(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が式（Ｉ）：
【化１】
0006285960.tif 000362
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、
式中、
Ｘはフッ素または塩素であり；
Ｒ１は水素、フェニル、‐Ｃ≡Ｎ、テトラヒドロピラニル、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝ＣＨ２及びＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上の‐ＯＲ１０、ハロゲン、‐Ｃ≡Ｎ、‐Ｎ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＣＨ＝ＮＯＲ１１及びフェニルで置換されており；
Ｒ２は水素、‐Ｃ≡Ｎ、ピリジニル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のハロゲン、‐ＯＲ２０及びＣＨ＝ＮＯＲ２１で置換されており；
Ｒ３は水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル及び（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から成る群より選択され；ならびに
Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１０が水素、メチル、エチルまたは‐（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１１が水素またはメチルである請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ２０が水素、メチルまたはエチルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ２１が水素またはメチルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、フェニル、‐ＣＨ２‐フェニル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、テトラヒドロピラニル、-（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐Ｃ≡Ｎ、‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｎ３、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ピリジニル、‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ピリミジニル、ピラジニル、‐Ｃ≡ＣＨ、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、‐ＣＨ＝ＮＯＨ及びＣＨ２ＯＨから成る群より選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２が水素、メチル、エチル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ＝ＮＯＨ、ピリジニル、‐Ｃ≡Ｎ及びＣＨ＝ＮＨＯＣＨ３から成る群より選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素またはメチルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
前記化合物が、
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル）‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（４Ｒ）‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（５Ｓ）‐５‐メチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（５Ｒ）‐５‐メチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（４Ｓ）‐４‐メチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（４Ｓ）‐４‐エチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（４Ｒ）‐４‐エチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン）；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（４Ｒ）‐２‐オキソ‐４‐フェニル‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（４Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐フェニル‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（４Ｒ）‐４‐ベンジル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（４Ｓ）‐４‐ベンジル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（５，５‐ジメチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（５Ｓ）‐５‐エチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（５Ｒ）‐５‐エチル‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（４Ｒ）‐４‐（フルオロメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（４Ｓ）‐４‐（フルオロメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（４Ｓ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（４Ｒ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｓ）‐５‐（フルオロメチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐８‐［（５Ｓ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐８‐［（５Ｒ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐５‐メチル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（４Ｓ，５Ｒ）‐４，５‐ジメチル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（４Ｒ，５Ｓ）‐４，５‐ジメチル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｓ）‐４‐アリル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｓ）‐５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（４Ｒ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐［（４Ｓ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｓ）‐４‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｓ）‐４‐（３‐フルオロプロピル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｓ）‐４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐８‐（（Ｓ）‐５‐（フルオロメチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐８‐（（Ｓ）‐４‐（３‐ヒドロキシプロピル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐８‐（（Ｓ）‐４‐（３‐フルオロプロピル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（５Ｓ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（５Ｒ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（５Ｒ）‐５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（５Ｒ）‐５‐（フルオロメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐ビニルオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐｛（５Ｒ）‐５‐［（ヒドロキシイミノ）メチル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル｝‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（４Ｓ）‐３‐［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２’，４’，６’‐トリオキソ‐１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’‐オクタヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐８‐イル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐４‐カルボニトリル；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐｛（４Ｓ）‐４‐［（メトキシイミノ）メチル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル｝‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐｛（５Ｒ）‐５‐（メトキシイミノ）メチル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル｝‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（メチルチオ）メチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（メチルスルホニル）メチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｒ）‐４‐（アジドメチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｓ）‐４‐（アジドメチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐［（４Ｓ）‐４‐（エトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐｛（４Ｓ）‐４‐［（２‐メトキシエトキシ）メチル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル｝‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｒ）‐４‐（ジフルオロメチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｓ）‐４‐シクロプロピル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐２‐オキソ‐５‐（ピリジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐２‐オキソ‐５‐（ピリジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐２‐オキソ‐４‐（ピリジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（ピリジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐２‐オキソ‐４‐（ピリジン‐４‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（ピリジン‐４‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（Ｒ）‐１‐メトキシエチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（Ｓ）‐１‐メトキシエチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐２‐オキソ‐４‐（ピラジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（ピラジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐２‐オキソ‐４‐（ピリミジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐２‐オキソ‐４‐（ピリミジン‐２‐イル）オキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｓ）‐４‐エチニル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐クロロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐４‐メチル‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐［（４Ｓ）‐４‐（メトキシメチル）‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｓ）‐４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐８‐（（Ｒ）‐４‐（１‐メチル‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
｛（４Ｓ）‐３‐［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２’，４’，６’‐トリオキソ‐１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’‐オクタヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐８‐イル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐４‐イル｝アセトニトリル；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（Ｒ）‐１，２‐ジヒドロキシエチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐８‐（（Ｒ）‐４‐（（Ｓ）‐１，２‐ジヒドロキシエチル）‐２‐オキソオキサゾリジン‐３‐イル）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２，４，４ａ，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ，１’Ｈ‐スピロ［イソオキサゾロ［４，５‐ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３‐ａ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（３’Ｈ）‐トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐８‐｛（４Ｓ）‐４‐［（ヒドロキシイミノ）メチル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐３‐イル｝‐２，４‐ジメチル‐１，２，４，４ａ‐テトラヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）‐トリオン；
（５Ｒ）‐３‐［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２’，４’，６’‐トリオキソ‐１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’‐オクタヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐８‐イル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐５‐カルボニトリル；及び
（５Ｓ）‐３‐［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）‐１１‐フルオロ‐２，４‐ジメチル‐２’，４’，６’‐トリオキソ‐１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’‐オクタヒドロ‐２’Ｈ，６Ｈ‐スピロ［１，４‐オキサジノ［４，３‐ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン‐５，５’‐ピリミジン］‐８‐イル］‐２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジン‐５‐カルボニトリル
からなる群より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
化合物が以下の構造式：
【化２】
0006285960.tif 000363
で表される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する、細菌感染症治療用または細菌のＤＮＡジャイレース阻害用の、医薬組成物。
【請求項１３】
淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、ブドウ球菌、凝固酵素（コアグラーゼ）陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、またはバークホルデリア属菌種により細菌感染症が引き起こされる、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１３年７月３０日に提出した米国仮特許出願第６１／８５９，９１０号及び２０１３年１月２３日に提出した米国仮特許出願第６１／７５５，５３７号に基づく優先権を主張する。該仮出願のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出した配列表を含有する。該配列表は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。２０１４年１月６日に作成した該ＡＳＣＩＩ複製物は２０００７０−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、７７２バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
抗菌耐性及び抗菌抵抗性は、多くの一般的な細菌感染症の治療にとって重篤な驚異となっている。実際に、米国感染症学会によると、肺気腫、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、パーキンソン病及び殺人を合わせた数よりも多くの米国人が、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）により毎年亡くなっている。フェシウム菌、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ、緑膿菌、結核菌及びエンテロバクター種等の一般的な感染性グラム陽性及び陰性病原菌における多剤抵抗性の上昇だけでなく、サルモネラ菌及びクロストリジウム・ディフィシルにおいて抵抗性の証拠が見られ、ならびに淋菌において抵抗性の証拠が増加して見られていル（Ｇｅｒａｒｄ  Ｄ．Ｗｒｉｇｈｔ、“Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｈｏｐｅ，”１９（２０１２）３−１０）。この抵抗性の増加に起因し、新しい抗菌薬の開発が重大な医学的要求となっている。
【発明の概要】
【０００４】
細菌感染症を治療する新しい治療法への要求が依然としてある。本発明は、細菌感染症を治療する新規化合物及びその使用方法を提供する。
【０００５】
一態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。
【化１】
0006285960.tif 000002
式中、
Ｘはフッ素または塩素であり；
Ｒ１は水素、フェニル、‐Ｃ≡Ｎ、テトラヒドロピラニル、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝ＣＨ２及びＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上の‐ＯＲ１０、ハロゲン、‐Ｃ≡Ｎ、‐Ｎ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＣＨ＝ＮＯＲ１１及びフェニルで置換されており；
Ｒ２は水素、‐Ｃ≡Ｎ、ピリジニル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のハロゲン、‐ＯＲ２０及び‐ＣＨ＝ＮＯＲ２１で置換されており；
Ｒ３は水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル及び‐（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から成る群より選択され；ならびに
Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０００６】
一態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を被験体に投与することを含む、必要とする被験体において細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０００８】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の細菌感染症治療用の用途を提供する。
【０００９】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【００１０】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、細菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【００１１】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体において細菌のＤＮＡジャイレースを阻害する方法を提供する。
【００１２】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌のＤＮＡジャイレース阻害用の用途を提供する。
【００１３】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌のＤＮＡジャイレース阻害用薬剤の製造における用途を提供する。
【００１４】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、細菌のＤＮＡジャイレース阻害用医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、好中球減少性ＣＤ１マウスにおいて黄色ブドウ球菌ＵＳＡ１００により誘発した大腿病変モデルにおける実施例５の有効性を示すグラフである。
【図２】図２は、好中球減少性マウスにおいて化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４により誘発した大腿病変モデルにおける実施例５の有効性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
化合物
本発明は、少なくとも部分的には、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化２】
0006285960.tif 000003
式中、
Ｘはフッ素または塩素であり；
Ｒ１は水素、フェニル、‐Ｃ≡Ｎ、テトラヒドロピラニル、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝ＣＨ２及びＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上の‐ＯＲ１０、ハロゲン、‐Ｃ≡Ｎ、‐Ｎ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＣＨ＝ＮＯＲ１１及びフェニルで置換されており；
Ｒ２は水素、‐Ｃ≡Ｎ、ピリジニル、Ｃ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のハロゲン、‐ＯＲ２０及び‐ＣＨ＝ＮＯＲ２１で置換されており；
Ｒ３は水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル及び‐（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から成る群より選択され；ならびに
Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【００１７】
一態様においては、Ｒ１は水素、メチル、エチル、フェニル、‐ＣＨ２‐フェニル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、テトラヒドロピラニル（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐Ｃ≡Ｎ、‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｎ３、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ピリジニル、‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ピリミジニル、ピラジニル、‐Ｃ≡ＣＨ、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、‐ＣＨ＝ＮＯＨまたは‐ＣＨ２ＯＨである。
【００１８】
一態様においては、Ｒ２は水素、メチル、エチル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ＝ＮＯＨ、‐ＣＨ２Ｎ３、ピリジニル、‐Ｃ≡Ｎまたは‐ＣＨ＝ＮＨＯＣＨ３である。
【００１９】
一態様においては、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００２０】
一態様においては、Ｒ１０は水素、メチル、エチルまたは‐（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００２１】
一態様においては、Ｒ１１は水素またはメチルである。
【００２２】
一態様においては、Ｒ２０は水素、メチルまたはエチルである。
【００２３】
一態様においては、Ｒ２１は水素またはメチルである。
【００２４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００２５】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００２６】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２はメチルである。
【００２７】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００２８】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００２９】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２‐フェニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００３０】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれメチルである。
【００３１】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２はエチルである。
【００３２】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００３３】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００３４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ２Ｆである。
【００３５】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００３６】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２はメチルである。
【００３７】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであり、Ｒ３は水素である。
【００３８】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００３９】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ２ＯＨである。
【００４０】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００４１】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐（ＣＨ２）３ＯＨであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００４２】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐（ＣＨ２）３Ｆであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００４３】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ２Ｆである。
【００４４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１は‐（ＣＨ２）３ＯＨであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００４５】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１は‐（ＣＨ２）３Ｆであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００４６】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００４７】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００４８】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ＝ＮＯＨである。
【００４９】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐Ｃ≡Ｎであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５０】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５１】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ＝ＮＨＯＣＨ３である。
【００５２】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐ＣＨ２Ｎ３である。
【００５３】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＳＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５５】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２Ｎ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５６】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５７】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５８】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨＦ２であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００５９】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６０】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２はピリジニルである。
【００６１】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はピリジニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６２】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６３】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はピリミジニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はピラジニルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６５】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６６】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６７】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１はＮ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリルであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６８】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００６９】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００７０】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ＝ＮＯＨであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００７１】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２は‐Ｃ≡Ｎである。
【００７２】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。
【００７３】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は水素である。
【００７４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１は‐ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【００７５】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化３】
0006285960.tif 000004
式中、
Ｒ１ａは水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルであり、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意にハロゲンまたはＯＲ１１ａで置換されており；
Ｒ２ａは水素またはＣ１‐Ｃ３アルキルであり、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意にハロゲンまたはＯＲ２１ａで置換されており；ならびに
Ｒ１１ａ及びＲ２１ａはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【００７６】
一態様においては、Ｒ１ａは水素、‐（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆまたはメチルである。
【００７７】
一態様においては、Ｒ２ａは‐ＣＨ２ＯＣＨ３、メチル、‐ＣＨ２Ｆまたは水素である。
【００７８】
一態様においては、Ｒ１１ａは水素またはメチルである。
【００７９】
一態様においては、Ｒ２１ａは水素またはメチルである。
【００８０】
一態様においては、式（Ｉａ）の化合物においてＲ１ａは水素であり、Ｒ２ａは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８１】
一態様においては、式（Ｉａ）の化合物においてＲ１ａは水素であり、Ｒ２ａはメチルである。
【００８２】
一態様においては、式（Ｉａ）の化合物においてＲ１ａは水素であり、Ｒ２ａは‐ＣＨ２Ｆである。
【００８３】
一態様においては、式（Ｉａ）の化合物においてＲ１ａは‐（ＣＨ２）３ＯＨであり、Ｒ２ａは水素である。
【００８４】
一態様においては、式（Ｉａ）の化合物においてＲ１ａは‐（ＣＨ２）３Ｆであり、Ｒ２ａは水素である。
【００８５】
一態様においては、式（Ｉａ）の化合物においてＲ１ａはメチルであり、Ｒ２ａは水素である。
【００８６】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の構造を有する。
【化４】
0006285960.tif 000005
式中、
Ｒ１ｂは水素、フェニル、‐Ｃ≡Ｎ、テトラヒドロピラニル、１，２，４‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝ＣＨ２及びＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上の‐ＯＲ１０ｂ、ハロゲン、‐Ｃ≡Ｎ、‐Ｎ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＣＨ＝ＮＯＲ１１ｂ及びフェニルで置換されており；
Ｒ２ｂは水素、‐Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のハロゲン、ＯＲ２０ｂ及びＣＨ＝ＮＯＲ２１ｂで置換されており；
Ｒ３ｂは水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル及び-（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から成る群より選択され；ならびに
Ｒ１１ｂ、Ｒ２０ｂ及びＲ２１ｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【００８７】
一態様においては、Ｒ１ｂは水素、メチル、エチル、フェニル、‐ＣＨ２‐フェニル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、テトラヒドロピラニル（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐Ｃ≡Ｎ、‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｎ３、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ピリジニル、‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ピリミジニル、ピラジニル、‐Ｃ≡ＣＨ、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、‐ＣＨ＝ＮＯＨまたは‐ＣＨ２ＯＨである。
【００８８】
一態様においては、Ｒ２ｂは水素、メチル、エチル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ＝ＮＯＨ、‐ＣＨ２Ｎ３、ピリジニル、‐Ｃ≡Ｎまたは‐ＣＨ＝ＮＨＯＣＨ３である。
【００８９】
一態様においては、Ｒ３ｂは水素またはメチルである。
【００９０】
一態様においては、Ｒ１０ｂは水素、メチル、エチルまたは‐（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００９１】
一態様においては、Ｒ１１ｂは水素またはメチルである。
【００９２】
一態様においては、Ｒ２０ｂは水素、メチルまたはエチルである。
【００９３】
一態様においては、Ｒ２１ｂは水素またはメチルである。
【００９４】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはメチルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【００９５】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂはメチルである。
【００９６】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはエチルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【００９７】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはフェニルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【００９８】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２‐フェニルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【００９９】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは水素であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれメチルである。
【０１００】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂはエチルである。
【０１０１】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１０２】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１０３】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂは‐ＣＨ２Ｆである。
【０１０４】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ２ｂはそれぞれメチルであり、Ｒ３ｂは水素である。
【０１０５】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１０６】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂは‐ＣＨ２ＯＨである。
【０１０７】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１０８】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐（ＣＨ２）３ＯＨであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１０９】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐（ＣＨ２）３Ｆであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１１０】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１１１】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１１２】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂは‐ＣＨ＝ＮＯＨである。
【０１１３】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐Ｃ≡Ｎであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１１４】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１１５】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂは‐ＣＨ＝ＮＨＯＣＨ３である。
【０１１６】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂは‐ＣＨ２Ｎ３である。
【０１１７】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＳＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１１８】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１１９】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２Ｎ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２０】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２１】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２２】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨＦ２であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２３】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはシクロプロピルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２４】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ２ｂはピリジニルである。
【０１２５】
一態様においては、式（Ｉ）の化合物においてＲ１ｂはピリジニルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２６】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２７】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはピリミジニルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２８】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはピラジニルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１２９】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１３０】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂはＮ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリルであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１３１】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１３２】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１３３】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ＝ＮＯＨであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１３４】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素であり、Ｒ３ｂは‐Ｃ≡Ｎである。
【０１３５】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｂはメチルであり、Ｒ３ｂは水素である。
【０１３６】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ｂはメチルであり、Ｒ３ｂは水素である。
【０１３７】
一態様においては、式（Ｉｂ）の化合物においてＲ１ｂは‐ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素である。
【０１３８】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化５】
0006285960.tif 000006
式中、
Ｒ１ｃはフェニル、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルまたはＣ１‐Ｃ３アルキルであり、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のフェニル、ハロゲン、‐Ｎ３またはＯＲ１０ｃで置換されており；ならびに
Ｒ１０ｃはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０１３９】
一態様においては、Ｒ１ｃはメチル、エチル、フェニル、‐ＣＨ２‐フェニル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、テトラヒドロピラニル、‐ＣＨ２Ｎ３、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリルまたは‐ＣＨ２ＯＨである。
【０１４０】
一態様においては、Ｒ１０ｃは水素またはメチルである。
【０１４１】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはメチルである。
【０１４２】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはエチルである。
【０１４３】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはフェニルである。
【０１４４】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃは‐ＣＨ２‐フェニルである。
【０１４５】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃは‐ＣＨ２Ｆである。
【０１４６】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１４７】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはテトラヒドロピラニルである。
【０１４８】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃは‐ＣＨ２Ｎ３である。
【０１４９】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはピリジニルである。
【０１５０】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはピリミジニルである。
【０１５１】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはピラジニルである。
【０１５２】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃは‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。
【０１５３】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃはＮ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリルである。
【０１５４】
一態様においては、式（Ｉｃ）の化合物においてＲ１ｃは‐ＣＨ２ＯＨである。
【０１５５】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化６】
0006285960.tif 000007
式中、
Ｘは塩素またはフッ素であり；
Ｒ１ｄは水素、フェニル、‐Ｃ≡Ｎ、テトラヒドロピラニル、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、‐Ｃ≡ＣＨ、‐ＣＨ＝ＣＨ２及びＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上の‐ＯＲ１０ｄ、ハロゲン、‐Ｃ≡Ｎ、‐Ｎ３、‐ＳＯ２ＣＨ３、‐ＳＣＨ３、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐ＣＨ＝ＮＯＲ１１ｄ及びフェニルで置換されており；
Ｒ１０ｄはそれぞれ独立して水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル及び-（ＣＨ２）２ＯＣＨ３から成る群より選択され；ならびに
Ｒ１１ｄはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０１５６】
一態様においては、Ｒ１ｄはメチル、エチル、フェニル、‐ＣＨ２‐フェニル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、テトラヒドロピラニル（ＣＨ２）３ＯＨ、‐（ＣＨ２）３Ｆ、‐ＣＨ＝ＣＨ２、‐Ｃ≡Ｎ、‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｎ３、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ピリジニル、‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ピリミジニル、ピラジニル、‐Ｃ≡ＣＨ、Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨまたは‐ＣＨ＝ＮＯＨである。
【０１５７】
一態様においては、Ｒ１０ｄは水素、メチルまたはエチルである。
【０１５８】
一態様においては、Ｒ１０ｄは水素またはメチルである。
【０１５９】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはメチルである。
【０１６０】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはエチルである。
【０１６１】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはフェニルである。
【０１６２】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２‐フェニルである。
【０１６３】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２Ｆである。
【０１６４】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１６５】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１６６】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはテトラヒドロピラニルである。
【０１６７】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０１６８】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐（ＣＨ２）２Ｆである。
【０１６９】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１ｄは‐（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０１７０】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１ｄは‐（ＣＨ２）３Ｆである。
【０１７１】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０１７２】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１７３】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０１７４】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐Ｃ≡Ｎである。
【０１７５】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３である。
【０１７６】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２ＳＣＨ３である。
【０１７７】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１７８】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２Ｎ３である。
【０１７９】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１８０】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０１８１】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨＦ２である。
【０１８２】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはピリジニルである。
【０１８３】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。
【０１８４】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはピリミジニルである。
【０１８５】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはピラジニルである。
【０１８６】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐Ｃ≡ＣＨである。
【０１８７】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ１ｄはメチルである。
【０１８８】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄはＮ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリルである。
【０１８９】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【０１９０】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１９１】
一態様においては、式（Ｉｄ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｄは‐ＣＨ＝ＮＯＨである。
【０１９２】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化７】
0006285960.tif 000008
式中、
Ｘは塩素またはフッ素であり；
Ｒ２ｅはピリジニル、‐Ｃ≡ＮまたはＣ１‐Ｃ３アルキルから成る群より選択され、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のＯＲ２０ｅ、ハロゲン、アジド及びＣＨ＝ＮＯＲ２１ｅで置換されており；ならびに
Ｒ２０ｅ及びＲ２１ｅはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０１９３】
一態様においては、Ｒ２ｅはメチル、エチル、‐ＣＨ２ＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＯＨ、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２Ｎ３、ピリジニル、‐ＣＨ＝ＮＯＨまたは‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３である。
【０１９４】
一態様においては、Ｒ２０ｅは水素またはメチルである。
【０１９５】
一態様においては、Ｒ２１ｅは水素またはメチルである。
【０１９６】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅはメチルである。
【０１９７】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅはエチルである。
【０１９８】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１９９】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ２ｅはメチルである。
【０２００】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２０１】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ２ＯＨである。
【０２０２】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ２Ｆである。
【０２０３】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ２Ｎ３である。
【０２０４】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅはピリジニルである。
【０２０５】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ＝ＮＯＨである。
【０２０６】
一態様においては、式（Ｉｅ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｅは‐ＣＨ＝ＮＯＣＨ３である。
【０２０７】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化８】
0006285960.tif 000009
式中、
Ｘは塩素またはフッ素であり；
Ｒ２ｆはピリジニルまたはＣ１‐Ｃ３アルキルであり、Ｃ１‐Ｃ３アルキルは任意に１つ以上のハロゲンまたはＯＲ２０ｆで置換されており；ならびに
Ｒ２０ｆはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０２０８】
一態様においては、Ｒ２ｆはメチル、エチル、‐ＣＨ２Ｆ、‐ＣＨ２ＯＣＨ３または‐ＣＨ２ＯＨである。
【０２０９】
一態様においては、Ｒ２０ｆは水素またはメチルである。
【０２１０】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｆはメチルである。
【０２１１】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｆはエチルである。
【０２１２】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｆは‐ＣＨ２Ｆである。
【０２１３】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ２ｆは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２１４】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ２ｆはメチルである。
【０２１５】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｆは‐ＣＨ２ＯＨである。
【０２１６】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸは塩素であり、Ｒ２ｆは‐ＣＨ２Ｆである。
【０２１７】
一態様においては、式（Ｉｆ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ２ｆは‐ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２１８】
いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の構造を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【化９】
0006285960.tif 000010
式中、
Ｒ１ｇは、任意に１つ以上のハロゲンまたはＯＲ１０ｇで置換されたＣ１‐Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２ｇはＣ１‐Ｃ３アルキルであり；及び
Ｒ１０ｇはそれぞれ独立して水素またはＣ１‐Ｃ４アルキルである。
【０２１９】
一態様においては、Ｒ１ｇはメチル、‐ＣＨ２ＯＣＨ３または‐ＣＨ２Ｆである。
【０２２０】
一態様においては、Ｒ２ｇはメチルである。
【０２２１】
一態様においては、Ｒ１０ｇは水素またはメチルである。
【０２２２】
一態様においては、式（Ｉｇ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｇ及びＲ２ｄはそれぞれメチルである。
【０２２３】
一態様においては、式（Ｉｇ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｇは‐ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｄはメチルである。
【０２２４】
一態様においては、式（Ｉｇ）の化合物においてＸはフッ素であり、Ｒ１ｇは‐ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２ｄはメチルである。
【０２２５】
一態様においては、本発明は、少なくとも部分的には、以下の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【表１】
0006285960.tif 000011
【表２】
0006285960.tif 000012
【表３】
0006285960.tif 000013
【表４】
0006285960.tif 000014
【表５】
0006285960.tif 000015
【表６】
0006285960.tif 000016
【表７】
0006285960.tif 000017
【表８】
0006285960.tif 000018
【表９】
0006285960.tif 000019
【表１０】
0006285960.tif 000020
【表１１】
0006285960.tif 000021
【表１２】
0006285960.tif 000022
【表１３】
0006285960.tif 000023
【表１４】
0006285960.tif 000024
【０２２６】
一態様においては、本発明は、本発明の実施例において記載される任意の方法により得ることができる生成物に関する。
【０２２７】
「アルキル」という用語には、特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルが含まれる。例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」には１〜３個の炭素原子を有するアルキル基が含まれ、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル及びイソプロピル基である。同様に、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語には、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が含まれ、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ‐ブチル基である。
【０２２８】
「ハロゲン」という用語には、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【０２２９】
「テトラヒドロピラニル」という用語には以下のものが含まれる。
【化１０】
0006285960.tif 000025
【０２３０】
「Ｎ‐メチル‐１，２，４‐トリアゾリル」という用語には以下のものが含まれる。
【化１１】
0006285960.tif 000026
【０２３１】
「ピリジニル」という用語には以下のものが含まれる。
【化１２】
0006285960.tif 000027
【０２３２】
「ピリミジニル」という用語には以下のものが含まれる。
【化１３】
0006285960.tif 000028
【０２３３】
「ピラジニル」という用語には以下のものが含まれる。
【化１４】
0006285960.tif 000029
【０２３４】
「薬学的に許容できる塩」という用語には、本発明の化合物の生物学的効果及び生物学的特性を保持する酸付加塩または塩基塩が含まれ、それらは通常、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない。多くの場合においては、本発明の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基、又はそれらと類似の基の存在により、酸塩及び／または塩基塩を形成することができる。
【０２３５】
薬学的に許容できる酸付加塩は無機酸及び有機酸を用いて形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、亜硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びスルホサリチル酸等が含まれる。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。
【０２３６】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩、及び周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。特定の実施形態においては、塩をナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導する。特に好適な塩にはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。
【０２３７】
本発明の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部から合成することができる。一般的にこのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋もしくはＫ＋の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩等）と反応させることにより調製するか、または遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応を通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行う。一般的に、使用可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体を使用することが望ましい。さらなる好適な塩の一覧を、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５年）；ならびにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ著「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）において見出すことができる。
