(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉａ）：  【化１】2010516672.tif 000080を有する新規なヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体、その前駆体、及びこのような化合物の治療上の使用、及びその医薬上許容しうる塩、組成物及び使用方法に関する。さらにまた、本発明は、生きている患者においてアミロイド沈着を画像化するのに適した新規なヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体、その組成物、使用方法及びこのような化合物の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、アルツハイマー病の死前診断、及びアルツハイマー病治療剤の臨床的効能の測定を可能にする、インビボの脳内アミロイド沈着を画像化する方法に関する。
2010516672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての式Ｉａ
【化１】
2010516672.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、 Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、 ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、Ｃ１−５Ｓアルキル、Ｃ１−５Ｓフルオロアルキル、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、 シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ２ＮＨ２から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、 ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、Ｃ１−５Ｓアルキル、Ｃ１−５Ｓフルオロアルキル、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、 シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ２ＮＨ２から選ばれるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環
【化２】
2010516672.tif 000064
を形成し；
Ｑは、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ８
【化３】
2010516672.tif 000065
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり；
ここに、
Ｈｅｔ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ；及びここにＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１又は２個はＮであり、そして残りはＣであり、及びここに原子Ｘ１はＣであり、該ＣはＲ４で場合により置換され；及びここに原子Ｘ２はＣであり、該ＣはＲ５で場合により置換され；
Ｒ３は、ハロ、 Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ０−３アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）２、Ｎ（Ｃ０−３フルオロアルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｃ０−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）ＯＣ０−１アルキル、Ｎ（Ｃ０−３フルオロアルキル）ＯＣ０−１アルキル、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）ＯＣ０−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨＧ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）及びＧ１から選ばれ、こ
こにＧ１は
【化４】
2010516672.tif 000066
であり；
Ｘ５は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−３アルキル、Ｎ（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＣＯ）Ｃ１−４フルオロアルキル 及びＮＣ１−３フルオロアルキルから選ばれ；
Ｇ２は、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシから選ばれる置換基で場合により置換される、フェニル又は５若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル及びＣ１−４フルオロアルキルから選ばれ；そして
構成原子の１つ又はそれ以上は、場合により検出可能な同位体である］
の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロ、メチル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、チオメチル、Ｃ１−５Ｓフルオロアルキル、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ２ＮＨ２から選ばれるか；又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環
【化５】
2010516672.tif 000067
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−５フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、チオメチル、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ２から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がヒドロキシ及びメトキシから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−５フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ 及びチオメチルから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＨｅｔ１〜Ｈｅｔ４及びＨｅｔ６から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＨｅｔ５、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＨｅｔ１及びＨｅｔ２から選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＱがＨｅｔ２であり、そしてＲ６がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＱがＨｅｔ１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔ１がピリジン環であり、ここにＸ３及びＸ４がＮ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ３及びＸ４の一方がＮであり、及びここにＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の残りがＣである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔ１がピリジン環であり、ここにＸ４がＮであり、及びここにＸ１、Ｘ２及びＸ３がＣである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｈｅｔ１がピリジン環であり、ここにＸ２がＮであり、及びここにＸ１、Ｘ３及びＸ４がＣである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔ１がピリミジン環であり、ここにＸ１及びＸ２がＮ又はＣから独立して選ばれ、そしてＸ１及びＸ２の一方がＮであり；及びここにＸ３及びＸ４がＮ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ３及びＸ４の一方がＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｈｅｔ１がピリミジン環であり、ここにＸ２及びＸ４がＮであり、及びここにＸ１及びＸ３がＣである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＨである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がフルオロである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がフルオロ及びクロロから選ばれる、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）及びＧ１
【化６】
2010516672.tif 000068
から選ばれ；
Ｘ５がＯ、ＮＨ、ＮＣ１−３アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルから選ばれ；
Ｇ２がフルオロ及びヨードから選ばれる置換基で場合により置換されるフェニルである、請求項１〜７及び１２〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＣ１−４アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＧ１
【化７】
2010516672.tif 000069
から選ばれ；
Ｘ５がＯ、ＮＨ及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルから選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ１−４アルコキシがメトキシを表し；ＮＨＣ１−３アルキルがＮＨＣＨ３を表し、そしてＮ（Ｃ１−３アルキル）２がＮ（メチル）２を表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、
【表１】
2010516672.tif 000070
【表２】
2010516672.tif 000071
【表３】
2010516672.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、
【表４】
2010516672.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
分子の１つ又はそれ以上の原子が検出可能な同位体を表す、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
構成原子の１〜６個が検出可能な同位体３Ｈであるか、又は構成原子の１〜３個が１９Ｆ及び１３Ｃから選ばれる検出可能な同位体であるか、又は構成原子の１個が１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び１４Ｃから選ばれる検出可能な同位体である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
構成原子の１〜６個が検出可能な同位体３Ｈであるか、又は構成原子の１〜３個が検出可能な同位体１９Ｆであるか、又は構成原子の１個が１８Ｆ、１１Ｃ及び１２３Ｉから選ばれる検出可能な同位体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
構成原子の１〜６個が検出可能な同位体３Ｈであるか、又は構成原子の１〜３個が検出
可能な同位体１９Ｆであるか、又は構成原子の１個が１８Ｆ及び１１Ｃから選ばれる検出可能な同位体である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
構成原子の１つが検出可能な同位体１１Ｃである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
構成原子の１個が検出可能な同位体１８Ｆである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
遊離塩基としての式Ｉｂ
【化８】
2010516672.tif 000074
［式中、
Ｒ７は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｇ３は、Ｃ１−４アルキル及びフェニルから選ばれ；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ１−３アルコキシ、２−（Ｃ１−３アルコキシ）エトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルから選ばれ；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選ばれ；
ＩＧ６＋は、ヨードニウム塩の構成要素であり、ここにおいてヨード原子は超原子価であり、正の形式荷電を有し、そしてＧ６はメチル及びブロモから選ばれる１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
ＱＸは、Ｑ１及びＱ２
【化９】
2010516672.tif 000075
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり；
ここにＱ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９の１個又は２個は、Ｎであり、そして残りはＣであり、及びここにそしてすべての上記Ｃは、Ｒ９で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、ヨード、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ； 
Ｒ１０は、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ及びＯ（ＣＨ２）２Ｇ７から選ばれ； 
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３ 及びＯＳＯ２フェニルから選ばれ、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換される］
の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ７が、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ； 
Ｒ８が、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｇ３が、Ｃ１−４アルキル 及びフェニルから選ばれ； 
Ｇ４が、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ１−３アルコキシ、２−（Ｃ１−３アルコキシ）エトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルから選ばれ；
Ｇ５が、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選ばれ；
ＩＧ６＋が、ヨードニウム塩の構成要素であり、ここにヨード原子は超原子価であり、正の形式荷電を有し、及びここにＧ６はフェニルであり、メチル及びブロモから選ばれる１つの置換基で場合により置換され；
ＱＸが、Ｑ１及びＱ２
【化１０】
2010516672.tif 000076
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり；
ここにＱ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７及びＸ８は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７及びＸ８isの１又は２個はＮであり、そして残りはＣであり、及びここにＸ６がＣであるとき、該ＣはＲ９で場合により置換され；
Ｒ９が、Ｈ、ブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｒ１０が、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ及びＯ（ＣＨ２）２Ｇ７から選ばれ； 
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及びＯＳＯ２フェニルから選ばれ、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換される；
遊離塩基としての請求項３２に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３であり；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；Ｒ１０がアミノメチル及びヒドロキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３であり；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がアミノメチル及びヒドロキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がＯ（ＣＨ２）２Ｇ７である、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がＯ（ＣＨ２）２Ｇ７である、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７がヒドロキシであり；Ｒ８がＨであり；Ｒ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７がＨであり；Ｒ８がヒドロキシであり；そしてＲ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７がアミノ 及びＳｎ（Ｃ１−４アルキル）３から選ばれ；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ７がＨであり；Ｒ８がアミノ及びＳｎ（Ｃ１−４アルキル）３から選ばれ；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ７がブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９がＨである、請求項３４〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；Ｘ６がＣであり、そしてＲ９で置換され；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；ＱＸがＱ１であり；Ｘ６がＣであり；Ｒ９がフルオロであり；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ６及びＸ７がＣであり；そしてＸ８がＮである、請求項３４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ６及びＸ８がＣであり；そしてＸ７がＮである、請求項３４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ６及びＸ８がＮであり；そしてＸ７がＣである、請求項３４〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７がヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がＨ及びフルオロから選ばれ；ＱＸがＱ１であり、ここにＱ１は１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７及びＸ８が、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７及びＸ８の１又は２個がＮであり、そして残りがＣであり、及びここにＸ６がＣであるとき、該ＣはＲ９で場合により置換され；Ｒ９はフルオロを表し；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシから選ばれる、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が、
