(57)【要約】  本発明は、インシュリン投薬勧告を決定する方法及びシステムに関する。本発明は、患者の現在の生理的状態に基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために線形二次手順を用い、患者の現在の生理的状態は動的モデルを用いる適用性のあるフィルタ手順により推定され、動的モデルは血中ブドウ糖濃度のリアルタイム測定値を利用する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血中ブドウ糖濃度の少なくとも一つの測定値に基づいて患者の現在の生理的状態を推定するために適応性のある観測装置スキームを適合し、前記適応性のある観測装置スキームは動的モデルを用いて患者の現在の生理的状態を模擬し、かつ、
そのように推定された現在の生理的状態に基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために、前記推定された生理的状態を線形二次調整装置に適用するインシュリン投薬の決定方法。
【請求項２】
前記動的モデルはブドウ糖動力学（ＭＭＧＫ）の最小モデルであり、かつ、前記ＭＭＧＫは、患者の胃から中心循環へのブドウ糖の輸送、並びに注入部位から中心循環へのインシュリンの輸送を考慮するために拡張されている請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記動的モデルは縮小食事モデル（ＲＭＭ）であり、かつ、前記ＲＭＭは、２つの皮下インシュリン方程式、間質ブドウ糖方程式を用いて拡張され、単一の方程式を介して食事を模擬する請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記動的モデルは、輸送のための２つの更なるインシュリン状態、及び更なるブドウ糖区画（間質）により拡張された拡張食事モデル（ＡＭＭ）である請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記動的モデルは複数の生理的パラメータを使用し、かつ、前記方法は少なくとも一つの生理的パラメータを固定することにより前記動的モデルをカスタマイズする初期ステップを更に備える請求項１記載の方法。
【請求項６】
少なくとも一つの生理的パラメータは平均値に固定され、当該平均値は、複数の被験者について測定された値の平均を表す請求項５記載の方法。
【請求項７】
少なくとも一つの生理的パラメータが、安定時の血漿ブドウ糖濃度の推定値と実測値の間のバイアスを無くすために、患者からの血中ブドウ糖濃度及び血中インシュリン濃度の測定値に基づいて修正される請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記動作モデルのための最適ゲインの決定を更に備える請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記動的モデルは、カルマンフィルタを使用して最適化される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記動的モデルは、拡張カルマンフィルタを使用して最適化される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記インシュリン投薬勧告は、二次費用関数を最小化するために、ゲインベクトル（Ｓ）と状態ベクトル（Ｘ）の一次結合として定義される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
複数の作動期間の各々で患者の血中ブドウ糖濃度を測定し、
直近の血中ブドウ糖濃度の測定値に基づいて患者の現在の生理的状態の評価を生成するために作動期間毎に適応性のあるフィルタスキームを適合し、
前記患者の現在の生理的状態を保管し、また、
前記患者の現在の生理的状態の評価に基づいて、及び保管されている前記患者の現在の生理的状態の何れかに基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために、線形二次手順を用いるインシュリン投薬勧告の決定方法。
【請求項１３】
前記作動期間には１５分未満の一定の間隔が空けられている請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
患者の血中ブドウ糖濃度のリアルタイム測定値を受信し、かつ、前記血中ブドウ糖濃度の測定値に基づいて患者の現在の生理的状態を推定するために適応可能なフィルタスキームを適用するようにプログラムされたプログラム可能なコンピュータ制御装置を備える観測装置と、
前記観測装置から前記現在の生理的状態の推定を受信し、かつ、前記現在の生理的状態に基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために線形二次手順を用いるようにプログラムされた第２のプログラム可能なコンピュータ制御装置を備えるＬＱ調整装置と、
を備える人工膵臓制御システム。
【請求項１５】
前記第２のプログラム可能なコンピュータ制御装置は、開ループの適用で前記患者に前記インシュリン投薬勧告を提供するようにプログラムされた請求項１４記載の人工膵臓制御システム。
【請求項１６】
前記第２のプログラム可能なコンピュータ制御装置は、閉ループの適用におけるインシュリンポンプに直接前記インシュリン投薬勧告を提供するようにプログラムされた請求項１４記載の人工膵臓制御システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願についてのクロスリファレンス］
この出願は、２００７年７月２１日の出願に係る合衆国仮特許出願番号６０／９６４，６６７号及び２００７年８月１４日の出願に係る合衆国仮特許出願番号６０／９６４，６６７号に対する合衆国法典第３５巻１１９（ｅ）条に基づく利益を要求し、それらを、それらの全体において、この明細書に引用したものとする。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
健康な状態では、血中ブドウ糖（ＢＧ）が、腸、肝臓、膵臓及び脳を含むホルモンのネットワークによって厳しく制御され、安定した絶食ＢＧレベル（〜８０−１００ｍｇ／ｄｌ）と、一時的な食後のブドウ糖変動とが確実にされている。糖尿病は、インシュリン作用の欠落或いは障害により特徴づけられる障害の組合せであり、高血糖を引き起こす。インシュリン強化療法や経口薬療法で血糖レベルをほぼ通常値に維持すると、１型及び２型糖尿病の双方で慢性合併症が顕著に減少するが、潜在的に致命的な高度の低血糖（ＳＨ）の危険が生じることがある。このＳＨは、警告の兆候やホルモンの防衛力を減少させることのある不完全なインシュリン置換から生じる。従って、低血糖は、最適糖尿病管理に対する主要な障害と認識されている。
【０００３】
［関連技術の説明］
ブドウ糖の制御は、３０年以上の間研究されており、広く異なる解決方法が提案され続け、ごく最近になってようやく、技術とアルゴリズムが一体となり、病院のＩＣＵ外のどこでもブドウ糖を管理することが可能となった。
【０００４】
静脈内（ＩＶ）ブドウ糖測定、及び正（ブドウ糖）及び負（インシュリン）の双方の制御作動に基づくブドウ糖制御を提供する試みに関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）Pfeiffer EF, Thum Ch, 及びClemens AH: The artificial beta cell - A continuous control of blood sugar by external regulation of insulin infusion (glucose controlled insulin infusion system). Horm Metab Res 487: 339-342, 1974; 及び
（２）Clemens AH: Feedback control dynamics for glucose controlled insulin infusion system. MedProg Technol 6: 91-98, 1979.
これらの調節装置は、何れも、比例−積分−微分の方策（ＰＩＤ）に基づいている：注入インシュリンは、定められた血漿ブドウ糖目標と測定された血漿ブドウ糖との差、並びに血漿ブドウ糖の変化率に比例する。しかしながら、これらの文献のそれぞれは以下の不利益を被る。但し、それらは、本欄に含まれることによって公知技術として認められるものではない。
（１）ＰＩＤ制御は、”モデルに基づくもの”ではない。換言すると、制御動作の計算にあたって予測は何の役割も果たさない。また、
（２）ＰＩＤ制御動作は、誤差信号の単純な比例関数に過ぎないものとして計算される。
【０００５】
ブドウ糖レベルの予測に基づくブドウ糖制御を提供する試みに関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）Albisser AM, Leibel BS, Ewart TG, Davidovac Z, Botz CK, and Zingg W: An artificial endocrine pancreas. Diabetes, 23: 389-396, 1974;
（２）Marliss EB, Murray FT, Stokes EF, Zinman B, Nakhooda AF, Denoga A, Leibel BS, and Albisser AM: Normalization of glycemia in diabetics during meals with insulin and glucagon delivery by the artificial pancreas. Diabetes 26: 663-672, 1977;
（３）Kraegen EW, Campbell LV, Chia YO, Meier H, and Lazarus L: Control of blood glucose in diabetics using an artificial pancreas. Aust N Z J Med 7: 280-286, 1977;
（４）Fischer U, Jutzi E, Freyse E-J, and Salzsieder E: Derivation and experimental proof of a new algorithm for the artificial r-cell based on the individual analysis of the physiological insulin- glucose relationship. Endokrinologie 71:65-75, 1978; 及び
（５）Broekhuyse HM, Nelson JD, Zinman B, and Albisser AM: Comparison of algorithms for the closed-loop control of blood glucose using the artificial beta cell. IEEE Trans Biomed Eng BME-28: 678-687, 1981.
