(57)【要約】式（Ｉ）の置換シクロヘキサノン系ＮＭＤＡ受容体調節剤、その調製プロセス、その医薬組成物、およびその使用方法を本明細書で開示する。2010525081.tif 000038式Ｉ
2010525081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物
【化１】
2010525081.tif 000032
（Ｉ）
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、水素および重水素から成る群から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の少なくとも１つは重水素である）。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約９８％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約９０％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約５０％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約２０％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約１０％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約５％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約１％の重水素濃縮を独立して有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は：
【化２】
2010525081.tif 000033
【化３】
2010525081.tif 000034
【化４】
2010525081.tif 000035
【化５】
2010525081.tif 000036
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は：
【化６】
2010525081.tif 000037
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも２０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄで表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１％の重水素濃縮を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物と、１つ以上の薬剤として許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
１つ以上の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物は経口、非経口、または点滴静脈内投与に好適である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記経口剤形は錠剤またはカプセル剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
別の治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬は、ＮＭＤＡ受容体調節剤、オピオイド、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬物、局所作用筋弛緩剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸抑制剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、α−ＰＤＥ５薬、β−ＰＤＥ５薬、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤およびシクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、ならびに白金配位複合体から成る群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記治療剤はＮＭＤＡ受容体調節剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＮＭＤＡ受容体調節剤はフェンシクリジン（ＰＣＰ）、アマンタジン、イボガイン、メマンチン、亜酸化窒素、およびデキストロメトルファンから成る群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記治療剤はオピオイドである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記オピオイドは、モルヒネ、コデイン、テバイン、ジアセチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、ニコモルフィン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メタドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、ナロキソン、ナルトレキソン、およびトラマドールから成る群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記治療剤は麻酔剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記麻酔剤はジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルラン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、フェンタニル、アフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、亜酸化窒素、エスケタミン、メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、コカイン、塩化エチル、ジクロニン、フェノールおよびカプサイシンから成る群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記治療剤はベンゾジアゼピンである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドから成る群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記治療剤は末梢作用筋弛緩剤である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記末梢作用筋弛緩剤は、アルクロニウム、ジメチルツボクラリン、ツボクラリン、スキサメトニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウムクロリド、臭化ファザジニウム、ガラミン、ヘキサフルオロニウム、塩化ミバクリウム、パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ロクロニウム、ベクロニウム、およびボツリヌス毒素から成る群から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１９に記載の化合物と、１つ以上の薬剤として許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４７】
１つ以上の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記組成物は経口、非経口、または点滴静脈内投与に好適である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記経口剤形は錠剤またはカプセル剤である、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記化合物は約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
別の治療剤をさらに含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記治療薬は、ＮＭＤＡ受容体調節剤、オピオイド、麻酔剤、ベンゾジアゼピン系薬物、局所作用筋弛緩剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸抑制剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、α−ＰＤＥ５薬、β−ＰＤＥ５薬、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤およびシクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、ならびに白金配位複合体から成る群から選択される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記治療剤はＮＭＤＡ受容体調節剤である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記ＮＭＤＡ受容体調節剤はフェンシクリジン（ＰＣＰ）、アマンタジン、イボガイン、メマンチン、亜酸化窒素、およびデキストロメトルファンから成る群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記治療剤はオピオイドである、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記オピオイドは、モルヒネ、コデイン、テバイン、ジアセチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、ニコモルフィン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メタドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、ナロキソン、ナルトレキソン、およびトラマドールから成る群から選択される、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記治療剤は麻酔剤である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記麻酔剤はジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルラン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、フェンタニル、アフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、亜酸化窒素、エスケタミン、メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、コカイン、塩化エチル、ジクロニン、フェノールおよびカプサイシンから成る群から選択される、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記治療剤はベンゾジアゼピンである、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドから成る群から選択される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記治療剤は末梢作用筋弛緩剤である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記末梢作用筋弛緩剤は、アルクロニウム、ジメチルツボクラリン、ツボクラリン、スキサメトニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウムクロリド、臭化ファザジニウム、ガラミン、ヘキサフルオロニウム、塩化ミバクリウム、パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ロクロニウム、ベクロニウム、およびボツリヌス毒素から成る群から選択される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、被験体のＮＭＤＡ受容体媒介疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項６５】
前記ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、および火傷から成る群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、および神経保護剤から成る群から選択される薬剤を使用することによって軽減、緩和、または予防され得る、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記麻酔剤が全身麻酔を促進する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＮＤＭＡ受容体媒介疾患は、ＮＤＭＡ受容体調節剤を投与することによって軽減、緩和、または予防され得る、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が以下の特性：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの該被験体における治療中の臨床効果の改善、
のうちの少なくとも１つを有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が以下の特性：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの該被験体における治療中の臨床効果の改善、
のうちの少なくとも２つを有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、被験体において少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる前記化合物のその用量単位当たりの代謝の減少に影響を及ぼす、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たり、前記被験体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少することを特徴とする、請求項６４に記載の方法。
【請求項７４】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法は疾病の治療に影響を及ぼし、同時に、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝機能エンドポイントの有害変化を低減または排除する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７６】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比，血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、γ−グルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
治療上有効な量の請求項１９に記載の化合物を投与することによる、被験体のＮＤＭＡ受容体媒介疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するための方法。
【請求項７８】
前記ＮＤＭＡ受容体媒介疾患は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、および火傷から成る群から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、および神経保護剤から成る群から選択される薬剤を使用することによって軽減、緩和、または予防され得る、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記麻酔剤が全身麻酔を促進する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、ＮＤＭＡ受容体調節剤を投与することによって軽減、緩和、または予防され得る、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物が以下の特性：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善、
のうちの少なくとも１つを有する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物が以下の特性：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善、
のうちの少なくとも２つを有する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、被験体において少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる前記化合物のその用量単位当たりの代謝の減少に影響を及ぼす、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たり、前記被験体における少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少することを特徴とする、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記方法は障害の治療に影響を及ぼし、同時に、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝機能エンドポイントの有害変化を低減または排除する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８９】
前記診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、γ−グルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年４月２６日に出願の、米国仮出願第６０／９１４，１２１号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照することによりその全体が本明細書に書かれているかのように、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、シクロヘキサノン系Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体調節剤、その薬剤として許容される塩およびプロドラッグ、その化学合成、ならびにＮＭＤＡ受容体媒介疾患の治療および／または管理のためのこのような化合物の医療的使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
ケタミン（ケタロール（登録商標）、ケタジェクト（登録商標）、ケタラール（登録商標））は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体によるカルシウム、ナトリウムおよびカリウム輸送の推定上の非競合的拮抗薬である。ケタミンはＮＤＭＡ受容体のアロステリック部位にて結合する。ケタミンは解離麻酔および鎮痛を誘発および維持するために使用される。ケタミンおよび他の機構的に同様の薬剤、例えばフェンシクリジン（ＰＣＰ）、アマンタジン、イボガイン、亜酸化窒素およびデキストロメトルファンは、ベンゾジアゼピン（およびトリアゾロベンゾジアゼピン）としばしば同時投与される。ケタミンはオピオイドとの相乗効果を有する。多くの非ＮＭＤＡ麻酔剤は血管緊張、血圧、および呼吸を調節するため、その有用性は人工呼吸および心臓機能薬の存在および供給によって支配される。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はこの欠点を被らない。ケタミン誘発効果は迅速であるが、それらは長続きしない（Ｇｒａｎｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  １９８３，５５，１１０７−１１１１；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００６，６０，３０３−３０９；Ｃｌｅｍｅｎｔｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８２，７７（５），５３９−５４２；Ｈｙｊａｚｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ２００３，９０（２），１５５−１６０；Ｍａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００５，１０２，１１７４−１１８１；Ｏｂａｃｈ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １９９９，２７（１１），１３５０−１３５９；Ｐｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，５７，８６９−８７５；Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  １９８５，５７，１９７−２０３；Ｙａｎａｇｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００３，２４，３７−４３。
【化１】
2010525081.tif 000003
ケタミン
