(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006298172.tif 000076
（式中、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化２】
0006298172.tif 000077
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｒが、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化３】
0006298172.tif 000078
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒが、
【化４】
0006298172.tif 000079
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項１、３、４および５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
式
【化５】
0006298172.tif 000080
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物がシス異性体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
前記化合物が以下から選択される異性体１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩：
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）Ｎ−メチル−Ｎ−３−（（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
シス−（キラル）Ｎ−メチル−Ｎ−３−（（４−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
シス−（キラル）イソプロピル２−（４−メチル−５−（３−（Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）シクロヘキサンカルボキサミド）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート；
シス−（キラル）−Ｎ−３−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−［−３−［（３−イソプロピル−５−メチル−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−［−３−［［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［［３−（シアノメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［［５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［［３−［２−（シクロブトキシ）エチル］−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（シス）−３−［（５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［［５−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［−３［［５−メチル−３−（オキセタン−３−イル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−３−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−３−［［３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−３−［［５−メチル−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド。
【請求項１１】
前記化合物が、シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬の製造における使用のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、イミダゾベンズアミド化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびその治療的使用に関する。本発明の化合物はＧＰＲ１４２アゴニストである。
【０００２】
ＧＰＲ１４２は、膵臓細胞において発現され、高血糖の条件下でインスリン分泌の刺激と関連することが報告されている。ＧＰＲ１４２アゴニズムをもたらす化合物が望まれる。
【０００３】
ＧＰＲ１４２アゴニズムに関する一連のフェニルアラニン系化合物が、Ｍ．Ｌｉｚａｒｚａｂｕｒｕら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ＧＰＲ１４２  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２  （２０１２）  ５９４２−５９４７非特許文献１に開示されている。
【０００４】
本発明はＧＰＲ１４２アゴニスト活性を有する化合物を提供する。
【０００５】
本発明は、以下の式Ｉａ：
【化１】
0006298172.tif 000002
（式中、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化２】
0006298172.tif 000003
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
本発明は、式
【化３】
0006298172.tif 000004
（式中、Ｒは、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化４】
0006298172.tif 000005
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をさらに提供する。
【０００７】
本発明は、以下の式Ｉ
【化５】
0006298172.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は上記の構造においてアスタリスク（＊）により識別されるキラル炭素を有する。当業者は、本発明の化合物がシスおよびトランス異性体として存在することを理解するであろう。シスおよびトランス異性体の両方が本発明に意図される。シス構造が好ましい。好ましい異性体は異性体１である。
【０００９】
一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化６】
0006298172.tif 000007
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣｌからなる群から選択されるか、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１０】
一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化７】
0006298172.tif 000008
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１１】
一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒは
【化８】
0006298172.tif 000009
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１２】
一実施形態において、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化９】
0006298172.tif 000010
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１はＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１４】
本発明はまた、患者におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、有効量の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。本発明は、ＩＩ型糖尿病を有する患者におけるインスリンレベルを増大させる方法であって、有効量の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。本発明は、患者におけるＧＰＲ１４２アゴニズムによって調節される状態を治療する方法であって、有効量の式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明は、療法に使用するため、特にＩＩ型糖尿病の治療に使用するため、またはＩＩ型糖尿病を有する患者におけるインスリンレベルの増大に使用するための式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。なおさらに、本発明は、医薬の製造に使用するための式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の治療に使用するための医薬の製造に使用するための式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明は、ＩＩ型糖尿病を有する患者におけるインスリンレベルを増大させるための医薬の製造に使用するための式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物をさらに提供する。本発明の別の実施形態において、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。本発明は、式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含み、さらに第２の薬学的活性薬剤を含む、医薬組成物を提供する。当業者は、第２の薬学的活性薬剤がＧＰＲ１４２アゴニストとの連続または同時投与に適していることを認識するであろう。好ましい第２の薬剤は、例えばメトホルミンである。
【００１７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、臨床的および／または獣医学的使用に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的方法は当該分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照のこと。
【００１８】
本明細書に使用される場合、「治療している」（または「治療する」または「治療」）という用語は、既存の症状、状態または障害の進行または重症度を抑制、遅延または停止させることを指す。「治療している」は、ＩＩ型糖尿病を有する患者におけるインスリンレベルを増大させることを含むことが好ましい。
【００１９】
本発明の化合物はＧＰＲ１４２アゴニストであり、ＧＰＲ１４２の減少に関連する疾患または状態を治療するのに有用であり得る。本発明の化合物はＧＰＲ１４２の調節に関連する疾患または状態の治療に有用であり得る。
【００２０】
本明細書に使用される場合、「患者」とは、治療を必要とする動物を指し、好ましくは哺乳動物に限らない。好ましい実施形態は、患者が哺乳動物であり、好ましくはヒトである。別の好ましい実施形態は、イヌ、ネコまたはトリなどの伴侶動物である患者である。
【００２１】
本明細書に使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回または複数回の用量を投与すると、患者に所望の効果を与える、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の量または用量を指す。実際に投与される活性薬剤の量は、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の活性薬剤、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症性ならびに他の関連状況を含む、関連状況を考慮して、医師により決定されることは理解されるであろう。
【００２２】
