(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも７０重量％のモネタイト、少なくとも８０重量％のモネタイト、少なくとも８５重量％のモネタイト、又は少なくとも９０重量％のモネタイト、及び３〜３０重量％、３〜２０重量％、３〜１５重量％、又は３〜１０重量％のβ−ピロリン酸二カルシウムを含有してなる、硬化モネタイトセメント。
【請求項２】
１〜１５重量％、又は１〜１０重量％のβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）を含有してなる、請求項１に記載の硬化モネタイトセメント。
【請求項３】
少なくとも８０重量％のモネタイト、３〜１５重量％のβ−ピロリン酸二カルシウム、及び１〜１０重量％のβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）を含有してなる、請求項１又は２に記載の硬化モネタイトセメント。
【請求項４】
リン酸一カルシウム、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、及び原料粉の重量に基づいて、３〜３０重量％、３〜２０重量％、３〜１５重量％、又は３〜１０重量％のβ−ピロリン酸二カルシウムを含有しているモネタイト形成原料粉から形成され、リン酸一カルシウムとβ−ＴＣＰの重量比が４０：６０〜６０：４０、又は４５：５５〜５２：４８の範囲内である、請求項１〜３の何れか一項に記載の硬化モネタイトセメント。
【請求項５】
リン酸一カルシウムがリン酸一カルシウム一水和物である、請求項４に記載の硬化モネタイトセメント。
【請求項６】
モネタイト形成原料粉を、好ましくはグリセロール、プロピレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）及びこれらの組み合わせから選ばれ非水性の水溶性液体、より好ましくはグリセロールと、約１〜７、約２〜６、約２．５〜５、又は約３〜約４．５の粉末対液体比で混合して、混合物を水性液体に曝すことによって形成される、請求項４又は５に記載の硬化モネタイトセメント。
【請求項７】
６ヶ月、１２ヶ月又は１８ヶ月に渡って３０％未満のインビボにおける吸収速度を有している、請求項１〜６の何れか一項に記載の硬化モネタイトセメント。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の硬化モネタイトセメントを含有してなる、移植片。
【請求項９】
チタンの針金又は網、及び針金又は網の上で形成された１つ又は複数のセメントタイルを含有してなり、１つ又は複数のセメントタイルが硬化モネタイトセメントを含んでいる、請求項８に記載の移植片。
【請求項１０】
リン酸一カルシウム、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、及び原料粉の重量に基づいて、３〜３０重量％、３〜２０重量％、３〜１５重量％、又は３〜１０重量％のβ−ピロリン酸二カルシウムを含有してなり、リン酸一カルシウムとβ−ＴＣＰの重量比が４０：６０〜６０：４０の範囲、又は４５：５５〜５２：４８の範囲内である、モネタイト形成原料粉。
【請求項１１】
請求項１０に記載のモネタイト形成原料粉を、好ましくはグリセロール、プロピレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）及びこれらの組み合わせから選ばれる非水性の水溶性液体、より好ましくはグリセロールと、約１〜７、約２〜６、約２．５〜５、又は約３〜約４．５の粉末対液体比で混合して、混合物を水性液体に曝すことによって硬化セメントを形成する方法。
【請求項１２】
オートクレーブで滅菌された、請求項１〜７の何れか一項に記載の硬化モネタイトセメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セメント形成組成物、モネタイトセメント、移植片及び骨欠損を修復する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織再生によって治癒できない骨組織欠損は自己、非自己又は合成骨格材料を用いて埋めることができる。大きな欠損、例えば、頭蓋における欠損又は長骨における欠損については、骨欠損の治療は特に困難になる。豊富なバイオセラミック製剤及び送達形態が骨空間充填剤としての用途を示唆している。