(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＹは、本明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである］で示される新規ビアリールスルホンアミド誘導体、ならびにその生理学的に許容しうる塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、医薬として使用することができる。
2010540482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2010540482.tif 000016
［式中、
Ｙは、アリーレン又はヘテロアリーレン（ここで、アリーレン又はヘテロアリーレンは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）又はヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ４ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２−、Ｒ４ＳＯ２ＮＲ７−又はＮ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２ＮＲ７−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の更なる置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ４は低級アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル
（ただし、化合物は、Ｎ−［［３’−［（メチルスルホニル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−エタンスルホンアミドではない）。
【請求項２】
Ｙが、フェニレン、又はチオフェニレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、フラニレン及びピリジニレンからなる群より選択されるヘテロアリーレン（ここで、フェニレン又はヘテロアリーレンは、１〜２個のハロゲンで場合により置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、フェニレン、チオフェニレン又はピリジニレン（ここで、フェニレンは、ハロゲンで場合により置換されている）である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが：
【化１２】
2010540482.tif 000017
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はシクロアルキル−低級アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、ＣＮ又はフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、イソプロピル、トリフルオロメチル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−フェニル又は２−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロアリール−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていることができる）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル又はアリール−低級アルキル（ここで、アリール−低級アルキルは、ハロゲンで場合により置換されていることができる）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル又は２−フルオロ−ベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ４ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２−又はＲ４ＳＯ２ＮＲ７−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキルより独立して選択される１〜２個の更なる置換基で場合により置換されていることができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義したとおりである）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｒ４ＳＯ２−で置換されているフェニル（ここで、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、３−メタンスルホニル−フェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、水素又はtert−ブチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド、
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−スルファモイル｝−安息香酸メチルエステル、
トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド、
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ブタン−１−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド、
２−シアノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−アセトアミド、
Ｎ−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピル−アミド、
プロパン−２−スルホン酸イソブチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
プロパン−２−スルホン酸シクロブチルメチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
プロパン−２−スルホン酸（２−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
プロパン−２−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−アミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、及び
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１９】
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、及び
プロパン−２−スルホン酸（２−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化１３】
2010540482.tif 000018
で示される化合物を、式Ｒ３−Ｍの化合物と反応させる工程、又は
ｂ）式（III）：
【化１４】
2010540482.tif 000019
で示される化合物を、化合物Ｒ２Ｘと反応させる工程、又は
ｃ）式（IV）：
【化１５】
2010540482.tif 000020
で示される化合物を、化合物Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ：
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、請求項１〜１９のいずれか１項に定義したとおりであり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり；Ｍは、ボロン酸又はボロン酸エステルであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ又はＯＨである）と反応させる工程を含む方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２６】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
本明細書に定義した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010540482.tif 000003
［式中、
Ｙは、アリーレン又はヘテロアリーレン（ここで、アリーレン又はヘテロアリーレンは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）又はヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ４ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２−、Ｒ４ＳＯ２ＮＲ７−又はＮ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２ＮＲ７−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の更なる置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ４は低級アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである］で示される新規なビアリールスルホンアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル
（ただし、化合物は、Ｎ−［［３’−［（メチルスルホニル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−エタンスルホンアミドではない）に関する。
【０００３】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員である。ＬＸＲは、内因性のオキシステロール及びグルコースにより活性化され、多くの代謝経路を制御する遺伝子の転写を調節する。２種のサブタイプ、ＬＸＲα及びＬＸＲβが記述されている（Willy, P.J. et al., Genes Dev. 1995,  9:1033-45; Song, C. et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。ＬＸＲβは遍在的に発現する一方、ＬＸＲαは、コレステロール代謝組織、例えば肝臓、脂肪、腸及びマクロファージ中で主に発現する。ＬＸＲは、コレステロール吸収の調節、コレステロール除去（胆汁酸合成）、及び血漿リポタンパク質を経由する末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送を含む種々の生理学的応答を調節する。ＬＸＲは、また、グルコース代謝、脳でのコレステロール代謝、細胞分化及びアポトーシス、炎症、ならびに感染性疾患に関与する遺伝子を調節しているようである(Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sci. 2006, 63:524-539)。
【０００５】
冠状動脈疾患を患う全患者のうちの約半数は、血漿高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度が低い。ＨＤＬのアテローム防護（atheroprotective）機能は、ほぼ２５年前に最初に脚光を浴び、ＨＤＬ−Ｃレベルに影響を与える遺伝子的及び環境的因子の探索のきっかけとなった（Miller NE., Lipids 1978,13:914-9）。ＨＤＬの防護機能は、コレステロール逆輸送と呼ばれるプロセスにおけるその役割に起因する（Forrester, J.S. and Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98:1542-49）。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム硬化性病変のマクロファージ泡沫細胞を含む、末梢組織における細胞からのコレステロールの除去を媒介する。ＨＤＬは、そのコレステロールを、胆汁への転換及び糞便中への除去のために、肝臓及びステロール代謝器官に搬送する。研究では、ＨＤＬ−Ｃレベルによって、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとは無関係に、冠状動脈疾患リスクが予測されることが示されている（Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62:707-14）
【０００６】
現在、ＨＤＬ−Ｃが３５mg／dl未満である２０歳以上のアメリカ人のうち、推定での年齢調整罹患率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。現在、ＨＤＬ−Ｃの実質的な増加は、種々の製剤中でナイアシンを用いる処置によって達成されている。しかし、相当の好ましくない副作用によって、この手法の治療可能性が制限されている。
【０００７】