【表５】
2010516672.tif 000077
である、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が、
【表６】
2010516672.tif 000078
である、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が、
【化１１】
2010516672.tif 000079
である、請求項３２又は３３に記載の化合物。
【請求項５４】
標識が１つの［１１Ｃ］メチル基によって構成される、請求項２４に記載の標識化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項３４、３５、３８、３９、４４、４７、４８、４９及び５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
標識が１８Ｆ原子によって構成される、請求項２４に記載の標識化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項３６、３７、４０〜４９及び５２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
標識が１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選ばれる１個の原子によって構成される、請求項２４に記載の標識化合物の製造方法における合成前駆体としての、請求項４０、４１、４４、４７〜４９及び５３に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項５８】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の放射性標識化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む、アミロイド沈着をインビボ画像化するための薬剤組成物。
【請求項５９】
（ａ）請求項５８に記載の薬剤組成物の検出可能な量を投与し、そして（ｂ）被験者におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む、被験者におけるアミロイド沈着のインビボ測定方法。
【請求項６０】
検出を、ガンマ画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法から選ばれる技術群によって行なう、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
被験者は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体からなる群より選ばれる疾患又は症候群を有することが疑われる、請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】
治療に使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体及びこのような化合物についての治療上の使用に関する。さらにまた、本発明は、生きている患者においてアミロイド沈着物を画像化するのに適した新規なヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体、その組成物、使用方法及びこのような化合物の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、インビボで生前にアルツハイマー病を診断する方法、及びアルツハイマー病の治療剤の臨床的な有効性を測定することができる脳内アミロイド沈着物を画像化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドーシスは、１つ又はそれ以上の臓器又は体組織におけるタンパク質の異常沈着を特徴とする原因不明の進行性で、不治の代謝性疾患である。アミロイド蛋白は、例えば骨髄が機能不全になることによってつくられる。アミロイドーシスは、蓄積されたアミロイド沈着が正常な体機能を損なうと生じ、臓器不全を引き起こし又は死に至ることがある。それは、百万人につき約８人に生じるまれな疾患である。男性及び女性では等しく影響を受け、通常、４０歳を過ぎて発症する。少なくとも１５タイプのアミロイドーシスが確認されている。それぞれのものは、異なる種類のタンパク質の沈着と関連がある。
【０００３】
アミロイドーシスの主要な形態は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性アミロイドーシスである。また、別の形態のアルツハイマー病と関連するアミロイドーシスもある。原発性全身性アミロイドーシスは、通常、５０〜６０歳の間で発症する。米国において毎年診断される約２千件の新しい症例では、原発性全身性アミロイドーシスがこの疾患の最も一般的な形態である。それは、軽鎖関連アミロイドーシス（light−chain−related amyloidosis）としても知られており、多発性骨髄腫（骨髄癌）に関連して生じることがある。続発性アミロイドーシスは、慢性感染症又は炎症性疾患の結果である。それは、家族性地中海熱（悪寒、衰弱、頭痛、及び再帰熱を特徴とする細菌感染症）、肉芽腫性回腸炎（小腸の炎症）、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチと関連していることも多い。
【０００４】
家族性又は遺伝性アミロイドーシスは、その疾患の唯一の遺伝形態である。それは、ほとんどの民族のメンバーで生じ、そして各家系は、症状及び臓器病変の特徴的なパターンを有する。遺伝性アミロイドーシスは、常染色体優性であると考えられており、それは、疾患が生じるには欠陥遺伝子の１つのコピーで十分であるということを意味する。家族性アミロイドーシスをもつ親の小児は、疾患を発症する危険性が５０−５０である。
【０００５】
アミロイドーシスは、体のあらゆる臓器又は体組織に影響を及ぼす可能性がある。心臓、腎臓、胃腸系及び神経系は、影響を受けることが最も多い。アミロイド蓄積の他の一般的な部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、気管支及び皮膚が含まれる。アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症のもっとも一般的な形態であり、日常生活の正常な活動を妨げるのに十分重症度の精神的能力の喪失を特徴とし、少なくとも６月間持続し、そして生まれつき存在しない神経疾患である。ＡＤは、通常、老年期に生じ、そして記憶、推論及び計画のような認知機能における低下を特徴としている。
【０００６】
２００〜４００万人の米国人がＡＤを有しており；その数は、全年齢を母集団として２１世紀の中頃までに１４００万人もの数に増えることが予想される。それらの４０代及び５０代では少数の人々しか疾患を発症しないが、ＡＤは主に高齢者に影響を及ぼす。ＡＤは、６５〜７４歳のすべての人々の約３％、７５〜８４歳の人々の約２０％、そして８５歳以上の人々の約５０％に影響を及ぼす。女性がより長く生きる傾向にあり、そのため最も影響を受ける年齢層において女性の比率がより高いことを考慮しても、男性よりも女性が僅かに多くＡＤの影響を受ける。
【０００７】
脳内でのアミロイドＡβペプチドの蓄積は、ＡＤのすべての形態の病理学的特徴である。大脳アミロイドＡβ−ペプチドの沈着が、ＡＤの発症機序を駆動させるのに主要な影響を及ぼすことは一般に認められている。（非特許文献１）。
【０００８】
画像化技術、例えば陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）及び単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、脳内でのアミロイド沈着物の蓄積をモニターし、それをＡＤの進行と相関させるのに有効である（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これらの技術の適用には、脳に容易に入り、インビボでアミロイド沈着物と選択的に結合する放射性リガンドの開発が必要である。
【０００９】
血液脳関門を通過することができ、その結果、診断に用いることができるアミロイド結合化合物の必要性が存在する。さらにまた、ＡＤプラークレベルの変化を測定することで前記治療の効果を評価することによってＡＤ患者に施される治療の有効性をモニターできることは重要である。
【００１０】
検出可能なアミロイド−結合化合物の特に関心ある性質としては、インビボアミロイド沈着物に対する親和性が高く、脳への移行が高度かつ迅速であるほかに、正常組織に対する非特異的結合が低く、そして正常組織からのクリアランスが迅速であるということが含まれる。これらの性質は、一般に化合物の親油性に左右される（非特許文献６）。アミロイドプラークを画像化するために提案された小分子の中で、使用可能性のあるチオフラビンＴのいくつかの非荷電類似体が合成されている。種々のイソスターの（isosteric）複素環が可能性あるアミロイド結合リガンドとして報告されている。ＩＭＰＹは、この系列のイミダゾピリジン類似体である（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。ＩＭＰＹは、現在、臨床評価の下にある（非特許文献１０）。ＩＭＰＹは、ＳＰＥＣＴ画像化用に１２３Ｉ又はＰＥＴ画像化用に１１Ｃで標識化される可能性を有するが、ＰＥＴ造影剤が目的のいくつかの１８Ｆ標識化ＩＭＰＹ−誘導体も報告されている。しかしながら、それらの結合性を最適化するにはさらなる研究が必要であると考えられる（非特許文献１１；非特許文献１２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353−356, 2002
【非特許文献２】Shoghi−Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24
【非特許文献３】Miller, Science, 2006, 313, 1376
【非特許文献４】Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629
【非特許文献５】Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519
【非特許文献６】Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629
【非特許文献７】Kung et al. Brain Research 2002, 956, 202−210
【非特許文献８】Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237−243
【非特許文献９】Kung et al. Brain Research 2004, 1025, 98−105
【非特許文献１０】Zhang et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 5980
【非特許文献１１】Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2208
【非特許文献１２】Zeng et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
すべての脳領域全体のアミロイド沈着の詳細な検出を可能にする十分に高いシグナル対ノイズ比を得るための、そして薬物治療に関するアミロイドプラーク負荷における定量的な研究において改善された信頼性を与える改善された化合物が必要とされている。本発明は、知られているイミダゾピリジン誘導体より優れた改善点を有するヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の第一の側面において、遊離塩基として式Ｉａ
【化１】
2010516672.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、 Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、 ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、Ｃ１−５Ｓアルキル、Ｃ１−５Ｓフルオロアルキル、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、 シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ２ＮＨ２から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、Ｃ１−５Ｓアルキル、Ｃ１−５Ｓフルオロアルキル、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、 シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ２ＮＨ２から選ばれるか；又は
【００１４】
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって環
【化２】
2010516672.tif 000004
を形成し；
【００１５】
Ｑは、Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ８
【化３】
2010516672.tif 000005
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり；
【００１６】
ここに、
Ｈｅｔ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ；及びここにＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の１又は２個はＮであり、そして残りはＣであり、及びここに原子Ｘ１はＣであり、該ＣはＲ４で場合により置換され；及びここに原子Ｘ２はＣであり、該ＣはＲ５で場合により置換され；
Ｒ３は、ハロ、 Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ０−３アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）２、Ｎ（Ｃ０−３フルオロアルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｃ０−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）ＯＣ０−１アルキル、Ｎ（Ｃ０−３フルオロアルキル）ＯＣ０−１アルキル、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）ＯＣ０−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨＧ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ４−６アルキレン) 及びＧ１から選ばれ、ここにＧ１は
【化４】
2010516672.tif 000006
であり；
【００１７】
Ｘ５は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−３アルキル、Ｎ（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｎ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＣＯ）Ｃ１−４フルオロアルキル 及びＮＣ１−３フルオロアルキルから選ばれ；
Ｇ２は、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシから選ばれる置換基で場合により置換される、フェニル又は５若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル及びＣ１−４フルオロアルキルから選ばれ；そして
構成原子の１つ又はそれ以上は、場合により検出可能な同位体である］
の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明の別の側面において、Ｒ１がＨ、ハロ、メチル、Ｃ１−５フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、チオメチル、Ｃ１−５Ｓフルオロアルキル、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ２ＮＨ２から選ばれるか；又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になって環
【化５】
2010516672.tif 000007
を形成する、式Ｉａの化合物が提供される。
【００１９】
本発明の別の側面において、Ｒ１がＨ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−５フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ１−５フルオロアルコキシ、チオメチル、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ２から選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２０】
本発明の別の側面において、Ｒ１がヒドロキシ及びメトキシから選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の側面において、Ｒ２がＨ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−５フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ 及びチオメチルから選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の側面において、Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の側面において、Ｒ２がＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の側面において、ＱがＨｅｔ１〜Ｈｅｔ４及びＨｅｔ６から選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の側面において、ＱがＨｅｔ５、Ｈｅｔ７及びＨｅｔ８から選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の側面において、ＱがＨｅｔ１及びＨｅｔ２から選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の側面において、ＱがＨｅｔ２であり、そしてＲ６がＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の側面において、ＱがＨｅｔ１である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の側面において、Ｈｅｔ１がピリジン環であり、ここにＸ３及びＸ４がＮ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ３及びＸ４の一方がＮであり、及びここにＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の残りがＣである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の側面において、Ｈｅｔ１がピリジン環であり、ここにＸ４がＮであり、及びここにＸ１、Ｘ２及びＸ３がＣである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の側面において、Ｈｅｔ１がピリジン環であり、ここにＸ２がＮであり、及びここにＸ１、Ｘ３及びＸ４がＣである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の側面において、Ｈｅｔ１がピリミジン環であり、ここにＸ１及びＸ２がＮ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ１及びＸ２の一方がＮであり；及びここにＸ３及びＸ４がＮ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ３及びＸ４の一方がＮである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の側面において、Ｈｅｔ１がピリミジン環であり、ここにＸ２及びＸ４がＮであり、及びここにＸ１及びＸ３がＣである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の側面において、Ｒ４がＨである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の側面において、Ｒ４がフルオロである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の側面において、Ｒ５がフルオロ及びクロロから選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の側面において、
