(57)【要約】  ステント及びステントを使用する方法を提供する。本発明のステントは、内部に配置される血管片を外側から支持する構造物であり、しかも、該ステントは、動脈のコンプライアンスを模した形式で弾力的な半径方向拡張能を有している。ステントは、編成メッシュ又は組成メッシュで形成され、必要なコンプライアンス特性が得られるように構成されている。このステントと、ステント内部にはめ込まれた静脈片とを有する静脈グラフトが得られる。その場合、グラフトは、動脈のコンプライアンス特性を模す能力を有している。縮径用のステントを選択する方法と、縮径及び平滑化に本発明のステントを使用する方法とが提供される。動脈の一区間を、本発明のステントを含む静脈グラフトに置換する方法が提供される。また、本発明のステントを使用する静脈グラフトにより、移殖静脈片の内膜過形成を低減する方法が提供される。
2010525898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈グラフト用のステントを選択する方法において、該方法が、
静脈の最小直径と最大直径とを測定する作業と、
静脈に対する最大縮径量と静脈に対する最小縮径量とを選択する作業と、
選択した最大量と選択した最小量との間の縮径量を成すステント直径範囲を計算する作業と、
該計算範囲内に収まる直径を有する単一ステントを選択する作業とを含む、静脈グラフト用のステントを選択する方法。
【請求項２】
更に、静脈を平滑化するための縮径度を計算する作業を含む、請求項４９記載の方法。
【請求項３】
前記平滑化する作業が、静脈の少なくとも一部の外径を変更して、静脈の他の部分の外径と事実上等しくする作業を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項４】
前記単一ステントが、前記計算範囲内で可能な最小のステントであり、その結果、最大縮径量を有している、請求項４９記載の方法。
【請求項５】
前記単一ステントが、前記計算範囲内で可能な最大のステントであり、その結果、最小縮径量を有している、請求項４９記載の方法。
【請求項６】
前記ステントが約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの直径を有している、請求項４９記載の方法。
【請求項７】
前記ステントが約３．０ｍｍから４．０ｍｍの直径を有している請求項５３記載の方法。
【請求項８】
静脈に対する最大縮径量が、静脈を事実上平滑化するための縮径度である、請求項４９記載の方法。
【請求項９】
静脈を事実上平滑化する前記作業が静脈の不規則部分を平滑化する作業を含む、請求項５６記載の方法。
【請求項１０】
ステントにおいて、
概して管状の部材が、採取した静脈を受容するように構成かつ配置され、概して管状の前記部材が、静脈と共に収縮かつ拡張するようなコンプライアンスを有し、該管状部材が、約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの内径を有する、ステント。
【請求項１１】
前記内径が約３．０ｍｍから約４．０ｍｍの間である、請求項５８記載のステント。
【請求項１２】
概して管状の前記部材が編成構造物を有する、請求項５８記載のステント。
【請求項１３】
前記編成構造物が金属ワイヤを含む、請求項６０記載のステント。
【請求項１４】
前記編成構造物がポリマー材料を含む、請求項６０記載のステント。
【請求項１５】
前記ポリマー材料がエラストマー・ポリマーを含む、請求項６２記載のステント。
【請求項１６】
前記編成構造物が、採取した静脈を受容した後に収縮可能に構成されている、請求項６０記載のステント。
【請求項１７】
概して管状の前記部材が複数の連結リングを含む、請求項５８記載のステント。
【請求項１８】
前記リングが互いに連結されている、請求項６５記載のステント。
【請求項１９】
前記リングが、リングの外表面で結合されている、請求項６６記載のステント。
【請求項２０】
ステント送入器具において、
静脈片を受容するように構成かつ配置されたステントが含まれ、該ステントが、静脈と共に収縮かつ拡張するようなコンプライアンスを有しており、更に
送入チューブが含まれ、該送入チューブが、チューブにスリップ特性を与えるように構成されたコーティングを含み、それによって静脈外表面にステントにはめ込むさいの傷が低減される、ステント送入器具。
【請求項２１】
静脈グラフト内で静脈片を安定化する方法において、該方法が、
静脈片を得る作業と、
該静脈片を、静脈片と共に収縮かつ拡張するように構成かつ配置されたステント内腔内へ配置する作業とを含み、前記ステントが約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの内径を有している、静脈グラフト内で静脈片を安定化する方法。
【請求項２２】
前記ステントが編成構造物を含む、請求項６９記載の方法。
【請求項２３】
前記編成構造物が金属ワイヤを含む、請求項７０記載の方法。
【請求項２４】
前記編成構造物がポリマー材料を含む、請求項６９記載の方法。
【請求項２５】
更に、ステント内腔内へ静脈片を配置する前記作業の後にステントを収縮させ、それにより静脈片の不規則部分を平滑化する作業を含む、請求項６９記載の方法。
【請求項２６】
患者の動脈の一区間を、患者の健康な動脈のコンプライアンス特性を模す形での弾力的な半径方向拡張能を有する静脈グラフトと置換する方法において、
置換される動脈の前記区間の血流を制限する作業と、
前記動脈の前記区間を、患者の利用可能な第１動脈端部と利用可能な第２動脈端部とを残して切除する作業と、
第１端部と第２端部とを有する静脈片を得る作業と、
静脈片の前記第１端部を前記利用可能な第１動脈端部に結合する作業と、
３‐３０％／１００ｍｍＨｇの範囲のコンプライアンスを有する形での弾力的な半径方向拡張能を備えた概して管状のフレキシブルで弾力的な外側支持ステントを得る作業と、
静脈片の前記第２端部を前記ステント内へ導入し、静脈片の事実上全体がステント内に収まるまで、ステントを静脈片の外表面上でスライドさせることによって、前記静脈片に前記ステントをはめ込む作業と、
静脈片の前記第２端部を利用可能な前記動脈第２端部と結合して、前記静脈グラフトを得る作業とが含まれ、
しかも、前記静脈グラフトが、前記動脈への血流回復時に、健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形での弾力的な半径方向拡張能を備えている、患者の動脈の一区間を、患者の健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形での弾力的な半径方向拡張能を有する静脈グラフトと置換する方法。
【請求項２７】
前記ステントが、有意な軸方向寸法の変化なしに前記弾力的な半径方向拡張能を発揮する、請求項７４記載の方法。
【請求項２８】
前記ステントが概して管状の繊維メッシュを含み、該繊維メッシュが、メッシュの繊維の弾力的な動きによって拡径可能であり、それによって、内部に保持する静脈片の半径方向拡張に十分に順応し、前記コンプライアンスを有する静脈グラフトが得られる、請求項７４記載の方法。
【請求項２９】
前記ステントが、半径方向の拡張能を有する管状の編成メッシュを含み、内部に保持する静脈片の半径方向拡張に前記コンプライアンスの範囲内で順応する、請求項７６記載の方法。
【請求項３０】
前記ステントが組成繊維メッシュを含み、該組成繊維メッシュが、ステントの軸線方向長さを著しく減少させることなしに前記コンプライアンス範囲内で半径方向に拡張するように構成されている、請求項７６記載の方法。
【請求項３１】
前記繊維メッシュが金属ワイヤ製である、請求項７６記載の方法。
【請求項３２】
前記金属ワイヤが形状記憶合金である、請求項７９記載の方法。
【請求項３３】
前記繊維メッシュがポリマーである、請求項７６記載の方法。
【請求項３４】
前記静脈片の前記外表面が前記ステントに接着される、請求項７４記載の方法。
【請求項３５】
動脈の一区間を静脈グラフトに置換した後に移植静脈片の内膜過形成を低減する方法において、
フレキシブルで弾力的な概して管状の外側支持ステントを含む静脈グラフトを得る作業を含み、前記静脈片が前記ステント内に保持され、前記ステントに接触しかつ支持される外表面を有し、しかも、前記静脈グラフトが、生理的条件下で静脈グラフトを血流が通過するさい、健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形での弾力的な半径方向拡張能を有している、動脈の一区間を静脈グラフトに置換した後に移植静脈片の内膜過形成を低減する方法。
【請求項３６】
前記支持体が、３‐３０％／１００ｍｍＨｇの範囲のコンプライアンスが得られる形での弾力的な半径方向拡張能を有する、請求項８３記載の方法。
【請求項３７】
前記ステントが、軸線方向の著しい寸法変化なしで前記弾力的な半径方向拡張能を有する、請求項８４記載の方法。
【請求項３８】
前記ステントが、概して管状の繊維メッシュを含み、該繊維メッシュが、メッシュの繊維の弾力的な運動による拡径能を有し、それによってステント内部に保持されている静脈片の半径方向拡張に十分に順応することで、前記コンプライアンス範囲を有する静脈グラフトが得られる、請求項８４記載の方法。  
【請求項３９】
前記ステントが管状の編成メッシュを含み、該編成メッシュが、内部に保持する静脈片の半径方向拡張に前記コンプライアンス範囲内で順応する半径方向拡張能を有している、請求項８６記載の方法。
【請求項４０】
前記ステントが組成繊維メッシュを含み、該繊維メッシュが、ステントの軸線方向長さを著しく減少させることなしに、前記コンプライアンス範囲で半径方向に拡張するように構成されている、請求項８６記載の方法。
【請求項４１】
前記移植静脈片の内腔直径が、長時間にわたり有意には増大しない、請求項８８記載の方法。
【請求項４２】
前記繊維メッシュが金属ワイヤ製である、請求項８６記載の方法。
【請求項４３】
前記金属ワイヤが形状記憶合金である、請求項９０記載の方法。
【請求項４４】
前記繊維メッシュがポリマーである、請求項８６記載の方法。
【請求項４５】
更に、静脈片をステント内腔内へ配置する前記作業の後、ステントを収縮させ、それにより静脈片の不規則部分を平滑化する作業を含む、請求項８３記載の方法。
【請求項４６】
更に、静脈グラフト用のステントを選択する作業を含み、加えて、
前記静脈片が採取される静脈の最小直径と最大直径とを測定する作業と、
前記静脈に対する最大縮径量及び前記静脈に対する最小縮径量を選択する作業と、
前記選択された最大量と最小量との間の縮径量が含まれるステント直径範囲を計算する作業と、
前記計算範囲内に収まる直径を有する単一ステントを選択する作業とを含む、請求項８３記載の方法。
【請求項４７】
前記ステントが約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの間の直径を有する、請求項９４記載の方法。
【請求項４８】
前記ステントが約３．０ｍｍから約４．０ｍｍの間の直径を有する、請求項９５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは、血管片と、健康な実の動脈のコンプライアンス特性に似た機械的コンプライアンス特性を有するように選択された支持外被とを含むグラフト、並びに該グラフトを寸法付けする方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
さまざまな種類の人工血管が公知又は利用可能である。使用されている市販の合成血管グラフトは、通常、発泡（ｅｘｐａｎｄｅｄ）ポリテトラフルオロエチレン（ｅ‐ＰＴＦＥ）、又は織り物、編み物、立ち毛生地のいずれかとして設計されたポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴ）又はダクロン（登録商標）で作られている。これらの人工血管グラフトは種々の欠点を有している。小直径動脈の修復又は置換に使用する場合、それらのグラフトは、血栓形成又は屈曲による閉塞を生じたり、吻合部もしくは新内膜の過形成（動脈／グラフト／インターフェースでの著しい細胞増殖）を生じるため、役には立たない。別の問題は、被移植動脈／合成人工血管間の膨張・収縮の不適合に関係するもので、結果的に、吻合部が破れ、細胞の過剰反応が刺激され、血流パターンが妨害され、応力が増し、グラフトの破損に行き着く。
【０００３】
また、これらの用途に自家組織の伏在静脈グラフトを使用することにも問題がある。冠状動脈の閉塞時、自家伏在静脈グラフトを使用してバイパスを作る処置は確立している。しかし、この成功は、長期的には限界がある。静脈グラフトを冠状動脈に移植した場合、１０〜１２年後には開存性が低下（４５〜６３％）することが、文献で報告されている。この機能低下は、移植静脈が著しい内圧上昇に反応して、つまり静脈が動脈として機能するよう要求されることで、リモデリング（改変）される結果と思われる。一般に、動脈は、十分な筋肉系を有しており、内圧上昇に反応して直径方向に膨張でき、正常な動脈圧変動に耐えることができる。他方、静脈は、動脈圧変動に耐えるように要求されておらず、かなりの膨張なしに高い動脈圧に耐えることは、どちらかと言えば不可能である。この点で、静脈の呼称圧力下での静脈呼称直径は、動脈圧を受けた場合、約２倍になると見られる。
【０００４】
静脈移植片の場合、この大きさの内腔直径増大には接線応力の増加が伴う。接線応力は、内腔半径／壁厚比に比例することが明らかにされている。健康な動脈の場合、この比は、多くの種を通じて一定である。しかし、これが静脈には見られない。理由は、静脈の平滑筋細胞が、増殖速度を高め、かつ接線応力の増大に反応して細胞外マトリックス成分を分泌するためと思われる。これがリモデリング反応となり、おそらく、静脈により内腔／壁厚比の、引いては接線応力の低減が試みられるのだろう。しかし、これらの反応が静脈内で過剰補償を引き起こし、その結果、新内膜過形成が生じ、著しく肥厚した硬いグラフト壁が生じる。静脈片の膨張が続くにつれて、その結果生じる静脈と動脈との直径の不整合によって、血流パターンが妨害され、それがまた血栓形成を助成するのだろう。
【０００５】
管状プロテーゼを外部から接近可能なシャントとして使用し、投薬や栄養付与のため、並びに透析処置のために循環系への接近を容易にしようとする手法にも問題がある。
【０００６】
数１０年間、伏在静脈グラフトは、最も広く用いられた動脈バイパス導管だった。動脈グラフト、例えば内胸動脈、橈骨動脈、胃大網動脈等のグラフトを使用する傾向が増しているのと同程度に、伏在静脈は、多数の患者にとって不可欠の導管であり続けるだろう。このことは、特に動脈グラフトが利用できない下肢の再構成の場合に妥当する。
【０００７】
伏在静脈グラフトの全般的な開存性は合成導管より明らかに良好ではあるが、静脈グラフトが機能不全に陥る速度は、動脈グラフトと比較すると、まだ改善の余地がある。静脈グラフトの機能不全の主な理由は、内膜過形成の進展である。動脈硬化による変性に起因する遅発の静脈グラフト機能不全も内膜過形成の土台の上に発症し、この内膜下組織の発生が静脈グラフト性能の低下の親鍵を握っている。この欠点の結果を劇的に示しているのが、あらゆる末梢血管手術の３分の１が修正手術であり、５年間で機能不全の修正手術を必要としたあらゆる末梢グラフトの５０％が、切断に至った事実である。
【０００８】
内膜過形成には大きく分けて二つ形態があることが認められる。すなわち、び慢性と焦点性である。び慢性内膜過形成はしばしば退縮性であるのに対して、焦点性内膜過形成は進行傾向にあり、有意に高い閉塞速度に至る。内膜過形成の両形態の全体的な引き金は、血液インターフェースでの低せん断応力と周壁の高応力であり、双方とも、ターゲットの動脈より静脈グラフトの横断面積が著しく大きくなることと、動脈圧に曝されることとに関係している。局所的な狭窄の悪化要因は、しかし、流体の低せん断応力とせん断勾配の増大によるものである。不均一な内腔寸法の結果生じる渦流が、焦点性内膜過形成を発症する血流力学的諸条件の背後にある理由であることが明らかにされている。それとは無関係に、壁部の不規則性が、焦点性内膜過形成の素因となる主条件であることが分かっている。
【０００９】
１９６０年代頃には、動脈循環系内での静脈グラフトの膨張を制限し、かつ外側網状支持体により直径を縮小することで不均一な内腔直径を是正する種々の試みがなされている。それ以来、多くの研究者が、この分野で研究してきたが、実際の臨床分野への転用は、拡張蛇行静脈に対する最後の手段に限定されていた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
静脈片等の血管片は、フレキシブルで半径方向に弾力的な適当な管状支持体によって外側が支持されれば、有効な管状プロテーゼとして使用できることが判明した。そのように支持された静脈片は、置換されるべき動脈と多くの点で等しい機能を果たすことができる。つまり、その静脈片は、グラフトを機能不全に導く過剰な膨張現象又は悪化した不整合現象なしに機能する。別の指示がなければ、「コンプライアンス」という用語は、血管圧力の所定変化に反応して血管直径が半径方向に膨張するにつれて血管直径が変化する率を意味し、以下に挙げられるコンプライアンス値は、動的な試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）実験の結果得られたものである。「静脈によるグラフト」（ｖｅｎｏｕｓ  ｇｒａｆｔ）及び「静脈グラフト」（ｖｅｉｎ  ｇｒａｆｔ）の語は、ここでは同義に使用される。以下で詳述するように、静脈によるグラフト（静脈グラフト）のコンプライアンスは、半径方向に弾力的な（ｒｅｓｉｌｉｅｎｔ）外側支持体のコンプライアンスに大幅に依存する。
【００１１】
したがって、本発明の一実施例は、フレキシブルで弾力的な概して管状の外側支持体に係わり、該支持体内に静脈片等の血管片が保持されることで、グラフトが形成される。管状支持体は、動脈のコンプライアンス特性を模す形で半径方向に弾力的に膨張可能であり、かつコンプライアンス値は３〜３０％／１００ｍｍＨｇの範囲が適当である。この管状支持体は、必要なコンプライアンス特性を有するように構成された編成メッシュ又は織りメッシュによって形成できる。
【００１２】
本発明の一定の実施例により、動脈の１区間を置換するための静脈によるグラフト（静脈グラフト）が提供される。このグラフトは、フレキシブルで弾性的な概して管状の外側支持体と静脈片とを含み、該静脈片は支持体内に保持され、静脈片の外表面（ａｂｌｕｍｅｎａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）が管状支持体に接触かつ支持される。また、この静脈グラフトは、動脈のコンプライアンス特性を模す形で半径方向に弾性的に膨張可能である。コンプライアンス値は３〜３０％／１００ｍｍＨｇの範囲が適当だが、幾つかの事例では、最高５０％／１００ｍｍＨｇまでの範囲が望まれよう。管状支持体は、繊維メッシュ、例えば編成メッシュ、組成メッシュ、織りメッシュで形成でき、メッシュの繊維は、所望とあれば、所要の弾力（ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｙ）及びコンプライアンスを有するように適当にクリンプ（けん縮）できる。この繊維メッシュは、以下で更に説明するように、合金又はポリマー材料によって製造できる。
【００１３】
本発明の一定の実施例により、動脈の１区間を置換するための静脈によるグラフト（静脈グラフト）が提供される。その場合、このグラフトは、荒く編んだ（「ルーズ‐ニット」）メッシュ構造を有するフレキシブルで弾力的な概して管状の外側支持体と静脈片とを含み、静脈片が管状支持体内部に保持され、静脈片外表面が管状支持体に接触かつ支持されている。また、この静脈によるグラフトは、動脈のコンプライアンス特性を模す形で半径方向に弾力的に膨張可能である。所要の弾力及びコンプライアンスを備えた荒く編んだメッシュ構造を有するこの管状支持体は、更に、例えばステントを備えた静脈片部分と隣接静脈部分との外径差を低減又は除去して不規則な部分を滑らかにすることで、静脈の外径を静脈の長さに沿って事実上一様にすることができる一定の実施例の場合、荒く編んだメッシュ構造の管状支持体は、グラフト移植後の短縮を制限するため、移植後のグラフトの縮径により更に滑らかになる。管状支持体に用いられる荒く編んだメッシュは、更に後述するように、合金又はポリマーで作ることができる。
【００１４】
別の実施例では、本発明は、例えば動脈の一区間に置換する静脈によるグラフト（静脈グラフト）を製造する方法に関するものである。静脈片を用意し、静脈片に概して管状の支持体をはめ込み、静脈片の外表面を接触支持するようにする。この支持体は、十分にフレキシブルで半径方向に弾力を有し、その結果、置換されるべき動脈のコンプライアンス特性を模したコンプライアンス特性を備えたグラフトが得られる。静脈片の外側への管状支持体のはめ込みは、内部通路を有するアプリケータの外表面上に概して管状の支持体を支えることで達せられる。アプリケータに静脈片を内挿し、管状支持体は、アプリケータを除去することで静脈片の外表面と支持接触できる。管状支持体の軸線方向での寸法変化は、グラフトが動脈のコンプライアンス特性を模した目標コンプライアンス特性を備える必要があるため、制御可能にされる。管状支持体は、既述のように繊維メッシュの形態を取り、グラフトのコンプライアンス特性を最適化するように選択された合金又はポリマー材料で作られ、その結果、ステント付きグラフトは、採取した静脈片の組織が変化しても一様にコンプライアンスが維持される。
【００１５】
本発明の別の実施例は、フレキシブルで弾力を有する概して管状の形状記憶合金製外側支持体と、該支持体内に保持され、該支持体に外表面を接触支持された血管片と含む血管グラフトに関するものである。この形状記憶支持体は、形状記憶材料が第１拡張形状の場合に、血管片を囲んで配置できる。管状支持体は、温度上昇により、又は管状支持体を支える導入チューブの除去時に、第１形状とは異なる第２形状へ変形されると、血管の外表面と支持接触する。第２形状の場合、形状記憶支持体は、超弾性特性を有し、どんな場合でも十分にフレキシブルかつ弾力的なので、例えば動脈のコンプライアンス特性を模したコンプライアンス特性を有する静脈グラフトを得ることができる。コンプライアンス値は、３〜３０％／１００ｍｍＨｇの範囲が適当である。管状支持体は、形状記憶合金製のワイヤメッシュ、例えば編みメッシュ又は織りメッシュの形式を取ることができ、これらのメッシュのワイヤは、所望とあれば、所要の弾力及びコンプライアンスが得られるように適宜にクリンプできる。
【００１６】
以下では、本発明を主としてグラフト、それも管状支持体に内挿された静脈を利用し、かつ例えば冠状動脈バイパス処置での動脈片の置換材として機能できるグラフトについて説明するが、本発明のグラフトは、また動脈等の他の血管を利用することもできる。それらの血管には、例えば、ブタやウシの血管等ドナー動物由来の処理された静脈及び動脈も含まれる。
【００１７】
一定の実施例の場合、本発明は、静脈グラフト用のステントを選択する方法に係わり、そのさい、この選択は、静脈の最小直径と最大直径とを測定し、静脈に対し最大縮径量と最小縮径量とを選択し、選択された最大縮径量と選択された最少縮径量との間の縮径量が得られるステントの直径範囲を計算し、計算した直径範囲内に収まる直径を有する単一ステントを選択することで行われる。この方法は、更に、静脈の少なくとも１部分の外径を他の部分と事実上等しく変化させることで静脈を滑らかにするための縮径度を計算する作業を含んでいる。一定の実施例の場合、この方法によって選択された単一ステントは、直径範囲内で可能な最小のステントであり、その結果、最大の縮径が得られる。別の実施例では、この方法で選択された単一ステントは、直径範囲内で可能な最大のステントであり、その結果、最小の縮径が得られる。一定の実施例の場合、この方法で選択されたステントは、約２．７ｍｍ〜約４．０ｍｍ、より詳しくは約３．０ｍｍから４．０ｍｍの直径を有している。本発明の一態様によれば、静脈に対する縮径の最大量は、静脈を事実上滑らかにする縮径度であり、その場合に、静脈を事実上滑らかにする作業は、静脈の不規則部分を滑らかにする作業を含むことがある。
【００１８】
本発明は、一定の実施例の場合、採取した静脈片を受容するように構成かつ配置された概して管状の部材を含むステント提供するものだが、概して管状のこの部材は、静脈と一緒に収縮かつ膨張するコンプライアンスを有し、かつ約２．７ｍｍ〜約４．０ｍｍ、又は約３．０ｍｍ〜約４．０ｍｍの内径を有している。本発明を限定するものではない種々の実施例の場合、概して管状の部材は、編成構造物にすることができ、その場合、編成構造物は、金属ワイヤ、又はポリマー材料、特にエラストマー・ポリマーで作ることができる。本発明の一態様によれば、編成構造物は、採取した静脈片を内挿された後に収縮できるように構成できる。一定の実施例では、ステントは、連結された複数リング、任意選択的には相互結合された複数リングを含むことができ、任意選択的に、その場合、リングはリングの外表面で結合される。
【００１９】
別の実施例では、本発明は、静脈片を内挿されるように構成されたステントを含むステント送入器具を提供し、その場合、該ステントは、静脈と一緒に収縮かつ膨張するようなコンプライアンスを有し、かつ送入チューブが、チューブに滑り特性を付与するように構成されたコーティングを含み、それによってステント導入時の静脈外表面の損傷が低減される。
別の実施例では、本発明は、静脈グラフト内で静脈片を安定化する方法に係わり、この方法では、静脈片が、静脈片と一緒に収縮かつ膨張するように構成されたステントの内腔内に配置される。その場合、該ステントの内径は約２．７ｍｍ〜約４．０ｍｍである。本発明を限定するものではない種々の実施例では、ステントは編成構造を有し、しかも、この編成構造は金属ワイヤかポリマー材料で作ることができる。本発明の一態様によれば、編成構造は、採取した静脈片を受容した後に収縮できるように構成可能である。
【００２０】
一実施例では、本発明は、患者の動脈の一区間を、患者の健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形の半径方向の弾力的膨張が可能な静脈グラフトに置換する方法に関するものである。その態様によれば、本発明の方法には次の段階が含まれるが、それらに限定はされない。すなわち、置換されるべき動脈区間の血流を規制する段階と、置換される動脈区間を切除する段階と、第１の利用可能な動脈端部と第２の利用可能な動脈端部とを患者に残す段階と、第１静脈片端部及び第２静脈片端部を有する静脈片を得る段階と、第１静脈片端部を第１の利用可能な動脈端部と結合する段階と、３〜３０％／１００ｍｍＨｇの範囲のコンプライアンスを有するように半径方向の弾力的膨張能を備えたフレキシブルで弾力的な概して管状の外側支持ステントを得る段階と、第２静脈片端部をステント内へ導入しステントを静脈片上にはめ込み、静脈片の外表面上でステントをスライドさせて、前記静脈片の事実上全体が前記ステント内に保持されるようにする段階と、前記第２静脈片端部を、利用可能な第２動脈端部に結合して前記静脈グラフトを得る段階とが含まれる。
【００２１】
