(57)【要約】  いくつかの例示的な実施形態は、ＡＤ、軽度の認知の欠陥、老衰の及び血管の痴呆、ＨＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病の疾患、ＡＩＤＳに関係付けられた痴呆、虚血性の大脳の病状、神経障害性の痛み、ＡＤＨＤ（注意力欠損障害／活動亢進症候群）を含む神経学的な障害、食欲不振及び食欲異常亢進のような摂食障害、不安発作、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンのような薬物濫用からの離脱、精神分裂病（特に、精神分裂病の認知の欠損）、卒中、並びに、また、脊髄の外傷及び／又は頭部の傷害と関連させられた障害の処置又は予防法における潜在的な使用のための有効な量における（ヒトを含む）哺乳動物へ投与されることがあるピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体（及びそれを作る例示的な方法）を具備する。これらの誘導体は、また、境界人格障害、肥満症の処置に、及び、老人のプロテクターとしての使用に、有用なものであることがある。化合物は、また、生体内において又は試験管内において神経発生の障害に対する保護の機構の調査のための薬理学的なツールとして使用されることがある。
2010540439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般的な式：
【化６】
2010540439.tif 000012
を有する化合物において、
Ｒｆは、一つのフッ素原子、二つのフッ素原子、又はトリフルオロメチル基より選択されたものである；と共に、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシル（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（ヘテロ）アリールスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル；（ヘテロ）アロイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択されたものであると共に、
前記アミノ基は、自由選択でアルキル、（ヘテロ）アリール、アルケニル、アルカノイル、（ヘテロ）アロイル、及び他のもの；又は基ＣＯＮＲ８Ｒ９若しくはＳＯ２ＮＲ８Ｎ９によって置換されたものであることがある；と共に、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、又はＲ８及びＲ９は、それらが付けられる窒素原子と一緒に窒素を含有する複素環式の若しくは窒素を含有するヘテロアリール基を形成することがある；と共に、
Ｒ２及びＲ３は、水素及びメチル基より独立に選ばれる；と共に、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、相互に独立に、水素若しくはハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、自由選択でハロゲン原子若しくはメチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはヒドロキシル基で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、若しくはピリジル基を表す、
化合物。
【請求項２】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−フルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−ブロモ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，６，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
６，８−ジフルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−８−フルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−エチル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−｛２−［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−｛２−［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−フルオロ−２−メチル−５−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−５−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−フルオロ−５−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−フルオロ−５−［２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−［２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−フルオロ−５−［２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−フルオロ−２−メチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−｛５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝エタノール；
２−｛５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝エタノール；及び、
２−｛８−フルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝エタノール
：からなる群より選択される、化合物又はそれの薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
化合物Ｉの一般式を有するフッ素を含有するピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体の合成のための方法であって、
前記方法は、
化合物ＩＩＩの一般式を有する水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類を加えること
【化７】
2010540439.tif 000013
：を具備する、方法。
【請求項４】
式ＩＩＩの反応性のビニルピリジンに対する式ＩＩの水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類の求核付加による請求項１に従った式Ｉの化合物の合成のための方法
【化８】
2010540439.tif 000014
。
【請求項５】
５−ＨＴ６受容体、ＮＭＤＡ受容体、及びＢｕＣｈＥ酵素で媒介された障害の処置のための、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤との関連する請求項２の化合物の少なくとも一つを具備する薬学的な組成物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
請求項５の薬学的な組成物において、
前記障害は、アルツハイマー病の疾患である、組成物。
【請求項７】
請求項５の薬学的な組成物において、
前記障害は、ハンチントン病の疾患である、組成物。
【請求項８】
哺乳動物における５−ＨＴ６受容体、ＮＭＤＡ受容体、ＢｕＣｈＥ酵素、又はミトコンドリアで媒介された障害を処置する方法であって、
前記方法は、
前記哺乳動物へ請求項２の化合物の少なくとも一つを具備する薬学的な組成物の有効な量を投与すること
：を具備する、方法。
【請求項９】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
５−ＨＴ６受容体に拮抗させること
：を具備する、方法。
【請求項１０】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
ＮＭＤＡ受容体に拮抗させること
：を具備する、方法。
【請求項１１】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
ＢｕＣｈＥ酵素を阻害すること
：を具備する、方法。
【請求項１２】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
ミトコンドリアで媒介された障害を軽減すること
：を具備する、方法。
【請求項１３】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
前記哺乳動物におけるＨ１ヒスタミン受容体に拮抗させること
：を具備する、方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法であって、
前記方法は、さらに、
前記哺乳動物におけるヒスタミンの放出を阻害すること
：を具備する、方法。
【請求項１５】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
前記哺乳動物におけるＨ３ヒスタミン受容体に拮抗させること
：を具備する、方法。
【請求項１６】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
抗うつ剤の有効な量を投与すること
：を具備する、方法。
【請求項１７】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
前記５−ＨＴ６受容体、前記ＮＭＤＡ受容体、前記ＢｕＣｈＥ酵素、又はミトコンドリアで媒介された障害を処置するための第二のモジュレーターの有効な量を投与すること
：を具備する、方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法において、
前記第二のモジュレーターは、ドネペジルである、方法。
【請求項１９】
請求項１７の方法において、
前記第二のモジュレーターは、メマンチンである、方法。
【請求項２０】
請求項８の方法であって、
前記方法は、さらに、
前記哺乳動物の認知の能力を向上させること
：を具備する、方法。
【請求項２１】
請求項８の方法において、
前記有効な量は、二十四時間の時間間隔の間に前記哺乳動物へ投与された前記化合物のおおよそ１ｍｇから１グラムまでの間にある、方法。
【請求項２２】
生体内において又は試験管内において神経変性の障害に対する保護の機械の調査のための薬理学的なツールとして請求項２の化合物の少なくとも一つを使用することを具備する方法。
【請求項２３】
（１）哺乳動物におけるエージングを遅くすること、方法が、エージングを遅くするための有効な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤との関連において、哺乳動物へ請求項２の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグの少なくとも一つを投与することを具備すること；
（２）哺乳動物における年齢に関連させられた毛の喪失の進行を遅くすること、方法が、年齢に関連させられた毛の喪失の進行を遅くするための有効な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤との関連において、哺乳動物へ請求項２の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグの少なくとも一つのある量のものを投与することを具備すること；
（３）哺乳動物における年齢に関連させられた体重の喪失の進行を遅くすること、方法が、年齢に関連させられた体重の喪失の進行を遅くするための有効な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤との関連において、哺乳動物へ請求項２の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグの少なくとも一つのある量のものを投与することを具備すること；
（４）哺乳動物における年齢に関連させられた視覚の妨害の発症を遅くすること、方法が、年齢に関連させられた視覚の妨害の発症を遅くするための有効な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤との関連において、哺乳動物へ請求項２の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグの少なくとも一つのある量のものを投与することを具備すること；
（５）哺乳動物の寿命を延期すること、方法が、前記哺乳動物の寿命を延期するための有効な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤との関連において、哺乳動物へ請求項２の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグの少なくとも一つのある量のものを投与することを具備すること；及び、
（６）哺乳動物の生活の質を改善すること、方法が、前記哺乳動物の生活の質を改善するための有効な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、若しくは賦形剤との関連において、哺乳動物へ請求項２の化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、若しくはプロドラッグの少なくとも一つのある量のものを投与することを具備すること
