(57)【要約】  本発明は、マロン酸エステルを銅塩の存在下で塩基及び臭化アリールを用いて変換させる一般式(I):【化１】2010516656.tif 000010(式中、RはC1-C6アルキルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルを表し;Arはフェニルまたはヘテロ芳香族5または6員環を表し、上記基中に含まれる各C原子は置換基RAを有していてもよく;RAはF、Cl、CN、NO2、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ等を表すか、または2個の隣接するRAはこれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する)の置換2-アリールマロン酸エステルの製造方法に関し、マロン酸エステル1モル当量あたり0.1〜0.65モル当量の塩基が使用されることを特徴とする。【選択図】  なし
2010516656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I:
【化１】
2010516656.tif 000008
［式中、
RはC1-C6-アルキルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルであり;
Arはフェニル、または環員として1または2個のN、S及びOからなる群から選択されるヘテロ原子を含むヘテロ芳香族5または6員環であり、前記基中に存在する各炭素原子は置換基RA
(ここで、RAは相互に独立してフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニルまたはジ-(C1-C6-アルキル)アミノカルボニルであるか、または2個の隣接置換基RAはこれらが結合している炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に飽和の置換されていてもよい5〜7員環を形成する)
を有していてもよい］
の置換2-アリールマロン酸エステルの製造方法であって、一般式II:
【化２】
2010516656.tif 000009
(式中、Rは上に定義した通りである)
のマロン酸エステルを銅塩の存在下で塩基及び式III:
Ar-Br          (III)
(式中、Arは上に定義した通りである)
の臭化アリールと反応させる方法であり、式IIのマロン酸エステル1モル当量あたり0.1〜0.65モル当量の塩基を使用することを含む、前記方法。
【請求項２】
反応を本質的に不活性溶媒を添加することなく実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用する塩基をアルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシドからなる群から選択する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アルコキシドの炭素含有基及び基Rが同一の意味を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルコキシドの炭素含有基及び基Rがメチルまたはエチルである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
反応中にアルコキシドから放出された及び／または塩基と一緒に添加されたアルコールを反応混合物から蒸留により除去する、請求項３〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
一般式IIのマロン酸エステルを塩基と反応させ、生じた反応生成物を銅塩の存在下で一般式IIIの臭化アリールと反応させる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
銅塩を添加する前にアルコールの蒸留除去を実施する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
更に、一般式IIIの臭化アリールを一般式Ar-H(式中、Arは請求項１に記載した意味の1つを有する)の化合物を臭素化することにより得る、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
一般式IIIの臭化アリールの反応中に形成され得る式Ar-Hの化合物及び一般式IIIの未反応の臭化アリールを分離し、臭素化ステップにおいて再利用する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Arが相互に独立してフッ素及び塩素からなる群から選択される1、2または3個の置換基RAを含んでいてもよいフェニルである一般式Iの2-アリールマロン酸エステルを製造するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マロン酸エステルを銅塩の存在下で塩基及び臭化アリールと反応させることを含む置換2-アリールマロン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換2-アリールマロン酸エステルは多数の有機化合物、例えば農薬または医薬の製造、特に例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４または特許文献５に記載されている殺菌性トリアゾロピリミジンの製造における有用な中間体である。
【０００３】
置換2-アリールマロン酸エステルの製造は原則従来技術から公知である。特許文献６には、例えばビス(トリフルオロメチル)フェニルマロン酸ジアルキル中間体を脱カルボキシル化することによるビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸及びそのアルキルエステルの製造方法を記載している。マロン酸ジアルキルの製造について、特許文献６は、対応の臭化フェニルまたはヨウ化フェニルを脱プロトン化剤、銅塩及び溶媒の存在下でマロン酸ジアルキルと反応させることを教示している。
【０００４】
特許文献７及び特許文献８は、1モル当量の臭化フェニルを不活性溶媒中、2〜3.8モル当量の塩基(特に、NaH)及び銅塩の存在下で2〜4モル当量のマロン酸ジアルキルと反応させることを含む2-フェニルマロン酸エステルの製造方法を記載している。塩基はマロン酸エステルに基づいてほぼ当量で使用されている。
【０００５】
溶媒及び試薬を使用するがために、従来技術に従って得られる反応混合物の後処理は費用がかかり、複雑である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第0 550 113号
