(57)【要約】  本発明は、５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストとして有用な化合物を合成するための分割および再結晶の改善された方法に関し、その中間体を包含する。
2010540450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ある初期純度およびエナンチオマー過剰率を有する化合物Ｉ−１を提供するステップ、
【化１】
2010540450.tif 000034
および
（ｂ）３成分溶媒系から化合物Ｉ−１を再結晶して、増加した純度およびエナンチオマー過剰率％を有する化合物Ｉ−１を提供するステップを含む方法。
【請求項２】
３成分溶媒系が、ｔ−ブチルメチルエーテルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｔ−ブチルメチルエーテルが、化合物Ｉ−１の約２体積部添加される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
３成分溶媒系が、エタノール、水、およびｔ−ブチルメチルエーテルを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）化合物Ａを提供するステップ、
【化２】
2010540450.tif 000035
および
（ｂ）前記化合物Ａを塩酸で処理して、ある初期純度およびエナンチオマー過剰率を有する化合物Ｉ−１を形成するステップをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
化合物Ａを酢酸エチル中の塩酸で処理する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）化合物Ｂを提供するステップ、
【化３】
2010540450.tif 000036
（ｂ）前記化合物ＢをＳ−（＋）−マンデル酸で処理して、化合物Ａ−１を形成するステップ、
【化４】
2010540450.tif 000037
および
（ｃ）適切な物理的手段によって前記化合物Ａを得るステップをさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
適切な物理的手段が、優先晶出である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｓ−（＋）−マンデル酸が、０．５０から０．６０モル当量の範囲で存在する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｓ−（＋）−マンデル酸が、０．５０から０．５５モル当量の範囲で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物Ａが、ジアステレオマー的に富化されている、請求項８から１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）化合物Ｃを提供し、
【化５】
2010540450.tif 000038
場合により化合物Ｃを適切な溶媒と合わせるステップ、および
（ｂ）前記化合物Ｃを塩基で処理して、遊離塩基化合物Ｂを得るステップをさらに含む、請求項７から１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
適切な溶媒が、２相溶媒混合物である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）式Ｄの化合物を提供するステップ、
【化６】
2010540450.tif 000039
（式中、ＰＧは適切なアミノ保護基である）および
（ｂ）前記式Ｄの化合物を塩酸で処理して、アミン塩Ｃを得るステップ
【化７】
2010540450.tif 000040
をさらに含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）式Ｅの化合物を提供するステップ
【化８】
2010540450.tif 000041
（式中、ＰＧは適切なアミン保護基である）、
（ｂ）前記式Ｅの化合物をルイス酸の存在下、シクロペンテンおよびパラホルムアルデヒドまたはその等価物で処理して、式Ｄの化合物を得、
【化９】
2010540450.tif 000042
前記式Ｄの化合物は単離しないステップ、および
（ｃ）前記式Ｄの化合物を塩酸で処理して、アミン塩Ｃを得るステップ
【化１０】
2010540450.tif 000043
をさらに含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式Ａ−１の化合物。
【化１１】
2010540450.tif 000044
【請求項１８】
下式の化合物であって、
【化１２】
2010540450.tif 000045
ジアステレオマー的に富化された化合物。
【請求項１９】
下式の化合物であって、
【化１３】
2010540450.tif 000046
ジアステレオマー的に富化された化合物。
【請求項２０】
（ａ）化合物Ｂを提供するステップ、
【化１４】
2010540450.tif 000047
（ｂ）前記化合物ＢをＳ−（＋）−マンデル酸で処理して、化合物Ａ−１を形成するステップ、
【化１５】
2010540450.tif 000048
（ｃ）適切な物理的手段によって化合物Ａを得るステップを含む方法。
【化１６】
2010540450.tif 000049
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本発明は、２００７年９月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／９７４３７２号の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストとして有用な化合物、それらの誘導体を合成する方法、およびそれらの中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
およそ５百万人が統合失調症に罹患している。現在のところ、統合失調症のもっとも一般的な治療薬は、「非定型」抗精神病薬であり、これはドパミン（Ｄ２）およびセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体アンタゴニズムを組み合わせたものである。定型抗精神病薬と比較して非定型抗精神病薬の有効性および副作用易罹患性における改善が報告されているにもかかわらず、これらの化合物は統合失調症のすべての症状を適切に治療するとは考えられず、体重増加などの問題となる副作用を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂ．等、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５６：１６８６〜１６９６、１９９９；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７〜３８９、２０００；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１〜９、２０００）。
【０００４】
