(57)【要約】  本発明は、糖尿病及び関連する障害の治療又は予防のための方法並びに医薬組成物を提供し、その方法は、プロブコールのモノエステル、特にモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体の有効量を投与することを含む。【選択図】図１
2010522762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法であって、式（Ｂ）の化合物を投与することを含み、
【化１】
2010522762.tif 000023
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、置換されていてもよい直鎖状、分岐鎖状（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、若しくは環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、又は置換アラルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、及びアシルオキシから成る群より選択され、
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群より選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄの各々がｔ−ブチルの場合、Ｚは水素とはなり得ず、並びにｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及びエポキシから成る群より選択され、
Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換へテロアリールから成る群より選択され、
Ｒｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−（グリシン）、Ｃ（Ｏ）−（アルギニン）、Ｃ（Ｏ）−（グルタミン酸）、及びＣ（Ｏ）−（リジン）から成る群より選択され、
Ｒｋは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ヘテロアリール（これらの基のいずれも任意に置換されていてよい。）であり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、並びに、式Ｂにおいて上記で定義された基上の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ハロアルキル、アルコキシアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ２−ＯＲ、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−ホスフェート、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＲ、ＳＯ２−ＮＲ２、スルホン酸、及びホスホン酸から成る群より選択され、これらのいずれもさらに置換されていてもよい、方法。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄがアルキルである、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｚが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｚが、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
ホストが、糖尿病と診断されたものである、請求項１の方法。
【請求項６】
ホストが、糖尿病のリスクを有するか又は糖尿病と診断され、２型糖尿病のリスクを有するか若しくは２型糖尿病と診断されるか、又は前糖尿病状態である、請求項１の方法。
【請求項７】
ホストのインスリン感受性を改善する、請求項１の方法。
【請求項８】
ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法であって、式Ｉの化合物
【化２】
2010522762.tif 000024
（式中、ｘが、１、２、３、又は４より選択される。）
又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
ｘが２又は３である、請求項８の方法。
【請求項１０】
ホストが、糖尿病と診断されたものである、請求項８の方法。
【請求項１１】
ホストが、糖尿病のリスクを有するか又は糖尿病と診断され、２型糖尿病のリスクを有するか若しくは２型糖尿病と診断されるか、又は前糖尿病状態である、請求項８の方法。
【請求項１２】
ホストのインスリン感受性を改善する、請求項８の方法。
【請求項１３】
ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法であって、構造
【化３】
2010522762.tif 000025
のプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法であって、式ＩＩの化合物
【化４】
2010522762.tif 000026
（式中、ｘが、１、２、３、又は４より選択される。）
又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１５】
ｘが１である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
ホストが、糖尿病と診断されたものである、請求項１４の方法。
【請求項１７】
ホストが、糖尿病のリスクを有するか又は糖尿病と診断され、２型糖尿病のリスクを有するか若しくは２型糖尿病と診断されるか、又は前糖尿病状態である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
ホストのインスリン感受性を改善する、請求項１４の方法。
【請求項１９】
血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法であって、式（Ｂ）の化合物の有効量を投与することを含み、
【化５】
2010522762.tif 000027
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、置換されていてもよい直鎖状、分岐鎖状（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、若しくは環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、又は置換アラルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、及びアシルオキシから成る群より選択され、
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群より選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄの各々がｔ−ブチルの場合、Ｚは水素とはなり得ず、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及びエポキシから成る群より選択され、
Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換へテロアリールから成る群より選択され、
Ｒｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−（グリシン）、Ｃ（Ｏ）−（アルギニン）、Ｃ（Ｏ）−（グルタミン酸）、及びＣ（Ｏ）−（リジン）から成る群より選択され、
Ｒｋは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ヘテロアリール（これらの基のいずれも任意に置換されていてよい。）であり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、並びに、式Ｂにおいて上記で定義された基上の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ハロアルキル、アルコキシアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ２−ＯＲ、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−ホスフェート、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＲ、ＳＯ２−ＮＲ２、スルホン酸、及びホスホン酸から成る群より選択され、これらのいずれもさらに置換されていてもよい方法が提供される。
【請求項２０】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄがアルキルである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
Ｚが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項１９の方法。
【請求項２２】
Ｚが、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項１９の方法。
【請求項２３】
血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法であって、式Ｉの化合物
【化６】
2010522762.tif 000028
（式中、ｘが、１、２、３、又は４より選択される。）
又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法が提供される。
【請求項２４】
ｘが２又は３である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法であって、構造が
【化７】
2010522762.tif 000029
であるプロブコールのモノコハク酸エステルの化合物、又はその塩の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【請求項２６】
血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法であって、式ＩＩの化合物
【化８】
2010522762.tif 000030
（式中、ｘが、１、２、３、又は４より選択される。）
又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法が提供される。
【請求項２７】
ｘが１である、請求項２６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年３月２６日出願の米国特許仮出願第６０／９２０，０９９号の優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、糖尿病及び関連する障害の治療又は予防のための方法並びに医薬組成物を提供し、その方法は、プロブコールのモノエステル、特にモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体の有効量を投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
糖尿病は真性糖尿病とも称され、インスリンの分泌及び／若しくはインスリンの作用の絶対的な又は相対的な異常に起因する高血糖症を特徴とする症候群である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ  Ｅｄ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２，Ｃｈａｐｔｅｒ  １３；  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｒ．，Ｂｅｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｕｒｓ，Ｍ．，Ｅｄｓ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）。インスリンに関連するグルコースの正常な使用が徐々に崩壊するという特徴を有する。適切に機能するためには、身体によるグルコースの使用が、他の器官及び組織へ効果的にグルコースが輸送されて貯蔵されるように、膵臓からのインスリンのバランスの取れた分泌を含んでいる必要がある。いかなるインスリンの不均衡又は感受性の喪失も慢性的なグルコースの過剰を引き起こす可能性があり、糖尿病の原因となる。
【０００４】
世界保健機構によると、２００６年には世界中で少なくとも１億７１００万人が糖尿病を患っている。その罹患率は急速に増加しており、２０３０年までにはこの数字が倍増すると推定されている。真性糖尿病は世界中で発生しているが、先進国でより多く見られる（特に２型）。
【０００５】
少なくとも２０年の間、北米における糖尿病率は著しく増加してきた。米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によると、米国において総計２０８０万人、人口の約７．０％が何らかの形の糖尿病を患っており、この中の約６２０万人が診断を受けていないと推定される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓ．ｏｒｇ／ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ．ｊｓｐ）。さらに、約５４００万人が現時点で前糖尿病状態であると予想される。
【０００６】
前糖尿病又は糖尿病の診断には、空腹時血漿グルコース試験（ＦＰＧ）又は経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）が用いられる。ＦＰＧ試験では、１００及び１２５ｍｇ／ｄｌの間の空腹時血中グルコースレベルが、前糖尿病のシグナルとなる。１２６ｍｇ／ｄｌ又はそれより高い空腹時血中グルコースレベルは、糖尿病であることを示す。ＯＧＴＴ試験では、絶食後、およびグルコースに富む飲料を飲んだ２時間後に血中グルコースレベルを測定する。２時間後の血中グルコースレベルが１４０及び１９９ｍｇ／ｄｌの間であれば、検査を受けた人は前糖尿病である。２時間後の血中グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄｌ又はそれより高い場合、検査を受けた人は糖尿病である。
【０００７】
糖尿病にはいくつかの種類がある。１型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、又は若年発症糖尿病、又は自己免疫性糖尿病とも称される）では、グルコースの利用を制御するホルモンであるインスリンを患者がほとんど又はまったく作り出さず、これはインスリンを生産して放出する膵臓内の細胞を免疫系が攻撃するからである。このような細胞が死滅するに従って血糖レベルが上昇する。一般に、Ｉ型糖尿病は臨床的に、高血糖症、及び糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）を発症しやすい性質によって特徴付けられ、ここで、膵臓はインスリンをほとんど又はまったく生産しない。従って、１型糖尿病患者にはインスリン注射が必要である。１型糖尿病は、糖尿病と診断されたすべてのケースの５％乃至１０％を占めており、通常は小児が罹患するが、成人が発症する場合もある。この種類の糖尿病の発症には、自己免疫的、遺伝的、及び環境的な要因が関与している。
【０００８】
２型糖尿病、又はインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、又は成人発症型糖尿病は、通常は人生の後期に発症する。インスリンは依然として体内で生産されるが、器官及び組織がインスリンに対して効果的に反応する能力を失う。２型糖尿病も高血糖症及びインスリン抵抗性によって特徴付けられるが、内臓／腹部肥満に付随する場合が多く、ケトアシドーシスを発症しやすい性質はほとんど又はまったくない。通常は３０歳を超える年齢の患者が診断され、血漿グルコースレベルと比較して、多いが変動するインスリン分泌レベルを有する。ＣＤＣ（米国疾病対策予防センター）の推計によると、２型糖尿病は、糖尿病と診断されたすべてのケースの約９０％乃至９５％を占めている可能性がある。２型糖尿病のリスク因子としては、高齢、肥満、糖尿病の家族歴、妊娠糖尿病の前病歴、耐糖能異常、身体的不活動、及び人種／民族が挙げられる。アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系／ラテン系アメリカ人、アメリカンインディアン、並びにアジア系アメリカ人及び太平洋諸島民の一部が、２型糖尿病に対して特に高いリスクを有する。
【０００９】
妊娠糖尿病は、全妊娠の約４％で発症する第三の種類の糖尿病であり、米国では毎年約１３５，０００のケースがあり、通常は妊娠と共に終了する。特定の遺伝的症候群、手術、薬剤、栄養失調、感染、及びその他の疾患に起因し得る糖尿病も少ない割合で存在する。
【００１０】
