(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィンゴリモド、
官能基を有さないアクリレート感圧接着剤、並びに、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、乳酸ラウリル、及びグリセロールモノオレエート、並びにそれらの組合せから成る群から選択される化合物を含む活性薬層、並びに
バッキング層
を含むパッチ剤。
【請求項２】
前記フィンゴリモドが、前記活性薬層の０．０５重量％以上２５重量％以下で存在する、請求項１記載のパッチ剤。
【請求項３】
前記活性薬層が、透過促進剤を含む、請求項１に記載のパッチ剤。
【請求項４】
前記フィンゴリモドが、フィンゴリモド遊離塩基またはその塩である、請求項１記載のパッチ剤。
【請求項５】
前記フィンゴリモド塩が：フィンゴリモドＨＣｌ、フィンゴリモドＨＢｒ、フィンゴリモドマレイン酸塩、フィンゴリモドフマル酸塩及びその組合せから成る群から選択される、請求項４記載のパッチ剤。
【請求項６】
対象の皮膚に適用される請求項１〜５のいずれかに記載のパッチ剤。
【請求項７】
フィンゴリモドの局所１日投与量が、適用後２日間以上、０．０００１〜５．０ｍｇ／日の範囲である、請求項１記載のパッチ剤。
【請求項８】
パッチ剤は、適用後３〜７日間、０．０００１〜５．０ｍｇ／日の範囲である、フィンゴリモドの１日投与量を送達するように構成される、請求項１記載のパッチ剤。
【請求項９】
前記活性薬層がポリビニルピロリドンを含む、請求項１記載のパッチ剤。
【請求項１０】
前記活性薬層がカチオン性ポリマーを含む、請求項１記載のパッチ剤。
【請求項１１】
フィンゴリモドが、活性薬層の２重量％以上の量で存在する、請求項１記載のパッチ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の規定により、２０１３年１０月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／８９０，０６６号（この開示は、参照することにより、本明細書中に組み入れられるものとする）の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
神経細胞は、電気シグナル、または活動電位を、ミエリンと呼ばれる脂肪質絶縁物質中に包まれたアクソンと呼ばれる長繊維に送ることにより伝達している。多発性硬化症（ＭＳ）は、脳及び脊髄の神経アクソン周囲の脂肪質ミエリン鞘が損傷し、アクソンの脱髄及び瘢痕をもたらす疾病である。ＭＳは、脳及び脊髄の神経細胞の互いに伝達する能力に影響する。ＭＳでは、身体自身の免疫系が、ミエリンを攻撃して損傷を負わせる。ミエリンが失われるとき、アクソンは、もはや効率的に電気シグナルを伝達できない。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体のモジュレーターを、炎症疾患及び自己免疫状態の治療用に開発した。例えば、フィンゴリモド（ａ．ｋ．ａ．ＦＴＹ７２０）と名付けられた２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物は、免疫抑制活性を有するスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストである。フィンゴリモドは、真菌Ｉｓａｒｉａ   ｓｉｎｃｌａｉｒｉｉのミリオシン（ａ．ｋ．ａ．ＩＳＰ−１）代謝物由来である。フィンゴリモドは、スフィンゴシンの構造類似体であり、細胞内で、スフィンゴシンキナーゼによりリン酸化される。フィンゴリモドは、リンパ節内のリンパ球の補足により作用し、リンパ球が、身体の他の領域、例えば、それらがそれらの根底にある多発性硬化症などの自己免疫応答で役割を果たし得る中枢神経系に移動することを妨げる。フィンゴリモドは、ミエリン抗原特異的ＣＤ４  Ｔ細胞及びＩＦＮ−γタイプ１ヘルパーＴ細胞を、リンパ節内に補足し、これらのＴ細胞の神経アクソン周囲のミエリン鞘の損傷のないＣＮＳ内への湿潤を減少させる能力のため、ＭＳの治療に効果的であると考えられる。
【発明の概要】
【０００４】
局所用スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬製剤を提供する。経皮製剤の態様は、局所用送達媒体、例えば、粘着剤層及びバッキング層を含む局所用パッチ剤と併用して、ある量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含む。対象に、例えば、多発性硬化症、増殖過剰皮膚疾患、例えば、乾癬、ざ瘡、その他の様な免疫系障害などの疾病状態の対象を治療するため、治療効果量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を局所的に送達する方法も提供する。パッケージ化された局所製剤、かかる製剤を含むキット、及びかかる製剤の製造方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】本発明の態様の局所用パッチ製剤の模式図を示す。
【図２】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用パッチ製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図３】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用パッチ製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図４】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用パッチ製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図５Ａ】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用ゲル製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図５Ｂ】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用ゲル製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図６Ａ】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用ゲル製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図６Ｂ】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用ゲル製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図７Ａ】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用ゲル製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【図７Ｂ】下記の実験の項でより詳細に記載した様々な局所用ゲル製剤に対して実施した経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
局所用スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬製剤を提供する。経皮製剤の態様は、局所用送達媒体、例えば、粘着剤層及びバッキング層を含む局所パッチ剤と併用して、ある量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含む。対象に、例えば、多発性硬化症、増殖過剰皮膚疾患、例えば、乾癬、ざ瘡、その他の様な免疫系障害などの疾病状態の対象を治療するため、治療効果量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を局所的に送達する方法も提供する。パッケージ化された局所製剤、かかる製剤を含むキット、及びかかる製剤の製造方法も提供する。
【０００７】
本発明をより詳細に記載する前に、本発明が、記載される特定の実施形態に限定されず、もちろん、それ自体、変わり得ることを理解すべきである。本発明の範囲は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみ記載する目的のためであることも理解するべきであり、限定されるべきでない。
【０００８】
値の範囲が提供される場合、文脈上、明らかに別段の指示がない限り、下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限の間にある各値及びその規定範囲内の規定された、または間にある他の値は、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、該より小さい範囲内に含まれ得、該規定範囲内のいずれかの特に除外された限定を条件として、本発明内にも包含される。該規定範囲が、１つまたは両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外される範囲も、本発明中に含まれる。
【０００９】
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び化学的用語は、本発明が属する分野の当業者により、共通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または均等ないずれもの方法及び材料も、本発明の実践または試験で使用できるが、代表的な例証となる方法及び材料を、ここに記載する。
【００１０】
いずれもの出版物の引用は、出願日前の開示であり、本発明が、先行発明によるかかる出版物に先行する権利を与えられないという承認と解釈するべきでない。さらに、提供される出版物の日付は、独立して、確認される必要がある実態の発行日と異なり得る。
【００１１】
なお、本明細書及び添付の請求の範囲に使用されるとき、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。さらになお、請求の範囲は、いずれかの選択される要素を除外するように記載され得る。従って、この文は、請求の範囲の列挙、または「否定的」限定の使用に関して、「単独で」、「のみ」などのような排除的用語の使用のために先行する記載として役割を果たすものとする。
【００１２】
本開示を読むとき、当業者に明らかであるように、本明細書に記載及び例証される個別の実施形態の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱しないで、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に区別または合わせ得る個別の構成要素及び特徴を有する。いずれかの列挙される方法を、列挙されるイベントの順で、または論理的に可能な他の順で実行できる。
【００１３】
本発明をさらに説明するとき、該局所製剤の実施形態は、先ず、より詳細に記載されるだろう。その後、該方法の実施形態が、より詳細に記載される。次に、パッケージ化された製剤、キット、及び経皮製剤の製造方法の実施形態が、より詳細に記載される。
【００１４】
局所製剤
上記要約したように、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の局所製剤を提供する。本明細書で使用されるとき、「局所的」という語は、活性薬の局所的皮膚及び全身治療薬送達のいずれかまたは両方を表すために使用される。従って、局所製剤は、活性薬の局所のみの送達を提供する製剤であり得る。あるいは、局所製剤は、活性薬の全身送達を提供する製剤であり得る。局所製剤は、活性薬の局所及び全身送達の両方を提供する製剤でもあり得る。
【００１５】
該活性薬成分は、１つ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含み得る。本明細書で使用されるとき、「スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト」活性薬は、細胞の１つ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体と結合する、及びその細胞により応答を引き起こしてもよいいずれかの化合物または物質の組成物であり得る。例えば、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストは、スフィンゴシン−１−リン酸受容体１（Ｓ１Ｐ１）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体２（Ｓ１Ｐ２）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体３（Ｓ１Ｐ３）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体４（Ｓ１Ｐ４）、またはスフィンゴシン−１−リン酸受容体５（Ｓ１Ｐ５）、またはそのいずれかの組合せと結合する化合物または物質の組成物であり得る。「活性薬」は、生物（ヒトまたは動物）に投与されるとき、所望の薬理及び／または生理作用を誘発する化合物または物質の組成物を意味する。本明細書中の活性薬は、局所的スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト及びその薬剤的に許容可能な塩、塩基、エステル、アミド、誘導体、多形体またはプロドラッグである。
【００１６】
特定の態様では、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物、その誘導体及び／またはその塩である。例えば、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬は、１つ以上のＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５と結合する２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール化合物（またはその塩）である。１つの態様では、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬は、フィンゴリモドまたはその塩である。フィンゴリモド遊離塩基は、構造：
【化１】
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を有する。
【００１７】
