(57)【要約】本発明は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害ならびにβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療するための化合物およびその使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010522237.tif 000201
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＯＲ１４、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｎＲ１７または各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であるかあるいは隣接炭素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９または各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり；および
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよい］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩、ただし、該化合物は、
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２−メチルブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−３−エン−１−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンニトリル；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｚ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシ−ヘキサ−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシ−ペンタ−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（メトキシメチル）−シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（２−メトキシエチル）−シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−４−エン−１−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−３−エン−１−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１，４−ジヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸エチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチル；
２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタンスルホンアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
からなる群より選択されず、以下の表（Ａ−Ｈ）：
【表１】
2010522237.tif 000202
【表２】
2010522237.tif 000203
【表３】
2010522237.tif 000204
【表４】
2010522237.tif 000205
【表５】
2010522237.tif 000206
【表６】
2010522237.tif 000207
【表７−１】
2010522237.tif 000208
【表７−２】
2010522237.tif 000209
または
【表８】
2010522237.tif 000210
のいずれか１つに示されるものではない。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2010522237.tif 000211
［式中：Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＡ：
【化３】
2010522237.tif 000212
で示される構造を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＢ：
【化４】
2010522237.tif 000213
で示される構造を有する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ
【化５】
2010522237.tif 000214
［式中：Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される構造を有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩＡ：
【化６】
2010522237.tif 000215
で示される構造を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩＢ：
【化７】
2010522237.tif 000216
で示される構造を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８は各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはハロアルケニル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８はシクロアルキル基で置換されたアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８はシクロプロピル基で置換されたアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８は置換されていてもよいアルケニル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８は置換されていてもよいハロアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８は置換されていてもよいハロアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ１８（式中：Ｒ１８は置換されていてもよいハロアルケニル基である）であるか；または
Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＲ１９（式中：Ｒ１９はＨまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアリール基である）であるか；または
Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＲ１９（式中：Ｒ１９はヘテロアリール基で置換されたアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は置換されていてもよいアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は置換されていてもよいハロアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は置換されていてもよいシクロアルキル基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は置換されていてもよいヘテロアリール基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は置換されていてもよい１個のＯヘテロ原子を含有するヘテロアリール基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は置換されていてもよい１個のＳヘテロ原子を含有するヘテロアリール基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０はアリール基と縮合したヘテロアリール基である）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中：Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であるかあるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって結合し、置換されていてもよい５員環を形成してもよい）であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が各々置換されていてもよいアルケニルまたはハロアルケニル基であるか；または
Ｒ４がフッ素であり、Ｒ５が置換されていてもよいアルケニル基であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換されていてもよいハロアルケニル基であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がシクロアルキル基で置換されたハロアルケニル基であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がシクロプロピル基で置換されたハロアルケニル基であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がシクロプロピル基で置換されたハロアルケニル基（式中：ハロアルケニル基は１個のフッ素原子を含有する）であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換されていてもよい式ＩＶ：
【化８】
2010522237.tif 000217
［式中：点線は所望の二重結合を示し、Ｒ２３は各々置換されていたもよいハロアルキルもしくはアルコキシアルキル基またはＣＯ２Ｒ２４（式中：Ｒ２４はアルキル基である）である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換されていてもよい式ＩＶＡ：
【化９】
2010522237.tif 000218
［式中：Ｒ２３はハロアルキル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換されていてもよい式Ｖ：
【化１０】
2010522237.tif 000219
［式中：二重結合はシスまたはトランス型立体配置でありうる］
で示される基であるか；または
Ｒ４およびＲ５が、隣接炭素原子と結合し、それらが結合する原子と一緒になって結合し、置換されていてもよい１個のＯヘテロ原子を含有する５ないし７員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５が、隣接炭素原子と結合し、それらが結合する原子と一緒になって結合し、置換されていてもよい１個のＯヘテロ原子を含有する５員環を形成するか；または
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が置換されていてもよいシクロアルキル基であるか；または
Ｒ４がＯＲ２５（式中：Ｒ２５は置換されていてもよいハロアルキル基である）であり、Ｒ５がＨであるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはアルキニル基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が置換されていてもよい式ＶＩ：
【化１１】
2010522237.tif 000220
［式中：ｎは１−４の整数である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が式ＶＩＩ：
【化１２】
2010522237.tif 000221
［式中：Ｒ２６は置換されていてもよいシクロアルキル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が式ＶＩＩ：
【化１３】
2010522237.tif 000222
［式中：Ｒ２６は置換されていてもよいシクロプロピル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が式ＶＩＩＩ：
【化１４】
2010522237.tif 000223
［式中：Ｒ２７は各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2010522237.tif 000224
［式中：Ｒ２７は置換されていてもよいアルキル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2010522237.tif 000225
［式中：Ｒ２７は置換されていてもよいハロアルキル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４がＨまたはフッ素であり、Ｒ５が式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2010522237.tif 000226
［式中：Ｒ２７は置換されていてもよいアルコキシアルキル基である］
で示される基であるか；または
Ｒ４が置換されていてもよいアルコキシアルキル基であり、Ｒ５がＣＮである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＸＡ、ＩＸＢ：
【化１８】
2010522237.tif 000227
［式中：
Ｒ２８はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ２９は各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ３０およびＲ３１は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ，ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；および
Ｒ３２はＨまたは各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である］
で示される化合物またはその混合物。
【請求項１０】
Ｒ２８がハロゲンであり、Ｒ２９が置換されていてもよいシクロアルキル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２８がフッ素である、請求項９または請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
シクロアルキル基が３〜５個の炭素原子を有する単環部である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、各々独立して、Ｈまたはアルキル基である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３０およびＲ３１がどちらも水素であり、Ｒ３２がアルキル基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２８がＨであり、Ｒ２９が置換されていてもよいシクロアルキル基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜８および１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルもしくはシクロアルキル基である、請求項１〜８および１６〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜８および１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がＨ、ＣＯＲ７、ＯＲ１４または各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルもしくはシクロアルキル基であって、Ｒ４がフェニル環の３位にある、請求項１〜８および１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｅ）−２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（Ｚ）−２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（Ｅ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−２−エン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−（３−シクロプロピルフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（プロピルアミノ）−メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチル］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ｏ−トリル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−３−フルオロメチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−｛５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ブチロニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［４−フルオロ−３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
５−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（ペンタ−４−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（２−メチルブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（３−（アリルオキシ）フェニル）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸エチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチル］酢酸メチル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチリデン）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−フルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−フルオロエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−メトキシエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−アニリノフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（ブチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５，５−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（１Ｒ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−アミノフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−クロロプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタ−２−エナミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルブタ−２−エナミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−フェニルアクリルアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−フルアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（プロピルアミノ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブチルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（イソブチルアミノ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（イソプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルアミノ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロブチルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フリルメチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリクロロアセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
５−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−（５−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メトキシベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシペンタ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヘキサ−５−エン−ｌ−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−フルオロ−１−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−フルオロプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヘキサ−５−エン−ｌ−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（６−メトキシヘキサ−１−エニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−｛［（１Ｓ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２−メチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）フェニル］−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−メトキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２４】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−３−エン−１−イン−１−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フリルメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２５】
以下の表（ＸまたはＹ）：
【表９】
2010522237.tif 000228
または
【表１０】
2010522237.tif 000229
の１つに示される、請求項１記載の化合物あるいはその互変異性体または医薬上許容される塩。
【請求項２６】
【化１９】
2010522237.tif 000230
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項２７】
治療を必要とする患者における過剰なＢＡＣＥ活性に付随する疾患または障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
疾患または障害が、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害からなる群より選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
疾患または障害が、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の発生によって特徴付けられる、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
ＢＡＣＥの活性を調節する方法であって、その受容体と有効量の請求項１〜２６のいずか１項に記載の化合物を接触させることを含む方法。
【請求項３１】
治療を必要とする患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
医薬上許容される担体および有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
過剰なＢＡＣＥ活性に付随する障害の治療に用いる請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
疾患または障害が、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、および神経変性障害からなる群より選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
疾患または障害が、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の発生によって特徴付けられる、請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
受容体を有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含むＢＡＣＥの活性を調節するための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
アルツハイマー病の治療に用いる請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
過剰なＢＡＣＥ活性に付随する障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ阻害薬である、アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物、これらの誘導体を含有する組成物およびキット、ならびにその調製法およびアルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群），オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性疾患を含む、β−アミロイド沈着および神経原線維変化に付随する疾患または障害の予防および治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に付随する２つの主な病理学的特徴である。臨床的に、ＡＤは、記憶、認識、推理、判断、および適応の障害によって特徴付けられる。多様な認識機能の障害が全体に生じるまで、疾患が進行するにつれて、運動、感覚、および言語能力にも影響を及ぼす。これらの認知障害は徐々に起こるが、典型的には、４〜１２年で重度の障害、そして、最終的に死をもたらす。
【０００３】
アミロイド生成プラークおよび血管アミロイド血管症はまた、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性疾患を伴う患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化はまた、認知症誘導性障害を含む他の神経変性疾患で起こる（Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０）。
【０００４】
β−アミロイド沈着は、主に、次々にアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物となる、Ａβペプチドの凝集である。より具体的には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成経路の一部として、１種または複数のγ−セクレターゼによるＣ末端、およびアスパルチルプロテアーゼとしても知られている、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端でのＡＰＰの開裂から生じる。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの産生に直接相関し（Ｓｉｎｈａら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０）、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することを研究はますます示す（Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０
【非特許文献２】Ｓｉｎｈａら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の課題は、β−セクレターゼの阻害薬であって、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイド濃度の上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善における治療剤として有用である、方法、組成物および化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の特徴は、得られた化合物がまた、さらなる研究に有用であり、β−セクレターゼ酵素を解明しうることである。
【０００９】
本発明のこれらのおよび他の課題および特徴は、下記の詳細な説明によってさらに明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010522237.tif 000002
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子が所望により入り込んでいてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＯＲ１４、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｎＲ１７または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であるかあるいは隣接炭素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは所望により置換されていてもよいアルキル基であり；および
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよい］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１１】
より具体的な実施態様において、化合物は、実施例２−１４１の１つである。
【００１２】
本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療のためのこれらの化合物のいずれかの使用に関する。化合物は、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患の治療に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的に記憶、認識、推理、判断、および情動安定性の進行性喪失を示し、重度の知能低下および死をもたらす、脳の主要な変性疾患である。ＡＤの正確な原因は不明であるが、アミロイドβペプチド（Ａβ）が疾患の発症において中心的役割を果たすことを示す証拠が増えている。（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤを伴う患者は、剖検時に脳で検出される特徴的神経病理学的マーカー、例えば、老人斑（およびβ−アミロイド血管症において、脳血管の沈着）ならびに神経原線維変化を示す。Ａβは、ＡＤ脳における老人斑の主成分である。さらに、β−アミロイド沈着および血管性βアミロイド血管症はまた、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血ならびに他の神経変性および認知症誘導性障害を伴う個体を特徴付ける。Ａβまたはアミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡβへのＡＰＰの開裂の変化または患者の脳からのＡβのクリアランスの減少は、脳の溶解型または線維型Ａβの濃度を増大しうる。メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる、β部位ＡＰＰ開裂酵素、ＢＡＣＥ１は、１９９９年に同定された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの既知の機能的特性および特徴を全て有する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量、非ペプチド、非基質関連阻害薬は、β−セクレターゼ酵素の研究の補助および潜在的治療剤の両方として熱心に探求されている。
【００１４】
意外にも、最近になって、本発明の化合物はβ−セクレターゼ阻害およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を立証することが見出された。有利なことに、該化合物は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイド濃度の上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための有効な治療剤として用いられうる。
【００１５】
したがって、１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2010522237.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子が所望により入り込んでいてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＯＲ１４、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｎＲ１７または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であるかあるいは隣接炭素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは所望により置換されていてもよいアルキル基であり；および
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリールもしくはシクロアルキル基であるかあるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよい］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様において、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶＡ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸＡまたはＩＸＢに記載されるとおりである、ただし、該化合物は、以下の化合物：
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２−メチルブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンニトリル；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｚ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシ−ヘキシ−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシ−ペント−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（メトキシメチル）−シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（２−メトキシエチル）−シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキシ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペント−４−エン−１−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イル−４フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１，４−ジヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸エチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチル；
２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロペント−４−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロブト−３−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタンスルホンアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペント−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
のいずれか１つではなく、以下の表（Ａ−Ｈ）：
【表１】
2010522237.tif 000004
【表２】
2010522237.tif 000005
【表３】
2010522237.tif 000006
【表４】
2010522237.tif 000007
【表５】
2010522237.tif 000008
【表６】
2010522237.tif 000009
【表７−１】
2010522237.tif 000010
【表７−２】
2010522237.tif 000011
または
【表８】
2010522237.tif 000012
のいずれか１つに示されるものではない。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
2010522237.tif 000013
［式中：Ｒ４およびＲ５は、上記の式Ｉの記載と同義であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００１８】
ある実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ：
【化４】
2010522237.tif 000014
［式中：Ｒ４およびＲ５は、上記の式Ｉの記載と同義であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩である。
【００１９】
他の実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＢ：
【化５】
2010522237.tif 000015
［式中：Ｒ４およびＲ５は、上記の式Ｉの記載と同義であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩である。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化６】
2010522237.tif 000016
［式中：Ｒ４およびＲ５は、上記の式Ｉの記載と同義であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
【００２１】
ある実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＡ：
【化７】
2010522237.tif 000017
［式中：Ｒ４およびＲ５は、上記の式Ｉの記載と同義であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩である。
【００２２】
他の実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＢ：
【化８】
2010522237.tif 000018
［式中：Ｒ４およびＲ５は、上記の式Ｉの記載と同義であり、ただし、Ｒ４およびＲ５の１つは水素でありうる］
で示される化合物またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩である。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢ、その互変異性体および医薬上許容される塩［式中：
（１）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはハロアルケニル基である）であり；
（２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である）であり；
（３）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、シクロプロピル基で置換されたアルキル基である）であり；
（４）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、所望により置換されていてもよいアルケニル基である）であり；
（５）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、所望により置換されていてもよいハロアルキル基である）であり；
（６）Ｒ４はフッ素であり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、所望により置換されていてもよいハロアルキル基である）であり；
（７）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＯＲ１８（式中：Ｒ１８は、所望により置換されていてもよいハロアルケニル基である）であり；
（８）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＲ１９（式中：Ｒ１９は、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアリール基である）であり；
（９）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＲ１９（式中：Ｒ１９は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基である）であり；
（１０）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール基である）であり；
（１１）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、所望により置換されていてもよいアルキル基である）であり；
（１２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、所望により置換されていてもよいハロアルキル基である）であり；
（１３）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基である）であり；
（１４）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である）であり；
（１５）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、所望により置換されていてもよい１個のＯヘテロ原子を含有するヘテロアリール基である）であり；
（１６）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、所望により置換されていてもよい１個のＳヘテロ原子を含有するヘテロアリール基である）であり；
（１７）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨＣＯＲ２０（式中：Ｒ２０は、アリール基と縮合したヘテロアリール基である）であり；
（１８）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中：Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、Ｈまたは所望により置換されていてもよいアルキル基であるかあるいはＲ２１およびＲ２２はそれらが結合するＮ原子と一緒になって結合し、所望により置換されていてもよい５員環を形成してもよく；
（１９）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は各々置換されていてもよいアルケニルまたはハロアルケニル基であり；
（２０）Ｒ４はフッ素であり、Ｒ５は所望により置換されていてもよいアルケニル基であり；
（２１）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は所望により置換されていてもよいハロアルケニル基であり；
（２２）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はシクロアルキル基で置換されたハロアルケニル基であり；
（２３）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はシクロプロピル基で置換されたハロアルケニル基であり；
（２４）Ｒ４はＨであり、Ｒ５はシクロプロピル基で置換されたハロアルケニル基（式中：ハロアルケニル基は１個のフッ素原子を含有する）であり；
（２５）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は所望により置換されていてもよい式ＩＶ：
【化９】
2010522237.tif 000019
｛式中：点線は所望の二重結合を示し、Ｒ２３は、各々所望により置換されていてもよいハロアルキルもしくはアルコキシアルキルまたはＣＯ２Ｒ２４（式中：Ｒ２４はアルキル基である）である｝
で示される基であり；
（２６）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は所望により置換されていてもよい式ＩＶＡ：
【化１０】
2010522237.tif 000020
｛式中：Ｒ２３はハロアルキル基である｝
で示される基であり；
（２７）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は所望により置換されていてもよい式Ｖ：
【化１１】
2010522237.tif 000021
｛式中：二重結合はシス型またはトランス型立体配置でありうる｝
で示される基であり；
（２８）Ｒ４およびＲ５は、隣接炭素原子と結合し、それらが結合する原子と一緒に結合し、所望により置換されていてもよい１個のＯヘテロ原子を含有する５ないし７員環を形成し；
（２９）Ｒ４およびＲ５は、隣接炭素原子と結合し、それらが結合する原子と一緒に結合し、所望により置換されていてもよい１個のＯヘテロ原子を含有する５員環を形成し；
（３０）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は所望により置換されていてもよいシクロアルキル基であり；
（３１）Ｒ４はＯＲ２５（式中：Ｒ２５は、所望により置換されていてもよいハロアルキル基である）であり、Ｒ５はＨであり；
（３２）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は、各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニルまたはアルキニル基であり；