さらに、前糖尿病と称される状態の人が何百万人も存在する。これらの人は、血糖レベルが正常よりも高いが、臨床的に糖尿病と定めるほどには高くない。これらの人は、２型糖尿病を発症する極めて高いリスクを有している。空腹時血糖異常（ＩＦＧ）及び耐糖能異常（ＩＧＴ）が共に、正常耐糖能（ＮＧＴ）から２型糖尿病への移行における中間状態であることが示唆されており、「前糖尿病」と称されている。これらは２型糖尿病へ進行する高いリスクと関連付けられている。肝臓のグルコース生産（ＨＧＰ）は、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の主たる決定因子である。非糖尿病範囲において、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度の上昇は、肝臓のグルコース生産（ＨＧＰ）のゆるやかな低下及びグルコースのクリアランス速度の著しい低下を伴うことが実証されている。空腹状態では、グルコースのクリアランスの低下は、基礎インスリンの分泌を促進するＦＰＧ濃度の上昇を引き起こす。続いて空腹時血漿インスリン濃度の上昇は、ＨＧＰを阻害し、従ってＦＰＧの上昇が抑えられる。このような対象における高い空腹時血中グルコースは、従ってグルコースのクリアランスの低下によって説明することができる（Ｒｕｃｈａ  Ｊａｎｉ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｓｔｓ  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ａｐｒｉｌ  １１−１６，２００７，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ＆  Ｔｒａｄｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｉｎ  Ｓｅａｔｔｌｅ）。
【００１１】
糖尿病に伴う慢性的なグルコースの過剰状態は、身体の血管を損傷し、関連する多くの障害を引き起こし得る。一般に、血漿中のグルコースレベルが高いと（高血糖症）、特定のヘモグロビン、ＨｂＡ１ｃの量が正常よりも高くなり得る。糖尿病と共に発生する持続的な又はコントロールされない（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）高血糖症は、早期の罹患及び死亡の増加を伴う。グルコース恒常性の異常は、直接的にも間接的にも、肥満、高血圧症、並びに脂質、リポタンパク質、及びアポリポタンパク質の代謝の変化、さらにはその他の代謝疾患及び血行動態疾患（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）を伴うことが多い。２型真性糖尿病の患者は、大血管性及び微小血管性の合併症のリスクが著しく高まっている。極端な場合、糖尿病は手足の切断及び死亡という結果になり得る。
【００１２】
米国では、糖尿病は腎不全の主因でもある（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｕｎｄ，２００７；  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｔｈｅ  ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２１（１）：８８−９２を参照）。実際、すべての腎不全のケースのほぼ４５％の原因が糖尿病である。薬剤及び食事療法は、糖尿病に対処して合併症を予防する手助けとなり得るが、良好な医療をもってしても腎不全を発症する可能性のある人が存在する。
【００１３】
ＣＤＣによって報告されている糖尿病と関連するその他の状態としては、多くの場合感覚不全又は足若しくは手の痛み、胃における食物消化の遅延、手根管症候群、及びその他の神経の障害を含む神経系疾患、歯の脱落を引き起こし得る歯肉疾患の一種である歯周病、先天性奇形及び胎児の死亡を含む妊娠合併症、並びに糖尿病性ケトアシドーシス及び高浸透圧性非ケトン性昏睡等のその他の合併症、が挙げられる。インスリン抵抗性又は２型糖尿病を有する患者の多くは、まとめてＸ症候群又はメタボリックシンドロームと称されるいくつかの症状を有することも多い。
【００１４】
糖尿病に対する現行の治療法
グルコース恒常性、脂質代謝、肥満、及び高血圧症を治療によってコントロールすることは、真性糖尿病の臨床管理及び治療において極めて重要であると考えられてきた。膵臓がインスリンを産生しない場合、１型糖尿病のコントロールは特に困難となる。治療は一般に、１日に複数回のインスリン注射を含む厳格な生活様式の計画を必要とする。
【００１５】
２型糖尿病に対処するための現行の薬剤は、一般に５種類の化合物、すなわちビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、安息香酸誘導体、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害薬、の範囲内に分類される。メトホルミン等のビグアニドは、過剰の肝糖新生を防止すると考えられる。チアゾリジンジオンの作用は、末梢グルコース処理（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｉｓｐｏｓａｌ）速度の上昇であると考えられる。トルブタミド及びグリブリド等のスルホニルウレア、レパグリニド等の安息香酸誘導体、並びにアカルボース等のアルファ−グルコシダーゼ阻害薬は、主にインスリン分泌を促進することによって血漿グルコースを下げる。
【００１６】
広く用いられている薬剤治療は、メグリチニド又はスルホニルウレア（例：トルブタミド又はグリピジド）の投与を含み、これらはインスリンの分泌促進物質である。このような薬剤は、膵臓のβ細胞を刺激してインスリンの分泌を増加させることによってインスリンの血漿中レベルを上昇させる。インスリン及び／又はインスリン分泌促進物質の投与によって危険なほどの血漿グルコースレベルの低下が引き起こされる可能性があり、そしてインスリン抵抗性のレベルが上昇し得る。
【００１７】
ビグアニドは、２型糖尿病の治療に広く用いられている別の種類の薬剤である。最もよく知られている２種類のビグアニドであるフェンホルミン及びメトホルミンは、低血糖症を引き起こすリスクなしに高血糖症をある程度治癒するものである。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び嘔気／下痢を誘発する可能性がある。
【００１８】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖症及び２型糖尿病のその他の症状を寛解し得るものである。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおける筋肉、肝臓、及び脂肪組織内で実質的にインスリン感受性を高め、その結果、低血糖症を発症することなく、上昇した血漿グルコースレベルが部分的に又は完全に治癒される。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマのアゴニズムは、グリタゾンと共に観察されるインスリン感受性の改善の要因であると一般に考えられる。
【００１９】
プロブコール誘導体
プロブコールの誘導体は、例えば心血管疾患の治療のための治療薬として、及び抗炎症薬として開発された。プロブコールは２個のヒドロキル基を持ち、修飾によって一置換又は二置換誘導体を形成することができる。プロブコールのモノエステル及びエーテルは、関節リウマチ、変形性関節症、喘息、及び皮膚炎等の炎症性疾患の治療に有用であると報告されている。プロブコールの一置換誘導体を用いた移植片拒絶の治療方法も報告されている。米国特許第６，６７０，３９８号及び第７，０８７，６４５号を参照されたい。
【００２０】
Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙによる米国特許第５，２６２，４３９号には、水溶性が高められたプロブコールの類似体が開示されており、これは、一方若しくは両方のヒドロキシル基がこの化合物の水溶性を高めるエステル基で置換されたものである。一連のフランス特許には、以下の特定のプロブコール誘導体がコレステロール低下薬及び脂質低下薬であることが開示されている。ＦＲ２１６８１３７（ビス４ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル）、ＦＲ２１４０７７１（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカン酸エステル）、ＦＲ２１４０７６９（プロブコールのベンゾフリルオキシアルカン酸誘導体）、ＦＲ２１３４８１０（ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニルチオ）アルカン、ＦＲ２１３３０２４（ビス−（４ニコチノイルオキシフェニルチオ）−プロパン、及び、ＦＲ２１３０９７５（ビス（４−フェノキシアルカノイルオキシ）フェニルチオ）アルカン）。
【００２１】
塩野義製薬株式会社による欧州特許第０３４８２０３号には、ＬＤＬの変性及びマクロファージによるＬＤＬの取り込みを阻害するフェノール系チオエーテルが開示されている。これらの化合物のヒドロキサム酸誘導体が、塩野義製薬株式会社による欧州特許第０４０５７８８号に開示されており、動脈硬化症、潰瘍、炎症、及びアレルギーの治療に有用であると主張している。フェノール系チオエーテルのカルバモイル及びシアノ誘導体が、Ｋｉｔａ，ｅｔ  ａｌ．による米国特許第４，９５４，５１４号に開示されている。
【００２２】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＷＯ９８／５１６６２（さらに米国特許第６，１２１，３１９号）及びＷＯ９８／５１２８９（さらに米国特許第６，１４７，２５０号）には、特定のプロブコール誘導体、並びに炎症性及び心血管障害を含む媒介される障害の治療のためのその使用について記載されている。
【００２３】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＷＯ０１／７０７５７（さらに米国特許第６，８５２，８７８号）にも、以下の式の特定のチオエーテル及びその薬学的に許容される塩の使用について記載されており、
【００２４】
【化１】
2010522762.tif 000003
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立して、この分子の所望の特性に悪影響を及ぼさない任意の基であり、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、若しくは置換アラルキルを含み、並びに、Ｚは、（ｉ）置換若しくは無置換炭水化物、（ｉｉ）置換若しくは無置換アルジトール、（ｉｉｉ）スルホン酸末端であるＣ１−１０アルキル若しくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｉｖ）ホスホン酸末端であるＣ１−１０アルキル若しくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｖ）置換若しくは無置換Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｖｉ）直鎖状ポリヒドロキシル化Ｃ３−１０アルキル、（ｖｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−ＣＯＯＨであって、ここで、Ｒは、独立して、水素、ハロ、アミノ、若しくはヒドロキシであり、及び、ここで、Ｒ置換基の少なくとも１つが水素ではなく、又は、（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２）１−６−Ｘであって、ここで、Ｘは、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロ環であり、及びＲは、独立して、水素、ハロ、アミノ、若しくはヒドロキシである。
【００２５】
Ｍｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，は、抗酸化特性及び脂質調節特性を同時に有する、ＶＣＡＭ−１のＴＮＦ−誘導発現の一連のフェノール系阻害薬を開示している。この開示された化合物は、アテローム性動脈硬化及び高脂血症の動物モデルにおいての効力が実証されている（Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ａｓ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｔｒｓ．１２（１８），２５４５−２５４８，２００２）。
【００２６】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．によるＷＯ２００６／００７５０８（さらに米国特許公開公報第２００６００５８２６８号）には、哺乳類の神経障害、腎障害、又は網膜症を含む糖尿病に関連する特定の微小血管疾患の治療方法が記載されており、この方法は、特定のプロブコール誘導体の有効量を哺乳類へ投与することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】米国特許第６，６７０，３９８号
【特許文献２】米国特許第７，０８７，６４５号
【特許文献３】米国特許第５，２６２，４３９号
【特許文献４】仏国特許発明第２，１６８，１３７号
【特許文献５】仏国特許発明第２，１４０，７７１号
【特許文献６】仏国特許発明第２，１４０，７６９号
【特許文献７】仏国特許発明第２，１３４，８１０号
【特許文献８】仏国特許発明第２，１３３，０２４号
【特許文献９】仏国特許発明第２，１３０，９７５号
【特許文献１０】欧州特許第０３４８２０３号
【特許文献１１】欧州特許第０４０５７８８号
【特許文献１２】米国特許第４，９５４，５１４号
【特許文献１３】国際公開第９８／５１６６２号
【特許文献１４】米国特許第６，１２１，３１９号
【特許文献１５】国際公開第９８／５１２８９号
【特許文献１６】米国特許第６，１４７，２５０号
【特許文献１７】国際公開第０１／７０７５７号
【特許文献１８】米国特許第６，８５２，８７８号
【特許文献１９】国際公開第２００６／００７５０８号
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００６／００５８２６８号
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１７ｔｈ  Ｅｄ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２，Ｃｈａｐｔｅｒ  １３；  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｒ．，Ｂｅｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｕｒｓ，Ｍ．，Ｅｄｓ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９
【非特許文献２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｕｎｄ，２００７；  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｔｈｅ  ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２１（１）：８８−９２を参照
【非特許文献３】Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ａｓ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｔｒｓ．１２（１８），２５４５−２５４８，２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
糖尿病の発生率が世界中で高く、及び増加しているという状況から、その治療のための新規な治療法の提供が求められている。
【００３０】
従って、本発明の目的は、糖尿病及び関連する障害の治療又は予防のための医薬組成物並びに方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
概要
一つの実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグを投与することを含み、
【００３２】
【化２】
2010522762.tif 000004
式中、
Ｘ、Ｙ、スペーサー、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義される。
【００３３】
さらなる実施形態では、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法が提供され、その方法は、式（Ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグを投与することを含み、
【００３４】
【化３】
2010522762.tif 000005
式中、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、本明細書で定義される。
【００３５】
一つのより特定の実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式中、ｘは、１、２、３、若しくは４から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３６】
【化４】
2010522762.tif 000006
【００３７】
具体的な副実施形態では、この化合物は、構造が
【００３８】
【化５】
2010522762.tif 000007
である、プロブコールのモノコハク酸エステルである。
【００３９】
別のより特定の実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式中、ｘは、１、２、３、若しくは４から選択される、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【００４０】
【化６】
2010522762.tif 000008