【特許文献２】欧州特許出願公開第0 782 997号
【特許文献３】欧州特許出願公開第0 770 615号
【特許文献４】欧州特許出願公開第0 975 634号
【特許文献５】国際公開第98/46607号
【特許文献６】独国特許出願公開第199 38 736号
【特許文献７】欧州特許出願公開第1 002 788号
【特許文献８】米国特許第6 156 925号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、後処理中の費用が低減されるために置換2-フェニルマロン酸エステルを工業的に製造するために特に適しており、前記化合物が高い収率及び純度で得られる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くことに、この目的は、使用する塩基に基づいて有意に過剰のマロン酸エステルを使用することにより達成されることが知見された。
【０００９】
従って、本発明は、一般式I:
【化１】
2010516656.tif 000003
【００１０】
［式中、
RはC1-C6-アルキルまたはC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキルであり;
Arはフェニル、または環員として1または2個のN、S及びOからなる群から選択されるヘテロ原子を含むヘテロ芳香族5または6員環であり、前記基中に存在する各炭素原子は置換基RA
(ここで、RAは相互に独立してフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニルまたはジ-(C1-C6-アルキル)アミノカルボニルであるか、または2個の隣接置換基RAはこれらが結合している炭素原子と一緒になって芳香族または部分的に飽和の置換されていてもよい5〜7員環を形成する)
を有していてもよい］
の置換2-アリールマロン酸エステルの製造方法であって、一般式II:
【化２】
2010516656.tif 000004
【００１１】
(式中、Rは上に定義した通りである)
のマロン酸エステルを銅塩の存在下で塩基及び式III:
Ar-Br          (III)
(式中、Arは上に定義した通りである)
の臭化アリールと反応させる方法であり、式IIのマロン酸エステル1モル当量あたり0.1〜0.65モル当量の塩基を使用することを含む前記方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
有機基に対する置換基の定義において、有機部分のこれらの基の各メンバーを表す総称が使用されている。特に、接頭辞Cx-Cyは考えられる炭素原子の数を示す。
【００１３】
本明細書中、及び用語C1-C6-アルキルアミノカルボニル及びジ(C1-C6-アルキル)アミノカルボニル中で使用されている用語「C1-C6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子を含む飽和の直鎖もしくは分岐状炭化水素基を指し、その例はメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル及びそれらの異性体である。C1-C4-アルキルの例にはメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチルが含まれる。
【００１４】
本明細書中、及びC1-C4-ハロアルコキシのハロアルキル部分中で使用されている用語「C1-C4-ハロアルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキル基中の水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているものを指し、その例はC1-C4-ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等である。
【００１５】
本明細書中、及びC1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル及びC1-C4-アルコキシカルボニルのアルコキシ部分中で使用されている用語「C1-C4-アルコキシ」は、酸素原子を介して結合されている1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐状飽和アルキル基を指す。その例にはC1-C4-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3が含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用されている用語「C1-C4-ハロアルコキシ」は、上記したC1-C4-アルコキシ基中の水素原子の一部または全部がハロゲン原子で置換されているものを指し、その例はクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-ヨードエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2-フルオロプロポキシ、3-フルオロプロポキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、2,3-ジフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2,3-ジクロロプロポキシ、2-ブロモプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、3,3,3-トリクロロプロポキシ、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、1-(フルオロメチル)-2-フルオロエトキシ、1-(クロロメチル)-2-クロロエトキシ、1-(ブロモメチル)-2-ブロモエトキシ、4-フルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシまたはノナフルオロブトキシである。
【００１７】
用語「C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基中の1個の水素原子が1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されているものを指す。その例にはメトキシメチル、エトキシメチル、-CH2OCH2-C2H5、-CH2-OCH(CH3)2、n-ブトキシメチル、-CH2-OCH(CH3)-C2H5、-CH2-OCH2-CH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)、メトキシエチル、エトキシエチル、-(CH2)2OCH2-C2H5、-(CH2)2OCH(CH3)2、n-ブトキシエチル、-(CH2)2OCH(CH3)-C2H5、-(CH2)2OCH2-CH(CH3)2または-(CH2)2-OC(CH3)等が含まれる。
