(57)【要約】  化合物、および活性薬剤の送達用組成物を提供する。投与および製剤の方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
2010504281.tif 000036
(式中、
Aは、分枝または非分枝のC1〜C13アルキレン基、C3〜C13アリーレン基、またはC3〜C13アルキル(アリーレン)基であり、
R1〜R5は、独立して、水素基、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルケニル基、ハロゲン基、またはヒドロキシ基であり、但し、Aが非置換Cl基である場合、R2およびR3、またはR3およびR4が、両方とも塩素であることはない)
で表される化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
【表１Ａ】
2010504281.tif 000037
【表１Ｂ】
2010504281.tif 000038
【表１Ｃ】
2010504281.tif 000039
【表１Ｄ】
2010504281.tif 000040
【表１Ｅ】
2010504281.tif 000041
【表１Ｆ】
2010504281.tif 000042
【表１Ｇ】
2010504281.tif 000043
【表１Ｈ】
2010504281.tif 000044
【表１Ｉ】
2010504281.tif 000045
【表１Ｊ】
2010504281.tif 000046
【表１Ｋ】
2010504281.tif 000047
【表１Ｌ】
2010504281.tif 000048
【表１Ｍ】
2010504281.tif 000049
【表１Ｎ】
2010504281.tif 000050
【表１Ｏ】
2010504281.tif 000051
からなる群から選択される化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
(A)活性薬剤;および
(B)
【化２】
2010504281.tif 000052
(式中、
Aは、分枝または非分枝のC1〜C13アルキレン基、C3〜C13アリーレン基、またはC3〜C13アルキル(アリーレン)基であり、
R1〜R5は、独立して、水素基、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルケニル基、ハロゲン基、またはヒドロキシ基である)
または医薬として許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも1種の化合物
を含む組成物。
【請求項４】
(A)少なくとも1種の活性薬剤;および
(B)
【表２Ａ】
2010504281.tif 000053
【表２Ｂ】
2010504281.tif 000054
【表２Ｃ】
2010504281.tif 000055
【表２Ｄ】
2010504281.tif 000056
【表２Ｅ】
2010504281.tif 000057
【表２Ｆ】
2010504281.tif 000058
【表２Ｇ】
2010504281.tif 000059
【表２Ｈ】
2010504281.tif 000060
【表２Ｉ】
2010504281.tif 000061
【表２Ｊ】
2010504281.tif 000062
【表２Ｋ】
2010504281.tif 000063
【表２Ｌ】
2010504281.tif 000064
【表２Ｍ】
2010504281.tif 000065
【表２Ｎ】
2010504281.tif 000066
【表２Ｏ】
2010504281.tif 000067
または医薬として許容できるその塩からなる群から選択される少なくとも1種の化合物
を含む組成物。
【請求項５】
活性薬剤が、生理活性薬剤、化学活性薬剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項3または4に記載の組成物。
【請求項６】
生理活性薬剤が、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質である、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
生理活性薬剤が、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリスロポエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体刺激ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレッシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHのフラグメント、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン;これらの化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール(PEG)-修飾誘導体;ガリウムまたはガリウム塩;グルカゴン;ザナミビル、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、カスポファンギンアセテート、CPHPC、RNAi、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
生理活性薬剤が、インスリン、黄体刺激ホルモン放出ホルモン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、カスポファンギンアセテート、カルシトニン、PTH、ザナミビル、エリスロポエチン、これらの化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール(PEG)-修飾誘導体;ならびにそれらの組合せから選択される、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
生理活性薬剤がインスリンを含む、請求項7に記載の組成物。
【請求項１０】
(A)請求項3または4に記載の送達薬剤;および
(B)活性薬剤;および
(C)(a)賦形剤
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)潤滑剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投与媒体、または
(h)これらの組合せ
を含む投与単位形態。
【請求項１１】
活性薬剤が、生理活性薬剤、化学活性薬剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の投与単位形態。
【請求項１２】
生理活性薬剤が、少なくとも1種のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を含む、請求項11に記載の投与単位形態。
【請求項１３】
生理活性薬剤が、アルガトロバン、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、グルカゴン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子、インスリン様成長因子-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体刺激ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレッシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、副甲状腺ホルモン、PTHのフラグメント、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン;これらの化合物の類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール-修飾誘導体;ガリウムまたはガリウム塩;グルカゴン、ザナミビル、スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、カスポファンギンアセテート、CPHPC、RNAi、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の投与単位形態。
【請求項１４】
生理活性薬剤が、インスリン、黄体刺激ホルモン放出ホルモン、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、カスポファンギンアセテート、カルシトニン、PTH、ザナミビル、エリスロポエチン、またはそれらの組合せを含む、請求項13に記載の投与単位形態。
【請求項１５】
活性薬剤がインスリンを含む、請求項12に記載の投与単位形態。
【請求項１６】
活性薬剤がグルカゴンを含む、請求項12に記載の投与単位形態。
【請求項１７】
投与単位形態が、錠剤、カプセル、散剤、または液体を含む投与媒体を含む、請求項12から18のいずれかに記載の投与単位形態。
【請求項１８】
投与媒体が、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、およびこれらの組合せからなる群から選択される液体である、請求項19に記載の投与単位形態。
【請求項１９】
請求項3から9のいずれかに記載の組成物を動物に経口投与することを含む、薬剤を必要とする動物に生理活性薬剤を投与する方法。
【請求項２０】
(A)少なくとも1種の活性薬剤;
(B)請求項1または2に記載の少なくとも1種の化合物;および
(C)任意選択により、投与媒体
を混合することを含む、組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性薬剤または化学活性薬剤などの活性薬剤を標的に送達するための医薬化合物に関する。こうした組成物の調製および投与の方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
活性薬剤を送達するための常法は、生物学的、化学的、および物理的な障壁によりしばしば大幅に制限される。通常、これらの障壁は、送達が起こる環境、送達標的の環境、および/または標的自体により生じる。生理活性薬剤および化学活性薬剤は、こうした障壁に対して特に脆弱である。
【０００３】
生物活性および化学活性のある薬理学的薬剤および治療剤を動物に送達する際、障壁は身体によって生じる。物理的障壁の例として、特定の活性薬剤に対しては比較的不浸透であるが循環系などの標的に到着する前に横切らなければならない皮膚、脂質二層、および各種内臓膜がある。化学的障壁として、これらに限定されないが、胃腸(GI)管および分解酵素におけるpH変動が挙げられる。
【０００４】
これらの障壁は、経口送達系の設計において特に重大である。生理的障壁、化学的障壁、および物理的障壁がなければ、多くの生理活性薬剤または化学活性薬剤の経口送達は、動物への投与のための選択経路であろう。経口投与に通常受け入れられない多数の薬剤の中には、カルシトニンおよびインスリン;多糖類および特に、これに限定されないが、ヘパリンを含めるムコ多糖類;ヘパリノイド;抗生物質;ならびに他の有機物などの、生理活性ペプチドまたは化学活性ペプチドがある。これらの薬剤は、酸加水分解および酵素などにより、消化管中で急速に効果が無くなるか、または破壊されることがある。さらに、巨大分子薬物の大きさおよび構造が、吸収を妨げる場合もある。
【０００５】
脆弱な薬理学的薬剤を経口投与する初期の方法は、腸壁の透過性を人為的に増加するため、アジュバント(例えば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)の同時投与、ならびに酵素分解を阻害するため、酵素阻害剤(例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸(DFF)、およびトラジロール)の同時投与に頼ってきた。リポソームは、インスリンおよびヘパリンのための薬物送達系とも言われてきた。しかし、こうした薬物送達系の広範囲な使用は、以下の理由で不可能である：(1)該系は毒性量のアジュバントまたは阻害剤を必要とする;(2)適当な低分子量カーゴ、即ち活性薬剤が入手不可能である;(3)該系は安定性が乏しく有効期間が不十分である;(4)該系は製造するのが困難である;(5)該系は活性薬剤(カーゴ)を保護できない;(6)該系は活性薬剤を不利に変化させる;あるいは(7)該系は活性薬剤の吸収を可能または促進することができない。
【０００６】
プロテイノイド微粒子が、医薬品を送達するのに使用されてきた。例えば、米国特許第5,401,516号;米国特許第5,443,841号;およびRe.35,862を参照されたい。さらに、特定の修飾アミノ酸が、医薬品を送達するのに使用されてきた。例えば、米国特許第5,629,020号;米国特許第5,643,957号;米国特許第5,766,633号;米国特許第5,776,888号;および米国特許第5,866,536号を参照されたい。
【０００７】
最近になって、修飾アミノ酸またはその誘導体に連結基を介してポリマーが抱合され、ポリマー送達薬剤が可能になった。修飾ポリマーは任意のポリマーであってよいが、好ましいポリマーとして、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)およびその誘導体が挙げられる。例えば、国際特許公開番号WO 00/40203を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,401,516号
【特許文献２】米国特許第5,443,841号
【特許文献３】Re.35,862
【特許文献４】米国特許第5,629,020号
【特許文献５】米国特許第5,643,957号
【特許文献６】米国特許第5,766,633号
【特許文献７】米国特許第5,776,888号
【特許文献８】米国特許第5,866,536号
【特許文献９】国際特許公開番号WO 00/40203
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】The Physicians' Desk Reference (第58版、2004、Medical Economics Company、Inc.、Montvale、NJ)
【非特許文献２】Fauci、AS、ら、Harrison's Principles of Internal Medicine (第l4版、1998、McGraw-Hill Health Professions Division、New York)
【非特許文献３】Henry、J.B.、Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods、Philadelphia、PA、W.B. Saunders (1979)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、容易に調製され、広範囲の活性薬剤を様々な経路により送達することができる、単純で安価な送達系が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、活性薬剤の送達を促進する化合物および組成物を提供する。本発明の送達薬剤化合物として、式:
【００１２】
【化１】
2010504281.tif 000002
【００１３】
を有する化合物、および医薬として許容できるそれらの塩が挙げられ、式中、
Aは、分枝または非分枝のC1〜C13アルキレン基、C3〜C13アリーレン基、またはC3〜C13アルキル(アリーレン)基であり、
R1〜R5は、独立して、水素基、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルケニル基、ハロゲン基、またはヒドロキシ基である。
【００１４】
一実施形態によると、送達薬剤化合物として、Aが、C1〜C12、またはC1〜C10、またはC1〜C9、またはC1〜C8、またはC1〜C7、またはC2〜C7、またはC3〜C7、またはC4〜C7、またはC5〜C7、またはC6〜C7のアルキレン基であり;および/またはR1からR5の少なくとも1つが、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、またはハロゲン基(例えばClまたはF)である上記式Iで表される化合物が挙げられる。
【００１５】
好ましい実施形態において、式Iにおいて上記で定義したAは、非置換および非分枝、即ち直鎖のアルキレン基である。
【００１６】
これらの送達薬剤化合物の混合物も使用することができる。
【００１７】
本発明は、本発明の少なくとも1種の送達薬剤化合物、および少なくとも1種の活性薬剤(例えば、生理活性薬剤)を含む医薬組成物も提供する。活性薬剤と一緒に投与すると、本願の送達薬剤は、送達薬剤化合物を用いない活性薬剤の投与と比較して、活性薬剤の生物学的利用能を向上させる。
【００１８】
本発明の医薬組成物を含む投与単位形態も提供する。投与単位形態は、散剤またはサッシェなどを含め、錠剤、カプセル、または粒子など、液体または固体の形態であってよい。
【００１９】
別の実施形態は、本発明の送達薬剤化合物の少なくとも1種、および活性薬剤を含む医薬組成物を動物に投与することによって、動物、特に活性薬剤を必要とする動物に活性薬剤を投与する方法である。投与の好ましい経路として、経口経路および結腸内経路、特に経口経路が挙げられる。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の医薬組成物を動物に投与することによって、疾患を治療、または動物(例えば、ヒト)における所望の生理的効果を達成する方法である。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の少なくとも1種の送達薬剤化合物と少なくとも1種の活性薬剤とを混合することによって、本発明の医薬組成物を調製する方法である。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の送達薬剤化合物を医薬組成物に添加することを含む、活性薬剤(例えば、生理活性薬剤)を含有する医薬組成物の生物学的利用能(例えば、経口の生物学的利用能)を向上する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】雄のラットに90分かけて、送達薬剤1、11、35、および59と一緒にヘパリンを投与した後に得られるaPTT時間のグラフである。
【図２】雄のラットに90分かけて、送達薬剤1、11、35、および59と一緒にヘパリンを投与した後に得られるaPTT時間のグラフである。
【図３】送達薬剤2、6、および7と一緒にヘパリンを、雄のラットに90分かけて投与した後に得られる血漿ヘパリン濃度のグラフである。
【図４】送達薬剤11と一緒にrhGHを、雄のラットに90分かけて投与した後の雄のラットにおける血清rhGH濃度のグラフである。
【図５】送達薬剤11と一緒にrhGHを、雄のラットに90分かけて投与した後の雄のラットにおける血清rhGH濃度のグラフである。
【図６】送達薬剤5、6、7、および58と一緒にLHRHを、雄のラットに30分かけて投与した後の血清LHRH濃度のグラフである。
【図７】送達薬剤14と一緒にカスポファンギンアセテートを、約500分かけて投与した後の血清カスポファンギンアセテート濃度のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