具体的な一つの実施形態では、ｘは１である。別の実施形態では、ｘは２である。別の実施形態では、ｘは３である。別の実施形態では、ｘは４である。
【００４１】
一つの実施形態では、この化合物の構造は
【００４２】
【化７】
2010522762.tif 000009
である。
【００４３】
一つの実施形態では、糖尿病を発症するリスクを有するホストに予防を施す方法が提供され、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００４４】
一つの実施形態では、糖尿病と診断されたホストの治療方法が提供され、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００４５】
一つの実施形態では、糖尿病のリスクを有するか又は糖尿病と診断されるホストは、２型糖尿病のリスクを有するか又は２型糖尿病と診断されるものである。
【００４６】
一つの実施形態では、血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００４７】
一つの実施形態では、インスリン感受性の改善を、それを必要とするホストにおいて行う方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００４８】
別の実施形態では、前糖尿病状態と診断されたホストの治療方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグ、の有効量を投与することを含む。
【００４９】
一つの実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病関連障害の予防又は治療のための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００５０】
一つの実施形態では、本発明は、ホスト、特にヒトの腎不全の治療又は予防のための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００５１】
本発明の一つの態様では、糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害の治療又は予防のための、方法又は組成物が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、安息香酸誘導体、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害薬から選択される少なくとも１種類の化合物と組み合わせて、又はそれと交替で投与することを含む
【００５２】
特定の実施形態では、治療を必要とするホストは、低耐糖能、インスリン抵抗性、網膜症、腎障害、神経障害、Ｘ症候群、又はインスリン抵抗性が構成要素であるその他の障害と診断されたものである。
【００５３】
特定の実施形態では、メタボリック症候群に付随する有害な続発症のリスクの低減を、そのような治療を必要とするホストに行うための方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの治療有効量をその患者に投与することを含む。具体的な実施形態では、この化合物はプロブコールのモノコハク酸エステルである。
【００５４】
本発明の一つの態様では、糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害の治療又は予防のための、方法又は組成物が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む
【００５５】
本発明の別の態様では、糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害の治療又は予防のための、方法又は組成物が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、安息香酸誘導体、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害薬から選択される少なくとも１種類の化合物と組み合わせて、又はそれと交替で投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ＡＧＩ１０６７（プロブコールのモノコハク酸エステル）及びプラセボの試験中における新規発症真性糖尿病のグラフである。
【図２】糖尿病患者及び非糖尿病患者の血中グルコースの平均値の変化を示すグラフである。
【図３】糖尿病患者及び非糖尿病患者の血中グルコースの絶対値の変化を示すグラフである。
【図４】ベースラインにおける空腹時血糖異常である対象の状態の変化を示すグラフである。
【図５】ベースラインにおいてコントロールされていなかった糖尿病患者である対象のコントロールの達成度を示すグラフである。
【図６】ベースラインにおけるインスリン投与対象中のＨｂＡ１ｃの変化を示す図である。
【図７】ベースラインにおけるピオグリタゾン投与対象中のＨｂＡ１ｃの変化を示す図である。
【図８】ベースラインにおけるメトホルミン投与対象中のＨｂＡ１ｃの変化を示す図である。
【図９】ベースラインにおけるロシグリタゾン投与対象中のＨｂＡ１ｃの変化を示す図である。
【図１０】ベースラインにおけるグリベンクラミド投与対象中のＨｂＡ１ｃの変化を示す図である。
【図１１】ベースラインにおける種々の薬剤を投与した対象中のＨｂＡ１ｃの変化を示す図である。
【図１２】プロブコールのモノコハク酸エステル投与対プラセボ投与の対象に対する推計糸球体ろ過速度の変化を示す図である。
【図１３】ｅＧＦＲのベースラインからの変化のパーセントを示す図である。
【図１４】糖尿病患者のｅＧＦＲのベースラインからの変化（％）を示すグラフである。
【図１５】糖尿病のコントロールと関連している可能性のある特定の事象の割合を示す表である。
【図１６】ｅＧＦＲの絶対値の変化を示すグラフである。
【図１７】糖尿病及び非糖尿病の対象を比較したｅＧＦＲの絶対値の変化を示すグラフである。
【図１８】非糖尿病の対象に対するＦＰＧのベースラインからの変化を示すグラフである。
【図１９】糖尿病の対象に対するＦＰＧのベースラインからの変化を示すグラフである。
【図２０】非糖尿病及び糖尿病の対象に対するグルコースのベースラインからの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
発明の詳細な説明
特定のプロブコールモノエステルが、糖尿病及び関連する障害の治療又は予防、特に２型糖尿病の治療に有用であることが見出された。これらの化合物が、糖尿病の発症さらには進行の低減、全血中グルコースの低下、及びＨｂＡ１ｃのレベルの低下に有用であることが見出された。
【００５８】
化合物
本発明は、全般的には、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための、式（Ａ）若しくは（Ｂ）、又はより具体的な式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）、並びに以下の副実施形態の化合物を投与することを含む方法を提供する。一般的には、本発明で用いることができる化合物は、米国特許第６，１４７，２５０号に開示された化合物を含む。
【００５９】
式Ａ
一つの実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式（Ａ）の化合物を投与することを含み、
【００６０】
【化８】
2010522762.tif 000010
−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−から成る群より選択される基であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル（これらの基はいずれも任意に置換されていてよい）、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２であり、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリールであり、ここで、これらの基のいずれも任意に置換されていてよく、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、又はアラルキルであり、ここで、これらの基のいずれも、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、またはアシルオキシで任意に置換されていてよく、並びに、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、この分子の所望の特性に特に悪影響を及ぼさない基であり、Ｈ、ハロゲン、又はＲ１を含む。
【００６１】
より具体的な実施形態では、化合物は式Ａであり、ここで、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎＣＯ−であり、Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシルオキシ（これらの基はいずれも任意に置換されていてよい）、ＮＨ２、ＮＨＲ、又はＮＲ２であり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のＣ１−１０アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、又はＲ１である。
【００６２】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシルオキシ（これらの基はいずれも任意に置換されていてよい）、ＮＨ２、ＮＨＲ、又はＮＲ２であり、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のＣ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである
【００６３】
式Ａのさらに別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、Ｙは、直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状の、無置換又はＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲの１つ以上で置換されたアルキル、無置換又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲの１つ以上で置換されたアリール、無置換又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲの１つ以上で置換されたヘテロアリールであり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００６４】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、Ｙは、アリールであり、アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲによって一置換又は多置換されており、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００６５】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、フェニルであり、フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲによって一置換又は多置換されており、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００６６】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、フェニルであり、フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲによって一置換又は多置換されており、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、このＲ基は、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、又はアルキル−ＣＯＯアリールでさらに置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００６７】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、無置換、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲの１つ以上によって置換されたフェニルであり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、ヘテロアリール、ニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００６８】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、フェニルであり、フェニルは、アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲによって一置換又は多置換されており、Ｒは、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００６９】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、フェニルであり、フェニルは、アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ｍが０乃至１０である−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、ハロアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシ置換分岐鎖アルキル、炭水化物基、ＳＯ２ＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２ＮＲ２、若しくはＯＣＯＲによって一置換又は多置換されており、Ｒは、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、若しくはニトロ置換フラニルであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７０】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによって一置換又は多置換されており、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、ニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７１】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによって一置換又は多置換されており、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、ニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７２】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、無置換、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲの１つ以上によって置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、ニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７３】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによる一置換若しくは多置換によって任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル又はフラニルであり、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７４】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによる一置換若しくは多置換によって任意に置換されていてもよいイソオキサゾリルであり、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７５】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによる一置換若しくは多置換によって任意に置換されていてもよいフラニルであり、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７６】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、又はＮＲ２であり、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、若しくはニトロ置換へテロアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７７】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、又はＮＲ２であり、ここで、Ｒは、アルキルであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７８】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