(57)【要約】式（Ｉ）の化合物はA2B 受容体アンタゴニストであり：2010540423.tif 000055式中、Ｒ1は、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されている環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基であり；Ｒ2およびＲ3は、水素、または任意に置換されているC1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C3-C8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-C6)-アルキルもしくは ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキルから独立して選択され；Ｒ4およびＲ5は、水素、任意に置換されているC1-C6アルキル、任意に置換されているアリール、その環部分において任意に置換されているアリール-(C1-C6)-アルキル、−NHR7、−N(-R8)-R9、−NH-(C=O)-R10、−(C=O)-NH-R11、−(C=O)-O-R12、またはハロから独立して選択され；R6は、水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、−(C=O)-NH-R13、−(C=O)-R14、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルであり； そしてＲ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)-アルキルおよびヘテロアリールから独立して選択される。【選択図】なし
2010540423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010540423.tif 000053
［式中、
Ｒ1は、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されている環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ2およびＲ3は、水素、または任意に置換されているC1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C3-C8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-C6)-アルキルもしくは ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキルから独立して選択され；
Ｒ4およびＲ5は、水素、任意に置換されているC1-C6アルキル、任意に置換されているアリール、その環部分において任意に置換されているアリール-(C1-C6)-アルキル、−NHR7、−N(-R8)-R9、−NH-(C=O)-R10、−(C=O)-NH-R11、−(C=O)-O-R12、またはハロから独立して選択され；
R6は、水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、−(C=O)-NH-R13、−(C=O)-R14、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルであり； および
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)-アルキルおよびヘテロアリールから独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、任意に置換されている環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、フッ素、塩素、シュウ素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルにより任意に置換されているチエニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が、水素またはフッ素、塩素、シュウ素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルにより任意に置換されているヘテロアリール-(C1-C6)-アルキルから独立して選択される請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4およびＲ5が、水素、ハロまたは任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールカルボニルアミノから独立して選択される請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5が、水素、クロロ、シュウ素、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルスルホニルフェニルまたは2-チエニルカルボニルアミノから独立して選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、−N(-Ｒ15)-Ｒ16（ここで、Ｒ15およびＲ16は、水素またはC1-C6 アルキルから独立して選択される）である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルである請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素、メチル、ｎ-プロピル、ｎ-ペンチル、ベンジル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルメチルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化２】
2010540423.tif 000054
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素またはC1-C6アルキルから独立して選択され；
Ｒ3は 2-、3-または4-ピリジルであり；
Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロまたは任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールカルボニルアミノから独立して選択され；そして
Ｒ6は水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルである］
の化合物またはその医薬的に許容な塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ4およびＲ5が、水素、クロロ、シュウ素、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルスルホニルフェニルまたは2-チエニルカルボニルアミノから独立して選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が水素、メチル、ｎ-プロピル、ｎ-ペンチル、ベンジル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルメチルである請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容な担持体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
アデノシン A2B 受容体により媒介される障害の治療用医薬品の製造における請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アデノシン A2B 受容体により媒介される障害に罹患した患者への請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の有効量の投与を含むアデノシン A2B 受容体により媒介される障害の治療方法。
【請求項１６】
アデノシン A2B 受容体により媒介される障害が、痛覚、喘息、COPD、炎症性障害、糖尿病、糖尿病性網膜症または癌である請求項１４に記載の使用あるいは請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、A2B受容体アンタゴニスト作用を有する新規なピロロピリミジン誘導体類、痛覚、喘息、COPD、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症および癌のようなA2B受容体の拮抗作用に応答する疾患の治療に関する医薬におけるそのような化合物類の使用、およびそのような化合物類を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
アデノシンは天然に存在するプリンヌクレオシドであり、その効果は、求心性痛覚、気管支拡張、免疫抑制、血管拡張、血小板凝集阻害、心臓抑制および神経伝達物質放出抑制の刺激を含む。
アデノシンは、Ｇ-蛋白質共役型受容体ファミリーのメンバーである特定細胞表面受容体の活性化により媒介される幅広い薬理効果を生じる。アデノシ受容体の４つのサブタイプが確認され、A1、A2A、A2BおよびA3と称された。
【０００３】
A2Bアデノシン受容体サブタイプは、Ｇs Ｇ-蛋白質に結合し、アデニルシクラーゼ活性を刺激する。A2Bアデノシン受容体の分子薬理学および生理学の理解において顕著な進歩がなされたが、この受容体サブタイプに対する高い効力および選択的リガンドの欠如により、A2B受容体の病態生理学的役割についての多くの疑問が、いまだに解明されていない(Feoktistov and Biaggioni、Pharmacological Reviews (1997)、49(4)、381-402)。
【０００４】
A2B 受容体は：
(i)  肥満細胞分泌の調節(Feoktistov and Biaggioni.、Journal of Clinical Investigation (1995)、96(4)、1979-86)；
(ii)  疼痛(Abo-Salemら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2004)、308(1)、358-366.)；
(iii)  炎症(Yangら、Journal of Clinical Investigation (2006)、116(7)、1913-1923)；
(iv)  癌(Zengら、Drug Development Research (2003)、58(4)、405-411)；
【０００５】
(v)  糖尿病(Haradaら、Journal of Medicinal Chemistry (2001)、44(2)、170-179)；
(vi)  遺伝子発現(Boyleら、Arthritis & Rheumatism (1996)、39(6)、923-930)；
(vii)  細胞増殖(Dubeyら、Hypertension (1996)、27(3 Pt 2)、786-93 Hypertension (1996)、27(3 Pt 2)、786-93、Dubeyら、Hypertension (1998)、31(1 Pt 2)、516-21)；
(viii)  腸機能(Murthyら、Journal of Neurochemistry (1995)、64(1)、77-84)；
【０００６】
(ix)  神経分泌(Mateoら、1995)；
(x)  血管緊張(Haynesら、American Journal of Physiology (1995)、268(5、Pt. 2)、H1862-H1868)；