【０２３８】
本明細書において与えられる式はいずれも、式（Ｉ）の化合物の同位体標識体及び非標識体を表すことも意図される。同位体標識化合物は本明細書において与えられる式により示される構造を有するが、選択された原子質量または質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されている。式（Ｉ）の化合物中に取り込まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉ等である。本発明には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が化合物中に存在する、様々な同位体標識した式（Ｉ）の化合物が含まれる。一般的に、同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の従来技術により調製するか、または以前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例において記載の方法と類似の方法により調製することができる。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物は異なる異性体を有してもよい。「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物で存在してもよい様々な立体異性配置のいずれかを指す。キラル中心の炭素原子において置換基が結合してもよく、したがって本発明には化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ体が含まれることがわかる。「鏡像異性体」という用語には、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体の対が含まれる。鏡像異性体の対の１：１混合物は、ラセミ混合物である。この用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」という用語には、２個以上の不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体が含まれる。Ｃａｈｎ‐Ｉｎｇｏｌｄ‐Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ‐Ｓ方式に従って、絶対立体化学を特定する。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル中心での立体化学をＲまたはＳのいずれかによって特定してもよい。絶対配置が未知の分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）により、（＋）または（−）で示すことができる。本明細書において記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心または不斉軸を含有し、したがって絶対立体化学により（Ｒ）‐または（Ｓ）‐と定義してもよい鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体異性体を生じてもよい。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を含むこのような可能な全ての異性体を含むことが意図される。キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して光学活性（Ｒ）‐異性体及び（Ｓ）‐異性体を調製するか、またはキラルＨＰＬＣ等の当業者に公知の従来技術を使用して光学活性（Ｒ）‐異性体及び（Ｓ）‐異性体を分割してもよい。
【０２４０】
医薬組成物
いくつかの実施形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２４１】
「薬学的に許容できる賦形剤または希釈剤」という用語には、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題もしくは他の合併症を伴わず、妥当に利点／危険性比が釣り合った、ヒト及び動物の組織と接触した使用に好適な化合物、物質、組成物及び／または投与形態が含まれる。
【０２４２】
本発明の組成物は、経口使用に好適な形態（例えば錠剤、薬用ドロップ、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）、外用に好適な形態（例えばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与に好適な形態（例えば細かく分割した粉末または液体エアロゾルとして）、吹入れによる投与に好適な形態（例えば細かく分割した粉末としてとして）、非経口投与に好適な形態（例えば静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用無菌水性溶液もしくは無菌油性溶液として、または直腸投与用座薬として）、または眼内投与に好適な形態であってもよい。
【０２４３】
本発明の組成物を、当業者に公知の従来の医薬賦形剤を使用して、従来方法により得てもよい。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば１つ以上の着色剤、甘味料、香味料及び／または防腐剤を含有してもよい。
【０２４４】
錠剤製剤に好適な薬学的に許容できる賦形剤には、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム等の不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤；ｐ‐ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ‐ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤；ならびにアスコルビン酸等の抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤を被覆しなくてもよく、または当業者に公知の従来の被覆剤及び被覆方法を使用して被覆して、消化管内で活性成分の崩壊及びそれに続く吸収を遅らせるか、もしくは錠剤製剤の安定性及び／または外観を改善してもよい。
【０２４５】
経口用組成物は、活性成分がカプセル内で例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、または活性成分がカプセル内で例えば水、もしくはラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油等の油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【０２４６】
水性懸濁液は一般的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の１つ以上の懸濁剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、または長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、または長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、または脂肪酸及び無水ヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）等の１つ以上の分散剤または湿潤剤と共に、微粉末形態またはナノ粒子もしくはミクロ粒子形態で活性成分を含有する。水性懸濁液は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｐ‐ヒドロキシ安息香酸プロピル等の１つ以上の防腐剤；アスコルビン酸等の１つ以上の抗酸化剤；１つ以上の着色剤；１つ以上の香味料；及び／またはスクロース、サッカリンもしくはアスパルテーム等の１つ以上の甘味料も含有してよい。
【０２４７】
ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油等の植物油中で、または液体パラフィン等の鉱物油中で活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁液を製剤してもよい。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤も含有してよい。上記の甘味料等の甘味料及び香味料を添加して、美味の経口製剤を提供してもよい。アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより、これらの組成物を保存加工してもよい。
【０２４８】
水の添加による水性懸濁液の製剤に好適な分散性粉末及び顆粒は、一般的に分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の防腐剤を含有する。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤の例としては、既に上記したものが挙げられる。甘味料、香味料及び着色剤等のさらなる賦形剤も存在してよい。
【０２４９】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、または例えば液体パラフィン等の鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム等の天然ゴム、ダイズ、レシチン等の天然リン脂質、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。エマルションは、甘味料、香味料及び防腐剤も含有してよい。
【０２５０】
シロップ及びエリキシル剤を、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース等の甘味料と共に製剤してもよく、粘滑薬、防腐剤、香味料及び／または着色剤も含有してよい。
【０２５１】
医薬組成物は無菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよく、１つ以上の適切な上記分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知方法に従って製剤してもよい。無菌注射用製剤は、無毒性の経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３‐ブタンジオール中の溶液である。
【０２５２】
吸入による投与用の組成物は、細かく分割された固体を含有するエアロゾルまたは液滴のいずれかとして活性成分を投与するよう準備した、従来の加圧エアロゾルの形態であってもよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素等の従来のエアロゾル噴霧剤を使用してもよく、定量の活性成分を投与するようエアロゾル装置を好都合に準備する。
【０２５３】
さらなる製剤の情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０２５４】
単一投与形態を作製するため１つ以上の賦形剤と混合する活性成分の量は、治療するホストや特定の投与経路に応じて必然的に変化するであろう。投与経路及び投与計画のさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０２５５】
いくつかの実施形態においては、被験体に投与する式（Ｉ）の化合物の総量は、４００ｍｇ〜１０ｇ、４００ｍｇ〜４ｇ、４００〜４０００ｍｇ、４００〜２０００ｍｇ、５００〜１９００ｍｇ、６００〜１８００ｍｇ、７００〜１７００ｍｇまたは８００〜１６００ｍｇであってもよく、例えば８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇまたは１６００ｍｇである。いくつかの実施形態においては、被験体に投与する式（Ｉ）の化合物の総量は、４００〜５００ｍｇ、５００〜６００ｍｇ、６００〜７００ｍｇ、７００〜８００ｍｇ、８００〜９００ｍｇ、９００〜１０００ｍｇ、１０００〜１１００ｍｇ、１１００〜１２００ｍｇ、１２００〜１３００ｍｇ、１３００〜１４００ｍｇ、１４００〜１５００ｍｇ、１５００〜１６００ｍｇ、１６００〜１７００ｍｇ、１７００〜１８００ｍｇ、１８００〜１９００ｍｇまたは１９００〜２０００ｍｇであってもよい。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物を、１日１回、２回、３回投与してもよく、または２４時間周期で医学的に必要な回数投与してもよい。当業者は、被験体に基づき、個々の投与量を容易に決定することができるであろう。いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を１つの投与形態で投与する。いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を複数の投与形態で投与する。
【０２５７】
使用方法
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することと含む、必要とする被験体において細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２５８】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の細菌感染症治療用の用途を提供する。
【０２５９】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２６０】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、細菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【０２６１】
「細菌感染症」という用語には、１つ以上のグラム陰性、グラム陽性または非定型細菌種により引き起こされる感染症が含まれる。
【０２６２】
いくつかの実施形態においては、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌、肺炎球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、炭疽菌、セレウス菌及び枯草菌等のグラム陽性細菌により引き起こされる。
【０２６３】
いくつかの実施形態においては、感染症は、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニ、シトロバクター・フロインデイ、大腸菌、エンテロバクター・クロアカ、緑膿菌、肺炎桿菌及び淋菌等のグラム陰性細菌により引き起こされる。
【０２６４】
いくつかの実施形態においては、感染症は、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・ウルセランス及びカンサシ菌等のマイコバクテリア科により引き起こされる。
【０２６５】
いくつかの実施形態においては、感染症は、肺炎マイコプラズマ、肺炎クラミジア及びレジオネラ・ニューモフィラ等の非定型細菌により引き起こされる。
【０２６６】
いくつかの実施形態においては、細菌は、本明細書において記載される式（Ｉ）の化合物以外の１つ以上の抗菌薬に抵抗性である。「抵抗性」及び「抗菌薬抵抗性」という用語は、１つ以上の抗菌薬へ曝露に耐える細菌を指す。いくつかの実施形態においては、抗菌薬抵抗性細菌には、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、肺炎球菌（ペニシリン抵抗性肺炎球菌を含む）、黄色ブドウ球菌（バンコマイシン抵抗性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）を含む）、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）（院内ＭＲＳＡ、市中ＭＲＳＡ及び凝固酵素陰性ブドウ球菌性を含む）ならびに淋菌（例えば染色体媒介性ペニシリン抵抗性淋菌（ＣＭＲＮＧ）及びペニシリナーゼ媒介性抵抗性淋菌（ＰＰＮＧ）等のペニシリン抵抗性淋菌、例えばセフトリアキソン抵抗性淋菌及びセフィキシム抵抗性淋菌等のセファロスポリン抵抗性淋菌、例えばシプロフロキサシン抵抗性淋菌等のキノロン抵抗性淋菌（ＱＲＮＧ）、例えば染色体媒介性テトラサイクリン抵抗性淋菌及びプラスミド媒介性ペニシリン抵抗性淋菌等のテトラサイクリン抵抗性淋菌、コトリモキサゾール抵抗性淋菌、ならびに例えばカナマイシン抵抗性淋菌及びゲンタマイシン抵抗性淋菌等のアミノグリコシド抵抗性淋菌、スルホンアミド抵抗性淋菌、ならびに例えばアジスロマイシン抵抗性淋菌等のマクロライド抵抗性淋菌を含む）が含まれる。
【０２６７】
いくつかの実施形態においては、淋菌は多剤抵抗性淋菌（ＭＤＲＮＧ）である。「多剤抵抗性淋菌」という用語には、例えばテトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン（例えばセフトリアゾンまたはセフィキシム）、キノロン（例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはオフロキサシン）、コトリモキサゾール、スルホンアミド、アミノグリコシド（例えばカナマイシンまたはゲンタマイシン）及びマクロライド（例えばアジスロマイシン）等の、淋菌感染症に通常使用される２つ以上の抗菌薬に抵抗性である淋菌が含まれる。
【０２６８】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体においてグラム陽性細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２６９】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、グラム陽性細菌感染症治療用の用途を提供する。
【０２７０】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、グラム陽性細菌感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２７１】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、グラム陽性細菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【０２７２】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体において皮膚及び皮膚組織合併感染症を治療する方法を提供する。
【０２７３】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、皮膚及び皮膚組織合併感染症治療用の用途を提供する。
【０２７４】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、皮膚及び皮膚組織合併感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２７５】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、皮膚及び皮膚組織合併感染症治療用医薬組成物を提供する。
【０２７６】
「皮膚及び皮膚組織合併感染症」という用語には、例えば感染した潰瘍、熱傷または大膿瘍を含む重大な外科的処置を必要としてもよい皮膚及び周りの軟部組織の感染症が含まれる。いくつかの実施形態においては、皮膚及び皮膚組織合併感染症は、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、またはＭＲＳＡ及び／もしくはＶＲＳＡを含む黄色ブドウ球菌により引き起こされる。
【０２７７】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体において肺炎を治療する方法を提供する。
【０２７８】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、肺炎治療用の用途を提供する。
【０２７９】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、肺炎治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２８０】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、肺炎治療用医薬組成物を提供する。
【０２８１】
「肺炎」という用語には、細菌感染症により引き起こされる肺の炎症状態を指す。いくつかの実施形態においては、肺炎は肺炎球菌または黄色ブドウ球菌感染症により引き起こされる。いくつかの実施形態においては、肺炎は院内（ｎｏｃｏｓｏｍｉａｌ）肺炎（例えば院内（ｈｏｓｐｉｔａｌ−ａｃｑｕｉｒｅｄ）肺炎）、または市中肺炎である。いくつかの実施形態においては、肺炎はペニシリン抵抗性肺炎球菌により引き起こされる。
【０２８２】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体においてグラム陰性細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２８３】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、グラム陰性細菌感染症治療用の用途を提供する。
【０２８４】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、グラム陰性細菌感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２８５】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、グラム陰性細菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【０２８６】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体において非定型細菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２８７】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、非定型細菌感染症治療用の用途を提供する。
【０２８８】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、非定型細菌感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２８９】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、非定型細菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【０２９０】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体において細菌のＤＮＡジャイレースを阻害する方法を提供する。
【０２９１】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌のＤＮＡジャイレース阻害用の用途を提供する。
【０２９２】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、細菌のＤＮＡジャイレース阻害用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２９３】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、細菌のＤＮＡジャイレース阻害用医薬組成物を提供する。
【０２９４】
「細菌のＤＮＡジャイレース」という用語は、ＤＮＡに負の超らせんを導入する細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを指す。
【０２９５】
「有効量」という用語には、例えば細菌のＤＮＡジャイレースもしくは細菌感染症に関する酵素もしくはタンパク質活性の減少もしくは阻害、細菌感染症の症候の寛解、または細菌感染症の進行を遅くすることもしくは遅延させること等の、被験体の生物学的反応または医学的反応を誘発するであろう式（Ｉ）の化合物の量が含まれる。いくつかの実施形態においては、「有効量」という用語には、被験体に投与した際、細菌感染症を少なくとも部分的に軽減、阻害及び／もしくは寛解するか、または細菌のＤＮＡジャイレースを阻害するか、ならびに／または被験体において細菌の増殖、複製もしくは細菌の量を減少もしくは阻害するのに有効な量である、式（Ｉ）の化合物の量が含まれる。
【０２９６】
一態様においては、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、必要とする被験体において淋菌感染症を治療する方法を提供する。
【０２９７】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、淋菌感染症治療用の用途を提供する。
【０２９８】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の、淋菌感染症治療用薬剤の製造における用途を提供する。
【０２９９】
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、淋菌感染症治療用医薬組成物を提供する。
【０３００】
「被験体」という用語には、例えば霊長類、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウス等の温血哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態においては、被験体は霊長類であり、例えばヒトである。いくつかの実施形態においては、被験体はグラム陽性細菌感染症を患っている。いくつかの実施形態においては、被験体は治療を必要としていル（例えば、被験体は治療により生物学的または医学的に恩恵を被る）。いくつかの実施形態においては、被験体は、例えば糖尿病等の細菌感染症治療への反応を複雑化する重大な潜在的疾患状態を患っている。
【０３０１】
「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語には、生物学的活性または生物学的過程のベースライン活性における減少が含まれる。
【０３０２】
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語には、被験体における細菌感染症もしくは細菌のＤＮＡジャイレースに関する酵素もしくはタンパク質活性の減少もしくは阻害、被験体における１つ以上の細菌感染症の症候の寛解、または被験体における細菌感染症の進行を遅くすることもしくは遅延させることが含まれる。「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語には、被験体における細菌の増殖、複製の減少もしくは阻害、または細菌量の減少もしくは阻害も含まれる。
【実施例】
【０３０３】
本発明の実施例
これより本発明を以下の実施例により説明するが、これらに限定されるものではない。
合成方法
特に明記しない限り：
（ｉ）蒸発は回転式蒸発によって真空中で行われ、ワークアップ手順は濾過による残渣固体の除去の後に行った；
（ｉｉ）温度は℃として引用される；特に明記しない限り、または当業者が他の方法で不活性雰囲気下で作業しない限り、操作は典型的には１８〜２６℃である室温で、空気を排除することなしに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用され、特に明記しない限り（Ａｒｔ．９３８５）メルクキーゼルゲルシリカ上で行った。
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＬＣ／ＭＳによって追跡し、反応時間は例示のみのために与えらる；収率は、例示のためだけに与えられ、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般に、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術によって確認される。プロトン磁気共鳴スペクトル（１ＨＮＭＲ）は、一般に、それぞれ３００ＭＨｚの、または４００メガヘルツの電界強度で動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ３００分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−４００分光計を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合には、診断信号のみを報告する。化学シフトは、外部標準（δスケール）としてテトラメチルシランからのダウンフィールド百万分率で報告され、ピーク多重度は、このように示されている：ｓ、シングレット；Ｄ、ダブレット；ＤＤ、ダブレットのダブレット；ＤＴ、トリプレットのダブレット；ＤＭ、マルチプレットのダブレット；Ｔ、トリプレット、ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。化学シフトは、±０．１ｐｐｍでのエラーで報告される。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは一般に、エレクトロスプレーして実行されるプラットフォーム分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社により供給される）を用いて得られ、必要に応じて、いずれかの正イオンデータまたは負イオンデータを集めるか、またはＳＥＤＥＸ７５ＥＬＳＤを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳを用い、及び必要に応じて、いずれかの正イオンデータまたは負イオンデータを集めた。最低質量の主要イオンは、同位体分裂が複数のマススペクトルピークをもたらす（例えば、塩素が存在する場合）分子について報告されている。逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ機器にＹＭＣパックＯＤＳ  ＡＱ（１００ｘ２０  ｍｍＩＤ、Ｓ−５μ粒子サイズ、１２  ｎｍの細孔サイズ）を用いて行った；及び
（ｖｉ）各中間体を、次の段階のために必要な標準に精製し、割り当てられた構造が正しかったことを確認するために十分に詳細に特徴づけた；純度は、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣまたはＮＭＲによって評価し、同一性は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析（ＭＳ）またはＮＭＲ分光法によって決定した。
（ｖｉｉ）化合物は、（製品バージョン１２．０１の１２．００をリリース）ＡＣＤ／名称を用いて命名した。
【０３０４】
中間体１
３−クロロ−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１５】
0006285960.tif 000030
無水アセトニトリル（５０  ｍｌ）中の３−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ    ２０１０／０４３８９３に記載の手順に従い調製、    ５．０  ｇ，  ２３．０  ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．９  ｇ，  ４５．９  ｍｍｏｌ）、続いてｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン  （２．６  ｇ，  ２３．０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管にて８５℃で１２時間熱した。溶液を室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を固体として得た。  収率：    ６．０  ｇ  （８４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ３につき３１３。
【０３０５】
中間体２
３−クロロ−５−（ジメトキシメチル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化１６】
0006285960.tif 000031
２，２’−ジメトキシプロパン（１５  ｍＬ）中の中間体１  （３．０  ｇ，  ９．６  ｍｍｏｌ）の溶液及びｐ−トルエンスルホン酸のピンチを６０℃で３時間熱した。水（１０  ｍＬ）を室温で反応混合物に加えた。酢酸エチルでの抽出（３回、１０  ｍＬ）、合一した有機層の乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、及び真空下での溶媒の除去、続いて冷ジエチルエーテル（１５  ｍＬ）による摩砕により、粗生成物を黄色い固体として得た。収率：  ２．７  ｇ  （８０  ％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３０６】
中間体３
３−｛５−（ジメトキシメチル）−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１７】
0006285960.tif 000032
ジメチルホルムアミド  （１  ｍＬ）中の２−オキサゾリジノン（０．１８  ｇ，  ２．１  ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）中のＮａＨ（０．０６  ｇ，  ２．５  ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の中間体２（０．２５  ｇ，  ０．７  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を６０℃で１６時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回、２０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収率：  ３７  ｍｇ  （１３％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４１０．４。
【０３０７】
中間体４
３−クロロ−６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド  
【化１８】
0006285960.tif 000033
無水アセトニトリル（５０  ｍＬ）中の３−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド  （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ    ２０１０／０４３８９３に記載の手順に従い調製、  １０．０  ｇ，  ４６．０  ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にジイソプロピルエチルアミン（１１．９  ｇ，  ９１．９  ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （５．２  ｇ，  ４６．０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管にて８５℃で１２時間熱した。室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し（２回、１５ｍＬ）、続いて塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を固体として得た。収率：    １１．０  ｇ  （７６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＥＳ  ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ３につき３１３．３。
【０３０８】
中間体  ５
３−クロロ−５−（ジメトキシメチル）−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化１９】
0006285960.tif 000034
中間体４  （１４．４２  ｇ，  ４６．１０  ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（５７．４  ｍｌ，  ４６１．００  ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸  （０．０８８  ｇ，  ０．４６  ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、標題化合物  （１５．３５  ｇ，  ９０  ％）を得た。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ４につき３５９。
【０３０９】
中間体  ６
３−（５−（ジメトキシメチル）−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化２０】
0006285960.tif 000035
ジメチルホルムアミド  （１  ｍＬ）中のオキサゾリジン−２−オン  （Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより購入，  ７２８  ｍｇ，  ８．３６  ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド  （１  ｍＬ）中のＮａＨ  （２９０  ｍｇ，  ７．２５  ｍｍｏｌ，  鉱油中６０％）の懸濁液に加え、混合物を１０分間室温で攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の中間体５（２．０  ｇ，  ５．５７  ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を冷却前に８０℃で５時間熱し、に注ぎ  氷冷水性ＮＨ４Ｃｌ，  酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。周囲温度で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム  （ＣＨＣｌ３中２０−５０％酢酸エチル溶出）上で精製し、標題化合物  （８００  ｍｇ，  ３５  ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：  １．２  （ｂｒ  ｓ，  ６  Ｈ）  ２．７−２．９  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．０６  −  ３．３５  （ｍ，  ８Ｈ）  ３．９−４．２５  （ｍ，  ４Ｈ）  ４．４５  −  ４．７  （ｍ，  ２Ｈ）  ５．７  （ｓ，  １Ｈ）  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４１０。
【０３１０】
中間体  ７
３−クロロ−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化２１】
0006285960.tif 000036
トルエン（３００ｍＬ）中の中間体１  （１６．３  ｇ，  ５２．２  ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８．１  ｇ，  １３０．６  ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム  （１．３１  ｇ，  ５．２  ｍｍｏｌ）の溶液をディーン・スターク装置で１６時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（７５  ｍＬ）に溶解し、水（３回、２５ｍＬ）及び水性塩水（２５  ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を得、熱ヘキサンによる摩砕によりさらに精製した．  収率：  １８．０  ｇ  （８０  ％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３１１】
中間体  ８
（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化２２】
0006285960.tif 000037
ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中のＮａＨ  （０．２４  ｇ，  ９．９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，  Ｔ．；  Ｍａｔｓｕｉ，  Ｓｈｉｇｅｋｉ；  Ｙａｍａｄａ，  Ｆ．    Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８６），  ２３（５），  １４２７−９）に記載の手順に従い合成  （１．０  ｇ，  ９．９  ｍｍｏｌ））の溶液を０℃で１０分間にわたりゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体７（１．１ｇ，３．１  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を８０℃で１２時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回、２０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収率：  ０．１５  ｇ  （１２％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．４。
【０３１２】
中間体８の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体７及び示されたオキサゾリジノン出発物質から中間体９及び中間体１０を調製した。
【０３１３】
中間体  ９
（５Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化２３】
0006285960.tif 000038
出発物質：  （５Ｓ）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｒｅｉｎ，  Ｋ．；  Ｇｏｉｃｏｅｃｈｅａ−Ｐａｐｐａｓ，  Ｍ．；  Ａｎｋｌｅｋａｒ，  Ｔ．  Ｖ．；  Ｈａｒｔ，  Ｇ．  Ｃ．；  Ｓｍｉｔｈ，  Ｇ．  Ａ．；  Ｇａｗｌｅｙ，  Ｒ．  Ｅ．  ＪＡＣＳ  （１９８９），    １１１（６），    ２２１１−１７に記載の手順に従い合成した）。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：      Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．４。
【０３１４】
中間体１０
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化２４】
0006285960.tif 000039
出発物質：  （５Ｒ）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｃｈｏｕｈａｎ，  Ｇ．；  Ａｌｐｅｒ，  Ｈ．    Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  ７４（１６），    ６１８１−６１８９に記載の手順に従い合成した）。      ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：      Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．４。
【０３１５】
中間体１１
３−クロロ−６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール
【化２５】
0006285960.tif 000040
トルエン中の中間体４  （１１．０  ｇ，  ３５．３  ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．７  ｇ，  ９１．９  ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９２  ｇ，  ３．７  ｍｍｏｌ）の溶液をディーン・スターク装置で１６時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（７５  ｍＬ）に溶解し、水（３回、２５ｍＬ）、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を得、熱ヘキサンでの摩砕によりさらに精製した。収率：  ９．０  ｇ  （７２  ％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ４につき３５７．３。
【０３１６】
中間体１２
（Ｒ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化２６】
0006285960.tif 000041
ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の（Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン  （１．１３４  ｇ，  １１．２１  ｍｍｏｌ，  Ｃｈｏｕｈａｎ，  Ｇ．；  Ａｌｐｅｒ，  Ｈ．    Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  ７４（１６），    ６１８１−６１８９に記載の手順に従い合成した）をジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中のＮａＨ  （０．４４８  ｇ，  １１．２１  ｍｍｏｌ，  鉱油中６０％）の懸濁液に加えた。混合物を３０分間室温で攪拌した。ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の中間体１１  （４  ｇ，  １１．２  ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を８０℃で２時間熱した。反応を冷却し、氷冷水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。．  有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した。周囲温度で濃縮した後の粗生成物をシリカゲルカラム  （ヘキサン類中溶出４０−５０％酢酸エチル）上で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２  （ｄ，  ６Ｈ），  １．５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．８−３．３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７−４．３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．９−５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２。
【０３１７】
中間体１３
２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン
【化２７】
0006285960.tif 000042
エチレングリコール（３４８．７  ｇ，  ５．６２  ｍｏｌ）  をトルエン  （４．５  Ｌ）中の２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド  （３００．０  ｇ，  １．８７  ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物  （３５．６  ｇ，  ０．１８  ｍｏｌ）の攪拌混合物に１部周囲温度で加えた。得られた混合物をディーン・スターク装置を使用し水の共沸除去で加熱還流した。水を随時（３  時間の間隔）除去した。２４時間後、トルエンを除去し、残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３  （２回、７５０  ｍＬ）、水（２回、５００  ｍＬ）及び塩水溶液（５００  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を高真空  （０．１  ｍｍのＨｇ）中６０−７０℃で蒸留にさらし、出発物質及び不純物を除去した。７５−８５℃（０．１  ｍｍのＨｇ）で得た画分は標題化合物に一致する。収率：  ３００．０  ｇ  （７８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９−４．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３−７．４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１８】
中間体１４
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド
【化２８】
0006285960.tif 000043
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３００  ｍＬ，  ０．７５  ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．３  Ｌ）中の中間体１３  （１１８．０  ｇ，  ０．５７  ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で４５分間かけて滴下し、混合物を１時間その温度で攪拌した。ジメチルホルムアミド  （２３６  ｍＬ，  ３．２７  ｍｏｌ）を−７０℃で攪拌しながら３０分間わたり滴下し、０℃で飽和水性ＮＨ４Ｃｌ  溶液でクエンチする前に、同じ温度で１時間攪拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２回、５００  ｍＬ）、有機層を水（２回、５００  ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を石油エーテル中の１０％酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲル（６０−１２０  ｍｅｓｈ）フラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  １２５．０  ｇ  （９３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．０−４．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｍ，  １Ｈ），  １０．１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３１９】
中間体１５
１−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロフェニル］−Ｎ−ヒドロキシメタンイミン
【化２９】
0006285960.tif 000044
ピリジン  （９５．３  ｇ，  １．２  ｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン  （６２．８  ｇ，  ０．９０  ｍｏｌ）を、エタノール（１５００  ｍＬ）中の中間体１４  （１４０．０  ｇ，  ０．６０  ｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で順次加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、水（２回、５００  ｍＬ）、塩水（２回、５００  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を得、ジエチルエーテル及びヘプタン（１：９）の混合物で洗浄することにより精製した。収率：  １００．０  ｇ  （第１クロップ）。２０  ｇの生成物も第１クロップから得られる母液の石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム精製により得た。全収率：  １２０．０  ｇ  （８０％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９５−４．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３２０】
中間体１６
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
【化３０】
0006285960.tif 000045
ジメチルホルムアミド  （３６０  ｍＬ）中の中間体１５  （７０．０  ｇ，  ０．２８  ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４９．０  ｇ，  ０．３６  ｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下で一部加えた。４時間攪拌した後、窒素を前に３０分間反応混合物により泡立て、混合物を氷水（２Ｌ）に注いだ。得られた混合物を１時間攪拌し、固体を濾過し、水（２回、２５０  ｍＬ）で洗浄した。固体をトルエン（３００ｍＬ）中で３０分間攪拌し、濾過し、第１クロップとして５３．０ｇ得た。トルエン濾液を、濾過し、追加のヘプタン（５０  ｍＬ）で洗浄した、追加の固体を沈殿するヘプタン（４００ｍＬ）で処置し、第２クロップとして７ｇ得た。全収率：  ６０．０  ｇ  （７６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９５−４．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  １Ｈ），  １２．８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０３２１】
中間体１７
（２Ｒ）−１−［［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］アミノ］プロパン−２−オール  
【化３１】
0006285960.tif 000046
ジメチルホルムアミド  （３０  ｍＬ）中の中間体１６  （２．２２  ｇ，  ７．８８  ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．３  ｍｌ，  １６．６  ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。
反応について、遅い発熱があった。１０分間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳは、新規中間体物質  （ＭＨ＋  ＝  ３２１）を有する出発物質の消費を示した。もう３０分攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  （１．７７  ｇ，  １５．８  ｍｍｏｌ）を全て一度に加えた。遅い発熱は続いて起こった。１時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳは、残りの一貫したいくつかの中間物質（ＭＨ＋＝３２１）と共に標題化合物（ＭＨ＋＝３０１）と一致する物質への変換を示した。追加のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド  を加え  （４００  ｍｇ，  ３．６  ｍｍｏｌ）、混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＭＨ＋＝３２１を有する材料への完全な変換を示した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、溶媒を真空中で除去した。固体塊を破壊する間に固体残渣を水  （５０  ｍＬ）に取り出し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥する前に水ですすぎ、標題化合物と一致する物質を得た。収率  ２．２４  ｇ  （９５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１  （ｄ，  ３Ｈ）  ３．２  （ｔ，  ２Ｈ）  ３．８−４．０  （ｍ，  １Ｈ）  ４．０−４．１  （ｍ，  ４Ｈ）  ４．８  （ｄ，  １Ｈ）  ６．１  （ｓ，  １Ｈ）  ７．３  （ｔ，  １Ｈ）  ８．０  （ｄｄ，  １Ｈ）．    ＥＳ  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３０１。
【０３２２】
中間体１８
（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化３２】
0006285960.tif 000047
テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）中の中間体１７  （５００  ｍｇ，  １．６７  ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン  （４０５  ｍｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミノピリジン（１０２  ｍｇ，  ０．８３  ｍｍｏｌ）の混合物を一晩（２１時間）加熱還流した。溶媒を除去し、油状残渣を得た。残渣  を１Ｎ  ＨＣｌに取り出し、混合物を９０分間周囲温度で攪拌し、固体を得た。固体を濾過し、真空中で乾燥する前にへらでそれらを破壊し、水でよくすすいだ。物質は対応するアルデヒドへの加水分解に起因する約５％の不純物を有する標題化合物と一致する。収率  ４０７  ｍｇ  （７５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５  （ｄ，  ３Ｈ）  ３．８  （ｄｄ，  １Ｈ）  ４．０−４．１  （ｍ，  ４Ｈ）  ４．３  （ｔ，  １Ｈ）  ５．０  （ｍ，  １Ｈ）  ６．１  （ｓ，  １Ｈ）  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ）．  ＥＳ  ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３２７；  
【０３２３】
中間体１９
（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３−（５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド  
【化３３】
0006285960.tif 000048
ＨＣｌ  （水中１．０Ｍ）  （１０  ｍＬ，  １０．００  ｍｍｏｌ）中の中間体１８  （４０４  ｍｇ，  １．２４  ｍｍｏｌ）の溶液及びテトラヒドロフラン  （１０  ｍＬ）を室温で３日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、各抽出を塩水で洗浄した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、物質を標題化合物と一致する灰白色の固体として得た。収率  ３５０  ｍｇ  （１００％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６  （ｄ，  ３Ｈ）  ３．８  （ｄｄ，  １Ｈ）  ４．３  （ｄｄ，  １Ｈ）  ４．９  （ｍ，  １Ｈ）  ８．９  （ｄｄ，  １Ｈ）  １０．２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＥＳ  ＭＨ＋：Ｃ１２Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき２８３。
【０３２４】
中間体２０
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化３４】
0006285960.tif 000049
ブチロニトリル（３  ｍＬ）中の中間体１９  （９２  ｍｇ，  ０．３３  ｍｍｏｌ），  （２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （４５．１  ｍｇ，  ０．３９  ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の混合物及び水（０．５  ｍＬ）をマイクロ波反応容器で１００℃で熱した。溶媒を除去し、残和を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した、各抽出を塩水で洗浄した。有機層を合一し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、物質を得、その物質をシリカゲル（  ＣＨ２ＣＨ２中５０％ヘキサン類に続き、１００％ＣＨ２ＣＨ２への勾配溶出）でクロマトグラフし、標題化合物と一致する黄色い固体を得た。収率  １００  ｍｇ  （８１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）    δ  １．２  （ｄ，  ６Ｈ）  １．５  （ｄ，  ３Ｈ）  ２．９−３．０  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．４  （ｄｔ，  ２Ｈ）  ３．７  （ｄｄ，  １Ｈ）  ４．１−４．３  （ｍ，  ３Ｈ）  ４．８−５．０  （ｍ，  １Ｈ）  ８．７  （ｄ，  １Ｈ）  １０．３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５につき３７８。
【０３２５】
中間体２１
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化３５】
0006285960.tif 000050
中間体  ８の合成に記載の方法と同様の方法で、（４Ｓ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，  Ｔ．；  Ｍａｔｓｕｉ，  Ｓｈｉｇｅｋｉ；  Ｙａｍａｄａ，  Ｆ．    Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．    （１９８６），    ２３（５），    １４２７−９に記載の手順に従い合成した）を使用し、中間体２１  を中間体７から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．４。
【０３２６】
中間体２２
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化３６】
0006285960.tif 000051
中間体１２の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体２２  を中間体１１及び（４Ｓ）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，  Ｔ．；  Ｍａｔｓｕｉ，  Ｓｈｉｇｅｋｉ；  Ｙａｍａｄａ，  Ｆ．    Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．    （１９８６），    ２３（５），    １４２７−９に記載の手順に従い合成した）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２  （ｄ，  ６Ｈ），  １．３５−１．５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８−３．３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９−４．３  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．６−４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０−６．３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２。
中間体８の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体２３〜２９を中間体７及び示されたオキサゾリジノン出発物質から調製した。
【０３２７】
中間体２３
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化３７】
0006285960.tif 000052
出発物質：  （４Ｓ）−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｂｅｇｉｓ，  Ｇ．；  Ｃｌａｄｉｎｇｂｏｅｌ，  Ｄ．Ｅ．；  Ｊｅｒｏｍｅ，  Ｌ．；  Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，  Ｗ．Ｂ．；  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，  Ｔ．Ｄ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  （１０），  １５３２−１５４８に記載の手順に従い合成した）。  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４３６．４。
【０３２８】
中間体２４
（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化３８】
0006285960.tif 000053
出発物質：  （４Ｒ）−４−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン−（５Ｒ）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｃｈｏｕｈａｎ，  Ｇ．；  Ａｌｐｅｒ，  Ｈ．    Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  ７４（１６），    ６１８１−６１８９に記載の手順に従い合成した）。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４３６．４。
【０３２９】
中間体２５
（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化３９】
0006285960.tif 000054
出発物質：  （４Ｒ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｂｅｇｉｓ，  Ｇ．；  Ｃｌａｄｉｎｇｂｏｅｌ，  Ｄ．Ｅ．；  Ｊｅｒｏｍｅ，  Ｌ．；  Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，  Ｗ．Ｂ．；  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，  Ｔ．Ｄ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  （１０），  １５３２−１５４８に記載の手順に従い合成した）。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：      Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４８４．５。
【０３３０】
中間体２６
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４０】
0006285960.tif 000055
出発物質：  （４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （ＭａｃＮｅｖｉｎ，  Ｃ．Ｊ．；  Ｍｏｏｒｅ，  Ｒ．Ｌ．；  Ｌｉｏｔｔａ，  Ｄ．Ｃ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００８），  ７３（４），  １２６４−１２６９に記載の手順に従い合成した）。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４８４．５。
【０３３１】
中間体２７
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４１】
0006285960.tif 000056
出発物質：  （４Ｒ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｐａｚ，  Ｊ．；  Ｐｅｒｅｚ−Ｂａｌａｄｏ，  Ｃ．；  Ｉｇｌｅｓｉａｓ，  Ｂ．；  Ｍｕｎｏｚ，  Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１０），  ７５（９），  ３０３７−３０４６に記載の手順に従い合成した）。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６につき４９８．５。
【０３３２】
中間体２８
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４２】
0006285960.tif 000057
出発物質：  （４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｂｅｇｉｓ，  Ｇ．；  Ｃｌａｄｉｎｇｂｏｅｌ，  Ｄ．Ｅ．；  Ｊｅｒｏｍｅ，  Ｌ．；  Ｍｏｔｈｅｒｗｅｌｌ，  Ｗ．Ｂ．；  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，  Ｔ．Ｄ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  （１０），  １５３２−１５４８に記載の手順に従い合成した）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６につき４９８．５。
【０３３３】
中間体２９
３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  
【化４３】
0006285960.tif 000058
出発物質：  ５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｊｏｎｅｓ，  Ｓ．；  Ｓｍａｎｍｏｏ，  Ｃ．  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．    （２００４），    ４５（８），    １５８５−１５８８に記載の手順に従い合成した）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：    １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  １．５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：      Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４３６．４。
【０３３４】
中間体３０及び３１の混合物
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び（５Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４４】
0006285960.tif 000059
中間体１２の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体３０及び３１を中間体１１及び５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＥＰ  ２４４８１０に記載の手順に従い合成した）から調製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  （ヘキサン：エタノール，  ８０：２０，  １．０  ｍｌ／分）を使用したＨＰＬＣを用いジアステレオマーを分離した。
【０３３５】
