(57)【要約】  本明細書では、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの静脈内および経口製剤が提供される。製剤を製造および使用する方法も提供される。【図１】2010531357.tif 000032
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび緩衝液を含む静脈注射製剤。
【請求項２】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの濃度が、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の静脈注射製剤。
【請求項３】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬである請求項１または２に記載の静脈注射製剤。
【請求項４】
緩衝液が、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝液である請求項１から３のいずれかに記載の静脈注射製剤。
【請求項５】
緩衝液が、リン酸塩緩衝液である請求項４に記載の静脈注射製剤。
【請求項６】
リン酸塩緩衝液が、約２０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度で存在する請求項５に記載の静脈注射製剤。
【請求項７】
リン酸塩緩衝液の濃度が、約２０ｍＭである請求項６に記載の静脈注射製剤。
【請求項８】
約７〜９のｐＨを有する請求項１から７のいずれかに記載の静脈注射製剤。
【請求項９】
約７、８または９のｐＨを有する請求項１から７のいずれかに記載の静脈注射製剤。
【請求項１０】
リン酸塩緩衝液濃度が、約２０ｍＭであり、ｐＨが、約８である請求項１から７のいずれかに記載の静脈注射製剤。
【請求項１１】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの濃度が、約５０ｍｇ／ｍＬであり、リン酸塩緩衝液濃度が、約２０ｍＭであり、ｐＨが、約８である請求項１に記載の静脈注射製剤。
【請求項１２】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）、ラクトース一水和物３１０、微結晶性セルロース、クロスポビドンＣＬ、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む経口錠剤製剤。
【請求項１３】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドが、錠剤の総重量の約１％〜約５０％の範囲の量で存在する請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項１４】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量が、錠剤の総重量の約１％である請求項１２または１３に記載の経口錠剤製剤。
【請求項１５】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量が、錠剤の総重量の約１０％である請求項１２または１３に記載の経口錠剤製剤。
【請求項１６】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量が、錠剤の総重量の約５０％である請求項１２または１３に記載の経口錠剤製剤。
【請求項１７】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量が、約１ｍｇである請求項１２または１３に記載の経口錠剤製剤。
【請求項１８】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量が、約１０ｍｇである請求項１２または１３に記載の経口錠剤製剤。
【請求項１９】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量が、約５０ｍｇである請求項１２または１３に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２０】
ラクトース一水和物３１０が、錠剤の総重量の約２０％〜８０％の量で存在する請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２１】
ラクトース一水和物３１０の量が、錠剤の総重量の約２０％、６０％または６９％である請求項２０に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２２】
微結晶性セルロースの量が、錠剤の総重量の約５％〜４０％である請求項２０に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２３】
微結晶性セルロースの量が、錠剤の総重量の約２０％である請求項２０に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、錠剤の総重量の約１％〜約５％の量で存在する請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、錠剤の総重量の約４％である請求項２４に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２６】
水酸化ナトリウムの量が、錠剤の総重量の約０．０１％〜約１％である請求項２４または２５に記載の経口錠剤製剤。
【請求項２７】
水酸化ナトリウムの量が、錠剤の総重量の約０．１％である請求項２４から２６のいずれかに記載の経口錠剤製剤。
【請求項２８】
リン酸二水素ナトリウムが、錠剤の総重量の約０．０１％〜約１％の量で存在する請求項２４から２７のいずれかに記載の経口錠剤製剤。
【請求項２９】
リン酸二水素ナトリウムが、錠剤の総重量の約０．０３％である請求項２８に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３０】
クロスポビドンＣＬが、錠剤の総重量の約０．５％〜約５％の量で存在する請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３１】
クロスポビドンＣＬの量が、錠剤の総重量の約１％または約４％である請求項３０に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３２】
ステアリン酸マグネシウムが、錠剤の総重量の約０．１％〜約５％の量で存在する請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３３】
ステアリン酸マグネシウムの量が、錠剤の総重量の約１％または約４％である請求項３２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３４】
被覆をさらに含む請求項１２から３３のいずれかに記載の経口錠剤製剤。
【請求項３５】
被覆が、オパドライイエローを含む請求項１２から３４のいずれかに記載の経口錠剤製剤。
【請求項３６】
オパドライイエローが、錠剤の総重量の約３％の量で存在する請求項３５に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３７】
錠剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０％、ラクトース一水和物３１０約６８．８７％、微結晶性セルロース約２０％、クロスポビドンＣＬ約１％、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１％、水酸化ナトリウム約０．１％、リン酸二水素ナトリウム約０．１％、ステアリン酸マグネシウム約４％およびオパドライイエロー約３％を含む請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３８】
錠剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０ｍｇ、ラクトース一水和物３１０約６８．８７ｍｇ、微結晶性セルロース約２０ｍｇ、クロスポビドンＣＬ約１ｍｇ、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１ｍｇ、水酸化ナトリウム約０．１ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム約０．１ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約４ｍｇおよびオパドライイエロー約３ｍｇを含む請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項３９】
錠剤が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１０％、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０％、ラクトース一水和物３１０約６０％、微結晶性セルロース約２０％、クロスポビドンＣＬ約１％、ステアリン酸マグネシウム約４％およびオパドライイエロー約３％を含む請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項４０】
錠剤が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０ｍｇ、ラクトース一水和物３１０約６０ｍｇ、微結晶性セルロース約２０ｍｇ、クロスポビドンＣＬ約１ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約４ｍｇおよびオパドライイエロー約３ｍｇを含む請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項４１】
錠剤が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約５０％、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０％、ラクトース一水和物３１０約２０％、微結晶性セルロース約２０％、クロスポビドンＣＬ約１％、ステアリン酸マグネシウム約４％およびオパドライイエロー約３％を含む請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項４２】
錠剤が、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０ｍｇ、ラクトース一水和物３１０約２０ｍｇ、微結晶性セルロース約２０ｍｇ、クロスポビドンＣＬ約１ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム約４ｍｇおよびオパドライイエロー約３ｍｇを含む請求項１２に記載の経口錠剤製剤。
【請求項４３】
請求項１から１１のいずれかに記載の製剤とその単一用量または複数用量を含有する滅菌容器を含む組合せ。
【請求項４４】
容器が、アンプル、バイアルまたはシリンジである請求項４３に記載の組合せ。
【請求項４５】
エンドセリン媒介性障害を治療するための方法であって、有効量の請求項１から４２のいずれかに記載の製剤を投与することを含む方法。
【請求項４６】
疾患が、高血圧症、心臓血管疾患、喘息、肺高血圧症、炎症性疾患、眼科疾患、月経障害、産科疾病、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、エリスロポエチン媒介性血管収縮内毒素ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショックから選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
包装材料および包装材料内に含有される請求項１または１２に記載の製剤を含み、包装材料が、製剤がエンドセリン媒介性障害を治療するために使用されることを表示するラベルを包含する製品。
【請求項４８】
エンドセリン媒介性障害を治療する際に使用するための請求項１から４２のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、Ｃｈｅｎらによる２００７年６月２５日出願の米国仮出願第６０／９３７，２１５号への優先権を主張するものである。上記参照出願の開示は、その全体が参照により組み込まれるものとする。
【０００２】
本明細書では、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤およびそれらを使用してエンドセリン媒介性障害を治療するための方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、静脈注射（ＩＶ）製剤が提供される。特定の実施形態において、製剤は、経口錠剤である。製剤を製造および使用する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、エンドセリンファミリーのペプチドの活性を調節し、エンドセリン媒介性障害を治療するのに有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを含有する製剤は、長期間にわたる保存が必要とされる。したがって、安定であるこの化合物の製剤が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態において、本明細書では、静脈内投与のためのＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤およびそれらを使用してエンドセリン媒介性障害を治療するための方法が提供される。一実施形態において、静脈注射製剤は、化合物および緩衝液を含有する。
