(57)【要約】     本発明は、Ａ及びＲ１が明細書中に記載された意味を有する、式（Ｉ）の新規なチアゾリジン誘導体、及び医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用に関する。2010522737.tif 000069【選択図】   なし
2010522737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2010522737.tif 000065
式中
Ａは、
【化２】
2010522737.tif 000066
を表し、
ＸはＯ又はＳを表し；
Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｄは、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ１は、アリールを表し、当該アリール基は、フェニル−、ナフチル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−及び３−ビフェニル基から成る群より選択され、当該基は未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びニトロから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。
【請求項２】
チアゾリジン環におけるキラル中心が（Ｒ）−配置にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2010522737.tif 000067
を表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＳを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが
【化４】
2010522737.tif 000068
を表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｄが、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がアリールを表し、当該アリール基が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基から成る群より選択され、当該基が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；
又はＲ１が、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該基は未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がアリールを表し、当該アリール基が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基から成る群より選択され、当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−ベンズアミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−３−ブロモ−ベンズアミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；  
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
クロマン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
クロマン−８−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
クロマン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
クロマン−８−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
５−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
５−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；及び
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド。
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、例えばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬を製造するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の新規なチアゾリジン誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献１）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献２）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（非特許文献３）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、チアゾリジン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinkingdisorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１か又はＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が特許文献に開示されている（特許文献１）。オレキシン受容体拮抗薬として有用なモルホリン誘導体が特許文献に開示されている（特許文献２）。オレキシン受容体拮抗薬として有用なＮ−アロイル環状アミン誘導体が特許文献に開示されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報第０１／９６３０２号
【特許文献２】国際公開公報第０２／４４１７２号
【特許文献３】国際公開公報第０２／９０３５５号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573-585
【非特許文献２】Sakurai T.ら、Cell、1998、92、573-585
【非特許文献３】Chemelli R.M.ら、Cell、1999、98、437-451
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としてのチアゾリジン誘導体を初めて記述するものである。
i)     本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物にある:
【化１】
2010522737.tif 000003
式中
Ａは、
【化２】
2010522737.tif 000004
を表し、
ＸはＯ又はＳを表し；
Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｄは、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｒ１は、アリールを表し、当該アリール基は、フェニル−、ナフチル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−及び３−ビフェニル基から成る群より選択され、当該基は未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びニトロから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。  
【０００９】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１０】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００１１】
（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、用語（Ｃ１−４）アルキルが前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはメトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００１２】
「アリール」を表す「Ｄ」は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたナフチル又は（好ましくは）フェニル（好ましくは１又は２個の置換基により置換されたフェニル）を意味し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より；最も好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される。「アリール」を表す「Ｄ」の例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１３】
「アリール」を表す「Ｒ１」は、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル及び３−ビフェニル−基から成る群より選択される基を意味する。「Ｒ１」に対して用いられる上記のアリール基は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びニトロから成る群より；好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから；最も好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから、独立に選択される。亜態様の一つにおいて、「アリール」を表す「Ｒ１」は、ナフチル−又は（好ましくは）フェニル基を表し、当該基は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され（好ましくは１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びニトロから成る群より；特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル（好ましくは：ハロゲン）から独立に選択される。加えて、別の亜態様においては、「アリール」を表す「Ｒ１」は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−；ベンゾ［１，３］ジオキソリル−；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基（特に２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基）を意味する。この亜態様の当該アリール基は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され（好ましくは１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より；好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される。好ましい亜態様において、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−及び３−ビフェニル基は、好ましくは未置換である。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基は、好ましくは未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）により置換される。別の好ましい亜態様において、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基は、２個の置換基によって置換されていてもよく、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−４）アルコキシから独立に選択される。
【００１４】
「アリール」を表す「Ｒ１」の例は、ナフチル、３−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、３−ビフェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、クロメン−５−イル、クロマン−５−イル、クロマン−８−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル及び４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イルである。好ましくは、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、クロマン−５−イル、クロマン−８−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル及び４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イルである。別の態様において、「アリール」を表す「Ｒ１」の好ましい例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３−ブロモフェニルである。
