(57)【要約】  本発明は、式(VIII)及び(X)の新規化合物、それらの製造方法、及びパリペリドン又はその塩の製造におけるそれらの使用に関する。また、本発明によって、パリペリドン又はその塩の製造に使用する中間体の新規製造方法、及びパリペリオン又はその塩の新規製造方法も提供される。  【化１】2010540676.tif 000038【選択図】なし
2010540676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パリペリドン又はその塩の製造方法であって：(a) 3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジン(II)を、触媒量の双極性非プロトン性溶媒及び活性化剤の存在下で、α-アシルラクトン(V)と縮合して、式(III)の化合物を得ること；
【化１】
2010540676.tif 000027
(b) 式(III)の化合物を、式(VI)の化合物又はその塩と縮合して、式(VIII)の化合物を得ること；
【化２】
2010540676.tif 000028
(c) 式(VIII)の化合物を、触媒的還元によってパリペリドンに変換すること；及び
【化３】
2010540676.tif 000029
(d) 任意に、パリペリドンをその塩に変換することを含む、前記製造方法。
【請求項２】
パリペリドン又はその塩の製造方法であって：(a) 3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジン(II)を、触媒量の双極性非プロトン性溶媒及び活性化剤の存在下で、α-アシルラクトン(V)と縮合して、式(III)の化合物を得ること；
【化４】
2010540676.tif 000030
(b) 式(III)の化合物を、酸の存在下で、式(IV)の化合物に触媒的に還元すること；
【化５】
2010540676.tif 000031
(c) クロロエチル誘導体(IV)を、塩基の存在下で、化合物(VI)又はその塩と縮合して、パリペリドン(I)を得ること；及び
【化６】
2010540676.tif 000032
(d) 任意に、パリペリドンをその塩に変換することを含む、前記製造方法。
【請求項３】
パリペリドン又はその塩の製造方法であって：(a) 3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジン誘導体(II)を、触媒量の双極性非プロトン性溶媒及び活性化剤の存在下で、α-アシルラクトン(V)と縮合して、式(III)の化合物を得ること；
【化７】
2010540676.tif 000033
(b) 式(III)の化合物を、式(IX)の化合物と縮合して、式(X)の化合物を得ること；
【化８】
2010540676.tif 000034
(c) 化合物(X)を触媒的還元によって、式(XI)の化合物に変換すること、及び該化合物(XI)を環化して、パリペリドンを得ること；
【化９】
2010540676.tif 000035
(d)並びに任意に、パリペリドンをその塩に変換することを含む、前記製造方法。
【請求項４】
前記双極性非プロトン性溶媒が、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、1-メチル-2-ピロリジノン、ピリジン、及び無水酢酸からなる群から選択される、請求項1、2又は3記載の方法。
【請求項５】
前記活性化剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキサリルクロリド、及びホスゲンからなる群から選択される塩素化剤である、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、リン酸、及び三ハロゲン化ホウ素からなる群から選択される、請求項2又は請求項2に従属するいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記触媒的還元が、貴金属触媒及び水素ガスの存在下で、又は移動水素化を用いて行われる、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム-活性炭、パラジウム-アルミナ、白金、二酸化白金、白金-活性炭、及びラネーニッケルからなる群から選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選択される、請求項2又は請求項2に従属するいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記工程(c)が、40〜90℃の範囲の温度で行われる、請求項2又は請求項2に従属するいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記縮合が、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又はヨウ化リチウムから選択される触媒の存在下で行われる、請求項2又は請求項2に従属するいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記工程(b)が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下で行われる、請求項1、3又は請求項1若しくは3に従属するいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記工程(b)が、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、及び臭化カリウムからなる群から選択される触媒の存在下で行われる、請求項1、3又は12記載の方法。
【請求項１４】
化合物(XI)の環化が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムからなる群から選択される無機塩基の存在下で行われる、請求項3又は請求項3に従属するいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記環化が、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、又は臭化カリウムから選択される触媒の存在下で行われる、請求項3又は14記載の方法。
【請求項１６】
式(VIII)の化合物
【化１０】
2010540676.tif 000036
。
【請求項１７】
式(X)の化合物
【化１１】
2010540676.tif 000037
。
【請求項１８】
