(57)【要約】本発明は、モルフィナン−６−オン、並びにその塩、中間物、及び類似体の合成のための方法を対象とする。本発明は、ケタール（１０００）を調製するための方法を対象とし、この方法は、一連の工程でヘキサヒドロイソキノリン（８００）をケタール（１０００）に変換することを含み、この一連の工程は、（ａ）ホルミル化剤を用いて、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）をＮ−ホルミル誘導体（９００）に変換する工程と、（ｂ）ケタール化剤を用いて酸触媒の存在下で、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）をケタール（１０００）に変換する工程とを含み、それによってヘキサヒドロイソキノリン（８００）のケタール（１０００）への変換は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化を伴わずに進行する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケタール（１０００）の調製のための方法であって、該方法は、
一連の工程でヘキサヒドロイソキノリン（８００）をケタール（１０００）に変換することを含み、該一連の工程は、
（ａ）ホルミル化剤を用いて、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）をＮ−ホルミル誘導体（９００）に変換する工程と、（ｂ）ケタール化剤を用いて酸触媒の存在下で、該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）を該ケタール（１０００）に変換する工程とを含み、それによって該ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の該ケタール（１０００）への変換は、該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化を伴わずに進行し、該ヘキサヒドロイソキノリン（８００）、該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、及び該ケタール（１０００）は、それぞれ式（８００）、（９００）、及び（１０００）に相当する：
【化５６】
2010504325.tif 000057
［式中：
Ｒ１及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、アルコキシ及びアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、ケタール、ジチオケタール、又はモノチオケタールを形成し；
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ１２１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
−Ｚ−は、
【化５７】
2010504325.tif 000058
である。］
方法。
【請求項２】
前記ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）への変換は、該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）と未反応のホルミル化剤とを含有するホルミル化生成物混合物を生成し、該未反応のホルミル化剤は、該ホルミル化生成物混合物に、前記ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物を含めることによって、該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）から分離され、該ホルミル化生成物混合物を加熱して、未反応のホルミル化剤を除去し、該液体組成物に溶解した該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）が残る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記液体組成物は、前記ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する溶媒である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記液体組成物は、前記ケタール化剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化剤を用いて、前記ケタール（１０００）をハロケタール（１１００）に変換する工程をさらに含み、それによって該ケタール（１０００）の該ハロケタール（１１００）への変換は、該ケタール（１０００）の中間体結晶化を伴わずに進行し、該ハロケタール（１１００）は、式（１１００）に相当する：
【化５８】
2010504325.tif 000059
［式中：
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、アルコキシ及びアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、ケタール、ジチオケタール、又はモノチオケタールを形成し；
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ１２１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；そして
Ｘは、ハロである。］
請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の前記ケタール（１０００）への変換は、前記液体組成物中に該ケタール（１０００）を含有するケタール化生成物混合物を生成し、該ケタール（１０００）の前記ハロケタール（１１００）への変換は、該ケタール化生成物混合物をハロゲン化剤で処理して、該ハロケタール（１１００）を含有するハロゲン化生成物混合物を形成することによって進行する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）は、前記ケタール化剤を用いて該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）を前記ケタール（１０００）に変換する前に、水非混和性溶媒と合わせられる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ホルミル化生成物混合物、前記ケタール化生成物混合物又は前記ハロゲン化生成物混合物に前記液体組成物の沸点よりも高い沸点を有する水溶性溶媒を含めることによって、該ホルミル化生成物混合物、該ケタール化生成物混合物又は該ハロゲン化生成物混合物から該液体組成物を分離する工程と、該ホルミル化生成物混合物、該ケタール化生成物混合物又は該ハロゲン化生成物混合物を該液体組成物の沸点を超える温度まで加熱して、該液体組成物を除去し、該水溶性溶媒に溶解した前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、前記ケタール（１０００）、又は前記ハロケタール（１１００）を残す工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
加水分解剤を用いて、前記ハロケタール（１１００）をハロケトン（１２００）に変換する工程をさらに含み、それによって該ハロケタール（１１００）の該ハロケトン（１２００）への変換は、該ハロケタール（１１００）の中間体結晶化を伴わずに進行し、該ハロケトン（１２００）は、式（１２００）に相当する：
【化５９】
2010504325.tif 000060
［式中：
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ１２１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；そして
Ｘは、ハロである。］
請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の前記ケタール（１０００）への変換、該ケタール（１０００）の前記ハロケタール（１１００）への変換、又は該ハロケタール（１１００）の前記ハロケトン（１２００）への変換は、（ｉ）該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、該ケタール（１０００）、又は該ハロケタール（１１００）及び前記水溶性溶媒を、水非混和性溶媒、及び水を含む水溶液と合わせて、（Ａ）該水非混和性溶媒中に溶解した該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、該ケタール（１０００）、又は該ハロケタール（１１００）を含む水非混和性溶媒部分と、（Ｂ）可溶化した水溶性溶媒を含む水性部分と、を含む抽出混合物を形成すること；並びに（ｉｉ）該水非混和性溶媒部分を該抽出混合物から分離することによって、該Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、該ケタール（１０００）、又は該ハロケタール（１１００）を該水溶性溶媒から分離することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
環化酸及び酸無水物を用いて、前記ハロケトン（１２００）をモルフィナン−６−オン（１３００）に変換する工程をさらに含み、それによって該ハロケトン（１２００）の該モルフィナン−６−オン（１３００）への変換は、該ハロケトン（１２００）の中間体環化を伴わずに進行し、該モルフィナン−６−オンは、式（１３００）に相当する：
【化６０】
2010504325.tif 000061
［式中：
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；そして
Ｘは、ハロである。］
請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ハロケトン（１２００）の前記モルフィナン−６−オン（１３００）への変換は、水非混和性溶媒の存在下で進行する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ハロケトン（１２００）の前記モルフィナン−６−オン（１３００）への変換は、前記ハロゲン化生成物混合物を前記環化酸で処理して、前記水非混和性溶媒中に該モルフィナン−６−オン（１３００）を含有する環化生成物混合物を形成することによって進行する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記モルフィナン−６−オン（１３００）を含有する環化生成物混合物を酸性塩又は塩基性塩で処理して、モルフィナン−６−オンの塩（１４００）を含有するモルフィナン−６−オンの塩の生成物混合物を形成する工程をさらに含み、該モルフィナン−６−オンの塩（１４００）は、式（１４００）に相当する：
【化６１】
2010504325.tif 000062
［式中：
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｘは、ハロであり；そして
Ｙは、対イオンである。］
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ホルミル化剤は、ギ酸、ギ酸プロピル、又はギ酸ブチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ホルミル化生成物混合物は、少なくとも約７０℃の温度まで加熱される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の前記ケタール（１０００）への変換は、水捕捉剤の存在下で進行する、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ケタール（１０００）の前記ハロケタール（１１００）への変換は、水捕捉剤の存在下で進行する、請求項５に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の前記ケタール（１０００）への変換、及び該ケタール（１０００）の前記ハロケタール（１１００）への変換は、それぞれ水捕捉剤の存在下で進行する、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記水捕捉剤は、式：ＲＹＣ（ＯＲＺ）３に相当し、式中、ＲＹは、水素又はヒドロカルビルであり、ＲＺは、ヒドロカルビルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ケタール化剤は、アルカノール、アルカンジオール及びチオールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ハロゲン化剤は、塩素（Ｃｌ２）、臭素（Ｂｒ２）、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−メチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、１，３−ジクロロ−５，５−メチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三臭化ピリジニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
前記加水分解剤は、酢酸、シュウ酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒は、クロロベンゼン、トルエン、酢酸ブチル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、酢酸、２−メトキシエタノール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２５】
前記水溶性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、１，２−エタンジオール、イソプロパノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、及びｎ−ブタノールからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項２６】
前記環化酸は、強酸、超酸、及びそれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２は、水素又は−ＯＲ２１１であり、Ｒ２１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３は、水素又は−ＯＲ３１１であり、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシル保護基である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ４は、水素又は−ＯＲ４１１であり、Ｒ４１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシル保護基である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、−ＯＲ４１１であり；
Ｒ３１１は、アルキルであり；
Ｒ４１１は、水素である；
請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｘは、ブロモである、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、モルフィナンを調製するために用いられる中間体の合成のための方法に関する。より具体的には、本発明は、置換モルフィナン−６−オン、並びにその塩、中間体、及び類似体の合成を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
モルフィナン−６−オンは、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナルブフェン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドン、及びオキシモルホンを含む、多くのアヘンアルカロイド化合物にとって重要な合成中間体である。一般的に、これらの化合物は鎮痛剤であり、そのオピエート受容体アゴニストとしての作用から、医学の分野において鎮痛用に広く使用されている。ただし、ナルメフェン、ナロキソン、及びナルトレキソンは、オピエート受容体アンタゴニストであり、これらはオピエート受容体アゴニストによる麻薬性／呼吸抑制の逆転のために使用されている。
【０００３】
中間体のノルジヒドロテバイノンを介するものなど、モルフィナン−６−オンの全合成のための種々の方法が知られている。例えば、Ｒｉｃｅは、特許文献１及び特許文献２において、それぞれギ酸エチル又はギ酸フェニルを用いたテトラヒドロイソキノリンのＮ−ホルミル化を開示している。Ｒｉｃｅは、テトラヒドロイソキノリンをエチレングリコールと反応させ、得られたケタールを臭素化する工程をさらに開示している。ケタール保護基を除去してブロモケトンを形成した後、Ｒｉｃｅは、超酸（ｓｕｐｅｒ  ａｃｉｄ）媒体を単独で使用して、あるいはフッ化アンモニウム錯体及びフッ化水素又はトリフルオロメタンスルホン酸とを併用して触媒されるＧｒｅｗｅ環化によって、ブロモケトンからノルジヒドロテバイノン（例えば、１−（２’−ブロモ−４’−メトキシ−５’−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オン）を調製している。
【０００４】
モルフィナン−６−オン、並びにその類似体及び中間体の形成に用いられる種々の合成工程の反応混合物における水及びその他の混入物の存在は、かかる工程の再現性と収率に影響を及ぼす一要因である。例えば、Ｇｒｅｗｅ環化で用いる出発物質のβ，γ−ヘキサヒドロイソキノリン反応混合物中の混入物は、所望の環化生成物の再現性の問題及び低収率をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，３６８，３２６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，５２１，６０１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｒｉｃｅなどによる技法は、概して、種々のモルフィナン−６−オン、並びにその塩、中間体、及び類似体に有用であるが、その有効性及び／又は効率には限界がある。この限界には、例えば、中間体化合物の結晶化及び再可溶化、結晶化及び移動における材料損失、比較的長い反応時間、及び不純物及び／又は副生成物が形成される可能性の上昇などがある。高レベルの不純物及び／又は副生成物の結果として、低収率の環化モルフィナン−６−オン生成物を得ることになる。従って、反応時間と生成物収率が改善され、不純物及び／又は副生成物がより少ない、モルフィナン−６−オン、並びにその塩、中間体、及び類似体の調製のためのさらなる方法の必要性は、依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明の種々の態様の中には、Ｎ−ホルミル誘導体の中間体結晶化（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）を伴わずに、ヘキサヒドロイソキノリンをケタールに変換するための方法の提供がある。ケタールをその後一連の工程によって誘導体化して、モルフィナン−６−オン又はその塩を形成してもよい。例えば、ケタールはハロケタールに変換でき、ハロケタールはハロケトンに変換でき、ハロケトンはモルフィナン−６−オンに変換でき、そしてモルフィナン−６−オンはモルフィナン−６−オンの塩に変換できる。種々の実施形態において、合成段階のうちの１つ以上の段階は、以前の段階の反応生成物混合物からの中間体化合物の中間体結晶化を伴わずに実行される。
【０００８】
