(57)【要約】ヒスタミン受容体調節剤の発見および使用に関する知識が拡大したにも関わらず、当該分野において、増大した安全性プロフィールおよび／または改善された効能を有する小分子ヒスタミンアンタゴニストに対する必要性が依然として存在する。本発明は、この必要性に取り組む。本発明は、新規オキシピペリジン誘導体、当該オキシピペリジン誘導体を含む医薬組成物、および当該オキシピペリジン誘導体の、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置または予防／処置するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化６２】
2010540523.tif 000069
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒ１は、シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、アリールまたはヘテロアリール環に場合によって縮合され得；
Ｒ２は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−ＮＨ−アリールであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数であり；
ｒは、０から２までの範囲の整数であり；
ｓは、０から２までの範囲の整数である；
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ｒおよびｓが、それぞれ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐおよびｑが、それぞれ１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐおよびｑの合計が１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐおよびｑの合計が３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が：
【化６３】
2010540523.tif 000070
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
【化６４】
2010540523.tif 000071
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が：
【化６５】
2010540523.tif 000072
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が：
【化６６】
2010540523.tif 000073
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化６７】
2010540523.tif 000074
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもが、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数である；
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｙが結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が：
【化６８】
2010540523.tif 000075
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が：
【化６９】
2010540523.tif 000076
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐおよびｑが、それぞれ１である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐおよびｑが、それぞれ１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
構造：
【化７０】
2010540523.tif 000077
【化７１】
2010540523.tif 000078
【化７２】
2010540523.tif 000079
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１に記載の１または複数の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の１または複数の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２６】
請求項１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項２８】
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系障害を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記患者に請求項１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することをさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系障害を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項３１】
前記患者に請求項１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することをさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記処置が糖尿病のためである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記処置が肥満のためである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規オキシピペリジン誘導体、該オキシピペリジン誘導体を含む医薬組成物、および該オキシピペリジン誘導体の、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置または予防／処置するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン受容体、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３は、よく確認されている形態である。Ｈ１受容体は、従来の抗ヒスタミンによって拮抗される反応を媒介する受容体である。Ｈ１受容体は、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物の回腸、皮膚、および気管支平滑筋に存在する。Ｈ２受容体媒介反応を介して、ヒスタミンは、哺乳動物における胃酸分泌、および単離された哺乳動物心房における変時作用を刺激する。
【０００３】
Ｈ３受容体部位は、交感神経において見出され、ここで、それらは、交感神経伝達を調節し、交感神経系の制御下で種々の終末臓器の反応を減衰する。具体的には、ヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、抵抗血管および容量血管へのノルエピネフリン流出を減衰し、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
イミダゾールＨ３受容体アンタゴニストは、当該分野で周知である。より最近では、非イミダゾールＨ３受容体アンタゴニストが、ＰＣＴ  ＵＳ０１／３２１５１（２００１年１０月１５日出願）、および米国仮特許出願第６０／２７５，４１７号（２００１年３月１３日出願）に開示されている。
【０００５】
米国特許第５，８６９，４７９号は、少なくとも１種のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストおよび少なくとも１種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの組合せを用いた、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示する。
【０００６】
糖尿病は、複数の原因要素に由来する疾患プロセスをいい、空腹状態における、または経口ブドウ糖負荷試験の間のグルコース投与後における、高いレベルの血漿グルコースまたは高血糖によって特徴づけられる。持続性高血糖またはコントロール不良高血糖は、高い早期罹患率および死亡率に関連する。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化ならびに他の代謝性疾患および血行動態疾患に関連する。そのため、糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、および網膜症を含めた大血管および微小血管合併症の危険性が特に増大する。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的制御は、真性糖尿病の臨床管理および処置において非常に重要である。
【０００７】
糖尿病には２種の一般に認識されている形態が存在する。１型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病被験体と比較して同じまたは高い血漿インスリンレベルをしばしば有する；しかし、これらの患者は、主なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）におけるグルコースおよび脂質代謝に対するインスリン刺激効果に抵抗性を発生し、血漿インスリンレベルは、上昇の間も、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００８】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体の数が減少したことではなく、むしろ、よく理解されていないポストインスリン受容体結合欠陥に関連する。インスリン反応性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、そして、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌の不適当なインスリン抑制を結果としてもたらす。
【０００９】
２型糖尿病の可能な処置は、長年において実質的に変化しておらず、限界が認識されている。体操および食事におけるカロリー摂取量の低減は劇的に糖尿病状態を改善するが、この処置の順守は、よく定着した座りがちなライフスタイルおよび過剰な食品消費、特に、多量の飽和脂肪を含有する食品のため、非常に悪い。膵臓β細胞を刺激してさらなるインスリンを分泌するスルホニルウレア（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドの投与によって、および／またはスルホニルウレアもしくはメグリチニドが非効果的になるときにはインスリン注入によって血漿インスリンレベルを増大させることは、非常にインスリン抵抗性の組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を結果としてもたらすことができる。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースは、インスリンまたはインスリン分泌促進剤（スルホニルウレアまたはメグリチニド）の投与の結果であり得、なおより高い血漿インスリンレベルに起因するインスリン抵抗性レベルの増大が起こり得る。ビグアニドは、インスリン感受性を増大させ且つある程度の高血糖補正をもたらし得る薬剤クラスである。しかし、ビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発し得る。
【００１０】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の処置の可能性を有する化合物の別のクラスである。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を増大させて、低血糖を生じることなく、高い血漿グルコースレベルの部分的または完全な補正を結果としてもたらす。現在売買されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、グリタゾンによって観察される改善されたインスリン感作に関与すると一般に考えられている。２型糖尿病の処置で試験されているより新規のＰＰＡＲアゴニストは、α、γもしくはδサブタイプのアゴニスト、またはこれらの組合せであり、多くの場合において、グリタゾン（すなわち、それらはチアゾリジンジオンでない）と化学的に異なる。グリタゾン薬、例えばトログリタゾンによって処置された一部の患者においては、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）に注意しなければならなかった。
【００１１】
疾患を処置するさらなる方法は、現在調査中である。新規の生化学的アプローチとして、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による処置が挙げられる。
【００１２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の処置において有用であり得る薬として調査中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ヒスタミン受容体調節剤の発見および使用に関する知識が拡大したにも関わらず、当該分野において、増大した安全性プロフィールおよび／または改善された効能を有する小分子ヒスタミンアンタゴニストに対する必要性が依然として存在する。本発明は、この必要性に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式：
【００１５】
【化１】
2010540523.tif 000002
【００１６】
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒ１は、シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、アリールまたはヘテロアリール環に場合によって縮合され得；
Ｒ２は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−ＮＨ−アリールであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数であり；
ｒは、０から２までの範囲の整数であり；
ｓは、０から２までの範囲の整数である；
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物（「オキシピペリジン誘導体」）ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系（ＣＮＳ）障害（それぞれ、「状態」である）の処置または予防に有用である。
【００１８】
本発明はまた、少なくとも１種のオキシピペリジン誘導体の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物も提供する。
【００１９】
本発明は、患者における状態を処置または予防するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
上記および本開示を通して用いられるとき、以下の用語は、別途示さない限り、以下の意味を有すると理解されたい：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含めた非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含めたコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００２１】
用語「肥満」は、本明細書において用いられるとき、体重超過であり、且つ２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する患者をいう。一実施形態において、肥満患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、２５〜３０のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、３０を超えるＢＭＩを有する。なお別の実施形態において、肥満患者は、４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２２】
用語「耐糖能異常」は、本明細書において用いられるとき、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験を用いて測定されるとき、１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（７．８〜１１．０ｍｍｏｌ）の２時間グルコースレベルとして定義される。患者は、２時間後、中程度に上昇したグルコースレベルを有するときに耐糖能異常の状態下にあると言われ、ここで、グルコースレベルは、２型真性糖尿病であるための条件よりも低い。
【００２３】
用語「空腹時血糖異常」は、本明細書において用いられるとき、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベルとして定義される；正常な空腹時グルコース値は、１００ｍｇ／ｄＬより低い。
【００２４】
用語「上気道」は、本明細書において用いられるとき、上呼吸器系−すなわち、鼻、喉、および付随する構造をいう。
【００２５】
用語「有効量」は、本明細書において用いられるとき、状態に苦しむ患者に投与されたときに所望の治療、寛解、阻害または予防効果をもたらすのに有効であるオキシピペリジン誘導体および／もしくはさらなる治療剤、またはその組成物の量をいう。本発明の併用療法において、有効量は、それぞれ個々の薬剤または全体としての組合せをいうことができ、ここで、当該量の投与される全ての薬剤は、同時に有効であるが、組合せの成分剤は、個々に有効量で存在しなくてよい。
【００２６】
一実施形態において、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のリガンドであり得る。別の実施形態において、本発明の化合物はまた、Ｈ３受容体のアンタゴニストとして、または「Ｈ３アンタゴニスト」としても記載され得る。
【００２７】
用語「アルキル」は、本明細書において用いられるとき、直鎖または分枝鎖であってよく、そして約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基をいう。一実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換、または同じもしくは異なっていてよい１もしくは複数の置換基によって置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分枝鎖である。
【００２８】
用語「アルケニル」は、本明細書において用いられるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基をいう。一実施形態において、アルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換、または同じもしくは異なっていてよい１もしくは複数の置換基によって置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
【００２９】
用語「アルキニル」は、本明細書において用いられるとき、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖または分枝鎖であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基をいう。一実施形態において、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態において、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換、または同じもしくは異なっていてよい１もしくは複数の置換基によって置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
【００３０】
用語「アルキレン」は、本明細書において用いられるとき、上記のようなアルキル基をいい、ここで、アルキル基の水素原子の１個が、結合で置き換えられている。アルキレン基の非限定例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は、直鎖である。
【００３１】
用語「アリール」は、本明細書において用いるとき、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式系をいう。一実施形態において、アリール基は、約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同じまたは異なっていてよい１または複数の「環系置換基」によって場合によって置換されていてもよく、以下に定義されている通りである。アリール基の非限定例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において用いられるとき、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単−または多環式環系をいう。一実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５〜約７個の環原子を含む。用語「シクロアルキル」はまた、上記のようなシクロアルキル基も包含し、縮合されてアリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環となる。単環式シクロアルキルの非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定例として、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じまたは異なっていてよい１または複数の「環系置換基」によって場合によって置換されていてもよく、以下に定義されている通りである。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
