(57)【要約】  本発明は、複数の圧縮された金属系粒子のマトリックスに埋め込まれた複数のｉｎ ｖｉｖｏ生分解性有機高分子を含む、少なくとも部分的に生分解性の医療用インプラント、及びその製造方法に関する。インプラントは、有効成分、例えば治療活性物質又はマーカーの含有によってさらに機能化され得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の、少なくとも１つのｉｎ ｖｉｖｏ生分解性有機高分子の１番目の粒子、及び
複数の、少なくとも１つの金属系材料の２番目の粒子を含み、そこで、
前記１番目の粒子が圧縮された前記２番目の粒子のマトリックスに埋め込まれている、少なくとも部分的に生分解性のインプラント。
【請求項２】
インプラントが、１番目の粒子、２番目の粒子及び溶媒を含む懸濁液から形成され、インプラントを形成するために、懸濁液が加圧下で成形される、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
１番目の粒子が、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ヒアルロン酸、デンプン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースフタレート、カゼイン、デキストラン、多糖、フィブリノーゲン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、及びそれらのコポリマーの少なくとも１つを含む、請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
２番目の金属系粒子が、金属、金属合金、金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物又は金属含有半導体の少なくとも１つを含む、請求項１、２又は３に記載のインプラント。
【請求項５】
２番目の粒子が約０．５ナノメートルから５００マイクロメートルの範囲内の平均粒径を有する、請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
１番目の粒子の平均粒径が２番目の粒子の平均粒径よりも大きい、請求項１から５のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項７】
金属又は金属合金がｉｎ ｖｉｖｏで生分解性である、請求項４に記載のインプラント。
【請求項８】
金属又は金属合金が、マグネシウム又は亜鉛、若しくはＭｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｗ、Ｌｎ、Ｓｉ又はＹの少なくとも１つを含む合金から選択される、請求項７に記載のインプラント。
【請求項９】
１番目及び／又は２番目の粒子が、球状粒子、樹状粒子、立方体、ワイヤ、繊維又はチューブから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１０】
１番目の粒子が少なくともの有効成分を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１１】
２番目の粒子が少なくとも１つの有効成分を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１２】
有効成分が、薬理的活性物質、治療的活性物質及び／又は診断的活性物質を含む、請求項１０又は１１に記載のインプラント。
【請求項１３】
インプラントが、血管エンドプロテーゼ、管腔内エンドプロテーゼ、ステント、冠動脈ステント、末梢血管ステント、外科、歯科又は整形外科インプラント、移植可能な整形外科用固定補助具、整形外科用骨プロテーゼ又は関節プロテーゼ、骨代用材又は脊柱の胸部又は腰部における脊椎骨代用材；人工心臓又はその部分、人工弁、心臓ペースメーカーケーシング又は電極、皮下及び／又は筋肉内インプラント、移植可能な薬剤送達装置、マイクロチップ、又は移植可能な外科用針、スクリュー、釘、クリップ、ステープル、又はシードインプラントから成る群より選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１４】
以下の工程、
複数の、少なくとも１つのｉｎ ｖｉｖｏ生分解性有機高分子の１番目の粒子；
複数の、少なくとも１つの金属系材料の２番目の粒子；及び
少なくとも１つの溶媒
を含む懸濁液であって、前記１番目と前記２番目の粒子が溶媒に実質的に不溶性である懸濁液を提供する工程、及び
圧縮された２番目の粒子のマトリックスに埋め込まれた１番目の粒子を含むインプラントを形成するために懸濁液を成形する工程
を含む、少なくとも部分的に生分解性のインプラントの製造方法。
【請求項１５】
懸濁液が、圧縮成形、射出成形、一軸又は二軸加圧、等方圧加圧、鋳込み成形又は押出成形の１つによって成形される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
懸濁液が、１番目の粒子と２番目の粒子を約３０：１から１：３０までの容積比で含む、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
懸濁液中の１番目の粒子と２番目の粒子の合計重量が懸濁液全体の５０重量％を超える、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
懸濁液がペースト状である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
懸濁液が、分散剤又は界面活性剤から選択される少なくとも１つのさらなる添加物を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
成形が、約６，８９０ｋＰａ（１，０００ｐｓｉ）から約１３８，０００ｋＰａ（２０，０００ｐｓｉ）までの範囲内の圧縮圧を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
成形が、約１秒から約６０００秒までの範囲内の圧縮時間を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも部分的に生体吸収性のインプラント及び粉末成形法を使用したその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インプラントは、種々の適用分野において、例えば整形外科、心臓血管又は外科的再建治療において人体に移植される短期又は長期的装置として広く使用されている。典型的には、インプラントは、ポリマー、セラミック又は金属のいずれかの固体材料から作られる。周辺組織の生着又は内部成長又は接着を改善するため、又は薬剤送達を可能にするために、インプラントはまた、細孔構造で生産されてきた。特に整形外科適用の分野における、完全な多孔性インプラント、又はｉｎ ｖｉｖｏ放出のために薬剤がその中に含まれ得る、少なくとも多孔性表面を有するインプラントのいずれかを得るために種々の方法が確立されている。
【０００３】
粉末冶金及び粉体成形法がインプラントを生産するために使用されてきた。例えば特許文献１（米国特許第７，０９４，３７１号）は、セラミック粉末、気体発生細孔形成システム及び有機バインダーを含むスラリーの押出成形によってバイオセラミック、例えばヒドロキシルアパタイトでできた多孔性人工骨移植片を製造するための工程を記載している。特許文献２（米国特許出願公開第２００６／０２３９８５１号）及び特許文献３米国特許出願公開第２００６／０２４２８１３号）は、粉末及び熱可塑性有機バインダー、例えばワックス及びポリオレフィンを含む射出用混合物からの金属又はセラミック部分又はインプラントの生産のための粉末射出成形方法を開示する。これらの粉末射出成形（ＰＩＭ）又は金属射出成形（ＭＩＭ）方法は常に、粉末／バインダー混合物から多かれ少なかれネットシェイプのグリーンパートを射出成形し、バインダーを実質的に除去してブラウンパートを形成し、その後ブラウンパートを高温で焼結して最終製品を生産する連続工程を含む。多孔性は、これらの方法において、焼結前に除去しなければならないプレースホルダー、例えば無機塩又はポリマーを添加することによって創製され得る。
【０００４】
これらの従来のＰＩＭ又はＭＩＭ方法で使用される金属又はセラミック粉末は、典型的にはマイクロメーター範囲、通常は１から３００マイクロメーターの粒径を有する。成形とバインダーの除去後、機械的に安定な製品を形成するためにそのようなマイクロ粒子で作られたパートを焼結しなければならない。焼結は、典型的には、粒子が互いの間で結合を形成し得るように及び材料の密度が高くなるように、材料の融点よりわずかに低いか又は融点に近い温度で実施され、あらかじめ定められた時間保持される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，０９４，３７１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２３９８５１号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０２４２８１３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬剤放出のための付加的な性質又は高い生体適合性等と共にインプラントの機能性を提供する多孔性材料がますます必要とされている。さらに、組織の内部成長及び生着の進行を可能にするように部分的に分解され得るインプラントに対する需要が高まりつつある。また、付加的な診断及び／又は治療特性を有するインプラントが腫瘍治療の分野で求められている。そのようなインプラントに求められる条件はますます複雑になってきている。というのは、一方で、材料の性質は機械的必要条件に適合しなければならず、また他方で、機能、例えば薬剤放出の提供は有意の薬剤量が放出され、生物学的に利用可能であることを必要とするからである。したがって、薬剤自体の脱離又は沈着のための十分な区画又は空間容積が、インプラントの構造特性、特にその物理的性質に影響を及ぼさずに提供されなければならない。
【０００７】
加えて、装置の設計に有害な影響を及ぼさずに、薬剤を含有することができるインプラント内の自由空間の全体容積を高めることによって薬剤の利用可能性を改善する必要がある。薬剤溶出ステントの現在の設計は、例えば、薬剤溶出層で被覆されなければならず、ステント支柱の厚みの上昇を生じさせる非細孔構造に基づく場合が多い。
【０００８】
さらに、コスト効率的に生産され得る多孔性金属系材料への需要が存在する。上述した粉末又は金属焼結法は、特に必要とされる焼結工程のために、技術的及び経済的に複雑でコストがかかる。
【０００９】
さらに、画像化のため又は治療のために組織内での粒子の富化を可能にする、組織及び細胞への取込みのためのナノ粒子の使用がますます確立されつつある。
【課題を解決するために手段】
【００１０】
有効成分、例えば薬剤又はマーカー等を放出することができるインプラントを提供することが本発明の１つの目的である。本発明のもう１つの目的は、多量の有効成分を組み込むために細孔径が制御可能である、十分な細孔容積を備えたインプラントを提供することである。本発明のもう１つの目的は、特に２番目の薬理的又は診断的に活性な化合物との組合せ又はその何らかの組合せと共に、診断又は治療のためのナノ粒子を放出するインプラントを提供することである。
【００１１】
製造方法は、細孔径、機械及び寸法特性、化学的及び物理的性質を正確に制御する可能性、並びに製造方法を単純化し、製造コストを低減する可能性を含むべきである。
【００１２】
１つの態様によれば、本発明は、複数の、少なくとも１つのｉｎ ｖｉｖｏ生分解性有機高分子の１番目の粒子、及び複数の、少なくとも１つの金属系材料の２番目の粒子を含み、１番目の粒子が圧縮された２番目の粒子のマトリックスに埋め込まれている、少なくとも部分的に生分解性のインプラントを提供する。
【００１３】
そのようなインプラント中の生分解性有機ポリマー粒子は、ｉｎ ｖｉｖｏでの移植後、例えば体液によって分解及び／又は吸収され得る。生分解性粒子の吸収後、残りのインプラントは、周辺組織の生着を可能にし、血栓形成及び他の不適合反応等を低減し得る高度多孔性構造を有する。さらに、生分解性有機ポリマー粒子は、有効成分、例えば薬剤又はマーカーのための担体としても使用され得る。
【００１４】
２番目の金属系粒子は、金属、金属合金、金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物又は金属含有半導体の少なくとも１つを含み得、これらの粒子は、例えば約０．５ナノメートルから１，０００ナノメートルの範囲内の平均粒径を有し得る。
【００１５】
本発明の１つの例示的な実施形態では、インプラントは実質上完全に生分解性であり得る。そのような実施形態では、２番目の金属系粒子は、ｉｎ ｖｉｖｏで生分解性である金属又は金属合金を含み得る。
【００１６】
本発明のもう１つの例示的な実施形態では、インプラントは、組織の診断的標識化のために、薬剤送達のための担体として及び／又は治療処置、例えば温熱療法のための作用物質として使用できる無機ナノ粒子を含み得る。
【００１７】
インプラントは、例えば血管エンドプロテーゼ、管腔内エンドプロテーゼ、ステント、冠動脈ステント、末梢血管ステント、外科又は歯科又は整形外科インプラント、移植可能な整形外科用固定補助具、整形外科用骨プロテーゼ又は関節プロテーゼ、骨代用材又は脊柱の胸部又は腰部における脊椎骨代用材；人工心臓又はその部分、人工弁、心臓ペースメーカーケーシング又は電極、皮下及び／又は筋肉内インプラント、移植可能な薬剤送達装置、マイクロチップ、又は移植可能な外科用針、スクリュー、釘、クリップ又はステープル、又はシードインプラント等の１つであり得る。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、複数の、少なくとも１つのｉｎ ｖｉｖｏ生分解性有機高分子の１番目の粒子；複数の、少なくとも１つの金属系材料の２番目の粒子；及び少なくとも１つの溶媒を含む懸濁液であって、１番目と２番目の粒子が溶媒に実質的に不溶性である懸濁液を提供する工程、及び圧縮された２番目の粒子のマトリックスに埋め込まれた１番目の粒子を含むインプラントを形成するために懸濁液を成形する工程を含む、少なくとも部分的に生分解性のインプラントの製造方法を提供する。
【００１９】
１つの例示的な実施形態では、本方法は、部分的に生分解性のインプラントを得るために圧縮成形、射出成形、短軸又は二軸加圧、等方圧加圧、鋳込み成形又は押出成形の少なくとも１つによって懸濁液を成形することを含む。
【００２０】
