(57)【要約】  本発明は、すべての多形、水和物、薬学的に許容し得る塩、代謝物、溶媒和物およびそれらの組合せを含むＤＡＳＴ、すなわち下記式Ｉの４−〔４−（３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド｝−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドで癌を処置する組成物および方法を提供する。【化１】2010516692.tif 000011キナーゼ阻害剤のような他の治療剤に対して獲得した抵抗性を有する癌を含む、どんな癌も処置することができる。ＤＡＳＴは他の化学療法剤に対して難治性になった癌を処置するために使用することができる。
2010516692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性を獲得した癌の処置を必要とする対象の前記癌を処置する方法であって、
前記対象へ、すべての多形、水和物、薬学的に許容し得る塩、代謝物、プロドラグ、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む、下記式Ｉの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの有効量を投与することを含む前記方法。
【化１】
2010516692.tif 000008
【請求項２】
前記癌が当初チロシンキナーゼ阻害剤に対して感受性であり、そして前記チロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性を獲得した請求項１のそれを必要とする対象中の癌を処置する方法であって、
前記対象へ、すべての多形、水和物、薬学的に許容し得る塩、代謝物、プロドラグ、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む下記式Ｉの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの有効量を投与することを含む前記方法。
【化２】
2010516692.tif 000009
【請求項３】
前記癌の獲得した抵抗性は、一次腫瘍中で突然変異した遺伝子中の二次突然変異に関連している請求項１の方法。
【請求項４】
癌細胞中の下記キナーゼ標的の一つが遺伝子突然変異を通じて阻害に対して抵抗性を獲得した請求項１の方法：
ＰＤＧＦＲ−α，ＰＤＧＦＲ−β，ＥＧＦＲ，ＶＥＧＦＲ，ＶＥＧＦＲ１，ＶＥＧＦＲ２，ＶＥＧＦＲ３，ＨＥＲ−２，ＫＴＩ，ＦＬＴ３，ｃ−ＭＥＴ，ＦＧＦＲ１，ＦＧＦＲ３，ｃ−ＦＭＳ，ＲＥＴ，ＡＢＬ，ＡＬＫ，ＡＲＧ，ＮＴＲＫ１ｍ，ＮＴＲＫ３，ＪＡＫ２またはＲＯＳ。
【請求項５】
癌細胞中の下記キナーゼ標的の一つがキナーゼ触媒ドメインにおいて遺伝子突然変異を通じて阻害に対して抵抗性を獲得した請求項１の方法：
ＢＣＲ−ＡＢＬ，ＫＩＴ受容体、ＰＤＧＦ受容体およびＥＧＦ受容体。
【請求項６】
癌が下記のチロシンキナーゼ阻害剤の１種類以上に対して抵抗性を獲得している請求項１の方法：
ＡＥＥ７８８，ＡＭＧ７０６，ＡＭＮ１０７，ＡＲＲＹ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４），ＡＺＤ２１７１，ＡＺＤ０５３０，ベバシズマブ、ＢＭＳ−３５４８２５，ＢＭＳ−５９９６２６，ＣＣ１７７９，ＣＥＰ−７０５５，セツシキマグ、ＣＨＩＲ−２５８，ＣＩ−１０３３，ＣＰ−７２４７１４，ＣＰ−５４７６３２，エルロチニブ（ｔｅｒｃｅｖａまたはＯＳ１７７４），ゲフィティニブ（イレッサ），ＧＷ５７２０１６，ＧＷ７８６０３４，イミティニブメシレート（ＳＴ１５７またはＧｌｅｅｎｖｅｃ），ラパティニブジトシレート（ＧＳＫ５７２０１６），ＰＤ０１７３０７４，ＰＤ０３２５９０１，ＰＫＣ４１２，ＰＴＫ７８７，ラパマイシン、スニティニブ（ステント）、ＳＵ５４１６，ＳＵ１１２４８，ＳＵ６６６８，トラスツズマブ、ＸＬ６４７，ＺＤ６４７４およびそれらの類縁体および誘導体。
【請求項７】
癌が下記のチロシンキナーゼ阻害剤の１種以上に対して抵抗性を獲得している請求項１の方法：
１７−ＤＭＡＧ；１７−ＡＡＧ；ＡＧ９；ＡＧ１０；ＡＧ１；ＡＧ１８；ＡＧ３０；ＡＧ４３；ＡＧ８２；ＡＧ９９；ＡＧ１１２；ＡＧ１２６；ＡＧ１８３；ＡＧ２１３；ＡＧ３７０；ＡＧ４９０；ＡＧ４９４；ＡＧ５２７；ＡＧ５３７；ＡＧ５３８；ＡＧ５５５；ＡＧ５５６；ＡＧ５９２；ＡＧ８２５；ＡＧ８３５；ＡＧ８７９；ＡＧ９５７；ＡＧ１０２４；ＡＧ１２８８；ＡＧ１２９５；ＡＧ１２９６；ＡＧ１３８７；ＡＧ１４３３；ＡＧ１４７８；ＡＧＬ２０４３；ＡＧＬ２２６３；アミノゲニスティン；ＢＰＤＧ；ＢＰＩＱ−Ｉ；ＢＰＩＱ−ＩＩ；４−〔（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ〕−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＷＨＩ−Ｐ１５４）；４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６，７−ジメトキシキナゾリン；ブティン；（５−ブタノエート−１Ｈ−２−インドリル）（１Ｈ−２−インドリル）−メタノン；４−〔（４’−クロロ−２’−フルオロ）フェニルアミノ〕−６，７−ジメトキシキナゾリン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕ベンズアミド；ＣＬ−３８７７８５；ククルビタシンＩ，Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｓａｔｉｖｕｓ  Ｌ；クルクミン，Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ  Ｌ；ダイドゼイン；ダムナカンサール；ダフネチン；５’−デオキ−５’−メチルチオアデノシン；４−（３’，５’−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＷＨＩ−Ｐ９７）；（Ｚ）−５−ブロモ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；２−（１，１−ジメチルエチル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンズ〔ｈ〕イミダゾ〔４，５−ｆ〕イソキノリン−７−オン；４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキサマイド；３−〔（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデン〕インドリン−２−オン（ＳＵ５４１６）；（Ｚ）−３−〔（２，４−ジメチル−３−（エトキシカルボニル）ピロール−５−イル）メチリデン〕インドリン−２−オン；ＢＭＢＩ；エモディン；エルブスタチン類縁体；ゲルダナマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）；ゲネスティン；ゲネスチンまたはＧＴＰ−１４５６４。
【請求項８】
癌が下記のチロシンキナーゼ阻害剤の１種以上に対し抵抗性を獲得している請求項１の方法：
ヘルビマイシンＡ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）；１，２，３，４，５，６−ヘキサブロモシクロヘキサン；ＨＮＭＰＡ−（ＡＭ）３；（５−ヒドロキシ−１Ｈ−２−インドリル）（１Ｈ−２−インドリル）メタノン；４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＷＨＩ−Ｐ１３１）；ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤ＰＰＰ；１−ＯＭｅ−ＡＧ５３８；（Ｚ，Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イルメチレン）インドリン−２−オン；〔２−（１Ｈ−インドリルカルボニル）−１Ｈ−インドリル〕ブタノエート；インディルビン誘導体Ｅ８０４；Ｋ−２５２ａ，Ｎｏｃａｒｂｉｏｐｓｉｓ  ｓｐ．；ラベンダスチンＡ；ラベンダスチンＢ；ＬＦＭ−Ａ１１；ＬＦＭ−Ａ１２；ＬＦＭ−Ａ１３；ＭＡＺ２５１；３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド；２−ナフチル−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジル）−β−アミノエチルケトンＨＣｌ；２−ナフチルビニルケトン；オキシインドールＩ；ＰＤ１５３０３５；ＰＤ１５６２７３；ＰＤ１５８７８０；ＰＤ１６８３９３；ＰＤ１７４２６５；ピセアタノール；ＰＰ１類縁体；ＰＰ１類縁体ＩＩ（１ＮＭ−ＰＰ１）；ＰＰ２；ＰＰ３；ケルセチン；ラジシコル（Ｄｉｈｅｔｅｒｏｓｐｏｒａ  Ｃｈｉａｍｙｄｏｓｐｏｒｉａ）；ＲＧ−１３０２２；４−（４’−フエノキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン；ｐ６０ｖ−ｓｒｃ１３７−１５７阻害剤ペプチド（ＶＡＰＳＤＳＩＱＡＥＥＷＹＦＧＫＩＴＲＲＥ）；ＳＴ６３８；ＳＵ１１６５２；ＳＵ１４９８；ＳＵ４９８４；ＳＵ５４０２；ＳＵ５６１４；ＳＵ６６５６；（−）−テレイック酸，合成；２’−チオアデノシン；タイシンＣＲ４；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン；ＺＭ３２３８８１；ＺＭ３９９２３；またはＺＭ４４９８２９。
【請求項９】
癌がゲフィチニブ（イレッサ）に対して抵抗性を獲得している請求項１の方法。
【請求項１０】
癌がイマチニブに対して抵抗を獲得している請求項１の方法。
【請求項１１】
癌がタルセバに対して抵抗性を獲得している請求項１の方法。
【請求項１２】
癌がエリオチニブに対して抵抗性を獲得している請求項１の方法。
【請求項１３】
処置される癌は、
ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）、
ＡＬＬ（急性リンパ芽球白血病）、
ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、
Ｔ−ＡＬＬ（Ｔ−細胞急性リンパ芽球白血病）、
ＡＬＣＬ（急性リンパ芽球細胞白血病）、
ＥＭＳ（８ｐ１１骨髄増殖症候群）、
ａＣＭＬ（非定型慢性骨髄性白血病）、
ＭＭ（多発性黒色腫）、
Ｔ−リンパ腫、
ＭＤＳ（骨髄形成異常症候群）、
ＨＥＳ（高好酸球症候群）、
ＳＭ（全身性肥満細胞症）、
ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球白血病）、
ＩＭＴ（炎症性筋線維芽腫瘍）、
ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、
膠芽腫、
ＳＣＣＨＮ（頭頸部鱗状細胞癌）、
卵巣癌、
ＲＣＣ（腎細胞癌）、
膵臓癌、
結直腸癌、
乳癌、
肺癌、
セミノーマ、
肉腫、
筋骨格腫瘍、
腎乳頭癌、
悪性黒色腫、
ＰＴＣ（乳頭状甲状腺癌）、
先天性線維肉腫、
中杯葉腎腫、