、又はＮＲ２であり、ここで、Ｒは、アルキルであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００７９】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＲ、又はＮＲ２であり、ここで、Ｒは、アルキルであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８０】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル、ＯＣＯＲ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯＲ、及びＯＣＯＲで置換された直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキルから成る群より選択され、ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８１】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル、ＯＣＯＲ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＯＲ、及びＯＣＯＲで置換された直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキルから成る群より選択され、ここで、Ｒは、アルキルであり、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８２】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル、ＯＣＯＲ、ＳＯ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＣＯＯＲで置換された直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキルから成る群より選択され、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８３】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル、及びＯＣＯＲで置換された直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキルから成る群より選択され、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８４】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＯＣＯＲであり、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８５】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＯＣＯＲであり、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８６】
式Ａの化合物の別の実施形態では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、「スペーサー」は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−であり、ここで、ｎは、０乃至１０であり、Ｙは、ＯＣＯＲであり、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｃ１−５アルキルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈである。
【００８７】
特定の実施形態では、糖尿病、前糖尿病性障害、若しくは糖尿病関連状態の治療又は予防に有用である化合物としては、以下に示すような式（Ａ）の化合物が。挙げられる。
【００８８】
Ａ−１．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−カルボキシメチルフェニル、
Ａ−２．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル、
Ａ−３．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−（ＣＨ２）２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル、
Ａ−４．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２−カルボキシエチル、
Ａ−５．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−カルボキシプロパノイルオキシフェニル、
Ａ−６．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−カルボキシフェニル、
Ａ−７．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝１−アセチルオキシ−１−メチルエチル、
Ａ−８．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝３−ニトロフェニル、
Ａ−９．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２，４−ジニトロフェニル、
Ａ−１０．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−トリフルオロメチルフェニル、
Ａ−１１．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２−カルボキシフラニル、
Ａ−１２．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）スルホンアミドフェニル、
Ａ−１３．Ｘ＝ＳＯ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル、
Ａ−１４．Ｘ＝ＳＯ２、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−ニトロフェニル、
Ａ−１５．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−アセチルオキシフェニル、
Ａ−１６．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ：「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−メチルフェニル、
Ａ−１７．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−フルオロフェニル、
Ａ−１８．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝エチルスルホン酸、
Ａ−１９．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝２−ジメチルアミノメチル、
Ａ−２０．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−（ＣＨ２）３−、Ｙ＝ジメチルアミノ、
Ａ−２１．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−（ＣＨ２）５−、Ｙ＝アセチルオキシ、
Ａ−２２．Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、「スペーサー」＝−ＣＨ２−、Ｙ＝４−（２−ヒドロキシ）エチルフェニル
【００８９】
式Ｂ
一つの実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式（Ｂ）の化合物を投与することを含み
【００９０】
【化９】
2010522762.tif 000011
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、置換されていてもよい直鎖状、分岐鎖状（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、若しくは環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、又は置換アラルキルであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄ基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、及びアシルオキシから成る群より選択され、
Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈから成る群より選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄの各々がｔ−ブチルの場合、Ｚは水素とはなり得ず、並びにｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｒｅは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、及びエポキシから成る群より選択され、
Ｒｇは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換へテロアリールから成る群より選択され、
Ｒｈは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ、ヒドロキシ、Ｏ−ホスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−（グリシン）、Ｃ（Ｏ）−（アルギニン）、Ｃ（Ｏ）−（グルタミン酸）、及びＣ（Ｏ）−（リジン）から成る群より選択され、
Ｒｋは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、モノ若しくはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、及びＣ（Ｏ）ＮＲ２から成る群より選択され、
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ヘテロアリール、ここで、これらの基のいずれも任意に置換されていてよく、又は窒素原子と結合する場合は、隣接する２つのＲ基が組み合わさって５乃至７員環を形成してもよく、並びに、式Ｂにおいて上記で定義された基上の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２、ハロアルキル、アルコキシアルキル、モノ若しくはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ２−ＯＲ、ＣＨ２−ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−ホスフェート、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＲ、ＳＯ２−ＮＲ２、スルホン酸、及びホスホン酸から成る群より選択され、これらのいずれもさらに置換されていてもよい。
【００９１】
式Ｂの別の選択肢としての実施形態では、Ｒｅ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、この化合物の水溶性を向上させる置換基であってよく、これらに限定されないが、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ３Ｍ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３Ｍ２、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ３ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ４Ｍ、ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｍ２、−ＰＯ３ＨＭ、環状ホスフェート、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−（Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ）ｑ、−（Ｏ（Ｃ１−３アルキル）ｐ）ｑ、ここで、ｑ若しくはｐは、独立して１、２、若しくは３、Ｍは、薬学的に許容される塩を形成するために用いられる金属であり、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルホリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルホリニル低級ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、又はチアゾリル低級アルキル、が挙げられる。
【００９２】
式Ｂの化合物の一つの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、又は直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状Ｃ１−１０アルキルであり、Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【００９３】
式Ｂの化合物の一つの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、又は直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状Ｃ１−５アルキルであり、Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇ、及び−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｈ、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【００９４】
式Ｂの化合物の一つの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、又は直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状Ｃ１−５アルキルであり、Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、−ＣＨ２−アリール置換アルキニル、炭水化物基、−ＣＨ２−ＮＲ２、−ＣＨ２−アルコキシ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ、−ＣＨ２置換アリール、−ＣＨ２−アルキル、−ＣＨ２置換アルキル、−ＣＨ２−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＨ２−ＯＣＯ置換アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＲ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）置換オキシラニル（ここで、置換基は、水素、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＯＨ−オキシラニルから成る群より選択される）、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ置換アリール、−ＣＯ−へテロアリール、−ＣＯ置換へテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ホスフェート、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ置換アリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−へテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ置換へテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ＣＯＯＲ、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮ（（ＣＨ２）ＣＯＯＲ）２、モノサッカライド、及び環状モノサッカライド、並びにこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【００９５】
