(57)【要約】  本発明は、（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン化合物である新規なプロゲステロン受容体モジュレータ（Ｉ）及び（ＩＩ）並びにその用途を提供する。2010504943.tif 000013
2010504943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化６】
2010504943.tif 000011
の（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン化合物（式中、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり、場合によって、１つ以上のハロゲン原子によって置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＦである。）。
【請求項２】
Ｒ２はＨであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＣｌであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＣＮであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであることを特徴とする、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３はＦであり、Ｒ４及びＲ５はＨであることを特徴とする、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４はＦであり、Ｒ３及びＲ５はＨであることを特徴とする、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５はＦであり、Ｒ３及びＲ４はＨであることを特徴とする、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はＣＦ３であることを特徴とする、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はＣＨ３であることを特徴とする、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれがＨであり、Ｒ５はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３及びＲ４は共にＨであり、Ｒ５はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
左旋性である、請求項１から１４に記載の化合物。
【請求項１６】
治療において使用するための、請求項１から１５のいずれか１項に記載に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物及び避妊において許容される担体を包含している避妊組成物。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を包含している医薬組成物。
【請求項１９】
ホルモン補充療法のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
婦人科疾患の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬剤の製造のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
避妊薬の製造のための、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記薬剤は、ホルモン補充療法のためのものである又は婦人科疾患の治療のためのものである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
避妊に有効な量の請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを包含している避妊方法。
【請求項２５】
薬学的に有効な量の請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを包含しているホルモン補充治療の方法。
【請求項２６】
薬学的に有効な量の請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを包含している、婦人科疾患の治療方法。
【請求項２７】
式ＩＩ
【化７】
2010504943.tif 000012
の（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン化合物（式中、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり、場合によって、１つ以上のハロゲン原子によって置換され、Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立してＨ又はＦである。）。
【請求項２８】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の製造のための、請求項２７に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物を式Ｉの化合物に転換することによる、式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体のモジュレータである（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン誘導体に関し、避妊、ホルモン補充療法（Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ：ＨＲＴ）又は婦人科疾患の治療、癌及び他の疾患のアジュバント療法の分野におけるその応用に関し並びにこのような化合物の製造及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体は、遺伝子転写の制御に関連する、構造的に関連したタンパク質の一種である。ステロイド受容体は、これらの受容体のサブセットであり、プロゲステロン受容体（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＡＲ）、エストロゲン受容体（ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＥＲ）、グルココルチコイド受容体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＲ）及びミネラルコルチコイド受容体（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＭＲ）を含む。遺伝子の制御は、細胞内受容体と、遺伝子の転写に影響する形でその受容体に選択的に結合する能力を有する、その受容体に対応するリガンドとを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体モジュレータ（プロゲスターゲン及び抗プロゲスターゲン）が、女性の健康において重要な役割を果たすことが知られている。ＰＲの天然リガンドは、ステロイドホルモンであるプロゲステロンであるが、同じくリガンドとしての役割を果たし得る合成化合物が製造されている（例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．, Ｕ.Ｓ. Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ. ５６８８８１０を参照のこと）。
【０００４】
プロゲスターゲンは、現在、ホルモン避妊及びＨＲＴに広く使用されている。プロゲスターゲンの他の重要な臨床的応用例は、婦人科疾患（例えば、子宮内膜症、月経困難症、機能不全性子宮内出血、重い月経前症候群）、乳癌、ほてり及び気分障害の治療並びにＩＶＦ中の黄体機能補助である。加えて、プロゲスターゲンは、以下に限定されるものではないが、細胞毒性薬及び細胞増殖抑制剤等の化学療法剤、インターフェロン及びインターロイキン等の免疫修飾因子、成長ホルモン又は他のサイトカイン、ホルモン療法、手術並びに放射線治療を含む他のホルモン及び／又は他の治療と組み合わせて適用される。
【０００５】
現行のステロイド性プロゲスターゲンは、非常に安全である及び耐容性が良好であることが証明されている。しかしながら、副作用（例えば、乳房の圧痛、頭痛、欝、体重の増加）がこれらのストロイド性プロゲスターゲン（単独又はエストロゲン化合物との組み合わせのいずれか）に起因するものであると報告されることがある。加えて、ある受容体についてのステロイド性リガンドは、しばしば、他のステロイド性受容体との交差反応性を示す。多くのステロイド性プロゲスターゲンは、例えば、アンドロゲン受容体にも結合し、他方、多くの抗プロゲスターゲンは、グルココルチコイド受容体に親和性を有している。
【０００６】
非ステロイド性プロゲスターゲンは、ステロイドと構造的に似ていないことから、物理化学的特性、薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ：ＰＫ）パラメータ又は組織分布（例えば、ＣＮＳ対末梢神経系）に関して特異な挙動を示すことが予測され得、更に重要なことに、非ステロイド性プロゲスターゲンは、他のステロイド受容体に交差反応性を示し得ない又はあまり示し得ない。従って、非ステロイド性プロゲスターゲンがこれらの側面において異なった形で上手く機能し、この結果、治療に応用した場合にステロイド性プロゲスターゲンより有利となることが予測され得る。
【０００７】
１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン系を核とした非ステロイド性分子の一群は、プロゲステロン受容体に対する親和性を備えた非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレータとして記載されている（ＷＯ０３／０８４９６３）。この文献に開示の化合物は、プロゲステロン受容体に対して、試験管内において、中程度〜強力なアゴニスト活性を示す。最も活性である化合物は、１０ｎＭ以下の親和性を示した。加えて、ＷＯ０３／０８４９６３の化合物の幾つかは、試験管内において、低い〜中程度の抗プロゲスターゲン活性を示した。
【０００８】