非定型抗精神病薬はまた、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピンなどの非定型抗精神病薬に伴う問題となる副作用であり、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニズムが体重増加の原因であることが示唆されている。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激は食物摂取および体重の減少をもたらすことが知られている（Ｗａｌｓｈ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１２４：５７〜７３、１９９６；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．等、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５〜３９１、１９９５；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．等、ＡＳＰＥＴ要旨、２０００）。
【０００５】
一連の証拠は、統合失調症の治療薬としての５−ＨＴ２Ｃアゴニズムまたは部分アゴニズムの役割を裏付けている。研究は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストはドパミンのシナプスレベルを増大し、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であり得ることを示唆している（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５〜２７２、１９９８；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈ．等、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５〜４９、１９９８）。統合失調症の陽性症状はドパミンレベルの上昇に関連するため、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストなどの５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストとは逆の作用を有する化合物はシナプスドパミンレベルを低減するはずである。近年の研究は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、クロザピンのような薬物の重要な抗精神病作用に介在すると考えられる脳領域である前頭前皮質および側坐核においてドパミンレベルを低減することを実証している（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３〜９５５、１９９８；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．等、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５〜１２０５、１９９９；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．等、Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３〜６１、２０００）。しかしながら、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、錐体外路系副作用ともっとも密接に関連する脳領域である線条体ではドパミンレベルを低減しない。さらに、近年の研究は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは腹側被蓋野（ＶＴＡ）で発火を低減するが、黒質では低減しないことを実証している。黒質線状体路と比べて中脳辺縁系路での５−ＨＴ２Ｃアゴニストの差異的効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有し、定型抗精神病薬に伴う錐体外路系副作用を生じる可能性の低いことを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書に記載のとおり、本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する化合物を調製する方法を提供する。これらの化合物は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に関連する精神病、パーキンソン病に関連する精神病、レビー小体病に関連する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に関連する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、胃腸障害、肥満、または外傷、卒中、もしくは脊髄損傷に関連する中枢神経系欠損の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そのような化合物には、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩が包含され、
【０００８】
【化１】
2010540450.tif 000003
式中、
【０００９】
【化２】
2010540450.tif 000004
は、単結合または二重結合を示し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、フェニル、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、または−ＯＣ１−６ペルフルオロアルキルであり、
各Ｒは独立して、水素またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって飽和または不飽和４〜８員環を形成し、前記環は、ハロゲン、−Ｒ、またはＯＲから独立して選択された１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、−Ｒである。
【００１０】
本発明はまた、そのような化合物を調製するのに有用な合成中間体を提供する。本発明はさらに、費用効果の高い収率および純度を提供するためのキラル分割および再結晶の方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】化合物ＡのＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】化合物ＡのＤＳＣパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ｉ−１、バビカセリン塩酸塩とも称される（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩を調製する方法を提供する。
【００１３】
【化３】
2010540450.tif 000005
強力な５−ＨＴ２Ｃアゴニストである化合物Ｉ−１は、２００３年４月２４日出願の米国特許出願第１０／４２２５２４号および国際出願ＷＯ０３／０９１２５０（それぞれ全体を参照により本明細書の一部とする）に詳細に記載されている。化合物Ｉ−１は、統合失調症に関連する気分障害または認知機能障害を包含する統合失調症の治療に有効である。
【００１４】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法が当分野で知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１６０２９およびＷＯ２００６／０５２７６８（それぞれ全体を参照により本明細書の一部とする）に詳細に記載されている方法が包含される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される。
【００１６】
【化４】
2010540450.tif 000006
【００１７】
