(57)【要約】  本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、アルツハイマー病のようなベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ベータ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。2010504330.tif 000066
2010504330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化３６】
2010504330.tif 000054
［式中、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（４）Ｃ３−８アルキルシクロアルキルであり、該シクロアルキルはＣ６−１０アリール基に場合により融合しており、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すＲ１基は未置換でありまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）ハロゲンで場合により置換された−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、および、
（ｇ）−ＮＲＡＲＢ
で置換されており、ＲＡおよびＲＢは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール
から成るグループから選択され、
Ｑは、
（１）
【化３７】
2010504330.tif 000055
（２）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、および、
（６）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
から成るグループから選択され、
Ｘは、
【化３８】
2010504330.tif 000056
から成るグループから選択され、
Ｙは、
（１）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
（３）
【化３９】
2010504330.tif 000057
（４）ハロゲン
から成るグループから選択され、
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、または、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（３）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびアリールは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｇ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換され、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール
の１つ以上により場合により置換されており、または、
Ｒ４およびＲ７は結合して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、および、
（５）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表すＲ５またはＲ６基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）場合によりハロゲンで置換されたヘテロアリール、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、または、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ
の１つ以上により場合により置換されており、または、
Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒に結合して４から６員環を形成し、この環は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル
の１つ以上により場合により置換されており、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
の１つ以上により場合により置換されており、前記シクロアルキルおよびフェニルは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、または、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルを表すＲ１０基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、および、
（５）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルを表すＲ１１基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）ハロゲンで場合により置換されたヘテロアリール、
（ｈ）フェニル、または、
（ｉ）−ＮＲＡＲＢ
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルを表すＲ１２基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、および、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１３は、
（１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６、
（２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６、および、
（３）ＳＯ２−Ｒ１６
から成るグループから選択され、Ｒ１６は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル、または、
（ｆ）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルを表すＲ１６部分は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
の１つ以上により場合により置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよびを表すＲ１６部分は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｖｉｉ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ８は、１つ以上のハロゲンにより場合により置換されているＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ９Ａ、Ｒ９ＢおよびＲ９Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルキル、および、
（７）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成るグループから独立に選択され、
Ｒ１７は、
（１）水素、および、
（２）Ｃｌ
から成るグループから選択される］の化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１つ以上のハロによって場合により置換されたフェニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが
【化４０】
2010504330.tif 000058
である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、
（１）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、および、
（４）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ＝）−
から成るグループから選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
【化４１】
2010504330.tif 000059
である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（３）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルを表すＲ５およびＲ６が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
の１つ以上により場合により置換されている請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、
【化４２】
2010504330.tif 000060
から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）
【化４３】
2010504330.tif 000061
の化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）
【化４４】
2010504330.tif 000062
の化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）
【化４５】
2010504330.tif 000063
の化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＡ）
【化４６】
2010504330.tif 000064
の化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩＡ）
【化４７】
2010504330.tif 000065
の化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［５−（１−ペンタノイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛５−［１−（４−メチルペンタノイル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［５−（１−ペント−４−エノイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［５−（１−ペント−４−イノイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−２−｛５−［１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−２−｛５−［１−（４−フェニルブタノイル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛５−［１−（シクロペンチルアセチル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［５−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛５−［１−（４−クロロブタノイル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［５−（１−ヘキサノイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛５−［１−（２−メチルペンタノイル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニル−２−｛５−［１−（２−プロピルペンタノイル）アゼチジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［５−（１−｛［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソキサゾール−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（５−｛１−［（トランス−２−エチルシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルピペリジン；
１−ブチル−４−（フェニル［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）ピペラジン−２，３−ジオン；
１−ブチル−４−（フェニル｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝メチル）ピペラジン−２，３−ジオン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）−４−［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）−４−［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（ベンジル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（ベンジル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
４−（（５−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ブタン酸；
Ｎ−２−（５−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−Ｎ〜２〜−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ〜２〜−（５−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−Ｎ〜２〜−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ〜２〜−（３−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−Ｎ〜２〜−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ２−｛４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ２−｛５−クロロ−４−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ベンズアミド；
３’−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５’−［（２−プロピルピロリジン−１−イル）カルボニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５’−｛［（２Ｒ）−２−プロプ−１−イニルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−メトキシ−５−｛５−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド；
シス−Ｎ−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボキサミド；
２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）メチル］イソニコチンアミド；