【００３３】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において用いられるとき、約３〜約１０個の環炭素原子を含み、且つ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族単−または多環式環系をいう。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５または６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じまたは異なっていてよい１または複数の「環系置換基」によって場合によって置換されていてもよく、以下に定義されている通りである。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は５員シクロアルケニルである。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において用いられるとき、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式系をいい、ここで、環原子の１〜４個は、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じまたは異なっていてよい１または複数の「環系置換基」によって場合によって置換されていてもよく、以下に定義されている通りである。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合し、ヘテロアリールの任意の窒素原子が、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化され得る。用語「ヘテロアリール」はまた、上記のようなヘテロアリール基も包含し、縮合されてベンゼン環となる。ヘテロアリールの非限定例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分もいう。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。
【００３５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において用いられるとき、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系をいい、ここで、環原子の１〜４個は、独立してＯ、ＳまたはＮであり、残りの環原子は炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環における任意の−ＮＨ基は、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在してよく；そのような保護されているヘテロシクロアルキル基は、本発明の部分と考えられる。用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、上記のようなヘテロシクロアルキル基を包含し、縮合されてアリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環となる。ヘテロシクロアルキル基は、同じまたは異なっていてよい１または複数の「環系置換基」によって場合によって置換されていてもよく、以下に定義されている通りである。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の実例はピロリドニル：
【００３６】
【化２】
2010540523.tif 000003
【００３７】
である。
【００３８】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は６員ヘテロシクロアルキルである。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において用いられるとき、上記のようなヘテロシクロアルキル基をいい、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子、および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１または複数の環系置換基によって場合によって置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、上記の通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化され得る。ヘテロシクロアルケニル基の非限定例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フッ素置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてよい。そのようなヘテロシクロアルケニル基の実例は：
【００４０】
【化３】
2010540523.tif 000004
【００４１】
である。
【００４２】
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は５員ヘテロシクロアルケニルである。
【００４３】
用語「５員ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書において用いられるとき、上記のようなヘテロシクロアルケニル基をいい、５個の環原子を有する。
【００４４】
互変異性形、例えば、部分：
【００４５】
【化４】
2010540523.tif 000005
【００４６】
などは、本発明のある実施形態において等価であると考えられることにも注意されたい。
【００４７】
用語「環系置換基」は、本明細書において用いられるとき、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基をいう。環系置換基は、同じまたは異なっていてよく、それぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、−アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール，−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系における２個の隣接する炭素原子（各炭素上に１個のＨ）上の２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、部分、例えば：
【００４８】
【化５】
2010540523.tif 000006
【００４９】
を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００５０】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒをいう。
【００５１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において用いられるとき、上記のようなアルキル基をいい、ここで、アルキル基の１または複数の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられている。一実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子によって置換されている。ハロアルキル基の非限定例として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。
【００５２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において用いられるとき、上記のようなアルキル基をいい、ここで、アルキル基の１または複数の水素原子は、−ＯＨ基によって置き換えられている。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、本明細書において用いられるとき、−Ｏ−アルキル基をいい、ここで、アルキル基は上記に定義されている通りである。アルコキシ基の非限定例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合されている。
【００５４】
用語「置換されている」は、指定された原子上の１または複数の水素が、示された群からの選択により置き換えられていること（但し、既存の状況下で、指定された原子の通常原子価は超えない）、および置換が安定な化合物を結果としてもたらすことを意味する。置換基および／または可変値の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を結果としてもたらすときのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な純度までの単離および効果的な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【００５５】
化合物の用語「精製（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」、「精製形態（ｉｎ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｏｒｍ）」または「単離精製形態（ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｏｒｍ）」は、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、もしくは天然源、またはこれらの組合せから単離された後の化合物の物理状態をいう。したがって、化合物の用語「精製」、「精製形態」または「単離精製形態」は、本明細書に記載されているまたは当業者に周知の精製プロセス（複数可）（例えば、クロマトグラフィ、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載されているまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性決定され得るのに十分な純度にある化合物の物理状態をいう。
【００５６】
本明細書の文脈、スキーム、実施例および表における、満たされない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有するとされることにも注意されたい。
【００５７】
化合物における官能基が「保護された」と称されるとき、これは、化合物が反応に付されるとき、当該基が、保護された部位において望ましくない副反応を排除する修飾形態にあることを意味する。好適な保護基は、当業者ならびに例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによって認識されるだろう。
【００５８】
任意の可変値（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式（Ｉ）において複数回現れるとき、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。
【００５９】
本明細書において用いられるとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物ならびに特定の成分の特定の量での組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【００６０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において意図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７年）（Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで転換されてオキシピペリジン誘導体または当該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。転換は、種々のメカニズム（例えば、代謝または化学プロセスによって）によって、例えば、血液中での加水分解などを経て生じてよい。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａによって、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻において、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって提供されている。
【００６１】
例えば、オキシピペリジン誘導体、または当該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含むとき、プロドラッグは、酸基の水素原子を基、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどに置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。
【００６２】
同様に、オキシピペリジン誘導体がアルコール官能基を含むとき、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置き換えることによって形成され得、ここで、各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ラジカルは、ヘミアセタール形の炭化水素のヒドロキシル基の除去により生じる）などから独立して選択される。
【００６３】
オキシピペリジン誘導体がアミン官能基を包含するとき、プロドラッグは、アミン基の水素原子を基、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどで置き換えることによって形成され得、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などである。
【００６４】
本発明の１または複数の化合物は、非溶媒和形態で、または薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めたイオン結合および共有結合の程度の変動が関係する。ある場合において、溶媒和物は、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離することが可能であり得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒和物であり、ここで、溶媒分子はＨ２Ｏである。
【００６５】
本発明の１または複数の化合物は、溶媒和物に場合によって変換されてよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）には、酢酸エチル中での、ならびに水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５巻（１号）、論文１２（２００４年）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的な、非限定的なプロセスは、本発明化合物を所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水またはこれらの混合物）に周囲温度より高い温度で溶解させること、および当該溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで標準的な方法によって単離することを含む。分析技術、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などは、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００６６】
オキシピペリジン誘導体は、本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。本明細書におけるオキシピペリジン誘導体に対する言及は、別途示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解されるべきである。用語「塩（複数可）」は、本明細書において用いられるとき、無機および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を示す。加えて、オキシピペリジン誘導体は、塩基性部分、例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えば、限定されないが、カルボン酸の両方を含み、双性イオン（「内塩」）が形成されてよく、また、本明細書において用いるとき用語「塩（複数可）」内に含まれる。一実施形態において、塩は、薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容可能な）塩である。別の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、オキシピペリジン誘導体をある量、例えば等量の酸または塩基と、媒体、例えば、塩が沈殿する媒体、または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されて良い。
【００６７】
例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に一般に好適であると考えられる酸が、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．  Ｃ．のウェブサイトにて）によって議論されている。これらの開示は、ここでの参照により本明細書に組み入れられる。
【００６８】
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、アミノ酸、例えば、アルギニン、リシンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチル硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェニル）などの物質によって四級化されていてよい。
【００６９】
全てのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図し、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的で関して、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００７０】
本化合物の薬学的に許容されるエステルとして、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシもしくはアミノによって場合によって置換されたフェニルなど）から選択される）；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてよい。
【００７１】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知である方法によって、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶によってその物理的化学的違いに基づいてその個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な任意選択的な活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）を用いた反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離され得る。立体化学的に純粋な化合物はまた、キラル出発物質を用いることによって、または塩分割技術を採用することによって調製されてもよい。また、オキシピペリジン誘導体のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の部分として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００７２】
オキシピペリジン誘導体は、異なる互変異性形で存在し得ることも可能であり、そのような全ての形は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形は、本発明に含まれる。
【００７３】
本発明化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）、例えば、種々の置換基における不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、エナンチオマー形（不斉炭素の非存在下においても存在し得る）、回転異性体形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形を含めて、本発明の範囲内にあることが意図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）である。（例えば、オキシピペリジン誘導体は、二重結合または縮合環、シス−およびトランス形の両方、ならびに混合物を組み込むとき、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形は、本発明に含まれる）。
【００７４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、あるいは、例えばラセミ化合物として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ混合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、または本発明の化合物のプロドラッグに等しく適用することを意図する。
【００７５】
本発明はまた、１または複数の原子が自然界において通常見出される原子量または質量数とは異なった原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書に記載の化合物と同一である本発明の同位体標識した化合物も包含する。本発明の化合物中に組み入れられ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ）がある。
【００７６】
ある同位体標識オキシピペリジン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃによって標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分配アッセイにおいて有用である。一実施形態において、三重水素化（ｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性および検出可能性のために使用される。別の実施形態において、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性からもたらされるある治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増大、または投薬量要件の減少）を付与し得る。同位体標識されたオキシピペリジン誘導体。
【００７７】
非同位体標識出発物質または試薬の代わりに適当な同位体標識された出発物質または試薬を使うことによってオキシピペリジン誘導体を作製するための、本明細書に開示されている手順と類似する合成（ｎｔｈｅｔｉｃ）化学的手順。
【００７８】