中間体３０  （（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン）  は第１溶出ジアステレオマーである。．  ＲＴ  ＝  １６．２  分；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：    １．０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９５−１．０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４３６．４。
【０３３６】
中間体３１  （（５Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−エチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン）は第２溶出ジアステレオマー．  ＲＴ  ＝  １８．９  分；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９５−１．０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４３６．４。
【０３３７】
中間体３２
（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４５】
0006285960.tif 000060
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，  Ｄ．Ｂ．；  Ｓｌｏｓｓ，  Ｄ．Ｇ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９５），  ６０（２１），  ７０４７−５０に記載の手順に従い合成した）の溶液をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮａＨ  （０．８３  ｇ，  ３４．６  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分間にわたり０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の中間体７（６．１７  ｇ，  １７．３  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を６０℃で２時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回、２０ｍＬ）有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：  １．２  ｇ  （１３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  −０．２  （ｓ，  ３Ｈ），  −０．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０  （ｍ，  ２Ｈ），    ４．０−４．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ）。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２６Ｈ３８ＦＮ３Ｏ７Ｓｉにつき５５２．６。
【０３３８】
中間体３３及び３４の混合物
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４６】
0006285960.tif 000061
テトラヒドロフラン  （５０  ｍＬ）の中間体３２  （１．５  ｇ，  ２．７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（１．４  ｇ，  ５．４  ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液を０℃で加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の蒸発により、キラルＨＰＬＣ分析による鏡像異性体の６８％  ＋  ２７％混合物である固体を得た。収率：  １．１  ｇ  （９２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５−３．６  （ｍ，  １Ｈ），    ３．７−３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９−４．０  （ｍ，  ３Ｈ），    ４．０５−４．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７につき４３８．４。
【０３３９】
中間体３３及び３４の混合物のＲ及びＳ鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６ｍｍ）カラム（ヘキサン：エタノール（８０：２０）  １．０ｍＬ／分）；を使用したキラルＨＰＬＣにより分離し、中間体３３を主要成分、中間体３４を微量成分として２つの成分を得た。
【０３４０】
中間体３３  （（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン）は第１溶出鏡像異性体である。ＲＴ  ＝  １０．８６  分；  収率：  ５５０  ｍｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７につき４３８．４。
【０３４１】
中間体３４  （（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン）は第２溶出鏡像異性体である。ＲＴ  ＝  １４．９９  分；  収率：  ４２０  ｍｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７につき４３８．４。
【０３４２】
中間体３５
（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４７】
0006285960.tif 000062
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の中間体３３（０．５５  ｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド  （１．０    ｇ，  ６．３  ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１時間室温に暖める前に混合物を１時間攪拌した。メタノール（１  ｍＬ）を加え、室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５  ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３  （５  ｍＬ）、水（１０  ｍＬ）及び水性塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を固体として得た。収率：  ０．４４  ｇ  （８０％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６につき４４０．４。
【０３４３】
中間体３６
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４８】
0006285960.tif 000063
中間体３５の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体３４から中間体３６を調製した。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６につき４４０．４。
【０３４４】
中間体３７及び３８の混合物
（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化４９】
0006285960.tif 000064
ジメチルホルムアミド  （５  ｍＬ）中のＮａＨ  （０．０６  ｇ，  ２．５  ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に中間体３３及び３４（０．５５  ｇ，  １．３  ｍｍｏｌ）の混合物及びヨウ化メチル（０．５４  ｇ，  ３．８  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、１０ｍＬ）。合一した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の蒸発により粗標題化合物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．４  ｇ  （７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄｄ，  １Ｈ），    ３．７−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ３．９−３４．０    （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０−４．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７につき４５２．４。
【０３４５】
中間体３９
（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５０】
0006285960.tif 000065
テトラヒドロフラン  （１００  ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］カルバメート  （Ｓｏｗｉｎｓｋｉ，  Ｊ．Ａ．；  Ｔｏｏｇｏｏｄ，  Ｐ．Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９６），  ６１（２２），  ７６７１−７６７６に記載の手順に従い合成した）  （８．３  ｇ，  ４０．４  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン  （８０．９  ｍＬ，  ８０．９  ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシドの溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。水（２０  ｍｌ）を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。合一した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。．  収率：  ５．０  ｇ  （９４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄ，  １Ｈ）．  ［a］Ｄ２５  ＝  −５．８７６．
【０３４６】
中間体４０
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（メトキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化５１】
0006285960.tif 000066
中間体３２の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体３９及び中間体７から中間体４０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄｄ，  １Ｈ），    ３．７−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ３．９５−４．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０−４．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７につき４５２．４。
【０３４７】
中間体４１
（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
【化５２】
0006285960.tif 000067
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン  （５７０  ｍｇ，  ４．８７  ｍｍｏｌ，    Ｄａｎｉｅｌｍｅｉｅｒ，  Ｋ．；  Ｓｔｅｃｋｈａｎ，  Ｅ．  Ｔｅｔ．  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，  ６（５），  １９９５，  １１８１に記載された通り）及びイミダゾール（３３１  ｍｇ，  ４．８７  ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．３４  ｇ，  ４．８７  ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に暖め、５時間攪拌した。混合物を０．５  Ｎ  ＨＣｌ  （５０  ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、粗物質を得、シリカゲルカラム（ヘキサン類中５０％酢酸エチル）で精製し、標題化合物  （１．２８  ｇ，  ７４．０  ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．０  （ｓ，  ９  Ｈ）  ３．３−３．６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６−３．９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．６−４．８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３−７．８  （ｍ，  １１  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  （Ｍ＋２３）＋：  Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３ＳｉのＮａ＋付加物につき２７８
【０３４８】
中間体４２    
（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化５３】
0006285960.tif 000068
中間体３２の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体４１及び中間体１１から中間体４２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ：  ０．９  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ）  ２．９  （ｄｄ，  ２  Ｈ）  ３．２−３．３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８−４．１  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．３  （ｔ，  １  Ｈ）  ４．９５−５．１  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３−７．７  （ｍ，  １０  Ｈ）  ８．５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）ＭＨ＋：  Ｃ３６Ｈ４２ＦＮ３Ｏ７Ｓｉにつき  ６７６。
【０３４９】
中間体４３  
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化５４】
0006285960.tif 000069
酢酸  （０．８９  ｍＬ，  １５．５  ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中の１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオライド  （３．１  ｍＬ，  ３．１  ｍｍｏｌ）の溶液を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した中間体４２  （２．１  ｇ，  ３．１１  ｍｍｏｌ）の溶液に順次加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、粗物質を得、シリカゲルカラム  （５０−７０％  酢酸エチル  勾配  ｉｎ  ヘキサン類）で精製し、標題化合物  （１．３３  ｇ，  ９８％  収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ）  ２．８−３．３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．５−３．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９−４．３  （ｍ，  ８  Ｈ）  ４．７−５．０５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７につき４３８。
【０３５０】
中間体４４  
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化５５】
0006285960.tif 000070
中間体３５の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体４３から中間体４４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d：  １．３  （ｄ，  ６  Ｈ）  ３．０  （ｄｄ，  ２  Ｈ）  ４．０−４．２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ４．３  （ｔ，  １  Ｈ）  ４．５５−４．９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．０−５．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．３  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６につき４４０。
【０３５１】
中間体４５  
３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５６】
0006285960.tif 000071
１，３−ジメチル  イミダゾリジン−２−ｏｎｅ  （１Ｌ）中の３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２００  ｇ，  １．０４  ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化ナトリウム  （２０８  ｇ，  ５．２１  ｍｏｌ）  を一部加え、混合物を２時間１４０℃で熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過により捕集した白い固体を沈殿する氷冷  ２Ｎ  ＨＣｌ  （３５０  ｍＬ）で中和した。濾過した固体をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、飽和塩水溶液（１５０  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を灰白色の固体として得た。収率：  １８０  ｇ  （９１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：  ６．８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），  １１．３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ-−：  Ｃ７Ｈ４ＣｌＦＯ３につき１８９。
【０３５２】
中間体４６  
３−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル  
【化５７】
0006285960.tif 000072
オギザリルクロライド  （７５．９  ｇ，  ０．６０  ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド  （１  ｍＬ）を乾燥ジクロロメタン  （５７０  ｍＬ）中の中間体４５  （５７．０  ｇ，  ０．２９  ｍｏｌ）の氷冷及び攪拌溶液に順次加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、黄色い固体を得、メタノール（３５０  ｍＬ）に０℃で加え、得られた混合物を１時間同じ温度で攪拌した。反応混合物を濾過により捕集した固体を沈殿する２Ｎ  ＨＣｌ  （１．０  Ｌ）の氷冷溶液にゆっくりと注いだ。該湿潤固体をジエチルエーテル（１．５  Ｌ）に溶解し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を白い固体として得た。収率：  ５８．０  ｇ  （９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄｄ，  １Ｈ），  １１．３  （ｓ，  １Ｈ）．  
【０３５３】
中間体４７  
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，２−ジヒドロキシベンズアミド
【化５８】
0006285960.tif 000073
塩酸ヒドロキシルアミン  （４３．３  ｇ，  ０．６２  ｍｏｌ）及びＫＯＨ  ペレット（７３．２  ｇ，  １．３０  ｍｏｌ）  をメタノール（５８０  ｍＬ）中の中間体４６  （５８．０  ｇ，    ０．２８  ｍｏｌ）の溶液に０℃で順次加え、混合物を１６時間還流した。反応混合物を１０℃に冷却し、白い固体を沈殿するように、１．５Ｎ  ＨＣｌ  （３．０  Ｌ）の氷浴冷却溶液の追加により、溶液のｐＨを２に調整した。固体を濾過し、真空下でよく乾燥した。次いで固体を酢酸エチル（５００  ｍＬ）に溶解し、１．５Ｎ  塩酸  （２００  ｍＬ）、塩水  溶液  （２００  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去により標題生成物を白い固体として得た。収率：  ５５．０  ｇ  （９４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ９．６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．９  （ｓ，  １Ｈ），  １３．９  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）ＭＨ＋：    Ｃ７Ｈ５ＣｌＦＮＯ３につき２０６。
【０３５４】
中間体４８  
７−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン
【化５９】
0006285960.tif 000074
乾燥テトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（８６．７５  ｇ，  ０．５４  ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５５０  ｍＬ）中の中間体４７  （５５．０  ｇ，  ０．２７  ｍｏｌ）の攪拌溶液に７０℃で１時間以上滴下し、反応混合物をさらに１時間同じ温度で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた半固体を氷冷  ２Ｎ  塩酸  （５００  ｍＬ）で１０分間激しく攪拌した。得られた白い固体を濾過し、酢酸エチル（５００  ｍＬ）に溶解し、塩水溶液（１５０  ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去により標題化合物を白い固体として得た。収率：  ４７．０  ｇ  （９４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄｄ，  １Ｈ），  １３．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ−：    Ｃ７Ｈ３ＣｌＦＮＯ２につき１８６。
【０３５５】
中間体４９  
３，７−ジクロロ６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
【化６０】
0006285960.tif 000075
中間体４８（４７．０  ｇ，  ０．２５  ｍｏｌ）の氷冷混合物に、オキシ塩化リン（１１４．３  ｇ，  ０．７５  ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．３６  ｇ，  ０．２５  ｍｏｌ）を加え、混合物を封管にて１４０℃で６時間熱した。反応生成量を室温に冷却し、次いで氷冷水を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。得た固体を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及び氷冷水で洗浄した。次いで湿潤固体をジエチルエーテル（２．０Ｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。３５℃での溶媒の除去により標題化合物を薄い茶色い固体として得た。収率：  ３２．０  ｇ  （６２  ％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．９  （ｄｄ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ−：    Ｃ７Ｈ２Ｃｌ２ＦＮＯにつき２０６．０。
【０３５６】
中間体  ５０  
３，７−ジクロロ６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化６１】
0006285960.tif 000076
ヘキサン類中のｎ−ブチルリチウム  （１９４．１７  ｍＬ，  ０．３１  ｍｏｌ）の１．６  Ｍ  溶液をテトラヒドロフラン  （１６０  ｍＬ）中のテトラメチルピペリジン（４８．２６  ｇ，  ０．３４  ｍｏｌ）の溶液に−１０  °Ｃで滴下し、溶液を４０分間攪拌した。反応混合物を−７８°Ｃに冷却し、テトラヒドロフラン（１６０  ｍＬ）中の中間体４９（３２．０  ｇ，  ０．１６  ｍｏｌ）をこれに加えた。−７８℃で２時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（２２．６９  ｇ，  ０．３１  ｍｏｌ）を加え、−７８℃で攪拌を１時間続けた。反応を酢酸  （４６．６  ｇ，  ０．７８  ｍｏｌ）の添加によりクエンチし、室温に暖めた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回、２５０ｍＬ）。合一した有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の２％  酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム  （２３０−４００  ｍｅｓｈ）により精製した。収率：    ２７．５  ｇ  （７６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：    ８．４  （ｄ，  １Ｈ），  １０．２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ８Ｈ２Ｃｌ２ＦＮＯ２につき２３３。
【０３５７】
中間体  ５１  
３，７−ジクロロ６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化６２】
0006285960.tif 000077
ブチロニトリル（８０  ｍＬ）中の中間体  ５０  （１５  ｇ，  ６４．１０  ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （７．３８  ｇ，  ６４．１０  ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３  （１３．２９  ｇ，  ９６．１５  ｍｍｏｌ）の混合物及び水  （８  ｍＬ）を加熱還流した。溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。合一した水層を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄した。合一した酢酸エチル抽出を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（２１．２  ｇ，  １００％）と一致する薄い黄色い固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ）  ３．０  （ｄｄ，  ２  Ｈ）  ３．５５  （ｄｄ，  ２  Ｈ）  ４．１  −  ４．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．１  （ｓ，  １  Ｈ）  １０．３  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３につき３２９。
【０３５８】
中間体  ５２  
３，７−ジクロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール
【化６３】
0006285960.tif 000078
２００ｍＬのトルエンに溶解した中間体５１（２１  ｇ，  ６３．８  ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジオール（１５．８  ｇ，  ２５５  ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５５  ｇ，  ３．１９  ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水の共沸除去で４時間加熱還流した。反応を冷却し、エーテルで希釈し、水、水性ＮａＨＣＯ３、及び水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）及び溶媒の除去により残渣を得、シリカゲル（ヘキサン類中２５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物  （２１．３５  ｇ，  ９０  ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  １．３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  ２．７  −  ３．２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．５  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９  −  ４．２５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．９  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４につき３７３。
【０３５９】
中間体４２の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、示された出発物質から次の３つの中間体を調製した。
【０３６０】
．中間体  ５３  
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化６４】
0006285960.tif 000079
出発物質：  （Ｓ）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン  （Ｓａｎｙｏ  Ｃｏ．，ＬＴＤより購入）及び中間体  ５２。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．０−１．３  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．３−１．６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０５  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．２  （ｄ，  １  Ｈ）  ３．４−３．５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７  （ｑｄ，  ２  Ｈ），  ３．８−４．０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１−４．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．９  （ｄｄｄ，  １  Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ７につき４６８。
【０３６１】
中間体  ５４  
（Ｒ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化６５】
0006285960.tif 000080
出発物質：  （Ｒ）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＳａｎｙｏＣｏ．，ＬＴＤより購入）  及び中間体５２。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．８  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．２−３．４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４−３．５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７  （ｑｄ，  ２  Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．９−４．３  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．８−  ５．０  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．３５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．７  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７につき４６８。
【０３６２】
中間体  ５５  
（Ｒ）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化６６】
0006285960.tif 000081
出発物質：  （Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン  （Ｃｈｏｕｈａｎ，  Ｇ．；  Ａｌｐｅｒ，  Ｈ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  ７４（１６），  ６１８１−６１８９に記載の手順に従い合成した）及び中間体  ５２。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ：  １．１  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．３  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．５  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．７−３．２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．５−４．３  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．９−５．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ６につき４３８。
【０３６３】
中間体５６及び５７  
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−４，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｒ，５Ｓ）−３−［６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−４，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
【化６７】
0006285960.tif 000082
１０  ｍＬジメチルホルムアミド中のＮａＨの懸濁液を５０  ｍＬのジメチルホルムアミド中の４，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン  （２．７  ｇ，  １８．８  ｍｍｏｌ，  Ｃｈｏｕｃｈａｎ，  Ｇａｇａｎ；  Ｃ．  Ｊ．Ｏ．Ｃ．，  ２００９，  ７４，  ｐｇ  ６１８１に記載の手順に従い合成した）の溶液に室温でゆっくりと加えた。１０分間攪拌した後、中間体１１（６．７  ｇ，  １８．８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間熱した。得られた混合物を冷却し、氷冷水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。周囲温度で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム  （ＣＨＣｌ３中０〜５％メタノールを溶出）で精製し、固体をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６ｍｍ）カラム（ヘキサン：メタノール：エタノール（７０：１５：１５）  １．０ｍｌ／分）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離し、中間体５６を第１溶出異性体、中間体５７を第２溶出異性体として、２つの成分を得た。
【０３６４】
中間体  ５６は第１溶出異性体である。収率：  ８４０  ｍｇ  （１０％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．９  −  ４．２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．７  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ６につき４３６。
【０３６５】
中間体  ５７は第２溶出異性体である。収率：  ９２０  ｍｇ  （１１％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．９  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．２  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．９  −  ４．２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．５  -  ４．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．９  -  ５．２  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ６につき４３６。
【０３６６】
中間体  ５８  
（Ｓ）−２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）ペント−４−エン−１−オール
【化６８】
0006285960.tif 000083
中間体５８を中間体１７の合成に記載の方法を用い中間体１６及び（Ｓ）−２−アミノペント−４−エン−１−オールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ２．５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．７−４．０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．０−４．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．５  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．０−５．３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．７−６．０  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５  （ｄｄ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３２７。
【０３６７】
中間体  ５９  
（Ｓ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−アリルオキサゾリジン−２−オン
【化６９】
0006285960.tif 000084
中間体５９を中間体１８の合成に記載の方法を用い中間体  ５８から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：    ２．５−２．７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７−２．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０−４．３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ４．６  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．７−４．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．１  −  ５．３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．６  −  ５．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４  （ｄｄ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３５３。
【０３６８】
中間体  ６０  
（Ｓ）−３−（４−アリル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化７０】
0006285960.tif 000085
中間体６０を中間体１９の合成に記載の方法を用い中間体５９から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３０９。
【０３６９】
中間体  ６１  
３−（（Ｓ）−４−アリル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化７１】
0006285960.tif 000086
中間体６１を中間体２０の合成に記載の方法を用い中間体  ６０から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２−１．４  （ｍ，  ６  Ｈ），  ２．５−２．７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．７−２．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９−３．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．４  （ｄｔ，  ２  Ｈ），  ３．９−４．３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．３−４．５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．０−５．４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．５−５．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．７  （ｓ，  １  Ｈ），  １０．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５につき４０４。
【０３７０】
中間体  ６２
２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノール
【化７２】
0006285960.tif 000087
中間体６２を中間体１７の合成に記載の方法を用い中間体１６及び４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ，  Ｉｎｃ．より購入）から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３７１。
【０３７１】
中間体  ６３    
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化７３】
0006285960.tif 000088
中間体６３を中間体１８の合成に記載の方法を用い中間体６２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：    ０．７−１．０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４−１．６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．６  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１５−３．５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９−４．２  （ｍ，  ６  Ｈ），  ４．３５−４．７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ５．１−５．５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４  （ｄｄ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ６につき３９７。
【０３７２】
中間体  ６４    
６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化７４】
0006285960.tif 000089
中間体６４を中間体１９の合成に記載の方法を用い中間体６３から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３５３。
【０３７３】
中間体  ６５  
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化７５】
0006285960.tif 000090
中間体６５を中間体２０の合成に記載の方法を用い中間体６４から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６につき４４８。
【０３７４】
中間体  ６６  
（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化７６】
0006285960.tif 000091
ＮａＨ  （０．３６５  ｇ，  ９．１２  ｍｍｏｌ，  ６０％  分散）  を一部１０  ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート（１  ｇ，  ４．５６  ｍｍｏｌ）の氷浴冷却混合物に加えた。混合物を２．５時間６０℃に暖めた。室温に冷却した後、溶液を１０％  ＨＣｌで酸性にし、濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、いかなる不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮し、粗オキサゾリジノンを得、いかなるさらなる精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．１−１．２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．４  （ｄ，  ２  Ｈ）  ３．５  （ｑ，  ２  Ｈ）  ３．８−４．０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０−４．１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．２−４．４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６−４．７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ）．
【０３７５】
中間体  ６７  
（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化７７】
0006285960.tif 000092
中間体６７を中間体４１の合成と同様の方法を使用し中間体６６から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．０  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．４５−１．７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．６−３．８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９  （ｄｄ，  １  Ｈ）  ４．３  （ｔ，  １  Ｈ）  ７．４−７．５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ７．６−７．７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０３７６】
中間体  ６８
（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化７８】
0006285960.tif 000093
中間体４２の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体６８を中間体６７及び中間体１１から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ３８Ｈ４６ＦＮ３Ｏ７Ｓｉにつき７０４。
【０３７７】
中間体  ６９  
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化７９】
0006285960.tif 000094
中間体６９を中間体４３の合成に記載の方法を用い中間体６８から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｄ，  ５  Ｈ）  １．３−１．５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７−２．０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９  （ｄｄ，  ２  Ｈ）  ３．２−３．４  （ｍ．  ４Ｈ）  ３．９５−４．１  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．３−４．５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．６−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．２５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７につき４６６。
【０３７８】
中間体  ７０  
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（３−フルオロプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化８０】
0006285960.tif 000095
ビス（２−メトキシエチル）アミノ−硫黄トリフルオリド（０．１４９  ｍｌ，テトラヒドロフラン中５０％，  ０．４０  ｍｍｏｌ）の溶液を１０  ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の中間体  ６９  （１２５  ｍｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に加えた。溶液を１８時間攪拌しながら室温に暖めた。水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を有機抽出物から除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン類中５０％酢酸エチル）でクロマトグラフし、８３ｍｇ（６６％収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ）  １．５−２．１  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．９  （ｄｄ，  ２  Ｈ）  ３．２−３．３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９−４．１  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．３−４．６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．６−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．２５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：      Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ６につき４６８。
【０３７９】
中間体  ７１  
Ｎ−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロＮ'−ヒドロキシベンズアミジン
【化８１】
0006285960.tif 000096
中間体１６  （２．０７  ｇ，  ７．３４  ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノブタン−１，４−ジオール（１．３  ｇ，  ９．１８  ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却しながら、５０  ｍＬのジメチルホルムアミド中で攪拌した。トリエチルアミン（７．６８  ｍＬ，  ５５．０９  ｍｍｏｌ）を約１０分間にわたりゆっくりと加え、反応を１８時間攪拌しながら室温に暖めた。溶媒を除去し、残渣を４ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。濃溶液を酢酸エチルの溶出を伴うシリカゲルチューブ  （１０  ｍＬ  容量）で濾過した。溶離液を濃縮し、３．４５  ｇ  （１００％  収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．４−１．７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．３  （ｔ，  ２  Ｈ）  ３．３−３．５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９−４．１  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．３  （ｔ，  １Ｈ）  ４．６  （ｔ，  １  Ｈ）  ５．７  （ｄ，  １  Ｈ）  ５．９−６．１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３  （ｔｄ，  １  Ｈ）  ９．９  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ５につき３５１。
【０３８０】
中間体  ７２  
（Ｓ）−２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）ブタン−１，４−ジオール
【化８２】
0006285960.tif 000097
中間体  ７１  （３．２  ｇ，  ９．１４  ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３  （５．９５  ｇ，  １８．２７  ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド  （５０  ｍＬ）に溶解し、一晩室温で攪拌した。溶液を固体塩から静かに移し、濾過した。固体を３回エーテルで洗浄し、濾過した。合一した濾液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。酢酸エチルを分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油を得た。油を酢酸エチル中ＣＨ２Ｃｌ２から１０％  ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を得た。収率  １．０  ｇ，  ３３％．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．６−１．９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．４−３．６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．７  （ｔｄ，  １  Ｈ）  ３．９−４．２  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．４  （ｔ，  １  Ｈ）  ４．６−４．８  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．７−５．８  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．１  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０５  （ｄ，  １  Ｈ）  ８．０  （ｄｄ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１４Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３３１。
【０３８１】
中間体  ７３  
（Ｓ）−６，７−ジフルオロ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化８３】
0006285960.tif 000098
中間体  ７２  （２２０  ｍｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４１２  ｍｇ，  ２．５４  ｍｍｏｌ）  をジメチルホルムアミド  （２０  ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミノピリジン（３１  ｍｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）  を加え、反応を２時間６０℃で攪拌した。室温に冷却した後、５ｍＬの水性１ＮＨＣｌを加え、反応混合物を４時間６０℃に熱した。次いで、２  ｍＬの６ＮＨＣｌを加え、反応混合物を２時間６０℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油を得た。残渣をヘキサン類から酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、１００  ｍｇ  （４８％  収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．５  （ｑ，  ２  Ｈ），  ４．５−４．６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．７−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  １０．２  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３１３。
【０３８２】
中間体  ７４  
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化８４】
0006285960.tif 000099
５  ｍＬのアセトニトリル中の中間体  ７３  （１００  ｍｇ，  ０．３２  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン  （２２５  μＬ，  １．２９  ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （４４  μｌ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油を得た。残渣をヘキサン類から酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物  （６０  ｍｇ，  ０．１４７  ｍｍｏｌ，  ４６．０  ％  収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d：  １．３−１．４  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．９−２．１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３−２．５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０  （ｄｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．４  （ｄｔ，  ２  Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２−４．３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５−４．５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．７−４．９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．７  （ｄ，  １  Ｈ），  １０．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６につき４０８。
【０３８３】
中間体  ７５    
（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化８５】
0006285960.tif 000100
中間体７５を中間体３２の合成に記載の方法を用い中間体４１及び５２から調製した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ７Ｓｉにつき６９３。
【０３８４】
中間体  ７６  
（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化８６】
0006285960.tif 000101
中間体７６を中間体４３の合成に記載の方法を用い中間体７５から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．１  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ）  １．３  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７−２．９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０−３．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６−３．８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９−４．２  （ｍ，  ８  Ｈ）  ４．８−５．０  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．３  （ｔ，  １  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ７につき４５４。
【０３８５】
中間体  ７７
（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（フルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化８７】
0006285960.tif 000102
中間体７０の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体７６から中間体７７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．１  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）  １．３  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）  ２．６５−２．９  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９−３．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５−３．７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．８−４．２  （ｍ，  ７  Ｈ）  ４．２−４．３５  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６−４．９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．０５−５．３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ６につき４５６。
【０３８６】
中間体  ７８  
（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピル）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化８８】
0006285960.tif 000103
中間体４２の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体６７及び中間体５２から中間体７８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  １．３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  １．４−１．６５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．８５−２．０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．７−３．１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．５−３．７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９５−４．２  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．３−４．４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３−７．５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ７．５−７．６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ８．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ３８Ｈ４６ｌＮ３Ｏ７Ｓｉにつき７２０。
【０３８７】
中間体  ７９
（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化８９】
0006285960.tif 000104
中間体７９を中間体４３の合成に記載の方法を用い中間体７８から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．１  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ）  １．２５−１．５  （ｍ，  ５  Ｈ）  １．７−２．０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．７−２．９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０−３．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．３−３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５−３．７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９−４．１５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．３−４．５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．６−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ７につき４８２。
【０３８８】
中間体  ８０  
（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（３−フルオロプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【化９０】
0006285960.tif 000105
中間体８０を中間体７０の合成に記載の方法を用い中間体７９から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  １．１  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ）  １．３  （ｂｒ．  ｓ，  ３  Ｈ）  １．５−２．０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．７−２．９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０−３．１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５−３．７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９−４．１５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ４．３−４．６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．６５−４．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ６につき４８４。
【０３８９】
中間体８１
（Ｓ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化９１】
0006285960.tif 000106
中間体１２に記載の方法を使用し、中間体  ８１  を中間体１１及び（Ｓ）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン  （Ｄａｉｓｃｏ  Ｃｏ．，  ＬＴＤより購入）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．２−３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６−４．３  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．９−５．２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７につき４５２。
【０３９０】
中間体  ８２
（Ｒ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化９２】
0006285960.tif 000107
