(57)【要約】  本発明はｐ５３またはその変異体とＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはそれぞれのその変異体の相互作用を阻害することができる３−ヘテロシクリルインドリル化合物に関し、該化合物は式Ｉ2010522723.tif 000142〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＹおよびＹは本明細書に定義されている〕を有する。これらの活性により、該化合物はＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体の活性が介在する種々の障害および疾患、例えば、炎症性もしくは増殖性疾患の処置または細胞の保護において有用である。
2010522723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010522723.tif 000088
〔式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、カルボキシ、シアノ、エステル化カルボキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換カルバモイルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、カルボキシ、シアノ、エステル化カルボキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換カルバモイルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
ＲＡは水素または非置換もしくは置換アルキルもしくはアシルであり；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノであり；そして、
ＹはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノである〕
で示される化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは塩。
【請求項２】
Ｒ１が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ２が非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ３が水素、非置換もしくは置換アルキル、カルボキシ、シアノ、エステル化カルボキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたはシアノであり、
Ｒ４が水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
ＲＡが水素または非置換もしくは置換アルキルもしくはアシルであり；
Ｘが水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノであり；そして、
ＹがＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは塩。
【請求項３】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＸおよびＹについて、
非置換もしくは置換アルキルにおいて、アルキルは好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、オキソ（結合する炭素原子と結合していない）、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ、Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−もしくはＮ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｛ここで、ヘテロシクリルは好ましくはそれぞれ３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、飽和である｝、ホルミル（ＣＨＯ）、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけアジドメチル、ニトロ、シアノ；不飽和であるか、または飽和であり、３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、そして非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、｛アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルおよび３から１４個の環原子、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロシクリル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている単から三環式ヘテロシクリルである非置換もしくは置換ヘテロシクリル；それぞれ、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、［アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−［（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／もしくは（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ、ハロおよび飽和ヘテロシクリル、飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ｛ここで、飽和ヘテロシクリルはそれぞれ３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されている｝、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の部分により置換されているナフチルまたはフェニル；ならびにＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは非置換であるか、または下記アリールの置換基から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基により置換されており；
ここで、置換されているアルキル（また、本明細書の置換されているアリール、ヘテロシクリルなど）の置換基または置換基の部分としての上記それぞれのフェニルまたはナフチル（また、フェノキシまたはナフトキシ）はそれ自体、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、例えば、３個まで、好ましくは１または２個の置換基により置換されており；
非置換もしくは置換アルケニルは直鎖または分岐鎖であるＣ２−Ｃ２０−アルケニルであり、１個以上の二重結合を含み、ここで、該置換基はアルキルの置換基から独立して選択される１個以上の置換基であり；
非置換もしくは置換アルキニルは直鎖または分岐鎖であるＣ２−Ｃ２０−アルキニルであり、１個以上の三重結合を含み、ここで、該置換基はアルキルの置換基から独立して選択される１個以上の置換基であり；
非置換もしくは置換アリールにおいて、アリールは好ましくは６から１８個の炭素原子を有し、そして環において二重結合で結合した単、二もしくは多環式不飽和炭素環式部分であり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ピロリジニル、ピリダゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ピロリジン、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾリルもしくはチアゾル）−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは（モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；モノ−もしくはジ−［Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシにより置換されている）；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；［アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−もしくはナフチルオキシ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；（ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；（ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−もしくはナフチルチオ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−もしくはナフチルチオ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−［（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／もしくは（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ；モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−置換ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル
スルホニルアミノ；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−もしくはナフトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシのようなＣ１−Ｃ１０−とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルのようなＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル（これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、ピペリジノ、アゼパン−１−イル、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノもしくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されている）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／もしくはピリダジニル］−アミノ−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；イミダゾリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換もしくは非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アゼパニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル（非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、アゼパン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／もしくはチアゾリル）−アミノスルホニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル（非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル、４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル、４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル、４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基により置換されており；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは不飽和（ヘテロアリールとも呼ばれる）、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、単環式もしくは二環式もしくは三環式環であり；３から２４個の環原子を有し；ここで、１から４個の炭素環原子は窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、結合している環は４から１２個の環原子を有し；ここで、ヘテロシクリルは非置換であるか、またはアルキルの置換基またはアリールの置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基により置換されており；
非置換もしくは置換シクロアルキルはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、非置換であるか、または上記アリールの置換基から独立して選択される１個以上の置換基により置換されており；
エステル化カルボキシは非置換もしくは置換アルキルオキシ−カルボニル、非置換もしくは置換アリールオキシ−カルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシ−カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ−カルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルならびにそれらの置換された形態は上記定義のとおりであり；
非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニルにおいて、ヘテロシクリルは好ましくは上記定義のヘテロシクリルから選択される部分であり、非置換であるか、またはアルキルの置換基およびアリールの置換基ならびにオキソから独立して選択される１個以上の置換基により置換されており；
非置換もしくは置換カルバモイルにおいて、Ｎ−置換基は上記定義の非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、上記定義の非置換もしくは置換アリール、上記定義の非置換もしくは置換シクロアルキルおよび上記定義の非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の置換基から選択され（好ましくは１個のカルバモイルＮ−置換基のみが存在するか、または１個のＮ−置換基がＣ１−Ｃ７−アルキルであり、もう１個が直前に記載の置換基の群から選択されるかのいずれかである）；
アシルは非置換もしくは置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル）−アミノカルボニル；ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは上記のとおりである；請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは塩。
【請求項４】
Ｒ１が直鎖または分岐鎖であり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ７−Ｃ７−アルキル、とりわけ２−メトキシ−エトキシもしくはメトキシエトキシもしくはエトキシメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル〔ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシもしくは３−メトキシプロポキシ、［アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノおよび／もしくはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモおよび飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ｛ここで、飽和ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシで置換されている｝からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている〕および３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ対応するヘテロアリール、さらにとりわけインドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチオフェニル、チオクロメニルもしくはイソチオクロメニルで置換されている単もしくは二環式Ｃ３−Ｃ１４−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ２が非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、とりわけメチル、ヒドロキシルおよびハロ、とりわけフルオロもしくはクロロからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されているＣ６−Ｃ１４−アリール（とりわけフェニル）であり、
Ｒ３が水素または好ましくは
ヒドロキシル、アミノおよびヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｛ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、飽和である｝、とりわけ（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルもしくはＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；
ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ））〔ここで、ヘテロシクリルは不飽和または好ましくは飽和であり、３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルのようなものであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、｛アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルおよび飽和ヘテロシクリル｛３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する｝、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、アミノおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ１から３個の部分で置換されている〕
カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール［ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、飽和ヘテロシクリル｛３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する｝、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル〔ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび飽和ヘテロシクリルまたは（飽和ヘテロシクリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、両方の場合において飽和ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する｝、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリルもしくはイソインドリルまたは（ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリルもしくはイソインドリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル］−カルバモイルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されている）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている］、
３から１４個の環原子（１から５個の環ヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、とりわけＮ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する、トリアゾリルまたはとりわけテトラゾリルのようなヘテロアリール、
または、シアノ、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたは３から１４個の環原子（１から５個のヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、とりわけＮからなる群から独立して選択される）を有する、ピリジルのようなヘテロアリールであり、
ＲＡが水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは水素であり；
Ｘが水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけ水素またはフルオロであり、そして、
ＹがＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノである、請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３，３−ジメチルブチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルベンジル、とりわけメチル−ベンジル、さらにとりわけ４−メチルベンジル、（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ベンジル、とりわけトリフルオロメチルベンジル、さらにとりわけ４−トリフルオロメチルベンジル、ヒドロキシ−ハロ−ベンジル、とりわけクロロ−ヒドロキシ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル、ハロベンジル、とりわけブロモベンジル、さらにとりわけ４−ブロモベンジル、クロロベンジル、さらにとりわけ４−クロロベンジル、フルオロベンジル、さらにとりわけ４−フルオロベンジル、ジクロロベンジル、さらにとりわけ３，４−もしくは２，４−ジクロロベンジル、クロロ−フルオロベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−３−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジルもしくは４−クロロ−２−フルオロベンジル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（ハロ−フェニル）−１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（フルオロフェニル、クロロフェニルもしくはブロモフェニル）−１−（メチルもしくはヒドロキシ）−メチル、さらにとりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルもしくは４−ブロモフェニル）−１−（メチルもしくはヒドロキシ）−メチル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（ハロ−フェニル）−１−［（ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチルもしくはメトキシメチル）−メチル、さらにとりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチルもしくはメトキシメチル）−メチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ハロ−ベンジル、とりわけメチル−ハロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−メチル−ベンジル、ヒドロキシ−ハロ−ベンジル、とりわけヒドロキシ−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル、４−クロロ−２−メトキシベンジルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−ハロ−ベンジル、とりわけメトキシ−クロロ−ベンジル、（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ハロ−ベンジル、とりわけ（２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシもしくは２−メトキシ−エトキシ）−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシもしくは２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル、［アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ］−ハロ−ベンジル、とりわけ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ］−４−クロロ−ベンジル、（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ）−ハロ−ベンジル、とりわけ［（２−ヒドロキシメチル−もしくは３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−［（２−ヒドロキシメチル−もしくは３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−４−クロロ−ベンジル、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ）−ハロ−ベンジル、とりわけ［（２−メトキシメチル−もしくは３−メトキシプロピル）−アミノ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−［（２−メトキシメチル−もしくは３−メトキシプロピル）−アミノ］−４−クロロ−ベンジル、［｛アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ］−ハロ−ベンジル、とりわけ［（２−ジメチルアミノエチル−アミノ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−（２−ジメチルアミノエチル−アミノ）−４−クロロ−ベンジル、（ピロリジニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ハロ−ベンジル、とりわけ（ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−もしくは４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ハロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−［２−（ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−もしくは４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけインドリルメチル、さらにとりわけインドル−６−イルメチル、ベンゾフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけベンゾフラニルメチル、さらにとりわけベンゾフラン−６−イルメチルまたはベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけベンゾチオフェニルメチル、さらにとりわけベンゾチオフェン−６−イルメチルであり；
Ｒ２がフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、とりわけメチルフェニル、さらにとりわけ２−メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、とりわけ３−ヒドロキシフェニルまたはハロフェニル、とりわけフェニルもしくはフルオロ−、クロロ−もしくはフルオロ−クロロ−フェニル、さらにとりわけフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルもしくは３−クロロ−２−フルオロフェニルであり、
Ｒ３が水素または好ましくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけヒドロキシメチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ２−アミノエチル、（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＮ−（２−モルホリノエチル）−アミノ−メチル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、
アゼチジン−カルボニル、とりわけアセチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−カルボニル、とりわけピロリジン−１−カルボニル、アキラルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［アミノまたはＮ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは｛アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−３−（ジメチルアミノ）−プロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−Ｎ−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−３−（ジメチルアミノ）−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ピロリジニル−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−ピペリジニル］−ピロリジンカルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−（ピペラジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル）−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（４−メチルピペラジノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−モルホリノ−ピロリジン−１−カルボニルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ジオキソチオモルホリノ−ピロリジン−１−カルボニル、
ピペリジニル−カルボニル、とりわけピペリジン−１−カルボニル（ピペリジン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−）、（ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ）−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニルもしくは４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル、オキソイミダゾリジニル−ピペリジンカルボニル、とりわけ４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル、（フェニル−オキソイミダゾリジニル）−ピペリジンカルボニル、とりわけ４−（３−フェニル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル、ピロリジニル−もしくはオキソピロリジニル−ピペリジンカルボニル、とりわけ４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニルもしくは４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル、（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル）−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボニル、（オキソ−ベンゾイミダゾリジニル）−ピペリジン−カルボニル、とりわけ（２−オキソ−１，３−ベンゾイミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−カルボニル、ピペラジン−カルボニル、とりわけピペラジン−１−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−カルボニル、とりわけ４−メチル−、４−（２−ヒドロキシエチル）−もしくは４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル、オキソピペラジン−カルボニル、とりわけ２−オキソ−ピペラジン−４−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−ピペラジン−カルボニル、とりわけ１−アセチル−ピペラジン−４−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−ピペラジン−カルボニル、とりわけ４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル、
モルホリン−カルボニル（モルホリニル−Ｃ（＝Ｏ）−）、とりわけモルホリン−１−カルボニル、（チオモルホリン、Ｓ−オキソチオモルホリンもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン）−カルボニル、とりわけＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、
カルバモイル（同意語：アミノ−カルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、
Ｎ−［（ヒドロキシ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルもしくはＮ−（３−メトキシプロピル）−カルバモイル、Ｎ−［（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−（２−アミノ−エチル）−カルバモイル、Ｎ−（２−（メチルアミノ）−エチル−カルバモイル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−エチル−カルバモイル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−プロピル−カルバモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−エチル−カルバモイル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−プロピル−カルバモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−フェニル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル）−カルバモイル、とりわけＮ−（メトキシフェニル）−カルバモイル、［（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル）−フェニル］−カルバモイル、とりわけＮ−［３−（ピペラジン−４−イルもしくは１−メチル−ピペラジン−４−イル）−フェニル］−カルバモイル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−ベンジル−カルバモイル、Ｎ−（オキソイミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［２−（２−オキソイミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバモイル、Ｎ−（ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（ピロリジノメチル）−カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジノ−エチル）−カルバモイルもしくはＮ−（３−ピロリジノ−プロピル）−カルバモイル、Ｎ−（オキソピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（２−オキソ−ピロリジノメチル）−カルバモイル、Ｎ−［２−（２−オキソピロリジノ）−エチル］−カルバモイルもしくはＮ−［３−（２−オキソピロリジノ）−プロピル］−カルバモイル、
Ｎ−ピペリジニル−カルバモイル、とりわけＮ−ピペリジン−４−イル−カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペリジニル］−カルバモイル、とりわけＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル、Ｎ−［（ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペリジニル］−カルバモイル、とりわけＮ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル、Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペリジニル］−カルバモイル、とりわけＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル、Ｎ−（ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（ピペリジン−１−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（アゼパン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（アゼパン−１−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（ピペラジン−１−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（オキソピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（１−（ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（１−（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−アセチル−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−アセチル−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（１−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−［（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−モルホリノメチル−、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−メチル−、Ｎ−［２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−エチル］−もしくはＮ−［３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−［ジオキソ−１Ｈ、３Ｈ−イソインドリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（１，７−ジオキソ−１Ｈ、７Ｈ−イソインドリン−２−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（１，７−ジオキソ−１Ｈ、７Ｈ−イソインドリン−２−イル）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１，７−ジオキソ−１Ｈ、７Ｈ−イソインドリン−２−イル）−プロピル］−カルバモイル、
トリアゾリルもしくはテトラゾリル、とりわけテトラゾール−５−イル、
またはシアノであり、
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけブロモもしくはクロロまたはピリジル、とりわけピリジン−３−、−４−もしくは−２−イルであり、
ＲＡが水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは水素であり；
Ｘが水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけ水素またはフルオロであり、そして、
ＹがＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノである、請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がハロベンジル、とりわけブロモベンジル、さらにとりわけ４−ブロモベンジル、クロロベンジル、さらにとりわけ４−クロロベンジルまたはフルオロベンジル、さらにとりわけ４−フルオロベンジルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
Ｒ３がヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけヒドロキシメチル、カルボキシ、アキラルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［アミノまたはＮ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または｛アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−Ｎ−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、とりわけＮ−メチル−もしくはＮ−エチルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイルまたはＮ−［（モルホリニルもしくはチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−モルホリノメチル−、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルであり、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはハロ、とりわけブロモもしくはクロロ、より好ましくは水素であり、
ＲＡが水素であり；
Ｘがハロまたはフルオロであり、そして、
Ｙがハロまたはシアノ、とりわけクロロまたはシアノである、請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記化合物の群から選択される請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩：
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エチル］−アミド；
４−［２−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［３−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−アミド；
（（Ｓ）−１−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｒ）−１−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；エチルエステル
３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール；
３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
６−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−メタノール；
｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イルメチル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール；
｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−［２−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、および
６−クロロ−３−［２−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。
【請求項８】
下記表および下記式で示される化合物の群から選択される請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩：
【化２】
2010522723.tif 000089
【表１】
2010522723.tif 000090
【表２】
2010522723.tif 000091
【表３】
2010522723.tif 000092
【表４】
2010522723.tif 000093
【表５】
2010522723.tif 000094
【表６】
2010522723.tif 000095
【表７】
2010522723.tif 000096
【表８】
2010522723.tif 000097
【表９】
2010522723.tif 000098
【表１０】
2010522723.tif 000099
【表１１】
2010522723.tif 000100
【表１２】
2010522723.tif 000101
【表１３】
2010522723.tif 000102
【表１４】
2010522723.tif 000103
【表１５】
2010522723.tif 000104
【表１６】
2010522723.tif 000105
【表１７】
2010522723.tif 000106
【表１８】
2010522723.tif 000107
【表１９】
2010522723.tif 000108
【表２０】
2010522723.tif 000109
【表２１】
2010522723.tif 000110
【表２２】
2010522723.tif 000111
【表２３】
2010522723.tif 000112
【表２４】
2010522723.tif 000113
【表２５】
2010522723.tif 000114
【表２６】
2010522723.tif 000115
【表２７】
2010522723.tif 000116
【表２８】
2010522723.tif 000117
【表２９】
2010522723.tif 000118
【表３０】
2010522723.tif 000119
【表３１】
2010522723.tif 000120
【表３２】
2010522723.tif 000121
【表３３】
2010522723.tif 000122
【表３４】
2010522723.tif 000123
【表３５】
2010522723.tif 000124
【表３６】
2010522723.tif 000125
【表３７】
2010522723.tif 000126
【表３８】
2010522723.tif 000127
【表３９】
2010522723.tif 000128
【表４０】
2010522723.tif 000129
【表４１】
2010522723.tif 000130
【表４２】
2010522723.tif 000131
【表４３】
2010522723.tif 000132
【表４４】
2010522723.tif 000133
【表４５】
2010522723.tif 000134
【表４６】
2010522723.tif 000135
【表４７】
2010522723.tif 000136
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩、ならびに、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体の活性が介在する障害または疾患の処置において使用するための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体の活性が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体の活性が介在する障害または疾患の処置のための請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシド、互変異性体および／もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体の活性が介在する疾患または障害の予防および／または治療処置のために有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩を処置を必要とする個体に投与することを含む処置方法。
【請求項１５】
ａ）Ｒ４が水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹが請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物に対して定義のとおりである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化３】
2010522723.tif 000137
〔式中、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹは請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるホルミルインドール誘導体を、式ＩＩＩ
【化４】
2010522723.tif 000138
〔式中、Ｒ１は請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアミノ化合物と、式ＩＶ
