(57)【要約】  本発明はＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）：【化１】2010522181.tif 000013［式中、Ｘ１Ｒ１、Ｘ２Ｒ２、Ｘ３Ｒ３、Ｘ４Ｒ４およびＸ５Ｒ５はここで定義されている通りである］の化合物またはその形態を投与することを含んでなる被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する方法に関する。【選択図】  なし
2010522181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2010522181.tif 000011
［式中、
式（Ｉ）における位置２−３および位置３ａ−８ａの間の点線はＸ１Ｒ１が存在する時の存在する２つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式（Ｉ）における位置３−３ａおよび位置８ａ−１の間の点線はＸ２Ｒ２が存在する時の存在する２つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式（Ｉ）における位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線は二重結合に関する位置を表し、
Ｘ１は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
Ｘ２は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
ここでＸ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の１つだけが存在し、
Ｘ３は不存在であるか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｘ４は不存在であるか、または低級アルキレンであり、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｘ４は不存在であり、
Ｘ５は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
Ｒ１は水素、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、ヒドロキシまたは低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、ヒドロキシまたは低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｘ４は不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてＲ４はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ
３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）またはハロゲンにより置換されていてもよく、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｘ４は不存在でありそしてＲ４はＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）またはハロゲンにより置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ６は各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は各々不存在であるかまたはアルキルであり、そして
Ｚ３は不存在であるか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルは場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）である］
の化合物またはその形態を投与することを含んでなる、被験体においてＣＢ２受容体介在
疼痛を処置、緩和または予防する方法。
【請求項２】
Ｘ１が不存在でありそしてＲ１が水素、アルキル、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニルまたはアルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｒ７が水素または低級アルキルであり、Ｚ２が不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Ｒ８がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ２が不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Ｒ８がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１の方法。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｒ９が水素または低級アルキルであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そしてＲ１０が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよいアリールである、請求項１の方法。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素またはＣ３−Ｃ１
２シクロアルキルであり、ここでＣ３−Ｃ１２シクロアルキルが場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはカルバモイルアルキルにより置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素またはヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが場合により１個もしくはそれ以上のカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項１０】
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在であり、Ｘ４が不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてＲ４が場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいアリールである、請求項１の方法。
【請求項１１】
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在し、Ｘ４が不存在でありそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項１２】
Ｘ５が不存在でありそしてＲ５が水素である、請求項１の方法。
【請求項１３】
化合物が式（Ｉａ）
【化２】
2010522181.tif 000012
［式中、Ｘ１は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、Ｘ３は不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時にはＸ４は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時にはＸ４は不存在であり、Ｒ１は水素、アルキル、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニルまたはアルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｒ４はアリールであり、ここでアリールは場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよく、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｒ４はＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ６は場合により１個もしくはそれ以上のアリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｚ２は不存在であるかまたはアルキルであり、Ｒ８はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｚ３
は不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルは場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０は水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい］
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相から選択される、請求項１の方法。
【請求項１４】
Ｘ１が不存在であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時にはＸ４が低級アルキレンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時にはＸ４が不存在であり、Ｒ１が水素またはアルキルから選択され、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｒ４がアリールであり、ここでアリールが場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよく、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｒ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｚ２が不存在であるかまたはアルキルであり、Ｒ８がアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｚ３がアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０がアリールまたはヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい、請求項１の方法。