該活性薬は、遊離塩基または塩として、局所製剤中に存在し得る。該活性薬が、塩として存在する場合、該塩は、異なり得る。場合によっては、該塩は、塩化物、臭化物、マレイン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マンデル酸塩、アジピン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、（＋）ショウノウ酸塩、（＋）ショウノウ−１０−スルホン酸塩、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、ケイ皮酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン−１，２−二スルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルタル酸塩、ＤＬ−乳酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、受賞者、サリチル酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩またはその混合物から選択される。対象の特定のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬としては：フィンゴリモドＨＣｌ、フィンゴリモドＨＢｒ、フィンゴリモドマレイン酸塩及びフィンゴリモドフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、フィンゴリモド塩酸塩の多形体などのかかる薬物の多形体も対象となる。場合によっては、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬は、局所製剤中、単独または活性薬のみである。
【００１８】
局所製剤は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を、ヒト対象などの哺乳類対象の角化皮膚表面または粘膜表面などの局所部位に送達するため処方される組成物である。角化皮膚表面は、対象の皮膚部位、すなわち、動物の身体の外側被覆または外皮の部位を意味する。粘膜表面は、口の内側、鼻の内側、その他などの粘膜を含む対象の部位を意味する。該製剤が、かかる部位への送達用に作成される一方、それらは、該薬物、例えば、上記の局所及び／または全身送達を提供し得る。
【００１９】
本発明の経皮送達製剤は、局所部位への送達用に処方されるので、それらは、それ用に処方される局所部位と生理的に適合するように処方される。従って、それ用に処方される標的の角化皮膚表面または粘膜表面と接触するとき、該送達組成物は、たとえあったにしても、局所用途に不適切な送達組成物の使用を行うことになる実質的生理応答（炎症または刺激）を引き起こさない。
【００２０】
本発明の送達組成物は、局所送達媒体成分中に含まれるある量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含む。該送達媒体成分は、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬でない該送達組成物の一部を表す。
【００２１】
本発明の局所製剤の送達媒体成分は、要望により変わり得、所与の送達媒体成分の特定の成分は、少なくとも部分的に、該特定の組成物の性質により依存するだろう。対象の送達組成物としては、ローション剤（定量用量または滴剤、スプレーローション剤、その他を含む外用向きの懸濁剤または乳剤の形態の不溶性物質を含む液体）及び液剤、ゲル剤（分散相が、ゼリーなどの半固体物質を得る分散媒体と配合するコロイド剤）、泡剤、クリーム剤（軟性固体または粘性液体）及び軟膏剤（柔らかい脂肪様の製剤）などの半固体製剤、リニメント剤または香油、油剤、ペースト剤、コロジオン、他、及び局所用パッチ剤などの固体処方物が挙げられる。従って、対象の送達媒体成分としては、水中油（Ｏ／Ｗ）及び油中水（Ｗ／Ｏ）タイプの乳剤、乳製剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、血清、散剤、マスク、パック、スプレー剤、エアロゾル剤、スティック剤、及びパッチ剤が挙げられるが、これらに限定されない。対象の製剤は、１つ以上の好適な賦形剤を含んでもよく、所与の製剤で用いられ得る賦形剤としては、Ｌｏｙｄ，Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ  Ｅｄ．，（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｂ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｖｏｌ  １〜３  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９０；ａｎｄ  Ｒ．Ｉ．Ｍａｈａｔｏ，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，２０１２），Ｌ．Ｈ．Ｋｉｒｃｉｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂ．Ｂｉｋｏｗｓｋｉ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｓｕｐｐｌ．Ｊａｎ．２０１２），ｐｐ．３〜１８に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
局所用パッチ剤は、特定の実施形態の対象である。局所用パッチ剤は、対象の皮膚表面に局所的に投与するとき、活性薬を、対象に局所的または経皮的に送達するために構成される局所製剤である。該製剤は、２つ以上の層を含み得、該２つ以上の層は、少なくとも、粘着マトリックス及びバッキングを含み得る。特定の実施形態では、該２つ以上の層を、該製剤を対象に局所的に投与するとき、該対象に、治療効果量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の持続送達を提供するように構成する。
【００２３】
「持続送達」は、該局所用パッチ剤を、持続時間（例えば、複数日の期間）、対象の皮膚部位に適用するとき、対象に、該活性薬の治療効果量を提供するように処方することを意味する。例えば、持続時間は、２日以上（すなわち、４８時間以上）などの１日以上（すなわち、２４時間以上）、例えば、４日以上（すなわち、９６時間以上）などの３日以上（すなわち、７２時間以上）または６日以上（すなわち、１４４時間以上）を含む５日以上（すなわち、１２０時間以上）、または８日以上（すなわち、１９２時間以上）などの７時間以上（すなわち、１６８時間以上）、または９日以上（すなわち、２１６時間以上）、または１０日以上（すなわち、２４０時間以上）、または１４日以上（すなわち、３３６時間以上）である時間であり得、上記範囲のいずれかの場合の上限は、２０日、例えば１８日など、例えば１４日を含む１５日、例えば１２日など、例えば、１０日または９日、例えば７日である。場合によっては、該持続時間は、２〜７日、例えば３〜７日などの２〜８日である。「治療効果量」は、適用の持続時間中、例えば、適用７日以内に、対象の皮膚部位に適用するとき、該処方物が、所望の治療活性を提供、例えば、被治療の疾病の１つ以上の症状の少なくとも軽減をする活性薬の全身量を提供することを意味する。
【００２４】
特定の実施形態では、該製剤は、持続時間（例えば、上記持続時間）にわたって、０．０００１ｍｇ／日以上、例えば、持続時間にわたって０．００１ｍｇ／日以上、持続時間にわたって０．００５ｍｇ／日以上、持続時間にわたって０．０１ｍｇ／日以上、持続時間にわたって０．０５ｍｇ／日以上、持続時間にわたって０．１ｍｇ／日以上、持続時間にわたって０．５ｍｇ／日以上を含む、持続時間にわたって０．２５ｍｇ／日以上、例えば、持続時間にわたって１．５ｍｇ／日以上など、または持続時間にわたって２ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって２．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって３ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって３．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって４ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって４．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって５．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって６ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって６．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって７ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって７．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって８ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって８．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって９ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって９．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１０ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１０．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１１ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１１．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１２ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１２．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１３ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１３．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１４ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１４．５ｍｇ／日以上、または持続時間にわたって１５ｍｇ／日以上である活性薬の標的投薬量の送達を提供し、これらの範囲の上限は、２５ｍｇ／日以下、例えば２０ｍｇ／日以下などであり得る。場合によっては、該製剤は、３日以上、例えば、３〜７日の期間、０．１５〜３．０ｍｇ／日などの０．１〜５．０ｍｇ／日を含む０．０１〜５．０ｍｇ／日を含む０．００１〜５．０ｍｇ／日などの０．０００１〜５．０ｍｇ／日の１日投与量を提供するように構成する。
【００２５】
例えば、該製剤は、１日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇ、例えば、３日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇを含む２日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇなど、または７日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇを含む５日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇ、例えば、１０日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇなど、または１４日間以上で０．０００１ｍｇ〜５ｍｇの範囲である活性薬の１日投与量を送達するように構成され得、上記範囲のいずれかのいくつかの場合の上限は、２０日、例えば１８日など、例えば、１４日を含む１５日、例えば１２日など、例えば、１０日または９日である。該活性薬の治療効果量の送達が観察される持続期間は、変わり得、場合によっては、１日以上（すなわち、２４時間以上）、例えば、３日以上（すなわち、７２時間以上）を含む２日以上（すなわち、４８時間以上）など、例えば、４日以上（すなわち、９６時間以上）、または５日以上（すなわち、１２０時間以上）、または６日以上（すなわち、１４４時間以上）、または７日以上（すなわち、１６８時間以上）、または８日以上（すなわち、１９２時間以上）、または９日以上（すなわち、２１６時間以上）、または１０日以上（すなわち、２４０時間以上）、または１４日以上（すなわち、３３６時間以上）であり、上記範囲のいずれかのいくつかの場合の上限は、２０日、例えば１８日など、例えば、１４日を含む１５日、例えば１２日など、例えば、１０日または９日である。
【００２６】
全身送達用途では、場合によって、該製剤は、所与の期間にわたって、０．２〜１ｍｇ／日、例えば、０．２５〜０．５ｍｇ／日を含む、０．１５〜２ｍｇ／日などの０．１〜５ｍｇ／日の範囲の活性薬の投薬量を送達するように構成され、該期間は、いくつかの場合、２〜１５日、例えば、３〜１０日を含む３〜１４日、例えば、３〜７日などの範囲であり得る。
【００２７】
局所送達用途では、局所用量は、全身的用量より少なくあり得、すなわち、皮膚の限局的な面積のための局所用量は、皮膚の同じ標的面積を使用して送達することになる全身的用量より、例えば、１０〜１００倍など、１０〜１０，０００倍少なくあり得る。さらに他の実施形態では、もし、該局所送達部位が、比較的より大きな面積であるならば、該送達用量は、該面積に比例し得る。例えば、もし、該局所用量が、０．１ｍｇ／ｃｍ２であるならば、２０００ｃｍ２の大きな面積を治療する用量は、２００ｍｇであり得る。局所のための期間は、１日複数回であり得る。局所送達用途では、場合によって、該製剤を、所与の期間にわたって、０．００５〜１ｍｇ／日、例えば、０．０１〜０．５ｍｇ／日を含む０．００１〜２ｍｇ／日などの０．０００１〜５ｍｇ／日の範囲の活性薬の投薬量を送達するように構成し、該期間は、場合によっては、２〜１５日、例えば、３〜７日などの３〜１０日を含む、３〜１４日の範囲であり得る。
【００２８】
