(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ１００が本明細書で規定するとおりである式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物は、５−ＨＴ２ｃ作動薬として働く。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010522156.tif 000169
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ１０、またはＨｅｔ１であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、結合点に１個の窒素原子を含有し、かつ酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までの別のヘテロ原子を含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニル、−Ｃ（Ｒ６）２−フェニル、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチレン、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１個または複数のヒドロキシル、フェニル、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ２で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、窒素および酸素からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、またはフッ素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｒ６）２−フェニルであるとき、両方のＲ６が一緒になって、これらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素および硫黄から選択される別の１個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員複素環を形成しており、前記環は、フェニル環に縮合していてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１０は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、シアノで置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ３であり、
Ｈｅｔ３は、窒素および酸素からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環であり、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ１００は、ＨまたはＮＨプロドラッグ部分である］。
【請求項２】
Ｒ３ａがＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがそれぞれＨである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、またはＨｅｔ１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が、結合点に１個の窒素原子を含有し、（ａ）０、１もしくは２個の窒素原子または（ｂ）１個の酸素原子をさらに含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｈｅｔ２が、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン−２−イルであり、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニル、−Ｃ（Ｒ６）２−フェニル、または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２がベンジルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１００がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
２−ベンジル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−エトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
（２Ｓ）−２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール、
２−ベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−｛［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロブタノール、
［１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メタノール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と共に、薬学的もしくは獣医学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害の治療において使用するための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害を治療する医薬の製造における、請求項１から１０および１１のいずれか一項に記載のそれぞれ式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物または組成物の使用。
【請求項１５】
障害が、女性性機能不全、特に女性性的興奮障害、女性オルガスム障害、性的欲求低下障害、性交疼痛障害、男性性機能不全、特に男性勃起不全（ＭＥＤ）、前立腺肥大症、過活動膀胱、下部尿路症状、精神病、統合失調症、統合失調症様障害；統合失調性感情障害、妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、認知症、アルツハイマー病の認知障害症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、エイズに関連した認知症、せん妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、知能障害、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、不安、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、または肥満である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項１から１０および１１のいずれか一項に記載のそれぞれ式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは組成物を治療有効量投与することを含む方法。
【請求項１７】
障害が、女性性機能不全、特に、女性性的興奮障害、女性オルガスム障害、性的欲求低下障害、性交疼痛障害、男性性機能不全、特に、男性勃起不全（ＭＥＤ）、前立腺肥大症、過活動膀胱、下部尿路症状、精神病、統合失調症、統合失調症様障害；統合失調性感情障害、妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、認知症、アルツハイマー病の認知障害症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、エイズに関連した認知症、せん妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、知能障害、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、または不安、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、または肥満である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学において潜在的に有用な縮合アゼピン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ピリミジンに縮合したアゼピン誘導体、ならびにそのような誘導体の調製方法、その調製で使用する中間体、それを含有する組成物、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の縮合アゼピン誘導体は、５−ＨＴ受容体、好ましくは５−ＨＴ２ｃ受容体のモジュレーター（好ましくは作動薬）である。５−ＨＴ２ｃ受容体モジュレーター／作動薬は、特に、中でも性機能不全、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害を含めた認知障害、不安、うつ病、強迫性障害、てんかん、肥満、およびＬＵＴＳの治療においていくつもの治療用途を有すると考えられている。モジュレーター／作動薬は、他の５−ＨＴ受容体よりも５−ＨＴ２ｃ受容体に対して選択的であることが好ましい。
【０００３】
Ｂｉｓｈｏｐ，Ｍ．Ｊ．およびＮｉｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｍ．、「Ｎｅｗ  ５−ＨＴ２ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、第１３巻（１１）：１６９１〜１７０５ページは、５−ＨＴ２ｃ受容体でアゴニスト活性を示す化合物について述べている特許出願を総説している。この総説は、中でも肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、性機能不全、てんかん、および尿失禁などの、その治療への５−ＨＴ２ｃ作動薬の使用を支持する根拠が存在する適応症も扱っている。様々な５−ＨＴ受容体に対するリガンドが毒性を有し、選択性でないことが未だ課題となっている。選択性のないリガンドもあるということが、幻覚や心血管の合併症などの様々な有害な副作用の一因となると推測される。したがって、５−ＨＴ２ｃ選択的な受容体リガンドが引き続き求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回、本発明の化合物が、５−ＨＴ２ｃ受容体のモジュレーター、好ましくは作動薬、好ましくは他の５−ＨＴ受容体よりもこの受容体に対して選択的な作動薬であることが判明した。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めた動物における広範囲な障害の治療、特に５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害の治療に潜在的に有用である。
【０００５】
女性性機能不全（ＦＳＤ）の治療は、好ましい用途である。女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、女性オルガスム障害（ＦＯＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、または性交疼痛障害を含めたすべての形態の女性性機能不全（ＦＳＤ）が、本発明の化合物で潜在的に治療可能である。男性性機能不全、特に男性勃起不全（ＭＥＤ）の治療は、もう１つの好ましい用途である。本発明の他の好ましい用途としては、摂食障害の治療、減量の促進、体重コントロール、または肥満治療が挙げられる。本発明の化合物で治療することのできる他の状態としては、精神病、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、または統合失調型の人格障害が挙げられる。本発明の化合物は、認知症、アルツハイマー病の認知障害症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、エイズに関連した認知症、せん妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、知能障害、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病に関連する認知障害、または統合失調症に関連する認知障害の治療に使用することもできる。本発明の化合物で治療することのできる状態としては、前立腺肥大、過活動膀胱、またはＬＵＴＳが挙げられる。
【０００６】
「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、本明細書では、指摘した状態の予防およびコントロール、すなわち予防的治療および姑息的治療の両方を包含するものとする。
【０００７】
５−ＨＴ２ｃ受容体に関連する疾患の治療に有用な様々なピリミドアゼピン誘導体は、ＷＯ２００６０４４７６２で言及されている。白血球の活性化に関連する疾患の治療に有用な、ピリミジンに縮合した複素環は、ＵＳ２００３１９１１４３で言及されている。血栓症、虚血性心疾患、脳血管障害、循環障害、偏頭痛、糖尿病性末梢神経障害、および帯状疱疹後の神経痛などの疾患の治療に有用なＮ含有複素環化合物は、特開平１１−１７１８６５で開示されている。特開２００５−１６２６７３Ａは、炎症、アレルギー疾患、および自己免疫疾患の治療に有用な二環式ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩に言及している。国際特許出願公開ＷＯ２００７０１９０８３は、５−ＨＴ受容体モジュレーターとして、ピリミジンに縮合した化合物に言及している。
【０００８】
好適な薬物候補である新たな５−ＨＴ２ｃ作動薬を提供することが求められている。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性はほとんど示さないが５−ＨＴ２ｃ受容体に強力に結合し、作動薬としての機能活性を示すべきである。好ましい化合物は、消化管から十分に吸収され、代謝安定性があり、好都合な薬物動態学的性質を有するべきである。中枢神経系の受容体を標的とするとき、化合物は血液脳関門を自由に通過するべきであり、末梢神経系の受容体を選択的に標的とするとき、化合物は血液脳関門を通過するべきでない。化合物は、非毒性であるべきであり、副作用をほとんど示すべきでない。さらに、理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在する。
【０００９】
特に、本発明の化合物は、５−ＨＴ２ｃ受容体の選択的な作動薬である。有利なことに、本発明の化合物は、５−ＨＴ２ａおよび５−ＨＴ２ｂ受容体に対する親和性をほとんどまたはまったく示さない。さらに、本発明の好ましい化合物は代謝安定性もある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１】
2010522156.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩、（水和物を含めた）溶媒和物、もしくはプロドラッグ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ１０、またはＨｅｔ１であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、結合点に１個の窒素原子を含有し、かつ酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までの別のヘテロ原子を含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニル、−Ｃ（Ｒ６）２−フェニル、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチル、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１個または複数のヒドロキシル、フェニル、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ２で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、窒素および酸素からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、またはフッ素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｒ６）２−フェニルであるとき、両方のＲ６が一緒になって、これらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素および硫黄から選択される別の１個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員複素環を形成しており、前記環は、フェニル環に縮合していてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１０は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、シアノで置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ３であり、
Ｈｅｔ３は、窒素および酸素からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環であり、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ１００は、Ｈ、またはＦｌｅｉｓｃｈｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１９巻（１９９６年）、１１５〜１３０ページに記載されているようなＮＨプロドラッグ部分である、例えばＣＯ２Ｒ１０１（Ｒ１０１はＣ１〜１０アルキル基）およびＣ（Ｏ）Ｒ１０２（Ｒ１０２はＣ１〜１０アルキル基）である］を提供する。
【００１２】
明細書および添付の特許請求の範囲において、「アルキル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが含まれる。
【００１３】
「シクロアルキル」という用語は、指定の数の炭素原子を含有する炭素環を指す。炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。
【００１４】
「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「フルオロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基を指し、いくつかのフッ素原子を置換基として有してもよい。特に好ましい基としては、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、およびペルフルオロシクロアルキル、例えばＣＦ３が挙げられる。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、ＯＲ基（Ｒは上で規定したようなアルキルである）を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００１７】
「Ｈｅｔ１」および「Ｈｅｔ２」という用語は、上で定義したような複素環を指す。各環は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族である。複素環が１個または複数の利用可能な窒素原子を含有するとき、Ｎ−オキシドを本発明の範囲内に含める。
【００１８】
Ｈｅｔ１の飽和または部分的に不飽和の複素環基の例には、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンが含まれる。
【００１９】
Ｈｅｔ２の飽和または部分的に不飽和の複素環基の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イソオキサゾリジンが含まれる。
【００２０】
Ｈｅｔ２の芳香族複素環基の例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾールが含まれる。Ｈｅｔ１の芳香族複素環基の例には、Ｈｅｔ２のもの、およびトリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアジアジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールが含まれる。
【００２１】
Ｒ３ａは、Ｈまたはメチルであることが好ましい。Ｒ３ａはＨであることがより好ましい。
【００２２】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれＨであることが好ましい。
【００２３】
代替実施形態では、Ｒ３ｃはＨまたはメチルであることが好ましい。Ｒ３ｃはＨであることがより好ましい。
【００２４】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄはそれぞれＨであることが好ましい。
【００２５】
好ましい一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、またはＨｅｔ１であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、またはＨｅｔ１である。
【００２７】
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、またはＨｅｔ１であることがより好ましい。
【００２８】
好ましい一実施形態では、Ｈｅｔ１は、結合点に１個の窒素原子を含有し、（ａ）０、１もしくは２個の窒素原子または（ｂ）１個の酸素原子をさらに含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００２９】
より好ましくは、Ｈｅｔ１は、結合点に１個の窒素原子を含有し、（ａ）０もしくは１個の窒素原子または（ｂ）１個の酸素原子をさらに含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３０】
さらにより好ましくは、Ｈｅｔ１は、Ｎ結合型であり、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、およびモルホリンから選択され、これらはそれぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３１】
最も好ましくは、Ｈｅｔ１は、Ｎ結合型であり、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、およびモルホリンから選択され、これらはそれぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３２】
別の態様では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであることが好ましい。Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであることがより好ましい。Ｒ１はＨであることが最も好ましい。
【００３３】
別の態様では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であることが好ましく、Ｒ５は、ヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
さらに別の態様では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であることが好ましく、Ｒ５は、ヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチレンである。
【００３５】
別の態様では、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であることが好ましく、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ２であり、Ｈｅｔ２は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフランであり、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３６】
より好ましくは、Ｈｅｔ２は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン−２−イルであり、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３７】
別の態様では、Ｒ１は、−ＮＲ４Ｒ５であることが好ましく、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ２であり、Ｈｅｔ２は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいピラゾールであり、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３８】
より好ましくは、Ｈｅｔ２は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいピラゾール−１−イルであり、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニル、−Ｃ（Ｒ６）２−フェニル、または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ２は−ＮＲ９−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００４１】
もう１つの態様では、Ｒ２は、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニルまたは−Ｃ（Ｒ６）２−フェニルであり、Ｒ６がそれぞれフッ素であり、または２個のＲ６が一緒になって、これらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル基を形成していることがより好ましく、各場合において、フェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００４２】
別の態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニルであることがより好ましく、各場合において、フェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ２はベンジルであることが最も好ましい。
【００４４】
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、アルキルおよびシクロアルキルが１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチレン、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチル、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ２である。
【００４５】
好ましい一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００４６】
Ｒ１００はＨであることが好ましい。
【００４７】
特に好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）中の各可変基が、各可変基に適し、かつ／または好ましい基から選択されるものが挙げられる。さらにより好ましい本発明の化合物として、式（Ｉ）中の各可変基が、各可変基により好ましいまたは最も好ましい基から選択されるものが挙げられる。
【００４８】
本発明の例示的な化合物として、以下のものが挙げられる。
４−メトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−（１−フェニルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
４−ピロリジン−１−イル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−ピロリジ−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
［１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−２−イル］メタノール、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（２−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−エチルベンジル）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−イソプロピルベンジル）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（２−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【００４９】
化合物は、以下のものから選択されることが好ましい。
Ｎ−メチル−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピペリジン−３−オール、
２−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
フェニル−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−メタノール、
２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−モルホリン−４−イル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２，Ｎ−４，Ｎ−４−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］エタノール、
（２Ｓ）−２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール、
２−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピペリジン−４−オール、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロブタノール、
［１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メタノール、
２−ベンジル−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−ベンジル−４−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−エトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（２−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（２−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【００５０】
化合物は、以下のものから選択されることがより好ましい。
２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−モルホリン−４−イル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２，Ｎ−４，Ｎ−４−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］エタノール、
（２Ｓ）−２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール、
２−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピペリジン−４−オール、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピペリジン−３−カルボニトリル、
１−｛［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロブタノール、
［１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メタノール、
２−ベンジル−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン、
２−ベンジル−４−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−エトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（２−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（２−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【００５１】
化合物は、以下のものから選択されることが最も好ましい。
２−ベンジル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−エトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
（２Ｓ）−２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール、
２−ベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−｛［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロブタノール、
［１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メタノール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩としては、その酸付加塩および塩基の塩が挙げられる。
【００５３】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００５４】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【００５５】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００５６】
適切な塩に関する総説については、参照により本明細書に援用される、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００５７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去し、または適切な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式Ｉの化合物の塩を別の塩に変換することによる方法。
【００５８】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、析出する場合もあるので濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在してよい。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長い秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。「結晶」という用語は、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化を特徴とする（「融点」）。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる１個または複数の溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００６１】
現在受け入れられている有機の水和物の分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって、互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は格子チャネル中に位置し、他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００６２】
溶媒または水が堅固に結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく、明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００６３】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体が含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分の結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または成分を物理的に擦り合わせて調製することができる。参照により本明細書に援用される、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、参照により本明細書に援用される、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在してもよい。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の成分を加えた結果として起こる中間状態は「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する可能性を秘めた化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００６５】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００６６】
本発明の化合物は、そのすべての多形体および晶癖、以下で定義するようなそのプロドラッグおよび（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含めた）異性体、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含めて、上で規定したような式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００６７】
指摘したように、いわゆる式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体を、身体中または身体上に投与したとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００６８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、およびＦｌｅｉｓｃｈｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１９巻（１９９６年）、１１５〜１３０ページに記載のとおりに、当業者に「プロ部分」として知られている特定の部分で置換して生成することができる。
【００６９】
本発明によるプロドラッグの一部の例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈである）を含有する場合、そのアミド、例えば、式Ｉの化合物のアミノ官能基の場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルまたはＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルによって置換されている化合物。
【００７０】
前述の例に従う置換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００７１】
さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。本発明の化合物中の不斉炭素からの結合は、本明細書では、実線
【００７３】
【化２】
2010522156.tif 000003
、実線の楔形
【００７４】
【化３】
2010522156.tif 000004
、または破線の楔形
【００７５】
【化４】
2010522156.tif 000005
を用いて示す場合がある。不斉炭素原子からの結合を示す実線の使用は、その炭素原子で考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すものである。不斉炭素原子からの結合を示す実線または破線のいずれかの楔形の使用は、示した立体異性体のみを含める意味であることを示すものとする。式（Ｉ）の化合物が複数の不斉炭素原子を含有する場合も考えられる。そうした化合物では、不斉炭素原子からの結合を示す実線の使用は、考えられるすべての立体異性体を含める意味であることを示すものである。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。互変異性は、例えばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性の形、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。
【００７６】
本発明の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、例えば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ化合物、例えば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００７７】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００７８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。
【００７９】
別法として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、例えばアルコール、または式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含有する場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
【００８０】
キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２〜２０％のイソプロパノールを含有し、０〜５体積％のアルキルアミンを含有してもよい炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることもできる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。移動相の絶対的な組成は、選択したキラルな固定相（不斉樹脂）に応じて決まる。
【００８１】
立体異性体の集成体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００８２】
本発明は、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる１個または複数の原子が原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００８３】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例として、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００８４】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的のために特に有用である。
【００８５】
