(57)【要約】  本発明は移植可能な医療器具、及び心臓弁を処置すべく医療器具を使用する方法に関する。実施例において本体からなる医療器具（５０２）が提供される。本体は治療薬（５１６）を含む部分（５１８）を有し、心臓弁に近接して装置を支持すべく構成可能である。本発明の実施例における方法は治療薬を含む少なくとも一部分を含む本体を有する医療器具を提供する工程を更に含む。上記方法は心臓弁の下流側に近接した位置に医療器具を配置する工程、及び器具を固定する工程を更に含む。続いて投与される治療薬は心臓弁に搬送される。
2010516426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬を心臓弁に搬送すべく心臓弁に隣接して固定される医療器具であって、
第１の区分及び第２の区分を有する本体を含み、
第１の区分が治療薬を有する部分を備え、第２の区分が医療器具を支持し、第２の区分が心臓弁の下流に位置されることと、
該第１の区分は心臓弁の目的の部位に治療薬を搬送することを特徴とする医療器具。
【請求項２】
前記第１の区分は心臓弁が開放するときに目的の部位に治療薬を搬送することを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記目的の部位は弁の小葉であることを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項４】
前記第１の区分の内周面は粗化されていることを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項５】
前記第１の区分は血流が妨害されないように位置されるか、構成されることを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項６】
前記第２の区分は略管状であり、第１の区分は心臓弁の嚢内に延びる少なくとも１本の支持脚を含むことを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項７】
前記第２の区分は略管状であり、第１の区分はそれぞれが心臓弁の嚢内に延びる３本の支持脚を含むことを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項８】
前記第１の区分は搬送部材が流体流により機械的に張引されるまで治療薬を保持する搬送部材を含むことを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項９】
前記本体は容易に医療器具を取り外すべく少なくとも１つの取り外し要素を含むことを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項１０】
前記本体は容易に医療器具を固定すべく少なくとも１つの支持要素を含むことを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項１１】
前記本体は容易に器具を固定すべく拡張可能であることを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項１２】
前記治療薬を含む第１の区分の部分は治療薬を搬送すべく心臓弁の目的の部位に接触する接触機構であることを特徴とする請求項１に記載の器具。
【請求項１３】
前記接触機構は略内側下流に延びることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記接触機構は少なくとも１本のファイバーを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記接触機構は少なくとも１つの刷毛を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記接触機構は少なくとも１つの突起部を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記接触機構は少なくとも１つのひれ状部を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記接触機構は少なくとも１つの合成物質の小葉を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記接触機構は少なくとも１本の針を含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は罹患した心臓弁、又は損傷した心臓弁の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
罹患し、損傷した心臓弁は深刻な健康上の問題を引き起こす。心臓弁を治療すべく毎年数千の外科手術が行われている。心臓弁の機能は心室から心室への逆流や、血管及び心室間の逆流を防止すること、血流を妨害することなく流体を速く流すこと、及び高圧力による負荷に耐久することを含むがこれらに限定されるものではない。
【０００３】
４つの心臓弁は右心房の出口における三尖弁、右心室の出口における肺動脈弁、左心房の出口における僧帽弁、及び左心室の出口における大動脈弁を含む。上記４つの心臓弁は全て通常能動的な収縮活動を行わない受動的な組織である。各心臓弁は弁の各側に対する異なる圧力に応じて開閉する移動自在な小葉を含む。流体は高圧力の領域から低圧力の領域に流れ、心臓内において弁は圧力の変化に応じて開閉する。例えば弁は先行する心室内の圧力がより高い場合に開き、先行する心室内の圧力がより低い場合に閉じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って心臓内の弁により、右心房−右心室−肺−左心房−左心室−大動脈を通じた流体の流れ（即ち血流）の生理学的方向の保持が補助される。これらの弁はそれぞれ僅かに異なる組織を有するが、同様に機能する。上述したようにこれらの機能のうち１つは流体の逆流を防止することである。逆流防止により、循環器系を通過する流れが容易に好適な方向に保持され、血液を拍動により循環器系を通じて送り出す仕事量が低減される。
【０００５】
