(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)のピラゾロ−ピラジン誘導体2010540503.tif 000085(式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は、可変の基を表し、Ｘは硫黄原子又はセレン原子であり、ｎは１又は２に等しい整数である)に関する。それらは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質が関与する病気の治療に特に重要である。本発明は又、該生成物を含む医薬組成物、及び薬物を製造するためのそれらの利用にも関する。
2010540503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)の化合物、又はそれらの製薬上許容しうる塩
【化１】
2010540503.tif 000075
{これは、ラセミ体、鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又はこれらの形態の任意の組合せであってよく、式中
Ｚは、水素原子又は下記の一般式の基を表し
【化２】
2010540503.tif 000076
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素原子、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、−ＮＲＲ’、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’、−ＮＲN−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳｉＲＲ’Ｒ”又はヘテロシクロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてよく；又は下記式の基を表し、
【化３】
2010540503.tif 000077
又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル基又はシクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキル基を表し、該アリール及びアリールアルキル基のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、−ＮＲＲ’、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’、−ＮＲN−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳｉＲＲ’Ｒ”又はヘテロシクロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてよく；
ＲNは、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、独立に、アルキル又はアリール基を表し；
Ｒ4は、水素原子又は式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表し；
Ｒ5は、アルキル又はアリールアルキル基を表し；
ｎは、整数１又は２を表し；
Ｘは、硫黄原子又はセレン原子を表す}。
【請求項２】
Ｚが水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項３】
Ｚが下記の一般式の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩
【化４】
2010540503.tif 000078
【請求項４】
Ｘが硫黄原子を表すことを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項５】
Ｘがセレン原子を表すことを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ2が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項７】
Ｒ4が水素原子又は式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表し、Ｒ5がアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項８】
ｎが１に等しいことを特徴とする、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項９】
Ｒ1がアリール又はヘテロアリール基(該アリール基は、ハロ及びアルコキシから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてよい)、
又は下記式の基
【化５】
2010540503.tif 000079
を表すことを特徴とする、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１０】
Ｒ3がＣ4〜Ｃ8のアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１１】
Ｒ2及びＲ4が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１２】
Ｒ3がシクロアルキルアルキル又はアリールアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜９及び１１いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１３】
Ｒ1がアリール又はヘテロアリール基(該アリール基は、一つ以上の同一又は異なるハロ置換基により置換されていてよい)を表すことを特徴とする、請求項１、１１及び１２いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１４】
Ｒ1がヘテロアリール基を表すことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４いずれか１項に記載の化合物であって、それらが、下記の特徴の少なくとも一つを含むことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩：
−  シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル基が、ヘキシル基である；
−  アリール及びアリールアルキル基のアリール基が、フェニル基である；及び
−  ヘテロアリールを、次の基から選択する：フリル、チエニル、ピリジニル。
【請求項１６】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜１５いずれか１項に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩の一つ：
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−［（｛（２Ｒ）−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （１Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロパン−１−チオール塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジセラニル）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジセラニル）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６の一つで定義した式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法
式(ＶＩ)の化合物
【化６】
2010540503.tif 000080
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3及びｎは、請求項１で定義した通りである)を、一般式(ＶＩＩ)のカルボン酸
【化７】
2010540503.tif 000081
(式中、Ｒ5及びＸは、請求項１で定義した通りである)と、いわゆるペプチドカップリング条件下で、０〜３０℃の温度で、非プロトン性溶媒中で反応させて、Ｚが水素原子と異なり、Ｒ4が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5基を表す下記の式（Ｉ）の化合物を得る、
−  Ｚが水素原子と異なりＲ4が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を得るためにＲ４が脱保護することのできる−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５基を表す式（Ｉ）の化合物、
−  そして、最後に還元して、Ｚが水素原子を表す式（Ｉ）の対応する化合物を得ることができるＺが水素原子と異なる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１〜１６いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩を、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬としての、請求項１〜１６いずれか１項に記載の一般式(Ｉ)の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩。
【請求項２０】
請求項１〜１６いずれか１項に記載の一般式(Ｉ)の少なくとも一の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩の、次の病気又は異常から選択される病気又は異常を治療し又は防止することを意図した医薬を製造するための利用：癌、非腫瘍性増殖性疾患、神経変性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性の生成物により誘発される脱毛症、放射線により誘発される脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患、アレルギー又は痛み。
【請求項２１】
医薬が、癌を治療し又は防止することを意図している、請求項２０に記載の利用。
【請求項２２】
癌が、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部の癌、舌癌、頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病、メラノーマから選択される、請求項２１に記載の利用。
【請求項２３】
下記の一般式(ＶＩ)の化合物
【化８】
2010540503.tif 000082
(これは、ラセミ体、鏡像異性体又はそれらの形態の任意の組合せであってよく、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基及びｎは、請求項１で定義した通りである)。
【請求項２４】
請求項２３で定義した式(ＶＩ)の化合物を製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法
化合物(ＩＶ)
【化９】
2010540503.tif 000083
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基及びｎは、請求項１で定義した通りである)を、酸性条件にかけて、アミン官能基を遊離させて、中和後、下記の化合物(Ｖ)
【化１０】
2010540503.tif 000084
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基及びｎは、請求項１で定義した通りである)を形成し、次いで、こうして形成された一般式(Ｖ)の化合物のイミン官能基を還元条件にかけて、対応する環状アミン(ＶＩ)を生成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ピラゾロ−ピラジン誘導体である。これらの化合物は、Ｇタンパク質インヒビターである。それ故、それらは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質の関与から生じる病状を治療するのに特に有用である。この発明は又、該生成物を含む医薬組成物及び医薬の製造のためのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質は、実際には、α、β及びγと呼ばれる３つの別々のサブユニットの構造的会合であるが、一方のαサブユニットと他方のβ／γ二量体により構成される分離しうる実体として機能する。
【０００３】
これらのＧタンパク質は、それらの７回膜貫通ドメインを有するレセプターとの相互作用のおかげで、細胞外シグナルの伝達に関係し、細胞内では、アデニレートシクラーゼ、ホスホリパーゼＣ又はイオンチャンネルをも含む種々のエフェクターの利用に関係する。アデニレートシクラーゼ酵素は、環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)を生成する(Gilman, Biosci. Rep., 15, 65-97(1995)参照)。それ故、アデニレートシクラーゼを活性化するためには、Ｇタンパク質が一時的にヘテロ三量体形態をとることが必要であり、その形態において、αサブユニットにより構成された単量体は、β及びγサブユニットにより構成された二量体と会合していることが知られている。細胞外のシグナルがＧタンパク質のαサブユニットを活性化しうるのは、この状況においてのみであり、それは、分離後、アデニレートシクラーゼを調節することができ、ｃＡＭＰの産生を調節することができる。
【０００４】
β／γ二量体は、エフェクターを直接活性化することができるということも知られており、これは、細胞外シグナルにより調節されるキナーゼ(ＥＲＫ)又はＭＡＰキナーゼの活性化へと導く。β／γサブユニットとｓｒｃ又はｓｒｃ様キナーゼとの間の直接的リンクが既に示されている(Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842(1998)参照)。
【０００５】
その上、細菌毒素例えばコレラ菌及び百日咳菌、ペプチド例えばマストパラン及びスラミンが、Ｇタンパク質の活性を直接調節するとして示されている (Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W.等、Mol.Pharmacol. 49, 602-611(1996); Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A.等、Journal of Neurochemistry 66, 1019-1026(1996); Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A.及びGonzalez, C. Eur.J.Neurosci. 8, 2320-2327(1996); Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A.及びSharoni, Y. Biochem.Biophys.Res.Commun. 196, 1296-1302(1993); Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., Ijzerman, A.P., Nanoff, C.及びFreissmuth, M. Mol.Pharmacol. 50, 415-423(1996)参照)。
【０００６】
例えば、コレラ毒素は、Ｇタンパク質のαSサブユニットを、ＮＡＤに由来するＡＤＰ−リボースをアルギニン特異的アクセプター部位に付加することにより改変する。これは、ＧＴＰアーゼの活性化を完全にブロックして、アデニレートシクラーゼに従うそのエフェクターの永続的刺激を引き起こし、ｃＡＭＰの過剰産生へと導く。
【０００７】
異常なｃＡＭＰレベルの有害な効果も知られており、それらは、特に、次の生物学的機能又は異常のレベルで生じる：嗅覚、味覚、光知覚、神経伝達、神経退行、内分泌及び外分泌腺機能、オートクリン及びパラクリン調節、動脈内血圧、胚形成、良性細胞増殖、腫瘍形成、ウイルス感染及び免疫機能、糖尿病、肥満及び痛み。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、まさに、ある種のピラゾロ−ピラジン誘導体、即ち、下記の一般式(Ｉ)の化合物を用いて、ヘテロ三量体Ｇタンパク質の関与により生じる病状を治療又は防止することができるということを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
それ故、この発明の主題は、下記の一般式の化合物、又はそれらの製薬上許容しうる塩である
【化１】
2010540503.tif 000003
{これは、ラセミ体、鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体又はこれらの形態の任意の組合せであってよく、式中
Ｚは、水素原子又は下記の一般式の基を表し
【化２】
2010540503.tif 000004
Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素原子、アリール又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、−ＮＲＲ’、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’、−ＮＲN−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳｉＲＲ’Ｒ”若しくはヘテロシクロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてよく；又は下記式の基を表し、
【化３】
2010540503.tif 000005
又はＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル基又はシクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキル基を表し、該アリール及びアリールアルキル基のアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、−ＮＲＲ’、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’、−ＮＲN−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳｉＲＲ’Ｒ”又はヘテロシクロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてよく；
ＲNは、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、独立に、アルキル又はアリール基を表し；
Ｒ4は、水素原子又は式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表し；
Ｒ5は、アルキル又はアリールアルキル基を表し；
ｎは、整数１又は２を表し；
Ｘは、硫黄原子又はセレン原子を表す}。
【００１０】
上記の定義において、表現ハロ(ハロゲン)は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモ基を表す。
【００１１】
アルキルとは、別途特定されない限り、１〜６炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を意味する。用語(Ｃ1〜Ｃ8)アルキルは、１〜８炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば上記のような１〜６炭素原子を含む基を示すが、７又は８炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の基例えばヘプチル、オクチル、１，１，２，２−テトラメチル−プロピル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルをも示す。Ｃ4〜Ｃ8とは、上で定義した４〜８炭素原子を含むアルキル基を意味する。ハロアルキルとは、水素原子の少なくとも一つ(随意に、すべて)がハロ基によって置換されたアルキル基例えばトリフルオロメチル、ジクロロエチルを意味する。
【００１２】
用語アルコキシは、アルキル基が上で定義されたものである基例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又波イソプロピルオキシ基を示すが、二級又は三級の直鎖のブトキシ、ペンチルオキシをも示す。ハロアルコキシとは、水素原子の少なくとも一つ(随意に、すべて)がハロ基により置換されたアルコキシ基例えばトリフルオロメトキシ、ジクロロエトキシを意味する。
【００１３】
用語シクロアルキル(又は、環)は、３〜７炭素原子を含む飽和炭素単環式系を示し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を示す。用語シクロアルキルアルキルは、好ましくは、シクロアルキル及びアルキル基が上で定義された基例えばシクロヘキシル−メチル、シクロヘキシル−エチル、シクロプロピル−メチルを示す。
【００１４】
表現ヘテロシクロアルキル(又は、ヘテロ環)は、２〜６炭素原子と少なくとも一つのへテロ原子を含む縮合単環式又は二環式の飽和系を示す。この基は、幾つかの同一又は異なるヘテロ原子を含むことができる。好ましくは、これらのヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素から選択される。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン(アザシクロヘプタン)、アザシクロオクタン、ジアゼパン、モルホリン、デカヒドロイソキノリン(又はデカヒドロキノリン)、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオフェンを挙げることができる。
【００１５】
表現アリールは、単一環により又は２〜３個の縮合した環より構成される芳香族基例えばフェニル、ナフチル又はフルオレニル基を表す。用語アラルキル(アリールアルキル)は、好ましくは、アリール及びアルキル基が上で定義された基例えばベンジル、ホモベンジル又はフェネチルを示す。用語アリールアルコキシは、好ましくは、アリール及びアルコキシ基が上で定義された基例えばベンジルオキシ又はフェニルエトキシを示す。
【００１６】
表現ヘテロアリールは、単一の環又は２〜３個の縮合した環により構成される芳香族基であって、少なくとも一つの環が硫黄、窒素又は酸素から選択される一つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む当該芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾキサジアゾリル、カルバゾリル、プリニル、トリアジニル、ピラゾロ−ピリミジルを挙げることができるが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル又はピラニルも挙げることができ、好ましくは、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリジル基を挙げることができる。
【００１７】
本願においては、記号 −＞ は、基の結合点に対応している。
【００１８】
本発明の主題は又、下記の特徴を有する上で定義した一般式Ｉの化合物、又はそのジアステレオ異性体の一つ並びにその製薬上許容しうる塩でもある
Ｒ1又はＲ2は、独立に、水素原子、アリール基又はヘテロアリール基(ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基により、１〜３回、好ましくは、１〜２回、置換されていてよい)を表し；
Ｒ1又はＲ2は、一緒に、環又はヘテロ環を形成することもできることは理解され；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基又はシクロアルキルアルキル基又はアリール若しくはアリールアルキル基を表し；
Ｒ4は、水素原子又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5基を表し(Ｒ5は、直鎖又は分枝鎖アルキル基又はメチルフルオレン又はベンジル基である)；
ｎは、整数１又は２を表し；
Ｘは、硫黄原子又はセレン原子を表し；
Ｚは、水素原子又は下記の一般式の基を表す
【化４】
2010540503.tif 000006
基が、１〜３回、置換されていてよいと述べられている場合、好ましくは、随意に、１〜２回、置換され、一層好ましくは、随意に、１回、置換されている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
この発明は、好ましくは、上で定義された式Ｉの化合物であって、Ｚが水素原子を表すことを特徴とする当該化合物；又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２０】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｚが下記の一般式の基を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する
【化５】
2010540503.tif 000007
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｘが硫黄原子を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２１】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｘがセレン原子を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２２】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ2が水素原子を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２３】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ4が水素原子又は式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表し、Ｒ5がアルキル基を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２４】
好ましくは、一般式(Ｉ)のこの発明の化合物は、水素原子を表すＲ4基を有する。
【００２５】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、ｎが１に等しいことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２６】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ1がアリール又はヘテロアリール基(該アリール基は、ハロ及びアルコキシから選択される一つ以上の同一又は異なる置換基により置換されていてよい)、又は下記式の基
【化６】
2010540503.tif 000008
を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２７】
好ましくは、この発明は、Ｒ1が炭素環式アリール基又はヘテロアリール基(ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基により、１〜３回、好ましくは、１〜２回、置換されていてよい)を表すことを特徴とする一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【００２８】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ3がＣ4〜Ｃ8のアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００２９】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ2及びＲ4が水素原子を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００３０】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ3がシクロアルキルアルキル又はアリールアルキル基を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００３１】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ1がアリール又はヘテロアリール基(該アリール基は、一つ以上の同一又は異なるハロ置換基により置換されていてよい)を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００３２】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、Ｒ1がヘテロアリール基を表すことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する。
【００３３】
やはり好ましくは、この発明は、上で定義した式Ｉの化合物であって、それらが、下記の特徴の少なくとも一つを含むことを特徴とする当該化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関する：
- シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル基が、ヘキシル基である；
- アリール及びアリールアルキル基のアリール基が、フェニル基である；及び
- ヘテロアリールを、次の基から選択する：フリル、チエニル、ピリジニル。
【００３４】
特に、この発明は、下記の化合物から選択される、一般式(Ｉ)の化合物又はその塩の一つに関する：
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−［（｛（２Ｒ）−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （１Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロパン−１−チオール塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジセラニル）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  ｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジセラニル）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩。
【００３５】
この発明は、一層特に、下記の化合物から選択される一般式(Ｉ)の化合物に関する：
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩；
−  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート；
−  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩。
【００３６】
上記の化合物の命名法に用いられる専門用語は、IUPAC English terminologyである。
【００３７】
本発明のこれらの化合物は、非対称中心を含んでいる。結果として、本発明のこれらの化合物は、幾つかの可能なエピ異性体、即ち、該非対称中心の「Ｒ」又は「Ｓ」配置を有している。本発明は、すべてのジアステレオ異性体及びこれらの形態の任意の組合せ(「ＲＳ」混合物を含む)を含む。簡便化のために、構造式中に特別の配置が示されない場合には、すべてのジアステレオ異性体及びそれらの混合物が表され、記載されていると理解すべきである。
【００３８】
化合物の塩とは、該化合物の有機酸又は無機酸(適宜、塩基)による付加塩を意味し、特に、該化合物の製薬上許容しうる塩を意味する。
【００３９】
製薬上許容しうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味する。塩基から形成された塩例えば水酸化ナトリウム又はカリウムも又、本発明の範囲内に入る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００４０】
Ｒ4及びＺ可変基の定義により、本発明の化合物は、下記の種々の手順によって製造することができる。
【００４１】
Ａ−  反応ダイヤグラムＡによる製造：
Ｒ4が式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表すこの発明の式(Ｉ)の化合物は、下記のダイヤグラムＡに従って製造することができる：
【化７】
2010540503.tif 000009
【００４２】
Ｒ4が式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表す一般式(Ｉ)の化合物は、いわゆるペプチドカップリング条件(Montalbetti等、Tetrahedron 2005, 61, 10827)下で、一般式(ＶＩＩ)のカルボン酸(Ｎ−保護されたシスチン又はＮ−保護されたセレノシスチン)(式中、Ｒ5は、上で定義した通りである)を一般式(ＶＩ)の化合物と０〜３０℃の温度(好ましくは、周囲温度)で、非プロトン性溶媒例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ中で反応させることによって製造することができる。
【００４３】
Ｂ−  反応ダイヤグラムＢによる製造：
Ｒ4が水素原子を表すこの発明の式(Ｉ)の化合物は、下記のダイヤグラムＢに従って製造することができる：
【化８】
2010540503.tif 000010
【００４４】
Ｒ4が水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物は、Ｒ4が式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5の基を表す一般式(Ｉ)の化合物を脱保護条件下で処理することによって製造することができる。これらの条件は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)に対する酸(ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＣＯＯＨ)処理、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)基に対する二級アミン(ピペリジン)での処理(０〜３０℃の温度、好ましくは、周囲温度)である。
【００４５】
Ｃ−  反応ダイヤグラムＣによる製造：
【化９】
2010540503.tif 000011
【００４６】
Ｚが水素原子を表す一般式(Ｉ)の化合物は、Ｚが水素原子を表さない一般式(Ｉ)の対応する化合物を、還元条件下例えばプロトン性溶媒例えばメタノール又はエタノール中の水素化ホウ素ナトリウム又はジチオスレイトールで処理することによって製造することができる。
【００４７】
式(ＶＩ)の化合物の製造：
【化１０】
2010540503.tif 000012
【００４８】
式(ＶＩ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物から、中間体化合物(Ｖ)の合成を介して間接的に得ることができ又は直接的に得ることができる。
【００４９】