本発明の化合物は、好ましくは、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような組成物は経口投与用である。このような医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは当該分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６）を参照のこと。
【実施例】
【００２３】
調製例および実施例
以下の調製例および実施例は本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。調製例および実施例は例示として記載され、限定ではないこと、および種々の変更が当業者によりなされてもよいことは理解されるべきである。
【００２４】
本発明の化合物またはその塩は当該分野において公知の様々な手順によって調製でき、それらのいくつかは以下のスキーム、調製例および実施例に例示される。記載される経路の各々についての特定の合成工程は、式Ｉａの化合物またはその塩を調製するために、異なる経路で組み合わされてもよいか、または異なるスキームからの工程と共に組み合わされてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕および結晶化を含む、当該分野において周知の従来の方法によって回収できる。以下のスキームにおいて、他に示されない限り、全ての置換基は以前に定義されている通りである。試薬および出発物質は当業者に容易に利用可能である。試薬および出発物質は一般的に当業者に利用可能である。その他は、有機および複素環化学の標準的な技術、当業者に公知である技術、ならびに任意の新規の手順を含む以下の実施例および調製例に記載される手順によってなされてもよい。
【００２５】
個々の異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーまたは選択的結晶化技術（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１、ならびにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４を参照のこと）などの方法によって式Ｉａの化合物の合成における任意の都合の良い点で当業者によって分離または分割され得る。「異性体１」および「異性体２」という指定は、キラルクロマトグラフィーから１回目および２回目にそれぞれ溶出する化合物を指し、キラルクロマトグラフィーが合成の最初に開始される場合、同じ指定が後の中間体および実施例に適用される。当業者は、１回目の溶出異性体が溶出条件に応じて変化し得ることを認識するであろう。
【００２６】
さらに、以下のスキームおよび調製例に記載される中間体は複数の窒素、ヒドロキシ、または酸保護基を含有してもよい。様々な保護基は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて各出現において同じであっても、異なっていてもよい。保護および脱保護条件は当業者に周知であり、文献に記載される（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ｅｄｓ．、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、２００６を参照のこと）。
【００２７】
本明細書に使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１、１９８４に従って定義される。他の略語は以下のように定義される：「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを指し、「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「ＤＩＣ」は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＣ５０」は最大反応の半分における有効濃度を指し、「ｅｅ」は鏡像異性体過剰率を指し、「Ｅｘ」は実施例を指し、「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を指し、「ＨＡＴＵ」は（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＢＳＳ」はハンクス平衡塩類溶液を指し、「ＨＥＫ」はヒト胚腎臓を指し、「ＨＥＰＥＳ」は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ＨＯＡｔ」は１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾールを指し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指し、「ＨＢＴＵ」は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＴＲＦ」は均一時間分解蛍光を指し、「ＩＰ−１」はイノシトール一リン酸を指し、「ＫＲＢ」はクレブスリンガー緩衝液を指し、「ＰＧ」は保護基を指し、「Ｐｒｅｐ」は調製例を指し、「ＰｙＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＰｙＢｒｏｐ」はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＲＰＭＩ」はロズウェルパーク記念研究所を指し、「ＲＴ」は保持時間を指し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。
【００２８】
【化１０】
0006298172.tif 000011
スキーム１において、アミドカップリングが３−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミンにより達成され、続いてカルボン酸上でのアミドカップリングにより、−Ｎ−［３−［（３−置換，５メチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３，５−置換ベンズアミドを得る。例えば工程１において、保護アミンをメチル化でき、３−カルボン酸を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のヨウ化メチルなどのメチル化剤を使用して約０℃の温度にて水素化ナトリウムなどの塩基を用いて当該分野において周知の条件下で同時に保護でき、工程１の生成物を得る。工程２の副工程１において、アミンは、ジクロロメタンなどの溶媒中で室温にてＴＦＡなどの酸を使用して当該分野において周知の条件下で脱保護できる。工程２の副工程２において、酸塩化物は、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリエチルアミンなどの有機塩基を使用してアミンと反応でき、工程２のアミド生成物を得る。当業者は、カルボン酸が、ジクロロメタンなどの溶媒中の塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミドを使用して酸塩化物に変換され得ることを認識できる。あるいは、アミドカップリングが適切なカルボン酸およびアミンにより達成でき、工程２の生成物を得る。例えば、工程２のアミド生成物は、室温にてまたは加熱しながら、ピリジン、ジメトホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中のカップリング剤を使用してカルボン酸と反応できる。当業者は、アミド形成のために多くの方法および試薬が存在することを認識するであろう。例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基を含むまたは含まないカップリング試薬の存在下でアミン化合物の適切なカルボン酸との反応により、工程２の化合物を得ることができる。カップリング試薬としては、ＤＣＣ、ＤＩＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド、またはＣＤＩなどのカルボニルジイミダゾールが挙げられる。ＨＯＢｔおよびＨＯＡｔなどのアミドカップリング添加剤もまた、反応を高めるために使用されてもよい。さらに、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰおよびＰｙＢｒＯＰなどの非求核アニオンのウロニウムまたはホスホニウム塩が、多くの従来のカップリング試薬の代わりに使用されてもよい。ジメチルアミノピリジンなどの添加剤が反応を高めるために使用されてもよい。工程３、副工程１において、保護カルボン酸は、メタノールまたはテトラヒドロフラン中の水酸化リチウム水溶液を使用することなどの当該分野において周知の方法によって脱保護でき、カルボン酸を得る。工程３、副工程１の酸生成物は上記のように所望のアミンと反応でき、式Ｉａの生成物を得るか、あるいは工程３、副工程１のカルボン酸化合物は酸塩化物に変換でき、工程２、副工程２において上記のように所望のアミドと反応でき、式Ｉａの化合物を得る。工程２のカルボン酸生成物のアミドカップリングは最初に達成でき、次いでアミン上でのアミド形成が、反応の当業者の選択性に応じて完了でき、式Ｉａの化合物を得ることが指摘されるべきである。
【００２９】
式Ｉａの化合物の薬学的に許容可能な塩は、当該分野において周知の標準的な条件下で適切な溶媒中で式Ｉａの適切な遊離塩基と適切な薬学的に許容可能な酸との反応によって形成できる。さらに、このような塩の形成は窒素保護基の脱保護と同時に行われてもよい。このような塩の形成は当該分野において周知であり、理解される。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３：２０１−２１７（１９８６）；Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら、「Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、４：４２７−４３５（２０００）；およびＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９、（１９７７）を参照のこと。
【００３０】
調製例１
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１】
0006298172.tif 000012
ジメチルホルムアミド中のシス−（ラセミ体）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて窒素下で水素化ナトリウム（１．４８ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いでそれを０℃に冷却し、ヨウ化メチル（８．７５ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温にて２日間撹拌する。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油として標題化合物（３．３４ｇ、９９．８２％）を得る。粗生成物を精製せずに直接使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ−１００＋１）。
【００３１】
調製例２
シス−（キラル）−メチル−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、異性体１
【化１２】
0006298172.tif 000013
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレートを、以下の条件：ＳＦＣ−２００、Ｔｈａｒ  Ｗａｔｅｒｓ、カラム：ＡＹ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０μｍ、カラム温度：３８℃、移動相：ＣＯ２／イソプロパノール９０／１０、流速：１８０ｇ／分、検出波長：２２０ｎｍを用いてキラルＳＦＣにより精製して、異性体１を得る：ＲＴ＝２．３ｍｉｎ、１００％ｅｅ、ＬＣ−ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３２】
調製例３
シス−（ラセミ体）−メチル−３−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化１３】
0006298172.tif 000014
