(57)【要約】薬学的に活性な化合物の製造の中間体として有用な式（Ｉ）の酸ハロゲン化物の製造方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４】
2010525006.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ８アルケニル（非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される一つ以上の置換基によって置換されている）であり；そして、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニルを形成する］
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化５】
2010525006.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである］
の化合物と、塩化チオニルを、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミン及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下、反応させることを含む、製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、さらに式ＩＩＩ
【化６】
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の化合物を式Ｉの化合物でアシル化して、式ＩＶ
【化７】
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［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りである］
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法であって、さらに式ＩＶの化合物を還元剤で還元して、式Ｖ
【化８】
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［式中、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りである］
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、さらに式Ｖの化合物をＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化して、式ＶＩ
【化９】
2010525006.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである］
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項５】
Ｒ４が、イソプロピルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物に対して、１．０〜２．０当量の範囲で、塩化チオニルが存在する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物の量に対して、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの量が、５ｍｏｌ％〜０．１ｍｏｌ％の比率である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
塩化チオニルを連続的に添加する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ中、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と結合して、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ中、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、そしてＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と結合して、シクロヘキシルを形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリエチルアミン又はトリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
アシル化工程が、塩基の存在下で行われる、請求項２及び４記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、有機塩基である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
有機塩基が、Ｎ−メチルモルホリンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
上記に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な化合物の製造の中間体として有用な酸ハロゲン化物の製造方法に関するものである。
【０００２】
ある側面では、本発明は、式Ｉ
【化１】
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［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ２−Ｃ８アルケニル（非置換であるか又はＣ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される一つ以上の置換基によって置換されている）であり；そして、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニルを形成する］
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2010525006.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りである］
の化合物と、塩化チオニルを、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミン及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下、反応させることを含む、製造方法を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物は、価値のある薬学的化合物（例として、例えばＥＰ１０２０４３９に記載のもの）の合成の中間体として、使用することができる。
【０００４】
従って、他の態様においては、本発明は、次のスキームに表す合成工程：
【化３】
2010525006.tif 000005
［ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の定義の通りであり、そしてＲ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。特に、本方法は、式Ｉの化合物とビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドとを反応させて、（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化ジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してチオール生成物を得て、そしてチオール生成物のチオール基を、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化することを含む］を含む方法を提供する。
【０００５】
追加工程は、例えばShinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572(2000)に記載された方法に従って、行うことができる。
【０００６】
Ｃ１−Ｃ８アルキルの例は、メチル、エチル、直鎖及び分枝プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル（例えば、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、ヘプチル及びオクチルを含む。Ｒ１に関して、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、好ましくはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。Ｒ４に関して、Ｃ１−Ｃ８アルキルは、好ましくはイソプロピルである。
【０００７】
Ｃ２−Ｃ８アルケニルの例は、いずれか可能な位置に１つ以上の二重結合を含む不飽和炭素鎖、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ペンテニル及びオクテニルを含む。
【０００８】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。好ましくは、例えばシクロヘキシルである。Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル及びシクロオクタジエニルを含む。好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルである。
【０００９】
用語「トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミン」は、式Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立にＣ１−Ｃ８アルキルである）の化合物を示し、そしてトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチル−メチルアミン、ジメチル−エチルアミン及びメチルエチルブチルアミンを含む。
【００１０】
用語「脂肪族炭化水素」は、分枝、直鎖又は環状炭化水素鎖を示し、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはその混合物である。最も好ましい脂肪族炭化水素は、ヘプタンである。
【００１１】
本方法は、２０〜６０℃の範囲で、例えば４０〜５５℃の範囲の温度で行うことができる。
【００１２】
本発明のアシル化工程は、好ましくは塩基の存在下で行う。好ましい塩基は、有機塩基を含み、好ましい有機塩基は、Ｎ−メチルモルホリンである。
【００１３】
式ＩＩの化合物に対する塩化チオニルの量は、反応混合物中で、塩化チオニル１．０〜２．０当量の範囲、例えば１．０〜１．２当量、例えば１．２当量であることができる。
【００１４】
式ＩＩの化合物の量に対するトリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンの量は、５ｍｏｌ％〜０．１ｍｏｌ％、例えば０．３ｍｏｌ％〜０．５ｍｏｌ％、例えば０．３ｍｏｌ％の比率であることができる。
【００１５】
他の側面では、本発明は、上記式ＩＩの化合物を、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミン及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下、塩化チオニルを連続的に添加して反応させることを含む、上記式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
用語「連続的に添加」は、塩化チオニルを、脂肪族炭化水素溶媒中の化合物ＩＩの溶液に、バッチサイズに依存して、１０分〜５時間をかけて添加することを示す。化合物ＩＩの溶液を、塩化チオニルの添加前に望ましい温度に加熱する。この方法は、バッチ方法（全ての成分を室温で混合し、そして混合物を望ましい温度に加熱する）とは異なる。
【００１７】
一つの態様においては、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である式Ｉの化合物の製造方法を提供する。他の態様においては、本発明は、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリエチルアミン又はトリブチルアミンである式Ｉの化合物の製造方法を提供する。好ましい態様においては、本発明は、トリ−Ｃ１−Ｃ５アルキルアミンが、トリブチルアミンである式Ｉの化合物の製造方法を提供する。トリブチルアミンを使用するときは、四級アミンの塩酸塩の沈殿は起こらない。
【００１８】
式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は当業者に既知である方法によって調製される。
【００１９】
一般に、本願において用いられる命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）v.4.0、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を発生させるBeilstein Instituteコンピューターシステムに基づく。ここに示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて用意した。ここで、構造式中の炭素、酸素又は窒素原子上に見られるいずれの空原子価も、水素原子の存在を示す。
【００２０】
実施例：  トリブチルアミン０．００３当量及び溶媒としてヘプタンの存在下における、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
【００２１】
ヘプタン１０Ｌ中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６．０ｋｇ（２８．３ｍｏｌ）及びトリブチルアミン（０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に温めた。塩化チオニル２．５Ｌ（３４．５ｍｏｌ）を、４０〜５０℃で４０分かけて添加し（反応は、吸熱的であり、激しく気体を発生した）、そして反応混合物を、５３〜５５℃に保った。６０分後のＩＰＣ制御は、完全な変換（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．０４％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物なし）を示した。揮発性成分を減圧下で除去した後（７０℃槽、１３〜８ｍｂａｒ）、残渣６．８６ｋｇを得た（分析結果９２．５％の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド、収率９７．２％）。
【国際調査報告】
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