(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルセトスルフロンの製造に用いられる下記化学式２のアルキルチオオレフィン誘導体化合物。
【化１】
0006257115.tif 000019
式中、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキルで１〜５つ置換されたベンジルを示し、
Ｘは、環状二級アミン又はＲ1Ｒ2Ｎの二級アミンを示し、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルを示すか、又は非置換のフェニル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキルで１〜５つ置換されたフェニルを示す。
【請求項２】
前記環状二級アミンは、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ1Ｒ2Ｎの二級アミンのＲ1とＲ2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、及びフェニルから選ばれるか、又はメチル、及びエチルから選択される１〜５つの置換基で置換されたフェニルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［メチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−［メチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−［メチル（フェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［エチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［プロピル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ジメチルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ジエチルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ジプロピルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−（ジメチルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ジメチルアミノ）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（モルホリン−４−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−（モルホリン−４−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、又は
５−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、
５−［メチル（フェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ジメチルアミノ）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、又は
５−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記化学式１４の化合物と下記化学式１５の化合物を、溶媒中で有機酸と有機塩基と共に反応させる工程を含む下記化学式２のアルキルチオオレフィン誘導体化合物の製造方法。
【化２】
0006257115.tif 000020
式中、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキルで１〜５つ置換されたベンジルを示し、
Ｘは、環状二級アミン又はＲ1Ｒ2Ｎの二級アミンを示し、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルを示すか、又は非置換のフェニル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキルで１〜５つ置換されたフェニルを示す。
【請求項７】
前記有機酸は、酢酸、プロパン酸、及び安息香酸から選ばれる請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記有機塩基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、及びＮ−メチルアニリンから選ばれる請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
ベンゼン、トルエン、及びキシレンから選ばれる芳香族炭化水素である溶媒を還流させることにより副生水を除去する請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
下記化学式２の化合物を溶媒中で臭化水素と反応させる工程を含むフルセトスルフロンの製造に用いられる下記化学式１のピリジン誘導体化合物の製造方法。
【化３】
0006257115.tif 000021
式中、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキルで１〜５つ置換されたベンジルを示し、
Ｘは、環状二級アミン又はＲ1Ｒ2Ｎの二級アミンを示し、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルを示すか、又は非置換のフェニル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキルで１〜５つ置換されたフェニルを示す。
【請求項１１】
臭化水素ガスを３〜５当量で用いる請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
臭化水素／酢酸溶液を３〜５当量で用いる請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた除草活性を示すフルオロアルキルピリジン−スルホニルウレア誘導体を製造するための重要な中間体であるピリジン化合物の新規な製造方法、及びその製造に用いられる新規なアルキルチオオレフィン誘導体とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１のピリジン化合物は、優れた除草活性を有するフルセトスルフロン（ｆｌｕｃｅｔｏｓｕｌｆｕｒｏｎ）を製造するための重要な中間体であり、本出願人により出願された特許出願（特許文献１）に開示されている。
【０００３】
【化１】
0006257115.tif 000002
【０００４】
式中、Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたベンジルを示す。
【０００５】
上記化学式１の化合物は、下記化学式３の化合物を下記化学式４のリチウムアミド類の強塩基と反応させた後、下記化学式５の求電子体化合物と反応させることにより製造することができる。
【０００６】
【化２】
0006257115.tif 000003
【０００７】
式中、ｎは０又は３を示し、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたベンジルを示し、且つ
Ｘは、塩素原子又はＳ−Ａを示す。ＸがＳ−Ａを示すとき、上記化学式５の化合物は、対称構造を有する下記化学式５ａのジスルフィド化合物である。
【０００８】
【化３】
0006257115.tif 000004
【０００９】
上記化学式４のリチウムアミド類強塩基を用いる反応では、−７８℃以下の極低温条件が必要であるという問題がある。また、上記強塩基がピリジン環と反応するとき、ピリジン環の３位の水素原子だけでなく４位の水素原子も遊離され、３位と４位に求電子体を有する下記化学式６の副成物が５〜１０％生成する。
