体、海馬、及び視床下部のようなＣＮＳ領域に分布している（Pasqualetti, M., Ori, M., Nardi, I., Castagna, M., Cassano, G. B., & Marazziti, D. (1998). Distribution of the 5-HT5A serotonin receptor mRNA in the human brain. Mol Brain Res 56, 1-8）。これらのＣＮＳ領域のすべては、統合失調症及び不安の病理又は処置のいずれかに関係付けられている。受容体は、末梢器官においては検出されていないが（Rees, S., Dendaas, I., Foord, S., Goodson, S., Bull, D., Kilpatrick, G., et al. (1994). Cloning and characterisation of the human 5-HT5A serotonin receptor. FEBS Lett 355, 242-246）、それは、ラット上頸神経節（Wang, Z. Y., Keith, I. M., Beckman, M. J., Brownfield, M. S., Vidruk, E. H. and Bisgard, G. E. (2000) 5-HT5A receptors in the carotid body chemoreception pathway of rat. Neurosci. Lett. 278, 9-12）、及び脊髄後角において発現されており、このことは、中枢運動制御、痛覚及び自律神経機能、例えばストレス誘発尿失禁及び過活動膀胱における５−ＨＴ５Ａ受容体の関与を示しうる（Doly, S., Fischer, J., Brisorgueil, M.-J., Verge, D. and Conrath M. 5-HT5A Receptor Localization in the Rat Spinal Cord Suggests a Role in Nociception and Control of Pelvic Floor Musculature The Journal of comparative neurology 476:316-329 (2004)）。５−ＨＴ５Ａ受容体遺伝子内のいくつかの共通の多型（例えば、−１９Ｇ／Ｃ）の出現を研究する遺伝子関連研究は、双極性感情障害、単極性うつ病及び統合失調症との対立遺伝子関連を示す（Birkett, J.T., Arranz, M.J., Munro, J., Osbourn, S., Kerwin, R.W., Collier, D.A., 2000. Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response. Neuroreport 11, 2017-2020）。加えて、多型Ｐｒｏ−１５−Ｓｅｒの対立遺伝子関連が、日本人の統合失調症患者の大きな割合で見出された（Iwata, N., Ozaki, N., Inada, T., & Goldman, D. (2001). Association of a 5-HT5A receptor polymorphism, Pro15Ser, to schizophrenia. Mol Psychiatry 6, 217-219）。
【００１０】
最近まで、５−ＨＴ５Ａ受容体の薬理学的特徴付けは、利用可能な選択的リガンドの欠如に起因して制限されていた。しかし、２００６年に、Garcia-Ladona, F.J. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstract 33.1（ＷＯ ２００５０８２８７１も参照のこと）は、特定の選択的５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストが、破壊された社会的相互作用を逆転させながら、メタンフェタミン及びＭＫ−８０１誘発自発運動亢進、アポモルヒネ誘発よじ登り（climbing）及びメスカリン誘発引っかき（scratching）に拮抗することにより統合失調症の動物モデルにおける抗精神病プロファイルを有するという前臨床証拠を報告した（Jongen-Relo et al., 2006）。裏付ける証明は、亜慢性Ａ−７６３０７９処置後に観察される自発活性中脳ドーパミン作動性ニューロンの数における減少を含み、これは潜在的抗精神病薬様活性を示唆する。それらの５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストが、ｍＰＦＣにおけるＡＣｈレベルを上昇させることを示し（Drescher, K.U. et al. 36th Annu. Meet. Soc. Neurosci. (2006), Oct 14-18, Atlanta, Abstr. 33.2）、そして異なる精神障害、特に、統合失調症及び精神病に関連する認知障害に対する５−ＨＴ５Ａ受容体アンタゴニストの潜在的有効性を示唆しているデータもまた提示された。Thomas et al. (2006)（SB-699551-A (3-cyclopentyl-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-[(40-{[(2 phenylethyl)amino]methyl}-4 biphenylyl)methyl]propanamide dihydrochloride), a novel 5-ht5A receptor-selective antagonist, enhances 5-HT neuronal function: Evidence for an autoreceptor role for the 5-ht5A receptor in guinea pig brain. Neuropharmacology. 2006 Sep;51(3):566-77）は、５−ＣＴ誘発モルモット縫線ニューロン発射の５−ＨＴ５Ａ受容体拮抗作用を実証し、そして受容体が抗不安薬及び抗うつ薬により生じるものと同様の効果を有してオートレセプターとしても作用しうることを暗示する微小透析データを最近公開した。行動データは、主に種の制限に起因して提供されていなかった。さらに、５−ＨＴ５Ａ受容体は、概日タイミング回路網に関与することが知られている領域であるハムスター視交叉上核において発現されている（Duncan, M.J., Jennes, L., Jefferson, J.B., Brownfield, M.S. (2000). Localization of serotonin5A receptors in discrete regions of the circadian timing system in the Syrian hamster. Brain Research 869, 178-185）。５−ＨＴ５Ａ及び５−ＨＴ７両方の受容体の活性化は、概日時計の位相前進をインビトロで生じさせることができる（Sprouse J, Reynolds L, Braselton J, Schmidt A. Serotonin-induced phase advances of SCN neuronal firing in vitro: a possible role for 5-HT5A receptors? Synapse 2004 Nov; 54(2):111-8）。
【００１１】
本発明に関して好ましい適応症は、不安、うつ病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。
【００１２】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有している飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
上記に定義されるアルキル又はＣ１−７−アルキル基は、１個以上のハロ、ヒドロキシ又はシアノで場合により置換されてもよく、あるいは、「ハロ−Ｃ１−７−アルキル」、「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」、又は「シアノ−Ｃ１−７−アルキル」とも称される。それによって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はシアノ基に置き換えられる。
【００１４】
従って、用語「ハロ−Ｃ１−７−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、上記に定義されるＣ１−７−アルキル基を意味する。ハロ−Ｃ１−７−アルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書中の下記の実施例によって具体的に例証されている基を含むが、それらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−７−アルキル基の中には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
【００１５】
従って、用語「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基に置き換えられた、上記に定義されるＣ１−７−アルキル基を意味する。ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルの例は、１個以上のヒドロキシ基、好ましくは１個のヒドロキシ基により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書中の下記の実施例によって具体的に例証されている基を含むが、それらに限定されない。
【００１６】
従って、用語「シアノ−Ｃ１−７−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基に置き換えられた、上記に定義されるＣ１−７−アルキル基を意味する。シアノ−Ｃ１−７−アルキルの例は、１個以上のシアノ基、好ましくは１個のシアノ基により置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書中の下記の実施例によって具体的に例証されている基を含むが、それらに限定されない。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義されるとおりであり、そして酸素原子を介して結合している基、すなわち、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、上記で定義されるアルキルである）を意味する。
【００１８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１９】
用語「アリール」は、単環又は二環の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分、例えばフェニル又ナフチルを意味する。アリールは、場合により本明細書中で記載されるように置換されている。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである芳香族単環又は二環を意味する。好ましくは、単環ヘテロアリール環は、５又は６員であり、二環ヘテロアリール環は、９又は１０員である。二環ヘテロアリール部分の１、２、３又は４個のヘテロ原子は、いずれか一方又は両方の環に位置する。５又は６員単環ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、又はテトラゾリルを含むが、それらに限定されない。９又は１０員二環ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキシゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、又はプテリジニルを含むが、それらに限定されない。５又は６員単環ヘテロアリールの好ましい例は、テトラゾリル、［１，３，４］−オキサジアゾリル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリジニル、又はピリミジニルである。９員二環ヘテロアリールの好ましい例は、ベンゾオキサゾリルである。ヘテロアリールは、場合により本明細書中で記載されるように置換されている。
【００２１】
上記意義における用語「芳香族」は、ヒュッケル則に従う、環における電子六偶子の存在を意味する。
【００２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有している一価の５〜７員飽和単環を指す。ヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オン、ピペラジニル及びピペラジン−２−オンである。好ましいヘテロシクロアルキル部分は、ピペリジニルである。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子の一価の炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを指す。シクロプロピルが好ましい。
【００２４】
場合による置換基の数を記載するために本明細書において使用される用語「１個以上」は、環に結合している水素原子が置き換えられうるほど多くの場合による置換基が可能であることを意味する。しかし、１、２又は３個の場合による置換基が好ましく、１又は２個の場合による置換基がさらに好ましい。
【００２５】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2010540483.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ａｒ１、−ＯＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ａｒ１）−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり、
Ｒ２は、−Ａｒ２、−ＣＨＲｄ−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２であり、
Ｒ３は、水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル、又はピリジニル、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して水素である）、あるいは
−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｇ（ここで、ｍは、２〜６である）であり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、ヒドロキシ、又はシアノで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、
−ＮＲｉＲｉｉ、
−ＮＲｉｉｉＳ（Ｏ）２Ｒｉｖ、
−ＮＲｉｉｉＣ（Ｏ）Ｒｉｖ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、
シアノ、
ニトロ、
アリル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
５〜７員単環ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