本発明の化合物は、ＷＯ０３／０８４９６３の化合物と似たアゴニスト活性を試験管内において示す。しかしながら、驚くべきことに、特定の置換基の特定の組み合わせ、より具体的には７位のニトリル置換基と８位のフルオロ置換基との組み合わせにより、排卵抑制試験の結果によって示されるように、生体内でのプロゲスターゲン活性が大幅に増強される。これが同様の構造を有する既知の化合物より本発明の化合物を有利にしている点であり、当業者によって認識されるように、試験分析における生体内での活性が高いとの結果は、治療、特にヒト被験体に応用した場合の強力な活性を強く示唆している。更に、当業者なら、生体内アッセイが経口投与を採用する場合、高い活性（つまり、比較的低量の化合物を投与することによって達成できる活性）が、治療において、例えば経口経路によって投与され得る化合物にとって望ましい特性であることがわかる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５６８８８１０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０８４９６３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、生体内で強力なプロゲスターゲン効果を発揮する化合物を提供する。特に、本発明は、（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン化合物及び同じく極めて高い生体内プロゲスターゲン有効性を示す高親和性プロゲステロンアゴニストである組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明により、一般式Ｉ
【００１２】
【化１】
2010504943.tif 000003
を有する（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン化合物（式中、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり、場合によって、１つ以上のハロゲン原子によって置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ又はＦである。）が提供される。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌであり、更に別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ３はＨであり、別の実施形態において、Ｒ３はＦである。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ４はＨであり、別の実施形態において、Ｒ４はＦである。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ５はＨであり、別の実施形態において、Ｒ５はＦである。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＦであり、Ｒ４及びＲ５は共にＨである。別の実施形態において、Ｒ４はＦであり、Ｒ３及びＲ５は共にＨであり、更に別の実施形態において、Ｒ５はＦであり、Ｒ３及びＲ４は共にＨである。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
【００２０】
別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
【００２１】
加えて、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上述の意味を有し、Ｒ２はＨである。）の化合物の調製における中間体又は前駆体として有用な化合物を提供する。これらの（ｃｉｓ）−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−１−アミン化合物は、一般式ＩＩ
【００２２】
【化２】
2010504943.tif 000004
（式中、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり、場合によって、１つ以上のハロゲン原子によって置換される。）を有している。
【００２３】
式Ｉ及び式ＩＩの双方において、１位のアミノ置換基及び１４ｂ位の橋頭水素置換基は、環系の同じ側に位置していることに留意すべきである。ある置換基の絶対配向が別の置換基の絶対配向に関係している空間的配置であるこの相対空間的配置は、接頭の（ｃｉｓ）−の使用により、化合物の命名法に反映されている。
【００２４】
主題の発明の化合物は、治療における使用が想定されている。
【００２５】
主題の発明は、主題の発明の化合物及び避妊において許容される担体を包含する避妊組成物を提供する。主題の発明は、主題の発明の化合物及び薬学的に許容される担体を包含する医薬組成物も提供する。一実施形態において、医薬組成物は、ホルモン補充療法を想定している。別の実施形態において、医薬組成物は、婦人科疾患の治療を想定している。
【００２６】
主題の発明は、主題の発明の化合物を避妊薬の製造に用いることを更に含む。主題の発明は、主題の発明の化合物を薬剤の製造に用いることも想定している。一実施形態において、主題の発明の化合物の用途は、ホルモン補充治療のための薬剤の製造である又は別の実施形態における、婦人科疾患の治療のための薬剤の製造である。
【００２７】
主題の発明は、避妊に有効な量の主題の発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することを包含する避妊方法を更に提供する。
【００２８】
主題の発明は、薬学的に有効な量の主題の発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することを包含するホルモン補充療法を行うための方法を更に提供する。
【００２９】
主題の発明は、薬学的に有効な量の主題の発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することを包含する、婦人科疾患の治療方法を更に提供する。
【００３０】
更に、主題の発明は、式Ｉの化合物の製造において有用な式ＩＩの化合物を提供するものであり、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製における中間体としての役割を果たす。スキームＩにおいて示されるように、式ＩＩのこれらの中間体は、ＣｕＣＮの使用により、場合によってはＣｕＩの存在下において、式Ｉの化合物に転換できる。
【００３１】
【化３】
2010504943.tif 000005
【００３２】
式ＩＩの化合物は、ＷＯ０３／０８４９６３に記載されるように調製できる。場合によっては、幾つかの式Ｉの化合物（式中、Ｒ２が水素ではないことを除き、Ｒ２は上記の意味を有している。）は、式ＩＩの化合物から調製できる。後者の化合物は、Ｎ−クロロスクシンイミド又は当該分野において既知の他の塩素化試薬を用いて塩素化でき、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はＣｌである。）が得られる。これらのクロロ化合物は、当該分野において既知の様々な反応（スキーム２）を用いて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は（別の）ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル又はＣＮである。）において変換できる。
【００３３】
【化４】
2010504943.tif 000006
【００３４】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物のラセミ体は、当該分野において既知の様々な方法を用いて、そのエナンチオマーに分離でき、このような方法の１つが、キラルカラムでのクロマトグラフィの使用である。
【００３５】
別の適切な分割方法は、酒石酸又はフェンシホス（Ｐｈｅｎｃｙｐｈｏｓ）等の光学的に純粋な酸を用いて、式ＩＩＩ（式中、Ｒ２は、式Ｉにおけるものと同様の意味を有している。）のアミンの、ジアステレオマー的に純粋な塩を調製することである。式ＩＩＩのアミンを調製するための方法及び式ＩＩのアミドを調製するためのこれらのアミンの使用は、ＷＯ０３／０８４９６３に記載されている。
【００３６】
【化５】
2010504943.tif 000007
【００３７】
この説明において使用される用語は、以下の意味を有している。（１−４Ｃ）アルキルは、１、２、３又は４つの炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等であり、（１−６Ｃ）アルキルは、１、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、イソヘキシル等である。
【００３８】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００３９】
本発明の目的において、及びケミカル・アブストラクツ・サービスの慣例に従い（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ, ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, Ｃｏｌｕｍｂｕｓ, Ｏｈｉｏ １９８７のＮａｍｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓを参照のこと）、本発明のもの等の縮合多環式化合物を命名する際、（ｃｉｓ）という表示は、１位の環置換基（式Ｉ）が、同じ環の、１４ｂ位の橋頭置換基（式Ｉにおいて、水素）と同じ側に配置されているような、相対的な空間的配置を意味していると理解される。当業者には、用語（ｃｉｓ）の意味は、様々な図、図式、反応スキームの実例から更に明らかとなる。
【００４０】
ラセミ体は、等量のエナンチオマーの混合物であり、当業者に既知であるように、ラセミ体（ラセミ混合物又はラセミ調合物とも称される。）は、右旋性及び左旋性のエナンチオマーの光学活性が打ち消しあうことから、光学的に不活性である。Ｒ.Ｔ. Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｒ.Ｎ. Ｂｏｙｄ, Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (３ｒd Ｅｄ) ．Ａｌｌｙｎ ＆ Ｂａｃｏｎ, Ｂｏｓｔｏｎ, １９７３, ｐ.１２７も参照されたい。
【００４１】
エナンチオマーは、その光学活性を決定する際に、偏光面が逆時計回りの回転をすると観察された場合には左旋性と称される。同様に、偏光面の回転が時計回りの場合、化合物は右旋性と称される(Ｒ.Ｔ. Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｒ.Ｎ. Ｂｏｙｄ, Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ (３ｒd Ｅｄ)．Ａｌｌｙｎ ＆ Ｂａｃｏｎ, Ｂｏｓｔｏｎ, １９７３, ｐ.１１９も参照のこと)。しかしながら、当業者に既知であるように、偏光面の回転の記号（右旋性の場合の‘＋’つまり‘プラス’及び左旋性の場合の‘−’つまり‘マイナス’）は、温度、偏光の波長並びに（化合物の回転が、溶液中において決定される場合は）濃度及び溶媒に依存している（Ｊ. Ｍａｒｃｈ, Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２ｎｄ Ｅｄ. ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｋｏｇａｋｕｓｈａ, Ｔｏｋｙｏ １９７７ ｐ.８７以降も参照のこと）。
