(57)【要約】電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウムイオン流動の阻害による疾病の治療において有用な、化合物、組成物及び方法が提供される。更に特定的には、本発明は、置換されたアリールスルホンアミド、これらの化合物を含んでなる組成物、並びに中枢及び末梢神経系疾患、特に疼痛及び指示された症状の発症又は再発に伴うナトリウムチャネルの遮断による慢性の疼痛の治療におけるこれらの化合物又は組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、組成物及び方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを通るイオン流動の阻害により、神経障害性又は炎症性疼痛を治療するために特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010522242.tif 000425
［式中：
Ｒ５及びＲ６は、それぞれＨ、並びに（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーであり、
ここにおいて、それぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点で所望により置換されていてもよく、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよく；
但し、Ｒ５及びＲ６は、両方とも水素であることはないことを条件とし、
或いはＲ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、所望により結合して、４ないし８員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ここにおいて、前記４ないし８員のヘテロシクロアルキル環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよく、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよく；
Ｂは、アリール及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよく；そして
Ｚは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていてもよい５員のヘテロアリールである］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物：
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド；
３−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−［３−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−２−チアゾリル］アミノ］スルホニル］ベンゾイル］ピペリジン；
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；及び
Ｎ−メチル−４−［［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド、の一つではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択されるメンバーであり、
ここにおいて、それぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシシクロヘキシル及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシクロヘキシルから選択されるメンバーである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｈではない、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６が、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるメンバーであり、
ここにおいて、それぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、所望により置換されていることができ、
ここにおいて、それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点で所望により置換されていてもよい、請求項１−５又は７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ６が、以下の式：
【化２】
2010522242.tif 000426
［式中、ｖは、０ないし３から選択される整数であり；
ｗは、０ないし２から選択される整数であり；
Ｘは、Ｏ及びＮから選択されるメンバーであり；
それぞれのＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、並びに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、及びピラゾールから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれのフェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、及びピラゾール基は、一つ又はそれより多いハロゲン分子で、いずれもの適した点で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、Ｈ、並びに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから選択されるメンバーである基から選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれのフェニル、ベンジル又はフェネチル基は、一つ又はそれより多いハロゲン分子で、いずれもの適した点で所望により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチルチオ又はピラゾリルから独立に選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでいずれもの適した点で所望により置換されていてもよい］
から選択されるメンバーであり；
但し、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の３ないし７員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし；
更にＲ８及びＲ８ａは、Ｃ＊＊と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の３ないし７員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし；
更にＲ９及びＲ９ａは、Ｃ＊＊＊と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の３ないし７員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし；
更にＲ７及びＲ８は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更にＲ８及びＲ９は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更にＲ７及びＲ９は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更にＲ７及びＲ１０は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更にＲ８及びＲ１０は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更にＲ９及びＲ１０は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更にｖが２又は３である場合、それぞれのＲ１０は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とする、請求項１−５又は７−８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａが、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル及びシクロプロピルから独立に選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ７がＨであり、そしてＲ７ａがヒドロキシ、シアノ、２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル及びシクロプロピルから選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ６が、以下の式：
【化３】
2010522242.tif 000427
［式中：
Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と所望により結合して、カルボニルを形成してもよく；又はＲ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と所望により結合して、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択されるメンバーを形成していてもよく、そしてここにおいて、Ｃ＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置を有し；又は
Ｒ８及びＲ８ａは、Ｃ＊＊と所望により結合して、シクロプロピルを形成していてもよく、そしてここにおいて、Ｃ＊＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置を有し；
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、シクロプロピル及びテトラヒドロフランから選択されるメンバーを形成していてもよく；又は
Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチルチオ及びピラゾリルから独立に選択されるメンバーである］
から選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６が、以下の式：
【化４】
2010522242.tif 000428
［式中、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれＨである］
から選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ６が、以下の式：
【化５】
2010522242.tif 000429
［式中、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｈ、メチル及びヒドロキシから独立に選択されるメンバーである］
から選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ６が、以下の式：
【化６】
2010522242.tif 000430
［式中、
Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、エチル及びヒドロキシメチルから選択されるメンバーであり、そしてＣ＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にあり；
Ｒ８は、ヒドロキシ、メチル、エチル及びヒドロキシメチルから選択されるメンバーであり、そしてＣ＊＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にあり；
Ｒ７及びＲ８は、Ｃ＊及びＣ＊＊と共に、所望により結合して、シクロプロピル、テトラヒドロフラン及びシクロペンチルから選択されるメンバーを形成し、そしてここにおいて、Ｃ＊及びＣ＊＊は、それぞれ独立に、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある］
から選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ６が、以下の式：
【化７】
2010522242.tif 000431
［式中、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と結合して、カルボニルを形成し；そしてＲ８は、メチルである］
である、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、ピラゾール−１−イル、フェニル、クロロフェニル及びクロロベンジルから選択されるメンバーである、請求項１６に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ６が、以下の式：
【化８】
2010522242.tif 000432
である、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項１９】
ｖが、１である、請求項１８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１０が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーである、請求項１８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ６が、以下の式：
【化９】
2010522242.tif 000433
から選択されるメンバーである、請求項１９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーである、請求項２１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２３】
ｖが、２である、請求項１８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２４】
それぞれのＲ１０が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである、請求項２３に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ６が、以下の式：
【化１０】
2010522242.tif 000434
である、請求項２３に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ６が、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ、−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである、請求項１８に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ５が、Ｈである、請求項２６に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ６が、以下の式：
【化１１】
2010522242.tif 000435
から選択されるメンバーである、請求項９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項２９】
Ｂが、以下の式：
【化１２】
2010522242.tif 000436
［式中、
以下の式：
【化１３】
2010522242.tif 000437
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続している結合を表し；
以下の式：
【化１４】
2010522242.tif 000438
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続している結合を表し；
ｄは、０ないし２の整数であり；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択されるメンバーである］
から選択されるメンバーである式を有する、請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３０】
Ｂが、以下の式：
【化１５】
2010522242.tif 000439
から選択されるメンバーである、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３１】
Ｂが、以下の式：
【化１６】
2010522242.tif 000440
から選択されるメンバーである、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１５が、フルオロ、クロロ及びシアノから選択されるメンバーである、請求項１ないし３１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３３】
Ｂが、以下の式：
【化１７】
2010522242.tif 000441
から選択されるメンバーである、請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３４】
Ｂが、以下の式：
【化１８】
2010522242.tif 000442
から選択されるメンバーである、請求項１ないし３３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３５】
Ｚが、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基でいずれもに適した点において所望により置換されていてもよい、請求項１ないし３４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３６】
Ｚが、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルから選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基でいずれもに適した点において所望により置換されていてもよい、請求項１ないし３５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３７】
Ｚが、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チアジアゾール−２−イル、チアジアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、トリアゾール−３−イル及びトリアゾール−４−イルから選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３８】
Ｚが、１，３−チアゾリル、１，２，４チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、イソオキサゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−１，２，３トリアゾリル、２Ｈ−１，２，４トリアゾリル及び１Ｈ−ピラゾリルから選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい、請求項３６に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項３９】
Ｚが、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項４０】
Ｚが、１，３チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル、（４−メチル）１，３チアゾール−２−イル、（５−メチル）１，３チアゾール−２−イル、４（メトキシカルボニル）（１，３チアゾール−２−イル）、４−トリフルオロメチル１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、２−メチル１，３チアゾール−４−イル、１，３チアゾール−５−イル、２−メチル１，３チアゾール−５−イル、４−トリフルオロメチル１，３，４チアジアゾール−２−イル、５−メチル１，３，４チアジアゾール−２−イル、１，３，４チアジアゾール−２−イル、３−メチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、３−エチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、１，２，４チアジアゾール−５−イル、１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、２−メチル２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル及び２−エチル２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである、請求項３９に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項４１】
Ｚが、１，３チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）、４−メチル（１，３チアゾール−２−イル）、５−メチル（１，３チアゾール−２−イル）、４（メトキシカルボニル）（１，３チアゾール−２−イル）、４−トリフルオロメチル１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、２−メチル１，３チアゾール−４−イル、３−メチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、３−エチル１，２，４チアジアゾール−５−イル及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４０に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項４２】
Ｚが、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項４３】
Ｚが、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−メチル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｂは、以下の式：
【化１９】
2010522242.tif 000443
から選択されるメンバーであり；
以下の式：
【化２０】
2010522242.tif 000444
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し；
以下の式：
【化２１】
2010522242.tif 000445
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｂが、以下の式：
【化２２】
2010522242.tif 000446
から選択されるメンバーであり；
以下の式：
【化２３】
2010522242.tif 000447
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し；
以下の式：
【化２４】
2010522242.tif 000448
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表し；
Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｂは、以下の式：
【化２５】
2010522242.tif 000449
から選択されるメンバーであり；
以下の式：
【化２６】
2010522242.tif 000450
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し；
以下の式：
【化２７】
2010522242.tif 000451
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表し；
Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｂが、以下の式：
【化２８】
2010522242.tif 000452
であり、そして
Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６が、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり；そして
Ｚが、１，２，４チアジアゾール−５−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｂが、以下の式：
【化２９】
2010522242.tif 000453
であり、そして
Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６が、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｚが、１，２，４チアジアゾール−５−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｂが、以下の式：
【化３０】
2010522242.tif 000454
であり、そして
Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６が、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル及び３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル及び３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂが、以下の式：
【化３１】
2010522242.tif 000455
であり、そして
Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ６が、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーであり；そして
Ｚが、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｂが、以下の式：
【化３２】
2010522242.tif 000456
であり、そして
Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６が、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３，４ジクロロベンジルから選択されるメンバーである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚが、１，３チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーであり、そして
Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３，４ジクロロベンジルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｂが、以下の式：
【化３３】
2010522242.tif 000457
であり、そして
Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ６が、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルであり；そして
Ｚが、１，２，４チアジアゾール−５−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
以下の式（Ｉ）：
【化３４】
2010522242.tif 000458
［式中：
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、結合して、一つより多い環を含んでなる縮合した環系を形成し、これは、テトラヒドロインデノオキサジニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル及びオクタヒドロメタノインドリルから選択されるメンバーであり、ここにおいて、前記縮合した環系は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｂは、それぞれが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、アリール及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、５員のヘテロアリールである］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項６７】
Ｒ５及びＲ６が、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）イル、（４ａＳ，９ａＲ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル及び（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−８−オキソ−２−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−３，６−メタノインドール−１−イルから選択されるメンバーである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
以下の式（Ｉ）：
【化３５】
2010522242.tif 000459
［式中：
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ナフチリジニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロインデニル、６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルメチルから選択されるメンバーである縮合した環系を形成し；
Ｂは、それぞれが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、アリール及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、５員のヘテロアリールである］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項６９】
Ｒ６が、１，７−ナフチリジン−８−イル、イソキノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチルから選択されるメンバーである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
以下の式（Ｉ）：
【化３６】
2010522242.tif 000460
［式中：
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、結合して、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたモルホリニルを形成し、
ここにおいて、前記ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｂは、それぞれが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、アリール及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、５員のヘテロアリールである］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項７１】
前記ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが、モノハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるメンバーである、請求項１ないし７１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項７３】
前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシが、モノハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択されるメンバーである、請求項１ないし７２のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項７４】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ、Ｈ、並びに（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーであり、
ここにおいて、それぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい、請求項１ないし７３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項７５】
医薬として使用するための、請求項１ないし７４のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物。
【請求項７６】
請求項１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物、及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項７７】
ナトリウムチャネル調節物質が指示される疾病又は症状、好ましくは疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療のための医薬の製造における、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７８】
疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療において使用するための、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療のための医薬の調製における、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物の使用。
【請求項８０】
患者の症状を寛解又は緩和する方法であって、ここにおいて、前記症状は疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
患者の症状を寛解又は緩和する方法であって、ここにおいて、前記症状は疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
〔0001〕本出願は、そのそれぞれが本明細書中に参考文献として全ての目的のために援用される、２００８年３月１０日に出願された米国特許仮出願６１／０３５，３２４号及び２００７年３月２３日に出願された６０／８９６，７３５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
〔0002〕本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤としてのある種の化合物の使用及びナトリウムチャネルの阻害による疼痛の治療に関する。更に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤として有用である新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
〔0003〕電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞並びに中枢及び末梢神経系のニューロンを含む全ての興奮性の細胞中に見出される。ニューロンの細胞において、ナトリウムチャネルは、主として活動電位の急速な上昇行程の発生の原因である。この様式において、ナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始及び伝播に必須である。従ってナトリウムチャネルの適切な、そして適当な機能は、ニューロンの正常な機能のために必要である。従って、異常なナトリウムチャネルの機能は、癲癇（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，５（７）：５８９−６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（９）：５７５５−６（２００２））、筋強直症（Ｃａｎｎｏｎ，ＳＣ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２−９（２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄ，ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１（１）：５５−７１（２００４））を含む、各種の医学的疾患の根底にあると考えられる（遺伝性イオンチャネル疾患の一般的概説について、Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ，Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１１（２０）：２４３５−４５（２００２）を参照されたい）。以下の表Ａを参照されたい。
【０００４】
【表１】
2010522242.tif 000002
【０００５】
〔0004〕現時点で、少なくとも九つの電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーの既知のメンバーが存在する。このファミリーの名称は、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘを含む。ＶＧＳＣのファミリーは、系統学的に二つのサブファミリーＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａを除く全て）及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるもの（ＴＴＸ−感受性又はＴＴＸ−ｓ）、及びテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるもの（ＴＴＸ−抵抗性又はＴＴＸ−ｒ）の二つのグループに、機能的に再分割することができる。
【０００６】
〔0005〕ＴＴＸ−抵抗性ナトリウムチャネルのサブグループの三つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子産物（Ｎａｖ１．５，Ｈ１）は、心臓組織中で殆んど独占的に発現し、そして各種の心臓の不斉脈及び伝導障害の根底にあることが示されている（Ｌｉｕ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，３（３）：１７３−９（２００３））。従って、Ｎａｖ１．５の遮断剤は、このような疾患の治療において臨床的用途を見出す（Ｓｒｉｖａｔｓａ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ．，４（５）：４０１−１０（２００２））。残りのＴＴＸ−抵抗性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系中で発現し、そして一次侵害受容ニューロン中で優先的な発現を示す。ヒトのこれらのチャネルの遺伝的変異は、いずれもの遺伝的臨床疾患には関係しない。然しながら、Ｎａｖ１．８の異常な発現は、ヒトの多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳ中で、そして更にＭＳの齧歯類モデル中でも見出されている（Ｂｌａｃｋ，ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７（２１）：１１５９８−６０２（２０００））。痛覚における関与の証拠は、連合的（侵害受容ニューロンにおける優先的発現）及び直接的（遺伝子ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８欠損マウスは、急性の侵害性刺激に対する反応に典型的な侵害受容挙動を示したが、しかし言及した疼痛及び痛覚過敏においては有意な欠損を有していた（Ｌａｉｒｄ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２（１９）：８３５２−６（２００２））。
【０００７】
〔0006〕電位開口型ナトリウムチャネルのＴＴＸ−感受性サブセットは、ＴＴＸ−抵抗性チャネルより広い範囲の組織中で発現し、そして各種のヒトの疾患に関係している。Ｎａｖ１．１チャネルは、これが、中枢及び末梢神経系の両方において発現し、そして熱性痙攣プラスの１型及び２型を伴う全般性癲癇（ＧＥＦＳ＋１、ＧＥＦＳ＋２）、重症型乳児期ミオクローヌス癲癇（ＳＭＥＩ）、等を含むいくつかの発作性疾患に関係するために、この一般的パターンをよく例示している（Ｃｌａｅｓ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６８：１３２７−１３３２（２００１）；Ｅｓｃａｙｇ，Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６８：８６６−８７３（２００１）；Ｌｏｓｓｉｎ，Ｃ，Ｎｅｕｒｏｎ，３４：８７７−８８４（２００２））。Ｎａｖ１．２チャネルは、独占的でなければ、大部分中枢神経系中で発現し、そして定量的研究は、これが、ＣＮＳの最も豊富なＶＧＳＣであることを示している。Ｎａｖ１．２の変異も、更に発作性疾患に関係し（Ｂｅｒｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５５：５５０−５５７（２００４））、そしてＮａｖ１．２欠損“ノックアウト”マウスは、出生時死亡を示す（Ｐｌａｎｅｌｌｓ−Ｃａｓｅｓ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．，７８（６）：２８７８−９１（２０００））。Ｎａｖ１．４遺伝子の発現は、大部分骨格筋に限定され、そして従って、この遺伝子の変異は、各種の運動障害に関係する（Ｐｔａｃｅｋ，Ｌ．Ｊ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，４９：８５１−８５４（１９９１）；Ｈｕｄｓｏｎ  ＡＪ，Ｂｒａｉｎ，１１８（２）：５４７−６３（１９９５））。これらの疾患の大部分は、運動亢進又は“機能獲得”に関連し、そしてナトリウムチャネル遮断剤による治療に反応することが見出されている（Ｄｅｓａｐｈｙ  ＪＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５５４（２）：３２１−３４（２００４））。
【０００８】
〔0007〕ＳＣＮ３Ａ又はＳＣＮ８Ａ  ＶＧＳＣ遺伝子のいずれも、結論的にヒトの遺伝的疾患に関連していない。ＳＣＮ８Ａ遺伝子の機能喪失型変異は、マウスにおいて知られており、そして遺伝子産物の残った機能性によるが、漸増的に衰弱するフェノタイプを得る（Ｍｅｉｓｌｅｒ  ＭＨ，Ｇｅｎｅｔｉｃａ，１２２（１）：３７−４５（２００４））。ホモ接合欠損変異は、麻痺及び死亡に導く進行性運動ニューロン障害を起こし、一方ホモ接合欠損動物は、無症候性である。ホモ接合ｍｅｄＪマウスは、機能的Ｎａｖ１．６電流の殆んど９０％の減少を有し、そして緊張異状及び筋肉の脱力を示すが、しかしなお生存可能である。痛覚のために重要であるＮａｖ１．６の根拠は、Ｎａｖ１．６が後根神経節で高いレベルで発現し、そして脊髄感覚路中で見出すことができるために、殆んど連合性である（Ｔｚｏｕｍａｋａ  Ｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，６０（１）：３７−４４（２０００））。然しながら、Ｎａｖ１．６の発現が、末梢の感覚ニューロンに限定されないことは注目すべきである。Ｎａｖ１．６チャネルのように、Ｎａｖ１．３ＶＧＳＣの発現は、成人のＣＮＳ中のレベルはＰＮＳより一般的により高いが、更に中枢及び末梢神経系の両方でも検出することができる。発育及び初期の出生後期間中に、Ｎａｖ１．３は、末梢神経中で発現するが、しかしこの発現は、動物が成熟するに従って衰退する（Ｓｈａｈ  ＢＳ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５３４（３）：７６３−７６（２００１）；Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ＫＬ，Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ，２（１）：２−９（２００３））。ニューロンの障害後、Ｎａｖ１．３の発現は、発生的発現パターンをより密接に模倣して上方制御される（Ｈａｉｎｓ  ＢＣ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３（２６）：８８８１−９２（２００３））。Ｎａｖ１．３発現の回帰と同時発生的なものは、損傷された軸索中のＮａｖ１．３と同様な生物物理学的特性を伴う、迅速に再刺激するナトリウム電流の発生である（Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８８（２）：６５０−８（２００２））。損傷した軸索の高レベルのＧＤＮＦによる治療は、恐らくはＮａｖ１．３の発現を下方制御することによって、神経損傷のラットのモデルの迅速に再刺激するナトリウム電流の減少を示し、そして熱及び機械的疼痛関連の挙動を逆転した（Ｂｏｕｃｈｅｒ  ＴＪ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１（１）：６６−７２（２００１））。アンチセンスのオリゴヌクレオチドによる治療によるＮａｖ１．３の特異的下方制御は、更に脊髄損傷後の、疼痛関連の挙動を逆転することを示している（Ｈａｉｎｓ  ＢＣ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３（２６）：８８８１−９２（２００３））。
【０００９】
〔0008〕Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であり、そして末梢交感神経及び感覚ニューロン中に優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、及びウサギを含む多くの種からクローンされ、そしてヒト及びラット遺伝子間の約９０％のアミノ酸の同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４（４）：１５２７-１５３２（１９９７））。
【００１０】
〔0009〕証拠の実体の増加は、Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛を含む各種の疼痛状態において重要な役割を演じることができることを示唆する。マウスの侵害受容性ニューロン中のＳＣＮ９Ａ遺伝子の削除は、機械的及び熱的疼痛閾値の減少並びに炎症性疼痛反応の減少又は消滅に導く（Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０１（３４）：１２７０６−１１（２００４））。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に有痛性の神経腫中に集積することが示されている（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ），１４４（８）：８０３−１０（２００２））。家族性及び個発性の両方のＮａｖ１．７の変異は、更に灼熱痛及び四肢の炎症によって特徴づけられる疾病である原発性肢端紅痛症にも関連している（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，４１（３）：１７１−４（２００４））。この観察と一致するものは、非選択的ナトリウムチャネル遮断剤リドカイン及びメキシレチンが、家族性肢端紅痛症の場合に症候を軽減することができることの報告である（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，１３０：４２９−４３３）。
【００１１】
〔0010〕ナトリウムチャネル遮断剤は、各種の疾病状態の治療において有効であることが報告され、そして局所麻酔及び心臓の不斉脈の治療において特別な用途が見出されている。ナトリウムチャネル遮断剤が、急性、慢性、炎症性及び／又は神経障害性の疼痛を含む疼痛の治療において有用であることができることも更に報告されている；例えばＷｏｏｄ，ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１（１）：５５−７１（２００４）を参照されたい。前臨床的証拠は、ナトリウムチャネル遮断剤が、末梢及び中枢感覚ニューロンのニューロン発火を抑制することができ、そしてこれが、疼痛を軽減するために有用であることができることがこの機構によることを証明する。ある場合には、異常な又は異所的な発火は、損傷した又は他に感作されたニューロンから生じることができる。例えば、ナトリウムチャネルが、軸索損傷の部位の末梢神経中に集積することができ、そして異所的な発火の発生装置として機能することができることが示されている（Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３２：１９７６（１９９３））。ナトリウムチャネル発現の変化及び興奮性は、炎症誘発性物質（ＣＦＡ、カラゲナン）による治療が、疼痛関連の挙動を促進し、そしてナトリウムチャネルサブユニットの発現の増加と相関する、炎症性疼痛の動物モデルにおいても更に示されている（Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８２４（２）：２９６−９（１９９９）；Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，１０８（３）：２３７−４７（２００４））。従って、ナトリウムチャネルの発現のレベル又は分布のいずれかの変化は、ニューロンの興奮性及び疼痛関連挙動に主要な影響を有することができる。
【００１２】
〔0011〕現時点の疼痛療法に不良に反応し、そしてオピエートに対して抵抗性又は不感性である、急性或いは慢性の疼痛疾患のいずれかを持つ多くの患者は普通である。更に、現時点で利用可能な治療の多くは、好ましくない副作用を有する。神経障害性疼痛の発生を防止するための、又は確立した神経障害性疼痛を制御するための治療がないことが報告されている。Ｍａｎｎｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５３：１９５９−１９６４（１９９９）。
【００１３】
〔0012〕Ｏｈｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．は、ナトリウムチャネル遮断剤として使用するものである環式エーテルの一群を記載している（米国特許第６，１７２，０８５号）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６，１７２，０８５号。
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ，Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１１（２０）：２４３５−４５（２００２）。
【非特許文献２】Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，５（７）：５８９−６０２（２００４）。
【非特許文献３】Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（９）：５７５５−６（２００２）。
【非特許文献４】Ｃａｎｎｏｎ，ＳＣ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７（３）：７７２−９（２０００）。
【非特許文献５】Ｗｏｏｄ，ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１（１）：５５−７１（２００４）。
【非特許文献６】Ｌｉｕ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，３（３）：１７３−９（２００３）。
【非特許文献７】Ｓｒｉｖａｔｓａ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ．，４（５）：４０１−１０（２００２）。
【非特許文献８】Ｂｌａｃｋ，ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９７（２１）：１１５９８−６０２（２０００）。
【非特許文献９】Ｌａｉｒｄ  ＪＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２（１９）：８３５２−６（２００２）。
【非特許文献１０】Ｃｌａｅｓ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６８：１３２７−１３３２（２００１）。
【非特許文献１１】Ｅｓｃａｙｇ，Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６８：８６６−８７３（２００１）。
【非特許文献１２】Ｌｏｓｓｉｎ，Ｃ，Ｎｅｕｒｏｎ，３４：８７７−８８４（２００２）。
【非特許文献１３】Ｂｅｒｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５５：５５０−５５７（２００４）。
【非特許文献１４】Ｐｌａｎｅｌｌｓ−Ｃａｓｅｓ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．，７８（６）：２８７８−９１（２０００）。
【非特許文献１５】Ｐｔａｃｅｋ，Ｌ．Ｊ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，４９：８５１−８５４（１９９１）。
【非特許文献１６】Ｈｕｄｓｏｎ  ＡＪ，Ｂｒａｉｎ，１１８（２）：５４７−６３（１９９５）。
【非特許文献１７】Ｄｅｓａｐｈｙ  ＪＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５５４（２）：３２１−３４（２００４）。
【非特許文献１８】Ｍｅｉｓｌｅｒ  ＭＨ，Ｇｅｎｅｔｉｃａ，１２２（１）：３７−４５（２００４）。
【非特許文献１９】Ｔｚｏｕｍａｋａ  Ｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，６０（１）：３７−４４（２０００）。
【非特許文献２０】Ｓｈａｈ  ＢＳ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５３４（３）：７６３−７６（２００１）。
【非特許文献２１】Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ＫＬ，Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ，２（１）：２−９（２００３）。
【非特許文献２２】Ｈａｉｎｓ  ＢＣ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３（２６）：８８８１−９２（２００３）。
【非特許文献２３】Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８８（２）：６５０−８（２００２）。
【非特許文献２４】Ｂｏｕｃｈｅｒ  ＴＪ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１（１）：６６−７２（２００１）。
【非特許文献２５】Ｈａｉｎｓ  ＢＣ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２３（２６）：８８８１−９２（２００３）。
【非特許文献２６】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４（４）：１５２７-１５３２（１９９７）。
【非特許文献２７】Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０１（３４）：１２７０６−１１（２００４）。
【非特許文献２８】Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．（Ｗｉｅｎ），１４４（８）：８０３−１０（２００２）。
【非特許文献２９】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，４１（３）：１７１−４（２００４）。
【非特許文献３０】Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，１３０：４２９−４３３。
【非特許文献３１】Ｗｏｏｄ，ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１（１）：５５−７１（２００４）。
【非特許文献３２】Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３２：１９７６（１９９３）。
【非特許文献３３】Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８２４（２）：２９６−９（１９９９）。
【非特許文献３４】Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，１０８（３）：２３７−４７（２００４）。
【非特許文献３５】Ｍａｎｎｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５３：１９５９−１９６４（１９９９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
〔0013〕現在利用可能な少数の薬剤及び利用可能な薬剤の効力の低いレベルの観点から、強力な、神経障害性疼痛に関連するイオンチャネルの特異的阻害剤である化合物に対する強い必要性が存在する。本発明は、このような化合物、それを使用する方法、及びその化合物を含む組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
〔0014〕各種の置換されたピリジニル及び置換されたアリールスルホンアミドが、ナトリウムチャネルの強力な調節物質であることがいまや発見された。以下の考察において、本発明は、末梢神経系に局在化されたナトリウムチャネルの阻害、そして特にＴＴＸ−ｓナトリウムチャネルの選択的阻害剤であり、そしてＴＴＸ−ｓナトリウムチャネルサブユニットを含むチャネルを通るナトリウムイオンの流動の阻害による、疼痛の治療のために有用である化合物に対する言及によって例示される。化合物、組成物、及び本発明の方法は、一つ又はそれより多いＴＴＸ−ｓナトリウムチャネルを調節することが、疾病からの開放を提供する疾病の治療のために有用である。特に興味のあることは、疼痛及び中枢又は末梢神経系の疾患、好ましくは末梢神経系の疾患の治療のための化合物、組成物及び本発明の方法の使用である。本発明は、急性、慢性、炎症性、及び／又は神経障害性疼痛を治療するために有用である。
【００１８】
〔0015〕本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルによるナトリウムイオン流動の調節による疾病の治療において有用である化合物を提供する。更に特定的には、本発明は、以下に更に詳細に記載されるような、このようなイオンチャネルの調節に敏感な症状を寛解又は緩和することに有用な化合物、組成物及び方法を提供する。
【００１９】
〔0016〕本発明の更なる側面、利益及び目的は、以下の詳細な記載から明白となるものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
略語
〔0017〕本明細書中で使用される略語は、一般的に化学的及び生物学的技術におけるその慣用的な意味を有する。本明細書中で他に規定しない限り：ＣＨＯは、チャイニーズハムスター卵巣を意味し；ＨＥＫは、ヒト胎児腎臓を意味し；ＥＢＳＳは、アールの平衡塩類溶液を意味し；ＳＤＳは、ドデシル硫酸ナトリウムを意味し；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し；ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味し；ＷＳＣＤＩ又はＥＤＣＩ  ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し；ＨＯＢＴは、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；ＨＢＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを意味し；ＴＢＴＵは、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを意味し；ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムメタンアミニウムを意味し；ヒューニッヒ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味し；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味し；ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し；ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；ＡｃＯＨは、酢酸を意味し；ＭｅＯＨは、メタノールを意味し；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；ＨＣｌは、塩酸を意味し；ＤＡＢＣＯは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味し；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味し；そしてＮａＨは、水素化ナトリウムを意味する。
【００２１】
定義
〔0018〕以下の記号：
【００２２】
【化１】
2010522242.tif 000003
【００２３】
は、結合として使用されているか又は結合に対して垂直に示されているかに関わらず、示された部分が分子の残りに接続される点を示す。
〔0019〕以下の記号：
【００２４】
【化２】
2010522242.tif 000004
【００２５】
は、結合として使用されているか又は結合に対して垂直に示されているかに関わらず、示された分子がカルボニル分子の炭素原子に接続される点を示す。
〔0020〕以下の記号：
【００２６】
【化３】
2010522242.tif 000005
【００２７】
は、結合として使用されているか又は結合に対して垂直に示されているかに関わらず、示された分子がスルホンアミジル分子の硫黄原子に接続される点を示す。
〔0021〕以下の記号：
【００２８】
【化４】
2010522242.tif 000006
【００２９】
は、表中のＲ及びＺ置換基の接続のように、示された分子が分子の残りに接続する点を示す。
〔0022〕“本発明の化合物”は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で考察される化合物、医薬的に受容可能な塩及びこれらの化合物のプロドラッグを指す。
【００３０】
〔0023〕“生物学的培地”は、本明細書中で使用される場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの生物学的環境の両方を指す。例示的なｉｎ  ｖｉｔｒｏの“生物学的培地”は、制約されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、組織培養物又はその抽出物、ホモジネート又はその抽出物、哺乳動物から得られる生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、大便、精液、涙、或いは他の体液又はその抽出物を含む。Ｉｎ  ｖｉｖｏの適用は、一般的に哺乳動物、好ましくはヒト中で行われる。
【００３１】
〔0024〕先に記載されたような“体性”疼痛は、傷害又は病気、例えば外傷、火傷、感染、炎症、又は癌のような疾病過程のような侵害性の刺激に対して反応する正常な神経反応を指し、そして皮膚性の疼痛（例えば、皮膚、筋肉又は関節由来）及び内臓性の疼痛（例えば、器官由来）の両方を含む。
【００３２】
〔0025〕“阻害すること”及び“遮断すること”は、電位開口型ナトリウムチャネルが見出される、細胞へ、又は細胞からのいずれかのイオン流動の減少に導く、本発明の化合物による電位開口型ナトリウムチャネルの部分的な或いは完全な遮断を指すために本発明中で互換的に使用される。
【００３３】
〔0026〕ナトリウムチャネル調節物質である本発明の及び／又は式（Ｉ）の化合物は、潜在的にある範囲の疾患の治療において有用である。疼痛、特に神経障害性疼痛及び／又は炎症性疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００３４】
〔0027〕生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的な障害性の刺激からの危険の警告のために設計された重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特異なセットによって操作され、そして末梢伝達機構による侵害性刺激によって活性化される（概説に対してはＭｉｌｌａｎ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７，１−１６４を参照されたい）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られ、そして特徴的に遅い伝達速度を持つ小さい直径の軸索である。傷害受容器は、侵害性刺激の強度、時間及び量を、そしてその組織分布的に構築された脊髄に対する突起によって刺激の場所をコードする。侵害受容器は、二つの主要な型、Ａ−デルタ線維（ミエリン化）及びＣ線維（非ミエリン化）がある、侵害受容性神経線維上に見出される。傷害受容器のインプットによって発生された活性は、後角における複雑な加工後、直接的に、又は脳幹中継核を経由するかのいずれかで、基底腹側視床に、そして次いで皮質に伝達され、そこで疼痛の感覚が発生される。
【００３５】
〔0028〕疼痛は、一般的に急性又は慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、そして長続きしない（通常１２週間又はそれより少ない）。これは通常具体的な傷害のような具体的な原因に伴われ、そしてしばしばはっきりし、そして重篤である。これは、手術、歯科作業、筋挫傷又は捻挫の結果の具体的な傷害後に起こることができる疼痛の種類である。急性疼痛は、一般的にいずれもの持続性の心理学的な反応をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、典型的には３ヶ月より多く持続し、そして有意な心理学的及び情動性の問題に導く長期の疼痛である。慢性疼痛の普通の例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎通、及び慢性手術後疼痛である。
【００３６】
〔0029〕疾病又は外傷によって身体の組織に実質的な損傷が起こった場合、侵害受容器の活性化の特徴は変更され、そして末梢において局所的に損傷の周囲に、そして侵害受容器が終結する中央部的に感作がある。これらの効果は、高められた疼痛の感覚に導く。急性疼痛において、これらの機構は、保護的挙動を促進することにおいて有用であることができ、これは、修復過程が起こることをよりよく可能にすることができる。正常な予測は、感作が、損傷が治癒した後正常に戻るものであることである。然しながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏症は、治癒過程より遥かに長く続き、そしてしばしば神経系の傷害による。この傷害は、しばしば適応不全及び異状活性に伴う感覚神経線維の異常に導く（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１７６５−１７６８）。
【００３７】
〔0030〕患者の症候中に不快感及び異常な感受性が特徴づけられる場合、臨床的疼痛が存在する。患者は、完全に異質である傾向があり、そして各種の疼痛の症候を示すことができる。このような症候は：１）鈍痛、灼熱痛、又は刺痛であることができる自然発症的疼痛；２）侵害性刺激に反応する誇張された疼痛（痛覚過敏）；及び３）正常な非侵害性刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）を含む。各種の形態の急性及び慢性の疼痛に悩む患者が、同様な症候を有することができるが、根底にある機構は、異なっていることができ、そして従って、異なった治療戦略を必要とすることができる。従って、疼痛は更に、侵害受容性、炎症性及び神経障害性疼痛を含む異なった病態生理学によって、多くの異なったサブタイプに分割することができる。
【００３８】
〔0031〕侵害受容性疼痛は、組織損傷又は損傷を生じる電位を伴う激しい刺激によって誘発される。疼痛の求心路は、損傷の部位における侵害受容器及びその終止のレベルにおける脊髄中の活性化されたニューロンによる刺激の伝達によって活性化される。次いでこれは、脊髄路を上がり、疼痛が認識される脳に中継される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）。侵害受容器の活性化は、二つの型の異なった神経線維を活性化する。ミエリン化Ａ−デルタ線維は、迅速に伝達し、そして鋭い、そして刺すような疼痛感覚の原因であり、一方非ミエリン化Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、そして鈍い、又は疼く疼痛を伝達する。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、筋挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵臓炎、手術後疼痛（いずれもの型の外科的方法後）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛及び背痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）又は癌療法に伴う疼痛（化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群又は照射後症候群）のような慢性の疼痛であることができる。癌性疼痛は、更に化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に反応して起こることができる。背痛は、脱出性又は破裂性椎間板或いは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群又は後縦靭帯の異常のためであることができる。背痛は、自然に回復することができるが、しかしある患者において、これが１２週間以上続く場合、これは、特に衰弱させることができる慢性の症状となる。