（３３）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は所望により置換されていてもよい式ＶＩ：
【化１２】
2010522237.tif 000022
｛式中：ｎは１−４の整数である｝
で示される基であり；
（３４）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は式ＶＩＩ：
【化１３】
2010522237.tif 000023
｛式中：Ｒ２６は所望により置換されていてもよいシクロアルキル基である｝
で示される基であり；
（３５）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は式ＶＩＩ：
【化１４】
2010522237.tif 000024
｛式中：Ｒ２６は所望により置換されていてもよいシクロプロピル基である｝
で示される基であり；
（３６）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2010522237.tif 000025
｛式中：Ｒ２７は、各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキル基である｝
で示される基であり；
（３７）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2010522237.tif 000026
｛式中：Ｒ２７は所望により置換されていてもよいアルキル基である｝
で示される基であり；
（３８）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2010522237.tif 000027
｛式中：Ｒ２７は所望により置換されていてもよいハロアルキル基である｝
で示される基であり；
（３９）Ｒ４はＨまたはフッ素であり、Ｒ５は式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2010522237.tif 000028
｛式中：Ｒ２７は所望により置換されていてもよいアルコキシアルキル基である｝
で示される基であり；または
（４０）Ｒ４は所望により置換されていてもよいアルコキシアルキル基であり、Ｒ５はＣＮである］
を提供する。
【００２４】
１の実施態様において、上記化合物は式ＩＩＡの化合物である。別の実施態様において、上記化合物は式ＩＩＩＡの化合物である。１の実施態様において、上記化合物は式ＩＩＢの化合物である。別の実施態様において、上記化合物は式ＩＩＩＢの化合物である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式ＩＸＡ、ＩＸＢ：
【化１９】
2010522237.tif 000029
［式中：
Ｒ２８はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ２９は各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはシクロアルキル基であり；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、Ｈまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるかあるいはＲ３０およびＲ３１は、それらが結合する原子と一緒になって結合し、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子が所望により入り込んでいてもよい所望により置換されていてもよい５ないし７員環を形成してもよく；および
Ｒ３２はＨまたは各々所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される化合物またはその混合物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様において、化合物は、
（Ｅ）−２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（Ｚ）−２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（Ｅ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−２−エン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−４−（３−シクロプロピルフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（プロピルアミノ）−メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチル］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ｏ−トシル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−３−フルオロメチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル；
４−｛５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ブチロニトリル；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［４−フルオロ−３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
５−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（ペンタ−４−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（２−メチルブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（３−（アリルオキシ）フェニル）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸エチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチル］酢酸メチル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチリデン）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−フルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−フルオロエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−メトキシエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−アニリノフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（プロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（ブチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５，５−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−シクロプロピルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（１Ｓ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（１Ｒ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−アミノフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−クロロプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−３−メチルブタ−２−エンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−フェニルアクリルアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−フルアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（プロピルアミノ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブチルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（イソブチルアミノ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（イソプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロペンチルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルアミノ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロブチルアミノ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フリルメチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，２，２−トリクロロアセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
５−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−（５−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−フルオロフェニル）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−メトキシベンゾニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（２−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシペンタ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヘキサ−５−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−フルオロ−１−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−フルオロプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヘキサ−５−エン−ｌ−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（６−メトキシヘキサ−１−エニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−｛［（１Ｓ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−｛［（１Ｒ）−１−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２−メチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−５−［３−（アリルオキシ）フェニル］−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−メトキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；または
その互変異性体もしくは医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００２７】
本発明の別の態様において、化合物は、
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−３−エン−１−イン−１−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フリルメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；または
その互変異性体もしくは医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００２８】
本発明の別の態様において、化合物は、以下の表（ＩまたはＪ）：
【表９】
2010522237.tif 000030
【表１０】
2010522237.tif 000031
の１つに示されるものまたはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の別の態様において、化合物は、
【化２０】
2010522237.tif 000032
またはその互変異性体もしくは医薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００３０】
１の実施態様において、式ＩＸＡまたはＩＸＢの化合物｛式中：Ｒ２８はハロゲンであり、Ｒ２９は所望により置換されていてもよいシクロアルキル基である｝が提供される。１の実施態様において、Ｒ２８はフッ素である。ある実施態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する単環部分である。ある実施態様において、シクロアルキル基は、３〜５個の炭素原子を有する単環部分である。１の実施態様において、シクロアルキル基はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、Ｈまたはアルキル基である。１の実施態様において、Ｒ３０およびＲ３１はどちらもＨであり、Ｒ３２はアルキル基、例えば、メチル基である。１の実施態様において、化合物は式ＩＸＡの化合物である。１の実施態様において、化合物は式ＩＸＢの化合物である。１の実施態様において、式ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物の混合物、例えば、ラセミ混合物を含む組成物が提供される。
【００３１】
１の実施態様において、式ＩＸＡまたはＩＸＢの化合物｛式中：Ｒ２８はＨであり、Ｒ２９は所望により置換されていてもよいシクロアルキル基である｝が提供される。１の実施態様において、Ｒ２８はフッ素である。ある実施態様において、Ｒ２９のシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する単環部分である。ある実施態様において、Ｒ２９のシクロアルキル基は、３〜５個の単環部分である。１の実施態様において、Ｒ２９のシクロアルキル基はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、Ｈまたはアルキル基である。１の実施態様において、Ｒ３０およびＲ３１はどちらもＨであり、Ｒ３２は、アルキル基、例えば、メチル基である。１の実施態様において、化合物は式ＩＸＡの化合物である。１の実施態様において、化合物は式ＩＸＢの化合物である。
【００３２】
本明細書にて得られる式のいずれかの別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３はメチルである。
【００３３】
１の実施態様において、式ＩＸＡまたはＩＸＢの化合物｛式中：Ｒ２８はハロゲンであり、Ｒ２９は所望により置換されていてもよいアルキル基である｝が提供される。１の実施態様において、Ｒ２８はフッ素である。ある実施態様において、Ｒ２９のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖一価飽和炭化水素部分である。他の実施態様において、Ｒ２９のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖一価飽和炭化水素部分である。例えば、Ｒ２９のアルキル基は、１〜５個の炭素原子または１〜３個の炭素原子を有する部分であってもよい。ある実施態様において、Ｒ２９のアルキル基は、メチル基であってもよい。ある実施態様において、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、Ｈまたはアルキル基である。１の実施態様において、Ｒ３０およびＲ３１はどちらもＨであり、Ｒ３２はアルキル基、例えば、メチル基である。１の実施態様において、化合物は式ＩＸＡの化合物である。１の実施態様において、化合物は式ＩＸＢの化合物である。
【００３４】
特許請求の範囲は全ての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、特に明記しない限り、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により置換されていてもよいことを意図とする。
【００３５】
所望により置換されていてもよい部分は、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。所望により存在していてもよい置換基は、医薬品の開発またはかかる化合物のその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすような修飾に慣習上用いられる１個または複数の置換基であってもよい。かかる置換基の具体例として、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基、好ましくはハロゲン原子、低級アルキルまたは低級アルコキシ基が挙げられ、ここで、「低級」とは、１〜４個の炭素原子である。１の実施態様において、置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択されてもよい。特に明記しない限り、典型的には、０〜４個の置換基が存在しうる。前記置換基のいずれかが、アルキル置換基を表すかまたは含有する場合、それは、直鎖または分岐鎖であってもよく、１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。１個または複数の利用可能な水素原子を有する置換基は、最大三次置換までの、さらに独立して選択された置換基を順に所望によりもたらしてもよい。例えば、「所望により置換されていてもよいアリール」なる語は、上記の置換基（すなわち、一次置換）で置換される４個までの水素原子を所望により有しうるアリール基を意味することを意図とし、ここで、アリール基に結合する各置換基は、上記の置換基（すなわち、二次置換）で置換される４個までの水素原子を所望により有し、二次置換の置換基は、上記の置換基（すなわち、三次置換）で置換される４個までの水素原子を所望により有しうる。
【００３６】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語には、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級」アルキルの（特に明記しない限り）直鎖および分岐鎖両方の一価飽和炭化水素部分が含まれる。飽和炭化水素アルキル部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；高級同族体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、所望により置換されうる。適当なアルキル置換基には、限定されるものではないが、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが含まれる。
【００３７】
本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、同一でも異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。同様に、ハロアルコキシなる語は、同一でも異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。好ましくは、ハロアルキル基はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基である。
【００３８】
本明細書に用いられる「アルコキシアルキル」なる語は、少なくとも１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された前記のアルキル基をいう。
【００３９】
本明細書に用いられる「アルケニル」なる語は、直鎖または分岐鎖のいずれかの少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分をいう。かかる炭化水素アルケニル部分は、一価または多価不飽和であってもよく、Ｅ型またはＺ型立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、全ての可能なＥ型およびＺ型立体配置を含むことを意味する。一価または多価不飽和炭化水素アルケニル部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、および高級同族体、異性体などが挙げられる。好ましいアルケニル基はＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【００４０】
本明細書に用いられる「ハロアルケニル」なる語は、同一でも異なっていてもよい１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル基をいう。
【００４１】
本明細書に用いられる「アルキニル」なる語は、１個または複数の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。好ましくは、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有する（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）。アルキニル基の例として、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、アルキニル基は、４個までの上記置換基で置換されうる。好ましいアルキニル基はＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００４２】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ飽和炭素環部分（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）をいう。シクロアルキル部分のいずれか適当な環部位は、所定の化学構造と共有結合していてもよい。シクロアルキル部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、および同族体、異性体などが挙げられる。
【００４３】
本明細書に用いられる「シクロヘテロアルキル」なる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同一でも異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有し、所望により二重結合を含有していてもよい５ないし７員のシクロアルキル環系をいう。本明細書に示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、以下の環：
【化２１】
2010522237.tif 000033
［式中：Ｘ１はＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’はＨまたは上記の所望の置換基である］
である。
【００４４】
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、単一環（単環）または一緒に縮合したもしくは共有結合した複合環（二環、三環まで）であってもよい、２０個までの炭素原子、例えば、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭素環部分をいう。アリール部分の例として、限定されるものではないが、化学基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、「アリール」基は、１〜５個の置換基で置換されうる。好ましいアリール基はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００４５】
本明細書に用いられる「ヘテロアリール」なる語は、単一環（単環）または一緒に縮合したもしくは共有結合した複合環（二環、三環まで）であってもよい、例えば、５〜２０個の環原子を有する芳香族複素環系をいう。好ましくは、ヘテロアリールは、５ないし６員環である。環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、窒素または硫黄原子（複数）は所望により酸化されていてもよく、あるいは窒素原子（複数）は所望により四級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の例として、限定されるものではないが、複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００４７】
本発明の化合物は、当該分野において承認されている製法を用いて塩、特に、医薬上許容される塩に変換されうる。塩基との適当な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミンとの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンである。さらに、内部塩が形成されてもよい。医薬用途に適当ではないが、例えば、遊離化合物またはその医薬上許容される塩の単離または精製に用いられうる塩も含まれる。本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」なる語は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合に、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同じように既知の許容される酸などから得られる塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボン酸もしくはフェノール部分、または塩基付加塩を形成することができる同様の部分を含有する場合に、有機塩基および無機塩基から形成されてもよく、好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムである。
【００４８】
本発明の化合物は、１種または複数の互変異性体として存在しうる。本発明の化合物はまた、以下に示される式Ｉの化合物の互変異性体Ｉｔ：
【化２２】
2010522237.tif 000034
としても存在しうることを当業者は分かるであろう。
【００４９】
互変異性体は、大抵、相互に平衡状態で存在する。これらの互変異性体は、環境および物理的条件下で相互変換するので、それらは、同一の有用な生物学的効果を提供する。本発明には、かかる互変異性体の混合物ならびに個々の互変異性体、例えば、式Ｉ、Ｉｔ、ＩＩＡｔ、ＩＩＢｔなどの化合物が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、本発明の化合物のいくつかは、１個または複数の不斉中心を含有しうるので、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせうる。本明細書にはある式の立体化学について示されていないので、本発明には、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割、鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ型立体異性体；ならびに他のＲおよびＳ型立体異性体の混合物およびその医薬上許容される塩が含まれる。立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施態様において、対応するエナンチオマーを実質上含まないものが提供されうる。したがって、対応するエナンチオマーを実質上含まないエナンチオマーは、分離法を介して単離もしくは分離されるかまたは対応するエナンチオマーを含まないように調製される化合物をいう。本明細書に用いられる「実質上含まない」は、化合物が非常に大きな割合の１種の立体異性体、好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、さらにより好ましくは約９０％未満からなることを意味する。
【００５１】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨである化合物である。別のグループの好ましい化合物は、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである式Ｉの化合物である。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルもしくはシクロアルキル基である式Ｉの化合物も好ましい。
【００５２】
より好ましい本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物である。より好ましい本発明の化合物の別のグループは、Ｒ４がＨ、ＣＯＲ７、ＯＲ１４または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルもしくはシクロアルキル基であり、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである式Ｉの化合物である。１の実施態様において、Ｒ４は、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｒ４はフェニル環の３位にある。
【００５３】
より好ましい本発明のさらなるグループは、Ｒ１およびＲ２がＨであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４がＨ、ＣＯＲ７または各々所望により置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルまたはシクロアルキル基であり；Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４がフェニル環の３位にある、式Ｉの化合物である。
【００５４】
本明細書に記載の具体的な化合物には、
（５−Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５−Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２−メチルブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−３−エン−１−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンニトリル；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｚ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
（１Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニル−２，５−ジクロロフェニルスルホン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（プロポキシメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−｛３−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−メトキシペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシペンタ−１−エン−１−イル｝フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−フルオロペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタノイル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタノイル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブタ−３−エン−１−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアルデヒド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−ヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１，４−ジヒドロキシブタ−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
またはその互変異性体、その立体異性体もしくは医薬上許容される塩が含まれる。
【００５５】
本明細書に記載のより具体的な化合物には、
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンタ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
またはその互変異性体、その立体異性体もしくは医薬上許容される塩が含まれる。
【００５６】
他の具体的な化合物には、実施例２−１４１に示される化合物が含まれる。
【００５７】
式Ｉの化合物（および式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物を含む本明細書に記載の他の化合物）は、一般的合成法および必要に応じて、標準的分離または単離法を用いて調製されうる。例えば、式Ｉの化合物は、塩基、例えば、金属炭酸塩の存在下において、式Ｘのジケトンを式ＸＩのアミノグアニジン誘導体と反応させることによって調製され、所望の式Ｉの化合物が得られうる。反応は、以下のフロー図Ｉに示される：
【化２３】
2010522237.tif 000035
【００５８】
式Ｘのジケトン化合物は、式ＸＩＩのアルキンを酸化剤、例えば、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２／ＤＭＳＯ、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＤＭＳＯ、オゾン、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物との過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化硫黄、ＫＭｎＯ４、Ｉ２／ＤＭＳＯ、またはその組み合わせ、好ましくはＫＭｎＯ４およびＩ２／ＤＭＳＯと反応させることによって調製されうる。反応は、以下のフロー図ＩＩに示される：
【化２４】
2010522237.tif 000036
【００５９】
式ＸＩＩのアルキン化合物は、Ｐｄ触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、およびＣｕＩの存在下において、式ＸＩＩＩのエチルベンゼン化合物を４−（ジフルオロメトキシ）−１−ヨードベンゼンと反応させることによって調製され、所望の式ＸＩＩのフェニルエチニルベンゼン化合物が得られうる。反応は、以下のフロー図ＩＩＩに示される：
【化２５】
2010522237.tif 000037
【００６０】
有利なことに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性疾患などの疾患に付随するβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療のためのＢＡＣＥ阻害薬として作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥの調節方法ならびにアルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、または他の神経変性疾患などの疾患および障害に付随するβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療、予防、または改善する方法を提供する。かかる方法には、有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）を過剰なＢＡＣＥ活性に付随する疾患または損傷に罹患しているかまたは罹患しやすい患者に提供することが含まれる。また、本発明にしたがって、アルツハイマー病および関連老年性認知症の治療方法であって、有効量の本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明はまた、治療を必要とする患者における過剰なＢＡＣＥ活性に関連するかまたは付随する障害の治療方法であって、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）を該患者に提供することを含む方法を提供する。具体的な障害には、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患が含まれる。特定のこれらの疾患は、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の発生によって特徴付けられる。
【００６２】
本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法であって、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）を患者に投与するかまたはその受容体に接触させることを含む方法を提供する。特定の方法は、該接触工程の前後のいずれかに、ＢＡＣＥ活性を測定する方法をさらに含む。
【００６３】
本発明はまた、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着または神経原線維変化を改善する方法であって、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）を該哺乳動物に提供することを含む方法を提供する。
【００６４】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患の症状を改善する方法であって、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）を該哺乳動物に提供する方法も提供される。
【００６５】
さらなる方法は、かかる疾患に罹患しているかまたは罹患する危険が高いことが知られている哺乳動物におけるアルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性疾患を予防する。これらの方法は、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）を該哺乳動物に提供することを含む。
【００６６】
本発明にしたがって用いられる、本発明に包含される化合物または物質を提供することに関する「提供すること」なる語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で有効量の化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体、もしくは類似体を投与することのいずれかを意味する。本発明はまた、化合物が治療に有用である本明細書に記載の病状を治療するための本発明の化合物を提供することを包含する。
【００６７】
本明細書に用いられる「患者」なる語は、哺乳動物、好ましくはヒトをいう。
【００６８】
本明細書に用いられる「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる語は、化合物または組成物を患者に直接投与すること、あるいは患者の体内で同量の活性化合物または物質を形成するであろう、化合物のプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を患者に投与することのいずれかをいう。
【００６９】
本明細書に用いられる「有効量」、「治療上有効な量」および「有効投与量」なる語は、患者に投与した場合に、患者が罹患しやすい病態を少なくとも部分的に改善する（好ましい実施態様において、治療する）のに有効である化合物の量をいう。
【００７０】
有効投与量の本発明の活性化合物が、治療を受けている病態の、用いられる特定化合物、投与方法、病態、およびその重症度ならびに治療を受けている個体に関する種々の物理的要因によって変化しうることは理解される。アルツハイマー病および他の関連老年性認知症を治療することについて、一般的に、本発明の化合物が約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量でそれを必要とする個体に投与される、好ましくは１日２〜６回分割量で、または持続放出形態で投与される場合に、満足のいく結果が得られうる。最も大きい哺乳動物について、総１日投与量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは約３．５〜約５ｍｇである。７０ｋｇ成人の場合において、総１日投与量は、一般的に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであろうし、最適な治療結果を得るように調節されうる。該投与計画は、最適な治療反応を得るように調節されうる。
【００７１】
１の態様において、本発明は、１種または複数の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）および１種または複数の医薬上許容される担体を含む組成物を対象とする。
【００７２】
本発明はまた、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＸＡおよびＩＸＢの化合物）および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００７３】
本明細書に用いられる「担体」なる語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含するであろう。担体の例は、当業者に周知であり、許容される調剤法、例えば、その全体を出典明示により本明細書の一部とする、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載のものなどにしたがって調製される。医薬上許容される担体は、処方における他の成分と混合可能であり、生物学的に許容されるものである。
【００７４】
本発明の化合物は、経口または非経口投与、ニートまたは通常の医薬担体と組み合わせて投与されうる。適当な固形担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤または封入物質としても作用しうる１種または複数の物質を含みうる。それらは、従来の手法で、例えば、既知の降圧剤、利尿剤およびβ阻害剤に用いられる手法と同様の手法で処方される。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液剤、懸濁液または溶液を含む、任意の通常用いられる経口形態を含みうる。粉末において、担体は、微粉化した活性成分と混合する、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。
【００７５】
カプセルは、活性化合物（群）と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーン、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有しうる。
【００７６】
有用な錠剤処方は、通常の圧縮、湿式造粒または乾式造粒方法によって製造されてもよく、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンチンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を用いる。好ましい表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の具体例として、限定されるものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化シリコン、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口処方は、活性化合物（群）の吸収を変化させるのに標準的遅延または徐放性処方を利用しうる。経口処方はまた、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含有する、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなりうる。
【００７７】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシル剤を調製するのに用いられうる。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合液または医薬上許容される油もしくは脂中で溶解または懸濁されうる。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、造粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含みうる。経口および非経口投与の液体担体の適当な例として、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでありうる。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体型組成物に用いられる。加圧組成物の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤でありうる。
【００７８】
滅菌溶液または懸濁液である、液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注入により利用されうる。滅菌溶液はまた、静脈内投与されうる。経口投与用組成物は、液体または固体形態のいずれかであってもよい。
【００７９】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳液、顆粒、または坐剤として単位剤形中にある。かかる形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量で細分される；単位剤形は、包装した組成物、例えば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を含有するサシェでありうる。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤その物でありうるか、あるいは適当な数の包装形態の任意のかかる組成物でありうる。かかる単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有していてもよく、一回量または二回量もしくさらに分割した量で投与されてもよい。かかる投与量は、経口投与、インプラントを介する投与、非経口投与（静脈内、腹腔内および皮下注入）、直腸投与、経膣投与、および経皮投与を含む、本明細書の活性化合物をレシピエントの血流に誘導するのに有用な任意の手法で投与されてもよい。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ剤、懸濁液、および坐剤（直腸および膣）中の親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行われうる。
【００８０】
特定の病状または障害の治療または予防のために投与される場合、有効投与量は、治療を受けている病態の、用いられる特定化合物、投与方法、病態、およびその重症度、ならびに治療を受けている個体に関する種々の物理的要因によって変化しうることが理解される。治療用途において、本発明の化合物は、疾患の症状およびその合併症を治療するかまたは少なくとも部分的に改善させるのに十分な量ですでに疾患に罹患している患者に提供される。これを達成するのに最適な量は、「治療上有効な量」として定義される。特別な場合の治療に用いられるべき投与量は、担当医によって主観的に決定されなければならない。関与する変化量には、特定の病態ならびに患者の大きさ、年齢および反応パターンが含まれる。