(xi)  喘息 (Feoktistovら、Trends in pharmacological sciences (1998)、19(4)、148-153；Holgate、British Journal of Pharmacology (2005)、145(8)、1009-1015)；
(xii)  COPD (Van den Bergeら、Drugs in R&D (2007)、8(1)、13-23)；
に関わる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、医薬品としての使用に適するようにする薬物動態学および薬理学的特性を有する低分子量のA2Bアンタゴニストに対する医学的必要性が残っている。また、A2B受容体により媒介される疾患、特に痛覚、喘息、COPD、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症および癌の治療に対する医学的必要性も残っている。本発明の目的は、そのような医薬品および治療を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特定のピロロピリミジン誘導体類が、A2Bアンタゴニストとして有効性を示すことを今ここに見出した。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の簡単な説明
本発明は、A2Bアンタゴニストとして有用な、例えば、痛覚、喘息、COPD、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症および癌の治療に有用な置換されているピロロピリミジン化合物類の種類に関する。アミノ基に加えて、ビリミジン部分に(ヘテロ)アリール-カルボニル基による置換基を有する、核であるピロロ-ピリミジン二環式環は、本発明が関する化合物を本質的に特徴付ける特性である。
【００１０】
本発明の詳細な説明
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2010540423.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されている環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ2およびＲ3は、水素、または任意に置換されているC1-C6アルキル、C1-C6 アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C3-C8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-C6)-アルキルもしくは ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキルから独立して選択され；
【００１１】
Ｒ4およびＲ5は、水素、任意に置換されているC1-C6アルキル、任意に置換されているアリール、その環部分において任意に置換されているアリール-(C1-C6)-アルキル、−NHR7、−N(-R8)-R9、−NH-(C=O)-R10、−(C=O)-NH-R11、−(C=O)-O-R12、またはハロから独立して選択され；
R6は、水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、−(C=O)-NH-R13、−(C=O)-R14、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルであり； および
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)-アルキルおよびヘテロアリールから独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【００１２】
式（Ｉ）の活性化合物は、A2B受容体のアンタゴニストであり、A2B受容体により媒介される障害の治療、予防および抑制に有用である。そのような障害は、痛覚； 喘息； 慢性閉塞性肺疾患(COPD)； リウマチ性関節炎、多発性硬化症、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患のような炎症性疾患；真性糖尿病または尿崩症； 糖尿病性網膜症および癌を含む。
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、アデノシンA2B受容体により媒介される障害の治療用医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量の、そのような治療を必要としている患者への投与を含む、A2B受容体により媒介される障害の治療方法が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび医薬的に許容な担持体を含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
本明細書で用いられているように、ａおよびｂが整数である用語「(Ca-Cb)アルキル」は、炭素原子ａ〜ｂを有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を指す。したがって、ａが１でありｂが６である場合、例えば、該用語は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチルおよびｎ-ヘキシルを含む。
【００１７】
本明細書で用いられているように、ａおよびｂが整数である用語「２価の(Ca-Cb)アルキレン基」は、炭素原子ａ〜ｂおよび２つの満たされていない原子価を有する飽和の炭化水素鎖を指す。
【００１８】
本明細書で用いられているように、ａおよびｂが整数である用語「(Ca-Cb)アルケニル」は、当てはまる場合、ＥまたはＺ立体化学のどちらかの少なくとも１つの二重結合を有し、炭素原子ａ〜ｂを有する直鎖または分枝鎖状のアルケニル部分を指す。該用語は、例えば、ビニル、アリル、1-および2-ブテニルならびに2-メチル-2-プロペニルを含む。
【００１９】
本明細書で用いられているように、用語「２価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、炭素原子ａ〜ｂ、少なくとも１つの二重結合および２つの満たされていない原子価を有する炭化水素鎖を指す。
本明細書で用いられているように、用語「シクロアルキル」は、炭素原子3-8を有する飽和の炭素環式基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２０】
本明細書で用いられているように、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み炭素原子3-8を有する炭素環式基を指し、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
本明細書で用いられているように、用語「炭素環式」は、環原子が全て炭素である単環式または二環式基を指し、単環式アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を含むが、但し、8員環以上を有する単環は存在しない。「炭素環式」基は、単架橋しているか、または複架橋している環状アルキル基を含む。
【００２１】
本明細書で用いられているように、用語「アリール」は、単環式、２環式または３環式炭素環式芳香族基を指す。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２２】
本明細書で用いられているように、用語「ヘテロアリール」は、S、NおよびOから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式、２環式または３環式芳香族基を指す。そのような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２３】
本明細書で用いられているように、非限定的な用語「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式」は、上記で定義したとおりの「ヘテロアリール」を含み、特に、S、NおよびOから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式、２環式または３環式非芳香族基；もう１つのそのような基または単環式炭素環式基に共有結合しているそのようなヘテロ原子を１以上含む単環式非芳香族基からなる基；およびS、NおよびOから選択される１以上のヘテロ原子を含み、単架橋しているか、または複架橋している単環式、２環式または３環式非芳香族基を指す。
【００２４】
そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００２５】
それが現れる文脈において他に特に規定がない限り、本明細書中のいずれかの部分で適用されている用語「置換されている」は、例えば(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、(フッ素および塩素を含む)ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、二トリル (-CN)、オキソ、フェニル、−COOH、−COORA、−CORA、−SO2RA、−CONH2、−SO2NH2、−CONHRA、−SO2NHRA、−CONRARB、−SO2NRARB、−NH2、−NHRA、−NRARB、-OCONH2、-OCONHRA 、-OCONRARB、−NHCORA、
【００２６】
−NHCOORA、−NRBCOORA、−NHSO2ORA、−NRBSO2ORA、−NHCONH2、−NRACONH2、−NHCONHRB、−NRACONHRB、−NHCONRARBまたは-NRACONRARB（ここで、RAおよびRB は、独立して(C1-C6)アルキル基であるか、またはRAおよびRBが同一の窒素に結合している場合には、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環のような環状アミノ環を形成できる）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることを意味する。「任意の置換基」または「置換基」は、前記の置換基の１つであり得る。
【００２７】
本明細書で用いられているように、用語「塩」は、塩基添加塩、酸添加塩および第４級塩を含む。酸性である本発明の化合物類は塩類を形成でき、水酸化アルカリ金属類、例えば、水酸化ナトリウムおよびカリウム；水酸化アルカリ土類金属類、例えば、水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウムのような塩基との；例えばN-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどの有機塩基との、医薬的または獣医薬的に許容な塩を含む。塩基であるそれらの化合物（Ｉ）は塩を形成でき、例えば塩化水素または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸と、および例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機酸との、医薬的または獣医薬的に許容な塩を含む。
【００２８】
好適な塩についてのレビューは、Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties、Selection、and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照されたし。
【００２９】
用語「溶媒和物」は、本発明の例えばエタノールのような、１以上の医薬的に許容な溶媒分子の化学量論量を含む分子複合体を説明するために、本明細書中で用いられている。用語「水和物」は、該溶媒が水の場合に用いられる。
【００３０】
