(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ６受容体親和性を有するアリール置換スルホンアミド、該化合物を含有する薬剤、及び薬剤の製造のための該化合物の一つの使用に関する。【選択図】なし
2010516795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2010516795.tif 000039
（Ｉ）
〔式中、
Ａは、場合により少なくとも一置換されたアリール基であって、場合により少なくとも一置換された若しくは非置換のアルキレン基を介して結合していてもよいアリール基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ジアリール基、又は場合により少なくとも一置換された基
【化２】
2010516795.tif 000040
（ここでＷは、二つの環間の結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを表す）
を表し；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す〕
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であり、
該化合物は、場合により、
その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよく；
但しＲ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチル、場合により少なくとも一置換されたアルキル−ジアリール基、又は場合により少なくとも一置換された基
【化３】
2010516795.tif 000041
にしかなり得ないものである、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項２】
請求項１に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ａが、場合により少なくとも一置換されたナフチル、又は
【化４】
2010516795.tif 000042
の中から選択される基を表し、
ここで
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ２を表し；
Ｗは、二つの環間の結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを表し；
ｍは、０、１、２、３又は４を表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、該化合物は、
式Ｉ
【化５】
2010516795.tif 000043
（式中、
Ａは、場合により少なくとも一置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す）
で示される化合物であり、
該化合物は、場合により、
その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよく；
但しＲ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチルにしかなり得ないものである、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項４】
請求項３に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ａが、
非置換のナフチル、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２で少なくとも一置換されたフェニル、又は環員として１個若しくは２個の酸素、窒素若しくは硫黄の原子を含む５個若しくは６個の環員を有し、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２で少なくとも一置換された単環ヘテロ環系から選択される１個若しくは２個の基で置換されたナフチル；
好ましくは
非置換の、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２から選択される１個若しくは２個の基で置換されたナフチルを表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項５】
請求項１又は２又は３又は４のいずれか一項に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９；好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；より好ましくは水素、メチル又はエチル；最も好ましくは水素又はメチルを表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項６】
請求項１又は２又は３〜５のいずれか一項に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ｒ２が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９；好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；より好ましくは水素、メチル又はエチルを表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項７】
請求項１又は２又は３〜６のいずれか一項に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ｒ３が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９；好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；より好ましくは水素、メチル又はエチル；最も好ましくは水素を表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項８】
請求項１又は２又は３〜７のいずれか一項に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
ｎが０、１又は２、好ましくは２を表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項９】
請求項１又は３に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
一般式ＩＩ
【化６】
2010516795.tif 000044
（式中、
Ａは、
非置換の、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２から選択される１個若しくは２個の基で置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣＨ３を表し；
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９を表す）
で示され、
該化合物は、場合により、
それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよく；
但しＲ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチルにしかなり得ないものである、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；好ましくはメチル若しくはエチルを表し、
又は
Ｒ２が水素を表す、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載のアリール置換スルホンアミド化合物であって、
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から、又は
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から選択され、
該化合物は、場合により、
それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、アリール置換スルホンアミド化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の一つ又はそれ以上に記載の活性物質と、場合により、一種又はそれ以上の生理学的に許容し得る補助剤とを含有する薬剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬剤であって、食欲の調整のための、体重の維持、増加若しくは減少のための、摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療のための、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療のための、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療のための、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療のための、又は認知の改善のための薬剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１の一つ又はそれ以上に記載の化合物の使用であって、
摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療のための、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療のための、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療のための、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療のための、又は認知の改善のための薬剤の製造のための使用。
【請求項１５】
一般式ＩＩ
【化７】
2010516795.tif 000045
（式中、
Ａは、
非置換の、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２から選択される１個若しくは２個の基で置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣＨ３を表し；
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９を表す）
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であり、
該化合物は、場合により、
それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよいアリール置換スルホンアミド化合物の、
摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療、又は認知の改善；特に
摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群の予防及び／若しくは治療のための薬剤の製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１５に記載の使用であって、上記アリール置換スルホンアミドが
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から、又は
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から選択されることを特徴とし、
該化合物は、場合により、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ６受容体親和性を有するアリール置換スルホンアミド、該化合物を含有する薬剤、及び薬剤の製造のための該化合物の一つの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン受容体（５−ＨＴ）のスーパーファミリーは、１４個のヒトサブクラスを包含する７個のクラス（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）を含む（非特許文献１）。５−ＨＴ６受容体は、ラット（非特許文献２，３）及びヒト（非特許文献４）の両方において分子クローニングにより同定されたセロトニン受容体である。５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物は、中枢神経系及び胃腸管の様々な疾患、例えば過敏性腸症候群の治療に有用である。５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物は、不安症、うつ病及び認知記憶障害の治療にも有用である（非特許文献５−１１）。統合失調症を治療するための定型及び非定型抗精神病薬が、５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を有することが示されている（非特許文献１２−１５）。５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物は、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）の治療に有用である（非特許文献１６−１８）。また、５−ＨＴ６受容体は、摂食にも関与することが示されている（非特許文献１９）。
【０００３】
摂食障害、特に肥満は、他の重篤な、生命さえも脅かす疾病、例えば糖尿病又は冠動脈疾患を発症する危険を増大させるため、全年齢群のヒトの健康にとって深刻で急速な脅威である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】D. Hoyerら, Neuropharmacology, 1997, 36, 419
【非特許文献２】F.J. Monsmaら, Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320;
【非特許文献３】M. Ruatら, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268
【非特許文献４】R. Kohenら, J. Neurochem., 1996, 66, 47
【非特許文献５】M. Yoshiokaら, Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244
【非特許文献６】A. Boursonら, Br. J. Pharmacol. , 1998, 125, 1562
【非特許文献７】D.C. Rogersら., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P
【非特許文献８】A. Boursonら, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1995, 274, 173
【非特許文献９】A.J. Sleightら, Behav. Brain Res. , 1996, 73, 245
【非特許文献１０】T.A. Branchekら, nnu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 2000, 40, 319
【非特許文献１１】C. Routledgeら, Br. J. Pharmacol. , 2000, 130, 1606
【非特許文献１２】B.L. Rothら, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1994, 268, 1403
【非特許文献１３】C.E. Glattら, Mol. Med. , 1995, 1, 398
【非特許文献１４】F.J. Mosmaら, Mol. Pharmacol. , 1993, 43, 320
【非特許文献１５】T. Shinkaiら, Am. J. Med. Genet. , 1999, 88, 120
【非特許文献１６】W.D. Hirstら, Br. J. Pharmacol. , 2000, 130, 1597
【非特許文献１７】C. Ge-rardら, Brain Research , 1997, 746, 207
【非特許文献１８】M.R. Pranzatelli, Drugs of Today , 1997, 33, 379
【非特許文献１９】Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物を含有し、かつ摂食に関連した疾患の予防及び／又は治療に適切な薬剤を提供することであった。
【０００６】
より詳細には、本発明の目的は、肥満／摂食障害の予防及び／又は治療に適切であり、好ましくは従来の薬剤の望ましくない副作用を示さず、又は少なくともその頻度が比較的低く、及び／若しくは比較的目立たない薬剤を提供することであった。
【０００７】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ６−受容体に対して親和性を示すことが見出されている。従って、これらの化合物も、摂食（食物摂取）障害の予防及び／若しくは治療のための、特に食欲の調整のための、体重の維持、増加若しくは減少のための、肥満、過食症、食欲不振、悪液質若しくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、好ましくは肥満を原因とするＩＩ型糖尿病、の予防及び／若しくは治療ための薬剤の製造、又は認知障害の予防及び／若しくは治療のための薬剤の製造に適切である。
【０００８】
本発明の化合物に類似を示す化合物が、ＥＰ  １４４５２５２Ａ１にて見出され、ここでは５ＨＴ６−受容体に結合する化合物も記載されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記の目的は、活性物質として一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2010516795.tif 000003
（Ｉ）
〔式中、  Ａは、場合により少なくとも一置換されたアリール基であって、場合により少なくとも一置換された若しくは非置換のアルキレン基を介して結合していてもよいアリール基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ジアリール基、又は場合により少なくとも一置換された基  
【００１１】
【化２】
2010516795.tif 000004
（ここでＷは、二つの環間の結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを表す）
を表し；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す〕
