(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2010516780.tif 000159                        （Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒおよびｓは上記の通りである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、オーロラキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、癌の治療において有用である。
2010516780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010516780.tif 000157
［式中、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＮＨ）ｑＲ６、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、またはＣＮであり；但し、少なくとも１つのＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＮＨ）ｑＲ６、またはＣＯＯＨであり；ｎは、０、１、２または３であり；ｐは、２または３であり；ｑは、０または１であり；ｒは、１、２または３であり；ｓは、０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、またはＣＦ３であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリノ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、またはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルもしくはイミダゾリルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルであるか；または
各Ｒ３はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい５−または６−員の環状基を形成し；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい５−または６−員環状基を形成し；および
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（Ｒ７）ｘ−フェニル−（Ｃ（Ｏ））ｙ−、または（Ｒ８）ｚ−ヘテロアリール−（Ｃ（Ｏ））ｙ−であり、ここに、ｘは０、１、２または３であり；ｚは０、１または２であり；ｙは０または１であり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり；および
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2010516780.tif 000158
［式中、Ｒ２は、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３であり；Ｒ４はＦまたはＨである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
１つのＲ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２であり、他のＲ１がＨ、メチルまたはメトキシである、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がＣＨ３またはＦであり；各Ｒ３が独立して、Ｈ、ＣＨ３、イソプロピル、またはヒドロキシエチルであり；各Ｒ５がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、メチルピペラジニル、メチルオキソピペラジニルまたはモルホリノ環である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ｎが０であり；Ｒ２がＣＨ３であり；各Ｒ３が独立してＣＨ３またはイソプロピルである、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１−（｛２−［（５−フルオロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−ピロリジノール；
（３Ｒ）−１−［（２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］−３−ピロリジノール；
２−［（２−｛［４−（｛［２−（エチルアミノ）エチル］スルホニル｝メチル）フェニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；および
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項６記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ａ）請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩；およびｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を必要とする患者に投与することを特徴とする、癌の治療方法。
【請求項１２】
請求項１０記載の組成物の有効量を必要とする患者に投与することを特徴とする、癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、アントラニルアミド化合物、組成物、およびその医薬、ならびに治療法に関する。これらのアントラニルアミド化合物は、オーロラキナーゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ２＋のγ−ホスフェートの転移により、タンパク質におけるヒドロキシアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒して、セリン、スレオニンまたはチロシンのモノリン酸エステルを形成する。プロテインキナーゼがシグナル変換、転写調節、細胞運動性および細胞分裂を包含する多くの細胞機能の重要なレギュレーターであることが、研究により示されている。いくつかのオンコジーンは、また、プロテインキナーゼをコードすることが示されており、このことは、キナーゼがオンコジーンにおいて役割を果たしうることを示唆する。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的には、２つの主要なサブファミリー、すなわち、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、プロテインチロシンキナーゼおよびプロテインセリン／スレオニンキナーゼに分類される。異常なプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血症ショック、骨喪失、癌および他の増殖性疾患などの多くの病理に関与するか、または疑われている。チロシンキナーゼは、細胞調節において等しく重要な役割を果たしている。これらのキナーゼは、成長因子およびホルモン等の分子のいくつかの受容体を包含し、上皮成長因子受容体、インスリン受容体および血小板由来成長因子受容体を包含する。研究により、多くのチロシンキナーゼが細胞の外側に位置する受容体ドメインおよび内側にあるキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質であることが示された。したがって、キナーゼサブファミリーおよびそのシグナル変換経路の両方が薬物デザインの重要な標的である。
【０００４】
セリン／スレオニンキナーゼの哺乳動物オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）ファミリーは、１９９７年のその発見以来、腫瘍形成に密接に関連づけられている。３つの既知の哺乳動物ファミリーメンバー、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（「２」）、Ｂ（「１」）およびＣ（「３」）は、染色体の分離、有糸分裂紡錘体機能および細胞質分裂の原因である、高度の相同性を示すタンパク質である。オーロラ発現は、静止細胞において低いか、または検出不可能であり、細胞周期のＧ２および分裂期において発現および活性がピークになる。哺乳動物細胞において、オーロラＡおよびＢキナーゼの提案された基質には、ヒストンＨ３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、タンパク質ホスファターゼ１、ＴＰＸ２、ＩＮＣＥＮＰ、ｐ５３およびスルビビンがあり、その多くが細胞分裂に必要とされる。
【０００５】
オーロラキナーゼは、ヒト腫瘍の広範囲において過剰発現することが報告された。オーロラ−Ａの発現上昇は、結腸直腸、卵巣および膵臓癌ならびに胸部の浸潤性腺管癌において検出された。高レベルのオーロラ−Ａは、また、腎臓、子宮頚、神経芽細胞腫、メラノーマ、リンパ腫、膵臓および前立腺腫瘍細胞系統において報告されている。オーロラ−Ａの増幅／過剰発現は、ヒト膀胱癌において観察され、オーロラ−Ａの増幅は、異数性および攻撃的な臨床上挙動に関連する。さらに、オーロラ−Ａ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌の患者の予後不良に相関する。さらに、対立遺伝子変種、アミノ酸位置３１のイソロイシンは、低浸透度腫瘍感受性遺伝子であることが報告されており、フェニルアラニン−３１変種よりも大きな形質転換能を表し、進行性および転移性疾患のリスク増加に関連する。オーロラＡと同様に、オーロラ−Ｂもまた、白血病細胞を包含する多数のヒト腫瘍細胞系統において高度に発現する。オーロラ−Ｂのレベルは、原発性結腸直腸癌における進行段階（Ｄｕｋｅ’ｓ  ｓｔａｇｅ）に応じて増加する。オーロラ−Ｃは、通常、生殖細胞においてのみ見出されるが、原発性結腸直腸癌の高い割合で、および子宮頚部腺癌および乳癌細胞を包含する種々の腫瘍細胞系統においても過剰に発現する。
【０００６】
文献は、オーロラキナーゼ活性の阻害剤がイン・ビトロで有糸分裂のを崩壊し、細胞周期欠陥および最終的には細胞死を引き起こすという仮説を支持する。したがって、イン・ビボでは、オーロラキナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を遅らせ、退縮を引き起こすはずである。例えば、Ｈａｕｆらは、オーロラＢ阻害剤、ヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ）が染色体分離における欠陥および細胞質分裂における遮断を引き起こし、それにより、倍数体をもたらすことを記載する［Ｈａｕｆ，Ｓら、ＪＣＢ  １６１（２），２８１−２９４（２００３）］。Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄらは、オーロラＡおよびＢの等力の阻害剤（ＺＭ４４７４３９）が染色体整列、染色体分離および細胞質分裂における欠陥を引き起こすことを記載している［Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｃ．ら、ＪＣＢ  １６１（２），２６７−２８０（２００３）］。さらに、該著者は、細胞周期停止細胞ではなく、増殖細胞が該阻害剤に感受性であることを示す。マウスおよびラット異種移植モデルにおける強力なオーロラＡおよびＢ阻害剤の効力が近年報告された［Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０（３），２６２−２６７，（２００４）］。これらの結果は、オーロラキナーゼの阻害が癌などの増殖性疾患の治療のための治療手段を提供することができることを明らかにする（癌治療のためのオーロラキナーゼ阻害剤の治療可能性を概説するＮ．ＫｅｅｎおよびＳ  ＴａｙｌｏｒによるＮａｔｕｒｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ９２７−９３６，Ｄｅｃ．２００４を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｕｆ，Ｓら、ＪＣＢ  １６１（２），２８１−２９４（２００３）
【非特許文献２】Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｃ．ら、ＪＣＢ  １６１（２），２６７−２８０（２００３）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０（３），２６２−２６７，（２００４）
【非特許文献４】Ｎ．ＫｅｅｎおよびＳ  Ｔａｙｌｏｒ、Ｎａｔｕｒｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ９２７−９３６，Ｄｅｃ．２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該分野の教示を考慮して、キナーゼ活性阻害剤、特に、オーロラキナーゼ活性を阻害する化合物を見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010516780.tif 000003
Ｉ
［式中、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＮＨ）ｑＲ６、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＣＦ３、ハロ、またはＣＮであり；但し、少なくとも１つのＲ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＮＨ）ｑＲ６、またはＣＯＯＨであり；ｎは、０、１、２または３であり；ｐは、２または３であり；ｑは、０または１であり；ｒは、１、２または３であり；ｓは、０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、またはＣＦ３であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリノ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、またはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルもしくはイミダゾリルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルであるか；または
各Ｒ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい５−または６−員の環状基を形成し；
Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい５−または６−員環状基を形成し；および
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、（Ｒ７）ｘ−フェニル−（Ｃ（Ｏ））ｙ−、または（Ｒ８）ｚ−ヘテロアリール−（Ｃ（Ｏ））ｙ−であり、ここに、ｘは０、１、２または３であり；ｚは０、１または２であり；ｙは０または１であり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシであり；および
Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１０】
本発明は、また、ａ）式１の化合物またはその医薬上許容される塩、およびｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、また、ａ）式１の化合物またはその医薬上許容される塩、およびｂ）少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含む組成物の有効量を必要とする患者に投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な記載
一の態様において、本発明は、式：
【化２】
2010516780.tif 000004
（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒおよびｓは、上記の通りである］
で示される化合物に関する。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモをいう。Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキル基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。
【００１４】
適当なＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、およびイソプロピルアミノを包含し、同様に、Ｃ１−Ｃ６−ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノおよびジイソプロピルアミノを包含する。
【００１５】
フラグメント−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ５）２の場合、各Ｒ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ジ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルアミノもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されていてもよい５−または６−員環状基を形成する。窒素含有５−および６−員環状基の適当な例は、限定するものではないが、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、およびモルホリノ基を包含する。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｎ−イソプロポキシをいう。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮまたはＳのいずれかのヘテロ原子またはその組み合わせを含む５−または６−員環状基をいう。適当なヘテロシクロアルキル基は、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、およびモルホリノ基を包含する。
【００１８】
シクロアルキルは、本明細書中で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基をいう。
【００１９】
さらなる態様において、化合物は、式Ｉａ：
【化３】
2010516780.tif 000005
（Ｉａ）
［式中、Ｒ２は、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３であり、Ｒ４はＦまたはＨである］
で示される。
【００２０】
さらなる態様において、化合物は、１つのＲ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２であり、他のＲ１がＨ、メチルまたはメトキシである式Ｉａによって示される。
【００２１】
さらなる態様において、Ｒ２は、ＣＨ３またはＦであり、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、イソプロピル、またはヒドロキシエチルであり、各Ｒ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、メチルピペラジニル、またはモルホリノ環を形成する。
【００２２】
さらなる態様において、ｎは０であり、Ｒ２はＣＨ３であり、各Ｒ３は、独立して、ＣＨ３またはイソプロピルである。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩であり、該化合物は、
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１−（｛２−［（５−フルオロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−ピロリジノール；