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ケタミンの半減期は、投与方式に応じて約２〜約５時間の範囲に及び得る。ケタミンの経鼻投与はケタミンの半減期を延長するだけでなく、他の投与形式よりも高い生物学的利用能を与え、Ｆは約２０％〜５０％の範囲に及ぶ。ケタミンは〜０．８２の血液対血漿比を与え、血液脳関門を容易に通過する。ケタミンは独自の特徴をそれぞれ備えた２種類のエナンチオマーを有する。Ｓ−（＋）異性体はＲ−（−）異性体の約４倍の効力である。各エナンチオマーは同様の半減期を有する。Ｓ−（＋）異性体は麻酔を誘発するのに優れていることが報告されており、より早い回復をもたらし、より低い覚醒時譫妄の発生率を有する。しかし、Ｓ−（＋）異性体はより全体的な副作用を引き起こすが、副作用は軽微と見なされる。神経保護および神経分解でのケタミンの役割は不明瞭である。急性的なケタミンの使用は脳血流量を増加させて、それにより脳虚血の進行を妨げることによって、そして投与中に正常な心臓パラメータを維持することによって、神経保護を与えることができる。他方、長期のケタミン使用は、神経分解に関連している動物での空胞形成を引き起こす。しかし、空胞形成が親ドラッグ自体の作用から生じるのか、またはその代謝物の１種の作用から生じるのかは明らかでない。ケタミンは主にＣＹＰ３Ａ４によって触媒された酸化によって、広範な初回通過代謝を受ける。ケタミンの１次代謝物は、通例は「ノルケタミン」と呼ばれるＮ−デスメチルケタミンである。ノルケタミンは親ドラッグのほぼ３分の１の効力であり、約５時間の半減期を有する。別の検出された代謝物であるデヒドロノルケタミンは、実際のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝物とは対照的に汚染物質であり得る。排出された物質の多くがグルクロン酸抱合化またはヒドロキシル化物質より成る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では構造式Ｉ
【化２】
2010525081.tif 000004
（Ｉ）
を有する化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
が開示され、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、水素および重水素から成る群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の少なくとも１つは重水素である。
【０００６】
さらに、ＮＭＤＡ受容体媒介疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、治療上有効な量の、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、被験体に投与するステップを含む方法を、本明細書に開示する。
【０００７】
本明細書では、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷を含むが、これらに限定されない疾患、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、または神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含む１つ以上の症状を治療、予防、または改善する方法がさらに開示される。
【０００８】
また、本明細書で開示される化合物を含む、製造品およびキットも本明細書に開示する。単に例として、キットまたは製造品は、本明細書に記載される所望の量の少なくとも１つの化合物（または化合物の医薬組成物）を含む、容器（ボトル等）を含み得る。さらに、そのようなキットまたは製造品は、本明細書で開示される該化合物（または化合物の医薬組成物）を使用する説明書をさらに含み得る。説明書は、容器に添付することができるか、または容器を保持するパッケージ（箱、もしくはプラスチックまたはホイル製の袋）に含めることができる。
【０００９】
別の態様において、ＮＭＤＡ受容体を調節することによって被験体の障害を治療する薬剤の製造における化合物の使用は、本明細書で開示する通りである。さらなるまたは代わりの実施形態において、前記疾患は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、または神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体によって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患である。
【００１０】
別の態様において、ＮＭＤＡ受容体調節剤、または他の薬剤として許容される誘導体、例えばプロドラッグ誘導体、または個々の異性体および異性体もしくはそのエナンチオマーの混合物として化合物を調製するプロセスは本明細書で開示される通りである。
【００１１】
または本明細書では、本明細書で開示した化合物によって医薬組成物を調合するプロセスも開示される。
【００１２】
さらなる実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書で開示した化合物および１つ以上の薬剤として許容される担体を含む。
【００１３】
特定の実施形態において、前記医薬組成物は１つ以上の放出制御賦形剤を含む。
【００１４】
他の実施形態において、前記医薬組成物は１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む。
【００１５】
特定の実施形態において、前記医薬組成物は、経口、非経口、または点滴静脈内投与に好適である。
【００１６】
なお他の実施形態において、前記医薬組成物は錠剤、またはカプセル剤を含む。
【００１７】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、０．５ミリグラムから１０００ミリグラムの用量で投与される。
【００１８】
なおさらなる実施形態において、前記医薬組成物は別の治療剤をさらに含む。
【００１９】
他の実施形態において、前記治療剤は、ＮＭＤＡ受容体調節剤、オピオイド、麻酔剤、局所作用筋弛緩剤、ベンゾジアゼピン系薬物、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、トロンボキサン酵素拮抗薬、カリウムチャネル開口薬、トロンビン阻害剤、成長因子阻害剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬、抗血小板剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、レニン阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸抑制剤、抗アテローム硬化症薬、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化薬、α−ＰＤＥ５剤、β−ＰＤＥ５剤、抗不整脈剤、利尿薬、抗糖尿病剤、ＰＰＡＲ−γ作用薬、ミネラルコルチコイド酵素拮抗薬、ａＰ２阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症薬、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤、ホルモン剤、微小管破壊剤、微小管安定剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、シクロスポリン、ＴＮＦ−α阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、金化合物、および白金配位複合体から成る群から選択される、別の治療薬を含有する。
【００２０】
他の実施形態において、前記治療剤はＮＭＤＡ受容体調節剤である。
【００２１】
さらなる実施形態において、前記ＮＭＤＡ受容体調節剤は、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、アマンタジン、イボガイン、メマンチン、亜酸化窒素、およびデキストロメトルファンから成る群から選択される。
【００２２】
他の実施形態において、前記治療剤はオピオイドである。
【００２３】
さらなる実施形態において、前記オピオイドは、モルヒネ、コデイン、テバイン、ジアセチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、ニコモルフィン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メタドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、ナロキソン、ナルトレキソン、およびトラマドールから成る群から選択される。
【００２４】
他の実施形態において、前記治療剤は麻酔剤である。
【００２５】
なお他の実施形態において、前記麻酔剤はジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルラン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、亜酸化窒素、エスケタミン、メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、コカイン、塩化エチル、ジクロニン、フェノールおよびカプサイシンから成る群から選択される。
【００２６】
他の実施形態において、前記治療剤は末梢作用筋弛緩剤である。
【００２７】
なお他の実施形態において、前記末梢作用筋弛緩剤は、アルクロニウム、ジメチルツボクラリン、ツボクラリン、スキサメトニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウムクロリド、臭化ファザジニウム、ガラミン、ヘキサフルオロニウム、塩化ミバクリウム、パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ロクロニウム、ベクロニウム、およびボツリヌス毒素から成る群から選択される。
【００２８】
他の実施形態において、前記治療剤はベンゾジアゼピンである。
【００２９】
なお他の実施形態において、前記ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドから成る群から選択される。
【発明の効果】
【００３０】
本発明のさらなる実施形態において、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物を被験体に投与することによって、ＮＤＭＡ受容体媒介疾患の１つ以上の症状の治療、予防、または改善の方法。
【００３１】
他の実施形態において、前記ＮＤＭＡ受容体媒介疾患は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、および火傷から成る群から選択される。
【００３２】
さらなる実施形態において、前記ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、および神経保護剤から成る群から選択される薬剤を使用することによって軽減、緩和、または予防され得る。
【００３３】
特定の実施形態において、前記麻酔剤は全身麻酔を促進する。
【００３４】
なお他の実施形態において、前記ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、ＮＤＭＡ受容体調節剤を投与することによって軽減、緩和、または予防され得る。
【００３５】
他の実施形態において、該化合物は、以下の特性のうちの少なくとも１つを有する：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人  間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【００３６】
またさらなる実施形態において、該化合物は、以下の特性のうちの少なくとも２つを有する：
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の減少、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物の少なくとも１つの代謝物の、その用量単位当たりの平均血漿中濃度の増加、および
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たりの、該被験体における治療中の臨床効果の改善。
【００３７】
特定の実施形態において、該化合物の代謝は、非同位体濃縮化合物と比較して、該被検体における少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームにより、その用量単位当たり減少する。
【００３８】
他の実施形態において、該チトクロームＰ４５０アイソフォームは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６から成る群から選択される。
【００３９】
またさらなる実施形態において、該化合物は、非同位体濃縮化合物と比較して、その用量単位当たり、該被験体において少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少するという特徴がある。
【００４０】
特定の実施形態において、該チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢから成る群から選択される。
【００４１】
他の実施形態において、前記方法は疾患の治療に影響を及ぼし、同時に、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断用肝機能エンドポイントの有害変化を低減または排除する。
【００４２】
またさらなる実施形態において、診断用肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比，血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、γ−グルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５´−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質から成る群から選択される。
【００４３】
（文献の引用）
［背景技術］の項にある出版物および参考文献を含む、本明細書に引用されるすべての出版物および参考文献は、参照することによりその全体が、本明細書に明確に組み込まれる。しかしながら、組み込まれた出版物または参考文献と、本書に明確に示されるか、または定義されるものとの両方に見られる任意の同様または同一の用語に関しても、本書に明確に示される、それらの用語の定義または意味が、あらゆる点で優位に立つものとする。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。一般に、本明細書で使用する命名法ならびに本明細書に記載する有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順は当分野で周知であり、一般に利用されるものである。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野で普通に理解されるのと同じ意味を一般に有する。本明細書で使用される用語に対して、複数の定義がある場合、別段の指定がない限り、本項の定義が優先する。
【００４５】
本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、具体的に別段の指定がない限り、複数のものを指すことができる。
【００４６】
「被験体」という用語は、霊長動物（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ等）、齧歯動物（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレット等）、ウサギ目の動物、ブタ（例えば、家畜ブタ、ミニブタ）、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物等を含む動物を指すが、これらに限定されない。「被験体」および「患者」という用語は、例えばヒト患者などの哺乳類被験体に関しては、本明細書で互換的に使用される。
【００４７】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患、または該疾患に関連する症状のうちの１つ以上の緩和もしくは消滅、または該疾患自体の緩和または根絶を意図的に含む。
【００４８】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患の発現、および／またはその付随する症状を遅延させるか、または防止する、被験体が疾患に罹ることから防御する、および／または被験体が疾患に罹るリスクを削減する方法を指す。
【００４９】
「治療上有効な量」という用語は、投与されると、治療される疾患の症状のうちの１つ以上の発生を予防する、またはある程度緩和するのに十分である、化合物の量を指す。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医により求められる、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を導くに十分である、化合物の量も指す。
【００５０】
「薬剤として許容される担体」、「薬剤として許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料等の、薬剤として許容される材料、組成物、または媒体を指す。各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味において、「薬剤として許容され」なければならない。それはまた、合理的なリスク対効果比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織または器官と接触する際の使用に好適でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照。
【００５１】
「重水素濃縮」という用語は、水素の代わりの、分子中の所与の位置における重水素の取り込みの割合を指す。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が、特定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の自然発生的な分布が、約０．０１５６％であるため、非濃縮出発材料を使用して合成される化合物中の、任意の位置における重水素濃縮は、約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法および核磁気共鳴分光法などの従来の分析方法を使用して決定され得る。
【００５２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６等の分子中の所与の位置を記載するために使用される、「重水素である」という用語、または分子構造の図中の所与の位置を表すために使用される、記号「Ｄ」は、特定の位置が、重水素の自然発生的な分布上で、重水素で濃縮されることを意味する。一実施形態において、重水素濃縮は、特定の位置における、少なくとも約１％、別の実施形態において、少なくとも約５％、別の実施形態において、少なくとも約１０％、別の実施形態において、少なくとも約２０％、別の実施形態において、少なくとも約５０％、別の実施形態において、少なくとも約７０％、別の実施形態において、少なくとも約８０％、別の実施形態において、少なくとも約９０％、別の実施形態において、少なくとも約９８％の重水素である。
【００５３】
「同位体濃縮」という用語は、一元素のより一般的な同位体の代わりに、分子中の所与の位置に該元素のあまり一般的ではない同位体を取り込む割合を指す。
【００５４】
「非同位体濃縮の」という用語は、様々な同位体の割合が、自然発生的な割合と実質的に同様である、分子を指す。
【００５５】
「実質的に純粋な」および「実質的に均質な」という用語は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、および質量分光法（ＭＳ）を含むが、これらに限定されない、標準的な分析法により確定される、容易に検出できる不純物がないと思われるほど十分に均質性であること、またはさらなる精製が、物理的および化学的特性、または物質の酵素および生物活性等の生物学的および薬理学的特性を検出可能な程度に変更しないほど、十分純粋であることを意味する。特定の実施形態において、「実質的に純粋な」または「実質的に均質な」は、分子の少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％が、標準的な分析法により確定されるように、混合物または単一立体異性体を含む単一化合物である、分子の集合体を指す。
【００５６】
「約」または「およそ」という用語は、部分的に、その値がどのように測定または確定されたのかに依存する、特定の値に対する許容可能な誤差を意味する。特定の実施形態において、「約」は、１つ以上の標準偏差を意味し得る。
【００５７】
「活性成分」および「活性物質」という用語は、疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、または１つ以上の薬剤として許容される賦形剤および／または担体と併用して、被験体に投与する化合物を指す。
【００５８】
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法薬」という用語は、疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するために、被験体に投与される化合物、またはその医薬組成物を指す。
【００５９】
本明細書で使用される、「疾患」という用語は、概して同義であることを意図し、すべてが、正常な機能を損ない、通常際立った兆候および症状が現れる、身体またはその部分のうちの１つの異常な病状を反映するという点において、「疾病」、「症候群」および「病態」（病状において見られるような）の用語と代替可能に用いられる。
【００６０】
「放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正する、賦形剤を指す。
【００６１】
「非放出制御賦形剤」という用語は、主要な作用が、従来の即時放出剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の持続時間または位置を修正することを含まない、賦形剤を指す。
【００６２】
「ＮＭＤＡ」という用語は、特定の細胞膜を越えるイオン、特にカルシウム、ナトリウム、およびカリウムの輸送を促進するタンパク質である、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体を指す。
【００６３】
「ＮＭＤＡ受容体媒介疾患」という用語は、異常なＮＭＤＡ受容体活性またはその活性が修飾されるときに他の異常な生物学的プロセスの緩和に至る正常なＮＭＤＡ受容体活性を特徴とする疾患を指す。ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、異常なＮＭＤＡ受容体によって完全または部分的に介在され得る。特に、ＮＭＤＡ受容体媒介疾患とは、ＮＭＤＡ受容体活性の調節が、基礎疾患に何らかの影響をもたらすものであり、例えば、ＮＭＤＡ受容体の調節が、治療される患者のうちの少なくとも一部において、何らかの改善をもたらす。
【００６４】