式Ｂの化合物の一つの実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、及びＲｄは、独立して、水素、又は直鎖状、分岐鎖状、若しくは環状Ｃ１−５アルキルであり、Ｚは、アルキル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アシル置換アルケニル、アルコキシアルキル、ニトロフェニルアルキル、アミノフェニルアルキル、アルキルアミノフェニルアルキル、ジアルキルアミノフェニルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アシルオキシアルキル、オキシラニル置換ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル置換オキシラニルメチレン、オキシラニル置換ヒドロキシアルコキシアルキルオキシラニルメチレン、オキシラニルメチレン、カルボキシアルキルアミノヒドロキシアルキル、アルコキシヒドロキシアルキル、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル、Ｎ，Ｎ−ジアシルアルキルアミノヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノポリヒドロキシアルキル、（アミノ）（カルボキシ）アルキルアミノヒドロキシアルキル、アシルオキシヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキルアミノヒドロキシアルキル、ＣＯ−カルボキシアルキル、ＣＯ−ニトロフラニル、ＣＯ−ヒドロキシアルキル、ＣＯ−ポリヒドロキシアルキル、ＣＯ−アミドアルキル、ＣＯ−アミノアルキル、ＣＯ−アルキルアミノアルキル、ＣＯ−ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ−アシルアルキル、ＣＯ−アルコキシカルボニルアルキル、ＣＯ−テトラゾリルアルキル、ＣＯ−（アシル）（アミノ）アルキルアミノ、ジアルコキシカルボニルアルキルアミドアルキル、及びＣＯ−ヒドロキシフェニルオキシホスホノキシアルキル、又はこれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される。
【００９６】
式Ｂの一つの実施形態では、Ｚは、（ｉ）スルホン酸を末端とするＣ１−１０アルキル若しくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉ）ホスホン酸を末端とするＣ１−１０アルキル若しくは置換Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉｉ）置換若しくは無置換Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｉｖ）直鎖状ポリヒドロキシル化Ｃ３−１０アルキル、（ｖ）Ｒｍが独立して、水素、ハロ、アミノ、若しくはヒドロキシである−（ＣＲｍ２）１−６−ＣＯＯ、；又は（ｖｉ）Ｘが、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロ環である−（ＣＲｍ２）１−６−Ｘであり、ここで、Ｒｍは、独立して、水素、ハロ、アミノ、又はヒドロキシである。
【００９７】
糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害の治療に用いるための式Ｂの化合物の特定の実施形態では、
Ｂ−１．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−ニトロフェニル、
Ｂ−２．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、
Ｂ−３．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）、
Ｂ−４．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−カルボキシプロピル、
Ｂ−５．Ｒａ＝１−メチルエチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝メチル、及びＲｄ＝メチル、Ｚ＝４−アミノブチル、
Ｂ−６．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−アミノブチル、
Ｂ−７．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル、
Ｂ−８．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、
Ｂ−９．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、及びＲｄ＝Ｈ、Ｚ＝４−アミノブチル、
Ｂ−１０．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、及びＲｄ＝Ｈ、Ｚ＝３−カルボキシプロピル、
Ｂ−１１．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝カルボキシメチル、
Ｂ−１２．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ２）エタノイル、
Ｂ−１３．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル、
Ｂ−１４．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（３−カルボキシプロピル）、
Ｂ−１５．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）、
Ｂ−１６．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−アミノエチル、
Ｂ−１７．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−４−カルボキシブチル、
Ｂ−１８．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−カルボキシエチル、
Ｂ−１９．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、及びＲｄ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル、
Ｂ−２０．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）、
Ｂ−２１．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル、
Ｂ−２２．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニル−２−イルメチル、
Ｂ−２３．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシオキシラン−２−イルメチル、
Ｂ−２４．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝オキシラニルメチル、
Ｂ−２５．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル、
Ｂ−２６．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル、
Ｂ−２７．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル、
Ｂ−２８．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル、
Ｂ−２９．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝エチル、
Ｂ−３０．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル、
Ｂ−３１．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル、
Ｂ−３２．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝Ｈ、及びＲｄ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル、
Ｂ−３３．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）、
Ｂ−３４．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル、
Ｂ−３５．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−カルボキシエテニル、
Ｂ−３６．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル、
Ｂ−３７．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、
Ｂ−３８．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−エトキシカルボニルプロペニル、
Ｂ−３９．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル、
Ｂ−４０．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル、
Ｂ−４１．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノプロピル、
Ｂ−４２．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル、
Ｂ−４３．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプロピル、
Ｂ−４４．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル、
Ｂ−４５．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝４−ヒドロキシブチル、
Ｂ−４６．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝グルコピラノシルメチル、
Ｂ−４７．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル、
Ｂ−４８．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル、
Ｂ−４９．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、
Ｂ−５０．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２（ＣＯＯｅｔ）、
Ｂ−５１．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝グルコピラノシルメチル、
Ｂ−５２．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキサン、
Ｂ−５３．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキシ）プロピル、
Ｂ−５４．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、
Ｂ−５５．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル、
Ｂ−５６．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル、
Ｂ−５７．Ｒａ＝ｔ−ブチル、Ｒｂ＝ｔ−ブチル、Ｒｃ＝ｔ−ブチル、及びＲｄ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（２，３，４，５，６）−ペンタヒドロキシへキサン。
【００９８】
式Ｉ
一つの実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式中、ｘが、１、２、３、又は４より選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００９９】
【化１０】
2010522762.tif 000012
一つの副実施形態では、ｘは２である。別の副実施形態では、ｘは３である。一つの副実施形態では、ホストはヒトである。特定の副実施形態では、この化合物はプロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１００】
具体的な副実施形態では、この化合物は、
【０１０１】
【化１１】
2010522762.tif 000013
の構造であるプロブコールのモノコハク酸エステルである。
【０１０２】
式ＩＩ
より特定の実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害を治療又は予防するための方法を提供し、その方法は、式中、ｘが、１、２、３、又は４より選択される、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１０３】
【化１２】
2010522762.tif 000014
特定の実施形態では、ｘは１である。一つの副実施形態では、ｘは２である。別の副実施形態では、ｘは３である。さらなる副実施形態では、ｘは４である。
【０１０４】
一つの実施形態では、この化合物は、
【０１０５】
【化１３】
2010522762.tif 000015
の構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグである。
【０１０６】
本発明の方法又は組成物に用いられるべき具体的な化合物としては、表Ｉに挙げるものが含まれる。
【０１０７】
【表１】
2010522762.tif 000016
2010522762.tif 000017
2010522762.tif 000018
2010522762.tif 000019
2010522762.tif 000020
2010522762.tif 000021
2010522762.tif 000022
【０１０８】
方法
一つの実施形態では、糖尿病を発症するリスクを有するホストに予防を施す方法が提供され、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１０９】
具体的な実施形態では、糖尿病を発症するリスクを有するホストに予防を施す方法が提供され、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１０】
一つの実施形態では、糖尿病であると診断されたホストの治療方法が提供され、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１１】
具体的な実施形態では、糖尿病であると診断されたホストの治療方法が提供され、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１２】
一つの実施形態では、糖尿病のリスクを有するか、又は糖尿病であると診断されるホストは、２型糖尿病のリスクを有するか、又は２型糖尿病であると診断されるものである。
【０１１３】
一つの実施形態では、血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１４】
具体的な実施形態では、血糖管理を、それを必要とするホストにおいて行う方法が提供され、その方法は、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１５】
別の実施形態では、前糖尿病状態と診断されたホストの治療方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１６】
別の実施形態では、前糖尿病状態と診断されたホストの治療方法が提供され、その方法は、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１７】
特定の副実施形態では、この方法は、糖尿病性血管疾患、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、又は糖尿病性網膜症のいずれの治療のためのものでもない。
【０１１８】
一つの実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病関連障害の予防又は治療のための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１１９】
具体的な実施形態では、本発明は、ホストの糖尿病関連障害の予防又は治療のための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１２０】
一つの実施形態では、本発明は、ホスト、特にヒトの腎不全の治療又は予防のための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１２１】
一つの実施形態では、本発明は、ホスト、特にヒトの腎不全の治療又は予防のための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、プロブコールのモノコハク酸エステル、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１２２】
一つの実施形態では、本発明は、糖尿病のホスト、特にヒトのグルコースレベルを低下させるための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１２３】
特定の実施形態では、本方法及び医薬組成物は、２型糖尿病を罹患している又はそのリスクを有するヒトのグルコースレベルを低下させるのに効果的である。
【０１２４】
一つの実施形態では、本発明は、糖尿病の哺乳類、特にヒトのインスリン抵抗性を治療するための方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。特定の実施形態では、この化合物はプロブコールのモノコハク酸エステルである。
【０１２５】
一つの実施形態では、本発明は、耐糖能異常を有する及び／又は前糖尿病状態である非糖尿病ホストのグルコースを低下させるのに効果的である方法及び医薬組成物を提供し、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。特定の実施形態では、この化合物はプロブコールのモノコハク酸エステルである。