（３Ｒ）−１−［（２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］−３−ピロリジノール；
２−［（２−｛［４−（｛［２−（エチルアミノ）エチル］スルホニル｝メチル）フェニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド；および
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
からなる群から選択される。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激または他の問題もしくは合併症を伴わない使用に適した、相応な損益比に見合う化合物、物質、組成物、および剤形をいう。当業者は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を調製しうることを認識するであろう。これらの医薬上許容される塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで調製されてもよく、または遊離酸または遊離塩基形態における精製化合物を各々、適当な塩基または酸と別々に反応させることによって調製してもよい。
【００２５】
ある特定の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、酸性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な塩基での処理により、医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。かかる塩基の例は、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩、およびｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを包含する第１級、第２級および第３級アミンを包含する。
【００２６】
ある特定の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含有していてもよく、したがって、適当な酸での処理により、医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および有機酸を包含する。代表的な医薬上許容される酸は、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸およびラウリン酸を包含する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」なる語は、式（Ｉ）の１またはそれ以上の化合物をいう。式（Ｉ）の化合物は、固体形態または液体形態で存在しうる。固体状態において、それは、結晶または非結晶形態またはその混合物として存在しうる。当業者は、結晶性化合物について、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた医薬上許容される溶媒和物が形成されうることを認識するであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、限定するものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含んでいてもよく、またはそれらは、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれた溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」という。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、かかる全ての水和物を包含する。
【００２８】
スキーム
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に概説する方法によって都合良く調製されうる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または当該分野における慣用技術を用いて合成されうる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を還流下またはマイクロ波条件下で反応させて、中間体（ＩＶ）を得ることができる。該付加反応は、典型的には、極性プロトン性溶媒、例えば、ｎ−ブタノールまたはイソ−プロパノールを用いて行われる。化合物（ＩＩ）が保護を必要とする官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、有利には適当な保護基を用いる。式（ＩＶ）の化合物を次いで、アニリン（Ｖ）（市販されているか、または当該分野における慣用技術を用いて合成されうる）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。該反応は、典型的には、酸、例えば、限定するものではないが、塩酸またはトリフルオロ酢酸の存在下、適当な溶媒、例えば、限定するものではないが、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、１，４−ジオキサン、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、還流温度にて、またはマイクロ波装置中、高温（約１００℃〜約１８０℃）で行う。
【００２９】
スキーム１
【化４】
2010516780.tif 000006
【００３０】
化合物（ＩＩ）は、付加的な置換基を含有していてもよい。例えば、スキーム２に示されるように、ベンゾオキサジン（ＶＩＩ）（市販されているか、または当該分野における慣用技術を用いて合成されうる）をアミンを用いて開環して、ベンズアミド（ＶＩＩＩ）を形成することができる。該ベンズアミドを次いで、化合物（ＩＩＩ）の付加に付して、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。
【００３１】
スキーム２
【化５】
2010516780.tif 000007
【００３２】
アミドを修飾するための別法をスキーム３に示す。アミノベンゾエート（Ｘ）とピリミジン（ＩＩＩ）との反応により、中間体（ＸＩ）を得る。次いで、アニリン（Ｖ）を加えて中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。該経路は、最終段階におけるアミドアミンの組込を可能にし、生成物（ＶＩ）を生じる。
【００３３】
スキーム３
【化６】
2010516780.tif 000008
【００３４】
生物学的アッセイ
オーロラＡ／ＴＰＸ２  ＩＭＡＰＲ（登録商標）酵素活性アッセイ
本発明の化合物をオーロラＡ／ＴＰＸ２プロテインキナーゼ阻害活性について、基質リン酸化アッセイにおいて試験した。該アッセイは、小型分子有機化合物の、ペプチド基質のセリンリン酸化阻害能を調べるものであり、ＩＭＡＰＲテクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）蛍光偏光アッセイフォーマットにおいて実施した。該方法は、ＡＴＰから蛍光標識した合成ペプチド（５ＦＡＭ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ−ＮＨ２）のセリン残基上へのガンマリン酸の移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。マイクロウェルアッセイフォーマットにおいて、蛍光標識したペプチドは、キナーゼ反応においてリン酸化される。ＩＭＡＰＲ結合システムの付加により、キナーゼ反応が停止し、特に、リン酸化した基質に結合する。リン酸化および続く基質のビーズ（結合試薬）への結合は、蛍光偏光によって検出される。
【００３５】
基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス／Ｓｆ９系において発現された組み換えヒト全長オーロラＡキナーゼを利用する。Ｎ末端Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−アフィニティータグをオーロラＡのアミノ酸２〜４０３のアミノ末端に融合させた。連続する４時間の発現の間に、５ｎＭオカダ酸を加えた（オーロラＡの酵素活性を増強することが実験的に決定された）。該酵素は、金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによって、約７０％純度まで精製した。
【００３６】
３８４−ウェル低容量黒色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）において、アッセイを行った。５μＬの４ｎＭオーロラＡ酵素を、１００％ＤＭＳＯ中における０．１μｌの試験化合物を含有するウェルに加え、３０分間インキュベートし、次いで、５μＬの反応混合物を加えて、最終アッセイ容量を１０μＬ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２中における１ｍＭ塩化マグネシウム、２μＭ  ＡＴＰ、１μＭペプチド基質、４０ｎＭ微小管結合タンパク質ＴＰＸ２ペプチド（１−４３）、１．５ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡおよび０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する）にした。反応を室温で１２０分間進行させ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓに所有権のある９０％バッファーＡおよび１０％バッファーＢ中におけるＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ナノ粒子ビーズ）の１：５００希釈液１０μＬを添加して反応を停止させた。１２０分インキュベーション後、蛍光偏光モードにおいて、励起光４８５ｎＭ、発光５３０ｎＭおよび５０５ｎＭ二色性レンズを用いて、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）でプレートを読み取った。
【００３７】
平行および垂直方向にデータを獲得し、機器によってｍｐに変換する。用量応答曲線の場合、データを標準化し、式  １００＊（１−（Ｕ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））
［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、高いシグナル（０％阻害）対照ウェルの平均であり、Ｃ２は、低いシグナル（１００％阻害）対照ウェルの平均である］
を用いてパーセント阻害として表した。曲線適合は、下記の等式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾Ｃ）＾Ｄ））
［式中、Ａは、最小応答であり、Ｂは、最大応答であり、Ｃは、ｌｏｇ１０（ＸＣ５０）であり、Ｄは傾斜である］
を用いて行った。各化合物の結果は、ｐＩＣ５０値（上記の等式の−Ｃ）として記録した。
【００３８】
オーロラＢ／ＩＮＣＥＮＰ  ＩＭＡＰＲ酵素活性アッセイ
本発明の化合物は、また、オーロラＢ／ＩＮＣＥＮＰプロテインキナーゼ阻害活性について、基質リン酸化アッセイにおいて試験された。該基質リン酸化アッセイは、バキュロウイルス／Ｓｆ９系において発現された組み換えヒト全長オーロラＢキナーゼを利用する。発現後、培養物を５０ｎＭオカダ酸と共に１時間インキュベートした後、精製した。Ｎ末端Ｈｉｓ−アフィニティータグを、オーロラＢのアミノ酸１〜３４４のアミノ末端に融合させた。発現したタンパク質を金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。５μＭオーロラＢを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ２−メルカプトエタノール、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＡＴＰ中において、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＧＳＴ−ＩＮＣＥＮＰ［８２６−９１９］と共に、３０℃で３０分間活性化させた。活性化後、酵素を酵素貯蔵バッファー中に透析し、−７０℃で保管した。
【００３９】
３８４−ウェル低容量黒色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）中でアッセイを行った。５μＬの４ｎＭオーロラＢ／ＩＮＣＥＮＰを、１００％ＤＭＳＯ中における０．１μｌの試験化合物を含有するウェルに加え、３０分間インキュベートし、次いで、５μＬの反応混合物を加え、その結果、最終アッセイ容量が１０μＬ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５中における２ｍＭ塩化マグネシウム、２．５μＭ  ＡＴＰ、１．２５μＭペプチド基質（５ＦＡＭ−ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ−ＮＨ２）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する］になった。反応を室温で１２０分間進行させ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓに所有権のある９５％バッファーＡおよび５％バッファーＢ中におけるＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ナノ粒子ビーズ）の１：５００希釈液１０μＬを添加して反応を停止させた。１２０分インキュベーション後、蛍光偏光モードにおいて、励起光４８５ｎＭ、発光５３０ｎＭおよび５０５ｎＭ二色性レンズを用いて、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴでプレートを読み取った。
データは、オーロラＡアッセイについての記載のとおりに獲得した。
【実施例】
【００４０】
実験
下記の実施例は、説明目的のためだけであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。化合物は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を用いて命名した。実施例中の点線は、結合点を示す。全化合物は、オーロラＡおよびＢに関し、ｐＩＣ５０  ６．０以上異常を有する。
【００４１】
ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０一連四極子質量分析計（ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ，Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を、ＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ）と共に用いた。ＨＰＬＣポンプは、０．３ｍＬ／分および３．２分での直線勾配４．５％溶媒Ａ〜９０％溶媒Ｂおよび０．４分の維持にて操作されるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）であった。移動相は、容器Ａ中１００％（Ｈ２Ｏ  ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂ中１００％（ＣＨ３ＣＮ０．０１８％ＴＦＡ）からなった。固定相は、Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は、１ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍであった。検出は、ＵＶ  ２１４ｎｍ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによって行った。
【００４２】
別法では、ＬＣ／ＭＳを伴うＡｇｉｌｅｎｔ  １１００分析ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分および２．２分での直線勾配５％溶媒Ａ〜１００％溶媒Ｂおよび０．４分維持にて操作された。移動相は、容器Ａ中の１００％（Ｈ２Ｏ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂ中の１００％（ＣＨ３ＣＮ０．０１８％ＴＦＡ）からなった。固定相は、３．５μｍ粒径のＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は、２．１ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍであった。また、検出は、ＵＶ  ２１４ｎｍ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによって行った。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」）スペクトルは、４００ＭＨｚにて、再処理用のＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔマネージャーバージョン１０と共にＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ装置を用いて記録された。多重度は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット等を示し、ｂｒは幅の広いシグナルを示す。
【００４４】
分取ＨＰＬＣの場合、生成物を含有する溶液を、５０ｍＬ／分で１０分勾配（Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中における５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）〜９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）および２分維持）の７５ｘ３０ｍｍ  ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａカラム（５μｍ）を用いるＧｉｌｓｏｎ分取クロマトグラフィーシステム上に、注入した。別法では、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００分取クロマトグラフィーシステムを用いた［１００ｘ３０ｍｍ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５μｍ）、６０ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中における５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）〜９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）の１０分勾配および２分維持］。
【００４５】
分取順相クロマトグラフィーは、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システムを用い、ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈ  Ｓｅｐｒａ  Ｓｉ  ５０カラムを用いて行った。
【００４６】
中間体１
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
【化７】
2010516780.tif 000009