一般式(Ｖ)の化合物は、一般式(ＩＶ)の化合物を、Ｂｏｃ保護基を除去するために酸性条件下で処理し、次いで、酸性度を中和して遊離のアミンのＲ3基を有するカルボニル基との縮合を促進するために塩基を加えることによって製造することができる。この脱保護は、例えば、ＴＦＡとＤＣＭの混合物中で行なわれ、又は蟻酸中でも、０〜３０℃の温度で、好ましくは周囲温度で行なわれる。この中和は、ＴＥＡを反応媒質に加えることにより得ることができる。
【００５０】
一般式(ＶＩ)の化合物は、一般式(Ｖ)の化合物のイミン官能基をアミンに還元することにより得ることができる。この反応は、一般に、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、０〜３０℃の温度で行なわれる。この反応は又、水素化条件下で、非対称転移により、化合物(ＶＩ)が鏡像異性体過剰で得られるような仕方で行なうこともできる。かかる転換の例は、Williams GD等、Org. Lett. 2003, 5, 4227に記載されている。
【００５１】
一般式(ＶＩ)の同じ化合物(ラセミ及び鏡像異性体過剰の両方)は、一般式(ＩＶ)の化合物から、アミン官能基を遊離させるための脱保護の段階、縮合の段階及び還元の段階を同じ反応器内で連続的に行なうことによって、中間体生成物を精製することなく製造することもできる。
【００５２】
化合物(ＩＶ)の脱保護は、酸例えばトリフルオロ酢酸又は蟻酸による(溶媒を用いず、又は溶媒例えばジクロロメタン中で)、０〜５０℃の温度での、好ましくは、周囲温度での処理により得ることができる。イミン(Ｖ)の形成及びアミン(ＶＩ)への還元のための条件は、用語還元的アミノ化により当業者に公知であり、様々な方法で例えばアセトニトリル中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで、又は環状イミン例えば式(Ｖ)の化合物についても、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで達成することができる。還元的アミノ化が、式(Ｖ)の化合物におけるように、ケトンから出発して行なわれる場合には、キラル中心の形成があり、その後、イミンの還元には、このキラル中心に対して可能な２つのエピ異性体の一つを選んで行なわれることが有用である。かかるイミンのアミンへの転換は、いわゆる水素化条件下で、非対称転移により得ることができる。水素源は、好ましくは、蟻酸又はその塩の一つ例えば蟻酸ナトリウムであり、溶媒は、塩基例えばトリエチルアミンの存在下で、蟻酸であってよい。この反応は、ビス((η6−ｐ−シメン)ジクロロルテニウム)とキラル補助としてのトシル化非対称ジアミン例えば(１Ｒ，２Ｒ)−Ｎ−(ｐ−トルエンスルホニル)−１，２−ジフェニルエチレンジアミン((Ｒ，Ｒ)−ＴｓＤＰＥＮ)との間の反応により得られるルテニウム錯体により触媒される。環状イミンの非対称転移による水素化に用いられるかかる触媒の例は、Org Lett 2003, 第５巻、4227-4230頁；Green Chem 2007, 第９巻、23-25頁；Green Chem 2007, 第９巻、391-397頁；Chem Commun 2007, 1825-1827頁に記載されている。
【００５３】
式(ＩＶ)の中間体の製造：
【化１１】
2010540503.tif 000013
【００５４】
一般式(ＩＶ)の化合物は、一般式(ＩＩＩ)の化合物を、一般式Ｒ3Ｍの有機金属試薬と反応させることにより製造することができ、ここに、Ｒ3は、上で定義した通りであり、Ｍは例えばＬｉ又はＭｇ(ＭｇＢｒ又はＭｇＣｌ)を表し、これらの試薬は、市販品であってよく又は当業者に公知の方法に従ってその場で生成されうる。この反応は、非プロトン性溶媒例えばＴＨＦ中で、有機リチウム化合物については−８０〜０℃の温度で行なわれ、有機マグネシウム化合物については０〜６０℃で、好ましくは周囲温度で行なわれる。
【００５５】
式(ＩＩＩ)の中間体の製造：
【化１２】
2010540503.tif 000014
【００５６】
一般式(ＩＩＩ)の誘導体は、いわゆるペプチドカップリング条件(Montalbetti等、Tetrahedron 2005, 61, 10827)下で、カルボン酸(ＩＩ)をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと、０〜１００℃の温度(好ましくは、周囲温度)で、不活性溶媒例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で反応させることによって製造することができる。こうして得られた中間体を、次いで、塩基例えば炭酸ナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムの存在下でｔｅｒｔ−ブチル(２−クロロエチル)カルバメート又はｔｅｒｔ−ブチル(３−ブロモプロピル)カルバメート(適宜、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動剤と合わせて)により、周囲温度〜１１０℃の温度で、非プロトン性溶媒中で、例えば、６０℃で、ＴＨＦ中で、８０℃で、ＭｅＣＮ中で又は１１０℃でＤＭＦ中でも、Ｎ−アルキル化することができる。
【００５７】
カルボン酸(ＩＩ)は、一般に、市販品であり、又は当業者に公知の標準的方法によって製造することができる。
【００５８】
この発明の主題は又、上で定義した式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法でもある
式(ＶＩ)の化合物
【化１３】
2010540503.tif 000015
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3及びｎは、上で定義した通りである)を、一般式(ＶＩＩ)のカルボン酸
【化１４】
2010540503.tif 000016
(式中、Ｒ5及びＸは、上で定義した通りである)と、いわゆるペプチドカップリング条件下で、０〜３０℃の温度で、非プロトン性溶媒中で反応させて、Ｚが水素原子と異なり、Ｒ4が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5基を表す下記の式(Ｉ)の化合物を得る、
−  Ｚが水素原子と異なりＲ4が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を得るためにＲ4が脱保護することのできる−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5基を表す式（Ｉ）の化合物、
−  そして、最後に還元して、Ｚが水素原子を表す式(Ｉ)の対応する化合物を得ることができるＺが水素原子と異なる式(Ｉ)の化合物。
【００５９】
この発明の主題は又、下記の一般式(ＶＩ)の化合物でもある
【化１５】
2010540503.tif 000017
(これは、ラセミ体、鏡像異性体又はそれらの形態の任意の組合せであってよく、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基及びｎは、上で定義した通りである)。
【００６０】
この発明の主題は又、上で定義した式(ＶＩ)の化合物を製造する方法であって、下記を特徴とする当該方法でもある
化合物(ＩＶ)
【化１６】
2010540503.tif 000018
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基及びｎは、上で定義した通りである)を、酸性条件にかけて、アミン官能基を遊離させて、中和後、下記の化合物(Ｖ)
【化１７】
2010540503.tif 000019
(式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基及びｎは、上で定義した通りである)を形成し、次いで、こうして形成された一般式(Ｖ)の化合物のイミン官能基を還元条件にかけて、対応する環状アミン(ＶＩ)を生成する。
【００６１】
本発明の主題は又、治療的に活性な成分としての利用のための、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又は、かかる化合物の製薬上許容しうる塩でもある。
【００６２】
本発明の主題は又、活性成分として、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩を、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物でもある。
【００６３】
本発明の主題は又、医薬としての、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩でもある。
【００６４】
本発明の主題は又、上で定義した一般式(Ｉ)の少なくとも一の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩の、次の病気又は異常から選択される病気又は異常を防止し又は治療することを意図した医薬を製造するための利用でもある：癌、非腫瘍性増殖性疾患、腫瘍性増殖性疾患、神経変性疾患、寄生虫病、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性の生成物により誘発される脱毛症、放射線により誘発される脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患、アレルギー又は痛み。
【００６５】
本発明の主題は、優先的に、上で定義した一般式(Ｉ)の少なくとも一の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩の一つの、癌を治療し又は防止することを意図した医薬の製造のための利用であり、非常に優先的には、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部の癌、舌癌、頭部の癌、並びに肉腫、癌腫、線維腺腫、神経芽細胞腫、白血病、メラノーマ。
【００６６】
この発明又はこの発明による組合せにより利用される一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は、固体形態例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬であってよい。適当な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスであってよい。
【００６７】
この発明又はこの発明による組合せにより利用される一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は又、液体形態例えば溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップで提供することもできる。適当な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール並びにそれらの混合物(水中で割合を変える)であってよい。
【００６８】
この発明又はこの発明による組合せにより利用される一般式(Ｉ)の化合物又はその塩の投与は、局所投与、経口投与により、筋肉内注射、皮下注射により行なうことができる。
【００６９】
上記の病気又は異常の治療のために与えるべき本発明の生成物の投与量は、投与方法、治療される個人の年齢及び体重並びに後者の状態によって変化し、最終的には、担当医師又は獣医師により決定される。かかる担当医師又は獣医師により決定される量を、ここでは、「治療上有効な量」と呼ぶ。
【００７０】
例えば、この発明の医薬について構想される投与量は、用いられる活性化合物の種類によって、０．１ｍｇ〜１０ｇである。
【００７１】
本書において用いられるすべての技術用語及び特殊用語は、当業者に公知の意味を有する。その上、すべての特許(又は、特許出願)並びに他の生物学的参考文献を、参考として援用する。
【実施例】
【００７２】
実験部
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺ可変基の上記の定義により、この発明の化合物は、上記の種々の手順によって製造することができる。
【００７３】
下記の実施例は、上記の手順を例証するために与えられるものであり、この発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００７４】
実施例１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１８】
2010540503.tif 000020
【００７５】
１ａ．  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１９】
2010540503.tif 000021
【００７６】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７．５３ｇ，４０ｍモル）の溶液をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８０ｇ，８０ｍモル）、トリエチルアミン（２２．３ｍＬ，１６０ｍモル，４当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．４ｇ，８０ｍモル，２当量）と反応させる。この反応媒質を、周囲温度で、出発物質が消滅するまで攪拌する（２４時間；ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）。次いで、揮発性化合物を蒸発させて、残留物をＳｉＯ２上で精製（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）して、実施例１ａの化合物（６．２２ｇ，６７％）を、ベージュ色の粉末の形態で得る。
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，２Ｈ）；１３．６６（ｓ，１Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３２．４７；６１．４５；１０４．９４；１２５．１９；１２７．６７；１２８．６５；１３３．０６；１３５．１７；１５１．０４；１５８．６３。
ＭＨ+  実測値＝２３２．２１；Ｍ  理論値＝２３１．２５
融点：１３５−１３８℃
【００７７】
１ｂ.  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバメート
【化２０】
2010540503.tif 000022
【００７８】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の実施例１ａの化合物（４．５８ｇ，１９．８ｍモル）をｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）カルバメート（４．２７ｇ，２３．８ｍモル，１．２当量）と炭酸ナトリウム（３．０１ｇ，２１．８ｍモル，１．１当量）の存在下で反応させる。反応媒質を１１０℃で５時間３０分（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）加熱する。次いで、ＤＭＦを蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔに溶解させ、その後、水で２回洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濾過して、真空下で濃縮する。残留物をＳｉＯ2上で精製（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝６０／４０）して、実施例１ｂの化合物（６．４ｇ，８６％）を、透明な油の形態で得る。
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；３．３１−３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；４．４３（ｔ，２Ｈ）；６．８４（ｂｒ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，２Ｈ）；７．８３（ｓ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２７．５４；２８．１０；４０．３９；５０．６３；６１．２６；７７．６３；１０５．５７；１２５．１５；１２７．７６；１２８．６１；１３２．５６；１３４．７６；１４８．７８；１５５．４４；１５９．５１。
ＭＨ+  実測値＝３７５．２６；Ｍ  理論値＝３７４．４４
【００７９】
１ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［５−（シクロヘキシルアセチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝カルバメート
【化２１】
2010540503.tif 000023
【００８０】
マグネシウム（１．０７ｇ，４４ｍモル，５．５当量）をフラスコ（１００ｍＬ）中の不活性大気中に置き、次いで、ヨウ素（２結晶）、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びブロモメチルシクロヘキサン（５６０μＬ，４ｍモル，０．５当量）を導入する。反応媒質を、３０℃で、５分加熱して、マグネシウム化合物の形成を開始し、次いで、加熱を停止して、攪拌を３０分続ける。溶液中のヨウ素と結合した褐色の消失及び曇りの発生を伴う金属表面における発泡に注目する。次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモメチルシクロヘキサン（５．０２ｍＬ，３６ｍモル，４．５当量）の溶液を滴下して加え（１０分間）、媒質の温度上昇並びにマグネシウムの転換に注目する。一度反応の温度が２２℃まで戻って、殆どのマグネシウムが残ってない状態になったならば（約１時間）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１ｂの化合物（３ｇ，８ｍモル）の溶液を滴下して加える（１時間）。漸進的に黄色化する反応媒質（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）を６時間攪拌する。水を注意して加えてから、得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出して、有機相を濃縮してから、塩化ナトリウムの飽和溶液で減圧下で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて再び合わせる。残留物をＳｉＯ2上で精製（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝８０／２０）して、実施例１ｃ（１．６２ｇ，４９％）の化合物を、白色固体の形態で得る。