「アルキル」という用語は、炭素-炭素の二重結合または三重結合を含有しない、直鎖、分岐、または置換されている一価の脂肪族炭化水素基を示す。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、および1-ジメチルエチル(t-ブチル)が挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、直鎖、分岐、または置換されている一価の脂肪族炭化水素基を示す。アルケニル基の例として、これらに限定されないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、および2-ブテニルが挙げられる。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖、分岐、または置換されている一価の炭化水素基を示す。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、二重結合または三重結合を含有しない、直鎖、分岐、または置換されている二価の脂肪族炭化水素基を示す。
【００２８】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、直鎖、分岐、または置換されている二価の脂肪族炭化水素基を示す。
【００２９】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐の二価の脂肪族炭化水素基を示す。
【００３０】
「アルキルオキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残余に結合しているアルキル基を示す。アルキルオキシ基の例として、これらに限定されないが、-OCH3基および-OC2H5基が挙げられる。
【００３１】
「アリール」という用語は、一価の芳香族基、即ち、1つまたは複数の不飽和炭素環を有する一価の基を示す。アリール基の例として、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルが挙げられる。
【００３２】
「アリーレン」という用語は、二価の芳香族基、即ち、1つまたは複数の不飽和炭素環を有する二価の基を示す。
【００３３】
「アルキル(アリーレン)」という用語は、芳香族基の前および/または後にアルキル基を持つ芳香族基を含有する二価の基を示す。
【００３４】
「アリールオキシ」という用語は、-OC6H5など、酸素連結を介して分子の残余に結合するアリール基を示す。
【００３５】
「インスリン」という用語は、インスリンの組換え型(例えば、組換えヒトインスリン)、インスリンリスプロまたはHumalog(登録商標)の類似体、ならびにヒトまたは他の動物由来のインスリンのレギュラー型を含む。
【００３６】
「ヘパリン」という用語は、組換え体、ヒト、または他の動物由来の未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンを含む。
【００３７】
「LHRH」または「黄体刺激ホルモン放出ホルモン」という用語は、脳下垂体前葉に信号を送って黄体刺激ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの分泌を開始させる視床下部により産生されるホルモンを示す。
【００３８】
「rhGH」という用語は、組換えヒト成長ホルモンを示す。
【００３９】
「カスポファンギン」または「カスポファンギンアセテート」という用語は、アスペルギルス(Aspergillus)種およびカンジダ(Candida)種に対して活性を有する真菌グラーレア・ロゾイェンシス(Glarea lozoyensis)から誘導される、水溶性で準合成のリポペプチドを示す。カスポファンギンアセテート(Cancidas(登録商標))がFDAにより認可され、他の抗真菌剤に不応性または不耐性である患者における侵襲性アスペルギルス症の治療に適応されている。
【００４０】
別段の指定がない限り、本明細書で使用される「置換されている」という用語は、次の置換基:ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基またはイソブチル基を含めるC1〜C4アルキル基;アリール基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基のいずれか1つまたは組合せでの置換を示す。
【００４１】
「多重に遮断されている」という用語は、各遮断が独立して、連鎖に沿って任意の他の結合の前、後、または間にあってよく、任意の順番または組合せで起こってよい、連鎖における2と10の間の遮断を示す。
【００４２】
「約」という用語は、通常、所定の範囲の10%以内、好ましくは5%以内、より好ましくは1%以内を意味する。
【００４３】
「低身長」という用語は、正常と考えられるものより有意に下回っている大きさ(例えば、高さ)を持つ対象を示す。成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモンは低身長に適応される。
【００４４】
送達薬剤化合物
本発明の送達薬剤化合物として、下記式Iで表されるそれらの化合物、および医薬として許容できるそれらの塩が挙げられる:
【００４５】
【化２】
2010504281.tif 000003
【００４６】
式中、
Aは、分枝または非分枝のC1〜C13アルキレン基、C3〜C13アリーレン基、またはC3〜C13アルキル(アリーレン)基であり、
R1〜R5は、独立して、水素基、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C2〜C4アルケニル基、ハロゲン基、またはヒドロキシ基である。
【００４７】
一実施形態において、本発明の送達薬剤として、Aが、C1〜C9アルキレン基、C2〜C9アルキレン基、C3〜C9アルキレン基、C4〜C9アルキレン基、C5〜C9アルキレン基、C6〜C9アルキレン基、C7〜C9アルキレン基、C8〜C9アルキレン基、C2〜C8アルキレン基、C3〜C8アルキレン基、C4〜C8アルキレン基、C5〜C8アルキレン基、C6〜C8アルキレン基、C7〜C8アルキレン基、C3〜C7アルキレン基、C4〜C7アルキレン基、C5〜C7アルキレン基、C6〜C7アルキレン基、C7アルキレン基、C8アルキレン基、またはC9アルキレン基である上記式Iで表されるそれらの化合物が挙げられる。
【００４８】
別の実施形態において、本発明の送達薬剤は、Aが:
【００４９】
【化３】
2010504281.tif 000004
【００５０】
から選択される上記式Iで表されるこれらの化合物が挙げられる。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、本発明の送達薬剤化合物として、R1〜R5の少なくとも1つが、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、またはハロゲン基である上記式Iで表されるこれらの化合物が挙げられる。好ましい実施形態において、送達薬剤化合物として、Aが前段落の通りに定義され、R1〜R5の少なくとも1つが、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、またはハロゲン基である化合物が挙げられる。
【００５２】
本発明の一実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがメチル基である上記式Iから選択される。別の実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがメトキシ基である上記式Iから選択される。別の実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがヒドロキシ基である上記式Iから選択される。別の実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがハロゲン、好ましくはR1〜R5の少なくとも1つが塩素原子であるか、またはR1〜R5の少なくとも1つがフッ素原子である上記式Iから選択される。
【００５３】
本発明の一実施形態において、3,4-ジクロロフェニルスルファニル酢酸は、式Iの送達薬剤として除外される。しかし、各種実施形態において、3,4-ジクロロフェニルスルファニル酢酸は、活性薬剤(例えば、生理活性薬剤)をさらに含む組成物中に含まれていてもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態において、送達薬剤化合物は、下記式IIで表される化合物、および医薬として許容できるそれらの塩が挙げられる:
【００５５】
【化４】
2010504281.tif 000005
【００５６】
式中、
n=1から9、および
R1〜R5は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C2〜C4アルケニル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、但し、n=1の場合、R2およびR3が両方とも塩素であることはない。
【００５７】
本発明の一実施形態において、送達薬剤化合物として、nが、1、2、3、4、5、6、7、8、または9である上記式IIで表される化合物が挙げられる。あるいは、nは、1〜9、2〜9、3〜9、4〜9、5〜9、6〜9、7〜9、8〜9、1〜8、2〜8、3〜8、4〜8、5〜8、6〜8、7〜8、1〜7、2〜7、3〜7、4〜7、5〜7、6〜7、1〜6、2〜6、3〜6、4〜6、5〜6、1〜5、2〜5、3〜5、4〜5、1〜4、2〜4、3〜4、1〜3、2〜3、または1〜2であってよい。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、送達薬剤化合物として、R1〜R5の少なくとも1つがメチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、またはハロゲン基である上記式IIで表される化合物が挙げられる。本発明の一実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがメチル基である上記式IIから選択される。別の実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがメトキシ基である上記式IIから選択される。別の実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがヒドロキシ基である上記式IIから選択される。別の実施形態において、送達薬剤化合物は、R1〜R5の少なくとも1つがハロゲン、好ましくはR1〜R5の少なくとも1つが塩素原子であるか、またはR1〜R5の少なくとも1つがフッ素原子である上記式IIから選択される。
【００５９】
本発明の一実施形態において、3,4-ジクロロフェニルスルファニル酢酸は、式IIの送達薬剤として除外される。
【００６０】
送達薬剤化合物は、遊離塩基、または医薬として許容できる酸付加塩などの医薬として許容できるこの塩の形態であってよい。適当な塩として、これに限定されないが、有機塩および無機塩、例えば、アンモニウム、酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物(好ましくは、塩酸塩)、水酸化物、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アルコキシ、パークロレート、テトラフルオロボーレート、カルボキシレート、メシレート、フマレート、マロネート、サクシネート、タートレート、アセテート、グルコネート、およびマレエートが挙げられる。好ましい塩として、これに限定されないが、クエン酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。該塩は、エタノール溶媒和物を含める溶媒和物、および水和物であってもよい。
【００６１】
本発明の送達薬剤化合物の塩は、当技術分野で知られている方法により調製することができる。例えば、クエン酸塩およびメシル酸塩は、エタノール、トルエン、およびクエン酸中で調製することができる。
【００６２】
送達薬剤化合物は、再結晶によって、あるいは1種もしくは複数の固体クロマトグラフィー担体上で単独またはタンデムに連結して分取することによって精製することができる。適当な再結晶化溶媒系として、これに限定されないが、エタノール、水、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メタノール、およびテトラヒドロフラン(THF)、ならびにこれらの混合物が挙げられる。分取には、移動相としてメタノール/n-プロパノールの混合物を使用する、アルミナなどの適当なクロマトグラフィー担体;移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリルの混合物を使用する逆相クロマトグラフィー:および移動相として水または適当な緩衝液を使用するイオン交換クロマトグラフィー上で行うことができる。イオン交換クロマトグラフィーを行う場合、好ましくは0〜500mMの塩化ナトリウム勾配を用いる。
【００６３】
前記送達薬剤は、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-;-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-、および炭素-炭素結合からなる群から選択される連結基によって該薬剤に抱合されるポリマーを含有してよいが、但し、高分子送達薬剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸ではない。ポリマーは、これらに限定されないが、哺乳動物の使用に安全である交互コポリマー、ブロックコポリマー、およびランダムコポリマーを含める任意のポリマーであってよい。好ましいポリマーとして、これらに限定されないが、ポリエチレン;ポリアクリレート;ポリメタクリレート;ポリ(オキシエチレン);ポリ(プロピレン);ポリプロピレングリコール;ポリエチレングリコール(PEG);およびそれらの誘導体、ならびにそれらの組合せが挙げられる。ポリマーの分子量は、通常、約100ダルトンから約200,000ダルトンの範囲である。ポリマーの分子量は約200ダルトンから約10,000ダルトンの範囲が好ましい。一実施形態において、ポリマーの分子量は約200ダルトンから約600ダルトンの範囲、より好ましくは約300ダルトンから約550ダルトンの範囲である。
【００６４】
式Iの送達薬剤化合物の非限定的な例として、下記に示す化合物、および医薬として許容できるそれらの塩が挙げられる:
【００６５】
【表１Ａ】
2010504281.tif 000006
【表１Ｂ】
2010504281.tif 000007
【表１Ｃ】
2010504281.tif 000008
【表１Ｄ】
2010504281.tif 000009
【表１Ｅ】
2010504281.tif 000010
【表１Ｆ】
2010504281.tif 000011
【表１Ｇ】
2010504281.tif 000012
【表１Ｈ】
2010504281.tif 000013
【表１Ｉ】
2010504281.tif 000014
【表１Ｊ】
2010504281.tif 000015
【表１Ｋ】
2010504281.tif 000016
【表１Ｌ】
2010504281.tif 000017
【表１Ｍ】
2010504281.tif 000018
【表１Ｎ】
2010504281.tif 000019
【表１Ｏ】
2010504281.tif 000020
【００６６】
活性薬剤
本発明において使用するのに適当な活性薬剤は、これらに限定されないが、殺菌剤、薬理学的薬剤、および治療剤を含む生理活性薬剤および化学活性薬剤が挙げられる。適当な活性薬剤として、酸加水分解および酵素などにより胃腸管内で効果が弱くなる、効果が無くなる、または破壊される薬剤が挙げられる。適当な活性薬剤としてさらに挙げられるのは、経口投与された場合、大きさ、構造、または電荷などの生理化学的特性が吸収を妨げるか、または遅らせる、それらの巨大分子薬剤である。
【００６７】
例えば、本発明において使用するのに適当な生理活性薬剤または化学活性薬剤は、これらに限定されないが、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモン;多糖類、および特にムコ多糖類の混合物;炭水化物;脂質;極性有機小分子(即ち、500ダルトン以下の分子量を有する極性有機分子);他の有機化合物;および特に、それだけでは胃腸粘膜を通過しない(または投与される用量の画分のみ通過する)、および/または胃腸管において酸および酵素により化学開裂を受けやすい化合物;あるいはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００６８】
さらなる例として、これらに限定されないが、それらの合成、天然、または組換え由来を含める以下のものが挙げられる:ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含める成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;成長ホルモン放出因子、α-インターフェロン(例えば、(Brisbane、CAのInterMune, Inc.からInfergen(登録商標)として入手できる)インターフェロンアルファコン-1)、β-インターフェロン、およびγ-インターフェロンを含めるインターフェロン;インターロイキン-1;インターロイキン-2;亜鉛、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムを含める対イオンを任意に有する、ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組換えを含めるインスリン;IGF-1を含めるインスリン様成長因子;未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、および極低分子量ヘパリンを含めるヘパリン;サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトを含めるカルシトニン;エリスロポエチン;心房性ナトリウム利尿因子;抗原;モノクローナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼ阻害剤;副腎皮質刺激ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン;オキシトシン;黄体刺激ホルモン放出ホルモン;卵胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポエチン;フィルグラスチム;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレッシン;クロモリンナトリウム(ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム);バンコマイシン;デスフェリオキサミン(DFO);アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含めるビスフォスフォネート;そのフラグメントを含める副甲状腺ホルモン(PTH);スマトリプタン、アルモトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、BIBN-4096BS、および他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質のアンタゴニストなどの抗片頭痛薬;グルカゴン様ペプチド1(GLP-1);アルガトロバン;グルカゴン;抗生物質、抗菌薬、および抗真菌剤を含める抗菌剤;ビタミン;これらの化合物の類似体、フラグメント、模倣体、またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;あるいはそれらの任意の組合せ。抗生物質の非限定的な例として、ダプトマイシンおよびそれの類似体など、グラム陽性作用性、殺菌性、リポペプチド系、および環状ペプチド系の抗生物質が挙げられる。