その場合、前記静脈グラフトは、血流が前記動脈に回復した場合に、健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形で弾力的な半径方向膨張が可能である。この態様では、ステントは、軸線方向寸法の有意な変更なしに、前記弾力的な半径方向膨張が可能である。別の態様では、ステントは、メッシュ繊維の弾力的運動による拡径が可能な概して管状の繊維メッシュを含むことができ、それにより、内部に保持される静脈片の半径方向膨張に順応し、十分に静脈グラフトにコンプライアンスを付与することができる。一定の複数実施例では、ステントは、内部に保持する静脈片の半径方向膨張に順応するように、前記コンプライアンスの範囲内で半径方向に膨張可能な管状編成メッシュを含んでいる。一定の複数実施例では、ステントは、ステントの軸線方向長さの有意な短縮なしに前記コンプライアンス範囲内で半径方向に膨張するように構成された組成繊維メッシュを含んでいる。一定の複数実施例では、この繊維メッシュは、金属ワイヤ製、任意選択的には形状記憶合金製である。別の複数実施例では、繊維メッシュはポリマー製である。幾つかの実施例では、静脈片の外表面が前記ステントに接着される。
【００２２】
一実施例では、本発明は、静脈グラフトで動脈の一区間を置換した後に、移植した静脈片に生じる内膜過形成を減少させる方法に係わり、該方法が、フレキシブルで弾力的な概して管状の外側支持ステントと、ステント内に保持される静脈片とを含む静脈グラフトを得る作業を含んでいる。その場合、該静脈片は、ステントに接触支持される外表面を有し、更に、静脈グラフトは、血流が生理学的な条件下で静脈グラフトを通過するさい、健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形で半径方向に弾力的な膨張が可能ある。一定の複数実施例では、外側支持ステントは、３〜３０％／１００ｍｍＨｇの範囲のコンプライアンスが得られるような半径方向の弾力的膨張が可能であり、有意な軸線方向の寸法変化なしに前記の半径方向の弾力的な膨張が可能である。一態様によれば、ステントは、メッシュ繊維の弾力的運動による直径の膨張が可能な概して管状の繊維メッシュを含むことができ、それによって、内部に保持された静脈片の半径方向膨張に順応し、十分に静脈グラフトに前記コンプライアンス範囲を付与することができる。該繊維メッシュは、任意選択的に管状編成メッシュ又は管状組成繊維メッシュであることができる。
【００２３】
一定の複数実施例の場合、本発明は、静脈グラフトに編成繊維メッシュを備えることにより移植静脈片の内膜過形成を減少させる方法に係わり、その場合、前記移植静脈片の内腔直径は、時が経過しても著しく増大することがなく、言い換えると、事実上等直径である。別の複数実施例では、この方法は、更に、ステント内腔に静脈片を内挿した後、ステントを収縮させることにより静脈片の不規則部分を滑らかにする作業を含んでいる。別の複数実施例では、この方法は、更に、静脈片が採取される静脈の最大直径及び最小直径を測定することにより静脈グラフト用のステントを選択する作業と、前記静脈に対する縮径最大量及び縮径最小量を選択する作業と、選択された最大量と選択された最小量間の縮径量が含まれるステント直径範囲を計算する作業と、計算された範囲内に収まる直径を有する単一のステントを選択する作業とを含んでいる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実の静脈、実の動脈、コンプライアンスを有さないステント付きの静脈、コンプライアンスを有するステント付きの静脈の特徴を典型化した圧力対直径の線図。
【図２】動脈の略示断面図。
【図３】代表的な圧力対ひずみの線図。
【図４】圧力対グラフト直径の線図。
【図５】第１形状の管状支持体の写真。管状支持体が、線軸方向に圧縮され、半径方向に拡張された形状で示され、プラスチック管上に支えられている。
【図６】静脈外径に合致するように、軸線方向に伸長し半径方向に縮径された形状の、図５に示す管状支持体の写真。
【図７】図６のグラフトの側面図。長さを制御する部材が示されている。
【図８】組成部材の略示図。
【図９】組成管状支持体の斜視図。
【図１０】編成部材の略示図。
【００２５】
【図１１】編成管状支持体の一部を示す側面図。
【図１２】組成前に鉤状にクリンプされた部材の図。
【図１３】組成前に鉤状にクリンプされた管状支持体の略示斜視図。
【図１４】組成前に波状にクリンプされた部材の図。
【図１５】編成前に鉤状にクリンプされた部材の図。
【図１６】編成前に波状にクリンプされた部材の図。
【図１７】組成後にクリンプされた管状支持体の部分斜視図。
【図１８】ほぐれ防止部材を備えた部分を示す静脈グラフトの部分斜視図。
【図１９】静脈グラフトを組み立てるためのアプリケータ使用の部分斜視図。
【図２０】静脈グラフトを組み立てるための変更アプリケータ使用の部分斜視図。
【図２１】編成管状支持体の一部を示す斜視図。
【００２６】
【図２２Ａ】組み立て器具の略示断面図。
【図２２Ｂ】血管グラフト組み立ての一段階を示す略示斜視図。
【図２３】血管グラフト組み立ての別の段階を示す略示斜視図。
【図２４】管状支持体への血管取り付けの略示断面図。
【図２５】管状支持体への血管の別の取り付けを略示する断面図。
【図２６】管状支持体への血管の更に別の取り付けを略示する断面図。
【図２７】スリーブを利用した管状支持体への血管取り付けの略示断面図。
【図２８】接着テープを利用した管状支持体への血管取り付けの略示断面図。
【図２９Ａ】接着テープ片を有するクリップの断面図。
【図２９Ｂ】血管グラフトに接着テープ片を貼り付ける段階を示す略示図。
【図２９Ｃ】血管グラフトに接着テープ片を貼り付ける段階を示す略示図。
【図２９Ｄ】血管グラフトに接着テープ片を貼り付ける段階を示す略示図。
【図３０】図２９Ｄにも示した血管グラフトを斜めに切断した略示図。
【図３１】図３０に示した血管片の、動脈への取り付けを示す略示図。
【図３２】生体プロテーゼを用いた血管グラフトの部分写真。
【００２７】
【図３３】編成管状支持体の別の実施例の一部を示す側面図。
【図３４】編成管状支持体の別の実施例の一部を示す側面図。
【図３５】編成管状支持体の別の実施例の一部を示す側面図。
【図３６】編成管状支持体の別の実施例の一部を示す側面図。
【図３７】編成管状支持体の一部を示す略示図で、支持体の種々の寸法を示した図。
【図３８】図３７の編成管状支持体の別の略示図で、支持体の別の寸法を示した図。
【図３９】図３３〜図３６の編成管状支持体のうちの図３７及び図３８に示した寸法を列挙した表。
【図４０】管状支持体の別の実施例を示す略示図。
【図４１】図４０の管状支持体の別の実施形式を示す略示図。
【図４２】管状支持体の別の実施例を示す略示図。
【図４３】図４２の管状支持体の別の実施形式を示す略示図。
【００２８】
【図４４】ヒト伏在静脈平滑化のためのステント選択方法を示す流れ図。
【図４５】ヒト伏在静脈平滑化のための別のステント選択方法を示す流れ図。
【図４６】１組の静脈片について個別の許容可能なステント直径範囲を示す実験的研究による線図。
【図４７】冠状動脈バイパス手術用の臨床的な静脈採取のさい、漏れ試験中に膨張した伏在静脈の最大外径と最小外径との関係を示す線図。
【図４８】好成績の確率の増大を示す、理論的研究による仮定累積分布図。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
出願人は、動脈の各部位に使用される静脈グラフト（静脈によるグラフト）が受ける高い圧力に係わる従来の方法や装置には、著しい欠点が伴うことに気付いた。この高い圧力により、動脈の循環系内で静脈グラフトが過剰な膨張に至る結果、内膜過形成が進み、血管の閉塞が起こる。
【００３０】
内膜過形成は、静脈グラフトの機能不全の主要な理由と思われる。これと関連して知られている点は、無傷の脈管内皮が、ＶＳＭＣとして知られる内皮下の血管平滑筋細胞の増殖を防ぐ形で働く点である。無傷の脈管内皮は、ＶＳＭＣの収縮反応にも一役買っている。ＶＳＭＣは、また脈管内皮細胞に対して、非増殖状態の維持を含む長期的な生理学的な影響を及ぼす要因を解発することが明らかになっている。比較してみると、静脈グラフトの内膜過形成の病因は、血管表面の病変、血管壁の応力とひずみにあるばかりではなく、動脈圧による拡張、最大伸張までの過剰伸張、脈管内皮細胞縁の断裂、内弾性膜の亀裂、内膜層への平滑筋細胞の遊走とその結果生じる不均等な増殖、中膜の委縮と更なる硬直の進行、外傷中膜の壊死と委縮を伴うグラフト動脈硬化等々の連鎖にあるだろう。これらの現象の結果、静脈グラフトの開存性は六年以内に低下するといっていい。それらのグラフトには、約１６カ月から内膜過形成が観察されることがあり、他方、約１８カ月で吻合部に内膜過形成が、約４５カ月からは動脈硬化が観察されることがある。
【００３１】
これらの問題の幾つかを、静脈グラフトの拡張を阻止するように設計された金属又はポリマーの外側構造物を使用することで克服することが試みられてきた。図１の線図は、血圧と血管直径の関係を示すもので、Ｄｏは、血圧ゼロ時の血管直径を表している。この図に示されているように、点線１６，１８は、正常な拡張期血圧、すなわち低いほうの血圧（８０ｍｍＨｇ）と、正常な収縮期血圧、すなわち高いほうの血圧（１２０ｍｍＨｇ）とを表し、言い換えると、ヒトの生理学的血圧範囲を表している。点線２１は、１００ｍｍＨｇでの動脈直径（ＤＡ）を示し、点線２３は、同じ１００ｍｍＨｇでの静脈直径（ＤＶ）を表している。ステントなしの実の動脈は、圧力負荷に対し破線３２で示すように反応し、ステントなしの静脈は、等しい圧力負荷に対し曲線３５で示すように反応する。静脈グラフトに公知ステントを使用すると、曲線３５が矢印３８の方向へ移動し、その結果、圧力負荷された静脈とコンプライアンスを欠くステントとの組み合わせ反応を示す点線４２で表せる近似的分布が得られる。
【００３２】
これにより過剰拡張は防止され、幾らかの利点は得られるにしても、それによって、更に健康に有害な続発症に至ることがある。また、これらの静脈‐ステントの組み合わせ器具は、グラフト中央区域の拡張および内膜過形成の幾らかを制限することは明らかだろうが、それと同程度まで、吻合部の内膜過形成を防止することはできないだろう。このことは、動脈循環血管系に移植される静脈グラフトにとっては重大な問題である。これらの問題を解決しようとした従来の試みは、既述の状況で使用される静脈の意味合いを認識し切れてはいなかった。したがって、長期的な開存性に大きな影響を与え得る静脈‐グラフト設計の複数要因が見落とされていた。
【００３３】
固有のリモデリングの一つの重要な要因は、固有の周期的伸張である。出願人は、この概念を、本発明の静脈‐ステント・グラフトに組み込むことができた。同じように、血管平滑筋細胞内での脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の役割は、動脈‐ステント・グラフトの好適設計にとって極めて重要である。ＶＥＧＦの低集中度が、動脈内腔の内皮層の維持や修復に役割を演じていることが知られている。更に、ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲの活性化が周期的伸張の影響を受けることが指摘されている。出願人は、脈管平滑筋細胞の生理的伸張によるＶＥＧＦ発現のアップレギュレーション（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）現象が、静脈‐ステント・グラフトを、改良された制御可能な周期的伸張特性を有するように再設計する一つの理由と信じるものである。
【００３４】
更に考えられるのは、内膜過形成の発生とグラフトのリモデリングの間に、平滑筋細胞の構造及び機構に対して、特に平滑筋細胞の配向に関して、引張り応力／ひずみが影響することである。より大きい局所的な意味で、このことは、公知静脈グラフトに巣状内膜過形成が発生するさいの血流の役割にも関係している。これには、グラフト直径と被移植体直径との不整合箇所に渦血流の発生が誘発されることも含まれる。
【００３５】
これらの考察と欠点とが、本発明の種々の構成物及び方法の対象である。本発明により得られる静脈グラフトは、健康な動脈のコンプライアンス特性を模したコンプライアンス特性を有している。グラフトの半径方向拡張及び収縮が、動脈の半径方向拡張及び収縮と似た形で許容されることで、所望の成績に少なくとも近似するようにされ、静脈グラフト、隣接動脈端部又は断端との接続部、隣接動脈部分が、類似の形式で拡張かつ収縮するようにしたことにより、吻合部のコンプライアンスの不整合が事実上防止される。このことは、支持体内に保持された静脈片の外表面に接触する概して管状の支持体をフレキシブルかつ弾力的に構成することで達せられ、該支持体は、グラフトに動脈のコンプライアンス特性を付与する機能を有するように製作される。
【００３６】
コンプライアンス特性
既述のように、コンプライアンスは、血管圧力の所与の変化に対する血管の半径方向直径変化の比であり、後述するコンプライアンス値はイン・ヴィトロでの動的試験の成績である。コンプライアンス値は、ここでは、正常血圧範囲、つまり約８０ｍｍＨｇ〜約１２０ｍｍＨｇで測定された血圧変化時の１００ｍｍＨｇ当たりの血管内径変化（％）として示される。実験室では、実験対象の管状支持体に細長バルーン構造物を挿入してコンプライアンスを測定するのが便利である。約３７°Ｃの蒸留水をバルーンにポンプで注入して膨張させ、バルーン内圧を、正常な拍動性血流を模して、約７２周期毎分の頻度で０ｍｍＨｇ〜１４０ｍｍＨｇにて周期化する。圧力／容積データを得るために、０ｍｍＨｇ〜１４０ｍｍＨｇの範囲で内部の容積変化を測定する。このデータから、バルーンのみによる処置を反復して得られた圧力／容積データを差し引き、かつその結果である圧力／容積データから、８０〜１２０ｍｍＨｇでの管状支持体の内径変化（％）を計算できる。この半径方向コンプライアンス値は％／１００ｍｍＨｇとして表すのが便利である。
【００３７】
移植した静脈グラフトのコンプライアンスは、超音波技術を利用して生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）測定でき、その場合、静脈グラフトは断面図で可視化され、血圧変化に応じた血管の寸法変化は、少なくとも１心周期、通常は数心周期ごとに記録される。静脈グラフトの内腔横断面積は、１心周期ごとに最小と最大の横断面形状について測定される。静脈グラフト内腔の最小横断面形状は拡張期圧と関連し、最大横断面形状は収縮期圧と関連する。拡張期圧と収縮期圧との内腔横断面積値は、内腔直径値と静脈グラフトのコンプライアンスとの計算に使用される。生体内測定された静脈グラフトのコンプライアンス値は、しばしば、実験室測定のコンプライアンス値より僅かに大であり、ここで言うコンプライアンス値とは、既述のインヴィトロ測定で得られた実験値である。
図２は、実の動脈の構造と本発明の人工静脈グラフト構造との関係を示すのに役立つ血管組織の断面図である。動脈９８の実の外膜層９５は、実の動脈の機械特性に寄与する２種類の主要な組織、すなわち弾性素とコラーゲンとから成っている。これら２つの軟組織成分の機械特性を次の表に示す。
【００３８】
【表１】
2010525898.tif 000003
【００３９】
前記の表に示したように、これら２種の軟組織は機械特性が著しく異なっている。弾性素は、極めて弾性的であり、コラーゲンは、比較すると著しく剛性である。これら２種の組織が外膜層内で組み合わされて、非線形弾性反応が生じる。図３に示すように、弾性素１０１とコラーゲン１０４（ひずみが大であれば、それだけ役割が大きくなる）との特性の組み合わせ効果の結果、約８０〜１２０ｍｍＨｇの実の動脈の生理的圧力範囲内で非線形反応曲線が生じる（符号１３５は負荷を、符号１３７は非負荷を示す）。動脈の拍動性拡張・収縮のこの特性を実現するには、人工グラフトの精密な機械的コンプライアンス、つまり機械的な人工器具により精密に模倣されたコンプライアンスと、血圧変化により実の動脈が拡張し再付形されるタイミングとが要求される。
工学的に見れば、本発明の静脈ステント・グラフトを製造する設計上の立場からは、次の関係式が役に立とう。
【００４０】
【数１】
2010525898.tif 000004
この式において、Ｃｄはコンプライアンス、Ｐは血圧、ΔＰは収縮期圧と拡張期圧との差、Ｄは血管直径、ΔＤは収縮期圧と拡張期圧との間での直径変化を表す。
血管の剛性は、曲率及び直径の変化の測度であり、剛性指数（β）で表され、次式で得られる。
【００４１】
【数２】
2010525898.tif 000005
血管の関連特性値は、剛性の測度と考えられる弾性率（Ｋ）の関連特性値であり、次式で表される。
【００４２】
【数３】
2010525898.tif 000006
この式において、Ｃはコンプライアンス、Ｖｄｉａｓｔｏｌｉｃは拡張期の単位長さ当たりの血管容積、ΔＶは収縮期と拡張期との単位容積差である。直径のコンプライアンスについては、一例として次式が挙げられる。
【００４３】
【数４】
2010525898.tif 000007
【００４４】
図４は、弾性率（Ｋ）が、複数の前記方程式で定義されたように、拡張期／収縮期血圧間の、線形目盛（図４の左側のｙ軸）に示す血圧‐直径曲線ＰＤ１のセカントＳ１と比例することを示している。セカントＳ１の勾配（Ｐｓｙｓｔ‐Ｐｄｉａｓｔ）／（Ｄｓｙｓｔ‐Ｄｄｉａｓｔ）は、この圧力範囲の圧力‐直径曲線ＰＤ１の勾配に十分に近似している。弾性率（Ｋ）についての前記方程式から、弾性率（Ｋ）はセカントＳ１の勾配と不等だが、因子Ｄｄｉａｓｔｏｌｉｃによる勾配に比例することが分かる。コンプライアンス（Ｃｄ）は弾性率（Ｋ）にほぼ比例し、したがって、拡張期／収縮期血圧間の血圧‐直径曲線ＰＤ１のセカントＳ１にほぼ逆比例する。
【００４５】
剛性指数（β）は、血圧‐直径曲線が対数圧力目盛（図４の右側のｙ軸）で記されている場合、拡張期と収縮期の血圧間の血圧‐直径曲線ＰＤ２のセカントＳ２に比例する。セカントＳ２の勾配は、（ｌｎ  Ｐｓｙｓｔ‐ｌｎ  Ｐｄｉａｓｔ）／（Ｄｓｙｓｔ‐Ｄｄｉａｓｔ）であり、該圧力範囲の血圧‐直径曲線ＰＤ２の勾配に十分に近似する。前記剛性指数（β）の方程式からは、また剛性指数（β）がセカントＳ２の勾配とは不等だが、因子Ｄｄｉａｓｔｏｌｉｃによる勾配に比例することが分かる。
【００４６】
ヒトの実の血管のコンプライアンス・データは、血管の種類と血管年齢（すなわち患者の年齢）とによって分類される。例えば、総頸動脈のコンプライアンス値は約６．６％／１００ｍｍＨｇである。表在大腿動脈及び大腿動脈の値は、６〜１０％／１００ｍｍＨｇである。これに対し、伏在静脈のコンプライアンス値は約４．４％／１００ｍｍＨｇであり、大動脈のそれは、部位に応じて、概して約２０〜５０％／１００ｍｍＨｇの範囲である。また、グラフト長さは、体内の部位に応じて考えねばならず、グラフト長さの、長さ方向での実質的変動は共通のものではない。また、異なる動脈の直径は時の経過のうちに変化することも知られており、このことは、全体のコンプライアンス値に重要な影響を有している。図１に戻ると、曲線８０は、本発明の静脈グラフトが模倣しようと努めている血圧‐直径データを表しており、しかも、実の動脈のコンプライアンス特性（破線３２）に酷似している。
【００４７】
支持体の材料及び製造
半径方向に弾力的なこの支持体は、所要コンプライアンスを有する管状構造物に付形可能な、どのような生体親和性材料で作ってもよい。使用できるポリマー繊維は、例えばポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレンであり、ステンレス鋼やコバルト‐クロム合金等の金属のワイヤを使用して好成績を得ることもできる。ポリマー繊維は、エラストマー・ポリマー、例えばポリウレタン・エラストマー又は弾性的に振る舞う複合材料繊維でよい。ポリマー繊維は「収縮性」ポリマーでよいが、その場合、この収縮性ポリマーは、制御可能な、例えば感圧性のポリマーでよい。ニチノール等の形状記憶合金のワイヤは効果的に使用できる。形状記憶性の部材又はフィラメントは、以下の表ＩＩに例示した１つ以上の形状記憶材料で作ることができるが、この表がすべてを網羅した表であると考えてはならない。また、どの金属又は金属合金も、ポリマーで被覆することで、生体適合性を改善することができる。ポリマーが生体内で劣化するかしないかは見分けがつく。
【００４８】
【表２】
2010525898.tif 000008
【００４９】
形状記憶合金類の場合、その他の設計上の考慮には、温度、直径の相違、半径方向コンプライアンス、変形による寸法変化、ワイヤの太さが含まれる。概して、形状記憶合金類及び形状記憶ポリマー類は、生理的な温度未満、すなわち３７°Ｃ未満の変態温度を有しており、それによって自己復元反応が保証されている。変態温度は、また室温を超える温度が好ましく、それによって、貯蔵時に形状記憶合金の補強のために冷蔵することが確実に不要になる。したがって、理想的な形状記憶変態温度は、おそらく２１°Ｃ〜３７°Ｃだろう。この転移は、２方向又は１方向で可能だが、現在のところ好適な実施例では、２方向の転移が可能である。転移温度範囲は、狭い場合で０．５°Ｃ、広い場合で１０°Ｃであり、しかも形状は、この温度範囲にわたって釣り合いのとれた形で復元される。例えば、２５°Ｃで１００％完了する目標温度転移が２０°Ｃで開始された場合、５°Ｃの温度範囲が生じよう。形状記憶材料が変態により寸法変化した場合の直径変化は、５％〜３０％の範囲が好ましい。
【００５０】
前記５及び図６には、形状記憶合金を利用した管状支持体の一実施例が示されている。図５に示したのは、１つ以上の形状記憶部材１６５で形成された動脈補強管状支持体７７である。これらの部材は、動脈用グラフトを作るため、静脈の一部の周囲にはめ込むように設計された概して管状の構造に組成されたものだが、編成物又は織り物であってもよい。この実施例の場合、形状記憶合金を採用したのは、温度により誘起される相転移に耐える能力のためよりも、むしろ、いわゆる「超弾性」特性のためだが、該合金は、オーステナイトから応力により誘起されるマルテンサイトに或る程度相転移しはする。図５では、組成支持体は、静脈片を表す中空プラスチック・ストローにはめ込まれ、拡径するために軸方向に圧縮されている。図６に示すように、この組成支持体は、軸線方向に伸張することにより、縮径して静脈片を支持することができる。
【００５１】
図５及び図６に示した形状記憶組成材料は、その相転移特性のためもあって使用する場合には、支持体内に静脈片８６を受容するのに扱いやすい第１形状（マルテンサイト相）と、静脈片に支持を与えるための「記憶された」縮径形状を有する第２形状（図６の、より高温のオーステナイト相）とに応じることができる。図７には、支持体内表面１７０と静脈片８６の外表面１７５との接触状況が示されている。形状記憶材料の弾力性（ｒｅｓｉｌｉｅｎｓ）は、組成の変更、焼き戻し処理、ワイヤ直径等により制御できるので、この材料により形成される管状支持体は、被移植動脈のコンプライアンス値を模すことで（静脈片の最小機械値と組み合わせた場合）静脈グラフト‐動脈の相互作用を最適化することができる。コンプライアンスの模倣というこの態様は、伸張、跳ね返り、タイミング、組織のリモデリング等の構成要因を有している。この実施例では、静脈‐ステントのコンプライアンス値は、健康な動脈のコンプライアンス値を精密に模すように選ばれている。形状記憶ワイヤは、図５、図６、図７には組成形式で示されているが、編成形式でもよく、実際には、編成形式が、一定の利点を有することがしばしばある。
【００５２】
半径方向に弾力を有する管状支持体は、例えばステンレス鋼やコバルト‐クロム合金等の金属ワイヤで編むことができる。とくに有用な直径範囲３５〜５０マイクロメートルの編成支持体に適しているのは、直径範囲約２５〜１５０マイクロメートルの金属ワイヤだが、これらより大きい又は小さい直径も、所望に応じて採用できる。組成管状支持体の場合、直径範囲約３７〜約１７０マイクロメートルの金属ワイヤが適しているが、これらより大きい又は小さい直径も採用できる。
【００５３】
編成処理は、公知の方法、例えばラム（Ｌａｍｂ）編み機コーポレーション製のＬＸ９６編み機を使用して行うことができる。好ましい半径方向コンプライアンス及び管寸法特性は、図２１に示すように、周方向に大小のループが交互に位置するような形式で管状構造を編み上げることで得ることができる。この図では、小さいほうのループ２５０が大きいほうのループ２５１と周方向に交互に示されている。この交互のループの寸法は、通常、各寸法の隣接ループが長手軸線と平行に揃うので、管状支持体に沿って軸線方向に延びる長手方向ストライプとして視認できる。ループの各閉端部は、円形か、概して方形か、又はその間の種々の形状でよく、ループの両側は、外方へ湾曲するか、平行か、又は内方へ湾曲するようにできる。この両側の設計には、ばね様の動作、管状構造物の全体寸法の安定性補助、構造物のコンプライアンス特性の維持の点で、かなりの利点がある。
【００５４】
編成構造のループの別の幾何形状も考えられる。図３３〜図３６には追加実施例が示されている。周当たりのループ数は、編成工程中に使用される針の数で決まる。長手方向の単位長さ当たりのループ数と、周方向隣接ループの類似及び非類似とは、編成工程の種々のパラメータにより制御できる。ニチノール製の種々の編成管状構造で得られた実験データから示唆される点は、該管状構造の機械特性や構造特性は、ある程度まで前記編み目の幾何形状によって制御されるという点である。これら幾何形状の特徴は、周方向の隣接ループの類似性／非類似性や長手方向の単位長さ当たりのループ数を含むが、それらに限定はされない。
【００５５】
周方向隣接ループの非類似度が異なる編成管状構造物が図３３〜図３５に示されている。図３３は高い非類似度（隣接ループは極めて不均一）を示し、図３４は中間の非類似度（隣接ループは中程度に不均一）を示し、図３５は非類似度が低いか又はゼロ（隣接ループが均一）である。図３６に示した編成構造は、図３３〜図３５に示した構造と比較すると、編み目の長手方向のループ長さが、より長い。長手方向のループ長さが、より長い結果、長手方向の単位長さ当たりの、
例えばインチ当たりのループ数が少なくなる。
【００５６】
図３７及び図３８は、隣接ループ対の幾何形状を指定するのに使用する寸法パラメータを、隣接ループの非類似度と長手方向のループ長さ双方に関して示したものである。寸法パラメータは、図３３〜図３６に示したような編み構造のマクロ写真でディジタル測定される。管状構造物は円形横断面を有しているので、編み目の横方向／周方向での写真による直線的測定値は、実際の周方向寸法とは異なる。この偏差は、編み目の中心軸線からの横方向距離に依存し、かつその距離につれて変化する。この偏差を生じる寸法パラメータは、長手方向のパラメータ、すなわちＬ１，Ｌ２，ＬＳを除いて、すべてである。横方向／周方向パラメータＨ１，Ｎ１，Ｈ２，Ｎ２の偏差は、測定完了後、数字を修正される。偏差の修正には、各測定での編み目の外径と、編み目の中心軸線／始点及び終点間の横方向距離とが含まれる。図３９の表は、編み目＃１〜＃４（図３３〜図３６参照）についての測定パラメータと修正寸法パラメータとを、一例として示したものである。
【００５７】
製造されたプロトタイプのマクロ写真で測定された寸法パラメータは、特定のループ幾何形状の指定や、異なるバッチで製造された同一ループ設計のプロトタイプの寸法「品質」管理を行うのに使用できる。それには、新たに製造されたバッチのプロトタイプのマクロ写真で測定した寸法パラメータが必要となる。次いで、それらの測定値を、元のプロトタイプの測定値と比較する。新しい編み目の管状プロトタイプでのループ幾何形状の寸法測定値は、また変更ループ幾何形状を有する編み目、例えば隣接ループの非類似度が異なるか、又は長手方向ループ長さが異なる編み目の基礎として役立つ。
