(57)【要約】  本発明は、新規プリニル誘導体、及びカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用な医薬組成物を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂのプリニル誘導体、
【化１】
2010522720.tif 000023
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し、式中、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し；
Ｙは、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し；このアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されており；
Ｒ１は、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し；また、
Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルから選択される複素環式基を表し、このピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい］。
【請求項２】
ｎが０、１又は２である、請求項１に記載のプリニル誘導体。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；式中Ｒ’が水素又はアルキルを表す、請求項１又は２に記載のプリニル誘導体。
【請求項４】
Ｙが、シクロアルキル又はフェニルを表し；このシクロアルキル及びフェニルが、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載のプリニル誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がベンジルを表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載のプリニル誘導体。
【請求項６】
Ｈｅｔが、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルから選択される複素環式基を表し、このピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルが、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい、請求項１から５までのいずれか一項に記載のプリニル誘導体。
【請求項７】
Ｈｅｔが、ピラゾリルを表し、このピラゾリルが、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい、請求項６に記載のプリニル誘導体。
【請求項８】
（７−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン；
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；
又はその立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩である請求項１に記載のプリニル誘導体。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれかに記載のプリニル誘導体、又はその薬学的に許容される付加塩、又はそのプロドラッグの治療に有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１０】
カリウムチャネルの活性に関連する、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は病状の治療、予防又は軽減のための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれかに記載のプリニル誘導体の使用。
【請求項１１】
カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、癲癇、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠動脈攣縮、腎臓障害、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙縮、過活動膀胱、尿失禁、膀胱流出閉塞、間質性膀胱炎、勃起不全、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、鬱病、躁病、気分障害、痴呆、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、痙直、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、禿げ、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛若しくは疼痛、又は、化学物質（特に、オピオイド、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコール）の乱用の中止によって引き起こされる禁断症状である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
カリウムチャネルの調節に反応する、ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病状の治療、予防又は軽減の方法であって、それを必要としている、ヒトを含めた、このような動物生体に、請求項１から８までのいずれかに記載のプリニル誘導体の治療に有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規プリニル誘導体、及びカリウムチャネル調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用な医薬組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは膜貫通タンパク質であり、これらは細胞膜を横切る無機イオンの輸送を触媒する。イオンチャネルは、活動電位の発生及びタイミング、シナプス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の収縮などの多様な過程に関与する。
【０００３】
すべての哺乳動物細胞は、それらの細胞膜においてカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、これらのチャネルは膜電位の調節において支配的な役割を果たす。神経及び筋肉の細胞において、これらのチャネルは、活動電位の頻度及び形、神経伝達物質の放出、並びに気管支及び血管の拡張度合いを調節する。
【０００４】
分子の観点からは、Ｋ＋チャネルは、最大で最も多様なイオンチャネルグループを表す。全体像として、Ｋ＋チャネルは大きな５つのサブファミリー：電位活性化Ｋ＋チャネル（ＫＶ）、ＱＴ延長関連Ｋ＋チャネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流（ＫＩＲ）、２ポアＫ＋チャネル（ＫＴＰ）、及びカルシウム活性化Ｋ＋チャネル（Ｋｃａ）に分けることができる。
【０００５】
最後のグループのＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネルは、明確に定義された３つのサブタイプ：ＳＫチャネル、ＩＫチャネル及びＢＫチャネルからなる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャネルコンダクタンスを意味する（小、中及び大コンダクタンスのＫチャネル）。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャネルは、例えば、電圧−及びカルシウム−感受性、薬理、分布及び機能における違いを示す。
【０００６】
ＳＫチャネルは多くの中枢神経及び神経節に存在し、そこでのＳＫチャネルの主な機能は、長く続く癲癇誘発活動が起こるのを防ぐために、１つ又はいくつのかの活動電位に従い神経細胞を過分極させることである。ＳＫチャネルはまた、骨格筋、分泌細胞、肝細胞、及びＴリンパ球を含めて、いくつかの末梢細胞にも存在する。正常な骨格筋におけるＳＫチャネルの意義は明らかでないが、それらの数は、脱神経化された筋肉においてかなり増加し、筋緊張性筋ジストロフィー患者の筋肉における多数のＳＫチャネルは、この疾患の病因における役割を示唆する。
【０００７】
