(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
0006401156.tif 000048
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、５員環もしくは６員環のアリール基；任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環ヘテロアリール基；または以下の部分：
【化２】
0006401156.tif 000049
を表し、ただし、ＲａおよびＲｂのうちの一方はこの部分を表し、他方は、任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、５員環もしくは６員環のアリール基；または、任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環ヘテロアリール基、を表し；
Ａは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、架橋Ｎと共に、５〜７員環の複素環を形成し、当該５〜７員環の複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有することができかつ任意選択により分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のアルキル基Ｃ１〜６によってまたは任意選択によりアルキルＣ１〜６、ハロゲン、もしくはＯＨ基によって任意に置換されるアリール基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ただし、ＡがＯの場合、ｍは０ではなく；ならびに
ただし、ＢがＣＨを表しかつＲｂがハロゲンで置換されたフェニルを表す場合、Ｒａは、Ｒ１およびＲ２が架橋Ｎと共にピペラジンを形成している前記部分：
【化３】
0006401156.tif 000050
を表すことはない］の化合物、あるいはそれらの薬物的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、幾何異性体または溶媒和物。
【請求項２】
以下の一般式（Ｉａ）：
【化４】
0006401156.tif 000051
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、およびｍは、請求項１と同じ意味を有する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式（Ｉｂ）：
【化５】
0006401156.tif 000052
［式中、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、およびｍは、請求項１と同じ意味を有する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲａまたはＲｂが、以下：
【化６】
0006401156.tif 000053
［式中、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンを表す］から選択される基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、架橋Ｎと共に、以下：
【化７】
0006401156.tif 000054
［式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または任意選択によりＣ１〜６アルキル、ハロゲン、もしくは−ＯＨ基で置換されているフェニル基を表す」から選択される基を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＡはＣＨ２であり、ｍおよびｎは両方とも０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡはＯであり、ｎは１であり、ｍは２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
［１］４−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル）モルホリンマレエート、
［２］６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［３］６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［４］６−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾ−ルマレエート、
［５］２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［６］６−（アゼパン−１−イルメチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［７］６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［８］４−（２−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メトキシ）エチル）モルホリンマレエート、
［９］６−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１０］２−フェニル−６−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１１］６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールマレエート、
［１２］２−（アゼパン−１−イルメチル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１３］２−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１４］３−（１−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチルピペリジン−４−イル）フェノールマレエート
からなる群より選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの薬物的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
シグマレセプター媒介性疾患または症状の処置または予防における使用のための化合物であって、
前記疾患または症状が、神経因性疼痛と炎症性疼痛とが含まれる疼痛、あるいは異痛および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛の症状であり、または、
前記疾患が、下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意欠落、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカインとアンフェタミンとエタノールとニコチンとが含まれる薬物中毒および化学物質中毒、遅発性ジスキネジア、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、鬱病と不安神経症と統合失調症とが含まれる神経疾患、炎症、または自己免疫疾患である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記異痛が、機械的異痛または熱的異痛である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記神経因性疼痛が痛覚過敏である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の一般式（Ｉａａ）または（Ｉａｂ）：
【化８】
0006401156.tif 000055
［式中、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ２は請求項１と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］の化合物の製造方法であって、
ａ）下記の一般式（ＩＩ）：
【化９】
0006401156.tif 000056
［式中、ＢはＣＨまたはＮである］の化合物と、スルホニドハライドとの反応、ならびに
ｂ）結果として得られる化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0006401156.tif 000057
の化合物との反応であって、有機溶媒中において、塩基の存在下で実施される反応を含む、製造方法。
【請求項１４】
下記の一般式（Ｉａａ）または（Ｉａｂ）：
【化１１】
0006401156.tif 000058
［式中、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ２は請求項１と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］の化合物の製造方法であって、有機溶媒中における好適な触媒の存在下での、下記の一般式（ＶＩＩ）：
【化１２】
0006401156.tif 000059
［式中、Ｘは、ハロゲン、ＢはＣＨまたはＮを表す］の化合物と、下記の一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
0006401156.tif 000060
［式中、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、あるいは両方のＲが、架橋ホウ素と共に、ボロン酸環状エステル、例えばボロン酸ピナコールエステルなど、を形成する］の化合物との反応を含む、製造方法。
【請求項１５】
下記の一般式（Ｉａｃ）または（Ｉａｄ）：
【化１４】
0006401156.tif 000061
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびｍは、請求項１と同じ意味を有する］の化合物の製造方法であって、有機溶媒中における塩基の存在下での、下記の一般式（ＩＩ）：
【化１５】
0006401156.tif 000062
［式中、ＢはＣＨまたはＮである］の化合物と、下記の一般式（ＸＩＩ）：
【化１６】
0006401156.tif 000063
［式中、ＬＧは脱離基であり、当該脱離基の一種としてハロゲンを含む］の化合物との反応を含む、製造方法。
【請求項１６】
下記の一般式（Ｉｂａ）または（Ｉｂｂ）：
【化１７】
0006401156.tif 000064
［式中、Ｒｂ、Ｒ１、およびＲ２は請求項１と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］の化合物の製造方法であって、
ａ）下記の一般式（ＸＩＩＩ）：
【化１８】
0006401156.tif 000065
［式中、ＢはＣＨまたはＮである］の化合物と、スルホニドハライドとの反応、ならびに
ｂ）結果として得られる化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化１９】
0006401156.tif 000066