実際の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）が変わり得る一方、場合によって（例えば、下記実施例の項で報告される皮膚透過アッセイを用いて測定したとき）、０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、例えば、０．１μｇ／ｃｍ２／時以上、など、０．２μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．３μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．４μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．５μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．６μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．７μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．８μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．９μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．０μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．１μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．２μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．３μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．４μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．５μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．６μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．７μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．８μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．９μｇ／ｃｍ２／時以上、または２．０μｇ／ｃｍ２／時以上の皮膚透過速度は、該製剤を、持続期間中、対象の皮膚部位に適用するとき、該製剤により提供され、これらの範囲のいずれかの上限は、５μｇ／ｃｍ２／時以下、例えば、４μｇ／ｃｍ２／時以下、例えば、２μｇ／ｃｍ２／時を含む、３μｇ／ｃｍ２／時以下などであり得る。例えば、該局所用製剤を、１日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、例えば、３日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上を含む、２日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、または７日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上を含む、５日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、例えば、１０日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上など、または１４日間以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上の活性薬の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を示すように構成し得る。該活性薬の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）は、該製剤を、該対象の皮膚部位に適用する持続期間にわたって変わり得、上記の皮膚透過速度を有し得る。該製剤を、全身送達用に構成するいくつかの場合では、該製剤を、３〜１４日、例えば、３〜７日を含む、３〜１０日などの２〜１５日の範囲の期間、０．１〜３．０μｇ／ｃｍ２／時、例えば、０．２〜２．０μｇ／ｃｍ２／時を含む０．０８〜４μｇ／ｃｍ２／時などの０．０５〜５μｇ／ｃｍ２／時の範囲の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を提供するように構成する。該製剤を、局所送達用に構成するいくつかの場合では、該製剤を、３〜１４日、例えば、３〜７日を含む、３〜１０日などの２〜１５日の範囲の期間、０．１〜３．０μｇ／ｃｍ２／時、例えば、０．２〜２．０μｇ／ｃｍ２／時を含む０．０８〜４μｇ／ｃｍ２／時などの０．０５〜５μｇ／ｃｍ２／時の範囲の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を提供するように構成する。
【００２９】
特定の実施形態では、該局所用パッチ製剤を、該製剤を、上記の持続期間、対象の皮膚部位に適用する際、対象に活性薬の累積送達量（本明細書中、累積皮膚透過量（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｘ）とも呼ぶ）を提供するように処方する。場合によっては、該持続期間にわたって、該経皮製剤を、１μｇ／ｃｍ２以上、例えば、１５０μｇ／ｃｍ２以上を含む１００μｇ／ｃｍ２以上、または２００μｇ／ｃｍ２以上、または２５０μｇ／ｃｍ２以上、または３００μｇ／ｃｍ２以上、または３５０μｇ／ｃｍ２以上、または４００μｇ／ｃｍ２以上、または４５０μｇ／ｃｍ２以上、または５００μｇ／ｃｍ２以上、または５５０μｇ／ｃｍ２以上、または６００μｇ／ｃｍ２以上、または６５０μｇ／ｃｍ２以上、または７００μｇ／ｃｍ２以上、または７５０μｇ／ｃｍ２以上、または８００μｇ／ｃｍ２以上、または８５０μｇ／ｃｍ２以上、または９００μｇ／ｃｍ２以上、または９５０μｇ／ｃｍ２以上、または１０００μｇ／ｃｍ２以上の該活性薬の累積送達量を提供するように構成する。全身送達を提供するいくつかの場合では、該経皮製剤を、３〜１０日、例えば、３〜７日を含む、３〜１４日などの２〜１５日の範囲の期間、７．０〜７２０μｇ／ｃｍ２、例えば、１０〜３５０μｇ／ｃｍ２を含む、５．７５〜１３５０μｇ／ｃｍ２などの２．４〜１８００μｇ／ｃｍ２の累積送達量を提供するように構成する。局所送達を提供するいくつかの場合では、該経皮製剤を、３〜１０日、例えば、３〜７日を含む、３〜１４日などの２〜１５日の範囲の期間、７．０〜７２０μｇ／ｃｍ２、例えば、１０〜３５０μｇ／ｃｍ２を含む、５．７５〜１３５０μｇ／ｃｍ２などの２．４〜１８００μｇ／ｃｍ２の累積皮膚透過量（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｘ）を提供するように構成する。
【００３０】
場合によっては、該製剤を、該対象への該製剤の適用の時間から測定したとき、１２時間以下を含む１８時間以下などの２４時間以下以内に、該対象に、治療薬の１日投与量（例えば、上記のような）を提供するように構成する。かかる場合、適用時から測定した２４時間で、該製剤から該対象に送達された活性薬量は、特定の実施形態では、０．２〜２．０ｍｇ／日を含む、０．１５〜３．０ｍｇ／日などの０．１〜５．０ｍｇ／日の範囲であり得る。特定の場合、適用時から測定した２４時間での該活性薬皮膚透過量（ｆｌｕｘ）は、特定の実施形態では、０．０８〜１．５μｇ／ｃｍ２／時などの０．０５〜２．０μｇ／ｃｍ２／時の範囲であり得る。場合によっては、局所部位への該製剤の投与後の最初の２４時間中に観察される皮膚透過量（ｆｌｕｘ）は、次の２４時間中に観察されるものより、例えば、２０％以上を含む、１０％以上などの５％以上の量少ない。これらの場合、該活性薬が、適用領域の部位領域に残存しているので、該製剤を、該活性薬の局所送達を提供するように構成してもよい。
【００３１】
該パッチ製剤の大きさ（すなわち、面積）は、変わり得るが、該対象への該活性薬の治療効果量の所望の持続送達を提供するのに十分な範囲内である。特定の実施形態では、該製剤の大きさは、該活性薬の所望の経皮透過（ｆｌｕｘ）速度及び標的投薬量の観点から選択される。例えば、もし、該経皮透過速度（ｆｌｕｘ）が、０．５μｇ／ｃｍ２／時であり、該標的投薬量が、０．５ｍｇ／日であるならば、該経皮製剤を、約４０ｃｍ２の面積を有するように構成し得る。または、例えば、もし、該経皮透過速度（ｆｌｕｘ）が、０．５μｇ／ｃｍ２／時であり、該標的投薬量が、１ｍｇ／日であるならば、該経皮パッチ剤を、約８０ｃｍ２の面積を有するように構成し得る。特定の実施形態では、該製剤は、該製剤が、５ｃｍ２〜１００ｃｍ２を含む４ｃｍ２〜１５０ｃｍ２などの２ｃｍ２〜２００ｃｍ２、または１０ｃｍ２〜８０ｃｍ２、または１０ｃｍ２〜６０ｃｍ２の範囲である面積を有するように寸法を有する。場合によっては、該経皮製剤は、２０〜４０ｃｍ２の面積を有する。
【００３２】
該製剤の該活性薬層（例えば、粘着マトリックス層）は、厚さが変わり得る。いくつかの実施形態では、該製剤は、該対象への該活性薬の治療効果量の所望の持続送達を提供するのに十分な範囲内の厚さを有する。特定の実施形態では、該製剤の厚さは、該活性薬の所望の経皮送達速度及び該標的投薬量の観点から選択される。場合によって、該活性薬層の厚さは、１０μｍ〜３００μｍを含む、１０μｍ〜４００μｍなどの１０μｍ〜５００μｍ、または１０μｍ〜２５０μｍ、または１０μｍ〜２００μｍ、または２０μｍ〜２００μｍ、または２０μｍ〜１５０μｍ、または３０μｍ〜１５０μｍ、または４０μｍ〜１５０μｍ、または４０μｍ〜１２５μｍの範囲である。特定の場合、該活性薬層は、５０μｍ〜１２０μｍの厚さを有する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、該活性薬層は、実質的に、水に不溶性である。水に不溶性とは、１週間以上を含む、３日以上などの１日以上、または２週間以上、または１日〜６ヶ月、例えば、１週間〜１ヶ月（１週間など）を含む１週間〜３ヶ月などの１ヶ月以上の期間、一定量の水（例えば、該活性薬層の重量の５００倍）中に浸漬してもよく、有意な溶解を示さない、例えば、実質的に観察される溶解がない、例えば、０．１％以下の溶解などの０．２％以下の溶解を意味する。
【００３４】
本開示の実施形態に従った局所用パッチ製剤の態様は、それらが、貯蔵安定であることである。所蔵安定であるとは、該製剤が、該活性薬の活性の有意な分解及び／または有意な低下なく、持続期間貯蔵され得ることを意味する。特定の実施形態では、該製剤は、無菌条件下、２５℃で維持したとき、２年以上、例えば、３年以上、他を含む１年以上などの６ヶ月以上安定である。場合によって、少なくとも１ヶ月間、約６０℃における該製剤中の活性薬の初期量に対する貯蔵後の該製剤中の活性薬量の比は、９２％以上を含む、９１％以上などの９０％以上、または９５％以上を含む、９４％以上などの９３％以上、またはそれ以上である。
【００３５】
図１は、本発明の実施形態に従った局所用パッチ剤の実施形態の断面図を示す。いくつかの実施形態では、該製剤は、例えば、図１に示すような、活性薬層２、バッキング層１及び剥離ライナー３を含む。これらの層の各々を、これから、より詳細に説明する。
【００３６】
活性薬層
上記に概説したとおり、本明細書に記載の経皮製剤は活性薬層を含む。「活性薬」とは、所望の薬理的または生理的効果を誘発する化学化合物を意味し、治療的に有効または予防的に有効な薬物を含む。「活性薬」という語は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、類似体、多形体、溶媒和物、水和物などを含む薬剤的に許容可能な誘導体及び類似体を含むが、これらに限定されない。場合によっては、活性薬層は１つの活性薬（すなわち、単一活性薬）を含む。対象の活性薬層は粘着性マトリックスのようなマトリックス中に存在する規定量の活性薬成分を含む。活性薬成分は、例えば、上述のような１つ以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを含んでもよい。
【００３７】
活性薬層に存在する活性薬量は変化してもよい。場合によっては、活性薬量は０．３ｍｇ〜３ｇ、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（例えば、３〜５００ｍｇを含む２ｍｇ〜７５０ｍｇ）を含む０．８ｍｇ〜２ｇの範囲でよい。場合によっては、活性薬層（例えば、粘着性マトリックス層）中の活性薬の重量％は０．０１％〜２５％、例えば、０．３％〜１５％を含む０．２％〜２０％の範囲である。例えば、粘着性マトリックス中の活性薬の重量％は、０．０５％以上、例えば、０．５％以上、１％以上または２％以上を含む０．１％以上であってもよく、その場合、そのような例では、重量％は１０％以下、例えば、５％以下を含む７．５％以下でもよい。特定の実施形態では、活性薬の重量％は粘着性マトリックスの０．０５〜１０重量％の範囲である。
【００３８】
上記要約したように、活性薬層は１つ以上の活性薬を含む。よって、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬は製剤中に存在する唯一の活性薬であってもよい。これらの実施形態では、製剤は実質的に他の活性薬を含まない。例えば、上述のとおり、活性薬はフィンゴリモドであってもよく、これらの例ではフィンゴリモドは製剤中に存在する唯一の薬物であってよい。他の実施形態では、活性薬層は２つまたはそれ以上の活性薬を含んでもよい。いくつかの場合では、活性薬層は２つの活性薬、または３つの活性薬、または４つの活性薬、または５つの活性薬、またはそれ以上を含む。例えば、活性薬層は２つの活性薬、例えば、第１活性薬と第２活性薬を含んでもよい。２つまたはそれ以上の活性薬を含む実施形態では、例えば、上述のとおり活性薬の１つはスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト（例えば、フィンゴリモド）である。
【００３９】
上記要約したように、活性薬層はマトリックスに規定量の活性薬を含む。特定の実施形態では、マトリックスは粘着性マトリックスである。マトリックスは高分子材料を含んでもよい。粘着性マトリックスのための好適なポリマーとしては、これらに限定されないが、ポリウレタン、アクリレート、スチレンブロック共重合体、シリコーンなどが挙げられる。例えば、粘着性マトリックスとしては、アクリレートポリマー、ポリシロキサン  、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブロックポリマー及び、それらの組合せなどが含まれてもよいが、これらに限定されない。
【００４０】
好適なスチレンブロック共重合体系粘着剤としては、これらに限定されないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー（ＳＥＢＳ）、及びそのジブロック類似体が挙げられる。
【００４１】
望ましい構造（例えば、使用中に活性薬層が皮膚に接触するように製剤が構成される構造）では、活性薬層（例えば、粘着性マトリックス）は感圧粘着剤を含んでもよい。用語「感圧粘着剤」、「自己粘着剤」及び「自己膠着性粘着剤」は、加圧して粘着材と表面を密着させたときに粘着接合を形成する粘着剤を意味する。場合によっては、粘着剤の１つで、粘着剤の活性化に溶媒、水または熱が不要である。感圧粘着剤の特定の実施形態では、結合強度は表面に粘着剤を塗布するために使用する加圧量に比例する。
【００４２】
粘着性マトリックスの感圧粘着剤としてはアクリレートポリマーが挙げられるが、これに限定されない。アクリレートポリマーとしては、「ソフト」モノマーまたは「ハード」モノマーまたはそれらの組合せの種々のモノマーのコポリマーを挙げることができる。ソフトモノマーは相対的に低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有することが特徴で、アクリル酸ｎ−ブチル、２−エチルヘキシルアクリレート及びアクリル酸イソオクチルのような例が挙げられるが、これらに限定されない。ハードモノマーは、相対的に高いＴｇをもつことが特徴で、スチレン、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸メチルのような例が挙げられるが、これらに限定されない。アクリレートポリマーは、二元重合体  （例えば、２種類のモノマーから作られる）、三元重合体（例えば、３種類のモノマーから作られる）、または四元重合体  （例えば、４種類のモノマーから作られる）、またはより多種類のモノマーから作られる共重合体で構成される場合がある。アクリレートポリマーは架橋及び非架橋ポリマーを含む場合がある。ポリマーは、所望の架橋ポリマーを提供するために架橋剤で架橋される場合がある。
