(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
【化１】
0006401254.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（ＩＡ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨを表し、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨ部分を表さないことを条件とし、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これはカルボキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで任意に置換される）を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員ヘテロ環系を表し、
Ｒ６は水素若しくはハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を表わし、
Ｒ４は、６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ９は独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、式（ＩＡ）の化合物は、
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−（フェニルメチレン）ピペリジン、および
１−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［（３−フルオロフェニル）−メチレン］ピペリジンではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨを表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが下記からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
0006401254.tif 000063
【請求項４】
ｍが２または３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１が独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０または１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素若しくはフッ素原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、前記環系自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩：
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−ｌ−（（３−シクロプロピル−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イルｌ）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジエチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（４−クロロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（１，３，５−トリメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、および
３−（（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）フルオロメチル）キノリン。
【請求項１０】
化合物が、４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＢ）
【化３】
0006401254.tif 000064
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（ＩＢ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨを表し、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨ部分を表さないことを条件とし、
ｍは、１、２または３であり、
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これはカルボキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで任意に置換される）を表し、ただし、少なくとも１つのＲ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表すことを条件とし、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員ヘテロ環系を表し、
Ｒ５は水素原子、若しくはＲ２について上で定義した置換基を表し、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素若しくはハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員ヘテロ環系を表し、
Ｒ４は、６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され、ならびに
各Ｒ９は独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、式（ＩＢ）の化合物は、
１−［［１−シクロペンチル−３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル］−４−（フェニルメチル）ピペリジン、および
１−［（ｌ−シクロペンチル−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−（フェニルメチル）ピペリジンではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも２つがＮまたはＮＨを表わす、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが下記からなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の化合物。
【化４】
0006401254.tif 000065
【請求項１７】
ｍが２または３である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ１が独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０または１である、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、前記環系自体が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換される、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に定義される式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
式
【化５】
0006401254.tif 000066
（式中、Ｌ１は脱離基であり、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は式（ＩＡ）で定義した通りである）の化合物を、
式
【化６】
0006401254.tif 000067
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は式（ＩＡ）で定義した通りである）の化合物、またはその塩と反応させることと、
その後に、任意で、薬学的に許容される塩を形成することを含む、方法。
【請求項２２】
請求項１４に定義される式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
式
【化７】
0006401254.tif 000068
（式中、Ｌ１は脱離基であり、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は式（ＩＢ）で定義した通りである）の化合物を、
式
【化８】
0006401254.tif 000069
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式（ＩＢ）で定義した通りである）の化合物、またはその塩と反応させることと、
その後に、任意で、薬学的に許容される塩を形成することを含む、方法。
【請求項２３】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、プロキネチシンによって媒介される疾患または状態の治療剤。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、または疼痛の治療剤。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、疼痛の治療剤。
【請求項２７】
プロキネチシンによって媒介される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、または疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療における、特に、精神医学的および神経学的疾患の治療または予防のためのピペリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロキネチシン類は、システインを豊富に含む調節ペプチドであり、これは２つの高度に保存されたＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であるプロキネチシン受容体１（ＰＫＲ１またはＰＲＯＫＲ１）およびプロキネチシン受容体２（ＰＫＲ２またはＰＲＯＫＲ２）を介してシグナル活性を発揮すると考えられており、これらは７回膜貫通ドメインであるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属している。
【０００３】
プロキネチシン受容体１（ＧＰＲ７３としても知られている）は、プロキネチシン受容体２（ＧＰＲ７３Ｌ１としても知られている）と８７％の相同性を示す。プロキネチシン類（ＰＫ１およびＰＫ２）は、それぞれ８６および８１アミノ酸を含む、４５％のアミノ酸の同一性を共有している。両方のプロキネチシンとも、２つのプロキネチシン受容体のＰＫＲ１およびＰＫＲ２を同様の効力で活性化する。
【０００４】
ＰＫＲ１受容体はＧｑ／Ｇ１１タンパク質と結合して、ホスホリパーゼＣ活性化、イノシトールホスフェート産生、およびカルシウム動員を引き起こす。更に、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化についても述べられている。
【０００５】
ＰＫＲ１は、腸管、精巣、子宮、肺、マウス後根神経節、マクロファージ、骨、心臓、直腸、白色脂肪組織、および末梢血白血球を含む末梢組織の至る所に広く分布している。さらに、この受容体は、脳、特に嗅部並びに後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン、マウス海馬、歯状回、小脳皮質、大脳皮質、ヒト海馬、扁桃体、延髄、および脊髄において発現している。
【０００６】
プロキネチシン類は、最初は腸運動性を仲介する強力な薬剤として同定されたが、後に、ステロイド産生腺（例えば、副腎）、心臓、および生殖器系において血管形成を促進させることが示された。それらはまた、ニューロン新生、概日リズム、痛覚、造血、並びに免疫応答も調節する。プロキネチシン類は、生殖および神経系の病態、心筋梗塞、および腫瘍発生に関連していると考えられている。
【０００７】
したがって、プロキネチシン類の機能に対する拮抗作用は、胃腸管運動、血管新生、造血、糖尿病（例えば、国際特許出願公開第２０１０／０７７９７６号に記載されているように）、および疼痛（例えば、国際特許出願公開第２００７／０７９２１４号に記載されているように）を含む障害または疾患の治療において有用性を有し得る。
【０００８】
ある特定のピペリジン誘導体は、Ａｍｂｉｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ．等の商業的供給業者から入手可能な、用途の知られていない公知の化学ライブラリー化合物であり、具体的には以下ケミカルアブストラクツ登録番号１４３６２９６−６１−５、１１７２２９９−５９−０、１１７１４２８−１４−０および１２０９２５９−２７−７を有する化合物である。
【０００９】
薬学的性質を有すると考えられている他のある特定のピペリジン誘導体は、例えば国際特許出願公開第２００６／０３４３４１号および第２０１０／０８０８６４号から公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７７９７６号
【特許文献２】国際公開第２００７／０７９２１４号
【特許文献３】国際公開第２００６／０３４３４１号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０８０８６４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、望ましい活性プロファイルを有するプロキネチシン受容体モジュレータである新規な群の化合物を今や発見した。本発明の化合物は、有益な効力、選択性、および／または薬物動態特性を有している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明によれば、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
0006401254.tif 000002
【００１４】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、式（Ｉ）において、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨを表し、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨ部分を表さないことを条件とし、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これはカルボキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで任意に置換される）を表し、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
各Ｒ２は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員ヘテロ環系を表し、
Ｒ３は＝ＣＲ６を表わし、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合は、Ｒ３は更に基−ＣＲ７Ｒ８−を表してもよく、
Ｒ５は存在しないか、水素原子、若しくはＲ２について上で定義した置換基を表し、
Ｒ６は水素またはハロゲン原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素またはハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５〜９員ヘテロ環系を表し、
Ｒ４は、６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換され、
各Ｒ９は独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−（フェニルメチレン）ピペリジン、
１−［［１−シクロペンチル−３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル］−４−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［（ｌ−シクロペンチル−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］−４−（フェニルメチル）ピペリジン、または