【化５】
2010522723.tif 000139
〔式中、Ｒ２は請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるトシルメチルイソシアニドの存在下で反応させるか；
または、
ｂ）式Ｖ
【化６】
2010522723.tif 000140
〔式中、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹは請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてそれぞれのＲはアリール、アルケニルまたは、とりわけアルキルであるか、または、２個のＲは架橋を形成し、とりわけＲはＨ、低級アルキルであるか、またはＲおよびＲは、一体となって、１，１，２，２−テトラメチル−１，２−エチレンを形成する〕で示されるインドール−ボロン酸を、式ＶＩ
【化７】
2010522723.tif 000141
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモまたはさらにとりわけヨードである〕で示されるハロ−イミダゾールとカップリングすることを含む式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ここで、反応において、出発物質における官能基は保護された形態で存在でき、そして１個以上の保護基を有する得られた式Ｉの化合物におけるこのような保護基を除去でき；
そして、所望により、上記反応にしたがって得られた式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する、得られた式Ｉの化合物の塩をその異なる塩に変換する、得られた式Ｉの化合物の遊離形をその塩に変換する、そして／または得られた式Ｉの化合物の異性体を得られた１種以上の式Ｉの異なる異性体から分離する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ５３またはその変異体とＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはそれぞれのその変異体の相互作用を阻害する、とりわけＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体への結合を阻害することができる３−ヘテロシクリルインドリル化合物、このような化合物を製造する方法、このような化合物を含む医薬、処置（治療および／もしくは予防を含む）におけるこのような化合物の使用および使用方法および／または下記の関連主題に関する。ＭＤＭ２はＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２との名前を有するすべての遺伝子および／またはそれらがコードするタンパク質に関する。ＭＤＭ４はＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸとの名前を有するすべての遺伝子および／またはそれらがコードするタンパク質に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質ｐ５３は、細胞完全性を制御することを助ける、および増殖阻止またはアポトーシス（制御された細胞死）を開始することにより永続的に損傷した細胞の増殖を防止する、腫瘍抑制タンパク質として既知である。ｐ５３は細胞サイクルおよびアポトーシスを制御する多くの遺伝子を制御することができる転写因子の効果を介在する。したがって、ｐ５３は重要な細胞サイクルインヒビターである。これらの活性は、ｐ５３腫瘍抑制の重要な負のレギュレーターであるＭＤＭ２により厳しく制御されている。“ＭＤＭ２”（腫瘍遺伝子“マウスダブルミヌーテ”由来）はその遺伝子ならびにその遺伝子によりコードされるタンパク質の両方の名前に関する。ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３腫瘍抑制のＮ−末端トランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を認識し、そしてｐ５３のユビキチン依存分解を介在するＥ３ユビキチンリガーゼならびにｐ５３転写活性化のインヒビターとして機能する。
【０００３】
ＭＤＭ２タンパク質をコードする最初のマウス腫瘍遺伝子は形質転換されたマウス細胞系から最初にクローニングされた。このタンパク質のヒト相同物が後に同定され、ときどきＨＤＭ２（“ヒトダブルミヌーテ２”）とも呼ばれる。腫瘍遺伝子としてのＭＤＭ２の役割をさらに支持するのは、いくつかのヒト腫瘍および増殖性疾患型、とりわけ軟組織肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、乳腫瘍、膀胱癌、リ・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫および副腎皮質癌腫などにおいてＭＤＭ２濃度が増加することが示されていることである。ＭＤＭ２ファミリーに属する他のタンパク質はＭＤＭＸとも称されるＭＤＭ４である。
【０００４】
例えば、影響を受けた細胞における変異体または分子欠陥によるＭＤＭ２／ｐ５３比率の調節障害が、多数の増殖性疾患において見出すことができる。その記載された効果を考慮すると、ＭＤＭ２は腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の活性を阻害することができ、したがってｐ５３の腫瘍抑制活性の喪失を引き起こし、細胞を制御されない増殖から防ぐ調節メカニズムを阻害する。結果として、制御されない増殖が起こり、腫瘍、白血病または他の増殖性疾患を引き起こす。
【０００５】
したがって、ｐ５３とｍｄｍ２または、とりわけ、その腫瘍遺伝子変異体の相互作用を妨害することができ、したがってｐ５３が制御されない腫瘍増殖に対する有利な効果を発揮し、例えば、蓄積し、細胞サイクルを阻止し、そして／または影響を受けた細胞のアポトーシスを引き起こす、新規薬物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
今回、新規クラスの３−ヘテロシクリルインドールがＭＤＭ２／ｐ５３相互作用（この用語は本出願においてＭＤＭ２／ｐ５３相互作用および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用を含む）の強力な阻害を示し、したがって、対応する化合物が多くの障害、例えば、増殖性疾患の処置において有用である新規タイプの化合物を表すことを見出した。したがって、本発明はこれらの化合物ならびに上記および下記の他の発明の態様に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
第１の態様および好ましい態様において、本発明は式Ｉ
【化１】
2010522723.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、カルボキシ、シアノ、エステル化カルボキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換カルバモイルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、カルボキシ、シアノ、エステル化カルボキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換カルバモイルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
ＲＡは水素または非置換もしくは置換アルキルもしくはアシルであり；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノであり；そして、
ＹはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノである〕
で示される化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【０００８】
上記および下記で使用する一般的な用語は好ましくは、他に記載のない限り、本明細書内において下記の意味を有し、１つ以上の一般的な表現を、互いに独立して、さらなる特定の定義により置き換えることにより、または維持することにより使用されてよく、したがってさらに好ましい本発明の態様を生じる：
【０００９】
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる接頭語は、最大７個まで（７個を含む）、とりわけ最大４個まで（４個を含む）の炭素原子を有するラジカルであって、該ラジカルは直鎖または１回もしくは複数回の分岐鎖である。
【００１０】
例えば、低級アルキル（またはＣ１−Ｃ７−アルキル）は好ましくは１個（１個を含む）から７個（７個を含む）、好ましくは１個（１個を含む）から４（４個を含む）の炭素原子を有するアルキルであり、直鎖または分岐鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
【００１１】
本出願（例えば、実施例）における中央のイミダゾールの置換基の位置の数字は、通常（まれな場合、これは異なり得るが）、小さい数字１、２、３、４および５により上記式Ｉに提供される。
【００１２】
ハロゲン、ハロゲノ（またはハロ）はとりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１３】
“低級アルキルスルホニル”はアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−（ときどき低級アルカン−スルホニルとも称される）を意味する。
【００１４】
式Ｉの化合物は異なる異性体形態を有し得る。例えば、任意の不斉炭素原子が（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置で存在し得る。二重結合またはとりわけ環の置換基はシス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、該化合物は異性体の混合物または好ましくは純粋な異性体、好ましくは純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００１５】
複数表現（例えば、化合物群、塩類）が使用されているとき、これは１つ（例えば、１つの化合物、１つの塩）を含む。“化合物”は、（例えば、製剤において）１種以上の式Ｉの化合物（またはその塩）が存在することを排除せず、“単数”表現は単に不定冠詞を示す。したがって、“単数”表現は好ましくは“１つ以上”として、あるいはあまり好ましくはないが“１つ”として読むことができる。
【００１６】
非置換もしくは置換アルキルにおいて、アルキル（アルコキシなども）は好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であり、そして、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキルである。置換アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキル｛直鎖または１回または（炭素原子の数が複数分岐を可能にするならば）それ以上の分岐鎖であり得る｝、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−プロピルであり、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（例えば、−メチル）、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、オキソ（好ましくは結合する炭素上ではない）、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけアミノメチル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ、Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−もしくはＮ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｛ここで、ヘテロシクリルは好ましくはそれぞれ３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、飽和である｝、とりわけ（ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ホルミル（ＣＨＯ）、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけアジドメチル、ニトロ、シアノ；不飽和であるか、または飽和であり、３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する下記非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけ単から三環式ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル、ピラジジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチオフェニル、チオクロメニルまたはイソチオクロメニル｛非置換であるか、または下記置換ヘテロシクリルに記載されているとおりに、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、｛アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルおよび３から１４個の環原子、そしてＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されている｝；下記に定義の非置換もしくは置換アリール、とりわけそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、［アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−［（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／もしくは（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ、ハロおよび飽和ヘテロシクリル、飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ｛ここで、飽和ヘテロシクリルはそれぞれ３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されており、とりわけピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニルもしくはピロリジニル−、ピラゾリジニル−、イミダゾリジニル−、ピペリジニル−、アゼパニル−、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニルもしくはピロリジニル−、ピラゾリジニル−、イミダゾリジニル−、ピペリジニル−、アゼパニル−、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシである｝、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の部分により置換されているナフチルまたはフェニル；ならびに非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（これは非置換であるか、または下記アリールの置換基から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている。
【００１７】
ここで、置換されているアルキル（また、本明細書の置換されているアリール、ヘテロシクリルなど）の置換基または置換基の部分としての上記それぞれのフェニルまたはナフチル（また、フェノキシまたはナフトキシ）はそれ自体、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、例えば、３個まで、好ましくは１または２個の置換基により置換されている。
【００１８】
非置換もしくは置換アルケニルは直鎖または分岐鎖である好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルケニル、より好ましくはＣ２−Ｃ１２−アルケニル、さらにより好ましくはＣ２−Ｃ７−アルケニルであり１個以上の二重結合を含む。該置換基は、好ましくは活性水素を有する置換基（例えば、アミノまたはヒドロキシル）が互変異性体形態（ケトまたはイミノ化合物のような）でも存在することができ、または安定性が非常に低いときにはこれらの置換基を除外するとの条件付で、アルキルの置換基から独立して選択される好ましくは１個以上、とりわけ３個までの置換基である。
【００１９】
非置換もしくは置換アルキニルは直鎖または分岐鎖である好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルキニル、より好ましくはＣ３−Ｃ１２−アルキニル、さらにより好ましくはＣ３−Ｃ７−アルキニルであり、１個以上の三重結合を含む。該置換基は、好ましくは活性水素を有する置換基（例えば、アミノまたはヒドロキシル）が互変異性体形態（ケトまたはイミノ化合物のような）でも存在することができるか、または安定性が非常に低いときにはこれらの置換基を除外するとの条件付で、アルキルの置換基から独立して選択される好ましくは１個以上、とりわけ３個までの置換基である。
【００２０】
非置換もしくは置換アリールにおいて、アリールは好ましくは６から１８個、より好ましくは８から１４個の炭素原子を有し、そして環において二重結合で結合した単、二もしくは多環式（好ましくは三環式まで、より好ましくは二環式まで）、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである。ナフチルおよび好ましくはフェニルがとりわけ好ましい。アリールは非置換であるか、または（置換アリールの場合において）Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル；Ｃ２−Ｃ７−アルキニル；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジン−１−イル、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）；（ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピリダゾリジニル、とりわけピリダゾリジノ、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）、例えば、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アゼパン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；（ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピラゾリジニル、（とりわけピラゾリジノ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）；（ピロリジン（とりわけピロリジノ）、ピラゾリジニル（とりわけピラゾリジノ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジン（とりわけピペリジノ）、アゼパン（とりわけアゼパン−１−ｌ）、ピペラジン（とりわけピペラジノ）、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾリルもしくはチアゾル）−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、ヒドロキシメチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、アミノメチル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは（モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；
【００２１】
モノ−もしくはジ−［Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルもしくはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ハロ、とりわけフルオロ（好ましい）、クロロ（好ましい）もしくはブロモ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１８−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、アリールは好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）；例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、２−（メトキシ）−エトキシ；（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；［アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル−もしくはナフチルオキシ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ；（ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピラゾリジニル（とりわけピラゾリジノ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）；（ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピラゾリジニル（とりわけピラゾリジノ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルもしくはチアゾリル）−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここで、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、アゼパニル、とりわけアゼパン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、アミノ、Ｎ−モノ−および／もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、トリフルオロメチルにより置換されている）；
【００２２】
Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ；ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えば、トリフルオロメチルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；フェニル−もしくはナフチルチオ；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ；ベンゾイル−もしくはナフチルチオ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−［（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／もしくは（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ；モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ；非置換アミノ−、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−置換ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ（＝Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−）；フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル；カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル；フェノキシ−もしくはナフトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ１０−、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシ；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル（とりわけピラゾリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジニル（とりわけピペラジノもしくは４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）；フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル（これらそれぞれは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、ピペリジノ、アゼパン−１−イル、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノもしくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノにより置換されている）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／もしくはピリダジニル］−アミノ−カルボニル、例えば、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル；ピロリジン−１−カルボニル；アミノ−Ｎ−ピロリジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピロリジン−１−カルボニル；イミダゾリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニルモルホリン−４−カルボニル；チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリン−４−カルボニル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル；ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−置換または非置換ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ；Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）；フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルファモイル；Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピラゾリジニル（とりわけピラゾリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イミダゾリル（とりわけイミダゾール−１−イル））−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル））−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル（とりわけ４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル（非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、とりわけフルオロ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、アゼパン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、ピロリジニル（とりわけピロリジノ）、ピラゾリジニル（とりわけピラゾリジノ）、イミダゾリジニル（とりわけイミダゾリジノ）、ピペリジニル（とりわけピペリジノ）、アゼパニル（とりわけアゼパン−１−イル）、ピペラジニル（とりわけピペラジノ）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／もしくはチアゾリル）−アミノスルホニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル（非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシおよび／もしくはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにより置換されている）、例えば、トリフルオロメチル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル、４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル、４−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル、４−（ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から独立して選択される１個以上、例えば、１から３個の置換基により置換されている。
【００２３】
とりわけ好ましくはアリールはフェニルまたはナフチルであり、これらそれぞれは非置換であるか、または直前に記載のとおりに、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メトキシメチル、ハロ−アルキル、例えば、トリフルオロメチル、アミノ−もしくはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、（フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ハロフェニル−アミノカルボニル、Ｎ−［Ｎ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノカルボニル、スルファモイル（＝アミノスルホニル）またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノスルホニルからなる群から独立して選択される１個以上、例えば、３個までの置換基により置換されている。
【００２４】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは不飽和（＝環（複数を含む）において可能な最大数の二重結合を有するならば、ヘテロアリールとも呼ばれる）、飽和（飽和ヘテロシクリルとも呼ばれる）または部分的に飽和、単環式もしくは多環式、好ましくは単環式もしくは二環式もしくは三環式環であり；３から２４個、より好ましくは４から１６個、さらに好ましくは４から１０個の環原子を有するヘテロ環式ラジカルであり；ここで、１個以上、好ましくは１から４個、とりわけ１から３個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄（Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を含む）からなる群から独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、結合する環は好ましくは４から１２個、とりわけ５から７個の環原子を有し；ここで、ヘテロ環式ラジカル（ヘテロシクリル）は非置換であるか、または上記アルキルの置換基またはアリールの置換基からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ１から３個の置換基により置換されており；そして、ここで、ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、とりわけ１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル（＝キノキサリニル）、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、チオクロメニルおよびイソチオクロメニル｛これらのそれぞれのラジカルは非置換であるか、または上記アルキルの置換基およびアリールの置換基およびオキソから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（アミノ−モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、｛アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルならびに３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、アミノおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）からなる群から独立して選択される置換基により置換されている｝からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである。
【００２５】
非置換もしくは置換シクロアルキルは好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、非置換であるか、または上記アリールの置換基から独立して選択される１個以上の、とりわけ３個までの置換基により置換されている。
カルボキシは−ＣＯＯＨである。
【００２６】
エステル化カルボキシは好ましくは非置換もしくは置換アルキルオキシ−カルボニル（＝アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換アリールオキシ−カルボニル（＝アリールオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシ−カルボニル（＝シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）または非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ−カルボニル（＝ヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルおよびそれらの置換された形態は上記定義のとおりである）である。より好ましくは、エステル化カルボキシはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルである。
【００２７】
非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）において、ヘテロシクリルは好ましくは上記定義のヘテロシクリルから選択される部分であり、非置換であるか、またはアルキルの置換基およびアリールの置換基ならびにオキソ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（アミノ−モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、｛アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルおよび３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、アミノおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されている。好ましくはヘテロシクリル−カルボニルにおけるヘテロシクリルは不飽和または好ましくは飽和であり、３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、より好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択され、非置換であるか、または上記置換アリール、置換アルキルに記載されているもの、およびオキソ、さらにとりわけ、好ましいとき前記文章中の“とりわけ”の後に記載されている置換基により置換されている。
【００２８】
非置換もしくは置換カルバモイル（＝非置換もしくはＮ−置換カルバモイル）において、（Ｎ−）置換基（カルバモイル基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２の窒素において）は好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル（上記定義）、非置換もしくは置換アリール（上記定義）、非置換もしくは置換シクロアルキル（上記定義）および非置換もしくは置換ヘテロシクリル（上記定義）から独立して選択される１または２個の置換基（窒素における１または２個の水素原子が置換されることを意味する）から選択される（好ましくは１個のカルバモイルＮ−置換基のみが存在するか、または１個のＮ−置換基がＣ１−Ｃ７−アルキルであり、もう１個が直前に記載の置換基の群から選択されるかのいずれかである）。より好ましくは、置換カルバモイルはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール［ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する飽和ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル〔ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび飽和ヘテロシクリルもしくは（飽和ヘテロシクリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、両方の場合において、飽和ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリルもしくはイソインドリルまたは（ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリルもしくはイソインドリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル］−カルバモイルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）である｝から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている］である。
【００２９】
Ｒ４の場合において、非置換もしくは置換アルキル、ハロおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは上記定義のとおりであり；より好ましくは、Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけクロロもしくはブロモ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラジニルである。
【００３０】
ＲＡの場合において、非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記定義のとおりであり、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。
【００３１】
Ｙの場合において、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノが好ましく、よりメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノ；とりわけクロロまたはブロモが好ましい。
【００３２】
アシルは好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニル（＝アリール−ＣＯ−；＝アロイル）もしくは−スルホニル（＝アリール−Ｓ（Ｏ）２−）、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル）−アミノカルボニルであり；ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記のとおりである。好ましいものはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、アセチル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−（ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ピロリジンカルボニル、とりわけピロリジノカルボニル、ピラゾリジンカルボニル、イミダゾリジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジン−１−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル（＝メタンスルホニル）、（フェニル−もしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えば、フェニルメタンスルホニル、または、（非置換または［Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−］置換）（フェニルもしくはナフチル）−スルホニル、例えば、フェニルスルホニル（＝ベンゼンスルホニル）、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニルもしくはトルエン−４−スルホニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（非置換またはハロ置換）フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノカルボニル、例えば、Ｎ−エチル−カルバモイルまたは（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルである。好ましいものはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ６−Ｃ１４−アリール、例えば、フェニルもしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルである。
【００３３】
式Ｉの化合物について言及するとき、これはさらにこのような化合物のＮ−オキシドおよび／または互変異性体を含むことを意味する。
【００３４】
“ならびに／またはそのＮ−オキシド、互変異性体および／もしくは（好ましくは薬学的に許容される）塩”なる用語は、とりわけ式Ｉの化合物がそれ自体またはそのＮ−オキシドとの混合物、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸またはエナミン−イミン互変異性体）またはその互変異性体との（例えば、引き起こされる等価な反応）混合物または式Ｉの化合物の塩および／または任意のこれらの形態または２種以上のこのような形態の混合物で存在し得ることを意味する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、また、選択的な生物学的特性を増加するために適当な官能基を付加することにより修飾することができる。この種の修飾は当分野で既知であり、与えられる生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への透過を増加し、バイオアベイラビリティを増加し、非経腸投与（例えば、注射、注入）ができるために溶解性を増加し、代謝を変化し、そして／または分泌速度を変化することを含む。この型の修飾の例は、例えば、ポリエチレングリコールでのエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化および芳香環のヘテロ原子の置換を含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシド、互変異性体および／もしくは（好ましくは薬学的に許容される）塩が記載されているとき、これはこのような修飾された式を含むが、好ましくは式Ｉの分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその塩を意味する。
【００３６】
遊離形の新規式Ｉの化合物と、中間物質として使用することができるこれらの塩を含むその塩形のものとの間の、例えば新規化合物の精製または同定における密接な関係を考慮して、上記および下記の化合物または式Ｉの化合物に対する任意の参照は、適切におよび便宜的に、遊離形の化合物および／またはそれらの１種以上の塩、ならびに１種以上の溶媒和物、例えば、水和物に対する言及としても理解すべきである。
【００３７】
塩は、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、例えば酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−もしくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
【００３８】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用できる。治療的使用のために、（適用可能であれば医薬製剤に包含されて）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがってこれらが好ましい。
【００３９】
ｐ５３は、Matlashewski et al. in EMBO J. 3, 3257-62 (1984)により記載されているヒトタンパク質自体（本明細書においてｐ５３野生型とも称される）または任意のその変異体（例えば、１個以上、例えば、１から２００個のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換による突然変異体、フラグメントまたはイソ型）であって、例えば、Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994)に記載されている増殖抑制アッセイにおいて、好ましくは増殖抑制におけるｐ５３活性の少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、さらにより好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または５０％以上を維持することができ、そして、ｐ５３野生型の対応する配列と比較して、全配列と少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％同一性、例えば、その部分的な配列と少なくとも９０％同一性を示すものを意味する。
【００４０】
上記のとおり、ＭＤＭ２（とりわけＭＤＭ２またはその変異体として記載されているとき）は一般的に名称ＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２のすべての遺伝子および／またはそれらがコードするタンパク質またはその変異体を意味する。ＭＤＭ４（とりわけＭＤＭ４またはその変異体として記載されているとき）は一般的に名称ＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸのすべての遺伝子および／またはそれらがコードするタンパク質またはその変異体を意味する。
【００４１】
ＭＤＭ２は具体的にはEMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991に記載されているＭＤＭ２に関し、その変異体は、下記アッセイ系においてｐ５３にまだ結合する変異体（例えば、１個以上、例えば、１から４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換によるイソ型、フラグメント、突然変異体または腫瘍遺伝子）であって、最初に記載された全長タンパク質に対応し、ＭＤＭ２のｐ５３への親和性の好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはとりわけ５０％または５０％以上を有し、そして、最初に記載されたまたは具体的には以下に記載されているとおりのＭＤＭ２またはＨＤＭ２に対して少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の配列同一性を有するものを意味する。他に記載がないとき、ＭＤＭ２は一般的にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２もしくはＨｄｍ２または直前に記載のその変異体に関する。
【００４２】
ＭＤＭ４は具体的にはGenomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997に記載されているＭＤＭ４に関し、その変異体は、下記アッセイ系においてｐ５３にまだ結合する変異体（例えば、１個以上、例えば、１から４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または置換によるイソ型、フラグメント、突然変異体または腫瘍遺伝子）であって、最初に記載された全長タンパク質に対応し、ＭＤＭ４のｐ５３への親和性の好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはとりわけ５０％または５０％以上を有し、そして、最初に記載されたまたは具体的には以下に記載されているとおりのＭＤＭ４、ＭＤＭＸ、ＨＤＭ４またはＨＤＭ２に対して少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の配列同一性を有するものを意味する。他に記載がないとき、ＭＤＭ４は一般的にＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸもしくはＨｄｍＸまたは直前に記載のその変異体に関する。
【００４３】
タンパク質と変異体の配列同一性（相同性とも呼ばれる）のパーセントは、好ましくはこの目的のために一般的に使用されるコンピュータープログラム、例えば、Ｇａｐ  ｐｒｏｇｒａｍ（Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Reseach Park, Madison Wisconsin, USA（これはSmith and Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)のアルゴリズム、とりわけギャップ開始ペナルティ１２およびギャップ伸長ペナルティ１でアフィンギャップ検索を使用する）により決定される。
“その変異体”が記載されているとき１個以上の変異体を意味する。
【００４４】