【０００６】
一実施形態において、本明細書では、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの経口錠剤製剤およびそれらを使用してエンドセリン媒介性障害を治療するための方法が提供される。錠剤は、緩衝液、結合剤、希釈剤、滑沢剤および被覆剤から選択される１つまたは複数の賦形剤を含有する。
【０００７】
この錠剤製剤を製造する方法も提供される。包装材料、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤および製剤がエンドセリン媒介性障害を治療するためのものであることを表示するラベルを含有する製品がさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】注射用Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド滅菌溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の５５リットルバッチを製造するためのフローダイヤグラムを示す図である。
【図２】Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１．０ｍｇの錠剤用の代表的製造フローダイヤグラムを示す図である。
【図３】Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１０または５０ｍｇの錠剤用の代表的製造フローダイヤグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ａ．定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれるものとする。本明細書におけるある用語について複数の定義が存在する場合には、他に記述されていない限りこの項における定義が優先するものとする。
【００１０】
本明細書で使用されるように、「薬物」または「薬物製品」または「原薬」は、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを指す。
【００１１】
本明細書で使用されるように、「対象」は、患者などの、ヒトを包含する哺乳動物などの動物である。
【００１２】
本明細書で使用されるように、「エンドセリン媒介性障害」は、異常なエンドセリン活性により引き起こされる状態またはエンドセリン活性を阻害する化合物が治療目的使用を有する状態である。そのような状態は、高血圧症、心臓血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼科疾患、月経障害、産科疾病、胃腸疾患、腎不全、肺高血圧症、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、または出血性ショックを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で使用されるように、他に規定されていない限り、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、患者が規定の疾患または障害に罹患している間に生じる、疾患もしくは障害の重症度を軽減するかまたは疾患もしくは障害の進行を遅延させるかもしくは遅らせる行動を企図している。治療は、肺高血圧症を治療するための使用などの、本明細書の組成物の任意の医薬使用も包含する。
【００１４】
本明細書で使用されるように、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、永続的か一時的か、持続性か一過性かにかかわらず、組成物の投与に起因するかまたは関係することがある任意の軽減を指す。
【００１５】
本明細書で使用されるように、他に規定されていない限り、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、患者が規定の疾患または障害に罹患し始める前に生じる、疾患または障害の重症度を抑制または軽減する行動を企図している。
【００１６】
本明細書で使用されるように、他に規定されていない限り、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用語は、疾患または障害にすでに罹患した患者において規定の疾患または障害の再発を予防すること、および／または疾患または障害に罹患した患者が寛解状態に留まる時間を延長することを包含する。これらの用語は、疾患または障害の閾値、発生および／または持続時間を調節すること、または患者が疾患または障害に応答する方法を変えることを包含する。
【００１７】
本明細書で使用されるように、他に規定されていない限り、ある化合物の「治療有効量」および「有効量」という用語は、疾患の治療、予防および／または管理において治療有益性を提供し、治療すべき疾患または障害に関係する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小限に抑えるのに十分な量を意味する。「治療有効量」および「有効量」という用語は、全般的療法を改善し、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を軽減もしくは回避し、または別の治療薬の治療有効性を増強する量を包含することがある。
【００１８】
本明細書で使用されるように、他に規定されていない限り、ある化合物の「予防有効量」という用語は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関係する１つまたは複数の症状を予防し、またはその再発を予防するのに十分な量を意味する。「予防有効量」という用語は、全般的予防を改善するかまたは別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含することがある。
【００１９】
「同時投与」および「との組合せで」という用語は、２つの治療薬を同時に、併用して、または具体的な時間制限なしに順次に投与することを包含する。一実施形態において、両薬剤は、同時に細胞内または患者の体内に存在するかまたは同時にそれらの生物的もしくは治療的効果を発揮する。一実施形態において、２つの治療薬は、同じ組成物または単位剤形中にある。別の実施形態において、２つの治療薬は、別々の組成物または単位剤形中にある。一部の実施形態において、第一の薬剤は、第二の治療薬の投与前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週前）、投与と同時に、または投与後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週後）投与することができる。
【００２０】
Ｂ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの構造式は、以下の通りである。
【００２１】
【化１】
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【００２２】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、いくつかの動物種における経口バイオアベイラビリティ、長い作用持続時間、およびＥＴＡ受容体に対する特異性を有するエンドセリン受容体アンタゴニストである。
【００２３】
Ｃ．例示的製剤
本明細書では、ＩＶおよび経口投与のためのＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤が提供される。
【００２４】
静脈注射製剤
特定の実施形態において、本明細書では、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドおよび緩衝液を含有する静脈注射製剤が提供される。
【００２５】
特定の実施形態において、静脈注射製剤は、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬを含有する。特定の実施形態において、静脈注射製剤は、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇ／ｍＬを含有する。
【００２６】
特定の実施形態において、静脈注射製剤は、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、またはクエン酸塩緩衝液を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される静脈注射製剤は、リン酸塩緩衝液を含む。特定の実施形態において、リン酸塩緩衝液は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭまたは約３０ｍＭの濃度で存在する。特定の実施形態において、リン酸塩緩衝液は、２０ｍＭの濃度で存在する。
【００２７】
特定の実施形態において、静脈注射製剤は、７〜１２または７〜１０の範囲のｐＨを有する。一実施形態において、ｐＨは、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５または１２である。一実施形態において、ｐＨは、７、７．５、８または８．５である。一実施形態において、ｐＨは、８である。
【００２８】
特定の実施形態において、リン酸塩緩衝液は、２０ｍＭの濃度で存在し、製剤は、約７のｐＨを有する。
【００２９】
本明細書において提供される静脈注射製剤は、当業者に知られている方法により調製される。特定の実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、過剰な塩基当量のＮａＯＨを使用し、ｉｎ  ｓｉｔｕでナトリウム塩を形成して可溶化される。一実施形態において、約１〜２当量のＮａＯＨを使用し、化合物を可溶化する。一実施形態において、約１．１〜１．３当量のＮａＯＨを使用し、化合物を可溶化する。一実施形態において、約１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２当量のＮａＯＨが使用される。一実施形態において、１．１当量のＮａＯＨが使用される。
【００３０】
一実施形態において、溶媒における化合物の可溶化は、熱および高い混合速度で達成される。一実施形態において、可溶化は、化合物−溶媒混合物を約３５℃から最高で約６５℃まで加熱することにより達成される。一実施形態において、混合物は、最高で約４０℃、４２℃、４４℃、４６℃、４８℃、５０℃、５２℃、５４℃、５６℃、５８℃または６０℃まで加熱される。一実施形態において、混合物は、最高で約５０℃まで加熱される。一実施形態において、可溶化は、室温にて達成される。
【００３１】
一実施形態において、可溶化は、約１００ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、２５０ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、３５０ｒｐｍ、４００ｒｐｍまたは５００ｒｐｍにて混ぜながら行われる。一実施形態において、可溶化は、約２５０ｒｐｍにて混ぜながら行われる。
【００３２】
特定の実施形態において、可溶化は、１２、１１、または１０などの高めのｐＨにおいて行われ、続いて、最終製剤においてｐＨを約ｐＨ８まで下げる。特定の実施形態において、ｐＨは、ＨＣｌなどの適当な酸、または緩衝液を使用して下げられる。特定の実施形態において、化合物は、約ｐＨ１２にて溶かされ、次いで、ｐＨは、ＨＣｌ溶液を使用して約８まで下げられる。
【００３３】
別の実施形態において、製剤を調製するためのプロセスで、リン酸塩緩衝液などの適当な緩衝液を製剤に加え、約８までｐＨを下げる。他の実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、ＮａＯＨ溶液中の化合物濃度が＞５０ｍｇ／ｍＬになるように室温にて１．１当量のＮａＯＨにより可溶化され、濃度は、同じステップで約８までｐＨも下げるリン酸塩緩衝液による希釈により５０ｍｇ／ｍＬにされる。一実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド／ＮａＯＨ溶液４部を、１００ｍＭリン酸塩緩衝液１部と混ぜ合わせる。一実施形態において、２つの溶液の組合せは、２０ｍＭの最終緩衝液濃度を有する。一実施形態において、溶液の最終ｐＨは、混ぜ合わせ後に約８である。一実施形態において、静脈注射製剤は、５０ｍｇ／ｍＬのＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド濃度および２０ｍＭのリン酸塩緩衝液濃度を含有し、約８のｐＨを有する。
