(57)【要約】  例えば経皮ドラッグデリバリに使用することができる、ヒトの皮膚組織の最外層である角質層を貫通する経路を設けるために、角質層に複数のマイクロ導管すなわち小孔を作る装置が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
回転式研削デバイスを具備する研削アセンブリと、前記研削デバイスを停止させ引き戻すことにより研削の深さを制御するために、前記研削アセンブリに機械的に連結されている制御モジュールと、を含む、研削による１つまたは複数のマイクロ導管を形成するための装置。
【請求項２】
前記研削アセンブリが、複数の孔を有するマスクと、複数のマイクロ導管を形成するための研削ディスクと、を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記研削アセンブリが、研削されている素材の電気インピーダンスの変化を検出するセンサを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記研削アセンブリがまた、インピーダンス検出研削ユニットと、前記研削アセンブリに電気的に接続されているセンサと、を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記研削アセンブリがまた、インピーダンス検出研削ユニットと、前記マスクに電気的に接続されているセンサと、を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記研削デバイスが恒久的な研削材を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記研削デバイスが交換可能な研削材を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記研削ディスクが恒久的な研削材を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記研削ディスクが交換可能な研削材を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１０】
前記研削材が導電性である、請求項６または７に記載の装置。
【請求項１１】
前記研削デバイスが、研削されている表面に垂直な方向に移動することを可能にする台をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記研削材が導電性である、請求項８または９に記載の装置。
【請求項１３】
前記研削ディスクが、研削されている表面に垂直な方向に移動することを可能にする台をさらに含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１４】
前記薄マスクが、抵抗検出回路に電気的に接続することによりインピーダンスセンサとしての機能を果たすことを可能にする、請求項２に記載の装置。
【請求項１５】
前記インピーダンス検出研削ユニットがコンピュータ制御されている、請求項４に記載の装置。
【請求項１６】
前記インピーダンス検出薄マスクがコンピュータ制御されている、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記マスクの厚さが前記マイクロ導管の深さを決定する、請求項２に記載の装置。
【請求項１８】
前記マスクの前記孔の直径が前記マイクロ導管の深さを決定する、請求項２に記載の装置。
【請求項１９】
素材に１つまたは複数のマイクロ導管を形成する方法であって、１つまたは複数の開口部を有するマスクを通って突出している前記素材を研削するステップと、前記素材を前記研削するステップを停止させるステップと、を含む、方法。
【請求項２０】
素材に複数のマイクロ導管を形成する方法であって、複数の開口部を有するマスクを介して回転式研削デバイスを適用することにより、前記素材を研削するステップと、研削されている前記素材の電気インピーダンスを監視するステップと、前記素材の前記電気インピーダンスの変化が検出された場合に、前記素材を前記研削するステップを停止させるステップと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［優先権の主張］
本出願は、２００７年５月３日出願の同時係属中の米国特許出願第１１／７４３，８１８号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照により本明細書に援用されている。
【０００２】
例えば経皮ドラッグデリバリに使用することができる、皮膚組織の最外層である角質層を貫通する経路を設けるために、角質層に複数のマイクロ導管すなわち小孔を作る装置が開示される。
【背景技術】
【０００３】
全般的に使用されている用語「経皮ドラッグデリバリ」は、薬学的に活性な分子による、皮膚の頑丈な外防壁である角質層の通過を指す。表皮の薄い（約２０μｍの）外層である角質層は、多層脂質関門および頑丈な蛋白質ベースの構造をどちらも含む死細胞である。
【０００４】
角質層の直下にある表皮もまた、脂質関門として機能する。表皮の直下にある真皮は、多種の溶質に対して浸透性がある。皮膚への局所適用による薬物の投与において、脂溶性薬物分子は、皮膚の多層脂質二重層の膜内に溶け込み、それを通過し、脂質二重層内で、薬物分子の溶解度に基づき濃度勾配に従って拡散する。経皮ドラッグデリバリは、皮膚の直下の組織に、または血液循環による体内での全身配達のための毛細管に、目標設定されてよい。
【０００５】
用語「経皮ドラッグデリバリ」は、通常、皮下注射、輸注ポンプのための長期間の針の穿刺、および皮膚の角質層を貫通する他の針、を除外する。したがって、経皮ドラッグデリバリは、一般に、低侵襲性と見做される。しかし、角質層を通過する治療用分子の輸送の低率は、依然として周知の臨床的問題のままである。