（疾患および／または状態を含めた）様々な障害が、５−ＨＴ２ｃ受容体リガンドによってモジュレートされることがわかっている。例えば、Ｂｉｓｈｏｐ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．およびＢｊｏｒｎ  Ｍ．Ｎｉｌｓｓｏｎ、「Ｎｅｗ  ５−ＨＴ２ｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ，Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１３巻（１１）、１６９１〜１７０５ページ（２００３年）を参照されたい。特に重要なのは、性機能不全、下部尿路症状、摂食障害（例えば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、減量または体重コントロール（例えば、カロリーもしくは食物摂取の低下、および／または食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行為嗜癖、報酬に関連した挙動の抑制（例えば、条件付け場所回避、コカインおよびモルヒネによって誘発される条件付け場所嗜好性の抑制など）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール中毒（例えば、アルコール摂取の禁断、欲求低下、および再発予防のための治療を含めた、アルコールの乱用、嗜癖、および／または依存症）、タバコ乱用（例えば、喫煙の欲求低下および再発予防のための治療を含めた、喫煙の嗜癖、休止、および／または依存症）、月経前症候群または黄体期遅発症候群、偏頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、認知症（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢認知症、脳血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連認知機能低下、および軽度神経認知障害を含める）、発作性疾患、てんかん、消化器疾患（例えば、消化管運動または腸の推進力の障害）、注意欠陥障害または注意多動性障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、破壊的な行動異常、衝動制御障害、境界性人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害（例えば睡眠時無呼吸）、自閉症、てんかん、無言症、脊椎損傷、中枢神経系の損傷（例えば、外傷、卒中、神経変性疾患、または中毒性もしくは感染性のＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄膜炎））、心臓血管障害（例えば血栓症）、パーキンソン病、尿崩症、ならびにＩＩ型糖尿病を含めた障害である。
【００８６】
本発明は、性機能不全の予防および／または治療に使用することのできる式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する。
【００８７】
性機能不全（ＳＤ）は、男性と女性の両方が罹患し得る重大な臨床的問題である。ＳＤの原因は、器質的なものだけでなく心理的なものにもある。ＳＤの器質的な側面は通常、高血圧や真性糖尿病に関連するものなどの、根底にある血管性疾患、処方薬投与、および／またはうつ病などの精神医学疾患によって引き起こされる。生理的な要素としては、不安、遂行不安、および対人面の葛藤が挙げられる。ＳＤは、性的な能力を損ない、自尊心をおとしめ、対人関係を混乱させ、それによって人間的な苦悩を誘発する。臨床の現場では、ＳＤ障害は、女性性機能不全（ＦＳＤ）障害と男性性機能不全（ＭＳＤ）障害に分けられている（Ｍｅｌｍａｎら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１６１巻、５〜１１ページ）。
【００８８】
ＦＳＤは、女性が性的な表現に満足感を覚えにくいまたは満足できないことであると定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性性障害の総称的な用語である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８年）、「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、第１０巻、Ｓ１０４〜Ｓ１０６、Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．（１９９９年）、「Ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５４巻、３８５〜３９１ページ）。女性は、欲求の欠如、性的興奮もしくはオルガスムの問題、性交時の疼痛、またはこれらが組み合わさった問題を抱える場合がある。いくつかの種類の疾患、薬物適用、傷害、または心理的問題がＦＳＤを引き起こし得る。開発中の治療は、ＦＳＤの特定のサブタイプ、主に欲求および性的興奮障害を治療することを目標にしている。
【００８９】
ＦＳＤの区分は、それを正常な女性の性的応答の段階、すなわち欲求、性的興奮、およびオルガスムと対比させることで最も的確に規定される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８年）、「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、第１０巻、Ｓ１０４〜Ｓ１０６ページ）。欲求または性欲は、性的な表現への衝動である。その出現はしばしば、興味のあるパートナーとの交際時、または他の性欲をかき立てる刺激にさらされた際の性的な思考を含む。性的興奮は、性器の充血を重要な構成要素とする、性的な刺激に対する血管性の応答であり、膣の潤滑の増進、膣の伸長、および性器の感覚／敏感性の増強がこれに含まれる。オルガスムは、性的興奮の間に絶頂に達した性的な緊張の解放である。
【００９０】
したがって、これらの段階、通常は欲求、性的興奮、またはオルガスムのいずれかにおいて女性の応答が不十分または不満足であるとき、ＦＳＤが存在する。ＦＳＤの範疇には、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、および性交疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、（女性性的興奮障害でのように）性的な刺激に対する性器の応答を改善するものとなるが、そうする際に、性交に関連するそれに伴う疼痛、苦痛、および不快感も改善し、そうして他の女性性障害も治療することができる。
【００９１】
性的欲求低下障害は、女性が性的な欲求をほとんどまたはまったくもたない、また性的な思考または想像をほとんどまたはまったく働かさない場合に存在する。この種類のＦＳＤは、自然閉経または外科的な閉経のためにテストステロンレベルが低いことによって引き起こされる場合がある。他の原因としては、疾病、薬物適用、疲労、うつ病、および不安が挙げられる。
【００９２】
女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的な刺激に対する性器の応答が不十分であることを特徴とする。性器は、正常な性的興奮状態の特徴である充血を経験しない。膣壁は、潤滑が不十分であるので、性交が痛みを伴う。オルガスムが妨げられる場合もある。性的興奮障害は、閉経時または出産後および授乳中のエストロゲンの減少によって、ならびに糖尿病やアテローム性動脈硬化症などの血管性の構成要素を伴う疾病によって引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬（例えばＳＳＲＩ）、または降圧薬での治療の結果として生じる。
【００９３】
性交疼痛障害（例えば性交疼痛症および膣痙）は、挿入の結果として生じる疼痛を特徴とし、潤滑を減少させる薬物適用、子宮内膜症、骨盤内感染症、炎症性腸疾患、または尿路の問題によって引き起こされる場合もある。
【００９４】
ＦＳＤの罹患率は、この用語がいくつかのタイプの問題をカバーしており、その一部が測定しにくいことから、またＦＳＤの治療に関心がもたれるようになったのは比較的最近であるので、評価することが難しい。多くの女性の性的な問題は、女性の加齢の過程または糖尿病や高血圧などの慢性疾患と直接関連付けられる。
【００９５】
ＦＳＤは、性的な応答周期の異なる段階で症状を表すいくつかのサブタイプからなるので、単一の療法は存在しない。現在のＦＳＤ治療は、主に心理的問題または関係性の問題に重点を置いている。ＦＳＤの治療は、この医学的問題の調査により臨床的で基礎的な科学研究が捧げられるにつれて、徐々に進化している。女性の性的愁訴は、特に、総合的な女性の性的愁訴の一因となる脈管形成障害の構成要素を有するかもしれない個体（例えばＦＳＡＤ）では、病態生理においてすべてが心理的なものではない。現時点では、ＦＳＤの治療用に認可されている薬物はない。経験的な薬物療法としては、エストロゲン投与（局所的またはホルモン補充療法として）、アンドロゲン、またはブスピロンやトラゾドンなどの気分を変化させる薬物が挙げられる。これらの治療選択肢は、有効性が低く、または許容されない副作用があるために、しばしば満足できるものでない。
【００９６】
ＦＳＤを薬理学的に治療することに関心がもたれるようになったのは比較的最近であるので、治療法は、心理カウンセリング、店頭販売の性交潤滑剤、および他の状態用に認可された薬物を含めた治験候補からなる。そうした薬物適用は、ホルモン剤、テストステロン、またはエストロゲンとテストステロンの併用、ならびにより最近では、男性勃起不全において有効であることがわかっている血管系の薬物からなる。そうした薬剤はいずれも、ＦＳＤの治療において非常に有効であるとは実証されていない。
【００９７】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ）ＩＶ」では、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は次のように定義されている。「性的活動を完了するまで、性的興奮状態である十分な潤滑−膨張応答の実現または維持ができないことが続き、または繰り返されること。この障害は、著しい苦悩または対人関係の不和を引き起こすに相違ない。」
【００９８】
性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣の潤滑および拡大、ならびに外性器の膨張からなる。この障害は、著しい苦悩および／または対人関係の不和を引き起こす。ＦＳＡＤは、閉経前、閉経期前後、および閉経後（±ＨＲＴ）の女性が罹患する、非常に広く認められる性障害である。ＦＳＡＤは、うつ病、心血管疾患、糖尿病、ＵＧ障害などの、不随する障害と関連付けられる。
【００９９】
ＦＳＡＤの第１の影響は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、および快楽をもたらす性器の感覚の欠如である。ＦＳＡＤの第２の影響は、性欲の減退、性交時の疼痛、およびオルガスムに達しにくいことである。
【０１００】
最近では、ＦＳＡＤの症状を有する少なくとも一定割合の患者では血管に関わる根拠が存在するという仮説が立てられており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、第１０巻、Ｓ８４〜Ｓ９０ページ、１９９８年）、動物データがこの見解を裏付けている（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、第９巻、２７〜３７ページ、１９９７年）。有効性について調査中であるＦＳＡＤ治療の薬物候補は、主に、男性生殖器への循環を促進する勃起不全治療薬である。これらの治療薬は、２タイプの製剤、すなわち、経口または舌下の薬物適用（アポモルヒネ、フェントラミン、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、例えばシルデナフィル）と、男性では経尿道的に、女性では性器に局所的に注射または投与されるプロスタグランジン（ＰＧＥ１）からなる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、正常な性的興奮応答−すなわち、膣、陰核、および陰唇を充血させる性器血流の増加を回復させる手段となることにより有利となる。これによって、血漿の浸出による膣の潤滑が増進し、膣の伸展性が増大し、性器の敏感性が増大する。したがって、本発明の化合物は、正常な性的興奮応答を回復させ、または増強する手段となる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、以下のＦＳＤ患者下位集団、すなわち、ホルモン補充療法を受けているまたは受けていない若年者、高齢者、閉経前、閉経期前後、閉経後の女性に適用することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のものから生じるＦＳＤの患者に適用することができる。
ｉ）脈管形成に関する病因、例えば、心血管疾患またはアテローム硬化性疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰部外傷、腸骨下腹外陰血管系への外傷による損傷。
ｉｉ）神経原性の病因、例えば、脊髄損傷、または多発性硬化症、糖尿病、パーキンソニズム、脳血管発作、末梢ニューロパチーを含めた中枢神経系の疾患、外傷、または根治的な骨盤内手術。
ｉｉｉ）ホルモン／内分泌に関する病因、例えば、視床下部／下垂体／性腺軸の障害、または卵巣の障害、膵臓の障害、外科的もしくは医学的な性腺摘除、アンドロゲン欠乏、高いプロラクチン循環レベル、例えば高プロラクチン血症、自然閉経、早発閉経、甲状腺機能亢進および低下。
ｉｖ）心因性の病因、例えば、うつ病、強迫性障害、不安障害、産後うつ病／「マタニティーブルー（Ｂａｂｙ  Ｂｌｕｅｓ）」、感情的および関係性の問題、遂行不安、夫婦の不仲、非機能的態度、性への恐怖、宗教的な抑圧、または心的外傷となる過去の経験。
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲｉ）での治療、ならびに他の抗うつ薬治療（三環系抗うつ薬および主流のトランキライザー）、抗高血圧治療、交感神経遮断薬、長期にわたる経口避妊薬治療の結果として生じる、薬物による性機能不全。
【０１０４】
男性性機能不全（ＭＳＤ）は、一般に、男性勃起不全（ＭＥＤ）および／もしくは早漏、無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）などの射精障害としても知られている勃起不全、または性的欲求低下障害（性への興味の欠如）などの欲求障害と関連付けられる。
【０１０５】
軽度から中程度のＭＥＤ患者は、式（Ｉ）の化合物による治療の恩恵を受けるはずであり、重度のＭＥＤ患者も応答する場合がある。しかし、初期の研究では、軽度、中程度、および重度のＭＥＤ患者の応答者割合は、ＰＤＥ５阻害剤との併用でより大きくなることが示唆されている。軽度、中程度、および重度のＭＥＤは当業者に知られている用語であるが、手引きは、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、第１５１巻、５４〜６１ページ（１９９４年１月）で見ることができる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、以下のＭＥＤ患者下位集団、すなわち、心因性、内分泌性、神経原性、動脈性、薬物性の性機能不全（乳腺刺激性）、および海綿体に関する要素、特に静脈に関する原因に関連する性機能不全に適用することができる。こうした患者群は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ第２３巻第４号、７７３〜７８２ページ、ならびにＭｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅ社出版のＩ．ＥａｒｄｌｅｙおよびＫ．Ｓｅｔｈｉａによる書籍「Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」の第３章に、より詳細に記載されている。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、前立腺肥大（ＢＰＨ）、過活動膀胱（ＯＡＢ）、および下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療においても有用となり得る。
【０１０８】
ＬＵＴＳは、蓄尿（刺激性）、排尿（閉塞性）、および排尿後症状として規定することのできる３つの群の泌尿器症状を含む。蓄尿症状は、尿意切迫感、頻尿、夜尿症、切迫性失禁、および緊張性失禁を含み、これらはＯＡＢおよびＢＰＨと関連付けることができる。排尿症状は、排尿遅延、尿勢不十分、中断、緊張障害、および排尿障害を含む。排尿後症状は、排尿終了時の尿滴下、排泄後尿滴下、および残尿感を含む。
【０１０９】
過活動膀胱（ＯＡＢ）は、通常は頻尿および夜尿症のある、切迫性失禁を伴うまたは伴わない尿意切迫であると定義される［Ａｂｒａｍｓら、Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ第２１巻：１６７〜１７８ページ（２００２年）］。男女のＯＡＢの罹患率は同様であり、米国の人口の約１６％がこの状態に罹患している［Ｓｔｅｗａｒｔら、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＮＯＢＬＥ  Ｐｒｏｇｒａｍ；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、２００１年７月、フランス国パリ］。
【０１１０】
ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライという用語は、それぞれ尿失禁を伴うまたは伴わないＯＡＢ患者について述べるものである。最近まで、ＯＡＢの主症状は尿失禁であると考えられていた。しかし、新しい用語の出現と共に、それが、失禁のない大多数の患者（すなわちＯＡＢドライ患者）にとって有意義でないことは明らかである。したがって、Ｌｉｂｅｒｍａｎら［「Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ａｍｏｎｇ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｂｌａｄｄｅｒ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  Ａ  ＵＳ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｒｖｅｙ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ第５７巻（６）、１０４４〜１０５０ページ、２００１年］による最近の調査では、米国住民の地域社会ベースの標本の生活の質に対するすべてのＯＡＢ症状の影響が調べられた。この調査では、明らかな尿漏れを伴わずにＯＡＢに罹患している個体が、対照と比較して、生活の質を損なっていることが実証された。
【０１１１】
ＢＰＨは、急性尿閉、反復性尿路感染、膀胱結石、腎機能障害などの合併症をもたらし得る慢性進行性疾患である。男性におけるＢＰＨに関連するＬＵＴＳの罹患率および平均重症度は、年齢と共に増す。ＢＰＨは、前立腺体積を増大させ、尿道および膀胱の流出路閉塞、ならびに膀胱機能の二次的な変化を引き起こす。ＢＰＨの影響は、蓄尿（刺激性）および排尿（閉塞性）症状の両方によって現れる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、統合失調症、妄想性障害、薬物精神病などの精神病性障害および状態、パニック障害や強迫性障害などの不安障害、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含めた運動障害の治療においても有用となり得る。
【０１１３】
本発明に従って治療することのできる精神病性障害の例には、例えば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ病型の統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害が含まれるがこの限りでない。
【０１１４】
統合失調症型の精神病性障害を治療するための用途では、式（Ｉ）の化合物は、精神病患者において不安、攪乱、過剰な攻撃性、緊張、社会的または感情的な引きこもりなどの症状を解消または改善するのに有用となる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、セロトニンによって誘発される、気管支組織、血管、すなわち動脈および静脈の収縮を阻害するのに有用となり得る。式（Ｉ）の化合物は、鎮静、抗不安、抗攻撃、抗ストレス、筋肉保護、および心血管保護の薬剤として有用な場合もあり、したがって、例えばストレス状況下、例えば輸送期間中および同様の状況下にある温血動物を保護するのに有用となる。
【０１１５】
本発明に従って治療することのできる運動障害の例には、ハンチントン病およびドーパミン作動薬治療に関連するジスキネジア、パーキンソン病、不隠下肢症候群、ならびに本態性振戦が含まれるがこの限りでない。
【０１１６】
本発明に従って治療することのできる他の障害は、強迫性障害、トゥーレット症候群、および他のチック障害である。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、不安障害または状態の治療においても有用となり得る。本発明に従って治療することのできる不安障害の例には、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害が含まれるがこの限りでない。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、薬物嗜癖、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒の治療においても有用となり得る。「薬物嗜癖」とは、本明細書では、薬物への異常な欲求を意味し、一般に、所望の薬物を摂取することへの強迫や、著しい薬物渇望のエピソードといった動機づけ障害を特徴とする。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害または状態の治療においても有用となり得る。「注意および／または認知の欠陥」という表現は、本明細書では、特定の個体において、記憶、知能、学習能力、論理能力などの１つまたは複数の認知的側面の機能が、同じ一般年齢集団内の他の個体と比較して正常より劣っていることを指す。「注意および／または認知の欠陥」は、例えば加齢関連認知機能低下で見られるように、任意の特定の個体の１つまたは複数の認知的側面の機能が低下していることも指す。
【０１２０】
本発明に従って治療することのできる、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害の例は、認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはエイズに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、例えば読字障害、数学障害、または筆記表現の障害；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；精神病に関連する認知障害、ならびに統合失調症に関連する認知障害である。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、気分障害または気分エピソードの治療においても有用となり得る。本発明に従って治療することのできる気分障害および気分エピソードの例には、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病型の特徴を伴ううつ病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽症うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が含まれるがこの限りでない。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、神経変性障害または状態の治療においても有用となり得る。本明細書では、別段の指摘がない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系のニューロンの障害および／または死によって引き起こされる障害または状態を指す。そうした障害および状態の治療は、そうした障害もしくは状態においてリスクのあるニューロンの障害もしくは死を防ぎ、かつ／または損傷を受けたもしくは健常なニューロンの機能を、リスクのあるニューロンの障害もしくは死によって引き起こされる機能喪失の埋め合わせをするような方法で強化する薬剤の投与によって促進することができる。「神経栄養剤」という用語は、本明細書では、そうした性質を一部または全部有する物質または薬剤を指す。
【０１２３】
本発明に従って治療することのできる神経変性障害および状態の例には、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、エイズに関連した認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が含まれるがこの限りでない。
【０１２４】
本発明の一態様では、神経変性障害または状態は、ヒトを含めた哺乳動物における線条体の中型有棘ニューロンの神経変性を含む。本発明の別の態様では、神経変性障害または状態はハンチントン病である。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、不安障害または状態の治療においても有用となり得る。本発明に従って治療することのできる不安障害の例には、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害が含まれるがこの限りでない。
【０１２６】
したがって、本発明の別の態様によれば、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１２７】
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを薬学的または獣医学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。一態様では、組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む。別の態様では、組成物は、１種または複数の追加の医薬（例えば以下で記載するもの）も含んでよい。
【０１２８】
本発明の別の態様として、５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害、状態、または疾患を治療する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１２９】
本発明のさらに別の態様として、上述の疾患、状態、または障害の治療用、特に性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害の治療用、特定すると性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害の治療用、さらに特定すると性的興奮障害の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１３０】
別の態様として、５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害、状態、または疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、上述の疾患、状態、または障害の治療用、特に性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害の治療用、特定すると性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害の治療用、さらに特定すると性的興奮障害の治療用の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１３２】
本発明の別の態様では、５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の疾患、状態、または障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは組成物を投与することを含む方法が提供される。この方法は、５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害の治療に特に有用である。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、特に性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害の治療、特定すると性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害の治療、さらに特定すると性的興奮障害の治療のための上述の疾患、状態、または障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは組成物を投与することを含む方法を提供する。この方法は、上述の疾患を治療するための１種または複数の追加の医薬（例えば以下で記載するもの）の投与をさらに含んでもよい。
【０１３４】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、「対象」という用語は、哺乳動物、特に（女性または男性の）ヒト、伴侶動物（例えばイヌ、ネコ、およびウマ）、食用動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類、および他の同様の動物種を指す。「食用動物」とは、乳牛、ブタ、ヒツジ、家禽などの食物源の動物を指す。
【０１３５】
「治療有効量」という表現は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１種または複数の症状を軽減し、寛解させ、または解消し、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１種または複数の症状の発症を予防し、または遅らせる、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、結晶または非晶質の製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、例えば固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または高周波乾燥を使用してもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または１種または複数の他の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物（複数可）以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の種類などの要素に応じて決まる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には直ちに明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、参照により本明細書に援用される、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１３９】
経口投与
式（Ｉ）の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むもの、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側、もしくは舌下投与でよい。
【０１４０】
経口投与に適する製剤としては、固体、半固体、および液体系、例えば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル；（液体充填型を含めた）トローチ剤；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；ならびに頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１４１】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセル中に充填剤として用いることもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、参照により本明細書に援用される、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【０１４３】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占める。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１４４】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用する。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【０１４５】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１４６】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１４７】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１４８】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１４９】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後に打錠することもできる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、さらにはカプセル封入されていてもよい。
【０１５０】
錠剤の製剤については、参照により本明細書に援用される、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１５１】
ヒトまたは動物用の摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でもよい可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、複数の機能を果たす場合もある。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性化合物は通常、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％を占める。それほど可溶性でない化合物は、組成物のより高い割合、通常は溶質の８８重量％までを占めてよい。別法として、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形にしてもよい。
【０１５３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１５４】
考えられる他の成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含めた）共溶媒、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。
【０１５５】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙上にコートされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１５６】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１５７】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、参照により本明細書に援用される、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、参照により本明細書に援用されるＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１５８】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑液包内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１５９】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として、より適切に製剤することもできる。
【０１６０】
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１６１】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【０１６２】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例としては、薬物でコートされたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１６３】
局所投与
式（Ｉ）の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、皮膚上（内）に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、参照により本明細書に援用される、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１６４】
他の局所投与手段としては、電気穿孔、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１６５】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１６６】
吸入投与／鼻腔内投与
式（Ｉ）の化合物は、通常は（単独、例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくは例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻液として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１６７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質、溶媒としての噴射剤（複数可）、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む、式（Ｉ）の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１６８】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１６９】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、式（Ｉ）の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１７０】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７１】
メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０１７２】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１７３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、式（Ｉ）の化合物１μｇ〜１０ｍｇを含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は通常、１μｇ〜２００ｍｇの範囲となり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０１７４】
直腸／膣内投与
式（Ｉ）の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸または膣に投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してもよい。
【０１７５】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１７６】
眼／耳への投与
式（Ｉ）の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖体ポリマー、例えばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１７７】
眼／耳への投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が挙げられる。
【０１７８】
他の技術
式（Ｉ）の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用を目的としてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
【０１７９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用することもできる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。そうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、βおよびγシクロデキストリンであり、その例は、参照により本明細書に援用される国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０１８０】
成分キット
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、式（Ｉ）の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１８１】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含有する２種以上の異なる医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１８２】
本発明のキットは、例えば経口と非経口の異なる剤形を投与する、異なる組成物を異なる投与間隔で投与する、または異なる組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１８３】
投与量
本発明の化合物は、１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（好ましくは１日約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは１日約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは１日約５ｍｇ〜約１００ｍｇ）の範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。体重約７０ｋｇの正常な成人では、当然のことながら投与方式、患者の年齢、状態、および体重に応じて、体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の投与量で通常は十分であり、いかなる場合でも最終的には医師の裁量によることになる。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。
【０１８４】
併用療法
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、単独で、または併用療法の一環として投与することができる。したがって、１種または複数の追加の医薬の共投与、および式（Ｉ）の化合物に加えてそれを含有する組成物を含む態様は、本発明の範囲内に含まれる。医薬組成物は、同時にまたは逐次、任意の順序で投与することができる。
【０１８５】
ＦＳＤ治療のために式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬には、以下のものが含まれる。
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、特に５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド（ウデナフィル）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、
ｂ）特にＮＥＰがＥＣ３．４．２４．１１であり、好ましくはＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤である、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；適切なＮＥＰ阻害剤化合物は、例えばＷＯ０２／０２５１３、ＥＰ１０９７７１９、ＷＯ０２／０７９１４３、ＥＰ１２５８４７４、ＷＯ２００４／０８０９８５に記載されており、特に（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸および（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸である、
ｃ）ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）、