【００３９】
〔0032〕神経障害性疼痛は、現時点では神経系中の一次病巣又は機能障害によって開始され又はそこで起きる疼痛として定義されている。神経障害は、外傷及び疾病によって起こることができ、そして従って用語‘神経障害性疼痛’は、多様な病因論を持つ多くの疾患を包含する。これらは、制約されるものではないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後通、並びに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇及びビタミン欠乏症に伴う疼痛を含む。神経障害性疼痛は、これが保護的役割を有しないために病理学的である。これは、しばしば本来の原因が消えてしまったかなり後にも存在し、普通何年も続き、患者の生活の質を有意に低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。神経障害性疼痛の症候は、これらがしばしば同一の疾病を持つ患者間でさえ異質であるために、治療するのが困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，１９９９，Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。これらは、連続的であることができる自然発症の疼痛、並びに痛覚過敏（侵害性刺激に対する感受性の増加）及び異痛症（正常には非侵害性の刺激に対する感受性）のような発作性又は異常な誘起された疼痛を含む。
【００４０】
〔0033〕炎症の過程は、組織の損傷又は異物の存在に反応して活性化し、これが膨潤及び疼痛をもたらす、生化学及び細胞のイベントの複雑な系列である（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，４５−５６）。関節炎の疼痛は、最も普通の炎症性疼痛である。リウマチ様疾病は、開発国において最も普通の慢性炎症性症状に一つであり、そしてリウマチ様関節炎は、身体障害の普通の原因である。リウマチ様関節炎の正確な病因論は知られていないが、しかし現時点の仮説は、遺伝子的及び微生物学的因子の両方が、重要であることができることが示唆されている（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３９７−４０７）。殆んど１，６００万人のアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）又は変性関節疾患を有し、その殆んどが６０歳以上の年齢であることが証明され、そしてこれが、人口の年齢の増加に伴い４，０００万人に増加することが予想され、これを莫大な規模の公衆衛生的問題としている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，２００２，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３８７−３９５）。骨関節炎を持つ殆んどの患者は、関連した疼痛のために、医学的配慮を探している。関節炎は、心理社会的及び身体的機能に有意な影響を有し、そしてその後の生活の能力傷害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、更に脊椎及び仙腸関節の関節炎を起こすリウマチ性疾患である。これは、生涯を通して起こる背痛の間欠的エピソードから、脊椎、末梢関節及び他の身体の器官を攻撃する重篤な慢性疾患まで変化する。
【００４１】
〔0034〕炎症性疼痛のもう一つの型は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む内臓性疼痛である。内臓性疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に伴う疼痛である。これらの器官は、性器官、脾臓及び消化系の一部を含む。内蔵に伴う疼痛は、消化系内臓疼痛及び非消化系内臓疼痛に分割することができる。疼痛を起こす普通に遭遇する胃腸管（ＧＩ）の疾患は、腸機能障害（ＦＢＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧＩ疾患は、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、胃腸障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）を、そしてＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎を含む、現時点で適度に制御されているのみの広い範囲の疾病状態を含み、これらの全ては通常内臓性疼痛を生じる。他の型の内臓性疼痛は、月経困難症、膀胱炎及び膵臓炎に伴う疼痛並びに骨盤の疼痛を含む。
【００４２】
〔0035〕疼痛のいくつかの型が、複数の病因論を有し、そして従って一つより多い領域に分類することができることは注記すべきであり、例えば背痛及び癌性疼痛は、侵害受容性及び神経障害性成分を有する。
【００４３】
〔0036〕他の型の疼痛は：
・  筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節炎、非関節性リウマチ、ジストロフィン異状症、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎を含む筋骨格性疾患に帰する疼痛；
・  狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー症状、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）及び骨格筋虚血によって起こる疼痛を含む心臓及び血管性疼痛：
・  片頭痛（前兆を伴う偏頭痛及び前兆を伴わない偏頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛  混合型頭痛及び血管性疾患に伴う頭痛のような頭痛；並びに
・  歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群及び側頭下顎筋筋膜疼痛を含む口腔顔面疼痛；
を含む。
【００４４】
〔0037〕置換基が、左から右に書かれたその慣用的な化学式によって規定される場合、これらは、構造を右から左に書いた結果であるものである化学的に同一の置換基を等価に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、好ましくは更に−ＯＣＨ２−も物語ることを意図している。
【００４５】
〔0038〕用語“アルキル”は、それ自体によって又は他の置換基の一部として、他に記述されない限り、完全に飽和、一又は多不飽和であることができる、直鎖若しくは分枝鎖、又は環式炭化水素ラジカル、或いはこれらの組合せを意味し、そして規定された数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１０は、１ないし１０個の炭素を意味する）を有する、一、二及び多価のラジカルを含むことができる。飽和炭化水素ラジカルの例は、制約されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、等の相同体及び異性体のような基を含む。不飽和アルキル基は、一つ又はそれより多い二重結合或いは三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、制約されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高級な相同体及び異性体を含む。用語“アルキル”は、他に記述しない限り、更に、好ましくは“ヘテロアルキル”のような、以下で更に詳細に定義されるアルキルの誘導体も含む。炭化水素基に限定されるアルキル基は、“ホモアルキル”と呼ばれる。用語“アルキル”は、本明細書中で使用される場合、そのそれぞれが一、二又は多価の種であることができるアルキル、アルケニル及びアルキニル部分を指す。アルキル基は、好ましくは、例えば本明細書中で以下に“アルキル基置換基”として言及される一つ又はそれより多い基で置換されている。
【００４６】
〔0039〕用語“アルキレン”は、それ自体によって又は他の置換基の一部として、制約されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるようなアルカンから誘導される二価のラジカルを意味し、そして更に“ヘテロアルキレン”として以下に記載される基を含む。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１ないし２４個の炭素原子を有するものであり、１０個又はそれより少ない炭素原子を有する基が、本発明において好ましい。“低級アルキル”又は“低級アルキレン”は、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基であり、一般的に８個又はそれより少ない炭素原子を有する。
【００４７】
〔0040〕用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”及び“アルキルチオ”（又はチオアルコキシ）は、これらの慣用的な意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を経由して、分子の残りの部分に接続されるアルキル基を指す。
【００４８】
〔0041〕用語“ヘテロアルキル”は、それ自体によって又は他の用語との組合せにおいて、他に記述されない限り、記述された数の炭素原子及びＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子からなる、安定な直鎖又は分枝鎖、或いは環式アルキルラジカルを意味し、ここにおいて、異種原子は、所望により酸化されることができ、そして窒素原子は、所望により第四化合物化されることができる。（諸）異種原子は、ヘテロアルキル基のいずれもの内部位置に、又は鎖の末端に置かれることができ、例えば、その位置を通じてアルキル基が分子の残りに接続される。“ヘテロアルキル”基の例は、制約されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。二つ又はそれより多い異種原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続であることができる。同様に、用語“ヘテロアルキレン”は、それ自体によって又は他の置換基の一部として、制約されるものではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような置換された又は非置換の二価のヘテロアルキルラジカルを指す。ヘテロアルキレン基において、異種原子は、更に鎖の末端のいずれか又は両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、等）。なお更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基において、連結基の方向づけは、連結基の式が書かれている方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−を、そして好ましくは−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−を表す。
【００４９】
〔0042〕用語“シクロアルキル”及び“ヘテロシクロアルキル”は、これら自体によって又は他の用語との組合せにおいて、他に記述されない限り、それぞれ“アルキル”及び“ヘテロアルキル”の環式バージョンを表す。更に、ヘテロシクロアルキルにおいて、異種原子は、複素環が分子の残りに接続している位置を占有することができる。シクロアルキルの例は、制約されるものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、等を含む。ヘテロシクロアルキルの例は、制約されるものではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、等を含む。
【００５０】
〔0043〕用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、これら自体によって又は他の置換基の一部として、他に記述されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更に“ハロアルキル”のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語“ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”は、制約されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、等を含むことを意味する。
【００５１】
〔0044〕用語“アリール”は、他に記述されない限り、単環或いは一緒に縮合した又は共有結合的に連結した多環（好ましくは１ないし３環、その一つ又はそれより多くは、所望によりシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであってもよい）であることができる多不飽和の、芳香族置換基を意味する。用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される一つないし四つの異種原子を含有するアリール基（又は環）を指し、ここにおいて、窒素及び硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、そして窒素（諸）原子は、所望により第四化合物化されていてもよい。ヘテロアリール基は、異種原子を経由して分子の残りに接続されていることができる。アリール及びヘテロアリール基の非制約的例は、フェニル、１−ナフチル、２-ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３-ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。先に記したアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、以下に記載される“アリール基置換基”の群から選択される。
【００５２】
〔0045〕簡潔さのために、用語“アリール”は、他の用語と組合せで使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオオキシ、アリールアルキル）、好ましくは上記で定義したようなホモアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語“アリールアルキル”は、アリール基が、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば、酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル、等）を含むアルキル基に接続しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を、所望により含んでいてもよい。
【００５３】
〔0046〕アルキル及びヘテロアルキルラジカル（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）のための置換基は、一般的に“アルキル基置換基”と呼ばれ、そしてこれらは、制約されるものではないが、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、ｍ’がこのようなラジカル中の炭素原子の全数であるゼロないし（２ｍ’＋１）の範囲の数の、一つ又はそれより多い各種の基であることができる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、それぞれ好ましくは独立に、水素、置換された又は非置換のヘテロアルキル、置換された又は非置換のアリール、例えば１−３個のハロゲンで置換されたアリール、置換された又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、或いはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が、一つより多いＲ基を含む場合、一つより多いこれらの基が存在する場合、それぞれのＲ基が、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’基であるように独立に選択される。Ｒ’及びＲ”が、同一の窒素原子に接続している場合、これらは、窒素原子と組合せて、５−、６−、又は７−員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、制約されるものではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意図する。上記の置換基の考察から、当業者は、用語“アルキル”が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアセチル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、等）のような、水素以外の基に結合した炭素原子を持つ基を含むことを理解するものである。
【００５４】
〔0047〕アルキルラジカルのために記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、一般的に“アリール基置換基”と呼ばれる。置換基は、例えば：−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、ゼロないし芳香族環系の解放電荷の全数の範囲の数で選択され；そしてここにおいて、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、好ましくは水素、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のヘテロアルキル、置換された又は非置換のアリール及び置換された又は非置換のヘテロアリールから独立に選択される。本発明の化合物が、一つより多いＲ基を含む場合、例えば、一つより多いこれらの基が存在する場合、それぞれのＲ基が、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’基であるように独立に選択される。
【００５５】
〔0048〕アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の二つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ｔ及びＵは、独立に−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、そしてｑは、０ないし３の整数である。別の方法として、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の二つの置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で所望により置換されていることができ、ここにおいて、Ａ及びＢは、独立に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、そしてｒは、１ないし４の整数である。このようにして形成される新しい環の単結合の一つは、所望により二重結合で所望により置換することができる。別の方法として、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の二つの置換基は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−の置換基で所望により置換されていることができ、ここで、ｓ及びｄは、独立に０ないし３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、好ましくは水素或いは置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００５６】
〔0049〕本明細書中で使用される場合、用語“異種原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含む。
〔0050〕記号Ｒは、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のヘテロアルキル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のヘテロアリール、及び置換された又は非置換のヘテロシクリル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００５７】
〔0051〕用語“塩（類）”は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基によるが、比較的非毒性の酸又は塩基と調製される化合物の塩を含む。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような中性の形態の化合物を、十分な量の所望の塩基と、未希釈又は適した不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって得ることができる。塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩、或いは同様な塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、中性の形態のこのような化合物を、十分な量の所望の酸と、未希釈で又は適した不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンでリン酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。更に含まれるものは、アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、グルクロン酸又はガラクツロン酸等のような有機酸の塩である（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある種の特定な化合物は、塩基性及び酸性官能基の両方を含有し、これは化合物を、塩基又は酸付加塩のいずれかに転換することを可能にする。
【００５８】
〔0052〕本発明の方法によって調製される化合物が、薬理学的薬剤である場合、塩は、好ましくは医薬的に受容可能な塩である。医薬的に受容可能な塩の例は、本明細書中で先に与えられ、そして一般的に当技術において既知である。例えば、Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ−Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００２）を参照されたい。
【００５９】
〔0053〕中性の形態の化合物は、好ましくは塩を塩基又は酸と接触させ、そして親化合物を、慣用的な方法で単離することによって再生される。化合物の親の形態は、各種の塩の形態とは、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的特性において異なるが、しかし本発明の目的のための他の点では、塩は化合物の親の形態と等価である。
【００６０】
〔0054〕塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を与える化合物である。更にプロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏの環境中で化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に転換することができる。例えば、プロドラッグを、適した酵素又は化学試薬と共に経皮貼布リザバー中に置いた場合、本発明の化合物にゆっくりと転換することができる。
【００６１】
〔0055〕本明細書中で使用される場合、そして他に示されない限り、用語“プロドラッグ”は、生物学的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化又は別に反応して、化合物を与えることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、制約されるものではないが、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバミン酸塩、生体加水分解可能な炭酸塩、生体加水分解可能なウレイド、及び生体加水分解可能なリン酸塩類似体のような生体加水分解可能な分子を含んでなる化合物を含む。プロドラッグの他の例は、ＮＯ、-ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２分子を含んでなる化合物を含む。用語“プロドラッグ”は、プロドラッグが、プロドラッグの親化合物を包含しないように本明細書中で意味を与える。本発明の化合物を記載するために使用する場合、用語“プロドラッグ”は、更に本発明の他の化合物も除外するように解釈することができる。
【００６２】
〔0056〕本明細書中で使用される場合、そして他に示されない限り、用語“生体加水分解可能なカルバミン酸塩”、“生体加水分解可能な炭酸塩”、“生体加水分解可能なウレイド”及び“生体加水分解可能なリン酸塩”は、それぞれ：１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、しかし化合物に、取込み、作用の期間、又は作用の開始のようなｉｎ  ｖｉｖｏの好都合な特質を与えることができる；或いは２）生物学的に不活性であるが、しかしｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換される、いずれかの化合物のカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を意味する。生体加水分解可能なカルバミン酸塩の例は、制約されるものではないが、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンを含む。
【００６３】
〔0057〕本明細書中で使用される場合、そして他に示されない限り、用語“生体加水分解可能なエステル”は：１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、しかし化合物に、取込み、作用の期間、又は作用の開始のようなｉｎ  ｖｉｖｏの好都合な特質を与えることができる；或いは２）生物学的に不活性であるが、しかしｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換される、いずれかの化合物のエステルを意味する。生体加水分解可能なエステルの例は、制約されるものではないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルを含む。
【００６４】
〔0058〕本明細書中で使用される場合、そして他に示されない限り、用語“生体加水分解可能なアミド”は：１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、しかし化合物に、取込み、作用の期間、又は作用の開始のようなｉｎ  ｖｉｖｏの好都合な特質を与えることができる；或いは２）生物学的に不活性であるが、しかしｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換される、いずれかの化合物のアミドを意味する。生体加水分解可能なアミドの例は、制約されるものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含む。
【００６５】
〔0059〕本発明のある種の化合物は、非溶媒和の形態、並びに水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般的に、溶媒和された形態は、非溶媒和の形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含される。本発明のある種の化合物は、多結晶又は非晶質の形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって意図される使用のために等価であり、そして本発明の範囲内であることを意図している。
【００６６】
〔0060〕本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を保有し；ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００６７】
〔0061〕本明細書中で使用される場合、そして他に示されない限り、化合物を“実質的に含まない”組成物は、組成物が、約２０重量％より少ない、更に好ましくは約１０重量％より少ない、更になお好ましくは約５重量％より少ない、そして最も好ましくは約３重量％より少ない化合物を含有することを意味する。
【００６８】
〔0062〕本発明の化合物は、更にこのような化合物を構成する一つ又はそれより多い原子において不自然な比率の同位体原子を含有することもできる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射活性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００６９】
実施態様の説明
Ｉ．化合物
〔0063〕第１の側面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物である。一つの例示的な態様において、本発明は、本明細書中に記載される式による。一つの例示的な態様において、化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物は、以下の式Ｉ：
【００７０】
【化５】
2010522242.tif 000007
【００７１】
による式を有し、式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアルキル、置換された又は非置換のヘテロアルキル、置換された又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のヘテロアリール及び置換された又は非置換のアリールから独立に選択されるメンバーであり；但し、Ｒ５及びＲ６が、両方とも水素であることはないことを条件とし；更に、Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択された場合、所望により結合して、置換された又は非置換の４ないし８員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよいことを条件とし；Ｂは、置換された又は非置換のアリール及び置換された又は非置換の６員のヘテロアリールから選択されるメンバーであり；そしてＺは、置換された又は非置換の５員のヘテロアリールである。
【００７２】
〔0064〕例示的な態様において、式（Ｉ）の化合物が、次：Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド；３−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド；Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；１−［３−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−２−チアゾリル］アミノ］スルホニル］ベンゾイル］ピペリジン；Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；及びＮ−メチル−４−［［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミドの一つではないものとする条件がある。
【００７３】
〔0065〕例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールアルキル、置換された又は非置換の（ヘテロアリール）アルキル、置換された又は非置換の（ヘテロシクロアルキル）アルキル及び置換された又は非置換の（シクロアルキル）アルキルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、置換された又は非置換のヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、置換された又は非置換のヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択されるメンバーである。
【００７４】
〔0066〕例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールオキシ、置換された又は非置換のヘテロアリールオキシ、置換された又は非置換の（ヘテロシクロアルキル）オキシ及び置換された又は非置換の（シクロアルキル）オキシから独立に選択されるメンバーである。
【００７５】
〔0067〕例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールオキシアルキル、置換された又は非置換のヘテロアリールオキシアルキル、置換された又は非置換のヘテロシクロアルキルオキシアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルオキシアルキルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、置換された又は非置換のヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、置換された又は非置換のヘテロシクロアルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択されるメンバーである。
【００７６】
〔0068〕例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールアミノアルキル及び置換された又は非置換のヘテロアリールアミノアルキルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び置換された又は非置換のヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、置換された又は非置換のアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及び置換された又は非置換のヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択されるメンバーである。
【００７７】
〔0069〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈ、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈである。例示的な態様において、Ｒ５は、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシシクロヘキシル及びヒドロキシアルキルシクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。
【００７８】
〔0070〕例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ５は、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシシクロヘキシル並びにヒドロキシアルキルシクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ５は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈであり、そしてＲ５は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。
【００７９】
〔0071〕例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈではなく、そしてＲ５は、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈではなく、そしてＲ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシシクロヘキシル並びにヒドロキシアルキルシクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈではなく、そしてＲ５は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、Ｈではなく、そしてＲ５は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。
【００８０】
〔0072〕例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のベンジルであり、そしてＲ５は、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のベンジルであり、そしてＲ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシシクロヘキシル及びヒドロキシアルキルシクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のベンジルであり、そしてＲ５は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のベンジルであり、そしてＲ５は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル及び（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーである。
【００８１】
〔0073〕例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、置換された又は非置換のベンジルである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（ハロ）ベンジル及び（トリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（ハロ）ベンジル及び（トリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（フルオロ）ベンジル、クロロベンジル及び（トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（トリフルオロメチル）ベンジル、（トリフルオロエチル）ベンジル及び（トリフルオロプロピル）ベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（４−ハロ）ベンジル、（３−トリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジル及び（４−トリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（４−フルオロ）ベンジル、（３−トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジル及び（４−トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（４−フルオロ）ベンジル、（３−トリフルオロメチル）ベンジル及び（４−トリフルオロメチル）ベンジルから選択されるメンバーである。
【００８２】
〔0074〕例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、置換された又は非置換のフェニルプロピルである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、ヒドロキシフェニルプロピルである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルである。
【００８３】
〔0075〕例示的な態様において、Ｒ５は、エチル及びメチルから選択されるメンバーであり、そしてＲ６は、置換された又は非置換の１−フェニルエチル及び置換された又は非置換の２−フェニルエチルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、エチル及びメチルから選択されるメンバーであり、そしてＲ６は、ヒドロキシ−２−フェニルエチル、ジフェニルエチル及び（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−２−フェニルエチルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、エチル及びメチルから選択されるメンバーであり、そしてＲ６は、１，２−ジフェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、（１Ｓ）−１−フェニルエチル、２−オキソ−１−メチル−２−フェニルエチル及び２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル及び（１Ｓ）−１−フェニルエチルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、エチルであり、そしてＲ６は、１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチルである。例示的な態様において、Ｒ５は、エチルであり、そしてＲ６は、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルである。例示的な態様において、Ｒ５は、エチルであり、そしてＲ６は、１，２−ジフェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル及び（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルから選択されるメンバーである。
【００８４】
〔0076〕例示的な態様において、Ｒ５は、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルから選択されるメンバーであり、そしてＲ６は、置換された又は非置換のベンジルである。
【００８５】
〔0077〕例示的な態様において、Ｒ５は、イソプロピルであり、そしてＲ６は、置換された又は非置換のベンジルである。例示的な態様において、Ｒ５は、イソプロピルであり、そしてＲ６は、非置換のベンジルである。
【００８６】
〔0078〕例示的な態様において、Ｒ５は、シクロプロピルであり、そしてＲ６は、置換された又は非置換のベンジルである。例示的な態様において、Ｒ５は、シクロプロピルであり、そしてＲ６は、（ハロ）ベンジルである。例示的な態様において、Ｒ５は、シクロプロピルであり、そしてＲ６は、（４−ハロ）ベンジルである。例示的な態様において、Ｒ５は、シクロプロピルであり、そしてＲ６は、（４−フルオロ）ベンジルである。
【００８７】
〔0079〕例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが両方とも接続している窒素原子と共に、結合して、置換された又は非置換の５ないし８員の環を形成する。
〔0080〕例示的な態様において、Ｒ５及びＲ６は、これらが両方とも接続している窒素原子と共に、以下の式：
【００８８】
【化６】
2010522242.tif 000008
【００８９】
による構造を有し、式中、Ｑを取囲む点線は、それぞれの環中に４ないし９個の原子を有する、一つの環ないし三つの縮合環の形成のために必要な原子を含んでなる。記号ｗは、０ないしＱの形成のために必要な原子の数から選択される整数である。それぞれのＲ１３は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のアリール、置換された又は非置換のアリールアルキル、置換された又は非置換のヘテロアリール、置換された又は非置換のヘテロアリールアルキル、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ及び置換された又は非置換の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから独立に選択されるメンバーである。それぞれのＲ１３は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジル、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、それぞれのＲ１３は、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、ハロフェニル、（アルキル）フェニル、ジアルキルフェニル、（アルコキシ）フェニル、ハロベンジル、ヒドロキシル、ピラゾリル、フェノキシ、（アルキル）フェノキシ、（ハロ）フェノキシ、（ハロ）（アルキル）フェノキシ、メチル、シアノ（ハロ）フェノキシ、（ハロ）アルキルフェニル、（アルコキシ）ベンジル、ベンジル、（ハロ）（アルコキシ）ベンジル、（アルコキシ）フェノキシ、置換された又は非置換のイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンジルオキシ、置換された又は非置換のシクロアルキル、置換された又は非置換のピリミジニル、（アルキル）ピリミジニル（ｐｙｒｉｄｉｍｉｄｉｎｙｌ）、（置換された又は非置換のピリミジニル）アルキル、置換された又は非置換のピリジニル、（置換された又は非置換のピリジニル）アルキル、置換された又は非置換のベンゾイル、（置換された又は非置換のシクロアルキル）メトキシ及びオキソから独立に選択されるメンバーである。
【００９０】
〔0081〕もう一つの例示的な態様において、それぞれのＲ１３は、２−クロロフェニル、３−フルオロベンジル、フェニル、メチル、フェノキシメチル、ヒドロキシ、フルオロベンジル、３−メチルフェノキシ、３−メチルフェニル、１Ｈ−ピラゾリル、シアノ（フルオロ）フェノキシ、フルオロ（メチル）フェニル、クロロフェニル、２−メトキシベンジル、ベンジル、２−メチルフェノキシ、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−クロロフェノキシ、３−メトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−メトキシベンジル、４−メチルフェニル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、３−ベンジルオキシ、２−メチルピリミジン−４−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、４−フルオロフェニル、フェノキシメチル、６−メチルピリジニル、２−フェニルエチル、３−メチルフェニル、２−シクロプロピル、２−メトキシフェニル、２−フルオロベンジル、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェニル、ピリミジニルメチル、３−メトキシベンジル、６−メチルピリジン−２−イル、２−メチルピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−２−イルメチル、４，６−ジメチルピリジン−２−イル、２−クロロフェノキシ、４−メチルピリジン−２−イル、４−メチルフェノキシ、４−メチルフェニル、ベンゾイル、３−メトキシプロピル、３，５−ジフルオロフェノキシ、３−メトキシベンジル、４−フルオロフェノキシ、３−シアノフェノキシ、３−フェノキシメチル、シクロプロピルメトキシ、４−メトキシベンジル、ピリミジン−５−イルメチル、３−メトキシフェニル、オキソ、３−メチルベンジル、フェノキシ、３−シアノフェノキシ、３−クロロベンジル、ヒドロキシメチル、４−メトキシフェニル及び２−フルオロフェニルから選択されるメンバーである。
【００９１】
〔0082〕例示的な態様において、Ｑは、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）イル、（４ａＳ，９ａＲ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）イル、（５−クロロ）３，４−ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、（５−クロロ）−１，３ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（４−クロロ）−１，３ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル及び（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−８−オキソ−２−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−３，６−メタノインドリルから選択されるメンバーである。
【００９２】
〔0083〕例示的な態様において、前記のＲ５及びＲ６は、これらが両方接続している窒素原子と共に、置換された又は非置換のチオモルホリニル、置換された又は非置換のピペリジニル、置換された又は非置換のモルホリニル、置換された又は非置換のピロリジニル、置換された又は非置換のオキサゼパニル、置換された又は非置換のオキサジナニル、置換された又は非置換のアゼパニル及び置換された又は非置換のピペラジニルから選択されるメンバーである。
【００９３】
〔0084〕例示的な態様において、前記のＲ５及びＲ６は、これらが両方接続している窒素原子と共に、置換された又は非置換の１，４オキサゼパニル及び置換された又は非置換の１，３オキサジナニルから選択されるメンバーである。
【００９４】
〔0085〕例示的な態様において、前記のＲ５及びＲ６は、これらが両方接続している窒素原子と共に、非置換のチオモルホリニル、（２−クロロフェニル）チオモルホリニル、（３−フルオロベンジル）ピペリジニル、（３−フェニル）モルホリニル、メチル（フェノキシメチル）ピロリジニル）、ヒドロキシ（フルオロベンジル）１，４−オキサゼパニル、（３−メチルフェノキシ）ピペリジニル、メチル（３−メチルフェニル）モルホリニル、（１Ｈ−ピラゾリル）エチル、（フェニル）ピロリジニル、（シアノ（フルオロ）フェノキシ）ピペリジニル、（フルオロ（メチル）フェニル）ピペリジニル、メチル（クロロフェニル）ピペリジニル、（２−メトキシベンジル）ピペリジニル、（２−ベンジル）ピロリジニル、（２−メチルフェノキシ）ピロリジニル、（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１，４−オキサゼパニル、（２−クロロフェノキシ）ピロリジニル、（３−メトキシフェニル）ピペリジニル、（２，５−ジメチルフェニル）ピロリジニル、（４−メトキシフェノキシ）ピペリジニル、（２−メチルフェノキシ）ピロリジニル、フェニルピロリジニル、（４−メトキシベンジル）ピロリジニル、（４−メチルフェニル）ピペリジニル、（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチルモルホリニル、（３−ベンジルオキシ）ピペリジニル、（２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジニル、２−ベンジル−１，３−オキサジナニル、（２−クロロフェニル）ピロリジニル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル−１，４−オキサゼパニル、（３−メトキシフェニル）ピペリジニル、（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（３−フルオロフェニル）ピペリジニル、（４−フルオロベンジル）ピペリジニル、（４−フルオロフェニル）チオモルホリニル、（フェノキシメチル）ピペリジニル、（６−メチルピリジニル）メチル−１，４−オキサゼパニル、（２−フェニルエチル）ピロリジニル、（３−メチルフェニル）ピロリジニル、（２−シクロプロピル）モルホリニル、（２−メトキシフェニル）モルホリニル、（２−フルオロベンジル）ピロリジニル、（３−クロロフェノキシ）メチルモルホリニル、（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）ピペリジニル、（ピリミジニルメチル）ピペリジニル、（２−ピリジン−２−イル）ピペリジニル、（２−フェニル）ピペリジニル、（３−メトキシベンジル）ピロリジニル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチルピペリジニル、［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチルモルホリニル、（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジニル、［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］アゼパニル、（２−クロロフェノキシ）ピロリジニル、（４−メチルピリジン−２−イル）メチルピロリジニル、（４−メチルフェノキシ）ピペリジニル、ヒドロキシ（４−メチルフェニル）ピペリジニル、ベンゾイルピペリジニル、（２−メトキシフェニル）ピロリジニル、（ピリジン−２−イル）アゼパニル、（ベンジル）ヒドロキシ−１，４−オキサゼパニル、（ベンジル）１，４−オキサゼパニル、（３−メトキシプロポキシ）ピペリジニル、（ピリジン−２−イル）ピペリジニル、（３，５−��フルオロフェノキシ）メチルモルホリニル、（３−メトキシベンジル）ピペリジニル、（４−フルオロフェノキシ）メチルピペリジニル、（３−シアノフェノキシ）ピペリジニル、（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）メチルモルホリニル、（３−フェノキシメチル）ピペリジニル、２−フェニルアゼパニル、（シクロプロピルメトキシ）メチルピロリジニル、（４−メトキシベンジル）ピペリジニル、（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチルピペリジニル、（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジニル、（３−メトキシフェニル）ピロリジニル、（２−メトキシフェニル）アゼパニル、（オキソ）（３−メチルベンジル）ピペラジニル、３−フェノキシピペリジニル、（３−シアノフェノキシ）メチルピペリジニル、（３−クロロベンジル）ピロリジニル、（ヒドロキシメチル）（４−メトキシフェニル）ピロリジニル、（２−フルオロフェニル）ピロリジニル、（３−ベンジル）ピロリジニル及び（ピリジン−２−イル）ピロリジニルから選択されるメンバーである。
【００９５】
〔0086〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【００９６】
【化７】
2010522242.tif 000009
【００９７】
から選択されるメンバーであり、
式中、
ｖは、０ないし３から選択される整数であり；
ｗは、０ないし２から選択される整数であり；
Ｘは、Ｏ及びＮから選択されるメンバーであり；
それぞれのＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のヘテロアリール及びトリフルオロメチルチオから独立に選択されるメンバーであり；
Ｒ１０ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のヘテロアリール、及び置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーであり；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ、置換された又は非置換のピラゾリル、置換された又は非置換のヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるメンバーであり；
但し、Ｒ７及びＲ７ａが、Ｃ＊と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の３ないし７員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ８及びＲ８ａが、Ｃ＊＊と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の３ないし７員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ９及びＲ９ａが、Ｃ＊＊＊と所望により結合して、カルボニル並びに置換された及び非置換の３ないし７員の環から選択されるメンバーを形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ７及びＲ８が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ８及びＲ９が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ７及びＲ９が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ７及びＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とし；
更に、Ｒ８及びＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とする。
【００９８】
更に、Ｒ９及びＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とする。
更に、ｖが、２又は３である場合、それぞれのＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいことを条件とする。例示的な態様において、Ｒ１０は、置換された又は非置換のピラゾリルである。
【００９９】
〔0087〕例示的な態様において、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル、メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、シクロプロピル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−５−イル、（置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）イソオキサゾール−５−イル、メチルイソオキサゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから独立に選択されるメンバーである。
【０１００】
〔0088〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１０１】
【化８】
2010522242.tif 000010
【０１０２】
から選択されるメンバーであり；Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と結合して、カルボニルを形成する。Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と結合して、置換された又は非置換のシクロプロピル及び置換された又は非置換のシクロペンチルから選択されるメンバーを形成し、そしてここにおいて、Ｃ＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置を有する。Ｒ８及びＲ８ａは、Ｃ＊＊と結合して、置換された又は非置換のシクロプロピルから選択されるメンバーを形成し、そしてここにおいて、Ｃ＊＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置を有する。Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している原子と共に結合して、置換された又は非置換のシクロプロピル及び置換された又は非置換のテトラヒドロフランを形成する。Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから独立に選択されるメンバーである。
【０１０３】
〔0089〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１０４】
【化９】
2010522242.tif 000011
【０１０５】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれＨである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１０６】
【化１０】
2010522242.tif 000012
【０１０７】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ７及びＲ７ａは、それぞれＨ、メチル及びヒドロキシから独立に選択される。
〔0090〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１０８】
【化１１】
2010522242.tif 000013
【０１０９】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、エチル及びヒドロキシメチルから選択されるメンバーであり、そしてＣ＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある。Ｒ８は、ヒドロキシ、メチル、エチル及びヒドロキシメチルから選択されるメンバーであり、そしてＣ＊＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある。Ｒ７及びＲ８は、Ｃ＊及びＣ＊＊と共に結合して、置換された又は非置換のシクロプロピル、置換された又は非置換のテトラヒドロフラン及び置換された又は非置換のシクロペンチルから選択されるメンバーを形成し、そしてここにおいて、Ｃ＊及びＣ＊＊は、それぞれ独立にＲ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある。
【０１１０】
〔0091〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１１１】
【化１２】
2010522242.tif 000014
【０１１２】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と結合して、カルボニルを形成し；そしてＲ８は、メチルである。
〔0092〕例示的な態様において、ｖは、１であり、そしてＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のメチル、置換された又は非置換のメトキシ、置換された又は非置換のメチルチオ、置換された又は非置換のエトキシ、置換された又は非置換のイソプロピルオキシ、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、ｖは、１であり、そしてＲ１０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、ピラゾール−１−イル、フェニル、クロロフェニル及びクロロベンジルから選択されるメンバーである。
【０１１３】
〔0093〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１１４】
【化１３】
2010522242.tif 000015
【０１１５】
である。例示的な態様において、ｖは、１である。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１１６】
【化１４】
2010522242.tif 000016
【０１１７】
であり、そしてＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のメチル、置換された又は非置換のメトキシ、置換された又は非置換のメチルチオ、置換された又は非置換のエトキシ、置換された又は非置換のイソプロピルオキシ、シクロプロピル、ｔ−ブチル、ピラゾール−１−イル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１１８】
【化１５】
2010522242.tif 000017
【０１１９】
であり、そしてＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１２０】
【化１６】
2010522242.tif 000018
【０１２１】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１２２】
【化１７】
2010522242.tif 000019
【０１２３】
から選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーであり、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１２４】
【化１８】
2010522242.tif 000020
【０１２５】
から選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、以下の式：
【０１２６】
【化１９】
2010522242.tif 000021
【０１２７】
から選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、（４−トリフルオロメチル）ベンジル、（３−トリフルオロメチル）ベンジル、（２−トリフルオロメチル）ベンジル、（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル、（３−トリフルオロメトキシ）ベンジル、（２−トリフルオロメトキシ）ベンジル、（４−フルオロ）ベンジル、（４−クロロ）ベンジル、（３−フルオロ）ベンジル、（３−クロロ）ベンジル、（２−フルオロ）ベンジル、（２−クロロ）ベンジル、（４−メチル）ベンジル、（３−メチル）ベンジル、（２−メチル）ベンジル、（４−ｔ−ブチル）ベンジル、（４−フェニル）ベンジル、（３−フェニル）ベンジル、（２−フェニル）ベンジル、（シクロプロピル）ベンジル、（４−フェノキシ）ベンジル、（３−フェノキシ）ベンジル、（３−［１Ｈ−ピラゾール−１−イル］）ベンジル、（４−［１Ｈ−ピラゾール−１−イル］）ベンジル、（３−ジフルオロメトキシ）ベンジル、（２−ジフルオロメトキシ）ベンジル、（２−エトキシ）ベンジル、（２−トリフルオロメチルチオ）ベンジル、（２−メトキシ）ベンジル、（３−メトキシ）ベンジル、（４−メトキシ）ベンジル、（４−シアノ）ベンジル、（３−シアノ）ベンジル及び（４−イソプロポキシ）ベンジルから選択されるメンバーである。
【０１２８】
〔0094〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１２９】
【化２０】
2010522242.tif 000022
【０１３０】
であり、式中、ｖは、２である。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１３１】
【化２１】
2010522242.tif 000023
【０１３２】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１３３】
【化２２】
2010522242.tif 000024
【０１３４】
から選択されるメンバーであり、そしてそれぞれのＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のメチル、置換された又は非置換のメトキシ、置換された又は非置換のメチルチオ、置換された又は非置換のエトキシ、置換された又は非置換のイソプロピルオキシ、シクロプロピル、ｔ−ブチル、ピラゾール−１−イル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジルから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、以下の式：
【０１３５】
【化２３】
2010522242.tif 000025
【０１３６】
から選択されるメンバーであり、そしてそれぞれのＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のメチル、置換された又は非置換のメトキシ、置換された又は非置換のメチルチオ、置換された又は非置換のエトキシ、置換された又は非置換のイソプロピルオキシ、シクロプロピル、ｔ−ブチル、ピラゾール−１−イル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジルから独立に選択されるメンバーである。
【０１３７】
〔0095〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１３８】
【化２４】
2010522242.tif 000026
【０１３９】
であり、式中、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１４０】
【化２５】
2010522242.tif 000027
【０１４１】
から選択されるメンバーであり、式中、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、以下の式：
【０１４２】
【化２６】
2010522242.tif 000028
【０１４３】
から選択されるメンバーであり、式中、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１４４】
【化２７】
2010522242.tif 000029
【０１４５】
であり、式中、Ｒ１０＊は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーであり、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、以下の式：
【０１４６】
【化２８】
2010522242.tif 000030
【０１４７】
であり；式中、Ｒ１０＊は、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーであり、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１４８】
【化２９】
2010522242.tif 000031
【０１４９】