【請求項１５】
化合物が
８−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｒ＊）−８−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｒ＊）−８−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｓ＊）−８−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（２Ｅ）−２−［（８Ｒ＊）−８−（３−フルオロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｅ）−８−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（２Ｅ，８Ｅ）−２−［８−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル］−エテンスルホン酸［（１Ｓ）−１
−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｅ）−（２Ｓ）−２−｛［８−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（８Ｅ）−８−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｅ）−（２Ｓ）−２−｛［８−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（８Ｅ）−（２Ｓ）−２−｛［８−（３−フルオロ−ベンジリデン）−１−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（８Ｅ）−８−（３−フルオロ−ベンジリデン）−１−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｅ）−（２Ｓ）−８−（３−フルオロ−ベンジリデン）−１−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
（８Ｅ）−（２Ｒ）−２−｛［８−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（８Ｅ）−（２Ｒ）−２−｛［８−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
（８Ｅ）−８−（３−フルオロ−ベンジリデン）−１−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル］−アミド、
（８Ｅ）−８−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル］−アミド、
（８Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、
（８Ｓ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド、および
（８Ｒ＊）−（３−クロロ−ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニル−エチル］−アミド
から選択される、請求項１の方法。
【請求項１６】
ＣＢ２受容体介在疼痛が慢性または急性である、請求項１の方法。
【請求項１７】
ＣＢ２受容体介在疼痛が手術後、炎症性もしくは神経障害性であるかまたは損傷もしくは年令の結果である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
ＣＢ２受容体介在疼痛が別のやり方で特性づけを不可能とし且つＣＢ２受容体アゴニストを用いる処置から利点を受けるであろう中枢または末梢経路介在疼痛症状である、請求項１６の方法。
【請求項１９】
ＣＢ２受容体介在疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、片頭痛、歯痛、分娩、月経困難症、間質性膀胱炎、末梢神経炎、粘膜炎、外科疼痛、運動損傷疼痛、外傷、癌疼痛、線維筋痛、膵臓炎、腸炎、蜂巣炎、骨折、手術後腸仙痛、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病に起因する疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、火傷、日焼け、毒性の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛および非毒の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛よりなる群から選択される炎症性疼痛である、請求項１７の方法。
【請求項２０】
ＣＢ２受容体介在疼痛が化学療法性神経障害、エイズ−関連神経障害、糖尿病性神経障害および肝炎後神経痛よりなる群から選択される神経障害疼痛である、請求項１７の方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１の方法。
【請求項２２】
請求項１３の化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１の方法。
【請求項２３】
請求項１４の化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１の方法。
【請求項２４】
被験体に有効量の請求項１の化合物および治療剤を含んでなる組み合わせ製品および／または療法を投与することをさらに含んでなる、請求項１の方法。
【請求項２５】
ＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防するための薬品の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項２６】
ＣＢ２受容体介在疼痛が慢性または急性である、請求項２５の使用。
【請求項２７】
ＣＢ２受容体介在疼痛が手術後、炎症性もしくは神経障害性であるかまたは損傷もしくは年令の結果である、請求項２５の使用。
【請求項２８】
ＣＢ２受容体介在疼痛が別のやり方で特性づけを不可能とし且つＣＢ２受容体アゴニストを用いる処置から利点を受けるであろう中枢または末梢経路介在疼痛症状である、請求項２５の使用。
【請求項２９】
ＣＢ２受容体介在疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、片頭痛、歯痛、分娩、月経困難症、間質性膀胱炎、末梢神経炎、粘膜炎、外科疼痛、運動損傷疼痛、外傷、癌疼痛、線維筋痛、膵臓炎、腸炎、蜂巣炎、骨折、手術後腸仙痛、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病に起因する疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、火傷、日焼け、毒性の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛および非毒の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛よりなる群から選択される炎症性疼痛である、請求項２７の使用。
【請求項３０】
ＣＢ２受容体介在疼痛が化学療法性神経障害、エイズ−関連神経障害、糖尿病性神経障
害および肝炎後神経痛よりなる群から選択される神経障害疼痛である、請求項２７の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する方法に関する。より特に、該方法は被験体に有効量の本発明のヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾールＣＢ２アゴニスト化合物を投与することを含んでなる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＰＣＴ出願である特許文献１はＣＢ１またはＣＢ２受容体アゴニストとしてピラゾール誘導体を記述している。
【０００３】
ＣＢ２−選択的アゴニストは炎症性疼痛のカラゲーナン足モデルにおいて有効であることが示されそしてその結果として急性および慢性の炎症性疼痛の処置において有効でありうる（非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３）。
【０００４】
ＣＢ２−選択的アゴニストはトランスジェニックマウスにおける熱侵害受容性の有効な抑制剤でありそして急性疼痛の処置のために潜在的に有用であることも示された（非特許文献４）。
【０００５】
ＣＢ２受容体の活性化は外科切開後の抗侵害受容性を生じ、選択的カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニストが手術後疼痛の処置において有用でありうることを示唆している（非特許文献５）。
【０００６】
末梢カンナビノイドＣＢ２受容体の活性化は侵害受容しきい値を正常化するのに充分でありそして持続的疼痛症状において抗侵害受容性を生ずる（非特許文献６）。
【０００７】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストは動物モデルにおいて急性、慢性、炎症性および神経障害性の疼痛応答を抑制しそして、その結果として、急性および慢性の疼痛の処置の可能性を示す（非特許文献７、非特許文献８および非特許文献９）。
【０００８】