の化合物との反応であって、有機溶媒中において、塩基の存在下で実施される反応、を含む、製造方法。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、幾何異性体もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、助剤、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマレセプター、とりわけシグマ−１レセプターに対して高い親和性を有する新規のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体、ならびにそれらの製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規の治療剤に対する探求は、近年、標的の疾患に関連するタンパク質および他の生体分子の構造についてのより一層の理解によって大いに助力された。これらのタンパク質の重要な分類の１つは、オピオイドの不快性、幻覚誘発性、および心臓刺激性の作用に関連し得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面レセプターであるシグマ（σ）レセプターである。シグマレセプターの生物学的および機能についての研究から、シグマレセプターリガンドが、精神病、および運動性疾患（例えば、筋緊張異常および遅発性ジスキネジア）、およびハンチントン舞踏病もしくはトゥーレット症候群に関連する運動障害、およびパーキンソン病における運動障害、の処置において有用であり得る根拠が示されている（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５（非特許文献１））。既知のシグマレセプターリガンドであるリムカゾールは、精神病の処置において臨床的に効果を示すことが報告されている（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７（非特許文献２））。シグマ結合部位は、ある特定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば、（＋）−ＳＫＦ−１００４７、（＋）−シクラゾシン、および（＋）−ペンタゾシン、に対して、さらにはいくつかの催眠剤、例えばハロペリドール、に対しても、優先的な親和性を有する。
【０００３】
本出願において使用される「シグマレセプター」は周知であり、以下の引用：「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作用性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモンレセプターファミリーとは異なる典型的なタンパク質を表している」（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１）（非特許文献３））を用いて定義される。
【０００４】
シグマレセプターには少なくとも２つのサブタイプがあり、これらのタイプは、その薬理活性薬（ｐｈａｒｍａｃｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ）の立体選択的異性体によって識別され得る。ＳＫＦ−１００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモルの親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
【０００５】
シグマ−１レセプターは、多数の成体哺乳動物組織（例えば、中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管）およびその初期段階からの胚発育において発現する非オピオイドタイプ（ｎｏｎ−ｏｐｉａｃｅｏｕｓ  ｔｙｐｅ）のレセプターであり、ならびに、明らかに大多数の生理学的機能に関与している。様々な医薬品、例えば、ＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドール、およびリムカゾール、中でも特に、鎮痛作用、精神安定作用、抗うつ作用、抗健忘作用、抗精神病活性、および神経保護活性を有する既知のリガンド、に対する高い親和性について記載されている。シグマ−１レセプターは、無痛覚症、不安症、依存症、健忘症、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護作用、および精神病に関連するプロセスにおけるその生理的役割の可能性の観点から薬理学的に大きな関心が持たれている［Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７  （１）：１−５］（非特許文献４）、［Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５］（非特許文献５）、および［Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．  （２０００）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８］（非特許文献６）。
【０００６】
シグマ−２レセプターも、多くの成体哺乳動物組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）において発現する。シグマ−２レセプターは、細胞増殖の調節または細胞の成長において重要な役割を果たし得る新規のアポトーシス経路における構成要素であり得る。この経路は、カルシウムを貯蔵する細胞小器官、例えば、小胞体およびミトコンドリア、に存在する、細胞内膜に結合したシグマ−２レセプターから構成されると思われ、これら細胞小器官からカルシウムを放出させる能力を有する。カルシウムシグナルは、正常な細胞のシグナル伝達経路および／またはアポトーシスの誘発において使用することができる。
【０００７】
シグマ−２レセプターのアゴニストは、細胞形態における変化ならびにいくつかのタイプの細胞系統におけるアポトーシスを誘発し、ｐ−糖タンパク質ｍＲＮＡの発現を調節するので、癌の処置のための抗癌剤として潜在的に有用である。実際に、シグマ−２レセプターアゴニストは、ＤＮＡを損傷する一般的な抗癌剤に耐性を示す乳癌細胞系統においてアポトーシスを誘発することが観察されている。さらに、シグマ−２レセプターのアゴニストは、当該アゴニストが細胞毒性を示さない濃度において、これらの抗癌剤の細胞毒性効果を強める。
【０００８】
したがって、シグマ−２レセプターのアゴニストは、抗癌剤として、アポトーシスを誘発する投与量または準毒性の投与量において、薬物に対する耐性を回復させる他の抗癌剤と組み合わせて使用することができ、結果、より少ない投与量での抗癌剤の使用を可能にし、その副作用を大幅に抑えることができる。
【０００９】
シグマ−２レセプターのアンタゴニストは、典型的な神経弛緩薬によって引き起こされる不可逆の運動性副作用を防ぐことができる。実際に、シグマ−２レセプターのアンタゴニストは、典型的な抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、による精神病の長期的な処置により患者に発現する遅発性ジスキネジアの弱化効果を向上させるための薬剤として有用であり得ることが見出されている。シグマ−２レセプターは、これらのレセプターの遮断が有用であり得るある特定の変性疾患においてもある役割を果たすようである。
【００１０】
内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがそれらの１つであることが示唆されている。可能なシグマ−部位媒介性薬物効果としては、グルタミン酸レセプター機能の調節、神経伝達物質反応の調節、神経保護作用の調節、行動の調節、および認知の調節が挙げられる（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５−８６（非特許文献７））。ほとんどの研究は、シグマ結合部位（レセプター）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを示唆している。選択的シグマリガンドであると報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されてきた（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２−８０７７（非特許文献８））。ＣＮＳ系、免疫系、および内分泌系におけるシグマレセプターの存在は、当該レセプターが、当該３つの系の間をつなぐ役割を果たし得る可能性を示唆している。
【００１１】
シグマレセプターのアゴニストもしくはアンタゴニストの治療への応用の可能性を考慮して、多大な努力が、選択的リガンドを見つけ出すことに向けられてきた。したがって、様々なシグマレセプターリガンドが報告されている。
【００１２】
例えば、国際公開第２００７０９８９６１号（特許文献１）には、シグマレセプターに対して薬理活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体について記載されている。
【００１３】
シグマレセプターに対して薬理活性を有するピラゾール誘導体（欧州特許出願公開第１６３４８７３号（特許文献２））と同様に、スピロ［ベンゾピラン］またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体についても欧州特許出願公開第１８４７５４２号（特許文献３）に開示されている。
【００１４】
国際公開第２００９０７１６５７号（特許文献４）においても、シグマレセプターに対して良好な活性を有する三環式トリアゾール化合物について報告されている。
【００１５】
今までに、治療活性を有するいくつかのイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体が先行技術において開示されている。例えば、国際公開第２００９０４０５５２号（特許文献５）では、タンパク質キナーゼの阻害により癌を処置するためのイミダゾチアジアゾ−ルが開示されている。カナダ特許第１０５３２３９号（特許文献６）においても、抗高血糖活性を有するいくつかのイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体が開示されている。国際公開第２００５０７９７３５号（特許文献７）および米国特許出願公開第２００６０１５６４８４号（特許文献８）では、数ある化合物の中でも特に、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体について教示しているが、それは、ケラチンに対する染色剤としてである。しかしながら、これらの参考文献に、本発明のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体について開示しているものはない。さらに、これらの参考文献に、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体がシグマレセプターに対して活性であり得ることを示唆しているものはない。
【００１６】
それにもかかわらず、シグマレセプターに対する薬理活性を有し、効果的かつ選択的であり、良好な「薬効」特性、すなわち、投与、分配、代謝、および排泄に関連する良好な薬剤学的特性を有する化合物を見出すことが依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００７０９８９６１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１６３４８７３号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１８４７５４２号
【特許文献４】国際公開第２００９０７１６５７号
【特許文献５】国際公開第２００９０４０５５２号
【特許文献６】カナダ特許第１０５３２３９号
【特許文献７】国際公開第２００５０７９７３５号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６０１５６４８４号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献２】Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７
