(57)【要約】ＣＢ１受容体は脳における最も豊富な神経調節受容体の１つであり、そして海馬、皮質、小脳、および脳幹神経節において高レベルで発現される。式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルは、メタボリックシンドロームおよび肥満、神経炎症性障害、認知障害および精神病、嗜好行動（例えば喫煙中止）、胃腸障害、および心臓血管状態のようなＣＢ１受容体により媒介される疾患または状態を治療する場合に有用である。2010531360.tif 000218
2010531360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１６７】
2010531360.tif 000202
［式中：
Ａｒ１は未置換のアリールまたは未置換のヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでＡｒ２の該アリールまたはヘテロアリールはＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されており；
ｎおよびｍは独立して０または１であるが；
ただし、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合は、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に関してパラ位にはなく；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−よりなる群から選択され、ここでｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−よりなる群から選択され、ここでｒは１または２であるが、
ただし、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
ＸはＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリール（ただしｓは０、１、または２である）よりなる群から選択され；
ここでＸの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして、
ここでＸの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ２）−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ１は独立してアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルよりなる群から選択されるか；または、
同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基がカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここでＲ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は未置換であるか、または場合によりＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、未置換のアリール、１つ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
ここでＲ４の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２アリールのアリール部分の各々、およびＲ４の各ヘテロアリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ここでＲ４の該シクロアルキル、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキルのシクロアルキル部分の各々は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ４基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され、
ここでＲ５の該アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール部分、ならびにＲ５の各該ヘテロアリール、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ５基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｙ１は独立してハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
ここでＹ１の各該アリール、各−アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールの各アリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールの各アリール部分、該−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ１基は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｙ２は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され、
ここでＹ２の各該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨのアルキレン部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ２基は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または、
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合している該Ｙ２置換基のうち２つが、それらが両方とも結合している環炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各−Ｑ−は−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−から独立して選択される２価のラジカルであり、
ここで該Ｑのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン部分は場合により下記：
【化１６８】
2010531360.tif 000203
およびＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、
ここでｔは０、１、２、または３であり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール、未置換のヘテロアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２よりなる群から選択されるか、または、
２つのＲ６基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで該置換基は独立してＺおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
そして、
各Ｚは独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮよりなる群から選択されるが、
ただし、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝０、Ａｒ２がアルコキシおよび−アルキレン−ＯＨで置換されたフェニルである場合は、Ｘはアルキルではなく、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルまたは未置換のフェニルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ＋ｑ≧１であり、そしてＲ２およびＲ３が各々独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルまたはヘテロアリールである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル。
【請求項２】
Ａｒ１が未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは未置換の（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここでＡｒ２の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールはＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されているが；
ただし、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合は、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環の結合点に関してパラ位にはなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−よりなる群から選択され、ここでｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−よりなる群から選択され、ここでｒは１または２であるが、
ただし、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
ＸはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールただしｓは０、１、または２であるものよりなる群から選択され；
ここでＸの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーのアリール部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）シクロアルキル−のベンゾ部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−のベンゾ部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして、
ここでＸの該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−のシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−のヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−のヘテロシクロアルケニル部分は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ１は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択されるか；または、
同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基がカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
ここでＲ２の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または場合によりＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ３は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
ここでＲ４の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分の各々、およびＲ４の各（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ここでＲ４の該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分の各々は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ４基はそれらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され、
ここでＲ５の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、およびＲ５の各該（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ５基はそれらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｙ１は独立してハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
ここでＹ１の各ベンジル、各（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、各（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ１基は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｙ２は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され、
ここでＹ２の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨのアルキレン部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ２基は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合している該Ｙ２置換基のうち２つが、それらが両方とも結合している環炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各−Ｑ−は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン−、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−から独立して選択される２価のラジカルであり、
ここで該Ｑのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン部分は場合により下記：
【化１６９】
2010531360.tif 000204
およびＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、
ここでｔは０、１、２、または３であり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、未置換の（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２よりなる群から選択されるか、または、
２つのＲ６基はそれらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで該置換基は独立してＺおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
そして、
各Ｚは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＮよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３】
Ｙ１基の少なくとも１つがアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４】
Ｙ１基の少なくとも１つがハロである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５】
Ｙ１基の少なくとも１つが−ＣＮである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６】
Ｙ１基の少なくとも１つが−ＯＨである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８】
各Ｒ６が独立してＨおよびアルキルから選択される、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１１】
−Ｑ−が未置換の−アルキレン−である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１２】
−Ｑ−が１〜３つのＺ基で置換された−アルキレン−であり、ここで各Ｚは独立して−アルキルから選択される、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１３】
Ｚがメチルである、請求項１２記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１４】
Ｌ１が−Ｏ−である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１５】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１６】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１７】
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１８】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここで各Ｒ７はＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１９】
Ｒ７が−ＮＨ２である、請求項１８記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２０】
Ｒ７がテトラヒドロピランである、請求項１８記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２１】
Ｒ７がメチルである、請求項１８記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２２】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２３】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２４】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである、請求項２０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２５】
Ｙ１基の少なくとも１つが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である、請求項２４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２６】
Ａｒ１およびＡｒ２がアリールである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２７】
Ａｒ１がフェニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２８】
Ａｒ２がフェニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項２９】
Ａｒ１およびＡｒ２の各々がフェニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３０】
Ａｒ２がＹ１から各々独立して選択される２つの基で置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３１】
Ａｒ２が、ピペラジン環への結合点に関して、４位における１つのＹ１基および２位における１つのＹ１基で置換されたフェニルであり、その２つのＹ１基は同じかまたは異なっていてよい、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３２】
Ａｒ１がアリールであり、そしてＡｒ２がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３３】
Ａｒ１がフェニルであり、そしてＡｒ２がピリジルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３４】
Ａｒ１がヘテロアリールであり、そしてＡｒ２がアリールである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３５】
Ａｒ１がピリジルであり、そしてＡｒ２がフェニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３６】
Ａｒ１およびＡｒ２の各々が独立してヘテロアリールである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３７】
Ａｒ１がピリジルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３８】
Ａｒ２がピリジルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項３９】
Ａｒ１およびＡｒ２の両方がピリジルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４０】
Ａｒ２がＹ１から独立して選択される２つの基で置換されたピリジルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４１】
Ａｒ２が、ピペラジン環への結合点に関して、２位における１つのＹ１基および４位における１つのＹ１基で置換されたピリジルであり、そしてそのＹ１基の各々は同じかまたは異なっていてよい、請求項４０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４２】
Ａｒ２が下記：
【化１７０】
2010531360.tif 000205
である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４３】
ｍ＝０であり、そしてｎ＝０である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４４】
ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４５】
ｒ＝１である、請求項４４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４６】
各Ｒ３がＨおよび−アルキレン−ＯＨから独立して選択される、請求項４４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４７】
各Ｒ３がＨおよび−（ＣＨ２）−ＯＨから独立して選択される、請求項４４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４８】
各Ｒ３がＨおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから独立して選択される、請求項４４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項４９】
各Ｒ３がＨおよび−（ＣＨ２）３−ＯＨから独立して選択される、請求項４４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５０】
ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここでｒ＝１であり、そして各Ｒ３がＨおよび−アルキルから独立して選択される、請求項４４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５１】
各Ｒ３がＨおよびメチルから独立して選択される、請求項５０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５２】
各Ｒ３がＨおよびエチルから独立して選択される、請求項５０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５３】
ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５４】
各Ｒ２がＨおよびアルキルから独立して選択される、請求項５３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５５】
ｑが１であり、そして各Ｒ２がＨである、請求項５３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５６】
ｑが２であり、そして各Ｒ２がＨおよびアルキルから独立して選択される、請求項５３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５７】
ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、そしてＡが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５８】
ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、そしてＡが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項５９】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６０】
ｑ＝１であり、そして各Ｒ２がＨである、請求項５９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６１】
別のそのような実施形態において、ｒ＝１であり、そして各Ｒ３が独立してＨ、アルキル、および−ＯＲ２から選択され、ここで各Ｒ２は独立してＨまたはアルキルから選択される、請求項５９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６２】
別のそのような実施形態において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−ＣＨ２−であり、そしてＢは−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−である、請求項５９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６３】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−ＣＨ２−であり、そしてＢは−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項５９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６４】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６５】
Ｒ２がＨである、請求項６４記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６６】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６７】
ｑが１である、請求項６６記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６８】
Ｒ２がＨである、請求項６７記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項６９】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７０】
各Ｒ３がＨ、−ＯＨおよび−アルキルから独立して選択される、請求項６９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７１】
ｒが１である、請求項６９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７２】
各Ｒ３がアルキルから独立して選択される基である、請求項７１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７３】
Ｂが−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−から選択される、請求項７１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７４】
Ｂが−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、および−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−から選択される、請求項７１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７５】
ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７６】
Ｒ６がＨである、請求項７５記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７７】
ＸがＨである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７８】
ｍ＝ｎ＝０である、請求項７７記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項７９】
Ｘがアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８０】
Ｘがシクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８１】
Ｘがシクロプロピルである、請求項８０記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８２】
Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここでＸのアリール部分は未置換である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８３】
ｓ＝０である、請求項８２記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８４】
ｓ＝１または２であり、そしてＲ２がＨまたはアルキルである、請求項８２記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８５】
ｓが０であり、そしてＸが−フェニルである、請求項８２記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８６】
Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここでＸのアリール部分はＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８７】
ｓ＝０であり、そしてＸがＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された−フェニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８８】
ｓ＝０であり、そしてＸがアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で置換された−フェニルである、請求項８７記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項８９】
Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、ここでＸのヘテロアリール部分は未置換である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９０】
ｓ＝０である、請求項８９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９１】
ｓ＝１または２であり、そしてＲ２がＨまたはアルキルである、請求項８９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９２】
ｓが０であり、そしてＸが−ピリジルである、請求項８９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９３】
Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、ここでＸのヘテロアリール部分はＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９４】
ｓ＝０である、請求項９３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９５】
ｓ＝１または２であり、そしてＲ２がＨまたはアルキルである、請求項９３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９６】
ｓ＝０であり、そしてＸのヘテロアリール部分がＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された−ピリジルである、請求項９３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９７】
ｓ＝０であり、そしてＸがアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で置換された−ピリジルである、請求項９３記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９８】
ｐ＝０である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項９９】
ｐ＝１であり、そしてＲ１がアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１００】
ｐ＝１であり、そしてＲ１がメチルである、請求項９９記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０１】
ｐ＝２である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０２】
２つのＲ１基が一緒になってカルボニル基を形成する、請求項１０１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０３】
下記式（ＩＡ）：
【化１７１】
2010531360.tif 000206
を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０４】
下記式（ＩＢ）：
【化１７２】
2010531360.tif 000207
を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０５】
下記式（ＩＣ）：
【化１７３】
2010531360.tif 000208
を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０６】
下記：
【化１７４】
2010531360.tif 000209
【化１７５】
2010531360.tif 000210
【化１７６】
2010531360.tif 000211
【化１７７】
2010531360.tif 000212
【化１７８】
2010531360.tif 000213
【化１７９】
2010531360.tif 000214
【化１８０】
2010531360.tif 000215
【化１８１】
2010531360.tif 000216
【化１８２】
2010531360.tif 000217
から選択される化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体。
【請求項１０７】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体；および少なくとも１つの製薬上許容しうる担体を含む、組成物。
【請求項１０８】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体；および請求項１の化合物以外の少なくとも１つの追加的活性剤を含む、組成物。
【請求項１０９】
該少なくとも１つの追加的活性剤が中枢作用性薬剤および末梢作用性薬剤から選択される、請求項１０８記載の組成物。
【請求項１１０】
該少なくとも１つの追加的活性剤がヒスタミン−３受容体拮抗剤およびＮＰＹ５拮抗剤から選択される、請求項１０８記載の組成物。
【請求項１１１】
該少なくとも１つの追加的活性剤がミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害剤から選択される、請求項１０８記載の組成物。
【請求項１１２】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体；および少なくとも１つのコレステロール低下化合物を含む、組成物。
【請求項１１３】
該少なくとも１つのコレステロール低下化合物が少なくとも１つのステロール吸収阻害剤または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項１１２記載の組成物。
【請求項１１４】
該少なくとも１つのコレステロール低下化合物が少なくとも１つの置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物もしくはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体である、請求項１１２記載の組成物。
【請求項１１５】
該少なくとも１つのコレステロール低下化合物がエゼチマイブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）である、請求項１１２記載の組成物。
【請求項１１６】
有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体を、精神障害、不安、分裂病、うつ病、向精神薬乱用、薬物乱用、薬物依存、アルコール依存、ニコチン依存、神経障害、片頭痛、ストレス、癲癇、運動障害、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸疾患、嘔吐、下痢、尿路障害、不妊障害、炎症、感染症、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギランバレー症候群、ウィルス性脳炎、脳血管罹患、および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、それらを必要としている患者における治療、低減または改善の方法。
【請求項１１７】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体を、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝リピドーシス、脂肪肝疾患、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、および心臓血管状態から選択される状態または疾患を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、それらを必要としている患者における治療、低減または改善の方法。
【請求項１１８】
該状態または疾患がメタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、ＩＩ型糖尿病、肝リピドーシス、および脂肪肝疾患から選択される、請求項１１７記載の方法。
【請求項１１９】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体を、身体状態の評点を低減する必要のある患者に投与することを含む、それを必要としている患者における身体状態の評点の低減の方法。
【請求項１２０】
有効量の請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の組成物を、精神障害、不安、分裂病、うつ病、向精神薬乱用、薬物乱用、薬物依存、アルコール依存、ニコチン依存、神経障害、片頭痛、ストレス、癲癇、運動障害、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病、胃腸疾患、嘔吐、下痢、尿路障害、不妊障害、炎症、感染症、癌、神経炎症、アテローム性動脈硬化症、ギランバレー症候群、ウィルス性脳炎、脳血管罹患、および頭蓋外傷から選択される状態または疾患を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、それらを必要としている患者における治療、低減または改善の方法。
【請求項１２１】
有効量の請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の組成物を、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、肝リピドーシス、脂肪肝疾患、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、および心臓血管状態から選択される状態または疾患を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、それらを必要としている患者における治療、低減または改善の方法。
【請求項１２２】
有効量の請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の組成物を、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、ＩＩ型糖尿病、肝リピドーシス、および脂肪肝疾患から選択される状態または疾患を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、治療、低減または改善の方法。
【請求項１２３】
有効量の請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の組成物を、身体状態の評点を低減する必要のある患者に投与することを含む、それを必要としている患者における身体状態の評点の低減の方法。
【請求項１２４】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体を動物に投与することを含む、該動物のエネルギーを脂肪の蓄積から蛋白増大に向けて分配する方法。
【請求項１２５】
有効量の請求項１０８〜１１５のいずれか１項に記載の組成物を動物に投与することを含む、該動物のエネルギーを脂肪の蓄積から蛋白増大に向けて分配する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年６月２８に出願された米国仮特許出願第６０／９４６，８９１号に対する優先権の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９４６，８９１号は、その全体が参考として援用される。
【０００２】
ＣＢ１受容体は脳における最も豊富な神経調節受容体の１つであり、そして海馬、皮質、小脳、および脳幹神経節において高レベルで発現される（例えばＷｉｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，ｖｏｌ．２９６，６７８−６８２）。選択的ＣＢ１受容体拮抗剤、例えばピラゾール誘導体（リモナバントなど）（例えば米国特許６，４３２，９８４）は、種々の状態、例えば肥満およびメタボリックシンドローム（例えば、Ｂｅｎｓａｉｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３  ｖｏｌ．６３，ｎｏ．４，ｐｐ．９０８−９１４；Ｔｒｉｌｌｏｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４５−Ｒ３５３；Ｋｉｒｋｈａｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４３−Ｒ３４４）、神経炎症性障害（例えば，Ａｄａｍら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００２，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１０，１４７５−１４８９；米国特許６，６４２，２５８）、認知障害および精神病（例えば、Ａｄａｍら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ，２００２，ｖｏｌ．１２，ｐｐ．１４７５−１４８９）、依存（（例えば、喫煙中止；米国特許公開２００３／００８７９３３）、胃腸障害（例えば、Ｌａｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，ｖｏｌ．４７，６２７−６４３）および心臓血管状態（例えば、Ｐｏｒｔｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１  ｖｏｌ．９０，４５−６０；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅａｒ  Ｓｔｅａｒｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００４年９月１４日、ｐ．１９−２４）を治療するために使用できる。
【背景技術】
【０００３】
現在では肥満の治療のためのＣＢ１受容体拮抗剤／逆アゴニストの使用を裏付ける広範な前臨床および臨床データが存在する。
【０００４】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の調製品は、医療および遊興の両方の目的のために５０００年超の間にわたって使用されてきた。マリファナの主要な精神活性成分は、この植物から単離された６０超の関連するカンナビノイド化合物のメンバーの１つであるデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（デルタ−９−ＴＨＣ）として同定されている。デルタ−９−ＴＨＣはカンナビノイド（ＣＢ）受容体とのアゴニスト相互作用を介してその作用を示すことが明らかにされている。今日までに、２つのカンナビノイド受容体サブタイプが特性化されている（ＣＢ１およびＣＢ２）。ＣＢ１受容体サブタイプは、主に中枢神経系において観察され、そして末梢神経系および種々の末梢臓器においても、より低い程度で観察されている。ＣＢ２受容体サブタイプは、リンパ組織および細胞において主に観察されている。今日までに、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方と相互作用する３種の内因性アゴニスト（エンドカンナビノイド）が同定されている（アナンダミド、２−アラキドニルグリセロールおよびノラジンエーテル）。
【０００５】
遺伝的には、肥満のラットおよびマウスは、摂食挙動に関連する脳の領域において顕著に上昇したエンドカンナビノイドのレベルを呈する（非特許文献１）。さらにまた、正常な痩せた動物の絶食時に高レベルのエンドカンナビノイドが観察されている（非特許文献２）。
【０００６】
エンドカンナビノイドの外因性の適用は、デルタ−９−ＴＨＣ治療により観察されたものと同じ生理学的作用、例えば食欲刺激（非特許文献３）、無痛、低運動性、低体温、およびカタレプシーをもたらす。
【０００７】
ＣＢ１（ＣＢ１−／−）およびＣＢ２（ＣＢ２−／−）受容体ノックアウトマウスは、２種のカンナビノイド受容体サブタイプの特定の役割を解明するために使用されている。さらにまた、両方の受容体においてアゴニストとして作用するデルタ−９−ＴＨＣのようなリガンドに関しては、これらのマウスは、どの受容体サブタイプが特定の生理学的作用を媒介しているかの識別を可能にしている。ＣＢ１−／−マウスはデルタ−９−ＴＨＣのようなアゴニストの挙動作用に対して抵抗性であるが、ＣＢ２−／−マウスはそうではない。ＣＢ１−／−動物はまた、長期の高脂肪の食餌への曝露に関連する体重増加および急性の食料欠乏の食欲刺激作用の両方に対して抵抗性であることが分かっている。
【０００８】
これらの所見は、ＣＢ１受容体サブタイプの選択的活性化を介した摂餌量および体重の増大における内因性および外因性の両方のカンナビノイド受容体アゴニストに関する明確な役割を示唆している。
【０００９】
カンナビノイド受容体リガンドに関わる治療上の潜在能力は、広範に検討されている（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９９８，８，３０１−３１３；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２０００，１０，１５２９−１５３８；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０００，２  １，２１８−２２４；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００２，１２（１０），１４７５−１４８９）。
【００１０】
ＣＢ１受容体拮抗剤／逆アゴニストとして特性化された少なくとも１つの化合物（ＳＲ−１４１７１６Ａ；リモナバント）は、肥満の治療に関する臨床治験に付されていることが分かっている。
【００１１】
ＣＢ１受容体拮抗剤リモナバントを用いた臨床治験でもまた、体重減少のみに相当するものを超えた抗糖尿病作用が観察されている（Ｓｃｈｅｅｎ  Ａ．Ｊ．，ら、Ｌａｎｃｅｔ，２００６、新聞発表）。ＣＢ１受容体ｍＲＮＡは、ランゲルハンス島におけるαおよびβ細胞上に位置しており、そしてＣＢ１受容体アゴニストがグルコース負荷に応答してインビトロで膵臓β細胞からのインスリン放出を低減することが報告されている（非特許文献４）。このことと合致して非特許文献５は、ラットへのグルコース負荷の腹腔内注射の後のグルコース不耐をＣＢ１受容体アゴニストが増大させることを報告している。この作用は、単独で投与された場合に試験においてグルコース耐性を増大させたＣＢ１受容体アゴニストにより逆行されている。即ち、リモナバントの作用は膵臓への直接の作用によるものと考えられる。ＣＢ１受容体拮抗剤は、ＣＢ１受容体拮抗剤により上昇する（非特許文献６；非特許文献７）アジポネクチンに対する作用を介して間接的にインスリン感受性に影響する可能性もある（非特許文献８）。実際に、エンドカンナビノイドレベルは肥満および糖尿病のマウスの膵臓および脂肪組織において、そして肥満または２型糖尿病患者の血漿および脂肪組織において、増大することが報告されており（非特許文献９）、２型糖尿病の発症における上昇したカンナビノイド濃度の考えられる原因的役割を示唆している。
【００１２】
しかしながら、より少ない副作用および向上した薬効を有する進歩したカンナビノイド剤、特に選択的ＣＢ１受容体拮抗剤がなお必要とされている。
【００１３】
特許文献１、米国特許５，４６４，７８８および米国特許５，７５６，５０４は、早産、分娩中止、および無月経を治療するために有用なＮ−アリールピペラジン化合物を記載している。しかしながら、そこに例示されているＮ−アリールピペラジンのいずれも、ピペラジン環の２位における未置換のアリールまたはヘテロアリール置換基、および、ピペラジン環の１位におけるビス置換されたアリールまたはヘテロアリール置換基の両方を有していない。
【００１４】
特許文献２および米国特許出願２００３／０１８６９６０は、神経学的疾患に関連するニューロン損傷を治療または防止するための環化されたアミノ酸誘導体を記載している。しかしながら、そこに例示された３−アリールピペラジン２−オンのいずれもピペラジン環の１および２位の両方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００１５】