本発明の方法の１つの利点は、焼結工程（sintering process）を必要としない、すなわち金属系粒子を焼結しないことである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、左側に管状インプラント（１０）を図式的に示し、及びその構造を部分的に拡大した、複数の球状粒子（２０）及び（３０）から成る構造の図解を図式的に示す。
【図２】図２は、球状粒子（２０）及び（３０）の三次元配向を図式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、十分な高圧下でポリマー粒子と金属系粒子の懸濁液を成形することは、焼結工程を適用する又はバインダーを使用することを必要とせずに、機械的に安定な移植可能装置を導き得ることが認められた。従来使用されてきたマイクロ粒子に代わる金属系粒子としてのナノ粒子の使用は十分な機械的安定性を提供することができるので、焼結工程が回避され得る。本明細書で記載する方法によって、実質的にネットシェイプのインプラントを生成するようにポリマー粒子と金属系粒子の懸濁液を圧縮成形することにより、少なくとも部分的に生分解性のインプラントがあらゆる所望形状で生産され得る。多種多様な圧縮成形手順が使用され得る。
【００２３】
金属系粒子
本発明の実施形態によれば、基本的なインプラント構造は、生分解性有機ポリマー粒子がその中に埋め込まれたマトリックスを形成することができる、金属系粒子から作製され得る。典型的には、マトリックスは、粒子を互いに接着させるために、例えば圧縮によって共に結合された、複数の個別金属系粒子から成る。金属系粒子は、インプラントの構造体を与えるための金属又はセラミック又はそれらの何らかの混合物から選択され得る。
【００２４】
金属系化合物は、例えばゼロ価金属、金属合金、形状記憶合金、金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物、及びそれらの混合相、例えばオキシカーボニトリド、オキシカーバイド等から選択され得る。これらの金属系粒子は、元素の周期律表の主要群のもの、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、例えばマグネシウム、カルシウム、リチウム、又は遷移金属、例えばチタン、ジルコニウム、ハフニウム、バナジウム、ニオビウム、タンタル、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、レニウム、鉄、コバルト、ニッケル；貴金属、例えば金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、白金、銅；又は希土類金属、例えばランタン、イットリウム、セリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム又はホルミウムを含み得る。またステンレス鋼、形状記憶合金、例えばニチノール、ニッケルチタン合金、天然又は合成骨物質、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ストロンチウムに基づく模造骨（imitation bone）、及びそれらの何らかの組合せも使用し得る。
【００２５】
本発明の例示的な実施形態では、インプラントは、例えばステンレス鋼、白金基放射線不透過性鋼合金、いわゆるＰＥＲＳＳ（白金補強放射線不透過性ステンレス鋼合金（platinum-enhanced radiopaque stainless steel alloys））、コバルト合金、チタン合金、例えばニオブ、タンタル、タングステン及びモリブデンに基づく、高融点合金、貴金属合金、ニチノール合金並びにマグネシウム合金及び上記の混合物から選択される、金属系粒子のための材料を用いて形成され得る。
【００２６】
金属系粒子のためのさらなる適切な例示的材料は、Ｆｅ−１８Ｃｒ−１４Ｎｉ−２．５Ｍｏ（「３１６ＬＶＭ」ＡＳＴＭ  Ｆ  １３８）、Ｆｅ−２１Ｃｒ−１０Ｎｉ−３．５Ｍｎ−２．５Ｍｏ（ＡＳＴＭ  Ｆ  １５８６）、Ｆｅ−２２Ｃｒ−１３Ｎｉ−５Ｍｎ（ＡＳＴＭ  Ｆ  １３１４）、Ｆｅ−２３Ｍｎ−２１Ｃｒ−１Ｍｏ−１Ｎ（ニッケル不含ステンレス鋼）；コバルト合金、例えばＣｏ−２０Ｃｒ−１５Ｗ−１０Ｎｉ（「Ｌ６０５」ＡＳＴＭ  Ｆ  ９０）、Ｃｏ−２０Ｃｒ−３５Ｎｉ−１０Ｍｏ（「ＭＰ３５Ｎ」ＡＳＴＭ  Ｆ  ５６２）、Ｃｏ−２０Ｃｒ−１６Ｎｉ−１６Ｆｅ−７Ｍｏ（「Ｐｈｙｎｏｘ」ＡＳＴＭ  Ｆ  １０５８）であり得る。例示的なチタン合金の例は、ＣＰチタン（ＡＳＴＭ  Ｆ  ６７、グレード１）、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ（α／β  ＡＳＴＭ  Ｆ  １３６）、Ｔｉ−６Ａｌ−７Ｎｂ（α／β  ＡＳＴＭ  Ｆ  １２９５）、Ｔｉ−１５Ｍｏ（βグレードＡＳＴＭ  Ｆ  ２０６６）；貴金属合金、例えばイリジウムを含む合金、例えばＰｔ−１０Ｉｒ；ニチノール合金、例えばマルテンサイト系の超弾性及び冷間加工性（好ましくは４０％）ニチノール、及びマグネシウム合金、例えばＭｇ−３Ａｌ−１Ｚを含む。
【００２７】
金属系粒子は、例えば従来の方法によって、例えば電気化学的方法又は電解法、噴霧法、例えば球状粒子を導き得る回転電極法、又は化学的気相還元、火炎熱分解、プラズマ法、高エネルギー摩砕又は沈殿法によって得られる、粉末の形態で使用できる。
【００２８】
本発明の例示的な実施形態では、金属系粒子は、例えば球状粒子、樹状粒子、立方体、ワイヤ、繊維又はチューブから選択される、所望に応じた形態を有し得る。
【００２９】
さらなる例示的な実施形態では、上述した材料の金属系粒子は、ナノ又はマイクロ結晶粒子、ナノ繊維又はナノワイヤを含み得る。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、超微小ナノサイズ粒子又はナノ粒子、例えば金属系粒子は、本発明のインプラントを製造するために特に有用である。
【００３０】
本発明に従って有用な金属系粒子は、約０．５ｎｍから５００μｍ、好ましくは約１０００ｎｍ以下、例えば約０．５ｎｍから１，０００ｎｍ、又は９００ｎｍ以下、例えば約０．５ｎｍから９００ｎｍ、又は約０．７ｎｍから８００ｎｍの平均粒径（Ｄ５０）を有し得る。
【００３１】
好ましいＤ５０粒径分布は１０ｎｍから１０００ｎｍの範囲内であり得、より好ましくは２５ｎｍから６００ｎｍ、最も好ましくは３０ｎｍから２５０ｎｍであり得る。
【００３２】
ナノサイズ粒子の粒径及び粒子分布は、分光法、例えば光相関分光法によって、又は光散乱又はレーザー回折手法によって決定され得る。
【００３３】
金属系化合物は、本発明の方法においてポリマー粒子内に封入され得る又はポリマー粒子上に被覆され得る。金属系粒子はまた、生産されるインプラントの所望特性に従って、異なる金属系粒子、特に、例えば異なる強磁性、ｘ線吸収特性等を有する、異なる金属系粒子の混合物を含み得る。金属系粒子は、粉末、ゾル、コロイド粒子、分散又は懸濁液の形態で使用し得る。
【００３４】
例示的な実施形態では、特に一般的に磁性又はシグナル伝達特性を有するインプラントに関して、磁性金属又は合金、例えばフェライト、例えばγ−酸化鉄、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｎの磁鉄鉱又はフェライトは、使用される金属系粒子の少なくとも一部として選択できる。シグナル伝達特性を有する材料は、ヒト又は動物の体内に移植されたとき、画像検査法、例えばｘ線、核磁気共鳴、シンチグラフィー等によって検出可能なシグナルを生成できる材料である。
【００３５】
また、半導体ナノ粒子、例えば周期律表の第ＩＩ−ＶＩ族、第ＩＩＩ−Ｖ族又は第ＩＶ族の半導体は、一部の実施形態において金属系粒子の少なくとも一部として使用できる。適切な第ＩＩ−ＶＩ族半導体は、例えばＭｇＳ、ＭｇＳｅ、ＭｇＴｅ、ＣａＳ、ＣａＳｅ、ＣａＴｅ、ＳｒＳ、ＳｒＳｅ、ＳｒＴｅ、ＢａＳ、ＢａＳｅ、ＢａＴｅ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＺｎＴｅ、ＣｄＳ、ＣｄＳｅ、ＣｄＴｅ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＨｇＴｅ又はそれらの混合物である。第ＩＩＩ−Ｖ族半導体についての例は、ＧａＡｓ、ＧａＮ、ＧａＰ、ＧａＳｂ、ＩｎＧａＡｓ、ＩｎＰ、ＩｎＮ、ＩｎＳｂ、ＩｎＡｓ、ＡｌＡｓ、ＡｌＰ、ＡｌＳｂ、ＡｌＳ又はそれらの混合物である。第ＩＶ族半導体についての例は、ゲルマニウム、鉛及びシリコンである。半導体はまた、コア・シェル粒子の形態でも使用され得る。さらに、前記半導体のいずれかの組合せが使用され得る。また、錯形成した金属系ナノ粒子は、金属系粒子の少なくとも一部として使用され得、例えば、Peng et al., 「Epitaxial Growth of Highly Luminescent CdSe/CdS Core/Shell Nanoparticles with Photo stability and Electronic Accessibility」, Journal of the American Chemical Society, (1997) 119:7019-7029に明確に記載されているように、いわゆるコア・シェル形状である。一部の実施形態において好ましいのは、約１から３０ｎｍ、例えば約１から１５ｎｍの直径を有するコアを備え、その上に約１から５０単層、例えば１から１５単層のさらなる半導体ナノ粒子がシェルとして結晶化されている、上記に列挙したものから選択される半導体ナノ粒子である。コアとシェルは上述した材料のほとんどいかなる組合せでも存在することができ、一部の実施形態で好ましいのは、そのような粒子におけるコアとしてＣｄＳｅ及びＣｄＴｅ、シェルとしてＣｄＳ及びＺｎＳである。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態では、金属系粒子は、γ線からマイクロ波放射線までの波長範囲の放射線に関するそれらの吸収特性によって、又は放射線、特に６０ｎｍ又はそれ以下の領域の放射線を発するそれらの特性によって選択され得る。金属系粒子を適切に選択することにより、本発明の方法は、非線形光学特性を有するインプラントの生産、例えば標識化に又は、例えば癌治療において使用し得る、放射線を吸収する治療インプラントに、適切な特定波長のＩＲ放射をブロックする材料の生産を導き得る。
【００３７】
１つの例示的な実施形態では、金属系粒子、それらの粒径及びコアとシェルの直径は、発光が２０ｎｍから１０００ｎｍの範囲内であるように、光子放射性化合物から選択されるか、又は放射線に暴露されたとき異なる波長の光子を放射する適切な粒子の混合物から選択される。１つの例示的な実施形態では、消光（quenched）する必要がない蛍光金属系粒子が選択される。
【００３８】
例示的な実施形態では、生物医学適用のための金属系粒子は、アルカリ土類金属酸化物又は水酸化物、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び水酸化カルシウム又はそれらの混合物、並びにマグネシウム又は亜鉛の少なくとも１つ、又はＭｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｗ、Ｌｎ、Ｓｉ又はＹの少なくとも１つを含む合金に基づく生分解性又は生体腐食性金属又は合金から選択され得る。この実施形態では、インプラントはｉｎ ｖｉｖｏで実質的に完全に分解性であり得る。適切な生分解性合金についての例は、例えば９０％以上のＭｇ、約４から５％のＹ及び約１．５から４％の他の希土類金属、例えばネオジム、及び場合により少量のＺｒを含むマグネシウム合金；又は例えばセリウム、アクチナイド、鉄、タンタル、白金、金、ガドリニウム、イットリウム又はスカンジウムと合金された、タングステン、レニウム、オスミウム又はモリブデンを主要成分として含有する生体腐食性合金を含む。
【００３９】
さらなる実施形態では、金属系ナノ粒子は、シラン又は適切なポリマーで被覆することによってさらに改変され得るか又は改変されないかのいずれか、及び、例えば組織内温熱療法又は熱焼灼法のために適用され得る、強磁性又は超常磁性金属又は金属合金から選択され得る。
【００４０】
有機高分子粒子
金属系粒子に埋め込まれる生分解性有機高分子粒子は、何らかの所望形態、例えば球状、立方体、樹状又は繊維状粒子又はそれらの何らかの混合物の形態を有し得る。
【００４１】
生分解性高分子粒子は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば生体腐食又は生分解によって除去され得る。ヒト又は動物の体内で分解、吸収、代謝され得、再吸収性であるいかなる高分子粒子も、本発明の実施形態における生分解性有機高分子粒子として使用し得る。この説明において使用されるとき、生分解性、生体吸収性、再吸収性及び生体腐食性という用語は、これらの方法が加水分解、代謝過程、全体又は表面腐食によるか否かにかかわらず、ｉｎ ｖｉｖｏで身体によって分解されて、徐々に吸収又は排泄され得る物質を包含することが意図されている。
【００４２】
生分解性高分子粒子は、永続的インプラント、すなわち、例えば支持機能を果たすために、長期間にわたって体内にとどまるインプラントを形成するために実質的に非生分解性の金属系粒子と組み合わせ得る。
【００４３】
他の例示的な実施形態では、生体腐食性金属系粒子、好ましくは上記で定義したようなマグネシウム基粒子は、非永続的インプラント、すなわち体内で一時的機能を果たし、実質的に完全に吸収又は分解されるインプラントを生産するために使用され得る。
【００４４】
生分解性有機高分子粒子における使用のための適切な材料は、生分解性ポリマー、例えば乳酸に基づくポリマー、例えばＰＬＡ又はＰＧＬＡ等、またタンパク質も含む。例示的な材料は、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ヒアルロン酸、デンプン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースフタレート、カゼイン、デキストラン、多糖、フィブリノーゲン、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、生分解性ポリエステル、ポリイミノカーボネート、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリジオキサノン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（タルトロン酸）、生分解性ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、及びそれらのコポリマー、例えばポリ（Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）又はポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）を含む。例示的な実施形態では、ポリマー粒子は、生分解性ｐＨ感受性ポリマー、例えばポリ（アクリル酸）、ポリ（メチルアクリル酸）及びそれらのコポリマー及び誘導体、ホモポリマー、例えばポリ（アミノカルボン酸）、多糖、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、キトサンを含み得る。