であり、式中、Ｒ１０＊は、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーであり、Ｒ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。
【０１５０】
〔0096〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１５１】
【化３０】
2010522242.tif 000032
【０１５２】
であり、式中、Ｒ１０＊は、シクロプロピル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ及びトリフルオロメチルチオから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、以下の式：
【０１５３】
【化３１】
2010522242.tif 000033
【０１５４】
であり；式中、Ｒ１０＊は、クロロ及びフルオロから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。
【０１５５】
〔0097〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１５６】
【化３２】
2010522242.tif 000034
【０１５７】
であり、式中、Ｒ１０＊は、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ及び置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、以下の式：
【０１５８】
【化３３】
2010522242.tif 000035
【０１５９】
であり、式中、Ｒ１０＊は、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ及び置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、以下の式：
【０１６０】
【化３４】
2010522242.tif 000036
【０１６１】
であり、式中、Ｒ１０＊は、メチル及びメトキシから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換された又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換された又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、置換された又は非置換のフェニルオキシ、トリフルオロメチルチオ及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、以下の式：
【０１６２】
【化３５】
2010522242.tif 000037
【０１６３】
であり、式中、Ｒ１０＊は、メチル及びメトキシから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択されるメンバーである。
【０１６４】
〔0098〕例示的な態様において、Ｒ６は、２，３−ジクロロベンジル、２，３−ジメチルベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル、２−フルオロ−４−クロロベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−メチル−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−メチルベンジル、２−メチル−５−フルオロベンジル、２−メチル−５−クロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−フルオロ−３−シアノベンジル、４−メチル−３−クロロベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−シアノベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トルフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、２，３−ジクロロベンジル、２，３−ジメチルベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチル−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル、２−フルオロ−４−クロロベンジル、２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−メチル−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−メチルベンジル、２−メチル−５−フルオロベンジル、２−メチル−５−クロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−フルオロ−３−シアノベンジル、４−メチル−３−クロロベンジル、３−クロロ−４��メチルベンジル、３−クロロ−４−メトキシベンジル、３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシ−３−フルオロベンジル、４−フルオロ−３−シアノベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トルフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである。
【０１６５】
〔0099〕例示的な態様において、Ｒ６は、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）エチル、２，５−ジクロロベンジル及び２−フルオロメトキシ−２−メチル−プロピルから選択されるメンバーである。
【０１６６】
〔0100〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１６７】
【化３６】
2010522242.tif 000038
【０１６８】
であり、式中、ｖは、３である。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１６９】
【化３７】
2010522242.tif 000039
【０１７０】
であり、式中、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１７１】
【化３８】
2010522242.tif 000040
【０１７２】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１７３】
【化３９】
2010522242.tif 000041
【０１７４】
から選択されるメンバーであり、式中、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、以下の式：
【０１７５】
【化４０】
2010522242.tif 000042
【０１７６】
から選択されるメンバーであり、式中、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立に選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２，３，５−トリフルオロベンジル、３，４，５−トリフルオロベンジル及び２，３，６−トリフルオロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、２，３，５−トリフルオロベンジル、３，４，５−トリフルオロベンジル及び２，３，６−トリフルオロベンジルから選択されるメンバーである。
【０１７７】
〔0101〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１７８】
【化４１】
2010522242.tif 000043
【０１７９】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−（ハロフェノキシ）エチル、２−（ハロフェノキシ）プロピル、２−（フェノキシ）エチル、２−（フェノキシ）プロピル、２−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェノキシ）エチル、２−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェノキシ）プロピルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−（フルオロフェノキシ）エチル、２−（クロロフェノキシ）エチル、２−（フルオロフェノキシ）プロピル、２−（クロロフェノキシ）プロピル、２−（フェノキシ）エチル、２−（フェノキシ）プロピル、２−（エチルフェノキシ）エチル、２−（エチルフェノキシ）プロピル、２−（メチルフェノキシ）エチル、２−（メチルフェノキシ）プロピルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−（２−フルオロフェノキシ）エチル、２−（２−クロロフェノキシ）エチル、２−（２−フルオロフェノキシ）プロピル、２−（２−クロロフェノキシ）プロピル、２−（３−フルオロフェノキシ）エチル、２−（３−クロロフェノキシ）エチル、２−（３−フルオロフェノキシ）プロピル、２−（３−クロロフェノキシ）プロピル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、２−（４−クロロフェノキシ）エチル、２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−（４−クロロフェノキシ）プロピルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−（４−メチルフェノキシ）エチル、２−（４−メチルフェノキシ）プロピル、２−（３−メチルフェノキシ）エチル、２−（３−メチルフェノキシ）プロピル、２−（２−メチルフェノキシ）エチル、２−（２−メチルフェノキシ）プロピルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−（３−クロロフェノキシ）エチル、２−（２−クロロフェノキシ）プロピル、２−（２−クロロフェノキシ）エチル、２−（４−メチルフェノキシ）エチル、２−フェノキシプロピル、２−（２−フルオロフェノキシ）エチル、２−フェノキシエチル、２−（４−クロロフェノキシ）エチル及び２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピルから選択されるメンバーである。
【０１８０】
〔0102〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１８１】
【化４２】
2010522242.tif 000044
【０１８２】
である。例示的な態様において、Ｒ６は、２−［（ハロフェニル）アミノ］エチルである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−［（クロロフェニル）アミノ］エチル及び２−［（フルオロフェニル）アミノ］エチルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−［（４−ハロフェニル）アミノ］エチル、２−［（３−ハロフェニル）アミノ］エチル及び２−［（２−ハロフェニル）アミノ］エチルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチルである。
【０１８３】
〔0103〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１８４】
【化４３】
2010522242.tif 000045
【０１８５】
である。例示的な態様において、Ｒ６は、１−（置換された又は非置換のフェニル）エチル及び２−メチル−２−ハロフェノキシプロピルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、１−（４−トリフルオロフェニル）エチル及び２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピルから選択されるメンバーである。
【０１８６】
〔0104〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１８７】
【化４４】
2010522242.tif 000046
【０１８８】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ１０ａは、Ｈ、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換された又は非置換のフェニル、置換された又は非置換のベンジル及び置換された又は非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ１０ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル及びハロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ１０ａは、メチル、フェニル及び４−クロロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、ｗは、１であり、Ｒ１０は、置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のフェニル及び置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換された又は非置換のフェニル及び置換された又は非置換のベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、ｗは、１であり、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びハロベンジルから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル及びハロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、ｗは、１であり、Ｒ１０は、メチル及びクロロベンジルから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０ａは、メチル、フェニル及びクロロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、ｗは、１であり、Ｒ１０は、メチル及び４−クロロベンジルから選択されるメンバーであり、そしてＲ１０ａは、メチル、フェニル及び４−クロロベンジルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１８９】
【化４５】
2010522242.tif 000047
【０１９０】
から選択されるメンバーである。
〔0105〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１９１】
【化４６】
2010522242.tif 000048
【０１９２】
である。例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１９３】
【化４７】
2010522242.tif 000049
【０１９４】
である。
〔0106〕例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０１９５】
【化４８】
2010522242.tif 000050
【０１９６】
から選択されるメンバーである。
〔0107〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のピリジン−２−イルである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−２−イル及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−２−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−２−イル、３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−２−イル及び３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−６−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−２−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、４−メチルピリジン−２−イル、３，５−ジメチルピリジン−２−イル及び３−エチル−６−メチルピリジン−２−イルから選択されるメンバーである。
【０１９７】
〔0108〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のピリジン−３−イルである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、ピリジン−３−イル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキコキシピリジン−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ピリジン−３−イル及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−３−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、５，６−ジメチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルから選択されるメンバーである。
【０１９８】
〔0109〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、６−ハロピリジン−３−イルメチル及び（６−ハロメチル）ピリジン−３−イルメチルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、６−クロロピリジン−３−イルメチル及び（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルメチルから選択されるメンバーである。
【０１９９】
〔0110〕例示的な態様において、Ｒ６は、１，７ナフチルピリジン、イソキノリニル及び６，７ジヒドロシクロペンタピリジニルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、以下の式：
【０２００】
【化４９】
2010522242.tif 000051
【０２０１】
から選択されるメンバーである。
〔0111〕例示的な態様において、Ｒ６は、１，７ナフチルピリジン、イソキノリニル及び６，７ジヒドロシクロペンタピリジニルから選択されるメンバーである。
【０２０２】
〔0112〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ５は、メチルであり、そしてＲ６は、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチルである。
〔0113〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、置換された又は非置換のピリジン−３−イルである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、ピリジン−３−イル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシピリジン−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ピリジン−３−イル及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジン−３−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、５，６−ジメチルピリジン−３−イル及び６−メトキシピリジン−３−イルから選択されるメンバーである。
【０２０３】
〔0114〕例示的な態様において、Ｂは、置換された又は非置換の６員のアリール及び置換された又は非置換の６員のヘテロアリールから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｂは、６員のアリール、ハロ６員のアリール、シアノ６員のアリール、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）６員のアリール、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）６員のアリール、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）６員のアリール、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）６員のアリールから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｂは、６員のヘテロアリール、ハロ６員のヘテロアリール、シアノ６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）６員のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）６員のヘテロアリールから選択されるメンバーである。
【０２０４】
〔0115〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２０５】
【化５０】
2010522242.tif 000052
【０２０６】
から選択されるメンバーである式を有し、式中、以下の式：
【０２０７】
【化５１】
2010522242.tif 000053
【０２０８】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表す。記号：
【０２０９】
【化５２】
2010522242.tif 000054
【０２１０】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。指数ｄは、０ないし２の整数である。Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択されるメンバーである。
【０２１１】
〔0116〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２１２】
【化５３】
2010522242.tif 000055
【０２１３】
から選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２１４】
【化５４】
2010522242.tif 000056
【０２１５】
である。
〔0117〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２１６】
【化５５】
2010522242.tif 000057
【０２１７】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２１８】
【化５６】
2010522242.tif 000058
【０２１９】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２２０】
【化５７】
2010522242.tif 000059
【０２２１】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ１５は、フルオロ、クロロ及びシアノから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２２２】
【化５８】
2010522242.tif 000060
【０２２３】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２２４】
【化５９】
2010522242.tif 000061
【０２２５】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２２６】
【化６０】
2010522242.tif 000062
【０２２７】
から選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２２８】
【化６１】
2010522242.tif 000063
【０２２９】
である。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２３０】
【化６２】
2010522242.tif 000064
【０２３１】
である。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２３２】
【化６３】
2010522242.tif 000065
【０２３３】
である。
〔0118〕例示的な態様において、Ｚは、置換された又は非置換のチアゾリル、置換された又は非置換のチアジアゾリル、置換された又は非置換のイソオキサゾリル、置換された又は非置換のテトラゾリル、置換された又は非置換のトリアゾリル及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、置換された又は非置換のチアゾリルである。例示的な態様において、Ｚは、置換された又は非置換のチアジアゾリルである。例示的な態様において、Ｚは、置換された又は非置換のチアゾール−２−イル、置換された又は非置換のチアゾール−４−イル、置換された又は非置換のチアゾール−５−イル、置換された又は非置換のチアジアゾール−２−イル、置換された又は非置換のチアジアゾール−５−イル、置換された又は非置換のピラゾール−３−イル、置換された又は非置換のピラゾール−４−イル、置換された又は非置換のピラゾール−５−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−５−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−４−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−３−イル、置換された又は非置換のテトラゾール−５−イル、置換された又は非置換のトリアゾール−３−イル及び置換された又は非置換のトリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、置換された又は非置換の１，３チアゾリル、置換された又は非置換の１，２，４チアジアゾリル、置換された又は非置換の１，３，４チアジアゾリル、置換された又は非置換のイソオキサゾリル、置換された又は非置換の２Ｈ−テトラゾリル、置換された又は非置換の２Ｈ−１，２，３トリアゾリル、置換された又は非置換の２Ｈ−１，２，４トリアゾリル及び置換された又は非置換の１Ｈ−ピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、置換された又は非置換の１，３チアゾール−２−イル、置換された又は非置換の１，３チアゾール−４−イル、置換された又は非置換の１，３チアゾール−５−イル、置換された又は非置換の１，３，４チアジアゾール−２−イル、置換された又は非置換の１，２，４チアジアゾール−５−イル、置換された又は非置換の１Ｈ−ピラゾール−３−イル、置換された又は非置換の１Ｈ−ピラゾール−４−イル、置換された又は非置換の１Ｈ−ピラゾール−５−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−５−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−４−イル、置換された又は非置換のイソオキサゾール−３−イル、置換された又は非置換の２Ｈ−テトラゾール−５−イル、置換された又は非置換の１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル及び−２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、（ハロ）１，３チアゾール−２−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１，３チアゾール−４−イル、１，３チアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１，３チアゾール−５−イル、（置換された又は非��換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１，３，４チアジアゾール−２−イル、１，３，４チアジアゾール−２−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１，２，４チアジアゾール−５−イル、１，２，４チアジアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）イソオキサゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）２Ｈ−テトラゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル及び（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、（ハロ）１，３チアゾール−２−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３チアゾール−４−イル、１，３チアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３チアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３，４チアジアゾール−２−イル、１，３，４チアジアゾール−２−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，２，４チアジアゾール−５−イル、１，２，４チアジアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）イソオキサゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｈ−テトラゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル及び（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル、（４−メチル）１，３チアゾール−２−イル、（５−メチル）１，３チアゾール−２−イル、４（メトキシカルボニル）（１，３チアゾール−２−イル）、４−トリフルオロメチル１，３チアゾール−２−イル、１，３チ��ゾール−４−イル、２−メチル１，３チアゾール−４−イル、１，３チアゾール−５−イル、２−メチル１，３チアゾール−５−イル、４−トリフルオロメチル１，３，４チアジアゾール−２−イル、５−メチル１，３，４チアジアゾール−２−イル、１，３，４チアジアゾール−２−イル、３−メチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、３−エチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、１，２，４チアジアゾール−５−イル、１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、２−メチル２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル及び２−エチル２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）、４−メチル（１，３チアゾール−２−イル）、５−メチル（１，３チアゾール−２−イル）、４（メトキシカルボニル）（１，３チアゾール−２−イル）、４−トリフルオロメチル１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、２−メチル１，３チアゾール−４−イル、３−メチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、３−エチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、非置換の１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−メチル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｚは、１，３チアゾール−２−イルである。例示的な態様において、Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である。例示的な態様において、Ｚは、１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０２３４】
〔0119〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２３５】
【化６４】
2010522242.tif 000066
【０２３６】
であり、そしてＺは、置換された又は非置換のチアゾリル、置換された又は非置換のチアジアゾリル、置換された又は非置換のイソオキサゾリル、置換された又は非置換のテトラゾリル、置換された又は非置換のトリアゾリル及び置換された又は非置換のピラゾリルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２３７】
【化６５】
2010522242.tif 000067
【０２３８】
であり、そしてＺは、１，３チアゾール−２−イル、（ハロ）１，３チアゾール−２−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３チアゾール−４−イル、１，３チアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３チアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，３，４チアジアゾール−２−イル、１，３，４チアジアゾール−２−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１，２，４チアジアゾール−５−イル、１，２，４チアジアゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）イソオキサゾール−３−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｈ−テトラゾール−５−イル、（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル及び（置換された又は非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルから選択されるメンバーである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２３９】
【化６６】
2010522242.tif 000068
【０２４０】
であり、そしてＺは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。もう一つの例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２４１】
【化６７】
2010522242.tif 000069
【０２４２】
であり、そしてＺは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２４３】
〔0120〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり；そしてＢは、以下の式：
【０２４４】
【化６８】
2010522242.tif 000070
【０２４５】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２４６】
【化６９】
2010522242.tif 000071
【０２４７】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０２４８】
【化７０】
2010522242.tif 000072
【０２４９】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。
〔0121〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、１−（置換された又は非置換のフェニル）エチル及び２−メチル−２−ハロフェノキシプロピルから選択されるメンバーであり；そしてＢは、以下の式：
【０２５０】
【化７１】
2010522242.tif 000073
【０２５１】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２５２】
【化７２】
2010522242.tif 000074
【０２５３】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０２５４】
【化７３】
2010522242.tif 000075
【０２５５】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。
〔0122〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、１−（４−トリフルオロフェニル）エチル、２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）エチル、２，５−ジクロロベンジル及び２−フルオロメトキシ−２−メチル−プロピルから選択されるメンバーであり；そしてＢは、以下の式：
【０２５６】
【化７４】
2010522242.tif 000076
【０２５７】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２５８】
【化７５】
2010522242.tif 000077
【０２５９】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０２６０】
【化７６】
2010522242.tif 000078
【０２６１】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。
〔0123〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり；そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２６２】
〔0124〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、１−（置換された又は非置換のフェニル）エチル及び２−メチル−２−ハロフェノキシプロピルから選択されるメンバーであり；そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２６３】
〔0125〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、１−（４−トリフルオロフェニル）エチル、２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）エチル、２，５−ジクロロベンジル及び２−フルオロメトキシ−２−メチル−プロピルから選択されるメンバーであり；そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２６４】
〔0126〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２６５】
【化７７】
2010522242.tif 000079
【０２６６】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２６７】
【化７８】
2010522242.tif 000080
【０２６８】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し；そして以下の式：
【０２６９】
【化７９】
2010522242.tif 000081
【０２７０】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表し；そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２７１】
〔0127〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーであり；Ｂは、以下の式：
【０２７２】
【化８０】
2010522242.tif 000082
【０２７３】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２７４】
【化８１】
2010522242.tif 000083
【０２７５】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０２７６】
【化８２】
2010522242.tif 000084
【０２７７】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表し；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２７８】
〔0128〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、１−（置換された又は非置換のフェニル）エチル及び２−メチル−２−ハロフェノキシプロピルから選択されるメンバーであり；Ｂは、以下の式：
【０２７９】
【化８３】
2010522242.tif 000085
【０２８０】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２８１】
【化８４】
2010522242.tif 000086
【０２８２】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０２８３】
【化８５】
2010522242.tif 000087
【０２８４】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表し；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２８５】
〔0129〕例示的な態様において、Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、１−（４−トリフルオロフェニル）エチル、２−メチル−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、１−（４−トリフルオロメチルベンジル）エチル、２，５−ジクロロベンジル及び２−フルオロメトキシ−２−メチル−プロピルから選択されるメンバーであり；そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｂは、以下の式：
【０２８６】
【化８６】
2010522242.tif 000088
【０２８７】
から選択されるメンバーであり、式中、以下の式：
【０２８８】
【化８７】
2010522242.tif 000089
【０２８９】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し；以下の式：
【０２９０】
【化８８】
2010522242.tif 000090
【０２９１】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表し；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−アルキル（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーである。
【０２９２】
〔0130〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２９３】
【化８９】
2010522242.tif 000091
【０２９４】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０２９５】
〔0131〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２９６】
【化９０】
2010522242.tif 000092
【０２９７】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０２９８】
〔0132〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０２９９】
【化９１】
2010522242.tif 000093
【０３００】
であり；Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）であり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３０１】
〔0133〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３０２】
【化９２】
2010522242.tif 000094
【０３０３】
であり；Ｚは、１，２，４チアジアゾール−５−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３０４】
〔0134〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３０５】
【化９３】
2010522242.tif 000095
【０３０６】
であり、そしてＺは、（１，３チアゾール−４−イル）である。
〔0135〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３０７】
【化９４】
2010522242.tif 000096
【０３０８】
であり；Ｚは、（１，３チアゾール−４−イル）であり；Ｒ５は、Ｈであり；そしてＲ６は、３，４ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３０９】
〔0136〕例示的な態様において、Ｚは、（１，３チアゾール−４−イル）であり、Ｒ５は、Ｈであり、そしてＲ６は、４−トリフルオロメチルベンジルである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３１０】
【化９５】
2010522242.tif 000097
【０３１１】
であり；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、４−トリフルオロメチルベンジルである。例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３１２】
【化９６】
2010522242.tif 000098
【０３１３】
であり；Ｚは、（１，３チアゾール−４−イル）であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、４−トリフルオロメチルベンジルである。
〔0137〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３１４】
【化９７】
2010522242.tif 000099
【０３１５】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈであり；そしてＲ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３１６】
〔0138〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３１７】
【化９８】
2010522242.tif 000100
【０３１８】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３１９】
〔0139〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３２０】
【化９９】
2010522242.tif 000101
【０３２１】
であり；Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）であり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーである。
【０３２２】
〔0140〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３２３】
【化１００】
2010522242.tif 000102
【０３２４】
であり；Ｚは、１，２，４チアジアゾール−５−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーである。
【０３２５】
〔0141〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３２６】
【化１０１】
2010522242.tif 000103
【０３２７】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル及び３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである。
【０３２８】
〔0142〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３２９】
【化１０２】
2010522242.tif 000104
【０３３０】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３３１】
〔0143〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３３２】
【化１０３】
2010522242.tif 000105
【０３３３】
であり；Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）であり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル及び３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジルから選択されるメンバーである。
【０３３４】
〔0144〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３３５】
【化１０４】
2010522242.tif 000106
【０３３６】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３３７】
〔0145〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３３８】
【化１０５】
2010522242.tif 000107
【０３３９】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルから選択されるメンバーである。
【０３４０】
〔0146〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３４１】
【化１０６】
2010522242.tif 000108
【０３４２】
であり；Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）であり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３４３】
〔0147〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３４４】
【化１０７】
2010522242.tif 000109
【０３４５】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３，４−ジクロロベンジルから選択されるメンバーである。
【０３４６】
〔0148〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３４７】
【化１０８】
2010522242.tif 000110
【０３４８】
であり；Ｚは、１，３−チアゾール−２−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル及び４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３４９】
〔0149〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３５０】
【化１０９】
2010522242.tif 000111
【０３５１】
であり；Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）であり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジルである。
〔0150〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３５２】
【化１１０】
2010522242.tif 000112
【０３５３】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）及び１，２，４チアジアゾール−５−イルから選択されるメンバーであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３５４】
〔0151〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３５５】
【化１１１】
2010522242.tif 000113
【０３５６】
であり；Ｚは、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）であり、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルである。
〔0152〕例示的な態様において、Ｂは、以下の式：
【０３５７】
【化１１２】
2010522242.tif 000114
【０３５８】
であり；Ｚは、１，２，４チアジアゾール−５−イルであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルから選択されるメンバーである。
【０３５９】
〔0153〕例示的な態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０３６０】
【化１１３】
2010522242.tif 000115
【０３６１】
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物である。本発明において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、並びに（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーである。それぞれの基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていることができる。それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよい。但し、Ｒ５及びＲ６が、両方とも水素であることはないという条件がある。Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、所望により結合して、４ないし８員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。４ないし８員のヘテロシクロアルキル環は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい。それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよい。Ｂは、アリール及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである。それぞれのＢは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい。Ｚは、５員のヘテロアリールであり、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい。
【０３６２】
〔0154〕例示的な態様において、本明細書中に記載される一つの態様は、式（Ｉ）の化合物が、次の化合物：Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−３−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミド；３−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド；Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；１−［３−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−４−メチル−２−チアゾリル］アミノ］スルホニル］ベンゾイル］ピペリジン；Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；及びＮ−メチル−４−［［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］スルホニル］−ベンズアミドの一つではないという条件を有する。
【０３６３】
〔0155〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ５は、上記の態様のいずれかにおいて、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。このＲ５は、一つ又はそれより多いオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はフェニルのような置換基で所望により置換されていることができる。
【０３６４】
〔0156〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ５は、上記の態様のいずれかにおいて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシシクロヘキシル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシクロヘキシル。
【０３６５】
〔0157〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ５は、上記の態様のいずれかにおいて、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｒ）２−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ，２Ｓ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシル又は（１Ｓ，２Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）シクロヘキシルである。
【０３６６】
〔0158〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、上記の態様のいずれかにおいて、Ｈであるか又はこれがＨではないかのいずれかである。
〔0159〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、上記の態様のいずれかにおいて、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。これらの基のそれぞれは、一つ又はそれより多いハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルのような置換基で所望により置換されていてもよい。それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、一つ又はそれより多いハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシのような置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。
【０３６７】
〔0160〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ６は、上記の態様のいずれかにおいて、以下の式：
【０３６８】
【化１１４】
2010522242.tif 000116
【０３６９】
であり、式中、指数ｖは、０ないし３から選択される整数である。指数ｗは、０ないし２から選択される整数である。Ｘは、Ｏ及びＮから選択されるメンバーである。それぞれのＲ１０は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、並びに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルチオ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、及びピラゾリルから選択されるメンバーである基から独立に選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれのフェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシ、及びピラゾリル基は、一つ又はそれより多いハロゲン分子で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。Ｒ１０ａは、Ｈ、並びに（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから選択されるメンバーである基から選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれのフェニル、ベンジル又はフェネチル基は、一つ又はそれより多いハロゲン分子で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチルチオ又はピラゾリルから独立に選択されるメンバーであり、ここにおいて、それぞれの基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでいずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。この態様は、Ｒ７及びＲ７ａが、Ｃ＊と所望により結合して、カルボニル及び置換された又は非置換の３ないし７員の環から選択されメンバーを形成してもよいという条件を有する。この態様は、Ｒ８及びＲ８ａが、Ｃ＊＊と所望により結合して、カルボニル及び置換された又は非置換の３ないし７員の環から選択されメンバーを形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ９及びＲ９ａが、Ｃ＊＊＊と所望により結合して、カルボニル及び置換された又は非置換の３ないし７員の環から選択されメンバーを形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ７及びＲ８が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ８及びＲ９が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ７及びＲ９が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ７及びＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ８及びＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、Ｒ９及びＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。この態様は、ｖが２又は３である場合、それぞれのＲ１０が、これらが接続している原子と共に所望により結合して、３ないし７員の環を形成してもよいという更なる条件を有する。
【０３７０】
〔0161〕もう一つの例示的な態様において、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、上記の態様のいずれかにおいて、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル又はシクロプロピルからそれぞれ独立に選択される。
【０３７１】
〔0162〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ７ａは、ヒドロキシ、シアノ、２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル又はシクロプロピルである。
【０３７２】
〔0163〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３７３】
【化１１５】
2010522242.tif 000117
【０３７４】
であり、式中、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と所望により結合して、カルボニルを形成する。別の方法として、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と所望により結合して、シクロプロピル及びシクロペンチルから選択されるメンバーを形成する。この態様において、Ｃ＊は、Ｒ又はＳ立体配置を有することができる。Ｒ８及びＲ８ａは、Ｃ＊＊と所望により結合して、シクロプロピルを形成し、そしてここにおいて、Ｃ＊＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置を有する。Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している原子と共に、所望により結合して、シクロプロピル及びテトラヒドロフランから選択されるメンバーを形成する。Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれ、Ｈ、２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメチルチオ及びピラゾリルから独立に選択されるメンバーである。
【０３７５】
〔0164〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３７６】
【化１１６】
2010522242.tif 000118
【０３７７】
から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９及びＲ９ａは、それぞれＨである。
〔0165〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３７８】
【化１１７】
2010522242.tif 000119
【０３７９】
から選択されるメンバーであり、式中、それぞれのＲ７及びＲ７ａは、Ｈ、メチル及びヒドロキシから独立に選択されるメンバーである。
〔0166〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３８０】
【化１１８】
2010522242.tif 000120
【０３８１】
であり、式中、Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、エチル又はヒドロキシメチルであり、そしてＣ＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある。Ｒ８は、ヒドロキシ、メチル、エチル及びヒドロキシメチルから選択されるメンバーであり、そしてＣ＊＊は、Ｒ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある。Ｒ７及びＲ８は、Ｃ＊及びＣ＊＊と共に、所望により結合して、シクロプロピル、テトラヒドロフラン及びシクロペンチルから選択されるメンバーを形成してもよく、そしてここにおいて、Ｃ＊及びＣ＊＊は、それぞれ独立にＲ及びＳから選択されるメンバーである立体配置にある。
【０３８２】
〔0167〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３８３】
【化１１９】
2010522242.tif 000121
【０３８４】
であり、式中、Ｒ７及びＲ７ａは、Ｃ＊と結合して、カルボニルを形成し；そしてＲ８は、メチルである。
〔0168〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピル、エトキシ、ピラゾール−１−イル、フェニル、クロロフェニル又はクロロベンジルである。
【０３８５】
〔0169〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３８６】
【化１２０】
2010522242.tif 000122
【０３８７】
である。
〔0170〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、ｖは、１である。
【０３８８】
〔0171〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロである。
〔0172〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３８９】
【化１２１】
2010522242.tif 000123
【０３９０】
である。
〔0173〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロである。
【０３９１】
〔0174〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、ｖは、２である。
〔0175〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、それぞれのＲ１０は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロでから独立に選択されるメンバーある。
【０３９２】
〔0176〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３９３】
【化１２２】
2010522242.tif 000124
【０３９４】
である。
〔0177〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル又は３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルである。