オキシピペリジン誘導体の多形、ならびにオキシピペリジン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれることが意図される。
【００７９】
以下の略記は、下記で用いられ、以下の意味を有する：Ａｃはアセチルであり、ＢｏｃまたはＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ質量分析であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、Ｐｈ３Ｐはトリフェニルホスフィンであり、ＴＦＡはテトラフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００８０】
式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００８１】
【化６】
2010540523.tif 000007
【００８２】
のオキシピペリジン誘導体ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されている。
【００８３】
一実施形態において、Ｙは結合である。
【００８４】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンである。
【００８５】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８６】
なお別の実施形態において、−ＯＣ（Ｏ）−。
【００８７】
さらに別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００８８】
さらなる実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８９】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ１は、アリールである。
【００９１】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルである。
【００９３】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。
【００９４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルケニルである。
【００９５】
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９７】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、６員ヘテロアリールである。
【００９８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジルである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ピリミジニルである。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【０１０１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール基に縮合されたシクロアルキルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジル基に縮合されたシクロアルキルである。
【０１０３】
別の実施形態において、Ｒ１は、ベンゼン基に縮合されたシクロアルキルである。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１は：
【０１０５】
【化７】
2010540523.tif 000008
【０１０６】
である。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ２は、アリールである。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１０９】
別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルケニルである。
【０１１０】
なお別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１１２】
別の実施形態において、Ｒ２は、５員ヘテロアリールである。
【０１１３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、６員ヘテロアリールである。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ２は、４員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ２は、５員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１７】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、６員ヘテロシクロアルキルである。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ２は、ピリジルである。
【０１１９】
別の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−４−イルである。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ４）２で置換されたピリジルである。
【０１２１】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換されたピリジルである。
【０１２２】
なお別の実施形態において、Ｒ２は、チアゾリルである。
【０１２３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ４）２で置換されたチアゾリルである。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換されたチアゾリルである。
【０１２５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、４員ヘテロシクロアルキルである。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ２は：
【０１２７】
【化８】
2010540523.tif 000009
【０１２８】
である。
【０１２９】
一実施形態において、ｐおよびｑの合計は、１である。
【０１３０】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は、２である。
【０１３１】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は、３である。
【０１３２】
なお別の実施形態において、ｐは１である。
【０１３３】
別の実施形態において、ｑは１である。
【０１３４】
なお別の実施形態において、ｐは２である。
【０１３５】
別の実施形態において、ｑは２である。
【０１３６】
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑはそれぞれ１である。
【０１３７】
一実施形態において、ｒおよびｓの合計は１である。
【０１３８】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は２である。
【０１３９】
別の実施形態において、ｒおよびｓの合計は３である。
【０１４０】
なお別の実施形態において、ｒは１である。
【０１４１】
別の実施形態において、ｓは１である。
【０１４２】
なお別の実施形態において、ｒは２である。
【０１４３】
別の実施形態において、ｓは２である。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、ｒおよびｓはそれぞれ１である。
【０１４５】
さらなる実施形態において、ｐ、ｑ、ｒおよびｓはそれぞれ１である。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１４７】
一実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｙは−アルキレン−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５１】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｙは−アルキレン−であり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５４】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５６】
さらに別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５７】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６２】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６５】
さらに別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１７０】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１７５】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１７８】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８２】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８３】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８５】
さらなる実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールに縮合されたシクロアルキルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８８】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は：
【０１９０】
【化９】
2010540523.tif 000010
【０１９１】
である。
【０１９２】
別の実施形態において、Ｒ１は：
【０１９３】
【化１０】
2010540523.tif 000011
【０１９４】
であり、Ｒ２は：
【０１９５】
【化１１】
2010540523.tif 000012
【０１９６】
である。
【０１９７】
一実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１９８】
別の実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１９９】
別の実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は：
【０２００】
【化１２】
2010540523.tif 000013
【０２０１】
であり、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は：
【０２０３】
【化１３】
2010540523.tif 000014
【０２０４】
であり、Ｒ２は：
【０２０５】
【化１４】
2010540523.tif 000015
【０２０６】
である。
【０２０７】
なお別の実施形態において、ｐは１であり；ｑは１であり；Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０２０８】
さらに別の実施形態において、ｐは１であり；ｑは１であり；Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は：
【０２０９】
【化１５】
2010540523.tif 000016
【０２１０】
であり；Ｒ２は：
【０２１１】
【化１６】
2010540523.tif 000017
【０２１２】
である。
【０２１３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製形である。
【０２１４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【０２１５】
【化１７】
2010540523.tif 000018
【０２１６】
を有し、式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、このうちいずれも、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数である。
【０２１７】
一実施形態において、Ｙは結合である。
【０２１８】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンである。
【０２１９】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２２０】
さらに別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−。
【０２２１】
さらなる実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２２２】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【０２２３】
一実施形態において、Ｒ１は、アリールである。
【０２２４】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルである。
【０２２５】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルである。
【０２２６】
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
【０２２７】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、６員ヘテロアリールである。
【０２２８】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジルである。
【０２２９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ピリミジニルである。
【０２３０】
別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
【０２３１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール基に縮合されたシクロアルキルである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｒ１は、ピリジル基に縮合されたシクロアルキルである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｒ１は、ベンゼン基に縮合されたシクロアルキルである。
【０２３４】
一実施形態において、Ｒ１は：
【０２３５】
【化１８】
2010540523.tif 000019
【０２３６】
である。
【０２３７】
一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルである。
【０２３８】
なお別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２３９】
別の実施形態において、Ｒ２は、５員ヘテロアリールである。
【０２４０】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、６員ヘテロアリールである。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｒ２は、４員ヘテロシクロアルキルである。
【０２４２】
別の実施形態において、Ｒ２は、５員ヘテロシクロアルキルである。
【０２４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、６員ヘテロシクロアルキルである。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ２は、ピリジルである。
【０２４５】
別の実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−４−イルである。
【０２４６】
別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ４）２で置換されたピリジルである。
【０２４７】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換されたピリジルである。
【０２４８】
なお別の実施形態において、Ｒ２は、チアゾリルである。
【０２４９】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ４）２で置換されたチアゾリルである。
【０２５０】
別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２で置換されたチアゾリルである。
【０２５１】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、４員ヘテロシクロアルキルである。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ２は：
【０２５３】
【化１９】
2010540523.tif 000020
【０２５４】
である。
【０２５５】
一実施形態において、ｐおよびｑの合計は、１である。
【０２５６】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は、２である。
【０２５７】
別の実施形態において、ｐおよびｑの合計は、３である。
【０２５８】
なお別の実施形態において、ｐは１である。
【０２５９】
別の実施形態において、ｑは１である。
【０２６０】
なお別の実施形態において、ｐは２である。
【０２６１】
別の実施形態において、ｑは２である。
【０２６２】
さらに別の実施形態において、ｐおよびｑはそれぞれ１である。
【０２６３】
一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２６４】
別の実施形態において、Ｙは−アルキレン−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２６５】
別の実施形態においてＹは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２６６】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２６７】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２６８】
別の実施形態において、Ｙは−アルキレン−であり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２６９】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２７０】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２７１】
さらに別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２７２】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２７３】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルであり、Ｒ２は、ヘテロアリールである。
【０２７４】
一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２７５】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２７６】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２７７】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２７８】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２７９】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８０】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８１】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８２】
一実施形態において、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８３】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８４】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８５】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８６】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８７】
一実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２８８】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、５−または６員ヘテロアリールである。
【０２８９】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９０】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９１】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルキルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｙはアルキレンであり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９３】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９４】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロアルケニルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９５】