Ｒ３がＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、ＳＣ１−６フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）及びＧ１
【化６】
2010516672.tif 000008
から選ばれ；
Ｘ５がＯ、ＮＨ、ＮＣ１−３アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルから選ばれ；
Ｇ２がフルオロ及びヨードから選ばれる置換基で場合により置換されるフェニルである、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の側面において、Ｒ３がＣ１−４アルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２及びＧ１
【化７】
2010516672.tif 000009
から選ばれ；
Ｘ５がＯ、ＮＨ及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルから選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される。
【００３９】
２３．前記Ｃ１−４アルコキシがメトキシを表し；前記ＮＨＣ１−３アルキルがＮＨＣＨ３を表し、そして前記Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２がＮ（メチル）２を表す、請求項２１に記載の化合物。
【００４０】
本発明の別の側面において、化合物が以下から選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される:
【００４１】
【表１】
2010516672.tif 000010
【００４２】
【表２】
2010516672.tif 000011
【００４３】
【表３】
2010516672.tif 000012
【００４４】
本発明の別の側面において、化合物が以下から選ばれる、式Ｉａの化合物が提供される：
【表４】
2010516672.tif 000013
【００４５】
本発明の別の側面において、分子の１つ又はそれ以上の原子が検出可能な同位体を表す、式Ｉａの化合物が提供される。
【００４６】
この側面の一実施態様において、構成原子の１〜６個は検出可能な同位体３Ｈであるか、又は構成原子の１〜３個は１９Ｆ及び１３Ｃから選ばれる検出可能な同位体であるか、又は構成原子の１個は１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び１４Ｃから選ばれる検出可能な同位体である。
【００４７】
この側面の別の実施態様において、構成原子の１〜６個は検出可能な同位体３Ｈであるか、又は構成原子の１〜３個は検出可能な同位体１９Ｆであるか、又は構成原子の１個は１８Ｆ、１１Ｃ及び１２３Ｉから選ばれる検出可能な同位体である。
【００４８】
この側面の別の実施態様において、構成原子の１〜６個は検出可能な同位体３Ｈであるか、又は構成原子の１〜３個は検出可能な同位体１９Ｆであるか、又は構成原子の１個は１８Ｆ及び１１Ｃから選ばれる検出可能な同位体である。
【００４９】
この側面の別の実施態様において、構成原子の１つは検出可能な同位体１１Ｃである。
【００５０】
この側面の別の実施態様において、構成原子の１個は検出可能な同位体１８Ｆである。
【００５１】
本発明の別の側面において、遊離塩基としての式Ｉｂ
【化８】
2010516672.tif 000014
［式中、
Ｒ７は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｇ３は、Ｃ１−４アルキル 及びフェニルから選ばれ；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ１−３アルコキシ、２−（Ｃ１−３アルコキシ）エトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルから選ばれ；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選ばれ；
ＩＧ６＋は、ヨードニウム塩の構成要素であり、ここにヨード原子は超原子価であり、正の形式荷電を有し、そしてここにＧ６はメチル及びブロモから選ばれる１つの置換基で場合により置換される、フェニルであり；
【００５２】
ＱＸは、Ｑ１及びＱ２
【化９】
2010516672.tif 000015
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり；
ここにＱ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９の１個又は２個はＮであり、そして残りはＣであり、及びここにすべての上記Ｃは、Ｒ９で場合により置換され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、ヨード、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ； 
Ｒ１０は、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ及びＯ（ＣＨ２）２Ｇ７から選ばれ； 
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３ 及びＯＳＯ２フェニルから選ばれ、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換される］
の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００５３】
本発明の別の側面において、遊離塩基としての式Ｉｂ
【化１０】
2010516672.tif 000016
［式中、
Ｒ７は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ； 
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｇ３は、Ｃ１−４アルキル 及びフェニルから選ばれ； 
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ１−３アルコキシ、２−（Ｃ１−３アルコキシ）エトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルから選ばれ；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選ばれ；
ＩＧ６＋は、ヨードニウム塩の構成要素であり、ここにヨード原子は超原子価であり、正の形式荷電を有し、そしてここにＧ６はメチル及びブロモから選ばれる１つの置換基で場合により置換される、フェニルであり；
【００５４】
ＱＸは、Ｑ１及びＱ２
【化１１】
2010516672.tif 000017
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり；
ここにＱ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７及びＸ８は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７及びＸ８の１又は２個はＮであり、そして残りはＣであり、そしてＸ６がＣであるとき、該ＣはＲ９で場合により置換され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）
３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｒ１０は、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ及びＯ（ＣＨ２）２Ｇ７から選ばれ； 
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及びＯＳＯ２フェニルから選ばれ、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換される］
の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００５５】
本発明の別の側面において、
Ｒ７は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；
Ｇ３は、Ｃ１−４アルキル 及びフェニルから選ばれ； 
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ１−３アルコキシ、２−（Ｃ１−３アルコキシ）エトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルから選ばれ；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選ばれ；
ＩＧ６＋は、ヨードニウム塩の構成要素であり、ここにヨード原子は超原子価であり、正の形式荷電を有し、そしてここにＧ６はメチル及びブロモから選ばれる１つの置換基で場合により置換される、フェニルであり；
【００５６】
ＱＸは、Ｑ１及びＱ２
【化１２】
2010516672.tif 000018
から選ばれる窒素含有芳香族複素環であり、
ここにＱ１は、１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７及びＸ８は、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７及びＸ８ の１又は２個はＮであり、そして残りはＣであり、そしてＸ６がＣであるとき、該ＣはＲ９で場合により置換され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ； 
Ｒ１０は、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ及びＯ（ＣＨ２）２Ｇ７から選ばれ； 
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３ 及びＯＳＯ２フェニルから選ばれ、該フェニルは、メチル又はブロモで場合により置換される；
遊離塩基としての式Ｉｂの化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。
【００５７】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３であり；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；Ｒ１０がアミノメチル及びヒドロキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３であり；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がアミノメチル及びヒドロキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がＯ（ＣＨ２）２Ｇ７である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がＯ（ＣＨ２）２Ｇ７である、式Ｉｂの化合物が提供される。 
【００６１】
本発明の別の側面において、Ｒ７がヒドロキシであり；Ｒ８がＨであり；Ｒ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。  
【００６２】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＨであり；Ｒ８がヒドロキシであり；そしてＲ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。  
【００６３】
本発明の別の側面において、Ｒ７がアミノ 及びＳｎ（Ｃ１−４アルキル）３から選ばれ；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＨであり；Ｒ８がアミノ及びＳｎ（Ｃ１−４アルキル）３から選ばれ；ＱＸがＱ１であり；そしてＲ１０がジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６５】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６６】
本発明の別の側面において、Ｒ７がブロモ、フルオロ、アミノ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選ばれ；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の側面において、Ｒ９がＨである、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６８】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がＨであり；ＱＸがＱ１であり；Ｘ６がＣであり、そしてＲ９で置換され；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６９】
本発明の別の側面において、Ｒ７がＨであり；Ｒ８がＯＳｉ（Ｇ３）３、ヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；ＱＸがＱ１であり；Ｘ６がＣであり；Ｒ９がフルオロであり；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ及びメトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７０】
本発明の別の側面において、Ｘ６及びＸ７がＣであり；そしてＸ８がＮである、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７１】
本発明の別の側面において、Ｘ６及びＸ８がＣであり；そしてＸ７がＮである、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の側面において、Ｘ６及びＸ８がＮであり；そしてＸ７がＣである、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７３】
本発明の別の側面において、Ｒ７がヒドロキシ及びメトキシから選ばれ；Ｒ８がＨ及びフルオロから選ばれ；ＱＸがＱ１であり、ここにＱ１は１又は２個のＮ原子を含む６員芳香族複素環であり、ここにＸ６、Ｘ７及びＸ８が、Ｎ又はＣから独立して選ばれ、及びここにＸ６、Ｘ７及びＸ８の１又は２個がＮであり、そして残りがＣであり、そしてＸ６がＣであるとき、該ＣはＲ９で場合により置換され；Ｒ９はフルオロを表し；そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ、メトキシから選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７４】
本発明の別の側面において、化合物が以下から選ばれる式Ｉｂの化合物が提供される：
【表５】
2010516672.tif 000019
【００７５】
本発明の別の側面において、化合物が以下から選ばれる、式Ｉｂの化合物が提供される：
【表６】
2010516672.tif 000020
【００７６】
本発明の別の側面において、化合物が以下である式Ｉｂの化合物が提供される：
【化１３】
2010516672.tif 000021
【００７７】
本発明の別の側面において、標識が１つの［１１Ｃ］メチル基によって構成される、式Ｉａの標識化合物の製造方法における合成前駆体としての式Ｉｂの化合物の使用が提供される。
【００７８】
本発明の別の側面において、標識が１８Ｆ原子によって構成される、式Ｉａの標識化合物の製造方法における合成前駆体としての式Ｉｂの化合物の使用が提供される。
【００７９】
本発明の別の側面において、標識が１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選ばれる１個の原子によって構成される、式Ｉａの標識化合物の製造方法における合成前駆体としての式Ｉｂの化合物の使用が提供される。
【００８０】
本発明の別の側面において、式Ｉａの化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬剤組成物が提供される。
【００８１】
本発明の別の側面において、式Ｉａの放射性標識化合物を薬学的に許容しうる担体と共に含む、アミロイド沈着をインビボ画像化するための薬剤組成物が提供される。
【００８２】
本発明の別の側面において、（ａ）式Ｉａの放射性標識化合物を薬学的に許容しうる担体と一緒に含む薬剤組成物の検出可能な量を投与し、そして（ｂ）被験者におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む、被験者におけるアミロイド沈着のインビボ測定方法が提供される。前記検出は、ガンマ画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法から選ばれる技術群によって行なわれる。前記被験者は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体からなる群より選ばれる疾患又は症候群を有することが疑われる。
【００８３】
本発明の別の側面において、治療に使用するための式Ｉａの化合物が提供される。
【００８４】
本発明の別の側面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における式Ｉａの化合物の使用が提供される。
【００８５】
本発明の別の側面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体の予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に式Ｉａの化合物の治療上有効量を投与することを含む、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体の予防及び／又は治療方法が提供される。
【００８６】
定義
本明細書に使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖両方の脂肪族飽和炭化水素を含むものとし、又は特定の炭素原子数が与えられている場合、その特定の数を指すものとする。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基を意味する特定の数が整数０（ゼロ）であるとき、
水素原子がそのアルキル基の位置で置換基としてあるものとする。例えば、「Ｎ（Ｃ０アルキル）２」は、「ＮＨ２」（アミノ）に相当する。アルキレニル又はアルキレン基を意味する特定の数が整数０（ゼロ）であるとき、結合は、アルキレニル又はアルキレン基が置換される基を連結するものとする。例えば、「ＮＨ（Ｃ0アルキレン）ＮＨ２」は「ＮＨＮＨ２」（ヒドラジノ）に相当する。本明細書に使用されるように、アルキレン又はアルキレニル−基によって連結される基は、アルキレン又はアルキレニル基の最初の及び最後の炭素に結合するものとする。メチレンの場合、最初の及び最後の炭素は同じである。例えば、「Ｎ（Ｃ４アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５アルキレン）」及び「Ｎ（Ｃ２アルキレン）２ＮＨ」は、それぞれピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルに相当する。
【００８７】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。 
【００８８】
アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、示された数の炭素原子が酸素橋を通して結合される、上に定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、示された数の炭素原子が硫黄橋を通して結合される、上に定義されたアルキル基を表す。