研究は、Ｋ＋チャネルが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管攣縮、冠動脈攣縮、腎臓障害、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙縮、過活動膀胱、尿失禁、膀胱流出閉塞、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、外傷性脳損傷、精神病、不安、鬱病、痴呆、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、疼痛、不整脈、高血圧、欠神発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、禿げ、癌及び免疫抑制を含めて、かなりの数の疾患の治療における治療標的であり得ることを示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ＳＫチャネル、又はＳＫチャネルのサブタイプを調節できる新規化学化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
それゆえに、本発明の第１の態様において、本発明は、式Ｉａ又はＩｂの新規プリニル誘導体、
【化１】
2010522720.tif 000002
その異性体又はその異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し；式中、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し；
Ｙは、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し；このアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されており；
Ｒ１は、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し；また
Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルから選択される複素環式基を表し、このピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害を治療又は軽減するための医薬品の製造のための、本発明の誘導体の使用、並びに、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は病状の治療又は軽減の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
カリウムチャネル調節剤
本発明の第１の態様において、本発明は、式Ｉａ又はＩｂの新規プリニル誘導体、
【化２】
2010522720.tif 000003
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ’を表し；式中、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し；
Ｙは、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し；このアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されており；
Ｒ１は、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表し；また
Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルから選択される複素環式基を表し、このピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい。
【００１３】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式ＩＩａ又はＩＩｂのプリニル−ピラゾール誘導体、
【化３】
2010522720.tif 000004
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎ、Ｘ、Ｙ及びＲ１は、上で定義された通りであり；また
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンジルを表す。
【００１４】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂのプリニル−インダゾリル誘導体、
【化４】
2010522720.tif 000005
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義された通りである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式ＩＶａ又はＩＶｂのプリニル−インダゾリル誘導体、
【化５】
2010522720.tif 000006
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義された通りである。
【００１６】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｖａ又はＶｂのプリニル−ベンゾイミダゾリル誘導体、
【化６】
2010522720.tif 000007
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義された通りである。
【００１７】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式ＶＩａ又はＶＩｂのプリニル−ピリジニル誘導体、
【化７】
2010522720.tif 000008
その立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義された通りである。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ又はＶＩｂの化合物であり、式中、ｎは、０、１、２又は３である。
【００１９】
別の実施形態において、ｎは、０、１又は２である。
【００２０】
別の実施形態において、ｎは０又は１である。
【００２１】
別の実施形態において、ｎは０である。
【００２２】
別の実施形態において、ｎは１である。
【００２３】
別の実施形態において、ｎは２である。
【００２４】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ又はＶＩｂの化合物であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；式中、Ｒ’は、水素、アルキル、フェニル又はベンジルを表す。
【００２５】
別の実施形態において、ＸはＮＲ’を表し；式中、Ｒ’は水素、アルキル、又はシクロアルキルを表す。
【００２６】
別の実施形態において、ＸはＮＲ’を表し；式中、Ｒ’は水素又はメチルを表す。
【００２７】
別の実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表す。
【００２８】
別の実施形態において、ＸはＯを表す。
【００２９】
別の実施形態において、ＸはＳを表す。
【００３０】
別の実施形態において、ＸはＮＨを表す。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ又はＶＩｂの化合物であり、式中、Ｙは、アルキル、シクロアルキル又はフェニルを表し；このアルキル、シクロアルキル及びフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３２】
別の実施形態において、Ｙは、シクロアルキル又はフェニルを表し；このフェニルは、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３３】
別の実施形態において、Ｙは、シクロアルキル又はフェニルを表し；このフェニルは、ハロ（特に、フルオロ又はクロロ）及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３４】
別の実施形態において、Ｙは、シクロアルキル又はフェニルを表し；このフェニルは、ハロ、特に、フルオロ、クロロ又はブロモにより、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３５】
別の実施形態において、Ｙは、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
【００３６】
別の実施形態において、Ｙはシクロヘキシルを表す。
【００３７】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３８】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルは、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００３９】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルは、ハロ、特に、フルオロ、クロロ又はブロモにより、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４０】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルはフルオロにより置換されている。