従って、簡単に述べると、本発明は、ケタール（１０００）を調製するための方法を対象とし、この方法は、一連の工程でヘキサヒドロイソキノリン（８００）をケタール（１０００）に変換することを含み、この一連の工程は、（ａ）ホルミル化剤を用いて、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）をＮ−ホルミル誘導体（９００）に変換する工程と、（ｂ）ケタール化剤を用いて酸触媒の存在下で、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）をケタール（１０００）に変換する工程とを含み、それによってヘキサヒドロイソキノリン（８００）のケタール（１０００）への変換は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化を伴わずに進行し、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、及びケタール（１０００）は、それぞれ式（８００）、（９００）、及び（１０００）に相当する：
【０００９】
【化１】
2010504325.tif 000002
［式中：
Ｒ１及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、アルコキシ及びアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、ケタール、ジチオケタール、又はモノチオケタールを形成し；
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ１２１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
−Ｚ−は、
【００１０】
【化２】
2010504325.tif 000003
である。］
その他の目的及び特徴は、一部は明白であり、一部は以下に指摘される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、モルフィナン−６−オン、並びにその塩、中間体、及び類似体を調製するための、改善される合成方法を対象としている。本発明の種々の態様の中には、種々のヘキサヒドロイソキノリンを誘導体化することによる、方法における次の合成工程の前に、反応生成物混合物からの１つ以上の中間体化合物の中間体結晶化を伴わない、種々のモルフィナン−６−オンの調製がある。さらに、種々の合成工程のうちの１つ以上の工程において、水捕捉剤（ｗａｔｅｒ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）を使用して実質上の無水条件を提供してもよく、これにより望ましくない副生成物及び／又はその他の不純物の形成を減少できる。
【００１２】
本発明の一態様は、概して、出発物質のヘキサヒドロイソキノリンからのモルフィナン−６−オンの多段階合成のうちの１つ以上の工程が実行される液体組成物の置換及び／又は最適化を対象とする。具体的には、反応のある一段階においてそれぞれの中間体化合物が形成される液体組成物（例えば、溶媒、溶媒系（溶媒の混合物）、又は反応物）（例えば、第１の溶媒）は、次の段階を実施する前に除去し、大部分を別の液体組成物（例えば、第２の溶媒）と置換してもよく、それによって反応生成物混合物からの中間体化合物を結晶化せずに、次の段階を実行できる。これは、例えば、反応生成物混合物中の第１の溶媒の沸点よりも高い沸点を有する第２の溶媒又はその他の組成物を使用し、その後、その生成物混合物を第１の溶媒の沸点を超える温度まで加熱することによって達成しうる。あるいは、水溶性溶媒を第１又は第２の溶媒として用いてもよく、これは水を含む水溶液で洗浄し、水非混和性溶媒中の所望の生成物を抽出することによって、除去して水非混和性溶媒に置換できる。
【００１３】
説明を目的として、反応スキーム１は、本発明の一実施形態による、出発物質であるヘキサヒドロイソキノリン（８００）のモルフィナン−６−オンの塩（１４００）への変換を示している。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６６ａ、Ｒ６６ｂ、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ、Ｙ、及び−Ｚ−は、以下に定義する通りである。
【００１４】
【化３】
2010504325.tif 000004
有利には、上述の溶媒の置換及び／又は最適化の技法は、反応スキーム１に示される種々の段階のうちの１つ以上の段階において使用でき、それによってこれらの段階のうち２つ以上（あるいは全て）の段階を「ワンポット」で実行できる。従って、例えば、ケタール（１０００）は、ホルミル化生成物混合物からのＮ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化を伴わずに、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）から生成でき；ハロケタール（１１００）は、ケタール化生成物混合物からのケタール（１０００）の中間体結晶化を伴わずに、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）から生成でき；ハロケトン（１２００）は、ハロゲン化生成物混合物からのハロケタール（１１００）の中間体結晶化を伴わずに、ケタール（１０００）から生成でき；モルフィナン−６−オン（１３００）は、加水分解生成物混合物からのハロケトン（１２００）の中間体結晶化を伴わずに、ハロケタール（１１００）から生成でき；モルフィナン−６−オンの塩（１４００）は、環化生成物混合物からのモルフィナン−６−オン（１３００）の中間体結晶化を伴わずに、ハロケトン（１２００）から生成できる。
【００１５】
さらに、例えば、ハロケタール（１１００）は、ホルミル化及び／又はケタール化生成物混合物からのＮ−ホルミル誘導体（９００）及び／又はケタール（１０００）の中間体結晶化を伴わずに、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）から生成でき；ハロケトン（１２００）は、ケタール化及び／又はハロゲン化生成物混合物からのケタール（１０００）及び／又はハロケタール（１１００）の中間体結晶化を伴わずに、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）から生成でき；モルフィナン−６−オン（１３００）は、ハロゲン化及び／又は加水分解生成物混合物からのハロケタール（１１００）及び／又はハロケトン（１２００）の中間体結晶化を伴わずに、ケタール（１０００）から生成でき；モルフィナン−６−オンの塩（１４００）は、加水分解及び／又は環化生成物混合物からのハロケトン（１２００）及び／又はモルフィナン−６−オン（１３００）の中間体結晶化を伴わずに、ハロケタール（１１００）から生成できる。
【００１６】
さらに、ハロケトン（１２００）は、ホルミル化、ケタール化、及び／又はハロゲン化生成物混合物からのＮ−ホルミル誘導体（９００）、ケタール（１０００）、及び／又はハロケタール（１１００）の中間体結晶化を伴わずに、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）から生成でき：モルフィナン−６−オン（１３００）は、ケタール化、ハロゲン化、及び／又は加水分解生成物混合物からのケタール（１０００）、ハロケタール（１１００）、及び／又はハロケトン（１２００）の中間体結晶化を伴わずに、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）から生成でき：モルフィナン−６−オンの塩（１４００）は、ハロゲン化、加水分解、及び／又は環化生成物混合物からのハロケタール（１１００）、ハロケトン（１２００）、及び／又はモルフィナン−６−オン（１３００）の中間体結晶化を伴わずに、ケタール（１０００）から生成できる。
【００１７】
またさらに、モルフィナン−６−オン（１３００）は、ホルミル化、ケタール化、ハロゲン化、及び／又は加水分解生成物混合物からのＮ−ホルミル誘導体（９００）、ケタール（１０００）、ハロケタール（１１００）、及び／又はハロケトン（１２００）の中間体結晶化を伴わずに、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）から生成でき：モルフィナン−６−オンの塩（１４００）は、ケタール化、ハロゲン化、加水分解、及び／又は環化生成物混合物からのケタール（１０００）、ハロケタール（１１００）、ハロケトン（１２００）、及び／又はモルフィナン−６−オン（１３００）の中間体結晶化を伴わずに、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）から生成でき：モルフィナン−６−オンの塩（１４００）は、ホルミル化、ケタール化、ハロゲン化、加水分解、及び／又は環化生成物混合物からのＮ−ホルミル誘導体（９００）、ケタール（１０００）、ハロケタール（１１００）、ハロケトン（１２００）、及び／又はモルフィナン−６−オン（１３００）の中間体結晶化を伴わずに、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）から生成できる。
【００１８】
上述のように、上記の合成段階のうちの１つ以上の段階において、水捕捉剤を用いてもよい。有利には、水捕捉剤は、上記の合成段階の反応混合物中に存在する可能性がある微量の水と反応し、その水を除去し、並びに／あるいはその水を不可逆的に拘束して、望ましくない副産物及び／又は不純物の形成を減少させることが可能である。
【００１９】
モルフィナン−６−オンの塩
反応スキーム１について上記に記載したように、本発明の一態様は、式（１４００）に相当するモルフィナン−６−オンの塩を調製するための方法である：
【化４】
2010504325.tif 000005
［式中：
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ２１１であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ３１１であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ４１１であり；
Ｒ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ７は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ１３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、ハロであり；
Ｙは、対イオンである。］
Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、及び−ＯＲ２１１から選択できるが、ある実施形態において、Ｒ２は水素又は−ＯＲ２１１である。Ｒ２が−ＯＲ２１１である場合、例えば、Ｒ２１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基から選択できる。例えば、Ｒ２１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ２１１は、水素又はアルキルであり、この実施形態において、Ｒ２１１は、例えば、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル，ペンチル、又はヘキシルであってよい。別の特定の実施形態において、Ｒ２１１は、水素、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であり、この実施形態において、Ｒ２１１は、例えば、フェニル、ベンジル、テトラヒドロピラニルなどでもよい。
【００２０】
同様に、Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び−ＯＲ３１１から選択できるが、ある実施形態において、Ｒ３は、水素又は−ＯＲ３１１である。Ｒ３が−ＯＲ３１１である場合、例えば、Ｒ３１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基から選択できる。例えば、Ｒ３１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ３１１は、水素又はアルキルであり、この実施形態において、Ｒ３１１は、例えば、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルであってよい。別の特定の実施形態において、Ｒ３１１は、水素、アシル、アルカリル、アリール、又はドロキシ保護基であり、この実施形態において、Ｒ３１１は、例えば、フェニル、ベンジル、テトラヒドロピラニルなどであってよい。
【００２１】
上記のように、Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、及び−ＯＲ４１１から選択できるが、ある実施形態において、Ｒ４は、水素又は−ＯＲ４１１である。Ｒ４が−ＯＲ４１１である場合、例えば、Ｒ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基から選択できる。例えば、Ｒ４１１は、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ４１１は、水素又はアルキルであり、この実施形態において、Ｒ４１１は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル，ペンチル、又はヘキシルであってよい。別の特定の実施形態において、Ｒ４１１は、水素、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基でよく、この実施形態において、Ｒ４１１は、例えば、フェニル又はベンジルであってよい。
【００２２】
ある実施形態において、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ１３は、好ましくは水素である。
【００２３】
組み合わせとして、好ましいある実施形態の中には、式（１４００）（式中：Ｒ２は、水素又は−ＯＲ２１１であり；Ｒ３は、水素又は−ＯＲ３１１であり；Ｒ４は、水素又は−ＯＲ４１１であり；Ｒ２１１、Ｒ３１１、及びＲ４１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基から独立して選択される）に相当するモルフィナン−６−オンの塩がある。これらの実施形態において、例えば、Ｒ２１１は、好ましくは、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であり、より好ましくは、水素、メチル、ベンジル、又はフェニルであり；Ｒ３１１は、好ましくは、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であり、より好ましくは、水素又はアルキルであり、さらに好ましくは、水素又はメチルであり；Ｒ４１１は、好ましくは、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であり、より好ましくは、水素、アルキル、アルカリル、又はアリールであり、さらに好ましくは、水素、メチル、ベンジル、又はフェニルである。これらの実施形態の多くにおいて、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ１３は、水素である。
【００２４】
好ましい実施形態において、Ｘは、クロロ又はブロモであり、特定の一実施形態において、Ｘは、ブロモである。
【００２５】
特定の実施形態において、モルフィナン−６−オンの塩は、式（１４００）（式中：Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ３１１は、アルキルであり、Ｘは、ハロであり、Ｙは、対イオンである。）に相当する。従って、この実施形態において、モルフィナン−６−オンの塩は、式（１４０）に相当する：
【００２６】
【化５】
2010504325.tif 000006
別の実施形態において、モルフィナン−６−オンの塩は、式（１４１）に相当する：
【００２７】
【化６】
2010504325.tif 000007
（式中：Ｙは、対イオンである。）。この対イオンは、例えば、フマル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、シュウ酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物などであってよい。特定の実施形態において、対イオンは、臭化物である。
【００２８】
モルフィナン−６−オン
反応スキーム１について上記に記載したように、本発明の別の態様は、式（１３００）に相当するモルフィナン−６−オンを調製するための方法である：
【００２９】
【化７】
2010504325.tif 000008
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、及びＸは、上記で式（１４００）に関して定義したとおりである。］
特定の実施形態において、モルフィナン−６−オンは、式（１３００）（式中：Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ３１１は、アルキルであり、Ｘは、ハロである。）に相当する。従って、この実施形態において、モルフィナン−６−オンは、式（１３０）に相当する：
【００３０】
【化８】
2010504325.tif 000009
別の実施形態において、モルフィナン−６−オンは、式（１３）に相当する：
【００３１】
【化９】
2010504325.tif 000010
ハロケトン
反応スキーム１について上記に記載したように、本発明の別の態様は、式（１２００）に相当するハロケトンを調製するための方法である：
【００３２】
【化１０】
2010504325.tif 000011
［式中：
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、又は−ＯＲ１２１であり；
Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、及びＸは、上記で式（１３００）及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。］
Ｒ１２は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロ、及び−ＯＲ１２１から選択できるが、いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、又はハロである。Ｒ１２が−ＯＲ１２１である場合、例えば、Ｒ１２１は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素、アルキル、アリル、ベンジル、又はハロである。ある実施形態において、好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３は、水素である。
【００３３】
特定の実施形態において、ハロケトンは、式（１２００）（式中：Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ３１１は、アルキルであり、Ｘは、ハロである。）に相当する。従って、この実施形態において、ハロケトンは、式（１２０）に相当する：
【００３４】
【化１１】
2010504325.tif 000012
別の実施形態において、ハロケトンは、式（１２）に相当する：
【００３５】
【化１２】
2010504325.tif 000013
ハロケタール
反応スキーム１について上記に記載したように、本発明の別の態様は、式（１１００）に相当するハロケタールを調製するための方法である：
【００３６】
【化１３】
2010504325.tif 000014
［式中：
Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、アルコキシ及びアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、ケタール、ジチオケタール、又はモノチオケタールを形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＸは、上記式（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。］
Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、アルコキシ及びアルキルチオからなる群から独立して選択するか、あるいはそれらが結合している炭素原子と共に、ケタール、ジチオケタール、又はモノケタールを形成できるが、ある実施形態において、Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、それらが結合している炭素原子と共にケタールを形成する。
【００３７】
特定の実施形態において、ハロケタールは、式（１１００）（式中：Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、それらが結合している炭素原子と共にケタールを形成し、Ｒ３１１は、アルキルである。）に相当する。従って、この実施形態において、ハロケタールは、式（１１０）に相当する：
【００３８】
【化１４】
2010504325.tif 000015
別の実施形態において、ハロケタールは、式（１１）に相当する：
【００３９】
【化１５】
2010504325.tif 000016
ケタール
反応スキーム１について上記に記載したように、本発明の別の態様は、式（１０００）に相当するケタールを調製するための方法である：
【００４０】
【化１６】
2010504325.tif 000017
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ１１１であり；
Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６６ａ、Ｒ６６ｂ、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、上記式（１１００）、（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。］
Ｒ１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び−ＯＲ１１１から選択できるが、ある実施形態において、Ｒ１は、水素又は−ＯＲ１１１である。Ｒ１が−ＯＲ１１１である場合、例えば、Ｒ１１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基から選択できる。例えば、Ｒ１１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ１１１は、水素又はアルキルであり、この実施形態において、Ｒ１１１は、例えば、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル，ペンチル、又はヘキシルであってよい。別の特定の実施形態において、Ｒ１１１は、水素、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であり、この実施形態において、Ｒ１１１は、例えば、フェニル又はベンジルであってよい。
【００４１】
特定の実施形態において、ケタールは、式（１０００）（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂは、それらが結合している炭素原子と共にケタールを形成し、Ｒ３１１は、アルキルである。）に相当する。従って、この実施形態において、ケタールは、式（１００）に相当する：
【００４２】
【化１７】
2010504325.tif 000018
別の実施形態において、ケタールは、式（１０）に相当する：
【００４３】
【化１８】
2010504325.tif 000019
Ｎ−ホルミル誘導体
反応スキーム１について上記に記載したように、本発明の別の態様は、式（９００）に相当するＮ−ホルミル誘導体を調製するための方法である：
【００４４】
【化１９】
2010504325.tif 000020
［式中：
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又は−ＯＲ５１１であり；
Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシル保護基であり；
−Ｚ−は、
【００４５】
【化２０】
2010504325.tif 000021
であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、上記式（１０００）、（１１００）、（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。］
上記のように、−Ｚ−は、
【００４６】
【化２１】
2010504325.tif 000022
であり、従って、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）は、式（９０１）あるいは（９０２）のいずれかに相当してもよい：
【００４７】
【化２２】
2010504325.tif 000023
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、上記式（１０００）、（１１００）、（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。］
−Ｚ−が
【００４８】
【化２３】
2010504325.tif 000024
である（すなわち、Ｎ−ホルミル誘導体が式（９０１）に相当する）実施形態において、Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、及び−ＯＲ５１１から選択できる。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素又は−ＯＲ５１１である。Ｒ６が−ＯＲ５１１である場合、例えば、Ｒ５１１は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヒドロキシ保護基から選択できる。例えば、Ｒ５１１は、水素、アルキル、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であってよい。特定の実施形態において、Ｒ５１１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル，ペンチル、又はヘキシルであり、より好ましくは、この実施形態において、Ｒ５１１はメチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ５１１は、水素、アシル、アルカリル、アリール、又はヒドロキシ保護基であり、この実施形態において、Ｒ５１１は、例えば、フェニル又はベンジルであってよい。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｎ−ホルミル誘導体は、式（９００）（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ６は（存在する場合）、−ＯＲ５１１であり、Ｒ３１１及びＲ５１１）は（存在する場合、それぞれ独立してアルキルであり、−Ｚ−は、
【００５０】
【化２４】
2010504325.tif 000025
である。）に相当する。従って、この実施形態において、Ｎ−ホルミル誘導体は、式（９１）又は式（９２）に相当する：
【００５１】
【化２５】
2010504325.tif 000026
別の実施形態において、Ｎ−ホルミル誘導体は、式（９Ａ）に相当する：
【００５２】
【化２６】
2010504325.tif 000027
別の実施形態において、Ｎ−ホルミル誘導体は、式（９Ｂ）に相当する：
【００５３】
【化２７】
2010504325.tif 000028
ヘキサヒドロイソキノリン
反応スキーム１について上記に記載したように、式（８００）に相当するヘキサヒドロイソキノリンは、以下の構造を有する：
【００５４】
【化２８】
2010504325.tif 000029
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、上記式（９００）、（１０００）、（１１００）、（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。］
特定の実施形態において、ヘキサヒドロイソキノリンは、式（８００）（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素であり、Ｒ３は、−ＯＲ３１１であり、Ｒ４は、−ＯＨであり、Ｒ６は、−ＯＲ５１１であり、Ｒ３１１及びＲ５１１は、それぞれ独立してアルキルである。）に相当する。従って、この実施形態において、ヘキサヒドロイソキノリンは、式（８０）に相当する：
【００５５】
【化２９】
2010504325.tif 000030
別の実施形態において、ヘキサヒドロイソキノリンは、式（８）に相当する：
【００５６】
【化３０】
2010504325.tif 000031
合成段階
反応スキーム１において、また以下の合成段階において記載される本発明の方法については、生成物、中間体、及び／又は出発化合物（例えば、ヘキサヒドロイソキノリン、Ｎ−ホルミル誘導体、ケタール、ハロケタール、ハロケトン、及びモルフィナン−６−オン並びにその塩）は、上記の反応スキーム１において説明したもの、また式（８００）、（９００）、（１０００）、（１１００）、（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に相当する上述の化合物において説明したものと同様である。下記に記載の個々の段階は、所望の化合物を形成するために、単独あるいは別の任意の合成段階と組み合わせて実施できる。
【００５７】
ヘキサヒドロイソキノリン（８００）のＮ−ホルミル化
【００５８】
【化３１】
2010504325.tif 000032
反応スキーム２において示されるように、第１段階は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）を形成するための、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）のホルミル化剤との反応を伴う。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及び−Ｚ−は、上記式（８００）及び／又は（９００）に関して定義したとおりである。ホルミル化反応混合物は、典型的には、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）とホルミル化剤とを含有し、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）は、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）とホルミル化剤との反応生成物である。
【００５９】
下記にさらに詳しく説明するように、一部のＮ−ホルミル化反応条件に従うと、ホルミル化剤とヘキサヒドロイソキノリン（８００）の２級アミノ部分との反応に加えて、他の置換基及び結合がホルミル化剤と反応する可能性がある。例えば、一部のＮ−ホルミル化反応においては、Ｒ６置換基と、Ｒ５置換基及びＲ６置換基を有する炭素原子間の二重結合とは、Ｎ−ホルミル化方法中にホルミル化剤と反応する。つまり、Ｃ（６）炭素原子に付着したＲ６置換基と、Ｒ５置換基及びＲ６置換基を有する炭素原子間の二重結合とは、ホルミル化反応中に、それぞれケト部分と単結合とに変換されるが、これはＮ−ホルミル誘導体（９００）上に−Ｚ−部分として示され、式中−Ｚ−は、
【００６０】
【化３２】
2010504325.tif 000033
である。別のＮ−ホルミル化反応では、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の２級アミノ部分のみがホルミル化され、他のいかなる置換基あるいは結合も影響を受けない。つまり、Ｒ６置換基と、Ｒ５置換基及びＲ６置換基を有する炭素原子間の二重結合とは、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）上に見られるものと同じであり（すなわち、これらの置換基は変化していない）、これはＮ−ホルミル誘導体（９００）上に−Ｚ−部分として示され、式中−Ｚ−は、
【００６１】
【化３３】
2010504325.tif 000034
である。
【００６２】
ヘキサヒドロイソキノリン（８００）は、遊離塩基又は塩の形態であってもよい。いずれの場合においても、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）は、場合によって有機溶媒と合わせて、実質的に均質な反応混合物の形成を助長できる（例えば、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）を可溶化するため）。典型的には、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）を反応容器内で有機溶媒と混ぜ合わせた後に、ホルミル化剤を添加する。ただし、代替的に、有機溶媒とホルミル化剤とを混ぜ合わせてから、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）が入った反応容器に加えてもよい。ホルミル化剤との反応前又は反応中にヘキサヒドロイソキノリン（８００）を可溶化するために使用できる例示的有機溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、これらの組み合わせなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、有機溶媒は、クロロホルム又は酢酸プロピルである。
【００６３】
ヘキサヒドロイソキノリン（８００）のアミノ部分のホルミル化には様々なホルミル化剤が使用でき、また好適なホルミル化剤は、当該技術分野で既知である（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９を参照）。従って、例えば、ホルミル化剤は、ギ酸又はギ酸エステル（ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸フェニル、ギ酸ベンジルなど）、ギ酸アンモニウム、トリアルキルギ酸アンモニウム（ギ酸トリエチルアンモニウム又はギ酸トリイソプロピルアンモニウムなど）、オルトギ酸トリアルキル（オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルなど）、又はギ酸ビニルを含んでもよい。特定の実施形態において、ホルミル化剤はギ酸エステルであり、より好ましくは、この実施形態において、ホルミル化剤はギ酸プロピル又はギ酸ブチルである。別の実施形態において、ホルミル化剤はギ酸を含む。
【００６４】
ホルミル化剤がギ酸を含む場合、例えば、Ｎ−ホルミル化反応は、典型的には活性化剤の存在下で実行される。この段階で、ギ酸の活性化のために、様々な従来の活性化剤を使用してもよい。例えば、好適な活性化剤には、無水酢酸、カルボジイミド（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）、非求核塩基（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリンなど）、又は非求核塩基存在下のアルキルハロホルメート又はハロゲン化アルカノイルを含む混合無水物（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、塩化ピバロイル、アダマンタンカルボキシル塩化物など）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、活性化剤には、無水酢酸又はカルボジイミド（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣなど）が含まれる。
【００６５】
上記の反応スキーム２に示されるように、Ｎ−ホルミル化反応は、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の２級アミノ部分をホルミル基で保護する。上記のように、使用する個々のホルミル化剤及び方法によって、Ｎ−ホルミル化は、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の他の置換基と結合（例えば、Ｒ６置換基と、Ｒ５置換基及びＲ６置換基を有する炭素原子間の二重結合）の反応及び変換をもたらすことも、あるいはもたらさないこともある。
【００６６】
ホルミル化剤が、ギ酸エステル（例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸フェニル、ギ酸ベンジルなど）を含む場合、例えば、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）のギ酸エステルとの反応は、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の２級アミノ部分をＮ−ホルミル部分に変換する。２級アミノ部分は、典型的には、ギ酸エステルを含むホルミル化剤との反応中に影響を受ける、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）上の唯一の部分である。このＮ−ホルミル化戦略は、反応スキーム２Ａにおいて概括的に示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、上記式（８００）及び／又は（９００）に関して定義したとおりである：
【００６７】
【化３４】
2010504325.tif 000035
ホルミル化剤がギ酸を含む場合、ギ酸は、典型的には、活性化剤によって活性化されて、活性化ホルミル転移種を形成する。ヘキサヒドロイソキノリン（８００）がホルミル転移種と反応すると、２級アミノ部分がホルミル化される。Ｎ−ホルミル化に加え、ホルミル転移種は、Ｒ５置換基及びＲ６置換基を有する炭素原子間の二重結合を単結合に変換し、Ｒ６置換基をケト部分に変換できる。これは例えば、Ｒ５１１置換基の加水分解によって行なうことが可能であるが、このときＲ６は、−ＯＲ５１１であり、Ｒ５１１は、ヒドロカルビルである。他の位置も、ホルミル転移剤によってホルミル化できる。例えば、Ｒ４がヒドロキシである場合、このヒドロキシ基は、ギ酸エステルとして保護できる。望ましくないホルミル化部分がある場合は、弱塩基加水分解（例えば、ＮａＯＨを用いて）によって除去でき、式（９０２）に相当する６−ケト，Ｎ−ホルミル誘導体を生じることができ、これはその後、以下の第２段階において記載するように、ケタール化してもよい。このＮ−ホルミル化戦略は、反応スキーム２Ｂにおいて概括的に示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、及びＲ１３は、上記式（８００）及び／又は（９００）に関して定義したとおりである：
【００６８】
【化３５】
2010504325.tif 000036
種々の実施形態において、ホルミル化剤は、少なくとも約７０℃の沸点（１ａｔｍ）を有し、従って例えば、ホルミル化剤は、約７０℃〜約９０℃、又はそれ以上の沸点を有してもよい。特定の実施形態において、ホルミル化剤は、少なくとも約８０℃の沸点（１ａｔｍ）を有し、この実施形態において、好ましくはホルミル化剤は、ギ酸プロピル（１ａｔｍにおける沸点約８２℃）を含む。反応混合物の気圧を減少させ、それに対応して、周囲圧力ではより高い沸点を有するホルミル化剤の沸点を減少させてもよい。つまり、反応混合物周辺の気圧を減少させると、例えば、ギ酸ブチル（１ａｔｍにおける沸点約１０７℃）及び／又はギ酸ベンジル（１ａｔｍにおける沸点約２０３℃）を上記の範囲内の温度（例えば、１００℃未満、又は９０℃未満）で沸騰させることが可能となる。
【００６９】