分泌性乳癌、
骨肉腫、
ＰＡＩＳ（肺動脈内膜肉種）、
ＤＦＳＰ（隆起性皮膚線維内腫）、
ＦＭＴＣ（家族性骨髄甲状腺癌）、
ＭＥＮ−２Ｂ、
放射線関連乳頭状甲状腺癌、
星状細胞腫、
乳癌、
前立腺癌、または
腎臓癌、
である請求項１の方法。
【請求項１４】
処置される癌は、
結腸の腺癌、
食道の腺癌、
肺の腺癌、
前立腺の腺癌、
直腸の腺癌、
進行した成人一次肝臓癌、
進行した非鼻咽頭頭頸部癌、
退性星状細胞腫、
退性稀突起膠腫、
退性甲状腺癌、
ぼうこう癌、
脳腫瘍、
その場の乳癌、
胸部新生物、
気管支肺胞細胞肺癌、
ファロピアンチューブ癌、
上皮鱗状細胞癌、
骨盤新生物、
結腸癌、
結直腸癌、
上皮中皮腫、
食道癌、
食道胃癌、
小胞性甲状腺癌、
胃癌、
胃腫瘍、
胃腸カルシノイド、
巨大細胞膠芽腫、
多型膠芽腫、
頭頸部癌、
肝細胞癌、
下咽頭癌、
手術不能な頭頸部の鱗状細胞癌、
インスリノーマ、
導管内乳癌、
小島細胞癌、
大細胞肺癌、
食道癌、
唇口腔癌、
唇癌、
肝臓癌、
気管支胞面を持った肺腺癌、
肺癌、
男性乳癌、
髄質甲状腺癌、
髄膜腫瘍、
転移性結直腸癌、
転移性胃腸カルシノイド腫瘍、
転移性膵臓癌、
混合膠芽腫、
急性骨髄性白血病、
鼻咽頭癌、
神経芽腫、
非転移性（Ｔ２−Ｔ４，ＮＯ−Ｎ３，ＭＯ：ステージＩＩおよびＩＩＩ）および組織学的に確認された腸ＧＣ、非転移性前立腺癌、
切除不能腺皮質癌、
非小細胞肺癌、
鼻癌、
稀突起膠腫、
口癌、
口腔咽頭癌、
骨肉腫、
卵巣癌、
卵巣新生物、
膵臓癌、
乳頭状甲状腺癌、
腹腔癌、
咽頭癌、
肺タイプ腺癌（Ｐ−ＡＤＣ）、
一次肺細胞癌、
前立腺癌、
直腸癌、
再発性成人一次肝臓癌、
再発性乳癌、
再発性結腸癌、
再発性子宮内膜癌、
再発性食道癌、
再発性膠芽腫、
再発生直腸癌、
再発生皮膚癌、
難治性ＥＧＲＦ発現胚芽細胞腫瘍、
腎細胞癌、
横紋筋肉腫、
肉腫性中皮腫、
軟組織肉腫、
食道鱗状細胞腫、
頭頸部鱗状細胞腫、
皮膚鱗状細胞腫、
鱗状細胞肺癌、
ステージＩＩ食道癌、
ステージＩＩＩ食道癌、
滑膜肉腫、
胸部および呼吸器癌、
胸部癌、
甲状腺癌、
腎盤および尿道の移行性細胞癌、
ぼうこうの移行性細胞癌、
卵管癌、
非特定小児固形腫瘍、
未処置小児脳幹膠腫、または
尿道癌、
である請求項２の方法。
【請求項１５】
処置される癌は、
腺癌、
結腸の腺癌、
食道の腺癌、
肺の腺癌、
膵臓の腺癌、
前立腺の腺癌、
胃の腺癌、
鱗状細胞肺癌、
成人巨大細胞膠腫、
進行した成人一次肝臓癌、
進行したＮＳＣＬＣ、
進行した固形腫瘍、
退性星状細胞腫、
退性稀突起膠腫、
アンドロゲン剥奪療法、
ぼうこう癌、
ブレナー癌、
気管支肺胞細胞肺癌、
小児脳腫瘍、
小児脳星状細胞腫、
小児小脳星状細胞腫、
小児上衣細胞腫、
小児悪性胚芽細胞腫瘍、
小児稀突起膠腫、
結直腸癌、
ＥＣＯＧ、
子宮内膜腺癌、
子宮内膜鱗状細胞腫、
食道癌、
肝臓外胆管癌、
ファロピアンチューブ癌、
女性生殖器癌、
胆のうぼうこう癌、
胃癌、
胃腸癌、
多型膠芽腫、
膠肉腫、
頭頸部癌、
頭頸部新生物、
高グレード小児脳星状細胞腫、
ホルモン感受性転移性乳癌、
下食道癌、
腎尿道癌、
咽頭癌、
局在化切除不能成人一次肝臓癌、
低グレード小児脳星状細胞腫、
気管支胞面を持つ肺腺癌、
男性乳癌、
子宮内膜腫、
中上皮腫、
混合膠芽腫、
鼻咽頭癌、
新生物、
神経線維肉腫、
非転移性前立腺癌、
非小細胞肺癌、
口腔癌、
口食道癌、
卵巣癌、
卵巣上皮癌、
卵巣新生物、
膵臓癌、
腹腔癌、
咽頭癌、
咽頭新生物、
肺タイプ腺癌（Ｐ−ＡＤＣ）、
一次肝細胞癌、
一次肝臓癌、
アンドロゲン非依存性前立腺癌、
肺癌、
再発性成人脳腫瘍、
再発性成人一次肝臓癌、
再発性乳癌、
再発性頸部癌、
再発性子宮内膜癌、
再発性食道癌、
再発性膵臓癌、
再発性腎細胞癌、
再発した／難治性非小細胞肺癌、
腎細胞癌、
上昇する前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、
軟組織肉腫、
鱗状細胞癌、
食道の鱗状細胞癌、
唇および口腔の鱗状細胞癌、
口咽頭鱗状細胞癌、
ステージＩＩ膵臓癌、
ステージＩＩＩ膵臓癌、
ステージＩＩＩＡ非小細胞肺癌、
ステージＩＩＩＢまたはＩＶ非小細胞肺癌、
ステージＩＶ乳癌、
ステージＩＶ結腸癌、
ステージＩＶ子宮内膜癌、
ステージＩＶ直腸癌、
咽頭および呼吸器癌、
ぼうこう移行性細胞癌、
脳への腫瘍移転、
非特定成人固形腫瘍、または
上部気消化管新生物、
である請求項２の方法。
【請求項１６】
チロシンキナーゼ阻害剤に対する抵抗性に関連した、または抵抗性を獲得した一次および／または二次遺伝子突然変異を有する癌の処置方法であって、処置を必要とする対象へ、すべての多形、水和物、薬学的に許容し得る塩、代謝物、プロドラグ、溶媒和物、またはそれらの組合せを含む、下記式Ｉの４｛４−（３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド｝３−フルオロフェノキシ｝ピリジンカルボキシキル酸メチルアミドの有効量を投与することを含む前記方法。
【化３】
2010516692.tif 000010
【請求項１７】
チロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性を獲得した癌を有する対象へ、ＤＡＳＴの有効量を投与することを含む、それを必要とする対象の癌を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
癌は、二つの遺伝性性質、すなわち（１）制御されない細胞分裂と、そして（２）隣接組織中への直接の発育（浸潤）によるか、または離れた部位へ細胞の移動（転移）により他の組織を浸潤するこれらの細胞の能力によって特徴付けられる病気のクラスである。高増殖性質は最初に腫瘍または新生物を発生させる。腫瘍は、その細胞がまわりの組織を例えばルーズに破壊し、血液またはリンパ系へ侵入することにより、または体内の他の部位において二次腫瘍を形成することによって浸潤する能力を獲得する時の癌と考えられる。規制されない発育は、他の機能の中でも細胞分裂、細胞サイクルをコントロールする生存遺伝子に対して突然変異を招来する傷ついたＤＮＡによって引起こされる。遺伝または獲得されることができる一以上のこれらの突然変異はコントロールされない細胞分裂および癌へ導くことができる。
【０００２】
癌はそれらが発生する組織および細胞タイプに従って分類することができる。上皮から発達する癌は癌腫と呼ばれ、結合および筋組織からのそれらは肉腫と呼ばれる。追加の癌は造血細胞から発生する癌（例えば白血病）および神経系の癌を含む。
【０００３】
一般に、癌は異常細胞の集団が継続的な突然変異および選択のサイクルを通じて一層異常な細胞に進化する過程の間に発生するように見える。突然変異する時癌を生ずる１００以上の異なる遺伝子が同定されている。これらのいわゆる癌臨界遺伝子は、多数のそして並列的経路を含んでいる高度に複雑なプロセスである、細胞分裂の調節において役割を果す。これらは成長因子、サイトカイン、ホルモン等を含む。
【０００４】
癌は悪性病の部位および性格と、転移があるかないかによって多くの異なる症状を引起こし得る。決定的診断は通常生検によって得た組織の顕微鏡検査を必要とする。一旦診断されると、癌は通常外科手術、化学療法および／または放射線によって処置される。
【０００５】
もし処置しなければ、大部分の癌は最終的に死を引起こす。癌は先進国において主要な死因の一つである。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより、約９８０万人のアメリカ人が癌の履歴を持って２００１年１月に生存していたと推計されている。２００５年だけで約１，３７２，９１０例の癌の新しい例が診断されるものと見込まれた。２００５年には、殆ど６０万人のアメリカ人が癌で死亡した。これは死亡した人４人に約１人の割合である。癌の多数の形が避けることができる環境要因に関連している。煙草の喫煙は他のどの環境要因よりも多数の癌へ導く。
【０００６】
キナーゼ阻害剤が成功的に癌の処置に使用されている。しかしながら一部の患者は薬物活性に対する抵抗性を獲得する。一態様において本発明は、癌を有する対象に対しＤＡＳＴの有効量を投与することを含み、ここで前記癌はキナーゼ阻害剤に対して抵抗性を獲得している、それを必要とする対象の癌を処置する方法を提供する。キナーゼ阻害剤はそのキナーゼ活性をブロックまたは減少する薬物（例えばアンチセンス、小分子；抗体等）である。これはチロシンキナーゼ、セリン−スレオニンキナーゼ、レセプターキナーゼ、非レセプターキナーゼ等を含む。一般に“キナーゼ活性”とは、一つの分子から他の分子へホスフェートの移動を触媒するポリペプチドの能力である。
【０００７】
以前成功的に癌の処置に使用されてきたキナーゼ阻害剤に対し癌が抵抗性を獲得した多数の良く証明された症例が存在する。術語“獲得した抵抗性”とは、癌が薬物の効果に対し、ある期間それへ暴露された後抵抗性になることを指示する。例えば、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腸管の間葉腫瘍および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、ＢＣＲ−ＡＢＬ，ＡＢＬ，ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲのキナーゼ活性を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である、ｉｍａｔｉｎｉｂ（ＳＴＩ５７１またはＧｌｅｅｖａｃ）で処置される。患者は当初この処置から利益を受けることができるが、多数の患者は後にこの剤に対する抵抗性を発現することが示された。一部のケースにおいては、この獲得した抵抗性は癌に関係した遺伝子の二次的突然変異から招来することが示された。例えば、多数のＧＩＳＴ患者はＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡ遺伝子のどちらかにおいて活性化突然変異を持っている。ｉｍａｔｉｎｉｂに対する獲得した抵抗性を有するＧＩＳＴ患者の研究は、ＫＩＴキナーゼドメインにおける二次的突然変異を示した。例えば、Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１（１１）：４１８２−４１９０，２００５およびＨｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２４（２９），４７６４−４７７２，２００６を見よ。ＢＣＲ−ＡＢＬにおける第２部位突然変異はＣＭＬにおけるｉｍａｔｉｎｉｂ抵抗性の支配的メカニズムである。例えばｉｍａｔｉｎｉｂ抵抗性に関連した突然変異Ｔ３１５１を記載する、Ｇｏｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９３：８７６−８８０，２００１を見よ。獲得した抵抗性は、ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ｉｒｅｓｓａ）またはｅｒｉｏｔｉｎｉｂ（Ｔａｒｃｅｖａ）のようなＥＧＦＲキナーゼ阻害剤で処置された患者を含む、他の癌薬物でも観察されている。例えばＫｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．ｍｅｄ．３２５：７９２，２００５を見よ。Ｐａｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ．２，ｅ７３，２００５）は進行性肺腫瘍を有する患者はＥＧＦＲにおける一次薬物感染受容性突然変異に加え、薬物抵抗性へ導いたキナーゼドメインにおける二次的突然変異を含んでいたことを観察した。