特許文献３は、標識されたＮ−アリールピペラジンを包含する薬理学的スクリーニング操作法において有用な放射標識された置換ピペラジンを記載している。しかしながら、そこに例示されたＮ−アリールピペラジンのいずれもピペラジン環の１および２位の両方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００１６】
米国特許５，７８０，４８０は、血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制するため、および血小板の凝集を抑制するためのフィブリノーゲン受容体拮抗剤として有用なＮ−アリールピペラジンを記載している。しかしながら、そこに例示されたＮ−アリールピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の両方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００１７】
特許文献４は、状態または障害を治療するために有用なコリン類縁体を記載している。しかしながら、例示された唯一の置換ピペラジン誘導体は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）−ピペラジン、Ｎ−（３−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）−ピペラジンである。
【００１８】
ＪＰ  ３−２００７５８、ＪＰ  ４−２６６８３、およびＪＰ  ４−３６４１７５は、アニリンのようなアミンにビス（２−ヒドロキシエチル）アリールアミンを反応させることにより製造したＮ，Ｎ’−ジアリールピペラジン（即ち、１，４−ジアリールピペラジン）を記載している。しかしながら、１，２−二置換ピペラジンは例示されていない。
【００１９】
特許文献５は、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、喀痰等のようなタキキニン媒介疾患を治療するためのタキキニン拮抗剤として種々の１，２，４−三置換ピペラジン誘導体を記載している。しかしながら、そこに例示されている１，２，４−三置換ピペラジン誘導体のいずれも、ピペラジン環の１および２位の両方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００２０】
ＥＰ０２６８２２２、特許文献６、米国特許４，９１７，８９６、および米国特許５，０７３，５４４は、Ｎ−アシルおよびＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンを包含するアザシクロヘキサンを含む、皮膚を通過する活性剤の浸透を増強するための組成物を記載している。しかしながら、そこに例示されたＮ−アシルおよびＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の両方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００２１】
米国特許６，５２８，５２９は、ムスカリン様アセチルコリン受容体に対して選択的であり、そしてアルツハイマー病のような疾患を治療するために有用であるＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンを包含する化合物を記載している。しかしながら、そこに例示されたＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンのいずれも、ピペラジン環の１および２位の両方においてアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００２２】
ＮＬ６６０３２５６は、種々の生物学的に活性なピペラジン誘導体を記載している。しかしながら、そこに例示されたピペラジン誘導体のいずれも、ピペラジン環の１位におけるアリールまたはヘテロアリール置換基上に２つ以上の置換基を保有していない。
【００２３】
特許文献７および特許文献８は、３環ピペリジンおよびピペラジン含有化合物、組成物、および肥満、精神および神経学的障害の治療におけるその使用のための方法を記載している。しかしながら、そこに開示された化合物のいずれも、ピペラジン環の１および２位の両方において置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００２４】
特許文献９は、カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体リガンドとしてのピロリドン化合物、およびカンナビノイド受容体拮抗剤によりモジュレートされる疾患、状態、および／または障害を治療する場合におけるその使用を記載している。しかしながら、開示された化合物のいずれも、ピペラジン環の１および２位の両方において置換されたアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有していない。
【００２５】
非特許文献１０は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン（６−メトキシミアンセリン）の合成におけるピペラジン含有化合物の使用を開示している。特許文献１０および特許文献１１は、ピペラジン誘導体、およびＣＢ１拮抗剤としての、そしてカンナビノイド受容体拮抗剤によりモジュレートされる種々の疾患、状態、および／または障害を治療する場合におけるそれらの使用を記載している。米国特許３，６６３，５４８、ＪＰ４４０１７３８８、ＪＰ４４０１８３０６、およびＡＮ１９６９：４６１３３６（Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ）は、置換ピペラジンおよび冠動脈拡張剤としてのそれらの使用を開示している。特許文献１２は、ピリジンおよびピリミジン誘導体、および免疫または炎症性の障害を治療する場合のその使用を開示している。しかしながら、新規な構造を有する強力で選択的なＣＢ１拮抗剤が、当該分野でなお必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】国際公開第９５／２５４４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／０２３７２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／０１６５６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／００８５５９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／２２５９７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第８８／０１１３１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／０１８４６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０１８４５９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／０２０５０２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００７／０５７６８７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６０４６１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／０４５９４１号パンフレット
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら  ２００１  Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：８２２−８２５
【非特許文献２】Ｋｉｒｋｈａｍら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，１３６（４）５５０〜５５７
【非特許文献３】Ｊａｍｓｈｉｄａら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，１３４：１１５１−１１５４
【非特許文献４】Ｊｕａｎ−Ｐｉｃｏら、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，３９，（２００６），１５５−１６２
【非特許文献５】Ｂｅｒｍｕｄｅｚ−Ｓｉｖａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３１（２００６），２８２−２８４
【非特許文献６】Ｃｏｔａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２（２００３），４２３−４３１
【非特許文献７】Ｂｅｎｓａｉｄら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６３（２００３，９０８−９１４）
【非特許文献８】Ｃｈａｎｄｒａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｃａｒｅ，２６，（２００３），２４４２−２４５０
【非特許文献９】Ｍａｔｉａｓら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂ．，９１（２００６），３１７１−３１８０
【非特許文献１０】Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３２８０−３２８５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
多くの実施形態において、本発明は、種々の状態、限定しないが例えばメタボリックシンドローム（例えば肥満、胴囲、腹囲、脂質特性、およびインスリン感受性）、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、および心臓血管状態を治療するための選択的ＣＢ１受容体拮抗剤としての新規な置換ピペラジン化合物を提供する。
【００２９】
本発明の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤は、下記式（Ｉ）：
【００３０】
【化１】
2010531360.tif 000003
［式中：
Ａｒ１は未置換のアリールまたは未置換のヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでＡｒ２の該アリールまたはヘテロアリールはＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されているが；
ただしＡｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合は、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環の結合点に対して相対的にパラ位にはなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−よりなる群から選択され、ここでｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−よりなる群から選択され、ここでｒは１または２であるが、
ただし、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
ＸはＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリール（ただしｓは０、１、または２である）よりなる群から選択され；
ここでＸの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして、
ここでＸの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ２）−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分の各々は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ１は独立してアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルよりなる群から選択されるか；または、
同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基がカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここでＲ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は未置換であるか、または場合によりＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、未置換のアリール、１つ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
ここでＲ４の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２アリールのアリール部分の各々、およびＲ４の各ヘテロアリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ここでＲ４の該シクロアルキル、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキルのシクロアルキル部分の各々は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ４基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され、
ここでＲ５の該アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール部分、およびＲ５の各該ヘテロアリール、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ５基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｙ１は独立してハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
ここでＹ１の各該アリール、各−アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールの各アリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールの各アリール部分、該−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ１基は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｙ２は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され、
ここでＹ２の各該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨのアルキレン部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ２基は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または、
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合している該Ｙ２置換基のうち２つが、それらが両方とも結合している環炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各−Ｑ−は−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−から独立して選択される２価のラジカルであり、
ここで該Ｑのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン部分は場合により下記：
【００３１】
【化２】
2010531360.tif 000004
およびＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、
ここでｔは０、１、２、または３であり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール、未置換のヘテロアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２よりなる群から選択されるか、または、
２つのＲ６基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで該置換基は独立してＺおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
そして、
各Ｚは独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮよりなる群から選択されるが、
ただし、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝０、Ａｒ２が１つのアルコキシ基および１つの−アルキレン−ＯＨ基で置換されたフェニルである場合は、Ｘはアルキルではなく、そして、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルまたは未置換のフェニルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ＋ｑ≧１であり、そしてＲ２およびＲ３が各々独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルまたはヘテロアリールである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の構造を有するピペラジン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルである。
【００３２】
別の実施形態においては、本発明はまた、本明細書に記載した少なくとも１つの上記式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物、またはその種々の実施形態、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および製薬上許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【００３３】
別の実施形態においては、本発明はまた、本明細書に記載した少なくとも１つのコレステロール低下化合物または他の薬学的活性剤と組み合わせて、本明細書に記載した少なくとも１つの式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物、またはその種々の実施形態、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを含む組成物を提供する。
【００３４】
さらに別の実施形態において、本発明は、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、脂質特性、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、および心臓血管状態の治療、低減、または改善を必要とする患者に、有効量の少なくとも１つの本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物またはその種々の実施形態、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを投与することによる、治療、低減、または改善の方法を提供する。
【００３５】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載したその種々の実施形態、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および少なくとも１つのコレステロール低下化合物の組み合わせを含む組成物を投与することによる、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、血管炎症、メタボリックシンドローム、卒中、糖尿病、肥満を治療すること、および／またはステロールのレベルを低減することを必要とする宿主における、上記疾患の治療および／またはステロールのレベルの低減の方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物は、哺乳類のＣＢ１受容体、特にヒトのＣＢ１受容体、およびその変異体の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤である。哺乳類ＣＢ１受容体はまたげっ歯類、霊長類、および他の哺乳類動物種において観察されるＣＢ１受容体を包含する。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物は、約２μＭ以下、約１μＭ以下、または約４００ｎＭ以下、または約２００ｎＭ以下、または約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下の結合親和性（Ｋｉ（ＣＢ１）、本明細書に記載する通り計測）でＣＢ１受容体に結合する選択的ＣＢ１受容体拮抗剤である。これらの範囲はそれらの間にある全ての値および小さい範囲を包含する。
【００３８】
１つの実施形態において、本発明の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物は、約１：２またはこれより良好、または約１：１０またはこれより良好、または約１：２５またはこれより良好、または約１：５０またはこれより良好、または約１：７５またはこれより良好、または約１：９０またはこれより良好のＣＢ１受容体親和性のＣＢ２受容体親和性に対する比（Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）、本明細書に記載する通り計測）を有する選択的ＣＢ１受容体拮抗剤である。これらの範囲はそれらの間にある全ての値および小さい範囲を包含する。
【００３９】
即ち、１つの実施形態において、本発明の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤は、少なくとも４００ｎＭ以下の本明細書に記載する通り計測されたＣＢ１受容体に対する親和性、および、少なくとも１：２またはこれより良好のＣＢ１のＣＢ２受容体親和性に対する比（即ちＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２））を有する。別の実施形態においては、ＣＢ１受容体親和性は約２００ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：１０またはこれより良好である。別の実施形態においては、ＣＢ１親和性は約１００ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：２５またはこれより良好である。別の実施形態においては、ＣＢ１親和性は約１０ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：７５またはこれより良好である。別の実施形態においては、ＣＢ１親和性は約１０ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は約１：９０またはこれより良好である。これらの範囲はそれらの間にある全ての値および小さい範囲を包含する。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明は種々の置換基（即ちＸ、Ａｒ１、Ａｒ２等）が上記定義した通りである式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを提供する。
【００４１】
別の実施形態においては、本発明は、以下の通り、即ち：
Ａｒ１が未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは未置換の（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここでＡｒ２の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールはＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されているが；
ただし、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合は、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環の結合点に対して相対的にパラ位にはなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−よりなる群から選択され、ここでｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−よりなる群から選択され、ここでｒは１または２であるが、
ただし、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
ＸはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（ただしｓは０、１、または２である）よりなる群から選択され、
ここでＸの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）シクロアルキル−のベンゾ部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−のベンゾ部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分の各々は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして、
ここでＸの該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−のシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−のヘテロシクロアルケニル部分は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ１は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択されるか；または、
同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基がカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
ここでＲ２の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または場合によりＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ３は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され、
ここでＲ４の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分の各々、およびＲ４の各（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、
ここでＲ４の該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分の各々は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ４基はそれらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され、
ここでＲ５の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、およびＲ５の各該（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ５基はそれらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｙ１は独立してハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ベンジル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
ここでＹ１の各ベンジル、各（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、各（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの各アリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ１基は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｙ２は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され、
ここでＹ２の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨのアルキレン部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ２基は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または、
（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、または（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合している該Ｙ２置換基のうち２つが、それらが両方とも結合している環炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各−Ｑ−は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン−、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキレン−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−から独立して選択される２価のラジカルであり、
ここで該Ｑのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン部分は場合により下記：
【００４２】
【化３】
2010531360.tif 000005
およびＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、
ここでｔは０、１、２、または３であり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、未置換の（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２よりなる群から選択されるか、または、
２つのＲ６基はそれらが結合している窒素と一緒になって（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、および置換（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで該置換基は独立してＺおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
そして、
各Ｚは独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＣＮよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルに関する。
【００４３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１はアルキルである。
【００４４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１はハロである。
【００４５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＣＮである。
【００４６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−ＯＨである。
【００４７】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。１つのそのような実施形態において、各Ｒ６は独立してＨおよびアルキルから選択される。別のそのような実施形態において、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４８】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７である。
【００４９】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここで−Ｑ−は未置換の−アルキレン−である。
【００５０】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここで−Ｑ−は１〜３つのＺ基で置換された−アルキレン−であり、ここで各Ｚは独立して−アルキルから選択される。１つのそのような実施形態において、Ｚはメチルである。
【００５１】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここでＬ１は−Ｏ−である。
【００５２】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここでＬ１は−ＯＣ（Ｏ）−である。
【００５３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここでＬ１は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００５４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここでＬ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１基は−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７であり、ここでＲ７はＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。１つのそのような実施形態において、Ｒ７は−ＮＨ２である。別のそのような実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロフランである。別のそのような実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【００５６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨである。
【００５７】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５８】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨである。
【００５９】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、少なくとも１つのＹ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である。
【００６０】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２はアリールである。
【００６１】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１はフェニルである。
【００６２】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はフェニルである。
【００６３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２の両方がフェニルである。
【００６４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はＹ１から独立して選択される２つの基で置換されたフェニルである。
【００６５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はピペラジン環への結合点に対して相対的に、４位における１つのＹ１基および２位における１つのＹ１基で置換されたフェニルであり、その２つのＹ１基の各々は同じかまたは異なっていてよく、例えば下記に示す通りである。
【００６６】
【化４】
2010531360.tif 000006
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１はアリールであり、そしてＡｒ２はヘテロアリールである。
【００６７】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１はフェニルであり、そしてＡｒ２はピリジルである。
【００６８】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１はヘテロアリールであり、そしてＡｒ２はアリールである。
【００６９】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１はピリジルであり、そしてＡｒ２はフェニルである。
【００７０】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２はヘテロアリールである。
【００７１】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１はピリジルである。
【００７２】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はピリジルである。
【００７３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ１およびＡｒ２は両方ともピリジルである。
【００７４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はＹ１から独立して選択される２つの基で置換されたピリジルである。
【００７５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はピペラジン環への結合点に対して相対的に、２位における１つのＹ１基および４位における１つのＹ１基で置換されたピリジルであり、そのＹ１基は同じかまたは異なっていてよい。
【００７６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２は下記：
【００７７】
【化５】
2010531360.tif 000007
［式中、各Ｙ１は本明細書において定義した通りである］である。
【００７８】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はＹ１から各々独立して選択される２つの基で置換されている。
【００７９】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はＹ１から各々独立して選択される３つの基で置換されている。
【００８０】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はＹ１から各々独立して選択される４つの基で置換されている。
【００８１】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ａｒ２はＹ１から各々独立して選択される５つの基で置換されている。
【００８２】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝０であり、そしてｎ＝０である。
【００８３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、そしてＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。１つのそのような実施形態において、ｒ＝１である。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−アルキレン−ＯＨから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−（ＣＨ２）−ＯＨから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよび−（ＣＨ２）３−ＯＨから選択される。
【００８４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝０であり、ｎ＝１であり、そしてＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここでｒ＝１であり、そして各Ｒ３は独立してＨおよび−アルキルから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよびメチルから選択される。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨおよびエチルから選択される。
【００８５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、そしてＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である。１つのそのような実施形態において、各Ｒ２は独立してＨ、アルキル、および−ＯＲ２から選択される。別のそのような実施形態において、ｑは１であり、そして各Ｒ２はＨである。別のそのような実施形態において、ｑは２であり、そして各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択される。
【００８６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、そしてＡは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８７】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝０であり、そしてＡは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００８８】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。１つのそのような実施形態において、ｑ＝１であり、そして各Ｒ２はＨである。１つのそのような実施形態においてｒ＝１である。別のそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してアルキルおよび−ＯＲ２から選択され、ここで各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択される。別のそのような実施形態において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−ＣＨ２−であり、そしてＢは−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−である。別のそのような実施形態において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−ＣＨ２−であり、そしてＢは−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００８９】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である。１つのそのような実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００９０】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢは−Ｃ（Ｏ）−である。１つのそのような実施形態において、ｑは１である。別のそのような実施形態において、ｑは１であり、そしてＲ２はＨである。
【００９１】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である。１つのそのような実施形態において、各Ｒ３は独立してＨ、−ＯＨ、およびアルキルから選択される。１つのそのような実施形態において、ｒは１である。別のそのような実施形態において、ｒは１であり、そして各Ｒ３はアルキルから独立して選択される基である。別のそのような実施形態においてｒ＝１であり、そしてＢは−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−から選択される。
【００９２】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｍ＝１であり、ｎ＝１であり、そしてＡは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢは−Ｎ（Ｒ６）−である。１つのそのような実施形態においてＲ６はＨである。
【００９３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ＸはＨである。１つのそのような実施形態において、ｍ＝ｎ＝０である。
【００９４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘはアルキルである。
【００９５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘはシクロアルキルである。
【００９６】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘはシクロプロピルである。
【００９７】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここでＸのアリール部分は未置換である。１つのそのような実施形態において、ｓ＝０である。別のそのような実施形態において、ｓ＝１または２であり、そしてＲ２はＨまたはアルキルである。別のそのような実施形態において、ｓは０であり、そしてＸは−フェニルである。
【００９８】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここでＸのアリール部分はＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。１つのそのような実施形態において、ｓ＝０である。別のそのような実施形態において、ｓ＝１または２であり、そしてＲ２はＨまたはアルキルである。別のそのような実施形態において、Ｘのアリール部分はＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された−フェニルである。別のそのような実施形態においては、ｓ＝０であり、そしてＸのアリール部分はアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で置換されたフェニルである。
【００９９】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、ここでＸのヘテロアリール部分は未置換である。１つのそのような実施形態において、ｓ＝０である。別のそのような実施形態において、ｓ＝１または２であり、そしてＲ２はＨまたはアルキルである。別のそのような実施形態において、ｓは０であり、そしてＸは−ピリジルである。
【０１００】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、Ｘは−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであり、ここでＸのヘテロアリール部分はＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。１つのそのような実施形態において、ｓ＝０である。別のそのような実施形態において、ｓ＝１または２であり、そしてＲ２はＨまたはアルキルである。別のそのような実施形態において、ｓ＝０であり、そしてＸのヘテロアリール部分はＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されたピリジルである。別のそのような実施形態においては、ｓ＝０であり、そしてＸはアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１Ｒ７から独立して選択される１つ以上の基で置換されたピリジルである。
【０１０１】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｐ＝０である。
【０１０２】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｐ＝１であり、そしてＲ１はアルキルである。
【０１０３】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｐ＝１であり、そしてＲ１はメチルである。
【０１０４】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、ｐ＝２である。１つのそのような実施形態において、２つの基Ｒ１が一緒になってカルボニル基を形成する。
【０１０５】
別の実施形態においては、式（Ｉ）において、本発明は下記式（ＩＡ）：
【０１０６】
【化６】
2010531360.tif 000008
［式中、式の変数（例えばＸ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍ、およびｐ）は上記式（Ｉ）において定義した通りである］の化合物、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体に関する。
【０１０７】
式（Ｉ）の別の実施形態においては、本発明は下記式（ＩＢ）：
【０１０８】
【化７】
2010531360.tif 000009
［式中、式の変数（例えばＸ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍ、およびｐ）は上記式（Ｉ）において定義した通りである］の化合物、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体に関する。
【０１０９】
式（Ｉ）の別の実施形態においては、本発明は下記式（ＩＣ）：
【０１１０】
【化８】
2010531360.tif 000010
［式中、式の変数（例えばＸ、Ｂ、Ａ、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｍ、およびｐ）は上記式（Ｉ）において定義した通りである］の化合物、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体に関する。
【０１１１】
ｎ＝１であり、そしてｍ＝１である実施形態においては、ＸはＢに結合し、ＢはＡに結合し、そしてＡは下記式：
【０１１２】
【化９】
2010531360.tif 000011
に示すピペラジン環の窒素に結合している。
【０１１３】
ｎ＝０であり、そしてｍ＝１である実施形態においては、ＸはＡに直接結合し、そしてＡは下記式：
【０１１４】
【化１０】
2010531360.tif 000012
に示すピペラジン環の窒素に結合している。
【０１１５】
ｎ＝１であり、そしてｍ＝０である実施形態においては、ＸはＢに結合し、そしてＢは下記式：
【０１１６】
【化１１】
2010531360.tif 000013
に示すピペラジン環の窒素に直接結合している。
【０１１７】