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．９７−１．７２（ｍ，１０Ｈ）；１．２８（ｓ，９Ｈ）；１．８５−１．８９（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｄ，２Ｈ）；３．２９（ｑ，２Ｈ）；４．５２（ｔ，２Ｈ）；６．８６（ｂｒ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．８２；２５．９８；２８．２９；３２．７１；３４．２８；４７．５８；５１．５３；７７．７３；１０９．５６；１２５．３０；１２８．０８；１２８．８４；１３２．５２；１４０．２５；１４８．９３；１５５．６１；１９１．５４。
ＭＨ+  実測値＝４１２．２７；Ｍ  理論値＝４１１．５４
【００８１】
１ｄ．  ４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２２】
2010540503.tif 000024
【００８２】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例１ｃ（５７３ｍｇ，１．４ｍモル）の化合物の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と５時間反応させてから、反応媒質を減圧下で濃縮する。得られた黄色の油をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えて、反応媒質を周囲温度で１７時間攪拌する（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）。揮発性化合物を減圧下で蒸発させてから、残留物をＤＣＭに溶解させる。残留物を水で洗ってから、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。実施例１ｄの化合物（４５４ｍｇ，１００％）が、黄色の油の形態で得られる。
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．９５−１．７４（ｍ，１０Ｈ）；１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）；２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，２Ｈ）；４．１３（ｔ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，２Ｈ）；７．８４（ｓ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２６．６９；２６．８２；３３．５７；３６．３２；４３．７４；４４．３０；４８．４０；１０１．７１；１２５．９８；１２８．６２；１２９．５７；１３３．６５；１４０．３６；１５９．２９。
ＭＨ+  実測値＝２９４．３６；Ｍ  理論値＝２９３．４１
【００８３】
１ｅ．  （４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２３】
2010540503.tif 000025
【００８４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例１ｄの化合物（４０８ｍｇ，１．４ｍモル）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ，１．７ｍモル，１．２当量）と、周囲温度で、３０分反応させる。揮発性化合物を蒸発させ（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５；顕色剤：ニンヒドリン）、次いで、残留物をＤＣＭに溶解させる。残留物を水で洗ってから、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗う。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で濃縮する。生成物をＳｉＯ２上で精製（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）して、実施例１ｅの化合物（３７２ｍｇ，９１％）が得られる。
白色固体；融点：１２８−１３０℃
ＭＨ+  実測値＝２９６．３９；Ｍ  理論値＝２９５．４３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８９−１．８５（ｍ，１３Ｈ）；２．４４（ｂｒ，１Ｈ）；３．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２７（ｄｔ，１Ｈ）；３．９１−４．００（ｍ，３Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．６０；２５．８９；３１．８３；３３．１５；３３．９３；４１．６５；４７．８６；５０．０６；９７．９０；１２５．２６；１２７．５０；１２８．８８；１３４．０７；１４４．５６；１４９．１２。
【００８５】
１ｆ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化２４】
2010540503.tif 000026
【００８６】
実施例１ｅの化合物（４８４ｍｇ，２．２ｍモル，２．１当量）とＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−シスチン（４６３ｍｇ１．０５ｍモル，１当量）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させる。この媒質を、０〜５℃の温度まで冷却し；次いで、無水アセトニトリル（８ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ，７ｍモル，６．７当量）とＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，７９８ｍｇ，２．１ｍモル，２当量）を加える。反応媒質を、周囲温度で、１８時間攪拌し（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）、揮発性化合物を蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶解させて、水で洗ってから、塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから濾過して、揮発性化合物を減圧下で蒸発させる。得られた残留物を、シリカカラム上で精製（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）して、６４７ｍｇ（７３％）の実施例１ｆの化合物（３つのジアステレオ異性体の混合物）が、白色固体の形態で得られる。
融点：１２９−１３２℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４９８．４３；Ｍ  理論値＝９９５．５９
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２５−１．３７（ｍ，１８Ｈ）；０．７０−１．７５（ｍ，２６Ｈ）；２．８−３．１（ｍ，４Ｈ）；３．５−４．５（ｍ，１０Ｈ）；５．８０（ｍ，２Ｈ）；６．３１−６．３７（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．６０−７．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００８７】
実施例２：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化２５】
2010540503.tif 000027
【００８８】
２ａ．  （４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６】
2010540503.tif 000028
【００８９】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法により合成する。
黄色の油 − ＭＨ+実測値＝３０４．１４；Ｍ理論値＝３０３．４１
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８８−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．１３−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｂｒ，１Ｈ）；２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄｄ，１Ｈ）；３．９７−４．０３（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．３１（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．５８；３６．６３；４１．９１；４７．７２；５２．０９；９７．９７；１２５．０８；１２５．８９；１２７．３４；１２８．４７；１２８．５２；１２８．６９；１３３．８６１４２．１９；１４３．５３；１４９．０３。
【００９０】
２ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
実施例２の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法によって合成する。
白色固体 − 融点：１２３−１２７℃
［Ｍ＋２Ｈ］２+  実測値＝５０６．３９；Ｍ  理論値＝１０１１．３２
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２５−１．３７（ｍ，１８Ｈ）；２．０６−２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．６４−２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．９３−３．１７（ｍ，４Ｈ）；３．４４−４．８４（ｍ，１０Ｈ）；５．７２（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．２８（ｍ，１２Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．７４−７．７６（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
実施例３：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化２７】
2010540503.tif 000029
【００９２】
３ａ．  （４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２８】
2010540503.tif 000030
【００９３】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法により合成する。
淡黄色の粉末 − 融点：１３４−１３６℃
ＭＨ+  実測値＝３０５．３４；Ｍ  理論値＝３０４．３９
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８９−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．１３−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．７４−２．８１（ｍ，３Ｈ）；３．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．３２−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）；４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；８．５４（ｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．５９；３６．６７；４１．８６；４８．０３；５２．１２；９９．４０；１１９．５６；１２５．９９；１２８．５８；１４０．８４；１４２．１９；１４４．１８；１４６．７２；１５０．２６。
【００９４】
３ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
実施例３の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
白色固体 − 融点：１４９−１５２℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５０７．４３；Ｍ  理論値＝１０１３．３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２３−１．３６（ｍ，１８Ｈ）；２．０７−２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．６２−２．９６（ｍ，４Ｈ）；３．１０−４．８４（ｍ，１４Ｈ）；５．７２（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２７（ｍ，１０Ｈ）；７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７９−７．８３（ｍ，４Ｈ）；８．５９−８．６１（ｍ，４Ｈ）。
【００９５】
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化２９】
2010540503.tif 000031
【００９６】
４ａ．  （４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０】
2010540503.tif 000032
【００９７】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色粉末 − 融点：９２−９４℃
ＭＨ+  実測値＝３０５．３０；Ｍ  理論値＝３０４．３９
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８９−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．１３−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｂｒ，１Ｈ）；２，７４−２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）；４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；８．１１（ｄｔ，１Ｈ）；８．４６（ｄｄ，１Ｈ）；８．９７（ｄ，１Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．５５；３６．６４；４１．８４；４７．８４；５２．０７；９８．４８；１２３．９０；１２５．９１；１２８．５２；１２９．５０；１３２．１８；１４２．１５；１４３．８７；１４６．３５；１４６．４２；１４８．３９。
【００９８】
４ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
実施例４の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
白色固体 − 融点：１１５−１３０℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５０７．４３；Ｍ  理論値＝１０１３．３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｍ，１８Ｈ）；２．０６−２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．６４−２．６８（ｍ，４Ｈ）；２．８２−３．２３（ｍ，４Ｈ）；３．８８−４．９０（ｍ，１０Ｈ）；５．７２（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．２７（ｍ，１０Ｈ）；７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．７９−７．８３（ｍ，４Ｈ）；８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ）；８．４８−８．４９（ｍ，２Ｈ）；８．９７（ｓ，２Ｈ）。
【００９９】
実施例５：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−［（｛（２Ｒ）−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化３１】
2010540503.tif 000033
【０１００】
５ａ．  （４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３２】
2010540503.tif 000034
【０１０１】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色油 - ＭＨ+  実測値＝３４８．１８；Ｍ  理論値＝３４７．４２