互いにオルト位の２つの残基Ｂは、式−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒｖｉｉ）ＣＨ（Ｒｖｉｉｉ）−の３〜４員架橋を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｇは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して水素、又はＣ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、ｎは、０〜３である）であり；
Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、及びＲｖｉｉｉは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンである］
で示される化合物又は薬学的に許容されうるその塩に関する。
【００２７】
上記に示したとおり、本発明の２−アミノキノリンは、あるいは式（Ｉ’）で記載されてもよく、これはキノリンコアの２−アミノ位及び６位がそれぞれ、リンカーＸ及びＺを有してまたは有しないでコアと結合している芳香族置換基Ａｒ１及びＡｒ２を有することを示す：
【００２８】
【化３】
2010540483.tif 000005
【００２９】
それによって、リンカーＸは、−ＮＲａ−、−ＮＲｂＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｂ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲｂＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ａｒ１）−、−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選択され、そしてＡｒ１ならびにＲａ、Ｒｂ及びＲｃは、本明細書中に定義したような意味を有する。
【００３０】
さらに、リンカーＺは、単結合、−ＣＨＲｄ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表され、Ｒｄは、水素又はＣ１−７−アルキル、好ましくは水素である。
【００３１】
Ｒ３は、本明細書中に定義したとおりである。
【００３２】
下記において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００３３】
【化４】
2010540483.tif 000006
により記載される：
【００３４】
本発明の特定の実施態様において、上述の式（Ｉ）の２−アミノキノリンのＲ１は、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）−Ａｒ１、−ＯＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＮＨＣ（＝Ｎ−Ａｒ１）−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１である。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の２−アミノキノリンのＲ１は、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２ＮＲｂ−Ａｒ１、−ＯＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１である。
【００３６】
また、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ１が、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３７】
また、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ１が、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３８】
すべてのこれらの実施態様において、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して水素又はＣ１−７−アルキルであり；好ましくは、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である。
【００３９】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＮＨ−Ａｒ１である。
【００４０】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＮＨＣＨ２−Ａｒ１である。
【００４１】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１である。
【００４２】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１である。
【００４３】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１である。
【００４４】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１である。
【００４５】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１である。
【００４７】
これらの実施態様のすべての組合せが本発明に包含されることを理解すべきである。
【００４８】
本発明の特定の実施態様において、Ａｒ１は、本明細書中に定義したようなアリール又はヘテロアリール部分であり、これもまた本明細書中に定義したような１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されている。
【００４９】
好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、芳香族５もしくは６員単環ヘテロアリール又は芳香族９もしくは１０員二環ヘテロアリールであり、それぞれＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである。さらに、Ａｒ１は、本明細書中に定義したような１個以上のＢにより場合により置換されている。
【００５０】
Ａｒ１の例は、本明細書中に定義したような１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキシゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、又はプテリジニルである。
【００５１】
Ａｒ１の好ましい例は、本明細書中の上記に定義したような１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されている、フェニル、テトラゾリル、［１，３，４］−オキサジアゾリル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾオキサゾリルである。
【００５２】
好ましい場合による置換基Ｂは：
Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、又はヒドロキシで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
５〜７員単環ヘテロシクロアルキル、好ましくは、ピペリジニル、あるいは、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−架橋を形成している互いにオルト位の２つの残基Ｂであり；
ここで、Ｒｖは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒｖはメチルであり；
そして、ここで、Ｒｖｉは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒｖｉは水素である。
【００５３】
さらに好ましい場合による置換基Ｂは：
Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、又はヒドロキシで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
Ｃ３−７−シクロアルキル、または
ピペリジニルであり；
ここで、Ｒｖは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒｖはメチルである。
【００５４】
本発明の特定の実施態様において、上記式（Ｉ）の２−アミノキノリンのＲ２は、−Ａｒ２、−ＣＨＲｄ−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２である。それによって、Ｒｄは、水素又はＣ１−７−アルキルから選択される。好ましくは、Ｒｄは水素である。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様において、上記式（Ｉ）の２−アミノキノリンのＲ２は、−ＣＨ２−Ａｒ２又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２である。
【００５６】
本発明の特定の実施態様において、Ａｒ２は、本明細書中に定義したようなアリール又はヘテロアリール部分であり、これもまた本明細書中に定義したような１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されている。
【００５７】
好ましくは、Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、芳香族５もしくは６員単環ヘテロアリール又は芳香族９もしくは１０員二環ヘテロアリールであり、それぞれＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである。さらに、Ａｒ２は、本明細書中に定義したような１個以上のＢにより場合により置換されている。
【００５８】
Ａｒ２の例は、本明細書中に定義したような１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキシゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、又はプテリジニルである。
【００５９】
Ａｒ２の好ましい例は、本明細書中に定義したような、例えば、請求項１に定義したような１個以上のＢによりそれぞれ場合により置換されている、フェニル、テトラゾリル、［１，３，４］−オキサジアゾリル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル又はベンゾオキサゾリルである。
【００６０】
Ａｒ２のさらに好ましい例は、本明細書中に定義したような１個以上のＢでそれぞれ場合により置換されている、フェニル、ピリジニル、又はフラニルである。
【００６１】
好ましい場合による置換基Ｂは：
Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、又はヒドロキシで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
５〜７員単環ヘテロシクロアルキル、好ましくは、ピペリジニル、あるいは、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−架橋を形成している互いにオルト位の２つの残基Ｂであり；
ここで、Ｒｖは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒｖはメチルであり；
そして、ここで、Ｒｖｉは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒｖｉは水素である。
【００６２】
さらに好ましい場合による置換基Ｂは：
Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロ、
１個以上のハロで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、又は
−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−架橋を形成している互いにオルト位の２つの残基Ｂであり；
ここで、Ｒｖｉは、上記に定義されたとおりであり、好ましくは、水素である。
【００６３】
本発明の特定の実施態様において、上記式（Ｉ）の２−アミノキノリンのＲ３は、
水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル又はピリジニル、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して水素である）、あるいは、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲｇ（ここで、ｍは、２〜６であり、そして、Ｒｇは、水素又はＣ１−７−アルキルであり、好ましくは、Ｒｇは、水素である）
である。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＲ３は、
水素、又は
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル又はピリジニル
である。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＲ３は、水素である。
【００６６】
上記の実施態様のすべてを互いに組み合わせうることを理解すべきである。
【００６７】
そのような組合せの例として、本発明の好ましい実施態様の１つは、式（Ｉ）：
【００６８】
【化５】
2010540483.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲａ−Ａｒ１、−ＮＲｂＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−Ａｒ１、又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ１であり、
Ｒ２は、−Ａｒ２、−ＣＨ２−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２であり、
Ｒ３は、水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル、又はピリジニルであり、
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、芳香族５もしくは６員単環ヘテロアリール又は芳香族９もしくは１０員二環ヘテロアリールであり、それぞれＮ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣであり、Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、１個以上のＢにより、場合によりそして独立して置換されており、
Ｂは、Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｃ１−７−ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
ハロ、
１個以上のハロ、ヒドロキシ、又はシアノで場合により置換されているＣ１−７−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、
−ＮＲｉＲｉｉ、
−ＮＲｉｉｉＳ（Ｏ）２Ｒｉｖ、