【００４２】
本発明による化合物のプロゲスターゲン受容体親和性及び有効性は、本発明の化合物を受精率及び生殖の制御における使用に適したものにしている（例えば、女性側の避妊における使用、更に女性ＨＲＴ、婦人科疾患の治療のための使用、男性側の避妊薬の成分としての使用及び様々な組織におけるプロゲステロン受容体の量及び／又は位置に焦点をあてた診断法における使用）。後者の目的のために、本発明による化合物を同位体で標識した変形物を生成することが好ましいこともある。
【００４３】
本発明の化合物は、子宮内膜症、月経過多症、機能不全性子宮内出血、月経困難症、にきび、子宮筋腫、骨粗しょう症及び他の骨障害、骨折修復、サルコペニア、虚弱、肌の老化、女性側の性的不全、閉経後の症状、アテローム性動脈硬化、再生不良性貧血、リポジストロフィ、化学療法の副作用、（例えば、乳房、卵巣及び子宮に存在する）腫瘍他の治療に更に有用であり得る。
【００４４】
主題の発明の化合物（有効成分とも称される。）に適した投与経路は、経口投与、直腸投与、鼻腔内投与、局所投与（経皮投与、口腔投与及び舌下投与を含む。）、膣内投与つまり非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈内投与及び皮内投与を含む。）又はインプラントを経由した投与である。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与できる。
【００４５】
有効成分又はその避妊薬若しくは医薬組成物の正確な投与量及び投与計画は、達成すべき治療効果（例えば、避妊、ＨＲＴ）に必然的に依存しており、特定の化合物、投与経路並びに薬剤を投与する予定の個々の被験体の年齢及び状態に応じて変わり得る。
【００４６】
ヒトの場合の投与量は、体重１ｋｇあたり０．０００１−２５ｍｇを含有する傾向がある。望ましい用量は、１回分又は適当な間隔で投与される、１回分を複数回に分割した用量としてもたらされ得る。
【００４７】
従って、本発明は、式Ｉによる化合物を薬学的に許容される助剤と共に及び場合によっては他の治療薬と共に包含している避妊組成物及び医薬組成物にも関する。助剤は、この組成物の他の成分と適合できるという点において“許容される”ものであり、その受容者に有害でないものでなくてはならない。
【００４８】
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、鼻腔内投与、局所投与（経皮投与、口腔投与及び舌下投与を含む。）、膣内投与つまり非経口投与（皮下投与、筋内投与、静脈内投与及び皮内投与を含む。）又はインプラントを経由した投与に適したものを含む。これらの組成物は、薬学の分野において周知の方法、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．, Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ (１８ｔｈ ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ, １９９０、特にＰａｒｔ ８： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと)に記載されているもの等の方法を用いて調製され得る。
【００４９】
このような方法は、有効成分を助剤と関連させる段階を含む。助剤（補助成分とも呼ばれる。）は、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色料、香味剤、酸化防止剤及び湿潤剤等の当該分野において慣用のもの（上記のＧｅｎｎａｒｏ）を含む。
【００５０】
経口投与に適した医薬組成物及び避妊組成物は、丸薬、錠剤、糖衣錠若しくはカプセル等の個別の投与単位、又は粉末ないし顆粒、又は溶液ないし懸濁液としてもたらされ得る。有効成分は、ボーラス又はペーストとしてももたらされ得る。これらの組成物は、直腸投与のために坐薬又は浣腸剤に更に加工できる。
【００５１】
本発明は、上述したように、包装材料と組み合わせた避妊組成物及び医薬組成物を更に含み、上記されたような用途にこの組成物を用いるための指示を含む。
【００５２】
非経口投与の場合、適した組成物は、水性及び非水性滅菌注射を含む。これらの組成物は、単位用量又は複数回用量容器に入れて提供され得（例えば、密封されたバイアル及びアンプル）及び、例えば、使用前に無菌液状担体（例えば、水）を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。経皮投与の場合、例えばゲル、貼付剤又はスプレーが考えられる。例えば、鼻孔吸入による肺内投与に適した組成物又は処方物は、定量加圧エーロゾル、ネビュライザー又は吸入器によって発生され得る微粉塵又は霧を含む。
【００５３】
本発明の組成物は、放出速度調節膜に包まれた、活性材料の核から成る装置の形態でも投与できる。このようなインプラントは、皮下的又は局所的に投与され、有効成分を適切な一定速度にて比較的長期間に亘って（例えば、何週間から何年）に亘って放出する。そのようなインプラント可能な医薬装置を作製するための方法は当該分野において既知であり、例えば、ＥＰ３０３３０６に記載されている。
【００５４】
本発明の化合物は、例えば、ＥＰ８７６８１５に記載されているような膣リングの形態でも投与できる。
【００５５】
本発明の化合物は、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスターゲン、抗プロゲスターゲン及び葉酸、ビタミン、ミネラル等の他の適した化合物と共に投与され得る。
【００５６】
（実施例）
本発明は、以下の実施例において更に説明され、これらの実施例は、いかなる場合においても、請求されている発明の範囲を限定する意図を持たない。
【００５７】
実施例において、以下の省略形が使用される。
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣｕＢｒ：臭化銅（Ｉ）
ＣｕＣＮ：シアン化銅（Ｉ）
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ｅ．ｅ．：エナンチオマー過剰率
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｍ：モル
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐ．Ｓ．フィルタ：相分離フィルタ
ＳｉＯ２：二酸化ケイ素（シリカゲル）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００５８】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式ＩＩ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）
ａ．２−［［（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）イミノ］メチル］フェノール
トルエン（１２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−ブロモアニリン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（２．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液は、ディーン・スターク装置（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）内で２．５時間に亘って還流するまで加熱され、次に、周囲温度にまで冷却された。トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を濃縮し、更なる精製をすることなく使用される掲題の粗化合物（７．３ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．９５−６．９９ (ｍ、１Ｈ)、７．０１−７．０６ (ｍ、２Ｈ)、７．３９−７．４５ (ｍ、２Ｈ)、７．４８−７．５２ (ｍ、１Ｈ)、８．６６ (ｓ、１Ｈ)、１２．６９ (ｓ、１Ｈ)。(ｍ/ｚ)＝３１２＋３１４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５９】
ｂ．８−ブロモ−７−フルオロジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
ＤＭＳＯ（０．４３Ｌ）中の２−［［（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）イミノ］メチル］フェノール（１４．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．８ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、１４０℃にて２．５時間に亘って攪拌され、続いて周囲温度にまで冷却された。水（０．６Ｌ）が添加され、生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、更に精製されることなく使用される掲題の化合物（１５．７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．９３−６．９６ (ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ)、７．１０−７．１４(ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ)、７．２３−７．２８ (ｍ、１Ｈ)、７．３４−７．３７ (ｍ、１Ｈ)、７．４６−７．５１ (ｍ、１Ｈ)、７．５５−７．５７ (ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ)、８．４７ (ｓ、１Ｈ)。(ｍ/ｚ)＝２９２＋２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
ｃ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸
グルタル酸無水物（７．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）は、キシレン（２６ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（４６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加され、混合物は、１４０℃にまで１２０時間に亘って加熱された。反応混合物は、周囲温度にまで冷却され、エーテルが添加され、溶液は、２ＭのＮａＯＨを用いて抽出（３回）された。抽出物を合わせたもののｐＨは、３Ｍの塩酸を添加することにより、ｐＨ４に調節された。生成物を濾過により回収し、乾燥して、更に精製することなく使用される掲題の化合物（１４．１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．０３−２．１４(ｍ、１Ｈ)、２．３１−２．４(ｍ、１Ｈ)、２．５３−２．６２(ｍ、１Ｈ)、２．６７−２．８１(ｍ、１Ｈ)、３．５５−３．６０(ｍ、１Ｈ)、５．４６−５.４９(ｍ、１Ｈ)、７．０５−７．０９(ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ)、７．１１−７．３２(ｍ、４Ｈ)、７．５６−７．５９(ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ)。(ｍ/ｚ)＝４０６＋４０８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００６１】
ｄ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバメート
トルエン（６６０ｍＬ）中の（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸（１３．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（９．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、還流するまで２時間に亘って加熱された。続いて、メタノール（３１．９ｍＬ、７８７ｍｍｏｌ）が添加され、攪拌は、２時間に亘って７０℃にて継続された。室温にまで冷却した後、反応混合物をＰ．Ｓ．フィルタ上で乾燥させ、蒸発させて、更に精製されることなく使用される掲題の粗化合物（３０．５ｇ、１００％）を得た。（ｍ／ｚ）＝４３５＋４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
ｅ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバメート
ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバメート（１０５．２ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中において１．０Ｍ、９７０ｍＬ、９７０ｍｍｏｌ）が滴下添加された。得られた混合物は、周囲温度にて３時間に亘って攪拌された。続いて、ガスの発生が停止するまで、塩酸（１Ｍ）が滴下添加された（＋／−５５０ｍＬ）。得られた混合物を１時間に亘って攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び塩水で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて掲題の粗化合物（９８．５ｇ、９７％）を得た。（ｍ／ｚ）＝４２１＋４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６３】
ｆ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン
酢酸（４０ｍＬ）及び臭化水素（４８％、２０ｍＬ）の混合物が、メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）カルバメート（２０．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）に添加され、１００℃にて一晩に亘って攪拌された。冷却後、反応混合物は、冷たい１ＭのＮａＯＨ溶液中に注がれた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出を行い、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させることにより、更に精製されることなく使用される掲題の粗化合物（１５．９ｇ、９１％）を得た。（ｍ／ｚ）＝３６３＋３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ｇ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−アミン（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（１：１）
３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び６０ｍＬの２−プロパノール中の（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン（１８．５８ｇ、５１．１８ｍｍｏｌ）の溶液（５０℃）に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）及び２−プロパノール（７５ｍＬ）中の（＋）−フェンシホス（６．１９、２５．５９ｍｍｏｌ）の温かい溶液が添加された。混合物は、８６℃にて加熱された。約５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を、慎重に蒸発させることにより除去し、３１０ｍＬの２−プロパノールが添加された。次に、最終重量が約２５０ｇになるまで混合物を更に濃縮し、次に、３５℃にまで徐々に冷却した。１時間後、形成された結晶を濾過により回収し、２−プロパノールで洗浄し、乾燥させて１２．７ｇの粗生成物（ｅ．ｅ．＝９５％）を得た。この化合物を、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２：２−プロパノール（７：５：２）から更に結晶化させて、掲題の化合物（１２．３ｇ、３９％、ｅ．ｅ．＝９９．８％）を得た。
【００６５】
ｈ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−アミン
１ＭのＮａＯＨ（５８０ｍｌ、５８０ｍｍｏｌ）が、１Ｌのエタノール：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）中の（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−アミン（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１：１）（４５．４２ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加され、得られた二相混合物は、周囲温度にて０．５時間に亘って激しく攪拌された。水層は、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で抽出され、有機層を合わせたものを０．４ＭのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、掲題の化合物（２７．２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４０−１．５１(ｍ、１Ｈ)、１．６９−１．８９(ｍ、２Ｈ)、２．１４−２．２２(ｍ、１Ｈ)、３．１１−３．２９(ｍ、１Ｈ)、３．３８−３．４５(ｍ、１Ｈ)、３．６８−３．７６(ｍ、２Ｈ)、６．８７−６．９０(ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ)、７．０３−７．３０(ｍ、５Ｈ)。１９Ｆ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)−１１８．２７。(ｍ/ｚ)＝３６３＋３６５(Ｍ＋Ｈ)＋。(ｅ．ｅ．＝９９．９％)(ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝８：２)。(ｍ/ｚ)＝３６３＋３６５(Ｍ＋Ｈ)＋。［α］Ｄ２０．５＝−２０２°(ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３)。
【００６６】
ｉ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（８６６ｍＬ）及びピリジン（３３．５６ｍＬ）の混合物中の（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−アミン（２７．５１ｇ、７５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３３．８４ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）が添加され、得られた混合物は、周囲温度にて１．５時間に亘って攪拌された。形成された結晶を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、掲題の化合物である（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３１．３６ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．６０−１．８５ (ｍ、３Ｈ)、１．９７−２．０４(ｍ、１Ｈ)、３．０７−３．１６(ｍ、１Ｈ)、３．７３−３．８０ (ｄ、Ｊ＝１２．９、１Ｈ)、４．０７−４．１０(ｄ、Ｊ＝９．７、１Ｈ)、４．３１−４．４２(ｍ、１Ｈ)、７．０４−７．０９(ｍ、１Ｈ)、７．１５−７．２１ (ｍ、２Ｈ)、７．２４−７．３３ (ｍ、３Ｈ)、 ９．１８−９．２１ (ｄ、Ｊ＝９．７、１Ｈ)。(ｍ/ｚ)＝４５９＋４６１(Ｍ＋Ｈ)＋。[α]Ｄ２０＝−１９７°(ｃ＝１．００５５、ＴＨＦ)。
【実施例２】
【００６７】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７ｇ、３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（８．１９、９１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１７８ｍＬ）の混合物は、２０分に亘って１８０℃、３００ワットにて、電子レンジ内（５分割）で冷却しながら攪拌された。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った白色の固形物をジエチルエーテルで洗浄し、結晶化させて掲題の化合物（８．１ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．６６ (ｍ、１Ｈ)、１．７４(ｍ、１Ｈ)、１．８２(ｍ、１Ｈ)、２．０１(ｍ、１Ｈ)、３．１６(ｍ、１Ｈ)、３．８５ (ｍ、１Ｈ)、４．１４ (ｄ、Ｊ＝１０.０１、１Ｈ)、４．３９(ｍ、１Ｈ)、７．１０(ｔｄ、Ｊ＝７．７４、７．３及び１．３２Ｈｚ、１Ｈ)、７．２０(ｄｄ、Ｊ＝７．７４及び１．７０Ｈｚ、１Ｈ)、７．２３(ｄｄ、Ｊ＝７．９３及び１．３２Ｈｚ、１Ｈ)、７．２９(ｔｄ、Ｊ＝７．９３、７．３７及び１．３２Ｈｚ、１Ｈ)、７．４２(ｄ、Ｊ＝９．４４、１Ｈ)、７．５７(ｄ、Ｊ＝６．４２、１Ｈ)、９.２１(ｄ、Ｊ＝１０．０１、１Ｈ)。１９Ｆ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)−１１９．０８ (Ａｒ−Ｆ)、−７４．９６(ＣＯＣＦ３)。ｅ．ｅ．＝１００％。(ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝９：１)。(ｍ/ｚ)＝４０５(Ｍ＋Ｈ)１。［α］Ｄ２０．５＝−２１４°(ｃ＝１．０３、ＴＨＦ)。