【非特許文献３】Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１）
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７  （１）：１−５
【非特許文献５】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献６】Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．  （２０００）  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８
【非特許文献７】Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５−８６
【非特許文献８】Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２−８０７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、シグマレセプター関連の障害または疾患の処置のために使用することができる、シグマレセプターに対して高い親和性を有する新規の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
詳細には、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
0006401156.tif 000002
の新規のイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体である。
【００２１】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための様々なプロセスである。
【００２２】
本発明の別の態様は、シグマレセプター媒介性の疾患または症状の、特にシグマ−１媒介性の疾患または症状の処置または予防のための、一般式（Ｉ）のそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物が有効な、シグマレセプターによって媒介される疾病または症状の群のうち、下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意欠落、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、薬物中毒および化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）、遅発性ジスキネジア、  虚血性発作、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、神経疾患（特に、鬱病、不安神経症、統合失調症）；炎症または自己免疫疾患を列挙することができる。本発明の化合物は、非常に良好であり、とりわけ、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛、あるいは異痛および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛の症状、の処置および予防に有効である。
【００２３】
少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤と共に、一般式（Ｉ）の１種以上の化合物を含む医薬組成物も本発明の目的である。本発明による医薬組成物は、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経直腸、および／または静脈内、の任意の投与経路において投与されるように適合させることができる。したがって、本発明による処方は、局所適用または全身適用、特に、皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺内、口腔、舌下、鼻腔、経皮、膣内、経口、または非経口適用のために適合させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の第一は、下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
0006401156.tif 000003
［式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、５員環もしくは６員環のアリール基；任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環ヘテロアリール基；または以下の部分：
【化３】
0006401156.tif 000004
を表し、
ただし、ＲａおよびＲｂのうちの一方はこの部分を表し、他方は、任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、５員環もしくは６員環のアリール基；または、任意選択によりハロゲンまたは分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の任意選択により少なくとも一置換されたアルキル基Ｃ１〜６で置換されている、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環ヘテロアリール基、を表し；
Ａは、ＣＨ２またはＯであり；
Ｂは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、架橋Ｎと共に、５〜７員環の複素環を形成し、当該５〜７員環の複素環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有することができかつ任意選択により分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和のアルキル基Ｃ１〜６によってまたは任意選択によりアルキルＣ１〜６、ハロゲン、もしくはＯＨ基によって任意に置換されるアリール基によって置換されていてもよく；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ただし、ＡがＯの場合、ｍは０ではなく；ならびに
ただし、ＢがＣＨを表しかつＲｂがハロゲンで置換されたフェニルを表す場合、Ｒａは、Ｒ１およびＲ２が架橋Ｎと共にピペラジンを形成している前記部分：
【化４】
0006401156.tif 000005
を表すことはない］の化合物、あるいはそれらの薬物的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、幾何異性体、または溶媒和物に関する。
【００２５】
本発明において言及される場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００２６】
本発明において言及される場合、「アルキル基」は、飽和脂肪族基である。それらは、直鎖状もしくは分岐鎖状であり得、ならびに任意選択により置換されている。本発明において表現されるＣ１〜６アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子のアルキル基を意味する。
【００２７】
本発明において言及される場合、「アリール基」は、少なくとも１つの芳香族環を有するが環のうちの１つだけにおいてもヘテロ原子を有さない環系を意味すると理解される。これらのアリール基は、任意選択により、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、任意選択により少なくとも一置換されているフェニル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、オキソ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”（この場合、各置換基におけるＲ’および任意選択によるＲ”は、独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜６−アルキル基を表す）から独立して選択される置換基によって一置換または多置換されていてもよい。アリール基の好ましい例としては、これらに限定されるわけではないが、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルもしくはインダニル、またはアントラセニル基が挙げられ、これらは、そうでないことが定義されていない場合、任意選択により一置換もしくは多置換されていてもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール基」は、少なくとも１つの芳香族環を有する複素環系であって、任意選択により窒素、酸素、および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ任意選択により、Ｃ１〜６アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ”（この場合、各置換基におけるＲ’および任意選択によるＲ”は、独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜６−アルキル基を表す）から独立して選択される置換基によって一置換または多置換されていてもよい、複素環系を意味すると理解される。ヘテロアリールの好ましい例としては、これらに限定されるわけではないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾ−ル、ベンゾチアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、カルバゾール、およびキナゾリンが挙げられる。
【００２９】
本発明によれば、「縮合した」なる用語は、環または環系が別の環または環系に結合していることを意味し、したがって、「環形成された」または「環化された」なる用語も、この種の結合を示すために当業者によって使用される。
【００３０】
本発明によれば、「環系」なる用語は、任意選択により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含みかつ任意選択により少なくとも一置換されている飽和炭素環系、不飽和炭素環系、もしくは芳香族炭素環系を含む環系を意味する。当該環系は、他の炭素環系、例えば、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基など、に縮合していてもよい。
【００３１】
「シクリル基」または「環状系」は、本発明において定義される場合、任意選択により少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含みかつ任意選択により少なくとも一置換されている任意の飽和炭素環系、不飽和炭素環系、もしくは芳香族炭素環系を包含する。シクリル基または環状系は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、および／またはスピロ環系を含む。
【００３２】
「ヘテロシクリル基」または「複素環系」は、本発明において定義される場合、任意選択により少なくとも一置換されておりかつ少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む任意の飽和炭素環系、不飽和炭素環系、もしくは芳香族炭素環系を包含する。これらのヘテロシクリル基にとって好ましいヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。ヘテロシクリル基にとって好ましい置換基は、本発明によれば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、および／またはＣ１〜６−アルコキシである。