ｄ）ドーパミン作動薬（特に選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４、および選択的Ｄ２様物質）、例えば、プラミペキソール（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール（ｓｕｒｍａｎｉｒｏｌｅ）、キネロラン、ＰＮＵ−１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスリド、
ｅ）メラノコルチン受容体作動薬（例えばメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１）または選択的ＭＣ３およびＭＣ４作動薬（例えばＴＨＩＱ）、
ｆ）エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬、好ましくはラロキシフェン、チボロン、またはラソフォキシフェン、
ｇ）アンドロゲン、例えば、アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロステンジオン、合成アンドロゲン、
ｈ）エストロゲン、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、およびエストロゲン安息香酸塩などの合成エストロゲン、
ｉ）５−ＨＴ１ａ作動薬、例えばフリバンセリン。
【０１８６】
ＭＥＤ治療のために式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬には、以下のものが含まれる。
ａ）ＰＤＥ５阻害剤、
ｂ）ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）、
ｃ）ドーパミン作動薬（特に選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４、および選択的Ｄ２様物質）、例えば、プラミペキソール（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール、アポモルヒネ、スルマニロール、キネロラン、ＰＮＵ−１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン、リスリド、
ｄ）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１）または選択的なＭＣ３およびＭＣ４作動薬（例えばＴＨＩＱ）、
ｅ）αアドレナリン受容体拮抗薬（αアドレナリン受容体遮断薬、α受容体遮断薬、またはα遮断薬としても知られている）；適切なα１アドレナリン受容体拮抗薬には、フェントラミン、プラゾシン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、インドジャボクアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、ＷＯ９８３０５６０の実施例１９、テラゾシン、およびアバノキルが含まれ、適切なα２アドレナリン受容体拮抗薬には、ジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン、およびジベナルニンが含まれ、適切な非選択的αアドレナリン受容体拮抗薬には、ダピプラゾールが含まれ、別のαアドレナリン受容体拮抗薬は、１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７、ならびに米国特許第４，１８８，３９０号、第４，０２６，８９４号、第３，５１１，８３６号、第４，３１５，００７号、第３，５２７，７６１号、第３，９９７，６６６号、第２，５０３，０５９号、第４，７０３，０６３号、第３，３８１，００９号、第４，２５２，７２１号、および第２，５９９，０００号に記載されており、これら特許文献はそれぞれ、参照により本明細書に援用される、
ｆ）特にＮＥＰがＥＣ３．４．２４．１１であり、好ましくはＥＣ３．４．２４．１１の選択的な阻害剤である中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；適切なＮＥＰ阻害剤化合物は、例えばＷＯ０２／０２５１３、ＥＰ１０９７７１９、ＷＯ０２／０７９１４３、ＥＰ１２５８４７４、ＷＯ２００４／０８０９８５に記載されており、特に（２Ｓ）−２−｛［１−（｛［３−（４−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸および（Ｒ）−２−メチル−３−（１−｛［３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロピル］カルバモイル｝シクロペンチル）プロパン酸である。
【０１８７】
ＭＥＤ治療に適するＰＤＥ５阻害剤として、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０５２６００４で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９で開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５で開示されているキナゾリン−４−オン、国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１で開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、国際特許出願ＷＯ９４／００４５３で開示されているプリン−６−オン、国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、国際特許出願ＷＯ００／２４７４５で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、国際出願ＷＯ９５／１９９７８で開示されている化合物、国際出願ＷＯ９９／２４４３３で開示されている化合物、および国際出願ＷＯ９３／０７１２４で開示されている化合物、国際出願ＷＯ０１／２７１１２で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、国際出願ＷＯ０１／２７１１３で開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１８で開示されている化合物、およびＥＰ−Ａ−１０９２７１９で開示されている化合物が挙げられる。
【０１８８】
本発明による使用に適する別のＰＤＥ５阻害剤として、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）、３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）、５−［２−ｉ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、すなわち国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、すなわち国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；国際出願ＷＯ９３／０７１２４（エーザイ）の実施例１１の化合物；ならびにＲｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、１２５７ページの化合物３および１４が挙げられる。
【０１８９】
さらに他の適切なＰＤＥ５阻害剤として、４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩、（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン、フラズロシリン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート、３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート、４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン、１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン、１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アルニノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０５１（Ｂａｙｅｒ）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０６４（協和発酵、ＷＯ９６／２６９４０を参照されたい）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ）、Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）、ならびにＳｃｈ−５１８６６が挙げられる。
【０１９０】
好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド（ウデナフィル）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、および５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【０１９１】
肥満および肥満に関連した摂食障害の治療のために式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬としては、抗肥満薬、例えば、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１型１１β−ＨＳＤ）阻害剤、ＰＹＹ３−３６およびその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経刺激薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体拮抗薬（例えばＣＢ−１選択的拮抗薬、以下を参照されたい）、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲低下薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ受容体拮抗薬（例えば、米国特許第６，５６６，３６７号、第６，６４９，６２４号、第６，６３８，９４２号、第６，６０５，７２０号、第６，４９５，５５９号、第６，４６２，０５３号、第６，３８８，０７７号、第６，３３５，３４５号、および第６，３２６，３７５号、米国特許公開第２００２／０１５１４５６号および第２００３／０３６６５２号、ならびに国際特許出願ＷＯ０３／０１０１７５、ＷＯ０３／０８２１９０、およびＷＯ０２／０４８１５２に記載のスピロ化合物などのＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬）、甲状腺模倣薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、繊毛様神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナティから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、オピオイド拮抗薬、ニューロメディンＵ受容体作動薬、ならびにグレリンアプタマー（例えばＮｏｘｘｏｎ  Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ）が挙げられる。以下で記載する好ましい薬剤を含めた、他の抗肥満薬は、当業者によく知られており、またはこの開示に照らして容易に明らかとなろう。
【０１９２】
特に好ましいのは、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、ＣＢ−１拮抗薬、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤、プソイドエフェドリン、ＰＹＹ３−３６またはその類似体、ならびに２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群から選択される抗肥満薬である。式（Ｉ）の化合物および併用治療薬は、運動および賢明な食事と合わせて投与することが好ましい。
【０１９３】
本発明の組合せ、医薬組成物、および方法において使用する代表的な抗肥満薬は、当業者に知られている方法を使用して調製することができ、例えば、シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載のとおりに調製することができ、ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載のとおりに調製することができ、オーリスタットは、米国特許第５，２７４，１４３号、第５，４２０，３０５号、第５，５４０，９１７号、および第５，６４３，８７４号に記載のとおりに調製することができ、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含める）は、米国特許公開第２００２／０１４１９８５号およびＷＯ０３／０２７６３７に記載のとおりに調製することができ、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬の２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドは、米国特許公開第２００２／０１５１４５６号に記載のとおりに調製することができる。本発明の化合物と組み合わせるのに有用となり得る、国際特許出願ＷＯ０３／０８２１９０に記載されている他のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗薬は、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），［４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−��−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩およびエステルからなる群から選択される。上で挙げた米国特許および公開はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１９４】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、ＣＢ−１受容体に対して選択的であることが好ましい。「ＣＢ−１受容体選択的」とは、化合物が、カンナビノイド２受容体（ＣＢ−２）に拮抗作用を示す活性をほとんどまたはまったくもたないことを意味する。ＣＢ−１拮抗薬は、ＣＢ−２受容体と比べてＣＢ−１受容体に対して少なくとも約１０倍選択的であることがより好ましい。例えば、ＣＢ−１受容体に拮抗作用を及ぼす阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＣＢ−２受容体に拮抗作用を及ぼすＩＣ５０の約１０分の１以下である。カンナビノイド受容体リガンドのＣＢ−１およびＣＢ−２結合特性と薬理活性を測定するためのバイオアッセイ系は、Ｒｏｇｅｒ  Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅによる「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６巻、６３５〜６６４ページ（１９９９年）およびＷＯ９２／０２６４０（参照により本明細書に援用される１９９０年８月８日出願の米国出願第０７／５６４，０７５号）に記載されている。
【０１９５】
適切なＣＢ−１受容体拮抗薬には、米国特許第５，４６２，９６０号、第５，５９６，１０６号、第５，６２４，９４１号、第５，７４７，５２４号、第６，０１７，９１９号、第６，０２８，０８４号、第６，４３２，９８４号、第６，４７６，０６０号、第６，４７９，４７９号、第６，５１８，２６４号、および第６，５６６，３５６号、米国特許公開第２００３／０１１４４９５号、第２００４／００７７６５０号、第２００４／００９２５２０号、第２００４／０１２２０７４号、第２００４／０１５７８３８号、第２００４／０１５７８３９号、第２００４／０２１４８３７号、第２００４／０２１４８３８号、第２００４／０２１４８５５号、第２００４／０２１４８５６号、第２００４／００５８８２０号、第２００４／０２３５９２６号、第２００４／０２４８８８１号、第２００４／０２５９８８７号、第２００５／００８００８７号、第２００５／００２６９８３号、および第２００５／０１０１５９２号、国際特許出願ＷＯ０３／０７５６６０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／０２９００７、ＷＯ０４／０４８３１７、ＷＯ０４／０５８１４５、ＷＯ０４／０２９２０４、ＷＯ０４／０１２６７１、ＷＯ０３／０８７０３７、ＷＯ０３／０８６２８８、ＷＯ０３／０８２１９１、ＷＯ０３／０８２１９０、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０４／０１２６７１、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０２０９８８、ＷＯ０５／０３９５５０、ＷＯ０５／０４４７８５、ＷＯ０５／０４４８２２、ＷＯ０５／０４９６１５、ＷＯ０５／０６１５０４、ＷＯ０５／０６１５０５、ＷＯ０５／０６１５０６、ＷＯ０５／０６１５０７、およびＷＯ０５／１０３０５２、ならびに２００５年４月２０日出願の米国仮出願第６０／６７３５３５号および２００５年４月２０日出願の第６０／６７３５４６号に開示されている化合物が含まれる。
【０１９６】
上記特許および特許出願はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１９７】
本発明の組合せ組成物および方法で使用する好ましいＣＢ−１受容体拮抗薬としては、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能であり、または米国特許第５，６２４，９４１号に記載のとおりに調製することのできるリモナバント（Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）の商品名でも知られているＳＲ１４１７１６Ａ）；Ｔｏｃｒｉｓ（商標）、ミズーリ州Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅから入手可能なＮ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＡＭ２５１）；米国特許第６，６４５，９８５号に記載のとおりに調製することのできる［５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチル−Ｎ−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］（ＳＲ１４７７７８）；ＷＯ０３／０７５６６０に記載のとおりに調製することのできるＮ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジフェニル−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−４，５−ジ−（４−メチルフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド、およびＮ−（フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド；米国特許公開第２００４／００９２５２０号に記載のとおりに調製することのできる１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロ−フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミドの塩酸塩、メシル酸塩、およびベシル酸塩；米国特許公開第２００４／０１５７８３９号に記載のとおりに調製することのできる１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミドおよび１−［７−（２−クロロ−フェニル）−８−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド；米国特許公開第２００４／０２１４８５５号に記載のとおりに調製することのできる３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；米国特許公開第２００５／０１０１５９２号に記載のとおりに調製することのできる３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−７−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２，７−トリアザ−アズレン−８−オン；米国特許公開第２００４／０２１４８３８号に記載のとおりに調製することのできる２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＷＯ０２／０７６９４９に記載のとおりに調製することのできる（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−ベンゼンスルホンアミド（ＳＬＶ−３１９）および（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−メチルアミノ−メチレン｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（ＳＬＶ−３２６）；米国特許第６，４３２，９８４号に記載のとおりに調製することのできるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド；米国特許第６，５１８，２６４号に記載のとおりに調製することのできる１−［ビス−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−３−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニル−メチレン］−アゼチジン；ＷＯ０４／０４８３１７に記載のとおりに調製することのできる２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；米国特許第５，７４７，５２４号に記載のとおりに調製することのできる４−｛［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−ベンゾフラン−３−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（ＬＹ−３２０１３５）；ＷＯ０４／０１３１２０に記載のとおりに調製することのできる１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］−ピペリジン；ならびにＷＯ０４／０１２６７１に記載のとおりに調製することのできる［３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル−メタノンが挙げられる。
【０１９８】
本発明の組合せ、医薬組成物、および方法で使用するのに適する腸管作用性ＭＴＰ阻害剤としては、どちらも米国特許第６，７２０，３５１号に記載の方法を使用して調製することのできる、ジルロタピド（（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）および１−メチル−５−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（カルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；すべて２００４年２月４日出願の米国仮特許出願第６０／５４１６７８号に記載のとおりに調製することのできる、（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸｛［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−アミド、および（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル］−アミド；米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号に記載のとおりに調製することのできる（−）−４−［４−［４−［４−［［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，４−ジヒドロ−−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ミトラタピドまたはＲ１０３７５７としても知られている）；ならびに米国特許第６，２６５，４３１号に記載のとおりに調製することのできるインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）が挙げられる。最も好ましいのは、ジルロタピド、ミトラタピド、（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド、（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸｛［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−フェニル−メチル｝−アミド、または（Ｓ）−２−［（４’−ｔ−ブチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−フェニル−メチル］−アミドである。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な抗精神病薬（または神経遮断薬）としては、ジプラシドン（例えばＧＥＯＤＯＮ（登録商標））、リスペリドン（例えばＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標））、オランザピン（例えばＺＹＰＲＥＸＡ（登録商標））、クエチアピン（例えばＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標））、クロザピン（例えばＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標））、ハロペリドール（例えばＨＡＬＤＯＬ（登録商標））、およびこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。ジプラシドン（５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩）は、購入することもでき、または米国特許第４，８３１，０３１号、第５，３１２，９２５号、および第６，１５０，３６６号に記載の方法を使用して調製することもできる。リスペリドン（３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）は、購入することもでき、または米国特許第４，８０４，６６３号、第５，４５３，４２５号、および第５，６１６，５８７号に記載の方法を使用して調製することもできる。オランザピン（２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）は、購入することもでき、または米国特許第５，２２９，３８２号に記載の手順を使用して調製することもできる。クエチアピン（１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）は、購入することもでき、または米国特許第４，８７９，２８８号に記載の手順を使用して調製することもできる。
【０２００】
下部尿路症状の治療のために式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬としては、ＰＤＥ５阻害剤（上述のものなど）；５αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド、ズタステリド、イゾンステリド（ｉｚｏｎｓｔｅｒｉｄｅ）、イドロノキシル（ｉｄｒｏｎｏｘｉｌ）、エプリステリド）；ムスカリン受容体拮抗薬（例えばアトロピン、フルボキサート（ｆｌｕｖｏｘａｔｅ）、ヒヨスチン、オキシブチニン、ダリフェナシン、トルテロジン、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、プロパンセリン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、フェソテロジン）；αアドレナリン受容体拮抗薬、特にα１アドレナリン受容体拮抗薬（例えばドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、タムスロシン、アルフゾシン）またはα２アドレナリン受容体拮抗薬（例えばイダゾキサン、エファロキサン、ヨヒンビン）；バソプレッシン受容体の拮抗薬またはモジュレーター、特に、レルコバプタン（ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）（ＳＲ４９０５９）、コニバプタン、アトシバン、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、Ｖａｓｏｔｏｃｉｎ（商標）などのＶ１Ａ拮抗薬が挙げられる。
【０２０１】
本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる他の適切な医薬としては、タバコ乱用を治療するように設計された薬剤（例えば、ニコチン受容体部分作動薬（例えばバレニクリン）、ブプロピオン塩酸塩（Ｚｙｂａｎ（商標）の商品名でも知られている）、およびニコチン置換療法）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えばＲｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）、およびＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、抗うつ薬（例えば塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）））、認知機能改善薬（例えば塩酸ドネペジル（Ａｉｒｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）、神経保護薬（例えばメマンチン）、ならびにオピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン（ＲｅＶｉａ（商標）の商品名でも知られている）およびナルメフェン）、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標）の商品名でも知られている）、アカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標）の商品名でも知られている））などのアルコール中毒治療薬が挙げられる。さらに、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、ギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などの、アルコール禁断症状を軽減する薬剤を共投与することもできる。アルコール中毒の治療は、動機づけ強化療法、認知行動療法、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）を含めた自助集団への紹介といった構成要素を含めて、行動療法と組み合わせて実施することが好ましい。Ｚｙｂａｎに加え、他の有用なニコチン受容体部分作動薬は、すべて参照により本明細書に援用される米国特許第６，２３５，７３４号、第６，４１０，５５０号、および第６，４６２，０３５号に記載されている。
【０２０２】
併用することのできる他の医薬としては、抗炎症薬（例えばＣＯＸ−２阻害剤）；降圧薬；インスリンおよびインスリン類似体（例えばＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアナイド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２拮抗薬およびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進物質：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（商標）（ロシグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化防止剤：クロモキシル、エトモキシル；αグルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、ＭＤＬ−７３，９４５；β作動薬：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；抗脂血薬：ベンフルオレックス；フェンフルラミン；バナデート錯体およびバナジウム錯体（例えばＮａｇｌｉｖａｎ（商標））、ペルオキソバナジウム錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗薬；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解性薬剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリニチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（Ｓｙｍｌｉｎ（商標））、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害剤（例えばゾポルレスタット）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、１型ナトリウム−水素交換体（ＮＨＥ−１）阻害剤、および／またはコレステロール生合成阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素もしくは合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、フィブラート（例えば、フェノフィブラート、Ｔｒｉｃｏｒ（商標））、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、抗酸化剤、またはナイアシンが挙げられる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させる働きをする天然化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然化合物は、一般に栄養補助食品と呼ばれ、例えばニンニク抽出物、フーディア植物抽出物、およびナイアシンがこれに含まれる。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物と共投与する好ましい薬剤は、上述のようなＰＤＥ５阻害剤、バソプレッシンＶ１Ａ拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、ＮＥＰ阻害剤、ドーパミン作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、抗肥満薬、および抗精神病薬である。
【０２０４】
そのような組合せからは、治療において、相乗的な活性を含めたかなりの利点が得られる。
【０２０５】
活性薬剤の組合せを投与する場合、同じものでも異なるものでもよい製剤にして、同時に、別々に、または逐次投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【０２０６】
一般法
実施例および調製例で言及するものを含めて、以下の経路は、式（Ｉ）の化合物の合成法を例示するものである。当業者ならば、本発明の化合物およびその中間体は、本明細書で詳述するもの以外の方法によって、例えば本明細書に記載の方法の適合形態によって、例えば当業界で知られている方法によって生成することもできるはずであることがわかるであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用などの適切な規準は、例えば、以下のものである。
【０２０７】
ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９年）；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｅｔｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２年）；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２年）；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）；ＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年）；ならびに前記の権威ある作品の最新版のいずれか。
【０２０８】
以下の一般法において、別段の記述がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、式（Ｉ）の化合物について前もって規定したとおりであり、Ｒ１００はＨである。Ｒ１００がＨ以外である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１００がＨである化合物から、例えば、上で言及したＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、およびＦｌｅｉｓｃｈｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１９巻（１９９６年）、１１５〜１３０ページに従って調製することができる。
【０２０９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に記載のとおりに調製することができる。
【０２１０】
【化５】
2010522156.tif 000006
ＰＧは、適切な保護基、好ましくはベンジル、ｂｏｃ、ベンジルカルバモイル、またはエチルカルバモイルである。ＬＧは、適切な脱離基、好ましくはトリフラート、メシチル、メシラート、より好ましくはクロロである。
【０２１１】
一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品として、または当業者に知られている方法に従って入手できる。例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃであり、Ｒ３ａ＝ＨまたはＭｅである一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手できる（Ａｃｒｏｓ、Ｆｌｕｋａ、Ｐｈａｒｍａｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）。ＰＧ＝ベンジルであり、Ｒ３ａ＝ＨまたはＭｅであるとき、一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手できる（Ａｐｐｏｌｌｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）。ＰＧ＝ベンジルカルバモイルであり、Ｒ３ａ＝ＨまたはＭｅであるとき、一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手でき（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡＳＤＩ）、またはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用して、市販の対応するピペリドンを保護することにより調製できる。典型的な条件は、ピペリドンを、ジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中で、トリエチルアミンやクロロギ酸ベンジルなどの適切な塩基と反応させることを含む。ＰＧ＝エチルカルバモイルであり、Ｒ３ａ＝ＨまたはＭｅであるとき、一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手でき（ＡＳＤＩ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ）、または国際特許出願ＷＯ２００２０８５８８６に記載の方法によって調製することができる。
【０２１２】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市販品として入手でき（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＡＳＤＩ）、または文献で知られている。
【０２１３】
ステップ（ａ）
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物から、文献に記載の方法によって調製することができる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９８１年）、第１６巻、１７５ページまたはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８５年）、第３６巻、８７６１ページを参照されたい）。通常、化合物（ＩＩ）を塩化水素の飽和エタノール溶液中で攪拌し、得られる混合物をアンモニアの飽和エタノール溶液で処理する。
【０２１４】
別法として、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物から、トリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムの存在下、トルエンなどの適切な有機溶媒中にて０℃、次いで高めの温度で１８時間かけて調製することができる。
【０２１５】
ステップ（ｂ）
一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物から、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．（１９９２年）、第２２巻（９）、１２４９ページに記載の方法を使用して調製することもできる。典型的な条件は、別個の溶液である三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートのジエチルエーテル溶液およびジアゾ酢酸エチルのジエチルエーテル溶液を、ピペリドン（ＩＶ）のジエチルエーテル溶液に、−２０℃、次いで周囲温度で１８時間かけて同時に加えることを含む。
【０２１６】
ステップ（ｃ）
一般式（ＶＩ）の化合物は、化合物（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を、例えば、ナトリウムエトキシドやナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下、エタノールやメタノールなどの有機溶媒中で反応させて調製することができる。通常、１．０当量のアミジン（ＩＩＩ）と１．０当量の化合物（Ｖ）および１〜３当量のナトリウムメトキシドとを、メタノール中にて周囲温度で１８時間反応させる。
【０２１７】
ステップ（ｄ）
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、当業者に知られている方法を使用して調製することができる。例えば、ＬＧが塩化物または臭化物であるハロピリミジンは、化合物（ＶＩ）をＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、またはＰＯＢｒ３で処理して得ることができる。通常、化合物（ＶＩ）と、過剰のオキシ塩化リン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアラニンや塩化テトラエチルアンモニウムなどの適切な添加剤とを、プロプリオニトリルまたはアセトニトリルなどの溶媒中にて、高めの温度で４時間反応させる。
【０２１８】
別法として、ＬＧがトリフリルである一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフラート化剤（ｔｒｉｆｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、およびピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で調製することができる。通常、化合物（ＶＩ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンとを、ジクロロメタン中にて０℃、次いで周囲温度で４時間反応させる。
【０２１９】