本発明の化合物は、不斉原子または回転制限の存在のために、１以上の立体異性体で存在し得、各キラル中心におけるRもしくはS立体化学を有するいくつかの立体異性体としてか、または各キラル軸におけるRもしくはS立体化学を有するアトロプ異性体として存在し得る。本発明は、全てのそのような光学異性体およびジアステレオ異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」はまた、本発明の範囲内でもある。したがって、それ自身が僅かな薬理活性を有し得るか、または薬理活性を有し得ない式（Ｉ）の化合物類の特定の誘導体類は、体内または体表面に投与された場合に、例えば加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体類は、「プロドラッグ類」と称される。プロドラッグの使用に対するさらなるインフォメーションは、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol. 14、ACS Symposium Series (T. HiguchiおよびW. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987 (E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association)に見出され得る。
【００３２】
本発明によるプロドラッグ類は、例えば、式（Ｉ）の化合物類に存在する好適な官能性を、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier、1985)に記載されているように「前駆部分」として当業者に公知の特定の部分で置き換えることにより製造され得る。
【００３３】
また、式（Ｉ）の化合物類の代謝物、すなわち、該薬物の投与に対してインビボで形成された化合物類も本発明の範囲内に含まれる。代謝物のいくつかの例は：
(i)  式（Ｉ）の化合物が、メチル基、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3 -＞ -CH2OH)を含むもの；
(ii)  式（Ｉ）の化合物が、アルコキシ基、そのヒドロキシ誘導体(-OR -＞ -OH)を含むもの；
(iii)   式（Ｉ）の化合物が、第３級アミノ基、その第２級アミノ誘導体(-NR1R2 -＞ -NHR1もしくは-NHR2)を含むもの；
【００３４】
(iv)  式（Ｉ）の化合物が、第２級アミノ基、その第１級誘導体(-NHR1 -＞ -NH2)を含むもの；
(v)  式（Ｉ）の化合物が、フェニル部分、そのフェノール誘導体(-Ph -＞ -PhOH)を含むもの；および
(vi)  式（Ｉ）の化合物が、アミド基、そのカルボン酸誘導体(-CONH2 -＞ COOH)を含むもの
を含む。
【００３５】
基 R1
本発明による化合物類において、Ｒ1は、任意に置換されているアリールまたは任意に置換され、環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基から選択される。
本発明が関する化合物類の１つのサブクラスにおいて、Ｒ1は、任意に置換されているフェニル、好ましくはフェニルである。
【００３６】
本発明が関する化合物類のさらなるサブクラスにおいて、Ｒ1は、任意に置換され、環原子5を有する単環式ヘテロアリール基である。
今のところ、Ｒ1は、任意に置換されているチエニルであることが好ましい。
特に、好ましいＲ1は、2-チエニルまたは3-メチル-チエン-2-イルである。
【００３７】
基 R2およびR3
本発明による化合物類において、Ｒ2およびＲ3は、水素または任意に置換されているC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-(C1-C6)-アルキルもしくはヘテロアリール-(C1-C6)-アルキルから独立して選択される。
【００３８】
本発明が関する化合物類の１つのサブクラスにおいて、Ｒ2は水素であり、そしてＲ3はヘテロアリール-(C1-C6)-アルキルである。そのようなケ−スにおいて、ヘテロアリールは、任意に置換され、環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基である。好ましいヘテロアリール環は、フラン、チオフェン、ピロールまたはピリミジンを含む。メチルおよびエチルはC1-C6-アルキルとして好ましい。
【００３９】
今のところ、特にＲ2は水素であり、そしてＲ3は2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチルまたは 3-ピリジル-1-エチルであるのが好ましい。
基 R4およびR5
本発明による化合物類において、Ｒ4およびＲ5は、水素、任意に置換されているC1-C6アルキル、任意に置換されているアリール、その環部分において任意に置換されているアリール-(C1-C6)-アルキル、−NHR7、−N(-R8)-R9、−NH-(C=O)-R10、−(C=O)-NH-R11、−(C=O)-O-R12、またはハロ；（ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)-アルキルおよびヘテロアリールから独立して選択される）から独立して選択される。
【００４０】
本発明が関する化合物類の１つのサブクラスにおいて、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールカルボニルアミノから独立して選択される。そのようなケースにおいて、ハロは、フッ素、クロロまたはシュウ素により表され；アリールは、フェニルを含み；そしてヘテロアリールは、任意に置換され環原子5または6を有する単環式ヘテロアリール基である。好ましいヘテロアリール環は、フラン、チオフェン、ピロールまたはピリミジンを含む。
【００４１】
今のところ、Ｒ4およびＲ5は、水素、クロロ、シュウ素、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルスルホニルフェニルまたは2-チエニルカルボニルアミノから独立して選択されるのが好ましい。
【００４２】
本発明が関する化合物類のその他のサブクラスにおいて、R5は−N(-R15)-R16（ここで、R15およびR16は、水素またはC1-C6 アルキルから独立して選択される）である。R5が、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノであるのが好ましい。
【００４３】
基 R6
本発明による化合物類において、R6は、水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、−(C=O)-NH-R13、−(C=O)-R14、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルであり；ここで、R13およびR14は、C1-C6アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)-アルキルおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００４４】
本発明が関する化合物類の１つのサブクラスにおいて、R6は、水素、C1-C6アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C6)-アルキルまたはC3-C8 シクロアルキル-アルキルである。
今のところ、R6は、水素、メチル、ｎ-プロピル、ｎ-ペンチル、ベンジル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルメチルであるのが好ましい。
【００４５】
本発明が関する特定の化合物類は、実施例のものを含む。
本発明は、ヒトまたは動物の被験者、より好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトである患者に使用され得る。
本明細書で用いられているように、本明細書で用いられている用語「治療」は予防的治療を含む。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、上記の障害の治療に有益な1以上の追加的な薬物との組み合わせで用いることができ、該成分は、同時または逐次投与用の同一製剤または分離製剤中に在る。
【００４７】
任意の特定の患者についての具体的な用量レベルが、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排出経路、薬物の組み合わせ及び原因の機構並びに療法を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することが理解されるだろう。一般に、経口投与可能な製剤の適切な用量は、通常、０.１〜３０００ ｍｇの範囲で、１日あたりに１、２もしくは３回、または注入もしくはその他の経路により投与される等価な1日量であろう。しかし、最適な用量レベル及び投与頻度は、当該技術において通常行われているように、臨床試験により決定される。
【００４８】
本発明が関係する化合物は、その薬物動態学的特性に矛盾しない任意の経路による投与のために製造できる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤もしくはゲル製剤、例えば経口、局所または滅菌の非経口液剤もしくは懸濁剤であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量剤形であり得、通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。
【００４９】
錠剤は、通常の製薬のプラクティスにおいて公知の方法に従って被覆されて得る。経口液剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形であり得るか、或いは水もしくはその他の適切な媒体で使用前に再構成するための乾燥製品であり得る。このような液剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素添加食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性媒体(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、並びに所望により通常の香料または着色料を含み得る。
【００５０】
皮膚への局所的な塗布のために、薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏剤として製造できる。薬物に使用し得るクリームまたは軟膏の製剤は、例えば英国薬局方のような製薬の標準的な参考書に記載されるような当該技術において公知の通常の製剤である。
【００５１】
有効成分は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。媒体及び用いられる濃度に応じて、薬物は、媒体中に懸濁または溶解され得る。有利には、局所麻酔薬のようなアジュバント、防腐剤及び緩衝剤を媒体中に溶解させ得る。
【００５２】
本発明が関する化合物（Ｉ）の合成のために多数の合成戦略があるが、しかし全てが、合成有機化学者に知られている公知の化学に頼る。したがって、式（Ｉ）による化合物類は、標準的な文献に記載され、かつ当業者に周知の方法に従って合成され得る。典型的な文献出典は、"Advanced organic chemistry"、第４版(Wiley)、J March、"Comprehensive Organic Transformation"、第２版(Wiley)、R.C. Larock、"Handbook of Heterocyclic Chemistry"、第２版(Pergamon)、A.R. Katritzky、"Synthesis"、"Acc. Chem. Res."および"Chem. Rev"に見られるような総説であり、あるいはオンラインの標準的な文献検索により、または"Chemical Abstracts"もしくは"Beilstein"のような２次的な出典から明らかにされる１次的な文献出典である。そのような文献の方法は、本明細書中の製造実施例のものおよびそれらに類似の方法を含む。