前記パリペリドンが、その塩に変換される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載される化合物(VIII)。
【請求項２０】
実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載される化合物(X)。
【請求項２１】
実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載される化合物(VIII)の製造方法。
【請求項２２】
実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載される化合物(X)の製造方法。
【請求項２３】
実施例を参照して、本明細書中に実質的に記載されるパリペリドンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法、及びパリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の合成に有用な中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
統合失調症は、言語、自己認識及び自己意識に影響する、認知及び思考の極度の障害に特徴付けられる、よく見られかつ機能障害性の精神障害である。統合失調症の治療のための多くの薬剤の有効性にもかかわらず、それは依然として医療制度の大きな重荷になっている。統合失調症治療薬の多くは、精神病に対して有効だが、統合失調症の陰性症状を改善せず、増悪させる可能性もある。
【０００３】
パリペリドンは、非定型抗精神病薬であり、統合失調症及び双極性障害の治療に使用されるリスペリドンの活性代謝物である。その特異的作用機構は未知であるが、パリペリドン及びリスペリドンは、同じではないにしても、同様の経路で作用するとされている。
パリペリドン、すなわち、9-ヒドロキシリスペリドンは、3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-9-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンとして化学的に公知であり、下記構造式(I)を有する。
【化１】
2010540676.tif 000003
【０００４】
US5,158,952及びその対応するEP368,388は、パリペリドン、パリペリドンを含む組成物、及びその使用方法を開示している。用いられる合成方法を下記のスキームに示す。
【化２】
2010540676.tif 000004
ここで、式(II)の化合物を、式(V)の化合物と90℃で5時間反応させて、式(III)の化合物を生成し、これをトリクロロメタン及びメタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、かつ更にイソプロパノールから再結晶化する。更に、触媒としてパラジウム-炭素を用いて、メタノール中で式(III)の化合物を式(IV)の化合物に還元し、これを更に、式(VI)の化合物と縮合して、式(I)のパリペリドンを生成する。
【０００５】
US5,158,952に開示される方法は、いくつかの不都合を有する。まず、中間体（III）は、油状の物質として得られる。この油状の物質は、結晶化による分離が困難な不純物を含有している。この方法において、固体生成物は、カラムクロマトグラフィーで精製した後のみ得られ、それによって、該方法は工業規模において非経済的なものになる。次に、式(III)の化合物の式(IV)の化合物への水素化分解は、望ましくない脱塩素化を招き、式(VII)の化合物の脱塩素不純物を生じる。
【化３】
2010540676.tif 000005
【０００６】
このように、式(IV)の化合物と式(VI)の化合物との縮合で得られるパリペリドンは、低品質であり、かつカラムクロマトグラフィー及び溶媒結晶化によって更に精製され、それによって、該方法は時間がかかり、かつ費用のかかるものになる。
従って、工業的な規模の拡大に適した、より経済的かつ効果的な、純粋なパリペリドンの製造方法が必要とされている。
【０００７】
（発明の目的）
本発明の一目的は、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の合成のための新規中間体を提供することである。
本発明の別の目的は、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の合成に使用する新規中間体の製造方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、新規中間体を用いて、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の新規製造方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００８】
（発明の概要）
本発明の第1の態様によると、式(III)の化合物の製造方法が提供され、該方法は、3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジン(II)をα-アシルラクトン(V)と縮合することを含む。
【化４】
2010540676.tif 000006
都合のよいことに、該縮合は、双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。好ましくは、該双極性非プロトン性溶媒は、触媒量で存在する。好ましくは、該縮合は、活性化剤の存在下で行われる。最も好ましくは、該縮合は、活性化剤及び触媒量の双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。
【０００９】
一実施態様において、該双極性非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、1-メチル-2-ピロリジノン、ピリジン及び無水酢酸から選択される。好ましくは、該双極性非プロトン性溶媒はDMFである。
一実施態様において、該活性化剤は、ハロゲン化剤、典型的に、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキサリルクロリド、及びホスゲンからなる群から適切に選択される塩素化剤である。好ましくは、該活性化剤は、オキシ塩化リンである。あるいは、例えば、臭素化剤などの他のハロゲン化剤を使用することができる。この場合、上記化合物(III)の塩素部位は、臭素部位に置換えられる（すなわち、式(IlIa)の化合物）であろう。
【化５】
2010540676.tif 000007
【００１０】