米国で２型糖尿病患者と診断された１４００万人のうちの９０％もの人は、過体重又は肥満であると観察されており、かつ２型糖尿病患者は高い割合で、リポタンパク質の濃度異常を有する。総コレステロール＞２４０mg／dlの罹患率は、糖尿病男性では３７％、女性では４４％である。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg／dlに対する割合は、糖尿病男性及び女性において、それぞれ３１％及び４４％であり、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg／dlに対しては、それぞれ２８％及び１１％である。糖尿病は、インスリンの作用に対する応答の部分的な障害により、血液中のグルコースレベルを制御する患者の能力が低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれており、先進国におけるすべての糖尿病患者のうちの８０〜９０％が患っている。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島はインスリンを産生し続ける。しかし、インスリン作用の標的器官、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して強い抵抗性を示す。身体は、非生理学的に高レベルのインスリンを産生することによって補填し続けるが、これは、膵臓のインスリン産生能力の消耗及び喪失によって、疾患の後期段階において最終的に低下する。このように、Ｔ２Ｄは、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化を含む、多数の併存疾患に関連する心血管−代謝性症候群である。
【０００８】
現在、異脂肪血症及び糖尿病のための一次処置は、一般に、低脂肪及び低グルコース食、運動、ならびに減量を含む。しかし、コンプライアンスは中程度である可能性があり、疾患が進行するにつれて、例えば、脂質調節薬、例えば、異脂肪血症のためのスタチン及びフィブラート、ならびに血糖降下薬、例えばインスリン抵抗性のためのスルホニル尿素、メトホルミン又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲγアゴニストのインスリン増感薬を用いた種々の代謝欠損の処置が必要となる。最近の研究では、ＬＸＲのモジュレーターが治療可能性が向上した化合物をもたらし、したがって、ＬＸＲのモジュレーターは、血漿脂質プロフィールを改善し、ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるという証拠が提示されている（Lund, E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77; Mitro, N. et al., Nature 2007, 445:219-23）。ＬＸＲはまた、アテローム硬化性病変のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を制御し、ＬＸＲのアゴニストは、アテローム保護性であることが示されている（Joseph, S.B. and Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7）。このように、ＬＸＲのモジュレーターは、心血管疾病率ならびに脳卒中及び心疾患の死亡率の根底にあるアテローム性動脈硬化疾患の効果的な処置法となろう。最近の所見では、そのアテローム保護におけるその役割に加えて、インスリン増感に対する独立したＬＸＲ媒介効果があることも示唆されている（Cao, G. et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6）。そこで、ＬＸＲモジュレーターは、現在の治療法に比べて、糖尿病に対する付加的な効果と共に、ＨＤＬ上昇及びアテローム保護に対する優れた治療効能をも示すことができる。
【０００９】
本発明の新規化合物は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合し、選択的に活性化させるか、あるいはＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化させることが見出されている。その結果、コレステロール吸収は減少し、ＨＤＬコレステロールは上昇し、炎症性アテローム性動脈硬化は減少する。ＬＸＲモジュレーターによって、異脂肪血症及びコレステロール恒常性の組み合わせの多様な様相が対処されているので、本発明の新規化合物は、この分野で既知の化合物と比較して、向上した治療可能性を有する。したがって、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。そのような疾患には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、アルツハイマー病、敗血症、及び炎症性疾患、例えば大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／繊維化、乾癬及び他の皮膚の炎症性疾患、ならびにアルツハイマー病又は損なわれた／改善しうる認知機能などの炎症性成分を有する疾患が含まれる。また、本発明の新規化合物は、ＨＩＶなどの感染症、癌の処置、ならびに年齢関連性及び遺伝性（例えば、スタルガルト病）型の黄斑変性症の予防のために使用することができる。
【００１０】
ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、活性化させる他の化合物は、以前に示唆されている（例えば、ＷＯ０３／０９９７６９）。しかし、改善された特性を有する新規化合物に対する必要性が依然として存在している。本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合する新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、例えば代謝安定性、選択性、生体利用性及び活性に関して、当技術分野で既知の化合物と比較して、予期し得ないほどの、改善された薬理学的特性を示す。
【００１１】
他に示さない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、定義するために記載される。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。下記の低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価アルキル基を表す。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。
【００１６】
低級アルキル基は、例えば、ヒドロキシにより、場合により置換されていることができる。そのような基は、「ヒドロキシ−低級アルキル」と称される。ヒドロキシ−低級アルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチル基、好ましくはヒドロキシエチルである。
【００１７】
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素で一置換又は多置換されている低級アルキル基を表す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を示し、第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、また第三級アミノ基は２個の同一もしくは異なるアルキルもしくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどを形成する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを表す。シクロアルキル基は、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように場合により置換されていることができる。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はアルキルである）を表す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。
【００２１】
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、基Ｒ”−Ｏ−（ここでＲ”は、フルオロ−低級アルキルである）を表す。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２２】
用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１０個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。下記の低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、１〜７個、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。直鎖状アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
【００２３】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基に関し、それは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、低級アルコキシカルボニル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により場合により置換されていることができる。他に記載しない限り、好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ＣＮ及び低級アルコキシカルボニルである。さらに、アリール基は、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１個以上、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和又は部分不飽和４員〜１０員単環式又は二環式複素環を示す。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びオキセタニルである。好ましいヘテロシクリルは、［１，３］ジオキソラニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルである。ヘテロシクリル基は、場合により、用語「アリール」に関して前記した置換パターンを有してもよい。更に、ヘテロシクリル基は、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる芳香族５員〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えばフラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、３−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル及びキノリニルを表す。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、及びピリジニルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前記した置換パターンを有してもよい。更に、ヘテロアリールは、好ましくは、下記明細書及び特許請求の範囲に記載するように置換されていることができる。
【００２６】
用語「アリーレン」は、上記と同義の二価のアリールを表す。用語「ヘテロアリーレン」は、上記と同義の二価のヘテロアリールを表す。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成しうる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を表す。式（Ｉ）の化合物は、更に塩基と塩を形成しうる。そのような塩の例は、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」もまた、そのような塩を表す。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含し、これらは生物に対して非毒性である。
【００２９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化２】
2010540482.tif 000004
［式中、
Ｙは、アリーレン又はヘテロアリーレン（ここで、アリーレン又はヘテロアリーレンは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及びフルオロ−低級アルコキシからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−低級アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル及びフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）又はヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン、低級アルキル、ＣＮ、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ４ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２−、Ｒ４ＳＯ２ＮＲ７−又はＮ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２ＮＲ７−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の更なる置換基で場合により置換されていることができる）であり；
Ｒ４は低級アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル
（ただし、化合物は、Ｎ−［［３’−［（メチルスルホニル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メチル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−エタンスルホンアミドではない）に関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、その薬学的に許容しうる塩は個々に好ましく、その薬学的に許容しうるエステルは個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、したがって、鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３３】