【００５８】
管状支持体がどのように製造されるかには関係なく、編成又は組成された管状支持体は、次いでクリンプ加工され、例えば、管状支持体の周方向に延びるクリンプが形成される（図１７に示す形式で）。クリンプ加工の一手法は、軸線方向に溝を有するマンドレルを使用し、該マンドレルを管状支持体に内挿して、外側から相補的な外側雌型を支持体壁部に強制的に押し付けて、編成又は組成ワイヤに型付けし、周方向クリンプを形成するというものである。該クリンプは、支持体軸線方向に延びるマンドレルの各溝又は隆起部によって形成される。
【００５９】
コンプライアンスを有する静脈グラフトは、管状支持体用の種々の金属又はポリマーを使用して、幾つかの形式で得ることができる。また、編成形式で複数の好適実施例を得ることができる。図８及び図９は組成形式の材料１６５を示し、図１０及び図１１は編成形式の材料１６５を示している。管状支持体の機械的特性は、編成構造又は組成構造の部材に作られる形状構造及び関係する構造の種類によって可能になる。角形クリンプ（図１２、図１３に示す）は、材料１６５のクリンプ加工に係わる技術により組成又は編成の作業前に形成することが考えられ、また、丸形クリンプ（図１４に示す）は、満足のゆく成績を収められよう。適当なクリンプ技術により、編成前に形成された形状が、図１５（角形クリンプ）と図１６（丸形クリンプ）とに示されている。組成又は編成された形状記憶材料１６５に一定の性能特性を付与するための他の技術では、組成後又は編成後にクリンプが行われる。図１７には、組成された材料１６５が示され、該材料は、組成後にクリンプ作業によって中高パターンを形成され、所望のクリンプ特性を与えられている。
【００６０】
クリンプ角度とピッチ密度は、管状支持体のこの設計の一定実施例に見られる重要な変数と言える。しかし、本発明の一定の利点は、クリンプ加工を利用せずにも達成できる点にあることは理解されよう。クリンプ角度の範囲は、補強ワイヤ又はブレード（ｂｒａｉｄ）のレイの線に対して好ましくは約１０°〜８５°である。クリンプ寸法は、長さ０．０１〜５ｍｍの範囲で変更可能である。ブレード又は螺旋ワイヤのピッチ角度は、静脈グラフトの軸線方向長さに対して約５°〜８５°の範囲で変更可能であるのが望ましい。
出願人は、組成作業又は編成作業前後のクリンプ作業に関係する一定のクリンプ技術を確認した。例えば、組成後に材料をクリンプする場合、組成メッシュが従来技術で作られ、その後で、肉眼で見える長手方向クリンプが、組成後クリンプ工具を用いて管状の組成メッシュに施される。しかし、組成後クリンプで十分なコンプライアンスが得られない場合は、材料や具体的なステント形状に応じて別の方法を用いることができる。一例が、組成前クリンプを行うことで、クリンプされた形状に形状記憶材料の記憶を固定し、続いて組成前に材料を直線状にすることである。これにより、生体温度にさらされることでクリンプが誘起される。
【００６１】
他の実施例の場合は、編成構造又は組成構造を有するのではなく、グラフトが複数リングを含み、図４０〜図４３に見られるように、これらのリング４００が互いに連結されて管状構造物を形成する。リング４００は、適当な材料、例えば既述の金属、合金、ポリマー等で作ることができる。図４０及び図４１に示すように、リング４００は、互いにリンクされ、連続的なチェーン４０２を形成している。図４０には、管状構造物を開いた状態で一部のみが示され、中央のリング４０４が一方の側の３個のリング４０６を他方の側の３個のリング４０８につなげた形状が示されている。この連結形式が管状構造物全体にわたって使用されている。図４１にも、管状構造物を開いた状態で一部のみが示され、中央のリング４１０が一方の側の２個のリング４１２を他方の側の２個のリング４１４につなぐ形状が示されている。
【００６２】
別の実施例の場合、チェーン‐リンク形式での相互連結ではなく、図４２及び図４３に示すように、リング４００が外表面のところで結合されている。リング４００は、金属製又は合金製の場合には、互いに溶接され、特にポリマー材料製の実施例の場合には、適当な接着材で結合される。図４２の実施例の場合、リング４００は、単一リングが５個以上の他のリングとは接触しないように連結され、言い換えると、リングが互いに９０°ずらされた表面位置で結合されている。図４３の実施例の場合、リング４００は、単一リングが７個以上の他のリングと接触しないように結合されている。この構成では、図４３に見られるように、より密な構造物が得られる。
【００６３】
言うまでもないが、リングは、結果として得られる構造物に、ここで説明しているグラフトやステントのコンプライアンスや性能特性が得られる限り、適当な数だけ互いにつないだり結合したりすることができる。結果として得られるステント特性は、リングのパターン、各リングの内径、各リングの厚さ等を変えることで変更できる。結果として得られるステントのコンプライアンスは、力を加えてリングを長円形に変形することで達せられる。また、単一ステント内のリングが異なる特性、例えば異なる直径、異なる厚さ、異なる形状、異なる材料を有するようにすることや、リングを既述の編成パターンと組み合わせることも考えられる。図示の実施例は、本発明を制限する意図のものではない。
【００６４】
一定実施例の場合、ステント付きグラフトを他の血管と連絡させるための「ジャンプ」グラフト又は「スキップ」グラフトを得るのに適している。これらのグラフトに適応させるためには、コンプライアンスを有する本発明のグラフトの弾力的な外側管状支持体に開口を設けることで、血管壁自体の一部が開口から露出し、その開口部位にジャンプ・グラフトを付加することができる。支持体壁のこの開口は、コンプライアンスを有するグラフトの組み立て前に設けるのが望ましい。管状支持体がニチノール等の形状記憶合金製の場合、メッシュの開口は、適当な形状のマンドレルによりメッシュを支持して、開口の中心になるべき個所からメッシュを形成する繊維を徐々に除去することで作ることができる。開口を開いたまま維持するためには、ピン又は他の支持体を開口内に配置し、該ピンがマンドレルによって保持かつ支持されるようにしておく。
【００６５】
この形状を維持するように拘束された管状支持体を、例えば約５００°Ｃの温度範囲で短時間熱処理してから、冷却する。その結果得られるオーステナイト相の管状支持体は、ニチノールその他の形状記憶合金と関連する通常の超弾性を有し、管状支持体壁に設けられた開口は、開いたままとなり、ジャンプ・グラフトの形成のために接近可能である。適宜に付形され寸法付けされた管状支持体の一区域にアクセス開口が前形成されていることにより、外科医は、管状支持体壁の、ジャンプ・グラフトの形成に望ましい位置に開口を有するグラフト・プロテーゼを作ることができる。
【００６６】
外側管状支持体によって、静脈グラフトの機械特性及び幾何形状は、健康な動脈特性に適合するように又はそれを模すように、ひいては被移植動脈の動脈圧に適応するように調節される。したがって、その結果、静脈グラフトと被移植動脈との内腔が事実上適合し、かつ半径が静脈グラフトと被移植動脈との壁厚比（ｒ／ｗｔ）に事実上適合する。既述のように、静脈‐ステントのコンプライアンスを最適化したことにより、ステント付き静脈グラフトは、血圧上昇による拡径につれて非線形に硬化し、最大圧で「ロック」された後、適時に動的な跳ね返りを示す点で、動脈の振る舞いに似ていることが保証されるはずである。
【００６７】
編成又は組成された管状支持体を利用する静脈グラフトが端端吻合に適した角度で、概して直角又はスカラップ形状にカットされる場合、支持体の両端はほぐれてしまう（例えば図１７参照）。このほぐれを防止するには、一定の方法及び構成が役立つ。一実施例では、生体吸収性又は生体分解性の材料製の調節可能なリング２１０が、図１８に示すように、材料１６５の一部を概して周方向に取り囲み、外表面２１７と接触するようにする。リングの数は必要に応じて変更できる。リングの位置は、静脈及び管状支持体を切断する必要のある吻合部位に配置されるように調節できる。切断又は縫合は、リングを介して行われ、リングは、望みどおり、予め定めた時間で吸収又は分解される。
【００６８】
編成又は組成管状支持体の切断時のほぐれを防止する構成の別の実施例は、繊維メッシュ用のポリマー・コーティングである。この特徴により、ステント部材の結合部や接触区域の粘着を防止する利点も得られる。しかし、半径方向にコンプライアンスを有する管状支持体を補強構造物として使用する場合には、それに伴って静脈片の外表面を支持体の対応内表面に結合させるのが好ましい。この取り付け又は結合は、糊又は接着特性又は結合特性を有する他の材料を使用することで達せられる。一実施例では、フィブリン糊又は接着特性又は結合特性を有する他の材料を、静脈（図２０に符号２８３で示す）及び／又は管状支持体の図示の部分にスプレーする。フィブリン糊は、米国特許第６，４４４，２２８号及び第６，５９６，１８０号に記載の自家フィブリン糊又は自家血小板ゲルでよい。これらに双方の特許は、ここに引用することで、それらの全体を本明細書に取り入れるものである。
【００６９】
合成、天然を問わず接着剤は、ステント／グラフト構成体上へスプレー、刷毛塗り、スポンジ塗り、滴下によって付与されるか、アプリケータで付与される。編成又は組成構造物のほぐれを防止するために、ステントは、エラストマー材料による浸漬、スプレー、塗布等によって予備コーティングできる。エラストマー材料により個々のワイヤが互に結合されることで、端部／切断縁部のほぐれが防止される一方、コンプライアンスが維持される。この材料は、合成材料（ポリウレタン、シリコーン、ポリビニル・アルコール）又は天然材料（フィブリン・ゲル、コラーゲン・ゲル、アルブミン等）でよい。この実施例の延長として、ほぐれ防止に使用される材料に、更にグラフト／静脈外表面と反応可能な反応群を組み込むことにより、該材料でステントを静脈／グラフトに接着させることができる。また、ワイヤと材料の一部との選択的な点溶接を利用して編成構造物や組成構造物のほぐれを防止することも考えられる。
【００７０】
接着やほぐれ防止に関係する実施例の場合、使用するゲル／糊／接着剤に生物活性作用物質を含有させ、該物質が放出（非分解性接着剤からの拡散又は分解性接着剤からの放出）されることで、所望の生体反応を生じさせることができる。例えば、増殖因子を組み込むことで、血管新生（脈管血管の付加的生成）を刺激かつ増大させることができ、血管新生の結果、また成績が改善される。一実施例では、ステロイドの放出により、ステント／接着材料（単数又は複数の）に対する異物反応を最小化できる。
別の実施例には、管状支持体内腔面の指定部位に或る物質を配置する作業が含まれることで、その部位が静脈と接触した場合、接触接着及び／又は接着する特性が得られる。しかし、糊その他の物質が、管状支持体の機能を阻害してはならない。静脈片外表面との管状支持体の接触は、支持体長さにわたって相応に一様となるようにし、静脈外表面に対する支持体の力が強くなる区域を避けるのが望ましい。
【００７１】
冠状動脈内の部位で無支持の小直径静脈グラフトを吻合する場合には、静脈の自由端部がしぼむ傾向があるため、内腔が不明瞭になり、外科医には、適当な縫合部位の確認が難しくなり、作業が複雑になる。静脈グラフトに外側管状支持体（ここではステントとも呼ぶ）を取り付けることで、恐らく更に縫合が面倒になろう。しぼんだ静脈がしぼんでいないステントの内側に位置する（少なくとも部分的にステントで隠される）ことになるからである。しかし、ステントの内腔面に静脈の外表面を取り付けることで、ステントが静脈を支持し、静脈のしぼみが防止される。このことは、特にステントが形状記憶合金製の場合に妥当する。既述のように、調節可能なリング２１０や種々の接着剤を使用して、血管と管状支持体との対向面を接着することができる。
【００７２】
血管表面を管状支持体であるステントに取り付けるには、種々の形式が可能である。一実施例では、被覆ゲルを血管壁に付着させ、ステントのワイヤを取り囲み捕捉することで、血管にステントを付着させる。この実施例は、図２４に略示されており、管状支持体の繊維が符号３２０で示され、血管壁が符号３２２で、ゲルが符号３２４で示されている。この種のゲルの例は、合成ゲル（例えば改質ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、アクリルゲル等）や生体ゲル（例えばフィブリン、ゼラチン、アルブミンの各糊）である。図２５に略示した別の実施例では、シアノアクリレート等の接着剤３２６が、ステントを血管の外壁に付着させている。接着剤は、血管とステントの双方に付着している。
図２６に示す別の実施例では、ステントの個別繊維３２０が、血管組織に反応する群を含有する接着物質３２８で被覆される。この物質は、金属ワイヤに直接に被着させるか（図２６）、又はワイヤに前被覆したポリマー被覆上に被着できる。任意にワイヤのポリマー被覆の上に被着させるこの接着物質による被覆は、他の実施例、例えば図２４、図２５、図２７、図２８の実施例にも適用できる。
【００７３】
一好適実施例では、スリーブに、組み立てたステント付き血管が内挿される。図２７に略示したように、スリーブ３３０は、主としてステントに機械的支持を与え、図１８との関連で説明した形式で切断縁部のほぐれを防止する一方、コンプライアンス等の組立体の機械特性に何らかの影響が生じる場合には、その影響を最小化する。図２８を参照すると、スリーブが、接着物質３３６を付着させた弾性的な裏材料３３４を有する接着テープ３３２を含んでおり、該接着物質は、管状メッシュの繊維の間に進入できる稠度を有し、血管外表面と接着接触している。接着物質は、ゲルの稠度を有することができる。弾性的な裏材料は、布地でよく、固有弾性を有する種々の材料（例えばポリウレタン・エラストマー）、又はそれ自体では弾性を有さないが、テープの接着部をなす弾性的なゲル様材料で被覆されるかゲル様材料内に捕捉されることにより、弾性的に振る舞うことができる種々の材料で形成することができる。ポリエステル（ＰＥＴ）又は分解可能な材料、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）又はポリグリコール酸（ＰＧＡ）又はこれらの材料のコポリマーも、弾性的な裏材料として使用できる。
【００７４】
接着物質３６６は、ステントを血管に取り付けるためには、移植時の標準的な処置の間、機械的な相互結合及び／又は化学的な共有結合の効果によって十分な凝集強さと接着強さを有していなければならない。血管組織は、求核基（アミノ基、チオール基、水酸基）と、求電子基（カルボキシル基）との双方を含有しているので、接着剤は、血管壁と反応可能な幾つかの化学基を含有できる。アルデヒド類、塩化アシル類、活性エステル類、イソシアネート類、カルボン酸類（プラス活性化物質、例えばカルボジイミド類）が、組織の求核基と反応可能なコンパウンドの例であり、アルコール類及びアミン類は、組織の求電子カルボン酸基との反応用（活性化物質、例えばカルボジイミドが存在する場合）に使用できる。
【００７５】
一般に、接着剤は、膨潤状態又は非膨潤状態の合成ポリマー類から成っている。ゲル様特性は、接着物質自体によって与えられるか、又は溶剤もしくは可塑剤、例えば水による物質の膨潤化によって与えられる。ゲルによって得られる利点は、ある程度血管の機構を刺激する粘弾性を備えている点、接触を容易にする変形能力を有する点、ステント内の隙間を通って組織に結合可能な点である。加えて、ゲルは、血管壁／ステント間の接着強さを機械的な相互連結により助成できる。接着剤は、非分解性の架橋材料、例えばポリエチレングリコール類、ポリイミン類、ポリアクリレート類（例えばポリアクリル酸、ポリアクリルアミド類、ポリヒドロキシエチルル・メタクリレート）、コ‐ポリアクリレートでよい。分解性及び／又は吸収性の接着剤には、分解性末端基を成分としかつ／又は分解性架橋剤で架橋された多官能価ポリエチレングリコール類と、非架橋又は軽度に架橋されたポリビニルアルコールとが含められる。
【００７６】
既述のように、接着物質は血管組織と反応可能な基で官能化されるのが好ましい。例えば、接着剤は組織のアミンと反応可能なアルデヒド基（例えばジアミン・ブリッジを介して）で官能化された架橋ポリアクリル酸ゲルから成るものでよい。他の例としては、ポリビニルアルコールがあり、その加水分解度、分子質量、立体規則性（及び結晶化度）を調節して、生体内で徐々に溶解する接着剤となるように、反応性基により組織の基に近づくように適宜に官能化することができる。
【００７７】
接着テープ３３２が望み通りにステント付き血管に貼着できるとしても、形状記憶材料製の管状支持構造物を有する特定ステント付き血管に係わる好適な一方法では、図２９Ａ〜図２９Ｄに略示したように、使い捨ての弾性金属クリップと接着テープ片とを含む前組み立て式クリップが利用される。図２９Ａを参照すると、金属クリップ３４０は、ステント付き血管を受容する開口を有するように付形され、例えば概して「Ｃ」字形である。このクリップは内部に接着テープ３３２の一部を含み、その接着面３３６がクリップ内部を向いており、クリップ内面に隣接して弾性的な裏材料が配置されている。
【００７８】
望みとあれば、組み立てられたクリップはペンチ様のアプリケータ３４２（図２９Ｂ）のジョー内に配置できる。使用時には、ステント付き血管部分３４４は、図２９Ｂに示すようなクリップの開口内へ挿入される。アプリケータ３４２のジョーは互いに閉じられると、ステント付き血管は一時的に図２９Ｃに示すように扁平になり、接着剤がステントの繊維の間へ進入して、血管外表面に接着接触する。アプリケータのジョーが開かれると、ステント付き血管部分は、事実上円形の横断面形状を回復する。金属クリップを除去し、余分の接着テープを縁部から除去すると、図２９Ｄに略示する管状構造物が得られる。
【００７９】
別の方法では、接着テープの連続的なロールを含むテープ・ディスペンサが採用され、接着テープの複数部分がロールから切り離され、手でステント付き血管に貼り付けられる。
ステント付き血管への接着テープの貼り付けは、移植部位に応じて外科医の要求する位置に行うことができる。図３０は、ステント付き血管の接着テープ貼り付け区域が、例えば冠状動脈に縫合可能な斜めの開口を得るために切断された状態を示したものである。テープ貼り付け区域は、結果として得られる開口端部が、ステント付き血管を取り付ける動脈その他の血管の外表面に概して合致する形状となるように切断される。図３０は、概して破線に沿って切断されることで、部分片３５２，３５４が得られることを示している。図３１は、部分片３５２の斜めに切断された端部が動脈３５６に縫合された状態を示している。また、動脈が外科処置によって用意された軸線方向に延びるスリット（図示せず）を有しており、該スリットにより動脈壁を貫通する開口が得られ、該開口を取り囲んで部分片３５２が縫合され、グラフトが動脈と連通させられる。
【００８０】
接着テープ貼り付け部分を適宜に切断することにより、部分片の端部は、取り付けられる種々の血管の外輪郭に合致させるのに必要な形状に付形できる。例えばグラフトは、冠状動脈との連結部を適宜の角度（例えば４５度）になるように付形することができるが、その場合、動脈とステント付きグラフトとは概して等しい平面に位置している。別の実施例では、ステント付きグラフトは、取り付けられる血管を横切ることもできる。この「横切りジャンプ」形式の場合、スリット様開口は、グラフト片のテープの貼られた区域に設けられ、テープの貼られた区域と血管とが、対向する開口の周囲で縫合され、開口を通して流体連通が可能になる。スリット様開口は、開口が対向するようにほぼ平行に形成できる。更に別の実施例では、ステント付きグラフトと血管とが事実上平行かつ互いに接触するように配置できる。この「長手方向ジャンプ」形式の場合、スリット様に好ましくは軸線方向に延びる開口は、システム付きグラフトと血管とに設けられ、既述のように縫合される。
【００８１】
出願人は、更に、半径方向にコンプライアンスを有する管状支持体と静脈片との組み立てを容易にする器具の必要を認識した。そのようなアプリケータは、ステント内腔を明瞭にするものでなければならず、また静脈の内挿を容易にするものでなければならない。更に、認識した点は、組成形式の場合のように長さの圧縮により直径が増大する設計の場合、管状支持体が静脈上を容易に滑動できるようにする必要がある点である。図１９には、この構想が、組成支持体２８４を静脈８６に取り付けるためのアプリケータ２７９と組み合わせて示されている。この長手方向の組成支持体の収縮現象（図５及び図６に示す）は、静脈をステントに結合するさいに慎重に処理せねばならないが、既述のように、アプリケータ２７９の目的を達成するためには、おそらく極めて有用なことである。
【００８２】
また、このアプリケータによって、ほぐれ防止リング２１０の取り付けも容易になる。一実施例では、アプリケータを使用する方法には、ステントを長手方向に短縮させる手段を得る段階、結果として拡径したステントを短縮位置に保持する段階、静脈をステント内腔へ内挿する段階、ステントを長手方向に膨張させる間に、同時に静脈を挿入し、静脈上の目標位置にステントをスライドさせる段階が含まれている。更に、設計上の考慮によって、ステントが長手方向に過剰に膨張又は収縮して静脈に対し固着することがなく、かつまた予め定めたステントの機械特性を損なわないようにせねばならない。
【００８３】
図２０に示した実施例の場合、管状支持体１８５が、内部通路を有するアプリケータ２８１の外表面に沿ってはめ込まれ、静脈片８６がアプリケータ内部通路から引き出される間に、管状支持体が静脈片の外表面上に引きはめられる。アプリケータは、この場合、ソーダ・ストローに似た薄壁のチューブでよい。
図２２Ａ及び図２２Ｂには、血管端部とそれを取り囲む管状支持体とを接触かつ不動化するための機構３０２を有するシリンジ３００の端部が示されている。この機構は、開放管の端部に接続するようにされたどのような機構でもよい。そのような一機構の場合、血管端部３０４を受容する外側管部分３０１を含むことができ、更に、この機構には、軸線方向に可動なテーパ付き内部マンドレル３０５が含まれ、このマンドレルが血管に内挿されている。マンドレルの軸線方向運動（図２２の左方向への）によって、血管端部は、マンドレルと、管状支持体を保持する導入管との間に挟みつけられ捕捉される。この導入管と管状支持体とは一緒に図２２Ａに符号３０３で示されている。
【００８４】
図２２Ｂ及び図２３を参照すると、一組み立て方法により血管の遠位端３０４が、機構３０２により支持され、血管の近位端がコード３０６に取り付けられている。管状支持体３０８（図２３）は、導入管３１０の外側に保持されている。血管の近位端には、導入管の内壁に接触するように寸法付けされたプラグ３１２が取り付けられている。導入管３１０には、外周面に管状支持体３０８がはめ込まれ、コード３０６とプラグと血管片とが引き入れられ、コードの張力を維持することで、導入管内で血管が容易に滑動する。これにより、管状支持体の端部が機構３０２に掴まれる（図２２Ａ）。次いで、導入管が機構３０２から近位へ引き出される。導入管内表面に摩擦接触することで、プラグ３１２は、血管の近位端に穏やかな軸線方向張力を及ぼして、血管の直径を幾らか縮径させる。導入管が引き出されるにつれて、管状支持体３０８は血管の外表面と接触する。導入管が完全に引き出されると、血管に作用していた穏やかな長手方向張力が緩み、血管自体が元のより大きい直径に戻ろうとし、それにより管状支持体に一層密着する。
【００８５】
プラグは、引張られるさいに、導入管内壁に摩擦接触する適当などのような材料で作ってもよく、例えば軟質のウレタンゴム製のプラグを採用できる。
ステント付きグラフトの組み立てを、最終的に取り付けられる静脈又は動脈とは別に行なう形式で説明したが、実際には、この組み立ては、採取した血管片の一端を、他端に取り付けたコードで動脈又は静脈に取り付ける形式で行うことができる。メッシュの管状支持体は、その場合、血管外表面に徐々に強制的にはめ込まれる一方、支持体が目標位置に達するまでコードに対する穏やかな張力を維持する。
望ましいのは、支持体を、特定の目標コンプライアンスが得られる予め定めた長さで静脈に付加することである。支持体の特徴又はシステムで長さが規定されている場合は、予め決めた支持体長さを必ず実現すべきである。このことは、特に組成支持体の場合に妥当し、半径方向の弾力性が支持体の軸線方向の伸張量に依存することが少ない編成支持体の場合には、あまり重要ではない。
【００８６】
組成支持体の場合、編成支持体の場合には遥かに少ない程度でだが、コンプライアンス及び関連機械特性が、ピッチ角度を介して支持体長さに関連している。長さを変更すれば、結果としてピッチ角度とコンプライアンスが変化する。しかし、支持体のコンプライアンスは、既述のように、正常で健康な被移植動脈のコンプライアンスを模すように最適化された必須の特性である。管状支持体を静脈片に付加する場合、重要な点は、該支持体を静脈にはめ込むために長手方向に収縮させた後も、予め定めた支持体長さに正確に調節される点である。
【００８７】
組成支持体の場合、編成支持体の場合には遥かに少ない程度でだが、支持体の軸線方向長さは、例えば、軸線方向に延びる比較的非延伸性の部材（例えば図７の糸７８）を使用して、支持体の望ましくない軸線方向延伸を制限することによって制御できる。この糸は、支持体のメッシュを貫通して織り込まれ、溶着等によって個々のワイヤに固定され、支持体が軸線方向に伸張されるよう支持体長さに沿って配置されている。軸線方向の伸張度は、糸をぴんと張るように引張ることで制御される。加えて、この特徴により、管状支持体の長さを適当な長さの部分に分割でき、各部分の許容軸線方向伸張度は、各部分内の糸部分によって制御される。静脈片は、既に詳述したように、管状支持体に内挿できるが、これには、動脈との外科的置換に使用する静脈グラフトの小片を切り離す意図があり、置換に使用される静脈グラフトは同一の拡がりを有する静脈端部及び管状支持体端部を有している。
【００８８】
ワイヤメッシュの概して管状の種々の外側支持体は、金属ワイヤによって組成又は編成される。クリンプ（けん縮）されるものもあれば、クリンプされないものもあり、それぞれの直径方向コンプライアンスは、既に概説した直径方向コンプライアンスのインヴィトロ実験で測定された。測定コンプライアンス値は、ワイヤ寸法、組成又は編成の密度等を含む多くの変数に依存する。得られた値は次の表３に示してある：
【００８９】
【表３】
2010525898.tif 000009
【００９０】
ここに開示されたグラフトの使用のためには、外科処置を提案する。この処置は、また静脈補強構造物を取り付ける簡単な方法と見ることができるが、この実施例には、静脈切除処置の間に、コンプライアンスを有する外側管状支持体を付加する作業が含まれている。多くの場合、静脈切除は、外科手術の標準的な部分と考えられるが、外科医が手術の準備をしている間に助手が行うのが通例である。伏在静脈片等の自家血管が本発明により採取される場合、該自家血管には側分枝が含まれており、これを静脈に管状支持体を取り付ける前に除去する必要がある。側分枝の除去後に開口を閉じる作業は、幾つかの形式で達せられる。外科的な縫合又は小型のクリップ、例えばリガ（Ｌｉｇａ）・クリップを使用して、分枝の小区間を結紮することができる。しかし、分枝が血管の外表面と同一平面で除去された場合、血管に生じた開口は、管状支持体を妨げないように縫合により閉じるのが望ましい。縫合の場合は、巾着縫合が適当である。巾着縫合を固く引き締めるさい血管内腔が狭窄しないように、巾着縫合の両端部を長手方向に、つまり、血管の長手方向に対して横方向に引き締めるのではなく、血管の軸線方向に引き締めるのが好ましい。