【実施例３】
【００６８】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−［６−クロロ−７−シアノ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−イル]−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）
ＴＨＦ中の（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−[７−シアノ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］[１，４]オキサゼピン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７．１ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＣＳ（６．１６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及び塩酸（７．８ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）が添加され、得られた混合物は、周囲温度にて２．５時間に亘って攪拌された。次に、反応混合物は、水中に注がれ、酢酸エチルによる抽出が行われた（２回）。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗化合物を得て、この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６．１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６４(ｍ、１Ｈ)、１．９１(ｍ、１Ｈ)、１．９４(ｍ、１Ｈ)、２．０２(ｍ、１Ｈ)、２．８８(ｍ、１Ｈ)、３．０５(ｍ、１Ｈ)、４．４４ (ｄ、Ｊ＝１．５５Ｈｚ、１Ｈ)、４．９１(ｍ、１Ｈ)、６．９７(ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ)、７．１９−７．４０(ｍ、４Ｈ)、７．６６−７．７４(ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ)。１９Ｆ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)−１０５．８２(Ａｒ−Ｆ)、−７６．３３(ＣＯＣＦ３)。ｅ.ｅ.＝１００％(ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール：９：１。(ｍ/ｚ)＝４４０(Ｍ＋Ｈ)＋。[α]Ｄ２０．５＝−１９７°(ｃ＝１．１１、ＴＨＦ)。
【実施例４】
【００６９】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６，７−ジシアノ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝ＣＮ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．６６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３．９、４３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１０５ｍＬ）の混合物は、２０分に亘って１８０℃、３００ワットにて、電子レンジ内（３分割）で冷却しながら攪拌された。室温まで冷却した後、反応混合物を水中（１Ｌ）に注ぎ、１０分に亘って攪拌し、沈殿物を単離した。沈殿物は、酢酸エチルに再度溶解させられ、固形物は濾過により除去された。透明な酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させて粗化合物を得て、この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２＝７：２：１）により精製し、結晶化させて、掲題の化合物（４．０９ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．６８(ｍ、１Ｈ)、１．８２(ｍ、１Ｈ)、１．８４(ｍ、１Ｈ)、２．０４(ｍ、１Ｈ)、３．４７(ｍ、１Ｈ)、３．８７(ｍ、１Ｈ)、４．３７(ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ)、４．４５(ｍ、１Ｈ)、７．１８−７．３８(ｍ、４Ｈ)、７．８８(ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ)、９．２５(ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ)。１９Ｆ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)−１１３．２１(Ａｒ−Ｆ)、−７４．８２(ＣＯＣＦ３)。ｅ.ｅ.＝９９．９％(ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝８：２)。(ｍ/ｚ)＝４３１(Ｍ＋Ｈ)＋。[α]Ｄ２０．５＝−２６７°(ｃ＝１．１１、ＴＨＦ)。
【実施例５】
【００７０】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｆ）
ａ．４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェノール
ＣＨ２Ｃｌ２（９４０ｍｌ）及びＨ２ＳＯ４（５２．１ｍＬ、９７８ｍｍｏｌ）の混合物中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（８９ｇ、４６５．９ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）に、ＨＮＯ３（６５％）（３２．９ｍｌ、４６８ｍｍｏｌ）が滴下添加された（混合物は無色から黒色に変化した）。得られた混合物を、０℃にて１時間に亘って攪拌し、次に水中に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得て、この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン：トルエン＝１：３）により精製して４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェノール（４９．５ｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）。
【００７１】
ｂ．２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェノール
水（１２２ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ４（５１．６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）の懸濁液が、エタノール（１０００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の還流混合物にゆっくりと添加された。得られた混合物は、１時間に亘って還流させられた。冷却後、塩を濾過し、濾液を部分濃縮した。塩水を添加し、ジエチルエーテルによる抽出を行い、抽出物を乾燥及び濃縮し、更に精製することなく使用される掲題の粗化合物を得た（９．２ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）４．６５(ｂｒ、２Ｈ)、６．６０(ｄ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ)、６．７６(ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ)、９．８０(ｂｒ、１Ｈ)。
【００７２】
ｃ．４−ブロモ−２−[[（２，４−ジフルオロフェニル）メチレン]アミノ]−５−フルオロフェノール
トルエン（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェノール（１０．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５．３６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーン・スターク装置内で還流するまで０．５時間に亘って加熱し、次に、周囲温度にまで冷却した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、更に精製されることなく使用される粗化合物（１６．１ｇ、９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．８３(ｄ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ)、６．９３(ｍ、１Ｈ)、７．０１(ｍ、１Ｈ)、７．４９(ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ)、８．１３(ｍ、１Ｈ)、８．８５(ｓ、１Ｈ)。
【００７３】
ｄ．８−ブロモ−３，７−ジフルオロジベンズ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン
６０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−２[（２，４−ジフルオロベンジリデン）アミノ]−５−フルオロフェノール（１５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は、５０℃にて３時間に亘って攪拌され、次に周囲温度にまで冷却された。水を添加し、生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、更に精製されることなく使用される掲題の化合物（１４．１ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６.８２−６．９９(ｍ、３Ｈ)、７．３３(ｍ、１Ｈ)、７．５５(ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ)、８．３８(ｓ、１Ｈ)。
【００７４】
ｅ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−カルボン酸