ｎとｍの両方＝０である実施形態においては、Ｘは下記式：
【０１１８】
【化１２】
2010531360.tif 000014
に示すピペラジン環の窒素に直接結合している。
【０１１９】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１２０】
【化１３】
2010531360.tif 000015
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
ｖは２、３、４、または５であり；
ＸはＨ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−アリール、および−Ｃ（（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールから選択され、ここでＸの該アリールおよび該ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−は独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、ｎ、ｍおよびｓは上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルまたは未置換のフェニルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ＋ｑ≧１であり、そしてＲ２およびＲ３が各々独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１２１】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１２２】
【化１４】
2010531360.tif 000016
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
ＸはＨ、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
そして、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、ｎ、ｍおよびｓは上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ＋ｑ≧１であり、そしてＲ２およびＲ３が各々独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１２３】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１２４】
【化１５】
2010531360.tif 000017
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはアリールであり、ここでＸの該アリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、ｎ、およびｍは上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘが未置換のフェニルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ＋ｑ≧１であり、そしてＲ２およびＲ３が各々独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１２５】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１２６】
【化１６】
2010531360.tif 000018
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはヘテロアリールであり、ここでＸの該ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は各々独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、ｎ、およびｍは上記した通り定義される］の化合物である。
【０１２７】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１２８】
【化１７】
2010531360.tif 000019
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であり；
各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択され；
ｑ＝１または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
ＸはＨ、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
そして、Ｒ６は上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてｑ≧１であり、そして各Ｒ２が独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１２９】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１３０】
【化１８】
2010531360.tif 000020
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であり；
各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択され；
ｑ＝１または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはアリールであり、ここでＸの該アリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ｒ６は上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘが未置換のフェニルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてｑ≧１であり、そして各Ｒ２が独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１３１】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１３２】
【化１９】
2010531360.tif 000021
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−、または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であり；
各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択され；
ｑ＝１または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはヘテロアリールであり、ここでＸの該ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は各々独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ｒ６は上記した通り定義される］の化合物である。
【０１３３】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１３４】
【化２０】
2010531360.tif 000022
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり；
各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−ＯＨ、および−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｒ＝１または２であり：
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
ＸはＨ、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
そして、Ｒ６は上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルであり、そしてＢは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ≧１であり、そして各Ｒ３が独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１３５】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１３６】
【化２１】
2010531360.tif 000023
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり；
各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−ＯＨ、および−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｒ＝１または２であり：
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはアリールであり、ここでＸの該アリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ｒ６は上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘが未置換のフェニルであり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ≧１であり、そして各Ｒ３が独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１３７】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１３８】
【化２２】
2010531360.tif 000024
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
Ｂは−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり；
各Ｒ２は独立してＨおよびアルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、−ＯＲ２、−アルキレン−ＯＨ、および−アルキレン−Ｏ−アルキルから選択され；
ｒ＝１または２であり：
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはヘテロアリールであり、ここでＸの該ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は各々独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ｒ６は上記した通り定義される］の化合物である。
【０１３９】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１４０】
【化２３】
2010531360.tif 000025
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
ＸはＨ、アルキル、およびシクロアルキルから選択され；
そして、Ｒ６は上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１４１】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１４２】
【化２４】
2010531360.tif 000026
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘはアリールであり、ここでＸの該アリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ｒ６は上記した通り定義されるが、
ただし、Ｘが未置換のフェニルであり、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物である。
【０１４３】
本発明の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、エステル、または異性体の別の実施形態においては、下記式：
【０１４４】
【化２５】
2010531360.tif 000027
［式中：
各Ｒ１は独立してアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
ｐは０、１、または２であり；
各Ｙ１は独立してアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７から選択され；
各Ｑは独立して未置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−またはアルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロプロピル、およびテトラヒドロピランから選択され；
Ｘは−ヘテロアリールであり、ここでＸの該ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはハロ、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ、および−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで該−Ｏ−アルキレン−ＯＨおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルの−アルキレン−部分は各々独立して、未置換であるか、１〜３つのアルキルで置換されており；
そして、Ｒ６は上記した通り定義される］の化合物である。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ａｒ１およびＡｒ２は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここでＡｒ１は未置換のアリールであるか未置換のヘテロアリールであり、そしてここでＡｒ２はＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されている。Ａｒ１および／またはＡｒ２の該アリールおよびヘテロアリールの非限定的例は、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル（例えば２−、３−、および４−ピリジル）、ピリミジニル、キノリル、チエニル、イミダゾリル、フラニル等を包含する。
【０１４６】
１つの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−から選択され、ここでｑは１、２、または３である。Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である場合のＡの非限定的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−等を包含する。Ａが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である場合のＡの非限定的な例は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−フェニル）−等を包含する。
【０１４７】
１つの実施形態において、Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−から選択され、ここでｒは１、２または３である。Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−である場合のＢの非限定的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３））−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）−等を包含する。Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−である場合のＢの非限定的な例は−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アリール）−を包含し、ここで「アルキル」および「アリール」という用語は本明細書において定義する通りである。
【０１４８】
１つの実施形態において、Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリール（ただしｓは０、１、または２である）から選択される。Ｘがアルキルである場合のＸの非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｘが−Ｓ−アルキルである場合のＸの非限定的な例は−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−（ｎ−プロピル）、−Ｓ−（イソプロピル）、−Ｓ−（ｎ−ブチル）、−Ｓ−（イソブチル）、−Ｓ−（ｓ−ブチル）、−Ｓ−（ｔ−ブチル）、−Ｓ−（ｎ−ペンチル）、−Ｓ−（イソペンチル）、−Ｓ−（ネオペンチル）、−Ｓ−（ｎ−ヘキシル）、−Ｓ−（イソヘキシル）等を包含する。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合のＸの非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−プロピル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソプロピル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｓ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｔ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ネオペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ヘキシル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソヘキシル）等を包含する。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合のＸの非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘプチル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．２．２］オクテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［３．２．１］オクテニル）等を包含する。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−アリールの場合のＸの非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を包含する。Ｘが−Ｏ−アリールの場合のＸの非限定的な例は−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル等を包含する。Ｘが−Ｏ−ヘテロアリールである場合のＸの非限定的な例は−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−アザインドリル、−Ｏ−ベンズイミダゾリル、−Ｏ−ベンゾフラニル、−Ｏ−フラニル、−Ｏ−インドリル等を包含する。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールである場合のＸの非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−ピリジル、−Ｓ（Ｏ）２−アザインドリル、−Ｓ（Ｏ）２−ベンズイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−ベンゾフラニル、−Ｓ（Ｏ）２−フラニル、−Ｓ（Ｏ）２−インドリル等を包含する。Ｘがシクロアルキルである場合のＸの非限定的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ［２．１．１．］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル等を包含する。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールである場合のＸの非限定的な例は、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ピリジル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アザインドリル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ベンズイミダゾリル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ベンゾフラニル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−フラニル、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−インドリル等を包含する。Ｘがベンゾ縮合シクロアルキルである場合のＸの非限定的な例は１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル等を包含する。Ｘがベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルである場合のＸの非限定的な例は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェニル等を包含する。Ｘがベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルである場合のＸの非限定的な例は２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル等を包含する。Ｘがヘテロシクロアルキルである場合のＸの非限定的な例はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等を包含する。Ｘが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールである場合は、Ｘの非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−アリール、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（フェニル）＝ＣＨ−アリール、−Ｃ（フェニル）＝Ｃ（ＣＨ３）−アリールを包含し、ここで「アリール」は例えば、上記列挙したアリール基を包含する。Ｘが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールである場合は、Ｘの非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリール、−Ｃ（フェニル）＝ＣＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（フェニル）＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリールを包含し、ここで「ヘテロアリール」は例えば、上記列挙したヘテロアリール基を包含する。Ｘが−ＯＲ２である場合は、Ｒ２は本明細書に記載する通り定義される。即ち、Ｘは−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（ここで「アルキル」という用語は上記した通り定義される）、および−Ｏ−アリール（ここで「アリール」という用語は上記した通り定義される）を包含する。Ｘが−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルである場合は、Ｘの非限定的な例は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３等を包含する。Ｘが−Ｓ−アリールである場合のＸの非限定的な例は、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチル等を包含する。Ｘが−Ｎ（Ｒ４）２である場合のＸの非限定的な例は−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）アルキルを包含し、ここで「アルキル」および「アリール」という用語は上記した通り定義される。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールである場合のＸの非限定的な例は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ２）２−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）２−ヘテロアリールを包含し、ここでＲ２および「ヘテロアリール」という用語は本明細書で定義する通りであり、そして「−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−」は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−等を包含する。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合のＸの非限定的な例は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（メチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（エチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（イソプロピル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（イソブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｓ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−ペンチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（イソペンチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ネオペンチル）等を包含する。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−アリールである場合のＸの非限定的な例は、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル等を包含する。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである場合のＸの非限定的な例は、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−アザインドリル、−Ｃ（Ｏ）−ベンズイミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ベンゾチオフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−フラザニル、−Ｃ（Ｏ）−インドリル、−Ｃ（Ｏ）−イソキノリル等を包含する。Ｘが−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールである場合、その「アルキル」および「アリール」部分は独立して、本明細書に記載したアルキルおよびアリール基のいずれかを包含することができる。同様に、Ｘが−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールである場合は、該Ｒ
２基および「アリール」部分は本明細書において定義する通りである。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールである場合のＸの非限定的な例は、アリール、−Ｃ（Ｒ２）２−アリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）２−アリールを包含し、ここでＲ２および「アリール」という用語は本明細書において定義する通りであり、そして「−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−」は上記定義した通りである。Ｘの該ヘテロアリール、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）２−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここでＹ１は本明細書に記載する通り定義され、そしてＸの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、ここでＹ２は本明細書に記載する通り定義される。
【０１４９】
１つの実施形態において、各Ｒ１は独立してアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルから選択される。Ｒ１がアルキルである場合のＲ１の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｒ１がハロアルキルである場合のＲ１の非限定的な例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３等を包含する。Ｒ１がアルキレン−Ｎ３またはアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合、そのアルキレン部分は本明細書に記載するアルキレン基のいずれか（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−等）を包含することができる。同様に、アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの「アルキル」部分は、本明細書に記載した任意のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等）を包含できる。Ｒ１がアルキレン−Ｎ（Ｒ５）２である場合のＲ１の非限定的な例は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２等を包含し、ここで各Ｒ５は独立して本明細書に記載する通り定義される。例えば、Ｒ１の−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２の「−Ｎ（Ｒ５）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ等であることができる。Ｒ１が−アルキレン−ＯＲ２である場合のＲ１の非限定的な例は−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＯＲ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２を包含し、ここでＲ２は本明細書に記載する通り定義される。例えばＲ１の該−アルキレン−ＯＲ２の「ＯＲ２」部分は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニルであることができる。あるいは、同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基は例えば下記に示す通りカルボニル基を形成できる。
【０１５０】
【化２６】
2010531360.tif 000028
１つの実施形態において、各Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ２がアルキルである場合のＲ２の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｒ２がアリールである場合のＲ２の非限定的な例はフェニル、ナフチル等を包含する。Ｒ２がヘテロアリールである場合のＲ２の非限定的な例はアザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリル等を包含する。Ｒ２がシクロアルキルである場合のＲ２の非限定的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル等を含むシクロアルキルを包含する。Ｒ２がヘテロシクロアルキルである場合のＲ２の非限定的な例はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等を含むヘテロシクロアルキルを包含し、ここで各該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または本明細書に定義する通りＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてよい。
【０１５１】
１つの実施形態において、各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、未置換アリール、１つ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨから選択される。Ｒ３がアルキルである場合のＲ３の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｒ３がアリールである場合のＲ３の非限定的な例はフェニル、ナフチル等を包含し、ここで該アリールは未置換であるか、または本明細書に定義する通りＹ１から選択される１つ以上の基で置換されていてよい。Ｒ３が−ＯＲ２である場合のＲ３の非限定的な例は−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル等を包含する。Ｒ３が−アルキレン−Ｏ−アルキルである場合のＲ３の非限定的な例は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３等を包含する。Ｒ３が−アルキレン−ＯＨである場合のＲ３の非限定的な例は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を包含する。
【０１５２】
１つの実施形態において、各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ４がアルキルである場合のＲ４の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｒ４がアリールである場合のＲ４の非限定的な例はフェニル、ナフチル等を包含し、ここで該アリールは未置換であるか、または本明細書に定義する通り１つ以上のＹ１基で置換されていてよい。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合のＲ４の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合のＲ４の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アリールである場合のＲ４の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル等を包含し、これらは場合によりＹ１から選択される１つ以上の基で置換されている。
Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２−アリールである場合のＲ４の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を包含し、これらは場合によりＹ１から選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１５３】
１つの実施形態において、各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨから選択される。Ｒ５がアルキルである場合のＲ５の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｒ５がアリールである場合のＲ５の非限定的な例はフェニル、ナフチル等を包含し、ここで該アリールは未置換であるか、または本明細書に定義する通り１つ以上のＺ基で置換されていてよい。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合のＲ５の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、
−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合のＲ５の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−デカリル等を包含する。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２である場合のＲ５の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２を包含し、ここで「アリール」および「アルキル」という用語は上記した通り定義され、そして該「アリール」は未置換であるか本明細書に定義する通り１つ以上のＹ１基で置換されていてよい。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合のＲ５の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｒ５が−アルキレン−ＯＨである場合のＲ５の非限定的な例は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を包含する。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２アリールである場合のＲ５の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を包含し、これらは場合により１つ以上のＹ１基で置換されている。
【０１５４】
１つの実施形態において、各Ｙ１は独立してアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される。Ｙ１がアルキルである場合のＹ１の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。Ｙ１がシクロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル等を包含する。Ｙ１がヘテロシクロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等を包含する。Ｙ１がヘテロシクロアルケニルである場合のＹ１の非限定的な例は２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル等を包含する。Ｙ１がハロである場合のＹ１の非限定的な例はクロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。Ｙ１がハロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例はＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３等を包含する。Ｙ１が−アルキレン−アリールである場合のＹ１の非限定的な例はベンジル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−メチレン−ナフチル、および−エチレン−ナフチル等を包含する。Ｙ１が−アリールである場合のＹ１の非限定的な例はフェニル、ナフチル等を包含する。Ｙ１が−ヘテロアリールである場合のＹ１の非限定的な例はアザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリル等を包含する。Ｙ１が−Ｏ−アリールである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル等を包含する。Ｙ１が−Ｓ−アリールである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチル等を包含する。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル等を包含する。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アリールである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチル等を包含する。Ｙ１が−アルキレン−ＣＮである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ等を包含する。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ１が−アルキレン−ＯＨである場合のＹ１の非限定的な例は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を包含する。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アリールである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル等が挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３等を包含する。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等
を包含する。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−アルキルを包含し、ここで「アルキル」および「アリール」という用語は上記定義した通りである。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２である場合のＹ１の非限定的な例は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール等を包含する。Ｙ１が−Ｏ−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ１が−Ｏ−ハロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＣｌ３等を包含する。Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ等を包含する。Ｙ１が−Ｓ−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ１が−Ｓ−ハロアルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨＦ２、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｓ−ＣＣｌ３等を包含する。Ｙ１が−アルキレン−ＯＨである場合のＹ１の非限定的な例は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３等を包含する。Ｙ１が−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３等を包含する。Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−アリールである場合のＹ１の非限定的な例は−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＯＣ（ＣＨ３）２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル等を包含する。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ５）２である場合のＹ１の非限定的な例は−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ等を包含する。
【０１５５】
Ｒ６がアルキルである場合のＲ６の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を含む、本明細書に記載したアルキルに関する例のいずれかを包含する。
【０１５６】
Ｒ６がハロアルキルである場合のＲ６の非限定的な例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３等を包含する、本明細書に記載したハロアルキルに関する例のいずれかを包含する。
【０１５７】
Ｒ６がアルコキシである場合のＲ６の「アルキル部分」は、本明細書に記載の任意のアルキル基を含む。非制限的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を包含する。
【０１５８】
Ｒ６がシクロアルキルである場合のＲ６の非限定的な例は、本明細書に記載したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに関する例のいずれかを包含する。
【０１５９】
Ｒ６がアリールである場合のＲ６の非限定的な例は、フェニル、ナフチル等を包含する本明細書に記載したアリールに関する例のいずれかを包含する。Ｒ６が１つ以上の（例えば１、２、３、または４つ、またはそれ以上の）Ｙ１基で置換されたアリールである場合は、Ｙ１は上記したＹ１に関する非限定的な例のいずれかから選択してよい。
【０１６０】
Ｒ６が−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２である場合、アルキレン基およびヘテロアリール基の非限定的な例は、上記したそのような基のいずれかを包含する。
【０１６１】
２つのＲ６基がそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、そのようなヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基の非制限的な例は上記したそのような基のいずれかを包含する。
【０１６２】
１つの実施形態において、各−Ｑ−は−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−、または−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−から独立して選択される２価のラジカルであり、ここで該Ｑのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン部分は場合により下記：
【０１６３】
【化２７】
2010531360.tif 000029
およびＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここでｔは０、１、２、または３である。そのような−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−の非限定的な例は上記したそのような基のいずれかを包含する。Ｑが−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−、または−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−である場合、２価のシクロアルキル基は後述する通りアルキレン鎖に沿った１つ以上の位置において導入される。シクロアルキル基は、アルキレン鎖の同じ炭素原子からの２つの水素、またはアルキレン鎖の隣接する、または非隣接の２つの炭素原子の各々からの水素の除去により得られる。そのような環化された基は本発明の化合物においてＱにおけるアルケニレンおよびアルキニレン鎖に導入してよい。Ｚは本明細書に記載した通りである。
【０１６４】
１つの実施形態において、各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−よりなる群から選択される。
【０１６５】
１つの実施形態において、各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで該置換基は独立してＺおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択される。Ｒ７のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール基の非限定的な例は本明細書に記載したもののいずれかを包含する。
【０１６６】
Ｙ１の基のいずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は未置換であるか本明細書に定義される通り１つ以上のＺ基で置換されていてよい。
【０１６７】
１つの実施形態において、各Ｙ２は独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルから選択される。Ｙ２がアルキルである場合のＹ２の非限定的な例は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ２がアリールである場合のＹ２の非限定的な例はフェニル、ナフチル等を包含する。Ｙ２が−アルキレン−アリールである場合のＹ２の非限定的な例は−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニル等を包含する。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである場合のＹ２の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ２が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルである場合のＹ２の非限定的な例は−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル等を包含する。Ｙ２が−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２である場合のＹ２の非限定的な例は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、等を含むアルキレン−Ｎ（Ｒ２）２包含し、ここで各Ｒ２は独立して本明細書に記載した通り定義される。例えば、Ｙ２の−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２の「−Ｎ（Ｒ２）２」部分は−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）等であることができる。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２である場合のＹ２の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、等を包含し、ここで各Ｒ４は独立して本明細書に記載した通り定義される。例えば、Ｙ２の−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２の「−Ｎ（Ｒ４）２」部分は−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３等であることができる。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである場合のＹ２の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２等を包含する。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アリールである場合のＹ２の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチル等を包含し、これらは場合により１つ以上のＺ基で置換されている。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルである場合のＹ２の非限定的な例は−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３等を包含する。