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、
その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよい、アリール置換スルホンアミド化合物を提供することにより達成されている。
【００１２】
本発明の別の一つの定義及び実施態様において、この目的は、活性物質として一般式（Ｉ）
【００１３】
【化３】
2010516795.tif 000005
（Ｉ）
〔式中、  Ａは、場合により少なくとも一置換されたアリール基であって、場合により少なくとも一置換された若しくは非置換のアルキレン基を介して結合していてもよいアリール基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ジアリール基、又は場合により少なくとも一置換された基
【００１４】
【化４】
2010516795.tif 000006
（ここでＷは、二つの環間の結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを表す）
を表し；
Ｒ１は、水素、又は置換された若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ２は、水素、又は置換された若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又は置換された若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す〕
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、
その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよい、アリール置換スルホンアミド化合物を提供することにより達成された。
【００１５】
本発明の別の一つの定義及び実施態様において、活性物質として一般式（Ｉ）
【００１６】
【化５】
2010516795.tif 000007
（Ｉ）
〔式中、
Ａは、場合により少なくとも一置換されたアリール基であって、場合により少なくとも一置換された若しくは非置換のアルキレン基を介して結合していてもよいアリール基；場合により少なくとも一置換されたアルキル−ジアリール基、又は場合により少なくとも一置換された基
【００１７】
【化６】
2010516795.tif 000008
（ここでＷは、二つの環間の結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを表す）
を表し；
Ｒ１は、水素、又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキル若しくはベンジル基を表し；
Ｒ２は、水素、又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す〕
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよい、アリール置換スルホンアミド化合物を提供することにより達成された。
【００１８】
以下の条件が適用される場合が、特に好ましい：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチル、場合により少なくとも一置換されたアルキル−ジアリール基、又は場合により少なくとも一置換された基
【００１９】
【化７】
2010516795.tif 000009
にしかなり得ないものである。
【００２０】
「アリール」、「アリール基（ｒａｄｉｃａｌ）」又は基（ｇｒｏｕｐ）は、少なくとも一つの芳香環を有するが、ヘテロ原子は唯一つの環内にも存在しない環系を意味するものと理解される。例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル又はアントラセニル基であり、これらは不飽和、又は一置換若しくは多置換されていてもよい。
【００２１】
「アルキル−ジアリール基」は、二つのアリール基がアルキル鎖又はアルキレンの一つのＣ原子に結合し、このアルキル鎖又はアルキレンを介してコア構造に結合している構造を意味するものと理解される。可能な例としては：
【００２２】
【化８】
2010516795.tif 000010
が挙げられる。
【００２３】
アリール、アリール基（ｇｒｏｕｐ）又はアリール基（ｒａｄｉｃａｌ）に関連して、「置換された」は、−別に定義しない限り−アリール基上の少なくとも一つの水素基が、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；ＮＲｘＲｙ（ここでＲｘ及びＲｙは、独立してＨ、又は飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかを表す）；飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換のＣ１−６−アルキル；飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル；飽和若しくは不飽和の、直鎖状若しくは分岐状の、置換された若しくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；置換された若しくは非置換のフェニルで置き換えられていることを意味するものと理解される。この定義において「一置換された」は、正確に一つの水素基が置換されていることを意味するのに対して、「多置換された」は一つを超える水素基の置換を意味し、「多置換された」基は、置き換えが異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回行われていることを意味するものと理解される。従って、「場合により少なくとも一置換された」は、選択肢が満たされていない場合の「置換されていない」、「一置換された」、又は「多置換された」のいずれかを意味する。
【００２４】
本発明の文脈において、「アルキル」、「アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）」又は基（ｇｒｏｕｐ）は、直鎖状又は分岐状の炭化水素を意味するものと理解される。別に明白に定義されない場合、それらは非置換である。従って、「置換された又は非置換の」と定義される場合、アルキルは非置換であるか又は置換（一置換若しくは多置換）されていてもよい。別に明白に定義されない場合、それらは飽和である。一方、不飽和アルキルは、アルケニル及びアルキニル基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３のようなものを包含すると理解され、一方、飽和アルキルは、例えば−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含する。これらの基において、Ｃ１−２−アルキルは、Ｃ１−又はＣ２−アルキルを表し、Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキルを表し、Ｃ１−４−アルキル（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルを表し、Ｃ１−５−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを表し、Ｃ１−６−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、そしてＣ１−１８−アルキルは、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。アルキル基は、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルが好ましく、置換されている場合、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨなども好ましい。
【００２５】
用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−のような二価アルキル基を意味するものと理解され、また（ＣＨ２）３−６は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解され、（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべきであり、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味するものと理解するべき、などである。「アルキレン」は、不飽和の二価アルキル鎖も含んでもよい。
【００２６】
「アルキレン」、「アルキル」、「アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）」又は基（ｇｒｏｕｐ）に関連して、−別に定義しない限り−用語「置換された」は、本発明の文脈において、少なくとも一つの水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ又はＯＨで置き換えられていることを意味するものと理解される。「置換された」は、その定義において「一置換された」又は「多置換された」を含み；ここで「一置換された」は、正確に一つの水素基が置換されていることを意味するのに対して、「多置換された」は一つを超える水素基の置換を意味し、「多置換された」基は、置換が異なる原子上及び同一の原子上の両方で、同一の又は異なる置換基で数回、例えばＣＦ３の場合のように同一のＣ原子上で３回、又は例えば−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置で３回、行われていることを意味すると理解される。従って、「場合により少なくとも一置換された」は、選択肢が満たされていない場合の「置換されていない」、「一置換された」、又は「多置換された」のいずれかを意味する。「非置換の」は、アルキル又はアルキル基上の水素がいずれも置換されていないことを意味する。