別の代替用法として、化合物(II)と化合物(V)との縮合の反応条件は、化合物(III)の塩素部位に異なる脱離基が存在する、すなわち、下記式(IIIb)の化合物（式中、Lは脱離基である。）のようにする。
【化６】
2010540676.tif 000008
別の脱離基は、当業者に周知である。そのような改質化合物、すなわち、式(IIIa)又は(IIIb)の化合物もまた、下記の方法に使用することができる。
【００１１】
該縮合は、更なる溶媒の存在下で行うことができる。典型的に、該更なる溶媒は、ベンゼン、シクロヘキサン、トルエン若しくはキシレンなどの炭化水素溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アニソール；又はDMFからなる群から選択される不活性溶媒である。あるいは、該反応を更なる溶媒の非存在下で行うことができる。
該縮合によって得られる化合物(III)は、例えば、イソプロピルアルコール、メタノール、ブタノール、エタノール、酢酸エチル、又はそれらの混合物などの溶媒を使用する結晶化によって、任意に精製される。
【００１２】
本発明の別の態様によると、パリペリドン又はその塩の製造方法が提供され、該方法は、3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジン(II)をα-アシルラクトン(V)と縮合して、上記方法の式(III)の化合物を形成する中間工程を含む。
本発明の別の態様によると、式(IV)の化合物の製造方法が提供され、該方法は、式(III)の化合物を式(IV)の化合物に還元することを含む。
【化７】
2010540676.tif 000009
【００１３】
都合のよいことに、該還元は、酸の存在下で行われる。好適には、該酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、又はギ酸などのカルボン酸；塩酸、スルホン酸、又はリン酸などの鉱酸；及び三ハロゲン化ホウ素などのルイス酸からなる群から選択される。好ましくは、該酸は、酢酸である。
一実施態様において、該還元は、触媒的還元である。該触媒的還元は、貴金属触媒及び水素ガスの存在下で、又は移動水素化を用いて行うことができる。
【００１４】
一実施態様において、該触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム-活性炭、パラジウム-アルミナ、白金、白金-活性炭、二酸化白金、及びラネーニッケルからなる群から選択され、好ましくは、パラジウム-炭素である。該触媒は、触媒の組合せとすることができる。
特に好ましい実施態様において、用いる触媒の量は、化合物(III)の約1重量%〜化合物(III)の約30重量%、好ましくは、化合物(III)の約10重量%〜化合物(III)の約20重量%の範囲であり、より好ましくは、触媒の量は、化合物(III) の約15重量%である。
【００１５】
好適には、該反応は、溶媒の存在下で行われ、該溶媒は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはn-ブタノールなどのC1〜C3アルコール溶媒；テトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンなどのエーテル；酢酸エチルなどのエステル；二塩化メチレン、二塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素；アセトンなどのケトン；又はそれらの混合物から選択される。
一実施態様において、式(III)の化合物は、上記方法によって製造される。
本発明の別の態様によると、パリペリドン又はその塩の製造方法が提供され、該方法は、上記方法によって、式(III)の化合物を式(IV)の化合物に還元する中間工程を含む。
【００１６】
本発明の別の態様によると、パリペリドン又はその塩の製造方法が提供され、該方法は、クロロエチル誘導体(IV)を化合物(VI)又はその塩と縮合してパリペリドン(I)を得ること、及び任意に、パリペリドンをその塩に変換することを含む。
【化８】
2010540676.tif 000010
【００１７】
好ましくは、該縮合は、塩基の存在下で行われる。好適には、該塩基は、有機塩基又は無機塩基である。該塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムからなる群から選択することができ、好ましくは、炭酸カリウムである。
典型的に、該縮合は、不活性有機溶媒中、水を伴い、又は伴わずに行われる。一実施態様において、該溶媒は、C1〜C6直鎖アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、DMF、DMA、塩化メチレン、塩化エチレン、ジグリム、又はトルエンなどである。好ましい溶媒は、アセトニトリル及びメタノールである。
【００１８】
該縮合を高温で行うことができる。一実施態様において、該縮合は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは、40℃〜90℃、より好ましくは、75℃〜80℃の範囲の温度で行われる。
場合によって、該縮合は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又はヨウ化リチウムなどの触媒の存在下で行われる。
【００１９】
パリペリドンは、高純度（例えば、1.50%以下の総不純物、好ましくは、1.00%以下の総不純物）で生成されるが、例えば、溶媒又は溶媒の混合物を使用する結晶化によって、更に精製することができる。
パリペリドンのその塩への任意の変換は、任意の従来方法によって行うことができる。
一実施態様において、化合物(IV)は、上記方法によって製造される。
【００２０】
一実施態様において、式(I)のパリペリドン又はその塩の製造方法が提供される。
【化９】
2010540676.tif 000011
該方法は下記を含む：a) 3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジン(II)を、活性化剤及び触媒量の双極性非プロトン性溶媒の存在下、適当な不活性溶媒中でα-アシルラクトン(V)と縮合して、化合物(III)を得ること；
【化１０】
2010540676.tif 000012
b) 式(III)の化合物を酸の存在下で、式(IV)の化合物に還元すること；
【化１１】
2010540676.tif 000013
c) クロロエチル誘導体(IV)を塩基の存在下で、化合物(VI)又はその塩と縮合して、パリペリドン(I)を得ること；
【化１２】
2010540676.tif 000014