【００６９】
送達系
本発明の医薬組成物は、本発明の1種または複数の送達薬剤化合物、および1種または複数の活性薬剤(例えば、生理活性薬剤)を含む。一実施形態において、送達薬剤化合物の1種または複数、あるいはこれらの化合物の塩は、投与前に送達薬剤化合物を活性薬剤と混合して投与組成物を形成することにより、送達薬剤として使用することができる。
【００７０】
投与組成物は、液体の形態であってよい。溶液媒体は、(例えば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリスロポエチンに対しては)水、(例えば、ヘパリンに対しては)25%水性プロピレングリコール、および(例えば、rhGBに対しては)リン酸緩衝液であってよい。他の投与媒体として、ポリエチレングリコールが挙げられる。投薬溶液は、投与の直前に送達薬剤化合物の溶液を活性薬剤の溶液と混合することにより調製することができる。代替として、送達薬剤化合物(または活性薬剤)の溶液を、活性薬剤(または送達薬剤化合物)の固形形態と混合することもできる。送達薬剤化合物および活性薬剤を、乾燥粉末として混合することもできる。送達薬剤化合物および活性薬剤を、製造工程中に添加混合することも可能である。あるいは、送達薬剤化合物および活性薬剤を、連続方式で別々に投与することができる。
【００７１】
投薬溶液は、リン酸緩衝塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤などの添加剤を任意選択により含有してよい。安定化添加剤を、好ましくは約0.1%(w/v)と20%(w/v)の間の範囲の濃度で溶液中に混入させてもよい。
【００７２】
投与組成物は、代替として、散剤またはサッシェなど、錠剤、カプセル、または粒子などの固体の形態であってよい。固体剤形は、化合物の固形形態を活性薬剤の固形形態と混合することにより調製してよい。代替として、固体は、化合物と活性薬剤との溶液から、フリーズ・ドライ(凍結乾燥)、沈殿、結晶化、および固体分散など、当技術分野で知られている方法により得ることができる。
【００７３】
本発明の投与組成物は、1種または複数の酵素阻害剤も含むことができる。こうした酵素阻害剤として、これらに限定されないが、アクチノニンまたはエピアクチノニン、およびそれらの誘導体などの化合物が挙げられる。他の酵素阻害剤として、これらに限定されないが、アプロチニン(トラジロール)およびボウマン・バーク阻害剤が挙げられる。
【００７４】
本発明の投与組成物に使用される活性薬剤の量は、目標とする効能に対する特定活性薬剤の目標を達成するために有効な量である。該組成物における活性薬剤の量は、通常、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量である。しかし、該組成物が投与単位形態で使用される場合、投与単位形態は複数の送達薬剤化合物/活性薬剤組成物を含有することができるか、または分割した薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量を含有することができるので、該量はその量より少なくてもよい。全有効量は、次いで、活性薬剤の有効量を合計して含有する累積単位で投与することができる。
【００７５】
一般に、該組成物における送達薬剤化合物の量は、活性薬剤の送達を促進するのに有効な量である。使用する活性薬剤と送達薬剤との総量は、当業者に知られている方法により決定することができる。しかし、本発明の組成物は、活性薬剤のみを含有する組成物よりも有効に活性薬剤を送達することができるので、先の投与単位形態または送達系で使用するよりも低量の生理活性薬剤または化学活性薬剤を対象に投与してもなお、同様の血中濃度および/または治療効果をもたらすことができる。一般に、送達薬剤対活性薬剤の重量比は、約1000:1または800:1から約10:1または1:10の範囲、好ましくは約400:1または200:1から約100:1または25:1の範囲である。他の範囲は、約100:1または50:1から約5:1または2.5:1、あるいは約60:1または30:1から約1:1または0.5:1など、一部の活性化合物の送達に許容可能な範囲内であることが意図される。こうした範囲および割合は、当業者により決定することができる。
【００７６】
本開示送達薬剤化合物は、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔、結腸内、直腸、腟、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、および眼球の系内で生理活性薬剤および化学活性薬剤の送達を促進し、血液脳関門を通過する。
【００７７】
投与単位形態は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香味剤、矯味剤、糖類、甘味料、塩、およびこれらに限定されないが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、またはこれらの任意の組合せを含める投与媒体のいずれか1つまたは組合せも含むことができる。
【００７８】
主題発明の化合物および組成物は、これらに限定されないが、ニワトリなどの鳥類;げっ歯類、雌ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、および特にヒトなどの哺乳動物;ならびに昆虫を含める任意の動物に、生理活性薬剤または化学活性薬剤を投与するのに有用である。
【００７９】
該系は、特に、別な方法では活性薬剤がその標的域(即ち、送達組成物の活性薬剤が放出される予定の領域)に到達する前に遭遇する状態により、および活性薬剤が投与される動物の体内で破壊されるか、または効果が弱くなるであろう化学活性薬剤または生理活性薬剤を送達するのに有利である。特に、本発明の化合物および組成物は、活性薬剤、特に、通常では経口送達が可能でない活性薬剤、または改善された送達が望まれる活性薬剤を経口投与するのに有用である。
【００８０】
該化合物および活性薬剤を含む組成物は、該送達薬剤を用いていない活性薬剤の投与と比較して、選択された生物系への活性薬剤の送達において、および活性薬剤における増加または向上された生物学的利用能において有用性を有する。送達は、より活性な薬剤を時間をかけて送達することによって、あるいは(より迅速な送達、または遅延送達を実行するために)特定の時間内に活性薬剤を送達することによって、または特定時もしくは(徐放など)時間をかけて活性薬剤を送達することによって改善することができる。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、本発明の組成物を投与することにより、下記表に列挙した疾患または状態のいずれか1つなど、動物における疾患の治療または予防、あるいは所望の生理的効果を達成する方法である。好ましくは、所望の疾患の治療または予防、あるいは所望の生理的効果を達成する、組成物の有効量を投与する。活性薬剤の特異的な適応は、The Physicians' Desk Reference (第58版、2004、Medical Economics Company、Inc.、Montvale、NJ)、およびFauci、AS、ら、Harrison's Principles of Internal Medicine (第l4版、1998、McGraw-Hill Health Professions Division、New York)において確認することができる。これらの両参考文献は、参照により本明細書に全内容を組み込む。下記表における活性薬剤には、それらの類似体、フラグメント、模倣体、およびポリエチレングリコール-修飾誘導体(例えば、Neulasta(登録商標)として販売されている顆粒球コロニー刺激因子のペグ化誘導体)が含まれる。
【００８２】
【表２Ａ】
2010504281.tif 000021
【表２Ｂ】
2010504281.tif 000022
【表２Ｃ】
2010504281.tif 000023
【表２Ｄ】
2010504281.tif 000024
【００８３】
例えば、本発明の一実施形態は、糖尿病を患っている、または罹りやすい患者を、インスリンおよび本発明の送達薬剤化合物の少なくとも1種を投与することにより治療する方法である。
【００８４】
投与に続き、該組成物または投与単位形態中に存在する活性薬剤は、血行中に溶ける。該薬剤の生物学的利用能は、血中において既知の薬理活性、例えば、ヘパリンにより引き起こされる血液凝固時間の増加、またはカルシトニンにより引き起こされる血中カルシウム濃度の低下を測定することにより、容易に評価することができる。あるいは、活性薬剤自体の血中濃度を直接測定することができる。
【００８５】
本発明の一実施形態は、インスリンの有効量および本明細書に記載の送達薬剤の少なくとも1種の有効量を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態は、インスリンを約50mg/kgから800mg/kg(例えば、200mg/kg)、および本発明の送達薬剤化合物のいずれか1種を約0.1mg/kgから2.0mg/kg(例えば、0.5mg/kg)含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む、糖尿病などの高血糖症を特徴とする疾患を治療する方法である。
【００８７】
本発明の一実施形態は、ヘパリンの有効量および本明細書に記載の送達薬剤の少なくとも1種の有効量を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態は、ヘパリンを約5mg/kgから125mg/kg(例えば、25mg/kgまたは80mg/kg)、および本発明の送達薬剤化合物のいずれか1種を約5mg/kgから500mg/kg(例えば、50mg/kgまたは200mg/kg)含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
さらに別の実施形態は、ヘパリンの有効量および本発明の送達薬剤の有効量を対象に投与することにより、血管内血栓を特徴とする疾患を治療または予防する方法である。
【００８９】
さらに別の実施形態は、ヘパリンの有効量および本発明の送達薬剤化合物の有効量を対象に投与することにより、罹患しやすい個人におけるDVTを予防する方法である。
【００９０】
本発明の一実施形態は、rhGHの有効量および本明細書に記載の送達薬剤の少なくとも1種の有効量を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態は、rhGHを約0.25mg/kgから10mg/kg(例えば、3mg/kg)、および本発明の送達薬剤化合物のいずれか1種を約50mg/kgから500mg/kg(例えば、200mg/kg)含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
さらに別の実施形態は、rhGHの有効量および本発明の少なくとも1種の送達薬剤化合物の有効量を対象に投与することにより、低身長を治療または予防する方法である。
【００９２】
さらに別の実施形態は、本発明の少なくとも1種の送達薬剤化合物の有効量を対象に投与することにより、成長ホルモンの補充を必要とする疾患を治療または予防する方法である。
【００９３】
本発明の一実施形態は、LHRHの有効量および本明細書に記載の送達薬剤の少なくとも1種の有効量を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態は、LHRHを約0.1mg/kgから10mg/kg(例えば、1mg/kg)、および本発明の送達薬剤化合物のいずれか1種を約50mg/kg〜500mg/kg(例えば、200mg/kg)を含む医薬組成物を提供する。
【００９４】
さらに別の実施形態は、LHRHの有効量および本発明の少なくとも1種の送達薬剤の有効量を対象に投与することにより、LHRHの補充を必要とする男性または女性における不妊症を治療または予防する方法である。
【００９５】
さらに別の実施形態は、LHRHの有効量および本発明の少なくとも1種の送達薬剤の有効量を対象に投与することにより、LHRHの補充を必要とする疾患を治療または予防する方法である。
【００９６】
本発明の一実施形態は、カスポファンギンアセテート(例えば、Cancidas(登録商標))の有効量および本明細書に記載の送達薬剤の少なくとも1種の有効量を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態は、カスポファンギンアセテートを約5mg/kgから125mg/kg(例えば、25mg/kg)、および本発明の送達薬剤化合物のいずれか1種を約50mg/kgから500mg/kg(例えば、200mg/kg)を含む医薬組成物を提供する。
【００９７】
さらに別の実施形態は、カスポファンギンアセテートの有効量および本発明の送達薬剤の有効量を対象に投与することにより、カンジダ症、あるいは他の全身性または局在性真菌感染症を治療または予防する方法である。
【００９８】
(実施例)
下記実施例により、制限することなく本発明を例証する。
【００９９】
(実施例1)
8-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物1)の調製:
磁気撹拌棒を装着した250mLフラスコに、8-ブロモオクタン酸エチル(13.8mL、66mmol)、2-メトキシベンゼンチオール(8.0mL、66mmol)、およびエチルアルコール80mLを添加した。反応槽を外部氷浴で冷却しながら、水酸化カリウム(5.2g、93mmol)を添加した。反応を室温まで温め、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。白色沈殿物を吸引ろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を、次いで、エチルアルコール10mL中に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液90mLで処理し、還流して1時間加熱した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで冷却した。生成物(16.2g、87%)をオフホワイト粉末、mp62℃〜63℃として、ろ過により単離した。実測値: C: 63.79%, H: 7.91% S: 11.25%; C15H22O3Sの計算値 C: 63.80%, H: 7.85%, S: 11.35%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.21, d, 1H (アリールH); δ 7.15 td, 1H (アリールH); δ 6.96, d, 1H (アリールH); δ 6.92 td, 1H (アリールH); δ 3.8, s, 3H (OCH3); δ 2.85, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.2, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.2, 多重線, 10H (残りのCH2)。
【０１００】
(実施例2)
8-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物2)の調製:
磁気撹拌棒を装着した500mLフラスコに、8-ブロモ-オクタン酸エチル(10.8mL、52mmol)、2,5-ジメチルベンゼンチオール(7.0mL、52mmol)、およびエチルアルコール72mLを添加した。反応槽を外部氷浴で冷却しながら、水酸化カリウム(4.45g、79mmol)を添加した。反応物を室温まで温め、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。第二の量の水酸化カリウム(2.0g、36mmol)にエチルアルコール130mLを添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液50mLを添加し、還流して1時間加熱した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで冷却した。生成物(13.9g、96%)を、オフホワイト粉末、mp60℃〜63℃として、ろ過により単離した。実測値: C: 68.69%, H: 8.82% S: 11.26%; C16H24O2Sの計算値 C: 68.53%, H: 8.63%, S: 11.43%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.07, s, 1H (アリールH); δ 7.06, d, 1H (アリールH); δ 6.88, d, 1H (アリールH); δ 2.90, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.25, s, 3H (アリール-CH3); δ 2.21, s, 3H (アリール-CH3); δ 2.19, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.2, 多重線, 10H (残りのCH2)。
【０１０１】
(実施例3)
6-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物3)の調製
磁気撹拌棒を装着した500mLフラスコに、6-ブロモヘキサン酸エチル(12.0mL、67mmol)、2-メトキシベンゼンチオール(8.2mL、67mmol)、およびエチルアルコール52mLを添加した。反応槽を外部氷浴で冷却しながら、水酸化カリウム(7.72g、138mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下で18時間、室温で撹拌した。水(100mL)および1N水酸化ナトリウム水溶液50mLを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。エチルアルコールを大気圧で留出させた。得られた溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。生成物(16.3g、95%)を、オフホワイト粉末、mp81℃〜82℃として、ろ過により単離した。実測値: C: 60.70%, H: 7.08% S: 12.46%; C13H18O3Sの計算値 C: 60.87%, H: 7.17%, S: 12.50%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.20, dd, 1H (アリールH); δ 7.16, dt, 1H (アリールH); δ 6.96, dd, 1H (アリールH); δ 6.93, dt, 1H (アリールH); δ 3.80, s, 3H (OCH3); δ 2.86, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.20, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 多重線, 6H (残りのCH2)。