【００５３】
本発明の化合物類が製造される、一般に有機化学の当業者に公知の方法の例は、以下の反応スキームおよび方法を含む。
【００５４】
スキーム 1
【化２】
2010540423.tif 000004
【００５５】
スキーム 2
【化３】
2010540423.tif 000005
【００５６】
スキーム 3
【化４】
2010540423.tif 000006
【００５７】
スキーム 4
【化５】
2010540423.tif 000007
【００５８】
スキーム 5
【化６】
2010540423.tif 000008
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、本発明の具体的な化合物類の製造を説明するが、本発明の全範囲を限定することを意図しない。
実施例１〜１０の化合物類は、スキーム１に記載の手順により製造した。
【００６０】
実施例 1
2,4-ジヒドロキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化７】
2010540423.tif 000009
蒸留水1.25 L中の市販の6-アミノ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (25 g、0.2 mol)およびNaOAc (20 g、0.24 mol)をクロロアセトアルデヒド(25 mL、50％ w/w 水溶液)で処理した。3 時間還流後、反応混合物をろ過し、まだ暖かいうちに、茶色の固体を除去した。母液を室温に冷却し、次いで2.5 M HCl の添加によりpH〜4に酸性化した。所望の生成物(9.722 g、33％)を、ろ過し、最後にオーブン中で乾燥して単離した。1H NMR (d6-DMSO) δ 11.46 (1H、br s)、11.11 (1H、br s)、10.49 (1H、br s)、6.57 (1H、dd、J＝2.0、3.6 Hz)、6.22 (1H、dd、J＝2.0、3.2 Hz)。
【００６１】
実施例 2
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化８】
2010540423.tif 000010
実施例 1の化合物(9.722 g、64.329 mmol)を温めた1N NaOH 100 mLに溶解した。水を４分の１まで真空中で除去し、次いで0 ℃に冷却した。ナトリウム塩(5.907 g、34.123 mmol)をろ過により単離し、オーブン中で数時間乾燥した。ナトリウム塩をPhPOCl2 (29 mL、204.7 mmol)に溶解し、180 ℃で3 時間撹拌した。まだ暖かいうちに、反応混合物を砕いた氷に注いだ。水層をEtOAcで抽出し、有機層を 飽和NaHCO3/NaHCO3(s)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)てろ過した。揮発性物質の蒸発溜去後に、所望の生成物(2 g、16％)をトルエンからの再結晶により単離した。1H NMR (d6-DMSO) δ 12.79 (1H、br s)、7.74 (1H、dd、J＝2.0、4.0 Hz)、6.67 (1H、J＝2.3、3.2 Hz)。
【００６２】
実施例 3
2,4-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化９】
2010540423.tif 000011
実施例 2の化合物(1 g、5.318 mmol)および粉末状KOH (446 mg、7.978 mmol)を無水 DMSO 4 mLに溶解した。室温で1 時間後、反応混合物を水で失活させ、水層をEtOAc (2×) で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)てろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、無色の固体として所望の生成物(892 mg、83％)を得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.76 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.70 (1H、d、J＝3.6 Hz)、3.82 (3H、s)。
【００６３】
実施例 4
(2-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化１０】
2010540423.tif 000012
実施例 3 (654 mg、3.237 mmol)、N,N-ヨウ化ジメチルイミダゾリウム (216 mg、0.971 mmol)および2-チオフェンカルボキシアルデヒド(363 μL、3.884 mmol)の無水 THF (20 mL)溶液を、NaH (155.4 mg、3.884 mmol)で少しずつ処理した。室温で30分間後、反応を水で失活させた。水層をEtOAc (2×20 mL)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)てろ過した。揮発性物質の蒸発溜去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(25 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、オレンジ色固体として所望の生成物(736 mg、82％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、7.81 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.36 (1H、d、J＝3.2 Hz)、7.23 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、7.19 (1H、d、J＝3.2 Hz)、3.92 (3H、s)。
【００６４】
実施例 5
(2-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン
【化１１】
2010540423.tif 000013
標記化合物を、スキーム１に概説した経路により工程４に記載の手順に従って調製した。EtOAcからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H、d、J＝4.0 Hz)、7.33 (1H、d、J＝3.6 Hz)、7.17 (1H、d、J＝3.2 Hz)、6.90 (1H、dd、J＝0.8、3.2 Hz)、3.90 (3H、s)、2.60 (3H、s)。LC-MS：m/z＝291 [M+H]+；RT＝3.99 分。
【００６５】
実施例 6
[7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3d] ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化１２】
2010540423.tif 000014
実施例 4 の化合物(800 mg、2.88 mmol)および3-ピコリルアミンのn-BuOH (30 mL)溶液を3日間還流した。室温に冷却後、反応物を2 M HClで酸性化し、EtOAcで洗浄した。水層を固体のNaHCO3で塩基性化し、EtOAc (2×30 mL)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン/EtOAc、2：1〜100％ EtOAc)により精製し、黄色固体として所望の生成物(139 mg、14％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.72 (1H、br s)、8.53 (1H、br s)、8.26 (1H、dd、J＝1.6、4.0 Hz)、7.77 (1H、br d、J＝8.0 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.14 (1H、dd、J＝3.6、5.2 Hz)、6.99 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.94 (1H、d、J＝4.0 Hz)、5.45 (1H、br t、J= 6.0 Hz)、4.84 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.72 (3H、s)。LC-MS：m/z＝349 [M+H]+；RT＝3.41 分。
【００６６】
実施例 7
[7-メチル-2-(1-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化１３】
2010540423.tif 000015
標記化合物を、スキーム１に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H、d、J＝3.2 Hz)、7.80 (1H、br d、J＝7.6 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.37 (1H、br s)、7.12 (1H、app t、J＝4.4 Hz)、6.94 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.88 (1H、d、J＝3.2 Hz)、5.39 (2H、br s)、3.67 (3H、s)、1.66 (3H、d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝364 [M+H]+；RT＝3.31 分。
【００６７】
実施例 8
[7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン
【化１４】
2010540423.tif 000016
標記化合物を、スキーム１に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H、d、J＝2.0 Hz)、8.52 (1H、dd、J＝1.6、4.8 Hz)、8.07 (1H、d、J＝3.6 Hz)、7.76 (1H、app dt、J＝2.0、8.0 Hz)、7.25 (1H、dd、J＝5.2、7.6 Hz)、6.96 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.91 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.80 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、5.46 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.83 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.71 (3H、s)、2.53 (3H、s)。LC-MS：m/z＝363 [M+H]+；RT＝3.54 分。
【００６８】
実施例 9
[7-メチル-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン
【化１５】
2010540423.tif 000017