一態様において、本発明は、上記のスキーム１に示したステップに従って、ジアステレオマー的に富化されたジアステレオマー塩Ａを調製する方法を提供する。ステップＳ−１では、式Ｅのベンゾジアゼピンをルイス酸の存在下、ホルムアルデヒドまたはその等価物、およびペンテンと反応させる。いくつかの実施形態において、三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下、ベンゾジアゼピンＥとペンテンのディールス・アルダー反応によってシクロペンテニルテトラヒドロキノリンＤを得る。
【００１８】
式ＥおよびＤのＰＧ基は、適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９（その全体を参照により本明細書の一部とする）に詳細に記載されているものを包含する。適切なアミノ保護基には、それが結合している−ＮＨ−部分と合わせて、これに限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバマート、アリルアミン、アミドなどが包含される。式ＥおよびＤのＰＧ基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが包含される。他の実施形態において、式ＥおよびＤのＰＧ基はアセチルである。
【００１９】
ステップＳ−２では、ＰＧを除去することによってアミノ基を脱保護し、塩の複合体を形成する。ＰＧの選択に応じて、脱保護と塩形成を同じステップで行ってもよいことを当業者は認識するであろう。たとえば、式ＤのＰＧ基がアセチルであるとき、ある種の鉱酸と接触させることによって、同時にアミン基を脱保護し、アミン塩を形成する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、同時にアミノ基を脱保護し、アミン塩を形成するステップを含む、化合物Ｃを形成する方法を提供する。このように、いくつかの実施形態において、式ＤのＰＧ基は、強鉱酸の存在下、アルコールによって除去されるアミノ保護基である。いくつかの実施形態において、アセチル基の脱保護およびアミン塩の形成は、エタノールおよび濃塩酸との同じ反応で達成される。別の方法において、ステップＳ−２のＰＧ除去および塩形成は、当業者に知られている方法を用いて段階的に行うことができる。
【００２０】
ステップＳ−３では、化合物Ｃを適切な塩基で処理して、遊離塩基化合物Ｂを形成する。たとえば、遊離塩基の形成に適した溶媒の存在下、化合物Ｃを適切な塩基と接触させることによって、本発明による遊離塩基も調製される。そのような適切な塩基には、強無機塩基、すなわち水酸化物アニオンの形成下、完全に水に解離する塩基が包含される。いくつかの実施形態において、塩基は、化合物Ｃに対して少なくとも約１モル当量の量で添加され、他の実施形態においては、少なくとも約１モル当量から約１０モル当量の量で添加される。そのような塩基の例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物、およびそれらの組み合わせが包含される。他の実施形態において、適切な塩基は水酸化ナトリウムである。
【００２１】
ステップＳ−３の遊離塩基形成時に用いるのに適した溶媒の例には、Ｃ１からＣ４アルコール（たとえば、エタノール、メタノール、２−プロパノール）などのアルキルアルコール、水、ジオキサン、もしくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはそれらの組み合わせなどの極性溶媒が包含される。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのＣ１からＣ４アルコール、水、またはそれらの組み合わせである。本発明の一態様によれば、ステップＳ−３において水酸化ナトリウム水溶液が用いられる。本発明の他の態様によれば、ステップＳ−３の遊離塩基の形成は溶媒の２相混合物中で行われ、したがって、式Ｂの化合物は、形成されると有機層に抽出される。このように適切な溶媒の２相混合物は、水性溶媒および非混和性有機溶媒を含む。そのような非混和性有機溶媒は当業者によく知られており、ハロゲン化炭化水素溶媒（たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム）、ベンゼン、およびその誘導体（たとえば、トルエン）、エステル（たとえば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、およびエーテル（たとえば、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＴＨＦ、およびその誘導体、グリム、およびジグリム）などが包含される。いくつかの実施形態において、ステップＳ−３の遊離塩基の形成は、水、トルエン、およびＮａＯＨなどの適切な塩基水溶液を含む２相混合物中で行われる。他の実施形態において、この反応は、ｔ−ブチルメチルエーテルと水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液との混合物中で行われる。
【００２２】
ステップＳ−４では、ラセミ混合物Ｂをキラル剤のマンデル酸で処理して、そのジアステレオマー混合物を形成する。いくつかの実施形態において、ラセミ混合物Ｂをキラル酸のマンデル酸で処理して、そのジアステレオマー塩を形成する。次いで、得られたジアステレオマー混合物を適切な手段で分離して、化合物Ａを得る。ジアステレオマー混合物を分離するためのそのような適切な手段は当業者によく知られており、これに限定されるものではないが、本明細書に記載の方法が包含される。ステップＳ−４で用いるマンデル酸は、比較的にエナンチオマー的に富化されて、すなわち酸の単一エナンチオマーの少なくとも約８５％が存在することが理解されるであろう。一部の実施形態において、用いられるエナンチオマー的に富化されたマンデル酸は、Ｓ−（＋）−マンデル酸である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、得られる塩は、キラル酸と化合物Ｂの約１対１モル混合物であることができる。いくつかの実施形態において、キラル酸は、化合物Ｂに対して０．５０から０．６０モル当量の範囲で用いられる。いくつかの実施形態において、キラル酸は、化合物Ｂに対して０．５０から０．５５モル当量の範囲で用いられる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、上述の合成ステップはそれぞれ、各ステップ後に行われる各中間体Ｄ、Ｃ、Ｂ、およびＡの単離と連続して行うことができる。あるいは、上記のスキーム１に示したとおり、ステップＳ−１、Ｓ−２、Ｓ−３、およびＳ−４はそれぞれ、１つまたは複数の中間体Ｄ、Ｃ、およびＢの単離を行わない様式で行うことができる。
【００２５】
ステップＳ−５では、化合物Ａをジアステレオマー塩からエナンチオマー塩に転換する。化合物Ａと類似のアミン塩のカルボン酸部分をキラル分割酸より低いｐＫａを有する酸と交換して、所望の分割エナンチオマー塩を形成できることを当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー塩Ａを強鉱酸、すなわち１未満のｐＫａを有する酸と接触させることによって化合物Ｉ−１を形成する方法を提供する。そのような酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、およびそれらの組み合わせが包含される。一部の実施形態において、酸は有機酸である。そのような酸には、リンゴ酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸、ならびにそれらの組み合わせが包含される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、酸により、薬学的に許容できる塩が形成される。一部の実施形態において、酸は塩酸である。エナンチオマー塩を形成するのに適した溶媒には、エタノール、メタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせなどの極性溶媒が包含される。いくつかの実施形態において、化合物Ａを酢酸エチル中の塩酸で処理して、そのエナンチオマー二塩酸塩を形成する。いくつかの実施形態において、化合物Ａを酢酸エチル中の塩酸で処理して、そのエナンチオマー一塩酸塩を形成する。
