(57)【要約】  凹凸のある表面とその上に配置される生体適合性コーティングとを有する医療機器を開示する。凹凸のある表面は、前もってプレコーティングを塗布することなく、耐久性コーティングを医療機器に塗布することを可能にする。生体適合性コーティングは、生物活性剤をさらに含むことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
凹凸のある表面と前記凹凸のある表面上に配置された生体適合性コーティングとを備える医療機器。
【請求項２】
前記凹凸のある表面が、幾何学的パターンを形成する、密集した規則的な溝を備える、請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記幾何学的パターンが、図１のパターンを備える、請求項２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記幾何学的パターンが、図２のパターンを備える、請求項２に記載の医療機器。
【請求項５】
前記幾何学的パターンが、図３のパターンを備える、請求項２に記載の医療機器。
【請求項６】
前記凹凸のある表面が、前記医療機器表面の１００％未満を構成する、請求項１に記載の医療機器。
【請求項７】
前記凹凸のある表面が、前記医療機器表面の５０％未満を構成する、請求項６に記載の医療機器。
【請求項８】
前記凹凸のある表面が、凹凸のある表面の２以上の不連続領域を構成する、請求項１に記載の医療機器。
【請求項９】
前記生体適合性コーティングがポリマーを含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ‐Ｌ‐乳酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、アクリレート、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、エポキシ、シリコーン、セルロース、ならびにこれらの誘導体および組み合わせから成る群から選択される、請求項９に記載の医療機器。
【請求項１１】
前記生体適合性コーティングが、少なくとも１つの生物活性剤をさらに含む、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの生物活性剤が、抗増殖剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、一酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換核酸から成る群から選択される、請求項１１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの生物活性剤が、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）から成る群から選択される、請求項１２に記載の医療機器。
【請求項１４】
前記医療機器が、血管ステント、尿道ステント、ペースメーカー、体内埋め込み型除細動器、骨ねじ、ガイドワイヤ、歯科インプラント、血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ペースメーカーリード、縫合糸、および人工心臓弁から成る群から選択される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１５】
前記医療機器が血管ステントである、請求項１４に記載の医療機器。
【請求項１６】
前記凹凸のある表面が、化学エッチング、プラズマエッチング、機械エッチング、およびフォトエッチングから成る群から選択されるプロセスによって調製される、請求項１に記載の医療機器。
【請求項１７】
前記医療機器がプライマーコートを有しない、請求項１に記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凹凸のある（textured）表面とその上に配置されるコーティングとを有する医療機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
解剖学的欠陥の外科的解決法の追求によって、体内埋め込み型医療機器が提供されてきた。血管ステントは、プラークができた動脈を再開通させるために使用され、ペースメーカーは、損傷した心臓組織に電気信号を供給し、骨ねじは、脆弱な骨折を支え、人工心臓弁は、損傷または罹患した心臓弁の代わりになり、これらは、人生を変える医療機器のわずかな例に過ぎない。これらのような体内埋め込み型医療機器は、多くの患者の生活を向上させてきており、侵襲性を最小限に抑えた外科的処置に貢献している。例えば、血管ステント等の薬剤溶出性体内埋め込み型医療機器は、へパリン、ラパマイシン、タキソール等の薬剤のその場制御放出を提供するために開発されてきた。
【０００３】
しかしながら、体内埋め込み型医療機器は、身体に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、医療機器は、当初の埋め込み部位から移動し、効力の損失または深刻な損傷をもたらす可能性がある。研磨ベアメタルステントは、内皮化が起こり得る前に移動する可能性があり、冠血流の初期制限を悪化させ得る。さらに、研磨ベアメタルステントへの薬剤の直接コーティングは、薬剤の制御放出ではなく即時放出をもたらし得る。結果として、薬剤の有益な効果は減少するか、場合によっては、局所的薬物毒性が起こる可能性がある。