【００８１】
いくつかの場合において、化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与することが好ましいであろう。鼻腔内または気管支内吸入による投与について、本発明の化合物は、水性または部分的水性溶液中に処方されうる。
【００８２】
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与されうる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、適当には界面活性剤、例えば、ヒドロキシルプロピルセルロースと混合して、水中で調製されうる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物で調製されうる。保存および使用の通常条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【００８３】
注射用途に適している医薬形態には、滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌水性溶液または分散液および滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態を滅菌しなければならず、容易な注入能（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば、バクテリアおよび菌類の汚染作用に対して保護しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適当なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒でありうる。
【００８４】
本発明の化合物は、経皮パッチ剤の使用を介して経皮投与されうる。該開示の目的として、経皮投与は、体表面ならびに上皮および粘膜組織を含む身体の通路の内壁を介する全ての投与を含むと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ剤、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）における本願化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて行われうる。
【００８５】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に不活性であり、皮膚に対し無毒性であり、体内吸収のための薬剤を皮膚から血流に輸送する、担体を含有する経皮パッチ剤の使用を介して達成されうる。担体は、いくつかの形態、例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイスを形成してもよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘稠液または半固形乳剤であってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油で分散される吸収性粉末からなるペーストも適当でありうる。種々の密封デバイスは、活性成分を血流、例えば、担体の有無によらない活性成分を含有する容器、または活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜に放出するために用いられうる。他の密封デバイスは、文献既知である。
【００８６】
本発明の化合物は、通常の坐剤の形態で直腸または膣投与されうる。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるワックス、およびグリセリンの添加の有無に関わらず、ココアバターを含む、従来の物質から製造されうる。水溶性坐剤基剤、例えば、種々の分子量のポリエチレングリコールも用いられうる。
【００８７】
ある実施態様において、本発明はプロドラッグを対象とする。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら．（ｅｄ．），「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）（それぞれ、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載されるように当該分野にて既知である。
【００８８】
これらの化合物の投与量、投与計画および投与方法は、治療を受けている疾患および個体にしたがって変化するであろうし、かかりつけ医の判断に従うであろうことが理解される。本明細書に記載の１種または複数の化合物の投与は、低量で開始し、所望の効果を達成するまで増加していくことが好ましい。
【００８９】
より正確に理解し、本発明をより明確に説明するために、その具体例を以下に説明する。以下の実施例は、単に説明するものであり、決して本発明の範囲および根本的原理を限定するものと理解されるべきものではない。
【００９０】
特に明記しない限り、全ての部は、重量部である。ＴＥＡ、ＤＭＳＯおよびＤＭＦなる語は、それぞれ、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦなる語は、それぞれ、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランをいう。ＮＭＲなる語は、プロトン核磁気共鳴をいい、ＭＳなる語は、Ｍ＋１（またはＭ＋Ｈ）（Ｍ＝分子量）吸収を一般的に得る陽性モードに関する（＋）での質量分析をいう。全ての化合物は、ＭＳおよびＮＭＲによって少なくとも分析される。
【００９１】
化学図において、Ｐｈなる語は、フェニルを表す。
【００９２】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００分光計または４００ＭＨｚのＶＡＲＩＡＮ  ４００分光計で得られた。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で得られ、カップリング定数、Ｊ値は、ヘルツで記録される。テトラメチルシランは、内部基準として用いられた。質量スペクトルはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００で得られた。
【実施例】
【００９３】
実施例１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製
【化２６】
2010522237.tif 000038
【００９４】
工程ａ）１−（ジフルオロメトキシ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン
エチニルベンゼン（１．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間無水アルゴンを加えた。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８５ｍｍｏｌ、３５１ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１１、０．７１ｇ）を混合物に加え、新しい混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／１）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、透明油として１−（ジフルオロメトキシ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼンを得た（３．４５ｇ、収率７６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２４４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９５】
工程ｂ）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
１−（ジフルオロメトキシ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（２．８５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）の混合物に、５分間無水アルゴンを加えた。次いで、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６、０．３ｇ）を混合物に加え、新しい混合物を１４５℃で２０時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０／１）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、透明油として１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオンを得た（２．９２ｇ、収率９１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｍ＋  ２７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ  Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９６】
工程ｃ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（３．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）の混合物に、１−メチルグアニジン塩酸塩（６．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（６．４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。新しい混合物を、９５℃で３時間攪拌した。次いで、揮発物を、真空下で除去し、残渣を水中で得、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／２０）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、白色固体として２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得た（３．６５ｇ、収率９４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９７】
工程ｄ）（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ、０．４６ｘ１０ｃｍ、移動相として８５％ヘキサン中１５％エタノールおよびジエチルアミンを使用）により分離し、白色固体として２種のエナンチオマーを得た；［Ａ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；［α］Ｄ２５＝＋２０（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）、および
［Ｂ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；［ａ］Ｄ２５＝−２２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【００９８】
実施例２
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化２７】
2010522237.tif 000039
【００９９】
工程ａ）１−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］エタン−１，２−ジオン
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン（２．１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペリジン（１０ｍＬ）、およびエチニルシクロプロパン（０．７４ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。反応混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＩＣＳＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／１）に付して精製し、黄色油性固体１−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンを得た（１．３７ｇ）；
ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３５８。
【０１００】
工程ｂ）２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン（１．３５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（０．６５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．６３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、水中で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。該残渣を、溶出溶媒としてＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／２０）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、白色固体として標記生成物を得（０．２９ｇ）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４
【０１０１】
実施例３
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
【化２８】
2010522237.tif 000040
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（キラルセルＡＤ，５ｘ５０ｃｍ、移動相として１０％（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ−８／２）／ヘキサン中ＤＥＡ／ＤＥＡを用いて）により分離し、白色固体として標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。［Ａ］（５Ｒ）−エナンチオマー、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ４１２；［α］Ｄ２５＝６．２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）および［Ｂ］（５Ｓ）−エナンチオマー、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ４１２；［α］Ｄ２５＝−８．２（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０１０２】
実施例４
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化２９】
2010522237.tif 000041
実施例２に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、工程ａの１−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンを用いて、白色固体として標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９６。
【０１０３】
実施例５
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
【化３０】
2010522237.tif 000042
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（キラルセルＡＤ−Ｈ、０．４６ｘ２５ｃｍ、移動相として０．１％ＤＥＡを伴う１０％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＨ−８／２を使用）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た；［Ａ］（５Ｓ）−エナンチオマー、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ３９６；［α］Ｄ２５＝１２．４（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）および［Ｂ］（５Ｒ）−異性体、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ３９６；［α］Ｄ２５＝−１３（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０１０４】
実施例６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化３１】
2010522237.tif 000043
実施例２に記載の製法と本質的に同一の製法を用い、工程ａの１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンおよびプロパ−１−インを用いて、白色固体として標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７０。
【０１０５】
実施例７
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
【化３２】
2010522237.tif 000044
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−イン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（キラルセルＡＤ  ５ｘ２５ｃｍ、移動相としてヘキサン中１３％ＥｔＯＨおよび０．１％ＤＥＡを使用）により分離し、白色固体として標記生成物を得た；［Ａ］（５Ｓ）−エナンチオマー、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ３９６；［α］Ｄ２５＝８．８（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）および
［Ｂ］（５Ｒ）−エナンチオマー、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ３９６；［α］Ｄ２５＝−７（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０１０６】
実施例８
２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化３３】
2010522237.tif 000045
【０１０７】
工程１）３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール
【化３４】
2010522237.tif 000046
１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（０．３００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３−エチニルフェノール（０．２５２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０３９ｇ、５５μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００６ｇ、３２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５：９５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、灰白色固体として３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（０．２５ｇ、８６％）を得た。
【０１０８】
工程２）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン
【化３５】
2010522237.tif 000047
３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（０．１００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）で溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．０１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０．０６９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に加えた。ＫＭｎＯ４（０．１３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、溶液を２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライト層に通して濾過した。残存溶液を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去し、黄色固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオンを得た（０．１１ｇ、９８％）。
【０１０９】
工程３）２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３６】
2010522237.tif 000048
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０５２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．０５０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩１５時間攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（０．０８５ｇ、６４％）。
【０１１０】
工程４）２−アミノ−４−（３−（ブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【化３７】
2010522237.tif 000049
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ブタ−３−エン−１−オール（０．０２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＰＳ−ＰＰｈ３（０．１４５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を６０℃で４時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、ＰＰｈ３を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を除去し、残存物質をセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１５：１  ＣＨ２ＣＬ２：ＭｅＯＨ）に付して精製し、灰白色泡沫として２−アミノ−４−（３−（ブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得る（０．０５１ｇ、７３％）。
【０１１１】
実施例９
２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化３８】
2010522237.tif 000050
【０１１２】
工程１）２−フルオロ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェノール
【化３９】
2010522237.tif 000051
エチニル−トリイソプロピル−シラン（１．１３ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．９５５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．１０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３９ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液を、８０℃で３０分間ＣＥＭエクスプローラーで照射する。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−フルオロ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェノールを得る。
【０１１３】
工程２）５−エチニル−２−フルオロフェノール
【化４０】
2010522237.tif 000052
２−フルオロ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェノールをＴＨＦで溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムを加える。溶液を室温で一晩攪拌する。Ｅｔ２Ｏを加え、溶液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。該物質をさらに精製することなく用いる。
【０１１４】
工程３〜６は、第１工程の３−エチニルフェノールの代わりに５−エチニル−２−フルオロフェノールを用いて実施例８と同様の方法にて達成される。
【０１１５】
実施例１０
（５Ｒ）−および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
実施例８と同一の化学を用いて、以下の化合物を、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンのキラル分離から生じた所望により活性なフェノールを用いて製造した：
【０１１６】
実施例１０Ａ
【化４１】
2010522237.tif 000053
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【０１１７】
実施例１０Ｂ
【化４２】
2010522237.tif 000054
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【０１１８】
同一化学を用いて、以下の化合物を製造した：
【０１１９】
実施例１０Ｃ
【化４３】
2010522237.tif 000055
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（ペンタ−４−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２０】
実施例１０Ｄ
【化４４】
2010522237.tif 000056
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２１】
実施例１０Ｅ
【化４５】
2010522237.tif 000057
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｓ）−ペンタ−４−エン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２２】
実施例１０Ｆ
【化４６】
2010522237.tif 000058
（４Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（２−メチルブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２３】
実施例１０Ｇ
【化４７】
2010522237.tif 000059
（Ｒ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（３−メチルブタ−３−エニルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２４】
実施例１０Ｈ
【化４８】
2010522237.tif 000060
（Ｒ）−４−（３−（アリルオキシ）フェニル）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
【０１２５】
実施例１１
５−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル（Ａ）および５−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル（Ｂ）のキラル分離
【化４９】
2010522237.tif 000061
５−（３−｛−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル（実施例８３に示すように調製）のエナンチオマーを分離し、５−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル［ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）。ＯＲ＝−２０］および５−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル［ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）。ＯＲ＝＋２２］を得た。
【０１２６】
実施例１２
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５０】
2010522237.tif 000062
【０１２７】
工程１）１−（３−ヨード−フェニル）−ペンタ−４−エン−１オール
【化５１】
2010522237.tif 000063
窒素下−７８℃で、３−ヨード−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ中０．５Ｍ臭化３−ブテニルマグネシウム（２５．８６ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。反応物を０．５時間攪拌し、１時間かけて−３０℃に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチした。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、透明油として標記化合物を得（３．５ｇ、９５％）、次の工程に直接用いた。
【０１２８】
工程２）１−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−３−ヨード−ベンゼン
【化５２】
2010522237.tif 000064
窒素雰囲気下−７８℃で、１−（３−ヨード−フェニル）−ペンタ−４−エン−１−オール（０．５１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の乾塩化メチレン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．２８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を除去し、混合物を１時間室温に加温し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）でクエンチした。混合物を塩化メチレンとＨ２Ｏの間に分配し、水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で透明油（０．４６ｇ、９０％）に濃縮し、次の工程に直接用いた。
【０１２９】
工程３）１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３−（１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼン
【化５３】
2010522237.tif 000065
１−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−３−ヨード−ベンゼン（０．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（０．９６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）および１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（０．２３３ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５分間アルゴンを発泡させることにより脱気し、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（０．０１３ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を同時に加えた。反応混合物を、６５℃で１５分間加熱し、冷却し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー（２．５％−５％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、微橙色油として標記化合物を得（０．２４６ｇ、５４％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：３３０（Ｍ＋）
【０１３０】
工程４）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−エタン−１，２−ジオン
【化５４】
2010522237.tif 000066
１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３−（１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼン（０．２４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中溶液に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（０．０１８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、６時間１４５℃に加熱した。混合物を、酢酸エチルとＨ２Ｏの間に分配し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）に付し、透明油として標記化合物を得（０．１９ｇ、７２％）、次の工程に直接用いた。
【０１３１】
工程５）２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
【化５５】
2010522237.tif 000067
１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−エタン−１，２−ジオン（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、エタノール（６．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２３６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、および１−メチルグアニジン塩酸塩（０．２４５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。新しい混合物を、９５℃で３時間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％エチルアルコール／ジクロロメタン）に付し、微白色泡沫として標記化合物を得（０．１７６ｇ、８５％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した；融点：５０−５５℃。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例１３
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［４−フルオロ−３−（１−フルオロ−ペンタ−４−エニル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化５６】
2010522237.tif 000068
標記化合物を、２−フルオロ−５−ヨード−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）から、実施例１２、工程１−５に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した；融点：５０−５５℃。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例１４
４−｛５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ブチロニトリルの調製
【０１３４】
工程１）３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化５７】
2010522237.tif 000069
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（３．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間９５℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテル）に付し、白色固体として標記化合物を得（１．２７ｇ、９９％）、次の工程に直接用いた。
【０１３５】
工程２）３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化５８】
2010522237.tif 000070
３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＰＥＧ４００（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。攪拌しながら、溶液を１２時間徐々に６５℃にした（水素発生）。希ＨＣｌ（１０％）を反応混合物に滴下し、生成物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、透明油として標記化合物を得（０．８７２ｇ、８０％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した；ＭＳ（ＥＩ＋）：２３３（Ｍ＋）。
【０１３６】
工程３）トルエン−４−スルホン酸３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルエステル
【化５９】
2010522237.tif 000071
窒素雰囲気下０℃で、３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の乾塩化メチレン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ピリジン（０．４６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）および塩化トシル（０．４７、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を除去し、混合物を１２時間室温に加温し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）でクエンチした。混合物を、塩化メチレンとＨ２Ｏの間に分配し、水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、透明油として標記化合物を得（０．６ｇ、６９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１３７】
工程４）４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル
【化６０】
2010522237.tif 000072
トルエン−４−スルホン酸３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピルエステル（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（０．１１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、１２時間８０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルとＨ２Ｏの間に分配し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）に付し、透明油として標記化合物を得（０．３７ｇ、９９％）、次の工程に直接用いた。
【０１３８】
工程５）４−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ブチロニトリル
【化６１】
2010522237.tif 000073
４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル（０．３７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．２３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で１２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、透明油として標記化合物を得（０．２８ｇ、７０％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
工程６）４−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル
【化６２】
2010522237.tif 000074
４−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−ブチロニトリル（０．２７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の乾塩化メチレン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルとＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間に分配し、水層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付し、褐色半固体として標記化合物を得（０．１５４ｇ、７９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：１８７（Ｍ＋）。
【０１４０】
工程７）４−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−ブチロニトリル
【化６３】
2010522237.tif 000075
１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）中溶液に、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）および４−（５−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル（０．４８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５分間アルゴンを発泡させることにより脱気し、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．００８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を同時に加えた。反応混合物を、６５℃で１５分間加熱し、冷却し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、静置すると固化した褐色油として標記化合物を得（０．２３５ｇ、９０％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：３２９（Ｍ＋）。
【０１４１】
工程８）４−｛５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−２−フルオロ−フェニル｝−ブチロニトリル
【化６４】
2010522237.tif 000076
標記化合物を、４−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−ブチロニトリル（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程４に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、透明ろう状固体を得（０．１７ｇ、６７％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＳ−）：４２０（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ−）。
【０１４２】
工程９）４−｛５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−ブチロニトリル
【化６５】
2010522237.tif 000077
標記化合物を、４−｛５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−２−フルオロ−フェニル｝−ブチロニトリル（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程５に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、白色泡沫として得（０．１５６ｇ、８５％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。Ｍｐ：６５−７０℃。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７．１５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例１５
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１）４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン
【化６６】
2010522237.tif 000078
標記化合物を、１−フルオロ−４−ヨード−２−メチル−ベンゼン（０．１２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（０．０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程３に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、黄色半固体として得（０．１４１ｇ、９６％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：２７６（Ｍ＋）。
【０１４４】
工程２）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン
【化６７】
2010522237.tif 000079
標記化合物を、４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（０．１３７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程４に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、黄色固体として得（０．１２６ｇ、８２％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。Ｍｐ：７７−７８℃。ＭＳ（ＥＩ＋）：３０８（Ｍ＋）。