【００２７】
ステップＳ−６では、化合物Ｉ−１を再結晶して、化合物Ｉ−１の化学純度、および光学純度、またはエナンチオマー過剰率（ｅｅ）をさらに高める。本発明者等は驚いたことに、３成分溶媒混合物からの再結晶によってエナンチオマー過剰率が増大することを見出した。加えて、驚いたことに、本発明に従って３成分溶媒混合物を使用することによって、他の溶媒混合物と比べて高い化合物Ｉ−１の収率が得られることが見出された。
【００２８】
いくつかの実施形態において、結晶化時に貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いる。本明細書では、用語「貧溶媒」は、結晶化合物の溶解性が限定されているかまたは不十分である溶媒を指す。いくつかの実施形態において、貧溶媒は、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、酢酸イソプロピル、およびｔ−ブチルメチルエーテルから選択される。一部の実施形態において、貧溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２９】
当業者は、溶媒または貧溶媒の任意の特定の組み合わせが結晶生成物を生じるかまたは産するかを先験的に予測、計算、または仮定できないという点で、再結晶の予測不可能な性質を理解するであろう。結晶化工程を開発または最適化するために用いることのできる可変因子および技法は数多く、これに限定されるものではないが、溶媒の選択、温度、貧溶媒の添加、貧溶媒の添加速度、撹拌、および種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）が包含される。結晶構造（多形性）および結晶形状（形態学）も結晶化条件のわずかな相違によって影響を受ける可能性がある。本明細書に記載の本発明の方法は、一部には、ある種の３成分溶媒化合物が、他の３成分または２成分溶媒混合物より実質的に高い収率および高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）でステップＳ−６の化合物Ｉ−１を再結晶するという発見によってもたらされた。一部の実施形態において、化合物Ｉ−１は、少なくとも９９．５％のｅｅ％を有する。他の実施形態において、化合物Ｉ−１は、少なくとも９９．８５％のｅｅ％を有する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ステップＳ−６の収率は、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６の収率は、少なくとも約６０％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６の収率は、少なくとも約７０％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６の収率は、少なくとも約７７％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６の収率は、少なくとも約８５％である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ステップＳ−６後の式Ｉ−１の化合物のｅｅ％は、少なくとも約８５％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６後の式Ｉ−１の化合物のｅｅ％は、少なくとも約９０％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６後の式Ｉ−１の化合物のｅｅ％は、少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６後の式Ｉ−１の化合物のｅｅ％は、少なくとも約９９％である。いくつかの実施形態において、ステップＳ−６後の式Ｉ−１の化合物のｅｅ％は、少なくとも約９９．９９％である。
【００３２】
本明細書では、用語「ジアステレオマー塩」は、キラル酸によるキラル化合物の付加物を指す。本明細書では、本明細書で用いられる用語「ジアステレオマー的に富化」は、１つのジアステレオマーが調製物の少なくとも８０％または８５％を占めることを意味する。いくつかの実施形態において、ジアステレオマー的に富化という用語は、調製物の少なくとも９０％が１つのジアステレオマーであることを意味する。他の実施形態において、この用語は、調製物の少なくとも９５％が１つのジアステレオマーであることを意味する。さらに他の実施形態において、この用語は、調製物の少なくとも９９．５％が１つのジアステレオマーであることを意味する。
【００３３】
本明細書では、用語「エナンチオマー塩」は、その化合物が１つのエナンチオマーについて富化された、分割キラル化合物の塩を指す。本明細書では、本明細書で用いられる用語「エナンチオマー的に富化」は、１つのエナンチオマーが調製物の少なくとも８０％または８５％を占めることを意味する。いくつかの実施形態において、エナンチオマー的に富化という用語は、調製物の少なくとも９０％が１つのエナンチオマーであることを意味する。他の実施形態において、この用語は、調製物の少なくとも９５％が１つのエナンチオマーであることを意味する。さらに他の実施形態において、この用語は、調製物の少なくとも９９．５％が１つのエナンチオマーであることを意味する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ａ）ある初期純度およびエナンチオマー過剰率％を有する化合物Ｉ−１を提供するステップ、
【００３５】
【化５】
2010540450.tif 000007
および
（ｂ）３成分溶媒系から化合物Ｉ−１を再結晶して、増加した純度およびエナンチオマー過剰率％を有する化合物Ｉ−１を提供するステップを含む方法を提供する。
【００３６】
結果として得られたエナンチオマー塩Ｉ−１は、結晶化し、続いて結晶を分離するなど、当業者に知られている技法で単離することができる。たとえば、一実施形態において、得られたエナンチオマー塩の混合物を徐々に冷却してエナンチオマー塩の結晶を形成し、続いて濾過して結晶を単離することができる。次いで、単離した結晶を場合により再結晶して、純度を上げることができる。たとえば、一部の実施形態において、単離された粗エナンチオマー塩を適切な溶媒に混合し、加熱してエナンチオマー塩を溶解する。次いで、その混合物を徐々に冷却して結晶化する。エナンチオマー塩を再結晶するのに適した溶媒の例には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールを含むＣ１〜Ｃ４アルコールなどのプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどの水混和性極性非プロトン性溶媒、水、およびそれらの組み合わせが包含される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、用いられる再結晶化溶媒は、Ｃ１からＣ４アルコール、またはＣ１からＣ４アルコールと水の混合物である。一部の実施形態において、再結晶化溶媒は、化合物の体積に対して約５体積部のエタノールである。他の実施形態において、エタノールは、エタノールの体積に対して０〜１５％の水と混合する。いくつかの実施形態において、再結晶化溶媒は、エタノールの約８体積％の水と混合したエタノールである。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、水の存在は、化合物を可溶化することによって、スループット（すなわち収率）を増大すると考えられる。