本発明の好ましい化合物は、Ｙが、フェニレン、又はチオフェニレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、フラニレン及びピリジニレンからなる群より選択されるヘテロアリーレン（ここで、フェニレン又はヘテロアリーレンは、１〜２個のハロゲン、より好ましくは１個のハロゲンで場合により置換されている）である化合物である。より好ましくは、Ｙは、フェニレン、チオフェニレン又はピリジニレン（ここで、フェニレンは、ハロゲンで場合により置換されている）である。より一層好ましくは、Ｙは：
【００３４】
【化３】
2010540482.tif 000005
である。
【００３５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１が、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール又はシクロアルキル−低級アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル及び低級アルコキシ−カルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で場合により置換されていることができる）である化合物である。Ｒ１に関し、本文中において、チオフェニルが好ましいヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ１は、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル又はフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン、ＣＮ又はフルオロ−低級アルキルで場合により置換されている）である。より一層好ましくは、Ｒ１は、イソプロピル、トリフルオロメチル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−フェニル又は２−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ２が、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロアリール−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキル（ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で場合により置換されていることができる）である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ２に関し、本文中において、イソオキサゾリルが、好ましいヘテロアリールである。Ｒ２に関し、本文中において、［１，３］ジオキソラニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニルが、好ましいヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ２は、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル又はアリール−低級アルキル（ここで、アリール−低級アルキルは、ハロゲンで場合により置換されていることができる）である。より好ましくは、Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル又は２−フルオロ−ベンジルである。
【００３７】
更に、Ｒ３が、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール又はヘテロアリールは、Ｒ４ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ５Ｒ６）ＳＯ２−又はＲ４ＳＯ２ＮＲ７−で置換されており、このアリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ−低級アルキルより独立して選択される１〜２個の更なる置換基で、好ましくは１個のヒドロキシ−低級アルキルで場合により置換されていることができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記と同義である）であることが好ましい。Ｒ３に関し、本文中において、ピリジニルが、好ましいヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｒ４ＳＯ２−で置換されているフェニル（ここで、Ｒ４は、上記と同義である）である。より一層好ましくは、Ｒ３は、３−メタンスルホニル−フェニルである。
【００３８】
更に、Ｒ４がメチルであることが好ましい。Ｒ５が水素であることも好ましい。好ましくは、Ｒ６は、水素又はtert−ブチルである。Ｒ７が水素であることも好ましい。
【００３９】
特に、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド、
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−｛イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−スルファモイル｝−安息香酸メチルエステル、
トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド、
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
ブタン−１−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド、
２−シアノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−アセトアミド、
Ｎ−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピル−アミド、
プロパン−２−スルホン酸イソブチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
プロパン−２−スルホン酸シクロブチルメチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
プロパン−２−スルホン酸（２−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
プロパン−２−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−アミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、及び
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４１】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、及び
プロパン−２−スルホン酸（２−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４２】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、インビボで親化合物に再変換することができる誘導体を与えるように、官能基において誘導体化することができることが理解されよう。
【００４３】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式（II）：
【００４４】
【化４】
2010540482.tif 000006
で示される化合物を、式Ｒ３−Ｍの化合物と反応させる工程、又は
ｂ）式（III）：
【００４５】
【化５】
2010540482.tif 000007
で示される化合物を、化合物Ｒ２Ｘと反応させる工程、又は
ｃ）式（IV）：
【００４６】
【化６】
2010540482.tif 000008
で示される化合物を、化合物Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ：
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、上記と同義であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり；Ｍは、ボロン酸又はボロン酸エステルであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ又はＯＨである）と反応させる工程を含む。
【００４７】
上に示す反応は、当業者に周知の条件下、例えば、下記スキーム１、２、３及び４に関する文脈中に記載するように実施することができる。
【００４８】
本発明はまた、上記の方法により調製される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の方法により又は下記スキーム１〜４に記載のとおり調製することができる。全ての出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、又は当技術分野で周知の方法により調製することができる。他に示さない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、上記と同義である。
【００５０】
【化７】
2010540482.tif 000009
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の方法に従って、調製することができる：スルホニルクロリド２ならびにアミン３は市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。３のスルホニル化は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温にて、スルホニルクロリド２で処理することにより行なうことができる（工程ａ）。スルホンアミド４は、アルキル化剤５（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆなどの脱離基である）で処理することによりアルキル化することができる。これらの反応は、Ｃs２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの塩基の存在下、アセトン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中、場合によりＫＩ、ＮａＩ又はヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下、０℃〜溶媒の還流温度にて実施する（工程ｂ）。代替的には、スルホンアミド４は、光延条件を使用し、アルキル化剤５（式中、Ｘは、ヒドロキシ基を表す）を用いてアルキル化することができ、これは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜室温にて、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−tert−ブチルジアゾジカルボキシラートなどのジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンで処理することを意味する。化合物６（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆなどの脱離基を表す）を、適切な触媒、好ましくは、パラジウム触媒、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下、ジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混合物などの溶媒中、式７の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種、好ましくはボロン酸又はボロン酸エステル、例えば、ボロン酸メチルエステル、ボロン酸エチレングリコールエステル又はボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、式（Ｉ）の化合物を得ることができる（工程ｃ）。代替的には、工程の順序を逆にすることができる：スルホンアミド４を、鈴木反応において、上記のとおり、式７の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種と最初にカップリングさせて、式８の化合物を得て、続いて、上記のとおり、化合物５でアルキル化して、化合物６を合成することができる（工程ｃ、ｂ）。
【００５２】
【化８】
2010540482.tif 000010
【００５３】
中間体６の代替的な合成をスキーム２に記載する：アミン９を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温にて、スルホニルクロリド２で処理することにより、スルホンアミド１０を得る（工程ａ）。スルホンアミド１０は、アルキル化剤１１（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆなどの脱離基である）で処理することによりアルキル化することできる。これらの反応は、Ｃs２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなどの塩基の存在下、アセトン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中、場合によりＫＩ、ＮａＩ又はヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下、０℃〜溶媒の還流温度にて行う（工程ｂ）。代替的には、スルホンアミド１０は、光延条件を使用し、アルキル化剤１１（式中、Ｘはヒドロキシ基を表す）で、アルキル化することができ、これは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜室温にて、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジ−tert−ブチルジアゾジカルボキシラートなどのジアルキルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンで処理することを意味する。