【０１４５】
工程３）２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
【化６８】
2010522237.tif 000080
標記化合物を、１−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．０８８ｇ、０．．２９ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程５に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、白色泡沫として得（０．０７ｇ、６６％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：７０℃。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６４．１２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例１６
５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリルの調製
工程１）２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリル
【化６９】
2010522237.tif 000081
標記化合物を、２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびエチニル−トリメチル−シラン（０．４８７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）から実施例１、工程３に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、褐色ろう状固体として得（０．９０ｇ、９９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：２１６（Ｍ＋）。
【０１４７】
工程２）５−エチニル−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化７０】
2010522237.tif 000082
２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリル（０．９３５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の乾塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルとＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配し、水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、黄褐色固体として標記化合物を得（０．４６８ｇ、６９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：１００−１０１℃。ＭＳ（ＥＩ＋）：１５７（Ｍ＋）。
【０１４８】
工程３）５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化７１】
2010522237.tif 000083
標記化合物を、１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および５−エチニル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程３に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、淡褐色固体として得（０．１７０ｇ、８９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＡＰＰＩ＋）：２９９（Ｍ＋）
【０１４９】
工程４）５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化７２】
2010522237.tif 000084
標記化合物を、５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程４に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、黄褐色固体として得（０．２４ｇ、８７％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：１５０−１５５℃。ＭＳ（ＥＩ＋）：３３１（Ｍ＋）。
【０１５０】
工程５）５−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化７３】
2010522237.tif 000085
標記化合物を、５−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．０９９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程５に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、白色泡沫として得（０．０８９ｇ、７７％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：１０４−１０５℃。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７．１２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例１７
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−３−フルオロメチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【０１５２】
工程１）（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−メタノール
【化７４】
2010522237.tif 000086
２−フルオロ−５−ヨード−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（０．１８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて２回に分けて加えた。反応混合物を、１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、２ｘＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得（１．０ｇ、９９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：４２℃。ＭＳ（ＥＩ＋）：２５２（Ｍ＋）。
【０１５３】
工程２）１−フルオロ−２−フルオロメチル−４−ヨード−ベンゼン
【化７５】
2010522237.tif 000087
窒素雰囲気下−７８℃で、（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−メタノール（１．０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の乾塩化メチレン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．６３ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を除去し、混合物を１時間室温に加温し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）でクエンチした。混合物を、塩化メチレンとＨ２Ｏの間に分配し、水層を塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で透明油（０．９９９ｇ、９９％）に濃縮し、次の工程に直接用いた。
【０１５４】
工程３）１−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル］エチニル｝−２−メチルベンゼン
【化７６】
2010522237.tif 000088
標記化合物を、１−フルオロ−２−フルオロメチル−４−ヨード−ベンゼン（０．２１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（０．１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程３に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、黄色半固体として得（０．２０７ｇ、８４％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：２９４（Ｍ＋）。
【０１５５】
工程４）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−３−フルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン
【化７７】
2010522237.tif 000089
標記化合物を、１−（ジフルオロメトキシ）−４−｛［４−フルオロ−３−（フルオロメチル）フェニル］エチニル｝−２−メチルベンゼン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程４に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、黄色固体として得（０．１７６ｇ、７９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。Ｍｐ：６８−７０℃。ＭＳ（ＥＩ＋）：３２６（Ｍ＋）。
【０１５６】
工程５）２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−３−フルオロメチル−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
【化７８】
2010522237.tif 000090
標記化合物を、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−３−フルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程５に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、白色泡沫として得（０．１２ｇ、８４％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：７０−７３℃。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２．１１７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例１８
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ｏ−トリル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１）１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−２−メチルベンゼン
【化７９】
2010522237.tif 000091
標記化合物を、１−ヨード−２−メチル−ベンゼン（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（０．１１６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程３に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、淡褐色油として得（０．１４１ｇ、７９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：２５８（Ｍ＋）。
【０１５８】
工程２）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ｏ−トリル−エタン−１，２−ジオン
【化８０】
2010522237.tif 000092
標記化合物を、１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−２−メチルベンゼン（０．８５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程４に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、黄色半固体として得（０．０８３ｇ、８７％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＩ＋）：２９０（Ｍ＋）。
【０１５９】
工程３）２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ｏ−トリル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
【化８１】
2010522237.tif 000093
標記化合物を、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−ｏ−トリル−エタン−１，２−ジオン（０．０８３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から実施例１２、工程５に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、白色泡沫として得（０．０８２ｇ、８３％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。融点：８５−９０℃。ＭＳ（ＥＳ−）：３４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６０】
実施例１９
【化８２】
2010522237.tif 000094
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）［ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋］；
【化８３】
2010522237.tif 000095
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）；
【化８４】
2010522237.tif 000096
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｃ）；
【化８５】
2010522237.tif 000097
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｄ）；
【化８６】
2010522237.tif 000098
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｅ）；
【化８７】
2010522237.tif 000099
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｆ）。
【０１６１】
実施例２０
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）
【化８８】
2010522237.tif 000100
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋］；
【化８９】
2010522237.tif 000101
２−アミノ−５−［３−（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）−フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）。
【０１６２】
実施２１−５１
２−アミノ−４−（３−アミノフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン誘導体の調製
【化９０】
2010522237.tif 000102
【０１６３】
工程ａ）（３−エチニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−エチニル−フェニルアミン（２５．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（９３．１ｇ、４２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２７ｍＬ）中溶液を、７０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（３２．１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブライン、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を得（４５．０ｇ、９７％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。
【０１６４】
工程ｂ）［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−エチニル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．７ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、１−ジフルオロメトキシ−４−ヨード−ベンゼン（１８．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４７ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２２５ｍＬ）、ＣｕＩ（１．２９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．８５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間６０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）で希釈し、次いで、シリカゲル層に通し、濃縮し、溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いてクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得（２４．３ｇ、１００％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。
【０１６５】
工程ｃ）｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．６ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３．３０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１０．９ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）およびアセトン（１２００ｍＬ）中混合物を、過マンガン酸カリウム（２８．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を短時間で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をヘキサンで希釈し、次いで、シリカゲル層に通し、標記化合物を得（１９．８１ｇ、８４％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。
【０１６６】
工程ｄ）｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（６．６５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．０５ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６９ｍＬ）中混合物を、還流温度で３時間加熱した。反応混合物を、メタノール／塩化メチレン（１：１０）で希釈し、シリカゲル層に通し、濃縮し、メタノール／塩化メチレン（１：１０）を用いてクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得（１５．３ｇ、６８％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。
【０１６７】
工程ｅ）２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）（２０ｍＬ）で溶解し、４．５時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌し、濃縮した。残渣にＮａ２ＣＯ３を加え、次いで、塩化メチレンで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を得（１１．８ｇ、９９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程ｆ１）Ｎ−（３−（２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ、次いで、塩酸処理に付して精製し、標記化合物を得（４２ｍｇ、４３％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
本質的に該製法を用い、所望のハロゲン化アシルを用いて、表Ｘに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。．
【０１６９】
工程ｆ２）２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（プロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン塩酸塩
２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４．３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。反応物を、塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ、次いで、塩酸処理に付して精製し、標記化合物を得（１２２ｍｇ、７３％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により特徴付けた。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
本質的に該製法を用い、所望のアルデヒドを用いて、表ＸおよびＹに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【表１１】
2010522237.tif 000103
【表１２】
2010522237.tif 000104
【０１７０】
実施例５２
（５Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、カラム型キラルセルＡＤ，２ｘ２５ｃｍを用いてキラルＨＰＬＣにより分離した；移動相は、２０ｍＬ／分の０．１％ジエチルアミンを伴うヘキサン中１４％エタノールであり、ガラスとして標記Ｓ−異性体を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。［ｍｐガラス；［α］Ｄ２５＝−３１．０°（ｃ＝１％溶液、ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３６．２］。
【０１７１】
実施例５３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
５−ブロモ−２−フルオロフェノールを出発物質として用いることを除き、実施例８０に記載の製法と同一の製法を用いて、ラセミ体２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。
【０１７２】
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、カラム型キラルセルＡＤ，５ｘ５０ｃｍを用いてキラルＨＰＬＣにより分離した；移動相は、１００ｍＬ／分の０．１％ジエチルアミンを伴うヘキサン中１５％エタノールであり、ガラスとして標記Ｓ−異性体を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。［ｍｐガラス；［α］Ｄ２５＝１６°（ｃ＝１％，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５４．０］。
【０１７３】
実施例５４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（前の実施例に記載の調製）のラセミ混合物を、カラム型キラルセルＡＤ，５ｘ５０ｃｍを用いてキラルＨＰＬＣにより分離した；移動相は、１００ｍＬ／分の０．１％ジエチルアミンを伴うヘキサン中１５％エタノールであり、ガラスとして標記Ｒ−異性体を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。［ｍｐガラス；［α］Ｄ２５＝−１４°（ｃ＝１％、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５４．０］。
【０１７４】
実施例５５
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチル］酢酸メチル−［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル（３：１）の調製
【化９１】
2010522237.tif 000105
【０１７５】
工程１）［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチリデン］−酢酸メチルエステル
【化９２】
2010522237.tif 000106
３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブタノン（２．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスホラニリデン酢酸メチルエステル（８．３３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ  ８０ｍｌマイクロ波容器中にてジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解した。溶液を、１２０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。圧力は最大１８０ＰＳＩに達した。カラムクロマトグラフィー（定組成溶出液；ヘキサン中１０％ジエチルエーテル）に付して精製し、２．４９ｍｇの無色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）  ３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ）  ３．１７−３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ）  ３．６２（ｓ，３Ｈ）  ３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ）  ５．７４（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）  ７．５０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋］。
【０１７６】
工程２）（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【化９３】
2010522237.tif 000107
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル中にて、１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（０．９９ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロブタノン（１．４２２、５．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７３ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を合した。バイアルを素早く攪拌し、次いで、８０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、琥珀色油１．３４８ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ）  ３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ）  ３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）  ３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ）  ３．６２（ｓ，３Ｈ）  ３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ）  ５．７６（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３２（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４−７．４４（ｍ，３Ｈ）  ７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）  ７．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
工程３）（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−シクロブチリデン）−酢酸メチルエステル
【化９４】
2010522237.tif 000108
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（１．３４８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４５ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムを加え、フラスコを４時間加熱した（油浴；１４５℃）。さらにビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（９０ｍｇ）を加え、さらに４時間加熱し続けた。粗物質を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタンの間に分配した。ジクロロメタン抽出液（２ｘ５０ｍｌ）を合し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中１０−２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１．１７ｍｇの黄色油を得た（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ）  ３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ）  ３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ）  ３．６２−３．６４（ｍ，３Ｈ）  ３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）  ５．７３−５．７７（ｍ，１Ｈ）  ７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４６（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ）  ７．８５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）  ８．０２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
工程４）［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチル］酢酸メチル−［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル（３：１）
【化９５】
2010522237.tif 000109
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−シクロブチリデン）−酢酸メチルエステル（０．３４ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．１８６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴；８５℃）。エタノールを回転蒸発により除去した。残渣を水とクロロホルムの間に分配した。クロロホルム層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配，塩基性アルミナ；ヘキサン中５０−７０％ＥｔＯＡｃ）による精製を試み、０．３００ｇの油性混合物を得、ジクロロメタンで希釈し、塩基性アルミナ上で吸着させた。カラムクロマトグラフィー（勾配、塩基性アルミナ；ジクロロメタン中０−１０％メタノール）による精製を試み、白色固体として非分離混合物０．１６４ｇ（４０％）に戻した；融点５８−６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、α，β−不飽和メチルエステルおよびそのメタノール付加物の混合物（１：３）  δ  ｐｐｍ  ２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ）  ２．８３−３．０５（ｍ，１Ｈ）  ２．９７（ｓ，３Ｈ）  ３．１０（ｓ，メタノール付加物シス／トランスの３Ｈ）  ３．１２−３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．１８（ｓ，メタノール付加物シス／トランスの３Ｈ）  ３．３９−３．５４（ｍ，１Ｈ）  ３．５６（ｓ，α，β−不飽和メチルエステルの３Ｈ）  ３．６０（ｓ，メタノール付加物シス／トランスの３Ｈ）  ３．６１（ｓ，メタノール付加物シス／トランスの３Ｈ）  ５．６６−５．７４（ｍ，α，β−不飽和メチルエステルの１Ｈ）  ６．６７（ｓ，２Ｈ）  ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１６（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５４．２（α，β−不飽和メチルエステル）［Ｍ−Ｈ］−；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４８６．２（メタノール付加物）［Ｍ−Ｈ］−
【０１７９】
実施例５６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチリデン）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化９６】
2010522237.tif 000110
【０１８０】
工程１）［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチリデン］−酢酸エチルエステル
【化９７】
2010522237.tif 000111
３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブタノン（２．０３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスホラニリデン酢酸エチルエステル（１５．７２ｍｇ、４５．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ  ８０ｍｌマイクロ波容器内にてジクロロメタン（３０ｍＬ）で溶解した。溶液を、１２０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。圧力は最大１８０ＰＳＩに達した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（定組成；ヘキサン中１０％ジエチルエーテル）に付して精製し、２．３７ｍｇの油を得た（８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  ２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ）  ３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ）  ３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ）  ３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ）  ３．６３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）  ５．７１（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）  ７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
工程２）｛３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−シクロブチリデン｝−酢酸エチルエステル
【化９８】
2010522237.tif 000112
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル中にて、１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼン（１．４８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチリデン］−酢酸エチルエステル（２．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７０ｍｇ、１１５５．５６ｇ／ｍｏｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を合した。キャップをしたバイアルを、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒマイクロ波装置に入れ、８０℃で３０分間照射した。粗反応混合物およびジクロロメタン洗浄物を、シリカゲル上に直接注いだ。カラムクロマトグラフィー（定組成；ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油１．４２ｇ（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ）  ３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ）  ３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ）  ３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ）  ３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ）  ４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）  ５．６８−５．７８（ｍ，１Ｈ）  ７．０６−７．３２（ｍ，３Ｈ）  ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，３Ｈ）  ７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
工程３）（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステルの合成
【化９９】
2010522237.tif 000113
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、｛３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−シクロブチリデン｝−酢酸エチルエステル（１．２２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（９５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴（１５０℃）中で７時間加熱した。反応物を、水とジクロロメタンの間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合した有機層をシリカゲル上で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０．８８８ｍｇの黄色油Ｌ３７２８５−４０（６７％）を得た。ｍｐ油；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）  ２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ）  ３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ）  ３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ）  ３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ）  ３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ）  ４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）  ５．７０−５．７５（ｍ，１Ｈ）  ７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ）  ７．４６（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ）  ７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ）  ７．８５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８３】
工程４）（３−｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル
【化１００】
2010522237.tif 000114
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−フェニル｝−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル（０．８４５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（２６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間加熱した（油浴；８９℃）。粗反応物をシリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中５０−１００％酢酸エチル）に付して精製し、油性物質を得た。油性生成物をジエチルエーテルで溶解した。高真空下で蒸発させ、７０４ｍｇ（７４％）の白色固体を得た。融点７８−８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  ２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ）  ２．９７（ｓ，３Ｈ）  ３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ）  ３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ）  ３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ）  ３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ）  ４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）  ５．６４−５．７５（ｍ，１Ｈ）  ６．６７（ｓ，２Ｈ）  ７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ）  ７．１６（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）  ７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ）  ７．３７（ｓ，１Ｈ）  ７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
工程５）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチリデン）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１０１】
2010522237.tif 000115
（３−｛３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル（０．２０２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）で溶解し、氷浴中で冷却した。該溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）中１Ｍ溶液を加えた。反応物を、常温で１時間攪拌し、次いで、クラッシュ・アイスでクエンチし、次いで、塩化ナトリウムおよび塩化アンモニウム塩を加えた。粗混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油３３ｍｇ（１８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８５】
実施例５７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−フルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０２】
2010522237.tif 000116
【０１８６】
工程１）３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−シクロブタノール
【化１０３】
2010522237.tif 000117
３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−シクロブタノン（０．８３４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）で溶解し、氷浴中で冷却した。２０分後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間攪拌し続けた。水（２ｍｌ）を加え、さらに２０分間攪拌し続けた。反応物を、回転蒸発により濃縮し、水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、油８４５ｍｇ（量）に濃縮した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ）  ２．４７−２．６４（ｍ，２Ｈ）  ２．６８−２．９１（ｍ，１Ｈ）  ３．８７−４．０９（ｍ，１Ｈ）  ５．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ）  ７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）  ７．３８（ｓ，１Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８７】