「ＮＭＤＡ受容体調節剤」または「ＮＭＤＡ受容体の調節」という用語は、本明細書で開示する化合物がＮＭＤＡ受容体の機能を変更する能力を指す。調節剤はＮＭＤＡ受容体の活性を活性化させ得る、ＮＭＤＡ受容体に曝露された化合物の濃度に応じてＮＭＤＡ受容体の活性を活性化もしくは阻害し得る、またはＮＭＤＡ受容体の活性を阻害し得る。そのような活性化または阻害は、シグナル伝達経路の活性化等の特定の事象の発生に付随するものであり得、および／または特定の細胞型においてのみ現れ得る。「ＮＭＤＡ受容体調節剤」または「ＮＭＤＡ受容体の調節」という用語は、ＮＭＤＡ受容体と天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇または低下させることによって、ＮＭＤＡ受容体の機能を変更することも指す。ＮＭＤＡ受容体調節剤は、ＮＭＤＡ受容体と天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇させ得る、ＮＭＤＡ受容体に曝露される化合物の濃度に応じてＮＭＤＡ受容体と天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を上昇もしくは低下させ得る、およびまたはＮＭＤＡ受容体と天然の結合パートナーとの間で複合体が形成する確率を低下させ得る。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡ受容体は、参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，７０７，７９８号に記載されている受容体選択および増幅技術（Ｒ−ＳＡＴ）を使用して評価され得る。
【００６５】
「保護基」または「除去可能な保護基」という用語は、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基の酸素原子、またはアミノ基の窒素原子等の官能基に結合すると、その官能基での反応の発生を阻止し、従来の化学的または酵素的ステップにより、官能基を再建するために除去され得る、基を指す（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）。
【００６６】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００６７】
「離脱基」（ＬＧ）という用語は、求核試薬によって置換された後にそのアニオン形または中性形で安定である任意の原子（または原子の基）も指す。「離脱基」の定義は：水、メタノール、エタノール、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等のアルキルスルホン酸塩、例えばベンゼンスルホン酸塩、トリルスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩、例えばトリフルオロメタンスルホン酸塩、トリクロロメタンスルホン酸塩等のペルハロアルカンスルホン酸塩、例えば酢酸塩等のアルキルカルボン酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩等のペルハロアルキルカルボン酸塩、例えば安息香酸塩等のアリールカルボン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
「臭素化試薬」は、臭素化反応で使用される反応性化学試薬を指し、臭素化反応によって臭素は基質に移される。塩素化剤の例は、臭化銅（ＩＩ）、テトラブロモメタン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭化水素酸、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化リン、塩化臭素、気体臭素、臭化スルフリル、液体臭素、および三臭化アルミニウムを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
「アルキル」および「置換アルキル」という用語は、代替可能であり、特定の数の炭素原子を有する、置換、任意に置換、および非置換のＣ１−Ｃ１０直鎖脂肪族飽和炭化水素基、置換、任意に置換、および非置換のＣ２−Ｃ１０直鎖脂肪族不飽和炭化水素基、置換、任意に置換、および非置換のＣ２−Ｃ１０分岐状脂肪族飽和炭化水素基、置換および非置換のＣ２−Ｃ１０分岐状脂肪族不飽和炭化水素基、置換、任意に置換、および非置換のＣ３−Ｃ８環状脂肪族飽和炭化水素基、置換、任意に置換、および非置換のＣ５−Ｃ８環状脂肪族不飽和炭化水素基を含む。例えば、「アルキル」の定義は：メチル（Ｍｅ）、トリデューテロメチル（−ＣＤ３）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニル等を含むものとするが、これらに限定されない。アルキル置換基は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝ＣＨ２、トリハロメチル、カルバモイル、アリールＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ、アリールＣ０−１０アルキルオキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、アリールＣ０−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボキシ、アリールＣ０−１０アルキルカルボキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル、−Ｃ０−１０アルキルＣＯＯＲ３０および−Ｃ０−１０アルキルＣＯＮＲ３１Ｒ３２（式中、Ｒ３０、Ｒ３１、およびＲ３２は、水素、重水素、アルキル、アリールから成る群から独立して選択されるか、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合される窒素とともに、本明細書で定義される少なくとも１つの置換基を有する、３つから８つの炭素原子を含有する飽和環状系または不飽和環状系を形成する）から成る群から独立して選択される。
【００７０】
本開示に記載される目的を踏まえて、「アルキル」またはＣ−Ｈ結合を通常含む任意の基へのすべての言及は、本明細書に概説される改善に影響を与えるために必要とされる、部分的または完全重水素化型を含み得る。
【００７１】
重水素速度論的同位体効果
その循環系から治療薬等の異物を排除するために、動物体は、これらの異物と反応し、これらの異物を腎排泄のために、より極性の中間体または代謝物に変換するために、チトクロームＰ４５０酵素またはＣＹＰ、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼ等の様々な酵素を発現する。医薬化合物の最も一般的な代謝反応の中には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π−結合のいずれかへの酸化を伴うものもある。得られた代謝物は、生理学的病態下で、安定または不安定であり得て、親化合物に対して、実質的に相違する薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期毒性プロフィールを有し得る。ほとんどの薬物に対して、そのような酸化は、概して急速であり、最終的に複数または高い日用量の投与をもたらす。
【００７２】
活性化エネルギーと反応速度との関係は、アレニウスの式、ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴにより定量化され得て、Ｅａｃｔは、活性化エネルギーであり、Ｔは、温度であり、Ｒは、モル気体定数であり、ｋは、反応速度定数であり、Ａ（頻度因子）は、分子が、正しい配向でぶつかる可能性に左右される、各反応に特異的な定数である。アレニウスの式は、エネルギー障壁を越えるのに十分なエネルギーを有する分子の留分、すなわち、活性化エネルギーと少なくとも同等のエネルギーを有する分子の割合が、熱エネルギー（ＲＴ）に対する活性化エネルギーの比、特定温度で分子が有する熱エネルギーの平均量に指数関数的に左右されることを示す。
【００７３】
反応の遷移状態は、最初の結合がその限界に及んでいる間、反応経路に沿って持続の短い状態（約１０−１４秒）である。定義により、反応に対する活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に達するために必要とされるエネルギーである。複数のステップを伴う反応は、必然的に多くの遷移状態を有し、これらの場合、反応に対する活性化エネルギーは、反応体と最も不安定な遷移状態との間のエネルギー差に等しい。一度遷移状態に達すると、分子が、元の状態に戻り得る、したがって、元の反応体を再形成し得るか、あるいは新しい結合が形成され、生成物をもたらす。前および後ろ両方の経路が、エネルギー放出をもたらすため、この二分法が可能である。触媒は、遷移状態をもたらす活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを容易にする。酵素は、特定の遷移状態に達するために必要なエネルギーを減少させる、生物学的触媒の例である。
【００７４】
炭素−水素結合は、本質的に共有化学結合である。同様の電気陰性度の２つの原子が、それらの価電子のいくつかを共有することにより、原子を結び付ける強さを生成する場合、そのような結合が形成される。この強さまたは結合力は、定量化され得て、エネルギーの単位で表され、そのようなものとして、様々な原子間の共有結合は、結合を切断するか、または２つの原子を分離するために、結合に印加されなければならないエネルギーの量に従い、分類され得る。
【００７５】
結合力は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは、ゼロ点振動エネルギーとしても知られるが、結合を形成する原子の質量に左右される。結合を作る原子の１つまたは両方の質量が増加すると、ゼロ点振動エネルギーの絶対値は、増加する。重水素（Ｄ）が、水素（Ｈ）の２倍の質量を有するため、Ｃ−Ｄ結合が、対応するＣ−Ｈ結合よりも強いという結果になる。Ｃ−Ｄ結合による化合物は、Ｈ２Ｏ中で無限に安定している場合が多く、同位体研究に広く使用されてきた。Ｃ−Ｈ結合が、化学反応中の律速段階（すなわち、最高遷移状態エネルギーを有する段階）の間に切断される場合、その水素の重水素への置換により、反応速度の減少を引き起こし、プロセスは、速度を落とす。この現象は重水素速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られ、ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きな数に及び得て、水素が重水素で置換された場合、反応が、５０倍以上も遅くなり得ることを意味する。高ＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として知られる現象に、ある程度起因し得る。トンネル現象の原因は、小さな質量の水素原子にあると見なされ、プロトンを伴う遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーがない場合に形成され得るため、発生する。重水素はより大きく、この現象を受ける確率は統計的にはるかに低い。水素の三重水素への置換は、重水素よりもさらに強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。
【００７６】
Ｕｒｅｙにより１９３２年に発見されたように、重水素（Ｄ）は、水素の安定および非放射性同位体である。それは、純粋な形でその元素から分離された最初の同位体であり、水素の２倍の質量を有し、地球上での水素の全質量（この用法では、すべての水素同位体を意味する）の約０．０２％を占める。２つの重水素原子が、１つの酸素と結合する場合、重水素酸化物（Ｄ２Ｏまたは「重水」）が形成される。Ｄ２Ｏは、Ｈ２Ｏと同様の外観および味を有するが、異なる物理的性質を有する。Ｄ２Ｏは１０１．４１℃で沸騰し、３．７９℃で凍結する。その熱容量、融解熱、蒸発熱、およびエントロピーはすべてＨ２Ｏよりも高い。Ｄ２Ｏはまた、より粘性であり、Ｈ２Ｏほど強力な溶媒ではない。
【００７７】
純Ｄ２Ｏが齧歯動物に与えられる場合、それは容易に吸収され、通常、摂取される濃度の約８０％である、平衡レベルに達する。毒性を誘導するために必要とされる重水素の量は、非常に高い。体内の水分の０％から１５％ほどが、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は健康であるが、対照（未治療）群と同じぐらい速く体重を増加させることは不可能である。体内の水分の約１５％から約２０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、興奮性になる。体内の水分の約２０％から約２５％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は非常に興奮性になり、刺激を受けると頻繁な痙攣を起こす。皮膚病変、手足および鼻口部上の潰瘍、ならびに尾の壊死が、出現する。また、動物は、非常に攻撃的になり、雄は、ほとんど手に負えなくなる。体内の水分の約３０％が、Ｄ２Ｏに置き換えられた場合、動物は、摂食を拒否し、昏睡状態になる。それらの体重は激減し、それらの代謝速度は、通常よりもはるかに減少し、約３０％から約３５％のＤ２Ｏによる置き換えでは、死に至る。効果は、以前の体重の３０％超が、Ｄ２Ｏにより減少していない限り、可逆性である。研究はまた、Ｄ２Ｏの使用が、癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗癌薬の細胞毒性を増強させることを示している。
【００７８】
三重水素（Ｔ）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される、水素の放射性同位体である。三重水素の蛍光体との混合は、腕時計、コンパス、ライフル照準器、および出口標識に一般的に使用される技術である、連続光源をもたらす。それは、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、Ｏｌｉｐｈａｎｔ、およびＨａｒｔｅｃｋにより１９３４年に発見され、宇宙線がＨ２分子と反応する際、上層大気中で自然に生成される。三重水素は核内に中性子２個を有する水素原子であり、３に近い原子量を有する。三重水素は、環境おいて非常に低濃度で自然に発生して、最も一般的には無色および無臭液体であるＴ２Ｏとして見出される。三重水素は、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の外層に浸透することが不可能な低エネルギーβ粒子を放出する。内部被爆は、この同位体に関連する主要な危険有害性であるが、著しい健康上のリスクを生じさせるには大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、危険なレベルに到達するまでに、より少量の三重水素が摂取されなければならない。
【００７９】
薬物動態（ＰＫ）、薬理作用（ＰＤ）、および毒性プロフィールを改善させるための調合薬の重水素化は、いくつかの分類の薬物でこれまで実証されてきた。例えば、ＤＫＩＥは、恐らくトリフルオロアセチルクロリド等の反応種の生成を制限することにより、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物分類には適用され得ない。例えば、重水素の包含は、活性化第１相酵素（例えばチトクロームＰ４５０３Ａ４）からより高速のオフ速度で酸化中間体さえ与え得る代謝スイッチに達し得る。代謝スイッチの概念は、異種（ｘｅｎｏｇｅｎ）が、第Ｉ相酵素により隔離される場合、化学反応（例えば、酸化）前に、一時的に結合、かつ様々な構造で再結合し得ることを断言する。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素中の比較的大きいサイズの結合ポケット、および多くの代謝反応の寛容な性質により支持される。代謝スイッチは、完全に新しい代謝物に加えて、既知の代謝物の異なる割合を潜在的にもたらし得る。この新しい代謝プロフィールは、より多い、またはより少ない毒性を与え得る。そのような落とし穴は自明ではなく、いかなる薬物分類に対しても、これまでのところ先験的に十分に予測可能ではない。
【００８０】
重水素化シクロヘキサノン誘導体
ケタミンは、置換シクロヘキサンン系ＮＭＤＡ拮抗薬である。ケタミンの炭素−水素結合は、水素同位体の自然発生的な分布、すなわち、１Ｈつまりプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈつまり重水素（約０．０１５６％）、および３Ｈつまり三重水素（１０１８プロチウム原子当たり、約０．５から６７の三重水素原子の範囲で）を含む。重水素の取り込みレベルの増加は、自然発生的なレベルの重水素を有する化合物と比較して、そのようなＮＭＤＡ調節剤の薬物動態、薬理および／または毒性プロフィールに影響を与え得る、検出可能な動力学同位体効果（ＫＩＥ）を生成する。
【００８１】
ヒトにおける主なケタミン代謝物は、Ｎ−メチル基の脱メチル化から、そしてシクロヘキサノン基のヒドロキシル化によって生じる。ケタミンの芳香環Ｃ−Ｈ結合の酸化から生じる代謝物を含む、他の代謝物も存在し得る。得られた上述の代謝物の毒性および薬理学は確実に既知ではないが、Ｃ−Ｈ結合の酸化は毒性の可能性がある反応性代謝物の形成につながり得る。そのような代謝物の生成の制限は、そのような薬物の投与の危険性を減少させ、用量の増加および付随する効能の増加を可能にさえすることができる。様々な重水素化パターンは、ａ）不要な代謝物を減少させるか、または排除するため、ｂ）親薬物の半減期を増加させるため、ｃ）所望の効果を得るために必要とされる投与回数を減少させるため、ｄ）所望の効果を得るために必要とされる投与量を減少させるため、ｅ）形成された場合、活性代謝物の形成を増加させるため、かつ／またはｆ）特定組織内の有害な代謝物の生成を減少させ、および／またはポリファーマシーが意図的であるかないかにかかわらず、ポリファーマシーに対して、より効果的な薬物および／またはより安全な薬物を生成するために使用され得る。重水素化手法は、各種の酸化機構によって代謝を低速化する強い可能性を有する。
【００８２】
一実施形態において、構造式Ｉ：
【化３】
2010525081.tif 000005
（Ｉ）
を有する化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが本明細書で開示され
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、水素および重水素から成る群から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の少なくとも１つは重水素である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの少なくとも１つは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９８％の重水素濃縮を独立して有する。
【００８４】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【００８５】
他の実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、Ｒ３は水素である。また他の実施形態において、Ｒ４は水素である。また他の実施形態において、Ｒ５は水素である。また他の実施形態において、Ｒ６は水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は水素である。また他の実施形態において、Ｒ１１は水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１２は水素である。また他の実施形態において、Ｒ１３は水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１５は水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は水素である。
【００８６】
他の実施形態において、Ｒ１は重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は重水素である。他の実施形態において、Ｒ３は重水素である。また他の実施形態において、Ｒ４は重水素である。また他の実施形態において、Ｒ５は重水素である。また他の実施形態において、Ｒ６は重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ７は重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ８は重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は重水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は重水素である。また他の実施形態において、Ｒ１１は重水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ１２は重水素である。また他の実施形態において、Ｒ１３は重水素である。他の実施形態において、Ｒ１４は重水素である。特定の実施形態において、Ｒ１５は重水素である。他の実施形態において、Ｒ１６は重水素である。
【００８７】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは重水素である。
【００８８】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は重水素である。
【００８９】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは重水素である。
【００９０】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は重水素である。
【００９１】
また他の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは重水素である。
【００９２】
また他の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は重水素である。
【００９３】
また他の実施形態において、Ｒ１２は重水素である。
【００９４】
また他の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の少なくとも１つは重水素である。
【００９５】
また他の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は重水素である。