【００５４】
【化９】
2010540482.tif 000011
【００５５】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に記載の方法に従って調製することができる：アミン９を、メタノール、エタノール又はジクロロメタンなどの溶媒中、場合により硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の存在下、アルデヒド１２で処理し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、アミン１３を得る（工程ａ）。化合物１３（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、又はＯＴｆなどの脱離基を表す）を、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下、ジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混合物などの溶媒中、式７の適切に置換されたアリール又はヘテロアリール金属種、好ましくはボロン酸又はボロン酸エステルとカップリングさせて、式１４の化合物を得ることができる（工程ｂ）。アミン１４を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰの存在下、０℃〜室温にて、スルホニルクロリド２と反応させて、化合物（Ｉ）を得ることができる（工程ｃ）。代替的には、工程の順序を逆にすることができる：化合物１３を最初にスルホニルクロリド２と反応させて、化合物６を得て、続いて、鈴木反応に付して、化合物（Ｉ）を得ることができる（工程ｃ、ｂ）。
【００５６】
【化１０】
2010540482.tif 000012
【００５７】
化合物（Ｉ）（式中、Ｒ２は、アリール−Ｃ（Ｏ）又はヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）を表す）の合成をスキーム４に記載する：スルホンアミド８を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、０℃〜室温の温度にて、アリール−又はヘテロアリールカルボニルクロリドで処理することにより、化合物（Ｉ）を得る。
【００５８】
当業者は理解するように、鏡像異性体として純粋な生成物の調製には、鏡像異性体として純粋な出発物質を使用すべきである。加えて、式（Ｉ）の化合物は、キラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィー、キラル溶離剤を用いるクロマトグラフィー又はジアステレオマー塩を介した結晶化により、鏡像異性体として純粋な化合物に分離しうる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は他の無機酸、例えば、硫酸、硝酸、リン酸などで、あるいは有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施することができる。無機又は有機酸との塩は、当業者に既知の標準法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解し、適量の対応する塩を加えることにより得ることができる。生成物は、好都合には、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。酸性基が存在する場合、生理学的に適合しうる塩基で処理することにより、式（Ｉ）の化合物から対応する塩を調製することができる。そのような塩を形成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することによる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在するヒドロキシ基を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を用い、酢酸などのカルボン酸で処理して、カルボン酸エステルを製造することにより実施することができる。
【００６１】
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法に従って、又は上記の方法に従って、調製することができる。出発原料は、市販されているか、又は当技術分野で既知である。
【００６２】
上記のように、本発明の新規化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合し、選択的に活性化するか、あるいはＬＸＲα及びＬＸＲβを共に活性化することが見出されている。その結果、コレステロール吸収は減少し、ＨＤＬコレステロールは増加し、炎症性アテローム性動脈硬化は減少する。したがって、それらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。そのような疾患には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、及び炎症性疾患、例えば大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／繊維化、乾癬及び他の皮膚の炎症性疾患、ならびにアルツハイマー病又は損なわれた／改善しうる認知機能などの炎症性要素を有する疾患が含まれる。また、本発明の新規化合物は、ＨＩＶなどの感染症ならびに癌の処置、及び年齢関連性及び遺伝性（例えば、スタルガルト病）型の黄斑変性症の予防のために使用することができる。
【００６３】
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００６４】
本発明は、治療上活性な物質として、とりわけＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記の化合物を同様に包含する。
【００６５】
他の好ましい実施態様において、本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００６６】
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置のための上記と同義の化合物の使用を包含する。
【００６７】
本発明はまた、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム性動脈硬化疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、敗血症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、大腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞、肝臓の繊維化、乾癬、アルツハイマー病、損なわれた／改善しうる認知機能、ＨＩＶ、癌、年齢関連性型の黄斑変性症、遺伝性型の黄斑変性症及び／又はスタルガルト病の治療及び／又は予防処置用の医薬を調製するための上記の化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記の化合物を含む。
【００６８】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム性動脈硬化疾患、異脂肪血症、又は糖尿病の予防及び／又は治療、特に、脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム性動脈硬化疾患、又は異脂肪血症の予防及び／又は治療、とりわけ、アテローム性動脈硬化疾患又は異脂肪血症の予防及び／又は治療が好ましい適応症である。糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病が、別の好ましい疾患である。
【００６９】
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。実施したアッセイについての背景情報は、Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119に見出すことができる。
【００７０】
哺乳動物発現ベクターを構築して、全長ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβを発現させた。微生物発現ベクターを構築して、ヒトＬＸＲα（ａａ１６４〜４４７）及びヒトＬＸＲβ（ａａ１５５〜４６０）の標識リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を産生した。このことを達成するために、ＬＢＤをコードする配列の一部分を、ＰＣＲによって全長クローンから増幅し、次にプラスミドベクターにサブクローン化した。最終的なクローンをＤＮＡ配列分析により確認した（Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13）。
【００７１】
ＬＢＤタンパク質の導入、発現、及び精製を、標準法により、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（pLysS）細胞中で実施した（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al）。
【００７２】
放射性リガンド結合アッセイ
ＬＸＲα及びＬＸＲβ受容体結合を、５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中でアッセイした。各９６ウェルの反応について、ＬＸＲα−ＬＢＤ  ５００ng又はＬＸＲβ−ＬＢＤタンパク質７００ngを、振とうすることにより、最終容量５０μlで、ＳＰＡビーズ８０μg又は４０μgにそれぞれ結合させた。得られたスラリーを室温で１時間インキュベートし、１３００Xgで２分間遠心分離した。結合していないタンパク質を含む上澄みを除去し、受容体で被覆されたビーズを含む半乾燥ペレットを、緩衝液５０μl中に再懸濁した。放射性リガンド（例えば、１００，０００dpmの（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）を加え、反応物を、試験化合物の存在下、室温で１時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計測を行った。全ての結合アッセイは９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量を、OptiPlates（Packard）を用いたPackard TopCount上で測定した。１０−１０M〜１０−４Mの濃度範囲内で、用量反応曲線を測定した。
【００７３】
ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ
仔ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で、９５％Ｏ２：５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で増殖させた。細胞を１０５細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、次に全長ＬＸＲα又は全長ＬＸＲβ発現プラスミドのいずれか及びＬＸＲ応答エレメントの制御下でルシフェラーゼを発現するリポータープラスミドを用い、バッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提示されたプロトコルに従って、Fugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて達成した。トランスフェクションの６時間後、トリプシン処理によって細胞を回収し、１０４細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに播種した。細胞の付着を可能にするため２４時間後、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッド無含有培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlと交換した。細胞を物質とともに２４時間インキュベーションした後、上清５０μlを廃棄し、次にLuciferase Constant-Light試薬(Roche Molecular Biochemicals)５０μlを加え、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。Packard TopCount中で、ルシフェラーゼ活性の測定として、発光を検出した。試験物質の存在下での転写活性を、物質の非存在下でインキュベートした細胞の活性と比較して、発光の倍率変化として表した。ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd.UK）を用いて、ＥＣ５０値を計算した。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、上記のアッセイ（ＥＣ５０又はＩＣ５０）の少なくとも一つにおいて、１nM〜１００μM、好ましくは１nM〜１０μM、より好ましくは１nM〜１μMの活性を有する。
【００７５】
例えば、以下の化合物は、結合アッセイにおいて、以下のＩＣ５０値を示した。
【００７６】
【表１】
2010540482.tif 000013
2010540482.tif 000014
2010540482.tif 000015
【００７７】
これらの結果は、上述の試験を用いることにより得られた。
【００７８】
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は懸濁剤又は注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例としては軟膏、クリーム剤、又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００７９】