【０３９５】
〔0178〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ５は、Ｈである。
〔0179〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、以下の式：
【０３９６】
【化１２３】
2010522242.tif 000125
【０３９７】
である。
〔0180〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０３９８】
【化１２４】
2010522242.tif 000126
【０３９９】
であり、式中、以下の式：
【０４００】
【化１２５】
2010522242.tif 000127
【０４０１】
は、前記カルボニルの前記炭素原子に共有的に接続する結合である。以下の式：
【０４０２】
【化１２６】
2010522242.tif 000128
【０４０３】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄原子に共有的に接続する結合である。指数ｄは、０ないし２の整数である。Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【０４０４】
〔0181〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４０５】
【化１２７】
2010522242.tif 000129
【０４０６】
である。
〔0182〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４０７】
【化１２８】
2010522242.tif 000130
【０４０８】
である。
〔0183〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ１５は、フルオロ、クロロ又はシアノである。
【０４０９】
〔0184〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４１０】
【化１２９】
2010522242.tif 000131
【０４１１】
である。
〔0185〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４１２】
【化１３０】
2010522242.tif 000132
【０４１３】
から選択されるメンバーである。
〔0186〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択される一つ又はそれより多い基でいずれもに適した点において所望により置換されていてもよい。
【０４１４】
〔0187〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びピラゾリルであり、ここにおいて、それぞれの基は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシカルボニルから選択される一つ又はそれより多い基でいずれもに適した点において所望により置換されていてもよい。
【０４１５】
〔0188〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チアジアゾール−２−イル、チアジアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、トリアゾール−３−イル又はトリアゾール−４−イルであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。
【０４１６】
〔0189〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、１，３−チアゾリル、１，２，４チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、イソオキサゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−１，２，３トリアゾリル、２Ｈ−１，２，４トリアゾリル及び１Ｈ−ピラゾリルであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。
【０４１７】
〔0190〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イルであり、ここにおいて、それぞれの基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。
【０４１８】
〔0191〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル、（４−メチル）１，３チアゾール−２−イル、（５−メチル）１，３チアゾール−２−イル、４（メトキシカルボニル）（１，３チアゾール−２−イル）、４−トリフルオロメチル１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、２−メチル１，３チアゾール−４−イル、１，３チアゾール−５−イル、２−メチル１，３チアゾール−５−イル、４−トリフルオロメチル１，３，４チアジアゾール−２−イル、５−メチル１，３，４チアジアゾール−２−イル、１，３，４チアジアゾール−２−イル、３−メチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、３−エチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、１，２，４チアジアゾール−５−イル、１−メチル１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５トリメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、２−メチル２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−イル又は２−エチル２Ｈ−１，２，３トリアゾール−４−イルである。
【０４１９】
〔0192〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）、４−メチル（１，３チアゾール−２−イル）、５−メチル（１，３チアゾール−２−イル）、４（メトキシカルボニル）（１，３チアゾール−２−イル）、４−トリフルオロメチル１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、２−メチル１，３チアゾール−４−イル、３−メチル１，２，４チアジアゾール−５−イル、３−エチル１，２，４チアジアゾール−５−イル又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０４２０】
〔0193〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０４２１】
〔0194〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−メチル（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０４２２】
〔0195〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ５は、Ｈである。Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル又は３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルである。Ｂは、以下の式：
【０４２３】
【化１３１】
2010522242.tif 000133
【０４２４】
であり、式中、以下の式：
【０４２５】
【化１３２】
2010522242.tif 000134
【０４２６】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０４２７】
【化１３３】
2010522242.tif 000135
【０４２８】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。
〔0196〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル又は３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルである。Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０４２９】
〔0197〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４３０】
【化１３４】
2010522242.tif 000136
【０４３１】
であり、式中、以下の式：
【０４３２】
【化１３５】
2010522242.tif 000137
【０４３３】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０４３４】
【化１３６】
2010522242.tif 000138
【０４３５】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０４３６】
〔0198〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ５は、Ｈである。Ｒ６は、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４ジクロロベンジル、２，５ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル又は３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルである。Ｂは、以下の式：
【０４３７】
【化１３７】
2010522242.tif 000139
【０４３８】
であり、式中、以下の式：
【０４３９】
【化１３８】
2010522242.tif 000140
【０４４０】
は、前記カルボニルの前記炭素に共有的に接続する結合を表し、そして以下の式：
【０４４１】
【化１３９】
2010522242.tif 000141
【０４４２】
は、前記スルホンアミドの前記硫黄に共有的に接続する結合を表す。Ｚは、１，３チアゾール−２−イル、１，３チアゾール−４−イル、５−ハロ（１，３チアゾール−２−イル）、５−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
【０４４３】
〔0199〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４４４】
【化１４０】
2010522242.tif 000142
【０４４５】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
〔0200〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４４６】
〔0201〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシベンジル、２−メチル−３−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル又は３−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４４７】
〔0202〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル又は３−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４４８】
〔0203〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，２，４チアジアゾール−５−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４４９】
〔0204〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４５０】
【化１４１】
2010522242.tif 000143
【０４５１】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
〔0205〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル及び３−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４５２】
〔0206〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル又は３−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４５３】
〔0207〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル又は３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルである。
【０４５４】
〔0208〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，２，４チアジアゾール−５−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルである。
【０４５５】
〔0209〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４５６】
【化１４２】
2010522242.tif 000144
【０４５７】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
〔0210〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル又は３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジルである。
【０４５８】
〔0211〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル又は４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４５９】
〔0212〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３，４−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−クロロベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル又は３−トリフルオロメトキシ−４−フルオロベンジルである。
【０４６０】
〔0213〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４６１】
【化１４３】
2010522242.tif 000145
【０４６２】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
〔0214〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル又は４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４６３】
〔0215〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，３−チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルである。
【０４６４】
〔0216〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４６５】
〔0217〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４６６】
【化１４４】
2010522242.tif 000146
【０４６７】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
〔0218〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は３，４ジクロロベンジルである。
【０４６８】
〔0219〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，３チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル又は４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４６９】
〔0220〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、５−クロロ（１，３チアゾール−２−イル）である場合、Ｒ６は、３，４ジクロロベンジルである。
【０４７０】
〔0221〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｂは、以下の式：
【０４７１】
【化１４５】
2010522242.tif 000147
【０４７２】
であり、そしてＺは、１，３−チアゾール−２−イル、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イル又は１，２，４チアジアゾール−５−イルである。
〔0222〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４７３】
〔0223〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、（５−クロロ）１，３チアゾール−２−イルである場合、Ｒ６は、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンジルである。
【０４７４】
〔0224〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｚが、１，２，４チアジアゾール−５−イルである場合、Ｒ６は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル又は３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルである。
【０４７５】
〔0225〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０４７６】
【化１４６】
2010522242.tif 000148
【０４７７】
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物であり、式中：Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、結合して、一つより多い環を含んでなる縮合した環系を形成し、これは、テトラヒドロインデノオキサジニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル及びオクタヒドロメタノインドリルから選択されるメンバーである。この縮合した環系は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びアリールからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい。Ｂは、それぞれが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、アリール又は６員のヘテロアリールである。Ｚは、５員のヘテロアリールであり、これは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい。
【０４７８】
〔0226〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、（４ａＲ，９ａＳ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）イル、（４ａＳ，９ａＲ）−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル及び（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）−８−オキソ−２−フェニルオクタヒドロ−１Ｈ−３，６−メタノインドール−１−イルから選択されるメンバーである。
【０４７９】
〔0227〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０４８０】
【化１４７】
2010522242.tif 000149
【０４８１】
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物であり、式中：Ｒ５は、Ｈである。Ｒ６は、縮合した環系を形成し、これは、ナフチリジニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロインデニル、６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジニル又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニルメチルである。Ｂは、それぞれが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、アリール或いは６員のヘテロアリールである。Ｚは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、５員のヘテロアリールである。
【０４８２】
〔0228〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、Ｒ６は、１，７−ナフチリジン−８−イル、イソキノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチルである。
【０４８３】
〔0229〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０４８４】
【化１４８】
2010522242.tif 000150
【０４８５】
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物であり、式中：Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している窒素と一緒に選択される場合、結合して、モルホリニルを形成し、これは、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、ここにおいて、前記ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい。Ｂは、それぞれが、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、アリール及び６員のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである。Ｚは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい、５員のヘテロアリールである。
【０４８６】
〔0230〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、ジヒドロイソインドリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチルである。
【０４８７】
〔0231〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、モノハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０４８８】
〔0232〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、モノハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はトリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【０４８９】
〔0233〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかにおいて、５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、並びに（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるメンバーである基から独立に選択される。それぞれの基は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ及びピリジルオキシメチルからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で、いずれもの適した点において所望により置換されていてもよい。それぞれのピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、フェノキシ、フェノキシメチル、ピリジルオキシ又はピリジルオキシメチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで所望により置換されていてもよい。
【０４９０】
〔0234〕もう一つの例示的な態様において、上記の化合物のいずれか又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物は、医薬として使用することができる。
〔0235〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤及び上記の態様のいずれかによって包含される化合物を含む医薬製剤である。
【０４９１】
〔0236〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、ナトリウムチャネル調節物質が指示される（indicated）疾病又は症状の治療のための医薬の製造における、上記の態様のいずれかによって包含される化合物の使用である。治療される例示的な疾病又は症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈を含む。
【０４９２】
〔0237〕もう一つの例示的な態様において、上記の態様のいずれかによって包含される化合物は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療において使用される。
【０４９３】
〔0238〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不整脈の治療のための医薬の調製における、上記の態様のいずれかによって包含される化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物の使用である。
【０４９４】
〔0239〕もう一つの例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供する。この症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び／又は頻脈性不整脈である。この方法は、上記の態様のいずれかによって包含される化合物のある量を、症状を寛解又は緩和するために十分な量で患者に投与することを含む。
【０４９５】
〔0240〕例示的な態様において、本発明は、本明細書中に記載される化合物である。例示的な態様において、本発明は、実施例中に記載される化合物である。
〔0241〕本発明の化合物が、本明細書中に記載されるいずれものＺが、いずれものＢ並びにＲ５及びＲ６と独立に、そして所望により組合わせられてもよい、式Ｉ中に記載されるとおりの構造を有することができることは理解される。
【０４９６】
〔0242〕更に本発明の範囲内にあるものは、例えば本発明の化合物の二量体、三量体、四量体及びより高級な同族体、又はその反応性の類似体のような種を含むポリ−又は多価の種である本発明の化合物である。ポリ−及び多価の種は、本発明の単一の種又は一つより多い種から組立てることができる。例えば、二量体構築物は、“ホモ二量体”又は“ヘテロ二量体”であることができる。更に、本発明の化合物又はその反応性の類似体が、オリゴマー又はポリマーの枠組みに接続することができるポリ−及び多価構築物（例えば、ポリリシン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン等）は、本発明の範囲内である。枠組みは、好ましくは多機能性である（即ち本発明の化合物を接続するための反応性部位の配列を有する）。更に、枠組みは、本発明の単一の種から、又は本発明の一つより多い種から誘導することができる。
【０４９７】
〔0243〕更に、本発明は、本明細書中に記載されるモチーフ内の化合物を含み、これらは、同様に官能化されていない類似の化合物に対して向上された水溶性を有する化合物を得るために官能化される。従って、本明細書中に記載される置換基のいずれかは、向上した水溶性を有する類似なラジカルと置換することができる。例えば、例えばヒドロキシル基をジオールと、或いはアミンを第四アミン、ヒドロキシアミン又は同様な更に水溶性の分子と置換することは、本発明の範囲内である。好ましい態様において、更なる水溶性は、本明細書中に記載される化合物のイオンチャネルに対する活性のために必須ではない部位における、親化合物の水溶性を向上する分子による置換によって与えられる。有機化合物の水溶性を向上する方法は、当技術において既知である。このような方法は、制約されるものではないが、有機核を、永久的に荷電した分子、例えば第四アンモニウム、又は生理学的に関連するｐＨにおいて荷電する基、例えばカルボン酸、アミンで官能化することを含む。他の方法は、有機核にヒドロキシル又はアミンを含有する基、例えばアルコール、ポリオール、ポリエーテル、等を付加することを含む。代表的な例は、制約されるものではないが、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（プロピレングリコール）を含む。これらの化合物のための適した官能化の化学反応及び戦略は、当技術において既知である。例えば、Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．４６９，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１を参照されたい。
【０４９８】
ＩＩ．化合物の調製
〔0244〕本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質又は既知の中間体を使用して調製することができる。以下に記載する合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を提供する。
【０４９９】
ＩＩ．ａ．スルホンアミドを含有する化合物を合成するための一般的方法
〔0245〕本発明のスルホンアミドを含有する化合物への一般的な経路は、以下のスキームＡ：
【０５００】
【化１４９】
2010522242.tif 000151
【０５０１】
に示すように合成することができる。
〔0246〕（１）Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６（２０），３５９５−３５９７（２００５）を参照されたい。
【０５０２】
〔0247〕本発明のスルホンアミドへの別の経路は、以下のスキームＢ：
【０５０３】
【化１５０】
2010522242.tif 000152
【０５０４】
に提供される。
〔0248〕ａ）２−アミノチアゾール（１．１当量）、ピリジン；ｂ）４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５．０当量）、ヘキサカルボニルモリブデン（０．５当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）、及び炭酸ナトリウム（３．０当量）、水をマイクロ波照射により１１０℃に加熱。Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２５，１４３４（２００６）。
【０５０５】
〔0249〕本発明の化合物へのもう一つの経路は、以下のスキームＣ：
【０５０６】
【化１５１】
2010522242.tif 000153
【０５０７】
に記載される。
〔0250〕ａ）ｉ．ＨＢＴＵ（１当量）無水ＤＭＦ、０℃；ｉｉ．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）；ｉｉｉ．４−（トリフルオロメチル）ベンジル−アミン（１．２当量）；ｂ）ｉ．アセトニトリル、−５℃、濃ＨＣｌ；ｉｉ．亜硝酸ナトリウム（１．１当量）、Ｈ２Ｏ、０℃；ｉｉｉ．ＡｃＯＨ中の二酸化硫黄（ガス）の０℃の溶液、塩化銅（ＩＩ）二水和物（１．０当量）；ｃ）ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、１．０ｍＬの無水のピリジン中の２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１．１当量）。
【０５０８】
【化１５２】
2010522242.tif 000154
【０５０９】
〔0251〕（ａ）ｉ．０℃のＤＭＦ、ＨＢＴＵ（１．０当量）；ｉｉ．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）；ｉｉｉ．−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．２当量）；ｂ）無水エタノール、チオ尿素（１．０４当量）、還流；ｉｉ．周囲温度に冷却、そして更なるチオ尿素（１当量）を加える、還流；ｉｉｉ．真空中で濃縮、水、炭酸ナトリウム（０．８０当量）；ｉｖ．水酸化ナトリウム（３．２当量、６ｍＬのＨ２Ｏ）；塩化メチレン、水、３７％ＨＣｌ、次亜塩素酸ナトリウムの１０％水溶液（７．９当量）１５分かけて滴下により添加；ｄ）塩化メチレン中の溶液として、２−アミノチアゾール（１．１当量）の無水のピリジン中の０℃の溶液に添加。
【０５１０】
〔0252〕本発明の化合物への更なる経路は、以下のスキームＥ：
【０５１１】
【化１５３】
2010522242.tif 000155
【０５１２】
に記載される。
〔0253〕（１）Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６（２０），３５９５−３５９７（２００５）を参照されたい。
【０５１３】
〔0254〕実施例及び調製例に記述されるものを含む以下の経路は、本発明及び／又は式（Ｉ）の化合物を合成する方法を例示する。本発明の化合物、及びその中間体は、本明細書中に具体的に記載されるもの以外の方法によって、例えば記載された方法の適合、或いは当技術において既知の方法の改良によって製造することができることを当業者は認識するものである。合成、官能基の相互変換、保護基の使用、等に対する適した指針の例は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ  ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９８５）；“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”ｂｙ  Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９８２）；“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  ＲＫ  Ｍａｃｋｉｅ  ａｎｄ  ＤＭ  Ｓｍｉｔｈ，Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  ＰＧＭ  Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”ｂｙ  ＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）；及び前記標準的作業の最新版である。
【０５１４】
【化１５４】
2010522242.tif 000156
【０５１５】
〔0255〕以下の一般的合成方法において、他に規定しない限り、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｂ及びＺは、上に示した式（Ｉ）の化合物に関して定義したとおりである。
〔0256〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）又は（ＩＩＩ）の化合物から、以下のスキーム１：
【０５１６】
【化１５５】
2010522242.tif 000157
【０５１７】
に例示した方法によって調製することができる。
〔0257〕Ｒが、Ｈである場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉ）、即ち、Ｒ５Ｒ６ＮＨ及び式（ＩＩ）の化合物から形成される酸塩化物間のアミドカップリングによって、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はヒューニッヒ塩基のような過剰の有機塩基の存在中で、適した溶媒中で、−７８℃ないし室温の温度で調製することができる。酸塩化物は、式（ＩＩ）の化合物の、塩化オキサリル−触媒量のＤＭＦ又は塩化チオニルのような適した薬剤との反応によって調製することができる。典型的な条件は、０℃におけるＤＣＭ中の、塩化オキサリル−触媒量のＤＭＦを含んでなる。
【０５１８】
〔0258〕ＬＧが、ＯＲ’’である場合、その後の適当なアルコールＲ’’ＯＨとの、塩基性条件下の反応が必要である。典型的な条件は、室温におけるＤＣＭ中のＥｔ３Ｎの存在中のペンタフルオロフェノールを含んでなる。
【０５１９】
〔0259〕別の方法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、後述で例示されるスキーム４に示すように調製することができる。
〔0260〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｉ）、即ち、Ｈ２ＮＺによる塩基性の反応条件、例えば、ピリジン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＡＢＣＯ又はヒューニッヒ塩基下の、所望によりＤＣＭのような共溶媒の存在中の、０ないし６０℃の温度における、脱離基の置換によって調製することができる。典型的な条件は、ピリジン中の室温における１６時間の反応を含んでなる。
【０５２０】
〔0261〕式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｉｉ）、即ち、脱離基のＰＧ（Ｈ）ＮＺによる置換によって調製することができ、ここにおいて、ＰＧは、適したＮ−保護基である。いずれもの適した窒素保護基を使用することができる（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９中に記載されているように）。使用するために適した普通の窒素保護基（ＰＧ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）（これは、ＴＦＡ又は塩酸のような酸による処理によって、ＤＣＭ又は１，４−ジオキサンのような有機溶媒中で容易に除去される）、及びベンジル（これは、適した触媒の存在中の水素化、又はクロロギ酸１−クロロエチルによる処理によって容易に除去することができる）を含む。工程（ｉｉｉ）は、強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ又はＮａＨの存在中で、ＴＨＦのような適した溶媒中で行われる。典型的な条件は、−７８ないし０℃の温度におけるＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳを含んでなる。典型的なＰＧは、２，４−ジメトキシベンジルである。
【０５２１】
〔0262〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、反応工程（ｉｖ）、即ち、Ｎ−保護基（ＰＧ）の脱保護によって調製することができる。例えばＰＧがベンジル基である場合、これは、適した触媒の存在中の水素化によって、又はクロロギ酸１−クロロエチルによる処理によって容易に除去することができる。ＰＧ＝２，４−ジメトキシベンジルである場合、典型的な脱保護条件は、室温におけるジオキサン、エーテル、水のような適当な溶媒中のＨＣｌ又はＤＣＭ中のＴＦＡを含んでなる。
【０５２２】
〔0263〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物から、以下のスキーム２：
【０５２３】
【化１５６】
2010522242.tif 000158
【０５２４】
に例示する方法によって調製することができる。
〔0264〕式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｉｉ）即ち、によって先に記載したように調製することができる。式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、反応工程（ｉｖ）によって先に記載したように調製することができる。Ｒが、Ｈでない場合、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｉ）によって先に記載したように調製することができる。Ｒが、Ｈである場合、式（Ｖ）の化合物＝式（ＶＩＩ）の化合物である。Ｒが、Ｈでない場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、反応工程（ｖ）、即ち、慣用的な方法を、典型的には水性の塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの存在中で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、エチレングリコール、ＴＨＦ、ＤＭＥ、及び１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で使用する、エステルの加水分解によって調製することができる。好ましい条件は、室温におけるジオキサン又はＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウム又はリチウムの水溶液を含んでなる。Ｒが、Ｈである場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、反応工程（ｉｖ）によって先に記載したように調製することができる。Ｒが、Ｈである場合、式（ＶＩ）の化合物＝式（ＶＩＩＩ）の化合物である。Ｒが、Ｈでない場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、反応工程（ｖ）によって先に記載したように調製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｖ）によって先に記載したように調製することができる。
【０５２５】
〔0265〕式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉ）によって先に記載したように、又は反応工程（ｖｉ）によって、所望により触媒、例えばＨＯＢＴ又はＨＯＡＴの存在中の、そして所望により第三アミン塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｅｔ３Ｎ又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在中の、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡのような適した溶媒中の、１０−４０℃における０．５−４８時間の、ＨＢＴＵ、ＷＳＣＤＩ又はＤＣＣのような適した薬剤によるカルボン酸の活性化によるＲ５Ｒ６ＮＨとのアミドカップリングによって調製することができる。典型的な条件は、室温における０．５−１６時間の、Ｅｔ３Ｎの存在中のＤＣＭ又はＤＭＦ中のＴＢＴＵによる活性化を含んでなる。
【０５２６】
〔0266〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉ）又は（ｖｉ）によって先に記載したように調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、反応工程（ｉｖ）によって先に記載したように調製することができる。
【０５２７】
〔0267〕式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物から、以下のスキーム３：
【０５２８】
【化１５７】
2010522242.tif 000159
【０５２９】
に例示される方法によって調製することができる。
〔0268〕Ｂ＝フェニル、２クロロフェニル又は３−クロロフェニルである式（ＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【０５３０】
〔0269〕式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能である。
〔0270〕式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、反応工程（ｖｉｉ）、即ち、塩基性の反応条件下の、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はＥｔ３Ｎの存在中の、適した溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ中の、脱離基の硫黄求核物質、例えばベンジルメルカプタンによる置換によって調製することができる。典型的な条件は、３時間の７０−８０℃におけるＤＭＳＯ中の、炭酸セシウムの存在中のベンジルメルカプタンを含んでなる。
【０５３１】
〔0271〕式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、反応工程（ｖｉｉｉ）、即ち、酸を得るための官能基の相互変換によって調製することができる。Ｇが、ＣＨ３である場合、酸化反応は、適当な酸化剤、例えば硝酸セリウムアンモニウム又は塩化クロミルを使用して行われる。典型的な条件は、３−４時間の９０℃におけ過剰なＫＯＨ水溶液の存在中の、過剰な過マンガン酸カリウムを含んでなる。Ｇが、ＣＮである場合、塩基性又は酸性の条件下で、例えば水酸化ナトリウム及び過酸化水素又は硫酸の存在中で慣用的な方法を使用して、加水分解反応が行われる。典型的な条件は、濃ＨＣｌ中又はＮａＯＨ中の還流を含んでなる。別の方法として、式（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【０５３２】
〔0272〕式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、反応工程（ｖｉｉ）によって、又は式（ＸＩ）の化合物から、反応工程（ｖｉｉｉ）によって先に記載したように調製することができる。
【０５３３】
〔0273〕式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、好ましくはＲ＝Ｈである場合、反応工程（ｘ）、即ち、アンモニア源による、しばしば高温及び高圧における、ＬＧ’の置換によって調製することができる。典型的な条件は、３−４時間のオートクレーブ中の１８０℃におけるＭｅＯＨ中のアンモニアを含んでなる。
【０５３４】
〔0274〕式（ＸＩＶ）の化合物は、当業者によって別の出発物質から、例えば対応するニトロ化合物の還元によって調製することができる。
〔0275〕式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、反応工程（ｘｉ）の適当な亜硝酸源、例えばＨ２ＳＯ４／ＨＮＯ３を使用し、その後の中間体ジアゾニウム塩を、銅触媒及び塩化物源の存在中で二酸化硫黄で置換するジアゾ化によって調製することができる。典型的な条件は、ＨＣｌ中の亜硝酸ナトリウム、それに続くＡｃＯＨ中の塩化銅（Ｉ）の存在中の二酸化硫黄を含んでなる。
【０５３５】
〔0276〕ＬＧが、ＯＲ’’である場合、適当なアルコールＲ’’ＯＨとの塩基性の条件下のその後の反応が必要である。典型的な条件は、室温でのＤＣＭ中のＥｔ３Ｎ存在下のペンタフルオロフェノールを含んでなる。
【０５３６】
〔0277〕式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｘ）、即ち、ＡｃＯＨ／塩素又は漂白剤水溶液／ＨＣｌのような適当な薬剤を使用する塩化スルホニルへの酸化によって調製することができる。典型的な条件は、０℃での漂白剤水溶液/ＨＣｌを含んでなる。
【０５３７】
〔0278〕ＬＧが、ＯＲ’’である場合、適当なアルコールＲ’’ＯＨとの塩基性の条件下のその後の反応が必要である。典型的な条件は、室温におけるＤＣＭ中のＥｔ３Ｎの存在中のペンタフルオロフェノールを含んでなる。
【０５３８】
〔0279〕式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、以下のスキーム４：
【０５３９】
【化１５８】
2010522242.tif 000160
【０５４０】
中に例示される方法によって調製することができる。
〔0280〕式（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又はスキーム３の工程（ｖｉｉｉ）のために記載したように調製される。
【０５４１】
〔0281〕式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、反応工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）によって先に記載したように調製することができる。
〔0282〕式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、反応工程（ｖｉｉ）によって先に記載したように調製することができる。
【０５４２】
〔0283〕式（ＩＩＩ）の化合物は、反応工程（ｉｘ）、即ち、ＡｃＯＨ／塩素又は漂白剤水溶液／ＨＣｌのような適当な薬剤を使用する、塩化スルホニルへの酸化によって調製することができる。典型的な条件は、０℃における漂白剤水溶液／ＨＣｌを含んでなる。ＬＧがＯＲ’’である場合、適当なアルコールＲ’’ＯＨとの塩基性の条件下の、その後の反応が必要である。典型的な条件は、室温におけるＤＣＭ中のＥｔ３Ｎの存在中のペンタフルオロフェノールを含んでなる。
【０５４３】
【化１５９】
2010522242.tif 000161
【０５４４】
〔0284〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、スキーム５に示した方法によって調製することができる。
〔0285〕式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、工程（ｉｉ）の条件を使用して、先に記載したように調製することができる。
【０５４５】
〔0286〕式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、反応工程（ｘｉｉ）、即ち、酢酸パラジウム、ヘキサカルボニルモリブデン、炭酸ナトリウム、水又はジオキサンのような溶媒、及びマイクロ波照射を使用する金属で触媒されたカルボニル挿入アミド形成反応によって調製することができる（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ２５，１４３４（２００６））。
【０５４６】
〔0287〕多くの上述の中間体が、本明細書中に具体的に記載されるもの以外の方法によって、例えば変更された順序の反応工程によって製造することができることを、当業者は認識するものである。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、官能基の酸への相互変換に先立つ、塩化スルホニル及びその後のスルホンアミドへの転換によってアクセスすることができる。
【０５４７】
ＩＩＩ．電位依存性ＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルの遮断物質のためのアッセイ
〔0288〕ナトリウムチャネルの活性は、制約されるものではないが、イオン流動の測定、膜電位差の測定、及び／又はイオン電流の測定を含む各種のｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイを使用して評価することができる。イオン流動の測定は、持続性種の濃度の変化を測定することによって、又は少量の適当な持続性の放射性トレーサーの移動を追跡することによって達成することができる。膜電位差は、電位感受性蛍光染料で、又は更に鋭敏には、電気生理学的方法で評価することができる。
【０５４８】
〔0289〕Ｅｘ  ｖｉｖｏのナトリウムチャネルの遮断物質としての化合物の有効性の決定は、単離された神経標本中の化合物の作用電位伝播の阻害によって評価することができる（Ｋｏｕｒｔｎｅｙ  ａｎｄ  Ｓｔｒｉｃｈａｒｚ，Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）。多くのラットにおける実験モデルは、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を評価するために適当である。例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，５０：３５５−３６３（１９９２）によって記載されている脊髄神経の緊密なライゲーションによって生じた神経障害性疼痛モデルは、疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏのモデルにおける本発明の化合物の影響を実験的に決定するために使用することができる。機械的感受性も更にＣｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３：５５−６３（１９９４）によって記載されている方法を使用して評価することができる。有用な他のアッセイは、当業者にとて既知である。
【０５４９】
〔0290〕ＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルの調節物質は、生物学的に活性な組換え型チャネル、又は天然に存在するＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルを使用して、或いはＴＴＸ−感受性ナトリウム電流を発現しているニューロンのような自然の細胞を使用することによって試験することができる。ＴＴＸ−感受性のナトリウムチャネルは、単離、同時発現又は細胞中に発現するか、或いは細胞から誘導された膜中に発現することができる。このようなアッセイにおいて、ＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルは、一般的に単独で発現して、ホモマーのナトリウムチャネルを形成するか、又はホモマーのナトリウムチャネルを形成するように第二のサブユニット（例えば補助的なベータサブユニット）と同時発現することができる。ＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルは、有用な哺乳動物の発現系の例であるＨＥＫ−２９３細胞中に安定的に発現される。
【０５５０】
〔0291〕調節は、先に記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏアッセイの一つを使用して試験することができる。潜在的なナトリウムチャネル阻害剤で処理される試料又はアッセイは、調節の程度を試験するために、試験化合物を伴わない対照試料と比較される。対照試料（阻害剤で未処理）は、１００の相対的ナトリウムチャネル活性値と指定される。ＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルの阻害は、対照に対するナトリウムチャネル活性値が、７０％より小さい、好ましくは４０％より小さい、そしてなお更に好ましくは３０％より小さい場合に達成される。イオンの流動を減少する化合物は、ＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネルが開口される可能性を減少し、チャネルを通るコンダクタンスを減少し、チャネルの数を減少し、又はチャネルの発現を減少することによって、検出可能なイオン電流密度の減少を起こす。
【０５５１】
〔0292〕イオン流動の変化は、細胞の、又はナトリウムチャネルを発現している膜の分極（即ち、電位）の変化を決定することによって評価することができる。細胞の分極の変化を決定するための好ましい手段は、電位固定法及びパッチクランプ法で、“セルアタッチド”モード、“インサイドアウト”モード、“アウトサイドアウト”モード、“穿孔パッチ”モード、“ホールセル”モード、又は膜電位差の変化を制御又は測定する他の手段を使用して電流又は電位の変化を測定することによる（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３６：１５７５−１５９５（１９９７）を参照されたい）。全細胞の電流は、好都合には標準的な方法論を使用して決定される（例えばＨａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ．Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５（１９８１）を参照されたい。他の既知のアッセイは：電位感受性染料を使用する放射線トレーサー流動アッセイ及び蛍光アッセイ（例えばＶｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ−Ｂｏｇｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．８８：６７−７５（１９８８）；Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５：１８５−１９３（１９９１）；Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３７：５９−７０（１９９４）を参照されたい）を含む。チャネルタンパク質を通るナトリウム流動を阻害又は増加することが可能な化合物のためのアッセイは、本発明のチャネルを有する細胞と接触する、そしてそれを含んでなる浴溶液への化合物の適用によって行うことができる（例えば、Ｂｌａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２３：７１８−７２０（１９８６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８１：５５５−５７０（１９９４）を参照されたい）。一般的に、試験される化合物は、約１ｎＭないし約１００ｍＭ、好ましくは約１ｎＭないし約３０μＭの範囲で存在する。例示的な態様において、試験される化合物は、約１ｎＭないし約３μＭの範囲で存在する。
【０５５２】
〔0293〕チャネルの機能に対する試験化合物の影響は、電流又はイオン流動の変化によって或いは電流及び流動の変化の影響によって測定することができる。電流又はイオン流動の変化は、ナトリウム又はグアニジニウムイオンのようなイオンの流動の増加又は減少のいずれかによって測定される（米国特許第５，６８８，８３０号を参照されたい）。カチオンは、各種の標準的な方法で測定することができる。これらは、イオンの濃度変化によって直接的に、又は膜電位差によって間接的に、或いは放射性イオンを使用することによって測定することができる。イオン流動に対する試験化合物の影響は、非常に変化することができる。従って、いずれもの適した生理学的変化は、本発明のチャネルに対する試験化合物の影響を評価するために使用することができる。試験化合物の影響は、毒素結合アッセイによって測定することができる。機能的影響が、インタクトな細胞又は動物を使用して決定される場合、伝達物質の放出、ホルモンの放出、既知の及び特徴付けされていない遺伝子マーカーの両方に対する転写性変化、細胞の成長又はｐＨの変化のような細胞代謝の変化、並びにＣａ２＋、又は環状ヌクレオチドのような細胞内の第二のメッセンジャーの変化のような細胞代謝の変化のような各種の影響を測定することができる。
【０５５３】
〔0294〕高処理スクリーニング（ＨＴＳ）は、本発明の可能性のある候補化合物を確認することにおいて有用である。生理学的には、ナトリウムチャネルは、ミリ秒の時間規模で開口及び閉鎖する。チャネルが開口する短い時間を克服するために、ＨＴＳアッセイは、チャネルのゲート開閉を調節する薬剤（例えば、ピレスロイド、アルファ−サソリ毒、ベータサソリ毒、バトラコトキシン、等）の存在中で行うことができる。これらの薬剤は、ナトリウムチャネルのゲート開閉を調節し、そして孔の開口を長時間保つ。更に、ナトリウムチャネルは、ナトリウムに対して一次的に選択性であるが、他のイオン種は、このチャネルを透過することができる。
【０５５４】
〔0295〕本発明のＴＴＸ−感受性ナトリウムチャネル遮断剤の特異性及び影響は、更にテトラカイン、メキシレチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）及びフレカイニドのようなナトリウムチャネルの非特異的遮断物質に対して分析することができる。
【０５５５】
ＩＶ．ＶＧＳＣ阻害剤の医薬組成物
〔0296〕もう一つの側面において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤及び本明細書中に記載される本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。例示的な態様において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤及び本明細書中に記載される式による化合物を含んでなる医薬製剤を提供する。例示的な態様において、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤及び式Ｉによる化合物を含んでなる医薬製剤を提供する。
【０５５６】
〔0297〕例示的な態様において、医薬として使用するための、本明細書中に記載される本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物は。例示的な態様において、医薬として使用するための、本明細書中に記載される式による化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物は。例示的な態様において、医薬として使用するための、式Ｉによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物は。
【０５５７】
〔0298〕例示的な態様において、本発明は、本明細書中に記載される化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。例示的な態様において、本発明は、本明細書中に記載される式による化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。例示的な態様において、本発明は、式Ｉによる化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０５５８】
〔0299〕例示的な態様において、本発明は、ナトリウムチャネルの調節剤が指示される疾病又は症状、好ましくは疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療のための医薬の製造における、本明細書中に記載される本発明の化合物の使用を提供する。例示的な態様において、本発明は、ナトリウムチャネルの調節剤が指示される疾病又は症状、好ましくは疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療のための医薬の製造における、本明細書中に記載される式による化合物の使用を提供する。例示的な態様において、本発明は、ナトリウムチャネルの調節剤が指示される疾病又は症状、好ましくは疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療のための医薬の製造における、式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【０５５９】
〔0300〕例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療において使用するための、本明細書中に記載される本発明の化合物を提供する。例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療において使用するための、本明細書中に記載される式による化合物を提供する。例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療において使用するための、式Ｉによる化合物を提供する。
【０５６０】
〔0301〕例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療のための医薬の調製における、本明細書中に記載される本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物の使用を提供する。例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療のための医薬の調製における、本明細書中に記載される式による化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物の使用を提供する。例示的な態様において、本発明は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈の治療のための医薬の調製における、式Ｉによる化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらの溶媒和物の使用を提供する。
【０５６１】
化合物（組成物）の製剤
〔0302〕本発明の化合物は、広い範囲の経口、非経口及び局所剤形で調製し、そして投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射によって、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、硬膜下、硬膜外、又は腹膜内的に投与することができる。更に、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内的に投与することもできる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。従って、本発明は、更に医薬的に受容可能な担体又は賦形剤及び本明細書中に記載される化合物、又は本明細書中に記載される化合物の医薬的に受容可能な塩のいずれかを含んでなる医薬組成物も提供する。
【０５６２】
〔0303〕本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散薬、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、座薬、及び分散性顆粒を含む。固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これは、更に希釈剤、芳香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質として作用することもできる。
【０５６３】
〔0304〕散薬において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
【０５６４】
〔0305〕散薬及び錠剤は、好ましくは５％又は１０％ないし７０％の活性化合物を含有する。適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等である。用語“製剤”は、活性化合物の、他の担体を伴う又は伴わない活性成分が担体によって取囲まれたカプセルを提供する担体としての、従ってそれと関連しているカプセル化物質との製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、散薬、カプセル、丸薬、カシェ、及びロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０５６５】
〔0306〕座薬の調製のために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ワックスが、最初溶融され、そして活性成分が、撹拌によるようにその中に均質に分散される。次いで溶融された均質の混合物は、都合のよい大きさの金型中に注がれ、冷却され、そしてこれによって固化される。
【０５６６】
〔0307〕液体の形態の製剤は、溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射のために、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で処方することができる。
【０５６７】
〔0308〕経口使用のために適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を所望するように加えることによって調製することができる。経口使用のために適した水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の公知の懸濁剤のような粘性の物質を含む水中に分散することによって製造することができる。
【０５６８】
〔0309〕更に含まれるものは、固体の形態の製剤であり、これは、経口投与のための液体の形態の製剤に、使用の直前に転換することを意図している。このような液体の形態は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤、等を含有することができる。
【０５６９】
〔0310〕医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与に細分される。単位剤形は、包装済み製剤であることができ、包装は、包装済み錠剤、カプセルのような個別の量の製剤、及びバイアル又はアンプル中の散薬を含有する。更に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジ自体であることができ、或いはこれは、適当な数のこれらの包装済み形態のいずれかであることができる。
【０５７０】
〔0311〕単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用及び活性成分の効力によって、０．１ｍｇないし１００００ｍｇ、更に典型的には１．０ｍｇないし１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇないし５００ｍｇで変化又は調節することができる。組成物は、所望する場合、更に他の適合性の治療剤を含有することもできる。