【０００４】
研磨ベアメタル医療機器、特に血管ステントに関する上記の問題を解決するための革新的な解決法は、コーティング技術の発達であった。生体吸収性および非生体吸収性の両方のポリマーコーティングは、吹き付け、刷毛塗り、およびローラ塗り技術を含むが、これらに限定されない方法を使用して、ステント表面に直接塗布される。該コーティングは、ステントの生体適合性を増加させ、移動を防止するためにより高い接着性を有するステント表面を提供することができる。さらに、ポリマーコーティングは、患者に再狭窄等の病態を予防または治療する、制御放出医療機器を提供するために、コーティングに組み込まれた薬剤を有し得る。金属および別の非ポリマーもまた、医療機器の表面に塗布されることができる。これらの材料は、通常、化学蒸着（ＣＶＤ）または化学溶液堆積（ＣＳＤ）を使用して、機器の表面に付着される。しかしながら、研磨ベアメタル機器の表面に直接塗布されるコーティングは、剥離する可能性があり、これは、特にポリマーに当てはまる。剥離は、治療するためにより積極的、侵襲的処置を必要とする可能性がある、好ましくない血栓形成事象をもたらし得る。
【０００５】
剥離に関する問題の一解決法は、金属または他の医療機器材料へのコーティングの接着性を増加させることによって、最終コーティングポリマーの耐久性を高めるために、医療機器表面に最初にアンダーコートまたはプライマーを塗布することである。しかしながら、プライマーの使用は、別の異物を患者内に導入し、もし生分解性でない場合は、医療機器基材の生分解または生物腐食の後に残留物として残る可能性がある。
上記の問題を最小限に抑える可能な一解決法は、粗い表面または凹凸のある表面を有する体内埋め込み型医療機器を提供することである。平滑表面の除去は、ポリマーと内皮細胞との接着性に対してさらなる表面積を提供し、治療薬の優れた制御放出を提供する。さらに、凹凸のある医療機器表面に塗布されるコーティングは、剥離する可能性が低い。
【０００６】
凹凸のある表面は、薬剤の貯留を提供することによって制御薬物送達を高め、したがって、機器の表面に装填され得る治療化合物の量を増加させる。次に、これは、生理液が機器表面に浸透し、治療化合物を血流中または隣接組織内に輸送するために必要な時間を増加させる。さらに、近年、凹凸のある表面を備えたチタンは、凹凸のないチタン表面よりも急速に、かつ高い親和性を有して内皮化することが示されている。
したがって、凹凸のある表面を有する医療機器を提供することによって医療機器の性能を改善する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、より強いコーティング接着を可能にし、それによってコーティング剥離のリスクを減少させる、凹凸のある表面を有する医療機器を提供する。凹凸のある表面は、コーティングされる領域の少なくとも一部にわたって分布する幾何学的パターンを形成する、密集した（closely spaced）規則的またはランダムな溝を備える。
【０００８】
本発明の一実施形態において、凹凸のある表面と該凹凸のある表面上に配置された生体適合性コーティングとを備える、医療機器が提供される。
【０００９】
別の実施形態において、凹凸のある表面は、幾何学的パターンを形成する、規則的またはランダムな密集した溝を備える。別の実施形態において、幾何学的パターンは、図１のパターンを備える。別の実施形態において、幾何学的パターンは、図２のパターンを備える。さらに別の実施形態において、幾何学的パターンは、ランダムかつ不規則であり、図３のパターンを備える。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、凹凸のある表面は、医療機器表面の１００％未満を構成する。別の実施形態において、凹凸のある表面は、医療機器表面の５０％未満を構成する。さらに別の実施形態において、凹凸のある表面は、凹凸のある表面の２以上の不連続領域を構成する。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態において、生体適合性コーティングは、少なくとも１つの生物活性剤をさらに含む。別の実施形態において、少なくとも１つの生物活性剤は、抗増殖剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマリガンド（peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand, ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、一酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換核酸から成る群から選択される。別の実施形態において、少なくとも１つの生物活性剤は、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカン）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）から成る群から選択される。
【００１２】