１−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［（３−フルオロフェニル）−メチレン］ピペリジンではない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書との関連では、別様に明記しない限り、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル置換基、または置換基中のアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は、直鎖状であるかまたは分岐していてもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基／アルキル部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基／アルケニル部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、および１−ヘキサジエニルが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基／アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられる。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１、２、３、４、または５つのハロゲン原子を含み、その例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１つのヒドロキシル基、例えば、１、２、３、または４つのヒドロキシル基を含み、その例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２が挙げられる。
【００１８】
ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基／部分中のアルキル基は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
【００１９】
式（Ｉ）中の環Ａは、１〜４つの環窒素原子を含む５員ヘテロ芳香族環であり、その例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【００２０】
ヘテロ環系とは、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、５〜９の環原子を有するヒドロカルビル基であって、１つ以上（例えば、１、２、３、または４）の環炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄、特に窒素および酸素から独立に選択された対応する数の環ヘテロ原子によって置き換えられているものを意味する。ヘテロ環系の例としては、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、およびインドリルが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）中のいずれかの化学構造部分または化学基が、任意に置換されると記載されている場合、その部分または基は非置換であるかまたは１つ以上の特定した置換基で置換されていると理解される。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されると理解される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の環Ａにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、ＮまたはＮＨを表す。本発明の一つの態様では、ＹがＮまたはＮＨを表し、Ｗ、Ｘ、およびＺはそれぞれ独立にＮ、ＮＨ、またはＣＨを表す。さらなる態様では、ＹはＮを表し、Ｗ、Ｘ、およびＺはそれぞれ独立にＣＨを表す。
【００２３】
本発明の一実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つがＮまたはＮＨを表す。特に有利な化合物は、（ｉ）ＸおよびＹがそれぞれ独立にＮまたはＮＨを表し、ＷおよびＺの両方がＣＨを表す、または（ｉｉ）ＹおよびＺがそれぞれ独立にＮまたはＮＨを表し、ＷおよびＸの両方がＣＨを表す、または（ｉｉｉ）ＷおよびＸがそれぞれ独立にＮまたはＮＨを表し、ＹおよびＺの両方がＣＨを表すものである。
【００２４】
他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも３つが独立にＮまたはＮＨを表す。
【００２５】
環Ａの具体例（ｍおよびＲ１は前記に定義した通りである）としては、下記のものが挙げられる。
【００２６】
【化２】
0006401254.tif 000003
【００２７】
有利には、環Ａ（置換基Ｒ１は同じであっても異なっていてもよく、前記に定義した通りである）は下記の基から選択される。
【００２８】
【化３】
0006401254.tif 000004
【００２９】
特に、環Ａは下記の基から選択することができる。
【００３０】
【化４】
0006401254.tif 000005
【００３１】
環Ａ上の置換基Ｒ１の数（ｍ）は、０、１、２、または３、好ましくは２または３であってもよい。
【００３２】
環Ａ上に存在する場合、各Ｒ１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６若しくはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、またはカルボキシルおよびＣ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２、３または４つ）の置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
【００３３】
本発明の一実施形態では、各Ｒ１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキル（カルボキシルおよびＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニルから独立に選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の置換基で任意に置換される）を表す。
【００３４】
他の実施形態では、各Ｒ１は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素、特に塩素）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメチルまたはエチル）を表す。
【００３５】
更に他の他の実施形態では、各Ｒ１は独立に、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、またはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
【００３６】
ピペリジン環上の置換基Ｒ２の数（ｎ）は、０、１、２、３、または４であってもよく、好ましくは０または１である。置換基Ｒ２は、ピペリジン環上の任意の適切な位置で結合していてもよいが、環窒素原子に対して３位（すなわちメタ位）で結合していることが好ましい。
【００３７】
Ｒ２が存在する場合には、各Ｒ２は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５、６、７、８若しくは９員ヘテロ環系を表す。
【００３８】
一実施形態では、各Ｒ２は独立に、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特に、エトキシカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル）、または窒素および酸素から独立に選択される１つまたは２つの環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環系を表す。
【００３９】
他の実施形態では、各Ｒ２は独立に、ハロゲン（特にフッ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特に、エトキシカルボニル）、または、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００４０】
更に他の実施形態では、各Ｒ２は独立に、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特にメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ（特にメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特にエトキシカルボニル）、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特にメトキシメチル）を表す。
【００４１】
更なる実施形態では、ｎは１であり、Ｒ２はメチルである。
【００４２】
Ｒ３は＝ＣＲ６を表わし、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合は、Ｒ３は更に基−ＣＲ７Ｒ８−を表してもよい。
【００４３】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は＝ＣＲ６を表してもよく、ここで、Ｒ６は、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル基である
他の実施形態では、Ｒ６は、水素若しくはフッ素原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（特に、メチル）Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル（特に、メトキシカルボニル）基である。
【００４４】
好ましい態様では、Ｒ６はフッ素原子を表す。
【００４５】
本発明の更なる実施形態では、−Ｒ３は-ＣＲ７Ｒ８−を表してもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）原子、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、または５、６、７、８若しくは９員ヘテロ環系を表す。
【００４６】
一態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）原子、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル（好ましくは、メチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシＣ１〜Ｃ２アルキル（特に、メトキシメチル）を表す。好ましい態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素原子を表す。
【００４７】
特に、Ｒ３は、ＣＨ２、＝ＣＨ、＝ＣＦ、＝Ｃ（ＣＮ）、＝Ｃ（ＣＨ３）、または＝Ｃ（ＣＯ２ＣＨ３）を表してもよい。有利には、Ｒ３は＝ＣＦを表わす。
【００４８】
Ｒ５は存在しないか（すなわち、Ｒ３が＝ＣＲ６を表わす場合）、または水素原子若しくはＲ２について前述の置換基を表す。
【００４９】
一態様では、Ｒ５は水素原子を表す。
【００５０】
他の態様では、Ｒ６は存在しない。
【００５１】
Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６若しくはＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６若しくはＣ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ２）、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、Ｃ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、それぞれ独立に１、２、３、または４つの置換基）で任意に置換される。
【００５２】
ヘテロ芳香族環系は、窒素、硫黄、および酸素から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、独立に１、２、３、または４つの環ヘテロ原子）を含む。好ましくは、環ヘテロ原子は、窒素および酸素から選択される。
【００５３】
使用することができる６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系（これは単環式、または２つ以上の環が縮合している多環式（例えば二環式）であってよい）の例としては、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、インドリル、ピリミジニル、およびベンゾイミダゾリルの１つ以上（任意の組み合わせで）が挙げられる。好ましい環系としては、フェニル、キノリニル、ナフチル、およびピリジニルが挙げられる。
【００５４】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、６、７、８、９、若しくは１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル（例えば、エチニル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（例えば、メチルチオまたはエチルチオ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルまたはエチルスルフィニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルまたはエチルカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、−ＣＯＮ(Ｒ９)２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ）、ジ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、およびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選択される少なくとも１つの置換基（例えば、独立に１、２、３、または４つの置換基）で任意に置換される。
【００５５】
本発明の他の実施形態では、Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員、特に６員の芳香族またはヘテロ芳香族環系（特に、１、２、３または４つの環窒素原子を含み、１つ以上の更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい窒素含有ヘテロ芳香族）環系を表し、該環系自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される少なくとも１つの置換基（例えば、独立に１、２、３、または４つの置換基）で任意に置換される。
【００５６】
本発明の更に他の実施形態では、Ｒ４は、６、７、８、９、または１０員、特に６員の芳香族またはヘテロ芳香族（特に、窒素含有ヘテロ芳香族）環系を表し、該環系自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される少なくとも１つの置換基（好ましくは独立に、３つ以下、最も好ましくは１または２つの置換基）で任意に置換される。
【００５７】
本発明の更なる実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン（特に、フッ素または塩素）およびトリフルオロメトキシから選択される少なくとも１つの置換基（好ましくは独立に、３つ以下、最も好ましくは１または２つの置換基）で任意に置換されるフェニルを表す。
【００５８】