ブドウ糖レベルに基づくブドウ糖制御の提供は、内生のホルモン類と比較して、外因的なインシュリンの固有の惰性に対抗する傾向を示す。しかしながら、これらの文献のそれぞれは以下の不利益の少なくとも一つを被る。但し、それらは、本欄に含まれることによって公知技術として認められるものではない。
（１）新しい制御プロファイルが予測に基づいてＣＧＭ表示度数ごとに計算されるので、モデル予測制御（ＭＰＣ）にはＰＩＤに比して非常に多くの計算的な要求が伴う。
（２）制御更新の頻度が、制御が実行されるプラットフォームの計算容量により制限されることがある。また、
（３）予測モデルの不正確性は、貧弱なブドウ糖制御を生じさせる。
【０００６】
ブドウ糖制御を提供する試みに関連し、制御理論のより幅広い範囲にわたる情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）Salzsieder E, Albrecht G, Fischer U, and Freyse E-J: Kinetic modeling of the glucoregulatory system to improve insulin therapy. IEEE Trans Biomed Eng 32: 846-855, 1985;
（２）Fischer U, Schenk W, Salzsieder E, Albrecht G, Abel P, and Freyse E-J: Does physiological blood glucose control require an adaptive strategy? IEEE Trans Biomed Eng BME-34:575-582, 1987;
（３）Sorensen JT: A Physiologic Model of Glucose Metabolism in Man and its Use to Design and Assess Improved Insulin Therapies for Diabetes, Ph.D. dissertation, Department of Chemical Engineering, MIT, 1985;
（４）Swan GW: An optimal control model of diabetes mellitus. Bull Math Bio 44: 793-808, 1982;
（５）Fisher ME and Teo KL: Optimal insulin infusion resulting from a mathematical model of blood glucose dynamics. IEEE Trans Biomed Eng 36: 479- 486, 1989;
（６）Ollerton RL: Application of optimal control theory to diabetes mellitus. Int J Control 50: 2503-2522, 1989;
（７）Fisher ME: A semi closed-loop algorithm for the control of blood glucose levels in diabetics. IEEE Trans Biomed Eng 38: 57-61, 1991; 及び
（８）Kienitz KH and Yoneyama T: A robust controller for insulin pumps based on H-infinity theory. IEEE Trans Biomed Eng 40: 1133-1137, 1993.
しかしながら、これらの文献のそれぞれは以下の不利益の少なくとも一つを被る。但し、それらは、本欄に含まれることによって公知技術として認められるものではない。
（１）全てが、静脈内（ＩＶ）検出、及び静脈内（ＩＶ）動作に関するものである。また、
（２）殆どが、人類生理学の近似のモデリングに依存している。
【０００７】
注入又はインシュリンポンプを介して届けられるインシュリンの投薬を調整するために、血中ブドウ糖の自己監視（ＳＭＢＧ）に基づくブドウ糖制御を提供する試みもまた行われてきた。しかしながら、ブドウ糖制御を提供するこの種の試みは多くの不利益を被る。但し、それらは、本欄に含まれることによって公知技術として認められるものではない。ブドウ糖は、日中、希に（１日５回未満）不定期の回数だけ測定される。そして、インシュリンは、これらの計測及び摂取される炭水化物の推定量の双方に従って皮下に注入される。処置の方策に応じて、インシュリンは、ポンプを介して連続的（基礎率）又は不連続的に（ボーラス）、或いは、即効性インシュリン及び持続性インシュリンの双方を含む注入を介して不連続にのみ注入される。何れの場合においても、注入されるインシュリンの量と測定された血漿ブドウ糖との間の関係は、過去の経験及び初期の大まかな規則（１８００ルール及び４５０ルール）に基づいて、看護実務家及び患者によって決定される。インシュリンボーラスは、伝統的に２つの曲面において算出される：第一に、インシュリンの量は、入って来る食事の炭水化物含有量を補償するために人が必要とする量として計算される。これは、摂取される炭水化物の量を推定して、各人のインシュリン／炭水化物比率に掛け合わせることによって行われる。第２に、実際の血中ブドウ糖（ＢＧ）濃度と個々の目標レベルとの間の偏差が算出され、その目標に達するためのインシュリン量が計算される。これは、（ＢＧ−目標）の差を個々のインシュリン補正係数に掛け合わせることにより行われる。従って、各個人の炭水化物比率及び補正係数を良好に評価することが糖尿病の最適制御のために決定的であることは明白である。
【０００８】
糖尿病を煩う人々のインシュリン送出を、５分以下のサンプリング周波数によるリアルタイム測定を使用したブドウ糖／インシュリンレベルについての観察及び働きかけに基づいて制御する調整システム（例えば人工膵臓）を開発するための試みが続けられている。皮下−皮下（ＳＣ―ＳＣ）ルートは最も容易に大量に市場に出すことができそうであり、また、直ぐに利用できる技術に依存しているため、幾つかの制御努力の焦点がそこに当てられてきた。しかしながら、これらの技術のそれぞれは以下の不利益の少なくとも一つを被る。但し、それらは、本欄に含まれることによって公知技術として認められるものではない。
（１）現在利用可能な連続センサは、１０〜２０分の間と推定される遅延を伴う。
（２）連続センサの精度は、例えば指スティック測定（ＳＭＢＧ）より未だ低く、従って、食事及び薬物管理（ＦＤＡ）の代替として認められている使用可能なセンサは現在皆無であり、従って、臨床決定でされるようにそれらの使用は排除されている。
（３）インシュリンの皮下注入は更なる作動遅延を引き起こし、外因性インシュリンは先ず注入部位から中心脈管系まで輸送されて、そこからのみ、外因的に静脈内（ＩＶ）に注入されたインシュリンの経路をたどる。
【０００９】
埋め込み型センサ及びインシュリンポンプに基づくブドウ糖制御を提供する試みに関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）Leblanc H, Chauvet D, Lombrail P, Robert JJ : Glycemic control with closed-loop intraperitoneal insulin in type I diabetes. Diabetes Care, 9: 124- 128, 1986;
（２）JL Selam, P Micossi, FL Dunn, and DM Nathan: Clinical trial of programmable implantable insulin pump for type I diabetes, Diabetes Care 15: 877-885, 1992;
（３）E Renard: Implantable closed-loop glucose-sensing and insulin delivery: the future for insulin pump therapy, Current Opinion in Pharmacology, 2(6), 708-716, 2002; 及び
（４）R. Hovorka: Continuous glucose monitoring and closed-loop systems Diabetic Medicine 23 (1), 1-12, 2006.
