(57)【要約】本発明は個体が糖尿病を発症することになる尤度を予測するために使用できるバイオマーカーを記載する。バイオマーカーはまた、糖尿病を発症するリスクを有する個体を識別するために大型の群をスクリーニングするために使用できる。本発明は個体が糖尿病になるリスクを評価するため、または糖尿病を発症するリスクを有する集団におけるメンバーを識別するためのバイオマーカーの使用、およびそのようなリスクを計算し、そのようなリスクを個体に助言し、そのようなリスクを計算するための診断試験システムを提供する方法、および本明細書に記載した種々の他の実施形態に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であって、該方法は：
バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで該バイオマーカー計測データは個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を含み；
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、方法。
【請求項２】
糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であって、該方法は：
糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態と以前に診断されていない対象である個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料に由来するバイオマーカー計測を得る工程；
該バイオマーカー計測を正常対照レベルと比較する工程；および、
該比較から該個体が糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程；
を含み、
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、方法。
【請求項３】
臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子の１つ以上を計測することにより対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法において、向上点が下記：
対象に由来する試料中の少なくとも２つのバイオマーカーの計測の表示であるバイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで少なくとも２つのバイオマーカーはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群から選択される工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を包含する、方法。
【請求項４】
臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子の１つ以上を計測することにより対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法において、向上点が下記：
対象に由来する試料中の少なくとも２つのバイオマーカーの計測の表示であるバイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで少なくとも２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＦＧＡ；ＩＮＳ；ＬＥＰ；ＡＧＥＲ；ＡＨＳＧ；ＡＮＧ；ＡＰＯＥ；ＣＤ１４；ＦＴＨ１；ＩＧＦＢＰ１；ＩＬ２ＲＡ；ＶＣＡＭ１；ＶＥＧＦ；およびＶＷＦよりなる群から選択される工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を包含する、方法。
【請求項５】
糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であって、該方法は：
バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで該バイオマーカー計測データは個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を含み；
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、方法。
【請求項６】
リスクを評価する工程が、前記バイオマーカー計測データに基づいたモデルを用いながら指数値を計算する工程を含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の方法または向上点であって、ここで該指数値が対象における糖尿病状態を発症するリスクと相関している、方法または向上点。
【請求項７】
リスクを評価する工程が基準値に対して前記バイオマーカー計測を規格化することを含む請求項１〜６の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項８】
前記糖尿病状態が２型糖尿病である請求項１〜７の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項９】
前記糖尿病状態が前糖尿病である請求項１〜７の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１０】
前記糖尿病状態がメタボリックシンドローム、耐糖能異常、および空腹時血糖異常よりなる群から選択される請求項１〜７の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１１】
前記バイオマーカー計測データを得る工程が前記個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料における少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを計測する工程を含む請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１２】
バイオマーカー計測データを得る工程の前に、前記個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料を得る工程を更に含む請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの生物学的試料が血液試料を含む請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１４】
バイオマーカー計測データを得る工程が既存の記録からの少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの計測の表示であるデータを得る工程を含む請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１５】
リスクを評価する工程が糖尿病リスク評点を計算する工程を含む請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１６】
個体、組織、またはデータベースから選択される少なくとも１つの実体に糖尿病リスク評点を報告する工程を更に含む請求項１５記載の方法または向上点。
【請求項１７】
前記個体が糖尿病を有すると診断されていない請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１８】
前記糖尿病リスク評点がＩＩ型糖尿病に関するリスク評点である請求項１５〜１７の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項１９】
前記個体に関する第２の糖尿病リスク評点を計算する工程を更に含み、ここで第１および第２の糖尿病リスク評点が異なる時点におけるバイオマーカーの状況の計測を表示するバイオマーカー計測データに基づく、請求項１５〜１８の何れか１項に記載の方法または向上点。
【請求項２０】
バイオマーカーの群を測定するための試薬を含むキットであって、ここで該バイオマーカーが：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
である、キット。
【請求項２１】
少なくとも１つの前記試薬が検出可能な標識を含む請求項２０記載のキット。
【請求項２２】
前記個体からの生物学的試料の少なくとも１つに由来するバイオマーカーの群の計測から、糖尿病状態を発症する個体のリスクを評価するための分析ツールを更に包含する請求項２０または２１記載のキット。
【請求項２３】
糖尿病状態を発症するリスクを評価するためのコンピュータ実行可能な命令を有するコンピュータ読み取り可能な媒体であって、該コンピュータ読み取り可能な媒体が：
該コンピュータ読み取り可能な媒体上に格納され、そしてプロセッサにより実行されるように適合されたルーチンであって、該ルーチンは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を示すバイオマーカー計測データを格納する、ルーチン；および、
糖尿病状態を発症するリスクを評価するために該バイオマーカー計測データを分析するための、コンピュータ読み取り可能な媒体上に格納され、そしてプロセッサにより実行されるように適合されたルーチン；
を含む、コンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項２４】
診断試験システムであって、該診断試験システムは：
少なくとも１つの生物学的試料における多数のバイオマーカーのレベルを示す試験結果データを得るための手段；
１つ以上の個体の生物学的試料に関する試験結果データを収集および追跡するための手段；
ＤＲＳ式に従ってバイオマーカー計測データから指数値を計算するための手段であって、ここで該バイオマーカー計測データはバイオマーカーの計測されたレベルの表示であり、そして更にここで、バイオマーカーの該計測されたレベルは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
のレベルを含む、手段；
および該指数値を報告するための手段；
を含む、診断試験システム。
【請求項２５】
前記指数値が糖尿病リスク評点である請求項２４記載の診断試験システム。
【請求項２６】
前記糖尿病リスク評点が請求項１５記載の方法に従って計算される請求項２４または２５記載の診断試験システム。
【請求項２７】
１つ以上の個体を示す試験結果データを収集および追跡するための手段がデータ構造またはデータベースを含む請求項２４〜２６の何れか１項に記載の診断試験システム。
【請求項２８】
糖尿病リスク評点を計算するための手段がコンピュータまたはマイクロプロセッサを含む請求項２４〜２７の何れか１項に記載の診断試験システム。
【請求項２９】
糖尿病リスク評点を計算するための手段が目視可能なディスプレイ、聴覚アウトプット、データ構造またはデータベースへのリンク、またはプリンターを含む請求項２４〜２８の何れか１項に記載の診断試験システム。
【請求項３０】
糖尿病状態を発症するリスクを評価するための医学的診断試験システムであって、該システムは：
個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示であるバイオマーカー計測データを収集するように適合されたデータ収集ツール；および、
糖尿病状態を発症するリスクとバイオマーカーの計測の間の相関の表示を発生するように適合された統計学的分析エンジンを含む分析ツールであって、ここで該相関の表示は結果を発生させるべく実行されるように適合されている分析ツール；および、
該結果を分析して糖尿病状態を発症する個体のリスクを測定し、そして指数値として結果を示すように適合された指数計算ツール；
を含み、
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、システム。
【請求項３１】
請求項３０記載のシステムであって、前記分析ツールは第１の統計学的分析エンジンを含む第１の分析ツールを含み、該システムは更に、糖尿病状態を発症するリスクと相関を表すことができる複数の表示からのバイオマーカーの計測との間の相関の表示を選択するように適合されている第２の統計学的分析エンジンを含む第２の分析ツールを含む、システム。
【請求項３２】
前記指数値を含む報告を発生させるように適合された報告ツールを更に含む請求項３０または３１記載のシステム。
【請求項３３】
糖尿病状態を発症するリスクの評価のためのモデルを開発する方法であって、該方法は、バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで該バイオマーカー計測データは集団からのバイオマーカーの計測の表示であり、そして該集団のエンドポイントを含む、工程：
モデルに該集団からの少なくとも１つのサブセットのバイオマーカー計測データをインプットする工程；
糖尿病状態を発症するリスクと個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測との間の相関の表示を誘導するためにインプットされたバイオマーカー計測データを用いてエンドポイントに関するモデルを訓練する工程；
を含み；
ここで計測データ入手の対象となる該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
含む、方法。
【請求項３４】
前記バイオマーカーが：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
含む請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項３５】
前記バイオマーカーが、図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む、請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項３６】
前記少なくとも３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるパネルを含む請求項３５記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項３７】
前記バイオマーカーがＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項３８】
前記バイオマーカーがＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも５つのバイオマーカー、そして好ましくはＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも６つ、または少なくとも７つ、または少なくとも８つ、または少なくとも９つ、または少なくとも１０つ、または少なくとも１１つのバイオマーカーを含む請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項３９】
前記バイオマーカーが少なくとも３つのバイオマーカーを含み、
ここで少なくとも２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして
ここで１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される；
請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４０】
前記バイオマーカーが少なくとも３つのバイオマーカーを含み、
ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；
少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして、
少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される；
請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４１】
前記バイオマーカーが少なくとも３つのバイオマーカーを含み、
ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして、
少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、
請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４２】
前記少なくとも３つのバイオマーカーがコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択される、請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４３】
前記バイオマーカーの少なくとも２つがコアバイオマーカーＩ内のバイオマーカーから選択される、請求項４１または４２記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４４】
前記バイオマーカーの少なくとも２つがコアバイオマーカーＩＩ内のバイオマーカーから選択される、請求項４３記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４５】
前記バイオマーカーの少なくとも３つがコアバイオマーカーＩ内のバイオマーカーから選択される、請求項４１または４２記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４６】
前記バイオマーカーの少なくとも１つが表４の伝統的実験室リスク因子内のバイオマーカーから選択される、請求項４１〜４５の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４７】
少なくとも１つの伝統的実験室リスク因子がＨＢＡ１Ｃまたはグルコースである請求項４６記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４８】
少なくとも１つのバイオマーカーが表４の臨床パラメーター内のバイオマーカーから選択される、請求項４１〜４６の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項４９】
少なくとも１つのバイオマーカーが追加的バイオマーカーＩ内のバイオマーカーから選択される、請求項４１〜４８の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５０】
少なくとも１つのバイオマーカーが追加的バイオマーカーＩＩ内のバイオマーカーから選択される、請求項４１〜４９の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５１】
前記バイオマーカーの少なくとも３つがコアバイオマーカーＩ、コアバイオマーカーＩＩ、伝統的実験室リスク因子、臨床パラメーター、および追加的バイオマーカーＩよりなる群内のバイオマーカーから選択される請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５２】
前記バイオマーカーの少なくとも３つがコアバイオマーカーＩ、コアバイオマーカーＩＩ、伝統的実験室リスク因子、臨床パラメーター、および追加的バイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択される請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５３】
前記バイオマーカーの少なくとも３つがコアバイオマーカーＩ、コアバイオマーカーＩＩ、伝統的実験室リスク因子、および臨床パラメーターよりなる群内のバイオマーカーから選択される請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５４】
バイオマーカーの少なくとも３つがコアバイオマーカーＩＩよりなる群から選択される請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５５】
前記バイオマーカーがコアバイオマーカーＩ、コアバイオマーカーＩＩ、伝統的実験室リスク因子、臨床パラメーター、追加的バイオマーカーＩおよび追加的バイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５６】
前記バイオマーカーがコアバイオマーカーＩ、コアバイオマーカーＩＩ、伝統的実験室リスク因子、臨床パラメーター、追加的バイオマーカーＩおよび追加的バイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含む請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５７】
前記マーカーの少なくとも１つが収縮期血圧（ＳＢＰ）である請求項４１〜５６の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５８】
第１のバイオマーカーがＡＤＩＰＯＱであり、第２のバイオマーカーがコアバイオマーカーＩ内のバイオマーカーから選択され、そして第３のバイオマーカーがコアバイオマーカーＩまたはコアバイオマーカーＩＩ内のバイオマーカーから選択される請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項５９】
前記第２のバイオマーカーがＩＧＦＢＰ１である請求項５８記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６０】
前記第３のバイオマーカーがＩＮＳである請求項５９記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６１】
少なくとも４つのバイオマーカーがコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩのそれぞれの内のバイオマーカーから選択される請求項４１記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６２】
前記バイオマーカーの１つがＩＮＳ（ＩＮＳ）である請求項１〜６１の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６３】
前記バイオマーカーの１つがＬＥＰである請求項１〜６２の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６４】
前記バイオマーカーの１つがＡＤＩＰＯＱである請求項１〜６３の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６５】
前記バイオマーカーの１つがＣＲＰである請求項１〜６４の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６６】
前記バイオマーカーの１つがフィブリノーゲンα鎖（ＦＧＡ）である請求項１〜６５の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６７】
前記バイオマーカーの１つがＨＢＡ１Ｃである請求項１〜６６の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６８】
前記バイオマーカーの１つがグルコースである請求項１〜６７の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項６９】
前記バイオマーカーがインターロイキン１８（ＩＬ−１８）を含む請求項１〜６８の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７０】
前記バイオマーカーがフェリチン（ＦＴＨ）を含む請求項１〜６９の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７１】
前記バイオマーカーが図２におけるパネルから選択されたパネル中の３個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７２】
前記バイオマーカーが図６Ａにおけるパネルから選択されたパネル中に示される３個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７３】
前記バイオマーカーが図７Ａにおけるパネルから選択されたパネル中に示される３個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７４】
前記バイオマーカーが図６Ｂにおけるパネルから選択されたパネル中に示される４個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７５】
前記バイオマーカーが図７Ｂにおけるパネルから選択されたパネル中に示される４個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７６】
前記バイオマーカーが図６Ｃにおけるパネルから選択されたパネル中に示される５個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７７】
前記バイオマーカーが図７Ｃにおけるパネルから選択されたパネル中に示される５個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７８】
前記バイオマーカーが図６Ｄにおけるパネルから選択されたパネル中に示される６個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項７９】
前記バイオマーカーが図７Ｄにおけるパネルから選択されたパネル中に示される６個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８０】
前記バイオマーカーが図６Ｅにおけるパネルから選択されたパネル中に示される７個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８１】
前記バイオマーカーが図７Ｅにおけるパネルから選択されたパネル中に示される７個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８２】
前記バイオマーカーが図６Ｆにおけるパネルから選択されたパネル中に示される８個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８３】
前記バイオマーカーが図６Ｇにおけるパネルから選択されたパネル中に示される９個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８４】
前記バイオマーカーが図６Ｈにおけるパネルから選択されたパネル中に示される１０個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８５】
前記バイオマーカーが図６Ｉにおけるパネルから選択されたパネル中に示される１１個のマーカーを含む請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８６】
前記バイオマーカーが少なくとも５個のＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーを含む請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８７】
前記バイオマーカーが少なくとも１０個のＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーを含む請求項８６記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８８】
前記バイオマーカーが図１２における対象マーカーを含む請求項８７記載の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、またはシステム。
【請求項８９】
糖尿病に関する予防の方法であって、該方法は：
個体に関する糖尿病リスク評点を示すリスク評点データを得る工程であって、ここで該糖尿病リスク評点は請求項１５記載の方法または向上点に従って計算される工程；および、
糖尿病となるリスクが上昇しているとして糖尿病リスク評点により識別される個体に対し、糖尿病の発症を遅延または防止するための治療計画に関する処方を示す処方治療データを発生させる工程；
を含む、方法。
【請求項９０】
糖尿病に関する予防の方法であって、該方法は：
請求項１〜８８の何れか１項に記載の方法または向上点に従って糖尿病状態を発症するリスクを、対象少なくとも１人に関して、評価する工程；および、
糖尿病状態となるリスクが上昇しているとして識別された対象を糖尿病の発症を遅延または防止するための治療計画で治療する工程；
を含む、方法。
【請求項９１】
前記治療計画が以下、即ち：ＩＮＳ、ＩＮＳ類縁体、血糖降下剤、抗炎症剤、脂質低下剤、カルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグ、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、リパーゼ阻害剤、アミリン類縁体、ナトリウムグルコース共輸送物質２阻害剤、二重脂肪トリグリセリドリパーゼおよびＰＩ３キナーゼ活性化物質、ニューロペプチドＹ受容体の拮抗剤、ヒトホルモン類縁体、カンナビノイド受容体拮抗剤、３重モノアミンオキシダーゼ再取り込み阻害剤、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１ｂ−ＨＳＤ１）の阻害剤、コルチゾール合成の阻害剤、糖新生の阻害剤、グルコキナーゼ活性化物質、蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂのアンチセンス阻害剤、島細胞新生治療、およびベータヒスチンよりなる群から選択される少なくとも１つの治療薬を含む請求項８９または９０記載の方法。
【請求項９２】
治療領域がアカルボース、メトホルミン、トログリダゾン、およびロシグリタゾンよりなる群から選択される少なくとも１つの治療薬を含む請求項８９または９０記載の方法。
【請求項９３】
個体の集団を順位付けまたは群分けする方法であって：
該集団内に含まれる個体に関する糖尿病リスク評点を示す糖尿病リスク評点データを得る工程であって、ここで該糖尿病リスク評点は請求項１５記載の方法または向上点に従って計算される工程；および、
該得られた糖尿病リスク評点データを含む因子に基づいて、集団内の個体を集団における残余の個体と相対比較して順位づけする工程、または集団を少なくとも２つの群に分割する工程、
を含む、方法。
【請求項９４】
健康保険に関する個体の適格性を決定すること；
健康保険に関する個体の保険料を決定すること；
保険医療プラン、保険維持機構、または好ましい給付機構における会員資格に関する個体の保険料を決定すること；
保険医療プラン、保険維持機構、または好ましい給付機構における個体への医療従事者を割りつけること；
の１つ以上の目的のために個体の集団の順位付けおよび群分けを示す順位付けデータを用いる工程を更に含む、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
個体または個体の群に治療介入またはライフスタイル介入を推奨すること；
個体または個体の群の保険医療を管理すること；
個体または個体の群の健康をモニタリングすること；または、
個体または個体の群に関する保険医療治療、治療介入、またはライフスタイル介入をモニタリングすること；
よりなる群から選択される１つ以上の目的のために個体の集団の順位付けおよび群分けを示す順位付けデータを用いる工程を更に含む、請求項９３記載の方法。
【請求項９６】
個体の糖尿病状態の現在の状況を評価する方法であって、該方法は：
バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで該バイオマーカー計測データは該個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて個体における糖尿病状態の現在の状況を評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を含み；
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、方法。
【請求項９７】
前記個体の糖尿病状態の現在の状況がＩＩ型真性糖尿病である請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
前記個体の糖尿病状態の現在の状況が耐糖能異常（ＩＧＴ）である請求項９６記載の方法。
【請求項９９】
前記個体の糖尿病状態の現在の状況が空腹時血糖異常（ＩＦＧ）である請求項９６記載の方法。
【請求項１００】
前記個体が妊娠している請求項９６記載の方法。
【請求項１０１】
前記個体の糖尿病状態の現在の状況が耐糖能正常（ＮＣＴ）である請求項９６記載の方法。
【請求項１０２】
個体の糖尿病疾患代理エンドポイントを評価する方法であって、該方法は：
バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで該バイオマーカー計測データは該個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて該個体の糖尿病疾患代理エンドポイントを評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を含み；
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、方法。
【請求項１０３】
代理エンドポイントが経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）である請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
既知グルコースクラスを有する個体における糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であって、該方法は：
バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで該バイオマーカー計測データは該個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；および、
モデルからのアウトプットに基づいて糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここで該モデルは該バイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；
を含み；
ここで該バイオマーカーは：
（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、３つのバイオマーカーが図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または、
（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択され；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；または、
（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカーであって、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択される、少なくとも３つのバイオマーカー；
を含む、方法。
【請求項１０５】
前記個体のグルコースクラスが空腹時血糖異常（ＩＦＧ）である請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
前記個体のグルコースクラスがグルコース寛容正常（ＮＧＴ）である請求項１０４記載の方法。
【請求項１０７】
前記個体のグルコースクラスが耐糖能異常（ＩＧＴ）である請求項１０４記載の方法。
【請求項１０８】
前記個体のグルコースクラスがＩＩ型糖尿病である請求項１０４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年４月１８日に出願された米国特許出願１１／７８８，２６０号の一部継続出願であり、この米国特許出願は、２００６年１０月１１日に出願された米国特許出願１１／５４６，８７４号（この米国特許出願は、米国仮特許出願第６０／７２５，４６２号の優先権を主張する）の一部継続出願である。本願はまた、２００７年１１月８日に出願された米国仮特許出願６１／００２，６０９号の優先権を主張する。これらの関連出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（政府支援の研究または開発に関する陳述）
適用なし。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は糖尿病に関連するバイオマーカー、個体が糖尿病を発症するリスクを測定するためにバイオマーカーを使用する方法、および糖尿病および他の前糖尿病状態を発症するリスクを有する人間を識別するために集団をスクリーニングする方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
真性糖尿病は血中グルコースレベルを調節する能力の損失を特徴とする重篤な病気である。世界保健機構（ＷＨＯ）は世界中で１億８０００万人超が糖尿病を有すると推定している。この数は２０３０年までには二倍超となると考えられる。２００５年において、推定１１０万人が糖尿病で死亡しており；この推定値は、糖尿病が死亡原因として列挙される場合がある心疾患および腎疾患のような他の疾患に寄与することから、糖尿病により誘発された死亡を過小評価していると考えられる。糖尿病死亡の約８０％が低および中所得国家において起こっている。ＵＲＬのＷｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１２／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照できる。
【０００５】
真性糖尿病は１型糖尿病および２型糖尿病に細分される。１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病または小児期発症糖尿病）は膵臓のベータ細胞の自己免疫媒介破壊に起因するインスリン生産の欠如に起因する。患者は生存のためには毎日インスリン投与を必要とし、ケトアシドーシスのリスクを有している。１型糖尿病を有する患者はインスリンまたは血漿中Ｃペプチド（「可溶性Ｃペプチド」としても当該分野で知られている）の低レベルまたは検出不可能なレベルにより顕在化されるように、インスリン分泌をほとんどまたはまったく呈さない。
【０００６】
２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病または成人期発症糖尿病）はインスリンに対する非感受性に起因し、そして世界中の糖尿病の９０％に相当する。妊娠期の糖尿病は妊娠中に生じる血糖制御の損失である（高血糖症）。２型糖尿病はインスリンの作用およびインスリンの分泌の障害を特徴とし、その何れかが顕著な特徴となる。２型糖尿病は絶対的ではなく相対的なインスリン欠乏症を特徴とし、そしてインスリン耐性である。少なくとも初期は、そして頻繁にはその生涯を通じて、これらの個体は生存するために補充インスリン治療を必要としない。２型糖尿病は糖尿病の全症例の９０〜９５％に相当し、そして、高血糖症は糖尿病の検知可能な症状を誘発するために十分重症ではない場合が多いか、あるいは症状が単に認知されないことから、長年に渡って未診断状態であり続ける場合がある。２型糖尿病を有する患者の大部分は肥満であり、そして肥満自体がインスリン耐性を誘発するか、または悪化させる場合がある。従来の体重基準では肥満ではない者の多くが腹部領域に顕著に分布する体脂肪（内臓脂肪）の率が増大している場合がある。この型の糖尿病を有する患者は正常または上昇して見えるインスリンレベルを有する場合があるが、これらの糖尿病患者における高い血中グルコースレベルは、それらのベータ細胞機能が正常であればむしろより高いインスリン値をもたらすことが予測される。即ち、インスリン分泌は頻繁に欠損しており、そしてインスリン耐性を補償するには不十分である。一方、一部の高血糖症の個体では、インスリン作用は本質的に正常であるが、インスリン分泌は著しく障害されている。
【０００７】
前糖尿病は頻繁には正常および明確な糖尿病レベルの間の空腹時血糖値を有する。耐糖能異常、または「耐糖能異常」は個体が糖尿病に至る経路上にあることを示している場合があり；それはその検出のために２時間の経口ブドウ糖負荷試験の使用を必要とする。しかしながら耐糖能異常は、それ自体は完全に無症候性であり、そして何れの機能的不能とも無関連であることがわかっている。実際、インスリン分泌は典型的には純粋なブドウ糖負荷に応答するよりは混合食餌に応答して高値となり；その結果、耐糖能異常を有する者の大部分は、診断上のブドウ糖負荷試験を受ける場合を除いて、その日常生活において高血糖症となることは稀である。即ち、耐糖能異常の重要性は将来の疾患の増大したリスクを有する人間を識別するその能力にのみ存在する（Ｓｔｅｒｎら、２００２）。
【０００８】
糖尿病は一般的に一夜絶食後の血中グルコースレベル（絶食時血漿中グルコースレベル）を測定することにより、または絶食後の血中グルコースレベルを測定し、その後グルコースを接種し、そしてグルコース投与２時間後に血中グルコース計測を行う（ブドウ糖負荷試験）ことにより、診断される。Ｓｔｅｒｎらにより行われた試験（非特許文献１）においては、２型糖尿病への将来の移行の予測材料としての感受性および耐糖能異常の擬陽性率はそれぞれ５０．９％および１０．２％であり、７７．５％の受信者動作特性曲線下部面積（９５％信頼区間７４．３〜８０．７％）および０．２０のＰ値（Ｈｏｓｍｅｒ−Ｌｅｍｅｓｈｏｗの適合性の検定適合度の検定を用いて計算）を示している。２時間ブドウ糖負荷試験に関連する不便、並びに試験の費用が原因となって、当該試験は定型的な臨床慣行においては滅多に使用されない。更にまた、自身の糖尿病が単に経口ブドウ糖負荷試験のみに基づいて診断されている患者は高比率でフォローアップ時に正常に復帰し、そして実際には擬陽性の診断を示す場合がある（非特許文献２）。Ｓｔｅｒｎらの報告によればそのような症例は従来の空腹時または臨床診断の基準に合致する者と比較して７〜８年のフォローアップの後には非糖尿病の状況に復帰する可能性が約５倍高値となっている。
【０００９】
グルコースおよびＨＢＡ１ｃ以外に、幾つかの単一時点のバイオマーカー計測が将来の糖尿病に関してリスク評価の使用が試みられている。特許文献１は、単独で、またはＨＢＡ１ｃの計測に付随して使用される、共に全身炎症のマーカーであるＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）を提案している。しかしながら、臨床上の性能、特に不良な特異性および高い擬陽性率に関する実際上の理由のために、これらの試験は採用されていない。
【００１０】
耐糖能異常を有する者は一般的な動脈血管疾患の危険因子（例えば異脂肪血症および高血圧）少なくとも１つ以上を有することが判明することが多い。このクラスター化は一部の研究者により「シンドロームＸ」または「メタボリックシンドローム」と称されており、そして糖尿病または前糖尿病の状態を示す場合がある。単独では、クラスターの各々の成分は動脈血管の増大および糖尿病疾患のリスクをもたらすが、一緒に組み合わされば、それらははるかにより有意となる。このことは高血糖症およびメタボリックシンドロームのその他の特徴を有する者の管理は血中グルコース制御のみに着目すべきではなく、むしろ他の動脈血管疾患危険因子の低減のための戦略を含むべきである。更にまた、そのような危険因子は糖尿病または前糖尿病に対して非特異的であり、そしてそれら自体は糖尿病または糖尿病状況の診断の根拠とはならない。
【００１１】
糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に関するリスクの予測はまた、歴史的コホートを参照しながら糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症する対象の絶対的なリスクを評価して推定する多変量リスク予測アルゴリズムおよび計算された指数を包含することができる。そのような予測的数学的アルゴリズムおよび計算された指数を用いたリスク評価は診断試験および治療に関するガイドラインにますます組み込まれてきており、特に代表的な集団に由来する多段階層化標本から得られ、それを用いて有効化された指数を包含する。複数の従来の糖尿病危険因子が予測的モデルに組み込まれている。そのようなアルゴリズムの顕著な例はＦｒａｍｉｎｇｈａｍ試験（非特許文献３）およびＦｒａｍｉｎｇｈａｍ試験の変法、例えば成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関するナショナルコレステロール教育プログラムエキスパートパネル（成人治療パネルＩＩＩ）を包含する。
【００１２】
他の糖尿病リスク予測アルゴリズムは限定しないが、サンアントニオ心臓試験（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）、アルキメデス（非特許文献７；非特許文献８）、フィンランドシステム糖尿病リスク評点（非特許文献９）、およびエリー試験（非特許文献１０）を包含し、これらの内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００１３】
糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態のリスクを評価するために使用されてきた多くの試験およびアルゴリズムにも関わらず、そのようなリスクまたは状態を評価する正確な方法の必要性が存在している。更にまた、実現可能性の問題および関与するリスクの計算の困難のために、前糖尿病または未診断の早期糖尿病に初めて遭遇する可能性が最も高い一次診療医によるそのような試みの採用は殆ど無い。明らかに、将来の糖尿病のリスクを評価するより現実的な方法の必要性がなお存在している。
【００１４】
前糖尿病は糖尿病のような血糖障害の検出の前１０年以上存在する場合があることは広く報告されている。アカルボース、メトホルミン、トログリタゾンおよびロシグリタゾンのような薬品による前糖尿病の治療は糖尿病を遅延または防止することができるが；なお治療される前糖尿病はほとんどない。上記した通り主要な理由は糖尿病を発症する個体の実際のリスクを測定するための簡素で明確な実験室における試験法が存在しないことである。更にまた、糖尿病のリスクを有することが知られている個体においてさえも、血糖値の制御が一次的な治療モニタリングエンドポイントのままであり、そして明確な糖尿病の予測および診断におけるその使用と同様の制約に付される。即ち、まだ糖尿病ではないが、糖尿病を発症する有意なリスクを有する個体を識別し、診断し、そして治療する方法が当該分野でなお必要とされている。
【００１５】
従って、糖尿病を発生するリスクを有する者をスクリーニングするための相対的に安価で好都合な方法がなお必要とされている。そのような試験は、糖尿病のリスクを有する者を識別するために大きい集団をスクリーニングするため、または糖尿病を発症するそのような個体のリスクを測定するために単一の人間を試験するために使用できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０１００４８６号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｓｔｅｒｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２５：１８５１−１８５６．（２００２）
【非特許文献２】Ｂｕｒｋｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２１：１２６６−１２７０（１９９８）
【非特許文献３】Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．ら、（１９７６）Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３８：４６−５１
【非特許文献４】Ｓｔｅｒｎ，Ｍ．Ｐ．ら、（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１２０：８３４−８５１
【非特許文献５】Ｓｔｅｒｎ，Ｍ．Ｐ．ら、（１９９３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４２：７０６−７１４
【非特許文献６】Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｐ．ら、（１９９９）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９：１４５０−１４５６
【非特許文献７】Ｅｄｄｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｌ．（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２６（１１）：３０９３−３１０１
【非特許文献８】Ｅｄｄｙ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｌ．（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２６（１１）：３１０２−３１１０
【非特許文献９】Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｔｕｏｍｉｌｅｈｔｏ，Ｊ．（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２６（３）：７２５−７３１
【非特許文献１０】Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｓ．Ｊ．ら、（２０００）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１６：１６４−１７１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は個体が糖尿病になるリスクを評価するため、または糖尿病を発症するリスクを有する集団におけるメンバーを識別するためのバイオマーカーの使用、およびそのようなリスクを計算し、そのようなリスクを個体に助言し、そのようなリスクを計算するための診断試験システムを提供する方法、および本明細書に記載した種々の他の実施形態に関する。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明は個体が将来において糖尿病を発症するリスク、例えば個体が今後１、２、２．５、５、７．５、または１０年間以内に糖尿病を発症するリスクを評価するために計測および使用することができるバイオマーカーの新しいパネルを提供する。例示される好ましいパネルは図に示す通りである。図に示す各パネルは本発明の個々の実施形態として意図される。各パネルはマーカーのセットを使用する本発明の方法、向上点、キット、コンピュータ読み取り可能な媒体、システム、および他の特徴のために使用できるマーカーのそのようなセットを定義する。
【００２０】
別の実施形態においては、本発明は糖尿病リスク評点を計算する方法を包含し、これは（ａ）個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーのレベルを含む当該個体に関するインプットを得ること；および（ｂ）当該インプットから糖尿病リスク評点を計算することを含み；ここで当該バイオマーカーは（ｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも３つのバイオマーカー；または（ｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択されるものであり；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；または（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；を含む。
【００２１】
関連する実施形態においては、本発明は糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であって、この方法は（ａ）バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここでバイオマーカー計測データは個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；および（ｂ）モデルからのアウトプットに基づいて糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここでモデルはバイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程；を含み；ここで当該バイオマーカーは（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここでバイオマーカーの３つは図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択されるもの；または（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択されるものであり；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；または（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；または（ｖ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここでバイオマーカーの少なくとも２つはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群内のバイオマーカーから選択され、そして少なくとも第３のバイオマーカーは表４に列挙されるバイオマーカーの何れかから選択されるもの；を含む。
【００２２】
更に別の関連する実施形態において、本発明は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態と以前に診断されていない対象である個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料に由来するバイオマーカー計測を得る工程；バイオマーカー計測を正常対照レベルと比較する工程；および比較から個体が糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程を含む糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であって；ここでバイオマーカーは前段落中に記載した通り定義される。
【００２３】
同様に、本発明は糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法を包含し、方法はバイオマーカー計測データを得る工程、ここでバイオマーカー計測データは個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示である工程；およびモデルからのアウトプットに基づいて糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここでモデルはバイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程を含み；ここでバイオマーカーは前段落中に記載した通り定義される。
【００２４】
別の実施形態においては、ＲＤＭＡＲＫＥＲＳ少なくとも３つは図６Ａの組み合わせから選択される。
【００２５】
別の実施形態においては、バイオマーカーはＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む。
【００２６】
別の実施形態においては、ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択された少なくとも４つのバイオマーカーは図６Ｂの組み合わせから選択される。
【００２７】
他の実施形態においては、バイオマーカーはＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択されるバイオマーカー少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、または１１個を含む。
【００２８】
一部の変形例においては、リスクを評価する工程はバイオマーカー計測データに基づいてモデルを使用しながら指数値を計算する工程を含み、ここで指数値は対象における糖尿病状態を発症するリスクと相関している。場合により、リスクを評価する工程は基準値に対してバイオマーカー計測データを規格化することを含む。
【００２９】
別の実施形態においては、使用するバイオマーカーの組み合わせは米国特許公開第２００７／０２１８５１９号明細書において特に記載されているバイオマーカーの何れかの組み合わせを除外する。別の実施形態においては、使用するバイオマーカーの組み合わせは米国特許出願公開第２００７／０２１８５１９号明細書において一般的に記載されているバイオマーカーの何れかの組み合わせを除外する。
【００３０】
他の実施形態において、バイオマーカーはＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択されるバイオマーカー少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、または１１個を含む。
【００３１】
別の実施形態においては、使用するバイオマーカーの組み合わせは国際公開第２００７／０４４８６０号パンフレットにおいて特に記載されているバイオマーカーの何れかの組み合わせを除外する。別の実施形態においては、使用するバイオマーカーの組み合わせは国際公開第２００７／０４４８６０号パンフレットにおいて一般的に記載されているバイオマーカーの何れかの組み合わせを除外する。
【００３２】
別の実施形態においては、本発明は糖尿病リスク評点を計算する方法を包含し、これは（ａ）個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーのレベルを含む当該個体に関するインプットを得る工程；および（ｂ）当該インプットから糖尿病リスク評点を計算する工程を含み；ここで当該バイオマーカーは（ｉ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここでバイオマーカーの３つは図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択されるもの；または（ｉｉ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または（ｉｉｉ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択されるものであり；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；または（ｉｖ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；を含む。他の実施形態において、バイオマーカーはＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、または１１個を含む。
【００３３】
本発明はまた既存の方法を超えた向上点として定義することもできる。例えば、臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子の１つ以上を計測することにより対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法において、本発明の向上点は、対象に由来する試料中の少なくとも２つのバイオマーカーの計測の表示であるバイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで少なくとも２つのバイオマーカーはコアバイオマーカーＩおよびコアバイオマーカーＩＩよりなる群から選択される工程；およびモデルからのアウトプットに基づいて対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここでモデルはバイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程を包含する向上点である。
【００３４】
あるいは、臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子の１つ以上を計測することにより対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法において、本発明の向上点は、対象に由来する試料中の少なくとも２つのバイオマーカーの計測の表示であるバイオマーカー計測データを得る工程であって、ここで少なくとも２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＦＧＡ；ＩＮＳ；ＬＥＰ；ＡＧＥＲ；ＡＨＳＧ；ＡＮＧ；ＡＰＯＥ；ＣＤ１４；ＦＴＨ１；ＩＧＦＢＰ１；ＩＬ２ＲＡ；ＶＣＡＭ１；ＶＥＧＦ；およびＶＷＦよりなる群から選択される工程；およびモデルからのアウトプットに基づいて対象における糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程であって、ここでモデルはバイオマーカー計測データのインプットに基づいて実行される工程を包含する向上点である。
【００３５】
本発明の一部の変形例においては、バイオマーカー計測データを得る工程は当該個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料における少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを計測する工程を含む。場合により、方法は（バイオマーカー計測データを得る工程の前に）個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料を得る工程を含む。
【００３６】
一部の変形例においては、バイオマーカー計測データを得る工程は既存の記録（個体に関するそのような情報を含有する）に由来する少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの計測の表示であるデータを得る工程を含む。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明は糖尿病を発症する個体のリスクを当該個体に助言する工程を含む方法を包含し、ここで当該リスクは糖尿病リスク評点を含む因子に基づいており、そしてここで当該糖尿病リスク評点は上記した通り計算される。助言は医療従事者、限定しないが例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナー、薬剤師、薬剤師補助、医師補助、検査技師、栄養士、または栄養学者により、または、医療従事者の指示下に作業を行う者により、実施されることができる。助言は保険維持機構、病院、医院、保険会社、保険医療会社、または国、連邦、州、地方、市、または地域の保険医療当局または保険医療システムにより実施されることができる。医療従事者または医療従事者の指示下に作業をする者は個体から、または個体の医療記録から、個体の病歴を入手する。助言は例えばそのような助言を送達するためのコンピュータ、マイクロプロセッサ、または専用の装置により、自動的に行われることができる。助言は電子メールまたはテキストメッセージによるなど、コンピュータを介して医療従事者または医療従事者の指示下に作業をする者により行われることができる。
【００３８】
本発明の一部の実施形態においては、糖尿病リスク評点は自動的に計算される。糖尿病リスク評点はコンピュータ、計算機、プログラム可能な計算機、または計算が可能な何れかの他の装置により計算されることができ、そして医療従事者、限定しないが例えば医師、看護師、ナースプラクティショナー、薬剤師、薬剤師補助、医師補助、検査技師、栄養士、または栄養学者により、または、医療従事者の指示下に作業を行う者により、または組織、例えば保険維持機構、病院、医院、保険会社、保険医療会社、または国、連邦、州、地方、市、または地域の保険医療当局または保険医療システムにより、または自動的に、例えばそのような助言を送達するためのコンピュータ、マイクロプロセッサ、または専用の装置により、個体に連絡されることができる。
【００３９】
一部の実施形態においては、個体は糖尿病と診断されていない。一部の実施形態においては、個体は糖尿病関連状態、例えばメタボリックシンドローム、シンドロームＸ、または他の糖尿病関連状態と有すると診断されていない。
【００４０】
別の実施形態においては、本発明は上記下糖尿病リスク評点を計算すること、および人、組織、またはデータベースに糖尿病リスク評点を提供することを含む糖尿病リスク評点を提供する方法を包含する。他の実施形態において、バイオマーカーインプット少なくとも１つは、既存の記録、例えばデータベース、データ構造、他の電子医療記録、または紙、マイクロフィッシュ、または他の非電子記録から入手される。
【００４１】
別の実施形態においては、バイオマーカーインプット１つ以上は個体から収集された生物学的試料１つ以上から、例えば血液試料、唾液試料、尿試料、脳脊髄液試料、他の体液試料、または他の生物学的試料、例えば限定しないが本明細書に記載するものから得られる。
【００４２】
別の実施形態においては、本発明は人、組織、またはデータベースに糖尿病リスク評点２つ以上を提供する工程を含み、ここで糖尿病リスク評点２つ以上は２つ以上の時点において個体のバイオマーカーの状況を示すバイオマーカー情報から誘導される。上記実施形態の何れにおいても、方法を実施する実体は記載した方法の何れかの工程１つ以上を実施することに関して考慮されることができる。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明は個体の集団を順位付けまたは群分けする方法を包含し、これは該集団内に含まれる個体に関する糖尿病リスク評点を得ること、ここで当該糖尿病リスク評点は上記した通り計算される工程；および当該得られた糖尿病リスク評点データを含む因子に基づいて、集団内の個体を集団における残余の個体と相対比較して順位づけする工程、または集団を少なくとも２つの群に分割する工程を含む。個体の集団を順位付けまたは群分けすることは、以下の目的、即ち：健康保険に関する個体の適格性を決定すること；健康保険に関する個体の保険料；保険医療プラン、保険維持機構、または好ましい給付機構における会員資格に関する個体の保険料を決定すること；保険医療プラン、保険維持機構、または好ましい給付機構における個体への医療従事者を割りつけること；個体または個体の群に治療介入またはライフスタイル介入を推奨すること；個体または個体の群の保険医療を管理すること；個体もしくは個体の群の健康をモニタリングすること；または個体もしくは個体の群に関する保険医療治療、治療介入、またはライフスタイル介入をモニタリングすること；の１つ以上のために利用できる。
【００４４】
別の実施形態においては、本発明は（ａ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここでバイオマーカーの３つは図６Ａに列挙されるＲＤＭＡＲＫＥＲセットから選択されるもの；または（ｂ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカー；または（ｃ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択されるものであり；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；または（ｄ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；に関する値を含むデータ構造またはデータベース１つ以上を包含する。
【００４５】
別の実施形態においては、本発明はＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含むバイオマーカーの組み合わせを包含し、ここでバイオマーカーの組み合わせは図６Ａの組み合わせ；ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含むバイオマーカーの組み合わせ；または図６Ｂの組み合わせから選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含むバイオマーカーの組み合わせから選択される。
【００４６】
別の実施形態においては、本発明は（１）少なくとも１つの生物学的試料における多数のバイオマーカーのレベルを含む試験結果を得るための手段；（２）１つ以上の個体の生物学的試料に関する試験結果を収集および追跡するための手段；（３）ＤＲＳ式を用いながらインプットから指数値を計算するための手段、ここで当該インプットはバイオマーカーの計測されたレベルを含み、そして更にここでバイオマーカーの当該計測されたレベルは（ａ）ＲＤＭＡＲＫＥＲＳから選択される少なくとも３つのバイオマーカー、または（ｂ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択されるものであり；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；または（ｃ）少なくとも３つのバイオマーカー、ここで少なくとも１つのバイオマーカーはＧＬＵＣＯＳＥおよびＨＢＡ１Ｃから選択され；少なくとも１つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ、ＣＲＰ、ＧＰＴ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＮＳ、ＬＥＰ、およびＴＲＩＧから選択され；そして少なくとも１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択されるもの；のレベルを含むもの；および（４）当該指数値を報告するための手段を含む診断試験システムを包含する。１つの実施形態において、当該指数値は糖尿病リスク評点であり；糖尿病リスク評点は本明細書に記載した方法の何れかにしたがって計算できる。１つ以上の個体に関する試験結果を収集および追跡するための手段はデータ構造またはデータベースを含むことができる。糖尿病リスク評点を計算するための手段は、糖尿病リスク評点を計算することができるコンピュータ、マイクロプロセッサ、プログラム可能な計算機、専用装置、または何れかの他の装置を含むことができる。糖尿病リスク評点を報告するための手段は目視可能なディスプレイ、聴覚アウトプット、データ構造またはデータベースへのリンク、またはプリンターを含むことができる。
【００４７】
診断システムは本発明の方法を実施できる何れかのシステム、例えば方法とともに使用することに適すると考えられるコンピュータシステム、環境、および／または構成であり、あるいは請求項記載のシステムは、限定しないが例えば、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、ハンドヘルドまたはラップトップの装置、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサに基づくシステム、セットトップボックス、プログラム可能な民生用電子製品、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、上記システムまたは装置の何れかを包含する分散コンピューティング環境を包含する。
【００４８】
本発明の更に別の実施形態は、バイオマーカーの群を測定するための試薬、ここでバイオマーカーの群は上記の段落の何れかにおいて記載した通りに定義されるもの、または図面を含有するパネル、または本明細書に記載するマーカーの好ましいセットまたはパネルの他の説明書を含むキットである。一部の変形例においては、そのような試薬は共にパッケージされる。一部の変形例においては、キットは更に個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料に由来するバイオマーカーの群の計測に由来する糖尿病状態を発症する個体のリスクを評価するための分析ツールを更に包含する。
【００４９】
本発明の更に別の実施形態は、糖尿病状態を発症するリスクを評価するためのコンピュータ実行可能な命令を有するコンピュータ読み取り可能な媒体であって、コンピュータ読み取り可能な媒体は、バイオマーカーのセットまたはパネルを示すバイオマーカー計測データを格納するための、コンピュータ読み取り可能な媒体上に格納され、そしてプロセッサにより実行されるように適合されたルーチン；および糖尿病状態を発症するリスクを評価するためにバイオマーカー計測データを分析するための、コンピュータ読み取り可能な媒体上に格納され、そしてプロセッサにより実行されるように適合されたルーチンを含む。バイオマーカーの好ましいセットまたはパネルは上記の段落のいずれかに記載する通り定義されるか、または図面を含有するパネル、または本明細書に記載するマーカーの好ましいセットまたはパネルの他の説明書である。
【００５０】
本発明の他の実施形態は診断試験システムである。例えば本発明は、少なくとも１つの生物学的試料における多数のバイオマーカーのレベルを示す試験結果データを得るための手段；１つ以上の個体の生物学的試料に関する試験結果を収集および追跡するための手段；ＤＲＳ式に従ってバイオマーカー計測データから指数値を計算するための手段、ここで当該バイオマーカー計測データはバイオマーカーの計測されたレベルの表示であり、そして更にここでバイオマーカーの当該計測されたレベルは本明細書において別途定義されるバイオマーカーのセットまたはパネルのレベルを含むもの；および当該指数値を報告するための手段を含む診断試験システムを包含する。診断試験システムの一部の変形例においては、指数値は糖尿病リスク評点である。一部の好ましい変形例においては、糖尿病リスク評点はそのような評点を計算するための本明細書に記載する方法に従って計算される。一部の変形例においては、１つ以上の個体に関して表示している試験結果データを収集および追跡するための手段はデータ構造またはデータベースを含む。一部の変形例においては、糖尿病リスク評点を計算するための手段はコンピュータまたはマイクロプロセッサを含む。一部の変形例においては、糖尿病リスク評点を報告するための手段は目視可能なディスプレイ、聴覚アウトプット、データ構造またはデータベースへのリンク、またはプリンターを含む。
【００５１】
本発明の関連する実施形態は、糖尿病状態を発症するリスクを評価するための医学的診断試験システムであって、このシステムは、個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測の表示であるバイオマーカー計測データを収集するように適合されたデータ収集ツール；および糖尿病状態を発症するリスクとバイオマーカーの計測の間の相関の表示を発生するように適合された統計学的分析エンジンを含む分析ツール、ここで相関の表示は結果を発生させるように実行されるべく適合されているもの；および結果を分析して糖尿病状態を発症する個体のリスクを測定し、そして指数値として結果を示すように適合された指数計算ツールを含み；ここで当該バイオマーカーは本明細書に別途記載するセットまたはパネルとして定義される。一部の変形例においては、分析ツールは第１の統計学的分析エンジンを含む第１の分析ツールを含み、システムは更に、糖尿病状態を発症するリスクと相関を表すことができる複数の表示からのバイオマーカーの計測との間の相関の表示を選択するように適合されている第２の統計学的分析エンジンを含む第２の分析ツールを含む。一部の変形例においては、システムは、指数値を含む報告を発生させるように適合された報告ツールを更に含む。
【００５２】
本発明の更に別の実施形態は、糖尿病状態を発症するリスクの評価のためのモデルを開発する方法であって、当該方法は、バイオマーカー計測データを得る工程であって、ここでバイオマーカー計測データは集団のバイオマーカーの計測の表示であり、そして集団のエンドポイントを含むものである工程；モデルに集団の少なくとも１つのサブセットのバイオマーカー計測データをインプットする工程；糖尿病状態を発症するリスクと個体に由来する少なくとも１つの生物学的試料におけるバイオマーカーの計測との間の相関の表示を誘導するためにインプットされたバイオマーカー計測データを用いてエンドポイントに関するモデルを訓練する工程；を含み；ここで計測データ入手の対象となる当該バイオマーカーは、本明細書において別途定義する本発明のマーカーのセットまたはパネルを含む。
【００５３】
本発明の他の実施形態は本明細書に記載した手法に従って状態を有するか、状態のリスクを有するとして識別された対象の治療的または予防的な処置に関する。例えば本発明は、個体に関する糖尿病リスク評点を示すリスク評点データを得る工程であって、ここで糖尿病リスク評点は本発明の方法または向上点に従って計算される工程；および、糖尿病となるリスクが上昇しているリスクとして糖尿病リスク評点により識別される個体に対し、糖尿病の発症を遅延または防止するための治療計画に関する処方を示す処方治療データを発生させる工程；を含む糖尿病に関する予防の方法を包含する。
【００５４】
本発明の関連する実施形態は、本発明の方法または向上点に従って糖尿病状態を発症するリスクを、対象少なくとも１人に関して、評価する工程；および、糖尿病状態となるリスクが上昇しているものとして識別された対象を糖尿病の発症を遅延または防止するための治療計画で治療する工程；を含む糖尿病に関する予防の方法である。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、バイオマーカー計測データを得る工程、およびモデルからのアウトプットに基づいて個体における糖尿病状態の現在の状況を評価する工程を含む、個体の糖尿病状態の現在の状況を評価する方法であり、ここでバイオマーカーは本発明の何れかのバイオマーカーである。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、既知グルコースクラスを有する個体における糖尿病状態を発症するリスクを評価する方法であり、方法はバイオマーカー計測データを得る工程、およびモデルからのアウトプットに基づいて糖尿病状態を発症するリスクを評価する工程を含み、ここでバイオマーカーは本発明の何れかのバイオマーカーである。
【００５７】
本発明の更に別の側面は、個体の集団を順位付けまたは群分けする方法であって、これは、当該集団内に含まれる個体に関する糖尿病リスク評点を示す糖尿病リスク評点データを得る工程、ここで当該糖尿病リスク評点は本発明の方法または向上点に従って計算されるものである工程；および、当該得られた糖尿病リスク評点データを含む因子に基づいて、集団内の個体を集団における残余の個体と相対比較して順位づけする工程、または集団を少なくとも２つの群に分割する工程を含む。一部の変形例においては、そのような方法は更に、以下の目的、即ち：健康保険に関する個体の適格性を決定すること；健康保険に関する個体の保険料を決定すること；保険医療プラン、保険維持機構、または好ましい給付機構における会員資格に関する個体の保険料を決定すること；保険医療プラン、保険維持機構、または好ましい給付機構における個体への医療従事者を割りつけること；の１つ以上のために個体の集団の順位付けおよび群分けを示す順位付けデータを用いることを含む。場合により、方法は更に、以下、即ち：個体または個体の群に治療介入またはライフスタイル介入を推奨すること；個体または個体の群の保険医療を管理すること；個体または個体の群の健康をモニタリングすること；または個体または個体の群に関する保険医療治療、治療介入、またはライフスタイル介入をモニタリングすること；よりなる群から選択される目的の１つ以上のために個体の集団の順位付けおよび群分けを示す順位付けデータを用いることを含む。
【００５８】
上記した発明の要約は本発明の各々の側面を定義することを意図しておらず、そして追加的な側面は詳細な説明のような他のセクションにおいて記載する。全文書は統合された開示として関連付けられることを意図しており、そして、本明細書に記載する側面の全ての組み合わせは、側面の組み合わせが本文書の同じ文章、段落、またはセクション中にともに存在しない場合であっても、意図されるものと理解しなければならない。
【００５９】
上記に加えて、本発明は、追加的側面として、上記において特に言及した変形例よりも何らかの態様において範囲が狭小である本発明の全ての実施形態を包含する。属として記載した本発明の側面に関しては、全ての種が独立して本発明の別個の側面とみなされる。範囲として記載した側面に関しては、全ての下位の範囲および個々の値が特に意図される。
【００６０】
出願人は添付の請求項の完全な範囲を発明しているが、添付の請求項は他の従来技術をその範囲内に包含することを意図していない。従って請求項の範囲内の法定の従来技術が特許庁または他の実体または個体により出願人の注視に付された場合は、出願人はそのような請求項の範囲からそのような法定の従来技術または法定の従来技術の明確な変形例を特に除外するようにそのような請求項の要件を再定義するべく該当特許法の下に補正権利を行使する権利を温存している。そのような補正請求項により定義される本発明の変形例もまた本発明の側面として意図される。本発明の追加的な特徴および変形例は本出願全体から当業者には明確になるものであり、そして全てのそのような特徴は本発明の側面として意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
例示であって、記載する特定の実施形態に本発明を限定する意図のない、以下の詳細な説明は、以下の参照により本明細書に組み込まれる添付図面との関連において理解してよい。
【図１】実施例２の基本集団から計測および計算した場合の「カットオフ」により示されるコラムに示したフィットしたＡＵＣ（ＡＵＣｆ）レベル内に属するパネルの組み合わせを示す。８４マーカーを分析する（１マーカーの８４の可能なパネル、２マーカーの３，４８６の可能なパネル、および３マーカーの９５，２８４の可能なパネルがある）。「Ｃ」の標示を有するコラムはＡＵＣカットオフに合致するマーカーパネルの数を示し；「Ｐ」の標示を有するコラムはその所定のサイズの全てのマーカーパネルのパーセントを示す。８４マーカーは図２に列挙する７５パラメーターと、活性、耐糖能、食餌、性別に関するマーカー、家族歴（程度の相違）、アルコール、喫煙介入、および食餌介入に関する２マーカーを、実施例２の基本集団において計測したものとして包含する。
【図２−１】実施例２の基本集団から計測および計算したものとして列挙した７５パラメーターの評価に由来する特に有用な３パネル組み合わせを示す。
【図２−２】実施例２の基本集団から計測および計算したものとして列挙した７５パラメーターの評価に由来する特に有用な３パネル組み合わせを示す。
【図３】評価した７５パラメーターに対するフルフォワード選択グラフを示し、実施例２の基本集団から計測および計算したものとしての多重拡張「ベストフォワード選択された」ＬＤＡモデルに関するＲＯＣ曲線で計算されたＡＵＣｆ統計値を示し、単一のＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーを起点とし、そしてその後は各工程において更に１つ漸増するフォワード選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫを加えている。これはマーカーの総セットから選択された７５の選択された定量的ＡＬＬＤＢＲＩＳＫを通じて継続する。ＡＩＣは黒線としてグラフ上に重複させる。
【図４】実施例２の基本集団から計測および計算したものとしての多重拡張「ベストフォワード選択された」ＬＤＡモデルに関するＲＯＣ曲線で計算されたＡＵＣｆ統計値を示すチャートであり、単一のＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーを起点とし、そしてその後は各工程において更に１つ漸増するフォワード選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫを加えている。これは図３におけるマーカーのセットから選択された６５の選択された定量的血液媒介ＡＬＬＤＢＲＩＳＫを通じて継続する。ＡＩＣは黒線としてグラフ上に重複させる。
【図５−１】実施例２の基本集団から計測および計算したものとしての図８に列挙したバイオマーカーに関する１変量のロジスティック回帰の結果を総括した表である。これには所定の例に含まれる特定の選択された試験の計測された値および分散が包含され、例えば、記載した総症例（２型糖尿病へのコンバーター、ｎ＝８３）および総対照（２型糖尿病への非コンバーター、ｎ＝２３６）の両方について計測した場合のそれらの濃度または他の計測単位、数学的な規格化変換（モデル式および多重バイオマーカー指数構築において使用）、変換された平均および標準偏差の値、および逆変換された平均のバイオマーカー濃度または他の値、並びに帰無仮説（オッズ比が１である確率）に関する両側ｔ検定を用いた所定の統計学的ｐ値との個体の予測可能性の比較が包含される。
【図５−２】実施例２の基本集団から計測および計算したものとしての図８に列挙したバイオマーカーに関する１変量のロジスティック回帰の結果を総括した表である。これには所定の例に含まれる特定の選択された試験の計測された値および分散が包含され、例えば、記載した総症例（２型糖尿病へのコンバーター、ｎ＝８３）および総対照（２型糖尿病への非コンバーター、ｎ＝２３６）の両方について計測した場合のそれらの濃度または他の計測単位、数学的な規格化変換（モデル式および多重バイオマーカー指数構築において使用）、変換された平均および標準偏差の値、および逆変換された平均のバイオマーカー濃度または他の値、並びに帰無仮説（オッズ比が１である確率）に関する両側ｔ検定を用いた所定の統計学的ｐ値との個体の予測可能性の比較が包含される。
【図６−１】図６Ａは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ３バイオマーカーのパネルの７つの特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した３マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−２】図６Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ４バイオマーカーのパネルの２５の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した４マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−３】図６Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ５バイオマーカーのパネルの６５の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した５マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−４】図６Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ５バイオマーカーのパネルの６５の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した５マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−５】図６Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ６バイオマーカーのパネルの１３４の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した６マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−６】図６Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ６バイオマーカーのパネルの１３４の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した６マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−７】図６Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ６バイオマーカーのパネルの１３４の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した６マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−８】図６Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ６バイオマーカーのパネルの１３４の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した６マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−９】図６Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ７バイオマーカーのパネルの１４７の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した７マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１０】図６Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ７バイオマーカーのパネルの１４７の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した７マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１１】図６Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ７バイオマーカーのパネルの１４７の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した７マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１２】図６Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ７バイオマーカーのパネルの１４７の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した７マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１３】図６Ｆは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ８バイオマーカーのパネルの１００の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した８マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１４】図６Ｆは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ８バイオマーカーのパネルの１００の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した８マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１５】図６Ｆは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ８バイオマーカーのパネルの１００の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した８マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１６】図６Ｇは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  ９バイオマーカーのパネルの４４の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した９マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１７】図６Ｈは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  １０バイオマーカーのパネルの１１の特に有用な組み合わせを示しており；各パネルは単独で、または列挙した１０マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図６−１８】図６Ｉは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、１１の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−２）の出発セットから可能な種々の３パネル〜１１パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を総括した表を含む。  １１バイオマーカーのパネルの特に有用な組み合わせを示しており；そのパネルは単独で、または列挙した１１マーカーに組み合わせた追加的なバイオマーカーと共に使用することができる。