Ｎ−［６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−（［（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）メトキシ］メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
｛２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル  シス−３−フェニルピペリジン−２−カルボキシレート；
｛２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−［６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−（｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボキサミド；
２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］メチル｝イソニコチンアミド；
２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−２−イル］メチル｝イソニコチンアミド
から成るグループから選択される化合物および医薬的に許容されるこれの塩ならびにこれの個別の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に患者に投与する段階を含む要治療患者のアルツハイマー病の治療方法。
【請求項１７】
請求項１のいずれかの実施態様の化合物または医薬的に許容されるこれの塩を医薬的に許容される担体または希釈剤と組合せる段階を含むアルツハイマー病治療用医薬の製造方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病を治療するための請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこれの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、アルツハイマー病のようなベータセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なピペリジンおよびピロリジン化合物を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病においては、疾患の特徴として細胞外プラークの形態および細胞内神経原線維のもつれの形態のアミロイドの脳内沈着が認められる。アミロイドの蓄積速度は、脳におけるアミロイドの形成、凝集および排出のそれぞれの速度の組合せに依存する。アミロイドプラークの主要構成成分が、より大きいサイズの前駆タンパク質のタンパク質分解産物である４ｋＤのアミロイドタンパク質（Ａβとも呼ばれるβＡ４とβ−タンパク質およびβＡＰ）であることは異論なく認められている。アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きい外側ドメインと膜貫通領域と短い細胞質テールとを備えた受容体様構造を有している。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインという２つの部分を内包しており、従ってその遊離には、そのＮＨ２−末端およびＣＯＯＨ−末端を生成する２つの異なるタンパク質分解イベントの存在が関与する。少なくとも２つの分泌メカニズム、すなわち、膜からＡＰＰを遊離するメカニズムおよびＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−欠失形（ＡＰＰｓ）を生成するメカニズムが存在する。ＡＰＰおよびそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは“セクレターゼ”と命名されている。多数のＡＰＰｓは、Ａβタンパク質内部を開裂してα−ＡＰＰｓを遊離し、完全形Ａβの遊離を阻む推定α−セクレターゼによって遊離される。少数のＡＰＰｓは、ＡＰＰのＮＨ２−末端の近傍を開裂し、全Ａβドメインを含有するＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ類）を産生するβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）によって遊離される。
【０００３】
従って、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性がＡＰＰの開裂、Ａβの産生、および、アルツハイマー病の特徴であるβアミロイドプラークの脳内蓄積をもたらす（参照：Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ＆  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ．７０２−７０８，２００２）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害できる治療薬はアルツハイマー病の治療に有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９巻，２００２年９月，ｐｐ．１３６７−１３６８；
【非特許文献２】Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９巻，２００２年９月，ｐｐ．１３８１−１３８９；
【非特許文献３】Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７巻，１８号，２００２年５月３日，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；
【非特許文献４】Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ＆  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，２９２巻，ｐｐ．７０２−７０８，２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し不溶性Ａβの形成を防止しＡβの産生を阻止することによってアルツハイマー病の治療に役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用な一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2010504330.tif 000003
の化合物ならびにこれらの個別の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、医薬的に許容されるこれらの塩を目的とする。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこれの塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を目的とする。本発明はまた、アルツハイマー病のようなβ−セクレターゼ酵素が関与する哺乳動物の疾患の治療方法を目的とし、また、このような疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
１つの実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）によって表されるピペリジンおよびピロリジン化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーを目的とする。
【００１０】
【化２】
2010504330.tif 000004
式（Ｉ）において、
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（４）Ｃ３−８アルキルシクロアルキルであり、該シクロアルキルはＣ６−１０アリール基に場合により融合しており、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すＲ１基は未置換でありまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）ハロゲンで場合により置換された−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、および、
（ｇ）−ＮＲＡＲＢ
で置換されており、ＲＡおよびＲＢは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ６−１０アリール
から成るグループから選択され、
Ｑは、
（１）
【００１１】
【化３】
2010504330.tif 000005
（２）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、および、
（６）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
から成るグループから選択され、
Ｘは、
【００１２】
【化４】
2010504330.tif 000006
2010504330.tif 000007
から成るグループから選択され、
Ｙは、
（１）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、
【００１３】
【化５】
2010504330.tif 000008
（４）ハロゲン
から成るグループから選択され、
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、または、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（３）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびアリールは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｇ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換され、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール
の１つ以上により場合により置換されており、または、
Ｒ４およびＲ７は結合して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成することができ、
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、および、
（５）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表すＲ５またはＲ６基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）場合によりハロゲンで置換されたヘテロアリール、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）−ＮＲＡＲＢ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、または、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ
の１つ以上により場合により置換されており、または、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、４から６員環を形成し、この環は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル
の１つ以上により場合により置換されており、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
の１つ以上により場合により置換されており、前記シクロアルキルおよびフェニルは、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１０は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、または、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルを表すＲ１０基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルを表すＲ１１基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルを表すＲ１２基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、および、
（ｈ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ１３は、
（１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６、
（２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６、および、
（３）ＳＯ２−Ｒ１６
から成るグループから選択され、Ｒ１６は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル、または、
（ｆ）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルを表すＲ１６部分は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
の１つ以上により場合により置換されており、前記シクロアルキル、ヘテロアリールおよびを表すＲ１６部分は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｖｉｉ）ヘテロアリール
の１つ以上により場合により置換されており、
Ｒ８は、１つ以上のハロゲンにより場合により置換されているＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ９Ａ、Ｒ９ＢおよびＲ９Ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ３−１２シクロアルキル、および、
（７）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成るグループから独立に選択され、
Ｒ１７は、
（１）水素、および、
（２）クロロ
から成るグループから選択される。
【００１４】
１つの実施態様において、ｎは１である。
【００１５】
別の実施態様において、Ｒ１は、１つ以上のハロにより場合により置換されたフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１のフェニル基は置換されていない。
【００１６】
別の実施態様において、Ｑは
【００１７】
【化６】
2010504330.tif 000009
である。
【００１８】
別の実施態様において、Ｑは、
（１）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、および、
（４）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
から成るグループから選択される。
【００１９】
別の実施態様において、Ｘは
【００２０】
【化７】
2010504330.tif 000010
である。
【００２１】
代替の実施態様において、Ｘは、