【００３８】
本発明によれば、結晶化時に貧溶媒が用いられる。いくつかの実施形態において、貧溶媒は、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、ベンゼン、酢酸イソプロピル、およびｔ−ブチルメチルエーテルから選択される。一実施形態において、貧溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。一部の実施形態において、ｔ−ブチルメチルエーテルは、化合物の体積に対して約２部添加される。一部の実施形態において、ｔ−ブチルメチルエーテルは、化合物の体積に対して約１０部添加される。
【００３９】
一部の実施形態において、本発明による３成分溶媒系での化合物Ｉ−１の結晶化は、エナンチオマー過剰率％を約９２％から約９９．８％に増大する。いくつかの実施形態において、そのような結晶化法は、化学純度を約９９．４％とし、キラル純度を少なくとも約９９．９９％とする。
【００４０】
結晶化は種晶添加ステップを用いてよいことを当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態において、結晶化ステップはさらに、種晶添加ステップを包含する。他の実施形態において、結晶化ステップは、種晶添加ステップなしで行われる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法はさらに、共粉砕（ｃｏｍｉｌｌｉｎｇ）ステップを包含する。一部の実施形態において、共粉砕ステップによって、粒子の約１０％が約３．５７ミクロンである、粒子の約５０％が約１９．４１ミクロンである、および粒子の約９０％が約６５．３１ミクロンである粒径範囲を有する化合物Ｉ−１が生じる。
【００４２】
他の態様によれば、本発明は、化合物Ｉ−１を調製する方法であって、
【００４３】
【化６】
2010540450.tif 000008
（ａ）化合物Ａを提供するステップ、
【００４４】
【化７】
2010540450.tif 000009
および
（ｂ）前記化合物Ａを塩酸で処理して、化合物Ｉ−１を形成するステップを含む方法を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、化合物Ａを酢酸エチル中の塩酸で処理して、化合物Ｉ−１を形成する。
【００４６】
他の実施形態によれば、本発明は、ジアステレオマー的に富化された化合物Ａを調製する方法であって、
【００４７】
【化８】
2010540450.tif 000010
（ａ）化合物Ｂを提供するステップ、
【００４８】
【化９】
2010540450.tif 000011
および
（ｂ）前記化合物ＢをＳ−（＋）−マンデル酸で処理して、化合物Ａ−１を形成するステップ、
【００４９】
【化１０】
2010540450.tif 000012
および
（ｃ）適切な物理的手段によって前記化合物Ａを得るステップを含む方法を提供する。
【００５０】
本明細書に記載のとおり、キラル酸は、エナンチオマー的に富化されたマンデル酸である。いくつかの実施形態において、キラル酸は、Ｓ−（＋）−マンデル酸である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、キラル酸は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸である。このように本発明の他の態様は、式Ａ−２の化合物を提供し、
【００５２】
【化１１】
2010540450.tif 000013
（ａ）化合物Ｂを提供するステップ、
【００５３】
【化１２】
2010540450.tif 000014
および
（ｂ）前記化合物ＢをＲ−（−）−マンデル酸で処理して、化合物Ａ−３を形成するステップ、
【００５４】
【化１３】
2010540450.tif 000015
および
（ｃ）適切な物理的手段によって前記化合物Ａ−２を得るステップを含む。
【００５５】
用語「適切な物理的手段によって分離される」は、エナンチオマーまたはジアステレオマー混合物を分離する方法を指す。そのような方法は当分野でよく知られており、特に優先晶出、蒸留、および摩砕が包含される。キラル剤および分離方法は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ出版のＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、１９９４に詳細に記載されている。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ジアステレオマー塩Ａは、上記のステップ（ｂ）で形成されたジアステレオマー塩の優先晶出によって得られる。他の実施形態において、結晶化はプロトン性溶媒から達成される。さらに他の実施形態において、プロトン性溶媒はアルコールである。結晶化は単一のプロトン性溶媒、または１種もしくは複数のプロトン性溶媒の組み合わせを用いて達成してよいことが理解されるであろう。そのような溶媒および溶媒混合物は当業者によく知られており、１種または複数の直鎖または分岐アルキルアルコールが包含される。いくつかの実施形態において、結晶化はエタノールから達成される。いくつかの実施形態において、結晶化はエタノールと酢酸エチルの混合物から達成される。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、酢酸エチルの存在は、化合物を可溶化することによって、スループット（すなわち収率）を増大すると考えられる。
【００５７】
一部の実施形態において、化合物Ａは、エナンチオマー過剰率％約９２％を有する。一部の実施形態において、化合物Ａは、エナンチオマー過剰率％約９８％を有する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物Ａは、等モル量のキラル酸とアミンを含む。他の実施形態において、化合物Ａは、準化学量論量のキラル酸を含む。本明細書では、用語「準化学量論量」は、キラル酸が化合物Ｂに対して１モル当量未満で用いられることを意味する。いくつかの実施形態において、キラル酸は、化合物Ｂに対して０．５０から０．６０モル当量の範囲で用いられる。いくつかの実施形態において、キラル酸は、化合物Ｂに対して０．５０から０．５５モル当量の範囲で用いられる。
【００５９】
結晶化化合物Ａにおける一方のジアステレオマーのジアステレオマー富化は、他方のジアステレオマー形態の母液におけるジアステレオマー富化をもたらすことが、当業者には容易に明らかとなるはずである。したがって他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ａ−１と比較してジアステレオマー的に富化された化合物Ａのｄｅ％を向上させる方法に関する。本明細書において、用語「ｄｅ％」は、当業者に理解されるようにジアステレオマー過剰率を指す。同様に本明細書において、用語「ｅｅ％」は、当業者に理解されるようにエナンチオマー過剰率を指す。
【００６０】
化合物Ａは様々な物理的形態で提供できることが企図される。たとえば、化合物Ａは、溶液、懸濁液にすることができ、または固体形態で提供できる。化合物Ａが固体形態であるとき、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であることができる。