：からなる群より選択された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医学における化学的な化合物に、及び、より具体的には、神経保護的な及び認知を向上させる性質を備えた水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体、調製するための工程、並びに使用に、関係する。
【背景技術】
【０００２】
正常な生理学的な条件の下で、興奮性のアミノ酸（“ＥＥＡ”）は、学習及び記憶と関連させられた神経路に伴われたものである［Ｗａｎｇ  Ｈ．，  Ｈｕ  Ｙ．，  Ｔｓｅｉｎ  Ｊ．Ｚ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｏｒａｇｅ．  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００６；  ７９（３）：１２３−３５］。アルツハイマー病の疾患（“ＡＤ”）、ハンチントン病の疾患（“ＨＤ”）、筋萎縮性の側索硬化症（“ＡＬＳ”）、及び脳の虚血のような、神経学的な障害及び神経変性の疾患の多様性は、グルタミン酸及びアスパラギン酸のような、内因性の神経媒介の興奮性のアミノ酸の興奮毒性の効果と関連させられたものである［ａ）  Ｓｌｅｍｍｅｒ  Ｊ．Ｅ．，  Ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ  Ｃ．  Ｉ．，  Ｗｅｂｅｒ  Ｊ．Ｔ．  Ｄｏｎ’ｔ  ｇｅｔ  ｔｏｏ  ｅｘｃｉｔｅｄ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．  Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００５；  １４８：３６７−９０；  ｂ）  Ｄｏｂｌｅ  Ａ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  １９９９；  ８１（３）：１６３−２２１］。このメカニズムに一致して、ニューロンの過剰興奮（即ち、ＥＥＡでのそれらのＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ／カイナート受容体の延期させられた活性）は、ニューロンの細胞の中へのカルシウムイオンの過度の入りに帰着する［Ｋｗａｋ  Ｓ．，  Ｗｅｉｓｓ  Ｊ．  Ｈ．  Ｃａｌｃｉｕｍ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ＡＭＰＡ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００６；  １６（３）：２８１−７］。グルタミン酸作動性のシナプス前性のニューロンが、シナプスの中へグルタマートの分子を放出するとき、活動電位を後に続くが、ＮＭＤＡチャネルの中へのカルシウムの内向きフラックスは、起こる。放出されたグルタマートは、シナプス後性のニューロンにおけるＮＭＤＡ受容体の触媒作用的なサイトと相互作用すると共に、一度、チャネルが、静止の条件の下でそれを占有するマグネシウムの自由にされたものであると、細胞外の媒体からの細胞内の媒体の中へのカルシウムの内向きフラックスを許容する。ＮＭＤＡチャネルが、数ミリ秒を超える間にカルシウムの内向きフラックスに対して開放的なもののままである（病理学的な条件）とすれば、細胞内の反応のカスケードは、開始させられるが、ニューロンの死亡（アポプトーシス）に至るものである。
【０００３】
それに応じて、ＮＭＤＡ受容体は、ＡＤの処置のための魅力的な及び実証されたターゲットである［Ｓａｍａｎｔａ  Ｍ．Ｋ．，  Ｗｉｌｓｏｎ  Ｂ．，  Ｓａｎｔｈｉ  Ｋ．，  Ｓｕｒｅｓｈ  Ｂ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｔｈｅｒ．  ２００６  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；１３（６）：５１６−２６］。治療的な介入は、カルシウムイオンの内向きフラックスをブロックすること（チャネル“に栓をすること”）［Ａｌｂｅｎｓｉ  Ｂ．Ｃ．，  Ｉｌｋａｎｉｃｈ  Ｅ．  Ｏｐｅｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．  ２００４；  １７（９）：５５７−６２］によって、又は、ＮＭＤＡ受容体を結び付けるサイトとの相互作用によって、のいずれかで起こることがある。リサーチは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、虚血性の大脳の病状、神経障害性の痛み、ＡＬＳ、ＡＤ［Ｗｅｎｋ  Ｇ．  Ｌ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６；  ６７  Ｓｕｐｐｌ．  ３：３−７；  ｑｕｉｚ  ２３］、ＨＤ、及びＡＩＤＳに関係付けられた痴呆を含むものである、条件の多様性に関係付けられたニューロンの傷害及び死亡を予防するための可能性を有するということを暗示する［Ｇｅｒｂｅｒ  Ａ．Ｍ．，  Ｖａａｌｌａｎｏ  Ｍ．  Ｌ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６；  ６（７）：８０５−１５］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｗａｎｇ  Ｈ．，  Ｈｕ  Ｙ．，  Ｔｓｅｉｎ  Ｊ．Ｚ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｏｒａｇｅ．  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００６；  ７９（３）：１２３−３５
【非特許文献２】Ｓｌｅｍｍｅｒ  Ｊ．Ｅ．，  Ｄｅ  Ｚｅｅｕｗ  Ｃ．  Ｉ．，  Ｗｅｂｅｒ  Ｊ．Ｔ．  Ｄｏｎ’ｔ  ｇｅｔ  ｔｏｏ  ｅｘｃｉｔｅｄ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．  Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００５；  １４８：３６７−９０
【非特許文献３】Ｄｏｂｌｅ  Ａ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  １９９９；  ８１（３）：１６３−２２１
【非特許文献４】Ｋｗａｋ  Ｓ．，  Ｗｅｉｓｓ  Ｊ．  Ｈ．  Ｃａｌｃｉｕｍ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ＡＭＰＡ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉａ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ２００６；  １６（３）：２８１−７
【非特許文献５】Ｓａｍａｎｔａ  Ｍ．Ｋ．，  Ｗｉｌｓｏｎ  Ｂ．，  Ｓａｎｔｈｉ  Ｋ．，  Ｓｕｒｅｓｈ  Ｂ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｔｈｅｒ．  ２００６  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；１３（６）：５１６−２６
【非特許文献６】Ａｌｂｅｎｓｉ  Ｂ．Ｃ．，  Ｉｌｋａｎｉｃｈ  Ｅ．  Ｏｐｅｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．  ２００４；  １７（９）：５５７−６２
【非特許文献７】Ｇｅｒｂｅｒ  Ａ．Ｍ．，  Ｖａａｌｌａｎｏ  Ｍ．  Ｌ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６；  ６（７）：８０５−１５
【非特許文献８】Ｗｅｎｋ  Ｇ．  Ｌ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６；  ６７  Ｓｕｐｐｌ．  ３：３−７；  ｑｕｉｚ  ２３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
いくつかの例示的な実施形態は、一般的な化学式Ｉ（以下のもの）によって表されたものであることがあるピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体又はそれの光学的な鏡像異性体、ラセミ体、若しくは、それの薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物（及びそれを作ることの例示的な方法）を具備するが、
【０００６】
【化１】
2010540439.tif 000003
【０００７】
それにおいて：
【０００８】
点が付けられた線（・・・）に付随させられた実線は、単又は二重結合を表す；
【０００９】
Ｒｆは、一つのフッ素原子、二つのフッ素原子、又はトリフルオロメチル基より選ばれたものである；
【００１０】
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（ヘテロ）アリールスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル；（ヘテロ）アロイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選ばれたものであるが、それにおいて、アミノ基は、自由選択で、アルキル、（ヘテロ）アリール、アルケニル、アルカノイル、（ヘテロ）アロイル、及び他のもの；又は基ＣＯＮＲ８Ｒ９若しくはＳＯ２ＮＲ８Ｎ９によって置換されたものであることがある；と共に、それにおいて、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、又はＲ８及びＲ９は、それらが付けられたものである窒素原子と一緒に窒素を含有する複素環式の若しくは窒素を含有するヘテロアリール基を形成することがある；
【００１１】
Ｒ２及びＲ３は、水素及びメチル基より独立に選ばれたものである；Ｒ２及びＲ３は、一緒に、式−ＣＨ２ＣＨ２−の鎖を形成することがある；と共に、
【００１２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、相互に独立に、水素若しくはハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、自由選択でハロゲン原子若しくはメチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはヒドロキシル基で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、若しくはピリジル基を表す。
【００１３】
いくつかの実施形態は、（ヒトを含む）哺乳動物へピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体の有効な量を投与することを具備する。これらの誘導体は、ＡＤ、軽度の認知の欠陥、老衰の及び血管の痴呆、ＨＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病の疾患、ＡＩＤＳに関係付けられた痴呆、虚血性の大脳の病状、神経障害性の痛み、ＡＤＨＤ（注意力欠損障害／活動亢進症候群）を含む神経学的な障害、食欲不振及び食欲異常亢進のような摂食障害、不安発作、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンのような薬物濫用からの離脱、精神分裂病（特に、精神分裂病の認知の欠損）、卒中、並びに、また、脊髄の外傷及び／又は頭部の傷害と関連させられた障害の処置又は予防法における潜在的な使用のものであることが信じられたものである。これらの誘導体は、また、境界人格障害、肥満症の処置のために、及び、老人のプロテクターとしての使用のために、有用なものであることがあるが、それらは、エージングを遅くすること、個体又は個体における細胞の寿命を延期すること、及び／又は、年齢と関連させられた症状発現及び／又は病状を発現することのリスクを発現する又はそれを有する個体の生活の質を改善することのために適用されることがある。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】図１Ａは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についての収率及び融点の表である；
【図１Ｂ】図１Ｂは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についての収率及び融点の表である；
【図２Ａ】図２Ａは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についてのＮＭＲのデータの表である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についてのＮＭＲのデータの表である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についてのＮＭＲのデータの表である。
【図３】図３は、なじみの及び新しい局在における対象の探査における一つの例示的な化合物の影響に対する点で得られた試験の結果を示す。
【図４】図４は、なじみの及び新しい局在における対象の探査における別の例示的な化合物の影響に対する点で得られた試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図１Ａ−１Ｂは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についての収率及び融点の表である；
【００１６】
図２Ａ−２Ｃは、ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物についてのＮＭＲのデータの表である；
【００１７】
図３は、なじみの及び新しい局在における対象の探査における一つの例示的な化合物の影響に対する点で得られた試験の結果を示す；及び、