【００４５】
さらなる例示的な実施形態では、生分解性温度感受性ポリマー、例えばポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−ナトリウム−アクリレート−コ−ｎ−Ｎ−アルキルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−Ｎ−プロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−エチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−エチルメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド）からポリマー粒子を選択することが特に好ましいと考えられる。これに関して適切であり、サーモゲル特性を有する他のポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース及びプルロニック、例えばＦ−１２７、Ｌ−１２２、Ｌ−９２、Ｌ−８１、Ｌ−６１；官能化デキストラン又はポリアミノ酸、例えばポリ−Ｄ−アミノ酸又はポリ−Ｌ−アミノ酸、例えばポリリシン、又はリシン又は他の適切なアミノ酸を含むポリマーを含む。他の有用なポリアミノ酸は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、リシンとグルタミン又はアスパラギン酸のコポリマー、アラニン、チロシン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン及び／又はプロリンとリシンのコポリマーを含む。
【００４６】
本発明に従った有用な有機粒子は、上記金属系粒子に関して定義されたのと同じ大きさを有し得る。しかし、例示的な実施形態では、ポリマー粒子は一般に金属系粒子よりも大きいサイズ、例えば金属系粒子の少なくとも１０倍又は１００倍であることが好ましい。したがって、有機高分子粒子は、約１００ｎｍから１，０００μｍ、好ましくは約５００μｍ未満、例えば約１００ｎｍから１００μｍ、又は１００μｍ未満、例えば約５００ｎｍから１００μｍ、又は約０．７ｎｍから８００ｎｍの平均粒径を有し得る。
【００４７】
成形
粒子を所望形状に成形するために、粒子の懸濁液を形成することができる。本発明の実施形態では、懸濁液を形成するために１番目と２番目の粒子を溶媒で湿潤化するか又は適切な溶媒に懸濁することができる。溶媒は、１番目と２番目の粒子が溶媒に実質的に不溶性であるように選択されなければならない。成形可能な懸濁液は、選択される粒子に依存して、溶媒、例えばアルコール、エーテル、炭化水素又は水を含み得る。例としては、必要に応じて分散剤、界面活性剤又は他の添加物と混合した、メタノール、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブトキシジグリコール、ブトキシエタノール、ブトキシイソプロパノール、ブトキシプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ブチレングリコール、ブチルオクタノール、ジエチレングリコール、ジメトキシジグリコール、ジメチルエーテル、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エトキシエタノール、エチルヘキサンジオール、グリコール、ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシルアルコール、ヘキシレングリコール、イソブトキシプロパノール、イソペンチルジオール、３−メトキシブタノール、メトキシジグリコール、メトキシエタノール、メトキシイソプロパノール、メトキシメチルブタノール、メトキシＰＥＧ−１０、メチラール、メチルヘキシルエーテル、メチルプロパンジオール、ネオペンチルグリコール、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−７、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−６−メチルエーテル、ペンチレングリコール、ＰＰＧ−７、ＰＰＧ−２−ブテス−３、ＰＰＧ−２ブチルエーテル、ＰＰＧ−３ブチルエーテル、ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−３メチルエーテル、ＰＰＧ−２プロピルエーテル、プロパンジオール、プロピレングリコール、プロピレングリコールブチルエーテル、プロピレングリコールプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トリメチルヘキサノール、フェノール、ベンゼン、トルエン、キシレン；並びに水、及び上記で挙げた物質の混合物を含む。一部の実施形態では、液体窒素又は二酸化炭素を溶媒として使用することが適切である。
【００４８】
成形可能な懸濁液は、最小でも５０重量％、例えば約６０から８０重量％の固体含量の金属系粒子を有し、及び４０重量％以下の固体含量のポリマー粒子を有し得る。懸濁液中の溶媒含量は、典型的には成形可能組成物の５０重量％を超えず、例えば３０重量％又は１０重量％未満である。懸濁液は粘性、例えばペースト様であり得る。成形可能懸濁液の典型的な粘度（２０℃で）は、約１０３ｍＰａ・ｓを超える、例えば約１０３から１０１０ｍＰａ・ｓ、例えば約１０３から１０６ｍＰａ・ｓ、又は約１０４から１０５ｍＰａ・ｓであり得る。
【００４９】
溶媒を使用する場合、溶媒は、典型的には成形の間又は成形後に、例えば熱を使用して、例えば乾燥工程において、又は真空によって又は溶媒を蒸発させるために最良の減圧で（すなわち常圧未満で）除去される。
【００５０】
懸濁液の調製は、実質的に均一な懸濁液を得るための従来の方法を適用して実施され得る。一部の実施形態では、溶媒を使用せず、乾式法に基づいて粒子を混合し、実質的に無水の粉末混合物からインプラントを成形することが好ましいと考えられる。
【００５１】
様々な従来の成形法が、粒子を圧縮し、インプラントを成形するために本発明の実施形態において使用できる。そのような成形法は、例えば射出成形、圧縮成形、締固め、乾式成形、冷間等方圧加圧成形、加熱加圧成形、一軸又は二軸加圧、押出成形、ゲルキャスト法、スリップキャスト法及びテープキャスト法を含む。
【００５２】
例示的な実施形態では、成形方法は、例えばフィリグラン（filigrane）ステント構造、スクリュー又はプレートを生産するための、微小成形（micromolding）に基づく。
【００５３】
典型的には、懸濁液を適切な手段によって圧縮しなければならない。例示的な実施形態では、射出成形によって懸濁液を成形する。
【００５４】
均一な圧縮力を達成する適切な圧縮装置は、浮動成形ダイプレスである。圧縮圧は成形されたインプラントの密度を決定する。圧縮圧が低すぎる場合、インプラントは所望密度よりも低い密度を有し、所望ネットシェイプを達成できないことがある。圧縮圧が高すぎる場合は、成形されるインプラントが層剥離して、意図される用途にとって欠陥のある材料を生じ得る。本発明の実施形態のインプラントを得るための圧縮圧は、約１，０００ｐｓｉ（６．８９ＭＰａ）から２０，０００ｐｓｉ（１３８ＭＰａ）、例えば約５，０００ｐｓｉから１５，０００ｐｓｉの範囲内、又は約１０，０００ｐｓｉ（６８．９ＭＰａ）であり得る。
【００５５】
圧縮時間は、選択される圧縮圧に依存して操作者によって容易に決定され得る。圧縮時間は、例えば１０，０００ｐｓｉから１５，０００ｐｓｉの範囲内の圧縮圧に関してそれぞれ約６０秒間から１０秒間の範囲内、及び１２，０００ｐｓｉの圧縮圧に関して３０秒間であり得る。本発明に従ったネットシェイプのインプラントを生産するため、圧縮は、所定の密度、例えば約１．０ｇ／ｃｃから１５．５ｇ／ｃｃを有する成形インプラントを形成するための前駆体を圧縮するのに十分な時間実施される。操作者によって選択される圧縮圧及び時間は、最終パートの大きさに依存し得る。一般に、パートの大きさが増すと共に、圧縮圧及び／又は圧縮時間も上昇する。本明細書で記載する適切な圧縮手法を使用することにより、粒子が互いに堅く接着して機械的に安定な製品を形成するために、典型的にはバインダーの使用を必要としない。
【００５６】
もう１つの態様は、最終インプラントの機械的安定性についての必要条件を含む。例えばステントに関しては、バルーンカテーテル上に圧着させるための十分な弾性機械的（elastomechanical）安定性及びその後の意図される使用の間の拡張を可能にするより高密度の粒子及びより緻密なインプラント体を有することが望ましい。
【００５７】
鋳型は、所望に応じて、任意のインプラントの特定設計に適切であるように選択され得る。選択される移植可能な医療装置は、例えば、排他的ではないが、本発明の方法の実施形態によって生産され得るインプラントが、血管エンドプロテーゼ、管腔内エンドプロテーゼ、ステント、冠動脈ステント、末梢血管ステント、ペースメーカー又はその部分、一時的目的のための外科及び歯科及び整形外科インプラント、例えば関節ソケットインサート、外科用スクリュー、プレート、釘、移植可能な整形外科用固定補助具、外科及び整形外科用インプラント、例えば骨又は関節プロテーゼ、例えば人工股関節又は膝関節骨及び脊椎骨代用材（body vertebra means）、人工心臓又はその部分、人工弁、心臓ペースメーカーハウジング、電極、皮下及び／又は筋肉内インプラント、活性物質リポジトリー又はマイクロチップ等、また注射針、チューブ又は内視鏡部品又はシードインプラントを含み得るように、いかなる特定インプラント型にも限定されない。
【００５８】
任意の特定の理論に拘束されることを望むものではないが、圧縮成形法、例えば射出成形又は押出成形においてナノサイズの金属系粒子を使用すると、成形されたインプラントは、焼結なしで、及び典型的にはバインダーの添加も伴わずに、機械的に安定であると考えられる。
【００５９】
細孔設計（Pore design）
特定の理論を参照せずに、生分解性ポリマー粒子の形状と大きさは、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリマー粒子の分解後にインプラントの再現可能で合理的に設計可能な構造をもたらし得ることが認められた。例えば繊維状ポリマー粒子を使用すると、インプラント内に繊維状空洞の形成を生じさせ得る。球状粒子の使用は球状空洞を生じさせ、それにより、両方の粒子型の実体を混合すると、繊維状空洞と球状空洞の両方の形成、例えば開放細孔ネットワークを生じさせる。
【００６０】
細孔、細孔径、細孔の形状及び細孔容積の設計は、インプラント及びその意図される用途並びにインプラントの機能に依存する。当業者は、ポリマーのｉｎ ｖｉｖｏでの分解後にインプラント内に残される細孔の特定容積を得るために必要な分解性ポリマー粒子の量を容易に決定することができる。細孔容積は、より大きな粒径のポリマー粒子を使用することによって又は小さな粒径のポリマー粒子の全体量を増やすことによって増加させ得る。一部の実施形態では意図される用途と機能的必要条件に依存して、インプラントの適切な粒度を得るため及び構造的完全性を高めるために金属系粒子の大きさを調節することも必要であり得る。ポリマー粒子の大きさの選択はまた、生じるインプラント内の細孔の大きさも決定し得る。ポリマー粒子に関して、球状粒子は、約２ｎｍから５０００μｍまで、例えば約１０ｎｍから１０００ｎｍまで、又は約１００ｎｍから８００ｎｍまでの大きさで選択され得る。一部の実施形態では、種々の大きさ又は形状のポリマー粒子を組み合わせることによって階層的細孔性の構造を入手し得る。一部の実施形態では、例えば約１ｎｍから５，０００μｍ、例えば約２０ｎｍから１，０００ｎｍ、又は約５０ｎｍから６００μｍの厚さを有する繊維状ポリマー粒子を使用し得る。繊維状粒子の長さは、約１００ｎｍから１０，０００μｍ、例えば約１００ｎｍから１０００μｍ又は約２００ｎｍから１０００ｎｍであり得る。一部の例示的な実施形態では、球状と繊維状のポリマー粒子を組み合わせ得る。
【００６１】
当業者は、金属系粒子とポリマー粒子の密度に基づき両粒子型の比率を容易に算定することができる。インプラントの機械的安定性と構造的完全性を高めるために、両粒子型の粒径の比率を調節し得る。一部の実施形態では、金属系粒子対ポリマー粒子の粒径比は、約１：１、又は約２：１、又は約５：１であり得る。他の実施形態では、約１：２、又は約１：５又は１：２０、又は１：３０の比率で粒子を使用することがより適切であり得る。最終インプラント及び所望形状、機能及び機械的性質に依存して、他のいかなる比率も本発明に従って適切であり得る。
【００６２】
機能改変
機能改変は、インプラント構造に埋め込まれたポリマー粒子に有効成分を添加することによって実施できる。これは成形の前又は後に実施し得る。他の例示的な実施形態では、機能改変は、生産されたインプラントを有効成分で、例えば治療活性物質、診断薬又は吸収性物質で部分的に又は完全に被覆することを含み得る。さらなる例示的な実施形態では、治療活性物質、診断薬又は吸収性物質は金属系粒子の一部であり、インプラント体の一部のままである。
【００６３】
本発明に従ってポリマー粒子に組み込むため又はインプラントの少なくとも一部に被覆するための適切な治療活性物質は、好ましくはヒト又は動物において直接又は間接的な治療作用、生理的作用及び／又は薬理学的作用を提供することができる治療活性物質である。代替の実施形態では、有効成分はまた、農業目的のための化合物、例えば肥料、農薬、殺虫剤、除草剤、殺藻剤等であり得る。
【００６４】
治療活性物質は、薬剤、プロドラッグ又はさらにターゲティング基又はターゲティング基を含む薬剤であり得る。
【００６５】
