(57)【要約】  結晶グラニセトロン塩基形態I、および結晶グラニセトロン塩基形態Iを生成する方法が提供され、それは例えば、塩酸塩のような、例えばグラニセトロン塩を調製するために適した方法である。結晶グラニセトロン塩基形態Iからグラニセトロンの塩を生成する方法もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
14.0、14.3、15.3、16.1、17.3、18.3、19.0、20.8、および21.2±0.2度の2θにおいて強い回折ピークを提示するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶グラニセトロン塩基形態I。
【請求項２】
3417、2929、2862、1660、1518、1491、1367、1282、1242、1120、775、763、513、480、および445 ± 4 cm-1における特徴的な吸収ピークを提示する赤外線スペクトルによりさらに特徴づけられる、請求項１に記載の結晶グラニセトロン塩基形態I。
【請求項３】
153±1°Cにおけるピーク開始を提示するDSC曲線、および約152°Cから約154°Cの融点によりさらに特徴づけられる、請求項１に記載の結晶グラニセトロン塩基形態I。
【請求項４】
グラニセトロン塩基を溶媒と組み合わせる工程、および加熱して前記グラニセトロン塩基の少なくとも一部を溶解させる工程；
前記溶液を冷却して、グラニセトロン塩基形態Iの結晶を生成する工程；
前記結晶を（例えば濾過により前記結晶を回収して）単離する工程、ならびに、
任意に前記結晶を乾燥させる工程
を含む、結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法。
【請求項５】
前記溶媒が、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、クロロホルム、アセトン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2- プロパノール、1-オクタノール、ベンジルアルコール、シクロヘキサノン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン (THF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド (DMA)、エチレングリコール、またはそれらの混合物を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
グラニセトロン塩基を溶媒と組み合わせる工程、および加熱して前記グラニセトロン塩基の少なくとも一部を溶解させる工程；
前記溶液を冷却して、抗溶媒を添加する工程；
混合してグラニセトロン塩基形態Iの結晶を生成する工程；
前記結晶を単離する工程、ならびに、
任意に前記結晶を乾燥させる工程
を含む、結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法。
【請求項７】
前記溶媒系が、酢酸イソブチル/メチルtert-ブチルエーテル (MTBE)、テトラヒドロフラン (THF)/ジイソプロピルエーテル、メタノール/水、イソプロピルアルコール/水、アセトン/水、アセトニトリル/水、テトラヒドロフラン (THF)/水、ジメチルスルホキシド (DMSO)/水、またはクロロホルム/メチルtert-ブチルエーテル (MTBE)を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
グラニセトロン塩基出発物質と結晶化溶媒の間の比率（グラニセトロン塩基：溶媒比）が、少なくとも約5 mlの溶媒につき少なくとも約0.5 gのグラニセトロンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
水が抗溶媒として使用され、溶媒混合物に導入される場合、前記水が約10°Cより低い温度である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも約98.5%の純度を有するグラニセトロン塩基。
【請求項１１】
少なくとも約99.5%の純度を有するグラニセトロン塩基。
【請求項１２】
結晶グラニセトロン塩基形態Iをグラニセトロンの塩に変換することを含む、グラニセトロン塩基の塩を調製する方法。
【請求項１３】
前記グラニセトロン塩基を酸と反応させ、グラニセトロンの酸付加塩を生成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸が塩酸であり、前記付加塩が塩酸グラニセトロンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のグラニセトロン塩基形態I、ならびに薬剤として許容しうる添加物および賦形剤を含む、薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
塩酸グラニセトロン(Granisetron hydrochloride)は、嘔吐、ならびに術後の吐き気および嘔吐の治療又は予防に使用される、抗嘔吐剤である。塩酸グラニセトロンは、Kytrilの商品名で、注射用溶液ならびに錠剤として市販されている。グラニセトロンの化学名は、N-(エンド-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.2]ノニ-3-イル)-1-メチルインダゾール-3-カルボキサミドであり、以下の化学式I
【化１】
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により表される。
【背景技術】
【０００２】