心臓弁の多数の合併症及び疾病が発生する可能性がある。心臓弁は炎症、自己免疫不全、及び／又は石灰化により機能不全に陥る。例えば、弁の狭窄症や硬化により弁が十分に開閉することが妨害される。従って、狭窄症により逆流が生じ得る。従って、外科的処置が損傷したり罹患した心臓弁を治療又は処置すべく必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は心臓弁を処置すべく医療器具から治療薬を搬送するための移植可能な医療器具及び方法に関する。本発明の実施例において例えば大動脈弁等の心臓弁のいくつかの面、或いは全ての面は移植可能な医療器具から局部に搬送される治療薬を使用して処置される。
【０００７】
本発明の実施例において、移植可能な医療器具が開示される。本実施例において医療器具は心臓弁の基端側にて移植可能である。医療器具は第１の区分及び第２の区分を有する本体からなる。第１の区分、或いはその少なくとも一部は時間にわたって投与される治療薬を含む。第２の区分は器具を支持するように構成され、心臓弁及び第１の区分から下流に位置される。
【０００８】
別例において、治療薬を心臓弁に搬送する方法が開示される。方法は第１の区分及び第２の区分を有する本体を有する少なくとも１つの医療器具を提供する工程を含み、少なくとも第１の区分は時間にわたって投与される治療薬を含む。方法は医療器具を心臓弁の下流の面の基端側の位置に配置する工程と、医療器具を移植する工程とを含む。投与される治療薬は濃縮され、心臓弁が開いたときに心臓弁の目的の部位に搬送される。
【０００９】
本発明は多数の器具により多数の方法及びシステムを通じて実施される。以下の発明の詳細な説明は添付の図面と組み合わされ本発明の実施例を開示する。上述した特徴のいくつか、或いは全てを内包する別例も可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ヒトの心臓を示す断面図。
【図２】４つの心臓弁を含むヒトの心臓を更に示す図。
【図３】本発明の実施例において使用される医療器具であるステントを示す側面図。
【図４ａ】本発明の実施例において血管腔内に移植される医療器具を閉鎖位置にある心臓弁と共に示す断面図。
【図４ｂ】開放位置における心臓弁と共に示す、図４ａに類似の側面図。
【図５】本発明の実施例において流体の再循環を通じて医療器具から心臓弁に搬送される治療薬を示す断面図。
【図６】本発明の実施例においてコーティングを施された別例による医療器具から搬送される治療薬を示す断面図。
【図７】本発明の実施例において使用される更なる別例による医療器具から搬送される治療薬を示す断面図。
【図８ａ】本発明の実施例において閉鎖した心臓弁と、移植される図４ａの医療器具とを示す上面図。
【図８ｂ】本発明の実施例において開放された心臓弁と、移植される図４ａの医療器具とを示す上面図。
【図９】本発明の実施例において心臓弁に隣接して移植される複数の医療器具を示す上面図。
【図１０】本発明の実施例において使用される支持脚を有する医療器具を示す側面図。
【図１１】本発明の実施例において使用される大動脈内に位置される医療器具を示す図。
【図１２】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する医療器具を示す断面図。
【図１３ａ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｂ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｃ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｄ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｅ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｆ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｇ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１３ｈ】本発明の実施例において使用される、開放された心臓弁に接触する様々な医療器具を示す断面図。
【図１４】本発明の実施例において心臓弁に接触するように使用される別例による医療器具を示す断面図。
【図１５ａ】本発明の実施例において閉鎖した心臓弁内に移植される図１２の医療器具を示す上面図。
【図１５ｂ】本発明の実施例において開放された心臓弁内に移植される図１２の医療器具を示す上面図。
【図１６】本発明の実施例において使用される、閉鎖した心臓弁内に移植される複数の医療器具を示す上面図。
【図１７】本発明の実施例において使用される支持脚を有する医療器具を示す側面図。
【図１８】本発明の実施例において心臓弁を処置する方法を示すフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
図面は本発明の開示の一部をなす。
本発明は損傷した心臓弁や罹患した心臓弁を処置するための移植可能な医療器具、及びこれらの医療器具を使用する方法に関する。心臓弁は炎症、自己免疫不全、及び／又は石灰化等の状態により機能不全に陥る。この医療器具及び器具を使用する方法は、直接的に、間接的に、或いは間接的な搬送方法及び直接的な搬送方法の両者を使用して治療薬を搬送することに使用される。この弁の処置は弁の機能を向上させ、これにより心臓の機能を向上させる。例えばスタチン、ステロイド、石灰化部除去剤（de-calcification agents ）、及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤等の治療薬が弁の機能不全を改善するか、低減すべく搬送される。
【００１２】
医療器具は様々な外形、寸法、及び形状からなってもよい。医療器具の特徴は個別の患者の組織及び弁の損傷や疾患の重傷度に基づいて決定される。
医療器具は治療薬と、治療薬を含み制御しタイミングに応じて投与するポリマーとのうち少なくともいずれか一方により充填されるかコーティングされてもよい。従って、治療薬は調整されて局部に投与されるように医療器具から溶出する。コーティングはポリマーと治療薬との組み合わせや混合物（例えばポリマーの層と治療薬の層）、或いは治療薬のみであってもよい。
【００１３】
医療器具は器具の部分又は層からなる多孔質マトリックス中の治療薬を搬送する。医療器具は完全に多孔質であってもよい。マトリックスは注射器等の好適な注入器具により治療薬を充填されてもよい。別例において医療器具はスプレーや浸漬等の公知の技術を使用して治療薬をコーティングされてもよい。治療薬を充填された多孔質領域及び治療薬のコーティングのその他の組み合わせが可能である。