【００１５】
ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素及び硫黄からそれぞれ独立に選択される１，２又は３個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環又は二環式（好ましくは８−〜９−員二環式）芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のリストに加えて、さらなる例は、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。好ましい例は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。別の態様において、好ましい例は、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より；特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから；好ましくは（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから、独立に選択される。別の態様において、そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルであり、当該基は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、最も好ましくは、未置換であるか、１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル（好ましくは（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される。
【００１６】
特に、置換基「Ｒ１」に対して用いられる上記の「ヘテロアリール」基は、好ましくは以下のように置換される：チエニル基はハロゲンで置換される；チアゾリル基は、２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換される；ピラゾリル基は、２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換される；ピリジル基は、１個のハロゲンで置換される；インドリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換される；インダゾリル基は、未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換される；ベンズオキサゾリル基は、未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換される；ベンゾチアゾリル基は、未置換であるか、又は１個のハロゲンで置換される；ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル及びベンゾイソチアゾリル基は、未置換である；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルは、未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換される；ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換される；そしてイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基は、１個の（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）で置換される；ベンゾフラニル基は、好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より、特に（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから、独立に選択される。当該ベンゾフラニル基の例は、ベンゾフラン−４−イル、７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル、７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル、２−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル、３−メチル−ベンゾフラン−４−イル、２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−４−イル、５−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、７−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、６−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、６−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−イル、２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−イル、７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−イル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−イル及び２−メチル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−イルである。
【００１７】
ii)    本発明のさらなる態様は、チアゾリジン環におけるキラル中心が、（Ｒ）−配置にある、態様ｉ）に従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
iii)   本発明のさらなる態様は、Ａが
【化３】
2010522737.tif 000005
を表す、態様ｉ）又はｉｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００１８】
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、Ａが
【化４】
2010522737.tif 000006
を表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００１９】
ｖ）   本発明のさらなる態様は、ＸがＳを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２０】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、ＸがＯを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２１】
ｖｉｉ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２２】
ｖｉｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ａが
【化５】
2010522737.tif 000007
を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従うチアゾリジン誘導体に関する。
【００２３】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｄが、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２４】
ｘ）   本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリールを表し、当該アリール基が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基から成る群より選択され、当該基が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；  
又はＲ１が、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２５】
ｘｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該基は未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２６】
ｘｉｉ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２７】
ｘｉｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロアリールを表す場合には、それが
【化６】
2010522737.tif 000008
及び、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたベンゾフラニルから成る群より選択される基を表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２８】
ｘｉｖ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロアリールを表し、当該ヘテロアリールが、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、インダゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから成る群より選択され、当該基は、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００２９】
ｘｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、未置換であるか、１，２又は３個の置換基により置換された（好ましくは、１個の置換基により置換された）ナフチル−又はフェニル基（好ましい）を表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン及びニトロから成る群より（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル  から（好ましくは：ハロゲン））独立に選択される、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３０】
ｘｖｉ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリールを表し、当該アリール基が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、２Ｈ−クロメニル−、クロマニル−及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基から成る群より選択され、当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｘ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３１】
ｘｖｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリール基を表す場合には、当該アリール基は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、クロマニル−及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基から成る群より選択され、当該基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｘ）又はｘｖｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３２】
ｘｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリール基を表す場合には、当該アリール基が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基から成る群より選択され、当該基が未置換である、態様ｉ）〜ｘ）又はｘｖｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３３】