一実施形態において、凹凸のある表面は、化学エッチング、プラズマエッチング、機械エッチング、およびフォトエッチングから成る群から選択されるプロセスによって調製される。
【００１３】
別の実施形態において、生体適合性コーティングは、ポリマーを含む。別の実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ‐Ｌ‐乳酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、アクリレート、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、エポキシ、シリコーン、セルロース、ならびにこれらの誘導体および組み合わせから成る群から選択される。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態において、医療機器は、血管ステント、尿道ステント、ペースメーカー、体内埋め込み型除細動器、骨ねじ、ガイドワイヤ、歯科インプラント、血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ペースメーカーリード（pacemaker lead）、縫合糸、および人工心臓弁から成る群から選択される。一実施形態において、医療機器は、血管ステントである。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、医療機器は、医療機器基材と生体適合性コーティングとの間にプライマーコートを有しない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の教示に従った、凹凸のある医療機器表面に関する例示的な幾何学的パターンを図示する。
【図２】本発明の教示に従った、凹凸のある医療機器表面に関する例示的な幾何学的パターンを図示する。
【図３】本発明の教示に従った、凹凸のある医療機器表面に関する例示的な幾何学的パターンを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
用語の定義
生体適合性：本明細書において使用される場合、「生体適合性」は、動物の組織と密接に接触したときに、動物に損傷または死をもたらさないか、または動物に有害反応を引き起こさない、任意の材料を意味するものとする。有害反応としては、炎症、感染、線維組織形成、細胞死、または血栓症があげられる。
【００１８】
生物活性剤：本明細書において使用される場合、「生物活性剤」は、動物における治療効果を有する、任意の化合物または薬剤を含む。例示的で限定しない例としては、ＦＫＢＰ−１２結合化合物を含むマクロライド抗生物質を含むがこれに限定されない抗増殖剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、一酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換核酸があげられる。薬剤はまた、抗増殖化合物、細胞増殖抑制化合物、毒性化合物、抗炎症化合物、化学療法剤、鎮痛薬、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、組み換え微生物を含む成長因子および送達ベクター、リポソーム等を含む生物活性剤を指し得る。
【００１９】
例示的なＦＫＢＰ−１２結合剤としては、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカンまたはＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（米国特許出願整理番号（ＵＳＰＡＳＮ）第１０／９３０，４８７号に開示される、ＣＣＩ−７７９または３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との非晶質ラパマイシン４２−エステル）、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、米国特許番号（ＵＳＰＮ）第６，０１５，８１５号および第６，３２９，３８６号を参照）があげられる。さらに、ＵＳＰＮ第５，３６２，７１８号に開示される、他のラパマイシンヒドロキシエステルを、本発明のコーティングポリマーと組み合わせて使用してもよい。
【００２０】
フォトエッチング：本明細書において使用される場合、「フォトエッチング」は、凹凸化法の一部として光の使用を伴う、表面凹凸化プロセスを指す。
フォトレジスト：本明細書において使用される場合、「フォトレジスト」は、エッチング化合物に対する耐性を有する光活性化化合物を指す。
【００２１】
本発明は、より強いコーティング接着性を可能にし、それによってコーティング剥離のリスクを減少させる、凹凸のある表面を有する医療機器を提供する。凹凸のある表面は、コーティングされる領域の少なくとも一部にわたって分布する幾何学的パターンを形成する、密集した規則的な溝を備える。凹凸のある表面は、コーティングとの接触面を増加させ、接線方向の力および他の破壊的機械力に起因するポリマーフレーキングおよびピーリングに対する耐性を提供する。さらに、一実施形態において、凹凸のある表面は、幾何学的パターンを備え、複数の幾何学的平面に沿って配向される。そのように配向された幾何学的パターン化は、界面分離の伝播を抑える。