【０５７１】
Ｖ．ＶＧＳＣ中のイオン流動を阻害するための方法
〔0312〕第３の側面において、本発明は、患者又は生物学的培地中の電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法を提供する。この方法は、前記活性を調節するために十分な量の本明細書中に記載される式による化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。例示的な態様において、この方法は、前記活性を調節するために十分な量の本明細書中に記載した化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。この方法は、前記活性を調節するために十分な量の本明細書中に記載した式による化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。例示的な態様において、この方法は、前記活性を調節するために十分な量の式Ｉによる化合物を、患者又は生物学的培地に投与することを含んでなる。ナトリウムチャネルの調節を検出及び増幅する方法は、一般的に当技術において既知である。代表的な方法は、本明細書中に記載される。
【０５７２】
〔0313〕例示的な態様において、本発明は、標的イオンチャネルを含有する細胞を、ナトリウムチャネルを阻害する量の本明細書中に記載される化合物と接触させることを含んでなる、細胞中の電位開口型ナトリウムチャネルを通るイオン流動を減少するための方法を提供する。
【０５７３】
〔0314〕例示的な態様において、実質的に阻害される電位開口型ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．３である。
〔0315〕本発明のこの側面において提供される方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを通るイオン流動を阻害することによって治療することができる症状の診断のために、又は患者が、ナトリウムチャネルを阻害することによって作用する治療剤に反応するものであるかどうかを決定するために有用である。
【０５７４】
〔0316〕生物学的培地中のＮａＶ１．１,ＮａＶ１．２,ＮａＶ１．３,ＮａＶ１．４,ＮａＶ１．５,ＮａＶ１．６,ＮａＶ１．７,ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者にとって既知の各種の目的のために有用である。このような目的の例は、制約されるものではないが、生物学的及び病理学的現象中のナトリウムイオンチャネルの研究；及び新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価を含む。
【０５７５】
ＶＩ．ＶＧＳＣによって仲介される症状を治療するための方法
〔0317〕第４の側面において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供する。症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであることができる。例示的な態様において、この方法は、症状を寛解又は緩和するために十分な、有効な量の本明細書中に記載される及び／又は本明細書中に記載される式による化合物（例えば、式Ｉ）を患者に投与することを含む。好ましい態様において、本明細書中で提供される化合物は、ＶＧＳＣファミリーのイオンチャネルを阻害することによって疾患又は症状を治療するために使用される。もう一つの好ましい態様において、本明細書中で提供される化合物は、ＮａＶ１．１又はＮａＶ１．３を阻害することによって疾患又は症状を治療するために使用される。
【０５７６】
〔0318〕例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供し、ここにおいて、前記症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の本明細書中に記載される本発明の化合物を前記患者に投与することを含む。例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供し、ここにおいて、前記症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の本明細書中に記載される式の化合物を前記患者に投与することを含む。例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供し、ここにおいて、前記症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む。
【０５７７】
〔0319〕例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供し、ここにおいて、前記症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の本明細書中に記載される本発明の化合物を前記患者に投与することを含む。例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供し、前記症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の本明細書中に記載される式の化合物を前記患者に投与することを含む。例示的な態様において、本発明は、患者の症状を寛解又は緩和する方法を提供し、前記症状は、疼痛、過敏性腸症候群、クローン病及び頻脈性不斉脈から選択されるメンバーであり、前記方法は、前記症状を寛解又は緩和するために十分な量の式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む。
【０５７８】
〔0320〕例示的な態様において、症状は疼痛であり、そして疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛から選択されるメンバーであることができる。この方法の例示的な側面は、本明細書中に非常に詳細に記載される。
【０５７９】
〔0321〕本発明の化合物は、疼痛を治療、予防又は緩和することにおいて使用するために、特に好ましい。この方法は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される及び／又は本明細書中に記載される式による化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０５８０】
〔0322〕本発明の化合物、組成物及び方法は、炎症性及び神経障害性疼痛の両方を含む疼痛を治療することにおいて特に有用である。本発明の化合物によって治療される疼痛の例示的な形態は、手術後の疼痛、骨関節炎痛、転移性癌に伴う疼痛、転移性炎症に対する二次的な神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、有痛脂肪症、灼熱痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢通、灼熱痛、脳卒中後の疼痛、視床傷害、神経根症、及び他の形態の神経痛、神経障害性及び特発性疼痛症候群を含む。
【０５８１】
〔0323〕特発性疼痛は、未知の起源の疼痛、例えば幻肢痛である。神経障害性疼痛は、一般的に末梢感覚神経の損傷又は感染によって起こる。これは、制約されるものではないが、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、カウザルギー、神経叢裂離、神経腫、肢切断及び血管炎を含む。神経障害性疼痛は、更に慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、又はビタミン欠乏症からの神経損傷によっても起こる。
【０５８２】
〔0324〕上記の症状の治療において、本発明の方法において使用される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で毎日投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が、更に典型的である。然しながら、投与量は、患者の必要性、治療される症状の重篤度、及び使用される化合物によって変化することができる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、医師の技術内である。一般的に、治療は、化合物の最適投与量より少ない、より少ない投与量で開始される。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで、少ない増分によって増加される。便宜上、所望する場合、全日量は、分割して、そして一日の内に分割して投与することができる。
【実施例】
【０５８３】
〔0325〕以下の実施例は、特許請求される本発明を例示するために、しかし制約するものではなく、提供される。以下の実施例において、他に記述しない限り、温度は、摂氏の度℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度（典型的には約１８−２５℃の範囲で行った；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温の減圧下（典型的には４．５−３０ｍｍＨｇ）の回転蒸発器を使用して行った；反応の進行は、典型的にはＴＬＣによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；融点は、未補正である。次：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量スペクトル）、及びｈ（時間）、ＰＳ（ポリスチレン）、ＤＩＥ（ジイソプロピルエチルアミン）の慣用的な略語も更に使用される。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合、提案される構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの命名のための慣用的な略語：例えば、ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を使用するテトラメチルシランからの低磁場のパーツパーミリオンで与える。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。通常の溶媒のために、次：ＣＤＣｌ、ジューテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジューテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジューテロメタノール；Ｄ２Ｏ、重水素化水；ＴＨＦ、テトラヒドロフランの略語を使用した。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分光計を示す（Ｒｔ＝保持時間）。六つの方法を使用し、これらを以下に示す：
系統１：ＬＣＭＳ６分間のラン
基本的ラン
Ａ：水中の０．１％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル中の０．１％水酸化アンモニウム
カラム：５ミクロンの粒子のサイズを持つＣ１８相Ｆｏｒｔｉｓの５０×４．６ｍｍ
勾配：９５−５％Ａで３分以上、１分間保持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ−４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０ｏＣ
系統２：２分間のラン
酸によるラン：
Ａ：水中の０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：３ミクロンの粒子サイズを持つＣ１８相Ｆｏｒｔｉｓ  Ｐａｃｅの２０×２．１ｍｍ
勾配：７０−２％Ａで１．８分以上、０．２分保持、１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ−４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５ｏＣ
系統３：（質量スペクトル）
ＥＳＣｉ：ＭＳ
溶媒２０ｍＭのアンモニアで１分間のラン
系統４：６分間のラン
酸によるラン：
Ａ：水中の０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：５ミクロンの粒子サイズのＣ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａの５０×４．６ｍｍ
勾配：９５−５％Ａで３分以上、１分間保持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ−４５０ｎｍ  ＤＡＤ  
温度：５０ｏＣ
系統５：５分間のラン
酸によるラン：
Ａ  水中の０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ  アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム  ５ミクロンの粒子サイズを持つＹｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ
勾配：９０−１０％Ａで４．７分以上、１分間保持、０．８ｍＬ／分
温度：５０ｏＣ
系統６：５分間のラン
酸によるラン：
Ａ  水中の０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ  アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム  Ｙｍｃ  ５ミクロンの粒子サイズを持つＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ
勾配：９９−０％Ａで４．７分以上、１分間保持、０．８ｍＬ／分
温度：５０ｏＣ
質量分光計モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  １９５６Ａ
イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ
極性：正。
〔0326〕実施例及び調製例のある種の化合物は、自動化分離用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。試料は、１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解して提出した。化合物の特質及び事前分析の結果にもよるが、精製は、多くの条件下で行い、それらを以下に列挙する：
【０５８４】
【表２ａ】
2010522242.tif 000162
【０５８５】
【表２ｂ】
2010522242.tif 000163
【０５８６】
実施例１
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０５８７】
【化１６０】
2010522242.tif 000164
【０５８８】
方法Ａ
〔0327〕２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（１９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）のピリジン（５ｍｌ）中の溶液を、５０℃で１０分間加熱してから、塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加えた。反応混合物を更に３０分間加熱した。溶液を２ＭのＨＣｌの溶液に滴下により加え、そして得られた沈澱物を１時間超音波処理してから、濾過によって収集した。粗製の物質をＩｓｃｏシリカカートリッジを使用するクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製し、次いで分離用ＨＰＬＣによって更に精製して、表題化合物を得た。
【０５８９】
方法Ｂ
〔0328〕塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を、２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（５４３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３当量）のピリジン（１ｍｌ）中の溶液に分割して加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を６ＮのＨＣｌの撹拌された溶液に滴下により加え、そして得られた沈澱物を超音波処理し、次いで濾過により収集した。この物質をＩｓｃｏのシリカカートリッジを使用するクロマトグラフィーによって、９０：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製し、次いでジエチルエーテル及び酢酸エチルによる摩砕によって更に精製した。表題化合物をピンクの固体（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１１％）として得た。
〔0329〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），９．３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［ＭＨ］＋。
【０５９０】
方法Ｃ
〔0330〕４−トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、２．５当量）、テトラヒドロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例４、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌してから、相分離カートリッジを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分離用ＨＰＣＬによって精製して、表題化合物を得た。
【０５９１】
実施例２
４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０５９２】
【化１６１】
2010522242.tif 000165
【０５９３】
方法Ｄ
〔0331〕１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のピリジン（１ｍｌ）中の氷冷の溶液に、塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして得られた反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いでｐＨ３にクエン酸の１０％水溶液で酸性化した。有機相を相分離カートリッジを通す濾過によって収集し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0332〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４５分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９［ＭＨ］＋。
【０５９４】
実施例３
４−｛［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０５９５】
【化１６２】
2010522242.tif 000166
【０５９６】
方法Ｅ
〔0333〕５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（１５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１当量）のピリジン（０．５ｍｌ）中の４０℃で撹拌された溶液に、塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を２時間加熱した。混合物を６ＭのＨＣｌの撹拌された溶液中に加え、酢酸エチル中に抽出し、相分離カートリッジを通過させ、そして蒸発した。粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0334〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．８９．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０［ＭＨ］＋。
【０５９７】
実施例４
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド
【０５９８】
【化１６３】
2010522242.tif 000167
【０５９９】
方法Ｆ
〔0335〕２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（２８０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、２．５当量）のピリジン（５ｍｌ）中の溶液を、６５℃で１０分間加熱してから、塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、２５０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を３０分間加熱し、次いでＨＣｌの２Ｍの溶液にゆっくりと加えた。得られた沈澱物を濾過によって収集し、次いで分離用ＨＰＬＣによって更に精製して、表題化合物を得た。
〔0336〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３７−２．４３分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０［ＭＨ］＋。
【０６００】
実施例５
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド
【０６０１】
【化１６４】
2010522242.tif 000168
【０６０２】
方法Ｇ
〔0337〕５−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（１６８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２６．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．１当量）のピリジン（１ｍｌ）中の溶液に、塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。２ＮのＨＣｌを加え、そして反応混合物を酢酸エチル中に抽出した。沈殿物が形成し、これを濾過によって収集した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0338〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．５８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１［ＭＨ］＋。
【０６０３】
実施例６
４−｛［（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０６０４】
【化１６５】
2010522242.tif 000169
【０６０５】
方法Ｈ
〔0339〕３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、ジオキサン（３ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）の水（１ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌した。塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、２００ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に滴下し、そして得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして水で洗浄して、表題化合物を白色の固体（６５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、２６％）として得た。
〔0340〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），９．２５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０６】
〔0341〕以下の一般式：
【０６０７】
【化１６６】
2010522242.tif 000170
【０６０８】
の以下の実施例を、上記実施例２、３、４、５及び６のために記載したとおりの方法Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載されたとおりである。
【０６０９】
表１
【０６１０】
【表３ａ】
2010522242.tif 000171
【０６１１】
【表３ｂ】
2010522242.tif 000172
【０６１２】
【表３ｃ】
2010522242.tif 000173
【０６１３】
【表３ｄ】
2010522242.tif 000174
【０６１４】
【表３ｅ】
2010522242.tif 000175
【０６１５】
〔0342〕以下の一般式：
【０６１６】
【化１６７】
2010522242.tif 000176
【０６１７】
の以下の実施例を、示したアミンを使用して以下の方法によって調製した：
〔0343〕塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例１、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の０．１５Ｍの溶液に、アミン（０．１ｍｍｏｌ、１．３当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を密封し、そして３０℃で１６時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０６１８】
表２
【０６１９】
【表４】
2010522242.tif 000177
【０６２０】
〔0344〕以下の一般式：
【０６２１】
【化１６８】
2010522242.tif 000178
【０６２２】
の以下の実施例を、上記実施例１のために記載したような方法Ｃによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表３
【０６２３】
【表５ａ】
2010522242.tif 000179
【０６２４】
【表５ｂ】
2010522242.tif 000180
【０６２５】
【表５ｃ】
2010522242.tif 000181
【０６２６】
【表５ｄ】
2010522242.tif 000182
【０６２７】
【表５ｅ】
2010522242.tif 000183
【０６２８】
【表５ｆ】
2010522242.tif 000184
【０６２９】
【表５ｇ】
2010522242.tif 000185
【０６３０】
〔0345〕以下の一般式：
【０６３１】
【化１６９】
2010522242.tif 000186
【０６３２】
の以下の実施例を、示したアミンを使用して以下の方法によって調製した。
〔0346〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例９９、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、アミン（０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、４４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を室温で１ないし１８時間撹拌した。４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ）を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）を加え、そして反応物を更に３０分間攪拌した。混合物を相分離カートリッジを通過させ、そして有機相を真空中で蒸発した。ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を残渣に加え、そして混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０６３３】
〔0347〕アミド結合形成のために使用するアミンは、商業的に入手可能であるか、既知の文献的方法（表中で言及）によって合成するか、又は当業者にとって既知の類似の方法によって合成される。
【０６３４】
表４
【０６３５】
【表６ａ】
2010522242.tif 000187
【０６３６】
【表６ｂ】
2010522242.tif 000188
【０６３７】
【表６ｃ】
2010522242.tif 000189
【０６３８】
【表６ｄ】
2010522242.tif 000190
【０６３９】
【表６ｅ】
2010522242.tif 000191
【０６４０】
【表６ｆ】
2010522242.tif 000192
【０６４１】
【表６ｇ】
2010522242.tif 000193
【０６４２】
【表６ｈ】
2010522242.tif 000194
【０６４３】
【表６ｉ】
2010522242.tif 000195
【０６４４】
【表６ｊ】
2010522242.tif 000196
【０６４５】
【表６ｋ】
2010522242.tif 000197
【０６４６】
〔0348〕以下の式：
【０６４７】
【化１７０】
2010522242.tif 000198
【０６４８】
の以下の実施例を、示したアミンを使用して、以下の方法によって調製した。
〔0349〕アミン（０．１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド：Ｅｔ３Ｎ（９５：５）（０．６ｍｌ）中の０．２Ｍの溶液に、４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例９９、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド：Ｅｔ３Ｎ（９５：５）（０．５ｍｌ）中の溶液及びジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を密封し、そして室温で５時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．５ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を密封し、そして室温で６５時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、２ＭのＨＣｌ（０．８ｍｌ）を加え、そして混合物を１０分間超音波処理してから、水層を除去した。この方法を二回繰返してから、残った有機層を真空中で蒸発した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０６４９】
〔0350〕アミド結合形成のために使用するアミンは、商業的に入手可能であるか、既知の文献的方法（表中で言及）によって合成するか、又は当業者にとって既知の類似の方法によって合成される。
【０６５０】
表５
【０６５１】
【表７ａ】
2010522242.tif 000199
【０６５２】
【表７ｂ】
2010522242.tif 000200
【０６５３】
【表７ｃ】
2010522242.tif 000201
【０６５４】
【表７ｄ】
2010522242.tif 000202
【０６５５】
【表７ｅ】
2010522242.tif 000203
【０６５６】
【表７ｆ】
2010522242.tif 000204
【０６５７】
【表７ｇ】
2010522242.tif 000205
【０６５８】
【表７ｈ】
2010522242.tif 000206
【０６５９】
【表７ｉ】
2010522242.tif 000207
【０６６０】
【表７ｊ】
2010522242.tif 000208
【０６６１】
【表７ｋ】
2010522242.tif 000209
【０６６２】
【表７ｌ】
2010522242.tif 000210
【０６６３】
【表７ｍ】
2010522242.tif 000211
【０６６４】
〔0351〕以下の一般式：
【０６６５】
【化１７１】
2010522242.tif 000212
【０６６６】
の以下の実施例を、示したアミンを使用して以下の方法によって調製した。
〔0352〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（実施例９９、１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド中の１Ｍの溶液に、アミン（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．０３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を密封し、そして３０℃で１６時間震盪した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：３）（１ｍｌ）中に再溶解した。反応混合物を密封し、そして３０℃で２時間震盪した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０６６７】
〔0353〕アミド結合形成のために使用するアミンは、商業的に入手可能であるか、既知の文献的方法（表中で言及）によって合成するか、又は当業者にとって既知の類似の方法によって合成される。
【０６６８】
表６
【０６６９】
【表８ａ】
2010522242.tif 000213
【０６７０】
【表８ｂ】
2010522242.tif 000214
【０６７１】
【表８ｃ】
2010522242.tif 000215
【０６７２】
【表８ｄ】
2010522242.tif 000216
【０６７３】
【表８ｅ】
2010522242.tif 000217
【０６７４】
【表８ｆ】
2010522242.tif 000218
【０６７５】
【表８ｇ】
2010522242.tif 000219
【０６７６】
【表８ｈ】
2010522242.tif 000220
【０６７７】
【表８ｉ】
2010522242.tif 000221
【０６７８】
【表８ｊ】
2010522242.tif 000222
【０６７９】
【表８ｋ】
2010522242.tif 000223
【０６８０】
【表８ｌ】
2010522242.tif 000224
【０６８１】
【表８ｍ】
2010522242.tif 000225
【０６８２】
【表８ｎ】
2010522242.tif 000226
【０６８３】
【表８ｏ】
2010522242.tif 000227
【０６８４】
【表８ｐ】
2010522242.tif 000228
【０６８５】
【表８ｑ】
2010522242.tif 000229
【０６８６】
実施例２８４
３−クロロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
【０６８７】
【化１７２】
2010522242.tif 000230
【０６８８】
方法Ｉ
〔0354〕３−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル安息香酸｝メチル（調製例７、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（６ｍｌ）中の冷却された溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌してから、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして次いで更に１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）間に分配し、次いで相分離カートリッジを通過させた。有機相を濃縮し、そして残渣を１，４−ジオキサン中の４．５ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中に再溶解し、そして溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0355〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２７分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．９９［ＭＨ］＋。
【０６８９】
〔0356〕以下の一般式：
【０６９０】
【化１７３】
2010522242.tif 000231
【０６９１】
の以下の実施例を、上記実施例２８４のために記載したような方法Ｉによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
【０６９２】
【表９ａ】
2010522242.tif 000232
【０６９３】
【表９ｂ】
2010522242.tif 000233
【０６９４】
実施例２９５
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−３−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０６９５】
【化１７４】
2010522242.tif 000234
【０６９６】
方法Ｊ
〔0357〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロ安息香酸（調製例１０、７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、６６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．２４当量）及び４−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（４８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．８１当量）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍｌ：２ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（４ｍｌ）を加え、そして混合物を相分離カートリッジを通過させた。ＤＣＭを収集し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をＤＣＭで摩砕し、次いで更に分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0358〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１４−３．１８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［ＭＨ］＋
〔0359〕以下の一般式：
【０６９７】
【化１７５】
2010522242.tif 000235
【０６９８】
の以下の実施例を、上記実施例２９５のために記載したような方法Ｊによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表８
【０６９９】
【表１０ａ】
2010522242.tif 000236
【０７００】
【表１０ｂ】
2010522242.tif 000237
【０７０１】
【表１０ｃ】
2010522242.tif 000238
【０７０２】
【表１０ｄ】
2010522242.tif 000239
【０７０３】
実施例３０７
Ｎ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７０４】
【化１７６】
2010522242.tif 000240
【０７０５】
〔0360〕表題化合物を、調製例９９及び１−フェニル−３−メチル−５−アミノピラゾールから、実施例２９５のために記載した方法Ｊに従って調製した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用し、そしてＤＭＦを溶媒として使用した。反応混合物を真空中で蒸発した。残渣をアセトン中に溶解し、そして残った固体を濾過によって除去した。濾過したものを真空中で蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0361〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８３分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０［ＭＨ］＋。
【０７０６】
実施例３０８
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７０７】
【化１７７】
2010522242.tif 000241
【０７０８】
〔0362〕表題化合物を、調製例９９及び１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから、実施例２９５のために記載した方法Ｊに従って調製した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用し、そしてＤＭＦを溶媒として使用した。反応混合物を真空中で蒸発した。残渣をアセトン中に溶解し、そして残った固体を濾過によって除去した。濾過したものを真空中で蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0363〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０５分。
【０７０９】
実施例３０９
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
【０７１０】
【化１７８】
2010522242.tif 000242
【０７１１】
方法Ｋ
〔0364〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロ安息香酸（調製例２５、２００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、１当量）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（１５７ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３当量）及びテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、２６２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ジメチルホルムアミド中で混合し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌからＤＣＭ中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して精製して、表題化合物（７２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
〔0365〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），９．３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７［ＭＨ］＋。
【０７１２】
〔0366〕以下の一般式：
【０７１３】
【化１７９】
2010522242.tif 000243
【０７１４】
の以下の実施例を、上記の実施例３０９のために記載した方法Ｋによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表９
【０７１５】
【表１１ａ】
2010522242.tif 000244
【０７１６】
【表１１ｂ】
2010522242.tif 000245
【０７１７】
〔0367〕以下の一般式：
【０７１８】
【化１８０】
2010522242.tif 000246
【０７１９】
の以下の実施例を、３−フルオロ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（調製例２７）から、上記の実施例３０９のために記載した方法Ｋによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
【０７２０】
表１０
【０７２１】
【表１２ａ】
2010522242.tif 000247
【０７２２】
【表１２ｂ】
2010522242.tif 000248
【０７２３】
実施例３２１
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７２４】
【化１８１】
2010522242.tif 000249
【０７２５】
〔0368〕表題化合物を、４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（調製例２９）及び３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから、実施例３０９に記載した方法に従って調製した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムからＤＣＭ中に抽出し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。
〔0369〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［ＭＨ］＋。
【０７２６】
実施例３２２
４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ベンズアミド
【０７２７】
【化１８２】
2010522242.tif 000250
【０７２８】
〔0370〕表題化合物を、４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（調製例２９）及び１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミンから、実施例３０９に記載した方法に従って調製した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムからＤＣＭ中に抽出し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。
〔0371〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３６分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７［ＭＨ］＋。
【０７２９】
実施例３２３
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７３０】
【化１８３】
2010522242.tif 000251
【０７３１】
〔0372〕表題化合物を、４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（調製例２９）及び３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、実施例３０９に記載した方法に従って調製した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムからＤＣＭ中に抽出し、そして粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。
〔0373〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４４分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１［ＭＨ］＋。
【０７３２】
実施例３２４
Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７３３】
【化１８４】
2010522242.tif 000252
【０７３４】
〔0374〕表題化合物を、塩化４−（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例３０）及び５−アミノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例６のために記載した方法Ｈに従って、１６％収率で調製した。
〔0375〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７５分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６−４７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０７３５】
実施例３２５
２−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０７３６】
【化１８５】
2010522242.tif 000253
【０７３７】
方法Ｌ
〔0376〕２−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（調製例１５、５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（０．０３５ｍｌ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の０℃の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、４１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、そして反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びを加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌからＤＣＭ中に抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0377〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３９分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０［ＭＨ］＋。
【０７３８】
〔0378〕以下の一般式：
【０７３９】
【化１８６】
2010522242.tif 000254
【０７４０】
の以下の実施例を、上記の実施例３２５のために記載したような方法Ｌによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１１
【０７４１】
【表１３ａ】
2010522242.tif 000255
【０７４２】
【表１３ｂ】
2010522242.tif 000256
【０７４３】
実施例３３７
２−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンズアミド
【０７４４】
【化１８７】
2010522242.tif 000257
【０７４５】
方法Ｍ
〔0379〕２−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例３７、７８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、２．６当量）３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（５５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．１１９当量）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で混合し、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．３１当量）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、０−１００％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９５：５：０．５）で溶出して精製した。得られた化合物を更にＤＣＭ中で摩砕し、そして濾過して、表題化合物（５０．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
〔0380〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４−５４５［ＭＨ］＋。
【０７４６】
〔0381〕以下の式：
【０７４７】
【化１８８】
2010522242.tif 000258
【０７４８】
の以下の実施例を、上記の実施例３３７のために記載したような方法Ｍによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１２
【０７４９】
【表１４】
2010522242.tif 000259
【０７５０】
実施例３４０
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ピリジン−２−カルボキシアミド
【０７５１】
【化１８９】
2010522242.tif 000260
【０７５２】
方法Ｎ
〔0382〕５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸（調製例１７、７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．３２当量）及びＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．１当量）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で混合し、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、６８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をＴＦＡ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、そしてこの物質を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に再溶解し、水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0383〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２５−３．２９分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１［ＭＨ］＋
〔0384〕以下の一般式：
【０７５３】
【化１９０】
2010522242.tif 000261
【０７５４】
の以下の実施例を、上記の実施例３４０のために記載したような方法Ｎによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１３
【０７５５】
【表１５】
2010522242.tif 000262
【０７５６】
実施例３４４
５−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリジン−２−カルボキシアミド
【０７５７】
【化１９１】
2010522242.tif 000263
【０７５８】
方法Ｏ
〔0385〕５−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸（調製例１８、２９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５．１当量）４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．１７当量）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ））中で混合し、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．３６当量）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0386〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４３−３．４９分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６［ＭＨ］＋
〔0387〕以下の一般式：
【０７５９】
【化１９２】
2010522242.tif 000264
【０７６０】
の以下の実施例を、上記の実施例３４４のために記載したような方法Ｏによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１４
【０７６１】
【表１６】
2010522242.tif 000265
【０７６２】
実施例３４７
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０７６３】
【化１９３】
2010522242.tif 000266
【０７６４】
〔0388〕表題化合物を、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン及び調製例２２の４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ安息香酸から、実施例３４４のために記載した方法Ｏに従って調製した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
〔0389〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４７−２．５２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８［ＭＨ］＋
実施例３４８
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０７６５】
【化１９４】
2010522242.tif 000267
【０７６６】
〔0390〕表題化合物を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン及び調製例２２の４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ安息香酸から、実施例３４４のために記載した方法Ｏに従って調製した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
〔0391〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４６−２．５１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８［ＭＨ］＋
実施例３４９
３−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０７６７】
【化１９５】
2010522242.tif 000268
【０７６８】
〔0392〕３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例２３、９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍｌ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、２８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で加え、そして反応混合物を１０分間撹拌してから、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水からＤＣＭ中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）中に溶解し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そしてジオキサンで洗浄した。この物質を更に分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0393〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１５分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２［ＭＨ］＋。
【０７６９】
実施例３５０
３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０７７０】
【化１９６】
2010522242.tif 000269
【０７７１】
〔0394〕３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、４当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ  ＨＣｌ、８７ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．３当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、６１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．３当量）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．０７５ｍｌ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を３０−４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌから酢酸エチル中に抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
〔0395〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２４分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［ＭＨ］＋。
【０７７２】
〔0396〕以下の一般式：
【０７７３】
【化１９７】
2010522242.tif 000270
【０７７４】
の以下の実施例を、示されたアミンを使用して以下の方法によって調製した：
〔0397〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸（調製例３３、７５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（０．７５ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ、３当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ  ＨＣｌ、５３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．３当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、４３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びアミン（０．２７８ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌからＤＣＭ中に抽出し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０７７５】
表１５
【０７７６】
【表１７ａ】
2010522242.tif 000271
【０７７７】
【表１７ｂ】
2010522242.tif 000272
【０７７８】
〔0398〕以下の一般式：
【０７７９】
【化１９８】
2010522242.tif 000273
【０７８０】
の以下の実施例を、示されたアミンを使用して以下の方法によって調製した：
〔0399〕３−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例３５、２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１６ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ  ＨＣｌ、１４１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアミン（０．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌからＤＣＭ中に抽出し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製の物質を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０７８１】
表１６
【０７８２】
【表１８ａ】
2010522242.tif 000274
【０７８３】
【表１８ｂ】
2010522242.tif 000275
【０７８４】
実施例３７４
２−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７８５】
【化１９９】
2010522242.tif 000276
【０７８６】
〔0400〕表題化合物を、塩化３−クロロ−４−（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例３８）及び５−アミノ−１，２，４−チアジアゾールから、実施例６のために記載した方法Ｈに従って調製した。反応混合物を２ＭのＨＣｌに加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９５：５：０．５）で溶出して精製して、表題化合物を得た。
〔0401〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１４分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０−５１２［ＭＨ］＋。
【０７８７】
実施例３７５
２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０７８８】
【化２００】
2010522242.tif 000277
【０７８９】
方法Ｐ
〔0402〕２−クロロ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸（調製例４２、６３．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、３当量）３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．３３当量）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で混合し、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ、８３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、０−１００％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９５：５：０．５）で溶出して精製した。得られた化合物を更にＤＣＭで摩砕し、そして濾過して、白色の固体（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
〔0403〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ） ９．２５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５−４９７［ＭＨ］＋。
【０７９０】
〔0404〕以下の一般式：
【０７９１】
【化２０１】
2010522242.tif 000278
【０７９２】
の以下の実施例を、上記の実施例３７５のために記載したような方法Ｐによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１７
【０７９３】
【表１９】
2010522242.tif 000279
【０７９４】
実施例３７９
Ｎ−［３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロベンズアミド
【０７９５】
【化２０２】
2010522242.tif 000280
【０７９６】
方法Ｑ
〔0405〕４−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）（２，４−ジメトキシ−ベンジル）スルホニル］−３−フルオロ安息香酸（調製例２５、０．０５００ｇ、０．０００１０３ｍｏｌ）、５−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．０２３９ｇ、０．０００１０８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３ｕＬ、０．０００３１ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）中に溶解した。ＨＢＴＵ（０．０４７７ｇ、０．０００１０８ｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩震盪した。反応物をクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲルカラム、ヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶出）にかけ、そして生成物の画分を混合し、そして残渣まで蒸発した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、そしてＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加えた。反応物を３時間攪拌させた。反応物をセライト上に濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲルカラム、ヘキサンから酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨへの勾配で溶出）によって精製した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、生成物を白色の固体（１９ｍｇ、３３％）として得た。
〔0406〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
