(57)【要約】  本発明は、４型または７型ホスホジエステラーゼの阻害物質（ＰＤＰＩ）として使用できる式（Ｉ）のカテコール誘導体に関し、本明細書において開示される化合物は、ＣＮＳ障害、炎症性疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患を、特にヒトにおいて治療するのに有用に用いることができる。開示された化合物の調製法、ならびに開示された化合物を含む医薬組成物、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型または７型阻害物質としてのその使用を提供する。【選択図】化１
2010504323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４】
2010504323.tif 000016
式Ｉ
の構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド
（式中、
Ｘが酸素である場合、
Ｒ１は水素、アルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’［ただし、Ｒ２も（ＣＨ２）１−４ＯＲ’（式中、Ｒ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（不）飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）であるとする］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ただし、Ｒ２も−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ［式中、ＲｘおよびＲｙは水素、アルキル、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルである］であるとする）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３（式中、ｍは０〜２の範囲の整数であり、Ｒ３はシクロアルキル、アリール、任意に置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり、ここでＲｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、前記環はＮにより（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）と結合し、Ｒｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、前記環はＣにより−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）と結合している）であり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３（式中、ｍおよびＲ３は前記定義のとおりである）、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’［ただし、Ｒ１も（ＣＨ２）１−４ＯＲ’（式中、Ｒ’は前記定義のとおりである）であるとする］；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ［ただし、Ｒ１も−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）であるとする］であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ（ここでかかる結合Ｒ１−Ｒ２環の置換基は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、−ＮＨ２、＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＯＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）、−ＮＨＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノである）；
Ｒ４は水素、アルキル、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＨ２、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）であるか、あるいはＲ２およびＲ４は一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよい４〜１２員（不）飽和単環式または二環式環系を形成することができ［ただし、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（式中、置換基は１以上のアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換アミノである）を形成しないとする］；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、−ＮＨ２または置換アミノであり；
Ｘ１およびＸ２は水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３（式中、ｇおよびｇ１は０〜３の整数であり、ｍ  Ｒｘ、ＲｙおよびＲ３は前記定義のとおりである）；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲであり（ここで、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルである）；
Ｙ１およびＹ２は水素、アルキル、−ＯＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、−ＳＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、および−ＮＨＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）から独立して選択され；
Ｙ１およびＸ２ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは式Ｉに示される環Ａと縮合した環を形成することができ（前記環は３〜５個の炭素原子を環内に含み、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有する）、
Ｘ１およびＸ２は一緒になって式Ｉに示す環Ａと縮合した環を形成することができ（前記環は３〜５個の炭素原子を環内に含み、Ｎ、ＯおよびＳなどの２〜３個のヘテロ原子を有する）、
ＸがＮＲ７またはＳである場合（ここで、Ｒ７は水素または低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨ２、置換アミノ、カルボキシ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３（式中、ｍおよびＲ３は前記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）、または−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’（式中、Ｒ’は前記定義のとおりである）であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ（ここで、かかる結合Ｒ１−Ｒ２環の前記置換基はオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＯＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）、−ＮＨＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アミノである）；
Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、シアノ、カルボキシ、−ＮＨ２、置換アミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）であるか、あるいはＲ２およびＲ４は一緒になって、０〜４個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、およびＳを有する環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよい４〜１２員（不）飽和単環式または二環式環系を形成することができ（ただし、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、置換基は、１以上のアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノである）を形成しないとする）；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、−ＮＨ２または置換アミノであり；
Ｘ１およびＸ２はアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり（ここで、ｇ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３およびｇ１は０〜３の整数である）；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲであり（式中、Ｒは水素、アシル、アリールまたはアルキルである）；
Ｙ１およびＹ２は独立して水素、アルキル、−ＯＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、−ＳＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、または−ＮＨＲであり（式中、Ｒは前記定義のとおりである）；
Ｙ１およびＸ２ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは一緒になって、式Ｉに示す環Ａと縮合した環を形成することができ（前記環は３〜５個の炭素原子を環内に有し、１〜３個のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、およびＳを有する）；
Ｘ１およびＸ２は一緒になって、式Ｉに示す環Ａと縮合した環を形成することができる（前記環は３〜５個の炭素原子を環内に含み、２〜３個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳを有する））。
【請求項２】
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１）；
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（化合物番号２）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号３）；
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号４）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号５）；
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号６）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８）；
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号９）；
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号１０）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）；
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１６）；
シクロヘキサンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号１７）；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号１８）；
３−［３−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１９）；
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２０）；
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２１）；
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２２）；
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２３）；
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２４）；
シクロプロパンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２５）；
モルホリン−４−カルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２６）；
安息香酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２７）；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８）；
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２９）；
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）；
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３１）；
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３２）；
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号３３）；
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３４）；
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３５）；
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３６）；
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３７）；
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号３８）；
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号３９）；
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４０）；
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号４１）；
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４２）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４３）；
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４４）；
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４５）；
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４６）；
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４７）；
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４８）；
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号５０）；
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）；
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５２）；
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５３）；
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４）；
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５５）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５６）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５７）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５８）；
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号５９）；
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６０）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６１）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６２）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６３）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６４）；
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号６５）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６６）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６８）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号６９）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号７０）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号７１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７２）；
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７３）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７４）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７５）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７６）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号７７）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７８）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７９）；
３−「４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８０）；
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８１）；
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８２）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８３）；
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８４）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８６）；
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８７）；
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８９）；
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９０）；
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号９１）；
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号９２）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９３）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号９４）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９６）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９７）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９９）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１００）；
３−［３−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロパノイルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）；
３−［３−｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）；
｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号１０７）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン７−オキシド（化合物番号１０９）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１０）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン（化合物番号１１１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フェノキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン２−オキシド（化合物番号１１３）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン７，７−ジオキシド（化合物番号１１４）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン（化合物番号１１７）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデク−２−エン（化合物番号１１８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オン（化合物番号１１９）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン２，２−ジオキシド（化合物番号１２０）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オンオキシム（化合物番号１２１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オール（化合物番号１２２）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−２，５−ジオキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１２３）；
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アニリンの塩酸塩（化合物番号１２４）；
｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１２５）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号１２７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）；
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１２９）；
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号１３０）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）；
３−［３−（４−クロロフェノキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）；
Ｎ−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（化合物番号１３５）；
Ｎ−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド（化合物番号１３６）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３７）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド
から選択される化合物。
【請求項３】
治療上有効量の請求項１または２で定義された化合物を１以上の医薬的の許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１または２に記載の化合物と、コルチコステロイド、β２−作用薬、ムスカリン性レセプター拮抗物質、抗コリン作用薬、抗アレルギー剤、ＰＡＦ拮抗物質、ＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害物質、追加のＰＤＥ−ＩＶ阻害物質、キナーゼ阻害物質、ドーパミンレセプター拮抗物質、ヒスタミン、鎮咳薬、ロイコトリエン拮抗物質、５−リポキシゲナーゼ阻害物質、ケモカイン阻害物質またはこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの他の活性成分とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
患者における炎症性状態もしくは疾患またはＣＮＳ疾患を治療、予防、阻害または抑制する方法であって、前記患者に治療上有効量の、請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６】