【０００６】
限られた数の親油性薬物の経皮デリバリのみが市販されている。既存の方法には、例えば、緩慢で制御が困難な傾向がある受動的な経皮ドラッグデリバリ法である着用式「パッチ」の使用が含まれる。
【０００７】
他の方法には、粒子が角質層を通過して表皮または真皮内に進入するように、直径２０μｍから７０μｍまでの薬物粒子またはより小さいＤＮＡ被覆金粒子を超音速まで加速する「遺伝子銃」の使用が含まれる。遺伝子銃に使用されるような直径２０μｍから７０μｍまでの単一粒子は、超音速で角質層に向かって発射された場合、角質層、表皮、および真皮の組織を貫通して破り、引き裂き、ある深さで停止し、存続する。該深さは、粒子の初期速度および質量により決定される。組織は人により様々な程度まで弾性があるので、上記組織を貫通する得られた経路は、１μｍから約３０μｍまでの範囲内であり得る。半止水式の類似物は、直径７５０μｍの一般的なピンでゴムシートに穴を開けることである。ゴムシートから引き抜かれると、得られた開口部のサイズは、１μｍ未満であるか、または恐らく全く開いていない。これは、ピンが貫通するように押し進められるにつれて、ピンがゴムシートを裂き、ゴムシートの弾性（脇に寄る能力）に因り、それを脇に押しやったためである。該類似物の場合と同様に、皮膚の弾性に因り、粒子が皮膚を通して押し進められると、組織は一時的に脇に押しやられるだけであるため、遺伝子銃の使用では皮膚にマイクロ導管が形成されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６−００４１２４１（Ａ１）号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７０６，０３２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｖｏｌ．  ３２、Ｎｏ．  ６、８２３〜８３３頁（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在研究されている経皮ドラッグデリバリ法の例には、角質層に空洞現象を生じさせる超音波の使用（ソノフォレシス）、表皮へのアクセスを実現する角質層の小領域のレーザアブレーション、角質層に開口部を作る顕微針の使用、既存の水液経路を通って輸送が生じると考えられる低電圧イオントフォレシスを含む電気的方法の使用、および皮膚のエレクトロポレーションを引き起こす高電圧パルスの使用、が含まれる。これらの方法の各々に関連する欠点がある。例えば、分子の輸送速度は、分子サイズが大きくなると急速に低下する傾向があることが多い。他の欠点には、疼痛および不快症状、皮膚のかぶれ、必要な設備の高コストおよび大サイズ、ならびに針が折れて皮膚内に埋め込まれたまま残留する可能性、が含まれる。
【００１１】
また、ワクチンを送達するための皮下注射および皮内注射などの確立された技術を使用する際に遭遇する周知の問題は、表皮および真皮の抗原提示細胞に対する、またはケラチン生成細胞に対する、免疫材料の不正確な配置である。
【００１２】
生体の皮膚の表面で生体電位測定および他の電気的測定を行う現在使用されている方法に伴う既存の問題は、動きまたは皮膚に関連する他の電位により測定が劣化することが多いということである。皮膚の角質層のマイクロ切断または剥離などの技術は、そのような電気的測定の質を大幅に向上させることができる。しかし、皮膚の機械的変化は、変化の程度の制御が困難であるため、非常に望ましくない。機械的変化は、疼痛および不快症状を引き起こす可能性があり、感染に繋がる可能性がある。したがって、皮膚の表面で生体電位測定を実施する改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、例えば、組織への治療薬の送達の改善された方法、治療薬の経皮デリバリの改善された方法、皮膚組織を下支えする組織へ治療薬を送達する改善された方法、マイクロ導管内にある間の検体の測定を含む、抽出液内の検体を検出するために間質液または血液の試料を得る改善された方法、および生体電位測定を実施する改善された方法を提供することにより、これらの必要を満たす。
【００１４】
例えば経皮ドラッグデリバリに使用することができる、ヒトの皮膚組織の最外層である角質層および／または表皮を貫通する経路を設けるために、角質層および／または表皮に複数のマイクロ導管すなわち小孔を作る装置が開示される。
【００１５】
したがって、本発明の一実施形態は、研削アセンブリと、研削デバイスを停止させ引き戻す制御モジュールにより研削の深さを制御するために、研削アセンブリに機械的に連結されている制御モジュールと、を含む、研削により１つまたは複数のマイクロ導管を形成するための装置に関する。
【００１６】
一実施形態では、研削アセンブリはまた、インピーダンス検出研削ユニットと、研削アセンブリに電気的に接続されているセンサと、を含む。
【００１７】
複数のマイクロ導管を形成する装置は、複数の孔を有するマスクと、複数のマイクロ導管を形成するための研削ディスクと、を含むことが好ましい。マスクは恒久的（例えば、金属）であり得るか、または交換可能（例えば、プラスチック）であり得る。いくつかの実施形態では、研削ディスクは恒久的な研削材を含む。他の実施形態では、研削ディスクは交換可能な研削材を含む。さらに他の実施形態は、研削粒子で被覆されたプラスチック糸の微細格子を含む。他の実施形態では、研削材は導電性材料で作製されている。
【００１８】