ＣＢ２受容体−選択的アゴニストＡＭ１２４１は熱刺激に対する抗侵害受容性を生ずる（非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３０１２４号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ  Ｔ，Ｆａｒｔｈｉｎｇ  ＪＮ，Ｚｖｏｎｏｋ  ＡＭ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｈｏｈｍａｎｎ  ＡＧ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ１  ａｎｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００７），１５０（２），１５３−１６３
【非特許文献２】Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ  Ａ，Ｍａｔａ  ＨＰ，Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ，Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ，Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｂｙ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，（２００３），９９（４），９５５−９６０
【非特許文献３】Ｎａｃｋｌｅｙ  ＡＧ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｈｏｈｍａｎｎ  ＡＧ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｓｐｉｎａｌ  Ｆｏｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）（２００３），１１９（３），７４７−７５７
【非特許文献４】Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ，Ｒｕｄｅ  ＭＬ，Ｓｔａｇｇ  ＮＪ，Ｍａｔａ  ＨＰ，Ｌａｉ  Ｊ，Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ，Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ，Ｂｕｃｋｌｅｙ  ＮＥ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ．，ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，Ｐａｉｎ，（２００６），１２２（１−２），３６−４２
【非特許文献５】ＬａＢｕｄａ  ＣＪ，Ｋｏｂｌｉｓｈ  Ｍ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ  ＰＪ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｎｄｐａｗ  ｉｎｃｉｓｉｏｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００５），５２７（１−３），１７２−１７４
【非特許文献６】Ｈｏｈｍａｎｎ  ＡＧ，Ｆａｒｔｈｉｎｇ  ＪＮ，Ｚｖｏｎｏｋ  ＡＭ  ａｎｄ  Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｅｖｏｋｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  ｃａｐｓａｉｃｉｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００４），３０８（２），４４６−４５３
【非特許文献７】Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ．，Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ，Ｌａｉ  Ｊ，Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ，ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ？，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００３），３（１），６２−６７
【非特許文献８】Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ，Ｄｅｎｇ  Ｈ，Ｚｖｏｎｏｋ  Ａ，Ｃｏｃｋａｙｎｅ  ＤＡ，Ｋｗａｎ  Ｊ，Ｍａｔａ  ＨＰ，Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ，Ｌａｉ  Ｊ，Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ，Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ＡＭ１２４１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：Ｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｎｏｔ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，（２００３），１００（１８），１０５２９−１０５３３
【非特許文献９】Ｂｕｒｎｓ  ＴＬ  ａｎｄ  Ｉｎｅｃｋ  ＪＲ，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，（２００６），４０（２），２５１−２６０
【非特許文献１０】Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ．，Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ，Ｄｅｎｇ  Ｈ，Ｌｉｕ  Ｑ，Ｍａｔａ  ＨＰ，Ｖａｎｄｅｒａｈ  Ｔ，Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ  ａｎｄ  Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  Ａ，ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，Ｐａｉｎ，（２００１），９３（３），２３９−２４５
【発明の概要】
【００１１】
発明の詳細な記述
本発明はＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2010522181.tif 000003
【００１３】
［式中、
式（Ｉ）における位置２−３および位置３ａ−８ａの間の点線はＸ１Ｒ１が存在する時の存在する２つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式（Ｉ）における位置３−３ａおよび位置８ａ−１の間の点線はＸ２Ｒ２が存在する時の存在する２つの二重結合の各々に関する位置を表し、
式（Ｉ）における位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線は二重結合に関する位置を表し、
Ｘ１は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
Ｘ２は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
ここでＸ１Ｒ１およびＸ２Ｒ２の１つだけが存在し、
Ｘ３は不存在であるか、低級アルキレン、低級アルキリデンまたは−ＮＨ−であり、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｘ４は不存在であるか、または低級アルキレンであり、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｘ４は不存在であり、
Ｘ５は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、
Ｒ１は水素、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、ヒドロキシまたは低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アルキ
ル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、ヒドロキシまたは低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｘ４は不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてＲ４はヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）またはハロゲンにより置換されていてもよく、
位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｘ４は不存在でありそしてＲ４はＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でヒドロキシ、オキソ、低級アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）またはハロゲンにより置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ６は各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｒ８は水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり、
Ｒ１０は水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル−アミノ、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい）、低級アルコキシ（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されていてもよい）、カルボキシ、