【０１６８】
１つの実施形態において、各Ｚは独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮよりなる群から選択される。「アルキル」、「ハロ」、「ハロアルキル」および「−Ｏ−アルキル」という用語は本明細書において定義する通りである。
【０１６９】
同様に本発明の範囲に包含されるものは、投与によりインビボで形成される化合物である、本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物の代謝産物またはその種々の実施形態である。代謝産物の一部の例は下記の通りである。
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（例えば−ＣＨ３→−ＯＨまたは−Ｃ（Ｒ）２Ｈ→−Ｃ（Ｒ）２ＯＨ、ここで各Ｒは独立して式（Ｉ）におけるいずれかの相当する置換基である）；
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシル誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ、ここでＲは式（Ｉ）におけるいずれかの相当する置換基である）；
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第３アミノ基を含有する場合、その第２アミノ誘導体（−Ｎ（Ｒ）２→−ＮＨＲ、ここでＲは式（Ｉ）におけるいずれかの相当する第２または第３アミノ置換基である）；
（ｉｖ）本発明の化合物が第２アミノ基を含有する場合、その第１誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２、ここでＲは式（Ｉ）におけるいずれかの相当する第２または第１アミノ置換基である）；
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）。
【０１７０】
明細書全体を通して使用される以下の用語は、特段の記載が無い限り以下の意味を有するものと理解しなければならない。
【０１７１】
「患者」という用語はヒトおよび／または他の動物を包含する。動物は哺乳類および非哺乳類の動物を包含する。哺乳類はヒトおよび他の哺乳類動物を包含する。一部の実施形態においては、患者はヒトである。他の実施形態においては、患者は非ヒトである。一部の実施形態においては、非ヒト動物はペットを包含する。ペットの例はイエネコ（ネコ科動物）、イヌ（イヌ科動物）、ウサギ、ウマ（ウマ科動物）、モルモット、げっ歯類（例えばラット、マウス、アレチネズミ、またはハムスター）、霊長類（例えばサル）、およびトリ科動物（例えばハト、ドバト、オウム、インコ、コンゴウインコ、またはカナリア）を包含する。一部の実施形態においては、動物はネコ科動物（例えばイエネコ）である。一部の実施形態においては、動物はイヌ科動物である。イヌ科動物は例えば野生および動物園のイヌ科動物、例えばオオカミ、コヨーテ、およびキツネを包含する。イヌ科動物はまた、イヌ、特に家畜犬、例えば、純血種および／または雑種のペット犬、鑑賞用犬、作業用犬、牧羊犬、狩猟犬、番犬、警察犬、競技用犬、および／または実験用犬を包含する。一部の実施形態においては、非ヒト動物は野生動物；牧畜動物（例えば食品および／または他の製品、例えば畜肉、家禽肉、魚肉、乳汁、バター、鶏卵、毛皮、皮革、羽毛、および／または羊毛）；荷役獣；研究用動物；ペット；および動物園、野生原生、および／またはサーカスのため、またはそれにおいて飼育される動物を包含する。他の実施形態においては、非ヒト動物は霊長類、例えばサルおよび大型類人猿を包含する。他の実施形態において、動物はウシ科動物（例えばウシまたは乳牛）、ブタ科動物（例えば去勢豚および子豚）、ヒツジ科動物（例えばヤギまたはヒツジ）、ウマ科動物（例えばウマ）、イヌ科動物（例えばイヌ）、ネコ科動物（例えばイエネコ）、ラクダ、シカ、アンテロープ、ウサギ、モルモット、げっ歯類（例えばリス、ラット、マウス、アレチネズミ、またはハムスター）、クジラ目（例えばクジラ、イルカまたはネズミイルカ）、鰭脚類（例えばアザラシまたはセイウチ）を包含する。他の実施形態において、動物は鳥類である。鳥類は商業用または非商業用の鳥類飼育のいずれかに関連する鳥である。それらは例えばカモ科、例えばハクチョウ、ガチョウ、およびアヒル；ハト科、例えばドバトおよびハト（例えば家畜用ハト）；キジ科、例えばヤマウズラ、ライチョウおよびシチメンチョウ；Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ、例えば家畜用ニワトリ；オウム科、例えばインコ、コンゴウインコ、およびオウム（例えばペットまたは収集家市場用に飼育されたインコ、コンゴウインコ、およびオウム；競技用鳥類；およびヒクイドリ、例えばダチョウを包含する。他の実施形態において、動物は魚類である。魚類は、例えばメダカグループの魚類（例えばメダカ）、例えばサケ目（サケ科を包含する）およびスズキ目（サンフィッシュ科を包含する）を包含する。魚類の例はサケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、サンフィッシュ科、イサキ（イサキ）、およびブルーアイプレコ（Ｂｌｕｅ−Ｅｙｅｄ  Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ）（Ｐｌｅｃｏｓｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ）を包含する。魚類の追加的な例は例えばナマズ、ハタ、マグ��、オヒョウ、ホッキョクイワナ、チョウザメ、ヒラメ、ヌマガレイ、シタビラメ、コイ、テラピア、シマスズキ、ウナギ、タイ、ブリ、アンバージャック、ハタ、およびサバヒーを包含する。他の実施形態において、動物は有袋類（例えばカンガルー）、爬虫類（例えば養殖カメ）、両生類（例えば養殖カエル）、甲殻類（例えばロブスター、カニ、コエビ、またはクルマエビ）、軟体動物（例えばタコおよび貝類）、および他の商業上重要な動物を包含する。
【０１７２】
「身体状態評点」とは動物の年齢に対する体重および身長に対する体重の比、およびその筋肉と脂肪の相対的比率の評価を指す。評価は種々の基準点の間の組織被覆の量を基にして目視により行う。等級付けは１〜８の範囲の評点として表示してよい。本明細書においては、１〜８の身体状態評点は以下の通り説明する。
【０１７３】
【化２８】
2010531360.tif 000030
【０１７４】
【化２９】
2010531360.tif 000031
「アルキル」とは直鎖または分枝鎖であってよく、そして鎖内に約１〜約２０炭素原子を含んでいる脂肪族炭化水素を意味する。１つの実施形態において、アルキル基は鎖内に約１〜約１２炭素原子を含有する。別の実施形態においては、アルキル基は鎖内に約１〜約６炭素原子を含有する。分枝鎖であるとはメチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい鎖内に約１〜約６炭素原子を有する基を意味する。適当なアルキル基の非限定的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、またはデシルを包含する。
【０１７５】
「アルキレン」とは、上記定義したアルキル基から水素原子を除去することにより得られる２価の基を意味する。アルキレンの非限定的な例はメチレン、エチレンおよびプロピレンである。１つの実施形態において、アルキレン基は直鎖または分枝鎖であってよい鎖内に約１〜１８炭素原子を有する。別の実施形態においては、アルキレン基は直鎖または分枝鎖であってよい鎖内に約１〜１２炭素原子を有する。別の実施形態においては、アルキレン基は低級アルキレンであってよい。「低級アルキレン」とは、直鎖または分枝鎖であってよい鎖内に約１〜６炭素原子を有するアルキレンを意味する。
【０１７６】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、そして直鎖または分枝鎖であってよく、そして鎖内に約２〜約１５炭素原子を含んでいる脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルケニル基は鎖内に約２〜約１２炭素原子を有する。別の実施形態においては、アルケニル基は鎖内に約２〜約６炭素原子を有する。分枝鎖であるとはメチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６炭素原子を意味する。「置換アルケニル」という用語は、同じかまたは異なっていてよい１つ以上の置換基によりアルケニル基が置換されてよいことを意味し、各置換基は独立してハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）よりなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例はエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデカニルを包含する。
【０１７７】
「アルケニレン」とは、上記定義したアルケニル基から水素原子を除去することにより得られる２価の基を意味する。
【０１７８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、そして直鎖または分枝鎖であってよく、そして鎖内に約２〜約１５炭素原子を含んでいる脂肪族炭化水素基を意味する。１つの実施形態において、アルキニル基は鎖内に約２〜約１２炭素原子を有する。別の実施形態においては、アルキニル基は鎖内に約２〜約４炭素原子を有する。分枝鎖であるとはメチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の約２〜約６炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例はエチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルを包含する。「置換アルキニル」という用語は、同じかまたは異なっていてよい１つ以上の置換基によりアルキニル基が置換されてよいことを意味し、各置換基は独立してアルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択される。
【０１７９】
「アリール」（場合により「ａｒ」または「Ａｒ」と略記される）とは約６〜約１４炭素原子、または約６〜約１０炭素原子を含む芳香族の単環または多環の環系を意味する。アリール基は場合により、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書に定義する通りの１つ以上の「環系置換基」で置換されることができる。適当なアリール基の非限定的な例はフェニル、ナフチル、およびビフェニルを包含する。
【０１８０】
「アリールオキシ」とはアリールが上記定義したものである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基はエーテル酸素を介して親部分に結合する。
【０１８１】
「アリーレン」とは上記定義したアリール基から水素原子を除去することにより得られる２価のアリール基を意味する。アリーレンの非限定的な例は例えば１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンを包含する。
【０１８２】
「ヘテロアリール」とは約５〜約１４環原子、または約５〜約１０環原子を含む芳香族の単環または多環の環系を意味し、その場合、環原子の１つ以上が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素またはイオウの単独または組み合わせである。１つの実施形態において、ヘテロアリールは約５〜約６環原子を含有する。「ヘテロアリール」は場合により、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書に定義する通りの１つ以上の「環系置換基」で置換されることができる。ヘテロアリールの基本名の前のアザ、オキサまたはチアという接頭辞はそれぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は場合により、相当するＮ−オキシドに酸化されることができる。適当なヘテロアリールの非限定的な例はピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を包含する。
【０１８３】
「シクロアルキル」とは約３〜約１３炭素原子、または約５〜約１０炭素原子を含む非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７環原子を含有する。シクロアルキルは場合により、同じかまたは異なっていてよく、そして上記定義する通りの１つ以上の「環系置換基」で置換されることができる。適当な単環のシクロアルキルの非限定的な例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。適当な多環のシクロアルキルの非限定的な例は１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等を包含する。
【０１８４】
「シクロアルキレン」とは上記定義したシクロアルキル基から水素原子を除去することにより得られる２価のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例は下記：
【０１８５】
【化３０】
2010531360.tif 000032
を包含する。
【０１８６】
「１つ以上のシクロアルキレン基を含有するアルキレン」とはシクロアルキレン基の開放された原子価の一方または両方にアルキレン基が結合していることを意味する。同様に、「１つ以上のシクロアルキレン基を含有するアルケニレン（またはアルキニレン）」とはシクロアルキレン基の開放された原子価の一方または両方に結合したアルケニレン（またはアルキニレン）基を意味する。
【０１８７】
「ヘテロシクロアルキル」とは約３〜約１０環原子、または約５〜約１０環原子を含む非芳香族飽和の単環または多環の環系を意味し、その場合、環系の原子の１つ以上が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素またはイオウの単独または組み合わせである。環系には隣接する酸素および／またはイオウ原子は存在しない。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは約５〜約６環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルの基本名の前のアザ、オキサまたはチアという接頭辞はそれぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキルは場合により、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書に定義する通りの１つ以上の「環系置換基」で置換されることができる。ヘテロシクロアルキルの窒素またはイオウ原子は場合により、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることができる。適当な単環のヘテロシクロアルキル環の非限定的な例はピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を包含する。
【０１８８】
「ヘテロシクロアルケニル」とは約３〜約１０環原子、または約５〜約１０環原子を含む非芳香族不飽和の単環または多環の環系を意味し、その場合、環系の原子の１つ以上が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素またはイオウの単独または組み合わせである。環系には隣接する酸素および／またはイオウ原子は存在しない。ヘテロシクロアルケニルは少なくとも１つの二重結合を有し、ここで該二重結合は２つの環炭素原子の間、環炭素原子と環ヘテロ原子の間（例えば環炭素原子と環窒素原子の間）、または２つの環ヘテロ原子の間（例えば２つの環窒素原子の間）であってよい。環内に１つより多い二重結合が存在する場合、各二重結合は独立して本明細書に記載した通り定義される。別の実施形態においては、ヘテロシクロアルケニルは約５〜約６環原子を含有する。ヘテロシクロアルケニルの基本名の前のアザ、オキサまたはチアという接頭辞はそれぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルケニルは場合により、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書に定義する通りの１つ以上の「環系置換基」で置換されることができる。ヘテロシクロアルケニルの窒素またはイオウ原子は場合により、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されることができる。適当な単環のヘテロシクロアルケニル環の非限定的な例はチアゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−フラン、２，５−ジヒドロ−フラン等を包含する。
【０１８９】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」とは、各フェニル環がシクロアルキル環を伴った２つの環炭素原子を共有するように、１つ以上のフェニル環が縮合している上記定義したヘテロシクロアルケニルを意味する。１つの実施形態において、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル基はヘテロシクロアルケニル基を介して分子の残余に結合している。別の実施形態においては、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル基はベンジル基を介して分子の残余に結合している。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例は４Ｈ−クロメン、クロメン−４−オン、１Ｈ−イソクロメン等を包含する。
【０１９０】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」とは、各フェニル環がシクロアルキル環を伴った２つの環炭素原子を共有するように、１つ以上のフェニル環が縮合している上記定義したシクロアルキルを意味する。１つの実施形態において、ベンゾ縮合シクロアルケニル基はシクロアルケニル基を介して分子の残余に結合している。別の実施形態においては、ベンゾ縮合シクロアルケニル基はベンジル基を介して分子の残余に結合している。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例はインダニルおよびテトラデヒドロナフチル：
【０１９１】
【化３１】
2010531360.tif 000033
であり、そしてジベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例は
【０１９２】
【化３２】
2010531360.tif 000034
である。
【０１９３】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」とは、各フェニル環がヘテロシクロアルキル環を伴った２つの環炭素原子を共有するように、１つ以上のフェニル環が縮合している上記定義したヘテロシクロアルキルを意味する。１つの実施形態において、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルケニル基を介して分子の残余に結合している。別の実施形態においては、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基はベンジル基を介して分子の残余に結合している。ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルである。
【０１９４】
「シクロアルケニル」とは約３〜約１０炭素原子、または約５〜約１０炭素原子を含む非芳香族の単環または多環の環系であり、これは少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。１つの実施形態において、シクロアルケニル環は約５〜約７環原子を含有する。シクロアルケニルは場合により、同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書に定義する通りの１つ以上の「環系置換基」で置換されることができる。適当な単環のシクロアルケニルの非限定的な例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を包含する。適当な多環のシクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【０１９５】
「ハロ」（または「ハロゲノ」または「ハロゲン」）とはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましいものはフルオロ、クロロ、またはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【０１９６】
「ハロアルキル」とはアルキル上の１つ以上の水素原子が上記定義したハロ基により置き換えられている上記定義したアルキルを意味する。
【０１９７】
「環系置換基」とは例えば芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基であって、例えばその環系上の使用可能な水素を置き換えているものを意味する。環系置換基は同じかまたは異なっていてよく、そして本明細書において記載した通り定義される。
【０１９８】
「アルコキシ」とはアルキル基が前述したものである−Ｏ−アルキル基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを包含する。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１９９】
化合物における部分（例えば置換基、基または環）の数に言及する場合、特段の記載が無い限り、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という表現は、化学的に許可される限り多数の部分が存在し得ることを意味しており、そのような部分の最大数の決定は当業者に周知である。
【０２００】
本明細書においては、「独立して」とは、１つ以上の置換基による親部分の置換に言及する場合、親部分が個別に、または組み合わせにおいて、列挙された置換基のいずれかにより置換されてよいことを意味し、そしていずれかの数量の化学的に可能な置換基を使用してよい。非限定的な例としては、１つ以上のアルキルまたはハロ置換基で独立して置換されたフェニルはクロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、トリル、キシリル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル等を包含できる。
【０２０１】
本明細書においては、「組成物」という用語は特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じるいずれかの生成物を包含することを意図している。
【０２０２】
結合としての波線
【０２０３】
【化３３】
2010531360.tif 000035
は一般的に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。例えば、下記：
【０２０４】
【化３４】
2010531360.tif 000036
さらに、キラル中心（または立体発生性の中心）の立体化学が明示されていない場合、個々の可能な異性体の混合物またはいずれかが意図される。即ち例えば、下記：
【０２０５】
【化３５】
2010531360.tif 000037
環系内部に描かれた線、例えば下記：
【０２０６】
【化３６】
2010531360.tif 000038
は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合してよいことを示す。ヘテロ原子含有環系は、本発明の化合物内に存在する場合、場合により、適切な原子価の規則により許容されれば、使用可能な環炭素原子、使用可能な環ヘテロ原子、または両方において置換された環系で置換されることができる。
【０２０７】
当該技術分野で周知の通り、結合の末端においていかなる部分も図示されていない特定の原子から描かれた結合は、特段の記載が無い限り、その結合を介して原子に結合したメチル基を示す。例えば、下記：
【０２０８】
【化３７】
2010531360.tif 000039
当然ながら、本明細書における本文、スキーム、実施例、構造式、および表中の満足されない原子価を有するいかなる炭素またはヘテロ原子も、原子価を満足させるための水素原子を有すると仮定される。
【０２０９】
「置換された」という用語は、指定された原子の上の１つ以上の水素が、示された基の選択肢により置き換えられていることを意味するが、ただし、既存の環境下における指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、そして置換により安定な化合物がもたらされなければならない。置換基および／または原子価の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許可される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは反応混合物からの有用な程度の純度に至るまでの単離、および有効な治療薬とするための製剤に耐えうる程度に十分丈夫である化合物を意味する。
【０２１０】
「場合により置換された」という用語は特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０２１１】
化合物に関する「単離された」または「単離された形態における」という用語は合成過程または天然原料またはその組み合わせから単離された後の該化合物の物理的状態を指す。化合物に関する「精製された」または「精製された形態における」という用語は、本明細書に記載した、または当業者に周知の標準的な分析手法により特性化可能である十分な純度における、本明細書に記載した、または当業者に周知の精製過程から得られた後の該化合物の物理的状態を指す。
【０２１２】
化合物内の官能基が「保護された」と称されている場合、このことは、化合物が反応に付された場合に保護された部位において望ましくない副反応を防止するために、基が修飾された形態にあることを意味する。適当な保護基は当業者の知る通りであるか、または、標準的な教本、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参考にすることができる。
【０２１３】
いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）がいずれかの成分において、またはいずれかの式（例えば式Ｉにおいて）一回より多く発生する場合、各発生におけるその定義は各々の他の発生におけるその定義から独立している。
【０２１４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書において意図している。「プロドラッグ」という用語は、本明細書においては、対象への投与により、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物をもたらす代謝的または化学的な過程による化学変換を起こす薬剤の前駆体である化合物を指す。プロドラッグに関する考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）ｖｏｌ．１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されており、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１５】
「溶媒和物」とは１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を包含するイオンおよび共有結合の様々な程度が関わっている。特定の場合においては、溶媒和物は例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」とは溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例はエタノレート、メタノレート等を包含する。「水和物」とは溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０２１６】
本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在するか、または場合によりそれに変換されてよい。溶媒和物の製造は一般的に知られている。即ち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１〜６１１（２００４）は酢酸エチル中、並びに水からの、抗カビ剤フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造がＥ．Ｃ．ｖａｎＴｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），１２項（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的なプロセスにおいては、周囲温度よりも高温において所望の溶媒（有機または水またはその混合物）の所望の量に本発明の化合物を溶解し、そして、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、次にこれを標準的な方法で単離する。例えばＩＲスペクトル分析のような分析手法により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物は、やはり本発明の範囲に属する塩を形成する。本明細書において式（Ｉ）の化合物に言及する場合、特段の記載が無い限りその塩にも言及しているものとする。本明細書においては、「塩」という用語は、無機および／または有機の酸で形成した酸性の塩、並びに無機および／または有機の塩基で形成した塩基性の塩を指す。さらに、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分、限定しないが例えばピペラジンおよび酸性の部分、限定しないが例えばカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）を形成してよく、そして本明細書において使用される「塩」という用語に包含される。製薬上許容しうる（即ち非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も使用される。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するもののような溶媒中、または水性の溶媒中、例えば当量の酸または塩基の量に式（Ｉ）の化合物を反応させること、そしてその後凍結乾燥することにより形成してよい。塩基性（または酸性）の医薬組成物から薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的に考えられる酸（または塩基）は、例えばＳ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウエブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（共著），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）  Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により考察されている。これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
例示される酸付加塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書において記載したもの等）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩等を包含する。
【０２１９】
例示される塩基性の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機の塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンとの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。塩基性の窒素含有の基は、低級アルキルハライド（例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのスルフェート）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物）、およびその他のような剤を用いて４級化してよい。
【０２２０】
全てのこのような酸塩および塩基塩は本発明の範囲に包含される製薬上許容しうる塩であることを意図しており、そして全ての酸および塩基の塩は本発明の目的のためには相当する化合物の遊離の形態と等価であるとみなす。
【０２２１】
本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有してよく、従って異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体の形態並びにラセミ混合物を包含するその混合物は本発明の一部を形成する。さらに、本発明は全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込んでいる場合は、シス型およびトランス型の両方、並びにその混合物が本発明の範囲に包含される。
【０２２２】
ジアステレオマー混合物は当業者に周知である方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理化学的な差に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸クロリド）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことにより、分離することができる。さらに、アトロプ異性体であってよい本発明のいずれかの化合物は当業者の知る通りである（例えば置換ビアリール）。そのようなアトロプ異性体は本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを用いることにより分離できる。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異体として存在してよい（例えばアミドまたはイミノエーテル）。全てのそのような互変異体は本発明の一部として本明細書において意図される。
【０２２４】
本発明の化合物の全ての異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩および溶媒和物のものを包含する）、例えば種々の置換基上の不斉炭素のために存在する場合があるもの、例えばエナンチオマー型（不斉炭素の非存在下でも存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型は、本発明の範囲に包含されることを意図している。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まないか、または例えばラセメートとして、または他の全ての、または他の選択された立体異性体と混合してよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるとおり、ＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等のような用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、ラセメートまたはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも等しく適用されることを意図している。
【０２２５】
本発明は、天然に通常観察される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により１つ以上の原子が置き換えられているという事実以外は、本明細書に記載したものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、各々水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌを包含する。
【０２２６】
特定の同位体標識された式Ｉの化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）が化合物および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチル化（即ち３Ｈ）および炭素−１４（即ち１４Ｃ）同位体は製造が容易であることおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち２Ｈ）による置換はより高度な代謝安定性（例えば増大したインビボの半減期または低減した投薬量の必要性）に起因する特定の治療上の利点をもたらす場合があり、従って一部の状況においては好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般的に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより、後述するスキームおよび／または実施例において開示するものと類似の操作法に従うことにより製造できる。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に包含されることを意図している。
【０２２８】
さらに別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルおよび製薬上許容しうる担体を含む組成物を提供する。
【０２２９】
「医薬組成物」という用語はまた、１つより多い（例えば２つ、３つ、４つ、またはそれより多い）薬学的に活性な剤、例えば本発明の化合物、および、本明細書に記載する追加的な剤の列挙物から選択される追加的な剤をいずれかの薬学的に不活性な賦形剤とともに含む塊状組成物および個々の投与単位の両方を包含することを意図している。塊状組成物および各々の個々の投与単位は、上記した「１つより多い薬学的に活性な剤」の固定された量を含有できる。塊状組成物は個々の投与単位にまだ形成されていない材料である。代表的な投与単位は経口投与単位、例えば錠剤、丸薬等である。同様に、本明細書に記載した本明細書の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法はまた、上記した塊状組成物および個々の投与単位の投与を包含することを意図している。
【０２３０】
単位剤型は、限定しないが、錠剤、丸薬、カプセル、除放性丸薬、除放性錠剤、除放性カプセル、粉末、顆粒、または溶液または混合物の形態（例えばエリキシル、チンキ、シロップ、乳液、懸濁液）を包含できる。例えば１つ以上の式（Ｉ）の化合物、またはその塩または溶媒和物、例えば限定しないが、１つ以上の製薬上許容しうる液体担体、例えばエタノール、グリセロール、または水、および／または、１つ以上の固体結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、天然の糖類（例えばグルコースまたはβ−ラクトース）、および／または天然または合成のガム類（例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等、および／または錠剤崩壊剤、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、潤滑剤、フレーバー、濃厚化剤、着色剤、乳化剤等と混合してよい。さらに、単位剤型は、限定しないが、製薬上許容しうる潤滑剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム）および錠剤崩壊剤（例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム）を包含できる。賦形剤または添加物の量は治療用組成物の総重量の約０．１〜約９０重量％の範囲であることができる。当業者の知る通り、担体、賦形剤、および添加物（添加する場合）の量は変動できる。
【０２３１】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルおよび製薬上許容しうる担体を含む組成物を、肝脂肪症および／または脂肪肝（限定しないが例えば非アルコール性脂肪肝疾患を包含する）を治療、低減、または改善することを必要としている患者に投与することを含む、該患者における治療、低減または改善の方法を提供する。
【０２３２】
別の実施形態においては、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル（場合により少なくとも１つの追加的な活性剤とともに）および１つ以上の製薬上許容しうる担体を含む組成物を、身体状態の評点（ＢＣＳ）を低減することを必要としている患者に投与することを含む、該患者における身体状態の評点の低減の方法を提供する。１つの実施形態において患者は非ヒト動物である。１つの実施形態において、患者はペットである。１つの実施形態において、ＢＣＳは肥満から理想まで低減される。別の実施形態においては、ＢＣＳは肥満から重量感（ｈｅａｖｙ）、体重過剰、または理想まで低減される。別の実施形態においては、ＢＣＳは肥満から重量感まで低減される。別の実施形態においては、ＢＣＳは肥満から体重過剰まで低減される。別の実施形態においては、ＢＣＳは重量感から体重過剰または理想まで低減される。別の実施形態においては、ＢＣＳは重量感から理想まで低減される。別の実施形態においては、ＢＣＳは体重過剰から理想まで低減される。
【０２３３】
他の実施形態において、本発明は腹囲の低減を必要とする患者における腹囲の低減の方法を提供する。方法は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル（場合により少なくとも１つの追加的な活性剤とともに）および１つ以上の製薬上許容しうる担体を含む組成物を、投与することを含む。一部の実施形態においては、患者は非ヒト動物である。一部のそのような実施形態において、例えば患者はペット、例えばイヌ、ネコ、またはウマであることができる。腹囲の計測は最終肋骨の後方の最も広範な点、および骨盤の前面において行う。
【０２３４】
他の実施形態において、本発明は、動物のエネルギーを脂肪の蓄積から蛋白増大に向けて分配する再分配の方法を提供する。方法は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル（場合により少なくとも１つの追加的な活性剤とともに）および１つ以上の製薬上許容しうる担体を含む組成物を、該患者に投与することを含む。一部の実施形態においては、患者は非ヒト動物である。一部のそのような実施形態において、例えば患者は食用の動物、例えばウシ科動物、ブタ科動物、ヒツジ、ヤギ、または家禽動物（ニワトリ、シチメンチョウ等）であってよい。他の実施形態において、動物はウマ科の動物である。
【０２３５】
他の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、脂質プロファイル、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、および心臓血管状態よりなる群から選択される疾患または状態を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、該患者における治療、低減または改善の方法を提供する。
【０２３６】
別の実施形態においては、本発明は精神障害、不安、分裂病、うつ病、向精神薬の乱用、薬物の乱用および／または依存、アルコール依存、ニコチン依存、神経障害、片頭痛、ストレス、癲癇、運動障害、パーキンソン病、健忘症、老人性認知症、アルツハイマー病、摂食障害、ＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸疾患、嘔吐、下痢、尿路障害、不妊障害、炎症、感染症、癌、神経炎症、特にアテローム性動脈硬化症、またはギランバレー症候群、ウィルス性脳炎、脳血管罹患、および頭蓋外傷から選択される疾患または状態を治療、低減または改善する方法を提供する。
【０２３７】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルを、肥満を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、該患者における治療、低減または改善の方法を提供する。
【０２３８】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルおよび製薬上許容しうる担体を含む組成物を、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、脂質プロファイル、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、および心臓血管状態を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、該患者における治療、低減または改善の方法を提供する。
【０２３９】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルおよび製薬上許容しうる担体を含む組成物を、肥満を治療、低減または改善することを必要としている患者に投与することを含む、該患者における治療、低減または改善の方法を提供する。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物は、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、脂質プロファイル、インスリン感受性、神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動（例えば禁煙）、胃腸障害、および心臓血管状態（例えば上昇したコレステロールおよびトリグリセリドのレベル）を治療、低減または改善するためのＣＢ１受容体拮抗剤として有用であることができる。本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルは、上記列挙した１つ以上の状態または疾患を治療する場合に有用であることができる。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は肥満を治療する場合に有用である。
【０２４１】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＢ１受容体に拮抗し、そしてこれにより適当な患者において所望の治療効果を生じさせる場合に有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意図している。
【０２４２】
式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルは、特定の状態を治療するための治療有効量および態様において、投与できる。哺乳類の患者または対象に投与される式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤（またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル）の一日当たり用量は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（ここで単位ｍｇ／ｋｇは患者のｋｇ体重当たりの式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物の量を指す）、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。
【０２４３】
あるいは、一日当たり用量は約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であることができる。１つの実施形態において、一日当たり用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。別の実施形態においては、一日当たり用量は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。別の実施形態においては、一日当たり用量は約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物、またはその塩、溶媒和物、またはエステルの単回投与が有効である場合もあるが、多数回の投薬量を投与することもできる。しかしながら厳密な用量は、担当医師により容易に決定されることができ、そして投与する化合物の力価、患者の年齢、体重、状態および応答性のような要因に依存する。
【０２４４】
本発明の治療用組成物はいずれかの従来の剤型、好ましくは経口用剤型、例えばカプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液または溶液において投与できる。製剤および医薬組成物は従来の製薬上許容しうる、そして従来の手法を用いて製造できる。
【０２４５】
獣医用の範囲においては、特に、本発明の化合物は種々の経路の１つ以上において動物患者に投与できる。例えば化合物は例えばカプセル、ボーラス、錠剤（例えばチュワブル投薬）、粉末、ドレンチ、エリキシル、カシェ剤、溶液、ペースト、懸濁液、または飲用剤（例えば飲料水中、または口内または舌下用の製剤として）を介して、経口投与してよい。化合物は代替として（または追加的に）、医療用飼料を介して（例えば非ヒト動物に投与する場合）、例えば飼料中に分散させるか、または最終形態の飼料に添加される、または別個に供給される、トップドレッシングとして、またはペレットまたは液体の形態において使用することにより、投与してよい。化合物はまた、例えばインプラント、または管内、筋肉内、血管内、気管内、または皮下の注射を介して非経腸的に（代替的または追加的に）投与してよい。他の投与経路（例えば局所、鼻内、直腸内等）を同様に使用してよいことを意図している。いずれかのこのような投与経路のための製剤は、例えば当該分野で知られた種々の従来の手法を用いながら製造できる。一部の実施形態においては、獣医科用製剤（例えば粉末または錠剤）の約５〜約７０重量％が活性成分を含んでいる。
【０２４６】
適当な固体担体は当該分野で知られており、そして例えば炭酸マグネシウム、基質マグネシウム、タルク、糖、および乳糖を包含する。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは経口投与に適する固体剤型として使用できる。
【０２４７】
座剤を製造するためには、低温で溶融する溶融ワックス（例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）中に活性成分を均質に分散させてよい。そのような分散体は例えば攪拌により得てよい。溶融した均質な混合物を好都合な大きさの金型に注ぎ込み、放冷し、そしてこれにより固化させてよい。
【０２４８】
液体形態の調製品は溶液、懸濁液、および乳液を包含する。一部の実施形態においては、例えば水または水−ポリエチレングリコールの溶液を非経腸の注射のために使用する。液体形態調製品はまた鼻内投与用の溶液を包含してよい。