−ＮＲｉｉｉＣ（Ｏ）Ｒｉｖ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｉｉｉＲｉｖ、
−ＣＨ２−Ｏ−Ｒｖ、
−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＲｖ（ここで、ｎは、１〜３である）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、
シアノ、
ニトロ、
アリル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
５〜７員単環ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
互いオルト位の２つの残基Ｂは、式−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｒｖｉ）２−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒｖｉｉ）ＣＨ（Ｒｖｉｉｉ）−の３〜４員架橋を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｇは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して水素、又はＣ１−７−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、ｎは、０〜３である）であり；
Ｒｖｉ、Ｒｖｉｉ、及びＲｖｉｉｉは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−４−アルキル又はハロゲンである］
で示される化合物又は薬学的に許容されうるその塩に関する。
【００６９】
本発明の好ましい化合物は、実施例に例示されるようなものである。
【００７０】
Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
（２−メトキシ−ベンジル）−（６−フェネチル−キノリン−２−イル）−アミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−キノリン−２−イル］−アミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−６−ベンジル−Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−６−＆−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−６−２−ベンジル−Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−６−ピリジン−４−イルメチル−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン、
（２−メトキシ−ベンジル）−（６−フェノキシメチル−キノリン−２−イル）−アミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（３−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン、
Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、
１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア、
［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリミジン−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ６−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−オキサゾール−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン、
Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン、
２−｛３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール、又は
Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
から選択される化合物がさらに好ましい。
【００７１】
本発明の式（Ｉ）の化合物、それらの出発物質、それらの薬学的に許容されうる塩、及びそられの光学異性体を、当技術分野で公知の方法により調製することができる。これらの方法を、経路１〜１７において以下に記載する。例として、以下の工程の１つを含む方法を使用して、好ましい化合物のいくつかを調製しうる：
【００７２】
式（Ｉ）：
【００７３】
【化６】
2010540483.tif 000008
【００７４】
［式中、
Ｒ１は、−ＮＨ−Ａｒ１、−ＮＨＣＨ２−Ａｒ１、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａｒ１、又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ１であり、
Ｒ２は、−Ａｒ２、−ＣＨ２−Ａｒ２、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２であり、
Ｒ３は、水素、
１個以上のＣ１−４−アルキル、ハロ、又はＣ１−４−アルコキシで場合により置換されているフェニル、又はピリジニルであり、
そして、Ａｒ１及びＡｒ２は、上記に定義したとおりである］
で示される化合物の調製方法であって、
【００７５】
（ａ）式（１）：
【００７６】
【化７】
2010540483.tif 000009
［式中、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒである］
で示される化合物を、アミンＲ２−ＮＨ２と反応させて、
式（２）：
【００７７】
【化８】
2010540483.tif 000010
で示される化合物を得る工程、
【００７８】
（ｂ）その後、アミンＡｒ１ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２とパラジウム触媒置換反応を行う工程；
及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に転換する工程を含む方法。
【００７９】
生物学的試験：
前述のとおり、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物及びそれらの薬学的に許容されうる付加塩は、価値のある薬学的特性を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体に対して活性であり、それゆえ、うつ病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動の障害、性機能障害、睡眠障害、薬物乱用の禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の処置に適切であることが見出された。
【００８０】
試験の説明
［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイを使用して、ヒト胎児腎臓−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞において一過性に（ｃＤＮＡ）発現された５−ＨＴ５Ａ受容体からの膜における、組換えヒト５−ＨＴ５Ａ受容体に対する化合物の親和性を決定した。分析緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）及び１０μＭパージリンを含有するトリス（５０mM）緩衝液からなった。結合アッセイを、最終容量２００μｌの緩衝液中の［３Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、膜タンパク質約２μｇ／ウェル、及びＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mgの存在下で９６ウェルプレートにおいて実施した。非特異的結合を、メチオテピン２μＭを使用して規定した。化合物を、１０個の濃度で試験した。すべてのアッセイを、二連で行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを、１２０分間室温でインキュベートし、その後遠心分離した。結合したリガンドを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを使用して決定した。ＩＣ５０値を、非線形曲線あてはめプログラムを使用して算出し、そしてＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆの式を使用して算出した。
【００８１】
本発明による化合物のヒト５−ＨＴ５Ａ受容体に対する親和性を、下記の表において例示する：
【００８２】
【表１】
2010540483.tif 000011
【００８３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩を、医薬として、例えば医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物を、経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で投与することができる。しかし、投与を、直腸内に、例えば、坐剤の形態で、非経口で、例えば、注射液の形態で達成することもできる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物を、医薬調製物の製造のための薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８５】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療上価値のある物質も含有することができる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上及び、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上を、治療上不活性な担体の１種以上と一緒に、ガレヌス投与形態にすることを含むその製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００８７】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害、例えば、不安、うつ病、睡眠障害及び統合失調症の処置を含むものである。
【００８８】
投与量を、広い限度内で変動させることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に対して調整しなければならない。経口投与の場合、成人用の投与量を、１日当たり一般式（Ｉ）の化合物約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩の対応する量で変動させることができる。１日投与量を、単回用量として又は分割用量で投与してよく、加えて、これが表示されていることが見出される場合、上限を超えることもできる。
【００８９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物              ５      ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ            １２５    １０５        ３０      １５０
３．  Sta-Rx 1500                   ６        ６          ６        ３０
４．  微晶質セルロース            ３０      ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム      １        １          １          １
合計                        １６７    １６７      １６７      ８３１
【００９０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、そして３分間混合する；適切な圧縮機で圧縮する。
【００９１】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物              ５      ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖                  １５９    １２３      １４８        ---
３．  トウモロコシデンプン        ２５      ３５        ４０        ７０
４．  タルク                      １０      １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム      １        ２          ２          ５
合計                      ２００    ２００      ３００      ６００
【００９２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物を、以下の記載に示されているとおり調製しうる：
【００９４】
化合物の化学合成
実施例１〜１０４及び以下のスキーム１〜１７において、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の調製を、さらに詳細に記載する。出発物質は、公知の化合物であるか、又は当技術分野において公知の方法により調製しうる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物を、以下の経路により調製しうる：
【００９６】
スキーム１：実施例１に記載された経路１
【００９７】
【化９】
2010540483.tif 000012
【００９８】
２，６−ジクロロキノリン（１）を、溶媒なしで２当量のアミンＡｒ２ＺＮＨ２と反応させる。中間体２を、パラジウム触媒置換反応においてアミンＡｒ１Ｌ１ＮＨ２と反応させる。この状況におけるＡｒ１Ｌ１ＮＨ２は、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を意味する。
【００９９】
スキーム２：実施例２に記載された経路２
【０１００】
【化１０】
2010540483.tif 000013
【０１０１】
６−ブロモ−２−クロロキノリン（４）を、溶媒なしで２当量のアミンＡｒ２ＺＮＨ２と反応させる。中間体５を、パラジウム触媒置換反応においてアルケンＡｒ１ＣＨ＝ＣＨ２と反応させる。
【０１０２】
スキーム３：実施例３に記載された経路３
【０１０３】
【化１１】
2010540483.tif 000014
【０１０４】
一般構造６の化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させる。
【０１０５】
スキーム４：実施例１３に記載された経路４
【０１０６】
【化１２】
2010540483.tif 000015
【０１０７】