【００４３】
アクリレートポリマーを製造するモノマーは、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリル酸エステル、共重合が可能な第２級モノマーまたは官能基などを有するモノマーから選択される少なくとも２つまたはそれ以上の成分を含む。対象のモノマー（例えば、「ソフト」及び「ハード」モノマー）としては、これらに限定されるものではないが、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル  、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリロニトリル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチルなどが挙げられる。アクリル粘着性モノマーの更なる例としては、Ｓａｔａｓの「Ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ」，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  ｐｐ．  ３９６−４５６  （Ｄ．  Ｓａｔａｓ，  ｅｄ．），  Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８９）に記載されており、本開示は参照することにより本明細書に組み入れられるものとする。いくつかの商業的供給源から入手可能なアクリル粘着剤は、商品名ＡＲＯＳＥＴ、ＤＵＲＯＴＡＫ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ、ＧＥＬＶＡ及びＮＥＯＣＲＹＬで販売されている。
【００４４】
いくつかの実施形態では、活性薬粘着層は、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−９３０１（Ｈｅｎｋｅｌ）、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−９００Ａ（Ｈｅｎｋｅｌ）などからなる群から選択された製剤と同じ、または実質的に同じ製剤である感圧粘着剤を含んでもよい。本明細書で使用する「実質的に同じ」という語は、アクリレートポリマーの有機溶媒溶液で、本明細書に記載したとおりの機能を提供する製剤を意味する。活性薬層は、単一の感圧粘着剤、あるいは、２つまたはそれ以上の感圧粘着剤の組合せを含んでもよい。場合によっては、感圧粘着剤は粘着性マトリックスの１０〜９５重量％（例えば、２０〜９０重量％）から構成してもよく、２０〜８０重量％、または２０〜７０重量％、または３０〜７０重量％、または３０〜６０重量％が含まれる。
【００４５】
透過促進剤
特定の実施形態では、活性薬層は透過促進剤を含む。透過促進剤は被験者の皮膚による活性薬の吸収を容易にする可能性がある。透過促進剤は経皮吸収促進剤と称されてもよい。
【００４６】
透過促進剤としては、以下に限定されるものではないが、例えば、これに限定されないが、オレイルアルコール及びラウリルアルコールなどの１２〜２２個の炭素原子を有する飽和または不飽和高級アルコールなどの脂肪族アルコール；例えば、これに限定されないが、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びパルミチン酸などの脂肪酸；例えば、これに限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル；例えば、これに限定されないが、トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩及びジイソプロパノールアミンなどのアルコールアミン；例えば、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖及び還元オリゴ糖などの多価アルコールアルキルエーテルであって、多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素原子数が好ましくは６〜２０個であり；例えば、限定されないが、アルキル基部分の炭素原子数が６〜２０個であり、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２−）の数が１〜９個であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル及びポリオキシエチレンオレイルエーテル；例えば、これに限定されないが、６〜１８の炭素原子をもつ脂肪酸のグリセロールエステルなどのグリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）であり、グリセリドはモノグリセリド（すなわち、エステル結合によって１つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、エステル結合によって２つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、エステル結合によって３つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子）またはそれらの組合せであり、グリセリドを形成する脂肪酸成分としては、これに限定されないが、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわち、ステアリン酸）及びオレイン酸が含まれ；多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体；及びそれらの組合せを挙げることができる。
【００４７】
透過促進剤の更なるタイプとしては、これらに限定されないが、乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられる。透過促進剤の具体例としては、これらに限定されないが、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）及びソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）、乳酸ラウリルなどの乳酸エステル、ラウリン酸メチル、カプロイル乳酸  、ラウラミドジエタノールアミン（ＬＤＥＡ）、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−４ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、ラウリル−ピログルタメート（ＬＰ）、ソルビタンモノラウレート及びエタノールの単独または１つ以上の組合せが挙げられる。興味深いのは、界面活性剤型活性薬の透過性を促進するよう調整された透過促進剤である。そのような透過促進剤の例としては、半極性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ブタンジオール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールジメチルエーテル及びジメチルイソソルビドなどと、イソプロピルミリステート、オレイン酸、ラウリルラクタートなどの界面活性剤との組合せが挙げられる。
【００４８】
いくつかの場合において、粘着性マトリックスは、１％〜２５％（ｗ／ｗ）、例えば、１％〜１５％（ｗ／ｗ）または１％〜１０  ％（ｗ／ｗ）を含む１％〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で透過促進剤を含有する。ある場合において、粘着性マトリックスは３％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）、または７％（ｗ／ｗ）、または９％（ｗ／ｗ）の量で透過促進剤を含有する。
【００４９】
追加的成分
いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスはＰＶＰを含む。「ＰＶＰ」または「ポリビニルピロリドン」という語は、モノマー単位としてＮ−ビニルピロリドンを含有するホモポリマーまたはコポリマーのいずれかを表す。ＰＶＰポリマーはホモポリマーＰＶＰ、コポリマー酢酸ビニルビニルピロリドンでもよい。ホモポリマーＰＶＰは、ポビドン、ポリビドン、ポリビドナム（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）、ポリビドナム可溶型、ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）を含む種々の表示の下に医薬品工業では公知である。コポリマー酢酸ビニルビニルピロリドンは、コポリビドン（Ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎ）、コポリビドン（Ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、コポリドナム（Ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）として医薬品工業では公知である。用語「可溶性」は、ＰＶＰに関して使用する場合、ポリマーは水に溶解し、通常実質的に架橋結合はなく、約２，０００，０００未満の分子量を有していることを意味する。可溶性ＰＶＰの量と種類は異なってもよい。場合によっては、ＰＶＰは、ポリマーマトリックスの総重量に対して、１〜約４０重量％、例えば、１〜約２０重量％の量で存在する。場合によっては、ＰＶＰは、５，０００〜１００，０００ダルトン、７，０００〜５４，０００ダルトンを含む２，０００〜１，１００，０００ダルトンの分子量を有する。ポリマーは、例えば、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＣＬＭ））のようには架橋結合してもよい。薬物再結晶化を抑制するポリビニルピロリドン、例えば、ＰＶＰ−ＣＬＭ、ＰＶＰ  Ｋ１７、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０は吸湿性を有し、粘着剤の摩耗所要時間を改良し、物性、例えば低温流れ、タック、皮膜引張強さを改善する。
【００５０】
ある実施形態において、組成物は、不揮発性溶媒（すなわち、アセトン、イソプロパノールまたは水と比較して不揮発性であるが、なお若干の揮発性を示す溶媒）、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ベンジルアルコールを含んでもよい。不揮発性溶媒は、組成物の１〜約３０重量％、例えば、３〜１５重量％を含む２〜２０重量％の量で組成物中に存在してもよい。
【００５１】
局所用パッチ剤としては、任意選択で１つ以上の抗酸化剤、例えば、これに限定されないが、トコフェロール及び誘導体（例えば、トコフェロールアセテートまたはトコフェロールポリエチレングリコールスクシナート）、アスコルビン酸及び誘導体（例えば、アスコルビルパルミテート）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、メタ重硫酸塩及び誘導体などを挙げることができる。抗酸化剤は、場合によっては、製剤の０．００１〜５．０重量％の範囲で任意の簡便な量で存在してもよい。
【００５２】
望ましい場合、組成物は１つ以上のフィラーを更に含んでもよい。対象のフィラーとしては、これらに限定されるものではないが、金属酸化物（例えば酸化亜鉛、酸化チタン）、金属塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛）、ケイ酸化合物（例えば、カオリン、タルク、ベントナイト、エーロシル、含水シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、金属水酸化物（例えば、水酸化アルミニウム）が挙げられる。存在する場合、そのようなフィラーは粘着性マトリックス成分の１〜７５重量％、例えば、２〜５０重量％であってもよい。
【００５３】
多層構造
上記要約したように  、本明細書に記載の経皮製剤は多層構造を有する。多層構造とは、製剤が２つまたはそれ以上の異なる層を含み、その場合製剤中の異なる層の総数が２つまたはそれ以上、例えば、３つまたはそれ以上の場合があることを意味し、４つまたはそれ以上、例えば５つまたはそれ以上が含まれる。場合によっては、異なる層の数は２〜５層、例えば、２〜３層を含む２〜４層の範囲でよい。例えば、経皮製剤は粘着性マトリックスとバッキングを有してもよい。本明細書で記載されているように、製剤の各層の厚さは、要望通り、同じでも異なっていてもよい。
【００５４】
バッキング
上記要約したように、経皮製剤はバッキング（例えば、支持層）を含んでもよい。バッキングは、被験者の所望の局所部位と密着させることが可能な程度に柔軟性があってもよい。バッキングは、活性薬を吸収しない材料、また活性薬を経皮製剤のバッキング側から放出させない材料から製造してもよい。対象のバッキング材料は閉塞性（すなわち、不透過性）、半閉塞性または通気性（透過性）であってもよい。バッキングとしては、不織布、織布、フィルム（シートを含む）、箔、多孔質体、発泡体、紙、複合材、不織布または生地上でフィルムをラミネート加工することによって得られる複合材料、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
不織布としては、ポリオレフィン樹脂（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン）、ポリエステル樹脂（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート）、レーヨン、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリウレタン、ポリアクリル酸樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー、及びそれらの組合せが挙げられ得るが、これらに限定されない。生地としては、綿、レーヨン、ポリアクリル酸樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール及びその組合せが挙げられ得るが、これらに限定されない。フィルムとしては、以下に限定されるものではないが、例えば、ポリオレフィン樹脂、例えば、ポリエチレン（低密度ポリエチレンと高密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ）を含む）及びポリプロピレン；ポリアクリル酸樹脂、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸エチル；ポリエステル樹脂、例えば、ポリエチレンテレフタラート、ポリクロロトリフルオロエチレン、アクリロニトリルアクリル酸メチルコポリマー、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート；ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、ポリスルホン、及びそれらの組合せが挙げられ得る。対象の箔としては金属箔、例えばアルミ箔などが挙げられる。紙としては、樹脂含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシンペーパー、合成紙、及びそれらの組合せが挙げられ得るが、これらに限定されない。複合材料としては、上述の不織布または生地の上に上述の薄膜を貼り合わせることよって得られた複合材料が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、バッキングにはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステルが含まれる。