別法として、ＬＧがメシルまたはメシチルである一般式（ＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、塩化メシルや塩化メシチルなどの塩化スルホニル、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中にて調製することができる。通常、化合物（ＶＩ）と１．０当量の塩化メシル、２．０当量のトリエチルアミンとをジクロロメタン中で反応させる。
【０２２０】
ステップ（ｅ）
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。Ｒ１＝Ｈである場合、好ましい条件は、適切な金属触媒（好ましくは酢酸パラジウム）および適切な含リン配位子、好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（ｄｐｐｆ）を加えることを含む。この反応は、ギ酸やトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で実施することができる。別法として、パラジウム担持炭素などの適切な金属触媒の存在下、ギ酸アンモニウムを用い、メタノールなどの溶媒中にて高めの温度で反応を実施することもできる。
【０２２１】
別法として、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、亜鉛などの適切な金属、および水酸化アンモニウムなどの適切な塩基の存在下で調製することもできる。この反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて高めの温度で実施することができる。
【０２２２】
Ｒ１がアミン基を含有する場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または１−メチル−２−ピロリジノンのような適切な溶媒中にて、周囲温度または高めの温度で、必要となる第一級または第二級アミン（ＨＮＲ４Ｒ５）を加えることにより調製できる。マイクロ波オーブンを使用して、反応速度を増大させてもよい。通常、アセトニトリル中の一般式（ＶＩＩ）の化合物に、周囲温度で過剰のアミン溶液を加える。
【０２２３】
Ｒ１がアルコキシ基である場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、アセトニトリルまたはメタノールなどの溶媒中にて、化合物（ＶＩＩ）を関連するアルコールと反応させることにより調製できる。通常、化合物（ＶＩＩ）とナトリウムメトキシドとを、メタノール中にて高めの温度で１８時間反応させる。
【０２２４】
酢酸パラジウムなどの触媒、およびトリシクロヘキシルホスフィンなどの適切な含リン配位子の存在下、アルキルボロン酸またはそのボロン酸エステル対応物を、式（ＶＩＩ）のトリフラート、臭化物、または塩化物、またはハロゲン化物で処理すると、Ｒ１がＣ結合型アルキル部分である式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。通常、式（ＶＩＩ）の化合物とアルキルボロン酸とを、アセトニトリルやトルエンなどの溶媒中にて酢酸パラジウムの存在下で反応させる。
【０２２５】
ステップ（ｆ）
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用して、化合物（ＶＩＩＩ）を脱保護することにより調製できる。
【０２２６】
より詳細には、ＰＧ＝Ｂｏｃであるとき、化合物（ＶＩＩＩ）は通常、ジクロロメタンやジオキサンなどの適切な溶媒中にて周囲温度で１〜１８時間、４Ｍ〜６Ｍの塩酸やトリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理する。
【０２２７】
ＰＧ＝ベンジルであるとき、ベンジル基を除去する典型的な条件は、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、ギ酸アンモニウムなどの適切な塩基の存在下、１０％パラジウム担持炭（または２０％水酸化パラジウム）を用い、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエンの存在下、ジクロロメタンやエタノールなどの適切な溶媒中にて周囲温度または高めの温度で１〜１８時間、化合物（ＶＩＩＩ）をクロロギ酸クロロエチルなどの適切な水素転移剤で処理することを含む。
【０２２８】
ＰＧ＝エチルカルバモイルであるとき、化合物（ＶＩＩＩ）は通常、高めの温度で１８時間、４Ｍ〜６Ｍの塩酸で処理する。別法として、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と水酸化カリウムとを、エチレングリコールなどの溶媒中にて高めの温度で１８〜７２時間反応させることもできる。
【０２２９】
ＰＧ＝ベンジルカルバモイルであるとき、化合物（ＶＩＩＩ）は通常、水素雰囲気中にてエタノールなどの溶媒中で適切なパラジウム触媒を用いて反応させる。一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエンなどの適切な水素転移剤を用い、１０％パラジウム担持炭などの適切な金属触媒の存在下、エタノールなどの溶媒中で調製することもできる。別法として、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、周囲温度で３時間、４８％臭化水素水溶液で処理することもできる。
【０２３０】
別法として、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである一般式（Ｉ）の化合物の実施形態を、スキーム２に従って調製することもできる。
【０２３１】
【化６】
2010522156.tif 000007
一般式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に記載したのと同じようにして生成することができ、保護基は、その除去方法を含めてスキーム１とちょうど同じ方法で使用することができる。
【０２３２】
ステップ（ｇ）
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて、ヨウ化メチルなどの適切なハロゲン化アルキルと反応させて調製することができる。典型的な条件は、化合物（ＶＩ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて周囲温度で１８〜７２時間、ヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理することを含む。別法として、Ｒ１がメトキシである一般式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＶＩ）から、ジクロロメタン中にて周囲温度で２〜１８時間、トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸で処理して調製することができる。
【０２３３】
ステップ（ｈ）
一般式（Ｘ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用して、化合物（ＶＩＩ）を脱保護することにより調製できる。
【０２３４】
別法として、Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基が、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシが１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい一般式（ＶＩ）の化合物の実施形態である一般式（ＸＩＩ）の化合物を、スキーム３に従って調製することもできる。
【０２３５】
【化７】
2010522156.tif 000008
一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に記載したのと同じようにして生成することができ、保護基は、その除去方法を含めてスキーム１とちょうど同じ方法で使用することができる。一般式（ＸＩ）のグアニジンは市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩ）。
【０２３６】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、化合物（Ｖ）と化合物（ＸＩ）を、ナトリウムエトキシドやナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下、エタノールやメタノールなどの有機溶媒中で反応させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量のグアニジン（ＸＩ）、１．０当量の化合物（Ｖ）、および１〜３当量のナトリウムメトキシド、メタノール中、周囲温度で１８時間を含む。
【０２３７】
別法として、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルである一般式（Ｉ）の化合物の実施形態、すなわち一般式（ＸＶ）の化合物を、スキーム４に示すように調製することもできる。
【０２３８】
【化８】
2010522156.tif 000009
一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に記載したのと同じようにして生成することができ、保護基は、その除去方法を含めてスキーム１とちょうど同じ方法で使用することができる。
【０２３９】
ステップ（ｊ）
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、化合物（Ｖ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下、高めの温度で１８時間反応させることにより調製できる。
【０２４０】
ステップ（ｋ）
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、化合物（ＸＩＩＩ）と一般式（ＸＩ）の化合物の適切な塩とを、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中で反応させて調製することができる。典型的な条件は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩ）の塩酸塩（１．０５当量）をエタノール中にて高めの温度で１８時間、炭酸カリウム（１．０５当量）で処理することを含む。
【０２４１】
ステップ（ｌ）
一般式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用して、化合物（ＸＩＶＩ）を脱保護することにより調製できる。
【０２４２】
別法として、Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２が−ＮＲ７Ｒ８である一般式（Ｉ）の化合物の実施形態、すなわち一般式（ＸＸ）の化合物は、スキーム５に示すように調製することができる。
【０２４３】
【化９】
2010522156.tif 000010
ＰＧは適切な保護基、好ましくはＢｏｃである。ＬＧは適切な脱離基、好ましくはクロロである。
【０２４４】
一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に記載したのと同じようにして生成することができ、保護基は、その除去方法を含めてスキーム１とちょうど同じ方法で使用することができる。
【０２４５】
ステップ（ｍ）
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、化合物（Ｖ）とチオ尿素を、ナトリウムエトキシドやナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下、エタノールやメタノールなどの有機溶媒中で反応させて調製することができる。通常、１．０当量のチオ尿素と１．０当量の化合物（Ｖ）および１〜３当量のナトリウムメトキシドとを、メタノール中にて室温で１８時間反応させる。
【０２４６】
ステップ（ｎ）
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩ）の化合物から、当業者に知られている方法を使用して調製することができる。例えば、化合物（ＸＶＩ）をＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、またはＰＯＢｒ３で処理して、ＬＧが塩化物または臭化物であるハロピリミジンを得ることができる。通常、化合物（ＸＶＩ）は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて高めの温度で過剰のオキシ塩化リンと反応させる。
【０２４７】
ステップ（ｏ）
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＸＶＩＩ）から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または１−メチル−２−ピロリジノンなどの適切な溶媒中で、必要なアミン（ＨＮＲ４Ｒ５）を加えて調製することができる。典型的な条件は、化合物（ＸＶＩＩ）を、テトラヒドロフラン中にて高めの温度で過剰のアミンおよび炭酸カリウムで処理することを含む。
【０２４８】
ステップ（ｐ）
式（ＸＩＸ）の化合物は、化合物（ＸＶＩＩＩ）から、適切な触媒および適切な配位子の存在下で必要なアミン（ＨＮＲ７Ｒ８）を加えて調製することができる。典型的な条件は、（ＸＶＩＩ）を、過剰のアミン、パラジウム含有触媒（好ましくは、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、および含リン配位子（好ましくは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）と反応させることを含む。この反応は、トルエンなどの溶媒中にてナトリウムｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下、高めの温度で実施することができる。
【０２４９】
ステップ（ｑ）
一般式（ＸＸ）の化合物は、スキーム１に記載したような標準の方法を使用して、化合物（ＸＩＸ）を脱保護することにより調製できる。より詳細には、化合物（ＸＩＸ）は通常、ジクロロメタンやジオキサンなどの適切な溶媒中にて周囲温度で１〜１８時間、４Ｍ〜６Ｍの塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理する。
【０２５０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するこれら方法のいずれか１つまたは複数に加え、その中で使用する任意の新規な中間体も包含する。別の態様によれば、本発明は、一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の新規な中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について上で定義したような、そのすべての塩、溶媒和物、および錯体、ならびにその塩のすべての溶媒和物および錯体を提供する。本発明は、上述の化学種のすべての多形体およびそれらの晶癖を包含する。
【０２５１】
生物学アッセイ
本発明の化合物の生物活性は、ＣＨＯ  Ｋ１細胞中で発現させたヒト組換え型５−ＨＴ２ｃ受容体での作動薬親和性（ＥＣ５０）および有効性（Ｅｍａｘ）を、ＦＬＩＰＲ技術と適合性のある蛍光Ｃａ２＋動員アッセイ形式を使用して測定することにより評価した（方法１）。さらに、Ｓｗｉｓｓ  ３Ｔ３細胞のヒト組換え型５−ＨＴ２ｃ受容体膜に対するその親和性を測定して、化合物の結合活性を求めた（方法２）。
【０２５２】
方法１
化合物の作動薬親和性は、組換え型ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を発現するＣＨＯ  Ｋ１細胞を使用して、化合物がＦＬＩＰＲアッセイにおいて蛍光Ｃａ２＋動員シグナルを誘発する能力を測定することにより試験した。作動薬親和性（ＥＣ５０）と有効性（Ｅｍａｘ）の両方を求めた。
【０２５３】
細胞培養
５−ＨＴ２ｃ受容体がしっかりと形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１）を標準の細胞培養技術のもとで培養した。詳細には、３７℃の５％ＣＯ２中で、１０％の透析胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１％の非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、８００μｇ／ｍＬのジェネテシン、および５０μｇ／ｍｌのゼオシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において細胞を増殖させた。細胞を収集し、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して継代培養および保管を行い、遠心分離し、培地に再懸濁した。細胞を６０〜８０％の集密度に増殖させ、収集し、培地／１０％ＤＭＳＯ中に１５〜２０×１０６細胞／ｍｌ／バイアルに調製し、−８０℃で長期保存した。
【０２５４】
細胞プレートの調製
使用する２４時間前に、細胞を壁面が黒色の透明底３８４ウェルプレートに播種した。凍結した細胞を３７℃の水浴で解凍し、直ちに１ｍＬ／バイアルの３７℃の培地に移し、１０ｍｌに希釈し、ＤＭＳＯを遠心分離によって除去した。細胞を１５ｍｌ／バイアルの細胞培養培地に再懸濁し、カウントし、５０００００細胞／ｍＬ（１００００細胞／ウェル）が得られるように調整した。２０μＬ／ウェルの細胞懸濁液を３８４ウェルプレートに加え、次いでこれを３７℃で終夜インキュベートした。
【０２５５】
化合物プレートの調製
試験化合物を１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に４ｍＭで調製し、０．９％のＤＭＳＯおよび０．０５％のプルロニックＦ−１２７を含有するダルベッコのＰＢＳ（＋ＣａＣｌ２、＋ＭｇＣｌ２）に希釈して、適切な試験濃度を得た。最大作動薬応答は、５−ＨＴを上記希釈剤中１０μＭの最終アッセイ濃度で用いて求めた。最小応答は、０．９％のＤＭＳＯおよび０．０５％のプルロニックＦ−１２７を含有するダルベッコＰＢＳ（＋ＣａＣｌ２、＋ＭｇＣｌ２）を用いて求めた。試験化合物、最大対照、および最小対照は、３８４ウェルポリプロピレンプレートに加えた。
【０２５６】
ＦＬＩＰＲ色素の調製
ＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ試薬を、アッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））／２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭのプロベネシド（１Ｍ水酸化ナトリウムおよびＤＰＢＳ（＋ＣａＣｌ２、＋ＭｇＣｌ２）で希釈したもの）で希釈した。
【０２５７】
ＦＬＩＰＲを使用してアッセイを実施
２０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ試薬を細胞プレートに加え、これを３７℃で１時間インキュベートした。次いで、細胞プレートおよび化合物プレートをＦＬＩＰＲ上に移した。アッセイは、１５μＬの化合物を細胞プレートの対応するウェルに移すことにより反応を開始する、適切なＦＬＩＰＲプログラムを使用して実施した。
【０２５８】
データ解析
各ウェルからエクスポートされた統計学的パラメーターは、応答の最大ピーク高さであった。すべての値から平均最小値を差し引き、次いで活性を、１０μＭの５−ＨＴに対する最大応答平均値の百分率として示し、用量反応曲線をプロットし、それから作動薬親和性（ＥＣ５０）と有効性（Ｅｍａｘ）の両方を求めた。
【０２５９】
方法２
Ｓｗｉｓｓ  ３Ｔ３細胞中で発現させたヒト組換え型５−ＨＴ２Ｃ受容体で放射性リガンド３Ｈ−メセルルギンが結合するのを阻害するその能力による、化合物の生物活性を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を使用して試験した。
【０２６０】
細胞培養
５−ＨＴ２Ｃ受容体がしっかりと形質移入されたＳｗｉｓｓ  ３Ｔ３を、標準の細胞培養技術のもとで培養した。詳細には、３７℃の５％ＣＯ２中にて、２２５ｃｍ２容フラスコ中の５０ｍＬの増殖培地（１０％の透析胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのペニシリン／ストレプトマイシン、および２０μｇ／ｍＬのジェネテシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ））において細胞を増殖させた。細胞を６０〜８０％の集密度に増殖させ、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して収集し、−８０℃で長期保存すべく遠心分離によってペレットにした。
【０２６１】
細胞膜の調製
細胞ペレットを氷上で解凍し、パックされている細胞１ｍＬあたり３ｍＬの膜調製物緩衝液（組成については培地および緩衝液を参照されたい）に再懸濁した。手持ち式ホモジナイザーを使用して、懸濁液を５秒ずつ数回氷上でホモジナイズした。次いで、ホモジネートを４℃で５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０２６２】
次いで上清を収集し、確保しておいた。引き続いて最初の細胞および核ペレット（Ｐ１）をホモジナイズし直し、上で言及した条件を使用して遠心分離し、上清を収集し、最初の回転から確保しておいたものと共にプールした。
【０２６３】
プールした上清を４℃で４５分間、１９５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を廃棄した。次いでペレット（Ｐ２）を、もとのパックされている細胞体積１ｍＬあたり３ｍＬの膜調製物緩衝液に再懸濁した。引き続いてタンパク質濃度を測定し、最後に膜懸濁液を一定分量ずつの固化体積にして凍結し、アッセイで使用する前に−８０℃で保存した。
【０２６４】
個々の膜に最適なアッセイ条件の決定
使用した膜の各処理単位について、ポリリジンＹＳｉ  ＳＰＡビーズおよび膜の最適な濃度を求めた。アッセイの遊離放射性リガンド濃度を、総遊離放射性リガンド濃度の百分率として示して、放射性リガンド減少の推定値を得た。アッセイにおける放射性リガンド減少は１０％未満であり、結合に利用できる放射性リガンドが十分に存在することが確実となった。
【０２６５】
３Ｈ−メセルルギンのヒト組換え型５−ＨＴ２ｃ受容体に対する親和性を、各膜処理単位について、選択したタンパク質濃度およびビーズ濃度で求めた。これは、ＫＤ、すなわち、受容体結合部位の５０％が占有された遊離放射性リガンド濃度を測定したことによって実現した。一処理単位の膜での３Ｈ−メセルルギンの平均ＫＤを、３件の別個のアッセイの最小値のデータから求めた。引き続いて、この平均のＫＤを、プロファイルされた膜処理単位を使用するすべてのアッセイに使用して、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆによって決定された方法を使用した、調査した化合物のＫｉ値の測定を可能にした（Ｃｈｅｎｇ  ＹＣおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋｉ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７３年；第２２巻：２０９９〜３１０８ページ）。
【０２６６】
アッセイプロトコル
ビーズ／受容体膜複合調製物
必要な量の膜を氷上で解凍し、所定の体積の５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中ビーズ懸濁液に加えた。次いで、ビーズ１ｍｇあたりの所定のタンパク質量を４℃で１時間ローラー上でインキュベートして、ビーズを前もって結合させた。引き続いて、ビーズ／膜複合体を５分間１０００ｒｐｍで遠沈した。得られるペレットを、最終アッセイに必要となる特定の濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。
【０２６７】
リガンド調製
一定分量の［３Ｈ］−メセルルギン保存液を結合アッセイ緩衝液に希釈して、平衡解離定数（ＫＤ）値未満の所定の最終アッセイ濃度を得た。
【０２６８】
化合物プレートの調製
試験化合物はすべて、乾燥したサンプルから、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４ｍＭの濃度で調製した。３８４ウェルプレートにおいて、化合物を、０．０５％のプルロニックＦ−１２７を含有するダルベッコＰＢＳ中２．５％のＤＭＳＯに希釈して適切な試験濃度を得、最終体積を５μＬとした。
【０２６９】
同体積のアッセイ緩衝液をプレートの特定のウェルに加えて、引き続いて総放射性リガンド結合を測定できるようにした。さらに、２５μＭ（最終アッセイ濃度２．５μＭ）のミアンセリン５μＬを引き続いて所定のウェルに加えて、非特異的結合（ＮＳＢ）を求めた。
【０２７０】
アッセイでは、２０μＬの対応するビーズ／膜複合体を最終アッセイプレートの各ウェルに加え、懸濁液が確実に十分に混合されるようにした。２５μＬの３Ｈ−メセルルギンを（化合物溶液を含有する）最終アッセイプレートの各ウェルに加えた。引き続いて、２５μＬの３Ｈ−メセルルギンを（化合物溶液を含有する）最終アッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを密閉し、振盪しながら室温で２時間３０分インキュベートした。引き続いてプレートを読みの前に１０分間放置して、暗順応しながら安定させた。
【０２７１】
データ解析
１プレートあたりのアッセイウィンドウ（特異的結合）は、全結合量の読みの平均値から（１分あたりのカウントまたはｃｐｍの）ＮＳＢ読み平均値を差し引いて算出した。引き続いて、（ＮＳＢ平均値を差し引いた）１ウェルあたりのｃｐｍの読みをプレートウィンドウの百分率として示して、受容体−ビーズ複合体に結合した放射性リガンドの量を求めた。
【０２７２】
これらの値を、試験した化合物の濃度に対してプロットし、Ｓ字形の阻害濃度効果曲線を、４パラメーターロジスティック式およびフリーフィッティングパラメーターを使用してデータに適合させて、ＩＣ５０値を得た（５−ＨＴ２Ｃ受容体での特異的結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）。
【０２７３】
次いで、阻害解離定数（Ｋｉ）の値を、ＩＣ５０値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用して算出した。
【０２７４】
試験した化合物の個々のＫｉ値を測定した後、総合的な幾何平均を、９５％信頼区間およびｎ値（ｎは個々のＫｉ値の総数である）と共に算出した。
【０２７５】
緩衝液
膜調製物緩衝液
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、室温でｐＨ７．４、４℃で保存。使用前に、緩衝液５０ｍＬあたり１錠の完成したプロテアーゼ阻害剤を溶解させた。
【０２７６】
結合アッセイ緩衝液
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４
１０ｍＭのＣａＣｌ２
０．１ｍＭのパージリン
０．１％のアスコルビン酸
０．０５％のプルロニック
【０２７７】
性機能不全
ＦＳＡＤ法
メスのニュージーランドウサギ（約２．５ｋｇ）に、顔面マスクで酸素摂取を維持しながら、メデトミジン（Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標））筋肉内（ｉ．ｍ．）０．５ｍＬ／ｋｇとケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ（登録商標））筋肉内０．２５ｍＬ／ｋｇの組合せを予め投薬する。Ｐｏｒｔｅｘ（商標）カフなし気管内チューブ３ＩＤ（内径）を使用してウサギを気管切開し、人工呼吸器に接続し、毎分３０〜４０呼吸の換気率、１８〜２０ｍＬの概算一回呼吸量、および１０ｃｍＨ２Ｏの最大気道内圧で維持する。次いで、麻酔をＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ（登録商標）に切り替え、２ｌ／分のＯ２で人工呼吸を続ける。２３Ｇまたは２４Ｇカテーテルを使用して右辺縁の耳静脈をカニューレ処置し、乳酸リンゲル液を０．５ｍｌ／分で灌流する。観血手術の間はウサギを３％のＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ（登録商標）で維持し、維持麻酔では２％に下げる。
【０２７８】
ウサギの左鼠部を剪毛し、長さ約５ｃｍの垂直方向の切開を大腿に沿って行う。薬物および化合物を注入するために、大腿静脈および動脈を露出させ、分離し、次いでＰＶＣカテーテル（１７Ｇ）を用いてカニューレ処置する。カニューレ処置は、大腿動脈では、カテーテルを１０ｃｍの深さまで挿入して、カテーテルが確実に腹大動脈に到達するようにして繰り返す。この動脈カテーテルをＧｏｕｌｄシステムに連結して、血圧を記録する。血液ガス分析用のサンプルも動脈カテーテルから取る。収縮期圧および拡張期圧を測定し、（弛緩期×２＋収縮期）÷３の式を使用して動脈圧平均値を算出する。心拍数は、パルスオキシメーターおよびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）で測定する。
【０２７９】
腹腔へと腹側正中切開を行う。切り口は、恥骨の真上で長さ約５ｃｍである。脂肪および筋肉を鈍的に分離して、体腔を下りる下腹神経を露出させる。恥骨上に位置する大腿静脈および動脈の損傷を避けるために、恥骨壁の側面の曲線の近くから離れないことが重要である。坐骨神経および骨盤神経はより深くにあり、ウサギの背面をさらに切り開いた後に位置を捜し当てる。坐骨神経が確認されたなら、骨盤神経の位置は容易に捜し当てられる。骨盤神経という用語は、漠然と適用しており、この題目についての解剖学の書籍は、この神経を十分に詳細に特定していない。しかし、この神経を刺激すると、膣および陰核の血流の増加、ならびに骨盤内領域の神経支配が引き起こされる。骨盤神経を周囲の組織から離し、神経の周囲にＨａｒｖａｒｄ双極刺激電極を置く。神経をわずかに持ち上げて若干の緊張を与え、次いで電極を正しい位置に固定する。神経および電極の周囲に約１ｍＬの軽質パラフィン油をのせる。軽質パラフィン油は、神経に対して保護的な潤滑剤として働き、電極の血液による汚染を防ぐ。電極をＧｒａｓｓ  Ｓ８８刺激装置に接続する。以下のパラメーター、すなわち、−５Ｖ、パルス幅０．５ミリ秒、刺激期間１０秒、２〜１６Ｈｚの周波数範囲を使用して、骨盤神経を刺激する。１５〜２０分毎に神経を刺激すると、再現性のある応答が得られる。通常は４Ｈｚである、最大下応答として使用するのに最適な周波数を決定するために、各実験の開始時に周波数応答曲線を求める。恥骨の尾側末端で腹側正中切開を行って、恥骨範囲を露出させる。結合組織を除去して、陰核の膜を露出させ、壁に小さな血管がないことを確実にする。膣の外壁も、結合組織を除去して露出させる。１本のレーザードップラー血流プローブを、プローブ軸の半分がまだ目に見えるように、膣に３ｃｍ挿入する。２本目のプローブは、陰核の外壁の真上に横たわるように配置する。次いで、シグナルが得られるまで、これらのプローブの位置を調整する。２番目のプローブは、膣の外壁の血管表面の真上に置く。両方のプローブを正しい位置に固定する。
【０２８０】
膣および陰核の血流を、Ｐｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を使用して流量計から直接に数字として、またはＧｏｕｌｄチャートレコーダーの追跡から間接的に記録する。較正は実験開始時にセットする（０〜１２５ｍｌ／分／組織１００ｇ）。データはすべて、平均値±平均値の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として報告する。有意な変化は、スチューデントのｔ検定を使用して確認する。
【０２８１】
ＭＥＤ法
抗うつ薬トラゾドンおよびその非選択的５−ＨＴ２作動薬代謝産物であるｍ−ＣＰＰは、男性において勃起促進性の活性と関連付けられる。研究では、非選択的５−ＨＴ２受容体作動薬であるｍ−ＣＰＰおよび選択的５−ＨＴ２作動薬のＲｏ−６０−０１７５は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与した後、意識下のラットおよびサルにおいて陰茎勃起を増進することがわかっている。こうした応答は、５−ＨＴ２Ｂ／２Ｃ拮抗薬によってブロックされるが、５−ＨＴ２Ｂまたは５−ＨＴ２Ａ拮抗薬によってはブロックされない。Ｎｏｒｔｒａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの別のデータでは、中枢作用性の非選択的５−ＨＴ２Ｃ作動薬（例えばＲＳＤ９９２）が、げっ歯類および霊長類において勃起を誘発し、オスの性行為を促進し、メスの存在なしではほとんど効果がなかったことが示されている。したがって、式（Ｉ）の化合物が男性勃起不全の治療に有用になると考えるのは妥当である。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物の陰茎海綿体圧（ＩＣＰ）効果は、意識下のオスのラットにおいて、以下に記載する方法に従ってスクリーニングすることができる。
【０２８３】
ＩＣＰプロトコル：海綿体圧（ＩＣＰ）は、意識下ラットにおいて遠隔測定記録によって測定することができる。カテーテルを海綿体に外科的に埋め込む。カテーテルの末端を、動物内からの情報をデジタル方式で感知し、処理し、伝達する装置に連結する。受信機が、埋め込まれたカテーテルからの高週波シグナルを、データ収集システムによって読取り可能なデジタルパルス流に変換する。ＰＣを主体とするシステムが、遠隔計測器で伝えられる動物からのデータを収集する。
【０２８４】
手術：０．５リットル／分の酸素と１リットル／分の亜酸化窒素からなるキャリアガス中５％のＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ（登録商標）を使用して麻酔を誘導し、維持麻酔では２％のＩｓｏｆｌｕｒａｎｅに減らして、全身麻酔を誘導および維持する。麻酔誘導時、手術日の終わり、および手術後初日の朝に、５ｍｇ／ｋｇのカルプロフェン（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）Ｌａｒｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、５０ｍｇ／ｍＬ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）を皮下（ｓ．ｃ．）投与して、疼痛および不快感を最小限に抑える。
【０２８５】
海綿体プローブの埋め込み：腹部腹側の皮膚を剪毛し、陰茎周囲および腹側の陰嚢周囲の範囲も含めて剪毛する。剪毛した範囲を清掃し、消毒する。ラットを仰向けに置く。陰茎の外側の基部から尾側に約２ｃｍの正中切開を行う。陰茎の内部構造の位置を捜し当て、露出させ、海綿体を確認する。長さ約４ｃｍの正中開腹術を行って、腹腔に接近する。内臓を損傷しないように気を付けながら、適切な外套針およびカニューレで尾側の切り口から腹壁を突き刺す。尾側に方向付けられたカテーテルを用いて埋込本体を腹腔に入れ、カテーテル先端部を予め配置されたカニューレを介して体壁に通す。モデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０、８ｍｍ埋込カテーテルを、変更型３ｍｍ先端部（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）と共に使用することができる。非吸収性の縫合糸を使用して埋込本体を腹壁に固定し、腹腔の切り口を部分的に閉じる。陰茎の先端部を頭方に折り曲げ、尾側の切り口を収縮させて、手術面を最適化する。陰茎の内部構造約１０ｍｍを周囲の組織から慎重に分離する。尿道海綿体を一方の側面に慎重に折り曲げて、陰茎海綿体に接近する。変更型の注射針内筒型カテーテルを使用して陰茎海綿体に接近して、膜に穴をあける。予め配置されたカテーテルからカテーテル先端部を導入し、完全に挿入されるまで進める。接近用カテーテルを慎重に取り外し、適切な組織接着剤を挿入部位に適用する。漏れがないか観察する。尾側の切り口の皮下脂肪層を閉じた後、適切な吸収性縫合糸で縫合する。約５ｍＬの温かい食塩水を腹腔の切り口に染み込ませ、正中切開の縫合を完了する。皮膚の切り口を適切な吸収性縫合糸で縫合する。
【０２８６】
術後の世話：術後少なくとも７日間は毎日、次いで週２〜３回、食物および水の摂取を測定し、体重をモニターする。術後３日間、Ｌｅｃｔａｄｅ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）を飲料水に入れて与える。ラットを単独で収容し、術後５日経過してから逆の明／暗条件に移す。術後２日経過してから、獣外科医（または代理人）を指名して、続けるのに適格であることの証明書を発行した。術後７日経過してからラットの実験への使用を開始する。
【０２８７】
実験手順：明／暗所条件が逆の部屋で実験を実施する。実験日に、ラットを受信機パッド（ＰｈｙｓｉｏＴｅｌ（登録商標）モデルＲＰＣ−１、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）上のホームケージに入れ、約１時間放置して環境順化させる。ラットが確実に食物および水を自由に取れるようにする。海綿体圧（ＩＣＰ）のベースラインを約５分間かけて読み取る。データを、フロッピー（登録商標）ディスクを介してＥｘｃｅｌスプレッドシートに移す。ラットに化合物を皮下注射し、または頸静脈カテーテル（ＪＶＣ）で注入する。ＪＶＣを使用する場合、投与後に無菌食塩水を流し込み、食塩水／グルコースロック液でシールする。化合物の投与とＩＣＰ測定の間隔は、試験する化合物により様々となる。皮下注射後３０〜６０分の間隔が好適な規準である。試験化合物は、食塩水中５０％のβ−シクロデキストリンに溶解させる。試験化合物は、５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下（ｓ．ｃ．）投与する。勃起促進的な特性を有するので、６０μｇ／ｋｇ皮下の塩酸アポモルヒネ半水和物（Ｓｉｇｍａ（商標）Ａ−４３９３）を陽性対照として使用する。ＩＣＰは、注射してから３０分後、すなわち３０〜３５分に開始して、１５分間かけて記録し、それぞれ注射してから６０分後および１２０分後に開始して１５分間をさらに２回繰り返す。ＩＣＰを１５分間記録する。受信機パッドからのシグナルは、Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｍａｔｒｉｘ（登録商標）に、したがってソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  ＡＲＴ（登録商標）取得システム、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）に送り込まれる。データを、フロッピー（登録商標）ディスクを介して分析用のＥｘｃｅｌスプレッドシートに移す。
【０２８８】
ＭＥＤ治療のためのＰＤＥ５ｉの組合せ
麻酔下の勃起ウサギモデルにおいて、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の同時投与が陰茎海綿体圧（ＩＣＰ）に与える効果は、以下のプロトコルに従って測定することができる。
【０２８９】
実験プロトコル
オスのニュージーランドウサギ（約２．５ｋｇ）に、顔面マスクで酸素摂取を維持しながら、メデトミジン（Ｄｏｍｉｔｏｒ（登録商標））筋肉内（ｉ．ｍ．）０．５ｍＬ／ｋｇとケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ（登録商標））筋肉内０．２５ｍＬ／ｋｇの組合せを予め薬物適用する。Ｐｏｒｔｅｘ（商標）カフなし気管内チューブ３ＩＤ（内径）を使用してウサギを気管切開し、人工呼吸器に接続し、毎分３０〜４０呼吸の換気率、１８〜２０ｍＬの概算一回呼吸量、および１０ｃｍＨ２Ｏの最大気道内圧で維持する。次いで、麻酔をＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ（登録商標）に切り替え、２リットル／分のＯ２で人工呼吸を続ける。２３Ｇまたは２４Ｇカテーテルを使用して右辺縁の耳静脈をカニューレ処置し、乳酸リンゲル液を０．５ｍＬ／分で灌流する。観血手術の間はウサギを３％のＩｓｏｆｌｕｒａｎｅで維持し、維持麻酔では２％に下げる。薬物および試験化合物を注入するために、左の頸静脈を露出させ、分離し、次いでＰＶＣカテーテル（１７ゲージ／１７Ｇ）を用いてカニューレ処置する。
【０２９０】
ウサギの左鼠径部を剪毛し、長さ約５ｃｍの垂直方向の切開を大腿に沿って行う。薬物および化合物を注入するために、大腿静脈および動脈を露出させ、分離し、次いで塩化ポリビニル（ＰＶＣ）カテーテル（１７Ｇ）を用いてカニューレ処置する。カニューレ処置は、大腿動脈では、カテーテルを１０ｃｍの深さまで挿入して、カテーテルが確実に腹大動脈に到達するようにして繰り返す。この動脈カテーテルをＧｏｕｌｄシステムに連結して、血圧を記録する。血液ガス分析用のサンプルも動脈カテーテルから取る。収縮期および拡張期圧を測定し、（弛緩期×２＋収縮期）÷３の式を使用して動脈圧平均値を算出する。心拍数は、パルスオキシメーターおよびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）で測定する。
【０２９１】
腹腔へと腹側正中切開を行う。切り口は、恥骨の真上で長さ約５ｃｍである。脂肪および筋肉を鈍的に分離して、体腔を下りる下腹神経を露出させる。恥骨の上に位置する大腿静脈および動脈の損傷を避けるために、恥骨壁の側面の曲線の近くから離れないことが重要である。坐骨神経および骨盤神経はより深くにあり、ウサギの背面をさらに切り開いた後に位置を捜し当てる。坐骨神経が確認されたなら、骨盤神経の位置は容易に捜し当てられる。骨盤神経という用語は、漠然と適用しており、この題目の解剖学の書籍は、この神経を十分に詳細に特定していない。しかし、この神経を刺激すると、海綿体圧および海綿体血流の増加、ならびに骨盤内領域の神経支配が引き起こされる。骨盤神経を周囲の組織から離し、神経の周囲にＨａｒｖａｒｄ双極刺激電極を置く。神経をわずかに持ち上げて若干の緊張を与え、次いで電極を正しい位置に固定する。神経および電極の周囲に約１ｍＬの軽質パラフィン油をのせる。軽質パラフィン油は、神経に対する保護的な潤滑剤として働き、電極の血液による汚染を防ぐ。電極をＧｒａｓｓ  Ｓ８８刺激装置に接続する。以下のパラメーター、すなわち、−５Ｖ、パルス幅０．５ミリ秒、刺激期間２０秒、周波数１６Ｈｚを使用して、骨盤神経を刺激する。１５〜２０分毎に神経を刺激すると、再現性のある応答が得られる。上記パラメーターを使用して数回刺激して、対照応答平均値を確立する。試験する化合物は、連続的な１５分毎の刺激サイクルを見込んで、Ｈａｒｖａｒｄ  ２２注入ポンプを使用して頸静脈から注入する。陰茎周囲の皮膚および結合組織を除去するして、陰茎を露出させる。カテーテルセット（Ｉｎｓｙｔｅ−Ｗ、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ２０ゲージ  １．１×４８ｍｍ）を、白膜を通して左の海綿体のスペースに挿入し、フレキシブルカテーテルを残して針を取り出す。このカテーテルを、圧力変換器（Ｏｈｍｅｄａ  ５２９９−０４）を介してＧｏｕｌｄシステムに連結して、陰茎海綿体圧（ＩＣＰ）を記録する。陰茎海綿体圧が安定したならば、Ｖｅｔｂｏｎｄ（組織接着剤、３Ｍ）を使用してカテーテルをその場で塞ぐ。パルスオキシメーターおよびＰｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェアシステム（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）によって心拍数を測定する。
【０２９２】
陰茎海綿体の血流を、Ｐｏ−ｎｅ−ｍａｈデータ取得ソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａｈ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ、Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ）を使用して流量計から直接に数字として、またはＧｏｕｌｄチャートレコーダーの追跡から間接的に記録する。較正は実験開始時に設定する（０〜１２５ｍｌ／分／１００ｇ組織）。
【０２９３】
データはすべて、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．（平均値の標準誤差）として報告する。有意な変化は、スチューデントのｔ検定を使用して確認する。試験化合物は、食塩水中５０％のβ−シクロデキストリンに溶解させた。試験化合物は、５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下（ｓ．ｃ．）投与する。
【０２９４】
肥満および関連障害
（減量を促進し、または体重増加を減少させることを含めて）肥満または関連した摂食障害の治療についての本発明の実際は、以下に記載するプロトコルの一方または両方における活性によって証明することができる。
【０２９５】