プロトオンコジーンは突然変異または発現増加のいずれかの後に腫瘍遺伝子になり得る正常な遺伝子である。プロトオンコジーンは細胞増殖および分化を調節することを助けるタンパク質をコードする。プロトオンコジーンは、しばしば、通常、それらのタンパク質生成物を介するシグナル形質導入および細胞増殖シグナルの実行に関連する。活性化すると、プロトオンコジーン（またはその生成物）は腫瘍遺伝子である腫瘍誘発因子となる。
【００４５】
全く予期せぬことに、今回、式Ｉの化合物が有利な薬理学的特性を有し、一方でｐ５３と、他方でＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはまだｐ５３に結合することができるその（とりわけ発癌性）変異体の結合相互作用（ｐ５３／ＭＤＭ２およびｐ５３／ＭＤＭ４相互作用または単にｐ５３／ＭＤＭ２相互作用としても本明細書で称される）を妨害することを見出した。
【００４６】
該相互作用に影響するモジュレーターとしての式Ｉの化合物およびその塩の効力は、ＷＯ９８／０１４６７（これを、とりわけアッセイに関して、出典明示により本明細書に包含させる）または好ましくは下記に示されているとおりに証明できる：
【００４７】
蛍光偏光アッセイ
ｐ５３−Ｈｄｍ２相互作用の阻害は蛍光偏光により測定する。蛍光偏光は均等な懸濁液中の分子の回転運動を測定する。このアッセイのために、Ｈｄｍ２タンパク質（アミノ酸２−１８５）をＨｄｍ２結合に対して最適化されたＣｙ５−標識ｐ５３−由来ペプチドと結合させる(J. Med. Chem. 2000, 43, 3205-3208)。直線偏光でＣｙ５蛍光リガンドを励起すると、ペプチドがより速く回転し、垂直に偏向させる光を発する。ペプチドがＨｄｍ２と結合しているとき、回転が減速し、垂直成分が減少する。Ｈｄｍ２のｐ５３結合部位への阻害分子結合によるペプチド−Ｈｄｍ２複合体の形成の崩壊がペプチドの高速回転で起こる。レシオメトリック偏光アッセイ値を励起光の偏光に対する蛍光の平行および垂直成分から計算する。
【００４８】
該試験をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈された７μｌの化合物（最終濃度１０％）を３１．５μｌのＨｄｍ２（２−１８８）（最終濃度３ｎＭ）と反応バッファー（ＰＢＳ、０．１％のＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール））中で混合することにより実施する。該溶液を５分室温でプレインキュベートし、次に反応バッファー中の３１．５μｌのペプチド（最終濃度１ｎＭ）を加え、さらに５分インキュベートする。最終容量２０μｌ（トリプリケート）を小容量黒色３８４−ウェルプレート(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)に分配する。サンプルの測定のために、下記設定でＡｎａｌｙｓｔ  ＡＤマルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA, USA)を使用する：ダイクロイックミラー６５０ｎｍ、励起６３０ｎｍ、発光６９５ｎｍ。未処理の値をＤＭＳＯ対照の％として表し、最初にバックグラウンド（Ｈｄｍ２ではないペプチドを有する反応バッファー）を未処理の値から引く。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔを使用して曲線適合により計算する。特に記載のない限り、試薬はSigma Chemical Coから購入した。
【００４９】
本発明の化合物は、好ましくは０．０００３から２５μＭ、例えば、０．０００３ｎＭから１０μＭのＩＣ５０でｐ５３−Ｈｄｍ２相互作用の阻害を示す。
【００５０】
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
ｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用の阻害は時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により測定する。蛍光共鳴エネルギー転移（またはフォルスター共鳴エネルギー転移）はドナーとアクセプター蛍光分子間のエネルギー転移を表す。このアッセイのために、Ｃ−末端ビオチン部分で標識したＭＤＭ４タンパク質（アミノ酸２−１８５）をドナーフルオロフォアとして働くユーロピウム標識ストレプトアビジン（Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA）と組み合わせて使用する。ｐ５３由来のＣｙ５標識ペプチド、Ｃｙ５−ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ（ｐ５３  ａａ１８−２６）はエネルギーアクセプターである。３４０ｎｍでドナー分子を励起すると、ＭＤＭ４とｐ５３ペプチド間の結合相互作用はエネルギー転移を誘導し、６６５ｎｍのアクセプター放出波長で応答を高める。ＭＤＭ４のｐ５３結合部位への阻害分子結合によるｐ５３−ＭＤＭ４複合体の形成の崩壊で６１５ｎｍでのドナー放出の増加が起こる。レシオメトリックＦＲＥＴアッセイ値を時間分解モードで測定された２つの異なる蛍光シグナルの未処理のデータから計算する（計数率６６５ｎｍ／計数率６１５ｎｍ×１０００）。
【００５１】
該試験を白色１５３６ｗマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany）で、全量３．１μｌで、９０％のＤＭＳＯ／１０％のＨ２Ｏ（最終ＤＭＳＯ濃度３．２％）で希釈された１００ｎｌの化合物を反応バッファー（ＰＢＳ、１２５ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％のＮｏｖｅｘｉｎ（タンパク質の溶解性および安定性を増加するために設計された糖質ポリマー（Ｎｏｖｅｘｉｎポリマー）からなる；Novexin Ltd., Cambridgeshire, United Kingdom)、０．０１％のゼラチン、０．２％のプルロニック（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、BASF, Ludwigshafen, Germany）、１ｍＭのＤＴＴ）中の２μｌのユーロピウム標識ストレプトアビジン（最終濃度２．５ｎＭ）と混合し、次に０．５μｌのアッセイバッファーで希釈したＭＤＭ４−Ｂｉｏ（最終濃度１０ｎＭ）を加えることにより実施する。該溶液を１５分室温でプレインキュベートし、次にアッセイバッファー中の０．５μｌのＣｙ５−ｐ５３ペプチド（最終濃度２０ｎＭ）を加える。室温で１０分インキュベートし、プレートを読む。サンプルの測定のために、下記設定でＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ  マルチモードマイクロプレートリーダー（Molecular Devices）を使用する：ダイクロイックミラー３８０ｎｍ、励起３３０ｎｍ、発光ドナー６１５ｎｍおよび発光アクセプター６６５ｎｍ。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔを使用して曲線適合により計算する。特に記載のない限り、試薬はSigma Chemical Co, St. Louis, MO, USAから購入する。
【００５２】
本発明は、また、上記アッセイの新規局面に関する。
本発明の化合物は、好ましくは０．００５から１００μＭ、例えば、１０ｎＭから５０μＭのＩＣ５０でｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用の阻害を示す。
本発明の典型的な化合物によるｐ５３−Ｈｄｍ２およびｐ５３−Ｈｄｍ４の阻害は、下記表５に示す。
【００５３】
ｐ５３／ＭＤＭ２および／またはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用におけるこれらの阻害効果を考慮すると、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、記載のとおりＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはその変異体のそれぞれの活性（正常活性またはとりわけ異常活性を含む）が介在する状態、例えば、Ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の活性化による、例えば、増殖性および／または炎症状態、および／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に応答する（とりわけ治療に有益な状況を意味する）状態、さらにとりわけ下記疾患または障害の処置において有用である。
【００５４】
本明細書における“処置”は、治療的、例えば、対症的、緩和および／または治癒、および／または予防的であり得る。好ましいものは温血動物、とりわけヒトの処置である。
【００５５】
好ましいものは、式Ｉの化合物での処置に応答する疾患または障害、とりわけ細胞サイクルまたはとりわけアポトーシスの異常調節に基づく疾患から選択される疾患：例えば、免疫系の疾患、例えば、移植による自己免疫疾患または免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎）、慢性炎症性状態、例えば、喘息、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、クローン病または皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症または他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、過増殖性疾患、（例えば、リ・フラウメニ症候群、癌もしくは腫瘍疾患、例えば、良性もしくは悪性腫瘍、肉腫、例えば、横紋筋肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、脳の癌腫、例えば、軟組織の脳の腫瘍、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃腸、胃腫瘍、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺、グリア芽腫、多発性骨髄腫、消化管癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、黒色腫、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、乳癌、白血病、例えば、Ｂ−もしくはＴ−細胞リンパ腫、副腎皮質癌腫、他の臓器それぞれの転移を含む）、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ、ウイルス肝炎）または他の疾患、例えば、ｐ５３／ＭＤＭ２および／もしくはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用が脱制御された疾患および／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用および／もしくはｐ５３／ＭＤＭ４の阻害に応答する疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物または処置における式Ｉの化合物の使用である。
【００５６】
本発明は、とりわけ、疾患がｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に応答する（有利な方向、例えば、１種以上の症状の部分的または完全な除去による最大で完全な治癒または寛解）、とりわけ関連するＭＤＭ２もしくはＭＤＭ４および／または変異体が不十分に高い、または正常活性より高いことを示す（例えば、過剰発現、突然変異などによる他の調節メカニズムとの関連）、１種以上の上記または下記疾患の処置における式Ｉの化合物（または式Ｉの化合物を含む製剤）の使用に関する。
【００５７】
“使用”または“使用する”またはとりわけ使用なる用語が記載されているとき、これは、温血動物、とりわけヒトの疾患、好ましくは１種以上の上記または下記の疾患の予防および／または治療処置において使用するための式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を上記または下記の疾患の予防および／または治療処置のための有効量において処置を必要とする個体に投与することを含む使用の方法または処置の方法、とりわけ式Ｉの化合物（治療活性成分として）を少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に、好ましくはこのような処置においてそれを直ぐに使用できるようにするためのものを含む（例えば、指示書（例えば、添付文書など）、製剤、適当な調製物の添加、特定の使用のための適応、カスタマイズなど）製剤／製品の製造または製造方法、上記または下記の疾患または障害の予防および治療処置において使用するための、および／またはこのような製造のための式Ｉの化合物の使用、および／または上記または下記のすべての他の予防的または治療的使用を含むことを意図する。本発明は、また、細胞を１種以上のさらなる薬学的に活性な薬剤、例えば、アポトーシスおよび／または細胞サイクル減速もしくは阻止の誘導物質に、および１種以上の他の化学療法剤での処置の前に細胞サイクル減速もしくは阻止の誘導を介して正常細胞の化学防御に感受性にするためのｐ５３またはまだ機能性のあるその変異体を含む、細胞サイクル減速もしくは好ましくは阻止および／または細胞のアポトーシスを誘導するための式Ｉの化合物の使用、正常細胞を化学療法剤および／または処置に耐性にする使用、および／または化学療法剤または処置の毒性の副作用、例えば、粘膜炎、口内炎、口内乾燥、消化器障害および／または脱毛症に至る副作用から細胞を保護する使用に関する。
【００５８】
これらのすべての局面が本発明の好ましい態様である。
インビボで式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を証明することができる実験もある。
【００５９】
例えば、ヒト骨肉腫ＳＪＳＡ−１腫瘍を皮下移植したメスＨａｒｌａｎ（Indianapolis, Indiana, USA）無胸腺症ｎｕ／ｎｕマウスをｐ５３／ＭＤＭ２相互作用阻害剤の抗腫瘍活性を測定するために使用することができる。０日目、動物を経口用Ｆｏｒｅｎｅ（登録商標）（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany）の麻酔下で、３×１０６細胞を動物の左腹の皮膚下に注射する。腫瘍が体積１００ｍｍ３に達したとき、マウスを６−８匹の動物群にランダムに分け、処置を開始する。処置は、適当なビヒクル中の式（Ｉ）の化合物を定義されている用量での経口、静脈内または腹腔内投与を１日に１回（またはより少ない）で２−３週間実施する。腫瘍をノギスで週に２回測定し、腫瘍の体積を計算する。
【００６０】
細胞系ＳＪＳＡ−１の代替として、他の細胞系を同じ方法で使用し得る、例えば、
・ＨＣＴ１１６大腸癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＣＣＬ−２４７）；
・ＬＮＣａＰ大腸ＦＧＣ前立腺癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＣＲＬ−１７４０）；
・ＲＫＯ大腸癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−２５７７）；
・ＨＴ１０８０線維肉腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＣＣＬ−１２１）；
・Ａ３７５悪性黒色腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＣＲＬ−１６１９）；
・ＮＣＩ−Ｈ４６０大細胞肺癌腫細胞系（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．  ＨＴＢ−１７７）；
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、また、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖性剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応修飾物質；抗増殖性抗体、例えばＨＣＤ１２２；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置において使用される薬剤、例えばフルダラビン；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＫＣ４１２；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０およびＡＵＹ９２２；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＢＥＺ２３５；ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＲＡＦ２６５；ＭＥＫ阻害剤、例えば、Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ１８１４６１、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、あるいは、または加えて、それらは外科手術、電離放射線、光治療、インプラントを含む他の腫瘍処置法、例えば、コルチコステロイドホルモンと組み合わせて使用され得るか、またはそれらは放射線増感剤として使用され得る。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組み合わせを含む。組合せは、また、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストと可能である。
【００６２】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの各々の変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【００６３】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標ＥＶＩＳＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【００６４】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、例えばＵＳ４，６３６，５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に記載のとおりであり、そして例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、ＵＳ５，８４３，９０１に記載のとおりに製造できる。
【００６６】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００６７】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００６８】
“微小管活性化化合物”なる用語は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない、微小管安定化剤、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に記載のとおりに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
【００６９】
本明細書で使用する“アルキル化剤”なる用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００７０】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、ＷＯ０２／２２５７７に記載のＬＤＨ５８９のような化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
【００７１】
“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００７２】
本明細書で使用する“白金化合物”なる用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００７３】
本明細書で使用する“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物”；または“さらなる抗血管形成化合物”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉのキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載のこれらの化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的する抗体またはその増殖因子；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、これらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
【００７４】
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはシクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＵＳ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；化合物の例は、例えばさらに、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；例えばＷＯ００／０９４９５に記載のイソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン(tyrphostin)を含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物；
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびその変異体、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４で既知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、セツキシマブ（エルビタックスＴＭ）、イレッサ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および、
ｌ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を阻害する化合物、または、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的するまたはＨＧＦに結合する抗体を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、もしくはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【００７６】
本明細書で使用する“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用する“ビスホスホネート”なる用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば商標ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば商標ＳＫＥＬＩＤの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば商標ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば商標ＺＯＭＥＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【００７８】
本明細書で使用する“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（ＣｅｒｔｉｃａｎＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【００７９】
本明細書で使用する“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該用語は、ＰＩ−８８を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
本明細書で使用する“Ｒａｓ発癌イソ型、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）に関する。
【００８０】
本明細書で使用する“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用する“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはその誘導体である。
【００８１】
本明細書で使用する“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＢｏｒｔｅｚｏｍｉｄ（ベルケイドＴＭ）およびＭＬＮ３４１を含む。
【００８２】
本明細書で使用する“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用する“血液悪性疾患の処置において使用される化合物”なる用語は、限定すべきではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００８５】
本明細書で使用する“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤はＡＵＹ９２２である。
【００８６】
本明細書で使用する“抗増殖性抗体”なる用語は、トラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、トラスツマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、２Ｃ４抗体およびＨＣＤ１２２抗体（抗ＣＤ４０）を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメトを意味する。
【００８７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【００８８】
“抗白血病化合物”なる用語は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含み、これはデオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートを含む。
【００８９】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウムおよびヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）の活性を標的、減少または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよびＵＳ６，５５２，０６５に記載されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【００９０】
本明細書で使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的、処置または阻害する化合物、例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０（ｐａｓｉｒｅｏｔｉｄｅ）を意味する。
【００９１】
腫瘍細胞損傷方法は電離放射線のような方法を意味する。上記または下記の“電離放射線”なる用語は、電磁波（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかで起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療で提供されるが、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of 放射線治療, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)を参照のこと。
【００９２】
本明細書で使用する“ＥＤＧ結合剤”なる用語は、リンパ球再循環を調節する１つのクラスの免疫抑制剤、例えば、ＦＴＹ７２０を意味する。
【００９３】
“リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤”なる用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせられる）および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を意味する。リボヌクレオチド・レダクターゼ阻害剤は、とりわけ、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されている、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【００９４】
本明細書で使用する“Ｓ−アデノシルメチオニン・デカルボキシラーゼ阻害剤”なる用語は、ＵＳ５，４６１，０７６に記載されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
また、特にＷＯ９８／３５９５８に記載されている化合物、タンパク質もしくはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、琥珀酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載されているもの；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に記載されているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されているもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に記載されているＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に記載されているＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）を含む。
【００９６】
本明細書で使用する光治療は、癌を処置又は予防するために光増感化合物として既知である或る化学物質を使用する治療を意味する。光治療の例は化合物、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムでの処置を含む。
【００９７】
本明細書で使用する血管新生抑制性ステロイドは、血管形成をブロックまたは阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トライアムシナロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール(epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デソキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを意味する。
【００９８】
インプラントを含むコルチコステロイドは、化合物、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンを意味する。
【００９９】
“他の化学療法化合物”は、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物反応修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または混合化合物または他のもしくは未知の作用メカニズムを有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
【０１０１】
本出願内で使用されている文献の引用は、引用文献が本発明の特許性に影響する先行技術であることの了承を何等意味しない。
【０１０２】
本発明の好ましい態様
本発明の下記の好ましい態様において、より一般的な用語を、個々にまたはいくつかもしくはすべて、本発明のより好ましい態様を定義するために上記または下記のさらに特定の用語と置き換えることができる。
【０１０３】
本発明の好ましい態様は、
Ｒ１は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、カルボキシ、シアノ、エステル化カルボキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換カルバモイル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたはシアノであり、
Ｒ４は水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
ＲＡは水素または非置換もしくは置換アルキルもしくはアシルであり；
Ｘが水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノであり；そして、
ＹはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロまたはシアノである、式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは塩に関する。
【０１０４】
好ましいものは、とりわけ、
Ｒ１は直鎖または分岐鎖であり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ７−Ｃ７−アルキル、とりわけ２−メトキシ−エトキシもしくはメトキシエトキシもしくはエトキシメトキシ、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、とりわけフェニル〔ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけ２−メトキシエトキシもしくは３−メトキシプロポキシ、［アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノおよび／もしくはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−アミノ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモおよび飽和ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ｛ここで、飽和ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけピロリジニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシで置換されている｝からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている〕および３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ対応するヘテロアリール、さらにとりわけインドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチオフェニル、チオクロメニルもしくはイソチオクロメニルで置換されている単もしくは二環式Ｃ３−Ｃ１４−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ２は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、とりわけメチル、ヒドロキシルおよびハロ、とりわけフルオロもしくはクロロからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されているＣ６−Ｃ１４−アリール（とりわけフェニル）であり、
【０１０５】
Ｒ３は水素または好ましくは
ヒドロキシル、アミノおよびヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｛ここで、ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、飽和である｝、とりわけ（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルもしくはＣ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；
ヘテロシクリル−カルボニル（ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ））〔ここで、ヘテロシクリルは不飽和または好ましくは飽和であり、３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルのようなものであり、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、｛アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルおよび飽和ヘテロシクリル｛３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する｝、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、アミノおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている）からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ１から３個の部分で置換されている〕
カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール［ここで、アリールは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、飽和ヘテロシクリル｛３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する｝、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル〔ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび飽和ヘテロシクリルまたは（飽和ヘテロシクリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル｛ここで、両方の場合において飽和ヘテロシクリルは３から１４個の環原子（１から４個はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、好ましくはＮから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する｝、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリルもしくはイソインドリルまたは（ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、インドリルもしくはイソインドリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここで、該飽和ヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル］−カルバモイルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されている）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの部分により置換されている］、
３から１４個の環原子（１から５個の環ヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、とりわけＮ、ＳおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子である）を有する、トリアゾリルまたはとりわけテトラゾリルのようなヘテロアリール、
または、シアノ、
【０１０６】
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたは３から１４個の環原子（１から５個のヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯ、とりわけＮからなる群から独立して選択される）を有する、ピリジルのようなヘテロアリールであり、
ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは水素であり；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけ水素またはフルオロであり、そして、
ＹはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノである、式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
非常に好ましいものは、
Ｒ１はＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ３，３−ジメチルブチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルベンジル、とりわけメチル−ベンジル、さらにとりわけ４−メチルベンジル、（ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ベンジル、とりわけトリフルオロメチルベンジル、さらにとりわけ４−トリフルオロメチルベンジル、ヒドロキシ−ハロ−ベンジル、とりわけクロロ−ヒドロキシ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル、ハロベンジル、とりわけブロモベンジル、さらにとりわけ４−ブロモベンジル、クロロベンジル、さらにとりわけ４−クロロベンジル、フルオロベンジル、さらにとりわけ４−フルオロベンジル、ジクロロベンジル、さらにとりわけ３，４−もしくは２，４−ジクロロベンジル、クロロ−フルオロベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−３−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジルもしくは４−クロロ−２−フルオロベンジル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（ハロ−フェニル）−１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはヒドロキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（フルオロフェニル、クロロフェニルもしくはブロモフェニル）−１−（メチルもしくはヒドロキシ）−メチル、さらにとりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルもしくは４−ブロモフェニル）−１−（メチルもしくはヒドロキシ）−メチル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（ハロ−フェニル）−１−［（ヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチルもしくはメトキシメチル）−メチル、さらにとりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチルもしくはメトキシメチル）−メチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ハロ−ベンジル、とりわけメチル−ハロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−メチル−ベンジル、ヒドロキシ−ハロ−ベンジル、とりわけヒドロキシ−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル、４−クロロ−２−メトキシベンジルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−ハロ−ベンジル、とりわけメトキシ−クロロ−ベンジル、（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ハロ−ベンジル、とりわけ（２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシもしくは２−メトキシ−エトキシ）−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシもしくは２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル、［アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ］−ハロ−ベンジル、とりわけ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エトキシ］−４−クロロ−ベンジル、（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ）−ハロ−ベンジル、とりわけ［（２−ヒドロキシメチル−もしくは３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−［（２−ヒドロキシメチル−もしくは３−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−４−クロロ−ベンジル、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ）−ハロ−ベンジル、とりわけ［（２−メトキシメチル−もしくは３−メトキシプロピル）−アミノ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−［（２−メトキシメチル−もしくは３−メトキシプロピル）−アミノ］−４−クロロ−ベンジル、［｛アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ］−ハロ−ベンジル、とりわけ［（２−ジメチルアミノエチル−アミノ］−クロロ−ベンジル、さらにとりわけ２−（２−ジメチルアミノエチル−アミノ）−４−クロロ−ベンジル、（ピロリジニル−、ピペリジニル−、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ハロ−ベンジル、とりわけ（ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−もしくは４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−ハロ−ベンジル、さらにとりわけ４−クロロ−２−［２−（ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−もしくは４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけインドリルメチル、さらにとりわけインドル−６−イルメチル、ベンゾフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけベンゾフラニルメチル、さらにとりわけベンゾフラン−６−イルメチルまたはベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけベンゾチオフェニルメチル、さらにとりわけベンゾチオフェン−６−イルメチルであり；
【０１０８】
Ｒ２はフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニル、とりわけメチルフェニル、さらにとりわけ２−メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、とりわけ３−ヒドロキシフェニルまたはハロフェニル、とりわけフェニルもしくはフルオロ−、クロロ−もしくはフルオロ−クロロ−フェニル、さらにとりわけフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルもしくは３−クロロ−２−フルオロフェニルであり、
Ｒ３は水素または好ましくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけヒドロキシメチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ２−アミノエチル、（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＮ−（２−モルホリノエチル）−アミノ−メチル、
シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、
アゼチジン−カルボニル、とりわけアセチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−カルボニル、とりわけピロリジン−１−カルボニル、アキラルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［アミノまたはＮ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくは｛アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−３−（ジメチルアミノ）−プロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−Ｎ−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−３−（ジメチルアミノ）−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ピロリジニル−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−ピペリジニル］−ピロリジンカルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−（ピペラジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル）−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（４−メチルピペラジノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ）−ピロリジン−１−カルボニル、（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−モルホリノ−ピロリジン−１−カルボニルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−ジオキソチオモルホリノ−ピロリジン−１−カルボニル、
【０１０９】