センサは、直接動脈へ埋め込むことが可能であり、静脈内（ＩＶ）検出により近くなると考えられており、従って、遅延やエラーが生じ難い傾向となる。しかしながら、最近の調査は、埋め込み型センサが血液のサンプルを直接採取するとしても、これらのセンサが皮下（ＳＣ）センサと同等の遅延を被ることを示している。加えて、これらの試みは以下の不利益の少なくとも一つを被る。但し、それらは、本欄に含まれることによって公知技術として認められるものではない。
（１）その技術を挿入するには手術が必要となる。
（２）埋め込まれた装置は、３から１８ヵ月という有限の寿命を有している。また、
（３）埋め込みポンプがＳＣポンプより効率的であるという予想にも関わらず、それが、インシュリンの自然な腹膜注入をより密接に模倣するので、その技術は、インシュリンの凝集を引き起こす。
【００１０】
ブドウ糖の恒常性を調整する試みに関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）El-Khatib FH, Jiang J, Damiano ER: Adaptive closed-loop control provides blood-glucose regulation using dual subcutaneous insulin and glucagon infusion in diabetic swine. Diabetes Sci Tech, 1:181-192, 2007;
（２）Hovorka R., Canonico V., Chassin L.J., Haueter U., Massi-Benedetti M., Federici M.O., Pieber T.R., Schaller H.C., Schaupp L., Vering T.: Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes.  Phsyiological Measurement, 25 (4) 905-920, 2004; 及び
（３）Steil GM, Rebrin K, Darwin C, Hariri F, Saad MF: Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes. Dec;55(12):3344-50, 2006.
【００１１】
線形二次ガウシアン（ＬＱＧ）制御手順に関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
B. D. 0. Anderson and J. B. Moore. Optimal Control: Linear Quadratic Methods. Prentice-Hall, Englewood Cliffs, N.J. 1989.
ＬＱＧ制御問題は、離散時間マルコフ制御問題及びロバスト制御を含む制御設計手順のより大きなクラスの中に存在する。離散時間マルコフ制御問題に関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）S.D. Patek, Partially Observed Stochastic Shortest Path Problems with Approximate Solution by Neuro-Dynamic Programming, システム、人間及び人工頭脳研究に関するIEEE論文集、印刷中;
（２）S.D. Patek, Policy Iteration Type Algorithms for Recurrent State Markov Decision Processes, Computers and Operations Research, 31(14), 2004年12月, 2333-2347, 2004;
（３）S.D. Patek, On Terminating Markov Decision Processes with a Risk Averse Objective Function, Automatica, 37(9), 2001年9月, 1379-1386, 2001; 及び
（４）E. Campos-Nanez and S. D. Patek, Dynamically Identifying Regenerative Cycles in Simulation-Based Optimization Algorithms for Markov Chains, 自動制御に関するIEEE論文集, 49(4), 2004年7月, 1022-1025, 2004.
ロバスト制御問題に関連する情報は以下の文献において見つけることができるが、それらは、本欄に含まれることによって本発明に関する先行技術と認められたものではない。
（１）J. W. Kamman, S. D. Patek, and S. A. Hoeckley, Application of Multivariable Linear Control Design to Marine Towed Systems, AIAA Journal of Guidance Control , and Dyanmics, 19(6),1246-1251, 1996; 及び
（２）S. D. Patek and M. Athans, Optimal Robust Hoo Control, 決定及び制御に関するIEEE会議(CDC 1994), ニューヨーク, 1994年12月, 3539-3544, 1994.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
以上説明した理由により、連続的なブドウ糖の監視に基づいて最適インシュリン注入投与量総計を計算するシステムは、未だ必要とされたままである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明のバージョンは、インシュリン投薬勧告を決定するための方法に関する。その方法は、患者の血中ブドウ糖濃度のリアルタイム測定値に基づいて患者の現在の生理的状態を推定する適応フィルタスキームを適用することを含み、そこにおいて、適応フィルタスキームは、動的モデルを使用して、患者の現在の生理的様相をモデル化する。その方法は、更に、そのように推定された現在の生理的状態に基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために、線形二次手順を使用することを具備している。本発明の特に好適なバージョンによれば、インシュリン投薬勧告は、二次費用関数を最小化するために、増加ベクトル（Ｓ）と状態ベクトル（Ｘ）の線形結合として定義される。
【００１４】
その方法の好適なバージョンによれば、動的モデルは、ブドウ糖運動の拡張最小モデル、拡張縮小食事モデル、又は拡張食事モデルである。
【００１５】
その方法の好適なバージョンによれば、動的モデルは複数の生理的パラメータを使用し、かつ、その方法は、少なくとも一つの生理的パラメータを固定することによって動的モデルをカスタマイズする初期ステップを更に備える。
【００１６】
その方法の他の好適なバージョンによれば、少なくとも一つの生理的パラメータは平均値に固定され、その平均値は、複数の題材のために計量される値の平均を表す。これらのバージョンにおいて、定常状態での血漿ブドウ糖濃度の推定値と現実値の間のバイアス欠如を確実にするために、患者からの血中ブドウ糖濃度と血中インシュリン濃度の測定値に基づいて、少なくとも一つの生理的パラメータが修正されることが特に好まれる。
【００１７】