複数のマイクロ導管を形成する装置は、インピーダンス検出研削ユニットが、研削されている表面に垂直な方向に移動することを可能にする台を含むことが好ましい。別の実施形態では、インピーダンス検出が、間質液、血液、または表皮組織に接触している金属マスクにより実施される。特に好適な実施形態では、インピーダンス検出研削ユニットは、コンピュータ制御されている。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、ある素材に複数のマイクロ導管を形成する方法に関する。該方法は、複数の開口部を有するマスクを通り抜ける素材を研削するステップと、研削されている素材の電気インピーダンスを監視するステップと、素材の電気インピーダンスの変化が検出された時に素材を研削するステップを停止させるステップと、を含む。別の実施形態では、マスクの孔の直径および／またはマスクの厚さが研削の深さを制限するように作用する。いくつかの好適な実施形態では、研削されている素材は、ヒトの皮膚の角質層および／または表面表皮層である。他の好適な実施形態では、研削されている素材は、動物の皮膚の外層である。複数のマイクロ導管が形成されると、例えば経皮ドラッグデリバリにおける改善として、他の物質、例えば薬物が該マイクロ導管を通して容易に輸送される。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態は、１つまたは複数の薬物を患者の皮膚を通して経皮的に送達する方法であって、
（１）研削デバイスを備えた研削アセンブリと、研削デバイスを停止させ引き戻すことにより研削の深さを制御するために、研削アセンブリに機械的に連結されている制御モジュールと、を含む研削装置を使用して、患者の皮膚の外層を貫通する複数のマイクロ導管を形成するステップと、
（２）経皮デリバリのために、上記１つまたは複数の薬物をマイクロ導管に投与するステップと、
を含む、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】特許文献１から複写されたＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスの図である。この先行技術のデバイスは、本明細書に詳述されている通り、本発明において修正される。
【図２】ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスに施された修正を示す図である。ドリル部が除去され、研削ディスクのためのマンドレルに交換されている。ディスクは、複数孔の皮膚マスクと併用される場合、角質層を貫通する複数のマイクロ導管の形成を可能にする。
【図３】ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスの動作端部に施された修正のクローズアップ図である。
【図４】ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスの修正型により形成された複数のマイクロ導管の図である。
【図５】ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスの修正型により形成された複数のマイクロ導管のクローズアップ図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
前述の通り、本発明は、例えば経皮ドラッグデリバリに使用することができる、皮膚組織の最外層である角質層を貫通する経路を設けるために、角質層に複数のマイクロ導管すなわち小孔を作る装置に関する。
【００２３】
好適な実施形態では、本発明は、その開示が参照により本明細書に援用されている特許文献１に記載されている、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲ（商標）マイクロ導管ドリルの修正型に関する。
【００２４】
ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲは、マイクロ導管を作るために角質層を上手く切除するが、経皮パッチドラッグデリバリは、理想的には、皮膚を横断する最大限の薬物流を得るために、小領域内に複数の孔を必要とする。
【００２５】
このことをＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲで達成する一手法は、中心間位置出し器としての機能を果たすと考えられる、孔を有する薄いステンレス鋼テンプレートの使用を含む。該テンプレートはまた、ＥＣＧ電極に接触して（または、適切に準備された場合、テンプレートはそのままＥＣＧ電極としての機能を果たすことができる）、抵抗トリガ設定による深さ決定のための電気路をもたらすように作動することができる。
【００２６】
このように、操作者は、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲのノズルを各テンプレート開口部に配置し、マイクロ導管を作ると考えられる。この作業が連続的に継続し、その際、所望の各マイクロ導管の形成には数秒が必要である。例えば、１０個から１００個のマイクロ導管を形成するには、約１分から５分が必要である可能性がある。代替案では、操作者は、それをフリーハンドで行うことができると考えられるが、得られたマイクロ導管の配置野はあまり順序良く配置されていない。
【００２７】
ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲのさらに別の修正は、各々がカッタを駆動する遊星歯車を周囲に備えた太陽歯車の付加を含む。これは、歯車およびシャフトのサイズが制限されているため、好ましくは、７または９個のカッタに限定されており、各々が０．１２５インチの各センタ上にマイクロ導管を形成する。本実施形態では、最も近接した孔の各センタが約０．１２５インチであると考えられる。さらに、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲの深さ検出特徴は、各カッタ上では使用可能でないと考えられるが、代わりに、代表のパイロットカッタ上に設けられていると考えられる。
【００２８】
ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲ装置の別の修正は、現時点で好適な改良であり、それは、ヒトの皮膚（表皮および真皮）が、顕微鏡レベルでウォータベッドまたは風船に非常によく似た働きをするという認識に基づいている。皮膚、特に下に脂肪組織を有する領域を圧迫すると、皮膚はどこか他の所で突出する。皮膚を環状リングで圧迫すると、リングはある程度沈み、リングの領域の内側および外側で皮膚を突出させる。
【００２９】
この現象を考慮して、本発明の好適な実施形態は、略同じ寸法で互いに近接している孔（直径０．０２０インチから０．０５０インチまで）を有する、ドラムヘッドのようにＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲ装置の保持脚部に取り付けることができるステンレス鋼の薄い（０．０００５インチから０．００５インチまでの）板を含む。この場合、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲ装置のモータは、適切なサンドペーパまたは研削スポンジを担持している平らなディスクを回転させる。動作中、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲの脚部が、軟組織で下支えされている身体部位の皮膚に押し付けられる。十分な力が掛けられた場合、皮膚はドラムヘッドの孔を通って突出する。脚部が沈み込むにつれて、皮膚は孔を通って上方へ突出し、サンドペーパディスクまたは研削スポンジが降下し、皮膚の最上層（角質層）を研削して、ドラムヘッドの各孔の所に複数のマイクロ導管を同時に形成する。
【００３０】
本発明の本実施形態の要所は、ステンレス（または他の材料）のドラムヘッドの孔を通り抜けて突出する皮膚は、テンプレートの内（上）面の上方に極僅かしか突出せず、それにより、研削行程の深さが限定され、神経網の高さの上方に保たれるということである。研削材は、一般的に、治療目的および美容効果（皮膚擦傷法およびマイクロ皮膚擦傷法）の両方のために、０．０００５インチから０．００１インチまでの厚さの角質層の選択された領域を除去するために、皮膚科医により使用される。皮膚組織を除去するのに適した研削材は周知であり、例えば微細、中程度、粗い等の、種々の研削レベルを含む。行程を迅速化するために角質層をより非弾性に、より研削可能にするように、アルコールまたは他の乾燥化学薬品で事前に処理することができると考えられる。
【００３１】
突出が略球形であると仮定すると、それは、直径約０．０００３インチから０．０００５インチまでの皮膚の円が、テンプレートの上面の上方に延出するということを意味する。０．０４０インチから０．０７０インチまでの孔の範囲内で、突出は増大すると考えられる。これらの寸法およびセンタは、０．２５０インチ四方に３×３列、または０．３５０インチ四方に４×４列のマイクロ導管の形成を可能にすると考えられる。厚さ０．００１インチのステンレス鋼テンプレートの０．０４６インチの各センタ上の直径０．０３８インチの孔での突出効果により、皮膚が０．０００２インチから０．０００４インチまでテンプレート表面の上方に突出することが可能になることが、実験により示された。
【００３２】
本明細書で使用されている用語「マイクロ導管」は、組織に進入またはそれを貫通する小さい開口部、導管、または孔を指し、液体流により、かつ電気泳動により、材料の輸送を可能にする。一実施形態では、マイクロ導管はまた、拡散により、または対流により、材料が移動することを可能にする。
【００３３】
ある実施形態によるマイクロ導管の平均サイズは、直径約１ｍｍ以下である。一実施形態では、マイクロ導管は、約１０μｍと約２００μｍの間の範囲内の直径を有する。別の実施形態では、マイクロ導管は、約２μｍと約１ｍｍの間の範囲内の直径を有する。本発明のある実施形態では、マイクロ導管は、通常、注射器注射に使用される針より小さいが、検体分子、治療用分子、およびイオンの担体の直径、または検体分子、治療用分子、およびイオン自体の直径より遥かに大きい特徴的なサイズまたは直径を有する。本明細書で使用されている用語「直径」は、マイクロ導管の略円筒形の部分の少なくとも１つの断面のおおよその直径または特徴的な線寸法を指す。
【００３４】
前述の通り、本発明は、特許文献１に十分に記載されているＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスの改良型に関する。ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスの使用に関する報告書が、非特許文献１に発表された。
【００３５】
図１はＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲデバイスを示す。そこに示されている通り、インピーダンス検出ドリル１０は、穿孔アセンブリ１５と、インピーダンス検出ドリル１０による穿孔の深さを制御するために、穿孔アセンブリ１５に機械的に連結されている制御モジュール２０と、穿孔されている素材のインピーダンスの変化を検出するために、穿孔アセンブリ１５と制御モジュール２０とに電気的に接続されているセンサ２５と、を含む。
【００３６】
好適な実施形態では、穿孔アセンブリ１５は、第１のハウジング３０と、第１のハウジング３０内に取り付けるように構成されている第２のハウジング３５と、第２のハウジング３５内に滑動可能に構成されている第３のハウジング０５と、第２のハウジング３５に取り付けられている、電気的に絶縁されたノズル４０と、第３のハウジング０５から電気的に絶縁されており、第３のハウジング０５内に取り付けられているドリルモータ４５と、穿孔に使用されるビット７０を受容するドリルカラー５０と、を含む。