６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（８）を、溶媒なしで２当量のアミンＡｒ２ＺＮＨ２と反応させる。中間体８を、還元的アミノ化において、アルデヒドＡｒ２ＣＨＯと反応させる。中間体９を、パラジウム触媒置換反応においてアミンＡｒ１Ｌ１ＮＨ２と反応させる。この状況におけるＡｒ１Ｌ１ＮＨ２は、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を意味する。
【０１０８】
スキーム５：実施例１４に記載された経路５
【０１０９】
【化１３】
2010540483.tif 000016
【０１１０】
６−ブロモ−２−クロロキノリン（４）を、溶媒なしで２当量のアミンＡｒ２ＺＮＨ２と反応させる。中間体５を、パラジウム触媒置換反応においてビニルトリブチルすずと反応させる。中間体１１を、パラジウム触媒置換反応において臭化アリール又はヨウ化アリールＡｒ１ｈａｌと反応させる。
【０１１１】
スキーム６：実施例３０に記載されている経路６
【０１１２】
【化１４】
2010540483.tif 000017
【０１１３】
２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（１２）を、ＰＢｒ３で臭素化して、中間体１３を得て、それを、還元的アミノ化においてアルデヒドＡｒ２ＣＨＯと反応させる。ブロミド１４を、鈴木反応のために使用して、置換基Ｙを導入する。中間体１５を、パラジウム触媒置換反応においてアミンＡｒ１Ｌ１ＮＨ２と反応させる。この状況におけるＡｒ１Ｌ１ＮＨ２は、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１４】
スキーム７：実施例４０に記載されている経路７
【０１１５】
【化１５】
2010540483.tif 000018
【０１１６】
中間体（１４）を、２つの異なる触媒系を使用するパラジウム触媒置換反応においてアミンＲＮＨ２及びアミンＡｒ１Ｌ１ＮＨ２と順次反応させる。この状況におけるＡｒ１Ｌ１ＮＨ２は、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１７】
スキーム８：実施例４３に記載された経路８
【０１１８】
【化１６】
2010540483.tif 000019
【０１１９】
６−ブロモ−２−クロロキノリン（４）を、溶媒なしで２当量のアミンＡｒ２ＺＮＨ２と反応させる。中間体５を、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、ジメチルホルムアミドでクエンチして、アルデヒド１９を生成して、それを、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アルコール２０を得る。次に、アルコール２０を、フェノール誘導体Ａｒ１ＯＨを用いて光延反応において反応させる。
【０１２０】
スキーム９：実施例４４に記載されている経路９
【０１２１】
【化１７】
2010540483.tif 000020
【０１２２】
中間体（２２）を、パラジウム触媒置換反応においてアミンＡｒ１Ｌ１ＮＨ２と反応させる。アリル保護基が、この反応の間に失われる。この状況におけるＡｒ１Ｌ１ＮＨ２は、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を意味する。
【０１２３】
スキーム１０：実施例４９に記載されている経路１０
【０１２４】
【化１８】
2010540483.tif 000021
【０１２５】
アルデヒド１９を、還元的アミノ化においてアミンＡｒ１ＮＨ２と反応させる。
【０１２６】
スキーム１１：実施例６１に記載されている経路１１
【０１２７】
【化１９】
2010540483.tif 000022
【０１２８】
中間体５を、パラジウム触媒置換反応においてアミドＡｒ１ＣＯＮＨ２と反応させる。
【０１２９】
スキーム１２：実施例６９に記載されている経路１２
【０１３０】
【化２０】
2010540483.tif 000023
【０１３１】
２，６−ジクロロキノリン（１）を、溶媒なしで２当量のアリルアミンと反応させる。中間体２６を、パラジウム触媒置換反応においてアミンＡｒ１Ｌ１ＮＨ２と反応させる。この状況においてＡｒ１Ｌ１ＮＨ２は、Ａｒ１−ＣＨ２−ＮＨ２、Ａｒ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２、又はＡｒ１−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２を意味する。アリル保護基は、この変換において失われる。中間体２７を、還元的アミノ化においてアルデヒドＡｒ２ＣＨＯと反応させる。
【０１３２】
スキーム１３：実施例７４に記載されている経路１３
【０１３３】
【化２１】
2010540483.tif 000024
【０１３４】
２−クロロ−６−ヒドロキシ−キノリン（２９、ＣＡＳ−ＲＮ ５７７９６７−８９−６）を、炭酸カリウム条件下でアセトン中の臭化ベンジルと反応させて、６−ベンジルオキシ誘導体（３０）を得る。続く工程において、ベンジルアミンを２位に導入する。
【０１３５】
スキーム１４：実施例８２に記載されている経路１４
【０１３６】
【化２２】
2010540483.tif 000025
【０１３７】
中間体５（経路２を参照）を、パラジウム触媒置換反応においてシアン化亜鉛と反応させる。３４におけるシアノ基を、水素で還元して、アミン３５を得る。アミン３５を、ベンゾイルクロリド（Ａｒ１ＣＯＣｌ）と反応させる。
【０１３８】
スキーム１５：実施例８３に記載されている経路１５
【０１３９】
【化２３】
2010540483.tif 000026
【０１４０】
アミン３５を用いるベンズアルデヒドＡｒ１ＣＨＯの還元的アミノ化。
【０１４１】
スキーム１６：実施例８４に記載されている経路１６
【０１４２】
【化２４】
2010540483.tif 000027
【０１４３】
中間体５（経路２を参照）を、パラジウム触媒置換反応においてヘテロ−芳香族アミンと反応させる。
【０１４４】
スキーム１７：実施例７７−８１に記載されている経路１７
【０１４５】
【化２５】
2010540483.tif 000028
【０１４６】
２−クロロ−６−ニトロ−キノリン（ｃａｓ ｎｏ．：２９９６９−５７−１）を、オルトメトキシベンゼンで処理して、化合物４０を得、次に、それを、常圧下、Ｈ２及びＰｄ／Ｃで還元して、６−アミノ−キノリン誘導体４１を得る。カルボキシルクロリドを用いる６−アミノ基のアシル化は、カルボキサミド４２を導く。同様に、カルボジイミドを用いる反応は、グアニジンを導き、カルバモイルクロリドを用いる反応は、ウレア誘導体を導き、ギ酸エステルを用いる反応は、カルバマートを導き、そしてスルファモイルクロリドを用いる反応は、スルファミドを導いた。
【０１４７】
実施例
実施例１：Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
【０１４８】
工程Ａ
２，６−ジクロロキノリン（１．０ｇ、５．１mmol）及び２−フェノキシエチルアミン（１．５ｇ、１１mmol）を、１２０℃で１時間マイクロ波処理した。反応混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０勾配）。（６−クロロ−キノリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体（１．１ｇ、７３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１４９】
工程Ｂ
（６−クロロ−キノリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン（１５０mg、０．５０３mmol）を、ジオキサン２mLに溶解した。アルゴンを、溶液を通して２分間通気して、酸素を除去した。３−ピコリルアミン（１６５mg、１．５３mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（１１９mg、１．２４mmol）及び１，１’−２−（ジメチルアミノ）フェロセン−１−イル−パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン（１６mg、０．０３mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９０：１０勾配）。標記化合物を、明褐色の固体（１０８mg、５８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１５０】
実施例２：（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン
【０１５１】
工程Ａ
６−ブロモ−２  クロロキノリン（７２７mg、３．０mmol）及び２−メトキシベンジルアミン（８２３mg、６．０mmol）を、密閉管中、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→７０：３０勾配）。（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを、明黄色の固体（８６８mg、８４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１５２】
工程Ｂ
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（２００mg、０．５８３mmol）を、ジメチルホルムアミド２mLに溶解した。４−ビニルピリジン（８０mg、０．７６２mmol）、トリエチルアミン（７７mg、０．７６０mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７mg、０．０２３mmol）及び酢酸パラジウム（II）（３mg、０．０１３mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水３０mLに注いで、酢酸エチルで３回抽出した（各３０mL）。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）。標記化合物を、明黄色の固体（６５mg、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１５３】
実施例３：（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−キノリン−２−イル］−アミン
（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン（実施例２、５１mg、０．１３９mmol）を、エタノール２０mLに溶解した。パラジウム担持炭（１０％、１５mg、０．０１４mmol）を加えて、反応混合物を水素バルーンで一晩水素化した。パラジウムを濾別して、溶媒を蒸発させた。標記化合物を、黄色の油状物（４０mg、７８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１５４】
実施例４：（２−メトキシ−ベンジル）−（６−フェネチル−キノリン−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−ブロモ−２−クロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及びスチレンから実施例２及び３の一般方法に従って調製した。
【０１５５】
実施例５：Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン及び２−フェノキシエチルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５６】
実施例６：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び３−（アミノメチル）ピリジンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５７】
実施例７：Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及び４−（アミノメチル）ピリジンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５８】
実施例８：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．９（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及びベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５９】
実施例９：Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及び２−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６０】
実施例１０：Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及び３−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６１】
実施例１１：Ｎ６−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及び４−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６２】
実施例１２：Ｎ６−メチル−Ｎ２−（２−フェノキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−フェノキシエチルアミン及びＮ−メチル−３−ピコリルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６３】
実施例１３：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
【０１６４】
工程Ａ
６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（ＣＡＳ ５１４７８−４０−１、７５０mg、２．９４mmol）を、ジクロロメタン４０mLに溶解した。２−メトキシベンズアルデヒド（４８１mg、３．５４mmol）及び酢酸（３５４mg、５．９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３９ｇ、６．５９mmol）を加えて、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００mLを加えることによりクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した（各１００mL）。有機相を、プールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配）。（６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを、オフホワイトの固体（５９５mg、５４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１６５】
工程Ｂ
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、（６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン及び３−ピコリルアミンから実施例１Ｂの一般方法に従って調製した。