【００９６】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは重水素であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【００９７】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は重水素であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【００９８】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも１つは重水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【００９９】
また他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は重水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【０１００】
また他の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは重水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【０１０１】
また他の実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は重水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【０１０２】
また他の実施形態において、Ｒ１２は重水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は水素である。
【０１０３】
また他の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の少なくとも１つは重水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素である。
【０１０４】
また他の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は重水素であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は水素である。
【０１０５】
また他の実施形態において、本明細書で開示する化合物は：
【化４】
2010525081.tif 000006
【化５】
2010525081.tif 000007
【化６】
2010525081.tif 000008
【化７】
2010525081.tif 000009
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから成る群から選択される。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｄで表される位置の少なくとも１つは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または、少なくとも約９８％の重水素濃縮を独立して有する。
【０１０７】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【０１０８】
さらなる実施形態において、本明細書で開示される化合物は：
【化８】
2010525081.tif 000010
から成る群から選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｄで表される位置の少なくとも１つは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または、少なくとも約９８％の重水素濃縮を独立して有する。
【０１１０】
さらなる実施形態において、該化合物は、実質的に単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとの混合物、実質的に個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーと約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーとの混合物である。
【０１１１】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（−）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（＋）エナンチオマーとを含む。
【０１１２】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約６０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約４０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約７０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約３０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約８０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約２０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１０重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約９５重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約５重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、化合物の約９９重量％以上の（＋）エナンチオマーと、化合物の約１重量％以下の（−）エナンチオマーとを含む。
【０１１３】
本明細書で開示される化合物である重水素化化合物は、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素の１５Ｎ、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏを含むが、これらに限定されない、他の元素のあまり一般的ではない同位体も含み得る。
【０１１４】
特定の実施形態において、いかなる学説にも束縛されるものではないが、本明細書で開示される化合物におけるＣ−Ｄ結合のすべてが、Ｄ２ＯまたはＤＨＯとして代謝および放出されると仮定して、本明細書で開示される化合物は、患者を最大約０．０００００５％Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％ＤＨＯに曝露し得る。この量は、循環におけるＤ２ＯまたはＤＨＯの自然発生的なバックグラウンド濃度のごくわずかである。特定の実施形態において、動物における毒性を引き起こすことが示されるＤ２Ｏの濃度は、本明細書で開示される重水素濃縮化合物による、曝露した最大限度の濃度よりもはるかに大きい。したがって、特定の実施形態において、本明細書で開示される重水素濃縮化合物は、重水素の使用により、いかなる追加の毒性も引き起こすはずがない。
【０１１５】
一実施形態において、本明細書で開示される重水素化化合物は、実質的に最大耐量を増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ、有効量を減少させ、したがって、非機構関連の毒性を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を減少させる一方で、対応する非同位体濃縮分子の有益な面を維持する。
【０１１６】
同位体水素は、取り込み速度があらかじめ定められた、重水素化試薬を用いる合成技術により、かつ／または取り込み速度が平衡条件により確定され、反応条件に応じて、非常に可変であり得る交換技術により、本明細書で開示される化合物に導入され得る。三重水素または重水素を、既知の同位体含有量を有する三重水素化または重水素化試薬により、直接かつ特異的に挿入する合成技術は、高い三重水素または重水素存在量をもたらし得るが、必要とされる化学的性質により制限され得る。一方で、交換技術は、多くの場合、分子上の多くの位置にわたって分布する同位体により、より低い三重水素または重水素の取り込みをもたらし得る。
【０１１７】
本明細書で開示される化合物は、当業者に既知の方法およびその日常的な修正形態、ならびに／または本明細書の［実施例］の項に記載されるものと類似した以下の手順およびその日常的な修正形態、ならびに／またはＨｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９６，３１，６９−７６、米国特許第３，２５４，１２４号に見出される手順、ならびにそこで引用された参考文献およびその日常的な修正形態によって調製され得る。本明細書で開示される化合物は、以下のスキームおよびその日常的な修正形態のいずれかにおいて示されるように、調製することもできる。
【０１１８】
例えば、本明細書で開示される特定の化合物は、スキーム１に示す通り、調製することができる。
スキーム１
【化９】
2010525081.tif 000011
【０１１９】
グリニャール試薬２（シクロペンチルブロミド１を削り状マグネシウムと反応させて調製）を２−クロロベンゾニトリル３と適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中で、適切な触媒、例えば臭化銅（Ｉ）の存在下で反応させて、ケトン４を得る。次に化合物４を臭素化試薬、例えば臭化銅（ＩＩ）と適切な溶媒、例えば酢酸エチル中で高温にて反応させて、ブロモケトン５を得る。化合物５を水性メチルアミンと反応させてヒドロキシイミン６を得て、次にこれを高温にて適切な溶媒、例えば安息香酸エチル中に再配置して式Ｉのシクロヘキサノン７を得る。
【０１２０】
重水素は、適切な重水素化中間体を使用することにより、スキーム１に示される合成手順に従って、合成的に異なる位置に取り込まれ得る。例えば、重水素をＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの１つ以上の位置に導入するために、対応する重水素置換を有するシクロペンチルブロミドを使用することができる。重水素をＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１のうちの１つ以上の位置に導入するために、対応する重水素置換を有するメチルアミンを使用することができる。重水素をＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうちの１つ以上の位置に導入するために、対応する重水素置換を有する２−クロロベンゾニトリルを使用することができる。これらの重水素化中間体は、市販されているか、あるいは当業者に既知の方法、または本明細書の［実施例］の項に記載されるものと類似した手順、およびその日常的な修正形態に従って調製することができる。
【０１２１】
重水素は、また、プロトン−重水素平衡交換を介して、アミンＮ−Ｈ等の交換可能なプロトンを有する様々な位置に取り込むことができる。重水素をＲ１２に導入するために、当分野で既知のプロトン−重水素交換法によってこのプロトンは選択的にまたは非選択的に重水素で置換され得る。
【０１２２】
本明細書に提供される化合物は、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１１１９−１１９０に記載されるような、１つ以上のキラル中心、キラル軸、および／またはキラル面を含み得ることを理解されたい。そのようなキラル中心、キラル軸、およびキラル面は、（Ｒ）または（Ｓ）構造であり得るか、あるいはその混合物であり得る。
【０１２３】
少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を含む組成物を、特徴付けるための別の方法は、偏光ビームへの組成物の効果による。平面偏光ビームが、キラル化合物の溶液を通過する際、現れる偏光面は、元の面に対して回転する。この現象は、光学活性として知られており、偏光面を回転させる化合物は、光学活性があるといわれる。化合物の１つのエナンチオマーは、偏光ビームを一方向に回転させ、他方のエナンチオマーは、光ビームを反対方向に回転させる。偏光を時計回りに回転させるエナンチオマーは、（＋）エナンチオマーであり、偏光を反時計回りに回転させるエナンチオマーは、（−）エナンチオマーである。本明細書で開示される化合物の０％から１００％の（＋）および／または（−）エナンチオマーを含む組成物が、本明細書に記載される組成物の範囲内に含まれる。
【０１２４】
本明細書で開示される化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の１つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な場合、本明細書で開示される化合物は、単一互変異性体、または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含む本明細書で開示される化合物において、プロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。当然、単一化合物は、２つ以上の異性を示し得るということになる。
【０１２５】
本明細書で開示される化合物は、単一エナンチオマーもしくは単一ジアステレオマー等、エナンチオマー的に純粋であり得るか、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、もしくはジアステレオマー混合物等の、立体異性体混合物であり得る。したがって、その（Ｒ）形態である化合物の投与は、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化される化合物については、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを、当業者は認識する。個々のエナンチオマーの調製／分離のための従来の技術は、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、またはジアステレオマー付加物への誘導体化に続いて分離を使用する、好適な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物の分割を含む。
【０１２６】
本明細書で開示される化合物が、酸性または塩基性部分を含む場合、それは、薬剤として許容される塩としても開示され得る（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９、および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照）。
【０１２７】
薬剤として許容される塩の調製で使用する好適な酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、およびバレリアン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
薬剤として許容される塩の調製で使用する好適な塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム等の無機塩基；ならびにＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および第４級、脂肪族および芳香族アミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に容易に変換可能である、プロドラッグとしても設計され得る。プロドラッグは、場合によっては、親化合物よりも投与が容易であり得るため、有用である場合が多い。例えば、親化合物が経口投与により生物学的に利用不可能なのに対して、プロドラッグは、経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親化合物よりも、医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む、様々な機構により親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  １９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ“Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照。
【０１３０】
医薬組成物
薬剤として許容される媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその混合物中に；１つ以上の薬剤として許容される賦形剤または担体と併用して、活性成分、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとして本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物を本明細書で開示する。
【０１３１】
本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および本明細書で開示される１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、調節放出剤形の医薬組成物を本明細書で開示する。好適な調節放出投与媒体は、親水性または疎水性マトリックス装置、水溶性剥離層コーティング、腸溶性コーティング、浸透性装置、多微粒子装置、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１３２】
本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および腸溶コーティング剤形で使用するための１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、腸溶コーティング剤形の医薬組成物を本明細書でさらに開示する。医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１３３】
本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および発泡剤形で使用するための１つ以上の放出制御賦形剤または担体を含む、発泡剤形の医薬組成物を本明細書でさらに開示する。医薬組成物は、非放出制御賦形剤または担体も含み得る。
【０１３４】
さらに、即時放出成分および少なくとも１つの遅延放出成分を有し、０．１時間から最大２４時間まで時間的に隔てられた、少なくとも２つの連続したパルスの形態で、化合物を断続的に放出することが可能な剤形の、医薬組成物が開示される。医薬組成物は、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに１つ以上の放出制御および非放出制御賦形剤または担体、例えば崩壊性半透膜に好適な賦形剤または担体および膨潤性物質を含む。
【０１３５】
アルカリによって部分的に中和され、カチオン交換能力を有する胃液耐性ポリマー層状材料を含む中間反応性層および胃液耐性外層に封入された、本明細書で開示された化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および１つ以上の薬剤として許容される賦形剤または担体を含む、被験体への経口投与用剤形の医薬組成物も本明細書で開示する。
【０１３６】
経口投与のための遅延放出カプセルとしての腸溶コーティング顆粒の形態の、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約２ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの、１つ以上の本明細書で開示される化合物を含む、医薬組成物を本明細書で開示する。医薬組成物は、セルロース、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、マンニトール、およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む。
【０１３７】
経口投与のための遅延放出カプセルとしての腸溶コーティングペレットの形態の、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約２ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの、１つ以上の本明細書で開示される化合物を含む、医薬組成物を本明細書で開示する。医薬組成物は、モノステアリン酸グリセリル４０〜５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＣ、ポリソルベート８０、球状糖、タルク、およびクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０１３８】
経口投与のための腸溶コーティング遅延放出錠剤として、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約２ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの、１つ以上の本明細書で開示される化合物を含む、医薬組成物を本明細書で開示する。医薬組成物は、カルナウバろう、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、および黄色三酸化二鉄をさらに含む。
【０１３９】
経口投与のための腸溶コーティング遅延放出錠剤として、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約２ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約５００ｍｇの、１つ以上の本明細書で開示される化合物を含む、医薬組成物を本明細書で開示する。医薬組成物は、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸コポリマー、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０１４０】
本明細書で開示される医薬組成物は、単回投与用量形態または複数回投与用量形態で開示され得る。本明細書で使用される単回投与用量形態は、ヒトおよび動物被験体への投与に好適であり、当分野で既知である個々にパッケージングされた物理的に別個の単位を指す。各単回投与用量は、必要な医薬担体または賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるのに十分な所定量の活性成分を含有する。単回投与用量形態の例は、アンプル、注射器、ならびに個々にパッケージングされた錠剤およびカプセル剤を含む。単回投与用量形態は、その分割または倍数単位で投与され得る。複数回投与用量形態は、分離された単回投与用量形態で投与されるように、単一容器にパッケージングされる複数の同一の単回投与用量形態である。複数回投与用量形態の例は、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルを含む。