有効成分は、本発明において使用されるために結晶性、多形又は無定形形態又はそれらの何らかの組合せであり得る。適切な治療活性物質は、酵素阻害剤、ホルモン、サイトカイン、増殖因子、受容体リガンド、抗体、抗原、イオン結合剤、例えばクラウンエーテル及びキレート化合物、実質的に相補的な核酸、転写因子を含む核酸結合タンパク質、毒素等の群から選択され得る。そのような活性物質の例は、例えばサイトカイン、例えばエリトロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ−１からＩＬ−１７）、インスリン、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含む）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β）、ヒト成長ホルモン、トランスフェリン、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、レプチン、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、毛様体神経栄養因子、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、カルシトニン、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチゾール、エストラジオール、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体化ホルモン（ＬＨ）、プロゲステロン、テストステロン、リシンを含む毒素、及びPhysician's Desk Reference, 58th Edition, Medical Economics Data Production Company, Montvale, N.J., 2004 and the Merck Index, 13the Edition (特にpages Ther-1からTher-29)に含まれるもののようなさらなる活性物質である。
【００６６】
例示的な実施形態では、治療活性物質は、腫瘍性疾患及び細胞又は組織変性の治療のための薬剤の群から選択される。適切な治療薬は、例えば抗腫瘍薬、例えばアルキル化剤、例えばアルキルスルホン酸塩、例えばブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、アジリジン類、例えばベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ、ウレデパ；エチレンイミン及びメチルメラミン類、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン；いわゆるナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア化合物、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール；ピポブロマン；ドキソルビシン及びシスプラチナム及びその誘導体等、前記のいずれかの組合せ及び／又は誘導体である。
【００６７】
さらなる例示的な実施形態では、治療活性物質は、抗ウイルス薬及び抗菌薬、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、アミノグリコシド又はポリエン又はマクロライド系抗生物質等、前記のいずれかの組合せ及び／又は誘導体の群から選択される。
【００６８】
さらなる例示的な実施形態では、治療活性物質は放射線増感剤を含み得る。
【００６９】
さらなる例示的な実施形態では、治療活性物質は、ステロイド系又は非ステロイド系抗炎症薬を含み得る。
【００７０】
さらなる例示的な実施形態では、治療活性物質は、血管新生に関する薬剤、例えばエンドスタチン、アンギオスタチン、インターフェロン、血小板第４因子（ＰＦ４）、トロンボスポンジン、トランスフォーミング増殖因子β、メタロプロテイナーゼの組織阻害因子−１、−２及び−３（ＴＩＭＰ−１、−２及び−３）、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＡＧ３３４０、サリドマイド、スクアラミン、コンブレスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＩＦＮ−α、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、ＩＬ−１２及びＩＭ８６２等、前記のいずれかの組合せ及び／又は誘導体から選択される。
【００７１】
さらなる例示的な実施形態では、治療活性物質は核酸の群から選択され、核酸という用語はまた、少なくとも２個のヌクレオチドが遺伝子治療又はアンチセンス作用を与えるために共有結合によって互いに連結されている、オリゴヌクレオチドを包含する。核酸は、好ましくはホスホジエステル結合を含み、異なる骨格を有する類似体であるものも包含する。類似体はまた、例えばホスホルアミド(Beaucage et al, Tetrahedron 49(10):1925 (1993)及びその中で引用される参考文献; Letsinger, J. Org. Chem. 35:3800 (1970); Sprinzl et al., Eur. J. Biochem. 81 :579 (1977); Letsinger et al., Nucl. Acids Res. 14:3487 (1986); Sawai et al, Chem. Lett. 805 (1984), Letsinger et al., J. Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988); and Pauwels et al., Chemica Scripta 26:141 9(1986));ホスホロチオエート(Mag et al., Nucleic Acids Res. 19:1437 (1991);及び米国特許第５，６４４，０４８号)、ホスホロジチオエート(Briu et al., J. Am. Chem. Soc. 111 :2321 (1989))、Ｏ−メチルホスホロアミダイト化合物(Eckstein, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, Oxford University Press参照)、及びペプチド核酸骨格及びそれらの化合物 (Egholm, J. Am. Chem. Soc. 114:1895 (1992); Meier et al., Chem. Int. Ed. Engl: 31 :1008 (1992); Nielsen, Nature, 365:566 (1993); Carlsson et al., Nature 380:207 (1996)参照)を含み得、これらの参考文献は参照により本明細書に組み込まれる。さらなる類似体は、イオン骨格、Denpcy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:6097 (1995)参照、又は非イオン骨格、米国特許第５，３８６，０２３号、同第５，６３７，６８４号、同第５，６０２，２４０号、同第５，２１６，１４１号及び同第４，４６９，８６３号; Kiedrowshi et al., Angew. Chem. Intl. Ed. English 30:423 (1991); Letsinger et al., J. Am. Chem. Soc. 110:4470 (1988); Letsinger et al., Nucleoside & Nucleotide 13:1597 (1994); 第2章及び第3章, ASC Symposium Series 580, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghui and P. Dan Cook; Mesmaeker et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4:395 (1994); Jeffs et al., J. Biomolecular NMR 34:17 (1994); Tetrahedron Lett. 37:743 (1996)参照、及び米国特許第５，２３５，０３３号及び同第５，０３４，５０６号、及びASC Symposium Series 580の第6章及び第7章, "Carbohydrate Modifications in Antisense Research", Ed. Y. S. Sanghuia and P. Dan Cook)に記載されているものを含む非リボース骨格を有するものである。１又はそれ以上の炭素環糖を有する核酸も本発明における使用のための核酸として適切であり、参照により本明細書に組み込まれる、Jenkins et al, Chemical Society Review (1995), 169頁から176頁、ならびにRawls, C & E News, 1997年6月2日,36頁に記載される他のもの参照。先行技術において公知の核酸及び核酸類似体の選択に加えて、天然に生じる核酸と核酸類似体の混合物又は核酸類似体の混合物も使用し得る。
【００７２】
さらなる実施形態では、治療活性物質は、国際ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６３７７号、同第ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６３７７号、同第ＰＣＴ／ＵＳ９６／１９９００号、同第ＰＣＴ／ＵＳ９６／１５５２７号に記載されているように、金属イオン錯体の群から選択され、そのような物質はそれらの標的分子、好ましくはタンパク質、例えば酵素の生物活性を低下させる又は不活性化する。
【００７３】
治療活性物質はまた、抗遊走、抗増殖又は免疫抑制、抗炎症又は内皮再生（re-endotheliating）剤、例えばエベロリムス、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノレート・モフェチル、ラパマイシン、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、アンギオペプチン、バチマスタット、エストラジオール、ＶＥＧＦ、スタチン及びその他、それらの誘導体及び類似体を含み得る。
【００７４】
活性物質又は活性物質の組合せはさらに、ヘパリン、合成ヘパリン類似体（例えばフォンダパリヌクス）、ヒルジン、アンチトロンビンＩＩＩ、ドロトレコギンα；線維素溶解剤、例えばアルテプラーゼ、プラスミン、溶菌素酵素、第ＸＩＩａ因子、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ；血小板凝集阻害剤、例えばアセチルサリチル酸［アスピリン］、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ、デキストラン；コルチコステロイド、例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、強化（augmented）ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、デゾニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレノリド、フルニゾリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン；いわゆる非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ；細胞増殖抑制剤、例えばアルカロイド類及びポドフィルム毒素、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン；アルキル化剤、例えばニトロソウレア類、窒素欠損類似体（nitrogen lost analogue）；細胞傷害性抗生物質、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン及び他のアントラサイクリン類及び関連物質、ブレオマイシン、マイトマイシン；代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体、プリン類似体又はピリミジン類似体；パクリタキセル、ドセタキセル、シロリムス；白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン又はオキサリプラチン；アムサクリン、イリノテカン、イマチニブ、トポテカン、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、ペントスタチン、ポルフィマー、アルデスロイキン、ベキサロテン、トレチノイン；抗アンドロゲン及び抗エストロゲン；抗不整脈薬、特にクラスＩ抗不整脈薬、例えばキニジン型の抗不整脈薬、キニジン、ジソピラミド、アジュマリン、二酒石酸プラジュマリウム、二酒石酸デタジュミウム；リドカイン型の抗不整脈薬、例えばリドカイン、メキシレチン、フェニトイン、トカイニド；クラスＩｃ抗不整脈薬、例えばプロパフェノン、フレカイニド（アセテート）；クラスＩＩ抗不整脈薬であるβ受容体遮断薬、例えばメトプロロール、エスモロール、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、オキシプレノロール；クラスＩＩＩ抗不整脈薬、例えばアミオダロン、ソタロール；クラスＩＶ抗不整脈薬、例えばジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル；他の抗不整脈薬、例えばアデノシン、オルシプレナリン、臭化イプラトロピウム；心筋における血管新生を刺激するための作用物質、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、非ウイルスＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、内皮増殖因子：ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ；抗生物質、モノクローナル抗体、アンチカリン；幹細胞、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）；ジギタリス配糖体、例えばアセチルジゴキシン／メチルジゴキシン、ジギトキシン、ジゴキシン；強心配糖体、例えばウアバイン、プロスシラリジン；抗高血圧薬、例えばＣＮＳ活性抗アドレナリン作用物質、例えばメチルドパ、イミダゾリン受容体アゴニスト；ジヒドロピリジン型のカルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、ニトレンジピン；ＡＣＥ阻害薬：キナプリレート、シラザプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、スピラプリル、イミダプリル、トランドラプリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト：カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、エプロサルタン；末梢活性α受容体遮断薬、例えばプラゾシン、ウラピジル、ドキサゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、インドラミン；血管拡張薬、例えばジヒドララジン、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、ミノキシジル、ニトロプルシドナトリウム；他の抗高血圧薬、例えばインダパミド、コデルゴクリンメシラート、ジヒドロエルゴトキシンメタンスルホネート、シクレタニン、ボセンタン、フルドロコルチゾン；ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばミルリノン、エノキシモン及び抗低血圧薬、例えば特にアドレナリン作用性及びドパミン作用性物質、例えばドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルフェネフリン、ノルエピネフリン、オキシロフリン、ドパミン、ミドドリン、フォレドリン、アメジニウムメチル；及び部分的アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えばジヒドロエルゴタミン；フィブロネクチン、ポリリシン、エチレンビニルアセテート、炎症性サイトカイン類、例えばＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＴＮＦ、ＮＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６、成長ホルモン；並びに接着物質、例えばシアノアクリレート、ベリリウム、シリカ；及び増殖因子、例えばエリトロポエチン、ホルモン、例えばコルチコトロピン、ゴナドトロピン、ソマトトロピン、甲状腺刺激ホルモン、デスモプレシン、テルリプレシン、オキシトシン、セトロレリクス、コルチコレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ガニレリクス、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、並びに調節ペプチド、例えばソマトスタチン、オクトレチド；骨及び軟骨刺激ペプチド、骨誘導タンパク質（ＢＭＰ）、特に組換えＢＭＰ、例えば組換えヒトＢＭＰ−２（ｒｈＢＭＰ−２）、ビスホスホネート（例えばリセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、ゾレドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸）、フッ化物、例えばフルオロリン酸二ナトリウム、フッ化ナトリウム；カルシトニン、ジヒドロタキスチロール（dihydrotachystyrol）、増殖因子及びサイトカイン類、例えば上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、トランスフォーミング増殖因子ａ（ＴＧＦ−ａ）、エリトロポエチン（ＥＰＯ）、インスリン様増殖因子−Ｉ（Ｉ���Ｆ−Ｉ）、インスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦ−ａ）、腫瘍壊死因子ｂ（ＴＮＦ−ｂ）、インターフェロン−ｇ（ＩＮＦ−ｇ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）；単球走化性タンパク質、線維芽細胞刺激因子１、ヒスタミン、フィブリン又はフィブリノーゲン、エンドセリン−１、アンギオテンシンＩＩ、コラーゲン、ブロモクリプチン、メチルセルジド、メトトレキサート、四塩化炭素、チオアセトアミド及びエタノール；並びに銀（イオン）、二酸化チタン、抗生物質及び抗感染薬、例えば特にβラクタム系抗生物質、例えばβラクタマーゼ感受性ペニシリン類、例えばベンジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）；βラクタマーゼ耐性ペニシリン類、例えばアミノペニシリン、例えばアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン；アシルアミノペニシリン、例えばメズロシリン、ピペラシリン；カルボキシペニシリン、セファロスポリン、例えばセファゾリン、セフロキシム、セフォキシチン、セフォチアム、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、ロラカルベフ、セフィキシム、セフロキシマキセチル、セフチブテン、セフポドキシムプロキセチル、セフポドキシムプロキセチル；アズトレオナム、エルタペネム、メロペネム；βラクタマーゼ阻害薬、例えばスルバクタム、スルタミシリントシラート；テトラサイクリン、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン；アミノグリコシド類、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、パロモマイシン、フラマイセチン、スペクチノマイシン；マクロライド系抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシン；リンコサミド、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン；ジャイレース阻害薬、例えばフルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン；キノロン類、例えばピペミジン酸；スルホンアミド、トリメトプリム、スルファジアジン、スルファレン；グリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシン、テイコプラニイン；ポリペプチド抗生物質、例えばポリミキシン、例えばコリスチン、ポリミキシン−ｂ、ニトロイミダゾール誘導体、例えばメトロニダゾール、チニダゾール；アミノキノロン類、例えばクロロキン、メフロキン、ヒドロキシクロロキン；ビグアニド類、例えばプログアニル；キニンアルカロイド及びジアミノピリミジン、例えばピリメタミン；アムフェニコール類、例えばクロラムフェニコール；リファブチン、ダプソン、フシジン酸、ホスホマイシン、ニフラテル、テリスロマイシン、フサフンギン、ホスホマイシン、ペンタミジンジイセチオネート、リファンピシン、タウロリジン、アトバコン、リネゾリド；ウイルス増殖抑制薬（virus static）��例えばアシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、イノシン−（ジメプラノール−４−アセトアミドベンゾエート）、バルガンシクロビル、バラシクロビル、シドホビル、ブリブジン；抗レトロウイルス性有効成分（ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤及び誘導体）、例えばラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ジドブジン、テノホビル、スタブジン、アバカビル；非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤：アンプレナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル；アマンタジン、リバビリン、ザナミビル、オセルタミビル又はラミブジン、並びにそれらの何らかの組合せ及び混合物から選択され得る。
【００７５】
本発明の代替的な実施形態では、活性物質は、ポリマー、小胞、リポソーム又はミセルに封入され得る。
【００７６】
適切な診断活性物質は、例えばマーカーとして使用し得るシグナル生成物質又は材料であり得る。そのようなシグナル生成物質は、物理的、化学的及び／又は生物学的測定及び検査方法において、例えば画像生成法において検出可能なシグナルを導く材料である。シグナルの処理がもっぱら診断又は治療のために実施されるかどうかは本発明にとって重要ではない。典型的な画像化法は、例えば電離放射線に基づく、放射線透過撮影法、例えば従来のＸ線撮影法及びＸ線に基づくスプリットイメージ法、例えばコンピュータ断層撮影法、中性子透過断層撮影法、ラジオ波磁化（radiofrequency magnetization）、例えば磁気共鳴断層撮影法、さらには放射性核種に基づく方法、例えばシンチグラフィー、単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、超音波法又は蛍光透視法又は発光若しくは蛍光に基づく方法、例えば血管内蛍光分光法、ラマン分光法、蛍光発光分光法、電気的インピーダンス分光法、比色定量法、光干渉断層撮影法等、さらに電子スピン共鳴（ＥＳＲ）、ラジオ波（ＲＦ）及びマイクロ波レーザー及び同様の方法である。
【００７７】
シグナル生成物質は、金属、金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属酸窒化物、金属炭窒化物、金属酸炭化物、金属酸窒化物、金属酸炭窒化物、金属水素化物、金属アルコキシド、金属ハロゲン化物、無機又は有機金属塩、金属ポリマー、メタロセン、及び他の有機金属化合物の群からの金属系物質である。
【００７８】
好ましい金属系物質は、特に、金属、金属系粒子として上記で定義した金属酸化物半導体、又はそれらの混合物からのナノ形態（nanomorphous）ナノ粒子である。これに関して、例えば移植後の体内でのより良好な可視性及び局在化のためにインプラントを標識するため、シグナル生成物質として機能することができる材料から金属系粒子の少なくとも一部を選択することが好ましいと考えられる。
【００７９】
さらに、シグナル生成金属系物質は、好ましくは常磁性を有する塩又は金属イオン、例えば鉛（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、又はイッテルビウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）又はエルビウム（ＩＩＩ）等から選択され得る。特に顕著な磁気モーメントのためには、特にガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）及びエルビウム（ＩＩＩ）が概ね好ましい。さらに放射性同位体からも選択できる。いくつかの適用できる放射性同位体の例としては、Ｈ  ３、Ｂｅ  １０、Ｏ  １５、Ｃａ  ４９、Ｆｅ  ６０、Ｉｎ  １１１、Ｐｂ  ２１０、Ｒａ  ２２０、Ｒａ  ２２４等を含む。典型的には、そのようなイオンはキレート又は錯体として存在し、例えばランタニド及び常磁性イオンのためのキレート化剤又はリガンドとして、化合物、例えばジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）又はテトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（「ＤＯＴＡ」）が使用される。他の典型的な有機錯化剤は、例えばAlexander, Chem. Rev. 95:273-342 (1995) and Jackels, Pharm. Med. Imag,第III欄,第20章,645頁(1990)の中で公表されている。他の使用可能なキレート化剤は、米国特許第５，１５５，２１５号；同第５，０８７，４４０号；同第５，２１９，５５３号；同第５，１８８，８１６号；同第４，８８５，３６３号；同第５，３５８，７０４号；同第５，２６２，５３２号及びMeyer et al, Invest. Radiol. 25: S53 (1990)、さらに米国特許第５，１８８，８１６号、同第５，３５８，７０４号、同第４，８８５，３６３号及び同第５，２１９，５５３号に認められる。また、原子番号５７から８３を有するランタニド族又は原子番号２１から２９又は４２又は４４を有する遷移金属からの塩及びキレートは、本発明の例示的な実施形態のインプラントに組み込み得る。
【００８０】
また、例えばドイツ特許出願公開第１９６  ０３  ０３３号、同第１９７  ２９  ０１３号及び国際公開第９７／２６０１７号に記載されている常磁性ペルフルオロアルキル含有化合物、さらに、一般式、
Ｒ＜ＰＦ＞−Ｌ＜ＩＩ＞−Ｇ＜ＩＩＩ＞
（式中、Ｒ＜ＰＦ＞は炭素数４−３０のペルフルオロアルキル基であり、Ｌ＜ＩＩ＞はリンカーを表し、及びＧ＜ＩＩＩ＞は親水基を表す。リンカーＬは、直接結合、−ＳＯ２−基又は１又はそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯ＜−＞、−ＳＯ３−基及び／又は必要に応じて１又はそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ４−、−ＮＨ−、−ＮＲ−基、アリール環で置換され得る又はピペラジンを含み得る炭素数２０までの直鎖又は分枝炭素鎖であり、ＲはＣ１−Ｃ２０のアルキル基を表し、前記アルキル基はやはり、１又は複数のＯ原子を含み得る及び／又は有し得る及び／又は−ＣＯＯ＜−＞又はＳＯ３−基で置換され得る）
の反磁性ペルフルオロアルキル含有物質も適切であり得る。
【００８１】
親水基Ｇ＜ＩＩＩ＞は、単糖又は二糖（disaccharide）、１又は複数の−ＣＯＯ＜−＞又は−ＳＯ３＜−＞−基、ジカルボン酸、イソフタル酸、ピコリン酸、ベンゼンスルホン酸、テトラヒドロピランジカルボン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、第四級アンモニウムイオン、アミノポリカルボン酸、アミノジポリエチレングリコールスルホン酸、アミノポリエチレングリコール基、ＳＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＨ−基、少なくとも２個のヒドロキシル基を有するポリヒドロキシアルキル鎖、又は少なくとも２個のグリコール単位を有し、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３−基又は同様の結合によって終結する、１又は複数のポリエチレングリコール鎖から選択され得る。
【００８２】
例示的な実施形態では、特にPhthalocyanine Properties and Applications, Vol. 14, C. C. Leznoff and A. B. P. Lever, VCH Ed.に記載されているように、インプラントを機能化するためにフタロシアニンとの金属錯体の形態の常磁性金属を使用し得る。例としては、米国特許第２００４／２１４８１０号に記載されている、オクタ（ｌ，４，７，１０−テトラオキサウンデシル）Ｇｄ−フタロシアニン、オクタ（１，４，７，１０−テトラオキサウンデシル）Ｇｄ−フタロシアニン、オクタ（ｌ，４，７，１０−テトラオキサウンデシル）Ｍｎ−フタロシアニン、オクタ（１，４，７，１０−テトラオキサウンデシル）Ｍｎ−フタロシアニンである。