一実施形態において、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９６】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９７】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９８】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０２９９】
別の実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０３００】
別の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０３０１】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールに縮合された−シクロアルキルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０３０２】
別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０３０３】
なお別の実施形態において、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、ピリジルであり、Ｒ２は、ピリジルまたはチアゾリルである。
【０３０４】
一実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１は：
【０３０５】
【化２０】
2010540523.tif 000021
【０３０６】
である。
【０３０７】
別の実施形態において、Ｒ１は：
【０３０８】
【化２１】
2010540523.tif 000022
【０３０９】
であり、Ｒ２は：
【０３１０】
【化２２】
2010540523.tif 000023
【０３１１】
である。
【０３１２】
一実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０３１３】
別の実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０３１４】
別の実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は：
【０３１５】
【化２３】
2010540523.tif 000024
【０３１６】
であり、Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０３１７】
別の実施形態において、Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は：
【０３１８】
【化２４】
2010540523.tif 000025
【０３１９】
であり、Ｒ２は：
【０３２０】
【化２５】
2010540523.tif 000026
【０３２１】
である。
【０３２２】
なお別の実施形態において、ｐは１であり；ｑは１であり；Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０３２３】
さらに別の実施形態において、ｐは１であり；ｑは１であり；Ｙは結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１は：
【０３２４】
【化２６】
2010540523.tif 000027
【０３２５】
であり、Ｒ２は：
【０３２６】
【化２７】
2010540523.tif 000028
【０３２７】
である。
【０３２８】
一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は精製形である。
【０３２９】
式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体の非限定的な実例として、以下の表内の化合物：
【０３３０】
【表１−１】
2010540523.tif 000029
【０３３１】
【表１−２】
2010540523.tif 000030
【０３３２】
【表１−３】
2010540523.tif 000031
【０３３３】
【表１−４】
2010540523.tif 000032
【０３３４】
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグが挙げられる。
【０３３５】
オキシピペリジン誘導体の作製方法
オキシピペリジン誘導体を作製するために有用な方法は、以下の実施例に記載され、スキーム１〜７に一般化されている。代替の合成経路および類似の構造は、有機合成の分野の当業者には明らかであろう。
【０３３６】
スキーム１は、オキシピペリジン誘導体を作製するために有用な中間体である式ｉｖの化合物の作製方法を示す。
【０３３７】
スキーム１
【０３３８】
【化２８】
2010540523.tif 000033
【０３３９】
ここで、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されている。
【０３４０】
４−ヒドロキシピリジン（ｉ）を式ｉｉのヒドロキシピペリジン化合物とＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によってカップリングさせて、式ｉｉｉのオキシピリジン化合物を与えることができる。次いで、式ｉｉｉの化合物のピリジル部分をスキーム１に概要された条件を用いて還元し、式ｉｖの相当するオキシピペリジン化合物を与えることができる。
【０３４１】
スキーム２は、式ｉｖの中間体をオキシピペリジン誘導体に変換するのに有用な方法を示し、式中、Ｙはアルキレンである。
【０３４２】
スキーム２
【０３４３】
【化２９】
2010540523.tif 000034
【０３４４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されており、Ｙはアルキレンであり、Ｘは良好な脱離基、例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−トリフリルである。
【０３４５】
式ｉｖの化合物を式Ｒ１−Ｙ−Ｘの化合物と温和な塩基性条件下で反応させ、式ｖの化合物を与えることができる。次いで、式ｖの化合物のＢｏｃ保護基を例えばＴＦＡを用いて除去し、式ｖｉの化合物を与えることができ、次いで、これを：（１）還元的アミノ化プロセスによって好適なアルデヒドもしくはケトンと反応させるか、または（２）アルキル化プロセスによってアルキル化剤と反応させて、式ｖｉｉの化合物を与えることができ、この化合物は、式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体（ここで、Ｙはアルキレン基である）に相当する。
【０３４６】
スキーム３は、式ｉｖの中間体をオキシピペリジン誘導体に変換するのに有用な方法を示し、ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０３４７】
スキーム３
【０３４８】
【化３０】
2010540523.tif 000035
【０３４９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されている。
【０３５０】
式ｉｖの化合物を式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と温和な塩基性条件下で反応させ、式ｖｉｉｉの化合物を与えることができる。式ｖｉｉｉの化合物のＢｏｃ保護基を例えばＴＦＡを用いて除去し、式ｉｘの化合物を与えることができ、次いで、これを：（１）還元的アミノ化プロセスによって好適なアルデヒドもしくはケトンと反応させるか、または（２）アルキル化プロセスによってアルキル化剤と反応させて、式ｘの化合物を与えることができ、この化合物は、式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体（ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）に相当する。
【０３５１】
スキーム４は、式ｉｖの中間体をオキシピペリジン誘導体に変換するのに有用な方法を示し、ここで、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０３５２】
スキーム４
【０３５３】
【化３１】
2010540523.tif 000036
【０３５４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されている。
【０３５５】
式ｉｖの化合物を式Ｒ１ＮＣＯのイソシアネート化合物と反応させて、式ｘｉの化合物を与えることができる。次いで、式ｘｉの化合物のＢｏｃ保護基を例えばＴＦＡを用いて脱保護し、式ｘｉｉの化合物を与えることができ、次いで、これを：（１）還元的アミノ化プロセスによって好適なアルデヒドもしくはケトンと反応させるか、または（２）アルキル化プロセスによってアルキル化剤と反応させて、式ｘｉｉｉの化合物を与えることができ、この化合物は、式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体（ここで、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）−である）に相当する。
【０３５６】
スキーム５は、式ｉｖの中間体をオキシピペリジン誘導体に変換するのに有用な方法を示し、ここで、Ｙは結合であり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
【０３５７】
スキーム５
【０３５８】
【化３２】
2010540523.tif 000037
【０３５９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されており、Ｘは良好な脱離基、例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシルまたは−Ｏ−トリフリルである。
【０３６０】
式ｉｖの化合物を式Ｒ１−Ｘの化合物とカップリングさせてパラジウム−触媒作用に付し、式ｘｉｖの化合物を与えることができる。そのようなカップリング反応は、当該分野で周知である。次いで、式ｘｉｖの化合物のＢｏｃ保護基を例えばＴＦＡを用いて脱保護し、式ｘｖの化合物を与えることができ、次いで、これを：（１）還元的アミノ化プロセスによって好適なアルデヒドもしくはケトンと反応させるか、または（２）アルキル化プロセスによってアルキル化剤と反応させて、式ｘｖｉの化合物を与えることができ、この化合物は、式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体（ここで、Ｙは結合であり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである）に相当する。
【０３６１】
スキーム６は、式ｉｖの中間体をオキシピペリジン誘導体に変換するのに有用な方法を示し、ここで、Ｙは結合であり、Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキルである。
【０３６２】
スキーム６
【０３６３】
【化３３】
2010540523.tif 000038
【０３６４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびｓは式（Ｉ）の化合物について先に定義されている。
【０３６５】
式ｉｖの化合物を還元的アミノ化プロセスによって式Ｒ１ＣＨＯの化合物と反応させ、式ｘｖｉｉの化合物を生成することができる。次いで、式ｘｖｉｉの化合物のＢｏｃ保護基を例えばＴＦＡを用いて除去し式ｘｖｉｉｉの化合物を与えることができ、次いで、これを：（１）還元的アミノ化プロセスによって好適なアルデヒドもしくはケトンと反応させるか、または（２）アルキル化プロセスによってアルキル化剤と反応させて、式ｘｉｘの化合物を与えることができ、この化合物は、式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体（ここで、Ｙは結合であり、Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキルである）に相当する。
【０３６６】
スキーム７は、オキシピペリジン誘導体を作製するのに有用な代替の方法を示す。
【０３６７】
スキーム７
【０３６８】
【化３４】
2010540523.tif 000039
【０３６９】
式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体は、式ｉｖの化合物から、アルキル化プロセスまたは還元的アミノ化プロセスを用いて、ｉｖのピペリジン窒素原子を−ＣＨ２−Ｒ２基によって初めに誘導体化して、式ｘｘの化合物を与えることによって調製されてもよい。次いで、式ｘｘの化合物のＢｏｃ保護基を、例えば、トリフルオロ酢酸またはヨードトリメチルシランを用いて除去し、式ｘｘｉの化合物を与えることができる。次いで、式ｘｘｉの化合物の遊離アミン基を、上記のスキーム２〜６のいずれかにおいて誘導体化し、式ｘｘｉｉの化合物を与えることができ、この化合物は、式（Ｉ）のオキシピペリジン誘導体に相当する。
【０３７０】
スキーム１〜７に示す出発物質および試薬はどちらも、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給者から入手可能であり、または、有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて調製され得る。
【０３７１】
当業者は、オキシピペリジン誘導体の合成が、ある官能基の保護の必要性（すなわち、特定の反応条件との化学的適合可能性の目的での誘導体化）を必要とする場合があることを理解するだろう。オキシピペリジン誘導体の種々の官能基に好適な保護基ならびにその導入および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９９９年）に見出すことができる。
【実施例】
【０３７２】
以下の実施例は、本発明の化合物の実例を例示するが、本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内での代替の機構的経路および類似の構造は、当業者には明らかであろう。
【０３７３】
一般方法
記載の化合物の調製に用いられる出発物質および試薬はどちらも、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）などの商業的供給者から入手可能であり、または、有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて調製した。全ての市販の溶媒および試薬は、受け入れたままで用いた。ＬＣＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラムを備えたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析器：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ｕｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分、１０％ＣＨ３ＣＮ；５分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７分、９５％ＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％ＣＨ３ＣＮ；９分、停止；を用いて実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃフラッシュシリカゲル、３２〜６３メッシュを用いて実施した。分析および分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ＧＦプレートを用いて実施した。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを用いて実施した。
【０３７４】
（実施例１）
化合物４の調製
【０３７５】
【化３５】
2010540523.tif 000040
【０３７６】
工程Ａ
４−ヒドロキシピリジン（２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）の７０ｍＬ無水ＴＨＦ撹拌溶液に室温で４−ヒドロキシピペリジン（５．２９ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリフェニルホスフィン（６．９ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．２ｍＬ、２６．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を５５℃に加熱して、この温度で約１５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた油性残渣を１．０ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２洗浄液を１．０ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で再抽出し、次いで、廃棄した。水性画分を合わせ、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ約１２に塩基性化し、塩基性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ（５：１：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）によって溶出）を用いて精製し、３．９２ｇのピリジルエーテル１Ａ（６７％、ＭＨ＋＝２７９．２）を得た。
【０３７７】
工程Ｂ
ピリジルエーテル１Ａ（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水エタノールに溶解させた。溶液を真空下で脱気し、窒素雰囲気下に置いた。白金−オキシド（０．２５ｇ、０．２５当量）を加え、得られた混合物を再び脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置いた。濃硫酸（０．１９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３回脱気し、次いで、ガスが充填されたバルーンを用いてＨ２雰囲気下にした。反応物を室温で約１４時間撹拌させ、次いで５０ｍＬの氷冷１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に注いだ。得られた溶液を少量のＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。有機溶媒を真空中で除去し、残りの水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して油性残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１０：１、５：１、および１：１（ｖ／ｖ）で溶出）を用いて精製し、０．６１ｇのビス−Ｎ−ヘテロシリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）アルキルエーテル１Ｂ（６０％、ＭＨ＋＝２８５．２１）を得た。
【０３７８】
工程Ｃ
化合物１Ｂ（１８０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いて塩化ピコリノイル塩酸塩（１４１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約６０時間撹拌させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。油性残渣を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝３０：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、１６７ｍｇのアミド１Ｃ（６８％、ＭＨ＋＝３９０．２）を得た。
【０３７９】
工程Ｄ
アミド１Ｃ（１６６ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌させ、次いで１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して８７ｍｇのピペリジルピペリジン中間体１Ｄ（７１％、ＭＨ＋＝２９０．１１）を得た。
【０３８０】
工程Ｅ
ピペリジルピペリジン中間体１Ｄ（４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いで、２−Ｂｏｃ−アミノ−４−ホルマールピリジン（４２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、触媒量の酢酸を加えた。反応物を室温で約１５時間撹拌させ、次いで、Ｈ２Ｏを加え、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、８５．６ｍｇの生成物１Ｅ（粗、ＭＨ＋＝４９６．２１）を得た。
【０３８１】
工程Ｆ
化合物１Ｅ（８５．６ｍｇ）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸の混合物に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗油を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝３０：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、３７ｍｇの化合物４（６５％、ＭＨ＋＝３９６．２）を得た。
【０３８２】
（実施例２）
中間体化合物２Ｂの調製
【０３８３】
【化３６】
2010540523.tif 000041
【０３８４】
工程Ａ
実施例１の工程Ｃに記載の方法を用いて、ビス−Ｎ−ヘテロシリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）アルキルエーテルＩＢ（１９６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を化合物２Ａ（１５５ｍｇ、５８％）に変換した。
【０３８５】
工程Ｂ
実施例１の工程Ｄに記載の方法を用いて、アミド２Ａ（１５５ｍｇ）を化合物２Ｂ（９６．４ｍｇ、８６．５％）に変換した。
【０３８６】
（実施例３および４）
中間体化合物３Ａおよび４Ａの調製
以下の表で特定されている酸を用いることを除き、実施例２に記載の方法を用いて、化合物１Ｂを中間体化合物３Ａおよび４Ａに変換した。
【０３８７】
【化３７】