カルボニルアルコキシ、カルバモイル、カルバモイルアルキル、アミノスルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、
Ｚ１およびＺ２は各々不存在であるかまたはアルキルであり、そして
Ｚ３は不存在であるか、−ＮＨ−、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルは場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）である］
の化合物またはその形態を投与することを含んでなる、被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の例は、Ｘ１が不存在でありそしてＲ１が水素、アルキル、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニルまたはアルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００１５】
本発明の例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＲ７−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ７が水素または低級アルキルであり、Ｚ２が不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Ｒ８がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００１６】
本発明の例は、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ２が不存在であるかまたはアルキルであり、そして、Ｒ８がアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００１７】
本発明の例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｒ９が水素または低級アルキルであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００１８】
本発明の例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化
合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００１９】
本発明の例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２０】
本発明の例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素またはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルであり、ここでＣ３−Ｃ１２シクロアルキルが場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシまたはカルバモイルアルキルにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２１】
本発明の例は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、Ｚ３が不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０が水素またはヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルが場合により１個もしくはそれ以上のカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２２】
本発明の例は、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在であり、Ｘ４が不存在であるかまたは低級アルキレンでありそしてＲ４が場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２３】
本発明の例は、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在し、Ｘ４が不存在でありそしてＲ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２４】
本発明の例は、Ｘ５が不存在でありそしてＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２５】
本発明の例は、式（Ｉａ）
【００２６】
【化２】
2010522181.tif 000004
【００２７】
［式中、Ｘ１は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、Ｘ３は不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時にはＸ４は不存在であるかまたは低級アルキレンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時にはＸ４は不存在であり、Ｒ１は水素、アルキル、低級アルキル−スルホニル、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、アミノスルホニルまたはアルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ６）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｒ４はアリールであり、ここでアリールは場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよく、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｒ４はＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは各々場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ６は場合により１個もしくはそれ以上のアリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｚ２は不存在であるかまたはアルキルであり、Ｒ８はアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｚ３は不存在であるか、−ＳＯ２−またはアルキル（ここでアルキルは場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルアルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０は水素、アリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい］
の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２８】
本発明の例は、Ｘ１が不存在であり、Ｘ３が不存在であるかまたは低級アルキリデンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時にはＸ４が低級アルキレンであり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時にはＸ４が不存在であり、Ｒ１が水素またはアルキルから選択され、Ｒ３が−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ２（Ｒ８）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３（Ｒ１０）であり、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が不存在である時には、Ｒ４がアリールであり、ここでアリールが場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよく、位置８およびＸ４Ｒ４の間の点線が存在する時には、Ｒ４がＣＨ−アリールまたはＣＨ−ヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１つもしくはそれ以上の位置で低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｚ２が不存在であるかまたはアルキルであり、Ｒ８がアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｚ３がアルキル（ここでアルキルが場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲン、ヒドロキシもしくはカルボニルア
ルコキシにより置換されていてもよい）であり、そして、Ｒ１０がアリールまたはヘテロシクリルであり、ここでアリールまたはヘテロシクリルが各々場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（場合により１つもしくはそれ以上の位置でハロゲンにより置換されていてもよい）、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアルコキシ、カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルにより置換されていてもよい、式（Ｉａ）の化合物またはその塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形相を包含する。
【００２９】
本発明の例は、
【００３０】
【表１】
2010522181.tif 000005
【００３１】