【００１８】
図４は、なじみの及び新しい局在における対象の探査における別の例示的な化合物の影響に対する点で得られた試験の結果を示す。
【００１９】
ここにおいて与えられた例示的な実施形態は、カルシウムの細胞の経路の調節のための（例．カルシウムイオンのグルタマートに誘起された輸送のブロッカーとしての）、特異的なセロトニン受容体（例．５−ＨＴ６）の拮抗作用のための、効率的な神経防護作用のための、認知を向上させる薬剤としての使用のための、神経学的な障害及び神経変性の疾患（例．アルツハイマー病の疾患）の処置のための、リサーチの、薬物のスクリーニングの、及び治療的な用途のための、ピリド［４，３−ｂ］インドール類の新規なフッ素を含有するピリドエチル誘導体を含む。ここにおいてまた提供されたものは、ピリド［４，３−ｂ］インドール類のそのようなフッ素を含有するピリドエチル誘導体を作ることの例示的な方法である。
【００２０】
第一の世代のＮＭＤＡアンタゴニストの臨床的な試行の結果は、しばしばＣＮＳ副作用のために、たいてい、がっかりさせるものであった。改善された許容度を備えたＮＭＤＡアンタゴニストは、今、メマンチン及びディメボンのような、識別されてきたものである。
【００２１】
アミノアダマンタン誘導体メマンチンは、非競合性の及び低いものから中程度の親和性のＮＭＤＡアンタゴニスト（開放的なＮＭＤＡチャネルのブロッカー）であると共に、ＣＮＳ副作用を欠くようにみえる。この薬物は、ＡＤタイプの重度の痴呆に対する中程度のものの処置について是認されたものである［Ｃｏｓｍａｎ  Ｋ．Ｍ．，  Ｂｏｙｌｅ  Ｌ．Ｌ．，  Ｐｏｒｓｔｅｉｎｓｓｏｎ  Ａ．Ｐ．  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００７；  ８（２）：２０３−１４］。
【００２２】
【化２】
2010540439.tif 000004
【００２３】
ガンマ−カルボリン誘導体ディメゾンは、カルシウムチャネルと相互作用するものではない非競合性のＮＭＤＡアンタゴニストである［Ｇｒｉｇｏｒｉｅｖ  Ｖ．，  Ｄｒａｎｙｉ  Ｏ．，  Ｂａｃｈｕｒｉｎ  Ｓ．，  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ＡＭＰＡ−  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｂｕｌｌ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２００３；  １３６（５）：  ４７４−７］と共に、有効にニューロンの中へのカルシウムイオンのグルタマートに誘起された輸送をブロックする。ディメボンは、ヒトの臨床的な試行における同様に痴呆の動物モデルにおいて発現された神経保護性の及び認知を向上させる性質を表示する［Ｂａｃｈｕｒｉｎ  Ｓ．，  Ｂｕｋａｔｉｎａ  Ｅｖ  Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ  Ｎ．，  Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ  Ｓ．，  Ａｆａｎａｓｉｅｖ  Ａ．，  Ｇｒｉｇｏｒｉｅｖ  Ｖ．，  Ｇｒｉｇｏｒｉｅｖａ  Ｌ，  Ｓａｂｌｉｎ  Ｓ．，  Ｚｅｆｉｒｏｖ  Ｎ．  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ２００１；  ９３９：  ４２５−３５］。
【００２４】
軽度のものから中程度のＡＤを備えた１８３人の患者の一年の、無作為化された、二重盲検された、プラシーボでコントロールされた試行において、ディメボンは、強い統計的な有意性を備えた全ての五つの臨床的な終点を満たし、且つ、非常に良好に許容された［Ｄｏｏｄｙ  Ｒ．Ｓ．，  Ｇａｖｒｉｌｏｖａ  Ｓ．Ｉ．，  Ｓａｎｏ  Ｍ．，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ．Ｇ．，  Ａｉｓｅｎ  Ｐ．Ｓ．，  Ｂａｃｈｕｒｉｎ  Ｓ．Ｏ．，  Ｓｅｅｌｙ  Ｌ．，  Ｈｕｎｇ  Ｄ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，  ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；  ３７２：  ２０７−１５］。この医学は、今、ＡＤについての臨床的な試行の最初のステップにあるものであると共に、ＨＤについての臨床的な試行のフェーズＩＩの中へと入るものである。
【００２５】
記憶の形成及び回復に関するセロトニン受容体の役割における関心は、増加してきているものである［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．  Ｇ．，  Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，  Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，  Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，  Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，  Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，  Ｗａｌｓｈ，  Ｆ．Ｓ．，  Ｒｅｇａｎ，  ＣＭ．  Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−  ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；  ２９：  ９３−１００］。十四個のセロトニン受容体は、これまでに識別されてきたものであるが、各々は、四つの異なるシグナル伝達する複合体の一つにカップリングされたものである。５−ＨＴ６受容体は、それは、アデニラートシクラーゼ及びＧｓ−タンパク質の活性化を通じてｃＡＭＰの生産を刺激するが、最も最近に発見されたものの一つである［Ｍｏｎｓｍａ  Ｆ．Ｊ．，  Ｓｈｅｎ  Ｙ．，  Ｗａｒｄ  Ｒ．Ｐ．，  Ｈａｍｂｌｉｎ  Ｍ．Ｗ．，  Ｓｉｂｌｅｙ  Ｄ．Ｒ．，  １９９３．  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇｓ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３，  ３２０−３２７］。電子顕微鏡法を使用するものである５−ＴＨ６受容体の免疫組織化学的な検出は、発現が、ほとんど排他的に、ニューロンの細胞体における非常に少量の発現を備えた、ニューロフィルの内にあるものであるということを暗示する［Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，  Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，  Ｌｅｆｅｖｒｅ  Ｋ．，  Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．Ｃ．，  Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，  Ｉｎｓａｕｓｔｉ  Ｒ．，  Ｆｒｅｃｈｉｌｌａ  Ｄ．，  Ｄｅｌ  Ｒｉｏ  Ｊ．，  Ｖｅｒｇｅ  Ｄ．  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｂｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．  １９９９；  ２１：  ６８−７６］。脳の内の広く行き渡った発現に追加して、５−ＨＴ６受容体は、グルタミン酸作動性の、ドーパミン作動性の、ノルアドレナリン作動性の、及び、コリン作動性のシグナル伝達を含むものである、多数の神経伝達物質システムを調節するようにみえる［Ｌａｃｒｏｉｘ  Ｌ．Ｐ．，  Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，  Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，  Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ  ＣＡ．  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｍｅｄｉａｌ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ．  Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００４；  ５１：  １５８−１６４］。それに応じて、５−ＨＴ６受容体は、精��分裂病、鬱病、及びいくつかのタイプの痴呆のような、これらの神経伝達物質のシステムによって影響されることが知られた数個の神経精神医学的な障害についての可能性のある薬物のターゲットとして含意させられてきたものである［Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，  Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，  Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．  ５−ｈｔ６  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．  ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２００４；  ３：  ５９−７９］。
【００２６】
【表１】
2010540439.tif 000005
【００２７】
あるものは、臨床的な試行の最も高いフェーズにおける活性の発現の下で数個の５−ＨＴ６アンタゴニストであるが、しかし、情報は、組み合わせられたＮＭＤＡ、５−ＨＴ６アンタゴニスト、及び／又はＢｕＣｈＥ阻害剤の性質を備えた化合物に関して見出されてきたのではない。
【００２８】
化合物
【００２９】
いくつかの例示的な実施形態は、一般的な化学式Ｉ（以下のもの）によって表されたものであることがあるピリド［４，３−ｂ］インドール類のフッ素を含有する誘導体又はそれの光学的な鏡像異性体、ラセミ体、若しくは、それの薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物を具備するが、
【００３０】
【化３】
2010540439.tif 000006
【００３１】
それにおいて：
【００３２】
点が付けられた線（・・・）に付随させられた実線は、単又は二重結合を表す；
【００３３】
Ｒｆは、一つのフッ素原子、二つのフッ素原子、又はトリフルオロメチル基より選ばれたものである；
【００３４】
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（ヘテロ）アリールスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル；（ヘテロ）アロイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選ばれたものであるが、それにおいて、アミノ基は、自由選択で、アルキル、（ヘテロ）アリール、アルケニル、アルカノイル、（ヘテロ）アロイル、及び他のもの；又は基ＣＯＮＲ８Ｒ９若しくはＳＯ２ＮＲ８Ｎ９によって置換されたものであることがある；と共に、それにおいて、Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、又はＲ８及びＲ９は、それらが付けられたものである窒素原子と一緒に窒素を含有する複素環式の若しくは窒素を含有するヘテロアリール基を形成することがある；
【００３５】
Ｒ２及びＲ３は、水素及びメチル基より独立に選ばれたものである；Ｒ２及びＲ３は、一緒に、式−ＣＨ２ＣＨ２−の鎖を形成することがある；
【００３６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、相互に独立に、水素若しくはハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、自由選択でハロゲン原子若しくはメチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはヒドロキシル基で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、フェニル、若しくはピリジル基を表す；
【００３７】
Ｒ５及びＲ６は、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の環式の基を形成することがある；
【００３８】
いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物の使用を具備するが、それにおいて：
【００３９】
Ｒｆは、一つのフッ素原子又はトリフルオロメチル基より選ばれたものである；
【００４０】
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（ヘテロ）アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルより選ばれたものである；
【００４１】
Ｒ２及びＲ３は、水素及びメチル基より独立に選ばれたものである；Ｒ２及びＲ３は、一緒に、式−ＣＨ２ＣＨ２−の鎖を形成することがある；
【００４２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、相互に独立に、水素若しくはハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、若しくはヒドロキシル基を表す；