【０００８】
抵抗性突然変異はキナーゼ触媒ドメインにおいてもしばしば起こり、その阻害剤を妨害または阻害剤との相互作用を弱める。抵抗性突然変異はＢＣＲ−ＡＢＬ，ＫＩＴ，ＰＧＦ受容体およびＥＧＦ受容体を含む多数のキナーゼについて報告されている。これら二次的突然変異は、ＡＴＰポケットをガードし、そして阻害剤と相互作用する部位を含むことができるアミノ酸残基であるゲートキーパー残基とにおいてしばしば発生する。例えば、Ｎｏｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１８００−１８０５，２００４を見よ。
【０００９】
それでもなお、本発明は責任ある分子メカニズムに関係なく、あるキナーゼ阻害剤に対し抵抗性を獲得した癌を処置するためにＤＡＳＴの使用に関する。
【００１０】
抵抗性へ導き、そして本発明に従って処置することができる突然変異の例は、例えば、残基６５４，６７０，８１６，８２０，８２２，８２３中、Ａ−ループ（活性化）中の残基約６５０−６５４、約６７０−６７４からの、約８１６−８２４からの、Ｖ６５４Ａ，Ｔ６７０Ｉ，Ｄ８１６Ｇ，Ｄ８１６Ｅ，Ｄ８２０Ｅ，Ｄ８２０Ｙ，Ｎ８２２ＫおよびＹ８２３Ｄ等の一次または二次突然変異のようなＫＩＴ突然変異を含む。そのような突然変異は、二次である時、どのような一次突然変異をも、特にＶ５５９Ｄ等のようなエクソン１１中の突然変異を含むことができる。ｇｅｆｉｔｉｎｉｂおよびｅｒｌｏｔｉｎｉｂ抵抗性へ導く突然変異の例は、例えば、Ｔ７９０Ｍのような残基６７０における突然変異である（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１０２：１１０１１−１１０１６，２００５をも見よ）。
【００１１】
抵抗性が獲得できるキナーゼ標的の例は、限定でなく例えばＰＤＧＦＲ−α，ＰＤＧＦＲ−β，ＥＧＦＲ，ＶＥＧＦＲ，ＶＥＧＦＲ１，ＶＥＧＦＲ２，ＶＥＧＦＲ３，ＨＥＲ−２，ＫＩＴ，ＦＬＴ３，ｃ−ＭＥＴ，ＦＧＦＲ，ＦＧＦＲ１，ＦＧＦＲ３，ｃ−ＦＭＳ，ＲＥＴ，ＡＢＬ，ＡＬＫ，ＡＲＧ，ＮＴＲＫ１ｍ，ＮＴＲＫ３，ＪＡＫ２，ＲＯＳ等を含む。関連する癌は、限定でなく、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬ（急性リンパ芽球白血病）、ＡＬＣＬ（急性リンパ芽球細胞白血病）、ＥＭＳ（８ｐ１１骨髄増殖症候群）、ａＣＭＬ（非定型慢性骨髄性白血病）、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＭＭ（多発性黒色腫）、Ｔ−リンパ腫：ＭＤＳ（骨髄形成異常症候群）、ＨＥＳ（高好酸球症候群）、ＳＭ（全身性肥満細胞症）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球白血病）、ＩＭＴ（炎症性筋肉芽腫瘍）、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、膠芽腫、ＳＣＣＨＮ（頭頸部の鱗状細胞癌）、卵巣癌、ＲＣＣ（腎細胞癌）、膵臓癌、結直腸癌、肺癌、ＧＩＳＴ、セミノーマ、肉腫、筋骨格腫瘍、胃癌、腎乳頭癌、悪性黒色腫、ＤＰＣ（乳頭状甲状腺癌）、先天性線維肉腫、中枢葉腎腫、分泌性乳癌、骨肉腫、ＰＡＩＳ（肺動脈内膜肉腫）、ＤＦＳＰ（隆起性皮膚線維肉腫）、ＦＭＴＣ（家族性骨髄甲状腺癌）、ＭＥＮ−２Ｂ、放射線関連乳頭状甲状腺癌、星状細胞腫、乳癌、前立腺癌、腎臓癌等を含む。例えば、Ｋｒａｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５３：１７２−１８７，２００５を見よ。本発明に従って処置することができる病気は、例えば、限定でなく、加速期慢性骨髄性白血病；急性赤血球白血病；急性リンパ芽球および急性単球白血病；緩解期急性リンパ芽球白血病；急性リンパ球白血病；急性単芽球および急性単球白血病；急性骨髄性白血病；急性骨髄白血病；前立腺腺癌；頭頸部のアデノイドのう胞性癌；進行した胃腸間質腫瘍；原因不明骨髄腫；骨幹端炎；退生稀突起膠腫；星状細胞腫；Ｂ細胞成人急性リンパ芽球白血病；芽期慢性骨髄性白血病骨転移；脳腫瘍；乳癌；中枢神経系癌；小児急性リンパ芽球白血病；緩解期小児急性リンパ芽球白血病；小児中枢神経系胚芽細胞腫瘍；小児慢性骨髄性白血病；小児軟組織肉腫；脊索腫；慢性好酸性白血病（ＣＥＬ）；慢性特発性骨髄線維症；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄単球白血病；慢性期慢性骨髄性白血病；結腸癌；結直腸癌；皮膚線維肉腫；隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；類腱腫；好酸球増加症；流行性カポジ肉腫；本質的血小板血症；Ｅｗｉｎｇファミリ腫瘍；延長段階小細胞肺癌；ファロピアンチューブ癌；家族性高好酸球増加症；線維肉腫；胃腺癌；胃腸新生物；胃腸間質腫瘍；膠芽腫；グリオーム；神経膠肉腫；グレードＩ髄膜腫；グレードＩＩ髄膜腫；グレードＩＩＩ髄膜腫；造血リンパ癌；高グレード小児脳星状細胞腫；過多好酸性血病症候群；特発性肺線維症；Ｌ１成人急性リンパ芽球白血病、Ｌ２成人急性リンパ芽球白血病；急性リンパ球白血病Ｌ２；慢性骨髄白血病；慢性期骨髄白血病；肝障害および新生物；肺病；慢性骨髄白血病のリンパ様胚芽期；男性乳癌；悪性線維組織球腫；肥満細胞腫；髄膜血管細胞腫；髄膜腫；転移癌；転移性固形腫瘍；骨髄線維症；慢性期骨髄白血病；骨髄化生；好酸性血症を有する骨髄増殖障害；���経芽腫；非Ｔ非Ｂ小児急性リンパ芽球白血病；稀突起膠腫；骨肉腫；卵巣胚芽細胞腫瘍；卵巣低悪性可能性腫瘍；卵巣新生物；膵臓癌；骨盤新生物；腹腔癌；腹腔新生物；フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球白血病；骨髄芽発症にあるフィラデルフィア陽性慢性骨髄白血病；多血症ベラ；肺線維症；再発成人脳腫瘍；再発性成人軟組織肉腫；再発性乳癌；再発性結腸癌；再発性食道癌；再発性胃癌；再発性多形態膠芽腫（ＧＢＭ）；再発性カポジ肉腫；再発性黒色腫；再発性メルケル細胞癌；再発性卵巣上皮癌；再発性膵臓癌；再発性前立腺癌；再発性直腸癌；再発性唾液腺癌；再発性小細胞肺癌；Ｅｗｉｎｇファミリの再発性腫瘍；再発性子宮肉腫；再発性慢性骨髄性白血病；リュウマチ性関節炎；唾液腺アデノイドのう胞性癌；肉腫；小細胞肺癌；ステージＩＩ黒色腫；ステージＩＩメルケル細胞癌；ステージＩＩＩ成人軟組織肉腫；ステージＩＩＩ食道癌；ステージＩＩＩメルケル細胞カルシノーマ；ステージＩＩＩ卵巣上皮癌；ステージＩＩＩ膵臓癌；ステージＩＩＩ唾液腺癌；ステージＩＩＩＢ乳癌；ステージＩＩＩＣ乳癌；ステージＩＶ成人軟組織肉腫；ステージＩＶ乳癌；ステージＩＶ結腸癌；ステージＩＶ食道癌；ステージＩＶ胃癌；ステージＩＶ黒色腫；ステージＩＶ卵巣上皮癌；ステージＩＶ前立腺癌；ステージＩＶ直腸癌；ステージＩＶ唾液腺癌；ステージＩＶＡ膵臓癌；ステージＩＶＢ膵臓癌；全身性肥満細胞症；Ｔ細胞小児急性リンパ芽球白血球；睾丸癌；甲状腺癌；切除不能または転移性悪性胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；特定されない成人固形腫瘍；未処置小児脳幹膠腫；子宮癌肉腫；および子宮肉腫のような、ｉｍａｔｉｎｉｂで処置される病気を含む。
【００１２】
本発明に従って処置できる病気は、例えば、限定でなく、結腸の腺癌；食道の腺癌；肺の腺癌；前立腺の腺癌；直腸の腺癌；進行した成人一次肝臓癌；進行した非鼻咽頭頸部癌；退性星状細胞腫；退性稀突起膠腫；退行甲状腺癌；ぼうこう癌；脳腫瘍；その場の乳癌；胸部新生物；気管支肺胞細胞肺癌；ファロピアンチューブ癌；上皮鱗状細胞癌；骨盤新生物、結腸癌、結直腸癌、上皮中皮腫；食道癌；食道胃癌；小胞性甲状腺癌；胃癌；胃腫瘍；胃腸カルシノイド；巨大細胞膠芽腫、膠芽腫；多型膠芽腫；頭頸部癌；肝細胞癌；下咽頭癌；手術不能な頭頸部の進行した鱗状細胞癌；インスリノーマ；導管内乳癌；小島細胞癌；大細胞肺癌；食道癌；唇口腔癌；唇癌；肝臓癌；気管支胞面を持つ肺腺癌；肺癌；男性乳癌；髄質甲状腺癌；髄膜腫瘍；転移結直腸癌；転移胃腸カルシノイド腫瘍；転移膵臓癌；混合膠芽腫；急性骨髄性白血病；鼻咽頭癌；神経芽腫；非転移性（Ｔ２−Ｔ４，ＮＯ−Ｎ３，ＭＯ；ステージＩＩおよびＩＩＩ）および組織学的に確認された腸ＧＣ；非転移性前立腺癌；切除不能腺皮質癌；非小細胞肺癌；鼻癌；稀突起膠腫；口癌；口腔咽頭癌；骨肉腫；卵巣癌；卵巣新生物；膵臓癌；乳頭状甲状腺癌；腹腔癌；咽頭癌；肺タイプ腺癌（Ｐ−ＡＤＣ）；一次肝細胞癌；前立腺癌；直腸癌；再発性成人一次肝臓癌；再発性乳癌；再発性結腸癌；再発性子宮内膜癌；再発性食道癌；再発性膠芽腫；再発性直腸癌；再発性皮膚癌；難治性ＥＧＲＦ発現胚芽細胞腫瘍；腎細胞癌；横紋筋肉腫；中皮腫；皮膚癌；軟組織肉腫；食道の鱗状細胞癌；頭頸部の鱗状細胞癌；皮膚の鱗状細胞癌；鱗状細胞肺癌；ステージＩＩ食道癌；ステージＩＩＩ食道癌；滑膜肉腫；胸郭及び呼吸器癌；咽頭癌；甲状腺癌；腎盤および尿管の移行性細胞癌；ぼうこうの移行性細胞癌；卵管癌；不特定小児固形癌；未処置小児脳幹膠腫；尿道癌のようなｇｅｆｉｔｉｎｉｂで処置される病気を含む。
【００１３】
本発明に従って処置できる病気は、例えば、限定でなく、腺癌；結腸腺癌；食道腺癌；肺腺癌；膵臓腺癌；胃腺癌；鱗状細胞肺癌；成人巨大膠芽腫；進行した成人一次肝臓癌；進行したＮＳＣＬＣ；進行した固形腫瘍；退行星状細胞腫瘍；退行稀突起膠腫；男性剥奪療法；ぼうこう癌；ブレナー腫瘍；気管支肺胞細胞肺癌；小児脳腫瘍；小児小脳星状細胞腫；小児脳星状細胞腫；小児上衣細胞腫；小児悪性胚芽細胞腫；小児稀突起膠腫；結直腸癌；ＥＣＯＧ；内膜腺癌；内膜腺鱗状細胞腫；食道癌；肝外胆管癌；ファロピアンチューブ癌；女性生殖器癌；胆のう癌；胃癌；胃腸癌；多型膠芽腫；膠肉腫；頭頸部癌；頭頸部新生物；高グレード小児脳星状細胞腫；ホルモン感受性転移性乳癌；下咽頭癌；腎および尿道癌；咽頭癌；局在化切除不能成人一次肝臓癌；低グレード小児脳星状細胞腫；気管支肺胞特徴を有する肺腺癌；男性乳癌；子宮内膜腫；鱗状細胞腫；混合膠芽腫；鼻咽頭癌；新生物；神経線維肉腫；非転移性前立腺癌；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔咽頭癌；卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣新生物；膵臓癌；腹腔癌；咽頭癌；咽頭新生物；肺タイプ腺癌（Ｐ−ＡＤＣ）；一次肝細胞癌；一次肝臓癌；前立腺癌；男性ホルモン非依存性前立腺癌；肺病；再発性成人脳腫瘍；再発性成人一次肝臓癌；再発性乳癌；再発性頸部癌；再発性子宮内膜癌；再発性食道癌；再発性膵臓癌；再発性腎細胞癌；再発した／難治非小細胞肺癌；腎細胞癌；上昇した前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）；軟組織肉腫；鱗状細胞癌；食道鱗状細胞癌；唇および口腔の鱗状細胞癌；口咽頭鱗状細胞癌；ステージＩＩ膵臓癌；ステージＩＩＩ膵臓癌；ステージＩＩＩＡ非小細胞肺癌；ステージＩＩＩＢまたはＩＶ非小細胞肺癌；ステージＩＶ乳癌；ステージＩＶ結腸癌；ステージＶ子宮内膜癌；ステージＩＶ直腸癌；咽頭および呼吸器癌；ぼうこうの移行性細胞癌；腫瘍脳転移；非特定化成人固形癌；上方気消化管新生物のような、ｔａｒｃｅｖａで処置される病気を含む。