【表２】
2010522181.tif 000006
【００３２】
から選択される、式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を包含する。
【００３３】
定義
ここで使用される際には、以下の用語は以下の意味を有する：
用語「アルキル」は炭素数１０までの飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状の１価炭化水素基を意味する。アルキルは典型的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３４】
用語「低級アルキル」は炭素数４までのアルキル基を意味する。結合点はいずれのアルキルまたは低級アルキル炭素原子上にあってもよくそして、さらに置換される時には、置換基変種はいずれの炭素原子上に置かれてもよい。
【００３５】
用語「アルキレン」は結合基が２個の炭素原子からのそれぞれ１個の水素原子の除去により誘導される炭素数１０までの飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状の１価炭化水素結合基を意味する。アルキレンは典型的にはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどを包含するが、それらに限定されない。用語「低級アルキレン」は炭素数４までのアルキレン結合基を意味する。結合点はいずれのアルキレンまたは低級アルキレン炭素原子上にあってもよくそして、さらに置換される時には、置換基変種はいずれの炭素原子上に置かれてもよい。
【００３６】
用語「アルキリデン」は二重結合が２個の炭素原子からのそれぞれ１個の水素原子の除去により誘導される２個の隣接炭素原子間に形成された少なくとも１つの二重結合を有する炭素数１〜１０のアルキレン結合基を意味する。原子は二重結合に関してシス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）立体配置のいずれかに配向しうる。アルキリデンは典型的にはメチリデン、ビニリデン、プロピリデン、イソ−プロピリデン、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）などを包含するが、それらに限定されない。用語「低級アルキリデン」は炭素数１〜４の基または結合基を意味する。結合点はいずれのアルキリデンまたは低級アルキリデン炭素原子上にあってもよくそして、さらに置換される時には、置換基変種はいずれの
炭素原子上に置かれてもよい。
【００３７】
用語「アルコキシ」は結合点が親基上のヒドロキシド置換基からの水素原子の除去により誘導される酸素原子を介して結合された炭素数１０までのアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。
【００３８】
用語「低級アルコキシ」は炭素数４までのアルキル、アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。低級アルコキシは典型的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを包含するが、それらに限定されない。さらに置換される時には、置換基変種はいずれの炭素原子上に置かれてもよい。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は飽和もしくは不飽和の単環式、多環式もしくは架橋結合された炭化水素環系基または結合基を意味する。炭素数３〜２０の環はＣ３−２０シクロアルキルにより表示することができ、炭素数３〜１２の環はＣ３−１２シクロアルキルにより表示することができ、炭素数３〜８の環はＣ３−８シクロアルキルにより表示することができるなどである。
【００４０】
シクロアルキルは典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニル（ヘキサヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルとも称する）などを包含するが、それらに限定されない。さらに置換される時には、置換基変種はいずれの炭素原子上に置かれてもよい。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」は少なくとも１個の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子で置換された飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の単環式、多環式もしくは架橋結合された炭化水素環系基または結合基を意味する。ヘテロシクリル環系は４個までの窒素原子環員を有する環系または０〜３個の窒素原子環員および１個の酸素もしくは硫黄環員を有する環系をさらに包含する。利用可能な原子価により許容される時には、２個までの隣接環員はヘテロ原子であることができ、ここで１個のヘテロ原子は窒素でありそして他方はＮ、ＯまたはＳから選択される。ヘテロシクリル基は１個の炭素または窒素環原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。ヘテロシクリル結合基はいずれかの炭素または窒素環原子からのそれぞれ２個の水素原子の除去により誘導される。
【００４２】
ヘテロシクリルは典型的にはフリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも称する）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル
、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとも称する）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとも称する）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００４３】
用語「アリール」は炭素数６、９、１０または１４の不飽和の共役π電子単環式もしくは多環式炭化水素環系基または結合基を意味する。アリール基は１個の炭素環原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。アリーレン結合基は２個の炭素環原子からのそれぞれ２個の水素原子の除去により誘導される。アリールは典型的にはフェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００４４】
用語「アルキルスルホニルアミノ」は式−アルキル−ＳＯ２ＮＨ−の結合基を意味する。
【００４５】
用語「アルキルカルバモイル」は式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の結合基を意味する。
【００４６】
用語「アミノ」は式−ＮＨ２の基または式−ＮＨ−の結合基を意味する。
【００４７】
用語「アミノスルホニル」は式−ＳＯ２ＮＨ２の結合基を意味する。
【００４８】
用語「アリールアルコキシ」は式−Ｏ−アルキル−アリールの基を意味する。
【００４９】
用語「アリールオキシ」は式−Ｏ−アリールの基を意味する。
【００５０】
用語「カルバモイル」は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を意味する。
【００５１】
用語「カルバモイルアルキル」は式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００５２】
用語「カルボニルアルコキシ」は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を意味する。
【００５３】
用語「カルボキシ」は式−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈの基を意味する。
【００５４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５５】
用語「低級アルキル−アミノ」は式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００５６】
用語「低級アルキル−アミノスルホニル」は式−ＳＯ２ＮＨ−アルキルまたは−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００５７】
用語「低級アルキル−スルホニル」は式−ＳＯ２−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を意味する。
【００５８】
本発明の開示で使用される置換基命名法は当業者に既知である命名法則（例えば、ＩＵＰＡＣ）を用いて誘導された。
【００５９】
製薬学的形態
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩類の形態で存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の「製薬学的に許容可能な塩類」は無毒の酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性形態をさす。
【００６０】
本発明の化合物の適当な製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、本発明に従う化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造できる酸付加塩類を包含する。
【００６１】
さらに、本発明に従う化合物が酸部分を有する時には、それらの適当な製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩類、および適当な有機配位子を用いて形成される塩類、例えば第四級アンモニウム塩類、を包含しうる。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は以下のものを包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩（またはカンホスルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩。