【図７−１】図７Ａは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−４】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−５】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−６】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−７】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−８】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−９】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１０】図７Ｂは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１１】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１２】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１３】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１４】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１５】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１６】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１７】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１８】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−１９】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２０】図７Ｃは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２１】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２２】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２３】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２４】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２５】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２６】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２７】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２８】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−２９】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３０】図７Ｄは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３１】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３２】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３３】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３４】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３５】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３６】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３７】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３８】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−３９】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図７−４０】図７Ｅは、実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ（層列１−３）の出発セットから可能な全ての３パネル、４パネル、５パネル、６パネル、および７パネルのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関するフィットされたロジスティック回帰モデルの完全な一覧を総括した表である。
【図８】実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、本発明による予測的モデルにおいて使用される、重要なＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカー、例えば臨床パラメーター、伝統的実験室リスク因子を含有する、そして層列１、層列２および層列３ＡＬＬＤＢＲＩＳＫバイオマーカーを伴った表である。これらは本明細書に記載した通り共通して使用される遺伝子符号に基づいて識別される。
【図９】生理学的機能のカテゴリを示す表であり、各機能に関する例示されるＡＬＬＤＢＲＩＳＫの群を示している。
【図１０】試験した特定のバイオマーカーの９つの有意なＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーの計測値および分散を総括した表であり、試験した総症例（２型糖尿病事象へのコンバーター、ｎ＝８３）および総対照（２型糖尿病への非コンバーター、ｎ＝２３６）の両方について計測した場合のそれらの濃度または他の計測単位、数学的な規格化変換（モデル式および多重バイオマーカー指数構築において使用）、変換された平均および標準偏差の値、および逆変換された平均のバイオマーカー濃度または他の値、並びに実施例２の基本集団から計測および計算した場合の帰無仮説（オッズ比が１である確率）に関する両側ｔ検定を用いた所定の統計学的ｐ値との個体の予測可能性の比較を包含する。
【図１１】図１１Ａは実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、Ｄｕｎｎ−Ｓｉｄａｋ多重試験補正の後の帰無仮説（オッズ比が１である確率）に関する両側検定を用いた場合に有意な予測性を示した全ての可能な２マーカー組み合わせのうちのＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーの対からもたらされた１８の有意な相互作用変数を列挙したものである。図１１Ｂは実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、有意な相互作用変数の要素である１６のユニークなマーカーを列挙している。
【図１２】実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、種々の試行錯誤モデルを介して識別された１８のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを列挙したものである。
【図１３】実施例１の基本集団に由来するＤＲＳ評点の分析を示す。３集団はそのＤＲＳ（ｐ＜０．０００１；Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定）により、非コンバーター（ＮＣ）、後期コンバーター（ＬＣ、移行まで＞５年）および早期コンバーター（ＥＣ、移行まで＜５年）に分割されている。５年未満内に糖尿病に移行する最高リスク群であるＥＣはメジアンのＤＲＳは０．６３であり、それと比較してＮＣ群では０．３７である（ｐ＜０．０００１）。＞５年内に糖尿病に移行したＬＣ群をＥＣ群と分離することも可能である（ｐ＝０．００８）。
【図１４】実施例２の基本集団において計算した場合の糖尿病を予測するように訓練された３ＤＲＳ評点に関するＯＧＴＴに対する相関性能を示す。
【図１５】重要なバイオマーカー、例えば臨床パラメーター、伝統的実験室リスク因子、並びに本発明に従って予測的モデルにおいて使用されるコアおよび追加的なバイオマーカーを含有する表である。
【図１６】実施例１の基本集団から計測および計算した場合の臨床パラメーターからのみ誘導された（そして本発明の如何なる血液媒介バイオマーカーの使用も排除している）線形判別分析（ＬＤＡ）分類モデルの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を示すグラフであり、そして曲線下面積（ＡＵＣ）およびリーブワンアウト（ＬＯＯ）および１０倍法を用いた場合の交差有効化統計値を包含する。
【図１７】実施例１の基本集団から計測および計算した場合の、糖尿病リスクのＳｔｅｒｎモデルに従った代表的な臨床全般的リスク評価を示すグラフである。
【図１８】実施例１の基本集団の症例（糖尿病へのコンバーター）および対照（糖尿病への非コンバーター）アームの両方に関して計測した場合の、パラメーター分散、バイオマーカー変換、およびバイオマーカー平均逆変換濃度値の１変量分析の結果を示す表である。
【図１９】実施例１の基本集団において計測した場合の本発明の臨床パラメーターおよびバイオマーカーの交差相関分析の結果を総括した表である。
【図２０−１】図２０Ａは、実施例１の基本集団において計測した場合の本発明の臨床パラメーターおよびバイオマーカーの階層クラスタリングおよび主成分分析（ＰＣＡ）の結果のグラフツリー表示である。
【図２０−２】図２０Ｂは、実施例１の基本集団において計測した場合の本発明の臨床パラメーターおよびバイオマーカーの階層クラスタリングおよびＰＣＡの結果を示す棒グラフである。
【図２０−３】図２０Ｃは、実施例１の基本集団において計測した場合の本発明の臨床パラメーターおよびバイオマーカーの階層クラスタリングおよびＰＣＡの結果を示す散布図である。
【図２１】実施例１の基本集団において計測した場合の、種々のモデルパラメーターを用いながら本発明の種々の予測的モデルおよびモデル型において考慮した特性を総括した表である。
【図２２】実施例１の基本集団において計測および計算した場合の、ＡＵＣによる先導的な１変量、２変量、および３変量のＬＤＡモデルに関するＲＯＣ曲線のグラフ表示である。凡例ＡＵＣは各モデルに関する１０倍交差有効化の平均ＡＵＣを示し、エラーバーはＡＵＣの標準偏差を示す。
【図２３】図８に示すものと同じフォーマットを用いながら実施例１の基本集団から計測および計算した場合の、ＬＤＡ段階的選択モデルに関するＲＯＣ曲線のグラフ表示である。
【図２４】実施例１の基本集団から計測および計算した場合の、各バイオマーカー付加工程におけるモデルＡＵＣおよび赤池の情報量基準（ＡＩＣ）統計値を有する全被験バイオマーカーの全ＬＤＡフォワード選択セットを示すグラフである。
【図２５】実施例２の基本集団から計測および計算した場合の、非コンバーター、コンバーター、および糖尿病アーム全体に通じるバイオマーカー変換およびバイオマーカー平均逆変換濃度値を包含するパラメーター分散の１変量ＡＮＯＶＡ分析を示す表である。
【図２６】実施例２の総集団において計測した場合の本発明の臨床パラメーターおよびバイオマーカーの交差相関を総括した表である。
【図２７】実施例２の総集団において計測および計算した場合の各バイオマーカー付加工程におけるモデルＡＵＣおよびＡＩＣ統計値を有する被験パラメーターの全ＬＤＡフォワード選択セットを示すグラフである。
【図２８】実施例２の総集団において計測および計算した場合の各バイオマーカー付加工程におけるモデル特性を有する血液パラメーター（臨床パラメーターを除外）単独のＬＤＡフォワード選択セットを示すグラフである。
【図２９】実施例１および実施例２において試験され、そして本発明において使用したＡＬＬＤＢＲＩＳＫバイオマーカーカテゴリに従った全てのパラメーターの表示を示す表である。
【図３０−１】図３０Ａは、実施例１の分類モデル型および基本および総集団の種々のシナリオ下のバイオマーカー選択を示す表である。
【図３０−２】図３０Ｂは、実施例２の分類モデル型および基本および総集団の種々のシナリオ下のバイオマーカー選択を示す表である。
【図３１】実施例１および実施例２における総および基本集団の両方において計測および計算した場合の、そして潜在的モデルパラメーターとして各試験に関してそれぞれ記録された全５３および４９のバイオマーカーを包含する、全ての潜在的な１変量、２変量、および３変量の組み合わせに関するフィットされたＬＤＡモデルの完全な一覧を示す表である。
【図３２】実施例１の総集団を用いた種々のＡＵＣハードルに合致する図３１の総１変量、２変量、および３変量モデルの数およびパーセントを示すグラフである。
【図３３】請求項記載の方法の工程および装置に関するシステムを実施してよい適当な計算システム環境１００の例を示す。
【図３４】糖尿病状態を発症することに関する、人間または人間の群のリスクを評価するために使用してよいモデルを開発するための例示される方法のフロー糖尿病グラムである。
【図３５】糖尿病状態を発症する対象（例えば人間、または人間の群）のリスクを評価するためにモデルを使用するための例示される方法のフロー糖尿病グラムである。
【図３６】実施例８の基本集団から計測および計算した場合の、「Ｂｉｎｓ」により示されるコラムに示したフィットされたＡＵＣｆレベル内に属するパネルの組み合わせを示す。６５マーカーを分析する（１マーカーの６５の可能なパネル、２マーカーの２，０８０の可能なパネル、および３マーカーの４３，６８０の可能なパネルが存在する）。「Ｃ」と標示されたコラムはＡＵＣカットオフに合致したマーカーパネルの数を示し；「Ｐ」と標示されたコラムは所定のサイズの全てのマーカーパネルのパーセントを示す。６５マーカーは保存試料上で計測された、または臨床アノテーションにおいて捕捉された（即ちベースラインで計測された）全ての血液媒介バイオマーカーを包含する。
【図３７−１】３バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した３マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の６５の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図３７−２】３バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した３マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の６５の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図３７−３】３バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した３マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の６５の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図３８】４バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した４マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図３９】５バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した５マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４０】６バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した６マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４１】７バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した７マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の２６の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４２】８バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した８マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４３】９バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した９マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４４】１０バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１０マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８５の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４５】１１バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１１マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４６】１２バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１２マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４７】１３バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１３マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４８】１４バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１４マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図４９】１５バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１５マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図５０】１６バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した１６マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【図５１】１７バイオマーカーのパネルの選択された特に有用な組み合わせを示しており；各々のパネルは単独で、または列挙した６マーカーに組み合わせた追加的バイオマーカーを伴って使用できる。これらのパネルは実施例８のより大きい基本集団から計測および計算した場合の１８の選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫの出発セットに由来するフィットされたロジスティック回帰モデルの一覧を示しており、そして所定のカットオフレベルに合致している（０．７５ＡＵＣ以上）。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
（発明の詳細な説明）
本発明は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有する、または糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の傾向を有する対象に関連するバイオマーカーの識別に関する。従って本発明は、本明細書に開示するバイオマーカーの検出による、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に関して無症候性である対象を包含する糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症するリスクを有する対象を識別するための方法を特徴とする。これらのバイオマーカーは糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に対する治療および療法を受けている対象をモニタリングするため、および糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有する対象において有効である療法および治療を選択または変更するためにも有用であり、この場合、そのような治療および療法の選択および使用は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の進行を緩徐化するか、またはその発症を防止する。
定義
「正確さ」とは計測された、または計算された量（試験の報告された値）のその実際の（または真の）値に対する適合性の程度を指す。臨床上の正確さとは真の結果（真の陽性（ＴＰ）または真の陰性（ＴＮ））対誤分類された結果（擬陽性（ＦＰ）または擬陰性（ＦＮ））の比率に関連し、そして感度、特異性、陽性予測値（ＰＰＶ）または陰性予測値（ＮＰＶ）として、または尤度、オッズ比、並びに他の尺度として報告される場合がある。
【００６３】
本発明の文脈における「バイオマーカー」とは、限定しないが、蛋白、核酸、および代謝産物、並びにそれらの多形体、突然変異体、変異体、修飾型、サブユニット、フラグメント、蛋白リガンド複合体、および分解生成物、蛋白リガンド複合体、元素、関連代謝産物、および他の分析対象または試料から誘導された尺度を包含する。バイオマーカーはまた突然変異した蛋白または突然変異した核酸を包含できる。バイオマーカーはまた、非血液媒介因子、健康状態の非分析対象の生理学的マーカー、または試料（例えば生物学的試料、例えば体液）から計測されない他の因子またはマーカー、例えば本明細書において定義した「臨床パラメーター」、並びに同じく本明細書において定義した「伝統的実験室リスク因子」を包含する。バイオマーカーはまた、数学的に創生した何れかの計算された指数または一次的傾向および相違を包含する上記した尺度の何れかの１つ以上の組み合わせを包含する。「分析対象」という用語は本明細書においては、計測されるべき何れかの物質を意味することができ、そして電解質および元素、例えばカルシウムを包含できる。
【００６４】
「ＲＤＭＡＲＫＥＲ」または「ＲＤＭＡＲＫＥＲＳ」とは、ＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ（またはＡＬＴ）；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ；ＬＥＰ；およびＴＲＩＧよりなる群から選択されるバイオマーカーを指す。
【００６５】
「臨床パラメーター」または「ＣＰ」とは対象の健康状況または他の特性の全ての非試料または非分析対象のバイオマーカー、例えば限定しないが、年齢（ＡＧＥ）、人種または民族（ＲＡＣＥ）、性別（ＳＥＸ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）および収縮期血圧（ＳＢＰ）、家族歴（ＦＨＸ、例えば片親に対してＦＨｘ１、そして両親に対してＦＨｘ２）、身長（ＨＴ）、体重（ＷＴ）、胴囲（Ｗａｉｓｔ）および腰囲（Ｈｉｐ）、胴囲−腰囲比（ＷＨｒ）、ボディマス指数（ＢＭＩ）、過去の妊娠糖尿病（ＧＤＭ）、および安静時心拍数を包含する。
【００６６】
「斟酌」とは値のいかなるものも包含し、例えば限定しないが、一時的な斟酌、並びに非一時的な斟酌、例えば限定しないが、関連するサービスまたは製品、サービスまたは製品のディスカウント、好まれるサプライヤーの関係、より迅速な返済等を包含する。
【００６７】
本発明の文脈における「糖尿病状態」とはＩ型およびＩＩ型の真性糖尿病、および前糖尿病（本明細書において定義）を含む。糖尿病関連状態とは糖尿病および前糖尿病状態（本明細書において定義）を包含することも当該分野で知られている。
【００６８】
本発明の文脈における「真性糖尿病」とは自己免疫性および特発性の両方の１型糖尿病、および、２型糖尿病（本明細書においては、「糖尿病」または「Ｔ２ＤＭ」と称する）を包含する。世界保健機構は、真性糖尿病に対して７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上までの空腹時血漿中グルコース濃度の診断値（全血で６．１ｍｍｏｌ／ｌ（または１１０ｍｇ／ｄｌ）、または１１．１ｍｍｏｌ／ｌ以上（２００ｍｇ／ｄｌ以上）の２時間グルコースレベルを定義している。真性糖尿病の高いリスクを示唆または指示する他の値は、上昇した動脈圧≧１４０／９０ｍｍＨｇ；上昇した血漿中トリグリセリド（≧１．７ｍｍｏｌ／Ｌ；１５０ｍｇ／ｄＬ）および／または低ＨＤＬ−コレステロール（男性の場合、＜０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、３５ｍｇ／ｄｌ；女性の場合、＜１．０ｍｍｏｌ／Ｌ、３９ｍｇ／ｄＬ）；中心部肥満（男性：胴囲の腰囲に対する比＞０．９０；女性：胴囲の腰囲に対する比＞０．８５）および／またはボディマス指数＞３０ｋｇ／ｍ２；ミクロアルブミン尿症、ただし尿中アルブミン排出率≧２０μｇ／分またはアルブミン：クレアチニン比≧３０ｍｇ／ｇ）を包含する。
【００６９】
「妊娠糖尿病」は妊娠中の耐糖能障害を指す。この状態は妊娠中に開始する、または初めて診断される高い血糖値をもたらす。
【００７０】
「ＦＮ」は擬陰性であり、これは疾患状態試験に関しては非疾患または正常として不正確に疾患対象を分類することを意味する。
【００７１】
「ＦＰ」は擬陽性であり、これは疾患状態試験に関しては疾患を有するものとして不正確に正常対象を分類することを意味する。
【００７２】
「式」、「アルゴリズム」、および「モデル」とは何れかの数学的な等式、アルゴリズム、分析またはプログラムのプロセス、または連続的または無条件のインプット（本明細書においては「パラメーター」と称する）の１つ以上を取り扱い、そして場合により「指数」または「指数値」とも称するアウトプット値を計算する統計学的手法に関して互換的に使用される。「式」の非限定的な例は合計、比、および回帰演算子、例えば係数またはべき指数、バイオマーカー値変換および規格化（例えば限定しないが臨床パラメーター、例えば性別、年齢、または民族性に基づく規格化スキーム）、規則および指針、統計学的分類モデル、および歴史的集団に対して訓練されたニューラルネットワークを包含する。バイオマーカーに関して特に使用されているものは、線形および非線形の等式および対象の試料において検出されたバイオマーカーのレベルと対象の糖尿病リスクとの間の関係を測定するための統計学的分類分析である。パネルおよび組み合わせの構築において、特に有利なものは構造的および統合的な統計学的分類アルゴリズム、およびリスク指数構築の方法であり、これらはパターン認識の特徴を利用しており、その例は確立された手法を包含し、例えば交差相関、主成分分析（ＰＣＡ）、因子軸の回転、ロジスティック回帰（ＬｏｇＲｅｇ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、固有遺伝子線形判別分析（ＥＬＤＡ）、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト（ＲＦ）、リカーシブパーティショニングツリー（ＲＰＡＲＴ）、並びに他の関連するディシジョンツリー分類手法、スルーケンセントロイド（ＳＣ）、ＳｔｅｐＡＩＣ、Ｋｔｈ−ニアレストネイバー、ブースティング、ディシジョンツリー、ニューラルネットワーク、ベイジアンネットワーク、サポートベクトルマシン、および隠れマルコフモデル、線形回帰または分類アルゴリズム、非線形回帰または分類アルゴリズム、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、階層分析またはクラスタリングアルゴリズム；ディシジョンツリーを使用した階層アルゴリズム；カーネルベースマシンアルゴリズム、例えばカーネル部分最小二乗アルゴリズム、カーネルマッチング追跡アルゴリズム、カーネルフィッシャー判別分析アルゴリズム、またはカーネル主成分分析アルゴリズム等が挙げられる。これらの手法の多くはＡＬＬＤＢＲＩＳＫ選択手法、例えばフォワード選択、バックワード選択、またはステップワイズ選択、所定のサイズの全ての可能なパネルの完全な一覧、遺伝子的アルゴリズムと組み合わせた場合に有用であり、あるいはそれらはそれら自体がそれら自身の手法においてバイオマーカー選択の方法論を包含してよい。これらは追加的バイオマーカーとモデル向上との間のトレードオフを定量するため、そしてオーバーフィットを最小限とするために、赤池情報量基準（ＡＩＣ）またはベイズ情報量基準（ＢＩＣ）のような情報基準と組み合わせてもよい。結果として生じる予測的モデルは別の試験において有効化してよく、あるいは、リーブワンアウト（ＬＯＯ）および１０倍交差有効化（１０倍ＣＶ）のような手法を用いながら本来訓練されている試験において交差有効化してよい。「ＤＲＳ式」は本明細書に記載する通り開発された式であり、そして本明細書に記載するバイオマーカー試験の結果を含むインプットから糖尿病リスク評点を計算するために使用される。ＤＲＳ式は糖尿病リスク評点を計算するための好ましい手段である。
【００７３】
「健康経済利用性関数」とは診断上または治療上の介入を介護の標準に導入する前および後の両方における、理想化された適用可能な患者集団における臨床上の帰結のある範囲の期待される確率の組み合わせから誘導される式である。それはそのような介入の正確さ、有効性および性能の特性の推定、および各帰結に関連する経費および／または価値の計測（利用性）を包含し、これらは介護の実際の健康システム経費（サービス、供給品、装置および薬品等）から、および／または各帰結をもたらした質調節生存年数（ＱＡＬＹ）当たりの推定許容値として、誘導してよい。ある帰結の予測された集団のサイズに各帰結の期待された利用性を掛けた積の全予測帰結に渡る合計がケアのある標準の総健康経済利用性となる。（ｉ）介入を行った介護の標準に関して計算された総健康経済利用性と（ｉｉ）介入を行わない介護の標準に関する総健康経済利用性との間の相違が介入の健康経済経費または価値の全体的尺度となる。これ自体を分析される全患者群内で（あるいは介入群内のみで）分割することにより単位介入当たりの経費に到達してよく、そして市場での位置決定、価格決定のような決定、および健康システムの許容性の仮定の指針としてよい。そのような健康経済利用性関数は介入の経費効率を比較するために一般的に使用されているが、保険医療システムが支払うことを意図するＱＡＬＹあたりの許容可能な価値、または新しい介入の必要とされる許容可能な経費効率臨床性能特性を推定するために変換されてよい。
【００７４】
本発明の診断（または予後）介入に関しては、各帰結（これは疾患分類しんだ試験においてはＴＰ、ＦＰ、ＴＮ、またはＦＮであってよい）が異なる経費を有しているため、健康経済利用性関数は主に、臨床状況および個体の帰結の経費および価値に基づいて、特異性よりも感受性、またはＮＰＶよりもＰＰＶを優先する場合があり、そしてこのため、より直接的な臨床上または分析上の性能の尺度とは異なる場合がある健康経済の性能および価値の別の尺度を与える。これらの相違点の計測および相対的なトレードオフは一般的に、全ての性能の尺度が不完全性を超越しているがその程度は様々であるゼロエラーレート（所謂ゼロ予測された対象の帰結の誤分類、またはＦＰおよびＦＮ）を有する完璧な試験の場合のみ収束することになる。
【００７５】
「耐糖能異常」（ＩＧＴ）は正常値より高値であるが、真性糖尿病として分類するほど十分には高値ではない血中グルコースレベルを有するものとして定義される前糖尿病状態である。ＩＧＴを有する対象は７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験において１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ミリモル）の２時間グルコースレベルを有することになる。これらのグルコースレベルは正常値を超えているが、糖尿病と診断されるレベルより低値である。耐糖能異常または空腹時血糖異常を有する対象は糖尿病を発症する有意なリスクを有しており、そしてこのため、一次予防に関して重要な標的群となる。
【００７６】
「インスリン抵抗性」はインスリンの作用に対して身体細胞が抵抗性となる、即ち所定量のインスリンに対する正常な応答が低減する、糖尿病または前糖尿病状態を指す。その結果、インスリンがその作用を発揮するためには、より高レベルのインスリンが必要となる。
【００７７】
経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）は血中グルコースレベルが曖昧であるか、妊娠中であるか、または疫学的試験において、真性糖尿病または前糖尿病状態に対して主に使用されている（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｔ１，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，１９９９）。ＯＧＴＴは少なくとも３日間の無制限食餌（毎日炭水化物１５０ｇ超）および通常の身体活動の後の午前に行わなければならない。合理的（３０〜５０ｇ）な炭水化物含有食を試験前日の夕刻に消費しなければならない。試験に先立って８〜１４時間の一夜絶食を行い、その間、水は消費してよい。空腹時血液試料を収集した後、対象は水２５０〜３００ｍｌ中の無水グルコース７５ｇまたはグルコース水和物８２．５ｇを５分間かけて飲用する。小児に対しては、試験負荷はｋｇ体重当たりグルコース１．７５ｇ〜総グルコース７５ｇとなる。試験の時期は飲用開始時以降である。血液試料は試験負荷後２時間に収集する。前述の通り、耐糖能異常（ＩＧＴ）の診断は、ＷＨＯカットオフポイントにおいて使用した場合の糖尿病への７．５年移行に関しては、僅か５０％の感度であるとされており、＞１０％の擬陽性率となっている。これは、相対的に高いリスクを有する民族群ですら別様に他の危険因子により濃縮されない場合にはそのような期間に渡って糖尿病に移行される比率がわずか１０％であるため、試験の臨床上の利用性にとっては大きな問題となっており；未選択の一般的集団において、そのような期間に渡る移行率は典型的には年当たり５〜６％、または１％未満と推定されている。
【００７８】
「計測する」または「計測」とは臨床または対象由来の何れかの試料内部のある物質の存在、非存在、数量または量（これは有効量であることができる）を評価すること、例えばそのような物質の定性的または定量的な濃度レベルの誘導、あるいは、別様に対象の臨床パラメーターの値またはカテゴリを評価することを意味する。
【００７９】
「陰性の予測値」または「ＮＰＶ」はＴＮ／（ＴＮ＋ＦＮ）により計算されるか、または全陰性試験結果の真の陰性の割合である。これはまた本来、疾患の蔓延度および試験することを意図される集団の試験前の確率により影響される。例えば、試験、例えば臨床診断試験の特異性、感度、および陽性および陰性の予測値を考察しているＯ’Ｍａｒｃａｉｇｈ  ＡＳ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＲＭ，”Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｖａｌｕｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｔｅｓｔ，Ｈｏｗ  Ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｍｉｓｌｅａｄｉｎｇ  Ｏｒ  Ｃｏｎｆｕｓｉｎｇ  Ｒｅｓｕｌｔｓ，”Ｃｌｉｎ．Ｐｅｄ．１９９３，３２（８）：４８５−４９１を参照できる。連続的診断試験計測を用いた二元疾患状態分類手順に関しては、感度および特異性は、Ｐｅｐｅら、「Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｄｄｓ  Ｒａｔｉｏ  ｉｎ  Ｇａｕｇｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ，ｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｍａｒｋｅｒ」Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２００４，１５９（９）：８８２−８９０による受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線により総括され、曲線下面積（ＡＵＣ）またはｃ−統計値、即ち単一の値のみによる試験（または検定）カットポイントの全領域に渡り試験、検定、または方法の感度および特異性の表示を可能にする指標により総括されることが多い。同様に例えばＳｈｕｌｔｚ，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」ｃｈａｐｔｅｒ  １４、Ｔｅｉｔｚ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｕｒｔｉｓ  ａｎｄ  Ａｓｈｗｏｏｄ（編）第４版  １９９６，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ｐａｇｅｓ  １９２−１９９；およびＺｗｅｉｇら、「ＲＯＣ  Ｃｕｒｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａｎ  Ｅｘａｍｐｌｅ  Ｓｈｏｗｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  Ａｍｏｎｇ  Ｓｅｒｕｍ  Ｌｉｐｉｄ  Ａｎｄ  Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｒｏｎｏｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３８（８）：１４２５−１４２８を参照できる。尤度の関数、オッズ比、情報量理論、予測値、較正（適合度の検定を包含する）、および再分類計測を用いた代替の手順はＣｏｏｋ、「Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｉｓｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  Ｃｕｒｖｅ  ｉｎ  Ｒｉｓｋ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００７，１１５：９２８−９３５に従って総括されている。試験により定義される対象コホート内部のハザード比および絶対リスクおよび相対リスクの比は臨床上の正確さおよび利用性の別の尺度となる。この最後においては、Ｖａｓａｎ、「Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６，１１３：２３３５−２３６２に記載されて���る通り、異常または疾患の値、例えば基準限界、判別限界、およびリスク閾値を定義するために多数の方法が使用されることが多い。
【００８０】
分析の正確さとは計測プロセス自体の再現性および予測性をさし、そして変動係数のような計測、一致検定および異なる時間、ユーザー、装置および／または試薬を用いた場合の同じ試料または対照の較正において総括される場合がある。新しいバイオマーカーを評価する場合のこれらおよびその他の検討事項はＶａｓａｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６，１１３：２３３５−２３６２にも総括されている。
【００８１】
「正常グルコースレベル」は「正常血糖」および「正常」という用語と互換的に使用され、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹時静脈血漿中グルコース濃度を指す。この量は任意であるが、そのような値は、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）により計測した場合に一部がＩＧＴを有する場合があるものの、証明された耐糖能正常を有する対象において観察されている。正常血糖を超えたグルコースレベルは前糖尿病状態とみなされる。
【００８２】
「性能」とは診断または予後の試験の全体的な有用性および品質、例えば特に、臨床上および分析上の正確さ、他の分析上およびプロセスの特性、例えば使用特性（例えば安定性、使用の容易さ）、健康経済価値、および試験の要素の相対的経費に関する用語である。これらの因子の何れも試験の優れた性能とそれゆえの有用性の根源となりえる。
【００８３】
「陽性予測値」または「ＰＰＶ」はＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）により計算されるか、または全陽性試験結果の真の陽性の割合である。これはまた本来、疾患の蔓延度および試験することを意図される集団の試験前の確率により影響される。
【００８４】