中間体１２の合成に記載の方法を使用し、中間体  ８２  を（Ｒ）−５−（メトキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（Ｄａｉｓｃｏ  Ｃｏ．，  ＬＴＤより購入）及び中間体１１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２  （ｄ，  ６  Ｈ）  ２．９  （ｄｄ，  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．１−３．３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６−４．３  （ｍ，  ９  Ｈ）  ４．９  −５．１  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７につき４５２。
【０３９１】
中間体８３
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９３】
0006285960.tif 000108
水（６０ｍＬ）中の３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５．０７  ｇ，  ５５．７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム（２０．７０  ｇ，  １９５．３  ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン  （４．７０  ｇ，  １５．８  ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１．５Ｎ  塩酸で注意深く中和し、水を真空下で除去し、残渣をエタノール（２５０  ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過した。残渣をエタノール（２５０  ｍＬ）で洗浄し、濾液の溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた固体を酢酸エチル中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ３．３０  （５１％）１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．１８−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４７−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３９２】
中間体８４
（５Ｒ）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９４】
0006285960.tif 000109
ジクロロメタン  （５０  ｍＬ）中の中間体  ８３  （５．０  ｇ，  ４２．７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム  （１．０７  ｇ，  ４．２７  ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロピラン  （５．８４  ｍＬ，  ６４．１  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を塩水溶液  （２５  ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３回、２５  ｍＬ）。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得た粗生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル  フラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ５．０  ｇ  （５８％）    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４５−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＬＳＤ）  ＭＨ＋：    Ｃ９Ｈ１５ＦＮＯ４につき２０２．２。
【０３９３】
中間体８５
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９５】
0006285960.tif 000110
ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム  （０．６１  ｇ，  ２５．５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド  （２０  ｍＬ）中の中間体  ８４  （２．５７  ｇ，  １２．７  ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと０℃で１０分間にわたり加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の中間体１１（４．５５  ｇ，  １２．７  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加え、混合物を６０℃で２時間熱した。反応を飽和塩化アンモニウム  溶液  （１０  ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した  （３回、５０  ｍＬ）。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ２．０  ｇ  （３０％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１６  （ｄ，  ６Ｈ），  １．３９−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），    ４．０４−４．０７  （ｍ，  ５Ｈ），    ４．４６−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ８につき５２２．２。
【０３９４】
中間体８６
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９６】
0006285960.tif 000111
トルエン（２０  ｍＬ）中の中間体  ８５  （２．６  ｇ，  ４．９９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチレングリコール（２．０  ｍＬ）  、続いてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム  （０．２３  ｇ，  ０．９９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間１１０℃で熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０  ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、２５ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラム  シリカゲル  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  １．４０  ｇ  （６６％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），    ３．７２−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），    ４．０４−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８８−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７につき４３８．４。
【０３９５】
中間体  ８７  
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−（フルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９７】
0006285960.tif 000112
テトラヒドロフラン  （３  ｍＬ）中の中間体  ８６  （０．１０  ｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド  （０．１７  ｇ，  １．０６  ｍｍｏｌ）  を−７８℃で加え、混合物をもう１時間同じ温度で攪拌し、次いでそれを２時間室温で攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を反応混合物に加え、揮発成分を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５  ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム  （５  ｍＬ）、水  （１０  ｍＬ）、最後に塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得た固体は十分に純粋であり、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．０５  ｇ  （５５％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ６につき４４０．４。
【０３９６】
中間体  ８８  
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９８】
0006285960.tif 000113
ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム  （０．７１  ｇ，  １７．６  ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （文献手順  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  ２００６，  １２，  ６６０７  -  ６６２０に従い調製、  ２．０  ｇ，  １７．６  ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと０℃で１０分間にわたり加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体１１（３．１  ｇ，  ８．８４  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を８０℃で１２時間熱し、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、２５  ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．７０  ｇ  （１９％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４３４．３。
【０３９７】
中間体  ８９  
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化９９】
0006285960.tif 000114
ジクロロメタン  （３  ｍＬ）中のジメチルスルホキシド  （０．２２  ｇ，  ２．７４  ｍｍｏｌ）の溶液に、オギザリルクロライド  （０．１８  ｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ）  を−８０℃で窒素雰囲気下で加え、混合物  を３０分間その温度で攪拌した。これに、ジクロロメタン（３  ｍＬ）中の中間体  ８６  （０．４  ｇ，  ０．９２  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で滴下し、反応混合物をトリエチルアミン  （０．４６  ｇ，  ４．５０  ｍｍｏｌ）を同じ温度で加える前に３時間この温度で攪拌した。次いでこれを１．５時間攪拌し、０℃にし、これに水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を室温で真空下で除去した。無水エタノール（１０ｍＬ）中の粗物質（０．３６  ｇ）  を溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン  （０．９  ｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）、続いて酢酸ナトリウム  （０．０８  ｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。揮発成分を除去し、残渣を水に注ぎ、濾過し、沈殿物を水（２５  ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル  フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＥ及びＺ異性体（１Ｈ  ＮＭＲにより１：２比率）の未決定の混合物として得た。収率：  ０．１３  ｇ  （３５％）    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３４  ＆４．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４３  ＆  ５．８２  （ｑｕｉｎ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  ＆  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４１−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １１．５８  ＆  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７につき４５１．４。
【０３９８】
中間体  ９０  
（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルバルデヒド
【化１００】
0006285960.tif 000115
テトラヒドロフラン（４  ｍＬ）及び水  （４  ｍＬ）中の中間体８８（０．４  ｇ，  ０．９２  ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド  （０．２２  ｇ，  １．８４  ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール（０．０２  ｇ，  ０．０５  ｍｍｏｌ）中の２重量％の四酸化オスミウム溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液に、ベンゼンヨウ化酢酸ナトリウム（０．７５  ｇ，  ２．３  ｍｍｏｌ）  を加え、これを１６時間攪拌した。反応生成量を酢酸エチルで抽出し（３回、２０  ｍＬ）、合一した有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．４０  ｇ  （ｃｒｕｄｅ）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．５６−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ７につき４５１．４。
【０３９９】
中間体  ９１  
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１０１】
0006285960.tif 000116
ピリジン  （５  ｍＬ）及びメタノール（５  ｍＬ）中の中間体  ９０  （０．４  ｇ，  ０．９２  ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン  （０．０８  ｇ，  １．１  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間９５℃で熱した。室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（２回、１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を４０：６０のＥ／Ｚ  異性体の混合物として得、ヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄することによりさらに精製した。収率：  ０．３７  ｇ  （９０％）    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．３１  ＆  ４．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７５  ＆  ４．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２９  ＆  ５．５１−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６  ＆  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  ＆  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  ＆  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．２４  ＆  １１．５５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７につき４５１．４。
【０４００】
中間体  ９２  
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
【化１０２】
0006285960.tif 000117
トリクロロアセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体９１  （０．１８  ｇ、０．４  ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃で１時間熱した。揮発成分を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを使用し再結晶化させた。収率：  ０．０９  ｇ  （５３％）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８７−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９４−４．０４  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７につき４３６．４。
【０４０１】
中間体  ９３  
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１０３】
0006285960.tif 000118
中間体９１の合成に記載の方法を用い、中間体  ９３  を中間体  ９０及びＯ−メチル塩酸ヒドロキシルアミンから調製した。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  ＆  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６−４．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．３１  ＆  ４．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７５  ＆  ４．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２９  ＆  ５．５１−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  ＆  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２７  ＆  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７につき４６５．４。
【０４０２】
中間体  ９４  
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−５−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１０４】
0006285960.tif 000119
中間体  ８６の合成に記載の方法を用い、中間体  ９４を中間体  ８５及びＯ−メチル塩酸ヒドロキシルアミンから調製した。化合物をＥ及びＺ異性体（１：２．３）の未決定の混合物として得た。収率：  ０．１３  （３０％）．  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８６−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  ＆  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１４−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．３９−５．４６  ＆  ５．７５−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６    （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  ＆  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７につき４６５．３。
【０４０３】
中間体  ９５    
［（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１０５】
0006285960.tif 000120
ジクロロメタン（５０  ｍＬ）中の中間体  ８６  （２．７  ｇ，  ６．１０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン  （１．５０  ｇ，  １２．３  ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエンスルホニルクロライド  （１．７６  ｇ，  ９．２０  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間同じ温度で攪拌した後、得られた溶液を室温にし、さらに１時間攪拌した。反応混合物をクエン酸溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５  ｍＬ）、再び水（２回、２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ３．２  ｇ  （８８％）  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），    ３．９４−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．０５−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ９Ｓにつき５９２．４。
【０４０４】
中間体９６
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１０６】
0006285960.tif 000121
封管中のジメチルホルムアミド  （３０  ｍＬ）中の中間体  ９５  （３．２０  ｇ，  ５．４０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．０  ｇ，  １６．２０  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９０℃で熱した。反応を室温にした後で水（１５  ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２回、１５  ｍＬ）。合一した有機層を水（２回、１０ｍＬ）及び塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗標題化合物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、無色の粘性液体として純粋な生成物を得た。収率：  ２．１  ｇ  （５１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．２４  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９５−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），    ４．０２−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０８−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ６につき４６３．４。
【０４０５】
中間体９７
メチル（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシレート
【化１０７】
0006285960.tif 000122
テトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）中のＤ−セリンメチルエステル塩酸塩（２５．０  ｇ，  １６０．７  ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１００  ｍＬ）中のトリホスゲン  （４７．６８  ｇ，  １６０．７  ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合物を２時間８０℃で攪拌した。揮発成分を真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルム中の５％メタノールを使用するフラッシュカラムシリカゲル  クロマトグラフィーにかけた。収率：  １７．５  ｇ  （７５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３２−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４０６】
中間体  ９８    
（４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１０８】
0006285960.tif 000123
エタノール（１００  ｍＬ）中の中間体  ９７  （１５．０  ｇ，  １０３．４  ｍｍｏｌ）  の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  （１．９６  ｇ，  ５１．７  ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃で加え、混合物を３０分間室温で攪拌した。この混合物に、１．５  Ｎ  塩酸を加え、揮発成分を真空下で除去した。メタノール（５０  ｍＬ）を残渣に加え、セライトで濾過し、溶媒を真空下で除去し、標題化合物を無色の油として得、精製することなくさらなるステップに使用した。キラルＨＰＬＣデータは混合物  ｏｆ  ９１．３：８．７の鏡像異性体  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  ５  μｍ；  移動相：  ヘキサン：エタノール（８５：１５）］の混合物を示した。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ３．３４−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４０７】
中間体９９
［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１０９】
0006285960.tif 000124
ジクロロメタン  （２５０  ｍＬ）中の中間体  ９８  （１１．０  ｇ，  ９４．０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン  （２２．９４  ｇ，  １８８．０  ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド  （２６．８８  ｇ，  １４１．０  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これを室温にする前に１時間攪拌し、反応を１時間攪拌した。反応混合物を１．５Ｎ  塩酸  （５０  ｍＬ）、  水  （５０  ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム  （５０  ｍＬ）、最後に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次いで粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ）．    収率：  １２．０  ｇ  （４７％）．
【０４０８】
中間体１００    
（Ｒ）−４−（（メチルチオ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１０】
0006285960.tif 000125
封管中のメタノール（３０  ｍＬ）中の中間体  ９９  （４．００  ｇ，  １４．７６  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド  （３．１２  ｇ，  ４４．２８  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物  を２時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を水（２回、２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により標題化合物を得た。収率：  ０．８２  ｇ  （３８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９３−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４０９】
中間体１０１    
（Ｒ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（（メチルチオ）メチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１１】
0006285960.tif 000126
ジメチルホルムアミド  （５  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム  （０．２２  ｇ，  ５．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の中間体１００  （０．８２  ｇ，  ａｎｄ  ５．５  ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと０℃で１０分間にわたり加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体１１（１．９６  ｇ，  ５．５０  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加えた。該混合物を８０℃で２時間熱し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、２０ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．７０  ｇ  （２７％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２２  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．０４  （ｍ，    ２Ｈ），  ３．１９−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８４−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６Ｓにつき４６８．２。
中間体１０２
（Ｒ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１２】
0006285960.tif 000127
テトラヒドロフラン  （５  ｍＬ）中の中間体１０１  （０．２０  ｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、  ｍ−クロロ過安息香酸  （０．３７  ｇ，  ２．１４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水  （２  ｍＬ）  を反応混合物に加え、  酢酸エチルで抽出した（３回、５ｍＬ）。合一した有機層を水（２回、５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率：  ０．２０  ｇ  （９４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２２  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１０−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ８Ｓにつき５００．３。
【０４１０】
中間体１０３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｌ−セリンメチル
【化１１３】
0006285960.tif 000128
ジクロロメタン  （１００  ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンメチル（報告された手順：  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １５，  ２８６０−２８６７に従い調製、  １０．０  ｇ，  ６４．２７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸  （０．２４  ｇ，  １．２８  ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラン（８．８  ｍＬ，  ９６．６７  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物飽和  重炭酸ナトリウム  溶液  （５０  ｍＬ）をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３回、５０ｍＬ）。合一した有機層を水でで洗浄し（２回、５０  ｍＬ）、塩水溶液（５０ｍＬ）及び硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去し、さらに  高真空で過剰な３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピランを除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（１００  ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。得た固体を濾過し、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。収率：  １２．０  ｇ  （７８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．３３−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１−１．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４１−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ）．
【０４１１】
中間体１０４    
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−２−イル］カルバメート
【化１１４】
0006285960.tif 000129
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及びメタノール（１２５  ｍＬ）中の中間体１０３  （４１．０  ｇ，  １３５．０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５．３２  ｇ，  ４０５．０  ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。真空中で揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル（２５０  ｍＬ）に取り出し、水（２回、５０ｍＬ）及び塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を（石油エーテル中４０％酢酸エチル）を使用するシリカゲルフラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ３５．５  ｇ  （９６％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４−１．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．３４−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  １Ｈ）．
【０４１２】
中間体１０５    
（４Ｓ）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１１５】
0006285960.tif 000130
テトラヒドロフラン（２５０  ｍＬ）中の中間体１０４  （３５．５  ｇ，  １２９．０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン  （２５８．０  ｍＬ，  ２５８．０  ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。合一した有機層を水  （５０  ｍＬ），  塩水溶液（５０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得た粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：  ２２．０  ｇ  （８５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．３８−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｈ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＬＳＤ）  ＭＨ＋：    Ｃ９Ｈ１５ＦＮＯ４につき２０２．２。
【０４１３】
中間体１０６
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１１６】
0006285960.tif 000131
ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム  （１．４１  ｇ，  ３５．３  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド  （５０  ｍＬ）中の中間体１０５  （７．１  ｇ，  ３５．３  ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと０℃で１０分間にわたり加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の中間体１１（１２．５９  ｇ，  ３５．３  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加え、混合物を６０℃で２時間熱した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、５０  ｍＬ）。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロロホルム中３％メタノールを使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより、精製した。収率：  ４．３  ｇ  （２３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  １．３０−１．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），    ４．０４−４．０７  （ｍ，  ５Ｈ），    ４．４６−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ８につき５２２．２。
【０４１４】
中間体１０７
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１１７】
0006285960.tif 000132
トルエン（３０  ｍＬ）中の中間体１０６  （３．２  ｇ，  ６．２１  ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、エチレングリコール（２．０  ｍＬ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム  （０．５９  ｇ，  ２３．６  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間１１０℃で熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、２５ｍＬ）。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物をヘキサン中の３０％の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラム  シリカゲル  クロマトグラフィーにより精製した。キラルＨＰＬＣデータは、これは９７％分離  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６  ｍｍ）；  移動相：  ヘキサン：エタノール（８０：２０）］であることを示した。収率：  １．６３  ｇ  （６０％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．０９  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），    ３．７３−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），    ４．０６−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６３−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７につき４３８．４。
【０４１５】
中間体１０８    
（（Ｒ）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【化１１８】
0006285960.tif 000133
ジクロロメタン（１００  ｍＬ）中の中間体１０７  （４．５  ｇ，  １０．２９  ｍｍｏｌ）  の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン  （２．５１  ｇ，  ２０．５９  ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロライド  （２．９４  ｇ，  １５．４３  ｍｍｏｌ）  を加え、室温にする前に、溶液を１時間０℃で攪拌し、それをさらに１時間攪拌した。反応混合物を１．５  Ｎ  塩酸  （５０  ｍＬ）、水（２回、５０  ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により灰白色の  固体を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル  フラッシュカラム  クロマトグラフィーによりさらに精製した。収率：  ５．０  ｇ  （８２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．１０  （ｍ，  ６Ｈ），    ４．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４４−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  １Ｈ），    ４．７８−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ９Ｓにつき５９２．６。
【０４１６】
中間体１０９    
（Ｓ）−４−（アジドメチル）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１９】
0006285960.tif 000134
封管中のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体１０８（１．５  ｇ，  ２．５３  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム  （０．９９  ｇ，  １５．２２  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を２時間９０℃で熱した。反応を室温にした後、水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２回、３０ｍＬ）。合一した有機層を水（２回、１０ｍＬ）及び塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗標題化合物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、混じりけのない生成物を無色の粘性液体として得た。  収率：  ０．８５  ｇ  （７３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．２０  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．９１−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８０−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ６につき４６３．４。
【０４１７】
中間体１１０
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−エチル−Ｌ−セリンメチル
【化１２０】
0006285960.tif 000135
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジル２−メチルアジリジン−１，２−ジカルボキシレート（文献手順：  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ３，  ３３５７に従い調製、  ２．７  ｇ，  １１．４  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート  （０．０１  ｍＬ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）、続いて無水エタノール（１．０５  ｇ，  ２２．９  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を飽和重炭酸溶液（２ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を１時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで抽出し（３回、２５ｍＬ）、有機層を水（２５ｍＬ）、塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ２．０  ｇ  （６３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０８  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２６−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ）．    
【０４１８】
中間体１１１    
ベンジル  ［（２Ｒ）−１−エトキシ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート
【化１２１】
0006285960.tif 000136
テトラヒドロフラン及びメタノールの９：１混合物（２０ｍＬ）中の中間体１１０（２．０ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ，１４．２１ｍｍｏｌ）を一部０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、２０ｍＬ）。有機層を水（２０ｍＬ）、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：  ０．７  ｇ  （３５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０７  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５５−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ）．    
【０４１９】
中間体１１２  
（４Ｓ）−４−（エトキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１２２】
0006285960.tif 000137
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の中間体１１１（１．２０  ｇ，  ４．４９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン  （９．０  ｍＬ，  ８．９８  ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ  溶液を０℃で加え、混合物を３０分間室温で攪拌した。反応混合物を０℃で水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、２５ｍＬ）。合一した有機層を水（２０ｍＬ）、塩水溶液（２０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル  フラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．３１  ｇ  （４８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０９  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｑｕｉｎ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    注意：２つのリングＣＨ２プロトンをＤＭＳＯ−ｄ６水ピークと融合した。
【０４２０】
中間体１１３    
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−（エトキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１２３】
0006285960.tif 000138
ジメチルホルムアミド  （１５  ｍＬ）中の水酸化ナトリウム  （０．０６  ｇ，  ２．１９  ｍｍｏｌ）  の攪拌溶液に、ジメチルホルムアミド  （１５  ｍＬ）中の中間体１１２  （０．３２  ｇ，  ２．１９  ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと０℃で１０分間にわたり加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体１１（０．６０  ｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で加え、混合物を９０℃で３時間熱した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液  （１０  ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３回、１０ｍＬ）。合一した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色の固体として得た。収率：  ０．２０  ｇ  （２５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．００  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６７−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７につき４６６．５。
【０４２１】
中間体１１４    
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−（２−メトキシエチル）−Ｌ−セリンメチル
【化１２４】
0006285960.tif 000139
（Ｓ）−１−ベンジル  ２−メチルアジリジン−１，２−ジカルボキシレート  （２．０  ｇ，  ８．０３  ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（４．２  ｍＬ，  ５３．１５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１０の調製に記載の手順に従い、中間体１１４を合成した。収率：  ２．０  ｇ  （８０％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ）．  
【０４２２】
中間体１１５
ベンジル［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル］カルバメート
【化１２５】
0006285960.tif 000140
中間体１１４（２．０  ｇ，  ６．４３  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１１の調製に記載の手順に従い、中間体１１５を合成した。  収率：  １．０  ｇ  （５４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６２  ９ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０４２３】
中間体１１６  
ベンジル  ［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル］カルバメート
【化１２６】
0006285960.tif 000141
粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用したことを除き、中間体１１５（１．０  ｇ，  ３．５０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１２の調製に記載の手順に従い、中間体１１６を合成した。収率：  ０．３２  ｇ  （粗）．
【０４２４】
中間体１１７
（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１２７】
0006285960.tif 000142
中間体１１６（０．３２  ｇ，  １．８２  ｍｍｏｌ）及び中間体１１（０．５０  ｇ，  １．４０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１３の調製に記載の手順に従い、中間体１１７を合成した。生成物の混合物をメタノールを有するシリカゲルカラムから溶出した。ＵＰＬＣ分析は３７％の生成物を含む画分を示し、その画分をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．１５  ｇ  （３７％生成物）。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ８につき４９６．５。
【０４２５】
中間体１１８    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エン−２−イル］ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１２８】
0006285960.tif 000143
中間体７１の合成に記載の方法と同様の方法を使用し、中間体１１８を中間体１６（２．０  ｇ，  ７．１  ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノブト−３−エン−１−オール（０．７４  ｇ，  ８．５４  ｍｍｏｌ，  文献手順，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  １２，  ６６０７  -  ６６２０に従い調製した）から調製した。収率：  １．４  ｇ  （５９％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．３６−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８３−５．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８７−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４につき３３３．３。
【０４２６】
中間体１１９    
（２Ｓ）−２−｛［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］アミノ｝ブト３−エン−１−オール
【化１２９】
0006285960.tif 000144
中間体７２の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体１１８  （１．４  ｇ，  ４．２  ｍｍｏｌ）から中間体１１９を調製した。収率：  ０．７５  ｇ  （５７％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．５６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３１３．３。
【０４２７】
中間体１２０    
（４Ｓ）−３−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１３０】
0006285960.tif 000145
中間体７３の合成に記載の方法と同様の方法を用い、中間体１１９  （０．７５，  ２．４  ｍｍｏｌ）から中間体１２０を調製した。収率：  ０．６０  ｇ  （７４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．００−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｑ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２５  （ｍ，  １Ｈ）．    収率：  ０．６０  ｇ  （７４％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３３９．２。
【０４２８】
中間体１２１
（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１３１】
0006285960.tif 000146
テトラヒドロフラン及び水の２：１混合物  （２０  ｍＬ）中の中間体１２０  （０．５０  ｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酸化オスミウム（ＩＶ）  （０．２  ｍＬ，  ｔ−ブタノール中２．５％溶液）  を加え．得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。これに、過ヨウ素酸ナトリウム  （３．１６  ｇ，  １４．７５  ｍｍｏｌ）  を一部ずつ１時間にわたり加え、反応混合物を更に１６時間攪拌した。反応混合物を氷水  （１５  ｍＬ）に注ぎジクロロメタンで抽出し（３回、１５ｍｌ）、水  （１５  ｍＬ）、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で１０℃で除去し、得られた残渣をジクロロメタン  （１５  ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１ｍＬ）を−１０℃で加え、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチする前に、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）、水（５  ｍＬ）、塩水  （５  ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により標題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．２５  ｇ  （４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９９−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６９−４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３０．０  （ｄ），  １３２．４  （ｄ），  −１３９．９  （ｄ），  −１６０．７  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ５につき３６３．３。
【０４２９】
中間体１２２
（Ｒ）−３−（４−（ジフルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１３２】
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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１２１  （０．２５  ｇ，  ０．６９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に６Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）  を０℃で加え、混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を氷冷水（２５  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回、５０ｍＬ）。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する前に、合一した有機層を水（１５  ｍＬ）及び塩水溶液  （１５  ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去により、標題生成物を得た。収率：  ０．２０  ｇ  （９１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．０３−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１１−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１２Ｈ６Ｆ４Ｎ２Ｏ４につき３１９．２。
【０４３０】
中間体１２３
（３−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１３３】
0006285960.tif 000148
アセトニトリル（５  ｍＬ）中の中間体１２２  （０．２  ｇ，  ０．６３  ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン  （０．１５  ｇ，  １．２  ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （８０  ｍｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を封管で８０℃で１６時間熱した。室温に冷却した後、揮発成分を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル中のＣＨＣｌ３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率：  ０．１６  ｇ  （６２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．０２−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ５につき４１４．４。
【０４３１】
中間体１２４
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化１３４】
0006285960.tif 000149
（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール（１．３８  ｇ，  １３．３０  ｍｍｏｌ）及び中間体１６（２．５０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１２４を合成した。収率：  ２．２  ｇ  （７２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −０．７９−  −０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  −０．９２−０．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３１  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．８８−０．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４−４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ９．９８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４３２】
中間体１２５    
（Ｓ）−２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−２−シクロプロピルエタノール
【化１３５】
0006285960.tif 000150
中間体１２４（２．２０  ｇ，  ６．４０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１２５を合成した。  収率：  １．８０  ｇ  （８７％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．２３−０．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３７−０．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０１−１．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３２７．３。
【０４３３】
中間体１２６    
（Ｓ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−シクロプロピルオキサゾリジン−２−オン
【化１３６】
0006285960.tif 000151
中間体１２５（１．２０  ｇ，  ３．６７  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１２６を合成した。  収率：  １．１０  ｇ  （８５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．２８−０．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４２−０．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５３−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２１−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄｄ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３５３．３。
【０４３４】
中間体１２７  
（Ｓ）−３−（４−シクロプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１３７】
0006285960.tif 000152
中間体１２６  （１．１０  ｇ，  ３．１２  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２の調製に記載の手順に従い、中間体１２７を合成した。収率：  ０．９１  ｇ  （９５％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．３０−０．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４４−０．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５６−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３０９．３。
【０４３５】
中間体１２８
３−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１３８】
0006285960.tif 000153
中間体１２７を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１２８を合成した。  収率：    １．０  ｇ  （８６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．３０−０．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４４−０．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７−０．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９９−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５につき４０４．４。
【０４３６】
中間体１２９
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロＮ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズイミドアミド
【化１３９】
0006285960.tif 000154
２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（１．３５  ｇ，  ６．４０  ｍｍｏｌ）及び中間体１６  （１．５０  ｇ，  ５．３３  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１２９を合成した。収率：  １．７０  ｇ  （８３％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．０２−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３４．３  （ｄｄ），  −１３８．３  （ｄｄ），  −１５９．９１  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４につき３８４．３。
【０４３７】
中間体１３０    
２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【化１４０】
0006285960.tif 000155