【００６２】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグ類および代謝産物を包含する。一般的に、そのようなプロドラッグ類および代謝産物はインビボで活性化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体であろう。
【００６３】
用語「プロドラッグ」は本発明の化合物（またはその塩）の官能性誘導体の製薬学的に許容可能な形態を意味し、ここでプロドラッグは１）インビボで活性プロドラッグ成分に転化する比較的活性な前駆体、２）インビボで活性プロドラッグ成分に転化する比較的不活性な前駆体、または３）インビボで利用可能になった後に（すなわち、代謝産物として）治療上の生物学的活性に寄与する化合物の比較的活性の小さい成分でありうる。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する普遍的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。
【００６４】
用語「代謝産物」は本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の製薬学的に許容可能な形態を意味し、ここで誘導体はインビボで利用可能になった後に治療上の生物学的活性に寄与する化合物の比較的活性の小さい成分である。
【００６５】
本発明は種々の異性体の化合物およびそれらの混合物を意図する。用語「異性体」は同じ組成および分子量を有するが物理的および／または化学的性質において異なる化合物をさす。そのような物質は同じ数および種類の原子を有するが構造において異なる。構造的な差異は構成において（幾何学的異性体）または偏光面を回転する能力において（立体異
性体）ありうる。
【００６６】
用語「立体異性体」は空間内のそれらの原子の配置において異なる同一構成の異性体をさす。エナンチオマー類およびジアステレオマー類は非対称的に置換された炭素原子がキラル中心として作用する立体異性体である。用語「キラル」はその鏡像上で重ならない分子をさし、軸および面または対称中心の不存在を意味する。用語「エナンチオマー」は互いに鏡像でありそして重ならない分子種対の１つをさす。用語「ジアステレオマー」は鏡像として関連しない立体異性体をさす。記号「Ｒ」および「Ｓ」は１つもしくは複数のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。記号「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は１つもしくは複数のキラル炭素原子の周りの置換基の相対的な立体配置を表す。
【００６７】
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は等モル量の２つのエナンチオマー種の化合物をさし、ここで化合物は光学活性を欠く。用語「光学活性」はキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をさす。
【００６８】
用語「幾何学的異性体」は炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋結合された二環式系に対する関係において置換基原子の配向で異なる異性体をさす。炭素−炭素二重結合の各側面上の置換基原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ立体配置でありうる。「Ｅ」（反対側）または「キラル」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において反対側にあり、「Ｚ」（同じ側）または「ボート」立体配置では、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において同じ側に配向される。炭素環式環に結合された置換基原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス立体配置でありうる。「シス」立体配置では、置換基は環の面に対する関係において同じ側にあり、「トランス」立体配置では、置換基は環の面に対する関係において反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は「シス／トランス」表示される。架橋結合された二環式系に結合された置換基原子（Ｈ以外）は「エンド」または「エキソ」立体配置でありうる。「エンド」立体配置では、架橋（橋頭でない）点に結合された置換基は２つの残りの架橋の大きいものに向かい、「エキソ」立体配置では、架橋点に結合された置換基は２つの残りの架橋の小さいものに向かう。
【００６９】
本発明の化合物を製造するために使用される種々の置換基立体異性体、幾何学的異性体およびそれらの混合物は市販されているか、市販されている出発物質から合成的に製造できるかまたは異性体混合物として製造しそして次に当業者に既知である技術を用いて分解された異性体として得られうることは理解すべきである。
【００７０】
異性体表示「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」および「エンド」は原子立体構造を芯分子に関して示すためにここで記述されるように使用されそして文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）で定義されているように使用されることが意図される。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の多形相または非晶質結晶形態を有することができそしてそのままで本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普通の有機溶媒との溶媒和物を形成でき、そしてそのままで本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７２】
治療使用
ＣＢ２受容体はＧ−蛋白質−結合された受容体（ＧＣＰＲ）族に属しそしてリンパ様組織（細胞介在および先天性免疫）、末梢神経端部（末梢神経系）、脾臓免疫細胞（免疫系
調整）並びに網膜（眼内圧）において主として末梢的に発現されるようである。ＣＢ２ｍＲＮＡは小脳顆粒細胞内のＣＮＳ中で見られる（整合運動機能）。
【００７３】
アゴニスト化合物によるＣＢ２受容体の活性化は動物モデルにおいて疼痛応答に介在する。
【００７４】
本発明はＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその形態を投与することを含んでなる被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する方法に関する。
【００７５】
用語「ＣＢ２受容体介在疼痛」はここで使用される際には、慢性もしくは急性であるか、手術後、炎症性もしくは神経障害性であるかまたは損傷もしくは年令の結果である疼痛症状をさしそして別のやり方で特性づけを不可能とし且つＣＢ２受容体アゴニストを用いる処置から利点を受けるであろう中枢および末梢経路介在疼痛を包含するがそれらに限定されない。
【００７６】
本方法の範囲は変形性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、片頭痛、歯痛、分娩、月経困難症、間質性膀胱炎、末梢神経炎、粘膜炎、外科疼痛、運動損傷疼痛、外傷、癌疼痛、線維筋痛、膵臓炎、腸炎、蜂巣炎、骨折、手術後腸仙痛、過敏性腸症候群、炎症性腸疾病に起因する疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、胆嚢炎、火傷、日焼け、毒性の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛および非毒性の蛇噛み傷、蜘蛛噛み傷または昆虫刺し傷に起因する疼痛よりなる群から選択される炎症関連疼痛を包含することが意図される。
【００７７】
本方法の範囲は化学療法性神経障害、エイズ−関連神経障害、糖尿病性神経障害および肝炎後神経痛よりなる群から選択される神経障害疼痛症状を包含することがさらに意図される。
【００７８】
本発明の例はＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防するための薬品の製造における式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその形態の使用を包含する。
【００７９】
本発明の例はＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその形態および治療剤を含んでなる組み合わせ製品および／または療法を投与することを含んでなる被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する方法を包含する。
【００８０】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物は約５０μＭ〜約０．０１ｎＭの間、約２５μＭ〜約０．０１ｎＭの間、約１５μＭ〜約０．０１ｎＭの間、約１０μＭ〜約０．０１ｎＭの間、約１μＭ〜約０．０１ｎＭの間、約８００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間、約２００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間、約１００ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間、約８０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間、約２０ｎＭ〜約０．０１ｎＭの間、約１０ｎＭ〜約０．１ｎＭの間、または約０．１ｎＭのＣＢ２アゴニスト結合活性ＩＣ５０値を有する本発明の方法において有用なＣＢ２アゴニストである。
