(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱交換器と、前記熱交換器及び温度制御装置中を循環する温度制御液体と、を含む、体外循環中のヒト血液の温度制御のための装置において、前記温度制御液体の消毒状態を制御する方法であって、以下のステップ：
前記温度制御液体内で消毒剤を使用するステップ、
前記温度制御液体内の消毒剤の濃度を測定し、且つ記録するステップ、及び
前記温度制御液体内の消毒剤の測定された濃度から、温度制御液体の消毒状態を推測するステップ、
を有する、方法。
【請求項２】
前記消毒剤は、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム及びクエン酸のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記温度制御液体は水、前記消毒剤及び不可避の汚染物質を含む、請求項１乃至２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記消毒剤の濃度は、ヒト血液の体外循環中に測定される、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記消毒剤の濃度は、２００乃至３００ｍｇ／Ｌの範囲に維持される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記温度制御液体内の消毒剤の濃度の減少率は、モニタされ且つ記録される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記温度制御液体内の消毒剤の濃度が少なくとも２００ｍｇ／Ｌであるならば、温度制御液体が十分に消毒されていると判定するステップをさらに有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記温度制御液体内の消毒剤の測定された濃度が、１００ｍｇ／Ｌ乃至２００ｍｇ／Ｌであるならば、温度制御液体は不十分に消毒されていると判定するステップ、及び
前記温度制御液体に、消毒剤をさらに追加し、それにより温度制御液体内の消毒剤濃度を少なくとも２００ｍｇ／Ｌに増やすステップ、
をさらに有する、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記温度制御液体内の消毒剤の測定された濃度が、１００ｍｇ／Ｌ以下であるならば、温度制御液体は不十分に消毒されていると判定するステップ、及び
前記温度制御液体を交換し、且つ前記温度制御装置を少なくとも１０００ｍｇ／Ｌの濃度の消毒剤で消毒するステップ、
をさらに有する、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
電気信号を提供する消毒剤センサの使用により、前記消毒剤の濃度は決定される、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
体外循環中のヒト血液の温度制御を達成するためのシステムであって、当該システムは、
血液を循環させる血液側と、温度制御液体を循環させる液体側とを含む熱交換器と；
前記熱交換器と接続可能であり、且つ前記熱交換器中を循環されるべき前記温度制御液体を加熱及び／又は冷却するように構成される、温度制御装置であって、前記温度制御装置は、前記温度制御液体内の消毒剤の濃度を測定するように構成された消毒剤センサを含む、温度制御装置と；
を含む、システム。
【請求項１２】
前記消毒剤は、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム及びクエン酸のうちの少なくとも１つである、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記温度制御装置は、温度制御液体内の消毒剤の濃度が、
（ａ）少なくとも２００ｍｇ／Ｌ、
（ｂ）１００ｍｇ／Ｌ乃至２００ｍｇ／Ｌ、又は
（ｃ）１００ｍｇ／Ｌ以下