【０１２６】
本発明の一つの態様では、糖尿病、前糖尿病状態、若しくは糖尿病関連障害の治療又は予防のための、方法又は組成物が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする患者に対して、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量を、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、安息香酸誘導体、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、及びＩＮＧＡＰペプチドから成る群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて、又はこれらと交替で投与することを含む。別の実施形態では、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物は、（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害薬、（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニスト及び（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感受性改善薬、（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬、（ｄ）スルホニルウレア及びその他のインスリン分泌促進物質、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬、（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト、（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（ｄｕａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化薬から成る群より選択されるコレステロール低下薬、（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、（ｌ）抗肥満化合物、（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症薬、（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、（ｐ）ＳＧＬＴ２阻害薬、並びに（ｑ）ＩＮＧＡＰペプチドから成る群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて、又はこれらと交替で提供される。具体的な実施形態では、式Ａ、Ｂ、Ｉ、又はＩＩの化合物は、プロブコールのモノコハク酸エステルである。
【０１２７】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグは、ヒト若しくはその他の哺乳類の患者の糖尿病、又は関連障害を治療するための薬剤の製造に用いることができる。
【０１２８】
特定の実施形態では、治療を必要とするホストは、低耐糖能、インスリン抵抗性、網膜症、腎障害、神経障害、Ｘ症候群、又はインスリン抵抗性が構成要素であるその他の障害と診断されたものである。
【０１２９】
他の実施形態では、治療を必要とするホストは、低耐糖能、インスリン抵抗性、又はＸ症候群と診断されたものである。
【０１３０】
特定の実施形態では、メタボリックシンドロームに付随する有害な続発症のリスクの低減を、そのような治療を必要とするホストに行うための方法が提供され、その方法は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの治療有効量をその患者に投与することを含む。具体的な実施形態では、この化合物はプロブコールのモノコハク酸エステルである。
【０１３１】
併用療法又は交替療法のための本明細書で述べるいずれの化合物も、レシピエントへ投与した際に直接若しくは間接的に親化合物を提供することができる任意のプロドラッグとして投与することができる。限定されない例は、薬学的に許容される塩（あるいは、「生理学的に許容される塩」と称される）及び適切な位置でアルキル化又はアシル化された化合物である。このような修飾によって化合物の生物学的活性に影響を与えることができ、親化合物よりも活性が高められる場合もある。
【０１３２】
定義
本明細書内の用語が範囲として認識される場合（すなわち、Ｃ１−４アルキル）はいずれも、その範囲は、独立して、その範囲内の各要素を表す。限定されない例として、Ｃ１−４アルキルは、独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、又はＣ４アルキルを意味する。同様に、１若しくは２つ以上の置換基が、ある群より「独立して選択される」として表される場合、これは、各置換基がその群のいずれの要素であり得、これらの基のいずれの組み合わせもその群から選別することができることを意味する。例えば、Ｒ１及びＲ２を独立してＸ、Ｙ、及びＺから選択することができる場合、これには、Ｒ１がＸでＲ２がＸ、Ｒ１がＸでＲ２がＹ、Ｒ１がＸでＲ２がＺ、Ｒ１がＹでＲ２がＸ、Ｒ１がＹでＲ２がＹ、Ｒ１がＹでＲ２がＺ、Ｒ１がＺでＲ２がＸ、Ｒ１がＺでＲ２がＹ、並びにＲ１がＺでＲ２がＺという群の各々が含まれる。
【０１３３】
「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、直鎖状、分岐鎖状、又は環状で、一級、二級、又は三級の、Ｃ１乃至Ｃ１０飽和炭化水素を意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、及び２，３−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、及びホスホネートから成る群より選択される１若しくは２つ以上の部分によって任意に置換することができ、これらは、例えば、参照することで本明細書に組み入れられる、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１、にて教示されるように、当業者に公知のようにして、必要に応じて非保護又は保護される。「低級アルキル」とは、Ｃ１乃至Ｃ５の直鎖状、分岐鎖状、又は、該当する場合は環状（例えば、シクロプロピル）の飽和アルキル基を意味する。
【０１３４】
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、水素を一つ除去することによって芳香族化合物から誘導されるラジカルを意味する。アリール基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。用語アリールの範囲内に含まれる具体的なものとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４．５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチル等である。アリール基は、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、及びホスホネートから成る群より選択される１若しくは２つ以上の部分によって任意に置換することができ、これらは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１、にて教示されるように、当業者に公知のようにして、必要に応じて非保護又は保護される。
【０１３５】
「アラルキル」という用語は、特に断りのない限り、アルキル基を通して分子と結合するアリール基を意味する。「アルカリール」という用語は、特に断りのない限り、アリール基を通して分子と結合するアルキル基を意味する。
【０１３６】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、若しくはリンをその芳香環に有する芳香族又は不飽和環状部分を意味する。限定されない例としては、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、及びプテリジニルである。ヘテロアリール基上の官能酸素及び窒素基は、必要に応じて又は所望であれば保護することができる。適切な保護基は当業者に公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル若しくは置換トリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニル等のアシル基、メタンスルホニル、並びにｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ヒドロキシル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、及びホスホネートから成る群より選択される１若しくは２つ以上の部分によって任意に置換することができ、これらは、例えば、参照することで本明細書に組み入れられる、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１、にて教示されるように、当業者に公知のようにして、必要に応じて非保護又は保護される。「ヘテロ環」という用語は、置換されていてもよいアルキル部分を含むことができる非芳香族環状基を意味し、及び、ここで、酸素、硫黄、窒素、又はリン等の少なくとも１つのヘテロ原子を環内に有する。限定されない例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、及びテトラヒドロフランである。ヘテロ環基は、ヒドロキシル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、及びホスホネートから成る群より選択される１若しくは２つ以上の部分によって任意に置換することができ、これらは、例えば、参照することで本明細書に組み入れられる、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１、にて教示されるように、当業者に公知のようにして、必要に応じて非保護又は保護される。
【０１３７】
「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロを意味する。
【０１３８】
「アルコキシ」という用語は、特に断りのない限り、−Ｏ−アルキルの構造である部分を意味する。
【０１３９】
「アシル」という用語は、特に断りのない限り、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を意味し、式中、Ｒ’は、置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキル基である。
【０１４０】
本明細書で用いる「保護される」という用語は、特に断りのない限り、さらなる反応を防ぐために、又はその他の目的のために、酸素、窒素、又はリン原子に付加される基を意味する。広範囲にわたる酸素及び窒素保護基が、有機合成の当業者に公知である。
【０１４１】
特に断りのない限り、式Ｉの化合物の種々の考えられる立体異性体が、個々の用語及び例の意味するところの範囲内であることは理解されるべきである。説明のための例としては、「１−メチル−ブチル」は、（Ｒ）体及び（Ｓ）体の両方が存在し、従って、特に断りのない限り、「１−メチル−ブチル」という用語には、（Ｒ）−１−メチル−ブチル及び（Ｓ）−１−メチル−ブチルの両方が含まれる。
【０１４２】
「プロドラッグ」という用語は、加水分解又は酸化を例とする代謝をホスト内で受けて本発明の化合物を形成する化合物を記述し意味するために用いられる。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能部分に生物学的に不安定である保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化によって活性化合物を生成することができる化合物を含む。これらには、一般に、患者へ投与した際に本明細書で述べる化合物を提供する、化合物の薬学的に許容されるいかなる形態をも含まれる（エステル、リン酸エステル、エステル又は関連する基の塩等）。限定されない例としては、適切な位置でアルキル化又はアシル化された化合物であり、例えば、プロブコール様分子の二級ヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化である。
【０１４３】
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、レシピエントへ投与した際に直接若しくは間接的に親化合物を提供することができる、又は活性自体を示す活性化合物の誘導体を意味する。
【０１４４】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で明らかにされた化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響が最小限である塩又は複合体を意味する。そのような塩の限定されない例としては、（ａ）硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩等の無機酸と形成される酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸等）、並びにトシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩を含む有機酸と形成される酸付加塩であり、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸塩、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロ酸等、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、及びリチウム等の金属カチオンと、又はアンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、若しくはエチレンジアミンから形成されるカチオンと形成される塩基付加塩、又は、（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組合せであり、例えばタンニン酸亜鉛等である。本定義にさらに含まれるのは、当業者に公知の薬学的に許容される四級塩であり、具体的には、式−ＮＲ＋Ａ−の四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは、上記で定義される通りであり、Ａは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マリエート、マレート、シトレート、タータレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、及びジフェニルアセテート等）を含む対イオンである。薬学的に許容される塩は、本技術分野で公知の標準的な手順を用いて得ることができ、例えば、アミン等の十分に塩基性である化合物を、生理学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸と反応させる。
【０１４５】
障害
糖尿病、前糖尿病、及び関連する障害を治療する、予防する、又はその発生を遅延させるための方法及び医薬組成物が提供される。糖尿病の関連する障害としては、これらに限定されないが、高血糖症、グルコース恒常性の異常、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、代謝障害、糖尿病性脂質代謝異常が挙げられる。
【０１４６】
一つの実施形態では、治療又は予防すべき疾患は２型糖尿病である。糖尿病に伴う慢性的なグルコースの過剰状態は、身体の血管を損傷し、関連する多くの障害を引き起こし得る。一般に、血漿中のグルコースレベルが高いと（高血糖症）、特定のヘモグロビン、ＨｂＡ１ｃの量が正常よりも高くなり得る。糖尿病と共に発生する持続的な又はコントロールされない高血糖症は、早期の罹患及び死亡の増加を伴う。グルコース恒常性の異常は、肥満、高血圧症、並びに脂質、リポタンパク質、及びアポリポタンパク質の代謝の変化、さらにはその他の代謝疾患及び血行動態疾患を伴うことが多い。２型真性糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害、神経障害、微小血管障害、腎障害若しくは腎不全、腎臓及び神経の損傷、心疾患、糖尿病性網膜症及び失明を含むその他の眼障害、を含む大血管性及び微小血管性の合併症のリスクが著しく高まる。極端な場合、糖尿病は手足の切断及び死亡という結果になり得る。
【０１４７】
ＣＤＣによって報告されている糖尿病と関連するその他の状態としては、多くの場合感覚不全又は足若しくは手の痛み、胃における食物消化の遅延、手根管症候群、及びその他の神経の障害を含む神経系疾患、歯の脱落を引き起こし得る歯肉疾患の一種である歯周病、先天性奇形及び胎児の死亡を含む妊娠合併症、並びに糖尿病性ケトアシドーシス及び高浸透圧性非ケトン性昏睡等のその他の合併症、が挙げられる。
【０１４８】
インスリン抵抗性又は２型糖尿病を有する患者の多くは、まとめてＸ症候群又はメタボリック症候群と称されるいくつかの症状を有することが多い。このシンドロームを有する患者は、以下に示す５つの症状の群、（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）空腹時血糖の上昇、から選択される３若しくは４つ以上を有することを特徴とし、患者が糖尿病でもある場合は、これらは２型糖尿病の一連の特徴であり得る。これらの症状の各々は、最近発表された、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０、にて定義されている。