ｘｉｘ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
【化７】
2010522737.tif 000009
から選択される基を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３４】
ｘｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、
【化８】
2010522737.tif 000010
からなる群より選択される基を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３５】
ｘｘｉ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
【化９】
2010522737.tif 000011
から成る群より選択される基を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３６】
ｘｘｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
【化１０】
2010522737.tif 000012
を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）又はｘｘｉ）のいずれかに従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３７】
ｘｘｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、
Ａが
【化１１】
2010522737.tif 000013
を表し；
ＸがＳ又はＯを表し；
Ｄが、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；かつ
Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル、７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル、クロマン−５−イル、クロマン−８−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル及び４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イルから選択される基を表すか；
又はＲ１が、
【化１２】
2010522737.tif 000014
及び、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたベンゾフラニルから選択される基を表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択されるか；
又はＲ１が、１個のハロゲン又はニトロで置換されたフェニル、ナフチル、１個のハロゲンで置換されたピリジル、１個のハロゲンで置換されたチエニル、２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換されたチアゾリル又は２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換されたピラゾリルを表す（特に、Ｒ１が、
【化１３】
2010522737.tif 000015
、１個のハロゲンで置換されたフェニル、１個のハロゲンで置換されたピリジル又は１個のハロゲンで置換されたチエニルを表す）、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体に関する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合における置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００３９】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４０】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs"、Int. J.Pharm. （1986）、33、201-217を参照してもよい。
【００４２】
態様ｉ）に従う、式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−ベンズアミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−３−ブロモ−ベンズアミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；及び
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド。
【００４３】
態様ｉ）に従う、式（Ｉ）の好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
ナフタレン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−３−ニトロ−ベンズアミド；  
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
クロマン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
クロマン−８−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
クロマン−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
クロマン−８−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
５−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
２−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
５−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
７−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−７−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−クロロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；及び
２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド。
【００４４】
態様ｉ）に従う、式（Ｉ）の好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−チアゾリジン−４−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド；及び
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−３−（ビフェニル−２−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００４６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、TheScience and Practice of Pharmacy、21st Edition (2005)、Part 5、“PharmaceuticalManufacturing” [Lippincott Williams & Wilkinsにより出版]を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノスの投与形態とすることにより遂行することができる。
【００４７】
本発明はまた、薬剤的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾病又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００４８】
式（I）の化合物は医薬の製造のために使用されてもよく、そして下記の群より選択される疾病の予防又は治療に好適である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、例えばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００４９】
式(Ｉ)の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００５０】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Drinking disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００５１】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００５２】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００５３】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００５４】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用及び乱用。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義された意味を有する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、薬学的に許容されるそれらの化合物の塩に変換してもよい。
【００５６】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【化１４】
2010522737.tif 000016
式（Ｉ）のチアゾリジン誘導体は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の極性非プロトン性溶媒中で、ＲＴにて、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ／ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ等のカップリング剤の存在下、構造（３）のチアゾリジン誘導体を、一般式Ａ−ＣＯＯＨの酸と反応させることにより製造してもよい。一般式Ａ−ＣＯＯＨの酸は、商業的に入手可能であるか、又は下記の方法に従って合成される。構造（３）のチアゾリジン誘導体は、構造（２）の化合物の、ジオキサン中ＨＣｌ、ＤＣＭ中ＴＦＡ、ニートＴＦＡ等の酸による、ＲＴにおける処理により、製造してもよい。構造（３）の化合物は、遊離塩基、又は塩酸塩等のそれらの塩として使用してもよい。
【００５７】
構造（２）の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の極性非プロトン性溶媒中、ＲＴにて、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ等のカップリング剤の存在下、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ等の添加剤の存在下又は非存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下において、商業的に入手可能な、構造（１）の４−アミノメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、一般式Ｒ１−ＣＯＯＨの酸と反応させることにより製造してもよい。一般式Ｒ１ＣＯＯＨの酸は、商業的に入手可能であるか、又は下記の方法に従って合成される。
【００５８】
カルボン酸Ａ−ＣＯＯＨの製造
Ａがチアゾール−４−イル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、商業的に入手可能であるか、又はスキーム２に従って合成できる。
【化１５】
2010522737.tif 000017
【００５９】
ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下、ＲＴにおける、ＴＨＦ等の非プロトン性極性溶媒中での、メチルジクロロアセテート（５）の、式Ｄ−ＣＨＯのアルデヒドとの反応により、３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（６）が得られる。構造（６）の化合物は、ＲＴにおける、ＭｅＣＮ等の溶媒中での、商業的に入手可能なチオアミドＲ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２との反応により変換することができ、チアゾール−４−カルボン酸エステル誘導体（７）を与える。メタノール等の溶媒中における、水酸化ナトリウム等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するチアゾール−４−カルボン酸誘導体（８）を与える。式Ｄ−ＣＨＯのアルデヒドは、商業的に入手可能であるか、当業者によく知られている。