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（７ｇ，３８ｍｍｏｌ）、オルト−アントラニルアミド（６．２ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（８ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に、白色固体が現れた。反応物を室温に冷却し、１／３容量を真空下で除去し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、白色固体（９ｇ，３２ｍｍｏｌ，８３％収率）を２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドと同定した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ）＝２８３．１２，（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４および２８６。
【００４７】
実施例１
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
【化８】
2010516780.tif 000010
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および３−（１−ピロリジニルメチル）アニリン（１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのイソプロパノールおよび２滴の１２Ｎ  ＨＣｌを含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄して、１７８ｍｇ（６５％収率）のオレンジ色固体をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ）＝４２２．９２，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３および４２５。
【００４８】
実施例２−１４
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−ベンズアミド中間体１および対応するアニリンから調製された。
【００４９】
【化９】
2010516780.tif 000011
【００５０】
【表１−１】
2010516780.tif 000012
【００５１】
【表１−２】
2010516780.tif 000013
【００５２】
中間体２
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０】
2010516780.tif 000014
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（２．３ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）および４０ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、白色固体（３．１６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，９５％収率）を２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドと同定した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ）＝２９７．１４，（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７および２９９
【００５３】
実施例１５−３１
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に記載の手法にしたがって、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体２）および対応するアニリンから調製された。
【００５４】
【化１１】
2010516780.tif 000015
【００５５】
【表２】
2010516780.tif 000016
【００５６】
中間体３
２−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド
【化１２】
2010516780.tif 000017
丸底フラスコに、イサト酸無水物（５．０ｇ，０．０３０ｍｏｌ）、２００ｍＬの水、および５ｍＬのメタノールを入れた。エチルアミン（メタノール中２Ｎ，１８．４ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。１時間後、反応混合物を２０ｍＬに濃縮した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して、２−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミドを得た（４．６ｇ，９１％）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６５
【００５７】
実施例３２−３４
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に記載の手法にしたがって、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド（中間体３）および対応するアニリンから調製された。
【００５８】
【化１３】
2010516780.tif 000018
【００５９】
【表３】
2010516780.tif 000019
【００６０】
中間体４
２−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１４】
2010516780.tif 000020
丸底フラスコに、イサト酸無水物（５．０ｇ，０．０３０ｍｏｌ）および３０ｍＬの水を入れた。イソプロピルアミン（４．６４ｍＬ，０．０４９ｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。生成物が反応混合物から沈澱した。１時間後、反応混合物をろ過し、水で洗浄して、４．１２ｇ（７１％収率）の白色固体を得た。
【００６１】
中間体５
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１５】
2010516780.tif 000021
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１．２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（１．４ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を０℃に冷却し、ろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドを得た（２．０ｇ，９０％）。
【００６２】
実施例３５
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１６】
2010516780.tif 000022
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（１１７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのイソプロパノールおよび１２Ｎ  ＨＣｌ（５１μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら、９５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、１２０ｍｇ（４０％）のオフホワイト色固体をＨＣｌ塩として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０、４８１、４８２
【００６３】
実施例３６−４０
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−プロピルベンズアミド化合物は、実質的に実施例３３に記載の手法にしたがって、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（中間体５）および対応するアニリンから調製された。
【００６４】
【化１７】
2010516780.tif 000023
【００６５】
【表４】
2010516780.tif 000024
【００６６】
中間体６
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化１８】
2010516780.tif 000025
丸底フラスコに、イサト酸無水物（５．０ｇ，０．０３０ｍｏｌ）および４０ｍＬの水を入れた。エタノールアミン（２．２１ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯａｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを得た（３．８６ｇ，７０％）。
【００６７】
中間体７
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化１９】
2010516780.tif 000026
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（８３８ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（９２５μＬ，５．３１ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を０℃に冷却し、ろ過し、固体をエーテルで洗浄して、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを得た（１．３ｇ，８９％）。
【００６８】
実施例４１
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化２０】
2010516780.tif 000027
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのイソプロパノールおよび１２Ｎ  ＨＣｌ（３８μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、エーテルで洗浄して、１８４ｍｇ（７６％）のオフホワイト色固体をＨＣｌ塩として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２、４８４
【００６９】
実施例４２−４３
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシエチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例４１に記載の手法にしたがって、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシエチルベンズアミド中間体７および対応するアニリンから調製された。
【００７０】
【化２１】
2010516780.tif 000028
【００７１】
【表５】
2010516780.tif 000029
【００７２】
中間体８
２−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２２】
2010516780.tif 000030
丸底フラスコに、イサト酸無水物（５．０ｇ，０．０３０ｍｏｌ）、１５ｍＬの水およびトリエチルアミン（４．６９ｍＬ，０．０３３ｍｏｌ）を入れた。（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン塩酸塩（４．９８ｇ，０．０３６ｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．４２ｇ，５１％）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２０、２１９
【００７３】
中間体９
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２３】
2010516780.tif 000031
中間体９は、中間体７と同様の方法で調製された。
【００７４】
実施例４４−４６
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−トリフルオロエチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例４１に記載の手法にしたがって、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−トリフルオロエチルベンズアミド中間体９および対応するアニリンから調製された。
【００７５】
【化２４】
2010516780.tif 000032
【００７６】
【表６】
2010516780.tif 000033
【００７７】
中間体１０
２−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化２５】
2010516780.tif 000034
２−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミドは、実質的に、Ｄａｂｉｒｉ，Ｍ．；Ｓａｌｅｈｉ，Ｐ．；Ｍｏｈａｍｍａｄｉ，Ａｌｉ  Ａ．；Ｂａｇｈｂａｎｚａｄｅｈ，Ｍ．；Ｋｏｚｅｈｇｉｒｙ，Ｇｈ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（８），５７０−５７２；２００４によって記載されたように調製された。
【００７８】
中間体１１
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化２６】
2010516780.tif 000035
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−フェニルベンズアミドは、実質的に中間体１の調製のために記載された手法を用いて、２−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミドおよび２，４，５−トリクロロピリミジンから調製された。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８、３６０
【００７９】
実施例４７−４９
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−エチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に記載の手法にしたがって、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−エチルベンズアミド中間体１１および対応するアニリンから調製された。
【００８０】
【化２７】
2010516780.tif 000036
【００８１】
【表７】
2010516780.tif 000037
【００８２】
中間体１２
（２−｛［（２−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝エチル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２８】
2010516780.tif 000038
丸底フラスコに、イサト酸無水物（２．０ｇ，０．０１２ｍｏｌ）および１５ｍＬの水を入れた。（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．５６ｇ，０．０１４ｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物から生成物が沈澱した。１６時間後、反応混合物をろ過し、水およびへキサンで洗浄して、３．１ｇ（８６％収率）の黄褐色固体を得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４、２９４
【００８３】
中間体１３
｛２−［（｛２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化２９】
2010516780.tif 000039
中間体１３は、中間体７と同様に調製された。
【００８４】
実施例５０
２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【化３０】
2010516780.tif 000040
２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミドは、実質的に実施例４１に記載の手法にしたがって、｛２−［（｛２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル中間体１３および対応するアニリンから調製された。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０
【００８５】
中間体１４
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３１】
2010516780.tif 000041
丸底フラスコに、２−ニトロベンゾイルクロリド（５ｍＬ，０．０３８ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬのＴＨＦを入れた。トリエチルアミン（６ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジメチルアミン（２３ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡＣで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体を得た（５．４ｇ）。生成物を１５０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を５０ｐｓｉ  Ｈ２下に置き、Ｐａｒｒ装置中で振盪した。反応物がＨ２の取り込みを止めるまで容器を再充填し（〜３回の再充填）、一晩振盪させた。混合物をセライトでろ過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【００８６】
中間体１５
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３２】
2010516780.tif 000042
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５８７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（７１２μＬ，４．０８ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を０℃に冷却し、ろ過し、固体をエーテルで洗浄して、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た（８９６ｍｇ，９４％）。
【００８７】
実施例５１
２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３３】
2010516780.tif 000043
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（１９８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのイソプロパノールおよびＴＦＡ（７４μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物を半分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（８３ｍｇ，１８％）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１、４８３
【００８８】
実施例５２
２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝ベンズアミド
【化３４】
2010516780.tif 000044
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、および３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（１６５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのイソプロパノールおよび１２Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ，６％）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４２、６４４