【０１４９】
一つの実施形態では、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物、又は具体的にはプロブコールのモノコハク酸エステルは、ホストに提供されて胆汁酸塩の除去を促進する。胆汁酸塩は界面活性剤の特性を有するステロイドであり、これを用いて腸を通過する食物中の脂質が乳化され、油脂の消化及び腸壁を通しての吸収が可能となる。これは、肝臓から分泌されて胆嚢に貯蔵され、食物が通過する時に胆管を通して腸内へ送られる。ヒトの中に最も豊富に存在する胆汁酸塩は、コール酸塩及びデオキシコール酸塩であり、これらは通常、グリシン又はタウリンのいずれかと接合し、それぞれグリココール酸塩又はタウロコール酸塩となる。コール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む胆汁酸塩を除去することにより、肝臓にコレステロールを再吸収させて新たに胆汁を産生させることになる。
【０１５０】
一つの実施形態では、糖尿病を発症するリスクを有する患者に予防的な治療を施して発症を防ぐ。糖尿病であるか又は糖尿病を発症するリスクを有する患者は、いくつかのリスク因子を通して識別することができる。重要なリスク因子の一つは、年齢と肥満である。一般に、４５歳以上で肥満（体型指数が２５以上）の患者は、糖尿病を発症するリスクを有する。
【０１５１】
２型糖尿病に対するさらなるリスク因子としては、家族歴、民族（アラスカ原住民、アメリカンインディアン、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系／ラテン系、アジア系アメリカ人、若しくは太平洋諸島民がより高いリスクを有する）、妊娠糖尿病を患ったか若しくは９ポンドを超える体重の乳児を出産したこと、高血圧若しくは１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧の前病歴、正常ではないコレステロールレベル（３５ｍｇ／ｄＬよりも低いＨＤＬ、若しくは２５０ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドレベルを含む）、相当に非活動的であること（運動が週３回未満）、多嚢胞性卵巣症候群の診断、耐糖能異常（ＩＧＴ）若しくは空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を示すいずれかの試験、黒色表皮腫等のインスリン抵抗性と関連する臨床状態、又は心血管疾患の病歴が挙げられる。実施すべき試験としては、空腹時血中グルコース試験又は経口グルコース負荷試験を挙げることができる。
【０１５２】
空腹時血漿グルコース試験（ＦＰＧ）におけるおよそ１００乃至１２６ｍｇ／ｄｌのグルコースレベル、又は経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）におけるおよそ１４０乃至２００ｍｇ／ｄｌのグルコースレベルは、前糖尿病を示す。ＦＰＧにおける１２６ｍｇ／ｄｌと等しいかそれを超えるレベル、又はＯＧＴＴにおける２００ｍｇ／ｄｌと等しいかそれを超えるレベルは、糖尿病を示す。
【０１５３】
糖尿病の症状としては、口渇の増大、空腹感の増大、疲労感、特に夜間の排尿の増加、体重減少、かすみ目、治まることのないひりひり感が挙げられる。
【０１５４】
医薬組成物
糖尿病又は関連する障害に罹患している哺乳類、及び具体的にはヒトは、本明細書で述べる化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、薬学的に許容される誘導体、若しくはプロドラッグの有効量が、任意に薬学的に許容される担体若しくは希釈剤中に含まれる組成物を、吸入、全身、経口、局所、又は経皮投与することによって治療することができる。活性物質は、適切ないかなる経路でも投与することができ、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、又は局所である。
【０１５５】
この化合物又は組成物は、通常、経口又は吸入投与によって投与される。別の選択肢として、化合物は、標的とする状態を治療するのに効果的である投与量範囲にて、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、経口、粘膜下、吸入、徐放性パッチによる経皮、又は局所投与することができる。
【０１５６】
活性化合物は、治療を受ける患者に深刻な有毒作用を引き起こすことのない、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。一つの実施形態では、上述の状態のすべてに対する活性化合物の投与量は、約０．１乃至５００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１乃至５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１乃至２０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１乃至１０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．１乃至５ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．５乃至２ｍｇ／ｋｇの範囲である。薬学的に許容される誘導体の効果投与量範囲は、送達すべき親化合物の重量に基づいて算出することができる。誘導体がそれ自体で活性を示す場合、効果投与量は誘導体の重量を用いて上記のように、又は当業者に公知のその他の手段によって算出することができる。
【０１５７】
効果投与量は、従来の技術を用いることで、及び類似の状況下で得られた結果を観察することで容易に決定することができる。効果投与量の決定に際しては、これらに限定されないが、患者の種、その大きさ、年齢、及び一般的健康状態、関連する具体的な疾患、その疾患の関連の度合い又は重症度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物：投与モード、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与レジメン、並びに併用薬剤の使用、を含む数多くの因子が考慮される。
【０１５８】
一つの実施形態では、本発明の化合物は経口投与される。一つの実施形態では、この化合物は１日に３回未満投与される。一つの実施形態では、この化合物は１日に１若しくは２回投与される。一つの実施形態では、この化合物は１日に１回投与される。ある実施形態では、この化合物は、１日に１回、単一の経口投与量で投与される。
【０１５９】
経口組成物は、一般的に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。これらは、ゼラチンカプセル中に封入してもよく、又は圧縮して錠剤としてもよい。治療用経口投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合して、錠剤、トローチ、又はカプセルの形で用いることができる。薬学的に適合性のある結合剤及び／又はアジュバント物質を組成物の一部として含むことができる。
【０１６０】
錠剤、ピル、カプセル、及びトローチ等は、以下の成分のいずれをも、又は類似の性質の化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントガム、若しくはゼラチン等の結合剤、デンプン、ラクトース、若しくはポビドン等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはコーンスターチ等の崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅｓ等の滑剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロース若しくはサッカリン等の甘味料、又は、ペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料等の香味料である。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、固定油（ｆａｔｔｙ  ｏｉｌ）等の液体担体を含むことができる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を変化させる種々の他の物質を含むことができ、例えば、糖、シェラック、又はその他の腸溶剤のコーティングである。
【０１６１】
特定の実施形態では、この化合物はポビドンと混合される。
【０１６２】
活性化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、又はチューインガム等の成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、並びに、特定の保存料、色素及び着色剤、並びに香味料を含んでもよい。
【０１６３】
全身投与に対しては、この化合物は、１乃至３０００ｍｇ、５乃至５００ｍｇ、１０乃至４００ｍｇ、１０乃至３００ｍｇ、１０乃至２００ｍｇ、２５乃至１５０ｍｇ、又は１０乃至１００ｍｇの活性成分を単位剤形あたり含有するものを含むがこれらに限定されない適切ないかなる単位剤形にても都合よく投与される。２５乃至３５０ｍｇの経口投与量が通常は好都合である。単位剤形は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、又は１日に４回投与してもよい。活性成分は、約０．１乃至１００ｍＭ、好ましくは約１乃至１０ｍＭの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、任意に食塩水若しくは水性媒体中の活性成分の溶液又は製剤の静脈内注射により、又は活性成分のボーラスとして投与することによって達成することができる。
【０１６４】
別個の実施形態では、本発明の化合物は、吸入投与剤の形である。本実施形態では、この化合物は、エアロゾル懸濁液、乾燥粉末、又は液体粒子の形であってよい。この化合物は、点鼻スプレーとしての、又は定量噴霧式吸入器等の吸入器を用いての送達用に調製することができる。加圧式定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）は、一般に、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、若しくは非クロロフルオロカーボン等のクロロフルオロカーボン噴射剤、又はフルオロカーボン、ＨＦＣ−１３４Ａ、若しくはＨＦＣ−２２７等の代替噴射剤中に、界面活性剤及び適切な架橋剤を含んで若しくは含まずに懸濁したエアロゾル化粒子を送達する。呼吸で作動する、又は空気圧若しくはガス圧で送達される乾燥粉末吸入器を用いることもでき、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによる１９９３年１月７日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５２２５号に開示された乾燥粉末吸入器、さらには微細に粉砕された粉末の大きな凝集体としてのエアロゾル化粒子の、それ単独での若しくはラクトースを例とするある薬学的に許容される担体と組み合わせての送達に用いることができるＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（商標）（Ａｓｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．より入手可能）若しくはＲｏｔａｈａｌｅｒ（商標）（Ａｌｌｅｎ  ＆  Ｈａｎｂｕｒｙｓより入手可能）、並びにネブライザー等である。
【０１６５】
本発明の化合物は、ポンプスプレーボトルを用いることにより、水性懸濁液の形で特定の定められた量を投与することもできる。本発明の水性懸濁液組成物は、化合物を水及びその他の薬学的に許容される賦形剤と添加混合することによって調製することができる。本発明に従う水性懸濁液組成物は、とりわけ、水、補助剤、及び／又は１若しくは２種類以上の賦形剤を含むことができ、たとえば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースを例とする懸濁剤、グリセリン及びプロピレングリコールを例とする湿潤剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、さらにはクエン酸塩及びリン酸塩バッファーの混合物を例とするｐＨ調節のための酸、塩基、若しくはバッファー、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０を例とする界面活性剤、並びに、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、及びソルビン酸カリウムを例とする抗菌性保存料等である。
【０１６６】
非経口、皮内、皮下、若しくは局所投与に用いられる溶液又は懸濁液は、以下の成分を含むことができ、それは、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、若しくはその他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール若しくはメチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸若しくは亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩、若しくはリン酸塩等のバッファー、及び塩化ナトリウム若しくはデキストロース等の張性調節剤である。非経口製剤は、ガラス製若しくはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、又はマルチドーズバイアル（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｅ  ｖｉａｌｓ）に封入することができる。
【０１６７】
局所投与のための適切な媒体又は担体は公知であり、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、ジェル、チンキ、スプレー、粉末、ペースト、徐放性経皮パッチ、喘息用のエアロゾル、及び直腸、膣、鼻、又は口腔の粘膜への投与のための坐薬を含む。全身投与のために本明細書で挙げられたその他の物質に加えて、増粘剤、軟化剤、及び安定剤を用いて局所用組成物を調製することができる。増粘剤の例としては、石油、蜜蝋、キサンタンガム、又はポリエチレンが挙げられ、湿潤剤はソルビトール等、軟化剤は鉱油、ラノリン及びその誘導体、若しくはスクアレン等である。
【０１６８】
自然の若しくは人工の香味料又は甘味料を添加することにより、粘膜表面への局部的な効果のために適用される局所用製剤の味を改良することができる。特に口腔粘膜表面への適用のために設計された製剤の場合、不活性色素又は着色剤を添加することができる。
【０１６９】
活性化合物は、化合物の急速な放出を防ぐ担体と共に調製することができ、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤等である。生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができ、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、及びポリ乳酸等である。そのような製剤を調製するための多くの方法が特許となっているか、又は当業者に一般的に知られている。
【０１７０】
静脈内投与の場合、好ましい担体は生理食塩水若しくはリン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）、静菌水、又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，パーシパニー，ニュージャージー州）である。
【０１７１】
活性化合物は、経皮パッチを通して投与することもできる。経皮パッチを作製する方法は当業者に公知である。例えば、参照することで本明細書に組み入れられる、Ｂｒｏｗｎ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２２１−２２９（１９８８）、を参照されたい。
【０１７２】
別の実施形態では、活性化合物は、化合物の体内からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製することができ、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤等である。生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができ、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、及びポリ乳酸等である。そのような製剤を調製するための方法は当業者に明らかであろう。これらの物質は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入することもできる。リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体であり得る。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（参照することでその全文が本明細書に組み入れられる）に記載のように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、及びコレステロール）を無機溶媒中に溶解し、次に溶媒を蒸発させてその後に乾燥した脂質の薄膜を容器の表面上に残すことによって調製することができる。次に、活性化合物又はそのモノホスフェート、ジホスフェート、及び／又はトリホスフェート誘導体の水溶液をその容器へ導入する。次に、この容器を手で旋回させて容器の側部から脂質物質を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【０１７３】