及びd) 任意に、パリペリドン塩基をその医薬として許容し得る塩に変換することである。
【００２１】
本発明の別の態様によると、式(VIII)の化合物が提供される。式(VIII)の化合物は、式(I)のパリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造に有用である。
【化１３】
2010540676.tif 000015
【００２２】
本発明の別の態様によると、式(VIII)の化合物の製造方法が提供され、該方法は、式(III)の化合物を式(VI)の化合物又はその塩と縮合して、式(VIII)の化合物を得ることを含む。
【化１４】
2010540676.tif 000016
【００２３】
典型的に、該縮合は、溶媒の存在下で行われる。該溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジグリム、シクロヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、C1〜C6直鎖又は分枝鎖アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノールなど、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。
好ましくは、該縮合は、塩基の存在下で行われる。該塩基は、有機又は無機塩基とすることができる。該無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択することができる。該有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択することができる。好ましくは、該塩基は、炭酸カリウムである。
【００２４】
場合によって、該反応は、触媒の存在下で行われる。該触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、及び臭化カリウムからなる群から選択することができ、好ましくは、ヨウ化カリウムである。
好ましい実施態様において、該縮合は、塩基及び触媒の存在下、より好ましくは炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。
一実施態様によると、式(III)の化合物は、上記方法によって製造される。
【００２５】
本発明の別の態様によると、パリペリドン又はその塩の製造方法が提供され、該方法は、式(VIII)の化合物をパリペリドンに変換すること、及び該パリペリドンをその塩に任意に変換することを含む。
【化１５】
2010540676.tif 000017
【００２６】
一実施態様において、該変換は、還元を含む。好ましくは、化合物(VIII)のパリペリドンへの変換は、好適には、貴金属触媒及び水素ガスの存在下で、又は移動水素化を用いて、触媒的還元を使用して化合物(VIII)を還元することを含む。
【００２７】
一実施態様において、該触媒は、パラジウム、パラジウム-炭素（好ましくは、パラジウムの1重量%〜20重量%の範囲の炭素の量）、白金、二酸化白金、白金-炭素、水酸化パラジウム、パラジウム-アルミナ、又はラネーニッケルからなる群から選択され、好ましくは、パラジウム-炭素（好ましくは、パラジウムの10重量%の炭素）であり、かつ用いる触媒の量は、化合物(VIII)の1重量%〜30重量%の範囲であり、好ましくは、化合物(VIII)の15重量%の量である。一実施態様において、該触媒的還元は、20℃〜80℃、好ましくは、25℃〜35℃の範囲の温度で行われる。別の実施態様において、該触媒的還元は、1.0Kg〜8.0Kg、好ましくは、4.0Kg〜5.0Kgの範囲の水素ガス圧下で行うことができる。また触媒の組合せを使用することもできる。
【００２８】
典型的に、該還元は、溶媒の存在下で行われる。好ましくは、該溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸、アセトン、ハロゲン化炭化水素、例えば、二塩化メチレン若しくは二塩化エチレンなど、又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、メタノールである。
場合によって、該パリペリドンは、従来の技術によってその塩に変換される。
【００２９】
別の実施態様において、式(VIII)の化合物は、上記方法によって製造されている。
好ましい実施態様において、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供され、該方法は、次の工程：a) 式(II)の3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジンを、活性化剤、好ましくは、オキシ塩化リン、及び触媒量の双極性非プロトン性溶媒の存在下、並びに更なる溶媒の存在下で式(V)のα-アシルラクトンと縮合して、式(III)の化合物を得る工程；b) 式(III)の化合物を、塩基の存在下、場合によって、触媒の存在下で式(VI)の化合物と縮合して、式(VIII)の化合物を得る工程；及びc) 式(VIII)の化合物を還元して、パリペリドン(I)を得る工程を含む。
【００３０】
本発明の別の態様によると、式(X)の化合物が提供される。化合物(X)は、式(I)のパリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造に有用である。
【化１６】
2010540676.tif 000018
【００３１】
本発明の別の態様によると、式(X)の化合物の製造方法が提供され、該方法は、式(III)の化合物を式(IX)の化合物と縮合して、式(X)の化合物を得ることを含む。
【化１７】
2010540676.tif 000019
【００３２】
典型的に、該縮合は、溶媒の存在下で行われる。該溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジグリム、シクロヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、 N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、C1〜C6直鎖又は分枝鎖アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノールなど、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。