【００８９】
実施例５３−５４
下記の２−｛［５−ニトロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に記載の手法にしたがって、２−［（２−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。化合物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【００９０】
【化３５】
2010516780.tif 000045
【００９１】
【表８】
2010516780.tif 000046
【００９２】
実施例５５−５７
下記の２−｛［５−トリフルオロメチル−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に記載の手法にしたがって、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。化合物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【００９３】
【化３６】
2010516780.tif 000047
【００９４】
【表９】
2010516780.tif 000048
【００９５】
中間体１６
５−（メトキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
【化３７】
2010516780.tif 000049
機械的攪拌器を備えた５００ｍＬの３口丸底フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）および金属ナトリウム（５．７５ｇ；０．２５ｍｏｌ）を加えた。メトキシ酢酸メチル（２５ｍＬ；０．２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（２０ｍＬ；０．２５ｍｏｌ）の混合物を、添加漏斗を用いて該系に滴下した。添加の間、外部水浴を用いて該系を３０℃以下に維持した。該系を室温で１６時間攪拌した。次いで、液相をデカントし、残りのゴム性固体をチオ尿素（１９ｇ；０．２５ｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）で処理した。該系を４時間熱還流し、室温に冷却した。薄いピンク色の固体をろ過によって収集し、１２５ｍＬの水に溶解した。該溶液を濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ４−５）した。沈澱した固体をろ過によって収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、中間体１６を得た（２２ｇ；５６％収率）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５９
【００９６】
中間体１７
５−（メトキシ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
【化３８】
2010516780.tif 000050
５−（メトキシ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２１．５ｇ；０．１３７ｍｏｌ）、クロロ酢酸（２１．５ｇ；０．２２７ｍｏｌ）、および水（５８５ｍＬ）の混合物を２時間還流した。濃ＨＣｌ（８５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を１６時間還流した。冷却時、固体が生成し、ろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（１８．２ｇ；９４％収率）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４３
【００９７】
中間体１８
２，４−ジクロロ−５−（メトキシ）ピリミジン
【化３９】
2010516780.tif 000051
５−（メトキシ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１８ｇ；０．１２８ｍｏｌ）、オキシ塩化リン（９０ｍＬ）およびジメチルアニリン（１８ｍＬ）を２時間熱還流した。該系を室温に冷却し、注意深く氷上に注いだ。形成した白色固体をろ過によって分離した。水性ろ液をジエチルエーテルで抽出した（４ｘ）。エーテル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、中間体１８を得た（６ｇ；回収した出発物質に基づいて、４０％収率）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７９、１８１および１８３。
【００９８】
中間体１９
２−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミド
【化４０】
2010516780.tif 000052
２，４−ジクロロ−５−（メトキシ）ピリミジン（１．５ｇ；８．４３ｍｍｏｌ）、アニリン２−アミノベンズアミド（１．１５ｇ；８．４３ｍｍｏｌ）、ジエチルイソプロピルアミン（４ｍＬ）および  ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）を１６時間還流した。室温に冷却時、生成物が結晶化した。白色固体をろ過によって収集し、冷ｎ−ブタノールおよび冷ヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、中間体１９を得た（１．１ｇ；５０％収率）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７９および２８１。
【００９９】
中間体２０
２−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化４１】
2010516780.tif 000053
２−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．５ｇ；６０％）は、実質的に中間体１９の調製のために記載された手法にしたがって、２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドをアニリンとして用いて調製された。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３および２９５。
【０１００】
中間体２１
２−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
【化４２】
2010516780.tif 000054
２−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（１．４ｇ；５２％）は、実質的に中間体１９の調製のために記載された手法にしたがって、２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミドをアニリンとして用いて調製された。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１および３２３
【０１０１】
実施例５８
２−｛［５−（メトキシ）−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミド
【化４３】
2010516780.tif 000055
３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（１０３ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、エチルエーテル中における１Ｍ  ＨＣｌの溶液１ｍＬで処理した。該混合物を５分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を２−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミド（１３９ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（４ｍＬ）で処理した。懸濁液をバイアル中で攪拌し、それを密閉し、１００℃で２４時間加熱した。冷却時、固体をろ過によって収集し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９
【０１０２】
実施例５９−６７
実施例５９−６７は、実質的に実施例５８の調製のために記載の手法にしたがって、中間体１９−２１および対応するアニリンから調製された。中間体１９は、２−｛［５−メトキシ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミドの合成のために用いられた。中間体２０は、２−｛［５−メトキシ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミドの合成のために用いられた。中間体２１は、２−｛［５−メトキシ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミドの合成のために用いられた。
【０１０３】
【化４４】
2010516780.tif 000056
【０１０４】
【表１０】
2010516780.tif 000057
【０１０５】
実施例６８−７０
下記の２−｛［５−フルオロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、２−｛［２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１０６】
【化４５】
2010516780.tif 000058
【０１０７】
【表１１】
2010516780.tif 000059
【０１０８】
実施例７１−７４
下記の２−｛［５−フルオロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１０９】
【化４６】
2010516780.tif 000060
【０１１０】
【表１２】
2010516780.tif 000061
【０１１１】
実施例７５
２−［（５−フルオロ−２−｛［３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化４７】
2010516780.tif 000062
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および予め生成した３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリンのＨＣｌ塩（４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのイソプロパノールを含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら１１０℃で７２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、黄褐色固体を得た（２８ｍｇ、２４％収率）。該固体をＴＨＦ中に溶解し、それに、１当量の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。エーテルを加え、得られた白色固体をろ過して、ＨＣｌ塩を得た。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ７Ｏ）＝４７７．５８、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２および４７９．２。
【０１１２】
実施例７６−７９
下記の２−｛［５−フルオロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物をろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１１３】
【化４８】
2010516780.tif 000063
【０１１４】
【表１３】
2010516780.tif 000064
【０１１５】
実施例８０−８６
下記の２−｛［５−シアノ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、２−｛［２−クロロ−５−シアノ−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１１６】
【化４９】
2010516780.tif 000065
【０１１７】
【表１４】
2010516780.tif 000066
【０１１８】
実施例８７−８９
下記の２−｛［５−メチル−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、２−｛［２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。化合物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１１９】
【化５０】
2010516780.tif 000067
【０１２０】
【表１５】
2010516780.tif 000068
【０１２１】
中間体２２
２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５１】
2010516780.tif 000069
容器に、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１０ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９．２ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（２１ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのｎ−ブタノールを入れた。該容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、その結果、白色固体が沈澱した。該白色固体をろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。次いで、ろ液の１／３容量を真空下で除去し、濃縮した母液を上記の通り加熱および冷却後、さらなる固形物質が生じた。乾燥後、全ての白色固体（９．０４ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，５３％収率）を２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドと同定した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ）＝２７６．７３、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７および２７８。
【０１２２】
実施例９０
Ｎ−メチル−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
【化５２】
2010516780.tif 000070
【０１２３】
２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（１４２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのイソプロパノールおよび２滴の１２Ｎ  ＨＣｌを含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄して、所望の生成物のＨＣｌ塩を得た（２０６ｍｇ，６６％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ）＝４３１．５４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２および４３３。
【０１２４】
実施例９１−９７
下記の２−｛［５−メチル−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例９０の調製のために用いられた手法にしたがって、２−｛［２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物をろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１２５】
【化５３】
2010516780.tif 000071
【０１２６】
【表１６】
2010516780.tif 000072
【０１２７】
実施例９８（手法Ｉ）
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
【化５４】
2010516780.tif 000073
【０１２８】
Ａ．１−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−ピペラジノンの調製
【化５５】
2010516780.tif 000074
３−ニトロアニリン（２０．０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を、容器中、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および２０％水性重炭酸カリウム（１００ｍＬ）と合わせて２相溶液を形成し、それを０℃に冷却し、攪拌した。塩化クロロアセチル（１１ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、その後、反応混合物を室温に温め、さらに３０分間攪拌した。水層を除去し、その後、エタノールアミン（３４ｍＬ，４３５ｍｍｏｌ）を有機層に加えた。該混合物を６０℃に３時間加熱し、次いで、水（６０ｍＬ）を加え、該溶液を６０℃に再加熱した後、冷却した。水層を除去し、有機層をブライン（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、得られた黄色固体を攪拌しながら、ヘキサン（１００ｍＬ）中における３０％ＥｔＯＡｃと合わせた。固体をろ過によって収集し、さらなる溶媒（３ｘ７０ｍＬのヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で洗浄した。オフホワイト色固体を収集し、一晩真空下で乾燥させた。該化合物は、Ｎ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（３−ニトロフェニル）グリシンアミドと同定され、さらに精製することなく次工程に用いた（２８．６８ｇ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）８．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０７，１．０１Ｈｚ）７．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２７，１．１７Ｈｚ）７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）４．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．３３（１Ｈ，ｓ）３．２４（２Ｈ，ｓ）２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）２．３４（３Ｈ，ｓ）