【００２２】
【化８】
2010504330.tif 000011
から選択される。
【００２３】
本発明に使用するための代表的なＹ基はＮＲ５Ｒ６を含み、ここにおいて、Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（３）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルを表すＲ５またはＲ６基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−Ｃ１−１０アルキル、または、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
の１つ以上により場合により置換されている。
【００２４】
１つの実施態様において、これら式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【００２５】
【化９】
2010504330.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｘおよびｎは上記の定義と同義である。］
の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２６】
別の実施態様において、これら式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１０】
2010504330.tif 000013
［式中、Ｘおよびｎは上記の定義と同義である。］
の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個別の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２８】
式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の各々の化合物は、ピペリジン環に対するＱおよびＲ１置換基の位置に基づいて、シス位置またはトランス位置のいずれかであろう。特定の実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の各々は、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＩＡ）で以下に示すようにシス位置に存在する。
【００２９】
【化１１】
2010504330.tif 000014
2010504330.tif 000015
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施態様のいずれかの化合物を治療有効量で投与することによってアルツハイマー病のようなβ−セクレターゼ酵素が関与する哺乳類の疾患を治療する方法に向けられている。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施態様のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこれの塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物に向けられている。
【００３２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の実施態様のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこれの塩を医薬的に許容される担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトおよび動物のβ−セクレターゼ酵素活性を阻害する医薬または組成物の製造方法に向けられている。
【００３３】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の実施態様のいずれかの化合物を治療有効量で投与することによってＢＡＣＥ１酵素活性を阻害する方法に向けられている。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の実施態様のいずれかの化合物を治療有効量で投与することによってＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法に向けられている。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）の実施態様のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこれの塩を医薬的に許容される担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトのアルツハイマー病を治療する医薬または組成物の製造方法に向けられている。
【００３６】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アルキル”という用語は、指定した炭素原子数を有している飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有しているアルキル基を意味する。）。本発明で使用するための適当なアルキル基は、１から６個の炭素原子を有しているＣ１−６アルキル基である。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００３７】
例えば“−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール”中の“Ｃ０アルキル”という用語は結合を表す。
【００３８】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アルケニル”という用語は、単一の炭素−炭素二重結合を有しており、指定した炭素原子数を有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、１から１０個の炭素原子を有しているアルケニル基を意味する。）。本発明で使用するための適当なアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有しているＣ２−６アルケニル基である。代表的なアルケニル基はエテニルおよびプロペニルを含む。
【００３９】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アルキニル”という用語は、単一の炭素−炭素三重結合を有しており、指定した炭素原子数を有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有しているアルキニル基を意味する。）。本発明で使用するための適当なアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有しているＣ２−６アルキニル基である。代表的なアルキニル基はエチニルおよびプロピニルを含む。
【００４０】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“シクロアルキル”という用語は、指定した炭素原子数を有している飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有しているシクロアルキル基を意味する。）。この文中に使用したシクロアルキルという用語は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに、スピロ融合環系のような架橋および融合環式の炭素環を包含する。
【００４１】
本発明で使用するための適当なシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有している単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。代表的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。代表的な架橋シクロアルキル基はアダマンチルおよびノルボルニルを含む。代表的な融合シクロアルキル基はデカヒドロナフタレンを含む。
【００４２】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“複素環式”という用語は、環炭素原子の１つ以上が（ＮまたはＯのような）ヘテロ原子で置換された上記に定義のシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するための適当な非芳香族複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルおよびイミダゾリジニルを含む。いくつかの実施態様においては、本発明で使用するための適当な複素環基が４から８個の炭素原子と１個の窒素または酸素ヘテロ原子とを有している。
【００４３】
この文中に定義した複素環基が置換されているとき、この置換基は、前記複素環基の環炭素原子に結合してもよく、または、置換を許容する原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に結合してもよい。同様に、複素環基がこの文中で置換基として定義されているとき、結合点は、複素環基の環炭素原子でもよく、または、結合を許容する原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）でもよい。
【００４４】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“アリール”という用語は、指定した炭素原子数を有している芳香族または環状ラジカルを意味する（例えばＣ６−１０アリールは６から１０個の炭素原子を有しているアリール基を意味する。）。“アリール”という用語は、多環系（例えば融合環系）および単環系を含み、また、分子の一部が芳香族で一部が非芳香族である多環系を含む。本発明で使用するための適当な単環式アリール基はフェニルである。適当な融合環式アリール基はナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含む。
【００４５】
“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４６】
単独でまたは別の置換基の一部としてこの文中に使用した“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有している芳香族環状基を意味する。“ヘテロアリール”という用語は、多環系および単環系を含む。代表的なヘテロアリール基は５から１２個の環原子を有している。代表的なヘテロアリール基は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チアジアジニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンズオキサゾリルを含む。
【００４７】
この文中に定義したヘテロアリール基が置換されているとき、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子に結合してもよく、または、置換を許容する原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に結合してもよい。同様に、ヘテロアリール基がこの文中で置換基として定義されているとき、結合点はヘテロアリール基の環炭素原子であってもよく、または、置換を許容する原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）であってもよい。
【００４８】
この文中に使用した“ベータ−セクレターゼ”または“β−セクレターゼ”という用語は、文献中でときには“ＢＡＣＥ”、“ＢＡＣＥ１”（参照：ｅ．ｇ．，Ｖａｓｓａｒら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：７３５−７４１）または“ＢＡＣＥ２”（参照：ｅ．ｇ．，Ｆａｒｚａｎら，２０００，ＰＮＡＳ  ９７：９７１２−９７１７）として知られた酵素を表す。ＢＡＣＥ１は５０１アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１はβ−セクレターゼの既知の機能的特性および特徴をすべて有している。Ａｓｐ−１またはメマプシン−１とも呼ばれるＢＡＣＥ２は膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのＢＡＣＥファミリーの第二構成員である。ＢＡＣＥ１とＢＡＣＥ２との違いのより詳細な検討についてはＲｏｇｇｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２：３５９−３７０を参照するとよい。
【００４９】
本発明の化合物はＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の双方の酵素の阻害剤である。
【００５０】
本発明の化合物は少なくとも２個の非対称中心を有している。分子の様々な置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在し得る。
【００５１】
非対称中心を有する化合物は、鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両者を生成し、混合物形態および純粋化合物または部分精製化合物の形態の可能なすべての鏡像異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲に包含される。本発明はこれらの化合物のこのような異性体形態のすべてを含意する。
【００５２】
この文中に記載の化合物は１つ以上の二重結合を含有でき、従ってシス／トランス異性体および他の立体配置異性体を生成し得る。本発明はこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物のすべてを包含する。
【００５３】
上記に示した式（Ｉ）−（ＩＩＩ）はいくつかの位置の立体化学を限定していない。本発明は式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩のすべてを包含する。
【００５４】
鏡像異性体的またはジアステレオマー的に富化した化合物の個別的合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、この文中に開示したような方法を適宜修正することによって当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は結晶質生成物、または、必要に応じて既知の絶対的立体配置の非対称中心を含有している試薬で誘導体化した結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定し得る。
【００５５】
所望ならば、化合物のラセミ混合物を分離して個別の鏡像異性体またはジアステレオマーを単離し得る。この分離は、化合物のラセミ混合物と鏡像異性体的に純粋な化合物とのカップリングによってジアステレオマー混合物を形成し次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法によって個別のジアステレオマーに分離するなどの当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性体的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。また、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接的に分離することもできる。この方法は当業界で公知である。