【００３４】
一実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド／ＮａＯＨ溶液は、５０ｍｇ／ｍＬ化合物を１．１当量のＮａＯＨと混ぜることにより調製される。Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドが完全に可溶化されたら、リン酸水素二ナトリウム七水和物緩衝液を溶液に加える。次のステップにおいて、リン酸二水素ナトリウム一水和物緩衝液を溶液に加える。２つの緩衝液塩の比は、最終ｐＨ値が約７〜８になるようになっている。一実施形態において、本明細書において提供される製剤は、ｐＨ７または８にて２０または５０ｍＭリン酸塩緩衝液中にＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド５０ｍｇ／ｍＬを含有する。
【００３５】
特定の実施形態において、本明細書において提供される静脈注射製剤は、室温にて約１日から最長で約５日にわたって安定である。一実施形態において、溶液は、約１、２、３、４または５日にわたって安定である。製剤の安定性は、薬物製品の効力および純度を測定することにより決定することができる。一実施形態において、純度分析は、ＨＰＬＣにより行われる。他の実施形態において、本明細書において提供される静脈注射製剤は、室温にて約１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、２年、３年、４年またはそれ以上にわたって安定である。
【００３６】
錠剤製剤
特定の実施形態において、本明細書では、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを含有する経口錠剤が提供される。錠剤は、顆粒内成分、造粒剤、顆粒外成分および被覆成分をさらに含有する。一実施形態において、経口錠剤は、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、およびリン酸塩緩衝液などの緩衝液を含有する。
【００３７】
特定の実施形態において、顆粒内成分は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤；ラクトース一水和物、および微結晶性セルロースなどの希釈剤；ならびにクロスポビドンなどの崩壊剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
特定の実施形態において、顆粒外成分は、クロスポビドンＣＬなどの崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
特定の実施形態において、経口錠剤中のＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、組成物の総重量の約０．５％〜約６０％である。特定の実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、組成物の総重量の約１％〜約６０％、１％〜約３０％または１０％〜約２５％である。特定の実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、組成物の総重量の約１％、５％、７％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％である。特定の実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、組成物の総重量の約１％、１０％または５０％である。
【００４０】
特定の実施形態において、経口錠剤は、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、または３００ｍｇを含有する。特定の実施形態において、経口錠剤は、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇを含有する。
【００４１】
特定の実施形態において、錠剤は、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物などの、希釈剤の組合せを含有する。特定の実施形態において、経口錠剤中のラクトース一水和物の量は、組成物の総重量の約１０％〜約８０％である。特定の実施形態において、ラクトース一水和物の量は、錠剤の総重量の約２０％、４０％、５０％、６０％、７０％または７５％である。特定の実施形態において、ラクトース一水和物の量は、錠剤の総重量の約２０％、５０％、５５％、６０％、６５％、６６％、６７％、６７．５％、６８％、６８．２％、６８．４％、６８．６％、６８．８％、６８．８７％、６８．９％、６８．９５％、６９％、６９．５％、７０％または７２％である。特定の実施形態において、ラクトース一水和物の量は、錠剤の総重量の約６８．８７％である。特定の実施形態において、ラクトース一水和物の量は、錠剤の総重量の約２０％または６０％である。
【００４２】
特定の実施形態において、ラクトース一水和物３１０の量は、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇである。特定の実施形態において、ラクトース一水和物３１０の量は、約５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、６８ｍｇ、６８．２ｍｇ、６８．４ｍｇ、６８．６ｍｇ、６８．８ｍｇ、６８．８７ｍｇ、６８．９ｍｇ、６８．９５ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７４ｍｇまたは７５ｍｇである。特定の実施形態において、ラクトース一水和物３１０の量は、約６８．８７ｍｇである。特定の実施形態において、ラクトース一水和物３１０の量は、約２０または６０ｍｇである。
【００４３】
特定の実施形態において、経口錠剤中の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、錠剤の総重量の約５％〜約４０％である。特定の実施形態において、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、錠剤の総重量の約１０％〜約３５％、約１５％〜約３０％、約１５％〜約２５％である。特定の実施形態において、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、錠剤の総重量の約１０％、１５％、１７％、１８％、２０％、２３％、２５％、２７％、３０％または４０％である。特定の実施形態において、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、錠剤の総重量の約２０％である。
【００４４】
特定の実施形態において、経口錠剤中の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇである。特定の実施形態において、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇまたは約１５ｍｇ〜約２５ｍｇである。特定の実施形態において、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇまたは３０ｍｇである。特定の実施形態において、経口錠剤中の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の量は、約２０ｍｇである。
【００４５】
特定の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）である。特定の実施形態において、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、組成物の総重量の約１％〜約１０％である。特定の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、錠剤の総重量の約１％〜約８％、約２％〜約６％または約３％〜約５％である。特定の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、錠剤の総重量の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％である。特定の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、錠剤の総重量の約４％である。
【００４６】
特定の実施形態において、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２ｍｇ〜約８ｍｇまたは約３ｍｇ〜約５ｍｇである。特定の実施形態において、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは約１０ｍｇである。特定の実施形態において、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）の量は、約４ｍｇである。
【００４７】
一実施形態において、本明細書において提供される錠剤は、造粒剤としてｐＨ調整剤および緩衝剤を含有する。一実施形態において、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであり、緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウムである。特定の実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量を基準にして水酸化ナトリウム約０．０１〜約１％を含有する。特定の実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量を基準にして水酸化ナトリウム約０．０１％、０．０３％、０．０５％、０．０７％、０．０９％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．５％、０．７％または１％を含有する。特定の実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量を基準にしてリン酸二水素ナトリウム約０．００１〜約０．１％を含有する。特定の実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量を基準にしてリン酸二水素ナトリウム約０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％または０．１％を含有する。特定の実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量を基準にしてリン酸二水素ナトリウム約０．０３％を含有する。
【００４８】
特定の実施形態において、錠剤は、水酸化ナトリウム約０．０１〜約１ｍｇを含有する。特定の実施形態において、錠剤は、水酸化ナトリウム約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇまたは１ｍｇを含有する。特定の実施形態において、錠剤は、水酸化ナトリウム約０．１ｍｇを含有する。
【００４９】
特定の実施形態において、錠剤は、錠剤の総重量を基準にしてリン酸二水素ナトリウム約０．００１〜約０．１ｍｇを含有する。特定の実施形態において、錠剤は、リン酸二水素ナトリウム約０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．１ｍｇを含有する。特定の実施形態において、錠剤は、リン酸二水素ナトリウム約０．０３ｍｇを含有する。
【００５０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される錠剤は、顆粒外成分としてのクロスポビドンＣＬおよびステアリン酸マグネシウムを含有する。特定の実施形態において、クロスポビドンＣＬは、錠剤の総重量を基準にして約０．５％から最高で約５％まで存在する。一実施形態において、クロスポビドンＣＬは、錠剤の総重量を基準にして約０．５％、１％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％または５％で存在する。一実施形態において、クロスポビドンＣＬは、錠剤の総重量を基準にして約１％または４％で存在する。特定の実施形態において、クロスポビドンＣＬは、約０．ｍｇから最高で約５ｍｇまで存在する。一実施形態において、クロスポビドンＣＬは、錠剤の総重量を基準にして約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇまたは５ｍｇで存在する。一実施形態において、クロスポビドンＣＬは、錠剤の総重量の約１ｍｇまたは４ｍｇで存在する。
【００５１】