【００１４】
医療器具は第１の区分及び第２の区分を有する本体からなる。第１の区分は搬送区分からなり、第２の区分は支持区分からなる。第１の区分は時間にわたって溶出する治療薬からなり、薬品を最大限に充填、投与、及び搬送をすべく設計される。支持区分は、冠動脈や心臓弁に対する妨害が最小限となるように移植物を固定すべく、位置され、且つ／又は構成される。支持区分は搬送区分と同じ治療薬又は異なる治療薬により充填されるかコーティングされる。例えば支持区分は狭窄症、再狭窄症、或いは移植物に対する反応による異常増殖を最小限にする治療薬を備える。また、支持区分は治療薬を含まなくてもよい。実施例において、搬送区分だけでも移植物を固定するために十分であり、この場合において移植物は搬送区分のみが設けられ支持区分は設けられない。
【００１５】
本発明の実施例において使用される方法は治療薬を注入、コーティング、或いは充填され、心臓弁の基端側に位置された医療器具を使用する。実施例において、心臓弁により流体が流れると、移植された医療器具は循環する流体（血液）の溜まりを使用し、これにより間接的に治療薬を医療器具から心臓弁の目的の部位に容易に搬送する。この流体の再循環により、心臓弁の目的の部位の基端側において治療薬はより高い濃度に保持される。例えば医療器具は治療薬の濃度が弁の小葉の下流側の基端側においてより高くなるように位置される。実施例において開放された弁は直接医療器具に接触し、これにより医療器具から弁に直接治療薬を搬送することができる。
【００１６】
本発明を理解するために心臓の組織の基本的な理解は有用であるため、基本的な生理機能を図１及び２を参照して後述する。心臓１０は肺の間、且つ胸骨の後方に位置される中空の円錐状の筋肉である。おおよそ心臓の三分の二は身体の中線の左側に位置され、三分の一は右側に位置される。心臓は後述する４つの室に分けられ、即ち右心房２０、右心室２４、左心房１８、及び左心室２２に分けられる。各室はその出口に血液の逆流を防止する一方向弁を有する。各室がその出口における弁を収縮させると弁は開く。収縮が完了すると弁は血液が逆流しないように閉じる。
【００１７】
図１はヒトの心臓１０とこれに関連する脈管系を部分的に区分して示す断面図である。心臓１０は筋肉の中隔１２によって２つの側方の部分に再分割され、これらをそれぞれ右側１４及び左側１６と示す。横断方向の狭窄部が心臓の半分の部分を更に２つの腔又は室に分割する。上部の室は血液を収集する左心房１８及び右心房２０からなる。下部の室は血液を拍動により送る左心室２２及び右心室２４からなる。矢印２６は心臓を通過する血流の方向を示す。右心房２０は三尖弁２８を介して右心室２４と連通する。左心房１８は僧帽弁３０を介して左心室２２と連通する。右心室２４は肺動脈弁３４を通じて肺動脈３２に流入する。左心室２２は大動脈弁３８を通じて大動脈３６に流入する。
【００１８】
心臓１０の循環は２つの要素からなる。第１の要素は心臓１０の循環機能、即ち心臓１０を通過する血流であり、血液は心臓１０から肺及び体に拍動により送られる。第２の要素は冠状の循環、即ち心臓１０自体の組織及び筋肉への血液の実際の供給である。心臓１０の循環機能により血液は体に拍動により送られ、即ち組織的な循環であり、酸素結合のために拍動により肺に送られ、即ち肺循環である。
【００１９】
心臓１０の左側１６は組織的な循環を行う。心臓の右側１４は酸素結合のために肺に血液を供給する。組織的循環からの脱酸素化血液は心臓１０に戻され、上大静脈４０及び下大静脈４２によって右心房２０に供給される。心臓１０は脱酸素化血液を酸素結合のために主肺動脈３２を経由して拍動により肺に送る。主肺動脈３２は右肺動脈４４及び左肺動脈４６に分離し、それぞれ右肺及び左肺と連通する。酸素化された血液は４本の肺静脈４８（これらのうち２つが図示される）を通じて左心房１８にて心臓１０に戻る。血液は左心室２２に流れる。左心室２２において血液は大動脈３６に拍動により送られ、酸素化された血液を体に供給する。
【００２０】
大動脈及び左心室の間の血管の遷移領域である大動脈弁尖の形状は大動脈弁のすぐ先端側に、或いは下流に僅かに突出する。この突出部は大動脈の血管の内径と比較して僅かに拡大した血管内径を有する。従って、本発明の実施例において医療器具の形状は、医療器具が大動脈弁尖から大動脈内へ移動することを防止すべく医療器具を固定することを補助するために血管の形状に適合する。
【００２１】
図２を参照して血流を心臓から肺（肺動脈弁）又は大動脈（大動脈弁）に流す２つの心臓弁に話を戻す。図２は正常な心臓５０の断面図であり、心臓の４つの弁、即ち僧帽弁アセンブリ５４、三尖弁アセンブリ５２、肺動脈弁５８、及び大動脈弁６４である。大動脈弁６４及び肺動脈弁５８は小葉の固有の外形により半月弁と呼ばれる。また咬頭とも呼ばれ、半月状の形状に形成される。半月弁はそれぞれ３つの弁小葉を含む。
【００２２】
大動脈弁６４は左心室及び大動脈の間の圧力の差異に応答する弁小葉６６，６８，７０を含む。左心室が収縮すると、大動脈弁小葉６６，６８，７０は左心室から大動脈内へ酸素化された血液を流すべく開く。左心室が弛緩すると、大動脈弁小葉６６，６８，７０は大動脈内に進入した血液が左心室内に漏れて戻る（逆流）ことを防止すべく再接近する。肺動脈弁５８は脱酸素化した血液が再び酸素化するために肺動脈内に移動し、肺内に移動する際の右心房の弛緩及び収縮に同様に受動的に応じる。
【００２３】
従って心臓内の弁により、右心房−右心室−肺−左心房−左心室−大動脈を通じた血流の生理学的方向が保持される。
本発明において、１つの心臓弁又は複数の心臓弁の目的の部位を処置すべく移植及び治療薬の搬送のために設けられた医療器具は好適な外形を有し、且つ好適な医療器具である。例えば図３にステント７２を示す。ステント７２は内径及び外径を有する管状の格子部７６を有する。格子部の別体のストラット７４は内側表面、外側表面、及び切断面を含む。
【００２４】
本発明の実施例における好適な医療の移植物の例としてステント、カフ（cuffs ）、コーティングされたステント、ステントグラフト、血管移植片、管腔内舗装システム（intraluminal paving systems ）、及び治療薬と組み合わせて使用されるその他の器具が挙げられる。
【００２５】