【００８１】
用語「被験体」はここで使用される際には、処置、観察または実験の対象でありそしてＣＢ受容体介在症候群、障害または疾病を進行させる危険性がある（またはその疑いがある）罹患体をさし、それは動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、でありうる。
【００８２】
用語「投与する」は本発明の方法に応じて解釈すべきである。そのような方法は有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を治療工程中に異なる時機にまたは組み合わせ形態の製品として同時に治療的または予防的に投与することを包含する。それ故、本発明の処置方法では、この用語は具体的に開示された化合物またはある種の本化合物に関しては具体的に開示されていないが本発明の範囲内に明らかに包括されるであろうプロドラッグもしくは代謝産物を用いてここに記述されたＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する手段を包括するであろう。
【００８３】
ＣＢ２受容体介在疼痛が処置され、緩和され、予防されまたは他のやり方でその進行が遅延されるように予防投与をＣＢ２受容体介在疼痛の徴候特性の発現前に行うことができる。本発明の方法は当業者により使用される全ての治療的または予防的処置処方を包括するとしてさらに理解すべきである。
【００８４】
用語「有効量」は、処置される症候群、障害または疾病の徴候の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答を誘発する本化合物の量をさす。本発明における使用のためのそのような化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８５】
用語「薬品」はカンナビノイド受容体介在症候群、障害または疾病を処置、緩和または予防する際の使用のための製品をさす。
【００８６】
用語「組み合わせ製品および／または療法」は式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を１種もしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物を意味する。式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物および１種もしくはそれ以上の治療剤の薬用量は組み合わされる時に有効量を得るように調節される。
【００８７】
本発明が組み合わせ製品の投与に関する場合には、用語「有効量」は一緒にされて組み合わせ効果が所望する生物学的または医学的応答を誘発するような剤の組み合わせの量を意味する。
【００８８】
当業者が認識するように、組み合わせ製品を含んでなる成分の有効量は組み合わせ製品の成分が単独で使用される場合にそれが生ずるであろうものより大きく病状が回復する相乗的な結果を得るように独立して最適化されそして組み合わされうる。
【００８９】
本発明が組み合わせ製品および／または療法の投与に関する場合には、本化合物および剤はいずれかの適当な手段により、同時に、順次に、交互にまたは単一もしくは分割形態で、治療工程中の同じまたは異なる時間において、共に投与できる。
【００９０】
本化合物および剤成分が別個に投与される場合には、１日当たりに与えられる本化合物の薬用量数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば１種の化合物がより長い活性期間を有していてもよく、そしてその結果としてより頻度が少なく投与されるであろう。
【００９１】
投与方法の適当な例は経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および局所である。化合物はポンプ装置を用いるかもしくは用いない頭蓋内もしくは椎骨内針および／またはカテーテルによる分配による大脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、槽内、脊椎内および／または脊椎周囲を包含するがそれらに限定されない投与経路で神経系統に直接投与することもできる。
【００９２】
投与される最適な薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用される特
定の化合物、投与の方式、調剤の強度および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、患者の性別、年令、体重、食事、投与の時間および合併症を包含する処置する特定罹患体に関係する要素が薬用量調節の必要性を生ずるであろう。
【００９３】
本発明は本発明の化合物および任意の製薬学的に許容可能な担体の混合物を含んでなる製薬学的組成物または薬品の投与を包含する。
【００９４】
製薬学的組成物
用語「組成物」は特定量の特定成分を含んでなる製品並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの製品をさす。
【００９５】
本発明の製薬学的組成物は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の代わりにまたはそれに加えて、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩またはそのような化合物もしくは塩のプロドラッグもしくは製薬学的に活性な代謝産物を製薬学的に許容可能な担体と混合して含んでなりうる。
【００９６】
「製薬学的に許容可能な担体」は、本発明の組成物の調合物中での使用にとって充分な純度および品質でありそして動物または人間に適切に投与される時に悪性、アレルギー性または他の不適当な反応を生じない分子状物体および組成物を意味する。
【００９７】
臨床的および獣医学的使用の両者が本発明の範囲内に同等に包含されるため、製薬学的に許容可能な調合物は臨床的または獣医学的使用のいずれかのための組成物または薬品調合物を包含するであろう。
【００９８】
組成物または薬品は投与方法に依存して広範囲の薬用量単位形態で投与することができ、ここでそのような方法は製薬学的投与分野の専門家に既知である適当な薬用量形態を用いる（限定するものではないが）経口、舌下、鼻（吸入もしくは通気）、経皮、直腸、膣、局所（閉塞を用いてもしくは用いない）、静脈内（大型丸剤もしくは注入）または注射用（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内もしくは非経口的）を包含する。従って、用語「薬用量単位」または「薬用量形態」は（限定するものではないが）錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、散剤、粒剤または殺菌性の液剤、乳剤もしくは懸濁剤（アンプルからもしくは例えば自動注射器の如き装置を用いる注射用またはエーロゾル剤、噴霧剤もしくは滴下剤としての使用のため）をさすために互換的に使用される。さらに、組成物は週毎のまたは月毎の投与に適する形態で（例えば筋肉内注射用のデポ調剤を与えるために適する活性化合物の不溶性塩（例えばデカン酸塩）として）提供することもできる。
【００９９】
本発明は徴候緩和を必要とする被験体に緩和に必要な予防的または治療的有効量で存在する本化合物またはそのプロドラッグの組成物を包含する。
【０１００】
本化合物またはそのプロドラッグの予防的または治療的有効量は約０．００１ｍｇ〜約１ｇの範囲であることができそして被験体に関して選択される投与方法および処方に適するいずれかの形態に構成することができる。
【０１０１】
処置される被験体および疾病に依存して、１日当たりの約７０ｋｇの平均体重の人間に関する予防的または治療的有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、の範囲でありうる。
【０１０２】
最適な予防的または治療的有効量並びに投与方法および処方は当業者により容易に決め
ることができ、そして処置される特定の罹患体に関係する要素（年令、体重、食事および投与の時間）、処置する症状の重篤度、使用する化合物および薬用量単位、投与の方式並びに調剤の強度に依存して変動するであろう。
【０１０３】
１つもしくは複数の薬用量単位は１日当たり約１回〜１日当たり約５回の処方で予防的または治療的有効量を得るために投与することができる。経口投与に関して好ましい薬用量単位は０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０または５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤である。
【０１０４】
生物学的実施例
以下の実施例は本発明の化合物がＣＢ２受容体介在疼痛の処置、緩和または予防を必要とする被験体においてＣＢ２受容体介在疼痛を処置、緩和または予防する方法において有用であることを説明する。
【実施例１】
【０１０５】
炎症性疼痛のカラゲーナンモデル
齧歯動物におけるカラゲーナン（Ｃｇ）の足底内注射は熱および機械的刺激の両者に対して顕著な感覚過敏を生ずる。カラゲーナンの影響は最大で投与後２−４時間である。
【０１０６】
工程
試験化合物が熱痛覚過敏を逆転させる能力を評価するために、雄のスプラーグ−ドーリーラット（各々９匹の動物の処置群における２５０−３５０ｇ）へのカラゲーナン−λ（２００μＬ）の足底内注射前に放射熱（ＲＨ）足刺激剤に関する基線応答潜伏期を得た。急速な後足の動き（後足の舐めありまたはなし）である後退運動だけを記録した。運動または体重移動に伴う後足の動きは後退応答とみなされなかった。
【０１０７】
各動物の体重が実験日に記録された。各動物は暖かい（ほぼ体温、３０℃）ガラス表面上に置かれそして約１０−１５分間にわたり試験室に順応させた。放射熱刺激（光線）を次に順番に各後足の底に向けそして熱刺激に対する初期（基線）応答時間を各動物に関して記録した。１０−１５秒間の基線後退潜伏期を生じた刺激強度（５アンペアの設定における放射熱）が使用されそして２０秒間の最大遮断が課された。足が動いた時または遮断時間限度に達した時に光刺激は光電気継電器により自動的に中断された。