ピペリジニル−カルボニル、とりわけピペリジン−１−カルボニル（ピペリジン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−）、（ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ）−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニルもしくは４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル、オキソイミダゾリジニル−ピペリジンカルボニル、とりわけ４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル、（フェニル−オキソイミダゾリジニル）−ピペリジンカルボニル、とりわけ４−（３−フェニル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル、ピロリジニル−もしくはオキソピロリジニル−ピペリジンカルボニル、とりわけ４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニルもしくは４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−）−ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジニル−もしくはＮ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル、（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリニル）−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−モルホリノ−ピペリジン−１−カルボニル、（オキソ−ベンゾイミダゾリジニル）−ピペリジン−カルボニル、とりわけ（２−オキソ−１，３−ベンゾイミダゾリジン−１−イル）−ピペリジン−カルボニル、ピペラジン−カルボニル、とりわけピペラジン−１−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−カルボニル、とりわけ４−メチル−、４−（２−ヒドロキシエチル）−もしくは４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−カルボニル、オキソピペラジン−カルボニル、とりわけ２−オキソ−ピペラジン−４−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−ピペラジン−カルボニル、とりわけ１−アセチル−ピペラジン−４−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−ピペラジン−カルボニル、とりわけ４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル、
モルホリン−カルボニル（モルホリニル−Ｃ（＝Ｏ）−）、とりわけモルホリン−１−カルボニル、（チオモルホリン、Ｓ−オキソチオモルホリンもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン）−カルボニル、とりわけＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、
カルバモイル（同意語：アミノ−カルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２）、
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、
【０１１０】
Ｎ−［（ヒドロキシ−もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルもしくはＮ−（３−メトキシプロピル）−カルバモイル、Ｎ−［（アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−（２−アミノ−エチル）−カルバモイル、Ｎ−（２−（メチルアミノ）−エチル−カルバモイル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−エチル−カルバモイル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−プロピル−カルバモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（メチル）−アミノ）−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−エチル−カルバモイル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−プロピル−カルバモイル、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−エチル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ−（エチル）−アミノ）−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ−フェニル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル）−カルバモイル、とりわけＮ−（メトキシフェニル）−カルバモイル、［（ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル）−フェニル］−カルバモイル、とりわけＮ−［３−（ピペラジン−４−イルもしくは１−メチル−ピペラジン−４−イル）−フェニル］−カルバモイル、Ｎ−（フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−ベンジル−カルバモイル、Ｎ−（オキソイミダゾリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［２−（２−オキソイミダゾール−１−イル）−エチル］−カルバモイル、Ｎ−（ピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（ピロリジノメチル）−カルバモイル、Ｎ−（２−ピロリジノ−エチル）−カルバモイルもしくはＮ−（３−ピロリジノ−プロピル）−カルバモイル、Ｎ−（オキソピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（２−オキソ−ピロリジノメチル）−カルバモイル、Ｎ−［２−（２−オキソピロリジノ）−エチル］−カルバモイルもしくはＮ−［３−（２−オキソピロリジノ）−プロピル］−カルバモイル、
Ｎ−ピペリジニル−カルバモイル、とりわけＮ−ピペリジン−４−イル−カルバモイル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペリジニル］−カルバモイル、とりわけＮ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバモイル、Ｎ−［（ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペリジニル］−カルバモイル、とりわけＮ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル、Ｎ−［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペリジニル］−カルバモイル、とりわけＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル、Ｎ−（ピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（ピペリジン−１−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（アゼパン−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（アゼパン−１−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（ピペリジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（ピペラジン−１−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（オキソピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（２−オキソ−ピペラジン−４−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（１−（ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（１−（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−アセチル−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−アセチル−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−（１−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−［（モルホリニル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソ−チオモルホリニルもしくはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−モルホリノメチル−、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−メチル−、Ｎ−［２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−エチル］−もしくはＮ−［３−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ）−プロピル］−カルバモイル、Ｎ−［ジオキソ−１Ｈ、３Ｈ−イソインドリル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−（１，７−ジオキソ−１Ｈ、７Ｈ−イソインドリン−２−イル−メチル）−、Ｎ−［２−（１，７−ジオキソ−１Ｈ、７Ｈ−イソインドリン−２−イル）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１，７−ジオキソ−１Ｈ、７Ｈ−イソインドリン−２−イル）−プロピル］−カルバモイル、
トリアゾリルもしくはテトラゾリル、とりわけテトラゾール−５−イル、
またはシアノであり、
【０１１１】
Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけブロモもしくはクロロまたはピリジル、とりわけピリジン−３−、−４−もしくは−２−イルであり、
ＲＡは水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくは水素であり；
Ｘは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけ水素またはフルオロであり、そして、
ＹはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロまたはシアノ、とりわけメチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはシアノである、式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１１２】
よりさらに好ましいものは、
Ｒ１はハロベンジル、とりわけブロモベンジル、さらにとりわけ４−ブロモベンジル、クロロベンジル、さらにとりわけ４−クロロベンジルまたはフルオロベンジル、さらにとりわけ４−フルオロベンジルであり、
Ｒ２はフェニルであり、
Ｒ３はヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけヒドロキシメチル、カルボキシ、アキラルまたは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−［アミノまたはＮ’−モノ−もしくはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または｛アミノまたはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ｝−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−ピロリジン−カルボニル、とりわけ（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−３−［Ｎ−２−（ジメチルアミノ）−エチル−Ｎ−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ−ピペリジン−カルボニル、とりわけ４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、とりわけＮ−メチル−もしくはＮ−エチルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、とりわけＮ−［（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−メチル］−、Ｎ−［２−（１−メチル−ピペラジン−４−イル−）−エチル］−もしくはＮ−［３−（１−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−カルバモイルまたはＮ−［（モルホリニルもしくはチオモルホリニル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−カルバモイル、とりわけＮ−モルホリノメチル−、Ｎ−（２−モルホリノエチル）−、Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−カルバモイルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはハロ、とりわけブロモもしくはクロロ、より好ましくは水素であり、
ＲＡは水素であり；
Ｘはハロまたはフルオロであり、そして、
Ｙはハロまたはシアノ、とりわけクロロまたはシアノである、式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
とても好ましいものは、また、本明細書に包含させる特許請求の範囲に示されている本発明の態様である。
【０１１４】
本発明は、また、好ましくは任意の１種以上の式Ｉの化合物ならびに／またはその互変異性体、Ｎ−オキシドおよび／もしくは好ましくは本明細書に記載の（好ましくは薬学的に許容される）塩、ならびにそれを含む医薬組成物を製造する方法、または使用に関する。
【０１１５】
本発明は、とりわけ名前または式により実施例において記載されている化合物の群から選択される式Ｉの化合物、好ましくはそれぞれの式で示される異性体および／またはその互変異性体、そのＮ−オキシドおよび／またはその薬学的に許容される塩、または、本発明のその使用、ならびにそれを含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
製剤、使用および方法
式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる上記化合物は、当分野、例えば、上記で引用されている文書で知られているとおりに製造および投与することができる。
【０１１７】
“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【０１１８】
本発明は、また、本明細書に定義されている式Ｉの化合物および／もしくはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体および／もしくはこのような化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物（しばしば、これらを単に本明細書において“式Ｉの化合物”として称する）および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬を提供する。
【０１１９】
式Ｉの化合物を単独でもしくは１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ治療は、固定された組み合わせの形態か、または交互であるかもしくは互いに独立して与えられる本発明の化合物および１種以上の治療剤の投与、または固定された組み合わせおよび１種以上の他の治療剤の組み合わせ投与の形態を取る。式Ｉの化合物をその上にまたは加えて、とりわけ腫瘍治療のために化学療法、放射線治療、免疫治療、光線治療、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与することができる。前記したとおり、他の治療計画の局面で長期治療は補助治療と同等に可能である。他の可能な処置は腫瘍退行の後の患者の状態を維持するための治療、またはさらには例えば危険性のある患者における化学的予防治療である。
【０１２０】
活性成分の用量は患者の型、種、年齢、体重および健康状態；処置される状態の重症度；投与形路；患者の腎臓および肝臓機能；ならびに使用される特定の化合物を含む種々の因子に依存する。通常の医師、臨床医または獣医は、状態の進行を緩和、相殺または阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定および指示できる。効力を生じる範囲の薬物の濃度を達成する最適精度は、標的部位への薬物の有効性の動力学に基づくレジメンを必要とする。これは薬物の分布、平衡および排出の考慮を含む。
【０１２１】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１５ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約３ｇ、さらに好ましくは約５０ｍｇから約１．５ｇ／人／日であり、例えば同用量であり得る１回用量を好ましくは１回または好ましくは２から４回、例えば２または３回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
【０１２２】
式Ｉの化合物を任意の慣用の経路、特に非経腸的に、例えば、注射用溶液もしくは懸濁液の形態で、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤形態で投与することができる。例えば、皮膚へは局所投与が好ましい。眼へが局所投与のさらなる形態である。本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより、慣用の方法で製造され得る。
【０１２３】
本発明は、また、有効量の、とりわけ上記疾患の１種の処置の有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体および／もしくは薬学的に許容される塩を１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関し、該担体は局所、経腸、例えば経口もしくは経直腸、または非経腸投与に適し、そして、それは無機または有機、固体または液体であり得る。活性成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトールおよび／もしくはグリセロール、ならびに／または滑剤ならびに／またはポリエチレングリコールと共に含む、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルで経口投与用として使用できる。錠剤は、また、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、例えば、コーン、小麦または米デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、および／もしくは起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含み得る。非経腸的に投与可能な組成物形または注入溶液形において、本発明の薬理学的に活性な化合物を使用することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩ならびに／またはバッファーを含み得る。本医薬組成物は、所望により、他の薬理学的に活性な物質を含み得、既知の方法、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造され、約１％から９９％、とりわけ約１％から約２０％の活性成分（複数も含む）を含む。
【０１２４】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物身体を処置するため、とりわけ本明細書に記載の疾患を処置するための方法において、さらにとりわけこのような処置を必要とする患者において使用するための、式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体および／もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
本発明は、また、とりわけ増殖性疾患の処置のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体および／もしくはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２６】
さらに、本発明はｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に応答する増殖性疾患の処置のための方法であって、ラジカルおよび記号が上記定義のとおりの意味を有する式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体および／もしくは薬学的に許容される塩をこのような処置を必要とする温血動物に、とりわけ該温血動物において該疾患に対して有効な量および／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用を阻害することができる量で投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
さらに、本発明はヒトを含む温血動物における固形または液体腫瘍の処置のための医薬組成物であって、抗増殖的に有効な量の上記式Ｉの化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を医薬担体と共に含む医薬組成物に関する。
【０１２８】
製造する方法：
本発明は、また、式Ｉの化合物ならびに／またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体および／もしくは塩の製造するための方法に関する。
【０１２９】
式Ｉの化合物は、原則として当分野で既知である他の遊離体、中間体および最終生成物が製造される方法に準じて、または同様に製造でき、特に、そしてとりわけ
ａ）Ｒ４が水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹが式Ｉの化合物に対して定義のとおりである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
【化２】
2010522723.tif 000004
〔式中、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるホルミルインドール誘導体を、式ＩＩＩ
【化３】
2010522723.tif 000005
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアミノ化合物と、式ＩＶ
【化４】
2010522723.tif 000006
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるトシルメチルイソシアニドの存在下で反応させるか；
または、
ｂ）（式Ｉの化合物の合成のために）式Ｖ
【化５】
2010522723.tif 000007
〔式中、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてそれぞれのＲはアリール、アルケニルまたは、とりわけアルキルであるか、または、２個のＲは架橋を形成し、とりわけＲはＨ、低級アルキルであるか、またはＲおよびＲは、一体となって、１，１，２，２−テトラメチル−１，２−エチレンを形成する〕で示されるインドール−ボロン酸を、式ＶＩ
【化６】
2010522723.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモまたはさらにとりわけヨードである〕で示されるハロ−イミダゾールとカップリングすることを含み、
ここで、反応において、出発物質における官能基は保護された形態で存在でき、１個以上の保護基を有する得られた式Ｉの化合物におけるこのような保護基を除去でき；
そして、所望により、上記反応にしたがって得られた式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する、得られた式Ｉの化合物の塩をその異なる塩に変換する、得られた式Ｉの化合物の遊離形をその塩に変換する、そして／または得られた式Ｉの化合物の異性体を得られた１種以上の式Ｉの異なる異性体から分離する工程を含む方法により本発明にしたがって製造できる。
【０１３０】
好ましい反応条件：
出発物質および中間体などの工程、所望の反応および変換、合成の下記より詳細な説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＸおよびＹは式Ｉの化合物または具体的に記載されている化合物に対する意味を有するが、存在するとき、他の部分は式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物のそれぞれに対して定義のとおりである。
【０１３１】
方法ａ）は式ＩＩにおいて欠けているイミダゾール環を形成する環化反応であり、好ましくは高温、例えば、５０から１３０℃の範囲の温度、例えば、約１１０℃で、必要なとき密閉反応容器中で、適当な溶媒、例えば、エーテル、好ましくは環式エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で実施する。加熱は、例えば、電子レンジにより成し遂げることができる。
【０１３２】
方法ｂ）（Ｒ４が水素である式Ｉの化合物を合成することができるだけでなく、式Ｉの化合物のＲ４（ここでＲ４は水素以外である）に対して与えられる意味を有するものもまた合成することができる）。
【０１３３】
該反応は好ましくは、式ＩＩのハロ−含有化合物を式ＩＩＩのボロン酸またはその反応誘導体と反応させることによる有機ボランのパラジウム−触媒クロスカップリングすることによる、鈴木−（宮浦）条件下で実施する。
【０１３４】
式Ｖのボロン酸の反応誘導体は、好ましくはホウ素原子においてヒドロキシル基の代わりにアリール、アルケニル、またはとりわけアルキル部分が存在するか、またはＯＨ基が架橋形態で、例えば、ホウ素原子と一体となって、存在し、式（Ａ）
【化７】
2010522723.tif 000009
で示される基を形成するものである。
【０１３５】
該反応は好ましくは極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフランおよび水の混合物中で、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えば、パラジウム（ＩＩ）錯体、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、６０℃から１３０℃の範囲の好ましい温度、例えば、約８０℃で；または、エーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン中で、クロスカップリングのための触媒、とりわけ貴金属触媒、好ましくはパラジウム（０）錯体、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、所望により適当なリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）の存在下で、６０から１５０℃の範囲の好ましい温度、好ましくは７０から１１０℃での他の好ましい方法；必要なとき、反応混合物の沸点を越えるとき、とりわけ加熱がマイクロ波励起により実施されるとき、反応を密閉容器（例えば、密閉反応器）中で実施する。好ましくは、酸素が、例えば、不活性ガス、例えば、窒素またはとりわけアルゴンの存在により排除される。
【０１３６】
有利には、式Ｖの化合物のＲＡが水素であるとき、この水素はＮ−保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルにより置換され、式ＶＩの化合物との反応後、例えば、下記で言及されている既知の方法にしたがって除去され得る。
【０１３７】
有用または必要なとき、反応（ならびに出発物質または中間体を形成する反応）は不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で実施し得る。
【０１３８】
保護基
１個以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、出発物質、例えば、下記の１個以上の任意の式ＩＩもしくはＩＩＩの出発物質または他の出発物質、中間体および遊離体において保護されているか、または保護される必要があるとき、それらは反応に参加するか、または反応を妨害するために、これらはペプチド化合物の、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用される基である。保護基は一度除去されると最終化合物にもはや存在しない基であり、置換基として残る基は本明細書で使用される意味において保護基ではなく、ある中間体段階で加えられ、最終化合物を得るために除去される基である。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシが、式Ｉの化合物に残っているとき置換基であり、式Ｉの最終化合物を得るために除去されるとき保護基である。
【０１３９】
保護基は既に前駆体で存在し得、望ましくない２次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して関連する官能基を保護する。それ自体容易に、すなわち望ましくない２次反応なしに、一般的に、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば、生理学的条件と類似の条件下で除去されるのに向いており、最終生産物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか既知であるか、容易に確立できる。
【０１４０】
このような保護基によるこのような官能基の保護、それらの保護基、およびそれらの除去は、例えば、標準参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “aminosaeuren, Peptide, proteine” (amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【０１４１】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物は式Ｉの異なる化合物に変換できる。
【０１４２】
例えば、Ｒ３がエステル化カルボキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルである式Ｉの化合物は、Ｒ３が異なるエステル化カルボキシ、カルバモイル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−カルボニル（すなわち、ヘテロシクリル−Ｃ）＝Ｏ）−）（ここで、ヘテロシクリルは（非プロトン化形態の三価の）窒素を介して結合している）または非置換もしくは置換カルバモイルである式Ｉの化合物に、対応するアミドの合成のために、式ＶＩＩ
【化８】
2010522723.tif 000010
〔式中、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、互いに独立して、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであるか、または、ＲａおよびＲｂは、結合している窒素と一体となって、好ましくは環中にＮＨ−を有する上記定義のヘテロシクリルから選択される部分であるヘテロシクリル（非置換であるか、または置換されている）である〕で示される化合物と；
または、対応するエステルの合成のために、式ＶＩＩＩ
【化９】
2010522723.tif 000011
〔式中、Ｒｃは非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである〕
で示されるアルコールと反応させることにより、変換し得る。
【０１４３】
該反応は、最初にエステル化カルボキシ、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルをカルボキシに、例えば、酸または好ましくは塩基、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、好ましくは高温、例えば、５０℃から反応混合物の還流温度の範囲で加水分解し、次に式Ｉの遊離カルボン酸（これは、また、変換により得ることができる）の、適当なカップリング条件下で、例えば、元の場所でカルボキシル基の反応誘導体を形成するカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）またはＨＯＡｔ単独、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと一緒の存在下でカップリングすることにより実施し得る。いくつかの他の可能なカップリング剤の説明のために、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463参照。有利に適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンおよび／またはＮ−メチルモルホリンを含むことができる反応混合物は、約−２０から８０℃、とりわけ０℃から６０℃、例えば、室温または約５０℃の温度で、好ましくは維持、例えば、撹拌する。
【０１４４】
あるいは、また、元のエステル化基、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシを、式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物と、例えば、高温、例えば、３０℃から還流温度の範囲、例えば、約６０℃で、適当な溶媒、例えば、低級アルカノール、例えば、メタノールまたはエタノールの存在下で反応させることにより、直接置き換えることができる。
【０１４５】
カルバモイルＲ３を有する式Ｉの化合物において、この部分はシアノに、例えば、対応する式Ｉの化合物をトリフルオロ酢酸無水物の存在下で、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、例えば、３０℃から反応混合物の還流温度の範囲の高温で反応させることにより変換することができる。
【０１４６】
シアノＲ３を有する式Ｉの化合物（例えば、前記段落にしたがって得ることができる）において、シアノをテトラゾリルＲ３に、例えば、アジ化ナトリウムと、適当な溶媒、例えば、２−メトキシ−エタノール中で、好ましくは高温、例えば、約１３０℃で反応させることにより変換することができる。
【０１４７】
Ｒ３がカルバモイルまたはヘテロシクリル−カルボニル（ここで、ヘテロシクリルは（非プロトン化形態の三価の）窒素原子を介して結合している）である式Ｉの化合物において、結合−Ｃ（＝Ｏ）をメチレン架橋（−ＣＨ２−）に、例えば、適当な還元剤、例えば、水酸化物、例えば、水素化リチウムアルミニウムと、例えば、ルイス酸、例えば、三塩化アルミニウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは、例えば、５０℃から反応混合物の還流温度の範囲の高温で反応させることにより還元させ、非置換もしくは置換アルキルＲ３を得ることができる。
【０１４８】
Ｒ３がカルボキシである式Ｉの化合物において、このカルボキシは、また、対応するヒドロキシメチル基Ｒ３に、例えば、水素化リチウムアルミニウムと、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、２０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度で反応させることにより還元することができる。
【０１４９】
例えば、アリールＲ２の置換基のようなアリールのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基は、対応するヒドロキシル置換基に、例えば、ＢＢＲ３と、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、例えば、０から５０℃の温度で反応させることにより変換することができる。
【０１５０】
例えば、イミダゾリニルインドール核または窒素含有ヘテロ環式（例えば、ヘテロアリール）置換基における、式Ｉの化合物内の窒素環原子は、Ｎ−オキシドに、適当な酸化剤、例えば、過酸化物、例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸または過酸化水素の存在下で、有用なとき適当な溶媒中で変換することができる。
【０１５１】
例えば、同時に式Ｉの化合物でもある出発物質の反応が、保護基に対応する基の除去、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルのカルボキシルへの変換するための、例えば、エステルの開裂、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはメタンスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルの除去またはイソインドル−１，３−ジオン−２−イルの開裂、遊離ヒドロキシもしくはアミノ基を得るためのアミノもしくはヒドロキシ基の保護、またはピペラジニルもしくはＮ−アルキル−ピペラジン−１−イルの２−（Ｎ−アルキル−アミノ）エチル）への開裂を含むとき、変換の他の例は実施例から導き出せる。
【０１５２】
また、“所望により”実施される所望の工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在してもよく、また、例えば、１個以上の上記“保護基”の保護基により保護されていてもよい。次に保護基は、全体または一部で、その点で記載している方法の１つにしたがって除去される。
【０１５３】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩はそれ自体既知の方法で製造され得る。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は酸または適当な陰イオン交換剤との処理により、塩基を有する塩は適当な陽イオン交換剤または対応する塩基、例えば、水酸化金属などと反応させることにより得ることができる。
【０１５４】
塩は、通常、遊離化合物、例えば、酸付加塩に、適当な塩基性化合物、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属または水酸化アルカリ金属、一般的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、塩基を有する塩は適当な酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸または硫酸、または十分に強い有機酸、例えば、スルホン酸と反応させることにより変換することができる。
【０１５５】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、それらの対応する異性体に適当な分離方法の手段によるそれ自体既知の方法で分離することができる。ジアステレオマー混合物を、例えば、それらの個々のジアステレオマーに分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配の手段および同様の処理により分離し得る。この分離は出発化合物または式Ｉの化合物それ自体の段階のいずれかで実施し得る。エナンチオマーを、ジアステレオ異性体塩の形成、例えば、エナンチオマー的に純粋なキラル酸での塩形成を介して、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を使用するクロマトグラフィー、例えば、ＨＰＬＣの手段により、または、例えばエマルジョン結晶化を使用する当分野で既知の任意の他の方法により分離し得る。
【０１５６】
この章に記載されている変換に類似の反応は、また、適当な中間体の段階で実施され得る（したがって対応する出発物質の製造において有用である）ことを強調する。
【０１５７】
出発物質：
本明細書、例えば、以下に記載の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの出発物質、ならびに他の出発物質、中間体または遊離体は当分野で既知の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができ、該物質は当分野で既知であり、そして／または市販されているか、実施例に記載の方法により、または方法と同様に製造することができる。新規出発物質、ならびにその製造方法は同様に本発明の態様である。好ましい態様において、このような出発物質が使用され、選択される反応は好ましい化合物を得ることが可能であるように選択される。
【０１５８】
例えば、式ＩＩのホルミルインドール誘導体は、好ましくは式ＩＸ
【化１０】
2010522723.tif 000012
〔式中、Ｒ３、ＲＡ、ＸおよびＹは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるインドール誘導体のホルミル化であって、それをジアルキルホルムアミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニル−ホルムアミドとビルスマイヤー条件下で、例えば、オキシ塩化リンの存在下で、さらなる溶媒の存在または好ましくは非存在下で、例えば、約０から約８０℃の範囲の温度で、あるいはシアン化水素（ＨＣＮ）とガッターマン条件下でルイス触媒、例えば、三塩化アルミニウムおよび塩化水素（ＨＣｌ）の存在下で、またはシアン化亜鉛と塩化水素（ＨＣｌ）の存在下で、またはガッターマン・コッホ条件下で一酸化炭素、塩化水素およびルイス酸と反応させることによるホルミル化、ライヒェホルミル化などにより得ることができる。
【０１５９】
式ＩＸの化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造することができ、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１６０】
Ｒ３がエステル化カルボキシである式ＩＸの化合物は、例えば、式Ｘ
【化１１】
2010522723.tif 000013
〔式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアニリン化合物から、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドで、酸、例えば、酢酸の存在下で、例えば、０から５０℃の範囲の温度でヨード化し、次に、例えば、メシチルクロライド塩基との、例えば、ピリジンの存在下で、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、例えば、０から５０℃の範囲の温度での反応によるアミノ官能基に対する保護基を導入し、次に、アミノ官能基に導入された２個のメタンスルホニル基の１個を、炭酸カリウムを用いて適当な溶媒、例えば、メタノール／テトラヒドロフラン中で、例えば、０から５０℃の範囲の温度で除去し、式ＸＩ
【化１２】
2010522723.tif 000014
〔式中、Ｐｒは保護基、とりわけメタンスルホニルである〕で示される保護されたヨードアニリン誘導体を得、次にこの化合物を式ＸＩＩ
【化１３】
2010522723.tif 000015
〔式中、Ｒ３＊はエステル化カルボキシ、とりわけメトキシカルボニルである〕で示されるプロピオレート化合物と、環化条件下で、塩基、例えば、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンおよび触媒、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、ジオキサン中で、高温、例えば、溶媒の還流温度で、式ＸＩＩＩ
【化１４】
2010522723.tif 000016
〔式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＲ３＊はエステル化カルボキシ、例えば、メトキシカルボニルである〕で示される対応する化合物に反応させ、次にこれを保護基Ｐｒの除去下で、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドで、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、例えば、０から５０℃の範囲の温度で、式ＩＸの対応する化合物に脱保護できることにより得ることができる。
【０１６１】
式Ｘおよび式ＸＩＩの化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造することができ、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１６２】
式ＩＩＩのアミノ化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１６３】
例えば、Ｒ１が１−（非置換もしくは置換アリール）−１−ヒドロキシメチル−メチルである式ＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ
【化１５】
2010522723.tif 000017
〔式中、Ｒ１＊は非置換もしくは置換アリールであり、これは（Ｒ，Ｓ）−または好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形態で存在し得る〕で示される対応するグリシン誘導体から、適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムで、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは高温、例えば、反応混合物の還流温度で、ヒドロキシメチルが式ＸＩＶ中のカルボキシの代わりに存在する対応する化合物への還元により得ることができる。
【０１６４】
式ＸＩＶの化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。例えば、それらはTetrahedron, Volume 53, Number 48, 1997, pp. 16463-16470(8)に記載されているアリールボロン酸から製造することができる。
【０１６５】
Ｒ１が置換メチルである式ＩＩＩの化合物は、例えば、式ＸＶ
【化１６】
2010522723.tif 000018
〔式中、Ｒ１＊＊は置換アルキル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルの置換基、上記非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは上記非置換もしくは置換アリールである〕で示される対応するシアン化物から、適当な水素化剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、例えば、−１０から＋５０℃、例えば、約０℃から約室温の範囲の温度で、対応する式ＩＩＩの化合物への還元により製造することができる。
【０１６６】
式ＸＶのシアン化物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１６７】
式ＩＶのトシルメチルイソシアニドは当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１６８】
例えば、それらは式ＸＶＩ
【化１７】
2010522723.tif 000019
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるトシルアミドから、無機酸ハロゲン化物、とりわけ塩化チオニルまたはリン酸オキシクロライドと、適当な溶媒、例えば、ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたは好ましくはテトラヒドロフラン中で、好ましくは三級アミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で、例えば、−２０から３０℃の範囲、例えば、約０℃の温度で反応させることにより得ることができる。
【０１６９】
式ＸＶＩのトシルアミドは、例えば、式ＸＶＩＩ
【化１８】
2010522723.tif 000020
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアルデヒドから、それをホルムアミドおよびｐ−トルエンスルホン酸または好ましくはｐ−トルエンスルフィン酸と（１工程または２工程）適当な溶媒、例えば、トルエン／アセトニトリル（ジメチルホルムアミド有りまたは無し）中で、ハロゲン化シリル、例えば、ハロゲン化トリメチルシリルの存在下で、好ましくは高温、例えば、３０から７５℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。例えば、それらはChem. Lett. 1988, 9, 1531-1534に記載されているとおりに製造できる。
【０１７０】
式ＸＶＩＩのアルデヒド化合物は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【０１７１】
式Ｖのインドール−ボロン酸は式ＸＶＩＩＩ
【化１９】
2010522723.tif 000021
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲＡは式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてハロはとりわけブロモもしくはヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルである〕で示される化合物から、それをグリニャールまたは好ましくは（例えば、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウムと）リチウム化合物に反応させ（式ＸＶＩＩＩにおいてハロの代わりにＬｉ）、これを次に、例えば、宮浦ホウ素化反応、Org. Lett., 2006, 8, 305-307に記載されている方法、Org. Lett., 2006, 8, 261-263などに記載されている方法にしたがって、トリアルコキシボランまたはビス（ジアルコキシボラン）と式Ｖの対応する化合物に反応させることにより得ることができる。