より高い沸点のホルミル化剤の使用は、一般に、反応スキーム１の第１段階における反応温度を上昇させる。有利には、反応温度の上昇は、比較的迅速かつ効率的に、Ｎ−ホルミル化反応を完了に向かわせる。例えば、より高沸点のギ酸エステルであるギ酸プロピル又はギ酸ブチルを用いると、反応が典型的にはおよそ２〜８時間で実質的に完了する。例えば、実施例１を参照されたい。
【００７０】
ホルミル化剤は、典型的には、反応混合物中で溶媒と反応物の双方として作用できるように、過剰に使用される（すなわち、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）の２級アミン部分は、反応混合物中に新たに溶媒を使用することなく、ホルミル化剤によって直接縮合される）。ただし追加的又は代替的に、ホルミル化反応は、上述の可溶化有機溶媒などの溶媒又は溶媒系（溶媒の混合物）の存在下で行うこともでき、及び／又は反応混合物が、薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣ、又はその他の方法によって判定される完了又は実質的な完了に至った後、その反応混合物に別の溶媒又は溶媒系を添加してもよい。反応混合物中に１つ以上の溶媒が存在するか否かにかかわらず、反応混合物は、典型的には、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）１当量に対して約３当量から約５０当量、好ましくは約５当量から約１０当量のホルミル化剤を含有する。
【００７１】
ヘキサヒドロイソキノリン（８００）とホルミル化剤とを含有するホルミル化反応混合物は、一般的に、少なくとも均質な混合物が形成されるまで加熱される。好ましくは、反応混合物は、加熱還流される。使用する個々のホルミル化剤及び／又は溶媒又は溶媒系、また対応するそれらの沸点によって、反応温度は様々であってもよい。ただし、過剰に加熱すると、エノールエーテルのアルケンの望ましくない移動、及び／又は別の位置の反応（（例えば、別の置換基のホルミル保護基）を生じやすい。典型的には、反応温度は、約６０℃から約１００℃、又は約７０℃から約９０℃である。同様に、反応時間は、使用される様々な反応条件（例えば、選択される個々のホルミル化剤及び／又は溶媒、反応温度など）によって様々であってもよい。典型的には、反応時間は、１時間から５時間の範囲、又はそれ以上でもよく、好ましくは約５時間である。反応は、典型的には周囲圧力下で行なわれるが、上記のように、圧力を低下させて、ホルミル化剤及び／又はホルミル化反応に用いる溶媒の沸点を低下させることもできる。また、反応混合物は、典型的には従来の手段を用いて攪拌される（例えば、手動攪拌、又は磁気攪拌装置によって）。好ましくは、反応は不活性雰囲気下（例えば、窒素又はアルゴン）で行なわれ、より好ましくは、反応は窒素雰囲気下で行なわれる。
【００７２】
一般的に、Ｎ−ホルミル化反応の完了は、従来の手段（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。得られたホルミル化生成物混合物は、典型的には、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）と未反応のホルミル化剤とを含有する。ホルミル化が実施される温度によって、ホルミル化の前又は最中にヘキサヒドロイソキノリン（８００）を可溶化するために使用される溶媒は、存在しても、あるいは不在であってもよい（つまり、反応混合物を溶媒を上回る温度まで加熱して、ホルミル化反応中に溶媒を蒸留除去してもよい）。
【００７３】
反応が実質的に完了した後、過剰又は未反応のホルミル化剤は、ホルミル化生成物混合物から除去できる。あるいは、ホルミル化剤は、ケタール化、ハロゲン化、又は加水分解生成物混合物など、以下に記載するその後の生成物のうちの１つから除去してもよい。未反応のホルミル化剤の除去は、典型的には、ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物を用いて達成される。例えば、液体組成物は、少なくとも約７５℃、少なくとも約８５℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１５℃、又はそれ以上の沸点を有してもよい。特定の実施形態において、液体組成物の沸点は、約７５℃（１ａｔｍ）から約２００℃（１ａｔｍ）、例えば、約９０℃（１ａｔｍ）から約１４５℃（１ａｔｍ）である。かかる液体組成物の単独での使用、又は少なくとも７０℃（１ａｔｍ）の沸点を有するホルミル化剤との併用は、ホルミル化剤の除去を可能にすることに加え、第１段階における反応温度を上昇させることが可能であることがわかっている。結果として、第１段階の反応時間は、劇的に短縮され、収率が向上する。
【００７４】
一実施形態において、液体組成物は、ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する溶媒である。ホルミル化剤の除去に使用できる好適な溶媒には、例えば、クロロベンゼン（１ａｔｍにおいて沸点約１３１℃）、トルエン（１ａｔｍにおいて沸点約１１０．６℃）、酢酸ブチル（１ａｔｍにおいて沸点約１２６℃）、ジメトキシエタン（１ａｔｍにおいて沸点約８４．５℃）、アセトニトリル（１ａｔｍにおいて沸点約８１．６℃）、１，２−ジクロロエタン（１ａｔｍにおいて沸点約８３．５℃）、１，４−ジオキサン（１ａｔｍにおいて沸点約１０１．３℃）、酢酸エチル（１ａｔｍにおいて沸点約７７．１℃）、酢酸プロピル（１ａｔｍにおいて沸点約１０１．６℃）、エタノール（１ａｔｍにおいて沸点約７８．３℃）、１‐ブタノール（１ａｔｍにおいて沸点約１１７．７℃）、２−ブタノール（１ａｔｍにおいて沸点約９９．５℃）、１−プロパノール（１ａｔｍにおいて沸点約９７．２℃）、２−プロパノール（１ａｔｍにおいて沸点約８２．２℃）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１ａｔｍにおいて沸点約８２．３℃）、酢酸（１ａｔｍにおいて沸点約１１７．９℃）、２‐メトキシエタノール（１ａｔｍにおいて沸点約１２４．６℃）、これらの組み合わせなどが含まれる。特定の実施形態において、溶媒は酢酸プロピルである。
【００７５】
別の実施形態において、液体組成物は、反応物の次の合成段階（下記の第２段階のケタール化反応）で使用されるケタール化剤である。この実施形態によると、選択されるケタール化剤がホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有するという条件で、以下に記載のいずれのケタール化剤を使用してもよい。例えば、１，２−エタンジオール（沸点約１９７．５℃）は、ケタール化剤としても、またホルミル化剤除去のために液体組成物としても機能しうる。
【００７６】
種々の実施形態において、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）をホルミル化剤と反応させて、溶媒系にＮ−ホルミル誘導体（９００）を含むホルミル化生成物混合物を形成した後に、より高沸点の液体組成物をホルミル化生成物混合物に添加してもよく、あるいは、ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物中で、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）をホルミル化剤と反応させてもよい。
【００７７】
ホルミル化剤は、ホルミル化生成物混合物をホルミル化剤の沸点を超える温度まで加熱することによって、ホルミル化生成物混合物から除去される。この加熱工程は、例えば、ヘキサヒドロイソキノリン（８００）を可溶化するために使用される有機溶媒など、ホルミル化生成物混合物中に存在する、比較的低い沸点を有する他のあらゆる成分を除去することもできる。要するに、この加熱工程は、より低沸点の成分の全て又は実質上全てをホルミル化生成物混合物から蒸留除去し、ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物に溶解したＮ−ホルミル誘導体（９００）を残す。
【００７８】
一例えば、ホルミル化生成物混合物は、ギ酸プロピル（ホルミル化剤として；１ａｔｍにおいて沸点約８２℃）、クロロホルム（可溶化有機溶媒として；１ａｔｍにおいて沸点約６１℃）、及び酢酸プロピル（ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する溶媒として；１ａｔｍにおいて沸点約１０２℃）を含有してもよい。約８２℃（ギ酸プロピルの沸点）を上回るが、約１０２℃（酢酸プロピルの沸点）を下回る温度まで、ホルミル化生成物混合物を加熱すると、クロロホルムとギ酸プロピルとの双方を実質的に除外し、ホルミル化生成物混合物中の主な溶媒として酢酸プロピルを残すこととなる。  好ましくは、少なくとも５０％（容量）のホルミル化剤が、ホルミル化生成物混合物から除去される。例えば、約５５％（容量）、約６０％（容量）、約６５％（容量）、約７０％（容量）、約７５％（容量）、約８０％（容量）、約８５％（容量）、約９５％（容量）、又は約９９％（容量）のホルミル化剤をホルミル化生成物混合物から除去できる。
【００７９】
ホルミル化生成物混合物からホルミル化剤を除去した後、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）とホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物とを含有するホルミル化生成物混合物は、好ましくは、反応スキーム１の第２段階（下記でさらに詳しく説明するケタール化反応）において、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化を伴わずに使用される。あるいは、従来の方法のよって、ホルミル化生成物混合物からＮ−ホルミル誘導体（９００）を結晶化してもよい。
【００８０】
ケタール（１０００）を形成するためのＮ−ホルミル誘導体（９００）のケタール化
【００８１】
【化３６】
2010504325.tif 000037
反応スキーム３に示されるように、第２段階は、ケタール（１０００）を形成するための、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）のケタール化剤との反応を伴う。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６６ａ、Ｒ６６ｂ、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及び−Ｚ−は、上記式（８００）、（９００）、及び／又は（１０００）に関して定義したとおりである。ケタール（１０００）は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）とケタール化剤との反応生成物である。より具体的には、ケタール化剤は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）のＣ（６）位（例えば、Ｒ６又は＝Ｏ）の炭素原子に付着している置換基を選択的にケタール化し、Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂ置換基を有するケタール（１０００）を形成する。
【００８２】
上記のケタール化反応には、様々なケタール化剤が使用できる。一般的に、ケタール化剤は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）のＣ（６）位（例えば、Ｒ６又は＝Ｏ）の炭素原子に付着した既存の置換基と反応してＲ６６ａ、Ｒ６６ｂ、及びそれらが結合している炭素原子（Ｃ（６）炭素）を含むケタール部分を形成するいかなる保護化合物であってもよい。好適なケタール化剤には、例えば、アルカノール（メタノール及びエタノールなど、１つのヒドロキシ基を有する化合物）、アルカンジオール（２つのヒドロキシ基を有する化合物）、及びチオール（スルフヒドリル（−ＳＨ）基を有する化合物）が含まれる。好ましくは、ケタール化剤は、アルカンジオール及びチオールから選択され、従って例えば、ケタール化剤は、１，２−エタンジオール（エチレングリコール）、１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジチオール、１，３−プロパンジチオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、２，４−ジメチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、１，２−デカンジオール、１，２−ドデカンジオール、シス−１，２−シクロペンタンジオール、トランス−１，２−シクロペンタンジオール、シス−１，２−シクロオクタンジオール、トランス−１，２−シクロオクタンジオール、（＋）−ピナンジオール、（−）−ピナンジオール、カテコール、及びこれらの鏡像異性体並びに組み合わせを含んでもよい。特定の実施形態において、ケタール化剤は、１，２−エタンジオール（エチレングリコール）、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、これらの組み合わせなどの１，２−又は１，３−アルカンジオールを含む。
【００８３】
ケタール化反応混合物は、典型的には、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）１当量に対して約２当量から約８当量、好ましくは例えば約４当量など、約３当量から約６当量のケタール化剤を含有する。
【００８４】
ケタール化反応は、好ましくは、酸触媒の存在下で行なわれる。一般的に、酸触媒は、β，γ―アルケンの位置化学の制御を援助でき、また無水条件を維持する援助をすることもできる。使用できる好適な酸触媒は、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、三フッ化ホウ素、及びこれらの組み合わせを含んでもよい。あるいは、例えばマグネシウムトリフレート又はヘキサフルオロリン酸リチウムなどの、リチウム塩又はマグネシウム塩を使用してもよい。いずれの特定の酸触媒を使用するかに関係なく、酸触媒は、好ましくは無水酸触媒である。
【００８５】
ケタール化反応混合物は、典型的には、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）１当量に対して、約０．５当量から約５当量、好ましくは約０．５当量から約１当量の酸触媒を含む。
【００８６】
ケタール化剤が、ホルミル化剤除去のための液体組成物として使用される場合（上記に説明される）、酸触媒は、好ましくは、ホルミル化生成物混合物からホルミル化剤を除去した後に、反応混合物に添加される。つまり、ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有するケタール化剤をホルミル化生成物混合物に添加し（あるいは、ケタール化剤の存在下でホルミル化反応を実行し）、並びに生成物混合物をホルミル化剤の沸点を超える温度まで加熱して、ホルミル化剤を除去する。その後、ケタール化剤に溶解したＮ−ホルミル誘導体（９００）に酸触媒を接触させて、ケタール化方法を援助できる。
【００８７】
所望のケタール（１０００）の収率は、反応混合物中の水の存在によって減少することがわかっている。従って、ケタール化反応は、好ましくは無水条件下で実施される。無水条件を得るための、例えば分子篩、無水塩、及びディーンスタークトラップなどの従来の方法は、概して効果的である。特定の実施形態において、ケタール化反応は、水捕捉剤の存在下で実施される。一般的には、水捕捉剤は、反応系において水と反応し、水を除去し、及び／又は水と不可逆的に結合する化合物又は化合物の混合物である。水捕捉剤は、反応混合物の他の成分とは別々に添加しても、あるいは成分のうちの１つとあらかじめ混合してから、その混合物を残りの成分と合わせてもよい。
【００８８】
水捕捉剤の存在がケタール化反応に悪影響を与えないという条件で、種々の水捕捉剤を使用できる。好適な水捕捉剤には、式：ＲＹＣ（ＯＲＺ）３（式中：ＲＹは、水素又はヒドロカルビルであり、ＲＺは、ヒドロカルビルである。）に相当する化合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＲＹは、水素又はアルキルであり、ＲＺは、アルキルであり、例えばこの実施形態において、水捕捉剤は、トリメトキシメタン、トリメトキシエタン、トリメトキシプロパン、トリメトキシブタン、トリメトキシペンタン、トリエトキシエタン、トリエトキシプロパン、これらの組み合わせなどに相当してもよい。あるいは、水捕捉剤は、例えばマグネシウム硫酸塩（ＭｇＳＯ４）又はナトリウム硫酸塩（Ｎａ２ＳＯ４）など、水和物を形成できる無水無機塩などの乾燥剤であってもよい。ただし乾燥剤は、反応混合物中に懸濁を形成しやすいため、あまり好ましくない。
【００８９】
ケタール化反応混合物は、典型的には、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）１当量に対して約０．２当量から約４．０当量、あるいは反応混合物中に存在する水の量によってはそれ以上の水捕捉剤を含む。典型的には、ケタール化反応混合物は、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）１当量に対して約１当量から約２当量の水捕捉剤を含む。
ケタール化反応は、好ましくは、ホルミル化剤の除去を援助するために第１段階で使用されるものと同一の液体組成物（ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物）の存在下で実行される。すなわち、第１段階のホルミル化反応後、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化を伴わずに、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）に対してケタール化反応を実行してもよい。
【００９０】
ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物に加え、１つ以上のさらなる溶媒が、ケタール化反応混合物中に存在していてもよい。ホルミル化生成物混合物の温度（ホルミル化反応自体の後、及び／又は加熱によるホルミル化剤の除去の後）によって、反応混合物の冷却前又は後、及び／又はケタール化剤、酸触媒、及び／又は水捕捉剤の添加前に、水非混和性溶媒をケタール化反応混合物に加えることができる。例えば、第１段階において上記で説明したホルミル化生成物混合物は、典型的には冷却された後に（例えば、約４０〜５０℃まで）、ケタール化剤、酸触媒、及び／又は水捕捉剤と混ぜ合わせる。水非混和性溶媒を次に最終的なホルミル化生成物混合物に添加して、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）を含有するホルミル化生成物混合物のケタール化前の均質性維持を援助でき、並びに／あるいは中間体結晶化を伴わずに、ある反応段階から次の反応段階への移行を容易にできる。同様に、第１段階のホルミル化反応に続いて、ホルミル化生成物混合物からＮ−ホルミル誘導体（９００）を結晶化する場合、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）は、ケタール化の前に、種々の水非混和性溶媒を用いて再可溶化してもよい。
【００９１】
冷却時に、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）を含有するホルミル化生成物混合物は、濃厚懸濁液を形成することがある。従って、水非混和性溶媒は、典型的には、ホルミル化生成物混合物の冷却後、かつＮ−ホルミル誘導体（９００）のケタール化剤、酸触媒、及び／又は水捕捉剤との反応前に添加して、比較的均質な混合物を形成できる。ただし、代替的に、水非混和性溶媒をこれらの反応物のうちの１つ以上の反応物と合わせて、ホルミル化生成物混合物に添加してもよい。使用できる例示的水非混和性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、これらの組み合わせなどを含んでもよいが、これらに限定されない。特定の実施形態において、水非混和性溶媒は、クロロホルムである。