であるかどうかを示すように構成される第１のディスプレイに接続される、請求項１１乃至１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記温度制御装置は、温度制御液体の消毒状態が十分であるか、消毒剤を追加すべきであるか、又は温度制御液体を交換すべきであるかを示すように構成される第２のディスプレイに接続される、請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温度制御装置、即ち血液の体外循環中のヒトの体温制御用ヒータ及び／又はクーラーの消毒状態を制御する方法に係る。温度制御は、熱交換器及び温度制御装置内を循環する温度制御液体を使用することにより達成される。
【背景技術】
【０００２】
血液の体外循環は、特定の外科的手技において、例えば心臓手術の際、使用される。体外循環中の血液の温度を制御することにより、体外循環中の患者の体温を制御できる。このため、循環における患者の血液の温度を上げることもしくは下げることができる手段によって、患者の温度制御システムが提供され得る。このように制御された血液は、患者の中を流れ、そして患者の体は、血液の温度に近づく。血液を加熱もしくは冷却するように、温度制御システムは、患者の血液循環内に及び／もしくは外にエネルギーを伝達する使い捨て（一回使い切り）熱交換器に、液体循環を提供するヒータ及び／もしくはクーラー装置を有する。液体は、水で良い。
【０００３】
血液用熱交換器は、血液側と液体側とが互いに分離している、厳格な二重回路システムである。それにより、一方の回路における血液と他方の回路における温度制御液体との間の、例えば拡散によるいずれの混和が、可能な限り阻害される。それにも拘らず、液体に由来する健康リスクを回避するよう注意を払わなければならない。
【０００４】
関連技術
出願人は、体外循環中のヒトの体温制御用携帯温度制御装置を設計した。このような携帯機器は、熱交換器内で使用されるべき温度制御液体の回路に接続され得る。携帯温度制御装置は、交換可能な交換可能なホースもしくはチューブ又は他の導管を備える。さらに、これら導管の接続及び接続の解除の際、導管が温度制御液体で満たされないならば、これらの導管の接続および接続の解除は、より容易に達成され得る。同様に、携帯温度制御装置の接続及び接続解除のために、回路から温度制御液体がない状態にできるならば好ましい。その結果、好ましい携帯機器は、開いたリザーバを備える。リザーバでは、温度制御液体は環境空気に曝露される。温度制御液体は、このリザーバから回路へ供給し、且つリザーバに戻すことができる。導管と温度制御装置もしくは熱交換器との接続もしくは接続解除する際に導管の一つにトラップされるに違いないいずれの空気が、開いたリザーバを介して環境へ流出できる。ただし、このことは、温度制御液体が環境の空気に曝露されることを意味する。
【０００５】
温度制御液体として使用される物質、特に水は、環境空気に曝露される場合、微生物に汚染されやすい。温度制御液体が環境空気に曝露されたならば、温度制御装置及び温度制御液体を消毒することは、液体の微生物状態を改善し、且つ携帯機器のメンテナンス及びサービスを親切にすることができる。
【０００６】
従来技術において、温度制御装置、即ちヒータ及び／又はクーラーの消毒は、定期的に全ての装置を分解し且つ、分解されたパーツに別々の消毒手順を受けさせることにより達成されていた。これは、時間がかかり、且つ高価なことであった。さらに、ヒータ及び／又はクーラーシステムの消毒状態を許容可能な範囲内に維持し且つ検証するために、モニタリング及び記録システムを確立することが必要であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要約
本発明は、温度制御（ヒータ及び／又はクーラー）システムの微生物安全性をもっと容易に維持するのに必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この問題は、請求項１に記載の本発明方法及び請求項１１に記載の温度制御装置により解決される。さらに有利な特徴及び実施形態が、従属項に定義される。