【００５６】
バッキングのサイズは変わり得、場合によっては、バッキングは所望の局所標的部位を覆うようにサイズ設定される。いくつかの実施形態では、バッキングは２〜１００ｃｍ、例えば４〜５０ｃｍの長さと、２〜１００ｃｍ、例えば４〜５０ｃｍの幅を有している。
【００５７】
いくつかの実施形態では、バッキング層は水に不溶性である。水に不溶性とは、バッキング層は１日以上、または３日以上、または５日以上、例えば１週間以上、あるいは１ヶ月以上を含む２週間以上の期間、水に浸漬されてもよいことを意味し、溶解しても、例えば、観察可能な溶解がないことを示す。
【００５８】
バッキング層は活性薬層の表面と接触していてもよい。例えば、製剤は、活性薬層の１つの表面が塗布と同時に皮膚に接触するように構成される場合、バッキングは活性薬層の反対の表面と接触する。
【００５９】
剥離ライナー
いくつかの実施形態では、剥離ライナーは活性薬層（すなわち、粘着性マトリックス）の上、具体的にはバッキング層から遠位（すなわち、反対側）にある活性薬層の表面上に提供される。剥離ライナーは、経皮製剤の使用前に活性薬層の保護を容易にし得る。ある場合において、剥離ライナーは、粘着性マトリックスが剥離ライナー上に保持されることなく粘着性マトリックスから除去されるように構成される。
【００６０】
剥離ライナーは任意の簡便な材料であってよく、代表的な剥離ライナーとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンなどのポリエステルが挙げられる。ある実施形態において、剥離ライナーには、例えば、ポリエチレン被覆上質紙、ポリオレフィン被覆グラシンペーパー、ポリエチレンテレフタラート（ポリエステル）フィルム、ポリプロピレンフィルムなどの片面をシリコーン処理で処理することによって調製されてもよい被覆基材が含まれる。ある例においては、剥離ライナーはシリコーン処理を施したポリエステルフィルムを含む。
【００６１】
粘着剤オーバーレイ
任意選択で、皮膚に適用した際に組成物の粘着力を増大させるために粘着剤オーバーレイを使用することができる。粘着剤オーバーレイとしては、例えば、多孔性、非多孔性、閉塞性または通気性バッキング材などのバッキング材の上に存在する粘着剤の層が挙げられる。粘着剤オーバーレイの寸法は、所望の機能性を提供するように選択され、場合によっては、該活性薬製剤上に塗布したときに、粘着剤オーバーレイが該活性薬製剤の１つ以上の側面を、いくらかの距離に広がるように、寸法が選択される。場合によっては、粘着剤オーバーレイの面積は活性薬製剤の面積を５％以上、例えば２０％以上を含む１０％以上上回る。使用中に粘着剤オーバーレイは、患者、介護者によって実施してもよく、または、キットに組み込むことができる。
【００６２】
製造方法
また、本開示の態様は、上述の局所用パッチ剤などの局所用組成物の製造方法も包含する。特定の実施形態では、該方法は、活性薬層前駆体組成物とスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを混合し、活性薬層−スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト混合物を製造することを含む。いくつかの場合では、活性薬層前駆体組成物は粘着性マトリックスであり、よって、該方法は、粘着性マトリックスとスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストを混合して、粘着性マトリックス−スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト混合物を製造することを含む。ある例において、該方法は、更に粘着性マトリックス−スフィンゴシン−１リン酸受容体アゴニスト混合物をバッキングに塗布することを含む。かかる方法には更に、バッキングの反対側の粘着性マトリックス側に剥離ライナーを塗布することも含まれる。ある場合において、粘着性マトリックス−スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト混合物を最初にバッキングに塗布し、続いて剥離ライナーを塗布してしてもよい。他の実施形態では、粘着性マトリックス−スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト混合物は、最初に剥離ライナーに塗布し、次いでバッキングに塗布する。ある例において、経皮製剤の製造方法には更に、包装材料の中に経皮製剤を配置することが含まれる。包装材料に経皮製剤を配置した後の包装材料の密封も該方法に含めてもよい。
【００６３】
ゲル製剤
上記のように、他の対象の局所製剤はゲル製剤である。ゲル製剤では、ゲル製剤（すなわち、ゲル組成物）中に存在する活性薬量は変化してもよい。場合によっては、ゲル組成物中の活性薬の重量％は０．０１〜２５％、例えば、０．２５〜１５％を含む０．２〜２０％の範囲である。例えば、ゲル組成物中の活性薬の重量％は０．０５％以上（例えば、０．２５％以上、または５％以上を含む０．１％以上）、または．７５％以上（例えば、１％以上、２％以上）、その場合は、そのような例では、重量％は１０％未満（例えば、５％以下を含む７．５％以下）であってもよい。特定の実施形態では、活性薬の重量％はゲル組成物の０．２５〜２％の範囲である。
【００６４】
活性薬に加えて、ゲル製剤はゲル送達媒体成分を含み、ゲル送達媒体は水溶性ゲル送達媒体であってもよく、非水溶性ゲル送達媒体でもよい。対象の水溶性ゲル送達媒体（すなわち、ヒドロゲル送達媒体）は、活性薬に加えて、少なくとも水溶性高分子量物質、例えば、水溶性高分子ゲルと水を含む媒体である。対象の水溶性高分子量物質は水溶性高分子を含み、その場合、対象の高分子としては、これらに限定されるものではないが、ゼラチン、澱粉、寒天、マンナン、アルギン酸、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、デキストリン、メチルセルロース、ナトリウムメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースゴム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アカシア、タラカントゴム、カラヤゴム、でんぷんアクリレートコポリマーまたは他のでんぷんアクリル酸ナトリウムグラフトコポリマーが挙げられる。有機または無機架橋剤を用いたこれらの架橋産物のみならずこれらの金属塩も対象物である。具体的には、架橋剤は対象のヒドロゲル組成物に含まれてもよく、実例となる架橋剤としては、これらに限定されるものではないが、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシ酢酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化アルミニウム三水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、アルミニウムアンモニウムスルフェート及び塩化カルシウムが挙げられる。これらの水溶性高分子は、ヒドロゲル組成物に使用される他の出発原料の特性と特徴を引き出すのに使用することができ、実際には単独または２つまたはそれ以上の組合せで使用してもよい。粘着性ゲル中に存在する水溶性高分子量物質量は変化してもよく、いくつかの例で、０．５〜２０重量％、例えば２〜１５重量％の範囲であり、架橋剤量は、存在しても０．０１〜２重量％、例えば、０．０３〜１重量％を包含する０．０２〜１．５重量％の範囲でもよい。
【００６５】
いずれかの簡便水を、水分成分として使用してもよいが、主題発明の多くの実施形態で好適な蒸留水またはイオン交換水が対象である。ヒドロゲル媒体組成物中に存在する水分量はヒドロゲル組成物に望ましい物性を付与するのに十分な量である。水分量は、使用した特定の高分子量物質によって異なり、ヒドロゲル組成物の水分量は、場合によっては２５重量％以上、例えば３０重量％以上の水分でもよい。例えば、水量は２５〜９０％、例えば、３０〜５０％を包含する２０〜８０％の範囲でもよい。
【００６６】
所望する場合、ゲル送達媒体は保水剤を更に含んでもよい。水分保持剤または保水剤は、組成物ベースの含水量が組成物の貯蔵及び使用中に一定を維持し、仮に一定でなくても実質的に一定を維持するように組成物に含有する水の蒸発を最小限に減少させることができるいずれかの薬剤である。１つ以上の水分保持剤を組成物に用いてもよく、その場合、組成物の水分保持剤の量は、いくつかの例で１〜４０重量％、例えば、３〜３０重量％の範囲でもよい。好適な水分保持剤または保水剤の例としては、これらに限定されないが、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールなどの１つ以上の多価または多価アルコールまたは糖またはアルコールが挙げられる。
【００６７】
前述の成分に加えて、通常の局所用製剤で使用される種々の添加剤は、例えば、カオリン、ベントナイト及び二酸化チタンなどの無機物；パラベンなどの防腐剤；アニオン性、カチオン性、非イオン性界面活性剤；塩化アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウムなどの金属アルミニウム架橋剤；ホホバ油、ヒマシ油などの油；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；リンゴ酸、酒石酸、ジイソプロパノールアミンなどのｐＨ調節剤；エタノールなどのアルコール；ヒアルロン酸、アロエ抽出物、尿素などの水分保持剤；その他の香料、着色剤を含め、必要に応じて適切に配合されてもよい。組成物のｐＨは、典型的には生理的に許容可能な範囲のもので、ｐＨは、場合によっては、ｐＨ３．０〜８．０、例えばｐＨ４．０〜７．０であり得る。
【００６８】
ある実施形態においては、該製剤は、持続期間（例えば、上記のような持続期間）にわたる０．０００１ｍｇ／日以上、例えば、持続期間にわたる０．００５ｍｇ／日以上を包含する持続期間にわたる０．００１ｍｇ／日以上、例えば、持続期間にわたる０．０１ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる２ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる２．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる３ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる３．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる４ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる４．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる５．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる６ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる６．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる７ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる７．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる８ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる８．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる９ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる９．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１０ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１０．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１１ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１１．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１２ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１２．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１３ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１３．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１４ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１４．５ｍｇ／日以上、または持続期間にわたる１５ｍｇ／日以上である活性薬の目標投与量の送達を提供し、その場合、これらの範囲の上限は２５ｍｇ／日以下であって、例えば、２０ｍｇ／日以下、例えば、１０ｍｇ／日を包含する１５ｍｇ／日であってもよい。場合によっては、製剤は、３〜１０日（例えば、３〜７日）を含む３〜１４日などの２〜１５日の期間で、１日の投与量が、０．００５〜２ｍｇ／日（例えば、０．０１〜１ｍｇ／日）を含む、例えば０．００１〜５ｍｇ／日などの０．０００１〜１０ｍｇ／日を提供するように構成される。
【００６９】