【００３３】
「塩」なる用語は、活性化合物がイオン形態を取るかまたは荷電されて、対イオン（カチオンまたはアニオン）に結合しているかまたは溶液中に存在しているような、本発明による当該活性化合物の任意の形態を意味すると理解される。これにより、他の分子およびイオンと当該活性化合物との錯体、特に、イオン性相互作用により錯体化されている錯体とも理解される。
【００３４】
「生理学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、特に、本発明との関連において、生理学的に許容される酸によって形成される（上記において定義されるような）塩、すなわち、特定の活性化合物と、（とりわけ、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合に）生理学的に許容される無機酸もしくは有機酸とによる塩として、あるいは、（とりわけ、ヒトおよび／または哺乳動物に使用される場合に）生理学的に許容される少なくとも１種の（好ましくは無機の）カチオンによって形成される（上記において定義されるような）塩として、理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、モノ臭化水素酸塩、一塩酸塩もしくは塩酸塩、メチオジド、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、ピクリン酸塩、および／またはアスパラギン酸塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属とＮＨ４との塩およびアルカリ土類金属とＮＨ４との塩である。
【００３５】
「溶媒和物」なる用語は、本発明による活性化合物が非共有結合を介して別の分子（大抵の場合、極性溶媒）に結合しているような、本発明による活性化合物のあらゆる形態を意味すると理解され、とりわけ、そのようなものとして、水和物およびアルコラート、例えばメタノラート、が挙げられる。
【００３６】
「プロドラッグ」なる用語は、その最も広い意味において使用され、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本発明の化合物へと転化されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者であれば容易に思いつき、ならびに、そのような誘導体として、分子中に存在する官能基に応じて、これらに限定されるわけではないが、本発明の化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩のスルホン酸エステル、カルバメート、およびアミド、が挙げられる。所定の作用化合物のプロドラッグを製造するための周知の方法の例は当業者に既知であり、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（ａｐｒｉｌ  ２００２）に見出すことができる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物が、本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与される場合に（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることによって）かかる化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるもの、または生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を親種に比べて高めるものである。
【００３８】
本発明の特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、下記の一般式（Ｉａ）：  
【化５】
0006401156.tif 000006
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、およびｍは、一般式（Ｉ）と同じ意味を有する］を有する。
【００３９】
さらなるより特定の実施形態において、本発明の化合物は、下記の（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｃ）、または（Ｉａｄ）：  
【化６】
0006401156.tif 000007
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびｍは、一般式（Ｉ）と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］から選択される一般式Ｉを有する。
【００４０】
本発明の別の特定の好ましい実施形態において、当該化合物は、下記の一般式（Ｉｂ）：  
【化７】
0006401156.tif 000008
［式中Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｎ、およびｍは、一般式（Ｉ）と同じ意味を有する］を有し得る。
【００４１】
さらなるより特定の実施形態は、下記の一般式（Ｉｂａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｂｃ）、または（Ｉｂｄ）：
【化８】
0006401156.tif 000009
［式中、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびｍは、一般式（Ｉ）と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］の化合物によって代表される。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のいずれかの化合物におけるＲａまたはＲｂは、下記：
【化９】
0006401156.tif 000010
［式中、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、または−ＯＲ’基  を表し、この場合、Ｒ’は、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１〜６−アルキル基を表す］から選択される基を表し得る。
【００４３】
本発明のさらなる別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、架橋Ｎと共に、下記：
【化１０】
0006401156.tif 000011
［式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または任意選択によりＣ１〜６アルキル、ハロゲン、もしくは−ＯＨ基で置換されているフェニル基を表す］から選択される基を形成する。
【００４４】
特定の好ましい実施形態において、ＡはＣであり、ｍおよびｎは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物の場合、両方とも０である。
【００４５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物の別の特定の好ましい実施形態において、ＡはＯであり、ｎは１であり、ならびにｍは２である。
【００４６】
本発明の好ましい変形例において、式（Ｉ）のシグマリガンドは、以下：
［１］４−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル）モルホリンマレエート
［２］６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［３］６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［４］６−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾ−ルマレエート、
［５］２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［６］６−（アゼパン−１−イルメチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［７］６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［８］４−（２−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メトキシ）エチル）モルホリンマレエート、
［９］６−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１０］２−フェニル−６−（（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１１］６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールマレエート、
［１２］２−（アゼパン−１−イルメチル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１３］２−（４−フルオロフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエート、
［１４］３−（１−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチルピペリジン−４−イル）フェノールマレエート
から選択される。
【００４７】
本明細書において言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物ならびにある特定の変形または形態を表すことが意図される。特に、本明細書において言及される化合物は不斉中心を有し得、したがって、様々なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態において存在し得る。したがって、本明細書において言及される任意の所定の化合物は、ラセミ体、１種以上のエナンチオマー形態、１種以上のジアステレオマー形態、およびそれらの混合物のうちの任意の１つを表すことが意図される。同様に、二重結合に関する立体異性または幾何異性も可能であり、したがって、場合によって、当該分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（トランスおよびシス異性体）として存在し得る。当該分子がいくつかの二重結合を有する場合、各二重結合は、それぞれの立体異性を有するであろうし、それは、当該分子の他の二重結合の立体異性と同じかまたは異なり得る。さらに、本明細書において言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書において言及される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物を含む全ての立体異性体は、本発明の範囲内と見なされる。
【００４８】
さらに、本明細書において言及される任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。詳細には、互変異性体なる用語は、平衡状態において存在していて一方の異性体型から別の異性体型へと容易に転化される化合物の２つ以上の構造異性体のうちの１つを意味する。一般的な互変異性体の対は、アミン−イミン、アミド−イミド、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００４９】