工程２）３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）−（１−フルオロ−ブタ−３−エニル）−ベンゼン
【化１０４】
2010522237.tif 000118
３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）−フェニル］−シクロブタノール（０．８２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）で溶解し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、０．５００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）で処理した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって測定される反応が終了すると、粗物質をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出液；ヘキサン中０％−１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油２６７ｍｇ（３２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ）  ４．９７−５．２０（ｍ，２Ｈ）  ５．５２−５．８３（ｍ，２Ｈ）  ７．０４−７．３２（ｍ，３Ｈ）  ７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）  ７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋］。
【０１８８】
工程３）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［３−（１−フルオロ−ブタ−３−エニル）−フェニル］−エタン−１，２−ジオン
【化１０５】
2010522237.tif 000119
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）−（１−フルオロ−ブタ−３−エニル）−ベンゼン（０．２６７ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（２８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを１４時間加熱した（油浴、１４５℃）。粗物質を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタンの間に分配した。ジクロロメタン抽出液（２ｘ５０ｍｌ）を合し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０．１２０ｍｇの黄色油を得た（４１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．４８−２．８１（ｍ，２Ｈ）  ５．１１（ｓ，１Ｈ）  ５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．４１−５．６３（ｍ，１Ｈ）  ５．７０−５．８５（ｍ，１Ｈ）  ６．６１（ｔ，Ｊ＝７２．６１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）  ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋］。
【０１８９】
工程４）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−フルオロブタ−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１０６】
2010522237.tif 000120
１００ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［３−（１−フルオロ−ブタ−３−エニル）−フェニル］−エタン−１，２−ジオン（０．１２０ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．０６８ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間加熱し（油浴；８９℃）、室温に冷却し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配；９０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、０−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油を得、ジエチルエーテルで溶解し、ヘキサンで沈殿し、０．１００ｍｇの白色物質を得た（７２％）；融点４９−５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ５．００−５．１０（ｍ，２Ｈ）  ５．４０−５．６１（ｍ，１Ｈ）  ５．６３−５．７８（ｍ，１Ｈ）  ６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８，１Ｈ）  ７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）  ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０２．１［Ｍ−Ｈ］−
【０１９０】
実施例５８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−フルオロエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１０７】
2010522237.tif 000121
【０１９１】
工程１）２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−エタノール
【化１０８】
2010522237.tif 000122
［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチリデン］−酢酸エチルエステル（１．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ポリ（エチレングリコール）（平均分子量４００、１５ｍＬ）で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（６５０ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。スラリーを、１時間６７℃に加温し、次いで、室温に冷却し、２Ｎ塩酸とジエチルエーテルの間に分配した。エーテル抽出液を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、５８４ｍｇの油を得た（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ）  １．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ）  １．４７−１．５２（ｍ，１Ｈ）  １．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）  １．９７−２．３２（ｍ，２Ｈ）  ２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ）  ４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．２３−３．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋］。
【０１９２】
工程２）１−ブロモ−３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］−ベンゼン
【化１０９】
2010522237.tif 000123
２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−エタノール（０．６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）で溶解し、−７８℃に冷却した。溶液を（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（４６８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣで測定した。粗反応物を、シリカ上で注ぎ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２５０ｍｇの油を得た（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ）  １．８３−２．０９（ｍ，２Ｈ）  ２．１４−２．３４（ｍ，２Ｈ）  ２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ）  ３．２７−３．６３（ｍ，１Ｈ）  ４．２７−４．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋］。
【０１９３】
工程３）｛３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］−フェニルエチニル｝−トリイソプロピル−シラン
【化１１０】
2010522237.tif 000124
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル中にて、１−ブロモ−３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］−ベンゼン（０．２５０ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を合した。バイアルを素早く攪拌し、次いで、８０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）に付して精製し、油３４９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０６（ｓ，２１Ｈ）  １．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ）  １．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ）  ２．００−２．４５（ｍ，４Ｈ）  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．３１−３．６２（ｍ，１Ｈ）  ４．３０−４．５１（ｍ，２Ｈ）  ７．１７−７．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋］。
【０１９４】
工程４）１−ジフルオロメトキシ−４−｛３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］フェニル−エチニル｝ベンゼン
【化１１１】
2010522237.tif 000125
｛３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］−フェニルエチニル｝−トリイソプロピル−シラン（３４９ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）で溶解し、室温にてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中１Ｍ溶液で処理した。水性後処理から得られた粗生成物を、ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアルに加え、１−ブロモ−４−ジフルオロメトキシベンゼン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）と合した。バイアルを素早く攪拌し、次いで、８０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中０％、次いで、５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油１７８ｍｇ（５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）  １．８５−２．１１（ｍ，２Ｈ）  ２．１７−２．３６（ｍ，２Ｈ）  ２．３８−２．４３（ｍ，１Ｈ）  ３．２８−３．６５（ｍ，１Ｈ）  ４．２４−４．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．０１−７．４７（ｍ，５Ｈ）  ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９５】
工程５）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオン
【化１１２】
2010522237.tif 000126
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−ジフルオロメトキシ−４−｛３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］フェニル−エチニル｝ベンゼン（１７８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを８時間加熱した（油浴；１４５℃）。粗物質を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタンの間に分配した。ジクロロメタン抽出液（２ｘ５０ｍｌ）を合し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中１０−２０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、８６ｍｇの油を得た（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６４−１．８１（ｍ，２Ｈ）  １．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ）  ２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ）  ２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ）  ２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ）  ２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ）  ３．３３−３．７２（ｍ，１Ｈ）  ４．１９−４．５２（ｍ，２Ｈ）  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５１（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６７（ｍ，４Ｈ）  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９６】
工程６）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−フルオロエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１１３】
2010522237.tif 000127
１００ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛３−［３−（２−フルオロ−エチル）−シクロブチル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオン（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（４１ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（４０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴；８９℃）。混合物をシリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ；次いで、１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油６８ｍｇ（８４％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５５−１．７７（ｍ，３Ｈ）  １．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ）  １．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ）  ２．２１−２．４２（ｍ，２Ｈ）  ３．１４−３．５７（ｍ，１Ｈ）  ４．２０−４．５２（ｍ，２Ｈ）  ６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．０９（ｓ，１Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ）  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例５９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−メトキシエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１１４】
2010522237.tif 000128
【０１９８】
工程１）２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−エタノール
【化１１５】
2010522237.tif 000129
［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチリデン］−酢酸エチルエステル（１．９６ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をポリ（エチレングリコール）（平均分子量４００、４０ｍＬ）で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。スラリーを６７℃で一晩加温し、次いで、室温に冷却し、２Ｎ塩酸とジエチルエーテルの間に分配した。エーテル抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、５１２ｍｇの油を得た（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ）  １．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ）  １．４７−１．５２（ｍ，１Ｈ）  １．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）  １．９７−２．３２（ｍ，２Ｈ）  ２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ）  ４．２２−４．３１（ｍ，１Ｈ）  ３．２３−３．３９（ｍ，３Ｈ）  ７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ）  ７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５４［Ｍ＋］。
【０１９９】
工程２）１−ブロモ−３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］−ベンゼン
【化１１６】
2010522237.tif 000130
２−［３−（３−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−エタノール（０．５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７ｍＬ）で溶解し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｇ、５０重量％、６２．５ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸塩（０．５０ｍｌ、５．２７ｍｍｏｌ）と合した。混合物を、常温で一晩攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、デカントした。上清をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ジエチルエーテル）に付して精製し、３８９ｍｇの油を得た（７４％）。該物質を、さらに特徴付けることなく次の工程に用いた。
【０２００】
工程３）｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］−フェニルエチニル｝−トリイソプロピル−シラン
【化１１７】
2010522237.tif 000131
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル中にて、１−ブロモ−３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］−ベンゼン（０．３４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．２９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と合した。バイアルを素早く攪拌し、次いで、８０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）に付して精製し、油３７５ｍｇ（８０％）を得た。該物質を、さらに特徴付けることなく次の工程に用いた。
【０２０１】
工程４）１−ジフルオロメトキシ−４−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］フェニル−エチニル｝ベンゼン
【化１１８】
2010522237.tif 000132
｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］−フェニルエチニル｝−トリイソプロピル−シラン（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）で溶解し、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中１Ｍ溶液で処理した。水性後処理から得られた粗生成物を、ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアルに加え、１−ブロモ−４−ジフルオロメトキシベンゼン（１．２０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）と合した。バイアルを素早く攪拌し、次いで、８０℃で３０分間ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中０％−１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油８８２ｍｇ（４６％）を得た。該物質を、さらに特徴付けることなく次の工程に用いた。
【０２０２】
工程５）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオン
【化１１９】
2010522237.tif 000133
２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−ジフルオロメトキシ−４−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］フェニル−エチニル｝ベンゼン（４４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（４４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを６時間加熱した（油浴；１４５℃）。粗物質を、水（５０ｍｌ）とジクロロメタンの間に分配した。ジクロロメタン抽出液（２ｘ５０ｍｌ）を合し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中０−５−２２％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４７４ｍｇの油を得た（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ）  １．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ）  １．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）  ２．０３−２．４４（ｍ，４Ｈ）  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５１（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６１−７．７４  （ｍ，３Ｈ）  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８７．１［Ｍ−Ｈ］−
【０２０３】
工程６）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（２−メトキシエチル）シクロブチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１２０】
2010522237.tif 000134
１００ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛３−［３−（２−メトキシ−エチル）−シクロブチル］−フェニル｝−エタン−１，２−ジオン（４６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（２６５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（２６０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴；８９℃）。混合物をシリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；次いで、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油３８０ｍｇ（７２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５１−１．７５（ｍ，３Ｈ）  １．９４−２．３８（ｍ，４Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）  ３．１９−３．３６（ｍ，３Ｈ）  ６．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０２−７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４−７．２７（ｍ，３Ｈ）  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
実施例６０
２−アミノ−５−（３−アニリノフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２１】
2010522237.tif 000135
【０２０５】
工程１）フェニル−｛３−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−フェニル｝−アミン
【化１２２】
2010522237.tif 000136
２つのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波処理バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に、３−ブロモジフェニルアミン（６３６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシリルアセチレン（０．４６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を分割した。バイアルを素早く攪拌し、次いで、８０℃で３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。マイクロ波反応を組み換えて、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、油６９８ｍｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０５（ｓ，２１Ｈ）  ６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ）  ７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ）  ７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ）  ８．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
工程２）１−アニリノ−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼン
【化１２３】
2010522237.tif 000137
フェニル−｛３−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−フェニル｝−アミン（４４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）で溶解し、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中１Ｍ溶液で処理した。水性後処理から得られた粗生成物（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波処理バイアル（０．５−２．０ｍｌ）に加え、１−ブロモ−４−ジフルオロメトキシベンゼン（７００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７４ｇ、２７ｍｍｏｌ）ご合した。バイアルを、素早く圧着キャップし、攪拌し、次いで、８０℃で３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波装置で照射した。カラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、油２２９ｍｇ（５３％）を得た。該物質を、さらに特徴付けることなく次の酸化に用いた。
【０２０７】
工程３）１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−フェニルアミノ−フェニル）−エタン−１，２−ジオン
【化１２４】
2010522237.tif 000138
５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−アニリノ−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−エチニル｝ベンゼン（０．２２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを７時間加熱した（油浴１４５℃）。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−３５％ＥｔＯＡｃ）に付し、０．２５０ｇの油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ）  ７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ）  ７．２０−７．２３（ｍ，３Ｈ）  ７．３５（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）  ７．９５（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）  ８．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６６．１［Ｍ−Ｈ］−
【０２０８】
工程４）２−アミノ−５−（３−アニリノフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１２５】
2010522237.tif 000139
１００ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−フェニルアミノ−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．２５０ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．１５４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．１５１ｇ、１０５．９９ｇ／ｍｏｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１９時間加熱した（油浴８９℃）。粗反応物を、シリカ上で直接濃縮し、カラムクロマトグラフィー［勾配（ヘキサン中７０−１００％ＥｔＯＡｃ）］に付して精製し、残渣９５ｍｇ（３３％）を得た。残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで溶解し、２回抽出し、次いで、真空下で静置し、白色固体６７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９５（ｓ，３Ｈ）  ６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．９４−７．３３（ｍ，９Ｈ）  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ８．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２１．１［Ｍ−Ｈ］−
【０２０９】
実施例６１
２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２６】
2010522237.tif 000140
【０２１０】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
【化１２７】
2010522237.tif 000141
５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、３−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−アセチル］−ベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０７１ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．０７０ｇ、１０５．９９ｇ／ｍｏｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５１／２時間加熱し（油浴８６℃）、常温に冷却し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ−１００％）］に付して精製し、０．１０５ｍｇの白色固体を得た（９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９６（ｓ，３Ｈ）６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１５（ｔ，Ｊ＝７４．１２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７５（ｄｑ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．９６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ９．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２１１】
工程２）２−アミノ−５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−［３−（イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン
【化１２８】
2010522237.tif 000142
小バイアル（２ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（２７．９ｍｇ、７７．６μｍｏｌ）を加えた。これに、半量のイソプロピルアミン（１０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液を加えた。２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｍｇ）を加え、次いで、さらに２０分後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫２９ｍｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，６Ｈ）  １．６３−１．６８（ｍ，１Ｈ）  ２．５９−２．６３（ｍ，１Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）  ６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ）  ７．２２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ−Ｈ］−
【０２１２】
実施例６２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１２９】
2010522237.tif 000143
【０２１３】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
実施例６１の工程１と同一。
【０２１４】
工程２）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１３０】
2010522237.tif 000144
小バイアル（１０ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（６９ｍｇ、１９２μｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、１ｍｌ）を加えた。これに、ジメチルアミンのＴＨＦ（１ｍｌ）中２Ｍ溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を、次いで、１滴の氷酢酸（約１２ｍｇ）を加え、次いで、さらに２０時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫３２ｍｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｓ，６Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．２６（ｓ，２Ｈ，溶媒によって一部見えない）  ６．６２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ７．０４−７．０９（ｍ，３Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ  １Ｈ）  ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
実施例６３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１３１】
2010522237.tif 000145
【０２１６】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
実施例６１の工程１と同一。
【０２１７】
工程２）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（エチルアミノ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１３２】
2010522237.tif 000146
小バイアル（２ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（６８ｍｇ、１８９μｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）を加えた。これに、エチルアミンのＴＨＦ（１００μｌ）中２Ｍ溶液を加えた。一晩攪拌した後、メタノール（１ｍｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、次いで、さらに１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫６１ｍｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）  ２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ，溶媒で一部見えない）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．５６（ｓ，２Ｈ）  ６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４−７．２８（ｍ，３Ｈ）  ７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
実施例６４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（プロピルアミノ）−メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１３３】
2010522237.tif 000147
【０２１９】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
実施例６１の工程１と同一。
【０２２０】
工程２）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（プロピル−アミノ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１３４】
2010522237.tif 000148
小バイアル（２ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（３２．７ｍｇ、９１．０μｍｏｌ）を加えた。これに、５分の１量のプロピルアミン（３１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５０ｍｌ）中溶液を加えた。２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｍｇ）を加え、次いで、さらに１時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、真空下で静置し、白色泡沫２９ｍｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）  １．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ）  ２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．５７（ｓ，２Ｈ）  ６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．１２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１４−７．２５（ｍ，３Ｈ）  ７．３５（ｓ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
実施例６５
２−アミノ−５−｛３−［（ブチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１３５】
2010522237.tif 000149
【０２２２】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
実施例６１の工程１と同一。
【０２２３】
工程２）２−アミノ−５−｛３−［（ブチルアミノ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１３６】
2010522237.tif 000150
小バイアル（１０ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）を加えた。これに、ブチルアミン（２０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、次いで、さらに４時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫７８ｍｇ（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．８３（ｍ，３Ｈ）  １．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）  １．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）  ２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．５６（ｓ，２Ｈ）  ６．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１３−７．２７（ｍ，３Ｈ）  ７．３７（ｓ，１Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
実施例６６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１３７】
2010522237.tif 000151
【０２２５】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
実施例６１の工程１と同一。
【０２２６】
工程２）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１３８】
2010522237.tif 000152
小バイアル（１０ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（６９ｍｇ、１９２μｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、１ｍｌ）を加えた。これに、３分の１量のピロリジン（４１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．００ｍｌ）中溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、２７０μｍｏｌ）を、次いで、１滴の氷酢酸（約１２ｍｇ）を加え、次いで、さらに２０時間後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫６６ｍｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６１（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ）  ２．３２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ３．４４（ｓ，２Ｈ）６．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）  ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４（ｓ，１Ｈ）  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１３．３［Ｍ−Ｈ］−