【００６１】
一部の実施形態において、本発明は、結晶化合物Ａを提供する。一部の実施形態において、化合物Ａは、２θ約６．０、６．６、８．１、１１．６、１３．２、１５．２、１６．１、２０．５、および２４．９°のピークから選択されたＸＲＰＤパターンの１つ以上、２つ以上、または３つ以上のピークを有することを特徴とする。本明細書において、用語「約」は、本明細書に挙げる任意の２θ°の言及で用いられるとき、示した値±０．２の２θ°を指す。
【００６２】
他の実施形態において、結晶化合物Ａは、下記の表１に記載した実質的にすべてのＸＲＰＤパターンのピークを有することを特徴とする。
【００６３】
【表１】
2010540450.tif 000016
【００６４】
一部の実施形態において、本発明は、図１に示したものと実質的に類似したＸ線回折パターンを有する結晶化合物Ａを提供する。一部の実施形態において、本発明は、図２に示したものと実質的に類似したＤＳＣパターンを有する結晶化合物Ａを提供する。一部の実施形態において、結晶化合物Ａは、融点約１６２℃を有する。
【００６５】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ｂを得る方法であって、
【００６６】
【化１４】
2010540450.tif 000017
（ａ）化合物Ｃを適切な溶媒と合わせるステップ、
【００６７】
【化１５】
2010540450.tif 000018
および
（ｂ）前記化合物Ｃを塩基で処理して、遊離塩基化合物Ｂを得るステップを含む方法を提供する。
【００６８】
二塩酸塩Ｃを塩基と接触させて、対応する遊離塩基化合物Ｂを形成できる。好ましくは、二塩酸塩と塩基を、温水（約６０から８０℃）、極性溶媒、たとえばＣ１からＣ４アルコール（たとえば、エタノール、メタノール、２−プロパノール）などのアルキルアルコール、ジオキサン、もしくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはそれらの組み合わせなどの二塩酸塩が少なくとも部分的に可溶性である適切な溶媒の存在下で合わせて、対応する遊離塩基を形成する。塩基は、好ましくは二塩酸塩Ｃに対して少なくとも約２モル当量の量、より好ましくは少なくとも約２モル当量から約３モル当量の量で添加される。適切な塩基には、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、もしくはリン酸塩、ならびに有機塩基、およびそれらの組み合わせが包含される。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。形成された後の遊離塩基を、抽出溶媒を用いて、場合により抽出することができる。抽出溶媒には、水と非混和性であり、化合物Ｂに対して少なくとも部分的溶解性を有する溶媒が包含されることを当業者は理解するであろう。一部の実施形態において、抽出溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００６９】
本発明の他の態様によれば、遊離塩基の形成は溶媒の２相混合物中で行われ、したがって、化合物Ｂが形成されると有機層に抽出される。このように適切な溶媒の２相混合物には、水性溶媒および非混和性有機溶媒が包含される。そのような非混和性有機溶媒は当業者によく知られており、ハロゲン化炭化水素溶媒（たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルム）、ベンゼン、およびその誘導体（たとえば、トルエン）、エステル（たとえば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、およびエーテル（たとえば、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＴＨＦ、およびその誘導体、グリム、およびジグリム）などが包含される。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の遊離塩基の形成は、水およびトルエンを含む２相混合物中で行われる。他の実施形態において、適切な塩基は、反応がｔ−ブチルメチルエーテルと水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基水溶液との混合物中で行われるように、水溶性である。
【００７０】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ａ）式Ｄの化合物を提供するステップ、
【００７１】
【化１６】
2010540450.tif 000019
（式中、ＰＧは適切なアミノ保護基である）および
（ｂ）前記式Ｄの化合物を塩酸で処理して、アミン塩Ｃを得るステップ
【００７２】
【化１７】
2010540450.tif 000020
を含む方法を提供する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、式Ｄの化合物の化合物Ｃへの転換は、適切な溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒には、アルカノールなどのプロトン性溶媒、およびジオキサンまたはグリムなどの水と混和性である極性非プロトン性溶媒、およびそれらの組み合わせが包含される。プロトン性溶媒のさらなる例には、酢酸、またはＣ１〜Ｃ４アルコールが包含される。いくつかの実施形態は、エタノールと酢酸エチルの混合物を包含する。
【００７４】
ＰＧを除去することによって化合物Ｄのアミノ基を脱保護し、塩の複合体を形成する。ＰＧの選択に応じて、脱保護と塩形成を同じステップで行ってもよいことを当業者は認識するであろう。たとえば、式ＤのＰＧ基がアセチルであるとき、ある種の鉱酸と接触させることによって、同時にアミン基を脱保護し、アミン塩を形成する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、同時にアミノ基を脱保護し、アミン塩を形成するステップを含む、化合物Ｃを形成する方法を提供する。このように、いくつかの実施形態において、式ＤのＰＧ基は、強鉱酸の存在下、アルコールによって除去されるアミノ保護基である。いくつかの実施形態において、アセチル基の脱保護およびアミン塩の形成は、エタノールおよび濃塩酸との同じ反応で達成される。別の方法において、ＰＧ除去および塩形成は、当業者に知られている方法を用いて段階的に行うことができる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｄの化合物を提供し、
【００７６】
【化１８】
2010540450.tif 000021
（ａ）式Ｅの化合物を適切な溶媒と合わせて、それらの混合物を形成するステップ
【００７７】
【化１９】
2010540450.tif 000022
（式中、ＰＧは保護基である）、および
（ｂ）前記式Ｅの化合物をルイス酸の存在下、ホルムアルデヒドおよびペンテンで処理して、式Ｄの化合物を得るステップを含む。
【００７８】
式ＥおよびＤのＰＧ基は、適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９（その全体を参照により本明細書の一部とする）に詳細に記載されているものを包含する。適切なアミノ保護基には、それが結合している−ＮＨ−部分と合わせて、これに限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバマート、アリルアミン、アミドなどが包含される。式ＥおよびＤのＰＧ基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが包含される。いくつかの実施形態において、式ＥおよびＤのＰＧ基はアセチルである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ルイス酸は三フッ化ホウ素エーテル錯体である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下、ベンゾジアゼピンＥおよびペンテンのディールス・アルダー反応によって、ＰＧがアセチルであるシクロペンテニルテトラヒドロキノリンＤが提供される。