骨空間充填剤の例は、セメント、例えば、アパタイト及びブルシャイトからなるセメント、並びに粉末又は顆粒、例えば、β−ＴＣＰ及びアパタイト粉末及び顆粒を包含する。送達形態は注射形態及び空いている骨欠損に顆粒を直接詰めることを包含する。注射用セメントは予め混合したバージョン及び手術室で混合する製剤としての両方が提案されている。最近提案された材料製剤の主な欠点はそれらの比較的遅い骨誘導機能である。このことは、頭蓋のような、大きくて複雑な骨欠損の治療において特に重要である。骨形成を誘導する能力を有していると報告されているいくつかのバイオセラミック製剤は、ヒドロキシアパタイト（多孔質）、二相性リン酸カルシウムセラミック、リン酸三カルシウムセラミック、ピロリン酸カルシウム、及びアパタイトセメント製剤を包含する。これに加えて、いくつかのリン酸カルシウム製剤の骨誘導能力を、適合した吸収速度、及び材料の工業的利用（例えば、手術室において及び／又は複雑な形態を成形するため）を促進する材料取扱い技術と組み合わせることが非常に困難であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、インビボにおいて、遅く且つ最適な吸収速度を有し、且つ／又は骨形成を誘導し、そして手術室において且つ／又は複雑な形態の移植片を形成するときに容易に取り扱える材料に対する満たされていない要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、これらの満たされていない要求の少なくとも１つを満たす組成物及び方法を対象としている。
【０００５】
一実施態様では、本発明は、モネタイト形成カルシウム系原料粉及び、任意に、非水の水溶性液体を含んでいる、リン酸カルシウムモネタイトセメント形成組成物を対象としている。
【０００６】
具体的な実施態様では、モネタイト形成カルシウム系原料粉は、リン酸一カルシウム、β−リン酸三カルシウム、及び原料粉の重量に基づいて３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウム（本明細書ではピロリン酸カルシウムとも呼ぶ）粉末を含んでいて、非水性の液体をセメント形成組成物中で用いる。組成物中の粉末と液体（ｗｔ／ｖｏｌ）の比は約１〜７である。
【０００７】
第２の具体的な実施態様では、モネタイト形成カルシウム系原料粉は、リン酸一カルシウム、β−リン酸三カルシウム、及び原料粉の重量に基づいて３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいて、これは水性液体と混合するか又は水性液体に曝して硬度を得るのに適している。
【０００８】
本発明は、このようなリン酸カルシウムモネタイトセメント形成組成物から形成されるモネタイトセメント及び３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいるモネタイトセメントも対象としている。
【０００９】
本発明は、モネタイトセメント（ここで、モネタイトセメントは３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる）を含んでいる移植片も対象としている。より具体的な実施態様では、この移植片は、針金又は網及び針金又は網の上に形成された１つ又は複数のセラミックタイルを含んでいて、このセラミックタイルは、３〜３０重量％のβ−ピロリン酸二カルシウムを含んでいるモネタイトセメントから形成される。具体的な実施態様では、針金又は網はチタンから形成される。別の実施態様では、移植片は患者の体内に留置できる硬化顆粒の形態で提供される。
【００１０】
本発明は骨欠損を修復する方法も対象としている。一実施態様では、このような方法は、３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいるモネタイトセメントから形成された移植片を患者に与えることによって、患者における骨欠損修復において移植片吸収を遅らせることを含んでいる。別の実施態様では、このような方法は、３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいるモネタイトセメントから形成した移植片を患者に投与することによって、患者の骨欠損治療に改善された骨誘導を提供することを含んでいる。別の実施態様では、これらの方法はβ−ピロリン酸二カルシウムを用いる。