【０１２９】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５１．４ｍｍｏｌ，１．３当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中におけるＮ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ１−（３−ニトロフェニル）グリシンアミド（１０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１３ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ，１．３当量）に６０分間で加え、その間、内部反応温度を２５℃〜３０℃に維持した。エタノール性ＨＣｌ（２．０Ｍ溶液、２０ｍＬ）を滴下し、得られたスラリーを０℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。固体をろ過によって収集し、イソプロパノールで洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥して、所望の１−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピペラジンを得、それをさらに精製することなく、次工程に用いた（８．４３ｇ，７９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．２７，１．０１Ｈｚ）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）４．０４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）３．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）２．９２（４Ｈ，ｓ）
【０１３０】
Ｐｄ／Ｃ（１０％，４２０ｍｇ）を、メタノール（５００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中における１−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン（８．４ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、窒素で脱気し、大気圧下、容器にＨ２ガスを充填した。反応を一晩進行させた後、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除去し、メタノールおよび水を真空下で除去して、１−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−ピペラジノンを黄色固体として得た（７．０８ｇ，９５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）６．４８−６．５５（２Ｈ，ｍ）６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）６．４４（１Ｈ，ｓ）３．８８（４Ｈ，ｓ）３．５４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）２．８２（３Ｈ，ｓ）
【０１３１】
Ｂ．２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドの調製
【化５６】
2010516780.tif 000075
容器に、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（５．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（５．４６ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（７．０ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）および２−（メチルオキシ）エタノール（３０ｍＬ）を入れ、密閉し、攪拌しながら１３０℃で３６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、５０ｍＬの水を滴下して、乳白色の溶液を得、それを１００℃に加熱して、沈澱を誘導した。該溶液を冷却し、固体をろ過によって収集した。収集した固体を水（２ｘ５０ｍＬ）およびへキサン（３ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥後、白色固体を収集し（６．５６ｇ，７７％収率）、２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドと同定された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．５１（１Ｈ，ｓ）８．５６−８．６３（２Ｈ，ｍ）８．１５（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ）７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，１．５２Ｈｚ）７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２８，１．１４Ｈｚ）４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，６．６９Ｈｚ）２．１８（３Ｈ，ｓ）１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）
【０１３２】
Ｃ．Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドの調製
２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１０３ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−ピペラジノン（６８．８ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）中、９５℃で一晩、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．０５６ｍＬ，０．６７３ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。固体を、０．１％ギ酸を含有する５−３０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣを用いるクロマトグラフィーに付し、合わせたＨＰＬＣフラクションを凍結乾燥後、白色固体を得た（４３ｍｇ，２７％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ２）＝４７３．５７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．８
【０１３３】
実施例９８（手法ＩＩ）およびＨＣｌ塩
【化５７】
2010516780.tif 000076
Ａ．  Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドは、また、下記のようにして合成した。
２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１６．６ｇ，５５ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノフェニル）−４−メチル−２−ピペラジノンの塩酸塩（１４．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５００ｍＬ）中溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応物を１４時間熱還流し、次いで、５００ｍＬの水で処理し、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ〜９に中和した。有機層をジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、該溶液をろ過し、蒸発させた。生成物を順相クロマトグラフィー（６０分かけて、ジクロロメタン：メタノール  ２％〜１５％）によって精製した。溶媒蒸発後、生成物をアセトニトリルから再結晶化した（１８ｇ，３８ｍｍｏｌ，６９％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ２）＝４７３．５７，（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）３．５８−３．７４（ｍ，２Ｈ）４．０８−４．３０（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．５１−８．６７（ｍ，１Ｈ）
【０１３４】
Ｂ．  ＨＣｌ塩を下記のようにして調製した。
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド（７．２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、７．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、該溶液をろ過して、いずれの浮遊固体をも除去し、ろ液を真空下で濃縮した。生成物の塩酸塩を一晩乾燥させた（７．７ｇ，９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）３．９２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．１５−４．２９（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３５】
実施例９９−１０２
下記の２−｛［５−イソプロピル−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−ベンズアミド化合物は、実質的に実施例９８手法Ｉの調製のために記載された手法を用いて、２−｛［２−クロロ−５−イソプロピル−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって単離した。
【０１３６】
【化５８】
2010516780.tif 000077
【０１３７】
【表１７】
2010516780.tif 000078
【０１３８】
中間体２３
２−アミノ−４，５−ジフルオロベンズアミド
【化５９】
2010516780.tif 000079
丸底フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸（２ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れた。フラスコを０℃に冷却し、その際、トルエン中におけるホスゲン（６．１１ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）の２０％溶液を滴下した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、その後、化学量論的に大過剰の水酸化アンモニウムを加えた。次いで、反応物を室温に温め、１８時間攪拌し、次いで、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。生成物は、２−アミノ−４，５−ジフルオロベンズアミドと同定された（１．２４ｇ，７．２ｍｍｏｌ，６２％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ７Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ）＝１７２．１３，（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７３．２
【０１３９】
中間体２４
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６０】
2010516780.tif 000080
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、実質的に中間体２３の調製のために記載の手法を用いて調製された。この場合、メチルアミンを用いてアミドを形成した。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７
【０１４０】
中間体２５
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６１】
2010516780.tif 000081
丸底フラスコに、５−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）および３０ｍＬの水を入れた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、メチルアミンを加えた。次いで、反応物を２時間攪拌した。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。生成物は、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと同定された（３６５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，８６％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ８Ｈ９ＦＮ２Ｏ）＝１６８．１７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９．３
【０１４１】
中間体２６
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化６２】
2010516780.tif 000082
２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドは、実質的に中間体２５の調製のために記載の手法にしたがって、５−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンおよびイソプロピルアミンから調製された。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７
【０１４２】
中間体２７
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミド
【化６３】
2010516780.tif 000083
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．１７ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，５−ジフルオロベンズアミド（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（５．０６ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を室温に冷却し、１／３容量を真空下で除去し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、白色固体（１．４５ｇ，４．５ｍｍｏｌ，７８％収率）を２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−４，５−ジフルオロベンズアミドと同定した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ）＝３１９．１０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．２
【０１４３】
中間体２８−３１
下記の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に中間体２７の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−アミノフルオロベンズアミドおよび２，４，５−トリクロロピリミジンから調製された。
【０１４４】
【表１８】
2010516780.tif 000084
【０１４５】
実施例１０３−１０７
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−４，５−ジフルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−４，５−ジフルオロ−ベンズアミド中間体２７および対応するアニリンから調製された。
【０１４６】
【化６４】
2010516780.tif 000085
【０１４７】
【表１９】
2010516780.tif 000086
【０１４８】
実施例１０８−１１６
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換  フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド中間体２９および対応するアニリンから調製された。
【０１４９】
【化６５】
2010516780.tif 000087
【０１５０】
【表２０】
2010516780.tif 000088
【０１５１】
実施例１１７−１１９
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−６−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−６−フルオロベンズアミド中間体２８および対応するアニリンから調製された。
【０１５２】
【化６６】
2010516780.tif 000089
【０１５３】
【表２１】
2010516780.tif 000090
【０１５４】
実施例１２０−１２７
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド中間体３０および対応するアニリンから調製された。
【０１５５】
【化６７】
2010516780.tif 000091
【０１５６】
【表２２】
2010516780.tif 000092
【０１５７】
実施例１２８−１３４
下記の２−｛［５−クロロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド中間体３１および対応するアニリンから調製された。
【０１５８】
【化６８】
2010516780.tif 000093
【０１５９】
【表２３】
2010516780.tif 000094
【０１６０】
中間体３２
２−アミノ−５−フルオロベンズアミド
【化６９】
2010516780.tif 000095
丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６４．５ｍＬ）中における５−フルオロアントラニル酸（３ｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）を入れ、ホスゲン（１１．２ｍＬ，２１．３ｍｍｏｌ）のトルエン中２０％溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、その際、濃水酸化アンモニウム（２７．９ｍＬ，１９３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いで、混合物を室温に温め、次いで、１時間攪拌した。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、水性リン酸水素２カリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た（２．４６ｇ，８２％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ７Ｈ７ＦＮ２Ｏ）＝１５４．１４、（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋＝１３８
【０１６１】
中間体３３
２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化７０】
2010516780.tif 000096