【００４３】
Ｒ５及びＲ６は、一緒に、式−ＯＣＨ２Ｏ−の環式の基を形成することがある；
【００４４】
いくつかの実施形態は、式Ｉａ（以下のもの）の化合物の使用を具備することがあるが、
【００４５】
【化４】
2010540439.tif 000007
【００４６】
それにおいて：
【００４７】
Ｒｆは、一つのフッ素原子又はトリフルオロメチル基より選ばれたものである；
【００４８】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル、又はフェネチルより選ばれたものであるが、それにおいて、最後の二つのもの（即ち、ベンジル又はフェネチル）は、自由選択で、ハロゲン原子及びメチル又はメトキシ基によって置換されたものであることがある；
【００４９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々、相互に独立に、水素若しくはハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、若しくは基を表す。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、いずれかのものである：
【００５１】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５２】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５３】
８−フルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５４】
８−クロロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５５】
８−ブロモ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５６】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メトキシ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５７】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，６，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５８】
６，８−ジフルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００５９】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６０】
５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−８−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６１】
２−エチル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６２】
２−エチル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６３】
２−ベンジル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６４】
２−エチル−８−フルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６５】
８−クロロ−２−エチル−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６６】
２−メチル−５−｛２−［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６７】
２，８−ジメチル−５−｛２−［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６８】
８−フルオロ−２−メチル−５−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００６９】
８−クロロ−２−メチル−５−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７０】
２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−５−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７１】
５−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７２】
５−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７３】
８−フルオロ−５−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７４】
５−［２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７５】
５−［２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７６】
８−フルオロ−５−［２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７７】
５−［２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７８】
５−［２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００７９】
８−フルオロ−５−［２−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００８０】
２−メチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００８１】
２，８−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００８２】
８−フルオロ−２−メチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］エチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
【００８３】
２−｛５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝エタノール；
【００８４】
２−｛５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝エタノール；又は、
【００８５】
２−｛８−フルオロ−５−［２−（５−フルオロピリジン−３−イル）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル｝エタノール。
【００８６】
いくつかの実施形態は、有効成分として式Ｉのピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体又はそれの塩及び／又は溶媒和物を具備する薬学的な組成物を含むことがある。いくつかの組成物は、シス−異性体の形態にあることがある。薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩又は二塩酸塩を含むことがある。薬学的な組成物は、水性の形態、錠剤の形態、又は他の形態にあることがある。錠剤は、さらに、ラクトース及び／又はステアリン酸マグネシウム、及び／又は他の構成成分を具備することがある。薬学的な組成物は、時間の特定の間隔にわたって又は他のレジメン当たりの用量として投与されることがある。薬学的な組成物は、薬学的に許容可能なパッキングに置かれたカプセル、静脈内の処方、鼻腔内の処方、経皮の処方、筋肉注射のための処方、シロップ、坐剤、エアロゾル、又は膣坐剤の形態にあることがある。
【００８７】
作ることの方法
【００８８】
いくつかの実施形態において、式Ｉのフッ素を含有するピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体は、式ＩＩＩの反応性のビニルピリジン類への式ＩＩの水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドール類の求核付加によって調製されたものであることがあるが、
【００８９】
【化５】
2010540439.tif 000008
【００９０】
そこでは、Ｒｆ、Ｒ１−Ｒ７は、式Ｉについて与えられたものと同じ意味を有する。
【００９１】
式ＩＩＩのビニルピリジン類との式ＩＩのガンマ−カルボリン類の反応は、好ましくは、溶媒（例．ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴＡ、ＮＭＰ、エタノール、等）において及び塩基（例．ＭｅＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＨ、ＤＡＢＣＯ、トリブチルアミン、ＣｓＦ、等）の存在において実行される。
【００９２】
作ることの例
【００９３】
ガンマ−カルボリン類ＩＩの合成のための一般的な方法
【００９４】
０．０１モルのアリールヒドラジン塩酸塩及びそして１０ｍｌの（濃）ＨＣｌは、１０ｍｌのエタノールにおける０．０１モルの対応するピペリドンを含有する溶液へ加えられた。反応混合物は、固体の試薬を溶解させる点まで六時間の間に沸騰させられた。結果として生じる混合物は、冷却され、且つ、５０ｍｌのＨ２Ｏは、加えられ、且つ、混合物は、３０％のＮＨ４ＯＨの追加によってｐＨ９までもって来られた。固体の沈殿は、濾過され、乾燥させられ、且つ、ヘキサンから結晶化させられた。
【００９５】
中間体ＩＩＩの調製
【００９６】
例１
【００９７】
２−フルオロ−５−ビニルピリジン
【００９８】
７０ｍｌのトルエンにおける７．０ｇ（０．０４モル）の２−フルオロ−５−ブロモピリジン、１５．３ｇ（０．０４８モル）のトリブチル（ビニル）スタンナン、２．５ｇ（０．００２モル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物は、１６時間の間における還流と共に沸騰させられた。トルエンは、３０ｃｍのカラムで蒸発させられた。残留物は、二回分画させられた。
【００９９】
分析のデータ：
【０１００】
収率６７％，３０ｍｍＨｇにおける沸点７４−７６Ｃ；
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）；
【０１０２】
５．３６ｄ（１Ｈ，＝ＣＨ２，Ｊ（ＨＨ）１１；
【０１０３】
５．７６ｄ（１Ｈ，＝ＣＨ２，Ｊ（ＨＨ）１７）；
【０１０４】
６．６８ｄｄ（１Ｈ，＝ＣＨ）；
【０１０５】
６．９０ｄｄ（１Ｈ，Ｊ（ＨＦ）２．３，Ｊ（ＨＨ））８．６）；
【０１０６】
７．８５ｄｄｄ（１Ｈ，Ｊ（ＨＦ）８．７，Ｊ（ＨＨ）８．７，Ｊ（ＨＨ）２．５）；
【０１０７】
８．１８ｄ（１Ｈ，Ｊ（ＨＨ）２，５）；
【０１０８】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：８．３４ｄ  Ｊ８。
【０１０９】
例２
【０１１０】
３−フルオロ−５−ビニルピリジン
【０１１１】
７０ｍｌのトルエンにおける７．０ｇ（０．０４モル）の３−フルオロ−５−ブロモピリジン、１５．３ｇ（０．０４８モル）のトリブチル（ビニル）スタンナン、２．５ｇ（０．００２モル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物は、１６時間の間における還流と共に沸騰させられた。トルエンは、３０ｃｍのカラムで蒸発させられた。残留物は、二回分画させられた。
【０１１２】
分析のデータ：
【０１１３】
収率６０％，３０ｍｍＨｇにおける沸点７６−７７Ｃ；
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）；
【０１１５】
５．５０ｄ（１Ｈ，＝ＣＨ２，Ｊ（ＨＨ）１１；
【０１１６】
５．８９ｄ（１Ｈ，＝ＣＨ２，Ｊ（ＨＨ）１７）；
【０１１７】
６．７６ｍ（１Ｈ，＝ＣＨ）；
【０１１８】
７．４８ｄｄｄ（ｄｔ）（１Ｈ，Ｊ（ＨＦ）９．７，Ｊ（ＨＨ））２．３）；
【０１１９】
８．４０ｄ（１Ｈ，Ｊ２．３）；
【０１２０】
８．４８ｄｄ（１Ｈ，Ｊ（ＨＨ）１，２）；
【０１２１】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）：４９．８０ｄ  Ｊ９．７。
【０１２２】
例示的な実施形態のための一般的な方法
【０１２３】
１．５ｍｌのＤＭＳＯにおける１ｍｍｏｌのカルボリンＩＩ、１ｍｍｏｌの３−フルオロ−５−ビニルピリジンＩＩＩ、２００ｍｇのＣｓＦ、及び５ｍｇのヒドロキノンは、８時間の間に１３５−１４０Ｃでかき混ぜると共に加熱された。ＤＭＳＯ及びビニルピリジンは、３ｍｍＨｇにおける真空において取り除かれた；そして、生産物は、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。溶媒は、蒸発させられ、且つ、残留物は、溶離剤としてのＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３（１／５）でのシリカゲル（６０個のメッシュ）におけるクロマトグラフィーによって単離された。
【０１２４】
使用の方法
【０１２５】