実際の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）は、場合によっては、持続期間、対象の皮膚部位に適用されるときに、例えば、０．２μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．３μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．４μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．５μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．６μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．７μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．８μｇ／ｃｍ２／時以上、または０．９μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．０μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．１μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．２μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．３μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．４μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．５μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．６μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．７μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．８μｇ／ｃｍ２／時以上、または１．９μｇ／ｃｍ２／時以上、または２．０μｇ／ｃｍ２／時以上を包含する０．１μｇ／ｃｍ２／時以上のような０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上の皮膚透過速度が製剤によって提供され、その場合、これらのいずれの範囲の上限も５μｇ／ｃｍ２／時以下、例えば、４μｇ／ｃｍ２／時（例えば、２μｇ／ｃｍ２／時を包含する３μｇ／ｃｍ２／時）であってもよい。例えば、局所製剤は、例えば、１日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、例えば、２日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上の活性薬皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を示すように構成されてもよく、３日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、または５日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上（７日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時、例えば、１０日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上、または１４日以上で０．０５μｇ／ｃｍ２／時以上を含む）が包含される。活性薬の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）は、該製剤が対象の皮膚部位に適用される持続期間にわたり変化してもよく、また、上述のような皮膚透過速度を有してもよい。場合によっては、製剤は、２〜１５日の範囲の期間、例えば３〜１４日（例えば３〜７日を含む３〜１０日）で０．０５〜５μｇ／ｃｍ２／時、例えば、０．０８〜４μｇ／ｃｍ２／時の範囲の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を提供するように構成され、０．１〜３．０μｇ／ｃｍ２／時、例えば、０．２〜２．０μｇ／ｃｍ２／時が含まれる。
【００７０】
特定の実施形態では、該製剤を、対象の皮膚部位に、上述のような持続期間、適用する場合に対象に対し活性薬の累積送達量（明細書では累積皮膚透過量（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｘ）と呼ぶ）を提供するように製剤が構成される。場合によっては、持続期間にわたり、製剤は、１５０μｇ／ｃｍ２以上、または２００μｇ／ｃｍ２以上、または２５０μｇ／ｃｍ２以上、または３００μｇ／ｃｍ２以上、または３５０μｇ／ｃｍ２以上、または４００μｇ／ｃｍ２以上、または４５０μｇ／ｃｍ２以上、または５００μｇ／ｃｍ２以上、または５５０μｇ／ｃｍ２以上、または６００μｇ／ｃｍ２以上、または６５０μｇ／ｃｍ２以上、または７００μｇ／ｃｍ２以上、または７５０μｇ／ｃｍ２以上、または８００μｇ／ｃｍ２以上、または８５０μｇ／ｃｍ２以上、または９００μｇ／ｃｍ２以上、または９５０μｇ／ｃｍ２以上、または１０００μｇ／ｃｍ２以上を包含する１００μｇ／ｃｍ２以上のような１μｇ／ｃｍ２以上の活性薬の累積送達量を提供するように構成される。場合によっては、製剤は、２〜１５日、例えば、３〜１４日（３〜１０日、例えば、３〜７日を含む）で２．４〜１８００μｇ／ｃｍ２、例えば、５．７５〜１３５０μｇ／ｃｍ２（７．０〜７２０μｇ／ｃｍ２、例えば、１０〜３５０μｇ／ｃｍ２を含む）の累積透過量（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｘ）を提供するように構成される。
【００７１】
方法
局所用組成物の使用方法は、例えば持続期間、対象に活性薬を送達することを包含する。ある実施形態において、局所用組成物（例えば、本明細書に記載したような経皮パッチ剤）を該対象の皮膚に適用し、持続期間、適用した局所用組成物を該対象の皮膚の上で保持し、該対象に活性薬を送達することが方法に含まれる。上述のとおり、局所用組成物が局所パッチ剤の場合は局所用組成物が粘着性マトリックスを含み、それによって、ある例では任意の追加的構成要素（例えば、オーバーレイ、ドレッシングなど）なしに適用した後、該対象の皮膚に粘着して持続期間、該対象の皮膚上で製剤が保持された。
【００７２】
該活性薬は、対象の標的症状（例えば、有用性の節で記載されたような）の該対象を治療するために、治療的に有効な量で持続期間、該対象に送達されてもよい。「治療すること」または「治療」は、該対象が患う症状の関連兆候を最小限抑制または寛解することを意味し、その場合、抑制または寛解は、パラメータ、例えば治療対象の症状に関連する兆候の最小限の等級の減少を指す広い意味で使用される。よって、治療は、症状が完全に抑制（例えば、発生を予防した）、または停止（例えば、該対象はもはや症状を経験することがないように終結した）される状態も包含する。よって、治療は症状の予防と管理の両方を含む。
【００７３】
該方法の実施で本明細書に開示した局所用組成物を、対象に局所的に適用することができる。例えば、局所用組成物をいずれかの都合良い局所部位（例えば、皮膚部位）に適用し得る。適用は、活性薬層を該対象の皮膚部位に接触させることを含み得る。対象の局所部位は角質化した皮膚部位を含み、従って、該対象の腕、脚部、胴、お尻、腹部、臀部を含むが、これらに限定されない。投与後に該製剤によって被覆される表面積は、所望の活性薬投与量を供給するのに十分な面積である。例えば、局所用組成物が局所パッチ剤の場合にパッチ剤は、粘着性マトリックスが１０〜１００ｃｍ２、１０〜８０ｃｍ２、１０〜６０ｃｍ２を含む１０〜１５０ｃｍ２などの１０〜２００ｃｍ２のサイズの範囲の皮膚面積に接触するように構成され得る。いくつかの場合では、粘着性マトリックスは、４０ｃｍ２の皮膚面積に接触する。
【００７４】
該局所用組成物は、例えば、所望の活性薬量を送達するために、持続期間、適用されている局所部位で保持しておいてもよい。場合によっては、製剤を適用部位に保持しておく期間は、１日以上（すなわち、２４時間以上）、例えば、２日以上（すなわち、４８時間以上）、例えば、３日以上（すなわち、７２時間以上）、例えば、４日以上（すなわち、９６時間以上）、または５日以上（すなわち、１２０時間以上）、または６日以上（すなわち、１４４時間以上）、または７日以上（すなわち、１６８時間以上）、または８日以上（すなわち、１９２時間以上）、または９日以上（すなわち、２１６時間以上）、または１０日以上（すなわち、２４０時間以上）、または１４日以上（すなわち、３３６時間以上）である。場合によっては、該経皮用組成物を、２〜８日、例えば、３〜７日の期間、適用部位に保持する。
【００７５】
主題方法の実施では、該局所用組成物を、所定の期間、例えば治療対象の症状の経過において、単回または複数回投与してもよく、所定期間で複数の製剤を投与する場合は、投与スケジュールは毎日、毎週、毎月などでもよい。該局所用組成物を、望ましい期間（例えば、期間全体で被験者に目標用量の活性薬を送達するのに十分な期間）で皮膚部位に適用した後、組成物を皮膚部位から除去してもよい。新しい経皮用組成物を同じまたは異なる皮膚部位に適用してもよい。例えば、経皮送達では、先の塗布部位での皮層刺激及び／または皮膚感作の発生の可能性を減らすために新しい局所用組成物を異なる皮膚部位に適用してもよい。あるいは、局部局所送達では新しい局所用組成物を同じ皮膚部位に適用してもよい。所望する場合、重複投薬を用いてもよく、例えば、最初の薬用量をまだ適用している間に２回目を適用する。重複期間、すなわち、２つの異なる投薬を同時に皮膚に適用する期間は変化してもよく、場合によっては、１〜４８時間、例えば、６〜３６時間（例えば、１２〜２４時間）でもよい。重複期間がない場合でも、新たな投与部位のパッチ剤からの拡散が最大送達または定常送達に達する間に、送達が継続している投与部位として角質層に沈積した残余の活性薬があってもよい。
【００７６】
本発明の態様は、治療的に有効な量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を対象に局部局所的または経皮的に送達する方法を含む。「治療効果量」とは、例えば、以下で概説のとおり、治療対象の症状を基底する兆候または機序の低減、抑制または予防を提供する、例えば、皮膚、血漿または他の内部身体組織または体液におけるレベルを意味する。
【００７７】
主題の送達方法は、特定の実施形態では治療レベルのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を提供する。いくつかの実施形態では、経皮送達は、望ましい期間、例えば０．５時間〜１週間の期間にわたり治療レベルのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を提供する。特定の実施形態では、治療的有効量のスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の経皮送達が長期にわたる治療レベルのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を提供し、その場合、治療レベルのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬が持続期間にわたり個体内に比較的一定にとどまる。「比較的一定」レベルは、所定の期間で３０％以下（例えば、１０％（例えば５％以下）を含む１５％のような２０％以下を含む２５％以下）で変化するレベルである。持続期間とは、３時間以上、例えば２日以上（例えば、１日〜１週間のような０．５日〜２週間の期間）の期間を意味する。
【００７８】
特定の実施形態では、該主題の方法は、診断工程を含む。個体を、いずれかの都合良いプロトコルを使用して、該主題の方法が必要な状態であると診断し得る。加えて、個体に、例えば、彼らが多発性硬化症、皮膚科学的皮膚増殖疾患などを患っていて該主題の方法が必要であることを知らせてもよい。標的症状の診断または評価は、いずれかの都合良い診断プロトコルを使用して実施することができる。多発性硬化症の診断方法としては、疾患の確認、特性化、神経系（例えば、脳）障害の日付決定に時々用いられる１つ以上の磁気共鳴画像プロトコル、インパルスの動きが正常または遅過ぎるかを決定するために神経によって伝達されるインパルスを評価する電気生理学試験、多発性硬化症の存在を示唆する細胞または異常な化学物質（例えば、抗体）を同定するために脳及び脊髄を囲む流体を評価する脳脊髄液試験が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
特定の実施形態では、かかる方法は更に、活性薬（例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト）の投与を含む治療プロトコルの有効性を評価することが含まれてもよい。治療の有効性評価は、いずれかの都合の良いプロトコルを使用して実施してもよく、例えば、いくらかの改善が見られるかどうかを決定するために１つ以上の診断プロトコル（上述のような）を実施する。
【００８０】
場合によっては、対象の標的症状に特異的な１つ以上の更なる治療法を併用して、経皮製剤を投与してもよい。従って、標的症状を治療するために経皮製剤を単独で使用してもよく、あるいは、他の治療形態の補助として使用してもよい。
【００８１】
多発性硬化症の治療用フィンゴリモドＨＣｌの非経口投与は、例えば、フィンゴリモドＨＣｌが経口的に投与された対象に致命的なウィルス感染、皮膚癌及び黄斑水腫などの有害事象（ＡＥ）と関係する。該主題方法に従った、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の経皮送達は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬が対象に投与される速度でより正確な制御を提供する。さらに、該主題方法は、投与期間中に活性薬のより一定した全身的濃度を提供し、それによって、投与経路に関係するＡＥの根拠となり得る、経口投与したフィンゴリモドＨＣｌで観察される変化（フィンゴリモドのリン酸化（活性化）形態では、４５％及び、非リン酸化フィンゴリモドでは２０％）による相当なピークを回避することができる。
【００８２】
従って、特定の態様では、発明の経皮送達方法は結果的に、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬（例えば、フィンゴリモドＨＣｌ）の腸管外（例えば、経口）投与経路と比較して有害事象（例えば、ウィルス感染、皮膚癌または黄斑水腫）の発生率が減少する。例えば、該主題方法では、経口投与したスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬（例えば、フィンゴリモドＨＣｌ）と比較して、有害事象の発生率が５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５０％、７５％以上のように減少する結果になり得る。本明細書で使用される活性薬は、増殖抑制作用を示すが、驚くべきことに、皮膚病の有害事象の顕著な発生なしに、前述の局所用組成物を局所的に投与することができる。
【００８３】
下記有用性の節で概説したように、発明の方法と装置は、免疫系疾患（例えば、多発性硬化症）、高増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、にきび、皮膚癌など）を含む種々の症状の治療に用途を見出す。
【００８４】
いくつかの実施形態では、主題の送達方法は、免疫系疾患を治療する、例えば、免疫系疾患の頓挫療法に好適である。他の実施形態では、主題の送達方法は、免疫系疾患の発生を予防する。いくつかの実施形態では、主題の送達方法は、１つ以上の免疫系疾患の兆候を低減または除去する。該免疫系疾患は、自己免疫不全（例えば、多発性硬化症）を含めて、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬（例えば、フィンゴリモド）が有効な任意の免疫系疾患でもよいことが理解されよう。