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｂｒ，１Ｈ）；２．７１−２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ）；６．００（ｓ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．３１（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．５６；３６．６４；４１．９１；４７．６３；５２．０６；９７．６７；１０１．０３；１０５．５１；１０８．５３；１１８．６３；１２５．８８；１２８．２６；１２８．４７；１４２．２０；１４３．４４；１４６．６３；１４７．７０；１４８．８７。
【０１０２】
５ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−［（｛（２Ｒ）−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソエチル｝カルバメート
実施例５の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色ペースト − ［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５５０．３０；Ｍ  理論値＝１０９９．３４
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｍ，１８Ｈ）；２．０６−２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．６６（ｍ，４Ｈ）；２．８１−３．１３（ｍ，４Ｈ）；３．８２−４．８４（ｍ，１０Ｈ）；５．６６−５．７１（ｍ，２Ｈ）；６．０１−６．０２（ｍ，４Ｈ）；６．５６（ｍ，２Ｈ）；６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．２８（ｍ，１４Ｈ）；７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２８．２７；３１．４０；３２．４９；５１．４２，５５．０５；９９．９８；１０１．１３；１０５．５８；１０８．６０；１１８．８５；１２５．９５；１２７．７０；１２８．４０；１４１．４８；１４１．６４；１４６．９１；１４７．７６；１４９．８３。
【０１０３】
実施例６：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化３３】
2010540503.tif 000035
【０１０４】
６ａ．  （４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３４】
2010540503.tif 000036
【０１０５】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色油 − ＭＨ+  実測値＝３９４．２２；Ｍ  理論値＝３９３．４８
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｂｒ，１Ｈ）；２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２９−３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｂｒ，３Ｈ）；３．８３（ｂｒ，６Ｈ）；３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９６−４．０３（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｂｒ，２Ｈ）；７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．３１（ｍ，４Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．４８；３６．６１；４７．５２；５１．９５；５４．９４；５５．８２；６０．０４；９８．０２；１０２．１２；１２５．７７；１２８．３５；１２８．４０；１２９．４４；１３６．７７；１４２．０６；１４３．３５；１４８．８９；１５３．０５。
【０１０６】
６ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
実施例６の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
白色固体 − 融点：１３０−１３６℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５９６．３０；Ｍ  理論値＝１１９１．４７
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２８−１．３７（ｍ，１８Ｈ）；２．０７−２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．６９（ｍ，４Ｈ）；２．６１−３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．６６−３．８４（ｍ，１８Ｈ）；３．９９−４．８３（ｍ，１０Ｈ）；５．７１−５．７４（ｍ，２Ｈ）；６．６５−６．６７（ｍ，２Ｈ）；７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ）；７．１４−７．２５（ｍ，１０Ｈ）；７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２８．０７；３１．６３；３２．０４；３６．１１；４７．３３；４８．６３；４９．９１；５１．４５，５５．８５；６０．００；７８．６２；９９．５６；１０２．３６；１２５．７５；１２８．３３；１２８．９２；１３７．１３；１４０．２８；１４１．４７；１４９．７６；１５３．０５；１５５．４０；１６９．５９。
【０１０７】
実施例７：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化３５】
2010540503.tif 000037
【０１０８】
７ａ．  （４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３６】
2010540503.tif 000038
【０１０９】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載したものと類似の方法に従って合成する。
無色の油 - ＭＨ+  実測値＝３１０．２６；Ｍ  理論値＝３０９．４３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｂｒ，１Ｈ）；２．７２−２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｄ，１Ｈ）；３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．５３；３６．５６；４１．８１；４７．６０；５２．０１；９７．８７；１２３．４９；１２４．５７；１２５．８９；１２７．７０；１２８．４７；１３７．１９；１４２．１４；１４３．５９；１４４．７３。
【０１１０】
７ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
実施例７の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
淡黄色の固体 − 融点：１０５−１１２℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５１２．４６；Ｍ  理論値＝１０２３．３８
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２６−１．４２（ｍ，１８Ｈ）；２．１３−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．６７−２．７３（ｍ，４Ｈ）；２．９１−３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．８８−４．８５（ｍ，１０Ｈ）；５．７６−５．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６０−６．６２（ｍ，２Ｈ）；７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．３２（ｍ，１０Ｈ）；７．４２（ｓ，２Ｈ）；７．５０（ｓ，２Ｈ）７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０１１１】
実施例８：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２−ルリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化３７】
2010540503.tif 000039
【０１１２】
８ａ．  （４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３８】
2010540503.tif 000040
【０１１３】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色油 − ＭＨ+  実測値＝２９４．２３；Ｍ  理論値＝２９３．３７
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．５７（ｂｒ，１Ｈ）；２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，１Ｈ）；３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｄｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．２９；３６．２６；４１．５９；４７．５３；５１．７９；９７．６２；１０４．９７；１１１．３８；１２５．６８；１２８．２９；１２８．８１；１４１．６９；１４１．９２；１４２．９４；１４９．１３。
【０１１４】
８ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
実施例８の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色油 −［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４９６．３７；Ｍ  理論値＝９９１．２４
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２９−１．３６（ｍ，１８Ｈ）；２．０３−２．１９（ｍ，４Ｈ）；２．６１−２．７３（ｍ，４Ｈ）；２．８９−３．２１（ｍ，４Ｈ）；３．７９−４．８１（ｍ，１０Ｈ）；５．５１−５．７１（ｍ，２Ｈ）；６．４０−６．４７（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｓ，２Ｈ）；６．６３（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．２８（ｍ，１０Ｈ）；７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｓ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２８．０６；３１．３８；３１．６５；３８．２０；４７．３３；４８．３７；４８．５８；４９．９５；７８．６１；９９．５０；１０５，３６；１１１．４４；１２５．７５；１２８．１８；１４１．３９；１３９．８８；１４２．１９；１４８．６４；１５５．３９；１６４．５５。
【０１１５】
実施例９：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
【化３９】
2010540503.tif 000041
【０１１６】
９ａ．  （４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４０】
2010540503.tif 000042
【０１１７】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色油 − ＭＨ+  実測値＝２７０．２２；Ｍ  理論値＝２６９．４０
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．３０−１．３４（ｍ，４Ｈ）；１．４４−１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．５７−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｂｒ，１Ｈ）；３．０１（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２７（ｄｔ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．７５（ｄｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１３．９１；２２．０４；２４．８９；３１．３１；３４．５６；４１．７７；４７．５２；５２．３３；９７．６３；１２４．８７；１２７．１１；１２８．４８；１３３．６９；１４３．６７；１４８．７６。
【０１１８】
９ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）メチル］−２−オキソ−２−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］エチル｝カルバメート
実施例９の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色の固体 − 融点：９４−１００℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４７２．３５；Ｍ  理論値＝９４３．２８
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８１−０．８８（ｍ，６Ｈ）；１．２４−１．４０（ｍ，３０Ｈ）；１．７６（ｍ，４Ｈ）；２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．７８−４．８９（ｍ，１０Ｈ）；５．５９−５．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１３．８０；２１．９１；２７．３０；２７．５２；２８．０６；３１．２０；３３．７８；４５．３３，４７．２０；４８．３２；７８．５２；９９．５０；１２４．８４；１２７．４０；１２８．５６；１３３．１７；１４０．６５；１４９．７４；１５５．２９；１６４．４３。
【０１１９】
実施例１０：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化４１】
2010540503.tif 000043
【０１２０】
１０ａ．  （４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４２】
2010540503.tif 000044
【０１２１】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色油 − ＭＨ+  実測値＝２５６．２４；Ｍ  理論値＝２５５．３６
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）；１．３２−１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．５８−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５４（ｂｒ，１Ｈ）；３．０１（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２６（ｄｔ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９４−４．０４（ｍ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．７５（ｄｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１３．９３；２２．１８；２７．４５；３４．２９；４１．７７；４７．５２；５２．３０；９７．６４；１２４．８７；１２７．１１；１２８．４８；１３３．６９；１４３．６７；１４８．７７。
【０１２２】
１０ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
実施例１０の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
白色固体 − 融点：９５−１０２℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４５８．３６；Ｍ  理論値＝９１５．２３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８３−０．９３（ｍ，６Ｈ）；１．２４−１．４０（ｍ，２６Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．９０−３．１３（ｍ，４Ｈ）；３．７８−４．２８（ｍ，１０Ｈ）；５．６０−５．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１３．７８；２１．９１；２７．５２；２８．０６；３１．２０；３３．７８；４５．２２，４７．３３；４８．３１；４９．６４；７８．７１；９９．５０；１２４．８４；１２７．４１；１２８．５６；１３３．１７；１４０．５８；１４９．７４；１５５．１４；１６４．４３。
【０１２３】
実施例１１：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化４３】
2010540503.tif 000045
【０１２４】
１１ａ．  （４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４４】
2010540503.tif 000046
【０１２５】
下記の化合物を、実施例１ｅに記載されたものと類似の方法に従って合成する.