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のシス−（ラセミ体）−メチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（３．３４ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３２．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮して黄色の油として標題化合物（２．１ｇ、９９．６３％）を得る。粗生成物を精製せずに直接使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３３】
調製例４
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
【化１４】
0006298172.tif 000015
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のシス−（ラセミ体）−メチル−３−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２．１ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．７２ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＮ２下で０℃に冷却し、３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（３．０７ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、１００／０〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）により精製して、黄色の油として標題化合物（４．１８ｇ、９９．２７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）。
【００３４】
調製例５
シス−（ラセミ体）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化１５】
0006298172.tif 000016
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物中のシス−（ラセミ体）−メチル−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（４．１８ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２．５５ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解する。混合物を酢酸エチル（１×４０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを１ＭのＨＣｌ溶液で２に調整する。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色の油として標題化合物（４ｇ、９９．７７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）。
【００３５】
調製例６
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［（３−クロロベンゾイル）−メチル−アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
【化１６】
0006298172.tif 000017
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のシス−（ラセミ体）メチル−３−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート；２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．１３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．８８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＮ２下で０℃に冷却し、３−クロロベンゾイルクロリド（１．６７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、１００／０〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）により精製して、白色固体として標題化合物（１．７３ｇ、７４．６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【００３６】
調製例７
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［（３−クロロベンゾイル）−メチル−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【化１７】
0006298172.tif 000018
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中のシス−（ラセミ体）−メチル−３−［（３−クロロベンゾイル）−メチル−アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．１１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて４時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解する。混合物を酢酸エチル（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを１ＭのＨＣｌ溶液で２に調整する。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１．５ｇ、９１％）を白色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【００３７】
調製例８
シス−（キラル）−メチル−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、異性体１
【化１８】
0006298172.tif 000019
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のシス−（キラル）−メチル３−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート、異性体１（１．３６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．３ｍＬ）を加える。混合物をＮ２下で０℃に冷却し、次いで３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（１．６ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、３時間撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（２．０３ｇ、６９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【００３８】
調製例９
シス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１
【化１９】
0006298172.tif 000020
水（４ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のシス−（キラル）−メチル−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、異性体１（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（４６７ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を水（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解する。ｐＨを１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整する。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて標題化合物（６７０ｍｇ、８７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００３９】
調製例１０
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート
【化２０】
0006298172.tif 000021
水素化ナトリウム（０．５５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を、０℃にてＮ２下で、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のシス−メチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．９９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度にて撹拌する。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．９６ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度に加温する。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（１．１３ｇ、５４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４０】
調製例１１
シス−（キラル）−メチル−３−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、異性体１
【化２１】
0006298172.tif 000022
シス−（ラセミ体）−メチル−３−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレートをキラル分割により精製して異性体１を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）。＞９９％ｅｅ、ＲＴ＝０．７５分（ｕｖ：２２０ｎｍ）、ＬＣカラム：４．６×１５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ；カラム温度：４０℃；移動相勾配：３０％  ３Ａエタノール：７０％ＣＯ２；流速：５．０ｍＬ／分。
【００４１】
調製例１２
シス−（キラル）−３−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１
【化２２】
0006298172.tif 000023
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５６．８５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のシス−（キラル）−メチル−３−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート、異性体１（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を周囲温度にて撹拌する。７時間後、反応物を濃縮してメタノールを除去し、３Ｎの塩酸水溶液を加え、反応物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して標題化合物（０．３５ｇ、９１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００４２】
調製例１３
１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール
【化２３】
0006298172.tif 000024