【０１４１】
本明細書で開示される化合物は、単独で、または１つ以上の他の本明細書で開示される化合物、１つ以上の他の活性成分と併用して投与され得る。本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口、および局所投与用の様々な剤形で配合され得る。医薬組成物はまた、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出を含む調節放出製剤、ならびに胃貯留剤形として配合され得る。これらの投与用量形態は、当業者に既知の従来の方法および技術に従って調製できる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照）。
【０１４２】
本明細書で開示される医薬組成物は、一度、または時間をおいて複数回、投与され得る。正確な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重、および病態により異なり、既知の試験プロトコルを使用して、またはｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏテストまたは診断データからの外挿法により、実験的に確定され得ることが理解される。任意の特定の個人に対しても、具体的な用法用量は、個々の必要性、および製剤の投与を管理または指導する個人の専門的な判断に従い、経時的に調製されるべきであることが、さらに理解される。
【０１４３】
患者の病態が改善しない場合、医師の判断により、化合物の投与は、患者の疾病または病態の症状を改善、または別様に抑制もしくは制限するために、慢性的に、すなわち患者の一生涯を含む、長期間投与され得る。
【０１４４】
患者の状態が、改善する場合、医師の判断により、化合物の投与は、特定期間、継続的または一時的に中断されて与えることができる（すなわち、「休薬期間」）。
【０１４５】
患者の病態の改善が見られるようになれば、維持量が、必要に応じて投与される。その後、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾病、疾患または病態が保持される程度まで減少することができる。しかしながら、患者は、任意の症状の再発によっても、長期的な間欠的治療を必要とし得る。
【０１４６】
Ａ．経口投与
本明細書で開示される医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、または液体剤形で配合され得る。本明細書で使用される、経口投与は、口腔、舌、および舌下投与も含む。好適な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、ピル、トローチ、ドロップ、パステル剤、カシェ剤、ペレット、薬用チューイングガム、粒剤、原末、発泡性または非発泡性散剤または粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、ウエハー剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、およびシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、限定するわけではないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移動抑制剤、甘味剤、および香料添加剤を含む、１つ以上の薬剤として許容される担体または賦形剤を含み得る。
【０１４７】
結合剤またはグラニュレーターは、圧縮後錠剤が確実に原型を保つように、錠剤に粘着性を与える。好適な結合剤またはグラニュレーターは、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、および予備ゼラチン化デンプン（例えば、デンプン１５００）等のデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、および乳糖等の糖類；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッチゴム、イサゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム、カラマツのアラボガラクタン、トラガント末、およびグアーガム等の天然および合成ガム；エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）等の微結晶性セルロース；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。好適な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。結合剤または充填剤は、本明細書で開示される医薬組成物において、約５０重量％から約９９重量％で存在し得る。
【０１４８】
好適な希釈剤は、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉砂糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール等の特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、口腔での咀嚼による崩壊を可能にする特性を、一部の圧縮錠剤に与え得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブルタブレットとして使用され得る。
【０１４９】
好適な崩壊剤は、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース等のセルロース；木からの生成物；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびビーガムＨＶ等のガム；シトラスパルプ；クロスカルメロース等の交差結合セルロース；クロスポビドン等の交差結合ポリマー；交差結合デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウム等の微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；コーンデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、および予備ゼラチン化デンプン等のデンプン；粘土；アライン；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で開示される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変わり、当業者によって容易に識別可能である。本明細書で開示される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％の、または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０１５０】
好適な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリセロールベヘネートおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等のグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油を含む、硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；石松子；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）等のシリカまたはシリカゲル；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で開示される医薬組成物は、約０．１重量％から約５重量％の潤滑剤を含み得る。
【０１５１】
好適な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、およびアスベスト不使用タルクを含む。着色剤は、アルミナ白に懸濁している、認可された、認定された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料および不水溶性ＦＤ＆Ｃ染料のいずれか、および顔料レーキ、ならびにその混合物を含む。顔料レーキは、重金属の水和酸化物への水溶性染料の吸着による化合物であり、不可溶性形態の染料をもたらす。香料添加剤は、果物等の植物から抽出される天然香味料、ならびにペパーミントおよびメチルサリチル酸等の好ましい味覚を生成する化合物の合成混合物を含む。甘味剤は、スクロース、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルタム等の人工甘味料を含む。好適な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミン等の界面活性剤を含む。懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。防腐剤は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸添加、安息香酸ナトリウム、ならびにアルコールを含む。湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。乳剤に使用される非水溶液の例は、鉱油および綿実油を含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素源は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。
【０１５２】
同一の製剤においても、多くの担体および賦形剤がいくつかの機能を果たし得ることを、理解すべきである。
【０１５３】
本明細書で開示される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルドロップ、速溶性錠剤、複数圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコーティング錠剤として配合され得る。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に対して耐性を有するが、腸内で溶解または崩壊し、それによって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされる、圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖コーティングにより包まれている圧縮錠剤であり、好ましくない味または臭いの隠蔽、および酸化からの錠剤の保護に有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄層またはフィルムで被覆される圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同一の一般的特性を与える。複数圧縮錠剤は、層錠、およびプレスコーティングまたはドライコーティング錠剤を含む、２つ以上の圧縮サイクルで製造される圧縮錠剤である。
【０１５４】
錠剤剤形は、粉末、結晶、または粒状形態の活性成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、潤滑剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書で開示される１つ以上の担体または賦形剤と併用して調製され得る。香料添加剤および甘味剤は、チュアブルタブレットおよびドロップの形成において特に有用である。
【０１５５】
本明細書で開示される医薬組成物は、軟または硬カプセル剤として配合することができ、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、乾燥充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られるが、２つの部分から成り、１つが他方の上を滑るように移動し、それによって、活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の、軟性球形シェルであり、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加により可塑化される。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含み得る。好適な防腐剤は、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書に記載されているような防腐剤である。本明細書で開示される液体、半固体、および固体剤形は、カプセル剤に封入され得る。好適な液体および半固体剤形は、プロピレンカーボネート中の溶液および懸濁液、植物油、またはトリグリセリドを含む。このような溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；および第４，４１０，５４５号に記載されているように調製され得る。カプセル剤はまた、活性成分の溶解を調節または持続するために、当業者に既知であるようにコーティングされ得る。
【０１５６】
本明細書で開示される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップを含む、液体および半固体剤形で配合され得る。乳剤は、二相系であり、１つの液体が、別の液体全体に微小球の形態で分散し、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、薬剤として許容される非水性液体もしくは溶媒、乳化剤、および防腐剤を含み得る。懸濁液は、薬剤として許容される懸濁化剤および防腐剤を含み得る。アルコール水溶液は、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセタール（「低」という用語は、１つから６つの炭素原子を有するアルキルを意味する）等の、薬剤として許容されるアセタール、ならびにプロピレングリコールおよびエタノール等の、１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明、甘味、および含水アルコール溶液である。シロップは、糖類、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体剤形に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投薬のために簡便に測定されるように、十分な量の薬剤として許容される液体担体、例えば水で希釈され得る。
【０１５７】
他の有用な液体および半固体剤形は、本明細書で開示される活性成分、および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含む剤形を含むが、これらに限定されず、３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を意味する。これらの剤形は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメート等の１つ以上の抗酸化物質をさらに含み得る。
【０１５８】
また、経口投与用の本明細書で開示される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノ系の形態でも配合され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるように調製され得る。
【０１５９】
本明細書で開示される医薬組成物は、液体剤形に再構成されるために、非発泡性または発泡性粒剤および散剤として配合され得る。非発泡性粒剤および散剤に使用される、薬剤として許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。発泡性粒剤および散剤に使用される、薬剤として許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０１６０】
着色剤および香料添加剤は、上記の剤形のすべてで使用され得る。
【０１６１】
本明細書で開示される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時または調節放出剤形として配合され得る。
【０１６２】
本明細書で開示される医薬組成物は、所望の治療効果を与えない他の活性成分と、またはドロトレコギンαおよびヒドロコルチゾン等の所望の効果を補足する物質と同時に配合され得る。
【０１６３】
Ｂ．非経口投与
本明細書に開示される医薬組成物は、局所的または全身投与のために、注射、注入、または移植により非経口的に投与され得る。本明細書で使用される、非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与を含む。
【０１６４】
本明細書で開示される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノ系、および注射前の液体中の溶液または懸濁液に好適な固体を含む、非経口投与に好適な任意の剤形でも配合され得る。このような剤形は、医薬科学分野の当業者に既知の従来方法に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。
【０１６５】
非経口投与用の医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガス（ただし必ずしもこれらに限定されない）を含む、１つ以上の薬剤として許容される担体および賦形剤を含み得る。
【０１６６】
好適な水性媒体は、水、食塩水、生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖、および乳酸加リンガー注射液を含むが、これらに限定されない。非水性媒体は、植物性固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、ならびにヤシ油およびパーム核油の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むが、これらに限定されない。水混和性媒体は、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。
【０１６７】
好適な抗菌剤または防腐剤は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、ベンザルコニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。好適な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、およびブドウ糖を含むが、これらに限定されない。好適な緩衝剤は、リン酸塩およびクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。好適な抗酸化物質は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化物質である。好適な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むが、これに限定されない。好適な懸濁化剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載される懸濁化剤および分散剤である。好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載される乳化剤を含む。好適な金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤は、ＥＤＴＡを含むが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含むが、これらに限定されない。好適な錯化剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
本明細書で開示される医薬組成物は、単回または複数回投与用に配合され得る。単回投与製剤は、アンプル、バイアル、または注射器にパッケージングされる。複数回投与の非経口製剤は、静菌または静真菌濃度で抗菌剤を含まなければならない。すべての非経口製剤は、当技術分野において既知であり、実践されているように、滅菌でなければならない。
【０１６９】
一実施形態において、医薬組成物は、即使用可能な滅菌溶液として開示される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるように、凍結乾燥散剤および皮下注射用錠剤を含む、滅菌乾燥可溶性生成物として配合される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、即使用可能な滅菌懸濁液として配合される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるように、滅菌乾燥不溶性生成物として配合される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、即使用可能な滅菌乳剤として配合される。
【０１７０】
本明細書で開示される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時または調節放出剤形として配合され得る。
【０１７１】
医薬組成物は、埋め込みデポ剤としての投与用に、懸濁液、固体、半固体、または揺変性液体として配合され得る。一実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、固体内部マトリックスに分散され、それは、体液中で不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分が拡散することを可能にする高分子の外膜により包まれている。
【０１７２】
好適な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、交差結合ポリビニルアルコール、および交差結合された、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。
【０１７３】
好適な高分子の外膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンでの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０１７４】