好ましくは、該縮合は、塩基の存在下で行われる。該塩基は、有機又は無機塩基とすることができる。該無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択することができる。該有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択することができる。好ましくは、該塩基は、炭酸カリウムである。
【００３３】
場合によって、該反応は、触媒の存在下で行われる。該触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、及び臭化カリウムからなる群から選択することができ、好ましくは、ヨウ化カリウムである。
好ましい実施態様において、該縮合は、塩基及び触媒の存在下、より好ましくは炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で行われる。
一実施態様において、式(III)の化合物は、上記方法によって製造される。
【００３４】
本発明の別の態様によると、パリペリドン又はその塩の製造方法が提供され、式(X)の化合物をパリペリドンに変換すること、及び任意に、該パリペリドンをその塩に変換することを含む。
【化１８】
2010540676.tif 000020
【００３５】
一実施態様において、化合物(X)のパリペリドン又はその塩への変換は、化合物(X)を化合物(XI)に還元すること、及び該化合物(XI)を環化させてパリペリドンを得ることを含む。
【化１９】
2010540676.tif 000021
好ましくは、化合物(X)の化合物(XI)への還元は、好適には、貴金属触媒及び水素ガスの存在下で、又は移動水素化を用いて、触媒的還元を使用して化合物(X)を還元することを含む。
【００３６】
一実施態様において、該触媒は、パラジウム、パラジウム-炭素（好ましくは、パラジウムの1重量%〜20重量%の範囲の炭素の量）、白金、二酸化白金、白金-炭素、水酸化パラジウム、パラジウム-アルミナ、又はラネーニッケルからなる群から選択され、好ましくは、パラジウム-炭素（好ましくは、パラジウムの10重量%の炭素の量）であり、かつ用いる触媒の量は、化合物(X)の1重量%〜30重量%の範囲であり、好ましくは、化合物(X)の15重量%である。一実施態様において、該触媒的還元は、20℃〜80℃、好ましくは、25℃〜35℃の範囲の温度で行われる。別の実施態様において、該触媒的還元は、1.0Kg〜8.0Kg、好ましくは4.0Kg〜5.0Kgの範囲の水素ガス圧下で行うことができる。また、触媒の組合せも使用することができる。
【００３７】
典型的に、該反応は、溶媒の存在下で行われる。好ましくは、該溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸、アセトン、ハロゲン化炭化水素、例えば、二塩化メチレン若しくは二塩化エチレンなど、又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、メタノールである。
化合物(XI)の環化は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、アニソール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、又はメチルエチルケトンなどの溶媒、好ましくは、トルエンの存在下で行うことができる。
【００３８】
好ましくは、該環化反応は、無機溶媒の存在下で行われ、該無機溶媒は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどであり、好ましくは、炭酸カリウムである。
場合によって、該環化反応は、触媒の存在下で行われ、該触媒は、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、又は臭化カリウムなどであり、好ましくは、ヨウ化カリウムである。
場合によって、該パリペリドンは、従来の技術によってその塩に変換される。
【００３９】
別の実施態様において、式(X)の化合物は、上記方法によって製造されている。
好ましい実施態様において、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供され、該方法は、次の工程：a) 式(III)の化合物を塩基の存在下で、式(IX)の化合物と縮合して、式(X)の化合物を得る工程；b) 式(X)の化合物を還元して、式(XI)の化合物を得る工程；及びc) 式(XI)の化合物を環化させて、式(I)のパリペリドンを得る工程を含む。
【００４０】
パリペリドンがその塩に任意に変換される、本発明の全ての態様において、該塩は、適切な酸の処理によって形成される酸付加塩であり、該酸は、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-2-ブテン二酸、(E)-2-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、又は4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸である。
【００４１】
本発明の別の態様によると、上記方法のいずれか1つによって製造されたパリペリドン又はその塩が提供される。本発明の別の態様によると、上記方法のいずれか1つによって製造されたパリペリドン又はその塩、及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。そのような医薬組成物及び賦形剤は、当業者に周知である。本発明の別の態様によると、上記方法のいずれか1つによって製造されたパリペリドン又はその塩の医薬への使用が提供される。本発明の別の態様によると、統合失調症又は双極性障害の治療における、上記方法のいずれか1つによって製造されたパリペリドン又はその塩の使用が提供される。本発明の別の態様によると、統合失調症又は双極性障害の治療方法が提供され、該方法は、それを必要とする患者に、上記方法のいずれか1つによって製造されたパリペリドン又はその塩を治療上有効な量投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
一態様において、本発明は、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の合成に有用な新規の鍵となる中間体に関する。該新規化合物の1つは、式(VIII)を有する。
【化２０】
2010540676.tif 000022
【００４３】
一実施態様において、本発明は、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供し、該方法は、次の工程：