【００９２】
ケタール化反応は、典型的には、不活性雰囲気下（例えば、窒素又はアルゴン）、周囲圧力で実行され、好ましくは、この反応は窒素雰囲気下で実行される。ケタール化反応の反応温度は、典型的には、約−１０℃から約３０℃であり、好ましくは、この反応温度は約０℃から約１０℃である。ケタール化反応の継続時間は、一般的には約０．５時間から約３時間であり、好ましくは約１時間である。
【００９３】
ケタール化反応の完了は、従来の方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。Ｎ−ホルミル誘導体（９００）のケタール（１０００）への変換によるケタール化生成物混合物の形成後、ケタール（１０００）及びホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物を含有するケタール化生成物混合物は、ケタール（１０００）の中間体結晶化を伴わずに、直接反応スキーム１の第３段階（下記により詳しく説明するハロゲン化反応）で使用してもよい。あるいは、従来の方法によって、ケタール化生成物混合物からケタール（１０００）を結晶化してもよい。
【００９４】
ハロケタール（１１００）を形成するためのケタール（１０００）のハロゲン化
【００９５】
【化３７】
2010504325.tif 000038
反応スキーム４に示されるように、第３段階は、ハロケタール（１１００）を形成するためのケタール（１０００）のハロゲン化剤との反応を伴う。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６６ａ、Ｒ６６ｂ、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＸは、上記式（８００）、（９００）、（１０００）、及び／又は（１１００）に関して定義したとおりである。ハロケタール（１１００）は、ケタール（１０００）とハロゲン化剤との反応生成物である。具体的には、ケタール（１０００）は、Ｃ（１）位置において選択的にハロゲン化されてハロケタール（１１００）を形成する。
【００９６】
第３段階の選択的ハロゲン化反応には、種々のハロゲン化剤が使用できる。使用できる好適なハロゲン化剤には、例えば、塩素（Ｃｌ２）、臭素（Ｂｒ２）、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−メチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、１，３−ジクロロ−５，５−メチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、三臭化ピリジニウムなどが含まれる。塩素（Ｃｌ２）及び臭素（Ｂｒ２）は、この段階のハロゲン化剤として効果的であるが、これらは反応混合物中にハロゲン化水素（塩酸、臭化水素酸）を形成する望ましくない傾向があるため、概してあまり好ましくない。特定の実施形態において、ハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、及びこれらの組み合わせから選択され、この実施形態において、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）が、比較的安価であり、様々な供給源から市販されていることから、特に好ましい。
【００９７】
ハロゲン化反応混合物は、典型的には、ケタール（１０００）１当量に対して約０．９当量から約１．１当量、好ましくは、例えば約１．０当量から約１．０５当量など、約０．９５当量から約１．０５当量のハロゲン化試薬を含有する。ただし、ハロゲン化剤によっては、これより多い又は少ない当量を用いてもよい。例えば、ＮＢＡ及びＮＢＳは、典型的には上記の当量範囲で使用されるが、ＤＢＤＭＨは、典型的にはケタール（１０００）１当量に対して約半分の当量（０．５当量から０．５１当量）が使用される。
【００９８】
ハロゲン化反応は、好ましくは、第１段階及び第２段階で使用したものと同一の液体組成物（ホルミル化剤の沸点よりも高い沸点を有する液体組成物）の存在下で実行される。すなわち、第１段階のホルミル化反応後のＮ−ホルミル誘導体（９００）の中間体結晶化、及び／又は第２段階のケタール化反応後のケタール（１０００）の中間体結晶化を伴わずに、ケタール（１０００）にハロゲン化反応を行なってもよい。第１段階又は第２段階においてホルミル化剤の除去に使用される液体組成物に加えて、例えば、上述のように、第１、２、及び／又は３段階における１つ以上の出発化合物（ヘキサヒドロイソキノリン（８００）、Ｎ−ホルミル誘導体（９００）、及び／又はケタール（１０００））を可溶化するため、及び／又は中間体結晶化を伴わずに、ある反応段階から次の反応段階への移行を容易にするために、他の溶媒が存在してもよい。
【００９９】
反応混合物中の水の存在は、ケタール（１０００）の加水分解によるα，β−ケトン化合物の望ましくない形成をもたらす可能性があることがわかっている。さらに、加水分解によって形成されるα，β−ケトン化合物は、望ましくないα−ハロゲン化（Ｒ７置換基のハロゲン化）を受ける可能性もある。従って、ハロゲン化反応は、好ましくは無水条件で実施される。上述のように、従来の方法（例えば、分子篩、ディーンスタークトラップ）を用いて、無水条件を維持できる。好ましくは、ハロゲン化反応は、上述のように水捕捉剤の存在下で実施される（例えば、ＲＹＣ（ＯＲＺ）３（式中：ＲＹは、水素又はヒドロカルビルであり、ＲＺは、ヒドロカルビルである。）を用いて）。乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）も使用できるが、上述の理由から、概してあまり好ましくない。
【０１００】
ハロゲン化反応混合物は、典型的には、ケタール（１０００）１当量に対して約０．２当量から約４．０当量、あるいは反応混合物中に存在する水の量によってはそれ以上の水捕捉剤を含む。典型的には、ハロゲン化反応混合物は、ケタール（１０００）１当量に対して約０．５当量から約１．０当量の水捕捉剤を含む。
【０１０１】
ハロゲン化反応は、酸の存在下で行なってもよい。例えば、ハロゲン化反応の出発物質として使用されるケタール化生成物混合物は、上述のケタール化反応からの過剰な又は未反応の酸触媒を含有してもよい。従って、ハロゲン化反応混合物は、例えば、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、三フッ化ホウ素、及びこれらの組み合わせを含有してもよい。
【０１０２】
ケタール（１０００）の選択的ハロゲン化は、典型的に、不活性雰囲気下（例えば、窒素又はアルゴン）、周囲圧力で実施され、好ましくは、この反応は、窒素雰囲気下で実行される。ハロゲン化反応の反応温度は、典型的には、約−６０℃から約２０℃；より典型的には、約−３０℃から約２０℃；好ましくは、例えば約−２５℃から約−５℃など、約−２５℃から約０℃である。ただし、ハロゲン化反応中、発熱が認められ、例えば反応温度を約０℃から約５℃に上昇させる可能性がある。ハロゲン化反応は、概して比較的迅速に行われるが、その反応時間は、使用される個々の試薬及び機器、並びに反応の規模によって、数分から数時間までのいずれかの範囲である。
【０１０３】
ハロゲン化反応の完了は、従来の方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。
【０１０４】
ハロゲン化反応が完了、あるいは所望の長さだけ進行すると、得られたハロケタール（１１００）を含むハロゲン化生成物混合物に水／有機抽出を行って、副生成物及びその他の不純物を除去してもよい。一般的に、従来の水／有機抽出技法を使用できる。特定の実施形態において、ハロゲン化生成物混合物に水を含む水溶液を添加し、続いて有機抽出溶媒を添加する。あるいは、ハロゲン化生成物混合物にまず有機抽出溶媒を添加し、続いて水溶液を添加してもよく、又はハロゲン化生成物混合物に水溶液と抽出溶媒とを同時に添加してもよい。好ましくは、抽出は、β，γ−ケトンのα，β−ケトンへの移動を防止するのを助けるために、約２を上回るｐＨで実行される。例えば、水を含む水溶液の添加前又は添加後に、ハロゲン化生成物混合物に塩基を加えてもよい、あるいは有機抽出溶媒の添加前又は添加後に、ハロゲン化生成物混合物に塩基を加えてもよい。別の代替例えば、水を含む水溶液は、塩基をさらに含んでもよい。好適な塩基には、置換又は非置換ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのトリアルキルアミン類などの有機塩基が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
有機抽出溶媒は、好ましくは、抽出後にハロゲン化生成物混合物に添加される水溶性溶媒の沸点を下回る沸点を有する（下記により詳しく説明する）。好適な有機抽出溶媒には、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、及びこれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、有機抽出溶媒は、クロロホルムである。ハロゲン化生成物混合物、水溶液、及び抽出溶媒の配合は、溶媒部分と水性部分とを含有する混合物の形成をもたらす。溶媒部分は、一般的に、有機抽出溶媒と、ハロゲン化生成物混合物中に前もって存在しているその他のあらゆる溶媒（例えば、第１段階でホルミル化剤の除去に使用される溶媒）とを含み、また所望のハロケタール（１１００）も含む。その後に廃棄される水性部分は、一般的に、水溶液成分（例えば、水）、塩基、反応したハロゲン化剤の副生成物、及び反応副生成物やその他の不純物などの望ましくない水溶性成分を含む。溶媒部分と水性部分との分離は、分液漏斗又はカニューレなどの従来の手段によって行なうことができる。ハロケタール（１１００）の回収量を最大限にするために、ハロゲン化生成物混合物の抽出を複数回行なってもよく、また連続する有機層を混ぜ合わせてもよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、後述の反応スキーム１の第４段階における加水分解反応は、水溶性溶媒の存在下で行なわれる。その結果、ホルミル化剤除去に使用され、一般にホルミル化、ケタール化、及び／又はハロゲン化生成物混合物中に存在する液体組成物は、好ましくは、水溶性溶媒を用いて、ホルミル化生成物混合物、ケタール化生成物混合物又はハロゲン化生成物混合物から分離される。この分離は、一般的に、ホルミル化生成物混合物、ケタール化生成物混合物又はハロゲン化生成物混合物に、液体組成物の沸点よりも高い沸点を有する水溶性溶媒を添加することによって達成される。液体組成物に加え、種々の生成物混合物中に存在する可能性がある、水溶性溶媒の沸点を下回る沸点を有するその他の溶媒及び反応物もそれらの生成物混合物から分離できる。一般的に、これらの成分の除去及びそれらの水溶性溶媒との置換は、例えば、第１段階におけるホルミル化剤の除去後、第２段階におけるケタール化反応後、又は第３段階におけるハロゲン化反応後に実行できるが、好ましくは、液体組成物の分離は、第３段階におけるハロゲン化反応後に実行される（すなわち、液体組成物は、ハロゲン化生成物混合物から分離される）。
【０１０７】
一般的に、水溶性溶媒（例えば、液体組成物及び／又はその他の溶媒）に有利となるように除去されるべきその他の成分の沸点を水溶性溶媒の沸点が上回るという条件で、あらゆる水溶性溶媒を使用できる。典型的には、水溶性溶媒は、約８０℃（１ａｔｍ）から約２５０℃（１ａｔｍ）の沸点を有し、好ましくは、約１００℃（１ａｔｍ）から約２００℃（１ａｔｍ）の沸点を有する。ただし上記のように、圧力を低下させることにより、対応して水溶性溶媒又はその他のあらゆる溶媒の沸点を低下させることが可能である。好適な水溶性溶媒には、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ａｔｍにおいて沸点約１５３℃）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ａｔｍにおいて沸点約１８９℃）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（１ａｔｍにおいて沸点約１６５℃）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（１ａｔｍにおいて沸点約２０２℃）、高沸点のアルコール類（１−ブタノール（１ａｔｍにおいて沸点約１１７．７℃）、１，２−エタンジオール（１ａｔｍにおいて沸点約１９５℃）、イソプロパノール（１ａｔｍにおいて沸点約８２．４℃）、イソブタノール（１ａｔｍにおいて沸点約１０７℃）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（１ａｔｍにおいて沸点約８２．２℃）など）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（１ａｔｍにおいて沸点約１６２℃）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（１ａｔｍにおいて沸点約２１６℃）、及びこれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、水溶性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０１０８】
水溶性溶媒の添加に続き、ハロゲン化生成物混合物／水溶性溶媒の配合物は、第１段階でホルミル化剤の除去に使用した液体組成物の沸点を超える温度まで加熱される。第１段階でホルミル化剤除去方法において説明したように、水溶性溶媒の沸点を下回る沸点を有するその他の成分も加熱時に除去できる。この加熱工程は、基本的には、第１段階でホルミル化剤の除去に使用した液体組成物の全て又は実質上全てをハロゲン化生成物混合物から蒸留除去し、水溶性溶媒に溶解したハロケトン（１１００）を残す。
【０１０９】
一例えば、ハロゲン化生成物混合物は、クロロホルム（例えば、抽出溶媒及び／又は可溶化溶媒として；１ａｔｍにおいて沸点約６１℃）及び酢酸プロピル（第１段階においてホルミル化剤の除去に使用される溶媒として；１ａｔｍにおいて沸点約１０２℃）を含有してもよい。ジメチルホルムアミド（水溶性溶媒として；１ａｔｍにおいて沸点約１５３℃）をハロゲン化生成物混合物に添加し、得られた配合物を加熱してもよい。この配合物を約１０２℃（酢酸プロピルの沸点）を上回るが約１５３℃（ジメチルホルムアミドの沸点）を下回る温度まで加熱することにより、クロロホルムと酢酸プロピルとの双方を実質的に除外し、ハロゲン化生成物混合物中の主な溶媒としてジメチルホルムアミドを残すこととなる。
【０１１０】
この加熱工程は、周囲空気中又は不活性環境下（例えば、窒素又はアルゴン）で実行してもよく、好ましくは、この加熱工程は、窒素雰囲気下で実行される。さらに、この加熱工程は、標準気圧下（１ａｔｍ）で実行でき、あるいはこの加熱工程は、減圧下で実行してもよい。一般的に、減圧下で加熱工程を実行することが好ましいが、これは種々の溶媒の沸点が低下され、望ましくない低沸点溶媒を除外するために比較的低い温度を要するためである。典型的には、加熱工程は、約０．０６ａｔｍ（約４５ｍｍＨｇ）から約０．２６ａｔｍ（１９８ｍｍＨｇ）の圧力で実行される。例えば、加熱工程は、約０．０８ａｔｍ（約６０ｍｍＨｇ）、約０．１０ａｔｍ（約７６ｍｍＨｇ）、約０．１２ａｔｍ（約９１ｍｍＨｇ）、約０．１４ａｔｍ（約１０６ｍｍＨｇ）、約０．１６ａｔｍ（約１２２ｍｍＨｇ）、約０．１８ａｔｍ（約１３７ｍｍＨｇ）、約０．２０ａｔｍ（約１５２ｍｍＨｇ）、約０．２２ａｔｍ（約１６７ｍｍＨｇ）、又は約０．２４ａｔｍ（約１８２ｍｍＨｇ）の圧力で実行できる。例えば、加熱工程が約０．２ａｔｍから約０．０６ａｔｍの圧力で実行される場合、クロロホルムは、典型的には約−６℃から約１７℃の沸点を有することとなり、酢酸プロピルは、典型的には約１９℃から約４８℃の沸点を有することとなり、ジメチルホルムアミドは、典型的には約７５℃から約１０３℃の沸点を有することとなる。
【０１１１】
生成物混合物／水溶性溶媒配合物は、典型的には、第１段階においてホルミル化剤の除去に使用される液体組成物の少なくとも５０％（容量）が除去されるまで加熱される。例えば、この配合物は、第１段階においてホルミル化剤の除去に使用される液体組成物の約５５％（容量）、約６０％（容量）、約６５％（容量）、約７０％（容量）、約７５％（容量）、約８０％（容量）、約８５％（容量）、約９５％（容量）、又は約９９％（容量）が系から除去されるまで加熱してもよい。特定の実施形態において、液体組成物の少なくとも９５％が系から除去される。
【０１１２】
水溶性溶媒の沸点よりも低い沸点を有する種々の組成物及び／又は溶媒の除去の後、得られたハロケタール（１１００）と水溶性溶媒とを含有するハロゲン化生成物混合物は、ハロケタール（１１００）の中間体結晶化を伴わずに、直接反応スキーム１の第４段階（下記により詳しく説明する加水分解反応）で使用してもよい。あるいは、従来の方法によって、ハロゲン化生成物混合物からハロケタール（１１００）を結晶化してもよい。
【０１１３】
ハロケトン（１２００）を形成するためのハロケタール（１１００）の加水分解
【０１１４】
【化３８】
2010504325.tif 000039
反応スキーム５に示されるように、第４段階は、ハロケトン（１２００）を形成するためのハロケタール（１１００）の加水分解剤との反応を伴う。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６６ａ、Ｒ６６ｂ、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＸは、上記式（８００）、（９００）、（１０００）、（１１００）、及び／又は（１２００）に関して定義したとおりである。ハロケトン（１２００）は、ハロケタール（１１００）と加水分解剤との反応生成物である。一般的に、Ｒ６６ａ及びＲ６６ｂ置換基を加水分解してＣ（６）位にケト部分を形成できるあらゆる加水分解剤を使用できる。好ましくは、加水分解剤は、得られるβ，γ−不飽和ハロケトン（１２００）の実質的な異性化をもたらさず、また多環骨格上の他のいかなる置換基（Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及び／又はＮ−ホルミル部分）も変えない比較的弱い加水分解剤である。
【０１１５】
好適な加水分解剤には、有機又は無機の酸、塩基、及びアルコールが含まれる。特定の実施形態において、加水分解は、水性の酸性溶媒（例えば、ｐＨ７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満、又は１未満）に含まれた加水分解剤によって実行される。例えば、ハロゲン化生成物混合物は、水を含む水性組成物中に混ぜ合わせてもよく、得られる組成物のｐＨは、加水分解剤を用いて１未満に調製できる。
【０１１６】
加水分解を行なうために多数の加水分解剤が使用できるが、これには酢酸、シュウ酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらの組み合わせなどがある。一実施形態において、加水分解剤は、２５℃におけるｐＫａが約５未満の酸を含み、例えばこの実施形態において、加水分解剤は、ギ酸（２５℃におけるｐＫａ＝約３．７５）、酢酸（２５℃におけるｐＫａ＝約４．７６）、プロピオン酸（２５℃におけるｐＫａ＝約４．８６）、ブタン酸（２５℃におけるｐＫａ＝約４．８３）、ペンタン酸（２５℃におけるｐＫａ＝約４．８４）、安息香酸（２５℃におけるｐＫａ＝約４．１９）、及びこれらの組み合わせなどのカルボン酸を含むことができる。一実施形態において、加水分解剤はギ酸を含む。これは、例えば、加水分解剤が８８％ギ酸又は９８％ギ酸を含む水（例えば、約１．０当量又はそれ以上の水）であってもよい。約５を上回るｐＫａを有する酸も使用できる。典型的には、約５を上回るｐＫａを有する酸を使用する場合、反応混合物は、加水分解の実行を援助するために加熱される。鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４など）は、概して加水分解剤として効果的であるが、それらの使用は望ましくないα，β−ケトン化合物の形成をもたらしやすいことから、概してあまり好ましくない。