【００１１】
本発明は、患者における骨欠損の治療において骨吸収を遅らせ、且つ／又は骨誘導を改善する移植片も対象として、ここで移植片は３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいるモネタイト組成物から形成される。別の実施態様では、これらの移植片はβ−ピロリン酸二カルシウムを用いる。
【００１２】
これらがインビボにおける適切な吸収速度を有し、且つ／又は骨形成を誘導し、そして手術室内で、又は複雑な形態の移植片を形成するときに、容易に操作できる移植片を提供するので、本発明のセメント形成組成物、セメント、移植片及び方法は有益である。本発明のこれらの及びさらなる実施態様及び利点は詳細な説明を考慮すると、より明白となるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明の様々な実施態様は図を考慮するとさらに十分に理解できるだろう。
【００１４】
【図１】図１は、本発明による移植片構造の一実施態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、リン酸カルシウムモネタイトセメント形成組成物、モネタイトセメントを形成するためのモネタイト形成リン酸カルシウム系原料粉、及びモネタイトセメントを対象としている。本発明はモネタイトセメントから形成される移植片及びモネタイト移植片を用いる骨欠損を修復する方法も対象としている。
【００１６】
リン酸カルシウムモネタイトセメント形成組成物は、モネタイト形成カルシウム系原料粉及び任意に非水性水溶性液体を含んでいる。具体的な一実施態様では、モネタイト形成カルシウム系原料粉は、リン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）及び／又は無水リン酸一カルシウム（ＭＣＰＡ）であってよい、リン酸一カルシウム、β−リン酸三カルシウム、並びに原料粉の重量に基づいて３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウム（本明細書ではピロリン酸カルシウムとも言う）粉末を含んでいる。具体的な実施態様では、リン酸一カルシウムとβ−リン酸三カルシウムは約４０：６０〜６０：４０の重量比で用いられる。
【００１７】
具体的な一実施態様では、モネタイト形成カルシウム系原料粉はリン酸一カルシウム、β−リン酸三カルシウム及びピロリン酸カルシウムを含んでいる。一実施態様では、原料粉は約７０〜約９８重量％の混合したリン酸一カルシウムとβ−リン酸三カルシウム、及び原料粉の重量に基づいて３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウム粉末を含んでいる。具体的な実施態様では、リン酸一カルシウムとβ−リン酸三カルシウムは約４０：６０〜６０：４０の重量比、又は、より具体的には４５：５５〜５２：４８の重量比で用いられる。
【００１８】
一実施態様では、モネタイトセメント形成組成物は上記の原料粉及び非水性水溶性液体を含んでいる。液体に対する原料粉の（ｗｔ／ｖｏｌ、すなわち、ｇ／ｍｌ）比は、より良い取扱い及び機械強度のために、セメント組成物において約１〜７、より具体的には、約２〜６、又は約２．５〜約５、又は約３〜約４．５であろう。非水性液体は、セメント形成組成物が初期硬化せずに、取扱い及び使用を容易にする。本発明による実施態様で用いられる非水性水溶性液体の例は、これらに限定されないが、グリセロール及び関連する液体、化合物及び誘導体（非水性水溶性物質から誘導された物質）、置換体（化学構造の一部が別の化学構造で置換されている物質）などを包含する。非水性水溶性液体の目的は、移植片の成形時又は手術室における注射時（注射用セメントとして用いる場合）により長い操作時間を与えることである。ある特定のアルコールもこのような液体として用いるのに適している。具体的な実施態様では、液体は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）及びこれらの組み合わせから選ばれる。
【００１９】
非水性液体を含んでいる特定の実施態様では、組成物中の液体は完全に非水性であってよく、又は部分的に水性（すなわち、混合液中に＜２０容量％の水、或いは１０容量％未満の水を含んでいる）であってもよい。
【００２０】