各Ｒ９は独立に、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６若しくはＣ１〜Ｃ４若しくはＣ１〜Ｃ２アルキル、特にメチル基を表す。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、前記ただし書きの条件のもと、式（Ｉ）の化合物は、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ独立に、窒素原子、またはＮＨ若しくはＣＨ基を表わし、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ同時にＣＨ基を表さないことを条件とし、
ｍが、２または３であり、
各Ｒ１が独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が＝ＣＲ６を表わし、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表す少なくとも１つのＲ１基が存在する場合は、Ｒ３は更に基−ＣＲ７Ｒ８−を表してもよく、
Ｒ５が存在しないか、水素原子を表し、
Ｒ６が水素若しくはフッ素原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル基を表わし、
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、水素原子を表し、
Ｒ４は、６〜１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されるものである。
【００６０】
本発明の化合物の例としては：
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−ｌ−（（３−シクロプロピル−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イルｌ）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジエチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（１，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル  ）ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−１−（（１，３，５−トリメチル−１  Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）−１  −（（３，５−ジメチル−１  Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（４−クロロベンジリデン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（１，３，５−トリメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル、
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）−１−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン、
３−（（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）フルオロメチル）キノリン、およびそれらのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００６１】
前記に列挙した各化合物は、本発明の具体的かつ独立した態様を示していることに注意すべきである。
【００６２】
前記に定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、
式
【００６３】
【化５】
0006401254.tif 000006
【００６４】
（式中、Ｌ１は脱離基（例えば、ハロゲン原子）であり、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１は式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物を、
式
【００６５】
【化６】
0006401254.tif 000007
【００６６】
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物、またはその適切な塩と反応させることと、
その後に、任意で、
・式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物に変換させること、
・いずれかの保護基を除去すること、
・薬学的に許容される塩を形成すること
の１つ以上を実施することを含む方法によって調製することができる。
【００６７】
前記方法は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランと、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２０℃〜４０℃の範囲の温度、例えば、常温（２０℃）で有利に実施することができる。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌ１はハロゲン原子を表す）は、下記式：
【００６９】
【化７】
0006401254.tif 000008
【００７０】
（式中、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ１は式（Ｉ）で定義したとおりである。）
の化合物を、有機金属試薬（例えば、有機リチウム試薬、例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下で二酸化硫黄と反応させ、次にハロゲン化剤、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドと反応させることによって調製することができる。
【００７１】
この方法の最初のステップは、有機極性溶媒、例えば、エーテル、クロロホルム、またはジクロロメタンの存在下で、窒素雰囲気下において、低温、例えば、０〜−７０℃で都合よく実施される。この方法の第２のステップは、二相系溶媒混合物、例えば、ジクロロメタン／水混合物を用いて、常温（２０℃）で有利に実施することができる。
【００７２】
Ｒ３が＝ＣＲ６を表わし、Ｒ６がシアノまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し、Ｒ５が存在しない式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式：
【００７３】
【化８】
0006401254.tif 000009
【００７４】
（式中、Ｐ１は窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を表し、ｎおよびＲ２が式（Ｉ）にで定義された定義した通りである）の化合物を、式（ＶＩ）であるＲ６’−ＣＨ２−Ｒ４（式中、Ｒ６’はシアノまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ４は式（Ｉ）で定義された通りである）の化合物と、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下に反応させ、次いで活性化および脱離ステップ（例えば、塩化チオニルの存在下で）、および保護基Ｐ１の除去（例えば、塩酸のような酸の存在下に）により、調製することができる（下記スキーム１を参照のこと）。
【００７５】
スキーム１
【００７６】
【化９】
0006401254.tif 000010
【００７７】
あるいは、Ｒ３が＝ＣＲ６を表わし、Ｒ６がハロゲン原子を表し、Ｒ５が存在しない式（ＩＩＩ）の化合物は、下記スキーム２に示すように、改変Ａｒｂａｍｏｖ反応により調製することができる。Ａｒｂａｍｏｖ反応の詳細は、例えば、下記参考文献に見出すことができる：
（１）Ａｚｉｚｉ，ＮａｊｍｅｄｉｎおよびＳａｉｄｉ，Ｍｏｈａｍｍａｄ  Ｒ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，  Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１７８（６），１２５５−１２５９；２００３、
（２）Ｎａｒｅｓｈ  Ｓ．Ｔｕｌｓｉ，Ａ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｄｏｗｎｅｙ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｗ．Ｃａｉｒｏ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８（２０１０），８６７９−８６８６、および
（３）Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｇ．ＭｉｃｈａｅｌおよびＫｅｎｔ，Ｄａｖｉｄ  Ｅ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），（６），９１３−１７；１９８６．
スキーム２
【００７８】
【化１０】
0006401254.tif 000011
【００７９】
Ｒ３が＝ＣＲ６を表わし、Ｒ６が水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５が存在しない式（ＩＩＩ）の化合物は、下記スキーム３に示すように、ホスホニウム塩の生成により調製することができる。
【００８０】
スキーム３
【００８１】
【化１１】
0006401254.tif 000012
【００８２】
スキーム３において使用される塩基は、好ましくはｎ−ブチルリチウム等の強塩基である。
【００８３】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、式（ＩＩＩａ）の化合物は、下記スキーム４に従って合成することができる。
【００８４】
スキーム４
【００８５】
【化１２】
0006401254.tif 000013
【００８６】
Ｒ３が−ＣＲ７Ｒ８−基を表わし、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、アルコール系溶媒、または酢酸エチル）中、金属触媒（例えば、酸化白金（ＩＶ））の存在下、水素雰囲気下で、Ｒ６が水素原子を表す式（ＩＩＩａ）の化合物を還元した後、酸性条件下、保護基Ｐ１を除去することにより調製することができる。
【００８７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献において周知であるか、または公知の方法を用いて調製することができる。
【００８８】
上記の方法において、反応剤中のある特定の官能基、例えば、フェノール、ヒドロキシル、またはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者によって理解される。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製は、適切な段階において、１つ以上の保護基の除去を含み得る。
【００８９】
官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９９）に記載されている。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは、例えば、ギ酸塩、半ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、1-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、またはp-トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩に変換することができる。
【００９１】
本発明の一態様では、上で定義した式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を有していてもよい。そのような放射性標識は、式（Ｉ）の化合物の合成において放射性標識を含む反応剤を用いることによって導入することができ、あるいは、放射活性金属原子に結合することができる配位基に式（Ｉ）の化合物をカップリングさせることによって導入することができる。上記化合物のそのような放射性標識したものは、例えば、画像診断研究に用いることができる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物または溶媒和物の形態で存在してもよく、これは本発明の一つの態様を形成する。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒を用いて形成することができ、その有機溶媒にはアルコール系溶媒、例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールが含まれるがそれらに限定されない。
【００９３】
前記式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何学および光学異性体（アトロプ異性体も含む）、およびラセミ体を含む、それらの混合物の使用を包含することが理解される。互変異性体およびそれらの混合物の使用も、本発明の一つの態様を形成する。鏡像異性的に純粋な形態が特に望ましい
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬剤として、特にプロキネチシン受容体調節因子としての活性を有し、その結果、統合失調症およびその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）、認知症およびその他の認知障害、不安神経症（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極性ＩおよびＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、幼年期、児童期、または青年期に通常初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経障害痛）、炎症性疾患、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に用いることができる。
【００９４】
本明細書の文脈において、具体的に反対のことが示されない限り、「治療」という用語は「予防」をも含む。したがって、「治療の」および「治療上の」という用語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００９５】
予防は、問題の疾患または状態について以前に発作を起こした人、またはそうでなければそのリスクが増加していると考えられる人の治療に特に適切であることが予想される。特定の疾患または状態を発症するリスクのある人としては、一般に、その疾患または状態の家族歴を有する人、またはその疾患または状態を特に発症しやすいことが遺伝子診断またはスクリーニングによって特定されている人、または疾患の前駆期にある人が挙げられる。
【００９６】
特に、上に定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害（例えば、幻聴または幻覚）、認知障害（例えば、認知症および学習障害）、並びに疼痛（例えば、神経障害痛）の陽性症状の治療に用いることができる。
【００９７】
本発明はまた、統合失調症、統合失調様障害、統合失調性感情障害、およびその他の精神病性障害（例えば、精神病性障害、精神病）、認知症およびその他の認知障害、不安神経症（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、抑鬱障害、大鬱病性障害、双極性ＩおよびＩＩ型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性鬱病）、睡眠障害、幼年期、児童期、または青年期に通常初めて診断される障害（例えば、注意力欠如障害、自閉症スペクトル障害、および破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経障害痛）、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）に伴う少なくとも１つの症状または疾患を治療する方法を提供し、その方法は、治療を必要とする患者に、治療上有効な量の上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００９８】