【００４１】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルはクロロにより置換されている。
【００４２】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルはトリフルオロメチルにより、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４３】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルはシアノにより、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４４】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルはニトロにより、１回又は複数回場合によって置換されている。
【００４５】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表し；このフェニルはアミノにより、１回又は複数回場合によって置換されている
【００４６】
別の実施形態において、Ｙはフェニルを表す。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ又はＶＩｂの化合物であり、式中、Ｒ１は、シクロアルキル、フェニル又はベンジルを表す。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルを表す。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ１はシクロペンチルを表す。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ１はシクロヘキシルを表す。
【００５１】
別の実施形態において、Ｒ１はフェニルを表す。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒ１はベンジルを表す。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルから選択される複素環式基を表し、このピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル及びピリジニルは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい。
【００５４】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、ピラゾリル及びピリジニルから選択される複素環式基を表し、このピラゾリル及びピリジニルは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、アミノ及びフェニルからなる群から選択される置換基により、１回又は複数回場合によって置換されていてもよい。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキルにより１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００５６】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、ハロにより１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００５７】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、トリフルオロメチルにより１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００５８】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、ニトロにより１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００５９】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アミノにより１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００６０】
別の実施形態において、本発明の誘導体は式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔはピラゾリルを表す。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキルにより１回又は複数回置換されているピラゾリルを表す。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキルにより２回置換されているピラゾリルを表す。
【００６３】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、メチルにより２回置換されているピラゾリルを表す。
【００６４】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００６５】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキル及びヒドロキシ−アルキルからなる群から選択される置換基により１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキル及びアルコキシ−カルボニルからなる群から選択される置換基により１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００６７】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式Ｉａ又はＩｂの化合物であり、式中、Ｈｅｔは、アルキル及びフェニルからなる群から選択される置換基により１回又は複数回場合によって置換されているピラゾリルを表す。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ又はＶＩｂの化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンジルを表す。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はべンジルを表す。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、アミノ、フェニル又はべンジルを表す。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノを表す。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、アルキル又はフェニルを表す。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、アルキルを表す。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、ハロを表す。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立して、アルキル又はフェニルを表す。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル、フェニル又はベンジルを表す。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ−カルボニル、ニトロ、アミノ又はフェニルを表す。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アルキルを表す。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、ハロを表す。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、トリフルオロメチルを表す。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、水素を表す。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、アルキルはメチルを表す。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、アルキルはエチルを表す。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、ハロはフルオロを表す。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、ハロはクロロを表す。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の誘導体は、