【０１０２】
(実施例4)
10-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-デカン酸(化合物4)の調製:
化合物3と同様にして、10-ブロモ-デカン酸エチル(11.47g、41.1mmol)、2-メトキシベンゼンチオール(5.0mL、41.1mmol)、エチルアルコール40mL、および水酸化カリウム(7.00g、124.8mmol)を用いて調製した。生成物(12.3g、96%)を、オフホワイト粉末、mp65℃〜66℃として、ろ過により単離した。実測値: C: 65.71%, H: 8.38% S: 10.25%; C17H26O3Sの計算値 C: 65.77%, H: 8.44%, S: 10.33%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.20, dd, 1H (アリールH); δ 7.16, dt, 1H (アリールH); δ 6.96, dd, 1H (アリールH); δ 6.93, dt, 1H (アリールH); δ 3.80, s, 3H (OCH3); δ 2.85, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.18, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.2, 多重線, 14H (残りのCH2)。
【０１０３】
(実施例5)
8-(2-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物5)の調製:
還流冷却器および磁気撹拌棒を装着した150mL丸底フラスコに、8-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(4.32g、15.3mmol)および塩化メチレン25mLを添加した。混合物を外部氷浴で冷却した。三臭化ホウ素溶液(塩化メチレン中1M溶液25ml、25mmol)を添加し、外部氷浴を取り除いた。10分後、反応物を10分間加熱還流し、室温まで冷却した。三臭化ホウ素溶液(塩化メチレン中1M溶液25ml、25mmol)を添加し、反応物を室温で15分間混合した。反応物を外部氷浴で冷却し、次いで、水75mLで急冷した。この混合物を室温で18時間撹拌した。該層を分離し、水層を塩化メチレン(2×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(40mL)、次いでブライン溶液(40mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1N水性水酸化ナトリウム(25mL)中に溶解し、水100mLで希釈した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで14日間冷却した。茶色固体を吸引ろ過により回収した。固体を1N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)中に溶解し、水75mLで希釈した。溶液を1N水性塩酸でpH8まで酸性化し、4℃まで冷却した。1N水性塩酸2〜3滴を1日2回、21日間4℃で添加することにより、pHを緩やかに低下させた。該期間の最後に、1N水性塩酸5mLを添加して確実にpH1にし、溶液を4℃で18時間放置した。オフホワイト生成物および固形の茶色の塊を吸引ろ過により回収し、茶色の塊をピンセットで除去した。生成物(2.54g、62%)を、オフホワイト固体、mp49℃〜50℃として単離した。実測値: C: 62.52%, H: 7.35% S: 101.91%; C14H20O3Sの計算値 C: 62.47%, H: 7.52%, S: 11.91%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 9.70, s, 1H (Ar-OH); δ 7.16, dd, 1H (アリールH); δ 7.01, dt, 1H (アリールH); δ 6.80, dd, 1H (アリールH); δ 6.77, dt, 1H (アリールH); δ 2.82, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.18, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.2, 多重線, 10H (残りのCH2)。
【０１０４】
(実施例6)
6-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物6)の調製;
磁気撹拌棒を装着した500mLフラスコに、6-ブロモへキサン酸エチル(5.25mL、30mmol)、2,5-ジメチルベンゼンチオール(4.0mL、30mmol)、およびエチルアルコール100mLを添加した。反応槽を外部氷浴で冷却しながら、水酸化カリウム(5.32g、95mmol)を添加した。外部氷浴を取り除き、反応物を窒素雰囲気下で18時間、室温で撹拌した。水(100mL)を添加し、反応物を室温でさらに18時間混合した。エチルアルコールを減圧下で除去した。残留している溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。生成物(6.39g、86%)を、白色固体、mp61℃〜62℃として、ろ過により単離した。実測値: C: 66.80%, H: 8.00% S: 12.68%; C14H20O2Sの計算値 C: 66.63%, H: 7.99%, S: 12.71%; 1H NMR (d6-DMSO): (COOH, 試料中の水分のために見えない); δ 7.08, s, 1H (アリールH); δ 7.06, d, 1H (アリールH); δ 6.88, d, 1H (アリールH); δ 2.90, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.26, s, 3H (アリール-CH3); δ 2.21, s, 3H (アリール-CH3); δ 2.19, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.65〜1.35, 多重線, 6H (残りのCH2)。
【０１０５】
(実施例7)
4-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物7)の調製:
化合物6と同様にして、4-ブロモ酪酸エチル(2.88mL、15mmol)、2,5-ジメチルベンゼンチオール(2.0mL、15mmol)、水酸化カリウム(2.54g、45mmol)、およびエチルアルコール100mLを用いて調製した。生成物(2.87g、87%)を、オフホワイト固体、mp61℃〜62℃として単離した。実測値: C: 64.18%, H: 7.26% S: 14.39%; C12H16O2Sの計算値 C: 64.06%, H: 7.20%, S: 14.25%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.14, s, 1H (COOH); δ 7.13, s, 1H (アリールH); δ 7.08, d, 1H (アリールH); δ 7.06, d, 1H (アリールH); δ 2.94, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.38, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 2.26, s, 3H (アリール-CH3); δ 2.22, s, 3H (アリール-CH3); δ 1.78, 五重線, 2H (他のCH2)。
【０１０６】
(実施例8)
10-(2-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-デカン酸(化合物8)の調製:
化合物3と同様にして、2-ヒドロキシベンゼンチオール(1.5mL、15mmol)、10-ブロモデカン酸エチル(4.16g、15mmol)、水酸化カリウム(2.49g、44mmol)、エチルアルコール10mL、1N水酸化ナトリウム水溶液(4mL)、および水(15mL)を用いて調製した。生成物を、ヘキサンからの再結晶により2回精製した。生成物(1.81g、41%)を、オフホワイト固体、mp58℃〜59℃として単離した。実測値: C: 64.27%, H: 8.07% S: 10.61%; C16H24O3Sの計算値 C: 64.32%, H: 8.19%, S: 10.73%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.00, 広幅 s, 1H (COOH); δ 9.70, 広幅 s, 1H (アリール-OH); δ 7.16, d, 1H (アリールH); δ 7.00, t, 1H (アリールH); δ 6.77, 多重線, 2H (他のアリールH); δ 2.82, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.18, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.60〜1.15, 多重線, 14H (残りのCH2)。
【０１０７】
(実施例9)
3-(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-プロピオン酸(化合物9)の調製:
化合物6と同様にして、2,5-ジメチルベンゼンチオール(3.0mL、22mmol)、エチル3-ブロモプロピオン酸エチル(4.04g、22mmol)、水酸化カリウム(3.49g、62mmol)、エチルアルコール100mL、および水(20mL)を用いて調製した。生成物(2.57g、55%)を、白色固体、mp100℃〜102℃として単離した。実測値: C: 62.83%, H: 6.76% S: 15.29%; C11Ht4O2Sの計算値 C: 62.71%, H: 6.72%, S: 15.22%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.40, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.12, s, 1H (アリールH); δ 7.08, d, 1H (アリールH); δ 6.92, d, 1H (アリールH); δ 3.09, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.53, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 2.27, s, 3H (アリール-CH3); δ 2.22, s, 3H (アリール-CH3)。
【０１０８】
(実施例10)
8-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物10)の調製:
化合物6と同様にして、4-メトキシベンゼンチオール(4.0mL、33mmol)、8-ブロモオクタン酸エチル(8.21g、33mmol)、水酸化カリウム(5.57g、99mmol)、エチルアルコール100mL、および水(65mL)を用いて調製した。生成物(8.76g、95%)を、オフホワイト固体、mp66℃〜68℃として単離した。実測値: C: 63.29%, H: 7.72% S: 11.27%; C15H22O3Sの計算値 C: 63.64%, H: 7.86%, S: 11.33%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.30, d, 2H (アリールH); δ 6.90, d, 2H (アリールH); δ 3.74, s, 3H (OCH3); δ 2.83, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.17, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.60〜1.20, 多重線, 10H (残りのCH2)。
【０１０９】
(実施例11)
8-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物11)の調製:
磁気撹拌棒および60mL添加漏斗を装着した500mLフラスコに、4-ヒドロキシベンゼンチオール(5.22g、41mmol)、炭酸カリウム(7.03g、51mmol)、および100mLエチルアルコールを添加した。反応槽を外部氷浴で冷却した。添加漏斗に8-ブロモオクタン酸エチル(10.41g、41mmol)およびエチルアルコール55mLを投入した。これを次いで、反応槽に1時間かけて滴下により添加した。反応物を室温まで温め、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。エチルアルコールを減圧下で除去した。残渣をエチルアルコール10mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液80mL中に溶解し、室温で18時間撹拌した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。生成物(10.20g、92%)を、オフホワイト固体、mp94℃〜95℃として、ろ過により単離した。実測値: C: 61.79%, H: 7.55% S: 11.50%; C14H20O3Sの計算値 C: 62.07%, H: 7.55%, S: 121.84%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.00, s, 1H (COOH); δ 10.55, s, 1H (アリール-OH); δ 7.20, d, 2H (アリールH); δ 6.72, d, 2H (アリールH); δ 2.77, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.18, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.55〜1.20, 多重線, 10H (残りのCH2)。
【０１１０】
(実施例12)
4-(2-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物12)の調製:
250mL丸底に、2-ヒドロキシベンゼンチオール(1.5mL、15mmol)、エチル4-ブロモ酪酸エチル(2.14mL、15mmol)、およびエチルアルコール100mLを添加した。混合物を外部氷浴で冷却した。水酸化カリウム(0.85g、15mmol)を添加し、混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を添加し、反応物を室温で18時間混合した。エチルアルコールを減圧下で除去し、残渣を1N塩酸水溶液でpH7まで酸性化し、4℃まで冷却した。1N塩酸水溶液(1日1〜3滴、60日間)の添加により、pHを緩やかに低下させた。この間、初期に形成される赤みがかった油を、白色沈殿物の初期形成時にピペットを介して除去した。生成物(1.98g、62%)を、オフホワイト固体、mp77℃〜78℃として、吸引ろ過により単離した。実測値: C: 56.54%, H: 5.84% S: 14.98%; C10H12O3Sの計算値 C: 56.58%, H: 5.70%, S: 15.11%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 12.1, 広幅 s, 1H (COOH); δ 9.75, s, 1H (Ar-OH); δ 7.19, dd, 1H (アリールH); δ 7.02, dt, 1H (アリールH); δ 6.78, 多重線, 2H (アリールH); δ 2.85, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.34, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.72, 五重線, 2H (他のCH2)。
【０１１１】
(実施例13)
(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物13)の調製:
ミニブロック管に、4-メトキシベンゼンチオール(2.50mL、20mmol)、ブロモ酢酸エチル(2.28mL、20mmol)、水酸化カリウム(2.33g、42mmol)、およびエチルアルコール30mLを添加した。混合物を窒素中で18時間撹拌した。水5mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液5mLを添加した。反応混合物を大気条件下で3時間加熱(84℃)して、大部分のエチルアルコールを除去した。混合物を室温まで冷却し、1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、室温で18時間撹拌した。生成物(3.22g、80%)を、オフホワイト固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.66, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.33, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.89, 多重線, 2H (アリールH); δ 3.71, s, 3H (-OCH3); δ 3.60, s, 2H (CH2)。
【０１１２】
(実施例14)
5-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ペンタン酸(化合物14)の調製;
化合物13と同様にして、4-メトキシベンゼンチオール(2.00mL、16mmol)、5-ブロモペンタン酸エチル(2.57mL、16mmol)、水酸化カリウム(1.98g、35mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。生成物(3.22g、80%)を、オフホワイト固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 11.95, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.26, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.85, 多重線, 2H (アリールH); δ 3.69, .s, 3H (-OCH3); δ 2.78, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.15, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.60〜1.40, 多重線, 4H (残りのCH2)。
【０１１３】
(実施例15)
6-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物15)の調製:
化合物13と同様にして、4-メトキシベンゼンチオール(2.00mL、16mmol)、6-ブロモへキサン酸エチル(2.89mL、16mmol)、水酸化カリウム(1.98g、35mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。生成物(3.34g、80%)を、オフホワイト固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): (COOH); δ 7.40, 多重線, 2H (アリールH); δ 7.00, 多重線, 2H (アリールH); δ 3.83, s, 3H (-OCH3); δ 2.91, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.26, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.65〜1.40, 多重線, 6H (残りのCH2)。
【０１１４】
(実施例16)
7-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘプタン酸(化合物16)の調製:
化合物6と同様にして、2-メトキシベンゼンチオール(1.4mL、11mmol)、7-ブロモヘプタン酸エチル(2.2mL、11mmol)、エチルアルコール30mL、水酸化カリウム(1.9g、34mmol)、および水25mLを用いて調製した。粗生成物を1N水酸化ナトリウム水溶液10mLおよび水100mL中に溶解し、次いで、溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化することによりさらに精製した。生成物(2.2g、73%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.19, dd, 1H (アリールH); δ 7.13, dt, 1H (アリールH); δ 6.9, 多重線, 2H (アリールH); δ 3.8, s, 3H (OCH3); δ 2.8, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.2, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.2, 複雑, 8H (残りのCH2)。
【０１１５】
(実施例17)
4-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物17)の調製:
化合物13と同様にして、4-メトキシベンゼンチオール(2.00mL、16mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(2.33mL、16mmol)、水酸化カリウム(1.96g、35mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。粗生成物を、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)および水10mL中に溶解した。濁った水層を不溶性の粘稠黄褐色オイルからデカントし、次いで、1N水性塩酸でpH1まで酸性化した。生成物(2.72g、74%)を、白色固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 11.95, 広幅 s, 1H δ 12.08, s, 1H (COOH); δ 7.31, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.91, 多重線, 2H (アリールH); δ 3.74, s, 3H (-OCH3); δ 2.84, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.33, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.70, p, 2H (末端 CH2)。
【０１１６】
(実施例18)
3-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸(化合物18)の調製:
化合物17と同様にして、4-メトキシベンゼンチオール(2.50mL、20mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(2.61mL、20mmol)、水酸化カリウム(2.39g、42mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。生成物(2.30g、53%)を、オフホワイト固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.29, s, 1H (COOH); δ 7.33, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.92, 多重線, 2H (アリールH); δ 3.74, s, 3H (-OCH3); δ 2.99, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2,44, t, 2H (CH2 α〜COOH)。
【０１１７】
(実施例19)
5-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-ペンタン酸(化合物19)の調製:
化合物6と同様にして、2-メトキシベンゼンチオール(1.5mL、12.5mmol)、5-ブロモ吉草酸エチル(2.0mL、12.5mmol)、エチルアルコール25mL、水酸化カリウム(2.0g、37mmol)、および水15mLを用いて調製した。生成物(2.6g、87%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.2, dd, 1H (アリールH); 7.14, dt, 1H (アリールH); δ 6.9, 2H (アリールH); δ 3.8, s, 3H (OCH3); δ 2,85, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.2, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7〜1.5, 複雑, 4H (残りのCH2)。
【０１１８】
(実施例20)
10-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-デカン酸(化合物20)の調製:
化合物6と同様にして、3-メトキシベンゼンチオール(1.2mL、9.7mmol)、10-ブロモデカン酸エチル(2.3mL、9.7mmol)、エチルアルコール45mL、水酸化カリウム(1.6g、29mmol)、および水15mLを用いて調製した。生成物(2.6g、88%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.2, t, 1H (アリールH); δ 6.8, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.7, dd, 1H (アリールH); δ 3.7, s, 3H (OCH3); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.15, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.1, 複雑, 14H (残りのCH2)。
【０１１９】
(実施例21)
6-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物21)の調製:
化合物6と同様にして、3-メトキシベンゼンチオール(2.0mL、16mmol)、6-ブロモヘキサン酸エチル(2.9mL、16mmol)、エチルアルコール35mL、水酸化カリウム(2.7g、49mmol)、および水20mLを用いて調製した。生成物(3.7g、89%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 7.19, t, 1H (アリールH); δ 6.83, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.71, dd, 1H (アリールH); δ 3.72, s, 3H (OCH3); δ 2.92, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.15, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１２０】
(実施例22)
8-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物22)の調製:
化合物6と同様にして、3-メトキシベンゼンチオール(1.5mL、12mmol)、8-ブロモオクタン酸エチル(2.6mL、12mmol)、エチルアルコール30mL、水酸化カリウム(2.0g、36mmol)、および水15mLを用いて調製した。エチルアルコールを大気圧で留出させた。粗生成物を、1N水酸化ナトリウム水溶液10mLおよび水100mL中に溶解することによりさらに精製した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化した。生成物(2.9g、93%)を、ろ過により白色固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.2, t, 1H (アリールH); δ 6.83, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.71, dd, 1H (アリールH); δ 3.72, s, 3H (OCH3); δ 2.93, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.16, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.2, 複雑, 10H (残りのCH2)。
【０１２１】
(実施例23)
(3-クロロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物23)の調製:
化合物13と同様にして、3-クロロベンゼンチオール(2.00mL、17mmol)、ブロモ酢酸エチル(1.91mL、17mmol)、水酸化カリウム(3.04g、54mmol)、およびエチルアルコール40mLを用いて調製した。加水分解ステップでは水20mLおよび1N水酸化ナトリウム水溶液10mLを使用し、55℃まで5時間加熱した。生成物(3.11g、89%)を、白色固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.85, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.39, t, 1H (アリールH); δ 7.33, t, 1H (アリールH); δ 7.28, dt, 1H (アリールH); δ 7.24, dt, 1H (アリールH); δ 3.88, s, 2H (CH2)。
【０１２２】
(実施例24)
5-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-ペンタン酸(化合物24)の調製:
化合物23と同様にして、3-クロロベンゼンチオール(2.00mL、17mmol)、5-ブロモペンタン酸エチル(2.72mL、17mmol)、水酸化カリウム(3.10g、55mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。生成物(3.73g、88%)を、白色固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.85, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.35, t, 1H (アリールH); δ 7.32, t, 1H (アリールH); δ 7.26, dt, 1H (アリールH); δ 7.21, dt, 1H (アリールH); δ 3.01, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.24, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7〜1.5, 複雑, 4H (残りのCH2)。
【０１２３】
(実施例25)
5-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-ペンタン酸(化合物25)の調製:
化合物23と同様にして、2-クロロベンゼンチオール(2.00mL、18mmol)、5-ブロモペンタン酸エチル(2.80mL、18mmol)、水酸化カリウム(3.10g、55mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。生成物(3.86g、89%)を、白色固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.03, s, 1H (COOH); δ 7.44, dd, 1H (アリールH); δ 7.38, dd, 1H (アリールH); δ 7.33, dt, 1H (アリールH); δ 7.18, dt, 1H (アリールH); δ 3.00, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.26, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7〜1.6, 複雑, 4H (残りのCH2)。
【０１２４】
(実施例26)
6-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物26)の調製:
化合物23と同様にして、2-クロロベンゼンチオール(2.00mL、18mmol)、5-ブロモペンタン酸エチル(3.14mL、18mmol)、水酸化カリウム(3.04g、54mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。生成物(4.25g、93%)を、オフホワイト固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 11.99, s, 1H (COOH); δ 7.44, dd, 1H (アリールH); δ 7.37, dd, 1H (アリールH); δ 7.33, dt, 1H (アリールH); δ 7.17, dt, 1H (アリールH); δ 2.99, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.20, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１２５】
(実施例27)
4-(3-メトキシ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物27)の調製:
化合物6と同様にして、3-メトキシベンゼンチオール(1.7mL、13mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(1.9mL、13mmol)、エチルアルコール25mL、および水酸化カリウム(2.5g、44mmol)を用いて調製した。反応物を窒素雰囲気下で10日間撹拌した。水(15mL)を添加し、反応物を5時間混合した。エチルアルコールを大気圧下で留出させた。残留物を水(10mL)で希釈し、1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。ろ過により単離した粗生成物を、1N水酸化ナトリウム水溶液10mLおよび水100mL中に溶解することによりさらに精製した。溶液を、次いで、1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、粗生成物をろ過により回収した。粗生成物を、次いで、1N水酸化ナトリウム水溶液10mLおよび水100mL中で溶解した。溶液を、次いで、1N水性塩酸の添加により、pH7、pH6、pH5、および最終的にはpH1まで段階的に緩やかに酸性化した。各ステップで、沈殿した少量の黄色オイルを、ピペットを介して除去した。生成物(1.6g、52%)を、ろ過によりオフホワイト固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.1, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.17, t, 1H (アリールH); δ 6.83, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.7, dd, 1H (アリールH); δ 3.7, s, 3H (OCH3); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); 2.3, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.73, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１２６】
(実施例28)
(2-クロロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物28)の調製:
磁気撹拌棒を装着したミニチューブに、2-クロロベンゼンチオール(1.0mL、8.8mmol)、ブロモ酢酸エチル(0.98mL、8.8mmol)、およびエチルアルコール35mLを添加した。水酸化カリウム(1.5g、24mmol)を室温で添加した。反応物を窒素雰囲気下で18時間、室温で撹拌した。水(20mL)を添加し、反応物を3時間撹拌した。エチルアルコールを大気圧で留出させ、残留物を水100mLで希釈した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで2時間冷却した。生成物(1.2g、61%)をろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.9, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.4, d, 1H (アリールH); δ 7.3, dd, 2H (アリールH); δ 7.15, 多重線 , 1H (アリールH); δ 3.85, s, 2H (CH2)。
【０１２７】
(実施例29)
4-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物29)の調製:
化合物23と同様にして、3-クロロベンゼンチオール(2.00mL、17mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(2.47mL、17mmol)、水酸化カリウム(3.03g、54mmol)、およびエチルアルコール30mLを用いて調製した。粗生成物を、1N水酸化ナトリウム水溶液20mLおよび水30mL中に溶解することによりさらに精製した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化した。生成物(2.99g、75%)を茶色がかった固体としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.85, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.37, t, 1H (アリールH); δ 7.32, t, 1H (アリールH); δ 7.27, dt, 1H (アリールH); δ 7.22, dt, 1H (アリールH); δ 3.01, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.35, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.77, 五重線, 2H (他のCH2)。