【００１０】
【化４】
0006257115.tif 000005
【００１１】
式中、Ａは上記定義と同じである。
【００１２】
下記化学式７の１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと、下記化学式８のアセトニトリル化合物を反応させて得られる下記化学式９のシアノ−ジエン中間体化合物を、臭化水素／酢酸溶液と反応させることにより、極低温条件にすることなく、下記化学式１０の２−ブロモピリジン環が直接、製造されることが報告されている（非特許文献１、特許文献２）。
【００１３】
【化５】
0006257115.tif 000006
【００１４】
式中、ＥＷＧは、電子求引基を示し、特にアルキルエステル、シアノ、又はアルキルスルホン基を示す。
【００１５】
上記反応は、下記反応スキームの通りである。
【００１６】
【化６】
0006257115.tif 000007
【００１７】
電子求引力の弱いトリフルオロメチルチオ基で置換された下記化学式１１のアセトニトリルは、上記化学式７の１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと反応して、シアノ−ジエン誘導体を製造することも知られている。しかし、この場合には、下記化学式１２のシアノ−ジエン誘導体に下記化学式１３の化合物が混在して、収率が非常に低いことが報告されている（特許文献３）。
【００１８】
【化７】
0006257115.tif 000008
【００１９】
上記反応は、下記反応スキームの通りである。
【００２０】
【化８】
0006257115.tif 000009
【００２１】
上記反応スキーム２と同じ条件で、上記化学式１１のアセトニトリルの代わりに下記化学式１４のアルキルチオアセトニトリルを使用したときは、メチレン基周辺の電子求引性が非常に弱くなり、反応が進まなくなる。
【００２２】
【化９】
0006257115.tif 000010
【００２３】
式中、Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたベンジルを示す。
【００２４】
本発明者らは、前述の問題点を考慮して、極低温反応器を使用せずに、反応性の弱い上記化学式１４のアルキルチオアセトニトリルを用いて、フルセトスルフロンを製造するための重要な中間体である上記化学式１の化合物を、高純度で、簡単に製造するための方法について鋭意研究を行った。その結果、本発明者らは、極低温条件にすることなく、新規なアルキルチオオレフィン誘導体を臭化水素と反応させることにより、ピリジン環の３位にアルキルチオ置換基を有する上記化学式１のピリジン誘導体を合成する方法を見出すことに成功した。本発明者らは、アルキルチオ基の電子求引性能力が弱く、従来の方法で製造できなかった新規化合物の製造方法も見出し、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際出願ＰＣＴ／ＫＲ２０１３／００６２６９号
【特許文献２】欧州特許第０３２３８８１（１９８９）号
【特許文献３】欧州特許出願公開第００１４８９３号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．３９，３４３６（１９７４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、優れた除草活性を示すフルセトスルフロンを製造するための重要な中間体化合物の新規な製造方法を提供することにある。
【００２８】
本発明の他の目的は、上記中間体化合物の製造に用いられる新規なアルキルチオオレフィン誘導体及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
上記目的を達成するために、本発明は、フルセトスルフロンを製造するための重要な中間体である下記化学式１のピリジン誘導体の製造に用いられる下記化学式２のアルキルチオオレフィン誘導体化合物を提供する。
【化１０】
0006257115.tif 000011
【００３０】
式中、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたベンジルを示し、
Ｘは、環状二級アミン又はＲ1Ｒ2Ｎの二級アミンを示し、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルを示すか、又は非置換のフェニル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたフェニルを示す。
【００３１】
好ましくは、環状二級アミンは、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンから選ばれ、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、及びフェニルから選ばれるか、又はメチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される１〜５つの置換基で置換されたフェニルから選ばれる。
【００３２】
好ましい上記化学式２の化合物は、例えば、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［メチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−［メチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−［メチル（フェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−［メチル（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−［メチル（４−エトキシフェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［エチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［プロピル（フェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ジメチルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ジエチルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（ジプロピルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−（ジメチルアミノ）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ジメチルアミノ）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ベンジルスルファニル）−５−（モルホリン−４−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
２−（ｔ−ブチルスルファニル）−５−（モルホリン−４−イル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、及び
５−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルである。
【００３３】
より好ましい上記化学式２の化合物は、例えば、
５−［メチル（フェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、
５−（ジメチルアミノ）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル、及び
５−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルである。