【００９１】
一実施例では、第１段階に伏在静脈の解離と自由化が含まれる。伏在静脈は、標準的な方法で解離し自由にして、本来の位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）に残したまま、既述のように、静脈分枝を結紮し切離する。第２段階には、静脈壁の潜在的な漏れの可能性の試験が含まれる。分離した伏在静脈の漏れの有無を試験するためには、通常、近位端を閉じて、遠位からカニューレを挿入し、冷却へパリン添加血液を注入する。このようにしてシリンジにより静脈を膨張させ（従来技術で）、圧力を最高３５０ｍｍＨｇまで高めることが、しばしば静脈壁の外傷の主原因となる。したがって、圧力制限機構を静脈カニューレとシリンジとの間に配置することができる。
【００９２】
外側管状支持体は未だ取り付けることはできない。静脈壁の漏れ箇所には修復のために自由に接近する必要があるからである。したがって、過剰膨張防止手段は未だ静脈周囲に配置せず、膨張圧力は問題の漏れ個所を検出するのに適当なレベルに制限し、許容不可能な損傷を生ずると思われるレベル以下に、例えば一実施例では、静脈の予備最大膨張圧１５ｍｍＨｇ以下にする必要がある。出願人の発明の組織リモデリング機能は、漏れ試験の重要性や、極めて注意深く行われた漏れ試験でも静脈内膜を損傷する恐れがある現実を考えると、より決定的な重要性を持つことになる。
【００９３】
次の段階には、採取した静脈片と本発明の外側管状支持体とを組み立てる作業が含まれる。この段階では、管状支持体（ここでは編成支持体に代表させる）が、チューブ又はストロー様のアプリケータの上に取り付けられ、アプリケータには静脈片が内挿される。図２０参照のこと。チューブ又はストロー様アプリケータは、内腔を滑りコーティングで前処理することにより、アプリケータに静脈片を内挿するさいの静脈／アプリケータ間の摩擦を最小化して、伸張による静脈損傷が最小化される。アプリケータは、その後で軸線方向に除去され、管状支持体と静脈とが接触状態にされ、静脈グラフトが形成される。管状支持体の過剰延伸は、既述のように、長さ制限中心糸又は他の手段を用いて防止される。必要があれば、静脈片は１２０ｍｍＨｇの動脈圧で膨張させ、静脈片を管状支持体内腔面と接触させる。一定実施例では、静脈に管状支持体を固定する接着剤により、外科処置時、内圧が加えられない時の静脈虚脱を確実に防止される。また、このことは、既述の目的を達成するいくつかの手段の１つであること（それに限定はされない）を認められたい。
【００９４】
この場合も他の場合も、処置の間には、次の順序で作業が行われる。ほぐれ防止用の外側リング又はカフスの１つが静脈端部にスライドされ、通常の２重Ｓ字切断線が第１吻合用の端部を用意するのに使用される。薄手のカフスによって管状支持体のほぐれが防止され、静脈組織と管状支持体とに一様性が与えられ、これによって、側端形式での被移植動脈への静脈の縫合が遥かに容易になる。次いで、別の薄手のほぐれ防止リングがアプリケータからスライドされ、次のグラフトに対して側側吻合が行われる部位又は静脈が適当なグラフト長さに切断される部位にはめ込まれる。元の静脈上に残る滑りカフスの半部により、近位の被移植動脈への吻合処置が遥かに容易になる。冠状動脈バイパスグラフトの場合、例えば、カフスの他方の半部によって保護された残りの静脈の端部は、次の遠位グラフト吻合に使用できる。
【００９５】
本発明を、障害血管の置換手段であるステント付きグラフトを形成するために、主として、自家血管を使用することに関連して説明したが、本発明は、同じように別の利用も可能である。外側ステント構造物を利用して、血管系に反復アクセスして薬剤投与、栄養物供給、透析処置の実施が可能である。グラフトには外部からアクセス可能なので、皮下注射針を何度も通すことができるが、望ましいのは、グラフトの血管壁が多数回穿刺される能力を保持することだけではなく、それによって血管壁に生じる傷を十分に自己密封可能なことでもある。加えて、例えば、ステント構造物自体が静脈に付加されることで、静脈弁の受容能が増強される。
【００９６】
本発明によれば、図３２に示すような外側ステント構造物３６０は、ヒトの血管片又はヒト以外の動物、例えばウシ又はブタの動脈片から採取した血管片から作ることができる。これらの血管には、公知のアルデヒド定着処理又は非細胞化（ｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）処理を施した。ここに説明したような種類のフレキシブルで弾力的な管状支持体は、静脈片又は動脈片に取り付け、生体プロテーゼによるグラフトとして、心血管系にアクセス可能である。この目的のためには、患者の動脈／静脈管のシャントとして使用する場合のように、血管が血液で満たされた場合、血管の外表面に接触かつ圧縮するように寸法付けされた、弾力的な弾性管状支持体に血管片を内挿することで、適宜に処理したウシ又はブタの動脈片又は静脈片を用いて生体プロテーゼを形成することができる。このようにして、皮下注射針が血管壁に刺されたり引き抜かれたりする場合、弾力的な弾性管状支持体は、血管に圧縮力を及ぼして、傷口縁部を互いに閉じるように強制する。
【００９７】
図３２には、ブタの、非細胞化処理された動脈片３６２から形成されたアクセス・グラフトが示され、該グラフトは、復元性を有する編成管状支持体３６４に内挿されている。この図には、シリンジ３６８により生じた刺し傷３６６が示されている。傷の縁部は、編成支持体の圧縮作用によって塞がれている。編成支持体又は組成支持体は、所望とあれば、所望直径の皮下注射針を受容するように寸法づけしたループ又は開口３７０を有するように製作できる。透析処置に、普通、使用される皮下注射針の場合、例えば、針寸法、したがって管状支持体の繊維間の寸法は、約１．８〜２．１ｍｍである。
【００９８】
構造物が、設計面だけでなく材料使用の範囲においても複合性が増すにつれて、純分析的な方法は、該構造物の振る舞いの説明に失敗し始めた。ここで説明する種類の血管グラフトを被移植片に精密適合させる科学的な挑戦のためには、分析的方法は、幾分、時代遅れになった。正常で健康な動脈の機械特性や動的コンプライアンスを模した人工血管グラフトの開発は、しかし、一定の旧来の手段、特にカット・アンド・トライ法で可能である。この方法では、管状支持体の材料や構造を更に変えることで、コンプライアンス特性を変更し、その結果得られた特性を利用して、更なる変化へ導かれる。経験データ又は構成方程式（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ｅｑｕａｔｉｏｎｓ）及び数学的分析を利用して一定の特性が得られる。あるいはまた、例えば連続体力学に頼る有限要素モデル及び方法等の道具による数値モデル化を利用することで、このレベルの、注文に応じた製作が実行可能になる。
【００９９】
更に詳しく後述するが、ヒヒの静脈用のステントの種々の設計及び寸法付けに関する臨床前実験の結果、静脈外径に対するステント内径が、ステント・グラフトの適切な性能の一要因であることが判明した。以下では、ステント直径をステント内径と呼び、静脈直径を静脈外径と呼ぶ。
実験結果によれば、ステントの過小寸法付け（すなわちステント内径が静脈外径より小）は、グラフト性能に対しステントの効果が最大となり、他方、ステントの過大寸法付け（すなわちステント内径が静脈外径より大）の場合は、グラフト性能及び生体反応は比較的低くなり、ステントなしの静脈グラフトの場合よりも悪い状態となる恐れがある。
【０１００】
このことを計算に入れ、同じように、伏在静脈の外径が静脈長さに沿って変化する点を計算に入れると、ステント内径は、１）採取長さに沿ったどの個所でも特定静脈の最小外径に合致するようにし、２）静脈最小外径より小さくし、より大きくすべきではない。加えて、伏在静脈片の外径が、その伏在静脈の最小直径より大きい場合、ここで説明する方法により選択したステントによって「縮径」できる。ここで用いる「縮径」という用語は、静脈外径を、より小さい直径に変更するためにステントを使用する状況を指す用語である。縮径は、静脈の最大外径の一定の最大許容度、すなわち最大許容パーセンテージまで望ましいことも判明している。
特定伏在静脈に合致するステント内径は、採取静脈の長さに沿った静脈の最小値と最大値とに従って選択すべきである。選択された静脈に適当なステントを選択するには、付加的な基準を使用することもできる。
【０１０１】
或る臨床前実験時の本発明の実施例でのステントによる静脈最大縮径度は、約４０％である。縮径度又は縮径パーセンテージは、（静脈外径−ステント内径）／（静脈外径）＊１００に等しい。
５０のヒト伏在静脈の外径分析に基づき、かつまた４０％の最大縮径度を許容する場合、次のシナリオが、特定のヒト伏在静脈に適合する特定のステント内径を選択する一例となろう。例えば、予め選択した４種のステント寸法、すなわち３．０ｍｍ、３．４ｍｍ、３．８ｍｍ、４．２ｍｍが与えられた場合、特定ヒト伏在静脈に適合させるために、次の選択過程が使用できる。
第１選択基準は、ステント内径より大きい最大外径の静脈用に設定されたものである。したがって、３．０ｍｍのステントは、３．０ｍｍと３．３ｍｍの間の最小外径を有する静脈に使用し、３．４ｍｍのステントは、３．４ｍｍから３．７ｍｍの間の最小外径を有する静脈に使用し、３．８ｍｍのステントは、３．８ｍｍから４．１ｍｍの間の最小外径を有する静脈に使用し、４．２ｍｍのステントは、４．２ｍｍ以上の最小外径の静脈に使用すべきである。
【０１０２】
第２の選択基準は、４０％未満の最大縮径度のために設定され、４０％の最大縮径度を生じさせるステント内径により制限される特定ステント内径に対する静脈最大外径を設定するものである。この第２基準によれば、３．０ｍｍのステントは、最大外径５．０ｍｍ以下の静脈に使用され、３．４ｍｍのステントは、最大外径５．７ｍｍ以下の静脈に使用され、３．８ｍｍのステントは、最大外径６．３ｍｍ以下の静脈に使用され、４．２ｍｍのステントは最大外径７．０ｍｍ以下の静脈に使用される。
第１と第２の選択基準を組み合わせた結果、得られた分類を次表に示す：
【０１０３】
【表４】
2010525898.tif 000010
【０１０４】
種々の理由で寸法分類のどれにも収まらない静脈が存在する。例えば、静脈最小外径が３．０ｍｍ未満の静脈、又は静脈最小外径と最大外径との差が、特定ステント寸法の直径範囲、例えば静脈最小外径３．２ｍｍから最大外径５．９ｍｍの範囲を超える静脈が、それである。これらの静脈の場合、次の条件の有無を明らかにすべきである。１）最小外径又は最大外径が、極めて短い静脈区間に限られ、隣接静脈区間の外径とかなり差があること、又は２）採取静脈片に沿って静脈外径が局所的に前記のように増減する箇所で、この短い静脈片の除去が可能であり、他方、結果として得られる２つの静脈片がグラフト構成に使用可能であること。これらの条件に適合すれば、最小又は最大外径を有する静脈片は採取されるべきである。ステント内径は、その場合、前述の寸法基準（表ＩＶ）に従って、２つの静脈片の各々に対して選択される。
【０１０５】
３．０ｍｍ未満の最小外径を有する静脈の場合、この最小外径の静脈片の切除は許容されないが、低度の超過寸法であれば、３．０ｍｍステントの使用が許容できる。超過寸法の度合、又はパーセンテージは、（静脈外径−ステント内径）／（静脈外径）米１００に等しい値として表すことができ、この値はマイナスの数値となる。例えば、静脈最小外径が２．８ｍｍの場合、３．０ｍｍステントの超過寸法度は（マイナス）７．１％に限定されよう。
別の研究では、ヒト伏在静脈の寸法可変性のデータを得、そのデータを実際上の態様の数学的最適化に利用して、外側ステント付加及び直径「平滑化」を臨床的に実現する手引きとすることも行なわれた。ここで用いる「平滑化」とは、ステントにより隣接区域と異なる（つまりより大きいか小さい）外径の静脈区域を、静脈長さに沿って外径が事実上等しくなるように変更することを言う。
【０１０６】
その研究では、大動脈‐冠状動脈バイパス移植を連続して受けた１００名の患者について、１１８の伏在静脈の外径（ＯＤ）が、採取後のインサイチュ漏れ試験の膨張時、ノギス（Ｖｅｒｎｉｅｒ  ｃａｌｉｐｅｒ）による測定で２ｃｍ増大する静脈片が記録された。患者のデモグラフィ（性別、人種、年齢）及び危険因子（体重、栄養状態、高血圧、糖尿病、喫煙も記録された。
集めたデータが分析され、血管平滑化の仮説が得られた。第１段階として、データは数学的に分類された。より詳しく言えば、各静脈について外径の最小値及び最大値（それぞれＯＤｍｉｎ及びＯＤｍａｘ）が、静脈の全長に沿って記録されたデータ組で同定された。静脈の縮径にステントを用いる場合、静脈外径の完全平滑化に要する縮径度（ＤＳＳｍ）は、次式を用いて各個の静脈について決定した。
【０１０７】
【数５】
2010525898.tif 000011
【０１０８】
臨床前研究の成績から、直径平滑化を達成するための静脈に対するステントの過大寸法付け（Ｐｏ）及び過少寸法付け（Ｐｕ）の限界値が、静脈外径のＰｏ＝１００％（非過大寸法付け）及びＰｕ＝５０％と選択される。これらのパラメータにより、各個の静脈（Δｉ）に対するステントの許容範囲は、数学的に次式で表される。
【０１０９】
【数６ａ】
2010525898.tif 000012
又は
【０１１０】
【数６ｂ】
2010525898.tif 000013
【０１１１】
各個の静脈に対するステント直径上限値（ＯＤｉ＋）及びステント直径下限値（ＯＤｉ−）は次式を用いて得られた。
【０１１２】
ＯＤｉ＋＝ＯＤｍｉｎ，ｉ                                      （７）
及び
【０１１３】
ＯＤｉ−＝０．５ＯＤｍａｘ，ｉ                                （８）
次の条件、すなわち
【０１１４】
【数７】
2010525898.tif 000014
を、静脈最小直径が静脈最大直径の二分の一未満だったため、満足させなかった静脈は、データ組から除去し、以後の分析から除かれた。
【０１１５】
１１８の静脈に相当する個別ステント直径の解の範囲Δｉ＝［ＯＤｉ−，ＯＤｉ＋］（この式に置いてｉ＝１，２，．．．１８１であり、１１８個の静脈の各々を表している）は、個別の上下限界値に従ってランク付けされた。個別のステント直径範囲の最大下限値（ｍａｘＯＤｉ−）及び最小下限値（ｍｉｎＯＤｉ＋）が、次の条件（１０）、すなわち
【０１１６】
【数８】
2010525898.tif 000015
を満足させる場合、全静脈組（Ｄ）に適応するステント直径の許容可能な範囲は、次式として容易に利用可能だった。
【０１１７】
【数９】
2010525898.tif 000016
【０１１８】
条件（１０）が、ｉ＝１，２，．．．１１８である全データ組を満足させられなかった場合、該データ組はｎ組の部分組、すなわちΔｉ１，ｉ２．．．ｉｎに分割した。この場合、ｉ１＝１，２，．．．，ｍ，ｉ２＝ｍ＋１，ｍ＋１，．．．ｍ＋ｋであり、ｉｎ＝ｍ＋ｋ＋１，．．．，１１８であるから、条件（１０）は、各部分組を満足させた。各部分組（Ｄｋ）に対する許容可能なステント直径範囲は、各部分組のステント直径の最大下限値と最小上限値から導出された：
【０１１９】
【数１０】
2010525898.tif 000017
【０１２０】
全静脈組に最小数の異なるステント直径で適応させ（商業目的のためには）、個別の静脈に対し最小縮径量を選択するのが望ましい。Ｄｋで表される異なるステント直径範囲の数、及び個別静脈の所要縮径度又は静脈部分組の平均縮径度を最適化するために、２つの静脈部分組間のステント直径範囲の重複は許容した。
【０１２１】
最小化した数のステント直径を全組の静脈に適応させるために、２つの解決手法が研究された。第１の手法は、３つのステント直径（Ｄ３，Ａ，Ｄ３，Ｂ，Ｄ３，Ｃ）を含み、第２の手法は２つのステント直径を（Ｄ２，Ａ，Ｄ２，Ｂ）を含んでいる。双方の解決手法の場合に、ステント直径の１つに対して個々の静脈を割り振るさい、２つの別のアルゴリズムによって行われ、その結果、個々の静脈は、静脈の各許容可能なステント直径範囲の最小ステント直径を当てがわれて、縮径度が大きくなるか、又は静脈の各許容可能なステント直径範囲の最大ステント直径を当てがわれて、縮径度が小さくなる。図４４及び図４５には、静脈を１つのステント直径に割り振る場合に採用された２つの異なる分類アルゴリズムが、第１解決手法の場合について、３つのステント直径（Ｄ３，Ａ，Ｄ３，Ｂ，Ｄ３，Ｃ）で示されており、該直径の関係はＤ３，Ａ＜Ｄ３，Ｂ＜Ｄ３，Ｃである。
【０１２２】
アルゴリズム１（図４４に示す）は、静脈に最小可能なステント直径を割り振るのに対し、アルゴリズム２（図４５に示す）では、静脈に最大可能なステント直径が割り振られる。例えば、ステント許容直径ＯＤ−≦Ｄ３，Ａの下限値とステント許容直径ＯＤ＋≧Ｄ３，Ｂの上限値とを有する静脈には、アルゴリズム１による小さいほうのステント直径（Ｄ３，Ａ）と、アルゴリズム２による大きいほうのステント直径（Ｄ３，Ａ）とが割り振られる。
【０１２３】
２つの解決手法と分類アルゴリズムについて言えば、提案ステント寸法への静脈配分のさい、静脈の数と、各組のステント寸法の平均縮径度とについて評価し、同じく静脈のすべての組で得られた全体の平均縮径度についても評価した。ステント付与による静脈の縮径は、また平滑化のための縮径度と比較されたが、この縮径度は、静脈の完全平滑化を達成するための最小縮径量を表している。静脈の平滑化（すなわち静脈外径を変更して事実上一定の直径にすること）は、ステント付加による縮径度が、平滑化のための縮径度と等しいか、それより大である場合に保証される。寸法付け条件の定式化によっては、例えばステントの拡径が提案通りには許容されないが、ステント付加による縮径度は、提案の手法を使用することで割り振られるステントに対するこの基準を常に満足させるだろう。ステントの拡径が許容される場合、ステントの付加による静脈の平滑化は、更に詳しく評価する必要があろう。
【０１２４】
採取された１１８個の静脈の平均長さは２８．４±９．５ｃｍで、最小長さは１０ｃｍ、最大長さは５２ｃｍだった。また、１１８すべての静脈の最小外径は２．１ｍｍ、最大外径は６．５ｍｍであり、平均最小外径は３．５０±０．６１ｍｍ、平均最大外径は４．７７±０．７５ｍｍだった。
１１８個の採取静脈の場合、既出の方程式（５）による静脈直径完全平滑化に要する平均縮径度は２６．０±１１．１％であり、最小縮径度は０％、最大縮径度は５７．２％だった。平滑化の縮径度（ＤＳＳｍ）に従った増加等級の分布、すなわち０％≦ＤＳＳｍ＜１０％，１０％≦ＤＳＳｍ＜２０％等であり、静脈総数の比率は次表Ｖにまとめてある。
【０１２５】
【表５】
2010525898.tif 000018
【０１２６】
３８．１％の最大比率の静脈は、直径の平滑化を達成するのに２０％から３０％の穏やかの縮径を必要としたのに対し、５０％を超える縮径を要したのは１個の静脈のみだった。静脈の数は、僅かに低いほうの縮径度に傾いてはいるが、縮径等級の間で標準的に分布しているように見える。静脈の拡径及び縮径の提案限界値、すなわち拡径なしで最大５０％の縮径については、また既出の方程式（７）及び（８）に定式化されたステント直径の関連上限値及び下限値については、１１８個の静脈のうち１１７が、つまり９９．２％が、既出の方程式（９）ＯＤｉ−≦ＯＤｉ＋に定式化された条件を満足させた。より詳しく言えば、１１５個の静脈の場合、個別の許容ステント直径範囲の下限値が、個別の許容ステント直径範囲の上限値より小さく（ＯＤｉ−＜ＯＤｉ＋）、２個の静脈の場合には、個別の許容ステント直径がＯＤｉ−＝ＯＤｉ＋のように単一の値だった。
【０１２７】
１個の静脈の場合、ステント直径下限値が上限値を上回った。この静脈は、方程式（９）を満足させなかったので、以後の分析からは除外した。この静脈は、直径平滑化に５０％を超える縮径、詳しく言えば５７％の縮径を要求した。これは、ステント縮径の初期許容パーセンテージ（Ｐｕ）を外れていた。図４６には、拡径なし最大５０％の縮径の条件に基づく１１８個の静脈組全体に対する個別の許容ステント直径範囲（Δｉ）が示されている。図４６に示した負のステント直径範囲は、ステント直径上限値（ＯＤｉ＋）を超えるステント直径下限値（ＯＤｉ−）のために、適格性を欠く１個の静脈を示し、この静脈は以後の分析では無視した。図４６では、ステント直径範囲が、ステント直径上限値（一次順位パラメータ）及びステント直径下限値（二次順位パラメータ）に従って順位づけされている。
【０１２８】
ステント直径下限値（ＯＤｉ−）は、１．６５ｍｍ〜３．２５ｍｍの範囲であり、平均値は２．３９±０．３８ｍｍだった。ステント直径上限値（ＯＤｉ＋）は２．１０ｍｍ〜５．５０ｍｍの範囲であり、平均値は３．５０±０．６１ｍｍだった。
３．２５ｍｍのステント直径下限最大値（ｍａｘＯＤｉ−）及び２．１０ｍｍのステント直径上限最小値（ｍｉｎＯＤｉ＋）では、ステントの許容直径範囲の解決の条件は満たされなかった。したがって、１１７個の静脈すべてに適合する単一のステント直径又はステント直径範囲は、提案の縮径及び拡径条件では確認できなかった。
【０１２９】
図４６に示した個別のステント直径範囲を適応させるために、Ｄ３，Ａ＝３．０ｍｍ，Ｄ３，Ｂ＝３．５ｍｍ，Ｄ３，Ｃ＝４．０ｍｍのステント直径を、３ステントの解決策のために提案し、Ｄ２，Ａ＝２．９ｍｍ，Ｄ２，Ｂ＝３．３ｍｍのステント直径を、２ステントの解決策のために提案した。いずれの解決手法の場合も、示唆したステント直径に従った個別静脈の分類を、各静脈ごとに最小ステント寸法と最大ステント寸法を求める２つの別の形式で行った。３ステントの解決手法の基礎となる分類アルゴリズムは、既述のように、図４４と図４５に示されている。
【０１３０】
３つのステント直径Ｄ３，Ａ＝３．０ｍｍ，Ｄ３，Ｂ＝３．５ｍｍ，Ｄ３，Ｃ＝４．０ｍｍを特徴とするこの解決手法では、使用した分類アルゴリズムとは無関係の、３つのステント寸法のいずれにも適合しない１４個の静脈が出た。１３個の静脈は、３．０ｍｍ未満のステント直径上限値を有し、したがって、提案の縮径及び拡径の条件を満足させるには、３．０ｍｍ未満のステント直径を必要とした。また、１個の静脈は、３．１５ｍｍ〜３．４ｍｍのステント直径範囲を有していたので、予め選択したステント直径は、この静脈には適合できなかった。残りの１０２個の静脈をアルゴリズム１（ステント直径の最小化と縮径度の最大化）で分径３．５ｍｍに割り振られ、４．０ｍｍのステント直径には１個の静脈も割り振られなかった。
【０１３１】
１０２個の静脈をアルゴリズム２（ステント直径最大化と縮径度の最小化）で分類し、次の静脈分布を得た。すなわち、３５個の静脈が３．０ｍｍのステント直径に、４３個の静脈が３．５ｍｍステント直径に、２４個の静脈が４．０ｍｍのステント直径に割り振られた。この静脈の分類と、結果として得られる３ステント直径の手法による異なる直径群での縮径をまとめたのが、次の表ＶＩである。
【０１３２】
【表６】
2010525898.tif 000019
【０１３３】
平滑化縮径度（ＤＳＳｍ）とは、静脈を完全に平滑化するのに、言い換えると最大静脈外径ＯＤを最小静脈外径ＯＤに変更するのに要する縮径度である。ステントによる縮径度（ＤＳＳｔ）とは、静脈が受ける縮径度、つまり静脈外側にステントを取り付けることによって静脈の外径ＯＤが受ける変化量を言う。
ステントによる最小縮径度に従って分類することで、提案の３ステント直径の間で、より一様な分布が結果した一方、最大縮径の場合、静脈の大多数（９１．１％）が、ステント最小直径に割り振られた一方、最大ステント直径に割り振られたものは皆無だった。
【０１３４】
ステント直径Ｄ２，Ａ＝２．９ｍｍ，Ｄ２，Ｂ＝３．３ｍｍによる２ステントの解決手法を用いた１１７個の静脈の分類では、１１個の静脈が、使用したアルゴリズムとは無関係に、２．９ｍｍ未満のステント直径上限値であったために除外した。最大縮径度に関係する最小ステント直径を各静脈に割り振った場合（分類アルゴリズム１）、残りの１０６個の静脈のうち、９３個の静脈は２．９ｍｍのステントに、１３個の静脈は３．３ｍｍのステントに、それぞれ割り振られた。各静脈に最大可能なステントを割り振ることによりステントによる最小縮径度を狙った場合、２．９ｍｍのステントが３０個の静脈に、また３．３ｍｍのステントが７６個の静脈に指定された。最大と最小の縮径度の２つの任意選択肢の、ステントによる平均縮径度は、２．９ｍｍステントの場合は、それぞれ３６．７±８．２％と３１．２±９．７％であり、３．３ｍｍステントの場合は、それぞれ４６．６±１．８％と３３．７±８．４％だった。すべてのデータ組は次表ＶＩＩにまとめてある。
【０１３５】
【表７】
2010525898.tif 000020
【０１３６】
提案した異なる解決手法（３ステント対２ステント直径、最大縮径対最小縮径）を更に評価かつランク付けするために、割り振ったステント直径による静脈の縮径度を平滑化縮径度と比較した。ステント縮径度と平滑化縮径度との比、すなわちＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ比は、完全な直径平滑化を達成するには１以上であることが要求される。ステントを付加したすべての静脈のＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ比の全平均値を考えると、最小縮径度は、最小縮径度を選択する分類アルゴリズム２と組み合わせた３ステント解決手法によって達せられ（ＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ＝１．２２±０．３５）、次いで同じ分類アルゴリズムにより２ステント解決手法（ＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ＝１．４１±０．４８）と、別の分類アルゴリズムによる３ステント及び２ステント手法（それぞれＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ＝１．６９±０．７２と１．７７±０．７８）とが続いた。
【０１３７】
ステントの拡径が許容されない条件の場合、提案の解決手法では、各静脈のステントの許容直径上限値は、どの静脈の場合も、静脈最小直径より小さくならないことが保証され、したがって、その結果、完全に平滑化された。このことは、２つの解決手法及び分類アルゴリズム双方の場合に確認され、ステントによる縮径度対平滑化による縮径度ＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ比の最小値は１に等しかった。異なるステント直径群ごとのＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ比の値は、平滑化による縮径度の群平均値と共に、表ＶＩには３ステント解決策、表ＶＩＩには２ステント解決策の場合について示されている。最小縮径の分類では、３ステント解決策の場合、各ステント直径についてステントによる縮径度と平滑化による縮径度とは極めて精密に合致する結果が得られた一方、最大縮径度の分類では、２ステント解決策１の場合、ステントによる縮径度と平滑化による縮径度との間には最大の差が生じた（ＤＳＳｔ／ＤＳＳｍ比の総平均と同じ順序に従う）。
【０１３８】