【００２７】
用語「塩」は、本発明により使用される活性化合物がイオン形態をとるか又は帯電され、そして対イオン（陽イオン若しくは陰イオン）と結合し、又は溶液中に存在する形態をとる、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきである。この用語により、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特にイオン相互作用を介して複合した複合体も理解されるべきである。
【００２８】
用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の文脈において、治療のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用又は適用される場合に、生理学的に耐用性のある（殆どの場合、毒性を有さない、特に対イオンを原因とする毒性を有さないことを意味する）任意の塩を意味する。
【００２９】
これら生理学的に許容し得る塩は、陽イオン又は塩基と共に形成することができ、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陰イオンとしての本発明で使用される化合物−通常、（脱プロトン化）酸−の、少なくとも一つと、好ましくは無機の陽イオンとの塩であって、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に、生理学的に耐用性のある塩を意味するものと理解される。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩が特に好ましく、ＮＨ４との塩も好ましいが、特に（一）若しくは（二）ナトリウム、（一）若しくは（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が好ましい。
【００３０】
これらの生理学的に許容し得る塩は、陰イオン又は酸と共に形成することもでき、本発明の文脈において、生理学的に許容し得る塩は、陽イオンとしての本発明で使用される化合物−通常、例えば窒素上でプロトン化したもの−の少なくとも一つと、少なくとも一つの陰イオンとの塩であって、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に、生理学的に耐用性のある塩を意味するものと理解される。それにより特に、本発明の文脈において、生理学的に耐用性のある酸と共に形成される塩、即ち、特定の活性化合物と、特にヒト及び／又は哺乳動物に使用される場合に生理学的に耐用性のある無機酸又は有機酸との塩と理解される。特定の酸の生理学的に耐用性のある塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸又はクエン酸の塩である。
【００３１】
本発明の化合物は、結晶形態をとるか、又は遊離化合物若しくは溶媒和物のいずれかとして存在することができ、これらの形態は本発明の範囲内に含まれるものとする。溶媒和の方法は、一般に当技術分野で公知である。適切な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物である。本発明による用語「溶媒和物」は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（殆どの場合、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート、例えばメタノラート、を含む。
【００３２】
別に述べない限り、本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の同位体に富む原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている、又は炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃに富む炭素で置き換えられている、又は１５Ｎに富む窒素で置き換えられていることを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味にて使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に想起され、分子内に存在する官能基に応じて以下の本発明の化合物の誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミド。所定の作用化合物のプロドラッグの周知の製造方法の例は、当業者に知られており、例えばKrogsgaard-Larsenら”Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (April 2002)に見出すことができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、薬学的に許容し得る形態又は実質的に純粋な形態であることが好ましい。薬学的に許容し得る形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤及び担体、を除いて薬学的に許容し得る純度レベルを有し、かつ通常の用量レベルにて有毒と思われる材料を全く含有しないことを意味する。薬物に関する純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施態様において、純度レベルは、９５％超の式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００３５】
特に好ましくは、式（I）の本発明のアリール置換スルホンアシド化合物であって、
Ａが、場合により少なくとも一置換されたナフチル、又は
【００３６】
【化９】
2010516795.tif 000011
の中から選択される基を表し、
ここで
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＳＨ及びＮＨ２を表し；
Ｗは、二つの環間の結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを表し；
ｍは、０、１、２、３又は４を表す、
アリール置換スルホンアミド化合物である。
【００３７】
更に非常に好ましくは、式Ｉ
【００３８】
【化１０】
2010516795.tif 000012
（式中、
Ａは、場合により少なくとも一置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す）
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよく、
但し
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチルにしかなり得ないものである、本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
【００３９】
非常に好ましい別の一実施態様は、式Ｉ
【００４０】
【化１１】
2010516795.tif 000013
（式中、
Ａは、場合により少なくとも一置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素、又は置換された若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、又は置換された若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又は置換された若しくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す）
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよく；
但し
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチルにしかなり得ないものである、本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
非常に好ましい別の一実施態様及び定義は、式Ｉ
【００４１】
【化１２】
2010516795.tif 000014
（式中、
Ａは、場合により少なくとも一置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素、又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素、又は非置換のＣ１−Ｃ４アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３又は４を表す）
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、その立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物であってもよく；
但し