このような症状および疾患としては、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、感情症状、気分症状、精神病および神経変性疾患に一般に伴う陰性および陽性の精神病の症状が挙げられるがそれらに限定されない。
【００９９】
前述した治療上の使用のためには、投与される用量は、当然、用いる化合物、投与の方法、所望する治療、および適応症状によって変動する。例えば、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の１日当たりの用量は、吸入する場合は、体重１ｋｇ当たり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１ｋｇ当たり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。また、化合物が経口で投与される場合、本発明の化合物の１日当たりの用量は、体重１ｋｇ当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１ｋｇ当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はそのままでも用いることができるが、通常は、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされた医薬組成物の形態で投与される。
【０１０１】
したがって、本発明は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされた、前記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を更に提供する。
【０１０２】
本発明は、前記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製するための方法をさらに提供する。
【０１０３】
適切な医薬配合物の選択および調製のための慣用手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ」，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【０１０４】
本発明の医薬組成物において用いことのできる、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体は、医薬製剤の分野で慣用されているものであり、糖類、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、経直腸、経鼻、口腔、経膣、または埋め込み容器から投与することができる。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の慣用される非毒性の、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含んでいてもよい。本明細書で用いる非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下、病巣内、および頭蓋内の注射または輸注方法が含まれる。
【０１０６】
前記医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。懸濁液は、好適な分散または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等）と懸濁剤を用いて、当技術分野で公知の方法に従って配合することができる。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容可能な希釈剤および溶媒のなかには、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が慣用されている。この目的のために、任意の無刺激の固定油を用いることができ、それには合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体が、注入可能な製剤に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはひまし油、特にそれらのポリオキシエチレン化したものも同様である。これらの油性の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤を含むこともできる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物としては、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、および水性の懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与することができる。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の方法にしたがって調製される。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、一般的に添加される。カプセル形態の経口投与のためには、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥したコーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分は、乳化および懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある特定の甘味および／または香味および／または着色剤を添加してもよい。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、経鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の方法にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存料、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知のその他の可溶化剤または分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１１０】
投与の方法に応じて、前記医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％（重量による％）、より好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１０〜７０重量％、更に好ましくは０．１０〜５０重量％の活性成分を含み、全ての重量％は全組成物に基づく。
【０１１１】
前に定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、前記疾患の治療のために用いられるその他の化合物と併用して投与してもよい。
【０１１２】
したがって、本発明はさらに、前記に示した１種以上の疾患の治療のために、前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または医薬製剤を、他の治療剤または他の複数の治療剤とともに投与する併用療法に関する。そのような治療剤は以下のものから選択することができる。
【０１１３】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの等価物および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）、
（ｉｉ）例えば、クエチアピン並びにその医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む非定型抗精神病薬、
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトインドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む抗精神病薬、
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む抗不安薬。抗不安薬の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロラゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、およびゾラゼパム、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）が挙げられる、
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロギン、およびガバペンチン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）含む抗痙攣薬、
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含むアルツハイマー病治療薬、
（ｖｉｉ）例えば、デプレニール、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギリン、ラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、およびドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含むパーキンソン病治療薬、
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、およびゾミトリプタン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む片頭痛治療薬、
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シトコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプラジル、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む脳卒中治療薬、
（ｘ）例えば、ダリフェナシン、ファルボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、およびトルテロジン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む尿失禁治療薬、
（ｘｉ）例えば、ガバペンチン、リドダーム、およびプレガバリン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む神経障害痛治療薬、
（ｘｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、およびパラセタモール、並びにこれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む侵害受容性疼痛治療薬、
（ｘｉｉｉ）例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、およびゾルピデム、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む不眠症治療薬、
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、およびベラパミル、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体（１または複数）および／または代謝産物（１または複数）を含む気分安定剤。
【０１１４】
（ｘｖ）例えば、国際公開第９９／０５１３４号および同０２／０８２１２号に開示されている化合物のような５ＨＴ１Ｂリガンド。
【０１１５】
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２アゴニスト；
（ｘｖｉｉ）例えば、国際公開第９６／００６０９８号、国際公開第９７／０３０９９８号、国際公開第９９／００３８５９号、国際公開第００／０４２０４４号、国際公開第０１／０２９０３４号、国際公開第０１／６０８２１号、国際公開第０１／３６４１７号、国際公開第０２／０９６９１２号、国際公開第０３／０８７１０２号、国際公開第０３／０８７１０３号、国際公開第０３／０８７１０４号、国際公開第２００４／０１６６１７号、国際公開第２００４／０１６６１６号、および国際公開第２００４／０１９９４７号に開示されている化合物のようなアルファ７ニコチンアゴニスト、
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲ１阻害剤、並びに
（ｘｉｘ）例えば、国際公開第９７／２３４６６号および同０２／０９４７９４号に開示された化合物のようなデルタオピオイドアゴニスト。
【０１１６】
このような組み合わせ製品は、前記に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を本明細書に記載した用量の範囲内で用い、かつその他の医薬活性剤を、承認された用量範囲および／または参考文献に記載されているような用量の範囲内で使用する。
【０１１７】
更なる態様では、本発明は、前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、およびリチウムから独立に選択される１以上の薬剤の配合を（例えば、統合失調症、認知障害、または疼痛の治療用のために）提供する。
【０１１８】
本発明はまた、前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１の活性成分の製剤と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、またはリチウムである第２の活性成分の製剤とを組み合わせて含み、それらを治療において同時に、順次、または別個に使用するための、医薬製品を提供する。
【０１１９】
他の態様では、本発明は、前に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１の活性成分の製剤と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、またはリチウムである第２の活性成分の製剤と、それらを必要とする患者に対して、同時に、順次、または別個にそれらを投与するための使用説明書を含むキットを提供する。
【実施例】
【０１２０】
本発明を下記の以下の例示的実施例を参照することにより、更に説明する。
【０１２１】
本発明の化合物の合成に用いる方法を、下記一般式とそれに続く製造によって説明する。これらの化合物を製造するのに使用した出発物質および試薬は、それらを市販している供給業者から入手することができる。これらの一般式スキームは、単に、本発明の化合物が合成できる方法を例示説明するものであり、これらの式に対して種々の変更をなすことができ、本明細書における開示を参照している当業者に対して種々の変更が示唆される。
【０１２２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録され、化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で記録する。スペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブまたはＤＵＬプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ  ４００  Ａｄｖａｎｃｅ装置を使用して記録した。装置の制御は、別様に明記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＴｏｐＳｐｉｎ２．１ソフトウェアによる。
【０１２３】