【０１７２】
式ＶＩのハロ−イミダゾールは当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。これは、また、式ＶＩＩの化合物および式ＶＩＩＩのアルコールに対しても正しい。
【０１７３】
他の出発物質は当分野で既知であり、当分野で既知の方法にしたがって製造でき、市販されており、そして／または実施例に記載の方法にしたがって、または方法と同様に製造することができる。
【実施例】
【０１７４】
実施例：
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するために使用する。いくつかの場合において、中間体として言及される化合物が、また、本発明の式Ｉの化合物であることを付記する（そのとき化合物が式Ｉに該当することを言及する）。
【０１７５】
略語
【表１】
2010522723.tif 000022
【表２】
2010522723.tif 000023
【表３】
2010522723.tif 000024
【０１７６】
特定の提供源が記載されていないとき、出発物質は慣用の提供者、例えば、Sigma-Aldrich, St. Louis, USA、Fluka, Switzerland, Buchs、Merck, Darmstadt, FRG、または具体的に記載されている提供者から得ることができる。
【０１７７】
合成
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ；  ４０−６３μｍ）を使用することにより実施される。薄相クロマトグラフィーのために、プレコートシリカゲル(Merck 60 F254; Merck KgaA，Darmstadt， Germany)プレートを使用する。１ＮＭＲ測定は内部標準としてテトラメチルシランを使用するVarian Gemini 400 spectrometerで実施される。化学シフト（δ）はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで示される。エレクトロスプレー質量スペクトルをFisons Instruments VG Platform IIで得る。市販されている溶媒および化学物質を合成のために使用する。
【０１７８】
ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８、７０×４．０ｍｍ．
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：７分の２０％のＢから１００％のＢの直線勾配
検出：２１５ｎｍのＵＶ
【０１７９】
ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ、５０×４．６ｍｍ．
流速：１．３ｍｌ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：１分の２％のＢから１００％のＢの直線勾配、次に２分の１００％のＢ
検出：２１５ｎｍのＵＶ
【０１８０】
ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ  １８  ＨＤ、１２５×４．０ｍｍ．
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：７分の２％のＢから１００％のＢの直線勾配、次に２分の１００％のＢ
検出：２１５ｎｍのＵＶ
【０１８１】
ＨＰＬＣ条件Ｄ：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ  １８  ＨＤ、１２５×４．０ｍｍ．
流速：２．０ｍＬ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ（０．１／１００，ｖ／ｖ）
勾配：１分の１％から２０％のＢ、２分の２０％から１００％のＢ、次に１分の１００％のＢの勾配
検出：２１５ｎｍのＵＶ
【０１８２】
ＨＰＬＣ条件Ｅ：
カラム：Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ、５０×４．６ｍｍ．
流速：１．３ｍＬ／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０．１／１００、ｖ／ｖ）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１／１００、ｖ／ｖ）
勾配：６分の０％のＢから１００％のＢの直線勾配、次に２分の１００％のＢ
検出：２１５ｎｍのＵＶ
【０１８３】
ＨＰＬＣ条件Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは実施例におけるＴＲｅｔ値の前の下付により特定することができる。例えば、ＢｔＲｅｔ＝…分におけるＢは、ＨＰＬＣの場合、条件−Ｂを意味する。
【０１８４】
一般スキーム１
【化２０】
2010522723.tif 000025
【０１８５】
一般スキーム２
【化２１】
2010522723.tif 000026
Ｒｘ＝アルキル、例えば、メチル、エチル；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、フェニルメチルなど、とりわけ実施例で示されているとおりのものである
【０１８６】
一般スキーム−３
【化２２】
2010522723.tif 000027
Ｒ＝Ｈ、低級アルキルであるか、またはＲ＋Ｒが１，１，２，２−テトラメチル−１，２−エチレンを形成する
【０１８７】
実施例１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１．１（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジル−アミン（０．１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（SynChem, Inc., Des Plaines, IL, USAから市販されている）（２２７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、マイクロ波反応器により１１０℃で１時間加熱する。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４１８．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．５３分．
【０１８８】
中間体１．１：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．３４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１時間加熱する。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７９．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．７４分．
【０１８９】
実施例２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の中間体２．１（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノエチル）−モルホリン（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間５０℃で加熱する。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７６．２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．８０分．
【０１９０】
中間体２．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（また式Ｉの化合物）
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体２．２（９００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）の混合物を２．５時間還流する。得られた混合物を氷および水の混合物に注ぎ、４ＭのＨＣｌ水溶液により中和後、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮し、表題化合物を無色の結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６１．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２２分．
【０１９１】
中間体２．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（また式Ｉの活性化合物）
方法Ａ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２．３（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジル−アミン（７３１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（１．６２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉にし、マイクロ波反応器により１１０℃で１時間加熱する。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４９０．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．６２分．
【０１９２】
方法Ｂ：ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体２．３（６．０９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジル−アミン（３．５５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（７．８７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る。
【０１９３】
中間体２．３：６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は公開されている文献の製造法（J.Med.Chem.2005,48,995-1018参照）にしたがって製造される。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）（3D Medical Systems Inc.から市販されている）およびＰＯＣｌ３（２．４６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２８時間加熱する。完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２５０．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．６７分．
【０１９４】
さらなる実施例の表１：
【化２３】
2010522723.tif 000028
【表４】
2010522723.tif 000029
【表５】
2010522723.tif 000030
【０１９５】
【表６】
2010522723.tif 000031
【表７】
2010522723.tif 000032
【０１９６】
【表８】
2010522723.tif 000033
【表９】
2010522723.tif 000034
【０１９７】
【表１０】
2010522723.tif 000035
【表１１】
2010522723.tif 000036
【０１９８】
【表１２】
2010522723.tif 000037
【表１３】
2010522723.tif 000038
【０１９９】
【表１４】
2010522723.tif 000039
【表１５】
2010522723.tif 000040
【０２００】
【表１６】
2010522723.tif 000041
【表１７】
2010522723.tif 000042
【０２０１】
【表１８】
2010522723.tif 000043
【表１９】
2010522723.tif 000044
【０２０２】
【表２０】
2010522723.tif 000045
【表２１】
2010522723.tif 000046
【０２０３】
【表２２】
2010522723.tif 000047
【表２３】
2010522723.tif 000048
【０２０４】
【表２４】
2010522723.tif 000049
【表２５】
2010522723.tif 000050
【０２０５】
【表２６】
2010522723.tif 000051
【表２７】
2010522723.tif 000052
（表において、矢印の先端はそれぞれの部分が式の分子の残りに結合する結合の末端を意味する；例えば、Ｒ１が式
【化２４】
2010522723.tif 000053
を有するとき、対応する化合物は式
【化２５】
2010522723.tif 000054
を有する）
【０２０６】
中間体１０．１：６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
表題化合物を白色の固体として中間体１．１の製造法に準じて６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールのホルミル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９８．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．９８分．
【０２０７】
中間体１６．１：１−クロロ−２−フルオロ−３−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ベンゼン
中間体１６．１は公開されている文献の製造法（Chem. Lett. 1988, 9, 1531-1534）と同様に製造される。ＰＯＣｌ３（０．３３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体１６．２（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（１．３２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次に混合物をさらに１時間撹拌し、次にＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２５．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５．０３分．
【０２０８】
中間体１６．２：Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ホルムアミド
中間体１６．２は公開されている文献の製造法（Chem. Lett. 1988, 9, 1531-1534）と同様に製造される。トルエン（７ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフィン酸（２．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（１．７５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１．２５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２１分；1HNMR( CDCl3) 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)．
【０２０９】
中間体１７．１：３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１．１の製造法に準じて１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルのホルミル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１６９．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝４．９６分．
【０２１０】
中間体１８．１：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
表題化合物を白色の固体として中間体１．１の製造法に準じて５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドールのホルミル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝１８０．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝５．４７分．
【０２１１】
中間体２５．１：（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬ−４−クロロ−フェニルグリシン（１．７４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（７１２ｍｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流する。完了後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏによりクエンチし、生成物をセライト濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を油状物として得る；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．４６分；1HNMR (DMSO-d6) 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.80 (bs, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 1.85 (bs, 2H)．
【０２１２】
中間体３２．１：（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノール
表題化合物を無色の油状物として中間体２５．１の製造法に準じてＤ−４−クロロ−フェニルグリシンの還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．４７分；1HNMR (DMSO-d6) 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.80 (bs, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 1.85 (bs, 2H)．
【０２１３】
実施例４３は公開されている文献の製造法（J. Med. Chem. 1989, 32, 1728-1732）と同様に製造される。ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の中間体４３．１（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流し、完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る。
【０２１４】
中間体４３．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−エチル］−アミド（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造に準じて中間体２．１および２−（２−アミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３６．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．６４分．
【０２１５】
実施例４４は公開されている文献の製造法（J. Med. Chem. 2003, 46, 3957-3960）と同様に製造される。ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体４４．１（９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（４ｍＬ）の４Ｍのジオキサン溶液で１４時間処理する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る。
実施例４５、４９、８０および８８は、また、実施例４４と同様に製造される。
【０２１６】
中間体４４．１：４−［２−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６７５．３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２９分．
【０２１７】
中間体４５．１：４−［３−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６８９．３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２４分．
【０２１８】
中間体４９．１：４−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６４３．７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．８８分．
【０２１９】
実施例５６は公開されている文献の製造法（J. Org. Chem. 2006, 71, 1442-1448）と同様に製造される。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体５６．１（１４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＢＡＦ（０．４５ｍＬ）の１ＭのＴＨＦ溶液で４７時間処理する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る。
実施例５７は、また、実施例５６と同様に製造される。
【０２２０】
中間体５６．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６１９．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝７．３７分．
【０２２１】
中間体５６．２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエタノールアミン（０．５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７６．２；1HNMR (CDCl3) 3.95-3.85 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)、ＮＨ２はない。
【０２２２】
中間体５７．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−アミド（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３３．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝７．５２分．
【０２２３】
中間体５７．２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体５６．２の製造法に準じて３−アミノ−１−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９０．２；1HNMR (CDCl3) 3.80-3.70 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)、ＮＨ２はない。
【０２２４】
中間体８０．１：（（Ｓ）−１−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３１．８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝２．１７分．
【０２２５】
中間体８４．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体８４．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４８０．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２３分．
【０２２６】
中間体８４．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体８４．３、４−クロロ−ベンジルアミンおよび１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．５１分；1HNMR (DMSO-d6) 12.5 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 5H), 6.75-6.65 (m, 3H), 5.00 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.65 (s, 3H)．
【０２２７】
中間体８４．３：６−クロロ−５−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を白色の固体として中間体２．３の製造法に準じて中間体８４．４のホルミル化により合成する；ＡｔＲｅｔ＝４．４７分；1HNMR (DMSO-d6) 13.1 (bs, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)．
【０２２８】
中間体８４．４：６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
中間体８４．４は公開されている文献の製造法（Org. Lett. 2004, 6, 2953-2956）と同様に製造される。中間体８４．５（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ溶液の混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２２６．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７１分．
【０２２９】
中間体８４．５：６−クロロ−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
中間体８４．５は公開されている文献の製造法（Org. Lett. 2004, 6, 2953-2956.）と同様に製造される。ジオキサン（６０ｍＬ）中の中間体８４．６（３．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、メチルプロピオレート（１．４ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８．８ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に２時間加熱する。反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝３０６．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．８５分．
【０２３０】
中間体８４．６：Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド
ＡｃＯＨ（９０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（１２．９ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２２．０ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、無色の粉末として５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードアニリンを得る；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７５分；1HNMR (CDCl3) 7.40 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.00 (bs, 2H)．
ＭｓＣｌ（１１．８ｍＬ、１５２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードアニリン（１５．８ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．５ｍＬ、２０４．６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加え、５０℃に１８時間加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄する。洗浄液を繰り返しＤＣＭに抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−ビス−メタンスルホンアミドを黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−ビス−メタンスルホンアミドおよびＫ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．１１分；1HNMR (DMSO-d6) 9.50(s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.00 (s, 3H)．
【０２３１】
中間体８８．１：（（Ｒ）−１−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３１．８；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝２．１８分．
【０２３２】
中間体８９．１：（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−モルホリン・２ＨＢｒ塩
中間体８９．１は公開されている文献の製造法（J.Org.Chem.1998,63,8266-8275）と同様に製造される。中間体８９．２を３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液に溶解し、還流温度に２．５時間加熱する。次に反応物を室温に冷却し、すると生成物が沈殿する。それを濾過により単離し、次にＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色の粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５７．４（遊離塩基）；1HNMR (MeOH-d4) δ 4.18-4.01 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.63.2.56 (m2H), 2.42-2.35 (m, 2H)．
【０２３３】
中間体８９．２：４−［（Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−モルホリン
中間体８９．３（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をモルホリン（５ｍＬ）に溶解し、８５℃に油浴で１２時間加熱する。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、４ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。洗浄液を繰り返しＥｔＯＡｃに抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す。1HNMR (CDCl3) δ 7.78 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.55 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.43-2.21 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H)；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝１．８７分．
【０２３４】
中間体８９．３
Ｒ−プロリノール（７．０ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、１等量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解する。ピリジン（３３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（９８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、０．１等量）を室温で加え、反応物を氷浴中で冷却し、ＴｓＣｌ（３８．３ｇ、２００．８ｍｍｏｌ、２．５等量）を加える。次に反応物を室温にし、２日間撹拌する。濃縮し、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１、１５０ｍＬ）で懸濁する。固体生成物を濾過により単離し、乾燥させる。次にジエチルエーテル／ＴＨＦ（３：１、６００ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を明黄色の粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９７．３；ＨＰＬＣ：ＢｔＲｅｔ＝２．３３分．
【０２３５】
中間体９０．１：３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体９０．２の加水分解により合成する；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２８分；1HNMR (DMSO-d6) 12.4 (s, 1H), 7.45-7.05  (m, 10H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 5.10 (d, 1H), 4.90 (d, 1H)．
【０２３６】
中間体９０．２：３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、４−ブロモ−ベンジルアミンおよび１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７１分；1HNMR (DMSO-d6) 12.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.00 (m, 9H), 6.95 (s, 1H), 6.65 (d, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.00 (q, 2H), 1.00 (t, 3H)．
【０２３７】
中間体９１．１：（Ｓ）−［１，３’］ビピロリジニル・２ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３およびピロリジンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４１．５（遊離塩基）；1HNMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.69-3-49 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.18-2.99 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 3H)．
【０２３８】
中間体９４．１：２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール
２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（８８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加える。次に反応混合物を３時間還流し、再び室温に冷却する。沈殿した生成物を濾過により単離、次に冷ＥｔＯＨで洗浄し、高真空で乾燥させ、表題化合物を白色の粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７４．２．1HNMR (MeOH-d4) δ 4.24 (bs, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2-39-2.201 (m, 10H)．
【０２３９】
中間体９４．２：２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
２−ピペラジン１−イル−エタノール（５１０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解する。Ｎ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド（９９５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、次に反応混合物を５時間還流する。反応混合物を再び室温に冷却し、沈殿した粗生成物を濾過により単離する。次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１−５％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を白色の粉末として得る：Ｍ＋Ｈ＝３０４．１；ＨＰＬＣ：ｃｔＲｅｔ＝１．７３分．
【０２４０】
中間体９５．１：ジメチル−（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−アミン２ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３およびジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８．４（遊離塩基）；1HNMR (DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 3.99 (m 1H), 3.45-3.34 (m, 5H), 3.23-2.95 (m, 4H), 2.48-2.03 (m, 4H), 1.99-1.78 (m, 2H)．
【０２４１】
中間体９８．１：４−クロロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジルアミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８６９ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および２−ピロリジン−１−イル−エタノール（０．８０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物をＫＨＭＤＳの０．５Ｍのトルエン溶液（１３．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。室温で反応完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮し、対応する４−クロロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルを得る。４−クロロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルのＴＨＦ（７ｍＬ）溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（２９３ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加える。反応物を２時間環境温度で撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏによりクエンチし、生成物をセライト濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２５５．２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．２２分．
【０２４２】
中間体９９．１：４−クロロ−２−メトキシ−ベンジルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体９８．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよびメタノールの還元によるカップリングにより合成する；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．２４分；1HNMR (CDCl3) δ 7.20-7.10 (m, 1H), 7.00-6.80 (m 2H), 3.90-3.80 (m, 5H), 1.80 (bs, 2H)．
【０２４３】
中間体１０１．１．：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−プロパン−１，３−ジアミン３ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８６．２（遊離塩基）；1HNMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.31-3.02 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 4H)．
【０２４４】
中間体１０４．１：４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジルアミン
表題化合物を無色の固体として中間体９８．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび２−メトキシ−エタノールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１６．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．５１分．
【０２４５】
中間体１０６．１：４−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルアミン
表題化合物を無色の固体として中間体９８．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび３−メトキシ−プロパノールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３０．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．８１分．
【０２４６】
中間体１０７．１：３−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（また式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として実施例１の製造法に準じて中間体１０．１、中間体１０７．２および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５０８．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．９８分．
【０２４７】
中間体１０７．２：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−クロロ−ベンジルアミン
中間体１１３．１の表題化合物を無色の油状物として中間体９８．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよびｔブタノールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝１５８．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．１９分．
【０２４８】
中間体１１３．１：２−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−エタノール
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．５９ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮し、対応する４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾニトリルを得る。４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾニトリル（８７５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＬＡＨ（５０４ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加える。反応物を２時間環境温度で撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏによりクエンチし、生成物をセライト濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を無色の固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０２．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．９０分
【０２４９】
中間体１１４．１：３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オール
表題化合物を無色の固体として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび１，３−プロパン−ジオールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１６．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．２３分．
【０２５０】
中間体１１５．１：［２−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび２−ジメチルアミノ−エタノールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２９．２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．１８分．
【０２５１】
中間体１１６．１：（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−（３−メトキシ−プロピル）−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび３−メトキシ−プロピルアミンの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２２７．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．９７分．
【０２５２】
中間体１１７．１：（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび３−メトキシ−エチルアミンの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２１３．２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．７３分．
【０２５３】
中間体１１８．１：２−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニルアミノ）−エタノール
表題化合物を無色の粉末として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび２−アミノ−エタノールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝１９９．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．９０分．
【０２５４】
中間体１１９．１：３−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
表題化合物を無色の油状物として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび３−アミノ−プロパノールの還元によるカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２１３．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．２７分．
【０２５５】
中間体１２０．１：Ｎ−（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１１３．１の製造法に準じて４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルおよび２−ジメチルアミノ−エチルアミンの還元によるカップリングにより合成する；1HNMR (CDCl3) δ 9.20 (bs, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.25 (s, 6H)；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝１．２６分．
【０２５６】
中間体１２４．１：１−メチル−４−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ピペラジン２ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３および１−メチルピペラジンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７０．２（遊離塩基）；1HNMR (DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.39-3-22 (m, 2H), 3.18-2.82 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.43-2.14 (m2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H)．