【００８２】
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、ホルムアルデヒド水溶液を用いて行われる。他の実施形態によれば、ステップ（ｂ）は、ホルムアルデヒド等価物を用いて行われる。そのようなホルムアルデヒド等価物は当業者によく知られている。一部の実施形態において、ホルムアルデヒド等価物を固体形態で反応溶媒に添加して、反応懸濁液を形成するか、または固体ホルムアルデヒド等価物を反応溶媒に懸濁して、反応混合物に添加することができる。他の実施形態において、ホルムアルデヒド等価物としてパラホルムアルデヒドを用い、式Ｅの化合物を消費するのに十分な量で添加する。いくつかの実施形態において、パラホルムアルデヒドは、粉末または顆粒などの固体形態である。いくつかの実施形態において、パラホルムアルデヒド顆粒を使用することにより、他のホルムアルデヒド等価物と比べて少ない二量体副産物Ｆ−２およびＦ−３（下記）を生じる。一部の実施形態において、パラホルムアルデヒドは、式Ｅの化合物に対して少なくとも約０．９０モル当量の量、約０．９０モル当量から約１．１０モル当量の量、または約１．０モル当量から約１．０５モル当量の量で添加される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ステップＳ−１およびＳ−２は、化合物Ｄを単離することなく行われる。驚いたことに、そのような方法は有利であることが見出された。具体的には、化合物Ｄを単離せずにステップＳ−１およびＳ−２を行うことにより、化合物Ｄを単離した２ステップ法の５８％と比べて、化合物Ｃの収率が７５％に向上すること見出された。さらに化合物Ｄを単離せずにステップＳ−１およびＳ−２を行うことにより、２ステップ法のスループット６．４％に対してスループットが１１％に向上し、２ステップ法に対してサイクル時間が３〜５週間大幅に低減される。
【００８４】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物Ｆ−１、Ｆ−２、およびＦ−３を実質的に含まない、化合物Ｉ−１を提供する。
【００８５】
【化２０】
2010540450.tif 000023
【００８６】
化合物Ｆ−１、Ｆ−２、およびＦ−３は、ステップＳ−１のディールス・アルダー反応から生じる不純物として同定された。本明細書では、「実質的に含まない」は、少なくとも約８０重量％の所望の化合物が存在することを意味する。他の実施形態において、少なくとも約９２重量％の所望の化合物が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の所望の化合物が存在する。そのような不純物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を含む、当業者に知られている任意の方法で生成物の混合物から単離することができる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ｉ−１、ならびに化合物Ｆ−１、Ｆ−２、およびＦ−３の１種または複数を含む組成物を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、スキーム１に記載の化合物ＡおよびＩ−１は、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。本明細書では、「実質的に含まない」は、その化合物が著しく高い割合の１つのエナンチオマーからなることを意味する。他の実施形態において、少なくとも約９５重量％の所望のエナンチオマーが存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％、少なくとも約９９．５重量％、または少なくとも約９９．８５重量％の所望のエナンチオマーが存在する。そのようなエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）およびキラル塩分割を含む、当業者に知られている任意の方法でラセミ混合物から単離することができ、または本明細書に記載の方法で調製することができる。
【００８９】
一部の実施形態において、本発明は、総不純物０．５重量％未満、０．４重量％未満、または０．３重量％未満を有する化合物Ｉ−１を提供する。一部の実施形態において、本発明は、０．２％未満の化合物Ｆ−１、Ｆ−２、およびＦ−３のいずれか１種を有する化合物Ｉ−１を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、０．１５％未満の化合物Ｆ−１、Ｆ−２、およびＦ−３のいずれか１種を有する化合物Ｉ−１を提供する。
【００９０】
本発明は、以前に記載された方法（２００３年４月２４日出願の米国特許出願第１０／４２２５２４号、および国際出願ＷＯ０３／０９１２５０）より実質的に高い収率でエナンチオマー的に富化された化合物Ｉ−１を提供する方法を提供する。
【実施例】
【００９１】
本明細書に示したとおり、下記のキラルＨＰＬＣ法によってエナンチオマー過剰率％データを得た。
カラム：ＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃＶカラム（Ａｓｔｅｃ）４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
移動相：メタノール１Ｌ中トリフルオロ酢酸アンモニウム０．９ｇ
流速：０．３ｍＬ／分
温度：１０℃
時間：１２分
波長：２１５ｎｍ
【００９２】
本明細書に示したとおり、下記のキラルＨＰＬＣ法によって純度％データを得た。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ（１００×４．６ｍｍ）
移動相：Ａ＝９５：５：０．１  水：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ３ＰＯ４
Ｂ＝９５：５：０．１  ＣＨ３ＣＮ：水：Ｈ３ＰＯ４
勾配：８分間で５％Ｂから９５％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
温度：周囲温度
時間：１０分
波長：２１０ｎｍ
【００９３】
（実施例１）
【００９４】
【化２１】
2010540450.tif 000024