特に明記されない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つ以上の同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物、を含むことも意味される。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素または三重水素によって置き換えられているか、または少なくとも１つの炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素によって置き換えられているか、または少なくとも１つの窒素が１５Ｎ−富化窒素によって置き換えられていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能な形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態とは、とりわけ、希釈剤および担体など通常の医薬品添加物を除いて、薬学的に許容可能なレベルの純度を有し、かつ通常の投与量レベルにおいて有毒であると見なされる物質を含まないことを意味する。原薬の純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態において、純度レベルは、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの９５％を超える。
【００５１】
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスに関する。本発明の全ての化合物誘導体を得るための４つの異なる手順が開発されており、本明細書において、当該手順は、以下の方法ＡからＤにおいて説明される。
【００５２】
方法Ａ
方法Ａは、一般式（Ｉａａ）および一般式（Ｉａｂ）の化合物、すなわち、ＢはＣまたはＮであり得るが、ＡはＣを表し、ｎは常に１または２であるような式（Ｉａ）の化合物、を調製するためのプロセスを表している。
【００５３】
方法Ａによる下記の一般式（Ｉａａ）または（Ｉａｂ）：
【化１１】
0006401156.tif 000012
［式中、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を有し、ならびにｎ’は１または２である］の化合物の調製のためのプロセスであって、当該プロセスは、
ａ）下記の一般式（ＩＩ）：
【化１２】
0006401156.tif 000013
［式中、ＢはＣまたはＮである］の化合物と、スルホニドハロゲン化物、例えば、メタンスルホニドクロリドなど、との反応、ならびに
ｂ）結果として得られる化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0006401156.tif 000014
の化合物との反応であって、ジクロロメタンなどの好適な有機溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される反応を含む。
【００５４】
方法Ａによる式（Ｉａａ）および（Ｉａｂ）の化合物の合成のための基本的経路は、下記のスキーム１に表される。
【００５５】
スキーム１
【化１４】
0006401156.tif 000015
【００５６】
スキーム１に表されるような式（Ｉａａ）および（Ｉａｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（これは、メタンスルホニルクロリドでの処理により対応するメシレートに転化される）と、都合のよい置換アミン（ＩＩＩ）との求核置換によって調製される。この反応は、室温において、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される。
【００５７】
一方、式（ＩＩ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（ＩＶ）の化合物の還元によって得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，５２６３）。
【００５８】
アミン（ＩＩＩ）は市販されている。
【００５９】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との縮合によって得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１２７５；国際公開第２００７０１９３４４号）。
【００６０】
化合物（Ｖ）は、市販されている、または国際公開第２００８１４４７６７号に記載されているように、都合のよい置換アセトアルデヒドとチオ尿素との反応によって得られる。
【００６１】
オキソ酸誘導体（ＶＩ）は市販されている。
【００６２】
方法Ｂ
方法Ｂは、一般式（Ｉａａ）および一般式（Ｉａｂ）の化合物、すなわち、ＢはＣまたはＮであり得るが、ＡはＣを表し、ｎは常に１または２である式（Ｉａ）の化合物、を調製するための別のプロセスを表している。
【００６３】
方法Ｂは、一般式（Ｉａａ）または（Ｉａｂ）：
【化１５】
0006401156.tif 000016
［式中、Ｒａ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］の化合物の調製のためのプロセスであって、下記の一般式（ＶＩＩ）：
【化１６】
0006401156.tif 000017
［式中、Ｘはハロゲン、Ｂ、ＣまたはＮを表す］の化合物と、下記の一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
0006401156.tif 000018
［式中、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表すか、あるいは両方のＲが、架橋ホウ素と共に、有機反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、またはエタノール）中において、好適な触媒（例えば、パラジウム触媒）、および塩基（例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、またはカリウムアルコキシド）の存在下で環状ボロン酸エステル（例えば、ボロン酸ピナコールエステル）を形成する］の化合物との反応を含むプロセスを表す。
【００６４】
方法Ｂによる式（Ｉａａ）および（Ｉａｂ）の化合物の合成のための基本的経路は、下記のスキーム２に表される。
【００６５】
スキーム２
【化１８】
0006401156.tif 000019
【００６６】
式（Ｉａａ）および（Ｉａｂ）の化合物は、パラジウム触媒、塩基、および好適な溶媒の存在下での、式（ＶＩＩ）の化合物と有機ボロン酸誘導体（ＶＩＩＩ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングによって得られる。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、エタノールなどの反応不活性溶媒中において行われる。パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、またはＰｄ／Ｃ、から選択することができる。パラジウムの配位球体および金属交換反応の加速に関係している塩基は、負に荷電された塩基、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシドなど、から選択することができる。
【００６７】
一方、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物（これは、メタンスルホニルクロリドでの処理により対応するメシレートに転化される）と、都合のよい置換アミン（ＩＩＩ）との求核置換によって得られる。この反応は、室温において、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において実施される。
【００６８】
有機ボロン酸誘導体（ＶＩＩＩ）は市販されている。
【００６９】
式（ＩＸ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（Ｘ）の化合物の還元によって得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，５２６３）。
【００７０】
アミン（ＩＩＩ）は市販されている。
【００７１】
式（Ｘ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（ＸＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との縮合によって得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１２７５；国際公開第２００７０１９３４４号）。
【００７２】
化合物（ＸＩ）およびオキソ酸誘導体（ＶＩ）は市販されている。
【００７３】
方法Ｃ
方法Ｃは、一般式（Ｉａｃ）および一般式（Ｉａｄ）の化合物、すなわち、ＢはＣまたはＮであり得るが、ＡはＯを表す式（Ｉａ）の化合物、を調製するためのプロセスを表している。
【００７４】
下記の一般式（Ｉａｃ）または（Ｉａｄ）：
【化１９】
0006401156.tif 000020
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびｍは、式（Ｉ）と同じ意味を有する］の化合物の調製のためのプロセスは、有機溶媒中における塩基の存在下での、下記の一般式（ＩＩ）：
【化２０】
0006401156.tif 000021
［式中、ＢはＣまたはＮである］の化合物と、下記の一般式（ＸＩＩ）：  
【化２１】
0006401156.tif 000022
［式中、ＬＧは好適な脱離基であり、好ましくはハロゲンである］の化合物との反応を含む。
【００７５】
方法Ｃによる式（Ｉａｃ）および（Ｉａｄ）の化合物の合成のための基本的経路は、下記のスキーム３に表される。
【００７６】
スキーム３
【化２２】
0006401156.tif 000023
一般式（Ｉａｃ）および一般式（Ｉａｄ）の化合物は、塩基および好適な溶媒の存在下での、式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物との反応によって得られ、この場合、ＬＧは、ハライド（例えば、ブロミドもしくはクロリド）またはアリールスルホニル基（例えば、メシレート、トリフレート、またはトシレート）から選択され得る脱離基を表す。この反応は、相間移動条件下において実施される。当該塩基は、ヒドロキシル基から水素を脱離させるほど十分強く、例えば、負に荷電された塩基、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシドなどである。
【００７７】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（ＩＶ）の化合物の還元によって得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，５２６３）。
【００７８】
式（ＸＩＩ）の化合物は市販されている。
【００７９】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との縮合によって得られる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１２７５；国際公開第２００７０１９３４４号）。
【００８０】
化合物（Ｖ）は、市販されている、または国際公開第２００８１４４７６７号に記載されているように、都合の良い置換アセトアルデヒドとチオ尿素との反応によって得られる。
【００８１】
オキソ酸誘導体（ＶＩ）は市販されている。
【００８２】
方法Ｄ