患者における炎症性状態もしくは疾患またはＣＮＳ疾患を治療、予防、阻害または抑制する方法であって、前記患者に治療上有効量の、請求項３または４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項７】
患者におけるＣＮＳ疾患、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患を治療、予防、阻害または抑制する方法であって、前記患者に治療上有効量の、請求項１または２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
患者におけるＣＮＳ疾患、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患を治療、予防、阻害または抑制する方法であって、前記患者に治療上有効量の、請求項３または４に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記疾患または障害にホスホジエステラーゼ４または７型が関与する、請求項５、６、７または８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化１５】
2010504323.tif 000017
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化１６】
2010504323.tif 000018
式ＩＩ
の化合物を得ることを含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルである、方法。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化１７】
2010504323.tif 000019
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化１８】
2010504323.tif 000020
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化１９】
2010504323.tif 000021
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、ここでＲ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである、方法。
【請求項１２】
式Ｖの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化２０】
2010504323.tif 000022
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化２１】
2010504323.tif 000023
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化２２】
2010504323.tif 000024
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｖ
【化２３】
2010504323.tif 000025
式Ｖ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲまたはＳ異性体である）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、ここでＲ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである、方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化２４】
2010504323.tif 000026
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化２５】
2010504323.tif 000027
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−Ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化２６】
2010504323.tif 000028
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｖ
【化２７】
2010504323.tif 000029
式Ｖ
の化合物を得ることと、
ｄ．式Ｖの化合物を式ＩＩＩａ
Ｒｘｙ−Ｈａｌ
式ＩＩＩａ
の化合物と反応させて、式ＶＩ
【化２８】
2010504323.tif 000030
式ＶＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体である）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここでＲ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである）、
Ｒｘｙはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルである、方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化２９】
2010504323.tif 000031
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化３０】
2010504323.tif 000032
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化３１】
2010504323.tif 000033
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｖ
【化３２】
2010504323.tif 000034
式Ｖ
の化合物を得ることと、
ｄ．式Ｖの化合物を式ＩＩＩａ
Ｒｘｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩａ
の化合物と反応させて、式ＶＩ
【化３３】
2010504323.tif 000035
式ＶＩ
の化合物を得ることと、
ｅ．式ＶＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩ
【化３４】
2010504323.tif 000036
式ＶＩＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体である）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり(ここで、Ｒ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである）、
Ｒｘｙはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルである、方法。
【請求項１５】
式ＩＸの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ、式Ｉａ
【化３５】
2010504323.tif 000037
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化３６】
2010504323.tif 000038
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化３７】
2010504323.tif 000039
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｖ
【化３８】
2010504323.tif 000040
式Ｖ
の化合物を得ることと、
ｄ．式Ｖの化合物を式ＩＩＩａ
Ｒｘｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩａ
の化合物と反応させて、式ＶＩ
【化３９】
2010504323.tif 000041
式ＶＩ
の化合物を得ることと、
ｅ．式ＶＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩ
【化４０】
2010504323.tif 000042
式ＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｆ．式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
Ｒｆｆ−ＣＯ−ｈａｌ
式ＶＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＸ
【化４１】
2010504323.tif 000043
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり（ここで、Ｒ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである）、
Ｒｘｙはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｆｆはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである、方法。
【請求項１６】
式ＸＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化４２】
2010504323.tif 000044
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化４３】
2010504323.tif 000045
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化４４】
2010504323.tif 000046
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｖ
【化４５】
2010504323.tif 000047
式Ｖ
の化合物を得ることと、
ｄ．式Ｖの化合物を式ＩＩＩａ
Ｒｘｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩａ
の化合物と反応させて、式ＶＩ
【化４６】
2010504323.tif 000048
式ＶＩ
の化合物を得ることと、
ｅ．式ＶＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩ
【化４７】
2010504323.tif 000049
式ＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｆ．式ＶＩＩの化合物を式Ｘ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式Ｘ
の化合物と反応させて、式ＸＩ
【化４８】
2010504323.tif 000050
式ＸＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、
Ｒｘｙはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｆｆはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ３ｙは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）、ｍＣＯＲ３、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、
Ｒ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである、方法。
【請求項１７】
式ＸＩＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化４９】
2010504323.tif 000051
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩ
【化５０】
2010504323.tif 000052
式ＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化５１】
2010504323.tif 000053
式ＩＶ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＩＶの化合物を脱保護して、式Ｖ
【化５２】
2010504323.tif 000054
式Ｖ
の化合物を得ることと、
ｄ．式Ｖの化合物を式ＩＩＩａ
Ｒｘｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩａ：
の化合物と反応させて、式ＶＩ
【化５３】
2010504323.tif 000055
式ＶＩ
の化合物を得ることと、
ｅ．式ＶＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩ
【化５４】
2010504323.tif 000056
式ＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｆ．式ＶＩＩの化合物を式Ｘ
Ｒ３ｙ−ｈａｌ
式Ｘ
の化合物と反応させて、式ＸＩ
【化５５】
2010504323.tif 000057
式ＸＩ
の化合物を得ることと、
ｇ．式ＸＩの化合物を式ＸＩＩ
ＮＨ２−Ｐ
式ＸＩＩ
の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩ
【化５６】
2010504323.tif 000058
式ＸＩＩＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味し、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、
Ｒｘｙはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｆｆはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ３ｙは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであり、
Ｐはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＢｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３であり、Ｒ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである、方法。
【請求項１８】
式ＩＩａの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
式Ｉａ
【化５７】
2010504323.tif 000059
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩａ
【化５８】
2010504323.tif 000060
式ＩＩａ
の化合物を得ることを含み、
式中、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味する、方法。
【請求項１９】
式ＩＶａの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式Ｉａ
【化５９】
2010504323.tif 000061
式Ｉａ
の化合物を脱保護して、式ＩＩａ
【化６０】
2010504323.tif 000062
式ＩＩａ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＩＩａの化合物を式ＩＩＩ
Ｒｙｙ−ｈａｌ
式ＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＩＶａ
【化６１】
2010504323.tif 000063
式ＩＶａ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｖはアルキルであり、
Ｖ１はシクロアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣＩまたはＩであり、
Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり（ここでＲ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｘおよびｇ１は請求項１において定義したとおりである）、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味する、方法。
【請求項２０】
式ＸＶＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって：
ａ．式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物
【化６２】
2010504323.tif 000064
式ＸＩＶ                       式ＸＶ
と反応させて、式ＸＶＩ
【化６３】
2010504323.tif 000065
式ＸＶＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＶＩの化合物を脱保護して、式ＸＶＩＩ
【化６４】
2010504323.tif 000066
式ＸＶＩＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
ＹおよびＸ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｐはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＢｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３であり、
Ｌはｈａｌ（Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、−Ｏメシル、−Ｏトシルまたは−Ｏトリフリルから選択される脱離基であり、
ｎは０〜２の整数である、方法。
【請求項２１】
式ＸＩＸの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物
【化６５】
2010504323.tif 000067
式ＸＩＶ                              式ＸＶ
と反応させて、式ＸＶＩ
【化６６】
2010504323.tif 000068
式ＸＶＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＶＩの化合物を脱保護して、式ＸＶＩＩ
【化６７】
2010504323.tif 000069
式ＸＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＶＩＩＩ
Ｒｆｆ−Ｇ−ｈａｌ
式ＸＶＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＸＩＸ
【化６８】
2010504323.tif 000070
式ＸＩＸ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
ＹおよびＸ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｐはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアラルキル、−Ｃ（−Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＢｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３であり、
Ｒｆｆはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｌはｈａｌ（Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、−Ｏメシル、−Ｏトシルまたは−Ｏトリフリルから選択される脱離基であり、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｇは−ＣＯまたは−ＳＯ２である、方法。
【請求項２２】
式ＸＸＩＶの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸ
【化６９】
2010504323.tif 000071
式ＸＸ
の化合物を式ＸＸａ
Ｑ  式ＸＸａ
の化合物と反応させて、式ＸＸＩ
【化７０】
2010504323.tif 000072
式ＸＸＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＩの化合物を式Ｐ’−ＯＨの化合物と反応させて、式ＸＸＩＩ
【化７１】
2010504323.tif 000073
式ＸＸＩＩ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＸＩＩの化合物を還元して、式ＸＸＩＩＩ
【化７２】
2010504323.tif 000074
式ＸＸＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｄ．式ＸＸＩＩＩの化合物を環化して、式ＸＸＩＶ
【化７３】
2010504323.tif 000075
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりであり、
Ｑは、Ｌ−エフェドリン、Ｄ−エフェドリン、（＋）−Ｂｒｕｓｓｉａｎ、（−）−Ｂｒｕｓｓｉａｎ、（１Ｓ，２Ｒ）（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ，２Ｓ）（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンもしくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、α−メチルベンジルアミンまたはβ−メチルベンジルアミンから選択されるキラル分割剤であり、
＊はキラル中心（ラセミまたはＲまたはＳ異性体）を意味し、
Ｐ’はアルキルまたはアラルキルである、方法。
【請求項２３】
式ＸＸＶｂの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶａの化合物
【化７４】
2010504323.tif 000076
式ＸＸＶ                       式ＸＸＶａ
と反応させて、式ＸＸＶｂ
【化７５】
2010504323.tif 000077
式ＸＸＶｂ
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２４】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶＩ
【化７６】
2010504323.tif 000078
式ＸＸＶＩ
の化合物をメシル化して、式ＸＸＶＩＩ
【化７７】
2010504323.tif 000079
式ＸＸＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＶＩＩの化合物を環化して、式ＸＸＶＩＩＩ
【化７８】
2010504323.tif 000080
式ＸＸＶＩＩＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりであり、
ｎは０〜２の整数である、方法。
【請求項２５】
式ＸＸＩＸの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶＩ
【化７９】
2010504323.tif 000081
式ＸＸＶＩ
の化合物をメシル化して、式ＸＸＶＩＩ
【化８０】
2010504323.tif 000082
式ＸＸＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＶＩＩの化合物を環化して、式ＸＸＶＩＩＩ
【化８１】
2010504323.tif 000083
式ＸＸＶＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＸＶＩＩＩの化合物を酸化して、式ＸＸＩＸ
【化８２】
2010504323.tif 000084
式ＸＸＩＸ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりであり、
ｎは０〜２の整数である、方法。
【請求項２６】
式ＸＸＸの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶＩ
【化８３】
2010504323.tif 000085
式ＸＸＶＩ
の化合物をメシル化して、式ＸＸＶＩＩ
【化８４】
2010504323.tif 000086
式ＸＸＶＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＶＩＩの化合物を環化して、式ＸＸＶＩＩＩ
【化８５】
2010504323.tif 000087
式ＸＸＶＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＸＶＩＩＩの化合物を酸化して、式ＸＸＸ
【化８６】
2010504323.tif 000088
式ＸＸＸ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１およびＸ２の化合物は請求項１において定義したとおりであり、
ｎは０〜２の整数である、方法。
【請求項２７】
式ＸＸＸＩＶの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＩの化合物
【化８７】
2010504323.tif 000089
式ＸＸＶ                 式ＸＸＸＩ
と反応させて、式ＸＸＸＩＩ
【化８８】
2010504323.tif 000090
式ＸＸＸＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＸＩＩの化合物の還元を行って、式ＸＸＸＩＩＩ
【化８９】
2010504323.tif 000091
式ＸＸＸＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＸＸＩＩＩの化合物を環化して、式ＸＸＸＩＶ
【化９０】
2010504323.tif 000092
式ＸＸＸＩＶ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりであり、
ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ１ａはアルキルである、方法。
【請求項２８】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶａの化合物
【化９１】
2010504323.tif 000093
式ＸＸＸＶ                  式ＸＸＸＶａ
と反応させて、式ＸＸＸＶＩ
【化９２】
2010504323.tif 000094
式ＸＸＸＶＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＸＶＩの化合物を脱保護して、式ＸＸＸＶＩＩ
【化９３】
2010504323.tif 000095
式ＸＸＸＶＩＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｐｒは保護基である、方法。
【請求項２９】
式ＸＸＸＩＸの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物
【化９４】
2010504323.tif 000096
式ＸＸＸＶ                     式ＸＸＸＶＩＩＩ
と反応させて、式ＸＸＸＩＸ