ＭＨ+  実測値＝３７２．１３；Ｍ  理論値＝３７２．３０
【０１２６】
１１ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
実施例１１の化合物を、実施例１ｆに記載されたものと類似の方法に従って合成する。
黄色の固体
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５７５．３３；Ｍ  理論値＝１１４９．１０
【０１２７】
実施例１２：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化４５】
2010540503.tif 000047
【０１２８】
実施例１の化合物（２３０ｍｇ，０．２３ｍモル）を酢酸エチル（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解させる。ＨＣｌを加えて（Ｅｔ2Ｏ中の２Ｎ溶液，２．９ｍＬ，５．８ｍモル，２５当量）、この反応媒質を、６０℃で２時間３０分攪拌して（ＴＬＣ溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５，顕色剤：ニンヒドリン）から、その反応媒質を放置して、周囲温度まで冷却させる。沈澱を濾過により集めて、Ｅｔ2Ｏで２回洗って、真空下で、７０℃で乾燥させる。１２９ｍｇ（６０％）の実施例１２の化合物が得られる。
淡黄色の固体
融点：２１８℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝３９８．４０；Ｍ  理論値＝７９５．１３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８８−１．８５（ｍ，２６Ｈ）；３．１９−３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．２２−４．９９（ｍ，１０Ｈ）；５．０１−５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．５７−５．６８（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．７３−７．７７（ｍ，４Ｈ）。
【０１２９】
実施例１３：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−２−フェニル−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化４６】
2010540503.tif 000048
【０１３０】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものに類似した方法に従って合成する。
黄色の固体 − 融点：２０８℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４０６．４１；Ｍ  理論値＝８１１．０９
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０８−２．１４（ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．４２（ｍ，４Ｈ）；４．２３−４．８６（ｍ，１０Ｈ）；５．６０−５．６３（ｍ，２Ｈ）；６．６７（ｓ，２Ｈ）；７．１４−７．３０（ｍ，１２Ｈ）；７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ）；７．７３−７．８１（ｍ，４Ｈ）；８．６０−８．８０（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３２．４１；３６．７３；４８．１６；４９．６８；５０．３８；１２５．９３；１２６．７１；１２８．４６；１２９．１６；１２９．５２；１３４．０２；１４０．４７；１４２．２４；１５０．７７；１６７．１５。
【０１３１】
実施例１４：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化４７】
2010540503.tif 000049
【０１３２】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
白色固体 − 融点：２２７℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４０７．４０；Ｍ  理論値＝８１３．０７
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．７３−２．７７（ｍ，４Ｈ）；３．２６−５．８２（ｍ，１４Ｈ）；５．６１−５．８９（ｍ，２Ｈ）；６．６７（ｓ，２Ｈ）；７．１８−７．４２（ｍ，１２Ｈ）；８．２４−８．３２（ｍ，４Ｈ）；８．７８−８．８８（ｍ，１０Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３４．１１；３６．０７；４４．９１；４８．４８；４９．０４；５２．０６；１０４．４８；１２２．０６；１２６．５７；１２６．７２；１３９．８０；１４１．６７；１４２．７９；１４５．５６；１４８．０１；１６６．８８。
【０１３３】
実施例１５：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化４８】
2010540503.tif 000050
【０１３４】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
淡黄色の固体 − 融点：２２３℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４０７．４４；Ｍ  理論値＝８１３．０７
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０９−２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．７１−２．７７（ｍ，４Ｈ）；３．２０−３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．５８−５．０９（ｍ，１０Ｈ）；５．６０−５．６８（ｍ，２Ｈ）；６．９９−７．０７（ｓ，２Ｈ）；７．１７−７．２９（ｍ，１０Ｈ）；７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ）；８．７３−８．９０（ｍ，１０Ｈ）；９．２１−９．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
実施例１６：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化４９】
2010540503.tif 000051
【０１３６】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
ベージュ色の固体 − 融点：２２１℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４５０．１７；Ｍ  理論値＝８９９．１１
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０８−２．１１（ｍ，４Ｈ）；２．６５−２．７７（ｍ，４Ｈ）；３．２１−３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．８９−４．８３（ｍ，１０Ｈ）；５．５０−５．７４（ｍ，２Ｈ）；６．５３−６．６４（ｓ，２Ｈ）；６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．３３（ｍ，１４Ｈ）；８．６６−８．８６（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．６０；３５．７８；４７．１８；４８．５４；４８．６７；４９．４５；９９．２７；１００．９７；１０５．３９；１０８．４２；１１８．６９；１２５．８７；１２７．４５；１２８．２３；１３９．５５；１４１．３６；１４６．７４；１４７．５８；１４９．６９；１６６．２９。
【０１３７】
実施例１７：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化５０】
2010540503.tif 000052
【０１３８】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
淡黄色の固体 − 融点：  ２１１℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４９６．３８；Ｍ  理論値＝９９１．２５
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．１（ｍ，４Ｈ）；２．６５−２．７４（ｍ，４Ｈ）；３．２０−３．４１（ｍ，４Ｈ）；３．７０−３．７１（ｍ，６Ｈ）；３．７５−３．８０（ｍ，１２Ｈ）；３．９３−５．７８（ｍ，１２Ｈ）；６．６４−６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．９６−７．０３（ｍ，４Ｈ）；７．１５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）；８．７１−８．９０（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．５９；３２．０４；３５．９９；４７．２８；４８．６３；４８．８７；４９．５３；５５．８６；６０．０５；９９．８０；１０２．４２；１２５．８０；１２８．２５；１２８．８０；１３７．１６；１３９．６２；１４１．４３；１４９．７８；１５３．０６；１６６．９９。
【０１３９】
実施例１８：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−（２−チエニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化５１】
2010540503.tif 000053
【０１４０】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
淡黄色の固体 − 融点：２１８℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４１２．３６；Ｍ  理論値＝８２３．１４
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０４−２．０７（ｍ，４Ｈ）；２．５９−２．６９（ｍ，４Ｈ）；３．１８−３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．８１−４．８９（ｍ，１０Ｈ）；５．５１−５．７３（ｍ，２Ｈ）；６．５１−６．５２（ｍ，２Ｈ）；７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．１１−７．２３（ｍ，１０Ｈ）；７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）；８．６１−８．６５（ｍ，６Ｈ）。
【０１４１】
実施例１９：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化５２】
2010540503.tif 000054
【０１４２】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
淡黄色の固体 − 融点：２０７℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝３９６．３７；Ｍ  理論値＝７９１．０１
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．９６，２，２１（ｍ，４Ｈ）；２．６２−２．７１（ｍ，４Ｈ）；３．２３−３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．９２−４．９３（ｍ，１０Ｈ）；５．６１−５．７６（ｍ，２Ｈ）；６．４０−６．５３（ｍ，４Ｈ）；６．６７（ｍ，２Ｈ）；７．１１−７．２８（ｍ，１０Ｈ）；７．６７（ｍ，２Ｈ）；８．６９−８．９２（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．４３；３１．８７；３５．７２；４７．３０；４８．４８；４８．６３；４９．４１；９９．４４；１１１．５２；１２５．７９；１２８．２２；１３９．３６；１４１．３５；１４２．２９；１４８．４５；１６６．２９。
【０１４３】
実施例２０：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−ペンチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化５３】
2010540503.tif 000055
【０１４４】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものに類似した方法に従って合成する。
ベージュ色の固体 − 融点：１９９−２０４℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝３７２．３０；Ｍ  理論値＝７４３．０６
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．７８−０．８７（ｍ，６Ｈ）；１．２５−１．３８（ｍ，１２Ｈ）；１．７５−１．８３（ｍ，４Ｈ）；３．１９−３．４３（ｍ，４Ｈ）；３．８４−４．３９（ｍ，１０Ｈ）；５．４４−５．６７（ｍ，２Ｈ）；６．５６−６．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．７３−７．７７（ｍ，４Ｈ）；８．６３−８．８０（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１３．９３；２１．８６；２４．８８；３０．８６；３１．０９；３３．８４；４７．１７；４８．５０；４８．６７；９９．５１；１２４．８７；１２７．５２；１２８．４８；１３３．１０；１３９．８３；１４８．７６；１６５．９９。
【０１４５】
実施例２１：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−４−ブチル−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化５４】
2010540503.tif 000056
【０１４６】
上記の化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の方法に従って合成する。
ベージュ色の固体 − 融点：２１０−２１５℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝３５８．２８；Ｍ  理論値＝７１５．００