本発明の文脈における「前糖尿病」または「前糖尿病性の」とは、明確な２型真性糖尿病への疾患の移行の正常より高値の予測率を有する、個体における、または集団における生理学的状態であって、如何なる治療介入（食餌、運動、医薬品、またはその他）も非存在であるものを示す。前糖尿病はまた、一般の非選択の集団よりも高率で所定期間または時間限界内において明確な２型真性糖尿病に移行することになる、あるいはそのように予測されている対象または個体、対象または個体の集団を指す場合がある。前糖尿病集団における明確な２型真性糖尿病へのそのような絶対的な予測率は年間１パーセント以上もの低値である場合があるが、好ましくは年間２パーセント以上である。それはまた、リスクの質の間の正常状態からの相対的リスクの観点において、または異なるバイオマーカーおよび指数の評点、例えば本発明に由来するものの間の尤度比として明言される場合がある。特段の記載が無い限り、そして限定しないが、前糖尿病の無条件の陽性診断を本明細書において明言する場合は、それは、所定の閾値（選択された前糖尿病臨床カットオフ）を試験するものの、来るべき５．０年に渡って年間２パーセント（２％）以上、または全期間において１０パーセント（１０％）以上の２型真性糖尿病への予測移行率を有する対象の群を参照にしながら実験的に定義される。糖尿病移行リスクの連続的計測を行う場合は、前糖尿病は正常基準または一般的な未選択の正常蔓延集団において観察されるものよりも高値の何れか予測年間移行率を包含する。完全な試験を実施例においてレトロスペクティブなに論じる場合は、前糖尿病は試験中に２型真性糖尿病に各々が移行した「コンバーター」または「症例」の全てのベースライン状態を包含する。
【００８５】
未選択の個体集団において、前糖尿病は「前糖尿病状態」を有する者全てと重複するが、ただし必ずしもその完全なスーパーセットであることはなく、またその内部に含有されたサブセットであることもなく；その理由は所定の時間限界までに糖尿病に移行する多くの者は現時点では見かけ上健康であり、そして明白な前糖尿病状態を有しておらず、そして多くは前糖尿病状態を有するが、所定の時間限界までに移行することはなく；これは診断上の隔たりであり、本発明により充足される必要がある。集団としてとらえた場合、前糖尿病を有する個体は前糖尿病を有さない、そして別様にリスクマッチされた個体と比較して糖尿病への移行（治療介入非存在）の予測可能なリスクを有している。
【００８６】
「前糖尿病状態」とは正常なグルコースホメオスタシスと明確な真性糖尿病において観察される代謝および状態との間の中間である代謝状態を指す。前糖尿病状態は、限定しないが、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、および絶食時血糖減損（ＩＦＧ）を包含する。ＩＧＴはグルコース調節の食後の異常を指し、ＩＦＧは絶食状態において計測した異常を指す。国際保健機構はＩＦＧを６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ｍｇ／ｄＬ）以上の空腹時血漿中グルコース濃度（全血では５．６ｍｍｏｌ／Ｌ；１００ｍｇ／ｄＬ）であるが７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）未満（全血では６．１ｍｍｏｌ／Ｌ；１１０ｍｇ／ｄＬ）と定義している。ナショナルコレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の基準によるメタボリックシンドロームは以下、即ち：血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上；空腹時血漿中グルコース６．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上；胴囲＞１０２ｃｍ（男性）または＞８８ｃｍ（女性）；トリグリセリド１．７ｍｍｏｌ／Ｌ以上；およびＨＤＬコレステロール＜１．０ｍｍｏｌ／Ｌ（男性）または１．３ｍｍｏｌ／Ｌ（女性）の少なくとも３つを有するものとして定義されている。前糖尿病状態を有する多くの個体はＴ２ＤＭに移行しない。
【００８７】
本発明の文脈における「リスク」とは明確な糖尿病への移行の場合のように特定の期間に渡って事象が生じる確率を指し、そして対象の「絶対」リスクまたは「相対」リスクを意味する場合がある。絶対リスクは該当する時間コホートに関する実際の観察後計測を参照するか、または該当する期間追跡されている統計学的に有効な歴史的コホートから形成された指数値を参照するか、何れかにより計測できる。相対リスクは低リスクコホートの絶対リスクまたは平均集団リスクの何れかと比較した対象の絶対リスクの比を指し、これはどのようにして臨床リスク因子を評価するかにより変動する場合がある。オッズ比、即ち所定の試験結果に関する陽性事象の陰性事象に対する比率もまた、非変換に対して一般的に使用されている（倍率は式ｐ／（１−ｐ）に従い、式中ｐは事象の確率であり、そして（１−ｐ）は無事象の確率である）。本発明の文脈において評価してよい代替の連続的尺度は、糖尿病移行までの時間および治療上の糖尿病移行リスク低減比を包含する。
【００８８】
本発明の文脈における「リスク評価」または「リスクの評価」とは、事象または疾患状態が起こる確率、倍率、または尤度、事象またはある疾患状態から別への、即ち正常血糖状態から前糖尿病状態または前糖尿病への、または前糖尿病状態から前糖尿病または糖尿病への移行の発生の比率の予測を行うことを包含する。危険評価はまた以前に計測された集団を参照しながら絶対的または相対的な観点の何れかにおける将来のグルコース、ＨＢＡ１ｃ評点または他の糖尿病の指数の予測を含むことができる。本発明の方法は２型糖尿病への移行のリスクの連続的または無条件の計測を行うために使用してよく、これにより前糖尿病性として定義された対象のカテゴリのリスクのスペクトルを診断および定義することができる。無条件のシナリオにおいて、本発明は正常と前糖尿病対象コホートとの間の判別を行うために使用できる。他の実施形態においては、本発明は糖尿病から前糖尿病を、あるいは正常から糖尿病を判別するために使用してよい。そのような異なった使用には、異なった個体パネル中のバイオマーカー組み合わせ、数学的アルゴリズム、および／またはカットオフ点が必要となる場合があるが、しかしなお意図する使用のための正確さの上記した尺度に同様に付されることになる。
【００８９】
本発明の文脈における「試料」とは対象から単離された生物学的試料であり、そして限定しないが例えば、全血、血清、血漿、血球、内皮細胞、組織生検試料、リンパ液、腹水、間質液（「細胞外液」としても知られ細胞の間の空間中に存在する液、特に歯肉溝液を包含）、骨髄、脳脊髄液（ＣＳＦ）、唾液、粘液、喀痰、汗、尿、または何れかの他の分泌物、排出物、または他の体液を包含できる。「血液試料」は全血またはその何れかの分画物、例えば血球、血清および血漿を指し；血清が好ましい血液試料である。
【００９０】
「感度」とはＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）により計算されるか、または疾患対象の真の陽性の割合である。
【００９１】
「特異性」とはＴＮ／（ＴＮ＋ＦＰ）により計算されるか、または非疾患または正常対象の真の陰性の割合である。
【００９２】
「統計学的に有意」とは改変が偶然のみにより起こる（これは「擬陽性」である場合がある）と期待されるものよりも大きいことを意味する。統計学的有意性は当該分野で知られた何れかの方法により測定できる。有意性の一般的に使用されている尺度は、少なくともある所定のデータ点程度に極端である結果が、そのデータ点が偶然のみの結果であると仮定した場合に得られる可能性を示す、ｐ値を包含する。結果は０．０５以下のｐ値において高度に有意とみなされることが多い。
【００９３】
本発明の文脈において「対象」は好ましくは哺乳類である。哺乳類はヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシであることができるが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳類を真性糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の動物モデルとなる対象として好都合に使用できる。対象は雄性または雌性であることができる。対象は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有するものとして以前に診断または識別されており、そして場合により、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に対する治療介入を既に受けているか、受けている最中である者であることができる。あるいは、対象は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有するものとして以前に診断されていない者であることもできる。例えば、対象は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に関する危険因子１つ以上を呈している者、または、糖尿病の危険因子を呈していない対象、または糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に関して無症候性である対象であることができる。対象はまた、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に罹患しているか、または発症するリスクを有する者であることができる。
【００９４】
「ＴＮ」とは真の陰性であり、これは疾患状態試験に関しては非疾患または正常な対象を正しく分類することを意味する。
【００９５】
「ＴＰ」とは真の陽性であり、これは疾患状態試験に関しては疾患対象を正しく分類することを意味する。
【００９６】
「伝統的実験室リスク因子」または「ＴＬＲＦ」とは対象の試料から単離または誘導された、そして臨床検査室において現在評価されている、そして伝統的な全般的リスク評価のアルゴリズム、例えばＳｔｅｒｎ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｆｉｎｌａｎｄの糖尿病リスク評点、ＡＲＩＣ糖尿病、およびＡｒｃｈｉｍｅｄｅｓにおいて使用されているバイオマーカーに相当する。対象の血液試料から一般的に試験されている伝統的実験室リスク因子は限定しないが例えば総コレステロール（ＣＨＯＬ）、ＬＤＬ（ＬＤＬ／ＬＤＬＣ）、ＨＤＬ（ＨＤＬ／ＨＤＬＣ）、ＶＬＤＬ（ＶＬＤＬＣ）、トリグリセリド（ＴＲＩＧ）、グルコース（例えば限定しないが空腹時血漿中グルコース（グルコース）および経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ））およびＨＢＡ１ｃ（ＨＢＡ１Ｃ）レベルを包含する。
【００９７】
本発明のバイオマーカーのＲＤＭＡＲＫＥＲセットはアジポネクチン（ＡＤＩＰＯＱ）、Ｃ−反応性蛋白（ＣＲＰ）；グルコース（ＧＬＵＣＯＳＥ）；グルタミンピルベートトランスアミナーゼ（ＧＰＴまたはＡＬＴ）；グリコシル化ヘモグロビン（ＨＢＡ１Ｃ）；熱ショック７０ｋＤａ蛋白１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ｂ）；インスリン様成長因子結合蛋白１（ＩＧＦＢＰ１）；インスリン様成長因子結合蛋白２（ＩＧＦＢＰ２）；インスリン（ＩＮＳ、ＩＮＳＵＬＩＮ−Ｍ、プロインスリンおよびＳＣｐ）、レプチン（ＬＥＰ）およびトリグリセリド（ＴＲＩＧ）から選択される。バイオマーカーＧＰＴはＧＰＴ蛋白レベルを計測することまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）としての酵素活性を計測することにより分析してよい。ＧＰＴ酵素活性（ＡＬＴ活性）は当該分野で知られた従来の方法を用いて計測してよい。これらのマーカーは個々に知られており；個々のマーカーの説明に関して参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第２００７／０２１８５１９号明細書および米国特許第２００７／０２５９３７７号明細書を参照できる。
【００９８】
本発明の診断および予後の適応症
本発明は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の向上した診断および予後を提供する。糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症するリスクはＲＤＭＡＲＫＥＲ、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、ＣＰおよびＴＬＲＦ（限定しないが例えば、対象に由来する被験試料中の蛋白、核酸、多形、代謝産物、および他の分析対象）のような種々のバイオマーカーを計測すること、および、多数の個体のバイオマーカーの結果からの、そして非分析対象臨床パラメーターからの情報を組み合わせて単一の計測または指数とするために数学アルゴリズムまたは式を利用しながら、基準または指数値に計測値を比較することにより、予測性の所定のレベルで検出することができることが多い。糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の増大したリスクを有するものとして識別された対象は場合により、本明細書に定義する通り「糖尿病モジュレーティング剤」のような予防または治療用の化合物の投与のような治療計画、または糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の発症を防止または遅延するための運動計画または食餌補充の実施を受けるように選択されることができる。
【００９９】
バイオマーカーの量は被験試料中において計測し、そしてＶａｓａｎ，２００６に全て記載されている通り、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態のカットオフ点および異常値を定義するための基準限界値、判別限界値、またはリスク定義閾値のような手法を利用しながら「正常対照レベル」と比較することができる。正常対照レベルとは糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に罹患していない対象において典型的に観察される１つ以上のバイオマーカーまたは組み合わせたバイオマーカー指数のレベルを意味する。そのような正常対照レベルおよびカットオフ点は、バイオマーカーが単独で、または、他のバイオマーカーを組み合わせて指数とする式中において使用されているかに基づいて変動してよい。あるいは、正常対照レベルは臨床上該当する時間限界に渡り糖尿病に移行していない以前に試験された対象に由来するバイオマーカーパターンのデータベースであることができる。
【０１００】
本発明は２型糖尿病への移行のリスクの連続的または無条件の計測を行うことにより前糖尿病と定義された対象のカテゴリのリスクのスペクトルを診断および定義するために使用してよい。無条件のシナリオにおいては、本発明の方法は正常と前糖尿病の対象のコホートの間で判別するために使用できる。他の実施形態において、本発明は前糖尿病を糖尿病から、または糖尿病を正常から判別するために使用してよい。そのような異なった使用には、異なった個体パネル中のバイオマーカー組み合わせ、数学的アルゴリズム、および／またはカットオフ点が必要となる場合があるが、しかしなお意図する使用のための正確さの上記した尺度に同様に付されることになる。
【０１０１】
前糖尿病対象を識別することは明確な糖尿病疾患状態への対象の移行を遅延、低減または防止するための種々の治療介入または治療計画の選択および開始を可能にする。バイオマーカーの有効量のレベルはまた、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の治療の経過をモニタリング可能とする。この方法において、生物学的試料は糖尿病に対する治療計画または治療介入、例えば薬物治療を受けている対象から提供できる。そのような治療計画または治療介入は限定しないが例えば、運動計画、食餌変更、食餌補充、肥満学的な手術介入、医薬品の投与、および糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有すると診断または識別された対象において使用される治療薬または予防薬を用いた治療を包含する。所望により、生物学的試料は治療の前、最中、または後の種々の時点において対象から得られる。
【０１０２】
本発明は何れかの数量のセッティングにおいて患者または対象の集団をスクリーニングするためにも使用できる。例えば保険維持機構、公的な保健所または学校の健康プログラムは、上記した通り介入を必要とする者を識別するため、または疫学的データの収集のために、対象の群をスクリーニングできる。保険会社（例えば健康、生命、または障害者）は補償範囲の決定または価格設定の過程において申込人を、あるいは既存の被保険者を、可能な介入に関してスクリーニングしてよい。そのような集団スクリーンにおいて収集されたデータは、特に糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態のような状態への何れかの臨床上の進行に関連付けられた場合に、例えば保険維持機構、公的健康プログラムおよび保険会社の運営において価値あるものとなる。そのようなデータアレイまたは収集物は機械読み取り可能な媒体中に格納することができ、そして向上した保険医療サービス、経費効率的な保険医療、向上した保険運営等を提供するための何れかの数量の健康関連データ管理システムにおいて使用できる。例えば米国特許出願第２００２／００３８２２７号明細書；米国特許出願第２００４／０１２２２９６号明細書；米国特許出願第２００４／０１２２２９７号明細書；および米国特許第５，０１８，０６７号明細書を参照できる。そのようなシステムは内部のデータ格納部から直接、または本明細書において更に詳細する通りデータ格納サイトの１つ以上から遠隔において、データにアクセスすることができる。即ち対象または集団に関する糖尿病状態を発症するリスクが糖尿病危険因子を分析することを含むような健康関連データ管理システムにおいて、本発明は、本明細書に記載したバイオマーカー計測を包含するデータアレイの使用および／またはその結果としてのこれらのバイオマーカー計測に由来するリスクの評価を含む向上点を提供する。
【０１０３】
機械読み取り可能な格納媒体は上記データを使用するための命令によりプログラムされた機械を使用した場合、限定しないが、糖尿病危険因子に関するまたは糖尿病−モジュレーティング薬物治療、薬物発見等に応じた対象情報のような種々の目的のために使用可能である機械読み取り可能なデータまたはデータアレイで符号化されたデータ格納物質を含むことができる。本発明のバイオマーカーの有効量の計測および／またはこれらのバイオマーカーによるリスクの結果評価は、とりわけ、プロセッサ、データ格納システム（揮発性および不揮発性メモリおよび／または格納素子を包含）、少なくとも１つのインプットデバイス、および少なくとも１つのアウトプットデバイスを含むプログラム可能なコンピュータ上で実行するコンピュータプログラムに実装できる。プログラムコードは上記の機能を実行しアウトプット情報を生成するためにインプットデータに適用できる。アウトプット情報は当該分野で知られている方法に従って１つまたはそれ以上のアウトプットデバイスに適用できる。コンピュータは例えば、パーソナルコンピュータ、マイクロコンピュータ、または通常設計のワークステーションであってよい。
【０１０４】
各々のプログラムはコンピュータシステムと通信するため、高水準の手続き型またはオブジェクト指向プログラミング言語で実装できる。しかしながら、プログラムは所望であればアセンブリまたは機械語で実装できる。言語はコンパイルされたまたはインタプリタされた言語であってよい。各々のこのようなプログラムは、格納媒体またはデバイスが本明細書に記載された手続きを実行するためにコンピュータにより読み出された際、コンピュータを構成しかつ、操作するために、一般的または特殊目的のプログラム可能なコンピュータにより読み出し可能な格納媒体またはデバイス（例えば、ＲＯＭまたは磁気ディスケットまたは本開示中の他の場所で定義された他のもの）上に格納できる。本発明の健康関連データ管理システムはまた、コンピュータプログラムで構成されたコンピュータ読み出し可能な格納媒体として実装されるように考慮されてよく、このように構成された格納媒体は、本明細書に記載された種々の機能を実行する特定かつ予め定められた方法でコンピュータを操作する。その後、バイオマーカーの有効量のレベルを決定でき、かつ、例えば、制御対象またはその糖尿病状態が既知である集団または指数値またはベースライン値等の基準値と比較できる。参照試料または指数値またはベースライン値は治療を施した１つまたはそれ以上の対象から取得または誘導されてよく、または糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症するリスクの低い１つまたはそれ以上の対象から取得または誘導されてよく、または糖尿病危険因子（ここで定義された臨床パラメーターまたは伝統的実験室リスク因子のような）において治療を施した結果として改善を示した対象から取得または誘導されてよい。一方、対象試料または指数値またはベースライン値は、治療を施さなかった１つまたはそれ以上の対象から取得されまたは誘導されてよい。例えば、試料は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の初期治療および治療の進行をモニターするための糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の継続治療を受けた対象から収集されてよい。基準値はまた、リスク予測アルゴリズムまたはここで開示されたような集団研究からの計算指数から誘導された値であってよい。
【０１０５】
図３３は、その上に請求項記載の方法および装置の工程に対するシステムが実装されてよい好ましいコンピューティングシステム環境１００の実施例を示している。コンピューティングシステム環境１００は単なる好ましいコンピューティング環境の一例に過ぎず、請求項の装置の方法の使用または機能の範囲についていかなる限定も示唆する意図はない。コンピューティング環境１００を、実施例のオペレーティング環境１００中に示されたコンポーネントのいかなる１つあるいは組み合わせに関して、いかなる依存性または要求を有するように解釈してもいけない。
【０１０６】
請求項記載の方法およびシステムの工程は多数の他の一般的目的または特定の目的のコンピューティングシステム環境または構成に対し選択可能である。請求項の方法またはシステムで使用するために好ましい良く知られたコンピューティングシステム、環境、および／または構成の例は、パーソナルコンピュータ、サーバコンピュータ、ハンドヘルドまたはラップトップデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースのシステム、セットトップボックス、プログラム可能なコンシューマエレクトロニクス、ネットワークＰＣ、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ、上記システムまたはデバイスのいずれかを包含する分散コンピューティング環境、および同種のものを、限定されないが包含し、本開示内の別の箇所に記載されているこれらのシステム、環境、構成および手段を包含している。
【０１０７】
請求項記載の方法およびシステムの工程は、プログラムモジュールのようなコンピュータ実行可能な命令の一般的コンテキスト中に記述されてよく、コンピュータにより実行される。一般的に、プログラムモジュールは特定のタスクを実行するまたは特定の抽象的データ型を実装するルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造等を包含する。方法および装置はまた、タスクが通信ネットワークを通してリンクされたリモートプロセッシングデバイスにより実行される分散コンピューティング環境で実施されてよい。集積および分散の両方のコンピューティング環境において、プログラムモジュールはメモリ格納デバイスを包含するローカルおよびリモートコンピュータ格納媒体の両方に配置されてよい。
【０１０８】
図３３を参照すれば請求した方法およびシステムの工程を実装するための実施例のシステムは、コンピュータ１１０の形態で一般的な目的のコンピューティングデバイスを包含する。コンピュータ１１０のコンポーネントは、限定されないが、プロセッシングユニット１２０、システムメモリ１３０、および、システムメモリを包含する種々のシステムコンポーネントとプロセッシングユニット１２０とを結合するシステムバス１２１を包含してよい。システムバス１２１は、メモリバスまたはメモリコントローラ、周辺バス、および種々のバスアーキテクチャのいずれかを使用するローカルバスを包含する様々な形式のバス構造のいずれかであってよい。例として、限定されないが、このようなアーキテクチャは、工業標準アーキテクチャ（ＩＳＡ）バス、マイクロチャネルアーキテクチャ（ＭＣＡ）バス、拡張ＩＳＡ（ＥＩＳＡ）バス、ビデオエレクトロニクス標準協会（ＶＥＳＡ）ローカルバス、およびメザニーンバスとしても知られている周辺コンポーネント内部接続（ＰＣＩ）バスを包含する。
【０１０９】
コンピュータ１１０は、典型的には、種々のコンピュータ読み取り可能な媒体を包含する。コンピュータ読み取り可能な媒体はコンピュータ１１０によってアクセスできるいかなる利用可能な媒体であってよく、揮発性および不揮発性媒体、着脱可能および着脱不可能な媒体の両方を包含する。例として、限定されないが、コンピュータ読み取り可能な媒体はコンピュータ格納媒体および通信媒体を含んでよい。コンピュータ格納媒体はコンピュータ読み出し可能な命令、データ構造、プログラムモジュールまたは他のデータのような情報の格納のためのいかなる方法または技術で実装された揮発性および不揮発性媒体、着脱可能および着脱不可能な媒体の両方を包含する。コンピュータ格納媒体は、限定されないが、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリまたは他のメモリ技術、ＣＤ−ＲＯＭ、デジタル汎用ディスク（ＤＶＤ）または他の光学ディスク格納、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク格納または他の磁気格納デバイス、または所望の情報を格納するために使用でき、かつコンピュータ１１０によりアクセスできる他のいかなる媒体を包含する。通信媒体は典型的には、コンピュータ読み出し可能な命令、データ構造、プログラムモジュールまたは搬送波または他の転送機構のような変調されたデータ信号中の他のデータを実施形態とし、いかなる情報配信媒体を包含する。「変調されたデータ信号」という用語は、信号中の情報を符号化するような方法で設定または変更された１つまたはそれ以上の特性を有する信号を意味する。例として、限定されないが、通信媒体は有線ネットワークまたは直接有線接続にような有線媒体、および音響、ＲＦ、赤外線および他の無線媒体のような無線媒体を含む。上記のいかなる組み合わせもまた、コンピュータ読み出し可能媒体の範囲内に包含される。
【０１１０】
システムメモリ１３０は読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）１３１およびランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１３２のような揮発性および／または不揮発性のメモリの形態でコンピュータ格納媒体を包含する。基本インプット／アウトプットシステム１３３（ＢＩＯＳ）は、起動中のようなコンピュータ１１０内の素子間の情報転送を幇助する基本ルーチンを含有し、典型的にはＲＯＭ１３１中に格納される。ＲＡＭ１３２は典型的には、寸時にアクセス可能および／またはプロセッシングユニット１２０によって現在実行されているデータおよび／またはプログラムモジュールを含有する。例として、限定されないが、図３３はオペレーティングシステム１３４、アプリケーションプログラム１３５、他のプログラムモジュール１３６およびプログラムデータ１３７を示している。
【０１１１】
コンピュータ１１０はまた他の着脱可能／着脱不可能、揮発性／不揮発性なコンピュータ格納媒体を包含する。単なる例に過ぎないが、図３３は着脱不可能な不揮発性磁気媒体から読み出すまたは書き込むハードディスクドライブ１４０、着脱可能な不揮発性磁気ディスク１５２から読み出すまたは書き込む磁気ディスクドライブ１５１、およびＣＤＲＯＭまたは他の光学メディアのような着脱可能な不揮発性光学ディスク１５６から読み出すまたは書き込む光学ディスクドライブ１５５を示している。実施例のオペレーティング環境で使用できる他の着脱可能／着脱不可能、揮発性／不揮発性コンピュータ格納媒体は、限定されないが、磁気テープカセット、フラッシュメモリカード、デジタル汎用ディスク、デジタルビデオテープ、ソリッドステートＲＡＭ、ソリッドステートＲＯＭ等を包含する。ハードディスクドライブ１４１は、典型的には、インターフェース１４０のような着脱不可能なメモリインターフェースを通してシステムバス１２１に接続され、磁気ディスクドライブ１５１および光学ディスクドライブ１５５は、典型的には、インターフェース１５０のような着脱可能なメモリインターフェースによりシステムバス１２１に接続される。
【０１１２】
上記の、図３３に示されたドライブおよびこれらの関連コンピュータ格納媒体はコンピュータ読み出し可能な命令、データ構造、プログラムモジュールおよびコンピュータ１１０のための他のデータの格納を提供する。例えば、図３３において、ハードディスクドライブ１４１はオペレーティングシステム１４４、アプリケーションプログラム１４５、他のプログラムモジュール１４６、およびプログラムデータ１４７の格納として示されている。なお、これらのコンポーネントはオペレーティングシステム１３４、アプリケーションプログラム１３５、他のプログラムモジュール１３６、およびプログラムデータ１３７と同一であっても、異なっていてもよい。オペレーティングシステム１４４、アプリケーションプログラム１４５、他のプログラムモジュール１４６、およびプログラムデータ１４７は最小限これらが異なるコピーであることを示すためにここで異なる番号を与えられている。ユーザーはキーボード１６２および通常マウス、トラックボールまたはタッチパッドとして参照されたポインティングデバイス１６１のようなインプットデバイスを通してコンピュータ２０にコマンドおよび情報をインプットしてよい。（記載しない）他のインプットデバイスはマイクロホン、ジョイスティック、ゲームパッド、サテライトディッシュ、スキャナ等を包含してよい。これらおよび他のインプットデバイスは、システムバスに結合されたユーザーインプットインターフェース１６０を通してプロセッシングユニット１２０に頻繁に接続されるが、パラレルポート、ゲームポートまたはユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）のような他のインターフェースおよびバス構造により接続されてもよい。モニター１９１または他の型のディスプレイデバイスもまた、ビデオインターフェース１９０のようなインターフェースを介してシステムバス１２１に接続される。モニターに加えて、コンピュータはまた、アウトプット周辺インターフェース１９０を通して接続されてよいスピーカー１９７およびプリンター１９６のような他の周辺アウトプットデバイスを包含してよい。
【０１１３】
従って、本発明のバイオマーカーは耐糖能異常のような糖尿病、前糖尿病または前糖尿病状態を有せず、糖尿病、前糖尿病または前糖尿病状態を誘発すると予期されない対象の「参照バイオマーカープロファイル」を生成するために使用することができる。ここで開示されたバイオマーカーはまた、耐糖能異常のような糖尿病、前糖尿病または前糖尿病状態を有する対象から取得された「参照バイオマーカープロファイル」を生成するために使用することもできる。対象バイオマーカープロファイルは、糖尿病、前糖尿病または前糖尿病状態を誘発するリスクに対し、対象を診断または識別するために参照バイオマーカーと比較することができ、疾病の進行速度と同様、疾病の進行をモニターし、糖尿病、前糖尿病または前糖尿病状態の治療法の効果をモニターした。本発明の参照および対象バイオマーカープロファイルはまた、限定されないが、特に、ＶＣＲにより読み出し可能なアナログテープ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＵＳＢフラッシュ媒体のような機械読み取り可能な媒体を含有してよい。このような機械読み出し可能な媒体はまた、限定されないが、臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子の測定のような追加の試験結果も含有することができる。代替として、または追加的に、機械読み出し可能な媒体はまた、病歴および全ての該当する家族歴のような対象情報も含むことができる。機械読み出し可能な媒体はまた、本明細書に記載したような他の糖尿病リスクアルゴリズムおよび計算された指数に関係する情報も含有することができる。
【０１１４】
対象の遺伝的特質における相違は、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の症状または危険因子を変更する場合がある種々の薬剤を代謝するそれらの相対的な能力における相違をもたらす場合がある。糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有するか、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症するリスクを有する対象は年齢、民族、ボディマス指数（ＢＭＩ）、総コレステロールレベル、血中グルコースレベル、血圧、ＬＤＬおよびＨＤＬレベル、および他のパラメーターにおいて変動する場合がある。従って、単独および薬剤代謝の既知の遺伝子的因子と組み合わせた場合の両方における本明細書に開示したバイオマーカーの使用は、選択された対象において試験されるべき推定上の治療薬または予防薬が対象における糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を治療または防止するために適していることの、所定レベルの予測可能性をもたらす。
【０１１５】
特定の対象に対して適切である治療薬または薬物を発見するためには、対象由来の被験試料を治療薬または薬物に曝露することもでき、そしてバイオマーカー１つ以上のレベルを測定することができる。バイオマーカー１つ以上のレベルは治療または治療薬または薬物への曝露の前および後に対象から誘導された試料と比較することができ、あるいは、そのような治療または曝露の結果として糖尿病または前糖尿病の危険因子（例えば臨床パラメーターまたは伝統的実験室リスク因子）の改善を示している対象１つ以上から誘導された試料と比較することができる。
【０１１６】
糖尿病、前糖尿病、前糖尿病状態、または糖尿病合併症のリスクを低減するための薬剤は、例えば限定しないが、インスリン、血糖降下剤、抗炎症剤、脂質低下剤、抗高血圧剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータアドレナリン受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、アンジオテンシン系の阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、並びに他の一般的な危険因子変更剤（本明細書においては「糖尿病モジュレーティング剤」と称する）を包含する。
【０１１７】
「インスリン（ＩＮＳ）」という用語は成熟インスリン（インスリン−Ｍ）、プロインスリンおよび可溶性ｃ−ペプチド（ＳＣｐ）を包含する。「インスリン」は急速作用型、例えばインスリンリスプロｒＤＮＡ起源：ＨＵＭＡＬＯＧ（１．５ｍＬ、１０ｍＬ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）、インスリン注射剤（通常のインスリン）型牛肉および豚肉（通常ＩＬＥＴＩＮ  Ｉ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ］、ヒト：ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｒ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）、半合成：ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ヒト（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ｒＤＮＡ  ヒト、緩衝：ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、豚肉：通常インスリン（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製  豚肉：豚肉通常ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、通常精製豚肉インスリン（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、および通常（濃縮）ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｕ−５００（５００  ｕｎｉｔｓ／ｍＬ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；中間作用型、例えばインスリン亜鉛懸濁液、牛肉および豚肉：ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  Ｇ  Ｉ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ヒト、ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｌ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製  豚肉：ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、イソファンインスリン懸濁液（ＮＰＨ）：牛肉および豚肉：ＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  Ｉ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ヒト、ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ノボリンＮ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、精製  豚肉：豚肉ＮＰＨ  Ｉｌｅｔｉｎ  ＩＩ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＮＰＨ−Ｎ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）；および長時間作用型、例えばインスリン亜鉛懸濁液、延長型（ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ヒト、ｒＤＮＡ：ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｕ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）を包含する。
【０１１８】
「血糖降下」剤は好ましくは経口血糖降下剤であり、そして例えば限定しないが、第１世代のスルホニル尿素：アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、トルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ）；第２世代のスルホニル尿素：グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ；Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ；Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）；ビグアニド：メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）；アルファ−グリコシダーゼ阻害剤：アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ）、ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ）、チアゾリジンジオン：ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）；メグリチニド：レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）；および他の血糖降下剤、例えばアカルボース；ブホルミン；塩酸ブトキサミン；カミグリボース；シグリタゾン；エングリタゾンナトリウム；ダルグリタゾンナトリウム；塩酸エトホルミン；グリアミリド；グリボムリド；グリセタニルグリクラジドナトリウム；グリフルミド；グルカゴン；グリヘキサミド；グリミジンナトリウム；グリオクタミド；グリパラミド；リノグリリド；フマル酸リノグリリド；メチルパルモキシレート；パルモキシレートナトリウム；酒石酸ピログリリド；プロインスリンヒト型；酢酸セグリチド；トラザミド；トルピラミド；ゾポルレスタットを包含する。
【０１１９】
「抗炎症」剤はアルクロフェナック；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アムシナファール；アムシナフィド；アムフェナクナトリウム；塩酸アミプリローズ；アナキンラ；アニロラク；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジド２ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾール；クロベタゾンブチレート；クロピラク；プロピオン酸クロチカゾン；酢酸コルメタゾン；コルトドキソン；デフラザコルト；デソニド；デスオキシメタゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフルミドンナトリウム；ジフルニサール；ジフルプレドネート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナメート；フェルビナク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラク；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザック；フラザロン；フルアザコート；フルフェナミン酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルクアゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イソフルプレドン；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール；ロルノキシカム；ロテプレドノールエタボネート；メクロフェナメートナトリウム；メクロフェナミン酸；メクロリゾンジブチレート；メフェナミン酸；メサラミン；メセクラゾン；メチルプレドイゾロンスレプタネート；モルニフルメート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン；ペントサンポリスルフェートナトリウム；フェンブタゾンナトリウムグリセレート；ピルフェニドン；ピロキシカム；ピロキシカムシンナメート；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナゼート；プリフェロン；プロドール酸；プロカゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット；サルコレックス；サルナセジン；サルサレート；サリシレート；塩化サングイナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサレート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナク；チキソコルトールピバレート；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミデート；ジドメタシン；グルココルチコイド；ゾメピラクナトリウムを包含する。重要な抗炎症剤はアスピリンである。
【０１２０】
好ましい抗炎症剤はサイトカイン抑制剤である。重要なサイトカイン抑制剤はサイトカイン拮抗剤（例えばＩＬ−６受容体拮抗剤）、アザ−アルキルリソリン脂質（ＡＡＬＰ）、および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）抑制剤、例えば抗ＴＮＦ−アルファ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦ−アルファ、アンチセンス核酸分子、多価グアニルヒドラゾン（ＣＮＩ−１４９３）、Ｎ−アセチルシステイン、ペントキシフィリン、オキスペンチフィリン、炭素環ヌクレオシド類縁体、小分子Ｓ９ａ、ＲＰ５５７７８（ＴＮＦ−アルファ合成抑制剤）、デキサナビノール（ＨＵ−２１１、カンナビミメティック作用を欠いた合成カンナビノイドであり、転写後の段階でＴＮＦアルファ生産を抑制する）、ＭＤＬ  ２０１，４４９Ａ（９−［（１Ｒ、３Ｒ）−トランス−シクロペンタン−３−オール］アデニン、およびトリコジメロール（ＢＭＳ−１８２１２３）を包含する。好ましいＴＮＦ−アルファ抑制剤はエタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ、Ｉｍｍｕｎｅｘ、Ｓｅａｔｔｌｅ）およびインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｐａ）である。
【０１２１】