超常磁性、強磁性又はフェリ磁性シグナル生成物質も使用され得る。例えば、国際公開第８３／０３９２０号、同第８３／０１７３８号、同第８５／０２７７２号及び同第８９／０３６７５号、米国特許第４，４５２，７７３号、同第４，６７５，１７３号、国際公開第８８／０００６０号並びに米国特許第４，７７０，１８３号、国際公開第９０／０１２９５号及び同第９０／０１８９９号に記載されているように、磁性金属の中では合金が好ましく、フェライト、例えばガンマ酸化鉄、磁鉄鉱又はコバルト、ニッケル又はマンガンフェライトの中では、対応する物質、特に粒子が好ましく選択される。
【００８３】
さらに、４０００オングストローム未満の直径を有する磁性、常磁性、反磁性又は超常磁性金属酸化物結晶は、分解性非有機診断薬として特に好ましい。適切な金属酸化物は、適切なシグナル生成特性を提供し、特に生体適合性を有するか又は生分解性である、酸化鉄、酸化コバルト、酸化イリジウム等から選択され得る。５００オングストロームより小さい直径を有するこの群の結晶性物質を使用し得る。これらの結晶は、共有結合的又は非共有結合的に巨大分子種と結合し得る。さらに、ゼオライト含有常磁性体及びガドリニウム含有ナノ粒子は、好ましくはランタニドの、ポリオキソメタレートから選択され得る（例えばＫ９ＧｄＷ１０Ｏ３６)。
【００８４】
画像生成特性を最適化するために、磁性シグナル生成物質の平均粒径は、最大でも５μｍ、例えば約２ｎｍから１μｍまで、例えば約５ｎｍから２００ｎｍに限定され得る。超常磁性シグナル生成物質は、例えば、５０ｎｍを超える粒径を有する、いわゆるＳＰＩＯ（超常磁性酸化鉄、super paramagnetic iron oxides）の群から又は５０ｎｍより小さい粒径を有するＵＳＰＩＯ（超小型超常磁性酸化鉄、ultra small super paramagnetic iron oxides）の群から選択され得る。
【００８５】
本発明の実施形態のインプラントにさらなる機能性を与えるためのシグナル生成物質は、さらに、例えば米国特許第５，６８８，４８６号又は国際公開第９３／１５７６８号に開示されている、内包フラーレン（endohedralfullerenes）から、又はフラーレン誘導体及びそれらの金属錯体、例えば６０、７０、７６、７８、８２、８４、９０、９６又はそれ以上の炭素原子を有する炭素クラスターを含むフラーレン種から選択され得る。そのような種の概説は、欧州特許出願第１３３１２２６Ａ２号から得られ得る。金属フラーレン又は任意の金属系成分を有する内包炭素ナノ粒子も選択され得る。そのような内包フラーレン又は金属内包フラーレンは、例えば希土類元素、例えばセリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム又はホルミウムを含み得る。ナノ形態炭素種の選択はフラーレンに限定されず、他のナノ形態炭素種、例えばナノチューブ、オニオン等も適用し得る。
【００８６】
もう１つの例示的な実施形態では、フラーレン種は、米国特許第６，６６０，２４８号に開示されている、ハロゲン化基、好ましくはヨウ素化基を含む非内包又は内包形態から選択され得る。
【００８７】
一般に、種々の規格のそのようなシグナル生成物質の混合物も、シグナル生成材料の所望特性に依存して、使用され得る。使用されるシグナル生成物質は、０．５ｎｍから１，０００ｎｍ、好ましくは０．５ｎｍから９００ｎｍ、特に好ましくは０．７から１００ｎｍの大きさを有することができ、それらは金属系粒子を部分的に置換し得る。ナノ粒子は、それらの大きな表面対容積比に基づいて容易に改変し得る。ナノ粒子は、例えば疎水性リガンドによって、例えばトリオクチルホスフィンで非共有結合的に改変され得るか、又は共有結合的に改変され得る。共有結合リガンドの例は、チオール脂肪酸、アミノ脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル基又はそれらの混合物、例えばオレイン酸及びオレイルアミンである。
【００８８】
本発明の例示的な実施形態では、シグナル生成物質は、両親媒性成分を使用してミセル又はリポソームに封入し得るか、又はポリマーシェルに封入してもよく、この場合、ミセル／リポソームは２ｎｍから８００ｎｍ、好ましくは５から２００ｎｍ、特に好ましくは１０から２５ｎｍの直径を有し得る。ミセル／リポソームは、インプラントに組み込まれるために、成形の前に懸濁液に添加され得る。ミセル／リポソームの大きさは、特定理論に縛られることなく、疎水基及び親水基の数、ナノ粒子の分子量及び会合数に依存する。水溶液中では、ミセル／リポソームへのシグナル生成物質の封入を達成するために分枝又は非分枝両親媒性物質の使用が特に好ましい。これによりミセルの疎水核は、例示的な実施形態では、ミセルの大きさの所望設定に従って多数の疎水基、好ましくは１から２００、特に好ましくは１から１００、最も好ましくは１から３０の疎水基を含む。
【００８９】
疎水基は、好ましくは炭化水素基又は残基又はケイ素含有残基、例えばポリシロキサン鎖から成る。さらに疎水基は、好ましくは炭化水素系モノマー、オリゴマー及びポリマーから、又は脂質又はリン脂質から選択され得るか、又はそれらの組合せ、特にグリセリルエステル類、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン又はポリグリコリド、ポリラクチド、ポリメタクリレート、ポリビニルブチルエーテル、ポリスチレン、ポリシクロペンタジエニルメチルノルボルネン、ポリエチレンプロピレン、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリシロキサンを含み得る。さらにミセルへの封入のために親水性ポリマーも選択され、ポリスチレンスルホン酸、ポリ−Ｎ−アルキルビニルピリジニウムハライド、ポリアクリル酸（ポリメタクリル酸）、ポリアミノ酸、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、多糖、例えばアガロース、デキストラン、デンプン、セルロース、アミロース、アミロペクチン、又は所望ミセル特性に依存して、何らかの所望分子量のポリエチレングリコール又はポリエチレンイミンが特に好ましい。さらに、疎水性又は親水性ポリマーの混合物が使用できるか又はそのような脂質−ポリマー組成物が使用され得る。さらなる特定実施形態では、ポリマーは共役ブロックポリマーとして使用され、この場合、疎水性及びまた親水性ポリマー又はそれらの何らかの所望混合物は、２−、３−又は多ブロックコポリマーとして選択され得る。
【００９０】
ミセルに封入されたそのようなシグナル生成物質はさらに機能化（functionalize）することができ、リンカー（基）は所望の位置で、好ましくはアミノ、チオール、カルボキシル、ヒドロキシル、スクシニミジル、マレイミジル、ビオチン、アルデヒド−又はニトリロアセテート基で連結され、それらに、何らかの所望の対応する化学的共有結合又は非共有結合の他の分子又は組成物が先行技術に従って結合され得る。ここでは、特に生物学的分子、例えばタンパク質、ペプチド、アミノ酸、ポリペプチド、リポタンパク質、グリコサミノグリカン、ＤＮＡ、ＲＮＡ又は同様の生体分子が特に好ましい。
【００９１】
シグナル生成物質はまた、非金属系シグナル生成物質から、例えばイオン性又は非イオン性であり得る、Ｘ線造影剤の群から選択され得る。イオン性造影剤には、３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード安息香酸、３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸、２，４，６−トリヨード−３，５−ジプロピオンアミド安息香酸、３−アセチルアミノ−５−（（アセチルアミノ）メチル）−２，４，６−トリヨード安息香酸、３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−２，４，６−トリヨード安息香酸、５−アセトアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（（メチルカルバモイル）メチル）−イソフタルアミド酸、５−（２−メトキシアセトアミド）−２，４，６−トリヨード−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（メチルカルバモイル）−エトキシ１］−イソフタルアミド酸、５−アセトアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸、５−アセトアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イソフタルアミド酸、２−［［２，４，６−トリヨード−３［（１−オキソブチル）−アミノ］フェニル］メチル］ブタン酸、β−（３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）−α−エチル−プロパン酸、３−エチル−３−ヒドロキシ−２，４，６−トリヨードフェニル−プロパン酸、３−［［（ジメチルアミノ）−メチル］アミノ］−２，４，６−トリヨードフェニル−プロパン酸（Chem. Ber. 93: 2347 (1960)参照）、α−エチル−（２，４，６−トリヨード−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−フェニル）−プロパン酸、２−［２−［３−（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードフェノキシ］エトキシメチル］ブタン酸、Ｎ−（３−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル）−Ｎ−フェニル−β−アミノプロパン酸、３−アセチル−［（３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノ］−２−メチルプロパン酸、５−［（３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）メチルアミノ］５−オキシペンタン酸、４−［エチル−［２，４，６−トリヨード−３−（メチルアミノ）−フェニル］アミノ］−４−オキソ−ブタン酸、３，３’−オキシ−ビス［２，１−エタンジイルオキシ−（１−オキソ−２，１−エタンジイル）イミノ］ビス−２，４，６−トリヨード安息香酸、４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−ジオイル−ビス（３−カルボキシ−２，４，６−トリヨードアニリド）、５，５’−（アゼラオイルジイミノ）−ビス［２，４，６−トリヨード−３−（アセチルアミノ）メチル−安息香酸］、５，５’−（アピドールジイミノ）ビス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸）、５，５’−（セバコイル−ジイミノ）−ビス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸）、５，５−［Ｎ，Ｎ−ジアセチル−（４，９−ジオキシ−２，１１−ジヒドロキシ−１，１２−ドデカンジイル）ジイミノ］ビス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸）、５，５’，５’’−（ニトリロ−トリアセチルトリイミノ）トリス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタルアミド酸）、４−ヒドロキシ−３，５−ジヨード−α−フェニルベンゼンプロパン酸、３，５−ジヨード−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジン酢酸、１，４−ジヒドロ−３，５−ジヨード−１−メチル−４−オキソ−２，６−ピリジンジカルボン酸、５−ヨード−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジン酢酸、及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨード−５−［２，４，６−トリヨード−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−（メチルカルボモイル）ベンズアミノ］アセトアミド）−イソフタルアミド酸の塩、並びに特に好ましい物として、文献において、例えばJ. Am. Pharm. Assoc, Sci. Ed. 42:721 (1953), スイス特許出願公開第４８００７１号、JACS 78:3210 (1956),ドイツ特許第２２２９３６０号、米国特許第３，４７６，８０２号、Arch. Pharm. (バインハイム、ドイツ) 306: 11 834 (1973), J. Med. Chem. 6: 24 (1963), FR-M-6777, Pharmazie 16: 389 (1961),米国特許第２，７０５，７２６号、米国特許第２，８９５，９８８号、Chem. Ber. 93:2347(1960), SA-A-68/01614, Acta Radiol. 12: 882 (1972), 英国特許第８７０３２１号、Rec. Trav. Chim. 87: 308 (1968), 東ドイツ特許第67209号、ドイツ特許第２０５０２１７号、ドイツ特許第２４０５６５２号、Farm Ed. Sci. 28: 912(1973), Farm Ed. Sci. 28: 996 (1973), J. Med. Chem. 9: 964 (1966), Arzheim.-Forsch 14: 451 (1964),スウェーデン特許出願公開第３４４１６６号、英国特許第１３４６７９６号、米国特許第２，５５１，６９６号、米国特許第１，９９３，０３９号、Ann 494: 284 (1932), J. Pharm. Soc. (日本) 50: 727 (1930)、及び米国特許第４，００５，１８８号において示唆されている他のイオン性Ｘ線造影剤が含まれる。
【００９２】