【００３７】
第１のハウジング３０および第２のハウジング３５および第３のハウジング０５は、金属で作製されており、第３のハウジングが、ドリルモータ４５を含んでいると同時に、第２のハウジング内で滑動可能であるような大きさに作製されていることが好ましい。ドリルモータ４５は、穿孔されている素材にマイクロ導管を形成するのに適した動力を備えた直流モータであることが好ましく、適切な直流モータには、Ｒｉｎｇｗｏｏｄ  Ｎ．Ｊ．のＲＭＢ  Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  Ｂｅａｒｉｎｇ社製マイクロモータ、およびＧａｒｌａｎｄ  ＴＸのＢ．Ｇ．  Ｍｉｃｒｏ社製ＭＯＴ  １００９またはＭＯＴ  １０２５が含まれるが、それらに限定されない。
【００３８】
ノズル４０は、通常、穿孔アセンブリが使用されている組織または有機物質への電気ショックの危険を最小限にするために、非導電性材料で作製されている。また、非導電性ノズルは、ドリル／エンドミル「検出電極」と抵抗検出回路１００との間のいかなる可能性のある電気インピーダンス並列経路も排除する。図１に示されているノズル４０は、プラスチックで作製されており、通常は３または４個の脚部５５を含む。これらは、穿孔アセンブリ１５全体を穿孔されている素材（ここでは爪６０）の外面に堅固に配置するように働く。他の実施形態では、ノズル４０は、他の素材または表面上での使用に適合されていてもよい。そのようなものの例は、図２に見ることができ、ノズル４０ａはテフロン（登録商標）で作製されており、皮膚６５上での使用に適合されている。
【００３９】
図１に示されているノズル４０は、第２のハウジング３５に取り付けられている。第２のハウジング３５は、第１のハウジング３０により調節可能にクランプされている。アンクランプされた場合、ノズル４０を、ドリルビット７０に対して垂直に配置しクランプすることができる。第１のハウジング３０は、機械的アセンブリ全体を目標領域の上方に保持する保持アーム３００に取り付けられている。
【００４０】
図１を再度参照すると、チャックとも呼ばれるカラー５０は、ビット７０をドリルモータ４５に取り付けるのに適したサイズおよび材料であることが好ましい。好適な実施形態では、カラー５０は、ドリルモータ４５を通って穿孔されている素材に接触しているドリルビット７０までの電気インピーダンス検出を可能にする、導電性材料で作製されている。適切なカラー材料の例には、ステンレス鋼、真鍮、および鉄鋼が含まれるが、それらに限定されない。
【００４１】
好適な実施形態では、制御モジュール２０は、ハウジング７５と、垂直駆動モータ８０と、支持アーム８５とを含む。ハウジング７５は、金属で作製されており、穿孔アセンブリ１５の第１のハウジング３０に取り付けられていることが好ましい。垂直駆動モータ８０は、ハウジング７５内に装着されている。好適な実施形態では、垂直駆動モータ８０は直流モータである。適切な垂直駆動モータには、Ｒｉｎｇｗｏｏｄ  Ｎ．Ｊ．のＲＭＢ  Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  Ｂｅａｒｉｎｇ社製マイクロモータ、およびＧａｒｌａｎｄ  ＴＸのＢ．Ｇ．  Ｍｉｃｒｏ社製ＭＯＴ  １００９またはＭＯＴ  １０２５が含まれるが、それらに限定されない。
【００４２】
支持アーム８５は、穿孔アセンブリの第３のハウジング０５に連結されており、垂直駆動モータ８０に取り付けられているねじ軌道９０上に装着されている。この構成では、垂直駆動モータ８０が回転すると、支持アーム８５はねじ９０に沿って移動し、それにより、穿孔アセンブリの第３のハウジング０５、ならびにドリルモータ４５および取り付けられているドリルビット７０を上昇または下降させる。図１に示されている実施形態は、支持アーム８５上のキャプティブナット９５を使用して、ねじ軌道９０に沿った垂直動作を達成する。
【００４３】
好適な実施形態では、センサ２５は、穿孔されている素材のインピーダンス値の変化を検出するために、穿孔アセンブリ１５のドリルモータ４５および制御モジュール２０に電気的に接続されている。好適な実施形態では、センサ２５は、抵抗検出回路１００と、極性スイッチ１０５とを含む。図１に示されている通り、抵抗検出回路１００は、電気インピーダンスが測定されている素材に接触して配置されている第１の電極１１０を有する。カラー５０を介してモータ４５と電気的に接続されているドリルビット７０が、電気インピーダンスの変化が測定されている素材と接触している第２の電極のように作動するように、第２の接続１１５が、抵抗検出回路１００からドリルモータ４５まで成されている。センサ２５の極性スイッチ１０５は、制御モジュール２０の垂直駆動モータ８０に電気的に接続されている。測定されているインピーダンスに変化が検出された場合、制御モジュール２０に信号が送信され、垂直駆動モータ８０の方向を反転させる。
【００４４】
センサ２５の好適な実施形態では、測定されている電気インピーダンスの特性は、電気抵抗である。この測定およびドリル制御回路（２５および１８５）は、特許文献１に十分に説明されている。
【００４５】