a) 式(II)の3-ベンジルオキシ-2-アミノピリジンを、活性化剤及び触媒量の双極性非プロトン性溶媒の存在下、適当な不活性溶媒中、並びに適当な温度で、式(V)のα-アシルラクトンと縮合して式(III)の化合物を得る工程を含む。
触媒量の双極性非プロトン性溶媒の使用によって、不純物の形成が、約5%まで最小化されることが見出された。典型的に、そのような双極性非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、1-メチル-2-ピロリジノン、ピリジン、無水酢酸からなる群から選択され、好ましくは、DMFである。
【００４４】
工程a)の縮合反応に使用される適切な活性化剤は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲンなどからなる群から選択されるハロゲン化剤である。特に、オキシ塩化リンが好ましい。
該縮合反応に適した不活性溶媒を挙げると、ベンゼン、シクロヘキサン、トルエン、又はキシレンなどの炭化水素溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；アニソール、又はDMFがある。あるいは、該反応を、溶媒の非存在下で行うこともできる。
【００４５】
いずれの初期不純物が大規模な逸脱を引き起こす恐れがあるかということを判断するために、先行技術に報告される反応を90℃の高温で行い、かつ大量の化合物(V)を添加したところ、50%の望ましくない不純物が生成され、これが所望の反応性生物を減じることが観察された。
反応が行われる適当な温度は、50℃〜100℃、好ましくは、60〜80℃の範囲である。該反応は、望ましくない不純物が実質的に減少するまで、1〜20時間、好ましくは、10〜15時間行われる。
得られる生成物は、イソプロピルアルコール、メタノール、ブタノール、エタノール、酢酸エチル、又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を使用する結晶化によって、任意に精製される。
【００４６】
更なる実施態様において、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法は、次の工程：
b) 式(III)の化合物を適当な溶媒中、かつ塩基の存在下で、式(VI)の化合物又はその塩と縮合して、式(VIII)の新規中間体を得る工程を含む。場合によって、該反応は、触媒の存在下で行われる。
使用される適当な溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジグリム、シクロヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、C1〜C6直鎖又は分枝鎖アルコール、限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、及びそれらの混合物などからなる群から選択される。
【００４７】
使用される塩基は、有機又は無機塩基である。無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムからなる群から選択され、一方、有機塩基は、限定はされないが、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミンから選択される。好ましい塩基は、炭酸カリウムである。
該触媒は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムからなる群から選択され、好ましくは、ヨウ化カリウムである。
【００４８】
更なる実施態様において、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法は、次の工程：
c) 貴金属触媒及び水素ガスの存在下で、又は移動水素化を用いて、触媒的還元を使用して式(VIII)の中間体を還元して、式(I)のパリペリドンを得る工程を含む。
使用される好ましい触媒は、当業者に公知であり、パラジウム、パラジウム-炭素（好ましくは、パラジウムの1重量%〜20重量%の範囲の炭素の量）、白金、二酸化白金、白金-炭素、水酸化パラジウム、パラジウム-アルミナ、ラネーニッケルなど、好ましくは、パラジウム-炭素（好ましくは、パラジウムの10重量%の炭素の量）であり、かつ用いる触媒の量は、化合物(VIII)の1重量%〜30重量%の範囲であり、好ましくは、化合物(VIII)の15重量%の量である。一実施態様において、該方法は、適当な溶媒中、20〜80℃、好ましくは、25〜35℃の範囲の温度、1.0〜8.0Kg、好ましくは、4.0〜5.0Kgの範囲の水素ガス圧下で行われる。
【００４９】
また、触媒の組合せを使用することもできる。用いる触媒の量は、先行技術で報告されているものの60% w/wと比較して、約15% w/wまで低減される。これは、工業規模で大量の触媒を取扱うことの必要性を除去し、それによって、含まれる危険を低減させる。
使用される適当な溶媒は、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸、アセトン、ハロゲン化炭化水素、例えば、二塩化メチレン、二塩化エチレンなど、又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、メタノールである。
場合によって、パリペリドン塩基をその医薬として許容し得る塩に変換することができる。そのような変換は当業者に周知であり、酸で処理して酸付加塩を形成することを含む。
【００５０】
該方法を下記のスキームIに表す。
【化２１】
2010540676.tif 000023
【００５１】
本発明の別の態様において、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の合成に有用な式(X)の化合物が提供される。
【化２２】
2010540676.tif 000024
【００５２】
この式(X)の化合物を、パリペリドン又はその塩の製造方法において、中間体として使用することができる。該方法は下記の工程：a) 式(III)の化合物を、適当な溶媒中、かつ塩基の存在下で式(IX)の化合物と縮合して、式(X)の化合物を得る工程；b) 式(X)の化合物を還元して、式(XI)の化合物を得る工程；c) 式(XI)の化合物を環化させて、式(I)のパリペリドンを得る工程；及びd) 任意に、式(I)のパリペリドンをその塩に変換する工程を含むことができる。
式(III)の化合物を上記方法によって製造することができる。
【００５３】