医療移植物はそれら自体が自己拡張型であるか、機械的に拡張可能であり、或いは自己拡張型の特性及び機械的に拡張可能な特性の両者を併せ持つハイブリッド型の移植物であってもよい。機械的な医療器具や拡張可能な医療器具は大動脈等の目的の血管腔に到達すると、狭小な末梢動脈を横断し、好適な寸法又は外形に拡張することを補助する。
【００２６】
医療移植物はプラスチック及び金属を含む様々な材料から形成される。例えば移植物は径方向の低い圧力による自己拡張型の生分解性を備えたポリマー、或いはマグネシウム製の薬品溶出ステント、カフや、コイルであってもよい。
【００２７】
図４ａは心臓弁４００及び医療移植物４０２を示す断面図である。図４ａにおいて心臓弁４００は閉鎖位置にある。心臓弁４００は３つの弁小葉４０８（２つのみ図示される）からなる。実施例において、心臓弁の上流側４０４及び下流側４０６が示される。心臓弁小葉４０８は血管腔４１０の壁部４１２に対してルート４１４を通じて枢着されている。血管腔４１２及び弁小葉４０８の下流側４０６の間の領域は弁小葉嚢（valve leaflet pocket）又は心臓弁嚢（heart valve pocket）と呼ばれる。
【００２８】
医療器具４０２は弁４００の下流側４０６にて血管腔４１０内に移植される。実施例において、医療器具４０２は医療器具４０２が支持されるように血管腔壁部４１２に接触すべく拡張される。医療器具４０２は第１の区分４１８及び第２の区分４２０を含み、第１の区分４１８は治療薬４１６によりコーティングされるか治療薬４１６を注入される。
【００２９】
図４ｂは開放位置にある図４ａの心臓弁４００を示す。図４ｂに示すように流体は弁４００の上流側４０４から弁の下流側４０６まで流れ、血管腔４１０内に流入する。例えば流体は大動脈弁を通じて左心室から大動脈内腔に流れる。心臓弁小葉４０８の下流側表面４０９及び血管壁部４１２に近接して流体の再循環（若しくは逆流）が乱流により生じる。再循環する流体の溜まりは治療薬を濃縮すべく医療器具を配置することを通じて使用される。また、破線で示すように開放位置にある場合に弁小葉４０８は振動もする。
【００３０】
図５に中央路５２６をなす内径５２２及び外径５２４を含む管状の本体を有するポリマーからなる医療器具５０２を示す。上述したように本体は第１の区分５１８及び第２の区分５２０からなる。
【００３１】
第１の区分５１８は例えばＳＩＢＳ、ＰＬＧＡ、金属にコーティングされたＳＩＢＳを含む治療薬を含む血管に適合する材料からなる。上記例において、第１の区分５１８の内径のみが治療薬５１６を含むが、医療器具の外径及び切断面のうち少なくともいずれか一方も所望に応じて治療薬を含んでもよい。付加的に、医療器具の部分は治療薬を注入される医療器具のいくつか又は実体的な部分が治療薬により注入されるように多孔質の材料から形成される。
【００３２】
第１の区分５１８及び第２の区分５２０は一体的に形成されるか、接着剤、機械的接着、及び／又は溶接によって一体的に接着される別体の区分であってもよい。後者の場合において、第１の区分５１８は取り外し可能であり、補充可能であり、且つ／又は取り替え可能である。
【００３３】
図６は本発明の別例において異なる構成からなる第１の区分６１８及び第２の区分６２０を示す。この例において、第１の区分６１８は小さな横断面を有し、第２の区分より小さな外径を有する。従って、本構造体は外径の寸法に応じてルート６０３や弁小葉６０１の枢着に対する妨害を最小限にして心臓弁６００の目的の部位に近接して第１の区分６１８を位置させる。
【００３４】
本実施例において、第２の区分は内側表面に取り外し要素を有するものといえる。本実施例において、取り外し要素６３０はループであるが、取り外し要素として好適な取付部材、接着点や、突出部が使用可能である。付加的に、取り外し要素は例えば第１の区分や第２の区分における凹部のような戻り止めであってもよく、取り外し要素が取り外しのために内部に掛けられるか、固定される。その他の構造体も使用可能である。例えば取り外し要素６３０は第１の区分６１８に位置され、処置の期間が完了した後に医療器具６０２を折り畳むか取り除く。上記は第１の区分６１８が取り除かれるか、補充されるか、取り替えられる場合に好適である。
【００３５】
図６から更にわかるように第２の区分６２０は外径に支持要素６３２を有する。本実施例において医療器具６３２を血管腔壁部６０５内に固定するために２つの突起部が支持要素６３２として使用される。本実施例において突起部が使用されるが、ネジ、螺旋状固定部、突起状シャフト、ペースメーカーリード線、縫合糸、及びステープルを含むいかなる好適な支持要素６３２が使用されてもよい。付加的に、突起部やその他の別体の支持要素６３２は医療器具６０２を血管壁部６０５内に固定するために必要ではない。拡張圧力は、カテーテルバルーン圧力がステントを拡張し変形させて別体の支持要素を要することなくステントを血管壁部内に組み込むことと略同様に医療器具６０２を血管壁部内に組み込むために十分である。付加的に大動脈尖弁にて大動脈弁の下流に位置される医療器具の形状は大動脈尖弁における突出部の形状（即ち、図５の破線）に従い、支持要素は全く又は殆ど使用されない。支持要素６３２は医療器具６０２を弁のル―ト６０３内又は血管腔壁部６０５内に固定することに使用されてもよい。
【００３６】
好適な無害の生物学的に安定した１つ以上の材料が支持要素６３０及び取り外し要素６３２に使用可能である。材料は好適に治療薬６１６と適合する。材料は組織の成長を制限するように構成されてもよい。
【００３７】
図７は更なる別例における医療器具７０２と、開放位置にある心臓弁７００とを示す。本実施例において医療器具７０２の第１の区分７１８は取り外し可能であるものといえる。また、第１の区分７１８及び第２の区分７２０が異なる材料から形成されることも明らかである。より詳細には本実施例において、第１の区分７１８は金属製であり、第２の区分７２０はポリマーから形成されるが、これらに代わる構成も可能である。上述したように本実施例において第１の区分７１８及び第２の区分７２０にも取り外し要素７３０及び支持要素７３２が設けられる。
【００３８】
図７は第１の区分７１８には例えばマイクロファイバーやナノファイバー等のファイバー７３４が設けられる。これらのファイバー７３４は乱流によって機械的に張引されるまで治療薬７１６を収容する。例えばマイクロ弁７３６は各ファイバー７３４内に位置されマイクロ弁７３６が乱流により開いた場合に治療薬７１６を制御して投与する。