【００９０】
本明細書に使用されるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素に結合した１、２又は３個の水素がフルオロによって置き換えられた基のことである。フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２,２−ジフルオロブチレン及び２,２,３−トリフルオロブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、３,３,３−トリフルオロプロポキシ及び２,２−ジフルオロプロポキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「芳香族」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子、ここで「ｎ」は整数である）を有し、そして約１４個までの炭素原子を含む１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有する炭化水素１価基（hydrocarbonyl）のことである。さらに、「複素芳香族」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する、炭素及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含む１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基のことである。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成される芳香族環構造のことである。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環芳香族基、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含む環構造は、多環式、例えばナフチルである。芳香族環は、上記のような置換基で１つ又はそれ以上の環位置で置換され得る。また、用語「アリール」には、２つ又はそれ以上の炭素を２つの隣接する環（環は「縮合環」である）が共有する２つ又はそれ以上の環式環を有し、その際、少なくとも１つの環が芳香族であり、例えば他の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであることができる多環式環系が含まれる。用語オルト、メタ及びパラは、それぞれ、１,２−、１,３−及び１,４−二置換されたベンゼン誘導体に当てはまる。例えば、名称１,２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンは、同義である。
【００９５】
本明細書に使用されるように、用語「シクロアルキル」を特定された炭素原子数を有する飽和環基を含むものとする。これらは、縮合又は架橋された多環式系を含んでもよい。好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは環構造中に３、４、５及び６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような基を意味する。
【００９６】
本明細書に使用されるように、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。「対イオン」は、例えば負に荷電した小さな種、例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネート、及び同種のものを表すのに用いられる。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環の」又は「複素環」は、３〜２０個の原子を含み、そのうちの１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選ばれ、それらは、他の特定がない限り、炭素又は窒素に結合していてもよく、ここにＣＨ２基は、場合によりＣ（Ｏ）によって置き換えられ；そしてここで、特に逆のことが述べられない限り、環窒素又は硫黄原子は、場合により酸化されてＮ−オキシド若しくはＳオキシドを形成するか、又は環窒素は場合により四級化され；ここに環−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルによって場合により置換され；そして環は１つ又はそれ以上のハロによって場合により置換される、飽和、不飽和又は部分飽和の、単環式、二環式又は三環式環（他の記述がない限り）のことである。当然ながら、ヘテロシクリル中のＳ及びＯ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。前記ヘテロシクリル基が二又は三環式である場合、少なくとも１つの環は、場合により複素芳香族又は芳香族環であってもよいが、但し、少なくとも１つの環は非複素芳香族である。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族であることはできない。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２,５−ジオキソイミダゾリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環員、例えば硫黄、酸素又は窒素を有する複素芳香族複素環のことである。ヘテロアリール基は、単環式及び多環式（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル（pyrryl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル及び同種のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書に使用されるように、語句「保護する基」又は「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが含まれる。保護基のサブグループは、求核性ヒドロキシ基をアルキル化から保護し、それにより塩基性条件下で同じ分子中に存在するアミノ基の選択的Ｎ−アルキル化を可能にするものである。このような保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリル含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる」は、的確な医学的判断の範囲内で、理にかなったベネフィット／リスク比に相応して過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適したそれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態を言及するのに使用される。
【０１０１】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物をその酸性又は塩基性塩にすることによって修飾された開示化合物の誘導体のことである。薬学的に許容しうる塩の例としては、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸又は有機酸塩；酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ又は有機塩；などが含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩には、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、リン酸などから誘導されたもの；及び有機酸、例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などから製造された塩が含まれる。
【０１０２】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が用いられる。
【０１０３】
本明細書に使用されるように、「インビボ加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能な（又は開裂可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ、又はホスホルアミド酸環状エステル。
【０１０４】
本明細書に使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡状態で存在する別の構造異性体を意味する。例えば、生成する化合物がケトン及び不飽和アルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性。
【０１０５】
本明細書に使用されるように、「安定化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離し、その後冷たい又は周囲温度で長期的に保存し、そして有効な治療上の又は診断上の薬剤に場合により処方しても、残存するのに十分に強い化合物を示すことを意味する。
【０１０６】
本発明の化合物には、水和物及び溶媒和物がさらに含まれる。
【０１０７】
本発明には、本発明の同位体標識化合物が含まれる。「同位体で標識化された」、「放射性標識化された」、「標識化された」、「検出可能な」若しくは「検出可能なアミロイド結合」化合物、又は「放射性リガンド」は、１つ又はそれ以上の原子が、自然界で典型的に見出される（すなわち、自然に存在する）原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。１つの非限定的な例外は、自然に存在するものより高度に富化（enrichment）することなくこの元素を含む分子の検出を可能にする１９Ｆである。従って、置換基１９Ｆを担持する化合物も、また「標識化された」などとして見なされる。本発明の化合物中に組み込むことができる適切な放射性核種（すなわち「検出可能な同位体」）としては、２Ｈ（重水素についてはＤとも表記される）、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ，８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本発明の同位体標識化合物は、特定の適用に適した技術で検出を可能にする程度まで又はそれ以上に検出可能な同位体で富化されている（enriched）だけでよく、例えば１１Ｃで標識化された本発明の検出可能な化合物において、標識化合物の標識化された基の炭素原子は、分子の画分中１２Ｃ又は他の炭素同位体によって構成されていてもよいことを当然理解すべきである。本放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の適用に左右される。例えば、インビトロのプラーク又は受容体標識化及び競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ又は１２５Ｉを組み込んだ化合物が一般に最も有用である。インビボ画像化用途には、１１Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ又は７６Ｂｒが一般に最も有用である。
【０１０８】
「有効量」の例としては、インビボでアミロイド沈着の画像化を可能にし、薬剤使用のための許容しうる毒性及び生物学的利用能レベルが得られ、及び／又はフィブリル形成と関連する細胞変性及び毒性を予防する量が含まれる。
【０１０９】
また、本発明は、アミロイド造影剤及びこのようなものを製造する合成前駆体化合物として放射性標識化されたヘテロアリール置換されたイミダゾピリジンを提供する。
【０１１０】
使用方法
本発明の化合物は、動物又はヒトの脳を含む臓器又は身体領域における１つ又はそれ以上のアミロイド沈着の存在、場所及び／又は量を測定するために用いることができる。アミロイド沈着には、Ａβの沈着が含まれるが、これに限定されない。さらに、追跡しようとするアミロイド沈着の時系列を可能にする際、アミロイド沈着を疾患、障害又は状態と関連する臨床症状の発症と相関させるために本発明の化合物を用いることができる。最終的に、本発明の化合物は、アミロイド沈着を特徴とする疾患、障害又は状態、例えばＡＤ、家族性ＡＤ、ダウン症候群、アミロイドーシス及びアポリポ蛋白Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体を治療及び診断するために用いることができる。 
【０１１１】
本発明の方法は、患者の臓器又は身体領域、好ましくは脳におけるアミロイド沈着の存在及び場所を測定する。本方法は、「検出可能な化合物」と呼ばれる本発明のアミロイド−結合化合物又はその薬学的に許容しうる水溶性塩を含む薬剤組成物の検出可能な量を患者に投与することを含む。「検出可能な量」は、投与される検出可能な化合物の量が化合物のアミロイドへの結合を検出可能にするために十分であることを意味する。「画像化有効量」は、投与される検出可能な化合物の量が化合物のアミロイドへの結合を画像化可能にするために十分であることを意味する。
【０１１２】
本発明は、アミロイドプローブを使用し、これは非侵襲性の神経画像化技術、例えば磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは画像化（ＭＩＮＩ）、又はガンマ画像化、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）と共に使用してインビボアミロイド沈着を定量化する。用語「インビボ画像化」又は「画像化」は、本明細書に記載された標識化されたヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体の検出を可能にする任意の方法のことである。ガンマ画像化では、試験する臓器又は領域から放射される放射線を測定し、そして全結合量又は比率として表し、その際、１つ組織中の全結合量を同じインビボ画像化手法の同じ被験者の別の組織中の全結合量に対して正規化する（例えば、分割する）。インビボ全結合量は、同一量の標識化合物を、大過剰の、正規化されてないが、その他の点では化学的に同一の化合物と共に二次的な注入をすることによる補正の必要なしに、インビボ画像化技術によって組織で検出される全シグナルとして定義される。「被験者」は、哺乳動物、好ましくはヒト、そして最も好ましくは認知症を有すると疑われるヒトである。
【０１１３】
インビボ画像化の目的では、利用可能な検出機器のタイプは、所定の標識を選ぶ際の主要な要因となる。例えば、放射性同位体及び１９Ｆは、本発明の方法におけるインビボ画像化に特に適している。使用する機器のタイプにより、放射性核種又は安定同位体の選択が導かれる。例えば、選択される放射性核種は、所定の機器のタイプによって検出可能な一種の崩壊がなければならない。
【０１１４】
別の要件は、放射性核種の半減期に関連する。半減期は、ターゲットによって最大取り込み時にまだ検出可能であるように十分長くなければならないが、しかし、ホストが有害な放射線を受けないように十分短くなければならない。本発明の放射性標識化合物は、ガンマ画像化を用いて検出することができ、ここに、適切な波長の放射されたガンマ照射が検出される。ガンマ画像化の方法としては、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれるが、これらに限定されない。ＳＰＥＣＴ検出では、選ばれた放射標識は粒子放射を欠くが、１４０〜２００ｋｅＶの範囲の多数の光子を産生することが好ましい。 
【０１１５】
ＰＥＴ検出では、放射標識は、陽電子を放射する放射性核種、例えば１８Ｆ又は１１Ｃとなり、これらは消滅して、ＰＥＴカメラで検出される２つのガンマ線を形成する。
【０１１６】
本発明では、インビボ画像化及びアミロイド沈着の定量に有用であるアミロイド結合化合物／プローブが作られる。これらの化合物は、非侵襲性の神経画像化技術、例えば磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは画像化（ＭＲＩ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）と共に使用することになっている。本発明によれば、ヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体は、当分野で知られている一般的な有機化学技術によってＭＲＳ／ＭＲＩ用に１９Ｆ又は１３Ｃで標識化することができる。また、化合物は、当分野でよく知られている技術によってＰＥＴ用に１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２０Ｉで放射性標識化することができ、そしてFowler, J.及びWolf, A.によって“Positron Emisssion Tomography and Autoradiography”391−450 (Raven Press, 1986）に記載されている。また、化合物は、当分野で知られているいくつかの技術のいずれかによってＳＰＥＣＴ用に１２３Ｉ及び１３１Ｉで放射性標識化することができる。例えば、Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. &Inst. (Part B) 18: 647 (1991）参照。化合物は、知られている金属放射標識、例えばテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）で放射性標識化することができる。このような金属イオンを結合するリガンドを導入するための置換基の修飾は、放射性標識分野の当業者により過度な実験を必要とすることなしに達成することができる。次いで、金属放射性標識化合物を用いてアミロイド沈着を検出することができる。Ｔｃ−９９ｍの放射性標識化された誘導体を製造することは、当分野でよく知られている。例えば、Zhuang et al. Nuclear Medicine & Biology 26（2）: 217−24, (1999）; Oya et al. Nuclear Medicine &Biology 25（2) : 135−40, (1998）, 及び Hom et al. Nuclear Medicine &Biology 24（6）: 485−98, (1997）参照。さらに、化合物は、インビトロ及び死後の試料においてアミロイドプラークを検出するため当業者によくしられた方法によって３Ｈ、１４Ｃ及び１２５Ｉで標識化することができる。さらにまた、本発明の蛍光化合物は、蛍光検出に基づくよく知られた技術を使用することによって、インビトロの及び死後の試料中に存在するプラークを検出するために使用することができる。
【０１１７】
本発明の方法は、インビボ画像化及び分光法の目的のためには、核磁気共鳴分光法によって検出可能な同位体を使用することができる。特に磁気共鳴分光法に有用な元素としては、１９Ｆ及び１３Ｃが含まれる。
【０１１８】
本発明の目的に適した放射性同位体としては、ベータ放射体、ガンマ放射体、陽電子放射体及びＸ線放射体が含まれる。これらの放射性同位体には、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ及び７６Ｂｒが含まれる。本発明により磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）又は分光法（ＭＲＳ）に使用するのに適した安定同位体としては、１９Ｆ及び１３Ｃが含まれる。生検又は死後組織のホモジネートにおけるアミロイドのインビトロ定量に適した放射性同位体としては、１２５Ｉ、１４Ｃ及び３Ｈが含まれる。好ましい放射標識は、ＰＥＴインビボ画像化に使用するための１１Ｃ及び１８Ｆ、ＳＰＥＣＴ画像化に使用するための１２３Ｉ、ＭＲＳ／ＭＲＩ用の１９Ｆ、及びインビトロ研究用の３Ｈ及び１４Ｃである。しかしながら、本発明によれば、診断上のプローブを視覚化するための任意の従来の方法を使用することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、当業者に知られている任意の手段によって投与することができる。例えば、動物への投与は、局所的又は全身的であることができ、そして経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔内に、口腔に（buccally）、経膣的に、又は移植されたリザーバーを経て実施する。本明細書に使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内、並びに骨内注射及び注入技術が含まれる。
【０１２０】
正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事を含む種々の要因に応じて変化し；具体的な投与手法の決定は、当業者にとって型どおりのことである。