【００６０】
Ａがチアゾール−５−イル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、商業的に入手可能であるか、又はスキーム３に従って合成される。
【化１６】
2010522737.tif 000018
【００６１】
商業的に入手可能な３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（９）を、ＳＯ２Ｃｌ２とともに、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で還流することにより、対応する２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１０）を得ることができる。構造（１０）の化合物は、ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下における、ＴＨＦ等の溶媒中での、還流温度における、商業的に入手可能なチオアミドＲ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２との反応により、対応するチアゾール−５−カルボン酸エステル誘導体（１１）に変換することができる。エタノール等の溶媒中におけるＫＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するチアゾール−５−カルボン酸誘導体（１２）を与える。
【００６２】
Ａがオキサゾール−４−イル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、商業的に入手可能であるか、又はスキーム４に従って合成される。
【化１７】
2010522737.tif 000019
【００６３】
氷酢酸等の酸の存在下における、商業的に入手可能な３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１３）の、亜硝酸水溶液との反応により、対応するオキシム誘導体（１４）を得ることができる。２−アセタミド−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１５）は、構造（１４）の化合物から、氷酢酸等の酸及び触媒量の塩化水銀等の金属塩化物及び亜鉛粉末の存在下、無水酢酸を用いて、合成することができる。対応するオキサゾール−４カルボン酸エステル誘導体（１６）への環化は、クロロホルム中の塩化チオニル等の脱水条件下にて行うことができる。エタノール／水等の溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するオキサゾール−４カルボン酸誘導体（１７）を与える。
【００６４】
Ａがフェニル−２−イル誘導体を表すカルボン酸誘導体Ａ−ＣＯＯＨは、商業的に入手可能であるか、又はスキーム５に従って合成できる。
【化１８】
2010522737.tif 000020
【００６５】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の触媒及びＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、加熱下における、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中における、商業的に入手可能な（２−カルボキシフェニル）−ボロン酸誘導体（１８）又はそれらのエステルの、商業的に入手可能な式Ｄ−Ｂｒ又はＤ−Ｉの臭化アリール又はヨウ化アリールとの反応は、必要であれば、周知の方法を用いたエステルのけん化の後、対応するフェニル−２−カルボン酸誘導体（１９）を与える。また、商業的に入手可能な２−ブロモ−若しくは２−ヨード−安息香酸又はそれらのエステルの、商業的に入手可能な式Ｄ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体との、前記の条件を用いた反応は、対応するフェニル−２−カルボン酸誘導体（１９）を与える。
【００６６】
カルボン酸Ｒ１−ＣＯＯＨの合成
式Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボン酸は、商業的に入手可能であるか、又は当業者によく知られている（Ｌｉｔ．例えば、ＷＯ２００１／９６３０２；T. Eicher、S. Hauptmann ”The chemistry of heterocycles:Structure、Reactions、Syntheses、and Applications”、2nd Edition 2003、Wiley、ISBN978-3-527-30720-3）。
【００６７】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、商業的に入手可能であるか、又はスキーム６に従って合成できる。
【００６８】
経路Ａ：２−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（２０）のチオウレアとの反応により、アミノ−チアゾール（２１）を得ることができる。エステル（２２）への変換は、ブロモアセトアルデヒド  ジエチルアセタールから、酸性条件下、ｉｎ−ｓｉｔｕで生成し得るブロモアセトアルデヒドを用いて行うことができる。水酸化ナトリウム等の塩基を用いたけん化の後、所望の酸（２３）を得ることができる。
【化１９】
2010522737.tif 000021
【化２０】
2010522737.tif 000022
【００６９】
経路Ｂ：構造（２４）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールとともに、トルエン等の溶媒中で加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（２５）を得ることができる。それらは、エチルブロモアセテートを用いてアルキル化することができ、それぞれのチアゾリウムブロミド（２６）を生成し、ＤＢＵ等の強塩基を用いてエステル（２７）に環化することができる。エタノール／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸誘導体（２８）を与える。
【００７０】
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム７に従って合成できる。
【００７１】
フッ化セシウムの存在下における、２−メチルスルファニルチアゾール（２９）のトリメチルシリルメチル  トリフルオロメタンスルホネートとの反応、続く、得られるチアゾリニウム塩のエチルプロピオレートとの反応による環化により、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール（３０）を得ることができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体（３１）を与える(Berry C.R.ら、Organic Letters、2007、9、21、4099-4102)。
【化２１】
2010522737.tif 000023
【００７２】
ＮＢＳとの反応による（３０）の臭素化、続く、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等のパラジウム触媒の存在下での、ジメチル亜鉛との反応による、得られる粗製エチル  ６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキシレートのメチル化により、エステル（３２）を得る。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸誘導体（３３）を与える。
【００７３】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム８及び９に従い、文献に従って合成できる。
【００７４】
ＥｔＯＨ中における、濃硫酸を用いた３−ヒドロキシ−アントラニル酸（３４）のエステル化は、対応するエチルエステル（３５）を与える。ＤＭＦ等の溶媒中での、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、塩化アセチルによる環化は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（３６）を与える。構造（３６）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を用いて、任意にアルキル化することができる。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中での、ＮａＯＨ等の塩基を用いたけん化は、対応する酸（３７）又は（３８）を与える。ＢＦ３−ジエチルエテレートの存在下における、ＮａＢＨ４による、構造（３６）の化合物の還元は、対応する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体を与え、これは、前記のように、任意にアルキル化及び／又はけん化することができ、対応する酸（４０）又は（４１）を与える(Kuroita T.ら、Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996,44,4,756-764)。
【化２２】
2010522737.tif 000024
【化２３】
2010522737.tif 000025
【００７５】
パラジウム触媒の存在下における、メチル  ３−ニトロサリチレート（４２）の水素化は、アニリン誘導体（４３）を与え、これは、前記のように、クロロ塩化アセチルを用いて、エステル（４４）に環化することができる。ＢＦ３−ジエチルエテレートの存在下における、ＮａＢＨ４を用いた、構造（４４）の化合物の還元は、対応する３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体を与え、これは、前記のように、任意にアルキル化及び／又はけん化することができ、対応する酸（４５）又は（４６）を与える(Kuroita T.ら、Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996、44、4、756-764)。
【００７６】
ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１０及び１１に従い、文献に従って合成できる。
【化２４】
2010522737.tif 000026
【００７７】
ＰＰＴＳ及びＴＥＡの存在下における、塩化アセチルを用いたエチル  ２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（４７）の環化により、エステル（４８）を得ることができる（Goldstein S.W.ら、Journal of heterocyclicChemistry、1990、27、335-336)。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する２−メチル−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸誘導体（４９）を与える。
【化２５】
2010522737.tif 000027
【００７８】
ＰＴＳＡの存在下における、オルトギ酸トリエチルによる３−アミノサリチル酸（５０）の環化により、ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５１）を得ることができる（ＷＯ２００６／０６９１５５）。ＰＴＳＡの存在下における、オルト酢酸トリエチルによる３−アミノサリチル酸（５０）の環化により、２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸（５２）を得ることができる（ＷＯ２００６／０６９１５５）。
【００７９】
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１２に従い、文献に従って合成できる。
【化２６】
2010522737.tif 000028
【００８０】
硫酸及びクラウンエーテル１８−Ｃ−６の存在下における、メチル  ３−アミノベンゾエート（５３）のカリウムチオシアネートとの反応により、チオウレア（５４）を得ることができる。酢酸中での臭素との反応による環化は、２−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体（５５）を与える。亜硝酸イソアミルとの反応によるアミノ基の開裂は、エステル（５６）を与える（ＷＯ２００５／０９２８９０）。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応するベンゾチアゾール−７−カルボン酸誘導体（５７）を与える。