標記化合物を、スキーム１に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (1H、br d、J＝5.2 Hz)、8.12 (1H、d、J＝3.2 Hz)、7.63 (1H、app td、J＝2.0、7.6 Hz)、7.41 (1H、d、J＝8.0 Hz)、7.18 (1H、dd、J＝4.0、7.6 Hz)、6.94 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.92 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.81 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、5.94 (1H、app t、J＝6.0 Hz)、4.95 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.71 (3H、s)、2.54 (3H、s)。LC-MS：m/z＝364 [M+H]+；RT＝3.63 分。
【００６９】
実施例 10
[7-メチル-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノン
【化１６】
2010540423.tif 000018
標記化合物を、スキーム１に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (1H、d、J＝3.2 Hz)、7.49 (1H、br s)、6.96 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.90 (1H、d、J＝3.2 Hz)、6.78 (1H、d、J＝3.6 Hz)、5.59 (1H、app t、J＝6.0 Hz)、4.81 (1H、br d、J＝6.0 Hz)、3.69 (3H、s)、2.51 (3H、s)。LC-MS：m/z＝364 [M+H]+；RT＝3.17 分。
【００７０】
実施例１１〜２２の化合物類は、スキーム２に記載の手順により製造した。
実施例 11
2,4-ジクロロ-7-トリメチルシラニルメトキシメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化１７】
2010540423.tif 000019
実施例 2 の化合物(571 mg、3.037 mmol)およびSEMCl (810 μL、4.555 mmol)の無水 THF (10 mL)溶液に、NaH (182 mg、4.555 mmol)を少しずつ加えた。室温で1 時間後、反応を水で失活させ、水層をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を蒸発溜去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン/EtOAc、3：1)により精製し、黄色固体として所望の生成物(764 mg、79％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.70 (1H、d、J＝3.6 Hz)、5.64 (2H、s)、3.57 (2H、app t、J＝8.0 Hz)、0.96 (2H、app t、J＝8.0 Hz)。
【００７１】
実施例 12
(2-クロロ-7-トリメチルシラニルメトキシメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化１８】
2010540423.tif 000020
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、ヘキサン/EtOAc、5：1)。1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、7.85 (1H、dd、J＝1.2、5.2 Hz)、7.56 (1H、d、J＝3.2 Hz)、7.29 (1H、d、J＝3.2 Hz)、7.27 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、5.70 (2H、s)、3.60 (2H、app t、J＝8.4 Hz)、0.00 (9H、s)。
【００７２】
実施例 13
(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化１９】
2010540423.tif 000021
実施例 12 (923 mg、2.343 mmol)の溶液をTBAF (1 M in THF、4.686 mmol) 9.4 mLで処理し、20 時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を蒸留水に注いだ。水層をEtOAc (2×50 mL)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、無色の固体として所望の生成物(137 mg、22％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.43 (1H、br s)、8.51 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.82 (1H、dd、J＝1.6、5.2 Hz)、7.52 (1H、dd、J＝2.0、3.6 Hz)、7.27 (1H、dd、J＝1.6、4.8 Hz)、7.24 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)。LC-MS：m/z＝265 [M+H]+；RT＝3.67 分；全操作時間＝6分。
【００７３】
実施例 14
[2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２０】
2010540423.tif 000022
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (d6-DMSO) δ 11.58 (1H、s)、8.61 (1H、d、J＝2.0 Hz)、8.42 (1H、dd、J＝1.6、4.4 Hz)、8.29 (1H、br s)、8.08 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.76 (1H、dt、J＝2.0、8.4 Hz)、7.64 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、7.32 (1H、dd、J＝4.0、8.0 Hz)、7.27 (1H、dd、J＝2.0、3.6 Hz)、7.24 (1H、app t、J＝4.8 Hz)、6.68 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、4.67 (2H、d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝336 [M+H]+；RT＝3.19 分；全操作時間＝6分。
【００７４】
実施例 15
[2-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２１】
2010540423.tif 000023
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 11.59 (1H、s)、8.52 (1H、d、J＝4.4 Hz)、8.26 (1H、br s)、8.06 (1H、d、J＝5.2 Hz)、7.70 (1H、td、J＝1.6、7.6 Hz)、7.61 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、7.36 (1H、d、J＝7.2 Hz)、7.29-7.20 (2H、m)、6.69 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、4.73 (2H、d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝336 [M+H]+；RT＝3.03 分。
【００７５】
実施例 16
(2-クロロ-7-ペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２２】
2010540423.tif 000024
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 3に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、ヘキサン/EtOAc、3：1)。1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.72 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.31 (1H、d、J＝3.6 Hz)、7.15 (1H、dd、J＝3.6、5.2 Hz)、7.10 (1H、d、J＝3.6 Hz)、4.21 (2H、t、J＝7.6 Hz)、1.80 (2H、app pentet、J＝7.2 Hz)、1.32-1.18 (4H、m)、0.82 (3H、t、J＝7.6 Hz)。LC-MS：m/z＝334 [M+H]+；RT＝4.02 分。
【００７６】
実施例 17
(7-ベンジル-2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２３】
2010540423.tif 000025
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 3に記載の手順に従って調製した。EtOAcからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.78 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.34-7.16 (7H、m)、5.45 (2H、s)。LC-MS：m/z＝336 [M+H]+；RT＝4.35 分。
【００７７】
実施例 18
[7-ベンジル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２４】
2010540423.tif 000026
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。Et2O/EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H、br s)、8.53 (1H、br s)、8.27 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、7.73 (1H、br d、J＝8.0 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝1.2、5.2 Hz)、7.32-7.23 (5H、m)、7.18 (1H、dd、J＝2.4、6.8 Hz)、7.14 (1H、dd、J＝4.0、4.4 Hz)、6.99 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.96 (1H、d、J＝3.6 Hz)、5.48 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、5.29 (2H、s)、4.82 (2H、d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝426 [M+H]+；RT＝3.92 分；全操作時間＝6分。
【００７８】
実施例 19
[7-ペンチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２５】
2010540423.tif 000027