化合物(X)の製造に使用する塩基及び溶媒は、スキームIの上記工程b)に使用するものと同じものとすることができる。場合によって、化合物(X)の製造は、触媒の存在下で行われる。該触媒は、スキームIの上記工程b)に使用するものと同じものとすることができる。
スキームIの上記工程c)に記載の条件下で、貴金属触媒及び水素ガスを用いて、又は移動水素化を用いて、式(X)の化合物を還元し、式(XI)の化合物を得ることができる。
例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、アニソール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、又はメチルエチルケトン、好ましくは、トルエンなどの溶媒中で、式(XI)の化合物を環化することができる。
【００５４】
該反応は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、好ましくは、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。
場合によって、該反応は、限定はされないが、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、又は臭化カリウム、好ましくはヨウ化カリウムなどの触媒の存在下で行われる。
【００５５】
該方法を下記のスキームIIに表す。
【化２３】
2010540676.tif 000025
【００５６】
本発明の更に別の実施態様において、パリペリドン又はその医薬として許容し得る塩の製造方法が提供される。該方法は次の工程：i) 貴金属触媒及び水素ガスを用いて、又は移動水素化を用いて、式(III)の化合物を触媒的に還元して、式(IV)のクロロエチル誘導体を得る工程を含むことができる。
還元に使用する条件は、スキームIの上記工程c)に使用するものと同じものとすることができる。該反応は、酸の存在下で行うことができる。
【００５７】
本発明の方法において、酸を用いて、式(VII)の脱塩素不純物の形成を低減することができる。典型的に、この工程は、脱塩素不純物を3%未満まで減少させる。使用する酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ギ酸などのカルボン酸；塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸；又は三ハロゲン化ホウ素などのルイス酸などから選択することができる。特に、酢酸が好ましい。
該反応は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はn-ブタノールなどのC1〜C3アルコール溶媒；テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどのエーテル；酢酸エチルなどのエステル；ハロゲン化炭化水素；アセトンなどのケトン；又はそれら溶媒の混合物中で行うことができる。
【００５８】
本発明の方法が、先行技術US`952の方法を上回って特に有利であることがわかった。この先行技術の方法は、大量のメタノールなどの溶媒、及び式(VII)の脱塩素不純物を大量に生成する傾向のある、10%のパラジウム-木炭（60% w/w）などの触媒を必要とする。形成される脱塩素不純物は、不完全な反応を招くだけでなく、所望する生成物の収率を低下させる。
【００５９】
式(III)の化合物を、スキームIの上記工程a)に記載の方法によって製造することができる。
パリペリドン又はその塩の製造方法は、式(IV)のクロロエチル誘導体を塩基の存在下、かつ高温で、式(VI)の化合物又はその塩と縮合して、式(I)のパリペリドンを得ることを含むことができる。
使用する塩基は、スキームIの上記工程b)に使用するものと同じものとすることができる。
【００６０】
一実施態様において、該反応温度は、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは、40℃〜90℃の範囲である。
典型的に、この反応は、不活性有機溶媒中、水を伴い、又は伴わずに行われる。適切な有機溶媒は、C1〜C6直鎖アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、DMF、DMA、塩化メチレン、塩化エチレン、ジグリム、トルエンなどである。好ましい溶媒は、アセトニトリル及びメタノールである。
場合によって、該反応は、触媒の存在下で行われる。使用する触媒は、スキームIの上記工程b)に使用するものと同じものとすることができる。
【００６１】
都合のよいことに、本発明の方法に従って得られるパリペリドンは、特に好ましい実施態様において、不純物が検出されない程度まで、脱塩素不純物が減量される。別の特定の好ましい実施態様において、本発明の方法に従って得られるパリペリドンは、実質的に全ての不純物を含まない。「実質的に含まない」とは、パリペリドンが1.50%以下の総不純物、好ましくは、1.00%以下の総不純物を含有することを意味する。更により高純度のパリペリドン生成物を達成するために、溶媒又は溶媒の混合物を用いる結晶化によって、本発明の方法で製造されるパリペリドンを更に精製することができる。
場合によって、パリペリドン塩基を、その医薬として許容し得る塩に変換することができる。そのような変換は当業者に周知であり、酸で処理して酸付加塩を形成することを含む。
【００６２】
該方法を下記のスキームIIIに表すことができる。
【化２４】
2010540676.tif 000026
ここで、下記の実施例によって本発明を更に説明するが、該実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００６３】
（実施例1：式(III)の化合物の製造）
三つ口フラスコに化合物(II)（50g）及びトルエン（500ml）を加えた。該反応混合物を0〜5℃まで冷却した。この溶液にジメチルホルムアミド（5.0ml）を添加し、続いて新たに蒸留したオキシ塩化リン（105ml）を0〜5℃で2時間に渡ってゆっくりと添加した。該内容物を50〜55℃までゆっくりと加熱し、かつ30分間保持した。トルエン中、化合物(V)の溶液（100ml中84ml）を、該反応物質にゆっくりと添加し、該反応物質を70〜75℃まで加熱して、30分間保持した。該反応物質を80〜85℃まで更に加熱し、6〜7時間保持した。反応終了後、該反応物質を室温まで冷却し、氷水混合物（1000ml）で反応停止させ、塩化メチレン（250ml×2）で抽出した。該塩化メチレン層を水（250ml×2）で洗浄した。これに水（50ml）を加え、トリエチルアミンを用いて、該反応物質のpHを7.0〜7.5に調節した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウム（5g）で乾燥させ、かつ真空下35℃未満で完全に蒸留した。得られた残渣をイソプロピルアルコール（85ml）に40〜45℃で溶解させ、0〜5℃まで冷却し、濾過し、冷したイソプロピルアルコール（20ml）で洗浄し、かつ真空下40〜45℃で6時間乾燥させて化合物(III)（52.5g、HPLC純度99%）を生成した。