【００５６】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を当業界で公知の方法により使用する立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体またはジアステレオマーを合成してもよい。
【００５７】
本発明の特許請求の範囲に記載の化合物は以下の一般手順を含む方法に従って製造できる。
【００５８】
以下のスキーム１Ａは保護された１Ａ．１型の環状アミノ酸の製造を示す。出発材料ピリジン１Ａ．１のエステル化、トリフラートの形成、および、Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリング反応を行って１Ａ．３を得る。引き続きケン化し、次いでＰｔで還元し、Ｂｏｃ保護すると、アミン１Ａ．５が得られる。スキーム１Ｂは、中間体１Ａ．５を出発材料として、１Ｂ．１型のアミノアルコール中間体または１Ｂ．３型の１，３ジアミンを得る経路を示す。
【００５９】
【化１２】
2010504330.tif 000016
【００６０】
以下のスキーム１Ｃは、１Ｃ．３型のカルボキシピロリジンの合成を示す。アセチルアミノマロニトリルを出発材料とし、様々なアルファ、ベータ−不飽和アルデヒドと反応させると、１Ｃ．１型の環化生成物が得られる。還元し、次いでケン化し、脱カルボキシル化し、Ｂｏｃ保護すると、目的物質Ｂｏｃピロリジン１Ｃ．３が得られる。
【００６１】
【化１３】
2010504330.tif 000017
【００６２】
スキーム２は、以後のスキームに使用されるシクロプロピルメチルアミン誘導体（ＮＲ５Ｒ６）の合成を示す。２．１型のシクロプロピルカルボン酸を出発材料とし、ＥＤＣカップリングおよびボラン還元を経由してベンジルアミン２．２とする。水素化によって第一級アミン２．３となる。還元性メチル化次いで水素化を行うとメチルアミン２．３となる。また、アミドカップリング、ボラン還元で２．２を形成しベンジル基の水素化を行うと２．６型の置換アミンとなる。これもまたカップリングパートナーとして使用される。あるいは、２．２を様々なアルデヒドで還元アミノ化し次いで水素化すると２．７型のアミンが得られる。これらの中間体の記載はＷＯ  ２００５／０６５１９５に見出される。
【００６３】
【化１４】
2010504330.tif 000018
【００６４】
スキーム３Ａは、様々な複素環、アミド、エステルまたはエーテル誘導体の形成に使用される中間体３Ａ．２ａ、２ｂ、３ａおよび３ｂの製造を示す。２，６−ジクロロイオソニチネートメチルエステル（３Ａ．１）を先ずＰｄ−触媒Ｎ−アリール化によって適当なスルホンアミドでモノ置換し、次いで加水分解して遊離酸３Ａ．２ａとし、これを保護ヒドラジンとのカップリングおよび脱保護によってクロロ中間体３Ａ．３ａを得る。あるいは、３Ａ．２ａを先ずＰｄ−触媒アミノ化条件下で処理して３Ａ．２ｂを生成し、次に上述のようにしてヒドラジンを形成して、３Ａ．３ｂとすることもできる。スキーム３Ｂは、実施例の形成に役立つ中間体イソフタレート前駆物質３Ｂ．３ａおよび３Ｂ．３ｂの合成を示す。３−メトキシ−メチルイソフタレートまたは３−ブロモ−メチルイソフタレートを出発材料としてＣ−ＣまたはＣ−Ｎ結合を形成し次いでジエステルの部分ケン化、アミド結合形成、最後にアシルアジドの組込みによって所望の前駆物質が得られる。
【００６５】
【化１５】
2010504330.tif 000019
【００６６】
【化１６】
2010504330.tif 000020
【００６７】
スキーム３Ｃは３Ｃ．４型のアゼチジンの合成例を示す。３−カルボキシアゼチジンをＣｂｚ保護し、Ｂｏｃ−ヒドラジンとカップリングさせ、Ｂｏｃ基をＨＣｌで除去して中間体３Ｃ．１とする。カップリング、脱水および脱保護を順次に行うとアゼチジン３Ｃ．３となる。次にこれに基“Ｒ”を付加するかまたは様々な酸、酸塩化物、イソシアナート、スルホニルクロリドとカップリングさせ、最後にＢｏｃ除去すると、３Ｃ．４型の実施例が得られる。
【００６８】
【化１７】
2010504330.tif 000021
【００６９】
スキーム３Ｄは３Ｄ．５型のジケトピペラジン（ＤＫＰ）の合成例を示す。ＤＫＰ  ３Ｄ．１のアルキル化次いでケン化を行って酸３Ｄ．２を得る。ヒドラジド形成、脱保護、アシル化−脱保護およびＢｏｃ除去によって最終的に３Ｄ．５型の実施例が得られる。
【００７０】
【化１８】
2010504330.tif 000022
【００７１】
スキーム４は適当なアシルヒドラジドを出発材料としてニコチンアミドスカホールドから誘導される実施例の集合を示す。所望の保護アミノ酸をＥＤＣとカップリングさせ、脱水し、脱保護して最終生成物とするかまたはＮＲ５Ｒ６とカップリングさせ、脱保護して４Ａ．２ａおよび４Ａ．２ｂ型の最終生成物を得る。スキーム４Ａおよび４Ｂ中のＱ’は連結基、例えば−ＣＨ２−を表し、Ｒは例えばフェニルを表す。
【００７２】
【化１９】
2010504330.tif 000023
【００７３】
スキーム４Ｂは４Ｂ．２ａ型および４Ｂ．２ｂ型の実施例の集合を示す。アシルヒドラジド３Ｂ．３ａおよび３Ｂ．３ｂを先ず１Ａ．５型または１Ｃ．３型の適当な酸とカップリングさせ、上記のように脱水し、脱保護すると４Ｂ．２ａ型および４Ｂ．２ｂ型の最終構造が得られる。
【００７４】
【化２０】
2010504330.tif 000024
【００７５】
スキーム５は、３．２ｂ型の酸を出発材料とするエステル、アミドおよびエーテル結合の様々な組合せの製造を示す。１Ｂ．３を使用するアミドカップリングは５．５型の実施例を与える。アルコール５．１に還元し、次いでブロモ化し、１Ｂ．１で置換し、脱保護すると、５．７型の実施例が得られる。５．１からクロリド５．２を製造し、次いで１Ａ．５で置換し、脱保護すると、５．８型のエステルが得られる。５．２をアジド置換し、次いで還元してアミン５．３とし、１Ａ．５と共にアミド結合を形成すると、脱保護後に５．４型の実施例が得られる。
【００７６】
【化２１】
2010504330.tif 000025
【００７７】
“実質的に純粋な”という用語は、単離された材料が当業界で公知の分析技術によって検定したときに少なくとも９０％純粋であることを意味する。１つの実施態様においては、単離された材料が少なくとも９５％純粋である。別の実施態様においては、単離された材料が少なくとも９９％純粋である。
【００７８】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形に存在する酸官能基の個数次第で一塩、二塩または三塩であり得る。無機塩基から誘導された遊離塩基および酸は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましい塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、フマル酸および酒石酸である。
【００７９】
本発明は、この文中に開示した式（Ｉ）から（ＩＩＩ）の化合物をβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤またはβ−部位アミロイド前駆タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）の阻害剤として使用することを目的としており、このような阻害を要する哺乳動物などの患者または対象に化合物を治療有効量で投与することを含む。この明細書において“β−セクレターゼ酵素”、“β−部位アミロイド前駆タンパク質開裂酵素”および“ＢＡＣＥ”という用語は互換的に使用されている。ヒト以外にも、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。
【００８０】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、軽減、管理および危険低下に効用を有している。例えば、化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防、ならびに、アルツハイマー型の認知症の初期、中期または後期の治療に有用であろう。化合物はまた、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常開裂によって媒介される疾患、ならびに、β−セクレターゼの阻害によって治療または予防し得る他の状態の治療、軽減、管理および危険低下に有用であろう。このような状態は、軽度の認識減退、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、退行性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン異常症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体性筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む。
【００８１】
本発明の化合物の投与対象または患者は、一般にはβ−セクレターゼ酵素活性を阻害することが必要なヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記に揚げた障害の治療が望まれるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーや他の類人猿または霊長類のような他の哺乳類を包含する。
【００８２】
本発明の化合物は、本発明の化合物が効用を有している疾患または状態を治療するために、薬剤の併用が一方の薬剤の単独使用よりも安全で効果的である場合には１種以上の他の薬剤と併用され得る。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、管理、軽減または危険低下する１種以上の他の薬剤と併用され得る。このような他の薬剤はそれらの常用の経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与され得る。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。組合せは単位剤形の組合せ製品の一部もしくはキットとして投与されてもよく、または、１種以上の追加薬剤を治療計画の一部として別個の剤形で投与する治療プロトコルで投与されてもよい。
【００８３】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む製品、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分を含む任意担体とを含む製品、ならびに、いずれか２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集または１種以上の成分の解離または１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として直接または間接に得られる製品を含意する。
【００８４】
単位用量またはキット形態の本発明化合物と他の薬剤との組合せの例は、抗アルツハイマー薬、例えば他のベータ−セクレターゼ阻害剤またはガンマ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送体阻害剤、タウリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ピログリタゾンおよびロシグリタゾンのようなＰＰＡＲガンマアゴニスト；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体のような抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；（Ｒ）−フルルビプロフェンのような抗炎症化合物；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピシンのような抗生物質；メマンチンおよびネラメキサンのようなＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；イブタモレン、イブタモレンメシラートおよびカプロモレリンのような成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャンネルブロッカー；ニューロン性ニコチンアゴニスト；リトナビルのようなＰ−４５０阻害剤；または、本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を増加するかまたは望まれない副作用もしくは毒性を低下させる受容体または酵素に作用する他の薬剤を含む。上記に列挙した組合せは単なる代表例であり限定的なものではない。
【００８５】
本発明の化合物から成る有効化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物中に含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物をも包含する。
【００８６】
担体は、投与に望ましい製剤の形態次第で様々な形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）形態を有し得る。従って本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のようなおのおのが所定量の有効成分を含有する経口投与に適した個別単位として提供できる。さらに本発明の組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供できる。上記に示した常用の剤形に加えて本発明の化合物はまた、調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与され得る。
【００８７】
経口使用予定の医薬組成物は医薬組成物を製造するための業界で公知のいずれかの手段に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を与えるために甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された本発明の化合物を含有し得る。これらの賦形剤の例は、不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。
【００８８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１種以上の補助成分またはアジュバントと共に圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の本発明の化合物を適当な機械で圧縮することによって製造され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造され得る。いくつかの実施態様において、各錠剤は約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有しており、カシェ剤またはカプセルのおのおのは約０．１ｍｇから約５００の本発明の化合物を含有している。
【００８９】
経口使用するための組成物はまた、本発明の化合物を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセル、または、本発明の化合物を水または油性媒体例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【００９０】