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。LCに誘導された分取マスにより精製し。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、7.77 (1H、br d、J＝7.6 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝0.8、5.2 Hz)、7.14 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、7.01 (1H、d、J＝3.2 Hz)、6.93 (1H、d、J＝3.2 Hz)、5.46 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.83 (2H、d、J＝6.0 Hz)、4.09 (2H、t、J＝7.2 Hz)、1.79 (2H、app pentet、J＝6.8 Hz)、1.37-1.23 (4H、m)、0.88 (3H、t、J＝7.2 Hz)。LC-MS：m/z＝406 [M+H]+；RT＝3.67 分。
【００７９】
実施例 20
[7-シクロプロピルメチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２６】
2010540423.tif 000028
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。LCに誘導された分取マスにより精製し。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H、br s)、8.55 (1H、br s)、8.27 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.77 (1H、d、J＝7.6 Hz)、7.71 (1H、dd、J＝1.6、4.8 Hz)、7.16-7.13 (2H、m)、6.95 (1H、d、J＝3.6 Hz)、5.46 (1H、app t、J＝6.0 Hz)、4.83 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.96 (2H、d、J＝7.2 Hz)、0.92-0.82 (1H、m)、0.61-0.56 (2H、m)、0.39-0.35 (2H、m)。LC-MS：m/z＝390 [M+H]+；RT＝3.56 分。
【００８０】
実施例 21
[7-プロピル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２７】
2010540423.tif 000029
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。LCに誘導された分取マスにより精製し。1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (1H、br s)、8.56 (1H、br s)、8.26 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.77 (1H、d、J＝8.0 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝0.8、5.2 Hz)、7.14 (1H、dd、J＝4.0、4.4 Hz)、7.02 (1H、d、J＝3.2 Hz)、6.93 (1H、d、J＝3.6 Hz)、5.48 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.83 (2H、d、J＝6.0 Hz)、4.07 (2H、t、J＝7.6 Hz)、1.82 (2H、app hextet、J＝6.8 Hz)、0.91 (3H、t、J＝7.6 Hz)。LC-MS：m/z＝378 [M+H]+；RT＝3.55 分。
【００８１】
実施例 22
[7-ヒドロキシメチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化２８】
2010540423.tif 000030
標記化合物を、スキーム２に概説した経路により実施例 12に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(SiO2、濃度勾配ヘキサン/EtOAc、1：1〜EtOAc 100％〜EtOAc/MeOH 95：5)による精製。1H NMR (d6-DMSO) δ 8.63 (1H、d、J＝1.6 Hz)、8.42 (1H、dd、J＝1.6、4.8 Hz)、8.25 (1H、br s)、8.09 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.82-7.78 (2H、m)、7.37 (1H、d、J＝3.6 Hz)、7.32 (1H、dd、J＝4.0、4.8 Hz)、7.23 (1H、app t、J＝4.4 Hz)、6.73 (1H、d、J＝3.6 Hz)、6.46 (1H、t、J＝7.6 Hz)、5.46 (1H、d、J＝7.2 Hz)、4.69 (1H、br d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝378 [M+H]+；RT＝3.55 分。
【００８２】
実施例２３〜３０の化合物類を、スキーム３に記載の方法により調製した。
実施例 23
5-ブロモ-2,4-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化２９】
2010540423.tif 000031
実施例 3の化合物(1.231 g、3.093 mmol)の無水DMF (2 mL)溶液を、0 ℃でNBS (1.193 g、6.702 mmol)のDMF (2 mL)溶液で処理した。氷浴を除去して30分間後に、反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液で抑制した。水層をEtOAc (2×)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(50 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配100％ ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、黄色固体として所望の生成物(1.482 g、86％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (1H、s)、3.84 (3H、s)。LC-MS：m/z＝281 [M+H]+；RT＝3.51 分。
【００８３】
実施例 24
(5-ブロモ-2-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３０】
2010540423.tif 000032
標記化合物を、スキーム 3に概説した経路により実施例 4に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、ヘキサン/EtOAc、4：1)。1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.73 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.34 (1H、s)、7.20-7.17 (1H、m)、3.89 (3H、s)。LC-MS：m/z＝357 [M+H]+；RT＝3.59 分。
【００８４】
実施例 25
[5-ブロモ-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３１】
2010540423.tif 000033
標記化合物を、スキーム 3に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、濃度勾配ヘキサン/EtOAc、1：1〜EtOac 100％)。1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (1H、br s)、8.52 (1H、br s)、7.76 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.72 (1H、br d、J＝8.0 Hz)、7.66 (1H、dd、J＝1.6、3.6 Hz)、7.12 (1H、dd、J＝3.6、4.8 Hz)、6.92 (1H、s)、5.58 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.73 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.69 (3H、s)。LC-MS：m/z＝429 [M+H]+；RT＝3.35 分。
【００８５】
実施例 26
[7-メチル-5-フェニル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３２】
2010540423.tif 000034
実施例 25の化合物(25 mg、0.058 mmol)、PhB(OH)2 (10.6 mg、0.087 mmol)およびPd(PPh3)4 (6.7 mg、0.006 mmol)のTHF/飽和NaHCO3(水) (4：1) (5 mL)溶液を2 時間還流した。反応混合物を、飽和NaHCO3(水)およびEtOAcで希釈して層を分離した。有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、EtOAc 100％)により精製し、Et2O/EtOAc/ヘキサンからの再結晶で所望の生成物(3.9 mg、16％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1H、br d、J＝2.0 Hz)、8.52 (1H、dd、J＝1.6、5.2 Hz)、7.74 (1H、br d、J＝8.4 Hz)、7.64 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.58 (1H、dd、J＝1.2、3.6 Hz)、7.20-7.13 (4H、m)、7.00 (1H、app t、J＝4.4 Hz)、6.93 (1H、s)、5.55 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.76 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.76 (3H、s)。LC-MS：m/z＝426 [M+H]+；RT＝3.44 分。
【００８６】
実施例 27
[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３３】
2010540423.tif 000035
標記化合物を、スキーム 3に概説した経路により実施例 26に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、濃度勾配EtOAc 100％〜EtOAc/MeOH、95：5)。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H、br s)、8.54 (1H、br s)、7.77 (2H、d、J＝8.4 Hz)、7.74 (1H、br s)、7.71 (1H、dd、J＝1.6、4.4 Hz)、7.69 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.32 (2H、d、J＝8.4 Hz)、7.06 (1H、dd、J＝4.0、4.8 Hz)、7.05 (1H、s)、5.72 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.77 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.79 (3H、s)、3.06 (3H、s)。LC-MS：m/z＝504 [M+H]+；RT＝2.33 分。
【００８７】