【０２４９】
吸入に適するエアロゾル調製品は溶液および粉末形態の固体を包含してよく、これらは製薬上許容しうる担体、例えば不活性圧縮ガスと混合してよい。
【０２５０】
固体形態の調製品はまた、例えば使用直前に経口または非経口投与のための液体形態の調製品に変換することを意図した調製品を包含する。そのような液体形態は溶液、懸濁液、および乳液を包含する。
【０２５１】
一部の実施形態においては、本発明の化合物は経皮送達のために製剤される。経皮用組成物は例えばクリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳液であってよく、そしてこの目的のために当該分野で従来より使用されている通りマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチ中に包含できる。
【０２５２】
活性物質を動物用飼料に配合できることも意図している。本発明の化合物の適当な量を市販の飼料製品に投入することにより所望の用量レベルを達成できる。餌に配合する本発明の化合物の量は動物が給餌される速度に依存することになる。本発明の化合物または組成物はペレット化の前に餌混合物中に配合できる。あるいは、医療用飼料は、本発明の化合物または組成物で飼料ペレットをコーティングすることにより形成される。
【０２５３】
一部の実施形態においては、本発明は本明細書に記載した適応症に関して魚類を治療する方法を提供する。そのような方法は、魚または魚集団に、本発明の有効量の化合物を（場合により本明細書に記載した１つ以上の追加的活性剤とともに）投与することを包含する。投与は一般的に本発明の有効量の化合物を魚に供給するか、または、本発明の有効量の化合物を含有する溶液中に魚を浸積するかのいずれかにより、達成される。本発明の化合物は動物を含有するプールまたは他の貯水区域に本発明の化合物を適用し、そして魚がそのえらを介して化合物を吸収するか、または別様に本発明の化合物の投薬分が摂取できるようにすることにより、投与することができる。特定の動物、例えば特定の魚類（例えば獣医科または水族館の環境において）の個別の治療のためには、本発明の化合物を単独または他剤と組み合わせて含む直接注射または浸透圧放出装置の注入が本発明の化合物を投与する方法の選択肢となる。適当な投与経路は、例えば静脈内、皮下、筋肉内、噴霧、浸積、または貯水分量の水中に直接本発明の化合物を添加することを包含する。
【０２５４】
他の実施形態において、本発明は（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および（ｂ）少なくとも１つの追加的な活性成分、を含む組成物を提供する。即ち、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物による治療に適する適応症のいずれかは、少なくとも１つの追加的な活性成分とともに少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を使用して治療してよい。そのような追加的な活性成分を本発明の１つ以上の化合物と混合することにより使用のための単一の組成物を形成してよく、あるいは、活性成分は別途（同時または逐次的）投与のために製剤してよい。そのような追加的な活性成分は本明細書に記載する通りであるか、当業者の知る通りである。非限定的な例は中枢作用性薬剤および末梢作用性薬剤を包含する。中枢作用性薬剤の非限定的な例はヒスタミン−３受容体拮抗剤、例えば米国特許第６，７２０，３２８号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものを包含する。そのようなヒスタミンＨ−３受容体拮抗剤の非限定的な例は下記構造：
【０２５５】
【化３８】
2010531360.tif 000040
を有する化合物（並びにその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグ等）を包含する。ヒスタミン−３受容体拮抗剤の他の非限定的な例は米国特許第７，１０５，５０５号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものを包含する。そのようなヒスタミンＨ−３受容体拮抗剤の非限定的な例は下記構造：
【０２５６】
【化３９】
2010531360.tif 000041
を有する化合物（並びにその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグ等）を包含する。中枢作用性薬剤の追加的な非限定的な例は米国特許第６，９８２，２６７号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているもののようなニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）拮抗剤を包含する。そのようなヒスタミンＮＰＹ５受容体拮抗剤の非限定的な例は下記構造：
【０２５７】
【化４０】
2010531360.tif 000042
を有する化合物（並びにその塩、溶媒和物、異性体、エステル、プロドラッグ等）を包含する。末梢作用性薬剤の非限定的な例はミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害剤を包含する。ＭＴＰ阻害剤の非限定的な例はジルロタピド（ＳｌｅｎｔｒｏｌＴＭ、Ｐｆｉｚｅｒ）を包含する。追加的な活性成分の追加的な非限定的な例は本明細書に記載する通りである。
【０２５８】
別の実施形態においては、本発明は（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および（ｂ）少なくとも１つのコレステロール低下化合物、を含む組成物を提供する。
（ａ）少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体拮抗剤またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルの第１の量；および（ｂ）少なくとも１つのコレステロール低下化合物の第２の量を含む治療用組成物もまた提供され、ここで第１の量と第２の量は一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームの治療または防止、または対象の血漿中のステロールの濃度の低下のための治療有効量を含んでいる。
【０２５９】
治療有効量の上記組成物または治療上のの組み合わせおよび製薬上許容しうる担体を含む、血管状態、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームの治療または防止、または対象の血漿中のステロールの濃度の低下のための医薬組成物もまた、提供される。
【０２６０】
またさらに別の実施形態において、本発明の組成物およびの組み合わせは少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および１つ以上の抗糖尿病剤を含む。抗糖尿病剤の非限定的な例はスルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インクレチンミメティック、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−４、即ちＤＰＰ−４）阻害剤、アミリン類縁体、インスリン（経口用インスリンを包含する）、および漢方薬エキスを包含する。
【０２６１】
スルホニル尿素の非限定的な例は、トルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ（登録商標））、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ（登録商標））、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ（登録商標））、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標））、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（ＲＯ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標），およびＧｌｙｎａｓｅ（登録商標））、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標））、およびグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標））を包含する。
【０２６２】
メグリチニドの非限定的な例はレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標））、およびメタグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））を包含する。
【０２６３】
ビグアニドの非限定的な例はメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））を包含する。
【０２６４】
チアゾリジンジオン、別称グリタジンの非限定的な例はロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、およびトログリタジン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））を包含する。
【０２６５】
グルドシダーゼ阻害剤の非限定的な例はミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））およびアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ／Ｇｌｕｃｏｂａｙ（登録商標））を包含する。
【０２６６】
インクレチンミメティックの非限定的な例に包含されるものはＧＬＰアゴニスト、例えばエキセナチドおよびエキセンジン−４であり、これはＢｙｅｔｔａ（登録商標）（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．およびＥＩｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ．）として販売されている。
【０２６７】
アミリン類縁体の非限定的な例はプラムリンチドアセテート（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）  Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）を包含する。
【０２６８】
ＤＰＰ４阻害剤および他の抗糖尿病剤の非限定的な例は以下のもの、即ち：シタグリプチン（販売名Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）、販売元Ｍｅｒｃｋ、ピラジン系ＤＰＰ−ＩＶ誘導体、例えばＷＯ−２００４０８５６６１に開示されているもの、ビシクリクテトラヒドロピラジンＤＰＰＩＶ阻害剤、例えばＷＯ−０３００４４９８に開示されているもの、ＰＨＸ１１４９（販売元Ｐｈｅｎｏｍｉｘ、Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（販売元Ａｂｂｏｔｔ、ＷＯ−２００５０２３７６２およびＷＯ−２００４０２６８２２参照）、ＡＬＳ−２−０４２６（販売元ＡｌａｎｔｏｓおよびＳｅｒｖｉｅｒ）、ＡＲＩ  ２２４３（販売元Ａｒｉｓａｐｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳ０６８０３３５７  およびＵＳ−０６８９０８９８）、ボロン酸ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば米国特許出願第０６／３０３，６６１号に記載されているもの、Ｂｌ−ＡおよびＢｌ−Ｂ（販売元Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、キサンチン系ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＷＯ−２００４０４６１４８、ＷＯ−２００４０４１８２０、ＷＯ−２００４０１８４６９、ＷＯ−２００４０１８４６８およびＷＯ−２００４０１８４６７に記載されているもの、サキサグリプチン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｉｃａ）、Ｂｉｏｖｉｔｒｉｍ（開発元Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（以前の名称Ｇｒａｆｆｉｎｉｔｙ））、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８（ｑｖ）および構造的に関連した１−（（Ｓ）−ガンマ置換プロリル）−（Ｓ）−２−シアノピロリジン化合物およびＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８（ｑｖ）の類縁体、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ビルダグリピン（ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃに関わるＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、テトラヒドロイソキノリン３−カルボキサミド誘導体、例えば米国特許出願第０６／１７２０８１号に開示されているもの、Ｎ−置換２−シアノピロリジン、例えばＬＡＦ−２３７，、例えばＰＣＴ公開ＷＯ−０００３４２４１、ＷＯ−００１５２８２５、ＷＯ−０２０７２１４６およびＷＯ−０３０８００７０、ＷＯ−０９９２０６１４、ＷＯ−００１５２８２５およびＷＯ−０２０７２１４６に開示されているもの、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、デナグリプチン、ＳＮＴ−１８９５４６、Ｒｏ−０７３０６９９、ＢＭＳ−２、オーリジーン、ＡＢＴ−３４１、Ｄｏｎｇ−Ａ、ＧＳＫ−２、ＨａｎＡＩＩ、ＬＣ−１５−００４４、ＳＹＲ−６１９、ベクセル、アログリプチンベンゾエート、およびＡＬＳ−２−０４２６を包含する。他の抗糖尿病剤の非限定的な例はメトホルミン、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、およびナトリウムグルコース共輸送物質−２阻害剤、例えばダパグリフロジン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびセルグリフロジン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびＦＢＰａｓｅ（フラクトース１，６−ビスホスファターゼ）阻害剤を包含する。
【０２６９】
またさらに別の実施形態において、本発明の組成物およびの組み合わせは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および少なくとも１つのステロール吸収阻害剤、または少なくとも１つの５α−スタノール吸収阻害剤を含む。
【０２７０】
本発明のまたさらに別の実施形態において、（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステルの第１の量；および（ｂ）少なくとも１つのコレステロール低下化合物の第２の量を含む治療用の組み合わせが提供され、ここで第１の量と第２の量は一緒になって、血管状態、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームのうち１つ以上の治療または防止、または対象の血漿中のステロールの濃度の低下のための治療有効量を含んでいる。
【０２７１】
またさらに別の実施形態において、本発明は（ａ）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル；（ｂ）コレステロール低下化合物；および（ｃ）製薬上許容しうる担体を含む有効量の組成物または治療の組み合わせを含む、血管状態、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームのうち１つ以上の治療または防止、または対象の血漿中のステロールの濃度の低下のための医薬組成物を提供する。
【０２７２】
本明細書においては、「治療用の組み合わせ」または「複合療法」とは、ある状態、例えば血管状態、例えば高脂血症（例えばアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症またはシトステロール血症）、血管炎症、メタボリックシンドローム、卒中、糖尿病、肥満を防止または治療するため、および／または血漿または組織中のステロール（例えばコレステロール）のレベルを低減するための、２つ以上の治療薬、例えば本発明の式（Ｉ）の化合物、およびコレステロール低下化合物、例えば１つ以上の置換アゼチジノン、または１つ以上の置換β−ラクタムの投与を意味する。本明細書においては、「血管」とは心臓血管、脳血管およびそれらの組み合わせを含む。本発明の組成物、組み合わせおよび治療は、対象（哺乳類またはヒトまたは他の動物）の身体の作用部位、例えば血漿、肝臓、小腸、または脳（例えば海馬、皮質、小脳、および脳幹神経節）とのこれらの化合物の接触をもたらすいずれかの適当な手段により投与できる。そのような投与は、実質的に同時となる態様におけるこれらの治療薬の同時投与、例えば活性成分の固定された比を有する単一の錠剤またはカプセルの場合、または各治療薬に対して多数の別個のカプセルの場合等を包含する。さらにまた、そのような投与は逐次的な態様における治療薬の各々の型の投与を包含する。いずれの場合においても、複合療法を用いる治療は状態の治療において有益な作用をもたらすことになる。本明細書に開示した複合療法の潜在的利点は、個々の治療用化合物の必要量、または状態の治療において有効な治療化合物の全体的な総量を低下できることである場合がある。治療薬の組み合わせを使用することにより、個々の化合物の副作用を単剤療法と比較して低減することができ、これにより患者のコンプライアンスを向上できる。さらにまた、補間的な作用または補間的な作用様式をより広範とするために治療薬を選択できる。
【０２７３】
上記考察した通り、本発明の組成物、医薬組成物および治療用の組み合わせは、（ａ）１つ以上の本発明の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル；および（ｂ）１つ以上のコレステロール低下剤を含む。本発明において有用なコレステロール低下剤の非限定的な例は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物、例えばロバスタチン（例えばＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、販売元Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、シンバスタチン（例えばＺＯＣＯＲ（登録商標）、販売元Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、プラバスタチン（例えばＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、販売元Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、アトロバスタチン、フルバスタチン（例えばＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（ナトリウム７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート）、ロスバスタチンカルシウム（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、入手元ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、プラバスタチン（販売名ＬＩＶＡＬＯ（登録商標））、セリバスタチン、イタバスタチン（またはピタバスタチン、ＮＫ−１０４、製造元は日本のＮｅｇｍａ  Ｋｏｗａ）；ＨＭＧ  ＣｏＡ  合成酵素阻害剤、例えばＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシメチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカン酸）；スクワレン合成阻害剤、例えばスクアレスタチン１；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼンメタンアミン塩酸塩）；ステロール（例えば、コレステロール）生合成阻害剤、例えばＤＭＰ−５６５；ニコチン酸誘導体（例えば、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物、例えばその酸型、塩、エステル、両性イオンおよび互変異体）、例えばニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピペラジン−２−カルボン酸４−オキシド）、およびナイアシン延長放出錠剤、例えばＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）；クロフィブレート；ジェムフィブラゾール；胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチルアミン（胆汁酸に結合できる４級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、例えばＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチルアミン、販売元Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、コレスチポール（ジエチルアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体、例えばＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠、販売元Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、コレセベラム塩酸塩（例えばＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠（エピクロロヒドリンと交差結合し、そして１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）、販売元Ｓａｎｋｙｏ）、水溶性誘導体、例えば３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物；無機コレステロール封鎖剤、例えばビスマスサリシレート＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤；回腸胆汁酸輸送（”ＩＢＡＴ”）阻害剤（または尖端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（”ＡＳＢＴ”）阻害剤）、例えばベンゾチエピン、例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含有する治療用化合物、その例は参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７に開示されている；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（”ＡＣＡＴ”）阻害剤、例えばアバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル、以前の呼称はＣＩ−１０１１）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）、および参照により本明細書に組み込まれるＰ．Ｃｈａｎｇ等、”Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”、Ｄｒｕｇｓ２０００Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３に記載されている化合物；コレステリルエステル転移蛋白（”ＣＥＴＰ”）阻害剤、例えば参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号に開示されているもの；プロブコールまたはその誘導体、例えばＡＧＩ−１０６７および参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されている他の誘導体；低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）受容体活性化物質、例えばＨＯＥ−４０２、参照により本明細書に組み込まれるＭ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、”Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ”、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２に記載されているＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体；オメガ３脂肪酸を含有する魚油（３−ＰＵＦＡ）；天然の水溶性繊維、例えば車前子、グア、燕麦およびペクチン；植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、例えばＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されているシトスタノールエステル；ニコチン酸受容体アゴニスト（例えば、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体のアゴニスト、これらの受容体はＵＳ  ２００４／０１４２３７７、ＵＳ２００５／０００４１７８、ＵＳ２００５／０１５４０２９、ＵＳ６９０２９０２、ＷＯ２００４／０７１３７８、ＷＯ２００４／０７１３９４、ＷＯ０１／７７３２０、ＵＳ２００３／０１３９３４３、ＷＯ０１／９４３８５、ＷＯ２００４／０８３３８８、ＵＳ２００４／２５４２２４、ＵＳ２００４／０２５４２２４、ＵＳ２��０３／０１０９６７３およびＷＯ９８／５６８２０に記載されている）、例えばＷＯ２００４／０３３４３１、ＷＯ２００５／０１１６７７、ＷＯ２００５／０５１９３７、ＵＳ２００５／０１８７２８０、ＵＳ２００５／０１８７２６３、ＷＯ２００５／０７７９５０、ＷＯ２００５／０１６８６７、ＷＯ２００５／０１６８７０、ＷＯ２００５０６１４９５、ＷＯ２００６００５１９５、ＷＯ２００７０５９２０３、ＵＳ２００７１０５９６１、ＣＡ２５７４９８７，およびＡＵ２００７２００６２１に記載されているもの  ；および後述において詳細に考察する置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤を包含する。
【０２７４】
本明細書においては、「ステロール吸収阻害剤」とは、ステロール１つ以上の吸収を阻害することができる化合物、限定しないが例えば、患者に治療有効（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収阻害）量で投与された場合に、コレステロール、フィトステロール（例えばシトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えばコレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／またはこれらの混合物のようなステロール１つ以上の吸収を阻害することができる化合物を意味する。スタノール吸収阻害剤の非限定的な例は小腸内でコレステロールの吸収を阻害する化合物を包含する。そのような化合物は当該分野で周知であり、そして、例えばＵＳＲＥ３７，７２１；ＵＳ  ５，６３１，３５６；ＵＳ５，７６７，１１５；ＵＳ５，８４６，９６６；ＵＳ５，６９８，５４８；ＵＳ５，６３３，２４６；ＵＳ５，６５６，６２４；ＵＳ５，６２４，９２０；ＵＳ５，６８８，７８７；ＵＳ５，７５６，４７０；ＵＳ公開２００２／０１３７６８９；ＷＯ０２／０６６４６４；ＷＯ９５／０８５２２およびＷＯ９６／１９４５０に記載されている。コレステロール吸収阻害剤の非限定的な例もまた、非小分子剤、微生物、例えばビフィドバクテリウム・アニマリスの亜種、アニマリスＹＩＴ１０３９４、ビフィドバクテリウム・アニマリスの亜種、ラクチスＪＣＭ１２５３、ビフィドバクテリウム・アニマリスの亜種、ラクチスＪＣＭ７１１７およびビフィドバクテリウム・シュードロンガムの亜種、グロボサムを包含し、これらは例えばＷＯ２００７０２９７７３に記載されている。上記した公開物の各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７５】
式（ＩＩ）の置換アゼチジノン
１つの実施形態において、本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは下記式（ＩＩ）：
【０２７６】
【化４１】
2010531360.tif 000043
により表されるか、または式（ＩＩ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、上記式（ＩＩ）中：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立してアリールおよびＲ４置換アリールよりなる群から選択され；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−よりなる群から選択され；
ＲおよびＲ２は独立して−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素、低級アルキルおよびアリールよりなる群から選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは独立して０、１、２、３または４から選択されるが；ただし。少なくとも１つのｑおよびｒは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は１、２、３、４、５または６でありるが；ただしｐが０であり、そしてｒが１である場合は、ｍ、ｑおよびｎの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は独立して低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンよりなる群から選択される１〜５置換基であり；
Ｒ５は独立して−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−０（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６よりなる群から選択される１〜５置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルよりなる群から選択され；そして、
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【０２７７】
好ましくは、Ｒ４は１〜３の独立して選択された置換基であり、そしてＲ５は好ましくは１〜３の独立して選択された置換基である。
【０２７８】
本発明の治療用組成物または組み合わせにおいて有用な特定の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有してよく、従って式ＩＩ−ＸＩＩＩの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体およびラセメートを包含するすべての異性体（存在する場合）は、本発明の一部であることを意図している。本発明は純粋な形態および混合物、例えばラセミ混合物の両方におけるｄおよびｌ型異性体を包含する。異性体は光学的に純粋であるか、または光学的に豊富にされた出発物質を反応させることによるか、または式ＩＩ−ＸＩＩＩの化合物の異性体を分離することによるかのいずれかにより、従来の手法を用いながら製造できる。異性体はまた、例えば二重結合が存在する場合、幾何異性体を包含してよい。
【０２７９】
当業者の知る通り、式ＩＩ−ＸＩＩＩの化合物の一部に関しては、１つの異性体が他の異性体よりも大きい薬理学的活性を示す場合がある。
【０２８０】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルであるものである。Ａｒ２は好ましくはフェニルまたはＲ４−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は好ましくはＲ５−置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルである場合は、Ｒ４は好ましくはハロゲンである。Ａｒ２  およびＡｒ３がそれぞれＲ４−およびＲ５−置換フェニルである場合は、Ｒ４は好ましくはハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は好ましくは−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は低級アルキルまたは水素である。特に好ましいものは、Ａｒ１およびＡｒ２の各々が４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物である。
【０２８１】
Ｘ、ＹおよびＺは各々好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は各々好ましくは  水素である。ＲおよびＲ２は好ましくは−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素、または容易に代謝されてヒドロキシとなる基（例えば上記定義した−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【０２８２】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は好ましくは２、３または４，より好ましくは３である。好ましいものは、ｍ、ｎおよびｒが各々ゼロであり、ｑが１であり、そしてｐは２である式（ＩＩ）の化合物である。
【０２８３】
同様に好ましいものはｐ、ｑおよびｎが各々ゼロであり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である式（ＩＩ）の化合物である。より好ましいものは、ｍ、ｎおよびｒが各々ゼロであり、ｑは１であり、ｐは２であり、Ｚは−ＣＨ２−およびＲは−ＯＲ６、特にＲ６が水素である場合のものである。
【０２８４】
同様により好ましいものは、ｐ、ｑおよびｎが各々ゼロであり、ｒは１であり、ｍは２であり、Ｘは−ＣＨ２−であり、そしてＲ２が−ＯＲ６であるもの、特にＲ６が水素である場合の式（ＩＩ）の化合物である。
【０２８５】
式（ＩＩ）の好ましい化合物の別のグループにおいては、式中Ａｒ１はフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ２はフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３はＲ５−置換フェニルである。同様に好ましいものはＡｒ１はフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ２はフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３はＲ５−置換フェニル，およびｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は２、３または４、より好ましくは３である化合物である。より好ましいものはＡｒ１がフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ２はフェニルまたは  Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３はＲ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒが各々ゼロであり、ｑが１であり、そしてｐは２であるか、またはｐ、ｑおよびｎが各々ゼロであり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である化合物である。
【０２８６】
式（ＩＩＩ）の置換アゼチジノン
好ましい実施形態においては、本発明の組成物、治療用複合体および方法において有用な式（ＩＩ）の置換アゼチジノンは下記式（ＩＩＩ）（エゼチミブ）：
【０２８７】
【化４２】
2010531360.tif 000044
で表されるか、または式（ＩＩＩ）の化合物の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルである。式（ＩＩＩ）の化合物は無水または水和した形態であることができる。  エゼチミブ化合物を含有する製品はＭＳＰ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ製剤として販売されている。
【０２８８】
式（ＩＩ）の化合物は当業者に周知の種々の方法で製造でき、例えば各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，０９３，８１２号、同第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６８８，７８５号，および同第５，６８８，７８７号に開示されている。
【０２８９】
式（ＩＶ）の置換アゼチジノン
本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な代替となる置換アゼチジノンは下記式（ＩＶ）：
【０２９０】
【化４３】
2010531360.tif 000045
で示されるか、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、上記式（ＩＶ）において：
Ａｒ１はＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はＲ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−よりなる群から選択され；
Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ２は水素、低級アルキルおよびアリールよりなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６よりなる群から独立して選択される１〜３置換基であり；
Ｒ３およびＲ４はＲ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノよりなる群から独立して選択される１〜３置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキル；およびＲ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルよりなる群から選択される。
【０２９１】
式（ＩＶ）の化合物を製造するための方法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６８８，９９０号に開示されている。
【０２９２】
式（Ｖ）の置換アゼチジノン
別の実施形態においては、本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは式（Ｖ）：
【０２９３】
【化４４】
2010531360.tif 000046
で示されるか、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、上記式（Ｖ）において：
ＡはＲ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル，およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ａｒ１はアリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、アゼチジノンの３位の環炭素と共にスピロ基：
【０２９４】
【化４５】
2010531360.tif 000047
を形成し；そして、
Ｒ１は下記：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは２−６であるが、ただしＱがスピロ環を形成する場合はｑはまたゼロまたは１であることもでき；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ、ここで、Ｇは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−、ｅは０〜５およびｒは０〜５であるが、ただしｅおよびｒの合計が１〜６であるもの；
−（Ｃ２−Ｃ６  アルケニレン）−；および、
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、ｆは１〜５およびｇは０〜５であるが、ただしｆおよびｇの合計が１〜６であるもの；
よりなる基から選択され；
Ｒ５は下記：
【０２９５】
【化４６】
2010531360.tif 000048
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−よりなる群から選択されるか；またはＲ５は隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは独立して０、１、２または３であるが、ただし両方ともゼロではなく；ただしＲ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ａは１であるが；ただしＲ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ｂは１であるが；ただしａが２または３である場合は、Ｒ６ｌは同じかまたは異なっていることができ；そして、ただしｂが２または３である場合は、Ｒ７ｌは同じかまたは異なっていることができ；
そしてＱが結合である場合は、Ｒ１はまた下記：
【０２９６】
【化４７】
2010531360.tif 000049
から選択することができ；
式中Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）よりなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は独立して−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５よりなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールよりなる群から選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって＝Ｏであるか、または  Ｒ１２およびＲ１３は一緒になって＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは独立して０−４であるが；ただしｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であるが；ただしｐは０であり、そしてｔが１である場合は、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；そして、ただしｐは０であり、そしてｓは１である場合は、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは独立して１〜５であるが、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は１〜５；
Ｒ２は環炭素原子上の１〜３置換基は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６  アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６  アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｉ−Ｃ６  アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６  アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４よりなる群から選択され；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合は、Ｒ２は上記した通り定義されるか、またはＲ２は＝Ｏまたは、下記：
【０２９７】
【化４８】
2010531360.tif 000050
であり；そしてＲ２が置換環窒素上の置換基である場合は、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８，
【０２９８】
【化４９】
2010531360.tif 000051
であり；
ここで、Ｊは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６  アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３置換基よりなる群から選択され；
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノよりなる群から独立して選択される１〜３基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、
Ｒ１９は水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０２９９】
式（Ｖ）の化合物を製造するための方法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５６，６２４号に開示されている。
【０３００】
式（ＶＩ）の置換アゼチジノン
別の実施形態においては、本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは下記式（Ｖｌ）：  
【０３０１】
【化５０】
2010531360.tif 000052
で示されるか、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、上記式（ＶＩ）において：
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３はアリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）２−よりなる群から選択され；
Ｒは−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７；Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリールであるか；またはＲおよびＲ１が一緒になって＝Ｏであり；
ｑはＯまたは１であり；
ｒはＯ、１または２であり；
ｍおよびｎは独立してＯ、１、２、３、４または５であるが；ただしｍ、ｎおよびｑの合計は１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６よりなる群から独立して選択される１〜５置換基であり；
Ｒ５は−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６よりなる群から独立して選択される１〜５置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；そして、
Ｒ１０は低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜５置換基である。
【０３０２】
式（ＶＩ）の化合物を製造するための方法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６２４，９２０号に開示されている。
【０３０３】
式（ＶＩＩ）の置換アゼチジノン
別の実施形態においては、本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは下記式（ＶＩＩ）：
【０３０４】
【化５１】
2010531360.tif 000053
で示されるか、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、式中：
Ｒ１は下記：
【０３０５】
【化５２−１】
2010531360.tif 000054
であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−よりなる基から選択されるか；またはＲ１は隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は隣接するＲ３と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは独立して０、１、２または３であるが、ただし両方ともゼロではなく；ただしＲ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ｖは１であるが；ただしＲ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ｕは１であるが；ただしｖが２または３である場合は、各Ｒ２は同じかまたは異なっていることができ；そして、ただしｕが２または３である場合は、各Ｒ３は同じかまたは異なっていることができ；
Ｒ４はＢ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−ただしｍは０、１、２、３、４または５であるもの；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−ただしｑは０、１、２、３、４、５または６であるもの；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−ただしＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０、１、２、３、４または５そしてｒは０、１、２、３、４または５であるが、ただしｅおよびｒの合計は０、１、２、３、４、５または６であるもの；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６  アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６  アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔＺ−（Ｃ２−Ｃ６  アルケニレン）−、ただしＺは上記の通り定義され、そしてここで、ｔは０、１、２または３であるが、ただしｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は２、３、４、５または６であるもの；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、ｆは１、２、３、４または５であり、そしてｇは０、１、２、３、４または５であるが、ただしｆとｇの合計は１、２、３、４、５または６であるもの；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６  アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは上記の通り定義されるが、ただしｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は２、３、４、５または６であるもの；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは上記の通り定義され、そしてａ、ｂおよびｄは独立して０、１、２、３、４、５または６であるが、ただしａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５または６であるもの；またはＴ−（ＣＨ２）Ｓ−、ただしＴがＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、そしてｓは０、１、２、３、４、５または６であるものから選択されるか；または、