【００３９】
図８ａは本発明の実施例において閉鎖した心臓弁８００内に移植される図４ａの医療器具８０２を示す上面図、即ち軸方向の図である。図８ｂは本発明の実施例において開放された心臓弁８００内に移植される図４ａの医療器具８０２を示す上面図である。図示のように医療器具８０２は弁小葉嚢内にて弁のルート８０３に近接して位置される。
【００４０】
図９は実施例において複数の医療器具９０２が使用される場合を示す。
本実施例において１つの医療器具９０２が各弁小葉嚢に使用される。医療器具９０２はそれぞれ弁開口部の周囲の部分に沿って延びる。その他の方法も使用可能である。医療器具９０２はそれぞれ弁小葉や弁のルートに隣接した血管壁部内に突起部、ネジ、固定部、縫合糸、ステープル、及びその他の好適な支持要素等の支持要素により組み込まれる。移植された、或いは組み込まれた医療器具９０２は治療薬のマイクロ球や粒子を投与する。
【００４１】
図１０は本発明の更なる別例を示す。本実施例において第２の区分１０２０は略管状のバンドである。図１０において第１の区分１０１８は３本の支持脚１０１９からなるものといえる。任意の数の支持脚１０１９が使用可能であるが、好適には少なくとも１つの支持脚が処置される１つの弁小葉に対して使用される。使用において支持脚１０１９はそれぞれ上流に弁小葉嚢内に延びる。支持脚１０１９は隣接する脚の間の空隙が隣接する小葉間の連結部の周囲に延びる。従って、弁の操作における妨害が最小限となる。図示の支持脚１０１９は矩形であるが、脚１０１９の形状は目的の弁小葉の外形等いかなる形状であってもよい。上記形状により、小葉の機能やルートに対する妨害を最小限に抑えて、露出が拡大され、目的の小葉に近接することができる。
【００４２】
図１０から明らかなように支持脚１０１９の内側表面は様々な動的な結果が得られるように粗化１０２１され、且つ／又はテクスチャー１０２３加工される。例えば凹部、隆起部、或いは溝が乱流を増大させるべく使用され、これにより実施例において心臓弁の目的の部位近傍の治療薬の濃縮を高める。
【００４３】
図１１に医療器具１１０２を搬送し、或いは取り除くために使用される位置決め装置１１３８を示す。医療器具１１０２は例えば動脈樹からの逆流路等の逆流路を通じて血管腔から搬送されるか取り払われる。器具の搬送及び取り払いには公知の技術が使用可能である。例えば医療器具１１０２は公知のバルーンカテーテルに位置されてもよい。カテーテルは先端部に膨張可能なバルーンアセンブリを含んでもよく、バルーンは１つの膨張可能なバルーン部材を有する。
【００４４】
非膨張状態において、バルーンアセンブリはカテーテルの先端部の寸法全体を大きくするものではない。これによりカテーテルの先端部は患者の体内に挿入され、患者の血管を通じて所望の処置する部位に案内される。
【００４５】
処置する部位に到達すると、バルーンアセンブリは医療器具１１０２を処置する部位に近接する血管腔壁部に位置させるべく膨張される。バルーンアセンブリは処置する部位に応じて様々な形状からなる任意の数の別体のバルーンを含んでもよい。後述するように好適な撮像装置が位置決め装置を配向すべく使用可能である。
【００４６】
図１１に更に示すように位置決め装置１１３８は虚血性脳梗塞、心筋梗塞や、全身性塞栓の発生を制限すべく管腔内を移動する流体から塞栓性物質を取り除くフィルター１１４０を含む。この環境における塞栓性物質は血液の成分か、プラーク物質及び多層の血栓であり、血流中を自由に移動する場合に体内にて合併症を引き起こす。この物質はプラーク片、脂肪、血小板や、血餅を含むがこれらに限定されるものではない。
【００４７】
更に図１１は体内において医療器具１１０２や医療器具１１０２の部分を容易に搬送若しくは取り除くことができるようにする撮像装置１１４２も示す。例えば心臓弁組織に対して医療器具１１０２を配向するためにＸ線蛍光透視法が必要である。従って、好適な撮像装置１１４２が搬送又は取り除く処置に先だって、若しくは処置中に、或いは処置後に使用可能である。好適な撮像装置１１４２は１つ以上のＭＲＩ、エコー、ＣＴスキャン、及びＥＫＧ（心電図）を含む。
【００４８】
図１２は本発明の別例において開いている心臓弁１２００を示す。破線は開放位置にある場合の心臓弁１２００が振動もすることを示す。本実施例において医療器具１２０２は、流体の再循環により治療薬を容易に移送できるように位置されるのみならず、医療器具１２０２の位置決めにより例えば弁１２００が開き、且つ／又は振動する場合に治療薬を搬送すべく心臓弁１２００の目的の部位を医療器具１２０２に接触させることができる。
【００４９】
本実施例において、医療器具１２０２は１つ以上の接触部材１２４４を有する。接触部材１２４４は内側に、且つ下流側の方向に延びるため、心臓弁１２００の機能を妨害することはない。更に、上記構成により、治療薬を血管腔に容易に搬送し、且つ血管壁部から離間させることができる。
【００５０】
図示のように接触部材１２４４は第１の区分１２１８の内側表面に位置されるが、別の構成も可能である。例えば接触部材１２４４は第１の区分の底部から、又は切断面等の別の面から延びてもよい。
【００５１】
本実施例において示すように、第１の区分１２１８の内側表面には治療薬を含むファイバーが設けられるか、治療薬をコーティングされたファイバーが設けられ、弁１２００が開き、振動する場合に弁小葉１２０８の下流側表面１２０９に接触する。ファイバーは薬品の搬送を改善するために小葉表面に対して接触するか小葉表面を磨く高度に低侵襲性のファイバーである。例えばナノファイバーや高度に低侵襲性のポリマーファイバーが使用可能である。ファイバーは殆どの心臓周期にわたって接触をするように長く、弁が開放位置にある場合に容易に薬品を搬送できるように短い。
【００５２】
図１３ａ乃至１３ｈは別例において治療薬を心臓弁の目的の部位に搬送するために使用可能な接触部材を示す。様々な接触部材は治療薬を含み、且つ／又は治療薬によりコーティングされる。
【００５３】
図１３ａは内側に且つ下流側の方向に延びる複数のひれ状部１３４４ａを示す。図１３ａに示すひれ状部１３４４ａは通常血管の流体の流れに直交する平面方向を有するが、ひれ状部は血管内の流体の流れに平行な平面方向に配向されてもよい。
【００５４】
図１３ｂは同様に内側に且つ下流側の方向に延びるが上記ファイバーと比較してより高い剛性を有する複数の刷毛１３４４ｂを示す。