【０１６６】
実施例１４：（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン
【０１６７】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａ、５００mg、１．４６mmol）を、トルエン２０mLに溶解した。反応混合物を、３回排気しそしてアルゴンを再充填して、酸素を除去した。ビニルトリブチルすず（４６２mg、１．４６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４mg、０．０２９mmol）を加えた。反応混合物を、一晩還流して、蒸発させた。残留物を、アセトニトリル５０mLに注ぎ、ヘプタンで３回抽出して（各５０mL）、すず生成物を除去した。アセトニトリル相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配）。（２−メトキシ−ベンジル）−（６−ビニル−キノリン−２−イル）−アミンを、黄色の油状物（４７８mg）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１６８】
工程Ｂ
（２−メトキシ−ベンジル）−（６−ビニル−キノリン−２−イル）−アミン（２４０mg、０．８２８mmol）を、実施例２工程Ｂに記載のとおり３−ブロモピリジン（１７０mg、１．０８mmol）と反応させた。標記化合物を、黄色のろう状固体（１００mg、３３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１６９】
実施例１５：Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン及び２−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７０】
実施例１６：Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び３−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７１】
実施例１７：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７２】
実施例１８：（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−キノリン−２−イル］−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン（実施例１４）から実施例３の一般方法に従って調製した。
【０１７３】
実施例１９：Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（ＣＡＳ ５１４７８−４０）、２−メトキシベンズアルデヒド及び３−メトキシベンジルアミンから実施例１３の一般方法に従って調製した。
【０１７４】
実施例２０：Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（ＣＡＳ ５１４７８−４０）、２−メトキシベンズアルデヒド及び２−メトキシベンジルアミンから実施例１３の一般方法に従って調製した。
【０１７５】
実施例２１：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び５−メチル−２−フランメタンアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７６】
実施例２２：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７７】
実施例２３：Ｎ６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾールから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７８】
実施例２４：（２−メトキシ−ベンジル）−｛６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−ブロモ−２−クロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン、ビニルトリブチルすず及び２−ブロモアニソールから実施例１４及び３の一般方法に従って調製した。
【０１７９】
実施例２５：Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び３−ピコリルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８０】
実施例２６：Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ２−ピリジン−２−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−ピコリルアミン及び３−ピコリルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８１】
実施例２７：Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び２−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８２】
実施例２８：Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び３−メトキシベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８３】
実施例２９：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８４】
実施例３０：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−ピリジン−３−イル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
【０１８５】
工程Ａ
２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２、６．０ｇ、３１mmol）を、三臭化リン（２５ｇ、９２mmol）に少しずつ加えた。オキシ臭化リン（１０ｇ、３７mmol）を加えて、混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、氷水３００mLに注ぎ、３２％水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを１１に調整した。固体を、濾別して、水及びシクロヘキサンで洗浄した。４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イルアミンを、黄色の固体（７．８ｇ、９８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．９（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８６】
工程Ｂ
４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イルアミン（３．１２ｇ、１２mmol）を、１，２−ジクロロエタン１００mLに溶解した。２−メトキシベンズアルデヒド（１．９８ｇ、１５mmol）及び酢酸（２．９１ｇ、４８mmol）を加えた。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．９９ｇ、２５mmol）を加えて、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００mLを加えることによりクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した（各２００mL）。有機相を、プールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→８０：２０勾配）。（４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを、オフホワイトの固体（２．２ｇ、４８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８７】
工程Ｃ
（４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（５３０mg、１．４mmol）及びピリジン−３−ボロン酸（２２４mg、１．８mmol）を、ジメトキシエタン１６mL及び２Ｎ炭酸ナトリウム溶液８mLに溶解した。反応混合物を、３回排気しそしてアルゴンを再充填した。トリフェニルホスフィン（３７mg、０．１４１mmol）及び酢酸パラジウム（１６mg、０．０７１mmol）を加えて、混合物を一晩還流した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出した（各２００mL）。有機相を、プールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→３０：７０勾配）。（６−クロロ−４−ピリジン−３−イル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを、白色の泡状物（５００mg、９４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８８】
工程Ｄ
（６−クロロ−４−ピリジン−３−イル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（１８５mg、０．４９２mmol）を、トルエン５mL及びtert−ブタノール１mLに溶解した。アルゴンを、溶液を通して２分間通気して、酸素を除去した。３−ピコリルアミン（１６０mg、１．４８mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（９５mg、０．９９mmol）、酢酸パラジウム（６mg、０．０２７mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２３mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）。標記化合物を、黄色の泡状物（１０５mg、４７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１８９】
実施例３１：Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（ＣＡＳ ５１４７８−４０）、４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド及び３−ピコリルアミンから実施例１３の一般方法に従って調製した。
【０１９０】
実施例３２：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２）、ｏ−トリル−フェニルボロン酸、２−メトキシベンズアルデヒド及び３−ピコリルアミンから実施例３０の一般方法に従って調製した。
【０１９１】
実施例３３：Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２）、３−メトキシフェニルボロン酸、２−メトキシベンズアルデヒド及び３−ピコリルアミンから実施例３０の一般方法に従って調製した。
【０１９２】
実施例３４：Ｎ−２，Ｎ−６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２）、３−メトキシフェニルボロン酸、２−メトキシベンズアルデヒド及び２−メトキシ−ベンジルアミンから実施例３０の一般方法に従って調製した。
【０１９３】
実施例３５：４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸、２−メトキシベンズアルデヒド及び３−ピコリルアミンから実施例３０の一般方法に従って調製した。
【０１９４】
実施例３６：Ｎ−６−ベンジル−Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（ＣＡＳ ５１４７８−４０）、４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド及びベンジルアミンから実施例１３の一般方法に従って調製した。
【０１９５】
実施例３７：Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−Ｎ−６−＆−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−クロロ−４−フェニル−キノリン−２−イルアミン（ＣＡＳ ５１４７８−４０）、４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド及び４−ピコリルアミンから実施例１３の一般方法に従って調製した。
【０１９６】
実施例３８：Ｎ−６−２−ベンジル−Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２）、ｏ−トリル−フェニルボロン酸、４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド及びベンジルアミンから実施例３０の一般方法に従って調製した。
【０１９７】
実施例３９：Ｎ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−６−ピリジン−４−イルメチル−４−ｏ−トリル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（ＣＡＳ ６４３１９−８４−２）、ｏ−トリル−フェニルボロン酸、４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド及び４−ピコリルアミンから実施例３０の一般方法に従って調製した。
【０１９８】
実施例４０：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン
【０１９９】
工程Ａ
（４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イル）−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例３０、工程Ａ及びＢに記載のとおり２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン及び４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒドから調製した、３２８mg、０．８２８mmol）を、ジオキサン５mLに溶解した。アルゴンを、溶液を通して２分間通気して、酸素を除去した。２−メトキシエチルアミン（１８７mg、２．４９mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（１５９mg、１．６６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６９mg、０．１２５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（３４mg、０．０４２mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：０：０→１１０：１０：１勾配）。６−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−キノリン−２，４−ジアミンを、オフホワイトの泡状物（２８５mg、８８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２００】