寸法が同等の外側ステントを対応最小外径の各静脈に付加すると仮定した場合、平均最大縮径度は２６．０±１．０％となった（０〜５７．１％の範囲）。この解決策は、寸法の異なる８６個のステントが、０．１ｍｍの公差で１１８個の静脈に適応することを要求されるので、実際的ではなく、他方、１１７個の静脈が最大５０％以下の縮径度であったという事実は、採取したヒト伏在静脈の長さに固有の現象、つまり最大外径が最小外径を５０％以上超えることが稀だったことを示唆している。図４７は、各静脈ごとのＯＤｍｉｎとＯＤｍａｘとの関係を示している。また図４７には、１０％から５０％の縮径度範囲が直線で示されている。縮径量が増大することにより、順応する静脈の数が増加することで、またこれら２つのパラメータの関係の固有の制約が確認される。
【０１３９】
最大縮径限界値と順応した静脈の割合との関係が図４８に示されている。静脈は、縮径限界値が高くなるにつれて劇的に減少し、このことは、５０％を下回らない縮径限度を使用すべきことを示唆している。したがって、利用可能なステント寸法数を制限することなしに、５０％を超えない上方許容区間を有する静脈の割合を計算することで、単純に、静脈の最小外径ＯＤｍｉｎに等しい完全拡径内径を有するステントを付加することにより、９９％の静脈が、９５％の信頼性で「拡径ゼロ」かつ「５０％の最大縮径」の２つの規則を満足させるように見える。
【０１４０】
すべての静脈に観察される全最小外径、すなわち２．１ｍｍと同値の内径を有する外側ステントを付加すると仮定すれば、過剰な数のステント解決策を要求することも避けられ、静脈外径が、付加されたステントの内径より小さい部位に生じるであろう拡径も避けられよう。
【０１４１】
ステントの数及び寸法を最適化するために、帰納的分割の技術を静脈データに適用した。ＪＭＰによって展開されたこの方法、つまり統計的なソフトウエア・パッケージ（６．０．３バージョン、Ｃａｒｙ，ＮＣ）により、この場合は静脈を、各静脈ごとに最小外径ＯＤと最大外径ＯＤ／最小外径ＯＤ比との間の仮定的な関係に基づいて、帰納的に分割する。それによって、実験対象の静脈群内での最小／最大比を予測する最適な外径ＯＤの最小カットポイントの樹形が得られる。この処置は、可能なすべてのカットポイント（及び組み分け）を試験する反復的な処置によって行われる。この処置は、また所望の適合（例えばＲ２値が平坦）が最小分割数で達せられたと見られるまで、手で進められる。
【０１４２】
これらの分割の成績は、３．５ｍｍ、２．７ｍｍ、３．９ｍｍ、３．３ｍｍの順序のステント寸法で示した。これらのステント寸法を、単一、二重、三重、四重の解決策をシミュレートするために適用すると仮定することで、許容可能な縮径度（＜５０％）が明らかになったが、単一の３．５ｍｍステントの拡張の場合、拡径度は中程度だった。しかし、各静脈ごとの最小外径ＯＤｍｉｎに基づく３．５ｍｍと２．７ｍｍ両ステントでは、１００％の静脈の場合に、拡径なく５０％を上回らない縮径で好成績が確認された。第３の３．９ｍｍと第４の３．３ｍｍのステントを解決策に加えても、４ステント寸法にわたる静脈群の極めて一様な分布にもかかわらず、縮径の程度に影響するようには見えなかった。
【０１４３】
もちろん、前述のステント寸法は例として挙げたものに過ぎない。例えば、ステント寸法の別の選択には、３．６ｍｍ、２．８ｍｍ、４．０ｍｍ、３．４ｍｍ等の寸法も含まれる。前述のステント寸法は制限的な意図のものでは全くない。
外科医が使用しやすくするためには、ステント寸法の選択基準を「ダイヤル・ディスク」又はデータ・チェック表等の選択用具の形式で利用できるようにし、その場合、最も簡単な形式では、外科医が、最小と最大の静脈外径を２つの独立した表から選択し、「ダイヤル・ディスク」で適当なステント寸法を選択するか、調節処置の勧告により、複数静脈直径が１つのステント寸法群に収まらないようにすべきである。
【０１４４】
「ダイヤル・ディスク」の更に精密な型では、外科医は、最小及び最大の静脈直径と、１つ又は２つの付加的な選択基準、例えば目標最大縮径度を入力又は選択することで、適切なステント寸法を勧告される。
また、この選択用具は、コンピュータ・プログラムの形式でもよい。その場合、外科医は、最小及び最大の静脈直径と、任意の目標最大縮径度とを入力することで、プログラムが計算し、入力値に基づいて最適のステント寸法を表示する。
【０１４５】
例えば、外科医（又はその被指名者）は、使用者の入力手段（例えばキーボード、マウスによるＧＵＩでの選択入力）を介して、コンピュータに所要データを入力できる。ソフトウェア・プログラムは、コンピュータの読み出し可能な媒体（例えば、ハード・ドライブ、ＲＡＭ、挿入／取り出し可能なメモリ、例えばＣＤ、ＤＶＤ、フロッピー（登録商標）ディスク等）に収録されている。ソフトウェア・プログラムは、計算方法（ここで説明されたどの実施例又はどの変化形によるものでもよい）を実施するための、コンピュータが実行可能なコードを含み、外科医及び／又はその被指名者に結果を表示する。
【０１４６】
該プログラムは、また外科医又はその被指名者が操作するローカル・コンピュータにインストールできる。同じように、ソフトウェア・プログラムは、ネットワーク化することで、離れた場所でプログラムが実施され、インプット及び結果が、外科医又はその被指名者が操作するローカル・コンピュータへ、又はローカル・コンピュータから送致できる。表示は、ＧＵＩ（例えばディスプレー・スクリーン）を介して行うか、又は結果をプリントアウトすることで行われる。このように、本発明の範囲は、方法を実施するための、コンピュータにより実行可能な指示を含むソフトウェア・プログラムを含むものである。
【０１４７】
実施例の概観
自家組織を用いて病的血管を修復する場合、伏在静脈グラフトは、動脈組織、例えば内胸動脈（ＩＭＡ）及び橈骨動脈の使用に次ぐ外科医の主要な選択肢である。あいにく、伏在静脈グラフトの性能は、動脈組織よりかなり低い。これは、静脈が薄壁構造であり、動脈圧を受ける結果、過度にリモデリング（改変）される傾向があるからである。この過度の改変は、主として組織の損傷とそれに続く細胞の反応が抑制されないためと、考えられる。これは、静脈組織が、実の静脈の環境では経験することのない寸法、圧力、拍動を経験するからである。最終的に、このような反応によって、往々にしてグラフトの狭窄及び閉塞が引き起こされる。
【０１４８】
移植時に伏在静脈に取り付けられる外側ステントは、静脈が動脈血流に曝された場合に、静脈の過剰な拡張を防止することが分かっている。これらの外側ステントを付加された静脈では、リモデリング反応が明らかに低減されることも見て取れた。これまでの研究では、伏在静脈の外側ステントは、ステント設計に最小の実の動脈の半径方向コンプライアンスが組み込まれているか、又は全く組み込まれていないか、いずれかだった。伏在静脈が、より大きい自然半径方向コンプライアンス、つまり、実の動脈組織のコンプライアンスに近いコンプライアンスを有するように構成されたステントに囲まれたと仮定すれば、より好ましい一様なリモデリング反応を生じるだろう。後者の場合は、動脈環境に曝された結果、より動脈状の構造組成を示す組織学的な証拠に反映されるだろう。最終的に、目標となるのは、この好ましいリモデリングを、外側ステントを付加しない対照と比較して改善された伏在静脈グラフトの開存性に転換することである。
【０１４９】
以下の例で示す通り、静脈グラフトを寸法の合ったステントで外側から機械的に補強することにより、内膜過形成反応が防止され、かつグラフト内腔の寸法が維持され、長い間にわたって、被移植動脈に比較できる安定的な血流状態が保証される。例１が示しているのは、コンプライアンスを欠く組成ワイヤ・ステントを使用して移植大腿静脈片を支持した結果、開存性が６週間で１００％、１２週間では７５％維持された一方、ステントで支持しない大腿静脈グラフトでは、１００％の開存性が、１２週間で５０％に低下したことである。
以下の例で示す通り、移植静脈片よりも小直径の外側ステントで静脈グラフトを縮径した場合には、より大きい直径の外側ステントで支持した場合（例２参照）に比較して、内膜及び外膜の過形成反応がかなり制限され、内皮の損傷が防止された。したがって、外側ステントによる静脈グラフトの縮径は、グラフト直径より大きいステントでの外側支持にまさり、静脈の寸法に合った外側からの機械的支持とは、静脈血の循環の点では同等であることが判明した（例１及び２）。
【０１５０】
以下の例で示す通り、実の動脈の半径方向コンプライアンスを有する外側ステントで支持された伏在静脈グラフトは、結果として、動脈組織と一致する組織構造にリモデリングされる。半径方向コンプライアンスの高い又は低い組成ステント及び編成ステントを使用して、リモデリング及びグラフト開存性への半径方向コンプライアンスの影響を明らかにし、更に、異なる製造方法で作られたステントの治癒反応を比較対照した（例４参照）。移植後の時間が増すにつれて、組成ステントでは内腔径が増すのが明らかになる一方、編成ステントでは内腔径の増大は認められなかった。これは、編成ステントのほうが、長期間にわたって静脈グラフトに対し、より高い寸法安定性を付与することを示している（例４参照）。
【０１５１】
これまでの研究では、伏在静脈の外側ステントは末梢血管系でのみ試験されてきた。しかし、意図する主な適用対象は冠状血管系である。以下の例で示す通り、イヌのモデルでは、実の動脈の半径方向コンプライアンスを備えるように設計されたステントで取り囲んだイヌの大腿静脈は、冠状血管系に移植した場合、好ましいリモデリング反応を示すことが確認された。外移植時には、静脈グラフトに、より多くの動脈様構造が見いだされよう（例３．Ａ．及び３．Ｂ．参照）。ヒヒのモデルでは、大動脈冠動脈の一部位に移植用の、コンプライアンスを有する編成ステントを取り付けた伏在静脈を用いる可能性が示された（ＣＡＢＧ冠動脈バイパス移植）。その場合、冠動脈バイパス移植用にステントを付加した伏在静脈グラフトは、高い開存率を有し、好ましいリモデリング反応を示した（例５参照）。
既述のように、これまでの研究での伏在静脈外側ステントは、ステント設計に組み込まれた半径方向コンプライアンスは最小か又は皆無だった。後の段階では２種類のステント設計が、クリンプ特性と共に研究され、半径方向（周方向）コンプライアンスが高められている（例４参照）。
【０１５２】
例１：動脈循環系内へ移植した静脈のリモデリングに対する静脈グラフト外側補強の影響
簡単に言うと、ヒヒの両側大腿動脈への静脈グラフト・モデルを使用して、２要因実験を行い、８匹のヒヒ全部について、ステント付きとステントなしの静脈グラフトの効果と、移植持続期間（６週間と１２週間）の影響とを評価した。
【０１５３】
実験記録
この実験で使用したコンプライアンスを欠くステントを有する静脈グラフトは、ニチノール（ＮｉＴｉ）‐ワイヤ製外径ＯＤ５ｍｍの管状組成ステントを付加した表在大腿静脈片である。半径方向にコンプライアンスを欠くため、血圧変化による直径変化は許容されないと仮定した。移植に使用した大多数のステントは、３６キャリア（ワイヤ）のニチノール製ステントで、ワイヤ太さは０．０２５ｍｍ、予想コンプライアンスが約１．６〜２．３％／１００ｍｍＨｇだった。１回の移植は、移植持続期間６週間で、７２キャリア（ワイヤ）、０，０５０ｍｍ太さのワイヤを有するステントによる１回の予備移植を含んでいる。
【０１５４】
チャクマヒヒの成獣（メス５匹、オス３匹、「老チャクマヒヒ」・モデル）に麻酔をかけ、挿管した。長手方向に約１５ｃｍ切開し、大腿動脈と大腿静脈とを露出させた。へパリン（２５０Ｕ／ｋｇ）投与後、表在大腿静脈（ＳＦＶ）を、深在大腿静脈の始点に対して遠位で、かつまた内転筋管内に消える前のできる限り遠位でクランプした。何匹かは、クランプ前に、ノギスのジョーを用いて本来の位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）静脈直径を近似値で見積もった。隣接する表在大腿動脈（ＳＦＡ）も、深在大腿動脈の始点後方、かつＳＦＶと等しい遠位レベルで、同じようにクランプした。比較可能なＳＦＡ片を切除後、置換した（ｒｅｖｅｒｓｅｄ）ＳＦＶを７／０プロレン（Ｐｒｏｌｅｎｅ）の連続縫合により端端吻合形式で動脈遠位端に吻合した。
【０１５５】
対照群では、同じような形式で近位端端吻合を完了した。実験群では、静脈片と等しい長さにニチノール製ステントを切断し、遠位端端吻合を終えた後、静脈片を徐々にステントに引き込んだ。同じように、７／０プロレンの連続縫合により近位端端吻合を完了した。また実験群では、ニチノール製ステントの両端を吻合部を超えたところで動脈外膜に７／０プロレンの単一表面縫合により固定した。動脈クランプを除去し、血流回復後、対照静脈グラフトの中間部外径を、ノギスを用いて測定した。
移植したグラフトのマクロ写真を撮り、適当な止血を確実に行った後、切開部を２層にわたって閉じた（皮下層は２／０ヴィクリル縫合、皮膚は２／０ナイロン縫合）。
【０１５６】
外移植
移植後６週又は１２週で、静脈グラフトの開存性を評価し、外移植した。鎮静させ、挿管し、全身麻酔した後、移植グラフトの長さに応じて、皮膚を鼠径部から尾の方向へ両側で切開した。表在大腿動脈は、グラフトの近位、遠位の両端（吻合部から±１．５ｃｍ）のところで処置し、結紮部を設けたが、まだ結ばないでおいた。次いで、動物を完全にヘパリン処理し（２５０ＩＵ／ｋｇ）、ＫＣｌ（４０ｍｍｏｌ）のボーラス注射で犠牲にし、心臓の自発活動停止をＥＣＧモニタで確認した後、通気を停止した。大腿動脈には、前記結紮部内のグラフトの近位と遠位とからカニューレを挿入した。プロテーゼは、それぞれ本来の位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）１００ｍｌのＰＢＳによって洗浄し、１００ｍｌの１０％ＦＡによって圧力下で固定した。最後に、グラフトは、ほぼ１ｃｍの周囲組織と一緒にまとめて切り離した。近位側にリガクリップで印をつけた後、外移植したグラフトをＰＢＳ／ＦＡの充填された容器内へ入れて、更に調製した。
【０１５７】
サンプル処理
静脈グラフトから余分な組織を除去した後、外移植サンプルの第１マクロ写真を撮った。次いで、グラフトを慎重に各端部からグラフト中央区域へ向かって長手方向に切開した（グラフト中央部をはっきり確認するため）。確認後、長手方向の切開が完了する前に、８ｍｍの部分（部分３で表す）を無傷のグラフト・リングとして除去した。６週間持続の移植実験では、このサンプルから３ｍｍのリング部分を小分けして、その後のＳＥＭ分析に使用し、５ｍｍの部分は光学顕微鏡検査に使用した。１２週間持続の移植実験の場合は、１ｃｍのリング部分が光学顕微鏡検査に使用され、その後のＳＥＭ分析では隣接グラフト片を使用した。リング部分（部分３）は、比較的高倍率の追加画像を従来式のマクロ写真と、ステレオ顕微鏡写真とに撮って、画像とデータをフィルムメーカーのデータベースに収めた。
【０１５８】
マクロ写真画像の分析の場合、リング部分は定規上に置き、平面写真を撮影し、Ｑ−Ｗｉｎイメージ分析ユニット（Ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｕｎｉｔ）に取り込んだ。計算したパラメータは次の通りである：断面積、理論内腔直径（周囲長さの測定値で計算したが、ＩＨの結果として周囲長さは不規則なため、理論的に計算した直径は常に実平均直径より過大に推定される）、最小／最大内腔直径（直接測定した。周囲長さから平均直径を計算することで得られる過大推定値のため、測定最大直径は計算平均直径より小さい可能性がある）。
【０１５９】
光学顕微鏡検査の場合は、静脈グラフトを１０％フォルマリン（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）内で２４時間固定した後、７０％エタノール内へ移し、更にその後で以下に説明する処置を行った。
ステントなしの包埋静脈グラフト（「対照」）は、アルコール濃度を増す処理（７０％から１００％へ）により調製し、２，２，４トリメチルペンタン（３交換）を用いて透明化した後、パラフィンワックスを浸潤させ包埋した。切片作製は、ＭＩＣＲＯＭ  Ｈ３６０強力ミクロトーム（３マイクロメートル切片）で行った。スライドは、ヘマトキシロン・エシオン、ビクトリア青で、また免疫細胞化学的にはＣＤ３１とアクチンで染色した。
【０１６０】
包埋スタント付き静脈グラフトは次のように調製した。光学顕微鏡検査は樹脂包埋に基づいて行った。６週間移植持続実験の場合、光学顕微鏡検査用のリング部分の半分は樹脂に包埋し、他の半分は、立体顕微鏡下でピンセットにより徒手でステント・ワイヤを除去した後、対照（ステントなしの）同様、ワックス包埋した。樹脂包埋用のサンプルは、１００％アルコールにより４°Ｃで徒手で処理し、サンプル・ローラ上でテクノヴィット８１００浸潤液２回変えて浸潤させ（４°Ｃで一晩おく）、次いで、Ｔ８１００に包埋（真空下０°Ｃで３時間）し、アイソメット精密ソー２０００（ビューラー）で切断し、厚さ１００マイクロメートルの切片を得た。次いで、これらの切片を、メタサーブ２０００グラインダーを用いて２つの異なる度合いのサンドペーパーで研磨し、適度の薄さの切片とした。これらのスライドは、次に、ヘマトキシリン・エオシン（ＨＥ）で染色し、マッソン３色染色法の樹脂は除去せず、水性封入剤を用いて封入した。ワックス部分は、慣例通りに、ＨＥ、アザン、モヴァト、ヴィクトリア青で染色した。
【０１６１】
画像分析
ライカＤＣ２００デジタルカメラ付きライツＤＭ  ＲＢ顕微鏡を使用して静脈グラフトを可視化し、カラー顕微鏡写真を取り込んだ。顕微鏡写真は、画像分析設備を備えたコンピュータに直接取り込んだ。画像分析は、ライカＱ−Ｗｉｎ５００ソフトウエアを用いて行った。簡単に言うと、アザン／モヴァト染色切片の画像取り込み後、全被検体を取り込んでいる、各サンプルの１０〜２５の測定区域を使用して、特定静脈グラフトの寸法に応じて分析を行った。相互に作用する測定を使用して、カラー画像の検出ろ過により関心区域を強調した（閾値設定により達成）。測定したパラメータは次の通りである：内腔断面積及び計算平均内腔直径、内腔の最小直径及び最大直径、内膜（内膜過形成、ＩＨ）組織の断面積、ＩＨ組織層の厚さ（最小、最大、平均）、中膜組織の断面積、中膜の厚さ（最小、最大、平均）、ＳＭＳｓから成る中膜組織の割合、外膜（外膜過形成、ＡＨ）組織断面積、ＡＨ組織層の厚さ（最小、最大、平均）。
【０１６２】
使用した組織部分は次の通りである：各グラフトの中央区域の全リング部分、各グラフトの近位及び遠位の吻合部の長手方向部分、モヴァト染剤・アザン染剤・ヴィクトリア青染剤・ＨＥ染剤で染色した部分。
区画（ｆｉｅｌｄｓ）は以下で説明するように数えた。組織層の定義は次の基準に従った：（１）内膜過形成（ＩＨ）組織：しばしば明瞭に視認可能な内膜の弾性的伸張が存在することと、ＩＨ組織の境界を徒手で定めることを比較的容易にした変性モヴァト染剤によるＩＨ組織内の淡青色の地の組織が存在することとの双方を組み合わせて使用。（２）中膜：変性モヴァト染色の場合に、平滑筋細胞が濃褐色に見える一方、コラーゲンは赤色であること。中膜外周に沿って、外膜から中膜を境界づける滑らかな線が徒手で引かれた。（３）外膜過形成（ＡＨ）：この組織層が、前記の線とステントが有していた区域との間の区域として容易に境界づけられた（ステント・ワイヤが取り除かれた後に組織に残る溝痕によって明らか）。
【０１６３】
グラフト中央区間：（１）内腔断面積は、マクロレンズによってグラフトの中央リング部分から得た倍率０．５の画像で測定した。徒手による較正は、画像分析プログラムのさい、倍率０．５の対物レンズを適応させるために行った。（２）内膜過形成と中膜評価は、倍率１０でグラフト全周を撮影した合成写真の画像分析で得られた（グラフト寸法に応じて平均１０〜２５区画）。（３）外膜過形成は、倍率５でグラフト全周を撮影した合成写真の画像分析により評価した。
吻合部：（１）吻合部の内膜過形成は、倍率１．６で吻合部を全長にわたって撮影した合成写真の画像分析により評価した。（２）中膜は、倍率１０で吻合部を全長にわたって撮影した合成写真の画像分析によって評価した。（３）外膜過形成は、倍率５で吻合部を全長にわたって撮影した合成写真の画像分析により評価した。
【０１６４】
グラフト中央部及び吻合部のデータの統計学的分析：
グラフト中央部の顕微鏡画像分析は、データが常に完全な断面、つまりグラフト中央リング部分の全周について得られるように、すべてのグラフトに対して統一的に行った。しかし、長手方向の吻合部は、グラフトが異なると、分析に利用できる長さが異なってくる。吻合部の分析に統一性を確保するために、統計学的分析には、吻合部からグラフト中央部に向かって長さ４ｍｍの部分についての吻合データを含むようにした。吻合部から４ｍｍを超える長手方向部分から得られたデータは、統計学的分析からは除外したが、実験記録には残してある。
【０１６５】
断面積（例えばＩＨの面積、ＡＵの面積、中膜の面積）のすべてのデータは、顕微鏡写真による合成画像の個別測定値の合計である。厚さ（例えばＩＨの厚さ、ＡＨの厚さ、中膜の厚さ）及び比率（例えば中膜内の平滑筋細胞の割合）のすべてのデータは、顕微鏡写真合成画像の個別測定値の平均値である。顕微鏡写真の画像分析には、グラフト中央部の環状のグラフト壁断面の全周が含まれるが、長手方向で含まれるのは吻合部の４ｍｍのグラフト壁のみである。したがって、横断面積の測定値に基づく累積データはグラフト中央部と吻合部との比較には不適と思われる。グラフト中央部と吻合部との比較には、厚さデータと比率データとに基づく必要がある。
【０１６６】
グラフトの開存性
双方の実験群で、移植片は、６週間ではすべて開存していた。１２週間後には、ステントなしの静脈グラフト（「対照」）では５０％が開存し、ステント付き静脈グラフトでは７５％が開存しており、つまり２５％が閉塞した。
６週間では、内腔寸法の肉眼による評価によると、すべてのヒヒの場合に、対照グラフトとニチノール製ステント付きグラフトとの間には、明らかな相違があった。ステント付き静脈グラフトが、一様な内腔を有する敏感な薄手の静脈壁を備えていたのに対し、対照（ステントなし）は、静脈壁の著しい肥厚と内腔の不規則な狭窄を示していた。しかし、内径は、両群で有意差はなかった。同じように、断面積にも有意差はなかった。移植時に対照グラフトの壁部に明らかな肥厚と外径の拡径が見られたことを考えると、内膜の肥厚によって、６週間後に初期の拡張が部分的に補償されたと見られる。
【０１６７】
１２週後には、内腔寸法の肉眼での評価によると、対照の静脈グラフト（ステントなし）で開存していたのは、２個のグラフトのみで、双方とも、酷く拡張していた。この拡張によって、横断面積は１６３％増加していた。これに対し、ステント付き静脈グラフトの内腔横断面積は、２１％の軽度の減少を示していた。壁厚は、６週間後より１２週間後のほうが顕著ではなかった。
【０１６８】
グラフト中央部と吻合部からのデータ
グラフト中央部の測定：内腔横断面積は、ステントなしの群では、１６．９±５．２ｍｍ２（４２日）及び４４．３±３．８ｍｍ２（８４日）、ステント付きの群では、１９．６±２．３ｍｍ２（４２日）及び１６．３±１．３ｍｍ２（８４日）だった。内膜過形成（ＩＨ）：平均ＩＨ厚さは、ステントなしの静脈グラフトでは、１１０．５±６．８μｍ（４２日）及び６７．３±１５．０μｍ（８４日）、ステント付き静脈グラフトでは、５．１±５．１〜Ｌｍ（４２日）及び１２．２±１２．２μｍ（８４日）だった。ＩＨ横断面積は、ステントなしの静脈グラフトでは１．６±０．２ｍｍ２（４２日）及び１．７±０．４ｍｍ２（８４日）、ステント付き静脈グラフトでは０．１±０．１ｍｍ２（４２日）及び０．２±０．２ｍｍ２（８４日）だった。ステントなしの静脈グラフトとステント付き静脈グラフトとのＩＨ面積の差は、４２日（ｐ＝０．００１）と８４日（ｐ＝０．０２）とでは統計的に有意だった。
【０１６９】
中膜：中膜の平均厚さは、ステントなしの静脈グラフトでは１９７．６±１１．３μｍ（４２日）及び８５．１±７．２μｍ（８４日）、ステント付き静脈グラフトでは、１０２．６±１３．８μｍ（４２日）及び４４．４±６．２μｍ（８４日）だった。中膜横断面積は、ステントなしの群では２．９±０．１ｍｍ２（４２日）及び２．２±０．１ｍｍ２（８４日）で、これと比較してステント付きの群では１．５±０．２ｍｍ２（４２日）及び０．６±０．１ｍｍ２（８４日）だった。２群間の中膜横断面積の差は、４２日（ｐ＝０．００２）と８４日（ｐ＝０．００４）では統計的に有意だった。
【０１７０】
外膜過形成（ＡＨ）：外膜過形成の平均厚さは、ステントなしの静脈グラフトでは３１３±２１．６μｍ（４２日）及び１３７．０±５．８μｍ（８４日）、ステント付きの静脈グラフトでは３４３．５±７９．４μｍ（４２日）及び１７７．４±４９．５μｍ（８４日）だった。ＡＨ横断面積は、ステントなしの群では４．５±０．５ｍｍ２（４２日）及び３．１±０．１ｍｍ２（８４日）、これと比較して、ステント付き群では４．９±１．１ｍｍ２（４２日）及び２．３±０．６ｍｍ２（８４日）だった。ステントなしのグラフトとステント付きのグラフト間のＡＨ面積の差は、４２日（ｐ＝０．８）と８４日（ｐ＝０．４）とでは統計的に有意ではなかった。
【０１７１】
近位吻合部：パンヌスの平均厚さは、ステントなしの静脈グラフトでは１９２．６±５５．５μｍ（４２日）及び３９３．６±２７９．１μｍ（８４日）、ステント付き静脈グラフトでは１２２．０μｍ（４２日）及び２６０．３４±１５１．９μｍ（８４日）だった。中膜平均厚さは、ステントなしの群では１８３．６±１４．３μｍ（４２日）及び１１８．９±５２．４μｍ（８４日）、これと比較してステント付きの群では１７０．２μｍ（４２日）及び２７３．６±１５３．２μｍ（８４日）だった。ＡＨ平均厚さは、ステントなしの群では、４３３．１±３６．２μｍ（４２日）及び２５６．４±６３．０μｍ（８４日）、これと比較してステント付きの群では５９４．８μｍ（４２日）及び５９７．８±１５９．６μｍ（８４日）だった。
【０１７２】
遠位吻合部：パンヌスの平均厚さは、ステントなしの静脈グラフトでは３０９．７±７４．３μｍ（４２日）及び６４．５±５０．８μｍ（８４日）、ステント付き静脈グラフトでは４０１．６μｍ（４２日）及び４９．８±１９．２μｍ（８４日）だった。中膜の平均厚さは、ステントなしの群では２２４．９±２３．７μｍ（４２日）及び８０．８±５．２μｍ（８４日）、これと比較してステント付きの群では１５９．７μｍ（４２日）及び６３．８±１３．７μｍ（８４日）だった。ＡＨ平均厚さは、ステントなしの群では３８３．５±２３．４μｍ（４２日）及び２５０．７±２８．２μｍ（８４日）、これと比較してステント付きの群では３１８．５μｍ（４２日）及び２４５±１０．７μｍ（８４日）だった。
【０１７３】
概要
ステントなしのグラフトの場合、動脈圧を受けることによって、内腔直径が約７０％増大し、６週間後に内膜過形成が顕著になり、７０％の膨張がインサイチュ寸法以下に過剰修正され、６週間と１２週間との間での主な出来事は、過剰な拡張（±１７０％）が生じ、うっ血性内膜過形成を伴ったことである。外膜の最大膨張が出発点だったので、静脈グラフトの拡張はリモデリングの失敗の一結果に違いない。リモデリングが成功していれば、静脈を吻合した動脈の流れ速度は内腔の縮径により回復したろう。ルーズに構成され、方位を欠く中膜組織は、幾分コンパクトになり、中程度に整合された。
【０１７４】
ステント付き静脈グラフトの場合（コンプライアンスを有していないステントを使用）、６週間後又は１２週間後に内膜過形成は、事実上、生じなかった。実験に使用した５ｍｍのステントは、このモデルの静脈のインサイチュ寸法に合致していた（極めて僅かに該寸法を下回っていた）。ステント付きグラフトの内腔寸法は１２週にわたって、かなり一定のままだった。１２週後の内腔横断面積の僅かな減少は、内膜過形成のためより、むしろ外膜組織の増殖のためだった。ルーズに構成された静脈中膜は、６週間以内にリモデリングリされ、コンパクトな、円形に整合した中膜が形成された。