中間体１２９  （１．６０  ｇ，  ４．１７  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１３０を合成した。収率：  １．３０  ｇ  （８６％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ）．  注意：さらに１つのＣＨプロトンをＤＭＳＯ−ｄ６ピークと融合した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ４につき３６４．３。
【０４３８】
中間体１３１    
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１４１】
0006285960.tif 000156
中間体１３０  （１．２０  ｇ，  ３．３０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１３１を合成した。収率：  １．２０  ｇ  （９３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９８−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２２−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．４  （ｄ），  −１６１．１０  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ５につき３９０．３。
【０４３９】
中間体１３２    
６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１４２】
0006285960.tif 000157
中間体１３１  （１．２０  ｇ，  ３．０９  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２の調製に記載の手順に従い、中間体１３２を合成した。    収率：  １．０  ｇ  （９４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｔ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４３．１  （ｄ），  −１６０．４  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ４につき３４６．３。
【０４４０】
中間体１３３
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１４３】
0006285960.tif 000158
中間体１３２  （１．０  ｇ，  ２．８９  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１３３を合成した。    収率：    １．０  ｇ  （７８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．００−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５につき４４１．４。
【０４４１】
中間体１３４    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロＮ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズイミドアミド
【化１４４】
0006285960.tif 000159
中間体１６  （１．０  ｇ，  ３．５５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１３４を合成した。    収率：  １．０５  ｇ  （７８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．５９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３−４．０８  （ｓ，  ５Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４につき３８４．３。
【０４４２】
中間体１３５
２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール
【化１４５】
0006285960.tif 000160
中間体１３４  （１．６０  ｇ，  ２．６０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１３５を合成した。収率：  ０．７８  ｇ  （７３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．７９−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７４  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ４につき３６４．３。
【０４４３】
中間体１３６    
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１４６】
0006285960.tif 000161
中間体１３５  （１．０  ｇ，  ２．７５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１３６を合成した。    収率：  ０．９０  ｇ  （８４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９９−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ５につき３９０．３。
【０４４４】
中間体１３７
６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１４７】
0006285960.tif 000162
中間体１３６（０．９０  ｇ，  ２．３１  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２の調製に記載の手順に従い、中間体１３７を合成した。    収率：  ０．７５  ｇ  （９４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ４につき３４６．３。
【０４４５】
中間体１３８
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１４８】
0006285960.tif 000163
中間体１３７  （０．７５  ｇ，  ２．１７  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１３８を合成した。収率：    ０．８５  ｇ  （８９％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９６−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５につき４４１．４。
中間体１３９    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロＮ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズイミドアミド
【化１４９】
0006285960.tif 000164
中間体１６  （１．０８  ｇ，  ３．８４  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１３９を合成した。収率：  ０．９１  ｇ  （６２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．５５−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２−３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  ２Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４につき３８４．３。
【０４４６】
中間体１４０
２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−２−（ピリジン−４−イル）エタノール
【化１５０】
0006285960.tif 000165
中間体１３９  （０．９０  ｇ，  ２．３４  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１４０を合成した。収率：  ０．６０  ｇ  （７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．７３  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．００−４．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６６  （ｑ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ４につき３６４．３。
【０４４７】
中間体１４１    
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１５１】
0006285960.tif 000166
中間体１４０  （０．６０  ｇ，  １．６５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１４１を合成した。収率：  ０．６１  ｇ  （９５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．０１−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ５につき３９０．３。
【０４４８】
中間体１４２    
６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１５２】
0006285960.tif 000167
中間体１４１  （０．６０  ｇ，  １．５４  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２  ＴＱ−１００−１４−Ｖの調製に記載の手順に従い、中間体１４２を合成した。収率：  ０．４７  ｇ  （８８％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  １Ｈ），  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ４につき３４６．３。
【０４４９】
中間体１４３    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１５３】
0006285960.tif 000168
中間体１４２（０．４６  ｇ，  １．３３  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１４３を合成した。収率：    ０．５２  ｇ  （８９％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．３６  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５につき４４１．４。
【０４５０】
中間体１４４
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシブタン−１−オール
【化１５４】
0006285960.tif 000169
テトラヒドロフラン  （１５０  ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−メチル  ２−アミノ−３−メトキシブタノエート  （１０．０  ｇ，  ７５．１９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  （１０．２８  ｇ，  ２７０．７  ｍｍｏｌ  ）及びヨウ素（２４．７  ｇ，  ９７．７７  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を１６時間にわたり還流した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ７．０  ｇ  （７８％）．
【０４５１】
中間体１４５    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル）ベンズイミドアミド
【化１５５】
0006285960.tif 000170
ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の中間体１４４（７．０  ｇ，  ５８．８２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１１．９１  ｇ，  １１７．６４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。この溶液に、中間体１６（３．５０  ｇ，  １２．４３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でもう２時間攪拌した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。有機層を水（２回、２５  ｍＬ）、塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル  フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：  １．８  ｇ  （４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０２  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  １Ｈ），  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  注意：  ＮＨ  ａｎｄ  ＯＨ  ｐｒｏｔｏｎｓ  ｄｉｄ  ｎｏｔ  ａｐｐｅａｒ．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３４．３３  （ｍ），  −１３８．４５  （ｍ），  −１５９．７５  （ｍ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５  につき３６５．２。
【０４５２】
中間体１４６    
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−３−メトキシブタン−１オール
【化１５６】
0006285960.tif 000171
ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）中の中間体１４５  （１．８  ｇ  ｇ，  ４．９６  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム  （３．５５  ｇ，  １０．９０  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０  ｍＬ）を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した（３回、２５  ｍＬ）。有機層を水（２回、１５  ｍＬ）、  塩水溶液（１５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中７５％酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。収率：  １．３０  ｇ  （７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１２  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０１−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４３．５８  （ｄ），  −１６２．１８  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ３４５．２  につき  Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５．
【０４５３】
中間体１４７    
（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１５７】
0006285960.tif 000172
アセトニトリル（２０  ｍＬ）中の中間体１４６  （１．３０  ｇ，  ３．７８  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．７６  ｇ，  ７．５６  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。この溶液に、  ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（または）炭酸ジスクシンイミジル（１．０６  ｇ，  ４．１６  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０  ｍＬ）、塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により薄い黄色い固体を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。収率：  ０．４０  ｇ  （２９％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４９−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７８−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．４１  （ｄ），  −１６１．０３  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ６につき３７１．３。
【０４５４】
中間体１４８    
６，７−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１５８】
0006285960.tif 000173
１，４−ジオキサン  （４  ｍＬ）中の中間体１４７  （  ０．４０  ｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６Ｎ  塩酸  （２  ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷冷水（２５  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、２５  ｍＬ）。有機層を水（１５ｍＬ）、塩水溶液（１５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により、標題生成物を得た。収率：  ０．３５  ｇ  （９９％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４９−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７８−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．４１  （ｄ），  −１６１．０３  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３２７．２。
【０４５５】
中間体１４９
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１５９】
0006285960.tif 000174
アセトニトリル（４  ｍＬ）中の中間体１４８  （０．３５  ｇ，  １．０７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１  ｇ，  １．６１  ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （０．１３  ｇ，  １．０７  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管にて８０℃で１６時間熱した。これを室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製し、薄い黄色い固体を標題化合物として得た。収率：    ０．２５  ｇ  （５６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９７−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８１−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４６．８０  （ｓ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．５。
【０４５６】
中間体１５０
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル）カルバメート
【化１６０】
0006285960.tif 000175
テトラヒドロフラン及びメタノール  の３：１混合物（１２  ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メトキシブタノエート（文献手順：  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １５  （２００５）  １４４７-１４４９に従い調製、１．６０  ｇ，  ５．６８  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  （０．４３  ｇ，  １１．３８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で攪拌した。揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、塩水（１０  ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  １．３２  ｇ  （９２％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３ＮＯ４につき２５４．４。
【０４５７】
中間体１５１    
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタン−１−オール
【化１６１】
0006285960.tif 000176
酢酸エチル（５０  ｍＬ）中の中間体１５０  （１．３２  ｇ，  ５．２０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０％パラジウム炭（０．１３  ｇ，  １０重量％）を加え、混合物を水素の２０  ｍｍ圧力下で６時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．４７  ｇ  （４７％）
【０４５８】
中間体１５２    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロＮ’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル）ベンズイミドアミド
【化１６２】
0006285960.tif 000177
中間体１５１（０．４７  ｇ，  ４．０２  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１４５の調製に記載の手順に従い、中間体１５２を合成した。収率：  ０．５０  ｇ  （３５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．００  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １０．０３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３４．２６  （ｍ），  −１３８．７９  （ｍ），  −１６０．０３  （ｍ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５につき３６５．５。
【０４５９】
中間体１５３    
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−３−メトキシブタン−１−オール
【化１６３】
0006285960.tif 000178
中間体１５２  （０．５０  ｇ，  １．３７  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１４６の調製に記載の手順に従い、中間体１５３を合成した。収率：  ０．３２  ｇ  （６７％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４３．５１  （ｄ），  −１６２．０６  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３４５．５。
【０４６０】
中間体１５４    
（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１６４】
0006285960.tif 000179
中間体１５３  （０．２５  ｇ，  ０．７２  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１４７の調製に記載の手順に従い、中間体１５４を合成した。収率：  ０．０８  ｇ  （３０％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１１  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８−４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５５−４．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．４３  （ｄ），  −１６１．０１  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ３７１．４  につき  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ６
【０４６１】
中間体１５５    
６，７−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１６５】
0006285960.tif 000180
中間体１５４  （０．０８  ｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１４８の調製に記載の手順に従い、中間体１５５を合成した。    粗生成物を精製することなく次の工程に使用した．  収率：  ０．０６  ｇ  （８５％）．
【０４６２】
中間体１５６    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１６６】
0006285960.tif 000181
中間体１５５  （０．０６  ｇ，  ０．１８  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１４９の調製に記載の手順に従い、中間体１５６を合成した。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した．  収率：    ０．０４  ｇ  （５２％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．５。
【０４６３】
中間体１５７    
２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（ピラジン−２−イル）酢酸エチル
【化１６７】
0006285960.tif 000182
Ｎ−メチル−２−ピロリドン  （２５  ｍＬ）中の２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸エチル（６．０  ｇ，  ２２．４７  ｍｍｏｌ），  ２−ブロモピラジン  （７．１  ｇ，  ４４．９０  ｍｍｏｌ），  炭酸カリウム  （９．３０  ｇ，  ６７．４０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム  （８．１０  ｇ，  ２２．４０  ｍｍｏｌ）の混合物を封管にて１１０℃で１６時間熱した。混合物を水  （１００  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、クロロホルム中のメタノール中のメタノールの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。収率：  ４．９０  ｇ  （６３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１６  （ｔ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２につき３４６．３。
【０４６４】
中間体１５８
２−アミノ−２−（ピラジン−２−イル）酢酸エチル
【化１６８】
0006285960.tif 000183
ジオキサン  （２０  ｍＬ）中の中間体１５７  （４．９  ｇ，  １４．２０  ｍｍｏｌ）  の攪拌溶液に、３Ｎ  塩酸  （２０  ｍＬ）を加え、混合物を３時間室温で攪拌した。真空下で揮発成分を完全に除去し、その塩酸塩として得た生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率：  ２．４  ｇ  （９２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１３  （ｔ，  ３Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３−８．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２につき１８２．３。
【０４６５】
中間体１５９
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ピラジン−２−イル）酢酸エチル
【化１６９】
0006285960.tif 000184
ジクロロメタン  （２５  ｍＬ）中の中間体１５８  （２．４  ｇ，  １１．６０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート  （２．８８  ｇ，  １２．７６  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン  （５  ｍＬ）  を加え、混合物を２時間還流した。真空下で揮発成分を完全に除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率：  ２．８０  ｇ  （９０％）．
【０４６６】
中間体１６０  
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イル）エチル）カルバメート
【化１７０】
0006285960.tif 000185
テトラヒドロフラン及びメタノールの１：１混合物（５０  ｍＬ）中の中間体１６３  （２．８０  ｇ，  ９．９６  ｍｍｏｌ）  の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  （０．３７  ｇ，  ９．９６  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物  を１６時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５  ｍＬ）に溶解し、塩水  （１０  ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去により粗生成物を得、精製することなく次の工程に使用した．  収率：  １．８  ｇ  （７６％）
【０４６７】
中間体１６１  
２−アミノ−２−（ピラジン−２−イル）エタノール
【化１７１】
0006285960.tif 000186
ジエチルエーテル（２０  ｍＬ）中の中間体１６０  （１．８０  ｇ，  ７．５０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３Ｎ  塩酸を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。揮発成分を真空下で完全に除去し、生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率：  １．１  ｇ  （８３％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏにつき１４０．２。
【０４６８】
中間体１６２    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピラジン−２−イル）エチル）ベンズイミドアミド
【化１７２】
0006285960.tif 000187
中間体１６１  （１．１０  ｇ，  ６．３２  ｍｍｏｌ）及び中間体１６  （１．７８  ｇ，  ６．３２  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１６２を合成した。収率：  ０．９６  ｇ  （４０％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４につき３８５．４。  
【０４６９】
中間体１６３    
２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−２−（ピラジン−２−イル）エタノール
【化１７３】
0006285960.tif 000188
中間体１６２  （０．９６  ｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１６３を合成した。  収率：  ０．５２  ｇ  （５５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．８７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．００−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８０  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ４につき３６５．４。
【０４７０】
中間体１６４    
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１７４】
0006285960.tif 000189
中間体１６３  （０．２５  ｇ，  ０．６９  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１６４を合成した。収率：  ０．１６  ｇ  （５９％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．９８−４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６１−８．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．２４  （ｄ），  −１６０．９３  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ５につき３９１．４。
【０４７１】
中間体１６５    
６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１７５】
0006285960.tif 000190
中間体１６４  （０．１６  ｇ，  ２．４１  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２の調製に記載の手順に従い、中間体１６５を合成した。収率：  ０．１２  ｇ  （８６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ４．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６１−８．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４２．９３  （ｄ），  −１６０．１８  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ８Ｆ２Ｎ４Ｏ４につき３４７．４。
【０４７２】
中間体１６６    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１７６】
0006285960.tif 000191
中間体１６５（０．１２  ｇ，  ０．３５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１６６を合成した。収率：    ０．１２  ｇ  （８０％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９８−３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ，  ｍｅｒｇｅｄ  ｉｎ  ＤＭＳＯ  ピーク），  ４．１１−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６３−８．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４２．９３  （ｄ），  −１６０．１８  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５につき４４２．５。
【０４７３】
中間体１６７    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）ベンズイミドアミド
【化１７７】
0006285960.tif 000192
２−アミノ−２−（ピリミジン−２−イル）エタノール中間体１６１  （１．０  ｇ，  ５．７  ｍｍｏｌ）及び中間体１６  （１．６０  ｇ，  ５．７１  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１６７  を合成した。収率：  １．０  ｇ  （４２％）  ．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４につき３８５．５。  
【０４７４】
中間体１６８    
２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−２−（ピリミジン−２−イル）エタノール
【化１７８】
0006285960.tif 000193
中間体１６７  （１．０  ｇ，  ２．５１  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１６８  を合成した。収率：  ０．４２  ｇ  （４５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．８６−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８４−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４３．３５  （ｄ），  １６１．９０  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ４につき３６５．４。
【０４７５】
中間体１６９    
３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１７９】
0006285960.tif 000194
中間体１６８  （０．３４  ｇ，  ０．９３  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１６９を合成した。収率：  ０．２５  ｇ  （７０％）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ５につき３９１．４。
【０４７６】
中間体１７０    
６，７−ジフルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１８０】
0006285960.tif 000195
中間体１６９  （０．２５  ｇ，  ２．４１  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２の調製に記載の手順に従い、中間体１７０を合成した。粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．１４  ｇ  （６４％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ８Ｆ２Ｎ４Ｏ４につき３４７．４。
【０４７７】
中間体１７１    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１８１】
0006285960.tif 000196
中間体１７０  （０．１４  ｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１７１を合成した。収率：０．１２  ｇ  （６３％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９８−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８１−８．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４６．６９  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５につき４４２．５。
【０４７８】
中間体１７２    
（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシブト−３−イン−２−イル）ベンズイミドアミド
【化１８２】
0006285960.tif 000197
（Ｓ）−２−アミノブト−３−イン−１−オール（Ｇａｒｎｅｒ  アルデヒド；  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ３６１９-３６２７からの文献手順に従い調製、０．３０  ｇ，  ２．４４  ｍｍｏｌ）及び中間体１６  （０．６５  ｇ，  ２．３２  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１８の調製に記載の手順に従い、中間体１７２を合成した。収率：  ０．５３  ｇ  （６５％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０４−６．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  １Ｈ），  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３３．６４  （ｍ），  −１３８．０５  （ｍ），  −１５９．５４  （ｍ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４につき３３１．４。
【０４７９】
中間体１７３    
（Ｓ）−２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）ブト−３−イン−１−オール
【化１８３】
0006285960.tif 000198
中間体１７２  （０．５１  ｇ，  １．５５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１１９の調製に記載の手順に従い、中間体１７３を合成した。  収率：  ０．２７  ｇ  （５５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９８−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３２−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４２．９６  （ｄ），  −１６１．６６  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３１１．４。
【０４８０】
中間体１７４    
（Ｓ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−エチニルオキサゾリジン−２−オン
【化１８４】
0006285960.tif 000199
中間体１７３  （０．２５  ｇ，  ０．８１  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２０の調製に記載の手順に従い、中間体１７４を合成した。  収率：  ０．２５  ｇ  （９２％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９９−４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４１−５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．１６  （ｄ），  −１６０．７０  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３３７．４。
【０４８１】
中間体１７５    
（Ｓ）−３−（４−エチニル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１８５】
0006285960.tif 000200
中間体１７４  （０．２５  ｇ，  ０．７４  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２２の調製に記載の手順に従い、中間体１７５を合成した。  収率：  ０．１４  ｇ  （６５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ３．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４１−５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４２．８７  （ｄ），  −１５９．９８  （ｄ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき２９３．３。
【０４８２】
中間体１７６    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（（Ｓ）−４−エチニル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１８６】
0006285960.tif 000201
中間体１７５  （０．１４  ｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体１２３の調製に記載の手順に従い、中間体１７６を合成した。  収率：    ０．０８  ｇ  （４３％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２１  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９８−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３９−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４６．５２  （ｓ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５につき３８８．５。
【０４８３】
中間体１７７    
（Ｓ）−３−（７−クロロ−６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化１８７】
0006285960.tif 000202
（Ｓ）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン  （Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，  Ｔ．；  Ｍａｔｓｕｉ，  Ｓｈｉｇｅｋｉ；  Ｙａｍａｄａ，  Ｆ．  Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．（１９８６），  ２３（５），  １４２７−９に記載の手順に従い合成した）及び中間体  ５２を使用し、中間体４２の調製に記載の手順に従い、中間体１７７を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ：  １．１  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  １．３  （ｂｒ．  ｓ．，  ３  Ｈ）  １．４  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．７  −  ２．８  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９５  −  ３．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５  −  ３．７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．９  −  ４．１  （ｍ，  ７  Ｈ）  ４．６  −  ４．８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ６．２  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．４  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ６につき４３８。
【０４８４】
中間体１７８    
Ｓ（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
【化１８８】
0006285960.tif 000203
ｎ−ブチルリチウム（１８５  ｍｌ，  ４６２  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  （１０００  ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（８  ｇ，  ９６．４３  ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で−７８℃で滴下し、溶液を３０分間この温度で攪拌した。１２００ｍＬテトラヒドロフラン中の［Ｓ（Ｓ）］−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチリデン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド  （１０７  ｇ，  ３８５  ｍｍｏｌ）  （Ｒｅｃｈ，  Ｊ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＣＳ  （２００７），  １２９（３），  ４９０−４９１）の溶液を−７８℃で滴下し、３時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ  （２００  ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬ、３回）。合一した有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム  クロマトグラフィー  （２０／１から３／１の石油エーテル／酢酸エチルを有する勾配溶出）により精製した粗物質を得、標題化合物  （１００  ｇ，  ７２％）を黄色い油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２−４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４８５】
中間体１７９
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノール
【化１８９】
0006285960.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３２０  ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌをＭｅＯＨ  （３３０  ｍＬ）中の中間体１７８  （７０  ｇ，  １９４  ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を一晩冷却浴で攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００  ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物から固体を濾過し、標題化合物をビス−塩酸塩  （２３ｇ，  ８７％）の白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８  （ｄ，  ２Ｈ）  ４．７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ５Ｈ１０Ｆ２Ｎ４Ｏにつき１４３。
【０４８６】
中間体１８０  
（Ｓ）−２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノール
【化１９０】
0006285960.tif 000205
中間体１７９及び中間体１６を使用し、中間体１７の調製に記載の手順に従い、中間体１８０を合成した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４につき３６８。
【０４８７】
中間体１８１    
（Ｓ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１９１】
0006285960.tif 000206
中間体１８０を使用し、中間体１８の調製に記載の手順に従い、中間体１８１を合成した。    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６  （ｂｒ．ｓ．，  ４  Ｈ），  ４．０  -  ４．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．８  -  ５．０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４  （ｄｄ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ５につき３９４。
【０４８８】
中間体１８２    
（Ｓ）−６，７−ジフルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１９２】
0006285960.tif 000207
中間体１８１を使用し、中間体１９の調製に記載の手順に従い、中間体１８２を合成した。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３５０。
【０４８９】
中間体１８３    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｓ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１９３】
0006285960.tif 000208
中間体１８２を使用し、中間体２０の調製に記載の手順に従い、中間体１８３を合成した。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５につき４４５。
【０４９０】
中間体１８４    
Ｓ（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
【化１９４】
0006285960.tif 000209
ｎ−ブチルリチウム  （３８．５７  ｍＬ，  ９６．４３  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  （２５０  ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（８  ｇ，  ９６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で窒素下で滴下し、溶液を３０分間この温度で攪拌した。２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の［Ｓ（Ｒ）］−Ｎ−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチリデン］−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド  （２２．３  ｇ  （８０．３６  ｍｍｏｌ）  （Ｓｅｇｕｉｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９），  ７４（１８），  ６９８６−６９９２）  の溶液を−７８℃で滴下し、３時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ  （４０  ｍｌ）でクエンチした。上記の反応を２番目のバッチの中で再び行った。水性ＮＨ４Ｃｌ後の２つのバッチを合一し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ、３回）。合一した有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム  クロマトグラフィー  （２０／１から３／１の石油エーテル／酢酸エチルを有する勾配溶出）により精製した粗物質を得、標題化合物  （３１．８  ｇ，  ５５％）を黄色い油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２−４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４９１】
中間体１８５    
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタノール
【化１９５】
0006285960.tif 000210
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２１０  ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌをＭｅＯＨ  （２１０  ｍＬ）中の中間体１８４  （４５  ｇ，  １３５  ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を冷却浴で一晩攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００  ｍＬ）  を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物から固体を濾過し、標題化合物をビス−塩酸塩（２３ｇ，８７％）の白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）  δ  ３．９  （ｄ，  ２Ｈ）  ４．０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８（ｔ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ５Ｈ１０Ｆ２Ｎ４Ｏにつき１４３。
【０４９２】
中間体１８６  
（Ｒ）−２−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノール
【化１９６】
0006285960.tif 000211
中間体１８５及び中間体１６を使用し、中間体１７の調製の手順に従い、中間体１８６を合成した。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４につき３６８。
【０４９３】
中間体１８７    
（Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化１９７】
0006285960.tif 000212
中間体１８６を使用し、中間体１８の調製の手順に従い、中間体１８７を合成した。  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．６  （ｂｒ．ｓ．，  ４  Ｈ），  ４．０  -  ４．１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．７５  -  ５．０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４  （ｄｄ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ５につき３９４。
【０４９４】
中間体１８８    
（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１９８】
0006285960.tif 000213
中間体１８７を使用し、中間体１９の調製の手順に従い、中間体１８８を合成した。    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ４につき３５０。
【０４９５】
中間体１８９    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１９９】
0006285960.tif 000214
中間体１８８を使用し、中間体２０の調製の手順に従い、中間体１８９を合成した。ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５につき４４５。
【０４９６】
中間体１９０    
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート
【化２００】
0006285960.tif 000215
テトラヒドロフラン及び水の１：１混合物（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート  （２．５  ｇ，  １４．７３  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１．９  ｇ，  ２２．１０  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を０℃に冷却し、これにベンジルクロロギ酸エステル（２．７６  ｇ，  １６．２１  ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。混合物を次いで１６時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （２３０−４００  ｍｅｓｈ）により精製した。収率：  ３．４  ｇ  （８６％）    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０９  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５につき２６８．１。
【０４９７】
中間体１９１    
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタノエート
【化２０１】
0006285960.tif 000216
ジクロロメタン（２０  ｍＬ）中の中間体１９０  （２．０  ｇ，  ７．８９  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸  （０．７９  ｇ，  ３．１６  ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロピラン  （１．０２  ｇ，  １１．８５  ｍｍｏｌ）  を一度に加え、溶液を１６時間室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２回、５０  ｍＬ）。合一した有機層を水  （５０  ｍＬ）及び塩水  溶液  （５０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー  （シリカゲル：  ６０−１２０  ｍｅｓｈ）により精製した。収率：  ２．４  ｇ  （８７％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１０  ＆  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４１−１．５８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３６−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．１５  ＆  ４．２７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５７  ＆  ４．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．７１  ＆  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ）．
【０４９８】
中間体１９２
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバメート
【化２０２】
0006285960.tif 000217
テトラヒドロフラン及びメタノールの７：３混合物  （２０  ｍＬ）中の中間体１９１  （２．４  ｇ，  ７．１２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  （０．３２  ｇ，  ８．５５  ｍｍｏｌ）  を５℃で一部ずつ加え、溶液を３時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回、２５  ｍＬ）。合一した有機層を塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  １．６  ｇ  （７０％）。
【０４９９】
中間体１９３    
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−１−オール
【化２０３】
0006285960.tif 000218
酢酸エチル（２０  ｍＬ）中の中間体１９２  （１．６  ｇ，  ４．９５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （１  ｍＬ）及び１０％パラジウム炭（０．１６  ｇ，  １０重量％）を加え、混合物を水素の２０  ｍｍ圧力下で６時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．９３  ｇ  （９９％）．
【０５００】
中間体１９４    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ベンズイミドアミド
【化２０４】
0006285960.tif 000219
ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の中間体１９４  （０．９５  ｇ，  ５．０２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （０．７６  ｇ，  ７．５３  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。中間体１６  （１．４１  ｇ，  ５．０２  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温でもう２時間攪拌した。混合物を氷冷水（５０  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、５０  ｍＬ）。有機層を水（２回、２５  ｍＬ）、塩水溶液（２５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル  フラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。この化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収率：  １．０  ｇ  （４６％）    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０１  ＆  １．０９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１６−１．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．７７−２．７９  ＆  ２．８８−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９９−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４３  ＆  ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  ＆  ４．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６９  ＆  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １０．００  ＆  １０．０９  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３３．８９  （ｍ），  −１３８．５６  （ｍ），  −１５９．９０  （ｍ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６につき４３５．３。
【０５０１】
中間体１９５    
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−１−オール
【化２０５】
0006285960.tif 000220
ジメチルホルムアミド  （１０  ｍＬ）中の中間体１９４  （１．０  ｇ，  ２．３０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム  （１．１３  ｇ，  ３．４５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。水  （１０  ｍＬ）  を混合物に加え、溶液を酢酸エチルで抽出した（３回、２５  ｍＬ）。有機層を水（２５ｍＬ）、塩水溶液（２５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の７５％酢酸エチルを使用するシリカゲル  フラッシュカラム  クロマトグラフィーによりさらに精製した。この化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収率：  ０．６０  ｇ  （６３％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ６につき４１５．３。
【０５０２】
中間体１９６    
（４Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（（１Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【化２０６】
0006285960.tif 000221
アセトニトリル（１０  ｍＬ）中の中間体１９５  （０．６０  ｇ，  １．４５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （０．５  ｍＬ，  ３．６２  ｍｍｏｌ）  を０℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。これに、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）  カルボネート  （または）  炭酸ジスクシンイミジル（０．９３  ｇ，  ３．６２  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水  （５  ｍＬ）、塩水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により薄い黄色い固体得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。この化合物をジアステレオマーの混合物として得た。収率：  ０．２３  ｇ  （３６％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１０  ＆  １．１９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２２−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８５−２．９２  ＆  ３．０１−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３２−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  ＆  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．３４  ＆  −１４０．５９  （ｄ），  −１６０．８７  ＆  １６１．１９  （ｄ）。