工程Ｂ
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−キノリン−２，４−ジアミン及び３−ピコリルアミンから実施例３０、工程Ｄの一般方法に従って調製した。
【０２０１】
実施例４１：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２０２】
実施例４２：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、（４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イル）−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−アミン、メトキシエチルアミン及びベンジルアミンから実施例４０の一般方法に従って調製した。
【０２０３】
実施例４３：（２−メトキシ−ベンジル）−（６−フェノキシメチル−キノリン−２−イル）−アミン
【０２０４】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを、実施例２工程Ａに記載のとおり６−ブロモ−２−クロロキノリン及び２−メトキシベンジルアミンから調製した。
【０２０５】
工程Ｂ
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（２．０ｇ、５．８３mmol）を、テトラヒドロフラン１００mLに溶解した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、９．１mL、１４．６mmol）を、−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を、−１０℃に温めて、この温度で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を、再度−７８℃に冷却して、ジメチルホルムアミド（１．０７ｇ、１４．６mmol）を加えた。次に、混合物を、ゆっくり温めて、５℃において水２００mLでクエンチした。溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルで３回抽出した（各２００mL）。有機相を、プールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０勾配）。２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−カルバルデヒドを、明黄色の固体（６８３mg、４０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２０６】
工程Ｃ
２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−カルバルデヒド（６６３mg、２．２７mmol）を、メタノール２５mLに溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（３４３mg、９．０３mmol）を加えた。反応混合物を、３時間還流した。溶媒を留去した。残留物を、水１００mLに取り、酢酸エチルで３回抽出した（各１００mL）。有機相を、プールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンから再結晶化した。［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−メタノールを、白色の固体（３６９mg、５９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２０７】
工程Ｄ
［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−メタノール（２００mg、０．６８０mmol）を、テトラヒドロフラン１３mLに溶解した。フェノール（７０mg、０．７４５mmol）及びトリフェニルホスフィン（２００mg、０．７６３mmol）を、室温で加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５９mg、０．７８７mmol）を、０℃でゆっくり加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、２Ｎ炭酸ナトリウム５０mLを加えることによりクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した（各５０mL）。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０勾配）。標記化合物を、オフホワイトの固体（１０５mg、４１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２０８】
実施例４４：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン（実施例４０、工程Ａに記載のとおり（４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−２−イル）−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−アミン及びアリルアミンから調製した）を、実施例３０、工程Ｄに記載のとおりベンジルアミンでカップリングした。標記化合物を、明褐色の泡状物（１６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２０９】
実施例４５：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−メトキシメチル−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び３−メトキシメチル−ベンジルアミン（ＣＡＳ １４８２７８−９０−４）から実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１０】
実施例４６：Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン及び２−メトキシベンジルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２１１】
実施例４７：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン及びベンジルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２１２】
実施例４８：Ｎ２，Ｎ６−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン及び２−メトキシベンジルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２１３】
実施例４９：（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−［６−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−キノリン−２−イル］−アミン
（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−［６−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−キノリン−２−イル］−アミン（実施例４３、工程Ａ及びＢに記載のとおり６−ブロモ−２−クロロ−キノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及びジメチルホルムアミドから調製した、２００mg、０．７５２mmol）を、ジクロロメタン５mLに溶解した。３−アミノピリジン（８５mg、０．９０４mmol）及び酢酸（９０mg、１．５０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１８mg、１．５mmol）を加えて、撹拌を一晩続けた。反応混合物に、水５０mLを加えることによりクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した（各５０mL）。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）。標記化合物を、オフホワイトの固体（５５mg、２１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２１４】
実施例５０：（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（６−フェニルアミノメチル−キノリン−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−［６−（ピリジン−３−イルアミノメチル）−キノリン−２−イル］−アミン及びアニリンから実施例４９の一般方法に従って調製した。
【０２１５】
実施例５１：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン及び３−ピコリルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２１６】
実施例５２：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンジル］−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１７】
３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンジルアミンの合成：
【０２１８】
工程１
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１．７６ｇ、４０．５mmol）を、テトラヒドロフラン１００mL中に懸濁した。テトラヒドロフラン２００mLに溶解した３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、３６．５mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（７．０mL、７６mmol）を加えて、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液３mLでクエンチして、溶媒を蒸発させた。残留物を、水１００mLに取り、酢酸エチルで３回抽出した（各１００mL）。有機相を、プールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５０：５０勾配）。３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンゾニトリルを、黄色の液体（２．６３ｇ、３８％）として得た。
【０２１９】
工程２
３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンゾニトリル（２．５８ｇ、１３．５mmol）を、テトラヒドロフラン５０mLに溶解した。水酸化リチウムアルミニウム（６６０mg、１７．５mmol）を、０℃で少しずつ加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌して、水０．６６mL、１５％水酸化ナトリウム溶液０．６６mL及び水１．９８mLを順次加えることによりクエンチした。固体を濾別して、濾液を蒸発させた。標記化合物を、黄色の液体（２．６３ｇ、９７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２２０】
実施例５３：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、２−メトキシベンジルアミン及び３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（ＣＡＳ ８０４０７−６７−６）から実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２１】
実施例５４：Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，４−ジアミン及び３−ピコリルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２２２】
実施例５５：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，４−ジアミン及びベンジルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２２３】
実施例５６：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（３−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、３−メトキシベンジルアミン及びベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２４】
実施例５７：Ｎ２−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、３−メトキシベンジルアミン及び３−ピコリルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２５】
実施例５８：Ｎ２−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、３−フルオロベンジルアミン及び３−ピコリルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２６】
実施例５９：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（３−フルオロ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、３−フルオロベンジルアミン及びベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２７】
実施例６０：Ｎ２−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、３−フルオロベンジルアミン及び３−アミノベンゾトリフルオリドから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２８】
実施例６１：Ｎ−｛２−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−キノリン−６−イル｝−ベンズアミド