2010540523.tif 000042
【０３８８】
（実施例５）
中間体化合物５Ｂの調製
【０３８９】
【化３８】
2010540523.tif 000043
【０３９０】
工程Ａ
化合物１Ｂ（２００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。トリエチルアミン（２１３ｍｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）、続いて２，５−ジフルオロフェニルイソシアネート（３２８ｍｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機層をナトリウム硫酸塩で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）を用いて精製し、化合物５Ａを黄色油として得た。
【０３９１】
工程Ｂ
化合物５Ａのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して化合物５Ｂ（７０ｍｇ、３０％）を得た。
【０３９２】
（実施例６）
中間体化合物６Ｂの調製
【０３９３】
【化３９】
2010540523.tif 000044
【０３９４】
工程Ａ
化合物１Ｂ（２００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いで、２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（２２５ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応物を１０分間撹拌させた。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３１３ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、１：１０）を用いて精製し、化合物６Ａを黄色油として得た。
【０３９５】
工程Ｂ
化合物６Ａのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して化合物６Ｂ（６０ｍｇ、２６％）を得た。
【０３９６】
（実施例７）
中間体化合物７Ｂの調製
【０３９７】
【化４０】
2010540523.tif 000045
【０３９８】
工程Ａ
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール（１１０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（７２ｕＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で約２時間撹拌させ、次いで室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を化合物１Ｂ（２００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、実施例１工程Ｂから入手可能）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２撹拌混合物に滴加した。反応物を加熱還流し、この温度で約１５時間撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色の粗油を得た。粗油を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝２５：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、４６ｍｇの化合物７Ａ（１５％）をほぼ無色の油として得た。
【０３９９】
工程Ｂ
化合物７Ａ（４６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ）溶液を室温で約１５時間撹拌させた。次いで、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を反応混合物に加え、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、３３ｍｇの化合物７Ｂ（ＭＨ＋＝３１６．２５）を黄色油として得た。
【０４００】
（実施例８）
中間体化合物８Ｂの調製
【０４０１】
【化４１】
2010540523.tif 000046
【０４０２】
工程Ａ
化合物１Ｂ（２７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３ｍＬのトルエンの撹拌溶液に、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（０．１ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に加熱し、この温度で約４８時間撹拌させた。次いで、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、油性残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、５６ｍｇの化合物８Ａ（１９．５％、ＭＨ＋＝３８１．２）をほぼ無色の油として得、これを放置して固化させた。
【０４０３】
工程Ｂ
実施例７の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物８Ａを黄色油としての化合物８Ｂ（４６ｍｇ、粗）に変換した。
【０４０４】
（実施例９）
中間体化合物９Ｂの調製
【０４０５】
【化４２】
2010540523.tif 000047
【０４０６】
工程Ａ
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２５９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に無水ＮａＯｔＢｕ（１６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、この温度で４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、次いで１：４）を用いて精製して、化合物９Ａを黄色油として得た。
【０４０７】
工程Ｂ
化合物９Ａのトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液に１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して化合物９Ｂ（１６０ｍｇ、４７％）を得た。
【０４０８】
（実施例１０）
中間体化合物１０Ｂの調製
【０４０９】
【化４３】
2010540523.tif 000048
【０４１０】
実施例９に記載の方法を用いて、化合物１Ｂ（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を化合物１０Ｂ（１７０ｍｇ、３８％）に変換した。
【０４１１】
（実施例１１）
中間体化合物１１Ｂの調製
【０４１２】
【化４４】
2010540523.tif 000049
【０４１３】
実施例１の工程Ｅに記載の方法を用いて、化合物１Ｂ（２８８ｍｇ、１，０１ｍｍｏｌ）を２−インダノン（５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物１１Ａを得た。実施例１０の工程Ｂに記載の方法を用いてＢｏｃ保護基を除去し、化合物１１Ｂ（５６ｍｇ、３２％、ＭＨ＋＝３０１．２７）を得た。
【０４１４】
（実施例１２〜２３）
化合物１、５〜７、１０〜１５、２３および２４の調製
実施例１の工程ＥおよびＦに記載の方法を用いて、以下の表で特定されたピペリジル中間体およびアルデヒド中間体を互いに反応させて化合物１、５〜７、１０〜１５、２３および２４を得た。
【０４１５】
【表２−１】
2010540523.tif 000050
【０４１６】
【表２−２】
2010540523.tif 000051
【０４１７】
（実施例２４）
中間体化合物２４Ｂの調製
【０４１８】
【化４５】
2010540523.tif 000052
【０４１９】
工程Ａ
化合物１Ｂ（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、室温で、Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノチアゾール−４−カルボキシアルデヒド（２９６ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸で処理した。反応物を約１５時間撹拌させ、次いでＨ２Ｏを加え、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗黄色固体を得た。粗固体を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝３０：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、２７１ｍｇの化合物２４Ａ（５５％、ＭＨ＋＝４９７．２２）を淡黄色固体として得た。
【０４２０】
工程Ｂ
化合物２４（２７１ｍｇ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２および１ｍＬトリフルオロ酢酸溶液を室温で約１５時間撹拌した。次いで、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を加え（１５ｍＬ）、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ、２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して１０６ｍｇの化合物２４Ｂ（６６％、ＭＨ＋＝２９７．１９）を淡黄色固体として得た。
【０４２１】
（実施例２５〜２７）
化合物２、３および８の調製
【０４２２】
【化４６】
2010540523.tif 000053
【０４２３】
化合物２４Ｂ（１ｍｏｌ、当量）を２ｍＬのメタノールに溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン（３ｍｏｌ、当量）、続いて下記の表で特定される式２５Ａの臭化ピリジニルメチル臭化水素酸塩（１．１ｍｏｌ、当量）を加えた。混合物を３〜５時間撹拌し、真空中で濃縮して、得られた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝２５：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、以下の表に示す対応する生成物２、３および８を得た。
【０４２４】
【化４７】
2010540523.tif 000054
【０４２５】
（実施例２８）
化合物１７の調製
【０４２６】
【化４８】
2010540523.tif 000055
【０４２７】
実施例２７〜２９に記載の方法を用いて、化合物２４Ｂ（２３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例２４から入手可能）を２−クロロメチルベンズイミダゾール（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物１７（３．８ｍｇ、１１．２％、ＭＨ＋＝４２７．２）を淡黄色固体として得た。
【０４２８】
（実施例２９）
化合物１９の調製
【０４２９】
【化４９】
2010540523.tif 000056
【０４３０】
化合物２４Ｂ（２３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および１−アザ−２−メトキシ−１−シクロヘプタンを２−ドラムのバイアルに入れた。トルエン（１ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）を加え、バイアルをキャップし、反応物を８５℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して、得られた油性残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝２０：１、１０：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、化合物１９（４３％、ＭＨ＋＝３９２．１７）を粘性油として得た。
【０４３１】
（実施例３０）
化合物２２の調製
【０４３２】
【化５０】
2010540523.tif 000057
【０４３３】
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（４２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、市販のケトン前駆物質のＮａＢＨ４還元によって得られる）の２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸無水物（５０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌させ、次いで、化合物２４Ｂ（５５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、実施例２４から入手可能）の２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。追加のトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約６０時間撹拌させ、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、油性残渣を得た。次いで、残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝１５：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、６．８ｍｇの化合物２２（９％、ＭＨ＋＝４２８．２）を黄色固体として得た。
【０４３４】
（実施例３１）
中間化合物３１Ｂの調製
【０４３５】
【化５１】
2010540523.tif 000058
【０４３６】
実施例２４に記載の方法を用いて、化合物１Ｂ（２４８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、黄色固体としての化合物３１Ｂ（１１８ｍｇ、２工程で４７％、ＭＨ＋＝２９１．２４）に変換した。
【０４３７】
（実施例３２〜３３）
化合物９および１８の調製
【０４３８】
【化５２】
2010540523.tif 000059
【０４３９】
実施例２５〜２７に記載の方法を用いて、化合物３１Ｂを下記の表で特定されている式２５Ａの臭化ピリジニルメチル臭化水素酸塩と反応させ、化合物９および１８を得た。
【０４４０】
【化５３】
2010540523.tif 000060
【０４４１】
（実施例３４）
化合物２１の調製
【０４４２】
【化５４】
2010540523.tif 000061
【０４４３】
実施例３０に記載の方法を用いて、化合物３１Ｂ（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（３０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のメシレートと反応させ、淡黄色固体としての化合物２１（８％、ＭＨ＋＝４２２．２）を得た。
【０４４４】
（実施例３５）
中間体化合物３０の調製
【０４４５】
【化５５】
2010540523.tif 000062
【０４４６】
工程Ａ
実施例８から入手可能な化合物８Ｂ（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｅに記載の方法を用いて１−ｂｏｃ−アゼチジン−３−ホルムアルデヒド（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体化合物３５Ａ（１３０ｍｇ、７８％、ＭＨ＋＝４５０．１３）を得た。
【０４４７】
工程Ｂ
化合物３５Ａ（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間撹拌させ、その間に、反応物を０℃までゆっくりと加温させた。１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１２７ｍｇの化合物３５Ｂ（粗、ＭＨ＋＝３５０．１７）を得た。
【０４４８】
工程Ｃ
化合物３５Ｂ（１２７ｍｇ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、得られた溶液にホルムアルデヒド水溶液（Ｈ２Ｏ中３７％、０．２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸を加えた。反応物を約６０時間撹拌させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗油を得た。粗油を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３（９２：８、ｖ／ｖ）で溶出）を用いて精製し、黄色油性固体として４８ｍｇの化合物３０（４６％、ＭＨ＋＝３６４．２）を得た。
【０４４９】
（実施例３６）
化合物２８の調製
【０４５０】
【化５６】
2010540523.tif 000063
【０４５１】
工程Ａ
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（１６５ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２第１撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌させた。分離フラスコにおいて、水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を化合物１Ｂ（２９２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＦ溶液に加えた。この第２溶液を３０分間撹拌し、次いで第１溶液に加え、得られた反応物を約３６時間撹拌させた。次いで、水を反応混合物に加え、得られた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、油性残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３＝３０：１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、１２８ｍｇの化合物３６Ａ（３０％、ＭＨ＋＝４１６．２）を得た。
【０４５２】
工程Ｂ
実施例２４の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物３６Ａ（１２６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、化合物３６Ｂ（８８．５ｍｇ、９２％、ＭＨ＋＝３１６．２２）に変換した。
【０４５３】
工程ＣおよびＤ
実施例１の工程ＥおよびＦに記載の手順にしたがって、化合物３６Ｂ（８８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−２−アミノ−４−ホルマールピリジン（８３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、中間体３６Ｃを得、これを、さらに脱保護により、化合物２８（６１ｍｇ、５２％、ＭＨ＋＝４２２．２）に変換した。
【０４５４】
（実施例３７）
化合物２７の調製
【０４５５】
【化５７】
2010540523.tif 000064
【０４５６】
工程Ａ
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、４−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（２．４６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて化合物３７Ａ（１．９８ｇ、７１％、ＭＨ＋＝２６５．１）を得た。
【０４５７】
工程Ｂ
実施例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物３７Ａ（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を化合物３７Ｂ（０．７８６ｇ、７７％、ＭＨ＋＝２７１．１）に変換した。
【０４５８】
工程Ｃ
実施例２４の工程Ａに記載の方法を用いて、化合物３７Ｂ（２５６ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をＮ−ｂｏｃ−２−アミノ−４−ホルマールピリジン（２７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体３７Ｃ（３３９ｍｇ、７５％、ＭＨ＋＝４７７．２４）を得た。
【０４５９】
工程Ｄ
実施例２４の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物３７Ｃ（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を化合物３７Ｄ（７４％、ＭＨ＋＝２７７．１７）に変換した。
【０４６０】
工程Ｅ
実施例３０に記載の方法を用いて、化合物３７Ｄ（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメシレートとカップリングさせて、化合物２７（３３ｍｇ、２４％、ＭＨ＋＝４０８．２）を得た。
【０４６１】
（実施例３８）
化合物２６の調製
【０４６２】
【化５８】
2010540523.tif 000065
【０４６３】
工程Ａ
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、４−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−４−ヒドロキシ−アゼパン（２．８３ｇ、１３．１４５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、化合物３８Ａ（２．１３ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２９３．２）を得た。
【０４６４】
工程Ｂ
実施例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物３８Ａ（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を化合物３８Ｂ（０．３４ｇ、３４％、ＭＨ＋＝２９９．２４）に変換した。
【０４６５】
工程Ｃ
実施例２４の工程Ａに記載の方法を用いて、化合物３８Ｂ（２４４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）をＮ−ｂｏｃ−２−アミノ−４−ホルマールピリジン（２７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、化合物３８Ｃ（３４５ｍｇ、８４％、ＭＨ＋＝５０５．３０）を得た。