（７−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン；
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；
又はその立体異性体又はその立体異性体の混合物、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、或いはその薬学的に許容される塩である。
【００８７】
本明細書に記載の実施形態の２つ以上の組合せは、本発明の範囲内であると見なされている。
【００８８】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００８９】
本発明の文脈において、アルキル基は、１価で飽和の線状又は分岐状炭化水素鎖を示す。この炭化水素鎖は、好ましくは、１から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、例えば、１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）（ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる）のものを含む。別の実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含めて、Ｃ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、これは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００９０】
本発明の文脈において、アルケニル基は、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含めて、１つ又は複数の２重結合を含む炭素鎖を示す。別の実施形態において、本発明でのアルケニル基は、少なくとも１つの２重結合を含み、２から８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）、例えば、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）のものを含む。別の実施形態において、本発明でのアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
【００９１】
本発明の文脈において、アルキニル基は、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含めて、１つ又は複数の３重結合を含む、線状又は分岐状炭素鎖を示す。別の実施形態において、本発明でのアルキニル基は、少なくとも１つの３重結合を含み、２から８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルキニル）、例えば、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）のものを含む。別の実施形態において、本発明でのアルキニル基は、エチニル；１−、若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル又は１，３，５−ヘキサトリイニル；１−、２−、３−、４−、５−若しくは６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプトジイニル、又は１，３，５−ヘプトトリイニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−オクチニル、又は１，３−オクトジイニル、又は１，３，５−オクトトリイニル、又は１，３，５，７−オクトテトライニルである。
【００９２】
本発明の文脈において、ヒドロキシ−アルキル基は、上で定義されたアルキル基を示し、このヒドロキシ−アルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシ基により置換されている。本発明でのヒドロキシ−アルキル基の例には、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが含まれる。
【００９３】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、好ましくは３から１０個の炭素原子（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、例えば、３から８個の炭素原子（Ｃ３〜８−シクロアルキル）（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる）；又は、例えば、３から６個の炭素原子（Ｃ３〜６−シクロアルキル）（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる）を含む環状アルキル基を示す。
【００９４】
本発明の文脈において、シクロアルキル−アルキル基は、上で定義されたシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は、やはり上で定義されたアルキル基上で置換されている。本発明でのシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００９５】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を示し、式中、アルキルは上で定義された通りである。本発明でのアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００９６】
本発明の文脈において、アルコキシ−アルキル基は、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を示し、式中、アルキルは上で定義された通りである。本発明でのアルコキシ−アルキル基の例には、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−メチル、及びエトキシ−エチルが含まれる。
【００９７】
本発明の文脈において、アルコキシ−カルボニル基は、「アルキル−Ｏ−ＣＯ−」基を示し、式中、アルキルは上で定義された通りである。本発明でのアルコキシ−カルボニル基の例には、メチル−、エチル−及びプロピル−エステル基が含まれる。
【００９８】
本発明の文脈において、アミノ−カルボニル基は、「アミノ−ＣＯ−」基を示す。
【００９９】
本発明の文脈において、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノ−カルボニル基は、上で定義されたアルキル基により２置換された、（ｔｅｒｔ）アミノ−カルボニル基を表す。
【０１００】
異性体
本発明の誘導体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、さらには、幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めて、様々な立体異性体として存在し得る。本発明は、このような異性体のすべて、及び、ラセミ混合物を含めて、それらの任意の混合物を含む。
【０１０１】
ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｆｏｒｍ）は、公知の方法及び技術によって、光学対掌体に分割できる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学活性酸の使用、及び塩基による処理によって光学活性アミン化合物を遊離させることによる。ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。こうして、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンファースルホン酸）塩の分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割できる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と、活性化された光学活性カルボン酸（例えば、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるもの）との反応によるジアステレオマーアミドの生成によって、或いは、本発明の化合物と光学活性クロロホルマートなどとの反応によるジアステレオマーカルバマートの生成によっても分割され得る。