【０１２１】
本発明の化合物の約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの用量レベルが本発明の方法にとって有用である。一実施態様において、用量レベルは、約０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、用量レベルは、約０．０１μｇ／ｋｇ／日〜約１．０ｇ／ｋｇ／日である。さらに別の実施態様において、この用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２２】
任意の特定の患者にとっての特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性及び起り得る毒性；患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与の回数；排泄の速度；薬物の組み合わせ；及び投与形態を含む種々の要因に応じて変化する。典型的には、インビトロ用量−効果の結果により患者に投与する適切な用量における有用なガイダンスが得られる。また、動物モデルにおける研究も役立つ。適切な用量レベルを決定する要件は、当分野でよく知られており、通常の医師のスキルの範囲内にある。
【０１２３】
薬物送達のタイミング及び順序を調節するための任意の知られている投与処方計画を使用し、必要に応じて繰り返して、本発明の方法の治療を達成することができる。
【０１２４】
処方計画には、予備治療及び／又はさらなる治療剤を用いた併用投与が含まれうる。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、アミロイド沈着を特徴とする疾患、障害又は状態を有することが疑われる推測される又は発症する危険性のある動物に投与される。例えば、動物は高齢者のヒトであってもよい。
【０１２６】
別の実施態様において、前駆体として有用な化合物及びその製造方法が提供される。このような前駆体は、アミロイド造影剤として放射性標識化されたヘテロアリール置換されたイミダゾピリジンに至る、標識化された分子フラグメントを組込むための合成の出発物質として使用することができる。
【０１２７】
インビトロでのアミロイド沈着の検出方法
さらに、本発明によれば、
（ｉ）身体組織を本発明の化合物の有効量と接触させ、ここに、化合物を組織中の任意のアミロイド沈着と結合させ；そして（ｉｉ）組織中の化合物のアミロイド沈着への結合を検出することを含む、インビトロでのアミロイド沈着の検出方法が提供される。
【０１２８】
結合は、当分野で知られている任意の手段によって検出することができる。検出手段の例としては、微視的な技術、例えば明視野、蛍光、レーザー共焦点及び交差分極顕微鏡検査法が含まれるが、これらに限定されない。 
【０１２９】
医薬組成物
さらに、本発明によれば、（ｉ）少なくとも１つの本発明の化合物の有効量；及び（ｉｉ）薬学的に許容しうる担体：を含む薬剤組成物が提供される。
【０１３０】
組成物は、１つ又はそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、着香剤、甘味剤及び治療剤を含む１つ又はそれ以上のさらなる薬学的に許容しうる成分を含むことができるが、これらに限定されない。
【０１３１】
組成物は、（１）例えば、水薬（drench）（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下又は全身吸収に標的化された）、ボーラス剤（bolus）、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤、ゼラチン硬カプセル、ゼラチン軟カプセル、マウススプレー、乳剤及びマイクロエマルジョンとして経口投与；（２）例えば、無菌の液剤、懸濁剤又は持続放出製剤として皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えばクリーム剤、軟膏剤、放出制御パッチ剤又は皮膚に塗布するスプレー剤として局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム剤又は発泡剤として腟内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼球投与；（７）経皮投与；又は（８）鼻腔内投与：のために固体、液体、ゲル又は懸濁液の形態に処方することができる。
【０１３２】
一実施態様において、組成物は、静脈内投与のために処方され、担体としては、流体及び／又は栄養補給剤が含まれる。別の実施態様において、組成物は、インビボでアミロイドに特異的に結合ができ、血液脳関門を通過することができ、適切な用量レベルで非毒性であり、及び／又は満足な作用の持続時間を有する。さらに別の実施態様において、組成物は、ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液のｍＬ当たりヒト血清アルブミン約１０ｍｇ及び本発明の化合物約０．０００５〜５００ｍｇを含む。
【０１３３】
さらに、本発明によれば、式Ｉａの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または添加剤を含む組成物が提供される。
【０１３４】
さらに、本発明によれば、患者に式Ｉａの化合物の治療上有効量を投与することを含む、患者におけるＡβ関連の病理を治療又は予防する方法が提供される。
【０１３５】
さらに、本発明によれば、薬剤として使用するための本明細書に記載された化合物が提供される。
【０１３６】
さらに、本発明によれば、薬剤を製造するための本明細書に記載された化合物が提供される。
【０１３７】
式Ｉａ及びＩｂのいくつかの化合物は、立体中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ異性体）を有することができ、そして当然ながら本発明はすべてのこのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含する。
【０１３８】
本発明は、上に定義されたような式Ｉａの化合物及びその塩の使用に関する。薬剤組成物に使用するための塩は、薬学的に医薬上許容しうる塩であるが、他の塩は、式Ｉａの化合物の製造に有用でありうる。
【０１３９】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明によれば、薬剤として使用するための式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボ加水分解可能な前駆体が提供される。いくつかの実施態様において、本発明によれば、Ａβ関連の病理を治療又は予防する薬剤として使用するための本明細書に記載された化合物が提供される。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連の病理は、ダウン症候群、Ａβ−アミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶消失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の痴呆、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である。
【０１４０】
製造方法
また、本発明は、遊離塩基、遊離酸としての式Ｉａ及びＩｂの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造方法に関する。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で適切な保護基を種々の反応体及び中間体に結合させ、続いて除去することを理解すべきである。このような保護基を用いる従来の手法及び適切な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed., T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley−Interscience, New York (1999）に記載されている。また、化学操作による基又は置換基から別の基又は置換基への変換は、最終生成物へ向かう合成経路上の任意の中間体又は最終生成物において行なうことができ、ここに、可能なタイプの変換は、変換に使用される条件又は試薬に対する、その段階での分子によって担持された他の官能基に固有の不適合性によってのみ制限されると理解すべきである。このような固有の不適合性、並びに適切な順序で適切な変換及び合成工程を行なうことによってそれらを回避する方法は、有機合成の当業者に容易に理解される。変換の例を下に記載し、そして当然ながら記載された変換は、変換が例証された一般的な基又は置換基のみに制限されない。他の適切な変換における参照及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations − A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd ed., R. C. Larock, Wiley−VCH, New York (1999）に記載されている。他の適切な反応の参照及び説明は、有機化学のテキスト、例えば“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001) 又は, “Organic Synthesis”, 2nd ed., M. B. Smith, McGraw−Hill, (2002）に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術としては、例えばカラム又は回転プレート上のストレート相及び逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留及び液液又は固液抽出が含まれ、それらは当業者によって容易に理解される。置換基及び基の定義は、異なって定義される場合を除き、式Ｉａ及びＩｂ中のとおりである。用語「室温」及び「周囲温度」は、他の特定がない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。用語「還流」は、他の特定がない限り、使用する溶媒に関して、指定された溶媒の沸点又はそれより僅かに上の温度を用いることを意味するものとする。当然ながら、マイクロ波が反応混合物の加熱に使用できる。用語「フラッシュクロマトグラフィ」又は「フラッシュカラムクロマトグラフィ」は、移動相として有機溶媒又はその混合物を用いるシリカ上の分取クロマトグラフィを意味するものとする。
【０１４１】
略語
Ａｃ                   アセテート；
ａｔｍ                 気圧； 
ａｑ．                 水性；
Ｂｏｃ                 ｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＢＵ                 １,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ                 ジクロロメタン；
ＤＭＥ                 １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ               ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ               １,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＥＡ                   酢酸エチル；
ＥｔＯＡｃ             酢酸エチル；
ＥｔＯＨ               エタノール；
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル；
ｈ                     時間；
ｈｅｐ                 ヘプタン；
ｈｅｘ                 ヘキサン；
ＭｅＣＮ               アセトニトリル；
ＭｅＯＨ               メタノール；
ｏ.ｎ.又はｏｎ         一夜；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＤＣＭ又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＣＨ２Ｃｌ２：
（１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物；
prep.ＨＰＬＣ          分取ＨＰＬＣ；
ＰＴＳＡ               ｐ−トルエンスルホン酸；
ｒ.ｔ.又はｒｔ         室温；
ｒ.ｍ.                 反応混合物；
sat.                   飽和；
ＴＢＡＢ               テトラブチルアンモニウムブロミド；
ＴＦＡ                 トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ                 テトラヒドロフラン；
Ｔｏｓ                 トシレート
【０１４２】
中間体の製造
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造における有用な中間体である。式ＩＩ〜Ｖの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な若しくは文献に記載された化合物から製造することができる。例えば、１つ又はそれ以上のＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が式ＩＩ−Ｖの定義に相当しない化合物を、置換基又は基の変換又は導入による式ＩＩ〜Ｖの化合物の製造に用いることができる。このような例を、以下に示す：
【化１４】
2010516672.tif 000022
【０１４３】
１）Ｙ１がクロロ又はブロモである式ＩＩＩの化合物の製造：
中間体ＩＩから、例えば還流エタノール中でエチルクロロアセテート又はエチルブロモアセテートを用いた縮合によって（Chichibabin Chem. Ber. 1924, 57, 2092）。生成した２−オキソイミダゾール［１,２−ａ］ピリジン塩酸塩又は臭化水素酸塩を、それぞれ、ＰＯＣｌ３（Gudmundsson et al. Synthetic Commun. 1997, 27, 1763）又は代わりにＰＯＢｒ３で処理して、それぞれクロロ又はブロモ化合物ＩＩＩ（Ｙ１＝Ｃｌ，Ｂｒ）を生成させることができる。
【０１４４】
２）Ｙ２がＢ（Ｏアルキル）２又はＢ（ＯＨ）２である式ＩＶの化合物の製造：
ａ）対応するクロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレートから、溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン中、室温〜８０℃の温度で、化学量論量の塩基、例えばＫＯＡｃ及びＮＥｔ３と一緒に触媒として、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ
（ｄｂａ）２にトリシクロヘキシルホスフィンを添加してパラジウム触媒下で、試薬として例えばビス（ピナコラト）ジボラン又はジアルコキシボランを用いたパラジウム触媒によるホウ素化を通して、代わりに続いて酸加水分解することによって（Ishiyama et al. Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164）。
ｂ）対応するクロリド、ブロミド又はヨージドから、最初に、例えばｎＢｕＬｉ、ｎＢｕ３ＭｇＬｉ又はＭｇで処理することによってアリールマグネシウム又はリチウム試薬に変換し、続いてトリアルキルボレート、好ましくはトリイソプロピルボレートで捕捉し、及び代わりにその後、酸性加水分解して対応するボロン酸を得る。
【０１４５】
３）Ｙ２がＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３、Ｓｎ（Ｍｅ）３又はＳｎＰｈ３である式ＩＶの化合物の製造：
（ａ）対応する複素環（Ｙ２＝Ｈ）から、リチウム試薬、例えばＭｅＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉを用いるメタル化、続いて有機スズ塩化物、例えばＭｅ３ＳｎＣｌ又はｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌを用いるトランスメタル化を経て。
（ｂ）複素環を含む対応するハロゲンから、例えばリチウム源としてＢｕＬｉを用いてハロゲン−金属交換し、続いて生成したリチオピリジンを、例えばｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌでクエンチすることによって。
（ｃ）対応するハロゲン又はトリフレートから、ヘキサアルキル二スズを用いたパラジウム接触反応によって。
【０１４６】
４）Ｙ３＝フェニル又は水素である式Ｖの化合物の製造：
１−ベンジルイミダゾール（Ｙ３＝Ｒ＝Ｈ）から、以下の順序によって：
（ｉ）１５０℃で、水性ホルムアルデヒドで処理し、続いて抽出後処理して粗製物として１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾールを得、（ｉｉ）（ｉ）からの生成物の塩酸塩を塩化チオニルで処理し、そして室温で３０分後、過剰の試薬、エタノール及びモルホリンを蒸発させる。（ｉｉｉ）液体アンモニア中のナトリウムのような塩基性条件下で脱ベンジル化した後、遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２中の１−ブロモ−２−アルキン、水性ＮａＯＨ及びＴＢＡＢを用いて−５℃〜０℃で処理して中間体Ｖを得る。（Galons et al. Synthesis 1982, 1103−1105）
【０１４７】
式Ｉａ及びＩｂの非標識化合物の製造方法
式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法の非限定的な例を以下に示す：
１）中間体（ＩＩ）と求電子試薬との縮合による製造：
ａ）下に示すようなα−ハロカルボニル化合物（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、Ａｒ＝アリール又はヘテロアリール）を用いた２−アミノピリジンＩＩの環化縮合（Chichibabin反応）。環化は、還流ＥｔＯＨ中で実施してもよい。（Montgomery et al. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Potts, K. T., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984; Vol. 5, pp 631−634; Buu−Hoi et al. J. Org. Chem. 1954, 19, 1370−1375）
【化１５】
2010516672.tif 000023
【０１４８】
ｂ）下の示すようにベンゾトリアゾール方法論の使用によるアリールアルデヒドを用いた２−アミノピリジンＩＩの縮合：ＩＩをアセトニトリル中還流下で１−クロロメチルベンゾトリアゾールで処理して２−アミノ−１−［α−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル］ピリジニウムクロリドを得、これを、次にＤＭＦのような溶媒中、塩基、例えばＤＢＵの存在下、高温でアリールアルデヒドを用いて環化縮合させる。（Katritzky et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 9201−9205）
【化１６】
2010516672.tif 000024
【０１４９】
ｃ）下に示すように中間体ＩＩをアルデヒドと縮合させて２−アリーリデンアミノピリジンを生成させる。生成物を、ＤＭＥのような無水溶媒中、−１５℃〜室温の温度でトリエチルアミン及びジクロロアセチルクロリドで処理する。生成したピリドピリミジンを単離し、続いてアルコール性ＫＯＨで処理して本発明の化合物を得る。（Ａｒ＝アリール又はヘテロアリール；Katagiri et al. J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 407−412）
【化１７】
2010516672.tif 000025
【０１５０】