いくつかの実施形態は、これらの化合物での処置を具備するが、それは、（ヒトを含むものである）哺乳動物へ式Ｉのピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体の有効な量を投与するものであることを含む。式Ｉの化合物は、ＡＤ、軽度の認知の欠陥、老衰の及び血管の痴呆、ＨＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病の疾患、ＡＩＤＳに関係付けられた痴呆、虚血性の大脳の病状、神経障害性の痛み、ＡＤＨＤ（注意力欠損障害／活動亢進症候群）を含む神経学的な障害、食欲不振及び食欲異常亢進のような摂食障害、不安発作、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンのような薬物濫用からの離脱、精神分裂病（特に、精神分裂病の認知の欠損）、卒中、並びに、また、脊髄の外傷及び／又は頭部の傷害と関連させられた障害の処置又は予防法における潜在的な使用のものであることが信じられたものである。式Ｉの化合物は、また、境界人格障害及び肥満症の処置に有用なものであることがある。式Ｉの化合物は、また、イヌ及び他のコンパニオン・アニマルにおける健康的なエージング及び健康であることへ適用されることがある。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、老人のプロテクターとしての潜在的な使用のものであることが信じられたものであるが、それは、エージングを遅くすること、個体又は個体における細胞の寿命を延期すること、及び／又は、年齢に関連させられた症状発現及び／又は病状を発現することのリスクを発現する又はそれを有する個体の生活の質を改善することに適用されることがある。化合物は、また、軽度の認知の欠陥、老衰の及び血管の痴呆、ＡＩＤＳに関係付けられた痴呆、虚血性の大脳の病状、神経障害性の痛み、ＡＤＨＤ（注意力欠損障害／活動亢進症候群）、食欲不振及び食欲異常亢進のような摂食障害、不安発作、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンのような薬物濫用からの離脱、精神分裂病（特に、精神分裂病の認知の欠損）、卒中、並びに、また、脊髄の外傷及び／又は頭部の傷害と関連させられた障害の処置のための潜在的な使用を有することがある。
【０１２７】
ここにおいて与えられた様々な例示的な化合物は、重症性筋無力症、遅発性のジスキネジア、又はダウン症候群と関連させられた痴呆のような、コリン作動性の欠損状態によって少なくとも部分的に特徴付けられた処置する条件において有用なものであることがある。化合物は、また、生体内における又は試験管内における神経変性障害に対する保護の機構の調査のための“薬理学的なツール”として使用されることがある。化合物は、経口的に、筋肉内に、皮下に、直腸に、又は局所的に投与されることがある。
【０１２８】
図１Ａ−１Ｂは、構造番号一（１）から（１５）までに対応する多重の例示的な化合物についての収率及び融点の表である。（左から右まで）表に示されたものは、構造番号（１）から（１５）までに対応する例示的な化合物についての構造、反応混合物における核磁気共鳴の百分率に基づいた収率、単離された収率（ベース％）、及び、塩酸塩についての融点（セルシウス度）である。
【０１２９】
図２Ａ−２Ｃは、構造番号一（１）から（１５）までに対応する多重の例示的な化合物についてのＮＭＲデータの表である。
【０１３０】
図１Ａ−１Ｂ及び図２Ａ−２Ｃに示されたもののような、例示的な化合物の効果は、生体外における、試験管内における、及び生体内における、前臨床的な薬理学において研究された。
【０１３１】
生体外において、例示的な化合物は、サブマイクロモルの濃度範囲におけるラットの脳のシナプトソームにおける合計の及び特異的なグルタマート刺激されたカルシウムイオンの摂取を阻害することが証明されてきたものである。
【０１３２】
試験管内において、例示的な化合物は、選択的にサブマイクロモルの濃度範囲におけるブチリルコリンエステラーゼ（“ＢｕＣｈＥ”）を阻害することが証明されてきたものである。アセチルコリンエステラーゼ（“ＡＣｈＥ”）は、脳のアセチルコリン（ＡＣｈ）のレベルを調節することにおいて副次的な役割をすることが考慮されたＢｕＣｈＥと共に、健康的な脳において優勢である。しかしながら、ＢｕＣｈＥの活性は、ＡＣｈＥの活性が、変化させられない又は減退するままである一方で、ＡＤを備えた患者において累進的に増加する［Ｇｅｕｌａ  Ｃ，  Ｍｅｓｕｌａｍ  Ｍ．  Ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ．ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  １９９５；  ９  Ｓｕｐｐｌ．  ２：２３−８］。リサーチは、ＢｕＣｈＥが、年齢にマッチさせられた痴呆になったものではない脳からのプラークにおけるものと比べてＡＤのプラークにおける顕著により高い分量で見出されたものであるということを暗示する。その上、ＢｕＣｈＥは、ＡＤのニューロンにおける神経変性のプロセスを含むものである、神経毒性の因子であるベータ−アミロイドのペプチドの凝集を変えることが見出された［Ｇｒｅｉｇ  Ｎ．，  ｅｔ．ａｌ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｂｒａｉｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２００５；  １０２（４７）：１７２１３−８］。ＢｕＣｈＥが、ＡＤの患者の脳におけるアセチルコリンのシナプス濃度の生体内における調節において重要な役割をすることがあるということは、示されてきたものである。脳のＢｕＣｈＥの阻害は、ＡＤの処置のための新しい薬物のターゲットを表す［Ｇｒｅｉｇ  Ｎ．Ｈ．，  Ｌａｈｉｒｉ  Ｄ．  Ｋ．，  Ｓａｍｂａｍｕｒｉ  Ｋ．  Ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ：  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｉｎｔ．  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒ．  ２００２；  １４  Ｓｕｐｐｌ  １：７７−９１］。
【０１３３】
試験管内において、驚くべきことに、いくつかの例示的な化合物が、認知の向上のための新しい、魅力的なターゲットである、セロトニン５−ＨＴ６受容体の機能的なアンタゴニストであるということは、見出されたことであった［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｅ．Ｓ．，  Ｎｅｕｍａｉｅｒ  Ｊ．Ｆ．  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ２００５；  １０８（３）  ：３２０−３３］。５−ＨＴ６受容体は、学習及び記憶と関連させられたものである脳の領域において選択的に存在するものであると共に、それらの機能の遮断は、ＡＣｈ及びグルタマートで媒介された神経伝達物質を増加させると共に、認知のプロセスを向上させる［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，  ｅｔ．ａｌ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．  ＤＤＴ  ２００６；  ７／８：２８３−９６］。
【０１３４】
生体内において、例示的な化合物のいくつかは、実験の動物におけるＮＭＤＡに誘起された痙攣の発現を予防することが証明されてきたものである。結果は、試験された例示的な化合物の強い抗ＮＭＤＡの性質を暗示する。
【０１３５】
生体内において、例示的な化合物のいくつかは、齧歯類におけるエピソード的な記憶の特異的な形態を測定するための方法である、ここにおいて議論されたような対象認識のタスク（“ＯＲＴ”）における記憶を向上させる性質を証明した。（０．０１０ｍｇ／ｋｇから５．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる用量において）例示的な化合物で処置されたマウスが、良好な対象認識記憶のパフォーマンスを達成した一方で、１時間の保持の試行の間の区間の条件における溶媒で処置されたマウスは、新規な及びなじみの対象の間で区別のあるものではなかった（区別の指標は、ゼロに等しいものであった）。
【０１３６】
このように、例示的な化合物は、都合良くは、
ＮＭＤＡ受容体におけるそれらの特有の組み合わせられたアンタゴニストの活性、５−ＨＴ６受容体におけるアンタゴニストの作用、及び、酵素ＢｕＣｈＥにおける阻害剤の性質のために、神経学的な障害、神経変性の疾患、及び肥満症、たとえばＡＤ又はＨＤ、の処置のために使用されたものであることがある。
【０１３７】
生物学的な結果
【０１３８】
マウスにおける記憶におけるいくつかの例示的な化合物の効果についてのリサーチのための方法としての対象の認識の試験。
【０１３９】
対象の認識の試験は、なじみのものと比べてより頻繁に新規な対象又は対象の新しい局在を探査するためのラット及びマウスの自発的な挙動に基づいたものである。この試験は、最初に、ラットについて開発された［Ｅｎｎａｃｅｕｒ  Ａ．，  Ｄｅｌａｃｏｕｒ  Ｊ．  Ａ  ｎｅｗ  ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  １：  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄａｔａ．  Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８８；  ３１：４７−５９］。その後は、様々なリサーチは、試験が、また、マウスにおける記憶のパフォーマンスを査定することに適切なものであるということを示してきたものである［例．Ｄｏｄａｒｔ  Ｊ．Ｃ．，  Ｍａｔｈｉｓ  Ｃ，  Ｕｎｇｅｒｅｒ  Ａ．  Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ８  （１９９７），  ｐｐ．  １１７３−１１７８］。対象の認識の試験は、二つの試験へと分割されたものである：空間的な記憶についてのリサーチのために使用されたものである対象の新しい局在の認識の試験、及び、非空間的な記憶についてのリサーチのために使用されたものである新しい対象の認識の試験。
【０１４０】
Ｃ５７ＢＬ／６の系統の二十（２０）から二十二（２２）の月齢の雌のマウス（老年のマウス）及び四（４）から六（６）の月齢の雄のマウス（若年のマウス）は、使用された。動物は、正常な光のサイクル（１２回×１２回，午前８：００にライトをオンにする）の下で、及び、水及び食物への自由なアクセスと共に、ケージ当たり五匹収容された。トレーニングボックスは、４８×３８×３０ｃｍの寸法を備えた白色の、不透明な有機のガラスで作られた。二つの種類のプラスチックのアイテムは、認識のための対象として使用された：白色のシリンダー（ｄ＝４ｃｍ，ｈ＝２．８ｃｍ）、及び、黒色の、三つのエッジが付けられたプリズム（２．５×２．５×３．５ｃｍ及びｈ＝３．４ｃｍ）。注意深く対象及びボックスをクリーニングすることによって嗅覚の刺激を回避するための配慮は、なされた。マウスがボックスの中に置かれる前における二（２）から三（３）分までに、対象及びボックスは、８５％のエタノールで拭き取られた。動物は、常に、トレーニングボックスの中央に置かれた。
【０１４１】
再度、図１Ａ−１Ｂ及び図２Ａ−２Ｃへの参照をすることで、マウスは、回想の試行の前の一時間に、図に示された様々な例示的な化合物のいくつかで、又は、同じ体積において単独でベヒクル（溶媒）で、腹膜内に注射された。
【０１４２】
手順
【０１４３】
適合
【０１４４】
実験の最初の日において、マウスは、順化のために２０から３０分の間にリサーチルームにおいて取り扱われた。そして、一匹毎に、マウスは、ボックスを探査するために２０分の間にいずれの対象をも無しにボックスの中へ置かれることによってトレーニングボックスに対して慣らされ、且つ、それらのケージへ戻された。
【０１４５】
トレーニング（獲得）
【０１４６】
次の日に、同じマウスは、リサーチルームの中へ持ってこられた。順化の２０−３０分の後に、各々のマウスは、一分の間に空のボックスの中へ置かれた。そして、マウスは、トレーニングボックスから取り除かれた。二つの同一の対象（白色のシリンダー）は、ボックスの二つの隣接の角からおおよそ５インチ離れて置かれ、且つ、直ちに動物は、ボックスへ戻された。各々の個体の対象の探査の時間は、（０．１秒以内までの）二つの電子的なストップウォッチの援助と共に、別個に登録された。各々の動物の挙動は、ミラーを通じて観察された。探査は、操作上で、２ｃｍと比べてより少ない距離から対象へ鼻を方向付けるもの、又は、鼻で対象に触れるもの、として定義された。トレーニングの試行の持続時間は、５、１０、１５、及び２０分であった。
【０１４７】
試験（回想）
【０１４８】
遅延の区間の条件（トレーニング及び試験の間における区間）は、実験の問題に依存するものであるが、１、４、又は２４時間であった。試験は、トレーニングと同じ方式で行われたが、しかし、二つのなじみの対象の一つは、新しい対象へ変化させられた（黒色のプリズム）。
【０１４９】
対象の新しい局在の認識が改善されたとき、同じ実験のシークエンスは、なじみの対象の一つの局在のみが、試験のセッションにおいて変化させられたということを除いて、行われた。
【０１５０】
統計的な分析
【０１５１】
動物の間における対象の探査の時間の顕著な変動性は、測定された。対象探査の時間の比は、後に続くもののように計算された：各々の対象探査の時間は、同じ試験のセッションの間における対象探査の時間の両方の総和によって割られ、且つ、百分率で表現された：
【０１５２】
（ｔｎｅｗ×１００％）／（ｔｆａｍｉｌｌｉａｒ＋ｔｎｅｗ）
【０１５３】
データは、スチューデントのｔ検定によって後に続けられた分散の一方向性の分析を使用することで、分析された。
【０１５４】
後に続く例は、得られた結果を証明する：
【０１５５】
例３
【０１５６】