【０００９】
上述の技術分野に関連する本発明方法のための熱交換器は、血液を循環させる血液側と、温度制御液体、例えば水を循環させる液体側とを有する。熱交換器において、液体側の温度制御液体と血液側の血液との間で熱は交換され得る。さらに、血液側と液体側とは、互いに分離される。熱交換器それ自体は、一回使い切りデバイスである。患者の手術後に、熱交換器が配置される。ただし、温度制御装置は複数回使用デバイスであり、消毒された状態で維持されなければならない。
【００１０】
本発明による方法は、
温度制御液体内で消毒剤を使用するステップ、
前記温度制御液体内の消毒剤の濃度を測定するステップ、及び
前記温度制御液体内の消毒剤の測定された濃度から、温度制御液体の消毒状態を推測するステップ
を有する。好ましくは、前記温度制御液体内の消毒剤の濃度は、測定されるだけではなく、記録もされる。さらに好ましくは、前記温度制御液体内の消毒剤の濃度は、連続的に測定される。
【００１１】
本発明の方法によると、ヒトの体温制御用ヒータ及び／又はクーラーの使用中、温度制御液体内に、消毒剤は含まれる。温度制御液体内の消毒剤の濃度の測定は、温度制御液体、及び従ってヒータ及び／又はクーラー及びまた熱交換器の衛生的な消毒状態を評価することを可能にする。ヒータ及び／又はクーラーの衛生状態についてのこの情報は、連続的に得られ、消毒状態をもまた連続的にモニタ且つ記録可能であり、依って熱交換器の衛生的な発展を組織的な評価及びモニタリングを図る。
【００１２】
本発明との関連において、用語「ヒトの」とは、哺乳類即ち人間及び動物を意味する。本発明の消毒方法は、ヒトもしくは動物の身体の外で完全に行われることに留意すべきである。記載された発明に関連した消毒剤は、体外循環中の患者に対して有害ではなく、且つ体外循環用回路の（プラスチックの）熱交換器もしくは他の部分を傷めることなく、温度制御液体内に永続的に存在可能及び好ましくは存在する消毒性物質である。温度制御液体内の消毒性物質の濃度が、特定最小濃度よりも上である限り、従って回路は消毒状態にあるので、当該物質は消毒性物質とみなされる。消毒剤は、「長期消毒剤」とも称することもでき、任意には温度制御液体内の最大濃度により定義できる。「長期」とは、厳密な最小値もしくは最大値を有しない個々の期間である。温度制御液体内の特定の濃度において、体外循環の際にいずれの消毒剤が使用でき、循環を止める必要がない。なぜなら、消毒剤が、患者に対して有害ではなく、且つ体外循環用回路の熱交換器もしくは他の部分を傷めることのない消毒のために使用されることは、本願の意味において長期消毒剤とみなされるからである。このような消毒剤の一例は、好ましくは濃度５００ｍｇ／Ｌ未満、且つ１００ｍｇ／Ｌより大きい過酸化水素である。
【００１３】
好ましくは、消毒剤は、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム及びクエン酸のうちの少なくとも１つであり、過酸化水素が特に好ましい。熱交換器に漏れが生じたとして、且つ温度制御液体がいくらか血液側に漏れたとしても、これら消毒剤は、特定の条件下において、材料もしくは健康に対して考えられる危害に関してそれほど重要でない。及び従ってこれら消毒剤は、長期消毒剤として使用されるのに特に好適である。これは、特に過酸化水素に関する。実験室試験は、過酸化水素の濃度は時間と共に減少すること、及びさらに過酸化水素の吸収率は、温度制御液体の微生物汚染に関する指標として役立つかもしれないことを示した。このことは、を意味する。温度制御液体内で消毒剤、特に過酸化水素の濃度をモニタリングすることは、温度制御液体の微生物汚染を間接的にモニタリングすること、従って温度制御装置、即ちヒータ及び／又はクーラーのさらなる消毒の必要を可能にする。
【００１４】