方法の好適なバージョンによれば、その方法は、動的モデルのための最適ゲインの決定を更に含む。
【００１８】
方法の好適なバージョンによれば、その動的モデルは、カルマンフィルタまたは拡張カルマンフィルタを使用して最適化される。
【００１９】
本発明の特に好適なバージョンによれば、インシュリン投薬勧告を決定するための方法は、複数の作動期間の各々で患者の血中ブドウ糖濃度の測定をすること、血中ブドウ糖濃度のごく最近の測定値に基づいて患者の現在の生理的状態の評価を生成するために各作動期間において適応フィルタ方式を適用すること、患者の現在の生理的状態の評価を格納すること、及び、患者の現在の生理的状態の評価に基づいて、及び、格納されている患者の生理的状態の何れかの評価に基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために線形二次手順を使用することを含む。作動期間が１５分未満の一定の間隔で空けられることも特に好まれる。１０分未満の一定の間隔、５分未満の一定の間隔、又は、１分未満の一定の間隔がより好ましい。作動期間が連続的に発生し、血中ブドウ糖濃度の測定がリアルタイムで処理されることが最も好ましい。
【００２０】
本発明は、観測装置及び線形二次（ＬＱ）調整装置を備える人工膵臓制御システムにも関する。観測装置は、患者の血中ブドウ糖濃度のリアルタイム測定値を受信するように、また、その血中ブドウ糖濃度の測定値に基づいて患者の現在の生理的状態を推定する適応フィルタスキームを適用するようにプログラムされたプログラム可能なコンピュータコントローラを備えることが好ましい。ＬＱ調整装置は、現在の生理的状態に基づいてインシュリン投薬勧告を決定するために線形二次手順を使用するために、観測装置から現在の生理的状態を受信するようにプログラムされたプログラム可能なコンピュータコントローラを備えることが好ましい。
【００２１】
本発明に係る人工膵臓制御システムの好適なバージョンにおいて、ＬＱ調整装置は、インシュリン投薬勧告を、開ループ式適用で患者に、或いは閉ループ式適用でインシュリンポンプに直接提供するようにプログラムされたプログラム可能なコンピュータコントローラを備える。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の、これら及び他の特徴、態様及び効果は、以下の説明及び添付の請求範囲、並びに添付図面を参照することでより理解されると思われる。
【図１】ＬＱＧベースの血漿ブドウ糖調整装置の一般的概要を示す。
【図２】シミュレーション及び目標に対する時間と目標に満たない時間との基準に基づいて最適な『全てに合う』Ｑを選択するため、すなわち、母集団における最適ＬＱ重量を見つけるためのグラフを示す。
【図３】ＬＱ調整装置の目標追跡拡張の線図を示す。
【図４】一般化のレベルにより構成された、ＬＱＧベースのブドウ糖制御方法の適用についての階層的な線図を示す。
【図５】１分の作動期間、標準カルマンフィルタ、予兆作動によるＳＣセンサを用いた自動制御のシミュレーションを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、本発明の好ましい実施形態についての以下の詳細な説明、並びにそこに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
【００２４】
本明細書において、全ての数値は、明示されていると否とに関わらず「約」の用語により幾分修正されるものとする。「約」の用語は、一般に、列記された数値と均等である（すなわち、同じ機能または結果がある）と当業者が考える数字の幅を指す。多くの例において、「約」の用語は、重大な意味を持つ直近の数字に丸められる数字を含むことができる。
【００２５】
ＬＱＧ制御では、名目操作点からの２乗誤差の偏差を最小化するために作動信号が計算され、この場合それは、１００ｍｇ／ｄｌの参照ブドウ糖濃度周辺での狭い血糖制御に対応する。フィードバック制御の法則はシステム動作の線形化モデルに由来し、それはガウシアン白色雑音障害及び測定エラーにより変動するものとする。次に、ＬＱＧのいわゆる分離原理を使用して、加重２乗誤差の積分を最小化するように設計されたフィードバックゲインとノイズフリーシステムにおける制御信号（すなわちＬＱＲフィードバックゲイン）を通してシステムの状態の最小二乗推定値の一次結合としてフィードバック制御の法則を容易に計算することができる。
【００２６】
本発明に係る方法及び人工膵臓制御システムは、以下に詳細に記載されているように広範な適用において用いることができるが、図１に記載されている共通の一般的メカニズムから立ち上げる。
【００２７】
図１に示すように、観測装置（１）は、センサ（２）から、及び／又はインジェクション装置（３）から情報を受け取る。この情報は、例えば、患者の血中ブドウ糖濃度の測定値を含むことができる。観測装置（１）は、次に、患者の現在の生理的状態をモデル化する。モデル化された生理的状態は、観測装置タイプ（４）、監視パラメータ（５）、モデル構造（６）、及び被検者特徴（７）に依存する。推定された生理的状態は、次に線形二次（ＬＱ）調整装置（８）に適用される。ＬＱ調整装置（８）はインシュリン投薬勧告を決定し、それは好ましくは適当なインスリン注入（９）を決定するために用いられる。インシュリン投薬勧告の決定は、作動頻度（１０）、目標タイプ（ｌｌ）、モデル構造（１２）、被検者特徴（１３）、及び離散化緩和（１４）に依存する。
【００２８】
本発明の好適なバージョンによれば、血中ブドウ糖は頻繁に（１５分未満）測定され、これらの測定値及びインシュリン処理に関する情報は状態観測装置に提供される。状態観測装置は被検者の生理的状態（異なるモデルは、血漿ブドウ糖及びインシュリン濃度を含む異なる生理的状態を与える）を推定し、その一方で、線形二次調整装置は、必要とされるインシュリン処理を計算するために現在及び過去の評価を使用する。
【００２９】
本発明の方法及び人工膵臓制御システムの幾つかの特徴は、多分に特定用途向け（例えば目標タイプ、又はインジェクション装置フィードバック）であるが、その方法の大部分は応用分野の全体に渡って同じままである。この領域において、我々はこれらの一般的な要素を提示する。
【００３０】
好ましくは、（連続センサから）受け取ったブドウ糖測定値のそれぞれについて、システムは被検者の生理的状態について有する推定値、すなわち、ブドウ糖濃度について有する推定値（センサエラーを考慮すると必ずしも計測値に等しくない）及びインシュリン濃度（既知の注入及びブドウ糖濃度から推定）を更新する。この仕事を実行するためには、Ｘを生理的状態とし、Ｙを測定結果とする動的システム（式１．１）によって被検者状態を表している適応フィルタ手順を適用することが好ましい。この場合、血中ブドウ糖濃度は。
【数１】
2010531678.tif 000003
【００３１】
この形式から、式１．２で与えられる適応フィルタが導出される。但し、Ｘハットが推定されたシステムの状態である。
【数２】
2010531678.tif 000004
【００３２】
状態ベクトル（Ｘ）、並びに動的な等式パラメータ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）及び改変ゲイン（Ｌ）の選択のための手順を以下に提示する。
【００３３】