図３は、なじみの及び新しい局在における対象の探査に対する一つの例示的な化合物の影響に関して得られた試験の結果を示す。マウスのコントロール群は、時間の間隔のおおよそ４９．１＋／−７．４％についてのなじみの局在における対象を探査し、且つ、トレーニングの後における４８時間に試験されたとき、時間の間隔のおおよそ５０．９＋／−７．４％についての新しい局在における対象を探査した。これらの結果は、マウスが、対象がトレーニングの間に置かれてきたものであるところを思い出すものではなかったということを暗示する。コントロール群に対する対照において、０．１ｍｇ／ｋｇの化合物５を備えたトレーニングに対してより先に処置されたマウスは、なじみの局在における対象を探査するより少ない時間、時間の間隔のおおよそ４３．０＋／−４．６％、及び、新しい局在における対象を探査するより多い時間、時間の間隔の５７＋／−４．６％、を費やした（Ｐ＝０．００３）。これは、この試験の群において、動物が、なじみの局在における対象を思い出し、且つ、新しい所に位置させられた対象を探査するより多い時間を費やしたということを暗示する。化合物５の０．０２ｍｇ／ｋｇの注入を備えた結果は、コントロールから顕著に異なるものではなかった。
【０１５７】
例４
【０１５８】
図４は、なじみの及び新しい局在における対象の探査に対する別の例示的な化合物の影響に関して得られた試験の結果を示す。同じ高い活性は、化合物８について見出された。０．１ｍｇ／ｋｇの化合物８で処置された動物は、新しい局在における対象と共にそれらの対象の探査の時間の６０．８＋／−６．９％、及び、なじみの局在における対象と共にそれらの対象の探査の時間の３９．２＋／−６．９％、を費やした（Ｐ＝０．００２）。しかしながら、０．０２ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスの区別の比は、コントロールのマウスのものから異なるものではなかった。
【０１５９】
これらの結果は、化合物５及び８が、学習及び記憶に対する高い活性化する影響所有するということを提案するが、それは、トレーニングの後に４８時間未満で、持続する。これらの化合物は、記憶を刺激する薬剤としてのメマンチンと比べておおよそ２５倍より有効なものであるようにみえる（と共に、メマンチンは、アルツハイマー病の疾患についての良好に知られた医療の処置である）。
【０１６０】
例５
【０１６１】
神経変性の疾患の治療における化合物の潜在的な利益の査定としての、セロトニン−６受容体（５−ＴＨ６）、及びブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）、の阻害。
【０１６２】
手順
【０１６３】
ブチリルコリンエステラーゼのアッセイ
【０１６４】
アッセイは、後に続くもののように履行された［Ｅｌｌｍａｎ  Ｇ．  Ｌ．，  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ  Ｋ．Ｄ．，  Ａｎｄｒｅｓ  Ｊｒ．Ｖ．，  ａｎｄ  Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅ  Ｒ．Ｎ．  Ａ  ｎｅｗ  ａｎｄ  ｒａｐｉｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９６１，  ７：８８−９５］：  
酵素の源：  ヒトの血清；
基質：  ５６０ｕＭのＳ−ブチリルチオコリン
ベヒクル：  １％のＤＭＳＯ；
酵素のプレインキュベーションの時間：  ２５Ｃで１５分；
酵素を備えた化合物のインキュベーションの時間：  ２５Ｃで２時間；
化合物の濃度：  １０ｕＭ；
インキュベーションの緩衝剤：  ０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝剤，ｐＨ７．４，０．５％のＴｗｅｅｎ２０；
定量化の方法：  チオコリンの分光光度的な定量化
【０１６５】
５−ＨＴＰ６受容体と結び付くこと
【０１６６】
アッセイは、後に続くもののように履行された［Ｍｏｎｓｍａ  Ｆ．Ｊ．，  Ｊｒ，  Ｓｈｅｎ  Ｙ．，  Ｗａｒｄ  Ｒ．Ｐ．，  Ｈａｍｂｌｉｎ  Ｍ．Ｗ．，  ａｎｄ  Ｓｉｂｌｅｙ  Ｄ．  Ｒ．  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｒｕｇｓ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９３，  ４３：  ３２０−３２７］：
受容体の源：  ヒトの組み換え型のＨｅＬａ細胞；
リガンド：  １．５ｎＭの［３Ｈ］−リセルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）；
ベヒクル：  １％のＤＭＳＯ；
インキュベーションの時間：  ３７Ｃで２時間；
インキュベーションの緩衝剤：  ５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸，０．００１％のＢＳＡ；
化合物の濃度：  １０ｕＭ；
非特異的なリガンド：  ５ｕＭのセロトニン（５−ＨＴ）；
定量化の方法：  放射性リガンドの結び付くこと
【０１６７】
【表２】
2010540439.tif 000009
【０１６８】
【表３】
2010540439.tif 000010
【０１６９】
【表４】
2010540439.tif 000011
【０１７０】
例６
【０１７１】
ここにおいて与えられた様々な新しい及び非自明な例示的な化合物（並びにそれらを作ることの新しい及び非自明な方法）は、ディメボンとして一般的に知られた既存の化合物を超えて劇的に改善された機能的な試験管内における及び生体内における性質を有することが信じられたものである。他の物事の中で、ここにおいて与えられた化合物は、哺乳動物内における活性な、治療的な、及び／又は薬理学的に有効な量を確立すると共にそれらを維持するための劇的な達成を表すものである、哺乳動物（例．ヒト）内における改善された半減期及び／又は持続可能性を有することが信じられたものである。それに応じて、ディメボンに基づいたデータは、ここにおいて与えられた化合物及び、ドネペジルのような、既に知られた化合物を伴うものである新しい及び非自明な組み合わせ又は“カクテル”の方法を含むものである、ここにおいて記載された様々な例示的な方法のためのガイダンスを提供することがある。
【０１７２】
ディメボンは５つの認識計測の全て上の少なくとも１２ヵ月の間の広告患者を改善するその能力のための通知を引いた［見る、例えば「シカゴ：１８のＭｏｎｔｈｓのためのディメボン  Ｓａｆｅ」、エスターＬａｎｄｈｕｉｓ、そして、２００８年８月８日ガブリエル・シュトローベル（アルツハイマーＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ）］。アルツハイマー病（ＩＣＡＤ）上のインターナショナル会議からのデータは、含まれる２００８年７月で、そのディメボンを提案している情報がミトコンドリアを安定させるために行うと考えた。この種の目標は、アセチルコリンエステラーゼ（キー学習／メモリ神経伝達物質を分解する酵素）またはＮＭＤＡ受容体（ハイパー起動がコリン作動性細胞の退化の基礎をなすことができるタンパク質）を阻害することによって作用する現在利用可能ＡＤ薬のそれらとは別である。ディメボンは、また、これらの分子に作用する、ロシアの科学者による以前の仕事に示すように（Ｂａｃｈｕｒｉｎその他、２００１；Ｂａｃｈｕｒｉｎその他、２００３）。効力が薬剤開発における重大な要因であるので、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎの研究者は再結合物酵素を使用している２セットの実験で１および３人のボランティアから新しい血液サンプルを使用しているもう一方の以前のアセチルコリンエステラーゼ所見を確認した。ＩＣＡＤで発表されるこれらの追跡調査において、ディメボンは、広く処方された抗コリンエステラーゼ薬ドネペジルのそれより低い３１−７２のミクロモルの範囲の数千倍の半分最大限の抑制集中（ＩＣ５０）を有するアセチルコリンエステラーゼ活性を遮断した。ＮＭＤＡ受容体結合実験（ディメボン）において、ＡＤ薬メマンチンのための０．５のマイクロ臼歯と比較して、ｓ抑制定数（Ｋｉ−試験化合物濃度が作動筋の非存在下で５０パーセントのレセプタを結合することを要求したので、効力の関連した基準が、定義した）は、９７のマイクロ臼歯であった。
【０１７３】
加えて、人間の研究のその副作用プロフィールがディメボンをした３パーセント未満の臨床試験参加者が胃腸課題を報告したことを示すという点で、ディメボンは現在の広告薬とは異なって機能する。対照的に、通常ドネペジルをしている２０パーセント以上のＡＤ患者がこの種の症状を経験すると思われている。機構がそうであったディメボンのうちの１つとしてのミトコンドリア関係は、酵素抑制分析（細胞ベースの活性分析法）によって、キナーゼに側面図を作ることおよびコマーシャルがふるい分けサービスを倍加させることを示唆した。以前、ミトコンドリア機能不全は老化および神経変性疾患との関連があった。そして、アルツハイマー病を含んだ。細胞の主要な発電所として、ミトコンドリアは、ＡＤマウスモデルのβアミロイド・プラク生産を加速することができる有毒な合成物を大量生産する。有害なアルデヒドの蓄積につながっているミトコンドリア酵素障害をもつトランスジェニック・マウスにおいて、年齢関連性の神経変性ｋｉｃｋｅｄ−ｉｎ、そして、早死に導かれる。
【０１７４】
ディメボンの潜在的ミトコンドリア活性はＳＫ−Ｎ−ＳＨ人間の神経芽細胞腫細胞をイオノマイシンで処理している研究者によって研究された。そして、それはミトコンドリア膜全体の電気化学的勾配を減らす。そして、アポトーシスを誘発した。ミトコンドリア機能は、ＪＣＩ（赤く圧壊ミトコンドリア膜電位による細胞質のままのことを強いられるときにそれが好ましいミトコンドリアおよび緑にたまるときに、蛍光を発する染料）を使用して評価された。これは、研究者が細胞蛍光を発している赤対緑のパーセンテージとしてミトコンドリア健康を測定することができた。イオノマイシンによって打たれる細胞のための赤い／緑の比率は、未処理の細胞について参照されて、それの７０パーセントに落ちた。ディメボンのピコモルの集中は、比率を濃度依存的な傾向の８５−９０パーセントの制御セルにあげた。ＭＴＴ（臭化３つの［４，５−ジメチル２−チアゾリル］−２，５−ジフェニル２Ｈ−テトラゾリウム）分析法で測定されるにつれて、ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ処理は細胞生存度を４０パーセントの制御セルに下げた、そして、ピコモルのディメボンは生存を７５−８５パーセントに戻した。別々の実験は、異なる探索子（テトラメチル・ローダミン・メチル・エステルまたはＴＭＲＭ）を使用している関連した神経芽細胞腫線（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）のミトコンドリア機能を調べた。これについては、また、研究者は、１ナノモルのディメボンを有する前処理が細胞をイオノマイシンによって誘発されたストレスから保護すると報告した。一緒に、これらの所見は、そのディメボンのものを暗示するミトコンドリアを安定させている効果は、強力で、改良された細胞生存度と相関する。
【０１７５】
樹状突起のミトコンドリアがシナプス可塑性、学習のために危機的な過程およびメモリにとって重要でもよいので、研究者は神経突起の成長に対するディメボンの効果を調べた。いずれの脳から派生した神経組織栄養要因（ＢＤＮＦ）もまたはディメボンを有する３日間培養される始原ネズミ皮質の神経単位において、ディメボンのピコモルの集中は、その最大限に効果的集中で適用されるＢＤＮＦのように同様に、神経突起自然の成り行きを増やした。
【０１７６】
また、ＩＣＡＤ、カリフォルニア大学のジェフリー・カミングズ、ロサンゼルスで、ディメボンの６ヵ月の開いたラベル拡張の提示された臨床結果はロシアの２つの審判を段階的に実行する。そして、それは軽度から中度の広告をもつこれらの患者の１８ヵ月まで薬への露出を出した。この拡張において、盲目になる位相の間、ディメボンにあった患者は、ディメボンに続けた。プラセボにランダム化された患者は、ディメボンに渡った。これは、１８ヵ月の時間位置で、１２ヵ月に基線の上のわずかな好転を有する１８ヵ月の間のディメボンにあった人々の混成をつくった、そして、他の人の中で誰かが１２ヵ月の間のプラセボ群において落ちる。ずっとディメボンにあった人々は、１２ヵ月後にいくぶん落ちたが、審判の始まりから、約マイナス２のＡＤＡＳ−Ｃｏｇ変化だけを有する１８ヵ月の時間位置を終えた。精神医学的な評価スケールに、それらは、すなわち、基線周辺で自分のものを保つように見えた。以前１８ヵ月にプラセボにあった人々は、それらがプラセボ上のそれらの１２ヵ月を終えた認識機能の下部のレベルで安定しているままだった。結果も、安全または耐性が出ないことを示した。より治療群のしばしば報告される１つの副作用は、低下であった。この低下は自己を報告した。そして、低下尺度で測定されなかった。したがって、それは、質問を持ち出した：人々は、低下したもののため、それらのまだ難しい状態？を理解する位置にそれらの認識を改善すること、従って、本願明細書において示される典型的な合成物の一部または全てと結合する抗うつ薬（例えば三環系抗鬱薬）の投与は、正当化されることができる。
【０１７７】