２）中間体（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のパラジウム触媒クロスカップリングによる製造：
式ＩＩＩ（例えばＹ１＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレート）の中間体のハロゲン化アリール又は擬ハライドと式ＩＶのボロン酸又はエステル（例えば、Ｙ２＝Ｂ（ＯＨ）２又はＢ（Ｏアルキル）２）、又は式ＩＶ（例えばＹ２＝Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３）のスタンナンとのパラジウム触媒によるスズキ（Suzuki）又はスティル（stille）カップリング。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のようなパラジウム触媒は、ＤＭＦのような溶媒中例えば８０℃の温度で用いることができる（Kotha et al. Tetrahedron 2002, 58, 9633−9695; Suzuki J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147−168; Fugami et al. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 87−130.）
【０１５１】
３）下に示すように置換されたイミダゾールＶから式Ｉａ及びＩｂのビルディング化合物の戦略によって：
１−（２−アルキニル）−２−モルホリノメチルイミダゾールＶ（例えばＹ３＝Ｐｈ、Ｈ）をＭｅＯＨ／水（１:１）中で還流することによって式Ｉａ及びＩｂの化合物に変換することができる（Galons et al. Synthesis 1982, 1103−1105）。
【化１８】
2010516672.tif 000026
【０１５２】
式Ｉａの標識化合物の製造方法
一般に、標識化されてない試薬又は中間体から式Ｉａの標識化されてない化合物を組立てるのに使用された同じ合成反応を、対応する標識化された試薬又は中間体を用いることによって検出可能な同位体の類似の組込みに使用することができる。
【０１５３】
特に標識が１１Ｃのような比較的短い半減期の同位体である場合、式Ｉａの化合物に向かう合成の最後の段階で標識を導入することが好ましい。最も好ましいのは、最後の合成工程としてこの導入を行うことである。 
【０１５４】
例えば［２／３Ｈ］Ｈ２、［２／３Ｈ］ＣＨ３Ｉ、［１３／１４Ｃ］ＣＨ３Ｉ、［１３／１４Ｃ］ＣＮ、［１３／１４Ｃ］ＣＯ２を含む長寿命の又は非放射性の同位体で標識化されたいくつかの有用な試薬、シントン又は中間体は、商業的に入手可能であり、そして必要に応じて、従来の合成方法によってさらに合成的に変換することができる。比較的より短寿命の同位体、例えば１１Ｃ及び１８Ｆで標識化された試薬は、サイクロトロンによって生成させ、続いて適切に捕捉し、そして場合によりさらなる合成操作で所望の試薬となる。標識化された試薬及び中間体の生成及び合成操作、並びにより複雑な標識分子を合成するためのこれらの前駆体の使用及び化学は、放射性合成及び標識化の当業者によく知られており、文献に概説されている（Langstrom et al. Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651）。さらなる文献については、例えば：Ali et al. Synthesis 1996, 423 for labeling with halogens; Antoni G., Kihlberg T., and Langstrom B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, edited by Vertes A., Nagy S., and Klenscar Z., Vol. 4, 119−165 for labeling for PET−applications; Saljoughian et al. Synthesis 2002, 1781 for labeling with 3H; McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057 for labeling with 14C参照。 
【０１５５】
本明細書に定義されるような式Ｉａの化合物を標識化するのに有用である検出可能な同位体としては、ＰＥＴに使用するには：１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ及び１２０Ｉ、ＳＰＥＣＴに使用するには：１２３Ｉ及び１３１Ｉ、ＭＲＩ適用には：１９Ｆ及び１３Ｃ、インビトロ及び死後試料中の検出には：３Ｈ、１４Ｃ及び１２５Ｉが含まれる。標識化に最も有用な同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１９Ｆ、３Ｈ及び１４Ｃである。
【０１５６】
以下、式Ｉａの標識化合物の製造方法おける非限定的な説明である： 
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８又はＲ１０が、ヒドロキシ、アミノ又はアミノアルキルである式Ｉａ及びＩｂの化合物は、それぞれ、例えばSolbach et al. Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591 及び Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740に記載された［１１Ｃ］メチルヨージド若しくはトリフレート、［３Ｈ］−メチルヨージド又
は［１４Ｃ］−メチルヨージドのような標識化されたアルキル化剤を用いたＯ−及びＮ−アルキル化の有用な前駆体である。
【０１５７】
例えば、Ｑ及びＱＸがそれぞれＨｅｔ１及びＱ１であり、Ｒ１又はＲ２及びＲ７又はＲ８がヒドロキシであり（他方は水素である）、Ｘ１又はＸ２及びＸ７又はＸ８が窒素であり（他方は炭素である）、Ｘ３、Ｘ４及びＸ９が炭素であり、そしてＲ３及びＲ１０がアミノ又はアミノメチルである式Ｉａ及びＩｂの化合物は、標識化のための前駆体を構成する。溶媒、例えばＤＭＳＯ中、炭酸カリウムの存在下のような塩基性条件下でこのような前駆体を［１１Ｃ］メチルヨージドで処理するとき、脱プロトン化後の酸素原子が比較的より高い反応性であるため、選択的Ｏ−アルキル化が生じ、それによりＯＨ−基がＯ［１１Ｃ］ＣＨ３−基に変換されている式Ｉａ及びＩｂの化合物が形成される。
【０１５８】
Ｎ−アルキル化により１１Ｃ−メチル基を選択的導入して標識化するのに最も好ましい前駆体は、存在する競合求核性官能基、例えばヒドロキシのアルキル化に対する反応性が適切な保護基によって低下又は阻止された化合物である。これに関連して保護基の機能は、求核性官能基をアルキル化から保護し、好ましくは所望のＮ−アルキル化が促進される非水性塩基性条件下で安定であるが、その仕事が完了した後に他の手段によって容易に除去されなければならないことである。このような保護基並びにその導入及び除去の方法は、当業者によく知られている。アルキル化との競合に対する芳香族ヒドロキシ基の保護に有用な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル化後のこのような保護基の除去は、当業者によく知られており、そしてシリルベースの保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルの場合、例えばフッ化物イオン源、例えばＴＢＡＦを用いて処理するか又は適切な溶媒中塩基性条件下で、例えばＤＭＳＯ中ＫＯＨの存在下、室温で、水で処理することが含まれる。
【０１５９】
Ｒ７又はＲ８が保護された（例えばＴＢＤＭＳで）ヒドロキシ基であり、ＱＸがＱ１であり、そしてＲ１０がヒドロキシである式Ｉｂの化合物は、塩基としてＡｇ２ＣＯ３の存在下で１１Ｃ−メチルヨージドを用いたＯ−アルキル化を通して標識化するのに有用な前駆体である。
【０１６０】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のいずれかがアミノである式Ｉｂの化合物は、最初のジアゾ化（すなわちアミノ基からＮ２＋部分への変換）によって標識化するのに有用な前駆体であり、必要に応じて、続いて対応するトリアジン誘導体に転換した後、続いて標識化された求核試薬で標準的な反応に従って処理する。このように導入することができる検出可能な同位体としては、例えばZhu et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et al. J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687;Suehiro et al. J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787;Kortylevicz et al. J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 and Rzeczotarski et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 156に記載された１８Ｆ、７５Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
式Ｉｂの化合物において、Ｒ７〜Ｒ１０のいずれか１つがトリアルキルスズ−基である場合、標識化された試薬によるハロゲン化でトリアルキルスズ−基が置換され、これは例えばStaelens et al. J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237;Fuchtner et al. Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575 及び Kao et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889に記載されている。また、同じ前駆体は、パラジウム触媒により対応する１１Ｃ標識化されたケトン及びメチル誘導体に変換するのに有用であり、これは、例えばLidstrom et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701 及び Tarkiainen et al. J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013に記載されている。次に、トリアルキルスズ置換化合物は、対応するジスタンナンとの反応において触媒としてパラジウムを用いるよく知られた方法によって対応するハライド又は擬ハライド、例えばトリフレートから製造するのが好ましい。この方法論を用いるとき、トリアルキルスズ−基は、好ましくはトリメチルスズ又はトリブチルスズである。
【０１６２】
Ｒ７、Ｒ８又はＲ９がトリアルキルスズ基、好ましくはｎＢｕ３Ｓｎであり、Ｘ６が炭素であり、Ｘ７又はＸ８が窒素（他方は炭素である）であり、そしてＲ１０がアミノメチル、ジメチルアミノ又はメトキシである式Ｉｂの化合物は、例えばZhuang et al. Nucl. Med. Biol. 2001, 28, 887に記載された方法に従って標識化されたヨウ化物の存在下で酸化的条件下でヨードスタンニル化によって１２３Ｉ又は１２５Ｉで標識化するのに適した前駆体である。
【０１６３】
前駆体中のいずれか１つの複素環置換基が、求核芳香族置換に適した脱離基であるとき、標識化された求核試薬、例えばハロゲン化物又はシアン化物は、例えばZhang et al. Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145.に記載されたように、式Ｉａの標識化合物を生成するような置換によって導入することができる。置換が起こる芳香族環は、反応を容易にするには比較的電子に乏しいことが好ましく、従ってシアノ、カルバルデヒド又はニトロのような電子吸引性活性基で置換すべき必要がありうる。求核芳香族置換と密接に関連し、当業者によく知られた有用な反応としては、標識化されたヨード−原子を導入するための化学量論量の銅塩の使用及び１１Ｃ標識化されたシアノ基を導入するためのパラジウム触媒の使用が含まれ、これらは例えば、Musacio et al. J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39 及び Andersson et al. J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567にそれぞれ記載されている。また、１８Ｆ−標識は、例えばマイクロ波照射下でＤＭＳＯ中のＫ［１８Ｆ］−Ｋ２２２を用いて導入することができ、これはKarramkam, M. et al. J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 979に記載されている。脱離基が位置している芳香族環が２−ハロ−ピリジン及びピリミジンにおけるようなベンゼンと比較してより電子不足である場合、一般に求電子芳香族置換反応を行なうために活性基を使用する必要はない。
【０１６４】
ＱがＨｅｔ１であり、そしてＱＸがＱ１であり、そしてＲ３及びＲ１０は、脱離基フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はスルホン酸塩エステルのいずれかであり、そしてＸ２及びＸ４、並びにＸ６及びＸ８のいずれか又は両方が窒素である式Ｉａ及びＩｂの化合物は、求核芳香族置換により標識化するのに適した前駆体である。さらに、消費されていない前駆体からの標識化された反応生成物のクロマトグラフ分離を容易にするためには、標識化された求核試薬と反応によって導入される基と化学的に異なっている脱離基を用いることが好ましい。
【０１６５】
Ｒ７又はＲ８が保護された（例えばＴＢＤＭＳ）ヒドロキシ基（他方は水素である）であり、ＱＸがＱ１であり、そしてＲ１０がＯ（ＣＨ２）ＯＴｏｓである式Ｉｂの化合物は、形式的な脱離基ＯＴｏｓ−の求核置換のための求核性１８Ｆ源としてクリプトフィクス ２.２.２−［１８Ｆ］フッ化物錯体（Schirrmacher et al. J. Labelled Compd. Rad. 2001, 44, 627）、又は加熱下、ＣＨ３ＣＮ中のテトラブチルアンモニウム［１８Ｆ］フルオリド（Hamacher et al. Appl. Radiat. Isotopes 2002, 57, 853）、のいずれかを使用してフッ素で標識化するための有用な前駆体である。使用しうる他の適切な脱離基は、当業者によく知られている。
【０１６６】
適切な前駆体の官能基変換によって式Ｉａの標識化合物を製造するための当業者によく知られたさらなる有用な方法としては、［１１Ｃ］［１４Ｃ］又は［３Ｈ］アシルクロリドを用いたアミンのＮ−アシル化、芳香族クロリド、ブロミド又はヨージドのパラジウム触媒による［１１Ｃ］又は［１４Ｃ］ シアノ化、［３Ｈ］Ｈ２の存在下で３Ｈに適したハライドの遷移金属触媒による置換、及び［１１／１４Ｃ］ＣＯを用いたパラジウム触媒によるカルボニル化（Perry et al. Organometallics 1994, 13, 3346）が含まれる。
【０１６７】
化合物の実施例
本発明の化合物の多くの非限定的な実施例を以下に示す。下に例示した化合物又はそれらの対応する標識化されてない類似体の全ては、本明細書に記載された競合結合アッセイにおいて２０μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１６８】
一般法
使用したすべての溶媒は、分析グレードであり、そして商業的に入手可能な無水溶媒を反応に型どおりに用いた。反応は、典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で行なった。
【０１６９】
１Ｈスペクトルは、Ｚ−勾配を有する３ｍｍフローインジェクションSEI 1H／D−13Cプローブヘッドを備えたBruker av400 NMR分光計において試料注入用のBEST 215液体ハンドラーを用いてプロトンについては４００ＭＨｚで操作し、又はＺ−勾配を有する５ｍｍ４−核プローブヘッドを備えたBruker DPX400 NMR分光計においてプロトンについては４００ＭＨｚで操作して記録した。
【０１７０】
実施例において特に注意を喚起しない限り、１Ｈスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６中４００ＭＨｚで記録した。残留溶媒シグナルを、標準として用いた。以下の基準シグナル用いた：ＤＭＳＯ−ｄ６の中間線δ2.50；ＣＤ３ＯＤの中間線
δ3.31；ＣＤＣｌ３δ7.26。ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤの混合物中でスペクトルを実施したこれらの場合に、標準を3.31 ppmに設定した。すべての化学シフトは、デルタ−スケール（δ）においてppmであり、そして記録に現れるのはシグナルの微細な分裂である（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードなシグナル）。
【０１７１】
３Ｈスペクトルは、Ｚ−勾配を有する５mm 3H／1H SEXプローブヘッドを備えたBruker DRX600 NMR分光計において、トリチウムについては６４０ＭＨｚ、そしてプロトンについては６００ＭＨｚで操作して記録した。１Ｈデカップルド３Ｈスペクトル（1H decoupled
3H spectra）は、ＣＤ３ＯＤ中に溶解した試料において記録した。３Ｈ ＮＭＲスペクトルの標準については、ゴースト標準周波数を用い、これはAl−Rawi et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635中の説明に従って１Ｈスペクトルの内部ＴＭＳの周波数を３Ｈと１Ｈとの間のラーモア周波数比（１．０６６６３９７５）で乗算することによって算出した。
【０１７２】
質量スペクトルは、Alliance 2795又はAcquityシステム（LC）、Waters PDA 2996、及びELS検出器（Sedex 75）並びにZMD単一四重極子又はZQ質量分析器から構成されるWaters
LCMSで記録した。質量分析器は、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えており、陽又は陰イオンモードで操作した。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。質量分析器は、０．７秒の走査時間で１００−６００ｍ／ｚの間で走査した。カラム温度は、４０℃（Alliance）又は６５℃（Acquity）に設定した。直線勾配を適用し、１００％Ａ（Ａ：５％ＭｅＣＮ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で開始し、そして１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了した。使用したカラムは、１．０ｍＬ／分（Alliance）で運転したX−Terra MS C8，３．０×５０；３．５μｍ（Waters）、又は１．２ｍＬ／分で運転したAcquity UPLCTM BEH C8 １．７μｍ ２．１×５０ｍｍであった。
【０１７３】
分取クロマトグラフィ（prep. ＨＰＬＣ）は、２つのWaters自動精製ＨＰＬＣのいずれかで運転した：（１）ダイオードアレイ検出器及びXTerra MS C8カラム，１９×３００ｍｍ，１０μｍを備えた。（２）ZQ質量分析計検出器から構成され、ＥＳＩを用いてポジティブモードで、キャピラリー電圧３ｋＶ及びコーン電圧３０Ｖで、混合始動ＵＶ及びＭＳシグナルを用いて運転して画分収集物を測定した。カラム：XBridgeTM Prep C8 ５μｍ OBDTM１９×１００ｍｍ。ＭｅＣＮ／（９５:５ ０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）の勾配を２０又は２５ｍＬ／分の流速で用いた。
【０１７４】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射をもたらすCreator、Initiator又はSmith Synthesizerシングルモードのマイクロキャビティで行なった。
【０１７５】
実施例１
５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化１９】
2010516672.tif 000027
【０１７６】
（ａ）２−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化２０】
2010516672.tif 000028
５−メトキシピリジン−２−アミン（１．０ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）（Lombardino, J.