【０１２８】
(実施例30)
8-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物30)の調製:
磁気撹拌棒を装着したミニチューブに、2-クロロベンゼンチオール(1.0mL、8.2mmol)、8-ブロモオクタン酸エチル(1.8mL、8.2mmol)、およびエチルアルコール45mLを添加した。水酸化カリウム(1.5g、26mmol)を室温で添加し、反応物を窒素雰囲気下で1時間、室温で撹拌した。水(10mL)を添加し、撹拌を3時間続けた。反応物を45℃まで0.5時間加熱し、室温まで冷却し、さらに96時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで45分間冷却した。生成物(2.24g、88%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 11.96, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.42, dd, 1H (アリールH); δ 7.33, 多重線, 2H (アリールH); δ 7.16, dt, 1H (アリールH); δ 2.97, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.17, t, (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.25, 複雑, 10H (残りのCH2)。
【０１２９】
(実施例31)
4-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物31)の調製:
化合物30と同様にして、2-クロロベンゼンチオール(1mL、8.2mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(1.3mL、8.2mmol)、エチルアルコール45mL、および水酸化カリウム(1.5g、27mmol)を用いて調製した。生成物(0.92g、45%)を、白色粉末としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.1, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.38, 多重線, 2H (アリールH); δ 7.27, dt, 1H (アリールH); δ 7.12, dt, 1H (アリールH); δ 2.96, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.33, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.75, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１３０】
(実施例32)
6-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物32)の調製:
化合物30と同様にして、3-クロロベンゼンチオール(1.0mL、8.6mmol)、6-ブロモヘキサン酸エチル(1.5mL、8.6mmol)、エチルアルコール45mL、および水酸化カリウム(1.5g、26mmol)を用いて調製した。生成物(1.9g、84%)を白色粉末としてろ過により単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 11.94, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.28, t, 1H (アリールH); δ 7.26, d, 1H (アリールH); δ 7.2, dt, 1H (アリールH); δ 7.16, dt, 1H (アリールH); δ 2.95, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.14, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.55〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１３１】
(実施例33)
8-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物33)の調製:
磁気撹拌棒を装着した250mL丸底フラスコに、4-クロロベンゼンチオール(5.00g、35mmol)、8-ブロモオクタン酸エチル(8.68g、35mmol)、水酸化カリウム(3.87g、69mmol)、および塩化メチレン100mLを添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒をろ過により除去し、得られた固体を水150mL中に溶解した。溶液を1N水性塩酸でpH7に調節した。形成された沈殿物を、ろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄し、生成物(0.20g、2%)を、オフホワイト固体、mp92℃〜93℃として得た。実測値: C: 58.55%, H: 6.61% S: 11.41%, Cl: 12.01%; C14H19ClO2Sの計算値 C: 58.63%, H: 6.68%, S: 11.18%, Cl: 12.36%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.35, 多重線, 4H (アリールH); δ 2.95, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.15, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7〜1.1, 多重線, 10H (残りのCH2)。
【０１３２】
(実施例34)
4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物34)の調製:
磁気撹拌棒を装着した250mL丸底フラスコに、4-クロロベンゼンチオール(5.00g、35mmol)、4-ブロモ酪酸(5.77g、35mmol)、水酸化カリウム(1.94g、35mmol)、およびテトラヒドロフラン100mLを添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をろ過して固形の副生成物を除去し、溶媒を減圧下で除去した。メチルアルコール:水(3:1)からの結晶化により、生成物(2.10g、26%)を、オフホワイト固体、mp100℃〜101℃として得た。実測値: C: 52.17%, H: 4.75% S: 13.53%, Cl: 15.28%; C10H11ClO2Sの計算値 C: 52.05%, H: 4.81%, S: 13.89%, Cl: 15.37%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.35, 多重線, 4H (アリールH); δ 3.00, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.40, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.75, 多重線, 2H (他のCH2)。
【０１３３】
(実施例35)
6-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物35)の調製:
磁気撹拌棒を装着した125mL丸底フラスコに、4-ヒドロキシベンゼンチオール(5.00g、40mmol)、6-ブロモヘキサン酸(7.73g、40mmol)、トリエチルアミン(11.08mL、79mmol)、およびテトラヒドロフラン30mLを添加した。反応物を室温で96時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(100mL)に溶解し、1N性塩酸水溶液でpH2まで酸性化した。沈殿物をろ過により回収した。アセトニトリル/水からの再結晶により、生成物(3.10g、33%)を、オフホワイト固体、mp92℃〜94℃として得た。実測値: C: 59.88%, H: 6.62% S: 13.23%; C12H16O3Sの計算値 C: 59.97%, H: 6.71%, S: 13.34%; 1H NMR (d6-DMSO): δ 7.20, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.75, 多重線, 2H (アリールH); δ 2.80, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.20, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7〜1.3, 多重線, 6H (残りのCH2)。
【０１３４】
(実施例36)
4-(3-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物36)の調製:
磁気撹拌棒を装着したミニチューブに、3-メルカプトフェノール(0.96mL、9.4mmol)、エチルアルコール15mL、水5mL、および炭酸カリウム(1.6g、12mmol)を添加した。4-ブロモ酪酸エチル(1.35mL、9.4mmol)を滴下により添加し、反応物を窒素雰囲気下で20分間、室温で撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(28mL)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を45℃まで3時間加熱し、室温まで冷却し、窒素雰囲気下で48時間撹拌した。エチルアルコールを大気圧で留出させ、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で溶解し、水100mLで希釈した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化、4℃まで1時間冷却した。生成物(1.4g、72%)を、ろ過により黄褐色固体として単離した。1H NMR (d6-AMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 9.5, 広幅 s, 1H (Ar-OH); δ 7.1, t, 1H (アリールH); δ 6.7, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.5, dd, 1H (アリールH); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.3, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.75, 五重線, 2H (残りのCH2)。
【０１３５】
(実施例37)
8-(3-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-オクタン酸(化合物37)の調製:
化合物36と同様にして、3-メルカプトフェノール(0.85mL、8.3mmol)、炭酸カリウム(1.4g、10.4mmol)、8-ブロモオクタン酸エチル(1.75mL、8.3mmol)、エチルアルコール15mL、および水5mLを用いて反応の第一ステップ用に調製した。1N水性水酸化ナトリウム(25mL、25mmol)を第二反応ステップ用に使用した。粗生成物を、1N水酸化ナトリウム水溶液10mLおよび水100mL中に溶解することによりさらに精製した。溶液を、次いで、1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。生成物(1.9g、84%)を、ろ過によりオフホワイト粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 7.3, t, 1H (アリールH); δ 6.65, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.5, dd, 1H (アリールH), δ 2.8, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.1, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.5〜1.2, 複雑, 10H (残りのCH2)。
【０１３６】
(実施例38)
10-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-デカン酸(化合物38)の調製:
化合物36と同様にして、4-ヒドロキシチオフェノール(0.76mL、6.8mmol)、炭酸カリウム(3.7g、27mmol)、10-ブロモデカン酸エチル(1.6mL、6.8mmol)、エチルアルコール15mL、および水5mLを用いて反応の第一ステップ用に調製した。10N水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL、20mmol)を第二反応ステップ用に使用した。生成物(1.26g、63%)を、ろ過により黄褐色固体として単離した。1H NMR (NaOD入り重水を添加): δ 7.0, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.4, 多重線, 2H (アリールH); δ 2.6, 広幅 t, 2H (CH2 α〜S); δ 1.95, 広幅 t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 2.0〜1.0, 複雑, 14H (残りのCH2)。
【０１３７】
(実施例39)
10-(3-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-デカン酸(化合物39)の調製:
化合物36と同様にして、3-メルカプトフェノール(0.85mL、8.3mmol)、炭酸カリウム(1.4g、10mmol)、10-ブロモデカン酸エチル(2.0mL、8.3mmol)、エチルアルコール15mL、および水5mLを用いて反応の第一ステップ用に調製した。1N水酸化ナトリウム水溶液(25mL、25mmol)を第二反応ステップ用に使用した。粗生成物を、1N水酸化ナトリウム水溶液10mLおよび水100mL中に溶解することにより精製した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで3時間冷却した。生成物(2.1g、85%)を、ろ過によりオフホワイト固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 7.0, t, 1H (アリールH); δ 6.64, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.5, dd, 1H (アリールH); δ 2.83, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.1, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.5〜1.1, 複雑, 10H (残りのCH2)。
【０１３８】
(実施例40)
(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物40)の調製:
磁気撹拌棒を装着したミニチューブに、2,5-ジクロロベンゼンチオール(1.1mL、8.3mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および水酸化カリウム(1.4g、25mmol)を添加した。反応物を窒素雰囲気下で20分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(0.92mL、8.3mmol)を添加した。反応物を45℃まで1時間加熱した。エチルアルコール(5mL)および水(2mL)を添加して、形成された沈殿物を溶解し、反応物を48時間撹拌した。エチルアルコールを大気圧で留出させ、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)中に溶解し、水100mLで希釈した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで3日間冷却した。生成物(1.7g、88%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 7.46, d, 1H (アリールH); δ 7.35, d, 1H (アリールH); δ 7.23, dd, 1H (アリールH); δ 4.0, s, 2H (CH2)。
【０１３９】
(実施例41)
6-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物41)の調製:
化合物40と同様にして、2,5-ジクロロベンゼンチオール(1.1mL、8.3mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および6-ブロモヘキサン酸エチル(1.5mL、8.3mmol)を用いて調製した。初期反応ステップ中、沈殿物は形成されず、余分なエチルアルコールおよび水は必要なかった。生成物(2.1g、88%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMOS): δ 11.9, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.4, d, 1H (アリールH); δ 7.28, d, 1H (アリールH); δ 7.14, dd, 1H (アリールH); δ 2.95, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.1, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１４０】
(実施例42)
(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物42)の調製;
化合物40と同様にして、3,4-ジクロロベンゼンチオール(1.1mL、8.3mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、およびブロモ酢酸エチル(0.92mL、8.3mmol)を用いて調製した。初期反応ステップ中、沈殿物は形成されず、余分なエチルアルコールおよび水は必要なかった。生成物(1.6g、83%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.9, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.55, d, 1H (アリールH); δ 7.51, d, 1H (アリールH); δ 7.27, dd, 1H (アリールH); δ 3.9, s, 2H (CH2)。