【００８１】
ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１３及び１４に従い、文献に従って合成できる。
【００８２】
メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（５８）の３−クロロ−２−ブタノンとの反応により、エステル（５９）を得ることができる。硫酸による環化は、２，３−ジメチル−ベンゾフラン誘導体（６０）を与える(KawaseY.ら、Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan、1967、40、5、1224-1231)。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する２，３−ジメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（６１）を与える。他方、メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（５８）のクロチルブロミドとの反応は、エステル（６２）を与え、これは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン中での反応の後、エステル（６３）を与える。オゾン酸化、続く、ＰＴＳＡとの反応により、３−メチル−ベンゾフラン誘導体（６４）が得られる(Mohamadi F.ら、Journal of Medicinal Chemistry、1994、37、232-239及びEP58906)。ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する３−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（６５）を与える。
【化２７】
2010522737.tif 000029
【化２８】
2010522737.tif 000030
【００８３】
１，４−ベンゾキノン及び塩化リチウムの存在下における、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いた２−アリル−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（６６）の環化により、２−メチル−ベンゾフラン  カルバルデヒド（６７）を得ることができる(DanheiserR.L.ら、Organic Letters、2005、7、18、3905-3908)。２−メチル−２−ブテン等のスカベンジャーの存在下における、亜塩素酸ナトリウムによるアルデヒド官能基の酸化は、対応する２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸（６８）を与える。
【００８４】
ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表し、ＲがＣｌ、Ｆ又はＣＦ３を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１５に従い、文献に従って合成できる。
【化２９】
2010522737.tif 000031
【００８５】
硫酸等の酸の存在下での、ＥｔＯＨを用いたフェノール誘導体（６９）のエステル化、続く、Ｋ２ＣＯ３及びＫＩの存在下での、臭化アリルとの反応によるアルキル化により、アルキル−エーテル誘導体（７０）を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとの反応によるクライゼン転移は、フェノール誘導体（７１）を与える。オゾン酸化、続く、ＰＴＳＡとの反応は、ベンゾフラン誘導体（７２）を与える。他方、ＭｅＯＨの存在下における（７１）のオゾン酸化は、ジヒドロ−ベンゾフラン誘導体（７４）を与える。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に周知の方法を用いた（７２）及び（７４）のエステル官能基のけん化は、対応するベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（７３）及び（７５）を与える。さらに、１，４−ベンゾキノン及び塩化リチウムの存在下における、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム等のパラジウム触媒を用いた（７１）の環化により、２−メチルベンゾフラン誘導体（７６）を得ることができる(DanheiserR.L.ら、Organic Letters、2005、7、18、3905-3908)。ＥｔＯＨ／水等の溶媒中でのＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いた、（７６）のエステル官能基のけん化は、対応する２−メチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（７７）を与える。
【００８６】
ベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１６に従い、文献に従って合成できる。
【化３０】
2010522737.tif 000032
【００８７】
Ｋ２ＣＯ３及びＫＩの存在下における、臭化アリルによるメチル  ２−ヒドロキシベンゾエート（５８）のアルキル化、続く、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとの反応によるクライゼン転移により、フェノール誘導体（７８）を得ることができる。ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下における、ｍＣＰＢＡとの反応による環化は、所望のジヒドロ−ベンゾフラン誘導体（７９）を与える。無水酢酸との反応によるアセチル化、続く、ＤＤＱによる酸化は、対応するベンゾフラン誘導体（８０）を与える。Ｋ２ＣＯ３との反応によるアセチル基の開裂、続く、ＭｅＯＨ／水等の溶媒中におけるＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当業者に知られた方法を用いたエステル官能基のけん化は、対応する２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体（８１）を与える。
【００８８】
２−フルオロベンゾフラン−４−カルボン酸誘導体を表すカルボン酸誘導体Ｒ１−ＣＯＯＨは、スキーム１７に従い、文献に従って合成できる。
【００８９】
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムとの反応による、ベンゾフラン−４−カルボン酸（８２）の特異的求電子フッ素化(Eissenstat M.A.ら、Journal of Medicinal Chemistry 1995、38、16、3094-3105)、続く、ＮＦＳＩとの反応(TorradoA.ら Bioorganic Medicinal Chemistry 2004、12、5277-5295及びDifferling E.ら Synlett、1991、1、187-189)は、所望の２−フルオロベンゾフラン−４−カルボン酸（８３）を与える。
【化３１】
2010522737.tif 000033
【００９０】
２−トリフルオロメチルベンゾフラン部分を含む化合物は、スキーム１８に従い、文献に従って合成できる。
【化３２】
2010522737.tif 000034
【００９１】
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムとの反応による、ベンゾフラン−４−カルボン酸（８２）の特異的求電子ヨウ素化、続く、ヨウ素との反応は、所望の２−ヨード−ベンゾフラン−４−カルボン酸（８４）を与える。ｎ−アシル−チアゾリジン（８６）誘導体による古典的な手法（即ち、ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ）を用いるアミドカップリングは、ビス−Ｎ−アシル−チアゾリジン中間体（８７）を与える。Ｎ−アシル−チアゾリジン誘導体（８６）は、エチル  トリフルオロアセテートを用いた、商業的に入手可能な（Ｒ）−４−アミノメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）のトリフルオロアセチル化続く、ＴＦＡによるＢｏｃ−保護基の除去、古典的なアミドカップリング手法（ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ）を用いた、Ａ−ＣＯ２Ｈによるアシル化、そして最後にｓａｔ．Ｋ２ＣＯ３との反応によるトリフルオロアセチル保護基の除去により製造することができる。ヨウ化銅（Ｉ）の存在下における、ＨＭＰＡ／ＤＭＦの混合物中での、メチル（フルオロスルホニル）ジフルオロアセテートを用いた、（８７）のトリフルオロメチル化（Chen Q.ら、Journal of  Chemical Society: Chemical Communications 1989、11、705-706及びChenQ.ら Journal of Fluorine Chemistry. 1991、55、3、291-298）は、２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン  チアゾリジン誘導体（８８）を与える。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０  μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（エタノール。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【００９３】
試験の部
（この項において、及び明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
ａｑ．              水性
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ              チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．          濃縮された
ｄ                  日
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＤＱ              ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ            ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ｅｑ                当量
ＥＳ                電子スプレー
Ｅｔ                エチル
ｅｔｈｅｒ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＦＣＳ              ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ          蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ            ハンクス平衡塩溶液
ＨＣｌ              塩酸
ＨＥＰＥＳ          ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ          カリウム  ｔｅｒｔ．ブトキシド
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
Ｍ                  モル
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ｍＣＰＢＡ          ｍｅｔａ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＦＳＩ            Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
ｐｒｅｐ．          調製用
ＰＰＴＳ            ピリジニウム４−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ            パラ−トルエンスルホン酸一水和物
ＲＴ                室温
ｓａｔ              飽和
ｔＲ                 保持時間