グルタル酸無水物（７．９３ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）は、キシレン（３０ｍｌ）中の８−ブロモ−３，７−ジフルオロ−ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（１４，４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加され、混合物は、１５０℃にまで７２時間に亘って加熱された。反応混合物は、周囲温度にまで冷却され、ジエチルエーテルが添加された。生成物を濾過により回収し、乾燥させて、更に精製することなく使用される掲題の化合物（１６．２、８２％）を得た。
【００７５】
ｆ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート
トルエン（５００ｍＬ）中の（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−カルボン酸（１６．２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．７ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１０．６ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、還流するまで２時間に亘って加熱された。続いて、メタノール（４０ｍＬ）が添加され、攪拌は一晩に亘って７０℃にて継続された。冷却後、反応溶液を０．５ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、更に精製することなく使用される掲題の化合物（１７．３ｇ、１００％）を得た。（ｍ／ｚ）＝４５３＋４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
ｇ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート
ボラン（ＴＨＦ中において１．０Ｍ。３８．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（３８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加された。得られた混合物は、３０℃にて１時間に亘って攪拌された。続いて、ガスの発生が停止するまで水が滴下添加された。得られた混合物を１時間に亘って攪拌し、次に酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下で溶媒を蒸発させ、掲題の粗化合物（１６．７ｇ、１００％）を得た。（ｍ／ｚ）＝４３９＋４４１（Ｍ＋Ｈ）１．
ｈ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン
酢酸（８０ｍＬ）及び臭化水素（４８％、４０ｍＬ）の混合物が、メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（３８．２ｍｍｏｌ）に添加され、混合物は、一晩に亘って１００℃にて攪拌された。冷却後、反応混合物は冷たい１ＮのＮａＯＨ溶液（ｐＨ９）中に注がれた。酢酸エチルによる抽出を行い、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて、更に精製されることなく使用される掲題の粗化合物（１２．７ｇ、８７％）を得た。（ｍ／ｚ）＝３８１＋３８３（Ｍ＋Ｈ）−。
【００７７】
ｉ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１：１）
１２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、２５ｍＬの２−プロパノール及び２５ｍＬのエタノール中の（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（１２．０６ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）の溶液（４０℃）に、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、２５ｍＬの２−プロパノール及び２５ｍＬのエタノール中の（＋）−フェンシホス（３．８４ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の温かい溶液が添加された。混合物は、４０℃にて加熱され、ＣＨ２Ｃｌ２を、少量の結晶が形成されるまで慎重に蒸発させ、次に、混合物を周囲温度にまで徐々に冷却した。沈殿物を濾過し、再結晶化させ、掲題の化合物を得た（３．９４ｇ、２０％）。
【００７８】
ｊ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン
１５０ｍＬのエタノール：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）中の、先行の段階で得られたフェンシホス塩（３．９４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（４５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）が添加され、得られた混合物は、周囲温度にて１時間に亘って攪拌された。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせたものを０．５ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて掲題の粗化合物（２．３２ｇ、９６％）を得た。ｅ．ｅ．＝９８．９％（ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：２−プロパノール＝９：１）。
【００７９】
ｋ．（−）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
メタノール（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）の混合物中の（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（２．３２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルトリフルオロアセテート（４．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）が添加され、得られた混合物は、周囲温度にて２時間に亘って攪拌された。水（１２０ｍＬ）が添加され、更に１０分間に亘って攪拌された。形成された沈殿物を濾過し、掲題の化合物（２．７４ｇ、９４％）を得た。
【００８０】
ｌ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２．７４ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）の（−）−Ｎ−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド、ＣｕＣＮ（１．３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（０．１２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２５ｍＬ）の混合物を、電子レンジ内で２０分に亘って、１８０℃、３００ワットにて、冷却しながら攪拌した。冷却後、反応混合物は水（５００ｍＬ）中に注がれた。生成物及び塩を含有している沈殿物は、酢酸エチルに再度溶解させられ、塩は濾過された。有機層を、ＮＨ４ＯＨ溶液、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、この化合物を結晶化させて掲題の化合物（１．４５ｇ、５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．６０−１．８６(ｍ、３Ｈ)、２．０１(ｍ、１Ｈ)、３．１５(ｍ、１Ｈ)、３．８６(ｍ、１Ｈ)、４．１３３(ｄ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ)、４．３５(ｍ、１Ｈ)、７．００ (ｍ、１Ｈ)、７．０３(ｍ、１Ｈ)、７．４４(ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ)、７．６(ｄ、Ｊ＝６．３、１Ｈ)、９．２３(ｂｒ−ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ)。(ｍ/ｚ)＝４２４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８１】
ｍ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（３．４２ｍｍｏｌ）の（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから、実施例３と同様にして調製を行い、粗化合物を得て、この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／トルエン１：９）によって精製し、結晶化させて、（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１２−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７１９ｇ、４６％）を得た。融点１７４−１７５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６５(ｍ、１Ｈ)、１．９０(ｍ、２Ｈ)、２．０２(ｍ、１Ｈ)、２．８９(ｍ、１Ｈ)、３．０４(ｍ、１Ｈ)、２．３９(ｍ、１Ｈ)、４．８６(ｍ、１Ｈ)、６.９５(ｍ、３Ｈ)、７．２９(ｍ、１Ｈ)、７．６６(ｂｒ、１Ｈ)。ｅ．ｅ．＝１００％、Ｒｆ＝２５．０分（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝９：１）。（ＭＩＭ）＝４５７。[α]Ｄ２０＝−１９２°（ｃ＝０．８８５、ＴＨＦ)。
【実施例６】
【００８２】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｆ）
ａ．４−ブロモ−２−[[（２，６−ジフルオロフェニル）メチレン]アミノ]−５−フルオロフェノール
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェノール（１１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．８ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｃと同様の調製を行い、４−ブロモ−２−[（２，６−ジフルオロベンジリデン）アミノ]−５−フルオロフェノール（１７．６２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６．８３(ｄ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ)、７．０２(ｍ、２Ｈ)、７．４４ (ｍ、１Ｈ)、７．５２(ｍ、１Ｈ)、８．８５(ｓ、１Ｈ)。