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５．００ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて２−メトキシエタノール（３．２９ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を加える。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくり加え、混合物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＨＣｌ溶液（９Ｍ、４０ｍＬ）に加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ２ＣＯ３の添加により水相をｐＨ８に調整し、水溶液を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、石油エーテルから１：２の石油エーテル対酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（４ｇ、５４．９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４３】
調製例１４
３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン
【化２４】
0006298172.tif 000025
１−（２−メトキシエチル）−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール（４ｇ、２１．６０１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に加え、続いてラネーニッケル（２．５３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温にて１．５時間撹拌する。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濃縮乾固して、茶色の油として標題化合物（３．３５ｇ、９９．９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
調製例１５
４−［２−（４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）エチル］モルホリン
【化２５】
0006298172.tif 000026
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて２−モルホリノエタノール（２．２７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加える。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．８７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくり加える。混合物を室温にて３日間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、石油エーテルから１．２石油エーテルおよび酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（１ｇ、２６．５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４５】
調製例１６
５−メチル−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾール−４−アミン
【化２６】
0006298172.tif 000027
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の４−［２−（４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）エチル］モルホリン（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２下でラネーニッケル（１６．２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてＨ２下で２時間撹拌する。混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固して黄色の油として標題化合物（０．３６ｇ、９１．４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】
調製例１７
イソプロピル２−（４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【化２７】
0006298172.tif 000028
４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）、イソプロピルブロモアセテート（７．１ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５当量、５９．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を一緒に加える。反応物を９０℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ＮａＣｌ（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、少量の異性体である白色固体として標題化合物（０．６ｇ、７％）を得る。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４７】
調製例１８
イソプロピル２−（５−アミノ−４−メチル−イミダゾール−１−イル）アセテート
【化２８】
0006298172.tif 000029
イソプロピル２−（４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．６００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、続いて１０％水酸化パラジウム炭素（２００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＨ２で脱気し、２５℃にて１０時間、Ｈ２のバルーン圧力下で維持する。混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して、粗生成物としてわずかに黄色の油を得、それをさらに精製せずに使用する。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４８】
調製例１９
１−イソプロピル−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール
【化２９】
0006298172.tif 000030
４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）を室温にて一緒に加える。水素化ナトリウム（４５３．１ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌する。プロパン，２−ヨード−（１．０４ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３．５時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで混合物を撹拌する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（３２０ｍｇ、１８．０３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
調製例２０
３−イソプロピル−５−メチル−イミダゾール−４−アミン
【化３０】
0006298172.tif 000031
１−イソプロピル−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、１０％炭素パラジウム（３４ｍｇ、１６．１μｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて５時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５０】
調製例２１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール
【化３１】
0006298172.tif 000032
４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）を室温にて一緒に加える。水素化ナトリウム（４５３．１３ｍｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を１０分撹拌する。シクロプロパン，（ブロモメチル）−（１．０１ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３．５時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで撹拌し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（５２４ｍｇ、２１．４４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
調製例２２
３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン
【化３２】
0006298172.tif 000033
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール（５２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ、４６．９８μｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて５時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油を生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／（ｍ／ｚ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
調製例２３
２−（４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
【化３３】
0006298172.tif 000034
４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．４ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）および炭酸セシウム（７．４６ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）を一緒に加え、室温にて１０分間撹拌する。ブロモアセトニトリル（１．４５ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで混合物を撹拌する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として標題化合物（４３５ｍｇ、１２．４８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
調製例２４
２−（５−アミノ−４−メチル−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
【化３４】
0006298172.tif 000035
２−（４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（１５６ｍｇ、８９２．０μｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ、１４．１μｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて３時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
調製例２５
４−メチル−５−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化３５】
0006298172.tif 000036