純度は、５０または６０℃で作動する、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨまたはＨＳＳ  Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ内径×５０ｍｍ長さ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを使用し、広範囲の波長、通常は２２０〜４５０ｎｍの範囲のＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出器を備えたＵＰＬＣを使用して評価した。移動相は、通常は０．０５％のギ酸または０．０２５％のアンモニアのいずれかを含む水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなるものであった。質量スペクトルは、別様に明記しない限り、大気圧イオン化を使用するＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四重極質量分析計を用いて記録した。
【０１２４】
化合物は、シリカまたはアルミナ上での順相クロマトグラフィーを使用し、またはＢｉｏｔａｇｅ若しくはＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、およびＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを使用した逆相クロマトグラフィー法によって精製した。
【０１２５】
分取用ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００シリーズのシステムまたはＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステムを使って行い、通常、Ｗａｔｅｒｓの１９ｍｍ内径×１００ｍｍ長さのＣ１８カラム、例えば、ＸＢｒｉｄｇｅまたはＳｕｎＦｉｒｅ  ５μｍ材料を室温で使用した。移動相は、別様に明記しない限り、通常、０．１％のギ酸または０．１％のアンモニアを含む水と混合したアセトニトリルまたはメタノールからなっていた。
【０１２６】
下記スキームにおける「室温」は、２０℃〜２５℃の範囲の温度を意味する。
【０１２７】
実施例においては以下の略語を使用する。
【０１２８】
ｎ−ＢｕＬｉ                  ｎ−ブチルリチウム
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ                 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
Ｈ２Ｏ                         水
ＨＣｌ                        塩酸
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー  
ＬＣＭＳ                      液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＳ                          質量スペクトル
ＮａＯＨ                      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                    硫酸ナトリウム
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
１．中間体
中間体１：３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド
【０１２９】
【化１３】
0006401254.tif 000014
【０１３０】
０℃、窒素雰囲気下で、連続的に撹拌しながら、クロロホルム（５ｍＬ）に溶解した３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ，１．０当量）を、クロロスルホン酸（１９．９５ｇ，５．５当量）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）に滴下して加えた。その反応物を、連続的に撹拌しながら６０℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、塩化チオニル（４．０ｇ，１．１当量）を徐々に加えた。反応物を６０℃で更に２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および氷冷水（７０ｍＬ）の撹拌した混合物に加えた。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（２×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、標題の化合物である３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．０ｇ，４２％）を白色固体として得た。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４０（ｓ，６  Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋：１９５
中間体２：３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド
【０１３２】
【化１４】
0006401254.tif 000015
【０１３３】
ヒドラジン水和物（７．９３ｇ，０．１５８ｍｏｌ）を、１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオン（１０ｇ，０．０７９ｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に加え、反応物を、２時間還流して加熱した後、濃縮し、５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９．５９ｇ，９８％収率）を得た。これを、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１）の調製に記載されたように、クロロスルホン酸と反応させ、５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−スルホニルクロリドを得た。
【０１３４】
中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３５】
【化１５】
0006401254.tif 000016
【０１３６】
トリフェニルホスフィン（２．３４７ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（２５ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。その懸濁液を濃縮して（４−クロロ−３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（定量的）を白色固体として得、これをそのまま用いた。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（６．０３ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）を、（４−クロロ−３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（４．２６ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（４０ｍＬ）に不活性雰囲気下、０℃でゆっくり加えた。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した後、室温に２時間加温した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液としてｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．９２２ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を室温で一晩撹拌した。石油エーテルを加え、沈殿物（Ｏ＝ＰＰｈ３）をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＤＣＭ／石油エーテルで溶出させるシリカクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，７１％収率）を無色の油状物質として得、静置して固化させた。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４２（ｓ，９Ｈ）２．２８−２．３０（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４０（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４７（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）
中間体４：４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
【０１３８】
【化１６】
0006401254.tif 000017
【０１３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０３ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，中間体３）および白金（ＩＶ）酸化物（０．１４１ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを脱気し、アルゴンで３回フラッシュした。このフラスコを再度脱気し、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、その懸濁液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液を、珪藻土を通してろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，９８％収率）を黄色の油状物質として得て、これはさらに精製することなく用いた。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）（３．０５ｍＬ，１２．２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。その溶液を濃縮し、トルエンを用いて共沸し、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．５６ｇ，５．９１ｍｍｏｌ，９７％収率）を白色固体として得た。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．２８−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．８６（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ）８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
中間体５：メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩
【０１４１】
【化１７】
0006401254.tif 000018
【０１４２】
ステップ（Ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｌ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４３】
【化１８】
0006401254.tif 000019
【０１４４】
窒素、およびテトラヒドロフラン中のメチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（２ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）を入れ、無色の溶液を得、これを−７８℃に冷却した。シリンジポンプを介してｎ−ブチルリチウムを滴下して加え、３０分撹拌した。ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−ｌ−カルボキシレート（２．６３ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを通して２０分間かけて滴下して加え、更に２．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを用いて、まだ冷たい反応物の反応を停止し、一晩室温に加温した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させると油が残った。粗生成物を、ＥｔＯＡＣ／石油エーテル０〜３０％で溶出させるシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（２．７７ｇ，６０％）を油状物質として得た。
【０１４５】
ステップ（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｌ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート
【０１４６】
【化１９】
0006401254.tif 000020
【０１４７】
ピリジン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ｌ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ（ｉ）由来、１．２９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、無色の溶液を得た。塩化チオニル（１．３３４ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した後、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、１０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（０．７８ｇ，５８％）を得た。
【０１４８】
ステップ（ｉｉｉ）：メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩
【０１４９】
【化２０】
0006401254.tif 000021
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｌ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（ステップ（ｉｉ）由来、０．７８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、１時間撹拌した後、蒸発させると白色の固体（０．２１ｇ，３３％）が残った。
【０１５１】
ＭＳ：  ＥＳ＋２６６
中間体６：２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
【０１５２】
【化２１】
0006401254.tif 000022
【０１５３】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）アセトニトリルを用いて調製した。
【０１５４】
ＭＳ：ＥＳ＋２３３
中間体７：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
【０１５５】
【化２２】
0006401254.tif 000023
【０１５６】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを用いて調製した。
【０１５７】
ＭＳ：ＥＳ＋２３５
中間体８：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
【０１５８】
【化２３】
0006401254.tif 000024
【０１５９】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）アセトニトリルを用いて調製した。