【００８５】
主題の送達方法による治療に好適な個体としては、免疫系疾患を患っている個体、免疫系疾患を患う傾向がある個体、例えば、免疫系疾患の病歴をもつ個体が挙げられる。主題の送達方法による治療に好適な個体としては、再発寛解型多発性硬化症のような再発寛解型免疫系疾患を患っている個体も挙げられる。個体は、いずれかの都合良いプロトコルにより、該主題方法を必要とすると診断され得、一般に、該主題方法を実施する前に、該主題方法が必要であることを知らされる。
【００８６】
局所用組成物を、例えば、本明細書に記載のとおり、種々の異なるタイプの対象に投与してもよい。関連の対象としては、他の肉食動物（例えば、イヌとネコ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、ネズミ）、ウサギ目（例えば、ラビット）、霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、猿）を含むヒトと非ヒトの両方の哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、該対象（例えば、患者）はヒトである。
【００８７】
有用性
本発明の局所用組成物、方法及びキットは、種々の症状の治療を含む多数の背景で有用である。例えば、製剤、方法及びキットは、対象の免疫系疾患の治療に用途を見出す。該主題方法に従って治療され得る免疫系疾患としては、多発性硬化症、自己免疫脳脊髄炎、関節炎、ループス（例えば、ループス腎炎）、移植（例えば、同種異系移植）拒絶などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
上記のように、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬は、フィンゴリモド遊離塩基またはその塩、例えば、フィンゴリモドＨＣｌであり得る。フィンゴリモドＨＣｌは、多発性硬化症を含む多数の自己免疫不全の治療に有効であることが示されている。例えば、Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ  （ＦＴＹ７２０）  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （２００６）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．；  ３５５：１１２４−１１４０，  ａｎｄ  Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ  ｏｒ  Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  （２０１０）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．；  ３６２：４０２−４１５．を参照。特定の態様では、該主題方法は、対象の多発性硬化症の治療方法であり、該方法は、該対象に治療効果量のフィンゴリモドＨＣｌを、イオン泳動的に送達することを含む。
【００８９】
本明細書に記載の方法と装置を使用し得る具体的な用途としては、米国特許第５，６０４，２２９号、５，５０５，７１５号、６，００４，５６５号及び６，１２１，３２９号、ならびに米国特許出願公開第２００５／００９０５２０号、２００９／０２７５５５３号、２０１０／０１６０２５９号及び２０１０／０１６８０７８号が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
また、対象の用途は、高増殖性皮膚疾患（例えば、乾癬、にきび、皮膚癌など）の治療も含む。
【００９１】
キット
本明細書に記載の特定の方法の実施に使用するキットも提供する。特定の実施形態では、キットは、上述のような１つ以上の経皮製剤を含む。２つ以上の製剤を含む所与のキットでは、該製剤を、個別に包装しても、共通容器内に入れてもよい。
【００９２】
特定の実施形態では、該キットは、シールパッケージに入った経皮製剤を含む。該シールパッケージとしては、湿気、酸素及び他の薬物の通過を防止する包装材料が挙げられ、すなわち、該パッケージは、湿気／酸素バリヤー材内を含む。いずれかの好適なバリヤー材を用いてもよく、その場合に対象のバリヤー材は金属層、例えば、アルミニウムを含み、特定の実施形態ではバリヤー層はアルミニウム層である。バリヤー層は、バリヤー機能を提供するのに十分な厚みを有し、厚みは、約５〜１５μｍ、例えば、約５〜１０μｍの範囲でよい。特定の実施形態では、包装は１つ以上の追加層、例えば、高分子層、紙層などを組み合わせたバリヤー層の積層物である。該キットの種々の構成要素は、別々の容器内に入っていてもよく、あるいはその一部または全部が予め配合されていてもよい。例えば、場合によって、１つ以上のキット構成要素は、無菌性であり得るパウチ、例えば、無菌性ホイルパウチまたは封筒などのシールパッケージ内に入っている。
【００９３】
ある特定の実施形態では、該キットは、対象方法を実施するための説明書またはそれを得るための手段（例えば、説明書を提供するウェブページにユーザを案内するウェブサイトのＵＲＬ）をさらに含み、これらの説明書は、基材に印刷されてもよく、基材は１つ以上の添付物、包装試薬容器などであり得る。主題のキットでは、都合良いまたは望ましいように、１つ以上の構成要素は、同じまたは異なる容器に入っている。
【００９４】
次の実施例は、例証として提供するのであり、限定するものではない。
【実施例】
【００９５】
Ｉ．局所用パッチ製剤
Ａ．材料及び方法
１．フィンゴリモド製剤の製造
フィンゴリモド塩基またはフィンゴリモド塩酸塩製剤を、溶媒蒸発法により製造した。該薬物を、最小量の有機溶媒（エタノールまたはイソプロパノール）を、ボルテックスミキサーを用いて溶解した。他の成分（もし、あるならば）及び必要な量の有機溶媒（酢酸エチルまたはヘプタン）の秤量した量を、薬物溶液に添加し、徹底的に混合した。粘着剤を、薬物及び他の賦形剤の混合物に添加し、均一になるまで混合した。均一なスラリー（固形分約３０〜６０％）を、剥離ライナー（シリコーンまたはフッ素ポリマー塗布ポリエステルフィルム）上に流し込み、１０〜９０分間、６５℃〜８０℃で乾燥した。それから、該粘着フィルムを、ＰＥＴバッキング上に積層し、所望の大きさにカットして、袋に入れた。本試験で使用する他成分は、ＰＶＰ  ＣＬＭ、グリセリルモノラウレート、乳酸ラウリル、ジメチルスルホキシド、アエロジル（登録商標）、ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０またはオイドラギットＥＰＯ（登録商標）である。
【００９６】
２．経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験
ヒト死体皮膚を使用し、表皮層（角質層及び表皮）を、皮膚膜として全厚皮膚から分離した。試料を、アーチ型パンチで、約２．０ｃｍ２の最終径に打ち抜いた。剥離ライナーを取り除き、薬物送達系を、角質層と直面する薬物粘着層を有する表皮／角質層の上部に置いた。該粘着層と角質層とを良好に接触するように、軽く押し付けた。フランツセルのドナー及びレセプター側を、一緒にクランプして、０．９％塩化ナトリウム、１％ツイーン８０及び０．０１％ゲンタマイシンを含むレセプター溶液を、フランツセルに添加した。該セルを、実験中、３３℃に保持した。該レセプター溶液の試料を、規則的間隔で取り、活性薬濃度を、ＨＰＬＣにより測定した。除去したレセプター溶液を、新しい溶液と交換し、シンク条件を維持した。皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を、レシーバーコンパートメント中の薬物の累積量の時間に対するプロットの傾きから算出した。
【００９７】
Ｂ．結果
１．パッチ剤実施例１
フィンゴリモド塩基パッチ剤及びフィンゴリモド塩酸塩パッチ剤から得られたフィンゴリモドのインビトロ透過
皮膚を通過して透過するフィンゴリモドを評価するため、アクリレートポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ９００Ａ）のフィンゴリモド製剤を製造した。粘着剤（１％未満）中のフィンゴリモドの低溶解性のため、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、溶解剤及び再結晶防止剤として使用した。フィンゴリモドＨＣｌパッチ剤から得られたフィンゴリモドの透過性も評価した。該薬物の塩の皮膚輸送を改善するため、オイドラギットＥＰＯカチオン性共重合体を使用して、薬物の遊離塩基を生成し、それにより、皮膚を通過する薬物の透過を促進した。
【００９８】
前記した一般的方法を用いて、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ９００Ａ中のオイドラギットＥＰＯ及び／またはＰＶＰ  Ｋ３０を含有するフィンゴリモドＨＣｌ（ＦＨＣｌ）及びフィンゴリモド塩基（ＦＢ）製剤を製剤した。各製剤中の成分の詳細を表１に示す。ヒト死体皮膚を通過する皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を測定し、結果を図２に示す。全製剤は、皮膚を通過するフィンゴリモドの透過を提供した。
【表１】
0006401257.tif 000003
【００９９】
２．パッチ剤実施例２
Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ９３０１粘着剤を用いて製剤したフィンゴリモド塩基製剤から得られたフィンゴリモドの皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）
Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−９３０１中、溶解剤及び／または促進剤を含有するフィンゴリモド製剤から得られたフィンゴリモドの透過性を評価した。粘着剤（１％未満）中のフィンゴリモドの低溶解性のため、ＰＶＰ  Ｋ９０を、溶解補助剤及び再結晶防止剤として使用した。他成分、すなわち、乳酸ラウリル（ＬＬ）、グリセリルモノオレエート（ＧＭＯ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶解剤及び促進剤として使用した。高パーセンテージの液体（製剤Ｇ）を含有する製剤中、アエロジル（ＡＲＳ）を添加して、パッチ剤の均一性を向上させた。
【０１００】
前記の一般的方法を用いて、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ９３０１粘着剤中、乳酸ラウリル（ＬＬ）、グリセリルモノオレエート（ＧＭＯ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アエロジル（登録商標）（ＡＲＳ）、及びＰＶＰ  Ｋ９０を含有するフィンゴリモド塩基製剤を製剤した。各製剤中の成分の詳細を表２に示す。ヒト死体皮膚を通過する皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を測定し、結果を図３に示す。ＬＬ及びＧＭＯは、フィンゴリモドの皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）に対する強化作用を有するように思われる。ＤＭＳＯ（Ｇ）含有製剤は、レセプター溶液への薬物の透過が、他の製剤（Ｄ、Ｅ及びＦ）より速いことを示している。これは、ＤＭＳＯが、フィンゴリモドの透過の遅れ時間を短縮するために使用できることを示唆した。しかしながら、Ｇから得られた皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）は、２日後に低下した。ＤＭＳＯ及び他賦形剤の量、または溶解性及び強化作用間のバランスを、さらに評価する必要があるだろう。
【表２】
0006401257.tif 000004
【０１０１】
３．パッチ剤実施例３
ＰＩＢ粘着剤を用いて製剤したフィンゴリモド塩基製剤から得られたフィンゴリモドの皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）
ＰＩＢ粘着剤中のフィンゴリモド製剤から得られたフィンゴリモドの透過性も評価した。粘着剤（１％未満）中のフィンゴリモドの低溶解性のため、ＰＶＰ  ＣＬＭを、溶解剤及び再結晶防止剤として使用した。他成分、すなわち、乳酸ラウリル（ＬＬ）、グリセリルモノオレエート（ＧＭＯ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶解剤及び促進剤として使用した。高パーセンテージの液体（製剤Ｋ）を含有する製剤中、アエロジル（ＡＲＳ）を添加して、パッチ剤の均一性を向上させた。
【０１０２】
前記の一般的方法を用いて、ＰＩＢ粘着剤中のフィンゴリモド塩基製剤を製剤した。各製剤中の成分の詳細を表３に示す。ヒト死体皮膚を通過する皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を測定し、結果を図４に示す。ＰＩＢ粘着剤中の製剤も、該皮膚を通過するフィンゴリモドの透過を提供する。ＬＬ（Ｊ及びＫ）含有製剤の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）は、ＬＬを含まないそれらの製剤（Ｈ及びＩ）の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）より低いように思われる。この観察は、該ＬＬが製剤中に存在するとき、薬物の溶解性が増加するためであり得る。
【表３】
0006401257.tif 000005
【０１０３】
該皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）結果は、該皮膚への該製剤の投与後のレセプター溶液中に初めて見られる薬物の遅れ時間があることを示した。この遅れ時間は、該皮膚上へのフィンゴリモドの結合特性により引き起こされ得る。該皮膚中のフィンゴリモドの結合は、該皮膚中でのフィンゴリモドの沈着をもたらし得る。結果として、フィンゴリモドを、皮膚疾患の治療で、局所的に及び効果的に使用できる。
【０１０４】
ＩＩ．局所用ゲル製剤
Ａ．材料及び方法
１．製剤の製造
１％フィンゴリモド塩酸塩ゲル製剤を、水中に薬物を溶解し、それから、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加することにより製剤した。溶液を、均一で透明なゲルが生成するまで、一夜、徹底的に混合した。０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％及び２．０％のフィンゴリモド塩酸塩ゲル剤を、必要量の薬物を水中に溶解することにより製剤した。
【０１０５】
２．経皮透過速度（ｆｌｕｘ）試験
ヒト死体皮膚を使用し、表皮層（角質層及び表皮）を、皮膚膜として、全厚皮膚から分離し、フランツセルの上部に置いた。ドナーコンパートメントチャンバー及びフランツセルのレセプター側を一緒にクランプした。０．９％塩化ナトリウム含有レセプター溶液を、該セルに添加した。溶液試料またはゲル試料を、表皮／角質層の上部のドナーコンパートメントチャンバー中に挿入した。該セルを、全実験中、３３℃の温度に保持した。該レセプター溶液の試料を、規則的間隔で取り、該活性剤濃度を、ＨＰＬＣにより測定した。除去したレセプター溶液を、新しい溶液と交換し、シンク条件を維持した。皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を、レシーバーコンパートメント中の薬物の累積量の時間に対するプロットの傾きから算出した。