医薬製剤の製造は、記載の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【００８０】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【００８１】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００８２】
式Ｉの化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１回又は数回の一日投与量単位で、例えば１〜３回の投与量単位で投与することができる。
【００８３】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
【００８４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【００８５】
実施例
実施例１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：ジクロロメタン（８mL）中の１−（５−ブロモ−２−チエニル）−メタンアミン（０．５ｇ）の撹拌懸濁液に、２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．６７ｇ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．３７ｇ）を０℃で加えた。１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を４０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５M  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンに懸濁した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．５９６ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：４１７．１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【００８６】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中のＮ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．５９４ｇ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（分散液、油中約５５％、０．０３９ｇ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を５０分間撹拌した。臭化ベンジル（０．２８ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．５５５ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８７】
工程３：アルゴン下、ジオキサン（０．５mL）、水（０．３mL）及び２M  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．２７mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（８９mg）及び（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸（５５mg）の撹拌懸濁液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（７mg）を加えた。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）により精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（８８mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５８２．６（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【００８８】
実施例２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：５９８．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【００８９】
実施例３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：アルゴン下、ジクロロメタン（１００mL）中の２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（３．８ｇ）の撹拌溶液に、ピリジン（１４mL）を加えた。ジクロロメタン（４０mL）中のＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（２ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製して、［ベンジル−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（２．６１ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９０】
工程２：エタノール（１５mL）中の［ベンジル−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（２．５２ｇ）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１．６０ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間、５０℃で２２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドラジノカルボニルメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２．２７ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９１】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．３mL）中の３−メチルスルホニル安息香酸（６０mg）の撹拌溶液に、１，１´−カルボニル−ジイミダゾール（５２mg）を加えた。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドラジノカルボニルメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００mg）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１１１mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ：５７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９２】
工程４：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１１１mg）及びオキシ塩化リン（１．５ｇ）の混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１〜酢酸エチル）により精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（７４mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５５２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９３】
実施例４
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：ジクロロメタン（１５mL）中の１−（５−ブロモ−２−チエニル）メタンアミン（１．００ｇ）の撹拌懸濁液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．１８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ）を０℃でゆっくりと加えた。１５分後、氷浴を除去し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５M  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５〜酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（０．８３ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ：３６３．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９４】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４４０．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９５】
工程３：実施例１、工程２と同様にして、２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の水素化ナトリウムと０℃で反応させ、続いて室温で一晩臭化ベンジルと反応させて、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５４９．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【００９６】
実施例５
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、工程２と同様にして、２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例４、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の水素化ナトリウムと０℃で反応させ、続いて室温で一晩１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５１５．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【００９７】
実施例６
Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（０．５mL）中の２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例４、工程２、６０mg）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１mg）及びベンゾイルクロリド（２０mg）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。氷冷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（７６mg）を無色の固体として得た。ＭＳ：５６８．２（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
【００９８】
実施例７
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例４、工程１と同様にして、１−（５−ブロモ−２−チエニル）メタンアミンを、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：３６３．９（［Ｍ−Ｈ］−）
【００９９】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応さて、３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４４０．３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１００】
工程３：実施例１、工程２と同様にして、３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の水素化ナトリウムと０℃で反応させ、続いて室温で一晩臭化ベンジルと反応させて、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５４９．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１０１】
実施例８
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、工程２と同様にして、、３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例７、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の水素化ナトリウムと０℃で反応させ、続いて室温で一晩１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５１５．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１０２】
実施例９
Ｎ−ベンゾイル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例６と同様にして、３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例７、工程２）を、ベンゾイルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、Ｎ−ベンゾイル−３−クロロ−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５６３．２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１０３】