【０２２７】
実施例６７
２−アミノ−５，５−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１３９】
2010522237.tif 000153
【０２２８】
工程１）ビス（４−ジフルオロメトキシフェニル）アセチレン
【化１４０】
2010522237.tif 000154
ＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル（１０ｍｌ）中にて、トリメチルシリルアセチレン（０．２２０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ジフルオロメトキシベンゼン（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を合した。反応バイアルを、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）マイクロ波装置に入れ、８０℃で３０分間照射した。粗反応混合物を、シリカゲル上に直接注ぎ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）に付して精製し、０．３５０ｇの透明油を得た（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｑ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，４Ｈ）  ７．５８（ｔ，Ｊ＝７３．６５Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５８（ｑ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋］
【０２２９】
工程２）１，２−ビス−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−エタン−１，２−ジオン
【化１４１】
2010522237.tif 000155
５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、ビス（４−ジフルオロメトキシフェニル）アセチレン（０．３１１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で溶解した。ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを８時間加熱した（油浴１４５℃）。反応物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）に付し、０．２１９ｇの黄色固体を得た（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３４（ｑ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，４Ｈ）  ７．５８（ｔ，Ｊ＝７２．９６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．９７（ｑ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３４２  Ｍ＋
【０２３０】
工程３）２−アミノ−５，５−ビス［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１４２】
2010522237.tif 000156
１００ｍｌ丸底フラスコ中にて、１，２−ビス−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−エタン−１，２−ジオン（０．２０５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０９８ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．０９５ｇ、１０５．９９ｇ／ｍｏｌ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間加熱した（油浴８５℃）。イソプロパノールを、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で除去し、残渣を、水とクロロホルムの間に分配した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［勾配（ヘキサン中７０−１００％ＥｔＯＡｃ）］に付して精製し、０．１４１ｍｇの透明油を得た。油をジエチルエーテルで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫１４１ｍｇ（５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９３（ｓ，３Ｈ）  ６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，４Ｈ）  ７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１２Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
実施例６８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１４３】
2010522237.tif 000157
【０２３２】
工程１）３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド
実施例６１の工程１と同一。
【０２３３】
工程２）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１４４】
2010522237.tif 000158
小バイアル（２ｍｌ）に、３−［２−アミノ−４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を加えた。これに、メタノール（１ｍｌ）中フルフリルアミン（３０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ）を加え、次いで、さらに９０分後、１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を回転蒸発により濃縮し、メタノールで希釈し、再度濃縮した（３回繰り返した）。最終的に、油性残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサンで再度溶解し、濃縮し（２回）、次いで、真空下で静置し、白色泡沫９６ｍｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９４（ｓ，３Ｈ）  ３．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）  ６．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．３４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６４（ｓ，２Ｈ）  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１３（ｔ，Ｊ＝７４．１８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ）  ７．３７（ｓ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ２Ｈ）  ７．５１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３９．２［Ｍ−Ｈ］−
【０２３４】
実施例６９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロペンタ−４−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１４５】
2010522237.tif 000159
【０２３５】
工程ａ）（３−ブロモフェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル
−７８℃で、ホスホノリン酸トリエチル（６．１９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヘキサン中ｎＢｕＬｉ（１．６Ｎ、１８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を該温度でさらに３０分間攪拌した後、３−ブロモアセトフェノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、油を得た。ヘキサン（２５０ｍＬ）を粗生成物に加え、１０分間攪拌した。得られた沈渣を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、次の工程に直接用いた（ＥおよびＺ型の混合物は、主にＥ型異性体で得られた）。
【０２３６】
工程ｂ）（３−ブロモフェニル）−２−ブテン−１−オール
−４０℃で、ヘキサン（６５０ｍＬ）で溶解したエステル（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（４５ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）を滴下し、温度が５℃になるまで攪拌した。反応混合物を、ロッシェル塩の１０％水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、さらに２時間攪拌した。塩を濾過し、有機残渣を水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）に付して精製し、４ｇの透明油であるアルコールを得た。
【０２３７】
工程ｃ）（３−ブロモフェニル）−ブタ−２−エナ−ル
０℃で、（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−ブタ−２−エン−１−オール（１．０３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（２．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、２３℃に加温し、ＴＬＣによる反応が終了するまで約３０分間攪拌した。混合物を、５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１ｇ）を含有する飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。該混合物を、両層が透明になるまで勢いよく攪拌した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色固体として約５：１比のＥ：Ｚ異性体である標記化合物を得た（９１０ｍｇ、収率８９％）。
【０２３８】
工程ｄ）（Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−ブタナール
（α，β−不飽和アルデヒドの有機触媒還元法。参考文献：ＭａｃＭｉｌｌａｎら．ＪＡＣＳ  ２００４，１２７（１），３２）
５ｍＬのトルエン（０．２Ｍ）で溶解した（３−ブロモフェニル）−ブタ−２−エンアール（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルイミダゾリジン−４−オン（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびハンチ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステル（３０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトリクロロ酢酸塩を加えた。ＴＬＣにより反応の終了が決定されるまで、得られた黄色懸濁液を室温で攪拌した。反応が終了すると、混合物は淡黄色の均一溶液になった。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、短シリカ層にかけた。得られた溶液を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。反応物のｅｅは測定されなかったが、参考文献にしたがって、鏡像体率は、９０℃等温のＢｏｄｍａｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ  β−ＤＭカラムを用いてＧＬＣにより測定された。
−３０℃で２３時間または室温で１時間攪拌した後、ＪＡＣＳ  ２００４，１２７（１），３２（表１項目８）における不飽和フェニルついて記録されたｅ．ｅ．は、９３％ｅｅであった。
（Ｒ）−３−（３−ブロモフェニル）−ブタナールを、上記の同様の有機触媒還元法を用い、触媒のＳ−異性体を用いて合成した。
【０２３９】
工程ｅ）（Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−ペンテン
０℃で、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１．５８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ヘキサン中ｎＢｕＬｉ（２．５Ｎ、１．５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分かけて加えた。得られた橙色混合物を、該温度でさらに４５分間攪拌し、３．４ｍＬのＴＨＦ中アルデヒド（０．８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離し、水層に飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、層を分離した。水層をエーテル（２ｘ）で洗浄し、合した有機層を減圧下で濃縮し、生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）に付して精製し、透明油を得た。
（Ｒ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−ペンテンを、同条件を用いて合成した。
【０２４０】
工程ｆ）２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−４−（３−（（Ｒ）−ペンタ−４−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
実施例８３、工程ｆ、ｇおよびｈに記載の製法と本質的に同一の製法を用い、出発物質として（Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−１−ペンテンを用いて、標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。．
【０２４１】
実施例７０
２−アミノ−４−（３−シクロプロピルフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４６】
2010522237.tif 000160
４ｍｌの１：１：３比のＥｔＯＨ：水：１，２−ジメトキシエタン中２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波容器に、テトラキスパラジウム（０）および水性炭酸ナトリウム（４００μＬの２Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を、１６５℃のＣＥＭマイクロ波（４０ｍＷ力）で８分間加熱した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭと水の間に分配した。水層をｗ／ＤＣＭで抽出し、合した有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーに付して精製した粗生成物を得た（（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７２．４）。
【０２４２】
実施例７１
（Ｅ）−２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（４−メトキシブタ−２−エン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１４７】
2010522237.tif 000161
３−（３−ブロモフェニル）ブタ−２−エン−１−オール（上記）を、（実施例８１および８２）に記載の標準的条件を用いてアルキル化し、１−ブロモ−３−（４−メトキシブタ−２−エン−２−イル）ベンゼンまたは（Ｅ）−１−ブロモ−３−（４−エトキシブタ−２−エン−２−イル）ベンゼンを得た。次いで、実施例８３、工程ｆ、ｇおよびｈに記載の製法と本質的に同一の製法を用い、出発物質として１−ブロモ−３−（４−メトキシブタ−２−エン−２−イル）ベンゼンまたは（Ｅ）−１−ブロモ−３−（４−エトキシブタ−２−エン−２−イル）ベンゼンのいずれかを用いて、標記生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。（メチルエーテルについて（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．４およびエチルエーテルについて（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３０．５）。
【０２４３】
実施例７２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１）（（３−エチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、ＤＭＦ（５４．０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−エチルベンゼン（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４．５８ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８．８３ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を得た。ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（０．９４８ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５１５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物は初め、橙色であり、徐々に黒色に暗くなった。反応物を２時間攪拌した。反応物を、エーテル（４００ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）の間に分配した。有機層を、２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、水（２ｘ３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）に付して精製し、橙色油として（（３−エチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（３．１７ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１５−７．４０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４４】
工程２）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、（（３−エチルフェニル）エチニル）トリメチルシラン（３．１７ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＭｅＯＨ（３１．３ｍｌ）を加え、黄色溶液を得た。炭酸カリウム（２１．６５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１時間攪拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）の間に分配した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄した。溶媒を除去し、暗褐色油として１−エチル−３−エチニルベンゼン（２．２４ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、収率１１０％）を得、さらに精製することなくそのまま用いた。
実施例１、工程ａ−ｃと本質的に同一の製法を用いて、ラセミ体２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−エチルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６０．０。
【０２４５】
実施例７３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１）３−ブロモフェニルアセチレン
２つの１リットルフラスコ各々に、Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、４９３ｍｍｏｌ）、大型マグネットスターラーおよびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。両反応混合物の攪拌を開始し、何の問題もなく攪拌されていれば、３−ブロモフェニルトリメチルシリルアセチレン（１２．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）を各反応容器に加え、混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を真空中で濃縮し、ヘキサンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を濃縮し、黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、無色〜淡黄色油として９．１ｇ、５０％の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．０８（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）；７．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，２．４４Ｈｚ）；７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ）。
【０２４６】
工程２）１−ブロモ−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン
３−ブロモフェニルアセチレン（９．１ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ、３０．８ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温で４−ヨード（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１０．８５ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物は温かくなった。混合物を４時間攪拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、４０ｇセライト濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、黄色油として１２ｇ、９２％の標記化合物を得、３日間静置した後固体に結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，４．７０Ｈｚ）；７．４２（ｔ，１Ｈ，７２．９９Ｈｚ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）；７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，４．８７Ｈｚ）；８．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ）。
【０２４７】
工程３）１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
前工程からのアルキン（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）中溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、４０ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２５：７５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙−黄色固体として７．８ｇ、７０％の標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：３５５  ｍ／ｚ  （［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
工程４）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
ジオキサンを、少なくとも１５分間Ｎ２を発泡させることにより脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（５７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（ヘキサン中１０重量％溶液、１９７ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１９７μＬ）の脱気ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルアミン（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）、前工程からのケトン（５．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および４−ブチン−１−オール（１．３１ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２０ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙黄色固体として３．４５ｇ、６６％の標記化合物を得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０３．２（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−）。
【０２４９】
工程５）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−エトキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
前工程からのアルコール（３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。ヨウ化エチル（３．９ｇ、２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２日間室温で勢いよく攪拌し、次いで、以下のように後処理した。反応混合物を、水およびＤＣＭで希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで１回抽出し、合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１．５ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、黄色油として１００ｍｇ、２６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＡＰＰＩ）：ｍ／ｚ  ３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５０】
工程６）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
前工程からのジケトン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジンＨＣｌ（４４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の２００Ｐ  ＥｔＯＨ（６００μＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過し、反応物からの固体をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を５００ｍｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付し、油を得、最大量のＤＣＭ中に溶解した。ヘキサンを油に加え、泡が発生するまで溶媒のほとんどを加熱することなく真空中で除去し、次いで、残存溶媒を加熱して除去した（加熱浴の温度約４０℃）。ベージュ色泡沫として２９．７ｍｇ、２６％の標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
実施例７４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１）１−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−３−メチルベンゼン
３−ブロモフェニルアセチレン（２．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．５７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）中溶液に、室温で４−ヨード（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（４．６４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物は温かくなった。混合物を４時間攪拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２０ｇセライトで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、２．４ｇの暗橙色油（成分Ａ）および１．４４ｇの暗赤色油（成分Ｂ）を得た。成分Ａ（ＳｉＯ２、ヘキサン）および成分Ｂ（ＳｉＯ２、ヘキサン）を別々にフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡桃色油として３．２ｇ、７２％の標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５２】
工程２）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ｍ−トリルエタン−１，２−ジオン
前工程からのアルキン（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４５℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１１ｇセライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２５：７５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙赤色固体として３．３２ｇ、９２％の標記化合物を得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５３】
工程３）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
前工程からのジケトン（１．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−メチルグアニジンＨＣｌ（８２１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の２００Ｐ  ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、半固体を得た。該物質をＤＣＭで溶解するとすぐに、黄色溶液となり、フラスコの底に無機塩が残った。該溶液およびフラスコ中に残った固体のＤＣＭ洗浄部分を合し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に付し、ベージュ色泡沫として１．０４ｇ、６０％の標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
実施例７５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）、および２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｃ）の調製
工程ａ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−プロパ−１−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ジエトキシエタン（２５ｍＬ）、およびトリブチル（プロパ−１−エン−１−イル）スタンナンの混合物を、５分間アルゴン下で脱気し、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２５１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＩＣＳＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１０）に付して精製し、黄色固体として標記生成物を得た（１．２ｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３３４。
【０２５５】
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンおよび２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例８４、工程ｂに記載の製法と本質的に同一の製法を用いて、異性体混合物（約１：１比のＺ−およびＥ−異性体）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ中７２％ＭｅＯＨを用いてＨＰＬＣ（Ｃ１８、５ｘ２５ｃｍ）により分離し、白色固体として異性体２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０および２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０を得た。
【０２５６】
実施例７６
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、移動相としてヘキサン／ＤＥＡ中５％（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ−８／２）ＤＥＡを用いてキラルクロマトグラフィー法（キラルセルＯＪ、２ｘ２５ｃｍ）により分離し、白色固体として２種のエナンチオマーを得た；［Ａ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０；［α］Ｄ２５＝１４．４（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）および［Ｂ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３９０；［α］Ｄ２５＝−１４．８（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０２５７】
実施例７７
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、移動相としてヘキサン／ＤＥＡ中５％（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ−８／２）ＤＥＡを用いてキラルクロマトグラフィー法（キラルセルＯＪ、２ｘ２５ｃｍ）により分離し、白色固体として２種のエナンチオマーを得た；［Ａ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ３８８；［α］Ｄ２５＝１７．４（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）および［Ｂ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ３８８；［α］Ｄ２５＝−１７．８（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
【０２５８】
実施例７８
２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１：１  Ｚ／Ｅ異性体）の調製
【化１４８】
2010522237.tif 000162
【０２５９】
工程ａ）［（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］亜リン酸ジエチル
３−ブロモベンズアルデヒド（２０ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）および亜リン酸ジエチル（１４．２ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で７２時間攪拌した。ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）に付して精製し、［（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］亜リン酸ジエチルを得た（３２．６２ｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３２２。
【０２６０】
工程ｂ）［（３−ブロモフェニル）（フルオロ）メチル］亜リン酸ジエチル
［（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］亜リン酸ジエチル（３０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）の冷却混合物に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１６．４４ｇ、１０１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）に付して精製し、［（３−ブロモフェニル）（フルオロ）メチル］亜リン酸ジエチルを得た（２２．６ｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２５。
【０２６１】
工程ｃ）［（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）（フルオロ）メチル］亜リン酸ジエチル
［（３−ブロモフェニル）（フルオロ）メチル］亜リン酸ジエチル（５．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペリジン（１０ｍＬ）、および１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン（３．３８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、ＩＣＳＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）に付して精製し、透明油として［（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）（フルオロ）メチル］亜リン酸ジエチルを得た（３．６ｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１３。
【０２６２】
工程ｄ）１−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼンの１：１  Ｚ／Ｅ異性体
［（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）（フルオロ）メチル］亜リン酸ジエチル（２．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却溶液に、ＬＤＡ（１４．６４ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、シクロプロパンカルバルデヒド（４１０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にし、２４時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｎ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、ＩＣＳＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）に付して精製し、黄色油として１−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼンの１：１  Ｚ／Ｅ異性体を得た（０．７２ｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３２８。
【０２６３】
工程ｅ）１−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンの１：１  Ｚ／Ｅ異性体
１−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。次いで、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４５℃で８時間攪拌した。次いで、混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、ＩＣＳＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）に付して精製し、１−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンの１：１  Ｚ／Ｅ異性体を得た（７８ｍｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３６０。
【０２６４】
工程ｆ）２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの１：１  Ｚ／Ｅ異性体
１−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（０．１８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間攪拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、残渣を水中で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、白色固体として２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの１：１  Ｚ／Ｅ異性体を得た（０．３２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ４１４。
【０２６５】
実施例７９
２−アミノ−５−｛３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
異性体混合物（Ｚ−およびＥ−異性体  １：１比）２−アミノ−５−［３−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを、水／ＴＦＡ中４５％ＡＣＮを用いてＨＰＬＣ（Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８、５ｘ２５ｃｍ）により分離し、白色固体として２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ４１４および２−アミノ−５−｛３−［（Ｚ）−２−シクロプロピル−１−フルオロビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）＋  ４１４を得た。
【０２６６】
実施例８０
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１４９】
2010522237.tif 000163
【０２６７】
工程ａ）１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エニルオキシ）−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−ベンゼン
３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（９００ｍｇ）、炭酸カリウム（６３６ｍｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６（４滴）、ヨウ化ナトリウム（触媒）および４−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１−ブテン（５９１μＬ）のメチルエチルケトン中混合物を、圧力容器に加え、８０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２．５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エニルオキシ）−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチニル）ベンゼン、５６０ｍｇ（収率４６．２％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ１）：  δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）および２．４７（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ  ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ３５０。
【０２６８】
工程ｂ）２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１、工程ｂおよびｃに記載の製法と本質的に同一の製法を用い、出発物質として１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エニルオキシ）−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−ベンゼンを用いて、白色固体（融点１２７−１２８℃）として標記化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３６．１。
【０２６９】
実施例８１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１５０】
2010522237.tif 000164
【０２７０】
工程ａ）３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール
ヨウ化４−（ジフルオロメトキシ）フェニル（４．７０ｇ）の脱酸素化ジメチルホルムアミド中溶液を、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４４ｍｇ）およびヨウ化銅（ＩＩ）（６６ｍｇ）、次いで、トリエチルアミン（７．５２ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下で５分間攪拌し、３−ヒドロキシフェニルアセチレン（２．４６７ｇ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間攪拌し、酢酸エチルに注ぎ、０．０５Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、黄褐色固体として３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール、５．４０ｇを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），および６．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ  ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ２６０。
【０２７１】
工程ｂ）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン
３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（５．０ｇ）およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ）およびジメチルスルホキシドの混合物を、１４０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、１０分間よく攪拌し、クロロホルムで抽出した。合した抽出液を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、暗色油に蒸発させた。油を、ステップ勾配溶出液（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、淡黄色ろう状固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン、２．７５ｇを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），および７．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ  ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ２９２。
【０２７２】
工程ｃ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（２．７５ｇ）、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（１．２３７ｇ）および炭酸ナトリウム（２．２０ｇ）のエタノール中混合物を、８５℃で８時間加熱し、室温に冷却し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、水とクロロホルムの間に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、淡褐色油に蒸発させた。油を、ステップ勾配溶出液（１００％クロロホルム〜１５％メタノール／クロロホルム）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製し、白色泡沫状ガラムとして標記化合物、２．２０ｇを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｂｓ，２Ｈ），および６．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３４８。
【０２７３】
実施例８２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１５１】
2010522237.tif 000165
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１９７ｍｇ）、１−ヨード−３−フルオロプロパン（１２７ｍｇ）、および炭酸セシウム（２４０ｍｇ）の乾ＤＭＦ中混合物を、窒素雰囲気下室温で１６時間攪拌し、クロロホルムで希釈し、５分間攪拌し、ガラス繊維３．１μｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を蒸発させた。得られた残渣を、ＨＰＬＣ；ＣＮ結合相分取カラム、勾配溶出液（８０％Ａ／２０％Ｂ〜２０％Ａ／８０％Ｂ、Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝（２０％メタノール／８０％ジクロロメタン）に付して精製し、透明油を得た。油を、温酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、白色結晶（融点１６１−１６２℃）として標記化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル解析により同定した。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ４０８。
【０２７４】
実施例８３
５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリルの調製
【化１５２】
2010522237.tif 000166
【０２７５】
工程ａ）４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル
シアン化ナトリウム末（１．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、３−ブロモ−ベンズアルデヒドのＤＭＦ中溶液で徐々に処理し、３５℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、冷却した０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。抽出液を合し、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、エチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。濾過ケークを乾燥し、黄色固体として４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリルを得た（４ｇ、収率５８％）。ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ２３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ，２．７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７６】
工程ｂ）４−（３−ブロモフェニル）酪酸
標記化合物を、（実施例１工程ｃ）に記載の方法と実質的に同一の方法で調製し、淡褐色油を得た（２．８５ｇ、収率９３％）。ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ２４１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
工程ｃ）４−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オール
４−（３−ブロモフェニル）酪酸（２．８５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中冷却（０℃）溶液を、Ｂ２Ｈ６−ＴＨＦ（３５ｍＬ）の溶液で徐々に処理し、室温で１８時間攪拌し、氷／水に注ぎ、２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１１に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／４．５／０．５）を用いてカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として４−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オールを得た（１．９ｇ、収率７０％）。ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ２２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３−１．４（ｍ，２Ｈ）  １．５−１．６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．３−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
工程ｄ）トルエン−４−スルホン酸４−（３−ブロモ−フェニル）ブチルエステル
４−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オール（１．０８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中冷却（０℃）溶液を、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、室温で４時間攪拌し、冷却飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒として（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  ９．５／０．５）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、無色油としてトルエン−４−スルホン酸４−（３−ブロモフェニル）−ブチルエステルを得た（２．４ｇ、収率７６％）。ｍ／ｅ  （Ｍ＋ＮＨ４）＋  ４００．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．３（ｍ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
工程ｅ）５−（３−ブロモフェニル）ペンタンニトリル
トルエン−４−スルホン酸４−（３−ブロモフェニル）ブチルエステル（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）および粉末シアン化ナトリウム（０．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中混合物を、８０℃まで加熱し、１．５時間攪拌し、ＮＭＲで測定した。反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶出溶媒として（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  ９．５／０．５）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、無色油として５−（３−ブロモ−フェニル）ペンタンニトリルを得た（１．１２ｇ、収率７８％）。ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ２３７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ，２．６３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
工程ｆ）５−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）フェニル］ペンタンニトリル
実施例１、工程ａに記載の製法と本質的に同一の製法を用いて、淡褐色油として５−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）フェニル］ペンタンニトリルを得た（０．５４ｇ、収率８８％）。ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８１】
工程ｇ）５−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−アセチル］フェニル｝ペンタンニトリル
実施例８５、工程ｅに記載の製法と本質的に同一の製法を用いて、淡黄色油として５−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−アセチル］フェニル｝ペンタンニトリルを得た（０．４６ｇ、収率７７％）。ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．２０  ｐｐｍ，１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６−２．９（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）７．４−７．６，（ｍ，２Ｈ）  ７．６−７．９（ｍ，２Ｈ），７．９−８．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
工程ｈ）５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル．
実施例１、工程ｃに記載の製法と本質的に同一の製法を用いて、白色固体として標記生成物０．２３ｇ（収率４３％）、融点６５℃を得た。ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ，１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｓ．，２Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
実施例８４
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程ａ）１−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン（２．１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペリジン（１０ｍＬ）、およびエチニルシクロプロパン（０．７４ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間アルゴンで脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、ＩＣＳＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／１）に付して精製し、黄色油固体として１−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンを得た（１．３７ｇ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３５８。
【０２８４】
工程ｂ）２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン（１．３５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（０．６５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．６３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で２時間攪拌した。次いで、揮発物を真空下で除去し、残渣を水中で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／２０）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、白色固体として２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得た（０．２９ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４。
【０２８５】
実施例８５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１５３】
2010522237.tif 000167
【０２８６】
工程ａ）３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
塩化３−ブロモベンゾイル（２０ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、１時間かけてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．６ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９８ｍＬ、５５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中冷却（０℃）溶液に滴下した。室温で３０分間攪拌し続け、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を水中で分散し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。該残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、淡黄色固体として３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（２０ｇ、収率８９％）。ｍ／ｅ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２４４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ，３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
工程ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
トリフルオロメチルエタン−臭化マグネシウム（Ｍｇと１−ブロモ，２−トリフルオロメチルエタンをＴＨＦ中で２時間還流することによって製造した；４．６ｇ＝２５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中調製溶液を、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中冷却（０℃）溶液に徐々に加えた。室温で１時間攪拌し続け、冷却飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、無色油として１−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オンを得た（３．１ｇ、収率７７％）。ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ２７９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ，２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．８（ｍ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），８．１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８８】
工程ｃ）１−ブロモ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンゼン
１−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびジグリムの混合物を、ヒドラジン一水和物（５．５ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２時間攪拌し、次いで、ＫＯＨ末（３．１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）で処理した。１５０℃で６時間攪拌し続けた。混合物を室温に冷却し、氷／水の混合物に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒としてヘキサンを用いてシリカゲル（ＩＳＣＯ）上で精製し、無色油として１−ブロモ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンゼンを得た（２．４ｇ、収率８８％）。ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ２６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）
【０２８９】
工程ｄ）１−ジフルオロメトキシ−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニルエチニル］ベンゼン
実施例１、工程ａに記載の製法と本質的に同一の製法を用いて、無色油として１−ジフルオロメトキシ−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニルエチニル］ベンゼンを得た（０．１９ｇ、収率３０％）。ｍ／ｅ  （Ｍ）＋  ３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２６６（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９０】
工程ｅ）１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン
１−ジフルオロメトキシ−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニルエチニル］−ベンゼン（７．６２ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を、ＭｇＳＯ４（１．８３ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３（０．３８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中飽和溶液およびＫＭｎＯ４（２．４１ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）で処理する。懸濁液を２０時間攪拌し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで希釈し、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃ層に通して濾過する。濾液をエーテルで抽出する。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油として１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］エタン−１，２−ジオンを得る。ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ３８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），８．０−８．０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
工程ｆ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１、工程ｃに記載の製法と本質的に同一の製法を用いて、白色固体として標記生成物０．１１ｇ（収率５５％）を得た、融点７０℃；ｍ／ｅ  （Ｍ−Ｈ）−  ４４０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６４−１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２１９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｓ，２Ｈ），６．９３＋７．３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９２】
実施例８６
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１５４】
2010522237.tif 000168
【０２９３】
工程１：４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリンの合成
【化１５５】
2010522237.tif 000169
マグネットスターラー（３ｘ１０ｍｍ）を備えたＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル（１０ｍｌ）に、ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３７ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、および２−クロロエチルエーテル（１．３０ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をキャップし、１２０℃で４時間ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波で照射し、次いで、空冷した。カラムクロマトグラフィー［既定勾配（ＩＳＣＯ）；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］に付して精製し、３９７ｍｇ（２９％）の油を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．００（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４Ｈ）  ３．６９−３．７３（ｍ，４Ｈ）  ７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５９．０［Ｍ＋］。
【０２９４】
工程２：４−（２−フルオロ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）モルホリンの合成
【化１５６】
2010522237.tif 000170
マグネットスターラー（３ｘ１０ｍｍ）を備えたＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル（１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）中４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン（３９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリル−アセチレン（０．３９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物をキャップし、８０℃で３０分間ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波で照射し、次いで、空冷した。粗物質をシリカゲル上に充填し、ジクロロメタンで追跡した。クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して精製し、５４０ｍｇの油（量）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．０６−１．１０（ｍ，２１Ｈ）  ３．００（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
工程３：４−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）モルホリンの合成
【化１５７】
2010522237.tif 000171
２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロ−５−（（トリイソプロピルシリル−）エチニル）フェニル）モルホリン（０．５４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．５ｍｌ）にて希釈した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（２．０ｍＬ）中１Ｍ溶液を加えた。１０５分後、反応物を、酢酸エチルと水の間に分配し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発により油に濃縮し、０．３０５ｇの４−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）モルホリンを得た。
０．５−２ｍｌのマグネットスピンベイン（ｓｐｉｎ  ｖａｎｅ）を備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル中にて、４−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）モルホリン（５４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．５ｍＬ）で溶解した。ヨウ化銅（５４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（０．７５０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをテフロン隔膜で覆い、適当な位置でアルミニウム・キャップをし、アセンブリーをＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓマイクロ波装置に設置し、８０℃で３０分間照射した。粗反応物を、ジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いてＹａｍａｚｅｎ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ上でカラムクロマトグラフィーに付して精製した。回転蒸発により濃縮し、５００ｍｇの油を得た（９６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ）  ７．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ）  ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２４（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
工程４：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
【化１５８】
2010522237.tif 000172
５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、４−（５−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（４７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、１５分間アルゴンと散布した。混合物を１時間加熱した（油浴１４５℃）。少し冷却した後、混合物をシリカゲル上に注いだ。クロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）に付して精製し、２００ｍｇの油を得た（３７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．０７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ）  ７．４６（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．００（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
工程５：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化１５９】
2010522237.tif 000173
５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）エタン−１，２−ジオン（０．１９７ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２３ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（８４ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；ＥｔＯＡｃ、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油をジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫１２３ｍｇ（５５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ２．９６（ｓ，３Ｈ）  ３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）  ６．６９（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ）  ７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１５（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ）  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
実施例８７
２−アミノ−４−（３−（ブタ−３−エン−１−イニル）−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１６０】
2010522237.tif 000174
【０２９９】
工程１：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
【化１６１】
2010522237.tif 000175
０．５−２ｍｌのマグネットスピンベインを備えたＢｉｏｔａｇｅコニカルマイクロ波バイアル中にて、１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．２５ｍＬ）で溶解した。ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ブタ−３−イン−１−オール（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをテフロン隔膜で覆い、適当な位置でアルミニウム・キャップをし、アセンブリーをＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓマイクロ波装置に設置し、８０℃で１時間照射した。粗反応物を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し（２ｘ３０ｍＬ）、２ステップ自動勾配溶出液：１００％ヘキサン（４分）〜１８％ＥｔＯＡｃ（１２分）、４分保持、次いで、８０％ＥｔＯＡｃ（１６分）、１５分保持を用いてＹａｍａｚｅｎ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ上でカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得られた油を、高真空下で一晩静置し、８０ｍｇのベージュ色固体を得た（８２％）。
スケールアップ：２０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中にて１０倍の試薬量を用いて上記方法を繰り返し、６８０ｍｇ（７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）  ３．５５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）  ４．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９１−８．０２（ｍ，２Ｈ）  ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋］。
【０３００】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
【化１６２】
2010522237.tif 000176
１００ｍＬ丸底フラスコ中にて、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［４−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−フェニル］−エタン−１，２−ジオン（０．６７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）で溶解し、−７８℃に冷却した。（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＭｅＤＡＳＴ；２．９９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をシリンジ注入により加えた。３０分後、ドライアイス浴を除去した。室温で２時間後、粗反応物を、２００ｃｃ氷片および重炭酸ナトリウムを含有する５００ｍＬビーカーに慎重に注いだ。ジエチルエーテルで抽出し、エマルジョンになった。塩化ナトリウムを加え、エマルジョンを破壊した。有機層を残渣に濃縮し、８０ｍｇクロマトグラフィーカラムの先端に直接装填した。精製し［ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｗ−Ｐｒｅｐ  ２ＸＹ、自動勾配溶出液：３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４分保持）〜２４％ＥｔＯＡｃ（１２分中）、８分保持を使用］、油を得、ワックス３６０ｍｇ（５３％）として固化し始めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）  ２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．５５（ｄｔ，Ｊ＝４１．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．３４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４３（ｔ，Ｊ＝７３．０２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９４−８．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０３０１】
工程３：２−アミノ−４−（３−（ブタ−３−エン−１−イニル）−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化１６３】
2010522237.tif 000177
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２２０ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（１３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［１００％ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、混合物を得た。２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンおよび２−アミノ−４−（３−（ブタ−３−エン−１−イニル）−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（３６０ｍｇ）の混合物を、ヘキサン中２０％エタノール（０．１％ジエチルアミン）で溶出するＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｌｕｎａ  ＣＮ，５ｘ２５ｃｍ）により分離し、油として副生成物、ピーク１（ＲＴ＝７．７分）、２−アミノ−４−（３−（ブタ−３−エン−１−イニル）−４−フルオロフェニル）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得た（１００ｍｇ）。油を、ジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫を得た（２５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９４（ｓ，３Ｈ）  ５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）  ７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ）  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
主生成物は、ラセミ体油として単離された、ピーク２（ＲＴ＝１０．２分）、２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンであった（２６０ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例８８
２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（フラン−２−イルメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの調製
【化１６４】
2010522237.tif 000178
【０３０３】
工程１：２−（３−ブロモベンジル）フランの合成
【化１６５】
2010522237.tif 000179
［参考資料：Ｈａｒｏｌｄ  Ｈａｒｔ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，５０７３］。
（出発物質が臭化３−ブロモベンジルであることを除き）同様の方法で調製した。０℃で、フラン（３．４０ｍｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）中溶液に、２９ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。溶液を常温に加温し、次いで、４時間還流温度に加熱した。溶液を０℃に冷却し、臭化３−ブロモベンジル（１１．０ｍｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を１６時間還流温度に戻した。冷却後、混合物を、クラッシュ・アイス上に注いだ。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上に装填した。クロマトグラフィー（ヘキサン）に付して精製し、１．００ｍｇの油を得た（８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９８（ｓ，２Ｈ）  ６．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ）  ７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２３６．０［Ｍ＋］。
【０３０４】
工程２：２−（３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ベンジル）フランの合成
【化１６６】
2010522237.tif 000180
マグネットスターラー（３ｘ１０ｍｍ）を備えたＣＥＭスナップ式先端マイクロ波バイアル（１０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）中２−（３−ブロモベンジル）フラン（３８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼン（０．２７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物をキャップし、８０℃で３０分間ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波で照射し、次いで、空冷した。粗物質をシリカゲル上に装填した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、０．３１７ｍｇの油を得た（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９９（ｓ，２Ｈ）  ６．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３１（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ）  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３２４．０［Ｍ＋］。
【０３０５】
工程３：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（フラン−２−イルメチル）フェニル）エタン−１，２−ジオンの合成
【化１６７】
2010522237.tif 000181
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−（３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ベンジル）フラン（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（４１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、１５分間アルゴンと散布した。混合物を４時間加熱した（油浴１４５℃）。少し冷却した後、混合物をクラッシュ・アイス上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上に装填した。クロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル、次いで、ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して精製し、７３ｍｇの黄色油を得た（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．０９（ｓ，２Ｈ）  ６．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３７（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４５（ｔ，Ｊ＝７３．０，１Ｈ）  ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ）  ７．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３５６．０［Ｍ＋］。
【０３０６】
工程４：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（フラン−２−イルメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
【化１６８】
2010522237.tif 000182