図１３ｃ及び図１３ｄはそれぞれ突起部１３４４ｃ，１３４４ｄを示す。図１３ｃは略円形の突起部１３４４ｃを示し、図１３ｄはＶ字状の突起部１３４４ｄを示す。突起部１３４４ｃ，１３４４ｄの両者は好適に内側に、且つ下流側の方向に延びる。
【００５５】
図１３ｅは第１の区分１３１８の側面又は下方の面に取り付けられる合成弁小葉１３４４ｅを示す。合成弁小葉１３４４ｅは治療薬を搬送すべく弁小葉１３０８の下流側表面１３０９の全て又は部分を覆う。合成弁小葉１３４４ｅは弁の閉鎖を補助する等して弁の機械的作用を補助する。
【００５６】
図１３ｆは心臓弁の目的の部位表面に接触すべく使用される針１３４４ｆを示す。針１３４４ｆは内側に、且つ下流に延び、弁小葉の下流側表面に治療薬を搬送すべく治療薬によりコーティングされるか、治療薬を収容する。
【００５７】
図１３ｇは実施例において弁小葉１３０９の下流側表面１３０９に接触すべく第１の区分１３１８の内側表面及び基端側表面の両者から延びるファイバー１３４４ｇを示す。
図１３ｈは心臓弁の下流側表面と接触したときに投与するために治療薬を含み、且つ／又は治療薬によりコーティングされる針１３４４ｈを示す。例えば治療薬は針の内部に収容される。針１３４４ｈ及び心臓弁、或いは弁小葉が接触すると、マイクロ弁１３４５は治療薬を弁小葉に対して投与すべく開く。
【００５８】
図示しないが別例において上述した構成及び配向を変更したり組み合わせて治療薬の搬送を改善してもよい。
図示の構成は例示に過ぎず別の構成も可能である。
【００５９】
図１４は図１２の実施例と類似のものを示す。本実施例において、第１の区分１４１８及び第２の区分１４２０は異なる構造体である。この例において、第１の区分１４１８は小さな横断面を有し、それゆえ第２の区分より小さな外径を有する。従って本構造体により弁小葉のルート１４０３や枢着部を妨害することなく第１の区分１４１８及び接触部材１４４４は心臓弁１４００の目的の部位に近接して位置される。
【００６０】
図１５ａ，１５ｂはそれぞれ閉鎖位置、及び開放位置にある心臓弁１５００内に移植される図１２の医療器具１５０２を示す上面図、即ち軸方向の図である。図示のように医療器具１５０２は弁小葉嚢内にて弁のルート１５０３に近接して位置され、接触部材１５４４は内側に弁１５００の長手軸に向かって延びる。
【００６１】
図１６は実施例において複数の移植物１６０２が内側に延びる接触部材１６４４を有し、弁１６００の目的の部位と接触することを示す。本実施例において、１つの医療器具１６０２が各弁小葉嚢に使用される。
【００６２】
図１７は本発明の更なる別例を示す。本実施例において第２の区分１７２０は略管状のバンドからなり、第１の区分１７１８は３本の支持脚１７１９からなる。任意の数の支持脚１７１９が使用可能であるが、本実施例において好適には少なくとも１つの支持脚１７１９が各弁小葉に対して使用される。使用において支持脚１７１９はそれぞれ上流に弁小葉嚢内に延びる。第１の区分１７１８及び第２の区分１７２０は弁の動作に対する妨害を最小限にすべく支持脚１７１９が隣接する小葉の間の連結部の周囲に延びる。付加的に各支持脚１７１９の内側表面には１つ以上の接触部材１７４４が設けられ、心臓の弁の目的の部位への治療薬の搬送を改善する。
【００６３】
図１８は本発明の実施例において使用される、治療薬を医療器具から心臓弁の目的の部位に搬送する方法の工程を含むフローチャートである。図１８の例において、工程Ｓ１は治療薬を含む少なくとも１つの医療器具を提供する工程を含む。工程Ｓ２は少なくとも１つの医療器具を管腔内に固定する工程を含む。工程Ｓ３は医療器具から治療薬を投与する工程を含む。工程Ｓ４は心臓弁が開放するときに心臓弁の目的の部位に薬剤を搬送する工程を含む。図示しないが別例において工程の順番は変更されてもよく、工程は付加されても省かれてもよい。工程は変更も可能である。
【００６４】
更に工程は連続して繰り返されてもよい。
図示しないが別例において工程の順番は変更されてもよく、工程は付加されても省かれてもよい。例えば医療器具は心臓弁の目的の部位を接触部材に接触させるように位置されてもよい。更に工程は変更されてもよく、連続して繰り返されてもよい。
【００６５】
様々な実施例を上述したが、別例も可能である。医療器具及び治療薬を心臓弁に搬送すべく医療器具を使用する方法の様々な例の上記記載はこれらに限定することを意図したものではなく、上記例のいかなる変形、組み合わせ、代替例も心臓弁の局所的治療の効果を向上させるために使用可能である。
【００６６】
本発明の実施例における治療薬は例えば液体ポリマー及び薬剤の混合物を得るべく薬剤を溶媒を伴わずに液体ポリマーと混合することにより形成される治療薬からなる。薬剤及び／又はポリマーの組み合わせの好適な例を以下に示す。ここで使用される「治療薬」という用語は１つ以上の「治療薬」又は「薬品」を含む。「治療薬」や「薬品」という用語はここでは交互に使用可能であり、薬剤として活性な化合物、脂質等の搬送ベクター（carrier vectors ）を有する核酸及び搬送ベクターを有さない核酸、凝縮剤（ヒストン等）、ウィルス（アデノウィルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、α−ウィルス等）、ポリマー、ヒアルロン酸、タンパク質、目的の配列を備えた細胞又は目的の配列を備えない細胞等を含む。
【００６７】
本発明において組み合わせて使用される治療薬の具体例は、所望の応用に応じた多数のタイプから選択される、薬剤として活性な化合物、タンパク質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ凝縮剤、遺伝子系又はベクター系（即ち、核酸の吸収及び発現を許容する媒体）、核酸（例えば組み替え型核酸；裸のＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ；非感染性ベクター又はウィルス・ベクターの遺伝子ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡであって、更に目的とするペプチド配列を有するもの；アンチセンス・核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）；遺伝子配列を含み、膜輸送配列（「ＭＴＳ」）及び単純ヘルペスウイルス−１（「ＶＰ２２」）等のフェリータンパク質をコードするキメラＤＮＡ）、並びにウィルス性のリポソームや陽イオンのポリマーや陰イオンポリマーや中性ポリマーを含む。