【０２５７】
中間体１２５．１：２−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノール２ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３および２−ピペラジン−１−イル−エタノールの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋２Ｈ＝４０２．０；1HNMR (MeOH-d4) δ 4.42-4.40 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 6H), 3.21-2.99 (m, 4H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H)．
【０２５８】
中間体１２６．１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−プロパン−１，３−ジアミン・３ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３および３−ジメチルアミノ−プロピルアミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５８．１；1HNMR (MeOH-d4) δ 4.29.4.19 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H)．
【０２５９】
中間体１２７．１：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−エタン−１，２−ジアミン・３ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３および２−ジメチルアミノ−エチルアミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７２．１；1HNMR (MeOH-d4) δ 4.47-4.39 (m, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 5H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 9H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H)．
【０２６０】
中間体１２８．１：（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−チオモルホリン１，１−ジオキシド・２ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３およびチオモルホリン１，１−ジオキシドの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０１．５．
【０２６１】
中間体１２９．１：ジエチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン・２ＨＢｒ塩
表題化合物を黄色の粉末として中間体８９．１の製造法に準じて中間体８９．３およびジエチルアミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４３．１；1HNMR (MeOH-d4) δ 4.37 (quin, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 5H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.39 (t, 6H)．
【０２６２】
中間体１３０．１：３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体１３０．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４５３．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．８１分．
【０２６３】
中間体１３０．２：３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を褐色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体１３０．３、４−クロロ−ベンジルアミンおよび１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６７．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．０８分．
【０２６４】
中間体１３０．３：６−シアノ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を白色の固体として中間体２．３の製造法に準じて６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルのホルミル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２２７．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．７９分．
【０２６５】
中間体１３２．１：１−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−２−メチルベンゼン
表題化合物を白色の固体として中間体１６．１の製造法に準じて２−メチルベンズアルデヒドの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−＝２８４．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．９４分．
【０２６６】
中間体１３４．１：６−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体１３４．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４７６．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．３３分．
【０２６７】
中間体１３４．２：６−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を褐色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンおよび１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５０４．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７７分．
【０２６８】
実施例１３７：６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
中間体１３７．１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびアンモニアの７ＭのＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱する。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４２１．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．１８分．
【０２６９】
中間体１３７．１：６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、３，３−ジメチル−ブチルアミンおよび１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４５０．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７７分．
【０２７０】
実施例１３８：６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
表題化合物を無色の固体として実施例１３７の製造法に準じて中間体２．２の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６２．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．１７分．
【０２７１】
実施例１３９：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
２−メトキシ−エタノール（０．５ｍＬ）中の実施例１３９．１（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱する。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．３２分．
【０２７２】
中間体１３９．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（同時に本発明の式Ｉの化合物）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の実施例１３８（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１．５ｍＬ）の混合物を還流温度に加熱する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチする。ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４４．９：ＡｔＲｅｔ＝４．４４．
【０２７３】
実施例１４０：｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−メタノール
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の中間体２．２（４７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次に２時間還流する。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４９．９；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２９分．
【０２７４】
実施例１４１：｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イルメチル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ３（１１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を還流する。完了後、反応混合物を酒石酸ナトリウム−カリウムによりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和する。ＥｔＯＡを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６１．８：ＡｔＲｅｔ＝３．７４分．
【０２７５】
実施例１４２：３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１４２．１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）により室温で処理し、４０℃に加熱する。完了後、反応混合物をＭｅＯＨによりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和する。ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４５２．０：ＡｔＲｅｔ＝４．２０
【０２７６】
中間体１４２．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（同時に本発明の式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体１０．１、４−クロロ−ベンジルアミンおよび中間体１４２．２の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４６６．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．５５分．
【０２７７】
中間体１４２．２：１−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−３−メトキシベンゼン
表題化合物を無色の固体として中間体１６．１の製造法に準じて３−メトキシベンズアルデヒドの縮合により合成する；1HNMR (DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．７５分．
【０２７８】
実施例１４３：｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
表題化合物を無色の固体として実施例１４２の製造法に準じて中間体１４３．１の脱アルキル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５７４．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．５６分．
【０２７９】
中間体１４３．１：｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（同時に本発明の式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体１４３．２、４−クロロ−ベンジルアミンおよび中間体１４２．２の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５８８．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．８０分．
【０２８０】
中間体１４３．２：６−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
表題化合物を褐色の固体として中間体２．３の製造法に準じて中間体１４３．３のホルミル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝３２０．２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２．９１分．
【０２８１】
中間体１４３．３：（６−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２９２．２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．１５分．
【０２８２】
実施例１４４：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール
中間体１４４．１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および中間体１４４．３（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，２ジメトキシエタン（１ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、反応槽を密閉し、１００℃に３時間加熱する。次に混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を繰り返し塩水で洗浄し、合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレーション(tituration)により精製し、オフホワイト色の粉末として表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９０．０、1HNMR (DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)．
【０２８３】
中間体１４４．１：６−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
中間体１４４．２（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解する。ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加える。反応槽を密閉し、撹拌しながら１００℃に２時間加熱する。再び室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を繰り返し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。溶媒の乾燥および蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配０−３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を白色の粉末として得る。1HNMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 1.35 (s, 12H)．
【０２８４】
中間体１４４．２：６−クロロ−３−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（４．４５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インドールを無色の粉末として得る。ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インドール（４．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（３．７７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＨＳ（６７２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４３０．０：ＣｔＲｅｔ＝８．６６分．
【０２８５】
中間体１４４．３：１−（４−クロロ−ベンジル）−５−ヨード−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）中の中間体１４４．４（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（８７２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４０９．０：ＡｔＲｅｔ＝４．０６分．
【０２８６】
中間体１４４．４：１−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールＨＣｌ塩（１．５１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロ臭化ベンジル（１．７５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７４５ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２８３．１：ＡｔＲｅｔ＝３．９３分．
【０２８７】
実施例１４５：６−ブロモ−３−［２−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の中間体２．２（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５６９．７：ＡｔＲｅｔ＝５．７６分．
【０２８８】
実施例１４６：６−クロロ−３−［２−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体２．２（１５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２５．８：ＡｔＲｅｔ＝５．８３分．
【０２８９】
さらなる実施例の表２：
【化２６】
2010522723.tif 000055
【表２８】
2010522723.tif 000056
【表２９】
2010522723.tif 000057
【０２９０】
【表３０】
2010522723.tif 000058
【表３１】
2010522723.tif 000059
【０２９１】
【表３２】
2010522723.tif 000060
【表３３】
2010522723.tif 000061
【０２９２】
【表３４】
2010522723.tif 000062
【表３５】
2010522723.tif 000063
【０２９３】
【表３６】
2010522723.tif 000064
【表３７】
2010522723.tif 000065
【０２９４】
【表３８】
2010522723.tif 000066
【表３９】
2010522723.tif 000067
【０２９５】
【表４０】
2010522723.tif 000068
【表４１】
2010522723.tif 000069
【０２９６】
【表４２】
2010522723.tif 000070
【表４３】
2010522723.tif 000071
【０２９７】
【表４４】
2010522723.tif 000072
【表４５】
2010522723.tif 000073
【０２９８】
【表４６】
2010522723.tif 000074
【表４７】
2010522723.tif 000075
【０２９９】
【表４８】
2010522723.tif 000076
【表４９】
2010522723.tif 000077
【０３００】
【表５０】
2010522723.tif 000078
【０３０１】
実施例１４７は無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて４−クロロベンジル−アミン、中間体１４７．１および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成される。
【０３０２】
中間体１４７．１：６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸ジメチルアミド
表題化合物を白色の固体として中間体１．１の製造法に準じて中間体１４７．２のホルミル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２８７．１；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．３３分．
【０３０３】
中間体１４７．２：６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸ジメチルアミド
工程１；ヘキサン（１１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１１ｍＬ）の混合物中の中間体１４７．３（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液をＬＤＡの２ＭのＴＨＦ／ヘプタン溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で１時間０℃で処理する。反応混合物を−３０℃に冷却し、スルホニルクロライド（０．５２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で４時間処理する。反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す。
【０３０４】
工程２；ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−スルホニルクロライドの溶液をジメチルアミンの過剰の２ＭのＴＨＦ溶液（１７．３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）で室温で処理する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸ジメチルアミドを赤色の固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４１３．０：ＡｔＲｅｔ＝５．３６．
【０３０５】
工程３；６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸ジメチルアミド（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦの１ＭのＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２５９．１：ＡｔＲｅｔ＝４．４３．
【０３０６】
中間体１４７．３：６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
中間体１４７．３は公開されている文献の製造法（J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115）と同様に製造される。鉱油中の５５％のＮａＨ（８８１ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）中の６−クロロインドール（３．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。１時間後、ＴｓＣｌ（３．８５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌する。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗物質の固体を得る。粗生成物を少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を橙色の結晶として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝３０６．１：ＡｔＲｅｔ＝５．６０．
【０３０７】
実施例１４８は無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体１４８．１、中間体１０．１および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成される。
【０３０８】
中間体１４８．１：（２−アミノメチル−５−クロロ−フェニル）−メタノール
中間体１４８．１は公開されている文献の製造法（J. Org. Chem. 2004, 69, 3620-3627）と同様に製造される。
工程１；ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−クロロベンゾエート（３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（１．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱し、次に１０℃に冷却する。トルエン（１５ｍＬ）を加え、次に１０％（ｗ／ｖ）のＮＨ４Ｃｌ／３０％のＮＨ４ＯＨの９：１の水溶液（１５ｍｌ）をゆっくり加え、内部温度を＜２５℃に維持する。反応混合物を空気に暴露し、得られた二相の混合物を１４時間撹拌する。次に青色の水層を除去し、この処理を水層がもはや青色ではなくなるまで繰り返す。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗物質の固体を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色の固体として５−クロロ−２−シアノ−安息香酸メチルエステルを得る；ＣｔＲｅｔ＝６．８２．
【０３０９】
工程２；ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中のＺｎＣｌ２（３３８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（１１７ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で９０分加熱し、次に５−クロロ−２−シアノ−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．６ｍｌ）溶液をゆっくり加え、１２時間撹拌する。得られた混合物を１０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌによりクエンチし、次にこの二相の混合物を４０℃に３０分加熱する。この混合物を１０ＮのＮａＯＨによりｐＨ１２に中和し、トルエン層を真空濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色の固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７２．０：ＣｔＲｅｔ＝３．８８．
【０３１０】
中間体１４９．１：２−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１４９．２（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をＬＡＨ（３９３ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）により０℃で処理する。完了後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（８．４ｇ、過剰）により処理し、３０分撹拌する。生成物をセライト濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２４．２：ＣｔＲｅｔ＝１．５８．
【０３１１】
中間体１４９．２：［４−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン（ＣＨＥＳＳＧｍｂＨから市販されている）（１．０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（７４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、生成物をセライト濾過により単離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、減圧下乾燥させ、表題化合物を油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２０．２：ＣｔＲｅｔ＝１．７０．
【０３１２】
中間体１５０．１：２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を橙色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５０．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５８．２：1HNMR(DMSO-d6) 2.60-2.20 (m, 16H), 0.95 (t, 3H)．
【０３１３】
中間体１５０．２：（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を橙色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−エチル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１５４．１：1HNMR(DMSO-d6) 3.70 (s, 2H), 2.40-2.20 (m, 10H), 0.95 (t, 3H)．
【０３１４】
中間体１５１．１：２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５１．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７２．２：1HNMR(DMSO-d6) 2.60-2.20 (m, 15H), 0.95 (d, 6H)．
【０３１５】
中間体１５１．２：（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−イソプロピル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１６８．１；1HNMR(DMSO-d6) 3.70 (s, 2H), 2.70-2.40 (m, 9H), 0.95 (d, 6H)．
【０３１６】
中間体１５２．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体１５２．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９２．０：ＣｔＲｅｔ＝５．８５．
【０３１７】
中間体１５２．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、中間体１４８．１および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２０．０：ＣｔＲｅｔ＝６．２０．
【０３１８】
中間体１５５．１：２−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５５．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２１．２：1HNMR(DMSO-d6) 8.45-8.40 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 12H)．
【０３１９】
中間体１５５．２：（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ピリジン−３イルメチル−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１７．２．
【０３２０】
中間体１５６．１：２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５６．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０１．３．
【０３２１】
中間体１５６．２：［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じてジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９７．２．
【０３２２】
中間体１５７．１：２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７．３．
【０３２３】
中間体１５７．２：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２３．３．
【０３２４】
中間体１５８．１：２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５８．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０２．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 14H), 1.65-1.55 (m, 2H)．
【０３２５】
中間体１５８．２：［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９８．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.20 (m, 12H), 1.65-1.55 (m, 2H)．
【０３２６】
中間体１５９．１：２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１５９．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２４．２：ＡｔＲｅｔ＝１．５４．
【０３２７】
中間体１５９．２：４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２０．２：ＡｔＲｅｔ＝２．４８．
【０３２８】
中間体１６１．１：２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６１．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０７．２．
【０３２９】
中間体１６１．２：（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ピリジン−４−イル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０２．２：1HNMR(DMSO-d6) 8.15 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.35 (t, 4H), 2.50 (t, 4H)．
【０３３０】
中間体１６２．１：２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６２．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８８．２．
【０３３１】
中間体１６２．２：［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８４．２．
【０３３２】
中間体１６３．１：２−［４−フェニル−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０６．２：ＡｔＲｅｔ＝１．２０．
【０３３３】
中間体１６３．２：（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−フェニル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０２．２：ＡｔＲｅｔ＝１．９５．
【０３３４】
中間体１６４．１：２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０７．２．
【０３３５】
中間体１６４．２：（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ピリジン−２−イル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０３．２：1HNMR(DMSO-d6) 8.05 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.50 (t, 4H), 2.50 (t, 4H)．
【０３３６】
中間体１６５．１：２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６５．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２０．２：ＡｔＲｅｔ＝１．１０．
【０３３７】
中間体１６５．２：（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ベンジル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１６．２：ＡｔＲｅｔ＝１．５０．
【０３３８】
中間体１６７．１：２−（４−ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０７．２．
【０３３９】
中間体１６７．２：（４−ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ピリジン−３−イル−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０３．２：ＡｔＲｅｔ＝１．１０．
【０３４０】
中間体１６８．１：２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１６８．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３６．２：ＡｔＲｅｔ＝１．４４．
【０３４１】
中間体１６８．２：［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３２．２：ＡｔＲｅｔ＝２．６２．
【０３４２】
中間体１７３．１：２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１７３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２１．２．
【０３４３】
中間体１７３．２：（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を褐色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ピリジン−２イルメチル−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１７．２：1HNMR(DMSO-d6) 8.45 (dd, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.50-2.35 (m, 8H)．
【０３４４】
中間体１７４．１：２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１７４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９８．２：1HNMR(DMSO-d6) 2.55 (t, 2H), 2.40-2.30 (m, 10H), 2.25 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 3H)．
【０３４５】
中間体１７４．２：（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−シクロペンチル−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９４．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 9H), 1.80-1.20 (m, 8H)．
【０３４６】
中間体１７６．１：２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１７６．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２６．３：1HNMR(DMSO-d6) 2.25 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 12H), 2.00 (d, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.85-0.70 (m, 2H)．
【０３４７】
中間体１７６．２：（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−シクロヘキシルメチル−ピペラジンピペラジン（Fluorochem Ltdから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２２．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 8H), 2.00 (d, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.85-0.70 (m, 2H)．
【０３４８】
中間体１７７．１：２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１７７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１４．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.55 (t, 4H), 3.30 (bs, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)．
【０３４９】
中間体１７７．２：（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１０．１：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 3.55 (t, 4H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)．
【０３５０】
中間体１７９．１：２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１７９．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１２．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 8H)．
【０３５１】
中間体１７９．２：［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて［１，４’］ビピペリジニル（Fluorochem Ltdから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０８．２．
【０３５２】
中間体１８０．１：２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１８０．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９８．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 1.90-1.55 (m, 9H), 1.40-1.30 (m, 2H)．
【０３５３】
中間体１８０．２：（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９４．１：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 2H)．
【０３５４】
中間体１８３．１：２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１８３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１４．３．
【０３５５】
中間体１８３．２：［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１０．２．
【０３５６】
中間体１８４．１：２−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１８４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２１．２：1HNMR(CDCl3) 8.50 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.60-2.30 (m, 12H)．
【０３５７】
中間体１８４．２：（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ピリジン−４イルメチル−ピペラジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１７．２：1HNMR(CDCl3) 8.55 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.70-2.40 (m, 8H)．
【０３５８】
中間体１９３．１：３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシメチル）−ピリジン２ＨＣｌ塩
中間体１９３．２（６０９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ｍＬ）の１ＭのＥｔＯＨ溶液で室温で処理する。５時間後、反応混合物を真空蒸発させ、表題化合物を白色の固体として高純度で得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７９．１；1HNMR(DMSO-d6) 9.50 (bs, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.40-3.10 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H)．
【０３５９】
中間体１９３．２：（Ｒ）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
鉱油中の５５％のＮａＨ（１６０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。１５分後、３−クロロメチル−ピリジンＨＣｌ塩（５２６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２７９．２：ＡｔＲｅｔ＝２．８０．
【０３６０】
中間体１９７．１：２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルオキシメチル）−ピリジン２ＨＣｌ塩
表題化合物を白色の固体として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体１９７．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７９．１；1HNMR(DMSO-d6) 9.60 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.50-3.10 (m, 5H), 2.10-1.90 (m, 2H)．
【０３６１】
中間体１９７．２：（Ｒ）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を白色の固体として中間体１９３．２の製造法に準じて（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロメチル−ピリジンＨＣｌ塩のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２７９．２：ＡｔＲｅｔ＝２．８１．
【０３６２】
中間体１９８．１：４−（（Ｒ）−ピロリジン−４−イルオキシメチル）−ピリジン
表題化合物を白色の固体として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体１９８．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７９．１；1HNMR(DMSO-d6) 9.50 (bs, 2H), 8.85 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.40-3.15 (m, 5H), 2.20-1.90 (m, 2H)．