【００２２】
医療機器の表面上の幾何学的パターン化としては、化学エッチング、フォトエッチング、機械エッチング、およびプラズマエッチングがあげられるが、これらに限定されない方法によって調製される。
凹凸のある表面は、金属、金属合金、ポリマー、セラミック、ならびにこれらの誘導体および組み合わせを含むが、これらに限定されない種々の材料から製造される医療機器上に作製されることができる。好適な金属合金としては、マグネシウム、カルシウム、鉄、ニッケル、チタン、コバルト、マンガン、亜鉛及び他の遷移金属および非遷移金属の合金があげられが、これらに限定されない。好適なポリマーとしては、アクリレート、ポリエーテル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、並びにこれらの誘導体および組み合わせがあげられるがこれらに限定されない。
【００２３】
一実施形態において、医療機器は、プラズマを使用して凹凸化される。好適なプラズマ凹凸化プロセスとしては、真空プラズマ溶射（ＶＰＳ）、反応性イオンプラズマエッチング、スパッタリング、化学蒸着（ＣＶＤ）、およびこれらの組み合わせがあげられるが、これらに限定されない。プラズマエッチングに好適な医療機器としては、金属、金属合金、ポリマー、セラミック、ならびにこれらの誘導体および組み合わせから製造される医療機器があげられるがこれらに限定されない。
別の実施形態において、医療機器は、機械エッチングプロセスを使用して凹凸化される。機械エッチングは、制御された方法で表面から所定の量の材料を取り除くための、正確に制御される多軸工作機械およびフライス盤を含む。機械エッチングに好適な医療機器としては、金属、金属合金、およびポリマーから製造される医療機器があげられるが、これらに限定されない。
【００２４】
さらに別の実施形態において、医療機器は、化学エッチングプロセスを使用して凹凸化される。化学エッチングプロセスとしては、ウェットエッチングおよびドライエッチングがあげられる。ウェットエッチングは、医療機器の表面を部分的に溶解させるエッチング液への医療機器の浸漬を含む。一方、ドライエッチングは、表面を凹凸化するための、反応性薬品蒸気による医療機器の処理を含む。ウェットまたはドライエッチングに資する医療機器としては、金属、金属合金およびポリマーから製造される医療機器があげられるが、これらに限定されない。
【００２５】
別の実施形態において、医療機器は、フォトエッチングプロセスを使用して凹凸化される。フォトエッチングは、写真技術を使用したプロセスである。最も一般的な種類のフォトエッチングは、感光性であり、かつ酸または別のエッチング化合物に対して耐性を有する材料を含む。フォトレジストとして知られるこの材料は、フォトエッチングされる基材に塗布される。次いで、基材を露光し、フォトレジストは、それ自体と反応する（重合する）か、基材と（接触点のみにおいて）反応するか、又は接触点とそれ自体との両方と反応する。次いで、基材は適切なエッチング化学薬品を用いてエッチングされ、フォトレジストは除去される。フォトレジスト技術は、ポジ型およびネガ型フォトエッチングの両方を含む。一実施形態において、フォトレジスト材料としては、ジアゾナフトキノン（ＤＮＱ）およびノボラック樹脂（フェノールホルムアルデヒド樹脂）の組み合わせ、ＳＵ−８樹脂（米国特許第４，８８２，２４５号。その開示は本明細書に含まれるものとする）、ならびに他の光活性化化合物があげられる。次いで、フォトレジストは、写真のネガが光の通過を可能にする場合にそれを硬化させるネガを通じて露光される。次いで、フォトレジストは、非硬化部分を除去する溶媒中で洗浄することによって現像される。最後に、エッチングされる材料は、材料の曝露部分を溶解する酸または他のエッチング化合物に曝露される。
【００２６】
フォトエッチングプロセスにおける多くの置換が可能である。エッチング化合物としては、酸、塩基、酸化剤、還元化合物、反応性化合物、ならびにこれらの誘導体および組み合わせがあげられるが、これらに限定されない。フォトレジストとしては、発色団、ジアゾナフトキノン、芳香族化合物、ポリスチレンポリマー、ならびにこれらの誘導体および組み合わせがあげられるが、これらに限定されない。
非限定的な１つのフォトエッチング方法により、基材上に傾斜肩部を有する深い彫り込みを備える凹凸のある医療機器が製造される。この方法において、医療機器は、エッチング化合物の混合物中に保持され、有機油が医療機器に散布される。エッチング化合物が、医療機器の表面をエッチングすると、油は、曝露領域の縁部に接着する。これにより、エッチングされる領域を漸進的に減少させ、傾斜縁部をもたらす。単一ドットは、エッチングされた領域から突出する円錐形の突起部になる。
【００２７】
一実施形態において、凹凸のある表面は、規則的な繰り返しの二次元の形状を備える。限定しない例示的な形状は、図１〜３に記載される。一実施形態において、エッチングの形状は、２Ｄ閉（2-D closed）、非傾斜形状であってもよい。幾何学的外形の形状および間隙（エッチング幅）の大きさの選択は、コーティングポリマーの粘性、および間隙または気泡なしで表面をコーティングするためのポリマーの能力に基づいて、コーティング効率を最適化するために、変更することができる。図１は、固定エッチング幅１０を有する繰り返しの平行四辺形単位から成る、本発明の凹凸化形状の一実施形態を図示する。図２は、固定エッチング幅２０を有する繰り返しの三角形単位から成る、本発明の凹凸化形状の一実施形態を図示する。図３は、エッチング幅３００を有する繰り返しの不規則形状単位から成る、本発明の凹凸化形状の一実施形態を図示する。