別の実施態様では、リン酸カルシウムセメント形成組成物は、上記のモネタイト形成カルシウム系原料粉を含んでいて、硬度を得るために水性液体と混合しても或いは水性液体に曝してもよい。液体は水又は水系混合物であってよい。一実施態様では、約３０分を上回る硬化時間を得るために、原料粉組成を選択する。セメント形成原料粉を水と混合し、且つ／又は水に暴露してセメントの硬化を達成する。これは予備成形移植片を製造するために、或いはセメントのインビボ硬化のための手術時に実施できる。
【００２１】
本明細書で記載したような原料粉組成物の何れかにおいて、リン酸一カルシウムはリン酸一カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）及び／又は無水リン酸一カルシウム（ＭＣＰＡ）である。具体的な実施態様では、リン酸一カルシウムは酸性であって、６．０未満のｐＨを有している。さらに具体的な実施態様では、リン酸一カルシウムの０．１ｇ／ｍｌの飽和水溶液は３．０未満のｐＨを有している。より具体的な実施態様では、ＭＣＰＡ及びＭＣＰＭの０．１ｇ／ｍｌの飽和水溶液は２．５〜２．８のｐＨを示す。一実施態様では、リン酸一カルシウム（ＭＣＰ）は基本的にＭＣＰＡから成っているので、かなりの量のＭＣＰＭ、すなわち、リン酸一カルシウムの重量に基づいて、約２５％以上の、又は１０％以上の、又は５％以上のＭＣＰＭが排除されている。別の実施態様では、リン酸一カルシウムはＭＣＰＡから成っている。ＭＣＰＡはリン酸一カルシウム一水和物と同様に結晶水を全く含んでいない。
【００２２】
具体的な実施態様では、本発明の原料粉組成物及び／又はモネタイトセメント組成物は３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。さらなる実施態様では、原料粉及び／又はモネタイト組成物は３〜１０重量％、４〜１０重量％、５〜１０重量％、６〜１０重量％、７〜１０重量％、又は８〜１０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。さらなる実施態様では、原料粉及び／又はモネタイト組成物は３〜５重量％、又は４〜５重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。
【００２３】
さらなる実施態様では、原料粉及び／又はモネタイト組成物は３〜１５重量％、４〜１５重量％、５〜１５重量％、６〜１５重量％、７〜１５重量％、８〜１５重量％、９〜１５重量％、１０〜１５重量％、１１〜１５重量％、又は１２〜１５重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。さらなる実施態様では、原料粉及び／又はモネタイト組成物は３〜２０重量％、４〜２０重量％、５〜２０重量％、６〜２０重量％、７〜２０重量％、８〜２０重量％、９〜２０重量％、１０〜２０重量％、１１〜２０重量％、１２〜２０重量％、又は１５〜２０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。さらなる実施態様では、原料粉及び／又はモネタイト組成物は３〜２５重量％、４〜２５重量％、５〜２５重量％、６〜２５重量％、７〜２５重量％、８〜２５重量％、９〜２５重量％、１０〜２５重量％、１１〜２５重量％、１２〜２５重量％、１３〜２５重量％、１４〜２５重量％、１５〜２５重量％、又は２０〜２５重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。さらなる実施態様では、原料粉及び／又はモネタイト組成物は４〜３０重量％、５〜３０重量％、６〜３０重量％、７〜３０重量％、８〜３０重量％、９〜３０重量％、１０〜３０重量％、１１〜３０重量％、１２〜３０重量％、１３〜３０重量％、１４〜３０重量％、１５〜３０重量％、１６〜３０重量％、１７〜３０重量％、１８〜３０重量％、１９〜３０重量％、２０〜３０重量％、２１〜３０重量％、２２〜３０重量％、２３〜３０重量％、２４〜３０重量％又は２５〜３０重量％のピロリン酸二カルシウムを含んでいる。
【００２４】