特定の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の総重量を基準にして約０．１％から最高で約５％まで存在する。一実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の総重量を基準にして約０．１％、０．３％、０．５％、０．７％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、４％または約５％で存在する。一実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の総重量の約１％または４％で存在する。特定の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、約０．５ｍｇから最高で約５ｍｇまで存在する。一実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の総重量を基準にして約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇまたは５ｍｇで存在する。一実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の総重量の約１ｍｇまたは４ｍｇで存在する。
【００５２】
特定の実施形態において、錠剤は、被覆成分で被覆される。適当な被覆材料は、当技術分野において知られている。特定の実施形態において、被覆は、味覚マスキングを提供する。一実施形態において、被覆は、臨床的盲検化を提供する。一実施形態において、被覆成分は、オパドライイエロー（Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ）と呼ばれるオパドライイエロー０３Ｆ９２２３０である。一実施形態において、オパドライイエローは、約１％から最高で約５％まで存在する。別の実施形態において、オパドライイエローは、約１％、２％、３％、４％または５％で存在する。別の実施形態において、オパドライイエローは、約３％で存在する。一実施形態において、オパドライイエローは、錠剤の総重量を基準として約１ｍｇから最高で約５ｍｇまで存在する。別の実施形態において、オパドライイエローは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇで存在する。別の実施形態において、オパドライイエローは、約３ｍｇで存在する。
【００５３】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）、ラクトース一水和物３１０、微結晶性セルロース、クロスポビドンＣＬ；造粒剤として、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド、水酸化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム；ならびに顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ、およびステアリン酸マグネシウムを含有する。一実施形態において、錠剤は、オパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００５４】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０％、ラクトース一水和物３１０約６８．８７％、微結晶性セルロース約２０％、クロスポビドンＣＬ約１％；造粒剤として、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１％、水酸化ナトリウム約０．１％、リン酸二水素ナトリウム約０．１％；ならびに顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ約４％、およびステアリン酸マグネシウム約４％を含有する。一実施形態において、錠剤は、約３％にてオパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００５５】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０ｍｇ、ラクトース一水和物３１０約６８．８ｍｇ、微結晶性セルロース約２０ｍｇ、クロスポビドンＣＬ約１ｍｇ；造粒剤として、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１ｍｇ、水酸化ナトリウム約０．１ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム約０．１ｍｇ；ならびに顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ約４ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム約４ｍｇを含有する。一実施形態において、錠剤は、約３ｍｇにてオパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００５６】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、粉砕したＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１０％、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０％、ラクトース一水和物３１０約６０％、微結晶性セルロース約２０％、クロスポビドンＣＬ約１％；ならびに、顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ約４％およびステアリン酸マグネシウム約４％を含有する。一実施形態において、錠剤は、約３％にてオパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００５７】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、粉砕したＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約１０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０ｍｇ、ラクトース一水和物３１０約６０ｍｇ、微結晶性セルロース約２０ｍｇ、クロスポビドンＣＬ約１％；ならびに、顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ約４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム約４ｍｇを含有する。一実施形態において、錠剤は、約３ｍｇにてオパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００５８】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、粉砕したＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約５０％、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０％、ラクトース一水和物３１０約２０％、微結晶性セルロース約２０％、クロスポビドンＣＬ約１％；ならびに、顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ約４％およびステアリン酸マグネシウム約４％を含有する。一実施形態において、錠剤は、約３％にてオパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００５９】
特定の実施形態において、錠剤は、顆粒内成分として、粉砕したＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ）約４．０ｍｇ、ラクトース一水和物３１０約６０ｍｇ、微結晶性セルロース約２０ｍｇ、クロスポビドンＣＬ約１％；ならびに、顆粒外試剤として、クロスポビドンＣＬ約４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム約４ｍｇを含有する。一実施形態において、錠剤は、約３ｍｇにてオパドライイエローの被覆をさらに含有する。
【００６０】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドが１ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ｍｇの例示的錠剤組成物を、表Ｉ〜ＩＩＩに示す。
【００６１】
【表１】
2010531357.tif 000004
【００６２】
【表２】
2010531357.tif 000005
【００６３】
【表３】
2010531357.tif 000006
【００６４】
Ｄ．用量
ヒト薬物療法学において、医師は、予防的または治癒的治療に従って、ならびに年齢、体重、疾患の病期および治療すべき対象に特異的な他の要因に従って、最も適切である用量の投薬計画を決定するであろう。特定の実施形態において、投与量率は、成人について１日当たり約１〜約３５０
ｍｇ、成人について１日当たり約１〜約３００ ｍｇ、１日当たり約５〜約２５０ ｍｇ、１日当たり約５〜約２５０ ｍｇまたは１日当たり約１０〜５０ ｍｇである。１日当たり約５０〜約３００
ｍｇの投与量率も本明細書で企図されている。特定の実施形態において、投与量は、成人について１日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇである。
【００６５】
障害またはその１つもしくは複数の症状を予防または治療するのに有効である本明細書において提供される製剤中のＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに活性成分が投与される経路によって変化するであろう。頻度および用量も、投与される具体的な療法（例えば、治療薬または予防薬）、障害、疾患、または状態の重症度、投与の経路、ならびに対象の年齢、体重、応答および過去の病歴に応じて、各対象に特異的な要因に従って変化するであろう。
【００６６】
製剤の例示的投与量は、対象またはサンプルの重量１キログラム当たりミリグラム量またはマイクログラム量の活性化合物（例えば、１キログラム当たり約１マイクログラム〜１キログラム当たり約３ミリグラム、１キログラム当たり約１０マイクログラム〜１キログラム当たり約３ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム〜１キログラム当たり約３ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム〜１キログラム当たり約２ミリグラム）を包含する。特定の実施形態において、投与されるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、それを必要としている対象について約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、投与されるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの量は、対象１ｋｇ当たり約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．８、１．５、２、３ｍｇである。特定の実施形態において、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの投与は、静脈内注射による。
【００６７】
当業者には明らかなように、一部の場合において本明細書に開示されている範囲外で活性成分の用量を使用することが必要であることがある。さらに、臨床医または治療医は、対象の応答と連動して、療法を中断、調整、または中止する方法および時期を知っていることが留意される。
【００６８】
当業者により容易に知られているように、異なる治療有効量を、異なる疾患および状態に適用することができる。同様に、そのような障害を予防、管理、治療または改善するのに十分であるが、本明細書において提供される組成物に関係する有害作用を引き起こすのに不十分であるかまたは軽減するのに十分である量も、上記に記載されている用量および投与頻度スケジュールに包含される。さらに、本明細書において提供される組成物の複数の用量を対象に投与する場合、すべての投与量が同じである必要はない。例えば、対象に投与される用量を、組成物の予防効果または治療効果を改善するために増加させることができ、または対象に投与される用量を、特定の対象が経験している１つまたは複数の副作用を軽減するために減少させることができる。
【００６９】
別の実施形態において、本明細書において提供される製剤の用量は、約１〜３００ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇまたは７５〜２００ｍｇの単位投与量で対象において障害、またはその１つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される。別の実施形態において、本明細書において提供される製剤の用量は、約１ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇの単位投与量で対象において障害、またはその１つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される。