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチルにしかなり得ないものである、本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
【００４２】
これに関連して、この式Ｉで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物で、
Ａが、
非置換のナフチル、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２で少なくとも一置換されたフェニル、又は環員として１個若しくは２個の酸素、窒素若しくは硫黄の原子を含む５個若しくは６個の環員を有し、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２で少なくとも一置換された単環ヘテロ環系から選択される１個若しくは２個の基で置換されたナフチル；
好ましくは
非置換の、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの基で置換されたナフチルを表す、化合物も非常に好ましい。
【００４３】
更に非常に好ましいのは、
Ｒ１が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９；好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；より好ましくは水素、メチル又はエチル；最も好ましくは水素又はメチルを表す、式Ｉで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
【００４４】
更に非常に好ましいのは、
Ｒ２が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９；好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；より好ましくは水素、メチル又はエチルを表す、式Ｉで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
【００４５】
更に非常に好ましいのは、
Ｒ３が、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９；好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；より好ましくは水素、メチル又はエチル；最も好ましくは水素を表す、式Ｉで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
【００４６】
更に非常に好ましいのは、
ｎが０、１又は２、好ましくは２を表す、式Ｉで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物である。
【００４７】
更に特に好ましい本発明の実施態様は、一般式ＩＩ
【００４８】
【化１３】
2010516795.tif 000015
（式中、
Ａは、
非置換の、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの基で置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣＨ３を表し；
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９を表す）
で示されるアリール置換スルホンアミド化合物であり、
該化合物は、場合により、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、アリール置換スルホンアミド化合物である。
【００４９】
一般式ＩＩで示されるアリール置換スルホンアミド化合物に関して、以下の条件が適用されれば極めて好ましい：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が全部Ｈである場合には、Ａは、アルキル若しくはハロゲンで置換されたナフチル又は非置換のβ−ナフチルにしかなり得ないものである。
【００５０】
更に非常に好ましいのは、式ＩＩで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチル；好ましくはメチル若しくはエチルを表すか、
又は
Ｒ２が水素を表す化合物である。
【００５１】
更に非常に好ましいのは、式ＩＩで示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物であって、該化合物が
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から、又は
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド；
から選択され、
該化合物は、場合により、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい、アリール置換スルホンアミド化合物である。
【００５２】
本発明の更なる局面では、実施例（以下参照）の実験部分に例示される本発明による化合物の製造方法を提供する。
【００５３】
方法Ａにおいて、本発明による一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＡは、上記に示した通りである）の化合物は、一般式（Ｖ）
【００５４】
【化１４】
2010516795.tif 000016
（Ｖ）
（式中、Ａは、一般式（Ｉ）に関して上記に示した通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、特に塩素を含めた、許容し得る主要な基である）
で示される化合物、又はその適切に保護された誘導体の一つを、
一般式（ＶＩ）
【００５５】
【化１５】
2010516795.tif 000017
（ＶＩ）
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）に関して上記に示した通りである）
で示される５−アミノインドール、又はその適切に保護された誘導体の一つと反応させて、対応するスルホンアミドを獲得し、そして場合により、そこから保護基を除去し、及び／又は薬理学的に許容し得る塩を形成することにより調製され得る。
【００５６】
式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物が、以下の反応中に保護を必要とする化学置換基を有する場合、該置換基は、保護基、特に専門家に現技術水準で周知の保護基で保護されていることが好ましい。特に、式（ＶＩ）の化合物においてＲ２が結合するＮＨ基上の水素を、保護基、例えばＢｏｃ基で保護することが好ましい。
【００５７】
一般式（Ｖ）と一般式（ＶＩ）の化合物間の反応は、有機溶媒、例えばアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、又はシクロアルキル、特にテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、特に塩化メチレン若しくはクロロホルム、アルコール、特にメタノール若しくはエタノール、非プロトン性双極性溶媒、特にアセトニトリル、ピリジン若しくはジメチルホルムアミド、又は任意の他の適切な溶媒の存在下で行われる。
【００５８】
反応は、適切な無機塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物及び炭酸塩、の存在下、又は有機塩基、特にトリエチルアミン若しくはピリジン、の存在下で行われることが好ましい。
【００５９】
最も適切な反応温度の範囲は、０℃〜室温であり、反応時間は、５分間〜２４時間である。
【００６０】
得られたスルホンアミドは、溶媒を蒸発させ、水を添加し、最終的にｐＨを調整して単離することができ、それにより該化合物は濾過により単離できる固体として得られ；又は該化合物を例えばクロロホルムのような水と混和しない溶媒により抽出し、クロマトグラフィーにより若しくは適切な溶媒から再結晶することにより精製することができる。
【００６１】
一般式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又は標準的な方法に従って、若しくは文献[E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]に記載されている方法と類似の方法により調製することができ、一般式（ＶＩ）の化合物は、標準的な方法に従って、又は文献[J.E. Macor, R. Post及びK. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent及びN. Nedelec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi,  Synthesis, 1979, 727]に記載されている方法と類似の方法により調製することができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の代替的な方法の一つによっても調製することができる：
方法Ｂ：
スキームに従って、一般式ＶＩＩの化合物を一般式（Ｖ）の化合物と反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００６３】