実施例 28
[5-(4-メトキシ-フェニル)-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３４】
2010540423.tif 000036
標記化合物を、スキーム 3に概説した経路により実施例 26に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、EtOAc 100％)。1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (1H、br s)、8.54 (1H、br s)、7.75 (1H、br d、J＝8.0 Hz)、7.66 (1H、dd、J＝0.8、5.2 Hz)、7.57 (1H、dd、J＝1.2、3.6 Hz)、7.06 (2H、d、J＝8.4 Hz)、7.00 (1H、dd、J＝3.2、5.2 Hz)、6.87 (1H、s)、6.74 (2H、d、J＝9.2 Hz)、5.58 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.75 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.77 (3H、s)、3.75 (3H、s)。LC-MS：m/z＝456 [M+H]+；RT＝2.60分。
【００８８】
実施例 29
[5-(2-メトキシ-フェニル)-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３５】
2010540423.tif 000037
標記化合物を、スキーム 3に概説した経路により実施例 26に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、EtOAc 100％)。1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1H、br s)、8.53 (1H、br s)、7.74-7.72 (2H、m)、7.59 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.28 (1H、dd、J＝2.0、7.2 Hz)、7.27-7.22 (1H、m)、7.02 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、6.97-6.93 (1H、m)、6.94 (1H、s)、6.69 (1H、d、J＝7.2 Hz)、5.57 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.76 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.74 (3H、s)、3.17 (3H、s)。LC-MS：m/z＝456 [M+H]+；RT＝3.07 分。
【００８９】
実施例 30
[5-(3-メトキシ-フェニル)-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化３６】
2010540423.tif 000038
標記化合物を、スキーム 3に概説した経路により実施例 26に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(SiO2、EtOAc 100％)。1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1H、br s)、8.51 (1H、br d、J＝3.6 Hz)、7.74 (1H、d、J= 8.4 Hz)、7.63 (1H、dd、J＝0.8、5.2 Hz)、7.55 (1H、dd、J＝0.8、4.0 Hz)、7.25 (1H、dd、J＝4.8、8.0 Hz)、7.10 (1H、app t、J＝7.6 Hz)、6.99 (1H、dd、J＝4.0、4.8 Hz)、6.93 (1H、s)、6.75-6.74 (1H、m)、6.73-6.72 (1H、m)、6.70-6.68 (1H、m)、5.57 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.75 (2H、d、J＝6.0 Hz)、3.75 (3H、s)、3.64 (3H、s)。LC-MS：m/z＝456 [M+H]+；RT＝3.10分。
【００９０】
実施例３１〜３６の化合物類を、スキーム４に記載の方法により調製した。
実施例 31
7-ベンゼンフルホニル-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化３７】
2010540423.tif 000039
0 ℃で実施例 2 の化合物(566 mg、3.01 mmol)の無水 THF (5 mL)溶液を、NaH (180.6 mg、4.515 mmol)で少しずつ処理した。0 ℃で50分間後、反応混合物をPhSO2Cl (691.1 mg、3.913 mmol)で処理した。室温で1.5 時間後、反応混合物を飽和NH4Cl(水) (30 mL)で失活させた。水層をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(20 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、無色の泡状物質として所望の生成物(910 mg、92％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.25-8.22 (2H、m)、7.76 (1H、d、J＝4.0 Hz)、7.67 (1H、dt、J＝2.0、10.0 Hz)、7.60-7.56 (2H、m)、6.69 (1H、d、J＝4.0 Hz)。LC-MS：m/z＝328 [M+H]+；RT＝3.42 分。
【００９１】
実施例 32
7-ベンゼンフルホニル-6-ブロモ-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化３８】
2010540423.tif 000040
i-Pr2NH (980 μL、6.932 mmol)の無水 THF (5 mL)溶液に、0 ℃でn-BuLi (ヘキサン中2.5 M、2.5 mL、6.378 mmol)の添加により調製したLDAのTHF溶液を、−78 ℃に冷却し、実施例 31の化合物(910 mg、2.773 mmol)のTHF (10 mL)溶液で処理した。30分間後、反応混合物を1,2-ジブロモ-テトラクロロエタン (2.709 g、8.319 mmol)のTHF (10 mL)溶液で処理した。−78 ℃で2 時間後、反応混合物を飽和NH4Cl(水) (20 mL)で失活させた。水層をEtOAc (2×)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(50 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、4：1)により精製し、無色の固体として所望の生成物(805 mg、71％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26-8.23 (2H、m)、7.68 (1H、dt、J＝1.2、7.6 Hz)、7.60-7.56 (2H、m)、6.81 (1H、s)。
【００９２】
実施例 33
6-ブロモ-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化３９】
2010540423.tif 000041
実施例 32 の化合物(805 mg、1.977 mmol)の無水THF (20 mL)溶液をKOtBu (1.1 g、9.888 mmol)で処理した。室温で18 時間後、反応を飽和NaHCO3で失活させた。水層をEtOAc (2×)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(50 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、無色の固体として所望の生成物(334 mg、63％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.64 (1H、br s)、6.70 (1H、d、J＝2.0 Hz)。LC-MS：m/z＝267 [M+H]+；RT＝3.05 分。
【００９３】
実施例 34
6-ブロモ-2,4-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化４０】
2010540423.tif 000042
実施例 33で調製した6-ブロモ-2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(334 mg、1.251 mmol)の無水 THF (10 mL)溶液を、0 ℃に冷却し、NaH (75 mg g、1.877 mmol)で処理した。0 ℃で30分後、反応混合物をMeI (235 μL、3.753 mmol)で処理した。室温で21 時間後、反応を蒸留水で失活させた。水層をEtOAc (2×)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(20 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、4：1)により精製し、無色の固体として所望の生成物(259 mg、74％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (1H、s)、3.83 (3H、s)。LC-MS：m/z＝281 [M+H]+；RT＝3.35 分。
【００９４】
実施例 35
(6-ブロモ-2-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化４１】
2010540423.tif 000043
標記化合物を、スキーム 4 に概説した経路により実施例 4に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(20 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、5：1)による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1H、dd、J＝1.6、4.0 Hz)、7.81 (1H、dd、J＝1.6、5.2 Hz)、7.35 (1H、s)、7.23 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、3.88 (3H、s)。LC-MS：m/z＝357 [M+H]+；RT＝3.68 分。
【００９５】
実施例 36
[6-ブロモ-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化４２】
2010540423.tif 000044
標記化合物を、スキーム 4 に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ(20 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン/EtOAc、1：1〜EtOAc 100％)による精製。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H、dd、J＝0.8、4.0 Hz)、7.78 (1H、br d、J＝7.6 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝1.6、4.8 Hz)、7.14 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、7.09 (1H、s)、5.47 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.84 (2H、d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝430 [M+H]+；RT＝3.21 分。