【化９５】
2010504323.tif 000097
式ＸＸＸＩＸ
（式中、Ｘ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｔはハロゲン、アルコキシ、アルキルまたは−ＮＨＣＯＯアルキルである）
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３０】
式ＸＬの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて、
【化９６】
2010504323.tif 000098
式ＸＸＸＶ                  式ＸＸＸＶＩＩＩ
式ＸＸＸＩＸ
【化９７】
2010504323.tif 000099
式ＸＸＸＩＸ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＸＩＸ（Ｔが−ＮＨＣＯＯアルキルである場合）の化合物を脱保護して、式ＸＬ
【化９８】
2010504323.tif 000100
式ＸＬ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｔはハロゲン、アルコキシ、アルキルまたは−ＮＨＣＯＯアルキルである、方法。
【請求項３１】
式ＸＬＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて、
【化９９】
2010504323.tif 000101
式ＸＸＸＶ                式ＸＸＸＶＩＩＩ
式ＸＸＸＩＸ
【化１００】
2010504323.tif 000102
式ＸＸＸＩＸ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＸＩＸの化合物（Ｔが−ＮＨＣＯＯアルキルである場合）を脱保護して、式ＸＬ
【化１０１】
2010504323.tif 000103
式ＸＬ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＬの化合物をメシル化して、式ＸＬＩ
【化１０２】
2010504323.tif 000104
式ＸＬＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｔはハロゲン、アルコキシ、アルキルまたは−ＮＨＣＯＯアルキルである、方法。
【請求項３２】
式ＸＬＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩ
【化１０３】
2010504323.tif 000105
式ＸＸＸＶ             式ＸＸＸＶＩＩＩ
の化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＸ
【化１０４】
2010504323.tif 000106
式ＸＸＸＩＸ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＸＸＩＸ（Ｔが−ＮＨＣＯＯアルキルである場合）の化合物を脱保護して、式ＸＬ
【化１０５】
2010504323.tif 000107
式ＸＬ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＬの化合物をアシル化して、式ＸＬＩＩ
【化１０６】
2010504323.tif 000108
式ＸＬＩＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、
Ｘ１は請求項１において定義したとおりであり、
Ｔはハロゲン、アルコキシ、アルキルまたは−ＮＨＣＯＯアルキルである、方法。
【請求項３３】
式ＸＬＩＶの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＬＩＩＩの化合物と反応させて、
【化１０７】
2010504323.tif 000109
式ＸＸＸＶ                 式ＸＬＩＩＩ
式ＸＬＩＶ
【化１０８】
2010504323.tif 000110
式ＸＬＩＶ
（式中、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｘ１は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３４】
式ＸＬＶＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＬＶの化合物と反応させて、
【化１０９】
2010504323.tif 000111
式ＸＸＸＶ                 式ＸＬＶ
式ＸＬＶＩ
【化１１０】
2010504323.tif 000112
式ＸＬＶＩ
（式中、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｘ１は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３５】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
式ＸＸＶの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物と反応させて、
【化１１１】
2010504323.tif 000113
式ＸＸＶ                   式ＸＬＶＩＩ
式ＸＬＶＩＩＩ
【化１１２】
2010504323.tif 000114
式ＸＬＶＩＩＩ
（式中、Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりである）
の化合物を得ることを含む方法。
【請求項３６】
式ＸＬＩＸの化合物、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物と反応させて、
【化１１３】
2010504323.tif 000115
式ＸＸＶ                 式ＸＬＶＩＩ
式ＸＬＶＩＩＩ
【化１１４】
2010504323.tif 000116
式ＸＬＶＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＬＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式ＸＬＩＸ
【化１１５】
2010504323.tif 000117
式ＸＬＩＸ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりである、方法。
【請求項３７】
式Ｌの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物と反応させて、
【化１１６】
2010504323.tif 000118
式ＸＸＶ                式ＸＬＶＩＩ
式ＸＬＶＩＩＩ
【化１１７】
2010504323.tif 000119
式ＸＬＶＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ．式ＸＬＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式ＸＬＩＸ
【化１１８】
2010504323.tif 000120
式ＸＬＩＸ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＬＩＸの化合物の還元を行って、式Ｌ
【化１１９】
2010504323.tif 000121
式Ｌ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義したとおりである、方法。
【請求項３８】
式ＬＩの化合物、およびその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドの調製方法であって、
ａ．式ＸＸＶの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物と反応させて、
【化１２０】
2010504323.tif 000122
式ＸＸＶ                    式ＸＬＶＩＩ
式ＸＬＶＩＩＩ
【化１２１】
2010504323.tif 000123
式ＸＬＶＩＩＩ
の化合物を得ることと、
ｂ、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式ＸＬＩＸ
【化１２２】
2010504323.tif 000124
式ＸＬＩＸ
の化合物を得ることと、
ｃ．式ＸＬＩＸの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式ＬＩ
【化１２３】
2010504323.tif 000125
式ＬＩ
の化合物を得ることと、
を含み、
式中、Ｘ１およびＸ２は請求項１において定義されたのと同じである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４型または７型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害物質として使用できるカテコール誘導体に関する。
【０００２】
本明細書において開示される化合物は、ＣＮＳ障害、炎症性疾患、例えば、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患の特にヒトにおける治療に有用であり得る。
【０００３】
開示された化合物の調製法、ならびに開示された化合物を含む医薬組成物、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型または７型阻害物質としてのそれらの使用も提供する。
【背景技術】
【０００４】
環状アデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）は細胞内二次伝達物質として作用する重要な役割を果たすことが知られている（ＳｕｔｈｅｒｌａｎｄおよびＲｏｌｌ著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ（１９６０年）；１２：２６５）。そのアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）への細胞内加水分解は、多くの炎症性疾患（これらに限定されないが、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎）の原因となる。ｃＡＭＰ（ならびにｃＧＭＰ）レベルの制御には、酵素の生化学的および機能的に非常に多様なスーパーファミリーの代表である、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）が最も重要な役割を果たす。２５より多い遺伝子産物を有するホスホジエステラーゼの１１の異なるファミリーが現在認められている。ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ７はすべてｃＡＭＰを基質として使用するが、ＰＤＥ４およびＰＤＥ７型のみがｃＡＭＰの加水分解について高度に選択的である。ＰＤＥの阻害物質、特にＰＤＥ４阻害物質、例えばロリプラムまたはＲｏ−１７２４は、したがってｃＡＭＰエンハンサーとして知られている。免疫細胞は４型および３型ＰＤＥを含み、ＰＤＥ４型はヒト単核細胞において一般的である。このように４型ホスホジエステラーゼの阻害が調節の目的であり、したがって様々な疾患経過の治療的介入の目的である。研究から、ＰＤＥ４阻害物質の投与は、アルツハイマー病のものをはじめとする動物モデルにおける記憶障害に対して回復効果を有し得ることがわかった（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５）９（６）：１２８３−１３０５；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、（２００５）；１０（２２）：１５０３−１９）。
【０００５】
ＰＤＥ４の新規阻害物質開発の観点から、ＰＤＥ４のサブタイプの潜在的重要性が近年浮かび上がってきている。ＰＤＥ４Ｂ欠損マウスにおいて、刺激された末梢血白血球からＴＮＦαを生じさせるＬＰＳの能力が著しく減少するが、ＰＤＥ４Ｄが欠失したマウスでは減少しない（ＪｉｎおよびＣｏｎｔｉ著、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（２００２年）；９９（１１）：７６２８−３３）。より特異的なＰＤＭＢ阻害物質が有用であるようである。その理由は、ＰＤＥ４Ｂノックアウトマウスは、通常嘔吐を示さないマウスにおいて嘔吐の代理マーカーとして使用されるキシラジン／ケタミンにより誘発される麻酔の期間が短縮されているからである（Ｒｏｂｉｃｈａｕｄら著、２００２年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：１０４５）。
【０００６】
今までのところ発見されているタンパク質の他のｃＡＭＰファミリーのうち、ＰＤＥ７Ａもほとんどすべての炎症性細胞および免疫細胞におけるその細胞分布のために阻害物質開発の有望な候補として名乗りをあげている（Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．（２００６年）；１２（２５）：３２０７−２０）。さらに、ヒトＴ細胞機能の主要なモジュレータであることが証明されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ．（１９９９年２月５日）；２８３（５４０３）：８４８−５１）。
【０００７】
キサンチン誘導体、テオフィリンおよびカフェインがｃＡＭＰの加水分解を阻害するという当初の観察から、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素において必要な加水分解活性が見出された。最近になって、別の種類のＰＤＥが認められ（ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ、（１９９０年）；１１：１５０）、これらの選択的阻害により改善された薬物療法が得られた（Ｎｉｃｈｏｌｕｓ、ＣｈａｌｌｉｓｓおよびＳｈａｈｉｄ著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、（１９９１年）；１２：１９）。このように、ＰＤＥ４の阻害は、炎症性メディエータ放出の阻害につながることが認められた（Ｖｅｒｇｈｅｓｅら著、Ｊ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ、（１９８９年）、１２（補遺ＩＩ）：Ｓ６１）。
【０００８】
ＷＯ２００４０４６０９５は、抗ウイルス活性を有する、あるアリールチオ尿素誘導体および関連化合物を開示している。ＷＯ００／３５８９１は、ヒトα１ａレセプターの選択的拮抗物質であるモルホリノンおよびモルホリン誘導体を開示している。ＷＯ２００４０５００２４は、３−アミノピロリジン誘導体およびケモカインレセプターのモジュレータとしてのそれらの使用を開示している。ＷＯ２００５／２１５１５は、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の選択的阻害物質として使用できるイソキサゾリン誘導体に関する。ＷＯ２００５／０５１９３１はホスホジエステラーゼ阻害物質を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００４０４６０９５
【特許文献２】ＷＯ００／３５８９１
【特許文献３】ＷＯ２００４０５００２４
【特許文献４】ＷＯ２００５／２１５１５
【特許文献５】ＷＯ２００５／０５１９３１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ＳｕｔｈｅｒｌａｎｄおよびＲｏｌｌ著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ（１９６０年）；１２：２６５
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００５年）９（６）：１２８３−１３０５
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、（２００５年）；１０（２２）：１５０３−１９
【非特許文献４】ＪｉｎおよびＣｏｎｔｉ著、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（２００２年）；９９（１１）：７６２８−３３
【非特許文献５】Ｒｏｂｉｃｈａｕｄら著、２００２年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０：１０４５
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．（２００６年）；１２（２５）：３２０７−２０
【非特許文献７】Ｓｃｉｅｎｃｅ．（１９９９年）２月５日；２８３（５４０３）：８４８−５１
【非特許文献８】ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ、（１９９０年）；１１：１５０
【非特許文献９】Ｎｉｃｈｏｌｕｓ、ＣｈａｌｌｉｓｓおよびＳｈａｈｉｄ著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、（１９９１年）；１２：１９
【非特許文献１０】Ｖｅｒｇｈｅｓｅら著、Ｊ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ、（１９８９年）、１２（補遺ＩＩ）：Ｓ６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＣＮＳ障害、炎症性疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患の、特にヒトにおける治療に有用に使用できるカテコール誘導体、およびこれらの化合物の合成法を提供する。
【００１２】
同じ種類の活性を有するこれらの化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドも提供する。
【００１３】
これらの化合物を含む医薬組成物（医薬的に許容される担体または希釈剤も含み得る）は、ＣＮＳ障害、炎症性疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患について、特にヒトにおいて使用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2010504323.tif 000003
式Ｉ
の構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシドを包含し、
式中、Ｘは酸素である場合、
Ｒ１は水素、アルキル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’｛ただし、Ｒ２も（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であるとする（式中、Ｒ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、（不）飽和シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）｝、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ただし、Ｒ２も−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであるとする［式中、ＲｘおよびＲｙは水素、アルキル、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル、シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルである］）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３（式中、ｍは０〜２の範囲の整数であり、Ｒ３はシクロアルキル、アリール、任意に置換されていてもよいＲｐまたはＲｑであり、ここでＲｐはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、前記環はＮを介して（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）と結合することができ、Ｒｑはヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、前記環はＣを介して−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）と結合することができる）であり；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ３（式中、ｍおよびＲ３は前記定義のとおりである）、−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’｛ただし、Ｒ１も（ＣＨ２）１−４ＯＲ’であるとする（式中、Ｒ’は前記定義のとおりである）｝；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ｛ただし、Ｒ１も−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙであるとする（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）｝であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、このような結合Ｒ１−Ｒ２環の置換基は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、−ＮＨ２、＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ）、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＯＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）、−ＮＨＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アミノである；
Ｒ４は、水素、アルキル、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＨ２、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）であるか、またはＲ２およびＲ４は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよい４〜１２員（不）飽和単環式または二環式環系を形成することができ［ただし、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（式中、置換基は、アルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＨ２または置換アミノの１以上であり得る）を形成しない］；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、−ＮＨ２または置換アミノであり；
Ｘ１およびＸ２は水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３（式中、ｇおよびｇ１は０〜３の整数であり、ｍ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ３は前記定義のとおりである）であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲであり（式中、Ｒは水素、アシル、アリール、またはアルキルである）；
Ｙ１およびＹ２は、水素、アルキル、−ＯＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、−ＳＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、および−ＮＨＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）から独立して選択することができ；
Ｙ１およびＸ２ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは一緒になって、式Ｉ中に示される環Ａと縮合した環を形成することができ、この環はその環内に３〜５個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有する。
【００１６】
Ｘ１およびＸ２は一緒になって、式Ｉ中に示される環Ａと縮合した環を形成することができ、この環は、その環内に３〜５個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの２〜３個のヘテロ原子を有する。
【００１７】
ＸがＮＲ７またはＳである場合（ここで、Ｒ７は水素または低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である）
Ｒ１およびＲ２は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＨ２、置換アミノ、カルボキシ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３（式中、ｍおよびＲ３は前記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）、または−（ＣＨ２）１−４ＯＲ’（式中、Ｒ’は前記定義のとおりである）であるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって、任意に置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ（ここで、かかる結合Ｒ１−Ｒ２環の置換基は、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、−ＮＨ２、＝ＮＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＯＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）、−ＮＨＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アミノである）；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、シアノ、カルボキシ、−ＮＨ２、置換アミノ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）であるか、あるいはＲ２およびＲ４は一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの０〜４個のヘテロ原子を有する環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよい４〜１２員（不）飽和単環式または二環式環系を形成することができる（ただし、Ｒ２およびＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を形成せず、ここで、置換基はアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノの１以上である）；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、−ＮＨ２または置換アミノであり；