グラニセトロンは通常、癌患者における嘔吐および吐き気の兆候を軽減するための塩酸塩として投与される。最近、米国食品医薬品局(FDA)が、化学療法誘発嘔吐および吐き気(CINV)を防止するための、経皮グラニセトロンパッチのための新規治験薬(Sancuso(登録商標))を受理した。欧州と米国で、Sancuso(登録商標)のフェーズIII試験が現在進行している。典型的には、経皮パッチのような非経口形態が、活性成分としてグラニセトロンを使用する。
【０００３】
グラニセトロン塩基の調製が、グラニセトロンの固体状態の特徴を言及することなく米国特許番号第6,268,498号に記載されている。グラニセトロン塩基の調製はさらに、121°Cから122°Cの融点を有する、米国特許番号第7,071,209号（以後、'209特許）の実施例３に記載されている。'209特許には、グラニセトロン塩基の赤外線スペクトルが言及されているが、グラニセトロン塩基の固体状態、ならびに塩酸塩の固体状態に関しての記載はない。
【０００４】
上記のように、経皮剤形における活性医薬成分としてグラニセトロン塩基は使用されるため、当該分野において、安定で、十分規定される結晶グラニセトロン多形に対する必要性が存在し、それは、グラニセトロン塩基を含む非経口形態の調製における活性医薬成分として、ならびにそのような多形を調製するための単純な方法として、都合よく使用されてよい。
本発明は、そのような多形および方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許番号第6,268,498号
【特許文献２】米国特許番号第7,071,209号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、結晶グラニセトロン塩基形態I (granisetron base form I)を提供する。本発明はさらに、結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法を提供する。グラニセトロン塩基出発物質を、例えばin situで塩酸グラニセトロンをその塩基に変換することを含む、当業者に既知の適切な方法のいずれかにより、取得することができる。
【０００７】
本発明はさらに、結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、（例えば、in situで塩酸グラニセトロンをグラニセトロン塩基に変換することにより取得された）グラニセトロン塩基を溶媒と組み合わせる工程、および加熱して前記グラニセトロン塩基の少なくとも一部を溶解させる工程；前記溶液を、グラニセトロン塩基形態Iの結晶を形成するために十分冷却する工程；前記結晶を、例えば濾過により単離する工程、ならびに、任意に前記結晶を乾燥させる工程を含む方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、（例えば、in situで塩酸グラニセトロンをグラニセトロン塩基に変換することにより取得された）グラニセトロン塩基を溶媒と組み合わせる工程、および加熱して前記グラニセトロン塩基の少なくとも一部を溶解させる工程；
前記溶液を十分冷却し、抗溶媒を、任意に徐々に（例えば一滴ずつ）添加する工程；グラニセトロン塩基形態Iの結晶を形成するために十分な期間混合する工程；前記結晶を、例えば濾過により単離する工程、ならびに、任意に前記結晶を乾燥させる工程を含む結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、結晶グラニセトロン塩基形態Iより、グラニセトロンの塩を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の方法により、高純度の結晶グラニセトロン塩基形態Iが製造され、それを、活性薬剤としてグラニセトロン塩基を利用する医薬組成物を配合するため、あるいは、他のタイプの剤形で使用されるグラニセトロン塩、例えば塩酸塩を調製するための好都合な前駆体として使用することができる。
【００１０】
グラニセトロン塩基形態Iにより、図１および表１に示される特徴のあるX線粉末回折パターン、図２に示される特徴のある赤外線スペクトルが生じ、また、それぞれ図３および４に示される、DSCおよびTGA曲線も生じる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】結晶グラニセトロン塩基形態IのX線粉末回折パターンを示す。
【図２】結晶グラニセトロン塩基形態Iの赤外線スペクトルを示す。
【図３】グラニセトロン結晶塩基形態IのDSC曲線を示す。
【図４】グラニセトロン結晶塩基形態IのTGA曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
グラニセトロン塩基形態Iにより、図１および表１に示される特徴のあるX線粉末回折パターンが生じ、それは、図１に示されるように、'209特許に記載された結晶グラニセトロン塩基の回折パターンと異なる。14.0、14.3、15.3、16.1、17.3、18.3、19.0、20.8、および21.2±0.2度2θにおける強い回折ピークが、この形態の最も特徴的である。グラニセトロン塩基結晶形態Iにより提示されるX線粉末回折ピークの位置および強度は、表１に列記される。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
さらに、グラニセトロン塩基結晶形態Iにより、図２に示されるように特徴のある赤外線スペクトルが生じる。グラニセトロン塩基結晶形態Iの特徴的な赤外線スペクトル吸収帯は、3417、2929、2862、1660、1518、1491、1367、1282、1242、1120、775、763、513、480、および445 ± 4 cm-1に見られる。さらに、グラニセトロン塩基結晶形態Iより、図３に示されるように153±1°Cにおけるピークの開始を示す特徴的なDSC曲線、および図４に示されるTGA曲線を生じる。本発明のグラニセトロン塩基形態Iの融点は152°Cから154°Cであり、これは'209特許に記載された結晶グラニセトロン形態の121°Cから122°Cの融点とは明確に異なる。