〔0407〕以下の一般式：
【０７９８】
【化２０３】
2010522242.tif 000281
【０７９９】
の以下の実施例を、上記の実施例３７９のために記載したような方法Ｑによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１８
【０８００】
【表２０】
2010522242.tif 000282
【０８０１】
実施例３８２
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−３−フルオロ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８０２】
【化２０４】
2010522242.tif 000283
【０８０３】
〔0408〕塩化４−［（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−フルオロベンゼンスルホニル（調製例９３、２０５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の溶液を、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６１．１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、２．０Ｅ１ｍｍｏｌ）及び水（０．３２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。周囲温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を塩化メチレンと分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、クロロホルムからクロロホルム中の２０％ＭｅＯＨへ）によって精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして残渣を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（分離用：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの２５０×３０．０ｍｍの１５ミクロンＣ１８カラム。４０ｍＬ／分。１５％Ｂから１００％Ｂへの１５分かける勾配。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８ＴＦＡ。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、生成物を白色の粉末（３７ｍｇ、１５％）として得た。
〔0409〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
実施例３８３
３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８０５】
【化２０５】
2010522242.tif 000284
【０８０６】
〔0410〕塩化２−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル（調製例９５、２４２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７１．９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び水（０．３７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中の溶液に分割して加えた。周囲温度で３０分間攪拌した後、反応物を２ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を塩化メチレンと分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し、そして混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてセライト上に濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、クロロホルムからクロロホルム中の２０％ＭｅＯＨへ）によって精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、そして残渣を１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（分離用：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの２５０×３０．０ｍｍの１５ミクロンＣ１８カラム。４０ｍＬ／分。１５％Ｂから１００％Ｂへの１５分かける勾配。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８ＴＦＡ。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、生成物を白色の粉末（４８ｍｇ、１６％）として得た。
〔0411〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
実施例３８４
４−（｛（２Ｓ）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０８０８】
【化２０６】
2010522242.tif 000285
【０８０９】
〔0412〕４−ヨード−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例９８、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（３−クロロ−フェノキシメチル）−ピロリジン塩酸塩（調製例９０、４３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水（０．８２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中の混合物を、２０分間マイクロ波中の１１０℃で加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を１．２ｍＬのＤＭＳＯ中に取込み、濾過し、そしてＨＰＬＣ（分離用：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの２５０×３０．０ｍｍの１５ミクロンＣ１８カラム。４０ｍＬ／分。１５％Ｂから１００％Ｂへの２５分かけた勾配。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８ＴＦＡ。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８ＴＦＡ）によって精製した。
〔0413〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
実施例３８５
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８１１】
【化２０７】
2010522242.tif 000286
【０８１２】
〔0414〕４−ヨード−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例９８、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中の混合物を、３０分間マイクロ波中の１１０℃で加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン／ＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＭＰ−カーボネート（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２．７３ｍｍｏｌ／ｇの付加、０．９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、標的化合物の完全な捕獲を示した。樹脂を塩化メチレンで洗浄し、次いで８：１の塩化メチレン／ＡｃＯＨ中で攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、標的化合物が樹脂から開放されたことを示した（定量的ではない）。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥した。得られた固体を塩化メチレン及びエーテルで摩砕した。得られた固体をＨＰＬＣ（分離用：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの２５０×３０．０ｍｍの１５ミクロンＣ１８カラム。４０ｍＬ／分。１５％Ｂから１００％Ｂへの２５分かけた勾配。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８ＴＦＡ。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８ＴＦＡ）によって精製した。
〔0415〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
実施例３８６
４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ベンズアミド
【０８１４】
【化２０８】
2010522242.tif 000287
【０８１５】
〔0416〕水（１．１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）中の、４−ヨード−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例９８、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−メタンアミン（２８０ｕＬ、２．７ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、３０分間マイクロ波中の１１０℃で加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン／ＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＭＰ−カーボネート（２．７３ｍｍｏｌ／ｇの付加；１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は標的化合物の完全な捕獲を示した。樹脂を塩化メチレンで洗浄し、次いで８：１の塩化メチレン／ＡｃＯＨ中で攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、標的化合物が樹脂から開放されたことを示した（定量的ではない）。この物質をＩｓｃｏ（１２ｇのＳｉＯ２、酢酸エチルから４：１の酢酸エチル−ＭｅＯＨへ）で更に精製した。
〔0417〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
実施例３８７
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８１７】
【化２０９】
2010522242.tif 000288
【０８１８】
〔0418〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例９９、１．３０Ｅ３ｍｇ、０．００３００ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４００．８ｍｇ、０．００３１６７１ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０７ｍＬ、０．００７６６ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中で混合した。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（４２４．１ｍｇ、０．００２５９８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で、続いて０．５ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭で処理し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で濾過して、油状の残渣を得た。残渣をＤＣＭで摩砕し、そして固体を濾過によって収集した。固体のＬＣＭＳ分析は、ジメトキシベンジル保護基の開裂が起こったことを明らかにした。灰色の固体を保存した。濾液をクロロホルムからクロロホルム中の１０％ＭｅＯＨへの勾配で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を混合し、そして油状の残渣まで蒸発した。残渣を塩化メチレンで摩砕し、そしてベージュ色の固体を収集した。工程４及び５からの固体の生成物を混合し、そして１ＮのＮａＯＨ（水溶液）中に溶解した。溶液をジエチルエーテルで三回洗浄した。塩基性の水相を活性炭で処理し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。淡黄色の濾液を６ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２−３にゆっくりと酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集した。真空乾燥により５１１ｍｇの生成物を白色の粉末として得た。
〔0419〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例３８８
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８２０】
【化２１０】
2010522242.tif 000289
【０８２１】
〔0420〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例９９、１．３０Ｅ３ｍｇ、０．００３００ｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１４００．８ｍｇ、０．００３１６７１ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０７ｍＬ、０．００７６６ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中で混合した。３，４−ジクロロベンジルアミン（４５７．３ｍｇ、０．００２５９８ｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機相を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去して、油状の残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、ヘキサンから５０％酢酸エチル−ヘキサンへの勾配溶出）によって精製した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、１．１３ｇの保護されたベンズアミド中間体を得た。この残渣をＤＣＭ中に溶解し、そしてＴＦＡを、湿ったｐＨ試験紙を反応物上で保持した場合に酸性に変わるまで滴下により加えた。室温で３０分間攪拌した後、固体の沈澱物を濾過によって収集した。固体をＤＣＭで、次いでエチルエーテルで洗浄した。固体を０．５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして濾過した。濾液をエチルエーテルで二回洗浄し、次いで活性炭で処理し、そしてセライトを通して濾過した。淡黄色の濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。白色の沈澱物を濾過によって収集し、そして水で、次いでエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥により、４４６ｍｇの生成物を、白色の粉末として得た。
〔0421〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４９分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
実施例３８９
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−３−フルオロベンズアミド
【０８２３】
【化２１１】
2010522242.tif 000290
【０８２４】
〔0422〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロ安息香酸（調製例２５、５５．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４０．２μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中で混合した。３，３−ジメチルブチルアミン（１６．７μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩攪拌した。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサンから酢酸エチルへ）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。中間体を塩化メチレン（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中に取込み、そしてＴＦＡ（５００μＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、そしてセライト上に濃縮した。残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、クロロホルムからクロロホルム中の２０％ＭｅＯＨへ）によって精製した。生成物を含有する画分をセライト上に濃縮し、そして自動化フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサンから酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨへ）によって再び精製して、生成物を白色の固体として得た。
〔0423〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５９分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２５】
実施例３９０
４−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド
【０８２６】
【化２１２】
2010522242.tif 000291
【０８２７】
方法Ｒ
〔0424〕４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファモイル）−Ｎ−４−（トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド。塩化４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の溶液／懸濁液を、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（４８．９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の０℃の溶液に滴下により加えた。添加が完了した後、氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に温めた。１６時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして１ＮのＨＣｌと分配した。層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をセライト上に付加し、そしてＩｓｃｏ（１２ｇカートリッジ、クロロホルムからクロロホルム中の１２％ＭｅＯＨへ）上で精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６０％）を得た。
〔0425〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４６分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２８】
〔0426〕以下の一般式：
【０８２９】
【化２１３】
2010522242.tif 000292
【０８３０】
の以下の実施例を、上記の実施例３９０のために記載したような方法Ｒによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表１９
【０８３１】
【表２１】
2010522242.tif 000293
【０８３２】
実施例３９２
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８３３】
【化２１４】
2010522242.tif 000294
【０８３４】
方法Ｓ
〔0427〕４−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イル−スルファモイル｝−安息香酸（調製例９９、３．００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と混合し、そして氷浴中で攪拌した。ＨＡＴＵ（２．７８３ｇ、７．３１９ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。氷浴で冷却しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、添加中の温度を１０℃より低く保ちながら反応物に分割して加えた。溶液はＤＩＥＡの添加後、透明になった。２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．６０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、添加中の温度を１０℃より低く保ちながら滴下により加えた。添加は発熱性であった。反応を水（３０ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物をエーテルで三回（３０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）抽出した。混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして残渣まで蒸発した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ、Ｉｓｃｏカラム）を通すクロマトグラフィーにかけた。カラムをヘキサンから１−１の酢酸エチル−ヘキサンへの勾配で溶出した。生成物の画分を混合し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０８３５】
〔0428〕４−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イル−スルファモイル］−Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド（４．２１ｇ、０．００６７７ｍｏｌ）を、塩化メチレン（４０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１．０６ｍＬ、０．０１３８ｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応物をエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、そして固体を濾過によって収集した。工程２からの固体を水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中でスラリー化し、そして水中の１．０Ｍの水酸化ナトリウム（１．０Ｅ１ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を試料の可溶化を援助するために加えた。混合した濾液を活性炭で処理し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。５０ｍＬの０．５ＮのＮａＯＨをセライトのパッドを洗浄するために使用した。黄色の溶液を６ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２−３に酸性化した。沈澱物を１時間撹拌させ、次いで濾過によって収集した。固体を水で、次いでエーテル（２×）で洗浄した。真空乾燥により１．３０ｇの白色の粉末（４１％）を得た。
〔0429〕  Ｒｔ＝１．４７分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３６】
〔0430〕以下の一般式：
【０８３７】
【化２１５】
2010522242.tif 000295
【０８３８】
の以下の実施例を、上記の実施例３９２のために記載したような方法Ｓによって調製した。他に注記しない限り、調製の詳細は、言及した方法のために記載したとおりである。
表２０
【０８３９】
【表２２】
2010522242.tif 000296
【０８４０】
〔0431〕以下の一般式：
【０８４１】
【化２１６】
2010522242.tif 000297
【０８４２】
の実施例を、示されたアミンを使用して、以下の方法によって調製した。
〔0432〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（調製例９９）、（１当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、氷水浴によって冷却し、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、１．０６当量）を加えた。ＤＩＥＡ（１．６ｍｌ、３当量）を、添加中の温度を１０℃より低く保ちながら反応物に滴下により加えた。溶液はＤＩＥＡの添加後、透明になり、次いで２０分間１０℃で攪拌した。アミン（１．２当量）を、添加中の温度を１０℃より低く保ちながら滴下により加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけて、ベンジルアミドを得た。このようにして形成したベンジルアミド（１当量）をＤＣＭ（１３ｍｌ）及びＴＦＡ（０．２９ｍｌ、２当量）中に溶解し、そして室温で２時間撹拌して、ジメトキシベンジル保護基を除去した。固体を濾過によって収集した。濾液を蒸発し、残存物質をＤＣＭ（５ｍｌ）で摩砕し、そして固体を濾過によって収集し、そして次いで分離用ＴＬＣによって精製した。分離用ＴＬＣからの固体をＴＨＦ（２×１００ｍｌ）で抽出した。ＴＨＦを濃縮して、白色の固体を得て、ＤＣＭ、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥して、最終生成物を確保した。
【０８４３】
表２１
【０８４４】
【表２３ａ】
2010522242.tif 000298
【０８４５】
【表２３ｂ】
2010522242.tif 000299
【０８４６】
【表２３ｃ】
2010522242.tif 000300
【０８４７】
実施例４１７
６−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド
【０８４８】
【化２１７】
2010522242.tif 000301
【０８４９】
〔0433〕ＴＦＡ（７５０μＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、６−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド（調製例８８、１．１５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中の溶液に加えた。３０分後、反応混合物をエーテルで希釈した。トリエチルアミンを、残留ＴＦＡを中和して塩基性になるまで加えた。セライトを加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、クロロホルムからクロロホルム中の１２％ＭｅＯＨ）で精製した。適当な画分を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルで処理し、白色の沈殿物が発生した。体積を真空中で減少し、そして固体を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄した。オフホワイト色の生成物を真空下で乾燥した（４２８ｍｇ、４７％）。
〔0434〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
実施例４１８
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］ベンズアミド
【０８５１】
【化２１８】
2010522242.tif 000302
【０８５２】
〔0435〕４−ヨード−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（調製例９８、０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中の混合物を、３０分間マイクロ波中の１１０℃で加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてＭＰ−カーボネート（２．７３ｍｍｏｌ／ｇの付加、０．９ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、標的化合物の完全な捕捉を示した。樹脂を塩化メチレンで洗浄し、次いで８：１の塩化メチレン／酢酸中で攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、標的化合物が樹脂から放出されたことを示した（定量的ではない）。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥した。得られた固体を塩化メチレン及びエーテルで摩砕した。得られた固体をＧｉｌｓｏｎ（半分離用：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘの１００×２１．２ｍｍの１０ミクロンのＣ１８カラム。２０ｍＬ／分。１５％Ｂから１００％Ｂへの２５かけた勾配。溶媒Ａ：７８００水／２００アセトニトリル／８ＴＦＡ。溶媒Ｂ：７２００アセトニトリル／８００水／８ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（３９ｍｇ、２０％）を得た。
〔0436〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
実施例４１９
〔0437〕実施例４１８は、本発明の化合物の効力を試験するための方法を提供する。
４１９．ａ．  細胞系の構築及び維持
〔0438〕ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞を、ｈＳＣＮ３Ａ構築物で、リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、標準的な技術を使用して形質移入した。ｈＳＣＮ３Ａ構築物を安定に発現している細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するその抵抗性によって同定した。クローンを、ホールセル電位クランプ技術を使用して発現のためにスクリーニングにかけた。
【０８５４】
４１９．ｂ．  細胞培養
〔0439〕ｈＳＣＮ３Ａで安定に形質転位されたＨＥＫ細胞を、３７℃で１０％ＣＯ２の加湿された雰囲気のインキュベーター中で、１０％の熱失活胎児ウシ血清及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８硫酸塩で補充されたＤＭＥＭ培地中で維持した。ＨＴＳのために、細胞を、トリプシン処理によってフラスコから回収し、そしてプレートに蒔いてから２４時間内に密集が達成されるものであるように、適当なマルチウェルプレート（典型的には９６又は３８４ウェル／プレート）中に蒔いた。電気生理学のために、細胞を簡単なトリプシン処理によって培養フラスコから取出し、そしてガラスのカバーガラス上に低密度で蒔いた。細胞は、典型的にはプレートに蒔いた後２４ないし７２時間内に、電気生理学的実験のために使用した。
【０８５５】
４１９．ｃ．  電気生理学的記録
〔0440〕ｈＳＣＮ３Ａを発現しているＨＥＫ細胞を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上の浴中に入れ、そして次：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ７．４の組成の細胞外溶液で潅流した（概略１ｍｌ／分）。ピペットを、次：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３ないし７．４の組成の、そして１ないし２メガオームの抵抗を有する細胞内溶液で満たした。細胞外及び細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ、３００ｍｍｏｌ／ｋｇ及び２９５ｍｍｏｌ／ｋｇであった。全ての記録は、ＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器及びＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）又はＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェア及び付随のソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）使用して室温（２２−２４℃）で行われた。
【０８５６】
〔0441〕ＨＥＫ細胞中のｈＳＣＮ３Ａ電流は、パッチクランプ技術のホールセル配置を使用して測定した（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）。非補償直列抵抗は、典型的には２ないし５メガオームであり、そして＞８５％（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに対して５０％）の直列抵抗補償値が普通に達成された。結果として、電位誤差は無視可能であり、そして補正は適用しなかった。電流の記録は、２０ないし５０ＫＨｚで取得し、そして５ないし１０ＫＨｚで濾波した。
【０８５７】
〔0442〕ｈＳＣＮ３Ａで安定して形質移入されたＨＥＫ細胞を、Ｈｏｆｆｍａｎの対比光学系で観察し、そして対照、又は化合物を含有する細胞外溶液を放出する、フローパイプのアレイの前に置いた。全ての化合物をジメチルスルホキシド中に溶解して、１０ｍＭの原液を製造し、次いでこれを細胞外溶液中で希釈して、所望の最終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＜０．３％ジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ３Ａナトリウム電流に有意な影響を有しないことが見出された。
【０８５８】
〔0443〕不活性化の電位依存性は、負の保持電位から、一連の脱分極前パルス（１０ｍＶ増分で８秒間）を適用することによって決定した。次いで電位を直ちに０ｍＶに段階的に落として、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流を、前パルス電位の関数としてプロットして、不活性化の電位の中間点（Ｖ１／２）の推定を可能にした。次いで細胞を経験的に決定したＶ１／２に電位クランプした。
【０８５９】
〔0444〕化合物を、０ｍＶへの２０ミリ秒の電位段階、それに続く経験的に決定したＶ１／２への８秒の調節用前パルスでチャネルを活性化することによって、ｈＳＣＮ３Ａナトリウムチャネルを阻害するその能力に対して試験した（表Ｂ）。化合物の影響（阻害％）を、試験化合物の適用の前及び後の電流の大きさの差によって決定した。比較の容易さのために、“推定ＩＣ−５０”（ＥＩＣ−５０）値を、単一の点の電気生理学データから、次の式、（試験濃度ｕＭ）×（１００−阻害％／阻害％）によって計算した。＜２０％及び＞８０％の阻害値は、計算から除外した。
【０８６０】
〔0445〕ある場合には、電気生理学的アッセイを、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェア及び付随のソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）で行った（表Ｂ）。全てのアッセイ緩衝液及び溶液は、先に記載した慣用的なホールセル電位クランプ実験で使用したものと同一であった。ｈＳＣＮ３Ａ細胞を上記のように５０％−８０％密集まで増殖させ、そしてトリプシン処理によって回収した。トリプシン処理された細胞を洗浄し、そして細胞外緩衝液中に１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓのボード上液体操作器具を、細胞の分配及び試験化合物の適用に使用した。不活性化の電位中間点の決定は、慣用的なホールセル記録のために記載されているとおりである。次いで細胞を経験的に決定したＶ１／２に電位クランプし、そして電流を０ｍＶへの２０ミリ秒の電位段階によって活性化した。
【０８６１】
〔0446〕電気生理学的アッセイを、更にＩｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏの自動化電気生理学的プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を使用して行った（表Ｃ）。細胞内及び細胞外溶液は、次の変更を伴う先に記載したとおりであり、１００μｇ／ｍｌのアンフォテリシンを細胞内溶液に加えて、膜を穿孔し、そして細胞への電気的接近を可能にした。ｈＳＣＮ３Ａ細胞を増殖し、そしてＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓのように回収し、そして細胞を、細胞外溶液に３−４×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏのボード上液体操作器具を、細胞の分配及び試験化合物の適用に使用した。次いでナトリウムチャネルを完全に不活性化する電位段階、それに続く非遮断ナトリウムチャネルに対する不活性化からの部分的な回復を可能にする短い過分極化回復期間、それに続く試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験脱分極電位段階を含んでなる電位プロトコルを適用した。化合物の影響を、化合物添加前及び化合物添加後間の電流の大きさの差に基づいて決定した。
【０８６２】
４１９．ｄ．  高処理スクリーニングアッセイ
〔0447〕マルチウェルプレート中の密集細胞を、浸透性放射性イオン（２２Ｎａ、１４Ｃ−グアニジニウム、等）と共に、４−１６時間インキュベートして、放射性トレーサーの取込みを可能にした。過剰の放射性イオンを、次：１３８ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、５．４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ７．４の組成の予熱された緩衝液で洗浄することによって除去した。流出をいずれもの必要な化学的活性化物質（例えば、１００μＭのベラトリジン、１０−２０μｇ／ｍｌのＬｑｈサソリ毒、等）を含有する緩衝液の添加によって開始した。各種の濃度の試験化合物又は参照ナトリウムチャネル遮断物質を、流出の開始と同時に加えた。流出を、所定の時間、典型的には３０−９０分、３７℃で１０％ＣＯ２の加湿した雰囲気で進行させた。刺激された流出を、細胞外溶液を収集し、そしてシンチレーション計数のためにマルチウェルプレートに移すことによって決定した。残留した細胞内放射能も更にアッセイプレート中の細胞の溶解後のシンチレーション計数によって決定した。流出の阻害は、試験化合物の存在中の流出と非処理の対照細胞中の流出を比較することによって決定した。
【０８６３】
実施例４２０
〔0448〕生物学的データを以下に提供する。このデータを得る方法は、本明細書中に記載されている（実施例４１９を参照されたい）
表Ｂ
【０８６４】
【表２４ａ】
2010522242.tif 000303
【０８６５】
【表２４ｂ】
2010522242.tif 000304
【０８６６】
【表２４ｃ】
2010522242.tif 000305
【０８６７】
【表２４ｄ】
2010522242.tif 000306
【０８６８】
【表２４ｅ】
2010522242.tif 000307
【０８６９】
【表２４ｆ】
2010522242.tif 000308
【０８７０】
【表２４ｇ】
2010522242.tif 000309
【０８７１】
【表２４ｈ】
2010522242.tif 000310
【０８７２】
【表２４ｉ】
2010522242.tif 000311
【０８７３】
表Ｃ
【０８７４】
【表２５ａ】
2010522242.tif 000312
【０８７５】
【表２５ｂ】
2010522242.tif 000313
【０８７６】
【表２５ｃ】
2010522242.tif 000314
【０８７７】
【表２５ｄ】
2010522242.tif 000315
【０８７８】
【表２５ｅ】
2010522242.tif 000316
【０８７９】
実施例４２１
〔0449〕ＷＯ２００５／０１３９１４は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤であると言われる化合物を検討している。ＷＯ２００５／０１３９１４中に例示されている化合物は、以下の式：
【０８８０】
【化２１９】
2010522242.tif 000317
【０８８１】
のアニリン型の分子を保有する。このような化合物は、アミド結合の開裂によってｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され、従ってスルファチアゾールのアニリンを含有する類似体を産生する。スルファチアゾールは、以前に感染を治療するために処方されていた薬剤であるが、局所形態を除き市場から撤退している。更に、スルファチアゾールの類似体は、アレルギー又は毒性の反応を起こすことが報告されている（Ｃｒｉｂｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，１９，９００−９０６）。
【０８８２】
〔0450〕以下に示した化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（ＷＯ２００５／０１３９１４からの化合物１８６、４４１及び関連する化合物）中のアミドのｉｎ  ｖｉｖｏの開裂を、ラット中で試験し、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで急速に開列して、投与の１５分以内にスルファチアゾール代謝物を形成することが見出された。１０ｍｇ／体重のｋｇで、化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを経口的に投与されたラットからの血漿の生体分析は、スルファチアゾールの形成が、投与の１５分以内に検出することができ、そしてこの時間内に、親の１−６９％（０．０３２−０．８４μＭ）のレベルに達することを証明した。
【０８８３】
〔0451〕対照的に、対応する本発明の実施例１００、実施例１８６、及び実施例４１８は、代謝して、アニリンを含有するスルファチアゾールを形成しない。
【０８８４】
【化２２０】
2010522242.tif 000318
【０８８５】
生体分析：
〔0452〕投与されたラットからの血漿試料の、内部標準に対して測定されるようなスルファチアゾールのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出による生体分析。抽出を、オンラインで乱流クロマトグラフィー装置（ＨＴＬＣ）で行った。ＨＴＬＣから分析用ＨＰＬＣへの移動は自動的である。質量分光計は、ＡＰＩイオン化モードで、分析用ＨＰＣＬ及び質量分光計間のエレクトロスプレーインターフェースで操作された。多重反応モニタリング（ｍｒｍ）検出を、トリプル四重極質量分光計のそれぞれの分析物のために使用した。
【０８８６】
Ａ．生体分析装置及び材料
１．機器
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕｌｔｉｍａ質量分光計
整理番号  ＶＢ１５１
ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ−ＰＡＬ  自働試料採取器
整理番号  １１０５６６  
Ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＴｕｒｂｏＦｌｏｗ  ２３００  ＨＴＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  
整理番号  ＦＯ２８６  ２３１４４
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００バイナリーポンプ
整理番号  ＤＥ９１６０４６０４
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００クオタナリーポンプ
整理番号  ＤＥ９１６０７７５５
ＩＥＣ  Ｃｅｎｔｒａ−ＣＬ３Ｒ遠心分離機
整理番号  ３７５５０８３６
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＡＴ２６１分析用秤
整理番号  １１１９２３１６９１
２．材料
以下のようなＨＰＬＣ級試薬を使用した：
水（Ｈｙｄｒｏ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｐｉｃｏｓｙｓｔｅｍ水濾過）
メタノール（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｕｌｔｉｍａ）
ギ酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ）、及び
ギ酸（Ｓｉｇｍａ）
ラット血漿
スルファチアゾール
内部標準
Ｂ．装置条件
質量分光計：
正イオン、
ＩＣＡ−００００２４に対してｍ／ｚ２５６ないしｍ／ｚ１０８
ＩＣＡ−１８７５６（内部標準）に対してｍ／ｚ３４２ないしｍ／ｚ２１８
においてｍｒｍ検出
１００ｍｓの休止時間
コーン電位、キャピラリー電位及び衝突エネルギーはそれぞれの化合物に対して最適化した
原料温度：１２５Ｃ、脱溶媒和温度：３２５Ｃ
コーンガス７３Ｌ／時及び脱溶媒和ガス７４０Ｌ／時
Ｃ．クロマトグラフィーの条件
１．移動相：
Ａ：９８％水：２％メタノール、４ｍＭのギ酸アンモニウム、０．１％のギ酸を伴う
Ｂ：９８％メタノール：２％水、４ｍＭのギ酸アンモニウム、０．１％のギ酸を伴う
２．ＨＴＬＣ乱流クオタナリーポンプ
カラム：Ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ｃｙｃｌｏｎｅ  Ｔｕｒｂｏ−Ｆｌｏｗ
時間表：
【０８８７】
【表２６】
2010522242.tif 000319
【０８８８】
３．分析用バイナリーポンプ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰの４ｕの５０ｍｍ×２．１ｍｍ
時間表：
【０８８９】
【表２７】
2010522242.tif 000320
【０８９０】
４．注入体積
２０μＬ。
Ｄ．標準品及び試料の調製
〔0453〕血漿標準品及び試料を、標準的な操作方法、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによるＨＴＬＣ血漿分析によって注入のために調製した。
【０８９１】
調製例
調製例１ａ
塩化４−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル
【０８９２】
【化２２１】
2010522242.tif 000321
【０８９３】
〔0454〕４−スルホ安息香酸一カリウム塩（２５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化チオニル（７２ｍｌ、１０００ｍｍｏｌ、９．６当量）に加え、ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を滴下により加え、そして得られた反応混合物を還流（７７℃）で１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、トルエン（２×１２５ｍｌ）と共沸して、黄色の固体を得た。この物質をＤＣＭ（１００ｍｌ）中でスラリー化し、そして氷浴中で冷却した。４−（トリフルオロメチルベンジルアミン（１３．５ｍｌ、９４．７ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＥｔ３Ｎ（１７ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ、１．１７当量）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液を１．５時間かけて滴下により加え、そして得られた反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。この時間後、反応混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。得られたベージュ色の固体を温ｔ−ブチルメチルエーテルで懸濁し、冷蔵庫で冷却し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２４．４ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、６２％）として得た。
〔0455〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．５（ｓ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６３分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８［ＭＨ］＋。
【０８９４】
調製例１ｂ
〔0456〕４−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンズアミド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）中に周囲温度で溶解した。溶液をアセトン浴中で−５℃に冷却した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。亜硝酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物は、添加の過程中にオレンジ色に変わった。添加が完了した後、反応混合物を約０℃で３５分間攪拌した。二酸化硫黄のＡｃＯＨ中の０℃の溶液（８：２５の二酸化硫黄：ＡｃＯＨ、３０ｍＬ）を、続いて塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．５８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生は明確ではなかった。混合物を周囲温度に温め、そして２時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、そして得られた固体を濾過によって収集した。固体をヘキサンで洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体（１．００ｇ、７０％）として得た。
【０８９５】
調製例２
４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル
【０８９６】
【化２２２】
2010522242.tif 000322
【０８９７】
〔0457〕４−クロロスルホニル安息香酸（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ、１当量）を、塩化チオニル（６０ｍｌ）及びＤＣＭ（６０ｍｌ）中に懸濁し、そして反応混合物を還流で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして氷冷のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）を残渣に加えた。反応物を１０分間氷浴中で撹拌してから、氷冷の水（１００ｍｌ）を加えた。得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体（１５．３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、９６％）として得た。
〔0458〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０（ｓ，３Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），８．３（ｄ，２Ｈ）。
【０８９８】
調製例３
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル
【０８９９】
【化２２３】
2010522242.tif 000323
【０９００】
〔0459〕４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（調製例２、８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）を、２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（２３．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ、４当量）のピリジン（８０ｍｌ）中の溶液に分割して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を６ＭのＨＣｌの撹拌された溶液（３００ｍｌ）に加え、そして得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして水で洗浄した。表題化合物を暗褐色の固体（３．３５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３０％）として得た。
〔0460〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９（ｓ，３Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３６分（ＥＬＳＤ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［ＭＨ］＋。
【０９０１】
調製例４
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０９０２】
【化２２４】
2010522242.tif 000324
【０９０３】
〔0461〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル（調製例３、３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウムの２Ｍの溶液（２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、そして次いで濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物を明るい褐色の固体（３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、９８％）として得た。
〔0462〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）。
【０９０４】
調製例５
３−クロロ−４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル
【０９０５】
【化２２５】
2010522242.tif 000325
【０９０６】
〔0463〕４−アミノ−３−クロロ安息香酸メチル（３３ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１当量）の、濃ＨＣｌ及び水の１：１の混合物（１４０ｍｌ）中の氷／ＭｅＯＨ浴で冷却されている懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（１１．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．１当量）の温水（２０ｍｌ）中の溶液を、反応温度を５℃より低く維持することを確保しながら滴下により加えた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして固体を水で洗浄した。得られた濾液を二酸化硫黄（４７ｇ、７２９ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化銅（Ｉ）（触媒量）のＡｃＯＨ中の混合物に、反応温度を１０℃より低く維持しながら分割して加えた。反応混合物をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に抽出し、水（６００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発した。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、０−１５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して精製し、次いでヘキサンで摩砕して、表題化合物（１９．６ｇ、７３．６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
〔0464〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０（ｓ，３Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０９０７】
実施例６ａ
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【０９０８】
【化２２６】
2010522242.tif 000326
【０９０９】
〔0465〕２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１当量）、２アミノチアゾール（１５．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（１５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．０１２当量）を、ジクロロエタン（５００ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物をシーブ上の還流で１８時間加熱した。シーブを濾過によって除去し、そして反応混合物をＭｅＯＨ（３００ｍｌ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇ、６６２ｍｍｏｌ、４．４当量）を分割して加え、そして反応混合物を還流で２時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、そして有機溶媒を真空中で蒸発した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして混合した有機溶液を２ＭのＨＣｌで抽出した。酸性の溶液を炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル中に再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製して、表題化合物（２４ｇ、９６ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
〔0466〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ）。
【０９１０】
調製例６ｂ
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン
〔0467〕更に、Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６（２０），３５９５−３５９７（２００５）によって調製した。
【０９１１】
調製例７
３−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル
及び
３−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０９１２】
【化２２７】
2010522242.tif 000327
【０９１３】
〔0468〕Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例６、８．４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の氷冷の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して加えた。混合物を１５分間撹拌してから、３−クロロ−４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（調製例５、９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いで更に３０分間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に加え、そしてＴＨＦを真空中で蒸発した。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物を得た。
〔0469〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７（ｓ，９Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７０分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２［ＭＨ］＋。
【０９１４】
〔0470〕仕上げ作業中に、水相中に沈殿物が形成した。これを濾過によって収集し、そして３−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸であることを見出した。
〔0471〕  １ＨＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ）：３．７（ｓ，Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０９１５】
調製例８
４−（ベンジルチオ）−３−フルオロ安息香酸
【０９１６】
【化２２８】
2010522242.tif 000328
【０９１７】
〔0472〕３，４−ジフルオロ安息香酸（９６４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（３．９７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２当量）及びベンジルメルカプタン（７６３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を７５℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に注ぎ、次いで水（１０ｍｌ）中に抽出した。水相を２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を白色の固体（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、９５％）として得た。
〔0473〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２（ｓ，２Ｈ），７．３（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５５分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ−Ｈ］。
【０９１８】
調製例９
４−（クロロスルホニル）−３−フルオロ安息香酸
【０９１９】
【化２２９】
2010522242.tif 000329
【０９２０】
〔0474〕４−（ベンジルチオ）−３−フルオロ安息香酸（調製例８、１．５３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍｌ）及び４ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中の０℃の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（２４ｍｌ、４７ｍｍｏｌ、８当量）を滴下により加え、そして反応混合物を室温で９０分間攪拌した。層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をＤＣＭで摩砕して、表題化合物を白色の固体（７２５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５２％）として得た。
〔0475〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４７分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ−Ｈ］。
【０９２１】
調製例１０ａ
４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロ安息香酸
【０９２２】
【化２３０】
2010522242.tif 000330
【０９２３】
〔0476〕Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例６、２．３４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁し、そして０℃で１０分間攪拌した。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１９．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、温度を３０℃より低く維持しながら滴下により加え、そして反応混合物を更に３０分間攪拌した。４−（クロロスルホニル）−３−フルオロ安息香酸（調製例９、２．３５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を、温度を３０℃より低く維持しながら滴下により加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を食塩水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をｔ−ブチルメチルエーテル中でスラリー化し、そして室温で７２時間攪拌した。得られた固体を濾過によって収集して、表題化合物をベージュ色の固体（７４４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１７％）として得た。
〔0477〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［ＭＨ］＋。
【０９２４】
調製例１０ｂ
〔0478〕４−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イル−スルファモイル］−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（４９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）及び水（１．２ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中に取込んだ。水酸化リチウム（２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、反応混合物をクエン酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（４×）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した（３０８ｍｇ、６３％）。
〔0479〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０９２５】
調製例１１
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸
【０９２６】
【化２３１】
2010522242.tif 000331
【０９２７】
〔0480〕４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１２５ｇ、２．２３ｍｏｌ）の水（３５０ｍｌ）及び工業用変性アルコール（５０ｍｌ）中の混合物を、還流で４８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を水で希釈し、そしてＤＣＭで洗浄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ５．５に酸性化し、そして得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物をベージュ色の固体（２３．９４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、８４％）として得た。
〔0481〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．２（ｂｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６．０２［ＭＨ］＋。
【０９２８】
調製例１２
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩
【０９２９】
【化２３２】
2010522242.tif 000332
【０９３０】
〔0482〕４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（調製例１１、２３．９ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌガスを、溶液の沸点に達するまで溶液を通して泡立たせた。反応混合物を還流で７２時間加熱した。溶媒を蒸発して、表題化合物をベージュ色の固体（３３．２ｇ、０１６２ｍｏｌ、１０５％）として得た。