【００１４】
チロシンキナーゼ阻害剤および他のキナーゼ阻害剤の例は、限定でなく、例えばＡＢＸ−ＥＧＦ，アダフオスチン、ＡＥＥ７８８，ＡＧ０１３７３６，ＡＧ４９０，ＡＧ８２５，ＡＧ９５７，ＡＧ１０２４，ＡＧ１２９６，アロイシン、アロイシンＡ，アルスタパウロン、アミノゲニスティン、ＡＭＧ７０６，ＡＭＮ１０７，ＡＰＩ−２，ＡＰ２３５７３，アピゲニン、ＡＲＲＹ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）、アルクチゲニン、ＡＹ−２２９８９，ＡＺＤ０５３０，ＡＺＤ１１５２，ＡＺＤ２１７１，ベバシズマブ、ビスインドリルマレイミドＩＸ，ＢＭＳ−３５４８２５，ＢＭＳ−３８７０３２，ＢＭＳ−５９９６２６，ブライオスタチン１，ＣＣＩ７７９，ＣＥＰ−７０１，ＣＥＰ−７０５５，セツキシマブ、２Ｃ４，ケレリスリン、ＣＨＩＲ−２５８，ＣＩ−１０３３，ＣＰＴ−１１，ＣＰ７２７１４，ＣＧＰ５２４２１，ＣＰ−５４７−６３２，ＣＴ５２９２３，ＣＹＣ２０２，Ｄ８１６Ｘ，ＤＭＰＯ，ＤＲＢ，エリオチニブ（ｔａｒｃｅｖａまたはＯＳＩ７７４），エデルフオシン、エルブタチン類縁体、ＥＴ１８０ＣＨ３，エベロリムス（ＲＡＤ０００１）、ファスディル、ＥＫ５０６，ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９），ＧＯ６９７６，ＧＷ２９７４，ＧＷ５７２０１６，ＧＷ７８６０３４，イマチニブメシレート（ＳＴ１５７またはＧｌｅｅｖｅｃ）、Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−８９，ＨＡ−１００，ＨＡ−１００４，ＨＡ−１０７７，ＨＡ−１１００，ヒドロキシファスディル、Ｉｓｉｓ３５２１，インジルビンー３’−オキシム、５−ヨードツベルシディン、ケンパウロン、ＫＮ−６２，ＫＹ１２４２０，ラパチニブジトシレート（ＧＳＫ５７２０１６），ＬＭＦ−Ａ１３，リモフオシン、ルテオリン、ＬＹ２９４００２，ＬＹ３３３５３１，ＬＹ３７９１９６，マロトキシン、ミドスタウリン、ＭＬ−９，ＭＬＮ５１８，ＮＳＣ−１５４０２０，ＮＳＣ−２２６０８０，ＮＳＣ−６６４７０４，ＮＳＣ−６８０４１０，ＮＶ６１０２，オロモウシン、オキシンドールＩ，ＰＤ０１７３０７４，ＰＤ０３２５９０１，ＰＤ１５３０３５，ＰＤ９８０５９，ＰＤ１６９３１６，ＰＤ１８４３５２，フロリドジン、ペリフオシン、ＰＫＣ４１２，ピセアタノール、ピクロポドフィリン、ＰＰ１，ＰＰ２，プルバラノールＡ，ＰＴＫ７８２（ＺＫ２２２２５８４；ｖａｔａｌａｎｉｂ），ケルセチン、ＲＡＰＡ，ラパシューン、ラパマインシ、ＲＯ３１８２２０，ＲＯ３２０４３２，ロスコビチン、ロットレリン、ＳＢ２０２１９０，ＳＢ２０３５８０，シロリムス、ＳＬ３２７，ＳＭＳ−３５４８２５，ＳＰ６００１２５，スタウロスポリン、ＳＴＩ−５７１，ＳＵ１０１，ＳＵ１４９８，ＳＵ４３１２，ＳＵ６６５６，ＳＵ５４０２，ＳＵ５４１６，ＳＵ６６６８，ＳＵ１１２４８，スニチニブ（ｓｕｔｅｎｔ）、ｓｙｋ阻害剤、ＴＢＢ，トリシリビン、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０，Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ８２５，Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ９５７，Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  １０２４，トラスツズマブ（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ），ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ  ＸＬ６４７，ＸＬ９９９，Ｙ−２７６３２，ＵＯ１２６，ＵＣＮ−０１，ＶＸ−６８０，ＺＤ６４７４，ＺＭ２５２８６８，およびそれらのアナログおよび誘導体等を含む。
【００１５】
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例は、例えば、ＡＥＥ７８８，ＡＭ７０６，ＡＭＮ１０７，ＡＲＲＹ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４），ＡＺＤ２１７１，ＡＺＤ０５３０，ベバシズマブ、ＢＭＳ−３５４８２５，ＢＳＭ−５９９６２６，ＣＣ１７７９，ＣＥＰ−７０５５，セツキシマブ、ＣＨＩＲ−２５８，ＣＩ−１０３３，ＣＰ−７２４７１４，ＣＰ−５４７−６３２，エリオチニブ（ｒａｒｃｅｖｅまたはＯＳＩ７７４）、ゲフィニチブ（イレッサ）、ＧＷ５７２０１６，ＧＷ７８６０３４，イマチニブメシレート（ＳＴＩ５７またはＧｌｅｅｖｅｃ）、ラパチニブジトシレート（ＧＳＫ５７２０１６）、ＰＤ０１７３０７４，ＰＤ０３２５９０１，ＰＣＫ４１２，ＰＴＫ７８７，ラパマイシン、スニチニブ（ｓｕｔｅｎｔ）、ＳＵ５４１６，ＳＵ１１２４８，ＳＵ６６６８，トラスツズマブ、ＸＬ６４７，ＺＤ６４７４，およびそれらのアナログおよび誘導体を含む。
【００１６】
チロシンキナーゼのさらなる例は、例えば、１７−ＤＭＡＧ；１７−ＡＡＧ；ＡＧ９；ＡＧ１０；ＡＧ１；ＡＧ１８；ＡＧ３０；ＡＧ４３；ＡＧ８２；ＡＧ９９；ＡＧ１１２；ＡＧ１２６；ＡＧ１８３；ＡＧ２１３；ＡＧ３７０；ＡＧ４９０；ＡＧ４９４；ＡＧ５２７；ＡＧ５３７；ＡＧ５３８；ＡＧ５５５；ＡＧ５５６；ＡＧ５９２；ＡＧ８２５；ＡＧ８３５；ＡＧ８７９；ＡＧ９５７；ＡＧ１０２４；ＡＧ１２８８；ＡＧ１２９５；ＡＧ１２９６；ＡＧ１３８７；ＡＧ１４３３；ＡＧ１４７８；ＡＧＬ２０４３；ＡＧＬ２２６３；アミノゲニスティン；ＢＰＤＱ；ＢＰＩＱ−Ｉ；ＢＰＩＱ−ＩＩ；４−〔（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ〕−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＷＨＩ−Ｐ１５４）；４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６，７−ジメトキシキナゾリン；ブテイン；（５−ブタノエート−１Ｈ−インドリル）（１Ｈ−２−インドリル）−メタノン；４−〔（４’−クロロ−２’−フルオロ）フェニルアミノ〕−６，７−ジメトキシキナゾリン；Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕ベンズアミド；ＣＬ−３８７７８５；Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ  Ｉ，Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｓａｔｉｖｕｓ  Ｌ；Ｃｕｃｕｍｉｎ，Ｃｕｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ  Ｌ；ダイドゼイン；ダムナカンサール；ダフネチン；５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシン；４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン（ＷＨＩ−Ｐ９７）；（Ｚ）−５−ブロモ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；２−（１，１−ジメチルエチル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンズ〔ｈ〕イミダゾ〔４，５−ｆ〕イソキノリン−７−オン；４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキサマイド；３−〔（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデン〕インドリン−２−オン（ＳＵ５４１６）；（Ｚ）−３−〔（２，４−ジメチル−３−（エトキシカルボニル）ピロール−５−イル）メチリデニル〕インドリン−２−オン；ＤＭＢＩ；エモディン；エルブタチンアナログ；ゲルダナマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）；ゲニスティン；ゲニスチン；ＧＴＰ−１４５６４を含む。
【００１７】
チロシンキナーゼ阻害剤の他の例は、限定でなく、ヘルビマイシンＡ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）；１，２，３，４，５，６−ヘキサブロモシクロヘキサン；ＨＮＭＰＡ−（ＡＭ）３；（５−ヒドロキシ−１Ｈ−２−インドリル）（１Ｈ−２−インドリル）メタノン；ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤ＰＰＰ；１−ＯＭｅ−ＡＧ５３８；（Ｚ，Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イルメチレン）インドリン−２−オン；〔２−（１Ｈ−２−インドリルカルボニル）−１Ｈ−５−インドリル〕ブタノエート；インディルビン誘導体Ｅ８０４；Ｋ−２５２ａ，Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ  ｓｐ．；Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ  Ａ；Ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ  Ｂ；ＬＦＭ−Ａ１２；ＬＦＭ−Ａ１３；ＭＡＺ５１；３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド；２−ナフチル−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ベンジル）−β−アミノエチルケトンＨＣｌ；２−ナフチルビニルケトン；オキシインドールＩ；ＰＤ１５３０３５；ＰＤ１５６２７３；ＰＤ１５８７８０；ＰＤ１６８３９３；ＰＤ１７４２６５；Ｄｉｃｅａｔａｎｎｏｌ；ＰＰ１アナログ；ＰＰ１アナログＩＩ（１ＮＭ−ＰＰ１）；ＰＰ２；ＰＰ３；ケルセチン；Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ（Ｄｉｈｅｔｅｒｏｓｐｏｒａ  Ｃｈｉａｍｙｄｏｓｐｏｒｉａ）；ＲＧ−１３０２２；４−（４’−フェノキシアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン；ｐ６０ｖ−ｓｒｃ１３７−１５７阻害剤ペプチド（ＶＡＰＳＤＳＩＱＡＥＥＷＹＦＧＫＩＴＲＲＥ）；ＳＵ１１６５２；ＳＵ１４９８；ＳＵ４９８４；ＳＵ５４０２；ＳＵ５６１４；ＳＵ６６５６；（−）−テレイック酸、合成；２’−チオアデノシン；Ｔｙｒｅｎ  ＣＲ４；３−（３−チエニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン；ＺＭ３２３８８１；ＺＭ３９９２３；およびＺＭ４４９８２９を含む。