【００２８】
本発明の一実施形態において、凹凸のある領域は、医療機器表面の一部のみを構成する。一実施形態において、凹凸は、全医療機器表面の１００％未満を構成する。別の実施形態において、凹凸のある領域は、全医療機器表面の５０％未満を構成する。別の実施形態において、凹凸のある領域は、全医療機器表面の２５％未満を構成する。別の実施形態において、医療機器は、互いに不連続な２以上の凹凸のある領域を構成する。
本発明の一実施形態において、医療機器は、アンダーコートまたはプライマーなしで凹凸化およびコーティングされる。
本発明の凹凸のある医療機器は、プライマーまたはアンダーコート等の前処理なしで、生体適合性ポリマーコーティングを受容することができる。医療機器の凹凸のある表面は、ポリマーが接着するための大きい表面を提供することによって、ポリマーコーティングの剥離を防止する。
【００２９】
本発明のポリマーコーティングとしては、ポリマー、セラミック、制御放出ポリマー、生体適合性化合物、ならびにこれらの誘導体および組み合わせがあげられるが、これらに限定されない。一実施形態において、コーティングは、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ‐Ｌ‐乳酸、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、アクリレート、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、エポキシ、シリコーン、セルロース、ならびにこれらの誘導体および組み合わせ等であるが、これらに限定されない、生体適合性ポリマー（生体侵食性、生体吸収性、または非侵食性）を含む。
【００３０】
本発明の医療機器としては、血管ステント、尿道ステント、ペースメーカー、体内埋め込み型除細動器、骨ねじ、ガイドワイヤ、歯科インプラント、血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ペースメーカーリード、縫合糸、および人工心臓弁があげられるが、これらに限定されない。一実施形態において、医療機器は、血管ステントである。
【００３１】
本発明の一実施形態において、ポリマーコーティングは、コーティングポリマーから制御可能に放出される少なくとも１つの生物活性剤をさらに含む。本発明の医療機器からの制御放出に好適な生物活性剤としては、抗増殖剤、エストロゲン、シャペロン阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、レプトマイシンＢ、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマリガンド（ＰＰＡＲγ）、ヒポテマイシン、一酸化窒素、ビスフォスフォネート、上皮成長因子阻害剤、抗体、プロテアソーム阻害剤、抗生物質、抗炎症薬、アンチセンスヌクレオチド、および形質転換核酸があげられるが、これらに限定されない。例示的なＦＫＢＰ−１２結合剤は、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカンまたはＲＡＤ−００１）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、ＵＳＰＮ第６，０１５，８１５号および第６，３２９，３８６号を参照）、ＵＳＰＡＳＮ第１０／９３０，４８７号に開示される、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（非晶質または結晶性のいずれか；テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９））、およびＵＳＰＮ第５，３６２，７１８号に開示される、他のラパマイシンヒドロキシエステルを含む。先行特許および特許出願のすべての内容全体は、それらがＦＫＢＰ−１２結合化合物およびそれらの誘導体に関連して教示するすべてに関して、本明細書に含まれるものとする。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）
フォトエッチングによるステントの凹凸化
耐酸性フォトレジストを、規則的なパターンで金属ステントに塗布し、露光する。次いで、ステントを適切な溶媒で洗浄し、未硬化フォトレジストを除去する。次いで、ステントを、硝酸溶液に５分間浸漬し、取り出す。次いで、ステントを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥する。
【００３３】
（実施例２）
凹凸のあるステントのコーティング
生物活性剤を含んでいても良いコーティングポリマーの溶液を、クロロホルムまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で混合し、コーティング混合物を、実施例１の凹凸のあるステントに噴霧する。次いで、ステントを乾燥し、血管ステント上に制御放出コーティングを生成する。
【００３４】