【０３６３】
中間体１９８．２：（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を白色の固体として中間体１９３．２の製造法に準じて（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロメチル−ピリジンＨＣｌ塩のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２７９．２：ＡｔＲｅｔ＝２．８４．
【０３６４】
中間体１９９．１：［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体１９９．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７２．１：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H)．
【０３６５】
中間体１９９．２：（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じてジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１６８．１：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 8H, including a singlet at 2.10), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)．
【０３６６】
中間体２００．１：２−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２００．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２００．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40-2.25 (m, 8H), 2.20 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.90 (t, 6H)．
【０３６７】
中間体２００．２：４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９６．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.50-2.35 (m, 8H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.90 (t, 6H)．
【０３６８】
中間体２０２．１：［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ジエチル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２０２．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２００．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45-2.30 (m, 5H), 2.20 (t, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.95 (t, 6H)．
【０３６９】
中間体２０２．２：（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じてジエチル−ピペリジン−４−イル−アミン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９６．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 5H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.95 (t, 6H)．
【０３７０】
中間体２０３．１：２−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２０３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８６．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 10H), 1.95 (d, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)．
【０３７１】
中間体２０３．２：（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−イソブチル−ピペラジンアミン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８２．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 8H), 2.00 (d, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)．
【０３７２】
中間体２０４．１：２−（４−アダマンタン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２０４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２６４．４：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.40-2.20 (m, 6H), 2.00 (bs, 3H), 1.60-1.50 (m, 12H)．
【０３７３】
中間体２０４．２：（４−アダマンタン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−アダマンチル−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２６０．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.00 (bs, 3H), 1.60-1.50 (m, 12H)．
【０３７４】
中間体２０５．１：［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ジプロピル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２０５．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２８．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.30 (bs, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.40-2.25 (m, 5H), 2.20 (t, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 6H), 0.90 (t, 6H)．
【０３７５】
中間体２０５．２：（４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じてジプロピル−ピペリジン−４−イル−アミン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２４．３：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 5H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 6H)．
【０３７６】
中間体２０７．１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２０７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８６．２；1HNMR(DMSO-d6) 2.60 (t, 2H), 2.50-2.20 (m, 10H), 1.40 (bs, 2H), 0.95 (s, 9H)．
【０３７７】
中間体２０７．２：（４−ｔブチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−ｔブチル−ピペラジン（和光純薬工業株式会社から市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８２．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 8H), 1.00 (s, 9H)．
【０３７８】
中間体２０８．１：２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２０８．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０８．２．
【０３７９】
中間体２０８．２：（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０４．２：1HNMR(DMSO-d6) 8.35 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 3.80-3.70 (m, 6H), 2.45-2.40 (m, 4H)．
【０３８０】
中間体２０９．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（同時に本発明の式Ｉの化合物）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体２０９．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４８０．０：ＡｔＲｅｔ＝４．２３．
【０３８１】
中間体２０９．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミンおよび１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５０８．０：ＡｔＲｅｔ＝４．６３．
【０３８２】
中間体２１９．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体２１９．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．０：ＨＰＬＣ  ＣｔＲｅｔ＝６．２４．
【０３８３】
中間体２１９．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、４−クロロ−ベンジルアミンおよび１−（イソシアノ−４−フルオロ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（SynChem, Incから市販されている）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０８．０：ＨＰＬＣ  ＣｔＲｅｔ＝６．５９．
【０３８４】
実施例２２０は無色の固体として実施例４４の製造法に準じて中間体２２０．１の脱保護により合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８７．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝５．３６分．
【０３８５】
中間体２２０．１：４−｛２−［（６−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体１３４．１および４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８７．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝６．１２分．
【０３８６】
中間体２２１．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体２２１．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０．０：ＣｔＲｅｔ＝６．１２．
【０３８７】
中間体２２１．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、４−クロロ−ベンジルアミンおよび１−（イソシアノ−２−フルオロ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（SpeedChemical Corp. Ltdから市販されている）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０８．０：ＣｔＲｅｔ＝６．５０．
【０３８８】
中間体２２４．１：２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２２４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１９．３：ＡｔＲｅｔ＝２．０４．
【０３８９】
中間体２２４．２：（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ベンジル−ピペリジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１５．２：ＡｔＲｅｔ＝２．９０．
【０３９０】
中間体２２５．１：２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２２５．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２０．３．
【０３９１】
中間体２２５．２：（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン（Array Biopharmaから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１６．２．
【０３９２】
中間体２２６．１：６−クロロ−３−［３−（３，３−ジメチル−ブチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体１３７．１の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４２２．０：ＡｔＲｅｔ＝４．３０．
【０３９３】
中間体２２７．１：２−（４−ｔブチル−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２２７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８５．３；1HNMR(DMSO-d6) 3.40 (bs, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.80-1.70 ( m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.80 (s, 9H)．
【０３９４】
中間体２２７．２：（４−ｔブチル−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ｔブチル−ピペリジン（Matrix Scientificから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１８１．２；1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.65-1.60 ( m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.80 (s, 9H)．
【０３９５】
中間体２２８．１：２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２２８．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０１．３．
【０３９６】
中間体２２８．２：［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン（ChemBridge Corporationから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９７．２；1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.10-2.00 ( m, 2H), 1.65-1.40 (m, 4H), 1.20-1.00 (m, 5H)．
【０３９７】
中間体２２９．１：２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２２９．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２６．３；1HNMR(DMSO-d6) 2.75 (d, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40-2.30 (m, 6H), 2.20 (t, 2H), 1.80-1.75 ( m, 2H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.30-1.00 (m, 7H)．
【０３９８】
中間体２２９．２：４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２２．３；1HNMR(CDCl3) 3.45 (s, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.45-2.20 (m, 8H), 1.80-1.60 ( m, 6H), 1.40-1.20 (m, 5H)．
【０３９９】
実施例２３３：（（Ｓ）−３−ベンジルアミノ−ピロリジン−１−イル）−｛６−クロロベンジル）−５−フェニル−３Ｈイミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２イル｝メタノン
水素化シアノホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の実施例８０（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。１時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチする。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６１８．０；ＨＰＬＣ：ＥｔＲｅｔ＝４．１６分．
実施例２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０および２４１は、また、実施例２３３と同様に製造される。
【０４００】
中間体２４３．１：２−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２４３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１．２：ＣｔＲｅｔ＝３．９５．
【０４０１】
中間体２４３．２：（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−フェノキシ−ピペリジン（Alfa Aesarから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７．２：ＣｔＲｅｔ＝４．８０．
【０４０２】
中間体２４４．１：２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２４４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０６．２：ＣｔＲｅｔ＝１．６０．
【０４０３】
中間体２４４．２：（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２．２：ＣｔＲｅｔ＝２．４１．
【０４０４】
実施例２４５は無色の固体として実施例４４の製造法に準じて中間体２４５．１の脱保護により合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７２．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝５．５８分．
【０４０５】
中間体２４５．１：４−［２−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７２．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝６．９３分．
【０４０６】
中間体２４６．１：２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２４６．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０３．２；1HNMR(DMSO-d6) 3.45 (dd, 2H), 3.40 (dd, 2H), 3.25-3.20 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.05-1.70 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 4H)．
【０４０７】
中間体２４６．２：２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン（ChemBridge Corporationから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９９．２；1HNMR(DMSO-d6) 3.65 (s, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.40 (dd, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.70-2.60 ( m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H)．
【０４０８】
中間体２４７．１：２−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２４７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５．２：ＣｔＲｅｔ＝１．８１．
【０４０９】
中間体２４７．２：［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１．２：ＣｔＲｅｔ＝２．１７．
【０４１０】
中間体２４８．１：２−（４−ベンジル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２４８．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３４．３；1HNMR(DMSO-d6) 7.35-7.20 (m, 5H), 3.40 (dd, 2H), 2.70-2.50 (m, 6H), 2.40-2.00 (m, 4H), 1.80 ( t, 1H), 1.20 (bs, 2H), 0.90 (d, 3H)．
【０４１１】
中間体２４８．２：（４−ベンジル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ベンジル−２−メチル−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３０．２：ＡｔＲｅｔ＝１．８６．
【０４１２】
中間体２５１．１：
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５１．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３１．３：ＡｔＲｅｔ＝２．２７．
【０４１３】
中間体２５１．２：
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（Parkway Scientificから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２７．２：ＡｔＲｅｔ＝３．１０．
【０４１４】
中間体２５２．１：１−（２−アミノ−エチル）−４−ベンジル−ピペリジン−４−オール
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５２．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３５．２：ＡｔＲｅｔ＝１．２７．
【０４１５】
中間体２５１．２：（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２３１．２：ＡｔＲｅｔ＝１．８１．
【０４１６】
中間体２５３．１：１−（２−アミノ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−オール
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２２１．２；1HNMR(DMSO-d6) 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.40-2.20 ( m, 4H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H)．
【０４１７】
中間体２５３．２：（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジンおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１７．２：ＡｔＲｅｔ＝１．５１．
【０４１８】
中間体２５４．１：２−（４−ベンジル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６．３：ＣｔＲｅｔ＝３．８１．
【０４１９】
中間体２５４．２：（４−ベンジル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタ−７−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−ベンジル−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン（これは公開されている文献の製造法（ＷＯ０３０８２８８５９）と同様に製造される）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４２．２：ＣｔＲｅｔ＝３．８４．
【０４２０】
中間体２５５．１：３−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−ピリジン
表題化合物を無色の固体として中間体１６．１の製造法に準じてピリジン−３−カルバルデヒドの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３．１：ＣｔＲｅｔ＝５．４５．
【０４２１】
中間体２５６．１：２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５６．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９．２；1HNMR(DMSO-d6) 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.00 ( d, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.80-1.70 (m, 12H), 1.05 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)．
【０４２２】
中間体２５６．２：（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体２５６．３およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４５．２：ＣｔＲｅｔ＝２．８８．
【０４２３】
中間体２５６．３：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン
表題化合物を無色の固体として実施例４４の製造法に準じて中間体２５６．４の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０６．２；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝２．５６分．
【０４２４】
中間体２５６．４：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体２５６．５を塩化３−ピコリル塩酸塩でのアルキル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０６．３；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝５．１４分．
【０４２５】
中間体２５６．５：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトランス−２，５−ジメチル−ピペラジン（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）（ＡＢＣＲＧｍｂＨから市販されている）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４４ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間室温で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１５．２：1HNMR(DMSO-d6) 3.95-3.90 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.20 (bs, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.30 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)．
【０４２６】
中間体２５７．１：２−（４−インダン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５７．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６．３：ＣｔＲｅｔ＝３．６９．
【０４２７】
中間体２５７．２：（４−インダン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−インダン−１−イル−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４２．２：ＣｔＲｅｔ＝４．２５．
【０４２８】
中間体２５９．１：２−［４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２５９．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５０．２：ＣｔＲｅｔ＝３．７８．
【０４２９】
中間体２５９．２：２−［４−（２−フェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６．２：ＣｔＲｅｔ＝４．３１．
【０４３０】
中間体２６０．１：２−ベンゾイミダゾール−１−イル−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２６０．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６２．１：ＣｔＲｅｔ＝３．４５．
【０４３１】
中間体２６０．２：ベンゾイミダゾール−１−イル−アセトニトリル
表題化合物を無色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じてベンゾイミダゾールおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５８．０：ＣｔＲｅｔ＝３．４２．
【０４３２】
中間体２６１．１：２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２６１．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４３．０；1HNMR(DMSO-d6) 7.95 (bs, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.40-2.70 (m, 20H)．
【０４３３】
中間体２６１．２：［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−モルホリン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３９．３；1HNMR(DMSO-d6) 3.70 (s, 2H), 3.30 (bs, 4H), 2.60-2.30 (m, 16H)．
【０４３４】
中間体２６２．１：２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２６２．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１．０；1HNMR(DMSO-d6) 2.70-2.50 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 10.5 (dq, 2H)．
【０４３５】
中間体２６２．２：［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン（CHESS GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３７．３．
【０４３６】
中間体２６３．１：２−［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２６３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２．２；1HNMR(DMSO-d6) 3.40 (q, 2H), 3.35 (q, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 14H), 1.05 (t, 3H)．
【０４３７】
中間体２６３．２：［４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８．２；1HNMR(DMSO-d6) 3.70 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.40-2.30 (m, 10H), 1.05 (t, 3H)．
【０４３８】
中間体２６４．１：２−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２６４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３４．３：ＣｔＲｅｔ＝３．７４．
【０４３９】
中間体２６４．２：（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて４−フェニルエチル−ピペラジン（ABCR GmbHから市販されている）およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３０．２：ＣｔＲｅｔ＝４．２０．
【０４４０】
中間体２６９．１：４−（２−アミノ−エチル）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体２６９．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５．２：ＣｔＲｅｔ＝１．７６．
【０４４１】
中間体２６９．２：［２−（３−オキソ−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体２６９．３（１．７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、２−Ｂｏｃ−アミノエチル−ブロマイド（１．５８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．３４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５．３：ＣｔＲｅｔ＝３．７３．
【０４４２】
中間体２６９．３：１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン２ＨＣｌ塩
ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体２６９．４（２．０３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（２５ｍＬ）の４Ｍのジオキサン溶液により室温で処理する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９２．１：ＣｔＲｅｔ＝１．４０．
【０４４３】
中間体２６９．４：３−オキソ−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）および塩化３−ピコリル塩酸塩（１．６３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を鉱油中の６０％のＮａＨ（０．８０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）により０℃で処理する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９２．２ｅｔ＝４．１５．
【０４４４】
中間体２７０．１：２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体２７０．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４．２：ＣｔＲｅｔ＝２．７０．
【０４４５】
中間体２７０．２：｛２−［４−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の油状物として中間体２６９．２の製造法に準じて２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド三塩酸塩無水和物（ABCR GmbHから市販されている）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６４．３：ＣｔＲｅｔ＝４．０７．
【０４４６】
中間体２７１．１：２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体２７１．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４．２：ＣｔＲｅｔ＝１．６２．
【０４４７】
中間体２７１．２：｛２−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の油状物として中間体２６９．２の製造法に準じて２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド三塩酸塩（CHESS GmbHから市販されている）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６４．２：ＣｔＲｅｔ＝３．８８．
【０４４８】
中間体２７２．１：２−［４−（２−アミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体２７２．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１．３：ＣｔＲｅｔ＝２．８８．
【０４４９】
中間体２７２．２：｛２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の油状物として中間体２６９．２の製造法に準じて２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（CHESS GmbHから市販されている）および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１．３：ＣｔＲｅｔ＝４．０８．
【０４５０】
中間体２７３．１：２−（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２７３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８８．１：ＣｔＲｅｔ＝２．３７．
【０４５１】
中間体２７３．２：（２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体２６９．４の製造法に準じて２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールおよびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８４．１：ＣｔＲｅｔ＝３．４８．
【０４５２】
実施例２７８は無色の固体として実施例４４の製造法に準じて中間体２７８．１の脱保護により合成される。
【０４５３】
中間体２７８．１：４−（１−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および中間体２７８．２の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６８５．０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２１分．
【０４５４】
中間体２７８．２：４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ中の中間体２７８．３（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および５％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物をＨ２−雰囲気下（１ｂａｒ）で撹拌する。２２時間後、反応混合物をセライトを介して濾過し、注意深くＴＨＦで洗浄する。真空濃縮し、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２４２．３．
【０４５５】
中間体２７８．３：４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を白色の固体として中間体１４９．２の製造法に準じてピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（Fluorochem Ltdから市販されている）の縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４０８．３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．８４分．
【０４５６】
中間体２８０．１：１−（２−アミノ−エチル）−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体２８０．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５．１：ＣｔＲｅｔ＝１．８６．
【０４５７】
中間体２８０．２：［２−（２−オキソ−４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の油状物として中間体２６９．２の製造法に準じて中間体２８０．３および（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５．２：ＣｔＲｅｔ＝４．０６．
【０４５８】
中間体２８０．３：４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を白色の固体として中間体２６９．２の製造法に準じてピペラジン−２−オンおよび塩化ピコリル塩酸塩のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９２．１：ＣｔＲｅｔ＝１．７４．
【０４５９】
中間体２８１．１：６−クロロ−３−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて中間体２８１．２の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６２．８：ＣｔＲｅｔ＝５．７７．
【０４６０】
中間体２８１．２：６−クロロ−３−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．２の製造法に準じて中間体２．３、中間体２８１．３および１−［イソシアノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−２−フルオロ−ベンゼンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０．８：ＣｔＲｅｔ＝６．１４．
【０４６１】
中間体２８１．３：Ｃ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）中の５−クロロ−２−シアノピリジン（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）の混合物をＨ２−雰囲気下（１ｂａｒ）で撹拌する。２時間後、反応混合物をセライトを介して濾過し、注意深くＴＨＦで洗浄する。真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４３．０：ＣｔＲｅｔ＝３．３３．
【０４６２】
中間体２８２．１：２−アミノ−１−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体２８２．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５．２：ＣｔＲｅｔ＝１．６２．
【０４６３】
中間体２８２．２：［２−オキソ−２−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジンおよびＮ−Ｂｏｃ−グリシンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５．３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３．９３分．
【０４６４】
中間体２８３．１：［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−２−イル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２８３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１．０：ＡｔＲｅｔ＝２．２９．
【０４６５】
中間体２８３．２：［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体２８３．３およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７．１：ＡｔＲｅｔ＝３．１１．
【０４６６】
中間体２８３．３：ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン３ＨＣｌ
表題化合物を無色の油状物として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体２８３．４の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７８．０：ＡｔＲｅｔ＝２．４８．
【０４６７】
中間体２８３．４：４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリジン（１．９３ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７８．３：ＡｔＲｅｔ＝４．７５．
【０４６８】
中間体２８４．１：［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−ピリジン−２−イル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２８４．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５３．３：ＡｔＲｅｔ＝２．３１．
【０４６９】
中間体２８４．２：［４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体２８４．３およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１．３：ＡｔＲｅｔ＝３．２９．
【０４７０】
中間体２８４．３：メチル−ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体２８４．４の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９２．２：ＡｔＲｅｔ＝２．６２．
【０４７１】
中間体２８４．４：４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２８３．４（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．３７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を鉱油中の６０％のＮａＨ（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で室温で処理する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２．３：ＡｔＲｅｔ＝４．８７．
【０４７２】
中間体２８５．１：２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体２８５．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２２．３：ＤｔＲｅｔ＝１．４６．
【０４７３】
中間体２８５．２：［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体２８５．３およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８．３：ＤｔＲｅｔ＝１．７８．
【０４７４】
中間体２８５．３：２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