【０１１７】
種々の実施形態において、加水分解反応は、上記の第３段階において説明した水溶性溶媒の存在下で実行される。有利には、上述の水溶性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、及びＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））が、加水分解反応混合物中で、望ましくないα，β−不飽和ケトン化合物の形成の防止を援助する有益な希釈特性及び緩衝特性を有することがわかっている。第３段階のハロゲン化反応後に、ハロゲン化生成物混合物からハロケタール（１１００）を結晶化する場合、ハロケタール（１１００）は、第４段階において、上述の水溶性溶媒を含む種々の有機溶媒を用いて可溶化できる。
【０１１８】
種々の代替実施形態において、加水分解反応は、上述のものなどの水非混和性溶媒の存在下で実行される。水非混和性溶媒に溶解したハロケタール（１１００）に加水分解を実施する場合、例えば、加水分解は相間移動触媒の存在下で実施できる。一般的に、相間移動触媒は、水非混和性溶媒と水の双方において可溶性である。好適な相間移動触媒には、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジオキサン、及びブタノールなどのアルコール類が含まれる。
【０１１９】
ハロケタール（１１００）の加水分解は、典型的には、不活性雰囲気下（例えば、窒素又はアルゴン）、周囲圧力で実施されるが、好ましくは、この反応は窒素雰囲気下で実行される。加水分解反応の反応温度は、典型的には約５℃から約３５℃、好ましくは約１５℃から約２５℃である。反応時間は、約０．５から約４の範囲であってよく、好ましくは約２である。
【０１２０】
加水分解反応の完了は、従来の方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。
【０１２１】
加水分解反応が完了、あるいは必要な長さだけ進行すると、好ましくは、得られたハロケトン（１２００）を含む加水分解生成物混合物に対して抽出を行い、水溶性溶媒、副生成物、及びその他の不純物を除去し、ハロケトン（１２００）が含まれた水非混和性溶媒を含む溶媒系を得る。ただし代替的に、ホルミル化生成物混合物、ケタール化生成物混合物又はハロゲン化生成物混合物など、合成におけるそれより前の反応生成物から、下記の方法と同じ方法によって水溶性溶媒を除去してもよい。一実施形態において、加水分解は、水非混和性溶媒の存在下で実施され、その後上述の水性の酸性溶媒と加水分解剤とを含有する水溶液は、所望のハロケトン（１２００）を含有する水非混和性溶媒部分から分離される。別の実施形態において、ハロケトン（１２００）と、水溶性溶媒と、加水分解剤とを含む加水分解生成物混合物は、水を含む水溶液及び水非混和性溶媒と合わせられる。
【０１２２】
水を含む水溶液は、一般的に、水溶性溶媒が加水分解剤によって完全に又は実質的に可溶化されていない限りは、水溶性溶媒をさらに可溶化する働きをする。好ましくは、まず水非混和性溶媒が加水分解生成物混合物に添加され、その後水を含む水溶液が添加される。この順序で配合を行なうことによって、ハロケトン（１２００）生成物の転位（例えば、β，γ−ケトン化合物からα，β−ケトン化合物へ）の可能性が低くなり、またハロケトン（１２００）の回収量が最大限となることがわかっている。
【０１２３】
一般的に、下記の第５段階において説明するＧｒｅｗｅ環化条件に耐えられるあらゆる水非混和性溶媒を使用できる。好適な水非混和性溶媒には、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、これらの組み合わせなどが含まれる。特定の実施形態において、水非混和性溶媒はクロロホルムである。上記の第３段階において説明した抽出と同じように、加水分解生成物混合物、水溶液、及び水非混和性溶媒の配合は、ハロケトン（１２００）を含有する水非混和性溶媒部分と、可溶化水溶性溶媒及びその他の望ましくない副生成物並びに不純物を含む水性部分とを含有する混合物の形成をもたらす。水非混和性部分と水性部分との分離は、分液漏斗又はカニューレなどの従来の手段で行なうことができる。ハロケトン（１２００）の回収量を最大限にするために、加水分解生成物混合物の抽出を複数回行なってもよく、また連続する水非混和性層を混ぜ合わせてもよい。１回又は複数回の抽出後、混ぜ合わせられた水非混和性層は、典型的には水溶性溶媒実質的に含まない。従って、水溶性溶媒除去工程の後、水非混和性溶媒（例えば、クロロホルム）が加水分解生成物混合物中の主な溶媒となる。所望であれば、加水分解生成物混合物が、Ｇｒｅｗｅ環化反応の収率に悪影響を与える可能性があるいかなる望ましくない成分又は溶媒も含まないことを確実にするために、さらなる洗浄を実施してもよい。
【０１２４】
抽出後、ハロケトン（１２００）と水非混和性溶媒とを含む加水分解生成物混合物は、好ましくは、反応生成物混合物を上述のものなどの水捕捉剤と接触させることによって乾燥させられる。水捕捉剤は、別個に添加してもよく、あるいは抽出物中の他の成分のうちの１つ（例えば、水溶液及び／又は水非混和性溶媒）とあらかじめ混合してもよい。水捕捉剤は、例えば、マグネシウム硫酸塩（ＭｇＳＯ４）又はナトリウム硫酸塩（Ｎａ２ＳＯ４）などの乾燥剤でもよい。
【０１２５】
加水分解生成物混合物から水溶性溶媒を除去した後、水非混和性溶媒中のハロケトン（１２００）は、ハロケトン（１２００）の中間体結晶化を伴わずに、直接反応スキーム１の第５段階（下記により詳しく説明するＧｒｅｗｅ環化反応）で使用してもよい。あるいは、従来の方法によって、水非混和性溶媒からハロケトン（１２００）を結晶化してもよい。
【０１２６】
モルフィナン−６−オン（１３００）を形成するためのハロケトン（１２００）のＧｒｅｗｅ環化
【０１２７】
【化３９】
2010504325.tif 000040
反応スキーム６に示されるように、第５段階は、Ｇｒｅｗｅ環化条件下での、ハロケトン（１２００）のモルフィナン−６−オン（１３００）への転換を伴う。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＸは、上記式（８００）、（９００）、（１０００）、（１１００）、（１２００）、及び／又は（１３００）に関して定義したとおりである。モルフィナン−６−オン生成物を形成するための、Ｇｒｅｗｅ環化によるβ，γ−二環式ケトンの転換のための技法は、当該技術分野で既知であり（例えば、米国特許第４，３６８，３２６号；第４，４１０，７００号；第４，５２１，６０１号；第４，５５６，７１２号；第４，６１３，６６８号；及び第４，７２７，１４６号；Ｂｅｙｅｒｍａｎら、Ｒｅｃｌ．  Ｔｒａｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．，  １９７６，  ９５，  １８４；及び、ＤｅＧｒａｗら、Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｊｕｎｅ  １９７４，  ３６３を参照）、かかる従来の方法は、一般的に、下記に詳しく説明するように修正を加えて本発明を実行する際に適用できる。
【０１２８】
Ｇｒｅｗｅ環化反応の収率に影響を与えるその他の要因の中には、反応媒体の酸性度がある。有利にＧｒｅｗｅ環化反応の速度を最大限にし、ハロケトン（１２００）の望ましくないα，β−不飽和モルフィナン−６−オンへの異性化の速度を最低限にする、好ましい酸性度範囲がある。環化反応と異性化反応との相対速度は、反応媒体の酸性度によって影響される可能性があり、この酸性度は酸触媒、酸触媒の共役塩基、溶媒、基質、不純物、及び反応混合物への添加剤の特性によって影響される。
【０１２９】
Ｇｒｅｗｅ環化は、反応を触媒する環化酸（ｃｙｃｌｉｚｉｎｇ  ａｃｉｄ）を用いる。環化酸は、強酸、超酸、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。酸触媒は、好ましい程度の環化を起こすのに十分な酸性度を有する混合物を提供する。酸触媒の十分な酸性度は、主にハロケトン（１２００）の芳香環置換基Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４によって決定される。一般的に、電子供与基は、迅速な環化のために酸性度の低い触媒を使用することを可能にし、１つ以上の中性又は電子求引基は、超酸の使用を余儀なくさせる。好適な強酸は、プロトン酸の場合には通常は水である溶液中で完全に電離するものである。例示的な強酸には、ベンゼンスルホン酸、塩酸、フッ化水素、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。好ましい環化強酸は、硫酸を含む。
【０１３０】
典型的には、ハロケトン（１２００）の環化の所望の程度及び速度を得るために、環化酸として超酸を用いることが好ましい。超酸には、１００％硫酸よりも強い全てのプロトン酸が含まれる。好適な超酸には、無水フッ化水素、フルオロスルホン酸、過塩素酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸（例えば、ペルフルオロ−１−オクタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸）、及びこれらの組み合わせ、あるいは五フッ化アンチモン、三フッ化ホウ素、五フッ化リン、及びフッ化タンタル（Ｖ）などの１つ以上のルイス酸との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。強酸と超酸とのいくつかの組み合わせも、好ましい程度の環化を起こすのに十分な酸性度の混合物を提供できるが、これには例えば、トリフルオロメタンスルホン酸及び／又はフルオロスルホン酸と組み合わせたスルホン酸又はポリリン酸が含まれる。一般式ＭｘＯｙの一部の無機固体をＧｒｅｗｅ反応を触媒する際に超酸として用いることもできるが、これにはジルコニウム（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、鉄、モリブデン、タングステン、スズ（ＩＶ）、ランタン、及びこれらの組合せの硫酸化酸化物などがあり、これらは場合によって、シリカ及び／又はアルミナ基質に担持されている。ペルフルオロ化イオン交換ポリマー（例えば、ＤｕＰｏｎｔ  Ｃｏ．から入手可能なＮＡＦＩＯＮ（登録商標）酸性樹脂）などのポリマー結合酸は、場合によっては他の超酸と組み合わせて使用できる。好ましくは、環化酸は、超酸であり、トリフルオロメタンスルホン酸を含む。
【０１３１】
Ｇｒｅｗｅ環化反応混合物中の超酸の濃度又は強酸の濃度は、使用する酸の本質によって様々である。例えば、酸の濃度範囲は、ハロケトン（１２００）の濃度に基づき、約２当量から約１２当量でよく、好ましくは、約６当量から約１０当量でよい。
【０１３２】
好ましくは、Ｇｒｅｗｅ環化反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素又はアルゴン）で実施され、より好ましくは、この反応は、窒素雰囲気下で実行される。Ｇｒｅｗｅ環化反応の反応温度は、環化酸とハロケトン（１２００）とを混合しているときに、好ましくは約１５℃未満、より好ましくは約−１０℃から約１５℃、さらに好ましくは約−５℃から約５℃に維持される。
【０１３３】
Ｇｒｅｗｅ環化反応は、好ましくは、環化添加剤の存在下で実施される。一般的に、環化添加剤は、Ｇｒｅｗｅ環化反応混合物の特性に影響を与えることにより、Ｇｒｅｗｅ反応における収率及び再現性を改善しうる。例えば、環化添加剤は、ハロケトン（１２００）がモルフィナン−６−オン生成物に転換するときの環化反応混合物中の水の濃度を低下させうる。水の減少又は排除は、反応媒体全体の酸性度を効果的に上昇させる。場合によって、環化添加剤は、存在するあらゆる水と反応し、のちにＧｒｅｗｅ反応を触媒するのに使用できる酸を形成するように選択される。好適な環化添加剤には、一般的に、気体三酸化硫黄、及び固体五酸化リン、及びこれらの組合せを含む酸無水物が含まれる。超酸媒体と適合する無水分子篩も使用できる。追加的又は代替的に、先行する段階（例えば、上記の第１、第２、第３、及び／又は第４段階）における水捕捉剤の使用は、環化反応混合物中の水の存在を減少させる機能を果たしうる。
【０１３４】
使用される酸無水物は、上述の環化強酸又は超酸のあらゆる無水物を含んでよい。例えば、酸無水物は、メタンスルホン酸無水物、三酸化硫黄又はその溶液（発煙硫酸又はオレウム）、五酸化リン又はリン酸中の五酸化リン混合物（すなわちポリリン酸）、トリフルオロ無水酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、及びこれらの組み合わせでよい。気体無水物（例えば、ＳＯ３）を使用する場合、反応媒体に発煙硫酸が添加される。対応する酸無水物の使用は、望ましくない副反応を導く可能性があるＧｒｅｗｅ反応混合物中の水の濃度を低下させるのに役立つだけではなく、その酸無水物は存在するあらゆる水と反応し、さらなる強酸又は超酸を生成し、それにより環化酸の需要を低下させる。特定の実施形態において、環化酸及び酸無水物は、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【０１３５】
酸無水物などの環化添加剤を用いて、環化反応混合物中の水の濃度を低下し、収率を低下させる可能性のある副反応を阻害する。水は、環化酸触媒、ハロケトン（１２００）の供給源（すなわち、加水分解生成物混合物）、及び反応が行なわれる溶媒を含むいくつかの供給源から、Ｇｒｅｗｅ反応混合物に導入できる。
【０１３６】
Ｇｒｅｗｅ環化反応は、好ましくは、第４段階において水溶性溶媒の除去に使用した水非混和性溶媒の存在下で実行される。第４段階の加水分解反応の後、加水分解反応混合物からハロケトン（１２００）が結晶化される場合、ハロケトン（１２００）は、第５段階で種々の有機溶媒を用いて再可溶化できる。この場合、ハロケトン（１２００）は、好ましくは、環化酸に接触してＧｒｅｗｅ反応混合物を形成する前に、有機溶媒と合わせられる。好適な有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、メチルスルホン、テトラメチレンスルホン及びそれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、有機溶媒は、クロロホルムを含む。好適な有機溶媒が水と共沸混合物を形成する場合、溶媒の一部又は全部を水と共に蒸留によって除去できる。さらに、有機溶媒は、好ましくは、安定化剤としてエタノールを含まない等級であるように選択されるが、これはエタノールの存在が、水と同様にＧｒｅｗｅ反応の選択性に有害な影響を与えると考えられるためである。
【０１３７】
好ましくは、ハロケトン（１２００）と水非混和性溶媒とを含む加水分解生成物混合物は、真空下で数日間加熱さして（例えば、約６０℃未満の温度で）、存在する水の濃度を低下させる。追加的又は代替的に、上述のものなどの水捕捉剤を加水分解生成物混合物に添加してもよい。
【０１３８】
環化酸は、Ｇｒｅｗｅ環化反応に使用する前に酸無水物と合わせてもよく、あるいは酸無水物と環化酸とを別々に反応混合物に添加してもよい。好ましくは、使用される酸無水物の量は、水の濃度に対してわずかに過剰にすることによって、反応混合物中に存在する実質的に全ての水が酸無水物と反応し、反応混合物中に残っているさらなる酸無水物が、反応混合物に意図せず導入されるかもしれない（例えば、反応混合物へのハロケトン（１２００）及び／又はその他の溶媒の導入時）あらゆるさらなる水と反応できる。
【０１３９】
酸無水物が環化添加剤として使用される場合、典型的には、その酸無水物は対応する環化酸よりも大幅に低い沸点を有する。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の沸点は約８１〜８３℃（１ａｔｍ）であるが、トリフルオロメタンスルホン酸の沸点は約１６７〜１７０℃（１ａｔｍ）である。従って、そのような実施態様において、酸無水物は、好ましくは環化酸に添加され、混合物の蒸気温度を監視しながら、混合物が継続的に還流される。環化酸に酸無水物が添加されると、存在するあらゆる水が無水物と反応して、対応する酸を形成する。この酸無水物は、還流混合物の蒸気温度の顕著な低下が観察され、混合物に添加した酸無水物の量が、実質的に混合物中に存在するあらゆる水と反応するのに十分であり、混合物中に過剰な酸無水物が存在することが示されるまで添加される。典型的には、還流している酸と無水物の混合物の蒸気温度が、酸無水物添加前の還流している酸の元の蒸気温度より少なくとも約２０℃低くなるまで、酸無水物が添加される。この処理中に還流混合物から蒸留されるあらゆる酸無水物は、再使用のために回収できる。
【０１４０】
一般的に、Ｇｒｅｗｅ環化反応混合物中に存在する過剰な酸無水物の量は、ハロケトン（１２００）、環化酸、酸無水物、及び溶媒の総重量に基づき、約１ｗｔ％から約２０ｗｔ％である。
【０１４１】
ハロケトン（１２００）のＧｒｅｗｅ転換中に上述のような所望の反応温度を維持するために、環化酸と過剰な酸無水物との混合物は、好ましくは、典型的には約１５℃未満に（例えば、約−５℃から約−１０℃）冷却してから、ハロケトン（１２００）と水非混和性溶媒とを含む加水分解生成物混合物と合わせて、Ｇｒｅｗｅ反応混合物を形成する。典型的には、ハロケトン（１２００）と水非混和性溶媒とを含む加水分解生成物混合物を冷却した環化酸と残りの酸無水物との混合物に連続的な速度で添加すると同時に、得られるＧｒｅｗｅ反応混合物を攪拌する。例えば、加水分解生成物混合物は、約１０分から約６０分かけて、環化酸と酸無水物との混合物に添加できる。
【０１４２】
環化酸中に存在する過剰な無水物又はその他の環化添加剤は、Ｇｒｅｗｅ反応混合物を形成するために混ぜ合わせるときに、加水分解生成物混合物中に存在するあらゆる水を減少又は排除するために利用可能である。酸無水物又はその他の環化添加剤は、最初に又は追加として、Ｇｒｅｗｅ環化反応混合物に導入できる。環化酸とハロケトン（１２００）とが最初に混ぜ合わせられるときに、酸無水物が存在することが好ましい。いずれにしても、水と酸無水物又はその他の環化添加剤との反応は、非常に発熱性であり得るため、モルフィナン−６−オン（１３００）を形成するための酸に触媒されるハロケトン（１２００）の転換の間に、所望の反応温度を維持する必要に応じて、適切な手段を用いてＧｒｅｗｅ反応混合物を冷却するべきである。
【０１４３】
ハロケトン（１２００）を含む加水分解生成物混合物の環化酸への添加が完了すると、Ｇｒｅｗｅ反応混合物の攪拌は継続され、反応混合物は、例えば約１０℃から約２５℃の温度に、典型的にはわずかに加温される。酸に触媒されるＧｒｅｗｅ転換は、実質的に全てのハロケトン（１２００）が所望のモルフィナン−６−オン（１３００）及びα，β−不飽和ケトン副生成物に転換するのに十分な時間継続させるが、これは例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はその他の好適な方法によって判定される。典型的には、ハロケトン（１２００）と環化酸試薬を混ぜ合わせた後のＧｒｅｗｅ環化反応の期間は、約６から約１６時間である。
【０１４４】
Ｇｒｅｗｅ環化反応の終わりに、反応混合物をクエンチすることができる。例えば、反応混合物を冷却した（例えば、約−１０℃から約１０℃）水性溶媒に添加して、水捕捉剤として使用されるあらゆる酸無水物を確実に酸に転換することにより、Ｇｒｅｗｅ反応混合物をクエンチすることができる。好ましくは、冷却した水性溶媒は、約５から約９のｐＨを有し、より好ましくは、冷却した水性溶媒は約７のｐＨを有する。
【０１４５】
モルフィナン−６−オン（１３００）を含有する環化生成物混合物は、当該技術分野において既知の技法を用いて、クエンチされるＧｒｅｗｅ反応混合物から容易に回収できる。例えば、環化生成物混合物は、Ｇｒｅｗｅ反応が行なわれる水非混和性溶媒（例えば、クロロホルム）を用いて、反応混合物から抽出できる。好ましくは、クエンチされるＧｒｅｗｅ環化反応物は、得られるモルフィナン−６−オン生成物の回収量を最大限にするために、有機溶媒を用いて複数回抽出される。モルフィナン−６−オン（１３００）生成物と、あらゆる未反応のハロケトン（１２００）出発化合物と、Ｇｒｅｗｅ反応混合物のその他の有機成分とを含有する有機層を混ぜ合わせ、さらに処理を行なって、さらなる二環式ケトン化合物を回収してもよい。