Ｘ１およびＸ２はアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙまたは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３（式中、ｇおよびｇ１は０〜３の整数であり、Ｒ３、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、または−ＮＲ（式中、Ｒは水素、アシル、アリールまたはアルキルである）であり；
Ｙ１およびＹ２は独立して、水素、アルキル、−ＯＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、−ＳＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）、または−ＮＨＲ（式中、Ｒは前記定義のとおりである）であり；
Ｙ１およびＸ２ならびにＸ１およびＹ２のいずれかは一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合した環を形成することができ、この環は３〜５個の炭素原子をその環内に含み、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｘ１およびＸ２は一緒になって、式Ｉに示される環Ａと縮合した環を形成することができ、この環は３〜５個の炭素原子をその環内に含み、Ｎ、Ｏ、およびＳなどの２〜３個のヘテロ原子を有する。
【００１８】
本明細書において用いられる用語に次の定義を適用する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、特別に定めのない限り、１〜約２０個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。アルキル基はさらに、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ５は前記定義のとおりである）、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールなどの１以上の置換基でさらに置換されていてもよい。特に定義により拘束されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）から選択される１〜３個の置換基、または酸素、硫黄および−ＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールから選択される）から独立して選択される１〜５個の原子または基により中断された前記定義のアルキル基により任意にさらに置換されていてもよい。特に定義により拘束されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎおよびＲ５は前記定義のとおりである）から選択される１〜３個の置換基；または前記定義の両置換基を有し、また前記定義の１〜５個の原子または基により中断されたアルキル基により任意にさらに置換されていてもよい。
【００２０】
「アルケニル」という用語は、特別に定めのない限り、好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、シスまたはトランス配置を有する分岐または非分岐不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルがヘテロ原子と結合している場合、二重結合はこのヘテロ原子に対してアルファ位ではあり得ない。アルケニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎおよびＲ５は前記定義のとおりである）、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールなどの１以上の置換基でさらに置換されていてもよい。特に定義により拘束されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）から選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキニル」という用語は、特別に定めのない限り、好ましくは２から２０個の炭素原子を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ＝ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）などが挙げられる。
【００２２】
アルキニルがヘテロ原子に結合している場合、三重結合は、このヘテロ原子に対してアルファ位ではあり得ない。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）などの１以上の置換基でさらに置換されていてもよい。特に定義により拘束されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）から選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよい。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は、単環または複数の縮合環を有する３から２０個の炭素原子の飽和または不飽和環状アルキル基で、任意のオレフィン結合を含むものを意味する。このようなシクロアルキル基としては、一例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロプロピレン、シクロブチレンなど、または多環構造、例えばアダマンチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカンまたは環状アルキル基であって、アリール基が縮合したもの、例えばインダンが挙げられる。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、カルボキシ、アリールチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルなどの１以上の置換基でさらに置換されていてもよい。特に定義により拘束されない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＨ２、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）から選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよい。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは前記定義のとおりである。
【００２５】
「アルカリール」という用語は、アルキル（ここで、アルキルは前記定義のとおりである）部分により結合したアルキル−アリールを意味し、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含みアリールは下記定義のとおりである。
【００２６】
「アリール」という用語は、本明細書においては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりである）、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、−ＮＨＣＯアルキル、−ＮＨＣＯＯアルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、ヘテロアリールアルキル、アシルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）からなる群より選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルまたはインダニル環などを意味する。
【００２７】
本明細書において定義される「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ６（式中、Ｒ６は、例えば水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）を意味する。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、特別に定めのない限り、５または６個の炭素原子を含む芳香環構造、または８から１０個の炭素原子を有し、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎおよびＲ５は前記定義のとおりである）、アルコキシ、アルカリール、シアノ、ニトロ、アシルまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）などの１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなど、例えば、類似の酸素、硫黄、および混合ヘテロ原子含有基である。
【００２９】
「ヘテロシクリル」という用語は、特別に定めのない限り、３から１０個の原子を有する飽和または不飽和単環式または多環式環を意味し、この場合、環中の１〜３個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、またはＮ−オキシドからなる群より選択されるヘテロ原子により置換され、任意にベンゾ縮合または縮合されていてもよい５〜６員ヘテロアリール環であり、任意に置換されていてもよい（置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アルコキシアルキルまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５（式中、ｎおよびＲ５は前記定義のとおりである）、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、置換アミノ、アシルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）である）。ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、アザビシクロヘキサン、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、イソキサゾリン、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、モルホリニル、ピロリジニル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、チエタン、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン、イソインドール−ジオン、ジヒドロインドリル
【００３０】
【化２】
2010504323.tif 000004
などである。
【００３１】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル−ヘテロアリール基（ここで、アルキルおよびヘテロアリールは前記定義のとおりである）を意味する。
【００３２】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル−ヘテロシクリル基（ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは前記定義のとおりである）を意味する。
【００３３】
本明細書において定義される「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は水素、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル）を意味する。
【００３４】
「置換アミノ」は特別に定めのない限り−Ｎ（Ｒｋ）２基（式中、Ｒｋは水素［だたし、Ｒｋ基が両方とも水素（「−ＮＨ２」と定義される）ではないとする］、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５（式中、ｍおよびＲ５は前記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｘ（式中、ＲｙおよびＲｘは前記定義のとおりである）からなる群より独立して選択される）を意味する。
【００３５】
特に定義により拘束されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルカリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５（式中、Ｒ５は前記定義のとおりであり、ｍは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基により任意にさらに置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、炎症性疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、骨関節炎、潰瘍性大腸炎および他の炎症性疾患を特にヒトにおいて治療するために使用できる。
【００３７】
さらに別の態様にしたがって、本明細書において記載される化合物の調製法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の化合物は、当分野において周知の技術により調製できる。加えて、本発明の化合物は以下に図示する反応シーケンスにしたがって調製できる。
【００３９】
【化３】
2010504323.tif 000005
スキームＩ
式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩおよびＸＩＩＩの化合物は、スキームＩに図示される手順にしたがって調製できる。この反応は、式Ｉａの化合物［式中、＊はキラル中心（ラセミまたはＲもしくはＳ異性体）を意味し；Ｖはアルキルであり、Ｖ１はシクロアルキルである］を脱保護して、式ＩＩの化合物を得ることを含み、この化合物を式ＩＩＩ（式中、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙである）（ここで、Ｒ３、ｇ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｙおよびｇ１は前記定義のとおりである）の化合物と反応させて、式ＩＶの化合物を得ることができ、この化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得ることができ、この化合物を式ＩＩＩａの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物（式中、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｒｘｙはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルである）を得ることができ、この化合物を脱保護（フェニル環に対してメタ位に結合しているＲｙｙがベンジルである場合）して、式ＶＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を式ＶＩＩＩ（式中、Ｒｆｆはアルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩである）の化合物と反応させて、式ＩＸの化合物を得ることができる。式ＶＩＩの化合物を式Ｘ（式中、Ｒ３ｙは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙである）の化合物と反応させて、式ＸＩの化合物を得、この化合物を式ＸＩＩ（式中、Ｐはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＢｒ２または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３から選択される）の化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００４０】
式Ｉａの化合物を脱保護して式ＩＩの化合物を得ることは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素から選択される有機溶媒中、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、四塩化ジルコニウム、塩化スズまたはトリクロロビスムチンから選択される触媒としてのルイス酸の存在下で行うことができる。
【００４１】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００４２】
式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得ることは、エタンチオール酸ナトリウム、デカンチオール酸ナトリウム、ドデカンチオール酸ナトリウム、チオクレゾール酸ナトリウムから選択される化学物質を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはジメチルホルムアミドから選択される有機溶媒中で行うことができる。
【００４３】
式Ｖの化合物を式ＩＩＩａの化合物と反応させて式ＶＩの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００４４】
式ＶＩの化合物を脱保護して式ＶＩＩの化合物を得ることは、メタノール、エタノール、プロパノール  またはイソプロピルアルコールから選択される有機溶媒中、炭素上パラジウム、炭素上パラジウムとギ酸アンモニウムまたは水酸化パラジウムの存在下で行うことができる。
【００４５】
式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＸの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００４６】
式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させて式ＸＩの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００４７】
式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００４８】
具体的な化合物を以下に記載する：
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（化合物番号２）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号３）；
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号４）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号５）；
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号６）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８）；
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号９）；
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号１０）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）；
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１５）；
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号６５）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６６）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６８）
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１６）；
シクロヘキサンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号１７）；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号１８）；
３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１９）；
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２０）；
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２１）；
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２２）；
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２３）；
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２４）；
シクロプロパンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２５）；
モルホリン−４−カルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２６）；
安息香酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２７）；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８）；
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２９）；
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）；
３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３１）；
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３２）；
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号３３）；
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３４）；
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３５）；
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３６）；
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３７）；
３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号３８）；
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号３９）；
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４０）；
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号４１）；
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４２）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４３）；
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４４）；
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４７）；
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４８）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５７）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５８）；
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号５９）；
４−［（５ＳまたはＳＲ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６０）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６２）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６３）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６４）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７６）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号７７）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７８）；
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９０）；
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号９１）；
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号９２）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号１２７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）；
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号１３０）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００４９】
【化４】
2010504323.tif 000006
スキームＩＩ
式ＩＩａおよびＩＶａの化合物はスキームＩＩに示される手順にしたがって調製できる。したがって、反応は、式Ｉａ（式中、ＶおよびＶ１は前記定義のとおりである）［ここで、＊はキラル中心（ラセミまたは光学活性）を表す］の化合物を脱保護して式ＩＩａの化合物を得ることを含み、この化合物を式ＩＩＩ［式中、ｈａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｒｙｙはアルキル、アリール、シクロアルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＲ３または−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である（式中、ｍ、Ｒ３、ｇ、ｇ１、ＲｘおよびＲｙは前記定義のとおりである）］の化合物と反応させて、式ＩＶａの化合物を得ることができる。
【００５０】
式Ｉａの化合物を脱保護して式ＩＩａの化合物を得ることは、エタンチオール酸ナトリウム、デカンチオール酸ナトリウム、ドデカンチオール酸ナトリウム、チオクレゾール酸ナトリウムから選択される化学物質を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはジメチルホルムアミドから選択される有機溶媒中で行うことができる。
【００５１】
式ＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶａの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００５２】