【０１７５】
コンプライアンスを有しないステントによる保護は、薄い中膜に半委縮を生じさせ、６週から１２週の間の生育を欠落させた原因であるように見える。ステントなしのグラフトを動脈圧に曝露すると、内腔直径が約７０％拡径した。内膜過形成は、６週後に顕著になり、７０％の膨張がインサイチュ静脈寸法以下に過剰修正された。６週と１２週との間で、主な出来事は、過剰拡径（±１７０％）が生じ、うっ血性内膜過形成を伴ったことである。ルーズな構成の、方位を欠く中膜が、幾分コンパクトになり、中程度に整合された。外膜の最大膨張が出発点だったので、静脈グラフトの拡径は、リモデリングの失敗の一結果だったと主張するものである。リモデリングが成功していたら、静脈を吻合させた動脈の血流速度は内腔の縮径により回復したろう。
【０１７６】
例２：ステント寸法：循環系内へ置換された静脈のリモデリング時に静脈グラフトを外側から補強する措置による縮径及び拡径への影響。
ヒヒの両側大腿動脈の静脈グラフト・モデルを、２要因実験に用い、２種類の移植持続期間でのステント付き大腿静脈グラフトのステント寸法の影響を評価した。表在大腿静脈を表在大腿動脈に間置し端端接続するのに使用する「老チャクマ・ヒヒ」モデルを、実験設計の実現のために使用した。既出の例１で説明した実施計画に類似した実施計画を利用した。実験設計では、４匹のヒヒの１実験群には、コンプライアンスを有しない内径６．６ｍｍのニチノール製組成ステントを外側に付加した静脈グラフト（第１群、「６．６ｍｍステント付き静脈グラフト」）を、また４匹のヒヒの１実験群には、コンプライアンスを有しない内径３．３ｍｍのニチノール製組成ステントを外側に付加した静脈グラフト（第２群、「３．３ｍｍステント付き静脈グラフト」）を、それぞれ２時点（６週と１２週）まで移植した。
【０１７７】
３．３ｍｍステント付きの静脈グラフトと６．６ｍｍステント付きの静脈グラフトとを、８匹の動物のどの動物にも両側に移植した。ステント付き静脈は、３．３ｍｍの群では、静脈循環の場合、制限されない外径の７３％まで縮径されたのに対し、６．６ｍｍの群では、ステントが、制限されない静脈外径の４０％だけ拡径された。
【０１７８】
実施計画
ステントは、ニチノール（ＮｉＴｉ）・ワイヤ製管状組成材料で作られ、半径方向にコンプライアンスを有しておらず、したがって血圧変化による直径の変動は許容されない。これらのステントは、実験に要求される仕様に従って製造された。この実験での、ステントの主要なパラメータはステント寸法（＝直径）だったので、製造が目指したのは、寸法は異なるが、等しい、少なくとも十分に似た機械特性、特にコンプライアンスを有するステントを得ることだった。この実験用に開発された異なる直径のステントは、隣接するニチノール・ワイヤのピッチ（間隔）が等しい、つまり単位長さ当たりのワイヤの数が等しく、かつまた類似のステント特性を得るためにピッチ角度が等しい。
【０１７９】
ピッチ間隔とピッチ角度を等しくするが、ステント直径は相違させるために、組成のキャリア（ワイヤ）数を各ステントで変化させた。３．３４ｍｍのステントは２４のキャリヤを、６．６８ｍｍのステントは４８のキャリヤを有している。０．０５ｍｍ（０．００２”）のワイヤ太さは、製造上の要求に従って決定された（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＡＶＥ，  Ｄａｎｖｅｒｓ  ＭＡ）。ピッチ間隔とピッチ角度は、既出の例１で使用した０．０２５ｍｍの３６‐キャリヤ・ステントに従って選択した。したがって、この実験での３．３４ｍｍステントと６．６８ｍｍステントとのコンプライアンスは、又は例１で説明した実験で使用した３６‐キャリヤ・ステントのそれと等しい範囲か、又はそれより小さい。
【０１８０】
外科処置の実施計画、外移植、サンプル処理、静脈グラフト評価は、既出の例１で説明したことと実質的に変わらない。３．３ｍｍのステント付き静脈グラフトと６．６ｍｍのステント付き静脈グラフトを、手術前の無作為化の後、８匹の動物のどれにも両側に移植した。表在大腿静脈の平均外径は、３．３ｍｍステント付き群では４．５±０．５ｍｍ及び４．６±０．１ｍｍ、６．６ｍｍステント付き群では４．６±０．６ｍｍ及び４．８±０．１ｍｍだった。３．３ｍｍステント付き群の静脈縮径度と、６．６ｍｍステント付き群のステント拡径度とを指示した。静脈グラフトの平均長さは、５０．８±４．５ｍｍ及び４４．０±３．６ｍｍ（３．３ｍｍステント付き群）、５１．０±５．４ｍｍ及び４３．８±４．１ｍｍ（６．６ｍｍステント付き群）だった。内腔横断面
【０１８１】
注意すべき点は、移植時のステント直径は、交差クランプ解除（例１の実験記録参照）後に測定し、外移植時のステント直径は、グラフト中央部横断面組織スライドの顕微鏡写真画像分析によって測定した点である。
【０１８２】
グラフトの開存性
開存性は、静脈グラフト寸法又は時間経過とは関係なく変化しなかった。グラフト開存率は、すべての実験群で７４％（３／４）であり、静脈グラフト寸法（３．３ｍｍと６．６ｍｍ）又は移植持続時間（６週間、４２日と１２週、８４日）とは無関係だった。
【０１８３】
グラフト中央部及び吻合部のデータ
グラフト中央部：内腔横断面積は、３．３ｍｍ群では９．０±０．３ｍｍ２（４２日）及び７．４±０．３ｍｍ２（８４日）、６．６ｍｍ群では２２．２±５．０ｍｍ２（４２日）及び２３．６±１．５ｍｍ２（８４日）だった。内膜過形成（ＩＨ）：平均ＩＨ厚さは、３．３ｍｍ静脈グラフトでは１．６±１．６μｍ（４２日）及び１１．３±５．７μｍ（８４日）、６．６ｍｍ静脈グラフトでは１１２．６±６２．６μｍ（４２日）及び１５８．５±３４．０μｍ（８４日）だった。ＩＨ横断面積は、３．３ｍｍ静脈グラフトでは０．０２±０．０２ｍｍ２（４２日）及び０・１１±０．０６ｍｍ２（８４日）、６．６ｍｍ静脈グラフトでは２．０±１．０ｍｍ２（４２日）及び２．９±０．９ｍｍ２（８４）だった。３．３ｍｍ群と６．６ｍｍ群とのＩＨの面積差は、４２日（ｐ＝０．１１）では統計的に有意ではなかったが、８４日（ｐ＝０．０４）では有意だった。
【０１８４】
中膜：中膜層平均厚さは、３．３ｍｍ静脈グラフトでは４０．１±１０．５μｍ（４２日）及び２２．８±３．５μｍ（８４日）、６６ｍｍ静脈グラフトでは１９７．９±６５．２μｍ（４２日）及び１５６．８±３９・７μｍ（８４日）だった。中膜横断面積は、３．３ｍｍ群では０．５±０．１ｍｍ２（４２日）及び０．２２±０．０３ｍｍ２（８４日）、これと比較して６．６ｍｍ群では３．６±０．９ｍｍ２（４２日）及び２．９±０．９ｍｍ２（８４日）だった。２群間の中膜横断面積差は、４２日（ｐ＝０．０２５）では統計的に有意だったが、８４日（ｐ＝０．０６３）では有意ではなかった。
【０１８５】
外膜過形成（ＡＨ）：ステントと外膜間での弾性的な組織の発生と定義される外膜過形成の平均厚さは、３．３ｍｍ静脈グラフトでは１９８．３±４９．０μｍ（４２日）及び１２５．１±９．９μｍ（８４日）、６．６ｍｍ静脈グラフトでは４１４．０±１４２．６μｍ（４２日）及び５４５．４±１００．６μｍ（８４日）だった。ＡＨの横断面積は、３．３ｍｍ群では２．０±０．５ｍｍ２（４２日）及び１．１±０．２ｍｍ２（８４日）、これと比較して６．６ｍｍ群では８．０±３．０ｍｍ２（４２日）及び８．６±１．２ｍｍ２（８４日）だった。３．３ｍｍグラフトと６．６ｍｍグラフトとの間のＡＨ横断面積差は、４２日（ｐ＝０．１２）では統計的に有意ではなかったが、８４日（ｐ＝０．００３）では有意だった。
【０１８６】
近位吻合部：パンヌス平均厚さは、３．３ｍｍ静脈グラフトでは２９．２±２４．４μｍ（４２日）及び４７．１±２５．８μｍ（８４日）、６．６ｍｍ静脈グラフトでは３５７．２±２１９．３μｍ（４２日）及び１０５．５±４４．７μｍ（８４日）だった。平均中膜厚さは、３．３ｍｍ群では４４．５±２２．９μｍ（４２日）及び７８．８±１６．４μｍ（８４日）、これに比較して６．６ｍｍ群では１１８．４±１１．１μｍ（４２日）及び１３４．４±３５．４μｍ（８４日）だった。ＡＨの平均厚さは、３．３ｍｍ群では１５７．３±４４．５μｍ（４２日）及び２２５．５±５７．２μｍ（８４日）、これと比較して６．６ｍｍ群では６５７．３±１３２．１μｍ（４２日）及び５０３．９±１１７．８μｍ（８４日）だった。
【０１８７】
遠位吻合部：パンヌスの平均厚さは、３．３ｍｍ静脈グラフトでは４５．８±３３．９μｍ（４２日）及び１２０．２±６２．３μｍ（８４日）、６．６ｍｍ静脈グラフトでは２２２．９±７６．３μｍ（４２日）及び１９９．１±３０．２μｍ（８４日）だった。中膜平均厚さは、３．３ｍｍ群では７５．５±５．７μｍ（４２日）及び１５６．７±７８．９μｍ（８４日）、これと比較して６．６ｍｍ群では１９１．２±３０．０μｍ（４２日）及び１３２．４±３２．６μｍ（８４日）だった。ＡＨ平均厚さは、３．３ｍｍ群では、２２８．４±８２．９μｍ（４２日）及び３５５．５±１３９．３μｍ（８４日）、これと比較して６．６ｍｍでは６６０．１±９６．１μｍ（４２日）及び５０５．５±１９０．８μｍ（８４日）だった。
【０１８８】
概要
３．３ｍｍステント群と６．６ｍｍステント群との静脈グラフトを比較したが、グラフトの開存性に差異は認められなかった。肉眼では、内膜は、３．３ｍｍ群では極めて敏感（ｄｅｌｉｃａｔｅ）だったが、６．６ｍｍ群では厚くて白かった。内皮の損傷は、６．６ｍｍステント群に限られていた。内膜の微小な丸いひだは、大部分３．３ｍｍステントのｅＳＶＳ群に見られた。
この実験の成績を、既出の例１で説明した実験成績と比較することで、付加的な要因を評価できる。内膜過形成（ＩＨ）は、例１のステントなしの群より、この実験の６．６ｍｍステント群に顕著にみられた。内膜過形成は、この実験のステント付き静脈グラフトの場合、例１のステントなしの対照静脈グラフトと異なり、６週を過ぎても増大し続けた（横断面積）。３．３ｍｍステント付き静脈グラフトの縮径は、理想的な静脈寸法付けに合致するステント、つまり例１で５ｍｍステントを使用した場合同様に、この実験でも見られた。
【０１８９】
縮径ステント付きグラフト、つまり３．３ｍｍステント群の場合、内膜過形成（ＩＨ）は、６週では測定されず、１２週で極めて限られた程度に測定された。極めて薄い敏感な中膜が観察された。委縮は、最初の６週間で急速に発性し、その後は、中膜が更に「薄くなること」はなかった。外膜過形成（ステント／外膜間での弾性的な組織の発生）は測定されなかった。静脈内表面には融合性内皮が見られた。
拡径ステント付きグラフト、つまり６．６ｍｍステント群の場合、内膜過形成（ＩＨ）は、６週間では、明瞭（１／３）から軽度（２／３）になり、１２週間では、軽度（１／４）から中程度（１／４）になり、更に明瞭（１／４）になり、重度（１／４）になった。内膜過形成層と中膜との間には、６週と１２週双方に明確な弾性的な分界が認められた。中膜層は、例１のステントなしの静脈グラフト（「対照」群）の場合より顕著だった。静脈の内面は、完全に剥がれた内皮に半融合した。
【０１９０】
このように、ニチノール製組成ステント（この場合は３．３ｍｍのステント）により外側から機械的に支持して静脈グラフトを縮径することで、内膜及び外膜の過形成反応は、拡径ステント（この場合は６．６ｍｍステント）で外側から支持された静脈グラフトに比較してかなり制限され、内皮の損傷が防止された。縮径された静脈グラフトの内膜及び外膜の過形成反応は、寸法の合った外側支持体を付加された静脈グラフトや、例１のステントなしの静脈グラフトの場合より低い程度だった。拡径外部支持体を付加した静脈グラフトの内膜過形成（ＩＨ）は、例１のステントなしの静脈グラフトに見られた内膜過形成を上回っており、４２日を過ぎても、ＩＨ組織は発生し、他方、ステントなしの静脈グラフトの場合は、４２日以後には停滞した。静脈グラフトの縮径外側ステントは、拡径外側ステントより優れ、静脈循環系内の静脈寸法に合致した機械的な外側ステントとは同等であることが判明した。
【０１９１】
例３Ａ：イヌの大腿グラフト・モデル・システム内での超音波測定による外側伏在静脈ステント付きグラフトの生体内コンプライアンス検出
グラフト設計と移植持続時間とを変えた２要因実験、すなわちステントなしの静脈グラフト（「静脈のみ」とも呼ぶ）又はステント付き静脈グラフトを異なる移植持続時間にわたり移植する実験を行った。超音波実験を行ったのは、半径方向コンプライアンスを有する外側ステントで支持した伏在静脈グラフトにより、治癒期を通じて半径方向コンプライアンスを維持し続ける生体内グラフトが得られることを示すためだった。簡単に言えば、４匹のイヌに、各々、ステントなしの１静脈グラフトとステント付きの１静脈グラフトとを移植した。超音波測定は、移植から２週後、４週後、８週後、１２週後に行って、グラフトの開存性を追跡し、生体内コンプライアンス値を評価した。移植後１２週で、グラフトを外移植し、組織学的な評価のために調製した。
【０１９２】
実験記録
４匹の雌の成犬に、以下で説明するように、自家静脈グラフトを移植した。各イヌにステントなしの１静脈グラフトとステント付きの１静脈グラフトを移植した。移植した静脈グラフトは、各イヌの大腿静脈部位から採取し、対応する動脈側方部位に置換した。ステントなしの静脈グラフトとステント付きの静脈グラフトとは、１匹ずつ左右の大腿部位に交互に配置した。
実験に使用した管状部材、つまりステントは、編成ニチノール（ＮｉＴｉ）ワイヤで、一様な編み設計であり、内径（ＩＤ）３．３ｍｍの目の荒いメッシュであった。「＃２モデル」のステントは、外径（ＯＤ）０．０５ｍｍのニチノール・ワイヤ製だった。「＃６モデル」のステントは、外径０，０３７５ｍｍのニチノール・ワイヤ製だった。
【０１９３】
実験所（ミネソタ州ミネアポリスのメドトロニック社生理学研究所ＰＲＬ）に対する現行のすべての標準処置手続き（ＳＯＰ）に従った。１９６６年発令の動物福祉条例（Ｐ．Ｌ．８９−５４４）及びすべての改正条項を順守し、実験動物の福祉に係わる機関の団体に登録し認定を受け、合衆国保健福祉省、実験動物資源研究所、生命科学委員会、ナショナル・リサーチ・カウンシル、ナショナル・アカデミー・プレスによる「実験動物のケア及び利用に関する案内」（１９９６年改正、ＩＳＢＮ０−３０９−０５３７７−３；ＮＩＨ刊行物８６−２３号）に記載された実験動物福祉原則を順守した。
【０１９４】
静脈グラフトの処置
動物を仰臥姿勢にして、各鼠径部を切開し、近位の深部大腿動脈と遠位の分枝部位との間の表在大腿血管を、攣縮を起こさないように該血管に触れることなく注意深く分離した。十分に露出させた後、移植される血管部分の直径をノギスで近似的に計測し、この値を記録した。両側のインサイチュ血管の低倍率写真を撮影し、各インサイチュ血管自体の、より高倍率の写真を撮影した。写真撮影後、２５０Ｕ／ｋｇのＩＶへパリンを投与し循環させた。分枝の近位と遠位の部位間の静脈片５ｃｍを測定し、メチレンブルーで周部に印をつけた。血管クランプで近位と遠位とを挟み付け、印をつけた静脈片を切除した。更に、近位の残った静脈から１ｃｍを切除し、５ｍｍピペットをその静脈片に通して（静脈の開存維持のため）、対照組織用にフォルマリンで固定した。動脈には５ｃｍの部分に印を付けた後、クランプで挟み、切除時に動脈が長手方向に収縮するため、切除した血管の長さに歪みが生じた場合に対処した。深在大腿動脈からの距離は、吻合部保護のための余分のステント長さに適応するように、少なくとも１ｃｍとした。
【０１９５】
前述の様に採集し、固定した左右の大腿静脈片は、ステント付きグラフトとの比較用「対照」として保存した。加えて、切除した各大腿動脈片の近位１ｃｍ部分は、動脈組織の対照を得るため、固定剤内に浸した。
【０１９６】
ステントの取り付け
クランプで動脈の近位と遠位を挟み付け、印をつけた動脈部分を切除した。置換した大腿静脈を大腿動脈に７／０プロレンの連続縫合により端端吻合させた。この処置を完了した後、７ｃｍ長さのステントを切断した。静脈外膜に７／０プロレンの単一支え縫合を行った後、ステントに静脈グラフトを通し、グラフト上でステントを徐々にスライドさせ、その間、支え縫合部を案内として利用した。遠位吻合は７／０プロレンの連続縫合で完了した。縫合糸を結ぶ前に、静脈グラフトを先ず遠位端から、次いで近位端から整列させた。次いで、クランプを取り除き、血流を回復させた。この時点で、吻合部の漏れを処置した。吻合部に張力が働いておらず止血されていることを確認し、かつ吻合血管内の血流を点検及び触診で確認した後、ステントを吻合部に対し近位約１ｃｍ、遠位１ｃｍのところに２つの外膜支え縫合により両側で固定した。
【０１９７】
移植後直ちに、各部位のインサイチュ写真を撮影し（「移植部のマクロ写真」）、移植部位の左右の側の自然状態及び吻合寸法の適合度を記録する一方、移植片ＩＤ＃、動物の数、移植の日付を写真のワークシートに記録した。移植血管の直径は、その時点で測定・記録し、直径は、クランプ除去後約１０分に再度記録した。
【０１９８】
ステントなしの静脈グラフトの移植
ステントなしの静脈グラフト、すなわちステントを付加されていない静脈グラフトを、既述の手続きに従って、対側の部位に、静脈外膜上へステント付加する作業を抜いて、移植した。ステントなしの静脈グラフトの場合、移植静脈片を各動物の大腿静脈から採取し、同じ動物の対側動脈部位に移植したので、各動物は、その動物自体の「対照」として役立った。
【０１９９】
縫合と移植後のケア
鼠径部の切開部位は、次いで、吸収性の皮下縫合用２／０ヴィクリル縫合糸と、皮膚縫合用の２／０ナイロン糸とにより２層にわたって縫合した。移植に続いて、抗凝固物質を各動物に投与し、獣医の管理に従って必要と思われた時には、抗生物質を投与した。
【０２００】
殺処置、外移植、組織学的走査電子顕微分析用の標本作製
最終の生体内超音波測定（麻酔下で行った）を１２週時点で完了した後、動物は殺処置した。動物には、アセプロマジンを投与し、短時間作用性のバルビツレート又は短時間作用性の催眠剤を使用して眠りへ誘導し、イソフルラン（全身麻酔薬）により眠りを維持した。大腿静脈切開の場合、動物は仰臥させた。近位腸骨動脈又は表在大腿動脈を分離し、灌注ラインを挿入した。
【０２０１】
インサイチュ灌注固定（ＩＰＦ）
生物医学的な移植片の回収に適用したＩＰＦでは、固定液を生理的圧力で血管系内へ注入し、移植片及び関連組織又は器官を生体内状態又は自然的な状態に維持した。簡単に言えば、下肢血管系に対するＩＰＦは、近位表在大腿動脈（ＳＦＡ）の露出を必要とする。致死性塩化カリウム・ボーラス注射を行い、心停止を確認してから、５００Ｉ．Ｕ．ヘパリン／ｋｇを投与した後、ＳＦＡを、移植した静脈グラフトの近位と遠位で結紮した。結紮範囲内で、灌注流入ラインをグラフトの近位に接続し、グラフト遠位には流出ラインを接続して、灌注流体を排出した。清掃用緩衝液をＳＦＡ内へ圧力を制御しながら注入し、下肢血管系から血液をすべて排除した。
【０２０２】
注入圧力は、流入ラインに設けた３方停止コックを介して接続された圧力ラインを介してモニタした。このように、約１００ｍｍＨｇでのＩＰＦを、心停止から５分以内に開始した。流出する流体が、緩衝液と共に出切って間もなく、清掃用緩衝液に替えて緩衝フォルムアルデヒド固定液を注入した。組織は、固定液による組織の架橋によって急速に極めて硬くなる。次いで、グラフト及び／又は関連区域を注意深く一括して除去する一方、外移植標本に過度に手を触れたり空気で乾燥させることを避けた。外移植片は、直ちに同じ緩衝液で洗浄し、貯蔵及び輸送用に、同じフォルムアルデヒド固定液に浸漬した。ステント付きグラフト外移植片には、標準的な組織学的精密検査を行った。
【０２０３】
グラフトの開存性：超音波測定を利用した静脈グラフト直径及び生体内コンプライアンスの検出
原実験計画は、近位動脈、近位吻合部、グラフト中央部、遠位吻合部、遠位動脈の超音波測定を記録することを提案した。血管プローブが移植直後に血管内壁を損傷する恐れがあったため、別の超音波測定を行った。
各ステントなし静脈グラフトと各ステント付き静脈グラフトの移植前後のコンプライアンス、寸法、開存性（血管直径及び閉塞／拡張）を、麻酔下でＤＥ製超音波装置により血管プローブを用いて測定した。Ａｓｙｓｔｏｌｅ，Ｄｓｙｓｔｏｌｅ，Ａｄｉａｓｙｓｔｏｌｅ，Ｄｄｉａｓｙｓｔｏｌｅの超音波測定を、各ステントなし静脈グラフトと各ステント付き静脈グラフトとについて、移植前と、移植後２週、４週、８週、１２週とに行い、更に次の部位で行った：近位動脈（ＰＡｒｔ）、近位吻合部（ＰＡｎａ）、グラフト中央部（ＭＧ）、遠位吻合部（ＤＡｎａ）、遠位動脈（ＤＡｒｔ）。超音波測定値は、超音波面積計測ソフトウエアを使用して得られた少なくとも２つの測定値の平均値とした。
【０２０４】
各部位での直径（Ｄ）は、Ａｌｏｃａｔｉｏｎ＝πＤ２／４の式を用いて該部位（Ａｌｏｃａｔｉｏｎ）で測定した値Ａ（内腔横断面積）から算出した。静脈直径は、ステント付き静脈グラフトより、ステントなしの静脈グラフトの値が概して大きかった。
各部位でのコンプライアンス次のように計算した：％コンプライアンス＝｛［Ｄｓｙｓｔｏｌｅ−Ｄｄｉａｓｔｏｌｅ／Ｄｄｉａｓｙｓｔｏｌｅ］｝／［（Ｐｓｙｓｔｏｌｅ−Ｐｄｉａｓｙｓｔｏｌｅ）／１００］｝＊１００であり、この式で、Ｄは直径、Ｐは圧力である。コンプライアンスの生体内測定データは、ステントなし、ステント付き両静脈グラフトのコンプライアンスは、中央部では５〜１５％／１００ｍｍＨｇの範囲に収まるように思われた。文献では、実の血管のコンプライアンス値は４〜１０％／１００ｍｍＨｇであり、動脈より静脈の値が低い。静脈グラフトで測定した生体内コンプライアンス値は、実の血管のコンプライアンス値の範囲内にあると見なされた。
【０２０５】
生体内コンプライアンスのこれらの測定値を、この実験で使用した＃２モデルのステントの８〜２１及び＃６モデルのステントの２１〜２９の生体内コンプライアンスの既知のイン・ヴィトロ測定値と比較した。著しい半径方向コンプライアンスを有するステントを移植した場合には、より自然的な治癒が予想された。特に、イン・ヴィトロの既知コンプライアンス値は、移植後の瘢痕形成レベルが低いことと組み合わされて、実の動脈に合致する生体内コンプライアンスレベルを有するグラフトを作製できる可能性が予測された。より「生理学的」レベルのグラフト・コンプライアンスは、動脈様の静脈組織再構成の決定的要因であり、それによってグラフトの高い開存性を結果すると考えられた。
【０２０６】
外移植された静脈グラフトの評価
既述のように、動物は、最終超音波測定に続いて、移植後１２週（７７日）で安楽死させた。グラフトには、肉眼的検査、外移植、組織評価を含む種々の方法による評価を行った。例えば、染色し固定した部分の光学顕微鏡による評価、又は固定部分の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）による評価、又はグラフトのファクシトロン（Ｘ線写真）画像の評価等。特定動物の、切除前の完全なグラフト、外移植したグラフト、固定した血管及び血管部分の写真を撮影した。
外移植したステントなしの静脈グラフト及びステント付きの静脈グラフトの肉眼的検査では、同じような滑らかな艶のある内腔が見られた。外移植したステント付き静脈グラフトではステント構造が、薄い静脈壁を通して明瞭に見えた。幾つかの区域でのステント・ワイヤの中断が、ステント付き静脈グラフト外移植片の内腔に見られた。
【０２０７】
固定処置と組織評価
組織検査で判明した点は、２種類のステント、すなわち＃２モデルと＃６モデルとでは、治癒反応が極めて類似していた点である。金属製ステントに対する炎症性反応は、ほとんど又は全く認められなかった。直径／横断面積を測定し、測定値のグラフによる分析によって、ステントなしの静脈グラフト（対照）のほうが、ステント付き静脈グラフトより直径／横断面積値が僅かに大きいことが明らかになった。直径／横断面積は、ステントの有無に関係なく、どの種類のグラフト、つまり＃２モデル、＃６モデルいずれのモデルも類似しているように見える。内皮化は、内皮細胞の被覆度％として測定すると、ステント付き及びステントなしの静脈グラフト双方が類似している（１００％又はほぼ１００％）。
【０２０８】
樹脂に包埋した外移植片は、血管壁測定及び構造、例えば壁厚や弾性素クッションの範囲の評価のため、アクチンで染色し、血管壁肥厚化の指標として内膜過形成及び中膜過形成（平均中膜厚）を測定した。肥厚化は増殖及び／又は損傷と相関すると考えられた。低レベルの内膜又は中膜の過形成は、金属製ステントの場合に観察された。
走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）では、ステントの有無を問わず、すべての外移植静脈グラフトの内皮が比較的無傷であることが明らかになった。
【０２０９】
ファクシトロン（Ｘ線写真）による評価
ファクシトロン（Ｘ線写真）の画像によって、取り付けた大腿動脈に対するステントなしの静脈グラフトの寸法及び拡張度が明らかになった。ステント付き静脈グラフトでは、一定部位での一定の拡張度が明らかになった。画像を入念に検分することで、拡張が主として、静脈グラフトを覆うステントの部分に位置することが分かった。近位及び遠位の動脈に重なるステントの部分は、拡張していないように見えた。拡張したステント区域には、ワイヤの少しの破断及び／又は正常な編みパターンの中断が見られた。この中断は、どのステント設計にも、つまり＃２、＃３両モデルに見られた。
【０２１０】
この実験で使用した特定ステント設計、すなわち＃２、＃６両モデルの評価では、これらのステント設計が、他の類似の移植片の場合とは合致しない幾らかのレベルの半径方向生体内「クリープ」を有するように見えることが分かった。観察されたこの半径方向クリープの理由は明らかでないが、ループ状の設計とこれらの設計の超生理的（ｓｕｐｒａ‐ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）コンプライアンスとが一要因かもしれない。不一様なループ設計、例えば「Ｋ１設計」」を採用している他の移植片は、他の複数ステントの有無を問わず、他の実験で広く試験されたが、半径方向のクリープは認められない。＃２モデル及び＃６モデルのステント設計は、不一様なループ設計で、周当たり８つの、大寸法と小寸法のループが交互に設けられ、交互の幾何形状により、構造に安定性が加わる上に、僅かに剛度が高められる。しかし、ここで観察された問題、例えばワイヤロットの低品質や不十分なアニーリング等の別の潜在的な原因の可能性を除外するには、更なる研究が必要である。
【０２１１】
例３Ｂ：イヌのモデルによる冠状血管系でのステント器具の外科的方法と治癒反応の特徴付け
この実験は、外科的方法の開発、治癒反応の特徴付け、ステントなしの対照静脈グラフトより１個又は２個のステント付き静脈グラフトが高性能かどうかの確定という三重の目的を有していた。より具体的に言えば、一つの目的は、ステント付きグラフトを大動脈‐ＲＣＡ又は大動脈‐ＬＡＤの部位に取り付ける最上の方法を開発し精密化して、ステントを近位及び遠位の吻合部に、最適被覆するように取り付け可能にすることだった。第２の目的は、治癒及び開存性の点で、ステント付き静脈グラフトとステントなしの対照静脈グラフトとの治癒反応を対比することだった。
【０２１２】