自発的な食物摂取
オスのスプラーグドーリーラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手することができる。ラットは個々に収容し、粉末飼料を与える。ラットは、１２時間の明／暗サイクルで飼養し、食物および水を自由に与えられる。試験を行う前に、動物を１週間かけて飼育器に慣らす。調査の３０時間前にラットを個々の試験ケージに移す。暗サイクルを開始する１５〜３０分前に、ラットに試験化合物または媒体のみ（化合物なし）を投与する。試験化合物は、化合物に応じて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。標準媒体は、０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースまたは３０％のβ−シクロデキストリン水溶液であり、標準投与経路は、経口である。しかし、必要な場合は、異なる媒体および投与経路を使用して、様々な化合物に合わせる。
【０２９６】
自動式のＣｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓシステム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、オハイオ州）を使用して食物摂取をモニターする。個々のラットの食物摂取を、投与時から出発して少なくとも１２時間にわたり１０分間隔で継続的に記録する。化合物処置ラットの食物摂取パターンを媒体と比較することにより、化合物の有効性を判定する。
【０２９７】
酸素消費
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（別のラット系統またはメスのラットを使用する場合、それを条件として指定する）において、間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、オハイオ州コロンバス）を使用して全身酸素消費を測定する。ラット（体重３００〜３８０ｇ）を熱量計チャンバーに入れ、チャンバーを活動モニターに入れる。こうした調査は、明サイクルの間に行う。酸素消費を測定する前に、ラットに標準飼料を自由に与える。酸素消費を測定する間、食物は入手不可能である。投与前基礎酸素消費および移動性活動を２．５〜３時間かけて１０分毎に測定する。基礎の投与前期間の終わりに、チャンバーを開け、動物に、一用量の化合物（通常の用量範囲は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである）を経口強制栄養（または他の指定する投与経路、すなわち皮下、腹腔内、静脈内）によって投与する。薬物は、メチルセルロース、水、または他の指定の媒体（例として、ＰＥＧ４００、３０％β−シクロデキストラン、およびプロピレングリコールが挙げられる）中に調製する。酸素消費および移動性活動を、投与後さらに１〜６時間かけて１０分毎に測定する。
【０２９８】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアは、チャンバー全体の空気の流量および入口と排気口とでの酸素含有量の差に基づき、酸素消費量（ｍＬ／ｋｇ／ｈ）を算出する。活動モニターは、各軸について１インチ離れて間隙をおいた１５本の赤外光ビームを備え、２本の連続したビームが遮断されたとき、移動性活動を記録し、結果をカウントとして記録する。
【０２９９】
高度な移動性活動の期間（移動性活動カウント＞１００）を除外し、また投与前期間の最初の５回の値および投与後期間の最初の値を除外して、１０分毎のＯ２消費値を平均することにより、投与前および投与後の間の安静時酸素消費を算出する。酸素消費の変化はパーセントで報告し、投与後安静時酸素消費量を投与前酸素消費量で割ったもの×１００で算出する。実験は通常、ｎ＝４〜６のラットで行い、報告する結果は平均値＋／−ＳＥＭである。
【０３００】
１０％を超える酸素消費量の増加を陽性の結果とみなす。過去の経験から、媒体処置ラットでは、投与前の基礎からの酸素消費量の変化は見られない。
【０３０１】
統合失調症および関連障害
統合失調症および関連障害の治療についての本発明の実際は、以下に記載するプロトコルにおける活性によって証明することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、抗精神病薬活性を予測できるいくもかの標準の行動試験において評価することができる。例えば、マウスにおいてアポモルヒネによって誘発されるよじ登り行動および低体温である（例えば、Ｍｏｏｒｅ，Ｎ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第９４巻（２）、２６３〜２６６ページ（１９８８年）、および第９６巻、５３９ページ（１９８８年）を参照されたい）。条件回避応答（ＣＡＲの阻害）は、本来はドーパミン受容体の遮断によって作用する神経弛緩薬を試験するために開発された、潜在的な抗精神病薬活性を有する薬物の検出に使用される古典的で有効な試験となっている。同様に、ｄ−アンフェタミン運動（ドーパミン受容体の遮断を示す、ｄ−アンフェタミンによって生じた活動の増進に対する拮抗作用）およびＰＣＰ運動（非競合的なＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬であるフェンシクリジン（ＰＣＰ）によるドーパミンニューロン機能の活性化によって生じた活動の増進に対する拮抗作用）アッセイを使用して、抗精神病活性を予測することもできる。
【０３０２】
移動活動
移動活動ボックスは、防音性の小室に収められた４８の個々の樹脂ガラス行動チャンバー（３０ｃｍ×３０ｃｍ）からなる。各小室にある単一の１０ワット電球は、２４時間タイマーによって制御され、これによって行動が所望のどんな明／暗サイクルでも管理できるようになる。樹脂ガラスチャンバーには、象限に分けられた格子の床、およびチャンバーの４方すべての壁の床から７ｃｍのところに配置された金属タッチプレートが装着される。水平移動活動は、動物がそのチャンバー内の１つの象限から別の象限へと横断する数として測定する。動物が立ち上がり（後ろ足で立ち）、金属タッチプレートと接触すると、コンピュータによって垂直方向の移動活動として記録される。
【０３０３】
対象は、実験前に一晩（約１５時間）チャンバーに入れておく。翌日、各動物を秤量し、試験化合物で処置し、次いで直ちに試験チャンバーに戻す。所定の前処置時間に、対象を試験チャンバーから取り出し、塩酸フェンシクリジン（３．２ｍｇ／ｋｇ、皮下）またはｄ−アンフェタミン硫酸塩（１ｍｇ／ｋｇ、皮下）で処置し、次いで直ちに試験チャンバーに戻す。水平な運動（横断）を３時間の試験期間にわたりコンピュータによって記録する。
【０３０４】
自発的な移動活動を測定するために、活動ボックスに入れる１時間前に、各動物を秤量し、試験化合物で処置する。試験は常に、動物の最も活発な時期の間に化合物の効果が観察できるよう、暗サイクル後（４ｐｍ）可能な限り速やかに開始する。終夜１２時間にわたりデータを収集するように装置をプログラムする。
【０３０５】
所与の間隔で統計分析を実施するように、コンピュータをプログラムする。一元配置ＡＮＯＶＡを使用して、処置による差が存在するかどうかを判定し、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重検定で追跡して、対照群と実験群間の差を求める。一定間隔のデータ（横断）を、実験期間にわたり個々にかつ累積的に分析する。
【０３０６】
条件回避応答
すべての実験でオスのＣＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｆｉｓｈｅｒ−３４４系統）を使用する。試験時の体重は約３５０〜４００ｇである。動物は、環境が制御された動物収容部屋（明／暗−４ａｍ／４ｐｍ）において、１ケージあたり２匹で収容する。条件回避シャトルチャンバーは、防音性の小室に収められた、それぞれギロチンドアによって２面に分割された８つの個々のＰｌｅｘｉｇｌａｓ挙動チャンバー（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標））からなる。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーには、無秩序／一定の電流ショッカーを備え付けた金属格子の床が装着される。
【０３０７】
チャンバーの反対側に移動することによりフットショックの発生を回避するようにラットを訓練する（１．５ｍＡ、室内光、Ｑライト、およびギロチンドア開口部を５秒間前もって作動させる）。１日のセッションあたり３０回の試験を終了し、回避数（最大３０）、逃避数（最大３０）、逃避失敗数（最大３０）、回避待ち時間（最大５秒）、逃避待ち時間（最大１０秒）、および順応横断数（試験開始前の５分間の横断の数、暗チャンバー）を、コンピュータプログラムによって記録する。試験間の間隔は１５秒とし、ギロチンドアは閉じておく。ラットが１セッションについて８０％の回避という判定基準に達したとき、薬物処置を始める（セッションの３０分前、皮下）。試験は、明／暗サイクルの明の期間中、通常は８ａｍ〜１０ａｍの間に実施する。
【０３０８】
媒体処置を毎週１日実施し、別の日のそれぞれの薬物処理と、その週の媒体処置とを比較して、統計分析を行う。試験は、明／暗サイクルの明の期間、通常は８ａｍ〜１０ａｍの間に実施する。データは、スプレッドシートに移した後、ｔ検定を使用して分析する。
【０３０９】
不安および関連障害
不安および関連障害の治療についての本発明の化合物の活性は、十分に確立された手順を使用したモデルにおいて実証することができる。例えば、以下のモデルを使用することができる。
【０３１０】
急性ストレスに関連した小脳ｃＧＭＰアッセイ
急性ストレス手順：体重が１９〜２２ｇであるＣＦ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を試験の１週間前に注文し、実験前に２日間慣らして、基礎ｃＧＭＰレベルのストレスに関連した変化を軽減する。温度および湿度が制御された部屋において、動物を１２時間の明：暗スケジュール（６ａ−６ｐ）で収容し、食物および水は自由に得られるようにする。
【０３１１】
投与後（通常は薬物に応じて３０〜６０分）、ストレスを受けることになる動物を、鋼格子の床を備えたＣｏｕｌｂｏｕｒｎチャンバーに入れ、１０秒間１ｍＡでショックを与える。このストレッサーの後直ちに、マウスをプラスチック製拘束チューブに入れ、Ｇｅｒｌｉｎｇ−Ｍｏｏｒｅ  Ｍｅｔａｂｏｓｔａｔを用い、頭部に焦点を合わせたマイクロ波照射ビーム（２．０ｋＷを０．９秒間）を使用して屠殺する。次いで、ｃＧＭＰアッセイの前に、小脳をすばやく取り出し、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存する。ストレスを受けていない動物は、そのホームケージから直接取り出し、マイクロ波照射によって屠殺し、同じく処理する。
【０３１２】
ｃＧＭＰアッセイ：小脳全体を秤量し、次いで過塩素酸の１％重水素減少水溶液１ｍｌ中で、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用し、それぞれ約１５秒間１５，０００ｒｐｍでホモジナイズし、すべてのサンプルがホモジナイズされるまで氷上に置いておく。
【０３１３】
次いで、サンプルを８５℃の水浴に５分間入れ、４℃で１５分間、２５００×ｇで遠心分離し、分析用に約０．５ｍｌの上清を収集する。
【０３１４】
上清を０．０５Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．８）に５倍に希釈する。他のすべてのアッセイステップは、ｃＧＭＰ  ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の製造者の説明書に従って進行する。希釈したサンプルを処理済の９６ウェルプレートに入れて終夜インキュベートし、翌日処理する。サンプルを光学波長４５０ｎｍで読み、同じ実験で作製した検量線を使用して、ｃＧＭＰ  ｐｍｏｌ／組織ｍｇに変換した。
【０３１５】
下部尿路症状
既知の５−ＨＴ２ｃ作動薬（例えば、ｍ−ＣＰＰ、Ｒｏ６０−０１７５、ＹＭ３４８）は、麻酔下モルモットの膀胱内圧測定および尿道ＥＭＧモデルにおいて、膀胱容量および尿道ＥＭＧ活性を用量に応じて増大させることがわかっている。そうした効果は、選択的５−ＨＴ２ｃ拮抗薬によって用量依存的に消滅する。緊張性尿失禁（ＳＵＩ）であることがデュロキセチンで確認されている麻酔下のイヌ尿道圧モデルにおいて、５−ＨＴ２ｃ作動薬のＲｏ６０−０１７５は、少なくともデュロキセチンと同様の有効性で、尿道圧を用量依存的な形で増大させた。したがって、式（Ｉ）の化合物が、下部尿路障害が関与する状態の治療に有用になると考えるのは妥当である。
【０３１６】
下部尿路機能に対する式（Ｉ）の化合物の活性、すなわち下部尿路障害が関与する状態の治療におけるその潜在的な有用性は、当業者に知られており、また文献に頻繁に記載されているいくつもの標準のｉｎ  ｖｉｖｏモデルを利用して、調査および評価することができる（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．出典：Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．、Ｃａｒｄｏｚｏ，Ｃ．、Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．およびＷｅｉｎ，Ａ編；Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、２００２年：８３〜１６３ページ；Ｂｒｕｎｅ  ＭＥら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  α１−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１年、第１６６巻：１５５５〜９ページ）。一例として、式（Ｉ）の化合物のそのような効果は、以下で本明細書に記載するモデルにおいて試験することができる。
【０３１７】
モルモットにおける膀胱容量および外尿道括約筋（ＥＵＳ）機能の検討
実験は、体重約５００ｇのメスの成体モルモットで実施する。動物はすべて、最初に酸素をキャリアガスとするハロタン（４％）で麻酔し（３〜４Ｌ／分）、適切な外科手術面にてウレタン（２５％ｗ／ｖ、０．５ｍＬ／体重１００ｇ）で維持する。気管、頸静脈、および頸動脈を、それぞれ呼吸換気、試験化合物の注入、および血圧の監視用にカニューレ処置する。正中腹壁切除を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを膀胱のドームの小さな切り口から挿入し、その場で固定する。次いで、外部に出ている膀胱内圧測定チューブの周囲の腹腔の創傷を固く閉じ、膀胱内圧測定チューブを、それぞれ膀胱を満たし、膀胱内圧を記録するための注入ポンプおよび圧力変換器に接続する。筋電図記録（ＥＭＧ）の導線を、恥骨結合の背面と向かい合ったＥＵＳ横紋筋層に挿入する。ＥＭＧ導線を適切な増幅および電気フィルターシステムに接続し、ＥＵＳ電気活性の変化をオシロスコープに表示し、適切なコンピュータソフトウェアで記録する。
【０３１８】
３０分の術後安定化期間の後、排尿反射の開始が認められるまで、１５０μｌ／分の速度で膀胱を生理食塩水（室温）で満たす。排尿後、外部に出ている膀胱内圧測定チューブを通して膀胱の排液を行う。次いで、排尿が開始される膀胱閾値容量平均値を確立するために、膀胱の充足を少なくとも３回（または繰返し可能な充足サイクルが得られるまで）繰り返す。ＥＵＳ  ＥＭＧ活性および膀胱内（膀胱）圧を、膀胱が充足される間終始記録する。引き続いて、試験化合物または媒体を、大量瞬時投与または一定注入を利用して静脈内に注入し、排尿が起こるまで膀胱の充足を再開し（１５０μｌ／分）、次いで前回のように膀胱の排液を行い、段々と増す用量の試験化合物を加えてこの過程を繰り返す（各化合物濃度で２回の排尿応答を測定する）。排尿開始の閾値膀胱容量および／またはＥＵＳ  ＥＭＧ活性の変化は、下部尿路機能に対する化合物活性の指標である。
【０３１９】
モルモットにおける腹腔漏出点圧の検討
実験は、体重約５００ｇのメスの成体モルモットで実施する。動物はすべて、最初に酸素をキャリアガスとするハロタン（４％）で麻酔し（３〜４Ｌ／分）、適切な外科手術面にてウレタン（２５％ｗ／ｖ、０．５ｍＬ／体重１００ｇ）で維持する。気管、頸静脈、頸動脈を、それぞれ呼吸換気、試験化合物の注入、および血圧の監視用にカニューレ処置する。正中腹壁切除を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを膀胱のドームの小さな切り口から挿入し、その場で固定する。次いで、外部に出ている膀胱内圧測定チューブの周囲の腹腔の創傷を固く閉じ、膀胱内圧測定チューブを、それぞれ膀胱を満たし、膀胱内圧を記録するための注入ポンプおよび圧力変換器に接続する。筋電図記録（ＥＭＧ）の導線を、恥骨結合の背面と向かい合ったＥＵＳ横紋筋層に挿入する。ＥＭＧ導線を適切な増幅および電気フィルターシステムに接続し、ＥＵＳ電気活性の変化をオシロスコープに表示し、適切なコンピュータソフトウェアで記録する。
【０３２０】
３０分の術後安定化期間の後、排尿反射の開始が認められるまで、１５０μｌ／分の速度で膀胱を生理食塩水（室温）で満たす。排尿後、外部に出ている膀胱内圧測定チューブを通して膀胱の排液を行う。次いで、排尿が開始される膀胱閾値容量平均値を確立するために、膀胱の充足を少なくとも３回（または繰返し可能な充足サイクルが得られるまで）繰り返す。ＥＵＳ  ＥＭＧ活性および膀胱内（膀胱）圧を、膀胱が充足される間終始記録する。引き続いて、この閾値体積の７５％まで膀胱を生理食塩水で満たし（１５０μｌ／分）、特別に組み立てられた枠を使用して、尿道口で流体の漏れが認められるまで、動物の腹部の腹側表面に膀胱の位置のすぐ吻側で徐々に重い重量をかける。対照応答を確立するために、この過程を少なくとも３回繰り返し、ＥＵＳ  ＥＭＧ活性および膀胱内圧を終始記録する。引き続いて、段々と増す濃度の試験化合物または媒体を、大量瞬時投与または一定注入を利用して静脈内に注入し、重さによって誘発される漏出応答を各濃度で再検討する。漏出を誘発するのに要する腹腔の重量および／または漏出直前に記録される最大ＥＵＳ  ＥＭＧ活性の変化は、下部尿路機能に対する化合物活性の指標である。
【０３２１】
モルモットの尿道圧プロフィロメトリーの検討：
実験は、体重約５００ｇのメスの成体モルモットで実施する。動物はすべて、最初に酸素をキャリアガスとするハロタン（４％）で麻酔し（３〜４Ｌ／分）、適切な外科手術面にてウレタン（２５％ｗ／ｖ、０．５ｍＬ／体重１００ｇ）で維持する。それぞれ呼吸換気、試験化合物の注入、および血圧の監視のために、気管、頸静脈、および頸動脈をカニューレ処置する。正中腹壁切除を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを膀胱のドームの小さな切り口から挿入し、その場で固定する。次いで、外部に出ている膀胱内圧測定チューブの周囲の腹腔の創傷を固く閉じ、膀胱内圧測定チューブを、それぞれ膀胱を満たし、膀胱内圧を記録するための注入ポンプおよび圧力変換器に接続する。筋電図記録（ＥＭＧ）の導線を、恥骨結合の背面と向かい合ったＥＵＳ横紋筋層に挿入する。ＥＭＧ導線を適切な増幅および電気フィルターシステムに接続し、ＥＵＳ電気活性の変化をオシロスコープに表示し、適切なコンピュータソフトウェアで記録する。
【０３２２】
３０分の術後安定化期間の後、排尿反射の開始が認められるまで、１５０μｌ／分の速度で膀胱を生理食塩水（室温）で満たす。排尿後、外部に出ている膀胱内圧測定チューブを通して膀胱の排液を行う。次いで、排尿が開始される膀胱閾値容量平均値を確立するために、膀胱の充足を少なくとも３回（または繰返し可能な充足サイクルが得られるまで）繰り返す。引き続いて、この閾値体積の７５％まで膀胱を満たし（１５０μｌ／分）、尿道の緊張（ピーク尿道圧（ＰＵＰ）、機能的尿道長（ＦＵＬ）、および閉鎖圧（ＣＰ））を、尿道口外部から膀胱に挿入される３Ｆ  Ｍｉｌｌａｒ圧力変換器（Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国テキサス州）を採用して評価する。次いで、尿道のＭｉｌｌａｒ圧力変換器を尿道の長さに沿って１ｃｍ／分の速度で引き抜き（尿道貫通）、ＰＵＰ、ＦＵＬおよびＣＰの測定を可能にする。４回の再現性のある尿道プロフィールが認められるまで、尿道貫通を２分毎に繰り返す。引き続いて、大量瞬時投与または一定の注入を利用して、段々と増す濃度の試験化合物または媒体を静脈内に注入し、尿道貫通を、検討対象の各濃度でさらに４回実施する。ＰＵＰ、ＦＵＬ、ＣＰ、またはＥＵＳ  ＥＭＧ活性の変化は、下部尿路機能の化合物活性の指標である。
【０３２３】
イヌの尿道圧プロフィロメトリーの検討
ナトリウムペントバルビトン（６０ｍｇ／ｍＬ溶液）を右橈側皮静脈から０．５ｍＬ／ｋｇで静脈内投与（ＩＶ）することにより、メスのビーグル犬（１０〜１５ｋｇ）を麻酔する。麻酔を誘導した後直ちに、イヌに挿管を施し、酸素の人工呼吸によって呼吸を援助する。呼気終末ＣＯ２を、Ｄａｔｅｘ  ＣＯ２／Ｏ２モニターを使用して継続的にモニターし、４．５〜４．８％の間で維持し、体温は３７℃〜３８℃の間に保つ。右内側大腿に切開を行い、化合物の投与および体液管理のために、ポリエチレンカテーテル（６Ｆ）を右大腿静脈に挿入し、静脈への接近を実現した後直ちに、ボーラスＩＶ用量のα−クロラロース（１％ｗ／ｖ）を３５ｍｇ／ｋｇで投与する。血液サンプル採取用に、ポリエチレンカテーテル（４Ｆ）を右大腿動脈に挿入する。右前肢に切開を行い、上腕静脈および動脈を分離し、右上腕静脈に挿入したポリエチレンカテーテル（６Ｆ）からα−クロラロース／ホウ砂を１０ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度でＩＶ投与して、麻酔の維持を実現する。膀胱を露出させるために、へそから恥骨結合の上部へと正中を通って開腹術を行い、腹膜を露出させる。両方の尿管を腎臓に向けてポリエチレンカテーテル（６Ｆ）でカニューレ処置し、外部で尿を収集し、膀胱をドームからポリエチレンカテーテル（６Ｆ）でカテーテル処置し、ポリエチレンカテーテルを圧力変換器に接続する。１０〜１５ｍｍＨｇの一定の膀胱圧を保つために、尿を除去し、周囲温度の食塩水を膀胱に注入する。手術手順の完了後直ちに、大量瞬時投与量のα−クロラロース／ホウ砂溶液を３５ｍｇ／ｋｇでさらにＩＶ投与し、約１時間かけて動物が安定するようにし、その間血行動態および泌尿器科パラメーターをモニターした。
【０３２４】
尿道の緊張（ピーク尿道圧（ＰＵＰ）、機能的尿道長（ＦＵＬ）、および閉鎖圧（ＣＰ））を、尿道口外部から膀胱に挿入される８Ｆ  Ｍｉｌｌａｒ圧力変換器（Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国テキサス州）を採用して評価する。次いで、尿道のＭｉｌｌａｒ圧力変換器を尿道の長さに沿って１ｃｍ／分の速度で引き抜き（尿道貫通）、ＰＵＰ、ＦＵＬおよびＣＰの測定を可能にする。４回の再現性のある尿道プロフィールが認められるまで、尿道貫通を６分毎に繰り返す。引き続いて、段々と増す濃度の試験化合物または媒体を、大量瞬時投与または一定注入を利用して静脈内に注入し、尿道貫通を、検討対象の各濃度でさらに４回実施する。ＰＵＰ、ＦＵＬまたはＣＰの変化は、下部尿路機能に対する化合物活性の指標である。
【０３２５】
自然発症高血圧ラットにおける膀胱容量および外尿道括約筋（ＥＵＳ）機能の検討
実験は、体重約２５０〜３００ｇのメスの成体自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で実施する。動物はすべて、最初に酸素をキャリアガスとするＩｓｏｆｌｕｒａｎｅ（４％）で麻酔し（３〜４Ｌ／分）、適切な外科手術の面にてウレタン（２５％ｗ／ｖ、０．５ｍＬ／体重１００ｇ）で維持する。気管、頸静脈、および頸動脈を、それぞれ呼吸換気、試験化合物の注入、および血圧の監視用にカニューレ処置する。正中腹壁切除を行って膀胱を露出させ、膀胱内圧測定チューブを膀胱のドームの小さな切り口から挿入し、その場で固定する。次いで、外部に出ている膀胱内圧測定チューブの周囲の腹腔の創傷を固く閉じ、膀胱内圧測定チューブを、それぞれ膀胱を満たし、膀胱内圧を記録するための注入ポンプおよび圧力変換器に接続する。筋電図記録（ＥＭＧ）の導線を、恥骨結合の背面と向かい合ったＥＵＳ横紋筋層に挿入する。ＥＭＧ導線を適切な増幅および電気フィルターシステムに接続し、ＥＵＳ電気活性の変化をオシロスコープに表示し、適切なコンピュータソフトウェアで記録する。
【０３２６】
３０分の術後安定化期間の後、排尿反射の開始が認められるまで、４５〜１００μｌ／分の速度で膀胱を生理食塩水（室温）で満たす。排尿後、外部に出ている膀胱内圧測定チューブを通して膀胱の排液を行う。次いで、排尿が開始される膀胱閾値容量平均値を確立するために、膀胱の充足を少なくとも３回（または繰返し可能な充足サイクルが得られるまで）繰り返す。ＥＵＳ  ＥＭＧ活性および膀胱内（膀胱）圧を、膀胱が充足される間終始記録する。引き続いて、試験化合物または媒体を、大量瞬時投与または一定注入を利用して静脈内に注入し、排尿が起こるまで膀胱の充足を再開し、次いで前回のように膀胱の排液を行い、段々と増す用量の試験化合物を加えてこの過程を繰り返す（各化合物濃度で２回の排尿応答を測定する）。排尿を開始する閾値膀胱容量および／またはＥＵＳ  ＥＭＧ活性の変化は、下部尿路機能に対する化合物活性の指標である。
【０３２７】
意識下の卵巣摘出マウスにおける排尿量の検討
卵巣摘出したメスの成体マウスに、媒体または段々と増す濃度の化合物を（経口または皮下）投与し、個々の代謝ケージに入れ、３時間にわたり水を自由に与える。各マウスによって排泄された尿を、各代謝ケージの真下に置いた容器内の円錐形のスポンジで捕捉し、またこのスポンジが糞粒をのける。３時間以内に排泄された尿の総体積および１排泄あたりの尿の体積を、収集容器のすぐ真下に置いたはかりによって測定する。１排泄あたりの尿の平均体積および排尿事象の頻度を、媒体処置群と化合物処置群（１群あたりｎ＝１６まで）で比較するが、総尿排出量の変化なしでのこうしたパラメーターの変化は、下部尿路機能に対する化合物活性の指標である。
【０３２８】
遠隔計測される意識下の自然発症高血圧ラットにおける排尿量および膀胱活動の検討
メスの成体自然発症高血圧ラットに、媒体または段々と増す濃度の化合物を（経口または皮下）投与し、個々の代謝ケージに入れ、３時間にわたり水を自由に与える。各ラットによって排泄された尿を、各代謝ケージの真下に置いた容器内の円錐形のスポンジで捕捉し、またこのスポンジが糞粒をのける。３時間以内に排泄された尿の総体積および１排泄あたりの尿の体積を、収集容器のすぐ真下に置いたはかりによって測定する。１排泄あたりの尿の平均体積および排尿事象の頻度を、媒体処置群と化合物処置群（１群あたりｎ＝１６まで）で比較するが、総尿排出量の変化なしでのこうしたパラメーターの変化は、下部尿路機能に対する化合物活性の指標である。
【０３２９】
本発明の他の態様は、特許請求の範囲で列挙する。
【０３３０】
生物学的データ
本発明の化合物の生物活性は、以下の表で例示する。好ましい本発明の化合物は、有効性（Ｅｍａｘ）が３０％より高く、アゴニスト活性（ＥＣ５０）が１μＭ未満である。特に好ましい本発明の化合物は、有効性（Ｅｍａｘ）が３０％より高く、アゴニスト活性（ＥＣ５０）が５００ｎＭ未満である。
【０３３１】
【表１−１】
2010522156.tif 000011
【０３３２】
【表１−２】
2010522156.tif 000012
【０３３３】
【表１−３】
2010522156.tif 000013
【０３３４】
【表１−４】
2010522156.tif 000014
【０３３５】
【表１−５】
2010522156.tif 000015
【０３３６】
【表１−６】
2010522156.tif 000016
【０３３７】
【表１−７】
2010522156.tif 000017
【０３３８】
【表１−８】
2010522156.tif 000018
【０３３９】
【表１−９】
2010522156.tif 000019
【０３４０】
【表１−１０】
2010522156.tif 000020
【０３４１】
【表１−１１】
2010522156.tif 000021
【０３４２】
【表１−１２】
2010522156.tif 000022
【０３４３】
【表１−１３】
2010522156.tif 000023
【０３４４】
【表１−１４】
2010522156.tif 000024
【０３４５】
【表１−１５】
2010522156.tif 000025
【実施例】
【０３４６】
本発明を以下の非限定的な実施例によって例示するが、実施例では、次の略語および定義を使用する。
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）  濾過剤
ＡＰＣＩ＋                  大気圧化学イオン化（ポジティブスキャン）
ＢＩＮＡＰ                  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＤＣｌ３                  クロロホルム−ｄ１
ｄ                          二重線
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ｄｄ                        二重線の二重線
ｄｔ                        三重線の二重線
ＤＭＡ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋                      エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ｅｑ                        当量
ｈ                          時間
１Ｈ  ＮＭＲ                プロトン核磁気共鳴分光法
ＨＲＭＳ                    高分解能質量スペクトル
ＬＣＭＳ                    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＲＭＳ                    低分解能質量スペクトル
ＭＳ                        （低分解能）質量分析
ｍ                          多重線
ＭｅＯＨ                    メタノール
ｍｉｎ                      分
ｍｐ                        融点
ｍ／ｚ                      質量スペクトルピーク
ＮＭＰ                      １−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２ｄｂａ３              トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＸＲＤ                    粉末Ｘ線回折
ｑ                          四重線
ｓ                          一重線
ｔ                          三重線
Ｔｆ                        （トリフルオロメチル）スルホニル
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
δ                          化学シフト
０．８８０ＮＨ３            濃アンモニア水溶液（ｓｐ．ｇｒ．０．８８０）
【０３４７】
融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して測定した。
【０３４８】
１Ｈ  核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称については従来の略語、すなわち、例えばｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場方向への百万分率で示す。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。一般的な溶媒については以下の略語：すなわち、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、Ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤ：重メタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフランを使用した。「アンモニア」とは、０．８８の比重を有するアンモニアの濃水溶液を指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を溶媒の先頭が移動した距離で割ったものである。
【０３４９】
「触媒１」という用語は、（ＡＳＤＩから入手可能な）以下の構造の触媒を指す。
【０３５０】
【化１０】
2010522156.tif 000026
【０３５１】
ＨＰＬＣは、別段の指摘がない限り、以下のとおり実施した。
方法Ａ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  内径４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のギ酸アセトニトリル溶液
方法Ｂ：カラム：Ｘｔｅｒｒａ  内径４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％のアンモニア水溶液、移動相Ｂ：０．０５％のアンモニアアセトニトリル溶液
方法Ｃ：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ８  内径４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムアセトニトリル溶液
方法Ｄ：カラム：Ｃ１８  内径４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％のギ酸アセトニトリル溶液
【０３５２】
（実施例１）
２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンおよび２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩
【０３５３】
【化１１】
2010522156.tif 000027
調製例１ステップＢのトリフラート（６８６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）溶液に、攪拌しながら室温でピラゾール（１９２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、２０時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、ＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍＬ、４Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応液を失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色のゴム状物として得た。生成物を、酢酸エチル：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（８５：１５：２）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴム状物（３５３ｍｇ、収率８２％）として得た。これをメタノールに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えて、生成物をＨＣｌ塩に変換した。得られる溶液を濃縮して、黄色の固体を得た。ＭｅＯＨから再結晶化すると、塩酸塩が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）遊離塩基δ：２．９９〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＨＣｌ塩δ：３．４２〜３．４８（ｍ，６Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３９。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３０６［ＭＨ］＋。
【０３５４】
（実施例２）
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０３５５】
【化１２】
2010522156.tif 000028
調製例２ステップＤの２−（１−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（１．０ｍＬ、４Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応液を失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色のゴム状物（４５ｍｇ）として得た。表題化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋。
【０３５６】
（実施例３）
Ｎ−メチル−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３５７】
【化１３】
2010522156.tif 000029
調製例３の４−（メチルアミノ）−２−（１−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（４５ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ２８３［ＭＨ］＋。
【０３５８】
（実施例４）
（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン二塩酸塩
【０３５９】
【化１４】
2010522156.tif 000030
調製例４ステップＢの（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、実施例２と同様の方法を実施した後、実施例１に記載のとおりに塩酸塩に変換すると、５３ｍｇの表題化合物が６８％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｄ，３Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、９．４７（ｍ，２Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３２３［ＭＨ］＋。
【０３６０】
（実施例５）
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３６１】
【化１５】
2010522156.tif 000031
調製例５ステップＤの生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、５４ｍｇの表題化合物が褐色の油状物として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０５ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２８７［ＭＨ］＋。
【０３６２】
（実施例６）
２−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３６３】
【化１６】
2010522156.tif 000032
表題化合物は、調製例６の４−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、実施例２と同じようにして調製して、表題化合物を褐色の油状物（７０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３６ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３０１［ＭＨ］＋。
【０３６４】
（実施例７）
２−（４−フルオロベンジル）−４−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３６５】
【化１７】
2010522156.tif 000033
表題化合物は、調製例７の２−（４−フルオロベンジル）−４−ピロリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、実施例２と同様の方法によって調製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６０ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３２７［ＭＨ］＋。
【０３６６】
（実施例８）
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３６７】
【化１８】
2010522156.tif 000034
調製例８ステップＤの２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−（メチルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、実施例６と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（４０ｍｇ）として得られ、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９０〜３．１５（ｍ，８Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．６８〜７．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３０５［ＭＨ］＋。
【０３６８】
（実施例９）
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０３６９】
【化１９】
2010522156.tif 000035
調製例１０の生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（３０ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ２６８［ＭＨ］＋。
【０３７０】
（実施例１０）
Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３７１】
【化２０】
2010522156.tif 000036
調製例１１の生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（２５ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ、ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ２９５［ＭＨ］＋。
【０３７２】
（実施例１１）
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０３７３】
【化２１】
2010522156.tif 000037
調製例１２の生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（３４ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３５３［ＭＨ］＋。
【０３７４】
（実施例１２）
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０３７５】
【化２２】
2010522156.tif 000038
調製例１３の生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（３５ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋。
【０３７６】
（実施例１３）
４−モルホリン−４−イル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０３７７】
【化２３】
2010522156.tif 000039
調製例１５の生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が褐色のゴム状物（６０ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３５１［ＭＨ］＋。
【０３７８】
（実施例１４）
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２，Ｎ−４，Ｎ−４−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン
【０３７９】
【化２４】
2010522156.tif 000040