【００３４】
本発明の化学式２の化合物は、下記化学式１４の化合物と下記化学式１５の化合物を、溶媒中で有機酸と有機塩基と共に反応させることにより製造される。
【００３５】
【化１１】
0006257115.tif 000012
【００３６】
式中、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたベンジルを示し、
Ｘは、環状二級アミン又はＲ1Ｒ2Ｎの二級アミンを示し、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルを示すか、又は非置換のフェニル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたフェニルを示す。
【００３７】
本発明の上記化学式２の化合物は、上記化学式１４の化合物のアルキルチオ基の電子求引力が非常に弱いため、上記反応スキーム１又は２の方法によって製造できないが、上記化学式１５のアクロレイン誘導体との直接的なクネーフェナーゲル縮合反応によって得ることができる。
【００３８】
フルセトスルフロンを製造するための重要な中間体である下記化学式１のピリジン誘導体は、本発明の下記化学式２の化合物を溶媒中で臭化水素と反応させることにより製造される。
【００３９】
【化１２】
0006257115.tif 000013
【００４０】
式中、
Ａは、Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはＣ3−Ｃ6−シクロアルキルを示すか、又は非置換のベンジル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたベンジルを示し、
Ｘは、環状二級アミン又はＲ1Ｒ2Ｎの二級アミンを示し、Ｒ1とＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ3アルキルを示すか、又は非置換のフェニル若しくはＣ1−Ｃ2−アルキル及びＣ1−Ｃ2−アルコキシから選ばれる１〜５つの置換基で置換されたフェニルを示す。
【００４１】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００４２】
本発明によれば、本発明に係るフルセトスルフロンを製造するための下記化学式１のピリジン化合物中間体は、本発明に従って、上記化学式２の化合物を溶媒中で臭化水素と反応させることにより製造される。上記反応は下記反応スキームの通りである。
【００４３】
【化１３】
0006257115.tif 000014
【００４４】
式中、Ａ及びＸは、上記定義と同じである。
【００４５】
反応条件の詳細は以下の通りである。上記反応において、臭化水素は、適切な溶媒中で臭化水素ガスとして用いるか、又は酢酸に溶解させた臭化水素溶液として用いることができる。臭化水素は過剰に用いることが好ましく、３〜５当量がより好ましい。この反応は０〜４０℃の温度範囲で行うことができ、５〜２５℃がより好ましく、５〜１５℃が更に好ましい。
【００４６】
上記反応で臭化水素ガスを用いるとき、上記化学式２の化合物を溶解した溶液に臭化水素ガスを通過させる。臭化水素溶液を用いるときは、上記化学式２の化合物を溶解させた溶液に臭化水素／酢酸溶液を添加する。又は、臭化水素／酢酸溶液に上記化学式２の化合物を溶解させた溶液を添加してもよい。
【００４７】
反応に関与しない任意の従来の溶媒を上記反応に用いることができる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンである。上記化学式２の化合物の出発原料を製造するときに用いた溶媒をそのまま用いてもよい。
【００４８】
上記化学式１の化合物を製造するために用いられる上記化学式２の化合物は、新規なアルキルチオオレフィン誘導体である。本発明は、上記化学式１の化合物とその製造方法を提供する。
【００４９】
本発明の上記化学式２の化合物は、上記化学式１４の化合物と上記化学式１５の化合物を有機酸と有機塩基と共に溶媒還流の条件下で反応させることにより、クネーフェナーゲル縮合反応を通して製造することができる（Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍｕｎｄｙ，Ｂ．Ｐ．；  Ｅｌｌｅｒｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９８８）。上記反応は下記反応スキームの通りである。
【００５０】
【化１４】
0006257115.tif 000015
【００５１】
式中、Ａ及びＸは、上記定義と同義である。
【００５２】
具体的な反応条件は以下の通りである。反応に関与しない任意の従来の溶媒を反応に用いることができる。好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類である。溶媒還流の条件下で、水を除去するために反応温度を保持する。上記反応では、添加剤として、酢酸、安息香酸、又はプロパン酸等の有機酸と、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、又はＮ−メチルアニリン等の二級アミン有機塩基とを組み合わせて使用することができる。有機酸は、０．０１当量から３当量までの触媒量で用いることができ、好ましくは０．１〜２当量である。有機塩基は０．０１当量から３当量までの触媒量で用いることができ、好ましくは０．２〜２当量である。上記反応は、還流下、１００〜１５０℃の範囲で、副産物の水を除去しながら行う。
【００５３】
本発明の上記化学式２の化合物を製造するための上記化学式１４の化合物は、商業的に購入するか、又は下記化学式１６の化合物とクロロアセトニトリルを反応させることにより、従来の核置換反応を経て、簡単に得ることができる。
【００５４】
【化１５】
0006257115.tif 000016
【００５５】
式中、Ａは、上記定義と同じである。
【００５６】
一方、上記化学式１５の化合物は、公知の化合物であり、商業的に購入するか、又は従来の合成法を用いることにより得られる（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．  １９９９，８２，３２６；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９５０，５６８  ３４）。
【発明の効果】
【００５７】
本発明の新規な上記化学式２のアルキルチオオレフィン誘導体を用いる方法によれば、フルセトスルフロンを製造するための重要な中間体である上記化学式１の化合物を、極低温条件にすることなく、単純な製造工程を経て、従来と同等か又は従来の方法より優れた収率で製造することができる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。しかし、下記実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって制限されない。
【００５９】
実施例１：化学式２の化合物の製造
【００６０】
【化１６】
0006257115.tif 000017
【００６１】
実施例１−１：５−［メチル（フェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルの製造
（イソプロピルメルカプト）アセトニトリル（７．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎ−メチルフェニル）アミノアクロレイン（１０．８ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（９．８ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）及び安息香酸（１１．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、副生水を除去しながら、その混合物を１６時間、還流した。水の除去終了後、室温まで冷却し、水を添加して層を分離させた。有機層を希塩酸水溶液と水を用いて、この順に洗浄した後、減圧蒸留して、表題の化合物（１２．６ｇ、８０％収率）を得た。