Ｒ１およびＲ４は一緒になって下記基：
【０３０６】
【化５２−２】
2010531360.tif 000055
を形成し；
Ｂはインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され；ここで、ヘテロアリールはピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、および窒素含有ヘテロアリールの場合は、そのＮ−オキシド、または、
【０３０７】
【化５３】
2010531360.tif 000056
よりなる群から選択され；
Ｗは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリールオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１（Ｏ）２ＳＮＨ−、（Ｒ１１（Ｏ）２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換に関しては下記：
【０３０８】
【化５４】
2010531360.tif 000057
よりなる群から独立して選択された１〜３置換基であり；
そして置換ヘテロアリールの環窒素原子が存在する場合はその上の置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルよりなる群から選択され；
Ｒ７は低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ，およびハロゲノよりなる群から独立して選択される１〜３基であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたは低級アルキルから選択され；
Ｒ１０は低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、下記：
【０３０９】
【化５５】
2010531360.tif 000058
のもの、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨおよびＷに関して定義した基よりなる群から選択されるか；またはＲ１５が水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している隣接炭素原子と一緒になってジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして、
Ｒ２０およびＲ２１は独立してフェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピル、ここで、ヘテロアリールは上記した通り定義されるものよりなる群から選択される。
【０３１０】
式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための方法は当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６９８，５４８号に開示されている。
【０３１１】
式（ＶＩＩＩ）の置換アゼチジノン
別の実施形態においては、本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な置換アゼチジノンは下記式（ＶＩＩＩＡ）および（ＶＩＩＩＢ）：
【０３１２】
【化５６】
2010531360.tif 000059
および
【０３１３】
【化５７】
2010531360.tif 000060
で表されるか、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、
式中：
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）Ｐ−であり、ここで、ｐは０、１または２であり；
Ｂは下記：
【０３１４】
【化５８】
2010531360.tif 000061
であり、Ｂ’は下記：
【０３１５】
【化５９】
2010531360.tif 000062
であり；
Ｄは−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは１、２、３または４であり、そしてｑは２、３または４であり；
ＥはＣ１０−Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９−Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖であり、飽和しているか、または１つ以上の二重結合を含有し；
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝鎖であり、飽和しているか、または１つ以上の二重結合を含有するか、または、Ｂ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは０、１、２，または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’，およびＲ３’は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６（Ｏ）２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ４は下記：
【０３１６】
【化６０】
2010531360.tif 000063
であり、ここで、ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；そして、
Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニル、ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３つの基であるか；またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルである。
【０３１７】
式（ＩＸ）のステロール吸収阻害剤
別の実施形態においては、本発明の組成物および方法において有用なステロール吸収阻害剤は下記式（ＩＸ）：
【０３１８】
【化６１】
2010531360.tif 000064
で表されるか、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、上記式（ＩＸ）において、
Ｒ２６はＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は独立して下記：
【０３１９】
【化６２】
2010531360.tif 000065
よりなる群から選択されるが；ただしＲ２６がＨまたはＯＨである場合は、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド，（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０よりなる群から選択され；
Ｗは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールよりなる群から選択され；
Ｒ３０はＲ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルよりなる群から選択され；
Ｔはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルよりなる群から選択され；
Ｒ３２はハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３つの置換基から独立して選択されるか；または、
Ｒ３２は共有結合であり、そしてＲ３１、それに結合している窒素およびＲ３２はピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリルまたはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、アゼチジノンの３位の環炭素と共にスピロ基：
【０３２０】
【化６３】
2010531360.tif 000066
を形成し；そして、
Ｒ１は下記：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは２−６であるが、ただしＱがスピロ環を形成する場合はｑはまたゼロまたは１であることもできるもの；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ、ここで、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−、ｅは０〜５およびｒは０〜５であるが、ただしｅおよびｒの合計は１〜６であるもの；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および、
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、ｆは１〜５およびｇは０〜５であるが、ただしｆおよびｇの合計は１〜６であるもの；
よりなる群から選択され；
Ｒ１２は下記：
【０３２１】
【化６４】
2010531360.tif 000067
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝ＣＨ−よりなる群から選択されるか；または、
Ｒ１２は隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは独立して０、１、２または３であるが、ただし両方ともゼロではなく；
ただしＲ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ａは１であり；
ただしＲ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ｂは１であり；
ただしａが２または３である場合は、各Ｒ１３は同じかまたは異なっていることができ；そして、ただしｂが２または３である場合は、各Ｒ１４は同じかまたは異なっていることができ；そしてＱが結合である場合は、Ｒ１はまた下記：
【０３２２】
【化６５】
2010531360.tif 000068
であることができ；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｘ、ＹおよびＺは独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２よりなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３つの置換基よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは独立して０−４であるが；
ただし少なくとも１つのｓおよびｔは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；
ただしｐが０およびｔは１である場合は、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；そして、
ただしｐが０であり、そしてｓは１である場合は、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは独立して１〜５であるが、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が下記：
【０３２３】
【化６６】
2010531360.tif 000069
である場合は、Ａｒ１がピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであることもでき；
Ｒ１９およびＲ２０はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノよりなる群から選択される１〜３つの基であり；そして、
Ｒ２５はＨ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【０３２４】
式（ＩＸ）の化合物を製造するための方法は当該分野で周知である。適当な方法の非限定的な例は参照により本明細書に組み込まれる米国特許５，７５６，４７０に開示されている。
【０３２５】
式（Ｘ）の置換アゼチジノン
別の実施形態においては、本発明の組成物および方法において有用な置換アゼチジノンは下記式（Ｘ）：
【０３２６】
【化６７】
2010531360.tif 000070
で表されるか、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステルであり、ここで、式（Ｘ）中：
Ｒ１はＨ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈよりなる群から選択され；
ＧはＨ、下記：
【０３２７】
【化６８】
2010531360.tif 000071
よりなる群から選択され；
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは各々Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０よりなる群から独立して選択され；
Ｗは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−よりなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は各々Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３０はＲ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３１はＨおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｔはフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３２は各々Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３つの置換基から独立して選択されるか；または、
Ｒ３２は共有結合であり、そしてＲ３１、それに結合している窒素およびＲ３２はピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリルまたはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリルまたはモルホリニル基を形成し；
Ｇ１は下記構造：
【０３２８】
【化６９】
2010531360.tif 000072
により表され、
ここで、Ｒ３３は未置換のアルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、下記：
【０３２９】
【化７０】
2010531360.tif 000073
よりなる群から独立して選択され；
Ｒ３４は１〜３つの置換基であり、各Ｒ３４はＨＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯ（Ｏ）ＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−よりなる群から独立して選択され；
Ｒ３５はＨおよびＮＨ２−よりなる群から独立して選択され；
Ｒ３６はＨ、未置換のアルキル、Ｒ３４−置換アルキル、未置換のシクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｇ２は下記構造：
【０３３０】
【化７１】
2010531360.tif 000074
で表され、
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は各々（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択され；
Ｒ２６は１〜５つの置換基であり、各Ｒ２６は下記：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
よりなる群から独立して選択され；
ただしＲ１がＨである場合は、Ｒ２６はＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１はアリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールであり；
Ｌは下記：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは１〜６であるもの；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ、ここで、Ｅは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−、ｅは０〜５およびｒは０〜５であるが、ただしｅおよびｒの合計は１〜６であるもの；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、ｆは１〜５およびｇは０〜５であるが、ただしｆおよびｇの合計は１〜６であるもの；および
ｆ）下記：
【０３３１】
【化７２】
2010531360.tif 000075
よりなる群から選択され；
ここで、Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−よりなる群から独立して選択され；
Ｒ８はＨおよびアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロよりなる群から各々独立して選択される１〜３つの置換基よりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は各々−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０よりなる群から独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は各々Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールよりなる群から独立して選択されるか；または、
Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは各々０−４から独立して選択されるが；
ただし少なくとも１つのｓおよびｔは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であるが；ただしｐが０であり、そしてｔは１である場合は、ｍ、ｎおよびｐの合計は１〜５であり；そして、ただしｐが０であり、そしてｓは１である場合は、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは各々独立して１〜５であるが、ただしｊ、ｋおよびｖの合計は１〜５であり；
Ｑは結合、−（ＣＨ２）ｑ−、ただしｑは１〜６であるものであるか、またはアゼチジンの３位の環炭素と共にスピロ基：
【０３３２】
【化７３】
2010531360.tif 000076
を形成し；
ここで、Ｒ１２は下記：
【０３３３】
【化７４】
2010531360.tif 000077
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−よりなる群から独立して選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは各々独立して０、１、２または３であるが、ただし両方ともゼロではなく；ただしＲ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ａは１であるが；ただしＲ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ｂは１であるが；ただしａが２または３である場合は、各Ｒ１３は同じかまたは異なっていることができ；そして、ただしｂが２または３である場合は、各Ｒ１４は同じかまたは異なっていることができ；
そしてＱが結合であり、そしてＬが下記：
【０３３４】
【化７５】
2010531360.tif 000078
である場合は、Ａｒ１はまたピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであることができ；
Ｒ１９およびＲ２０は各々Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロよりなる群から独立して選択される１〜３つの置換基よりなる群から独立して選択され：そして、
Ｒ２５はＨ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
本発明の方法および組成物において有用な式（Ｘ）の化合物の例およびそのような化合物を製造するための方法は参照により本明細書に組み込まれる２００２年６月１１日出願の米国特許出願１０／１６６，９４２に開示されている。
式（ＸＩ）−（ＸＩＩＩ）の置換アゼチジノン
有用な置換アゼチジノンの例は下記式（ＸＩ）：
【０３３５】
【化７６】
2010531360.tif 000079
により表されるものであり、ここで、Ｒ１は上記の通り定義される。
【０３３６】
より好ましい化合物は下記式（ＸＩＩ）：
【０３３７】
【化７７】
2010531360.tif 000080
により表されるものである。
【０３３８】
別の有用な化合物は下記式（ＸＩＩＩ）：
【０３３９】
【化７８】
2010531360.tif 000081
により表される。
【０３４０】
他の有用な置換アゼチジノン化合物は、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン、例えば米国特許４，９８３，５９７に開示されたもの、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート、例えばＲａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、ｐ．１１３４−７に開示されたもの、ジフェニルアゼチジノンおよび誘導体、米国特許公開２００２／００３９７７４、２００２／０１２８２５２、２００２／０１２８２５３および２００２／０１３７６８９、２００４／０６３９２９、ＷＯ２００２／０６６４６４、米国特許６，４９８，１５６および６，７０３，３８６に開示されたものを包含し、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４１】
本発明の組成物、治療用の組み合わせおよび方法において有用な他のステロール吸収阻害剤はＷＯ２００４／００５２４７、ＷＯ２００４／０００８０３、ＷＯ２００４／０００８０４、ＷＯ２００４／０００８０５、ＷＯ０２５００２７、Ｕ．Ｓ．出願公開２００２／０１３７６８９に記載されており、そしてＬ．Ｋｖaｒｎoら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００４、ｖｏｌ．４３、ｐｐ．４６５３−４６５６、に記載された化合物であり、これらすべては参照により本明細書に組み込まれる。Ｋｖaｒｎoらの代表的化合物は下記：
【０３４２】
【化７９】
2010531360.tif 000082
である。
【０３４３】
式ＩＩ−ＸＩＩＩの化合物は知られた方法、例えば上記考察した、そして例えば−Ｒ１−Ｑ−がヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキレンである化合物の製造を記載している参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９３／０２０４８、ＵＳ５，３０６，８１７および５，５６１，２２７に記載されている方法により製造でき；参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９４／１７０３８およびＵＳ５，６９８，５４８はＱがスピロ環状基である化合物の製造を記載しており；参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９５／０８５３２、ＵＳ５，６３１，３６５、ＵＳ５，７６７，１１５、ＵＳ５，８４６，９６６，およびＵＳＲＥ３７，７２１は−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の製造を記載しており；参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は−Ｒ１−Ｑ−が−Ｏ−またはＳ（Ｏ）０−２−基を介してＡｒ１部分に結合しているヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載しており；そして参照により本明細書に組み込まれる１９９５年６月５日に出願された米国特許出願０８／４６３，６１９は−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０−２−基によりアゼチジン環に結合したヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の製造を記載している。上記特許または公開物の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４４】
対象に投与されるステロール吸収阻害剤の一日当たり用量は一日当たり約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは部０．２５〜約５０ｍｇ／日、そしてより好ましくは一日当たり約１０ｍｇの範囲であることができ、単回用量において、または２〜４分割用量において与える。しかしながら厳密な用量は担当医により決定され、そして投与される化合物の力価、患者の年齢、体重、状態および応答に応じたものとなる。
【０３４５】
上記化合物の製薬上許容しうる塩を投与する場合、上記した重量は塩から誘導される治療用化合物の酸当量または塩基当量の重量を指す。
【０３４６】
本発明の別の実施形態においては、上記した組成物または治療用の組み合わせは、１つ以上の後述において考察するコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下化合物と組み合わせた１つ以上の式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物を含む。
【０３４７】
一般的に、コレステロール生合成阻害剤の全体の一日当たり投薬量は一日当たり約０．１〜約１６０ｍｇ、そして好ましくは約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜３分割用量とする。
【０３４８】
別の代替実施形態において、本発明の組成物、治療用の組み合わせまたは方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはエステルと同時投与されるかまたは組み合わせられた１つ以上の胆汁酸封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）、および上記考察した置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムを含む。
【０３４９】
胆汁酸封鎖剤は腸内の胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を中断させ、そしてステロイドの便内排出の上昇をもたらす。胆汁酸封鎖剤の使用はそれらの非全身性の作用様式のために望ましいものである。胆汁酸封鎖剤は肝臓内コレステロールを低下させ、そして、血漿由来のＬＤＬに結合するａｐｏＢ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進することにより血中のコレステロールレベルをさらに低減させることができる。
【０３５０】
一般的に、胆汁酸封鎖剤の合計の一日当たり投薬量は一日当たり約１〜約５０グラム、そして好ましくは一日当たり約２〜約１６グラムの範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３５１】
代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、１つ以上のＩＢＡＴ阻害剤を含むことができる。ＩＢＡＴ阻害剤は胆汁酸の輸送を抑制することによりＬＤＬコレステロールレベルを低減することができる。一般的にＩＢＡＴ阻害剤の合計の一日当たり投薬量は約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、そして好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３５２】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含むことができる。ニコチン酸およびその誘導体はＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝生成を抑制し、そしてＨＤＬおよびアポＡ−１のレベルを上昇させる。適当なニコチン酸製品の例はＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン延長放出錠剤）であり、これはＫｏｓから入手可能である。
【０３５３】
一般的に、ニコチン酸またはその誘導体の合計の一日当たり投薬量は約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜約８０００ｍｇ／日、そしてより好ましくは約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または分割用量とする。
【０３５４】
別の代替実施形態においては、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、ＬＤＬおよびＶＬＤＬレベルを低減することができる１つ以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アセチルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）を含むことができる。ＡＣＡＴは過剰な細胞内コレステロールをエステル化することを担っている酵素であり、そしてコレステロールエステル化の産物であるＶＬＤＬの合成およびアポＢ−１００−含有リポ蛋白の過剰生成を低減する場合がある。一般的にＡＣＡＴ阻害剤の合計の一日当たり投薬量は約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３５５】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、トルセトラピブのような１つ以上のコレステリルエステル転移蛋白（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含むことができる。ＣＥＴＰはコレステリルエステル担持ＨＤＬおよびＶＬＤＬ中のトリグリセリドの交換または転移を担っている。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）阻害剤、例えばＷＡＹ−１２１８９８もまた同時投与するか、または組み合わせることができる。
【０３５６】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤の合計の一日当たり投薬量は約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、そして好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であることができ、これを単回または分割用量とする。
【０３５７】
別の代替実施形態においては、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、ＬＤＬレベルを低減することができるプロブコールまたはその誘導体を含むことができる。
【０３５８】
一般的に、プロブコールまたはその誘導体の合計の一日当たり投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日、そして好ましくは約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３５９】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）受容体活性化物質を含むことができる。
【０３６０】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性化物質の合計の一日当たり投薬量は約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３６１】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、魚油を含むことができる。一般的に、魚油またはオメガ３脂肪酸の合計の一日当たり投薬量は一日当たり約１〜約３０グラムの範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３６２】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療はさらに、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、コレステロールレベルを低減することができる天然の水溶性の繊維、例えば車前子、グア、オートおよびペクチンを含むことができる。一般的に、天然の水溶性の繊維の合計の一日当たり投薬量は一日当たり約０．１〜約１０グラムの範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３６３】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、コレステロールレベルを低減することができる植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル、例えばＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中に使用されているシトスタノールエステルを含むことができる。一般的に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの合計の一日当たり投薬量は一日当たり約０．５〜約２０グラムの範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３６４】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、抗酸化剤、例えばプロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン、またはビタミン類、例えばビタミンＢ６またはビタミンＢ１２を含むことができる。一般的に、抗酸化剤またはビタミンの合計の一日当たり投薬量は一日当たり約０．０５〜約１０グラムの範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３６５】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはエステル、および、単球およびマクロファージ阻害剤、例えば多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、甲状腺ホルモン、例えばチロキシン類縁体、例えばＣＧＳ−２６２１４（フッ素化された環を有するチロキシン化合物）、遺伝子療法および組み換え蛋白、例えば組み換えアポＥの使用を含むことができる。一般的に、これらの剤の合計の一日当たり投薬量は約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３６６】
同様に本発明において有用なものは、ホルモン代替剤および組成物をさらに含んでいる組成物または治療用の組み合わせである。本発明のホルモン代替療法のための有用なホルモン剤および組成物は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、これらの製薬上許容しうる塩および誘導体を包含する。これらの剤および組成物の組み合わせもまた有用である。
【０３６７】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの投薬量は、望ましくは約１ｍｇ〜約４ｍｇアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇエストロゲンの範囲で変動する。例は限定しないが、商品名エストラテストの下にＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手可能なエステル化エストロゲン（ナトリウムエストロンスルフェートおよびナトリウムエクイリンスルフェート）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル、（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組み合わせのようなアンドロゲンとエストロゲンの組み合わせを包含する。
【０３６８】
エストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの投薬量は約０．０１ｍｇ〜約８ｍｇ、望ましくは約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇで変動する場合がある。有用なエストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例は以下に示す通りである。
（ａ）ナトリウムエストロンスルフェート、ナトリウムエクイリンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエクイリンスルフェート、ナトリウム１７α−エストラジオールスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエクイリンスルフェート、ナトリウム１７α−ジヒドロエクイレニンスルフェート、ナトリウム１７β−ジヒドロエクイレニンスルフェート、ナトリウムエクイレニンスルフェートおよびナトリウム１７β−エストラジオールスルフェートを包含する９種の合成エストロゲン物質のブレンド物；入手元Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ、商品名Ｃｅｎｅｓｔｉｎ；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール；入手元Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，商品名Ｅｓｔｉｎｙｌ；
（ｃ）エステル化エストロゲンの組み合わせ、例えばナトリウムエストロンスルフェートとナトリウムエクイリンスルフェート；入手元Ｓｏｌｖａｙからは商品名Ｅｓｔｒａｔａｂ、そして入手元Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮからは商品名Ｍｅｎｅｓｔ；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、３−（スルホオキシ）−エストロンスルフェート）；入手元Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪからは商品名Ｏｇｅｎ、そして入手元Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡからは商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ；
（ｅ）コンジュゲートエストロゲン（１７α−ジヒドロエクイリン、１７α−エストラジオール、および１７β−ジヒドロエクイリン）；入手元Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ商品名Ｐｒｅｍａｒｉｎ。
【０３６９】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、一般的には約０．０５〜約２．０ｍｇプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇエストロゲン、望ましくは約０．１ｍｇ〜約１ｍｇプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇエストロゲンの種々の投薬量で投与してよい。投薬量および投薬法において変動してよいプロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせの例は以下を包含する。
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチロドン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組み合わせ；入手元Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ，商品名Ａｃｔｉｖｅｌｌａ；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジアールの組み合わせ；入手元Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、商品名Ａｌｅｓｓｅ，入手元Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡ，商品名ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａ，Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，商品名Ｎｏｒｄｅｔｔｅ，および入手元Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、商品名Ｔｒｉｐｈａｓｉｌ；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−ｙｎｅ−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；入手元Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，商品名Ｄｅｍｕｌｅｎおよび入手元Ｗａｔｓｏｎ、商品名Ｚｏｖｉａ；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；入手元Ｏｒｇａｎｏｎ、商品名ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅ，および入手元Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ，商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔ；
（ｅ）ノルエチロドンおよびエチニルエストラジオールの組み合わせ；入手元Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ、商品名ＥｓｔｒｏｓｔｅｐおよびＦｅｍＨＲＴ，入手元Ｗａｔｓｏｎ、商品名Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ，Ｎｅｃｏｎ，およびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌ，入手元Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ、商品名ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍ，および入手元Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪ，商品名Ｏｖｃｏｎ；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；入手元Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、商品名ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌ，および入手元Ｗａｔｓｏｎ、商品名ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌ；
（ｇ）ノルエチロドン，エチニルエストラジオール，およびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組み合わせ；入手元Ｗａｔｓｏｎ、商品名ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌ；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微細化ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン３−オキシム）の組み合わせ；入手元Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ、商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔ；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；入手元Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ、商品名Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎ；および
（ｊ）コンジュゲートしたエストロゲン（ナトリウムエストロンスルフェートおよびナトリウムエクイリンスルフェート）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグナ−４−エン−３）の組み合わせ；入手元Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、商品名ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏ。
【０３７０】
一般的に、プロゲスチンの投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または微細化プロゲステロンを投与する場合は約２００ｍｇまでに変化してよい。プロゲスチンの例はノルエチロドン；入手元ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから商品名Ａｙｇｅｓｔｉｎ，入手元Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから商品名Ｍｉｃｒｏｎｏｒ、および入手元Ｗａｔｓｏｎから商品名Ｎｏｒ−ＱＤ；ノルゲストレル；入手元Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから商品名Ｏｖｒｅｔｔｅ；微細化プロゲステロン（プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）；入手元Ｓｏｌｖａｙから商品名Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍ；およびメドロキシプロゲステロンアセテート；入手元Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎから商品名Ｐｒｏｖｅｒａを包含する。
【０３７１】
別の代替実施形態において、本発明の組成物または治療は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および、１つ以上の肥満制御医薬を含むことができる。有用な肥満制御医薬は、限定しないが例えばエネルギー摂取を低減するか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を増大させる薬剤および栄養分配剤を包含する。適当な肥満制御医薬は、限定しないが例えば、ノルアドレナリン作用性薬剤（例えばジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩；セロトニン作用性薬剤（例えばシブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロクスチン）；熱生産性物質（例えばエフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β３−アドレナリン作用アゴニスト）；アルファブロッキング剤；カイナイトまたはＡＭＰＡ受容体拮抗剤；レプチンリポリシス刺激受容体；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤（例えばミルリノーン、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−モニル）アデニン）、クエン酸シルデナフィル。市販名ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、およびタダラフィル、市販名Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えばベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質代謝を増大させるための化合物（例えばエボジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）を包含する。一般的に上記した肥満制御医薬の総用量は１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日、そしてより望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３７２】