具体的な化合物を以下に記載する：
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４５）；
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４６）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５６）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６１）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００５３】
【化５】
2010504323.tif 000007
スキームＩＩＩ
式ＸＶＩＩおよびＸＩＸの化合物は、スキームＩＩＩに示される手順にしたがって調製できる。したがって、反応は式ＸＩＶ（式中、Ｘ１およびＹは前記定義のとおりである）の化合物を式ＸＶ（式中、Ｐは前記定義のとおりであり、Ｌはｈａｌ（Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、−Ｏメシル、−Ｏトシルまたは−Ｏトリフリルから選択される脱離基である）の化合物と反応させて式ＸＶＩ（式中、ｎは０〜２の整数である）の化合物を得ることを含み、この化合物を脱保護して式ＸＶＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｇは−ＣＯまたは−ＳＯ２であり、Ｒｆｆは前記定義のとおりである）の化合物と反応させて、式ＸＩＸの化合物を得ることができる。
【００５４】
式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物と反応させて式ＸＶＩの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００５５】
式ＸＶＩの化合物（Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＢｒ２である場合）の化合物を脱保護して式ＸＶＩＩの化合物を得ることは、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはエーテルの塩酸溶液中で行うことができる。
【００５６】
別法として、式ＸＶＩ（Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＢｒ２である場合）の化合物を脱保護して式ＸＶＩＩの化合物を得ることは、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて行うことができる。
【００５７】
式ＸＶＩの化合物（Ｐが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＣｌ３である場合）の化合物を脱保護して式ＸＶＩＩの化合物を得ることは、超求核試薬（ｓｕｐｅｒｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）（例えば、リチウムコバルト（Ｉ）フタロシアニン、亜鉛および酢酸またはコバルトフタロシアニン）により行うことができる。
【００５８】
式ＸＶＩ（Ｐがアラルキルである場合）の化合物を脱保護して式ＸＶＩＩの化合物を得ることは、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロピルアルコールから選択される有機溶媒中、水素ガスの存在下での炭素上パラジウム、または炭素上パラジウムとギ酸アンモニウム溶液、シクロヘキセンまたはギ酸から選択される水素ガス源の存在下で行うことができる。
【００５９】
式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＩＸの化合物を得ることは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンから選択される有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００６０】
具体的な化合物を以下に記載する：
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１）；
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号５０）；
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）；
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５２）；
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５３）；
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４）；
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５５）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号６９）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号７０）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号７１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７２）；
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７３）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７４）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７５）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７９）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８０）；
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８１）；
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８２）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８３）；
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８４）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８６）；
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８７）；
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８９）；
３−［３−｛［（３Ｓ）１−アセチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９３）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号９４）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９６）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９７）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９９）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１００）；
３−［３−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロパノイルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）；
３−［３−｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）；
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛（３Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００６１】
【化６】
2010504323.tif 000008
スキームＩＶ
式ＸＸＩＶの化合物はスキームＩＶに図示される手順にしたがって調製できる。このように、式ＸＸの化合物（式中、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである）を式ＸＸａの化合物（式中、ＱはＬ−エフェドリン、Ｄ−エフェドリン、（＋）−Ｂｒｕｓｓｉａｎ、（−）−Ｂｒｕｓｓｉａｎ、（１Ｓ，２Ｒ）（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ，２Ｓ）（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン、α−メチルベンジルアミンまたはβ−メチルベンジルアミン）から選択されるキラル分割剤である）と反応させて、式ＸＸＩの化合物［式中、＊はキラル中心（ラセミまたは光学活性）を意味する］を得ることができ、これを式Ｐ’−ＯＨの化合物で保護して、式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｐ’はアルキルまたはアラルキルである）を得、これを還元して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得、これを結晶化させて、式ＸＸＩＶの化合物を得る。
【００６２】
式ＸＸの化合物を式ＸＸａの化合物と、有機溶媒、例えばアセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、ジオキサン、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で反応させて、式ＸＸＩの化合物を得ることができる。
【００６３】
式ＸＸＩの化合物を式Ｐ’−ＯＨの化合物で保護して式ＸＸＩＩの化合物を得ることは、ハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リンまたは三塩化リンを用いて行うことができる。
【００６４】
式ＸＸＩＩの化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテルまたはジオキサン中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランジメチルスルフィドまたは水素化ホウ素リチウムから選択される還元剤を用いて還元して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。
【００６５】
別法として、式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物の遊離酸形態を還元することによっても調製できる。
【００６６】
式ＸＸＩＩＩの化合物を有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはジエチルエーテル中、レドックス対の存在下で結晶化させて、式ＸＸＩＶの化合物を得る。このレドックス対の酸化部分は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）またはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ，’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）からなる群より選択される。このレドックス対の還元部分は、トリアルキルホスフィン（例えばトリブチルホスフィン）、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、トリシクロアルキルホスフィン（例えば、トリスシクロヘキシルホスフィン）またはテトラヘテロアリールホスフィンからなる群より選択されるホスフィンである。アリール、アルキルまたはヘテロアリール置換基と組み合わせたホスフィン試薬（例えば、ジフェニルピリジルホスフィン）も使用できる。
【００６７】
スキームＩＶにしたがって調製できる具体的な化合物を以下に開示する：
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号４）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号５）；
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号６）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５６）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５７）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５８）；
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号５９）；
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６０）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６１）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］−２−エン（化合物番号６３）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６４）；
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号６５）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６６）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６７）；
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６８）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７６）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号７７）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７８）；
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号９１）；
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号９２）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００６８】
【化７】
2010504323.tif 000009
スキームＶ
式ＸＸＶｂの化合物は、スキームＶに示す手順にしたがって調製できる。この反応は、式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶａの化合物と反応させて、式ＸＸＶｂの化合物を得ることを含む。
【００６９】
式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＶａの化合物と反応させて式ＸＸＶｂの化合物を得ることは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはこれらの混合物などの１以上の試薬の存在下で行うことができる。
【００７０】
このスキームにより調製される具体的な化合物は以下の通りである：
｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号１０７）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン（化合物番号１１１）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン（化合物番号１１７）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００７１】
【化８】
2010504323.tif 000010
スキームＶＩ
式ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸの化合物はスキームＶＩに示される手順にしたがって調製できる。この反応は、式ＸＸＶＩ（式中、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりであり、ｎは０〜２の整数である）の化合物をメシル化して式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることを含み、この化合物を環化して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を酸化して式ＸＸＩＸおよびＸＸＸの化合物を得ることができる。
【００７２】
式ＸＸＶＩの化合物をメシル化して式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることは、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはこれらの混合物などの１以上のメシル化剤の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはこれらの混合物などの１以上の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。
【００７３】
式ＸＸＶＩＩの化合物を環化して式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることは、硫化ナトリウムなどの１以上の水素化または無水アルカリ金属硫化物の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジクロロメタンなどの溶媒中で行うことができる。
【００７４】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物を酸化して式ＸＸＩＸおよびＸＸＸの化合物を得ることは、過ヨウ素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはこれらの混合物などの１以上の酸化剤の存在下、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合物などの溶媒中で行うことができる。
【００７５】
このスキームにより調製される具体的な化合物は以下のとおりである：
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン  ７−オキシド（化合物番号１０９）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１０）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン２−オキシド（化合物番号１１３）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン７，７−ジオキシド（化合物番号１１４）；
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン２，２−ジオキシド（化合物番号１２０）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００７６】
【化９】
2010504323.tif 000011
スキームＶＩＩ
式ＸＸＸＩＶの化合物はスキームＶＩＩに示される手順にしたがって調製できる。したがって、式ＸＸＶ（式中、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである）の化合物を式ＸＸＸＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルであり、ｈａｌは前記定義のとおりである）の化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を還元して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を環化して式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることができる。
【００７７】
式ＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＩの化合物を得ることは、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはこれらの混合物などの１以上の試薬の存在下、ジクロロメタン、クロロホルムまたはこれらの混合物などの溶媒中での１，３−双極性環状付加反応により行うことができる。
【００７８】
式ＸＸＸＩＩの化合物を還元して式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ることは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボランジメチルスルフィドまたはこれらの混合物などの１以上の還元剤の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはこれらの混合物などの溶媒中で行うことができる。
【００７９】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物を結晶化して式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることは、１以上のアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたはこれらの混合物の存在下、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、水またはこれらの混合物などの溶媒中で行うことができる。
【００８０】
このスキームにより調製される具体的な化合物は以下のとおりである：
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−２，５−ジオキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１２３）
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００８１】
【化１０】
2010504323.tif 000012
スキームＶＩＩＩ
式ＸＸＸＶＩＩの化合物をスキームＶＩＩＩに示された手順にしたがって調製することができる。このように、式ＸＸＸＶ（式中、Ｘ１は前記定義のとおりである）の化合物を式ＸＸＸＶａの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶＩ（式中、Ｐｒは保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）の化合物を得、これを脱保護して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。
【００８２】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶａの化合物と反応させて式ＸＸＸＶＩの化合物を得ることは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、レドックス対の存在下で行うことができる。レドックス対の酸化部分は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）またはＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）からなる群より選択される。レドックス対の還元部分は、トリアルキルホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン）、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、トリシクロアルキルホスフィン（例えば、トリスシクロヘキシルホスフィン）またはテトラヘテロアリールホスフィンからなる群より選択されるホスフィンである。ホスフィン試薬は、アリール、アルキルまたはヘテロアリール置換基と組み合わせて用いることもできる（例えば、ジフェニルピリジルホスフィン）。
【００８３】
式ＸＸＸＶＩの化合物を脱保護して式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることは、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、酸、例えば、塩酸溶液の存在下で行うことができる。
【００８４】
このスキームにより調製される具体的な化合物を以下に記載する：
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１２９）
その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００８５】
【化１１】
2010504323.tif 000013
スキームＩＸ
式ＸＸＸＩＸ、ＸＬ、ＸＬＩおよびＸＬＩＩの化合物は、スキームＩＸに示される手順にしたがって調製することができる。したがって、式ＸＸＸＶ（式中、Ｘ１は前記定義のとおりである）の化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｔはハロゲン、アルコキシ、アルキルまたは−ＮＨＣＯＯアルキルである）の化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることができ、この化合物（Ｔが−ＮＨＣＯＯアルキルである場合）を脱保護して式ＸＬの化合物を得ることができ、これを
（ａ）メシル化して式ＸＬＩの化合物を得ることができる。
【００８６】
（ｂ）アシル化して式ＸＬＩＩの化合物を得ることができる。
【００８７】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることは、遷移金属源、例えば、酢酸銅または元素銅の存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエン中で行うことができる。
【００８８】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることは、塩基、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはヒューニッヒ塩基の存在下で行うことができる。
【００８９】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることは、例えば、４Åモレキュラシーブの存在下で行うことができる。
【００９０】
式ＸＸＸＩＸの化合物を脱保護して式ＸＬの化合物を得ることは、溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中、酸、例えば、塩酸溶液の存在下で行うことができる。