【００６２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
異性体Ａ．δ７．３６−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ1＝１２．８Ｈｚ，Ｊ2＝１１．６，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
異性体Ｂ．δ７．３６−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ1＝１２．８Ｈｚ，Ｊ2＝１１．６，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【００６３】
実施例１−２：５−（モルホリン−４−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルの製造
（イソプロピルメルカプト）アセトニトリル（７．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）、３−モルホリノアクロレイン（９．４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（７．９ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（７３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、副生水を除去しながら、その混合物を１６時間、還流した。水の除去終了後、室温まで冷却し、水を添加して層を分離させた。有機層を希塩酸水溶液と水を用いて、この順に洗浄した後、減圧蒸留して、表題の化合物（１１．２ｇ、７７％収率）を得た。
【００６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
異性体Ａ．δ６．９８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ1＝１６，Ｊ2＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
異性体Ｂ．δ７．０４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ1＝１２，Ｊ2＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【００６５】
実施例１−３：５−（ピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルの製造
（イソプロピルメルカプト）アセトニトリル（７．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）、３−ピペリジノアクロレイン（９．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７．８ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（７３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、副生水を除去しながら、その混合物を１６時間、還流した。水の除去終了後、室温まで冷却し、水を添加して層を分離させた。有機層を希塩酸水溶液と水を用いて、この順に洗浄した後、減圧蒸留して、表題の化合物（９．３ｇ、６５％収率）を得た。
【００６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
異性体Ａ．δ６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ1＝１２．８，Ｊ2＝１２．０Ｈｚ，１Ｈｚ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
異性体Ｂ．δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ1＝１２．８，Ｊ2＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ，４Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【００６７】
実施例２：化学式１の化合物の製造
【００６８】
【化１７】
0006257115.tif 000018
【００６９】
実施例２−１：２−ブロモ−３−イソプロピルチオピリジンの製造（方法Ａ）
実施例１−１で得られた５−［メチル（フェニル）アミノ］−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル（１４．９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、混合物を撹拌しながら、臭化水素ガスを２時間、室温で導入した。反応完了後、窒素を１時間導入して、過剰な臭化水素を除去した。混合物に水（７０ｍＬ）を添加して、層を分離させた後、有機層を２０％水酸化ナトリウム水溶液と水を用いて、この順に洗浄した後、減圧蒸留した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（１０．７ｇ、８０％収率）。
【００７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）
【００７１】
実施例２−２：２−ブロモ−３−イソプロピルチオピリジンの製造（方法Ｂ）
実施例１−３で得られた５−（ピペリジン−１−イル）−２−（プロパン−２−イルスルファニル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル（１３．７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した後、混合物を撹拌しながら、飽和臭化水素／酢酸溶液（５当量、２８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応完了後、混合物に水（７０ｍＬ）を添加して、層を分離した。有機層を２０％水酸化ナトリウム水溶液、水を用いて、この順に洗浄した後、減圧蒸留した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た（１０．０ｇ、７５％収率）。
【００７２】
実施例２−３：２−ブロモ−３−イソプロピルチオピリジンの製造（方法Ｃ）
（イソプロピルメルカプト）アセトニトリル（７．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎ−メチルフェニル）アミノアクロレイン（１０．８ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７．８ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（３６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、副生水を除去しながら、混合物を１６時間、還流した。水の除去終了後、室温まで冷却した。精製せずに、反応物を臭化水素／酢酸溶液（７０．８ｇ、２８９ｍｍｏｌ）に直接添加した。混合物を２時間、室温で撹拌した後、混合物に水（７０ｍＬ）を添加して、層を分離させた。有機層を２０％水酸化ナトリウム水溶液と水を用いて、この順に洗浄した後、有機層を真空蒸留して、表題の化合物を得た（９．９ｇ、７０％収率）。
【００７３】
以上の通り、本発明の新規なアルキルチオオレフィン誘導体化合物を用いる方法によれば、単純な工程を経て、従来と同等か又は従来の方法より優れた収率で上記化学式１の化合物を製造することができる。