【００１８】
上で指示したように、本発明はキナーゼ阻害剤に対して獲得した抵抗性を有する癌を処置する方法を提供し、該方法はＤＡＳＴの有効量をそれを必要とする対象へ投与することを含む。
【００１９】
語句“有効量”は、癌のいかなる症状または局面をも処置するのに有効なＤＡＳＴの量を指示する。有効量はルーチンに決定することができる。投与量および投与方法のさらなるガイダンスは後に提供される。
【００２０】
術語“処置”は慣用的に使用される。例えば、ここで述べたすべての癌を関連した一以上の症状を撲滅、緩解、減少、緩和、改善等を行う目的のための対象の管理またはケアである。ＤＡＳＴの有効量の投与とは、限定でなく、腫瘍後退を起こし；細胞死滅を起こし；アポトーシスを起こし；壊死を起こし；細胞増殖の阻害；腫瘍成長の阻害；腫瘍転移の阻害；腫瘍移動の阻害；腫瘍浸潤の阻害；病気進行の減少；病気の安定化；血管新生の減少または阻害；患者生存の延長；患者クオーリティ・オブ・ライフの増強；癌に関連した副症状の減少；および上述した局面のいずれかの頻度、強度および／または期間の減少を含む、癌病の一以上の局面を処置することができる。
【００２１】
癌のタイプおよび原因に関係なく、そしてそれに関連する遺伝子損傷に関係なく（例えば、ｉｎｆｏｂｉｏｇｅｎ．ｆｒ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｃｈｒｏｎｃａｎｃｅｒ／ｆｏｒ  ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒにおけるＷｏｏｌｄｗｉｄｅ  ｗｅｂ上のＡｔｌａｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｙｙを見よ。）、どんな癌も本発明に従って処置することができる。癌の処置に加えて、前癌細胞、腫瘍、新生物および非悪性腫瘍も処置することができる。
【００２２】
処置することができる癌は、例えば一次癌；第２の転移部位において一次癌から発生した癌；外科手術（例えば完全除去、外科的切除等）によって処置された癌；化学療法、放射線、高周波切除、および／または薬物療法に付属する他のものによって処置された癌；薬物抵抗性を獲得した癌；化学療法剤に対して難治性の癌を含む。
【００２３】
例えばイヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウス、サルおよびヒトのような哺乳類を含むどんな対象も本発明に従って処置することができる。
【００２４】
キナーゼ阻害剤に加え、本発明は−ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路に対し標的化されたいかなる剤に対しても抵抗性を獲得した癌を処置する方法に関する。これら剤は前記経路のすべて構成成分の阻害剤である。
【００２５】
本発明は、ＤＡＳＴの有効量をそれを必要とする癌を有する対象へ投与することを含む対象を処置する方法を提供し、ここで前記癌は化学療法剤に対して難治性の癌である。術語“難治性”とは、少なくとも一つの化学療法剤での処置において、そのような剤による処置の後抗癌性を示さないかまたは弱い抗癌性（例えば抗増殖応答）（腫瘍発育を阻害しないかまたは僅かに弱くしか阻害しないような）癌（腫瘍および／またはその転移を含む）を意味する。このように患者が成功的に化学療法剤で処置されたが、しかしその後の処置は効果を示さないかまたは少ししか効果を示さない場合、その癌はその剤に対して難治性であると記載される。化学療法剤の例は、限定でなく、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、イフォスファアミド、メルファラン、クロラハブシル、アジリジン類、エポキサイド類、アルキルスルフォネート類）、シスプララチンおよびその類縁体（例えばカルボプラチン、オキサリプラチン）、抗代謝剤（例えばメトトレキセート、５−フロロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、フルダラビン）、トポシオメラーゼ相互作用剤（例えばカムプトテシン、ノリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗微小管剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド；パクリタクセルのようなタクキン類）、インターフェロン、インターロイキン−２、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、エストロゲンモジュレーター（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、メゲストロール、アロマターゼ阻害剤（例えばレトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、オクトレオチド）、抗アンドローゲン（例えばフルタミド、カソデックス）等を含む。例えばＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，７Ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １５，１６，１７  ａｎｄ  ６３を見よ。
【００２６】
ここで使用される術語“ＤＡＳＴ”は、すべての多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容し得る塩またはそれらの組合せを含む、後記式Ｉの化合物、４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドを指称する。４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの代謝物、および慣用技術により調製された４−｛４−〔３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドのプロドラッグも含まれる。
【００２７】
好適な薬学的に許容し得る塩は当業者に良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような、無機および有機酸の塩を含む。加えて、薬学的に許容し得る塩は、アルカリカチオン（例えばＬｉ＋，Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ＋２，Ｃａ＋２またはＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含んでいる無機塩基の塩、それに脂肪族および芳香族置換アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ），１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＶ）のプロトン化またはペルアルキル化から生ずるもののような４級アンモニウムカチオンを含んでいる塩のような有機塩基の酸塩を含む。
【００２８】
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子が固相の錯体を形成した化合物の形であり、そして限定でなく、例えばエタノールまたはメタノールを含む。水和物は溶媒分子が水である溶媒和物の特定の形である。
【００２９】
ＤＡＳＴの代謝物は、式Ｉに示した尿素窒素の一以上がヒドロキシル基で置換された酸化誘導体を含む。ＤＡＳＴの代謝物はまた、式Ｉに示したメチルアミド基がヒドロキシル化され、その時代謝分解によって脱メチル化されたアナログを含む。ＤＡＳＴの代謝物は、式Ｉに示したピリジン窒素がＮ−オキシド形にあり（例えばヒドロキシ置換基）、この分野で１−オキソピリジンおよび１−ヒドロキシピリジンと呼ばれる構造へ導く酸化された誘導体をさらに含む。
【００３０】
ＤＡＳＴは生体内投与後親の活性剤として薬理学的な不活性な誘導体化（官能）基を供給するように分裂する不安定な官能基で修飾することができる。普通プロドラグと呼ばれるこれらの誘導体は、例えば活性剤や物理化学的性質を変えるため、活性剤を特定の組織へ標的化するため、望ましくない副作用を減らすため、および／または活性剤の薬物動態学的および薬力学的性質を変えるために（例えば溶解度、吸収性、生安定性および放出時間）（ここに参照として取り入れる“Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ発行、２７−２９頁参照）使用することができる。
【００３１】
好適なのは、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−オキシド化、Ｓ−オキシド化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロナイド化、サルフェート化およびアセチル化を含む。例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｍａｃｏｌｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ発行、１１−１３頁（１９９６）を見よ。
【００３２】
ＤＡＳＴの好適なプロドラグは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはフェニルエステルを含むアルキルエステルのような、良く耐えられる薬学的に許容し得るエステルを含む。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルエステルのような追加エステルも使用し得るが、メチルエステルが好ましい。
【００３３】
プロドラグの合成方法は、ここに参照として取り入れるこの標題のレビューに記載される。
【００３４】
〔文献リスト〕
2010516692.tif 000003
式Ｉは以下のとおりである。
【化１】
2010516692.tif 000004
ＤＡＳＴ、その塩およびその薬剤組成物製造の実施例を以下に示す。
【００３５】
中間体の製造：４−アミノ−３−フルオロフェノール
【化２】
2010516692.tif 000005
【００３６】