【００９６】
実施例３７〜４１の化合物類を、スキーム５に記載の方法により調製した。
実施例 37
2,4,6-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化４３】
2010540423.tif 000045
DMF 100 mL中の市販の6-アミノ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (20.068 g、157.89 mmol)の懸濁液を、ブロモ酢酸エチル(17.5 mL、157.89 mmol)で処理して還流させた。4.5 時間後、反応混合物を0 ℃に冷却し、オレンジ色の固体をろ過し、Et2O (2×)で洗浄し、真空中で乾燥した。極めて不溶性のオレンジ色固体を引き続きPhPOCl2 (120 mL)で処理して還流させた。20 時間還流後、反応混合物を砕いた氷(外部の冷却浴が必要かもしれない)に注意深く注ぎ、セライトろ過した。水層をEtOAc (2×)で抽出し、有機物を合わせて飽和NaHCO3/NaHCO3(s)で洗浄し、乾燥(MgSO4)してろ過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(50 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、2：1)により精製し、無色の固体として所望の生成物(811 mg、2％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.31 (1H、br s)、6.57 (1H、d、J＝1.6Hz)。LC-MS：m/z＝223 [M+H]+；RT＝2.99 分。
【００９７】
実施例 38
2,4,6-トリクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
【化４４】
2010540423.tif 000046
スキーム 5に概説した経路により標記化合物を調製し、実施例 3に記載の手順に従った。フラッシュクロマトグラフィによる精製(50 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、2：1)。1H NMR (CDCl3) δ 6.58 (1H、s)、3.81 (3H、s)。LC-MS：m/z＝236 [M+H]+；RT＝3.25 分。
【００９８】
実施例 39
(2,6-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-チオフェン-2-イル-メタノン
【化４５】
2010540423.tif 000047
標記化合物を、スキーム 5に概説した経路により実施例 4に記載の手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィによる精製(50 g Isolute SiO2 カートリッジ、濃度勾配ヘキサン 100％〜ヘキサン/EtOAc、3：1)。1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (1H、dd、J＝1.2、4.0 Hz)、7.81 (1H、dd、J＝0.8、5.2 Hz)、7.23 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、7.21 (1H、s)、3.86 (3H、s)。LC-MS：m/z＝312 [M-H]-；RT＝3.64 分。
【００９９】
実施例 40
[6-クロロ-7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-チオフェン-2-イル-メタノン
【化４６】
2010540423.tif 000048
標記化合物を、スキーム 5に概説した経路により実施例 6に記載の手順に従って調製した。LCに誘導された分取マスにより精製し。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H、dd、J＝1.2、3.6 Hz)、7.81 (1H、br d、J＝7.6 Hz)、7.70 (1H、dd、J＝1.6、4.8 Hz)、7.14 (1H、dd、J＝4.0、4.4 Hz)、6.94 (1H、s)、5.51 (1H、br t、J＝6.0 Hz)、4.85 (2H、d、J＝6.0 Hz)。LC-MS：m/z＝384 [M+H]+；RT＝3.16 分。
【０１００】
実施例 41
チオフェン-2-カルボン酸 [7-メチル-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-4-(チオフェン-2-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-アミド
【化４７】
2010540423.tif 000049
予め撹拌したPd(OAc)2 (1.4 mg、0.006 mmol)およびXantPhos (7 mg、0.012 mmol)のTHF (1 mL) 溶液に、実施例 40 の化合物(23.2 mg、0.060 mmol)、NaOtBu (8.3 mg、0.087 mmol)およびチオフェン-2-カルボキシアミド(11.5 mg、0.091 mmol)のTHF (1 mL)溶液を加えた。反応混合物に、130 ℃で10分間マイクロ波を照射した。この反応物を食塩水およびEtOAcで希釈した。有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過して揮発性物質を真空中で除去した。残渣をろ過し、SiO2の短い詰め物を通過させ、LCに誘導された分取マスにより精製して黄色固体としての所望の生成物(2.3 mg、8％)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (1H、br s)、8.40 (1H、br s)、8.25 (1H、br d、J＝3.6 Hz)、7.95-7.92 (2H、m)、7.87 (1H、dd、J＝1.2、4.8 Hz)、7.79 (1H、dd、J＝1.2、5.2 Hz)、7.39 (1H、dd、J＝4.4、8.0 Hz)、7.22 (1H、dd、J＝4.4、4.8 Hz)、7.17 (1H、dd、J＝4.0、5.2 Hz)、6.78 (1H、s)、3.62 (3H、s)。LC-MS：m/z＝475 [M+H]+；RT＝3.07 分。
【０１０１】
基本手順
商業的供給源から入手した全ての試薬は、さらに精製せずに用いた。無水溶媒は商業的供給源から入手し、さらに乾燥せずに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、プレ-パックシリカゲルカートリッジ(Strata Si-1； 61Å、Phenomenex、Cheshire UKまたはIST Flash II、54Å、Argonaut、Hengoed、UK)を用いて行なった。薄層クロマトグラフィーは、Merck Type 60 F254 シリカゲルで被覆された5×10 cmのプレートを用いて行なった。マイクロ波加熱は、Biotage Initiator（商標） 2.0 装置を用いて行った。
【０１０２】
本発明の化合物類は、以下の方法を用いる液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(LC-MS)法により特徴付けた。
装置：    Waters 2695ポンプおよび2700サンプルマネージャー
Waters ZQ2000、M/zは100〜900 amuを範囲とする
カラム：  Gemini 5μm、C18 110A、30 mm×2mm、Phenomenex製。
【０１０３】
Pt no 00A-4435-B0
温度：    室温
移動層：  A −  水 + 10 mMol / ギ酸アンモニウム + 0.04％ (v/v) ギ酸 約pH3.5
B −  100％アセトニトリル + 0.04％ (v/v) ギ酸
注入量：  10μL
濃度勾配：
【０１０４】
【表１】
2010540423.tif 000050
検出：    UV 検出 220〜400nm (1：3 にMSをUVに分離)
【０１０５】
核磁気共鳴(NMR)分析は、Brucker DPX-400 MHz NMRスペクトロメータを用いて行ない、そしてプロトンNMRスペクトルは400 MHzで測定した。スペクトルの基準は、溶媒の既知のケミカルシフトであった。プロトンNMRデータは次のとおり報告される：ppmでのケミカルシフト(δ)、次いで積分が続き、多重度(ここで、s＝シングレット、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝カルテット、p＝ペンテット、 m＝マルチプレット、dd= ダブルダブレット、br＝ブロード)、および最も近くて0.1 Hzに端数を切り上げたカップリング定数。
【０１０６】
本発明のいくつかの化合物は、分取(preparative)HPLCにより精製された。分取HPLC精製は、UVダイオード アレイ検出(210〜400 nm)および質量-指向の回収を用いて20 mL 分-1 の流速で稼動する、PhenomenexからのGemini(登録商標) 5μM C18(2)、100 mm × 20 mm i.d. カラムを有するWaters FractionLynx MS Autopurificationシステムで行なわれた。各化合物に用いられた勾配は、表1に示される。
【０１０７】
pH 4で：溶媒A＝HPLCグレード水中の10mM酢酸アンモニウム＋0.08％ v/vギ酸。
溶媒B＝95％ v/v HPLCグレードアセトニトリル＋5％ v/v溶媒A＋0.08％ v/vギ酸。
pH 9で：溶媒A＝HPLCグレード水中の10 mM酢酸アンモニウム＋0.08％ v/vアンモニア溶液。
【０１０８】
溶媒B＝95％ v/v HPLCグレードアセトニトリル＋5％ v/v溶媒A＋0.08％ v/vアンモニア溶液。
質量スペクトロメータは、150〜1000の分子量スキャン範囲で、ポジティブまたはネガティブイオン電子スプレーイオン化モードで稼動するWaters Micromass ZQ2000スペクトロメータであった。
【０１０９】
テーブル 1  分取HPLC濃度勾配
【表２】
2010540423.tif 000051
IUPAC化学名は、AutoNom Standardを用いて作成した。
【０１１０】
アッセイの説明
アデノシン-レセプター発現細胞におけるカルシウム流出を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)の使用は確立した技術である。このアッセイにおいて、カルシウム流出は、受容体活性化により引き起こされ、取り込まれたカルシウム-高感度染料の蛍光を通して測定される。示された有効性は、哺乳類の細胞株において発現されたヒトアデノシン A2B受容体を用いて測定された。選択性の値は、ヒトアデノシンA1、A2AおよびA3受容体を発現する哺乳類の細胞株を用いることにより得られた。化合物の潜在能力は用量-応答効果から測定され、IC50値として報告される。
【０１１１】
上記のアッセイにおいて試験された化合物類は、以下のテーブル２に示すように２つの活性範囲、すなわちA＝IC50 ＜500 nM、または B＝IC50 ＞500 nMの１つに割り当てられた。
【０１１２】
テーブル 2
【表３】
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【国際調査報告】
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