【０１０３】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。このような方法には、Ｊａｃｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年））に記載のものが含まれる。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、オキシムであるため、−Ｃ＝Ｎ−２重結合の回りの置換基の配置に応じて、２つの形、ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−形（Ｚ−及びＥ−形）で存在し得る。こうして、本発明の化合物は、ｓｙｎ−又はａｎｔｉ−形（Ｚ−及びＥ−形）であり得る、或いは、それはこれらの混合物であり得る。
【０１０５】
薬学的に許容される塩
本発明の誘導体は、意図される投与に適する任意の形で提供され得る。適切な形には、本発明の化合物の薬学的に（即ち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形が含まれる。
【０１０６】
薬学的に許容される付加塩の例には、限定ではなく、無毒の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されるケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野においてよく知られており、記載されている手順によって生成され得る。
【０１０７】
シュウ酸のような他の酸は、薬学的に許容されるとは見なされないかもしれないが、本発明の誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る中間体として有用である塩の調製において有用であり得る。
【０１０８】
本発明の化合物の金属塩には、アルカリ金属塩、例えば、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩が含まれる。
【０１０９】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として想定されている。「オニウム塩」の例には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の誘導体は、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒と一緒に、溶解性又は非溶解性の形で提供され得る。溶解性の形には、また、一水和物、二水和物、０．５水和物、三水和物、四水和物などのような水和した形が含まれ得る。通常、溶解性の形は、本発明の目的にとっては、非溶解性の形と等価であると考えられている。
【０１１１】
調製方法
本発明の誘導体は、化学合成の通常の方法、例えば実施例に記載されているものによって調製され得る。本出願に記載されている方法での出発材料は、公知である、又は市販の化学品から通常の方法によって容易に調製され得る。
【０１１２】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば、抽出、晶析、蒸留、クロマトグラフィーなどによって分離され得る。
【０１１３】
生体活性
本発明の誘導体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験を経て、カリウムチャネル調節剤として有用であることが見出された。本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルを選択的に調節できる。
【０１１４】
それゆえに、別の態様において、本発明は、医薬品の製造のための、本発明の誘導体の使用に関し、この医薬品は、カルシウムチャネル、例えば、ＳＫチャネル（例えば、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネル）の活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用であり得る。
【０１１５】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、癲癇、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠動脈攣縮、腎臓障害、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙縮、過活動膀胱（ＯＡＢ）、尿失禁、膀胱流出閉塞、間質性膀胱炎（ＩＣ）、勃起不全、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、鬱病、躁病、気分障害、痴呆、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、痙直、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、禿げ、癌、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、免疫抑制、片頭痛又は疼痛、例えば、骨盤痛若しくは腹痛、或いは、化学物質（特に、オピオイド、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコール）の乱用の中止によって引き起こされる禁断症状である。
【０１１６】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、呼吸器疾患、失禁、勃起不全、不安、癲癇、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である。
【０１１７】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、呼吸器疾患、特に、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【０１１８】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、過活動膀胱、例えば、失禁である。
【０１１９】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、癲癇、発作、欠神発作又は痙攣である。
【０１２０】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は統合失調症である。
【０１２１】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は疼痛である。
【０１２２】
試験された化合物は、本明細書に記載されているようにして求められた生体活性を、マイクロモル及びサブ−マイクロモルの範囲（即ち、１未満から１００μＭ超まで、例えば、０．１未満から約１０μＭまで）で示した。
【０１２３】
医薬組成物
さらに別の態様において、本発明は、治療に有効な量の本発明の誘導体を含む新規医薬組成物を提供する。
【０１２４】
治療に用いられる本発明の誘導体は原体化合物の状態で投与され得るが、（場合によって、生理学的に許容される塩の形としての）活性成分を、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の誘導体、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、そのための１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合によって、他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。（複数の）担体は、配合物の他の成分に適合しており、その受容者にとって有害でないという意味において、許容されるのでなければならない。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、局所（バッカル及び舌下が含まれる）、経皮、膣若しくは非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内への注射若しくは注入）投与に適するもの、或いは、粉末及び液体エアロゾル投与を含めて、吸入若しくは吹入による、又は徐放系による投与に適する形態のものであり得る。徐放系の適切な例には、本発明の化合物を含む、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態であり得る。
【０１２７】
このように、本発明の誘導体は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）の形態に置かれ得る。このような形態には、固形剤、特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレットの形態、並びに、液剤、特に、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及びこれらにより充填されたカプセル（以上、すべて経口用途）、直腸投与のための座薬、並びに非経口用途のための滅菌注入液が含まれる。このような医薬組成物及びそれらの単位投与形態は、さらなる活性化合物又は活性素と共に、又はそれらなしに、通常の成分を通常の比率で含み得る、また、このような単位投与形態は、使用される１日当たりの用量範囲に対応する任意の適切で有効な量の活性成分を含み得る。