〔0483〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７（ｓ，３Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６３分．ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９．９９［ＭＨ］＋。
【０９３１】
実施例１３
４−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸メチル
【０９３２】
【化２３３】
2010522242.tif 000333
【０９３３】
〔0484〕４−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル塩酸塩（調製例１２、３３．２ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１当量）の、濃ＨＣｌ及び水の１：１の混合物（７０ｍｌ：７０ｍｌ）中の氷浴中で冷却中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（１１．７１ｇ、０．１６９ｍｏｌ、１．１当量）の温水（２０ｍｌ）中の溶液を、温度を５０℃より低く維持しながら滴下により加えた。反応混合物を１０分間撹拌させ、次いでセライトのパッドを通して濾過し、そして固体を水で洗浄した。濾液を、二酸化硫黄（４９．４ｇ、０．７７１ｍｏｌ、５当量）及び塩化銅（１）（１００ｍｇ）のＡｃＯＨ（１２０ｍｌ）中の０℃の溶液に分割して加え、そして反応混合物を３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して精製して、表題化合物を赤色の油状物（１９．６８ｇ、０．０７８ｍｏｌ、５０％）として得た。
〔0485〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０（ｓ，３Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０９３４】
調製例１４
４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）−（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル
【０９３５】
【化２３４】
2010522242.tif 000334
【０９３６】
〔0486〕Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例６、９．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の氷冷の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して加えた。混合物を３０分間撹拌してから、４−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸メチル（調製例１３、９．０６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次いで更に１時間室温で攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に加え、そしてＴＨＦを真空中で蒸発した。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物をオレンジ色の固体（１７．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）として得た。
〔0487〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７［ＭＨ］＋。
【０９３７】
調製例１５
２−フルオロ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］安息香酸
【０９３８】
【化２３５】
2010522242.tif 000335
【０９３９】
〔0488〕４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル（調製例１４、１０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ナトリウム４．３ｇ、０．１０７ｍｏｌ、５当量）の、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２５ｍｌ：２ｍｌ：７５ｍｌ）中の混合物を、５０℃で４時間加熱した。反応混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そして得られた沈澱物を濾過によって収集した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：アンモニアで溶出して精製して、表題化合物を黄色の固体（７０６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１１％）として得た。
〔0489〕  １ＨＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ）：６．７（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３［ＭＨ］＋。
【０９４０】
調製例１６
５−（クロロスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
【０９４１】
【化２３６】
2010522242.tif 000336
【０９４２】
〔0490〕６−メチルピリジン−３−スルホン酸（２．７８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）及び水酸化カリウム（２．３ｇ、４１ｍｍｏｌ、２．５５当量）を、水（１０ｍｌ）中に溶解し、過マンガン酸カリウム（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ、６．３１当量）を３時間かけて分割して加え、そして反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして得られた沈澱物を濾過によって収集した。この物質を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、そして還流で加熱し、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を１時間かけて滴下により加え、そして得られた反応混合物を還流で２時間加熱した。塩化チオニルを真空中で蒸発し、そして残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）と共沸した。この物質をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に再溶解し、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を滴下により加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）から酢酸エチル（１０ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を白色の固体（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、２６％）として得た。
〔0491〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０５（ｓ，３Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５［ＭＨ］＋。
【０９４３】
調製例１７
５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸
【０９４４】
【化２３７】
2010522242.tif 000337
【０９４５】
〔0492〕Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例６、９６１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、そして−７８℃で１０分間攪拌した。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１Ｍ、４．２ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、温度を−７０℃より低く維持しながら滴下により加え、そして反応混合物を更に３０分間攪拌した。５−（クロロスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（調製例１６、１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を、反応温度を−７２℃より低く維持しながら滴下により加え、そして反応混合物を２時間かけて室温まで温まらせた。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（３１１ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、２当量）の水（２ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発し、そして残った水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。食塩水（１０ｍｌ）を水相に加え、そして溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相中に沈殿物が形成し、これを濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体（４１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
〔0493〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４０分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ−Ｈ］−。
【０９４６】
調製例１８
５−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−２−カルボン酸
【０９４７】
【化２３８】
2010522242.tif 000338
【０９４８】
〔0494〕２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（２．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、３．９６当量）を、ピリジン（１０ｍｌ）中に溶解し、そして室温で１０分間撹拌してから、５−（クロロスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（調製例１６、９１５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加え、そして得られた反応混合物を室温で更に１時間攪拌した。混合物を６ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）中にゆっくりと滴下し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁し、水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．９当量）の水（２ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。残った水相を食塩水（１０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物をオレンジ色の固体（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７％）として得た。
〔0495〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９［ＭＨ］＋。
【０９４９】
調製例１９
２−シアノ−４−フルオロ安息香酸メチル
【０９５０】
【化２３９】
2010522242.tif 000339
【０９５１】
〔0496〕２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５．０８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＣＭとの複合体の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシン］ジクロロパラジウム（１１）（１：１）（２．０５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で混合し、そして約７．０ｋｇ／ｃｍ２（１００ｐｓｉ）の一酸化炭素下の６０℃で２４時間加熱した。触媒をアルボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）を通して濾過することによって除去し、そして濾液を真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、ヘプタン：酢酸エチル（７０：３０）で溶出して精製して、表題化合物を白色の固体（７９６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１８％）として得た。
〔0497〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０（ｓ，３Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ）。
【０９５２】
調製例２０
４−（クロロスルホニル）−２−シアノ安息香酸メチル
【０９５３】
【化２４０】
2010522242.tif 000340
【０９５４】
〔0498〕２−シアノ−４−フルオロ安息香酸メチル（調製例１９、７９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（９３４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びフェニルメタンチオール（５６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）から酢酸エチル（１０ｍｌ）中に抽出し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。この物質をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び４ＭのＨＣｌ（２３ｍｌ）中に溶解し、次亜塩素酸ナトリウム（１８ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ、７．９当量）を０℃で滴下により加え、そして反応混合物を更に４５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をt-ブチルメチルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体（５８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
〔0499〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１（ｓ，３Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ）。
【０９５５】
調製例２１
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ安息香酸メチル
【０９５６】
【化２４１】
2010522242.tif 000341
【０９５７】
〔0500〕５−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミン塩酸塩（１．１５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、３当量）のピリジン（７．５ｍｌ）中の溶液に、４−（クロロスルホニル）−２−シアノ安息香酸メチル（調製例２０、５８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を６ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）にゆっくりと加え、そして得られた沈澱物を濾過によって収集し、そしてＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を褐色の固体（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１７％）として得た。
〔0501〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９（ｓ，３Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３９分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９５８】
調製例２２
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ安息香酸
【０９５９】
【化２４２】
2010522242.tif 000342
【０９６０】
〔0502〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−シアノ安息香酸メチル（調製例２１、１２４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２．５ｍｌ）：水（２．５ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１４当量）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（１０ｍｌ）中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を褐色の固体（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７９％）として得た。
〔0503〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３−３４５［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６１】
調製例２３
３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０９６２】
【化２４３】
2010522242.tif 000343
【０９６３】
〔0504〕水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２３９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例６、１ｇ、３．９９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の０℃の溶液に分割して加えた。混合物を４０分間撹拌してから、３−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（９３７、３．９９５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応混合物を更に１時間０℃で、そして室温で５時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、そしてＴＨＦを真空中で蒸発した。残渣を水（１０ｍｌ）から酢酸エチル（３×５ｍｌ）中に抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、３−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチルを得た。
〔0505〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９［ＭＨ］＋。
〔0506〕結晶質の沈殿物が水相に形成し、これを濾過によって収集して、表題化合物を得た。この物質を粗製のまま次の工程のために採取した。
〔0507〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５［ＭＨ］＋。
【０９６４】
調製例２４
４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【０９６５】
【化２４４】
2010522242.tif 000344
【０９６６】
〔0508〕２，４ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（５．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（３１ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、０．０１２当量）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物をシーブ上の還流で１８時間加熱した。シーブを濾過によって除去し、そして反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（５．０１ｇ、１３２ｍｍｏｌ、４．４当量）を分割して加え、そして反応混合物を還流で１時間加熱した。混合物を冷却し、水でクエンチし、そして有機溶媒を真空中で蒸発した。残渣を水から酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をイソプロパノールで摩砕して、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
〔0509〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６７】
調製例２５
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−スルホニル｝−３−フルオロ安息香酸
【０９６８】
【化２４５】
2010522242.tif 000345
【０９６９】
〔0510〕表題化合物を、３０％の収率で、４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例２４）及び４−（クロロスルホニル）−３−フルオロ安息香酸（調製例９）から、調製例１０に記載した方法に従って調製した。
〔0511〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋。
【０９７０】
調製例２６
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０９７１】
【化２４６】
2010522242.tif 000346
【０９７２】
〔0512〕２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．１ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、２アミノ−１，２，４−チアジアゾール（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン（２５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．０１２当量）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中で混合し、そして反応混合物をシーブ上の還流で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてクロロチタニウムイソプロポキシド（ヘキサン中の１Ｍ溶液、２９．７ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。シーブを濾過によって除去し、そして反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ、９９ｍｍｏｌ、４．０当量）を分割して加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で希釈し、そして得られたチタンの沈澱物をセライトを通す濾過によって除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、１５−６０％酢酸エチル：ヘプタンで溶出して精製して、表題化合物（１．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１７％）を得た。
〔0513〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０９７３】
調製例２７
３−フルオロ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸
【０９７４】
【化２４７】
2010522242.tif 000347
【０９７５】
〔0514〕Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（調製例２６、５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１Ｍ、４．２ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下により加え、そして反応混合物を更に１０分間攪拌した。４−（クロロスルホニル）−３−フルオロ安息香酸（調製例９、５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をＳＣＸカートリッジを通過させて、残ったアミンを除去した。この物質をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に再溶解し、そして室温で２時間攪拌した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
〔0515〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［ＭＨ］＋。
【０９７６】
調製例２８
４−［（ペンタフルオロフェノキシ）スルホニル］安息香酸メチル
【０９７７】
【化２４８】
2010522242.tif 000348
【０９７８】
〔0516〕４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（調製例２、６０６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３５ｍｌ）中の溶液に、ペンタフルオロフェノール（４１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（５４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そして反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで室温で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に再溶解し、水（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を白色の固体（６９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、８５％）として得た。
〔0517〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０（ｓ，３Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［ＭＨ］＋。
【０９７９】
調製例２９
４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸
【０９８０】
【化２４９】
2010522242.tif 000349
【０９８１】
〔0518〕５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（５８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンリチウム塩（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、そして反応混合物を５０℃で５分間攪拌した。４−［（ペンタフルオロフェノキシ）スルホニル］安息香酸メチル（調製例２８、１９６ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応をモニターした。出発物質の消滅後、反応混合物を水（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残渣をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４．３当量）の水（２ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）間に分配し、水相を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をＤＣＭで摩砕して、表題化合物を淡黄色の固体（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４３％）として得た。
〔0519〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９（ｍ，２Ｈ），８．１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５［ＭＨ］＋。
【０９８２】
調製例３０
塩化４−（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル
【０９８３】
【化２５０】
2010522242.tif 000350
【０９８４】
〔0520〕表題化合物を、４−スルホ安息香酸一カリウム塩及び３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、調製例１に記載した方法に従って、４５％の収率で調製した。塩化チオニル溶液を、還流で３時間加熱した。
〔0521〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７０（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１−４１３［ＭＨ］＋。
【０９８５】
調製例３１
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル
【０９８６】
【化２５１】
2010522242.tif 000351
【０９８７】
〔0522〕表題化合物を、４−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸メチル（調製例１３）及び４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例２４）から、調製例１０に記載した方法に従って４１％の収率で調製した。１．２当量のＬｉＨＭＤＳを使用した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（８：２から７：３へ）で溶出して精製した。
〔0523〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．６（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９６分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．９８［ＭＨ］＋。
【０９８８】
調製例３２
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル
【０９８９】
【化２５２】
2010522242.tif 000352
【０９９０】
〔0524〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル（調製例３１、７．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを０℃で加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を熱ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で摩砕して、表題化合物を白色の固体（３．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、７１％）として得た。
〔0525〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８２分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．９７［ＭＨ］＋。
【０９９１】
調製例３３
４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸
【０９９２】
【化２５３】
2010522242.tif 000353
【０９９３】
〔0526〕４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸メチル（調製例３２、３．６ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、２．５Ｍの水酸化ナトリウム（１６．５ｍｌ、４１ｍｍｏｌ、４当量）及びジオキサン（４ｍｌ）中に懸濁し、そして反応混合物を５０℃で２時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。残った固体を濾過によって除去し、そして有機層を分離した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。表題化合物を白色の固体（２．７４ｇ、８．１ｍｍｏｌ、７９％）として得た。
〔0527〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８１分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋。
【０９９４】
調製例３４
３−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル
【０９９５】
【化２５４】
2010522242.tif 000354
【０９９６】
〔0528〕表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（調製例２４）及び３−クロロ−４−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（調製例５）から、調製例１０に記載した方法に従って、３０％の収率で調製した。１．２当量のＬｉＨＭＤＳを使用した。水性の仕上げをジエチルエーテルを使用して行い、そして粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、０−２５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出して精製した。
〔0529〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．６（ｓ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０７分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．９６［ＭＨ］＋。
【０９９７】
調製例３５
３−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【０９９８】
【化２５５】
2010522242.tif 000355
【０９９９】
〔0530〕３−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル（調製例３４、３．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）を、２．５Ｍの水酸化ナトリウム（７．４ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ、３当量）及びＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に懸濁し、そして反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に０℃で溶解し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体（３．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ、＞１００％）として得た。
〔0531〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ）。
【１０００】
調製例３６
２−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル
【１００１】
【化２５６】
2010522242.tif 000356
【１００２】
〔0532〕２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（２．６２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、３当量）のピリジン（１０ｍｌ）中の溶液に、４−（クロロスルホニル）−２−クロロ安息香酸メチル（２．２８ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を６ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）に加え、そして得られた沈澱物を濾過によって収集した。粗製の物質をｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、表題化合物（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
〔0533〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４５分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５−３７０［ＭＨ］＋。
【１００３】
調製例３７
２−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【１００４】
【化２５７】
2010522242.tif 000357
【１００５】
〔0534〕２−クロロ−４−｛［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル（調製例３６、４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（９３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に加え、そして１０分間室温で、１５分間攪拌した。得られた沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物（２３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
〔0535〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３５分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２−３５６［ＭＨ］＋。
【１００６】
調製例３８
塩化３−クロロ−４−（｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル
【１００７】
【化２５８】
2010522242.tif 000358
【１００８】
〔0536〕塩化２−クロロ−４−（クロロスルホニル）ベンゾイル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１６，１９９１，４９７４）（３００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の溶液に、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１７５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、０．９５当量）及びＥｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．３７当量）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物（１５４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
〔0537〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７（ｓ，２Ｈ），６．６（ｂｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５−４４９［ＭＨ］＋。
【１００９】
調製例３９
４−（ベンジルチオ）−２−クロロ安息香酸メチル
【１０１０】
【化２５９】
2010522242.tif 000359
【１０１１】
〔0538〕２−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチル（１．９２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（３．７４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、．１３当量）及びベンジルメルカプタン（１．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０３当量）を、ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中に溶解し、そして反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に注ぎ、次いで水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、表題化合物をピンクの油状物（２．８２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、９５％）として得た。
〔0539〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．９５（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）７．２５−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ−Ｈ］。
【１０１２】
調製例４０
４−（ベンジルチオール）−２−クロロ安息香酸
【１０１３】
【化２６０】
2010522242.tif 000360
【１０１４】
〔0540〕４−（ベンジルチオ）−２−クロロ安息香酸メチル（調製例３９、２．８２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン中に懸濁し、水酸化ナトリウム（５５０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．４当量）の水（３ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。白色の固体が現れた。ＭｅＯＨを加え、そして混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を白色の固体（２．１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
〔0541〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．７．１５（ｓ，１Ｈ）， ７．２０−７．３５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７−２７９［Ｍ−Ｈ］。
【１０１５】
調製例４１
４−（クロロスルホニル）−３−クロロ安息香酸
【１０１６】
【化２６１】
2010522242.tif 000361
【１０１７】
〔0542〕４−（ベンジルチオール）−３−フルオロ安息香酸（調製例４０、２．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）中の０℃の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（４７ｍｌ、９１ｍｍｏｌ、１０．４当量）を滴下により加え、そして反応混合物を室温で４５分間攪拌した。層を分離し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって、０−１００％ヘプタン：酢酸エチルで溶出して精製した。得られた化合物は、白色の固体（１．３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、５９％）であった。
〔0543〕  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１８分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３−２５７［Ｍ−Ｈ］−
調製例４２
２−クロロ−４−［（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）スルホニル］安息香酸
【１０１８】
【化２６２】
2010522242.tif 000362
【１０１９】
〔0544〕１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（７７０ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（５５０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ、２．７当量）の水（３ｍｌ）中の溶液を加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌した。４−（クロロスルホニル）−３−クロロ安息香酸（調製例４１、１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）を分割して加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）中に滴下し、そして固体の出現まで真空中で濃縮した。得られた沈澱物を捨て、そして濾液を再び濾過して、表題化合物を白色の固体（２４３．３ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１５％）として得た。
〔0545〕  １ＨＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ):７.８０(ｍ,２Ｈ),７.９０(ｄ,１Ｈ),８.５０(ｓ,１Ｈ)。  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２.６３分。  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０−３２２[Ｍ−Ｈ]−。
【１０２０】
調製例４３
６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０２１】
【化２６３】
2010522242.tif 000363
【１０２２】
〔0546〕油中の６０％の水素化ナトリウム（２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．１７当量）を、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（３５ｍＬ、０．３ｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の溶液に、５℃でアルゴン気流中で一度に加えた。次いで（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．３ｇ、０．３ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を加え、そして反応混合物を２５℃に加熱し、そしてこの温度で２時間攪拌した。次いで反応混合物を氷酢酸（４．５ｍＬ）で中和し、そして水アスピレーターの真空中の４５−５５℃で１５ｃｍの還流凝縮器を使用して蒸発した。残渣を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エエチル（２００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、そして水（２×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。混合した水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、そして水（２×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。抽出物をシリカゲル（２５ｇ）及び硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を通してクロロホルム（１００ｍＬ）で溶出しながら連続して濾過した。濾液を蒸発し、そして残渣を真空中で蒸留して、表題化合物を無色の油状物（沸点０．７ｍｍＨｇで７６−７９℃）（３５．８ｇ、０．１７７ｍｏｌ、５６％）として得た。
【１０２３】
調製例４４
６−［（シアノプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０２４】
【化２６４】
2010522242.tif 000364
【１０２５】
〔0547〕７０−７５％のｍ−クロロペルオキソ安息香酸（１４５ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．１８当量）を、化合物６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４３、１０７ｇ、０．５ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．０Ｌ）中の撹拌された溶液に分割して加え、これは、混合物の加熱を起こした。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。分離した沈澱物をフィルター上でＤＣＭ／ヘキサンの混合物で洗浄し、そして混合した濾液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣を真空乾燥して、表題化合物（１１７ｇ、０．５１ｍｏｌ、１０２％）を得た。
【１０２６】
調製例４５
６−（２−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０２７】
【化２６５】
2010522242.tif 000365
【１０２８】
〔0548〕１．６Ｍのブチルリチウム／ヘキサン（１５０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、１．０９当量）を、２−フルオロブロモベンゼン（２６ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、１．０９当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアルゴンの気流中で９０℃の溶液に加えた。反応混合物を−８０℃に冷却し、そして化合物６−［（シアノプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４４、５０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ中の溶液を滴下により加えた。次いで混合物を−１００℃に冷却し、そして三フッ化ホウ素エチルエーテル（３０．４ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．０９当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液をこの温度で３０分間で加えた。反応混合物を０℃に５時間で加熱し、そして５Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして蒸発し、そして残渣を水及びエーテル間に分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解した。エチレンジアミン（３０ｍＬ）を混合物に加え、これを沸騰させ、冷却し、蒸発し、そしてジオキサンと同時蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、四塩化炭素→クロロホルム→１９：１のクロロホルム／ＭｅＯＨ）にかけ、蒸発し、そして表題化合物（３８ｇ、０．１２ｍｏｌ、５５％）まで乾燥した。
【１０２９】
調製例４６
６−（２−フルオロベンジル）−１，４−オキサゼパン−６−オール塩酸塩
【１０３０】
【化２６６】
2010522242.tif 000366
【１０３１】
〔0549〕６−（２−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例４５、３８ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解し、そして４Ｍの塩化水素／ジオキサン（６０．４ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、蒸発し、そしてエーテルと同時蒸発した。形成した沈澱物をエーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（２９．８ｇ、０．１１ｍｏｌ、９５％）を得た。
〔0550〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），９．８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３４分．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６［ＭＨ］＋。
【１０３２】
調製例４７
１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノール
【１０３３】
【化２６７】
2010522242.tif 000367
【１０３４】
〔0551〕３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０４ｇ、１．０７ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中の−７８℃に冷却された窒素下の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＦ中の１．８Ｍエチルベンゼン）（６３０ｍＬ、１．１３４ｍｏｌ、１．０６当量）を、滴下により加えた。１時間後、３−クロロベンズアルデヒド  １００ｇ、０．７１１モル、０．６６当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を、滴下により−７８℃で加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。これを０℃に冷却し、そして飽和の塩化アンモニウム溶液（１３０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を乾燥状態まで濃縮した。水（１Ｌ）を残渣に加え、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって、酢酸エチル及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用して精製した。表題化合物を粘性の褐色の油状物（１２０ｇ、０．５０７ｍｏｌ、４８％）として得た。
【１０３５】
調製例４８
［２−アジド−２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール
【１０３６】
【化２６８】
2010522242.tif 000368
【１０３７】
〔0552〕１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）エタノール（調製例４７、１２０ｇ、０．５０７ｍｏｌ、１当量）のトルエン（４００ｍＬ）中の窒素下の溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル（１３７ｍＬ、０．６３３ｍｏｌ、１．２５当量）及びジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（９２ｍＬ、０．６１５ｍｏｌ、１．２１当量）を、０℃で同時に滴下により加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。これをセライトのパッドを通して濾過し、セライトのパッドをヘキサン中の５％の酢酸エチルで洗浄した。収集した有機抽出物を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製した。表題化合物を粘性の液体（１８８ｇ、０．４３７ｍｏｌ、８６％）として得た。
【１０３８】
調製例４９
１−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）エチルアミン
【１０３９】
【化２６９】
2010522242.tif 000369
【１０４０】
〔0553〕トリフェニルホスフィン（１３７ｇ、０．５２２ｍｏｌ、１．１９当量）を、５−（２−アジド−２−（３−クロロフェニル）エチル）−３−メチルイソオキサゾール（調製例４８、１１５ｇ、０．４３７ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中の窒素雰囲気下の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、その後水（４５ｍＬ）を加え、そしてこれを５０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、このようにして得られた粗製の油状物を１Ｌの酢酸エチル中に溶解し、そして０℃に冷却した。これを６ＭのＨＣｌ（３×５００ｍＬ）で抽出した。水相を塩化ナトリウムによって飽和し、そして６Ｍの水酸化ナトリウム（２Ｌ）でｐＨ−１０に塩基性化し、そして酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、液体を得て、これは、冷蔵により固化した。表題化合物を白色の固体（３０ｇ、０．１２７ｍｏｌ、２９％）として得た。
【１０４１】
調製例５０
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール
【１０４２】
【化２７０】
2010522242.tif 000370
【１０４３】
〔0554〕１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（１５ｇ、１ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、商業的に入手可能な臭化メチルマグネシウム（１４３ｇ、１．２ｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ中の溶液にアルゴン下で、穏やかな還流が維持されるような速度で滴下により加えた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして氷冷の飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。相を分離し、そして水層を酢酸エチルで二回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、表題化合物を減圧下の蒸留によって精製した（１４５ｇ、０．８４ｍｏｌ、８４％）。
【１０４４】
調製例５１
１−（１−アジド−１−メチルエチル）−３，５−ジフルオロベンゼン
【１０４５】
【化２７１】
2010522242.tif 000371
【１０４６】
〔0555〕アジ化水素（トルエン中の２Ｍ、１．５ｍｏｌ）を、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（調製例５０、１４５ｇ、０．８４ｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（１Ｌ）中の溶液に加え、そしてフラスコの内容を−５℃に冷却した。ＴＦＡ（２．５ｍｏｌ、２．９８当量）とクロロホルム（１：１）の混合物を、内部温度を−５℃より低く保つような速度で滴下により加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温まらせ、そして撹拌を２０時間続けた。反応物を２Ｍの水酸化ナトリウム中に注ぎ、そして層を分離した。水相をクロロホルムで二回抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、表題化合物を更なる精製なしに次の工程で使用した（１７１ｇ、０．８７ｍｏｌ、１００％）
調製例５２
２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【１０４７】
【化２７２】
2010522242.tif 000372
【１０４８】
〔0556〕ジエチルエーテルで希釈された１−（１−アジド−１−メチルエチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（調製例５１、１７１ｇ、０．８７ｍｏｌ、１当量）を、水素化アルミニウムリチウム（１．０５ｍｏｌ、１．２１当量）の乾燥ジエチルエーテル（１．７Ｌ）中の、０℃に予備冷却された懸濁液に２時間かけて滴下により加えた。添加が完了した後、反応混合物を０−１０℃で１時間撹拌し、そしてｐＨ＝２が得られるまでの２Ｍの塩酸水溶液の滴下による添加で注意深くクエンチした。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、ｐＨ＞１２にアルカリ化し、そしてセライトのパッドを通して濾過して、ある程度の不溶性の副産物を除去した。セライトを熱酢酸エチルで数回洗浄した。水層を分離し、そして酢酸エチルで三回抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして化学量論的量の塩酸（酢酸エチル中の３Ｍとして）の添加によって塩酸塩を沈澱させた。これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（１０４ｇ、０．５ｍｏｌ、５７％）を得た。
〔0557〕  １ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．６０（ｓ，６Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ）。
【１０４９】
調製例５３
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸エチル
【１０５０】
【化２７３】
2010522242.tif 000373
【１０５１】
〔0558〕化合物３−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸（４３０ｇ、１．９７ｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２．３Ｌ）中の溶液に、塩化チオニル（２８７ｍＬ、３．９４ｍｏｌ、２当量）を１０℃で滴下により加えた。次いで混合物を還流で一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（４４０ｇ、１．７８ｍｏｌ、９０．３％）として得た。
〔0559〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ，３Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【１０５２】
調製例５４
４−フルオロ−３−ビニル安息香酸エチル
【１０５３】
【化２７４】
2010522242.tif 000374
【１０５４】
〔0560〕化合物３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸エチル（調製例５３、８１ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｇ、９．９ｍｍｏｌ、０．０３当量）のジオキサン（６００ｍＬ）中の混合物を、窒素を伴って入れた。ビニルトリブチルスズ（１１５ｇ、３６１．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、そして混合物を還流で一晩加熱した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をエーテル（２Ｌ）及び水（１Ｌ）中に溶解した。次いでフッ化カリウム（１００ｇ、１．７ｍｏｌ、５．１７当量）を混合物に加え、そして大部分の固体が沈澱した。混合物を濾過し、そして濾液を分離した。水相をエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（５５．８ｇ、２８６ｍｍｏｌ、８７％）として得た。
〔0561〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ，３Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）。
【１０５５】
調製例５５
３−シクロプロピル−４−フルオロ安息香酸エチル
【１０５６】
【化２７５】
2010522242.tif 000375
【１０５７】
〔0562〕４−フルオロ−３−ビニル安息香酸エチル（調製例５４、４８ｇ、０．２５ｍｏｌ、１当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．４当量）のエーテル（３００ｍＬ）中の混合物に、エーテル中のジアゾメタン（１．５ｍｏｌ、６．０当量）を加えた。次いで混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＡｃＯＨ（７５ｍＬ）の水（１００ｍＬ）中の溶液でクエンチした。混合物を濾過し、そして濾液に炭酸ナトリウムの飽和溶液をｐＨ＝１０になるまで加えた。有機相を食塩水（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の液体（５１ｇ、０．２４８ｍｏｌ、９９．１％）として得た。
〔0563〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）。
【１０５８】
調製例５６
３−シクロプロピル−４−フルオロ−安息香酸
【１０５９】
【化２７６】
2010522242.tif 000376
【１０６０】
〔0564〕化合物３  ４−フルオロ−３−ビニル安息香酸エチル（調製例５４、８７ｇ、０．４２ｍｏｌ。１当量）のＴＨＦ（４７０ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５．１ｇ、０．８４ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、次いで６Ｎの塩酸溶液をｐＨ＝２になるまで滴下により加えた。混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（６０．８ｇ、０．３４ｍｏｌ、８１％）として得た。
〔0565〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。
【１０６１】
調製例５７
３−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンズアミド
【１０６２】
【化２７７】
2010522242.tif 000377
【１０６３】
〔0566〕化合物３−シクロプロピル−４−フルオロ−安息香酸（調製例５６、７４ｇ、０．４ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８８ｇ、０．５３ｍｏｌ、１．２９当量）を室温で加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し、そして褐色の溶液に変わった。アンモニア／ＴＨＦ（１Ｌ）を混合物に加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして残渣を水（３００ｍＬ）で取込んだ。混合物を濾過し、そして固体を水（１００ｍＬ）及びエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（６６ｇ、０．３６８ｍｏｌ、８９．７％）として得た。
〔0567〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．７５（ｍ，２Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【１０６４】
調製例５８
１−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタンアミン
【１０６５】
【化２７８】
2010522242.tif 000378
【１０６６】
〔0568〕３−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンズアミド（調製例５７、６６ｇ、０．３７ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４２ｇ、１．１ｍｏｌ、３．０当量）を１０℃で分割して加えた。次いで混合物を室温で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に１０℃で滴下により加え、そして混合物を濾過した。固体をＴＨＦ（３×７００ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗製物を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１００→１：４０のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を黄色の液体（４２．２７ｇ、０．２５７ｍｏｌ、６９．５％）として得た。