【０１６０】
ＭＳ：ＥＳ＋２５１
中間体９：ｌ，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド
【０１６１】
【化２４】
0006401254.tif 000025
【０１６２】
３−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体２）と同様の方法で、ｌ，ｌ，ｌ−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン、およびメチルヒドラジンを用いて調製した。
【０１６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
中間体１０：２−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−アセトニトリル塩酸塩
【０１６４】
【化２５】
0006401254.tif 000026
【０１６５】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを用いて調製した。
【０１６６】
ＭＳ：ＥＳ＋２８３
中間体１１：２−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩
【０１６７】
【化２６】
0006401254.tif 000027
【０１６８】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩（中間体５）と同様の方法で、２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル、およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート用いて調製した。
【０１６９】
ＭＳ：ＥＳ＋２４７
中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル（ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１７０】
【化２７】
0006401254.tif 000028
【０１７１】
窒素雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．９２３ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を、（４−クロロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７９ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を減圧濃縮した。残渣を、酢酸および水中に取り入れ、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（相分離器）、濃縮し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル（ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，９８％収率）を白色固体として得た。
【０１７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３３−１．４６（ｍ，１１Ｈ）１．７２−１．８１（ｍ，２  Ｈ）２．８３−３．００（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，１Ｈ）３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ，１．５４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、窒素下で０℃において、メチルマグネシウムブロマイド（エーテル中、３Ｍ）（３．０９ｍＬ，９．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。２ＭのＨＣｌで反応物の反応を停止し、酢酸エチルおよび２ＭのＨＣｌの間で分配させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４８１ｇ，  １．４１５ｍｍｏｌ，９２％収率）を無色の油状物質として得た。ＭＳ：ＥＳ−３３８
中間体１３：４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩
【０１７３】
【化２８】
0006401254.tif 000029
【０１７４】
０℃で、（４−クロロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体３の合成に記載された（４−クロロ−３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドと類似の方法で調製）（２０ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ−ＢｕＬｉ（６．０３ｇ，９４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−ｌ−カルボキシレート（８．５２ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、０〜１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（７ｇ，５３％）を得た。塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）（０．６０９ｍＬ，２．４３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）の更なる分（０．６０９ｍＬ，２．４３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンと共沸し、４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（０．１９６ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ，９９％収率）を白色の固体とて得た。
【０１７５】
ＭＳ：ＥＳ＋２０８
中間体１４：４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
【０１７６】
【化２９】
0006401254.tif 000030
【０１７７】
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル（（４−クロロフェニル）フルオロメチル）ホスホネート（Ａｚｉｚｉら．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１７８（６），１２５５−１２５９；２００３、次いでＢｌａｃｋｂｕｒｎら．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），（６），９１３−１７；１９８６に記載されたようにして調製）（０．６１ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．４３３ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中、６０％，０．２２９ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にし、１８時間撹拌した後、水で反応を停止し、蒸発させた。反応混合物に、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを加え、有機相を乾燥し（相分離器）、減圧濃縮し、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０〜５０％で溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．４１ｇ，５８％）を得た。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃ１２） δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ）２．３０−２．３６（ｍ，２  Ｈ）２．４８−２．５４（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，４Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．３９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで１時間処理した後、蒸発させると、白色の固体（定量的）が残り、これは精製せずに使用した。
【０１７９】
ＭＳ：ＥＳ＋２２６
中間体１５：４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
【０１８０】
【化３０】
0006401254.tif 000031
【０１８１】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０１８２】
中間体１６：４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
【０１８３】
【化３１】
0006401254.tif 000032
【０１８４】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０１８５】
中間体１７：４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
【０１８６】
【化３２】
0006401254.tif 000033
【０１８７】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０１８８】
中間体１８：４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
【０１８９】
【化３３】
0006401254.tif 000034
【０１９０】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０１９１】
中間体１９：４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩
【０１９２】
【化３４】
0006401254.tif 000035
【０１９３】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０１９４】
中間体２０：４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジンピペリジン塩酸塩
【０１９５】
【化３５】
0006401254.tif 000036
【０１９６】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０１９７】
中間体２１：３−（フルオロ（ピペリジン）−４−イリデン）メチル）キノリン塩酸塩
【０１９８】
【化３６】
0006401254.tif 000037
【０１９９】
４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４）と同様の方法で調製した。
【０２００】
２．実施例
実施例１  ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−ｌ−（（３−シクロプロピル−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２０１】
【化３７】
0006401254.tif 000038
【０２０２】
標題の化合物は、５−シクロプロピル−３−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体２，１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（中間体４，１７６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から調製した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ／Ｈ２Ｏを加え、有機相を乾燥し（相分離器）、減圧濃縮し、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０〜１００％で溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物、０．１４ｇ，５０％収率を得た。
【０２０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３） δ ｐｐｍ ０．５８−０．７７（ｍ，３Ｈ）０．９７−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．２７−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．７６（ｍ，３Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，４Ｈ）２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ，２  Ｈ）６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．８７（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ，Ｈ）１０．８９−１１．０３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４１２
実施例２  メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート
【０２０４】
【化３８】
0006401254.tif 000039
【０２０５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセテート塩酸塩（中間体５，２１０ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、無色の溶液を得た。３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１；１１４ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３０ｍＬ，２．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ／Ｈ２Ｏを加え、有機相を乾燥し（相分離器）、減圧濃縮し、油状物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０〜１００％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０〜２０％で溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．３４（Ｓ，６Ｈ）２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．９６−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０３（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４２４
実施例３  ２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２０６】
【化３９】
0006401254.tif 000040
【０２０７】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，０．３２ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、および２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体６，０．３９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．４９ｇ，７６％）を得た。