【０４６６】
工程Ｄ
実施例２４の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物３８Ｃ（３４０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を化合物３８Ｄ（１６０ｍｇ、８０％、ＭＨ＋＝３０５．１８）に変換した。
【０４６７】
工程Ｅ
実施例３０に記載の方法を用いて、化合物３８Ｄ（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメシレートとカップリングさせて、化合物２６（１０ｍｇ、７％、ＭＨ＋＝４３６．２）を得た。
【０４６８】
（実施例３９）
化合物２９の調製
【０４６９】
【化５９】
2010540523.tif 000066
【０４７０】
工程Ａ
実施例１の工程Ａに記載の方法を用いて、４−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を１−ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン（４．５５ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、化合物３９Ａ（４．１０ｇ、７８％、ＭＨ＋＝２５１．１）を得た。
【０４７１】
工程Ｂ
実施例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物３９Ａ（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を化合物３９Ｂ（０．６２ｇ、６１％、ＭＨ＋＝２５７．２３）に変換した。
【０４７２】
工程Ｃ〜Ｅ
実施例３７の工程Ｃ〜Ｅに記載の手順にしたがって、化合物３９Ｂを化合物２９に変換した。
【０４７３】
（実施例４０）
化合物２０の調製
【０４７４】
【化６０】
2010540523.tif 000067
【０４７５】
化合物１５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。ホウ素−硫化メチル錯体のＴＨＦ溶液（２．０Ｍ）を加え、得られた反応物を０℃で３０分間撹拌させ、次いで加熱還流し、この温度で３０分間撹拌させた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、次いで加熱還流し、この温度で３０分間撹拌させた。反応混合物をもう一度０℃に再冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた（０．１ｍＬ）。得られた溶液を加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体残渣を１ｍＬの４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理し、次いで炭酸カリウムを溶液が飽和になるまで加えた。得られた飽和溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をガラス漏斗における炭酸カリウムの薄層を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた油性残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ中、ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎ  ＮＨ３（９７：３、ｖ／ｖ））を用いて精製し、２８ｍｇの化合物２０（５１％、ＭＨ＋＝４００．２）を得た。
【０４７６】
（実施例４１）
化合物１６の調製
【０４７７】
【化６１】
2010540523.tif 000068
【０４７８】
工程Ａ
実施例７の工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物１Ｂ（９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を化合物４１Ａ（１４０ｍｇ、粗）に変換した。
【０４７９】
工程Ｂ
実施例２７に記載の方法を用いて、化合物４１Ａ（粗物質１４０ｍｇ）を４−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（１９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、化合物１６（１６ｍｇ、２工程で１３％、ＭＨ＋＝３６７．２）を得た。
【０４８０】
（実施例４２）
Ｈ３受容体結合アッセイ
Ｈ３受容体の供給源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胎児由来腎臓）細胞において発現したヒト組換え受容体であった。
【０４８１】
試験されるべき全ての本発明の例示的なオキシピペリジン誘導体をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％のＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌとなるように、結合緩衝液（５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５）中に希釈した。次いで、膜を反応試験管に添加した（組換えヒト受容体の場合は５μｇ）。反応は、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によって開始し、３０℃で３０分間インキュベーション下で続けた。結合リガンドを、濾過によって未結合のリガンドから分離し、膜に結合された放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光測定によって定量した。全てのインキュベーションは二連で行い、標準誤差は常に１０％未満であった。受容体への放射性リガンドの特異的結合の７０％超を阻害した化合物を連続的に希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０４８２】
本発明の選択されたオキシピペリジン誘導体は、Ｋｉ値が、このアッセイで試験した場合、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲内であることを実証した。
【０４８３】
（実施例４３）
糖尿病マウスのグルコースレベルへの本発明化合物のインビボ効果
５週齢雄ＩＣＲマウスをこのアッセイに用い（例えば、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入することができる）、ラード由来の４５％（ｋｃａｌ）脂肪および０．１２％（ｗ／ｗ）コレステロールを含む「西欧型食餌」に置く。供給後３週間で、マウスに低用量のストレプトゾシン（ＳＴＺ、ｉｐ７５〜１００ｍｇ／ｋｇ）を１回注射して軽度インスリン欠乏症を誘発させる。ＳＴＺ注射投与の２週間後に、ＳＴＺ処置マウスを評価し、２型糖尿病を発症し、高血糖症、インスリン抵抗性、および耐糖能障害を示すマウスを選択し、３群の１つに置く：（１）非処置対照群、（２）４週間ロジグリタゾン処置群（食餌中５ｍｇ／ｋｇ／日）、および（３）４週間本発明のオキシピペリジン誘導体処置群（食餌中１０／ｍｇ／ｋｇ）。４週間後、各群のマウスをグルコースレベルに関して評価し、次いで、処置群をロジグリタゾン群および対照群と比較して、試験化合物の効果を評価することができる。
【０４８４】
（実施例４４）
糖尿病ラットのグルコースレベルへの本発明の化合物のインビボ効果
成体の糖尿病Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉラット（１４週齢）を用い、非空腹時グルコースレベルについて血糖測定器を用いて初めに試験する。次いで、１３０〜３７０ｍｇ／ｄｌの間のグルコースレベルを有するラットを処置（Ｎ＝１０）群および対照（Ｎ＝１０）群に無作為に割り当てる。処置群の動物に本発明のオキシピペリジン誘導体を食事時間に１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。処置の１週間後、血液を尻尾切断によって採取することができ、非空腹時グルコースレベルを血糖測定器を用いて測定することができる。
【０４８５】
オキシピペリジン誘導体の使用
オキシピペリジン誘導体は、患者における状態を処置または予防するのに有用である。したがって、本発明は、患者における状態を処置または予防するための方法であって、患者に有効量の１または複数の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
疼痛を処置または予防するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における疼痛を処置または予防するのに有用である。
【０４８６】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における疼痛を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０４８７】
本方法を用いて処置可能または予防可能な疼痛の実例として、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、皮膚疼痛、体性痛、内臓痛、幻肢痛、がん疼痛（突出痛を含む）、薬物療法（例えば、がん化学療法）によって引き起こされる疼痛、頭痛（偏頭痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、関節炎によって引き起こされる疼痛、負傷によって引き起こされる疼痛、歯痛、または医療処置（例えば、手術、理学療法、もしくは放射線療法）によって引き起こされる疼痛が挙げられる。
【０４８８】
一実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛である。
【０４８９】
一実施形態において、疼痛はがん疼痛である。
【０４９０】
一実施形態において、疼痛は頭痛である。
【０４９１】
糖尿病を処置または予防するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における糖尿病を処置または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、患者における糖尿病を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０４９２】
オキシピペリジン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病の実例として、限定されないが、１型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病）、２型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、突発性１型糖尿病（１ｂ型）、成人における潜在性自己免疫糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連型糖尿病、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌系疾患に関連する糖尿病（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒によって誘発される糖尿病、および薬物療法によって誘発される糖尿病（例えば、抗精神病薬によって誘発される糖尿病）が挙げられる。
【０４９３】
一実施形態において、糖尿病は１型糖尿病である。
【０４９４】
別の実施形態において、糖尿病は２型糖尿病である。
【０４９５】
糖尿病合併症を処置または予防するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における糖尿病合併症を処置または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、患者における糖尿病合併症を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０４９６】
オキシピペリジン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病合併症の例として、限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自立神経障害、ミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性神経障害）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン症性高血糖高浸透圧昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（例えば、感染症、脛斑点（ｓｈｉｎｓｐｏｔ）、カンジダ感染症もしくは糖尿病性リポイド類壊死）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌性感染および心筋症が挙げられる。
【０４９７】
肥満を処置または予防するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における肥満を処置または予防するのに有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、患者における肥満を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０４９８】
耐糖能異常を処置または予防するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における耐糖能異常を処置または予防するのに有用である。
【０４９９】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における耐糖能異常を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５００】
空腹時血糖異常を処置または予防するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における空腹時血糖異常を処置または予防するのに有用である。
【０５０１】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における空腹時血糖異常を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５０２】
心血管疾患を処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における心血管疾患を処置または予防するのに有用である。
【０５０３】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における心血管疾患を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５０４】
本方法を用いて処置可能または予防可能な心血管疾患の実例として、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環性ショック、心室肥大、心室頻拍症、上室性頻拍症、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部動脈血栓症、大動脈弁狭窄症、僧帽弁狭窄症、肺動脈弁狭窄症および三尖弁狭窄症が挙げられる。
【０５０５】
一実施形態において、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症である。
【０５０６】
別の実施形態において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。
【０５０７】
別の実施形態において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。
【０５０８】
胃腸障害を処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における胃腸障害を処置または予防するのに有用である。
【０５０９】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における胃腸障害を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５１０】
本方法を用いて処置可能または予防可能な胃腸障害の実例として、限定されないが、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、ガス関連不快感、胃腸管の運動過剰に関連する障害、胃腸管の低運動に関連する障害、慢性下痢、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、消化不良、セリアック病、膵炎、憩室炎、胃炎、炭水化物不耐性、嚥下障害およびマロリーワイス症候群が挙げられる。
【０５１１】
一実施形態において、胃腸障害はＧＥＲＤである。
【０５１２】
別の実施形態において、胃腸障害は、胃腸管の運動過剰に関連する障害である。
【０５１３】
別の実施形態において、胃腸障害は、胃腸管の低運動に関連する障害である。
【０５１４】
ＣＮＳ障害を処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における中枢神経（ＣＮＳ）系障害を処置または予防するのに有用である。
【０５１５】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるＣＮＳ障害を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５１６】
本方法を用いて処置可能または予防可能なＣＮＳ障害の実例として、限定されないが、中枢神経系の機能低下、中枢神経系の機能亢進、神経変性疾患、アルツハイマー病、ＡＬＳ、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、多発性硬化症、レビー小体病、チック障害、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ピック病、プリオン病または統合失調症、てんかん、偏頭痛、不安、双極性障害、うつ病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および痴呆症が挙げられる。
【０５１７】
一実施形態において、ＣＮＳ障害はＡＤＨＤである。
【０５１８】
別の実施形態において、ＣＮＳ障害は、中枢神経系の機能低下である。
【０５１９】
別の実施形態において、ＣＮＳ障害は、中枢神経系の機能亢進である。
【０５２０】
なお別の実施形態において、ＣＮＳ障害はアルツハイマー病である。
【０５２１】
さらに別の実施形態において、ＣＮＳ障害はうつ病である。
【０５２２】
睡眠障害を処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における睡眠障害を処置または予防するのに有用である。
【０５２３】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における睡眠障害を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５２４】
本方法を用いて処置可能または予防可能な睡眠障害の実例として、限定されないが、不眠症、不穏下肢症候群、歯ぎしり、遅延睡眠期症候群、閉塞性睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、睡眠時異常行動または睡眠時無呼吸が挙げられる。
【０５２５】
一実施形態において、睡眠障害は不眠症である。
【０５２６】
別の実施形態において、睡眠障害は、不穏下肢症候群である。
【０５２７】
アレルギーを処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者におけるアレルギーを処置または予防するのに有用である。
【０５２８】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるアレルギーを処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５２９】
アレルギー誘発性気道反応を処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者におけるアレルギー誘発性気道反応を処置または予防するのに有用である。
【０５３０】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者におけるアレルギー誘発性気道反応を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５３１】
低血圧を処置するための方法
オキシピペリジン誘導体は、患者における低血圧を処置または予防するのに有用である。
【０５３２】
したがって、一実施形態において、本発明は、患者における低血圧を処置するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０５３３】
併用療法
一実施形態において、本発明は、患者における状態を処置するための方法であって、患者に１もしくは複数のオキシピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびオキシピペリジン誘導体でない少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することを含み、投与量が、状態を処置または予防するのに共に有効である方法を提供する。
【０５３４】
本方法に有用なさらなる治療剤として、限定されないが、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤、または２種以上のこれらの薬剤の任意の組合せが挙げられる。
【０５３５】
別の実施形態において、他の治療剤は、オキシピペリジン誘導体の任意の可能性のある副作用を低減するのに有用な薬剤である。そのような可能性のある副作用として、限定されないが、吐き気、嘔吐、頭痛、発熱、眠気、筋肉痛、下痢、全身の疼痛および注射部位の疼痛が挙げられる。
【０５３６】
一実施形態において、さらなる治療剤は、抗糖尿病薬である。
【０５３７】
状態を処置するための本方法に有用な抗糖尿病薬の非限定例として、インスリン感受性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進剤、肝グルコース放出低下化合物、非刺激性薬剤、ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、ならびに上記の抗肥満薬が挙げられる。