本明細書に開示されている何れかの実施態様では、ピロリン酸二カルシウムは、アルファ−ピロリン酸二カルシウム、ベータ−ピロリン酸二カルシウム及び／又はガンマ−ピロリン酸カルシウムを含むことができる。具体的な実施態様では、ピロリン酸二カルシウムはベータ−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる。別の具体的な実施態様では、ピロリン酸二カルシウムはアルファ−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる。別の具体的な実施態様では、ピロリン酸二カルシウムはガンマ−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる。
【００２５】
モネタイトセメントは大部分、すなわち、５０重量％以上の、モネタイトを含んでいる。具体的な実施態様では、モネタイトセメントは少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、又は少なくとも９０重量％のモネタイトを含んでいる。さらなる実施態様では、モネタイトは約１〜１５重量％、１〜１０重量％、又は２〜２０重量％のβ−リン酸三カルシウムを含んでいる。
【００２６】
従って、本明細書に開示されているモネタイトセメントの具体的な実施態様は、７０重量％以上又は８０重量％以上のモネタイト、１〜１５重量％又は１〜１０重量％のβ−リン酸三カルシウム、及び３〜２０重量％又は３〜１５重量％のピロリン酸二カルシウム、又はより具体的には、β−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる。
【００２７】
組成物は、組成物自体内への水の高速拡散を促進する物質、好ましくはポリソルベートのような非イオン界面活性剤を含むこともできる。界面活性剤の量は粉末組成物の０．０１〜５重量％が好ましく、０．１〜１重量％が最も好ましい。
【００２８】
具体的な実施態様では、高速凝結又は低速凝結を得るために、塩、例えば、クエン酸、Ｈ３Ｃ６Ｈ５Ｏ７、ピロリン酸二ナトリウム、Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７、硫酸、Ｈ２ＳＯ４、及び／又はリン酸、Ｈ３ＰＯ４を液体に溶解してもよい。次いで、乾燥環境内で硬化を実施できる。
【００２９】
具体的な実施態様では、原料粉の平均粒径は体積粒径法で測定して、１００ミクロン以下が好ましく、３０ミクロン以下がより好ましい。一般に、より小さい粒径がより大きい粒径よりより高い機械強度をもたらす。別の実施態様では、粉末の粒径は１００ミクロン未満から約６００ミクロンに及ぶ。すなわち原料粉は示された範囲にわたる様々な粒径の粉末を含んでいる。
【００３０】
本明細書に記載されているようなモネタイトセメント形成組成物は、顆粒、セラミック固体で特注成形した移植片、又は参照により本明細書に取り込まれている、国際特許出願公開第ＷＯ２０１１／１１２１４５Ａ１に開示されているような金属又はポリマー網上のセラミックタイルの形態で、前硬化して供給できる。本明細書に記載したようなモネタイトセメント形成組成物は、インビボで凝結及び硬化する前混合した注入材料としても供給できる。
【００３１】
一実施態様では、モネタイトセメント形成組成物は顆粒の形態で前硬化して供給される。具体的な実施態様では、顆粒は約１００μｍ〜５ｍｍ、より具体的には、約１００μｍ〜３ｍｍ、又は約１００μｍ〜１ｍｍの範囲内の大きさを有している。このような顆粒は各種移植用途で用いることができ、その一例は裂溝の修復のためである。
【００３２】
一実施態様では、成形可能な移植片を得るために、セメント形成組成物を、図１に示すような針金又は網の上で形成する。非水性水溶性液体を用いて、水と非水性水溶性液体との混合物を用いて、又は水のみを用いて、本明細書に記載されているようなモネタイトセメント形成組成物が針金又は網の上で硬化して、例えば、鋳型を用いて、モネタイトセメントのモザイク状の移植片を形成できる。一実施態様では、鋳型を水含有浴に入れてセメント形成組成物を水にさらして、セメント形成組成物を硬化してモネタイトセメントを形成する。セメントが形成されると、モザイク状の移植片が鋳型から放出される。包装及び殺菌後に、モザイク状移植片をすぐに用いることができる。図１は、本発明の一実施態様に従ってチタンの網の上で鋳造されたモザイク鋳型内で、硬化した水硬性セメント組成物（モネタイトセメント）で形成した複数のタイルを示す。
【００３３】