本発明の組成物、治療用の組み合わせまたは方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および、上記考察した置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば上記化合物ＩＩ−ＸＩＩＩ）および脂質モジュレート剤とは化学的に異なる１つ以上の血液モディファイアーを含むことができ、例えばそれらは上記考察したステロール吸収阻害剤または脂質モジュレート剤とは異なる１つ以上の原子を含有し、原子の異なる配列または１つ以上の原子の異なる数量を有する。有用な血液モディファイアーは限定しないが例えば、抗凝固剤（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワーファリンナトリウム）；抗血栓剤（アブコキシマブ、アスピリン、塩酸アナグレリド、ベラプロスト、ビバリルジン、シロスタゾール、カルバサレートカルシウム、クロリクロメン、クロピドグレル、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、ジタゾール、ジタゾール、ジピリダモール、エプチフィバチド、エフェガトランスルフェート、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバンナトリウム、インドブフェン、イロプロスト、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、ピコタミド、プラスグレル、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、チクロピジン、トレプロスチニル、トリフルザール、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ、ビタミンＫ拮抗剤、ゾリモマブアリトックス、酵素類、例えばアルテプラーゼ、アンクロッド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコジンアルファ、フィブリノリシン、プロテインＣ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、およびウロキナーゼ）、他の抗血栓剤、例えばアラガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、デシルジン、ジルヅイン、レピルジン、メラガトラン、およびキシメラガトラン）；フィブリノーゲン受容体拮抗剤（ロキシフィバン酢酸塩、フラダフィバン、オルボフィバン、ロトラフィバン塩酸塩、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロストアゾル、クロピドグレルビスルフェート（販売名Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、チクロピジン塩酸塩、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ヨードメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝固阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、ロトラフィバン塩酸塩、オルボフィバン酢酸塩、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；血液レオロジー剤（ペントキシフィリン）；リポ蛋白関連凝固阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３���１−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類縁体ＴＦＰＩ誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩）；第Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピラミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピラミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン（例えばダルテパリンナトリウム、販売名ＦＲＡＧＭＩＮ（登録商標））、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリンオン、ベンゾピペラジンオン、インダンオン、ジブアシク（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド第Ｘａ因子阻害剤）を包含する。
【０３７３】
本発明の組成物、治療用の組み合わせまたは方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および、上記考察した置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム化合物（例えば上記化合物ＩＩ−ＸＩＩＩ）および脂質モジュレート剤とは化学的に異なる１つ以上の心臓血管剤を含むことができ、例えばそれらは上記考察したステロール吸収阻害剤またはＰＰＡＲ受容体活性化剤とは異なる１つ以上の原子を含有し、原子の異なる配列または１つ以上の原子の異なる数量を有する。有用な心臓血管剤は、限定しないが例えば、カルシウムチャンネル拮抗剤（マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン（販売名ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）およびＬＯＴＲＥＬ（登録商標））、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン（販売名ＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標））、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム（販売名ＣＡＲＤＩＺＥＭ（登録商標））、ベルホスジル、塩酸ベラパミル（販売名ＣＡＬＡＮ（登録商標））、ホステジル）、ニフェジピン（販売名ＡＤＡＬＡＴ（登録商標））、ニカルジピン（販売名ＣＡＲＤＥＮＥ（登録商標））、ニソルジピン（販売名ＳＵＬＡＲ（登録商標））、ベプリジル（販売名ＶＡＳＣＯＲ（登録商標））；アドレナリンブロッカー（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロキシカム、塩酸アルフゾシン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デキスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナンドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン刺激剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル（販売名ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標））、ベネゼプリラット、カプトプリル（販売名ＣＡＰＴＯＥＮ（登録商標）），塩酸デラプリル、ホシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル（販売名ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標））、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル（販売名ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標））、キナプリラット、ラミプリル（販売名ＲＡＭＡＣＥ（登録商標）およびＡＬＴＡＣＥ（登録商標））（またはＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばラミプリル、販売名ＤＥＬＩＸ（登録商標）／ＴＲＩＴＡＣＥ（登録商標）），塩酸スピラプリル、ペリドプリル、（販売名ＡＣＥＯＮ（登録商標））、スピラプリラット、トランドラピル（販売名ＭＡＶＩＫ（登録商標））、テプロチド、マレイン酸エナラプリル（販売名ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標））、リシノプリル（販売名ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標））、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン）���抗高血圧剤（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾシンメシレート、ホシノプリルナトリウム（販売名ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標）），塩酸グアンファシン、ロメリジン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；アチアンギナ剤（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテプリル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠動脈血管拡張剤（ホステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、４硝酸エリスリチル、ジ硝酸イソソルビド、１硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オキスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、フェニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿剤（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンの組み合わせ、およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンの組み合わせ）を包含する。
【０３７４】
本発明の組成物、治療用の組み合わせまたは方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および、患者における血中グルコースレベルを低減するための１つ以上の抗糖尿病医薬を含むことができる。有用な抗糖尿病医薬は限定しないが例えば、エネルギー摂取を低減するか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を増大させる薬剤および栄養分配剤を包含する。適当な抗糖尿病剤は限定しないが例えばスルホニル尿素（例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド（例えばレパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアニド（例えばメトホルミンおよびブホルミン）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、カミグリボース、およびボグリボース）、特定のペプチド（例えばアムリンチド、プラムリンチド、エキセンジン、およびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、および経口投与可能なインスリンまたはその腸送達のためのインスリン組成物を包含する。一般的に、上記した抗糖尿病医薬の合計の一日当たり投薬量は０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲であることができ、これを単回または２〜４分割用量とする。
【０３７５】
上記した薬理学的または治療上の剤のいずれかの２、３、４またはそれより多くの混合物を本発明の組成物および治療用の組み合わせ中に使用できる。本発明は活性成分の組み合わせを用いた治療による上記した状態を治療することに関し、その場合、活性成分は別個に投与してよいため、本発明はまた、キット形態において別個の医薬組成物を組み合わせることを包含する。即ち、少なくとも１つの式（Ｉ）の選択的ＣＢ１受容体拮抗剤化合物、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および上記したコレステロール低下化合物少なくとも１つを含む別個の医薬組成物という、２つの別個の単位を組み合わせたキットを意図している。キットは好ましくは別個の成分の投与のための説明書を包含することになる。キット形態は別個の成分を異なる剤型（例えば経口および非経腸）で投与しなければならないか、または異なる投薬間隔で投与する場合に、特に好都合である。
【０３７６】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体またはエステル、および、１つ以上のコレステロール低下剤を、メタボリックシンドローム、肥満、胴囲、腹囲、脂質プロファイル、インスリン感受性神経炎症性障害、認知障害、精神病、嗜好行動、胃腸障害、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、血管炎症、卒中、糖尿病、および心臓血管状態よりなる群から選択される疾患または状態を治療、低減または改善すること、および／またはステロールレベルを低減することを必要としている患者に投与することを含む、そのような患者における治療、低減または改善の方法を提供する。
【０３７７】
式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つのコレステロール低下剤を含む治療用組成物および治療用の組み合わせは、哺乳類におけるコレステロールの腸内吸収を抑制することができ、特に哺乳類において、例えば血管状態、例えばアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症、卒中、肥満のような状態の治療および／または防止において、そしてコレステロールの血漿中レベルを低下する場合に、有用であることができる。
【０３７８】
本発明の別の実施形態においては、本発明の組成物および治療用の組み合わせは、ステロールまたは５α−スタノール吸収を抑制するか、フィトステロール（例えばシトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、および／または５α−スタノール（例えばコレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびこれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも１つのステロールの血漿中濃度を低減することができる。血漿中濃度は少なくとも１つの選択的ＣＢ１受容体拮抗剤および少なくとも１つのコレステロール低下化合物、例えば上記したステロール吸収阻害剤を含む有効量の少なくとも１つの治療用組成物または治療用の組み合わせをそのような治療を必要とする哺乳類に投与することにより低減できる。ステロールまたは５α−スタノールの血漿中濃度の低減は約１〜約７０パーセント、そして好ましくは約１０〜約５０パーセントの範囲であることができる。血清中の総血中コレステロールおよび総ＬＤＬコレステロールを計測する方法は当該分野で周知である、そして例えば参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８、１１ページに記載されているものを包含する。血清中の他のステロールのレベルを測定する方法は、参照により本明細書に組み込まれるＨ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、”Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９）に開示されている。
【０３７９】
本発明の治療はまた血管におけるプラーク付着物の大きさまたは存在を低減することができる。プラーク体積は（ＩＶＵＳ）を用いて計測でき、その場合、当該分野で周知である態様により、微小超音波プローブを動脈に挿入してアテローム性動脈硬化症プラークの大きさを直接画像化して計測する。
【０３８０】
合成
以下の溶媒および試薬は下記に示す略記法により本明細書において言及する場合がある。即ち、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｈｅｘはヘキサンであり、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥＣｌ）、ｍ−クロロ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＲＴは室温であり、そして、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。ＰＴＬＣは分取用薄層クロマトグラフィーである。Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルであり、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピランであり、ＤＨＰは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドであり、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＩＰＡまたはｉＰｒＯＨはイソプロパノールである。本明細書においては、Ａｌｌｏｃはアルコキシカルボニルである。Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである。
【０３８１】
ピペラジンｇはスキームＡに概説する工程に従って製造する。ベンジル保護エタノールアミンａをエポキシドｂと共に加熱することによりアミノアルコールｃおよびｄの混合物が得られる。アルコールｃおよびｄはＭｓＣｌ、ついでＡｒ２ＮＨ２による逐次的処理を介してジアミンｅに変換できる。ジアミンｅはｅにおけるＴＨＰ基の脱保護、ついでアルコールの活性化を介してピペラジンｆに変換できる。ｆのベンジル基はＡＣＥＣｌによる処理、ついで塩基性加水分解を介して除去することができ、これによりピペラジンｇが得られる。
【０３８２】
スキームＡ
【０３８３】
【化８０】
2010531360.tif 000083
同様に、キラルのエポキシド、例えばｈおよびｉをスキームＡに記載される通り利用することによりエナンチオマー的に純粋なピペラジンｊおよびｋが得られる（スキームＢ）。キラルエポキシドはスチレンの不斉ヒドロキシル化（例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓ  ＡＤ  ｍｉｘ  αまたはβ）またはブロモケトンのキラル還元（例えばＣＢＳ還元）のいずれかを介して製造できる。これらの方法によりエポキシドｈまたはｉのいずれかのエナンチオマーの製造が可能になる。
【０３８４】
スキームＢ
【０３８５】
【化８１】
2010531360.tif 000084
ピペラジンｇからの化合物へのその後の環化はスキームＣに示す。ピペラジンｇは還元的アルキル化（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ／ＸＣ（Ｏ）Ｒ２）および／または直接のアルキル化（塩基／Ｘ（Ｒ２）２ＯＭｓ）条件を介して、ｌおよびｍのようなアルキル化誘導体に変換できる。さらにまた、ピペラジンｇは標準的な手法を用いながらアミドまたはスルホンアミドに変換できる（例えばｎおよびｏ）。ヒドロキシエチル類縁体ｐはピペラジンｇとのヒドロキシメシレートまたはエポキシドの反応を介して製造できる。
【０３８６】
スキームＣ
【０３８７】
【化８２】
2010531360.tif 000085
さらにまた、キラルピペラジンｊはスキームＣに概説する変換に従って官能性付与することにより、相当するキラル誘導体を得ることができる（スキームＤ）。
【０３８８】
スキームＤ
【０３８９】
【化８３】
2010531360.tif 000086
さらにまた、キラルピペラジンｋはスキームＣに概説する変換に従って官能性付与することにより、相当するキラル誘導体を得ることができる（スキームＥ）。
【０３９０】
スキームＥ
【０３９１】
【化８４】
2010531360.tif 000087
ピペラジンコア部の官能性付与のための特定の試薬はキラル形態において製造できる。これらの試薬は当該分野で公知の操作法により製造でき、そして非限定的な例は以下に説明する通りである。
【０３９２】
ケトンを幾つかの方法（１．還元、２．酵素的分割、またはキラル還元）により相当するアルコールのいずれかのエナンチオマーに変換できる。アルコールの活性化（ＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎ）によりメシレートのいずれかのエナンチオマーが得られ、これはピペラジンのいずれかのエナンチオマー（ｊまたはｋ）とカップリングすることができ、これにより純粋な形態における４種の可能なジアステレオマーへの経路が得られる（例えばａａ、ａｂ、ａｃ、またはａｄ；スキームＦ）。
【０３９３】
スキームＦ
【０３９４】
【化８５】
2010531360.tif 000088
当該分野で公知の操作法を用いながら、ケトンのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ）および／または遷移金属媒介法（Ｐｄ（０）／金属アルケニル誘導体）から置換アルケンを製造できる。これらを不斉方法によりキラルジオールに変換できる（例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓＡＤ  ｍｉｘ  αまたはβ）。形成されたキラルジオールを相当するメシレートおよび／またはエポキシドに変換できる。これらをキラルピペラジンｊおよびｋと反応させることにより、４種の可能なジアステレオマーを純粋な形態で得ることができる（例えばａｅ、ａｆ、ａｇ、およびａｈ；スキームＧ）。
【０３９５】
スキームＧ
【０３９６】
【化８６】
2010531360.tif 000089
さらにまた、キラルピペリジンコア部ｊおよびｋをキラルエポキシドと反応させることにより、キラルピペラジン−アルコール誘導体ａｉ、ａｊ、ａｋ、およびａｌ（スキームＨ）を生成することができる。必要なキラルエポキシドは、当該分野で公知の操作法により製造できる（例えばブロモケトンのキラル還元および／またはアルケンの不斉エポキシド化）。
【０３９７】
スキームＨ
【０３９８】
【化８７】
2010531360.tif 000090
スキーム１
【０３９９】
【化８８】
2010531360.tif 000091
工程１：
【０４００】
【化８９】
2010531360.tif 000092
（Ｒ）−スチレンオキシド（１５．２ｇ、１２６．２ミリモル、１当量）およびベンジル−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−アミン（２９．７ｇ、１２６．２ミリモル、１当量）の未希釈の混合物を２４時間１００℃において密封された反応容器中で加熱することにより得られた所望のアミノアルコールを、さらに精製することなく次の工程において使用した（９９％）。
【０４０１】
工程２：
【０４０２】
【化９０】
2010531360.tif 000093
工程１において製造したアミノアルコール（１５ｇ、４２．２ミリモル、１当量）およびＥｔ３Ｎ（１４．７ｍＬ、１０５．５ミリモル、２．５当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をアイスバス中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．９ｍＬ、５０．６ミリモル、１．２当量）を滴下し、そして反応物を０℃で１時間、そして室温で１時間攪拌した。４−アミノ−３−クロロ−ベンゾニトリル（８ｇ、５２．８ミリモル、１．２５当量）を反応物に添加し、得られた混合物を１６時間還流下に加熱した。反応物を室温に冷却後、形成した沈殿を濾過し、そして１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を真空下に蒸発させ、得られた暗色の粘稠な油状物をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解し、そして３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。３時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および１０％Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）の攪拌溶液に緩徐に注ぎ込んだ。有機層を除去し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾過し、濾液を蒸発させることにより、得られた粗製の第１ヒドロキシルをさらに精製することなく次工程に使用した。
【０４０３】
工程３：
【０４０４】
【化９１】
2010531360.tif 000094
工程２で製造した粗生成物（１７ｇ、４２．２ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０５．５ミリモル、２．５当量）をジクロロエタン（１７０ｍＬ）に溶解した。２臭化トリフェニルホスフィン（２６．７ｇ、６３．３ミリモル、１．５当量）を攪拌しながら少しずつ添加した。２時間攪拌した後、固体を濾過し、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空下に蒸発させた。得られた残留物をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２．５ｇ、６２．５ミリモル、１．５当量）で処理し、そして１．５時間還流下に加熱した。室温に冷却後、固体を濾過し、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中８％〜６６％ＥｔＯＡｃ）に付すことにより粘稠な黄色油状物として実施例１を得た（１４．８ｇ）。
【０４０５】
工程４：
【０４０６】
【化９２】
2010531360.tif 000095
１−クロロヘキシルクロロホルメート（７．４ｍＬ、６８．７ミリモル、１．８当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の実施例１（１４．８ｇ、３８．２ミリモル、１当量）の溶液に攪拌しながら滴下した。反応物を２時間５５℃のオイルバス中で加熱した。揮発性物質を真空下に除去し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして２時間還流下に加熱した。反応物を冷却した後、元の体積の約１／５まで体積を減量し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を確保しておき、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を合わせ、蒸発させることにより得られた粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜２０％ＭｅＯＨ勾配）に付すことにより、橙色泡状物として実施例２を得た（７．６ｇ）。
【０４０７】
スキーム２
【０４０８】
【化９３】
2010531360.tif 000096
工程１：
【０４０９】
【化９４】
2010531360.tif 000097
スキーム１の工程１において製造したアミノアルコール（１５ｇ、４２．２ミリモル、１当量）およびＥｔ３Ｎ（２０．６ｍＬ、１４７．７ミリモル、３．５当量）をジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をアイスバス中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．９ｍＬ、５０．６ミリモル、１．２当量）を滴下し、反応物を４時間攪拌することにより、反応物をその時間中に室温まで戻した。塩酸４−アミノ−３−クロロフェノール（８．４ｇ、４６．４ミリモル、１．１当量）を反応物に添加し、得られた混合物を１６時間還流下に加熱した。反応物を室温に冷却後、形成した沈殿を濾過し、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５０ｍＬ）、次いで１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を３０分間放置し、その時点でガム状物が形成した。液体を傾瀉してガム状物と分離し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。ガム状物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５０ｍＬ）中に懸濁し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを介して同様に濾過した。次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下に蒸発させ、得られた淡橙色の油状物をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。１時間攪拌した時点で反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８．６ｇ）および水（２００ｍＬ）の攪拌溶液中に緩徐に注ぎ込んだ。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥した。固体を濾去し、濾液を蒸発させることにより得られた粗製の第１ヒドロキシルをさらに精製することなく次工程に使用した（１６ｇ）。
【０４１０】
工程２：
【０４１１】
【化９５】
2010531360.tif 000098
工程１で製造した粗生成物（１６ｇ、４０．３ミリモル、１当量）およびトリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．６ミリモル、２．５当量）をジクロロメタン（１５５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２臭化トリフェニルホスフィン（１７．９ｇ、４２．３ミリモル、１．０５当量）を攪拌しながら少しずつ添加した。０℃で１５分間攪拌した後、反応物を室温に戻し、３時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を最少量となるまで真空下に蒸発させ、得られた固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ最少量で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）に付すことにより粘稠な桃色ガム状物として実施例３を得た（１１ｇ）。
【０４１２】
工程３：
【０４１３】
【化９６】
2010531360.tif 000099
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例３（１．０ｇ、２．６４ミリモル、１当量）の攪拌溶液に、ＮａＩ（７９ｇ、０．５３ミリモル、０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、６．６０ミリモル、２．５当量）および２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍＬ、３．３０ミリモル、１．２５当量）を添加した。反応物を５時間１００℃で攪拌した後、追加量の２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１ｍＬ、０．６６ミリモル、０．２５当量）を添加し、そして反応物を１００℃で１６時間攪拌した。反応の揮発性成分を真空下に除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機抽出液を合わせ、蒸発させて得られた粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に付すことにより油状物として所望の生成物を得た（７０７ｍｇ）。
【０４１４】
工程４：
【０４１５】
【化９７】
2010531360.tif 000100
１−クロロエチルクロロホルメート（１３９μＬ、１．２９ミリモル、１．８当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の工程３で製造した化合物（３６４ｍｇ、０．７２ミリモル、１当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を２時間還流下に加熱し、その時点で揮発性物質を真空下に除去した。得られた残留物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、３時間還流下に加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を合わせ、蒸発させて得られた粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜２０％ＭｅＯＨ勾配）に付すことにより粘稠な油状物として実施例４を得た（１８６ｍｇ）。
【０４１６】
スキーム３
【０４１７】
【化９８】
2010531360.tif 000101
工程１
【０４１８】
【化９９】
2010531360.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中実施例２（１．５ｇ、５．０４ミリモル、１当量）の溶液をＢｏｃ２Ｏ（１．１５ｇ、５．２７ミリモル、１．０５当量）で処理し、そして室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を真空下に除去し、得られた残留物を３：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（１１３ｍＬ、０．５０ミリモル、０．１当量）およびアセトアミド（１．３ｇ）を溶液に添加し、混合物を６５℃で１６時間加熱した。追加量の酢酸パラジウム（１２３ｍＬ、０．５４ミリモル、０．１１当量）を反応物に添加し、加熱をさらに２時間継続した。反応をＥｔＯＡｃと希薄塩水の間に分配し、水層を廃棄した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発させることにより得られた粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製することにより、粘稠な油状物として１級アミドを得た（１．７ｇ）。
【０４１９】
工程２：
【０４２０】
【化１００】
2010531360.tif 000103
工程１の第１アミド（１．７ｇ、４．１４ミリモル、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を２４時間攪拌した。次に反応物を攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に緩徐に注ぎ込んだ。この混合物にｐＨ〜８．５となるまで固体のＮａＨＣＯ３を添加した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、二相性の混合物を１時間攪拌した。有機層を除去し、シリカゲルパッドで濾過した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液もシリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルパッドをＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させた。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発させることにより黄色泡状物として実施例５を得た。
【０４２１】
スキーム４
【０４２２】
【化１０１】
2010531360.tif 000104
工程１：
【０４２３】
【化１０２】
2010531360.tif 000105
実施例３（１．８２ｇ、４．８０ミリモル、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ、２８．８ミリモル、６当量）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。アリルクロロホルメート（２．３ｍＬ、２１．６ミリモル、４．５当量）を添加し、得られた溶液を６時間還流下に加熱した。揮発性物質を真空下に除去し、得られた残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製することにより、粘稠な油状物として所望の生成物を得た（１．１２ｇ）。
【０４２４】
工程２：
【０４２５】
【化１０３】
2010531360.tif 000106
工程１のカーバメート（１．１２ｇ、２．４５ミリモル、１当量）をＭｅＣＮ（２７ｍＬ）および水（５．４ｍＬ）中の酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０４９ミリモル、０．０２当量）、トリフェニルホスフィン−３，３’，３”−３スルホン酸３ナトリウム塩（５６ｍｇ、０．９８ミリモル、０．０４当量）およびジエチルアミン（５．１ｍＬ、４９．０ミリモル、２０当量）と混合した。３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜４０％ＭｅＯＨ勾配）に付すことにより淡色の泡状物として実施例６を得た（５９０ｍｇ）。
【０４２６】
スキーム５
【０４２７】
【化１０４】
2010531360.tif 000107
工程１：
【０４２８】
【化１０５】
2010531360.tif 000108
０℃のｔ−ブチルアルコール／水（１：１）（７８ｍＬ）中のＡＤ  ｍｉｘ  α（入手元Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０．８ｇ）に４−シアノスチレン（１．０ｇ、７．７ミリモル）を添加した。反応物を２０時間攪拌し、冷却バスを無効となるまで使用した。反応物を０℃に冷却し、固体の亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加した。混合物を１時間攪拌しながら室温まで戻した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、相当するジオール（１．２４ｇ）を得た。
【０４２９】
工程２：
【０４３０】
【化１０６】
2010531360.tif 000109
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程１で製造したジオール（０．６２ｇ、３．８ミリモル）に、イミダゾール（０．６５ｇ、９．５ミリモル）次いでＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（即ちｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）（０．６９ｇ、４．６ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、その間室温に戻した。反応混合物を塩水に注ぎ込み、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによりｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．６７ｇ）を得た。
【０４３１】
工程３：
【０４３２】
【化１０７】
2010531360.tif 000110
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の工程２で製造したｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（０．６７ｇ、２．４ミリモル）に、ＴＥＡ（即ちトリエチルアミン）（０．５ｍＬ、３．６ミリモル）、次いでＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．２２ｍＬ、２．９ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮することにより得られたメチルスルホニルエステル（０．８７ｇ）をさらに精製することなく使用した。
【０４３３】
スキーム６
【０４３４】
【化１０８】
2010531360.tif 000111
工程１におけるＡＤ  ｍｉｘ  αの代わりにＡＤ  ｍｉｘ  βを使用した以外はスキーム５におけるメシレートと同様の態様においてスキーム６の工程３において形成されたメシレートを製造した。
【０４３５】
スキーム７
【０４３６】
【化１０９】
2010531360.tif 000112
工程１：
【０４３７】
【化１１０】
2010531360.tif 000113
ＣＨ２Ｃｌ２中の５−ブロモピリジン−２−イルメタノール（供給者：Ｂｉｏｆｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａｄａ）（５．２７ｇ、２８．０ミリモル）の溶液に、メタンスルホン酸（２．８２ｇ、２９．４ミリモル）およびジヒドロピラン（４．００ｇ、４７．６ミリモル）を添加した。得られた溶液を一夜室温で攪拌した。次に溶液をＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、１００：０〜７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製することにより明黄色油状物としてエーテル（６．９０ｇ、８３％）を得た。
【０４３８】
加圧試験管中のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＴＨＰエーテル（１０．４ｇ、３８．２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（８．５ｇ、５７ミリモル）を添加した。得られたスラリーに溶媒を介して１０分間Ｎ２をバブリングすることにより脱気した。次にこのスラリーにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３．８７ｇ、３８．２ミリモル）を添加した。加圧試験管を密封し、混合物を１６時間攪拌しながら１００℃で加熱した。次に混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、濃縮した。粗生成物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、１００：０〜６５：３５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製することによりスチレン（５．０ｇ）を得た。
【０４３９】
工程２：
【０４４０】
【化１１１】
2010531360.tif 000114
１：１のｔ−ブタノール／水（５０ｍＬ）中のスチレン（２．８ｇ、１２ミリモル）の二相性の混合物に、ＡＤ  ｍｉｘ  α（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１７ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．１ｇ、１２ミリモル）を添加した。混合物を７２時間室温で激しく攪拌した。混合物にＮａ２ＳＯ３（９．０ｇ、７２ミリモル）を添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を２−プロパノールで希釈し、さらに１時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製のジオールをＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ミリモル）、次いでメタンスルホニルクロリド（１．５ｇ、１２ミリモル）を添加した。溶液を４８時間室温で攪拌した。次に溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、１００：０〜０：１００のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製することによりメシレートを得た（１．５ｇ、２工程で３６％）。
【０４４１】
【表１】
2010531360.tif 000115
スキーム８
【０４４２】
【化１１２】
2010531360.tif 000116
工程１：
【０４４３】
【化１１３】
2010531360.tif 000117
炭酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．１０ミリモル、１．１当量）を密封反応容器中ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の実施例６（５９０ｍｇ、２．０４ミリモル、２当量）およびスキーム５で製造したメシレート（３４５ｍｇ、１．００ミリモル、１当量）の溶液に添加した。窒素パージ後、容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空下に除去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に付すことにより泡状物としてカップリング生成物を得た（４５５ｍｇ）。
【０４４４】
工程２：
【０４４５】
【化１１４】
2010531360.tif 000118
工程１のカップリング生成物（７５ｍｇ、０．１３ミリモル、１当量）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５μＬ、０．１６ミリモル、１．２当量）、および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ミリモル、２当量）を密封反応容器中のアセトン（２ｍＬ）中で混合し、窒素パージし、キャップし、そして６０℃で１６時間加熱した。追加量の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１５μＬ、０．１６ミリモル、１．２当量）を添加し、反応物を６０℃で３時間加熱した。最終量の１−ブロモ−２−メトキシエタン（１０μＬ、０．１１ミリモル、０．８当量）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。次に反応物を冷却し、溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。２時間室温で混合物を攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を慎重に添加し、その後ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。クエンチした反応物を１時間攪拌した後、有機層を除去し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を蒸発させて得られた粗製の残留物をＰＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨで展開）で精製することによりガラス状物として実施例７を得た（５２ｍｇ）。
【０４４６】
スキーム９
【０４４７】
【化１１５】
2010531360.tif 000119
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ、０．９０ミリモル、１当量）、実施例２（２６８ｍｇ、０．９０ミリモル、１当量）、ＥＤＣＩ（２０７ｍｇ、１．０８ミリモル、１．２当量）、およびＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９０ミリモル、１当量）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中で混合し、１８時間６５℃で加熱した。溶媒を蒸発させて得られた淡橙色のガム状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に付すことにより白色固体として実施例８を得た（１８７ｍｇ）。
【０４４８】
【表２】
2010531360.tif 000120
スキーム１０
【０４４９】
【化１１６】
2010531360.tif 000121
工程１：
【０４５０】
【化１１７】
2010531360.tif 000122
−１８℃（ＣＯ２／エチレングリコールバス）におけるＴＨＦ（２１ｍＬ）中の４−アセチルベンゾニトリル（３．０ｇ、２０．７ミリモル）に（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン（トルエン中１Ｍ、２．１ｍＬ）、次いでＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７．２ｍＬ）を添加した。１８時間攪拌しながら冷却バスを無効となるまで使用した。ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を添加［ガス発生］し、反応物を１５分間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望のアルコール（１．８５ｇ、１２．６ミリモル）を得た。
【０４５１】
工程２：
【０４５２】
【化１１８】
2010531360.tif 000123
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の工程１のアルコール（０．７０ｇ、４．８ミリモル）にＴＥＡ（０．７２ｇ、７．１ミリモル）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．６０ｇ、５．２ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌの間に分配した。水層を廃棄し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、得られたメシレート（１．１ｇ、４．７ミリモル）をさらに精製することなく直接使用した。
【０４５３】
スキーム１１
【０４５４】
【化１１９】
2010531360.tif 000124
アセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例４（０．１０ｇ、０．３２ミリモル）に、炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９６ミリモル）およびスキーム１０の工程２で製造したメシレート（０．０９ｇ、０．４０ミリモル）を添加した。反応物を密封反応容器中１００℃に加温し、そして１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより１Ｈ  ＮＭＲで測定した場合にジアステレオマーの９：１混合物として実施例１４（１２０ｍｇ）を得た。
【０４５５】
【表３】
2010531360.tif 000125
スキーム１２
【０４５６】
【化１２０】
2010531360.tif 000126
４−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾニトリル（５ｇ、３４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４．５ｇ）をＤＣＭ中に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．１ｇ）を０℃の溶液に滴下した。溶液を３０分間０℃で攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過および濃縮により黄色固体を得た。残留物をジエチルエーテルから再結晶させることにより白色固体としてメシレート６．９２ｇ（９０％）を得た。
【０４５７】
スキーム１３
【０４５８】
【化１２１】
2010531360.tif 000127
ピペラジン（実施例４、１００ｍｇ、０．３０ミリモル）、スキーム１２で製造したメシレート（８１ｍｇ、０．３６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９０ミリモル）、およびＮａＩ（９ｍｇ、０．０６ミリモル）をＣＨ３ＣＮに溶解し、１６時間密封試験管中９５℃で加熱した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより実施例１６（１１０ｍｇ）を得た。
【０４５９】
【表４】
2010531360.tif 000128
スキーム１４
【０４６０】
【化１２２】
2010531360.tif 000129
工程１：
【０４６１】
【化１２３】
2010531360.tif 000130
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３５．４ｇ、９９ミリモル）を０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中に懸濁した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３６．３ｍＬ）を０℃で滴下した。黄色溶液を０℃（１時間）で攪拌した。ケトン（１２ｇ、８２．７ミリモル）を添加し、得られたスラリーを２５℃（３．５時間）で攪拌した。混合物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物をヘキサンと水の間に分配した。水層をヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（１／１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、ＳｉＯ２）で精製し、これにより無色油状物としてのアルケン９．５ｇ（８０％）を得た。
【０４６２】
工程２：
【０４６３】
【化１２４】
2010531360.tif 000131