好ましくは、温度制御液体は水を包含する。より好ましくは、温度制御液体は、水及び消毒剤並びに不可避の汚染物質からなる。中でもとりわけ、その広範な入手可能性のおかげで、温度制御液体として水の使用が好ましい。水のさらなる利点は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）により無害とみなされることである。同時に、いずれか特定の機器を必要とする液体と比較しても、水は、コストを減らす標準化された機器をもっぱら使用して、容易に取り扱われる。本発明との関連において用語「水」は、飲料水を意味する。これは、体外循環中のヒトの体温制御用熱交換器及び対応するヒータ及び／又はクーラー内で温度制御液体として水を使用するのに十分であるとみなされる、水の標準化された品質及び清潔さを意味する。さらに、水は、多くの長期消毒剤と混和可能であり、従って潜在的長期消毒剤の広大なグループから消毒剤を選択することを可能にする。
【００１５】
ヒータ及び／又はクーラーを使用するのと同時に、温度制御液体及びヒータ及び／又はクーラーの消毒状態を推測するため、温度制御装置、即ちヒータ及び／又はクーラーのヒト体温制御を実施しながら、体外循環の際、消毒剤、特に過酸化水素の濃度を測定することが有利である。このことは、ヒータ及び／又はクーラーに関する別々の評価ステップ（ヒータ及び／又はクーラーは使用されるべきではない）を不要にする。
【００１６】
有利な方法によると、消毒剤の濃度は、２００乃至３００ｍｇ／Ｌの範囲に維持される。消毒剤、特に過酸化水素のこの濃度は、温度制御装置内の温度制御液体、例えば水の汚染を、許容可能な範囲に保つことを図る。このような許容可能な範囲は、１００ＣＦＵ／ｍＬ未満である。さらに好ましくは、温度制御液体及び従って温度制御装置、即ちヒータ及び／又はクーラーの消毒状態の特に顕著な態様として、温度制御液体の微生物汚染の量は、温度制御液体内の消毒剤の濃度から推測される。
【００１７】
好ましくは、温度制御液体内の消毒剤の濃度の減少率は、モニタされ、且つさらに好ましくは記録される。過酸化水素の吸収率は、温度制御液体の微生物汚染の指標として使用できるので、温度制御液体内の消毒剤の濃度の減少率をモニタリングし且つ記録することは、温度制御液体の汚染について、信頼できる且つ統計的に分析可能な情報を提供する。
【００１８】
さらに有利な方法によると、温度制御液体内の消毒剤の濃度が少なくとも２００ｍｇ／Ｌであるならば、温度制御液体が十分に消毒されていると判定される。消毒剤、例えば過酸化水素のこの濃度は、温度制御液体の汚染が、それぞれの閾値より下であり、従って許容可能であることを意味する。
【００１９】
さらに好ましい方法によると、温度制御液体内の消毒剤の測定された濃度が、１００ｍｇ／Ｌ乃至２００ｍｇ／Ｌであるならば、温度制御液体は不十分に消毒されていると判定される。温度制御液体内の消毒剤、例えば過酸化水素の濃度低下は、温度制御液体及び温度制御装置（ヒータ及び／又はクーラー）内の汚染の許容不可能なレベルを示す。但し、汚染量は、依然として軽微な汚染の汚染とみなされる範囲内である。
【００２０】
温度制御液体内の消毒剤濃度を少なくとも２００ｍｇ／Ｌに増やすように、好ましくは、長期消毒剤、例えば過酸化水素を温度制御液体にさらに添加することにより、温度制御液体温度制御装置及び温度制御液体の汚染を、許容可能なレベルに減らすことができる。比較的無害な消毒剤、即ち過酸化水素，次亜塩素酸ナトリウムもしくはクエン酸の添加は、温度制御液体の汚染を許容可能なレベルまで減らすことを可能にする一方で、同時に、ヒータ及び／又はクーラーから無菌室まで、又は熱交換器の血液側まで、液体の可能な流出を考慮しても、温度制御装置は、温度制御を実施するのに使用可能である。
【００２１】
温度制御液体内の消毒剤の測定された濃度が、１００ｍｇ／Ｌ以下であるならば、温度制御液体は不十分に消毒されていると判定されることが、さらに好ましい。また、この濃度において、温度制御液体が交換されること、及び温度制御装置が、濃度少なくとも１０００ｍｇ／Ｌの消毒剤で消毒されることがさらに好ましい。消毒ステップ中の患者対していずれのリスクを最小化するために、濃度少なくとも１０００ｍｇ／Ｌの消毒剤による温度制御装置の消毒は、好ましくはヒータ及び／又はクーラーの使用中には実施されない。なぜなら、消毒剤のこの濃度は、もはや無害と見なされないからであり、その結果消毒剤は、もはや長期消毒剤と見なされないからである。