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミン（実施例４３、工程Ａに記載のとおり６−ブロモ−２−クロロキノリン及び５−メチル−２−フランメタンアミンから調製した、２００mg、０．６３１mmol）を、ジオキサン５mLに溶解した。アルゴンを、溶液を通して２分間通気して、酸素を除去した。ベンズアミド（１０７mg、０．８８４mmol）、炭酸セシウム（３０８mg、０．９４８mmol）ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２９mg、０．０３２mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５５mg、０．０９５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１００℃で、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン／酢酸エチル１００：０→６０：４０勾配）。標記化合物を、白色の固体（１１０mg、４９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２２９】
実施例６２：（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−ブロモ−２−クロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び２−ビニルピリジンから実施例２の一般方法に従って調製した。
【０２３０】
実施例６３：Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２３１】
実施例６４：Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−４−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び４−（アミノメチル）ピリジンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２３２】
実施例６５：（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−キノリン−２−イル］−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−［６−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−キノリン−２−イル］−アミン（実施例６３）から実施例３の一般方法に従って調製した。
【０２３３】
実施例６６：Ｎ６−ベンジル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン及びベンジルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２３４】
実施例６７：Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−Ｎ２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、（３−トリフルオロメチル）アニリン及び３−（アミノメチル）ピリジンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２３５】
実施例６８：Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，４，６−トリアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ４−アリル−６−クロロ−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，４−ジアミン及び３−ピコリルアミンから実施例４４の一般方法に従って調製した。
【０２３６】
実施例６９：Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
【０２３７】
工程Ａ
Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、アリルアミン及び３−（アミノメチル）ピリジンから実施例１の一般方法に従って調製した。アリル保護基は、パラジウム触媒置換反応において失われた。
【０２３８】
工程Ｂ
Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン（１５０mg、０．６mmol）を、ジクロロメタン１０mLに溶解した。５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１１１mg、０．７２mmol）及び酢酸（７２mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４mg、１．２mmol）を加えて、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０mLを加えることによりクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した（各２０mL）。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）。標記化合物を、黄色のゴム状物（１７mg、７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２３９】
実施例７０：Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２４０】
実施例７１：Ｎ６−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び４−フルオロアニリンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２４１】
実施例７２：Ｎ２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ６−ピリジン−３−イル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、５−メチル−２−フランメタンアミン及び３−アミノピリジンから実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２４２】
実施例７３：Ｎ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−Ｎ６−ピリジン−３−イルメチル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，６−ジクロロキノリン、３−ピコリルアミン及び２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドから実施例６９の一般方法に従って調製した。
【０２４３】
実施例７４：（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
【０２４４】
工程Ａ
２−クロロ−６−ヒドロキシ−キノリン（ＣＡＳ ＲＮ ５７７９６７−８９−６、０．６ｇ、３mMol）及び３−メトキシベンジルブロミド（０．５６mL、０．００４Mol）を、アセトン１５mL中の炭酸カリウム（０．５５ｇ、４mMol）のスラリーに溶解して、３時間加熱還流した。次に、水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して（ヘプタン／酢酸エチル１０：０→９：１→４：１勾配）、２−クロロ−６−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−キノリン（０．４０ｇ、４０％）を無色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２４５】
工程Ｂ
標記化合物を、２−クロロ−６−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−キノリン及び３−メトキシ−ベンジルブロミドから実施例２の工程Ａに記載された一般方法に従って、黄色の油状物（０．０２９ｇ、２７％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）として調製した。
【０２４６】
実施例７５：（２−メトキシ−ベンジル）−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン−２−イル］−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロ−６−ヒドロキシ−キノリン、３−ピリジル−ベンジルブロミド及び３−メトキシ−ベンジルアミンから実施例７４の一般方法に従って調製した。
【０２４７】
実施例７６：２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド
２−クロロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル［ＣＡＳ−Ｎｏ．２９９６９−５６−０］（２３６mg、１．０mmol）及び市販の２−メトキシ−ベンジルアミン（４１２mg、３．０mmol）の撹拌した混合物を、密閉管中、１６時間、１２０℃で加熱した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘプタン）及び２つの画分の各々の結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）を行って、白色の固体（４０mg、９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２１７℃としての標記化合物ならびに白色の固体（１９６mg、５８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）３３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点１０８℃としての２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２４８】
実施例７７：４−メトキシ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−ベンズアミド
【０２４９】
工程Ａ
２−クロロ−６−ニトロ−キノリン（０．８０ｇ、４．０mmol）及び２−メトキシベンジルアミン（１．５mL、１２mmol）を、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン／酢酸エチル、９：１、４：１、１：１）。（２−メトキシ−ベンジル）−（６−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミンを、黄色の固体（０．５ｇ、４２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５０】
工程Ｂ
（２−メトキシ−ベンジル）−（６−ニトロ−キノリン−２−イル）−アミン（０．５ｇ、２．０mmol）を、酢酸エチル（２５mL）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）の添加に際して、反応混合物を、４５分間、周囲温度、水素雰囲気下で撹拌した。次に、触媒を濾別し、フィルターを酢酸エチルで洗浄して、濾液を蒸発させた。Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミンを、黄色の泡状物（０．４０ｇ、８７％）；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５１】
工程Ｃ
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（４０mg、０．１４mmol）及びｐ−アニソイルクロリド（０．０２２mL、０．１６mmol）を、トルエン（２mL）に溶解した。反応混合物を、３時間、５０℃に加熱した。次に、溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１、１：１、１：２）。標記化合物（１５mg、２５％）を、黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．７（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５２】
実施例７８：Ｎ−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジ−ｐ−トリル−グアニジン
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（４０mg、０．１４mmol）及び１，３−ジ−ｐ−トリルカルボジイミド（０．０３５mg、０．１６mmol）を、トルエン（２mL）に溶解した。反応混合物を、７時間、１００℃に加熱した。次に、溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１、１：１、０：１）。標記化合物（１０mg、１４％）を、黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．７（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５３】
実施例７９：１−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（４０mg、０．１４mmol）及び４−メトキシフェニルイソシアナート（０．０２１mg、０．１４mmol）を、トルエン（１mL）に溶解した。反応混合物を、１６時間、６０℃に加熱した。次に、溶媒を除去して、形成された沈殿物を、濾過し、トルエンで洗浄して、高減圧下で乾燥させた。標記化合物（２１mg、３４％）を、灰色の固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．７（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５４】
実施例８０：［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（５０mg、０．１８mmol）、トリエチルアミン（０．０３０mL、０．２２mmol）及び４−メトキシフェニルクロロホルマート（０．０２７mL、０．１８mmol）を、トルエン（３mL）に溶解した。反応混合物を、６時間、９０℃に加熱した。次に、溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、９：１、４：１、１：１、１：２）。標記化合物（１５mg、２０％）を、オフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．７（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５５】
実施例８１：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［（２−メトキシベンジル）アミノ］キノリン−６−イル｝スルファミド
Ｎ−２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン（４０mg、０．１４mmol）及び４−フルオロフェニルスルファモイルクロリド（０．０３９mg、０．１８mmol）を、ピリジン（１mL）に溶解した。反応混合物を、６時間、９０℃に加熱した。次に、溶媒を除去して、残留物をカラムクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、９：１、４：１、１：１、１：２）。標記化合物（１２mg、１９％）を、黄色の泡状物；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．７（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０２５６】