他の医薬組成物は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効成分を含有する水性懸濁液を含む。さらに、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に本発明の化合物を懸濁させることによって油性懸濁液を配合してもよい。油性懸濁液はまた様々な賦形剤を含有し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でもよく、さらに甘味料および着香料のような賦形剤を含有してもよい。
【００９１】
医薬組成物は、水性または油性の注射用無菌懸濁液の形態でもよく、または、このような注射用無菌溶液または分散液を用時調製する無菌粉末の形態でもよい。どの場合にも、最終注射用形態が無菌であること、および、実際的に注射容易な流体であることが必要である。医薬組成物は製造および保管の条件下で安定でなければならないし、また、細菌類および真菌類のような微生物の汚染作用から防御されなければならない。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布用粉末などのような表在使用に適した形態にもできる。さらに組成物は経皮デバイスの使用に適した形態にもできる。これらの配合物は慣用の処理方法によって調製され得る。一例として、クリームまたは軟膏は、約５重量％から約１０重量％の本発明の化合物を親水性材料および水に混合し所望の稠度をもつクリームまたは軟膏とすることによって調製される。
【００９３】
本発明の医薬組成物はまた直腸投与に適した形態にもでき、この場合には担体が固体である。適当な担体はカカオ脂および当業界で常用の他の材料を含む。
【００９４】
“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００９５】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、治療を要する個体に本発明の化合物を治療に有効な形態および治療に有効な量で体内導入できる形態で提供することを意味すると理解されたい。治療に有効な形態は非限定的に、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなどの注射用剤形、クリーム、ゼリー、粉末または貼付薬などの経皮剤形、口腔剤形、吸入粉末、スプレー、懸濁液など、および、直腸座薬剤を含む。
【００９６】
“有効量”または“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物応答または医薬応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【００９７】
この文中に使用した“治療”または“治療する”という用語は、本発明の化合物の投与を意味しており、（１）疾患の病状または総体症状を経験または発現している動物の疾患の阻害（すなわち、病状および／または総体症状の以後の進行の停止）、または、（２）疾患の病状または総体症状を経験または発現している動物の疾患の軽減（すなわち、病状および／または総体症状の退行）を含む。“管理する”という用語は、管理されている状態の予防、治療、根治、軽減またはその他の重篤度の低下を意味する。
【００９８】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製され得る。“単位剤形”という用語は、有効成分および不活性成分のすべてが１つの適当な系に統合された単一用量を意味しており、患者または患者への薬剤投与者は、全用量を収容した単一の容器または包装を開くことができ、２つ以上の容器または包装から取出した成分を混ぜ合せる必要がない。単位剤形の典型例は経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用の座薬剤である。ここに挙げた単位剤形は限定的なものではなく、単位剤形の典型例の単なる代表である。
【００９９】
本発明の化合物を含有する組成物は、有効成分または不活性成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分を、患者または患者への薬剤投与者に実際の剤形の調製方法を指示する使用説明書と共に内包するキットとして提供されるのが便利であろう。このようなキットは、必要なすべての材料および成分を内包しているか、または、患者もしくは患者への薬剤投与者が独自に入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するための説明書を含み得る。
【０１００】
アルツハイマー病または本発明の化合物が処方される他の疾患を治療、軽減、管理または危険低下するとき、一般には本発明の化合物を動物体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与すると十分な結果が得られる。例えば化合物の１日用量を一回で投与してもよくもしくは１日２回から６回の分割投与にしてもよく、または持続放出形態にしてもよい。合計１日用量は約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ（例えば、体重に対して約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ）である。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇであろう。この用量・用法は最適な治療応答が得られるように調整し得る。化合物は１日あたり１から４回、例えば１日あたり１回または２回の用法で投与され得る。
【０１０１】
単一剤形を調製するために担体材料と組合せる本発明の化合物の量は、治療される宿主および個々の投与モードに従って変更されるであろう。例えば、ヒトに経口投与する予定の配合物は、適正かつ好都合な量の担体材料に配合された約０．００５ｍｇから約２．５ｇの本発明の化合物を含有するのが便利であろう。単位剤形は一般には約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇ、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し、１日あたり１回、２回または３回投与される。
【０１０２】
しかしながら、個々の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は変更でき、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モードおよび投与時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度、治療される宿主を含む多様な要因に左右されるであろう。
【０１０３】
本発明による化合物のβ−セクレターゼ酵素活性阻害剤としての効用は、当業界で公知の方法によって証明され得る。酵素阻害は以下のようにして測定する。
【０１０４】
ＥＣＬアッセイ：均質エンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイは、ビオチニル化ＢＡＣＥ基質を使用して行う。基質のＫｍは１００μよりも大きく、基質の溶解限度が理由で測定できない。典型的な反応は、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭのＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を合計１００μｌの反応容量中に含有する。反応を３０分間進行させ次いで２５μＬの１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ  ８．０を加えて停止させる。得られた酵素産物は、産物のＣ−末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体の添加によって検定する。ストレプトアビジンで被覆した磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）分析にかける。これらの条件下で、ＢＡＣＥ１によってプロセスされた基質は１０％未満である。これらの試験に使用した酵素はバキュロウイルス発現系で産生された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質伸長は排除）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を測定するために、１００μＭを初期値として３倍希釈系列で１２の阻害剤濃度を調製する。ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液を反応混合物に含有させる（ＤＭＳＯ最終濃度は１０％）。全部の実験は室温で上述の標準反応条件を使用して行う。化合物のＩＣ５０を決定するために４パラメーター等式を曲線適合に使用する。解離定数の再現誤差は典型的には２倍未満である。
【０１０５】
特に以下の実施例の化合物は上記アッセイにおいて一般的に約１ｎＭから２００μＭのＩＣ５０でベータ−セクレターゼ酵素の阻害活性を有してした。このような結果は、ベータ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用したときの化合物の比活性の指標となる。
【０１０６】
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法をこの文中のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の方法に従ってまたはこの文中に説明したようにして製造する。以下の実施例は本発明をより十分に理解するために与えたものである。これらの実施例が単なる例示であって本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【０１０７】
中間体
中間体１Ａ．５：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸
【０１０８】
【化２２】
2010504330.tif 000026
【０１０９】
段階Ａ：エステル化（スキーム１Ａ）
無水メタノール（３００ｍｌ）中の３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（１００ｇ，７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＨＣｌガスを溶液の飽和点に達するまで添加した。反応混合物を還流まで１５時間加熱し、次いで冷却し、アルゴンでガス抜きした。溶液を真空下で白色固体が得られるまで濃縮し、これを水（２５０ｍｌ）に溶解した。固体炭酸水素ナトリウムをゆっくりと添加して溶液のｐＨを〜７．５に調整した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出し、有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、メチル  ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレートが油状残渣として生成し、静置すると結晶化した（９９．２ｇ）。
【０１１０】
段階Ｂ：トリフラート製造
無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のメチル  ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（８０ｇ，５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５８．２ｇ，５７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（９７ｇ，５７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温して４時間撹拌した。固体トリエチルアンモニウムクロリドを濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮すると、メチル  ３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレートが油状残渣として生成した（１４８．６ｇ）。
【０１１１】
段階Ｃ：Ｓｕｚｕｋｉ反応
無水トルエン（５５０ｍｌ）中のメチル  ３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート（１４８．６ｇ，５２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４８．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｇ）およびフェニルホウ酸（７０ｇ，５７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に機械的撹拌装置を配備し、還流まで２時間加熱した。反応懸濁液をセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのアイソクラチック溶出）によって精製すると、メチル  ３−フェニルピリジン−２−カルボキシレートが得られた（８８．５ｇ）。
【０１１２】
段階Ｄ：エステルケン化
無水エタノール中のメチル  ３−フェニルピリジン−２−カルボキシレート（６１．０ｇ，２８６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（３２．０ｇ，５７２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間撹拌後、反応混合物を冷却し、１Ｍのリン酸でｐＨ〜７．５に調整した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍｌ）で抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、３−フェニルピリジン−２−カルボン酸が固体として得られた（５４．７ｇ）。
【０１１３】
段階Ｅ：ピリジン還元およびＢｏｃ保護
メタノール（１０ｍｌ）中の酸化白金水和物（１ｇ）の懸濁液に、メタノール（２０ｍｌ）中の３−フェニルピリジン−２−カルボン酸（１０．５ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物に１気圧の水素ガスを添加し、３６時間撹拌した。反応懸濁液を濾過し、真空下で濃縮すると固体残渣が生成したので、これを水（２０ｍｌ）に溶解した。溶液にアセトン（２０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（１３．３ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルシジカーボネート（１２．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加した。得られた反応懸濁液を１２時間撹拌し、この時点で１Ｍのリン酸を用いてｐＨを５．５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸が油状残渣として生成し、静置すると結晶化した（８．２ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０６．１。
【０１１４】