【００７０】
特定の実施形態において、本明細書において提供される同じ製剤の投与を繰り返すことができ、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または６カ月だけ離すことができる。
【００７１】
Ｅ．調製方法
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、当技術分野において知られている方法により調製することができる。例示的調製方法は、実施例１および２に記載されている。（米国特許第６，６８６，３８２号も参照）。
【００７２】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの静脈注射および錠剤製剤は、当技術分野において知られている方法により本明細書に記載されているように調製することができる。静脈注射および錠剤製剤を製造するための例示的プロセスは、実施例の項に記載されている。
【００７３】
Ｆ．活性の評価
本明細書において提供される方法でＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド製剤の有効性を試験するための標準的な生理学的、薬理学的および生化学的方法は、利用可能であり、当業者に知られている（例えば、６，４３２，９９４；６，６８３，１０３；６，６８６，３８２；６，２４８，７６７；６，８５２，７４５；５，７８３，７０５；５，９６２，４９０；５，５９４，０２１；５，５７１８２１；５，５９１，７６１；５，５１４，６９１、５，３５２，８００、５，３３４，５９８、５，３５２，６５９、５，２４８，８０７、５，２４０，９１０、５，１９８，５４８、５，１８７，１９５、５，０８２，８３８、６，９５３，７８０、６，９４６，４８１、６，８５２，７４５、６，８３５，７４１、６，６７３，８２４、６，６７０，３６７および６，６７０，３６２を参照）。
【００７４】
Ｇ．治療方法
本明細書において提供される凍結乾燥製剤を投与することによりエンドセリン媒介性障害を治療するための方法。特定の実施形態において、障害は、高血圧症、心臓血管疾患、喘息、肺高血圧症、炎症性疾患、眼科疾患、月経障害、産科疾病、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤媒介性腎臓血管収縮、エリスロポエチン媒介性血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショックおよび出血性ショックから選択される。一実施形態において、障害は、肺高血圧症である。
【００７５】
Ｈ．組合せ療法
本明細書において提供されるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド製剤は、単独で、またはこれらの製剤により治療される疾患の治療に有用な他の適当な治療薬との組合せで用いることができる。例えば、製剤は、エンドセリン受容体の活性を調節することが知られている他の化合物との組合せで投与することができる。
【００７６】
さらに、本明細書において提供される製剤は、当技術分野において知られているエンドセリンアンタゴニストとの組合せで用いることができ、環状ペンタペプチド、シクロ（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）であるＢＥ−１８２５７Ｂと命名されたストレプトマイセスミサキエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓ）の発酵産物；シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ）（ＢＱ−１２３）などのＢＥ−１８２５７Ｂに関連する環状ペンタペプチド（Ｉｓｈｉｋａｗａらによる米国特許第５，１１４，９１８号参照；ＢＡＮＹＵ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯ．，ＬＴＤによるＥＰ  Ａ１  ０４３６１８９（１９９１年１０月７日）も参照）；ならびに、例えば、米国特許第６，４３２，９９４号；第６，６８３，１０３号；第６，６８６，３８２号；第６，２４８，７６７号；第６，８５２，７４５号；第５，７８３，７０５号；第５，９６２，４９０号；第５，５９４，０２１号；第５，５７１８２１号；第５，５９１，７６１号；第５，５１４，６９１号；第５，３５２，８００号；第５，３３４，５９８号；第５，３５２，６５９号；第５，２４８，８０７号；第５，２４０，９１０号；第５，１９８，５４８号；第５，１８７，１９５号；第５，０８２，８３８号；第６，９５３，７８０号；第６，９４６，４８１号；第６，８５２，７４５号；第６，８３５，７４１号；第６，６７３，８２４号；第６，６７０，３６７号；および第６，６７０，３６２号において同定された他のペプチド系および非ペプチド系のＥＴＡアンタゴニストを包含するが、これらに限定されるものではない。これらは、他の環状ペンタペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、特定のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、特定のＮ−ピリミニル（ｐｙｒｉｍｉｎｙｌ）ベンゼンスルホンアミド、特定のベンゼンスルホンアミド、および特定のナフタレンスルホンアミド（Ｎａｋａｊｉｍａら（１９９１）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４４：１３４８〜１３５６；Ｍｉｙａｔａら（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４５：７４〜８；Ｉｓｈｉｋａｗａら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２１３９〜２１４２；Ｉｓｈｉｋａｗａらによる米国特許第５，１１４，９１８号；ＥＰ  Ａ１  ０５６９１９３；ＥＰ  Ａ１  ０５５８２５８；ＢＡＮＹＵ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯ．，ＬＴＤによるＥＰ  Ａ１  ０４３６１８９（１９９１年１０月７日）；カナダ特許出願２，０６７，２８８；カナダ特許出願２，０７１，１９３；米国特許第５，２０８，２４３号；米国特許第５，２７０，３１３号；米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，５１４，６９６号、米国特許第５，３７８，７１５号；Ｃｏｄｙら（１９９３）Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３：１５４〜１６２；Ｍｉｙａｔａら（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５：１０４１〜１０４６；Ｍｉｙａｔａら（１９９２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５：１０２９〜１０４０、Ｆｕｊｉｍｏｔｏら（１９９２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０５：４１〜４４；Ｏｓｈａｓｈｉら（１００２）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ  ４５：１６８４〜１６８５；ＥＰ  Ａ１  ０４９６４５２；Ｃｌｏｚｅｌら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６５：７５９〜７６１；国際特許出願ＷＯ９３／０８７９９；Ｎｉｓｈｉｋｉｂｅら（１９９３）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５２：７１７〜７２４；およびＢｅｎｉｇｎｉら（１９９３）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４４：４４０〜４４４）を包含する。エンドセリンペプチドアンタゴニストである多数のスルホンアミドも、米国特許第５，４６４，８５３号；第５，５９４，０２１号；第５，５９１，７６１号；第５，５７１，８２１号；第５，５１４，６９１号；第５，４６４，８５３号；国際ＰＣＴ出願第９６／３１４９２号；および国際ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／２７９７９号に記載されている。
【００７７】
それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている下記の文書に記載されている他のエンドセリンアンタゴニストは、本明細書において提供される製剤との組合せで使用することが企図されているものの例である：米国特許第５，４２０，１２３号；米国特許第５，９６５，７３２号；米国特許第６，０８０，７７４号；米国特許第５，７８０，４７３号；米国特許第５，５４３，５２１号；ＷＯ９６／０６０９５；ＷＯ９５／０８５５０；ＷＯ９５／２６７１６；ＷＯ９６／１１９１４；ＷＯ９５／２６３６０；ＥＰ６０１３８６；ＥＰ６３３２５９；米国特許第５，２９２，７４０号；ＥＰ５１０５２６；ＥＰ５２６７０８；ＷＯ９３／２５５８０；ＷＯ９３／２３４０４；ＷＯ９６／０４９０５；ＷＯ９４／２１２５９；ＧＢ２２７６３８３；ＷＯ９５／０３０４４；ＥＰ６１７００１；ＷＯ９５／０３２９５；ＧＢ２２７５９２６；ＷＯ９５／０８９８９；ＧＢ２２６６８９０；ＥＰ４９６４５２；ＷＯ９４／２１５９０；ＷＯ９４／２１２５９；ＧＢ２２７７４４６；ＷＯ９５／１３２６２；ＷＯ９６／１２７０６；ＷＯ９４／２４０８４；ＷＯ９４／２５０１３；米国特許第５，５７１，８２１号；ＷＯ９５／０４５３４；ＷＯ９５／０４５３０；ＷＯ９４／０２４７４；ＷＯ９４／１４４３４；ＷＯ９６／０７６５３；ＷＯ９３／０８７９９；ＷＯ９５／０５３７６；ＷＯ９５／１２６１１；ＤＥ４３４１６６３；ＷＯ９５／１５９６３；ＷＯ９５／１５９４４；ＥＰ６５８５４８；ＥＰ５５５５３７；ＷＯ９５／０５３７４；ＷＯ９５／０５３７２；米国特許第５，３８９，６２０号；ＥＰ６２８５６９；ＪＰ６２５６２６１；ＷＯ９４／０３４８３；ＥＰ５５２４１７；ＷＯ９３／２１２１９；ＥＰ４３６１８９；ＷＯ９６／１１９２７；ＪＰ６１２２６２５；ＪＰ７３３０６２２；ＷＯ９６／２３７７３；ＷＯ９６／３３１７０；ＷＯ９６／１５１０９；ＷＯ９６／３３１９０；米国特許第５，５４１，１８６号；ＷＯ９６／１９４５９；ＷＯ９６／１９４５５；ＥＰ７１３８７５；ＷＯ９５／２６３６０；ＷＯ９６／２０１７７；ＪＰ７１３３２５４；ＷＯ９６／０８４８６；ＷＯ９６／０９８１８；ＷＯ９６／０８４８７；ＷＯ９６／０４９０５；ＥＰ７３３６２６；ＷＯ９６／２２９７８；ＷＯ９６／０８４８３；ＪＰ８０５９６３５；ＪＰ７３１６１８８；ＷＯ９５／３３７４８；ＷＯ９６／３０３５８；米国特許第５，５５９，１０５号；ＷＯ９５／３５１０７；ＪＰ７２５８０９８；米国特許第５，４８２，９６０号；ＥＰ６８２０１６；ＧＢ２２９５６１６；ＷＯ９５／２６９５７；ＷＯ９５／３３７５２；ＥＰ７４３３０７；およびＷＯ９６／３１４９２；引用した文書に記載されている下記の化合物：ＢＱ−１２３（Ｉｈａｒａ，Ｍ．ら、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＥＴＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５０（４）、２４７〜２５５頁（１９９２））；ＰＤ  １５６７０７（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｅ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤ  １５６７０７，ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ＥＴＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７３（３）、１４１０〜１４１７頁（１９９５））；Ｌ−７５４，１４２（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｌ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｌ−７５４，１４２，ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ，Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７５（３）、１５１８〜１５２６頁（１９９５））；ＳＢ  ２０９６７０（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｈ．ら、「ＳＢ