本明細書に記載のようにモネタイトセメントで形成した移植片は、骨欠損を修復又は治療するための方法で用いることができる。具体的な実施態様は、患者の骨欠損修復における移植片の吸収を遅らせることを含んでいる。この方法は、３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウム、又は、より具体的には、β−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる記述されているようなモネタイト組成物で形成された移植片を患者に装入することを含んでいる。有利には、インビボで移植した後、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月又は３６ヶ月の期間にわたって３０％未満、２０％未満又は１０％未満の吸収が起こるように吸収を遅らすことができる。
【００３４】
別の具体的な実施態様は、患者の骨欠損治療において改善された骨誘導を提供することを含んでいる。これらの方法は、３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウム、又は、より具体的には、β−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる上記のようなモネタイト組成物で形成された移植片を患者に装入することを含んでいる。有利には、骨誘導はインビボで移植された後に改善されるだろう。
【００３５】
本明細書に記載されているようにモネタイトセメントで形成された移植片は移植片の吸収を遅らせる方法及び／又は患者の骨欠損治療における骨誘導を改善する方法で用いることができ、ここで患者は、３〜３０重量％のピロリン酸二カルシウム、又は、より具体的には、β−ピロリン酸二カルシウムを含んでいる上記のようなモネタイト組成物で形成された移植片を装入される。
【実施例】
【００３６】
本発明の多くの特徴を以下の実施例で例示する。
【００３７】
実施例１
図１に大まかに示したモザイク型移植片を上記の製造方法を用い、チタン（Ｔｉ）の針金の上で前もって混合した酸性リン酸カルシウムセメントを鋳造することによって製造した。モザイク型移植片を大きな頭蓋損傷の修復についての実験的臨床試験に用いた。移植片を形成するために、針金を鋳型の中に入れ、次いでこれに前もって混合した酸性リン酸カルシウムセメント形成組成物で満たして、組成物を少なくとも４８時間水中で硬化させてモネタイトセメントを形成した。
【００３８】
２つのセメント調合物を臨床試験において実験的に試験した。
【００３９】
第１調合物は、β−リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム一水和物及びグリセロールから成る、前もって混合した酸性リン酸カルシウムセメントを含んでいた。β−リン酸三カルシウムとリン酸一カルシウム一水和物を１：１のモル比で混合してグリセロールを粉末に加えて３．５：１ｇ／ｍｌの粉末：液体比を得た。均一なペーストが形成されるまでセメントを十分に混合した。オートクレーブで硬化及び殺菌した後、セメントは、Ｘ線回析分析を用いて確認して、主にモネタイト（ＣａＨＰＯ４）（＞９８％）及び少量のブルシャイト（ＣａＨＰＯ４−２Ｈ２Ｏ）から成っていることが分かった。
【００４０】
第２調合物は、７重量％のピロリン酸カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム一水和物及びグリセロールから成る前もって混合した酸性リン酸カルシウムセメントを含んでいた。β−リン酸三カルシウムとリン酸一カルシウム一水和物を１：１のモル比で混合してグリセロールを粉末に加えて３．９：１ｇ／ｍｌの粉末：液体比を得た。均一なペーストが形成されるまでセメントを十分に混合した。オートクレーブで硬化及び殺菌した後、セメントは、Ｘ線回析分析を用いて確認して、〜８５重量％のモネタイト、７重量％のβ−リン酸三カルシウム、７％のβ−ピロリン酸二カルシウム及び少量のブルシャイトから成ることが分かった。
【００４１】