【００８３】
ｂ．８−ブロモ−１，７−ジフルオロジベンズ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン
４−ブロモ−２−[（２，６−ジフルオロベンジリデン）アミノ]−５−フルオロフェノール（５３．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６ｇ、８０ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｄと同様の調製を行い、掲題の化合物（１６．１ｇ、９７％）を得た。
【００８４】
ｃ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８．１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−カルボン酸
８−ブロモ−１，７−ジフルオロジベンズ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン（８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びグルタル酸無水物（５．９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｅと同様にして調製を行った。冷却後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、掲題のカルボン酸（１０．９ｇ、１００％）を得た。
ｄ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート
（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−カルボン酸（１０．９４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７．２ｍＬ、３３．３１ｍｍｏｌ）及びメタノール（２９ｍＬ）から、実施例５の段階ｆと同様にして調製を行った。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル６：４）により精製して、メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（１１ｇ、９４％）を得た。
【００８５】
ｅ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート
メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｇと同様にして調製を行い、掲題の粗化合物（１０．５ｇ、１００％）を得た。
【００８６】
ｆ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン
メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍＬ）及び臭化水素（４８％、５ｍＬ）から、実施例５の段階ｈと同様の調製を行い、掲題の粗化合物（１．４４ｇ、８８％）を得た。
【００８７】
ｇ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１：１）
２．２ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）の（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン、０．７ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）の（＋）−フェンシホス、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び２−ブタノン（５０ｍＬ）から、実施例５の段階ｉと同様の調製を行った。再結晶化により、掲題の化合物（０．８ｇ、２７％）を得た。
【００８８】
ｈ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン
先行の段階において得られたフェンシホス塩（１．３３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｊと同様の調製を行い、掲題の化合物（０．８ｇ、９９％）を得た。ｅ．ｅ．＝９９．７％（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：２−プロパノール＝８：２）。
【００８９】
ｉ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）の混合物中の０．４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミンの溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化アセチル（０．１８７ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）が添加され、周囲温度にて１時間に亘って攪拌された。飽和（ａｑ）ＮａＨＣＯ３を添加し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、更に精製することなく使用される粗化合物（０．４４ｇ、１００％）を得た。
ｊ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミド
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミド（０．４６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．２４６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０２４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｌと同様に調製して粗化合物を得て、この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル）により精製し、掲題の化合物（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミド（０．２７７ｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、１．５０(ｓ、３Ｈ)、１．５４−１．７５(ｍ、３Ｈ)、１．９５(ｍ、１Ｈ)、３．１５(ｍ、１Ｈ)、３．８６(ｍ、１Ｈ)、 ４．２２(ｄ、Ｊ＝１０．６、１Ｈ)、４.４０(Ｍ、１Ｈ)、７．０２(ｍ、１Ｈ)、７．０９(ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ)、７．３１(ｍ、１Ｈ)、７．４４(ｄ、Ｊ＝１０．２、１Ｈ)、７．５７(ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ)、７．７５(ｂｒ−ｄ、Ｊ＝９．４、１Ｈ)。１９Ｆ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)−１１９、−１１３。(ｍ/ｚ)＝３７０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９０】
ｋ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミド
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）アセトアミド（０．２７７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、実施例３と同様に調製を行った。粗化合物を、ＨＰＬＣにより精製して掲題の化合物（０．１９ｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．４６−１．５７(ｍ、４Ｈ)、１．６４(ｍ、１Ｈ)、１．７２(ｍ、１Ｈ)、１．９２(ｍ、１Ｈ)、３．２７(ｍ、１Ｈ)、３．５３(ｍ、１Ｈ)、４．３１(ｄ、Ｊ＝１１．６、１Ｈ)、４．３８(ｍ、１Ｈ)、７．０５(ｍ、１Ｈ)、７．１１(ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ)、７．３３(ｍ、 １Ｈ)、７．６４(ｄ、Ｊ＝９．８、１Ｈ)、７．８１(ｂｒ−ｄ、Ｊ＝９．８、１Ｈ)。ｅ．ｅ．＝１００％、Ｒｆ＝１７．８分 (ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝９：１)。(ＭＩＭ)＝４０３。[α]Ｄ２０＝−２０７°(ｃ＝１．００２５、ＴＨＦ)。
【実施例７】
【００９１】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）
ａ．２−[[（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）イミノ]メチル]−６−フルオロフェノール
５−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（１２．２ｇ、５８．５７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２ｇ、５８．５７ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｃと同様の調製を行い、掲題の化合物（１９．３ｇ、１００％）を得た。
【００９２】
ｂ．８−ブロモ−４，７−ジフルオロジベンズ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン
２−[（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）イミノメチル]−６−フルオロフェノール（５８．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９ｇ、８９ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｄと同様の調製を行い、掲題の化合物（１６．６ｇ、９１％）を得た。
【００９３】
ｃ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−カルボン酸
８−ブロモ−４，７−ジフルオロ−ジベンズ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン（１６．６ｇ、５３．５４ｍｍｏｌ）及びグルタン酸無水物（９．１５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｅと同様の調製を行い、掲題の化合物（１３ｇ、５７％）を得た。