【０２０８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３８（ｍ，８Ｈ）２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．０１−３．０３（ｓ，２Ｈ）３．１８−３．２０（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋３９１
実施例４  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２０９】
【化４０】
0006401254.tif 000041
【０２１０】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，０．１２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体７，０．２１ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．２３ｇ，６７％）を得た。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３８（ｍ，８Ｈ）２．８２−２．９０（ｍ，２  Ｈ）２．９３−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２０（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋３９３
実施例５  ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２１２】
【化４１】
0006401254.tif 000042
【０２１３】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，０．３ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、および２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体８、０．４４ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．５４ｇ，８６％）を得た。
【０２１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３８（ｍ，８Ｈ）２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２０（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０９
実施例６  ２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジエチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２１５】
【化４２】
0006401254.tif 000043
【０２１６】
氷浴中で冷却しながら、３，５−ヘプタンジオン（１２．５ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）を、ヒドラジン水和物（６０％，５．７２ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した。反応混合物をＤＣＭおよびブライン間で分配し、水相をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して、３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを得、これをそのまま用いた。３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール（６．０ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、クロロスルホン酸（３０．９ｇ，１７．７ｍＬ，０．２６５ｍｏｌ）に加えた。反応物を冷却し、塩化チオニル（６．３２ｇ，３．８ｍＬ，５３．１ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を６５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら氷（１００ｇ）に注意深く注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、減圧乾燥し、３，５−ジエチル−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（９．１５ｇ，８５％収率）を褐色の固体として得た。
【０２１７】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジエチル−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．１ｌｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体６，０．１  ｌｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から標題の化合物を以下の収量で得た：０．０７２ｇ（３８％）。
【０２１８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１５−１．２１（ｍ，６Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８２（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４１９
実施例７  ２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（ｌ，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２１９】
【化４３】
0006401254.tif 000044
【０２２０】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、ｌ，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体９，０．１ｌｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、および２−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体６，０．１２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．１ｌｇ，５０％）を得た。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４２−２．５０（ｍ，５Ｈ）２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，２  Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４５９
実施例８  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ｌ−（（ｌ，３，５−トリメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２２２】
【化４４】
0006401254.tif 000045
【０２２３】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（０．１４ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、および２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体７，０．１ｌｇ，０．８９  ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．０５ｇ，２６％）を得た。
【０２２４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ  ２．２０（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．００（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，２  Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０７
実施例９  ２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−  （トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル
【０２２５】
【化４５】
0006401254.tif 000046
【０２２６】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，０．１２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、および２−（ピペリジン−４−イリデン）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−アセトニトリル塩酸塩（中間体１０，０．２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．１４ｇ，５０％）を得た。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２５−２．３２（ｍ，６Ｈ）２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ，４Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４４１
実施例１０  ２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２２８】
【化４６】
0006401254.tif 000047
【０２２９】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，０．０８５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、および２−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル塩酸塩（中間体１１，０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．０５５ｇ，３１％）を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ  １．２０（ｍ，３Ｈ）２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．６０（ｍ，３Ｈ）２．６０（ｓ，６Ｈ）３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．６０（ｍ，４Ｈ）１３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０５
実施例１１  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２３１】
【化４７】
0006401254.tif 000048
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３）について記載したようにして、４−（ブロモメチル）−ｌ−クロロ−３−フルオロベンゼンからｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレートを調製した。塩化水素（ジオキサン中、４Ｍ）（０．３８４ｍＬ，１．５３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．２５ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧濃縮し、トルエンと共に共沸し、４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（０．２ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ，９９  ％収率）を白色固体として得た。４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−ｌ−（（３−シクロプロピル−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（実施例１）に記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１）および４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩から標題の化合物を調製した。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．３９（ｍ，８Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．００−３．０９（ｍ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ）１３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋３８４
実施例１２  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−ｌ−（（ｌ，３，５−トリメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２３４】
【化４８】
0006401254.tif 000049
【０２３５】
４−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（実施例１１）について記載したようにして、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを用いて調製した。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３３−２．４１（ｍ，５Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋３９８
実施例１３  ４−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２３７】
【化４９】
0006401254.tif 000050
【０２３８】
窒素雰囲気下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９６３ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｌ−（４−クロロフェニル）−ｌ−ヒドロキシエチル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（中間体１２，０．４３ｇ，１．２６５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応物を５時間還流して加熱した後、一晩冷却した。２ＭのＮａＯＨを用いて反応物の反応を停止し、混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（相分離器）、減圧濃縮し、４−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチリデン）ピペリジン４−メチルベンゼンスルホネートを得、これは更に精製せずに使用した。
【０２３９】
ＭＳ：ＥＳ＋２２２