２０９６７０，ａ  ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、Ｖｏｌ．９１、８０５２〜８０５６頁（１９９４））；ＳＢ  ２１７２４２（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｈ．ら、「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．ＶＩ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＢ  ２１７２４２，Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７６（２）、６０９〜６１５頁（１９９６））；Ａ−１２７７２２（Ｏｐｇｅｎｏｒｔｈ，Ｔ．Ｊ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａ−１２７７２２：Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｅ．ｓｕｂ．ＴＡ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７６（２）、４７３〜４８１頁（１９９６））；ＴＡＫ−０４４（Ｍａｓｕｄａ，Ｙ．ら、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＴＡＫ−０４４｛Ｃｙｃｌｏ［Ｄ−α−Ａｓｐａｒｔｙｌ−３−［（４−Ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）Ｃａｒｂｏｎｙｌ］−Ｌ−Ａｌａｎｙｌ−Ｌ−α−Ａｓｐａｒｔｙｌ−Ｄ−２−（２−Ｔｈｉｅｎｙｌ）Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｌｅｕｃｙｌ−Ｄ−Ｔｒｙｐｔｏｐｈｙｌ］Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｓａｌｔ｝，ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎＡ  ａｎｄ  ＥｎｄｏｔｈｅｌｉｎＢ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７９（２）、６７５〜６８５頁（１９９６））；ボセンタン（Ｃｌｏｚｅｌ，Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｓｅｎｔａｎ，Ａ  Ｎｅｗ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．２７０（１）、２２８〜２３５頁（１９９４））。一実施形態において、本明細書において提供される組成物は、シタクスセンタンとの組合せで投与することができる。
【００７８】
本明細書において提供される製剤は、他のクラスの化合物との組合せで投与することもできる。本明細書における組合せのための化合物の例示的クラスは、ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬；イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；トロンビン阻害薬（例えば、ヒルジンなど）；ＰＤＧＦ活性の調節薬などの成長因子阻害薬；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、およびアスピリンなどの抗血小板薬；ワルファリン、エノキサパリンなどの低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害薬、および第Ｘａ因子阻害薬、レニン阻害薬などの抗凝固薬；カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、セロナプリル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよびそのような化合物の塩などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；オマパトリラトおよびゲモパトリラトなどのバソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害薬（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られている）などのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬；スクアレン合成酵素阻害薬；フィブラート；クエストランなどの胆汁酸分離剤；ナイアシン；ＡＣＡＴ阻害薬などの抗アテローム性動脈硬化薬；ＭＴＰ阻害薬：ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャンネル遮断薬；カリウムチャンネル活性化薬；カルベジロールおよびメトプロロールなどのα−アドレナリン作動薬、β−アドレナリン作動薬；抗不整脈薬；クロロチアジド、ヒドロクロロシチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンゾスラジド（ｂｅｎｚｏｔｈｌａｚｉｄｅ）ならびにエタクリン酸、トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびそのような化合物の塩などの利尿薬；組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解薬；ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、チオゾリジンジオン（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−γアゴニストなどの抗糖尿病薬；スピロノラクトンおよびエプレレノンなどの鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進薬；ａＰ２阻害薬；アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）；ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害薬（例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害薬；タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬；抗炎症薬；メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖薬；化学療法薬；免疫抑制剤；抗癌薬および細胞毒性薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネートなどのアルキル化剤、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼン）：葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリジン類似体などの抗代謝薬；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、および黄体化ホルモン−放出ホルモンアンタゴニスト、酢酸オクトレオチドなどのホルモン薬；エクチナサイジンまたはそれらの類似体および誘導体などの微小管破壊薬：パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびエポシロンＡ〜Ｆまたはそれらの類似体もしくは誘導体などの微小管安定薬；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサンなどの植物由来産物；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬：プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬：ならびにヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン、サトラプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体などの多岐にわたる薬剤；シクロスポリン；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；金化合物；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬：テニダプなどのＴＮＦ−α阻害薬；エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）ラパマイシン（シロリムスまたはＲａｐａｍｕｎｅ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）などの抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；ならびにセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を包含する。
【００７９】
Ｉ．製品
包装材料および包装材料内の本明細書において提供されるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤、ならびに製剤がエンドセリン媒介性障害を治療するために使用されることを表示するラベルを含有する製品も提供される。
【００８０】
本明細書において提供される製品は、包装材料を含有する。医薬製品を包装するのに使用するための包装材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；第５，０５２，５５８号；および第５，０３３，３５２号を参照されたい。医薬包装材料の例は、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤および意図する投与および治療の様式に適した任意の包装材料を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
上記の詳細な説明および付随する実施例は、単に例示的であり、主題の範囲に対する制限と受け取られるべきでないことが理解される。開示した実施形態に対する様々な変更および改変は、当業者には明らかであろう。本明細書において提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法を包含するがそれらに限定されないそのような変更および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において参照される米国特許および刊行物は、参照により組み込まれるものとする。
【実施例】
【００８２】
（実施例１）
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製。
ステップ１：化合物１の調製：
【００８３】
【化２】
2010531357.tif 000007
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール２０．０ｇｍ、ピリジン５０ｍＬ、およびジメチルアミノピリジン２．０ｇｍ（触媒量）を加えた。混合物を、２−カルボキシメチル−３−チオフェンスルホニルクロリド２１．５ｇｍを少量ずつ加えながら氷浴中で冷却した。フラスコを密閉し、氷浴を取り去り、反応物を一夜にわたって室温にて撹拌した。ピリジンの大部分を回転蒸発により除去し、残留材料を酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出液を希ＨＣｌ（２×）、食塩水（２×）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して回転蒸発により濃縮すると、油として  ２３．２ｇｍの化合物１が得られた。
【００８４】
ステップ２Ａ：化合物２の調製。
【００８５】
【化３】
2010531357.tif 000008
磁気撹拌子および滴下漏斗を備えた１Ｌの丸底フラスコに、２３．１ｇｍの化合物１、塩化メチレン５００ｍＬ、およびジイソプロピルアミン２８．４ｇｍを加えた。反応物を氷浴中で冷却し、ブロモメチルメチルエーテル６．０ｍＬを滴加した。氷浴を取り去り、反応物を一夜にわたって室温にて撹拌した。この時点で、水２００ｍＬを加え、反応物を３０分にわたって撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（２×）。次いで、合わせた有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、最後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および回転蒸発により、油が得られ、溶出液として２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、油として２１．５ｇｍの化合物２が得られた。
【００８６】
ステップ２Ｂ：化合物３の調製。
【００８７】
【化４】
2010531357.tif 000009