【０１２８】
本発明の誘導体は、多様な経口及び非経口の投与形態で投与できる。以下の投与形態は、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることが、当業者には明らかであろう。
【０１２９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。固体の形態の製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー、座薬、及び分散性顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としての役目もまた果たし得る１種又は複数の物質であり得る。
【０１３０】
粉末では、担体は、細かく分割された活性成分との混合物として存在する細かく分割された固体である。
【０１３１】
錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに固められる。
【０１３２】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、カプセル（活性成分は（担体と共に又は担体なしに）カプセル中に担体によって囲まれているので、担体はカプセルと結び付いている）を提供する担体としてのカプセル化材料と活性化合物の配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含むものとする。同様に、カシェー及び薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー、及び薬用ドロップは、経口投与に適する固体の形態として用いることができる。
【０１３３】
座薬の調製では、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバター）が、最初に溶融され、活性成分が、攪拌によるなどして、それに均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物は、都合のよい大きさの型に注入され、放冷される結果、固化する。
【０１３４】
膣投与に適する組成物は、活性成分以外に、当技術分野において適切であると知られている担体を含む、膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）又はスプレーとして提供され得る。
【０１３５】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが、例えば、水又は水−プロピレングリコールの溶液が含まれる。例えば、非経口注入液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として配合され得る。
【０１３６】
このように、本発明による誘導体は、非経口投与（例えば、注入による、例えば、ボーラス注入又は連続注入）のために配合され得る、また、アンプル、予め充填された注射器、小容量注入液として単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）の形態で、又は保存剤が添加された多数回用量容器として、提供され得る。これらの組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性媒体中のエマルジョンのような形態をとり得る、また、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含み得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切な媒体（例えば、滅菌したパイロジェンフリー水）により再溶解される粉末の形態（滅菌固体の無菌隔離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる）であってもよい。
【０１３７】
経口用途に適する水性溶液は、活性成分を水に溶かし、望まれる場合、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製できる。
【０１３８】
経口用途に適する水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を、粘性のある材料（例えば、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他のよく知られた懸濁剤）を含む水に分散させることによって製造できる。
【０１３９】
やはり含まれるのは、使用のすぐ前に、経口投与のための液体の形態の製剤に変換することを意図した固体の形態の製剤である。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１４０】
表皮への局所投与では、本発明による化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして配合され得る。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性のベースを用いて配合され得る。ローションは、水性又は油性のベースを用いて配合され得る、また、通常、１種又は複数の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤もまた含むであろう。
【０１４１】
口内における局所投与に適する組成物には、香味ベース（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）に活性剤を含む薬用ドロップ；不活性ベース（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に活性剤を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに、適切な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【０１４２】
溶液又は懸濁液は、通常の手段によって、例えば、スポイト（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット又はスプレーにより鼻腔に直接付けられる。これらの組成物は、１回用量又は多数回用量の形態で提供され得る。スポイト又はピペットでの後者の場合、これは、予め決まった適当な容積の溶液又は懸濁液を投与する患者によって実施され得る。スプレーの場合、これは、例えば、噴霧スプレーポンプに計量して供給することによって実施され得る。
【０１４３】
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な圧縮不活性ガスを用いる加圧容器として供給されるエアロゾル製剤によってもまた達成され得る。エアロゾルは、都合よく、レシチンのような界面活性剤もまた含み得る。薬剤の用量は、計量バルブを備えることによって制御され得る。
【０１４４】
代わりに、活性成分は、ドライ粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末ベース中に本発明の化合物を混ぜた粉末混合物として提供され得る。都合よく、粉末担体は鼻腔内でゲルを生成する。粉末組成物は、単位用量の形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えばゼラチンの）として、或いは、ブリスターパック（これから、粉末が吸入器によって投与され得る）として提供され得る。
【０１４５】
鼻腔内組成物を含めて、気道への投与が意図される組成物において、組成物は、通常、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
【０１４６】
望まれる場合、活性成分を徐放するようになっている組成物が用いられ得る。
【０１４７】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与の形態になっている。このような形態において、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に小分割される。単位投与の形態は、パッケージ化された製剤であり得る（このパッケージは離散量の製剤、例えば、パッケージ化された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末を含む）。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェー、又は薬用ドロップそれ自体であり得る、或いは、単位投与形態は、パッケージ化された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、経口投与のための錠剤又はカプセルを提供する。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、静脈内投与及び連続注入のための液剤を提供する。