この実験は、イヌのモデルに外科的方法を用いて、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）処置の間にステントを取り付けることに成功した。このイヌのモデルには、伏在静脈より大腿静脈が適していたが、これは後者がステントに適合する寸法だったためである。簡単に言えば、５匹の雌イヌから大腿静脈グラフトを採取し、次いで拍動する心大動脈‐冠状動脈バイパスを、４匹にはステント付き静脈グラフトにより、２匹にはステントなしの自家大腿静脈により設けた。静脈グラフトは、移植後生体内でモニタした。静脈グラフトは、移植後１２週で除去した。
この実験に使用したステントは、Ｋ１モデルの編成ＮｉＴｉ（ニチノール）ワイヤメッシュ製の、コンプライアンスを有するステントで、不一様に設計され、長さは７ｃｍ以上、内径ＩＤは３．３ｍｍだった（ダンヴァース・モデルＫ１，メドトロニック・ヴァスキュラー、ダンヴァースＭＡ）。ステントは、９Ｆｒの除去可能なプラスチック・チューブをはめ込まれて供給され、その場合、チューブは、ステント内腔への静脈グラフト内挿を容易にするために用いられた。「対照」はステントなしの自家大腿静脈で、対照の治療はステントなしの静脈グラフトで行った。
【０２１３】
外科処置
大腿静脈は、各動物の右脚から採取した。採取完了後、脚は縫合した。採取した静脈の遠位端に印をつけた。
ＣＡＢＧ処置は、オフ‐ポンプ処置（拍動心）として、メドトロニック・スターフィッシュ（Ｓｔａｒｆｉｓｈ）ＴＭ及びオクトパス（Ｏｃｔｏｐｕｓ）ＴＭ製品を用いて行い、手術中、心臓を安定化した。上行大動脈に対する近位での静脈グラフトの吻合は、先ず大動脈の側部をクランプで部分的に挟み付けて行った。動脈は、動脈切開中、一時的にクランプし、吻合を行う間、遠位での灌流を確実に行うために、冠状動脈に内挿した。完了後、左前下行動脈（ＬＡＤ）又は右冠状動脈（ＲＣＡ）を、吻合部に対し近位で結紮した。近位吻合完了後、遠位静脈組織への縫合を行い、静脈を注意深くステント内腔へ引き通した。遠位吻合完了後、ステントのずれを防止するため、この吻合部に任意の支え縫合を追加した。
【０２１４】
対照静脈グラフトは既述の手続きで移植し、移植静脈にはステントは付加しなかった。
３匹の動物には、ステント付き大腿静脈グラフト（長さ約７ｃｍ）を移植し、１匹はステントなしの自家大腿対照として役立て、１匹には自家伏在静脈グラフトを移植した。静脈グラフト上の所定位置にステントを保持するための支え縫合が容易に行えるか、また必要かどうかを調べるために、幾つかのステントに２〜４の支え縫合を吻合部のところで行った。
移植したステント付き（試験）グラフトと対照（ステントなし）グラフトの写真を撮影した。写真には、（１）心臓上の全グラフトと両吻合部の画像、（２）大動脈弓との吻合部の拡大画像、（３）冠状動脈との吻合部の拡大画像が示されている。加えて、各処置はビデオテープにも収録した。
【０２１５】
すべてのイヌが手術から回復した。５匹のうちの２匹は、手術中、細動を起こしたが、１匹は心臓の再灌流直後に、１匹は胸壁切開を閉じる直前にだった。２匹とも、除細動を行い、薬剤を投与して蘇生させることに成功した。１匹には、伏在静脈グラフトを移植した。その場合、この血管が小寸法だったために、かなり困難だった。結果として、続くすべてのイヌには大腿静脈グラフトを移植することになった。すべてのイヌが、大腿静脈又は伏在静脈を採取した四肢に極微の腫脹／浮腫を見た。３匹のイヌには、毎日のＥＣＧに記録された不整脈のため、手術後３日〜５日の間、プロカインアミドを投与した。交差クランプは、ステントの最適位置決めを妨げるので、ステントの位置決め前に除去した。血液で満たされた静脈グラフトはステントを所定位置に保持するように見えたので、グラフトに支え縫合を施す必要があるかどうかは、移植時には不明だった。支え縫合の適用は技術的に難しかった。
【０２１６】
移植片（グラフト）は、超音波モニタによって、移植後２週、４週、８週、１２週に検査した。
移植後１２週に、殺処置前に、グラフトを生体内血管撮影及び血管内超音波診断（ＩＶＵＳ）により検査した。超音波診断に続いて、心臓は、心灌流固定チャンバを介して灌流され、インサイチュで灌流固定して、一括してグラフトを除去した。固定した外移植片は、ファクシトロン（Ｘ線写真）で画像化し、マクロ写真を撮影し、内腔表面のＳＥＭ、慣用パラフィンを用いた組織検査、プラスチック樹脂での調製を行った。
【０２１７】
例４：伏在静脈の外側ステント：静脈治癒反応に対する半径方向コンプライアンスの影響
１６匹のチャクマヒヒに合計３２の静脈グラフトを移植し、ステント設計（組成対編成）の影響及び相互作用、半径方向コンプライアンス（低率（クリンプなし）対高率（クリンプあり））、移植持続時間（６週対１２週）を評価する３要因実験を行った。
【０２１８】
この実験設計では、所与の設計のステントの半径方向コンプライアンスを、ステントのクリンプの有無で調節した。その場合、クリンプ付与によって、双方のステント設計の半径方向コンプライアンスは、本明細書の他の個所での開示（例えば、表ＩＩＩ参照）に従って増大した。すなわち、組成ステントには、低い半径方向コンプライアンス値を有する組成ステント材料（Ｂ１設計、メドトロニックＡＶＤ、ダンヴァースＭＡ）が使用されたが、その場合、高いコンプライアンスの組成ステントは、組成ステント材料のクリンプ加工の結果であり、低いコンプライアンスの組成ステントは、組成ステント材料をそのままにした（クリンプ加工せず）結果であった。同じ関係が、編成ステント（Ｋ１設計、メドトロニックＡＶＥ、ダンヴァースＭＡ）の場合にも適合した。
【０２１９】
したがって、この実験に使用したステントには、（１）約１％／１００ｍｍＨｇの低半径方向コンプライアンス値を有する内径（ＩＤ）３．３ｍｍのクリンプなしの組成ステント、つまり「低コンプライアンス・クリンプなし組成ステント」と、（２）約６％／１００ｍｍＨｇの高半径方向コンプライアンス値を有するＩＤ３．３ｍｍのクリンプ付き組成ステント、つまり「高コンプライアンス・クリンプ付き組成ステント」と、（３）約３〜４％／１００ｍｍＨｇの低半径方向コンプライアンス値を有するＩＤ３．３ｍｍのクリンプなし編成ステント、つまり「低コンプライアンス・クリンプなし編成ステント」と、（４）約９％／１００ｍｍＨｇの高半径方向コンプライアンス値を有するＩＤ３．３ｍｍのクリンプ付き編成ステント、すなわち「高コンプライアンス・クリンプ付き編成ステント」とが含まれている。この実験では、クリンプ加工の間の関係を保証すること。
【０２２０】
各動物に、同じ設計（組成又は編成）の１個の高コンプライアンス・ステントと１個の低コンプライアンス・ステントとを取り付け、高低コンプライアンス・ステントは、左右の大腿動脈部位に無作為に配置した。動物は、４匹１組に組み分けすることにより、各組が、１つの移殖持続時間（６週又は１２週）毎にステント設計（編成又は組成）及び半径方向コンプライアンス（高又は低）のすべての組み合わせを十分に達成できた。６週間の移植持続時間の２組と、１２週間の移植持続時間の２組とによって、実験計画は完全に実現できた。移植後６週と１２週とに、グラフトの開存性を評価し、走査電子顕微鏡（ＳＥＮ）による視覚的かつ組織形態学的分析及び超微細構造分析のために外移植した。
【０２２１】
この実験にヒヒを選んだのは、心血管系の寸法と解剖学的特徴とが外部ステント付きの静脈グラフト実験の目的に臨床的に適合したからである。大腿血管の直径は、ヒト用に開発された試験用静脈ステントの呼び内径３〜４ｍｍに近似している。このモデルは、また本明細書その他で説明されているこれまでのステント付き静脈グラフトで示されているように、治癒反応がヒトに類似することが広く知られている。ステントの性能は、ステントが取り囲む伏在静脈に対する適合度に影響されるので、チャクマヒヒの体重範囲は１８＋／−５ｋｇに制限した。
【０２２２】
実験動物の処置は、南アフリカの動物福祉条例及びその改正条項を順守し、かつ実験動物ケアの評価及び認定のための国際協会（ＡＡＡＬＡＣ）による認定に従い、加えて、「実験動物のケア及び使用の手引」（ナショナル・アカデミー・プレス）（１９９６年改訂版、ＮＩＨ刊行物８６−２３号）を順守して行った。
ステント用に使用した実験材料：８個のクリンプなしの低コンプライアンス組成ステント、８個のクリンプ付きの高コンプライアンス組成ステント、８個のクリンプなしの低コンプライアンス編成ステント、８個のクリンプ付き高コンプライアンスのステント。既述のように、ステントはすべてＩＤ３．３ｍｍである。
【０２２３】
実験記録
すべてのステントは外科用はさみを使用して７０ｍｍ長さに切断し、殺菌し、標識した。外科処置前に、各動物には麻酔をかけ、気管内チューブを挿管し、手術区域を剃毛した。
【０２２４】
動物を仰臥位にして、各鼠径部を切開し、近位深在大腿動脈と遠位分枝部位との間の表在大腿血管を、血管に触れることなく、攣縮を発生させないように注意深く解離した。十分に露出させた後、移植される血管片の直径を、ノギスを用いて近似的に測定した、イン・サイチュで双方の血管の低倍率写真と、イン・サイチュで各血管の高倍率写真とを撮影した。ＩＶへパリン２５０Ｕ／ｋｇを投与し、循環させた後、近位と遠位の分枝部位間の静脈片５ｃｍを測定し、メチレン青で印をつけた。血管クランプで静脈の近位と遠位双方を留め、印をつけた静脈片を切除した。残った近位静脈から別の１ｃｍを切り取り、５ｍｍピペットを挿入し、対照サンプルの組織分析のためにフォルマリンで固定した。同じような形式で、クランプで挟み付ける前に、５ｃｍの動脈区間に印をつけ、切除時の動脈の長手方向収縮により、切除された長さがひずみを生じる可能性を考慮した。深在大腿動脈からの距離は、吻合部を保護するステントの余分の長さに適応させるには、少なくとも１ｃｍなければならないからである。
【０２２５】
クランプで動脈を近位と遠位で留めた後、印をつけた動脈片を切除し、置換した大腿静脈を大腿動脈に７／０プロレンの連続縫合で近位端端吻合した。ステントは７ｃｍに切断し（必要なら）、静脈外膜に７／０プロレンの単一支え縫合してから、静脈にステントをはめ、支え縫合部を案内としてステントを静脈グラフト上で徐々にスライドさせた。次いで遠位の吻合を７／０プロレンの連続縫合により完成させた。縫合糸を結ぶ前に、先ず遠位端から、次に近位端から静脈グラフトを整合させた。その後でクランプを除去し、血流を回復させた。この時点で、吻合部の漏れを点検した。緊張なしの吻合部の止血を確認し、吻合血管内の血流を点検と触診によって確認した後、ステント両端を吻合部から近位及び遠位約１ｃｍのところで外膜に支え縫合により固定した。この時点で、移植片のマクロ写真を撮影した。移植血管の直径は、クランプ除去後約１０分で再度測定した。鼠径部の切開箇所は、吸収性２／０ヴィクリルによる皮下縫合と、２／０ナイロンによる皮膚縫合とで、２層にわたり縫合した。
【０２２６】
移植後直ちに、各グラフトを高性能のデジタルカメラでインサイチュで撮影し、移植片の左右の側の自然部分、吻合部寸法の適合度、移植片ＩＤ＃、動物の数、移植の日付を記録した。
【０２２７】
最初に、この実験で得た成績を各要因に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）及び完全要因実験での要因の相互作用に対する分散分析により分析した。次に、この実験成績についてのＡＮＯＶＡ分析を、既出の例１で説明した実験でのステントなしの「対照」群から得た成績と組み合わせて行い、成績とその含意についての付加的な観点を得た。この手法は妥当と思われた。なぜなら、各種のステント付き静脈グラフトの治癒反応は、最終的には、この実験内部の別の静脈グラフトとだけでなく、ステントなしの静脈グラフトを移植した「正常な」治療群とも比較する必要があるからである。加えて、２つの実験で使用された動物モデル、外科的方法、移植部位等々を確認した。この比較と関係する主な注意点は、（１）１つの変数のレベルが異なる点、つまり時点２が、例１の実験では３カ月であり、この実験では６カ月である点、（２）例１の対照群は、この実験に対して無作為化されたのではなく、実際にはプログラムで何カ月も早く無作為化された点である。
【０２２８】
グラフトの開存性評価
実験の終りに、１１／１６（６９％）の編成静脈グラフトが開存し、１５／１６（９４％）の組成静脈グラフトが開存していた。クリンプ特性がグラフト開存性の一要因かどうかは不明だが、注意すべき点は、１個だけ閉塞した組成静脈グラフトがクリンプ付きであり、５個の閉塞編成グラフトのうち３個もクリンプ付きだった点である。例１で説明した前の実験では、ステントなしの対照グラフトの開存性は６／８（７５％）だった。これらの短いステント付き静脈グラフトの開存性は、今回の実験で使用したモデルでは高いことが予想され、高い成績が観察された。しかし、関連するグラフト数が少ない場合、開存性データについての正確なロジスティック試験では、統計的な有意な差（Ｐ＜０．０２０１）は見られないことが分かった。したがって、この実験の場合には、開存性は、グラフト性能の主要な指標とは考えなかった。このため、グラフト外移植片の組織形態学的評価を、性能全体の最良の評価と見なした。特に、ステントなしの対静脈グラフトと比較したステント付き静脈グラフト壁の病変の差には、最大の注意を払った。
【０２２９】
前述のように、多くの測定値が、組織形態学的分析を用いてまとめられた。測定値の多くが他の測定値に対して冗長であり、幾つかの測定値は他の測定値の簡単な数学的操作、例えば面積対厚さと仮定すれば、この成績部門は、ＡＮＯＶＡ分析によって３つの主な測定カテゴリーのみが明らかにされる。すなわち計算平均内腔直径Ｍｉｃ、計算平均中膜厚さ、計算平均内膜過形成である。これらの測定を選んだのは、移植グラフトの開存性／血行路の確かな展望と、静脈グラフトの２つの最上部の内腔層に生じ得る病的肥厚の簡単かつ精密な評価とが得られると考えたからである。測定内膜過形成の統計学的分析の場合、データには対数変換（ｌｏｇ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を行い、変動を最小化しデータを正規化した。
【０２３０】
この実験のＡＮＯＶＡ分析は、ステント設計（組成対編成）、半径方向コンプライアンス（低（クリンプなし）対高（クリンプ付き））、移植持続時間（４２日対１８０日）という主な実験上の変数を得るために行った。ＡＮＯＶＡの結果は、次の表ＶＩＩＩの通りである。
【０２３１】
【表８】
2010525898.tif 000021
【０２３２】
計算平均内腔直径Ｍｉｃの成績
これらの成績で明らかになった点は、概して時間の経過により、つまり移植持続時間の経過につれて、計算平均内腔直径Ｍｉｃが有意に増加した点である。全体の平均内腔直径は、移植期間にわたり３．４ｍｍから３．８ｍｍに増加した。このことは、恐らくステントのメッシュ構造が徐々に伸張／弛緩したためだろう。ここに観察された設計‐時間（ＤＴ）の有意な相互作用は、編成ステント付きの静脈グラフトが移植期間にわたり比較的安定した内腔直径を示したのに対し、組成ステント付きの静脈グラフトは移植期間にわたり内腔直径が増加する傾向を示した点だった。「クリンプ付与」、つまりステントにクリンプを設けることにより半径方向コンプライアンスを増すことが、静脈グラフトの内腔面積に対して有意な影響はもたなかった。このことは、外移植片の画像によって劇的に示され、そこにはクリンプ付けされたステントが「星状」の生体内形態を保持していた。  
【０２３３】
計算平均中膜厚さ
表１に見られるように、この測定カテゴリーでの成績が示しているのは、クリンプ付けされた（高コンプライアンス）ステントが、概して、クリンプなしの（低コンプライアンス）ステントより、中膜厚さが有意に厚いということである。有意な設計‐時間（ＤＴ）の相互作用も、この測定で観察されたが、これは、中膜の厚さが、組成ステント設計では実験期間にわたって、より薄かったのに対して、編成ステント設計では、より厚かったことを反映している。図４参照のこと。ＤＣＴの相互作用は、データが、クリンプのない場合、双方のｅＳＶＳ設計と関連する中膜厚さが実験期間にわたり等しいことを示すことの反映である。しかし、クリンプを有する場合、実験期間にわたり、中膜厚さは、編成ｅＳＶＳではより顕著になり、組成ｅＳＶＳではそれほど顕著にはならない（ＪＭＰ及びデザインイースの図４と図７）。
【０２３４】
計算平均内膜過形成
表ＶＩＩＩに見られるように、この測定カテゴリでの成績は、ステント設計と時間の両方が内膜過形成に影響したこと、その傾向が各設計に関係して異なることを示している。この場合、各ステント設計と関連する内膜過形成量は、早い時点では似ているように見られるが、後の時点では、編成ステントに関連する量のほうが有意に高いように見られる。
【０２３５】
例１の実験でのステントなし対照群と比較した反応試験
前記材料は、各種のステント付き静脈グラフト間の治癒反応についての考察を説明している。ここでは、その成績を、標準的な治療群、つまりステントなしの静脈グラフトとの比較で説明する。この目的のために、ステント実験１のステントなしの対照群のデータを、今回の実験に投入した。繰り返すが、２つの実験で使用された動物モデル、外科的方法、移植片位置等は等しいことに留意せねばならない。しかし、この比較での注意点は、（１）１つの変数のレベルが異なること、つまりステント実験１の後の時点２が、ステント実験３，４での６カ月ではなく３カ月である点、（２）対象群は実験３，４には明らかに無作為には取り入れられておらず、実際には、何カ月も以前にプログラムにより別の実験動物群で無作為化された点である。
【０２３６】
また注意すべき点は、この二次的な分析では、「クリンプ」という変数が特別に考慮され、最終的には除外された点である。説明すべき点は、クリンプの特徴が全体の検査に加えられ、有意に改善されたと見られる治癒が、この特徴と関連するかどうか調べられた点である。表１が示すように、クリンプは、計算平均内腔直径又は内膜過形成度に影響を与えなかったが、中膜厚さには有意に（マイナスの）影響を与えるように見られた。したがって、クリンプは明らかな利点を有する特徴とは見られない。また、このことは、ステント・ワイヤの破断と関係している可能性もあった。８個の編成ステントでステント・ワイヤの破断が疑われ、そのうちの６個はクリンプ付きだったからである。クリンプ付きステント設計を除くことで、全体の実験は、ステント／グラフト設計（編成（Ｋ）対組成（Ｂ）対対照（Ｃ）及び時間（早期（Ｔ１）対晩期（Ｔ２））を検査する単純な３×２完全要因設計の形式をとる。次表ＩＸには、重要なＡＮＯＶＡの成績がまとめられている。
【０２３７】
2010525898.tif 000022
【０２３８】
ステントなしの対照グラフトを含む計算平均内腔直径Ｍｉｃの比較
ＡＮＯＶＡ分析（表ＩＸ）によって、各主実験変数及び相互作用が有意であることが示され、他の成績は、概して、対照及び組成群と関連する内腔直径が実験時間にわたり増加し、かつ編成群の内腔直径は、その実験時間にわたって比較的一定に保たれたことを示している。
【０２３９】
ステントなしの対照グラフトを含む計算平均中膜厚の成績比較
ＡＮＯＶＡ分析（表ＩＸ）は、各主実験変数及び相互作用が有意であることを示し、かつ他の成績は、概して、対照と関係する中膜厚が、組成群及び編成群で特に早期に観察された値より有意に高いこと示している。対照群と関連する中膜厚の値も、ステント付きの群と比較すると実験時間にわたり有意に減少している。ステント付きの群では移植持続時間にわたり、中膜厚は比較的一定のままだった。
【０２４０】
ステントなしの対照グラフトを含む計算平均内膜過形成の成績比較
ＡＮＯＶＡ分析（表２）は、ステント設計の変数及び相互作用が有意であることを示し、他の成績は、内膜過形成が２つの時点でステント付き群と比較して対照群が有意に顕著だったことを示している。これらの成績も、内膜過形成のレベルが、ステント付き群では低く、かつ類似しており、対照群では実験時期にわたり有意に減少したことを示している。
【０２４１】
概要
このステント実験の成績は、前のステントなしの対照群（例１）との比較ではなしに、幾つかの有意な傾向を示している。ステント付きグラフトの内腔直径は、実験時期にわたって増加する傾向があったが、これは、主として、組成ステント群に係わる拡径の結果だった。この直径変化が重要なのは、拡径が続けば、静脈の伸張による損傷を防止し、かつ特定の等直径血行路を維持するステントの目的が損なわれるからである。血行路に付加的な規制を与える長手方向のクリンプの使用と、ステントの半径方向コンプライアンスとは、治癒反応に著しい変化をもたらさなかった。
【０２４２】
ステントに対するクリンプ付与は、概して、特に編成ステント群の場合に、中膜組織の厚さを増大させた。これは、部分的に、ステント・ワイヤの破断によるもので、その場合、ワイヤの損傷自体は、クリンプ加工の結果として始まった可能性がある（その疑いのある８個の破断ワイヤのうち６個は、クリンプ付きの編成ステントだった）。クリンプ付きの組成構造物の場合は、そのような破断が、より生じにくいように見えた。クリンプ付き編成ステントの中膜厚データをデータベースから除去した場合には、組成ステントと編成ステントとが、似たレベルの中膜厚さ（約５０μ）を示す。内膜過形成厚さは、組成、編成両ステントで低い値だが、遅い時点では編成ステント付き移植片が高い値となり、有意差が生じる。このように観察された有意性は、ステントの対照静脈グラフトで観察された著しく高レベルの内膜過形成と比較して考察されるべきである。
【０２４３】
このステント実験の成績は、前のステントなしの対照群（例１）と比較して、幾つかの有意傾向をも示している。予想どおり、ステントなしの対照群の内腔直径は、組成ステント（３．１〜４．２ｍｍ）及び編成ステント（３．６〜３．５ｍｍ）に比較すると、実験時間にわたり著しく増大した（４．５〜７．７ｍｍ）。編成ステント付きグラフトの内腔直径が明らかに安定的なのは重要だろう。ステントなしの対照グラフトの平均中膜厚さは、早期時点では、他のすべての群より有意に高い値だったが、遅い時点では他のすべての群より僅かに高い値に減少した。理由は不明である。直感的には高いままとなることが予想される。より長い移植持続時間での追加実験を行えば、この過程の理解が助けられるかもしれない（また、Ｔ２対照群を想起すれば、ステント付きグラフトの場合、２４週より、むしろ１２週）。内膜過形成は、ステントなしの対照群ではステント付きのグラフトと比較すると、２つの実験期間とも著しく高い値だったが、中膜厚さは似ており、遅い時点では僅かに低い値となった。開存性は、今回の実験では、すべてのグラフト群でかなり高く、群間の開存性の差は統計学的には有意でないことが分かった。
【０２４４】
例５：伏在静脈外側ステント：位置（ＣＡＢＧ対大腿）及び静脈の種類（小伏在対大腿）によるステント付加の影響
この実験は、グラフト位置（大動脈冠状動脈（ＣＡＢＧ）対大腿静脈）と移植静脈の種類（小伏在静脈対大腿静脈）によるステントの有無の影響を評価するために行った。グラフト位置の影響を調べるためには、小伏在静脈のみを使用した。移植静脈の種類の影響を調べるためには、大腿静脈移植片のみを使用した。実験設計は２つの繰り込み（ｎｅｓｔｅｄ）要因配列実験を含む：実験＃１（Ｓ＃１）は２×２×２要因配列を有し、ステントの有無（ステント付き静脈対ステントなし静脈）、自家静脈の種類（大腿静脈対小伏在静脈）、フィブリン糊（糊付きと糊なし）を評価し、実験＃２（２＃２）は、２×２要因配列を有し、ステントの有無（ステント付き静脈とステントなしの静脈）と移植片位置（大腿対大動脈冠状動脈）とを評価する。この実験では、冠状動脈に移植した外側ステント付き静脈グラフトンの場合、内膜過形成が低減され、したがって冠状動脈バイパス・グラフトの開存性が改善されることが確認された。
【０２４５】
実験設計
この実験では、評価される要因とは関係なしに、各動物に、（ａ）大動脈冠動脈（ＣＡＢＧ）部位には小伏在静脈グラフトを、（ｂ）両側大腿部位には小伏在静脈と大腿静脈グラフトとを移植した。各動物には、１８０日の移植持続期間の間、ステント付きグラフト又はステントなしのグラフトいずれか一方のみを移植した。
【０２４６】
大動脈冠動脈部位では、ステント付きグラフトには、すべてフィブリン糊を付けた。ステントなしのグラフトは、大動脈冠動脈部位では、ｎ＝８の２群に小分けし、一方の群にはフィブリン糊を付け、他の群にはフィブリン糊は付けなかった。大腿グラフト部位では、ステント付き動物群とステントなしの動物群の双方が小分けされ、各群（ｎ＝８）の半分にフィブリン糊を付け、他の半分にはフィブリン糊を付けなかった。したがって、Ｓ＃１では、これらの繰り込み実験のための再検（ｎ＝）はｎ＝８だった。Ｓ＃２の場合は、これらの繰り込み実験用の再検（ｎ＝）はｎ＝８〜ｎ＝１６だった。実験設計には、Ｓ＃１の成績の統計学的分析でフィブリン糊の有意な影響が示されなくとも、Ｓ＃２での再検は、フィブリン糊を付けなかったすべての大腿グラフトを要因として計算に入れることでｎ＝１６とする選択肢が含まれている。
【０２４７】
この実験は、動物の予定数及び要求される処置に基づくサンプル数を用いて行われ、それにより有意性を決定するための統計学的方法を適用するのに適した成績が得られるように設計されている。簡単に言えば、群当たり１６匹という提案サンプル規模は、ステントなしの対照グラフトの３５％と、ステント付きグラフトの７５％とが、０．０５のｐ値で統計的な有意差を識別する７５％の確率で開存性を維持するという仮定に基づいている。
【０２４８】
チャクマヒヒのモデル
チャクマヒヒを選択したのは、チャクマヒヒの心血管系の寸法及び解剖学的構造が、外側ステント付き静脈グラフト試験に臨床的に適切と予想されたからである。チャクマヒヒの伏在静脈及び大腿静脈の直径は、この実験及び他の実験のために開発されたテスト静脈ステントの３〜４ｍｍの呼称内径（ＩＤ）に近似している。更に、チャクマヒヒ・モデルは、他の臨床前実験で示されているように、概して、治癒反応がヒトに類似することが知られている。２９．３±６３．２ｋｇの体重の雄ヒヒに、後述するグラフトを移植した。これらの処置に使用したチャクマヒヒの体重範囲は、各ステントの性能が、自家静脈を取り囲んで適合する度合に影響されるという理解に基づいて選択した。
実験動物の処置は、南アフリカの動物福祉条例及びその改正条項を順守し、かつ実験動物ケアの評価及び認定のための国際協会（ＡＡＡＬＡＣ）による認定に従い、加えて、「実験動物のケア及び使用の手引」−ナショナル・アカデミー・プレス（１９９６年改訂版、ＮＩＨ刊行物８６−２３号）を順守して行った。
【０２４９】
グラフト用ステントの調製
実験開始時に、コンプライアンスを有する編成Ｋ１モデル４８個を用意した。これらのモデルは、ＩＤ＝３．４ｍｍ、長さ＝２００ｍｍ、半径方向コンプライアンス約３％／１００ｍｍＨｇだった。このＫ１モデルは編成品で、周当たり８ループを有し、太さ０．０５ｍｍ（０．００２インチ）のワイヤから成り、不一様のループを有していた。実験設計に従って、３２個のステントは大腿部位に、１６個のステントは大動脈冠動脈（ＣＡＢＧ）部位に使用されるもので、各部位には異なる長さのステントが必要だった。１つ以上のステント付きグラフトを移植される各動物に必要なステントは、次の通りである：ステント付きＣＡＢＧグラフト用の１５ｃｍ長さのもの１個、ステント付き両側大腿グラフト用の長さ７ｃｍのもの２個。
【０２５０】
これらのステントは、移植用意完了の前に次の２段階でのヒートセット後に洗浄した：１）脱イオン水内での音波処理（ステント長さ６０ｃｍ当たり５０ｍｌ、室温で５分間）、２）イソプロパノール内での音波処理（ステント長さ６０ｃｍ当たり５０ｍｌ、室温で５分間）。洗浄後、ステントを扱うさいには、必ず粉体の付着していないラテックス手袋を着用した。