マイクロ波バイアルに、７−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（７５０ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン４０％水性溶液（１９．８ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ，５．５当量）を入れた。反応物を攪拌し、マイクロ波中、１１０℃で６分間加熱した。該水性溶液を塩化メチレンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせ、５％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、薄黄色油を得、それをさらに精製することなく用いた（４３４ｍｇ，６２％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ８Ｈ９ＦＮ２Ｏ）＝１６８．１７，（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９および（Ｍ＋Ｈ−ＮＨＭｅ）＋＝１３８
【０１６２】
中間体３４
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド
【化７１】
2010516780.tif 000097
容器に、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．２９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ジフルオロベンズアミド（１．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（７．４３ｍＬ，４２５ｍｍｏｌ）および３３ｍＬのイソプロパノールを入れた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で３６時間加熱した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。乾燥後、白色固体（２．３６ｇ，７８％収率）は、２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−５−フルオロベンズアミドと同定された。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ）＝３０１．１０，（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１、３０３、３０５。
【０１６３】
中間体３５−３７
下記の２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−アミノフルオロベンズアミドおよび２，４，５−トリクロロピリミジンから調製された。
【０１６４】
【表２４】
2010516780.tif 000098
【０１６５】
実施例１３５−１３７
下記の２−｛［５−クロロ−２−（アリールアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド中間体３６および対応するアニリンから調製された。
【０１６６】
【化７２】
2010516780.tif 000099
【０１６７】
【表２５】
2010516780.tif 000100
【０１６８】
実施例１３８−１４０
下記の２−｛［５−クロロ−２−（アリールアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−５−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド中間体３４および対応するアニリンから調製された。
【０１６９】
【化７３】
2010516780.tif 000101
【０１７０】
【表２６】
2010516780.tif 000102
【０１７１】
実施例１４１
５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド
【化７４】
2010516780.tif 000103
５−ブロモ−２−［（５−クロロ−２−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミドは、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、５−ブロモ−２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］ベンズアミド（中間体３７）を３−ピロリジニルメチルアニリンと接触させることによって調製された。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）＋５０１、５０３、５０５。
【０１７２】
実施例１４２−１４４
下記の２−｛［５−クロロ−２−（アリールアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−４−フルオロベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−４−フルオロベンズアミド（中間体３５）および対応するアニリンから調製された。
【０１７３】
【化７５】
2010516780.tif 000104
【０１７４】
【表２７】
2010516780.tif 000105
【０１７５】
中間体３８
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化７６】
2010516780.tif 000106
丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３．０ｇ，０．０１８ｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（３．３ｇ，０．０１８ｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（３．７ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）および５０ｍＬのイソプロパノールを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。乾燥後、白色固体（５．０９ｇ，８８％収率）は、２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドと同定された。
【０１７６】
実施例１４５
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化７７】
2010516780.tif 000107
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）および３−（モルホリノエチル）アニリン（３５２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのイソプロパノールおよび１２Ｎ  ＨＣｌ（１３４μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を含有する管中で合わせた。該容器を密閉し、攪拌しながら９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄して、５５０ｍｇ（７１％収率）の白色固体をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０、４８１。
【０１７７】
実施例１４６−１５３
下記の２−｛［５−フルオロ−２−（アリールアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１４５の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（中間体３８）および対応するアニリンから調製された。
【０１７８】
【化７８】
2010516780.tif 000108
【０１７９】
【表２８】
2010516780.tif 000109
【０１８０】
中間体３９
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル
【化７９】
2010516780.tif 000110
丸底フラスコに、２，４，５−トリクロロピリミジン（５ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸エチル（７．６ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピル−エチルアミン（８．３ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（６０ｍＬ）を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物中に白色固体が現れた。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、エタノール（１００ｍＬ）、エタノール／ヘキサン（１：１，２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色固体として得た（１０．２ｇ，３２．７ｍｍｏｌ，７５％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）＝３１２．１５、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１２．０および３１４．０。
【０１８１】
中間体４０
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル
【化８０】
2010516780.tif 000111
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル（１０．２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（６．６ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３．２ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ，１２Ｎ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１．３Ｌ）上に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（２Ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、６Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと添加してｐＨ７に中和した。沈澱した固体をろ過し、水およびエチルエーテルで洗浄して、生成物を黄褐色固体として得た（１５．０ｇ，９８％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２）＝４６６．９７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．２および４６９．２。
【０１８２】
中間体４１
２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル
【化８１】
2010516780.tif 000112
２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル（８．９ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）および３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（６．２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．７５ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ，１２Ｎ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９５℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過した。固体をエタノール、次いでヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させて、８ｇの生成物を得、それは、残留（〜１０％）する２−［（２，５−ジクロロ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチルを含有していた。該粗生成物の一部（６ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、合わせた水層を氷浴中で冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら５０％ＮａＯＨを滴下してｐＨ９−１０に塩基性化した。沈澱した固体を収集し、水で洗浄し、真空下、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチルをオフホワイト色固体として得た（４．７ｇ）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３）＝４８１．９８、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２．２および４８４．２。
【０１８３】
実施例１５４
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ベンズアミド
【化８２】
2010516780.tif 000113
２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．５ｍＬ）を容器中で合わせ、密閉し、攪拌しながら９５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過し、エタノール／水（１：１比）およびエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色固体として得た（８２ｍｇ，５２％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２）＝４９６．０１、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．２および４９８．２。
【０１８４】
実施例１５５−１６１
下記の２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−［置換］ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１５４の調製のために記載の手法にしたがって、２−［（５−クロロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチルおよび対応するアミノアルコールから調製された。
【０１８５】
【化８３】
2010516780.tif 000114
【０１８６】
【表２９】
2010516780.tif 000115
【０１８７】
実施例１６２−１７６
下記の置換２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１５４の調製のために記載の手法にしたがって、２−｛［５−クロロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（中間体４１）および対応するアミノアルコールから調製された。
【０１８８】
【化８４】
2010516780.tif 000116
【０１８９】
【表３０】
2010516780.tif 000117
【０１９０】
中間体４２
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル
【化８５】
2010516780.tif 000118
丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸エチル（４．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ，３．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）を入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を１８時間熱還流および攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、沈澱が現れた。固体を収集し、少量のイソプロパノール、次いで、大量のエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｇ、収率４１％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２）＝２９５．７０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．０および２９８．０。
【０１９１】
中間体４３
２−［（５−フルオロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル
【化８６】
2010516780.tif 000119
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（０．６５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、エタノール（４５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を反応容器中、攪拌しながら加熱し、密閉し、９５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、６Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと添加してｐＨ７に中和した。得られた沈澱を焼結ガラス漏斗上で収集し、水およびエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を黄褐色固体として得た（収量１．０ｇ、６５％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２）＝４５０．５２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．２。
【０１９２】
実施例１７７
（３Ｒ）−１−（｛２−［（５−フルオロ−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−ピロリジノール
【化８７】
2010516780.tif 000120
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（０．２５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（１ｍＬ）を管中で合わせ、密閉し、攪拌しながら１２５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを残渣に加えて、薄灰色固体を得た（０．１５ｇ、収率５５％）。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶化により、標題化合物を黄褐色固体として得た（２５ｍｇ）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ７Ｏ２）＝４９１．５７（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．２。
【０１９３】
中間体４４
２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル
【化８８】
2010516780.tif 000121