トリエチルアミン（０．３８６ｍｌ，２．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチリデン）ピペリジン４−メチルベンゼンスルホネート（０．３６４ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）、および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，０．２１６ｇ，１．１０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し（１×２５ｍＬ）、乾燥し（相分離器）、減圧濃縮した。粗生成物を、０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ／ＮＭＲにより、生成物の混合物が示される。粗生成物を、アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含む）で溶出する逆相分取用ＨＰＬＣにより精製し、４−（ｌ−（４−クロロフェニル）エチリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（０．０５７ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，１６．２４％収率）を白色固体として得た。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０（ｓ，３Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）１３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋３８０
実施例１４  ４−（４−クロロベンジリデン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２４１】
【化５０】
0006401254.tif 000051
【０２４２】
４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−ｌ−（（３−シクロプロピル−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン（実施例１）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１）および４−（４−クロロベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（中間体１３）から調製した。
【０２４３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３６−２．４３（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）１３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ−３６４
実施例１５  ２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（ｌ，３，５−トリメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル
【０２４４】
【化５１】
0006401254.tif 000052
【０２４５】
２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセトニトリル（実施例３）について記載したようにして、１，３，５−トリメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを用いて調製した。
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０８−２．２０（ｍ，４Ｈ）２．４８−２．５０（ｍ，４Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０５
実施例１６  ４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２４７】
【化５２】
0006401254.tif 000053
【０２４８】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，２３２ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）、および４−（（４−クロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１４，３１３ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）を用いて調製し、標題の化合物（０．３ｌｇ，６７％）を得た。
【０２４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．４２（ｍ，１０Ｈ）２．９６−３．０８（ｍ，４Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋３８４
実施例１７  ４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２５０】
【化５３】
0006401254.tif 000054
【０２５１】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，２１７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、および４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１５，  ３１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．１９ｇ，４２％）を得た。
【０２５２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０−２．３５（ｍ，１０Ｈ）２．８６−３．１０（ｍ，４Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０２
実施例１８  ４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチルｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２５３】
【化５４】
0006401254.tif 000055
【０２５４】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，２６０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、および４−（（２，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１６，４８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．２６ｇ，４８％）を得た。
【０２５５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ２．００−２．１５  ｍ，２Ｈ）２．２０−２．４０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）２．５０−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４１８
実施例１９  ４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２５６】
【化５５】
0006401254.tif 000056
【０２５７】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，３８５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、および４−（（３，４−ジクロロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１７；７１２ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．５７ｇ，６９％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０−２．４０（ｍ，１０Ｈ）２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４１８
実施例２０  ４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２５９】
【化５６】
0006401254.tif 000057
【０２６０】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，１７８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、および４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１８，２５６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．２３ｇ，６１％）を得た。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２０−２．５０（ｍ，１０Ｈ）２．９５−３．１２（ｍ，４Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０２
実施例２１  ４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２６２】
【化５７】
0006401254.tif 000058
【０２６３】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，２５ｍｇ，０．１３  ｍｍｏｌ）、および４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジン塩酸塩（中間体１９，４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．０３６ｇ，６８％）を得た。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．４８−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０２
実施例２２  ４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）−ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン
【０２６５】
【化５８】
0006401254.tif 000059
【０２６６】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，８９２ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、および４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチレン）ピペリジンピペリジン塩酸塩（中間体２０，１０３９ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（１．２ｇ，６８％）を得た。
【０２６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．３４−２．４５（ｍ，６Ｈ）２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．５５ｎ（ｍ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４００
実施例２３  ３−（（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）フルオロメチル）キノリン
【０２６８】
【化５９】
0006401254.tif 000060
【０２６９】
メチル２−（４−クロロフェニル）−２−（ｌ−（（３，５−ジメチル−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イリデン）アセテート（実施例２）について記載したようにして、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（中間体１，１１７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、および３−（フルオロ（ピペリジン）−４−イリデン）メチル）キノリン塩酸塩（中間体２１，１６７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）から調製し、標題の化合物（０．０４５ｇ，１８％）を得た。
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５−２．４１（ｍ，６Ｈ）２．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．０５−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ＥＳ＋４０１
３．生物学的アッセイ
Ｇｑによって媒介されるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）レベルの増大によって誘起される細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、プロキネチシン１（ＰＫＲ１）アンタゴニストを機能的に評価することができる。ヒトＰＫＲ１受容体を発現するＲＢＬ２Ｈ３細胞内でＰＫ１によって媒介されるカルシウムの細胞内放出を阻止する化合物の能力が、インビトロでのその化合物のアンタゴニスト活性の尺度として測定される。
【０２７１】
１アッセイ当たり約１０，０００個の細胞を、３８４ウェルプレート（コーニング）中の通常の培地中に播種する。播種後２４時間で、１ｍＭプロベネシドおよび１×カルシウム５試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含むアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋｓ緩衝生理食塩水，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．１％ｗ／ｖの脂肪酸を含まないＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），ｐＨ  ７．４）で培地を置換することによって、カルシウム感受性蛍光染料を細胞に負荷させる。細胞を３７℃で１時間インキュベートして染料を取り込ませる。
【０２７２】
アンタゴニスト活性を試験するために、０．３２ｎＭ〜１０μＭ（アッセイ緩衝液で希釈したもの）の最終濃度範囲の試験化合物を前記アッセイウェルに加え、１０分間インキュベートした後、ＰＫ１で刺激する。試験化合物とともにインキュベーションした後、アッセイプレートをＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に置き、ＰＫ１（アッセイ緩衝液で希釈したもの）を、測定したＥＣ８０濃度（最終濃度）で加える。細胞内カルシウムレベルのリガンド依存性の変化を、４８５ｎｍでの励起に続く５２５ｎｍでの染料の蛍光の変化を測定することによって決定する。アンタゴニストを含まないウェルからの読み取りにより、４パラメータフィッティングアルゴリズムを用いてパーセント阻害曲線をプロットすることが可能になり、各試験化合物についてＩＣ５０値を計算する。
【０２７３】
結果
【０２７４】
【表１】
0006401254.tif 000061
【０２７５】
前で試験を行った化合物は、１０μＭよりも顕著に小さなＩＣ５０値を示し、最も強力な化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０値でプロキネチシン受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。したがって、本発明の化合物は、プロキネチシン受容体調節が関与する疾患の予防または治療に有用であることが期待される。