そのようにＢａｃｈｕｒｉｎ（シェフツォワＥＰ）によって実行される調査例えばＫｉｒｅｅｖａ（Ｏｘｅｎｋｒｕｇ  ＧＦ）そのようにＳａｂｌｉｎを、そして、（「神経毒および神経保護薬品の目標としてのミトコンドリア」（アンＮ  Ｙ  Ａｃａｄ音）を見る。２００３の５月；９９３：３３４−４４（考察３４５−９））、ミトコンドリア透過性移行孔が両方の内と外との膜の構成要素を含む多タンパク質複合体を表すことを示す。孔は、ミトコンドリアにイオンおよびペプチドの輸送を調整する。それらの規則は、細胞およびアポトーシスのＣａ（２＋）ホメオスタシスを維持する一般の過程と関係している。さまざまな病理学的要因は、透過性移行の病理学的起動およびミトコンドリア孔を不可逆性の開くことを誘導することができる。このイベントは、神経毒性および神経変性の発現における大きなステップであってもよい。それらの調査はＭＰＰ（＋）およびβ−アミロイド断片２５−３５の効果を調査する、パーキンソンのものを生成することは公知である神経毒である−症候群およびアルツハイマー病が（ミトコンドリア孔の規則上の）好む。両方の神経毒はミトコンドリア孔を開くことを誘導する。そして、それはシクロスポリンＡ（透過性移行の特定の抑制剤）によって予防される。ＭＰＰ（＋）およびβアミロイドの効果はまた、反アルツハイマー病薬物タクリンによって、そして、ディメボンによってメラトニン（Ｎ−アセチル・セロトニン）の内在性前駆体によって予防されることができる。そして、それはアルツハイマー病の治療および痴呆の他方式のためのエージェントとして発現においてある。それらの調査は、ミトコンドリア孔に対する効果が神経毒性の機構の重要な態様であってもよいことを示す。そばに誘導されるミトコンドリア孔の中で開くのを妨げることができる物質神経毒には、ミトコンドリア機能を保つことができて、このように、神経保護薬品として可能性があることができる。
【０１７８】
例７
【０１７９】
ここにおいて与えられた様々な新しい及び非自明な例示的な化合物（並びにそれらを作ることの新しい及び非自明な方法）は、ディメボンとして一般的に知られた既存の化合物を超えて劇的に改善された機能的な試験管内における及び生体内における性質を有することが信じられたものである。他の物事の中で、ここにおいて与えられた化合物は、哺乳動物内における活性な、治療的な、及び／又は薬理学的に有効な量を確立すると共にそれらを維持するための劇的な達成を表すものである、哺乳動物（例．ヒト）内における改善された半減期及び／又は持続可能性を有することが信じられたものである。それに応じて、ディメボンに基づいたデータは、ここにおいて記載された様々な例示的な方法のためのガイダンスを提供することがある。
【０１８０】
ディメボンは、抗カルシウム活性を有する、特に、それは、それが、神経の細胞の中へカルシウムイオンの入ることを阻害することが可能なものであることが見出されたが、それは、グルタマート受容体の活性化によって誘起された。他方において、細胞におけるカルシウムイオンのハイパーアキュムレーションが、退行性のプロセスのカスケードを誘起することは、知られたものであるが、それらは、エージングのプロセス及び対応する退行性の疾患の発現を付随する。カルシウムのホメオスタシスにおける乱れは、エージング及び痴呆のいわゆるカルシウム理論のための基礎である［Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ．  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｄ．，  １９９４，  ｖ．  ７４７］。
【０１８１】
ディメボンが、エージングを遅くした、生命を延期した、毛の喪失の生起を低減した、及び老化するマウスにおける白内障を低減したことは、また、発見された。このように、ディメボンの構造から従うものではないところの新しい予測されなかった性質の理由のために、ここにおいて記載された化合物は、老人のプロテクターとして使用されることがある。定義“老人保護性の活性”は、エージングを遅くする及び／又は生命を延期する及び／又は生命を脅かすものではないがしかしエージングのプロセスと関連させられたものである及び年配の人々について典型的なものであるところの病状又は健康状態の量及び／又は強度のレベルにおける減少を介した生活の質を増加させる又はそれを改善する生物学的な活性を意味する。生命を脅かすものではないがしかしエージングのプロセスと関連させられたものである病状又は健康状態は、視力の喪失（白内障）、皮膚の毛の外皮の悪化（脱毛）、及び、筋肉の及び／又は脂肪の細胞の死亡による、重量における年齢に関連させられた減少のような病状又は健康状態を含む。
【０１８２】
エージングを遅くすることの方法のような方法は、最も少ないときで一日に一回、及び、治療的な効果を達成するために要求されたものであるところの、時間の間隔の間に、体重の０．１及び１０ｍｇ／ｋｇの間の用量におけるディメボンの有効な量を含有する薬理学的なツールの（ヒトの患者のような）個体への投与を具備することがある。他のバリエーションにおいて、日々の用量（又は他の投薬の頻度）は、約０．１及び約８ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．１から約６ｍｇ／ｋｇまでの間に；又は約０．１及び約４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．１及び約２ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．１及び約１ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．５及び約１０ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１及び約１０ｍｇ／ｋｇの間に；又は約２及び約１０ｍｇ／ｋｇの間に；又は約４から約１０ｍｇ／ｋｇまでの間に；又は約６から約１０ｍｇ／ｋｇまでの間に；又は約８から約１０ｍｇ／ｋｇまでの間に；又は約０．１及び約５ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．１及び約４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．５及び約５ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１及び約５ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１及び約４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約２及び約４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１及び約３ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１．５及び約３ｍｇ／ｋｇの間に；又は約２及び約３ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０１及び約１０ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０１及び約４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０５及び１０ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０５及び８ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０５及び４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０５及び４ｍｇ／ｋｇの間に；又は約０．０５及び約３ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１０ｋｇから約５０ｋｇまでの間に；又は約１０から約１００ｍｇ／ｋｇまでの間に若しくは約１０から約２５０ｍｇ／ｋｇまでの間に；又は約５０から約１００ｍｇ／ｋｇまでの間に若しくは約５０及び２００ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１００及び約２００ｍｇ／ｋｇの間に若しくは約２００及び約５００ｍｇ／ｋｇの間に；又は約１００ｍｇ／ｋｇを超える投薬量に；又は約５００ｍｇ／ｋｇを超える投薬量にある。いくつかの実施形態において、ディメボンの日々の投薬量は、投与される。ディメボンについての日々の投薬量は、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量であることができる。
【０１８３】
ディメボンは、支持された期間（例えば少なくとも約１ヵ月、少なくとも約２ヵ月、少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月または少なくとも少なくとも約１２ヵ月）の間管理されることができる。その他の一回分を投与するスケジュールは、また、続かれることができる。例えば、管理の頻度は、変化することができる。一回分を投与する頻度は、毎週一度でありえる一回分を投与する。一回分を投与する頻度は、毎日一度でありえる一回分を投与する。一回分を投与する頻度は、１週間に１回一回分を投与することを超えることがありえる。一回分を投与する頻度は、２、３どれのようなでも、１日１回４、５または５つ以上の一日量の一回分を投与することを超えることがありえる。一回分を投与する頻度は、１日につき３回でありえる。一回分を投与する頻度は、１週の３倍、一回分を投与することでありえる。一回分を投与する頻度は、１週につき４つの時間、一回分を投与することでありえる。一回分を投与する頻度は、１週につき２つの時間、一回分を投与することでありえる。一回分を投与する頻度は、１週間に１回一回分を投与することを超えることがありえるが、毎日一回分を投与することより少なくありえる。一回分を投与する頻度は、毎月一度でありえる一回分を投与する。一回分を投与する頻度は、毎週二度でありえる一回分を投与する。一回分を投与する頻度は、１週刊より少なく二回以上毎月以外一回分を投与することの一回分を投与することができる。断続的な（例えば、一つの日々に７日の一回分を投与することは、２ヵ月、４ヵ月、６ヵ月以上のような７日（いかなる１４日の時間の間も繰り返される）の間の服用によってあとに続かなかった）一回分を投与する頻度。一回分を投与する頻度は、連続的でありえる（例えば、一つの毎週に連続週の一回分を投与すること）。一回分を投与する頻度のいずれかが、いずれにでもよって使われることができる。例えば、投薬量、一回分を投与する頻度のいずれか、１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を使用することができる。一回分を投与する頻度のいずれか、例えば、本願明細書において記載されている投薬量のいずれかと共に本願明細書において記載されている合成物のいずれかを使用することができる。そして、一回分を投与する頻度はディメボンの３回１日の１０ｍｇ／ｋｇの量でありえる。
【０１８４】
合成物本願明細書において記載する一般に認められた口腔用組成物、例えば錠剤、被覆錠剤の形の哺乳類に与えることができる、中でゲル・カプセル固いまたは柔らかいシェル、エマルジョン類またはサスペンションの。キャリア（この種の組成物の準備のために使われることができる）の実施例はラクトース、穀物澱粉またはその誘導剤（タルク、ステアリン酸塩またはその塩類、など）である。柔らかいシェルを有するゲル・カプセル用の許容可能なキャリアは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体多価アルコール、その他である。加えて、製薬準備は防腐剤、ソリュビライザー、スタビライザを含むことができる。そして、薬品、エマルゲーター、甘味料、染料、調整装置、浸透圧の調整のための塩類、バッファ、コーティング薬品または酸化防止剤を再度湿潤する。準備はまた、他の物質を含むことができる。そして、それは有益な治療的な特性を有する。
治療的な形は、通常の標準用量によって表されることができて、周知の製薬方法によって準備されることができる。適切な製剤は見つかる、例えば、レミントンで、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、メイスＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、フィラデルフィア、Ｐａ．（２０００）いずれが、本願明細書に引用したものとする。本願明細書において記載されている合成物のいずれか記載されているいかなる投薬量の形態もの錠剤において公式化されることができる、なぜならば、実施例、ディメボンまたはそれの薬学的に受け入れられる塩は１０ｍｇの錠剤として公式化されることができる。本願明細書において記載されている合成物のいずれか、継続された解放製剤としていかなる投薬量にもおいて公式化されることができる。また、本願明細書において記載されている各種実施形態は、支持された解放遺贈（例えば活性成分としていかなる合計もの本願明細書において記載されている合成物のいかなる一つからも成っている経皮パッチまたは移植可能な遺贈）を提供する。個人が支持された解放期間の間に合成物の有効量を受信するように、達する。技術的な結果（本発明の出願の後、達成されることができる）は、老化および／または生命および／または致命的でなくて、老化現象（例えば失明（白内障）、皮膚毛深い外被（脱毛症）の悪化、筋肉のおよび／または脂肪細胞の終わりによる重量の年齢関連の減少）を伴う病状または状況の強度の量および／またはレベルの減少を経た生活の質の好転の重要な延長の中で減速することであってもよい。
【０１８５】
更に本願明細書において記載されている実施例はキットを本発明のさまざまな方法を実施するために提供する。そして、それは本願明細書において記載されている一つ以上の合成物から成る。キットは、本願明細書において開示される合成物のいずれかを使用することができる。キットが、本願明細書において記載されている用途のいかなる一つ以上のためにも用いられることができて、したがって、以下の用途のいかなる一つ以上のためもの指示を含むことができる：老化（例えば、開始を遅延させているかまたは年齢関連であるか年齢関連性症状および／または病理学または状態の進行を減速する）を遅くして、個人の寿命を延長して、個人の細胞の寿命を延長して、個人の人生の品質を改善して、年齢関連性の条件（例えば非致命的な年齢関連性の病理学または状態）を進展させる危険を減少させること。
【０１８６】