方法Ｄは、一般式（Ｉｂａ）および一般式（Ｉｂｂ）の化合物、すなわち、ＢはＣまたはＮであり得るが、ＡはＣを表し、ｎは常に１または２である式（Ｉｂ）の化合物、を調製するためのプロセスを表している。
【００８３】
方法Ｂは、下記の一般式（Ｉｂａ）または（Ｉｂｂ）：  
【化２３】
0006401156.tif 000024
［式中、Ｒｂ、Ｒ１、およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を有し、ｎ’は１または２である］の化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）下記の一般式（ＸＩＩＩ）：
【化２４】
0006401156.tif 000025
［式中、ＢはＣまたはＮである］の化合物と、スルホニドハライド、例えば、メタンスルホニドクロリド、との反応、ならびに
ｂ）結果として得られる化合物と、下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化２５】
0006401156.tif 000026
の化合物との反応であって、ジクロロメタンなどの有機溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される反応、
を含む。
【００８４】
方法Ｄによる、式（Ｉｂａ）および（Ｉｂｂ）の化合物の合成のための基本的経路は、下記のスキーム４に表される。
【００８５】
スキーム４
【化２６】
0006401156.tif 000027
式（Ｉｂａ）および（Ｉｂｂ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物（これは、メタンスルホニルクロリドによる処理により対応するメシレートに転化される）と、都合のよい置換アミン（ＩＩＩ）との求核置換によって調製される。この反応は、室温において、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施される。
【００８６】
一方、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（ＸＩＶ）の化合物の還元によって得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，５２６３）。
【００８７】
アミン（ＩＩＩ）は市販されている。
【００８８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、当業者に一般的に知られる方法による、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との縮合によって得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，５２６３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１２７５；国際公開第２００７０１９３４４号）。
【００８９】
化合物（ＸＶ）およびアリールケトン（ＸＶＩ）は市販されている。
【００９０】
本発明の追加の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療使用に関する。上記において言及されるように、一般式（Ｉ）の化合物は、シグマレセプターに対して強い親和性を示し、ならびにそれらのアゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、部分的アンタゴニスト、または部分的アゴニストとして振る舞うことができる。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、医薬品として有用である。
【００９１】
それらは、シグマレセプター、とりわけ、シグマ−１レセプターによって媒介される障害および疾患の処置および予防に有用である。この意味において、式（Ｉ）の化合物は、非常に良好な抗不安薬および免疫抑制剤であり、下痢、リポタンパク異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、注意欠落、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、薬物中毒および化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノール、およびニコチンなど）、遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、神経疾患（特に、鬱病、不安神経症、統合失調症）；炎症または自己免疫疾患、の処置および予防に非常に有用である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、疼痛、とりわけ、神経因性疼痛、炎症性疼痛、あるいは異痛および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛の処置に、とりわけ適している。疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって、「実際のまたは潜在的な組織損傷に関連付けられるか、またはそのような損傷に関連して説明される、不快な感覚的および精神的な体験」と定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。疼痛は常に自覚的ではあるが、その原因または症候群は、分類することができる。
【００９３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、異痛、より詳細には機械的異痛または熱的異痛、の処置および予防に使用される。
【００９４】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛感鋭敏の処置および予防に使用される。
【００９５】
さらなる別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛の処置および予防、より詳細には痛覚過敏の処置および予防に使用される。
【００９６】
本発明における関連する態様は、下記において説明されるような、シグマレセプターによって媒介される障害および疾患の処置のための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、少なくとも一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、異性体、もしくは溶媒和物と、少なくとも薬学的に許容可能な担体、添加剤、補助剤、もしくはビヒクルとを含む医薬組成物である。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、少なくともシグマレセプターに結合する化合物と、任意選択により少なくとも１種の活性物質および／または任意選択により少なくとも１種の補助物質とを含む様々な剤型において医薬品として製剤化することができる。
【００９８】
補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、支持材料、潤滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、砂糖などの風味調整剤、酸化防止剤、および／または凝着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、これは、ワックスまたは脂肪酸エステルまたは保存料、乳化剤、および／または非経口的用途のための担体を意味し得る。これらの補助材料および／または添加剤の選択ならびに使用される量は、当該医薬組成物の適用の形態に応じて変わるであろう。
【００９９】
本発明による医薬組成物は、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経直腸、および／または静脈内など、投与の任意の形態に適合させることができる。
【０１００】
好ましくは、当該組成物は、経口もしくは非経口投与が好適であり、より好ましくは、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、直腸、経皮、経粘膜、経鼻投与が好適である。
【０１０１】
本発明の組成物は、好ましくは錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、チューイングガム、粉末剤、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ、溶液、および懸濁液からなる群より選択される任意の形態において、経口投与用に製剤化することができる。
【０１０２】
経口投与用の本発明の組成物は、多粒子の形態、好ましくはミクロ粒子、マイクロタブレット、ペレット、または顆粒の形態であってもよく、任意選択により、タブレット状に圧縮してもよく、カプセル中に充填してもよく、あるいは好適な液体中に懸濁させてもよい。好適な液体は、当業者に既知である。
【０１０３】
非経口適用のための好適な調製物は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調製物、または噴霧剤である。
【０１０４】
本発明の化合物は、経皮適用のため、溶存形態もしくはパッチ剤においての付着物として製剤化することができる。
【０１０５】
皮膚外用剤としては、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション、懸濁液、またはエマルションが挙げられる。
【０１０６】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤である。
【０１０７】
それぞれの医薬品は、（その投与経路に応じて）当業者に既知の１種以上の補助物質も含有していてもよい。本発明による医薬品は、当業者に既知の標準的な手順に従って製造することができる。
【０１０８】
ヒトおよび動物への１日の投与量は、それぞれの種に根拠を有する要因または他の要因、例えば、年齢、性別、体重、または病気の程度など、に応じて変わり得る。ヒトへの１日の投与量は、１日あたり１回以上の摂取において投与される活性物質、好ましくは１〜２０００、好ましくは１〜１５００、より好ましくは１〜１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態の単なる例示であり、いずれにおいても本発明を制限すると見なすことはできない。
【実施例】
【０１１０】
実施例１（方法Ａ）：４−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル）モルホリンマレエートの合成
ａ）エチル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシレートの合成
【化２７】
0006401156.tif 000028
【０１１１】
メチルエチルケトン（２５０ｍＬ）中における５−フェニルチアゾール−２−アミン（５．０ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）およびエチルブロモピルベート（５．３ｍＬ、４２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において一晩還流させた。当該反応混合物を乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（４．２４ｇ、５５％）。
【０１１２】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 4.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.