状態ベクトルの選択は、２つの相反する基準を介してなされることが望ましい。つまり、モデルの次元（すなわち、例えばプラズマブドウ糖、血漿インシュリン、遠隔インシュリンのようなモデル化された量の数）が高いほど、より正確にそのモデルは観測された動作を記述し、このようにモデル化された量を推定することができる。しかし、高い次元はまた観測信号（ＢＧ）のノイズに対する推定処理の感度を高め、状態推定の精度を低下させ、感知不能な状態及び定義不可能なパラメータのために被検者に特有な調節の使用を妨げることができる（下記参照）。従って、本発明の好適なバージョンは、次元数の増加と共に３つの動的モデルの１つを利用する。それらの核は刊行された微分方程式に内在しているが、３つのモデルの全ては独創的なものである。以下に示すそれらのモデルは、ますます困難なパラメータ評価を必要とするが、しかしながら、動的モデルの選択はユーザの要求に依存することが好ましい。
【００３４】
第１のモデルはブドウ糖動動作の拡張最小モデル（ＡＭＭＧＫ）である。１９７９年に初めて提供されて依頼（RN Bergman, YZ Ider, CR Brown, 及び C Cobelli.  Quantitative estimation of insulin sensitivity.  Am J Physio, 236:E667- EE677, 1979参照）、ブドウ糖動動作の最小モデル（ＭＭＧＫ）は人間におけるブドウ糖恒常性についての最も用いられ且つ知られたモデルとなっている。その単純性（オリジナルモデルは２つの状態を有する）は、インシュリン感応性および遠隔インシュリンのような鍵となる概念の導入を許容した。
【００３５】
本発明の好適なバージョンは、注入部位から中心循環へのインシュリンの輸送及び胃から中心循環へのブドウ糖の輸送を考慮するため、拡張ＭＭＧＫを使用する。そのモデルは式（１．３）で与えられ、微分方程式１及び３はＭＭＧＫの一般形から直接得られ、インシュリン動力学は第４行に加えられている。本発明の好適なバージョンが皮下でブドウ糖を測定するので、興味のある区画（血漿）から測定サイト（間質）までのブドウ糖の輸送を表すために、単純な拡散式（第２行）を加えることが好ましい。第５行及び６行は注入（Ｊ）後の皮下インシュリン輸送をモデル化したおり、一方、第７行は食事（Ｄ）から現れるブドウ糖率をモデル化している。このモデルは、式（１．３）に示すように７次元の状態ベクトルに至っている。
【数３】
2010531678.tif 000005
【００３６】
第２のモデルは、縮小食事モデル（ＲＭＭ）である。Ｄａｌｌａ  Ｍａｎらは、食事中におけるブドウ糖及びインシュリンの流れを表すずっと複雑なモデルを２００７年に提供している（C. Dalla Man, R.A. Rizza, and C. Cobelli.  Meal simulation model of the glucose-insulin system.  IEEE Trans Biomed Eng, in press 2007）。３つの追跡子を用い、各流れは２００以上の被験者において別個に識別され、かつ、提供可能な最も単純な式を介してモデル化された。
【００３７】
本発明の好適なバージョンは、２つの皮下インシュリン式と一つの間質ブドウ糖式を用い、かつ、単一の式を介して食事をモデル化することで、このモデルを、ＭＭＧＫと多分に同じ方法で拡張して活用する。これは、ブドウ糖の出現率についての強度の非線形モデル化を含む初期モデルから出発する（次のパラグラフを参照）。最終結果は、式（１．４．）に示すように１１次元の動的システムである。
【数４】
2010531678.tif 000006
【００３８】
第３のモデルは拡張食事モデルである。以下に提示するモデルは、Ｄａｌｌａ  Ｍａｎにより示されるモデルの拡張であり、オリジナルと同様に、それは、非線形胃腸モデル（３状態）、２つのブドウ糖区画、及び５つのインシュリン関連状態を含む。しかしながら、本発明の好適なバージョンによれば、そのモデルは、輸送のために追加された２つのインシュリン状態、及び追加のブドウ糖区画（間質）により拡張される。本発明の好適なバージョンにおいて利用される結果の状態は、式（１．５）に示すように１３次元である。
【数５】
2010531678.tif 000007
【００３９】
式（１．２）で提示されるス状態評価フィルタは、使用可能な性質が異なるパラメータに依存する。第１に、マトリックスＡｔ、Ｂｔ、Ｃｔ及びＤｔは、選択されたモデル（上記参照）、被検者に対する適合タイプ、用いられるインシュリン、及び最適化手順（下記参照）を用いて導かれる。次に、処理ノイズ及びセンサノイズの特徴に応じて、フィルタゲインＬｔを計算するために最適化技術が用いられる。次のパラグラフでは、異なる予想展開において好ましいパラメータをどのように選択するかにつき詳細に記載する。
【００４０】
被検者が互いに大きく異なり得るため、状態ベクトルを観察するためには、特定の被検者に合わせて、使用されるモデルを調整することが好ましい。本発明の好適なバージョンが生理的モデルを使用するため、幾つかのパラメータ、例えば体重（ＢＷ）は、直ちに利用することができる。しかしながら、大部分のパラメータは高度にモデル特有であり、調整装置がオンライン化できる前に幾つかのデータの収集が必要となる。以下のセクションでは、固定パラメータ、プラグ・アンド・プレイ・タイプ、手順から完全な被検者特有観測装置までに渡るモデルパラメータ推定のための３つの好ましい選択について記述する。
【００４１】
本発明の好適なバージョンによれば、パラメータを母集団の値に固定することができる。各モデルはパラメータの平均を引き出すために十分な被検者に適合されてきた。その母集団の平均値を用いることで、被験者独自の、従って、使用前に如何なる調整も必要としないモデルを構成することが望ましい。特に好ましいパラメータ値を以下に報告する。
【００４２】
ＡＭＭＧＫ：Ｓｇ＝０．００９４、Ｖｇ＝２．５、ｐ２＝０．０２６５、ｐ３＝６．７２４ｅ−６、Ｇｂ＝１４２、ｎ＝０．２、Ｖｉ＝０．１２５、ｍ２＝０．３６１６、ｍ３＝０．３０６、ｍ４＝０．１４４６、ｋａ１＝０．００２、ｋａ２＝０．０２１１、ｋｄ＝０．０１６６、ｐ２ｕ＝０．０２７６、ｔａｕＩＧ＝０．２、Ｉｂ＝１０４、ｔａｕＭＥＡＬ＝０．０５５、
【００４３】
ＲＭＭ：Ｖｇ＝１．８３４、ｋ１＝０．０７０２、ｋ２＝０．１１５１、ｋｐ２＝０．００６１、Ｕｉｉ＝ｌ、ｋｐ３＝０．００８７、ｋｐ１＝５．１２０７、Ｖｍ０＝５．３２６３、Ｖｍｘ＝０．０４１７、Ｋｍ０＝２３４．００４３、ｋｉ＝０．００７５、Ｖｉ＝０．０５０３、ｍ２＝０．３６１６、ｍ３＝０．３０６、ｍ４＝０．１４４６、ｋａ１＝０．００２、ｋａ２＝０．０２１１、ｋｄ＝０．０１６６、ｐ２ｕ＝０．０２７６、ｔａｕＩＧ＝０．２、Ｉｂ＝１０４、
【００４４】
ＡＭＭ：Ｖｇ＝１．８３４、ｋ１＝０．０７０２、ｋ２＝０．１１５１、ｋｐ２＝０．００６１、Ｕｉｉ＝１、ｋｐ３＝０．００８７、ｋｐ１＝５．１２０７、Ｖｍ０＝５．３２６３、Ｖｍｘ＝０．０４１７、Ｋｍ０＝２３４．００４３、ｋｉ＝０．００７５、Ｖｉ＝０．０５０３、ｍ２＝０．３６１６、ｍ３＝０．３０６、ｍ４＝０．１４４６、ｋａ１＝０．００２、ｋａ２＝０．０２１１、ｋｄ＝０．０１６６、ｐ２ｕ＝０．０２７６、ｋａｂｓ＝０．２３８６、ｋｍａｘ＝０．０３８４、ｋｍｉｎ＝０．００８９、ｂ＝０．７７０５、ｆ＝０．９、ｄ＝０．１７１４、ｋｅ１＝０．０００５、ｋｅ２＝３３９、ｔａｕＩＧ＝０．２、Ｉｂ＝１０４、ｄｏｓｅ＝９０、
【００４５】
ポンプユーザのための緩和母集団パラメータ：母集団の値が使いやすい間は、それらは大きな欠点を被っている：安静（定常状態）において、血漿ブドウ糖濃度の推定値と現実値との間にはバイアスが存在し、従って、如何なる調整装置も同様にバイアスされてしまう。完全なモデル適合を避けながらバイアスの欠如を確実にするためには、単一採血に基づく手順を使用することが特に好ましい：
【００４６】