【００２２】
温度制御液体内の消毒剤濃度の最後の測定が１４日以上前であるならば、温度制御液体は、好ましくは交換され、且つ温度制御装置、即ちヒータ及び／又はクーラーは、次亜塩素酸ナトリウム溶液を使用して消毒される。
【００２３】
温度制御液体内の消毒剤濃度を決定するため、温度制御液体内の消毒剤の濃度に従い電気信号を提供する消毒剤センサを好ましくは使用する。特に、消毒剤センサは、温度制御装置の衛生状態の評価を生成する過酸化水素センサである。
【００２４】
本発明によるヒトの体温制御体外循環用温度制御装置は、温度制御液体内の消毒剤濃度を測定するように構成された消毒剤センサを有する。温度制御装置は、ヒータ及び／又はクーラーである。
【００２５】
このようなヒータ及び／又はクーラーは、ヒトの体温制御で使用する際、その消毒状態の連続的な決定を提供し、上述の課題の解決を可能にする。
【００２６】
好ましくは、温度制御装置は、温度制御液体内の消毒剤の濃度が、
（ａ）少なくとも２００ｍｇ／Ｌ，
（ｂ）１００ｍｇ／Ｌ乃至２００ｍｇ／Ｌ、又は
（ｃ）１００ｍｇ／Ｌ以下
であるかどうかを示すように構成される第１のディスプレイに接続される。ディスプレイは、温度制御液体の消毒状態及びヒータ及び／又はクーラーの衛生状態を推測を可能にする、消毒の濃度を示すように構成される。
【００２７】
あるいはもしくは追加的に、温度制御装置は、温度制御液体の消毒状態が十分であるか、消毒剤を追加すべきであるか、又は温度制御液体を交換すべきであるかを示すように構成される第２のディスプレイに好ましくは接続される。当然、消毒剤の濃度、並びに衛生状態及び同時にシステムに適用すべき変更を示すように構成される単一ディスプレイもまた提供できる。
【００２８】
本発明による方法及び装置は、装置の衛生状態のメンテナンスを単純化し、且つ記録／モニタリングシステムが確立されるのを容易にする。それにより、連続的に長期にわたり衛生状態を提供すること、ヒータ及び／又はクーラーの衛生状態における傾向もしくは発展を決定することを可能にする。過酸化水素もしくは他の消毒剤の吸収率は、汚染状態の決定に記録且つ使用できる。この点において、過酸化水素の高吸収率は、微生物汚染を表す。これは、比較的長い間隔で行われる個別の測定よりも有利である。なぜならば、このような個別の測定は、消毒剤の吸収の勾配について、十分に正確に情報を生成できないからである。
【００２９】
消毒剤、特に過酸化水素用センサとして、特に好ましいセンサは、コンダクタンスセンサもしくは電気化学センサ、例えばクラーク電池を包含する。特に、過酸化水素もしくは他の消毒剤の濃度を測定する複数の異なるセンサを使用するために、ヒータ及び／又はクーラーを製造できる。
【００３０】
結論として、本発明は、ヒータ及び／又はクーラー及びヒータ及び／又はクーラー内の温度制御液体並びにその温度制御液体側の熱交換器の汚染の間接的測定を可能にする。これは、時間がかかり、且つ高価なことであった、汚染（今までのところ細菌が広がる）の直接測定を不要なものにする。従って、本発明は、外科手術中の血液の体外循環用ヒータ及び／又はクーラーの衛生状態のメンテナンス、モニタリング及び制御を有意な促進を可能にする。
【００３１】
本願と同日出願した特許出願ＥＰ１２  １８０  ２３０．０（代理人にＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｅｉｔｌｅを任命。整理番号１５５５６０。発明の名称「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｄｙ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ」）を参照のこと。本書には、この文献の全部の内容が含められる。
【００３２】