４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）および炭酸セシウム（３８．５ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）を一緒に加え、室温にて１０分間撹拌する。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１９．２ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、相が分離するまで撹拌し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、次いで真空下で蒸発させ、残渣を、１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の油として標題化合物（５．５ｇ、３３．４３％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
調製例２６
５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−アミン
【化３６】
0006298172.tif 000037
４−メチル−５−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（７００ｍｇ、３１８．０μｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％炭素パラジウム（１４０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて５時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
調製例２７
２−（シクロブトキシ）エタノール
【化３７】
0006298172.tif 000038
シクロヘキサン（１９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中のＮ−ブチルリチウム（２ｍｏｌ／Ｌ）を、反応温度を１０℃未満に維持するように、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のシクロブタノール（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下して加える。次いで混合物を５〜１０℃にて２時間撹拌する。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のエチレンスルファート（４．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１５℃未満に維持するように滴下して加える。滴下が完了すると、反応物を室温にて３時間撹拌する。水（１ｍＬ）、続いて濃硫酸水（２ｍＬ、６．７５０ｍｏｌ／Ｌ）を加え、反応物を室温にてさらに１８時間撹拌する。固体炭酸水素ナトリウムの添加により反応混合物を中和し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水および酢酸エチルで希釈し、２相が分離するまで撹拌する。水相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中の５％〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物（２．２３ｇ、４９％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
調製例２８
１−［２−（シクロブトキシ）エチル］−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール
【化３８】
0006298172.tif 000039
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロイミダゾール（１．９０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物に２−（シクロブトキシ）エタノール（２．２７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＮ２下で０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．４９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物を、２５％〜５０％アセトニトリル／水、０．１％ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（１．７４ｇ、４７．５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
調製例２９
３−［２−（シクロブトキシ）エチル］−５−メチル−イミダゾール−４−アミン
【化３９】
0006298172.tif 000040
１−［２−（シクロブトキシ）エチル］−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール（０．６４１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて３時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
調製例３０
４−メチル−５−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾール
【化４０】
0006298172.tif 000041
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロイミダゾール（３．０ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０３ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オール（１．９６ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．６７ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＮ２下で０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（４．３ｍＬ、２７．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物を、２５％〜５０％アセトニトリル／水、０．１％ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として標題化合物（３．５６ｇ、５９．４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
調製例３１
５−メチル−３−（オキセタン−３−イル）イミダゾール−４−アミン
【化４１】
0006298172.tif 000042
４−メチル−５−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル）イミダゾール（５３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて４時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮乾固すると、黄色の固体を生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
調製例３２
４−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール
【化４２】
0006298172.tif 000043
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロイミダゾール（２．５０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０３ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４−ピラゾール（２．２１ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５６ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＮ２下で０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．６ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させる。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、それを真空下で蒸発させる。粗生成物を、２５％〜５０％アセトニトリル／水、０．１％ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（２．９６ｇ、５４．８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
調製例３３
５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−アミン
【化４３】
0006298172.tif 000044
４−メチル−５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール（１．７３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（３２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて５時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、濃縮すると、わずかに黄色の油が生じ、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
調製例３４
４−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５−ニトロ−イミダゾール
【化４４】
0006298172.tif 000045
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロイミダゾール（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチルアゼチジン−３−オール（３．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下で０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応物を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗生成物を、２５％〜５０％アセトニトリル／水、０．１％ギ酸で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油として標題化合物（４．８ｇ、７８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
調製例３５
５−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−４−アミン
【化４５】
0006298172.tif 000046
４−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５−ニトロ−イミダゾール（１．６０ｇ、８．１５５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および１０％水酸化パラジウム炭素（６００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を一緒に加える。混合物をＨ２で脱気し、次いで室温にて１５時間、Ｈ２のバルーン圧力下で撹拌する。混合物を濾過し、黄色の油に濃縮し、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
調製例３６
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール
【化４６】
0006298172.tif 000047