ＡＭＭ及びＲＭＭのための好適な手順は、以下の通りである：（１）インシュリンボーラスのない、又はインシュリン基礎率に変化のない最低４時間の絶食の後に採血する（量は使用する分析に依存する）。血中ブドウ糖濃度［ｍｇ／ｄｌ］及び血中インシュリン濃度［ｐｍｏｌ／Ｌ］を測定する。基礎率［ｍＵ／最小値］を記録する。（２）以下のように母集団のパラメータを修正する：Ｖｉ＝２．７６４８＊ｂａｓａｌ＿ｒａｔｅ／Ｉｓｓ、Ｖｇ＝３４９．５６８５／Ｇｓｓ。この修正は、母集団のパラメータから導かれ、従ってこの場合には一定（Ｉｐｓｓ＝２．７６４８＊ｂａｓａｌ＿ｒａｔｅ  ｐｍｏｌ．ｋｇ−１、Ｇｐｓｓ＝３４９．５６８５  ｍｇ．ｋｇ−１）である母集団安定状態量が測定された濃度（Ｉｓｓ及びＧｓｓ）に対応するように拡散体積を調整することによって、バイアスを相殺する。
【００４７】
ＡＭＭＧＫのためには、Ｉｂ及びＧｂをそれぞれＩｓｓ及びＧｓｓに入れ替え、かつ、Ｖｉを５＊ｂａｓａｌ＿ｒａｔｅ／Ｉｓｓに入れ替えて、以前と同じ手順に従うことが好ましい。
【００４８】
完全被験者特有モデルを実現するために、本発明の特に好適なバージョンはモデルパラメータの大部分を推定する。このような推定によれば、推定者は、先の方法と同様に安定状態でバイアスを無くすことができるだけでなく、システムの全ての動きを把握することができ、輸送モード（大部分の期間がそうであるが、ブドウ糖が一定値に安定しない）と安定状態の双方においてバイアスを無くすことができる。この推定は、ＡＭＭＧＫには比較的容易であり、ＲＭＭには扱い難く、また、完全ＭＭには極めて困難である。
【００４９】
本発明の好ましいバージョンは、診療室において実行されるＯＧＴＴ又はＩＶＧＴＴの分析に基づく。（１）被検者は、インシュリン基礎率を２時間は変更しない８時間の絶食の後に現れる。（２）体重の（２）Ｏ．５ｇ／ｋｇ−１のブドウ糖が摂取され（ＯＧＴＴ）、又は静脈内に注入される（ＩＶＧＴＴ）。（３）ｘユニットのインシュリンを（皮下に）注入する。ｘは患者の炭水化物比率に従って算出される。（４）静脈の血液が採取され、血漿ブドウ糖及びインシュリン濃度が、０、５、１０、３０、４５、６０、９０、１２０分で測定される。（５）駆動機能手順及び加重最小二乗基準を用いてモデルパラメータを調整する：各サンプル点でのモデルと測定の差の二乗の加重和を最小化するためのパラメータが見出される。幾つかのパラメータはインシュリン計測を使用して、他はブドウ糖を使用して推定される。１つの処理で全てのパラメータを推定することは勧められない。
【００５０】
インシュリンの特徴：３つのモデルの全てにおいて、間質から中心循環へのインシュリンの輸送は、３つのパラメータに依存する２つの微分方程式を介してモデル化されることが好ましい。これらの３つのパラメータは、勿論被検者に依存するが、インシュリンの異なるタイプ又はそれらの組み合わせと共に変わることができる。
【００５１】
本発明のバージョンは一定のパラメータを利用する。これらのバージョンにおいて、すべてのインシュリンは概ね同じ動きを有すると考えられ、また、ｋａ１、ｋａ２及びｋｄは方法の選択に依存して母集団の値又は被験者特有の値に設定される。
【００５２】
本発明の好ましいバージョンはインシュリンに特有のパラメータを使用する。これらのバージョンにおいては、上記の駆動機能手順を用いて、各インシュリンタイプが、産業により提供される応答曲線に基づいてパラメータの特定セットに適合される。
【００５３】
本発明の好ましいバージョンは最適イノベーションゲイン選択を使用する。提案されたモデルは非線形であるが、それが基づく推定者及び動作モデルは線形状態空間方程式である。従って、本発明の好ましいバージョンは、最適ゲイン（Ｌ）を決定するだけでなく、マトリックスＡＬ、ＢＬ、ＣＬ及びＤＬをも決定する。次のパラグラフでは、２つの好適な最適化方法を提示する：カルマンフィルタ及び拡張カルマンフィルタである。
【００５４】
カルマンフィルタ最適化：カルマン手順において、状態方程式マトリックス（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ）は、一定であり、かつ、指定された動作点の周辺で生理学的モデルの線形化に対応する。動作点は、調整装置の定常状態目標として、又は、仮に利用できない（境界間の制御）場合には状態の予想平均として選択されなければならない。線形化は、以下の通りに行われる。
【００５５】
【数６】
2010531678.tif 000008
【００５６】
【数７】
2010531678.tif 000009
【００５７】
【数８】
2010531678.tif 000010
【００５８】
Ｘハットの計算：式（１．１）と上記３つの線形モデルの一つを用いて、式（１．９）において示されるシステムを形成することが好ましい。初期の式はモデルの制御態様を考慮するために修正されることが望ましく、すなわち、食事のような障害は未知のままにされ（Ｗｎとして表す）、一方、インシュリン注入は既知（Ｕｎ）として扱われる。また、ノイズが出力（Ｖｎ）に加えられることが望ましく、システムは、その別々の書式において提示される。
【数９】
2010531678.tif 000011
【００５９】
Ｗ及びＶ（方法ノイズ／測定ノイズ）が平均０及び共分散マトリックスＫ及びＲをそれぞれ有すると仮定すると、推定者はこのように構成することが好ましい：
【数１０】
2010531678.tif 000012
【００６０】
Ｋ及びＲの選択は重要で、本発明の特に好適なバージョンはＫ＝０．０１及びＲ＝ｌを使用する。ξハットは我々の状態推定であり、Ｐｎは推定誤差共分散行列である。そのため、本発明の好適なバージョンによれば、次式が得られる：
【数１１】
2010531678.tif 000013
【００６１】
拡張カルマンフィルタ最適化：拡張カルマン手順において、線形化は、オフラインではなく、再帰的フィルタの中で実行される：ＥＫＦはシステムの非線形な性質を考慮して、予測された状態の周辺を繰り返しごとに線形化し（上記カルマンフィルタ参照）、従って、時間と共に変化するＡ、Ｂ、Ｃ及びＤマトリックスを作成する。本発明の好適なバージョンはＫＦに関する線形化を再び引き出すが、今回は、後述するアルゴリズムと整合する既知のＸハットｎ│ｎ−１を考慮する。
【００６２】
【数１２】
2010531678.tif 000014
【００６３】
【数１３】
2010531678.tif 000015
【００６４】
【数１４】
2010531678.tif 000016
【００６５】
Ｘハットの計算：式（１．１）と上記３つのオリジナルモデルの一つを用いて、式（１．４）において示されるシステムを形成することが好ましい。
Ｘｎ＝ｆ（Ｘｎ−１，Ｕｎ−１，Ｗｎ−１）
Ｙｎ＝ｈ（Ｘｎ，Ｖｎ）                                    （１．１４）
【００６６】
但し、ｆ及びｈは選択されたモデルにより定義される２つの非線形関数である。Ｗ及びＶ（方法ノイズ／測定ノイズ）が平均０及び共分散マトリックスＫ及びＲをそれぞれ有すると仮定する。推定者はこのように構成することが好ましい：
【数１５】
2010531678.tif 000017
【００６７】
Ｋ及びＲの選択は重要で、本発明の特に好適なバージョンはＫ＝０．０１及びＲ＝１を使用する。
【００６８】
ＬＱ調整装置：すべての適用分野に共通である第二の要素は、システムの生理的状態についての我々の知識を（最後のセクションから）インシュリン投薬勧告に変える調整装置である。ＬＱ調整装置は、好ましくは３つのステップを実行する：（ｉ）ステップ１では状態推定を受信し、（ii）ステップ２では、インシュリン投薬を計算するために状態及び所定のゲインを使用し、（iii）ステップ３では、開ループ式適用で患者に、或いは閉ループ式適用でポンプに直接、インシュリン服用勧告を提示する。