【００１５】
ある実施態様において、本発明は、好ましくは
（例えば、in situで塩酸グラニセトロンをグラニセトロン塩基に変換することにより取得された）グラニセトロン塩基を溶媒と組み合わせる工程、および加熱して前記グラニセトロン塩基の少なくとも一部を溶解させる工程；
前記溶液を、グラニセトロン塩基形態Iの結晶を形成するために十分冷却する工程；
前記結晶を（例えば濾過により前記結晶を回収して）単離する工程、ならびに、任意に前記結晶を乾燥させる工程
を含む、結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法を提供する。
【００１６】
本発明の方法によりグラニセトロン塩基結晶形態Iを製造するために使用される好ましい溶媒は、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、クロロホルム、アセトン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2- プロパノール、1-オクタノール、ベンジルアルコール、シクロヘキサノン、エチルアセテート、イソブチルアセテート、テトラヒドロフラン (THF)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド (DMA)、エチレングリコール、およびそれらの混合物を含む。
【００１７】
本発明はまた、好ましくは
（例えば、in situで塩酸グラニセトロンをグラニセトロン塩基に変換することにより取得された）グラニセトロン塩基を溶媒と組み合わせる工程、および加熱して前記グラニセトロン塩基の少なくとも一部を溶解させる工程；
前記溶液を十分冷却し、抗溶媒を、任意に徐々に（例えば一滴ずつ）添加する工程；
グラニセトロン塩基形態Iの結晶を形成するために十分な期間混合する工程；
前記結晶を、例えば濾過により単離する工程、ならびに、任意に前記結晶を乾燥させる工程
を含む、結晶グラニセトロン塩基形態Iを調製する方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法によりグラニセトロン塩基結晶形態Iを製造するために使用される好ましい溶媒系は、イソブチルアセテート/メチルtert-ブチルエーテル (MTBE)、テトラヒドロフラン (THF)/ジイソプロピルエーテル、メタノール/水、イソプロピルアルコール/水、アセトン/水、アセトニトリル/水、テトラヒドロフラン (THF)/水、ジメチルスルホキシド (DMSO)/水、およびクロロホルム/メチルtert-ブチルエーテル (MTBE)を好ましくは含む、溶媒/抗溶媒の組み合わせを含む。
【００１９】
好ましくは、グラニセトロン塩基出発物質と結晶化溶媒の間の比率（グラニセトロン塩基：溶媒比）は、少なくとも約2.5 ml溶媒につき少なくとも約0.5 gグラニセトロンである。
【００２０】
水が抗溶媒として使用される場合、水は好ましくは冷たい、例えば、添加の前に、約10°Cより低い温度に冷却されている、または5°Cより低い温度に冷却ている。
【００２１】
本発明はさらに、結晶グラニセトロン塩基形態Iよりグラニセトロンの塩を調製する方法を提供する。ある態様において、前記方法は、（例えば、適切な溶媒中に結晶グラニセトロン塩基形態Iの少なくとも一部を溶解させることにより）グラニセトロン塩基を、酸（例えば塩酸）と反応させ、グラニセトロンの酸付加塩を製造することを含む。例示的な方法は、グラニセトロン塩基を塩酸と反応させ、グラニセトロン塩酸塩を製造することを含む。
【実施例】
【００２２】
以下の実施例がさらに本発明を説明するが、もちろん、本発明の範囲をいかなる意味でも限定するものとして考えられるべきではない。
【００２３】
X線回折データを、PHILIPS X線回折計モデルPW1050-70を使用して取得した。
システム記載：Kα1=1.54178A、電圧40kV、電流28 mA、転換スリット(diversion slit)=1°、受容スリット(receiving slit)=0.2mm、分散スリット(scattering slit)=l°、グラファイトモノクロメーターを使用する。2θ値の計測は、典型的には、±0.2度以内の精度である。実験パラメーター：0.05°増加ごとに2θ=3°と2θ=30°の間で計測したパターン；計測時間は増加に月0.5秒であった。
【００２４】
赤外線スペクトルを、Omnicソフトウェアバージョン5.2を使用して、Nicolet Fourier変換赤外線スペクトロメーターモデルAvatar 360で走査した。全てのサンプルを、KBrディスクとして操作した。本明細書の赤外線計測は、4 cm-1以内の精度である。
【００２５】
示差走査熱量(DSC)測定を、Universalソフトウェアバージョン3.88を使用して、TA装置モデルQ1000上で実行した。サンプルを、しわ状の40 μlアルミニウムパン(pan)内で解析した。全てのサンプルに対して、加熱速度は10 °C/分であった。
【００２６】
本発明の結晶グラニセトロン塩基形態Iは、熱重量分析(TGA)、適用される温度の関数としての、材料の熱誘導重量損失の計測により特徴づけられる。熱重量分析(TGA)を、Universalソフトウェア(バージョン3.88)で、TA装置Q500サーマルアナライザー(TA Instruments Q500 Thermal Analyzer)を使用して実行した。加熱速度5 °C/分で、サンプルをプラチナバスケット内で解析した。
【００２７】
実施例１
この実施例は、結晶グラニセトロン塩基形態Iを製造する方法を示す。