【０１４１】
(実施例43)
6-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物43)の調製:
化合物40と同様にして、3,4-ジクロロベンゼンチオール(1.1mL、8.3mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および6-ブロモヘキサン酸エチル(1.5mL、8.3mmol)を用いて調製した。初期反応ステップ中、沈殿物は形成されず、余分なエチルアルコールおよび水は必要なかった。生成物(0.75g、31%)を、ろ過により白色固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 11.9, s, 1H (COOH); δ 7.5, 多重線, 2H (アリールH); δ 7.2, dd, 1H (アリールH); δ 2.95, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.15, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 6H (残りのCH2)。
【０１４２】
(実施例44)
3-(2-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸(化合物44)の調製:
磁気撹拌棒を装着した500mL丸底フラスコに、2-クロロベンゼンチオール(2.00mL、18mmol)、3-ブロモプロピオン酸エチル(2.26mL、18mmol)、水酸化カリウム(2.08g、37mmol)、およびエチルアルコール50mLを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水15mLを添加し、混合物を室温で42時間撹拌した。3-ブロモプロピオン酸エチル(1.70mL、13mmol)および水酸化カリウム(2.19g、39mmol)を、次の18時間中に3つのアリコットに添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水150mL中に溶解し、1N塩酸水溶液でpH1まで酸性化した。ろ過により、生成物(3.56g、93%)を白色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.41, s, 1H (COOH); δ 7.46, dd, 1H (アリールH); δ 7.40, dd, 1H (アリールH); δ 7.34, dt, 1H (アリールH); δ 7.20, dt, 1H (アリールH); δ 3.18, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.59, t, 2H (CH2 α〜COOH)。
【０１４３】
(実施例45)
3-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-プロピオン酸(化合物45)の調製:
化合物44と同様にして、3-クロロベンゼンチオール(2.0mL、17mmol)、3-ブロモプロピオン酸エチル(2.21mL、17mmol)、水酸化カリウム(2.01g、36mmol)、エチルアルコール50mLを用いて調製した。各アリコットに、3-ブロモプロピオン酸エチル(1.70mL、13mmol)および水酸化カリウム(2.22g、39mmol)を使用した。ろ過により、生成物(3.24g、88%)を白色固体として得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.38, s, 1H (COOH); δ 7.38, t, 1H (アリールH); δ 7.34, t, 1H (アリールH); δ 7.28, dt, 1H (アリールH); δ 7.24, dt, 1H (アリールH); δ 3.18, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.55, t, 2H (CH2 α〜COOH)。
【０１４４】
(実施例46)
(3-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物46)の調製:
化合物36と同様にして、3-メルカプトフェノール(1.1mL、11mmol)、炭酸カリウム(1.9g、14mmol)、およびブロモ酢酸エチル(1.2mL、11mmol)を用いて調製した。酸性溶液から生成物が沈殿しなかった。酸水溶液を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留酢酸を、トルエン(4×100mL)と共沸させることにより除去して、生成物(1.4g、70%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (d6-アセトン): δ 7.1, t, 1H (アリールH); δ 6.8, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.6, dd, 1H (アリールH); δ 3.7, s, 2H (CH2)。
【０１４５】
(実施例47)
(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物47)の調製:
化合物40と同様にして、2-フルオロチオフェノール(1.2mL、11mmol)、水酸化カリウム(1.8g、32mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、およびブロモ酢酸エチル(1.2mL、11mmol)を用いて調製した。生成物(1.3g、67%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 13.0, s, 1H (COOH); δ 7.38, dt, 1H (アリールH); δ 7.25〜7.1, 多重線, 3H (アリールH); δ 3.8, s, 2H (CH2)。
【０１４６】
(実施例48)
6-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物48)の調製:
化合物40と同様にして、2-フルオロチオフェノール(0.88mL、8.2mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および6-ブロモヘキサン酸エチル(1.5mL、8.2mmol)を用いて調製した。生成物(1.8g、88%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.4, dt, 1H (アリールH); δ 7.25〜7.1, 多重線, 3H (アリールH); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.1, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１４７】
(実施例49)
6-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物49)の調製:
化合物40と同様にして、3-フルオロチオフェノール(0.70mL、8.3mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および6-ブロモヘキサン酸エチル(1.5mL、8.3mmol)を用いて調製した。生成物(1.4g、70%)を、ろ過により白色固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.3.dt, 1H (アリールH); δ 7.1, dt, 2H (アリールH); δ 6.9, dt, 1H (アリールH); δ 3.0, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.1, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１４８】
(実施例50)
4-(2,5-ジクロロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物50)の調製:
化合物40と同様にして、2,5-ジクロロベンゼンチオール(1.1mL、8.3mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および4-ブロモ酪酸エチル(1.2mL、8.3mmol)を用いて調製した。反応物を窒素雰囲気下で8日間撹拌した。粗生成物を、エチルアルコール3mLおよび1N水性水酸化ナトリウム8mL中に溶解することによりさらに精製し、窒素雰囲気下で48時間撹拌した。溶液を1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、4℃まで4日間冷却した。生成物(0.49g、22%)を、ろ過により白色固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.2, s, 1H (COOH); δ 7.4, 多重線, 2H (アリールH); δ 7.2, dd, 1H (アリールH); δ 3.0, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.35, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.8, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１４９】
(実施例51)
(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物51)の調製:
化合物40と同様にして、3-フルオロチオフェノール(0.9mL、11mmol)、水酸化カリウム(1.8g、32mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、およびブロモ酢酸エチル(1.2mL、11mmol)を用いて調製した。生成物(0.74g、37%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 13.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.3, dt, 1H (アリールH); δ 7.13, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.96, dt, 1H (アリールH); δ 3.9, s, 2H (CH2)。
【０１５０】
(実施例52)
4-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物52)の調製:
化合物40と同様にして、3-フルオロチオフェノール(0.8mL、9.4mmol)、水酸化カリウム(1.6g、28mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および4-ブロモ酪酸エチル(1.5mL、11mmol)を用いて調製した。窒素雰囲気下で4日間撹拌した後、水酸化カリウム(0.5g、9.4mmol)の第二部分を添加し、窒素雰囲気下での撹拌を、さらに18時間続けた。生成物(0.94g、47%)を、ろ過により白色固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.25, dt, 1H (アリールH); δ 7.1, 多重線, 2H (アリールH); δ 6.9, dt, 1H (アリールH); 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１５１】
(実施例53)
4-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物53)の調製:
化合物50と同様にして、3,4-ジクロロベンゼンチオール(1.1mL、8.3mmol)、水酸化カリウム(1.4g、25mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および4-ブロモ酪酸エチル(1.2mL、8.3mmol)を用いて調製した。粗生成物を1N水性水酸化ナトリウム50mL中に溶解し、ジエチルエーテル(3×25mL)で該水溶液を洗浄し、6N水性塩酸でpH1まで酸性化し、ジエチルエーテル(3×25mL)で抽出することによりさらに精製した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1N水性水酸化ナトリウム(10mL)中に溶解し、水(100mL)で希釈し、1N水性塩酸を使用してpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。生成物(0.73g、33%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.54, d, 1H (アリールH); δ 7.49, d, 1H (アリールH); δ 7.25, dd, 1H (アリールH); δ 3.0, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.3, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.73, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１５２】
(実施例54)
4-(2-フルオロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物54)の調製:
化合物53と同様にして、2-フルオロチオフェノール(1.0mL、9.4mmol)、水酸化カリウム(1.6g、28mmol)、エチルアルコール20mL、水10mL、および4-ブロモ酪酸エチル(1.5mL、11mmol)を用いて調製した。油状の粗生成物を、ジエチルエーテル40mL中に溶解し、シリカ結合マレイミド(1.1g、14mmol)を添加し、窒素雰囲気下で20時間撹拌することによりさらに精製した。シリカ結合マレイミドスカベンジャーを、ろ過により除去した。溶液を1N水性水酸化ナトリウム溶液(2×50mL)で抽出した。合わせた水層をジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、6N水性塩酸でpH1まで酸性化し、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を(0.93g、46%)オフホワイト固体として得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.4, dt, 1H (アリールH); δ 7.26〜7.1, 多重線, 3H (アリールH); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 2.3, t, 2H (CH2 α〜COOH); 1.7, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１５３】
(実施例55)
(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物55)の調製:
化合物40と同様にして、4-フルオロチオフェノール(1.15mL、11mmol)、水酸化カリウム(1.8g、32mmol)、エチルアルコール20mL、水5mL、およびブロモ酢酸エチル(1.2mL、11mmol)を用いて調製した。生成物を(1.4g、70%)を、ろ過により白色粉末として単離した。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.7, s, 1H (COOH); δ 7.4, 複雑, 2H (アリール); δ 7.17, dt, 2H (アリール); δ 3.75, s, 2H (CH2)。
【０１５４】
(実施例56)
4-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-酪酸(化合物56)の調製:
化合物40と同様にして、4-フルオロチオフェノール(1.0mL、9.4mmol)、水酸化カリウム(1.6g、28mmol)、エチルアルコール20mL、水5mL、および4-ブロモ酪酸エチル(1.5mL、11mmol)を用いて調製した。反応物を窒素雰囲気下で18時間撹拌し、次いで、水酸化カリウム(0.6g、10mmol)を添加し、撹拌をさらに48時間続けた。4-ブロモ酪酸エチル(0.39mL、3mmol)を添加し、反応物を45℃まで90分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、窒素雰囲気下で18時間混合した。エチルアルコールを減圧下で除去し、残渣を1N水性水酸化ナトリウム(10mL)中に溶解し、水(100mL)で希釈した。溶液を、1N水性塩酸を用いてpH1まで酸性化し、4℃まで18時間冷却した。ろ過により、生成物(1.2g、61%)をオフホワイト粉末として得た。1H NMR (d-DMSO): δ 12.0, 広幅 s, 1H (COOH); δ 7.35, 複雑, 2H (アリール); δ 7.13, dt, 2H (アリール); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.3, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.7, 五重線, 2H (残存 CH2)。
【０１５５】
(実施例57)
6-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ヘキサン酸(化合物57)の調製:
化合物40と同様にして、4-フルオロチオフェノール(0.88mL、8.2mmol)、水酸化カリウム(1.4g、24mmol)、エチルアルコール20mL、水5mL、および6-ブロモヘキサン酸エチル(1.5mL、8.2mmol)を用いて調製した。ろ過により、生成物(1.8g、88%)を白色粉末として得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 12.0, s, 1H (COOH); δ 7.37, 複雑, 2H (アリール); δ 7.15, dt, 2H (アリール); δ 2.9, t, 2H (CH2 α〜S); δ 2.17, t, 2H (CH2 α〜COOH); δ 1.6〜1.3, 複雑, 6H (残りのCH2)。
【０１５６】
(実施例58)
(2,5-ジメチル-フェニルスルファニル)-酢酸(化合物58)の調製:
磁気撹拌棒を装着した250mL丸底フラスコに、2,5-ジメチルベンゼンチオール(3.5mL、25.8mmol)、ブロモ酢酸エチル(4.32mL、25.9mmol)、およびエタノール100mLを添加した。水酸化カリウム(4.44g、79.1mmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下で18時間混合した。水(50mL)を添加し、反応物を窒素雰囲気下でさらに18時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残留している溶液を水で希釈し、1N水性塩酸でpH1まで酸性化し、超音波処理して固形の沈殿物を形成した。溶液を4℃まで18時間冷却した。ろ過して粗生成物を回収し、1.0N水酸化ナトリウム中で再懸濁した。溶液を1N塩酸でpH4.5まで酸性化し、超音波処理して沈殿物を形成した。1N塩酸の添加をpH1まで続けた。溶液を4℃まで2〜3時間冷却した。生成物(4.44g、88%)を、ゲル、mp73℃〜74℃としてろ過により単離した。実測値: C: 61.18%, H: 6.34%, S: 16.26%; C10H12O2Sの計算値 C: 61.2%, H: 6.16%, S: 16.34%; 1H NMR (d6-DMSO): (COOH, 試料中の水分のために見えない); δ 7.09, d, 1H (アリールH); δ 7.06, s, 1H (アリールH); δ 6.91, dd, 1H (アリールH); δ 3.75, s, 2H (CH2); δ 2.24, s, 6H (アリール-CH3)。