【００６８】
ウィルス・ベクターやウィルス源由来のベクターの例はアデノウィルスベクター、単純ヘルペスベクター、パピローマベクター、アデノ随伴ベクター、レトロウイルスベクター等を含むがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
非遺伝物質からなる治療薬の例としては、抗血栓剤（ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等）；酸化防止剤（プロブコール、レチノイン酸等）；血管由来の抗血管形成剤及び抗血管新生因子；増殖抑制剤（エノキサプリン、アンジオペプチン、ラパマイシン、アンジオペプチン（angiopeptin ）、平滑筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸等）；抗炎症剤（デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、メサラミン等）；カルシウム流入阻害薬（ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン等）；抗腫瘍剤／増殖抑制剤／抗有糸分裂剤（パクリタキセル、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン類、エンドスタチン、アンジオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤等）；抗菌剤（トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド抗生物質、ニトロフラントイン）；麻酔薬（リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン等）；一酸化窒素（ＮＯ）供与体（リンシドミン（linsidomine ）、モルシドミン（molsidomine ）、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−プロテイン付加物（NO-protein adducts）、ＮＯ−炭水化物付加物（NO-carbohydrate adducts ）、高分子又はオリゴマーのＮＯ付加物等）；抗血液凝固剤（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、アンチトロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、ダニ由来の抗血小板剤等）；血管細胞増殖促進剤（成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写活性化因子、翻訳促進因子等）；血管細胞増殖阻害剤（成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素で構成される二官能性分子、抗体及び細胞毒素で構成される二官能性分子等）；コレステロール低下薬；血管拡張剤；体内における血管作用機構を阻害する薬剤；細胞死を防ぐ生存遺伝子（抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子、Ａｋｔキナーゼ等）；及びこれらの組み合わせ等があるがこれらに限定されるものではない。  細胞は、ヒト由来（自己由来又は同種異系）であってもよく、動物由来（異種）であってもよく、所望に応じて、移殖部位に影響を及ぼすタンパク質を搬送するために、遺伝子操作されたものであってもよい。当業者によって通常行われるいかなる変形がなされてもよい。
【００７０】
本発明の実施において有用なポリヌクレオチド配列は細胞によって取り込まれた後に治療効果を有するＤＮＡやＲＮＡ配列を含む。治療用ポリヌクレオチドの例として、アンチセンス・ＤＮＡ及びＲＮＡ；アンチセンス・ＲＮＡをコードするＤＮＡ；或いはｔＲＮＡやｒＲＮＡをコードして、不備があるか欠損した体内分子を交換するＤＮＡを含む。ポリヌクレオチドは治療タンパク質や治療ポリペプチドもコードする。
【００７１】
ポリペプチドは寸法及び糖化されたものか否かを問わずポリヌクレオチドの翻訳物であるといえる。治療タンパク質及び治療ポリペプチドは主要な例として、動物の不備があるか欠損した種を補償するタンパク質やポリペプチドや、体から有害な細胞を制限するか取り除くべく有毒作用をなすタンパク質やポリペプチドを含む。付加的に、注入可能なポリペプチドやタンパク質、或いはそのＤＮＡを組み込むことができるものとして、酸性の塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、低酸素誘導因子−１、上皮細胞増殖因子、形質転換増殖因子α及びβ、血小板由来の内皮細胞増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインシュリン状増殖因子を含む血管新生因子及び血管新生因子を誘導可能なその他の分子；成長因子；ＣＤＫ阻害剤を含む細胞周期阻害剤；ｐ１５，ｐ１６，ｐ１８，ｐ１９，ｐ２１，ｐ２７，ｐ５３，ｐ５７，Ｒｂ，ｎＦｋＢ，Ｅ２Ｆのおとり型核酸医薬を含む再狭窄抑制剤、チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）やその組み合わせや腫瘍を処置する薬剤を含むその他の細胞増殖を妨害することに有用な薬剤；並びにこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００７２】
ポリペプチドやポリペプチドをエンコードするＤＮＡとして得られる有用な因子の更なる別例は単球走化性タンパク質（「ＭＣＰ−Ｉ」）及び骨形態形成タンパク質（「ＢＭＰ」）のファミリーを含む。公知のタンパク質はＢＭＰ−２，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１），ＢＭＰ−７，（ＯＰ−Ｉ），ＢＭＰ−８，ＢＭＰ−９，ＢＭＰ−１０，ＢＭＰ−１１，ＢＭＰ−１２，ＢＭＰ−１３，ＢＭＰ−１４，ＢＭＰ−１５，ＢＭＰ−１６を含む。現時点において好適なＢＭＰはＢＭＰ−２，ＢＭＰ−３，ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６，ＢＭＰ−７のいずれかである。これら二量体のタンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はこれらの組み合わせであってもよく、これらと他の分子の組み合わせであってもよい。これに代えて、又は、付加的に、ＢＭＰのアップストリーム効果やダウンストリーム効果を誘導する分子を用いてもよい。これらの分子には、「ヘッジホッグ」タンパク質やこれをエンコードするＤＮＡが含まれる。