「脂質低減剤」はゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を包含する。投与、または本発明の他の薬剤との同時投与に適するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、限定しないが例えば、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号明細書）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号明細書）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第４，３４６，２２７号明細書）、フルバスタチン（米国特許第４，７３９，０７３号明細書）、アトロバスタチン（米国特許第５，２７３，９９５号明細書）、セリバスタチンおよび米国特許第５，６２２，９８５号明細書，米国特許第５，１３５，９３５号明細書、米国特許第５，３５６，８９６号明細書、米国特許第４，９２０，１０９号明細書、米国特許第５，２８６，８９５号明細書、米国特許第５，２６２，４３５号明細書、米国特許第５，２６０，３３２号明細書、米国特許第５，３１７，０３１号明細書、米国特許第５，２８３，２５６号明細書、米国特許第５，２５６，６８９号明細書、米国特許第５，１８２，２９８号明細書、米国特許第５，３６９，１２５号明細書、米国特許第５，３０２，６０４号明細書、米国特許第５，１６６，１７１号明細書、米国特許第５，２０２，３２７号明細書、米国特許第５，２７６，０２１号明細書、米国特許第５，１９６，４４０号明細書、米国特許第５，０９１，３８６号明細書、米国特許第５，０９１，３７８号明細書、米国特許第４，９０４，６４６号明細書、米国特許第５，３８５，９３２号明細書、米国特許第５，２５０，４３５号明細書、米国特許第５，１３２，３１２号明細書、米国特許第５，１３０号明細書，３０６、米国特許第５，１１６，８７０号明細書、米国特許第５，１１２，８５７号明細書、米国特許第５，１０２，９１１号明細書、米国特許第５，０９８，９３１号明細書、米国特許第５，０８１，１３６号明細書、米国特許第５，０２５，０００号明細書、米国特許第５，０２１，４５３号明細書、米国特許第５，０１７，７１６号明細書、米国特許第５，００１，１４４号明細書、米国特許第５，００１，１２８号明細書、米国特許第４，９９７，８３７号明細書、米国特許第４，９９６，２３４号明細書、米国特許第４，９９４，４９４号明細書、米国特許第４，９９２，４２９号明細書、米国特許第４，９７０，２３１号明細書、米国特許第４，９６８，６９３号明細書、米国特許第４，９６３，５３８号明細書、米国特許第４，９５７，９４０号明細書、米国特許第４，９５０，６７５号明細書、米国特許第４，９４６，８６４号明細書、米国特許第４，９４６，８６０号明細書、米国特許第４，９４０，８００号明細書、米国特許第４，９４０，７２７号明細書、米国特許第４，９３９，１４３号明細書、米国特許第４，９２９，６２０号明細書、米国特許第４，９２３，８６１号明細書、米国特許第４，９０６，６５７号明細書、米国特許第４，９０６，６２４号明細書および米国特許第４，８９７，４０２号明細書に記載されている多くの他のものを包含し、これらの特許の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
「カルシウムチャネルブロッカー」は高血圧、狭心症、および心不整脈のような数種の心臓血管障害を包含する種々の疾患の制御において重要な治療上の価値を有する化合物の化学的に多様なクラスである（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．ｖ．５２（補遺１）ｐ．１３−１６（１９８３）；Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）；ＭｃＣａｌｌ，Ｄ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｒａｃｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ，ｖ．１０，ｐ．１−１１（１９８５））。カルシウムチャネルブロッカーは、ジヒドロピリジン類、例えばニフェジピン、フェニルアルキルアミン類、例えばベラパミル、そしてベンゾチアゼピン類、例えばジルチアゼムよりなる薬物の３つの主要な化学物質群の１つに属する薬物の非均質な群である。本発明において有用な他のカルシウムチャネルブロッカーは例えば限定しないが、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン、ガロパミル、チアパミルおよびチアパミル類縁体（例えば１９９３ＲＯ−１１−２９３３）、フェニトイン、バルビツレート、およびペプチドであるジノルフィン、オメガコノトキシン、およびオメガアガトキシン等、および／または製薬上許容しうるその塩を包含する。
【０１２３】
「ベータアドレナリン受容体遮断薬」は狭心症、高血圧、および心不整脈におけるカテコールアミンの心臓血管作用に拮抗する薬物のクラスである。ベータアドレナリン受容体ブロッカーは、例えば限定しないが、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヒドロキサロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノール、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロールナドロール、チプレノロール、トマロロール、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ−）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾール、７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミンプロポキシ）フタリドを包含する。上記化合物は異性体混合物として、またはそれらの該当する左旋性または右旋性の型において使用できる。
【０１２４】
多くの選択的「ＣＯＸ−２阻害剤」が当該分野で知られており、そして例えば限定しないが米国特許第５，４７４，９９５号明細書「Ｐｈｅｎｙｌ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ｃｏｘ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としてのフェニル複素環）」；米国特許第５，５２１，２１３号明細書「Ｄｉａｒｙｌ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール２環式複素環）」；米国特許第５，５３６，７５２号明細書「Ｐｈｅｎｙｌ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としてのフェニル複素環）」；米国特許第５，５５０，１４２号明細書「Ｐｈｅｎｙｌ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としてのフェニル複素環）」；米国特許第５，５５２，４２２号明細書「Ａｒｙｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ５，５  ｆｕｓｅｄ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ（抗炎症剤としてのアリール置換５，５縮合芳香族窒素化合物）」；米国特許第５，６０４，２５３号明細書「Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ  ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのＮ−ベンジルインドール−３−イルプロパン酸誘導体）」；米国特許第５，６０４，２６０号明細書「５−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ−１−ｉｎｄａｎｏｎｅｓ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての５−メタンスルホンアミド−１−インダノン）」；米国特許第５，６３９，７８０号明細書「Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ  ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ  ｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのＮ−ベンジルインドール−３−イルブタン酸誘導体）」；米国特許第５，６７７，３１８号明細書「Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１，２−３−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ（抗炎症剤としてのジフェニル−１，２−３−チアジアゾール）」；米国特許第５，６９１，３７４号明細書「Ｄｉａｒｙｌ−５−ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ−２−（５Ｈ）−ｆｕｒａｎｏｎｅｓ  ａｓ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としてのジアリール−５−酸化−２−（５Ｈ）−フラノン）」；米国特許第５，６９８，５８４号明細書「３，４−ｄｉａｒｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，５−ｄｉｈｙ−ｄｒｏｆｕｒａｎｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン）」；米国特許第５，７１０，１４０号明細書「Ｐｈｅｎｙｌ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としてのフェニル複素環）」；米国特許第５，７３３，９０９号明細書「Ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤としてのジフェニルスチルベン）」；米国特許第５，７８９，４１３号明細書「Ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ｓｔｙｒｅｎｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン）」；米国特許第５，８１７，７００号明細書「Ｂｉｓａｒｙｌ  ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体）」；米国特許第５，８４９，９４３号明細書「Ｓｔｉｌｂｅｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体）」；米国特許第５，８６１，４１９号明細書「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換ピリジン）」；米国特許第５，９２２，７４２号明細書「Ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎ−１−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのピリジニル−２−シクロペンテン−１−オン）」；米国特許第５，９２５，６３１号明細書「Ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ｓｔｙｒｅｎｅｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン）」に記載されているＣＯＸ−２阻害剤を包含し、これらは全て共通にＭｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．（Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）に譲渡されている。その他のＣＯＸ−２阻害剤は「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ａｎｄ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（シクロオキシゲナーゼ−２および５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換スルホニルフェニル複素環）」と題されたＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．（Ｓｋｏｋｉｅ，Ｉｌｌ．）に譲渡された米国特許第５，６４３，９３３号明細書に記載されている。
【０１２５】
上記したＣＯＸ−２阻害剤の多くが選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、そしてインビボの変換により活性で選択的なＣＯＸ−２阻害剤となることによりそれらの活性を発揮する。上記したＣＯＸ−２阻害剤プロドラッグから形成された活性で選択的なＣＯＸ−２阻害剤は、１９９５年１月５日公開の国際公開第９５／００５０１号パンフレット、１９９５年７月１３日公開の国際公開第９５／１８７９９号パンフレットそして１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号明細書に詳細に記載されている。「Ｈｕｍａｎ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｃＤＮＡ  ａｎｄ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ヒトシクロオキシゲナーゼ−２ｃＤＮＡおよびシクロオキシゲナーゼ−２活性を評価するための試験）」と題された米国特許第５，５４３，２９７号明細書の教示内容により、当業者であれば、ある薬剤が選択的ＣＯＸ−２阻害剤またはＣＯＸ−２阻害剤の前駆体であり、そしてこのため本発明の部分となるかどうかを調べることができる。
【０１２６】
「アンジオテンシンＩＩ拮抗剤」はアンジオテンシンＩＩ受容体に結合し、そしてその活性を妨害することによりアンジオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物である。アンジオテンシンＩＩ拮抗剤は良く知られており、そしてペプチド化合物および非ペプチド化合物を包含する。大部分のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤は、８位のフェニルアラニンの何らかの別のアミノ酸による置換によりアゴニスト活性が減衰している僅かに修飾された同種物であり；安定性はインビボの分解を緩徐化する他の置き換えにより増強できる。アンジオテンシンＩＩ拮抗剤の例は、ペプチド性化合物（例えば、サララシン［（Ｓａｎ１）（Ｖａｌ５）（Ａｌａ８）］アンジオテンシン−（１−８）オクタペプチドおよび関連の類縁体）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許５，０８７，６３４）；酢酸イミダゾール誘導体、例えば２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸（Ｌｏｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７（１），１−７（１９８８）参照）；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および類縁体誘導体（米国特許第４，８１６，４６３号明細書）；Ｎ２−テトラゾールベータ−グルクロニド類縁体（米国特許第５，０８５，９９２号明細書）；置換ピロール，ピラゾール，およびトリアゾール（米国特許第５，０８１，１２７号明細書）；フェノールおよび複素環誘導体、例えば１，３−イミダゾール（米国特許５，０７３，５６６）；イミダゾ縮合７員複素環（米国特許第５，０６４，８２５）；ペプチド（例えば、米国特許第４，７７２，６８４号明細書）；アンジオテンシンＩＩに対する抗体（例えば、米国特許第４，３０２，３８６号明細書）；およびアラルキルイミダゾール化合物、例えばビフェニル−メチル置換イミダゾール（例えば、欧州特許第２５３，３１０号明細書，Ｊａｎ．２０，１９８８）；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロ−ヘキサペンタノイル−Ｎ−ヘキシルアミド，Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−アルファ−２−［２−ブチル−１−（カルボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−５−ｙｌ［メチラン−ｅ］−２−チオフェンプロパン酸，Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐａ．）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４，ＤｕＰｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキリン（ＲＯ４２−５８９２，Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ  ＡＧ）；Ａサブ２アゴニスト（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ）および特定の非ペプチド複素環（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を包含する。
【０１２７】
「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤」はＡＣＥの活性を阻害することによりレニン−アンジオテンシン系に介入し、これにより昇圧物質アンジオテンシンＩＩの形成を低減または排除することができる、アミノ酸およびその誘導体、ペプチド、例えばジおよびトリペプチドおよびＡＣＥに対する抗体を包含する。ＡＣＥ阻害剤は高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞および腎疾患を治療するために医療上使用されている。ＡＣＥ阻害剤として有用であることが分かっている化合物のクラスは、アシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン、例えばカプトプリル（米国特許第４，１０５，７７６号明細書）およびゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６号明細書）、カルボキシアルキルジペプチド、例えばエナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号明細書）、リシノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号明細書）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号明細書）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号明細書）、およびペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号明細書）、カルボキシアルキルジペプチドミメティック、例えばシラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号明細書）およびベナザプリル（米国特許第４，４１０，５２０号明細書）、ホスフィニルアルカノイルプロリン、例えばホシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号明細書）およびトランドロプリルを包含する。
【０１２８】
「レニン阻害剤」はレニンの活性を妨害する化合物である。レニン阻害剤はアミノ酸およびその誘導体、ペプチドおよびその誘導体、およびレニンに対する抗体を包含する。米国特許の対象であるレニン阻害剤の例は以下のもの、即ち：ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号明細書）；非ペプチド結合で連結されたアミノ酸（米国特許第５，１１４，９３７号明細書）；ジおよびトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号明細書）；アミノ酸およびその誘導体（米国特許第５，１０４，８６９号明細書および第５，０９５，１１９号明細書）；ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号明細書）；修飾ペプチド（米国特許第５，０９５，００６号明細書）；ペプチジルベータアミノアシルアミノジオールカーバメート（米国特許第５，０８９，４７１号明細書）；ピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号明細書）；ペプチドを含有するフッ素および塩素スタチンまたはスタトン（米国特許第５，０６６，６４３号明細書）；ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号明細書および第４，８４５，０７９号明細書）；Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号明細書）；ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号明細書）；Ｎ−複素環アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号明細書）；レニンに対するモノクローナル抗体（米国特許第４，７８０，４０１号明細書）；および種々の他のペプチドおよびその類縁体（米国特許第５，０７１，８３７号明細書、第５，０６４，９６５号明細書、第５，０６３，２０７号明細書、第５，０３６，０５４号明細書、５，０３６，０５３号明細書、第５，０３４，５１２号明細書および第４，８９４，４３７号明細書）である。
【０１２９】
他の糖尿病モジュレーティング薬品は、例えば限定しないが、リパーゼ阻害剤、例えばセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）；合成アミリン類縁体、例えば組み換えレプチンを含有するか含有しないシミリンプラムリンチド；ナトリウム−グルコース共輸送物質２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えばセルグリフロジン（８６９６８２；ＫＧＴ−１２５１）、ＹＭ５４３、ダパグリフロジン、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ分子１８９０７５，およびＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ分子ＡＶＥ２２６８；二重脂肪トリグリセリドリパーゼおよびＰＩ３キナーゼ活性化物質、例えばＡｄｙｖｉａ（ＩＤ１１０１）；ニューロペプチドＹ２、Ｙ４，およびＹ５受容体の拮抗剤、例えばＮａｓｔｅｃｈ分子ＰＹＹ３−３６、ヒトホルモンＰＹＹ３−３６の合成類縁体および膵臓ポリペプチド（７ＴＭ分子ＴＭ３０３３８）；Ｓｈｉｏｎｏｇｉ分子Ｓ−２３６７；カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗剤、例えばリモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ）、タラナバント、ＣＰ−９４５，５９８、Ｓｏｌｖａｙ分子ＳＬＶ３１９、Ｖｅｒｎａｌｉｓ分子Ｖ２４３４３；ホルモン類、例えばオレオイル−エストロン；セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの阻害剤（３重モノアミン再取り込み阻害剤としても当該分野で知られている）、例えばテソフェンシジン（ニューロサーチ分子ＮＳ２３３０）；ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込みの阻害剤、例えばコントレーブ（プブロピオン＋オピオイド拮抗剤ナルトレキソン）およびエキシカリア（ブプロピオン＋抗痙攣剤ゾニサミド）；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤（１１ｂ−ＨＳＤ１）、例えばＩｎｃｙｔｅ分子ＩＮＣＢ１３７３９；コルチゾール合成の阻害剤、例えばケトコナゾール（ＤｉＯｂｅｘ分子ＤＩＯ−９０２）；糖新生の阻害剤、例えばＭｅｔａｂａｓｉｓ／Ｄａｉｉｃｈｉ分子ＣＳ−９１７；グルコキナーゼ活性化物質、例えばＲｏｃｈｅ分子Ｒ１４４０；蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂのアンチセンス阻害剤、例えばＩＳＩＳ１１３７１５；並びに他の薬剤、例えばＮｉｃＯｘ分子ＮＣＸ４０１６；注射剤としてのガストリンおよび表皮成長因子（ＥＧＦ）類縁体、例えば島細胞新生療法（Ｅ１−Ｉ．Ｎ．Ｔ．）；およびベータヒスチン（Ｏｂｅｃｕｒｅ分子ＯＢＥ１０１）を包含する。
【０１３０】
対象細胞（即ち対象から単離した細胞）は候補薬剤の存在下にインキュベートすることができ、そして被験試料中のバイオマーカーの発現のパターンを計測し、基準プロファイル、例えば糖尿病基準発現プロファイルまたは非糖尿病基準発現プロファイルまたは指数値またはベースライン値と比較する。被験薬剤は何れかの化合物またはその組成物または組み合わせであることができる。例えば、被験薬剤は糖尿病の治療に頻繁に使用され、そして本明細書に記載する薬剤である。
【０１３１】
更にまた、上記した方法の何れかを別個に、または組み合わせて使用することにより、対象が「糖尿病危険因子における向上点」を示しているか、または前糖尿病のリスクスペクトル内に移動しているかどうかを評価できる。そのような向上点は、限定しないが、ボディマス指数（ＢＭＩ）の低減、血中グルコースレベルの低減、ＨＤＬレベルの上昇、収縮期および／または拡張期血圧の低減、インスリンレベルの上昇、またはこれらの組み合わせを包含する。
【０１３２】
糖尿病または前糖尿病状態に罹患しているか、それを発症するリスクを有する対象はまた、動脈血管疾患、高血圧、または肥満に罹患しているか、それを発症するリスクを有する場合がある。特に２型糖尿病および動脈血管疾患は多くの危険因子を共有しており、そしてこれらの危険因子の多くが相互に高度に相関している。これらの危険因子の関連性は少数の生理学的現象、おそらくは単一の現象に起因すると考えられる。糖尿病、動脈血管疾患、高血圧または肥満に罹患しているか、それを発症するリスクを有する対象は、当該分野で知られた方法により識別される。
【０１３３】
糖尿病と動脈血管疾患の間の相互の関連性のために、本発明の個体のバイオマーカーおよびバイオマーカーパネルの一部または全ては、動脈血管疾患のバイオマーカーと重なり合うか、それに包含される場合があり、そして実際に、動脈血管疾患のリスクの診断において有用である場合がある。
【０１３４】
本発明の性能および正確さの尺度
本発明の性能およびそれによる絶対的または相対的な臨床上の有用性は上記した多数の方法において評価してよい。性能の種々の評価のうち、本発明は臨床上の診断および予後における正確さを提供することを意図している。診断または予後の試験、検定、または方法の正確さは、バイオマーカーのレベルにおいて「有効量」または「有意な改変」を対象が有するかどうかに基づいて、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を有するか、または糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態のリスクを有する対象の間での区別を行う試験、検定、または方法能力にかかわってくる。「有効量」または「有意な改変」とはバイオマーカーの計測がそのバイオマーカーに関する所定のカットオフ点（または閾値）とは異なっており、そしてそのため、そのバイオマーカーが決定要因となっている糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を対象が有することを示すことを意味している。正常および異常の間のバイオマーカーのレベルの相違は好ましくは統計学的に有意であり、そして臨床上の正確さは、常時ではないが一般的には、数種のバイオマーカーの組み合わせをパネルにおいてともに使用し、そして数学的アルゴリズムと組み合わせることにより統計学的に有意なバイオマーカー指数を達成することを要求する。
【０１３５】
疾患状態の無条件の診断においては、試験（または検定）のカットポイントまたは閾値の変更は通常は感度および特異性を、ただし定性的には逆の関係において変更する。従って、対象の状態を評価するための提案される医学的な試験、検定、または方法の正確さおよび有用性を評価する場合、感度および特異性の両方を常時考慮する必要があり、そして、感度および特異性はカットポイントの範囲にわたって有意に変動する場合があるため、感度および特異性が報告されている水準においてカットポイントが何であるかに留意しなければならない。全ての潜在的なカットポイントの値を包含するＡＵＣのような統計値の使用は本発明を用いた大部分の無条件のリスクの尺度に対して好ましいが、連続的なリスクの尺度に関しては、適合度の検定の統計値および観察結果の較正または他の基本的基準が好ましい。
【０１３６】
そのような統計値を用いた場合、「診断の正確さの許容可能な程度」は、本明細書においては、ＡＵＣ（試験または検定に関するＲＯＣ曲線の下部の面積）が少なくとも０．６０、望ましくは少なくとも０．６５、より望ましくは少なくとも０．７０、好ましくは少なくとも０．７５、より好ましくは少なくとも０．８０、そして最も好ましくは少なくとも０．８５であるような、試験または検定（例えば糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の存在を示すことになるバイオマーカーの臨床上有意な存在を食呈するための本発明の試験）として定義される。
【０１３７】
「診断の正確さの極めて高い程度」とは、ＡＵＣ（試験または検定に関するＲＯＣ曲線の下部の面積）が少なくとも０．８０、望ましくは少なくとも０．８５、より望ましくは少なくとも０．８７５、好ましくは少なくとも０．９０、より好ましくは少なくとも０．９２５、そして最も好ましくは少なくとも０．９５であるような、試験または検定を意味する。
【０１３８】
何れかの試験の予測値は試験の感度および特異性、および、試験すべき集団における状態の蔓延度の両方に依存している。ベイズの定理に基づけば、この考え方は、スクリーニングの目的である状態が対象または集団において存在する尤度（試験前確率）が高いほど、陽性結果の有効性が高くなり、そして結果が真に陽性である尤度が高くなるとするものである。即ち、状態が存在する尤度が低値である何れかの集団において何れかの試験を使用することに伴う問題点は、陽性結果がより限定された価値を有すること（即ち陽性試験値が擬陽性である可能性がより高いこと）である。同様に、極めて高いリスクを有する集団においては、陰性の試験結果は擬陰性である可能性がより高い。
【０１３９】
結果的に、低疾患蔓延試験集団（年間の発生比率（発生率）が１％未満である、または特定の時間限界に渡る累積蔓延度が１０％未満であるものとして定義される）における試験の臨床上の利用性に関しては、ＲＯＣおよびＡＵＣは誤解を招きやすい。あるいは、本開示に別途定義する絶対リスクおよび相対リスクの比を用いて臨床上の利用性の程度を測定することができる。試験すべき対象の集団はまた、試験の計測値により４分位にカテゴリ化することができ、その場合、最高の４分位（集団の２５％）は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症する最高の相対リスクを有する対象の群を含み、そして最低の４分位は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症する最低の相対リスクを有する対象の群を含む。一般的に、低蔓延度の集団における最高から最低への４分位の相対リスクの２．５倍を超えるものを有する試験または検定から誘導された値は「診断の正確さの高い程度」を有するとみなされ、そして各４分位の相対リスクの５〜７倍のものは「診断の正確さの極めて高い程度」を有するとみなされる。しかしなお、４分位の相対リスクの僅か１．２〜２．５倍を有する試験または検定から誘導された値もなお、臨床上有用であり、疾患に関する危険因子として広範に使用されており；総コレステロールの場合、および、将来の心臓血管事象の自身の予測に関連する多くの炎症バイオマーカーに関して該当している。そのような低い診断上の正確さの試験は頻繁には、治療介入に関する意味のある臨床上の閾値を誘導するためには、上記した全般的リスク評価指数の場合に行われている通り、追加的なパラメーターと組み合わせなければならない。
【０１４０】
健康経済利用性関数は、ある試験の性能および臨床上の価値を計測するさらに別の集団であり、各々に関する臨床上および経済的な価値の実際の計測に基づいて潜在的な無条件の試験結果を考量することよりなる。健康経済性能は、健康経済利用性関数が正確な分類の利益に関する経済的な価値および試験された対象の誤分類の経費を特に割りつけているため、正確さに緊密に関連している。性能の尺度として、試験の標的価格を超えた試験当たりの健康経済価値（試験費用に優先）における向上をもたらす性能のレベルを達成することが試験に要求されることは稀ではない。
【０１４１】
一般的に診断の正確さを測定する代替の方法は一般的には連続計測に関して使用されており、その場合、疾患カテゴリまたはリスクカテゴリ（例えば前糖尿病）は該当する医師会および医薬品の慣行により明確に定義されておらず、その場合、治療上の使用の閾値は確立されていないか、または前疾患の診断に関わる既存の基本的基準が存在しない。リスクの連続的計測のためには、計算された指数に関する診断上の正確さの尺度は典型的には予測された連続値と実際の観測値（または歴史的指数計算値）の間の曲線フィットおよび較正に基づいており、そしてＲ二乗、Ｈｏｓｍｅｒ−ＬｅｍｅｓｈｏｗのＰ値統計値および信頼区間のような尺度を利用する。そのようなアルゴリズムを使用した予測値に関しては、Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により商業化された将来の乳癌再発のリスクに関する試験の場合のように、歴史的に観察されているコホートの予測に基づいた信頼区間（通常は９０％または９５％ＣＩ）を包含するように報告されることは稀ではない。
【０１４２】
一般的に、診断の正確さの程度、即ちＲＯＣ曲線上のカットポイントを定義することにより、許容されるＡＵＣ値を定義すること、そして本発明のバイオマーカーの有効量を構成するものの相対的濃度における許容可能な領域を測定することは、予測性および性能の所定のレベルを有する対象を診断または発見するために当業者がバイオマーカーを使用することを可能とする。
【０１４３】
糖尿病リスク評点（ＤＲＳ）の計算
本発明に開示する通りバイオマーカーのセットを選択した後、よく知られた手法、例えば交差相関、主成分分析（ＰＣＡ）、因子回転、ロジスティック回帰（ＬｏｇＲｅｇ）、線形判別分析（ＬＤＡ）、固有遺伝子線形判別分析（ＥＬＤＡ）、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、ランダムフォレスト（ＲＦ）、リカーシブパーティショニングツリー（ＲＰＡＲＴ）、関連するディシジョンツリー分類手法、スルーケンセントロイド（ＳＣ）、ＳｔｅｐＡＩＣ、Ｋｔｈ−ニアレストネイバー、ブースティング、ディシジョンツリー、ニューラルネットワーク、ベイジアンネットワーク、サポートベクトルマシン、および隠れマルコフモデル、線形回帰または分類アルゴリズム、非線形回帰または分類アルゴリズム、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、階層分析またはクラスタリングアルゴリズム；ディシジョンツリーを使用した階層アルゴリズム；カーネルベースマシンアルゴリズム、例えばカーネル部分最小二乗アルゴリズム、カーネルマッチング追跡アルゴリズム、カーネルフィッシャー判別分析アルゴリズム、またはカーネル主成分分析アルゴリズム、または他の数学的および統計学的な方法を用いて糖尿病リスク評点の計算のためのＤＲＳ式を開発することができる。個体の選択された集団を使用し、その場合、歴史的情報は集団におけるバイオマーカーの値およびそれらの臨床的帰結に関して入手可能である。所定の個体に関する糖尿病リスク評点を計算するためには、個体から収集された試料１つ以上からバイオマーカー値を入手し、そしてインプットデータとして使用する（個体の選択された集団から得られた実際の歴史的データにフィットさせたＤＲＳ式へのインプット）。
【０１４４】
バイオマーカー試験の実施
バイオマーカーおよびバイオマーカーパネルを計測するための試験は広範な種類の診断試験システム上で実施できる。診断試験システムは生物学的試料から試験結果を得るための手段を典型的には包含する装置である。そのような手段の例は試験実施（例えば生化学的、免疫学的、核酸検出の試験）を自動化するモジュールを包含する。一部の診断試験システムは多数の生物学的試料を取り扱うように設計されており、そして各試料に対して同じかまたは異なる試験を実施するようにプログラムできる。診断試験システムは典型的には通常はデータ構造またはデータベースにおいて、各試料に関する試験結果を収集、格納および／またはトラッキングするための手段を包含する。例としては当該分野で良く知られている物理的および電子的なデータ格納装置（例えばハードドライブ、フラッシュメモリー、磁気テープ、紙によるプリントアウト）を包含する。診断試験システムは試験結果を報告するための手段を包含することも典型的である。報告手段の例は目視可能なディスプレイ、データ構造またはデータベースへのリンク、またはプリンターを包含する。報告集団はデータ構造、データベース、目視可能なディスプレイ、またはプリンターのような外部装置に試験結果を送付するため単なるデータリンクにすぎない場合もある。
【０１４５】
本発明の１つの実施形態は糖尿病を発症するリスクを有する個体の発見において役に立つように適合された診断試験システムを含む。試験システムは本明細書に記載する通りバイオマーカーパネルから計測されたバイオマーカーのレベルを包含するインプットにＤＲＳ式を適用するための手段を使用する。典型的には、本発明のバイオマーカーパネルに由来する試験結果はＤＲＳ式を用いてプログラムされたコンピュータまたはマイクロプロセッサへのインプットとして作用する。インプットが糖尿病リスク評点に関するインプットの全てを包含する場合、診断試験システムは報告された試験結果における評点を包含できる。システムにおいて試験されたバイオマーカーとは異なる一部の因子を用いて最終リスク評点を計算する場合は、これらの因子は診断試験システムに適用することができ、これによりそれはリスク評点の計算を完了することができ、あるいはＤＲＳ式は、報告されて他のインプットと外部で組み合わせられることにより最終リスク評点を計算できるようになる、指数評点をもたらすことができる。
【０１４６】
多くの診断試験システムが本発明の実施において使用され、そして本発明を実施するための別の手段を例示する。そのような装置の１つは、高スループットの完全自動化臨床化学分析装置であるＡｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ登録商標Ｓｙｓｔｅｍである（ＡＲＣＨＩＴＥＣＴは医療診断薬の分野における使用のためのコンピュータハードウエアおよびソフトウエアを含むデータ管理および実験室自動化のシステムに関する、米国Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ．６００６４の登録商標である）。Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ登録商標システムはＵＲＬの  Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ａｂｂｏｔｔｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ／ｐｕｂｓ／２００６／２００６＿ＡＡＣＣ＿Ｗｉｌｓｏｎ＿ｃ１６０００．ｐｄｆ（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｃ．ら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｓｕｂ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｌｅｖｅｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ．，Ｊｕｌｙ．２３−２７，２００６、およびＫｉｓｎｅｒ  Ｈ  Ｊ，「Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｔｈｅ  ｍａｋｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｂｂｏｔｔ  ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ」Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｍａｎａｇｅ  Ｒｅｖ．１９９７  Ｎｏｖ．−Ｄｅｃ．；１１（６）：４１９−２１；Ｏｇｎｉｂｅｎｅ  Ａら、「Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ａｎａｌｙｓｅｒ  ｅｖａｌｕａｔｅｄ」Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ．２０００  Ｍａｒ；３８（３）：２５１−６０；Ｐａｒｋ  Ｊ  Ｗら、「Ｔｈｒｅｅ−ｙｅａｒ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔｏｔａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ」Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ａｓｉａｎ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ．２００２；３３  補遺２：６８−７３；Ｐａｕｌｉ  Ｄら、「Ｔｈｅ  Ａｂｂｏｔｔ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ  ｃ８０００：ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ」Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ．２００５；５１（１−２）：３１−４１に記載されている。別の有用なシステムはＡｂｂｏｔｔ  ＡｘＳＹＭ登録商標およびＡｘＳＹＭ登録商標Ｐｌｕｓシステムであり、これは他のＡｂｂｏｔｔシステムと共にＵＲＬのＷｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ａｂｂｏｔｔｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ＿ｂｙ＿Ｐｌａｔｆｏｒｍ／に記載されている。
【０１４７】
バイオマーカーを計測するための試験の実施のために有用な他の装置はＪｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＶｉｔｒｏｓ登録商標システム（ＶＩＴＲＯＳは病院、実験室、医院および診療所において専門家により血液および他の体液から診断試験結果を作成するために使用されている医療機器、即ち化学分析装置に関する米国Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎＣｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙの登録商標である）、参照ＵＲＬ：Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ｊｎｊｇａｔｅｗａｙ．ｃｏｍ／ｈｏｍｅ．ｊｈｔｍｌ？ｌｏｃ＝ＵＳＥＮＧ＆ｐａｇｅ＝ｍｅｎｕ＆ｎｏｄｅｋｅｙ＝／Ｐｒｏ＿ｄ＿Ｉｎｆｏ／Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ／Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ／Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ＿ａｎｄ＿Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ＿Ｍｅｄｉｃｉｎｅ／Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＿Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓを参照；およびＤａｄｅ−ＢｅｈｒｉｎｇのＤｉｍｅｎｓｉｏｎ登録商標システム（ＤＩＭＥＮＳＩＯＮは体液の分析のための医療診断分析器、および分析器を操作する場合の使用のため、および分析機により発生したデータを分析する場合の使用のためのコンピュータハードウエアおよびコンピュータソフトウエアに関する米国Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，ＤｅｅｒｆｉｅｌｄＩｌｌｉｏｎｉｓの登録商標である）参照ＵＲＬ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．ｓｉｅｍｅｎｓ．ｃｏｍ／ｗｅｂａｐｐ／ｗｃｓ／ｓｔｏｒｅｓ／ｓｅｒｖｌｅｔ／ＰＳＧｅｎｅｒｉｃＤｉｓｐｌａｙ〜ｑ＿ｃａｔａｌｏｇＩｄ〜ｅ＿−１１１−ａ〜ｌａｎｇＩｄ〜ｅ＿−１１１〜ａ＿ｐａｇｅＩｄ〜ｅ−９４４８９〜ａ＿ｓｔｏｒｅＩｄ〜ｅ−１０００１．ｈｔｍである。