【０１５７】
(実施例59)
4-(2-クロロ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸(化合物59)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、2-クロロ-ベンゼンチオール、4-ブロモメチル-安息香酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 60.14%, H: 3.97% S: 11.42%, Cl: 12.73%. C14H11O2SClの計算値 C: 60.32%, H: 3.98%, S: 11.50%, Cl: 12.71%。
【０１５８】
(実施例60)
[4-(2-メトキシ-フェニルスルファニルメチル)-フェニル]-酢酸(化合物60)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、2-メトキシ-ベンゼンチオール、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 66.55%, H: 5.41% S: 11.07%; C16H16O3Sの計算値 C: 66.64%, H: 5.59%, S: 11.12%。
【０１５９】
(実施例61)
4-(2-メトキシ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸(化合物61)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、2-メトキシ-ベンゼンチオール、4-ブロモメチル-安息香酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 65.66%, H: 5.13% S: 11.40%; C15H14O3Sの計算値 C: 65.67%, H: 5.14%, S: 11.69%。
【０１６０】
(実施例62)
(4-フェニルスルファニルメチル-フェニル)-酢酸(化合物62)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、ベンゼンチオール、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 69.53%, H: 5.37% S: 12.51%; C15H14O2Sの計算値 C: 69.74%, H: 5.46%, S: 12.41%。
【０１６１】
(実施例63)
4-フェニルスルファニルメチル-安息香酸(化合物63)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、ベンゼンチオール、4-ブロモメチル安息香酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mlを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 68.06%, H: 4.91% S: 12.67%; C14H12O2Sの計算値 C: 68.73%, H: 4.95%, S: 13.11%。
【０１６２】
(実施例64)
4-(4-クロロ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸(化合物64)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、4-クロロ-ベンゼンチオール、4-ブロモメチル-安息香酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 59.90%, H: 3.92% S: 11.30%, Cl: 12.70%; C14H11O2SClの計算値 C: 60.32%, H: 3.98%, S: 11.50%, Cl: 12.72%。
【０１６３】
(実施例65)
4-(2-ヒドロキシ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸(化合物65)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、2-メルカプト-フェノール、4-ブロモメチル-安息香酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 64.75%, H: 4.88% S: 11.96%; C14H12O3Sの計算値 C: 64.60%, H: 4.65%, S: 12.32%。
【０１６４】
(実施例66)
4-(2-ヒドロキシ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸(化合物66)の調製:
化合物33と同様にしてであるが、2-メルカプト-フェノール、(4-ブロモメチル-フェニル)-酢酸、水酸化カリウム、および塩化メチレン100mLを用いて調製した。形成された沈殿物をろ過により回収し、水(2×50mL)で洗浄して生成物を得た。実測値: C: 65.41%, H: 5.07% S: 11.92%; C15H14O3Sの計算値 C: 65.67%, H: 5.14%, S: 11.69%。
【０１６５】
(実施例67)
雄のSprague-Dawleyラットへのインスリン経口送達
インスリン原液(15mg/ml)(ヒト亜鉛インスリン、Calbiochem-Novabiochem Corp.、La Jolla、CA)を、脱イオン水で調製した。送達薬剤化合物200mg/kgおよびインスリン0.5mg/kgの水溶液を含有する経口投薬組成物を、下記表1に示す送達薬剤化合物で調製した。送達薬剤化合物のナトリウム塩を使用するか、または1当量の水酸化ナトリウムを用いて遊離酸をナトリウム塩に変換した。
【０１６６】
投薬溶液を、平均体重が約225グラム〜250グラムの絶食させた雄のSprague-Dawleyラットに、経口胃管栄養法によって投与した。次いで、血糖値をグルコメーター(One Touch Ultra(登録商標)、LifeScan、Inc.)により決定し、溶媒対照(水1ml/kg)と比較した。投薬前(時間0)、および投薬後15分、30分、45分、および60分に試料を回収した。表1におけるグルコース低下の%値は、最小Cで求められる値であり、各送達薬剤に対して実験を行った回数についての平均低下%である。
【０１６７】
【表３】
2010504281.tif 000025
【０１６８】
インスリン0.5mg/kgおよび送達薬剤化合物25mg/kg〜100mg/kg(下記表2に示す特定量)を、平均体重が約225グラム〜250グラムの雄のSprague-Dawleyラットに投与した。この試験の目的は、送達薬剤化合物の用量反応を確認することであった。グルコース低下は、表1におけるデータに関して記述した通りに決定した。
【０１６９】
【表４】
2010504281.tif 000026
【０１７０】
インスリン滴定を、送達薬剤29を用いて行い、インスリンの投与量変動の効果を計測した。結果を表3において下記に示す。
【０１７１】
【表５】
2010504281.tif 000027
【０１７２】
(実施例68)
雄のSprague-Dawleyラットへのヘパリンの経口および結腸内送達
送達薬剤化合物およびヘパリンナトリウムUSPを含有する、経口胃管栄養法および/または結腸内(IC)の投薬溶液を、25%水性プロピレングリコール中で調製した。送達薬剤化合物のナトリウム塩を使用するか、または1当量の水酸化ナトリウムを用いて遊離酸をナトリウム塩に変換した。送達薬剤化合物およびヘパリン(約166IU/mg〜182IU/mg)を、ボルテックスにより乾燥粉末として混合した。この乾燥混合物を25%v/vの水性プロピレングリコール中に溶解し、ボルテックスし、超音波処理器(約37℃)に入れた。pHを水性NaOH(2N)で約7(6.5〜8.5)に調節した。投薬溶液を超音波処理して、澄明な液を生成した。最終容量を約3.0mlに調節した。最終の送達薬剤化合物用量、およびヘパリン用量を表4に列挙した。
【０１７３】
体重が約275g〜350gの間の雄のSprague-Dawleyラットを、24時間絶食させ、投薬直前に塩酸ケタミン(88mg/kg)で筋肉内に麻酔をかけ、また必要に応じて麻酔を維持した。動物5匹の投薬群に投薬溶液の1種を投与した。経口胃管栄養法の投薬には、11cmのRusch8フレンチカテーテルをピペットチップで1mlシリンジに適合させた。カテーテルを介して溶液を引き出すことによりシリンジに投薬溶液を充填し、次いで、水気を拭き取った。食道を伝ってカテーテルを入れ、切歯の先でチューブを1cm残した。シリンジのプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０１７４】
結腸内(IC)の投薬には、7.5cmの8フレンチRuschカテーテルをピペットチップで1mlシリンジに適合させた。投薬カテーテルは、肛門を経由してチューブがすでに見えなくなるまで大腸に挿入した。シリンジのプランジャーを押すことにより、投薬溶液を大腸内に緩やかに送った。
【０１７５】
ケタミン(88mg/kg)を投与した後、通常、投薬後0.25時間、0.5時間、1.0時間、および1.5時間にクエン酸化血液試料を心穿刺により回収した。ヘパリン吸収を、参照により本明細書に組み込むHenry、J.B.、Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods、Philadelphia、PA、W.B. Saunders (1979)の方法に従って、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)により測定される凝固時間の増加によって立証した。先の研究では、約20秒のベースライン値を示した。各群における動物からの結果を各時点で平均化し、これらの平均値の最高(即ち、平均ピークAPTT)を報告する。
【０１７６】
送達薬剤1、2、6、7、11、35、および59についての、経口および結腸内APTTの結果、および、血漿ヘパリン濃度を、図1〜図3に示す。以下の送達薬剤を陽性対照として投与した。
【０１７７】
【表６Ａ】
2010504281.tif 000028
【表６Ｂ】
2010504281.tif 000029
【０１７８】
【表７】
2010504281.tif 000030
【０１７９】
【表８】
2010504281.tif 000031
【０１８０】
(実施例69)
雄のSprague-Dawleyラットへの組換えヒト成長ホルモン(rhGH)経口送達
リン酸緩衝液における送達薬剤化合物とrhGHとの経口胃管栄養法の投薬溶液を、混合により調製した。送達薬剤化合物のナトリウム塩を用いて、または遊離酸をそのナトリウム塩に変換することにより、送達薬剤化合物の溶液を作製した。ナトリウム塩を作製する場合、リン酸緩衝液中で送達薬剤化合物の溶液を調製し、撹拌し、1当量の水酸化ナトリウム(1.0N)を添加した。最終投薬溶液は、Eli Lillyから得たrhGHを用いたrhGH原液(グリシン15mg rhGH/ml、およびリン酸ナトリウム水和物3.39mg、次いで、2%グリセロールで希釈)と送達薬剤化合物溶液を混合し、所望の容量(通常3.0ml)に希釈することにより調製した。必要に応じてpHを約7と8.8の間に調整した。送達薬剤化合物およびrhGHの投与量を表6に列挙した。
【０１８１】
体重が約200g〜250gの雄のSprague-Dawleyラットを24時間絶食させ、投薬15分前にケタミン(44mg/kg)およびクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、また必要に応じて麻酔を維持した。動物5匹の投薬群に投薬溶液の1種を投薬した。11cmのRusch8フレンチカテーテルをピペットチップで1mlシリンジに適合させた。カテーテルを介して溶液を引き出すことによりシリンジに投薬溶液を充填し、次いで、水気を拭き取った。食道を伝ってカテーテルを入れ、切歯の先でチューブを1cm残した。シリンジのプランジャーを押すことにより、投薬溶液を投与した。
【０１８２】
時間=15分、30分、45分、60分、および90分に、血液試料を尾動脈から逐次回収した。各時点からの5試料をプールした。血清rhGH濃度を、rhGHイムノアッセイ試験キットにより定量化した。先の研究では約ゼロのベースライン値を示した。rhGHで試験した各群のTmaxにおける最大濃度を列挙する。
【０１８３】
【表９】
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【０１８４】
送達薬剤11の90分間にわたる血清hGH平均濃度を、図4および図5に示す。以下の送達薬剤を陽性対照として投与した。
【０１８５】
【表１０】
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【０１８６】
(実施例70)
雄のSprague-Dawleyラットへの黄体刺激ホルモン放出ホルモン(LHRH)経口送達
リン酸緩衝液中における送達薬剤化合物とLHRHとの経口胃管栄養法の投薬溶液を、混合することにより調製した。送達薬剤化合物のナトリウム塩を用いて、または遊離酸をそのナトリウム塩に変換することにより、送達薬剤化合物の溶液を作製した。ナトリウム塩を作製する場合、リン酸緩衝液中で送達薬剤化合物の溶液を調製し、撹拌し、1当量の水酸化ナトリウム(1.0N)を添加した。送達薬剤化合物溶液をLHRH原液(濃度20mg/mlの水溶液2.75ml)と混合することにより最終投薬溶液を調製した。必要に応じてpHを約7と8.8の間に調整した。送達薬剤化合物およびLHRHの投与量を表7に列挙した。
【０１８７】
体重が約250g〜300gの雄のSprague-Dawleyラットを24時間絶食させた。動物5匹の投薬群に投薬溶液の1種を投薬した。11cmのRusch8フレンチカテーテルをピペットチップで1mlシリンジに適合させた。カテーテルを介して溶液を引き出すことによりシリンジに投薬溶液を充填し、次いで、水気を拭き取った。食道を伝ってカテーテルを入れ、切歯の先でチューブを1cm残した。シリンジのプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０１８８】
時間=0分(投与前)、2分、10分、15分、および30分に、EDTAチューブを使用し、血液量が約0.4mlの後眼窩出血を介して血液試料を回収した。各時点から5試料をプールした。先の研究では約ゼロのベースライン値を示した。Tmaxにおける最大吸収を下記表7に列挙する。送達薬剤5、6、7、および58の結果も図9に示す。対照として、4-(3-メチルフェノキシ)酪酸(D.A.「B」)、(4-(8-(2-ヒドロキシフェノキシ)オクチル)モルホリン(D.A.「C」)のメシレート塩、4-(4-(2-ヒドロキシフェノキシ)ブチル)モルホリン(D.A.「D」)、および4-(6-(2-ヒドロキシフェノキシ)ヘキシル)モルホリン(D.A.「E」)も、同様のプロトコールに従って投与し、それらの結果も図6に示す。
【０１８９】
【表１１】
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【０１９０】
(実施例71)
雄のSprague-Dawleyラットへのカスポファンギンアセテートの経口送達
リン酸緩衝液中における送達薬剤化合物とカスポファンギンアセテート(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)との経口胃管栄養法の投薬溶液を、混合することにより調製した。送達薬剤化合物のナトリウム塩を用いて、または遊離酸をそのナトリウム塩に変換することにより、送達薬剤化合物の溶液を作製した。ナトリウム塩を作製する場合、リン酸緩衝液中で送達薬剤化合物の溶液を調製し、撹拌し、1当量の水酸化ナトリウム(1.0N)を添加した。送達薬剤化合物溶液をカスポファンギンアセテート原液(濃度100mg/mlの水溶液2.5ml)と混合することにより最終投薬溶液を調製した。必要に応じてpHを約7と8.8の間に調整した。送達薬剤化合物およびカスポファンギンアセテートの投与量を表8に列挙する。
【０１９１】
体重が約250g〜300gの雄のSprague-Dawleyラットを24時間絶食させた。動物5匹の投薬群に投薬溶液の1種を投薬した。11cmのRusch8フレンチカテーテルをピペットチップで1mlシリンジに適合させた。カテーテルを介して溶液を引き出すことによりシリンジに投薬溶液を充填し、次いで、水気を拭き取った。食道を伝ってカテーテルを入れ、切歯の先でチューブを1cm残した。シリンジのプランジャーを押すことにより投薬溶液を投与した。
【０１９２】
時間=0分(投与前)、15分、30分、60分、240分、および480分に、後眼窩出血を介して血液試料を回収した。各時点から5試料をプールした。先の研究では約ゼロのベースライン値を示した。Tmaxにおける最大濃度を報告する。
【０１９３】
【表１２】
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【０１９４】
送達薬剤14の結果も図10に示す。送達薬剤N-6-2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイルアミノヘキサン酸(D.A.「F」)、6-(2-メチルホルミルフェノキシ)ヘキサン酸(D.A.「E」)、4-(3-メチルフェノキシ)酪酸(D.A.「B」)、3-(3-フルオロ)プロピオン酸(D.A.「H」)、および5-フェニルペンタン酸(D.A.「I」)も、同様のプロトコールに従って対照として投与し、それらの結果を図7に示す。
【０１９５】
上記した特許、出願、試験方法、および公報は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１９６】
本発明を、特にその好ましい実施形態を参照して詳細に記載したが、上記の詳細な記載に照らせば、本発明の多くの変形および改変が当業者に示唆されることを理解されよう。全てのこうした明らかな変形および改変は、本発明の添付の請求項の趣旨および範囲から逸脱することなく実施することができる。
【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図２】
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【図３】
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【図７】
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【国際調査報告】
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