実施例１０
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例１、工程１と同様にして、２−ブロモ−５−アミノメチル−チアゾール塩酸塩を、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、Ｎ−（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３６７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０４】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０５】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６mL）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（３０mg）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（１３mg）及び炭酸セシウム（２６mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜１：１）により精製して、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５３４．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０６】
実施例１１
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１０、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−ヨード−２−メチルプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０７】
実施例１２
Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例６と同様にして、２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１０、工程２）を、ベンゾイルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、Ｎ−ベンゾイル−２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５４８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０８】
実施例１３
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：メタノール（５mL）中の５−ブロモ−２−フルアルデヒド（５００mg）の撹拌溶液に、イソブチルアミン（２０９mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１６２mg）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−イソブチル−アミン（６８６mg）を無色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１０９】
工程２：ジクロロメタン（８mL）中の工程１の粗（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−イソブチル−アミン（６８６mg）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８６mg）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４５８mg）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：２）により精製して、Ｎ−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ）を無色の油状物として得た。
【０１１０】
工程３：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９８．９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１１１】
実施例１４
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例１３、工程１と同様にして、４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを、メタノール中のイソブチルアミン及び水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−イソブチル−アミンを無色の油状物として得た。
【０１１２】
工程２：実施例１３、工程２と同様にして、（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−イソブチル−アミンを、ジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−クロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。
【０１１３】
工程３：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５１４．９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１１４】
実施例１５
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
工程１：実施例１３、工程１と同様にして、５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを、メタノール中のイソブチルアミン及び水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−イソブチル−アミンを無色の油状物として得た。
【０１１５】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−イソブチル−アミンを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１６】
工程３：実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミンを、ジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４１９．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１１７】
実施例１６
エタンスルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、エタンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、エタンスルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３３．４（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１１８】
実施例１７
２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、ジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−フルオロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４９９．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１１９】
実施例１８
２，６−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、ジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２，６−ジクロロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、２，６−ジクロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：５４９．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２０】
実施例１９
２−｛イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−スルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、メチル−２−（クロロスルホニル）−ベンゾアート及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、２−｛イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−スルファモイル｝−安息香酸メチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：５２２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２１】
実施例２０
トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、トリフルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４７３．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２２】
実施例２１
チオフェン−２−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、２−チオフェンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、チオフェン−２−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ：４８７．０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２３】
実施例２２
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、３−クロロ−２−フルオロフェニルスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：５３２．７（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２４】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、５−クロロ−２−メトキシフェニルスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、５−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：５４４．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２５】
実施例２４
５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：５１３．０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２６】
実施例２５
ブタン−１−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド
ジクロロメタン（１mL）中のイソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２、５６mg）の撹拌溶液に、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（６０mg）及び１−ブタンスルホニルクロリド（４１mg）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１〜１：１）により精製して、ブタン−１−スルホン酸イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４６１．４（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２７】
実施例２６
２−シアノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、２−シアノベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、２−シアノ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５０５．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２８】
実施例２７
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、工程１）を、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ：４９２．９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１２９】
工程２：実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のヨードメタン及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の半固体として得た。ＭＳ：５０６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３０】