実施例８２：４−フルオロ−Ｎ−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イルメチル］−ベンズアミド
【０２５７】
工程Ａ
ＤＭＦ（５mL）中の（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）（５００mg、１．４６mmol）、シアン化亜鉛（１８８mg、１．６mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１６８mg、０．１４５mmol）の混合物を、１６０℃で、１５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を水（３０mL）に注いで、ジエチルエーテルで抽出した（２×５０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０mL）、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−カルボニトリルを明赤色の油状物（４００mg、９５％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
工程Ｂ
Ｒａ−Ｎｉ（３９５mg）上、１７時間、室温で、ＭｅＯＨ（２０mL）及び７Ｎ ＭｅＯＨ−ＮＨ３（１０mL）に溶解した２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−カルボニトリル（３９５mg、１．３６５mmol）の水素化を行って、濾過による触媒の除去及び蒸発の後に、黄色の油状物を得て、それを、さらにシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １５：１：０．１）により精製して、（６−アミノメチル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミンを無色の油状物（４００mg、１００％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
工程Ｃ
ＴＨＦ（４mL）中の（６−アミノメチル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（２００mg、０．６８mmol）及びトリエチルアミン（７５mg、０．７６mmol）の冷却して（氷浴）、撹拌した溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（１１９mg、０．７５mmol）を加えて、混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５mL）に注いで、酢酸ジエチルで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２０mL）、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）を行って、標記化合物を白色の泡状物（２５０mg、８８％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
実施例８３：｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中の（６−アミノメチル−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例８５、工程Ｂ）（３９０mg、１．３３mmol）、４−フルオロベンズアルデヒド（１８１．５mg、１．４６mmol）及び酢酸（３１９．３mg、５．３２mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシ−ボロンヒドリド（６５７mg、２．７９mmol）を加え、反応混合物を６０時間、室温で撹拌し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０mL）に注いで、ジクロロメタンで抽出した（２×４０ml）。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物（２８４mg、５３％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例８４：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリミジン−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）（１７１．６mg、０．５mmol）、市販の２−アミノ−ピリミジン（９５．１mg、１．０mmol）、tert−ブチル−ＸＰｈｏｓ（３４mg、０．０８mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８．３mg、０．０２mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（５２．９mg、０．５５mmol）及びジオキサン（３mL）の混合物を、密閉管中、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を、水（２０mL）に注いで、酢酸エチルで抽出した（２×４０mL）。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による粗生成物のさらなる精製及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）を行って、標記化合物（６５mg、３６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１７５℃。
【０２６２】
実施例８５：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１８３℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６３】
実施例８６：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１７５℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−アミン［ＣＡＳ−Ｎｏ．３６６３−３９−６］から実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６４】
実施例８７：Ｎ６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１９０℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６５】
実施例８８：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１３２℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６６】
実施例８９：Ｎ６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１５７．５℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−４，６−ジメチル−ピリミジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６７】
実施例９０：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１２５℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−４−メチル−ピリミジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６８】
実施例９１：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１６３℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−３−メチル−ピリジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２６９】
実施例９２：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−ピリジン−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１３４℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−ピリジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７０】
実施例９３：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１３４℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−６−メチル−ピリジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７１】
実施例９４：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１１４℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７２】
実施例９５：Ｎ６−（２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１５６℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−tert−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７３】
実施例９６：Ｎ６−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１９９℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７４】
実施例９７：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１９８℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の５−トリフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７５】
実施例９８：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１４４℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７６】
実施例９９：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１６６℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミン［ＣＡＳ−Ｎｏ．７１４９７２−００−６］から実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７７】
実施例１００：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−オキサゾール−２−イル−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点２０５℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販のオキサゾール−２−イル−アミン［ＣＡＳ−Ｎｏ．４５７０−４５−０］から実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７８】
実施例１０１：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；融点１５１℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２７９】
実施例１０２：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、オフホワイトの固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；融点２２０℃を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル−アミン［ＣＡＳ−Ｎｏ．６４０３７−１５−６］から実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２８０】
実施例１０３：２−｛３−［２−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−キノリン−６−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール
標記化合物、黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び市販の３−（２−ヒドロキシエチル）−アニリンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２８１】
実施例１０４：Ｎ２−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ６−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
標記化合物、明褐色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン（実施例２、工程Ａを参照）及び３−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−アミン［ＣＡＳ−Ｎｏ．７５５６５−１９−４］から実施例８４の一般方法に従って調製した。
【０２８２】
実施例１０５：Ｎ２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−２，６−ジアミン
【０２８３】
工程Ａ
（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミン、橙色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、６−ブロモ−２クロロキノリン及び（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミン［ＣＡＳ Ｎｏ．６８２９８−４６−４］から実施例２、工程Ａの一般方法に従って調製した。
【０２８４】
工程Ｂ
標記化合物、黄色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、（６−ブロモ−キノリン−２−イル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−アミン及び市販の２−アミノ−６−メチル−ピリジンから実施例８４の一般方法に従って調製した。
【国際調査報告】
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