【００９１】
式ＸＬの化合物をメシル化して式ＸＬＩの化合物を得ることは、１以上のメシル化剤、例えば、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはこれらの混合物の存在下、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えば、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で行うことができる。
【００９２】
式ＸＬの化合物をアシル化して式ＸＬＩＩの化合物を得ることは、溶媒、例えば、ピリジン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中無水酢酸を用いて行うことができる。
【００９３】
式ＸＬの化合物をアシル化して式ＸＬＩＩの化合物を得ることは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で行うことができる。
【００９４】
このスキームにより調製される具体的な化合物を以下に記載する：
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アニリンの塩酸塩（化合物番号１２４）；
｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１２５）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）；
３−［３−（４−クロロフェノキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）；
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）；
Ｎ−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（化合物番号１３５）；
Ｎ−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド（化合物番号１３６）；
これらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【００９５】
【化１２】
2010504323.tif 000014
スキームＸ
式ＸＬＩＶおよびＸＬＶＩの化合物をスキームＸに示す手順にしたがって調製することができる。このように、式ＸＸＸＶ（式中、Ｘ１は前記定義のとおりである）の化合物は
（ａ）式ＸＬＩＩＩ（式中、ｈａｌは前記定義のとおりである）の化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得ることができる。
【００９６】
（ｂ）式ＸＬＶ（式中、ｈａｌは前記定義のとおりである）の化合物と反応させて式ＸＬＶＩの化合物と反応させることができる。
【００９７】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＬＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得ることは、ウルマンカップリング条件下、例えば銅粉の存在下、溶媒、例えば、ピリジン中で行うことができる。
【００９８】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＬＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＬＩＶの化合物を得ることは、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で行うことができる。
【００９９】
式ＸＸＸＶの化合物を式ＸＬＶの化合物と反応させて式ＸＬＶＩの化合物を得ることは、塩基、例えば、フッ化カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で行うことができる。
【０１００】
このスキームにより調製される具体的な化合物を以下に記載する：
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フェノキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３７）
その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【０１０１】
【化１３】
2010504323.tif 000015
スキームＸＩ
式ＸＬＶＬＩＩＩ、ＸＬＩＸ、ＬおよびＬＩの化合物はスキームＸＩにおいて示される手順にしたがって調製することができる。したがって、式ＸＸＶ（式中、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである）の化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得ることができ、この化合物を脱保護して式ＸＬＩＸの化合物を得ることができ、これを
（ａ）還元して式Ｌの化合物を得ることができる。
【０１０２】
（ｂ）ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＬＩの化合物を得ることができる。
【０１０３】
式ＸＸＶの化合物を式ＸＬＶＩＩの化合物と反応させて式ＸＬＶＩＩＩの化合物を得ることは、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはこれらの混合物などの１以上の試薬の存在下、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で行うことができる。
【０１０４】
式ＸＬＶＩＩＩの化合物を脱保護して式ＸＬＩＸの化合物を得ることは、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはこれらの混合物などの１以上の酸の存在下、ジクロロメタン、水またはこれらの混合物などの溶媒中で行うことができる。
【０１０５】
式ＸＬＩＸの化合物を還元して式Ｌの化合物を得ることは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物などの溶媒中、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはＬ−セレクトライドの存在下で行うことができる。
【０１０６】
式ＸＬＩＸの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式ＬＩの化合物を得ることは、１以上の塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムまたはこれらの混合物の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの溶媒中で行うことができる。
【０１０７】
このスキームにより調製される具体的な化合物を以下に記載する：
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデク−２−エン（化合物番号１１８）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オン（化合物番号１１９）；
３−［４−｛ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オンオキシム（化合物番号１２１）；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オール（化合物番号１２２）；
医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体またはＮ−オキシド。
【０１０８】
望ましい場合、式Ｉの化合物およびこれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ、代謝産物、多形体またはＮ−オキシドを１以上の他の治療剤と組み合わせて有利に用いることができる。本発明の式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ、代謝産物、多形体またはＮ−オキシと組み合わせて使用できる他の治療剤の例としては、これらに限定されないが、コルチコステロイド、β２−作用薬、ムスカリン性レセプター拮抗物質、抗コリン作用薬、抗アレルギー剤、ＰＡＦ拮抗物質、ＥＧＦＲキナーゼ阻害物質、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害物質、さらなるＰＤＥ−ＩＶ阻害物質、キナーゼ阻害物質、ドーパミンレセプター拮抗物質、ヒスタミン、鎮咳薬、ロイコトリエン拮抗物質、５−リポキシゲナーゼ阻害物質、ケモカイン阻害物質またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０９】
本明細書において前述の１以上のβ２−作用薬は当分野において記載されているものから選択することができる。β２−作用薬としては、米国特許第３，７０５，２３３号；第３，６４４，３５３号；第３，６４２，８９６号；第３，７００，６８１号；第４，５７９，９８５号；第３，９９４，９７４号；第３，９３７，８３８号；第４，４１９，３６４号；第５，１２６，３７５号；第５，２４３，０７６号；第４，９９２，４７４号；および第４，０１１，２５８号に記載されている１以上の化合物が挙げられる。
【０１１０】
好適なβ２−作用薬としては、例えば、１以上のアルブテロール、サルブタモール、ビルトルテロール、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バムブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、およびこれらの医薬的に許容される塩またはこれらの溶媒和物が挙げられる。
【０１１１】
本明細書において記載されるコルチコステロイドは、当分野において記載されるものから選択することができる。好適なコルチコステロイドとしては、米国特許第３，３１２，５９０号；第３，９８３，２３３号；第３，９２９，７６８号；第３，７２１，６８７号；第３，４３６，３８９号；第３，５０６，６９４号；第３，６３９，４３４号；第３，９９２，５３４号；第３，９２８，３２６号；第３，９８０，７７８号；第３，７８０，１７７号；第３，６５２，５５４号；第３，９４７，４７８号；第４，０７６，７０８号；第４，１２４，７０７号；第４，１５８，０５５号；第４，２９８，６０４号；第４，３３５，１２１号；第４，０８１，５４１号；第４，２２６，８６２号；第４，２９０，９６２号；第４，５８７，２３６号；第４，４７２，３９２号；第４，４７２，３９３号；第４，２４２，３３４号；第４，０１４，９０９号；第４，０９８，８０３号；第４，６１９，９２１号；第５，４８２，９３４号；第５，８３７，６９９号；第５，８８９，０１５号；第５，２７８，１５６号；第５，０１５，７４６号；第５，９７６，５７３号；第６，３３７，３２４号；第６，０５７，３０７号；第６，７２３，７１３号；第６，１２７，３５３号；および第６，１８０，７８１号に記載されている１以上の化合物が挙げられる。これらの特許の開示は全体として参照することにより本発明に組み込まれる。
【０１１２】
好適なコルチコステロイドとしては、例えば、１以上のアルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコート、デプロドン、デクスブデソニド、ジフロラゾン、ジフルプレドネート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメクソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トルテロジン、オキシブチニン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ  ２１５８６４、ＫＳＲ  ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、およびデキサメタゾンが挙げられ、一方、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド。可能な塩または誘導体の例としては：ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩、またはフロ酸塩が挙げられる。数例において、コルチコステロイドはこれらの水和物の形態でも存在し得る。
【０１１３】
好適なムスカリン性レセプター拮抗物質は、ムスカリン性コリン作動性レセプターの活性化を直接または間接的にブロックする物質を包含する。例としては、これらに限定されないが、ＷＯ０４／００４６２９、ＷＯ０４／００５２５２、ＷＯ０４／０８９９００、ＷＯ０４／８９３６４に開示されている化合物、第四アミン（例えば、メタンテリン、イプラトロピウム、プロパンテリン）、第三アミン（例えば、ジシクロミン、スコポラミン）および三環系アミン（例えば、テレンゼピン）が挙げられる。他の好適なムスカリン性レセプター拮抗物質としては、ベンズトロピン（ＭｅｒｃｋからＣＯＧＥＮＴＩＮとして商業的に入手可能）、ヘキサヒドロ−シラジフェニドール塩酸塩（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ、１０（Ｓｕｐｐｌ）：６０（１９８９）に開示されているＨＨＳＩＤ塩酸塩）；（＋／−）−３−キヌクリジニルキサンテン−９−カルボキシレートヘミオキサレート（ＱＮＸ−ヘミオキサレート；Ｂｉｒｄｓａｌｌら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ、４：４５９（１９８３））；テレンゼピン二塩酸塩（Ｃｏｒｕｚｚｉら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、３０２：２３２（１９８９）；およびＫａｗａｓｈｉｍａら、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１：１７（１９９０））、およびアトロピンが挙げられる。
【０１１４】
好適な抗コリン作用薬としては、例えば、チオトロピウム塩、イプラトロピウム塩、オキソトロピウム塩、ＷＯ０２／３２８９９から公知の化合物の塩：トロペノールＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートおよびトロペノールＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート；ならびにＷＯ０２／３２８９８から公知の化合物の塩：トロペノールＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジクロロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジレート、トロペノールＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、およびトロペノールＮ−エチル−４，４’−ジフルオロベンジレート、任意にこれらの水和物および溶媒和物の形態のものが挙げられる。塩とは、前記カチオンに加えて、カウンターイオンとして、とりわけ塩化物、臭化物、およびメタンスルホン酸塩から選択される単一負電荷を有するアニオンを含む化合物を意味する。
【０１１５】
好ましい抗コリン作用薬としては、例えば、チオトロピウムブロミド、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド；スコピン４，４’−ジクロロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、およびトロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートエチルブロミドが挙げられる。
【０１１６】
好適な抗アレルギー剤としては、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、ヘキサクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキシアミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン、およびメクリジンが挙げられる。好ましい抗アレルギー剤としては、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジン、およびミゾラスチン、エピナスチンが挙げられる。前記抗アレルギー剤についての言及は、存在するならばこれらの薬理学的に許容される酸付加塩も包含する。
【０１１７】
好適なＰＡＦ拮抗物質としては、例えば、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Η−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ジアゼピンおよび６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４．５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンが挙げられる。
【０１１８】
好適なＥＧＦＲキナーゼ阻害物質としては、例えば、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、および４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリンが挙げられる。前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害物質への言及は、存在し得るその薬理学的に許容される酸付加塩も包含する。ＥＧＦＲキナーゼ阻害物質により形成され得るこれらの生理学的または薬理学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容される塩を意味する。酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびメタンスルホン酸の塩から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害物質の塩は本発明によると好ましい。
【０１１９】
好適なｐ３８キナーゼ阻害物質としては、例えば、１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチルピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；および本発明者らの係属中の米国特許出願番号６０／６０５，３４４に開示されている１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩酸塩；２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［６−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−（ピペリジン−１−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−シクロブチルアミノ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−｛１−アセチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２ｓ３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボチオン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルアミノ］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルアミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル，７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロヘキシルアミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；４−［７−オキソ−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−ｏ−トリル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルメチル−アミド；および本出願者らの係属中の米国特許出願番号６０／５９８６２１、６０／６３０，５１７、ならびにインド特許出願番号１０９８／ＤＥＬ／２００５および２１１／ＤＥＬ／２００５に開示されている化合物が挙げられる。前記ｐ３８キナーゼ阻害物質に関するあらゆる言及は薬理学的に許容される酸付加塩も包含する。本発明によると、ｐ３８キナーゼ阻害物質の生理学的または薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸との塩が挙げられる。
【０１２０】
ロイコトリエン拮抗物質は、これらに限定されないが、ＵＳ５，５６５，４７３、ＵＳ５，５８３，１５２、ＵＳ４，８５９，６９２またはＵＳ４，７８０，４６９に記載されているものから選択できる。
【０１２１】
ロイコトリエン拮抗物質の例としては、これらに限定されないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストおよびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【０１２２】
５−リポキシゲナーゼ阻害物質は、Ｕ．Ｓ．４，８２６，８６８、４，８７３，２５９、ＥＰ４１９０４９、ＥＰ５４２３５６またはＥＰ５４２３５５に開示されている化合物から選択できる。例としては、これらに限定されないが、アトレロイトン、ザイフロ（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトンまたはテポキサリンが挙げられる。
【０１２３】
ケモカイン阻害物質は、ＥＰ２８７４３６、ＥＰ３８９３５９、ＥＰ９８８２９２、ＷＯ０２／２６７２３またはＷＯ０１／９０１０６に開示されている化合物から選択できる。
【０１２４】
ケモカイン阻害物質の例としては、これらに限定されないが、ＡＭＤ３１００、ＡＺＤ８３０９、ＢＸ−４７１、ＧＷ−７６６９９４、ＵＫ−４２７８５７、ＣＰ−４８１７１５、ＵＫ−１０７５４３、ＵＫ−３８２０５５またはＵＫ−３９５８５９が挙げられる。
【０１２５】
これらの有益な薬理学的特性のために、本明細書において記載される化合物は、経口的治療、吸入による治療、鼻内経路による治療、直腸治療、非経口的（静脈内、筋肉内または皮下）治療、嚢内治療、気管内治療、膣内治療、腹腔内治療または局所的治療のために動物に投与することができる。
【０１２６】
本明細書において記載される医薬組成物は投与単位で製造し、投与することができ、各単位は、ある量の少なくとも１つの本明細書に記載の化合物およびその少なくとも１つの生理学的に許容される付加塩を含む。投与量は非常に広い範囲におよぶ。その理由は、この化合物が低い投与レベルで有効であり、かつ比較的毒性がないためである。化合物は、治療上有効な低いマイクロモル濃度で投与することができ、この用量は患者の最大許容投与量まで必要に応じて増大させることができる。
【０１２７】
本明細書に記載される化合物は、これらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、回転異性体、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物および医薬的に許容される塩、ならびに活性代謝産物として製造し、処方することができる。式Ｉの分子またはそれらの代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物または医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体および任意に含まれる賦形剤と併せて含む医薬組成物も製造できる。
【０１２８】
以下に記載する実施例は、特定の化合物の一般的合成手順、ならびに特定の調製法を説明する。実施例は、本発明の詳細を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２９】
［実験例］
一般的手順；
式ＶＩの化合物の合成
ステップａ：式ＩＩ
化合物（ＳまたはＲ）−３−［３−（シクロアルキルオキシ）−４−アルコキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（２ｇ）（ＷＯ２００６／０８５２１２に記載される手順にしたがって調製）のジクロロメタン中溶液に、三塩化アルミニウム（１．６８ｇ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を次に氷冷された水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０１３０】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号６）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２５０．０３（Ｍ＋＋１）。
５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号９２）
Ｍａｓｓ：２５０．２７（Ｍ＋１）。
ステップｂ：式ＩＶ
前記ステップａで得られた化合物（２．５ｇ）のジメチルホルムアミド中溶液に、式ＩＩＩの化合物（１．８ｍＬ）および炭酸カリウム（２．７７ｇ）を添加した。反応混合物を５０〜６０℃で一夜撹拌した。得られた反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０１３１】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６３．９７（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８）；
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５７）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４０．３０（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４０．０５（Ｍ＋＋１）。
【０１３２】
ステップｃ：式Ｖ
前記ステップｂから得られた化合物（５００ｍｇ）のジメチルアセトアミド中溶液に、窒素雰囲気下で、エタンチオール酸ナトリウム（５０５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０〜１２０℃で約３時間撹拌した。過剰のジメチルアセトアミドを減圧下で蒸発させ、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１３３】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
【０１３４】
２−（ベンジルオキシ）−４−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノール（化合物番号９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２５．９４（Ｍ＋＋１）。
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２５０．０２（Ｍ＋＋１）。