【０５０３】
中間体１９７    
６，７−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２０７】
0006285960.tif 000222
１，４−ジオキサン  （３  ｍＬ）中の中間体１９６  （０．２３  ｇ，  ０．６８  ｍｍｏｌ）  の攪拌溶液に、６Ｎ塩酸（３  ｍＬ）を０℃で加え、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、２５ｍＬ）。有機層を水（１５  ｍＬ）、塩水溶液（１５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．１５  ｇ  （９２％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３１３．１。
【０５０４】
中間体１９８    
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２０８】
0006285960.tif 000223
アセトニトリル（２  ｍＬ）中の中間体１９７  （０．１５  ｇ，  ０．４８  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン  （０．０９  ｇ，  ０．７２  ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （０．０６  ｇ，  ０．５３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管にて８０℃で６時間熱した。溶液を室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するａ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製し、標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率：    ０．１２  ｇ  （７７％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９９−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４６．９４  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６につき４０８．３。
【０５０５】
中間体１９９
［（４Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル  メタンスルホネート
【化２０９】
0006285960.tif 000224
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体１０７  （０．３  ｇ，  ０．６８  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （０．１４  ｍＬ，  １．０２  ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド  （０．１２  ｇ，  １．０２  ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド  （１．６３  ｇ，  ８．５５  ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を１時間室温で攪拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した（２回、１０  ｍＬ）。有機層を塩水  溶液  （５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．２５  ｇ  （７１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．１８  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），    ４．４６−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４−４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ５１６．４  につき  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ９Ｓ．
【０５０６】
中間体２００    
［（４Ｓ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−フルオロ−５−ホルミル−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］アセトニトリル
【化２１０】
0006285960.tif 000225
アセトニトリル（５  ｍＬ）中の中間体１９９  （０．２８  ｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン  （０．２  ｍＬ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液及び及びトリメチルシリルシアニド  （０．０８  ｍＬ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。水  （２  ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した  （２回、１０  ｍＬ）。有機層を塩水溶液（５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．１１  ｇ  （５０％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９８−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９０−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５につき４０３．４。
【０５０７】
中間体２０１    
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化２１１】
0006285960.tif 000226
ｔ−ブタノール及び水の混合物（１０  ｍＬ；  １：１）中の中間体１２０（０．５０  ｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＤ−ｍｉｘ−β  （５．０  ｇ）  を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。固形の亜硫酸ナトリウム  （５．０  ｇ）  をこの混合物に０℃で加え、１時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回、１５  ｍＬ）、合一した有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により固体を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．５０  ｇ  （９３％）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２２  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１６−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ８につき４６８．３。
【０５０８】
中間体２０２    
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）オキサゾリジン−２−オン
【化２１２】
0006285960.tif 000227
中間体１２０（０．５０  ｇ，  １．１５  ｍｍｏｌ）及びＡＤ−ｍｉｘ−α  （５．０  ｇ）を使用し、中間体２０１の調製に記載の手順に従い、中間体２０２を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２３  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．８７−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１６−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ８につき４６８．３。
【０５０９】
中間体２０３
（５Ｒ）−３−｛６−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フルオロ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化２１３】
0006285960.tif 000228
トリクロロアセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体  ８９  （０．３８  ｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）の溶液を２時間９５℃で熱した。揮発成分を蒸発させ、粗生成物をヘキサン中の２５〜３０％の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ０．１３  ｇ  （３６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２５  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．８８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３４−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６につき４３３．３。
【０５１０】
中間体２０４  
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタノエート
【化２１４】
0006285960.tif 000229
ジクロロメタン  （１００  ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−メチル  ２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノエート  （５．０  ｇ，  １８．７２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム  （０．４７  ｇ，  １．８７  ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロピラン  （２．６  ｍＬ，  ２８．０８  ｍｍｏｌ）  を一度に加え、溶液  を１６時間室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液  （５０  ｍＬ）  を反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２回、５０  ｍＬ）。合一した有機層を水  （５０  ｍＬ）及び塩水溶液  （５０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー  （シリカゲル：  ６０−１２０  ｍｅｓｈ）により精製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。収率：  ５．９  ｇ  （９０％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１０  ＆  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３８−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３９−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５７  ＆  ４．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０５  ＆  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  ＆  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ）．
【０５１１】
中間体２０５
ベンジル（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバメート
【化２１５】
0006285960.tif 000230
テトラヒドロフラン及びメタノールの７：３混合物  （２００  ｍＬ）中の中間体２０４  （５．９０  ｇ，  １６．８０  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  （１．６０  ｇ，  ４２．０２  ｍｍｏｌ）  を５℃で一部ずつ加え、溶液を３時間室温で攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶解し、水  （２５  ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回、２５  ｍＬ）。合一した有機層を塩水溶液  （２５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。．    収率：  ４．９  ｇ  （９０％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５につき３２４．３。  
【０５１２】
中間体２０６  
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−１−オール
【化２１６】
0006285960.tif 000231
酢酸エチル（５０  ｍＬ）中の中間体２０５  （４．９  ｇ，  １５．１７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （１  ｍＬ）及び１０％パラジウム炭  （１．０  ｇ，  １０  重量％）を加え、混合物を水素の２０  ｍｍ圧力下で６時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。収率：  ２．５  ｇ  （８７％）
【０５１３】
中間体２０７    
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−２−イル）ベンズイミドアミド
【化２１７】
0006285960.tif 000232
ジメチルホルムアミド  （２０  ｍＬ）中の中間体２０６  （２．５  ｇ，  １３．２２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （２．０  ｇ，  １９．８４  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。これに、中間体１６  （３．１  ｇ，  １１．２４  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を室温でもう２時間攪拌した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３回、５０  ｍＬ）、有機層を水（２回、２５  ｍＬ）、塩水溶液（２５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲル  フラッシュカラム  クロマトグラフィーにより精製した。収率：  ２．２  ｇ  （３８％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０８  ＆  １．１２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４４−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６５−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５７−４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １０．０４  ＆  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３４．３３  （ｍ），  −１３８．４５  （ｍ），  −１５９．７９  （ｍ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６につき４３５．３。
【０５１４】
中間体２０８  
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタン−１−オール
【化２１８】
0006285960.tif 000233
ジメチルホルムアミド（２５  ｍＬ）中の中間体２０７  （２．２  ｇ，  ５．０７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム  （３．６５  ｇ，  １１．１９  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。水  （１０  ｍＬ）  を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し（３回、２５  ｍＬ）、有機層を水  （２５  ｍＬ）、塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗生成物を得、石油エーテル中の７５％酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラム  クロマトグラフィーによりさらに精製した。収率：  １．３  ｇ  （６２％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１０  ＆  １．１８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４１−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４２−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６５−４．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  ＆  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４３．４７  （ｍ），  −１６２．１０  （ｍ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ６につき４１５．３。
【０５１５】
中間体２０９  
（４Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（（１Ｒ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【化２１９】
0006285960.tif 000234
アセトニトリル（１０  ｍＬ）中の中間体２０８  （０．３５  ｇ，  ０．８４  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン  （０．１７  ｇ，  １．６９  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。これに、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）  カルボネートまたは炭酸ジスクシンイミジル（０．２３  ｇ，  ０．８９  ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０    ｍＬ）に溶解し、水  （５  ｍＬ）、塩水溶液（５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での溶媒の除去により薄い黄色い固体を得、石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。収率：  ０．１２  ｇ  （３２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０３  ＆  １．０９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２２−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４２−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−４．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６２−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．４６  （ｄ），  −１６１．０７  （ｍ）．
【０５１６】
中間体２１０    
６，７−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２２０】
0006285960.tif 000235
１，４−ジオキサン  （２  ｍＬ）中の中間体２０９  （０．１２  ｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６Ｎ  塩酸  （２  ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷冷水（２５  ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回、２５ｍＬ）。有機層を水（１５  ｍＬ），  塩水溶液  （１５  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、標題生成物を得た。収率：  ０．０７  ｇ  （８２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９９  （ｄ，  ３Ｈ），  ４．２７−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．４１  （ｄ），  −１６１．０３  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３１３．１。
【０５１７】
中間体２１１  
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２２１】
0006285960.tif 000236
アセトニトリル（２  ｍＬ）中の中間体２１０  （０．０７  ｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン  （０．０４  ｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン  （０．０３  ｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管にて８０℃で６時間熱した。溶液を室温に冷却し、揮発成分を真空下で除去し、粗生成物を石油エーテル中の酢酸エチルの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製し、標題化合物を薄い黄色い固体として得た。収率：    ０．０７  ｇ  （７７％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  ２．９９−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１６１．０３  （ｄ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６につき４０８．３。
【０５１８】
中間体２１２  
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド
【化２２２】
0006285960.tif 000237
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フルオロブタン−２−オール（０．３５  ｇ，  ２．４８  ｍｍｏｌ）  （文献手順；  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９８５，  ２６，  ４６８７  ＆  ＷＯ２００５／６６１１９ Ａ２，  ２００５，  カラム  ２７−２８に従い調製した）及び中間体１６  （０．８４  ｇ，  ２．９８  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２０７の調製の手順に従い、中間体２１２  を合成した。収率：  ０．５５  ｇ  （８３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０２  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１７−４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ４につき３５３．４。
【０５１９】
中間体２１３    
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−４−フルオロブタン−２−オール
【化２２３】
0006285960.tif 000238
中間体２０４  （０．３９  ｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２０８の調製の手順に従い、中間体２１３を合成した。収率：  ０．２６  ｇ  （７３％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４につき３３３．４。
【０５２０】
中間体２１４  
（４Ｒ，５Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（フルオロメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化２２４】
0006285960.tif 000239
中間体２０５（０．２６  ｇ，  ０．７８  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２０９の調製の手順に従い、中間体２１４を合成した。収率：  ０．０７  ｇ  （２５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ），  ４．００−４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８６−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４０．２７  （ｄ），  −１６１．０４  （ｄ），  −２３６．０４  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ５につき３５９．３。
【０５２１】
中間体２１５  
６，７−ジフルオロ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２２５】
0006285960.tif 000240
中間体２０６  （０．０７  ｇ，  ０．２０  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２１０の調製の手順に従い、中間体２１５を合成した。    収率：  ０．０６  ｇ  （８５％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ４につき３１５．３。
【０５２２】
中間体２１６  
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２２６】
0006285960.tif 000241
中間体２０７  （０．０６  ｇ，  ０．１８  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２１１の調製の手順に従い、中間体２１６を合成した。収率：    ０．０３  ｇ  （３３％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．２０  （ｄ，  ６Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９９−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８７−４．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１４６．８１  （ｓ），  −２３６．１５  （ｓ）。
【０５２３】
中間体２１７  
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシブタン−２−イル）ベンズイミドアミド
【化２２７】
0006285960.tif 000242
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシブタン−２−オール（０．７３  ｇ，  ４．７０  ｍｍｏｌ）（文献手順；  Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  １９８５，  ２６，  ４６８７に従い調製した）（アミノアルコールを１：３の比のジアステレオマーの混合物として調製した）  及び中間体１６  （１．４５  ｇ，  ５．１５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２０７の調製の手順に従い、中間体２１７を合成した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  １．２５  ｇ  （７３％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ５につき３６５．４。．
【０５２４】
中間体２１８  
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アミノ）−４−メトキシブタン−２−オール
【化２２８】
0006285960.tif 000243
中間体２１７  （１．２５  ｇ，  ３．４３  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２０８の調製に記載の手順に従い、中間体２１８を合成した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．６０  ｇ  （５１％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３４５．４。
【０５２５】
中間体２１９    
（４Ｓ，５Ｒ）−３−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−４−（メトキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン
【化２２９】
0006285960.tif 000244
中間体２１８  （０．５０  ｇ，  １．４５  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２０９の調製に記載の手順に従い、中間体２１９を合成した。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．３３  ｇ  （６１％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ６につき３７１．４。
【０５２６】
中間体２２０  
６，７−ジフルオロ−３−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（メトキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２３０】
0006285960.tif 000245
中間体２１９  （０．３３  ｇ，  ０．８９  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２１０の調製に記載の手順に従い、中間体２２０を合成し、生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：  ０．２８  ｇ  （９６％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ５につき３２７．４。
【０５２７】
中間体２２１  
６−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−７−フルオロ−３−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（メトキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化２３１】
0006285960.tif 000246
中間体２２０  （０．３８  ｇ，  ０．８６  ｍｍｏｌ）を使用し、中間体２１１の調製に記載の手順に従い、中間体２２１を合成した。  生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。．．    収率：    ０．２８  ｇ  （７７％）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６につき４２２．５。
【０５２８】
実施例
実施例  １  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２３２】
0006285960.tif 000247
酢酸（３  ｍｌ）中の中間体１７  （０．０４  ｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．０１  ｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。水（３  ｍＬ）を沈殿固体に加え、その沈殿固体を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水中１０  ｍＭ  酢酸アンモニウム，  ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物を固体の形態でラセミ混合物の一部として得た。収率：  １５  ｍｇ  （３５％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ７につき４７４．４。
【０５２９】
実施例１の代替合成
酢酸（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中の中間体  ６  （８００  ｍｇ，  １．９５  ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン  （２５０  ｍｇ，  １．９５  ｍｍｏｌ）を１１０℃で３．５時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体  クロマトグラフィー（４０％イソプロパノール及び６０％  ＣＯ２  移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）を使用して精製し、標題化合物  （５７１  ｍｇ，  ６１．７％  収率）を第１溶出性化合物として固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１  （ｄ，  ３Ｈ）  ２．８  −３．２  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．７  （ｓ，  １Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １Ｈ）  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ７につき４７４。
【０５３０】
（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  （４０  ｍｇ）もＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例１の代替合成の合成から単離した：
【化２３３】
0006285960.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４５−４．３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．５−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １１．７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ７につき４７４。
【０５３１】
実施例  ２  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２３４】
0006285960.tif 000249
酢酸（１  ｍｌ）中の中間体  ８  （０．１５  ｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を８５℃で１６時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２  ｍｌ）に溶解し、水  （５  ｍｌ）  を加えた。沈殿した固体を濾過し、逆相  ＨＰＬＣ  （水中１０  ｍＭ  酢酸アンモニウム，  ＣＨ３ＣＮ）により精製し、２つの成分を溶出した。第２溶出成分は固体として単離し、標題化合物として同定した。収率：  ３５  ｍｇ  （２１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８    （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，    １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４：  ［a］Ｄ２０  ＝  −２３９  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５３２】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として実施例２の合成から単離した：
【化２３５】
0006285960.tif 000250
収率：  ２０  ｍｇ  （１２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４
［a］Ｄ２０  ＝  ＋７３  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５３３】
実施例２の合成に記載の方法（注意される任意の変化を伴う）を使用し、バルビツル酸及び示された出発物質から実施例３から３４を調整した。
【０５３４】
実施例  ３  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２３６】
0006285960.tif 000251
実施例３を中間体９から調製した。標題化合物をＨＰＬＣ精製から第２溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｈ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  −１３０  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５３５】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンも実施例３の合成からＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として単離した：
【化２３７】
0006285960.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｈ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ４８８．４  につき  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１０１  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５３６】
実施例  ４  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２３８】
0006285960.tif 000253
実施例４を中間体１０から調製した。標題化合物  をＨＰＬＣ精製から第１溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７−３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｈ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  −１８８  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５３７】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例４の合成から単離した：
【化２３９】
0006285960.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７−３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｈ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４．    ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１７９  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）。
【０５３８】
実施例４の代替合成
第１代替合成
酢酸（８  ｍＬ）及び水  （２  ｍＬ  ）の混合物中の中間体１２  （１．６７  ｇ，  ３．９６  ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン  （０．５０８  ｇ，  ３．９６  ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間熱した。溶媒を除去し反応混合物を超臨界流体  クロマトグラフィー（３０％  イソプロパノール及び７０％  ＣＯ２  移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）により精製し、第１溶出成分として標題化合物（１．５６０  ｇ，  ８１  ％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．８−３．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６−４．３  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．９  −  ５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８。
【０５３９】
（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例４  （第１代替合成）の合成から単離した：
【化２４０】
0006285960.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５−４．３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．８−５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８。
【０５４０】
実施例  ４  （第２代替合成）  
３  ｍＬのエタノール中の中間体２０  （６４  ｍｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２５  ｍｇ，  ０．２０  ｍｍｏｌ）  を１２０℃で２時間熱した。溶媒を除去し、超臨界流体  クロマトグラフィー  （３０％  イソプロパノール及び７０％  ＣＯ２  移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）により反応混合物を精製し、第１溶出成分として固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．８−３．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６−４．３  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．９  −  ５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８。
【０５４１】
実施例  ５
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２４１】
0006285960.tif 000256
実施例５を中間体２１から調製した。標題化合物をとして２つの成分の第１溶出として逆相ＨＰＬＣ  （水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム，  ＣＨ３ＣＮ）により単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５−３．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４    ；  ［a］Ｄ２０  ＝  −９２  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５４２】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製からの第２溶出成分として実施例５の合成から単離した。
【化２４２】
0006285960.tif 000257
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８−４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，    １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋２２４  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５４３】
実施例５の代替合成
酢酸（８  ｍＬ）及び水  （２  ｍＬ）中の中間体２２  （１．１４  ｇ，  ２．７１  ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン  （０．３４６  ｇ，  ２．７１  ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体  クロマトグラフィー（３０％  メタノール及び７０％  ＣＯ２  移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  カラム）により精製した。第１溶出性化合物をアセトニトリル（３０  ｍＬ）に溶解し、水  （６０  ｍＬ）で希釈することによりさらに精製し、標題化合物を固体として得た（０．９１０  ｇ，  ６９．０  ％  収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  δ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，   １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６  −  ３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６  −  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８。
【０５４４】
（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例５の代替合成の合成から単離した：
【化２４３】
0006285960.tif 000258
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５−４．３  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．５−４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  １１．７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき４８８。
【０５４５】
実施例  ６  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２４４】
0006285960.tif 000259
実施例６を中間体２３から調製した。標題化合物  をＨＰＬＣ精製から第１溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．７５−１．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０（ｄ，  １Ｈ），  １．８  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８−４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４１９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３−４．３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  −２４  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５４６】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−［（４Ｓ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例６の合成から単離した：
【化２４５】
0006285960.tif 000260
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５−３．６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５−４．６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２．４    ；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１０１  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５４７】
実施例７
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（４Ｒ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化２４６】
0006285960.tif 000261
実施例７を中間体２４から調製した。標題化合物をＨＰＬＣ精製から第２溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３−４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５−４．６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１０１  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−［（４Ｒ）−４−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として実施例７の合成から単離した：
【化２４７】
0006285960.tif 000262
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８−１．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋５９  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５４８】
実施例  ８  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２４８】
0006285960.tif 000263
実施例８を中間体２５から調製した。標題化合物をＨＰＬＣ精製から第２溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７  （ｑ，  １Ｈ），  ７．２−７．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５５０．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  −１２５  （ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）。
【０５４９】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として実施例８の合成から単離した。
【化２４９】
0006285960.tif 000264
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７−３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７  （ｑ，  １Ｈ），  ７．３−７．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５５０．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋２４９  （ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）。
【０５５０】
実施例  ９  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２５０】
0006285960.tif 000265
実施例９を中間体２６から調製した。標題化合物をＨＰＬＣ精製から第１溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７  （ｑ，  １Ｈ），  ７．３−７．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ５５０．５  につき  Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７；  ［a］Ｄ２０  ＝  −２２８  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）．
【０５５１】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例９の合成から単離した：
【化２５１】
0006285960.tif 000266
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３  （ｑ，  １Ｈ），  ５．０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７  （ｑ，  １Ｈ），  ７．３−７．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５５０．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１５１  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）。
実施例  １０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２５２】
0006285960.tif 000267
実施例１０を中間体２７から調製した。標題化合物  をＨＰＬＣ精製から第２溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１−３．２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３−４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２−７．３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ７につき５６４．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  −２７４  （ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）．
【０５５２】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として実施例１０の合成から単離した：
【化２５３】
0006285960.tif 000268
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０５−３．１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１−３．２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８    （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２−７．３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ−：  Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ７につき５６２．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋２２４  （ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）．
【０５５３】
実施例  １１  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２５４】
0006285960.tif 000269
実施例１１を中間体２８から調製した。標題化合物をＨＰＬＣ精製から第１溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２−７．３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ７につき５６４．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  −１１５  （ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）。
【０５５４】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例１１の合成から単離した：  
【化２５５】
0006285960.tif 000270
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１−３．２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２−７．３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ７につき５６４．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１６３  （ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）。
【０５５５】
実施例  １２  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２５６】
0006285960.tif 000271
実施例１２を中間体２９から調製した。標題化合物をラセミ混合物の一部として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９−３．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２．４。
【０５５６】
実施例  １３  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（５Ｓ）−５−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２５７】
0006285960.tif 000272
実施例１３を中間体３１から調製した。反応については、１００％酢酸を３時間９０℃で熱することを伴い使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７−３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８  （ｑ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  Ｈ），  １１．５  （ｓ，  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  Ｈ）．
【０５５７】
実施例１４  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（５Ｒ）−５−エチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２５８】
0006285960.tif 000273
実施例１４を中間体３０から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．８  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８  （ｑ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  −１７７  （ｃ  ＝  １；  ＭｅＯＨ）。
【０５５８】
実施例  １５  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２５９】
0006285960.tif 000274
実施例１５を中間体３５から調製した。標題化合物  をＨＰＬＣ精製から第１溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５０６．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  −７４．４  （ｃ  ＝  １．１２；  ＭｅＯＨ），  ＲＴ  ＝  １４．０８  分。
【０５５９】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例１５の合成から単離した：
【化２６０】
0006285960.tif 000275
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５０６．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋２１０  （ｃ  ＝  １．０８；  ＭｅＯＨ）；  ＲＴ  ＝  １４．７８  分。
【０５６０】
実施例  １６  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２６１】
0006285960.tif 000276
実施例１６を中間体３６から調製した。標題化合物  をＨＰＬＣ精製から第２溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５０６．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  −３８．６  （ｃ  ＝  １．０８；  ＭｅＯＨ），  ＲＴ  ＝  ２１．５０  分。
【０５６１】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として実施例１６の合成から単離した：
【化２６２】
0006285960.tif 000277
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：    ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５０６．５；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋６４．９  （ｃ  ＝  １．０７；  ＭｅＯＨ）：  ＲＴ  ＝  １７．６２  分．
【０５６２】
実施例１７及び１８
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  及び  （２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２６３】
0006285960.tif 000278
出発物質は中間体３７及び中間体３８の混合物である。示された手順に従った出発原料の反応は、各ジアステレオマーの対応する鏡像異性体に加えて、上述の２つのジアステレオマーを生成した。２つのジアステレオマーをＨＰＬＣにより分離した。各ジアステレオマーを、その対応する鏡像異性体と共に得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８−３．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．４。
【０５６３】
実施例  １７及び１８の混合物からのジアステレオマーを超臨界流体  クロマトグラフィー  （２０％  メタノール  ａｎｄ  ８０％  ＣＯ２  移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム  ）を使用し、分離した。４つの成分を分離した。
【０５６４】
実施例  １７  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２６４】
0006285960.tif 000279
標題化合物  をＨＰＬＣ精製から第１溶出成分として得た。．    １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    旋光度：  ［α］  Ｄ２０  ＝  −１２８；  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８。
【０５６５】
実施例  １８  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２６５】
0006285960.tif 000280
標題化合物をＨＰＬＣ精製から第４溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５−３．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    旋光度：  ［α］  Ｄ２０  ＝  −１８９：  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８。
【０５６６】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例１７及び１８の合成から単離した：
【化２６６】
0006285960.tif 000281
１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５−３．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    旋光度：  ［α］  Ｄ２０  ＝  ＋１３５；  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８。
【０５６７】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンも実施例１７及び１８もＨＰＬＣ精製の合成から溶出する第３成分として単離した：
【化２６７】
0006285960.tif 000282
１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５−３．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７−３．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    旋光度：  ［α］  Ｄ２０  ＝  ＋２０８；  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき。
【０５６８】
実施例１７の代替合成
酢酸  （１０  ｍＬ）中の中間体４０  （０．６７  ｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．２１  ｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を９５℃で４時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２  ｍＬ）に溶解した。水（５  ｍＬ）を加え、固体を沈殿させ、その固体を捕集し、キラルＨＰＬＣ  ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  Ｘ４．６）ｍｍ；  ヘキサン：エタノール（８０：２０）；  １．０ｍｌ／分］  によりクロマトグラフし、第２溶出成分として標題化合物を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ５１８．４  につき  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８；  ［a］Ｄ２０  ＝  −９３．８  （ｃ  ＝  １．１４；  ＭｅＯＨ），  ＲＴ  ＝  ２０．７  分．
【０５６９】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもＨＰＬＣ精製から溶出する第１成分として実施例１７  （代替合成）の合成から単離した：
【化２６８】
0006285960.tif 000283
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１５９．４  （ｃ  ＝  １．０４；  ＭｅＯＨ），  ＲＴ  ＝  １７．８  分．
【０５７０】
実施例  １９  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｓ）−５−（フルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２６９】
0006285960.tif 000284
実施例１９を中間体４４から調製した。標題化合物  を超臨界流体  クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム，  ８０％  ＣＯ２，  ２０％  イソプロパノール）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．８  −  ３．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６  -  ４．０  （ｍ，  ５  Ｈ）  ４．０  −  ４．３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．６  −  ５．２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ５０６  につき  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ７．