EI-MS m/z: 272.1 (M).
【０１１３】
ｂ）（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノールの合成
【化２８】
0006401156.tif 000029
【０１１４】
ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中における１．０Ｍ、４６．７ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中におけるエチル２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシレート（４．２ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を２時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。当該層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（９２９ｍｇ、２６％）。
【０１１５】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.39 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.46 (t, J= 8Hz, 2H), 7.37 (t, J= 8 Hz, 1H), 5.07 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 4.8 Hz, 2H) ppm.
EI-MS m/z: 230.1 (M). 
【０１１６】
ｃ）４−（（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル）モルホリンマレエートの合成
【化２９】
0006401156.tif 000030
【０１１７】
メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中における（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノール（２２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を１５分間攪拌した。当該反応混合物を塩水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中における前の残留物の溶液に、モルホリン（０．０８２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られる混合物を一晩撹拌した。当該反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２７％）。アセトン（０．３５ｍＬ）中におけるマレイン酸（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えることにより、当該生成物を対応するマレイン酸塩へと転化させ、続いて、結果として得られる固体をろ過し、真空下において乾燥させた。
【０１１８】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 8.49 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.31 (m, 8H) ppm.
ESI(+)-HRMS: 300.1164 [M+H]+.
【０１１９】
実施例２（方法Ｂ）：６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−２（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエートの合成
ａ）エチル−２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシレートの合成
【化３０】
0006401156.tif 000031
【０１２０】
メチルエチルケトン（２００ｍＬ）中における５−ブロモチアゾール−２−アミンヒドロブロミド（５．０ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）、エチルブロモピルベート（３．６ｍＬ、２８．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において一晩還流させた。当該反応混合物を乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（１．４６ｇ、２７％）。
【０１２１】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.25 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ppm.
EI-MS m/z: 273.9 (M).
【０１２２】
ｂ）（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノールの合成
【化３１】
0006401156.tif 000032
【０１２３】
ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中における１．０Ｍ、１５．８ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中におけるエチル２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキシレート（１．４５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を４時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。当該層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（３４１ｍｇ、２８％）。
【０１２４】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.06 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 4.4 Hz, 2H) ppm.
EI-MS m/z: 231.9 (M).
【０１２５】
ｃ）２−ブロモ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの合成
【化３２】
0006401156.tif 000033
【０１２６】
メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中における（２−ブロモイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノール（３３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を１５分間攪拌した。当該反応混合物を塩水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中における前の残留物の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られる混合物を２０時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＥｔＯＡｃ／ＮＨ３：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（１１４ｍｇ、２５％）。
【０１２７】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.28 (s, 3H) ppm.
EI-MS m/z: 314.0 (M).
【０１２８】
ｄ）６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエートの合成
【化３３】
0006401156.tif 000034
【０１２９】
２−ブロモ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７ｍＬ）中におけるＫ２ＣＯ３（０．７ｍＬ）の２Ｍ溶液の混合物を、アルゴン雰囲気下において、撹拌しながら１日還流させた。当該反応混合物を水に注ぎ入れ、１ＮのＨＣｌで抽出した。当該水層を２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＥｔＯＡｃ／ＮＨ３：ＭｅＯＨ混合物）による当該残留物の精製により、所望の生成物を得た（５ｍｇ、６％）。アセトン中におけるマレイン酸（１．０当量）を加えることにより、当該生成物を対応するマレイン酸塩へと転化させ、続いて、結果として得られる固体をろ過し、真空下において乾燥させた。
【０１３０】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J= 6 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.71 (m, 3H) ppm.
ESI(+)-HRMS: 314.1434 [M+H]+.
【０１３１】
実施例３（方法Ａ）：６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエートの合成
ａ）エチル−２−（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）アセテートの合成
【化３４】
0006401156.tif 000035
【０１３２】
メチルエチルケトン（５０ｍＬ）中における５−フェニルチアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびエチル−４−クロロ−３−オキソブタノエート（０．５８ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において一晩還流させた。当該反応混合物を乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（２７２ｍｇ、３５％）。
【０１３３】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) d: 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.19 (t, J= 7 Hz, 3H) ppm.
EI-MS m/z: 286.1 (M).
【０１３４】
ｂ）２−（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）エタノールの合成
【化３５】
0006401156.tif 000036
【０１３５】
ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中における１．０Ｍ、５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中におけるエチル２−（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）アセテート（４８６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を５時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。当該層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（１５６ｍｇ、３８％）。
【０１３６】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) d: 8.37 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H) ppm.