この同日出願の特許出願は、長期消毒剤を使用する、体外循環中のヒトの体温制御用温度制御装置の消毒方法を記載し、且つ請求している。同日出願の特許出願に記載された方法及び装置は、好ましくは本願に記載された発明と組み合わせ可能であり、特に温度制御液体への消毒剤の添加は、本願に開示された方法及び装置に基づき得る。換言すると、同日出願の特許出願に開示された方法及び装置は、本願に開示された発明と組み合わせてよい。このことは、本願の方法及び／もしくは装置により得られる情報に基づいた完全オートマチックなもしくは少なくともセミオートマチックな消毒方法の実施を特に容易にする。
【００３３】
特に，本願の温度制御装置の消毒状態を制御する方法の結果は、温度制御装置の消毒状態は不十分であり得る。この場合、同日出願に記載された消毒方法を、温度制御装置の消毒状態を改善するのに使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、好ましい実施形態による熱交換システムにおける温度制御装置を説明する概略図を表す。
【図２】図２は、温度制御装置の消毒状態を制御する好ましい方法を説明する図を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
好ましい実施形態の詳細な説明
図１は、体外循環中のヒトの体温制御用熱交換器１０の概略図を表す。熱交換器１０は、血液側１２と温度制御液体側１４とを有し、その中で血液及び温度制御液体はそれぞれ循環する。
【００３６】
熱交換器１０内で使用される温度制御液体の温度は、ヒータ及び／又はクーラー  ２４、即ち温度制御装置により制御される。ヒータ及び／又はクーラー２４は、温度制御液体を加熱もしくは冷却可能な、又は加熱及び冷却可能な装置である。好ましくは、  ヒータもしくはクーラーは、温度制御液体を加熱及び冷却いずれも可能であるあり、その結果、温度制御液体の定義された温度を維持できる。ヒータ及び／又はクーラー２４は、患者の人体の温度の制御において熱交換器１０を操作するため、温度制御液体が循環する温度制御液体側回路２６の一部である。
【００３７】
ヒータ及び／又はクーラー２４は、ヒータ及び／又はクーラー２４内の温度制御液体内の消毒剤濃度を測定するように構成された消毒剤センサ１６を備える。センサ１６の測定の結果は、コンピュータ１８に送られる。コンピュータ１８は、温度制御液体内の測定された消毒剤濃度を示す第１のディスプレイ２０と、測定された濃度の結果を示す第２のディスプレイ２２とを制御する。特に、第２のディスプレイは、温度制御液体の消毒状態が十分であるか、さらに消毒剤を追加すべきであるか、又は温度制御液体を交換すべきであるかを示す。
【００３８】
図２は、好ましい方法を説明する図を表す。第１のステップＳ１において、ヒータ及び／又はクーラー内の温度制御液体に消毒剤を添加する。消毒剤の一例は、過酸化水素である。第２のステップＳ２として、例えばそれぞれの殺菌剤用の特定のセンサにより、消毒剤の濃度Ｃを測定する。
【００３９】
消毒剤濃度Ｃの測定は、少なくとも２００ｍｇ／ＬであるＣをもたらすかもしれない。この結果は、濃度Ｃは許容可能な範囲内であることを意味し、消毒剤濃度Ｃはさらに連続的に測定される。
【００４０】
消毒剤濃度の測定の別の結果は、Ｃは１００乃至２００ｍｇ／Ｌであり得る。この場合、消毒剤濃度Ｃは、許容可能なレベルより下であるが、依然として軽微な汚染の範囲内であり、その結果、ステップＳ１の温度制御液体にさらに消毒剤が提供される。．消毒剤濃度Ｃは、さらに連続的に測定され、消毒剤濃度が少なくとも２００ｍｇ／Ｌ，好ましくは２００乃至３００ｍｇ／Ｌとなるまで、消毒剤が温度制御液体に添加される。
【００４１】
ステップＳ２の第３の測定結果は、Ｃが１００ｍｇ／Ｌより下となり得る。この状況において、温度制御液体は、ステップＳ３において交換され、且つ濃度少なくとも１０００ｍｇ／Ｌの消毒剤を使用して、もしくは別の消毒剤（例えば次亜塩素酸ナトリウム溶液）を使用して、ヒータ及び／又はクーラーは徹底的に消毒される。
【図１】
0006285437.tif 000002
【図２】
0006285437.tif 000003