キットは、一般に適切な包装を含む。キットは、本願明細書において記載されているいかなる合成物から成るも一つ以上の容器を含むことができる。各々の構成要素（複数の構成要素がある場合）は別々の容器で包まれることができる、または、若干の構成要素は交差反応性および貯蔵寿命が許す１つの容器に組み込まれることができる。キットは一組の指示（一般に書面での指示）を任意に含むことができる。但し、指示を含んでいる電子記憶媒体（例えば磁気ディスケットまたは光ディスク）はまた、受け入れられる。そして、現在のものの方法の構成要素（ｓ）の使用法に関する、発明である。一般にキットで含まれる指示は、構成要素および個人へのそれらの投与に関しては情報を含む。
【０１８７】
例８
【０１８８】
ここにおいて与えられた様々な新しい及び非自明な例示的な化合物（並びにそれらを作ることの新しい及び非自明な方法）は、ディメボンとして一般的に知られた既存の化合物を超えて劇的に改善された機能的な試験管内における及び生体内における性質を有することが信じられたものである。他の物事の中で、ここにおいて与えられた化合物は、哺乳動物内における活性な、治療的な、及び／又は薬理学的に有効な量を確立すると共にそれらを維持するための劇的な達成を表すものである、哺乳動物（例．ヒト）内における改善された半減期及び／又は持続可能性を有することが信じられたものである。それに応じて、ディメボンに基づいたデータは、ここにおいて記載された様々な例示的な方法のためのガイダンスを提供することがある。
【０１８９】
ディメボンのカルシウムをブロックする性質の決定
【０１９０】
ディメボンのカルシウムをブロックする性質の評価は、［Ｂａｃｈｕｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＭＫ−  ８０１  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｓ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．  ／／  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ２００１，  ｖ．  ９３９，  ｐｐ．  ２１９−２３５］に記載されたプロトコルに従った新生の（８−１１日の）ラットの脳から単離されたところの、シナプトソームのＰ２−フラクションと共に履行された。この試験において、グルタマートの受容体と関連させられたイオンチャネルを介したカルシウムイオンの特異的な摂取を阻害するための化合物の能力は、決定された。
【０１９１】
シナプトソームは、インキュベーション緩衝剤Ａ（１３２ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＫＣｌ，５ｍＭのＨＥＰＥＳ）の中へ置かれ、且つ、全体的な実験の間における０セルシウス度（“Ｃ”）に保たれた。シナプトソームのアリコット（５０．ｍ．ｕ．ｌ）は、調査された化合物及び放射能標識されたカルシウム、上付き４５Ｃａ、の調合物を含有するものである、媒体Ａに置かれた。カルシウムの摂取は、グルタマートの１０ｍＭの溶液の２０．ｍｕ．ｌの媒体の中へ導入によって刺激された。３０Ｃにおける５分のインキュベーションの後に、反応は、ＧＦ／Ｂフィルターを通じた濾過によって中断させられたが、それらは、そして、冷たい緩衝剤Ｂ（１４５ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのトリス，５ｍＭのトリロンＢ）で三重の洗浄がなされた。そして、フィルターは、放射能標識されたカルシウムの検出のための主体であった。測定は、シンチレーションカウンター‘ＳＬ−４０００  Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈｎｉｃ’を使用することで、履行された。初期のスクリーニングは、５．ｍｕ．Ｍの各々の化合物の濃度で履行された。特異的なカルシウムの摂取は、後に続く等式Ｋ（４３／２１）＝［（Ｃａ４−Ｃａ３）／（Ｃａ２−Ｃａ１）］＊１００％を使用することで、計算されたが、そこでは：Ｃａ１は、コントロールの実験におけるカルシウムの摂取である（追加されたグルタマート又は試験化合物無し）；Ｃａ２は、グルタマートのみの存在におけるカルシウムの摂取である（グルタマートに誘起されたカルシウムの摂取−−ＧＩＣＵ）；Ｃａ３は、試験の化合物のみの存在におけるカルシウムの摂取である（追加されたグルタマート無し）；Ｃａ４は、グルタマート及び試験の化合物の両方の存在におけるカルシウムの摂取である。ディメボンは、表明されたカルシウムをブロックする性質を呈示した。これは、より上に記載されたエージング及び痴呆の仮説に従って、ディメボンは、老人のプロテクターとしてのポテンシャルを有することがあるということを提案する。
【０１９２】
例９
【０１９３】
ここにおいて与えられた様々な新しい及び非自明な例示的な化合物（並びにそれらを作ることの新しい及び非自明な方法）は、ディメボンとして一般的に知られた既存の化合物を超えて劇的に改善された機能的な試験管内における及び生体内における性質を有することが信じられたものである。他の物事の中で、ここにおいて与えられた化合物は、哺乳動物内における活性な、治療的な、及び／又は薬理学的に有効な量を確立すると共にそれらを維持するための劇的な達成を表すものである、哺乳動物（例．ヒト）内における改善された半減期及び／又は持続可能性を有することが信じられたものである。それに応じて、ディメボンに基づいたデータは、ここにおいて記載された様々な例示的な方法のためのガイダンスを提供することがある。
【０１９４】
老人のプロテクターとしてのディメボンの活性についてのデータ
【０１９５】
ディメボンは、実験室の動物における（エージングを付随する病状の量における変化によって特徴付けられた）生命を延期すると共に生活の質を改善する薬剤として評価された。
【０１９６】
実験は、１２ヶ月のそれらの年齢からスタートするものである、Ｃ５７／Ｂの雌のマウスで履行された。マウスは、セルに保たれた、セル当たり１０匹の動物。コントロール及び実験の群の両方は、各々の群における５０匹の動物を含むものであった。動物は、食物及び水への自由なアクセスを有するものであった。日中−夜間のサイクルは、１２時間であった。
【０１９７】
実験より先のものに、一つのセルにおける動物による日々の及び週単位の水の消費は、測定された。ディメボンは、各々の動物が、平均的に一日当たりディメボンの３ｍｇ／ｋｇを消費するであろうというような量において、水に追加された。ディメボンを含有する水を供えたボトルは、７日毎に取り替えられた。コントロール群における動物は、純粋な水を受容するものであった。
【０１９８】
実験より先のものに、全ての動物は、計量され、且つ、平均的な重量は、あらゆるセルにおける全ての動物の重量と同様に、あらゆる群、あらゆるセルにおいて決定された。皮膚、毛、及び目の健康状態は、また、目視の検査によって決定された。全ての動物は、健康的なものにみえ、且つ、実験より先のものにいずれの可視の病変をも有するものではなかった。全てのこれらのパラメーターの評価は、月々の基準に履行された。
【０１９９】
統計は、スチューデントのＴ−検定及び‘カイ二乗の’判断基準を使用することで、計算された。
【０２００】
結果
【０２０１】
寿命
【０２０２】
生命の長さのパラメーターの評価は、人口統計学において使用された方法を用いることで、履行された。このパラメーターは、あらゆる年齢の群における死亡の確率であった。全体的な実験の間に、実験の群における動物の数は、コントロール群におけるものと比べてより大きいものであった。言い換えれば、死亡の確率は、ディメボンを受容するものであった動物における全ての年齢の群においてより低いものであった。２０−２３ヶ月の年齢の群において、この差異は、統計的に有意なものであった（Ｐ＜０．０５）。
【０２０３】
動物の重量におけるダイナミクス
【０２０４】
動物の重量における減少は、コントロール群における全体的な実験の間に観察された。これは、自然のプロセスであるが、それは、年齢に関係付けられた重量の消耗として知られたものである。重量の消耗無しは、ディメボンで処置された動物の群において観察された。実験の群における重量における消耗は、２３ヶ月の月齢の動物においてのみ観察された、しかしながら、そのときでさえも、コントロール群における動物に対して比較された、それらの重量は、より高いものであった。とはいえ、重量における観察された変動が、統計的に有意なものではないものであった（Ｐ＞０．０５）ということは、留意されたものであるべきである。
【０２０５】
視覚の乱れ
【０２０６】
一方の又は両方の目における白内障の発現としてみえるものである、視覚の乱れは、実験の二ヶ月目における動物のコントロール群において観察された。この群における白内障を備えた動物の量は、毎月に急速に成長するものであった。ディメボンを受容する群における白内障を有するものであった動物の量は、有意により少ないものであった（１３から２０ヶ月の月齢のマウスについて、Ｐ＜０．０５）。１８ヶ月でスタートすると、白内障を有する動物の量は、また、実験の群において増加するものであった。実験の群における動物が、まだ、生きた一方で、コントロール群における白内障を有するものであった動物の多数のものが、死亡したという理由のために、１８ヶ月から２１ヶ月までの間におけるコントロール及び実験の群の間における比較的な分析は、複雑なものであった。
【０２０７】
皮膚及び毛の健康状態
【０２０８】
実験の最初の月からスタートすると、禿頭のスポット又はいわゆる脱毛の形態における、それらの皮膚−毛の外皮における乱れを備えた動物は、観察された。これらの動物における禿頭のスポットのサイズは、体の表面の１から２５％まで変動させられた。実験の終了まで、白内障を備えたケースにおけるものと同じで、コントロール群における脱毛を有するものであったところの動物の量は、実験の群における動物がまだ生きた一方で、動物の死亡の理由のために、減退するものであった。
【０２０９】
結果は、ディメボンが、統計的に信頼性のあるもので、老年の動物における死亡の確率を減少させるということを提案するものであった。加えて、あるものは、あるものが、老年の動物にディメボンを供給すること及び視覚の喪失及び脱毛のような、非致命的な病状の発現の遅くすることの間における強い相関であるという統計的に信頼性のある証拠である。重量における減少は、それは、エージングの妥当な特性であるが、コントロール群に対して比較されたディメボンを受容する群において顕著により遅いものである。このように、シメボンは、生命を延期すると共に非致命的な年齢に関係付けられた病状の確率を減少させる。言い換えれば、それは、老年の動物の生活の質を改善する。より上のものの全ては、ディメボンが、アルツハイマー病の疾患の治療におけるポテンシャルを有することのそれの能力に追加して、有効な老人のプロテクターであるということを提案する。
【０２１０】
例１０
【０２１１】
ここにおいて与えられた様々な新しい及び非自明な例示的な化合物（並びにそれらを作ることの新しい及び非自明な方法）は、ディメボンとして一般的に知られた既存の化合物を超えて劇的に改善された機能的な試験管内における及び生体内における性質を有することが信じられたものである。他の物事の中で、ここにおいて与えられた化合物は、哺乳動物内における活性な、治療的な、及び／又は薬理学的に有効な量を確立すると共にそれらを維持するための劇的な達成を表すものである、哺乳動物（例．ヒト）内における改善された半減期及び／又は持続可能性を有することが信じられたものである。それに応じて、ディメボンに基づいたデータは、ここにおいて記載された様々な例示的な方法のためのガイダンスを提供することがある。
【０２１２】
抗ヒスタミンの性質
【０２１３】
ディメボンの知られた抗ヒスタミンの性質の理由のために、ここにおいて記載された様々な例示的な化合物は、また、哺乳動物におけるＨ１及び／又はＨ３ヒスタミン受容体のアンタゴニストとして作用することを含むものである、類似の性質を有することがある。
【０２１４】
Ｈ１受容体は、ヒスタミン受容体、及びこのように臨床的に重要な薬物のための重要なターゲットであると共に、おそらく、哺乳類の概日のサイクルを調節するための最も重要な受容体の一つである。
【０２１５】
ヒスタミンＨ１受容体は、体のいたるところで、具体的には平滑筋において、血管の内皮の細胞において、心臓において、及び、中枢神経系において、発現させられた向代謝性のＧ−タンパク質にカップリングされた受容体である。Ｈ１受容体は、ホスホリパーゼＣ及びホスファチジルイノシトール（ＰＩＰ２）をシグナル伝達する経路を活性化させる細胞内のＧ−タンパク質へリンクさせられたものである。
【０２１６】
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系、及び、より少ない程度まで、末梢神経系において表現させられたものであるが、そこでは、それらは、シナプス前性のヒスタミン作動性のニューロンにおける自己受容体として作用すると共に、また、ヒスタミンの合成及び放出のフィードバック阻害によってヒスタミンの代謝回転を制御する。Ｈ３受容体は、また、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、ノルアドレナリン、及びセロトニンを含むものであるが、しかし多分それらに限定されたものではない、多くの数の他の神経伝達物質の放出をシナプス前に阻害することを示されてきたものである（即ち、それは、阻害性のヘテロレセプターとして作用する）。この受容体は、睡眠障害を処置するためのターゲットとして提示されてきたものである。
【０２１７】
様々な実施形態が、より上に記載されてきたものである一方で、それらが、例のみの、及び限定無しの、方式によって与えられてきたものであるということは、理解されたものであるべきである。このように、好適にされた実施形態の外延及び範囲は、より上に記載された例示的な実施形態のいずれのものによっても限定されないものであるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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