〔0569〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．７３分．ＭＳ  ｍ／ｚ  １６６［ＭＨ］＋
調製例５９
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−オール
【１０６７】
【化２７９】
2010522242.tif 000379
【１０６８】
〔0570〕１．６ＭのＢｕＬｉ／ヘキサン（３９９ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、１．１０当量）を、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（７０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、１．１０当量）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のアルゴン気流中の溶液に−９０℃で１時間で加えた。混合物を−９０℃で３０分間撹拌し、−１００℃に冷却し、そして３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５０ｇ、０．５８ｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、そして三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（８１ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、１．１０当量）を、同じ温度で、温度が−８０℃より高くならないように１時間で加えた。反応混合物を０℃に３時間で加熱し、そしてヘキサン（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。１０Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。水層をエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。混合物をシリカのクロマトグラフィー（１Ｌ、四塩化炭素→２５、５０、７５、１００％クロロホルム）にかけて、表題化合物を黄色の油状物（４２ｇ、０．２３ｍｏｌ、３９．７％）として得た。
【１０６９】
調製例６０
メタンスルホン酸（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル
【１０７０】
【化２８０】
2010522242.tif 000380
【１０７１】
〔0571〕塩化メシル（２１．４ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、１．２当量）を、化合物（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−オール（調製例５９、４２ｇ、０．２３ｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（７９．６ｍＬ、０．５５ｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の氷浴上で攪拌下の混合物に、３０分で滴下により加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をシリカのクロマトグラフィー（１Ｌ、四塩化炭素→２５、５０、７５、１００％クロロホルム→ＭｅＯＨ）にかけて、表題化合物（４０ｇ、０．１５ｍｏｌ、６７％）を得た。
【１０７２】
調製例６１
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン
【１０７３】
【化２８１】
2010522242.tif 000381
【１０７４】
〔0572〕アジ化ナトリウム（３０ｇ、０．５６ｍｏｌ、３．０当量）を、化合物メタンスルホン酸（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル（調製例６０、４０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中の混合物に激しい撹拌下で加えた。混合物を８０℃の湯浴上で４時間加熱し、冷却し、水（７００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空の非存在中で７０℃の浴温で回転蒸発した。残渣を水アスピレータの真空中で７０℃の浴温で蒸発して、表題化合物（２９．６ｇ、０．１４ｍｏｌ、９４％）を得た。
【１０７５】
調製例６２
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−アミン
【１０７６】
【化２８２】
2010522242.tif 000382
【１０７７】
〔0573〕トリフェニルホスフィン（４５ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．２０当量）を、（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−３−アジド−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン（調製例６１、２９．６ｇ、０．１４ｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の湯浴上の撹拌下の溶液に分割して１時間で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そしてアンモニア８８０（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流し、そして冷却した。次いで濃塩酸（１３ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そして四塩化炭素（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで水層を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ化し、そしてクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を黄色の油状物（１７．８２ｇ、０．１ｍｏｌ、６９％）として得た。
〔0574〕  １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝６．８０分．ＭＳ  ｍ／ｚ  １２２［ＭＨ］＋。
【１０７８】
調製例６３
５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル
【１０７９】
【化２８３】
2010522242.tif 000383
【１０８０】
〔0575〕２−メチレン−コハク酸ジメチルエステル（１５８ｇ、１ｍｏｌ、１当量）の、ＭｅＯＨ（１５０−１６０ｍＬ）中の溶液に、無水の液体アンモニア（１７ｇ、１ｍｏｌ、１当量）を滴下により加えた。混合物を、小さい水銀トラップと接続したフラスコの出口を保ちながら（１−２ｃｍＨｇ）、室温で１．５−２時間攪拌し、そして一晩静置したままにした。殆んどのＭｅＯＨを湯浴上で蒸発し、そして次いで残ったＭｅＯＨを、混合物が半固体の塊りに転換されるまで真空中で蒸発した。この塊りを真空中で蒸留した。出発化合物が留出（沸点１ｍｍＨｇで６０−７０℃）し、続いて表題化合物が無色の液体として留出（沸点約１ｍｍＨｇで１４０−１５０℃）し、これは、非常に早く結晶した（７２ｇ、０．５ｍｏｌ、５０％）。
【１０８１】
調製例６４
ピロリジン−３−イルメタノール
【１０８２】
【化２８４】
2010522242.tif 000384
【１０８３】
〔0576〕水素化アルミニウムリチウム（２４ｇ、０．６３ｍｏｌ、２当量）を、ＴＨＦ（２２５ｍＬ）に冷却下で分割してゆっくりと加えた。得られた懸濁液に、５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製例６３、４５ｇ、０．３１５ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の溶液を、激しい撹拌下で、そして僅かに加熱しながら１−１．５時間の時間をかけて、溶媒の弱い加熱を保ちながら滴下のより加えた。添加が完了した後、混合物を撹拌下で４．５−５時間還流し、そして一晩静置したままにした。次いで水（２３ｍＬ）を撹拌下で滴下のより加え、そして冷却して、反応をクエンチした。混合物をブフナー漏斗で濾過した。アルミン酸塩の灰色の層をＴＨＦ／イソプロパノール（１：１）混合物（３−４×７０−８０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び抽出物を混合し、そして溶媒を真空中で蒸発した。黄色みがかった油状の残渣を真空中で蒸留（浴温は１００℃より高くなかった）して、表題化合物を無色の粘性の液体（沸点約１ｍｍＨｇで８０−８３℃）（１６ｇ、０．１６ｍｏｌ、５０％）として得た。
【１０８４】
調製例６５
３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０８５】
【化２８５】
2010522242.tif 000385
【１０８６】
〔0577〕ピロリジン−３−イルメタノール（調製例６４、５２．４ｇ、０．５１８ｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の沸騰した溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１４．２ｇ、０．５３２ｍｏｌ、１．０１当量）のＴＨＦ（１００−１０ｍＬ）中の溶液を撹拌下で１．５時間中に滴下により加えた。二酸化炭素の放出が止まった後、混合物を２．５−３時間還流し、そして冷却して、黄色みがかった溶液を得た。溶媒をこの溶液から回転蒸発器によって除去した。黄色みがかった粘性の油状の残渣を一定重量まで真空乾燥して、表題化合物（１０４ｇ、０．５１８ｍｏｌ、１００％）を得た。
【１０８７】
調製例６６
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０８８】
【化２８６】
2010522242.tif 000386
【１０８９】
〔0578〕３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６５、４６．６ｇ、０．２３２ｍｏｌ、１当量）の無水のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の溶液に、油中の水素化ナトリウム（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．２当量）の油中の分散物を、撹拌しながら、そしてアルゴンの雰囲気下で分割して加えた。混合物を４５分間撹拌し、そして次いで無水のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（クロロメチル）シクロプロパン（２６ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、そして次いで水（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル画分を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０：１のクロロホルム／酢酸エチル）にかけて、表題化合物（５０ｇ、０．１９５ｍｏｌ、８４％）を得た。
【１０９０】
調製例６７
３−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン
【１０９１】
【化２８７】
2010522242.tif 000387
【１０９２】
〔0579〕３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６６、５０ｇ、０．２ｍｏｌ、１当量）を、イソプロパノール（２００ｍＬ）中の溶解し、そして濃塩酸溶液（２８ｍＬ、０．３ｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を１時間還流し、そして蒸発した。残渣を水中に溶解し、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性画分を炭酸カリウムでｐＨ１２−１３のアルカリ性にし、そしてクロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して、表題化合物（２０ｇ、０．１２９ｍｏｌ、６５％）を得た。
〔0580〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），８．３２（ｓ，ＮＨ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６［ＭＨ］＋。
【１０９３】
調製例６８
３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０９４】
【化２８８】
2010522242.tif 000388
【１０９５】
〔0581〕二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５９５．１４ｇ、２．７３ｍｏｌ、１．０５当量）を、ピペリジン−３−イルメタノール（３００．０ｇ、２．６０ｍｏｌ、１当量）、水酸化ナトリウム（１２４．８ｇ、３．１２ｍｏｌ、１．２当量）、ＤＣＭ（１．５Ｌ）及び水（８００ｍＬ）の溶液に、内部温度を氷水浴で１０℃より低く維持しながらゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、そして２４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして重硫酸ナトリウムを、溶液が酸性（ｐＨ３）になるまで加えた。相を分離し、そして有機相を水（６００ｍＬ）及び食塩水（６００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを無色の油状物として得た。粗製の３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを、ＤＣＭ（１．５Ｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３１５．７１ｇ、３．１２ｍｏｌ、１．２当量）を加え、そして反応容器を窒素で置換した。反応混合物をドライアイス／イソプロピルアルコール浴中で０℃より低く冷却し、そして塩化メタンスルホニ（３５７．４ｇ、３．１２ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応物を周囲温度まで温め、そして２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして黄色の油状物をヘキサン（２．５Ｌ）に加え、そして３時間撹拌した。沈澱物を濾過し、そしてヘキサン（７００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色の固体（６０９．１１ｇ、２．０８ｍｏｌ、８０％）として得た。
【１０９６】
調製例６９
３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０９７】
【化２８９】
2010522242.tif 000389
【１０９８】
〔0582〕３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６８、６０９．２２ｇ、２．０８ｍｏｌ、１当量）を、アセトン（３Ｌ）中に溶解し、そして反応混合物を窒素で置換した。ヨウ化ナトリウム（６１９．８４ｇ、４．１６ｍｏｌ、２当量）を加え、そして反応物を還流（５８℃）で窒素下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル（１．５Ｌ）中に再溶解し、そしてこの溶液を水（５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム（４００ｍＬ）、及び食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、表題化合物を黄色の油状物（６１６ｇ、１．８９ｍｏｌ、９１％）として得た。
【１０９９】
調製例７０
３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１００】
【化２９０】
2010522242.tif 000390
【１１０１】
〔0583〕磁気撹拌子、温度計、窒素ガス入口、及び滴下漏斗を備えた１Ｌの三口丸底フラスコに、Ｚｎ末（６６ｇ、１．０１ｍｏｌ、３当量）を入れた。フラスコを三回排気し、そして窒素で満たした。３回目の排気時にフラスコをヒートガンで徹底的に加熱し、そして次いで室温まで冷却させた。無水のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（１９．７ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ、０．３当量）を入れ、そして混合物を窒素下の６５℃で１０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、そしてクロロトリメチルシラン（２．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、そして反応物を室温で４５分間攪拌した。３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６９、１１０ｇ、３３８．２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ及びフラスコ洗浄のために２０ｍＬ）中の溶液を、滴下漏斗を通して加え、そして混合物を室温で４５分間攪拌した（注記：急速な発熱反応であり、これは、必要な場合、氷／水浴によって制御することができる）。次いで２−クロロピリミジン（３２．５ｇ、２８４ｍｍｏｌ、０．８４当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ＋フラスコ洗浄のため２０ｍＬ）中の溶液を、続いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（９．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．０３当量）、及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（４．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加え、そして反応混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却させ、そして撹拌を室温で１７時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（１．２Ｌ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。セライトのケーキを、濾液がもはや紫外線吸収剤でなくなるまで酢酸エチルで徹底的に洗浄し、有機濾液を混合し、そして塩化アンモニウムの１０％溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色に残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０容積／容積）で溶出した画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をわずかに黄色の固体（２７．３ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、３４．６％）として得た。
【１１０２】
調製例７１
２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン
【１１０３】
【化２９１】
2010522242.tif 000391
【１１０４】
〔0584〕３−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例７０、２７．３ｇ、９８．４ｍｍｏｌ、１当量）のジエチルエーテル（１６０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素のジエチルエーテル中の２Ｍの溶液（２４６ｍＬ、４９２ｍｍｏｌ、５当量）を、内部温度を３０℃より低く維持しながら滴下により加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒をデカントし、そして新しいジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。固体を濾過によって収集し、そしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１５０ｍＬ）中に溶解した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、水酸化ナトリウムペレットでｐＨ１３−１４に塩基性化し、そしてＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１５ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
〔0585〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８［ＭＨ］＋。
【１１０５】
調製例７２
５−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジン
【１１０６】
【化２９２】
2010522242.tif 000392
【１１０７】
〔0586〕２−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリミジンと類似の方法で、５−ブロモピリミジンを、３−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと供に使用して製造した。
〔0587〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８［ＭＨ］＋。
【１１０８】
調製例７３
５−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル
【１１０９】
【化２９３】
2010522242.tif 000393
【１１１０】
〔0588〕リチウムジイソプロピルアミド（メチルシクロヘキサン中の０．９Ｍ、６０７ｍＬ、５４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の冷却された（−３℃）溶液に、シクロヘキサ−２−エノン（５２．６ｇ、５３ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（６５０ｍＬ）中の溶液を９０分かけて加えた。添加中に、温度を−３℃より低く保った。混合物を更に２５分間撹拌してから、メタクリル酸メチル（４６．８ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（４５０ｍＬ）中の溶液を６０分かけて滴下により加えた。混合物の温度を０℃より低く一晩保った。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（１．０Ｍ）中に注ぎ、そして１０分間攪拌した。濃厚なポリマーを濾過によって除去した（Ｐ３）。有機層を分離し、そして水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。表題化合物を蒸留（１２０−１３０℃で０．００１ミリバール）によって単離し、そして僅かに黄色い油状物（３９．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ、４２％）として単離した。
【１１１１】
調製例７４
５−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【１１１２】
【化２９４】
2010522242.tif 000394
【１１１３】
〔0589〕５−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例７３、３９０ｇ、２．１４ｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１、２．０Ｌ）の混合物中に取込んだ。水酸化リチウム一水和物（１９８ｇ、４．７１ｍｏｌ、２．２当量）の水（１．０Ｌ）中の溶液を滴下により加え、この間暗緑色の溶液が現れた。温度を水浴によって３０℃より低く保った。反応混合物をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を水（３００ｍＬ）で抽出した。混合した水層を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ約３にし、そしてその後ＤＣＭ（４×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、そしてトルエン（２×）でストリッピングした。これにより表題化合物を褐色がかった固体（３１４ｇ、１．８７ｍｏｌ、８７％）として得た。
【１１１４】
調製例７５
（５−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１１１５】
【化２９５】
2010522242.tif 000395
【１１１６】
〔0590〕５−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（調製例７４、３１４ｇ、１．８７ｍｏｌ、１．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．８Ｌ）中に取込み、そして１７℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２８９ｍＬ、２．０６ｍｏｌ、１．１当量）を、温度を２１℃より低く保ちながら滴下により加えた。添加後、反応混合物を更に９０分間撹拌してから、アジ化ジフェニルホスホリル（４０５ｍＬ、１．８７ｍｏｌ、１．０当量）４５分かけて滴下様式で加え、この間窒素ガスが放出した。添加後、反応混合物を湯浴で４０℃で一晩加熱し、そして更なる窒素が放出した。反応混合物を還流で５時間半加熱し、その後混合物を約１．５Ｌまで５５℃で濃縮した。残渣を水（２．０Ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．０Ｌ）間に分けた。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（５００ｍＬ）、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄した。混合した水層をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして４０℃で濃縮して、黄褐色の固体（２７９ｇ、１．１７ｍｏｌ、６３％）を得た。
【１１１７】
調製例７６
５−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オントリフルオロ−酢酸塩
【１１１８】
【化２９６】
2010522242.tif 000396
【１１１９】
〔0591〕（５−オキソ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例７５、２７９ｇ、１．１７ｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中に取込んだ。ＴＦＡ（４１６ｍＬ、５．６０ｍｏｌ、４．８当量）を滴下により加えた。添加後、反応物を還流まで温め、この間多量のガスが放出した。反応混合物を還流温度に１時間保ち、その後これを一晩で室温まで冷却させた。混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に取込み、そして次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．３Ｌ）を加え、これは、褐色の懸濁液をもたらした。固体を濾過によって収集し（Ｐ３）、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。後者を真空中で乾燥（４０℃）して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２７２ｇ、１．０７ｍｏｌ、９２％）として得た。
【１１２０】
調製例７７
５−フェニル−４−アザ−トリシクロ［４．３．１．０３，７］デカン−１０−オントリフルオロ−酢酸塩
【１１２１】
【化２９７】
2010522242.tif 000397
【１１２２】
〔0592〕モレキュラーシーブ（３Ａ）で充填した十分に隔離されたソックスレー（３００ｍＬ）を備えた３Ｌの三口のフラスコに、５−アミノ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オントリフルオロ−酢酸塩（調製例７６、８５．０ｇ、３３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンズアルデヒド（３７．５ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＣＭ（１．２５Ｌ）を入れた。懸濁液を還流で加熱した。透明な反応混合物を黄褐色の固体まで濃縮した。後者をジエチルエーテル（６００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中に懸濁した。固体を濾過によって収集し（Ｐ３）、そして酢酸エチル及びジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１０４ｇ、３０５ｍｍｏｌ、９１％、９７．３％純度（ＨＰＬＣ））として得た。
【１１２３】
調製例７８
６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２４】
【化２９８】
2010522242.tif 000398
【１１２５】
〔0593〕油中の６０％水素化ナトリウム（２６ｇ、０．６５ｍｏｌ、２．１７当量）を、３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（３５ｍＬ、０．３ｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の５℃の溶液にアルゴンの気流中で一度に加えた。次いで（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．３ｇ、０．３ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を加え、そして反応混合物を２５℃に加熱し、そしてこの温度で２時間攪拌した。次いで反応混合物を氷酢酸（４．５ｍＬ）で中和し、そして水アスピレータの真空中で４５−５５℃で、１５ｃｍの還流凝縮器を使用して蒸発した。残渣を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、そして水（２×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。混合した水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層を分離し、そして水（２×１００ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。抽出物を、クロロホルム（１００ｍＬ）で溶出しながら、シリカゲル（２５ｇ）及び硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を通して連続して濾過した。濾液を蒸発し、そして残渣を真空中で蒸留して、表題化合物を無色の油状物（沸点０．７ｍｍＨｇで７６−７９℃）（３５．８ｇ、０．１６８ｍｏｌ、５３％）として得た。
【１１２６】
調製例７９
６−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１２７】
【化２９９】
2010522242.tif 000399
【１１２８】
〔0594〕ＴＨＦ中の１Ｍのボラン（４５０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ、０．９当量）を、６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例７９、１０７ｇ、０．５ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、アルゴンの気流中の撹拌された溶液に、撹拌下で、そして氷浴上で冷却しながら加えた。反応混合物を２５℃に加熱し、そしてこの温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を０−１０℃に冷却し、そしてこの温度で、３Ｎの水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ）及び３０％の過酸化水素（６６ｍＬ）で連続して処理した。得られた均質の混合物を一晩撹拌し、次いでヘキサン（４５ｍＬ）で処理し、そして炭酸カリウムで乾燥した。有機層を沈殿物からデカンとし、これをＤＣＭで洗浄した。有機層を真空中で蒸発し、そして残渣をシリカゲル（１．２ｋｇ、６３−１００μｍ）のクロマトグラフィー（四塩化炭素／クロロホルム／イソプロパノールの１００：０：０→０：１００：０→０：９０：１０）によって迅速に（シリカゲル上の生成物の不安定さのため）精製して、表題化合物を無色の油状物として（８５ｇ、０．３６８ｍｏｌ、７２％）で得た。
【１１２９】
調製例８０
６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１３０】
【化３００】
2010522242.tif 000400
【１１３１】
〔0595〕７０−７５％のｍ−クロロ過安息香酸（１４５ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．２当量）を、６−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例７９、１０７ｇ、０．５ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１．０Ｌ）中の撹拌された溶液に分割して加え、これは混合物の加熱を起こした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。分離した沈澱物をフィルター上でＤＣＭ／ヘキサンの混合物で洗浄し、そして混合した濾液を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣を真空乾燥して、表題化合物（１１７ｇ、０．５１ｍｏｌ、９６％）を得た。
【１１３２】
調製例８１
６−ベンジル−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１３３】
【化３０１】
2010522242.tif 000401
【１１３４】
〔0596〕ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１５０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、１．１当量）を、ブロモベンゼン（２５．３ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアルゴン気流中の−６０℃の溶液に加えた。反応混合物を−８０℃に冷却し、そして６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例８０、５０ｇ、０．２２ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ中の溶液を加えた。次いで混合物を−１００℃に冷却し、そしてエーテル化合物（３０．４ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．１当量）の溶液をこの温度で３０分間で加えた。反応混合物を０℃に５時間で加熱し、そして５Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、蒸発し、そして残渣を水及びエーテル間に分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、そして残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解した。エチレンジアミン（３０ｍＬ）を混合物に加え、これを沸騰するまで加熱し、冷却し、蒸発し、そしてジオキサンと同時蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィー（１Ｌ；四塩化炭素→クロロホルム、次いでＭｅＯＨ５％）によって精製し、蒸発し、そして乾燥して、表題化合物（３７．１５ｇ、０．１２ｍｏｌ、５５％）を得た。
【１１３５】
調製例８２
６−ベンジル−１，４−オキサゼパン−６−オール塩酸塩
【１１３６】
【化３０２】
2010522242.tif 000402
【１１３７】
〔0597〕６−ベンジル−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例８１、３７．１５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解し、そして４Ｍの塩化水素／ジオキサン（６０．４ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、蒸発し、そしてエーテルと同時蒸発した。形成した沈澱物をエーテルで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物（２７．３ｇ、０．１１ｍｏｌ、９３％）を得た。
〔0598〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９２，（ｍ，１Ｈ），５．５７（幅広ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８［ＭＨ］＋。
【１１３８】
調製例８３
６−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１３９】
【化３０３】
2010522242.tif 000403
【１１４０】
〔0599〕ＴＨＦ中の０．５Ｍの９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン（４１５ｍＬ、０．２１ｍｏｌ、１．１当量）を、６−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例８０、４０ｇ、０．１９ｍｏｌ、１当量）に、室温のアルゴン気流中で撹拌下で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この後、触媒のパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４ｇ、０．００３ｍｏｌ、０．０２当量）及び２−ブロモ−６−メチルピリジン（３６ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．１当量）を混合物に加え、そして後者を１５分間攪拌した。次いで３Ｍの炭酸カリウム溶液（１２５ｍＬ、０．３８ｍｏｌ、２当量）を加え、そして反応混合物を３時間還流した。混合物を冷却し、ヘキサン（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１００ｍＬ）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。混合した水層を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）の混合物（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をシリカ（２５ｇ；６３−１００μｍ）及び硫酸ナトリウム（５０ｇ）で連続して濾過し、そして蒸発した。残渣をシリカ（５００ｇ；６３−１００μｍ）のクロマトグラフィー（四塩化炭素／クロロホルム／イソプロパノールの１００：０：０→９０：１０：０→７０：３０：０→５０：５０：０→３０：７０：０→０：１００：０→０：９９：１→０：９８：２→０：９７：３→０：９５：５→０：９３：７→０：９２：８→０：９０：１０）にかけた。生成物を含有する画分を収集し、そして蒸発して、表題化合物を明るい油状物として（４２．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、７４％）で得た。
【１１４１】
調製例８４
６−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン塩酸塩
【１１４２】
【化３０４】
2010522242.tif 000404
【１１４３】
〔0600〕６−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例８３、４２．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、１当量）を、イソプロパノール（２５０ｍＬ）中に溶解し、濃塩酸（３８ｍＬ、０．４２ｍｏｌ、３当量）を撹拌下で加え、そして混合物を２時間還流した。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣を二回イソプロパノールと同時蒸発した。生成物をイソプロパノールから結晶させ、そして結晶をジエチルエーテル／イソプロパノール（３：１）の混合物及びエーテルで洗浄し、そして最後に真空乾燥して、表題化合物を白色の結晶（３２．３ｇ、０．１２ｍｏｌ、８２％）として得た。
〔0601〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７［ＭＨ］＋。
【１１４４】
調製例８５
６−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド
【１１４５】
【化３０５】
2010522242.tif 000405
【１１４６】
〔0602〕６−クロロニコチン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の０℃の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイシプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくりと温めた。反応混合物を等体積の飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２０ｇカートリッジ、クロロホルムからクロロホルム中の１２％ＭｅＯＨへ）で精製した。生成物を徹底的には乾燥せず、次の反応に進めた。１００％の転換を仮定した。
〔0603〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４７】
調製例８６
６−メルカプト−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド
【１１４８】
【化３０６】
2010522242.tif 000406
【１１４９】
〔0604〕６−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド（調製例８５、４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、チオ尿素（１．０１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中の温溶液に加えた。混合物を還流で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、殆んどがＳＭであることを示した。更なる１当量のチオ尿素を加え、そして反応混合物を還流で加熱した。１６時間後、ＬＣ／ＭＳは、少量の生成物を伴う中間体への転換を示した。反応混合物を真空中で濃縮した。水（３２ｍＬ、１８００ｍｍｏｌ）中の中間体６−カルバミミドイルスルファニル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ニコチンアミド；塩酸塩に、炭酸ナトリウム（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、水（２．０Ｅ１ｍＬ、１１００ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（１．６１ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濾過し、そして濾液を６ＮのＨＣｌでゆっくりと酸性化した。得られた沈澱を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、生成物を鮮やかな黄色の固体（３．５８ｇ、８６％）として得た。
〔0605〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５０】
調製例８７
塩化５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）ピリジン−２−スルホニル
【１１５１】
【化３０７】
2010522242.tif 000407
【１１５２】
〔0606〕６−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ニコチンアミド（調製例８６、２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却された３７％ＨＣｌ（３７：６３、塩化水素：水、８．１ｍＬ）及び水（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に加えた。塩素（４００ｇ、６０００ｍｍｏｌ）ガスを１時間０℃で溶液中に泡立てた。反応混合物を氷水上にゆっくりと注いだ。塩化スルホニルを濾過し、水で洗浄して、白色の固体を得た。生成物を一晩真空中で乾燥して、白色の粉末（１．６５ｇ、６８％）を得た。
【１１５３】
調製例８８
６−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ニコチンアミド
【１１５４】
【化３０８】
2010522242.tif 000408
【１１５５】
〔0607〕（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル−アミン（調製例６、１．３１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１．０Ｍのヘキサメチルジシラザンリチウム（１１ｍＬ）を反応物に滴下により加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温めた。３０分後、塩化５−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−２−スルホニル（１．６５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次いで飽和の塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取込み、そして更なる飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄した。得られた溶液を活性炭で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、ヘキサンから酢酸エチルへ）で精製して、生成物を粘性の油状物（１．１９ｇ、３９％）として得た。
【１１５６】
調製例８９
（２Ｓ）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１５７】
【化３０９】
2010522242.tif 000409
【１１５８】
〔0608〕アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中の溶液を、ＢＯＣ−ＰＲＯ−ＯＬ（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェノール（０．６８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中の０℃の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度まで温めた。３時間後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、そして塩化メチレン（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２０ｇのカートリッジ、ヘキサンから酢酸エチルへ）で精製した。
【１１５９】
調製例９０
（２Ｓ）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン塩酸塩
【１１６０】
【化３１０】
2010522242.tif 000410
【１１６１】
〔0609〕（２Ｓ）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例８９、１．５０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ）と攪拌した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮した（ＴＬＣ分析は、３：１のヘキサン−酢酸エチル中で基線物質のみを示した）。
【１１６２】
調製例９１
２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−アミン
【１１６３】
【化３１１】
2010522242.tif 000411
【１１６４】
〔0610〕１Ｌの一口丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５．１０ｇ、０．０２５７ｍｏｌ）、塩化メチレン（６６．０ｍＬ、１．０３ｍｏｌ）、塩化オキサリル（３．２７ｍＬ、０．０３８６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ、０．０００３ｍｏｌ）を入れた。反応物を発泡が止まるまで攪拌した。揮発性物質を除去し、そして次いで粗製の生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして１５ｍＬのＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアを加えた。揮発性物質を除去し、そして次いで粗製の生成物をＤＣＭ中に溶解し、そして１５ｍＬのＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアを加えた。ボラン−ジメチルスルフィド複合体（５．７ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）をＴＨＦ中のアミド（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に室温で加えた。反応物を６５℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨを注意深く加えた。１ＮのＨＣｌを加え、そして６５℃で２時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した。固体を水中に溶解し、そしてＤＣＭで洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化した。反応物をＤＣＭで抽出した。反応物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
【１１６５】
調製例９２
４−アミノ−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−３−フルオロベンズアミド
【１１６６】
【化３１２】
2010522242.tif 000412
【１１６７】
〔0611〕４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１８０．０ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ＨＡＴＵ、０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の０℃の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びＣ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン；塩酸塩（３０３．７ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温めた。反応混合物を等体積の飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２０ｇのカートリッジ、クロロホルムからクロロホルム中の１２％メタノールへ）で精製した。
〔0612〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６８】
調製例９３
塩化４−［（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−フルオロベンゼンスルホニル
【１１６９】
【化３１３】
2010522242.tif 000413
【１１７０】
〔0613〕水中の６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中の、４−アミノ−Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−３−フルオロベンズアミド（調製例９２、３３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、−５℃に冷却した。水（０．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（８０．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分後、ＡｃＯＨ中の二酸化硫黄（８：２５、二酸化硫黄：ＡｃＯＨ、３ｍＬ）及び塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．１８ｇ、１．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。激しいガスの放出が起こった。２時間後、反応物を氷及び水中に注いだ。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、黄褐色の粉末を得た。
【１１７１】
調製例９４
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ベンズアミド
【１１７２】
【化３１４】
2010522242.tif 000414
【１１７３】
〔0614〕４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（２００．０ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（４９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の０℃の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及び２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−アミン（調製例９１、２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくりと温めた。反応混合物を等体積の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２０ｇのカートリッジ、クロロホルムからクロロホルム中の１２％ＭｅＯＨへ）で精製した。
〔0615〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７４】
調製例９５
塩化２−フルオロ−４−（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）ベンゼンスルホニル
【１１７５】
【化３１５】
2010522242.tif 000415
【１１７６】
〔0616〕水中の６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中の、４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピル］ベンズアミド（調製例９４、４４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、−５℃で冷却した。水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９４．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。２０分後、ＡｃＯＨ中の二酸化硫黄（８：２５、二酸化硫黄：ＡｃＯＨ、３ｍＬ）及び塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．２１ｇ、１．２ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。激しいガスの放出が起こった。２時間後、反応物を氷及び水中に注いだ。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、暗褐色の固体を得た。
【１１７７】
調製例９６
４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタンニトリル
【１１７８】
【化３１６】
2010522242.tif 000416
【１１７９】
〔0617〕ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（３００ｍＬ）を、シアノ酢酸（２８．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（６００ｍＬ、７０００ｍｍｏｌ）中の−７８℃の溶液に加えた。１時間後、４−クロロフェニル酢酸（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２１．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温に温めた。１６時間後、反応混合物を水（１Ｌ、６００００ｍｍｏｌ）中に注いだ。混合物を氷酢酸でｐＨ４に調節した。氷酢酸の添加中ガスの放出が明白であった。混合物を真空中で濃縮して、ＴＨＦ（１Ｌの部分ずつ）除去した。生成物を水部分から結晶させた。固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。真空下で蒸発して、生成物を綿毛のような明るいオレンジ色−黄色の固体（１５．８９ｇ、６０％）として得た。
〔0618〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２［Ｍ−Ｈ］−。
【１１８０】
調製例９７
３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【１１８１】
【化３１７】
2010522242.tif 000417
【１１８２】
〔0619〕４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタンニトリル（調製例９６、２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルヒドラジン（１．９４ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の溶液を、４０ｍＬのバイアル中（反応物を二つの等しいバッチに分割した）で１００℃で加熱した。２０時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサンから酢酸エチルへ）で精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１．８３ｇ、６９％）として得た。
〔0620〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８３】
調製例９８
４−ヨード−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【１１８４】
【化３１８】
2010522242.tif 000418
【１１８５】
〔0621〕塩化４−ヨードベンゼンスルホニル（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−アミノチアゾール（６５４ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）の４．９１ｍＬの無水のピリジン中の０℃の溶液に分割して加えた。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に温めた。３日後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びエーテルで処理して、生成物を沈澱させた。固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、生成物を明るい褐色の固体（１．１８ｇ、４９％）として得た。
〔0622〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８６】
調製例９９
４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
【１１８７】
【化３１９】
2010522242.tif 000419
【１１８８】
〔0623〕Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（３．８３ｇ、０．０１５３ｍｏｌ；Ｉｃａｇｅｎ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ、０．８ｍｏｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍのヘキサメチレンジシラザンリチウム（３３ｍＬ）を反応物に滴下により加えた。３０分後、４−（クロロスルホニル）安息香酸（３．０７ｇ、０．０１３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の溶液を反応物に滴下により加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで０．５ＮのＨＣｌでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。相を分離し、そして有機相を０．５ＮのＨＣｌで２×洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を残渣まで蒸発し、そして酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過によって収集した。真空乾燥により、生成物を黄褐色の固体（２．５５ｇ、４０％）として得た。
【１１８９】
調製例１００
４−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド
【１１９０】
【化３２０】
2010522242.tif 000420
【１１９１】
〔0624〕ｐ−アミノ安息香酸（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中の０℃の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくりと温めた。反応混合物を等体積の飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を水、塩化リチウム水溶液、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した（８．２ｇ、７０％）。
〔0625〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
調製例１０１
４−（クロロスルホニル）−３−フルオロ安息香酸エチル
【１１９２】
【化３２１】
2010522242.tif 000421
【１１９３】
〔0626〕４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（４９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中に周囲温度で溶解した。溶液をアセトン浴中で−５℃に冷却した。３７％ＨＣｌ（３７：６３、ＨＣｌ：水、２ｍＬ）をゆっくりと加えた。水（１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２０３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物は、添加の過程でオレンジ色に変わった。添加が完了した後、反応混合物を約０℃で３５分間攪拌した。ＡｃＯＨ中の二酸化硫黄の０℃の溶液（８：２５、二酸化硫黄：ＡｃＯＨ、２０ｍＬ）を、続いて塩化銅（ＩＩ）二水和物（４６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの放出は、明白ではなかった。混合物を周囲温度に温め、そして１．５時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。濃縮物は、大過剰のＡｃＯＨを含有していた。残渣をアセトニトリル及び水で希釈し、冷凍し、そして凍結乾燥して、藤色の粉末（５５９ｍｇ、７４％）を得た。
【１１９４】
調製例１０２
４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−３−フルオロ安息香酸エチル
【１１９５】
【化３２２】
2010522242.tif 000422
【１１９６】
〔0627〕（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−チアゾール−２−イル−アミン（５７６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍのヘキサメチルジシラザンリチウム（２．５ｍＬ）を、反応物に滴下により加えた。３０分後、４−クロロスルホニル−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（５５９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の溶液を、反応混合物に滴下により加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（８０ｇのＳｉＯ２カートリッジ、６０ｍＬ／分、ヘキサンから酢酸エチルへ）で精製して、生成物をオレンジ色の油状物（４９６ｍｇ、４４％）として得た。
〔0628〕  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９７】
調製例１０３
【１１９８】
【化３２３】
2010522242.tif 000423
【１１９９】
３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］安息香酸メチル
〔0629〕２−アミノチアジアゾール（１５．０８ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ、５当量）のピリジン（７０ｍＬ）中の５０℃で加熱された溶液に、３−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（７．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そして反応混合物を３時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を２Ｍの塩酸から酢酸エチルに抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物（４．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
〔0630〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００［ＭＨ］＋。
【１２００】
調製例１０４
【１２０１】
【化３２４】
2010522242.tif 000424
【１２０２】
３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］安息香酸
〔0631〕３−［（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］安息香酸メチル（調製例１０３、１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）の、２．５Ｍの水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ、４当量）及びジオキサン（１ｍｌ）中の溶液を、５０℃で４時間加熱した。有機溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を２Ｍの塩酸で酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして水で洗浄して、表題化合物（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
〔0632〕  １ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６（ｔ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【１２０３】
〔0633〕本発明は、具体的な態様に言及して開示されてきたが、他の態様及び本発明の変更が、当業者によって本発明の真の思想及び内容から逸脱することなく考案することができることは明白である。
【１２０４】
〔0634〕本出願に引用された全ての特許、特許出願、及び他の出願は、その全てが参考文献として援用される。
【国際調査報告】
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