中間体１Ｂ．１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（スキーム１Ｂ）
【０１１５】
【化２３】
2010504330.tif 000027
【０１１６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（４１６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（４．１ｍｌ，３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールを慎重に添加して反応停止させ、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（８２％）が得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｎａ），Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３の計算値：３１４．１７２６，測定値：３１４．１７２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１．５Ｈ），２．９９（ｍ，１．５Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１７】
中間体１Ｂ．３：２−（アンモニオメチル）−３−フェニルピペリジニウムジクロリド
【０１１８】
【化２４】
2010504330.tif 000028
【０１１９】
段階Ａ：アミドカップリング（スキーム１Ｂ）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（１．０３ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（０．４ｍｌ，３．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６７ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４９ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミンを添加して反応混合物をｐＨ７に調整し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）およびブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた（１００％）。
【０１２０】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
１：１のＴＦＡ／ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥すると、２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−フェニルピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩が得られた（９１％）。
【０１２１】
段階Ｃ：アミド還元
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−３−フェニルピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（６０４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（７．５ｍｌ，１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。追加量のＴＨＦ中の２Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（１．５ｍｌ，２．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加しさらに２４時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、真空下で濃縮し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌから再度濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−フェニル−Ｎ−［（３−フェニルピペリジン−２−イル）メチル］メタンアミン（２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，０．６Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ）。
【０１２２】
段階Ｄ：ベンジル脱保護
メタノール（５ｍｌ）中の１−フェニル−Ｎ−［（３−フェニルピペリジン−２−イル）メチル］メタンアミン（１０１ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．０９０ｍｌ，０．３５９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２８．９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１気圧の水素ガスを充填し、１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液にジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．０９０ｍｌ，０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮すると、２−（アンモニオメチル）−３−フェニルピペリジニウムジクロリドが得られた（６１％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９１．０。
【０１２３】
中間体１Ｃ．３：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシスカルボニル）−３−フェニルプロリン
【０１２４】
【化２５】
2010504330.tif 000029
【０１２５】
段階Ａ：環化（スキーム１Ｃ）：
エタノール（３７５ｍｌ）中のジエチルアセトアミドマロネート（７５．０ｇ，３４５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に金属ナトリウム（６．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液にシンナムアルデビド（５０．０ｇ，３７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。酢酸（７ｍｌ）を添加し、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。未精製固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃと研和すると、ジエチル  １−アセチル−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２，２−ジカルボキシレートが白色固体として得られた（９６％）。
【０１２６】
段階Ｂ：
ジクロロメタン（６７５ｍｌ）中のジエチル  １−アセチル−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（１１６．０ｇ，３３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（８０ｍｌ，４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５４ｍｌ，３．３２ｍｏｌ）を撹拌しながら４５分間で滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、ジエチル  １−アセチル−３−フェニルピロリジン−２，２−ジカルボキシレートが油として得られた（１００％）。
【０１２７】
段階Ｃ：
エタノール（５００ｍｌ）中のジエチル  １−アセチル−３−フェニルピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（１１０．６ｇ，３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（５５．７ｇ，９９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを使用して慎重にｐＨ２−３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、１−アセチル−３−フェニルプロリンが固体として得られた（９５％）。
【０１２８】
段階Ｄ：
酢酸（１２５ｍｌ）中の１−アセチル−３−フェニルプロリン（７３．０ｇ，３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、８ＮのＨＣｌ（３７５ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流下で８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（８００ｍｌ）およびＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶解し、この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８９．０ｇ，４０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層分離した。２ＮのＨＣｌを使用して水層を慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、１Ｃ．３すなわち１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロリンが得られた（５６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９２．１（Ｍ−１００，多数イオン）。
【０１２９】
中間体３Ａ．３ａ：２Ｎ−［６−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（スキーム３Ａ）
【０１３０】
【化２６】
2010504330.tif 000030
【０１３１】
Ｂｏｃ−ヒドラジンとＥＤＣ／ＨＯＡｔとのカップリング次いでＨＣｌ（ｇ）を用いるＢｏｃ脱保護を含み濃縮後に最終中間体がＨＣｌ塩として得られるＷＯ２００６／０５７９４５の５１ページの中間体４．３ｃ．１の製造に記載の条件と同様の条件を使用して、ＷＯ２００６／０５７９４５の４０ページの中間体４．２ａ．１から製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９．１。
【０１３２】
中間体３Ａ．３ｂ：Ｎ−（４−（ヒドラジノカルボニル）−６−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０１３３】
【化２７】
2010504330.tif 000031
【０１３４】
Ｂｏｃ−ヒドラジンとＥＤＣ／ＨＯＡｔとのカップリング次いでＨＣｌ（ｇ）を用いるＢｏｃ脱保護を含み濃縮後に最終中間体がＨＣｌ塩として得られる中間体３Ａ．３ａの製造において上述した方法と同様にして、ＷＯ２００６／０５７９４５の４３ページの中間体４．２ｃ．３から製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２．１。
【０１３５】
中間体３Ｃ．３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−アゼチジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３６】
【化２８】
2010504330.tif 000032
【０１３７】
段階Ａ：Ｃｂｚ保護
ジオキサン（３２５ｍｌ）中のアゼチジン−３−カルボン酸（５．００ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１２４ｍｌ，１２４ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホーメート（８．４４ｍｌ，５９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ２になるまで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−７０％メタノール（０．５％酢酸）／ジクロロメタン）によって精製すると、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸が黄色油として得られた（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｂ：アミドカップリングおよびＢｏｃ脱保護
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（６．００ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４．０５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．３４ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．４７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．６６ｍｌ，３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、３Ｍのリチウムクロリド（３×）、希ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのアイソクラチック溶出）によって精製すると、Ｂｏｃ保護生成物が白色泡状で得られた。保護材料のＥｔＯＡｃ溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで飽和し、８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、ベンジル  ３−（ヒドラジノカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた（７５％）。
【０１３９】
段階Ｃ：アミドカップリング
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のベンジル  ３（ヒドラジノカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（１Ａ．５，４２７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９５．３ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間撹拌し、次いで１０％の硫酸水素カリウムに注ぎ、水（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。有機部分を単離し、３Ｍのリチウムクロリド（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた（３１％）。
【０１４０】
段階Ｄ：脱水環化