【０１４８】
本発明のバイオマーカーパネルに関する試験はＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．§２６３（ａ））、または他の連邦、国家、州、地域、または臨床目的のための試料を分析する研究室の運営を統括している何れかの国、州、または地方の何れかの法律の下に認可されたもののような研究室において実施されることができる。そのような研究室は、例えば、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、本社住所米国３５８Ｓｏｕｔｈ  Ｍａｉｎ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ  ２７２１５；Ｑｕｅｓｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、本社住所米国３  Ｇｉｒａｌｄａ  Ｆａｒｍｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０；および病院系の参考物質研究室および臨床化学研究室を包含する。
【０１４９】
本発明の相対的性能
個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの少数のみが上記定義した診断の正確さの許容可能なレベルを達成できる。各試験におけるＡＬＬＤＢＲＩＳＫの代表的列挙物を用いながら、全ての潜在的な１変量、２変量、および３変量の組み合わせの網羅的分析を用いることにより、実施例の集団の各々における糖尿病への移行のリスクを予測するベストフィットのＬＤＡモデルを誘導した（図３１参照）。所定のパネルサイズの各々の可能なＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせに関して、ＬＤＡモデルを開発し、そして次にＡＵＣ統計値に関して分析した。
【０１５０】
図から直接明らかになる通り、高度な正確さの個体のバイオマーカーは極めて低い尤度であり、多数のバイオマーカーを利用した高い正確さの組み合わせも稀である。図３１に示す通り、本明細書において示したそれぞれ実施例１および実施例２で試験した５３および４９のＡＬＬＤＢＲＩＳＫのうち個体ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの何れも、ベストフィット１変量モデルにおける糖尿病の予測性に関して０．７５のＡＵＣを達成していなかった。試験した個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫパラメーターは全般的リスク評価において一般的に使用されている伝統的実験室リスク因子および臨床パラメーターおよび糖尿病と動脈血管疾患に関する指数の多くを包含していた。
【０１５１】
僅か２つの単独のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、即ち、空腹時グルコースおよびインスリンは１変量モデルにおいて０．７０のＡＵＣをむしろ達成していたが；これらの２つのバイオマーカーの何れも提示した試験における集団コホートの全てにおいて一貫してそうであったわけではなかった。極めて高いレベルの診断の正確さが欠如していたにも関わらず、空腹時グルコースは糖尿病のリスクを予測する最も一般的な方法であり続けており、そして更に、明確な糖尿病の診断のために使用される一時的な方法および定義であり続けている。
【０１５２】
実施例においては、０．７５以上のＡＵＣにより定義される正確さを達成することは、本明細書に記載した本発明に教示した通りバイオマーカー２つ以上の最低限の組み合わせを必要としていた。全ての例を通して、３通りのそのような２つのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせのみが、そして、各実施例の総集団よりもより選択された（より狭小な）集団の選択（ＢＭＩ２５以上および年齢３９以上の両方を有する者のみを包含する）を有していた各実施例の基本集団コホート内部で使用した場合のみ、このハードルに合致する２変量モデルをもたらしていた。そのような２つのバイオマーカーの組み合わせは１０００の可能な組み合わせのうち僅か１つの概ねの比率において生じていた。
【０１５３】
しかしながら、上記において明らかにされた通り、他のバイオマーカーの幾つかは３つのＡＬＬＤＢＲＩＳＫの３変量の組み合わせにおいて有用であり、その大部分はグルコースまたはインスリンの何れかを包含するものの存在下または非存在下の何れかにおいて共に許容できる性能を達成していた。注目すべきは２つの別個の試験において、２６６のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子から選択された５３および４９のバイオマーカーの代表的なセットを試験したところ、これらのうち、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの３つ以上の特定の組み合わせが優れた性能を示すことがわかった。これらは本発明の重要な側面である。
【０１５４】
注目すべきは、図３１のこの分析は、数種の個体的に識別されたバイオマーカーは後に開示する最も好ましい実施形態の部分ではあるものの、診断の正確さの許容可能なレベルにおいて本発明を実施するためには如何なる単一のバイオマーカーも必要ではなかったことを明らかにしている。１つのＡＬＬＤＢＲＩＳＫを除去することにより失われる情報は、他のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１つ以上による置換を介して、そして一般的には統計学的有意性を維持するために多くのＡＬＬＤＢＲＩＳＫを包含する極めて大型のモデルを検査する試験のために試験サイズを増大する必要性に付されるパネルサイズを増大することにより、置き換えることができる場合が多いことが本発明の側面である。同様に本発明の側面は、全体的な性能および正確さは、１変量、２変量、および３変量のモデルの相対的性能において上記により、そしてより大きいモデルの性能において後述により明らかにされる通り、式またはモデルへの追加的インプットとして追加的バイオマーカー（例えばＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、伝統的実験室リスク因子、および臨床パラメーター）を付加することにより向上することができる場合が多いことである。
【０１５５】
糖尿病への移行の真のリスクの究極的な決定因子および基本的基準は、本明細書に記載した実施例において行われた通り、十分に大きな試験集団内の、そして請求項記載の期間にわたって観察される、実際の移行である。しかしながらこれは、必然的にレトロスペクティブな見地となるために問題が多い。その結果、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に罹患しているか、発症するリスクを有する対象は一般的には伝統的実験室リスク因子または他の非分析対象臨床パラメーターの何れかを用いながら当該分野で知られた方法により共通して診断または識別され、そして将来のリスクは歴史的経験および登録された試験に基づいて推定される。そのような方法は限定しないが、収縮期および拡張期血圧の計測、ボディマス指数の計測、血液試料からの総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、インスリン、およびグルコースレベルのインビトロの測定、経口ブドウ糖負荷試験、ストレス試験、高感受性Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）の計測、心電図（ＥＣＧ）、ｃ−ペプチドレベル、抗インスリン抗体、抗ベータ細胞抗体、およびグリコシル化ヘモグロビン（ＨＢＡ１ｃ）を包含する。
【０１５６】
例えば、糖尿病は空腹時血中グルコース、インスリン、またはＨＢＡ１ｃレベルを計測することにより診断されることが多い。正常な成人のグルコースレベルは６０〜１２６ｍｇ／ｄＬである。正常インスリンレベルは７ｍＵ／ｍＬ±３ｍＵである。正常ＨＢＡ１ｃレベルは一般的に６％未満である。高血圧は１４０／９０以上の一貫した血圧により診断される。動脈血管疾患のリスクもコレステロールレベルを計測することにより測定できる。例えば、１３７超のＬＤＬコレステロールまたは２００超の総コレステロールは動脈血管疾患の上昇したリスクを示している。肥満は例えばボディマス指数により診断される。ボディマス指数（ＢＭＩ）を計測する（ｋｇ／ｍ２（またはｌｂ／ｉｎ２ｘ７０４．５）。あるいは、胴囲（脂肪分布を推定する）、胴囲の腰囲に対する比（脂肪分布を推定する）、皮膚折り畳み厚み（数か所で測定した場合に、脂肪分布を推定する）、または生体インピーダンス（赤味肉塊が脂肪肉塊よりも良好に電流を通す（即ち脂肪肉塊は電流を妨害する）という原理に基づき、脂肪％を推定する）を計測する。正常、体重過多、または肥満の個体に関するパラメーターは以下の通り、即ち：体重過少：ＢＭＩ＜１８．５；正常：ＢＭＩ  １８．５〜２４．９；体重過多：ＢＭＩ＝２５〜２９．９、である。体重過多の個体は男性で＞９４ｃｍ、女性で＞８０ｃｍの胴囲、および男性で＞０．９５、女性で＞０．８０の胴囲の腰囲に対する比を有することを特徴とする。肥満の個体は３０〜３４．９のＢＭＩを有すること、身長に対する「正常な」体重の２０％超であること、女性で３０％、男性で２５％を超えた体脂肪率を有すること、そして男性では＞１０２ｃｍ（４０インチ）、女性では８８ｃｍ（３５インチ）の胴囲を有することを特徴とする。重度または病的な肥満を有する個体は＞３５のＢＭＩを有することを特徴とする。
【０１５７】
上記した通り、糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態のリスクの予測はまた歴史的なコホートを参照にしながら糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態に関する対象の絶対リスクを評価および推定するリスク予測アルゴリズムおよびコンピュータ計算された指数を包含できる。そのような予測的数学的アルゴリズムおよびコンピュータ計算された指数を用いたリスク評価は診断試験および治療のための指針に組み込まれており、そして、特に、代表的な集団に由来する多段階層化試料から得られ、そしてそれにより有効化されている指数を包含する。
【０１５８】
糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態のリスクを評価するために使用されている多くの試験およびアルゴリズムにも関わらず、証拠に基づく、多重危険因子評価の手順は非症候性の個体または別様に健康な対象において糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態が顕在化する短期および長期のリスクの予測のためには、その正確さは中間的なものでしかない。そのような危険予測アルゴリズムは糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態を発症するリスク層化を調べるために目的集団における対象間の区別を行うために本発明のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせにおいて好都合に使用できる。本明細書において開示したＡＬＬＤＢＲＩＳＫおよび使用方法は、非症候性であり、そして従来の危険因子を呈していない対象を評価、識別、または診断するためにそのようなリスク予測アルゴリズムと組み合わせて使用できるツールを提供する。
【０１５９】
危険因子、リスク予測アルゴリズム、および本発明の方法から誘導されたデータを組み合わせ、そして知られた統計学的手法で比較することにより、他の手法に対する本発明の相対的な性能を比較できる。
【０１６０】
更にまた、そのような手法の多数のＡＬＬＤＢＲＩＳＫのパネルへの適用は、多数のＡＬＬＤＢＲＩＳＫインプットに由来する情報を包含する単一の数的な「リスク指数」または「リスク評点」を発生させるためのそのような組み合わせおよび式の使用と同様に、本発明に包含されるか、その範囲に属するものである。
【０１６１】
バイオマーカーの選択
本発明のバイオマーカーおよび方法は糖尿病、前糖尿病、または前糖尿病状態の如何なる症状も呈していないが、しかしなお糖尿病、前糖尿病を発症するリスクにある場合があり、または前糖尿病状態に特徴的な症状を経験している対象を識別、診断、または別様に評価することを当業者に可能とするものである。
【０１６２】
２６６の分析対象に基づいたバイオマーカーが、糖尿病を有する、または前糖尿病状態に特徴的な症状を呈している、または前糖尿病（本発明に定義する通り）を有する対象、例えばインスリン抵抗性であるか、改変されたベータ細胞機能を有するか、または知られた臨床パラメーターまたは伝統的実験室リスク因子、例えば糖尿病の家族病歴、低い活動レベル、貧しい食餌、過剰な体重（特に胴囲）、４５歳より高齢、高血圧、高いレベルのトリグリセリド、３５未満のＨＤＬコレステロール、以前に発見された耐糖能異常、妊娠中の過去の糖尿病（妊娠糖尿病またはＧＤＭ）または９ポンドを超えた体重の新生児出産、および民族性に基づいて糖尿病を発症するリスクを有する対象において、改変された、または変更された存在または濃度レベルを有することが観察されるものとして発見されている。
【０１６３】
バイオマーカーは本明細書に記載した通り種々の群から選択することによりｎマーカーのパネルを形成できる。例えば、本発明の１つの実施形態は、少なくとも３つのバイオマーカーのレベルを計測すること、ここで２つのバイオマーカーはＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択されるものであり；そして１つのバイオマーカーは表１、表２、および表３のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ、ＣＰ、およびＴＬＲＦから選択される工程；および糖尿病または糖尿病関連状態を発症するリスクを評価するためにバイオマーカーの計測されたレベルを使用することを含む、糖尿病または他の糖尿病関連状態を発症するリスクを評価する方法を包含する。この例において、ｎは３である。異なる群から選択する場合は、ユニークなバイオマーカーを使用しなければならず；例えば直ぐ上に記載した例においては、ＡＤＩＰＯＱをＡＤＩＰＯＱ；ＣＲＰ；ＧＬＵＣＯＳＥ；ＧＰＴ；ＨＢＡ１Ｃ；ＨＳＰＡ１Ｂ；ＩＧＦＢＰ１；ＩＧＦＢＰ２；ＩＮＳ、ＬＥＰ；およびＴＲＩＧから選択する場合、ＡＤＩＰＯＱは表１、表２、および表３のマーカーからも選択してはならない。糖尿病関連状態は上記定義した糖尿病および前糖尿病状態を包含する。
【０１６４】
表１は本発明における使用のための分析対象に基づいた、または個体の病歴に基づいたバイオマーカーである、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫとして集合的に称している幾つかのバイオマーカーを含む。当業者の知る通り、本明細書に記載したＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳは全ての形態および変数、例えば限定しないが、多形、異性体、突然変異体、誘導体、前駆体、例えば核酸およびプロ蛋白、切断産物、受容体（例えば可溶性膜貫通受容体）、リガンド、蛋白−リガンド複合体、および翻訳後修飾された変異体（例えば交差連結またはグリコシル化）、フラグメント、および分解生成物、並びに、完全に組み立てられた構造物の成分サブユニットとしてのＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳの何れかを含む何れかの多単位の核酸、蛋白、および糖蛋白の構造物を包含する。
【０１６５】
【表１−１】
2010525332.tif 000002
【０１６６】
【表１−２】
2010525332.tif 000003
【０１６７】
【表１−３】
2010525332.tif 000004
【０１６８】
【表１−４】
2010525332.tif 000005
【０１６９】
【表１−５】
2010525332.tif 000006
【０１７０】
【表１−６】
2010525332.tif 000007
【０１７１】
【表１−７】
2010525332.tif 000008
【０１７２】
【表１−８】
2010525332.tif 000009
【０１７３】
【表１−９】
2010525332.tif 000010
【０１７４】
【表１−１０】
2010525332.tif 000011
【０１７５】
【表１−１１】
2010525332.tif 000012
【０１７６】
【表１−１２】
2010525332.tif 000013
【０１７７】
【表１−１３】
2010525332.tif 000014
【０１７８】
【表１−１４】
2010525332.tif 000015
【０１７９】
【表１−１５】
2010525332.tif 000016
【０１８０】
【表１−１６】
2010525332.tif 000017
【０１８１】
【表１−１７】
2010525332.tif 000018
【０１８２】
【表１−１８】
2010525332.tif 000019
【０１８３】
【表１−１９】
2010525332.tif 000020
【０１８４】
【表１−２０】
2010525332.tif 000021
【０１８５】
【表１−２１】
2010525332.tif 000022
【０１８６】
【表１−２２】
2010525332.tif 000023
【０１８７】
【表２】
2010525332.tif 000024
（およびこれらの他の組み合わせ、例えば胴囲の腰囲に対する比（ＷＨｒ））。
【０１８８】
【表３】
2010525332.tif 000025
当業者の知る通り、上記列挙したＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカー（「ＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳ」）は糖尿病に関連するとは一般的に許容されていない多くのものを包含する生理学的および生物学的経路の多様なセットに由来する。異なるＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーのこれらのグルーピングは、これらの高い有意性のセグメント内部においても、疾患の段階または進行速度の異なるシグナルの前兆となる場合がある。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーのそのような区別可能なグルーピングはＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーに由来するより生物学的に詳細で臨床上有用なシグナル並びに多数のＡＬＬＤＢＲＩＳＫシグナルを組み合わせたＡＬＬＤＢＲＩＳＫアルゴリズム内部のパターン認識の機会を与える。
【０１８９】
本発明は、１つの側面において、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーのサブセットに関し；他のＡＬＬＤＢＲＩＳＫおよび上記表１には列挙していないがこれらの生理学的および生物学的な経路に関連するバイオマーカーでさえも、これらの試験から得られるシグナルおよび情報があれば、有用であることが証明しえる。他のバイオマーカー経路の関与体（即ち上記表１のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの列挙物内に含有されるバイオマーカーと共通の経路における他のバイオマーカー関与体）も前糖尿病、糖尿病または前糖尿病状態における該当する経路の関与体である限り、それらは表１においてこれまで開示したバイオマーカーと機能的等価物であってよい。
【０１９０】
これらの他の経路の関与体はまた本発明の文脈内においてＡＬＬＤＢＲＩＳＫとみなされるが、ただし、それらは追加的に、良好なバイオマーカーの特定の定義された特性を共有している必要があり、それらは本明細書に開示した生物学的プロセスおよび分析的に重要な特性、例えば有用なＳＮ比における、そして有用な試料マトリックス、例えば血清における、当該バイオマーカーの生体利用性の両方における関与を包含する。そのような要件は典型的には生物学的経路の多くのメンバーの診断上の有用性を制限し、そして分泌物質を構成する経路のメンバー、細胞の原形質膜上で接触可能なもの、並びにアポトーシスにより、または他の理由のため、例えば内皮のリモデリングまたは他の細胞のターンオーバーまたは細胞の壊死過程のために細胞死の際に血清中に放出されるものにおいてのみ生じるものであり、それはそれらが前糖尿病、前糖尿病状態、および糖尿病の疾患進行に関連するか否かに関わらないことが多い。しかしながら、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫに関するこの高い基準に合致する残余および将来のバイオマーカーは極めて価値あるものと考えられる。
【０１９１】
更にまた、他の未列挙のバイオマーカーは表１においてＡＬＬＤＢＲＩＳＫとして列挙したバイオマーカーと極めて高度に相関することになる（本出願の目的のためには、何れかの２つの変数は、それらが０．４以上の相関係数（Ｒ）を有する場合に「極めて高度に相関している」とみなす）。本発明は上記したＡＬＬＤＢＲＩＳＫとの機能的および統計学的な等価物を包含する。更にまた、そのような追加的なＡＬＬＤＢＲＩＳＫの統計学的利用性は多数のバイオマーカーの間の交差相関にかなり依存しており、そして伏在する生物学の意味を詳述するためには何れかの新しいバイオマーカーをパネル内部で作動させる必要が生じる場合が多い。
【０１９２】
列挙したＡＬＬＤＢＲＩＳＫの１つ以上、好ましくは２つ以上を本発明の実施においては検出することができる。例えば２種（２）、３種（３）、４種（４）、５種（５）、１０種（１０）、１５種（１５）、２０種（２０）、４０種（４０）、５０種（５０）、７５種（７５）、１００種（１００）、１２５種（１２５）、１５０種（１５０）、１７５種（１７５）、２００種（２００）、２１０種（２１０）、２２０種（２２０）、２３０種（２３０）、２４０種（２４０）、２５０種（２５０）、２６０種（２６０）以上のＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳを検出できる。一部の側面において、本明細書に列挙した全てのＡＬＬＤＢＲＩＳＫＳを検出できる。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの数の発見元となる好ましい範囲は、１種と全ての知られたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ種数、特に２、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０種までとの間から選択される何れかの最少数を、総ての既知のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ種数まで、特に５、１０、２０、５０、および７５種までの何れかの最大数と組み合わせたものにより境界付けられる範囲を包含する。特に好ましい範囲は２〜５種（２〜５）、２〜１０種（２〜１０）、２〜５０種（２〜５０）、２〜７５種（２〜７５）、２〜１００種（２〜１００）、５〜１０種（５〜１０）、５〜２０種（５〜２０）、５〜５０種（５〜５０）、５〜７５種（５〜７５）、５〜１００種（５〜１００）、１０〜２０種（１０〜２０）、１０〜５０種（１０〜５０）、１０〜７５種（１０〜７５）、１０〜１００種（１０〜１００）、２０〜５０種（２０〜５０）、２０〜７５種（２０〜７５）、２０〜１００種（２０〜１００）、５０〜７５種（５０〜７５）、５０〜１００種（５０〜１００）、１００〜１２５種（１００〜１２５）、１２５〜１５０種（１２５〜１５０）、１５０〜１７５種（１５０〜１７５）、１７５〜２００種（１７５〜２００）、２００〜２１０種（２００〜２１０）、２１０〜２２０種（２１０〜２２０）、２２０〜２３０種（２２０〜２３０）、２３０〜２４０種（２３０〜２４０）、２４０〜２５０種（２４０〜２５０）、２５０〜２６０種（２５０〜２６０）、および２６０〜２６０種超（２６０＋）を包含する。
【０１９３】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルの構築
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫのグルーピングは「パネル」に包含できる。本発明の文脈内における「パネル」はＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１つより多くを包含するバイオマーカー（それらがＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、臨床パラメーター、または伝統的実験室リスク因子であるかに関わらない）の群を意味する。パネルはまた、表１に列挙したＡＬＬＤＢＲＩＳＫの選択された群と食い合わせて、存在するかまたは糖尿病に関連することがわかっている、追加的なバイオマーカー、例えば臨床パラメーター、伝統的実験室リスク因子を含むことができる。
【０１９４】
上記した通り、列挙した個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、臨床パラメーター、および伝統的実験室リスク因子は、単独で、そしてＡＬＬＤＢＲＩＳＫの多バイオマーカーパネルのメンバーとしてではなく使用される場合、選択された一般的な集団において個々の正常（または「正常血糖」）、前糖尿病、および糖尿病の対象を相互に信頼性高く識別する場合には、臨床上の有用性を殆ど、あるいは全く有さず、従って、これらの３つの状態の間で何れかの患者を分類する場合には、単独では信頼性高く使用できない。これらの集団の各々におけるその平均の計測において、十分な検アウトプットを有する試験で一般的に生じている通り、統計学的有意差が存在する場合であっても、そのようなバイオマーカーはその適用性が個体対象に限定されており、そしてその対象に関する診断または予後の予測にはほとんど寄与しない。統計学的有意性の一般的な尺度はｐ値であり、これは観察結果が偶然のみにより起こっている確率を示し；好ましくはそのようなｐ値は０．０５以下であり、目的の観察結果が偶然により起こった可能性が５％以下であることを示している。そのようなｐ値は実施される試験の検アウトプットに有意に依存している。
【０１９５】
上記した通り、後述する実施例の試験集団においては、多くが実施例の対象集団の間で統計学的有意差を示したものの、前糖尿病の診断に関しては、それ自体で使用された場合は、診断の正確さの極めて高い程度を示した個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫは存在しなかった（図５に示される通り）。数少ないその例外は、一般的に正常から明確な糖尿病を区別するその使用にあり、その場合、バイオマーカーの幾つか（例えば、グルコース、インスリン、ＨＢＡ１ｃ）が糖尿病地震の臨床定義および症候性の病理特徴の部分となる。
【０１９６】
式において単一単独またはともに使用される多数の臨床パラメーターの組み合わせは別の手順であるが、ただしやはり一般的には血液媒介バイオマーカーが包含されている場合を除き多数の試験集団に渡って試験される場合は個体対象に対して診断の正確さの高い程度を信頼性高く達成することは困難である。Ｓｔｅｒｎ（２００２）の糖尿病リスク指数に含まれるグルコースおよびＨＬＤＣを用いた場合のように、糖尿病の伝統的に使用されている血液媒介バイオマーカーである個体ＡＬＬＤＢＲＩＳＫを臨床パラメーターに加える場合であっても、多数の試験集団に渡って試験される場合は個体対象に対して診断の正確さの高い程度を信頼性高く達成することは困難である。本明細書においては、式またはバイオマーカー（例えばＡＬＬＤＢＲＩＳＫ、臨床パラメーター、および伝統的実験室リスク因子）に関しては、あるレベルの診断の正確さを「信頼性高く達成する」とは、この測定基準の達成が、交差有効化の下に（例えば元の集団内においてＬＯＯ−ＣＶまたは１０倍ＣＶ）、または１つより多い集団において（例えば式またはバイオマーカーが本来計測され、訓練されていた元の集団を超えてそれを明らかにする）なされることを意味する。当然ながら生物学的変動性とは、何れかの所定の式またはバイオマーカーがそれが計測された各個体集団における診断の正確さの同レベルを達成すること、および、そのような訓練および有効化の集団の間の実質的な同様性が予測され、そして実際に必要とされることは、可能性が低いということである。
【０１９７】
この個々のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの性能、および伝統的な臨床パラメーターおよび数少ない伝統的実験室リスク因子のみを組み合わせた式の全般的な性能にも関わらず、本発明者らは、２つ以上のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの特定の組み合わせが１つより多い生理学的または生物学的な経路に関与していることがわかっているＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み合わせを含む多バイオマーカーパネルとして使用できること、および、そのような情報は組み合わせることができ、そして種々の式、例えば統計学的な分類アルゴリズムおよびその他のものの使用、および個体ＡＬＬＤＢＲＩＳＫのものを超えた組み合わせの性能特性を組み合わせることおよび多くの場合は拡張することを介して、臨床上有用なものとすることができることを発見した。これらの特定の組み合わせは許容できるレベルの診断の正確さをもたらし、そして、多数のＡＬＬＤＢＲＩＳＫに由来する十分な情報を訓練された式において組み合わせた場合、集団から集団に移動することができる高いレベルの診断の正確さを信頼性高く達成する。
【０１９８】
２つの低特異的または低性能のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを組み合わせて意図する適応症に関する新しくより有用な組み合わせとする方法の一般的な概念は、本発明の重要な側面である。多数のバイオマーカーは、適切な数学的および臨床的なアルゴリズムが使用される場合は個体成分よりも良好な性能をもたらす場合が多く；これは感度および特異性の両方において顕在化し、そしてより高値のＡＵＣをもたらす。第２に、既存のバイオマーカーにおいて新しい未知覚の情報が存在する場合が多く、それ自体、感度または特異性の向上したレベルを新しい式を介して達成するために必要であった。この隠された情報はそれ自体最適とはいえない臨床性能を有すると一般的にみなされているバイオマーカーに関してさえも当てはまる場合がある。実際に、単独で計測された単一のバイオマーカーに対する高い擬陽性の比率の観点における最適未満の性能は、バイオマーカーの結果内に何らかの重要な追加的情報−第２のバイオマーカーおよび数学的な式との組み合わせがなければ解明されないであろう情報が含有されていることの十分な指標となる場合がある。
【０１９９】
当該分野で知られたいくつかの統計学およびモデリングのアルゴリズムを使用することによりＡＬＬＤＢＲＩＳＫ選択肢の選択を容易にすること、およびこれらの選択肢を組み合わせるアルゴリズムを最適化することの両方が行える。因子および交差バイオマーカー相関／共分散分析のような統計学的なツールは、パネル構築のためのより合理的な手順を可能にする。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ間のユークリッド標準化距離を示す数学的なクラスタリングおよび分類ツリーを好都合に使用できる。そのようなグルーピングは生物学に関する直接の識見および理想的な前糖尿病式に関する所望の情報内容標的を与えても与えなくてもよいが、それは同様の情報内容を用いてＡＬＬＤＢＲＩＳＫの収集物を群分けすることを意図した因子分析の方法の結果である（一般的に使用されているより多くの統計学的手法に関しては後述する実施例を参照できる）。そのような統計学的分類の手法の経路通知のシード操作もまた、特定の経路または生理学的機能に渡るその関与に基づいた個体ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの選択に基づいた合理的なアプローチの場合と同様に、使用してよい。
【０２００】
究極的には、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫを選択するため、および、多数のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの結果を組み合わせて単一の指数とするために必要な最適な式を発生および訓練するための両方のために、統計学的分類アルゴリズムのような式を直接使用できる。頻繁にはフォワード（ゼロ潜在的注釈的パラメーター）およびバックワード選択（全ての使用可能な潜在的注釈的パラメーター）のような手法が使用され、そして情報基準、例えばＡＩＣまたはＢＩＣを用いてパネルの性能および診断の正確さと使用したＡＬＬＤＢＲＩＳＫの数の間のトレードオフを定量する。フォワードまたはバックワードの選択されたパネルに対する個体ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの位置は、アルゴリズムに関する漸増情報内容のその提供に緊密に関連しており、そのため寄与のオーダーはパネル内の他の構成要素のＡＬＬＤＢＲＩＳＫに高度に依存している。
【０２０１】
本発明者らは、特定のＡＬＬＤＢＲＩＳＫはバイオマーカー選択およびモデル式構築のための多くの異なる式およびモデル型に渡って頻繁に選択されることを観察している。本発明の１つの側面は、本明細書における実施例１および２に示すもののような、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの存在の頻度に基づいた、そして多数の集団試験に渡って採用された所定の型のベストフィットモデルにおける、カテゴリ化された選択された重要なバイオマーカーに関する。
【０２０２】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの数クラスのそのようなグルーピングの１つを以下の表４において、そして再度図１５において示す。
【０２０３】
【表４】
2010525332.tif 000026
本発明の文脈において、そして上記に限定することなく、上記表４は個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫのシリーズを含むＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルを構築するために使用してよい。上記した統計学的および経路通知分類の手法を用いながら誘導した表は、多数のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの選択されたカテゴリから個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを選択することによる本発明の好ましい実施形態の構築において支援となることを意図している。好ましくは、臨床パラメーター、伝統的実験室リスク因子、コアバイオマーカーＩおよびＩＩ、および追加的バイオマーカーＩおよびＩＩの上記列挙物の１つ以上から少なくとも２つのバイオマーカーを選択するが、本発明はまた、これらのバイオマーカーの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、および少なくとも１２個の選択、および本明細書に列挙したバイオマーカーの全セットまでのより大きいパネルに関する。例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または少なくとも１２個のバイオマーカーをコアバイオマーカーＩおよびＩＩから、または追加的バイオマーカーＩおよびＩＩから、選択できる。
【０２０４】
上記提示したカテゴリを使用しながら、そして本発明の実施を限定する意図を伴うことなく、数種のパネルの選択の手順を独立して、あるいは、より大きいパネルが望ましい場合は組み合わせで使用することにより、個々のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを超えたＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルの診断上の正確さにおける向上を達成することができる。好ましい１つの手順では、先ず種々の選択式を持ちながらもっとも頻繁に選択されるＡＬＬＤＢＲＩＳＫを示すコアバイオマーカーＩと標示されたコラムからＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１つ以上を選択する。バイオマーカーの置換はこの手順を用いて可能であるが、多数の試験および集団に渡る数種のバイオマーカー選択式が、糖尿病に移行する可能性のある対象（前糖尿病）をそのような可能性がない者から判別するための上記したコアバイオマーカーＩコラムに列挙したＡＬＬＤＢＲＩＳＫの重要性を明らかにし、そして確認している。一般的に、より小さいパネルに関しては、より高い性能を示すＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルは一般的にコアバイオマーカーＩコラムにおける列挙物からまず選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫを含有し、そしてこのカテゴリから数種のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを選択すれば最高レベルの性能となる。コアバイオマーカーＩＩコラムにおけるＡＬＬＤＢＲＩＳＫもまた最初に選択することができ、そして十分大きいパネルにおいてやはり高い程度の正確さを達成する場合があるが、一般的には上記のコアバイオマーカーＩコラムのＡＬＬＤＢＲＩＳＫと組み合わせた場合が最も有用である。
【０２０５】
上記態様において選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫのパネルはまた、追加的バイオマーカーＩおよび追加的バイオマーカーＩＩと標示されたコラムの何れかまたは両方から、あるいは「伝統的実験室リスク因子」および「臨床パラメーター」と標示されたコラムから選択されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１つ以上で補充されてもよい。伝統的実験室リスク因子のうち、グルコースおよびＨＢＡ１ｃが好ましい。臨床パラメーターのうち、血圧（ＳＢＰおよびＤＢＰ）および胴囲または腰囲の計測が好ましい。そのような追加的バイオマーカーはコアバイオマーカーＩおよび／またはコアバイオマーカーＩＩのコラムに由来するＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１つ以上から構築されたパネル追加することができる。
【０２０６】
最終的に、そのような追加的バイオマーカーは他のＡＬＬＤＢＲＩＳＫとともに数パネルの構築において初期として個別に使用できる。追加的バイオマーカーＩおよび追加的バイオマーカーＩＩのコラムにおいて識別されたＡＬＬＤＢＲＩＳＫは、特により大きいパネルにおけるコアバイオマーカーの共通置換方策として識別され、そしてそのような構成のパネルは頻繁にはなお、許容できる診断の正確さおよび全体的なＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルの性能に到達する。実際、群としては、追加的バイオマーカーの代わりにコアバイオマーカーを置換することの一部は、特定のサイズを超えたパネルに対しては有益であり、そして異なるモデルおよびフォワード対ステップワイズ（回顧し、そしてパネルへの各新規ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ追加を伴いながら各々の以前のＡＬＬＤＢＲＩＳＫの個体の寄与度を試験する）の選択式を使用しながら選択されたパネルにおけるＡＬＬＤＢＲＩＳＫの選択されたセットをもたらすことができる。個体のコアバイオマーカーに対する多数のバイオマーカーの置換はまた、置換分析（使用した選択式に対し該当コアバイオマーカーを伴うことなくバイオマーカーの制約されたセットのみを提示すること、そして構築されたパネルの前およびのちを比較すること）および置き換え分析（１つ置きの潜在的バイオマーカーパラメーターで該当するコアバイオマーカーを置き換えること、式の係数または加重度を適宜再最適化すること、および性能基準により最良の置き換えを順位付けすること）から誘導してもよい。
【０２０７】
上記した通り、全てのこのようなパネル構築の手法において、初期およびその後のコアまたは追加的バイオマーカー、または伝統的実験室リスク因子または臨床パラメーターはまた、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ選択式により多くの潜在的ＡＬＬＤＢＲＩＳＫのフィールドから慎重に選択してよく、それには訓練対象集団内の各々誘導された統計学的分類アルゴリズム自体の実際の性能が包含され、これによりＡＬＬＤＢＲＩＳＫの各々の漸増的追加における性能の向上を最大限にすることができる。この態様において、本発明のある者による実施において計測される総セットまでの何れかの数量のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを用いながら多くの許容できる性能を示すパネルを構築できる（図２１に、そして詳細には当該図２４、２７および２８に該当する実施例の集団に関して総括されている）。この手法はまた、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ選択のオーダーは選択において使用される式に対して使用可能な総ＡＬＬＤＢＲＩＳＫに応じて変化することが実施例において明らかにされているため、実施性または経済性の他の理由のために潜在的ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの数が制約される場合に高度に有用となる。何れかの所定の式の下に選択された特定のＡＬＬＤＢＲＩＳＫのオーダーおよび実体は、後述する実施例に示す通り、式に対して提示される潜在的なバイオマーカーパラメーターの出発時列挙物（パネルを形成するためにバイオマーカーを選択してよい総プール）に基づき、かつ訓練集団特製および多様性のレベルにより、変動してよい。
【０２０８】
上記した一般的手法を用いて誘導した特定のＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルの構築の例はまた、上記した本発明者らのバイオマーカーパネル構築手法、あるいは同じ構成要素の生理学的および生物学的な経路にやはり関与している機能的に等価なクラスに由来する代替のＡＬＬＤＢＲＩＳＫまたはバイオマーカーの適用性に限定されることなく、実施例においても開示されている。特に注目すべきものは、実施例１に関する図２１、および図１６Ａおよび１６Ｂに総括するパネルであり、これらは伝統的実験室リスク因子および臨床パラメーターとともに上記表１および２に示したＡＬＬＤＢＲＩＳＫを包含しており、そして該当する識別された集団およびバイオマーカーセット内のフィットされた指揮におけるそれらのＡＵＣ性能を説明している。
【０２０９】
別の実施形態において、図８、９、１０、１１、および１２はパネル構築のために特に有用である。図８は臨床パラメーター（ＣＰ）、伝統的実験室リスク因子（ＴＬＲＦ），層列１および層列２マーカー（両方共にＲＤＭＡＲＫＥＲ）、および他の層列３マーカーのカテゴリによる本発明のパネルの構築において有用なマーカーの重要な群を示す。好ましくは、先ず２つ以上のＲＤＭＡＲＫＥＲを用いてＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルを構築し、そして場合により次に他の層列３、ＣＰおよびＴＬＲＦマーカーを補充する。
【０２１０】
図９は血糖対照、急性期応答／シグナリング、リポ蛋白代謝、脂肪細胞シグナリング、肝臓／肝シグナリング、および炎症性血液／内皮細胞シグナリングのカテゴリの各々において列挙される例示ＡＬＬＤＢＲＩＳＫを用いて一般的な機能的カテゴリにカテゴリ化されたパネルの構築において有用なマーカーの特定の生物学的なグルーピングを示す。示された生理学的機能における他のＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーもまた本発明の実施において使用してよいが、ただし、血糖対照および急性期応答／シグナリングの各々のマーカー１つをまず本発明の実施において選択し、そして場合により次にリポ蛋白代謝、脂肪細胞シグナリング、肝臓／肝シグナリング、および炎症性血液／内皮細胞シグナリングの他のカテゴリの１つ以上から１つ以上を補充する。
【０２１１】