G. J. Med. Chem. 1981, 24, 39−42）をエチルブロモアセテート（５．４ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ）に加え、そして反応混合物を室温で８時間撹拌した。沈殿を濾過により取出し、そして乾燥Ｅｔ２Ｏで洗浄した。得られたＨＢｒ塩をＰＯＢｒ３（２３．０ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物をＣａＳＯ４乾燥管下、還流で２時間加熱した。氷水を加え、そしてＮＨ４ＯＨを添加して溶液を塩基性にした。溶液をＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）にかけ、白色固形物として表題化合物を得た（０．８４ｇ）。1H NMR δ ppm 8.21 (d, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.09 (dd, 1H) 3.78 (s, 3H）; MS m/z (M+H) 227, 229.
【０１７７】
（ｂ）２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化２１】
2010516672.tif 000029
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（２２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（２６８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＤＣＭ（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却するにまかせ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＳｉＯ２（４ｇ）及びＮａ２ＳＯ４（８ｇ）を含む管を通して濾過した。管をＣＨ２Ｃｌ２、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９:１で洗浄し、そして濾液を真空で、６０℃で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により白色固形物として生成物を得た（８７ｍｇ）。1H NMR δ ppm 8.78 (d, 1H) 8.46 (ddd, 1H) 8.38 (s, 1H) 8.24 (d, 1H) 7.53 (d, 1H) 7.26 (dd, 1H) 7.07 (dd, 1H) 3.81 (s, 3H）; MS m/z (M+H) 244.
【０１７８】
（ｃ）５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（表題化合物）
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２ｍＬ，そしてＨ２Ｏ中４０％，２ｍＬ）を密封管中９０℃で３時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去した。沈殿を濾過し、そして水で洗浄して褐色の固形物として表題化合物の分析的に純粋な試料を得た（４０ｍｇ）。1H NMR δ ppm 8.55 (d, 1H) 8.18 (d, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.87 (dd, 1H) 7.44 (d, 1H) 6.99 (dd, 1H) 6.59 (br q, 1H) 6.50 (d, 1H) 3.79 (s, 3H) 2.80 (d, 3H）; MS m/z (M+H) 255.
【０１７９】
実施例２
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オール
【化２２】
2010516672.tif 000030
５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を臭化水素（Ｈ２Ｏ中４８％，２ｍＬ）と混合し、そしてＴＢＡＢ（７．５ｍｇ，２３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間加熱した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加して溶液を中和し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して褐色の固形物として表題化合物を得た（３０ｍｇ）。1H NMR  δppm 8.51 (d, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.89 (d, 1H) 7.84 (dd, 1H) 7.34 (d, 1H) 6.90 (dd, 1H) 6.57 (br q, 1H) 6.49 (d, 1H) 2.79 (d, 3H）; MS m/z (M+H) 241; (M−H) 239.
【０１８０】
実施例３
５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化２３】
2010516672.tif 000031
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０．５０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（水中４０質量％，１５ｍＬ）をマイクロ波反応器中１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせた。濾過し、そして濾過ケーキを水で洗浄して白色固形物として表題化合物の分析的に純粋な試料を得た（０．５５ｇ）。1H NMR δ ppm 8.64 (d, 1H) 8.18 (d, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.99 (dd, 1H) 7.46 (d, 1H) 7.00 (dd, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.06 (s, 6H）; MS m/z (M+H) 269.
【０１８１】
実施例４
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オール
【化２４】
2010516672.tif 000032
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１０ｍＬ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．２１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を一夜かけて室温に到達するにまかせた。Ｎａ２ＣＯ３及びＭｅＯＨを添加することによって反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を褐色の固形物として単離した（３０ｍｇ）。1H NMR δppm 9.46 (s, 1H) 8.62 (d, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.96 (dd, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.40 (d, 1H) 6.92 (dd, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.05 (s, 6H）; MS m/z (M+H) 255; (M−H) 253.
【０１８２】
実施例５
６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化２５】
2010516672.tif 000033
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（０．２６ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．２９ｍｍｏｌ，４４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＤＣＭ（０．０１３ｍｍｏｌ，１１ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０．３ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせた。ブラインを加え、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して固形物として表題化合物を得た（１７ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.65 (d, 1H) 8.14 (dd, 1H) 7.75 (s, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.55 (d, 1H) 6.99 (dd, 1H) 6.82 (d, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.83 (s, 3H）; MS m/z (M+H) 256.
【０１８３】
実施例６
２−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,
２−ａ］ピリジン
【化２６】
2010516672.tif 000034
（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から出発して６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d: CD3OD) δ 8.38 (d, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.89−7.84 (m, 2H) 7.43 (d, 1H) 7.05 (dd, 1H) 4.03 (s, 3H) 3.83 (s, 3H）; MS m/z (M+H) 274.
【０１８４】
実施例７
２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化２７】
2010516672.tif 000035
（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から出発して６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d: CD3OD) δ (8.50 d, 1H) 8.15 (d, 1H) 7.95 (s, 1H) 7.89 (d, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.04 (dd, 1H) 4.02 (s, 3H) 3.83 (s, 3H）; MS m/z (M+H) 290.
【０１８５】
実施例８
６−メトキシ−２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化２８】
2010516672.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートから出発して６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造した。反応混合物をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、そして室温で一夜撹拌した後、後処理してＢｏｃ−脱保護を達成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d: CD3OD) δ 8.62 (d, 1H) 8.03 (dd, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.88 (d,
1H) 7.41 (d, 1H) 7.02 (dd, 1H) 6.84 (d, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.68 (m, 4H) 3.11 (m, 4H）; MS m/z (M+H) 310.
【０１８６】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２９】
2010516672.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートから出発して６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm (選択したシグナル) 8.68 (d, 1H) 8.13 (dd, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.67 (d, 1H) 6.99 (dd, 1H) 6.74 (d, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.62−3.51 (m, 8H）; MS m/z (M+H) 410.
【０１８７】
実施例１０
６−メトキシ−２−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化３０】
2010516672.tif 000038
４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］モルホリンから出発して６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.85 (s, 2H) 7.72 (s, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.02 (dd, 1H) 3.89−3.86 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 3.82−3.79 (m, 4H）; MS m/z (M+H) 312.
【０１８８】
実施例１１
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化３１】
2010516672.tif 000039
１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸から出発して以下の例外を除いて６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造した：反応を８０℃で４時間加熱した。抽出後に得た有機相を水及びブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により淡黄色の固形物として表題化合物（６０ｍｇ）を得た。1H NMR δppm 11.09 (br s, 1H) 8.20 (d, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 7.68 (dd, 1H) 7.46 (d, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.34 (app t, 1H) 6.99 (dd, 1H) 6.47 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) ）; MS m/z (M+H) 264.
【０１８９】
実施例１２
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン
【化３２】
2010516672.tif 000040
［５−（６−メトキシ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン（３．６ｍｇ，１４μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の［３Ｈ］メチルヨージド（５０ｍＣｉ，０．６μｍｏｌ）と、塩基として水素化ナトリウム（３ｍｇ，１２５μｍｏｌ）と共に混合し、そして６０℃に４０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（８．９ｍＣｉ，１８％）を得た。MS m/z (M+H) 275.比放射能2.5 TBq/mmol.
【０１９０】
実施例１３
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オール
【化３３】
2010516672.tif 000041
メチル−｛５−［６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンをＤＭＦ（０．４５ｍＬ）中の［３Ｈ］メチルヨージド（５０ｍＣｉ，０．６μｍｏｌ）と、塩基として水素化ナトリウムと共に混合し、そして１００℃に１５分間加熱した。次いで、ＭｅＯＨ１０ｍＬ中のＨ２ＳＯ４０．３ｍＬの混合物２５０μＬを加え、そして反応物をマイクロ波によって１２０℃に１０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（４．４ｍＣｉ，９％）を得た。MS m/z M+H 261.比放射能3.1 TBq/mmol.
【０１９１】
実施例１４（データ記載なし）
７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オール
【化３４】
2010516672.tif 000042
【０１９２】
（ａ）メチル２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化３５】
2010516672.tif 000043
メチル２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートは、メチル６−アミノ−４−メトキシニコチネートから出発して２−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造に記載された手法に従って製造する。
【０１９３】
（ｂ）２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
【化３６】
2010516672.tif 000044
メチル２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（７ｇ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した後、２Ｍ ＨＣｌをｐＨ２まで加える。生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させる。
【０１９４】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）カルバメート
【化３７】
2010516672.tif 000045
トリエチルアミン（１．９４ｍＬ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．７６ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（３．１ｇ）の溶液に加え、そして反応混合物を８０℃で一夜４時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）にかける。
【０１９５】
（ｄ）２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−アミン
【化３８】
2010516672.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−イル）カルバメート（０．３０ｇ）、ＴＦＡ（８ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）を混合し、そして室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９６】
（ｅ）２−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン
【化３９】
2010516672.tif 000047
方法Ａ：亜硝酸ナトリウム（８．７ｇ）を７０％フッ化水素−ピリジン（Aldrich，１００ｇ，ＨＦ３．５ｍｏｌ）中の２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−アミン（２０．４ｇ）の氷−塩冷却溶液に少しずつ加える（注：反応は、供給されたビン中で行なう）。生成した暗赤色溶液を氷−塩浴中４５分間撹拌し、次いで浴を除去し、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、続いて８０℃で１．５時間加熱する。反応混合物を、分液ロート中で氷／水混合液（約４００ｇ）上へ注ぐことによってクエンチし、そしてＤＣＭ（６×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させる。
方法Ｂ：２−ブロモ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−アミン（１０．０ｇ）を氷浴中のＤＣＭ（１００ｍＬ）中ニトロソニウムテトラフルオロボレート（５．３１ｇ）のスラリーに入れる。３０分撹拌した後、オルト−ジクロロベンゼンを加え、そして混合物を徐々に加温し、そして最初にＤＣＭを留去する。
【０１９７】
（ｆ）２−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−オール
【化４０】
2010516672.tif 000048
２−ブロモ−６−フルオロ−７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンを２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オールの製造で記載された手法にかける。
【０１９８】
（ｇ）７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オール（表題化合物）
２−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−オール及び（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造で記載された手法にかける。
【０１９９】
実施例１５（データ記載なし）
７−フルオロ−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−オール
【化４１】
2010516672.tif 000049
２−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−オール及び（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸を２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造で記載された手法にかける。
【０２００】
実施例１６
５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2010516672.tif 000050
ジオキサン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（１０７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−カルボキサミド（１４７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。別の分のＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をアルゴン雰囲気下１００℃でさらに１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をクロマトトロン（Chromatotron）（ＳｉＯ２，２ｍｍ，ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１）によって精製した。表題化合物をオフホワイト色の固形物（３０．７ｍｇ）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17 (d, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.44 (dd, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.12−8.16 (m, 1 H) 8.09 (d, 1 H) 7.62−7.66 (m, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 3.82 (s, 3 H）; MS m/z (M+H) 269.