一般式（ＶＩＩ）と一般式（Ｖ）の化合物間の反応は、有機溶媒、例えばアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、又はシクロアルキル、特にテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、特に塩化メチレン若しくはクロロホルム、アルコール、特にメタノール若しくはエタノール、非プロトン性双極性溶媒、特にアセトニトリル、ピリジン若しくはジメチルホルムアミド、又は任意の他の適切な溶媒の存在下で行われる。
【００６４】
反応は、適切な無機塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物及び炭酸塩の存在下、又は有機塩基、特にトリエチルアミン若しくはピリジン、の存在下で行われることが好ましい。
【００６５】
最も適切な反応温度の範囲は、０℃〜室温であり、反応時間は、５分間〜２４時間である。
【００６６】
【化１６】
2010516795.tif 000018
【００６７】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、以下を含む三段階工程により一般式（Ｉ）の化合物に変換する：式（ＶＩＩＩ）の化合物を、適切な有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で、塩化オキサリルと反応させる。次に、酸塩化物中間体を適切なアミンと反応させ、最終的なグリオキサミドを、好ましくは当技術分野で周知のように、ＴＨＦ中のボラン、又はＬｉＡｌＨ４で還元する（例、Macorら, Synthetic Communication 1993, 23(1), 65-72）。
【００６８】
Ｒ２＝メチルである一般式（Ｉ）の化合物は、以下の二つの方法Ｃ及びＤの一つにより得ることができる：
方法Ｃ：
Ｒ２＝メチルである一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに従って、一般式（ＩＸ）の化合物の水素化リチウムアルミニウム還元により得ることができる。
【００６９】
【化１７】
2010516795.tif 000019
【００７０】
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（ＶＩ）（Ｒ２＝Ｈであり、Ｂｏｃ基で保護されている）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反応により得ることができる。
方法Ｄ：
またＲ２＝メチルである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物を、標準的な方法に従って、又は文献[J. D. Hobson, J. G. McCluskey, J. Chem. Soc. C, 1967, 2015; T. A. Montzka, J. D. Matiskella, R. A. Partyka, Tetrahedron Lett., 1974, 1325; R. A. Olofson, R. C. Schnur, L. Bunes, J. P. Pepe, Tetrahedron Lett., 1977, 1567; R. A. Olofson, J. T. Martz, J. P. Senet, M. Piteau, T. Malfroot, J. Org. Chem., 1984, 49, 2081; D. S. Millan, R. F. Prager, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4387; P. R. Dave, J. Org. Chem., 1996, 61, 5453]に記載されている方法と類似の方法により、クロロホルメートで処理して直接脱メチル化することにより得ることができる。
【００７１】
【化１８】
2010516795.tif 000020
【００７２】
これらの方法に加え、本発明は更に、一般式（Ｉ）の化合物の塩の調製方法の更なる局面を提供し、ここで一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを無機酸及び／又は有機酸と、好ましくは適切な反応媒体の存在下で反応させる。適切な反応媒体は、上記に示したものである。適切な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸である。適切な有機酸は、例えばクエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸又はそれらの誘導体、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はカンファースルホン酸である。
【００７３】
また本発明の更なる局面では、一般式（Ｉ）の化合物の塩の調製方法も提供し、ここで少なくとも一つの酸性基を有する一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つを、一つ又はそれ以上の適切な塩基と、好ましくは適切な反応媒体の存在下で反応させる。適切な塩基は、例えば水酸化物、炭酸塩、又はアルコキシドであり、これらは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機陽イオン、例えば［ＮＨｎＲ４−ｎ］＋（式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、Ｒは、分岐状又は直鎖状Ｃ１−４アルキル基を表す）、を由来とする適切な陽イオンを含む。
【００７４】
一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する立体異性体の溶媒和物、好ましくは水和物、又は対応する塩も、当業者に公知の標準的な手順により得ることができる。
【００７５】
一般式（Ｉ）の化合物が立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、の混合物の形態で得られる場合、該混合物は、当業者に公知の標準的な手順、例えばクロマトグラフ法又はキラル試薬を用いた結晶化により分離することができる。
【００７６】
一般式（Ｉ）の化合物若しくは対応する立体異性体、又は、それぞれの対応する塩、又は対応する溶媒和物の精製及び単離は、必要であれば、当業者に公知の従来の方法、例えばクロマトグラフ法又は再結晶、により行うことができる。
【００７７】
一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、又は対応する塩若しくは溶媒和物は、毒性学的に許容し得るため、薬剤の調製のための薬学的に活性な物質として適切である。
【００７８】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）の化合物の少なくとも一つであって、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、場合により一種又はそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含有する薬剤も提供する。
【００７９】
更に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つであって、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、場合により一種又はそれ以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含有する、未だ薬剤に調合されていない医薬組成物も提供する。
【００８０】
好ましくは、上記薬剤は、食欲の調整、体重の維持、増加若しくは減少、摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療、又は認知の改善に適切である。
【００８１】
好ましくは、上記薬剤は、摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療、又は認知の改善；特に
摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群の予防及び／若しくは治療にも適切である。
【００８２】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つであって、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物の、摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療、又は認知の改善のための薬剤の製造のための使用も提供する。
【００８３】
極めて好ましい実施態様はまた、一般式ＩＩ
【００８４】
【化１９】
2010516795.tif 000021
（式中、
Ａは、
非置換の、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ若しくはＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの基で置換されたナフチルを表し；
Ｒ１は、水素又はＣＨ３を表し；
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９を表す）
で示される本発明によるアリール置換スルホンアミド化合物であって、