本発明に従って適用できる非イオン性Ｘ線造影剤の例は、ドイツ特許出願公開第２０３１７２４号に開示されているメトリザミド、ベルギー特許出願公開第８３６３５５号に開示されているイオパミドール、英国特許出願公開第１５４８５９４号に開示されているイオヘキソール、欧州特許出願公開第３３４２６号に開示されているイオトロラン、欧州特許出願公開第４９７４５号に開示されているイオデシモール、欧州特許出願公開第１０８６３８号に開示されているイオジキサノール、米国特許第４，３１４，０５５号に開示されているイオグルコール、ベルギー特許出願公開第８４６６５７号に開示されているイオグルコミド、ドイツ特許出願公開第２４５６６８５号に開示されているイオグルニオエ（ioglunioe）、ベルギー特許出願公開第８８２３０９号に開示されているイオグラミド、欧州特許出願公開第２６２８１号に開示されているイオメプロール、欧州特許第１０５７５２号に開示されているイオペントール、ドイツ特許出願公開第２９０９４３９号に開示されているイオプロミド、ドイツ特許出願公開第３４０７４７３号に開示されているイオサルコール、ドイツ特許第３００１２９２号に開示されているイオシミド、欧州特許出願公開第２２０５６号に開示されているイオタスル、欧州特許出願公開第８３９６４号に開示されているイオバルスル、又は国際公開第８７／００７５７号に開示されているイオキシランである。
【００９３】
ナノ粒子シグナル生成物質に基づく薬剤は、インプラントに機能性を与えるように選択され得、それらは、組織及び細胞への放出後、中間細胞各分に組み込まれるか又はそこで富化される及び／又は生物内で特に長い滞留時間を有する。
【００９４】
そのような粒子は、水不溶性物質、重元素、例えばヨウ素又はバリウム、モノマー、オリゴマー又はポリマーとしてのＰＨ−５０（実験式Ｃ１９Ｈ２３Ｉ３Ｎ２Ｏ６、及び化学名６−エトキシ−６−オキソヘキシ−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエートを有するヨウ素化アロイルオキシエステル）、ジアトリゾ酸のエステル、ヨウ素化アロイルオキシエステル、又はそれらの組合せを含み得る。マクロファージによって取り込まれ得る粒径が好ましいと考えられる。これに対応する方法は国際公開第０３／０３９６０１号に開示されており、適切な物質は、公表文献である米国特許第５，３２２，６７９号、同第５，４６６，４４０号、同第５，５１８，１８７号、同第５，５８０，５７９号及び同第５，７１８，３８８号に開示されている。シグナル生成物質で標識されるナノ粒子又は、細胞間隙に蓄積して、間隙並びに細胞外（extrastitial）画分を可視化することができる、そのようなシグナル生成物質、例えばＰＨ−５０は好都合であり得る。
【００９５】
シグナル生成物質はまた、米国特許第６，８０８，７２０号に開示されているような、陰イオン性又は陽イオン性脂質、例えば陰イオン性脂質、例えばホスファチジル酸、ホスファチジルグリセロール及びそれらの脂肪酸エステル、ホスファチジルエタノールアミンのアミド類、例えばアナンダミド及びメタアナンダミド、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びそれらの脂肪酸エステル、カルジオリピン、ホスファチジルエチレングリコール、酸性リゾ脂質、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、スルホ脂質及びスルファチド、遊離脂肪酸、飽和及び不飽和の、負に荷電したそれらの誘導体等を含み得る。さらに、ハロゲン化、特にフッ素化陰イオン性脂質が例示的な実施形態において好ましいと考えられる。陰イオン性脂質は、好ましくはアルカリ土類金属、ベリリウム（Ｂｅ＜＋２＞）、マグネシウム（Ｍｇ＜＋２＞）、カルシウム（Ｃａ＜＋２＞）、ストロンチウム（Ｓｒ＜＋２＞）及びバリウム（Ｂａ＜＋２＞）、又は両性イオン、例えばアルミニウム（Ａｌ＜＋３＞）、ガリウム（Ｇａ＜＋３＞）、ゲルマニウム（Ｇｅ＜＋３＞）、スズ（Ｓｎ＋＜４＞）又は鉛（Ｐｂ＜＋２＞及びＰｂ＜＋４＞）、又は遷移金属、例えばチタン（Ｔｉ＜＋３＞及びＴｉ＜＋４＞）、バナジウム（Ｖ＜＋２＞及びＶ＜＋３＞）、クロム（Ｃｒ＜＋２＞及びＣｒ＜＋３＞）、マンガン（Ｍｎ＜＋２＞及びＭｎ＜＋３＞）、鉄（Ｆｅ＜＋２＞及びＦｅ＜＋３＞）、コバルト（Ｃｏ＜＋２＞及びＣｏ＜＋３＞）、ニッケル（Ｎｉ＜＋２＞  及びＮｉ＜＋３＞）、銅（Ｃｕ＜＋２＞）、亜鉛（Ｚｎ＜＋２＞）、ジルコニウム（Ｚｒ＜＋４＞）、ニオブ（Ｎｂ＜＋３＞）、モリブデン（Ｍｏ＜＋２＞及びＭｏ＜＋３＞）、カドミウム（Ｃｄ＜＋２＞）、インジウム（Ｉｎ＜＋３＞）、タングステン（Ｗ＜＋２＞及びＷ＜＋４＞）、オスミウム（Ｏｓ＜＋２＞、Ｏｓ＜＋３＞及びＯｓ＜＋４＞）、イリジウム（Ｉｒ＜＋２＞、Ｉｒ＜＋３＞及びＩｒ＜＋４＞）、水銀（Ｈｇ＜＋２＞）又はビスマス（Ｂｉ＜＋３＞）、及び／又は希土類元素、例えばランタニド、例えばランタン（Ｌａ＜＋３＞）及びガドリニウム（Ｇｄ＜＋３＞）からの陽イオンを含む。陽イオンは、カルシウム（Ｃａ＜＋２＞）、マグネシウム（Ｍｇ＜＋２＞）及び亜鉛（Ｚｎ＜＋２＞）及び常磁性陽イオン、例えばマンガン（Ｍｎ＜＋２＞）又はガドリニウム（Ｇｄ＜＋３＞）を含み得る。
【００９６】
陽イオン性脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、グリセロ−３−エチルホスファチジルコリン及びそれらの脂肪酸エステル、ジ及びトリメチルアンモニウムプロパン、ジ及びトリエチルアンモニウムプロパン及びそれらの脂肪酸エステル、及びまた誘導体、例えばＮ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＴＭＡ」）；さらに、例えば天然に生じる脂質、例えばジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、スフィンゴ脂質、スフィンゴミエリン、リゾ脂質、糖脂質、例えばガングリオシドＧＭ１、スルファチド、糖スフィンゴ脂質、コレステロール及びコレステロールエステル又は塩、Ｎ−スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール、１，３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロール、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−スクシニルグリセロール、１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスファチジルエタノールアミン及びパルミトイル−ホモシステイン、及び米国特許出願公開第０８／３９１，９３８号に開示されている、フッ素化・誘導体化陽イオン性脂質に基づく合成陽イオン性脂質を含み得る。そのような脂質は、さらに、米国特許出願公開第２００４／１９７３９２号に開示され、明白に本明細書に組み込まれる、特にｐＨ感受性を有し得るシグナル生成リポソームの成分として適する。
【００９７】
他のシグナル生成物質は、例示的な実施形態では哺乳動物、例えばマウス又はヒトからの、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ組織の細胞培養物の成分としての細胞、又は多細胞生物、例えば真菌、植物又は動物の成分としての細胞によって、生物内でシグナル生成物質に変換される物質から選択され得る。そのような物質は、多細胞生物のトランスフェクションのためのベクターの形態で使用可能となり得、前記ベクターは、シグナル生成物質をコードするための組換え核酸を含む。例示的な実施形態では、これは、金属結合タンパク質のようなシグナル生成物質で実施され得る。ウイルスの群から、例えばアデノウイルス、アデノ関連ウイルス、単純ヘルペスウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、アレナウイルス、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス又は上記のいずれかの雑種からそのようなベクターを選択することが好ましいと考えられる。
【００９８】
そのようなシグナル生成物質は、例えばシグナル生成物質をコードするのに適した核酸を標的構造に組み込むために、送達システムと組み合わせて使用し得る。１又は複数の上述したシグナル生成物質についての１又は複数のコード配列を含む、哺乳動物細胞のトランスフェクションのためのウイルス粒子を使用し得る。これらの場合、粒子は以下のウイルスの１又は複数から作製され得る。アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、単純ヘルペスウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス、ポックスウイルス、アレナウイルス、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス。
【００９９】
これらのシグナル生成物質は、細胞、好ましくは哺乳動物細胞をトランスフェクトするのに適したコロイド懸濁液又は乳濁液から使用可能となり得、これらのコロイド懸濁液及び乳濁液は、１又は複数の、シグナル生成物質についてのコード配列を有する核酸を含む。そのようなコロイド懸濁液又は乳濁液は、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、ミセル、水中油型又は油中水型乳剤、混合ミセル及びリポソーム又は上記の何らかの所望混合物を含み得る。
【０１００】
さらに、シグナル生成物質についてのコード配列を有する組換え核酸を含む、所望種及び非ヒト生物の細胞、細胞培養物、組織化細胞培養物（organized cell cultures）、組織、器官が選択できる。例示的な実施形態では、生物は、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ミバエ、線虫、魚又は植物又は真菌を含み得る。さらに、所望種及び非ヒト生物の細胞、細胞培養物、組織化細胞培養物、組織、器官は、上述したような１又は複数のベクターを含み得る。
【０１０１】
シグナル生成物質は、タンパク質からｉｎ ｖｉｖｏで生産し、上述したように使用可能にし得る。そのような物質は直接又は間接的にシグナルを生成することができ、細胞は、トランスフェクションを通してシグナル生成タンパク質を生産するか（直接）、又はシグナル生成タンパク質の生産を誘導するタンパク質を生産する（間接）。これらのシグナル生成物質は、方法、例えばＭＲＩで検出可能であり、Ｔ１、Ｔ２又は両方の緩和時間を変化させ、画像化のために十分に処理され得るシグナル生成作用を導く。そのようなタンパク質は、タンパク質複合体、例えば金属タンパク質複合体を含み得る。直接シグナル生成タンパク質は、細胞において形成されるそのような金属タンパク質複合体を含み得る。間接シグナル生成物質は、例えば鉄代謝のホメオスタシス、シグナル生成物質の生産のための内因性遺伝子の発現、及び／又は直接シグナル生成特性を有する内因性タンパク質、例えば鉄調節タンパク質（ＩＲＰ）、トランスフェリン受容体（Ｆｅの取込みのため）、赤血球型−５−アミノレブリン酸シンターゼ（Ｆｅ貯蔵のためのＦｅ、Ｈ−フェリチン及びＬ−フェリチンの利用のため）の活性を調節する、タンパク質又は核酸を含み得る。例示的な実施形態では、直接及び間接の両種のシグナル生成物質を互いに、例えば鉄ホメオスタシスを調節する間接シグナル生成物質と、金属結合タンパク質である直接シグナル生成物質とを組み合わせ得る。
【０１０２】
金属結合ポリペプチドを間接作用物質として選択する実施形態では、ポリペプチドが、シグナル生成特性を有する１又はそれ以上の金属に結合すると好都合であり得る。Ｄｏｒｆ軌道に不対電子を有する金属、例えばＦｅ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｇｄ等が使用でき、特にＦｅは、生物において高い生理的濃度で使用可能である。そのような物質は、直径が１０ピコメートルを超える、好ましくは１００ピコメートル、１ｎｍ、１０ｎｍ又は特に好ましくは１００ｎｍ超える、金属に富む集合体、例えば微結晶集合体を形成し得る。
【０１０３】
また、１０から１５Ｍ未満、１０から２Ｍ又はそれ以下の解離定数を示すナノモル以下の親和性を有する金属結合化合物は、インプラントに機能性を与えるために使用され得る。典型的なポリペプチド又は金属結合タンパク質は、ラクトフェリン、フェリチン又は他のジメタロカルボキシレートタンパク質、又はシデロホア群を有するいわゆる金属捕捉剤、例えばヘモグロビンである。そのようなシグナル生成物質の調製、それらの選択及びｉｎ ｖｉｖｏで再現可能であり、シグナル生成物質として適切である可能な直接又は間接作用物質についての可能な方法は、国際公開第０３／０７５７４７号に開示されている。
【０１０４】
シグナル生成物質のもう１つの群は、染料−ペプチド複合体から成る光物理学的シグナル生成物質であり得る。そのような染料−ペプチド複合体、例えばポリメチン染料、例えばシアニン、メロシアニン、オキソノール及びスクアリリウム染料は、広いスペクトルの吸収極大を提供することができる。ポリメチン染料のクラスから、シアニン染料、例えばインドール構造に基づくインドカルボ、インドジカルボ及びインドトリカルボシアニンが適切であり得る。そのような染料は適切な連結剤で置換することができ、所望に応じて他の基で機能化され得る。ドイツ特許出願公開第１９９１７７１３号も参照のこと。
【０１０５】
シグナル生成物質は所望に応じてさらに機能化され得る。いわゆる「ターゲティング」基による機能化は、シグナル生成物質又はその特異的に入手可能な形態（カプセル化、ミセル、ミクロスフェア、ベクター等）を特定の機能的位置に、又は定められた細胞型、組織型又は他の所望標的構造に連結する機能的化学化合物を含むことが意図されている。ターゲティング基は、特定標的構造内での又は特定標的構造におけるシグナル生成物質の蓄積を可能にし得る。したがって、ターゲティング基は、主として物理的、化学的又は生物学的経路又はそれらの組合せによって特異的に入手可能な形態のシグナル生成物質の意図的富化を提供するのに適した物質から選択され得る。したがって、有用なターゲティング基は、シグナル生成物質を特定の所望構造内／構造上に連結するために、シグナル生成物質に化学的又は物理的に結合することができる、抗体、細胞受容体リガンド、ホルモン、脂質、糖、デキストラン、アルコール、胆汁酸、脂肪酸、アミノ酸、ペプチド及び核酸を含み得る。例示的なターゲティング基は、組織型内／上で又は細胞の表面でシグナル生成物質を富化するものを含み得る。ここでは、その機能のためにシグナル生成物質が細胞質に取り込まれる必要はないと考えられる。ペプチド、例えばシグナル生成物質によって組織内の炎症反応を視覚化するために使用される走化性ペプチドは、ターゲティング基であり得る。国際公開第９７／１４４４３号も参照のこと。
【０１０６】
抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、一本鎖抗体（例えばＦｖ）、キメラ抗体、さらには抗体様物質、例えばいわゆるアンチカリンを含む、抗体が使用でき、この場合、抗体が作製後に修飾されているかどうか、組換え体が生産されるかどうか又はそれらがヒト又は非ヒト抗体であるかどうかは重要ではないと考えられる。部分的に非ヒト抗体の配列を含み得る、ヒト化又はヒト抗体、例えばキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はフラグメント（例えばＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、  Ｆ（ａｂ’’）２又は抗体の他の抗原結合サブ配列）を使用し得る；ヒト化抗体は、受容者のＣＤＲ（相補性決定領域）の残基が非ヒトのＣＤＲの残基で置換されている、ヒト免疫グロブリン（受容者又はレシピエント抗体）を含み得、この場合、ドナー種、例えばマウス、ウサギその他は、標的抗原の結合のために適切な特異性、親和性及び能力を有する。いくつかの形態では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワークの残基が対応する非ヒトの残基によって置換される。ヒト化抗体は、さらに、ドナー又はレシピエントのＣＤＲ又はＦｖフレームワーク配列のいずれかでは生じない残基を含み得る。ヒト化抗体は、基本的に、実質的に少なくとも１つ又は好ましくは２つの可変ドメインを含み、ＣＤＲ領域のＣＤＲ成分又はＦｖフレームワーク配列の全部の又は実質的な成分が非ヒト免疫グロブリンのものと一致し、ＦＲ領域の全部の又は実質的な成分がヒトコンセンサス配列と一致する。ターゲティング基はまた、ヘテロ結合抗体を含み得る。選択される抗体又はペプチドの機能は、特に癌細胞の、細胞表面マーカー又は分子を含み、ここでは数多くの公知の表面構造、例えばＨＥＲ２、ＶＥＧＦ、ＣＡ１５−３、ＣＡ  ５４９、ＣＡ  ２７．２９、ＣＡ  １９、ＣＡ  ５０、ＣＡ２４２、ＭＣＡ、ＣＡ１２５、ＤＥ−ＰＡＮ−２等が知られている。
【０１０７】
さらに、ターゲティング基は、何らかの所望細胞受容体への結合に適したリガンドの機能的結合部位を含み得る。標的受容体の例は、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体（例えばＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２）、成長ホルモン受容体、グルコース輸送体（特にＧＬＵＴ  ４受容体）、トランスフェリン受容体（トランスフェリ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ）、低密度リポタンパク質受容体、高密度リポタンパク質受容体、レプチン受容体、エストロゲン受容体；インターロイキン受容体、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５及びＩＬ−１７受容体、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−βを含む）、ＥＰＯ受容体（ＥＰＯ）、ＴＰＯ受容体（ＴＰＯ）、毛様体神経栄養因子受容体、プロラクチン受容体、及びＴ細胞受容体の群の受容体を含む。
【０１０８】
また、ホルモン受容体、特にステロイドホルモン若しくはタンパク質又はペプチドのホルモン、例えばエピネフリン、チロキシン、オキシトシン、インスリン、甲状腺刺激ホルモン、カルシトニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、黄体化ホルモン、リポトロピン、メラニン細胞刺激ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、バソプレッシン、エンセファリン、セロトニン、エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、コルチゾン及びグルココルチコイドのようなホルモンに対する受容体を使用し得る。受容体リガンドは、ホルモン、脂質、タンパク質、糖タンパク質、シグナル伝達物質、増殖因子、サイトカイン及び他の生体分子の細胞表面受容体であるものを含む。さらに、ターゲティング基は、ここでは単糖、二糖及びオリゴ糖並びに多糖も包含される、一般式、Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｙを有する炭水化物、並びにグリコシド結合を含む糖分子から成る他のポリマーから選択され得る。炭水化物は、炭水化物成分の全部又は部分が、グリコシル化タンパク質、例えばガラクトース、マンノース、フルクトース、ガラクトサミン、グルコサミン、グルコース、シアル酸のモノマー及びオリゴマー、及び特異的受容体、特に細胞表面受容体への結合を可能にするグリコシル化成分を含むものを包含し得る。他の有用な炭水化物は、グルコース、リボース、ラクトース、ラフィノース、フルクトース及びシグナル生成物質を細胞に導入するのに適した、他の生物学的に生じる炭水化物、特に多糖、例えばアラビノガラクタン、アラビアゴム、マンナン等のモノマー及びポリマーを含む。米国特許第５，５５４，３８６号参照。
【０１０９】
さらに、ターゲティング基は、脂質、脂肪、脂肪油、ワックス、リン脂質、糖脂質、テルペン、脂肪酸及びグリセリド、及びトリグリセリド、又はその適切な化合物がホルモンでもあり得る、エイコサノイド、ステロイド、ステロール、例えばプロスタグランジン、オピエート及びコレステロール等を含み得る。阻害特性を有するすべての機能的な群、例えば酵素阻害剤、好ましくはシグナル生成物質を酵素に結合するものは、ターゲティング基として選択され得る。
【０１１０】
ターゲティング基はまた、細胞、特に細胞質又は特定細胞画分又は小器官、例えば細胞核へのシグナル生成物質のインターナリゼーション又は組込みを可能にする機能的化合物を含み得る。例えばそのようなターゲティング基は、ＨＩＶ−１  ｔａｔタンパク質、それらの類似体及び誘導体化された又は機能的に類似のタンパク質の全部又は部分を含んでもよく、このようにして細胞への物質の特に迅速な取込みを可能にする。一例として、Fawell et al, PNAS USA 91 :664 (1994); Frankel et al, Cell 55:1189,(1988); Savion et al., J. Biol. Chem. 256:1149 (1981); Derossi et al., J. Biol. Chem. 269:10444 (1994);及びBaldin et al., EMBO J. 9:1511 (1990)参照。
【０１１１】
ターゲティング基はさらに、細胞核の特異的標的構造に結合する正に荷電した（塩基性）ドメインを含む、いわゆる核局在化シグナル（ＮＬＳ、Nuclear Localization Signal）を含み得る。数多くのＮＬＳ及びそれらのアミノ酸配列が公知であり、例えば単一塩基性ＮＬＳ、例えばＳＶ４０（サルウイルス）ラージＴ抗原（Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ）、Kalderon (1984), et al., Cell, 39:499-509)、テイノイン酸（teinoic acid）受容体β核局在化シグナル（ＡＲＲＲＲＰ）;ＮＦＫＢ  ｐ５０（ＥＥＶＱＲＫＲＱＫＬ; Ghosh et al., Cell 62:1019 (1990);ＮＦＫＢ  ｐ６５（ＥＥＫＲＫＲＴＹＥ； Nolan et al., Cell 64:961 (1991)、ならびにその他(例えばBoulikas, J. Cell. Biochem. 55(l):32-58 (1994)参照)、及び２つの塩基性ＮＬＳ、例えばゼノパス（xenopus）（アフリカツメガエル）タンパク質、ヌクレオプラスミン（Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ）、Dingwall, et al., Cell, 30:449-458, 1982及びDingwall, et al., J. Cell Biol, 107:641-849, 1988を含む。数多くの局在化試験が、通常は細胞核を指向しない又はレポータータンパク質と結合した合成ペプチドに構築されたＮＬＳが、細胞核においてそのようなタンパク質及びペプチドの富化を導くことを示した。例示的な参考文献として、Dingwall, and Laskey, Ann, Rev. Cell Biol, 2:367-390, 1986; Bonnerot, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6795-6799, 1987; Galileo, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:458-462, 1990が参照できる。肝胆道系についてターゲティング基は、米国特許第５，５７３，７５２号及び同第５，５８２，８１４号に示唆されているように選択され得る。
【０１１２】
例示的な実施形態では、インプラントは、例えば体液から化合物を除去するための、吸収性物質を含む。適切な吸収性物質は、キレート化剤、例えばペニシラミン、メチレンテトラアミンジヒドロクロリド、ＥＤＴＡ、ＤＭＳＡ又はデフェロキサミンメシレート、何らかの他の適切な化学修飾物、抗体及びマイクロビーズ又は薬剤、毒素又は他の物質の吸収のための架橋試薬を含む他の材料を包含する。
【０１１３】
本発明によれば、機能改変は、少なくとも１つの治療活性物質、診断活性物質又は吸収性物質をポリマー粒子に若しくはインプラント構造内又は構造上に部分的又は完全に組み込むことによって達成され得る。組込みは何らかの適切な手段によって、例えば含浸、浸漬被覆、噴霧被覆等によって実施され得る。治療活性物質、診断活性物質又は吸収性物質は、場合により添加物を使用して、適切な溶媒中で提供され得る。これらの物質の負荷は、常圧、常圧以下又は真空下で実施され得る。あるいは、付加は高圧下で実施され得る。治療活性物質、診断薬及び／又は吸収性物質の組込みは、インプラントに電荷をかけることによって又はインプラントの少なくとも一部を気体材料、例えば物質がその中に溶解している気相又は蒸気相若しくは負荷溶媒に高い溶解度を有する他の気体に曝露することによって実施され得る。例示的な実施形態では、治療活性物質、診断薬又は吸収性物質は、担体として機能し、インプラントの金属系粒子のマトリックスに埋め込まれたポリマー粒子中で提供される。
【０１１４】
機能改変はまた、粒子を、それらの生化学的、物理的及び生物学的性質に関して適切に選択することによって達成され得る。１つの例示的な実施形態は、金属系粒子の少なくとも一部としてのｘ線吸収粒子、例えばタンタル、タングステン等の使用を含む。他の例示的な実施形態では、ＭＲＩ画像診断法において可視性を実現するために強磁性金属系粒子が使用され得る。
【０１１５】
機能改変はまた、治療活性物質、診断薬及び／又は吸収性物質を本発明のインプラントの表面に、例えば被覆物中に、部分的又は完全に添加することによって実施され得る。
【０１１６】
他の実施形態では、治療活性物質、診断薬及び／又は吸収性物質は、それらを封入して、好ましくはポリマーシェルに封入して、インプラント体に導入することによって添加し得る。これらの実施形態では、物質はポリマー粒子であり、封入材料は、封入材料を生理的液体に部分的又は完全に溶解することによって有効成分の溶出を可能にする、生分解性ポリマー粒子に関して上記で定義した材料から選択される。
【０１１７】
さらなる機能改変は、治療活性物質、診断薬及び／又は吸収性物質のアベイラビリティー、機能又は放出を改変し、調節する、以下では改変・調節材料と称する材料を添加し、部分的又は完全に組み込むことによって達成され得る。改変・調節材料は、拡散バリア又は生分解性材料又はポリマー又はヒドロゲルを含み得る。一部の例示的な実施形態では、生分解性ポリマー粒子はさらに、異なる改変・調節材料に組み込まれた、異なる治療活性物質、診断薬及び／又は吸収性物質の組合せを含み得る。
【０１１８】
他の実施形態では、機能改変は、１又はそれ以上の改変・調節材料の被覆物をインプラントの少なくとも１つの部分に適用することによって実施でき、それによって装置のポリマー粒子は少なくとも１つの治療活性物質、診断薬及び／又は吸収性物質を含有する。
【０１１９】
例示的な実施形態では、場合により治療又は診断活性物質又は吸収性物質又はそれらの何らかの混合物を含有する、非分解性又は分解性ポリマーでインプラント又はインプラントの少なくとも一部を被覆することは好都合であると考えられる。
【０１２０】
もう１つの実施形態では、生着又は生体適合性を高める被覆剤でインプラントの外表面又は内表面を被覆することが望ましいと考えられる。そのような被覆剤は、ＰＶＤ、スパッタ−、ＣＶＤ又は同様の蒸着法又はイオン注入を用いた、炭素被覆剤、金属炭化物、金属窒化物、金属酸化物、例えばダイアモンド様炭素又は炭化ケイ素、又は例えばチタンの純金属層を含み得る。
【０１２１】
さらなる実施形態では、例えば国際公開第２００６／０７７２５６号又は同第２００６／０８２２２１号に開示されているように、生理的液体に溶解することができるゾル／ゲルベースの被覆剤をインプラントの少なくとも一部に適用し得る。
【０１２２】
一部の例示的な実施形態では、機能的インプラントを得るために、上述したように２又はそれ以上の異なる機能改変を組み合わせることが望ましいと考えられる。
【０１２３】
従来の手段を使用して、本発明のインプラントは、一般に、以下、
スラリーＡの製造
に記載されている例示的方法によって生産し得る。
【０１２４】
スラリーは、最初に適切な比率の金属系ナノ粒子とポリマー微粒子材料を使用して製造し得る。湿潤剤を添加する場合は、金属系粒子を湿潤剤と混合し、一定期間、例えば約２０分間攪拌する。ポリマー粒子を溶媒に懸濁し、金属系粒子に添加する。スラリーを、その後、従来の攪拌機を使用して均質化し得る。
【０１２５】
インプラントの成形
成形のために、適切な鋳型を使用し得る。例えば円板インプラントを作製するには、例えば内径３ｃｍ、長さ８ｃｍの、ステンレス鋼で作られた標準的な円筒型中空鋳型が使用できる。スラリーＡを、鋳型の容積の４／５を満たすまで鋳型に充填し、グリーン体を形成するために標準浮動成形ダイプレスを使用して圧縮成形を実施する。その後、５０ＭＰａの圧縮圧を１００秒間適用し、その後さらに２回このサイクルを反復する。グリーン体は、直径２．８ｃｍ、高さ４ｃｍの円板形状を含む。最終インプラントを生産するために、例えば室温で１時間、さらに乾燥することができる。
【０１２６】
典型的には、このようにして生産されたインプラントは高い圧縮力の故に機械的に安定である。圧縮力の増大はまた、機械的安定性の上昇に相関する。典型的には、曲げ強度及び靭性値は、バインダー及び熱焼結を使用せずに、１から２００ＭＰａ（曲げ強度）及び２０から５００Ｊ／ｍ２の範囲内であり得る。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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