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（６ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてＮ２下で、ジフルオロエタノール（４．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８．８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７．２ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を加える。固体を除去し、ジエチルエーテルで洗浄する。有機洗浄液を濃縮し、残渣を、１００％酢酸エチル〜３：１の酢酸エチル：石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）により精製して粗生成物を得る。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過する。濾液を濃縮して白色固体として標題化合物（５．０ｇ、５５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
調製例３７
３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン
【化４７】
0006298172.tif 000048
Ｈ２下で、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−５−ニトロ−イミダゾール（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて５％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加える。混合物を１８時間撹拌し、濾過してパラジウム触媒を除去し、濃縮して標題化合物（０．３８ｇ、９０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
調製例３８
シス−（キラル）−ベンジルＮ−［３−［［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−カルバメート、異性体１
【化４８】
0006298172.tif 000049
ピリジン（３０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン（０．９７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に加温する。溶液を濃縮し、１５／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．６３ｇ、３６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
調製例３９
シス−（キラル）−（Ｎ−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、異性体１
【化４９】
0006298172.tif 000050
メタノール（２０ｍＬ）中のシス−（キラル）−ベンジルＮ−［３−［［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−カルバメート、異性体１（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温にてＨ２下で５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加える。反応が完了するまで撹拌し、溶液を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮し、乾燥させて標題化合物（０．４２ｇ、９６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
実施例１
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５０】
0006298172.tif 000051
ピリジン（１０ｍＬ）中のシス−（ラセミ体）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（０．４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチルイミダゾール−４−アミン塩酸塩（２４９．５２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２３．９１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５８℃にて２２時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製してラセミ体標題化合物を得、それをキラルクロマトグラフィーにより分割して、淡黄色の固体として第１の溶出異性体（０．０８８９ｇ、１９．１５％）として標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋１）、１００％ｅｅ、ＲＴ＝１．５８分（ＵＶ）、機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ−Ｈ２０×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｒｅｇｉｓ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．１％ジエチルアミン）＝７５／２５、流速：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：４．４分、サンプル溶液：４０ｍＬメタノールに溶解した２５０ｍｇ、注入体積：５ｍＬ。
【００７０】
実施例２
シス−（キラル）Ｎ−メチル−Ｎ−３−（（４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１
【化５１】
0006298172.tif 000052
シス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（１１４．１３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７７．５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）を一緒に加え、５０℃にて２０時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１７〜３７％の水中のＣＨ３ＣＮ、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（３１ｍｇ、１０．５７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
実施例３
シス−（キラル）Ｎ−メチル−Ｎ−３−（（４−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１
【化５２】
0006298172.tif 000053
シス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（０．７０ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−４−アミン（６７２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０ｍＬ）を一緒に加える。反応物を６０℃にて５６時間撹拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノール２０：１で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（２１０ｍｇ）を得、次いでそれを、３％の水中のＣＨ３ＣＮ、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、わずかに黄色の固体として標題化合物（３２．０ｍｇ、３．０４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
以下の実施例を本質的に実施例３の方法によって調製する。
【００７３】
【表１】
0006298172.tif 000054
【００７４】
実施例５
シス−（キラル）−Ｎ−３−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５３】
0006298172.tif 000055
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）、塩化オキサリル（１５１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃にて一緒に加え、１０滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１当量）を滴下して加える。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。Ｎ−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、異性体１（３００ｍｇ、０．９９８７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．９９ｍｍｏｌ）を上記で形成した塩化アシルに加える。混合物を２５℃にて１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得、それをさらに、１４〜２９％の水中のＣＨ３ＣＮ、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題生成物（１７０ｍｇ、３４．７１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
実施例６
シス−（キラル）−Ｎ−［−３−［（３−イソプロピル−５−メチル−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５４】
0006298172.tif 000056
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（１６０ｍｇ、４８５．９μｍｏｌ）の溶液に、３−イソプロピル−５−メチル−イミダゾール−４−アミン（１５０．３ｍｇ、９７１．７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０６．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８８．１μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて３０〜４０％の水中のアセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（２．７ｍｇ、１．１１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例７
シス−（キラル）−Ｎ−［−３−［［３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５５】
0006298172.tif 000057
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（１４５ｍｇ、４４０．３μｍｏｌｅ）の溶液に、３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン（１９０．２ｍｇ、８８０．６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６８．３ｍｇ、９６８．７μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６１．１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中の５％〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて３２〜４２％の水中のアセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（３．１ｍｇ、１．３７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
実施例８
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［［３−（シアノメチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５６】