EI-MS m/z: 244.1 (M).
【０１３７】
ｃ）６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエートの合成
【化３６】
0006401156.tif 000037
【０１３８】
メタンスルホニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における２−（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）エタノール（１５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を１５分間攪拌した。当該反応混合物を塩水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における前の残留物の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．０７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られる混合物を一晩撹拌した。当該反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（６８ｍｇ、３３％）。アセトン（０．４ｍＬ）中におけるマレイン酸（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えることにより、当該生成物を対応するマレイン酸塩へと転化させ、続いて、結果として得られる固体をろ過し、真空下において乾燥させた。
【０１３９】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.39 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.30 (m, 8H), 2.82 (m, 4H), 2.66 (m, 4H) ppm.
ESI(+)-HRMS: 327.1644 [M+H]+.
【０１４０】
実施例４（方法Ｃ）：６−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾ−ルマレエートの合成
ａ）エチル−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾ−ル−６−カルボキシレートの合成
【化３７】
0006401156.tif 000038
【０１４１】
メチルエチルケトン（２５ｍＬ）中における５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４８９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびエチルブロモピルベート（０．５８ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において、一晩還流させた。当該反応混合物を乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（３８６ｇ、５１％）。
【０１４２】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.86 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 3H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7 Hz, 3H) ppm.
EI-MS m/z: 273.1 (M).
【０１４３】
ｂ）（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）メタノールの合成
【化３８】
0006401156.tif 000039
【０１４４】
ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中における１．０Ｍ、７．６ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中におけるエチル２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−カルボキシレート（６９１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を３時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。当該層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（３９３ｍｇ、６７％）。
【０１４５】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.01 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 5.17 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 5.6 Hz, 2H) ppm.
EI-MS m/z: 231.0 (M).
【０１４６】
ｃ）６−（（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）メチル）−２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾ−ルマレエートの合成
【化３９】
0006401156.tif 000040
【０１４７】
１−（２−クロロエチル）アゼパンヒドロクロリド（５１４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ（１０．４ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）、および触媒量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを、アルゴン雰囲気下において、トルエン（３ｍＬ）中における（２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾラ−６−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として得られる混合物を６時間還流させた。当該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（３９３ｍｇ、６７％）。アセトン（０．２５ｍＬ）中におけるマレイン酸（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えることにより、当該生成物を対応するマレイン酸塩へと転化させ、続いて、結果として得られる固体をろ過し、真空下において乾燥させた。
【０１４８】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 9.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.78 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.31 (m, 6H), 1.76 (m, 4H), 1.59 (m, 4H) ppm.
ESI(+)-HRMS: 357.1746 [M+H]+.
【０１４９】
実施例５（方法Ｄ）：２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエートの合成
ａ）（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）メタノールの合成
【化４０】
0006401156.tif 000041
【０１５０】
メチルエチルケトン（５０ｍＬ）中におけるエチル２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェノン（８６９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において、１日還流させた。当該反応混合物を乾固するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中におけるの前の残留物の溶液に、ＤＩＢＡＬの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中において１．０Ｍ、１２．１ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られる混合物を２時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。当該層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（２９８ｍｇ、１６％）。
【０１５１】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.15 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (tt, J= 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 5.6, 1.2 Hz, 2H) ppm.
EI-MS m/z: 230.1 (M).
【０１５２】
ｂ）２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールマレエートの合成
【化４１】
0006401156.tif 000042
【０１５３】
メタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において、０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中における（６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）メタノール（２９８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。結果として得られる混合物を１５分間攪拌した。当該反応混合物を塩水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中における前の残留物の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られる混合物を一晩撹拌した。当該反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。当該有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで蒸発させた。当該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、極性を増加させたＥｔＯＡｃ／ＮＨ３：ＭｅＯＨ混合物）により精製して、所望の生成物を得た（１３ｍｇ、１６％）。アセトン中におけるマレイン酸（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えることにより、当該生成物を対応するマレイン酸塩へと転化させ、続いて、結果として得られる固体をろ過し、真空下において乾燥させた。
【０１５４】
［ＮＭＲ］
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d: 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.78 (s, 3H) ppm.
ESI(+)-HRMS: 313.1481 [M+H]+.
【０１５５】
本発明のさらなる化合物は、以下の表に示された実施例である。
【表１−１】
0006401156.tif 000043
【表１−２】
0006401156.tif 000044
【表１−３】
0006401156.tif 000045
【表１−４】
0006401156.tif 000046
【０１５６】
生物活性
薬理学的研究
脳膜標品およびσ１−レセプターに対する結合アッセイを、いくつかの変更を加えて、（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．，ＬＣ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，ａｎｄ  Ｆ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，１９９２，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２７，３７１−３７８）に記載されているように実施した。モルモット（Ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ）の脳を、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  ３０００を用いて１５０００  ｒ．ｐ．ｍで３０秒間、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．３２Ｍのショ糖（ｐＨ７．４）の１０倍容量（ｗ／ｖ）においてホモジナイズした。当該ホモジネートを１０００ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、上清を収集して、再び４８０００ｇにおいて４℃で１５分間遠心分離した。当該ペレットを、１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、３７℃で３０分間インキュベートし、４８０００ｇにおいて４℃で２０分間遠心分離した。続いて、当該ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、使用するまで氷上で保存した。
【０１５７】
使用する放射性リガンドは、５．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終体積は２００μｌであった。およそ５ｍｇ／ｍＬの組織正味質量の最終組織濃度において１００μｌの膜を追加してインキュベートを開始し、インキュベート時間は３７℃で１５０分間であった。インキュベート後、当該膜を、前処理したグラスファイバーフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＦＣ、ミリポア）上に、ポリエチレンイミン０．１％により収集した。当該フィルターを２００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、次いで２５μｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテルを加えた。マイクロプレートを数時間セットし、続いて液体シンチレーション吸光分光分析法（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、ウォーレス）により定量化した。１μＭのハロペリドールで非特異的結合を特定した。
【０１５８】
得られた結果のいくつかを表２に示す。
【表２】
0006401156.tif 000047