調製例１６ステップＣの生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、粗生成物が黄色の油状物（４３ｍｇ）として得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．３９ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３１２［ＭＨ］＋。
【０３８０】
（実施例１５）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン
【０３８１】
【化２５】
2010522156.tif 000041
表題化合物は、調製例１７の生成物から出発して、実施例２と同様の方法によって調製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５３ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３５４［ＭＨ］＋。
【０３８２】
（実施例１６）
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−２−アミン
【０３８３】
【化２６】
2010522156.tif 000042
調製例１８の生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、表題化合物が無色の油状物（１５ｍｇ、６５％）として得られた。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３δ：２．７６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ２９９［ＭＨ］＋。
【０３８４】
（実施例１７〜４６）
一般式
【０３８５】
【化２７】
2010522156.tif 000043
の化合物は、以下の方法を使用して調製した。
【０３８６】
調製例１ステップＢの２−ベンジル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル（１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍｌ）溶液に、必要なアミン（６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに脱保護に進めた。粗生成物をジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られる固体をエーテルで摩砕して、生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０３８７】
【表２−１】
2010522156.tif 000044
【０３８８】
【表２−２】
2010522156.tif 000045
【０３８９】
【表２−３】
2010522156.tif 000046
【０３９０】
【表２−４】
2010522156.tif 000047
【０３９１】
（実施例４７）
２−ベンジル−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０３９２】
【化２８】
2010522156.tif 000048
調製例１９ステップＤの生成物から出発して、実施例２と同様の方法を実施すると、表題化合物が２種の鏡像異性体として得られ、これをその後キラルな精製によって分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０（ｄ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋。
【０３９３】
（実施例４８）
２−ベンジル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン
【０３９４】
【化２９】
2010522156.tif 000049
表題化合物は、調製例１９ステップＣのトリフラートから出発して、実施例１７〜４６と同様の方法によって調製した。ヘプタン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８５／１５／０．１）を溶離液とするＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムでのキラルな精製によって、２種の鏡像異性体（ピーク１、Ｒｔ＝９．９５ｍｉｎ）および（ピーク２、Ｒｔ＝１１．８１ｍｉｎ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５０（ｄ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２８３［ＭＨ］＋
【０３９５】
（実施例４９）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン塩酸塩
【０３９６】
【化３０】
2010522156.tif 000050
調製例２１の生成物（２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られる固体をジエチルエーテルで摩砕して、純粋な生成物を１２％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２６９［ＭＨ］
【０３９７】
（実施例５０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン塩酸塩：
【０３９８】
【化３１】
2010522156.tif 000051
表題化合物は、調製例２２の生成物から、実施例４９と同様の方法を使用して、１８％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １９３［ＭＨ］＋。
【０３９９】
（実施例５１）
（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン
【０４００】
【化３２】
2010522156.tif 000052
調製例２３のエチルエステル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（０．５ｍｌ）に溶解させ、１０Ｍ  ＫＯＨ（２．５ｍｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。反応液を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＡＰ３精製にかけた。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４９［ＭＨ］＋。
【０４０１】
（実施例５２）
２−ベンジル−４−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンおよび２−ベンジル−４−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩
【０４０２】
【化３３】
2010522156.tif 000053
調製例２４のエチルエステル（９６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）懸濁液を、攪拌しながら終夜加熱還流した。濃塩酸（１２Ｍ、０．８４ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）を加えて、反応混合物の濃度を６Ｍ  ＨＣｌとし、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で慎重に塩基性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色のゴム状物を得た。ジクロロメタンから９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：アンモニアへの溶離液勾配を用い、ＩＳＣＯ自動精製システムを使用したシリカ（１２ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−ベンジル−４−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンが無色の油状物４９．０ｍｇとして収率６５％で得られた。この遊離塩基をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル中２Ｍの塩化水素（２．０ｍＬ）を加えた。得られる懸濁液を真空中で蒸発させた、乾燥させて、一塩酸塩を白色固体として収率１００％、５７ｍｇで得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、３．０９（ｑ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，６Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２６８［ＭＨ］＋
【０４０３】
（実施例５３）
２−ベンジル−４−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンおよび２−ベンジル−４−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン一塩酸塩
【０４０４】
【化３４】
2010522156.tif 000054
表題化合物は、調製例２５の生成物（９４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５２の方法に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，８Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２８０［ＭＨ］＋
【０４０５】
（実施例５４Ａ）
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４０６】
【化３５】
2010522156.tif 000055
調製例２６ステップＢの２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジル（５．００ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）をエタノール（４０ｍＬ）に加えた。溶液を水素雰囲気中（５０℃、５０ｐｓｉ）で４時間攪拌した。次いで、溶液をＡｒｂｏｒｃｅｌで濾過し、溶媒を除去して、未精製のＨＣｌ塩を得た。生成物を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配し、酢酸エチル層を廃棄した。水層を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にし、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、１．９４５ｇの２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンを６６％の収率で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：２．９５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、６．５０（１．５Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２４０［ＭＨ］＋
【０４０７】
表題化合物は、実施例５４Ｂに記載のとおりに調製することもできる。
【０４０８】
（実施例５４Ｂ）
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４０９】
【化３６】
2010522156.tif 000056
ステップＡ
２−ベンジル−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジル
【０４１０】
【化３７】
2010522156.tif 000057
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリドン（１００．０ｇ、０．４２９ｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍｌ）にスラリー化した−２５℃の攪拌スラリーに、反応液の温度を−２０℃未満に保ちながら、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６７．０ｇ、５８．３ｍｌ、０．４７２ｍｏｌ、１．１当量）を１０分間かけて滴下した。滴下を完了した後、混合物を−２０℃で１５分間攪拌した。これに、反応液の温度を−２０℃未満に保ちながら、ジアゾ酢酸エチル（６３．６ｇ、０．５５７ｍｏｌ、１．３当量）のｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍｌ）溶液を６０分間かけて滴下した。滴下を完了した後、混合物を−２０℃で６０分間攪拌した。反応混合物を４５分間かけて０℃に温め、その後、反応液の温度を０℃〜１０℃の間に保ちながら、炭酸カリウムの水溶液（１Ｍ、１０７０ｍｌ、２．５ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。有機層を分離し、大気圧下での蒸留によって溶媒（４００ｍｌ）を除去した。メタノール（４００ｍｌ）を加え、大気圧下での蒸留によって再度溶媒（４００ｍｌ）を除去し、このステップを繰り返してメタノール溶液を残し、次いでこれをナトリウムメトキシド（６９．５ｇ、１．２８７ｍｏｌ、３．０当量）のメタノール（５５０ｍｌ）溶液に２５℃で滴下した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでフェニルアセトアミド塩酸塩（８０．５ｇ、０．４７２ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を６０分間攪拌した。溶液を加熱還流し、４００ｍｌの溶媒を大気圧下で留去した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を還流下で溶液に加えた。溶液を加熱してまた還流し、４００ｍｌの溶媒を大気圧下で留去した。これを繰り返した。反応混合物を６０℃に冷却し、水（６８５ｍｌ）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。得られるスラリーを濾過し、ケーキを冷酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を５０℃で終夜乾燥させて、所望の生成物（１３６．９ｇ、８２％）を得た。
【０４１１】
ステップＢ
２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジル
【０４１２】
【化３８】
2010522156.tif 000058
前のステップからの化合物（２５．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍｌ、０．０７ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。これに塩化ホスホリル（４７ｍｌ、０．５２４ｍｏｌ、８．０当量）を３０分間かけて滴下した。得られる濃色の溶液を７０℃に加熱し、６０分間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ロータエバポレーター（ｒｏｔａｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で約２５０ｍｌに濃縮した。これにアセトニトリル（２５０ｍｌ）を加え、混合物をロータエバポレーターで再度約２５０ｍｌに濃縮した（２回繰り返した）。次いで、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（３７５ｍｌ）とアセトニトリル（１２５ｍｌ）の攪拌溶液に滴下し、反応混合物の温度を５℃未満に保った。得られるスラリーを室温で終夜、次いで５℃で２時間攪拌した後、濾過した。ケーキを、予め混合された冷えた水／アセトニトリル溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで５０℃で終夜乾燥させて、所望の生成物（２１．２ｇ、８１％）を得た。
【０４１３】
ステップＣ
前のステップからの化合物（１９．８ｇｍ、４８．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３．５ｍｌ、９７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２．０ｇｍ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉ／５０℃で終夜水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、ケーキをエタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。固体を５０℃で終夜乾燥させて、表題化合物（１１．６ｇｍ、１００％）を定量的収率で得た。
【０４１４】
（実施例５４Ｃ）
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンフマル酸塩
実施例５４Ａの化合物のメタノール溶液を１当量のフマル酸と共に温めることにより、フマル酸塩を調製した。熱い溶液を濾過し、次いで室温に冷まし、（１ＨＮＭＲスペクトルのピークを積分して求めたところ）０．７５×のフマル酸塩の結晶がゆっくりと生成した。フマル酸塩は、実施例５４Ｄに記載のとおりに調製することもできる。
【０４１５】
（実施例５４Ｄ）
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンフマル酸塩
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（７９２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を含有する熱酢酸エチル（３５ｍｌ）を、フマル酸（１．０当量、３８４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の熱メタノール（１２ｍｌ）溶液に加えた。得られる溶液を終夜攪拌した。固体を収集し、酢酸エチル／メタノール（３０ｍｌ／１０ｍｌ）から再結晶化した。これによって得られる固体を濾過によって収集し、次いで真空乾燥して、表題化合物を無色の固体（９８２ｍｇ、９１％）として得た。
融点２０５℃
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δｐｐｍ：２．８６〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
（実施例５４Ｅ）
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩
【０４１７】
【化３９】
2010522156.tif 000059
実施例５４の２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（４１５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、終夜攪拌した。ジオキサンをデカントによって除去し、残渣をエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥して、純粋な生成物を無色の固体として得た（４３０ｍｇ、７４．７％）。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δｐｐｍ：２．９５〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．２１（ｍ，６Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１８】
（実施例５４Ｆ）（実施例５４Ｅの結晶化）
単結晶Ｘ線回折実験
結晶構造は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｘ線回折計およびＭｏ  Ｋα照射を使用した、室温かつ周囲相対湿度での単結晶Ｘ線回折によって求めた。幾通りかの曝露から強度を積分し（ＳＭＡＲＴ  ｖ５．６２２（制御）およびＳＡＩＮＴ  ｖ６．０２（積分）ソフトウェア、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．、ウィスコンシン州マディソン、１９９４年）、各曝露は、ωにおいて０．３°をカバーし、照射時間は６０秒であり、合計データセットは、１球面を超えるものとした。データは、マルチスキャン法を使用して吸収補正した（ＳＡＤＡＢＳ、エリア検出器データのスケーリングおよび補正のためのプログラム、Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、ゲッティゲン大学、１９９７年（Ｒ．Ｈ．Ｂｌｅｓｓｉｎｇ、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．１９９５年、Ａ５１巻、３３〜３８ページに基づく方法））。
【０４１９】
結晶構造は、空間群Ｐ２１／ｃにおいてＳＨＥＬＸＳ−９７（ＳＨＥＬＸＳ−９７、結晶構造解明のためのプログラム、Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、ゲッティゲン大学、ドイツ、１９９７年、９７−２リリース）を使用する直接法によって首尾よく解明し、ＳＨＥＬＸＬ−９７（ＳＨＥＬＸＬ−９７、結晶構造高精度化のためのプログラム、Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、ゲッティゲン大学、ドイツ、１９９７年、９７−２リリース）を使用する最小二乗法によって高精度化して、最終的な厳密なＲ因子を７．３０％（Ｉ＞３σＩ）とした。
【０４２０】
結晶構造からの粉末Ｘ線回折パターンの算出
Ａｃｃｅｌｒｙｓ  ＭＳ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（商標）［バージョン３．０］の「Ｒｅｆｌｅｘ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ」モジュールを使用して、実施例７２の単結晶構造から、２θ角および相対強度（以下の表を参照されたい）を算出した。妥当なシミュレーションパラメーターは以下のとおりとした。
波長＝１．５４０６Å（Ｃｕ  Ｋα）
偏光因子＝０．５
Ｐｓｅｕｄｏ−Ｖｏｉｇｔプロフィール（Ｕ＝０．０１、Ｖ＝−０．００１、Ｗ＝０．００２）
算出されたパターンは、単結晶構造から導かれているので、実施例７２の純粋な位相のパターンを表す。
【０４２１】
【表３】
2010522156.tif 000060
【０４２２】
（実施例５５）
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４２３】
【化４０】
2010522156.tif 000061
調製例２７（１３０μｍｏｌ）の生成物を酢酸エチル（６ｍｌ）に懸濁させ、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１３μｍｏｌ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエンを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、Ａｒｂｏｃｅｌパッドで濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して６５％の収率で５４ｍｇを得、これをＡＰ３精製にかけた。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３０６［ＭＨ］＋。
【０４２４】
（実施例５６）
２−（３−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４２５】
【化４１】
2010522156.tif 000062
調製例２８ステップＣの７−ベンジル−２−（３−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、１，８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレン（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、クロロギ酸１−クロロエチル（８０．９μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、次いで５％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、次いで窒素中で１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０ＮＨ３（１００：０：０→９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１８ｍｇを収率１８％で黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，６Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７４［ＭＨ］＋
【０４２６】
（実施例５７）
２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４２７】
【化４２】
2010522156.tif 000063
表題化合物は、調製例２９ステップＢの７−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発し、実施例５６と同様の方法に従って、黄色の油状物１３ｍｇとして収率２６％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９６（ｍ，６Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７４［ＭＨ］＋
【０４２８】
（実施例５８）
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４２９】
【化４３】
2010522156.tif 000064
調製例３０ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（３６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、パラジウム（１０％炭素担持型）（４０ｍｇ）を加え、５０℃、６０ｐｓｉで４１時間水素化した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、アセトニトリル：水：ギ酸勾配）によって精製して、表題化合物を油状物５ｍｇとして収率２％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６８（ｄ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，６Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＥＳＣＩ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０４３０】
（実施例５９）
４−エトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４３１】
【化４４】
2010522156.tif 000065
調製例３０ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（１．１５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（２０％炭素担持型）（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（３．４２ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素中で１６時間還流させた。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０→９０：１０）を溶離液とするＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体６２９ｍｇとして収率６９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，１Ｈ）、４．５４（ｑ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＥＳＣＩ  ｍ／ｚ  ２９８［ＭＨ］＋
【０４３２】
（実施例６０）
２−（２−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４３３】
【化４５】
2010522156.tif 000066
調製例３１ステップＢの生成物である７−ベンジル−４−クロロ−２−（２−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（１１２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、アセトニトリル：水：ギ酸勾配）によって精製して、表題化合物を無色の油状物１０．５ｍｇとして収率１１．５％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，６Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５８［ＭＨ］＋
【０４３４】
（実施例６１）
２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４３５】
【化４６】
2010522156.tif 000067
表題化合物は、調製例３２ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発して、反応液を４８時間加熱還流したことを除き実施例６０と同様の方法に従って調製した。表題化合物を無色の油状物８．２ｍｇとして収率７．８％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，６Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５８［ＭＨ］＋
【０４３６】
（実施例６２）
２−（４−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４３７】
【化４７】
2010522156.tif 000068
表題化合物は、調製例３３ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発して、反応液を４８時間加熱還流し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０ＮＨ３（１００：０：０→９０：１０：１）を溶離液として２ｇシリカカートリッジで精製を実施したことを除き実施例６０と同様の方法によって、無色の油状物３８ｍｇとして収率２７％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，６Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２５８［ＭＨ］＋
【０４３８】
（実施例６３）
２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４３９】
【化４８】
2010522156.tif 000069
表題化合物は、調製例３４ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発して、反応液を１７時間加熱還流し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：０：０→９０：１０：１）を溶離液として５ｇシリカカートリッジで精製したことを除き実施例６０と同様の方法によって得たが、無色の油状物２６ｍｇが収率１７％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９３（ｍ，６Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．４５〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３０８［ＭＨ］＋
【０４４０】
（実施例６４）
２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４４１】
【化４９】
2010522156.tif 000070
窒素中にて、調製例３５ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、および２０％パラジウム担持炭（１５ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に混ぜた混合物を７５℃で１時間加熱した。室温に戻した後、混合物をＡｒｂｏｃｅｌパッドで、パッドをエタノールで洗浄しながら濾過した。溶出液を合わせて真空中で濃縮し、残渣を、９５：５：０．５、次いで９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：０．８８０ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物８５ｍｇとして収率８５％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０４４２】
（実施例６５）
２−（３−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４４３】
【化５０】
2010522156.tif 000071
表題化合物は、調製例３６ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（３−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発し、実施例６４と同様の方法によって、白色の固体５６ｍｇとして収率２４％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０４４４】
（実施例６６）
２−（２−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４４５】
【化５１】
2010522156.tif 000072
表題化合物は、調製例３７ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（２−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発し、実施例６４と同様の方法によって得た。残渣を、９０：１０：１→８０：２０：２の酢酸エチル：メタノール：０．８８０ＮＨ３を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物８５ｍｇとして収率８７％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、７．０５〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０４４６】
（実施例６７）
２−ベンジル−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４４７】
【化５２】
2010522156.tif 000073
調製例３８ステップＣの２，７−ジベンジル−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、ギ酸アンモニウム（６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を加えた。反応液を窒素中で２時間還流させた。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：０．８８０ＮＨ３（９５：５：０．５→９０：１０：１）を溶離液とするＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物５６ｍｇとして収率１００％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９０（ｍ，６Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７０［ＭＨ］＋
【０４４８】
（実施例６８）
２−ベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４４９】
【化５３】
2010522156.tif 000074
表題化合物は、調製例３９の２，７−ジベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発して、１０％パラジウム担持炭素を使用したことを除き実施例６４と同様の方法に従って調製し、淡黄色の固体（４４ｍｇ）として収率９０％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，６Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
【０４５０】
（実施例６９）
２−ベンジル−４−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４５１】
【化５４】
2010522156.tif 000075
表題化合物は、調製例４０の２，７−ジベンジル−４−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発し、実施例６８と同様の方法に従って調製し、黄色の油状物（９４ｍｇ）として収率９９％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．８ｏ（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２９６［ＭＨ］＋
【０４５２】
（実施例７０）
フェニル−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（立体異性体１）
【０４５３】
【化５５】
2010522156.tif 000076
調製例４１の立体異性体１，２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、実施例４と同様の方法を実施すると、２２ｍｇの表題化合物が９９％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋。
【０４５４】
（実施例７１）
フェニル−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（立体異性体２）
【０４５５】
【化５６】
2010522156.tif 000077
調製例４１の立体異性体２，２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、実施例４と同様の方法を実施すると、２ｍｇの表題化合物が８０％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，４Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，２Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋。
【０４５６】
（実施例７２）
２−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０４５７】
【化５７】
2010522156.tif 000078
調製例８ステップＡの２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル（５３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３当量、６０６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、その後橙色の固体が沈殿した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で失活させ、完全な溶液が得られるまですばやく攪拌した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、褐色の油状物を得た。この材料を、酢酸エチル／１０％メタノール、次いで９５／５／０．５のジクロロメタン／メタノール／アンモニアを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーにかけた。関連する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、有色の油状物を得た（定量的収率）。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ：２．８５〜３．０１（ｍ，６Ｈ）、３．１０〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．６６〜７．７３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３０６［ＭＨ］＋。
【０４５８】
（実施例７２Ａ）
２−（ジフルオロ−フェニル−メチル）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン塩酸塩
【０４５９】
【化５８】
2010522156.tif 000079
実施例７３の生成物をジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌを加え、無色の固体を沈殿させた。これを収集し、真空乾燥して、表題化合物（１６２ｍｇ、３４％）を得た。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６，δｐｐｍ：３．０４〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．２７（ｍ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、９．１８（ｂｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３０６［ＭＨ］＋。
【０４６０】
（実施例７３〜８６）
一般式
【０４６１】
【化５９】
2010522156.tif 000080
の化合物は、以下で述べる方法のいずれかを使用して調製した。
【０４６２】
方法１
調製例２６ステップＢの塩化物（０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、ＲＯＨ（０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いでこれにＫＯＨ（０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応液を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって溶媒を除去した。この粗生成物をそれ以上精製せずに脱保護ステップに進めた。
【０４６３】
方法２
８ｍｌ容バイアルにＲＯＨ（０．１ｍｍｏｌ）を装入した。調製例２６ステップＢの塩化物（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を含有する別個のフラスコに、ＮａＨ（１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを１０分間共に攪拌した後、バイアルに加えた。次いで反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。溶媒を除去し、水（２ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１ｍｌ）で抽出し、濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに脱保護ステップに進めた。
【０４６４】
脱保護