0006298172.tif 000058
ピリジン（１０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（２３０ｍｇ、６６３．５μｍｏｌ）の溶液に、２−（５−アミノ−４−メチル−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（１３３．１ｍｇ、９２８．９μｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２７．８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃にて２２時間撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１０％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて３０〜４０％の水中のアセトニトリル、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体として標題化合物（３９．０ｍｇ、１２．４８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
以下の実施例を本質的に実施例８の方法によって調製する。
【００７９】
【表２】
0006298172.tif 000059
【００８０】
実施例１０
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［［５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５７】
0006298172.tif 000060
ピリジン（１０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾール−４−アミン（５７８．８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１８．４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃にて２２時間撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、１５〜３５％の水中のアセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（３１０ｍｇ、２９．７４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
実施例１１
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［［３−［２−（シクロブトキシ）エチル］−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５８】
0006298172.tif 000061
ピリジン（１０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（２５０ｍｇ、７２１．２μｍｏｌ）の溶液に、３−［２−（シクロブトキシ）エチル］−５−メチル−イミダゾール−４−アミン（２７３．８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５６．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃にて２．５時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１０％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて１９〜３４％の水中のアセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体として標題化合物（１４０．０ｍｇ、３６．４０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例１２
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化５９】
0006298172.tif 000062
ピリジン（４０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（１０５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−アミン（１．３７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて１１〜３１％の水中のアセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（４４０．０ｍｇ、２８．０２％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例１３
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（シス）−３−［（５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１
【化６０】
0006298172.tif 000063
ピリジン（２０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（０．２００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−イミダゾール−４−アミン（０．２３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。次いで混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて１１〜３１％の水中のアセトニトリル、０．１％ＴＦＡで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題化合物（１３ｍｇ；３．９７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例１４
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［［５−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化６１】
0006298172.tif 000064
ピリジン（４０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）イミダゾール−４−アミン（５０４．８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７０．２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて３〜２０％の水中のアセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、橙色の固体として標題化合物（２３．０ｍｇ、３．１７％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
実施例１５
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［−３［［５−メチル−３−（オキセタン−３−イル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化６２】
0006298172.tif 000065
ピリジン（２０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−３−（オキセタン−３−イル）イミダゾール−４−アミン（４４２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて１２〜３２％の水中のアセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体として標題化合物（１９８．０ｍｇ、４０．１１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例１６
シス−（キラル）−３−クロロ−Ｎ−［３−［［３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、異性体１
【化６３】
0006298172.tif 000066
ピリジン（１０ｍＬ）中のシス−（ラセミ体）−３−［メチル−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（６５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２，２−ジフルオロエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン（５６１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、粗生成物を、５％〜１５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて１２〜３２％の水中のアセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として標題化合物（６６０．０ｍｇ、６４．８３％）を得、それを以下の条件：機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ−Ｈ  ２０＊２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６５／３５、流速：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍ、サイクル時間：４．８分、サンプル溶液：４８ｍＬのメタノールに溶解した６６０ｍｇ、注入体積：５ｍＬを利用してキラルクロマトグラフィーにより分割して、第１の溶出異性体（１６２ｍｇ、２５．９％）として標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）、１００％ｅｅ、ＲＴ＝１．９８分。
【００８７】
実施例１７
シス−（キラル）−Ｎ−３−［［３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化６４】
0006298172.tif 000067
ピリジン（５０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（２ｇ、６．０７３ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−イミダゾール−４−アミン（２．３５７ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８５１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１％のＮＨ４ＯＨと共に０〜７％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製する。生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、淡黄色の固体（０．４１９ｇ、１４．３６％）として標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
実施例１８
シス−（キラル）−Ｎ−メチル−Ｎ−３−［［５−メチル−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、異性体１
【化６５】
0006298172.tif 000068
ピリジン（５ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（０．２ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および５−メチル−３−（２−モルホリノエチル）イミダゾール−４−アミン（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて４日間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、１０：１：０．１のジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３・Ｈ２Ｏで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて１０：１：０．１のジクロロメタン：メタノール：ＮＨ３・Ｈ２Ｏで溶出する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標題化合物（０．０４ｇ、１３．２４％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