図１を再度参照すると、好適な実施形態では、インピーダンス検出ドリルは、通常、穿孔されている素材の近傍のスタンド３００上に取り付けられている。穿孔アセンブリ１５、制御モジュール２０、およびセンサ２５は、第１の電源３０５と第２の電源１８５とに連結されている。第１の電源３０５は、ドリルモータに電力を供給する可変直流電源である。第２の電源１８５は、垂直駆動モータに電力を供給する可変直流電源またはパルス直流電源のいずれかである。適切な電源には、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ．のＬａｍｂａｄａ  Ｃｏ．社製ＬＰ５２１ＦＭおよびＳａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡのＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．社製７２１Ａが含まれるが、それらに限定されない。第１の電極１１０は、マイクロ導管が形成される素材と接触して配置されている。マイクロ導管の穿孔は、足踏みペダルなどのスイッチ１７５により制御される。穿孔を制御する適切なスイッチの例は、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＣｏｎｎのＬｉｎｅｍａｓｔｅｒ  Ｓｗｉｔｃｈ  Ｃｏ．社製Ｔ−５１−Ｓである。ユーザは、制御スイッチ１７５（ここでは足踏みペダル）を起動することにより、穿孔を開始する。第１の電極１１０と第２の電極７０（ドリルビット）との間で測定されている電気インピーダンスの変化が、センサ２５により検出された場合、センサ２５は、ドリルの垂直方向を反転させる信号を送信し、素材からドリルビットを除去することにより穿孔を効果的に停止させる。
【００４６】
図２および３は、図１に示されているデバイスに施される好適な修正を示す。図２の参照点Ｂに示されている通り、ドリルビット７０およびノズル４０は、カッタチャックから除去されている。それらは、研削ディスクのためのマンドレルおよび薄い複数孔マスクのためのマスクホルダに交換されている。
【００４７】
図２および３の参照点ＣおよびＤに示されている通り、薄い複数孔マスクは、皮膚組織の表面に押し込まれると、マスクの孔の各々を通して皮膚を突出させ、それにより、研削ディスク上の研削材は、複数のマイクロ導管を残して、それを除去することができる。マイクロ導管のサイズおよび深さは、複数孔マスクの孔のサイズおよび数により決定される。マスクに、好ましくは少なくとも３個の孔、より好ましくは少なくとも９個の孔、最も好ましくは少なくとも１６個の孔があることが好ましい。図４および５に示されている通り、１６個の孔を有するマスクが首尾よく採用されている。
【００４８】
ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲを修正するために使用されている構成要素は、任意の適切な材料、例えば金属またはプラスチック、から作製することができる。好適な金属は、アルミニウムおよびステンレス鋼である。複数孔マスクに特に好適な金属は、ステンレス鋼である。同様に、研削ディスクに使用されている研削材は、恒久的（例えば、ダイヤモンド粒子）または交換可能（例えば、研削パッド）であり得る。試験段階で使用された一研削材は、市販のＳｃｏｔｃｈ−Ｂｒｉｔｅパッドからの材料であった。
【００４９】
経皮デリバリ
複数のマイクロ導管が形成されると、そのようなマイクロ導管は、イオンおよび分子の輸送にとって皮膚の主な障壁である角質層を通る分子およびイオンの輸送のための、大きな水液経路を提供する。好適な実施形態によると、マイクロ導管のサイズは、蛋白質および核酸などの高分子より遥かに大きいため、大した立体障害もなく輸送が生じる。このため、角質層超マイクロ導管または角膜超マイクロ導管は、基本的にいかなるサイズの分子の経皮的輸送も実現することができる。
【００５０】
したがって、さらに別の実施形態では、複数のマイクロ導管を形成する行程の後に、１つまたは複数のマイクロ導管を通して１つまたは複数の治療用分子またはイオンを輸送し、例えば皮膚を含む組織へのドラッグデリバリを達成する追加のステップが続き得る。
【００５１】
そのような一実施形態では、治療薬（例えば、インシュリンなどの薬物およびＤＮＡなどの遺伝物質）の経皮デリバリは、本発明のある実施形態によるマイクロ導管を形成し、次いで、治療薬をマイクロ導管内に方向付け、それにより、治療薬を皮膚を通して組織へ送達することにより達成される。別の実施形態では、検体の経皮的抽出は、本発明によるマイクロ導管を形成し、次に検体を組織からマイクロ導管を通して除去することによって達成される。一実施形態では、検体は標本抽出により除去される。例えば、検体血液は、血液がマイクロ導管から採取シートまたはプレート上に流出することを可能にすることにより除去される。別の実施形態では、間質液などの検体は、例えばピペットを使用して、マイクロ導管全体に亘る圧力を低減することにより除去される。
【００５２】
リドカインおよび他の麻酔薬、ヘパリン、エリスロポエチン、成長ホルモン、ステロイド、種々のペプチドなどの薬物、ならびに巨大ＤＮＡ断片、ＲＮＡ、小さいアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの遺伝物質、ならびに一般にワクチンおよびアジュバントを含む免疫材料を含む、薬物および遺伝物質の多数の他の例が周知である。
【００５３】
ある実施形態によるマイクロ導管を通した治療薬の経皮デリバリは、無傷の角質層が分子およびイオンの輸送の治療上有意な率を妨げることが多いことを含む複数の理由で、重要である。ある実施形態によるマイクロ導管は、角質層を通る分子およびイオンの立体障害のない移動を可能にする。ある実施形態によるマイクロ導管を通る分子およびイオンの移動は、拡散、電気泳動、または静水圧差、ならびに超音波生成圧力差および浸透圧差を含む時変圧力差によって動かされる対流により発生し得る。これは、電気泳動および電気浸透のどちらも含み得るイオントフォレシスを含む。一実施形態では、マイクロ導管に直流電圧が印加され、イオントフォレシスを生じる。特定の実施形態では、マイクロ導管に印可される直流電圧はパルス状である。
【００５４】