アルゴンでパージした乾燥フラスコへ、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、次に３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．２ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物をＨ２雰囲気下４時間かぎまぜた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下蒸発し、所望の生成物を黄褐色固体として得た（９４０ｍｇ，７．３９ｍｍｏｌ：９７％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．３８（ｓ，２Ｈ），６．２９−６．３５（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．７，１Ｈ），６．５２−６．６２（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）
【００３７】
出発物質１の製造：４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミド
【化３】
2010516692.tif 000006
０℃へ冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（６ｍＬ）中の中間体４−アミノ−３−フルオロフェノール（５００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブロトキサイド（４４１ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）で処理し、褐色溶液を０℃で２５分かきまぜた。この混合物へ、ジメチルアセタミド（４ｍＬ）中の溶液として４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（５１６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温へ冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発した赤褐色オイルを得た。１Ｈ−ＮＭＲは残留ジメチルアセタミドの存在を示したので、このオイルをジエチルエーテル（５０ｍＬ）に取り、食塩水（５×３０ｍＬ）でさらに洗った。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して所望の生成物、出発物質１を赤褐色固体９５０ｍｇとして得た。これを精製することなく次工程において使用した。
【００３８】
実施例１：ＤＡＳＴの製造：４−{４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ}ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミド
【化４】
2010516692.tif 000007
トルエン（３ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミド（出発物質１,１７７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で７２時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルとこねた。生成した固体を濾過して集め、４時間減圧乾燥し、標題化合物（１５５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，４７％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．９，３Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．６，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．６．１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），８．０７−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．８０（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），；ＭＳ（ＨＰＬＣ／ＥＳ）４８３．０６ｍ／ｚ＝（Ｍ＋１）
【００３９】
実施例２：塩の製造：４−{４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ}ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミド塩酸塩
遊離塩基の形の実施例１の化合物（２．０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（過剰）を加えた。溶液を次に減圧濃縮し、灰白色固体２．３２ｇを得た。この粗製塩を熱エタノール（１２５ｍＬ）に溶解し、活性炭を加え、混合物を１５分間還流へ加熱した。熱懸濁液をセライト５２１のパッドを通して濾過し、室温へ冷却した。フラスコをフリーザー中に一夜置いた。結晶性固体を吸引濾過して集め、エタノール次にヘキサンで洗い、空気乾燥した。母液を濃縮し、フリーザー中で一夜結晶化を許容した。固体の２番目のクロップを集め、最初のクロップと合併した。無色の塩を６０℃でオーブン中２日間減圧乾燥した。得られた塩酸塩の収量は１．７２ｇ（７９％）であった。融点２１５℃
元素分析：
計算値                  実測値
Ｃ        ４８．５７              ４８．６８
Ｈ          ３．１１                ２．７６
Ｎ        １０．７９              １０．６０
Ｃｌ      １３．６５              １３．６３
Ｆ        １４．６３              １４．８８
【００４０】
実施例３：塩の製造：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トルフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドメシレート
遊離塩基としての実施例１の化合物（２．２５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸のストック溶液（過剰）を加えた。溶液を次に減圧濃縮し、黄色オイルを得た。エタノールを加え、くり返し濃縮し、灰白色固体２．４１ｇを得た。粗製塩を熱エタノール（〜１２５ｍＬ）に溶解し、結晶化のためゆっくり冷却した。室温に達した後、フラスコを一夜フリーザー中に置いた。無色結晶性物質を吸引濾過により集め、フイルターケーキをエタノール、次いでヘキサンで洗い、風乾し、物質２．０５ｇを得た。このものは６０℃で一夜真空オーブン中で乾燥した。融点２３１℃
元素分析：
計算値                  実測値
Ｃ        ４５．６４              ４５．３４
Ｈ          ３．３１                ３．０８
Ｎ          ９．６８                ９．４４
Ｃｌ        ６．１２                ６．０８
Ｆ        １３．１３              １３．４２
Ｓ          ５．５４                ５．５９
【００４１】
実施例４：塩の製造：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアシドフェニルスルホン酸塩
遊離塩基として実施例１の化合物（２．２５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、エタノール（５０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（０．７３７ｇ）を加えた。混合物を激しくかきまぜながら加熱した。すべての原料が溶解し、赤色溶液を与えた。この溶液を室温へ冷却し、フラスコをこすった。結晶形成は遅く、いくらかの種晶を溶液へ加え、フラスコをフリーザー中に一夜置いた。灰色がかった黄褐色の固体がフラスコ中に生成した。これを砕き、吸引濾過により集めた。固体をエタノール、次にヘキサンで洗い、風乾した。秤量した生成物２．０５ｇ，６９％収率。融点２１３℃
元素分析：
計算値                  実測値
Ｃ        ５０．５９              ５０．２４
Ｈ          ３．３０                ３．５０
Ｎ          ８．７４                ８．５４
Ｆ        １１．８６              １１．７９
Ｃｌ        ５．５３                ５．６３
Ｓ          ５．００                ５．１６
【００４２】
実施例５：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドとポリビニルピロリドンの１＋４固体分散体
キャップしてないバイアル中で、塩基として実施例１の化合物１部と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−２５／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５）とを混合し、すべての粉末が溶液になるまでアセトンとエタノール１：１混合物の十分な量に溶解した。キャップしてないバイアルを４０℃にセットした真空オーブン中に入れ、少なくとも２４−４８時間乾燥した。
【００４３】
実施例６：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドとポリビニルピロリドンの１＋３固体分散体
遊離塩基として実施例１の化合物１部と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−２５／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５）３部を８０：２０アセトン／エタノール混液（ｗ／ｗ）３０部に溶解した。ロータリ真空エバポレーターを用い、溶媒を７０℃で除去した。乾燥残渣をエバポレーターフラスコから除去し、篩分（６３０μｍ）した。
【００４４】
実施例７：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドとポリビニルピロリンドンの１＋７固体分散体
塩基として実施例１の化合物１部と、ＰＶＰ７部を８０：２０アセトン／エタノール混合物（ｗ／ｗ）３０部に溶解した。ロータリ真空エバポレーターを用いて溶媒を７０℃で除去した。乾燥した残渣をエバポレーターフラスコから取り出し、篩分（６３０μｍ）した。
【００４５】
実施例８：溶融押出しにより製造した４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の固体分散体
遊離塩基として実施例１の化合物２部をマルチトール１部およびＨＰＣ−Ｍ７部と混合した。混合物を実験室二軸スクリュー押出機を用いて１６０−２００℃の温度において押出した。押出した材料をカットし、その後実験室衝撃ミルを用いて粉砕した。得られた粉末はそのまま、または小袋、カプセルまたは錠剤に製剤することができる。