【０１０８】
１つの処置群（各々８匹の動物）に賦形剤（殺菌性食塩水中の５％のＤＭＳＯおよび５％のツイーン−８０）を腹腔内注射した。他の処置群（各々８匹の動物）に３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの化合物７を腹腔内注射した。
【０１０９】
１時間後に、賦形剤が投与された動物に関する後退潜伏期が記録された。評価後に、全ての動物に１％のカラゲーナン（殺菌性食塩水中の２００μＬ）を左後足の足底下組織内に皮下投与して急性炎症反応を刺激した。３時間後に、熱刺激に対する動物の応答時間を評価した。結果は表１に秒数±ＳＥＭとして示される。
【０１１０】
【表３】
2010522181.tif 000007
【０１１１】
カラゲーナン（Ｃｇ）投与から３時間後に、賦形剤で処置した動物における平均潜伏期は有意に減少し、熱痛覚過敏の進行を示した。
【実施例２】
【０１１２】
動物に最初に１％のカラゲーナン（殺菌性食塩水中の２００μＬ）を左後足の足底下組織内に皮下投与して急性炎症反応を刺激したこと以外は実施例１の実験を繰り返した。
【０１１３】
２時間半後に、後退潜伏期を評価した（「Ｃｇ後」）。１つの処置群（各々７匹の動物）に次に賦形剤（殺菌性食塩水中の５％のＤＭＳＯおよび５％のツイーン−８０）を腹腔内注射した。他の処置群（各々８匹の動物）に３、１０または３０ｍｇ／ｋｇの化合物７を腹腔内注射した。試験化合物投与から３０分後に、後退潜伏期が記録された。結果は表２に秒数±ＳＥＭとして示される。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
カラゲーナン（Ｃｇ）投与から３時間後に、賦形剤で処置した動物における平均潜伏期は有意に減少し、熱痛覚過敏の進行を示した。
【実施例３】
【０１１６】
ホット−プレート侵害受容試験
最初にＥｄｄｙおよびＬｅｉｍｂａｃｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１０７：３８５−３９３，１９５３）により記述されたホット−プレート試験に小さな変更（例えば、Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ  ａｎｄ  Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９２：４９７−５０５，１９７５）を加えて使用して試験化合物の鎮痛能力を確認した。これらの試験のために使用されたホットプレート鎮痛計はコロンブス・インスツルメンツ・インターナショナル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）（オハイオ州、コロンブス）により製造された。
【０１１７】
工程
雄のＣＤ−１マウス（３０−３５ｇ）を体重測定し、木片と共にプラスチックボックスの中に入れそして試験前に順応させた。個々のマウスを４８℃の加熱された表面上に置きそしてプレート上の運動をガラスシリンダーにより拘束した。配置といずれかの後足の震え、舐めまたは折り曲げ（侵害受容応答）との間の時間間隔を基線測定値として記録した。組織損傷を防止するために動物を応答直後または最大４０秒後に加熱されたプレートから除去した。各マウスは１回だけ試験した。
【０１１８】
１つの処置群（各々９匹の動物）に賦形剤（殺菌性食塩水中の５％のＤＭＳＯおよび５％のツイーン−８０）を腹腔内注射した。他の処置群（各々８匹の動物）に１０または３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を腹腔内注射した。試験化合物投与から３０分後に、各動物を９０秒の最大遮断で応答に関して評価した。
【０１１９】
賦形剤または試験化合物で処置した動物に関する反応時間を各動物に対応するそれぞれの基線反応時間と比較した。基線応答時間を処置後応答時間から引き算しそしてその結果を遮断時間（９０秒）から引き算された基線応答時間の差により割り算することにより最大効果百分率（％ＭＰＥ）が得られた。結果は表３に％ＭＰＥ±ＳＥＭとして示される。
【０１２０】
【表５】
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【実施例４】
【０１２１】
内臓痛覚過敏モデル
このプロトコルは内臓痛覚過敏症を処置する際の試験化合物の能力および効力を評価するためにラットにおける圧調節器で調節された等圧性結直腸拡張（ＣＲＤ）を使用する。
【０１２２】
工程
ラット（雄のスプラーグドウリー（２７５−３５０ｇ；ＣＤ（ＳＤ）；チャールス・リバー・ラブス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ））を１ケージ当たり２〜４匹の動物で温度および湿度調節室内で１２時間／１２時間の明暗サイクルで随時の飼料および水入手可能式で飼育した。
【０１２３】
検疫期間からの放出から１日後に、動物をプレキシガラス装置（Ｇ−３、ラットＥＣＵ；ブレインツリー・サイエンティフィック（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；マサチュセッツ州ブレインツリー）内で単純拘束の期間を徐々に長引かせて（３０分間およびその後の４時間、４５分間）順応させた。動物をそれらのホームケージに一晩戻した。翌朝に、それらを拘束装置内で６０分間にわたり順応させた。４時間後に、動物に７０％ＣＯ２：３０％Ｏ２で軽く麻酔をかけた。Ｋ−Ｙゼリーで潤滑処理された高度に柔軟な４ｃｍ長さのポリエチレンバルーンを次に肛門を介して直腸および遠位直腸内に挿入した。バルーンを反対端部が肛門から１ｃｍになるように配置しそしてその場でバルーンカテーテルを尾の基部にテープで留めることにより確保した。カテーテルをバルーンの膨張およびそれにより生ずる結直腸拡張を調節するコンピューター処理された圧調節器に連結した。結腸内圧力を表すバルーン圧力を連続的に記録した。
【０１２４】
意識のある動物におけるＣＲＤは前腹壁筋肉の収縮よりなる反射内臓運動応答を誘発する（Ｎｅｓｓ  ＴＪ  ａｎｄ  Ｇｅｂｈａｒｔ  ＧＦ，Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９８８），４５０：１５３−１６９）。これらの筋肉
の収縮は腹内圧力を増加させそして引き続き結腸内圧力を増加させる。結腸内圧力における変化はＣＲＤを分配させるために使用されるものと同じバルーンを通して変えられる。圧力計終点はラットにおける前腹壁筋肉から記録された筋電計応答を模することが最近報告された（Ｔａｍｍｐｅｒｅ  Ａ，Ｂｒｕｓｂｅｒｇ  Ｍ，Ａｘｅｎｂｏｒｇ  Ｊ，Ｈｉｒｓｃｈ  Ｉ，Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｈ  ａｎｄ  Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  Ｅ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄｏ−ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ，Ｐａｉｎ，（２００５），１１６：２２０−２２６）。
【０１２５】
２シリーズの２０秒間ランプ（１５、３０、４５、６０、７５ｍｍＨｇ）拡張を４分間隔で送りそして圧力計応答を以下の通りにして記録することにより刺激−応答データが得られた：結腸内圧力信号をデジタル１Ｈｚハイパスフィルターを通して送り、調整しそしてＣＲＤの最初の１５秒間（バルーン拡張直前の１５秒間）の全体を基線引き算にかけ、それぞれの拡張圧力における応答を平均して調節刺激／応答曲線を各動物に関して得た。結直腸バルーンを次に除去しそして動物をそれらのホームケージに戻した。
【０１２６】
翌朝に、１つの処置群（４匹の動物）に１０ｍｇ／ｋｇの化合物７（殺菌性食塩水中の５％のＤＭＳＯおよび５％のツイーン−８０に溶かした）を腹腔内注射した。
【０１２７】
１時間後に、３０％エタノール中２．５％（ｗ／ｖ）のジモサン（ｚｙｍｏｓａｎ）Ａ（サッカロマイセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）から；シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、セントルイス）の１．５ｍＬ大型丸剤の結腸内注入により（７０％ＣＯ２：３０％Ｏ２で軽く麻酔をかけて）急性結腸炎を全ての処置群において誘発した。４時間後に、動物に軽く麻酔をかけそして結直腸バルーンを前日の通りにして調節拡張用に挿入した。同一のＣＲＤ刺激を適用しそして圧力計応答を記録しそして実験の調節段階に関して記述された通りにして分析した。
【０１２８】
１つの処置群（４匹の動物）における動物に次に１ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投薬した。鎮痛応答に関する比較として、他の処置群（９匹の動物）における動物に３ｍｇ／ｋｇのモルヒネを結腸炎開始後４時間にそしてＣＲＤの３０分前に皮下投薬した。賦形剤処置群（６匹の動物）における動物がジモサン投与後に痛覚過敏応答を示さなかった実験からのデータは除外された。データは表４に最初の（対照）圧力計応答の百分率（％±ＳＥＭ）として表示され、各動物はそれ自体対照として作用した。
【０１２９】
【表６】
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【０１３０】
本発明のこれまでの記述およびその種々の例はある面を強調してきたことを理解すべきである。具体的に詳述されていないかまたは論じられていない多くの他の同等物はそれに
もかかわらず本発明の精神および範囲内または以下の特許請求の範囲に入りそして包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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