【０５３８】
一実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン分泌促進剤である。一実施形態において、インスリン分泌促進剤はスルホニルウレアである。
【０５３９】
本方法に有用なスルホニルウレアの非限定例として、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。
【０５４０】
別の実施形態において、インスリン分泌促進剤はメグリチニドである。
【０５４１】
状態を処置するための本方法に有用なメグリチニドの非限定例として、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドが挙げられる。
【０５４２】
なお別の実施形態において、インスリン分泌促進剤はＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣薬である。
【０５４３】
本方法に有用なＧＬＰ−１模倣薬の非限定例として、Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ、Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｅｘａｎａｔｉｄｅ−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第００／０７６１７号パンフレットに開示されている化合物が挙げられる。
【０５４４】
本方法に有用なインスリン分泌促進剤の他の非限定例として、エキセンディン、ＧＩＰおよびセクレチンが挙げられる。
【０５４５】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はインスリン感受性改善薬である。
【０５４６】
本方法に有用なインスリン感受性改善薬の非限定例として、ＰＰＡＲ活性化剤またはアゴニスト、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
【０５４７】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はα−グルコシダーゼ阻害剤である。
【０５４８】
本方法に有用なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定例として、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースが挙げられる。
【０５４９】
別の実施形態において、抗糖尿病薬は肝グルコース放出低下剤である。
【０５５０】
本方法に有用な肝グルコース放出低下剤の非限定例として、グルコファージおよびグルコファージＸＲが挙げられる。
【０５５１】
さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬は、長時間作用型および短時間作用型インスリンなどの全てのインスリン製剤を含めたインスリンである。
【０５５２】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定例として、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１、米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公報第ＷＯ８５／０５０２９号（これらの各々は、参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている組成物が挙げられる。
【０５５３】
別の実施形態において、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０５５４】
本方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定例として、シタグリプチン、サクサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチン安息香酸塩、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（武田薬品）、ＭＰ−５１３（三菱）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【０５５５】
さらなる実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０５５６】
本方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定例として、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）ならびにＴ−１０９５（田辺製薬）が挙げられる。
【０５５７】
状態を処置するための本方法に有用な抗高血圧薬の非限定例として、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキスセンタン）が挙げられる。
【０５５８】
一実施形態において、抗糖尿病薬は、デンプンおよびある特定の糖の破壊を減速または遮断する薬剤である。
【０５５９】
デンプンおよびある特定の糖の破壊を減速または遮断し、そして本発明の組成物および方法のための使用に好適である抗糖尿病薬の非限定例として、α−グルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン産生を増大するためのある特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭化水素の消化を遅延させることによって体の血糖が低下するのを助け、これにより、食後の血中グルコース濃度のより少ない上昇を結果としてもたらす。好適なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定例として、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているある特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリン産生を増大させるための好適なペプチドの非限定例として、アムリンチド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２２３８４−８８−７（Ａｍｙｌｉｎ製）；プラムリンチド、エキセンディン、国際公報第ＷＯ００／０７６１７号に開示されているグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある特定の化合物が挙げられる。
【０５６０】
状態を処置または予防するための本方法に有用な他の特定のさらなる治療剤として、限定されないが、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルテルキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェニルホスフェートが挙げられる。
【０５６１】
一実施形態において、さらなる治療剤は抗肥満薬である。
【０５６２】
状態を処置または予防するための本方法に有用な抗肥満薬の非限定例として、食欲抑制薬、代謝速度増加剤および養分吸収阻害剤が挙げられる。
【０５６３】
本併用療法に有用な食欲抑制薬の非限定例として、カナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えば、リモナバント）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹｌ、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン−濃縮ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルテルキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアキソキン）；モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７が挙げられる。
【０５６４】
本併用療法に有用な代謝速度増加剤の非限定例として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；βアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；非結合型タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１βＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；ならびにステアロイルＣｏＡ不飽和化酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。
【０５６５】
本併用療法に有用な養分吸収阻害剤の非限定例として、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェニルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレート輸送体阻害剤；グルコース輸送体阻害剤；およびリン酸輸送体阻害剤が挙げられる。
【０５６６】
本併用療法に有用な抗肥満薬の具体例として、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルテルキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェニルホスフェートが挙げられる。
【０５６７】
一実施形態において、有用な抗肥満薬として、リモナバント、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ化合物５７、オレオイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。糖尿病を処置するための本方法に有用な抗肥満薬の非限定例として、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えば、ロルカセリン；ニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアディポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；ならびにリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットが挙げられる。食欲抑制薬は、本方法に有用な抗肥満薬の範囲内であるとは考えられない。
【０５６８】
一実施形態において、糖尿病を処置または予防するための本併用療法は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０５６９】
別の実施形態において、糖尿病を処置または予防するための本併用療法は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０５７０】
別の実施形態において、糖尿病を処置または予防するための本併用療法は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０５７１】
一実施形態において、肥満を処置または予防するための本併用療法は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を投与することを含む。
【０５７２】
別の実施形態において、肥満を処置または予防するための本併用療法は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０５７３】
別の実施形態において、肥満を処置または予防するための本併用療法は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満薬を投与することを含む。
【０５７４】
一実施形態において、他の治療剤は鎮痛薬である。
【０５７５】
疼痛を処置するための本方法に有用な鎮痛薬の非限定例として、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、鎮静剤または三環系抗うつ薬が挙げられる。
【０５７６】
一実施形態において、他の鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである。
【０５７７】
疼痛を処置するための本方法に有用なＮＳＡＩＤＳの非限定例として、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレートもしくはジフルニサル；アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダックもしくはトルメチン；２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸もしくはスプロフェン；フェナミック酸、例えば、メフェナミック酸もしくはメクロフェナミック酸；ピラゾリジン誘導体、例えばフェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールもしくはオキシフェンブタゾン；コキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブもしくはパレコキシブ；オキシカム、例えばピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムもしくはテノキシカム；またはスルホンアニリド、例えばニメスリドが挙げられる。
【０５７８】
別の実施形態において、他の鎮痛薬は鎮静剤である。
【０５７９】
疼痛を処置するための本方法に有用な鎮静剤の非限定例として、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体が挙げられる。鎮静剤のさらなる実例として、モルフィン、ジアモルフィン、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモラミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセットまたはローセットが挙げられる。
【０５８０】
別の実施形態において、他の鎮痛薬は三環系抗うつ薬である。
【０５８１】
疼痛を処置するための本方法に有用な三環系抗うつ薬の非限定例として、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンが挙げられる。
【０５８２】
別の実施形態において、他の治療剤は、抗高血圧薬である。
【０５８３】
状態を処置するための本方法に有用な抗高血圧薬の非限定例として、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン、およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラゾプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキスセンタン）が挙げられる。
【０５８４】
オキシピペリジン誘導体は、Ｈ１受容体アンタゴニストと組み合わせることができる（すなわち、オキシピペリジン誘導体は、医薬組成物においてＨ１受容体アンタゴニストと組み合わせることができ、またはオキシピペリジン誘導体は、１もしくは複数のＨ１受容体アンタゴニストと一緒に投与することができる）。
【０５８５】
多数の化学物質が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト活性を有することが公知であり、したがって、本発明の方法に用いられ得る。本発明の方法に有用な多くのＨ１受容体アンタゴニストは、エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、フェノチアジンまたはピペリジンとして分類され得る。代表的なＨ１受容体アンタゴニストとして、限定されないが：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられる。他の化合物を容易に評価して、単離されたモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮反応の特異的な阻止を含めた公知の方法によって、Ｈ１受容体における活性を測定することができる。例えば、１９９８年２月１９日に公開されたＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。
【０５８６】
当業者は、Ｈ１受容体アンタゴニストがその公知の治療的に有効な用量で使用されること、またはＨ１受容体アンタゴニストが通常規定されている投薬量で使用されることを理解するであろう。
【０５８７】
一実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、以下：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンから選択される。
【０５８８】
別の実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、以下：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール、またはテルフェナジンから選択される。
【０５８９】
別の実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、以下：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェニルヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾールから選択される。
【０５９０】
なお別の実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される。さらなる実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。
【０５９１】
一実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、ロラタジンである。
【０５９２】
別の実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、デスカルボエトキシロラタジンである。
【０５９３】
なお別の実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、フェキソフェナジンである。
【０５９４】
さらに別の実施形態において、Ｈ１受容体アンタゴニストは、セチリジンである。
【０５９５】
一実施形態において、患者におけるアレルギー誘発性気道反応を処置する本方法は、患者にＨ１受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む。
【０５９６】
別の実施形態において、患者におけるアレルギーを処置する本方法は、患者にＨ１受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む。
【０５９７】
別の実施形態において、患者におけるうっ血を処置するための本方法は、患者にＨ１受容体アンタゴニストを投与することをさらに含む。一実施形態において、うっ血は、鼻づまりである。
【０５９８】
本発明のオキシピペリジン誘導体（式Ｉの化合物）の組合せをＨ１受容体アンタゴニストと共に投与する本発明の方法において、当該アンタゴニストを、同時にまたは順番に（初めに一方、次いである期間の後に他方）投与することができる。一般に、アンタゴニストを順番に投与するとき、本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）を初めに投与する。
【０５９９】
併用療法の投与を必要とする患者に併用療法を投与するとき、組合せにおける治療剤、または組成物もしくは治療剤を含む組成物を、例えば、順番に、共に、一緒に、同時になど任意の順序で投与してよい。そのような併用療法における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であってよい。
【０６００】
一実施形態において、１または複数のオキシピペリジン誘導体を、さらなる治療剤（複数可）が予防効果もしくは治療効果を発揮する間（またはその逆）に投与する。
【０６０１】
別の実施形態において、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）を、状態を処置するための単剤療法として用いるとき、一般に使用される用量で投与する。
【０６０２】
別の実施形態において、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）を、状態を処置するための単剤療法として用いるとき、一般に使用される用量より低い用量で投与する。
【０６０３】
なお別の実施形態において、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）は、相乗作用し、状態を処置するための単剤療法として用いるとき、一般に使用される用量より低い用量で投与する。
【０６０４】
一実施形態において、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は、静脈投与に好適である。
【０６０５】
１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）は、付加的または相乗的に作用することができる。相乗的組合せにより、併用療法において、１もしくは複数の薬剤のより低い投与量および／または１もしくは複数の薬剤のより低い投与頻度での使用を可能にすることができる。１もしくは複数の薬剤のより低い投与量またはより低い投与頻度は、治療の有効性を低減することなく治療の毒性を低下させることができる。
【０６０６】
一実施形態において、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）の投与は、１または複数のこれらの薬剤に対する状態の抵抗を阻害することができる。
【０６０７】
一実施形態において、さらなる治療剤は、その公知の治療的に有効な用量で使用される。別の実施形態において、さらなる治療剤は、その通常規定されている投薬量で使用される。別の実施形態において、さらなる治療剤は、その通常規定されている投薬量またはその公知の治療的に有効な用量未満で使用される。
【０６０８】