【００２８】
反応容器を、1.1 gの塩酸グラニセトロンで充填し、その後混合しながら20 mlの水を添加する。塩酸アンモニウム(28%, 0.8 ml)を添加し、約0.5時間混合を持続した。その後、20 mlの酢酸エチルを添加し、層を分離した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて固体の残余物を取得し、それを温度計、還流冷却器、および混合器を装着した三首反応容器に送達し、10 mlのアセトンと混合した。混合物を、透明な溶液が取得されるまで加熱して還流した。溶液を室温に冷却し、結果生じる結晶を、2 ml冷アセトンで洗浄し、濾過し、そして乾燥して（HPLCによると）99.95%純度を有するグラニセトロン塩基形態Iを取得した。
【００２９】
実施例２から６
これらの実施例は、結晶グラニセトロン塩基形態Iを製造するプロセスを示す。
【００３０】
温度計、還流冷却器、および混合器を装着した三首反応容器に、実施例１により製造した最初の重量の遊離グラニセトロン塩基を充填し、表２に示される有機溶媒と混合した。使用される有機溶媒、および各溶媒の容量は、表２に概説される。混合物を、表２に記載されるように、各溶媒に対してある温度まで、透明な溶液が得られるまで加熱した。溶液を室温に冷却し、結果生じる結晶を、濾過し、乾燥し、そして計量し、表２に概説される最終重量を取得した。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
実施例７
この実施例は、結晶グラニセトロン塩基形態Iを製造するプロセスを示す。
【００３３】
温度計、還流冷却器、および混合器を装着した三首反応容器に、0.5 gのグラニセトロン遊離塩基を充填し、5 mlの2-プロパノールと混合した。混合物を、透明な溶液が得られるまで加熱して還流した。その後、溶液を室温に冷却し、溶液が濁りはじめるまで冷却水を一滴ずつ添加した。結果生じた結晶を濾過、乾燥し、66%の収量で0.33gのグラニセトロン塩基形態Iを取得した。
【００３４】
実施例８から１１
これらの実施例は、溶媒と抗溶媒との混合物から結晶グラニセトロン塩基形態Iを製造するプロセスを示す。
【００３５】
温度計、還流冷却器、および混合器を装着した三首反応容器に、表３に示される最初の重量の遊離グラニセトロン塩基を充填し、有機溶媒と混合した。使用される有機溶媒、および各溶媒の容量は、表３に概説される。混合物を、表３に記載されるように、各溶媒に対してある温度まで、透明な溶液が得られるまで加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、表３に詳述されるように、溶液が濁りはじめるまで抗溶媒を一滴ずつ添加した。結果生じるグラニセトロン塩基形態Iの結晶を、濾過し、乾燥し、そして計量し、表３に概説される最終重量を取得した。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
出版物、特許出願、および特許を含む、本願明細書で引用される全ての参照物は、欠く参照物が個々におよび特異的に参照物として取り込まれて示されるのと同程度に参照されて本明細書にとりこまれ、その全体が説明される。
【００３８】
「ひとつの(a、an)」、および「その(the)」の後、ならびに、本発明を記載する文脈（特に以下の請求項の文脈）における類似の参照の使用により、本明細書で特に示されない限り、または文脈によって矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーすると考えられるべきである。「含む、有する(comprising, having, including, およびcontaining)」の語は、別途記載されなければ、制限のない語（すなわち、「含むが、しかしそれに制限されない」を意味する）と考えられるべきである。本明細書で数値の範囲の記載は、他に明細書中で記載されない限り、その範囲内の各個別の値を個々言及する簡単な方法として提供されることを単に意図し、各個別値は本明細書中に個別に記載されるように明細書中に取り込まれる。本明細書中に記載される全ての方法を、明細書で特に示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、全ての適するオーダーで実行することができる。いずれか、または全ての実施例、あるいは本明細書に提示される例示的な言語（例えば「のような」）は、本発明をより良く説明することを単に意図し、他に請求されない限り、本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書中の言語はいずれも、本発明の実行に必須として請求されない要素を示すものとして考えられるべきではない。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様は、本明細書中に記載され、本発明を実行するために出願人が知る最良の形式を含む。これらの好ましい実施態様の変形は、前記記載を読んだ当業者に明らかであってもよい。出願人は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、ならびに出願人は、本明細書中に特に記載されるものとは異なって本発明が実行されることを意図する。従って、本発明は、適用される法律に許容されるように本明細書に付加される特許請求の範囲に記載される本願特徴の変形および同等物の全てを含む。さらに、可能性のあるその変形全てにおいて、上記ヨウ素の組み合わせのいずれも、本明細書で特に記載されない限り、または文脈上あきらかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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