アセトニトリル（６９６．０ｇ、８８０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１６０．０ｇ、０．８４ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド顆粒（２５．２ｇ、０．８４ｍｏｌ）、シクロペンテン（３４２．０ｇ、５．０５ｍｏｌ）の混合物に１５℃で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体溶液（３２８．０ｇ、２８８ｍＬ、２．２７ｍｏｌ）を添加漏斗で添加した。反応混合物を３５℃で８時間加熱した。反応混合物を１５℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を添加した（水酸化ナトリウム５０％水溶液５４６．０ｇと水５４６．０ｇの混合物）。混合物を２５℃で３時間撹拌した。上部有機層を濾過し、分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、体積３５０ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（１．０８ｋｇ）を添加し、層を分離し、有機層を水（３２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を体積３５０ｍＬに濃縮し、エタノール（１．００Ｌ）を添加し、再び４５０ｍＬに濃縮した。濃ＨＣｌ（１９４．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を１２時間加熱還流（８２℃）し、６５℃に冷却した。酢酸エチル（０．６５０ｋｇ）を添加し、混合物を２０℃に冷却し、６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチル（０．２７０ｋｇ）で洗浄した。固体生成物を４５℃で最低６時間、窒素ブリードを備えた真空乾燥器で乾燥して、乾燥重量１９０．０ｇ（７５％）の化合物Ｃを得た。
【００９５】
（実施例２）
【００９６】
【化２２】
2010540450.tif 000025
水（０．６０Ｌ）中の化合物Ｃ（０．２０ｋｇ、０．６００ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃に加熱すると、混濁した（ｈａｚｙ）褐色溶液が生じた。これに、温度を５０〜６０℃の範囲に維持しながら、水酸化ナトリウム溶液（追加の水０．０６２Ｌ中ＮａＯＨ５０％水溶液０．１１０Ｌ）を５分間かけて添加漏斗で添加した。得られた透明／混濁溶液を６５〜７５℃で１５分間撹拌して、透明溶液を得た。その後、内容物を３７℃に冷却すると、透明／混濁溶液が生じ、この時点で温度を３０〜４０℃の範囲に維持しながら、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、０．３００Ｌ）を２分間かけて添加漏斗で添加した。得られた２相混合物を３０分間撹拌し、２２℃に冷却し、さらに１０分間撹拌すると、２つの透明な層が形成された。次いで、層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（０．１０Ｌ）で洗浄し、分離した。エタノール（０．４０Ｌ）を有機層に添加すると、透明な溶液が形成され、それを常圧蒸留によって体積０．３４Ｌに濃縮した。得られた化合物Ｂの透明溶液をさらに操作または単離することなく用いた。
【００９７】
（実施例３）
【００９８】
【化２３】
2010540450.tif 000026
エタノール（０．２２０Ｌ）にＳ−（＋）−マンデル酸（０．０５４ｋｇ、０．０３６ｍｏｌ）を混合することによって、分割剤の溶液を調製した。化合物Ｂの粗溶液に５５℃で、エタノール（０．３０Ｌ）を添加漏斗で添加した。これに、Ｓ−（＋）−マンデル酸溶液（０．２６０Ｌ）を１５分間かけて添加漏斗で添加し、懸濁液を形成した。すべての固体が溶解するまで、混合物を６０〜７０℃に加熱し、１５分間撹拌した。６０分間撹拌を継続しながら、反応の内容物を３０分間かけて５７℃に冷却し、混濁溶液を形成した。温度を５０〜６０℃の範囲に維持しながら、酢酸エチル（０．４６Ｌ）を３０分間かけて添加漏斗で添加し、その懸濁液をさらに６０分間撹拌した。混合物を６０分間かけて２１℃に冷却し、その後さらに２時間撹拌し、濃厚懸濁液を形成した。固体をハウス真空下、ブフナー漏斗を用いてポリプロピレン布で真空濾過し、固体を酢酸エチル（０．４４０Ｌ）で洗い流した。固体を５０℃で真空乾燥器において乾燥して、０．１０２ｋｇ（４１％）の化合物Ａを得た。化合物ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示す。化合物ＡのＤＳＣパターンを図２に示す。
【００９９】
【表２】
2010540450.tif 000027
【０１００】
（実施例４）
【０１０１】
【化２４】
2010540450.tif 000028
濃塩酸（５２．０ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を酢酸エチル（１．８４０Ｌ）に添加して、塩酸の酢酸エチル溶液を調製した。次いで、得られた溶液をベンゾジアゼピンＡ（２００ｇ、０．５２５ｍｏｌ）に添加して、濃厚懸濁液を形成した。得られた混合物を撹拌しながら、４０分間かけて７４℃に加熱し、加熱を３時間続けた。その後、反応混合物を２５℃に冷却し、ブフナー漏斗を用いて真空濾過した。固体残留物Ｉ−１を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、ハウス真空下で３時間乾燥した。
【０１０２】
（実施例５）
【０１０３】
【化２５】
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化合物Ｉ−１（５０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＳＤＡ−３５エタノール（すなわち、水８体積％）２５０ｍＬ懸濁液に、水１６ｍＬを添加し、得られた混合物を撹拌しながら、３０分間かけて７５℃に加熱し、その間さらに５０ｍＬのエタノールを添加した。透明溶液が形成した後、その溶液を撹拌しながら、１時間かけて６２℃に冷却した。工程を通じて溶液を５０から６０℃に維持しながら、溶液の内容物を真空下、濾紙を通して清澄にした。次いで、濾液を撹拌しながら、４０分間かけて７０℃に加熱し、その後、撹拌しながら、最低１．５時間かけて５０℃に冷却して（０．３３℃／分で速度制御）、希薄懸濁液を形成した。結晶化が確立した後、温度を４６℃に１時間保持した。その後、混合物を１時間かけて２５℃に冷却し、その時点で温度を２３〜２８℃に維持しながら、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、６００ｍＬ）を最低１．５時間かけて添加漏斗で添加した。その後、混合物を最低１時間かけて８℃に冷却した。次いで、ブフナー漏斗を用いて混合物を真空濾過し、固体残留物を３から８℃で、エタノール：ＴＭＢＥ混合物（１８７ｍＬ、１：３）で洗浄した。固体生成物を５０℃で最低１０時間、窒素ブリードを備えた真空乾燥器で乾燥して、乾燥重量３７．０ｇ（７４％）を得た。
【０１０４】
【表３】
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【０１０５】
【化２６】
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【０１０６】
（実施例６）
【０１０７】
【化２７】
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種々の条件を用いて、ディールス・アルダー反応、ステップＳ−１を実行した。具体的には、ホルムアルデヒド源およびルイス酸を変えて、反応を行った。これらの実験の結果を下記の表に示すが、各反応はアセトニトリル中で行った。
【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態を述べたが、本出願人等の基本的な例を変更して、本発明の化合物および方法を用いる他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示した特定の実施形態ではなく添付の請求の範囲によって定義されることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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