本明細書で述べた条件のすべてに対して、典型的な全身投与量は、単一の１日量又は分割した１日量として、１日あたり体重に対して０．１ｍｇ／ｋｇ乃至５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。述べた条件に対する好ましい投与量は、１日あたり５乃至１５００ｍｇの範囲である。より詳細には、所望の条件に対する好ましい投与量は、１日あたり１０乃至７５０、１０乃至４００、１０乃至３００、１０乃至１５０、２０乃至８０、又は５０乃至１００ｍｇの範囲である。局所投与に対する典型的な投与量は、０．００１乃至１００重量％の範囲の活性化合物である。一つの実施形態では、化合物は、約０．１及び１０ｍｇ／ｋｇの間の投与量で与えられる。一つの実施形態では、化合物は、約０．１及び３ｍｇ／ｋｇの間の投与量で与えられる。投与期間の長さは、１回のみ与えられる単一投与から少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、又はそれを超える期間与えられる１日２回の投与までの範囲である。
【０１７４】
化合物は、望ましくない症状、及び治療中の状態と関連する臨床徴候を軽減するのに十分な期間投与される。
【０１７５】
活性化合物は、深刻な有毒作用を引き起こすことなくｉｎ  ｖｉｖｏで治療量の化合物を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。
【０１７６】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、不活性化、及び排泄の速度、並びに当業者に公知のその他の因子に応じて異なる。投与量の数値も軽減すべき状態の重症度によって異なることに留意されたい。いずれの特定の対象に対しても、具体的な投与レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人物の専門的判断に従って経時で調節すべきであること、並びに本明細書で示した投与量範囲は単に典型例であり、請求された組成物の範囲又は実践を制限することを意図するものではないこともさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を変えて投与される数多くのより少ない投与量に分割してもよい。
【０１７７】
併用療法
化合物は、所望の作用を弱めることのないその他の活性物質と、又は所望の作用を補う物質と混合することもできる。活性化合物は、糖尿病及び関連する障害の治療に用いられるその他の薬剤と組み合わせて、すなわち、併用又は交替により、投与することができる。
【０１７８】
通常用いられる化合物としては、ビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、安息香酸誘導体、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、及びＩＮＧＡＰペプチドが挙げられる。メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））等のビグアニドは、身体がインスリンをより効果的に利用する手助けとなる。これらは体重制御にも役立つことから、過体重である人々に用いられることが多い。チアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）の全体としての作用は、インスリンに対する細胞の感受性をより高めることである。薬剤としては、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）及びＡｃｔｏｓ（登録商標）が挙げられる。Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標）は最初のチアゾリジンジオンであったが、肝臓毒性を引き起こすことが明らかにされた後に市場から引き上げられた。この分類のその他の薬剤は安全で効果的であると考えられる。Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）及びＭｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）等のスルホニルウレアは、糖尿病治療で一般的に処方される薬剤である。スルホニルウレアの作用は、身体のインスリンの生産を手助けすることである。これらは一般にほとんど副作用がないが、スルファ剤に対してアレルギーを有する人に用いることはできない。Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標）及びＧｌｙｓｅｔ（登録商標）等のアルファ−グルコシダーゼ阻害薬の作用は、消化管における糖の吸収を遅延させることである。これらはスルホニルウレア等の別の糖尿病治療薬と組み合わせて用いられることが多い。この種類の薬剤は、人によっては胃又は腸に問題を引き起こす場合がある。レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））の作用は、食後の血糖を制御することである。これは食事と共に服用し、各自の食事の回数に応じて調節する。これ単独でも又はその他の薬剤と共に服用してもよく、副作用はほとんどない。糖尿病の治療にはインスリンが用いられる場合もある。
【０１７９】
ナトリウムグルコースコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）は、ヒトの体内でのグルコース平衡の維持において重要な役割を担っており、２型糖尿病の治療においてグルコース排泄を直接誘発し、及び血漿グルコースを安全に正常化するための分子標的である。化学的には、ＳＧＬＴ２阻害薬のほとんどは原型であるフロリジンから誘導され、構造的にはグリコシドであり、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ（ＡＶＥ２２６８）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（８６９６８２）、及びＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによる臨床試験におけるもの等である。例外は、ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる第二世代アンチセンスの手法、及びＴｈｅｒａｔｅｃｈによるＳＧＬＴペプチドアンタゴニストであり、共に前臨床段階である。Ｔ−１０９５の田辺製薬等の日本企業は、ＳＧＬＴ阻害薬の分野を開拓してきた。ＳＧＬＴ２阻害薬は、身体からグルコースの形での正味のカロリーの減少を引き起こすことから、肥満等のその他の治療への使用に対しても有望である。ＳＧＬＴ２阻害薬のその他の例としては、セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）及びダパグリフロジンが挙げられる。
【０１８０】
ＩＮＧＡＰペプチドは、自然の１７５アミノ酸ＩＮＧＡＰ内に含まれるアミノ酸番号１０４乃至１１８から成る１５アミノ酸配列である。ＩＮＧＡＰペプチドは、本技術分野で公知の種々の方法のいずれによっても合成することができるが、好ましい合成方法は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相合成によるものである。ＩＮＧＡＰペプチドの好ましい形は、薬学的に許容される塩の形のＩＮＧＡＰペプチドであり、好ましくは酢酸塩である。ペプチドの塩の形成は本技術分野で公知である。
【０１８１】
ＩＮＧＡＰペプチドは以下のアミノ酸配列を有する。ＮＨ２−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＣＯＯＨ。
【０１８２】
式Ａ、Ｂ、Ｉ、又はＩＩの化合物と組み合わせて、そして別々に又は同一の医薬組成物で投与することのできるその他の活性成分の例としては、これらに限定されないが以下が挙げられる。（ａ）グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、及びネトグリタゾン等）等の他のＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト、並びにグリタゾン構造を持たないＰＰＡＲガンマアゴニスト及び部分アゴニスト、（ｂ）メトホルミン及びフェンホルミン等のビグアニド、（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬、（ｅ）インスリン又はインスリン模倣薬、（ｆ）トルブタミド及びグリピジド等のスルホニルウレア、又は関連物質、（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース等）、（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ４５２２、及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）例えばエゼチミブ等のコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）アバシミブ等のアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害薬、及び（ｖｉｉｉ）プロブコール等のフェノール系抗酸化薬、等の患者の脂質プロファイルを改善する薬剤、（ｉ）ＫＲＰ−２９７等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のもの等のＰＰＡＲδアゴニスト、（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、スビトラミン（ｓｕｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト等の抗肥満化合物、（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及びシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬等の炎症状態に用いることを意図した薬剤、（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、（ｏ）ＧＬＰ−１、エキセンディン等のＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、（ｐ）ＧＩＰ−１、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト、（ｑ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト。
【０１８３】
組み合わせて使用することができる具体的な薬剤としてはさらに以下が挙げられる。Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン塩酸塩）、Ａｍａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾンとメトホルミン塩酸塩）、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン）、Ｃｏｚａａｒ（登録商標）（ロサルタンカリウム）、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標）（クロルプロパミド）、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）（メトホルミン塩酸塩）、Ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ（グリブリド）、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）（グリピジド）、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（グリブリド、メトホルミン）、インスリン、Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（グリピジド、メトホルミン塩酸塩）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）（グリブリド）、Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標）（トルブタミド）、Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標）（レパグリニド）、Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標）（アカルボース）、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）（ナテグリニド）、Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標）（トラザミド）、及びＸｅｎｉｃａｌ（登録商標）（オルリスタット）、が挙げられる。
【０１８４】
式Ｉの化合物が有用である疾患若しくは状態の治療又は寛解にも有用であり得る本発明の化合物と合わせて用いられるその他の薬剤。そのようなその他の薬剤は、一般的に用いられる経路及び量で、従って、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物が１若しくは２種類以上のその他の薬剤と同時に用いられる場合は、そのようなその他の薬剤と式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が典型的である。しかし、併用療法には、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物及び１若しくは２種類以上のその他の薬剤を異なる重複するスケジュールで投与する治療も含まれる。１若しくは２種類以上のその他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物及びその他の活性成分は、各々が単独で用いられる場合よりも少ない投与量で用いられる場合があることも意図している。従って、本発明の医薬組成物には、式Ａ、Ｂ、Ｉ、若しくはＩＩの化合物に加えて１若しくは２種類以上のその他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０１８５】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種類のその他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２若しくは３種類以上のその他の活性化合物との組み合わせも含まれる。限定されない例としては、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、その他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬、及び抗肥満化合物から選択される２若しくは３種類以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。
【実施例】
【０１８６】
図１乃至２０に示す結果は、ＡＲＩＳＥ（Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｓｔｏｐｓ  Ｅｖｅｎｔｓ）試験より得られるものである。ＡＲＩＳＥ試験は、最近急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）に罹患した６１００を超える患者に対するフェーズＩＩＩ、二重盲検、プラセボ対照試験であった。この試験は、米国、英国、カナダ、及び南アフリカの２５９ヶ所の心臓病センター（ｃａｒｄｉａｃ  ｃｅｎｔｅｒｓ）で実施した。
【０１８７】
研究対象の集団には、１４日より長く、３６５日より短い期間内にて過去に心筋梗塞又は不安定狭心症を罹患したが、最近の１４日間に経皮的冠動脈形成術を受けていない６１４４人の患者を含めた。患者は標準的な治療を受け、試験の期間中それを維持した。最初、すべての患者が標準的な治療の上に「追加」して１４日間のプラセボを受け、次に、本研究の目的のために、「ＡＧＩ−１０６７」又は「サクシノブコール」と称されるプロブコールのモノコハク酸エステルの３００ｍｇ／日を受ける患者との間で分けられた。研究は３年間継続した。患者には、脂質低下薬（スタチン類９４％、その他１７％）、ＡＣＥ阻害薬又はＡＲＢ７９％、ベータ遮断薬７３％；及び、抗血小板薬（アスピリン９０％、プラビックス５７％）を含む標準的な治療管理を維持した。
【０１８８】
本発明の変更及び変形は、上述の内容より当業者には明らかであろう。このような実施形態はすべて本発明の範囲内に含まれると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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