別段の表示がない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される成分量、分子量等の特性、反応条件等を表すすべての数は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されていると理解すべきである。したがって、これに反する表示がない限り、以下の本明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、本発明が求める所望の特性によって変化し得る近似値である。最低限でも、均等論の特許請求の範囲への適用を制限することを意図せず、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、通常の四捨五入法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広範囲を示す数値の範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例において示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、それらの各試験測定で見出される標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に包含する。
【００３５】
発明の説明と関連して（特に以下の特許請求の範囲と関連して）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、および同様の指示対象は、本明細書において別段の表示がない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内にある各々の別個の値を個々に参照するのを簡略にした方法を意図したに過ぎない。本明細書において別段の表示がない限り、各々の個々の値は、あたかもそれが本明細書に個々に記載されているかのように本明細書中に含まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書において別段の表示がない限り、あるいは文脈によって明確に否定されない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書に提供される任意かつすべての実施例または例示的な用語（例えば、「等」）の使用は、本発明の理解をさらに容易にするように意図したに過ぎず、別段主張されない限り、本発明の範囲の制限を提示するものではない。本明細書中のいかなる用語も、本発明の実施に必須である、請求されていない任意の要素を示すと解釈すべきではない。
【００３６】
本明細書に開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、制限することと解釈されるものではない。各グループのメンバーは、個々に、またはグループの別のメンバーもしくは本明細書に見られる別の要素と任意に組み合わせて言及および請求されてもよい。グループの１つ以上のメンバーが、利便性および／または特許性の理由から、グループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような任意の包含または削除が行われる場合、本明細書は修正されたグループを含み、したがって、添付の特許請求の範囲に使用されるすべてのマーカッシュグループの記載を充足するとみなされる。
【００３７】
本発明を実施するための発明者に既知の最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書に記載される。当然のことながら、それらの実施形態の変更物は、上述の説明を読むことによって当業者には明らかになる。発明者は、当業者がそのような変更物を必要に応じて用いることを期待し、発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されるものとは別の方法で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって認められる、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載される主題のすべての変更物および同等物を含む。さらに、そのすべての可能な変更物における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書において別段の表示がない限り、または文脈によって明確に否定されない限り、本発明に包含される。
さらに、本明細書全体を通じて、特許および印刷出版物を多く参照してきた。上記の参考文献および印刷出版物の各々は、全体として本明細書に個々に含まれるものとする。
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解されたい。用いられ得る他の修正物も、本発明の範囲内である。したがって、限定ではなく一例として、本発明の代替構成は、本明細書の教示に従って利用されてもよい。したがって、本発明は、図示および記載されたものだけに制限されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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