アルケン（９．５ｇ、６６．４ミリモル）およびＡＤ  ｍｉｘ  α（７６ｇ）をｔ−ブタノール／水（１／１、３６０ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃（４日間）で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。固体のＮａ２ＳＯ３（７５ｇ）を０℃の混合物に緩徐に添加した。溶液を０℃（１時間）、次に２５℃（１時間）で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を濾過し、濃縮することにより濃厚なガム状物としてジオール１１．７ｇ（９９％）を得た。
【０４６４】
工程３：
【０４６５】
【化１２５】
2010531360.tif 000132
ジオール（１１．７ｇ、６６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８ｇ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解下。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（７．２ｇ、６３ミリモル）を０℃で滴下した。溶液を１５分間０℃で攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。メシレートをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶した。
【０４６６】
【表５】
2010531360.tif 000133
スキーム１５
【０４６７】
【化１２６】
2010531360.tif 000134
工程１：
【０４６８】
【化１２７】
2010531360.tif 000135
加圧試験管中ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（４．０ｇ、１８ミリモル）の溶液に、トリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ホウ酸カリウム（３．１ｇ、２１ミリモル）を添加した。得られたスラリーに溶媒を介して１０分間Ｎ２をバブリングすることにより脱気した。次にこのスラリーにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．５８ｇ、０．７１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ミリモル）を添加した。加圧試験管を密封し、混合物を３時間攪拌しながら１００℃で加熱した。次に混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、濃縮した。粗生成物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、１００：０〜８５：１５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製することによりスチレン（２．５ｇ、７５％）を得た。
【０４６９】
工程２：
【０４７０】
【化１２８】
2010531360.tif 000136
１：１のｔ−ブタノール／水（５０ｍＬ）中の工程１のスチレン（２．５ｇ、１４ミリモル）の２相性の混合物に、ＡＤ  ｍｉｘ  α（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．３ｇ、１４ミリモル）を添加した。混合物を７２時間室温で激しく攪拌した。混合物にＮａ２ＳＯ３（２１ｇ、１６５ミリモル）を添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。混合物を２−プロパノールで希釈し、さらに１時間攪拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製のジオールをＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＥｔ３Ｎ（１．６５ｇ、１６．３ミリモル）、次いでメタンスルホニルクロリド（１．７ｇ、１５ミリモル）を添加した。溶液を３時間室温で攪拌した。次に溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、１００：０〜４５：５５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製することによりメシレート（３．５ｇ、２工程で８７％）を得た。
【０４７１】
【表６】
2010531360.tif 000137
スキーム１６
【０４７２】
【化１２９】
2010531360.tif 000138
工程１：
【０４７３】
【化１３０】
2010531360.tif 000139
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（５．０ｇ、２５ミリモル）の白濁した懸濁液にジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、６．８ｍＬ、２７ミリモル）を添加した。混合物を１６時間攪拌しながら還流下に加熱した。次に混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水性）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色結晶性固体としてエステル（４．９１ｇ）を得た。
【０４７４】
エステルはスキーム１５の工程１に記載の方法を用いてスチレンに変換した。
【０４７５】
【化１３１】
2010531360.tif 000140
工程２：
−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程１のエステル（１．５０ｇ、７．８０ミリモル）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒの溶液（ヘキサン中３Ｎ、１０．３ｍＬ、３１ミリモル）を滴下した。添加終了後、溶液を室温に戻し、さらに２時間攪拌した。溶液にクエン酸ナトリウム溶液（水中２５％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を１時間室温で激しく攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配溶離、１００：０〜７５：２５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより透明な油状物として得られたアルコール（１．１ｇ）をスキーム１５の工程２に記載の方法を用いてメシレートに変換した。
【０４７６】
スキーム１７
【０４７７】
【化１３２】
2010531360.tif 000141
実施例４（１００ｍｇ、０．３２ミリモル、１当量）、スキーム１４で製造したメシレート（１０２ｍｇ、０．４ミリモル、１．２５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９６ミリモル、３当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、密封試験管中で加熱した（１００℃、７２時間）。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０００μｍ、２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製することにより白色泡状物として実施例１８を得た（８０ｍｇ）。
【０４７８】
【表７−１】
2010531360.tif 000142
【０４７９】
【表７−２】
2010531360.tif 000143
【０４８０】
【表７−３】
2010531360.tif 000144
スキーム１８
【０４８１】
【化１３３】
2010531360.tif 000145
工程１：
【０４８２】
【化１３４】
2010531360.tif 000146
実施例２（７５ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）、スキーム７で製造したメシレート（１０７ｍｇ、０．３１ミリモル、１．２５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．７５ミリモル、３当量）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、密封試験管中で加熱した（９５℃、１６時間）。溶液をＥｔＯＡｃと希薄塩水の間に分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、得られた残留物を分取用カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）で精製することにより白色泡状物としてカップリングした生成物を得た（１１２ｍｇ）。
【０４８３】
工程２：
【０４８４】
【化１３５】
2010531360.tif 000147
工程１の生成物（１１０ｍｇ、０．２０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に３Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。３時間攪拌した後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出液を蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶離）で精製することにより白色泡状物として実施例２６を得た（８０ｍｇ）。
【０４８５】
【表８−１】
2010531360.tif 000148
【０４８６】
【表８−２】
2010531360.tif 000149
スキーム１９
【０４８７】
【化１３６】
2010531360.tif 000150
実施例２１（６８０ｍｇ、１．３０ミリモル）をメタノール中７Ｍアンモニア（２５ｍＬ）に溶解し、密封した反応容器に移し、密封し、１００℃で９６時間加熱した。揮発性物質を真空下に除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶離）に付すことにより粘稠な油状物として実施例３３を得た（３８０ｍｇ）。
【０４８８】
【表９】
2010531360.tif 000151
スキーム２０
【０４８９】
【化１３７】
2010531360.tif 000152
工程１
【０４９０】
【化１３８】
2010531360.tif 000153
実施例４（１０６ｍｇ、０．３２ミリモル、１当量）、スキーム６で製造したメシレート（１４１ｍｇ、０．４０ミリモル、１．２５当量）、および炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６ミリモル、３当量）を密封反応容器中アセトニトリル（２ｍＬ）中に懸濁した。容器を窒素パージし、密封し、そして１００℃のオイルバス中で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させることにより得られた粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）に付すことにより透明な油状物として所望の生成物を得た（６２ｍｇ）。
【０４９１】
工程２：
【０４９２】
【化１３９】
2010531360.tif 000154
工程１で得られたカップリング生成物（６２ｍｇ、０．１０ミリモル）をアセトニトリル中５％の水性ＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２４時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間に分配し、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層を蒸発させて得られた粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン中３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付すことにより透明なフィルム状物として実施例３５を得た（５０ｍｇ）。
【０４９３】
【表１０】
2010531360.tif 000155
スキーム２１
【０４９４】
【化１４０】
2010531360.tif 000156
工程１：
【０４９５】
【化１４１】
2010531360.tif 000157
エタノールアミン（９．４５ｇ、１５５ミリモル）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２２ｇ、１５５ミリモル）、およびＭｇＳＯ４（６０ｇ）をＤＣＭ中に溶解し、１９時間２５℃で攪拌した。溶液を濾過し、濃縮することにより黄色固体が得られた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド（５．８ｇ、１５５ミリモル）を０℃の溶液中に少しずつ添加した（ガス発生）。添加後、溶液を１８時間２５℃で攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を３Ｍ  ＨＣｌ（水性）で慎重にクエンチした（ガス発生／発熱）。水性の酸性の層をＥｔ２Ｏ（４×２００ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、ＮａＯＨペレットを添加することにより塩基性化した（ｐＨ＝１１〜１２）。水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、濃縮することにより白色固体としてアミノアルコールを得た。
【０４９６】
工程２：
【０４９７】
【化１４２】
2010531360.tif 000158
アミノアルコール（２．０ｇ、１１．７ミリモル）、ブロモケトン（２．４９ｇ、１１．７ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４ミリモル）をＣＨ３ＣＮに溶解し、１６時間６０℃で加熱した。層をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過および濃縮により黄色油状物としてケトン（２．０ｇ、５４％）を得た。物質はさらに精製することなく使用した。
【０４９８】
工程３：
【０４９９】
【化１４３】
2010531360.tif 000159
ケトン（２ｇ、６．２５ミリモル）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（３１０ｍｇ、８．１ミリモル）を２５℃の溶液に添加した。溶液を１６時間２５℃で攪拌した。溶液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水性）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過および濃縮により黄色油状物としてジオールを得た（２．０ｇ、９９％）。物質はさらに精製することなく使用した。
【０５００】
工程４：
【０５０１】
【化１４４】
2010531360.tif 000160
ジオール（２．０ｇ、６．２ミリモル）およびチオニルクロリド（２．１ｇ）をＤＣＥに溶解し、５時間８０℃で加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。ジクロロアミンはさらに精製することなく使用した。
【０５０２】
工程５：
【０５０３】
【化１４５】
2010531360.tif 000161
工程４のジクロロアミン（６．２ミリモル）および２，４−ジクロロアニリン（３ｇ）をＣＨ３ＣＨ２ＣＮに溶解し、そして１６時間１００℃で加熱した。溶液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水性）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過および濃縮により茶色油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％アセトン、ＳｉＯ２）で精製した。残留物をさらに分取用薄層クロマトグラフィー（１０％アセトン／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製することにより、無色油状物として２１ｍｇの実施例３６を得た（ラセミ体）。
【０５０４】
スキーム２２
【０５０５】
【化１４６】
2010531360.tif 000162
工程１：
【０５０６】
【化１４７】
2010531360.tif 000163
Ｎ−メチルアミノエタノール（１．２ｍＬ、１５ミリモル）に（±）スチレンオキシド（１．２ｇ、１０ミリモル）を添加した。混合物を１３０℃に加熱し、１８時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で直接精製することによりジオールを得た（１．９ｇ）。
【０５０７】
工程２：
【０５０８】
【化１４８】
2010531360.tif 000164
０℃のＣＨＣｌ３（３３ｍＬ）中のジオール（１．９ｇ、１０ミリモル）に、ＣＨＣｌ３（３３ｍＬ）中のチオニルクロリド（１７ｍＬ）を添加した。反応物を室温にまで戻し、次に２時間還流するまで加温した。反応物を室温に冷却し、次に真空下に濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３と共に激しく攪拌した。次に有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮することによりジクロリドを得た（１．９ｇ）。
【０５０９】
工程３：
【０５１０】
【化１４９】
2010531360.tif 000165
プロピオニトリル（１５ｍＬ）中の工程２で得たジクロリド（０．５ｇ、２．１ミリモル）に２，４−ジクロロアニリン（２．０ｇ、６．５ミリモル）を添加した。反応混合物を還流するまで加温し、そして１８時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより実施例３７を得た（０．６２ｇ）。
【０５１１】
工程４：
【０５１２】
【化１５０】
2010531360.tif 000166
０℃のＤＣＥ（５ｍＬ）中の実施例３７（０．６２ｇ、１．９ミリモル）にプロトンスポンジ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０８ｇ、０．４ミリモル）および１−クロロエチルクロロホルメート（０．３１ｍＬ、２．９ミリモル）を添加した。次に反応物を還流下に加熱し、１８時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。次に混合物を還流するまで加温し、３時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより実施例３８を得た（０．４３ｇ）。
【０５１３】
工程５：
【０５１４】
【化１５１】
2010531360.tif 000167
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例３８（０．１ｇ、０．３ミリモル）に４−シアノベンズアルデヒド（０．０６ｇ、０．５ミリモル）、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１４ｇ、０．６ミリモル）を添加した。反応物を２４時間室温で攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０００μｍ）、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより実施例３９を得た（０．０６ｇ）。
【０５１５】
スキーム２３
【０５１６】
【化１５２】
2010531360.tif 000168
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例３８（０．１０ｇ、０．３ミリモル）にＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．７ミリモル）、次いで２−メトキシベンジルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４ミリモル）を添加した。反応物を２４時間室温で攪拌した。反応物にＤＣＭを添加し、そして混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２（２０００μｍ）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより実施例４０を得た（０．１０ｇ）。
【０５１７】
スキーム２４
【０５１８】
【化１５３】
2010531360.tif 000169
工程１：
【０５１９】
【化１５４】
2010531360.tif 000170
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の工程２、スキーム２で製造したピペラジン（実施例２、３ｇ、７．９２ミリモル）にエチルブロモアセテート（０．８８ｍＬ、７．９２ミリモル）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．８ミリモル）を添加した。反応物を５０℃に加温し、そして１時間攪拌した。次に反応物を室温に冷却し、１６時間攪拌した。塩水、水、および２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを反応物に添加し、混合物を２０分間攪拌した。有機層を除去したのち、水層を２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮することにより粘稠な油状物として得られた実施例４１をさらに精製することなく使用した（３．７ｇ）。
【０５２０】
工程２：
【０５２１】
【化１５５】
2010531360.tif 000171
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４１（１．２３ｇ、２．６４ミリモル）に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２．７ｍＬ、７．９２ミリモル）を滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を２時間攪拌した。反応物に２５％クエン酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄した。有機層を真空下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）で精製することにより実施例４２を得た（１．０２ｇ）。
【０５２２】
工程３：
【０５２３】
【化１５６】
2010531360.tif 000172
室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の実施例４２（０．９５ｇ、２．１１ミリモル）にジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ、４．２２ミリモル）および１−クロロエチルクロロホルメート（０．４１ｍＬ、３．８０ミリモル）を添加した。反応物を３時間還流下に攪拌し、次に冷却して真空下に濃縮した。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を残留物に添加し、溶液を室温で１６時間、そして還流下に４時間攪拌した。還流下に加熱した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配し、そして１６時間攪拌した。有機層を除去し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を真空下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜４０％ＭｅＯＨ）で精製することにより実施例４３を得た。
【０５２４】
スキーム２５
【０５２５】
【化１５７】
2010531360.tif 000173
工程１：
【０５２６】
【化１５８】
2010531360.tif 000174
−２０℃（ＣＯ２／エチレングリコールバス）におけるＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−プロパンジオール（４．８９ｇ、６４．２ミリモル）に、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、８０．３ミリモル）、次いでＤＣＭ（２６ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２．３ｇ、６４．３ミリモル）を３０分かけて滴下した。２６時間攪拌しながら冷却バスを無効となるまで使用した。ＤＣＭを添加し、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０分間に渡り０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによりトシレート（８．３７ｇ、３６．４ミリモル）を得た。
【０５２７】
工程２：
【０５２８】
【化１５９】
2010531360.tif 000175
０℃のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の工程１で得たトシレート（８．３７ｇ、３６．４ミリモル）に３，４−２Ｈ−ジヒドロピラン（６．３８ｇ、７６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．６９ｇ、３．６４ミリモル）を添加した。１９時間攪拌しながら冷却バスを無効となるまで使用した。ＤＣＭを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５分間に渡り０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製により、ＴＨＰ−保護アルコールを得た（７．８５ｇ、２５ミリモル）。
【０５２９】
工程３：
【０５３０】
【化１６０】
2010531360.tif 000176
ＤＭＦ中の工程２で得たＴＨＰ−保護アルコール（２．８ｇ、８．８ミリモル）に、実施例３（スキーム２、工程２，１．７ｇ、５．９０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．８ミリモル）を添加した。反応物を１００℃に加温し、２０時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、蒸発させ、ＤＣＭと水との間に分配した。有機層を分離し、真空下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）による残留物の精製により、フェノール性エーテルを得た（１．４２ｇ）。
【０５３１】
工程４：
【０５３２】
【化１６１】
2010531360.tif 000177
工程３の生成物をスキーム２、工程４と同様の条件に付すことにより実施例４４および実施例４５を得た。
【０５３３】
スキーム２６
【０５３４】
【化１６２】
2010531360.tif 000178
スキーム２５の工程１における（Ｓ）−プロパンジオールの代わりに（Ｒ）−プロパンジオールを使用した以外は実施例４４と同様の態様において実施例４６を製造した。
【０５３５】
スキーム２７
【０５３６】
【化１６３】
2010531360.tif 000179
工程１：
【０５３７】
【化１６４】
2010531360.tif 000180
０℃のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（１．０ｇ、４．５ミリモル）に（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキソアザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．８９ｍＬ）、次いでＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．３ｍＬ）を添加した。混合物を７５分間０℃で攪拌した。ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を添加（ガス発生）し、そして混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮することにより得られた相当するアルコールをさらに精製することなく次工程において直接使用した。
【０５３８】
工程２：
【０５３９】
【化１６５】
2010531360.tif 000181
工程１において製造したアルコールをトルエン（４０ｍＬ）中に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を２０時間室温で攪拌した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによりエポキシドを得た（０．５２ｇ、３．６ミリモル）。
【０５４０】
スキーム２８
【０５４１】
【化１６６】
2010531360.tif 000182
２−プロパノール（２ｍＬ）中の実施例４（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）にスキーム２７で製造した４−シアノスチレンオキシド（４４ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間１１５℃において密封試験管中加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１５％ＭｅＯＨ）で精製することにより実施例５７を得た（９３ｍｇ）。
【０５４２】
【表１１】
2010531360.tif 000183
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２活性を評価するための方法
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２親和性に関する競合的結合試験は、緩衝液Ａ（５ｍＭＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．１３％ＢＳＡ）中０．０００１〜３μＭの範囲の薬物の濃度を用いながら、非選択的カンナビノイドアゴニストである０．５ｎＭの３Ｈ−ＣＰ５５，９４０と共に、各受容体サブタイプを発現する細胞から製造した市販の膜（８μｇ  ｐｒｏ）をインキュベートすることにより実施した。非特異的結合は１０μＭＣＰ５５，９４０の存在下において定義した。飽和試験に関しては、０．１〜５ｎＭの範囲の３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の濃度を、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０の存在下および非存在下において膜と共にインキュベートした。１．５時間インキュベーション後、ＢＲＡＮＤＥＬ細胞採取器を用いながら０．３％ポリエチレンアミン処理ＧＦ／Ｃフィルタープレート上への急速濾過を行うことにより、試験を終了した。プレートを乾燥し、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴシンチレーションカクテルを添加し、その後、結合した放射能を、ＴＯＰＣＯＵＮＴシンチレーションカウンターを用いながら定量した。
【０５４３】
ＣＢ１およびＣＢ２受容体における３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の解離定数（Ｋｄ）は、放射性リガンドの各濃度における特異的結合をプロットし、非直線回帰により分析することにより求めた。競合的試験に関しては、３Ｈ−ＣＰ５５，９４０結合を５０％抑制した各薬物の濃度（ＩＣ５０）を、放射性リガンド置換曲線の非直線回帰分析により求めた。親和性定数（Ｋｉ）はＩＣ５０／１＋［リガンド濃度／Ｋｄ］として定義されるＣｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）により誘導された方程式を用いて計算した。
ＧＴＰγＳ結合プロトコル
細胞内の第２のメッセンジャーを活性化する化合物の機能的薬効はＧＴＰγＳ結合試験を利用しながら求めた。グアニンヌクレオシドは、結合およびアゴニストによる活性化の後の細胞の原形質膜内部でホスホリル化される。グアニンチオホスフェート（ＧＴＰ）の放射標識誘導体は、それが脱ホスホリル化され得ず、従ってアゴニスト結合後に蓄積するため、この試験において利用されている。この系内に拮抗剤が共存すればアゴニストの濃度曲線が右側にシフトすることになり、拮抗剤濃度が上昇するほど、アゴニストの濃度応答曲線の右側シフトが大きくなる。
【０５４４】
市販の膜を１０ｍＭ  ＧＤＰと共にインキュベートすることによりアゴニストの存在下でホスホリル化のために十分な基質を供することができるようにした。次に膜を漸増濃度の被験化合物と共に３０分間予備インキュベートすることによりそれらが単独でホスホリル化を刺激することができるかどうか調べた。次に漸増濃度の非選択的カンナビノイドアゴニストＷＩＮ５５，１２２を各濃度の被験化合物の存在下および非存在下に添加した。次に試験系を室温で１時間インキュベートした。試験を終了するために、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加し、試験系をさらに３０分間インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞採取器を用いながら１０ｍＭリン酸ナトリウム処理ＧＦ／Ｃフィルタープレート上への急速濾過を行うことにより、試験を終了した。プレートを乾燥し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーションカクテルを添加し、その後、結合した放射能を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いながら定量した。
【０５４５】
被験化合物の存在下および非存在下のアゴニストＷＩＮ５５，１２２の濃度の関数としての３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合の刺激をプロットし、そしてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いながら非直線回帰分析によりＥＣ５０を求めた。被験化合物の存在下のＷＩＮ５５，１２２の用量応答曲線における右側シフトのＳｃｈｉｌｄ分析は、用量比の負の対数に対して被験化合物の濃度をプロットすることにより求めた［１−（アゴニスト＋被験化合物ＥＣ５０／アゴニスト単独ＥＣ５０）］。直線回帰分析により、直線の方程式のＸ切片として定義されるＫｂが得られる。
（実施例）
以下の表に示す式（Ｉ）の化合物は１つ以上の上記した方法に従って製造した。以下に示す表１２における実施例番号は上記した実施例の番号に相当する。以下に図示した化合物の全ての使用可能な原子価が充足されるとみなさなければならない。即ち、充足されているようには示されていない如何なる原子価も、水素により充足されていると理解する。ＯＢＳＶＤ  ＬＣＭＳ  ＭＳ（ＭＨ＋）は記載されている化合物に関する質量スペクトル分析の観察された読み取り値である。
【０５４６】
【表１２−１】
2010531360.tif 000184
【０５４７】
【表１２−２】
2010531360.tif 000185
【０５４８】
【表１２−３】
2010531360.tif 000186
【０５４９】
【表１２−４】
2010531360.tif 000187
【０５５０】
【表１２−５】
2010531360.tif 000188
【０５５１】
【表１２−６】
2010531360.tif 000189
【０５５２】
【表１２−７】
2010531360.tif 000190
【０５５３】
【表１２−８】
2010531360.tif 000191
【０５５４】
【表１２−９】
2010531360.tif 000192
【０５５５】
【表１２−１０】
2010531360.tif 000193
【０５５６】
【表１２−１１】
2010531360.tif 000194
【０５５７】
【表１２−１２】
2010531360.tif 000195
【０５５８】
【表１２−１３】
2010531360.tif 000196
【０５５９】
【表１２−１４】
2010531360.tif 000197
【０５６０】
【表１２−１５】
2010531360.tif 000198
【０５６１】
【表１２−１６】
2010531360.tif 000199
【０５６２】
【表１２−１７】
2010531360.tif 000200
【０５６３】
【表１２−１８】
2010531360.tif 000201
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月23日(2010.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
さらに別の実施形態において、本発明は、有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載したその種々の実施形態、またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル、および少なくとも１つのコレステロール低下化合物の組み合わせを含む組成物を投与することによる、血管状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、血管炎症、メタボリックシンドローム、卒中、糖尿病、肥満を治療すること、および／またはステロールのレベルを低減することを必要とする宿主における、上記疾患の治療および／またはステロールのレベルの低減の方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）  下記式（Ｉ）：
【化１６７】
2010531360.tif 000219
［式中：
Ａｒ１は未置換のアリールまたは未置換のヘテロアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでＡｒ２の該アリールまたはヘテロアリールはＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されており；
ｎおよびｍは独立して０または１であるが；
ただし、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合は、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環への結合点に関してパラ位にはなく；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−よりなる群から選択され、ここでｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−よりなる群から選択され、ここでｒは１または２であるが、
ただし、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
ＸはＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリール（ただしｓは０、１、または２である）よりなる群から選択され；
ここでＸの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして、
ここでＸの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ２）−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ１は独立してアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−アルキルよりなる群から選択されるか；または、
同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基がカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
ここでＲ２の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルの各々は未置換であるか、または場合によりＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ３は独立してＨ、アルキル、未置換のアリール、１つ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
ここでＲ４の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２アリールのアリール部分の各々、およびＲ４の各ヘテロアリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ここでＲ４の該シクロアルキル、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該−Ｓ（Ｏ）２シクロアルキルのシクロアルキル部分の各々は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ４基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、および−アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され、
ここでＲ５の該アリール、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールのアリール部分、ならびにＲ５の各該ヘテロアリール、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか、または、
２つのＲ５基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｙ１は独立してハロ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｌ１−Ｒ７、−Ｏ−Ｑ−ＣＮ、−Ｏ−Ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｏ−Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｏ−Ｑ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
ここでＹ１の各該アリール、各−アルキレン−アリール、各ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールの各アリール部分、該−Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールの各アリール部分、該−Ｓ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールの各アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールの各アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールの各アリール部分、および該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールの各ヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ１基は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；
各Ｙ２は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され、
ここでＹ２の各該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＯＨのアルキレン部分は未置換であるか、またはＺから独立して選択される１つ以上の基で置換されているか；または、
２つのＹ２基は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成するか；または、
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合している該Ｙ２置換基のうち２つが、それらが両方とも結合している環炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
各−Ｑ−は−アルキレン−、−アルケニレン−、−アルキニレン−、−シクロアルキレン−、−ヘテロシクロアルキレン−、−アルキレン−シクロアルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−、−シクロアルキレン−アルキレン−シクロアルキレン−から独立して選択される２価のラジカルであり、
ここで該Ｑのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン部分は場合により下記：
【化１６８】
2010531360.tif 000220
およびＺから独立して選択される１〜３つの基で置換されており、
ここでｔは０、１、２、または３であり；
各Ｌ１は独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（Ｏ）−よりなる群から選択され；
各Ｒ６は独立してＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、未置換のアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール、未置換のヘテロアリール、Ｚから独立して選択される１つ以上の基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、およびアルキレン−Ｎ（Ｒ４）２よりなる群から選択されるか、または、
２つのＲ６基はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ７は独立してＨ、アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、ここで該置換基は独立してＺおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
そして、
各Ｚは独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮよりなる群から選択されるが、
ただし、ｎ＝０、ｍ＝０、ｐ＝０、Ａｒ２がアルコキシおよび−アルキレン−ＯＨで置換されたフェニルである場合は、Ｘはアルキルではなく、
ただし、Ｘがアルキルであり、そしてｍ＝ｎ＝０であるか、Ｘがアルキルまたは未置換のフェニルであり、そしてＡが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、そしてＢが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、そしてｒ＋ｑ≧１であり、そしてＲ２およびＲ３が各々独立してＨおよびアルキルから選択され、そしてＡｒ２がハロゲン、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つ以上の基で置換されたフェニルまたはヘテロアリールである場合は、ｐ＝２であり、そして同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基はカルボニル基を形成する］の化合物またはその製薬上許容しうる塩、溶媒和物、異性体、またはエステル。
（項目２）  Ａｒ１が未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは未置換の（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、ここでＡｒ２の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールはＹ１から独立して選択される２つ以上の基で置換されているが；
ただし、Ａｒ２がピリジンまたはピリミジンである場合は、該ピリジンまたはピリミジンの窒素はピペラジン環の結合点に関してパラ位にはなく；
ｎおよびｍは独立して０または１であり；
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−よりなる群から選択され、ここでｑは１、２、または３であり；
Ｂは−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−よりなる群から選択され、ここでｒは１または２であるが、
ただし、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり；
ＸはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールただしｓは０、１、または２であるものよりなる群から選択され；
ここでＸの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリーのアリール部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）シクロアルキル−のベンゾ部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−のベンゾ部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており、そして、
ここでＸの該（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのシクロアルキル部分、該（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−のシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル−のヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル−のヘテロシクロアルケニル部分は未置換であるか、またはＹ２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ１は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ５Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択されるか；または、
同じ環炭素原子に結合している２つのＲ１基がカルボニル基を形成し；
ｐは０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり、
ここでＲ２の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または場合によりＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒ３は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、未置換の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｙ１から独立して選択される１つ以上の基で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＯＨよりなる群から選択され；
各Ｒ４は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
ここでＲ４の該（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６−Ｃ１０）アリールのアリール部分の各々、およびＲ４の各（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロアリールのヘテロアリール部分は未置換であるか、またはＹ１から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ここでＲ４の該（Ｃ