【０１０６】
３．実験条件
【表４】
0006401257.tif 000006
【０１０７】
Ｂ．結果
１．ゲル剤実施例１
１％フィンゴリモド塩酸塩ゲル剤から得られたフィンゴリモドのインビトロ透過
該皮膚を通過するフィンゴリモドの透過を評価するため、１％のフィンゴリモド塩酸塩ゲル剤を製造した。ＨＰＭＣを使用して、ゲル剤を生成した。ヒト死体皮膚を通過する透過速度（ｆｌｕｘ）を測定し、結果を、図５Ａ及び５Ｂに示した。
【０１０８】
２．ゲル剤実施例２
０．５％フィンゴリモド塩酸塩液剤から得られたフィンゴリモドのインビトロ透過
０．５％フィンゴリモド塩酸塩液剤の透過も評価した。累積薬物送達量及びヒト死体皮膚を通過する透過速度（ｆｌｕｘ）を測定し、結果を図６Ａ及び６Ｂに示した。
【０１０９】
３．ゲル剤実施例３
０．２５％、０．５％、０．７５％、１％及び２％のフィンゴリモド塩酸塩液剤から得られたフィンゴリモドのインビトロ透過
濃度の関数として、薬物の送達も評価した。ヒト死体皮膚を通過する透過速度（ｆｌｕｘ）を測定し、結果を、図７Ａ及び７Ｂに示した。０．２５％、０．５％、０．７５％及び１％のフィンゴリモドＨＣｌは、同様な累積薬物送達量及び２４〜４８時間の実験中、約１〜１．５μｇ／ｃｍ２／時の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を示した。２％のフィンゴリモドＨＣｌは、他の低濃度試料と比較して、より高い皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を有するように思われる。
【０１１０】
Ｃ．考察
最初の８時間の実験中、フィンゴリモドを、レセプター溶液中で検出しなかった。皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）結果は、該薬物が、該レセプター溶液中で最初に見られるのに長時間かかったことを示す。フィンゴリモドは、角質層あるいは生育可能な表皮のいずれかと有意に結合するように思われる。これは、受相で、薬物の出現を遅らせる。フィンゴリモドと該皮膚との結合は、該皮膚内に物質の沈着を生成し得、該皮膚を通過して受動的送達によるフィンゴリモドの得られた遅れ時間は、異常に長い。結果として、フィンゴリモドを、皮膚疾患で、局所的及び効果的に使用できる。
【０１１１】
該皮膚を通るフィンゴリモド塩酸塩の輸送は、短絡経路を通り得る。付属器（毛包、汗管）の孔の存在は、ドナーとレセプター部位間の接触を促進し得、該ゲル剤または液剤のフィンゴリモドＨＣｌを、該レセプター溶液中に送達するのに寄与している。本試験では、データの偏差は大きいと思われる。これは、各皮膚片の孔の存在の違い及び表皮膜の調製中の表皮の微小サイズの損傷のためであり得る。
【０１１２】
添付の条項にもかかわらず、次の条項によっても、開示を定義する。
１．  スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬；及び
局所送達媒体
を含む局所用組成物。
２．該局所用組成物が、固体である、条項１記載の局所用組成物。
３．該固体が、局所用パッチ剤である、条項２記載の局所用組成物。
４．該局所用パッチ剤が：
スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含む粘着マトリックス；及び
バッキング
を含む、条項３記載の局所用組成物。
５．該局所用パッチ剤が、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の持続送達を提供するように構成される、条項４記載の局所用組成物。
６．該局所用パッチ剤が、適用後２日間以上、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の治療効果量を送達するように構成される、条項５記載の局所用組成物。
７．該局所用パッチ剤が、投与後３日〜７日間、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の治療効果量を送達するように構成される、条項５記載の局所用組成物。
８．該局所用パッチ剤が、投与後３日間以上、０．０５μｇ／ｃｍ２／時の該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を示すように構成される、条項３記載の局所用組成物。
９．該局所用パッチ剤が、投与後３〜７日間、０．０５〜５μｇ／ｃｍ２／時の該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の皮膚透過速度（ｆｌｕｘ）を示すように構成される、条項３記載の局所用組成物。
１０．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬が、該粘着マトリックスの０．０５重量％以上である、条項３記載の局所用組成物。
１１．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬が、該粘着マトリックスの０．０５〜２５重量％の範囲の量で存在する、条項１０記載の局所用組成物。
１２．該粘着マトリックスが、ＰＩＢポリマーを含む、条項４記載の局所用組成物。
１３．該粘着マトリックスが、アクリレートポリマーを含む、条項４記載の局所用組成物。
１４．該粘着マトリックスが、透過促進剤を含む、条項４記載の局所用組成物。
１５．該透過促進剤が、乳酸ラウリル（ＬＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びその組合せから成る群から選択される、条項１４記載の局所用組成物。
１６．該粘着マトリックスが、２ｃｍ２〜２００ｃｍ２の大きさの範囲である皮膚面積と接触するように、該局所用パッチ剤が構成される、条項３記載の局所用組成物。
１７．該粘着マトリックスが、２０μｍ〜２００μｍの範囲である厚さを有する、条項１６記載の局所用組成物。
１８．該局所用パッチ剤が、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストの全身的１日投与量を送達するように構成される、条項３記載の局所用組成物。
１９．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストの全身的１日投与量が、投与後２日間以上、０．１〜５．０ｍｇ／日の範囲である、条項１８記載の局所用組成物。
２０．該局所用パッチ剤が、投与後３〜７日間、０．１〜５．０ｍｇ／日の範囲である該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の１日投与量を送達するように構成される、条項１９記載の局所用組成物。
２１．該局所用パッチ剤が、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストの局所的１日投与量を送達するように構成される、条項３記載の局所用組成物。
２２．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の局所的１日投与量が、投与後２日間以上、０．０００１〜５．０ｍｇ／日の範囲である、条項２１記載の局所用組成物。
２３．該局所用パッチ剤が、投与後３〜７日間、０．０００１〜５．０ｍｇ／日の範囲である該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の１日投与量を送達するように構成される、条項２２記載の局所用組成物。
２４．該局所用組成物が、液体である、条項１記載の局所用組成物。
２５．該液体が、ゲル剤である、条項２４記載の局所用組成物。
２６．該液体が、クリーム剤である、条項２４記載の局所用組成物。
２７．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物である、条項１記載の局所用組成物。
２８．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモド遊離塩基またはその塩である、条項２７記載の局所用組成物。
２９．該フィンゴリモド塩が：フィンゴリモドＨＣｌ、フィンゴリモドＨＢｒ、フィンゴリモドマレイン酸塩、フィンゴリモドフマル酸塩及びその組合せから成る群から選択される、条項２８記載の局所用組成物。
３０．対象へのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の送達方法であって、該方法が：
（ａ）スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬；及び局所送達媒体を含む局所用組成物を、該対象の皮膚に適用すること；及び局所用送達媒体；及び
（ｂ）該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を、該対象に送達するのに十分な期間、該対象の皮膚上に、適用した局所用組成物を保持すること
を含む該方法。
３１．該局所用組成物剤が、固体である、条項３０記載の方法。
３２．該固体が、局所用パッチ剤である、条項３１記載の方法。
３３．該局所パッチ剤が：
該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含む粘着マトリックス；及び
バッキング
を含む、条項３２記載の方法。
３４．該局所用パッチ剤が、持続期間、該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の送達を提供するように構成される、条項３２記載の方法。
３５．該持続期間が、３日以上である、条項３４記載の方法。
３６．該持続期間が、３〜７日の範囲である、条項３５記載の方法。
３７．該局所用組成物が、液体である、条項３０記載の方法。
３８．該液体が、ゲル剤である、条項３７記載の方法。
３９．該液体が、クリーム剤である、条項３７記載の方法。
４０．該液体が、投与デバイスにパッケージ化されている、条項３７記載の方法。
４１．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物である、条項３０記載の方法。
４２．該スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモドまたはその塩である、条項４１記載の方法。
４３．該フィンゴリモド塩が：フィンゴリモドＨＣｌ、フィンゴリモドＨＢｒ、フィンゴリモドマレイン酸塩、フィンゴリモドフマル酸塩及びその組合せから成る群から選択される、条項４２記載の方法。
４４．条項１〜２９のいずれかに記載の２つ以上の経皮製剤を含むキット。
【０１１３】
前述の発明を、明確な理解の目的のため、例証及び実施例を手段として、いくらか詳細に説明したが、添付の請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく、特定の変更及び修正をし得ることは、本発明の教示を踏まえて、当業者にとって、容易に明白である。
【０１１４】
本発明の態様
態様１
スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬；及び
局所送達媒体
を含む局所用組成物。
態様２
前記局所用組成物が、固体である、態様１記載の局所用組成物。
態様３
前記固体が、局所用パッチ剤である、態様２記載の局所用組成物。
態様４
前記局所用パッチ剤が：
スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を含む粘着マトリックス；及び
バッキング
を含む、態様３記載の局所用組成物。
態様５
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬が、前記粘着マトリックスの０．０５重量％以上である、態様４記載の局所用組成物。
態様６
前記粘着マトリックスが、ＰＩＢポリマーを含む、態様４または５記載の局所用組成物。
態様７
前記粘着マトリックスが、アクリレートポリマーを含む、態様４または５記載の局所用組成物。
態様８
前記粘着マトリックスが、透過促進剤を含む、態様４〜７のいずれかに記載の局所用組成物。
態様９
前記透過促進剤が、乳酸ラウリル（ＬＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びその組合せから成る群から選択される、態様８記載の局所用組成物。
態様１０
前記局所用組成物が、液体である、態様１記載の局所用組成物。
態様１１
前記液体が、ゲル剤またはクリーム剤である、態様１０記載の局所用組成物。
態様１２
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物である、態様１〜１１のいずれかに記載の局所用組成物。
態様１３
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストが、フィンゴリモド遊離塩基またはその塩である、態様１２記載の局所用組成物。
態様１４
前記フィンゴリモド塩が：フィンゴリモドＨＣｌ、フィンゴリモドＨＢｒ、フィンゴリモドマレイン酸塩、フィンゴリモドフマル酸塩及びその組合せから成る群から選択される、態様１３記載の局所用組成物。
態様１５
対象へのスフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬の送達方法であって、前記方法が：
（ａ）態様１〜１４のいずれかに記載の局所用組成物を、前記対象の皮膚に適用すること；及び
（ｂ）前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト活性薬を、前記対象に送達するのに十分な期間、前記対象の皮膚上に、適用した局所用組成物を保持すること
を含む前記方法。
従って、前述は、単に、本発明の原理を例証したものである。本明細書中に、明確に記載も示しもしていないが、当業者は、本発明の原理を具体化し、その精神と範囲内に含まれる様々な配置を考案できると理解されよう。さらに、本明細書中に列挙した全ての実施例及び条件付き言語は、本発明の原理及び本発明者らにより当技術分野を推進するのに貢献する概念を、読者が理解する目的であることを主に意図しており、かかる具体的列挙された実施例及び条件に限定されないと解釈するべきである。さらに、本発明の原理、態様、及び実施形態、ならびにその具体的実施例を列挙する本明細書中の全ての記載は、その構造的及び機能的均等物の両方を包含するものとする。加えて、かかる均等物は、現在公知の均等物及び将来開発される均等物、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を果たす、開発されるいずれもの要素の両方を含むものとする。従って、本発明の範囲は、本明細書に示された及び記載された例となる実施形態に限定されるべきでない。むしろ、本発明の範囲及び精神は、添付の請求の範囲により具体化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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