ＴＢＴＵ            Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【００９４】
Ｉ−化学
温度はすべて℃で示した。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって（３００ＭＨｚ：Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ１１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒを用いて、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、以下の２種の条件を用いて：
塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ；酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、ｔＲは分で示してある；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）によって；又は融点によって、特徴付けてある。
化合物は、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより、又は調製用ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む水中のＭｅＣＮ、１０−９５％）により精製される。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【００９６】
前駆体及び中間体の製造：
Ａ．１ チアゾール−カルボン酸誘導体の合成Ａ．１．１   ３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成（一般的手順）
【化３３】
2010522737.tif 000035
【００９７】
それぞれのベンズアルデヒド誘導体  Ｄ−ＣＨＯ（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びメチル  ジクロロアセテート（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をＲＴに到達させ、一晩撹拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を氷冷水及び及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、対応する３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体を得、それをさらに精製することなく使用する。
【００９８】
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【００９９】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１００】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０１】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０２】
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０３】
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０４】
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０５】
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２−フルオロ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０６】
３−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−メトキシ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０７】
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−メトキシ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０８】
３−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２−メトキシ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１０９】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１１０】
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロ−アセテートとの反応により製造。
【０１１１】
３−クロロ−２−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのメチル  ジクロロアセテートとの反応により製造。
【０１１２】
Ａ．１．２   ２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【化３４】
2010522737.tif 000036
【０１１３】
チオアセトアミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の溶液を、それぞれの３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びモレキュラー・シーヴ（４Å、１２ｇ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の混合物に添加する。５ｈの撹拌の後、混合物を氷浴中で冷却し、得られる沈殿物をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中に溶解し、５０℃で６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、対応する２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体を得る。
【０１１４】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０。
【０１１５】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０２。
【０１１６】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
【０１１７】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０１１８】
５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．９９。
【０１１９】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．９９。
【０１２０】
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．９９。
【０１２１】
２−メチル−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３４。
【０１２２】
２−メチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２２。
【０１２３】
２−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．２９。
【０１２４】
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９３。
【０１２５】
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．８７。
【０１２６】
５−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０５。
【０１２７】
５−フェニル−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−フェニル−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルの、チオアセトアミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２３。
【０１２８】
Ａ．１．３   チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
【化３５】
2010522737.tif 000037
【０１２９】
それぞれのチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１９２ｍＬ）で処理する。３ｈの撹拌の後、白色の懸濁液が生成し、有機性揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化（ｐＨ＝３−４）する。懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、対応する２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体を得る。
【０１３０】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．９９。
【０１３１】
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１３２】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０１３３】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）；１２．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１３４】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．９９。
【０１３５】
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．９９。
【０１３６】
２−メチル−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３８。
【０１３７】
２−メチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２２。
【０１３８】
２−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．２５。
【０１３９】
２−メチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．９８。
【０１４０】
２−メチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．０４。
【０１４１】
２−メチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．０４。
【０１４２】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．０１。
【０１４３】
Ａ．１．４   ２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸の合成
４−メチルベンゾイルアセテート（５．５２ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル（５．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．３ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。室温に冷却後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解し、チオアセトアミド（６．７５ｍｍｏｌ）及び固体のＮａＨＣＯ３（６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６ｈ加熱還流し、次いでろ過した。溶媒を除去し、粗生成物を、ヘプタン／エチルアセテートを溶出液系として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４４】