【００９４】
ｄ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート
（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−カルボン酸（１３ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（８．５ｍＬ、３０．６６ｍｍｏｌ）及びメタノール（３２ｍＬ）から、実施例５の段階ｆと同様の調製を行い、粗化合物（１３．９ｇ、１００％）を得た。
【００９５】
ｅ．メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート
メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（３０．６６ｍｍｏｌ）、ボラン（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｇと同様の調製を行い、掲題の粗化合物（１３．４ｇ、１００％）を得た。
【００９６】
ｆ．（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン
メチル（＋／−）−（ｃｉｓ）−（７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）カルバメート（３０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸（５０ｍＬ）及び臭化水素（４８％、３０ｍＬ）から、実施例５の段階ｈと同様の調製を行い、掲題の粗化合物（１１．６８、１００％）を得た。
【００９７】
ｇ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（４Ｓ）−２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド（１：１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の（＋／−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（３０．５ｍｍｏｌ）及び（＋）−フェンシホス（３．７ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）並びにエタノール（１００ｍＬ）から、実施例５の段階ｉと同様の調製を行った。再結晶化により、掲題の化合物（２．５５ｇ、１７％）が得られた。
【００９８】
ｈ．（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン
先行の工程において得られたフェンシホス塩（２．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｊと同様の調製を行い、掲題の化合物（１．５１ｇ、９７％）を得た。ｅ．ｅ．＝９９．８％（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝８：２）。
【００９９】
i．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（１．５１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｋと同様の調製を行い、掲題の化合物（１．７３ｇ、９１％）を得た。
【０１００】
ｋ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．７３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．８５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＣｕｌ（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｌと同様の調製を行い、掲題の化合物（１．３ｇ、８２％）を得た。
【０１０１】
ｌ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（０．４２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）から、実施例３と同様の調製を行った。粗化合物を結晶化により精製し、（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（２Ｈ−６−クロロ−７−シアノ−８，１１−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５７ｇ、４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−２．１(ｍ、３Ｈ)、２．９１(ｍ、１Ｈ)、３．０８ (ｍ、１Ｈ)、４．４５(ｍ、１Ｈ)、 ４．８８(ｍ、１Ｈ)、７．０４−７．２２(ｍ、４Ｈ)、７．６４(ｂｒ、１Ｈ)。ｅ．ｅ． ＝１００％、Ｒｆ＝２２．９分（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝９：１)。(ＭＩＭ)＝４５７。[α]Ｄ２０＝−１９６°(ｃ＝１．０１、ＴＨＦ)。
【実施例８】
【０１０２】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ｆ）
ａ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
０．４０８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の（−）−（ｃｉｓ）−７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−アミン（実施例６、段階ｈ）から、実施例５の段階ｋと同様の調製を行い、掲題の化合物（０．４８６ｇ、９５％）を得た。
【０１０３】
ｂ．（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−ブロモ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４８６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．２３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、実施例５の段階ｌと同様の調製を行い、掲題の化合物（０．３９７ｇ、９２％）を得た。融点２６２−２６３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．５９−１．６５(ｍ、２Ｈ)、１．９１−２．０３(ｍ、２Ｈ)、３．６０(ｍ、１Ｈ)、３．９３(ｄ、Ｊ＝１４．５、１Ｈ)、４．４０(ｄ、Ｊ＝１１、１Ｈ)、４．５１(ｍ、１Ｈ)、７．０４(ｍ、１Ｈ)、７．１３(ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ)、７．３５(ｍ、１Ｈ)、７．４８(ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ)、７．６３(ｄ、Ｊ＝６.４、１Ｈ)、９．３６(ｂｒ−ｄ、Ｊ＝１１．０，１Ｈ)。ｅ．ｅ．＝１００％、Ｒｆ＝１６．５分（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：２−プロパノール＝９：１)。(ＭＩＭ)＝４２３。[α]Ｄ２０＝−２２４°(ｃ＝１．０８、ＴＨＦ)。
【実施例９】
【０１０４】
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（６−クロロ−７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
（式Ｉ、Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｆ）
（−）−（ｃｉｓ）−Ｎ−（７−シアノ−８，１４−ジフルオロ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]ピリド[１，２−ｄ][１，４]オキサゼピン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．２４５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、実施例３と同様の調製を行った。粗化合物をＨＰＬＣにより精製して、掲題の化合物（０．１５９ｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５(ｍ、１Ｈ)、１．７３(ｍ、１Ｈ)、１．８８(ｍ、１Ｈ)、２．００(ｍ、１Ｈ)、３．２９(ｍ、１Ｈ)、３．６２(ｄ、Ｊ＝１４．５、１Ｈ)、４．４７(ｍ、２Ｈ)、７．０６(ｍ、１Ｈ)、７．１６(ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ)、２．３６(ｍ、１Ｈ)、７．６８(ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ)、９．３９(ｂｒ、１Ｈ)。ｅ.ｅ.＝１００％、Ｒｆ＝５．９分 (ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝９：１)。(ＭＩＭ)＝４５７。[α]Ｄ２０＝−１９８°(ｃ＝１．００７５、ＴＨＦ)。
【実施例１０】
【０１０５】
ラットの生体内での活性
本発明の化合物を経口投与した後の排卵抑制が、成熟周期ラットにおいて調査された。ラットは、１完全周期（４日、発情期から発情期前）に亘って、試験化合物（経口投与）で処置され、卵管内の卵子の数が、次の（予定される）発情期の朝の剖検において、顕微鏡で評価された。ラット１頭あたりの卵子の平均数が計算された。最低有効投与量（ｍｉｎｉｍａｌ ａｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ：ＭＡＤ）は、卵子の平均数が、プラセボによって処置されたラットよりも６０％低いレベルと定義される。
【０１０６】
表１から明白なように、本発明の化合物は、生体内においてより高い活性を有している。予想外なことに及び驚くべきことに、７−シアノ置換基と８−フルオロ置換基との特定の組み合わせにより、置換パターンにわずかな違いしかない関連化合物（７−シアノを有するが、８位にフッ素を有さない化合物又は８−フルオロ置換基を有するが、７位にシアノ置換基を有していない化合物又は７位及び８位以外の位置においてシアノ置換基とフルオロ置換基を合わせ持つ化合物等）の活性プロファイルよりも優れた活性プロファイルが得られる。
【０１０７】
【表１】
2010504943.tif 000008
2010504943.tif 000009
2010504943.tif 000010
【国際調査報告】
2010504943.tif 000014
2010504943.tif 000015
2010504943.tif 000016