実施例２８
Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のヨードエタン及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−エチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５２０．９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３１】
実施例２９
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のヨードプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−プロピル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３４．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３２】
実施例３０
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のヨウ化イソプロピル及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３４．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３３】
実施例３１
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のヨウ化イソブチル及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５４８．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３４】
実施例３２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（ブロモメチル）−シクロプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５４６．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３５】
実施例３３
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−フルオロベンジルブロミド及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６００．６（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３６】
実施例３４
Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール、炭酸セシウム及び触媒として１０mol％ヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の半固体として得た。ＭＳ：５８４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３７】
実施例３５
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−ブロモエチルメチルエーテル及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５５０．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３８】
実施例３６
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の（ブロモメチル）−シクロブタン及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の半固体として得た。ＭＳ：５６０．７（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１３９】
実施例３７
［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステル
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のtert−ブチルクロロアセタート及び炭酸セシウムと反応させて、［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−酢酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６０６．６（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１４０】
実施例３８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−アセトアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、室温で１日間、５０℃で１８時間及び１００℃で６時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のＮ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−アセトアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５８８．８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１４１】
実施例３９
Ｎ−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．８mL）中のＮ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１、４４mg）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（４５mg）、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（２３mg）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３mg）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。更にヨウ化テトラブチルアンモニウム（３mg）及び２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（２３mg）を加え、混合物を室温で１８時間及び５０℃で２４時間撹拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（２３mg）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１〜１：１）により精製して、Ｎ−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３４mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５７８．６（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１４２】
実施例４０
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０、工程３と同様にして、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１）を、室温で３日間、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５７２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４３】
実施例４１
Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．９mL）中のＮ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２７、工程１、５２mg）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５４mg）、テトラヒドロフルフリルクロリド（２０mg）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４mg）を加えた。混合物を室温で３日間及び５０℃で１日間撹拌した。テトラヒドロフルフリルクロリド（２０mg）を加え、混合物をマイクロ波レンジ中で１００℃に１０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５〜１：１）により精製して、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３７mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５７６．７（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１４４】
実施例４２
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例１、工程１と同様にして、イソブチルアミンを、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４５】
工程２：実施例１０、工程３と同様にして、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド、炭酸セシウム及び触媒として１０mol％ヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４３４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４６】
工程３：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５６８．２（［Ｍ＋ＯＡｃ］−）
【０１４７】
実施例４３
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例１０、工程３と同様にして、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４２、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、３−ブロモベンジルブロミド、炭酸セシウム及び触媒として１０mol％ヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４８】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：５５０．２（［Ｍ＋ＯＡｃ］−）
【０１４９】
実施例４４
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例１０、工程３と同様にして、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４２、工程１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩及び炭酸セシウムと反応させて、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５０】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５１】
実施例４５
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：テトラヒドロフラン（２．５mL）中の２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４２、工程１、１１０mg）の撹拌溶液に、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（ＣＡＳ［８８１３９−９１−７］、９２mg）、トリフェニルホスフィン（１２９mg）及びジエチルアゾジカルボキシラート（８８mg）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（１０６mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５２】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５３】
実施例４６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
１M炭酸ナトリウム水溶液（０．７２mL）及び１，２−ジメトキシエタン（１．５mL）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１、工程２、１７０mg）、［２−メタンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（ＣＡＳ［９１８３２８−１６−２］、９０mg）、フッ化セシウム（８８mg）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（１２mg）の懸濁液を、８０℃に３６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳiＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０〜０：１）により精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［５−（４−ヒドロキシメチル−３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（６７mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：６１２．６（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１５４】