【００４６】
実施例９：ＰＶＰおよびクロスカルメロースナトリウムとの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体
塩基として式Ｉの化合物０．４ｋｇと、ＰＶＰ２５  １．２ｋｇのアセトン６．４ｋｇとエタノール１．６ｋｇの混合物の溶液を調製した。流動床真空グラニュレーターを用いてこの溶液をクロスカルメロースナトリウム１．６ｋｇの粉末ベッドに６０−７０℃の温度にいてスプレーした。乾燥後生成物を篩分（１ｍｍ）した。この顆粒はそのまま、または例えば小袋カプセルまたは錠剤に製剤することができる。
【００４７】
実施例１０：ＰＶＰとデンプングリコール酸ナトリウムでの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トルフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体
この物質は、溶液がデンプングリコール酸ナトリウムタイプＡ（Ｅｘｐｏｌａｔａｂ）１．６ｋｇの粉末床にスプレーされることを除き、実施例９に記載したのと同様に調製された。
【００４８】
実施例１１：ＰＶＰとクロスカルメロースナトリウムでの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体
アセトン６．４ｋｇとエタノール１．６ｋｇの混液中の塩基として式Ｉの化合物０．４ｋｇとＰＶＰ２５  １．６ｋｇの溶液を調製した。流動床真空グラニュレータを用いて、この溶液をクロスカルメロースナトリウム２ｋｇの粉末床に６０−７０℃の温度においてスプレーした。乾燥後生成物を篩分（１ｍｍ）した。この顆粒はそのまま使用することができ、または例えば小袋、カプセルまたは錠剤に製剤することができる。
【００４９】
実施例１２：ＰＶＰと、クロスカルメロースナトリウムと、微結晶セルロースでの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体
この物質は、溶液をクロスカルメロースナトリウム１ｋｇと微結晶セルロース１ｋｇよりなる粉末床にスプレーしたことを除き、実施例１１に記載したのと同様に調製された。
【００５０】
実施例１３：ＨＰＣ−ＳＬとクロスカルメロースナトリウムとの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体
アセトン２０ｋｇ中の塩基として式Ｉの化合物０．４ｋｇとＨＰＣ−ＳＬ  １．６ｋｇの溶液を調製した。流動床真空グラニュレーターを用いて、この溶液を４０−６０℃の温度においてクロスカルメロース２ｋｇの粉末床にスプレーした。乾燥後生成物を篩分（１ｍｍ）した。この顆粒はそのまま使用することができ、または例えば小袋、カプセルまたは錠剤に製剤することができる。
【００５１】
実施例１４：ＨＰＣ−Ｌとクロスカルメロースナトリウムでの４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体
アセトン２８ｋｇ中の塩基として式Ｉの化合物０．４ｋｇとＨＰＣ−Ｌ  １．６ｋｇの溶液を調製した。流動床真空グラニュレーターを用いて、この溶液を４０−６０℃の温度においてクロスカルメロースナトリウネ２ｋｇの粉末床にスプレーした。乾燥後生成分を篩分（１ｍｍ）した。この顆粒はそのまま使用でき、または例えば小袋、カプセルまたは錠剤に製剤することができる。
【００５２】
実施例１５：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体を含有する錠剤
実施例１１の顆粒をローラーコンパクト化し、３および１ｍｍにスクリーンした。その後コンパクト化した顆粒をクロスカルメロースナトリウム０．５４ｋｇと、コロイダル無水シリカ２４ｇと、そしてステアリン酸マグネシウム３６ｇとブレンドした。この圧縮用ブレンドを式Ｉの化合物２０，５０および１００ｍｇを含む錠剤に回転打錠機で圧縮した。錠剤は光保護のためフィルムコーティングすることができる。
【００５３】
実施例１６：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体を含有する錠剤
実施例１２の顆粒をローラーコンパクト化し、３および１ｍｍにスクリーンした。その後コンパクト化した顆粒をクロスカルメロースナトリウム０．５４ｋｇと、コロイダル無水シリカ２４ｇと、そしてステアリン酸マグネシウム３６ｇとブレンドした。この圧縮用ブレンドを式Ｉの化合物２０，５０および１００ｍｇを含む錠剤に回転打錠機で圧縮した。錠剤は光保護のためフィルムコーティングすることができる。
【００５４】
実施例１７：４−｛４−〔３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド〕−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシル酸メチルアミドの固体分散体を含有する錠剤
アセトン６．４ｋｇとエタノール１．６ｇの混液中の塩基として０．４ｋｇの式Ｉの化合物と１．２ｋｇのＰＶＰ２５溶液を調製した。流動床真空グラニュレーターを用いて、この溶液をクロスカルメロースナトリウム０．８ｋｇと微結晶セルロース０．８ｋｇよりなる粉末床に６０−７０℃の温度においてスプレーした。乾燥後生成物を篩分（１ｍｍ）した。この顆粒をローラーコンパクト化し、そして３および１ｍｍにスクリーンした。その後コンパクト化した顆粒をクロスカルメロースナトリウム１．３４ｇと、コロイダル無水シリカ２４ｇと、ステアリン酸マグネシウム３６ｇとブレンドした。この圧縮用ブレンドを回転打錠機で式Ｉの化合物２０，５０および１００ｍｇを含む錠剤に圧縮した。錠剤は光保護のためフィルムコーティングすることができる。
【００５５】
特定の投与量レベルおよび投与頻度は、活性剤の活性、その代謝安定性および活性期間、排泄速度、投与モードおよび時間、年令、体重、健康状態、性別、食事、対象のベースライン血液学的および生理学的パラメータ（例えば白血球、顆粒球、血小板、ヘモグロビン、クレアチニン、ビリルビン、アルブミン等）、および癌の重篤度、強さ、ステージ、癌の一次部位、癌病巣のサイズ、転移の存在または範囲、外科的状態、病気の進行（すなわち攻撃的）等を含む種々のファクターによって変動し得る。
【００５６】
ＤＡＳＴは、例えば経口、非経口、経腸、腹腔内、局所、経皮（例えばいかなる標準的パッチを用いて）、眼内、経鼻、エロゾル、スプレー、吸入、皮下、静脈内、筋肉内、口腔、舌下、経直腸、経膣、動脈内、硬膜下腔内または腫瘍内を含む、任意の有効ルートによる任意の形で投与することができる。ＤＡＳＴは腫瘍の部位へ手術前または手術後直接投与することができる。それは活性または不活性のいかなる成分と組合せて投与することができる。
【００５７】
ＤＡＳＴは本発明の薬剤組成物を用いて経口ルートによって投与することができる。投与量は一般に体重を標準にして、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ；約１ｍｇ／ｋｇないし約４０ｍｇ／ｋｇ；約５ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇないし約２５ｍｇ／ｋｇ，約１０ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ；約２５ｍｇ／ｋｇないし約３０ｍｇ／ｋｇ等の範囲であろう。
【００５８】
本発明に従ってどのような投与間隔も使用することができる。例えば、ＤＡＳＴは１日１回、２回、３回、４回等投与することができる。例えば、約１００ｍｇ，約２００ｍｇ，約４００ｍｇ，約５００ｍｇ，約６００ｍｇ，または約８００ｍｇを１日１回、２回または３回投与することができる。
【００５９】
ＤＡＳＴは任意の適当な時に投与することができる。例えば、それは他の化学療法剤と同様にルーチンに投与することができる。それは外科介入の前に、放射線の前または後に、高周波切断または他のエネルギー処置の前または後に、手術後または手術前にボーラスとして投与することができる。
【００６０】
ＤＡＳＴはどのような他の適当な添加剤または薬学的に許容し得る担体とも組合せることができる。そのような添加剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ；Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ  ａｎｄ  Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄａ，２０  ｔｈｅ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）；Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｉｔｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，ｅｄｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９６６）；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｂｏｙｌａｎ，ｅｄｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００２）に記載されているような慣用的に使用されているものを含む。
【００６１】
ＤＡＳＴおよび本発明の薬剤組成物は、限定なしにどのような適当な形にあることができる。経口使用に適当な形は、限定でなく、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散し得る粉剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、溶液、シロップおよびエリキサーを含む。経口使用を意図する組成物は薬剤組成物の製造のためのこの分野で知られたどのような方法に従っても製造することができる。
【００６２】
ＤＡＳＴは、他の成分、例えば薬学的に許容し得る担体または補助剤と製剤化することができる。それらは活性薬物と混合され、そして治療目的で対象へ安全に投与することができる。これらは、限定でなく、抗酸化剤、保存剤、染料、錠剤被覆組成物、可塑剤、不活性担体、賦形剤、ポリマー、被覆材料、浸透圧バリアー、溶解度を遅延または阻害するデバイスおよび剤等を含む。
【００６３】
経口使用を意図した薬剤組成物は、薬剤組成物製造のためのこの分野で知られたどんな適当な方法に従っても製造することができる。そのような組成物は、服用し得る製剤を提供するために、希釈剤、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選ばれた一以上の剤を含有し得る。
【００６４】
錠剤の製造に適した補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸、および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。