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−メトキシフェノール（化合物番号５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２５０．０２（Ｍ＋＋１）。
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号５９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋＋１）。
４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋＋１）。
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号６５）；
４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］−２−イソプロポキシフェノール（化合物番号６６）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号７７）；
２−（ベンジルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号１２７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２５．９９（Ｍ＋＋１）。
【０１３５】
ステップｄ：式ＶＩ
前記ステップｃから得られた化合物（３７０ｍｇ）および炭酸カリウム（３６９ｍｇ）のジメチルホルムアミド中混合物に、式ＩＩＩａの化合物を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。得られた混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１３６】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９９．９８（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６４）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４０．２４（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−イソプロポキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２８．２６（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０８．８（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロ）メトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７６．０２（Ｍ＋＋１）。
【０１３７】
式ＸＩの化合物の合成
ステップａ：式ＶＩＩ
式ＶＩの化合物（１．０ｅｑ．）のメタノール中溶液に、炭素上パラジウム（１０重量％）を添加し、バルーンを通して水素ガスを反応混合物中にパージした。反応混合物を一夜攪拌した。セライトパッドを通して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１３８】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（化合物番号３３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１８．１１（Ｍ＋＋１）。
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号９１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２８６．１（Ｍ＋＋１）。
２−（ジフルオロメトキシ）−５−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号１３０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２８６．０９（Ｍ＋＋１）。
【０１３９】
ステップｂ：式ＸＩ
標記化合物を式ＩＶの調製について記載された手順に従い、式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させることにより調製した。
【０１４０】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシプロパン−１−オール（化合物番号２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４４．１０（Ｍ＋＋１）。
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトニトリル（化合物番号３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４７．０１（Ｍ＋＋２３）。
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］エタノール（化合物番号１０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３０．１１（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１４．０６（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１２）；
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号１５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７２．０４（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９９．０６（Ｍ＋＋１）。
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタン酸（化合物番号１８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８６．０９（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６８．０４（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（シクロペンチルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋＋１）。
３−［３−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号２９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋＋１）。
３−［３−イソプロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋＋１）。
３−｛３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋＋１）。
３−［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋＋１）。
３−［３−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋＋１）。
３−［３−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３６）；
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号３７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋＋１）。
３−｛［２−｛ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（化合物番号３８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋＋１）。
２−｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号３９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋＋１）。
［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（化合物番号４１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号４２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋＋１）。
［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋＋１）。
【０１４１】
式ＩＸの化合物の合成
式ＶＩＩの化合物（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１６ｍｇ）を０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌し、続いて式ＶＩＩＩの化合物（０．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し続いて水を添加した。化合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０１４２】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
シクロヘキサンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号１７）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９６．０８（Ｍ＋＋１）。
シクロプロパンカルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５４．０９（Ｍ＋＋１）。
モルホリン−４−カルボン酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９９．１５（Ｍ＋＋１）。
安息香酸２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェニル（化合物番号２７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９０．１３（Ｍ＋＋１）。
【０１４３】
式ＸＩＩＩの化合物の合成
ステップａ：式ＸＩ
式ＩＶの化合物の調製について記載した手順に従い、式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させることにより、標記化合物を調製した。
【０１４４】
ステップｂ：式ＸＩＩＩ
式ＸＩ（式中、Ｒ３ｙは−（ＣＨ２）ｇ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３）の化合物（０．０６０ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、式ＸＩＩの化合物（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を３〜４時間、５０〜６０℃で撹拌した。反応混合物を希塩酸溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０１４５】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
Ｎ−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８３．０８（Ｍ＋＋１）。
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号２２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４３．０９（Ｍ＋＋１）。
２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物番号２３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５７．０６（Ｍ＋＋１）。
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ペンタンアミド（化合物番号２８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８５．２０（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−シクロプロピル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−ベンジル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−シクロペンチル−２−［５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］アセトアミド（化合物番号４８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋＋１）。
【０１４６】
スキームＩＩ；
一般的手順：
式ＩＶａの化合物の合成
ステップａ：式ＩＩａ
窒素雰囲気下の化合物（ＳまたはＲ）−３−［３−（シクロアルキルオキシ）−４−アルコキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（５１０ｍｇ）（ＷＯ２００６／０８５２１２に記載される手順にしたがって調製）のジメチルアセトアミド中溶液に、エタンチオール酸ナトリウム（４７３ｍｇ）を添加し、反応混合物を１１０〜１２０℃で５〜６時間撹拌した。過剰のジメチルアセトアミドを減圧下で蒸発させ、かくして得られた残留物を塩化アンモニウム溶液により酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１４７】
ステップｂ：式ＩＶａ
前記ステップａから得られた化合物（４００ｍｇ）のジメチルホルムアミド中溶液に、炭酸カリウム（３６４ｍｇ）および式ＩＩＩの化合物を１０分にわたって添加した。反応混合物を一夜撹拌し、これをその後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１４８】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した：
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｒまたは５Ｓ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋＋１）。
２−（シクロペンチルオキシ）−４−［（５Ｓまたは５Ｒ）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル］フェノール（化合物番号４６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋＋１）。
（５Ｒまたは５Ｓ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋＋１）。
（５Ｓまたは５Ｒ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号６１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋＋１）。
【０１４９】
スキームＩＩＩ；
一般的手順：
式ＸＶＩの化合物の合成
式ＸＩＶの化合物（４５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド中溶液に、式ＸＶの化合物（７２８ｍｇ）および炭酸カリウム（６５３ｍｇ）を添加した。反応混合物を４時間６０〜７０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１５０】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋＋１）。
（３Ｓ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）。
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋＋１−Ｂｏｃ）。
（３Ｒ）−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）。
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋＋１）。
（２Ｓ）−２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９．３４（Ｍ＋＋１）。
【０１５１】
式ＸＶＩＩの化合物の合成
式ＸＶＩの化合物（１５０ｍｇ）のメタノール性ＨＣｌ（３．０ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０１５２】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号５０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号６９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号７０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号７１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エンの塩酸塩（化合物番号９４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９．３４（Ｍ＋＋１）。
式ＸＩＸの化合物の合成
式ＸＶＩＩの化合物（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド中溶液に、炭酸カリウム（７５ｍｇ）および式ＸＶＩＩＩの化合物（２１ｍｇ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１５３】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号５１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）４１１（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号７９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋＋１）。
３−｛３−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ］−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［１（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号８９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９７．１
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４，４］ノン−２−エン（化合物番号９５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］オキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号９９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−（フェニルカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１００）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７３．１４（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１１．２５（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛［（２Ｒ）−１−プロパノイルピロリジン−２−イル］メトキシ｝フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２５．２７（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［（２Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３７．２８（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（［３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２３．２７（Ｍ＋＋１）。
３−［３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５１．３０（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（［（３Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９１．２９（Ｍ＋＋１）。
【０１５４】
スキームＶ
式ＸＸＶｂの次の化合物をＷＯ２００５／０２１５１５に記載された手順にしたがって調製した。
｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号１０７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０４．３１（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン（化合物番号１１１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１４．２６（Ｍ＋＋１）。
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２８４．０３（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９８．０８（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン（化合物番号１１７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１２．０６（Ｍ＋＋１）。
【０１５５】
スキームＶＩ
式ＸＸＶＩＩＩの化合物の合成
ステップａ：式ＸＸＶＩＩ
式ＸＸＶＩの化合物（０．０００７８モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．００３モル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．００２３モル）を滴下し、反応混合物を０℃から室温で約２時間攪拌した。反応混合物を次にジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製標記化合物を得た。
【０１５６】
ステップｂ：式ＸＸＶＩＩＩ
式ＸＸＶＩＩの化合物（０．０００７６モル）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、硫化ナトリウム・９Ｈ２Ｏ（０．００１９モル）を添加し、反応混合物を９０〜１００℃で約１４〜１６時間還流させた。過剰の溶媒を蒸発させ、水を残留物に添加し、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、純粋な標記化合物を得た。
【０１５７】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１６．２４（Ｍ＋＋１）。
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１０）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３０２．１７（Ｍ＋＋１）。
【０１５８】
式ＸＸＩＸの化合物の合成
式ＸＸＶＩＩＩの化合物（０．０００１５モル）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０００１５モル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で約５時間攪拌した。残留物を濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、固体化合物を得、これを分取ＴＬＣにより、５０％ヘキサン中酢酸エチルを用いてさらに精製した。
【０１５９】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−７−ヒドロキシ−１−オキサ−７−チオニア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１０９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３２．２４（Ｍ＋＋１）。
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシ−５−オキサ−２−チオニア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１１３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１７．９８（Ｍ＋＋１）。
【０１６０】
式ＸＸＸの化合物の合成
式ＸＸＶＩＩＩの化合物（０．０００２２モル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０００３３モル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得、これを分取ＴＬＣにより酢酸エチルを溶離剤として使用してさらに精製した。
【０１６１】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−７−チア−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン７，７−ジオキシド（化合物番号１１４）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４７．９２（Ｍ＋＋１）。
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−５−オキサ−２−チア−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン２，２−ジオキシド（化合物番号１２０）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３３３．９２（Ｍ＋＋１）。
【０１６２】
スキームＶＩＩ
式ＸＸＸＩＶの化合物の合成
ステップａ：式ＸＸＸＩＩ
式ＸＸＸＩＩの化合物をＷＯ２００５／０２１５１５に記載された手順にしたがって調製した。
【０１６３】
ステップｂ：式ＸＸＸＩＩＩ