【０５７１】
実施例  ２０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−８−［（５Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２７０】
0006285960.tif 000285
実施例２０を中間体５３から調製した。  標題化合物を逆相ＨＰＬＣ  （０．１％  ＴＦＡを有する２０〜５０％アセトニトリル／水勾配）精製から主溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．２  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．８  −  ３．２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３  （ｄ，  ６Ｈ），  ３．５  −  ３．７５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．７５  −  ４．１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．２  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．５  （ｄ，  １  Ｈ）  ４．８  −  ５．３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．４  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｂｒ  ｓ．，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ８につき５３４。
実施例  ２１  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−８−［（５Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２７１】
0006285960.tif 000286
出発物質は中間体５４であった。標題化合物を逆相  ＨＰＬＣ  （０．１％ＴＦＡを有する２０〜５０％アセトニトリル／水勾配）  精製から主溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．２  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．９  −  ３．２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２  −  ３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５  −  ３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８  −  ４．１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．３５  −  ４．６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８５  −  ５．１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ８につき５３４。
【０５７２】
実施例  ２２  
（（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２７２】
0006285960.tif 000287
実施例２２を中間体５５から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム，  ６０％  ＣＯ２，  ４０％  ＭｅＯＨ）から主溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．２  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．４５  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．９  −  ３．１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６  −  ３．８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９  −  ４．０５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．２  （ｄｄ，  １  Ｈ）  ４．５  （ｄ，  １  Ｈ）  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ７につき５０４。
【０５７３】
実施例  ２３  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２７３】
0006285960.tif 000288
実施例２３を中間体５６から調製した。標題化合物を逆相ＨＰＬＣ  （０．１％ＴＦＡを有する２０〜５０％アセトニトリル／水勾配）  精製から主溶出成分として得た。１Ｈ    ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１５  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １  Ｈ），  ３．６  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７  −  ３．８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．５  −  ４．６  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８  −  ５．１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２；  ［α］Ｄ２０  ＝  −２２１（ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）。 
【０５７４】
実施例２４  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２７４】
0006285960.tif 000289
実施例２４を中間体５７から調製した。標題化合物を逆相ＨＰＬＣ  （０．１％ＴＦＡを有する２０〜５０％アセトニトリル／水勾配）  精製から主溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．８  −３．０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １  Ｈ），  ３．５  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７  −  ３．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９  （ｄ，１  Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．６  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５０２；  ［α］Ｄ２０  ＝  −１１７（ｃ  ＝  ０．１；  ＭｅＯＨ）．
【０５７５】
実施例  ２５  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｓ）−４−アリル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２７５】
0006285960.tif 000290
実施例２５を中間体６１から調製した。標題化合物を逆相  ＨＰＬＣ  （０．１％ＴＦＡを有する２０〜５０％アセトニトリル／水勾配）  精製から主溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．７  -  １．０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．５５  −  ２．６５  （ｍ，  ２  Ｈ），    ２．７  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．８  -  ３．０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １  Ｈ），  ３．５  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７  −  ３．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．６  −  ４．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．０  −  ５．３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．７  −５．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５１４。
【０５７６】
実施例  ２６  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２７６】
0006285960.tif 000291
実施例２６を中間体４３から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム，  ７０％  ＣＯ２，  ３０％  ＭｅＯＨ）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ）  ３．０  −  ３．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．５  −  ３．８  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．８５  -  ４．０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．０  −  ４．２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．７５  −  ４．９  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．２  （ｔ，  １  Ｈ）  ７．８  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ８につき５０４。
【０５７７】
実施例  ２７及び２８  
（（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｒ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）  −２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン及び（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−［（４Ｓ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）  −２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２７７】
0006285960.tif 000292
実施例２７及び実施例２８を中間体６５から調製した。標題化合物を逆相  ＨＰＬＣ  （０．１％ＴＦＡを有する２０〜５０％アセトニトリル／水勾配）  精製により分離した。標題化合物に対応する２つのジアステレオマーを単離したが、各オキサゾリジン環の形状は決定されなかった。
【０５７８】
実施例２７は第１溶出ジアステレオマーである。．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．２  −  １．５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．０  −  ３．３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６  −  ３．７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７  -  ４．０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４  −  ４．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ８につき５５８。  
【０５７９】
実施例  ２８  は第２溶出ジアステレオマーである。．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１５  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．２  −  １．５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．２  −  ２．４  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ）  ３．０  −  ３．３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．５  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．７  -  ４．０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．１  （ｄ，  １  Ｈ）  ４．４  −  ４．７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ８につき５５８。
【０５８０】
実施例  ２９  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２７８】
0006285960.tif 000293
実施例２９を中間体６９から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．３  −  １．５  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．７  -  ２．０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ）  ３．０  −  ３．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．３  −  ３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９  −  ４．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．３  −  ４．７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８につき５３２。
【０５８１】
実施例  ３０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２７９】
0006285960.tif 000294
出発物質は中間体７０であった。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１５  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．５  −  ２．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ）  ３．０５  −  ３．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６  −  ４．２  （ｍ，  ５  Ｈ）  ４．３  −  ４．７  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．７  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５３４。
【０５８２】
実施例  ３１  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２８０】
0006285960.tif 000295
実施例３１を中間体７４から調製した。標題化合物を超臨界流体  クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）から主溶出成分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．２  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．８  −  １．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１  −  ２．３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１  −  ３．２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５  −  ３．６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８  −  ３．９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．５  （ｑ，  １  Ｈ），  ４．６  −  ４．８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．５，  （ｂｒ．  ｓ，  ２  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．５。
【０５８３】
実施例  ３２  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−８−（（Ｓ）−５−（フルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２８１】
0006285960.tif 000296
実施例３２を中間体７７から調製した。標題化合物を超臨界流体  クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム，  ７０％  ＣＯ２，  ３０％  ＥｔＯＨ）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．３  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．９  −  ３．１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８  −  ４．０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ４．２５  （ｔ，  １  Ｈ）  ４．４５  −  ４．９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ５．０  −  ５．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．７  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ７につき５２２。
【０５８４】
実施例  ３３  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−８−（（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２８２】
0006285960.tif 000297
実施例３３を中間体７９から調製した。標題化合物を超臨界流体  クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム，  ７０％  ＣＯ２，  ３０％  ＭｅＯＨ）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．１５  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．５  −  ２．０５  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．９  （ｄ，  １  Ｈ）  ３．０５  −  ３．２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６  −  ４．２  （ｍ，  ５  Ｈ）  ４．３  −  ４．７  （ｍ，  ５  Ｈ）  ７．６  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．５  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．７  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５３４。
【０５８５】
実施例  ３４  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−８−（（Ｓ）−４−（３−フルオロプロピル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２８３】
0006285960.tif 000298
実施例３４を中間体８０から調製した。標題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム，  ６０％  ＣＯ２，  ４０％  ＭｅＯＨ）から主溶出成分として得、主溶出成分を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．２  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．５  −  ２．０  （ｍ，  ４  Ｈ）  ２．９  −  ３．１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９  −  ４．０５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．３  −  ４．７５  （ｍ，  ６  Ｈ）  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４  （ｓ．，  １  Ｈ）  １１．７５  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ７につき５５０。
【０５８６】
実施例  ３５  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（５Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２８４】
0006285960.tif 000299
酢酸  （８  ｍＬ）及び水  （２  ｍＬ）の混合物中の中間体  ８１  （４４５  ｍｇ，  ０．９９  ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１２６  ｍｇ，  ０．９９  ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体クロマトグラフィー  （２５％の８５：１５  アセトニトリルメタノール及び７５％  ＣＯ２  移動相を有すル（Ｓ，Ｓ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  カラム）を使用し精製し、（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｓ）−５−（メトキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  （３６８  ｍｇ，  ７２．１  ％）を第１溶出性化合物として固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ：  １．０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．−４．３  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．５−４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  １１．７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８。
【０５８７】
（（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（５Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  （２７  ｍｇ）もＨＰＬＣ精製から溶出する第２成分として実施例３５の合成から単離した：
【化２８５】
0006285960.tif 000300
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５−４．３  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．８−５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．７  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８。
【０５８８】
実施例  ３６  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（５Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２８６】
0006285960.tif 000301
酢酸  （８  ｍＬ）及び水  （２  ｍＬ）中の中間体  ８２  （４８７  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン  （１３８  ｍｇ，  １．０８  ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間熱した。溶媒を除去し、反応混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（４０％イソプロパノール及び６０％  ＣＯ２移動相を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）を使用し精製し、標題化合物（４０８  ｍｇ，  ７３．１％）を第１溶出成分として固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９−３．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６−４．２  （ｍ，  ９  Ｈ），  ４．９−５．１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８。
【０５８９】
実施例  ３７    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２８７】
0006285960.tif 000302
酢酸（５  ｍＬ）中の中間体  ８７  （０．１０  ｇ，  ０．２２  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。残渣を酢酸アンモニウム法を使用した分取ＨＰＬＣにかけ、混じりけのない標題化合物を得た。収率：  ０．０３ｇ  （２６％）    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５８−３．７８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８９−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ８につき５０４．３。
【０５９０】
実施例  ３８    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（５Ｒ）−５−（フルオロメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２８８】
0006285960.tif 000303
酢酸（２ｍＬ）中の中間体８４（０．０５  ｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０２  ｇ，  ０．１１  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２  ｍＬ）  を残渣に加え、濾過した。酢酸アンモニウム及びアセトニトリル法を使用した分取ＨＰＬＣによる精製後に標題化合物を得た。収率：  ０．０２  ｇ  （３４％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６７−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５０６．５。
【０５９１】
実施例  ３９    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−２−オキソ−４−ビニルオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２８９】
0006285960.tif 000304
酢酸（５  ｍＬ）中の中間体  ８８  （０．１５  ｇ，  ０．３４  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、バルビツル酸  （０．０５ｇ，  ０．３８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で除去し、得られた残渣をメタノール（０．５  ｍＬ）に溶解し、これに水（３  ｍＬ）を加え、濾過した。残渣を水で洗浄し、標題化合物を得た。収率：  ０．０５  ｇ  （３０％）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２８−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｑ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｄｄ，  １Ｈ），    ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ７につき５００．３。
【０５９２】
実施例  ４０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−｛（５Ｒ）−５−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２９０】
0006285960.tif 000305
酢酸（１０ｍＬ）中の中間体８９（０．１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸（０．０５  ｇ，  ０．４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（４ｍＬ）  を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体をメタノール中のクロロホルムの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。我々はこの化合物をＥ及びＺ異性体の未決定の混合物（１：２が比率）として得た。収率：  ０．０６  ｇ  （３４％）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３２  ＆  ４．４７−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  ＆  ４．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２４−５．３０  ＆  ５．４８−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１４  ＆  ７．５１−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．２８  ＆  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  ５１７．３  につき  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ８．
【０５９３】
実施例  ４１  
（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボニトリル
【化２９１】
0006285960.tif 000306
酢酸（５  ｍＬ）中の中間体  ９２  （０．０８  ｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０３  ｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。得た固体をクロロホルム及びメタノールの９：１混合物を使用した分取ＴＬＣによりさらに精製した。収率：  ０．０３  ｇ  （３４％）１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８２−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５８−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ７につき４９９．３。
【０５９４】
実施例  ４２  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−｛（４Ｓ）−４−［（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２９２】
0006285960.tif 000307
酢酸（５  ｍＬ）中の中間体  ９３  （０．０７  ｇ，  ０．１５  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０３  ｇ，  ０．２  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。得た固体をクロロホルム及びメタノールの９：１混合物を使用した分取ＴＬＣによりさらに精製した。我々はこの化合物をＥ及びＺ異性体の未決定の混合物（約１：０．６５が比率）として得た。収率：  ０．０３  ｇ  （３０％）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４  ＆  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３２  ＆  ４．４７−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  ＆  ４．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２４−５．３０  ＆  ５．４８−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  ＆  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  ＆  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ８につき５３１．２。
【０５９５】
実施例  ４３  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−｛（５Ｒ）−５−（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２９３】
0006285960.tif 000308
酢酸（５  ｍＬ）中の中間体９４（０．１３  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸（０．０４  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体をクロロホルム及びメタノールの９：１混合物を使用した分取ＴＬＣによりさらに精製した。我々はこの化合物をＥ及びＺ異性体の未決定の混合物として得た  （約３：１が比率）。収率：  ０．０３  ｇ  （２０％）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９４  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７−５．４２  ＆  ５．７３−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  ＆  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ８につき５３１．２。
【０５９６】
実施例  ４４  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２９４】
0006285960.tif 000309
酢酸（３  ｍＬ）中の中間体９６（０．１２ｇ，０．２５  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸（０．０３  ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。残渣をギ酸／アセトニトリル法を使用した分取ＨＰＬＣにかけ、混じりけのない標題化合物を得た。収率：  ０．０３ｇ  （２２％）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．００−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ８Ｏ７につき５２９．３。
【０５９７】
実施例  ４５  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−４−（（メチルチオ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２９５】
0006285960.tif 000310
酢酸（１０  ｍＬ）中の中間体１０１  （０．２０  ｇ，  ０．４３  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０６６  ｇ，  ０．５１  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２  ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体を酢酸アンモニウム／アセトニトリル法を使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。      収率：  ０．０５  ｇ  （２２％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０１−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔ，    １Ｈ），  ３．６２−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６７−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７Ｓにつき５３４．４。
【０５９８】
実施例  ４６  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−４−（（メチルスルホニル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化２９６】
0006285960.tif 000311
中間体１０２  （０．２０  ｇ，  ０．４０  ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４５の調製に記載の手順に従い、実施例４６を合成した。収率：  ０．０６  （２６％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０９−３．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０７−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ９Ｓにつき５６６．２；  ［a］Ｄ２０  ＝  −１０５．７６  （ｃ  ＝  １．００；  ＭｅＯＨ）。
【０５９９】
実施例４７及び実施例４８
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン及び（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化２９７】
0006285960.tif 000312
酢酸（１０  ｍＬ）中の中間体１０９（０．２５  ｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸（０．０７ｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間９０℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。このようにして得られた固体をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。収率：  ０．２５  ｇ  （８６％）。
【０６００】
キラルＨＰＬＣ分析  ［ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ，  ５μｍ；  移動相  ’Ａ’  ヘキサン；  移動相  ’Ｂ’：  エタノール（５０：５０）］は１：１比率の２つの異性体の存在を示し、その異性体ををキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ；  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（５０：５０）］により分離した。
【０６０１】
実施例  ４７  は第１溶出ジアステレオマーである。．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＲＴ  ＝  ８．２１  分：  収率：  ０．０４  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ８Ｏ７につき５２９．３。
【０６０２】
実施例  ４８  は第２溶出ジアステレオマーである。．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７４−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＲＴ  ＝  １１．４０  分：  収率：  ０．０３  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ８Ｏ７につき５２９．３。
【０６０３】
実施例  ４９
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［（４Ｓ）−４−（エトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化２９８】
0006285960.tif 000313
酢酸（４ｍＬ）中の中間体１１３（０．２０ｇ，０．４３  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸（０．０６  ｇ，  ０．４３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、残渣を酢酸アンモニウム／アセトニトリル法を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。このようにして得られた灰白色の固体を水  （１  ｍＬ）で１０分間攪拌し、濾過し、乾燥した。収率：  ０．０８  ｇ  （３５％）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８につき５３２．４。
【０６０４】
実施例５０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−｛（４Ｓ）−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  
【化２９９】
0006285960.tif 000314
中間体１１７  （０．１５  ｇ，  ３７％生成物を有する）を使用し、実施例  ４９の調製に記載の手順に従い、実施例５０を合成した。精製を酢酸アンモニウム／メタノール法を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより行った。収率：  ０．０１  ｇ。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０８−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ５Ｏ９につき５６２．４。
【０６０５】
実施例  ５１  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化３００】
0006285960.tif 000315
２−プロパノール（５  ｍＬ）中の中間体１２３  （９０  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）及び１７  ｍｇ  バルビツル酸  （１７  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間熱した。揮発物質  を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。捕集した固体残渣の分析は２つのジアステレオマーの混合物の存在を示した。固体をメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波反応装置で１５０℃で２時間熱した。水  （１０  ｍＬ）  を加え、固体を濾過により捕集し、真空中で乾燥した。このようにして得られた固体を水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。収率：  ７０  ｍｇ  （６０％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０４−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１３０．４５  （ｄ），  −１３３．５７  （ｄ），  −１５８．１２  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ７につき５２４．４。
実施例  ５２  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｓ）−４−シクロプロピル２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０１】
0006285960.tif 000316
２−プロパノール（２  ｍＬ）中の中間体１２８  （１．０  ｇ，  ２．４８  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質  を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。これをメタノール（２  ｍＬ）に懸濁し、水（５  ｍＬ）  をそれに加え、濾過した。収率：  １．０  ｇ  （７９％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．２８−０．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４２−０．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２−０．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８４  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ７につき５１４．４。
【０６０６】
実施例５３及び５４
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  及び    （２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０２】
0006285960.tif 000317
２−プロパノール（１０  ｍＬ）中の中間体１３３  （１．０  ｇ，  ２．２７  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．３２  ｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。残渣をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。収率：  １．０  ｇ  （８０％）．    キラルＨＰＬＣ分析［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（２５：７５）］は４５％  ＋  ６％  ＋  ５％  ＋  ４２％の異性体の存在を示した。２つの主異性体をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；  移動相：  ヘキサン：エタノール（２５：７５）］により分離した。
【０６０７】
実施例５３  は第１溶出ジアステレオマーである。  ＲＴ  ＝  ８．９８  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１９７．０７  （ｃ  ＝  ０．１２３；  ジメチルホルムアミド）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８０  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１  （ｓ）．    収率：  ０．２５  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７につき５５１．４。
【０６０８】
実施例５４は第２溶出ジアステレオマーである。．  ＲＴ  ＝  １７．５０  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１０９．１３  （ｃ  ＝  ０．１０３；  ジメチルホルムアミド）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８０  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１  （ｓ）．    収率：  ０．２２  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７につき５５１．４。  
【０６０９】
実施例５５及び５６
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン及び  （２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０３】
0006285960.tif 000318
２−プロパノール（１０  ｍＬ）中の中間体１３８  （１．０  ｇ，  ２．２７  ｍｍｏｌ）、バルビツル酸  （０．３２  ｇ，  ２．５０  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。残渣をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。収率：  ０．９５  ｇ  （９０％）．    キラルＨＰＬＣ分析［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  移動相：  ヘキサン：エタノール（２５：７５）］は４５％  ＋  ６％  ＋  ５％  ＋  ４２％の異性体の存在を示した。２つの主異性体をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（２５：７５）］により分離した．
【０６１０】
実施例  ５５  は第１溶出ジアステレオマーである。．  ＲＴ  ＝  １０．２２  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −３３９．４  （ｃ  ＝  ０．１０；  ジメチルホルムアミド）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．３  （ｓ）．    収率：  ０．２０  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７につき５５１．４。
【０６１１】
実施例５６は第２溶出ジアステレオマーである。．  ＲＴ  ＝  ６．６７  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１０９．１３  （ｃ  ＝  ０．１１２；  ジメチルホルムアミド）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３９−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｔ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．２  （ｓ）．    収率：  ０．２２  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７につき５５１．４。
【０６１２】
実施例  ５７  及び５８
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン及び（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０４】
0006285960.tif 000319
２−プロパノール（５  ｍＬ）中の中間体１４３  （０．５２  ｇ，  １．１８  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．１７  ｇ，  １．３  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。残渣をクロロホルム中のメタノールの勾配を使用するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ器具により精製した。収率：  ０．６３  ｇ  （９７％）．    キラルＨＰＬＣ分析［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（５０：５０）］は４１％  ＋  ５％  ＋  ５％  ＋  ４４％の異性体の存在を示した。２つの主異性体をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；  移動相：  ０．１％  ジエチルアミンを有するヘキサン  ：  エタノール（２５：７５）］により分離した：化合物の最終の１Ｈ  ＮＭＲは、試料がジエチルアミンの不純物を含むことを示唆する。
【０６１３】
実施例  ５７  は第１溶出ジアステレオマーである。．  ｔＲ  ＝  ７．６１  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１３０．１  （ｃ  ＝  ０．１０；  ジメチルホルムアミド）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄｄ，  ２Ｈ）．  注意：  ＮＨプロトンに対応するピークは見られなかった。収率：  ０．８１  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７につき５５１．４。
【０６１４】
実施例  ５８は第２溶出ジアステレオマーである。ｔＲ  ＝  １５．３８  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −７３．３９  （ｃ  ＝  ０．１１２；  ジメチルホルムアミド）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  ２Ｈ）．  注意：  ＮＨプロトンに対応するピークは見られなかった。収率：  ０．１１  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ７につき５５１．４。
【０６１５】
実施例  ５９  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化３０５】
0006285960.tif 000320
２−プロパノール（９  ｍＬ）中の中間体１４９  （０．２５  ｇ，  ０．５９  ｍｍｏｌ）、バルビツル酸  （０．０８  ｇ，  ０．５９  ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、残渣を水（２ｍＬ）中で１０分間攪拌し、濾過した。．  収率：  ０．２６  ｇ  （８１％）．    ＵＰＬＣは９：１ジアステレオマーの混合物の存在を示し、主異性体を［ヘキサン：エタノール（７０：３０）；  ｔＲ  ＝  ８．６７  分］を使用するキラルＨＰＬＣにより分離し、特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９６−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１１  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８につき５３２．４。
【０６１６】
実施例  ６０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０６】
0006285960.tif 000321
２−プロパノール（１  ｍＬ）中の中間体１５６  （０．０４  ｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．０１  ｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（０．５  ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。収率：  ０．０５  ｇ  （９８％）．    ＵＰＬＣは６１％  ＋  ５％  ＋  １８％  ＋  ３％  ジアステレオマーの混合物の存在を示し、主異性体  （６１％）をｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  カラム  ［ヘキサン：エタノール（７０：３０）；  ｔＲ  ＝  ８．４２  分］を使用するキラルＨＰＬＣにより分離し、特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５１−４．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７８  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１７  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８につき５３２．５。
【０６１７】
実施例  ６１及び６２  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン及び  （２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０７】
0006285960.tif 000322
２−プロパノール（１．５  ｍＬ）中の中間体１６６  （０．１２  ｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。収率：  ０．１３  ｇ  （８７％）．    キラルＨＰＬＣ分析［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（４０：６０）］は４５％  ＋  ６％  ＋  ５％  ＋  ４２％の異性体の存在を示した。２つの主異性体をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（４０：６０）］により分離した。
【０６１８】
実施例  ６１  は第１溶出ジアステレオマーである。．  ｔＲ  ＝  ９．４３  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −３１０．４  （ｃ  ＝  ０．２；  ＭｅＯＨ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１−８．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．２５  （ｓ）．    収率：  ０．０４  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏ７につき５５２．５。
【０６１９】
実施例  ６２  は第２溶出ジアステレオマーである。．  ｔＲ  ＝  １８．０４  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１７６．０  （ｃ  ＝  ０．２；  ＭｅＯＨ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１５  （ｓ）．    収率：  ０．０５  ｇ．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏ７につき５５２．５。  
【０６２０】
実施例  ６３及び６４  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン    及び（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−２−オキソ−４−（ピリミジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０８】
0006285960.tif 000323
２−プロパノール（１．５  ｍＬ）中の中間体１７１  （０．１２  ｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．２７  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間にわたり熱した。    揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。収率：  ０．１３  ｇ  （８７％）．    キラルＨＰＬＣ分析［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（７０：３０）］は４５％  ＋  ６％  ＋  ５％  ＋  ４２％の異性体の存在を示した。２つの主異性体    をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；  移動相：  ヘキサン  ：  エタノール（７０：３０）］により分離した。
【０６２１】
実施例  ６３  は第１溶出ジアステレオマーである。．  ｔＲ  ＝  １３．０９  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１８３．２３  （ｃ  ＝  ０．３１；  ＭｅＯＨ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．３０  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏ７につき５５２．５。
【０６２２】
実施例  ６４  は第２溶出ジアステレオマーである。．  ｔＲ  ＝  ３０．８０  分：  ［a］Ｄ２５  ＝  −１１２．２５  （ｃ  ＝  ０．３８；  ＭｅＯＨ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  ２Ｈ），  １１．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１５  （ｓ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７Ｏ７につき５５２．５。
【０６２３】
実施例  ６５  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｓ）−４−エチニル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３０９】
0006285960.tif 000324
２−プロパノール（２  ｍＬ）中の中間体１７６  （０．０８  ｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．０３  ｇ，  ０．２１  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。これをメタノール（０．５  ｍＬ）に懸濁し、水（５ｍＬ）をそれに加え、濾過した。  収率：  ０．０９  ｇ  （９２％）．    Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  （２５０  Ｘ  ４．６）  ｍｍ，  ５μｍ  ［移動相  ’Ａ’  ：  水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；  移動相  ’Ｂ’  ：  アセトニトリル；  ｔＲ  ＝  ９．７２  分］における逆相ＨＰＬＣ分析は７％  ＋  ８７％  ジアステレオマーの混合物の存在を示し、主異性体を逆相ＨＰＬＣ  ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  （移動相  ’Ａ’  ：  水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；  移動相  ’Ｂ’  ：  アセトニトリル）］により分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３５−５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：    Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ７につき４９８．４。
【０６２４】
実施例  ６６  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−クロロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化３１０】
0006285960.tif 000325
中間体１７７を使用し、実施例２の調製に記載の手順に従い、実施例  ６６を合成した。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中５０％酢酸エチル）により得、主溶出成分を単離し、超臨界流体  クロマトグラフィー  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム）によりさらに精製し、主溶出成分を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d：  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．２  （ｄ，  ３  Ｈ）  １．４  （ｄ，  ３  Ｈ）  ２．９  −  ３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．５  −  ３．７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９  −  ４．１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１  −  ４．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．４  −  ４．８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ）  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ７につき５０４。
【０６２５】
実施例  ６７    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化３１１】
0006285960.tif 000326
酢酸  （１０  ｍＬ）中の中間体４０  （０．６７  ｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．２１  ｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を９５℃で４時間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（２  ｍＬ）中に溶解した。水  （５  ｍＬ）  を加え、固体を沈殿させ、その固体を捕集し、キラルＨＰＬＣ  ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  （２５０  Ｘ４．６）ｍｍ；  ヘキサン：エタノール（８０：２０）；  １．０ｍｌ／分］によりクロマトグラフし、第２溶出成分として標題化合物を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  −９３．８  （ｃ  ＝  １．１４；  ＭｅＯＨ），  ＲＴ  ＝  ２０．７  分．
【０６２６】
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−１１−フルオロ−８−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン  （キラルＨＰＬＣ精製からの第１溶出成分）も実施例６７の合成において単離した：
【化３１２】
0006285960.tif 000327
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ：  ０．９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６−３．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９  （ｄ，  １Ｈ），    ４．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５−４．５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．４；  ［a］Ｄ２０  ＝  ＋１５９．４  （ｃ  ＝  １．０４；  ＭｅＯＨ），  ＲＴ  ＝  １７．８  分．
【０６２７】
実施例  ６８    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｓ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３１３】
0006285960.tif 000328
中間体１８３を使用し、実施例  ２の調製に記載の手順に従い、実施例  ６８を合成した。標題化合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ  （２５０  ｘ  ４．６ｍｍ）  カラム  （二酸化炭素  ：  エタノール（７５：２５）；  １．０ｍＬ／分）を使用するＳＦＣ精製により得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ）  ３．５  -  ３．８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８  -  ４．２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８  -  ５．１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ７につき５５８。  
【０６２８】
実施例  ６９    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−８−（（Ｒ）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３１４】
0006285960.tif 000329