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２１．４ｇｍの化合物２、テトラヒドロフラン１２０ｍＬ、および１Ｎ水酸化ナトリウム１２０ｍＬを加えた。反応物を、完全な反応まで急速に撹拌した（約３〜４時間）。テトラヒドロフランの大部分を回転蒸発により除去し、残留材料を水５０ｍＬと混ぜた。次いで、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ１３０ｍＬの添加により酸性化し、次いで、酢酸エチル２００ｍＬ（２×）で抽出した。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）、次いで、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、最後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して回転蒸発により濃縮すると、黄色の油として２０．１ｇｍの化合物３が得られ、放置すると固化した。
【００８８】
ステップ２Ｃ：化合物４の調製。
【００８９】
【化５】
2010531357.tif 000010
磁気撹拌子および滴下漏斗を備えた１Ｌの丸底フラスコに、１９．７ｇｍの化合物３、塩化メチレン２００ｍＬ、およびピリジン５滴を加えた。塩化メチレン１００ｍＬ中の塩化オキサリル１２８ｍＬの溶液を滴加した。次いで、滴下漏斗を還流冷却器に取り替え、反応物を３時間にわたって穏やかな還流状態まで加熱した後に、回転蒸発により濃縮すると、褐色の固体として２０．９ｇｍの化合物４が得られた。この材料を、さらに精製することなくステップ３で直接使用した。
【００９０】
ステップ３：化合物６の調製。
【００９１】
【化６】
2010531357.tif 000011
磁気撹拌子および滴下漏斗を備えた１Ｌの丸底フラスコに、２−アセチル−４，６−ジメチルアニリン（５）１８．５ｇｍおよび塩化メチレン１５０ｍＬを加えた。これに、塩化メチレン３５０ｍＬに溶かした２０．７ｇｍの化合物４の溶液を滴加した。反応物を３時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残留材料にエーテル２００ｍＬを加え、混合物を濾過した。濾過ケーキをエーテル３×１００ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を１Ｎ  ＨＣｌ３×１００ｍＬと、続いて、水、飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水各１００ｍＬで洗浄した。次いで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、半結晶性材料が得られた。この材料をエーテル２００ｍＬと共に砕くと、白色の固体として２３．７ｇｍの化合物６が得られた。
【００９２】
ステップ４Ａ：Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製
【００９３】
【化７】
2010531357.tif 000012
磁気撹拌子および還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２３．７ｇｍの化合物６、メタノール１８０ｍＬ、および濃塩酸９０ｍＬを加えた。混合物を４時間にわたって還流状態まで加熱した。加熱を中止し、混合物を撹拌し、氷浴で冷却した。約３０分後、混合物を濾過し、濾過ケーキを水とメタノールの混合物で洗浄すると、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１８．３ｇｍが得られた。この材料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、白色の固体として材料１６．８ｇｍが得られた：融点ｐ１５８〜１６０℃。
【００９４】
（実施例２）
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製。
【００９５】
【化８】
2010531357.tif 000013
０℃にて：鉱油中６０％ＮａＨ１．６ｇに、ＤＭＦ１０ｍｌ中の式（ＩＩＩ）の化合物１．１２ｇの溶液を加えた。１５分にわたって撹拌した後に、ＤＭＦ１０ｍｌ中の式（ＩＩ）の化合物３．３５ｇの溶液を滴加した。反応物を２時間にわたって撹拌し、続いて、２Ｎ  ＨＣｌ５０ｍｌをゆっくりと加えた（注意、過剰のＮａＨ）。得られた懸濁液をトルエン（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（４×２５ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（４×１０ｍｌ）で抽出した。重炭酸塩層を合わせ、ｐＨ約１〜２まで濃塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ／食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、純度＞９７％の黄褐色の固体としてＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド４．０ｇが得られた。粗Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド３．２ｇを熱ＥｔＯＨから結晶化すると、ＨＰＬＣによる純度＞９９％の灰色がかった白色の固体として表題化合物２．７５ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）および１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．８、１０．３、１７．７、２０．４、２９．１、１０５．７、１２６．５、１２７．９、１２８．７、１２９．８、１３３．９、１３５．８、１３６．２、１３６．５、１３８．３、１３９．９、１５５．２、１５９．１、１６１．４および２００．５ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．０８［Ｍ−Ｈ］−。
【００９６】
（実施例２ａ）
式（ＩＩ）の化合物の調製
【００９７】
【化９】
2010531357.tif 000014
ＥｔＯＡｃ６０ｍｌ中の式（ＩＶ）の化合物５．７ｇの溶液に、ＣＤＩ３．１ｇを加えた。４時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。熱ＥｔＯＡｃから結晶化すると、ＨＰＬＣによる純度＞９９％の白色の固体として式（ＩＩ）の化合物４．２５ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）および７．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９３．０８［２Ｍ＋Ｈ］＋、および３３６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
（実施例２ｂ）
式（ＩＶ）の化合物の調製
【００９９】
【化１０】
2010531357.tif 000015
ＴＨＦ６０ｍｌ中の式（ＶＩ）の化合物６．２５ｇの溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ３０ｍｌを加えた。一夜にわたって撹拌した後に、反応混合物を濃塩酸１０ｍｌでクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（２×）、２Ｎ  ＨＣｌ／食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、薄い緑色の粘着性の泡として式（ＩＶ）の化合物６．０ｇが得られた。ＤＣＭと共に砕くと、ＨＰＬＣによる純度＞９９％の乾燥した白色の固体として生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）および８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２０．０８［２Ｍ＋Ｈ］＋、３７６．０４［Ｍ＋Ｎａ］＋および３５４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
（実施例２ｃ）
式（ＶＩ）の化合物の調製
【０１０１】
【化１１】
2010531357.tif 000016
ピリジン２０ｍｌ中の式（ＶＩＩＩ）の化合物４．４ｇの溶液に、式（ＶＩＩ）の化合物６．０ｇを加えた。反応混合物を一夜にわたって撹拌し、続いて、６Ｎ  ＨＣｌ５０ｍｌを加えた。得られた懸濁液をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（２×）、２Ｎ  ＨＣｌ／食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２０ｍｌ）から結晶化すると、ＨＰＬＣによる純度＞９９％の灰色がかった白色の固体として式（ＶＩ）の化合物６．３３ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）および９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．１２［２Ｍ＋Ｈ］＋および３６８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの例示的製剤：
下記の実施例は、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの例示的ＩＶおよび錠剤製剤ならびにそれらの安定性試験を提供する。
【０１０３】
Ａ．静脈注射製剤
（実施例３）
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドのプロトタイプ安定性製剤
プロトタイプ安定性試験は、ｐＨ、緩衝液濃度および薬物濃度に対する５つの製剤の感受性を探るために設計した。以下に列挙される製剤を、ｐＨ（７、８および１１）、緩衝液濃度（ｐＨ８にて２０ｍＭ対５０ｍＭ）および薬物濃度（０．５ｍｇ／ｍＬ対５０ｍｇ／ｍＬ）について調べた。
製剤Ａ：５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍＭ緩衝液、ｐＨ８．０
製剤Ｂ：５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍＭ緩衝液、ｐＨ８．０
製剤Ｃ：５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍＭ緩衝液、ｐＨ７．０
製剤Ｄ：５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍＭ緩衝液、ｐＨ約１１．０
製剤Ｅ：０．５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍＭ緩衝液、ｐＨ８．０
【０１０４】
各プロトタイプ製剤を、２５０ｍＬのスケールにて調合した。目標最終ｐＨ値を、±０．３ｐＨ単位の範囲内で実現した。製剤の重量オスモル濃度をインプロセスで決定し、すべてが、Ｅについての７４ｍＯｓｍ／ｋｇ〜Ｄについての２５４ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の低張性であった。ＮａＣｌを製剤Ｂに加え、張度をわずかに上昇させた。これらの製剤を、初期、２週、１カ月、３カ月および６カ月からなる時点について５℃、２５℃および４０℃における安定性について判別した。表ＩＶ〜ＶＩＩＩに要約される安定性データに基づき、製剤Ｂをさらなる試験のために選択した。
【０１０５】
【表４】
2010531357.tif 000017
【０１０６】
【表５】
2010531357.tif 000018
【０１０７】
【表６】
2010531357.tif 000019
【０１０８】
【表７】
2010531357.tif 000020
【０１０９】
【表８】
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【０１１０】
（実施例４）
ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸塩緩衝液中の５０ｍｇ／ｍＬ  Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドについての適合性試験
ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０）中の５０ｍｇ／ｍＬ  Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤を５００ｍＬスケールで製造し、フィルター、チュービング、最終滅菌可能性、ストッパー適合性試験および凍結／融解試験について試験した。フィルター適合性は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅデュラポア（ｄｕｒａｐｏｒｅ）０．２μｍ膜シリンジフィルター試験前濾過、フィルターからの第一サンプルおよび濾過後サンプルの使用に基づいた。Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘサイズ１５白金硬化チュービングを、チュービング適合性のために２４時間にわたって光および周囲温度に暴露した。サンプルを、最終滅菌実行可能性試験のために２０分間にわたって１２１℃の１および２回の標準的液体オートクレーブサイクルに暴露した。ストッパー適合性試験は、７日間にわたって倒立および直立のサンプルを有する室温および４０℃の条件にてサンプルを試験する。データは、製剤が、フィルター、チュービング、およびストッパーと適合していることを示した。２０分間にわたる１２１℃の１および２回のサイクルについての最終滅菌で純度の低下があった（表ＩＸ〜ＸＩＩ）。