移植片を２つの大きな頭蓋損傷に移植して、ＣＴ（両患者）及びＰＥＴ（ピロリン酸カルシウムを含有している調合物で処置された患者）を用いて吸収及び骨形成を追跡した。骨欠損を標準的な双冠頭蓋皮弁を介して露出した。損傷を覆っている軟組織は以前の損傷及び手術に起因して大部分が本質的に繊維化していた。滅菌したセラミック移植片（標準的なオートクレーブ処理）を切断して約８５×９５ｍｍの大きさに調節して、損傷に組み込み、そしてチタンの板とねじで固定した。術中抗生物質の予防投与（クロキサシリン（Cloxacilin）、Stragen Nordic、Denmark）を行った。ＣＴスキャンと結合した(18)F fluoride ＰＥＴを用いて骨生育に関して機能分析を実施した。第１セメント調合物（モネタイト）を含んでいるモザイクで処置された患者は６ヶ月後に広範な（実質的に１００％）セラミック再吸収を示したのに対して、第２調合物（モネタイト ＋ ピロリン酸カルシウム）で処置された患者はほんの少しの再吸収を示したことを分析が示した。２７ヶ月後に、(18)F fluoride ＰＥＴは第２セメント調合物で処置された患者に新たな骨形成を示し、そして３６ヶ月目に、(18)F fluoride ＰＥＴはセメントの１０％未満の再吸収を示した。
【００４２】
ピロリン酸二カルシウムをモネタイトセメント調合物に加えることによって、望ましいより遅い移植片の再吸収及び／又は改善された骨誘導が達成できるということをこの実施例が示している。
【００４３】
実施例２
この実施例はモネタイトセメントのインビトロでの溶解特性を検討した。２つのリン酸カルシウムセメント調合物を製造した。調合物１は約８５重量％のモネタイト、８重量％のベータ−リン酸三カルシウム、及び７重量％のベータ−ピロリン酸カルシウムを含んでいた。調合物２は１００重量％のモネタイトを含んでいた。〜３００−４００ｍｇの初期重量を有する各調合物の六角形のサンプルを、３７℃でｐＨが７．４である、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に入れた。サンプルを月に１度乾燥及び秤量して溶解による重量損失を観察した。ＰＢＳは月に１度交換した。
【００４４】
結果：１２ヶ月後に、調合物１は重量が２０％減少したのに対して調合物２は重量が３０％減少した。これらの調合物の両方は不必要に速いインビトロ吸収を示して、モネタイトセメントにピロリン酸二カルシウムを含ませることによる幾つかの改善を見出すように当業者を導いていない。従って、実施例１のインビボ結果は、このインビトロ研究を考慮すると驚くべきことであって予期しないことであった。そしてこのインビトロ研究は、実施例１で得られたかなり異なるインビボ結果に対して何の示唆も与えていない。
【００４５】
実施例３
この実施例もインビトロでの溶解特性を検討した。表１に記載の異なったモネタイト、ベータ−リン酸三カルシウム（ベータ−ＴＣＰ）及びベータ−ピロリン酸カルシウム（ベータ−ＣＰＰ）内容物を含んで成るモネタイトセメント調合物を製造した。〜３００−４００ｍｇの初期重量を有する各調合物の六角形のサンプルをトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−ＨＣｌ緩衝溶液（３７℃で、ｐＨ７．４）に入れた。サンプルを１週間に１度乾燥及び秤量して、溶液を置き換えた。２週間における重量減少を表１に示す。
【００４６】
【表１】
0006270870.tif 000002
【００４７】
これら調合物の全てが不必要に速いインビトロ吸収を示して、モネタイトセメントにピロリン酸２カルシウムを含ませることによる幾つかの改善を見出すように当業者を導いていない。従って、実施例１のインビボ結果は、このインビトロ研究を考慮すると驚くべきことであって予期しないことであった。そしてこのインビトロ研究は、実施例１で得られたインビボの結果は驚くべきことであって予期しないことであったことを示している。０重量％〜３０重量％の範囲で各種の量のピロリン酸カルシウムを有しているモネタイト組成物の圧縮強度を測定した。そしてピロリン酸カルシウム内容物は圧縮強度を有意に変えないことを示した。
【００４８】
実施例２及び３に記載されたインビトロ研究を考慮すると、ピロリン酸カルシウムを含有しているモネタイト組成物は遅い吸収を有利に示して、ピロリン酸カルシウムを含んでいないモネタイト組成物は６ヶ月以内に実質的に完全に吸収されるという実施例１のインビボでの結果は予期されずそして驚くべきことである。
【００４９】
本明細書に述べられている実施例及び具体的な実施態様は事実上単なる説明であって以下の特許請求の範囲で定義されている発明の範囲を限定すると受け取ってはならない。さらなる具体的な実施態様及び本発明の利点は本明細書の開示から明らかであって特許請求されている発明の範囲内である。
【図１】
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