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２８．１ｇ，４１７２ｍｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸エチル（２６．７ｍＬ，１８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を一緒に混合し、次いで、等しく分割し、２つの３５０ｍＬ圧力容器中に入れた。次いで、それらに蓋をし、１３０℃に３日間加熱した。室温に冷却後、沈澱した生成物を収集し、エタノール、次いでヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させて、４．５ｇ（９％）の２−［（２−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチルをオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２）＝２９１．７，（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２．２および２９４．２。
【０１９４】
中間体４５
２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル
【化８９】
2010516780.tif 000122
２−［（２−クロロ−４−ピリミジニル−５−メチル）アミノ］安息香酸エチル（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および３−［２−（４−モルホリニル）エチル］アニリン（１４１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、標題化合物を薄黄色固体として得た（３００ｍｇ）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３）＝４６１．５６、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．２。
【０１９５】
実施例１７８
（３Ｒ）−１−［（２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］−３−ピロリジノール
【化９０】
2010516780.tif 000123
２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（１３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．２３ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら１２５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０−９０：１０：１）の勾配で溶出する順相ＨＰＬＣを用いて精製して、標題生成物を遊離塩基として得た。ＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、濃ＨＣｌ（過剰）を添加し、蒸発させて、標題化合物を二塩酸塩として得た（黄褐色固体，６５ｍｇ，４５％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３）＝５０２．６２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．２。
【０１９６】
実施例１７９
（３Ｓ）−１−［（２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）カルボニル］−３−ピロリジノール
【化９１】
2010516780.tif 000124
２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（１３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．２３ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら１２５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０−９０：１０：１）の勾配で溶出する順相ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物を遊離塩基として得た。ＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、濃ＨＣｌ（過剰）を添加し、蒸発させて、標題化合物を二塩酸塩として得た（黄褐色固体，６５ｍｇ，４５％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３）＝５０２．６２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３．２。
【０１９７】
中間体４６
２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル
【化９２】
2010516780.tif 000125
２−［（２−クロロ−４−ピリミジニル−５−メチル）アミノ］安息香酸エチル（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン（１３２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を含有する容器中で合わせた。容器を密閉し、攪拌しながら９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、２−｛［５−メチル−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチルを薄黄色固体として得た（２８０ｍｇ収量）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２）＝４４６．５５、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．２。
【０１９８】
実施例１８０
（３Ｒ）−１−（｛２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−ピロリジノール
【化９３】
2010516780.tif 000126
２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．６５ｍＬ，溶媒として使用）を容器中で合わせ、密閉し、攪拌しながら１２５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０−９０：１０：１）の勾配で溶出する順相ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（収量６３ｍｇ、４８％）。（ＭＳ：Ｍ（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２）＝４８７．６０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．２。
【０１９９】
実施例１８１
（３Ｓ）−１−（｛２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−ピロリジノール
【化９４】
2010516780.tif 000127
２−［（５−メチル−２−｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］安息香酸エチル（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．６５ｍＬ，溶媒として使用）を容器中で合わせ、密閉し、攪拌しながら１２５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０−９０：１０：１）の勾配で溶出する順相ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（収量９８ｍｇ、７５％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２）＝４８７．６０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．２。
【０２００】
実施例１８２−１８３
下記の２−｛［５−フルオロ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１に示される手法にしたがって、２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって、単離した。
【０２０１】
【化９５】
2010516780.tif 000128
【０２０２】
【表３１】
2010516780.tif 000129
【０２０３】
実施例１８４
５−フルオロ−Ｎ２−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４−チオモルホリニルカルボニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
【化９６】
2010516780.tif 000130
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（２ｍＬ）を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、標題化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチルを用いる）によって精製した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ２Ｓ）＝５２２．２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３。
【０２０４】
実施例１８５
Ｎ４−｛２−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル］フェニル｝−５−フルオロ−Ｎ２−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２，４−ピリミジンジアミン
【化９７】
2010516780.tif 000131
５−フルオロ−Ｎ２−｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４−チオモルホリニルカルボニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのメタノール中に溶解し、５ｍＬの水中におけるＯＸＯＮＥＲ試薬（１５当量）の溶液で処理した。該系を室温で４８時間攪拌し、次いで、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上に固定し、１００％Ａ〜９０％Ａ−１０％Ｂ（ここに、「Ａ」はクロロホルムであり、「Ｂ」は１０：９０：１  メタノール−クロロホルム−濃水性水酸化アンモニウムである）の勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ４Ｓ）＝５５４．２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５。
【０２０５】
実施例１８６
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ベンズアミド
【化９８】
2010516780.tif 000132
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチル（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および２−（メチルチオ）エチルアミン（２ｍＬ）を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、標題化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチルを用いる）によって精製した。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ２Ｓ）＝５１０．２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１。
【０２０６】
実施例１８７および１８８
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］ベンズアミド
【化９９】
2010516780.tif 000133
１８７
および
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
【化１００】
2010516780.tif 000134
１８８
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのメタノール中に溶解し、５ｍＬの水中におけるＯＸＯＮＥＲ試薬（ＤｕＰｏｎｔの登録商標，１５当量）の溶液で処理した。該系を室温で４８時間攪拌し、次いで、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上に固定し、１００％Ａ〜９０％Ａ−１０％Ｂ（ここに、「Ａ」はクロロホルムであり、「Ｂ」は１０：９０：１  メタノール−クロロホルム−濃水性水酸化アンモニウムである）の勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］ベンズアミド（実施例１８７）および２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミドを単離し、特徴付けた。
実施例１８７  ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓ）＝５２６．２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。実施例１８８  ＭＳ：Ｍ（Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ４Ｓ）＝５４２．２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３。
【０２０７】
実施例１８９−１９０
下記の２−｛［５−ブロモ−２−（置換フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１の調製のために記載の手法にしたがって、２−［（５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルプロピル）ベンズアミドおよび対応するアニリンから調製された。生成物は、ろ過によって、または反応混合物の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製によって、単離した。
【０２０８】
【化１０１】
2010516780.tif 000135
【０２０９】
【表３２】
2010516780.tif 000136
【０２１０】
中間体１４７
２−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］チオ｝エタノール
【化１０２】
2010516780.tif 000137
β−メルカプトエタノール（３．３ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を、臭化４−ニトロベンジル（１０．０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ，１１６．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１５４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２５８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０５ｍＬ）中懸濁液に加えた。該混合物をＮ２下で１．５時間還流し、室温に冷却し、セライトのパッドでろ過し、真空下で濃縮した。ろ液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、オレンジ色油を得（１１．７８ｇ）、さらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：Ｍ（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３Ｓ）＝２１３．２６、（Ｍ−ＯＨ）＋＝１９６．０。
【０２１１】
中間体１４８
２−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル｝エタノール
【化１０３】
2010516780.tif 000138
２−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］チオ｝エタノール（中間体１４７，１１．７８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ理論値）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液を、ｍ−クロロ安息香酸（４９．２ｇ，２１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中溶液を含有する容器に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、分離漏斗に移し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２ｘ５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ５００ｍＬ）および水（１ｘ４００ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して白色固体を得（７．７７ｇ）、さらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：Ｍ（Ｃ９Ｈ１１ＮＯ５Ｓ）＝２４５．２５、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２６８．０。
【０２１２】
中間体１４９
２−｛［（４−アミノフェニル）メチル］スルホニル｝エタノール
【化１０４】
2010516780.tif 000139
２−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル｝エタノール（中間体１４８，７．６４ｇ，４６．３ｍｍｏｌ理論値）および１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（７８８ｍｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液をＨ２雰囲気下、室温で２時間攪拌し、次いで、セライトのパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、オレンジ色の残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、所望の生成物を薄黄色結晶として得た（３．６５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ，３７％  ３工程で）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３Ｓ）＝２１５．２７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．０。
【０２１３】
中間体１５０
２−（｛５−フルオロ−２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１０５】
2010516780.tif 000140
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１．５５７ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、中間体１４９（２−｛［（４−アミノフェニル）メチル］スルホニル｝エタノール，１．０８５ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２０ｍＬ）および６Ｍ水性ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の混合物を容器中で攪拌し、密閉し、１１０℃で２１時間加熱した。混合物を冷却し、沈澱を真空ろ過により収集して、所望の生成物を黄褐色固体として得た（２．０１ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，８２％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓ）＝４８７．５５、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．２。