移植前に、ステントを実験設計により指定された長さに切断した。各ステントを目視点検し、マクロ写真によって、１．２５×の倍率、ステント長さに沿って端部から端部まで１５ｍｍ増しで画像に収め、記録した。その後で、各ステントを個別に送入（組み立て）チューブにはめ込んだ。送入チューブはポリマー又はステンレス鋼のハイポチューブだった。
【０２５１】
静脈グラフト移植及びステント付与の外科的方法
動物は、大腿移植及び大動脈冠動脈移植に必要な標準的手続きに従って用意した。小伏在静脈は、各動物の一方の脚から採取し、グラフト構造となるように調製した。簡単に言えば、腓腹筋群の背後を伏在静脈経路にわたって切開した後、静脈を周囲の組織から分離した。次いで、静脈を結紮し、近位にカニューレを導入した。へパリン及びパパヴェリンを含有する血液注入後、側枝を結紮し、分割した。次いで、静脈遠位端を結紮し、静脈に漏れがないか検査した。伏在静脈の採取長さが、大動脈冠動脈グラフト及び一方の大腿グラフトを構成するのに十分でなかった場合には、動物の他方の脚から小伏在静脈を、同じ形式で採取した。
【０２５２】
各動物には、完全心肺バイパスのもとでＣＡＢＧ外科処置を施した。簡単に言うと、動物の胸骨を開き、心肺バイバスを設けた。同時に、実験設計に指定されたグラフトの種類に従って、各静脈グラフトを調製した。ステント付きグラフトの場合、伏在静脈とステントとは、送入（組み立て）チューブ上にステントをはめ込み、チューブに静脈を通してから、静脈とステントを所定位置に保ちながら注意してチューブを除去することで組み立てた。
グラフトにフィブリン糊を付ける場合は、この段階でスプレーすることで糊付けし、他方、静脈にはパパヴェリンを徐々に血中に注入し、ステント内側に徐々に静脈を押し付けた。実験設計に従って、すべてのＣＡＢＧステント付きグラフトとステントなしの対照ＣＡＢＧグラフトの半分とに、フィブリン糊を施した。
【０２５３】
静脈グラフト移植時、先ず、左前下行動脈（ＬＡＤ）への遠位吻合を端側吻合形式で行った。遠位吻合が完了した後、大動脈口への静脈グラフトの近位吻合を行った。ステント付きグラフトの場合、両吻合部とも、外科医の自由裁量で、ステントを吻合部内へ組み込む形式と組み込まない形式とがとられた。吻合部へステントを組み込む場合は、ステントと静脈とを整合するように切断し、各ステントのループを縫合の縫い目に組み込んだ。ステントを組み込まない吻合の場合は、ステントを静脈より２ｍｍ短く切断し、ステントが吻合部の縫い目に含まれないようにした。生理的循環が回復した後、動物の胸骨を閉じた。
ＣＡＢＧの外科処置完了後、大腿グラフトは両側に移植した。切開して鼠径部を開き、表在大腿血管を、深在大腿動脈の近位と分枝の遠位との間で解離した。大腿部位が大腿静脈グラフトを受容する場合、５ｃｍ長さの大腿静脈片を採取した。大腿部位が小伏在静脈をグラフトとして受容する場合は、大腿静脈の切除は行わなかった。
【０２５４】
５ｃｍ長さの大腿動脈片を切除し、置換した静脈を近位で端端吻合した。ステント付きグラフトの場合、ステントは、この段階で、ＣＡＢＧグラフト調製のさいに説明したのと類似の形式で送入（組み立て）チューブを使用して静脈上にはめ込んだ。この段階の後、遠位吻合部を端端吻合形式で縫合した。ステント付きグラフトの場合、ステントは、各吻合部を近位で１ｃｍ、遠位で１ｃｍ覆うように配置し、その位置で各吻合部上に外膜支え縫合により固定した。
再検で大腿グラフトにフィブリン糊を施した場合、グラフトの双方の吻合が完了後、スプレーでグラフトに施した。その後で、鼠径部の切開部を閉じた。
【０２５５】
移植片の写真撮影
記録の完全を期すために、移植前と移植直後（閉じる前）に大腿部位での静脈グラフトと大動脈冠動脈部位での静脈グラフトとの写真を１組撮影した。閉じる前に、各静脈グラフトはインサイチュでの写真を撮り、移植片の全体的な実態と吻合寸法の適合度とを記録した。
【０２５６】
殺処置
指示時点で、移植したグラフトを除去し、評価した。殺処置は、指定移植持続期間から３日以内に行うように予定した。動物には、標準的な手続きに従って、大腿静脈グラフトの外移植及び／又は大動脈冠動脈静脈グラフトの外移植の用意をした。
例１で説明した手続きに従い、大腿静脈グラフト及び大動脈冠動脈静脈グラフトの必要に合わせて、インサイチュの灌注固定を外移植前に行った。組織学的なスライド一式も用意した。
【０２５７】
グラフトの切除
各大腿静脈グラフト（ステント付き及びステントなしの対照）を、標準的な手続きに従って、近位及び遠位から実の動脈を１〜３ｃｍ付加して、一括切除した。ＣＡＢＧグラフトを移植した心臓の場合は、心臓を丸ごと切除した。
【０２５８】
ＣＡＢＧグラフトの血管造影による開存性評価
大動脈冠動脈グラフトを有するすべての外移植心臓の血管造影による開存性評価を、次に説明するように行った。心臓の外移植直後に、上行大動脈を、大動脈冠動脈グラフトの近位吻合部に対して近位と遠位でクランプした。近位の血管クランプは、実の冠動脈口の直ぐ上方で行ったことで、造影剤が、実の冠状動脈又は大動脈弁を通って逃げないことが保証された。また、遠位クランプを、大動脈弓上の頭部及び頸部血管の始点直下で行ったことで、造影剤が大動脈冠動脈グラフトに沿ってのみ流れることが保証された（グラフトが開存している場合）。次いで、グラフトの位置を、グラフトに接する軟組織に小型リガ（ｌｉｇａ）・クリップで印をつけ、造影剤の注入前に、血管造影が開始されるグラフト位置を指示するのに役立てた。
大動脈冠動脈グラフトが付加された既述の形式で用意した外移植心臓は、血管造影評価前に少なくとも２時間、４％フォルムアルデヒド内で組織を固定した。
【０２５９】
ＣＡＢＧ開存性評価には介入的血管造影システムを利用した。外移植心臓は、グラフトの画像作成が妨げられないように適宜に配置した。造影剤は、心臓の灌注固定のために外移植時に挿入した大動脈ルート・カニューレを介して注入した。造影液としては、非イオン性イオプロミド（例えばＵｌｔｒａｖｉｓｔ（登録商標）３００）を０．９％ＮａＣｌ溶液で５０％に希釈したものを用いた。各画像化処置に約２０ｍｌの造影液を使用した。主として背腹視と右前方斜視が容易に検分されるようにした。造影液注入の間、画像を動的クリップとして取り込み、そのクリップから、適当なスチール写真を後の段階で選択した。血管造影のスチール画像も、血管造影システムで取り込んだ。造影液の注入を含む各照射後、上行大動脈及びグラフトを、約１００ｍｌの０．９％ＮａＣｌ液で洗浄した。
【０２６０】
血管造影による評価完了時に、大動脈冠動脈グラフトは、再度、約１００ｍｌの０．９％ＮａＣｌ液で洗浄した。
閉塞大動脈冠動脈グラフトの場合は、造影液をグラフトに貫流させることはできなかった。閉塞部位によっては、グラフトに造影液が充満していることが、時折、血管造影で観察された。続く洗浄処置は、閉塞グラフトの場合に要求されるように調整した。各心臓の血管造影記録は電子記憶媒体（例えばＣＤ−ＲＯＭ）に転写した。
【０２６１】
ステント付きグラフトのファクシトロンによるＸ線撮影評価
冠状動脈のステント付き静脈グラフトを有する心臓全体の組織固定された外移植体と、大腿のステント付き静脈グラフトとを、ファクシトロンＭＸ−２０ＤＣ４を用いてＸ線により評価するために、７０％エタノール内で処理した。冠状動脈のステントなしグラフトを有する心臓と、ステントなしの大腿グラフトとは、ファクシトロンによる評価を必要としなかった。ファクシトロンによる画像化と評価の後、手を触れていない冠状動脈ステント付き静脈グラフトと、ステント付き大腿静脈グラフトとをさらに分析調査した。
【０２６２】
全体的な切片作製、写真撮影、標識化
既述のように、ステント付きとステントなしの大動脈冠動脈静脈グラフトを、組織固定した心臓から切除し、ステント付きとステントなしの大腿静脈グラフトを一括除去で切除した。外移植したすべての静脈グラフトを、グラフトの吻合区域、中膜区域、遠位吻合区域にそれぞれ相当する異なる切片に切り分けた。切片には、静脈グラフトに対し直角の切片が含まれ、それにより直径／横断面積、内膜過形成、平均中膜過形成の評価に適する円形切片を得ることができる。切片には、静脈グラフトと平行の切片も含まれ、それによりストリップ及び／又はスプリットの切片を得ることができる。注意すべき点は、ステント付きグラフトのステント・ワイヤは取り外し不能の点である。記録の完全性を期すために、切り分け処置の間に、切片の外移植マクロ写真を撮った。写真はデータベースに取り込み、処理し、記憶させた。
【０２６３】
組織標本の調製及び標識化／染色
ステント付き静脈グラフトの切片にだけ樹脂包埋を行った。所定位置にＮｉＴｉ（ニチノール）ワイヤを有するステント付きグラフトの一定部分に樹脂包埋処理を施し、６〜８μｍ厚さの切片に切断した。スライドは、必要に応じて、ヘモトキシロン＆エオシン、マソンのトリクローム、ヴァーヘフのエラスチン、アザン、モヴァトで染色した。ワックスによる包埋は、ステントなしの対照静脈グラフトの切片にのみ行った。この実験でのステントの設計では、切片からニチノール製ワイヤの除去が許されなかったので、ステントのワックス包埋は適当ではなかった。ワックスに包埋した切片は、３μｍ間隔で切断した。
【０２６４】
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）とサンプル調製
一晩固定（ＰＢＳ中２％のグルタルアルデヒド）した後、選択した切片を段階的（ｇｒａｄｅｄ）エタノールで脱水し、臨界点まで乾燥させ（バルザーのＣＰＤ）、金で被覆（ポラロン・スパッタ・コーター使用）した。サンプルは、ＪＥＯＬ顕微鏡又はＬＥＯ顕微鏡で観察した。内腔表面の代表的な画像は、オリオン電子記録システム（ＪＥＯＬ顕微鏡用）又はＬＥＯ−３２画像記録システム（ＬＥＯ顕微鏡用）を用いて１５  １０，０００Ｘの範囲の倍率で記録した。
【０２６５】
画像分析、評価、評点
ライツＤＣ２００デジタルカメラ付きのライカＤＭ  ＰＢ顕微鏡を使用して、静脈グラフトのマクロ画像及び組織カラー画像を可視化し記録した。画像分析は、ライカのＱｗｉｎ５００ソフトウェアを用いて行った。最小及び最大内腔直径は、選択した切片の写真で市販の画像分析ソフトウェア（例えばライカのＱｗｉｎ）を用いて測定した。
【０２６６】
ワックス包埋切片の場合、モヴァト染色スライドの画像は０．５ｘの倍率で記録した。樹脂包埋切片の場合、ヘマトキシリン＆エオシン染色スライドを０．５ｘの倍率で記録した。選択した横断面スライドでの測定は、５ｘと１０ｘの倍率に基づき、複合画像で行い、このため、グラフトの全周を再構成した。平均して、複合画像は１０〜２５の単一フレームから成っていた。吻合区域の切片の測定には、パンヌス／ＡＩＨの分析用の倍率１．６ｘの画像を利用した。測定は、吻合部からスタートして１ｍｍずつ増加するグリッドで行った。すべての測定は、当該区域の強調とカラー画像の検出フィルタリング（「スレショルディング」により達成）の相互作用により行った。すべてのデータはデータベースに記録した。
【０２６７】
次のパラメータを測定した：
マクロ写真画像から測定した内腔パラメータには、（ａ）横断面積、（ｂ）内周から計算した平均直径、（ｃ）開存内腔の重心を通って測定した最少直径と最大直径が含まれている。
組織切片から測定したパラメータ：（１）内腔パラメータ（倍率０．５ｘの画像を測定）。このパラメータには（ａ）横断面積、（ｂ）内周から計算した平均直径、（ｃ）重心を通って測定した最小直径及び最大直径を含んでいる。（２）内膜過形成（倍率１０ｘの複合画像から測定）。これには（ａ）横断面積、（ｂ）厚さ（最大値、最小値、平均値）が含まれている。（３）中膜（倍率１０ｘの複合画像から測定）。これには（ａ）横断面、（ｂ）厚さ（最大値、最小値、平均値）、（ｃ）平滑筋細胞の割合の差が含まれている。
【０２６８】
組織切片から測定したパラメータ：（１）吻合部内膜過形成／パンヌス（倍率１．６ｘ画像で測定）。これには（ａ）横断面積、（ｂ）厚さ（平均値）が含まれている。（２）中膜（倍率１０ｘの複合画像で測定）。これには（ａ）横断面積、（ｂ）厚さ（最大値、最小値、平均値）、（ｃ）平滑筋細胞の割合差とが含まれている。
【０２６９】
統計学的分析
個々のデータの数値は、コンピュータによる面積測定を利用して検出された平均値を示している。変数の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）は、その時点で指定されるべき市販のソフトウェアを使用して数値データに基づいて行った。個々の動物間で反応に目立った変動がある可能性や、４匹から成る複数群に外科的移植を行う上での制約のため、これらの要因分析には、ブロッキングを利用した。分析では、静脈グラフトの種類とステントに沿った位置に対する種々の測定値を比較対照した。統計的に有意と認められたのは、有意レベル０，０５以下のレベルだった。
【０２７０】
グラフトの開存性
ステント付きグラフトを有する１６匹のヒヒと、ステントなしのグラフトを有する１３匹のヒヒ全体の外移植開存性が次表ＶＩＩＩにまとめてある。皮膚を介した触診を含む複数の方法を組み合わせて開存性を確認した後に、切開（大腿グラフトのみ）、インサイチュでの灌注固定中の灌注、外移植心臓での血管造影による評価（ＣＡＢＧグラフトのみ）、グラフト解離中の開存性評価を行い、外移植後の組織を分析した。
【０２７１】
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【０２７２】
組織学及び画像分析による静脈構造への影響の量定
切離した外移植片のマクロ写真画像は、ステントなしのＣＡＢＧ（例えばステントなしの伏在静脈）の内腔が小さいことを示していた。これに対した、ステント付きＣＡＢＧは、内腔が大きく、壁部が薄いことを示していた。
ステントなしＣＡＢＧの横断面画像は、静脈壁の繊維組織を貫通する幾つかの遺残血管を示していた。ステント付きＣＡＢＧの横断面画像は、大きい内腔と薄い壁厚を示していた。切片調製前のステント・ワイヤ除去に起因する穴も見られた。
【０２７３】
異なるパラメータを、伏在静脈の外移植ＣＡＢＧで測定した場合、糊（フィブリン）付けなしでステントなしのＣＡＢＧが最大の内膜過形成（ＩＨ）厚さを示し、糊付けＣＡＢＧが次のＩＨ厚さを有し、糊付けされたステント付きＣＡＢＧが最も小さいＩＨ厚さ、つまり最小壁厚であることが判明した。外移植ＣＡＢＧでは、中膜厚さと外膜厚さとは同じパターンを示していた。平均内腔面積及び内腔直径は、横断面画像の点検から予想されたパターンに似たパターンを示していた。すなわち、糊付けなしステントなしのＡＣＢＧが最小内腔を有する一方、糊付けステント付きＣＡＢＧは、より大きい内腔を有していた。すべてのＡＣＢＧは、８０〜００％の内皮細胞被覆レベルを有していた。
【０２７４】
外移植大腿グラフトでは、ステントなしの大腿静脈及び伏在静脈が最大の平均ＩＨ厚及び平均中膜厚を有し、他方、ステント付き大腿グラフトが、より薄いＩＨ及び中膜（より低い値の厚さ）を有していた。平均外膜厚は、ステントの有無又は大腿静脈か伏在静脈を含むかの別なく大腿グラフトの間では同じようで変化はなかった。平均内腔面積と内腔直径のパターンは解釈が難しかった。
ここに説明した本発明の実施例は、現在のところ好ましいものだが、種々の変更態様や改良が、本発明の精神の範囲を逸脱することなく可能である。本発明の範囲は、特許請求の範囲に記載されており、等価の手段の目的及び範囲に属するあらゆる改変は、本発明に包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図３９】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月1日(2008.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈グラフト用のステントを選択する方法において、該方法が、
静脈の最小直径と最大直径とを測定する作業と、
静脈に対する最大縮径量と静脈に対する最小縮径量とを選択する作業と、
選択した最大量と選択した最小量との間の縮径量を成すステント直径範囲を計算する作業と、
該計算範囲内に収まる直径を有する単一ステントを選択する作業とを含む、静脈グラフト用のステントを選択する方法。
【請求項２】
更に、静脈を平滑化するための縮径度を計算する作業を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記平滑化する作業が、静脈の少なくとも一部の外径を変更して、静脈の他の部分の外径と事実上等しくする作業を含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記単一ステントが、前記計算範囲内で可能な最小のステントであり、その結果、最大縮径量を有している、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記単一ステントが、前記計算範囲内で可能な最大のステントであり、その結果、最小縮径量を有している、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記ステントが約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの直径を有している、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記ステントが約３．０ｍｍから４．０ｍｍの直径を有している請求項５記載の方法。
【請求項８】
静脈に対する最大縮径量が、静脈を事実上平滑化するための縮径度である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
静脈を事実上平滑化する前記作業が静脈の不規則部分を平滑化する作業を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ステントにおいて、
概して管状の部材が、採取した静脈を受容するように構成かつ配置され、概して管状の前記部材が、静脈と共に収縮かつ拡張するようなコンプライアンスを有し、該管状部材が、約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの内径を有する、ステント。
【請求項１１】
前記内径が約３．０ｍｍから約４．０ｍｍの間である、請求項１０記載のステント。
【請求項１２】
概して管状の前記部材が編成構造物を有する、請求項１０記載のステント。
【請求項１３】
前記編成構造物が金属ワイヤを含む、請求項１２記載のステント。
【請求項１４】
前記編成構造物がポリマー材料を含む、請求項１２記載のステント。
【請求項１５】
前記ポリマー材料がエラストマー・ポリマーを含む、請求項１４記載のステント。
【請求項１６】
前記編成構造物が、採取した静脈を受容した後に収縮可能に構成されている、請求項１２記載のステント。
【請求項１７】
概して管状の前記部材が複数の連結リングを含む、請求項１０記載のステント。
【請求項１８】
前記リングが互いに連結されている、請求項１７記載のステント。
【請求項１９】
前記リングが、リングの外表面で結合されている、請求項１８記載のステント。
【請求項２０】
ステント送入器具において、
静脈片を受容するように構成かつ配置されたステントが含まれ、該ステントが、静脈と共に収縮かつ拡張するようなコンプライアンスを有しており、更に
送入チューブが含まれ、該送入チューブが、チューブにスリップ特性を与えるように構成されたコーティングを含み、それによって静脈外表面にステントにはめ込むさいの傷が低減される、ステント送入器具。
【請求項２１】
静脈グラフト内で静脈片を安定化する方法において、該方法が、
静脈片を得る作業と、
該静脈片を、静脈片と共に収縮かつ拡張するように構成かつ配置されたステント内腔内へ配置する作業とを含み、前記ステントが約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの内径を有している、静脈グラフト内で静脈片を安定化する方法。
【請求項２２】
前記ステントが編成構造物を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記編成構造物が金属ワイヤを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記編成構造物がポリマー材料を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
更に、ステント内腔内へ静脈片を配置する前記作業の後にステントを収縮させ、それにより静脈片の不規則部分を平滑化する作業を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
患者の動脈の一区間を、患者の健康な動脈のコンプライアンス特性を模す形での弾力的な半径方向拡張能を有する静脈グラフトと置換する方法において、
置換される動脈の前記区間の血流を制限する作業と、
前記動脈の前記区間を、患者の利用可能な第１動脈端部と利用可能な第２動脈端部とを残して切除する作業と、
第１端部と第２端部とを有する静脈片を得る作業と、
静脈片の前記第１端部を前記利用可能な第１動脈端部に結合する作業と、
３‐３０％／１００ｍｍＨｇの範囲のコンプライアンスを有する形での弾力的な半径方向拡張能を備えた概して管状のフレキシブルで弾力的な外側支持ステントを得る作業と、
静脈片の前記第２端部を前記ステント内へ導入し、静脈片の事実上全体がステント内に収まるまで、ステントを静脈片の外表面上でスライドさせることによって、前記静脈片に前記ステントをはめ込む作業と、
静脈片の前記第２端部を利用可能な前記動脈第２端部と結合して、前記静脈グラフトを得る作業とが含まれ、
しかも、前記静脈グラフトが、前記動脈への血流回復時に、健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形での弾力的な半径方向拡張能を備えている、患者の動脈の一区間を、患者の健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形での弾力的な半径方向拡張能を有する静脈グラフトと置換する方法。
【請求項２７】
前記ステントが、有意な軸方向寸法の変化なしに前記弾力的な半径方向拡張能を発揮する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記ステントが概して管状の繊維メッシュを含み、該繊維メッシュが、メッシュの繊維の弾力的な動きによって拡径可能であり、それによって、内部に保持する静脈片の半径方向拡張に十分に順応し、前記コンプライアンスを有する静脈グラフトが得られる、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記ステントが、半径方向の拡張能を有する管状の編成メッシュを含み、内部に保持する静脈片の半径方向拡張に前記コンプライアンスの範囲内で順応する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記ステントが組成繊維メッシュを含み、該組成繊維メッシュが、ステントの軸線方向長さを著しく減少させることなしに前記コンプライアンス範囲内で半径方向に拡張するように構成されている、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
前記繊維メッシュが金属ワイヤ製である、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
前記金属ワイヤが形状記憶合金である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記繊維メッシュがポリマーである、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
前記静脈片の前記外表面が前記ステントに接着される、請求項２６記載の方法。
【請求項３５】
動脈の一区間を静脈グラフトに置換した後に移植静脈片の内膜過形成を低減する方法において、
フレキシブルで弾力的な概して管状の外側支持ステントを含む静脈グラフトを得る作業を含み、前記静脈片が前記ステント内に保持され、前記ステントに接触しかつ支持される外表面を有し、しかも、前記静脈グラフトが、生理的条件下で静脈グラフトを血流が通過するさい、健康な動脈のコンプライアンス特性を模した形での弾力的な半径方向拡張能を有している、動脈の一区間を静脈グラフトに置換した後に移植静脈片の内膜過形成を低減する方法。
【請求項３６】
前記支持体が、３‐３０％／１００ｍｍＨｇの範囲のコンプライアンスが得られる形での弾力的な半径方向拡張能を有する、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記ステントが、軸線方向の著しい寸法変化なしで前記弾力的な半径方向拡張能を有する、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記ステントが、概して管状の繊維メッシュを含み、該繊維メッシュが、メッシュの繊維の弾力的な運動による拡径能を有し、それによってステント内部に保持されている静脈片の半径方向拡張に十分に順応することで、前記コンプライアンス範囲を有する静脈グラフトが得られる、請求項３６記載の方法。  
【請求項３９】
前記ステントが管状の編成メッシュを含み、該編成メッシュが、内部に保持する静脈片の半径方向拡張に前記コンプライアンス範囲内で順応する半径方向拡張能を有している、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記ステントが組成繊維メッシュを含み、該繊維メッシュが、ステントの軸線方向長さを著しく減少させることなしに、前記コンプライアンス範囲で半径方向に拡張するように構成されている、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
前記移植静脈片の内腔直径が、長時間にわたり有意には増大しない、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記繊維メッシュが金属ワイヤ製である、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
前記金属ワイヤが形状記憶合金である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記繊維メッシュがポリマーである、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
更に、静脈片をステント内腔内へ配置する前記作業の後、ステントを収縮させ、それにより静脈片の不規則部分を平滑化する作業を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項４６】
更に、静脈グラフト用のステントを選択する作業を含み、加えて、
前記静脈片が採取される静脈の最小直径と最大直径とを測定する作業と、
前記静脈に対する最大縮径量及び前記静脈に対する最小縮径量を選択する作業と、
前記選択された最大量と最小量との間の縮径量が含まれるステント直径範囲を計算する作業と、
前記計算範囲内に収まる直径を有する単一ステントを選択する作業とを含む、請求項３５記載の方法。
【請求項４７】
前記ステントが約２．７ｍｍから約４．０ｍｍの間の直径を有する、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記ステントが約３．０ｍｍから約４．０ｍｍの間の直径を有する、請求項４７記載の方法。
【国際調査報告】
2010525898.tif 000076
2010525898.tif 000077