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８２−０．９１（ｍ，６Ｈ）；１．２５−１．３６（ｍ，８Ｈ）；１．７５−１．８４（ｍ，４Ｈ）；３．２１−３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．８４−４．９５（ｍ，１０Ｈ）；５．４５−５．５５（ｍ，２Ｈ）；６．６０−６．６５（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．７３−７．７７（ｍ，４Ｈ）；８．６３−８．８１（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１３．８３；２１．９７；２７．３３；２７．３９；３３．６２；４７．１５；４８．７５；４９．４８；９９．５１；１２４．９９；１２７．５２；１２８．５９；１３３．１０；１３９．７８；１４９．７８；１６５．９８。
【０１４７】
実施例２２：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化５５】
2010540503.tif 000057
【０１４８】
上記の化合物を、実施例１２に記載したものと類似の方法に従って合成する。
淡黄色の固体 − 融点：１９８−２０２℃
ＭＨ+  実測値＝９４７．２８；Ｍ  理論値＝９４８．８７
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０９−２．１５（ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．７６（ｍ，４Ｈ）；３．２７−３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．９８−４．４２（ｍ，１０Ｈ）；６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ）；７．１６−７．２８（ｍ，１０Ｈ）；７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６６−７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ）；８．６０−８．７９（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３２．４１；３６．５６；４８．２３；４９．７２；５０．２７；１０４．２９；１２６．７４；１２８．４１；１２９．１７；１３０．５５；１３１．６８；１３２．２８；１３２．６３；１３３．６７；１３９．９３；１４２．１８；１４７．２９；１６７．２１。
【０１４９】
実施例２３：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化５６】
2010540503.tif 000058
【０１５０】
２３ａ．  （４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化５７】
2010540503.tif 000059
【０１５１】
実施例１ｃの化合物（８２３ｍｇ，２．０ｍモル）の蟻酸（７．４ｍＬ；１９６ｍモル；９ｖｏｌ）中の溶液を、不活性大気中で、周囲温度で、２７時間にわたって反応させる（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）。反応媒質を０℃まで冷却して、トリエチルアミン（１０．９ｍＬ；７５ｍモル；３．６ｖｏｌ）を滴下して加えてから、温度を周囲温度まで戻す。水素移動触媒を、ビス（（η6−ｐ−シメン）ジクロロルテニウム）（３ｍｇ；５μモル；０．２５％当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ（Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン，３．７ｍｇ；１０μモル；０．５０％当量）及び無水アセトニトリル（４ｍＬ）中のＥｔ3Ｎの液滴を、アルゴン下で、２８℃で、４０分間攪拌することにより調製する。この触媒溶液を、反応媒質に加えて、２８℃で、２０時間にわたって攪拌する（ＴＬＣ，溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）。この反応媒質（ｐＨ９−１０）を、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えることにより塩基性にし、その後、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濾過して、真空下で濃縮する。残留物を、ＳｉＯ2上で精製して（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）、実施例２３ａの化合物（２０７ｍｇ，３５％）及びそのホルムアミド誘導体（４２２ｍｇ，６５％）を得る。このホルムアミド誘導体は、エタノールの還流下で、１０％塩酸の存在下で加熱することにより、加水分解して、鏡像異性体純度の有意の損失なしで、実施例２３ａの化合物にすることができる。
白色固体；融点：１１３℃
ＭＨ+  実測値＝２９６．２５；Ｍ  理論値＝２９５．４３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．９１−１．８５（ｍ，１３Ｈ）；２．４４（ｓ，１Ｈ）；３．０１（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２７（ｄｔ，１Ｈ）；３．９１−４．００（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．３０；２５．５６；３２．２２；３３．５４；３４．３２；４２．０５；４７．４７；４９．６６；９７．５０；１２４．８６；１２７．１０；１２８．４８；１３３．６９；１４４．１７；１４９．１２。
【０１５２】
２３ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
化合物１ｆの製法に類似した手順を行なう。
白色固体；融点：１０６−１０８℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４９８．３５；Ｍ  理論値＝９９５．３６
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２４−１．４０（ｍ，１８Ｈ）；０．８５−１．９３（ｍ，２６Ｈ）；２．７９−３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．４１−４．７７（ｍ，１０Ｈ）；５．７３−５．７５（ｍ，２Ｈ）；６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．７１−７．７７（ｍ，４Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．４０；２６．０５；２７．９８；３２．５１；３３．０７；３３．１６；４１．６８；４６．０９；４７．３４；４９．６５；９７．５０；１２４．８６；１２７．１０；１２８．４８；１３３．６９；１４４．１７；１４９．１２。
【０１５３】
実施例２４：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化５８】
2010540503.tif 000060
【０１５４】
化合物１２の製法に類似した手順を行なう。
淡黄色の固体
融点：２１４−２１９℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝３９８．４０；Ｍ  理論値＝７９５．１３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８８−１．９０（ｍ，２６Ｈ）；３．１８−３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．８０（ｍ，１０Ｈ）；５．２２−５．６３（ｍ，２Ｈ）；６．４３−６．５８（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．７３−７．７７（ｍ，４Ｈ）；８．７０−８．７５（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．３５；２６．０９；３２．５２；３２．８６；３８．０８；４１．３７；４６．９８；４７．１９；４８．６２；９９．４１；１２４．８５；１２７．５３；１２８．２２；１３３．０８；１３９．９４；１４９．８３；１６５．８６。
【０１５５】
実施例２５：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化５９】
2010540503.tif 000061
【０１５６】
２５ａ．  （４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化６０】
2010540503.tif 000062
【０１５７】
実施例２３ａの製法に類似した方法を、（１Ｒ，２Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮを用いて行なう。白色固体が得られる；融点：１１７−１１８℃
ＭＨ+  実測値＝２９６．２７；Ｍ  理論値＝２９５．４３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８８−１．８８（ｍ，１３Ｈ）；２．４５（ｓ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）；３．２６（ｄｔ，１Ｈ）；３．９１−４．００（ｍ，３Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．６０；２５．８９；２６．１６；３１．８３；３３．１５；３３．９３；４１．６５；４２．３８；４７．４７；４９．６７；９７．５０；１２４．８６；１２７．１０；１２８．４８；１３３．６９；１４４．１７；１４８．７２。
【０１５８】
２５ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
化合物１ｆの製法に類似した手順を行なう。
白色固体；融点：１１４−１３９°Ｃ
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４９８．３７；Ｍ  理論値＝９９５．３６
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２４−１．４０（ｍ，１８Ｈ）；０．８５−１．９３（ｍ，２６Ｈ）；２．７９−３．０７（ｍ，４Ｈ）；３．４１−４．７７（ｍ，１０Ｈ）；５．８１−５．８３（ｍ，２Ｈ）；６．６１−６．６４（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．７９−７．８３（ｍ，４Ｈ）．
【０１５９】
実施例２６：  （１Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）−１−［（４Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−１−オキソプロパン−２−アミン塩酸塩
【化６１】
2010540503.tif 000063
【０１６０】
実施例１２の製法に類似した手順を行なう。
黄白色の固体 − 融点：２１２−２１７℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝３９８．４１；Ｍ  理論値＝７９５．１３
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．９１−１．９７（ｍ，２６Ｈ）；３．３３−３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．８６−４．９８（ｍ，１０Ｈ）；５．８３（ｍ，２Ｈ）；６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．４０（ｍ，６Ｈ）；７．７３−７．７７（ｍ，４Ｈ）；８．７０−８．７５（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．５５；２５．７８；２６．０４；３２．１６；３３．１０；３３．３４；３８．００；４１．６７；４６．３７；４７．３６；４８．３７；９９．２９；１２５．０２；１２７．５２；１２８．６０；１３３．１３；１４０．４０；１４９．７９；１６６．７８。
【０１６１】
実施例２７：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化６２】
2010540503.tif 000064
【０１６２】
２７ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］カルバメート
【化６３】
2010540503.tif 000065
【０１６３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の実施例１ａの化合物（２．６５ｇ，１１．５ｍモル）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（３．５５ｇ，１４．９ｍモル，１．３当量）と、炭酸カリウム（１．９０ｇ，１３．７ｍモル，１．２当量）の存在下で反応させる。反応媒質を、１１０℃で、６時間加熱する（ＴＬＣ，溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９８／２）。次いで、ＤＭＦを蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔに溶解させ、その後、水で２回洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濾過して、真空下で濃縮する。残留物をＳｉＯ2上で精製して（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝６０／４０）、実施例２７ａの化合物（３．９３ｇ，７２％）を、半透明の油の形態で得る。
ＭＨ+  実測値＝３８９．２８；Ｍ  理論値＝３８８．４６
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．８７−１．９４（ｔｔ，２Ｈ）；２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ）；６．８１（ｂｒ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２８．３８；３０．７４；３７．６０；４９．０４；６１．５２；７７．６８；１０５．３６；１２５．３５；１２７．９６；１２８．８３；１３２．７１；１３４．８８；１４８．８９；１５５．７１；１５９．９８。
【０１６４】
２７ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［５−（シクロヘキシルアセチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート
【化６４】
2010540503.tif 000066
【０１６５】
実施例１ｃの製法に類似した手順を行なう。黄色の油が得られる。