【００７３】
上述したように、本発明の実施例における治療薬と共に使用されるコーティングは例えば液体ポリマー及び薬剤の混合物を得るべく薬剤を溶媒を伴わずに液体ポリマーと混合することにより形成されるポリマー材料又は薬剤基質からなる。混合物の硬化は通常現場において生じる。硬化を促進するために架橋結合や硬化剤がその投与に先だって混合物に付加される。ポリマー及び薬剤の液体混合物に対する架橋結合や硬化剤の付加は、その投与に先立って混合物が硬化し過ぎることを回避すべく混合物の塗布よりあまりに早々に行ってはならない。管腔表面に塗布した後にポリマー及び薬剤混合物を紫外線やレーザー光線、熱に暴露することにより、或いは管腔表面に混合物が塗布された部位の水分等の代謝の流体と接触させることによっても、現場において硬化が生じる。本発明と組み合わせて使用されるコーティングのシステムにおいて、ポリマー材料は生体吸収性を備えても生物学的に安定であってもよい。ここで開示される液体として配合されるいかなるポリマーもポリマー及び薬剤混合物を形成することに使用可能である。
【００７４】
本発明の実施例において使用されるポリマーは相当量の薬液に好適に浸漬することができる。本発明の実施例において医療器具にコーティングとして塗布された場合に、乾燥したポリマーは通常約１乃至５０マイクロメートルの厚みを有する。バルーンカテーテルの場合において、厚みは好適には約１乃至１０マイクロメートルであり、より好適には約２乃至５マイクロメートルである。例えば約０．２乃至０．３マイクロメートルの非常に肉薄なポリマーコーティング、及び例えば約１０マイクロメートル以上の厚みのあるコーティングも可能である。医療器具に対して多層からなるポリマーコーティングを施すことも本発明の範囲内にある。上記多層は同じポリマー材料又は異なるポリマー材料からなってもよい。
【００７５】
本発明によるポリマーは親水性又は疎水性であり、ポリカルボン酸、セルロースアセテートやニトロセルロース等のセルロース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー等のポリ無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ＥＶＡ等のビニルモノマー共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレンやポリエチレンや高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレン等のハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルソエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバリレート並びにその混合物及びコポリマーの他、生分解性及び生体吸収性を備え生物学的に安定したポリマー及びコポリマーからなる群から選択される。ポリウレタン分散液（例えばベイドロール（登録商標BAYHYDROL ）、アクリルラテックス分散液等のポリマー分散液からなるコーティングも本発明の範囲内にある。
【００７６】
ポリマーは例えばタンパク質ポリマー、フィブリン、コラーゲン及びコラーゲン誘導体、セルロースやデンプンやデキストランやアルギン酸塩及びその誘導体等の多糖類、細胞外基質成分、ヒアルロン酸や、その他の生物学的作用物質、或いはこれらのいかなる好適な組み合わせであってもよい。ポリマーは例えばタンパク質ポリマー、フィブリン、コラーゲン及びコラーゲン誘導体、セルロースやデンプンやデキストランやアルギン酸塩及びその誘導体等の多糖類、細胞外基質成分、ヒアルロン酸や、その他の生物学的作用物質、或いはこれらのいかなる好適な組み合わせであってもよい。本発明の実施例において、好適なポリマーはマサチューセッツ州ナティックに所在するボストンサイエンティフィックコーポレーション（Boston Scientific Corporation ）から登録商標名ＨＹＤＲＯＰＬＵＳとして販売されるポリアクリル酸であり、これは米国特許第５０９１２０５号明細書に開示されその全体がここで開示されたものとする。米国特許第５０９１２０５号明細書は体液に暴露された場合に迅速に潤滑性を備えるように１つ以上のポリイソシアネートでコーティングした医療器具を開示する。本発明の好適な別例において、ポリマーはポリ乳酸及びポリカプロラクトンのコポリマーである。
【００７７】
ここで開示される実施例は例示に過ぎず、様々な別例が本発明の上記実施例の精神及び範囲を逸脱することなく実施可能である。更に本発明のある特徴は特定の実施例や構造体にのみ示されているが、これらの特徴は本発明の範囲内に留まる限り、様々な実施例や構造体の間において代えたり、付加したり、取り除くことが可能である。同様に開示される方法は様々な順番にて実施することができ、開示される工程のいくつか又は全ては本発明の精神及び範囲内に留まる限り上記のものと異なる順番で実施されてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１３ｃ】
2010516426.tif 000019
【図１３ｄ】
2010516426.tif 000020
【図１３ｅ】
2010516426.tif 000021
【図１３ｆ】
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【図１３ｇ】
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【図１３ｈ】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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2010516426.tif 000032
2010516426.tif 000033