【００６９】
状態推定の取得：評価は、選択された観測者を、最後の状態値及び共分散行列を用いて最後の作動期間から、全ての中間センサ計測値を考慮して現在の作動期間まで作動させることにより、各作動期間（選択された作動頻度に依存する）において取得することが望ましい。
【００７０】
最適なインシュリン投薬の計算：インシュリン投薬を計算するためには、線形二次手順を用いることが好ましい：インシュリン注入は、二次費用関数を最小化するためにゲインベクトル（Ｓ）と状態ベクトル（Ｘ）の一次結合として定義されるのが好ましい。
【００７１】
被験者ブドウ糖及びインシュリン動作が式（１．１）によりモデル化でき、線形スキーム（式（１．６）から式（１．１３））の一つを用いて適合できると仮定し、本発明の好ましいバージョンは、以下の費用関数を、最小化されるように構成する。
Ｊ＝∫ＸＴＱＸ＋ＵＴＲＵ                                  （１．１５）
【００７２】
Ｊを最小化するＬＱＲゲイン（Ｓ）は、以下のリカッチ方程式の解決である。
Ｑ＋ＡＴＳ＋ＳＡ−（ＳＢ＋Ｎ）Ｒ−１（ＢＴＳ＋ＮＴ）＝０    （１．１６）
【００７３】
Ｑ及びＲの選択：Ｑ及びＲの選択は、興味ある状態（ブドウ糖対インシュリン、血漿濃度対他の区画）及び調整装置の積極性（どれくらい速く選択された目標を達成しようとするか、従って、レベル割り込みの危険を冒すか）の双方を決定する。シミュレーション分析において、Ｒに対するＱの割当量だけが決定的であること判明し、従って、本発明の好適なバージョンはＲを１に固定する。
【００７４】
Ｑの選択は、以下のパラグラフに提示する異なる方法で実行することができるが、常に、センサの信頼性、動作の頻度（従って、その値は適用に依存する）、及び被検者の特徴に依存する。この情報の全てが必ずしも利用できるというわけではないが、調整装置の個々の実施品に適合することがＱに求められる点は重要である。本発明の好適なバージョンは、Ｑベクトルのために以下の構造を使用する：
ＡＭＭＧＫ：  Ｑ＝［ｑ  ｑ  １  １  １  １  １］
ＲＭＭ：      Ｑ＝［ｑ  ｑ  ｑ  １  １  １  １  １  １  １］
ＡＭＭ：Ｑ＝［ｑ  ｑ  ｑ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ  ｌ］
【００７５】
固定されたｑ．：「フリーサイズ」アプローチにおいて、本発明の好適なバージョンは、全ての被検者に対して単一のベクトルＱを使用する。これらのバージョンでは、従って、合理的な制御を実現しつつ目標を割り込むリスクを最小化するＱベクトルを選択することが重要である。以下の手順が好ましく用いられる：
（１）１００の被験者のための食事シミュレータ（例えば、C Dalla Man, DM. Raimondo, RA. Rizza, C Cobelli: GIM, Simulation Software of Meal Glucose -- Insulin Model, Journal of Diabetes Science and Technology, 1(3): 323-330頁, 2007参照）を用いて、選択された調整戦略及び１と５００の間のｑを使用して、４５ｇの炭水化物の食事を模擬する。
（２）コンピュータ内の各被験者が、設定目標の１０ｍｇ／ｄｌ以内に戻ってくるのに要する分単位の時間として定義された目標到達時間（ｔ２ｔｇｔ）を記録する。
（３）設定目標を２ｍｇ／ｄｌより下回って費やされた分単位の時間として定義された目標未満時間（ｔｂｔｇｔ）を記録する。
（４）Ｊ（ｑ）をこのように計算する：
【数１６】
2010531678.tif 000018
（５）最適パラメータＱ＊（図２参照）をこのように定義する：
【数１７】
2010531678.tif 000019
【００７６】
被験者特有のｑ．：被検者モデルパラメータが既知である場合は、調整装置をこの特定の被験者に適合させることが望ましく、従って調整装置の性能は劇的に改善される。特定被験者のための最適パラメータを推定するために、以下の方法を用いることが好ましいことを提案する。
（１）食事シミュレータ（例えば、C Dalla Man, DM. Raimondo, RA. Rizza, C Cobelli: GIM, Simulation Software of Meal Glucose -- Insulin Model, Journal of Diabetes Science and Technology, 1(3): 323-330頁, 2007）と被験者の特徴を用いて、選択された調整戦略及び、それぞれｑｍｉｎ、ｑｍｅｄ、及びｑｍａｘと称す１、２５０及び５００のｑを使用して、４５ｇの炭水化物の食事を模擬する。
（２）それぞれのｑについて、上記の通りｔｂｔｇｔを計算する。
（３）ｔｂｔｇｔ（ｑｍｉｎ）＞０の場合は、より低いｑｍｉｎ値でステップ１を再開する。
（４）ｔｂｔｇｔ（ｑｍａｘ）＝０の場合は、より高いｑｍａｘ値でステップ１を再開する。
（５）ｑ＝ｑｍｅｄで模擬する。
ｔｂｔｇｔ（ｑ）＝０である場合
ｑｍｉｎ＝ｑｍｅｄ
ｑｍｅｄ＝（ｑｍａｘ−ｑｍｉｎ）／２
その他、ｔｂｔｇｔ（ｑ）＞０の場合
ｑｍａｘ＝ｑｍｅｄ
ｑｍｅｄ＝（ｑｍａｘ−ｑｍｉｎ）／２
（６）（ｑｍａｘ―ｑｍｉｎ）＞１の場合、ステップ３を繰り返す。
（７）ｑ＊＝ｑｍｉｎ
【００７７】
目標追跡方法：本発明の好適なバージョンによれば、ＬＱ方法は、オフライン最適軌道の追跡に適用される。これらのバージョンにおいて、各作動期間の目標値周辺の状態方程式は、食事検出または食事告示装置と食事軌道（過去のデータから計算されるか又は装置に保存される）を連結することによって線形化される。これらのバージョンは、次に、（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧが変化しているため）新たなリカッチ方程式の解決としてＳを計算する。
【００７８】
図３は、本発明の好適なバージョンに係る目標追跡線形二次（ＬＱ）調節システムを示す。図３に示すように、食事モデル縮小観測装置（１９）は、連続ブドウ糖監視（ＣＧＭ）（１５）に基づいてオフライン最適軌道を追跡するために、障害予測装置（１６）、軌道計画装置（１７）、及びＬＱ追跡装置（２０）に連結されている。このシステムはインシュリン投薬勧告を生成し、これが適切なインシュリン投薬（１８）の決定に用いられることが望ましい。
【００７９】
注入の計算：ＬＱＲ手順は、インシュリン注入に関して、多くの実施態様で使用することのできない連続的な若しくは非常に頻繁な情報を仮定している。この矛盾を緩和するため、本発明の好ましいバージョンは、ＬＱパラメータ（線形モデル、Ｑ及びＲ）を既知としたうえで、インシュリン注入を計算するために３つの方法を用いる。以下の全ての方法では、作動期間に渡って注入が連続的であると仮定されており、（ボーラスのような）非連続な動作の場合は最後の結果（Ｉｎｊ）をとり、作動期間（ｔｎ−ｔｎ−ｉ）に掛け合わせて注入するべき総投薬量を得ることによりその方法を適合することが必要である。
【００８０】
瞬間的注入：作動決定時期ｎ（適用に基づいて作動頻度により決定される）毎に、推定された状態ベクトル（Ｓ）によるＬＱゲイン（Ｓ）の積が計算されることが望ましい。
【数１８】
2010531678.tif 000020
【００８１】