Ｃ．局所投与
本明細書で開示される医薬組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所的に投与され得る。本明細書で使用される、局所投与は、経皮（皮内）、結膜、角膜内、眼内、経眼、経耳、経皮、経鼻、膣内、経尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
【０１７５】
本明細書で開示される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡沫、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチを含む、局所的または全身的な効果のための局所投与に好適ないかなる剤形でも配合され得る。本明細書で開示される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノ系、およびそれらの混合物も含み得る。
【０１７６】
本明細書で開示される局所製剤での使用に好適な、薬剤として許容される担体および賦形剤は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化物質、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、および不活性ガスを含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
また、医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、ならびにＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）等の極微針もしくは無針注射により、局所的に投与され得る。
【０１７８】
本明細書で開示される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で配合され得る。好適な軟膏媒体は、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリン等を含む油性または炭化水素媒体；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および脱水ラノリン等の乳化可能もしくは吸収媒体；親水性軟膏等の水除去性媒体；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む、水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む、乳剤媒体、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかを含む（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照）。これらの媒体は、皮膚軟化剤であるが、概して、抗酸化物質および防腐剤の添加を必要とする。
【０１７９】
好適なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリーム媒体は、水洗性であり得、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、「内」相とも呼ばれ、概してワセリン、およびセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪アルコールから成る。水相は、必ずしもそうではないが通常、体積で油相を上回り、概して保湿剤を含む。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン、陰イオン、陽イオン、または両性界面活性剤であり得る。
【０１８０】
ゲルは、半固体、懸濁系である。単相ゲルは、液体担体全体に実質的に均一に分布した有機高分子を含む。好適なゲル化剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）等の交差結合されたアクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンゴム等のガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンを含む。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリン等の分散剤が添加され得るか、またはゲル化剤が、粉砕、機械的混合、および／または撹拌により分散され得る。
【０１８１】
本明細書で開示される医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、散剤、包帯剤、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡沫、スプレー、または浣腸の形態で、経直腸的、尿道的、膣内的、または膣周囲的に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に記載された従来プロセスを使用して製造され得る。
【０１８２】
肛門、尿道、膣座剤は、身体開口部へ挿入するための固形物であり、通常の温度で固体であるが、開口部内で活性成分を放出するために、体温で融解または軟化する。直腸および膣座剤で用いられる薬剤として許容される担体は、本明細書で開示される医薬組成物と配合される際、体温に近い融点を生成する硬化剤等の基剤または媒体、ならびに亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載される抗酸化物質を含む。好適な媒体は、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白および黄ろう、および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸等のヒドロゲル、グリセリンゼラチンを含むが、これらに限定されない。様々な媒体の組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐剤は、圧縮方法または成形により調製され得る。直腸および膣坐剤の典型的な重量は、約２ｇから約３ｇである。
【０１８３】
本明細書で開示される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液用散剤、ゲル、眼内挿入、および移植の形態で、眼科的に投与され得る。
【０１８４】
本明細書で開示される医薬組成物は、鼻腔内に、または気道への吸入により投与され得る。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧状ミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー等のアトマイザー、または単独の、もしくは１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な噴射剤と併用したネブライザーを使用した送達のために、エアロゾルまたは溶液の形態で配合され得る。医薬組成物は、単独の、または乳糖もしくはリン脂質等の不活性担体と併用した吹送用乾燥散剤、および点鼻薬としても配合され得る。鼻腔内使用のために、散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
【０１８５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーでの使用のための溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、または本明細書で開示される活性成分の放出を分散、可溶化、または持続させるための好適な代替薬剤、溶媒としての噴射剤、ならびに／またはトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、もしくはオリゴ乳酸等の界面活性剤を含むように配合され得る。
【０１８６】
本明細書で開示される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下等の、吸入による送達に好適なサイズまで微粉化され得る。そのような粒径の粒子は、当業者に既知であるスパイラルジェットミリング、フルイドベッドジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥等の粉砕方法を使用して調製され得る。
【０１８７】
インヘイラーまたは吸入器の使用のためのカプセル剤、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書で開示される医薬組成物の混合粉体、乳糖またはデンプン等の好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤を含むように配合され得る。乳糖は、無水であり得るか、または一水和物の形態であり得る。他の好適な賦形剤または担体は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。吸入／鼻腔内投与のための本明細書で開示される医薬組成物は、メントールおよびレボメントール等の好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料をさらに含み得る。
【０１８８】
局所投与用の本明細書で開示される医薬組成物は、遅延、徐放、パルス、制御、標的、およびプログラム放出を含む、即時または調節放出になるように配合され得る。
【０１８９】
Ｄ．調節放出
本明細書で開示される医薬組成物は、調節放出剤形として配合され得る。本明細書で使用される、「調節放出」という用語は、活性成分の放出速度または位置が、同一経路で投与される場合、即時剤形とは異なる剤形を指す。調節放出剤形は、遅延、持続、持効性、徐放、パルス、制御、加速および迅速、標的、プログラム放出、ならびに胃貯留剤形を含む。調節放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびそれらの組み合わせ（ただし必ずしもこれらに限定されない）を含む、当業者に既知である様々な調節放出装置および方法を使用して調製され得る。活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒径およびポリモルフォリズムを変化させることにより調節され得る。
【０１９０】
調節放出の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号および第６，６９９，５００号に記載されたものを含むが、これに限定されない。
【０１９１】
１．マトリックス制御放出装置
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、当業者に既知であるマトリックス制御放出装置を使用して加工され得る（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照）。
【０１９２】
一実施形態において、調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、合成ポリマーを含む水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマー、ならびに多糖類およびタンパク質等の自然発生的なポリマーおよび誘導体である、浸食性マトリックス装置を使用して配合される。
【０１９３】
浸食性マトリックスの形成に有用な材料は、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーゴム、キサンタンゴム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリン等のデンプン；ペクチン等の親水性コロイド；レシチン等のフォスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；およびエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース誘導体，；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸塩）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにブチルメタクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩、エチルメタクリル酸塩、エチルアクリル酸塩、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩、および（トリメチルアミノエチル）塩化メタクリル酸塩のホモポリマーおよびコポリマー等の、他のアクリル酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、非浸食性マトリックス装置を用いて配合され得る。活性成分は、不活性マトリックス内で溶解または分散され、投与されると、主に不活性マトリックスを通じた拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に好適な材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンを有する塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート塩、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー等の不溶性プラスチック、ならびにエチルセルロース、セルロースアセテート、クロスポビドン、および交差結合部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー；ならびにカルナバワックス、微結晶ワックス、およびトリグリセリド等の脂肪化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
マトリックス制御放出システムにおいて、所望の放出速度は、例えば、用いられるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマーおよび／または活性成分の粒径、ポリマーに対する活性成分の比、および組成物中の他の賦形剤または担体を介して、制御され得る。
【０１９６】
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、直接圧縮法、圧縮法が後続する乾式または湿式造粒法、圧縮法が後続する溶融造粒法を含む、当業者に既知の方法により調製され得る。
【０１９７】
２．浸透圧制御放出装置
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含む、浸透圧制御放出装置を使用して加工され得る。一般に、このような装置は少なくとも２つの構成要素：（ａ）活性成分を含有するコアおよび（ｂ）コアをカプセル化する少なくとも１つの送達ポートを備えた半透膜を有する。半透膜は、送達ポートを通じた押し出しにより薬物放出をもたらすために、使用中の水性環境からのコアへの水侵入を制御する。
【０１９８】
活性成分に加えて、浸透圧装置のコアは、使用環境から装置のコアへの水の輸送のための駆動力を生成する、浸透圧薬剤を任意に含む。浸透圧薬剤の１分類である、水膨潤性親水性ポリマーは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれるが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウム等の多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、交差結合されたＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニル等の疎水性モノマーを有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１９９】
もう一方の部類の浸透圧薬剤は、オスモゲンであり、周囲のコーティングのバリア全体の浸透圧勾配に影響を与えるように、水を吸収され得る。好適なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウム等の無機塩；ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール等の糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸等の有機酸；尿素；ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２００】
活性成分が剤形から初期に送達される速度に影響を与えるように、異なる溶解速度の浸透圧薬剤を用いることができる。所望の治療効果を迅速に生むために、初めの数時間のより速い送達、かつ長時間にわたって所望のレベルの治療または予防効果を維持するために、残量の段階的および継続的放出を提供するために、例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）等の非晶質糖類を使用することができる。この場合、活性成分は、代謝および排出される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
【０２０１】
コアは、剤形の性能を強化するために、または安定性および処理を促進するために、本明細書に記載されているような、多種多様な他の賦形剤および担体も含み得る。
【０２０２】
半透膜の形成に有用な材料は、生理的に適切なｐＨで透水性および不水溶性であるか、あるいは架橋結合等の化学的変化により不水溶性にされやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース誘導体を含む。コーティングの形成に有用な、好適なポリマーの例は、可塑化、非可塑化、および強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸塩、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡコハク酸塩、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸塩、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡメチルスルホン酸、ＣＡブチルスルホン酸、ＣＡｐ−トルエンスルホン酸、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニル酢酸塩、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ−（メタクリル）酸およびエステル、およびコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスを含む。
【０２０３】
半透膜は疎水性微孔性膜でもあり得て、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されているように、微孔は気体によって実質的に充填され、水性媒体によっては濡れないが、水蒸気に対して浸透性である。このような疎水性であるが水蒸気浸透性の膜は通常、疎水性ポリマー、例えばポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ピリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスから成る。
【０２０４】
半透膜上の送達ポートは、機械またはレーザー穿孔によりコーティング後に形成され得る。送達ポートはまた、水溶性材料の栓の浸食により、またはコア中のくぼみを覆う膜のより薄い部分の破裂により、原位置で形成され得る。さらに、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示される種類の非対称膜コーティングの場合のように、コーティングプロセス中に形成され得る。
【０２０５】
放出される活性成分の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび孔隙率、コアの組成、ならびに送達ポートの数、サイズ、および位置を介して、実質的に調節され得る。
【０２０６】
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物は、製剤の性能または処理を促進するために、本明細書に記載されるような、追加の従来の賦形剤または担体をさらに含み得る。
【０２０７】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に既知である従来の方法および技術に従い、調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）；Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１−２１；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０００，２６，６９５−７０８；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００２，７９，７−２７を参照）。
【０２０８】
特定の実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として配合され、活性成分および他の薬剤として許容される賦形剤または担体を含むコアをコーティングする、非対称浸透圧膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号および国際特許ＷＯ２００２／１７９１８号を参照ＡＭＴ制御放出剤形は、直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法、およびディップコーティング法を含む、当業者に既知である従来の方法および技術に従い、調製され得る。
【０２０９】
特定の実施形態において、本明細書で開示される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として配合され、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬剤として許容される賦形剤または担体を含むコアをコーティングする、浸透圧膜を含む。
３．多粒子制御放出装置
【０２１０】