実施例４７
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例４５、工程１と同様にして、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４２、工程１）を、テトラヒドロフラン中の６−ブロモ−２−ピリジンメタノール（ＣＡＳ［３３６７４−９６−３］）、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。
【０１５５】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５６】
実施例４８
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
工程１：実施例４５、工程１と同様にして、、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４２、工程１）を、テトラヒドロフラン中の（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−メタノール（ＣＡＳ［１１８２８９−１６−０］）、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として得た。ＭＳ：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５７】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５８】
実施例４９
プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピル−アミド
工程１：実施例１、工程１と同様にして、３−ブロモベンジルアミン塩酸塩を、ジクロロメタン中のイソプロピルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させて、プロパン−２−スルホン酸３−ブロモ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ：２９０．０（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１５９】
工程２：実施例１、工程３と同様にして、プロパン−２−スルホン酸３−ブロモ−ベンジルアミドを、ジオキサン／水中の（３−メチルスルホニルフェニル）−ボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。
【０１６０】
工程３：実施例１０、工程３と同様にして、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−ヨードプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−プロピル−アミドを無色のロウ状固体として得た。ＭＳ：４２７．２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１６１】
実施例５０
プロパン−２−スルホン酸イソブチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
実施例１０、工程３と同様にして、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド（実施例４９、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−ヨード−２−メチルプロパン及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−２−スルホン酸イソブチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４４１．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１６２】
実施例５１
プロパン−２−スルホン酸シクロブチルメチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
実施例１０、工程３と同様にして、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド（実施例４９、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のシクロブチルメチルブロミド、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−２−スルホン酸シクロブチルメチル−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミドをを無色の半固体として得た。ＭＳ：４３６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６３】
実施例５２
プロパン−２−スルホン酸（２−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
実施例１０、工程３と同様にして、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド（実施例４９、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−フルオロベンジルブロミド、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−２−スルホン酸（２−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４７６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１６４】
実施例５３
プロパン−２−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
実施例１０、工程３と同様にして、プロパン−２−スルホン酸（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミド（実施例４９、工程２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−フルオロベンジルブロミド、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸セシウムと反応させて、プロパン−２−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イルメチル）−アミドを無色の固体として得た。ＭＳ：４９３．３（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１６５】
実施例５４
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−アミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１４、工程２）を、ジオキサン／水中の（３−アミノスルホニル）−ベンゼンボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−アミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９７．１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６６】
実施例５５
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１４、工程２）を、ジオキサン／水中の５−（メチルスルホニル）−３−ピリジンボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５５７．１（［Ｍ＋ＯＡｃ］−）
【０１６７】
実施例５６
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１、工程３と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例１４、工程２）を、ジオキサン／水中の３−tert−ブチルスルファモイル−ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ［２２１２９０−１４−８］）、Ｎａ２ＣＯ３及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物と反応させて、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［４−（３−tert−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５５３．６（［Ｍ−Ｈ］−）
【０１６８】
実施例５７
Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
実施例１３、工程２と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、α−トルエンスルホニルクロリド及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと反応させて、Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９５．２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１６９】
実施例５８
Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミド
実施例２５と同様にして、イソブチル−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミン（実施例１５、工程２）を、ジクロロメタン中のシクロヘキシル−メタン−スルホニルクロリド及びジメチルケテン−メチルトリメチルシリルアセタールと反応させて、Ｃ−シクロヘキシル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５００．９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
【０１７０】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０１７１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１７２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                        ２５．０mg
乳糖                                  １５０．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
タルク                                    ５．０mg
【０１７３】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１７４】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ３．０mg
ポリエチレングリコール400             １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射用水                                １．０mlになる量
【０１７５】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１７６】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄ろう                                    ８．０mg
硬化大豆油                                ８．０mg
部分硬化植物油                          ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル内容物の重量                  １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Karion 83                                 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄酸化鉄                                  １．１mg
【０１７７】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１７８】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                        ５０．０mg
乳糖、微細粉末                      １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）   １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム    １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                １０．０mg
風味添加剤                                １．０mg
【０１７９】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010540482.tif 000021
2010540482.tif 000022
2010540482.tif 000023