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛［２−（｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、イミダゾール（７１．６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（４７１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，２．０４ｇ／ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３２０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮すると、油が得られた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（９６％）が無色油として得られた。
【０１４１】
段階Ｅ：Ｃｂｚ除去
エタノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−｛１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウムオンカーボン（２０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物に１気圧の水素ガスを充填し、１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−アゼチジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた（１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８５．２。
【実施例】
【０１４２】
（実施例１）
（シス−２Ｓ，３Ｓ  ＆  シス−２Ｒ，３Ｒ）−２−［５−（１−ペンタノイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジン（スキーム３Ｃ）
【０１４３】
【化２９】
2010504330.tif 000033
【０１４４】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  シス−２−（５−アゼチジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３Ｃ．３，２０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、バレリルクロリド（０．００７ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００７ｍｌ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した。ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を反応混合物に添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。複数画分を含有している生成物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮すると、シス−２−［５−（１−ペンタノイルアゼチジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−フェニルピペリジンが得られた（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２−７．０８（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
表１に示す以下のアゼチジンの実施例は、実施例１と同様にしてまたは必要なカルボン酸をＥＤＣのような適切なカップリング剤と共にＨＯＡｔの存在下で使用することによって製造した。
【０１４６】
【表１】
2010504330.tif 000034
2010504330.tif 000035
【０１４７】
（実施例１５）
１−ブチル−４−（フェニル［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）ピペラジン−２，３−ジオン（スキーム３Ｄ）
【０１４８】
【化３０】
2010504330.tif 000036
【０１４９】
段階Ａ：ジケトピペラジン形成
イソプロパノール（６０ｍｌ）中のＮ−ブチルエチレンジアミン（４．７８ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、窒素雰囲気下でシュウ酸ジエチル（４．６７ｍｌ，３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、還流まで６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、１−ブチルピペラジン−２，３−ジオンが得られた（４４％）。
【０１５０】
段階Ｂ：フェニルアセテート部分の取込み
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の１−ブチルピペラジン−２，３−ジオン（１．６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（０．２５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、メチル  α−ブロモフェニル酢酸塩（１．６ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温して、１８時間撹拌した。水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、３ＭのＬｉＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、メチル（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）酢酸塩が得られた（８６％）。
【０１５１】
段階Ｃ：ケン化
１：１のメタノール／ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のメチル（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）酢酸塩（２．５ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（１８．２ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温して、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）酢酸が得られた（１００％）。
【０１５２】
段階Ｄ：アミドカップリングおよびＢｏｃ脱保護
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）酢酸（６６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２７８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３９ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２６．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和アンモニウムクロリドおよび３ＭのＬｉＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層を３ＭのＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、Ｂｏｃ保護ヒドラジニルアミドが得られた。粗材料をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌガスで飽和し、３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールから再度濃縮すると、２−［（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）アセチル］ヒドラジニウムクロリドが得られた（７５％）。
【０１５３】
段階Ｅ：アミドカップリング
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の２−［（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）アセチル］ヒドラジニウムクロリド（９４．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（７１．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合カルボジイミド（３５３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．３４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応混合物を室温でゆるやかに２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛２−［（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）アセチル］ヒドラジノ｝カルボニル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた（１１％）。
【０１５４】
段階Ｆ：脱水環化およびＢｏｃ脱保護
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛２−［（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）（フェニル）アセチル］ヒドラジノ｝カルボニル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１５．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２１．９ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、Ｅｍｒｙ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応装置に入れて１２０℃で１０分間加熱した。追加量のＢｕｒｇｅｓｓ試薬（２１．９ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応容器を密封し、マイクロ波反応装置に入れて再度１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮すると、脱水環化した生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の粗材料の０℃溶液をＨＣｌガスで飽和し、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、１−ブチル−４−（フェニル［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル）ピペラジン−２，３−ジオンが得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：４８８．２６５６，測定値：４８８．２６４６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
表２に示す以下のジケトピペラジンの実施例は実施例１５と同様の手順で製造した。
【０１５６】
【表２】
2010504330.tif 000037
【０１５７】
（実施例２０）
Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）−４−［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（スキーム４Ａ）
【０１５８】
【化３１】
2010504330.tif 000038
【０１５９】
段階Ａ：アミドカップリング
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中のＮ−［４−（ヒドラジノカルボニル）−６−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３Ａ．３ｂ−１，５９．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（中間体１Ａ．５，４５．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合カルボジイミド（２４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．３１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応混合物を室温でゆるやかに１８時間撹拌した。マクロポーラスカーボネート樹脂（３６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．７４ｍｍｏｌ／ｇ）を反応混合物に添加し、混合物を再度、ゆるやかに１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチルシス−２−［（２−｛２−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝ヒドラジノ）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０１６０】
段階Ｂ：脱水環化およびＢｏｃ脱保護
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシス−２−［（２−｛２−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチノイル｝ヒドラジノ）カルボニル］−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（９３．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１６２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、Ｅｍｒｙ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応装置に入れて１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、脱水環化した生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中のこの材料の０℃溶液をＨＣｌガスで飽和させ、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題実施例Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（メチル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ）−４−［５−（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミドが得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５１１．２４８６，測定値：５１１．２４７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ  ３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６１】