【０２１４】
中間体１５１
２−｛［２−（｛４−［（エテニルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１０６】
2010516780.tif 000141
中間体１５０（２−（｛５−フルオロ−２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド，３１０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中懸濁液をＮ２下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（１００μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＮ２下、０℃で４５分間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得（３３０ｍｇ，約８０％純度）、さらに精製することなく次工程に用いた。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓ）＝４６９．５４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．２。
【０２１５】
実施例１９１
２−［（２−｛［４−（｛［２−（エチルアミノ）エチル］スルホニル｝メチル）フェニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１０７】
2010516780.tif 000142
エチルアミン（１．８ｍＬ，ＭｅＯＨ中２．０Ｍ，３．６ｍｍｏｌ）および中間体１５１（２−｛［２−（｛４−［（エテニルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド，７９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を容器中で合わせ、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を数滴のＴＦＡを含有するＭｅＯＨ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（４９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，４６％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓ）＝５１４．６２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．２。
【０２１６】
実施例１９２−１９７
下記の２−［（２−｛［４−（｛［２−（アルキルアミノ）エチル］スルホニル｝メチル）フェニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド類似体は、実質的に実施例１９１に示される手法にしたがって、中間体１５１（ビニルスルホン）および適当なアミンから調製された。反応は、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中で行い、生成物は、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１７】
【化１０８】
2010516780.tif 000143
【０２１８】
【表３３】
2010516780.tif 000144
【０２１９】
実施例１９８
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１０９】
2010516780.tif 000145
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（３１２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、４−（４−ピペリジニル）アニリン塩酸塩（２１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、および６Ｍ水性ＨＣｌ（０．０９ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）中混合物を容器中で加熱し、密閉し、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ中に溶解し、再びろ過し、真空下で濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、そこに、ジオキサン中における４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を真空下で濃縮して、実施例１９８の塩酸塩を白色固体として得た（７８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１６％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６Ｏ）＝４４８．５４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．２。
【０２２０】
実施例１９９−２０１
下記の２−［（５−ハロ−２−｛［４−（４−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（アルキル）ベンズアミド化合物は、実質的に実施例１９８の調製のために記載の手法にしたがって、対応する２−［（２−クロロ−５−ハロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（アルキル）ベンズアミドおよび４−（４−ピペリジニル）アニリン塩酸塩から調製された。精製は、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、または逆相ＨＰＬＣによって行った。
【０２２１】
【化１１０】
2010516780.tif 000146
【０２２２】
【表３４】
2010516780.tif 000147
【０２２３】
実施例２０２
４−（｛５−フルオロ−４−［（２−｛［（１  メチルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−２  ピリミジニル｝アミノ）安息香酸エチル
【化１１１】
2010516780.tif 000148
２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１．０ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）中溶液に、４−アミノ安息香酸エチル（０．５９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、次いで、０．２ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を容器中に密閉し、９５℃油浴中で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却後、白色固体が沈澱した。白色固体をろ過によって収集し、冷却したイソプロピルアルコール（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た（１．１ｇ，７７％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３）＝４３７．４７、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
【０２２４】
実施例２０３
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１１２】
2010516780.tif 000149
４−（｛５−フルオロ−４−［（２−｛［（１  メチルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）安息香酸エチル（１．４７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ溶液，３．０当量）の溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を１５ｍＬの１．０Ｍ  Ｒｏｃｈｅｌｌｅ溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて固体を生成し、それをヘキサン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た（１．１５，８７％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２）＝３９５．４４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６。
【０２２５】
実施例２０４
２−（｛５−フルオロ−２−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１１３】
2010516780.tif 000150
５０−ｍＬの丸底フラスコに、２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。ＭｎＯ２（２１７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，５．０当量）をゆっくりと該溶液に加えた。添加完了時、反応混合物を１６時間熱還流した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて所望の生成物を得（１８９ｍｇ，４８％収率）、それは、ＨＰＬＣにより８２％純度であることが分かった。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２）＝３９３．４２、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。該粗物質をさらに精製することなく、次工程に用いた。
【０２２６】
実施例２０５
２−［（５−フルオロ−２−｛［４−（｛［２（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１１４】
2010516780.tif 000151
２−（｛５−フルオロ−２−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、［２−（メチルスルホニル）エチル］アミン（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を容器に加え、密閉し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去して、残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中におけるＮａＢＣＮＨ４（３７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，３．０当量）を残渣に加え、ＨＰＬＣ測定で反応が実質的に完了するまで、反応混合物を室温で攪拌した。最終生成物を、移動相として水（０．１％ギ酸）；アセトニトリル（０．１％ギ酸）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物は、オフホワイト色固体として単離された（２０ｍｇ，２０％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３Ｓ）＝５００．６０、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１。
【０２２７】
実施例２０６−２１０
下記の実施例は、実質的に実施例２０５の調製のために記載の手法を用いて調製された。
【０２２８】
【表３５】
2010516780.tif 000152
【０２２９】
中間体１５２
（５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロアセチル）−２−ピペラジノン
【化１１５】
2010516780.tif 000153
３−ニトロアニリン（５．０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および２０％水性重炭酸カリウム（２５ｍＬ）と合わせた。該二相混合物を０℃に冷却し（氷水浴）、３０分かけて塩化クロロアセチル（２．９ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣで追跡した。水層を除去した。有機層を（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（８．５ｍＬ，１０８．６ｍｍｏｌ）と合わせ、６０℃に３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、ＳＭが残っていないことを示した。反応混合物に水を加え、６０℃に再加熱した。水層を除去し、有機層をブライン（６０ｍＬｘ３）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて乾固させ、黄色固体を１００ｍＬのヘキサン中における３０％ＥｔＯＡｃと共に攪拌した。固体を収集し、溶媒（ヘキサン中における３０％ＥｔＯＡｃ）７０ｍＬｘ３で洗浄した。オフホワイト色固体を収集し、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによって調べた。固体を高真空下で一晩乾燥させ、それにより、オフホワイト色固体Ｎ２−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−Ｎ１−（３−ニトロフェニル）グリシンアミドが生成した（５．６５ｇ，６２％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４）＝２５３．２６、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４。
【０２３０】
Ｎ２−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−Ｎ１−（３−ニトロフェニル）グリシンアミド（２．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２．７ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中におけるジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．６ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。内温は２５℃〜３０℃に維持された。反応をＨＰＬＣによって追跡した。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中における２％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製した。化合物（５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−２−ピペラジノンを固体として単離した（６９０ｍｇ，３７％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３）＝２３５．２４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６。
【０２３１】
（５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−２−ピペラジノン（６４０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．５６ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、無水トリフルオロ酢酸を０℃で加えた。次いで、反応混合物を１時間室温に温めた。反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させて標題化合物を得、それおをさらに生成することなく次工程に用いた。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３）＝２３５．２４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６。
【０２３２】
化合物（５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロアセチル）−２−ピペラジノン（８６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、８ｍｇ（ＳＭの１０％の重量）の１０％Ｐｄ／Ｃを含有する２０ｍＬのメタノール中に溶解した。反応混合物を窒素、次いで、Ｈ２バルーンによって一晩脱気した。反応をＨＰＬＣによって追跡した。Ｐｄ／Ｃをセライト上のろ過によって除去した。溶媒を高真空下で蒸発させて、標題生成物を得た（６９２ｍｇ，８８％収率）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ４）＝３３１．２５、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２。
【０２３３】
実施例２１０
２−｛［５−フルオロ−２−（｛３−［（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド
【化１１６】
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２−［（２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−１−（３−アミノフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロアセチル）−２−ピペラジノン（１４７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、２滴の１２Ｎ  ＨＣｌを加えた。次いで、反応混合物を密閉し、９５℃の油浴中で１６時間加熱した。反応をＬＣ／ＭＳによって追跡した。反応物を蒸発乾固させた。次いで、残渣を、ＬｉＯＨ（１．０Ｍ溶液  ０．６４ｍＬ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を高真空下で蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルカラム上に負荷し、ＣＨ２Ｃｌ２中における２．０〜９．０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出した。次いで、油を熱ＥｔＯＨから再結晶化して、純粋な標題化合物を得た（８４ｍｇ，５５％）。ＭＳ：Ｍ（Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２）＝４７７．５４、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８
【０２３４】
実施例２１１−２１２
下記の実施例は、実質的に実施例２１０の調製のために記載の方法によって、調製された。
【０２３５】
【化１１７】
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【０２３６】
【表３６】
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【国際調査報告】
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