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（フラン−２−イルメチル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱した（油浴８６℃）。イソプロパノールを回転蒸発により除去し、残渣を、酢酸エチルを用いてシリカゲル上に移した。カラムクロマトグラフィー［ステップ勾配；１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ］に付して精製し、油を得た。油をジエチルエーテルで再度溶解し、ヘキサンで希釈し、濃縮し（２回）、白色泡沫６７ｍｇ（８３％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．９６（ｓ，３Ｈ）  ３．９０（ｓ，２Ｈ）  ６．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）  ６．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．０４−７．０９（ｍ，１Ｈ）  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．１５（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ）  ７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
実施例８９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１６９】
2010522237.tif 000183
【０３０８】
工程１：１−ブロモ−３−（ブタ−３−エニルオキシ）ベンゼン
３−ブロモフェノール（８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、次いで、４−ブロモ−１−ブテン（７．４２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、５５ｍｍｏｌ；最良の結果を出すには、アルケンは無色の必要がある）を加えた。混合物を、５０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、水（７００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃおよび追加の水を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗物質として１１．２４ｇの赤褐色油を得た。該物質をセライト（５０ｇ）上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、淡黄色油として３．６８ｇ、３１％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５１（カルテット，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，２Ｈ）；５．１２（ｍ，２Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ）；７．０１−７．１２（ｍ，３Ｈ）
【０３０９】
工程２：３−（３−ブロモフェノキシ）プロパナール
前工程からの１−ブロモ−３−（ブタ−３−エニルオキシ）ベンゼン（３．６ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３５ｍＬ）中溶液に、水（１２５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＩＯ４（１０．１７ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ）を、次いで、ＯｓＯ４（３．５ｍＬ、水中４重量％）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、混合物を攪拌することなく一晩室温に加温した。混合物を濾過し、残った固体を少量の水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、二相性混合物を分液漏斗に注いだ。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、４．１ｇの紫色油を得た。油を１８ｇセライト上に吸着させ、直ぐにフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙褐色油として２．７５ｇ、７５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋）；
【０３１０】
工程３：１−ブロモ−３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）ベンゼン
前工程からの３−（３−ブロモフェノキシ）プロパナール（２７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）中冷却（−２０℃）溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ；４０６ｍｇ、３３０μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌し、その後、反応物のＴＬＣ上のＤＮＰステインは、出発アルデヒドが全て消費されていたことを示した。反応混合物を室温に加温し、１．２ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、無色油として２２７ｍｇ、７５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋）；
【０３１１】
工程４：（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）トリメチルシラン
前工程からの１−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−エチニルベンゼン（２．３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルアセチレン（１．３４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１３．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．６３ｇ、６．３８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０．５ｍＬ）の溶液を、３０分間窒素と脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７４ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加えた。出発臭化物をもはやＴＬＣで観測しなくなるまで、混合物を６５℃で加熱した（約６時間）。冷却反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜３％ＥｔＯＡｃ：９７％ヘキサン）に付して、褐色油として２．１４ｇ、８７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋）；
【０３１２】
工程５：１−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−エチニルベンゼン
前工程からの（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（２．１ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９．５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１０．８１ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、その後、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色油を得た。油をセライト（８ｇ）上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜３％ＥｔＯＡｃ：９７％ヘキサン）に付し、黄色油として１．３１ｇ、８５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋）；
【０３１３】
工程６：１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン
本化合物を、前工程からの１−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−エチニルベンゼン（６５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メチルベンゼン（８１８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４５ｇ、２．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１６．４ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４．４ｍＬ）を用いて実施例８９工程４と同様の方法で製造し、黄色油として標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋）；
【０３１４】
工程７：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
前工程からの１−（ジフルオロメトキシ）−４−（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゼン（６７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１３０℃に加熱した。冷却反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、４ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜２５：７５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙色油として６７７ｍｇ、９１％の標記化合物を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０３１５】
工程８：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（６７０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の２００Ｐ  ＥｔＯＨ（５．２ｍＬ）中溶液に、１−メチルグアニジン塩酸塩（２９７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、６ｇセライト上に真空中で濃縮し、４３３ｍｇの黄褐色泡沫を得た。１Ｈ  ＮＭＲによれば、これは、標記化合物の酢酸塩である。泡沫をＤＣＭで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、遊離塩基を放出した。淡黄色泡沫として３３５ｍｇ、４３％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１６】
実施例９０
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１７０】
2010522237.tif 000184
実施例８９工程８からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ、２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を有するヘキサン中１５％ＩＰＡ）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１７】
実施例９１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１７１】
2010522237.tif 000185
実施例８９工程８からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ、２ｘ２５ｃｍ；ＤＥＡ添加剤を有するヘキサン中１５％ＩＰＡ）により分離し、白色泡末として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３１８】
実施例９２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１７２】
2010522237.tif 000186
【０３１９】
工程１：４−ブロモ−２−（ブタ−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロフェノール（１９．６３ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．１９ｇ、１２３．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、次いで、４−ブロモ−１−ブテン（１５．２６ｇ、１１．４８ｍＬ、１１３．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を得た。混合物を、５０〜６０℃の温度で一晩攪拌した。次いで、追加量のＣｓ２ＣＯ３ならびにブロモアルケン（２０．１ｇ、０．６当量）および（７．５３ｇ、５．７４ｍＬ、０．５５当量）をそれぞれ、反応混合物に加え、一晩加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、５０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）に付し、無色〜淡黄色油として１１．８７ｇ、４７％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５１（カルテット，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）；５．１２（ｄｄｄ；Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１３．７０Ｈｚ，２７．４０Ｈｚ，２Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，７．３６Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）
【０３２０】
工程２：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパナール
前工程からの４−ブロモ−３−（ブタ−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼン（１１．８５ｇ、４８．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０２５ｍＬ）中溶液に、水（６８３ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＩＯ４（３１．０ｇ、１４５．０ｍｍｏｌ）を、次いで、ＯｓＯ４（６．１ｍＬ、水中４重量％）を加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで、混合物を攪拌することなく一晩室温に加温した。混合物を濾過し、残った固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。必要に応じて、ブラインを相分離のために用いた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２５℃以下の温度で真空中にて濃縮し、緑褐色油を得た。油をｈｉｖａｃ下で１／２時間静置し、６．３９ｇの粗生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲによれば、６０：１９モル比で所望の生成物およびＥｔＯＡｃを含有していた。標記化合物の実際の収率は、５．７４ｇ、９３％である。該物質をそのまま用いる。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１．１６Ｈｚ，６．１５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）；６．８９−６．９６（ｍ，１Ｈ）；７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，７．４２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２１】
工程３：４−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン
前工程からの３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）プロパナール（５．７４ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６．５ｍＬ）中冷却（−２０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（６．３９ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１．５時間攪拌し、その後、室温に加温した。混合物を３６ｇセライト上に直接濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜５％ヘキサン：９５％ＥｔＯＡｃ）に付して、黄色油として４．１ｇ、６５％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋）
【０３２２】
工程４：（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン
該化合物を、前工程からの４−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン（２．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）、ＴＥＡ（５．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を用いて実施例８９工程４と同様の方法で製造し、２．０ｇの橙色油を得た。１Ｈ  ＮＭＲによれば、該油は標記化合物と出発塩化物の６：４混合物である。該混合物はクロマトグラフィーにより分離できず、そのまま用いられる。ＮＭＲによる標記化合物の収率は４３％である。
【０３２３】
工程５：２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−エチニル−１−フルオロベンゼン
前工程からの粗（（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（９．６５ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、その後、混合物を濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、合した濾液を１０ｇセライトで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、淡黄色油として７００ｍｇ、７６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋）
【０３２４】
工程６：４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン
前工程からの２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−エチニル−１−フルオロベンゼン（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８２ｇ、２．５ｍＬ、１７．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ヨード（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（７０７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下３５〜４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水に注いだ。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、１０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜５：９５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、淡黄色油として７３８ｍｇ、７９％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）；６．０９（ｔｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，５６．０５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５１（ｔ，Ｊ＝７３．４９Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ）
【０３２５】
工程７：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの４−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１−フルオロベンゼン（７３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８．２５ｍＬ）を用いて実施例８９工程７と同様の方法で製造し、黄色固体として６９７ｍｇ、８７％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２６】
工程８：２−アミノ−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル）エタン−１，２−ジオン（６７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（２８４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）を用いて実施例８９工程８と同様の方法で製造し、ベージュ色泡末として３８０ｍｇ、５０％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２７】
実施例９３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１７３】
2010522237.tif 000187
実施例９２工程８からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ヘキサン中１５％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ添加剤）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２８】
実施例９４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−４−フルオロフェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１７４】
2010522237.tif 000188
実施例９２工程８からの化合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルセルＡＤ  ５ｘ５０ｃｍ；ヘキサン中１５％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ添加剤）により分離し、白色泡沫として標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３２９】
実施例９５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１７５】
2010522237.tif 000189
【０３３０】
工程１：１−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−３−メチルベンゼン
４−ヨード（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（４．６４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（９．５７ｇ、１３．２ｍＬ、９４．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６０３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、および３−エチニルトルエン（２．５ｇ、２．７８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、次いで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回以上抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、１．４４ｇの暗赤色油および２．４４ｇの暗橙色油を得た。両画分を、別々に再度クロマトグラフィーに付し、淡桃色油として３．２ｇ、７２％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）；６．５０（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）
【０３３１】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ｍ−トリルエタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−３−メチルベンゼン（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（３２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を用いて実施例８９工程７と同様の方法で製造し、橙色油として３．３２ｇ、９２％の標記化合物を得た。反応物を１４５℃で４時間加熱した。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９（［Ｍ−Ｈ］−）；
【０３３２】
工程３：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ｍ−トリルエタン−１，２−ジオン（１．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（８２１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて実施例８９工程８と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として１．０４ｇ、６０％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３３】
実施例９６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
【化１７６】
2010522237.tif 000190
【０３３４】
工程１：１−ブロモ−３−エチニルベンゼン
２つの１Ｌフラスコ各々に、Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、４９３．７ｍｍｏｌ）、大型マグネットスターラー、およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。攪拌を開始し、何の問題もなく反応混合物が攪拌されていれば、（（３−ブロモフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１２．５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、１０．５ｍＬ）を各反応容器に加え、反応混合物を一晩還流した。冷却反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を水で希釈し、ヘキサン（少なくとも５００ｍＬ）で３回洗浄した。合した有機層を濃縮し、黄色油を得、５０ｇセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、無色〜淡黄色油として９．１ｇ、５０％の標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．０８（ｓ，３Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，７．７７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３５】
工程２：１−ブロモ−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン
１−ブロモ−３−エチニルベンゼン（９．１ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２．３８ｇ、３０．８ｍＬ、２２１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（１．４１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物に、４−ヨード（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１０．８５ｇ、４０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物は温かくなった。混合物を４時間攪拌した。次いで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、４０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）に付し、黄色油として１２ｇ、９２％の標記化合物を得、静置すると黄色固体に結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５１（ｔ，Ｊ＝７３．４９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２７Ｈｚ，７．６５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３６】
工程３：１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン
該化合物を、前工程からの１−ブロモ−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン（１０．０ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＡＣＮ）２（８０３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）を用いて実施例８９工程７と同様の方法で製造し、橙−黄色固体として７．８ｇ、７０％の標記化合物を得た。反応物を１４５℃で一晩加熱した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３７】
工程４：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
ジクロロパラジウム（ＩＩ）ビス（ベンゾニトリル）（５７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（ヘキサン中１０重量％溶液、１９７μＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）、および５ｍＬ脱気１，４−ジオキサンの混合物に、ジイソプロピルアミン（１．８２ｇ、２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、および前工程からの１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（５．３２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を、窒素下室温で攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、２０ｇセライト上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、橙−黄色固体として３．６７ｇ、６６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３８】
工程５：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、次いで、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、５ｍＬ）を加えた。ヨウ化エチル（３．９ｇ、２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間勢いよく攪拌し、次いで、以下のとおりに後処理した。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで１回抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、黄色油として１００ｍｇ、２６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＡＰＰＩ）：ｍ／ｚ  ３７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３３９】
工程６：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−エトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
該化合物を、前工程からの１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（４−メトキシブタ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１−メチルグアニジン塩酸塩（４４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（６００μＬ）を用いて実施例８９工程８と同様の方法で製造し、ベージュ色泡沫として３０ｍｇ、２６％の標記化合物を得た。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３４０】
実施例９７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
工程１：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．５００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（０．３９５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５：７５  酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、灰白色固体として１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．３２６ｇ、７０％）を得た。
【０３４１】
工程２：１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２９８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）で溶解し、−７８℃に冷却する。ＤＡＳＴ（０．１６０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に徐々に加温する。室温で１時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。溶液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、物質をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２３２、７７％）を得る。
【０３４２】
工程３：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−フルオロプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオン（０．２０６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）で溶解した。メチルグアニジン塩酸塩（０．０８１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸ナトリウム（０．７８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８５℃で一晩１５時間攪拌した。溶媒を除去し、物質をセライト上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に付して精製し、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１６５ｇ、６９％）を得た。
【０３４３】
実施例９８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のブタ−３−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４００．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６０．２
【０３４４】
実施例９９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のプロパ−２−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０４．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８０９．４
【０３４５】
実施例１００
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝＋４．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８６．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ７７３．４
【０３４６】
実施例１０１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３８６．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ７７３．４
【０３４７】
実施例１０２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
該物質を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１，２−ジオンを工程１のブタ−３−イン−１−オールとカップリングすることにより２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンと同様の方法で合成した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１８．２；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８３７．４
【０３４８】
実施例１０３
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝＋７．００°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１８．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８３７．３
【０３４９】
実施例１０４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
［α］Ｄ２５＝−１２．０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４１８．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８３７．３
【０３５０】
実施例１０５
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４００．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８０１．２
【０３５１】
実施例１０６
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０２．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８０３．１
【０３５２】
実施例１０７
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０４．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ８０９．２
【０３５３】
実施例１０８
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
標記化合物は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのキラル分離によって得られる。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４０６．１；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４７．２。
【０３５４】
実施例１０９−１４１
実施例１０９−１４１は、実施例１−１０８記載の合成法にしたがって調製される。多数の化合物は、生物学的実施例にしたがって生物活性のスクリーニングが行われた。活性は、Ａ＝≦０．０１μＭ−０．１０μＭ；Ｂ＝０．１１μＭ−１．００μＭ；およびＣ＝＞１．００μＭを示した。
【表１３−１】
2010522237.tif 000191
【表１３−２】
2010522237.tif 000192
【表１３−３】
2010522237.tif 000193
【表１３−４】
2010522237.tif 000194
【表１３−５】
2010522237.tif 000195
【表１３−６】
2010522237.tif 000196
【０３５５】
生物学的実施例
試験化合物のＢＡＣＥ１結合アフィニティーの評価
蛍光運動アッセイ
最終アッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ１５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃから入手）、緩衝液：５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温。酢酸ナトリウムはＡｌｄｒｉｃｈから入手、Ｃａｔ番号２４，１２４−５、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手，Ｃａｔ番号１３０４Ｃ  １Ｘ、ＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）から入手、Ｃａｔ番号２１−０３１−ＣＶ、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ（配列番号：１）はＡｎａＳｐｅｃから入手、ペプチド名：ＷＡＢＣ−６。
【０３５６】
ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）（配列番号１）濃度の測定：約２５ｍＭストック溶液を、ペプチド重量およびＭＷを用いてＤＭＳＯ中で作製し、１ＸＰＢＳで約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数εを用いて３５４ｎｍの吸光度により測定し、ストック基質の濃度を補正し、基質ストックを−８０℃で少量ずつ保存する。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ中）
吸光係数ε３５４ｎｍを、同一の消光−フルオロフォア対を有していた、ＴＡＣＥペプチド基質から適合させた。
【０３５７】
ストック酵素濃度の測定：各酵素のストック濃度を、６Ｍグアニジン塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、Ｃａｔ番号５１３４Ｇ−２）、ｐＨ約６において、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１の６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２の６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを用いて２８０ｎｍの吸光度により測定する。各酵素の吸光係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物ならびにＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残基の既知の吸光係数に基づき算出した（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）。
【０３５８】
希釈および混合工程：全反応容量：１００μＬ
緩衝液Ａ中２倍阻害薬希釈液（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）を調製し、
緩衝液Ａ中４倍酵素希釈液（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）を調製し、
１００μＭの１倍ＰＢＳ中基質希釈液を調製し、および
５０μＬの２倍阻害薬、５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手、ＶＷＲ番号：１１３１１−０４６）の各ウェルに加え、その直後に、２５μＬの４倍酵素（阻害薬および基質混合物に加えた）を加え、蛍光値の読み取りを開始する。
【０３５９】
蛍光値の読み取り：室温で３０分間４０秒毎にλｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍで読み取りを行い、基質開裂速度（ｖｉ）の線形勾配を測定する。
【０３６０】
阻害％の計算：
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ：阻害薬の存在下における基質開裂速度
ｖ０：阻害薬の不在下における基質開裂速度
【０３６１】
ＩＣ５０測定：
阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（エクセル中のＬＳＷ  Ｔｏｏｌ  Ｂａｒからのモデル番号３９、式中：Ｂは、０に近い必要がある、酵素対照値からの阻害％である）。阻害％は、阻害薬濃度（Ｉ０）に対してプロットされ、データは、各化合物のＩＣ５０およびＨｉｌｌ数（ｎ）を得るために上記方程式に当てはめられる。少なくとも１０種の異なる阻害薬濃度を試験することが好ましい。
【０３６２】
結果を活性表に示す。
活性表について
Ａ＝＜０．０１μＭ−０．１０μＭ
Ｂ＝０．１１μＭ−１．００μＭ
Ｃ＝＞１．００μＭ
【表１４−１】
2010522237.tif 000197
【表１４−２】
2010522237.tif 000198
【表１４−３】
2010522237.tif 000199
【表１４−４】
2010522237.tif 000200
【配列表】
2010522237000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月26日(2009.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2010522237000001.app
【国際調査報告】
2010522237.tif 000232
2010522237.tif 000233