さらに別の実施形態によると、様々な程度の制御による１つまたは複数のマイクロ導管を通る分子およびイオンの移動は、供給される分子およびイオンの種々の量または濃度を使用することにより達成され得る。ある実施形態によると、分子およびイオンの拡散は、分子およびイオンの供給濃度を制御すること、使用される（通常は生理的食塩水に基づく）溶液を制御すること、および温度を確定または測定すること、次いで供給溶液が１つまたは複数のマイクロ導管に接触している時間を制御すること、により制御することができる。本発明の一実施形態は、マイクロ導管を通した生体適合性非毒性液体などの適切な医薬担体中の治療薬の拡散を利用して、経皮ドラッグデリバリを達成する。別の実施形態では、治療薬の持続放出を達成するために、治療薬は、溶液中ではなく、ヒドロゲル、ポリマー、または分子マトリクス中で供給される。
【００５５】
本発明はまた、免疫材料が、樹状細胞およびケラチン生成細胞などの他の細胞付近の組織内に効果的に導入されることが可能であり、次いで、さらなるステップとして、皮膚内部の樹状細胞、ケラチン生成細胞、および任意の他の標的細胞内に送達されるような、送達の方法および装置に関する。
【００５６】
ある実施形態によると、１つまたは複数のマイクロ導管を形成する行程の後に、免疫材料を組織内に輸送する追加のステップが続く。免疫材料が皮膚内部の樹状細胞に送達される皮膚の免疫処置は、特に重要である。このように、角質層を完全に貫通する経皮マイクロ導管の形成の後に、表皮内への免疫材料の輸送が続き得る。
【００５７】
本行程は、皮膚の免疫処置のための、ＤＮＡなどの核酸の皮膚内への輸送または送達を含む。ある実施形態によると、マイクロ導管が内部に向かって形成されている皮膚表面に核酸を含有する溶液が塗布され、拡散、電気泳動、または対流が使用されて、１つまたは複数のマイクロ導管を通して皮膚組織内に核酸分子を輸送する。
【００５８】
また、遺伝子治療の目的で、１つまたは複数の核酸分子を、マイクロ導管を通して皮膚組織内に輸送することができる。
【００５９】
本発明のある実施形態では、マイクロ導管のサイズに因り、液体対流が、各マイクロ導管を通して分子を自然に移動させるように作用する。マイクロ導管内部に分子マトリクスが形成されなかった場合、対流は重要である。一実施形態では、１つまたは複数のマイクロ導管を通る対流のための推進力を供給することにより、水溶性分子が送達される。ある実施形態によると、流動を推進するために圧力差または圧力勾配が利用される。例えば、マイクロ導管の末端（入り口または開口部）で、組織内の圧力に対してさらに高い圧力を掛けることにより、圧力差を形成することができる。マイクロ導管の表面開口部が、送達される分子の薬物含有溶液を有する容器に隣接している場合、容器内の圧力を増大させることによりマイクロ導管に沿って圧力差が生じ、結果として流動が生じる。このことは、注射器の筒部（容器）内の溶液に圧力を掛けることと類似している、すなわち筒部の圧力を増大させることにより、流動を（マイクロ導管に類似した）針を通して組織内に進入させる。このように、１つまたは複数のマイクロ導管を通る、対流による経皮ドラッグデリバリが所望される場合、ある実施形態によると、１つまたは複数の角質層超マイクロ導管の部位に皮膚に当接して保持されている薬物容器内の圧力を上昇させることにより、流動が確立され得る。例えば、特定の実施形態では、開口部内に方向付けられた薬物または治療薬は、カラム、例えばピペットまたは毛細管内にあり、カラムは、マイクロ導管周囲の組織に対して密閉されている。次に、例えば、カラムまたはピペットの一端に取り付けられているゴムバルブを締め付けることにより、マイクロ導管に圧力が直接掛けられ、それにより、カラムまたはピペット内に含まれている治療薬がマイクロ導管内に押し込まれる。治療薬は、マイクロ導管を取り巻く組織によって吸収される。別の実施形態によると、マイクロ導管を通る対流はまた、浸透圧差、ならびに超音波および電気浸透などの時変圧力差を使用することにより、確立され得る。
【００６０】
さらに別の実施形態によると、同様に圧力を使用して、容器または供給源からの変形可能な薬物含有ヒドロゲルを、マイクロ導管内に押し込むことができる。ヒドロゲルは、ある実施形態によるマイクロ導管内に挿入されると、マイクロ導管が表皮を越えて貫通している場合、表皮内への、またはより深い組織内への、薬物の制御された持続放出を実現することができる。一般に、表皮内に放出された分子は、毛細血管に進入するために移動する。小サイズの他種の持続放出実体もまた、マイクロ導管を通して導入することができる。
【００６１】
（実施例）
いかにして角質層を貫通する複数のマイクロ導管を同時に作るかの検討において、角質層の少なくとも一部を研削するという着想が検討された。ガス流中の小さい鋭利な顕微鏡的な酸化アルミニウム粒子を使用して組織片を切削し、ガス流により取り除くＭｉｃｒｏｓｃｉｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（参照により本明細書に援用されている特許文献２参照）とは異なり、本概念は、研削剤、例えば硬い鋭利な粒子が接着されているサンドペーパ、の使用から生じている。水和していてより柔らかいか極めて柔らかいので、上で移動する研削粒子の下であちこち動く他の組織とは反対に、角質層は相当乾燥しており、多少硬く薄いので、上方でサンドペーパを滑動させることにより角質層が研削される。実際に、角質層を除去するサンドペーパまたは同様の研削材は、皮膚化学および経皮吸収研究における１つの標準的な技術である。
【００６２】