該化合物は、場合により、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよいアリール置換スルホンアミド化合物の、摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群、末梢神経系疾患、中枢神経系疾患、関節炎、癲癇、不安症、パニック、うつ病、認知障害、記憶障害、循環器疾患、老年認知症プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及び／若しくはハンチントン病、統合失調症、精神病、小児多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）、疼痛、高血圧症候群、炎症性疾患、免疫疾患の予防及び／若しくは治療、又は認知の改善；
特に、
摂食に関連した疾患の予防及び／若しくは治療、好ましくは肥満、食欲不振、悪液質、過食症、糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、の予防及び／若しくは治療、又は胃腸管疾患、好ましくは過敏性腸症候群、の予防及び／若しくは治療、メタボリック症候群の予防及び／若しくは治療のための薬剤の製造のための使用である。
【００８５】
使用される式ＩＩの化合物が
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から、又は
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
から選択される化合物である場合も好ましく、該化合物は、場合により、それぞれ、その塩、好ましくは生理学的に許容し得る塩、又は対応する溶媒和物の形態であってもよい。
【００８６】
上記薬剤は、ヒト及び／又は動物、好ましくは哺乳動物に適用するに適切な任意の形態であってもよく、当業者に公知の標準的な手順により製造することができる。該薬剤の組成は、投与経路に応じて異なり得る。
【００８７】
本発明の薬剤は、例えば、従来の注射用液体担体、例えば水又は適切なアルコール、と共に非経口的に投与されてもよい。注射剤用の従来の薬学的補助剤、例えば安定剤、可溶化剤及び緩衝剤、をそのような注射用組成物中に含有させてもよい。これらの薬剤は、好ましくは筋肉内、腹腔内、又は静脈内に注射され得る。
２３／２
本発明による薬剤は、固体又は液体形態の経口的に投与可能な組成物に調合することもでき、それらは一種又はそれ以上の生理学的に適合する担体又は補形剤を含有する。これらの組成物は、従来の成分、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、及び許容し得る湿潤剤を含有してもよい。これらの組成物は、即放若しくは徐放のため、任意の都合のよい形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、水性若しくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、又は、使用前に水若しくは他の適切な液体媒体と共に再構成されるに適した乾燥粉末形態をとり得る。
【００８８】
液体の経口剤形は、ある種の添加剤、例えば甘味剤、香味剤、保存剤及び乳化剤、を含有することもできる。例えば食用油を含有する経口投与用の非水性液体組成物も調合することができる。それらの液体組成物は、従来、単位用量にて例えばゲラチンカプセル中に封入され得る。
【００８９】
本発明の組成物は、局所投与又は坐剤を介して投与することもできる。
【００９０】
上述した組成物は、好ましくは１〜６０重量％の一つ又はそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物であって、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、の一つの形態、そのラセミ体、又はその立体異性体の少なくとも二つの任意の混合比における混合物の形態、又は、それぞれ、その生理学的に許容し得る塩、又は溶媒和物であってもよい化合物と、４０〜９９重量％の適切な薬学的賦形剤(一種又は複数種)とを含有する。
【００９１】
ヒト及び動物のための一日用量は、それぞれの種が基礎的に有する因子、又は他の因子、例えば年齢、体重、若しくは病気の程度などに応じて異なり得る。ヒトを含む哺乳動物のための一日用量は通常、１回又は数回の摂取において、投与するべき物質を１ミリグラム〜２０００ミリグラム、好ましくは１〜１５００ｍｇ、より好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲である。
【００９２】
以下の実施例は、特許請求する本発明を説明するために提供するものであり、本発明を如何様にも限定するものではない。
【実施例】
【００９３】
実施例は、以下の一般的方法Ａにより調製した：
一般式（Ｖ）
【００９４】
【化２０】
2010516795.tif 000022
（Ｖ）
（式中、Ａは、一般式（Ｉ）に関して上記に示した通りであり、Ｘは、ハロゲン原子、特に塩素を含めた、許容し得る主要な基である）の化合物、又はその適切に保護された誘導体の一つを、一般式（ＶＩ）
【００９５】
【化２１】
2010516795.tif 000023
（ＶＩ）
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）に関して上記に示した通りである）で示される５−アミノインドール、又はその適切に保護された誘導体の一つと反応させて、対応するスルホンアミドを獲得し、そして場合によりそこから保護基を除去し、及び／又は薬学的に許容し得る塩を形成する。
括弧
実施例４：５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミドの調製。
【００９６】
【化２２】
2010516795.tif 000024
【００９７】
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
合成は、以下の反応スキームに従って行った：
【００９８】
【化２３】
2010516795.tif 000025
【００９９】
２−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８９ｇ（１０ｍＭｏｌ）のピリジン１００ｍｌ中の溶液に、室温で１０ｍＭｏｌの５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドのピリジン２０ｍｌ中の溶液を滴加する。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。次に、これを乾燥するまで蒸発させ、希釈アンモニアを用いて僅かにアルカリ化し、酢酸エチルに溶解する。有機相を水及び重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、これを分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られたＢｏｃ保護スルホンアミドをトリフルオロ酢酸のジクロロメタン中の５％溶液で処理して、５−クロロ-ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミドを得る。
【０１００】
実施例１〜３及び実施例５〜９は、類似の方法により調製する。
実施例１：
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１０１】
【化２４】
2010516795.tif 000026
【０１０２】
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１０３】
実施例２：
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１０４】
【化２５】
2010516795.tif 000027
【０１０５】
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１０６】
実施例３：
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１０７】
【化２６】
2010516795.tif 000028
【０１０８】
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−エチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１０９】
実施例５：
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１０】
【化２７】
2010516795.tif 000029
【０１１１】
ナフタレン−１−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１２】
実施例６：
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１３】
【化２８】
2010516795.tif 000030
【０１１４】
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−メチル−３−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１５】
実施例７：
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１６】
【化２９】
2010516795.tif 000031
【０１１７】
ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１８】