中間体１８９を使用し、実施例  ２の調製に記載の手順に従い、実施例  ６９を合成した。標題化合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ  （２５０  ｘ  ４．６ｍｍ）  カラム  （二酸化炭素  ：  エタノール（７５：２５）；  １．０ｍｌ／分）を使用するＳＦＣ  精製により得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ０．９  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．１  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ）  ３．５  -  ３．８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．８  -  ４．２  （ｍ，  ５  Ｈ），  ４．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８  -  ５．１  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ）  １１．４  （ｓ，  １  Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １  Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ８Ｏ７につき５５８。  
【０６２９】
実施例  ７０    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３１５】
0006285960.tif 000330
２−プロパノール（２  ｍＬ）中の中間体１９８  （０．１２  ｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（０．５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。収率：  ０．０５  ｇ  （６１％）    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｑｕｉｎ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．３８  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．３。
【０６３０】
実施例７１    
｛（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン  −４−イル｝アセトニトリル
【化３１６】
0006285960.tif 000331
イソプロピルアルコール（５  ｍＬ）中の中間体２００  （０．１  ｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、バルビツル酸（０．０３  ｇ，  ０．２５  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間９５℃で攪拌した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（５  ｍＬ）を残渣に加え、濾過した。収率：  ０．１０  ｇ  （７７％）．    キラルＨＰＬＣ分析  ［カラム：  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，  溶離液：  ヘキサン：エタノール（５０：５０）］  は、これは３３：４５：１７：５の比率の４つの異性体の混合物であることを示した。．  ３３％の比率を有する異性体をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ，  溶離液：  ヘキサン：エタノール（５０：５０）］により分離し、実施例７１として同定した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８７−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ７につき５１３．２。    
【０６３１】
実施例  ７２    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３１７】
0006285960.tif 000332
エタノール（４  ｍＬ）中の中間体２０１（０．３５  ｇ，  ０．７５  ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、バルビツル酸  （０．１９  ｇ，  １４．９  ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  塩酸  （４  ｍＬ）  を加え、混合物をマイクロ波反応装置で２時間１２０℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し，  水  （３  ｍＬ）  を加え、固体を濾過し、標題化合物を得た。収率：  ０．３５  ｇ  （８８％）    注意：  キラルＨＰＬＣ分析  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ；  移動相：  ヘキサン：エタノール（７０：３０）］は反応混合物が８９％分離であったことを示した。主異性体  （実施例  ７２）  をキラルＨＰＬＣ  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；移動相：  ヘキサン：エタノール（７０：３０）］により分離した。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｑ，  １Ｈ），  ４．４８−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｑ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ９につき５３４．２。
【０６３２】
実施例  ７３    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３１８】
0006285960.tif 000333
中間体２０２  （０．４０  ｇ，  ０．８５  ｍｍｏｌ）を使用し、実施例  ７２の調製に記載の手順に従い、実施例  ７３を合成した。酢酸アンモニウム法により逆相ＨＰＬＣ  精製にかけた後、生成物を得た。収率：  ０．２５  ｇ  （５４％）。注意：  キラルＨＰＬＣ分析  ［カラム：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ；  移動相：  ヘキサン：エタノール（７０：３０）］は、反応は５８％の分離において化合物の混合物を生成したことを示した。主要（実施例  ７３）及び微量異性体の両方をキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０６３３】
主異性体  （実施例  ７３）  は第２溶出ジアステレオマーである：  ＲＴ  ＝  ９．９９  分．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３２−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．４９−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｑ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ９につき５３４．２。
【０６３４】
実施例７４    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−｛（４Ｓ）−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン
【化３１９】
0006285960.tif 000334
酢酸（１０  ｍＬ）中の中間体  ９１  （０．１５  ｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０５  ｇ，  ０．４  ｍｍｏｌ）  を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質  を真空下で完全に除去し、水（４  ｍＬ）を残渣に加え、溶液を濾過した。このようにして得られた固体をメタノール中のクロロホルムの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。化合物をＥ及びＺ異性体  （約１：０．６５が比率）の未決定の混合物として得た。収率：  ０．０６  ｇ  （３４％）．    １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３２  ＆  ４．４７−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  ＆  ４．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２４−５．３０  ＆  ５．４８−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１４  ＆  ７．５１−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １１．２８  ＆  １１．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８５  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ８につき５１７．３。
【０６３５】
実施例  ７５及び７６    
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル及び（５Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］［１，２］オキサゾロ［４，５−ｇ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボニトリル
【化３２０】
0006285960.tif 000335
酢酸（５  ｍＬ）中の中間体２０３（０．１３  ｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）の溶液に、バルビツル酸  （０．０４  ｇ，  ０．３  ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間９５℃で熱した。揮発物質を真空下で完全に除去し、水（２ｍＬ）を残渣に加え、溶液を濾過した。ＨＰＬＣ分析  ［カラム  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （１５０  ｍｍ  ｘ  ４．６  ｍｍ）  ３．５μ，  移動相：  水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びメタノール］は、１：１異性体の混合物を生成した反応を示し、それを逆相  ＨＰＬＣ  （Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；  移動相：  水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びメタノール）により分離した。収率：  ０．０３  ｇ  （３４％）．
【０６３６】
実施例  ７５  （極性の低い異性体）：  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３１−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ７につき４９９．３。
【０６３７】
実施例  ７６  （極性の高い異性体）：  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ７につき４９９．３。
【０６３８】
実施例  ７７  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３２１】
0006285960.tif 000336
２−プロパノール（１  ｍＬ）中の中間体２１１  （０．０７  ｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．０２  ｇ，  ０．１７  ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（０．５ｍＬ）中で残渣を１０分間攪拌し、濾過した。．    収率：  ０．０８  ｇ  （９０％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５２−４．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８３  （ｓ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．１５  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ８につき５１８．４。
【０６３９】
実施例  ７８    
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン  
【化３２２】
0006285960.tif 000337
２−プロパノール（０．５  ｍＬ）中の中間体２１６  （０．０３  ｇ，  ０．０６  ｍｍｏｌ）及びバルビツル酸  （０．００８  ｇ，  ０．０６  ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応装置で１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、残渣を水（１  ｍＬ）に１０分間攪拌し、濾過した。これをメタノール（０．５  ｍＬ）に懸濁し、これに水  （１  ｍＬ）を加え、濾過した。収率：  ０．０３  ｇ  （８１％）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８６−４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８２  （ｓ，  １Ｈ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ７につき５２０．５。
【０６４０】
実施例  ７９及び８０  
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（メトキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン及び（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１１−フルオロ−８−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（メトキシメチル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，４−ジメチル−２，４，４ａ，６−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［イソキサゾロ［４，５−ｇ］［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（３’Ｈ）−トリオン
【化３２３】
0006285960.tif 000338
２−プロパノール（５  ｍＬ）中の中間体２２１  （０．２８  ｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ），  バルビツル酸  （０．０９  ｇ，  ０．６７  ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにて１３０℃で２時間にわたり熱した。揮発物質を真空下で除去し、水（５ｍＬ）中で１０分間残渣を攪拌し、濾過した。生成物をメタノール（０．５  ｍＬ）に懸濁し、水（５ｍＬ）をそれに加え、濾過した。収率：  ０．３４  ｇ  （９６％）．    キラルＨＰＬＣ  ［カラム  ：  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  （２５０  ｘ  ４．６）  ｍｍ，  移動相  ：  ヘキサン：エタノール（５０：５０）中０．１％  ジエチルアミン］  は１７％  ＋  ５１％のジアステレオマーの存在を示した。これらのピークを逆相  ＨＰＬＣ  ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；  移動相：    ヘキサン  ：エタノール（５０：５０）中０．１％  ジエチルアミン］により分離した。
【０６４１】
実施例  ７９  （第１溶出ジアステレオマー）：  ｔＲ  ＝  ６．５３  分；  ［a］Ｄ２５  ＝  −１２１．４６  （ｃ  ＝  ０．２２；  ＭｅＯＨ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．４９  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８につき５３２．５。  
【０６４２】
実施例  ８０  （第２溶出ジアステレオマー）：  ｔＲ  ＝  ８．２２  分；  ［a］Ｄ２５  ＝  −１２９．１７  （ｃ  ＝  ０．３０；  ＭｅＯＨ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６．５  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  −１５８．２１  （ｓ）．    ＭＳ  （ＥＳ）  ＭＨ＋：  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ８につき５３２．５。
【０６４３】
生物学的活性
式（Ｉ）の化合物は細菌のＤＮＡジャイレースを阻害し、したがってその抗菌効果に興味がもたれる。これらの化合物はグラム陽性細菌、グラム陰性細菌及び非定型細菌に対して活性である。これらの特性を、例えば以下の分析を使用して評価してもよい。
【０６４４】
感受性試験（ＭＩＣ）  分析１
臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、微量液体希釈法により最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）を決定した。手短に言うと、微生物懸濁液を０．５マクファーランド標準液に調節し、３×１０５〜７×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種菌液を得た。無菌陽イオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で、大半の微生物について細菌接種菌液を調製した。２．５％ウマ溶血（Ｈｅｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ＆  Ｓｕｐｐｌｙ  Ｉｎｃ．）を加えた陽イオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で、上記の通り連鎖球菌を調製した。２倍段階希釈の薬剤を含有する２μＬのＤＭＳＯを含有するウェルに、１００μＬの接種菌液量を加えた（Ｔｅｃａｎ  ＥＶＯロボットを使用）。播種した全微量希釈トレイを周囲空気中、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。インキュベーション後、試験読取鏡を使用して、ＯＤ６００ｎｍで読み取って目視読取りにより確認した、目視可能な増殖を阻止した薬剤の最低濃度をＭＩＣとして記録した。研究室品質の対照菌株及び規定のＭＩＣスペクトルを有する市販の対照化合物を使用して、ＣＬＳＩガイドラインに従って分析の遂行をモニターした。表１は、分析１で試験した実施例１〜７７のＭＩＣ結果（μＭ）を示す。表２は、分析１で試験した実施例７８〜８０のＭＩＣ結果（μｇ／ｍＬ）を示す。
【表１５】
0006285960.tif 000339
【表１６】
0006285960.tif 000340
【表１７】
0006285960.tif 000341
【表１８】
0006285960.tif 000342
【０６４５】
感受性試験（ＭＩＣ）  分析２
臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、微量液体希釈法により最小阻止濃度（ＭＩＣｓ）を決定した。手短に言うと、微生物懸濁液を０．５マクファーランド標準液に調節し、３×１０５〜７×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種菌液を得た。大腸菌、肺炎桿菌及び緑膿菌を含む無菌陽イオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で、通常、細菌接種菌液を調製した。０．５％酵母抽出物（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と３０ｍＬの１５μｇ／ｍＬ  ウシヘマチン貯蔵液（Ｓｉｇｍａ）、及び３ｍＬの１５μｇ／ｍＬ  β‐ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Ｓｉｇｍａ）を含有する無菌陽イオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で、インフルエンザ菌細菌接種菌液を調製した。ＣＬＳＩガイドラインに従って、寒天希釈法を使用して、ナイセリアの菌株をＭＩＣについて試験した。微量液体希釈法には、２倍段階希釈の薬剤を含有する２μＬのＤＭＳＯを含有するウェルに、１００μＬの接種菌液量を加えた（Ｔｅｃａｎ  ＥＶＯロボットを使用）。播種した全微量希釈トレイを周囲空気中、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。インキュベーション後、試験読取鏡を使用して、ＯＤ６００ｎｍで読み取って目視読取りにより確認した、目視可能な増殖を阻止した薬剤の最低濃度をＭＩＣとして記録した。研究室品質の対照菌株及び規定のＭＩＣスペクトルを有する市販の対照化合物を使用して、ＣＬＳＩガイドラインに従って分析の遂行をモニターした。表３は、分析２で試験した実施例１〜７７のＭＩＣ結果（μＭ）を示す。表４は、分析２で試験した実施例７８〜８０のＭＩＣ結果（μｇ／ｍＬ）を示す。
【表１９】
0006285960.tif 000343
【表２０】
0006285960.tif 000344
【表２１】
0006285960.tif 000345
【表２２】
0006285960.tif 000346
【０６４６】
ＤＮＡジャイレース超らせん活性蛍光偏光分析
黒色の３８４ウェルポリスチレンアッセイプレートにおいて、３５ｍＭ  トリス‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２４ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール、１．８ｍＭ  スペルミジン、５％（ｖ／ｖ）グリセロール、２００ｎＭ  ウシ血清アルブミン、０．８％  ジメチルスルホキシド及び０．３ｍＭ  ＡＴＰから成る分析緩衝液中の５ｎＭ  大腸菌ＤＮＡジャイレースＡ／Ｂ四量体及び１３０マイクログラム／ｍＬの三重鎖形成性配列ＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＣ（配列番号１）含有形態緩和プラスミドの３０マイクロリットル／ウェルを、室温で（通常３０分間）、５〜１０個の異なる濃度の試験化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。ｐＨ３．５の１５０ｍＭ  ＮａＣｌ及び１５０ｍＭ  酢酸ナトリウムから成る３×三重鎖形成性緩衝液中の４０ｎＭ  オリゴデオキシヌクレオチドプローブを１０マイクロリットル／ウェル添加することにより、超らせん反応を失活させた。オリゴデオキシヌクレオチドプローブは、５’−ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ−標識ＴＴＣＴＴＣＴＴＣ（配列番号２）であった。６０分後、偏光子を備えた４８５ｎｍの励起フィルター及び５３５ｎｍの発光フィルターを使用して、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａプレート読取装置でＢＯＤＩＰＹ−ＦＬの蛍光異方性を測定した。２つの対照反応を使用して、非線形回帰によりＩＣ５０を決定した。第１対照反応物は試験化合物を含有せず０．８％  ＤＭＳＯを含有し（１００％活性）、第２対照反応物は５μＭ  シプロフロキサシン及び０．８％  ＤＭＳＯを含有した（０％活性）。
【０６４７】
上記のＤＮＡジャイレース超らせん活性蛍光偏光分析に基づき生体外分析で試験した際、表５に示したとおり、実施例１〜７７の大腸菌ＤＮＡジャイレース超らせんＩＣ５０分析阻害活性を決定した。
【表２３】
0006285960.tif 000347
【表２４】
0006285960.tif 000348
【表２５】
0006285960.tif 000349
【０６４８】
マウス大腿モデルにおける黄色ブドウ球菌に対する実施例５の生体内有効性
研究の目的はマウス大腿感染症モデルにおいて、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する実施例５の有効性及び薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）関係性を決定することであった。
【０６４９】
使用した黄色ブドウ球菌株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ３３５９１）（ＭＲＳＡ）から得たメチシリン抵抗性分離株を含んだ。さらに、３つの黄色ブドウ球菌臨床分離株を使用した。（１）メチシリン感受性分離株（ＭＳＳＡ）；（２）ＵＳＡ３００遺伝子型の、新しいメチシリン抵抗性臨床分離株（ＵＳＡ３００）及び（３）ＵＳＡ１００遺伝子型の、新しいメチシリン抵抗性臨床分離株（ＵＳＡ１０００）。
【０６５０】
ＣＬＳＩガイドラインに従って、微量液体希釈法を使用して各分離株に対するＭＩＣを測定した（Ｒａｙｎｅｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ  ｉｎ  ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ  ｉｌｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ  ｕｓｅ  ｐｒｏｇｒａｍ、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ２００３年、４２：１４１１−２３）。各菌株に対し１０個の別個の測定を実施し、全てのＰＫ／ＰＤ計算で並数ＭＩＣを使用した。
【０６５１】
動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））認可プロトコル１１−０３−ｉに従って、全手順を行った。第−４日目に１５０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ及び第−１日目に１００ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ、でシクロホスファミドを使用して、マウスを好中球減少性にした（Ａｎｄｅｓら、Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ（Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）、ＡＡＣ  ２００２年、４６（１１）：３４８４−９）。感染の２時間前に、５０ｍｇ／ｋｇのアミノベンゾトリアゾール（ＡＢＴ）を経口でマウスに投与してチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）活性を阻害し；１２時間後、マウスに第２回目の５０ｍｇ／ｋｇ投与を行った。各黄色ブドウ球菌分離株を同様の様式で調製した。新しいオーバーナイトプレート（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ  ｐｌａｔｅ）を使用して、２５ｍＬのトリプチックソイブロスト（ＴＳＢ）培地を播種した。培地を２００ｒｐｍで振とうしながら、３７℃で一晩インキュベートした。一晩後の培地をＴＳＢ中で１：１０に希釈し、ＯＤ６００ｎｍを決定し、その分離株に特異的な希釈計算機に入れた。一晩後の培地の計算量を適切な量の生理食塩水にピペットで入れ、５×１０５ＣＦＵ／大腿の標的接種菌液レベルを得て、生存可能数を二重測定した。
【０６５２】
次にマウスを対照グループまたは治療グループに割り当てた。感染２時間後、１グループの１０匹のマウスを安楽死させて、治療開始における感染大腿での生存可能数を測定した。残りのグループのマウスに、（１）実施例５、（２）対照化合物（レボフロキサシンもしくはリネゾリド）、または（３）媒体を投与した。治療開始後２４時間で、有効性を測定した。二酸化炭素での窒息及び頚部脱臼によりマウスを安楽死させ、感染大腿を取り出して精査した。大腿を秤量し、均質化するため１ｍＬの生理食塩水を含有する管に移した。大腿組織を均質化し（Ｏｍｎｉ  ＴＨホモジナイザー、Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ワーレントン、バージニア州）、１００μＬのホモジネートを生理食塩中で段階希釈し、生存可能数決定のためトリプチックソイ寒天プレートに上に蒔いた。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。
【０６５３】
最初に、各分離株に対し単一投与時間経過調査を行い、最適な投与計画を決定した。黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡ分離株に対しては、１日１回（ｕｉｄ）投与が最適な投与計画であると決定し、他の全分離株に対しては、１日２回（ｂｉｄ、ｑ１２）投与計画が最適であると決定した。時間経過調査後、各分離株に対し２つの別個の投与反応調査を行い、結果を合わせて有効性に関連するＡＵＣ／ＭＩＣ比を得た。所定のｑｄまたはｂｉｄ  ｑ１２で２．５〜１６０ｍｇ／ｋｇ／日をマウスに投与し、投与量はボーラス腹腔内投与による１０ｍＬ／ｋｇであり、治療期間は２４時間であった。
【０６５４】
黄色ブドウ球菌で感染させたサテライトマウスのグループを血漿中濃度決定に使用した。感染２時間後に投与を開始し、０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間の時点で、二酸化炭素での窒息及び頸部脱臼後、顎下出血または心臓穿刺により全血試料を得た。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）を含有するミクロ容器管に全血を試料採取した。１時点あたり３匹のマウスを使用した。１３２００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより血漿を分離し、生物分析まで−２０℃で保管した。
【０６５５】
タンパク質沈殿を使用して、実施例５を含有する生物試料を抽出した。試料の１容量に対し、内部標準（グリブリド）を含有するアセトニトリルを５容量加えた。次に混合物を混合し、プレートを３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。２００μＬ量の上澄み液を乾燥させ、移動相において再度溶液にし、混合物を液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）に注入した。データを取得し、実施例５を定量化するため、Ａｎａｌｙｓｔ  ｖ１．４．２で制御したＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００を使用した。ＬＣ−ＭＳ装置パラメータを以下の表６及び７に示す。
【表２６】
0006285960.tif 000350
【表２７】
0006285960.tif 000351
【０６５６】
薬物動態学的データ解析：
１時点あたり３匹の各動物における化合物の平均血漿中濃度を計算することにより、各投与グループの血漿中プロファイルを得た。各投与グループについて、ゼロから無限大までの血漿中濃度時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）；最大血漿中薬剤濃度（Ｃmax）；最大濃度に達するまでの時間（ｔmax）；及び血漿中半減期（ｔ１／２）を、ノンコンパートメント（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）解析（ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）により決定した。ノンコンパートメントモデル２００を解析で使用した。
【０６５７】
第２投与後の蓄積がないことを仮定して、単一投与後に得たＡＵＣ値を２倍することにより、ｂｉｄ投与計画のＡＵＣを決定した。
薬力学的データ解析：試料希釈及び組織重量を調査するため、各動物の大腿から増殖した細菌のコロニー数を調節し、組織１グラムあたりのＣＦＵを決定した（ＣＦＵ／ｇ）。各グループ内の動物間での標準誤差を計算することにより、各投与グループにおける変動性を決定した。
【０６５８】
薬物動態学的／薬力学的解析：
前処置グループで得られた平均ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇを、治療グループにおいて別個の各動物で得られたｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇから差し引いた。ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇにおけるデルタを有効性グループにおける各動物について決定し、ＰＫ／ＰＤ解析において使用した。四分位間法を使用して統計学的異常値を決定し、解析から除外した。
【０６５９】
各投与グループのＡＵＣの薬物動態学的パラメータは、各黄色ブドウ球菌分離株に対する実施例５のＭＩＣに関連した。各投与グループについてＭＩＣに対するＡＵＣの比を決定し、各動物のＣＦＵ／ｇに対してプロットした。マウスの非結合型分率２２．１％を使用して、遊離血漿中濃度を計算した。この値は、１μＭ〜５０μＭの範囲の実施例５のマウスタンパク質非結合型分率の平均に由来した。
【０６６０】
非線形回帰（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）により、有効性とＰＫ／ＰＤ指標全ＡＵＣの間の関係性を決定した。以下に示すＳ字形Ｅmaxモデルを使用してデータをモデル化した。このモデルにおいて、Ｅmaxは薬剤非存在下で観測される最大増殖であり；Ｅ０は最大死滅であり、ＥＣ５０は５０％の反応を生じさせる濃度であり、ＮはＨｉｌｌ因子である。
【数１】
0006285960.tif 000352
【０６６１】
混合した投与グループにおいて、及び別個の投与計画に対して、ＰＫ／ＰＤ解析を行った。モデル計算したパラメータにおける変動性、赤池基準及び重み付き残差解析を評価することにより、フィッティングの良好性を決定した。
【０６６２】
モデル化により決定したＰＫ／ＰＤパラメータを使用して、静的反応に達するのに必要な曝露量、及び治療開始におけるコロニー数を対照とした、コロニー数における１  ｌｏｇ減少を決定した。
【０６６３】
実施例５に対して決定した４つの黄色ブドウ球菌分離株のＭＩＣ値を表８に示す。
【表２８】
0006285960.tif 000353
【０６６４】
ＡＢＴ存在下における実施例５の腹腔内投与に伴う血漿中曝露量を、黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ及びＵＳＡ３００で感染した好中球減少性マウス大腿において決定した。合わせたデータを解析して、コンセンサス投与／曝露量関係性を構築した。最良の関係性はべき乗関係性、Ｙ＝（１，０２２．７）＊（Ｘ１．２０１９）で関係づけられ、Ｙはηｇ  ｈ／ｍＬにおけるＡＵＣ無限大であり、Ｘはｍｇ／ｋｇでの測定した投与量である。
【０６６５】
図１は、ＡＢＴで前処置した好中球減少性マウスの大腿における、黄色ブドウ球菌ＵＳＡ１００に対する実施例５の投与反応を示す。各点は５匹の動物の平均を示す。エラーバーは標準誤差を示す。治療の開始時点において、細菌の量は５．９３±０．０９ＣＦＵ／ｇであった。細菌は媒体グループにおいて３．３  ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇ増殖した。比較用に、別の実験においてリネゾリドを腹腔内投与した。
【０６６６】
治療開始から、媒体対照グループにおいて、各黄色ブドウ球菌分離株は対数で２以上増殖し；ＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、ＵＳＡ１００及びＵＳＡ３００はそれぞれ１．９６±０．０８、３．２±０．１２、２．６６±０．１６及び３．１±０．２１ＣＦＵ／ｇ増殖した。試験した投与量はいずれも媒体対照グループに匹敵するレベルに再増殖しなかったため、黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡを１日１回（ｕｉｄ）投与した。１２時間空けて等しい投与量を２回投与する投与計画（ｂｉｄ、ｑ１２）を用いて、他の３つの分離株を試験した。
【０６６７】
単純な投与反応調査からＰＫ／ＰＤパラメータを計算した。ＡＵＣ／ＭＩＣパラメータは、活性と一番良く相関したパラメータであることを仮定した。これは、この駆動力が生体外両方で有効性と一番良く相関することが示されているからである。全投与反応調査について、投与溶液を解析して測定した投与量を評価し、コンセンサス曝露量関係性を使用して血漿中曝露量を見積もった。
【０６６８】
好中球減少性マウスモデルにおける黄色ブドウ球菌ＭＳＳＡのＰＫ／ＰＤパラメータを２つの投与反応調査から作成した。平衡及び１−ｌｏｇ減少でのＡＵＣ値をそれぞれ２８及び６９μｇ．ｈ／ｍＬと決定した。
【０６６９】
好中球減少性マウスモデルにおける黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡのＰＫ／ＰＤパラメータを２つの投与反応調査から作成した。平衡及び１−ｌｏｇ減少でのＡＵＣ値をそれぞれ２４及び５５μｇ．ｈ／ｍＬと決定した。
【０６７０】
好中球減少性マウスモデルにおける黄色ブドウ球菌ＵＳＡ３００のＰＫ／ＰＤパラメータを２つの投与反応調査から作成した。平衡及び１−ｌｏｇ減少でのＡＵＣ値をそれぞれ９１及び１５０μｇ．ｈ／ｍＬと決定した。
【０６７１】
好中球減少性マウスモデルにおける黄色ブドウ球菌ＵＳＡ１００のＰＫ／ＰＤパラメータを２つの投与反応調査から作成した。平衡及び１−ｌｏｇ減少でのＡＵＣ値をそれぞれ２５及び４７μｇ．ｈ／ｍＬと決定した。
【０６７２】
計算した有効性に対する遊離ＡＵＣ／ＭＩＣ比
黄色ブドウ球菌動物モデルに対して計算した遊離血漿中ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさを表９に示す。
【表２９】
0006285960.tif 000354
【０６７３】
要約
実施例５は投与範囲にわたり非線形薬物動態を示した。吸収は良好であり、最大濃度には投与後０．５時間で達した。投与量／曝露量関係性を、いくつかの有効性調査及び投与溶液の測定濃度からの血漿中ＰＫ曝露量に基づき構築した。モデルにおいて、別個の分離株及びマウス遊離血漿中レベルに対する並数ＭＩＣ値と組み合わせてこのコンセンサス曝露量を使用して、静菌的有効性に関連する遊離ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさ、及び１−ｌｏｇ減少に対する遊離ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさを決定した。
【０６７４】
好中球減少性大腿モデルにおいて投与反応調査を行って、有効性に必要な、相対的な遊離ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさを決定した。静菌的有効性に必要な遊離ＡＵＣ／ＭＩＣ比及び１−ｌｏｇ減少に対する遊離ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、初期細菌量を基準として、それぞれ４３〜９８及び８３〜２４５の範囲であった。
【０６７５】
マウス大腿モデルにおける化膿性連鎖球菌に対する実施例５の生体内有効性
研究の目的はマウス好中球減少性大腿感染症モデルにおいて、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）に対する実施例５の有効性及び薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）関係性を決定することであった。この調査においては、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から得た化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４を使用した。
【０６７６】
ＣＬＳＩガイドラインに従って、微量液体希釈法を使用して化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４に対するＭＩＣを測定した。各菌株に対し３個の別個の測定を実施し、全てのＰＫ／ＰＤ計算で並数ＭＩＣを使用した。全ての動物実験を、地方倫理委員会許可と共に英国内務省認可下で行った。内務省個人免許コースの１、２及び３部を完了し、現行の個人免許を所有する技術者により全実験を行った。
【０６７７】
腹腔内注射により、感染４日前に１５０ｍｇ／ｋｇで、及び感染１日前に１００ｍｇ／ｋｇでシクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、ノーフォーク、英国）を用いて免疫抑制することにより、全動物を一時的に好中球減少性にした（Ａｎｄｅｓら、下記）。免疫抑制の第２ラウンドの２４時間後、〜５×１０５ＣＦＵ／マウス大腿を使用して、一時的な吸入麻酔（３％イソフルラン）下、両側方大腿筋への筋肉内注射によりマウスを化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４で感染させた。この調査においては、大腿における疼痛が通常、歩行困難を引き起こし、影響を受けた肢が使用できなくなり、ブプレノルフィン０．０６ｍｇ／ｋｇをこの調査における全マウスに皮下投与した。ブプレノルフィンを感染時から開始して１２時間の間隔で再投与し、進行中の疼痛の軽減を確実にした。
【０６７８】
有効性試験においては、感染後２時間の前処置グループにおいて６匹のマウスを使用し；媒体対照及び医学的治療グループにおいて８匹のマウスを使用した。試験薬剤及び媒体で治療する感染前１５分及び感染後１２時間の動物に、５０ｍｇ／ｋｇの１‐アミノベンゾトリアゾールを経口経管栄養により投与した。感染後２時間及び１４時間で、１０ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与して、抗菌治療を行った。感染後２時間及び１４時間で、ＳＣ投与により比較グループを１００ｍｇ／ｋｇのリネゾリドで治療した。対照グループを媒体（０．２Ｍ  メグルミン／３０％  ＨＰβＣＤ）のみで治療した。
【０６７９】
感染後２４時間（またはマウスが所定の終点に達した場合はより早い時間）の有効性調査では、ペントバルビトン過剰投与を使用したヒトによる安楽死前に、全動物の臨床状態を評価した。両大腿を除去し、別個に秤量した。ビードビーターを使用して、氷冷した無菌リン酸緩衝生理食塩水中、別個の大腿組織試料を均質化した。次に大腿ホモジネートを血液寒天上で定量的に培養し、計数前に３７℃で２４時間インキュベートした。
【０６８０】
上記のとおり化膿性連鎖球菌で感染させたサテライトマウスのグループを血漿中濃度測定に使用した。感染２時間後に投与を開始し、０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間の時点で全血試料を得た。治療後の特定の時点でサテライトＰＫ調査からのマウスを５％イソフルオランの吸入により安楽死させ、心臓穿刺によりマウスをただちに出血させた。ヘパリン処理した血液試料を１３２００ｒｐｍで５分間遠心分離することにより分離させた。分析のため依頼人に輸送する前に、血漿試料をマイナス８０℃で保管した。
【０６８１】
本調査のＰＫ部分については、１単位投与あたり、１時点あたり３匹のマウスを使用した。最終作業順序の意図しない変化に起因し、８０及び１６０ｍｇ／ｋｇの初期投与グループに、アミノベンゾトリアゾールを用いた前処置なしで実施例５を投与した。これを実行した後、残りのマウスを投与グループに再分布し、グループサイズを１時点あたり２匹のマウスに減らした。
【０６８２】
タンパク質沈殿を使用して、実施例５を含有する生物試料を抽出した。試料の１容量に対し、内部標準（グリブリド）を含有するアセトニトリルを５容量加えた。次に混合物を混合し、プレートを３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。２００μＬ量の上澄み液を乾燥させ、移動相において再度溶液にし、混合物を液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）に注入した。データを取得し、実施例５を定量化するため、Ａｎａｌｙｓｔ  ｖ１．４．２で制御したＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００を使用した。ＬＣ−ＭＳ装置パラメータを表６及び７に示す。
【０６８３】
１時点あたり２〜３匹の各動物における化合物の平均血漿中濃度を計算することにより、各投与グループの血漿中プロファイルを得た。各投与グループについて、ゼロから無限大までの血漿中濃度時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）；最大血漿中薬剤濃度（Ｃmax）；最大濃度に達するまでの時間（ｔmax）；及び血漿中半減期（ｔ１／２）を、ノンコンパートメント（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）解析（ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  ５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）により決定した。ノンコンパートメントモデル２００を解析で使用した。
【０６８４】
第２投与後の蓄積がないことを仮定して、単一投与後に得たＡＵＣ値を２倍することにより、ｂｉｄ投与計画のＡＵＣを決定した。
試料希釈を調査するため、各動物の大腿から増殖した細菌のコロニー数を調節し、１大腿あたりのＣＦＵを決定した（ＣＦＵ／大腿）。各グループ内の動物間での標準誤差を計算することにより、各投与グループにおける変動性を決定した。
【０６８５】
前処置グループで得られた平均ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇを、治療グループにおいて別個の各動物で得られたｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇから差し引いた。ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇにおけるデルタを有効性グループにおける各動物について決定し、ＰＫ／ＰＤ解析において使用した。四分位間法を使用して統計学的異常値を決定し、解析から除外した。
【０６８６】
各投与グループのＡＵＣの薬物動態学的パラメータは、化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４に対する実施例５のＭＩＣに関連した。各投与グループについてＭＩＣに対するＡＵＣの比を決定し、各動物のＣＦＵ／大腿に対してプロットした。マウスの非結合型分率２２．１％を使用して、遊離血漿中濃度を計算した。この値は、１μＭ〜５０μＭの範囲の実施例５のマウスタンパク質非結合型分率の平均に由来した。
【０６８７】
非線形回帰（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）により、有効性とＰＫ／ＰＤ指標全ＡＵＣの間の関係性を決定した。以下に示すＳ字形Ｅmaxモデルを使用してデータをモデル化した。このモデルにおいて、Ｅmaxは薬剤非存在下で観測される最大増殖であり；Ｅ０は最大死滅であり、ＥＣ５０は５０％の反応を生じさせる濃度であり、ＮはＨｉｌｌ因子である。
【数２】
0006285960.tif 000355
【０６８８】
混合した投与グループにおいて、及び別個の投与計画に対して、ＰＫ／ＰＤ解析を行った。モデル計算したパラメータにおける変動性、赤池基準及び重み付き残差解析を評価することにより、フィッティングの良好性を決定した。
【０６８９】
モデル化により決定したＰＫ／ＰＤパラメータを使用して、静的反応に達するのに必要な曝露量、及び治療開始におけるコロニー数を対照とした、コロニー数における１−ｌｏｇ減少及び２−ｌｏｇ減少を決定した。
【０６９０】
実施例５に対して決定した化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４のＭＩＣ値は０．１２５μｇ／ｍＬであった。
【０６９１】
ＡＢＴ存在下における実施例５の腹腔内投与に伴う血漿中曝露量を、化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４で感染した好中球減少性マウス大腿において決定した。各サテライトＰＫについて計算した薬物動態学的パラメータを表１０に示す。このデータを、黄色ブドウ球菌好中球減少性大腿モデルにおける血漿中曝露量について構築したコンセンサス投与／曝露量関係性と比較した。このコンセンサス関係性をＹ＝（１，０２２．７）＊（Ｘ１．２０１９）として規定し、Ｙはηｇ  ｈ／ｍＬにおけるＡＵＣ無限大であり、Ｘはｍｇ／ｋｇでの測定した投与量である。
【表３０】
0006285960.tif 000356
【０６９２】
図２は、ＡＢＴで前処置した好中球減少性マウスの大腿における、化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４に対する実施例５の投与反応を示す。各点は１６個の大腿の平均を示す。治療の開始時点において、細菌の量は６．３８±０．０３ＣＦＵ／ｇであった。細菌は媒体グループにおいて２．６−ｌｏｇ  ＣＦＵ／ｇ増殖した。比較用に、別の実験においてアモキシシリンを腹腔内投与した。
【０６９３】
投与反応調査からＰＫ／ＰＤパラメータを計算した。ＡＵＣ／ＭＩＣパラメータは、活性と一番良く相関したパラメータであることを仮定した。これは、この駆動力が、系列の以前の化合物両方で有効性と一番良く相関し、生体外有効性と強く関連することが示されているからである。投与溶液を解析して測定した投与量を評価し、コンセンサス曝露量関係性を使用して血漿中曝露量を見積もった。計算したＡＵＣ値をμｇ  ｈ／ｍＬで示す。
【０６９４】
好中球減少性マウスモデルにおける化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４のＰＫ／ＰＤパラメータを単一投与反応調査から作成した。平衡、１−ｌｏｇ減少及び２−ｌｏｇ減少でのＡＵＣ値をそれぞれ６０、７６及び９５μｇ．ｈ／ｍＬと決定した。
【０６９５】
化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４に対して計算した遊離血漿中ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさを表１１に示す。
【表３１】
0006285960.tif 000357
【０６９６】
要約
実施例５薬物動態は投与範囲にわたり、黄色ブドウ球菌好中球減少性大腿モデルにおいて示された曝露量と一致する曝露量を示した。モデルにおいて、化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４のＭＩＣ値及びマウス遊離血漿中レベルと組み合わせてこのコンセンサス曝露量を使用して、静菌的有効性に関連する遊離ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさ、ならびに１−ｌｏｇ減少及び２−ｌｏｇ減少に対する遊離ＡＵＣ／ＭＩＣの大きさを決定した。
【０６９７】
実施例５は、好中球減少性マウスにおいて、化膿性連鎖球菌ＡＴＣＣ１２３８４に対し、投与量に依存する生体内有効性を示した。静菌的有効性に必要な遊離ＡＵＣ／ＭＩＣ比ならびに１−ｌｏｇ減少及び２−ｌｏｇ減少に必要な遊離ＡＵＣ／ＭＩＣ比は、初期細菌量を基準として、それぞれ１０６、１３５及び１６８であった。
実施例５の生体外抗菌活性
【０６９８】
この研究の目的は、グラム陽性、グラム陰性、選好性及び嫌気性細菌分離株の集団に対する実施例５の生体外抗菌活性を決定することであった。行った試験には、最小阻害濃度（ＭＩＣ）、最小殺菌濃度（ＭＢＣｓ）ならびに血清（マウス及びヒト）存在下におけるＭＩＣｓが含まれた。これらの調査において使用した細菌分離株は、最近入手した地理的に多様な臨床分離株から主に成るが、ＣＬＳＩ品質対照参照菌株、内部スクリーニングパネル培養液、及び規定された抵抗性機構を有する分離株も含んだ。
【０６９９】
ＣＬＳＩ微量液体希釈法または寒天希釈法（淋菌）のいずれかを使用して、ＭＩＣ値を決定した。微量液体希釈感受性試験では、貯蔵化合物の母プレートを調製し、段階的に２倍希釈した薬剤の２μＬ分割量を９６ウェルの娘プレートの１〜１１カラムに配置するのに使用した。カラム１２は薬剤を含有せず、増殖対照としての役割をした。１００μＬの接種菌液量（５×１０Ｅ５ＣＦＵ／ｍＬ）を、Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯまたはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＭｉｎｉＴｒａｋ（商標）ＭｕｌｔｉＰｏｓｉｔｉｏｎ液体取扱ロボットのいずれかを使用して、９６ウェルプレートの各ウェルに直接加えた。１０分離株以上を含有する生物グループについて、ＭＩＣ範囲、ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０を決定した。ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０を、組み合わせたセットの試験臨床分離株のそれぞれ５０％及び９０％の増殖を阻害する化合物濃度として規定した。１つ以上のＣＬＳＩ品質対照参照生物及び対照化合物を使用して、感受性試験を確実なものとし、試験日または対照化合物間で変動がないことを確実にした。臨床検査標準協会ガイドライン（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第９版、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．、３２巻、２号；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．、２７巻、２号；及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．、１９巻１８号）に従って、各生物／薬剤組合せに対して得られるＭＩＣ及びＭＢＣ値を決定した。参照細菌株のＱＣ範囲と、参照化合物の感受性限界点の判読はＣＬＳＩ文書  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｒｓｔ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．、３１巻、１号、及びＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；ｔｗｅｎｔｙ−ｓｅｃｏｎｄ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．、３２巻、３号において記載されている。微量液体希釈ＭＩＣ試験を、寒天希釈を使用した嫌気性菌及び淋菌以外の全試験試料に対して行った。レジオネラ感染症の微量液体希釈ＭＩＣは、レジオネラブロス中で行った。移動前に、レジオネラ・ニューモフィラの菌株を緩衝炭末酵母抽出物（ＢＣＹＥ）寒天プレート上で４８時間初期増殖させた。
【０７００】
個々の分離株に対するＭＩＣ値を目視で読み取り、ＣＵＭＰＥＲ（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅの略称）；企業内統計学ソフトウェアプログラムを使用して、ＭＩＣ決定（ＭＩＣ範囲、ＭＩＣ５０、ＭＩＣ９０）及び累積パーセント阻害プロット作成を行った。
【０７０１】
個々のグラム陽性、グラム陰性及び嫌気性細菌分離株に対する実施例５の抗菌スペクトルを表１２及び１３に示す。全体として、実施例５はブドウ球菌、連鎖球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、クロストリジウム  ｓｐｐ、フィネゴルディア・マグナ及びプレボテラ・メラニノゲニカ試験分離株に対して活性であった。特性評価されたジャイレース及びトポイソメラーゼ変異を有する黄色ブドウ球菌、肺炎球菌及び化膿性連鎖球菌株に対する実施例５及び比較物の抗菌活性も評価した。キノロン、ノボビオシン及びクーママイシンＡ１に抵抗性を生じることが公知であるｇｙｒＡ、ｇｙｒＢ、ＰａｒＣまたはＰａｒＥのいずれかにおいて頻繁に変異する細菌臨床分離株に対し、実施例５の交差抵抗性は見られなかった。
【０７０２】
実施例５及び比較物を、６７６個の最近入手したグラム陽性及び選好性グラム陰性細菌臨床分離株の集団に対するＭＩＣ９０調査において評価した。黄色ブドウ球菌の１００菌株に対し、実施例５（ＭＩＣ９０  ０．２５μｇ／ｍＬ）は試験した化合物で最も活性が高く、レボフロキサシン、リネゾリド及びバンコマイシンに抵抗性である分離株に対しこの活性を維持した。この高い度合いの抗菌活性は、表皮ブドウ球菌（ＭＩＣ９０  ０．２５μｇ／ｍＬ、ｎ＝３７）、Ｓ．ヘモリチカス（ＭＩＣ９０  ０．２５μｇ／ｍＬ、ｎ＝２１）、Ｓ．ルグドゥネンシス（ＭＩＣ９０  ０．５μｇ／ｍＬ、ｎ＝１１）及び腐性ブドウ球菌（ＭＩＣ９０  ０．５μｇ／ｍＬ、ｎ＝１６）を含む凝固酵素陰性ブドウ球菌の９９菌株に対しても観測され、交差抵抗性も無かった。肺炎球菌、化膿性連鎖球菌及びＳ．アガラクチアそれぞれの１００菌株に対し、実施例５は非常に活性であり、それぞれ０．１２５μｇ／ｍＬ及び０．２５μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０値であった。レボフロキサシン、エリスロマイシンまたはアモキシシリンに抵抗性である連鎖球菌のいずれに対しても実施例５の交差抵抗性は観測されなかった。
【０７０３】
ブドウ球菌及び連鎖球菌と比較して、Ｅ．フェカリス（ｎ＝５１）を有する腸球菌に対して観測された実施例５の活性は低く、一番低いＭＩＣｓ（ＭＩＣ範囲０．１２５〜２μｇ／ｍＬ及びＭＩＣ９０２μｇ／ｍＬ）となり、フェシウム菌ＭＩＣは約８倍高くなった（ＭＩＣ９０  １６μｇ／ｍＬ）。枯草菌及びセレウス菌（炭疽菌の代替として）それぞれの１１菌株に対し、実施例５の活性を測定した。両種に対するＭＩＣ９０は０．５μｇ／ｍＬであった。炭疽菌に対する実施例５のＢＳＬ３試験により、この活性を確かめた（ＭＩＣ範囲０．１２５〜１μｇ／ｍＬ、及びＭＩＣ９０  ０．５μｇ／ｍＬ）。
【０７０４】
実施例５の抗菌活性は、インフルエンザ菌（ｎ＝２９）、レジオネラ・ニューモフィラ（ｎ＝１１）及び淋菌の１７菌株を含む、選好性グラム陰性生物も包含した。これらの生物グループに対するＭＩＣ範囲は、それぞれ０．１２５〜１μｇ／ｍＬ、０．００８〜０．０６μｇ／ｍＬ及び０．０３〜０．２５μｇ／ｍＬであった。対応するＭＩＣ９０は、それぞれ１μｇ／ｍＬ、０．０６μｇ／ｍＬ及び０．１２５μｇ／ｍＬであった。シプロフロキサシン抵抗性の淋菌株において、実施例５の交差抵抗性は観測されなかった。
【０７０５】
実施例５のＭＩＣ値にける血清タンパク質結合有効性を、マウス及びヒト血清（０、１０、２５及び５０％）の両方の濃度を変化させて評価した。９個の黄色ブドウ球菌試験菌株に対し、５０％ヒト血清の存在下、実施例５で２倍〜８倍のＭＩＣの増加を観測し、５０％マウス血清においてより大きなタンパク質結合有効性（８〜３２倍のＭＩＣ増加）を観測した。
【０７０６】
７個の黄色ブドウ球菌株及び１菌株の化膿性連鎖球菌に対する殺菌活性について、実施例５及び比較物を評価した。実施例５、レボフロキサシン及びバンコマイシンは全試験菌株に対して殺菌性であり、最小殺菌濃度（ＭＢＣｓ）はＭＩＣの２倍以内であった。実施例の殺菌活性を生体外時間‐死滅調査により確認した。
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【０７０７】
要約
実施例５は、フルオロキノロンに抵抗性であることが公知の分離株を含む、主要なグラム陽性細菌種（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌及びストレプトコッカス・アガラクチア）、選好性グラム陰性細菌種（インフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラ、カタル球菌、淋菌）、ならびに嫌気性細菌種（クロストリジウム・ディフィシル）に対する生体外抗菌活性を有するＤＮＡジャイレース／トポイソメラーゼ阻害剤である。マクロライド、β‐ラクタム、糖ペプチド及びオキサゾリジノンを含む他の薬剤クラスへの抵抗性を有する最近の細菌臨床分離株に対し、実施例５で交差抵抗性は観測されなかった。
【０７０８】
連続継代での黄色ブドウ球菌及び化膿性連鎖球菌における抵抗性の出現
この調査の目標は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌及びメチシリン抵抗性化膿性連鎖球菌の代表的な分離株において、連続継代間の実施例５の抵抗性の出現を決定することであった。
【０７０９】
新しく増殖させた黄色ブドウ球菌５１６及び２３９８ならびに化膿性連鎖球菌８３８を血液寒天プレート（Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ  ＫＳ）から回収し、３ｍＬの陽イオン調節Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ２  Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ２）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セント・ルイス、ミズーリ州）中で懸濁させ、試料を継代ゼロとして冷凍した。これらの培養液を、無菌生理食塩水（Ｒｅｍｅｌ）中で０．５マクファーランドに希釈し、次に新しいブロス中で１：２００に希釈し、接種菌液として使用した。実験を通して使用した培地及び接種菌液条件は、黄色ブドウ球菌についてはＭＨＢ２及び周囲空気中３６℃、化膿性連鎖球菌８３８については２．５％ウマ溶血を添加したＭＨＢ２及び５％ＣＯ２（Ｈｅｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｃ．、オーロラ、オレゴン州）中３６℃であった。
【０７１０】
２倍で増加する段階希釈濃度の実施例５をＤＭＳＯ中で作製し、各濃度の４０μＬを２４ウェル培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ、コーニング、ニューヨーク州）のウェルに分注した。プレートを密閉し、−８０℃で冷凍し、毎日解凍した。総量で２ｍＬの接種菌液を各ウェルに加え、プレートを２０〜２４時間行った。目視可能な細胞増殖が行われた最高濃度の試験化合物を含有するウェルからの細菌細胞を２０％グリセロール中で冷凍し、−７０℃で保管し、無菌生理食塩水（Ｒｅｍｅｌ）中０．５マクファーランドに逆希釈し、その後新しい培地へ希釈した。次に０．５×ＭＩＣからの細胞を示すこの希釈培地を、増加段階濃度の試験化合物を含有する新しい２４ウェル培養プレートに分注した。これを２０日間繰り返した。
【０７１１】
次に、化合物非存在下で、冷凍した試料を血液寒天プレート上で単一コロニー精製し、標準微量液体希釈分析を使用し、臨床検査標準協会の文書Ｍ０７‐Ａ８（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｉａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第８版、Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．、２９巻、２号、２００９年）に従って行って、感受性を試験した。感受性の減少を示す、実施例５に対する高いＭＩＣ値を有する幾回かの継代からの分離株を、配列解析による検討用に選択した。標準ゲノムＤＮＡ調製キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）を使用して、選択した分離株の全ゲノムＤＮＡを調製した。Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲ  ｍｉｘ（Ｒｏｃｈｅ、ナットリー、ニュージャージー州）を使用して、ＤＮＡジャイレース（ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢ）ならびにトポイソメラーゼＩＶ（ｐａｒＣ及びｐａｒＥ）のサブユニット両方をコードする遺伝子を増幅した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）生成物をＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎキット（Ｑｉａｇｅｎ、バレンシア、カリフォルニア州）を使用して精製し、黄色ブドウ球菌及び肺炎球菌に適切なプライマーを使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３１００  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＡＢＩ、フォスター・シティー、カリフォルニア州）で配列決定した。変化が観測された場合、第２の独立したＰＣＲ生成物を増幅し、配列決定して、変動が本物でありＰＣＲ増幅中の取り込み誤差の結果ではないことを確かめた。
【０７１２】
阻害濃度未満の実施例５を含有する液体培地中で、２０回の継代にわたる黄色ブドウ球菌及び化膿性連鎖球菌の増殖を行って、抵抗性の発生を調査した。増加する選択圧の実施例５の存在下、２０回の継代後、黄色ブドウ球菌及び化膿性連鎖球菌ＡＲＣ８３８の変異体が単離され、開始培養液に対し３２倍、１６倍及び８倍感受性が減少したことを示した。この実施例５に対する感受性の喪失は、４倍よりも大きいリネゾリド、バンコマイシン及びレボフロキサシンに対する感受性のいずれの変化とも相関しなかった。
【０７１３】
淋菌に対して試験した実施例５の生体外活性及び有効性
淋菌は世界的な性行為感染症の重大な原因である。歴史的にペニシリンは淋病の治療において有効であったが、プラスミド媒介ペニシリナーゼ産生淋菌（ＰＰＮＧ）株が世界中に広がり、ＰＰＮＧの低蔓延で知られる特定の地理的領域、他のペニシリン抵抗性機構へのペニシリンの経験的使用を制限している。さらに、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、テトラサイクリン及びマクロライド（アジスロマイシン）を含む、淋菌感染症の経験的な治療に使用される代替的な抗菌クラスの薬剤のいくつかに対して抵抗性が生じている。ＣＬＳＩ参照寒天希釈法により、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、ペニシリン及びテトラサイクリンに非感受性である分離株を含む１００個の淋菌の集団を、実施例５及び比較薬剤に対して生体外で試験した。結果は、実施例５が、試験した全分離株に対して高活性であることを示し（ＭＩＣ値≦０．２５μｇ／ｍｌ）、試験した他の比較物クラスとの交差抵抗性が無いことがわかった。
【０７１４】
ＪＭＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ノース・リバティー、アイオワ州、米国）製の総量１００系統の臨床淋菌分離株及びＡＴＣＣ品質対照淋菌分離株を試験した。集団は以下の特性を有する菌株を含んだ。
【表３５】
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【０７１５】
方法
Ａ．Ｍ０７−Ａ９［２０１２］において記載されるとおり、淋菌用参照ＣＬＳＩ寒天希釈法を使用して、淋菌のＭＩＣを決定した。
Ｂ．淋菌試験用寒天希釈プレート（１％の規定補助剤を有するＧＣ寒天基準）を、ＪＭＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより作製した。
Ｃ．比較薬剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈを通じてＪＭＩ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより、またはそれぞれの製造業者により提供された。
Ｄ．比較化合物の品質対照（ＱＣ）範囲及び判断基準は、ＣＬＳＩ  Ｍ１００−Ｓ２３［２０１３］及びＥＵＣＡＳＴ［２０１３］において公開されているとおりであった。ＱＣ菌株は淋菌ＡＴＣＣ  ４９２２６であった。
【０７１６】
実施例５は、試験した全リン菌株に対し活性であり、≦０．００４〜０．２５μｇ／ｍＬのＭＩＣ範囲を示し、０．０６／０．１２５μｇ／ｍＬのＭＩＣ５０／９０を示した。総量で９９．０％の分離株が≦０．１２５μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を示した。０．２５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する分離株が１つのみあった。
【０７１７】
実施例５はペニシリン中間体及びペニシリン抵抗性菌株に対し同様な活性を示し、０．０６μｇ／ｍＬの並数ＭＣ値、ならびにそれぞれ０．０６／０．０６μｇ／ｍＬ及び０．０６／０．１２μｇ／ｍＬ［≦０．０６μｇ／ｍＬにおいて８５．７％の分離株］の、ＭＩＣ５０／９０値を有した。
【０７１８】
シプロフロキサシン中間体及びシプロフロキサシン抵抗性菌株も、実施例５に対する０．０６μｇ／ｍＬの並数ＭＣ値を示し、ＭＩＣ５０／９０値は０．０６／０．１２μｇ／ｍＬであった。
【０７１９】
実施例５はテトラサイクリン中間体及びテトラサイクリン抵抗性菌株に対し同様な活性を示し、０．０６μｇ／ｍＬでの並数ＭＣ値、ならびにそれぞれ０．０６／０．０６μｇ／ｍＬ及び０．０６／０／０．１２μｇ／ｍＬ［≦０．０６μｇ／ｍＬにおいて６６．７％の分離株］のＭＩＣ５０／９０値であった。
【０７２０】
アジスロマイシン感受性分離株及びアジスロマイシン中間体分離株の並数値は０．０６μｇ／ｍＬであり、それぞれ０．０６／０．０６μｇ／ｍＬ及び０．０６／０／０．１２μｇ／ｍＬ［≦０．０６μｇ／ｍＬにおいて６６．７％の分離株］のＭＩＣ５０／９０値であった。
【０７２１】
全ての１００分離株に対するアジスロマイシンのＭＩＣ５０／９０値は０．２５／０．５μｇ／ｍＬであり；セフィキシムでは０．０３／０．０６μｇ／ｍＬであり；セフトリアキソンでは０．０１５／０．０６μｇ／ｍＬであり；シプロフロキサシンでは０．２５／＞２μｇ／ｍＬであり；ペニシリンでは２／＞２μｇ／ｍＬであり；テトラサイクリンでは１／２μｇ／ｍＬである。
【０７２２】
実施例５（ＭＩＣ９０、０．１２μｇ／ｍＬ）はアジスロマイシン（ＭＩＣ９０、０．５μｇ／ｍＬ）の４倍活性が高く、セフィキシム及びセフトリアゾン（ＭＩＣ９０、０．０６μｇ／ｍＬ）よりも２倍活性が低く、テトラサイクリン（ＭＩＣ９０、２μｇ／ｍＬ）よりも１６倍活性が高く、シプロフロキサシン及びペニシリン（ＭＩＣ９０、２μｇ／ｍＬ）よりも＞３２倍活性が高い。
【０７２３】
ＱＣ菌株（淋菌ＡＴＣＣ  ４９２２６）に対して試験した際、実施例５のＭＩＣ値は０．０６、０．１２及び０．１２μｇ／ｍＬであった。
【０７２４】
要約
実施例５は淋菌分離株に対して活性が高く、９９．０％の分離株が≦０．１２５μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を示した。実施例５はセフィキシム及びセフトリアキソンよりも２倍低い活性を示し、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、ペニシリン及びテトラサイクリンよりも４倍〜＞３２倍高い活性であった。実施例５の並数ＭＩＣ値は、比較薬剤に非感受性であるものを含む様々なサブセットの分離株と同じまま（０．０６μｇ／ｍＬ）であった。感受性表現型（シプロフロキサシン感受性、テトラサイクリン感受性及びアジスロマイシン感受性）のＭＩＣ９０値は０．０６μｇ／ｍＬであった。非感受性表現型では、ＭＩＣ９０値は０．０６〜０．１２μｇ／ｍＬであり、比較薬剤を有する実施例５の活性レベルが高く、有意な交差抵抗性が無いことを示した。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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