【００６４】
（実施例2：式(IV)の化合物の製造）
化合物(III)（20g）、酢酸エチル（1500ml）、及び酢酸（60ml）をハイドロジェネレータに加えた。これに10%のパラジウム-炭素（5g）を添加し、かつ該反応物質に3.5〜4.0 Kgの水素ガス圧を25〜30℃で15分間かけることによって水素化して、14.5gの化合物(IV)（HPLC純度90%）を生成した。
【００６５】
（実施例3：化合物(I)[パリペリドン]の製造）
三つ口フラスコにアセトニトリル（230ml）、化合物(IV)（20g）、及び化合物(VI)（23.3g）を加えた。該反応物質に炭酸カリウム（18g）及びヨウ化カリウム（0.5g）を添加した。該内容物を76〜78℃まで加熱し、かつ76〜78℃で3時間保持した。反応終了後、該反応混合物を0〜5℃まで冷却し、1時間撹拌した。固形物を濾過し、水（65ml）で洗浄した。内容物を60〜65℃まで加熱しながら、得られた固形物をメタノール（190ml）に溶解させ、活性炭（3.5gm）で処理し、60〜65℃で30分間撹拌した。該反応物質をハイフロ上、60〜65℃で熱濾過し、熱メタノール（20ml）で洗浄した。メタノールを真空下45℃未満で完全に蒸留して残渣を得た。酢酸エチル（20ml）を加え、微量のメタノールを除去するまで真空下で蒸留を続けた。該残渣を酢酸エチル（20ml）中、25〜30℃で1時間撹拌した。得られる固形物を濾過し、酢酸エチル（10ml）で洗浄し、かつ真空下、40〜45℃で6時間乾燥させて、6.5gのパリペリドン（HPLC純度99.5%）を生成した。
【００６６】
（実施例4：式(VIII)の化合物の製造）
アセトニトリル（1000ml）、式(III)の化合物（50g）、式(VI)の化合物（39g）、炭酸カリウム（50g）、及びヨウ化カリウム（5g）を加え、かつ20時間還流した。該反応物質を室温まで冷却し、0〜5℃まで冷し、濾過し、水（100ml）で洗浄し、次いで、該内容物を60〜65℃まで加熱してメタノール（200ml）に溶解させ、活性炭（4.0g）で処理し、60〜65℃で30分間撹拌した。該反応物質をハイフロ上、60〜65℃で熱濾過し、熱メタノール（50ml）で洗浄した。残渣が得られるまで、真空下45℃未満でメタノールを蒸留し、酢酸エチル（50ml）を加え、かつメタノールに揮散させた。該残渣を酢酸エチル（50ml）中、25〜30℃で1時間撹拌した。そのようにして得られた材料を濾過し、酢酸エチル（20ml）で洗浄し、かつ真空下40〜45℃で6時間乾燥させて、式(VIII)の化合物（50g）を得た。
【００６７】
（実施例5：式(I)の化合物の製造）
メタノール（1000ml）、式(VIII)の化合物（35g）、及び10%のパラジウム-炭素（5g）を加え、かつ4.5〜5.0Kgの水素ガス圧、30〜35℃で6時間水素化した。該反応物質を濾過し、該透明濾液を濃縮した。イソプロパノール（200ml）を加え、5〜10℃で30分間撹拌した。該材料を濾過し、冷したイソプロパノール（20ml）で洗浄し、かつメタノール（200ml）に60〜65℃で溶解させた。該反応物質を活性炭（4g）で処理し、30分間撹拌し、ハイフロ上で熱時濾過し、熱メタノール（25ml）で洗浄した。該透明濾液を真空下、45℃未満で完全に蒸留し、メタノールを酢酸エチル（25ml）で揮散した。該残渣を酢酸エチル（30ml）中、25〜30℃で1時間撹拌した。該材料を濾過し、酢酸エチル（15ml）で洗浄し、かつ真空下40〜45℃で乾燥させて、パリペリドン、式(I)の化合物（15.0g）を生成した。
【００６８】
（実施例6：式(X)の化合物の製造）
ジメチルホルムアミド（500ml）、式(III)の化合物（50g）、式(IX)の化合物（44g）、炭酸カリウム（50g）、及びカリウムイドジド（potassium idodide）（5g）を加え、かつ90〜95℃まで5時間加熱した。該反応物質を水（400ml）に入れて反応停止させ、塩化メチレン（500ml×3）で抽出した。塩化メチレン層を水（200ml×3）で洗浄し、硫酸ナトリウム（5g）で乾燥させ、残渣まで濃縮した。イソプロパノール（200ml）を加え、5〜10℃まで冷却し、濾過し、冷したイソプロパノール（50ml）で洗浄し、かつ40〜45℃で乾燥させて、式(X)の化合物（50.0g）を生成した。
【００６９】
（実施例7：式(XI)の化合物の製造）
酢酸エチル（1000ml）、式(X)の化合物（40g）、及び10%のパラジウム-炭素（5g）を加え、かつ4.5〜5.0Kgの水素ガス圧、30〜35℃で4時間水素化した。該反応物質を濾過し、該透明濾液を濃縮した。イソプロパノール（200ml）を加え、5〜10℃で30分間撹拌し、冷したイソプロパノール（20ml）で洗浄し、かつ45〜50℃で乾燥させて、式(XI)の化合物（18g）を生成した。
【００７０】
（実施例8：式(I)の化合物の製造）
トルエン（500ml）、式(XI)の化合物（50g）、及び炭酸カリウム（5g）を加え、かつ還流するまで4時間加熱した。該反応物質を5〜10℃まで冷却し、濾過し、冷したトルエン（50ml）で洗浄した。濾過した材料を塩化メチレン（500ml）に溶解させ、水（250ml×2）で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム（5g）で乾燥させ、残渣まで濃縮した。イソプロパノール（200ml）を加え、5〜10℃で30分間撹拌し、かつ冷したイソプロパノール（40ml）で洗浄した。該材料をメタノール（200ml）に60〜65℃で溶解させ、活性炭（4g）で処理し、30分間撹拌し、ハイフロ上で熱時濾過し、熱メタノール（25ml）で洗浄した。該透明濾液を真空下45℃未満で完全に蒸留し、かつメタノールを酢酸エチル（25ml）で揮散させた。該残渣を酢酸エチル（30ml）中、25〜30℃で1時間撹拌した。該材料を濾過し、酢酸エチル（15ml）で洗浄し、真空下45〜50℃で乾燥させてパリペリドン、式(I)の化合物（38.0g）を生成した。
本発明は、添付の特許請求の範囲内で改良し得ることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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