調節放出剤形の本明細書で開示される医薬組成物は、多粒子制御放出装置により加工することができ、直径が約１０μｍから約３ｍｍ、約５０μｍから約２．５ｍｍ、または約１００μｍから約１ｍｍの範囲の、非常に多くの粒子、散剤、またはペレットを含む。そのような多微粒子は、湿式および乾式造粒、押し出し／球形化、ローラ圧縮、溶融凝固を含む、当業者に既知のプロセスにより、およびスプレーコーティングシードコアにより作製され得る。例えばＭｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照。
【０２１１】
本明細書で開示される他の賦形剤または担体は、多微粒子の処理および形成に役立つように、医薬組成物と混合され得る。得られた粒子は、それ自体多粒子装置を構成し得るか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマー等の様々なフィルム形成材料によりコーティングされ得る。多微粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに処理され得る。
【０２１２】
４．標的送達
また、本明細書で開示される医薬組成物は、リポソーム、再密封赤血球、および抗体による送達系を含む、治療される被験体の特定組織、受容器官、または体の他の部位を標的とするように配合され得る。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号、および第５，７０９，８７４号が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
使用方法
ＮＭＤＡ受容体媒介疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、そのような疾患を有する、または有すると疑われる被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を開示する。
【０２１４】
ＮＭＤＡ受容体媒介疾患は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、または神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体によって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２１５】
また、ＮＭＤＡ受容体媒介疾患に関連する疾患を有する、または有すると疑われる被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップにより、そのような疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するための方法も開示する。
【０２１６】
さらに、ＮＭＤＡ受容体の調節に応じて、疾患の１つ以上の症状を治療、予防、または改善するための方法であって、そのような疾患を有する、または有すると疑われる被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を開示する。
【０２１７】
さらに、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する方法であって、少なくとも１つの本明細書で開示される化合物、またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、該酵素を接触させるステップを含む、方法を本明細書で開示する。一実施形態において、ＮＭＤＡ受容体は細胞によって発現される。
【０２１８】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患も含むが、これに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾患の治療の間に、化合物またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動の減少に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２１９】
特定の実施形態において、本明細書で開示する化合物、またはその代謝物の血漿中濃度の個人間変動は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超減少する。
【０２２０】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、用量単位当たりの化合物の平均血漿中濃度の増加または化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿中濃度の減少に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２２１】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超増加する。
【０２２２】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物の代謝物の平均血漿中濃度は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超減少する。
【０２２３】
本明細書で開示される化合物、またはその代謝物の血漿濃度は、Ｌｉら（Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０）によって記載された方法を使用して測定される。
【０２２４】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾患の治療の間に、被験体において少なくとも１つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少、および／またはそれによる代謝の減少に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２２５】
哺乳動物被験体におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１を含むが、これらに限定されない。
【０２２６】
哺乳動物被験体におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例は、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢを含むが、これらに限定されない。
【０２２７】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物による、チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、約５０％超である。
【０２２８】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法によって測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒら（Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７）の方法によって測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，３１，１８７−１９２）の方法によって測定される。
【０２２９】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疾患の治療の間に、被験体において少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる代謝の減少に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２３０】
哺乳動物被験体における多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームの例は、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６を含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
特定の実施形態において、少なくとも１つの多様に発現されたチトクロームＰ４５０アイソフォームによる、化合物の代謝の減少は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％超、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超である。
【０２３２】
チトクロームＰ４５０アイソフォームの代謝活性は、実施例５に記載された方法によって測定される。モノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、実施例６および７に記載された方法によって測定される。
【０２３３】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、少なくとも１つの統計的に有意な疾患制御および／または疾患根絶エンドポイントの改善に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２３４】
疾患制御および／または疾患根絶エンドポイントの改善の例は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疼痛指数の統計的に有意な改善、酸素による虚血組織の灌流、虚血の予防、心理療法を促進するのに十分なエンセオジェン効果、コンプライアンス不良外傷被害者の内科療法を可能にするのに十分なカタレプシー効果、虚血事象中の神経保護、および／または肝毒性の減少を含むが、これに限定されない。
【０２３５】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、臨床効果の改善に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。臨床効果の改善の例は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、疼痛指数の統計的に有意な改善、酸素による虚血組織の灌流、虚血の予防、心理療法を促進するのに十分なエンセオジェン効果、コンプライアンス不良外傷被害者の内科療法を可能にするのに十分なカタレプシー効果、虚血事象中の神経保護、および／または肝毒性の減少を含むが、これに限定されない。
【０２３６】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、主要な臨床的有益性としての異常な栄養または肝臓パラメータの再発の防止、または低下もしくは出現の遅延に影響を及ぼすために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２３７】
侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、もしくは神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない疾患を有する、または有すると疑われる被験体を治療する方法、またはこのような疾患を、該疾患に罹りやすい被験体において予防する方法であって、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、いずれの診断用肝胆機能エンドポイントの悪化も減少または排除しながら、これに限定されるわけではないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、または神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体によって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患の治療を可能にするために、被験体に、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、方法を本明細書で開示する。
【０２３８】
診断用肝胆機能エンドポイントの例は、アラニンアミノ基転移酵素（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比，血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニア濃度、ビリルビン、γ−グルタミントランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５´−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質を含むが、これらに限定されない。肝胆エンドポイントは、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９に記載された、表示正常レベルと比較される。これらのアッセイは、標準プロトコルに従って公認研究所で実施される。
【０２３９】
治療される疾病および被験体の病態に応じて、本明細書で開示される化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、膣内、肛門、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与ルートにより投与することができ、単独で、または各投与ルートに適切な、薬剤として許容される担体、アジュバント、および媒体と併せて好適な投与単位で配合することができる。
【０２４０】
用量は、１日に適切な間隔で投与される、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のサブ用量の形態であり得る。用量またはサブ用量は、用量単位当たり、約０．１ミリグラムから１０００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラム、または約０．５ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含む、用量単位の形態で投与することができ、患者の病態により必要とされる場合は、用量は、代替手段として、持続注入として投与することができる。
【０２４１】
特定の実施形態においては、適切な用量レベルは、１日当たりの患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、単回または複数回用量で投与される。好適な用量レベルは、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は、約０．０１から約０．１、約０．１から約１．０、約１．０から約１０、または約１０から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【０２４２】
併用療法
本明細書で開示された化合物はまた、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、虚血性疼痛、脳卒中、敗血症、炎症、オピオイド耐性、アルツハイマー病、火傷、麻酔剤、鎮痛剤、エンセオジェン、カタレプシー治療剤、または神経保護剤を投与することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患、および／またはＮＭＤＡ受容体を調節することによって軽減、緩和、もしくは受益し得る任意の疾患を含むが、これらに限定されない、本明細書で開示された化合物が有用である疾患の１つ以上の症状の治療、予防、または改善に有用な他の薬剤と併用され得るか、または併用使用され得る。あるいは、一例に過ぎないが、本明細書に記載する化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与により強化され得る（すなわち、アジュバント自体では、最小限の治療的有用性しか有し得ないが、他の治療薬と併用し、全体としての患者への治療的有用性が強化され得る）。
【０２４３】
そのような他の薬剤、アジュバント、または薬物は、それらのために一般的に使用されるルートおよび量で、本明細書で開示される化合物と同時に、または連続して投与され得る。本明細書で開示される化合物が、１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書で開示される化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物を使用することはできるが、必要ではない。したがって、本明細書で開示される医薬組成物は、本明細書で開示される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分または治療薬も含有するものを含む。
【０２４４】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、アマンタジン、イボガイン、メマンチン、亜酸化窒素、およびデキストロメトルファンを含むが、これらに限定されない当分野で既知のＮＭＤＡ受容体の１つ以上の調節剤と併用され得る。
【０２４５】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、モルヒネ、コデイン、テバイン、ジアセチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、ニコモルフィン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メタドン、ロペラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、ナロキソン、ナルトレキソン、およびトラマドールを含むが、これらに限定されない、当分野で既知の１つ以上の天然、半合成、または完全合成オピオイドと併用され得る。
【０２４６】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、ジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルラン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、フェンタニル、アフェンタニル、スフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、亜酸化窒素、エスケタミン、メタブテタミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、コカイン、塩化エチル、ジクロニン、フェノールおよびカプサイシンを含むが、これらに限定されない、当分野で既知の１つ以上の局所または全身麻酔薬と併用され得る。
【０２４７】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、アルクロニウム、ジメチルツボクラリン、ツボクラリン、スキサメトニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウムクロリド、臭化ファザジニウム、ガラミン、ヘキサフルオロニウム、塩化ミバクリウム、パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ロクロニウム、ベクロニウム、およびボツリヌス毒素を含むが、これらに限定されない、当分野で既知の１つ以上の末梢作用筋弛緩剤と併用され得る。
【０２４８】
特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドを含むが、これらに限定されない、当分野で既知の１つ以上のベンゾジアゼピン（「弱トランキライザ」）と併用され得る。
【０２４９】
また、本明細書で開示される化合物は、ホスホラミドン等のエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；イフェトロバン等のトロンボキサン受容体拮抗薬；カリウムチャネル開口薬；ヒルジン等のトロンビン阻害剤；ＰＤＧＦ活性の調節剤等の成長因子阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えばアブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬（例えばクロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）、およびアスピリン等の抗血小板剤；ワルファリン等の抗凝血剤；エノキサパリン等の低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラトおよびゲモパトリラト等のバソペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）、およびＺＤ−４５２２（別名ロスバスタチン、アタバスタチンまたはビサスタチン）等のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート系薬剤；クエストラン等の胆汁酸抑制剤；ナイアシン；ＡＣＡＴ阻害剤等の抗アテローム硬化症薬；ＭＴＰ阻害剤；ベシル酸アムロジピン等のカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化薬；α−アドレナリン作動薬；カルベジロールおよびメトプロロール等のβ−アドレナリン作動薬；抗不整脈剤；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセニルド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｌｄｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトン等の利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニゾールを結合したプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）等の血栓溶解剤；ビグアナイド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素（例えばグリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲγ作用薬等の抗糖尿病剤；スピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬；成長ホルモン分泌促進因子；ａＰ２阻害剤；ＰＤＥＩＩＩ阻害剤（例えばシロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル等の抗増殖剤；化学療法剤；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞毒性薬（例えばナイトロ��ェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアジン等のアルキル化剤）；葉酸拮抗薬、プリン類似体、およびピリジン類似体等の代謝拮抗薬；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン等の抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；ファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤；グルココルチコイド（例えばコルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン剤、プロゲスチン、および黄体ホルモン放出ホルモン拮抗薬、および酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；エクチナサイジン等の微小管破壊剤；パクリタキセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ等の微小管安定剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン等の植物由来生成物；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤；ならびにシクロスポリン；プレドニゾンおよびデキサメタゾン等のステロイド薬；アザチオプリンおよびシクロホスファミド等の細胞毒性薬；テニダップ等のＴＮＦα阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）等の抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；ならびにヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン等の白金配位複合体等の種々の薬剤を含む、他の分類の化合物と併用して投与することもできるが、これらに限定されない。