【０２０１】
実施例１７
５−（６−ヒドロキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2010516672.tif 000051
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，０．４０ｍＬ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−（６−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２１．２ｍｇ，７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温に一夜到達するにまかせ、その後、別の分のＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，０．２０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温でさらに４時間を撹拌するにまかせた後、Ｎａ２ＣＯ３及びＭｅＯＨの添加によって反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をクロマトトロン（ＳｉＯ２，１ｍｍ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５ − ９／１）によって精製した。表題化合物をオフホワイト色の固形物（９．３ｍｇ）として単離した。1H
NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10−9.16 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.40 (dd, 1 H)
8.10−8.17 (m, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.00 (d, 1 H) 7.59−7.65 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) MS m/z (M+H) 255; (M−H) 253. 
【０２０２】
実施例１８
２−フルオロエチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化４４】
2010516672.tif 000052
【０２０３】
ａ）メチル８−オキソ−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６−トリエン−３−カルボキシレート臭化水素酸塩
【化４５】
2010516672.tif 000053
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のメチル６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（２５．０１ｇ，１６４．４ｍｍｏｌ）の熱（還流）溶液／懸濁液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−ブロモアセテート（２８．８３ｇ，１７２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら１０分かけて滴加した。次いで、反応混合物を還流で４０時間撹拌した。生成した固形物を濾過してジエチルエーテル（２×）で洗浄し、そして乾燥させて上記の混合物（比率１：０．４７）３４．１ｇを得た。
【０２０４】
ｂ）メチル８−ブロモ−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート
【化４６】
2010516672.tif 000054
上の粗混合物（１．４５ｇ）及びオキシ臭化リン（１．７５ｇ）をアルゴン雰囲気下１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中で２時間還流した。さらなるオキシ臭化リン（７．３ｇ）を加え、そして反応混合物を還流下でさらに１６時間撹拌した後、それをＮａＨＣＯ３（飽和水性）に加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出して有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮して赤色固形物として粗表題化合物１．０６ｇを得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（１２０ｇ）；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル７／３）によって精製して表題のメチル８−ブロモ−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート０．７７ｇを得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 9.27 (s, 1 H）, 8.24 (s, 1 H）, 9.70 (dd, 1H）, 7.62 (d, 1 H）, 3.89 (s, 3 H）. MS m/z (M+H) 254.9, 256.7.
【０２０５】
ｃ）メチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化４７】
2010516672.tif 000055
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル８−ブロモ−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート（１．１８ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）、２−フルオロ−５（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．７６ｍｍｏｌ，３９４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＤＣＭ（０．１２ｍｍｏｌ，９６ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．３ｍｌ，２Ｍ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液にＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して淡褐色の固形物（３８ｍｇ）としてメチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレートを得た；MS m/z (M+H) 272
【０２０６】
ｄ）２−フルオロエチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［2,1−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート（表題化合物）
メチル２−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート（８８μｍｏｌ，２４ｍｇ）、炭酸セシウム（０．２６ｍｍｏｌ，８６．５ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（２ｍｌ）の混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して白色固形物（１２ｍｇ）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.32 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.49 (td, J=8.21, 2.27 Hz, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.30 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 4.84 (dd, 1 H) 4.72 (dd, 1 H) 4.62 (dd, 1 H) 4.54 (dd, 1 H）; MS m/z (M+H) 304
【０２０７】
実施例１９
メチル２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化４８】
2010516672.tif 000056
メチル８−ブロモ−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート（０．３９ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５９ｍｍｏｌ，９８ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５７ｍｍｏｌ，５１０ｍｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＤＣＭ（３９μｍｏｌ，３２ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、そして濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて白色固形物として表題化合物２０ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.24 (s, 1 H) 8.69 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 6.73 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.08 (s, 6 H）; MS m/z (M+H) 297
【０２０８】
実施例２０
２−フルオロエチル２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化４９】
2010516672.tif 000057
メチル８−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート（６７ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）、炭酸セシウム（０．２０ｍｍｏｌ，６６ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（２．５ｍｌ）の混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物１ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.17−9.34 (m, 1 H) 8.68 (d, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.02 (dd, 1 H) 7.62 (br. s., 2 H) 6.72 (d, 1 H) 4.86 (dd, 1 H) 4.71 (dd, 1 H) 4.61 (dd, 1 H) 4.50 (dd, 1 H) 3.08 (s, 6 H）; MS m/z (M+H) 329
【０２０９】
実施例２１
メチル２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化５０】
2010516672.tif 000058
【０２１０】
ａ）メチル２−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化５１】
2010516672.tif 000059
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル８−ブロモ−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート（０．６５ｍｍｏｌ，１６５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮメチル−Ｎ−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（０．９８ｍｍｏｌ，３１２ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２*ＤＣＭ（６５μｍｏｌ，５３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．９５ｍｍｏｌ，６５６ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして溶媒は真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して黄色固形物としてメチル２−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート１５０ｍｇを得た。MS m/z (M+H) 383
【０２１１】
ｂ）メチル２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート（表題化合物）
メチル２−［６−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］ピリジン−３−イル］イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．３９ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を溶液に滴加した。溶媒を真空で蒸発させて残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として表題化合物６１ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.23 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) 7.90 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 6.69 −6.85 (m, 1 H) 6.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.81 (d, J=4.80 Hz, 3 H）; MS m/z (M+H) 282
【０２１２】
実施例２２
２−フルオロエチル−２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）イミダゾ［２,１−ｆ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化５２】
2010516672.tif 000060
メチル８−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）−１,７−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−２,４,６,８−テトラエン−３−カルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、炭酸セシウム（０．５３ｍｍｏｌ，１７３ｍｇ）及び２−フルオロエタノール（２．５ｍｌ）の混合物をマイクロ波反応器中１２０℃で１０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として表題化合物１４ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.27 (t, J=1.39 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 7.91 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 6.77 (q, 1 H) 6.54 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 4.84 (dd, 1 H) 4.72 (dd, 1 H) 4.61 (dd, 1 H) 4.54 (dd, 1 H) 2.82 (d, J=4.80 Hz, 3 H）; MS m/z (M+H) 315
【０２１３】
生物学的実施例
以下の化合物を比較化合物として用い、以下のテキストではそれらをそれらの記載された対応する名称によって言及する。
【化５３】
2010516672.tif 000061
【０２１４】
本発明の化合物を以下のアッセイ／実験／研究の１つ又はいくつかで試験した：
【０２１５】
競合結合アッセイ
競合結合は、３８４−ウェルＦＢフィルタープレートで、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中２．７ｎＭの［３Ｈ］ＰＩＢ（又は別のトリチウム標識化された放射性リガンド、この場合そう言及される）中の合成Ａβ１−４０を用いて、ＤＭＳＯに元々溶解した種々の濃度の非放射性化合物を加えることによって行なった。結合混合物を室温で３０分間インキュベートし、続いて真空濾過し、その後１％トリトン−Ｘ１００で２回洗浄した。それからシンチレーション液をフィルタープレート上で収集したＡβ１−４０に加え、そして結合した残りの放射性リガンドの活性（［３Ｈ］ＰＩＢ又は別のトリチウム標識化された放射性リガンド）をPerkinElmerの1450 Microbetaを用いて測定した。
【０２１６】
解離実験
解離実験は、９６−ウェルポリプロピレンディープウェルプレートで行なった。リン酸緩衝液ｐＨ７．５中の２μＭヒト合成Ａβ１−４０フィブリル又は対照として緩衝液単独を、本発明のトリチウム標識化した放射性リガンド９ｎＭと共に室温で４時間インキュベートした。ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中４％ＤＭＳＯ中の同体積の本発明の非標識化合物、又は基準化合物（１０μＭ）を添加することによって種々の時点で解離を開始した。Brandel装置で０．１％トリトン−Ｘ１００を含む洗浄緩衝液を用いて濾過した後、インキュベーション終了時にＡβ１−４０フィブリルにまだ結合している放射活性をＦＢフィルタ上で検出した。
【０２１７】
インビボラット脳移行実験
ｉ.ｖ投与後の脳暴露を、カセット投与を用いてラット脳で測定した。４つの異なる化合物を投与し、続いて投与後２及び３０分に血漿及び脳から試料採取した。２〜３０分の脳の濃度比、及び脳内に見出される２分後の注入投与量全体のパーセンテージを算出した。蛋白沈殿した血漿サンプルをエレクトロスプレータンデム型質量分析器に接続された逆相液体クロマトグラフィによって分析して化合物濃度を測定した。
【０２１８】
死後のヒトＡＤ脳及びトランスジェニックマウス脳におけるアミロイドプラークに対する結合
スライドガラスに取り付けられたＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウスの脳切片（１０μｍ）を外側中隔のレベルで集めた（ブレグマ＋０．９８ｍｍ；Paxinos and Franklin, 2001参照）。２人のＡＤ患者及び１人の対照被験者からのヒト皮質切片（７μｍ）をオランダの組織バンクから入手した。
【０２１９】
５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中１μＭ ＰＩＢの存在下又は非存在下、室温で３０分間切片をプレインキュベートした。ＰＩＢ（１μＭ）を用いて又は用いずにトリチウム−標識化合物（１ｎＭ）を含む緩衝液に切片を移し、そして室温で３０分間インキュベートした。緩衝液（１℃）で３回連続的に１０分間すすぎ、続いて蒸留水（１℃）中で迅速にすすいでインキュベーションを終了した。切片を送風機の前で空気乾燥した。乾燥切片及びプラスチックトリチウム標準（アマシャムマイクロスケール−３Ｈ）をカセット中のホスホイメージングプレート（phosphoimage plates）（Fuji）に並べ、そして一夜曝露した。次の朝、BAS Readerソフトウェアを用いてFuji phospoimager (BAS 2500）によりイメージプレート（image plates）を処理した。生成したイメージを、Aidaソフトウェアを用いてＴＩＦフォーマットに変換し、Adobe Photoshop (v 8.0）で最適化し、そしてImage−J (NIH）を用いて定量化した。Excelを用いてデータを統計学的に分析した。
【０２２０】
インビボ化合物投与後のＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳における結合
実験未使用の覚醒マウスを拘束し、そして尾静脈を経て本発明のトリチウム標識化合物、又はトリチウム標識化された参照化合物のいずれかを尾静脈を経て静脈内注入した。１つのタイプの実験では、マウスをイソフルオランで急速麻酔し、そして化合物（１ｍＣｉ）を投与後２０分で断頭した。別のタイプの実験では、マウスに１ｍＣｉの化合物を与え、投与後２０、４０又は８０分の時点で麻酔し、断頭した。脳を取出し、そして粉末状ドライアイスで凍結させた。クリオスタットを用いて線条のレベルで脳を前頭面で切り（１０μｍ）、スーパーフロスト（superfrost）顕微鏡用スライド上に解凍マウント（thaw−mounted）し、そして空気乾燥させた。
【０２２１】
その後、インビボ投与後に結合したリガンドの画像化を最適化するように設計された方法を用いた。結合していない放射活性レベルを選択的に減少させるため、切片の半分をたい（１℃）トリス緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）中ですすぎ（３×１０分）、続いて冷たい（１℃）脱イオン水中で迅速にすすいだ。次いで、切片を送風機の前で空気乾燥させた。すすいだ切片及びすすいでない切片、及びトリチウム標準をホスホイメージプレート（Fuji）に曝露した。BAS Readerソフトウェアを用いてホスホイメージプレートをFujifilm BAS−2500 phosphoimagerで処理した。
【０２２２】
生物学的実施例１
インビトロのＡβアミロイド原線維に対する新規なヘテロアリール置換されたイミダゾピリジン誘導体の特異的結合の特性評価
本明細書に記載した競合結合アッセイに従って特異的結合を測定した。本発明の５つの化合物の競合結合アッセイ（放射性リガンドとして［３Ｈ］ＰＩＢを用いる）において測定されたＩＣ５０値を表１に示す。
【０２２３】
【表７】
2010516672.tif 000062
【国際調査報告】
2010516672.tif 000081
2010516672.tif 000082
2010516672.tif 000083
2010516672.tif 000084
2010516672.tif 000085
2010516672.tif 000086
2010516672.tif 000087