図１０、１１および１２は本発明の実施によるパネルの構築において有用であることがわかっているマーカーの他のグルーピングを含み、そしてパネルはこれらから構築してよく、あるいはこれらは選択された集団における既存のパネルを補充するために使用してよい。図１０はコンバーターｖｓ非コンバーターにおいて有意に改変されたことがわかった個体マーカーを示す。図１１はコンバーターｖｓ非コンバーターにおいて有意に改変されたことがわかった２つの構成要素マーカーの変換された値（図５に従って変換）の積から生じた「合成相互作用マーカー」並びにそのような合成相互作用マーカーに共通して存在する個体マーカー構成要素の列挙物を含む。図１２は後述において更に説明する、線形判別分析、フォワード選択、ステップワイズ選択、バックワード選択、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓおよび固有遺伝子系の線形判別分析を包含する、種々の上記したホリスティックな式がマーカー選択およびアルゴリズム構築において使用される場合に得られる目的のマーカーの列挙物を含む。
【０２１２】
臨床アルゴリズムの構築
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ結果を組み合わせて本発明の実施において有用な指数とするために何れかの式を使用してよい。上記した通り、そして限定しないが、そのような指数は、種々の他の適応症のうち、ある疾患から別の疾患への移行の確率、尤度、絶対的または相対的なリスク、そこに至るまでの時間または速度を示すか、あるいは、明確な疾患の診断において糖尿病に関して使用されるグルコースまたはＨＢＡ１ｃのような糖尿病の将来のバイオマーカー計測の予測を行う場合がある。これは特定の期間または時間限界に関するか、または余命におけるリスクに関するものであってよく、あるいは単に別の基準対象集団と相対比較した場合の指数として提供されてよい。
【０２１３】
種々の好ましい式を本明細書に記載したが、本明細書において言及した、そして上記した定義に属するものを超えた数種の他のモデルおよび式の型も当該分野で良く知られている。使用される実際のモデル型または式はそれら自体、訓練集団におけるその結果の性能および診断上の正確さの特製に基づいて潜在的なモデルのフィールドから選択してよい。式自体の細目は一般的には該当する訓練集団におけるＡＬＬＤＢＲＩＳＫ結果から誘導してよい。他の用途のうち、そのような式は対象クラスのセットへのＡＬＬＤＢＲＩＳＫインプットの１つ以上から誘導された特徴空間をマッピングするため（例えば正常、前糖尿病、糖尿病として対象のクラスメンバーシップを予測する場合に有用）、またはベイズの方法を用いたリスクの確立関数の推定を誘導するため（例えば糖尿病のリスク）、またはクラスコンディショナルな確率を推定し、そして次にベイズの規則を使用することにより前の例の場合のようにクラス確率関数を得ることを意図していてよい。
【０２１４】
好ましい式は、統計学的分類アルゴリズムの広範なクラス、そして特に判別分析の使用を包含する。判別分析の目的は特徴の予め識別されたセットからクラスメンバーシップを予測することである。線形判別分析（ＬＤＡ）の場合は、何らかの基準により群間の分離を最大限にする特徴の線形組み合わせを識別する。特徴は異なる閾値を用いた固有遺伝子系の手順（ＥＬＤＡ）、または多変量分散分析（ＭＡＮＯＶＡ）に基づいたステッピングアルゴリズムを用いながらＬＤＡに関して識別できる。Ｈｏｔｅｌｌｉｎｇ−Ｌａｗｌｅｙ統計値に基づいた非分離の確立を最小限にするフォワード、バックワード、およびステップワイズアルゴリズムを実施できる。
【０２１５】
固有遺伝子系線形判別分析（ＥＬＤＡ）はＳｈｅｎら（２００６）により開発された特徴選択の手法である。式は最も重要な固有ベクトルに関連する特徴を識別するために改良された固有分析を用いながら多変量のフレームワークにおいて特徴（例えバイオマーカー）を選択する。「重要」とは何らかの閾値と相対比較しながら分類しようと試みる試料間の相違における大部分の変動を説明する固有ベクトルとして定義される。
【０２１６】
サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）は２つのクラスを分離する超平面を発見しようと試みる分類式である。この超平面はサポートベクトル、超平面から隔たった境界距離を正確に示すデータポイントを含有する。データの現在の時限に分離超平面が存在しないという可能性の高い事象においては、次元性は元の変量の非線形関数をとることによりより大きい次元内にデータを投影することにより大きく拡張される（Ｖｅｎａｂｌｅｓ  ａｎｄ  Ｒｉｐｌｅｙ，２００２）。必要ではないがＳＶＭに関する特徴をフィルタリングすることにより予測を向上させる場合が多い。特徴（例えばバイオマーカー）は最良の多変量特徴を選択するためのノンパラメトリックのＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ（ＫＷ）検定を用いながらサポートベクトルマシーンに関して識別することができる。ランダムフォレスト（ＲＦ、Ｂｒｅｉｍａｎ，２００１）またはリカーシブパーティショニング（ＲＰＡＲＴ、Ｂｒｅｉｍａｎら、１９８４）もまた最も重要なバイオマーカーの組み合わせを識別するために別個に、あるいは組み合わせて使用できる。ＫＷおよびＲＦの両方とも多くの特徴が合計から選択されることを必要とする。ＲＰＡＲＴは使用可能なバイオマーカーのサブセットを用いながら単一の分類ツリーを形成する。
【０２１７】
他の特徴を使用することにより個体ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ計測の結果を前処理してより価値ある形態の情報とした後にそれらを予測式に供してよい。最も着目すべきは、集団の平均値を参照しながら正常または他の分散位置として対数またはロジスティックな関数のような何れかの一般的な数学的変換を用いながらバイオマーカー結果の規格化を行うことは、当該分野で良く知られている（図５に示す通り、そして実施例１で説明する通り、個体バイオマーカー濃度のそのような変換および規格化は本発明の実施において共通して実施してよい）。特に有利な点は年齢、性差、人種、または性別のような臨床パラメーターに基づいた規格化のセットであり、その場合、特定の式はをクラス内部で対象に対して単独で、またはインプットとしての臨床パラメーターを組み合わせながら連続的に使用される。他の場合においては、分析対象に基づいたバイオマーカーを組み合わせて計算された変数（例えばＢＭＩは身長および体重を用いた計算である）とすることができ、これを後に式に供する。
【０２１８】
潜在的に規格化されている１対象の個体パラメーター値に加えて、全ての対象または何れかの知られたクラスの対象に関する全体的予測式自体を、Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏら（２００１）ＪＡＭＡ  ２８６：１８０〜１８７に概説されている手法、または他の同様の規格化および再較正の手法に従って、集団の期待される普及度に関する調節および平均のバイオマーカーパラメーター値に基づいて、再較正または別様に調節してよい。そのような疫学的調節統計値は、機械読み取り可能な、または別様のものであってよいモデルに供された過去のデータの登録物を介して連続的に、または格納された試料のレトロスペクティブなクエリまたはそのようなパラメーターおよび統計値の過去の試験の参照を介して間欠的に、捕捉、確認、改良および更新してよい。式の再較正または他の調節の対象であってよい別の例は、オッズ比の限界に関するＰｅｐｅ，Ｍ．Ｓ．ら、２００４；ＲＯＣ曲線に関するＣｏｏｋ，Ｎ．Ｒ．，２００７；および心臓血管疾患のバイオマーカーに関するＶａｓａｎ，Ｒ．Ｓ．，２００６による研究において使用された統計値を包含する。
【０２１９】
最後に、分類式自体の数滴結果は、それを実際の臨床集団および試験結果および観察されたエンドポイントに対して比較参照することにより処理後に変換してよく、これにより、絶対リスクに対する較正を行い、そして、分類子またはリスクの式の変動する数滴結果に関する信頼区間を得ることができる。これの１例は、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ  Ｄｘ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）における再発評点式のアウトプットを参照しながら選択された、実際の臨床試験を用いながら誘導した、絶対リスク、およびそのリスクに関する信頼区間の提示である。別の変更は分類子またはリスクの式のアウトプットに基づいた、そして年齢または性別のようなその臨床パラメーターにより定義および選択された試験のより小さいサブ集団に関して調節することである。
【０２２０】
アルゴリズム開発プロセスおよびアルゴリズムの適用の総括
図３４は糖尿病状態を発症することに関する、人間、または人間の集団のリスクを評価するために使用してよいモデルを開発するための例示される方法２００のフローダイアグラムである。方法２００は図３３の例示されるコンピューティングシステム環境１００を用いて実施してよく、そして環境１００の操作を説明するために使用されることになる。しかしながら、方法２００はコンピューティングシステム環境１００とは異なるシステムにより実施されることができることは当然認識される。ブロック２０２において、本明細書に記載する通り代表的集団に由来するバイオマーカーをデータ格納装置、例えばシステムメモリ１３０、内部または外部の糖尿病、または他のコンピュータ格納媒体から入手する。バイオマーカーデータは、一定期間にわたる代表的集団の観察を行うことに対する予測的（長期）試験、試料をクエリする代表的集団の試料のレトロスペクティブな試験、および／またはを包含する種々の集団を介して、および／またはＮＩＨデータベースのような以前の試験の結果を含有するレトロスペクティブな疫学的データ格納物から、当初は誘導してよい。バイオマーカーデータは単一の試験または多数の試験から誘導してよく、そして一般的に、代表的集団の所望の適応症およびエンドポイントに関連するデータ、例えば本明細書に記載するバイオマーカーの値、臨床アノテーション（エンドポイントを包含してよい）、および最も特定的なものは多くの対象に渡り本発明の使用のためのアルゴリズムを訓練するための所望のエンドポイントを包含する。
【０２２１】
ブロック２０４において、代表的な集団のデータセットを必要に応じて作成することにより、後述する通り、バイオマーカー選択のために使用されることになるモデルまたは分析の要件に合致させる。例えば、データセットの作成は、代表的集団、またはその選択されたサブセット内部の各対象に由来するバイオマーカー値を作成することを包含してよい。しかしながら、生のバイオマーカーデータ単独はモデル訓練の目的のためには完全に有用ではない場合がある。即ち、種々のデータ作成方法、例えばギャップフィル手法（例えばニアレストネイバー外挿または他のパターン認識）、品質チェック、種々の式のデータ組み合わせの使用（例えば統計学的分類アルゴリズム）、規格化および／または変換、例えばモデル要件に合致するためのデータ分布を変化させるための対数関数（例えば底１０、自然対数等）を用いてデータを作成してよい。ここでもまた、特定のデータ作成手法は代表的集団データを用いて訓練されることになるモデルに依存している。種々の異なるモデル型に対する特定のデータ作成手法は知られており、そしてこれ以上説明する必要はない。
【０２２２】
ブロック２０６において、糖尿病状態を発症するリスクを評価するために使用するモデルの訓練において後に使用されるべき特定のバイオマーカーを選択する。バイオマーカー選択では代表的集団データセットを有効化するために選択モデルを利用し、そして最も再現性のある結果をもたらすデータセットに由来するバイオマーカーデータを選択する。データセットの有効化の例は、限定しないが、交差有効化およびブーツストラッピングである。マーカー選択より、糖尿病状態を発症するリスクを評価する場合に使用されるべきモデルを決定し、選択してよい。しかしながら、全てのモデルが同じデータセットに対して同じ結果をもたらすわけではないことに留意しなければならない。例えば、異なるモデルはバイオマーカーの異なるメンバーを利用し、そして異なる結果を発生し、これにより選択されたモデルに対するバイオマーカーの組み合わせに意味を付加する場合がある。従って、リスク評価のための最適なモデルを識別するためには、多数の選択モデルを選択し、そして代表的な集団のデータセットまたはデータセットのサブセットとともに利用してよい。バイオマーカーを選択するために使用してよい統計学的モデル、アルゴリズム等を包含する特定のモデルの例は上記した通りである。
【０２２３】
データセットまたはそのサブセットと共に使用される各選択モデルに関しては、バイオマーカーはモデルにおける核バイオマーカーの統計学的有意性に基づいて選択される。各モデルにインプットする場合、バイオマーカーは統計学的有意性に関する種々の基準に基づいて選択され、そして更に、累積的投票および加重を行う場合がある。統計学的有意性に関する試験はエグジットテストおよび分散分析（ＡＮＯＶＡ）を包含してよい。モデルは分類モデル（例えばＬＤＡ、ロジスティック回帰、ＳＶＭ、ＲＦ、ツリーモデル等）およびサバイバルモデル（例えばｃｏｘ）を包含してよく、その多くの例が上記した通りである。
【０２２４】
当然ながら統計学的に有意なバイオマーカーを識別するためにバイオマーカーを個々に各選択モデルに適用してよいが、一部の場合においては、個々のバイオマーカーのみでは糖尿病状態のリスクの十分な指標となりえない場合があり、そのような場合は、バイオマーカーの組み合わせを選択モデルに適用してよい。例えば、１変量のバイオマーカーの選択を利用するのではなく、多変量のバイオマーカーの選択を利用してよい。即ち、バイオマーカーは選択モデルへの１変量インプットとして使用される場合には良好な指標とならない場合があるが、他のバイオマーカーと組み合わせた場合（即ちモデルへの多変量インプット）には良好な指標となる場合があり、その理由は各マーカーが単独時には指標とならない追加的な情報を組み合わせに持ち込む場合があるためである。
【０２２５】
ブロック２０８においてリスクを評価するために使用されるべきモデルを選択し、訓練し、そして有効化する。特に筆頭となる候補モデルは、一例を上記した性能基準１つ以上に基づいて選択してよい。例えばデータセット、またはデータサブセットを種々のモデルとともに使用することにより、統計学的に有意なバイオマーカーを決定するためにモデルを使用するのみならず、結果を使用することによりバイオマーカーとともに最適なモデルを選択してよい。即ち、リスクを評価するために使用される評価モデルは分類モデルおよびサバイバルモデルを包含する選択モデルとして使用されるものの１つを包含してよい。モデル、マーカー、例えばマーカーサブセットの組み合わせを、サブセットおよび個体のデータセットにおいて比較し、そして有効化してよい。比較および有効化を多数回反復することにより、モデルを訓練および有効化し、そして適切なモデルを選択してよく、次にこれを糖尿病症状のリスクを評価するための評価モデルとして使用する。
【０２２６】
図３５は糖尿病状態を発症する対象（例えば人、または人の群）のリスクを評価するためにモデルを使用する場合の例示される方法２５０のフロー糖尿病グラムである。ブロック２５２において対象に由来するバイオマーカーデータを、図３４を参照しながら上記考察したデータ格納装置と同じかまたは異なっていてよいデータ格納装置から入手する。対象のバイオマーカーデータは種々の集団、例えば自己報告、身体検査、臨床検査および既存の医療記録、チャートまたはデータベースを介して最初に誘導してよい。図３４のブロック２０４における代表的集団のバイオマーカーデータの場合と同様、ブロック２５４における対象のバイオマーカーデータは、図３４において選択および訓練されるモデル型に従って、変換、対数、組み合わせ、規格化等を用いて作成してよい。データを作成した後、ブロック２５６において、対象のバイオマーカーデータを評価モデルにインプットし、そしてブロック２５８において評価モデルが指数値（例えばリスク評点、相対的リスク、移行までの時間等）をアウトプットする。対象のバイオマーカーを評価し、そして指数値をアウトプットするためにどのようにモデルを使用してよいかに関する多くの例は本明細書に記載する通りであり、例えば実施例７を参照できる。
【０２２７】
治療介入パネルに関する変更
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルを構築して式を特異的に誘導することにより治療介入を受けている対象における使用に関しても性能を増強することができ、あるいは、別個のパネルおよび式を、そのような患者集団においてのみ、代替的に使用してよい。本発明の側面は、そのようなパネルの構築および式の誘導のための、そのような対象におけるＡＬＬＤＢＲＩＳＫの特定の知られた特性およびそれらの変化の使用である。そのような変更は糖尿病の防止、および糖尿病および前糖尿病の診断、治療、モニタリング、および予後において、上記した種々の指標の性能を増強する場合がある。
【０２２８】
本明細書に開示するＡＬＬＤＢＲＩＳＫのいくつかは、生活習慣（例えば食餌および運動）、外科的（例えば肥満手術）または薬学的（例えば本明細書において言及した、または一般的危険因子または糖尿病のリスクを変更することがわかっている種々のクラスの薬物の１つ）介入の何れかにかかわらず、治療介入下において予測可能に変動することは当業者の知る通りである。例えば、「アジポネクチン薬物」という用語を用いたＰｕｂＭｅｄ検索は、大部分が種々の個々の糖尿病モジュレーティング剤を投与された対象においてアジポネクチンのレベル（ＡＤＩＰＯＱ）の変化または無変化に関するものである、７００を超える基準を返すことになる。治療介入下の分散の同様の証拠が特にＣＲＰ、ＦＧＡ、ＩＮＳ、ＬＥＰのような表１に列挙したバイオマーカーの多くに関して公判に入手可能である。列挙したバイオマーカーの特定のもの、最も特定すれば臨床パラメーターおよび伝統的実験室リスク因子（そしてＧＬＵＣＯＳＥ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＣＨＯＬ、ＨＤＬ、およびＨＢＡ１ｃ）は糖尿病モジュレーティング剤の全クラスに関する薬効の代理または主要なエンドポイントマーカーとして伝統的に使用されており、即ち統計学的に有意な態様においてもっとも確実に変化するものである。
【０２２９】
ＰＰＡＲＧおよびＩＮＳＲ（および一般的には体性突然変異を除く全ての遺伝子バイオマーカー）において知られている多形のような遺伝子バイオマーカーを包含する更に別のものも同様に、特定の治療介入下にそれらの計測において変動しないことが知られている。そのような変動は所定のパネルの一般的有効性に影響してもしなくてもよいが、頻繁には報告された指数値に影響し、そして異なるマーカー選択、式の再最適化、または本発明の実施に係る他の変更を必要とする場合がある。代替となるモデルの較正もまた、治療介入下に通常報告される結果を調節するために実施してよく、それには手作業による表照合および調節ファクターの使用が包含される。
【０２３０】
即ち個体のＡＬＬＤＢＲＩＳＫのそのような特性を予測して利用することにより、治療介入の選択、指針設定およびモニタリングを行うことができる。例えば特定のＡＬＬＤＢＲＩＳＫを、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルの構築において検討対象となっているセットに対して、治療介入下にそれらが変動するかしないかに基づいて、追加するか、それから差し引くかしてよい。あるいは、そのようなＡＬＬＤＢＲＩＳＫを、上記または当該分野で良く知られている他の手段に従って、個々に規格化するか、または式を再較正することにより、そのような作用に関して調節してよい。
【０２３１】
臨床パラメーターとの組み合わせ
上記した臨床パラメーターの何れかを式へのＡＬＬＤＢＲＩＳＫインプットとして、または計測すべき該当集団を定義する選択前の基準として、特定のＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式を用いながら、本発明の実施において使用してよい。上記した通り、臨床パラメーターはまた、バイオマーカーの規格化および前処理において、または、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ選択、パネル構築、式の方の選択および誘導、および式結果の後処理において、有用である場合がある。
【０２３２】
本発明のエンドポイント
本発明の１つの実施形態はＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式を集団およびエンドポイントまたは意図する使用に専用化することである。例えば、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は一次的な防止および診断のため、および二次的な防止および管理維持のための、対象の評価のために使用してよい。一次的評価の場合、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は状態に関する予測およびリスクの層化のため、糖尿病状態の診断のため、グルコースレベルおよび変化速度の予後のため、および将来の診断に関する指標のために、使用してよい。二次的な防止および管理維持の場合、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は、糖尿病の合併症に関する予後、リスク層化のために使用してよい。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は次回来院時に介入を変更するか、通常の予防的チェックアップを推奨するか、より頻繁な来院を推奨するか、試験の増大を推奨するか、そして治療介入を推奨するかどうかの判断等のような臨床決定支援のために使用してよい。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式はまた、糖尿病状態を有する対象における介入、例えば治療の選択および応答、治療の調節および投薬法、現在進行中の治療の効果のモニタリングおよび治療介入の変更の指示のために有用である場合がある。
【０２３３】
本発明の疾患のエンドポイントはＩ型およびＩＩ型の真性糖尿病および他の糖尿病状態および前糖尿病状態を包含する。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は潜在するＩＩ型真性糖尿病の診断に役立つこと、およびＩＩ型真性糖尿病の重症度の判定およびＩＩ型真性糖尿病のサブクラスの判定に役立つことにより、疾患のエンドポイントの現在の状態を評価するために使用してよい。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式はまた治療、介入および薬物療法による将来のＩＩ型真性糖尿病の予後を判定することのような、介入の将来の状態を判定するためにも有用である。本発明は特定の介入、薬物クラス、治療薬クラス、または治療または薬物療法またはこれらの組み合わせに対して専用化してよい。
【０２３４】
本発明の代理エンドポイントはＨＢＡ１ｃ、グルコース（ＦＰＧおよびＯＧＴＴ）、およびグルコースクラス（耐糖能正常（ＮＧＴ）、ＩＧＴ、ＩＦＧおよびＴ２ＤＭ）を計測することを包含する。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は空腹時または非絶食時のグルコースクラスを診断することにより代理エンドポイントの現在の状態を測定するために有用である。代理エンドポイントの将来の状態は、将来のグルコースクラスの予後の測定のような、本発明のＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式を用いながら測定してよい。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は薬物療法による将来のグルコースクラスの予後の測定のような介入の将来の状態を測定するために有用である。
【０２３５】
糖尿病状態の合併症のエンドポイントは網膜症、微小血管損傷、肝臓損傷、四肢切断および心臓血管合併症等を包含する。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式は肝臓損傷の診断において役立つことにより、疾患のエンドポイントの現在の状態を評価するために使用してよい。合併症エンドポイントの将来の状態は将来の網膜症の予後の測定のようなＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式を用いて測定してよい。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫパネルおよび式はまた治療または薬物療法による将来の網膜症の予後を測定することのような、介入の将来の状態を測定するために有用である。
【０２３６】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの計測
バイオマーカーはより予測性の高い対象および分析上の変動性を達成するために設計された数種の手法を用いて計測してよい。対象変動性に対しては、上記ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの多くは、一般的には絶食状態において、そして最も一般的には朝に計測されており、これにより食物の消費および代謝および昼間変動性の両方が原因となる対象の変動性のレベルを低下させている。本明細書において本発明は本明細書に記載したＡＬＬＤＢＲＩＳＫを用いた全ての空腹時および一時的な試料採取の操作を請求項に記載する。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ結果の処理前調節もまたこの作用を低減することを意図してよい。
【０２３７】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫのレベルの実際の計測は当該分野で知られた何れかの方法を用いて蛋白または核酸のレベルにおいて計測できる。例えば核酸レベルにおいては、ノーザンおよびサザンハイブリダイゼーション分析並びにリボヌクレアーゼ保護試験をこれらの配列の１つ以上を特異的に認識するプローブを用いながら使用することにより、遺伝子発現を測定できる。あるいはＡＬＬＤＢＲＩＳＫのレベルは例えば遺伝子の示差的に発現される配列に対して特異的なプライマーを用いながら、逆転写系のＰＣＲ試験（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて計測できる。ＡＬＬＤＢＲＩＳＫのレベルはまた、例えば本明細書に記載する遺伝子産物によりコードされるペプチドのレベル、またはその活性を計測することにより、蛋白レベルで測定することもできる。そのような方法は当該分野で良く知られている、そして例えば遺伝子、アプタマーまたは分子インプリントによりコードされた蛋白に対する抗体に基づくイムノアッセイを包含する。何れかの生物学的物質を蛋白またはその活性の検出／定量のために使用できる。あるいは分析する各蛋白の活性に従ってバイオマーカー遺伝子によりコードされる蛋白の活性を測定するための適当な方法を選択できる。
【０２３８】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの蛋白、ポリペプチド、突然変異、およびその多形は何れかの適当な態様において検出できるが、典型的にはＡＬＬＤＢＲＩＳＫの蛋白、ポリペプチド、突然変異、または多形に結合する抗体に対象由来の試料を接触させること、そして次に、反応生成物の存在または非存在を検出することにより検出する。抗体は上記において詳述に考察した通り、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、または上記のフラグメントであってよく、そして反応生成物を検出する工程は何れかの適当なイムノアッセイを用いて実施してよい。対象に由来する試料は典型的には上記した通り生物学的流体であり、そして上記した方法を実施するために使用した生物学的流体と同じ試料であってよい。
【０２３９】
本発明に従って実施されるイムノアッセイは均一な試験または不均一な試験であってよい。均一な試験においては免疫学的反応には通常は特異的抗体（例えば抗ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ蛋白抗体）、標識された分析対象および目的の試料が関与する。標識から生じるシグナルは標識され他分析対象への抗体の結合時に、直接または間接的に修飾される。免疫学的反応およびその程度の検出の両方とも、均一な溶液中で実施できる。使用してよい免疫化学的標識はフリーラジカル、放射性同位体、蛍光染料、酵素、バクテリオファージ、または補酵素を包含する。
【０２４０】
不均一な試験の手順においては、試薬は通常は試料、抗体および検出可能なシグナルを発生するための手段である。上記した試料を使用してよい。抗体は支持体、例えばビーズ（例えばプロテインＡおよびＧプロテインのアガロースビーズ）、プレートまたはスライド上に固定化し、そして液相中で抗原を含有することが疑われる標本と接触させることができる。次に支持体を液相から取り出し、支持体相または液相のいずれかを、検出可能なシグナルが存在するか、そのようなシグナルを発生する手段を用いながら検査する。シグナルは試料中の分析対象の存在に関連する。検出可能なシグナルを発生させるための方法は放射性標識、蛍光標識、または酵素標識の使用を包含する。例えば検出すべき抗原が第１の結合部位を含有する場合、その部位に結合する抗体を検出可能な基にコンジュゲートし、液相の反応溶液に添加した後に分離工程を行うことができる。固相上の検出可能な基の存在は被験試料中の抗原の存在を示す。適当なイムノアッセイの例は、限定しないが例えば、オリゴヌクレオチド、イムノブロッティング、免疫沈降、免疫蛍光法、ケミルミネセント法、エレクトロルミネセント（ＥＣＬ）または酵素連結イムノアッセイを包含する。
【０２４１】
本明細書に開示した方法を実施する場合に有用な多くの特異的なイムノアッセイのフォーマットおよびその変法は当業者の知る通りである。一般的にはＥ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，（１９８０）（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）を参照でき；更に米国特許第４，７２７，０２２号明細書、発明者Ｓｋｏｌｄら、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｌｉｇａｎｄ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」米国特許第４，６５９，６７８号明細書、発明者Ｆｏｒｒｅｓｔら、表題「Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ」米国特許第４，３７６，１１０号明細書、発明者Ｄａｖｉｄら、表題「Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」米国特許第４，２７５，１４９号明細書、発明者Ｌｉｔｍａｎら、表題「Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｓｓａｙｓ」米国特許第４，２３３，４０２号明細書、発明者Ｍａｇｇｉｏら、表題「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ」および米国特許第４，２３０，７６７号明細書、発明者Ｂｏｇｕｓｌａｓｋｉら、表題「Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  ａ  Ｃｏｅｎｚｙｍｅ  ａｓ  Ｌａｂｅｌ」も参照できる。
【０２４２】
抗体は受動結合のような知られた手法に従って診断試験に適する固体支持体（例えばビーズ、例えばプロテインＡまたはＧプロテインアガロース、ラテックスおよびポリスチレンのような材料から形成された微小球、プレート、スライドまたはウェル）にコンジュゲートできる。抗体は本明細書に記載する通り、当該分野で知られた手法に従って放射標識（例えば３５Ｓ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、酵素標識（例えばセイヨウワサビパーオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ）、および蛍光標識（例えばフルオレセイン、Ａｌｅｘａ、緑色蛍光蛋白、ローダミン）のような検出可能な標識または基に同様にコンジュゲートしてよい。
【０２４３】
抗体はまた、チロシンホスホリル化、スレオニンホスホリル化、セリンホスホリル化、グリコシル化（例えばＯ−ＧｌｃＮＡｃ）のような、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの蛋白、ポリペプチド、突然変異、および多形の翻訳後修飾を検出するためにも有用であることができる。そのような抗体は目的の蛋白中のホスホリル化アミノ酸を特異的に検出し、そして本明細書に記載するイムノブロッティング、免疫蛍光、およびＥＬＩＳＡ試験において使用できる。これらの抗体は当該分野で良く知られており、そして市販されている。翻訳後修飾はまた、リフレクターマトリックス支援レーザー脱着イオン化−飛行時間質量スペクトル分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）（Ｗｉｒｔｈ，Ｕ．ら（２００２）Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ２（１０）：１４４５−５１）において計測可能なイオンを用いながら測定することもできる。
【０２４４】
酵素活性を有することがわかっているＡＬＬＤＢＲＩＳＫの蛋白、ポリペプチド、突然変異、および多形に関しては、活性は当該分野で知られた酵素試験を用いながらインビトロで測定できる。そのような試験は限定しないが、キナーゼ試験、ホスファターゼ試験、レダクターゼ試験等を包含する。酵素活性の動態のモジュレーションは、既知アルゴリズム、例えばヒルプロット、ミカエリスメンテンの式、線形回帰プロット、例えばラインウエーバーバーク分析、およびスカッチャードプロットを用いながら速度定数ＫＭを計測することにひょり測定できる。
【０２４５】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ配列に関するデータベースエントリーにより提供される配列情報を用いれば、当該分野で良く知られている手法を用いながらＡＬＬＤＢＲＩＳＫ配列の発現を検出（存在時）して計測することができる。例えばＡＬＬＤＢＲＩＳＫ配列に相当する配列データベースエントリー内、または本明細書に開示した配列内の配列を使用することにより、例えばノーザンブロットハイブリダイゼーション分析または特定の核酸配列を特異的に、そして好ましくは定量的に増幅する方法において、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫのＲＮＡ配列を検出するためのプローブを構築することができる。別の例としては、配列を使用することにより、例えば逆転写系のポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）のような増幅系検出方法においてＡＬＬＤＢＲＩＳＫ配列を特異的に増幅するためのプライマーを構築することができる。遺伝子発現における改変に遺伝子の増幅、欠失、多形、および突然変異が関連している場合は、被験と基準の細胞集団における検査ＤＮＡ配列の相対量を比較することにより被験と基準の集団の配列の比較を行うことができる。
【０２４６】
本明細書に開示した遺伝子の発現は何れかの当該分野で知られた方法を用いてＲＮＡレベルにおいて計測できる。例えば、これらの配列の１つ以上を特異的に認識するプローブを用いるノーザンハイブリダイゼーション分析を用いて遺伝子発現を測定できる。あるいは発現は例えば示差的に発現される配列に対して特異的なプライマーを用いながら逆転写系のＰＣＲ試験（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて計測できる。ＲＮＡもまた例えば他の標的増幅方法（例えばＴＭＡ、ＳＤＡ、ＮＡＳＢＡ）、またはシグナル増幅方法（例えばｂＤＮＡ）等を用いて定量できる。
【０２４７】
あるいはＡＬＬＤＢＲＩＳＫ蛋白および核酸の代謝産物を計測できる。「代謝産物」という用語は代謝過程の何れかの化学的または生化学的な産物、例えば生物学的分子（例えば蛋白、核酸、炭水化物、または脂質）のプロセシング、切断または消費により生成する何れかの化合物を包含する。代謝産物は当該分野で知られた種々の方法、例えば屈折率スペクトル分析（ＲＩ）、紫外線スペクトル分析（ＵＶ）、蛍光分析、放射化学分析、近赤外スペクトル分析（近ＩＲ）、核磁気共鳴スペクトル分析（ＮＭＲ）、光散乱分析（ＬＳ）、質量スペクトル分析、熱分解質量スペクトル分析、比濁法、分散ラマンスペクトル分析、ガスクロマトグラフィーと組み合わせた質量スペクトル分析、液体クロマトグラフィーと組み合わせた質量スペクトル分析、マトリックス支援レーザー脱着イオン化−飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）と組み合わせた質量スペクトル分析、イオンスプレースペクトル分析と組み合わせた質量スペクトル分析、キャピラリー電気泳動、ＮＭＲおよびＩＲ検出」において検出できる。（各々が参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ０４／０５６４５６およびＷＯ０４／０８８３０９参照）。この点に関し、他のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ分析対象を上記検出方法または当該分野で知られた他の方法を用いて計測できる。例えば循環カルシウムイオン（Ｃａ２＋）は特にＦｌｕｏシリーズ、Ｆｕｒａ−２Ａ、Ｒｈｏｄ−２等の蛍光染料を用いながら試料中で検出できる。他のＡＬＬＤＢＲＩＳＫ代謝産物はそのような代謝産物を検出するように特に設計された、あるいは専用化された試薬を用いて同様に検出できる。
【０２４８】
キット
本発明はまた、キットの形態において共にパッケージされている、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ検出試薬、例えば、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ核酸の部分に相補的なオリゴヌクレオチド配列またはアプタマー、またはＡＬＬＤＢＲＩＳＫ核酸によりコードされる蛋白に対する抗体のような、相同核酸配列を有することによりＡＬＬＤＢＲＩＳＫ核酸１つ以上を特異的に識別する核酸を包含する。オリゴヌクレオチドはＡＬＬＤＢＲＩＳＫ遺伝子のフラグメントであることができる。例えばオリゴヌクレオチドは２００、１５０、１００、５０、２５、１０ヌクレオチド長未満であることができる。キットは別の容器内に核酸または抗体（既に固体マトリックスに結合しているか、マトリックスへのそれらの結合のための試薬とともに別にパッケージされている）、対照製剤（陽性および／または陰性）、および／または検出可能な標識、例えばフルオレセイン、緑色傾向蛋白、ローダミン、シアニン染料、Ａｌｅｘａ染料、ルシフェラーゼ、放射標識等を含有してよい。試験を実施するための取扱説明書（例えば書面、テープ、ＶＣＲ、ＣＤ−ＲＯＭ等）をキット内に包含させてよい。試験は例えば当該分野で知られたノーザンハイブリダイゼーションまたはサンドイッチＥＬＩＳＡの形態であってよい。
【０２４９】
例えばＡＬＬＤＢＲＩＳＫ検出試薬はＡＬＬＤＢＲＩＳＫ検出部位少なくとも１つを形成するための多孔性ストリップのような固体マトリックス上に固定化することができる。多孔性ストリップの計測または検出領域は核酸を含有する複数の部位を包含してよい。被験ストリップはまた陰性および／または陽性対照に対する部位を含有してよい。あるいは、対照部位は試験ストリップとは別のストリップ上に位置することができる。場合により、異なる検出部位は異なる量の固定化核酸、例えば第１の検出部位により高値の量を、そして後の部位により少ない量を含有してよい。被験試料の添加時に、検出可能なシグナルをディスプレイする部位の数が試料中に存在するＡＬＬＤＢＲＩＳＫの量の定量的指標となる。検出部位は何れかの適当な検出可能な経常に配置してよく、そして典型的には試験ストリップの幅に渡る棒状または点状の形状となる。
【０２５０】
あるいは、キットは核酸配列１つ以上を含む核酸基盤アレイを含有する。アレイ上の核酸はＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１〜２７１により示される核酸配列１つ以上を特異的に識別する。種々の実施形態において、ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ１〜２７１により示される配列の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、４０、５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０またはこれより多くの発現がアレイに結合することにより識別できる。基盤アレイは例えば固体基盤、例えば米国特許５，７４４，３０５に記載されている「チップ」の上に存在できる。あるいは、基盤アレイは溶液アレイ、例えばｘＭＡＰ（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）、Ｃｙｖｅｒａ  （Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣｅｌｌＣａｒｄ  （Ｖｉｔｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）およびＱｕａｎｔｕｍ  Ｄｏｔｓ’  Ｍｏｓａｉｃ  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）であることができる。
【０２５１】
ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの検出のための抗体の適当な入手元は、Ａｂａｚｙｍｅ、Ａｂｎｏｖａ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＡｎｔｉｂｏｄｙＳｈｏｐ、Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃｙｔｏｌａｂ、ＤＡＫＯ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＧｌｏｂｏＺｙｍｅｓ、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｅｃｔ、Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃｓ、Ｉｍｍｕｎｏｓｔａｒ、Ｉｍｍｕｎｏｖｉｓｉｏｎ、Ｂｉｏｇｅｎｅｘ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＫＭＩ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｋｏｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＬａｂＦｒｏｎｔｉｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｌｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌｉｆｅｓｃｒｅｅｎ、Ｍａｉｎｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｍｅｄｉｃｌｏｎｅ、ＭｉｃｒｏＰｈａｒｍ  Ｌｔｄ．、ＭｏｄｉＱｕｅｓｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｏｃｌｏｎｅ、Ｎｅｕｒｏｍｉｃｓ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｒｂｉｇｅｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐａｎｖｅｒａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｏｌｙｍｕｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｏｌｙｓｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｔｅｏｇｅｎｉｘ、Ｐｒｏｔｏｓ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ＱＥＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｐｌｉｇｅｎ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒｏｂｏｓｃｒｅｅｎ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｅｒｏｔｅｃ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｔｅｃｈｎｏｐｈａｒｍ、Ｔｅｒｒａ  Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＴｉｔｅｒＭａｘ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＵＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ａｎｄ  Ｚｅｐｔｏｍｅｔｒｉｘを包含する。しかしながら、当業者であれば表１に示すＡＬＬＤＢＲＩＳＫの何れに対する抗体、核酸プローブ、例えばオリゴヌクレオチド、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドを定型的に作成できる。