実施例１９
シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、異性体１
【化６６】
0006298172.tif 000069
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、室温にてピリジン（２０ｍＬ）中のシス−（キラル）−３−［メチル−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸、異性体１（６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイミダゾール−４−アミン塩酸塩（４１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、５８℃に加温する。混合物を濃縮し、残渣を、２０：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物（２５３ｍｇ、３１％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
生物学的アッセイ
ＩＰ−１アッセイにより測定したＧＰＲ１４２アゴニスト効果
このアッセイの目的はＧＰＲ１４２アゴニスト効果を検出することである。
【００９１】
ヒトＧＰＲ１４２またはマウスＧＰＲ１４２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、３７℃および５％ＣＯ２にて１０％ＦＢＳおよび８００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標））を補足したダルベッコ改変イーグル培地に維持する。細胞を１つのウェル当たり５０００個の細胞にて３８４ウェルプレート内に播種し、１８時間付着させた。３０μＭ〜１ｎＭの範囲の種々の濃度で化合物を添加した後、細胞を１時間インキュベートする。１×ＨＢＳＳ（＋Ｃａ、＋Ｍｇ）、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭのＬｉＣｌおよび２０ｍＭのＨＥＰＥ、ｐＨ７．２を含有するアッセイ緩衝液を使用し、製造業者のプロトコルに従ってＩＰ−Ｏｎｅ  ＨＴＲＦ（登録商標）アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を使用してＩＰ−１測定を実施する。ＩＰ１−ｄ２（有機ＨＴＲＦアクセプターに結合したＩＰ−１）、続いてクリプテート溶液（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｔｒｆ．ｃｏｍ／ｕｓａ／ｈｔｒｆ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の添加により反応を停止し、プレートを２５℃にて１時間インキュベートする。蛍光を６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ波長にてＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で読み取る。６６５ｎｍ／６２０ｎｍの比を算出し、ＩＰ−１標準曲線を使用してＩＰ−１レベルに変換する。データを４パラメーター−フィットロジスティックにフィットさせてＥＣ５０値を決定する。実質的に本明細書上記に記載されるアッセイを使用して、例示した化合物の全てはＥＣ５０＜１５０ｎＭを示した。
【００９２】
実施例１を上記のように試験すると、インビトロでヒトＧＰＲ１４２受容体に対して５２．６ｎＭ（±２７．５、ｎ＝９）のＥＣ５０および１０５％の有効性（±１１．６、ｎ＝９）ならびにマウスＧＰＲ１４２受容体に対して５．４６ｎＭ（±１．２２、ｎ＝５）のＥＣ５０を示す（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。
【００９３】
グルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）アッセイ
初代マウス膵臓ランゲルハンス島を使用したＧＤＩＳアッセイを化合物を特徴付けるために使用する。コラゲナーゼ消化およびデキストラン密度勾配分離によってオスのＣ５７ＢＬ／６マウスから膵島を単離する。１１ｍＭのグルコース、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で膵島を一晩培養する。４８ウェルプレートにおいて０．１％ＢＳＡおよび適切なグルコース濃度（２．８ｍＭまたは１１．１ｍＭ）を含有するＫＲＢ緩衝液（ＮａＣｌ  ７ｇ／Ｌ、ＫＣｌ  ０．３５ｇ／Ｌ、ＣａＣｌ２  ０．２８ｇ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・７Ｈ２Ｏ  ０．２４ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４  ０．１６ｇ／Ｌ、ＮａＨＣＯ３  ２．１ｇ／ＬおよびＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇ／Ｌ、ｐＨ＝７．４、４℃にて保存）中で６０分のインキュベーションによってインスリン分泌を測定する。簡潔に述べると、２．８ｍＭのグルコースおよび０．５％のＢＳＡを有するＫＲＢ緩衝液中で膵島を４５分間、プレインキュベートする。次いでそれらを、２．８ｍＭまたは１１．１ｍＭのグルコースおよび０．１％のＢＳＡ中で調製した３００μｌ／ウェルの化合物溶液を含有する４８ウェルプレート（４つの膵島／ウェル）に移し、３７℃および５％ＣＯ２にて６０分間インキュベートする。４℃にて３分間、プレートを冷蔵することによってインキュベーションを停止する。上清をウェルから除去し、ラット／マウスインスリンＥｌｉｓａキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）またはＭＡ６０００マウス／ラットインスリンキット（ＭＳＤ）を使用してインスリンレベルについてアッセイする。インスリン分泌活性を１１ｍＭのグルコースにて対照処理（ＤＭＳＯ−１％）に対して正規化する。活性化合物はＧＤＩＳアッセイにおいてＤＭＳＯ対照より１倍超（ｐ＜０．０５）高いインスリン分泌活性を有する。実施例１に関して、ｐ＜０．０５で１０μＭにてＧＤＩＳに対して有意であり、１μＭでは有意ではない。
【００９４】
実施例１を上記のように試験すると、マウス膵島において用量依存的にグルコース依存性インスリン分泌を示す。
【００９５】
腹腔内グルコース耐性試験（ＩＰＧＴＴ）
ＩＰＧＴＴアッセイを使用して、抗糖尿病効果、すなわち血漿グルコース値の減少を生じる、インビボでＧＰＲ１４２を活性化する、例示した化合物の能力を試験する。オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週齢）に通常の齧歯動物の食餌および水を自由に取らせる。研究の前の晩に、動物を無菌ケージにおいて一晩絶食させる。研究の朝に、腹腔内注射によるグルコースチャレンジ（２ｇ／ｋｇ）の３０分前に動物にビヒクルまたは化合物を示した用量にて経口投与する。血中グルコース値を、化合物投与の直前（−３０分）およびグルコースチャレンジ後、０、１５、３０および６０分に採取した尾の出血から手持ち式グルコース測定計を使用して測定する。グルコースチャレンジの７分後に採取した尾の出血から血漿を単離し、それを使用して、ラット／マウスインスリンＥｌｉｓａキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）またはＭＡ６０００マウス／ラットインスリンキット（ＭＳＤ）によってインスリンレベルを測定する。ｔ＝０からｔ＝６０分の血中グルコースプロファイルを使用して、各処置について曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。グルコースＡＵＣの低下の割合をビヒクル群のＡＵＣに対して各処置群について算出する。グルコースＡＵＣを減少させる化合物（Ｐ＜０．０５）はこのアッセイにおいて陽性とみなされる。
【００９６】
実施例１を上記のように試験すると、以下の表１に示すように、対照、Ｎ−［（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−１−［５−メチル−４−（２−チエニル）ピリジン−２−イル］−５−プロピル−ピラゾール−４−カルボキサミドと比較してＩＰＧＴＴアッセイにおいて用量依存的にグルコース依存性インスリン分泌およびグルコース低下を示し、痩せたＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて４．２ｍｐｋのＥＤ５０および９．１ｍｐｋのＥＤ８０を有する。
【００９７】
【表３】
0006298172.tif 000070
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  下記式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化６７】
0006298172.tif 000071
（式中、Ｒは、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化６８】
0006298172.tif 000072
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦからなる群から選択される）。
［２］  Ｒが、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、
【化６９】
0006298172.tif 000073
ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］  Ｒ２がＨである、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］  Ｒ１がＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］  Ｒ１がＣＦ３である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］  Ｒが、
【化７０】
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からなる群から選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］  Ｒが、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、［１］、［３］、［４］および［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］  式
【化７１】
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の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］  前記化合物がシス異性体である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１０］  前記化合物が異性体１である、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１１］  前記化合物が、シス−（キラル）−Ｎ−［３−［（３，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）カルバモイル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである、［１］に記載の化合物または塩。
［１２］  ［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１３］  有効量の［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるＩＩ型糖尿病を治療する方法。
［１４］  医薬の製造における使用のための［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。