方法１または方法２に従って得た各生成物に、酢酸エチル（２ｍｌ）を加えた。１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．１１ｍｌ、１ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、窒素を溶液に１０分間バブルした。Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（２×１ｍｌ）で洗浄しながらセライトで濾過した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって溶媒を除去し、最終化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。すべての化合物をトリフルオロ酢酸塩として分離した。以下の条件、すなわち移動相Ａ−水中０．０７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ−アセトニトリル中０．０７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）をすべての実施例に使用した。ＨＰＬＣカラムＡ：Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ７５×３０ｍｍ（実施例７４〜８１および８３〜８６）またはＢ：Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ２５０×２１．２ｍｍ（実施例８２）。
【０４６５】
【化６０】
2010522156.tif 000081
【０４６６】
【表４−１】
2010522156.tif 000082
【０４６７】
【表４−２】
2010522156.tif 000083
【０４６８】
（実施例８７〜１１３）
一般式
【０４６９】
【化６１】
2010522156.tif 000084
の化合物は、以下で述べる方法を使用して調製した。
【０４７０】
ａ）調製例４２ステップＢの生成物（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｒ４Ｒ５ＮＨ（１．２当量）を加えた。これに炭酸カリウム（１．１ｇｍ、３．０当量）を加えた。反応液を８０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃによって粗生成物を濃縮し、ＤＣＭ／メタノール（３０／１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、次式の純粋な生成物を得た。
【０４７１】
【化６２】
2010522156.tif 000085
【０４７２】
ｂ）ステップａ）の生成物（７５μｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（２０．１ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。次いでこれに、Ｒ７Ｒ８ＮＨ（９０μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．９ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．２当量）、およびＢＩＮＡＰ（８．１ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．２当量）を順次加えた。反応液を１００℃で１６時間振盪した。冷却した反応液を濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、次式の所望の生成物を得た。
【０４７３】
【化６３】
2010522156.tif 000086
ＨＰＬＣ条件：移動相Ａ−水中０．０７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ−アセトニトリル中０．０７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。ＨＰＬＣカラムＡ：Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ７５×３０ｍｍ（実施例８７〜８８、９０〜９１、９４〜９６、９８、１００〜１０２、１０７〜１０８、１１０〜１１２）、Ｂ：Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ２５０×２１．２ｍｍ（実施例８９、９２〜９３、９７、９９、１０３〜１０４、１０６、１０９）、またはＣ：Ｆｕｊｉ  Ｃ１８  ３００×２５ｍｍ（実施例１０５）。
【０４７４】
ｃ）ステップｂ）の生成物をＤＣＭ（１．０ｍｌ）に溶解させ、これにＴＦＡ／ＤＣＭの混合物（１：７ｖ／ｖ、１．５ｍｌ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。それ以上精製することなく、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮した後最終生成物を得た。
【０４７５】
【化６４】
2010522156.tif 000087
【０４７６】
【表５−１】
2010522156.tif 000088
【０４７７】
【表５−２】
2010522156.tif 000089
【０４７８】
【表５−３】
2010522156.tif 000090
【０４７９】
調製例
以下の調製例は、前述の実施例の調製で使用する特定の中間体の合成を例示するものである。
【０４８０】
調製例１
ステップＡ
２−ベンジル−４−オキソ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４８１】
【化６５】
2010522156.tif 000091
ＮａＯＭｅ（３．８Ｍ、３．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）溶液に、１−ｔ−ブチル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（ＷＯ２００６０２９１５４、実施例１ａ、３４ページを参照されたい）（１．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−フェニル−アセトアミジン（７５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃から室温で終夜攪拌した。反応液を水で失活させ、酢酸エチルで分配し、相を分離した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を橙色のゴム状物として得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（９０：１０→７０：３０）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１．３０ｇ、収率８３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７６ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５５［ＭＨ］＋。
【０４８２】
ステップＢ：
２−ベンジル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４８３】
【化６６】
2010522156.tif 000092
ステップＡの生成物（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６７ｍｇ、０．１７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１６ｍｇ、０．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液を室温に温め、１時間攪拌した。水を加えて反応混合物を失活させ、次いで５％クエン酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色のゴム状物（６７０ｍｇ）として得た。それ以上精製せずにこの材料で進めた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．８６ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４３２［ＭＨ−ｔＢｕ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ−ｔＢｕＨ］＋
【０４８４】
調製例２
ステップＡ：
２−フェニルプロパンイミドアミド
【０４８５】
【化６７】
2010522156.tif 000093
塩化アンモニウム（５３５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、次いで窒素中でトリメチルアルミニウム（５ｍｌ、トルエン中２Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、２−フェニルプロピオニトリル（１．３３ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（２ｍｌ）を加え、１７時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物をシリカ（２０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中スラリー上に注ぎ、５分間攪拌した。これを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、表題化合物１．７５ｇが固体として収率９５％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６４（ｔ，３Ｈ）、４．００（ｑ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）
【０４８６】
ステップＢ：
４−オキソ−２−（１−フェニルエチル）−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４８７】
【化６８】
2010522156.tif 000094
表題化合物は、ステップＡの２−フェニルプロパンイミドアミドから出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。表題化合物は白色固体（７８０ｍｇ、収率９１％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ）、２．８０〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｑ，１Ｈ）、７．２１〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１１ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７０［ＭＨ］＋。
【０４８８】
ステップＣ：
２−（１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４８９】
【化６９】
2010522156.tif 000095
調製例１ステップＢと同様の方法を使用して、粗生成物を黄色のゴム状物（４１０ｍｇ）として得た。この材料をそれ以上精製せずに後の反応に進めた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０４ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４４６［ＭＨ−ｔＢｕ］＋
【０４９０】
ステップＤ：
２−（１−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４９１】
【化７０】
2010522156.tif 000096
ステップＢのトリフラート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８２ｍｇ、０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびギ酸（５５ｍｇ、０．０５ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を攪拌しながら２時間かけて５０℃に温めて、対応するピリミジノンと表題化合物の約７０：３０混合物を得た。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物残渣を黄色のゴム状物（１６５ｍｇ）として得た。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（１００：０→７０：３０）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１３７ｍｇ、収率６５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１０（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｓ，４Ｈ）、４．３９（ｑ，１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４１ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５４［ＭＨ］＋。
【０４９２】
調製例３
４−（メチルアミノ）−２−（１−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０４９３】
【化７１】
2010522156.tif 000097
調製例２ステップＢの、２−（１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）溶液に、室温で攪拌しながらメチルアミン（２．０Ｍ、０．６５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、未精製の表題化合物を黄色のゴム状物として得た。未精製の材料を、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（１００：０→５０：５０）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の結晶固体（８９ｍｇ、収率９０％）として得た。
【０４９４】
調製例４
ステップＡ：
２−ベンジル−４−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルオキシ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９５】
【化７２】
2010522156.tif 000098
調製例１ステップＡのピリミジノン（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および塩化２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル（０．６７７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）に溶かした溶液を、トリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶液を５０ｍｌのジクロロメタン中に注ぎ、５％のクエン酸水溶液で２回洗浄し、固体ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られる固体を熱酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解させ、室温に冷却し、ｎ−ヘプタン（２５ｍｌ）で処理し、これによって白色固体が生成した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（１．０２ｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，６Ｈ）２．９９（ｍ，２Ｈ）３．１０（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，４Ｈ）７．１５（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ−ｔＢｕ］＋。
【０４９６】
ステップＢ：
（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９７】
【化７３】
2010522156.tif 000099
ステップＡの生成物（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−２−メチルピロリジン（９０μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．６ｍｌ）に溶かした溶液を室温で１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、２０→１００％の酢酸エチル／ＣｙＨを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７７ｍｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄｔ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２３［ＭＨ］＋。
【０４９８】
調製例５
ステップＡ：
２−（４−フルオロフェニル）エタンイミドアミド
【０４９９】
【化７４】
2010522156.tif 000100
表題化合物は、２−フェニルプロパンイミドアミドと同様の方法によって調製し、無色の固体（５５２ｍｇ、９８％）として得られた。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３δ：３．７２（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，２Ｈ）
【０５００】
ステップＢ：
２−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５０１】
【化７５】
2010522156.tif 000101
表題化合物は、ステップＡからの２−（４−フルオロフェニル）エタンイミドアミド（３７３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）から出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。残渣を、ＤＣＭ／２％ＭｅＯＨを溶離液として、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  １２ｇｍカートリッジのカラムにかけた。関連する画分を合わせ、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体（５９７ｍｇ、６５％）とした。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３  δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．９１（ｂｄ，４Ｈ）、３．５７（ｂｄ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３７４［ＭＨ］＋。
【０５０２】
ステップＣ：
２−（４−フルオロベンジル）−４−［（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ］−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５０３】
【化７６】
2010522156.tif 000102
表題化合物は、ステップＢの２−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、ピリジンの代わりにルチジンを使用したことを除き、調製例１ステップＢと同様の方法によって調製した。後処理後に有機層を濃縮すると、白色固体（２７０ｍｇ、９９％）が得られた。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．９２（ｄｄ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，２Ｈ）、３．５６〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ５０６［ＭＨ］＋。
【０５０４】
ステップＤ：
２−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５０５】
【化７７】
2010522156.tif 000103
ステップＣからのトリフラート（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、メチルアミンのＴＨＦ溶液（０．４５ｍＬ、２．０Ｍ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、この材料をそれ以上精製せずに使用した。定量的収率が想定された。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３８７［ＭＨ］＋。
【０５０６】
調製例６
４−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロベンジル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５０７】
【化７８】
2010522156.tif 000104
表題化合物は、調製例５ステップＣの生成物およびジメチルアミンから出発して、調製例５ステップＤと同様の方法によって調製した。定量的収率が想定された。
ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４０１［ＭＨ］＋。
【０５０８】
調製例７
２−（４−フルオロベンジル）−４−ピロリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５０９】
【化７９】
2010522156.tif 000105
調製例５ステップＣの生成物（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．０７４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、この材料をそれ以上精製せずに使用した。１００％の収率が想定された。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４２７［ＭＨ］＋。
【０５１０】
調製例８
ステップＡ
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５１１】
【化８０】
2010522156.tif 000106
表題化合物は、２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタンイミドアミドから出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。表題化合物は白色固体（２２６ｍｇ、収率２０％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０６ｍｉｎ、ＥＳ−  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ］−；ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３３６［ＭＨ−ｔＢｕ］＋。
【０５１２】
ステップＢ：
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５１３】
【化８１】
2010522156.tif 000107
ステップＡの生成物から出発し、調製例１ステップＢと同様の方法を使用して、粗生成物を黄色のゴム状物（６７ｍｇ）として得た。それ以上精製せずにこの材料で進めた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．８６ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４６８［ＭＨ−ｔＢｕ］＋。
【０５１４】
ステップＣ
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−（メチルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５１５】
【化８２】
2010522156.tif 000108
ステップＢの生成物から出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、粗生成物を褐色のゴム状物（５０ｍｇ）として得た。それ以上精製せずにこの材料で進めた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１９ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４０５［ＭＨ］＋。
【０５１６】
調製例９
ステップＡ
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５１７】
【化８３】
2010522156.tif 000109
表題化合物は、２−メチル−２−フェニルプロパンイミドアミドから出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。表題化合物は白色固体（２８０ｍｇ、収率６４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．８０〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３８４［ＭＨ］＋。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２５ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８３［ＭＨ］＋。
【０５１８】
ステップＢ
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５１９】
【化８４】
2010522156.tif 000110
表題化合物は、ステップＡの生成物から出発して、調製例５ステップＤと同様の方法によって調製した。粗生成物は、黄色のゴム状物（２７０ｍｇ、収率約１００％）として得られ、それ以上精製せずにこれで進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）、２．９０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ５１６［ＭＨ］＋。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．１８ｍｉｎ、ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ５１６［ＭＨ］＋。
【０５２０】
調製例１０
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５２１】
【化８５】
2010522156.tif 000111
表題化合物は、調製例９ステップＢの２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、調製例２ステップＤと同様の方法によって調製した。表題化合物は無色の固体（１２ｍｇ、収率３４％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６９ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３６８［ＭＨ］＋。
【０５２２】
調製例１１
４−（メチルアミノ）−２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５２３】
【化８６】
2010522156.tif 000112
調製例９ステップＢの２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、未精製の表題化合物を褐色のゴム状物（４０ｍｇ）として得た。この材料をそれ以上精製せずに後の反応で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）、２．５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ３９７［ＭＨ］＋。
【０５２４】
調製例１２
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−モルホリン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５２５】
【化８７】
2010522156.tif 000113
調製例９ステップＢの２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、未精製の表題化合物を褐色のゴム状物（４５ｍｇ）として得た。この材料をそれ以上精製せずに後の反応で使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７０ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４５３［ＭＨ］＋。
【０５２６】
調製例１３
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−ピロリジン−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５２７】
【化８８】
2010522156.tif 000114
調製例９ステップＢの２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、未精製の表題化合物を褐色のゴム状物（４５ｍｇ）として得た。この材料をそれ以上精製せずに後の反応で使用した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４３８［ＭＨ］＋。
【０５２８】
調製例１４
ステップＡ
２−（１−フェニルシクロプロピル）−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５２９】
【化８９】
2010522156.tif 000115
１−フェニルシクロプロパンカルボキシミドアミドから出発し、調製例１ステップＡと同様の方法を使用して、表題化合物を白色固体（２９１ｍｇ、収率５７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１６ｍｉｎ、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ］＋
【０５３０】
ステップＢ
２−（１−フェニルシクロプロピル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５３１】
【化９０】
2010522156.tif 000116
表題化合物は、ステップＡの２−（１−フェニルシクロプロピル）−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、調製例１ステップＢと同様の方法によって調製した。粗生成物が黄色のゴム状物（８６ｍｇ）として得られ、それ以上精製せずにこれで進めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．００ｍｉｎ、ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ５１４［ＭＨ］＋。
【０５３２】
調製例１５
４−モルホリン−４−イル−２−（１−フェニルシクロプロピル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５３３】
【化９１】
2010522156.tif 000117
調製例１４ステップＢの２−（１−フェニルシクロプロピル）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、未精製の表題化合物を褐色のゴム状物（８０ｍｇ）として得、これをそれ以上精製せずに後の反応で使用した。
ＬＲＭＳ  ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４５１［ＭＨ］＋。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５７ｍｉｎ、ＥＳ＋  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４５１［ＭＨ］＋。
【０５３４】
調製例１６
ステップＡ
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５３５】
【化９２】
2010522156.tif 000118
表題化合物は、１−ベンジル−１メチルグアニジンから出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。表題化合物はオフホワイトの固体（５４４ｍｇ、９２％）として得られた。
【０５３６】
ステップＢ
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（［｛トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５３７】
【化９３】
2010522156.tif 000119
表題化合物は、ステップＡの生成物から出発して、ピリジンを使用しなかったことを除き調製例１ステップＢと同様の方法を使用して調製した。有機層を濃縮すると、赤色がかった油状物が残り、これをそれ以上精製せずに使用した（想定収率１００％）。
ＬＲＭＳ  ＡＰ＋  ｍ／ｚ  ５１７［ＭＨ］＋。
【０５３８】
ステップＣ
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５３９】
【化９４】
2010522156.tif 000120
調製例１６ステップＢの２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（［｛トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、未精製の表題化合物をオフホワイトの固体（６４ｍｇ、想定収率１００％）として得た。この材料をそれ以上精製せずに後の反応で使用した。
ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４１２［ＭＨ］＋
【０５４０】
調製例１７
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−モルホリン−４−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５４１】
【化９５】
2010522156.tif 000121
調製例１６ステップＢの２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（［｛トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例５ステップＤと同様の方法を使用して、未精製の表題化合物をオフホワイトの固体（７８ｍｇ、想定収率１００％）として得た。この材料をそれ以上精製せずに後の反応で使用した。
ＬＲＭＳ  ＥＳ＋およびＡＰ＋  ｍ／ｚ  ４５４［ＭＨ］＋
【０５４２】
調製例１８
２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５４３】
【化９６】
2010522156.tif 000122
調製例１６ステップＡの２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５，ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３当量、８４．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。合わせた有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ペンタン（１：３→１：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油状物（３１ｍｇ、収率４１％）として得た。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．７５（ｄｄ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３２（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３９９［ＭＨ］＋。
【０５４４】
調製例１９
ステップＡ
１−ｔ−ブチル４−エチル６−メチル−５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラート
【０５４５】
【化９７】
2010522156.tif 000123
表題化合物は、３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルから、１−ｔ−ブチル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（ＷＯ２００６０２９１５４、実施例１ａ、３４ページを参照されたい）と同様の方法によって調製して、１００％の表題化合物を得、これをそれ以上精製せずにピリミドン生成に進めた。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ−ｔＢｕＨ］＋
【０５４６】
ステップＢ
２−ベンジル−９−メチル−４−オキソ−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５４７】
【化９８】
2010522156.tif 000124
表題化合物は、１−ｔ−ブチル４−エチル６−メチル−５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラートおよび２−フェニル−アセトアミジンから出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製して、７０％の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７０［ＭＨ］＋
【０５４８】
ステップＣ
２−ベンジル−９−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５４９】
【化９９】
2010522156.tif 000125
表題化合物は、ステップＢのピリミジノンから出発し、調製例１ステップＢと同様の方法によって調製して、１００％の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ−ｔＢｕＨ］＋
【０５５０】
ステップＤ
２−ベンジル−９−メチル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５５１】
【化１００】
2010522156.tif 000126
表題化合物は、ステップＣのトリフラートから出発し、調製例２ステップＤと同様の方法によって調製して、５５％の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４４ＭＨｚ）δ：１．３１（ｄ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５４［ＭＨ］＋
【０５５２】
調製例２０
ステップＡ
（４Ｅ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５５３】
【化１０１】
2010522156.tif 000127
１−ｔ−ブチル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を還流下で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１．１ｇの未精製ビニローグアミドを得、これをそれ以上精製せずにピリミジン生成に進めた。
【０５５４】
ステップＢ
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル
【０５５５】
【化１０２】
2010522156.tif 000128
ステップＡからの未精製のビニローグアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、Ｎ−２−（２−クロロフェニル）エチル−塩酸グアニジン（０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで残渣を、０→１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ．６０％を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４０３［ＭＨ］＋
【０５５６】
調製例２１
Ｎ−メチル，Ｎ−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル：
【０５５７】
【化１０３】
2010522156.tif 000129
表題化合物は、調製例２０ステップＡの１−ベンジル−１−メチルグアニジンおよび（４Ｅ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルから出発し、調製例２０ステップＢと同様の方法によって５８％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６９［ＭＨ］＋
【０５５８】
調製例２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチル：
【０５５９】
【化１０４】
2010522156.tif 000130
表題化合物は、調製例２０ステップＡのＮ，Ｎ−ジメチルグアニジンおよび（４Ｅ）−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルから出発して、調製例２０ステップＢと同様の方法によって４７％の収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，６Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２９３［ＭＨ］＋
【０５６０】
調製例２３
ステップＡ
エチル２−ベンジル４−オキソ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート
【０５６１】
【化１０５】
2010522156.tif 000131
表題化合物は、１−ベンジル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラートの代わりに５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸ジエチル（Ｊ  Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第２９巻（４）、７７９〜８６ページを参照されたい）を使用したことを除き、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。
８２％；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ：１．１４（ｔ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３２８［ＭＨ］＋
【０５６２】
ステップＢ
２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸エチル
【０５６３】
【化１０６】
2010522156.tif 000132
ステップＡからの化合物（２．９４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（７５ｍＬ）懸濁液を塩化ホスホリル（１２．６ｍＬ）および塩化テトラブチルアンモニウム（４．４６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発乾燥し、褐色の残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、表題化合物を橙色のゴム状物３．２９ｇとして収率１００％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４６［ＭＨ］＋
【０５６４】
ステップＣ
２−ベンジル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸エチルエステル
【０５６５】
【化１０７】
2010522156.tif 000133
ステップＢの２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＣ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミン（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）に溶かした溶液を、６０℃で１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに脱保護した。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２１［ＭＨ］＋。