【０２５０】
キット／製造品
本明細書で開示される治療用途で用いるために、キットおよび製造品もまた、本明細書に記載される。そのようなキットは、バイアル、管等の１つ以上の容器を受容するように区分化されるキャリア、パッケージ、または容器を備えることができ、容器のそれぞれは、本明細書に記載される方法で使用される、個々の要素のうちの１つを備える。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成することができる。
【０２５１】
例えば、容器は、任意に本明細書に開示されるような別の薬剤と併用して、または１つの組成物において、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含み得る。容器は、滅菌アクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。そのようなキットは、本明細書に記載される方法でのその使用に関する、識別記述もしくはラベル、または説明書を有する化合物を任意に含む。
【０２５２】
キットは、通常１つ以上の追加の容器を備え、それぞれは、本明細書に記載される化合物の使用に対する、商業的および使用者の観点から望ましい、１つ以上の様々な材料を含む（任意に高濃度での試薬、および／または装置等）。そのような材料の非限定例は、緩衝剤、希釈剤、濾過器、針、注射器；内容および／または使用説明を記載するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／または管ラベル、および使用説明書を有する添付文書を含むが、これらに限定されない。一般的には、説明書一式も含まれる。
【０２５３】
ラベルは、容器上にあり得るか、または容器に付随し得る。ラベルを形成する文字、数字、または他の記号が、容器自体に添付、成形、またはエッチングされる場合、ラベルは、容器上にあり得て、例えば添付文書等、容器も保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、ラベルは容器に付随し得る。ラベルは、内容物が、特定治療用途に使用できることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載される方法等で、内容物の用法も示し得る。これらの他の治療薬は、例えば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される、または当業者により別様に決定される量で、使用することができる。
【実施例１】
【０２５４】
本発明は、以下の実施例によってさらに図解する。
実施例１
ｄ１２−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノン（ｄ１２−ケタミン）
【化１０】
2010525081.tif 000012
ステップ１
【化１１】
2010525081.tif 000013
【０２５５】
ｄ９−（２−シクロフェニル）−シクロペンチル−メタノン：ステップ１の手順は米国特許第３，２５４，１２４号に記載されているように実施する。ｄ９−シクロペンチルブロミド（約１２０ｇ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ  ６３１０３より市販）および削り状マグネシウム（約１９．４ｇ）を使用して対応するグリニャール試薬を生成して、これを次に２−クロロベンゾニトリルと３日間反応させ、重水中でｄ１−塩酸を使用して加水分解して、表題生成物を得る。
ステップ２
【化１２】
2010525081.tif 000014
【０２５６】
ｄ８−（１−ブロモシクロペンチル）−（２−クロロフェニル）−メタノン：ステップ２の手順は米国特許第３，２５４，１２４号に記載されているように実施する。ｄ９−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル−メタノン（約２１ｇ）を四塩化炭素（約８０ｍＬ）中で臭素（約１０ｇ）によって処理する。表題生成物を標準抽出ワークアップによって単離して、これ以上精製せずに次のステップでただちに使用した。
ステップ３
【化１３】
2010525081.tif 000015
【０２５７】
ｄ１１−１−［（２−シクロフェニル）−メチルイミノ−メチル］−シクロペンタノール：ステップ３の手順は米国特許第３，２５４，１２４号に記載されているように実施する。ｄ８−（１−ブロモシクロペンチル）−（２−クロロフェニル）−メタノン（約３０ｇ）を液体ｄ５−メチルアミン（約５０ｍＬ；ｄ５−メチルアミン気体はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ  ６３１０３より市販）によって処理する。約１時間後、過剰なｄ５−メチルアミンを真空中で除去して、得られた残渣をペンタンに溶解させる。溶媒を真空中で除去して表題生成物を得る。
ステップ４
【化１４】
2010525081.tif 000016
【０２５８】
ｄ１１−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノン（ｄ１１−ケタミン）：ステップ４の手順は米国特許第３，２５４，１２４号に記載されているように実施する。ｄ１１−１−［（２−クロロフェニル）−メチルイミノ−メチル］−シクロペンタノール（２ｇ）をデカリン（１５ｍＬ）に溶解させて、還流下で約２．５時間加熱する。溶媒を真空中で除去して、得られた粗残渣を希塩酸中へ抽出する。溶液を脱色木炭によって処理して、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７超に調整して、表題生成物を得る。
ステップ５
【化１５】
2010525081.tif 000017
【０２５９】
ｄ１２−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノン（ｄ１２−ケタミン）：ステップ５の手順をＨｏｐｆｇａｒｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｓｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１９９６，３１，６９−７６．のように実施する。周囲温度にて、ｄ１１−ケタミンを重水およびジオキサンの１：１混合物中に取り、１Ｈ−ＮＭＲによって監視されるような交換可能なアミドプロトンの消失まで、反応を周囲温度にて維持する。
【実施例２】
【０２６０】
実施例２
ｄ３−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノンヒドロクロリド
【化１６】
2010525081.tif 000018
ステップ１
【化１７】
2010525081.tif 000019
（１−ブロモシクロペンチル）−（２−クロロフェニル）−メタノン：（２−クロロフェニル）シクロペンチル−メタノン（１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中で臭化銅（ＩＩ）（２．７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を８０℃で２．５時間加熱した。混合物を濾過して、濾液を蒸発させ、粗残渣をヘキサンで洗浄して表題生成物（１．２５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（ＭＨ）＋．ステップ２
【化１８】
2010525081.tif 000020
【０２６１】
ｄ３−１−［（２−クロロフェニル）−メチルイミノ−メチル］−シクロペンタノールヒドロクロリド：約−３０℃にて、（１−ブロモシクロペンチル）−（２−クロロフェニル）−メタノン（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を液体メチルアミン（約２ｍＬ）で処理した。約１時間後、過剰なメチルアミンを蒸発させて、生じた残渣をヘキサンに溶解させて、再蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸気体をポンプで注入した。生じた沈殿を濾過によって収集して、表題生成物（７００ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７−１．７４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（ＭＨ）＋．
ステップ３
【化１９】
2010525081.tif 000021
【０２６２】
ｄ３−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノンヒドロクロリド：ｄ３−１−［（２−クロロフェニル）メチルイミノ−メチル］シクロペンタノールヒドロクロリド（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を安息香酸エチル（５ｍＬ）に溶解させて、約１７０℃にて約３０分間加熱した。次にヘキサンを添加して、粗生成物を濾過によって収集した。メタノール−エーテルからの再結晶により表題生成物（２００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５７−１０．５３（ｍ，１Ｈ），９．４９−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：９８％（純度）．
【実施例３】
【０２６３】
実施例３
ｄ１１−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノンヒドロクロリド
【化２０】
2010525081.tif 000022
ステップ１
【化２１】
2010525081.tif 000023
ｄ８−（２−クロロフェニル）−シクロペンチル−メタノン：ｄ９−シクロペンチルブロミド（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および削り状マグネシウム（１．８５ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を使用して対応するグリニャール試薬を生成して、次にこれを  ２−クロロベンゾニトリル（１．８５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）と混合した。混合物を還流下で約１６時間加熱して、次に周囲温度にて６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を使用して約２時間加水分解した。標準抽出ワークアップの後、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル＝７０／１、ｖ／ｖ、溶離）によって精製して、表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．２６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ＝２１７（ＭＨ）＋．
ステップ２
【化２２】
2010525081.tif 000024
【０２６４】
ｄ８−（１−ブロモシクロペンチル）−（２−クロロフェニル）−メタノン：ｄ８−（２−クロロフェニル）シクロペンチル−メタノン（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）中で臭化銅（ＩＩ）（１．２２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を８０℃で２．５時間加熱した。混合物を濾過して、濾液を蒸発させ、粗残渣をヘキサンで洗浄して表題生成物（４５０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．４４−７．２６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（ＭＨ）＋．
ステップ３
【化２３】
2010525081.tif 000025
【０２６５】
ｄ１１−１−［（２−クロロフェニル）−メチルイミノ−メチル］−シクロペンタノールヒドロクロリド：約−３０℃にて、ｄ１１−（１−ブロモシクロペンチル）−（２−クロロフェニル）−メタノン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を液体ｄ３−メチルアミン（約２ｍＬ）で処理した。約１時間後、過剰なメチルアミンを蒸発させて、生じた残渣をヘキサンに溶解させて、再蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解させて、塩酸気体をポンプで注入した。生じた沈殿を濾過によって収集して、表題生成物（１５０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６−７．５４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（ＭＨ）＋．
ステップ４
【化２４】
2010525081.tif 000026
【０２６６】
ｄ１１−２−（２−クロロフェニル）−２−メチルアミノ−シクロヘキサノンヒドロクロリド：ｄ１１−１−［（２−クロロフェニル）−メチルイミノ−メチル］シクロペンタノールヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を安息香酸エチル（５ｍＬ）に溶解させて、約１７０℃にて約３０分間加熱した。次にヘキサンを添加して、粗生成物を濾過によって収集した。メタノール−エーテルからの再結晶により表題生成物（３０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：  ９０％（純度）．
【０２６７】
以下の化合物は上述の方法を使用して一般に生成され得る。これらの化合物は生成されたときに、上の実施例で生成された化合物と同様の活性を有するであろうことが予想される。
【化２５】
2010525081.tif 000027
【化２６】
2010525081.tif 000028
【化２７】
2010525081.tif 000029
【化２８】
2010525081.tif 000030
またはその薬剤として許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０２６８】
実施例１から３の化合物およびそれらの類似体の、それらの非同位体濃縮類似体と比較した、代謝特性の変化は、以下の分析を使用して示すことができる。まだ作製および／または試験されていない上述に列挙された他の化合物は、１つ以上のこれらの分析によって示されるように、変化した代謝特性も有すると予測される。
【実施例４】
【０２６９】
実施例４
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝臓ミクロソーム安定性アッセイ
２％重炭酸ナトリウム溶液中のＮＡＤＰＨ−生成系（２．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭグルコース６−リン酸塩、１ｍＬ当たり６単位のグルコース６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、および３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を使用して、１ｍＬ当たり１ｍｇの肝ミクロゾームタンパク質で、肝ミクロゾーム安定性分析を行う。試験化合物を２０％アセトニトリル−水に溶解させて、アッセイ混合物（最終アッセイ濃度１μＭ）に添加した。分析試料中のアセトニトリルの最終濃度は、＜１％でなければならない。サンプルは約３７℃にてインキュベートした。分割量（５０μＬ）を０、１５、３０、４５、および６０分の時点で採取して、氷冷アセトニトリル（２００μＬ）を添加して反応を停止させた。サンプルを１２，０００ＲＰＭで約１０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。次に上清を微小遠心管に移して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分解半減期分析用に貯蔵した。そのため本アッセイで試験された本発明による本明細書で開示された化合物が、非同位体濃縮薬と比較して、分解半減期の１０％以上の延長を示したことが見出されている。例えば実施例２および実施例３の分解半減期は、非同位体濃縮ケタミンと比較して、１０〜１６６％延長された。
【実施例５】
【０２７０】
実施例５
ヒトチトクロームＰ４５０酵素を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝
チトクロームＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現システム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して、対応するヒトｃＤＮＡから発現される。リン酸カリウム１００ｍｍｏｌ（ｐＨ７．４）中にタンパク質０．８ミリグラム／ｍＬ、ＮＡＤＰ＋  １．３ｍｍｏｌ、グルコース−６−ホスフェート３．３ｍｍｏｌ、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ０．４Ｕ／ｍＬ、塩化マグネシウム３．３ｍｍｏｌ、および本明細書で開示された化合物、対応する同位体濃縮化合物または標準もしくは対照０．２ｍｍｏｌを含有する反応混合物０．２５ｍＬを３７℃にて２０分間インキュベートした。インキュベーション後、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、２０％トリクロロ酢酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸、７０％過塩素酸、９４％アセトニトリル／６％氷酢酸）の添加によって反応を停止させ、３分間遠心分離する（１０，０００ｇ）。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【表１】
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【実施例６】
【０２７１】
実施例６
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化ターンオーバー
手順はＷｅｙｌｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２６０，１３１９９−１３２０７に記載されているように実施する。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリンの形成によるキヌラミンの酸化時の３１４ｎｍにおける吸収の上昇を監視することによって、分光光度法によって測定する。３０℃で、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼ分析緩衝液）と１ｍＭキヌラミンと所望の量の酵素を含有する全容積１ｍＬの、ｐＨ７．２の５０ｍＭ  ＮａＰｉ緩衝液中で測定を実施する。
【実施例７】
【０２７２】
実施例７
モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化ターンオーバー
手順は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，５７，１８７−１９２に記載されているように実施する。
【実施例８】
【０２７３】
実施例８
ラットＮＭＤＡ受容体への［３Ｈ］ＴＣＰ結合の阻害
手順は、Ｇｏｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８５，１９０（２），３３３−３３６に記載されているように実施する。
【実施例９】
【０２７４】
実施例９
低酸素誘起神経変性およびＮＭＤＡ−拮抗薬神経保護のためのラットモデル
手順は、Ｒｅｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ２０００，５７（６），５７２−５７８に記載されているように実施する。
＊      ＊      ＊      ＊      ＊
【０２７５】
上記に記載した実施例は、請求する実施形態の作製方法および使用方法の完全な開示および説明を与えるために開示し、本発明者らが本明細書で開示するとみなすものの範囲を限定することは意図していない。自明である修正は、以下の［特許請求の範囲］内であることを意図する。本明細書に挙げられるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかもそのような各出版物、特許、または特許出願が、参照することにより本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別に示されるように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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