【０１４６】
得られたモルフィナン−６−オン（１３００）を含有する環化生成物混合物は、モルフィナン−６−オン（１３００）の中間体結晶化を伴わずに、直接反応スキーム１の第６段階（下記により詳しく説明する塩形成反応）で使用してもよい。あるいは、従来の方法によって、環化生成物混合物からモルフィナン−６−オン（１３００）を含む環化生成物混合物を結晶化してもよい。
【０１４７】
モルフィナン−６−オンの塩（１４００）の形成
【０１４８】
【化４０】
2010504325.tif 000041
反応スキーム７に示されるように、第６段階は、モルフィナン−６−オン（１３００）からのモルフィナン−６−オンの塩（１４００）の形成を伴う。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、及びＸは、上記式（８００）、（９００）、（１０００）、（１１００）、（１２００）、（１３００）、及び／又は（１４００）に関して定義したとおりである。モルフィナン−６−オンの塩の形成のための技法は、一般に当該技術分野において既知であり、第６段階の反応は、従来の方法によって実行できる（例えば、米国特許第４，３６８，３２６号；第４，４１０，７００号；第４，５２１，６０１号；第４，５５６，７１２号；及び第４，７２７，１４６号（Ｒｉｃｅ）を参照）。概して、塩形成は、モルフィナン−６−オン（１３００）を酸又は塩基に反応させてＮ−ホルミル部分を除去する（例えば、脱保護する）工程と、得られたモルフィナン−６−オン化合物を酸塩又は塩基塩として結晶化する工程とを含む。
【０１４９】
形成させうる好適な塩には、無機又は有機の酸及び塩基由来のものが含まれる。かかる酸塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩類、カルシウム、マグネシウム、及び亜鉛塩などのアルカリ土類金属塩類、ジシクロヘキシルアミン塩やＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基を有する塩、アルギニンやリジンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。また、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの物質を用いて、塩基性窒素含有基を４級化できる。特定の実施形態において、塩は、フマル酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、シュウ酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、二水素リン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又は塩酸塩、臭化水素酸塩、もしくはヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素塩である（Ｙはハロである）。より好ましくは、この実施形態において、塩は臭化水素酸塩である（ＹはＢｒ−である）。臭化水素酸塩などのハロゲン化水素塩は、一般に臭素などのハロゲン化剤を用いる、従来のモルフィナン−６−オン酸化物閉環方法（Ｒ４及びＲ７置換基と、それらが結合している炭素原子とを含む酸化物架橋の形成）に便利な基質を提供するということがわかっている。
【０１５０】
中間体の利用
上述の合成段階は、モルフィナン及びその類似体の調製において重要である。モルフィナンの調製のための一般的な反応スキームは、開示内容全体が参考として本明細書で援用される、米国特許第４，３６８，３２６号（Ｒｉｃｅ）において開示されている。本発明の実施において興味深いモルフィナン及びその類似体（モルフィナンが、Ｎ−（Ｒ１７）又はＮ＋−（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）のＸ基を含有する）は、オピエート受容体アゴニスト又はアンタゴニストであり、また一般的には、式（２４）に相当する化合物である：
【０１５１】
【化４１】
2010504325.tif 000042
式中、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、又は（Ｚ）に相当する：
【０１５２】
【化４２】
2010504325.tif 000043
Ｒ１１及びＲ２２は、それぞれ独立して、水素、置換及び非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、又はニトロであり；
Ｒ１４は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシであり；
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミド、又はベンジルであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はベンジルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素、置換及び非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、又はニトロであるか、あるいはＲ１８及びＲ１９は、共にケトを形成し；
Ｒ３３は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシであり；
Ｒ６１は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、又は保護ヒドロキシであり；
Ｒ６２及びＲ６３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、又はアリールであるか、共にケトを形成する、あるいはそれらが結合している炭素原子と共にケタール、ジチオケタール、又はモノケタールを形成し；
Ｒ７１及びＲ８１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はハロであり；
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−、又は−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−である。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明によって生成される生成物及び中間体は、式（２４）（式中：Ｘは、−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７は、上記のように定義される）に相当するモルフィナン化合物の調製に有用である。
【０１５４】
明確にするために、式（２４）のＡ６、Ａ７、Ａ８、及びＡ１４に対応する、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、及び（Ｚ）の炭素原子が、それぞれ特定されている（炭素原子がそれぞれに該当する矢印で示すことによって）。さらに、式（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、及び（Ｚ）には、波線を記し、式（２４）の多環式の環に付着している地点を示している。
【０１５５】
種々の方法によって生成できる例示的モルフィナンには、例えば、ノルジヒドロコデイノン（式（２４）の式中、Ｒ１１、Ｒ１７、及びＲ２２は水素であり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｙ）に相当する。式中、Ｒ１４は水素であり、Ｒ６２及びＲ６３は共にケトを形成し、Ｒ７１及びＲ８１は水素である）（これは、下記の式（２４１）に相当する）；ジヒドロコデイノン（式（２４）の式中、Ｒ１１及びＲ２２は水素であり、Ｒ３３はメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｙ）に相当する。式中、Ｒ１４は水素であり、Ｒ６２及びＲ６３は共にケトを形成し、Ｒ７１及びＲ８１は水素である）（これは、下記の式（２４２）に相当する）；ノルオキシモルホン（式（２４）の式中、Ｒ１１、Ｒ１７、及びＲ２２は水素であり、Ｒ３３はヒドロキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ１４−は、式（Ｙ）に相当する。式中、Ｒ１４はヒドロキシであり、Ｒ６２及びＲ６３は共にケトを形成し、Ｒ７１及びＲ８１は水素であるである）（これは、下記の式（２４１）に相当する）；及びそれらの塩、中間体、並びに類似体が含まれる。
【０１５６】
【化４３】
2010504325.tif 000044
定義
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「アシル」という用語は、有機カルボン酸の基であるＣＯＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成される部分を意味する。これは例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中：Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、又はＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルである。）である。
【０１５７】
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（Ｏ）によって結合される上述のアシル基を意味する。これは例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、用語「アシル」に関して定義したとおりである）である。
【０１５８】
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、好ましくは主鎖に１個から８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を示す。それらは、直鎖又は分岐鎖、あるいは環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含む。
【０１５９】
本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、好ましくは主鎖に２個から８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を示す。それらは、直鎖又は分岐鎖、あるいは環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。
【０１６０】
本明細書において用いられる「アルキニル」という用語は、好ましくは主鎖に２個から８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。それらは、直鎖又は分岐鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含む。
【０１６１】
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「芳香族性」という用語は、場合によっては置換される単素環式又は複素環式芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に６個から１４個の原子を含有する、単環式、二環式、又は三環式の基である。「芳香族性」という用語は、下記で定義する「アリール」及び「ヘテロアリール」基を包含する。
【０１６２】
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「アリール」という用語は、場合によっては置換される同素環式芳香族基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、又は置換ナフチルなどの、環部分に６個から１２個の炭素を含有する単環式又は二環式の基を意味する。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【０１６３】
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【０１６４】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を意味するものである。
【０１６５】
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「ヘテロシクロ」又は「複素環」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくはそれぞれの環に５個又は６個の原子を有する、場合によっては置換される、完全飽和又は不飽和、単環式又は二環式、芳香族性又は非芳香族性の基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環に１個又は２個の酸素原子、及び／又は１個から４個の窒素原子を有し、その分子の残りの部分に炭素又はヘテロ原子を介して結合している。例示的ヘテロシクロ基には、下記に記載される複素芳香族が含まれる。例示的置換基には、以下の基のうちの１つ以上の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【０１６６】
本明細書において、単独あるいは他の基の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくはそれぞれの環に５個又は６個の原子を有する、場合によっては置換される芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、好ましくは、環に１個又は２個の酸素原子、及び／又は１個から４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的置換基には、以下の基のうちの１つ以上の基が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【０１６７】
本明細書において用いられる「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」という用語は、元素である炭素及び水素のみからなる有機化合物又はラジカルを示す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分が含まれる。またこれらの部分は、アルカリル、アルケンアリール、及びアルキンアリールなどの、他の脂肪族又は環状炭化水素基で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分も含む。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは、１個から２０個の炭素原子を含む。
【０１６８】
本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されるヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄又は、ハロゲン原子などのヘテロ原子で置換される部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルが含まれる。
【０１６９】
本明細書において用いられる「ヒドロキシ保護基」という用語は、遊離ヒドロキシ基（「保護ヒドロキシ」）を保護できる基であり、保護が行なわれる反応の後で、分子の残りの部分を変えずに除去できる基を意味する。例示的ヒドロキシ保護基には、エーテル類（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチル又はＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール類（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル類（例えば、安息香酸塩（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル類（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））などが含まれる。種々のヒドロキシ基の保護基、及びその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９）に見られるであろう。
【０１７０】
本発明の要素又はその好ましい実施形態を示すとき、単数形及び複数形は、１つ以上の要素があることを意味するよう意図される。「備える」、「含む」、及び「有する」という用語は、包括的であることが意図され、記載されている要素の他にさらなる要素がある可能性があることを意味している。
【０１７１】
本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の適用範囲から逸脱することなく、修正形態及び変更形態が可能であることは理解されるであろう。
【実施例】
【０１７２】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するために提供する。
【０１７３】
（実施例１）ヘキサヒドロイソキノリン（８）からのＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）の合成
【０１７４】
【化４４】
2010504325.tif 000045
機械的攪拌機を用いて攪拌しながら、ヘキサヒドロイソキノリン（８）（１００ｇ）を反応器内のギ酸プロピル（７００ｍＬ）に添加した。前記混合物を５時間加熱還流した。２．５時間後に、固体の大部分が溶解した。次に、Ｋ２ＳＯ４（５０ｇ）を混合物に添加した。１時間攪拌した後、濾過によって固体を分離し、濾液７５０ｍＬを得た。固体を酢酸プロピル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、混合液９５０ｍＬを得た。溶媒の一部（約７５０ｍＬ）を蒸留により除去した（蒸気温度＝８２〜９０℃）。残留溶液を室温まで冷ました。クロロホルム（ＣＨＣｌ３）（５５０ｍＬ）を添加して、Ｎ−ホルミル誘導体（９）を含む酢酸プロピル／ＣＨＣｌ３の溶液を作成した。このＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）を含む酢酸プロピル／ＣＨＣｌ３の溶液は、実施例４におけるＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）からケタール（１０）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１７５】
（実施例２）ヘキサヒドロイソキノリン（８）からのＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）の合成（代替例１）
【０１７６】
【化４５】
2010504325.tif 000046
乾燥させた反応フラスコに、不活性雰囲気下で機械的に攪拌しながら、ヘキサヒドロイソキノリン（８）（５９．６０ｇ、０．２０モル、１．０当量）とｎ−ギ酸プロピル（１７４．２３ｇ、１．９８モル、１０．０当量）とを添加した。この濃厚スラリーを５０℃まで１時間加温してから、７５℃まで１時間加温し、その後４時間還流した。反応試料のＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示される（ヘキサヒドロイソキノリン（８）は０面積％、Ｎ−ホルミル誘導体（９Ａ）は９５面積％）。反応物の収率は計算していないが、この変換はピーク（単一、ヘキサヒドロイソキノリン（８））からピーク（回転異性体、Ｎ−ホルミル誘導体（９Ａ））であり、定量的収率が示される。副生成物及び過剰なｎ−ギ酸プロピルの除去は、蒸留（周囲気圧あるいは減圧）して濃厚な油にすることによって達成した。残留した濃厚な油を無水ｎ−酢酸プロピル（１００ｍＬ）に溶解し、乾燥したガラスフリット漏斗で濾過して溶液を清澄化した。Ｎ−ホルミル誘導体（９Ａ）を含むｎ−酢酸プロピルの溶液は、実施例４におけるＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）からケタール（１０）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１７７】