【０５６６】
調製例２４
２−ベンジル−４−エチル−，５，６，８，９−テトラヒドロ７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸エチル
【０５６７】
【化１０８】
2010522156.tif 000134
調製例２３ステップＢの２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン７カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ））をトルエン／水（１：１、５．０ｍＬ）に懸濁させた室温の懸濁液に、エチルボロン酸（６４．１ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を真空／窒素の順序で３回脱気した。リン酸カリウム（２１５．０ｍｇ、１．０１ｍｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（９．７３ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気した。酢酸パラジウム（５．１９ｍｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで水（１０ｍＬ）上に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、（Ａｒｂｏｃｅｌパッドで）濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色のゴム状物９６．０ｍｇとして収率９８％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｍ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４０［ＭＨ］＋
【０５６８】
調製例２５
２−ベンジル−４−シクロプロピル−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸エチル
【０５６９】
【化１０９】
2010522156.tif 000135
表題化合物は、調製例２３ステップＢの生成物およびシクロプロピルボロン酸から出発し、調製例２４の方法に従って調製した。表題化合物は、淡黄色のゴム状物１１５ｍｇとして収率１１３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３５２［ＭＨ］＋
【０５７０】
調製例２６
ステップＡ
２−ベンジル−４−オキソ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジル
【０５７１】
【化１１０】
2010522156.tif 000136
１−ベンジル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ベンジルアミジン塩酸塩（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）とエチルとに分配した。合わせた有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ペンタン（１：３→１：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。関連する画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油状物（３１ｍｇ、収率４１％）として得た。
【０５７２】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、未精製のピペリドンを得、これをジエチルエーテル（×２）で摩砕してさらに精製した。８９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９０［ＭＨ］＋
【０５７３】
ステップＢ
２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジル
【０５７４】
【化１１１】
2010522156.tif 000137
ステップＡからの生成物（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．４ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰＯＣｌ３（９．６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られる褐色の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＰｈＭｅ（×２）およびＤＣＭと共沸させた。残渣を２Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、３．５ｇ（８４％）の表題化合物を褐色の油状物として得たが、静置すると凝固した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４０８［ＭＨ］＋
【０５７５】
調製例２７
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジルエステル
【０５７６】
【化１１２】
2010522156.tif 000138
調製例２６ステップＢの２−ベンジル−４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ベンジル（０．１００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１６７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジノン（５ｍｌ）に溶かした溶液を、１２０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびシクロヘキサン（５０ｍｌ）中に注ぎ、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４４０［ＭＨ］＋。
【０５７７】
調製例２８
ステップＡ
７−ベンジル−２−（３−クロロベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０５７８】
【化１１３】
2010522156.tif 000139
エタノール（３０ｍｌ）を氷浴で冷却し、次いで激しく攪拌しながらナトリウム（１６０ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムが溶解したならば、２−（３−クロロフェニル）エタンイミドアミド（４７４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−５−オキソアゼパン−４−カルボン酸エチル（８７６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中で１７時間還流させた。水（２ｍｌ）を加えて反応を失活させ、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、表題化合物が固体３６１ｍｇとして収率３３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ，９Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８０［ＭＨ］＋
【０５７９】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（３−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０５８０】
【化１１４】
2010522156.tif 000140
ステップＡの生成物（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１０ｍｌ）溶液に、塩化物ホスホリル（１．３３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）およびテトラ−エチルアンモニウム塩化物（４７２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、１７時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン、次いでジクロロメタンと共沸させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配し、３０分間攪拌し、次いで有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を泡沫３３２ｍｇとして収率８７．７％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９８［ＭＨ］＋
【０５８１】
ステップＣ
７−ベンジル−２−（３−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０５８２】
【化１１５】
2010522156.tif 000141
ステップＢからの生成物（２２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および０．８８０アンモニア（２０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に混ぜた混合物に、亜鉛末（９４３ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。これを５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５）を溶離液とするシリカカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の油状物１３５ｍｇとして収率６６．９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（ｍ，４Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、７．４１〜７．５７（ｍ，９Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
【０５８３】
調製例２９
ステップＡ
７−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０５８４】
【化１１６】
2010522156.tif 000142
表題化合物は、２−（４−クロロフェニル）エタンイミドアミドから出発し、調製例２８ステップＡと同様の方法に従って得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５）を溶離液とするＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が淡褐色の泡沫２００ｍｇとして収率１６％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８０［ＭＨ］＋
【０５８５】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０５８６】
【化１１７】
2010522156.tif 000143
表題化合物は、ステップＡの７−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オンから出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法に従って、泡沫２４７ｍｇとして収率１００％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３９８［ＭＨ］＋
【０５８７】
ステップＣ
７−ベンジル−２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０５８８】
【化１１８】
2010522156.tif 000144
表題化合物は、ステップＢの７−ベンジル−４−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンから出発して、調製例２８ステップＣと同様の方法に従って、泡沫２４７ｍｇとして収率１００％で得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５）を溶離液とするシリカカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が淡橙色の油状物６６ｍｇとして収率３４％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ３６４［ＭＨ］＋
【０５８９】
調製例３０
ステップＡ
７−ベンジル−２−（１−フェニルエチル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０５９０】
【化１１９】
2010522156.tif 000145
表題化合物は、調製例２の２−フェニルプロパンイミドアミドから出発し、調製例２８ステップＡと同様の方法に従って得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５）を溶離液とするＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が橙色の泡沫９０９ｍｇとして収率２４％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（ｄ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｑ，１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＨ］＋
【０５９１】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０５９２】
【化１２０】
2010522156.tif 000146
ステップＡの生成物から出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施すると、表題化合物が泡沫１．１５ｇとして収率１００％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（ｄ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｑ，１Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３７８［ＭＨ］＋
【０５９３】
調製例３１
ステップＡ
７−ベンジル−２−（２−フルオロベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０５９４】
【化１２１】
2010522156.tif 000147
表題化合物は、２−（２−フルオロフェニル）エタンイミドアミドから出発し、調製例２８ステップＡと同様の方法に従って得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９４：６）を溶離液とするシリカカートリッジでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が褐色の泡沫１３６ｍｇとして収率１１％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、７．１３〜７．３４（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
【０５９５】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（２−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０５９６】
【化１２２】
2010522156.tif 000148
表題化合物は、ステップＡの生成物から出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法に従って、褐色の泡沫１３６ｍｇとして収率９５％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ］＋
【０５９７】
調製例３２
ステップＡ
７−ベンジル−２−（３−フルオロベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０５９８】
【化１２３】
2010522156.tif 000149
表題化合物は、２−（３−フルオロフェニル）エタンイミドアミドから出発し、調製例２８ステップＡと同様の方法に従って、褐色の泡沫１３５ｍｇとして収率１９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、７．００〜７．３４（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
【０５９９】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６００】
【化１２４】
2010522156.tif 000150
ステップＡの生成物から出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施すると、表題化合物が褐色の泡沫１５７ｍｇとして収率６７％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８３〜６．４５（ｍ，９Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ］＋
【０６０１】
調製例３３
ステップＡ
７−ベンジル−２−（４−フルオロベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０６０２】
【化１２５】
2010522156.tif 000151
２−（４−フルオロフェニル）エタンイミドアミドを使用して調製例２８ステップＡと同様の方法を実施すると、表題化合物が淡褐色の固体２５３ｍｇとして収率１９％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
【０６０３】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６０４】
【化１２６】
2010522156.tif 000152
ステップＡの生成物から出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施すると、表題化合物が褐色の泡沫２０６ｍｇとして収率７７％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８２［ＭＨ］＋
【０６０５】
調製例３４
ステップＡ
７−ベンジル−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０６０６】
【化１２７】
2010522156.tif 000153
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンイミドアミドを使用して調製例２８ステップＡと同様の方法を実施すると、表題化合物が淡褐色の固体１２６ｍｇとして収率１３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４９〜７．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１４［ＭＨ］＋
【０６０７】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６０８】
【化１２８】
2010522156.tif 000154
ステップＡの７−ベンジル−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オンから出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施すると、表題化合物が褐色の泡沫１４７ｍｇとして定量的収率で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４３２［ＭＨ］＋
【０６０９】
調製例３５
ステップＡ
７−ベンジル−２−（４−メチルベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０６１０】
【化１２９】
2010522156.tif 000155
窒素中で、（エタノール（１５ｍｌ）に溶解させたナトリウム（１２０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）からの）ナトリウムエトキシドの新たに調製した溶液に、２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド塩酸塩（３６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−５−オキソアゼパン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で処理した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、次いで飽和したＮａＨＣＯ３水溶液を使用して塩基性化し直し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、９８：２→９４：６のＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体２５０ｍｇとして収率４３％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、７．１１〜７．３８（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＨ］＋
【０６１１】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６１２】
【化１３０】
2010522156.tif 000156
ステップＡの７−ベンジル−２−（４−メチルベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オンから出発し、４：１、次いで２：１のジクロロメタン：ジエチルエーテルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣の精製を実施したことを除き、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施して、表題化合物をゴム状物１５０ｍｇとして収率７９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、７．０６〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８，３８０［ＭＨ］＋
【０６１３】
調製例３６
ステップＡ
７−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０６１４】
【化１３１】
2010522156.tif 000157
２−（３−メチルフェニル）エタンイミドアミド塩酸塩から出発し、調製例３５ステップＡと同様の方法を実施すると、表題化合物が固体２２５ｍｇとして収率３３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、７．０５〜７．３５（ｍ，９Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＨ］＋
【０６１５】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（３−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６１６】
【化１３２】
2010522156.tif 000158
ステップＡの７−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オンから出発し、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施すると、表題化合物がゴム状物１４９ｍｇとして収率９４％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、７．００〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８，３８０［ＭＨ］＋
【０６１７】
調製例３７
ステップＡ
７−ベンジル−２−（２−メチルベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０６１８】
【化１３３】
2010522156.tif 000159
２−（２−メチルフェニル）エタンイミドアミド塩酸塩から出発して、調製例３５ステップＡと同様の方法を実施すると、表題化合物が固体２３０ｍｇとして収率３３％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、７．０３〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＨ］＋
【０６１９】
ステップＢ
７−ベンジル−４−クロロ−２−（２−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６２０】
【化１３４】
2010522156.tif 000160
７−ベンジル−２−（２−メチルベンジル）−３，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オンから出発して、調製例２８ステップＢと同様の方法を実施すると、表題化合物がゴム状物１５５ｍｇとして収率９２％で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、７．０６〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８，３８０［ＭＨ］＋
【０６２１】
調製例３８
ステップＡ
２，７−ジベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オン
【０６２２】
【化１３５】
2010522156.tif 000161
エタノール（５０ｍｌ）を氷浴で冷却し、次いで激しく攪拌しながらナトリウム（４４２ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムが溶解したならば、２−フェニルエタンイミドアミド（１．２９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−５−オキソアゼパン−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中で１７時間還流させた。水（１０ｍｌ）を加えて反応を失活させ、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（１．３５ｇ、４９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、７．２〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４６［ＭＨ］＋
【０６２３】
ステップＢ
２，７−ジベンジル−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６２４】
【化１３６】
2010522156.tif 000162
ステップＡの２，７−ジベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オール（１．３５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４０ｍｌ）溶液に、塩化ホスホリル（５．４７ｍｌ、５８．６ｍｍｏｌ）およびテトラ−エチルアンモニウム塩化物（１．９４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、１７時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン、次いでジクロロメタンと共沸させた。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配し、３０分間攪拌し、次いで有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ペンタン：酢酸エチル（８：２）→ペンタン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体９５０ｍｇ（６７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６４［ＭＨ］＋
【０６２５】
ステップＣ
２，７−ジベンジル−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６２６】
【化１３７】
2010522156.tif 000163
ステップＢの２，７−ジベンジル−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素中で１６時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色の油状物（７５．５ｍｇ、８９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１５〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）。
ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＨ］＋
【０６２７】
調製例３９
２，７−ジベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６２８】
【化１３８】
2010522156.tif 000164
調製例３８ステップＢの２，７−ジベンジル−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０５４ｍｌ、０．３８５ｍｍｍｏｌ）、および触媒１（１０ｍｇ）を加えた。反応液を窒素中で３時間還流させた。反応液をａｒｂｏｃｅｌで濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油状物６６ｍｇとして収率９９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）、ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４４［ＭＨ］＋
【０６２９】
調製例４０
２，７−ジベンジル−４−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
【０６３０】
【化１３９】
2010522156.tif 000165
表題化合物は、調製例３８ステップＢの２，７−ジベンジル−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンおよびｎ−ブタンボロン酸から出発して、調製例３９と同様の方法を使用して調製した。表題化合物は無色の油状物（１２６ｍｇ、７９％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３８６［ＭＨ］＋
【０６３１】
調製例４１
（Ｒ）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−２−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６３２】
【化１４０】
2010522156.tif 000166
表題化合物は、４−ジメチルアミノメチレン−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミジン（１．０４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）から出発して、調製例２０ステップＢと同一の方法で調製した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムを使用し、ヘキサン／ＩＰＡを溶離液とするキラルな分取ＨＰＬＣによって鏡像異性体を分離すると、絶対立体化学が未決定の２種の生成物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）；立体異性体１（２４ｍｇ、収率３．６％）：室温１０．１７９ｍｉｎ；立体異性体２（３ｍｇ、収率０．５％）：室温１２．０４４ｍｉｎ
【０６３３】
調製例４２
ステップＡ
ｔ−ブチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４，５，６，８，９−オクタヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート
【０６３４】
【化１４１】
2010522156.tif 000167
表題化合物は、チオ尿素から出発して、調製例１ステップＡと同様の方法によって調製した。表題化合物は白色固体（２５０ｇ、収率８０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．６５〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、９．４０（ｂｓ，２Ｈ）、ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ２９８［ＭＨ］＋。
【０６３５】
ステップＢ
ｔ−ブチル−２，４−ジクロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート
【０６３６】
【化１４２】
2010522156.tif 000168
ステップＡからの生成物（３００ｇ、１．０１ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５００ｍＬ）溶液にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）によって、出発材料が完全に消費されたことが示されるまで、反応混合物を９０℃で加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空中で除去し、残渣を、ゆっくりと攪拌しながら、砕かれた氷中に注いだ。固体Ｋ２ＣＯ３を用いて水溶液のｐＨを８に調整し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３５ｇ、１．０９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６００ｍＬ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を加えた。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２５）によって、出発材料が完全に消費されたことが示されるまで、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２５）によって精製して、（４４ｇ、１４％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ：１．４６（ｓ，９Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｂｓ，４Ｈ）
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月8日(2010.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2010522156.tif 000170
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ１０、またはＨｅｔ１であり、前記アルキル、シクロアルキル、およびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、結合点に１個の窒素原子を含有し、かつ酸素、窒素、および硫黄から選択される２個までの別のヘテロ原子を含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニル、−Ｃ（Ｒ６）２−フェニル、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチレン、フルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、１個または複数のヒドロキシル、フェニル、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｈｅｔ２で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、窒素および酸素からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、またはフッ素であり、Ｒ２が−Ｃ（Ｒ６）２−フェニルであるとき、両方のＲ６が一緒になって、これらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成することができ、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルメチル、またはフルオロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素および硫黄から選択される別の１個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員複素環を形成しており、前記環は、フェニル環に縮合していてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１０は、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２、シアノで置換されていてもよいフェニル、またはＨｅｔ３であり、
Ｈｅｔ３は、窒素および酸素からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環であり、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、
ｐは、１または２であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ１００は、ＨまたはＮＨプロドラッグ部分である］。
【請求項２】
Ｒ３ａがＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがそれぞれＨである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、またはＨｅｔ１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が、結合点に１個の窒素原子を含有し、（ａ）０、１もしくは２個の窒素原子または（ｂ）１個の酸素原子をさらに含む５員または６員複素環であり、前記環は、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｈｅｔ２が、アミノ、−ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン−２−イルであり、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−ＣＨ（Ｒ６）−フェニル、−Ｃ（Ｒ６）２−フェニル、または−ＮＲ９−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、各場合において、フェニル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される４個までの基で置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシは、１個または複数のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２がベンジルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１００がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
２−ベンジル−Ｎ，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（４−メチルベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
４−エトキシ−２−（１−フェニルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−（３−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
（２Ｓ）−２−［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール、
２−ベンジル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
１−｛［（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロブタノール、
［１−（２−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メタノール、
２−ベンジル−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン、
２−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−アミン、および、
２−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン
から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と共に、薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害を治療する医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
障害が、女性性機能不全、特に女性性的興奮障害、女性オルガスム障害、性的欲求低下障害、性交疼痛障害、男性性機能不全、特に男性勃起不全（ＭＥＤ）、前立腺肥大症、過活動膀胱、下部尿路症状、精神病、統合失調症、統合失調症様障害；統合失調性感情障害、妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、認知症、アルツハイマー病の認知障害症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、エイズに関連した認知症、せん妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、知能障害、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、不安、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、または肥満である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
５−ＨＴ２ｃ受容体介在性の障害の治療のための、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１５】
障害が、女性性機能不全、特に、女性性的興奮障害、女性オルガスム障害、性的欲求低下障害、性交疼痛障害、男性性機能不全、特に、男性勃起不全（ＭＥＤ）、前立腺肥大症、過活動膀胱、下部尿路症状、精神病、統合失調症、統合失調症様障害；統合失調性感情障害、妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、認知症、アルツハイマー病の認知障害症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、エイズに関連した認知症、せん妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、知能障害、学習障害、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害、または不安、パニック障害、広場恐怖、特定の恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、または肥満である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2010522156.tif 000171
2010522156.tif 000172
2010522156.tif 000173
2010522156.tif 000174