【０１５０】
製剤及び投与についての技術のさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【０１５１】
治療に有効な用量とは、症状又は病状を改善する活性成分の量を表す。治療効果及び毒性、例えば、ＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬理学的手順によって求めることができる。治療と毒性の効果の間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【０１５２】
投与される用量は、言うまでもなく、治療されている個体の年齢、体重及び病状、さらには投与経路、投与形態及び投与計画に対して注意深く調節されなければならず、所望の結果、及び正確な投与量は、言うまでもなく、専門家によって決定されるべきである。
【０１５３】
実際の投与量は、治療されている疾患の特質及び重症度並びに投与経路に応じて決まり、医師の裁量に任されており、所望の治療効果を生じるように、本発明の特定の状況に対する投与量の増減によって変更され得る。しかし、１回用量当たり、約０．１から約５００ｍｇ、例えば、約１から約１００ｍｇ、例えば、約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が治療処置にとって適切であると、現在は想定されている。
【０１５４】
活性成分は、１日当たり１回又は数回、投与され得る。満足すべき結果は、特定の事例において、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のように少ない投与量によって得ることができる。投与量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると、現在は見なされている。他の範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【０１５５】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含めて、動物生体の疾患若しくは障害若しくは病状の予防、治療又は軽減のための方法を提供し、この疾患若しくは障害若しくは病状は、カリウムチャネル、特にＳＫチャネルの調節に反応し、この方法は、ヒトを含めて、それを必要としているこのような動物生体に、治療に有効な量の本発明の誘導体を投与することを含む。
【０１５６】
本発明に合致すると想定される徴候は、前記のものである。
【０１５７】
適切な投与量範囲は、通常の通り、投与の正確な方式、投与される形態、投与が対象とする徴候、当該患者及び当該患者の体重、さらに、担当の医師又は獣医の選択及び経験に応じて、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、又は１日当たり３０〜１００ミリグラムであると、現在は想定されている。
【０１５８】
満足すべき結果は、特定の事例において、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のように少ない投与量によって得ることができる。投与量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。他の範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１５９】
本発明が、次の実施例を参照してさらに例示され、これらの実施例は、特許請求の範囲に記される本発明の範囲を決して限定しようとするものではない。
【０１６０】
（実施例１）
９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン及び７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン
【化８】
2010522720.tif 000009
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、６３５ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロプリン（２．５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。臭化ベンジル（１．５７ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、水性相を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／−酢酸エチル）によって精製して、９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１．２７ｇ、３４％）を黄色固体として、また７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン（４１０ｍｇ、１１％）を白色粉末として得た。
【０１６１】
（実施例２）
（７−ベンジル−２−クロロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン
【化９】
2010522720.tif 000010
７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン（３８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．１６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中、一夜攪拌した。水を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、（７−ベンジル−２−クロロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン（３９０ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。
【０１６２】
（実施例３）
（７−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン（化合物３．１）
【化１０】
2010522720.tif 000011
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした３，５−ジメチルピラゾール（３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を３０分間攪拌した。（７−ベンジル−２−クロロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン（２００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で７日間加熱し、冷却し、水に注いだ。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＬＣＭＳによって精製して、（７−ベンジル−２−ピラゾール−１−イル−７Ｈ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン（２０ｍｇ、９％）を黄色の発泡体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３７４．２０８Ｄａを示す。計算値３７４．２０９３１８Ｄａ、相違−３．５ｐｐｍ。
【０１６３】
（実施例４）
９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン及び７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン
【化１１】
2010522720.tif 000012
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。臭化ベンジル（６．２９ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、黄色の固体を濾過によって捕集した。９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−及び７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリン（約３：１）のこの混合物を、さらなる精製なしに用いた。
【０１６４】
（実施例５）
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド
【化１２】
2010522720.tif 000013