実施例８：
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１１９】
【化３０】
2010516795.tif 000032
【０１２０】
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１２１】
実施例９：
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１２２】
【化３１】
2010516795.tif 000033
【０１２３】
５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−アミド
【０１２４】
方法Ｂ（上記参照）に従った、実施例４の代替的合成：
５−アミノインドール塩酸塩（５９．９ｍｍｏｌ）１０ｇの無水ピリジン（２２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、５−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド（６５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）１７．１ｇを窒素雰囲気下で一部ずつ加えた。添加が完了した時、反応物を室温で攪拌した。３時間後、混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。次に、溶媒を減圧蒸留し、得られた赤色残留物を酢酸エチルで溶解した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、濃縮して赤色固体（９６％）を得た。これは更なる精製を必要としない。
【０１２５】
スルホンアミド（２７．４ｍｍｏｌ）１０．１６ｇの無水ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）中の懸濁液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（７．１３ｍｌ、３．１当量、８４．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。添加が完了した時、氷浴を除去し、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、得られた黄色固体を無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。
【０１２６】
メチルアミン（１１２ｍｌ、３０当量、０．８ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、前のステップで得られた酸塩化物固体を窒素雰囲気下で一部ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、これを濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。この固体を水４００ｍｌ中に注ぎ、６０℃で２０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。黄色固体１０．３ｇを得た（８５％）。
【０１２７】
グリオキサミド（１３．２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（９３ｍｌ、３．１ｅｑ）中のボラン・テトラヒドロフラン錯体１Ｍを窒素雰囲気下で滴加した。添加が完了した時、氷浴を除去し、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を注意深く加えて処理した。この混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して暗色油状物を得、これをエタノール（３５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液にフッ化セシウム（１３．５ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１３．５ｇ）を加え、混合物を７８℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、懸濁液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過した。有機層を濃縮して茶色油状物を得、これをジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。クリーム色固体５．２ｇが得られた（４０％）。
【０１２８】
実施例は、以下の表にも列挙される：
【０１２９】
【化３２】
2010516795.tif 000034
【０１３０】
【表１】
2010516795.tif 000035
【０１３１】
【表２】
2010516795.tif 000036
【０１３２】
【表３】
2010516795.tif 000037
【０１３３】
生物学的アッセイ
セロトニン受容体５ＨＴ６との結合
５ＨＴ６ヒト組換え受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞の細胞膜を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙより供給された。前記の膜において、受容体濃度は２．１８ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であり、タンパク質濃度は９．１７ｍｇ／ｍｌである。実験プロトコールは、B. L. Rothら [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403]の方法を少々変更して従う。市販の膜を結合緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で希釈する（１：４０希釈）。使用する放射性リガンドは、濃度２．７ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤであり、最終容量は２００μｌである。膜懸濁液１００μｌ（約２２．９μｇの膜タンパク質）を加えてインキュベーションを開始し、温度３７℃で６０分間延長する。Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ内で０．５％のポリエチレンイミン溶液で前処理したＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２製のファイバーガラスフィルターを介して高速濾過することにより、インキュベーションを終了する。該フィルターをＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ  ｐＨ７．４  ３ミリリットルで３回洗浄する。このフィルターをフラスコに移し、各フラスコにＥｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテル５ｍｌを加える。該フラスコを数時間かけて平衡に到達させた後、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４シンチレーションカウンターで計数する。非特異的結合は１００μＭのセロトニン存在下で測定する。試験は３回実施した。阻害定数（Ｋｉ、ｎＭ）を、プログラムＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤ[Munson及びRodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]を用いた非線形回帰分析により計算した。以下の表に、本発明の数個の化合物対象に関する結合を表す結果を示す。
【０１３４】
【表４】
2010516795.tif 000038
【０１３５】
ヒト医薬における一日用量は、生成物１ミリグラム〜５００ミリグラムであり、これを１回又はそれ以上の投与により付与し得る。組成物は、使用される投与手段に適合した形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤又は懸濁剤に調製される。これらの組成物は、公知の方法により調製され、１〜６０重量％の活性主成分（一般式Ｉの化合物）と、使用される該活性主成分及び組成物の物理的形態に適合する４０〜９９重量％の適切な薬学的賦形剤とを含有する。例として、本発明の生成物を含有する錠剤の配合を示す。
【０１３６】
錠剤当たりの配合の例：
実施例４                            ５ｍｇ
ラクトース                          ６０ｍｇ
結晶セルロース                      ２５ｍｇ
Ｋ９０ポビドン                      ５ｍｇ
アルファ化デンプン                  ３ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素              １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
錠剤当たりの総重量                １００ｍｇ
【国際調査報告】
2010516795.tif 000046
2010516795.tif 000047
2010516795.tif 000048