【０２５２】
表３以降の上記において、本発明はＡＬＬＤＢＲＩＳＫマーカーセットに関連して説明している。本発明のその他の実施形態はＲＤＭＡＲＫＥＲに関連する上記考察を包含し、そして上記考察は適宜、ＲＤＭＡＲＫＥＲを置き換えることにより本明細書に再度組み込まれるものと理解する。
【実施例】
【０２５３】
材料および方法：減量試薬：試験の開発のための出発点としての免疫試薬の入手元として使用した多数多様な供給会社は例えば限定しないがＡｂａｚｙｍｅ、Ａｂｎｏｖａ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＡｎｔｉｂｏｄｙＳｈｏｐ、Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃｙｔｏｌａｂ、ＤＡＫＯ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＧｌｏｂｏＺｙｍｅｓ、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｍｍｕｎｏｄｅｔｅｃｔ、Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃｓ、Ｉｍｍｕｎｏｓｔａｒ、Ｉｍｍｕｎｏｖｉｓｉｏｎ、Ｂｉｏｇｅｎｅｘ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＫＭＩ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｋｏｍａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＬａｂＦｒｏｎｔｉｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｌｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌｉｆｅｓｃｒｅｅｎ、Ｍａｉｎｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｍｅｄｉｃｌｏｎｅ、ＭｉｃｒｏＰｈａｒｍ  Ｌｔｄ．、ＭｏｄｉＱｕｅｓｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｎｅｏｃｌｏｎｅ、Ｎｅｕｒｏｍｉｃｓ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｒｂｉｇｅｎ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｐａｎｖｅｒａ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｏｌｙｍｕｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｏｌｙｓｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｔｅｏｇｅｎｉｘ、Ｐｒｏｔｏｓ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ＱＥＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｐｌｉｇｅｎ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒｏｂｏｓｃｒｅｅｎ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｅｉｋａｇａｋｕ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｅｒｏｔｅｃ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｙｎａｐｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｔｅｃｈｎｏｐｈａｒｍ、Ｔｅｒｒａ  Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＴｉｔｅｒＭａｘ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＵＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ａｎｄ  Ｚｅｐｔｏｍｅｔｒｉｘである。捕捉抗体、検出抗体、および分析対象の検索はワーキングサンドイッチイムノアッセイを考案するために実施した。試薬を発注して在庫品目中に受領した。
【０２５４】
イムノアッセイは３工程、即ち：プロトタイピング、有効化、およびキットリリースにおいて開発した。プロトタイピングは試験に使用される２つの抗体が異なる宿主種に由来する場合に、標準的なＥＬＩＳＡフォーマットを用いて実施した。標準的な条件を用いながら、セイヨウワサビパーオキシダーゼにコンジュゲートした抗宿主二次抗体を標準曲線において評価した。良好な標準曲線が検出されれば、試験を次の工程に進めた。同じ宿主抗体を有する試験は直接次の工程に進めた（例えばマウスモノクローナルサンドイッチ試験）。
【０２５５】
ワーキング試験の有効化はＳｉｎｇｕｌｅｘ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）より入手したＺｅｐｔｏｓｅｎｓｅ検出プラットホームを用いながら実施した。検出抗体をまず蛍光染料Ａｌｅｘａ６４７にコンジュゲートした。コンジュゲーションは例えば製造元に従って標準的なＮＨＳエステル化学を用いた。抗体を標識した後、試験は標準的な条件を用いながらサンドイッチ試験フォーマットにおいて試験した。各試験ウェルは変性緩衝液中で可溶化し、そして物質はＺｅｐｔｏｓｅｎｓｅプラットホーム上で読み取った。
【０２５６】
ワーキングＺｅｐｔｏｓｅｎｓｅ標準曲線が明示された後、試験は典型的には２４〜９６の血清試料に適用することにより臨床試料に渡る標的分析対象の正規分布を調べた。試験のリニアダイナミックレンジ内のバイオマーカーを計測するために必要な結成の量を測定し、そして試験をキットリリースに進めた。初期有効化試験に関しては、平均でウェル当たり０．００４マイクロリットルを使用した。
【０２５７】
製造元、カタログ番号、ロット番号、保存液およびワーキング液の濃度、標準曲線、および血清の条件を包含するキットの要素は各バイオマーカー試験に関する標準作動操作法内に編集した。次にこのキットを被験臨床試料に対し使用のためにリリースした。
【０２５８】
（実施例１）
実施例１はリスクマッチ（年齢、性別、ＢＭＩ等）症例対照試験設計における本発明の実施を示す。糖尿病に移行された対象をまず選択し、そしてより長期の一般的集団の試験から引き出した糖尿病に移行しなかった対象に特徴的なベースラインに基づいてリスクをマッチさせた。式発見の目的のためには、対象を以下の特性、即ち：コンバーター（Ｃ）：糖尿病への移行が５年以内に起こっていたはずである；非コンバーター（ＮＣ）：糖尿病への移行の記録を伴うことなくフォローアップ少なくとも８年を有していたはずである；を有するより大きい試験から選択した。
【０２５９】
全てのそのような対象の「総集団」および選択された「基本集団」のサブ集団の両方を分析した。基本集団は３９歳以上のＡＧＥおよび２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩの参加基準に追加的に合致している総集団内の全対象よりなるものとした。
【０２６０】
実施例１の試験集団のアームの各々を総括する記述的統計値を以下の表５に示す。（ＨＯＭＡ−ＩＲ＝ホメオスタシスモデル評価−インスリン抵抗性である。）
【０２６１】
【表５−１】
2010525332.tif 000027
【０２６２】
【表５−２】
2010525332.tif 000028
【０２６３】
【表５−３】
2010525332.tif 000029
ベースライン（試験エントリー時）試料を試験した。この集団において計測した総ＡＬＬＤＢＲＩＳＫはＵＳ２００７／０２５９３７７の図１５（本明細書の図２９）において、実施例１のコラムに示す。
【０２６４】
統計学的方法を適用する前に、各ＡＬＬＤＢＲＩＳＫ試験プレートを合格／不合格の基準に関して検討した。考慮したパラメーターは標準曲線の範囲内の試料の数、標準曲線の範囲内の血清対照、試料のＣＶおよび試験のダイナミックレンジを包含するものとした。
【０２６５】
潜在的な式への分析対象系ＡＬＬＤＢＲＩＳＫの組み込みから向上を計測するためのベースラインを保有するために、ベストフィット臨床パラメーターのみのモデルを計算した。ＵＳ２００７／０２５９３７７の図２（本明細書の図１６）は実施例１の基本集団に関して計測および計算した場合の臨床パラメーターのみから誘導したＬＤＡ分類モデルのＲＯＣ曲線を示す。ＵＳ２００７／０２５９３７７の図２（本明細書の図１６）はまたＡＵＣ並びにＬＯＯおよび１０倍交差有効化法を含有している。この分析においては血液媒介バイオマーカーは計測しなかった。
【０２６６】
ベースライン比較はまた、選択された臨床パラメーター＋選択された一般的な伝統的危険因子を包含する一般的な文献既知の全般的糖尿病リスク指数を用いて計算した。ＵＳ２００７／０２５９３７７の図３（本明細書の図１７）は実施例１の基本集団に関して計測および計算した糖尿病リスクのＳｔｅｒｎモデルに従った臨床全般的リスク評価指数のグラフ表示である。
【０２６７】
式の分析の前にＡＬＬＤＢＲＩＳＫパラメーターをＳ２００７／０２５９３７７の図４（本明細書の図１８）における各ＡＬＬＤＢＲＩＳＫに関して示した方法論に従って変換し、そして欠落している結果を転嫁した。欠落しているデータの量が１％を超えている場合、種々の転嫁手法を用いることにより結果に対する作用を評価し、それ以外の場合は欠落している値を推定するために距離計量値としての相関および６つのニアレストネイバーを用いながらｋ−ニアレストネーバー法（ライブラリＥＭＶ、Ｒプロジェクト）を使用した。
【０２６８】
変数間の過剰な共分散、多重共線形性はグラフ上で、そしてペアワイズ相関係数を計算することにより評価した。相関係数が０．７５を超過していた場合、バイオマーカー間の独立性の強力な欠如が示され、それらが別個に評価されるべきであることを示唆していた。平均、標準偏差、およびオッズ比を包含する１変量のサマリ統計値はロジスティック回帰を用いて計算した。
【０２６９】
Ｓ２００７／０２５９３７７の図４（本明細書の図１８）は実施例１の基本集団内のコンバーターおよび非コンバーターの両方に関して計測したパラメーター分散、バイオマーカー変換、およびバイオマーカー平均逆変換濃度値の１変量分析の結果を総括した表である。
【０２７０】
Ｓ２００７／０２５９３７７の図５（本明細書の図１９）は実施例１の基本集団において計測した場合の本明細書に開示した臨床パラメーターおよびバイオマーカーの交差相関分析を総括した表を示す。
【０２７１】
Ｓ２００７／０２５９３７７の図６Ａ〜６Ｃ（本明細書の図２０Ａ〜２０Ｃ）は実施例１の基本集団において計測した場合の本発明の臨床パラメーターおよびバイオマーカーの層化クラスタリングおよび主成分分析（ＰＣＡ）の種々のグラフ表示を示す。
【０２７２】
バイオマーカーの選択およびモデルのビルディング
実施例１の基本集団の特徴を種々の予測的モデル、モデル型、およびモデルパラメーターにおいて考慮し、そしてこれらの式のＡＵＣの結果をＳ２００７／０２５９３７７の図７（本明細書の図２１）に総括した。一般的に、線形判別分析（ＬＤＡ）式が交差有効化下で最も予測性の高い性能を維持していた。
【０２７３】
例示されるＬＤＡモデルとして、以下の係数は下記の形態：
ＬＤ＝係数１＊バイオマーカー１＋係数２＊バイオマーカー２＋係数３＊バイオマーカー３＋・・・・
で表されるそれぞれのＬＤＡモデルの線形判別式（ＬＤ）の項を示す。
【０２７４】
「バイオマーカー１」、「バイオマーカー２」、「バイオマーカー３」・・・という用語は図４において上記提示したそれぞれのパラメーターの変換された値を示し、濃度は一般的に対数変換され、ＤＢＰは平方根関数を用いて変換され、そしてＨＢＡ１Ｃ値はそのまま使用される。変換は１変量規格の違反に関してバイオマーカーを補正するために行った。
【０２７５】
所定の対象に関して該当するＬＤＡ下の５年時間限界内の２型真性糖尿病への移行の事後確率は概ね１／（１＋ＥＸＰ（−１＊ＬＤ）となる。解が＞０．５である場合、対象はコンバーターとしてのモデルにより分類した。
【０２７６】
表６はコホートＡ試料におけるＡＬＬＤＢＲＩＳＫおよび伝統的血液危険因子の選択されたセットに対するＥＬＤＡおよびＬＤＡＳＷＳ分析の結果を示す。
【０２７７】
【表６】
2010525332.tif 000030
モデルの有効化
バイオマーカー選択過程および伏在する予測的アルゴリズムの両方を有効化するために、特徴選択およびアルゴリズム推定の両方を組み込んだ広範な交差有効化を用いた。モデル性能を測定するための２つの共通した交差有効化隙を使用した。リーブワンアウトＣＶは殆ど偏りの無い予測誤差推定をもたらすことが知られているが、推定は高度に変動性であると批評される場合が多い。一方、１０倍交差有効化は変動性を低減するが、誤差推定に偏りを導入する場合がある（Ｂｒａｇａ−Ｎｅｔｏ  ａｎｄ  Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、２００４）。この推定における偏りを低減するために、１０倍交差有効化を１０回反復することにより、訓練試料が無作為に１００回割り算され、試料の９０％よりなる訓練群と試料の残余１０％よりなる被験群が生じるようにした。そのような反復１０倍ＣＶ推定子は低減された分散の観点から選択の全体的誤差推定子として推奨されている（Ｋｏｈａｖｉ，１９９５）。次にモデル性能特性を交差有効化の全１０回に渡って平均した。
【０２７８】
バイオマーカーの重要性は、バイオマーカーの選択をＣＶループ内部で実施したために、全ＣＶ工程においてそれらの出現頻度により特徴を順位付けすることにより推定した。モデルの品質はＲＯＣ曲線下部最大面積を有するモデル、並びに最大面積を有するＲＯＣ曲線の領域の限界（即ち感度プロットの変曲点）における感度および特異性に基づいて評価した。
【０２７９】
Ｓ２００７／０２５９３７７の図８（本明細書の図２２）は実施例１の基本集団において計測および計算した場合のＡＵＣによる主要な１変量、２変量、および３変量のＬＤＡモデルに関するＲＯＣ曲線を示すグラフであり、Ｓ２００７／０２５９３７７の図９（本明細書の図２３）はやはり実施例１の基本集団において計測および計算した場合のＬＤＡステップワイズ選択モデルに関するＲＯＣ曲線をグラフ表示している。各バイオマーカー付加工程におけるモデルＡＵＣおよび赤池の情報量基準（ＡＩＣ）統計値を有する全被験パラメーターの全ＬＤＡフォワード選択セットは、Ｓ２００７／０２５９３７７の図１０（本明細書の図２４）のグラフにおいて、実施例１の基本集団において計測および計算した場合のものとして示す。
【０２８０】
（実施例２）
実施例２は比較可能に選択された基本サブ集団および明確な糖尿病サブ分析を用いた別個の一般的長期集団系試験における本発明の実施を示す。
【０２８１】
実施例１の場合と同様、モデル発見の目的のために、対象を以下の特性：
・コンバーター（Ｃ）：５年以内に糖尿病への移行が起こっているはずである。
・非コンバーター（ＮＣ）：糖尿病の記録を伴うことなくフォローアップ少なくとも８年を有していたはずである。
を有する試料セットから選択した。
【０２８２】
実施例１の場合と同様、全てのそのような対象の「総集団」および選択された「基本集団」のサブ集団の両方を分析した。基本集団は３９歳以上のＡＧＥおよび２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩの参加基準に追加的に合致した総集団内部の全対象よりなるものとした。
【０２８３】
実施例２の試験集団アームの各々を総括した記述的統計値を以下の表７に示す。
【０２８４】
【表７−１】
2010525332.tif 000031
【０２８５】
【表７−２】
2010525332.tif 000032
【０２８６】
【表７−３】
2010525332.tif 000033
【０２８７】
【表７−４】
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【０２８８】
【表７−５】
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ＡＬＬＤＢＲＩＳＫバイオマーカーを実施例２から誘導した試料に関して記載したものと同じ態様においてベースライン試料に対して実施した。
【０２８９】
Ｓ２００７／０２５９３７７の図１１（本明細書の図２５）は実施例２の総集団におけるベースラインにおいて計測および計算した場合の、非コンバーター、コンバーター、および糖尿病集団に渡る、バイオマーカー変換およびバイオマーカー平均逆変換濃度値を包含する、パラメーター分散の１変量ＡＮＯＶＡ分析を総括した表を示す。臨床パラメーターおよび選択されたバイオマーカーの交差相関はＳ２００７／０２５９３７７の図１２（本明細書の図２６）に示す通りであり、これは実施例２の総集団において計測した。
【０２９０】
Ｓ２００７／０２５９３７７の図１３（本明細書の図２７）実施例２の総集団において計測および計算した場合の各バイオマーカー付加工程におけるモデルＡＵＣおよびＡＩＣ統計値を有する被験パラメーターの全ＬＤＡフォワード選択セットのグラフ表示であり、そしてＳ２００７／０２５９３７７の図１４（本明細書の図２８）は同じ集団において本明細書に記載した各バイオマーカー付加工程におけるモデル特性を有する血液媒介バイオマーカー単独（臨床パラメーターを除外）のＬＤＡフォワード選択セットのグラフ表示である。
【０２９１】
（実施例３）
実施例３は前の２つの実施例において得られた結果の間の相違および同様性の検討である。
【０２９２】
図２９は本明細書に開示したＡＬＬＤＢＲＩＳＫバイオマーカーカテゴリに従って実施例１および実施例２において試験した全パラメーターの表による表示である。
【０２９３】
実施例１および２の分類モデル型および基本および総集団の種々のシナリオ下のＡＬＬＤＢＲＩＳＫバイオマーカー選択を総括した表をそれぞれ図１６Ａおよび１６Ｂに示す。
【０２９４】
図３１は実施例１および２の総集団および基本集団の両方に関して計測および計算した場合の全ての潜在的な１変量、２変量、および３変量の組み合わせに関するフィットしたＬＤＡモデルの完全な一覧を更に総括している。図３１に示したデータのグラフ表示は図３２に示す通りであり、これは実施例１の総集団を用いた場合の種々のＡＵＣハードルを満足する総１変量、２変量、および３変量の数およびパーセンテージを示している。
【０２９５】
（実施例４）
９バイオマーカーに基づいた糖尿病リスク評点の例
パラメーターＤは以下の式、即ち：Ｄ＝−１３．５６＊グルコース−０．６２＊ＣＲＰ−０．７０＊インスリン−０．８９＊ＧＰＴ−０．９２＊ＨＳＰＡ１Ｂ＋０．０４＊ＩＧＦＢＰ２＋０．６６＊ＡＤＩＰＯＱ−０．６７＊ＬＥＰ−０．６９＊ＴＲＩＧを用いて計算する。糖尿病リスク評点、即ちＤＲＳは式ＤＲＳ＝ｅｘｐ（Ｄ）／［１＋ｅｘｐ（Ｄ）］により与えられる。
【０２９６】
（実施例５）
平均７．７年の試験期間に渡る実施例１の同じ全体的試験集団において、２７５３個体中１４８人が２型糖尿病に移行した。各コンバーターは非コンバーターと１：２の比（２９６対象）においてマッチした。未関連の対象は試験参加時の年齢および診断年齢または最終フォローアップ来院、耐糖能状態、ＢＭＩ、性別および糖尿病の家族病歴の存在（または非存在）に関してマッチさせた。対象に関するベースライン試験結果（例えばＢＭＩ、年齢、ＳＢＰ、ＤＢＰ、空腹時グルコース、２時間グルコース、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリドおよび血清中インスリン）をバイオマーカー定量に関連して使用した。
【０２９７】
集団の分析は本発明に従って計算した糖尿病リスク評点を用いて実施した。５年未満に糖尿病に移行する最も高いリスクの群であるＥＣは、０．６３のメジアンＤＲＳを有していたのに対し、ＮＣ群は０．３７の評点を有していた（ｐ＜０．０００１）。ＥＣ群から＞５年に移行するＬＣ群を分離することも可能である（ｐ＝０．００８）。即ち、低、メジアン、および高いリスクを有する集団を識別でき、そして移行までの時間を予測できる。
【０２９８】
（実施例６）
ＤＲＳ評点はまたＯＧＴＴに相関しており、そしてこれを予測する場合がある。図１４は糖尿病を予測するように訓練された３つのこのような評点の相関性能を示している。
【０２９９】
識別基準により本明細書において言及した全ての公開物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる。特にＵＳ２００７／０２１８５１９、国際特許出願ＷＯ２００７／０４４８６０、およびＵＳ２００７／０２５９３７７は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０３００】
上記した本発明は理解の明確化の目的のために説明および零時により一部詳細に説明してきたが、当業者の知る通り、特定の些細な変更および改変が実施されることになる。従って、説明および実施例は本発明の範囲を限定するものとみなしてはならない。
【０３０１】
（実施例７）
これは実施例４において記載したアルゴリズムＬＤＡおよび式（ＤＲＳ＝ｅｘｐ（Ｄ）／［１＋ｅｘｐ（Ｄ）］）を用いながらリスクを計算することの説明である。
【０３０２】
マーカー選択
ヒト対象から収集した例示されるデータセットはこのデータセットにおける６３２の観察事例および６５の潜在的血液媒介バイオマーカー（インプット）を包含していた。インプットの数を低減するために、３つの広範なマーカー選択アルゴリズム、即ち：ユニバーサルマーカー選択、網羅的小型モデル検索、および共通の試行錯誤マーカー選択手法のブーツストラップ複製を使用した。ブーツストラップマーカー選択過程は、赤池の情報量基準（ＡＩＣ）およびＨｏｅｔｅｌｌｉｎｇのＴ２に基づいたフォワード、バックワード、およびステップワイズの選択、分散分析に基づいたフィルター、ランダムフォレストフィルター、および固有遺伝子に基づいた線形判別分析を包含していた。これらの選択手法を１００のブーツストラップ複製に対して使用し、そしてマーカー計数値を表にして平均した。モデルサイズを制御するために、マーカー計数値を１／ｋで加重し、ｋはモデルのサイズとした。マーカーは以下の順列試験に基づいてモデリングするために選択し：即ちアルゴリズムアウトプットを順列化し、そして１００のブーツストラップ複製を使用して６つの選択手法の加重マーカー計数値平均を計算した。この過程を２０回反復し、そして加重マーカー計数値平均の９５パーセンタイルをカットオフとして使用することにより無作為を超越して有意に選択されたマーカーを識別した。同様の順列手法を用いることにより無作為とは異なる１変量の特徴および網羅的検索を識別した。
【０３０３】
アルゴリズム構築
上記した通り選択したマーカーを次に組み合わせることにより機能するモデルを与える係数を計算した。ロジスティック回帰および／または線形判別分析を用いることによりそれぞれ最大尤度および最小二乗平均に基づいた係数を推定した。初回は、個体マーカーを十分位数プロットを用いながら線形性に関して評価し、そして強力な逸脱が観察されれば変換を試みた。次に全てのマーカーを包含するモデルを構築し、そして係数を調べることにより全てが必要であるか判定した。マーカー数を低減する能力はインプットの原則的成分の回帰モデル、バックワード選択、およびブーツストラッピング法を使用しながら評価した。残余のパラメーターを用いて２つのモデルアウトプットの各々に関する５０％群メンバーシップの以前の確率において構築した線形モデルであるアルゴリズムを作成した。この加重は、症例および対照（それぞれコンバーターおよび非コンバーターとしても知られている）の数が不均衡である場合に、得られるモデルの感度および特異性を均衡化する場合に有用である。症例は、対照と異なるかを調べるために分析された試料を指す。
【０３０４】
説明目的のために、分析のために得られた切片を伴った選択されたバイオマーカーに関する例示される係数を以下の表８に示す。バイオマーカーに関する変換された値も対象２０３１１（１）および７７８８４（０）の下に示す。
【０３０５】
【表８】
2010525332.tif 000036
リスクの計算
アルゴリズムは、コンバーターの群に属する５０％の以前の確率が症例に当たると仮定した場合の試料（例えば症例または対照）の群メンバーシップに関連する線形予測子、即ちｌｐをもたらした。このｌｐは下記の方程式を用いて０〜１０のスケール上の個体対象に関する好都合な評点（ＤＲＳ）に変換することができる
ＤＲＳ＝１０＊ｅｌｐ／（１＋ｅｌｐ）。
【０３０６】
この評点は特定の以前の確率における変換の絶対リスクに相関している（５０％の特定の確率と仮定）。アルゴリズムを構築するために使用された以前の確率を集団における「症例」の実際のパーセントを反映した確率（その集団の疫学的データに基づく）に変更することは、以下のとおり、切片の項、αを変更することにより線形モデルを効果的にシフトさせる
α’＝α＋ｌｎ（π１／π０）
式中、α’が新しい切片であり、αは５０％の以前値と仮定した場合の切片であり、π１は症例である以前の確率であり、そしてπ０は対照である以前の確率である。残余の係数は同じく留まり、そして新しい線形予測子であるｌｐ’が計算される。これより、リスクは以下の通り計算される
Ｒｉｓｋ＝ｅｌｐ’／（１＋ｅｌｐ’）。
【０３０７】
リスクは対象が症例（コンバーター）となる確率である。例えば、２５％のリスクは同様のＤＲＳを有する者の２５％が５年以内に糖尿病に移行することを示している。
【０３０８】
リスクの例示される計算
表８におけるアルゴリズムＬＤＡ．ＢＷＤに関するリスクを計算するために、以下のバイオマーカー値係数および切片、即ち：切片２６．４５６７、ＡＤＩＰＯＱ係数−０．６６７２４、ＣＨＯＬ係数−２．６６３９３、ＣＲＰ係数０．７０８２１、ＥＮＧ係数−１．１２９９９、ＦＴＨ１係数０．７１１８０９、ＧＬＵＣＯＳＥ係数１７．４６３１１、ＧＰＴ係数１．０８７７４５、ＨＢＡ１Ｃ係数１２．０５８１６、ＩＮＳＵＬＩＮ係数６６５９５４、ＬＥＰ係数０．６９６５８７、ＰＬＡＴ係数−０．９９９７１、ＴＲＩＧ係数０．８４６５４６、およびＶＣＡＭ１係数０．９９５９２４を使用した。
【０３０９】
２対象に関して、表８に示した変換バイオマーカー値（計測された濃度）、ｌｐおよび評点を以下の通り計算し、そして表９に示した。
ｌｐ＝（ＡＤＩＰＯＱ＊−０．６６７２４）＋（ＣＨＯＬ＊−２．６６３９３）＋（ＣＲＰ＊０．７０８２１）＋（ＥＮＧ＊−１．１２９９９）＋（ＦＴＨ１＊  ０．７１１８０９）＋（ＧＬＵＣＯＳＥ＊１７．４６３１１）＋（ＧＰＴ＊１．０８７７４５）＋（ＨＢＡ１Ｃ＊１２．０５８１６）＋（ＩＮＳＵＬＩＮ＊６６５９５４）＋（ＬＥＰ＊０．６９６５８７）＋（ＰＬＡＴ＊−０．９９９７１）＋（ＴＲＩＧ＊０．８４６５４６）＋（ＶＣＡＭ１＊０．９９５９２４）＋−２６．４５６７  
ＤＲＳ＝１０＊ｅｌｐ／（１＋ｅｌｐ）
【０３１０】
【表９】
2010525332.tif 000037
リスクを計算するために、分析されている対象がメンバーである集団の疫学的データを鑑みながら以前の予測性をシフトさせた。この例においては、以前の予測性は１２．５％シフトし；そして以下の方程式を使用したところ得られた新しい切片（α’）は−２８．４０２６となる
α’＝α＋ｌｎ（π１／π０）。
【０３１１】
新しい切片を使用すれば調節された線形予測子（ｌｐ’）およびリスクが以下の方程式を用いて計算される。リスク評点は表１２に示す。
ｌｐ＝（ＡＤＩＰＯＱ＊−０．６６７２４）＋（ＣＨＯＬ＊−２．６６３９３）＋（ＣＲＰ＊０．７０８２１）＋（ＥＮＧ＊−１．１２９９９）＋（ＦＴＨ１＊  ０．７１１８０９）＋（ＧＬＵＣＯＳＥ＊１７．４６３１１）＋（ＧＰＴ＊１．０８７７４５）＋（ＨＢＡ１Ｃ＊１２．０５８１６）＋（ＩＮＳＵＬＩＮ＊６６５９５４）＋（ＬＥＰ＊０．６９６５８７）＋（ＰＬＡＴ＊−０．９９９７１）＋（ＴＲＩＧ＊０．８４６５４６）＋（ＶＣＡＭ１＊０．９９５９２４）＋−２４．５１０８
Ｒｉｓｋ＝ｅｌｐ’／（１＋ｅｌｐ’）
【０３１２】
【表１０】
2010525332.tif 000038
（実施例８）
実施例８は比較可能に選択された基本サブ集団および明確な糖尿病サブ分析を用いた拡張された一般的長期集団系試験における本発明の実施を示す。
【０３１３】
実施例１の場合と同様、モデル発見の目的のために、対象を以下の特性：
・コンバーター（Ｃ）：５年検査までの糖尿病への移行。
・非コンバーター（ＮＣ）：糖尿病の記録を伴うことなくフォローアップ少なくとも５年を有していたはずである。
を有する試料セットから選択した。
【０３１４】
実施例１の場合と同様、全てのそのような対象の「総集団」および選択された「基本集団」のサブ集団の両方を分析した。基本集団は３９歳以上のＡＧＥおよび２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩの参加基準に追加的に合致した総集団内部の全対象よりなるものとした。
【０３１５】
実施例８において使用された拡張された総集団試験アームを総括した記述的統計値を以下の表１１に示す。
【０３１６】
【表１１−１】
2010525332.tif 000039
【０３１７】
【表１１−２】
2010525332.tif 000040
【図１】
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【図２−１】
2010525332.tif 000042
【図２−２】
2010525332.tif 000043
【図５−１】
2010525332.tif 000044
【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
2010525332.tif 000047
【図６−３】
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【図６−４】
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【図６−５】
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【図６−６】
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【図６−７】
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【図６−８】
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【図６−９】
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【図６−１０】
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【図６−１１】
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【図６−１２】
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【図６−１３】
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【図６−１４】
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【図６−１５】
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【図６−１６】
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【図６−１７】
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【図６−１８】
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【図７−１】
2010525332.tif 000064
【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
2010525332.tif 000067
【図７−５】
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【図７−６】
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【図７−７】
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【図７−８】
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【図７−９】
2010525332.tif 000072
【図７−１０】
2010525332.tif 000073
【図７−１１】
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【図７−１２】
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【図７−１３】
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【図７−１４】
2010525332.tif 000077
【図７−１５】
2010525332.tif 000078
【図７−１６】
2010525332.tif 000079
【図７−１７】
2010525332.tif 000080
【図７−１８】
2010525332.tif 000081
【図７−１９】
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【図７−２０】
2010525332.tif 000083
【図７−２１】
2010525332.tif 000084
【図７−２２】
2010525332.tif 000085
【図７−２３】
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【図７−２４】
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【図７−２５】
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【図７−２６】
2010525332.tif 000089
【図７−２７】
2010525332.tif 000090
【図７−２８】
2010525332.tif 000091
【図７−２９】
2010525332.tif 000092
【図７−３０】
2010525332.tif 000093
【図７−３１】
2010525332.tif 000094
【図７−３２】
2010525332.tif 000095
【図７−３３】
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【図７−３４】
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【図７−３５】
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【図７−３６】
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【図７−３７】
2010525332.tif 000100
【図７−３８】
2010525332.tif 000101
【図７−３９】
2010525332.tif 000102
【図７−４０】
2010525332.tif 000103
【図８】
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【図９】
2010525332.tif 000105
【図１１】
2010525332.tif 000106
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2010525332.tif 000110
【図３６】
2010525332.tif 000111
【図３８−１】
2010525332.tif 000112
【図３８−２】
2010525332.tif 000113
【図３８−３】
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【図３８−４】
2010525332.tif 000115
【図３８−５】
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【図３８−６】
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【図３８−７】
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【図３８−８】
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【図３８−９】
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【図３８−１０】
2010525332.tif 000121
【図３８−１１】
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【図３８−１２】
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【図３８−１３】
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【図３８−１４】
2010525332.tif 000125
【図３８−１５】
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【図３８−１６】
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【図３８−１７】
2010525332.tif 000128
【図３８−１８】
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【図３８−１９】
2010525332.tif 000130
【図３８−２０】
2010525332.tif 000131
【図３８−２１】
2010525332.tif 000132
【図３９−１】
2010525332.tif 000133
【図３９−２】
2010525332.tif 000134
【図３９−３】
2010525332.tif 000135
【図４０−１】
2010525332.tif 000136
【図４０−２】
2010525332.tif 000137
【図４０−３】
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【図４１−１】
2010525332.tif 000139
【図４１−２】
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【図４１−３】
2010525332.tif 000141
【図４２−１】
2010525332.tif 000142
【図４２−２】
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【図４２−３】
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【図４３−１】
2010525332.tif 000145
【図４３−２】
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【図４３−３】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４４−３】
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【図４５−１】
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【図４５−２】
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【図４５−３】
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【図４５−４】
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【図４６−１】
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【図４６−２】
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【図４６−３】
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【図４６−４】
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【図４７−１】
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【図４７−２】
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【図４７−３】
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【図４７−４】
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【図４８−１】
2010525332.tif 000163
【図４８−２】
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【図４８−３】
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【図４８−４】
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【図４９−１】
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【図４９−２】
2010525332.tif 000168
【図４９−３】
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【図４９−４】
2010525332.tif 000170
【図５０−１】
2010525332.tif 000171
【図５０−２】
2010525332.tif 000172
【図５０−３】
2010525332.tif 000173
【図５０−４】
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【図５１】
2010525332.tif 000175
【図３】
2010525332.tif 000176
【図４】
2010525332.tif 000177
【図１０】
2010525332.tif 000178
【図１６】
2010525332.tif 000179
【図１７】
2010525332.tif 000180
【図１８】
2010525332.tif 000181
【図１９】
2010525332.tif 000182
【図２０−１】
2010525332.tif 000183
【図２０−２】
2010525332.tif 000184
【図２０−３】
2010525332.tif 000185
【図２１】
2010525332.tif 000186
【図２２】
2010525332.tif 000187
【図２３】
2010525332.tif 000188
【図２４】
2010525332.tif 000189
【図２５】
2010525332.tif 000190
【図２６】
2010525332.tif 000191
【図２７】
2010525332.tif 000192
【図２８】
2010525332.tif 000193
【図２９】
2010525332.tif 000194
【図３０−１】
2010525332.tif 000195
【図３０−２】
2010525332.tif 000196
【図３１】
2010525332.tif 000197
【図３２】
2010525332.tif 000198
【図３３】
2010525332.tif 000199
【図３４】
2010525332.tif 000200
【図３５】
2010525332.tif 000201
【図３７−１】
2010525332.tif 000202
【図３７−２】
2010525332.tif 000203
【図３７−３】
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【国際調査報告】
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