４−クロロアニリン（１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びギ酸（２５ｍＬ、６６３ｍＬ）を２時間加熱還流した。混合物を真空で濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ホルムアミド（１７．６ｇ、９７％）を灰色結晶性化合物として得た。
【０１６５】
（実施例６）
（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
2010522720.tif 000014
４−フルオロアニリン（６．０ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（１５．２ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。いくらかの未溶解物を濾過によって除去し、濾液を水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）及び水により洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。オレンジ色のオイルにヘプタンを加え、攪拌すると、白色の析出物が生成した。濾過によって、（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを捕集した（６．５ｇ、４９％）。
【０１６６】
（実施例７）
（９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン及び（７−ベンジル−２−クロロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン
【化１４】
2010522720.tif 000015
Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ホルムアミド（８．２１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２．１１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン及び７−ベンジル−２，６−ジクロロ−７Ｈ−プリンの混合物（１３．４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一夜加熱し、室温に冷却し、水に注いだ。水性相を酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。（９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン及び（７−ベンジル−２−クロロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミンの混合物を、さらなる精製なしに用いた。
【０１６７】
（９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2010522720.tif 000016
これを、９−ベンジル−２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン及び（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例７に従って調製した。
【０１６８】
（実施例８）
（９−ベンジル−２−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン及び（７−ベンジル−２−ヒドラジノ−７Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン
【化１６】
2010522720.tif 000017
（９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン及び（７−ベンジル−２−クロロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミンの混合物（１５．３５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン一水和物（６０ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜加熱還流した。翌日、水を加え、得られた白色固体を濾過によって捕集した。（９−ベンジル−２−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン及び（７−ベンジル−２−ヒドラジノ−７Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミンのこの混合物を、さらなる精製なしに用いた。
【０１６９】
（９−ベンジル−２−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2010522720.tif 000018
これを、（９−ベンジル−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びヒドラジン一水和物から、実施例８に従って調製した。
【０１７０】
（実施例９）
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（化合物９．１）
【化１８】
2010522720.tif 000019
（９−ベンジル−２−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン及び［７−ベンジル−２−ヒドラジノ−７Ｈ−プリン−６−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミンの混合物をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、２，４−ペンタンジオン（１．６８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。水を加え、［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミンだけが析出した。この結晶を濾過により捕集し、乾燥して、［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（４．７９ｇ、８９％）を白色結晶性化合物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは４３０．１５６３Ｄａを示す。計算値４３０．１５４６９６Ｄａ、相違３．７ｐｐｍ。
【０１７１】
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2010522720.tif 000020
これを、（９−ベンジル−２−ヒドラジノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２，４−ペンタンジオンから、実施例９に従って調製した。
【０１７２】
（実施例１０）
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物１０．１）
【化２０】
2010522720.tif 000021
［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を塩酸（酢酸中１Ｍ、２０ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。得られた黒色の固体を濾過により捕集した。粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製して、［９−ベンジル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミンを白色固体として得た。
【０１７３】
（実施例１１）
生体活性
下の実施例は本発明の化合物の生体活性を例示する。例えばＷＯ２００６／１００２１２に記載されているように、小コンダクタンスＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネル（ＳＫチャネル、サブタイプ３）を通るイオン電流が、ｈＳＫ３チャネルを発現するＨＥＫ２９３組織培養細胞を用いて、古典的なパッチクランプの設定でパッチクランプ法のホールセル（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ）方式を用いて記録される。
【０１７４】
求めたＳＣ１００の値は、ベースライン電流を１００％だけ増加させるのに必要とされる賦活濃度として定義される。下のＳＣ１００の値は、本発明の化合物のＳＫ３活性化特性を示すものである。
【表１】
2010522720.tif 000022
【国際調査報告】
2010522720.tif 000024
2010522720.tif 000025
2010522720.tif 000026