【００６５】
経口使用のための薬剤組成物は硬ゼラチンカプセルとして提供してもよく、その場合活性成分は不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルと混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００６６】
水性懸濁液の製造のために適した補助剤と混合した活性成分を含有する水性懸濁液も使用することができる。そのような補助剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、タラガントガムおよびアカシアガムである。分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはエチレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルエステル、一以上の着色剤、一以上の矯味剤、およびショ糖またはサッカリンのような甘味剤を含むこともできる。
【００６７】
水の添加によって水性分散液の調製のために適した分散し得る粉剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物に活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は既に上で言及したものによって例示される。追加的補助剤、例えば甘味剤、矯味剤および着色剤も存在し得る。
【００６８】
ＤＡＳＴおよび本発明の薬剤組成物は非水性液剤、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはピーナッツ油、または液体パラフィンのような鉱物油に分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形でもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。上で述べた甘味剤および矯味剤を服用し易い製剤を提供するために添加することができる。これら組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００６９】
ＤＡＳＴおよび本発明の薬剤組成物は水中油型エマルジョンの形にあることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油またはアラキス油、鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は天然ガム、例えばアカシアガムまたはトラガントガム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。エマルジョンは甘味剤および矯味剤を含有し得る。
【００７０】
シロップおよびエリキサーは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖と共に処方することができる。そのような処方は緩和剤、保存剤および着色料を含むことができる。
【００７１】
ＤＡＳＴおよび本発明の薬剤組成物は、薬物の経直腸または経膣投与のための坐剤の形でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸または膣温度では液体であり、そしてそのため直腸または膣内で薬物を放出するように溶融する適当な非刺激性補助剤と薬物とを混合することによって製造することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００７２】
ＤＡＳＴおよび本発明の薬剤組成物は、当業者に知られた方法を使用して経皮投与することができる。例えば、Ｃｈｉｅｎ：“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｉｎｃ；１９８７；Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９４／０４１５７を見よ。例えば、任意に浸透促進剤を含んでいる揮発性溶剤中の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液はマトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に知られた追加の添加剤と混合することができる。滅菌後、得られた混合物は既知の操作に従って投与形に製剤することができる。加えて、乳化剤および水との処理により、式Ｉの化合物の溶液または懸濁液はローションまたはザルベに処方することができる。
【００７３】
経皮送達システムに加工するための好適な溶剤は当業者に知られており、そしてエタノールまたはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボキシル酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンのような低級炭化水素、ジクロルメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンまたはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶剤は、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボキシル酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれた一以上の材料の混合物を含む。
【００７４】
経皮送達システムのための好適な浸透促進剤は当業者に知られており、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールまたはセチルアルコールのような飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはモノグリセリンエステルのような２４炭素原子までの飽和または不飽和脂肪酸エステル、ジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートまたはジイソプロピルフマレートのような２４総炭素数までの飽和または不飽和ジカルボキシル酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤はレシチンまたはセファリンのようなホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進処方は、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール、飽和または不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、２４炭素原子までの飽和または不飽和脂肪酸エステル、総炭素数２４までの飽和または不飽和ジカルボキシル酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびエーテルから選ばれた一以上の混合物を含む。
【００７５】
経皮送達システムのための好適な結合剤は当業者に知られており、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、および天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用し得る。粘稠樹脂またはオイルのような追加の添加剤をマトリックスの粘度を増大するために添加することができる。
【００７６】
前駆体を含んでいる組成物も制御された放出のために処方することができ、この場合活性成分の放出は全身循環中への所望の送達速度を達成するように調節または変調される。制御された放出製剤はパルス遅延、延長、スロー、即時、急速等とすることができる。それは一以上の放出処方、例えば延長および即時放出成分を含むことができる。延長送達システムは２４時間毎に１回、１２時間毎に１回、８時間毎に１回、６時間毎に１回等の投与間隔を達成するために使用することができる。投与形／送達システムは延長放出に適した錠剤またはカプセルであることができるが、持続放出液または懸濁液も使用し得る。制御された放出製剤はＤＡＳＴの放出および／またはピーク血漿レベルを維持する製剤として製造することができる。
【００７７】
本発明に従って好ましい固形経口薬剤においては、ＤＡＳＴの少なくとも２５％、もっと好ましくはＤＡＳＴの少なくとも４０％が共沈として存在する。
【００７８】
微粉化は当業者に知られた標準的粉砕方法、好ましくは空気チャット粉砕によって達成することができる。微粉化した形は０．５ないし１０μｍ、好ましくは１ないし６μｍ、もっと好ましくは１ないし３μｍの平均粒子寸法を持つことができる。指示した粒子寸法は当業者に知られたレーザー回折によって測定した粒子サイズ分布の平均値である（測定装置ＨＥＬＯＳ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ）。
【００７９】
好ましい薬剤組成物は、組成物重量の少なくとも２５％、好ましくは少なくとも４５％、もっと好ましくは少なくとも５０％、さらにもっと好ましくは少なくとも５５％の割合でＤＡＳＴを含んでいる。ある状況においては、組成物重量の少なくとも６２％、または少なくとも６９％、または少なくとも７５％との量を使用することができる。そのような製剤の製造方法は２００５年２月３日発行のＷＯ０５／００９９６１および２００６年３月９日発行のＷＯ０６／０２６５００に開示されている。
【００８０】
これ以上考究することなく、当業者はこれまでの記載およびこの分野で利用可能な情報を使用して本発明のその範囲まで利用できるものと信じられる。当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および範囲に適応させるため本発明の種々の変更および修飾をなすことができる。例えば、上記の実施例は、本発明の一般的または特定的に記載した反応剤および作業条件をこれら実施例で使用したものに置き換えることによって同様の成功度をもって繰り返すことができる。それ故前出の実施例は単に例証であり、開示の残部の限定ではないと解すべきである。
【００８１】
当業者には、ここに記載した本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明に変更および修飾をなすことができることが明らかである。
【００８２】
上記および実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で与えられ、そしてすべての部およびパーセントは特記しない限り重量による。
【００８３】
上で述べたトピック標題は本出願中ある情報を見出すことができる場合のガイダンスを意味し、そのようなトピックの情報を見出すことができる場合、本出願中の唯一のソースであることを意図しない。
【国際調査報告】
2010516692.tif 000012
2010516692.tif 000013
2010516692.tif 000014