以下のピリジルアミンの実施例は、実施例２０（スキーム４Ａ、出発材料３Ａ．３ｂ、最終構造４Ａ．２ｂ型）と同様にして、または、４Ａ．１ｂの最終脱保護の前にＰｄ−触媒アミノ化（スキーム２のアミンと４Ａ．１ａ型の中間体を使用）を後期段階として含み追加の４Ａ．２ｂ型の実施例を与える手順で３Ａ．３ａ型の中間体（スキーム３Ａおよび４Ａ）から製造した。５−クロロを有している実施例は、ＷＯ  ２００６／０５７９４５（実施例１、ｐ．６６）に記載された手順と同様に、室温のジクロロメタン中のＮ−クロロスクシンイミド（１．０当量）で処理することによって、４Ａ．２ｂ型の前駆体の実施例から直接的に製造した。様々なＢｏｃ保護環状アミノ酸中間体１Ａ．５、１Ａ．６またはその類似体を出発材料として使用した。
【０１６２】
【表３】
2010504330.tif 000039
2010504330.tif 000040
2010504330.tif 000041
2010504330.tif 000042
2010504330.tif 000043
2010504330.tif 000044
2010504330.tif 000045
2010504330.tif 000046
【０１６３】
４Ｂ．２ａおよび４Ｂ．２ｂ型の実施例は、実施例２０（スキーム４Ｂ）と同様の手順で、３Ｂ．３ａおよび３Ｂ．３ｂ型の適当に官能化されたアシルヒドラジドを出発材料として製造した。これらの出発材料は、Ｂｏｃ−ヒドラジドおよびイソフタル酸のような適当な出発カルボン酸を使用してＷＯ  ２００４／０４３９１６に記載のようにして製造する。
【０１６４】
【表４】
2010504330.tif 000047
【０１６５】
（実施例５３）
シス−Ｎ−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化３２】
2010504330.tif 000048
【０１６７】
段階Ａ：カルボン酸還元
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（２０２ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（１．６３ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温して、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨで反応停止させ、真空下で濃縮すると、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた（１００％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値３５８．１７９５：測定値３５８．１７９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｂ：クロリド製造
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２２０ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０６３ｍｌ，０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温して、１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、Ｎ−［４−（クロロメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた（１００％）。
【０１６９】
段階Ｃ：アジド製造
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−［４−（クロロメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０６ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４３．３ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（７７．５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−［４−（アジドメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた（６０％）。
【０１７０】
段階Ｄ：アジド還元
エタノール（３ｍｌ）中のＮ−［４−（アジドメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６４．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウムオンカーボン（１５．９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１気圧の水素ガスを充填し、１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、Ｎ−［４−（アミノメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた（８２％）。
【０１７１】
段階Ｅ：アミドカップリングおよびＢｏｃ脱保護
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−［４−（アミノメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４８．７ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（４４．７ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８５．４ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍｌ，０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製するとＢｏｃ保護生成物が得られた。材料を１：２のＴＦＡ／ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解して１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、シス−Ｎ−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボキサミドが得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５４４．２９５２，測定値：５４４．２９６９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
（実施例５４）
２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）メチル］イソニコチンアミド
【０１７３】
【化３３】
2010504330.tif 000049
【０１７４】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス５−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（８４．９ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−２−（アンモニオメチル）−３−フェニルピペリジニウムジクロリド（５８．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４．４ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８．８ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９９．６ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）メチル］イソニコチンアミドが得られた（１９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５４４．２９５２，測定値：５４４．２９８７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，０．５Ｈ），３．９１（ｍ，０．５Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７５】
（実施例５５）
Ｎ−［６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−（［（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）メトキシ］メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０１７６】
【化３４】
2010504330.tif 000050
【０１７７】
段階Ａ：ブロミド製造
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０８ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、四臭化炭素（２４４ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（２９４ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、この時点で追加量の四臭化炭素（１２０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をさらに２４時間撹拌し、次いで濾過して、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−［４−（ブロモメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた（５４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２０．０９５１，測定値：４２０．０９６４。
【０１７８】
段階Ｂ：エーテル形成およびＢｏｃ脱保護
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  シス−２−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５１．６ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）  および４Ａモレキュラーシーブの０℃溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．０６４ｍｌ，０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮ−［４−（ブロモメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（８８．０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（８０．４ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで濾過し、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｂｏｃ保護生成物が得られた。材料を１：１のＴＦＡ／ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ−［６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−４−（［（シス−３−フェニルピペリジン−２−イル）メトキシ］メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２８Ｈ４２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３１．３０００，測定値：５３１．３０３９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７７−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
（実施例５６）
｛２−（（２−メトキシエチル｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル  シス−３−フェニルピペリジン−２−カルボキシレート
【０１８０】
【化３５】
2010504330.tif 000051
【０１８１】
ガス抜きしたＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−［４−（クロロメチル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０６ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルピペリジン−２−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０４ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５５．９ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製するとＢｏｃ保護材料が得られた。材料を１：２のＴＦＡ／ジクロロメタン（７．５ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、｛２−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル  シス−３−フェニルピペリジン−２−カルボキシレートが得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ），Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５４５．２７９２，測定値５４５．２７４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，１Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
表５−ピリジルアミン化合物
以下の実施例は、３Ａ．２ｂ型および近縁の中間体を使用し実施例４６から４９と同様にして製造した。
【０１８３】
【表５】
2010504330.tif 000052
2010504330.tif 000053
【０１８４】
この明細書では以下の略号を使用する：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソ−ブチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソ−プロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ａｃ：アセチル
ａｑ：水性
ｒｔ：室温
ｈ：時
ｍｉｎ：分。
【国際調査報告】
2010504330.tif 000067