２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．６７ｍｍｏｌ）及び固体ＫＯＨ（５．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０４ｍＬ）及び水（０．２６ｍＬ）に溶解し、還流下で３時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣に氷水を添加し、次いでヘキサンで洗浄した。水層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、沈殿した結晶をろ過により集め、水で洗浄し、次いで乾燥して、２−メチル−４−ｐ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０２。
【０１４５】
Ａ．２ ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．２．１   ２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【化３６】
2010522737.tif 000038
それぞれの３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体（４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の氷酢酸（１．９ｍＬ）中の溶液を、１０℃に冷却し、この温度で、ＮａＮＯ２（５．６ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ．）の水（０．６８ｍＬ）中の溶液を添加した。添加が完了した後（１５ｍｉｎ）、溶液を室温に温め、２ｈ撹拌した。次いで、溶液を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、数分後、結晶が現れはじめた。この懸濁液を氷浴中で冷却し、結晶をろ過により集めた。ケーキを冷水で数回洗浄し、水を、トルエン−水の共沸混合物により真空にて除去し、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体を得、無水酢酸（１．３７５ｍＬ）と氷酢酸（１．８ｍＬ）の混合物中に溶解した。この溶液に、酢酸ナトリウム（０．２９６ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ．）とＨｇＣｌ２（０．０１ｍｍｏｌ、０．００２ｅｑ．）を添加した。混合物を１ｈ還流し、次いで、室温に冷却し、ろ過した。固形物をエーテルでリンスし、有機ろ液を集め、水で３回、１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、対応する２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体を得た。
【０１４６】
２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−オキソ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．１に従って製造。
【０１４７】
２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．１に従って製造。
【０１４８】
２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
３−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．１に従って製造。
【０１４９】
２−アセチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−オキソ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．１に従って製造。
【０１５０】
２−アセチルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−オキソ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．１に従って製造。
【０１５１】
Ａ．２．２   ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）
【化３７】
2010522737.tif 000039
【０１５２】
それぞれの２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル誘導体（０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のクロロホルム（０．４ｍＬ）中の溶液を、氷／ＮａＣｌバス中で０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（０．８８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を、攪拌した溶液に添加し、温度を３０分間、０℃に維持した。次いで、溶液を攪拌し、１時間還流した。さらに、０．２５ｅｑ．のＳＯＣｌ２を添加し、反応混合物を、さらに１時間還流した。
【０１５３】
過剰のＳＯＣｌ２を１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３でクェンチした。水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、対応する２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体を得た。それぞれの２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体を、エタノール（０．７ｍＬ）と２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．７ｍＬ、２．５ｅｑ．）の混合物中に溶解した。混合物をＲＴで２時間攪拌した。
【０１５４】
反応混合物をエーテルで１回洗浄し、有機層を廃棄した。次いで、水層を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌで酸性化し、エーテルで２回抽出した。両方の有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、対応する２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体を得た。
【０１５５】
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２１６．３３。
【０１５６】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２７０．２４。
【０１５７】
２−メチル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２１６．３４。
【０１５８】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］＋＝２２０．３０。
【０１５９】
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．３１。
【０１６０】
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸
２−アセチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、一般的手順Ａ．２．２に従って製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．３０。
【０１６１】
Ａ．３ ビフェニル−２−カルボン酸誘導体
下記のビフェニル−２−カルボン酸誘導体は、商業的に入手可能である：
ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’，４’−ジメチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸。
【０１６２】
Ａ．４ ４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン誘導体の合成
【化３８】
2010522737.tif 000040
【０１６３】
Ａ．４．１   ４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した通りであるそれぞれのカルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨ（４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−アミノメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中ＤＭＡＰ（２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に、固体ＥＤＣ（４．７ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）を攪拌下で添加した。攪拌を一晩継続した。次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）を反応混合物に添加し、攪拌を３０ｍｉｎ継続した。有機相を分離し、溶媒を除いて、粗製の対応する４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を得た。
【０１６４】
商業的に入手可能な（Ｒ）−４−アミノメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び、商業的に入手可能であるか、又は、上記の方法に従って製造されるそれぞれのカルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨから、下記の中間体を、一般的手順Ａ．４．１に従って製造した：
【表１】
2010522737.tif 000041
【０１６５】
Ａ．４．２   ４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン誘導体の合成
それぞれの４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、乾燥ＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．７５ｍＬ、２０ｅｑ．）の混合物中に溶解した。２ｈ振とうした後、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、次いで、蒸発させ、１４時間真空乾燥して、対応する４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン誘導体塩酸塩を得た。
【０１６６】
実施例の製造（一般的手順１）
対応するチアゾール−カルボン酸誘導体（方法Ａ．１に従う中間体）、２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸誘導体（方法Ａ．２に従う中間体）又はビフェニル−２−カルボン酸誘導体（方法Ａ．３に従う中間体）、それぞれ（０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、攪拌下、乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ．）の混合物中に溶解した。固体ＨＡＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、１０ｍｉｎ攪拌した。この溶液を、それぞれの粗製４−｛［アシル−アミノ］−メチル｝−チアゾリジン誘導体塩酸塩（方法Ａ．４に従う中間体）に添加し、混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、目的化合物を得た。
【０１６７】
表１に記載の下記の実施例は、上記の一般的手順１に従って合成された：
【表２】
2010522737.tif 000042
【表３】
2010522737.tif 000043
【表４】
2010522737.tif 000044
【表５】
2010522737.tif 000045
【表６】
2010522737.tif 000046
【表７】
2010522737.tif 000047
【表８】
2010522737.tif 000048
【表９】
2010522737.tif 000049
【表１０】
2010522737.tif 000050
【表１１】
2010522737.tif 000051
【表１２】
2010522737.tif 000052
【０１６８】
Ａ．５ ３−アシル−（４−アミノメチル）−チアゾリジン誘導体の合成
【化３９】
2010522737.tif 000053
【０１６９】