観測平均注入：作動決定時期ｎ毎に、最後の作動期間（最後の作動時期ｎ−１からの時間）に渡る平均理論注入量を計算することが好ましい。
【数１９】
2010531678.tif 000021
【００８２】
但し、Ｘハットｔは、Ｘハットｔ＊と等しく、ｔ＊は、ｔ以下のセンサ読みの最後の時期である。
【００８３】
予測平均注入：作動決定時期ｎ毎に、次の作動期間（最後の作動時期ｎ―１からの時間）に渡る平均理論注入量を計算することが好ましい。これは、注入期間に渡って状態を予測する線形システムを使用し、その期間に渡って最適注入量を計算し、次いで、現実に使用する平均注入量を計算することを意味している。式（１．２１）参照。
【数２０】
2010531678.tif 000022
【００８４】
インシュリン注入の注入装置への適合：調整装置を適切に使用するためには、ハードウェアの特性、すなわち、ポンプの最大及び最小注入率、ボーラス注入装置の最大及び最小量、ポンプの最大及び最小更新頻度、ポンプ及びボーラス注入装置双方のインシュリン投薬の最小増加量等を考慮する必要がある。各制限は、上記セクションで計算される理論注入量に影響を及ぼす。本発明の好適なバージョンは、これらの注入ハードウェアの欠点を緩和するために幾つかの方法を用いる：
【００８５】
最小瞬間誤差：本発明の好適なバージョンにおいて、ＬＱ最適注入量は、利用可能な直近値に近似される。
Ｉｎｊｆｉｎａｌ＝ｒｏｕｎｄ［Ｉｎｊ／ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ］×ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ
（１．２２）
【００８６】
インシュリンポンプの場合は、本発明の好適なバージョンは、注入の継続を用いることで、より良好な誤差極小化を達成する。作動期間Ｔと可能なボーラス期間ｄ＜...＜ｄｐ＜Ｔを考慮することにより、以下の注入量を構成することができる：
【数２１】
2010531678.tif 000023
【００８７】
最小累積誤差：本発明の好適なバージョンにおいて、新規な注入量は、ＬＱ注入量と実際の注入量との間の（動作の開始からの）累積誤差を最小にする注入量として算出される：
【数２２】
2010531678.tif 000024
【００８８】
忘却因子を伴う最小累積誤差：本発明の好適なバージョンにおいて、新規な注入量はＬＱ注入量と実注入量との間の作動開始からの累積荷重誤差を最適化する注入量として計算され、従って、古い未解決の誤差は、その決定に影響しない。
【数２３】
2010531678.tif 000025
γは忘却因子であり、γが大きいほど過去の誤差が新たな注入量に与える影響は小さくなる。本発明の特に好適なバージョンはγ＝０．０７ｍｉｎ−１の値を用いる。
【００８９】
本発明に係る方法及び人工膵臓制御システムは、ＬＱベースの調節装置の、少なくとも３つの異なる応用分野で用いることができる（図４参照）：
（ｉ）独立した注入インシュリン処理（食事及び修正ボーラス）のための最適ボーラスの計算、
（ii）ユーザが食前ボーラス及び基礎率変化について助言を受ける、インシュリンポンプを用いる開ループ制御、及び
(iii)ユーザが安全監視のみを行い、センサが、アルゴリズムを介してインシュリンポンプに自動的に連結される閉ループブドウ糖制御。
【００９０】
各適用は、それらが適用できないため、或いはそれらが最適に及ばない又は有害であるため、方法の異なる設定を要求し、上記モジュールの幾つかの使用を制限する。このセクションでは、可能な実施形態とモジュールの制限を説明しつつ、各適用分野を再考する。
【００９１】
ボーラス処理：注入又はインシュリンペン型装置：この適用分野の主たる特徴は不規則で希な作動期間である。従って、開又は閉ループ規則とは対照的に、長期に渡るインシュリンの効果推定が必要である。システムの状態が、先に提示した観測装置を介してほぼリアルタイムに観測できる（反復は、頻繁に到着するセンサ値により起動される）一方、患者は、通常は食事の際及び非常な高血中ブドウ糖の場合に、1日に数回（通常は３〜５）自己の血糖に関与する。この種の適用の特性の１つは、一度の注入における合成インシュリンの異なるバージョン（持続及び速効）の組合せである。これらの特徴は、以下の調節装置の特徴を強いる：（１）作動期間によってだけでなく到着したセンサデータによっても起動される観測装置；（２）ボーラスのために修正される注入量（上記の注入の計算を参照）；（３）予測注入量計算；（４）瞬間誤差の最小化；及び（５）目標追跡が利用できないこと。
【００９２】
開ループ制御：患者の操作によるポンプ：開ループ制御は、基礎率及びボーラスの分配が可能なインシュリンポンプを介する比較的頻繁で潜在的に不規則なインシュリン処理の作動に関わり、そこでは、調整装置がポンプを自動的に制御するのではなくその代わりに患者に対してインシュリン投薬の量と時期とが助言される。不規則な作動を実現するためには、監視システムに、例えば、予測ブドウ糖濃度が合理的な時間内に目標に戻って来ない場合に作動の必要性をユーザに警告するための観測装置を付加するべきである。（１）作動期間によってだけでなく到着するセンサデータによっても起動される観測装置；（２）ボーラスのための修正注入量（上記の注入量計算参照）；（３）注入量スキームからの基礎率の減算；（４）（日中における）数時間の規則的な作動予定の可能性；（５）予測注入量の計算；及び（６）瞬間的誤差の最小化。
【００９３】
閉ループ制御は、インシュリンポンプを介するインシュリン処理に関わり、そこでは作動がアルゴリズムからポンプまで自動的に送信される。この特別な場合においては、作動が規則的であり、かつ頻繁である。ユーザは、注入されたインシュリン量の監視を維持する。この特定の適用においては、提案されたモジュールの全てが適用でき、かつ、ポンプのエネルギー消費が最小化されるように作動頻度を最適化することができる。シミュレーションによれば、図５に示すようにこの種の制御における洞察が提供され、図５は、作動期間１分のＳＣセンサ、標準カルマンフィルタ、予測作動を用いた自動制御のシミュレーションを示す。
【００９４】
本発明は、その特定の好適なバージョンを参照して相当に詳細に説明されているが、他のバージョンも可能である。従って、添付の請求の範囲の趣旨および範囲は、本明細書に含まれる好適なバージョンの説明に限られるものではない。
【００９５】
読者の注意は、この明細書と並行して出願され、かつ、この明細書と共に公衆の精査に開放される全ての書類及び文書に向けられ、そして、全てのこの種の書類及び文書の内容はこの明細書に引用したものとする。
【００９６】
この明細書に開示される全ての特徴（添付した全ての請求の範囲、要約及び図面を含む）は、そうでないことが明示されていない限り、同様、均等、又は類似の目的に適う代替の特徴に置き換えることができる。このため、そうでないことが明示されていない限り、開示されている各特徴は、均等又は類似の特徴の一般的なシリーズの一つの例に過ぎない。
【００９７】
特定の機能を実現「するための手段」又は特定の機能を実現する「ためのステップ」と明示されていない請求の範囲中の全ての要素は、合衆国法典第３５巻第１１２条第６パラグラフにおいて特定される「手段」又は「ステップ」節として解釈されるべきではない。特に、この明細書の請求の範囲における「のステップ」の使用は合衆国法典第３５巻第１１２条第６パラグラフの条項の適用を意図するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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