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｓｓｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍおよびＭｅｓｏｓｃｉｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いた過去の研究から表皮および真皮のウォータベッドまたは枕様の性質に基づいて、しっかりと圧迫された場合に角質層、表皮、および真皮の組織がその孔を通って突出することを可能にするのに十分に大きい孔を有する、薄い剛性プレートの着想が展開された。皮膚と反対側の剛性プレートの面を越えて延出する皮膚の突出を生じさせるための孔の直径を決定することが狙いであった。この「ガウス曲線」様の突出が（複数の）孔を貫通して押圧されている間に、その上方をサンドペーパが通過した場合、かつ角質層が十分に乾燥していた場合、サンドペーパ上の研削材は関連する硬い角質層を除去して、角質層を貫通する略円形であろう開口部を作った。この開口部の深さは、開口路が確実に表皮内に進入するように、角質層の公称厚さ（０．０００５インチから０．００１インチまで）より若干大きくなければならないと考えられる。これの類似物は、切削ヘッドに孔を有する電気かみそりであると考えられる。該孔を通って髭の毛が突出することができ、上方を通過する鋭利な刃によって切断される。
【００６３】
ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲの複数マイクロ導管カッタ（ＭＭＣ）への修正
ドリルで穿孔されており、対象の前腕および手の甲に押し付けられる、種々の孔を有する薄い（０．００１インチから０．００２インチまでの厚さの）ステンレス鋼シム材料を用いた予備実験後、金属が押し付けられている皮膚が金属を通り抜けて上方へ突出することを可能にするには、少なくとも直径０．０４０インチの孔が必要であることが結論付けられた。
【００６４】
また、この遮蔽体がどのくらい剛性でなければならないかという問題が、試験された。ここで、遮蔽体接触面の直径は、約０．３７５インチから０．５０インチであることが分かった。これは、遮蔽体接触面が大きい程、より大きく向きが逸れ、皮膚内へ沈み込みにくくなるからであり、ある時点で、接触されている皮膚はもはや伸展しなくなり、そのためもはや遮蔽体の開口部を通って十分に突出しなくなる。最後に、遮蔽体が十分に堅固であれば、詰込み密度をより良好にし、皮膚突出の最大限の高さを可能にするために、孔間に残留している素材を最小限にすることができる。
【００６５】
これらの変数が検討された後、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲのためにある付属装置が作製された。皮膚に押し付けられた時にステンレス鋼（０．００１インチ）があまりに逸れ過ぎたため、遮蔽体は０．００２インチの厚さとされることになっていた。該遮蔽体は、０．０７０インチの各センタ上に直径０．０５０インチの９個の各開口部を有し、０．０２０インチの孔間金属幅が生じることになっていた。この正方配列の対角線は０．２５０インチである。これは、研削材（例えば、サンドペーパ）交換のために容易に除去されなければならないので、保持「ノーズ」は、長さ０．２６０インチと長さ０．５５０インチ、外径０．３４５インチ、内径０．２５５インチに作製され、遮蔽体が両面粘着テープにより取り付けられたか、または適切な接着剤により取り付けられた。これは、長さ０．３０６インチ、外径０．５０インチのカラーと一体化していた。
【００６６】
脚部は、その他端が遮蔽体部分のカラーに嵌入している状態で、ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲの脚部用の孔に嵌入する管状アダプタ部分に交換された。なお、該遮蔽体部分のカラーは、遮蔽体のカラーをアダプタ部分に保持する係止ねじを有していた。
【００６７】
研削材（サンドペーパ）ホルダは、その他端に直径０．２３０インチの平らな終端部分を有する、直径０．１２５インチのカッタチャック内に嵌まるシャフトで構成されていた。研削（サンドペーパ）ディスクは、両面粘着テープでこれに取り付けられていた。別の実施形態では、研削スポンジが粘着テープで取り付けられていた。第３の実施形態では、より薄いスポンジ様材料が、マンドレルに粘着テープ留めされており、サンドペーパディスクは、スポンジ様材料に粘着テープ留めされていた。この装置は、若干堅いサンドペーパが傾き、遮蔽体とサンドペーパとの間のずれおよび平行の欠如に適合することを可能にした。
【００６８】
ＰＡＴＨ  ＦＯＲＭＥＲは、止めねじ用の脚部／アダプタを保持する端部プレートを穿孔し穴を開け、往復台と延いては研削ディスクの最大限の前方運動を調整することを可能にし、ディスクが皮膚に押し付けられた遮蔽体に接近し、皮膚に接触する約０．０００５インチから０．００１インチ手前で停止することを可能にし、ディスクが、遮蔽体の背面にぶつかることなく貫通孔を突出する皮膚の半球体に接触することを可能にすることにより、さらに修正された。
【００６９】
サンドペーパから遮蔽体までの最良の間隔を得るためのいくつかの調整の後、発明者は、いくつかのマイクロ導管を同時に開けることができた。マイクロ導管を形成する行程中には、極僅かな不快感があっただけであった。マイクロ導管からの活動性の出血は認められなかった。図４および５参照。
【符号の説明】
【００７０】
０５  第３のハウジング
１０  インピーダンス検出ドリル
１５  穿孔アセンブリ
２０  制御モジュール
２５  センサ
３０  第１のハウジング
３５  第２のハウジング
４０、４０ａ  ノズル
４５  ドリルモータ
５０  ドリルカラー
５５  脚部
６０  爪
６５  皮膚
７０  ドリルビット
７５  ハウジング
８０  垂直駆動モータ
８５  支持アーム
９０  ねじ軌道
９５  キャプティブナット
１００  抵抗検出回路
１０５  極性スイッチ
１１０  第１の電極
１１５  第２の接続
１７５  制御スイッチ
１８５  第２の電源
３００  保持アーム／スタンド
３０５  第１の電源
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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