Ａ．５．１   ４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（Ｒ）−４−アミノメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の溶液に、エチルトリフルオロアセテート（２２．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ））をゆっくりと添加した。反応混合物を、ｒｔで２０ｈ攪拌し、濃縮して、粗製の表題化合物を得、それを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０４。
【０１７０】
Ａ．５．２   ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−チアゾリジン−４−イルメチル−アセトアミド（トリフルオロ酢酸塩）の合成   ４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（１３３ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を滴下した。反応混合物を２０ｈ攪拌し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．９９。
【０１７１】
Ａ．５．３   ３−アシル−（４−アミノメチル）−チアゾリジン誘導体の合成（一般的手順）
それぞれのカルボン酸Ａ−ＣＯＯＨ（４．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＢＴＵ（４．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔで３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−チアゾリジン−４−イルメチル−アセトアミド（トリフルオロ酢酸塩）（４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。攪拌を一晩継続した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液／ＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、対応するＮ−（チアゾリジン−４−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド誘導体を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。上記生成物（４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ中の溶液（３２ｍＬ）に、ｓａｔ．Ｋ２ＣＯ３（３２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ｒｔで２０ｈ攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、有機相を２５％ＨＣｌ、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水相を３０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、対応する３−アシル−（４−アミノメチル）−チアゾリジン誘導体を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１７２】
商業的に入手可能な（Ｒ）−４−アミノメチル−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び、商業的に入手可能であるか、又は、上記方法に従って合成される、それぞれのカルボン酸Ａ−ＣＯＯＨから、一般的手順Ａ．５．３に従って、下記の中間体を合成した：
【表１３】
2010522737.tif 000054
【０１７３】
実施例の製造（一般的手順２）
対応する酸Ｒ１ＣＯＯＨ（０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、攪拌下、乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）の混合物中に溶解した。固体ＴＢＴＵ（０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、それぞれの３−アシル−（４−アミノメチル）−チアゾリジン誘導体（０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）（方法Ａ．５．３に従う中間体）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、目的化合物を得た。
【０１７４】
表２に記載の下記の実施例を、上記の一般的手順２に従って合成した：
表２：
【表１４】
2010522737.tif 000055
【表１５】
2010522737.tif 000056
【表１６】
2010522737.tif 000057
【表１７】
2010522737.tif 000058
【表１８】
2010522737.tif 000059
【表１９】
2010522737.tif 000060
【表２０】
2010522737.tif 000061
【表２１】
2010522737.tif 000062
【表２２】
2010522737.tif 000063
【０１７５】
実施例１６４：
２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド
ａ）   ２−ヨード−ベンゾフラン−４−カルボン酸
ベンゾフラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１．２ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、０．８ｍＬ、２．２ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、窒素下、-７８℃で３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、ヨウ素（１７２．２ｍｇ、１．２ｅｑ）のエーテル（１．９ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応液を−７８℃で３０ｍｉｎ攪拌し、ｒｔに温めた。反応混合物を、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌとジエチルエーテルの間で分画し、水相を、ジエチルエーテルでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を、ｓａｔ．チオ硫酸ナトリウム、水、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）で洗浄し、ろ過し、濃縮し、粗製の茶色の固体を得た。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１〜９７／３）により、表題化合物を、ピンク色の固体として得た（４０ｍｇ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．９９。
【０１７６】
ｂ）   ２−ヨード−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド
２−ヨード−ベンゾフラン−４−カルボン酸（２９．５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、５ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（０．３２５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔで１５ｍｉｎ．攪拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（０．３２５ｍＬ）中の（４−アミノメチル−チアゾリジン−３−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン（３４ｍｇ、１．０ｅｑ．）を添加した。攪拌を一晩継続した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液／ＥｔＯＡｃ間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、２−ヨード−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド（５７ｍｇ、９３％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．９９。
【０１７７】
ｃ）   ２−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド
２−ヨード−ベンゾフラン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−チアゾリジン−４−イルメチル］−アミド（５７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ、５ｅｑ）、メチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．０８ｍＬ、６．５ｅｑ）、ＨＭＰＡ（０．１７ｍＬ、１０ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物を、窒素下、８０℃で１６時間攪拌した。Ｒｔに冷却後、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機相を再び水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、粗製の黄−オレンジ色の油状物を得た。ＦＣ（ＡｌＯ３、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン：７／３）により、表題化合物（４．２ｍｇ、８％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２２。
【０１７８】
ＩＩ． 生物学的試験
In vitro アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
【０１７９】
実験方法：
細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン-１受容体及びヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシン及び１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハム Ｆ-１２）で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０、０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
【０１８０】
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、メタノールと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
【０１８１】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
【０１８２】
アッセイの日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ -３ＡＭ（１ｍＭの保存溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
【０１８３】
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳで３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。
【０１８４】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。例示されたすべての化合物の拮抗活性は、ＯＸ１及び／又はＯＸ２受容体に関して、１０００ナノモル未満である。１６２個の例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１受容体に関して、０．９−７２４５ｎＭの範囲内であり、平均は１８１ｎＭである。１６４個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、０．７−１２８５ｎＭの範囲内であり、平均は９６ｎＭである。選択した化合物の拮抗活性を表２に示す。
【表２３】
2010522737.tif 000064
【国際調査報告】
2010522737.tif 000070
2010522737.tif 000071
2010522737.tif 000072