【０１１１】
【表９】
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【０１１２】
【表１０】
2010531357.tif 000023
【０１１３】
【表１１】
2010531357.tif 000024
【０１１４】
【表１２】
2010531357.tif 000025
【０１１５】
【表１３−１】
2010531357.tif 000026
【０１１６】
【表１３−２】
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【０１１７】
（実施例５）
単一溶液調合手順の開発
単一溶液調合手順を、ｐＨ７か８のどちらかにて２０および５０ｍＭリン酸塩緩衝溶液中に薬物５０ｍｇ／ｍＬを含有するＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド製剤について開発した。開発データを、表ＸＩＩＩに要約する。
【０１１８】
薬物／ＮａＯＨ溶液を１．１当量のＮａＯＨで調製した。薬物が完全に可溶化された後に、必要量のリン酸水素二ナトリウム七水和物をバッチ溶液に加えた。次のステップにおいて、必要量のリン酸二水素ナトリウム一水和物をバッチに加えた。加えたリン酸塩緩衝塩の全量を計算すると、具体的な最終緩衝液濃度が得られた。２つの緩衝塩の比を変化させ、望ましい最終ｐＨ値を達成するための適切な量を決定した。
【０１１９】
【表１４】
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【０１２０】
（実施例６）
ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０±１．０）中の５０ｍｇ／ｍＬ  Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製
実施例４に記載されている単一溶液調合手順を使用し、ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ８．０±１．０）中の５０ｍｇ／ｍＬ  Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの３０Ｌバッチを調製した。調合添加は、上記に記載されているように加えた。リン酸二水素ナトリウムの添加後に、高めのｐＨが得られた。製剤を、０．１Ｎ  ＨＣｌで目標までｐＨ調整した。
【０１２１】
（実施例７）
注射用Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド滅菌溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）の５５リットルバッチの製造
注射用Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド滅菌溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）の５５リットルバッチを製造するためのフローダイヤグラムを図１に示し、製造プロセスの段階的説明は、以下の通りである。
【０１２２】
製造プロセスの段階的説明
ステップ１：水酸化ナトリウムの１．０規定溶液の調製
ａ．注射用水を１リットルのＰｙｒｅｘメスフラスコに充填した。
ｂ．水酸化ナトリウムペレットを水に充填し、ストッパー付きフラスコを、透明な溶液が得られるまで緩やかに回転させた。
ｃ．追加量の注射用水を上記溶液に加え、１．０リットルの最終容量とした。
ステップ２：塩酸の１．０規定溶液の調製
ａ．注射用水を１リットルのＰｙｒｅｘメスフラスコに充填した。
ｂ．塩酸を水に充填し、ストッパー付きフラスコを、均一な溶液が得られるまで緩やかに回転させた。
ｃ．追加量の注射用水を上記溶液に加え、１．０リットルの最終容量とした。
ステップ３：Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド溶液
ａ．注射用水をＳＳストックポットに充填した。
ｂ．水酸化ナトリウムペレットを加え、混合物を、完全に溶けるまで撹拌した。
ｃ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド原薬を加え、透明な溶液が得られるまで撹拌した。
ｄ．これに、リン酸水素二ナトリウム七水和物を加え、透明な溶液が得られるまで撹拌した。
ｅ．リン酸二水素ナトリウム一水和物を加え、透明な溶液が得られるまで撹拌した。
ｆ．塩化ナトリウムを加え、透明な溶液が得られるまで撹拌した。
ｇ．透明な溶液のｐＨを測定し、必要に応じて、１．０規定水酸化ナトリウムか１．０規定塩酸のどちらかの添加によりｐＨ８．０±０．２に調整した。
ｈ．注射用水を充填し、溶液をその最終必要重量にした。
ｉ．最終溶液のｐＨを測定し、必要に応じて、１．０規定水酸化ナトリウムか１．０規定塩酸のどちらかの添加によりｐＨ８．０±０．２に調整した。
ｊ．最終バルク溶液を、６０リットルの圧力容器に移した。
ステップ４：滅菌濾過およびバイアル充填
ａ．最終バルク溶液を、Ｓｈｉｂｕｙａフィルターおよび充填機で１０ｍＬの透明ガラスバイアル中に滅菌濾過し、栓をして密閉した。
【０１２３】
Ｂ．経口錠剤製剤：
（実施例８）
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１．０ｍｇ錠剤のための製造プロセス
１．０ｍｇ錠剤については、薬物を緩衝溶液に溶かし、流動床造粒プロセス中に顆粒内材料の上に造粒剤として噴霧し、薬物含量均一性を確保した。１．０ｍｇ被覆錠剤のための代表的製造フローダイヤグラムを図２に示す。
【０１２４】
１．０ｍｇ被覆錠剤の４ｋｇバッチを製造するのに使用されるバッチ処方を表ＸＩＶに要約する。
【０１２５】
【表１５】
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【０１２６】
プロセスステップを以下に要約する：
１．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド薬物造粒溶液の調製：
ａ．１％水酸化ナトリウム溶液を、水酸化ナトリウムを精製水に加え、透明な溶液が得られるまで混ぜることにより調製した；
ｂ．粉砕したＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを、１％水酸化ナトリウム溶液に混ぜながら加えた。混合を、透明な溶液が生じるまで続けた；
ｃ．リン酸二水素ナトリウム溶液を、リン酸二水素ナトリウムを精製水に加え、透明な溶液が得られるまで混ぜることにより調製した；
ｄ．リン酸二水素ナトリウム溶液を、混ぜながらＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド溶液に加えた。ｐＨを、必要に応じて、リン酸二水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．５〜８．５に調整した。
２．造粒および乾燥
ａ．ふるいにかけたヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、およびクロスポビドンを、１６クォートのＶブレンダー中に加え、５分にわたってブレンドした；
ｂ．ブレンドした材料をＧｌａｔｔ５／９流動床造粒機中に充填した；
ｃ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド緩衝造粒溶液を、適切な造粒パラメーターを使用する流動床造粒機中のブレンドした材料に加えた；
ｄ．造粒プロセスの終了後、造粒した材料を、２．５％未満の水分含量が達成されるまで乾燥した；
３．粉砕および最終ブレンディング
ｅ．乾燥した顆粒を、Ｃｏｍｉｌに通した；
ｆ．粉砕した顆粒およびふるいにかけたクロスポビドンを、１６クォートのＶブレンダーに加え、５分にわたってブレンドした；
ｇ．ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＶブレンドに加え、さらに３分にわたってブレンドした。
４．錠剤化
ｈ．最終ブレンドを、４．５ｋｐの目標錠剤硬度で、１／４”の丸型標準凹面ツーリング（ｒｏｕｎｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｏｎｃａｖｅ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を使用して１００ｍｇ錠剤に圧縮した。
５．被覆
ｉ．オパドライイエローを精製水中に加え、懸濁液を最短で１時間にわたって混ぜた；
ｊ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１．０ｍｇ未被覆錠剤を、３％被覆を得るために必要な量の被覆懸濁液を使用して、１９”の皿を備えたＣｏｍｐｕｌａｂ２４中で被覆した。
【０１２７】
（実施例９）
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１０および５０ｍｇ錠剤のための製造プロセス
１０ｍｇおよび５０ｍｇ錠剤については、Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを、流動床造粒機において顆粒内材料とブレンドし、水を、造粒剤として使用した。１０ｍｇおよび５０ｍｇ被覆錠剤のための代表的製造フローダイヤグラムを図３に示す。
【０１２８】
１０および５０ｍｇ被覆錠剤の４ｋｇバッチを製造するのに使用されるバッチ処方を表ＸＶおよびＸＶＩに要約する。
【０１２９】
【表１６】
2010531357.tif 000030
【０１３０】
【表１７】
2010531357.tif 000031
【０１３１】
プロセスステップを以下に要約する：
１  造粒および乾燥
ａ．ふるいにかけたＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド粉砕原薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、およびクロスポビドンを、１６クォートのＶブレンダー中に加え、５分にわたってブレンドした；
ｂ．ブレンドした材料をＧｌａｔｔ５／９流動床造粒機中に充填した；
ｋ．精製水を、適切な造粒パラメーターを使用する流動床造粒機中のブレンドした材料に加えた；
ｌ．造粒プロセスの終了後、造粒した材料を、２．５％未満の水分含量が達成されるまで乾燥した；
２．粉砕および最終ブレンディング
ａ．乾燥した顆粒を、Ｃｏｍｉｌに通した；
ｂ．粉砕した顆粒、ふるいにかけたクロスポビドンを、１６クォートのＶブレンダーに加え、５分にわたってブレンドした；
ｃ．ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムをＶブレンドに加え、さらに３分にわたってブレンドした。
３．錠剤化
ａ．最終ブレンドを、４．５ｋｐの目標錠剤硬度で、１／４”の丸型標準凹面ツールを使用して１００ｍｇ錠剤に圧縮した。
４．被覆
ｍ．オパドライイエローを精製水中に加え、懸濁液を最短で１時間にわたって混ぜた；
ｎ．Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド１．０ｍｇ未被覆錠剤を、３％被覆を得るために必要な量の被覆懸濁液を使用して、１９”の皿を備えたＣｏｍｐｕｌａｂ２４中で被覆した。
【０１３２】
本明細書において引用されているすべての参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれるものとする。本発明について、特定の実施形態に関して記載してきたが、添付の特許請求の範囲により示されるような本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更および改変を行うことができることは当業者には明らかであろう。
【０１３３】
上記に記載されている本発明の実施形態は、単に例示的であることが意図されており、当業者は、ルーチンな実験を使用するだけで、具体的な化合物、材料および手順の多数の等価物を理解するかまたは確認することができるであろう。すべてのそのような等価物は、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲により包含されると見なされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2010531357.tif 000037
2010531357.tif 000038
2010531357.tif 000039
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