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８５−１．８９（ｍ，１１Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；２．８０（ｄ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；４．４７（ｔ，２Ｈ）；６．８０（ｂｒ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｍ２Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．５７；２５．７６；２７．４４；２８．１９；３０．４１；３２．５０；３４．１７；３７．３７；４７．４１；４９．５２；７７．４８；１０９．２８；１２５．１２；１２７．９２；１２８．６８；１３２．２０；１３９，７７；１４８．６９；１５５．４９；１９１．４１。
ＭＨ+  実測値＝４２６．３１；Ｍ  理論値＝４２５．５７
【０１６６】
２７ｃ．  ４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化６５】
2010540503.tif 000067
【０１６７】
実施例１ｄの製法に類似した手順を行なう。黄色の油が得られる。
ＭＨ+  実測値＝３０８．２７；Ｍ  理論値＝３０７．４４
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８７−１．６５（ｍ，１０Ｈ）；１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｔ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
２７ｄ．  （４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン
【化６６】
2010540503.tif 000068
【０１６９】
実施例１ｅの製法に類似した手順を行なう。半透明の油が得られる。
ＭＨ+  実測値＝３１０．３１；Ｍ  理論値＝３０９．４５
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８９−１．８５（ｍ，１５Ｈ）；２．４９（ｂｒ，１Ｈ）；２．８８−３．２９（ｄｄｄ，２Ｈ）；３．７１−４．３９（ｍ，３Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．７３；２５．９０；２６．１８；２９．８３；３２．１３；３３．５２；３３．６８；４１．０２；４９．８６；５０．６０；５１．９８；９９．８９；１２４．７７；１２６．９２；１２８．４６；１３３．７２；１４７．０７；１５０．２９。
【０１７０】
２７ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化６７】
2010540503.tif 000069
【０１７１】
実施例１ｆの製法に類似した手順を行なう。淡黄色の固体が得られる。
融点：１０５−１１６℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝５１２．４２；Ｍ  理論値＝１０２３．４１
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．３１−１．４１（ｍ，１８Ｈ）；０．７０−１．９６（ｍ，３０Ｈ）；２．７−３．３（ｍ，４Ｈ）；３．５−４．５（ｍ，１０Ｈ）；５．７４（ｍ，２Ｈ）；６．６（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．７２−７．７５（ｍ，４Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．４９；３５．７４；２６．０１；２７．９７；２８．０８；２８．５９；３１．７１；３２．９２；３３．０６；３３．４１；３８．２０；５０．０７；５１．１３；５４．８５；７８．５４；９９．４９；１２４．８０；１２４．８９；１２７．２０；１２８．５２；１３３．１４；１３３．１８；１４４．０１；１４７．７１；１５４．８８；１５５．０３。
【０１７２】
実施例２８：  ｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジチオ）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩
【化６８】
2010540503.tif 000070
【０１７３】
実施例１２の製法に類似した手順を行なう。
淡い桃色の固体−融点：１９８−２０８℃
［Ｍ＋２Ｈ］2+  実測値＝４１２．３７；Ｍ  理論値＝８２３．１８
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８９−２．２（ｍ，３０Ｈ）；３．１８−３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．８０（ｍ，１０Ｈ）；５．９（ｍ，２Ｈ）；６．６３−６．６８（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．７１−７．７６（ｍ，４Ｈ）；８．５６−８．７４（ｍ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．４１；２５．６２；２５．７３；２６．０４；３１．５５；３２．１２；３２．９２；３３．１３；３３．２０；３７．９３；４８．８６；５１．１６；９９．４９；１２４．８２；１２７．３２；１２８．６５；１３３．０９；１４３．５６；１４７．８０；１６６．９９。
【０１７４】
実施例２９：  （２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−２−（２−フリル）−４−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロパン−１−チオール塩酸塩
【化６９】
2010540503.tif 000071
【０１７５】
実施例１９の化合物（９３．７ｍｇ；０．１００ｍモル）を、エタノールに溶解させ、ジチオスレイトール（２３ｍｇ；０．１５０ｍモル）を加えて、反応媒質を還流下で、５時間、アルゴン大気中で加熱してから、周囲温度に１２時間置く。この反応を、５℃まで冷却してから、ＴＢＭＥを加え、次いで、Ｅｔ2Ｏを加える。沈澱をフリット上に集めて、Ｅｔ2Ｏで洗ってから、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体（８５ｍｇ，９０％）を得る。
［Ｍ＋Ｈ］+  実測値＝３９７．２２；Ｍ  理論値＝３９６．５１
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．６（ｍ，３Ｈ）；３．８−４．９（ｍ，５Ｈ）；５．６５−５．８０（ｍ，１Ｈ）；６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ）；６．６７（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；８．４−８．９（ｍ，３Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２４．６５；３１．４５；３５．６８；３８．０７；４７．２６；４８．７６；４９．２５；５１．３４；１０５．５５；１１１．４９；１２５．８１；１２８．２５；１３９．３８；１４１．０２；１４２．２８；１４８．４５；１６６．５６。
【０１７６】
実施例３０：  ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジセラニル）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化７０】
2010540503.tif 000072
【０１７７】
化合物１ｆの製法に類似した手順を、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｌ−セレノシスチンを用いて行なう。淡黄色の固体が得られる。
融点：１１７−１２０℃
［Ｍ＋Ｈ］+  実測値 単同位体＝１０９１．４７；Ｍ  平均同位体＝１０８９．１５
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：１．２５−１．３７（ｍ，１８Ｈ）；０．８３−１．７４（ｍ，２６Ｈ）；２．９−３．４（ｍ，４Ｈ）；３．７−４．８（ｍ，１０Ｈ）；５．７３（ｍ，２Ｈ）；６．３９−６．５５（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ）；７．７１−７．７６（ｍ，４Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．４０；２５．５４；２５．６８；２６．０６；３１．２１；３２．５５；３２．７５；３２．９７；３３．１４；３８．８９；４７．３３；１２４．８５；１２７．４２；１２８．５９；１３３．１６；１４０．８２；１４９．６６；１５４．６７；１６９．４８。
【０１７８】
実施例３１：  ｛（１Ｒ）−１−［（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝ジセラニル）メチル］−２−［（４ＲＳ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミン塩酸塩
【化７１】
2010540503.tif 000073
【０１７９】
実施例１２の製法に類似した手順を行なう。
淡黄色の固体
融点：２１７−２２０°Ｃ（ｄｅｃ）
［Ｍ＋Ｈ］+  実測値 単同位体＝８９１．４；Ｍ  平均同位体＝８８８．９２
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：０．８８−１．８４（ｍ，２６Ｈ）；３．４１−３．４６（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．７８（ｍ，１０Ｈ）；５．６０−５．６３（ｍ，２Ｈ）；６．５６（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．３９（ｍ，４Ｈ）；７．７５−７．７８（ｍ，４Ｈ）；８．６３（ｂｒ，６Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２５．３５；２６．０７；２９．２０；３２．４８；３２．８８；３２．９３；４１．３５；４６．９６；４９．８６；９９．３８；１２５．０４；１２７．５２；１２８．５７；１３３．０８；１３９．９１；１４９．８２；１６６．０７。
【０１８０】
実施例３２：  （２Ｒ）−３−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−オキソ−３−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロピル｝ジチオ）−１−オキソ−１−［（４ＲＳ）−４−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル］プロパン−２−アミン塩酸塩
【化７２】
2010540503.tif 000074
【０１８１】
実施例１２の製法に類似した手順を行なう。
白色固体 − 融点：２３２−２３４℃（ｄｅｃ）
［Ｍ＋２Ｈ］2+実測値＝４０７．５１；Ｍ理論値＝８１３．０７
ＮＭＲ−1Ｈ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．２４−５．８５（ｍ，１４Ｈ）；５．６２−５．８５（ｍ，２Ｈ）；６．６７（ｓ，２Ｈ）；７．１６−７．７１（ｍ，１２Ｈ）；８．１７−８．３２（ｍ，４Ｈ）；８．６９−８．９１（ｍ，１０Ｈ）。
ＮＭＲ−13Ｃ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ）：３１．０２；３１．１７；３５．４１；３７．７０；４７．５９；４８．３５；４９．０４；１０２．５０；１２１．４２；１２４．１７；１２５．６１；１２７．９５；１２８．０７；１４０，３５；１４０．８９；１６６，７４。
【０１８２】
本発明の生成物の薬理学的研究
試験プロトコール：抗増殖活性の特性決定：
例えば、３種類のヒト細胞系統ＤＵ１４５、ＬＮＣａＰ及びＡ２０５８に対する上記の実施例の化合物を用いた治療の効果を研究する。これらの細胞系統ＤＵ１４５及びＬＮＣａＰ(ヒト前立腺癌細胞)及びＡ２０５８(ヒトメラノーマ癌細胞)を、American Tissue Culture Collection (米国、メリーランド、Rockville)から得た。熱により不活性化された１０％ウシ胎児血清(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)、５００００単位／ｌのペニシリン及び５０ｍｇ／ｌ ストレプトマイシン(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)及び２ｍＭのグルタミン(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)を補完された８０μｌのダルベッコ改変イーグル培地(Gibco-Brl, フランス国、Cergy-Pontoise)中に置かれたこれらの細胞を、０日目に、９６ウェルプレート上に播種した。これらの細胞を、１日目に、９６時間にわたって、試験すべき各化合物により、それらの濃度を最大で１０μＭまで増大させて処理した。この期間の最後に、細胞増殖の定量を、ホルマザンの形成へと導く生存可能細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼによるテトラゾリウム塩ＷＳＴ１(Boehringer Mannheim, フランス国、Meylan)の開裂に基く比色試験により評価する。これらの試験を、試験した濃度当たり８つの測定により、二重に行なう。試験すべき各化合物につき、シグモイドの直線状部分に含まれる値を、線形回帰分析用に保持して、阻害濃度ＩＣ50を評価するために用いた。これらの生成物は、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に１０-2Ｍで可溶化されて、最終的に、０．１％ＤＭＳＯを含む培地で用いられる。
【０１８３】
試験の結果：
ａ）下記の実施例の化合物は、ＤＵ１４５系統の細胞増殖に対して、下記以下のＩＣ50を示す：
- ２０μＭ：実施例１６、２１、２２；
- １５μＭ：実施例１３、１７、１８、１９、２０、２４
- １０μＭ：実施例１２
【０１８４】
ｂ）下記の実施例の化合物は、ＬＮＣａＰ系統の細胞増殖に対して、下記以下のＩＣ50を示す：
- １０μＭ：実施例３、１４、１５、１６、１７、２０
- ５μＭ：実施例１８、１９、２１
- １μＭ：実施例１２、１３、２２、２４
【０１８５】
ｃ）下記の実施例の化合物は、Ａ２０５８系統の細胞増殖に対して、下記以下のＩＣ50を示す：
- ３０μＭ：実施例１４、１６
- ２０μＭ：実施例１５、１７、１８、１９
- １０ｍＭ：実施例１２、１３、２０、２１、２２、２４。
【国際調査報告】
2010540503.tif 000086
2010540503.tif 000087
2010540503.tif 000088
2010540503.tif 000089