状態の処置または予防のための本発明の併用療法で使用される他の薬剤の用量および投薬量レジメンは、添付文書において承認されている用量および投薬量レジメン；患者の年齢、性別、および全身の健康；ならびにウイルス感染または関連する疾患または障害のタイプおよび重症度を考慮して、主治医である臨床医によって決定され得る。先に列挙された疾患または状態を処置するためのオキシピペリジン誘導体（複数可）および他の薬剤（複数可）は、組み合わせて投与されるとき、同時にまたは順番に投与され得る。このことは、組合せの成分が異なる投薬スケジュールで付与されるとき、例えば、一成分が一日一回投与され、別の成分が６時間毎に投与されるとき、または、組成物が異なるとき、例えば、１つが錠剤であり、１つがカプセルであるとき、特に有用である。したがって、別個の投薬形態を含むキットが有利である。
【０６０９】
一般に、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）の一日総投薬量は、併用療法として投与されるとき、一日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であり得るが、治療の対象、患者および投与経路に応じて必然的に変更が生じてよい。一実施形態において、投薬量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量で、または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量で、または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量で、または２〜４回の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量で、または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態において、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量で、または２〜４回の分割用量で投与される。さらなる実施形態において、投薬量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回用量で、または２〜４回の分割用量で投与される。
【０６１０】
組成物および投与
一実施形態において、本発明は、有効量の１もしくは複数のオキシピペリジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ、および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を提供する。
【０６１１】
１または複数のオキシピペリジン誘導体を含む組成物を調製するために、不活性な、薬学的に許容されるキャリアは、固体または液体のいずれでもあり得る。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル、カシェ剤および坐薬が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分から構成されていてよい。好適な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与用固体投薬形態として使用され得る。薬学的に許容されるキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。
【０６１２】
液体形態調製物として、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、懸濁剤およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態調製物として、経鼻投与のための溶液を挙げることもできる。
【０６１３】
吸入に好適なエアゾール調製物として、溶液および粉末形態の固体を挙げることができ、これらは、薬学的に許容されるキャリア、例えば不活性な圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わされてよい。
【０６１４】
また、使用直前に、経口もしくは非経口投与のいずれかのために液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物も挙げられる。そのような液体形態として、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【０６１５】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であってもよい。経皮組成物は、この目的のために当該分野において慣習的であるように、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形態を取ることができ、また、マトリクスまたはリザーバタイプの経皮パッチに含まれ得る。
【０６１６】
一実施形態において、オキシピペリジン誘導体は、経口投与される。
【０６１７】
一実施形態において、医薬調製物は、単位投薬形態である。そのような形態において、当該調製物は、適量、例えば、有効量の活性成分を含む好適なサイズの単位用量に細分されて、所望の目的を達成する。
【０６１８】
単位用量の調製物における活性化合物の量は、約０．１〜約２０００ｍｇである。治療の対象、患者および投与経路に応じて必然的に変更が生じてよい。一実施形態において、単位用量は、約０．２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量は、約１〜約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位用量は、約１〜約１００ｍｇ／日である。なお別の実施形態において、単位用量は、約１〜約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位用量は、約１〜約１０ｍｇである。
【０６１９】
用いられる実際の投薬量は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて変動してよい。特定の状況に関する適切な投薬レジメンの決定は、当業者のスキルの範囲内である。便宜上、一日総投薬量は、必要に応じて分割されて一日の間に分けて投与されてよい。
【０６２０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される症状の重症度などの因子を考慮して、主治医となる臨床医の判断にしたがって調節され得る。経口投与のための、典型的な、推奨されている、一日の投薬レジメンは、一回の用量または２〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０６２１】
本発明が、１または複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤の組合せを含むとき、２種の活性成分が同時にもしくは順番に共投与されてよく、または１もしくは複数のオキシピペリジン誘導体およびさらなる治療剤（複数可）を薬学的に許容されるキャリア中に含む単一の組成物が投与されてもよい。当該組合せの成分は、個々にまたは一緒に任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻内噴霧など）で投与され得る。さらなる治療剤の投薬量は、公開されている材料から決定することができ、一回あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であってよい。一実施形態において、組み合わせて用いられるとき、個々の成分の投薬量レベルは、組合せの有利な効果から、推奨されている個々の投薬量よりも低い。
【０６２２】
一実施形態において、併用療法レジメンの成分は、同時に投与されるべきであり、薬学的に許容されるキャリアとの単一組成物において投与され得る。
【０６２３】
別の実施形態において、併用療法レジメンの成分は、別個にまたは順番に投与されるべきであるとき、別個の組成物（各々が薬学的に許容されるキャリアを含有する）で投与され得る。
【０６２４】
キット
一態様において、本発明は、有効量の１もしくは複数のオキシピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容されるキャリアを含むキットを提供する。
【０６２５】
別の態様において、本発明は、ある量の１もしくは複数のオキシピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および先に列挙されている、ある量の少なくとも１種のさらなる治療剤を含むキットであって、合わせた量が、患者における状態を処置または予防するのに有効であるキットを提供する。
【０６２６】
併用療法レジメンの成分は、複数の組成物で投与されるべきであるとき、１または複数の容器を含む単一パッケージを含むキットであって、１つの容器が１または複数のオキシピペリジン誘導体を薬学的に許容されるキャリア中に含み、第２の別の容器がさらなる治療剤を薬学的に許容されるキャリア中に含み、各組成物の活性成分が、組合せが治療的に有効であるような量で存在するキットに提供され得る。
【０６２７】
本発明は、その数種の態様の説明として意図されている実施例に開示されている特定の実施形態によって限定されるべきではなく、機能的に等価である実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に示され記載されている変形例に加えて本発明の種々の変形例が当業者に明らかになり、添付の請求項の範囲内にあることが意図される。
【０６２８】
多くの参照文献が本明細書において引用されており、その開示内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月27日(2010.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明は、患者における状態を処置または予防するための方法であって、患者に有効量の１または複数のオキシピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
構造：
【化６２】
2010540523.tif 000080
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒ１は、シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、アリールまたはヘテロアリール環に場合によって縮合され得；
Ｒ２は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−ＮＨ−アリールであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数であり；
ｒは、０から２までの範囲の整数であり；
ｓは、０から２までの範囲の整数である；
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２）
ｒおよびｓが、それぞれ１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｐおよびｑが、それぞれ１である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ｐおよびｑの合計が１である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
ｐおよびｑの合計が３である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｙが結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が：
【化６３】
2010540523.tif 000081
である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が：
【化６４】
2010540523.tif 000082
である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が：
【化６５】
2010540523.tif 000083
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が：
【化６６】
2010540523.tif 000084
である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、項目６に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
式：
【化６７】
2010540523.tif 000085
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもが、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数である；
を有する項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１７）
Ｙが結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が：
【化６８】
2010540523.tif 000086
である、項目１７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が：
【化６９】
2010540523.tif 000087
である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
ｐおよびｑが、それぞれ１である、項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
ｐおよびｑが、それぞれ１である、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
構造：
【化７０】
2010540523.tif 000088
【化７１】
2010540523.tif 000089
【化７２】
2010540523.tif 000090
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２４）
項目１に記載の１または複数の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
（項目２５）
項目２３に記載の１または複数の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
（項目２６）
項目１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、項目２４に記載の組成物。
（項目２７）
前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬および抗糖尿病薬から選択される、項目６に記載の組成物。
（項目２８）
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系障害を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
（項目２９）
前記患者に項目１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することをさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系障害を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の項目２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
（項目３１）
前記患者に項目１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することをさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記処置が糖尿病のためである、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記処置が肥満のためである、項目２８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化６２】
2010540523.tif 000091
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、−Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され、ここで、Ｒ１は、シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は、アリールまたはヘテロアリール環に場合によって縮合され得；
Ｒ２は、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−ＮＨ−アリールであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数であり；
ｒは、０から２までの範囲の整数であり；
ｓは、０から２までの範囲の整数である；
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ｒおよびｓが、それぞれ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐおよびｑが、それぞれ１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐおよびｑの合計が１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐおよびｑの合計が３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合、−ＣＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が：
【化６３】
2010540523.tif 000092
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
【化６４】
2010540523.tif 000093
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が：
【化６５】
2010540523.tif 000094
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が：
【化６６】
2010540523.tif 000095
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化６７】
2010540523.tif 000096
式中：
Ｙは、結合、−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ２は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのいずれもが、３個までの置換基によって場合によって置換されていてもよく、置換基は、同一または異なっていてもよく、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｐは、０から２までの範囲の整数であり；
ｑは、０から２までの範囲の整数である；
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｙが結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が：
【化６８】
2010540523.tif 000097
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が：
【化６９】
2010540523.tif 000098
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐおよびｑが、それぞれ１である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐおよびｑが、それぞれ１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
構造：
【化７０】
2010540523.tif 000099
【化７１】
2010540523.tif 000100
【化７２】
2010540523.tif 000101
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１に記載の１または複数の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の１または複数の化合物の有効量および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２６】
請求項１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含み、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬および抗糖尿病薬から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項２８】
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系障害を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、該組成物は、請求項１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤とともに投与されることで特徴付けられ、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、組成物。
【請求項３０】
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸障害、肥満、睡眠障害、疼痛、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、空腹時血糖異常または中枢神経系障害を処置するための組成物であって、有効量の請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の組成物であって、該組成物は、請求項１の化合物でない少なくとも１種のさらなる治療剤とともに投与されることで特徴付けられ、前記少なくとも１種のさらなる治療剤（複数可）が、抗肥満薬、抗糖尿病薬、心血管疾患の処置に有用な薬剤、胃腸障害の処置に有用な薬剤、アレルギーもしくはアレルギー誘発性気道反応の処置に有用な薬剤、うっ血の処置に有用な薬剤、ＣＮＳ障害の処置に有用な薬剤、低血圧の処置に有用な薬剤、鎮痛薬、または睡眠障害の処置に有用な薬剤から選択される、組成物。
【請求項３２】
前記処置が糖尿病のためである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３３】
前記処置が肥満のためである、請求項２８に記載の組成物。
【国際調査報告】
2010540523.tif 000102
2010540523.tif 000103