ある実験で形成されたが、のちの反応でケタール（１０）に変換されたその他の生成物には、以下のものなどが含まれる：
【０１７８】
【化４６】
2010504325.tif 000047
ヘキサヒドロイソキノリン（９．１）は、概して過剰加熱の結果生じた。この生成物は反応の熱力学生成物として合理的に解釈され、一方ヘキサヒドロイソキノリン（９）は、速度論生成物と見なされた。ある例において、これは高い割合（最大７０％）で検出された。のちの反応において、この化合物をケタール（１０）に変換した。ヘキサヒドロイソキノリン（９．２）も過剰加熱と、副生成物であるｎ−プロパノール及びｎ−ギ酸プロピルの除去の結果生じた。のちの実施例４のケタール化反応において、酸触媒作用が遊離フェノールを遊離させた。ヘキサヒドロイソキノリン（９．３）は、非無水反応条件の結果生じた。この化合物に、続いてケタール化反応を行い、比較的遅い速度でケタール（１０）を形成した。
【０１７９】
同じ一般的方法によって使用したその他のホルミル化試薬には、９８％ギ酸、無水酢酸、ｎ−ギ酸エチル、ギ酸アンモニウム、ギ酸ビニル、及び種々のトリアルキルギ酸アンモニウム類が含まれる。別の実験は、無水酢酸エチルを溶媒として使用した。
【０１８０】
（実施例３）ヘキサヒドロイソキノリン（８）からのＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）の合成（代替例２）
【０１８１】
【化４７】
2010504325.tif 000048
５℃に冷却した９８％ギ酸（７０．４４ｇ、１．５２モル、５．８ｍＬ）を含有するフラスコに、ヘキサヒドロイソキノリン（８）（６．１５ｇ、０．０２モル、９９面積％）を入れた。ＨＰＬＣ分析により、化合物（９．４）の形成（９８面積％）が示された。無水酢酸（２０．８３ｇ、０．２０モル、１９．３ｍＬ）を滴下により添加した。反応物を室温で攪拌してから、５０℃まで２時間加温した。ＨＰＬＣは、化合物（９．５）及び化合物（９Ｂ）の形成を示した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、濃厚な油にした。この油に、蒸留水（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）とを添加した。ｐＨ＝１４．０まで、５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏを滴下により添加した。この混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ｐＨ＝３．０まで、５０％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏを滴下により添加した。オフホワイトの沈殿物がゆっくりと形成し、これを室温で１６時間放置した。生成物（９Ｂ）（５．９７ｇ、収率９２％）を濾過によって単離し、蒸留水（１０ｍＬ）で濯ぎ、真空下で乾燥させた（２４時間、１０ｍｍＨｇ）。あるいは、化合物（９Ｂ）は、実施例４におけるケタール（１０）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１８２】
（実施例４）Ｎ−ホルミル誘導体（９Ａ）からのケタール（１０）の合成
【０１８３】
【化４８】
2010504325.tif 000049
酢酸プロピル／クロロホルム中に約０．３３２８モルのＮ−ホルミル誘導体（９Ａ）を含有する実施例１の最終溶液を５℃まで冷却した。エチレングリコール（５５．７ｍＬ）を添加し、次にＭｅＳＯ３Ｈ（２３．８ｍＬ）を添加した。この溶液を５〜１０℃でさらに４０分間攪拌し、ケタール（１０）を形成した。ケタール（１０）を含む酢酸プロピル／クロロホルムの溶液は、実施例５におけるケタール（１０）からハロケタール（１１）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１８４】
（実施例５）ケタール（１０）からのハロケタール（１１）の合成
【０１８５】
【化４９】
2010504325.tif 000050
酢酸プロピル／クロロホルム中にケタール（１０）を含有する実施例４の最終溶液をさらに−２０℃まで冷却した。Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）（４６．０ｇ）を４分割して４５分かけて添加し（各添加の１５分後）、反応温度は−１５℃から−２０℃に維持した。方法制御のために、ＮＢＡを２３ｇから４６ｇ添加した後に、１４分間隔で試料を収集した。イン方法分析のＨＰＬＣデータからの計算に基づいて、さらに４．６ｇのＮＢＡを添加した。ＮＢＡの添加が完了した後、反応混合物を−２０℃でさらに４５分間攪拌し、ハロケタール（１１）を形成した。その後冷却を停止し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７６．５ｍＬ）を添加してから、１０分間攪拌し、水（６００ｍＬ）を添加した。ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ／ｇ）で水層を抽出した。ハロケタール（１１）を含有する混合した有機層を水（３×６００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液の体積は６５０ｍＬであった。溶媒の一部（約４５０ｍＬ）を減圧下（０．２ａｔｍ〜０．１１ａｔｍ）、３５℃で除去した。真空を停止し、反応器に窒素を充填した。反応混合物は、重量およそ２５０ｇであった。次に、ハロケタール（１１）を含有する溶液に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）を添加した。減圧下（０．２ａｔｍ〜０．０７ａｔｍ）、５５℃で、溶液の大部分を蒸留した。蒸留によってさらに溶媒を除去した後、混合物を０．０７ａｔｍで２時間維持した。真空を停止し、反応器に窒素を充填した。反応混合物は、重量およそ２２０ｇであった。ハロケタール（１１）を含むＤＭＦの溶液は、実施例７におけるハロケタール（１１）からハロケトン（１２）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１８６】
（実施例６）ケタール（１０）からのハロケタール（１１）の合成（代替例）
【０１８７】
【化５０】
2010504325.tif 000051
先行する実施例においてケタール（１０）の調製に使用したものと同じ反応フラスコに（７１．０７ｇ、０．２０モル、１．０当量）、ジブロモジメチルヒダントイン（２８．８２ｇ、０．１０モル、０．５１当量）を４分割で１時間かけて添加した（温度は−２５℃から−１５℃の間に維持した）。それぞれの添加後に、一定分量を採取して、ＨＰＬＣにより検査した。完了時に、反応物を蒸留水（２００ｍＬ）に注ぎ、１５分間攪拌した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を混ぜ合わせた。有機層を蒸留水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５ｇ）上で乾燥させ、濾過してから、乾燥するまで蒸発（蒸留）させて、生成物であるハロケトン（１１）を濃厚な油として単離した。あるいは、ハロケトン（１１）は、実施例７におけるハロケトン（１２）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１８８】
不適当な温度制御、不十分な攪拌、又は過剰な量の臭素化剤が原因で、著しい量の過剰水素化されたハロケタール（１１．１）が生じた。ハロケタール（１１．１）の量は、可能な限り最低限に抑えた。
【０１８９】
同じ一般的方法に従って用いたその他の水素化試薬には、Ｎ−ブロモアセトアミド（１．０当量）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．０当量）が含まれる。その他の溶媒及び反応温度には、無水クロロホルム（−６０℃から−４０℃）、ジクロロメタン（−６０℃から−４０℃）、酢酸プロピル（又は酢酸エチル）とクロロホルム（又はジクロロメタン）の混合物（−４０℃から０℃）、及びｎ−酢酸プロピル（又は酢酸エチル）（０℃から室温）が含まれる。
【０１９０】
この反応は、無水メタノール中でも行なったが、以下に示すように、生成物はわずかに異なった：
【０１９１】
【化５１】
2010504325.tif 000052
メタノール溶媒の場合には、ワークアップもわずかに異なった。具体的には、反応物を蒸留水（１００ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄してから、乾燥するまで蒸発させた。少量（＜１面積％）の化合物（１２）及び（１２．１）を得た。
【０１９２】
（実施例７）ハロケタール（１１）からのハロケトン（１２）の合成
【０１９３】
【化５２】
2010504325.tif 000053
ジメチルホルムアミド中にハロケタール（１１）を含有する実施例５の最終溶液を室温に冷ました。次に、８８％ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ、４００ｍＬ）の溶液を添加した。この溶液を約３時間攪拌して、ハロケトン（１２）を形成した。ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）を添加した。水層をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１％ＨＣＯ２Ｈ（３×８００ｍＬ）と水（８００ｍＬ、最終洗浄  ｐＨ＝３．５）とで洗浄した。この混合した有機層（６５０ｍＬ）を一晩置いた。沈殿物は形成しなかった。無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）を添加した後、２時間攪拌し、その後濾過によって分離した。固体をクロロホルム（ＣＨＣｌ３）（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層は、７２０ｍＬの体積に含まれた。ハロケトン（１２）を含むＣＨＣｌ３の溶液は、実施例９におけるハロケトン（１２）からモルフィナン−６−オン（１３）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１９４】
代替方法において、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）中にハロケタール（１１）を含有する溶液を水（（１１）１ｇ当たり１〜４ｍＬ）を含有する反応器に添加した。得られた溶液を攪拌し、ｐＨが１未満になるまで硫酸を添加した。相間移動剤（（１１）１ｇ当たり０．５〜２ｍＬ）を添加した。二相混合物を２〜８時間攪拌して、ハロケトン（１２）を形成した。水、硫酸、及び可溶化相間移動触媒を含有する水性部分を除去して、廃棄した。ハロケトン（１２）を含有する有機層を水で洗浄して、抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。ハロケトン（１２）を含むＣＨＣｌ３の溶液は、実施例９におけるハロケトン（１２）からモルフィナン−６−オン（１３）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０１９５】
（実施例８）ハロケタール（１１）からのハロケトン（１２）の合成（代替例）
【０１９６】
【化５３】
2010504325.tif 000054
先行する実施例からのハロケタール（１１）（８６．６７ｇ、０．２０モル、１．０当量）を丸底フラスコに入れ、氷浴中（５℃）で機械的に攪拌した。反応フラスコに、８８％ギ酸（５７５ｍＬ）を滴下により３０分かけて添加した。添加が完了すると、氷浴を除去し、反応物をゆっくりと室温まで温めた。反応物の完全性をＨＰＬＣで追跡した（化合物（１１）は１．２面積％、化合物（１２）は８５面積％）。反応時間は２時間であった。反応が完了すると、混合物を蒸留水（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）に注いだ。反応物を室温で１５分間攪拌し、水層を除去して廃棄した。酢酸エチル層を蒸留水（４×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（約２５ｇ）上で乾燥させた。酢酸エチルの濾過及び蒸発後、生成物であるハロケトン（１２）の粘着性の残渣を得た。この濃厚な油を無水ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶解し、蒸発させて、オフホワイトの泡沫にした（ハロケトン（１２）の重量：７４．６ｇ、８５面積％）。
【０１９７】
水性鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４など、及びその他の水性酸）でも十分な結果が得られたが、化合物（１２．２）をより多く生じた。
【０１９８】
（実施例９）ハロケトン（１２）からのモルフィナン−６−オン（１３）の合成
【０１９９】
【化５４】
2010504325.tif 000055
あらかじめ乾燥させたトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、３２０ｍＬ）を窒素下、５〜１０℃で攪拌した。この酸に、実施例７からのハロケトン（１２）を含むＣＨＣｌ３の最終溶液（７５０ｍＬ）を３０分かけて添加して、２層混合物を形成した。添加中、反応温度は１５℃未満に維持した。溶液を１時間かけて室温まで温め、室温（２２〜２５℃）で２１時間攪拌した。この期間の後、攪拌を中止した。混合物の体積の半分を洗浄容器に移した。この洗浄容器に、水（６００ｍＬ）と氷（３００ｇ）を攪拌しながらあらかじめ添加した。反応容器に、氷冷水（１００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。混合物を洗浄容器に移した。洗浄容器中の混合した物質は、２層に分離した。有機層を収集した。水層（ｐＨ＝０．２５）はＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、約７００ｍＬの溶液を形成した。
【０２００】
混合した有機層（７００ｍＬ）をフラスコに添加した。水（６００ｍＬ）を添加して、攪拌した（ｐＨ＝１．３５）。反応器を窒素でフラッシュした。Ｎａ３ＰＯ４（１８ｇ）を添加し、溶解して、１５分間攪拌した（ｐＨ＝１０．９５）。ＫＯＨ（５０％、５ｍＬ）を添加して、３０分間攪拌した（ｐＨ＝１２．０３）。相を分離した。水層は６００ｍＬ（ｐＨ＝１１．９７）であり、有機層は約７００ｍＬであった。有機層を窒素下、Ｎａ３ＰＯ４緩衝液（水中３％ｗ／ｗ、６００ｍＬ）で洗浄した。水層の体積は６００ｍＬ（ｐＨ＝１２．０２）であり、有機層の体積は約６８０ｍＬであった。有機層を窒素下、Ｎａ３ＰＯ４緩衝液（水中３％ｗ／ｗ、６００ｍＬ）で再度洗浄した。水層の体積は６００ｍＬ（ｐＨ＝１２．１２）であり、有機層の体積は約６７０ｍＬであった。有機層をＨＣＯ２Ｈ（水中３％ｗ／ｗ、６００ｍＬ）で再度洗浄した。水層の体積は６００ｍＬ（ｐＨ＝２．５２）であり、有機層の体積は約６７０ｍＬであった。有機層は混濁していたので、Ｋ２ＳＯ４粉末床（５０ｇ）を通して濾過した。固体をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で洗浄した。混合した有機溶液は、透明であった（７０２ｍＬ）。その溶液の約４５０ｍＬを蒸留により除去した。メタノール（３８０ｍＬ）を添加した。ＣＨＣｌ３のメタノールに対する比率は約１：２であった。ＨＰＬＣにより、溶液がおよそ９２ｇのモルフィナン−６−オン（１３）を含有することが示された。モルフィナン−６−オン（１３）を含むＣＨＣｌ３／メタノールの溶液は、実施例１０におけるモルフィナン−６−オン（１３）からモルフィナン−６−オンの塩（１４）への変換にすぐに使用できる状態となった。
【０２０１】
（実施例１０）モルフィナン−６−オン（１３）からのモルフィナン−６−オンの塩（１４）の合成
【０２０２】
【化５５】
2010504325.tif 000056
ＣＨＣｌ３／メタノール中に約９２ｇのモルフィナン−６−オン（１３）を含有する溶液に、濃塩酸（ｃ−ＨＣｌ、１４２．５ｍＬ）を添加した。蒸気温度が約７０℃に達するまで蒸留することによって、溶媒（２８５ｍＬ）を除去した。さらに３時間加熱還流した後（反応温度＝７８℃、蒸気温度＝７３℃）、ＨＰＬＣにより、窒素の脱保護が完了したことが示された。反応混合物を室温まで冷まし、ＨＣｌ／メタノール／Ｈ２Ｏに含まれるモルフィナン−６−オンの溶液（約４００ｍＬ）を得た。次に、水（９５０ｍＬ）／ＣＨＣｌ３（３８０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。窒素下、濃水酸化アンモニウム（ｃ−ＮＨ４ＯＨ）を用いて、ｐＨを８．８〜９．２に調節した。水層をＣＨＣｌ３（２×１４３ｍＬ）で抽出して、分離した。
【０２０３】
混合した有機層を１％ＮＨ４ＯＨ（４７５ｍＬ、ｐＨ＝１０．５２）、水（２×４７５ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＳＯ４床（９５ｇ）を通して濾過した。固体をＣＨＣｌ３（２×２４ｍＬ）で洗浄した。混合した有機溶液（約７００ｍＬ）に、エタノール（３００ｍＬ）を添加した。蒸気温度が７０℃に達するまで蒸留することによって、溶媒の大部分を除去した。この時点で、残留している溶媒の大部分は、元のＣＨＣｌ３溶液からのエタノール（約２５５ｍＬ溶液）であった。次にフマル酸（２７．０ｇ）をエタノール（２７０ｍＬ）中還流下で加熱して、透明な溶液を形成した。
【０２０４】
フマル酸を含むエタノールの還流溶液に、エタノール混合物（２５４ｍＬ）を滴下により４５分かけて添加した。エタノール溶液の約５分の１を添加した後、結晶が形成した。結晶の形成と放熱により、還流速度を上げた。添加完了の１．５時間後、形成した懸濁液を加熱還流した。懸濁液を室温まで冷ましてから、０〜５℃まで２時間冷却した。
【０２０５】
結晶を濾過により分離し、４７５ｍＬの溶液を得た。個体をエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。混合したエタノール溶液の体積は、５２５ｍＬとなった。固体を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）でさらに洗浄した。固体を流動空気中で１６時間乾燥させて、モルフィナン−６−オン（１４）のフマル酸塩を固体として得た（６５．６５ｇ）。
【０２０６】
モルフィナン−６−オン（１４）の臭化水素酸塩を調製するために、モルフィナン−６−オン（１４）のフマル酸塩をクロロホルムに懸濁させた。懸濁液のｐＨが約２未満になるまで（濡れたｐＨ試験紙による検査により）、懸濁液にＨＢｒガスを加え、懸濁液を濾過した。濾液を蒸留して、クロロホルムを除去し、モルフィナン−６−オン（１４）の臭化水素酸塩をオフホワイトの固体として得た。
【０２０７】
上記を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、その他の有利な結果が得られることがわかるであろう。
【０２０８】
上記の方法、生成物、中間体、及び出発化合物には、本発明の適用範囲から逸脱することなく種々の変更を行なうことが可能である。上記の記載に含まれる全ての内容は、例示的なものとして解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではないことを意図している。
【国際調査報告】
2010504325.tif 000063
2010504325.tif 000064