表題化合物を無色の油状物として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体２８５．４の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１７９．１：ＤｔＲｅｔ＝１．４７．
【０４７５】
中間体２８５．４：４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン−カルボキシルａｔｅ（２．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−ピリジン（０．９３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を鉱油中の６０％のＮａＨ（６００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で室温で処理する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７９．０：ＤｔＲｅｔ＝２．８２．
【０４７６】
実施例２８６は無色の固体として実施例１の製造法に準じて（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸、中間体１０．１および１−（イソシアノ−フェニル−メタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼンの縮合により合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９５．７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．２８分．
【０４７７】
実施例２８７：（Ｓ）−３−［５−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
表題化合物を白色の固体として実施例２の製造と同様に実施例２８６およびメチルアミンＨＣｌ塩の縮合により合成する。
【０４７８】
実施例２８８、２８９および２９０は、また、実施例２８７と同様に製造される。
【０４７９】
実施例２９１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［４−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
ピリジン（１．０ｍＬ）中の実施例４４（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を塩化ニコチニル塩酸塩（４１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で室温で処理する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０４８０】
実施例２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、３０５、３０９、３１０および３１２は、また、実施例２９１と同様に製造される。
【０４８１】
実施例２９２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［４−（１−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
トルエン（０．５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の実施例４４（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および中間体２９２．１の混合物を８５℃に加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０４８２】
実施例２９７、３０４および３１１は、また、実施例２９２と同様に製造される。
【０４８３】
中間体２９２．１：メタンスルホン酸１−ピリジン−２−イル−エチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２９２．２（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物をメタンスルホニルクロライド（０．６６ｍｌ、８．５３ｍｍｏｌ）により０℃で処理する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０２．１；ＡｔＲｅｔ＝１．３７．
【０４８４】
中間体２９２．２：１−ピリジン−２−イル−エタノール
ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中の２−アセチル−ピリジン（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（６２４ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）により０℃で処理する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物を得、これをさらなる精製なしに次の工程に付す；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１２４．０；1HNMR(DMSO-d6) 8.45 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 1.30 (d, 3H)．
【０４８５】
実施例２９３：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
表題化合物を白色の固体として実施例２の製造法と同様に実施例４４（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および６−フルオロ−ニコチン酸（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の縮合により合成する。
【０４８６】
実施例３００、３０１、３０２、３０３、３０６、３０７、３０８、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３２９および３３０は、また、実施例２９３と同様に製造される。
【０４８７】
中間体２９７．１：メタンスルホン酸１−ピラジン−２−イル−エチルエステル
表題化合物を無色の油状物として中間体２９２．１の製造法に準じて中間体２９７．２のメタンスルホニル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０３．１：ＡｔＲｅｔ＝１．７７．
【０４８８】
中間体２９７．２：１−ピラジン−２−イル−エタノール
表題化合物を無色の油状物として中間体２９２．２の製造法に準じてアセチルピラジンの還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１２５．０；1HNMR(DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 1.40 (d, 3H)．
【０４８９】
中間体３０４．１：
表題化合物を無色の油状物として中間体２９２．１の製造法に準じて中間体３０４．２のメタンスルホニル化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２０２．１：ＡｔＲｅｔ＝１．１０．
【０４９０】
中間体３０４．２：
表題化合物を無色の油状物として中間体２９２．２の製造法に準じて３−アセチル−ピリジンの還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝１２４．０；1HNMR(DMSO-d6) 8.50 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.70 (td, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 1.35 (d, 3H)．
【０４９１】
実施例３１８：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体２．１（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（４１１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０４９２】
実施例３１９：５−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の中間体３１９．１（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０４９３】
中間体３１９．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ヒドラジド（本発明の式Ｉの化合物でもある）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体２．２（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．４９ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度に加熱する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４７６．１：ＡｔＲｅｔ＝３．８８．
【０４９４】
実施例３２０：（５−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル−アミン
ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の中間体３１９．１（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−イソチオシアネート−ピリジン（９４μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱する。１５分後、ＴｓＣｌ（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍＬｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間７０℃で撹拌する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０４９５】
実施例３２１および３２２は、また、実施例３２０と同様に製造される。
【０４９６】
実施例３２３：５−｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
表題化合物を白色の固体として実施例２９２の製造法と同様に実施例３１９および３−クロロメチル−ピリジンＨＣｌ塩のカップリングにより合成する。
【０４９７】
実施例３２４：６−クロロ−３−｛３−［４−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンジル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３２４．１（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３０μＬ０．２６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０４９８】
実施例３２５、３２６および３２７は、また、実施例３２４と同様に製造される。
【０４９９】
中間体３２４．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−２−クロロメチル−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の実施例１４８（１．１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４９ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物をＭｓＣｌ（０．２０ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）により０℃で処理する。完了後、反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５．９：ＣｔＲｅｔ＝６．５２．
【０５００】
実施例３２８：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体３２８．１（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。完了後、ＤＣＭを反応混合物に加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６４．０：ＣｔＲｅｔ＝５．６３．
【０５０１】
中間体３２８．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチルアミノ｝−エチル）−アミド（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例２３３の製造法に準じて中間体３２８．２およびピリジン−２−カルバルデヒドの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝５．５０分．
【０５０２】
中間体３２８．２：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エチル］−アミド（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例４４の製造法に準じて中間体３２８．３の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４７．１；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝５．２９分．
【０５０３】
中間体３２８．３：｛２−［２−（｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体２．１および［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４７．０；ＨＰＬＣ：ＣｔＲｅｔ＝６．０２分．
【０５０４】
中間体３３１．１：酢酸２−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−エチルエステル２ＨＢｒ塩
表題化合物は対応するＨＢｒ塩として中間体８９．１に記載されている方法にしたがって合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７３．１．
【０５０５】
実施例３３２：｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の実施例３３１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を還流下で３時間撹拌する。室温に冷却し、注意深く０．１ＭのＨＣｌ水溶液の添加により中和し、次に水溶液を後処理する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０５０６】
中間体３３３．１：（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン３ＨＢｒ塩
表題化合物は対応するＨＢｒ塩として中間体８９．１に記載されている方法にしたがって合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８４．２．
【０５０７】
中間体３３４．１：（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン３ＨＢｒ塩
表題化合物は対応するＨＢｒ塩として中間体８９．１に記載されている方法にしたがって合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８．３．
【０５０８】
中間体３３５．１：（２−メトキシ−エチル）−メチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン２ＨＢｒ塩
表題化合物は対応するＨＢｒ塩として中間体８９．１に記載されている方法にしたがって合成される；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５９．２；1HNMR(CDCl3) 3.43 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.24 (s, 3H)．
【０５０９】
さらなる実施例の表３
【化２７】
2010522723.tif 000079
【表５１】
2010522723.tif 000080
【表５２】
2010522723.tif 000081
【０５１０】
【表５３】
2010522723.tif 000082
【表５４】
2010522723.tif 000083
【０５１１】
実施例３３６、３３７、３３８以外のすべての化合物は、対応するＮ−トシル保護前駆体のＫＯＨまたはＴＢＡＦ介在脱保護により得た
ＴＢＡＦ介在脱保護の典型的な処理：
Ｎ−保護中間体（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のＴＢＡＦの３Ｍの溶液に室温で加え、反応完了まで撹拌する。水溶液を後処理し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、最終実施例を得る。
ＫＯＨ介在脱保護の典型的な処理：
Ｎ−保護中間体（０．１ｍｍｏｌ、１．０等量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、粉末ＫＯＨ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５等量）で室温で処理する。次に反応物を６５℃に温め、完了まで撹拌する。氷浴で冷却し、注意深く０．１ＭのＨＣｌ水溶液の添加により中和し、次に水溶液を後処理し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、最終実施例を得る。
【０５１２】
実施例３３６：｛６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドル−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ジオキサン（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の中間体３３６．１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の粉末として得る。
【０５１３】
実施例３３７および３３８は、また、実施例３３６と同様に製造される。
【０５１４】
中間体３３６．１：｛３−［２−ブロモ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて中間体３３６．２およびジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３７．７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４．６７分
【０５１５】
中間体３３６．２：３−［２−ブロモ−３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
表題化合物を無色の固体として中間体２．１の製造法に準じて実施例１４５の加水分解により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４１．７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５．１０分．
【０５１６】
中間体３３９．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロベンジル）−２−ジエトキシメチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１；４０ｍＬ）中の中間体１４４．１（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、中間体３３９．２（１．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に密閉チューブ中でアルゴン雰囲気下で３０分加熱する。次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＨ２Ｏ、クエン酸水溶液（１５％ｗｔ）および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を緑がかった固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７７．２：ＥｔＲｅｔ＝５．９１分．
【０５１７】
中間体３３９．２：１−（４−クロロベンジル）−２−ジエトキシメチル−５−ヨード−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＮＩＳ（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体３３９．３（５．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。次に反応混合物を８５℃に温め、３日撹拌する。完了後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を繰り返し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色の油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９８．３：ＥｔＲｅｔ＝５．４０分．
【０５１８】
中間体３３９．３：１−（４−クロロベンジル）−２−ジエトキシメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
鉱油中の６０％のＮａＨ（０．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３３９．４（３．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。反応物を２０分撹拌し、次に４−クロロベンジルブロマイド（３．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を１時間室温で続け、次に反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの添加によりクエンチする。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に付した。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１．２：ＥｔＲｅｔ＝４．６５分．
【０５１９】
中間体３３９．４：２−ジエトキシメチル−４フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の１８％ｗｔの溶液；２．８３ｇ、５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のジエトキシアセトニトリル（４．９ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間室温で撹拌する。次にフェニルアシルアミン塩酸塩（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を反応混合物、次にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の１８％ｗｔの溶液；２．８３ｇ、５１ｍｍｏｌ）に加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。次に有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレーションにより精製する。黄色固体。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４７．１：1HNMR (DMSO d6) δ 7.73 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.54 (q, 2H), 1.14 (t, 6H)．
【０５２０】
中間体３４０．１：｛１−（４−クロロベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−メタノール
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３４０．２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をＬＡＨ（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液；３０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。反応混合物を室温に温め、１５分撹拌する。ＥｔＯＡｃの添加によりクエンチする。有機層をクエン酸水溶液（１５％ｗｔ）および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６００．４：ＥｔＲｅｔ＝５．３１分．
【０５２１】
中間体３４０．２：１−（４−クロロベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３３９．１（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍの溶液；１１ｍＬ）で室温で処理する。次に反応混合物を還流温度に温め、１時間撹拌する。室温に冷却後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝５９９．２：ＥｔＲｅｔ＝６．６７分．
【０５２２】
実施例３４１は白色の固体として実施例１４４の製造法に準じて中間体１４４．１および４−ピリジンボロン酸のカップリングにより合成される。
【０５２３】
中間体３４２．１：｛１−（４−クロロベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３４０．２（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の３Ｍの溶液；１２０μＬ）で室温で処理する。反応混合物を１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃの添加によりクエンチする。有機層を繰り返しクエン酸水溶液（１５％ｗｔ）および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ＣＨ３＝６００．０：ＥｔＲｅｔ＝５．３３分．
【０５２４】
中間体３４３．１：Ｎ−｛１−（４−クロロベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ＾，Ｎ＾−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン
ＡｃＯＨ（５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３４０．２（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ；Ｎ−トリメチルプロパンジアミン（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。反応混合物を１２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の泡状物として得る。ＥｔＲｅｔ＝５．５０分．
【０５２５】
中間体３４４．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロベンジル）−４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
表題化合物を無色の固体として中間体３４３．１の製造法に準じて還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７２．０：ＥｔＲｅｔ＝４．８７分．
【０５２６】
中間体３４５．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロベンジル）−２−モルホリン−４−イルメチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
表題化合物を無色の固体として中間体３４３．１の製造法に準じて還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７７３．２：ＥｔＲｅｔ＝５．４０分．
【０５２７】
中間体３４６．１：｛１−（４−クロロベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル｝−ジメチルアミン
表題化合物を無色の固体として中間体３４３．１の製造法に準じて還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３１．１：ＥｔＲｅｔ＝５．３９分．
【０５２８】
中間体３４７．１：３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
ＺｎＢｒ２（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（５％、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４７０９、２６０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間体３４７．２（９１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。反応混合物をＨ２雰囲気下で室温で１日撹拌する。次にＥｔＯＡｃで希釈し、セライト栓を介して濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７４．２：ＥｔＲｅｔ＝５．５７分．
【０５２９】
中間体３４７．２：（Ｅ）−３−｛１−（４−クロロ−ベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（３２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を鉱油中の６０％のＮａＨ（６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。溶液を５分撹拌し、次にカニューレを介してＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３４０．２（８４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。得られた反応混合物を３０分室温で撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６６９．９：ＥｔＲｅｔ＝６．２７分．
【０５３０】
実施例３４８：３−［１−（４−クロロベンジル）−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドル−３イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−カルボン酸
粉末化ＫＯＨ（１４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３４７．１（５８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。次に反応混合物を８０℃に２０時間加熱する。室温に冷却後、それを氷浴に移し、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ）の注意深い添加により酸性化する。撹拌を３０分０℃で続け、表題化合物の得られた沈殿を濾過により単離し、減圧下乾燥させ、黄色固体として得る。
【０５３１】
中間体３４９．１：３−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−［６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３４７．１（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＬＡＨ（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液；２２４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。反応混合物を室温に温め、３０分撹拌する。それをＥｔＯＡｃの添加によりクエンチする。有機層をクエン酸水溶液（１５％ｗｔ）および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６２８．０：ＥｔＲｅｔ＝５．２７分．
【０５３２】
実施例３５０：３−［１−（４−クロロベンジル）−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドル−３イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−メチルモルホリン（６７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３４８（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。反応混合物を５分撹拌し、次にＮ，Ｎジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、３１０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を室温で続け、１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配０−１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を白色の固体として得る。
【０５３３】
実施例３５１、３５２および３５３は、また、実施例３５０と同様に製造される。
【０５３４】
実施例３５４：｛３−［１−（４−クロロベンジル）−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドル−３イル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−プロピル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチルアミン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例３５１（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＬＡＨ（２Ｍ溶液ｉｎＴＨＦ；３６μＬ）で０℃で処理する。反応物を室温に温め、３時間撹拌する。次にそれをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの添加によりクエンチする。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色の固体として得る。
【０５３５】
実施例３５５は、また、実施例３５４と同様に製造される。
【０５３６】
中間体３５６．１：６−クロロ−３−［３−（４−クロロベンジル）−５−フェニル−２−（トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
表題化合物を無色の固体として実施例３４１の製造法に準じて中間体３５６．２および２−（トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸のカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９２．７；1HNMR (CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (dd, 4H), 7.09-7.04 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 3H), 1.03 (d, 18H)．
【０５３７】
中間体３５６．２：３−［２−ブロモ−３−（４−クロロベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
ＮＢＳ（７２８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体３５６．３（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。反応混合物を室温にし、４時間撹拌する。生成物を水溶液の後処理により単離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６４９．７：ＥｔＲｅｔ＝６．７１分．
【０５３８】
中間体３５６．３：６−クロロ−３−［３−（４−クロロベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
鉱油中の５０％のＮａＨ（２８４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例１（１．６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。反応混合物を室温に温め、１５分撹拌する。ＴｓＣｌ（９０２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続ける。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの添加によりクエンチする。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンのトリチュレーションにより精製し、表題化合物を白色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７３．７：ＥｔＲｅｔ＝５．３３分．
【０５３９】
中間体３５７．１：６−クロロ−３−３−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本発明の式Ｉの化合物でもある）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３５７．２（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を粉末化ＫＯＨ（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら９０℃に１６時間加熱する。反応の完了後、それを室温に冷却し、ＥｔＯＨ中の１ＮのＨＣｌの注意深い添加により中和する。それを濃縮し、残った粗生成物をＥｔＯＡｃに取る。有機層を繰り返しＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝４７４．０：ＥｔＲｅｔ＝４．４５分
【０５４０】
中間体３５７．２：６−クロロ−３−３−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（本発明の式Ｉの化合物でもある）
実施例１４５（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１１０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を密閉チューブ中にアルゴン雰囲気下に置き、８０℃に１時間加熱する。完了後、反応混合物をＨ２Ｏの添加によりクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を無色の粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝５０２．０：ＥｔＲｅｔ＝４．７２分．
【０５４１】
さらなる実施例の表４
【化２８】
2010522723.tif 000084
【表５５】
2010522723.tif 000085
【表５６】
2010522723.tif 000086
【０５４２】
中間体３５８．１：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−プロパン−１，３−ジアミン
表題化合物を無色の固体として中間体３４７．１の製造法に準じて中間体３５８．２の水素化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２００．２；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝７０：３０：１）．
【０５４３】
中間体３５８．２：４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を無色の油状物として実施例２３３の製造法に準じて中間体３５８．３およびホルムアルデヒドの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３４．３；ＤｔＲｅｔ＝２．２５分．
【０５４４】
中間体３５８．３：４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を無色の油状物として実施例２３３の製造法に準じて４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２０．２；ＤｔＲｅｔ＝２．２２分．
【０５４５】
中間体３５９．１：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−ピペリジン−４−イル−ブタン−１，４−ジアミン
表題化合物を無色の固体として中間体３４７．１の製造法に準じて中間体３５９．２の水素化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１４．１；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝７０：３０：１）．
【０５４６】
中間体３５９．２：４−［（４−ジメチルアミノ−ブチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を無色の油状物として実施例２３３の製造法に準じて中間体３５９．３およびホルムアルデヒドの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４８．３；ＤｔＲｅｔ＝２．２７分．
【０５４７】
中間体３５９．３：４−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を無色の油状物として実施例２３３の製造法に準じて４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミンの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３４．２；ＤｔＲｅｔ＝２．２３分．
【０５４８】
中間体３６０．１：２−アミノ−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン３ＨＣｌ塩
表題化合物を無色の油状物として実施例４４の製造法に準じて中間体３６０．２の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５．２．
【０５４９】
中間体３６０．２：｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の固体として実施例２の製造法に準じて１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジンおよびＮ−Ｂｏｃ−グリシンの縮合により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５５．２．
【０５５０】
中間体３６１．１：４−（４−｛２−［（６−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体３６１．１は、また、実施例２９３と同様に製造される。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７９７．９；ＣｔＲｅｔ＝６．１０分．
【０５５１】
中間体３６２．１：２−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体３６２．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２００．２：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝４０：１０：１）．
【０５５２】
中間体３６２．２：［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体３６２．３およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９６．２：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝４０：１０：１）．
【０５５３】
中間体３６２．３：１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン２ＨＣｌ塩
表題化合物を無色の油状物として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体３６２．４の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５７．２：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝４０：１０：１）．
【０５５４】
中間体３６２．４：４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の油状物として実施例２３３の製造法に準じて１−Ｂｏｃ−ピペラジンおよびピバルアルデヒドの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７．３；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８２（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）．
【０５５５】
中間体３６３．１：２−（４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．１の製造法に準じて中間体３６３．２の還元により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１２．２：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝４０：１０：１）．
【０５５６】
中間体３６３．２：（４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−イル）−アセトニトリル
表題化合物を無色の油状物として中間体１４９．２の製造法に準じて中間体３６３．３およびブロモアセトニトリルのカップリングにより合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０８．２：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝８０：１０：１）．
【０５５７】
中間体３６３．３：１−シクロペンチルメチル−ピペラジン２ＨＣｌ塩
表題化合物を無色の油状物として中間体１９３．１の製造法に準じて中間体３６３．４の脱保護により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６９．２：ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝８０：１０：１）．
【０５５８】
中間体３６２．４：４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を無色の油状物として実施例２３３の製造法に準じて１−Ｂｏｃ−ピペラジンおよびシクロペンタン−カルボアルデヒドの還元アミノ化により合成する；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９．２；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）．
【０５５９】
実施例３６４：６−クロロ−３−［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
表題化合物を無色の固体として実施例２３３の製造法に準じて実施例４４および２−フルオロベンズアルデヒドの還元アミノ化により合成する。
【０５６０】
実施例３６５および３６６は、また、実施例３６４と同様に製造される。
【０５６１】
表５−本発明の典型的な化合物のＭｄｍ２およびＭｄｍ４の阻害活性
【表５７】
2010522723.tif 000087
【０５６２】
実施例３６９：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、１００ｍｇの実施例１から１４６の任意の式Ｉの化合物を含む錠剤を下記組成で標準製造法にしたがって製造する：
組成
活性成分                      １００ｍｇ
結晶ラクトース                ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                    ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                    ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５ｍｇ
−−−−−−−
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体と混合し、打錠機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm）により圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。ＰＶＰＰＸＬはポリビニルポリピロリドン、架橋型（BASF, Germany）である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。
【国際調査報告】
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