式ＸＸＸＩＩの化合物（０．０００７１モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶かした。メタノール（５ｍＬ）をこれに添加した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００１４モル）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。水を残留物に添加し、酢酸エチルを用いて抽出を行い、残留物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物を得、シリカゲル（１００−２００）を用いたカラムクロマトグラフィーによりこれをさらに精製した。
【０１６４】
ステップｃ：式ＸＸＸＩＶ
式ＸＸＸＩＩＩの化合物（０．０００２７モル）をエタノール：水（１０：２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、水酸化カリウム（０．０００５モル）を添加し、反応混合物を還流温度で一夜攪拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去した。水を残留物に添加し、これを酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６５】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
７−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−２，５−ジオキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン（化合物番号１２３）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２８６．０２（Ｍ＋＋１）。
【０１６６】
スキームＶＩＩＩ
式ＸＸＸＶＩＩの化合物の合成
ステップａ：式ＸＸＸＶａ
ジクロロメタン（５ｍＬ）中シクロペンタン１，３−ジオール（０．００１４モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．０００８モル）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０００８モル）を用いて室温で滴下処理し、反応混合物を約１４時間攪拌した。反応混合物を次いでジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０１６７】
ステップｂ：式ＸＸＸＶ
スキームＩにしたがって調製した。
【０１６８】
ステップｃ：式ＸＸＸＶＩ
式ＸＸＸＶの化合物（０．０００３５モル）、式ＸＸＸＶａの化合物（０．０００３５モル）およびトリフェニルホスフィン（０．０００５２モル）を一緒にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶かし、反応混合物を約１０分間撹拌し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０００５２モル）を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６９】
ステップｄ：式ＸＸＸＶＩＩ
式ＸＸＸＶＩの化合物（７０ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶かし、一夜撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いて分取ＴＬＣにより精製を行って、純粋な標記化合物を得た。
【０１７０】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］シクロペンタノール（化合物番号１２９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７０．１３（Ｍ＋＋１）。
【０１７１】
スキームＩＸ
式ＸＸＸＩＸの化合物の合成
式ＸＸＸＶの化合物（０．７０１ミリモル）、酢酸第二銅（０．７０１ミリモル）、４−（ｎ−ブトキシカルボニル）アミノフェニルボロン酸（１．４ミリモル）、４Åモレキュラシーブを一緒にジクロロメタン中に溶かした。トリエチルアミン（３．５０５ミリモル）を反応混合物に添加し、一緒に室温で一夜攪拌した。セライトパッドを通して反応混合物を次に濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７２】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１２５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７７．０７（Ｍ＋＋１）。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８０．０９（Ｍ＋＋１）。
３−［３−（４−クロロフェノキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９６．１１（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３３）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４６．１４（Ｍ＋＋１）。
３−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３０．１８（Ｍ＋＋１）。
【０１７３】
式ＸＬの化合物の合成
｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号１２５）（５０ｍｇ）をエーテル性ＨＣｌ中に溶解させ、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得、これをヘキサンで洗浄し、乾燥した。
【０１７４】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アニリンの塩酸塩（化合物番号１２４）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７７．０（Ｍ＋＋１）。
【０１７５】
式ＸＬＩの化合物の合成
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アニリンの塩酸塩（化合物番号１２４）（８０ｍｇ、０．２１２ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（０．４２４ミリモル）をピリジン（１ｍＬ）中に溶かし、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水を残留物に添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物を得、これを分取ＴＬＣによりさらに精製した。
【０１７６】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
【０１７７】
Ｎ−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド（化合物番号１３６）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５５．１０（Ｍ＋＋１）。
【０１７８】
式ＸＬＩＩの化合物の合成
４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］アニリンの塩酸塩（化合物番号１２４）（８０ｍｇ、０．２１２ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４２５ミリモル）および無水酢酸（０．４２５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の標記化合物を得、これを分取ＴＬＣにより精製した。
【０１７９】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
Ｎ−｛４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン−３−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（化合物番号１３５）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１９．１３（Ｍ＋＋１）。
【０１８０】
スキームＸ
式ＸＬＩＶの化合物の合成
式ＸＸＸＶの化合物（０．３５０ミリモル）およびブロモベンゼン（０．６３６ミリモル）をピリジン（２．５ｍＬ）中に溶かし、炭酸カリウム（０．５０７ミリモル）を添加し、反応混合物を１５０℃で約５分間撹拌した。Ｃｕ粉（０．３１４ミリモル）を添加し、混合物を再度１５０℃で約２４時間撹拌した。これをＨＣｌで中和し、水を添加し、酢酸エチルを用いて抽出を行い、ブライン溶液で洗浄を行い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗混合物を得、３０％ヘキサン中酢酸エチルを溶離剤として用いて分取ＴＬＣにより精製によりこれを精製した。
【０１８１】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フェノキシフェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１１２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６１．９６（Ｍ＋＋１）。
【０１８２】
式ＸＬＶＩの化合物の合成
式ＸＸＸＶの化合物（０．５２６ミリモル）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中溶液に、フッ化カリウムのジメチルスルホキシド中懸濁液（１．０５２ミリモル）を添加し、続いて炭酸セシウム（２．１０４ミリモル）を添加し、約１０分間攪拌した。４−ブロモピリジン（０．７８４ミリモル）を添加し、反応混合物を１４０℃で約６時間還流させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８３】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−エン（化合物番号１３７）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６２．９２（Ｍ＋＋１）。
【０１８４】
スキームＸＩ
式ＸＬＶＩＩＩの化合物の合成
次の式ＸＬＶＩＩＩの化合物をＷＯ２００５／０２１５１５に記載されている手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデク−２−エン（化合物番号１１８）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６９．９９（Ｍ＋＋１）。
【０１８５】
式ＸＬＩＸの化合物の合成
式ＸＬＶＩＩＩの化合物（０．２７１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリクロロ酢酸（１．３５５ミリモル）を約１時間で滴下した。水（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を約６時間激しく撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＴＬＣにより精製した。
【０１８６】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オン（化合物番号１１９）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２６．０（Ｍ＋＋１）。
【０１８７】
式Ｌの化合物の合成
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オン（化合物番号１１９）（２００ｍｇ、０．６１５ミリモル）のメタノール：テトラヒドロフラン（０．２：５．０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２３０ミリモル）を添加した。反応混合物を約３時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。過剰の溶媒を除去し、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を分取ＴＬＣにより精製した。
【０１８８】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オール（化合物番号１２２）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２７．９８（Ｍ＋＋１）。
【０１８９】
式ＬＩの化合物の合成
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オン（化合物番号１１９）（２５０ｍｇ、０．７６９ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．５３８ミリモル）および炭酸カリウム（５３０ｍｇ、３．８４５ミリモル）を一緒にアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶かした。反応混合物を約６時間室温で撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、水を残留物に添加した。析出した固体を濾過し、真空下で乾燥した。
【０１９０】
次の化合物を前記手順にしたがって調製した。
３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−オンオキシム（化合物番号１２１）；
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４０．９９（Ｍ＋＋１）。
【実施例１】
【０１９１】
生物学的検定法
ＰＤＥ−４酵素分析
ＰＤＥ−４阻害物質の化合物の有効性を、ＰＤＥ４ＢまたはＰＤＥ７Ａ源としてＰＤＥ４Ｂ２またはＰＤＥ７Ａ１プラスミドでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞溶解物を用いた酵素分析により測定した。いくつかの化合物をＰＤＥ７Ａ酵素に対してスクリーンした。酵素反応を、ｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下、３０℃、試験化合物の存在下または不在下で４５〜６０分間行った。この反応混合物のアリコートをＥＬＩＳＡ分析のためにさらに採取し、キットのプロトコルを行って試料中のｃＡＭＰのレベルを決定した。試料中のｃＡＭＰの濃度はＰＤＥ−４またはＰＤＥ−７酵素阻害の程度と直接相関した。結果を制御（％）として表し、試験化合物のＩＣ５０値を報告した。試験化合物のＩＣ５０値は約１０μＭから約１ｎＭ濃度の範囲であることが判明した。
【０１９２】
ＴＮＦ−α放出についての細胞ベースの分析
ヒト末梢血単核細胞の単離法；
ヒト全血を、ヘパリンまたはＥＤＴＡを抗凝固剤として含むバキュテナーチューブ中に集めた。血液を滅菌リン酸緩衝食塩水中で希釈し（１：１）、１５ｍＬ円錐遠心管中、５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ勾配（密度１．０７７  ｇ／ｍＬ）上に１０ｍＬを慎重に積層した。試料を３０００ｒｐｍで２５分間、スイングアウトローター中、室温で遠心分離した。遠心後、細胞の接触面を集め、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝食塩水）で少なくとも１：５に希釈し、２５００ｒｐｍで１０分間、室温で遠心分離することにより３回洗浄した。細胞を無血清ＲＰＭＩ１６４０培地中、２００００００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。
【０１９３】
ヒトＰＢＭＮＣのＬＰＳ刺激：
ＰＢＭＮ細胞（０．１ｍＬ；２００００００／ｍＬ）を２０ｍＬの化合物（最終ＤＭＳＯ濃度０．２％）とともに１０分間、平底９６穴マイクロタイタープレート中で同時インキュベート（ｃｏ−ｉｎｃｕｂａｔｅ）した。化合物をまずＤＭＳＯ中に溶解させ、培地中に０．２％ＤＭＳＯの最終濃度になるように希釈した。ＬＰＳ（１ｍｇ／ｍＬ、最終濃度）を次に、各ウェルあたり１０μｌの体積で添加した。３０分後、２０μｌのウシ胎仔血清（最終濃度１０％）を各ウェルに添加した。培養物を３７℃で、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中、一夜インキュベートした。上清を次に除去し、商業的キット（例えばＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＴＮＦ−α放出についてＥＬＩＳＡにより試験した。処置ウェル中のＴＮＦ−αのレベルを、ビヒクル処置された対照と比較し、化合物の阻害能力を、グラフパッドプリズムを用いることにより計算したＩＣ５０値として表した。いくつかの化合物のＩＣ５０値は、約１０μＭから約１００ｎＭの濃度の範囲にあることが判明した。
【０１９４】
阻害率（％）＝１００−（薬剤処置におけるＴＮＦ−α（％）／ビヒクル処置におけるＴＮＦ−α（％））×１００
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害物質またはコルチコステロイドとの組み合わせにおけるＰＤＥ４阻害物質の有効性を評価するためのインビトロ分析
手順は、試験化合物を単独または他の治療薬との組み合わせのいずれかで最適用量以下で添加する以外は前記と同じである。単独で使用した場合の個々の化合物と比較して、ＰＤＥ４阻害物質とコルチコステロイドまたはＰＤＥ４阻害物質とｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害物質との組み合わせに関して相乗効果が見られた。
【０１９５】
β２−作用薬との組み合わせにおけるＰＤＥ４阻害物質の有効性を評価するためのインビトロ分析
Ｕ９３７細胞での細胞内ｃＡＭＰ上昇の測定
Ｕ９３７細胞（ヒト前単球細胞系）を、エンドトキシンを含まないＲＰＭＩ１６４０＋１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化ウシ胎仔血清および１％（ｖ／ｖ）の抗生物質溶液（５０００ＩＵ／ｍＬペニシリン、５０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を含むＨＥＰＥＳ培地中で成長させる。細胞（０．２５ｘ１０６／２００μｌ）をＫｒｅｂｓの緩衝溶液中に再懸濁させ、３７℃で１５分間、試験化合物またはビヒクル（２０μｌ）の存在下でインキュベートする。５０μｌの１０μＭプロスタグランジン（ＰＧＥ２）の添加によりｃＡＭＰ生成を開始する。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ（５０μｌ）を添加することにより反応を停止させ、分析混合物を３０分間氷上に置く。試料を遠心分離し（４５０ｇ、３分）、ｃＡＭＰ酵素結合免疫吸着測定キット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を用いて上清中でｃＡＭＰのレベルを測定する。次式およびグラフパッドプリズムを用いて測定したＩＣ５０値により阻害率（％）を計算する。
阻害率（％）＝１００−（薬剤処置における変化率（％）／ビヒクル処置における変化率（％））×１００
【０１９６】
ＰＤＥ４阻害物質のムスカリン性レセプター拮抗物質との組み合わせにおける有効性を評価するためのインビトロ機能分析
動物および麻酔
Ｒａｎｂａｘｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの実験動物施設からモルモット（４００〜６００ｇｍ）を入手する。麻酔（ペントバルビタールナトリウム、３００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ）下で気管を摘出し、直ちに氷冷されたＫｒｅｂｓ  Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中で保存する。インドメタシン（１０ｕＭ）はＫＨ緩衝液全体にわたって存在し、気管支活性プロスタノイドの形成を防止する。
【０１９７】
気管実験：
接着性筋膜から組織はがし、これを等しいサイズ（各断片で約４〜５の気管リング）に切断する。慎重にこすることにより、平滑筋に対する損傷を最小限にして上皮を除去する。平滑筋帯は無傷のままで気管を背中表面に沿って切開し、片側から交互に連続して横に切断して、調製物を完全に横切断しないようにする。糸を用いて切断されたリングの反対端を結ぶ。３７℃に維持され、カーボゲン（ｃａｒｂｏｇｅｎ）を吹き込まれた１０ｍＬのＫｒｅｂｓ  Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔを含む分離組織浴中に１ｇｍの基礎張力で組織をマウントする。緩衝液を約１時間で４〜５回交換する。安定化させるために組織を１時間平衡化させる。１時間後、組織を１ｕＭカルバコールで攻撃する。２回類似した応答が連続して得られるまで、２〜３回洗浄するたびにこの操作を繰り返す。安定化の最後に組織を３０分間洗浄し、続いて組織を１μＭカルバコールで収縮させる前に最適用量以下のＭＲＡ／ビヒクルとともに２０分間インキュベーションし、続いて、安定化・発生張力／応答に関してＰＤＥ４阻害物質［１０−９Ｍ〜１０−４Ｍ  ］の弛緩作用を評価する。Ｐｏｗｅｒｌａｂデータ取得システムまたはＧｒａｓｓポリグラフ（Ｍｏｄｅ１，７）のいずれかで組織の収縮反応を記録する。弛緩を最大カルバコール反応の割合（％）として表す。データをｎ回の観察についての平均±ｓ．ｅ．平均として表す。１ｕＭカルバコールに対して最大弛緩の５０％をもたらす濃度としてＥＣ５０を計算する。非パラメータ不対ｔ−テストを用いて処置組織および対照組織間の弛緩率（％）を比較する。＜０．０５のｐ値を統計的に有意であるとみなす。
【０１９８】
ベータ作用薬と併用したＰＤＥ４阻害物質の有効性を評価するためのインビトロ機能的分析
実験手順：
実験手順およびデータ分析は、組織を１μＭカルバコールまたは１０μＭヒスタミンで安定化し、３０分間洗浄し、続いてヒスタミン（１０μＭ）またはカルバコール（１μＭ）で前収縮する以外は前述と同じであった。張力を発生させて、１５〜２０分間安定化させ、続いてベータ作用薬を累積的に添加した後、最適用量以下のＰＤＥ４阻害物質とともにインキュベーションした。ＰＤＥ４阻害物質を添加すると、ベータ作用薬の弛緩作用の増強作用が見られた。
【０１９９】
ＭＲＡ化合物との組み合わせにおけるＰＤＥ４阻害物質の有効性を評価するためのインビトロ分析
ラットにおけるＬＰＳ誘発性気道過敏性
薬物治療
ＰＤＥ−４阻害物質およびムスカリン性レセプター拮抗物質を麻酔下、様々な用量で、単独または組み合わせのいずれかで気管内に注入した。
【０２００】
方法
Ｗｉｓｔａｒラット（２５０〜３５０ｇｍ）を全身プレチスモグラフ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．、ＵＳＡ）のボディーボックス中に入れて、気管支収縮作用を誘発した。動物をボディーボックス中で順応させ、それぞれ２分間ＰＢＳ（アセチルコリンのビヒクル）またはアセチルコリン（即ち、２４、４８、９６、１４４、３８４、および７６８ｍｇ／ｍＬ）で連続して攻撃した。Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＸＡソフトウェア（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ＵＳＡ）を用いてオンラインで３分間呼吸パラメータを記録した。２分間で動物を回復させ、その後、次に高い用量のアセチルコリン（ＡＣｈ）で攻撃した。ラットの肺抵抗（Ｐｅｎｈ）がＰＢＳ攻撃に関して見られる値（ＰＣ−１００）の２倍に達するまでこのステップを繰り返した。ＰＢＳ／ＡＣｈ攻撃後、各ラットにおけるＰｅｎｈ値（気道抵抗指数）をＰＢＳおよび様々な用量のＡＣｈの存在下で得た。Ｐｅｎｈを、任意の選択された用量のＡｃｈでのＰＢＳ反応率（％）で表した。選択された用量のＡｃｈでのＰｅｎｈをＰＢＳ反応率（％）として表した。このようにして計算されたＰｅｎｈ値をＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）に入力し、非線形回帰分析を用いてＰＣ１００（ＰＢＳ値の２倍）値を計算した。次式を用いて阻害率（％）を計算した。
阻害率（％）＝［（Ｐ１００ＴＥＳＴ−Ｐ１００ＣＯＮ）／（７６８−ＰＣ１００ＣＯＮ）］×１００
式中、
ＰＣ１００ＣＯＮ＝ビヒクル処置群におけるＰＣ１００
ＰＣ１００ＴＥＳＴ＝所与の用量の試験化合物で処置された群におけるＰＣ１００
７６８は使用されたアセチルコリンの最大量である。
【０２０１】
選択されたＰＤＥ４阻害物質とＭＲＡ化合物との組み合わせについて、単独で使用される場合の個々の化合物と比べて相乗効果が見られた。
【０２０２】
コルチコステロイドとの組み合わせにおけるＰＤＥ４阻害物質の有効性を評価するためのインビトロ分析
ＬＰＳ誘発性ラット好中球増加症モデル
薬物治療
ＰＤＥ−４阻害物質およびコルチコステロイドを麻酔下で、様々な用量で、単独または組み合わせで気管内に注入した。
【０２０３】
ＬＰＳ攻撃：薬剤注入の１時間後、（ＬＰＳ  ２０μｇ／ＰＢＳ  ２００μｌ）を気管内に注入した。ビヒクル処置されたラットの１群に２００μｌのリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）を注入し、負の対照とした。
【０２０４】
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）：ＬＰＳ攻撃の２時間後、気管支肺胞洗浄を行った；チオペントンナトリウム（１５０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．）を用いて動物を犠牲にした。気管にカニューレを挿入し、ハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳＳ）（５ｍＬｘ１０回）を用いてＢＡＬを行った。気管支肺胞洗浄液を８００ｇで５分間、４℃で遠心分離し、ペレットを１ｍＬのＨＢＳＳ中に再懸濁させた。血球計を用いることにより、再懸濁させた試料中で全白血球計数を行った。スライドガラス上で再懸濁された気管支肺胞洗浄液を用いて遠心分離調製物を作製し、リーシュマン染色剤を用いて染色し、次いで好中球計算のために白血球分画を行った。一元配置分散分析を用いてビヒクル対照群に関して様々な処置群における各パラメータについての統計的有意性を決定し、続いて多重比較のためにダネットの「ｔ」テストを行った。≦０．０５のｐレベルを統計的に有意であると見なした。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ４．２を用いた濃度および阻害率（％）の回帰分析によりＥＤ５０値を得た。次式を用いて阻害率（％）を計算した。
阻害率（％）＝［（ＮｅｕＬＰＳ−ＮｅｕＴＥＳＴ）／（ＮｅｕＬＰＳ−ＮｅｕＰＢＳ）×１００
式中、
ＮｅｕＬＰＳ＝ビヒクル処置されたＬＰＳ攻撃群における好中球数
ＮｅｕＴＥＳＴ＝所与量の試験化合物で処置された群における好中球数
ＮｅｕＰＢＳ＝ＰＢＳで攻撃された群における好中球の割合（％）
単独で使用された場合の個々の化合物と比較して、選択されたＰＤＥ４阻害物質とコルチコステロイドとの組み合わせに関して相乗効果が見られた。
【国際調査報告】
2010504323.tif 000126
2010504323.tif 000127
2010504323.tif 000128