【００１８】
用語「ヘテロ芳香族5または6員環」は、環員として少なくとも1個のN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子及び少なくとも2つの共役C=CまたはC=N二重結合を含む環状基を指す。その例は、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等である。
【００１９】
本発明の方法において物質を十分に高い純度で使用することが有利である。式IIのマロン酸エステルは本質的に無水であることが好ましい、すなわちマロン酸エステルの含水量は500ppm未満であることが好ましい。このことは使用する塩基に対しても同様に当てはまる。すなわち、塩基は好ましくは1.5重量%未満の含水量または加水分解塩基(hydrolyzed base)含量を有しているべきである。使用する銅塩は少なくとも99重量%の純度を有していることが好ましい。Cu2＋不純物の含量は好ましくは0.5%未満である。
【００２０】
本発明の方法の具体的実施形態では、一般式IIのマロン酸エステルを塩基と反応させ、得られた反応生成物を銅塩の存在下で一般式IIIの臭化アリールと反応させる。
【００２１】
本発明の方法の好ましい実施形態では、反応を本質的に不活性溶媒を添加することなく実施する。特に、本発明の方法では、反応混合物は20重量%未満、好ましくは10重量%未満、特に好ましくは2重量%未満しか不活性溶媒を含んでいない。本発明の方法では、反応を特にニートで、すなわち不活性溶媒を添加せずに実施する。
【００２２】
驚くことに、上記した反応条件では、使用したマロン酸エステルの望ましくない縮合反応が増えることも、前記反応が不都合なほど起こらないことが知見された。
【００２３】
本発明の関係で、用語「不活性溶媒」は、反応に有意に関与することなく、反応において化学的に改質されることなく反応に添加される有機化合物またはその混合物を指す。本発明の方法の場合、不活性溶媒の例は脂肪族または芳香族炭化水素、例えばｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエンまたはキシレン;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム;芳香族塩素化炭化水素、例えばクロロベンゼン;エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン;またはアミド、例えばN-メチルホルムアミドである。
【００２４】
本発明の方法では、塩基を式IIのマロン酸エステルに基づいて準化学量論量で使用する。塩基は好ましくは式IIのマロン酸エステル1モルに基づいて0.1〜0.6モル当量、とりわけ0.3〜0.58モル当量、特に0.4〜0.55モル当量の量で使用される。
【００２５】
本発明の方法では、使用するマロン酸エステルがマロン酸ジエチルの場合、塩基をマロン酸ジエチル1モルに基づいて0.3〜0.55モル当量の量で使用することが特に好ましい。
【００２６】
本発明の方法では、式IIのマロン酸エステルを好ましくは式IIIの臭化アリール1モルに基づいて1.5〜20モル当量、とりわけ1.5〜10モル当量、特に1.5〜5モル当量の量で使用する。
【００２７】
式IIIの臭化アリール1モル当量に基づいて、塩基を1〜5モル当量、好ましくは1.5〜3モル当量の量で使用する。
【００２８】
本発明の関係で、適当な塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、その水和物、アミド、アルコキシド、シラザン、炭酸塩及び重炭酸塩、並びに第3級アミンである。
【００２９】
本発明の方法の好ましい実施形態では、使用する塩基をアルカリ金属及びアルカリ土類金属アルコキシド、特に好ましくはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド、非常に特に好ましくはナトリウムアルコキシドから選択する。
【００３０】
本発明の方法のために特に適当な塩基はC1-C4-アルコキシド、好ましくはメトキシド及びエトキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。
【００３１】
塩基として使用するアルコキシドの炭素含有基及び一般式IIの化合物中の基Rが同一の意味を有していることが特に有利であることが判明した。従って、アルコキシドの炭素含有基及び基Rは特に好ましくはメチルまたはエチルである。
【００３２】
本発明の方法では、塩基としてのアルコキシドは固体の形態で、または対応アルコール中の溶液として使用され得る。溶液は通常少なくとも10重量%、特に少なくとも20重量%のアルコキシドの重量比率を有している。アルカリ土類金属アルコキシドの場合にはアルカリ土類金属及びアルコールからその場で生成させてもよい。
【００３３】
本発明の方法において塩基としてアルコキシドを使用することは、水素化ナトリウムの使用に比して特に工業的規模で非常に有利である。水素化ナトリウムは、その反応性のために例えばナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドよりも取り扱いが難しく、実質的により高価である。
【００３４】
本発明の方法の具体的実施形態では、一般式IIのマロン酸エステルをまず塩基と反応させる。次いで、反応生成物に銅塩及び式IIIの臭化アリールを添加する。本発明の方法では、マロン酸エステルと塩基の反応生成物を通常前もって単離したり、精製することなく更に反応させる。
【００３５】
ここで、マロン酸エステルIIと塩基の反応の反応温度は通常室温以上であり、上限は反応混合物中に存在する成分の沸点である。反応温度は特に20〜200℃、とりわけ20〜90℃の範囲である。反応は通常大気圧下で実施する。しかしながら、減圧下で実施してもよい。
【００３６】
本発明の方法の具体的実施形態において、反応中アルコキシドから放出された及び／または塩基と一緒に添加されたアルコールは反応混合物から蒸留により除去される。アルコールの蒸留除去が本質的に完全であることが好ましい。すなわち、反応混合物中に存在しているアルコールの少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%、特に好ましくは少なくとも98%を蒸留により除去する。
【００３７】
アルコールの蒸留除去は、蒸留のために使用されるそれぞれの圧力下でのアルコールの沸点を超え、蒸留のために使用されるそれぞれの圧力下での使用する式IIのマロン酸エステルの沸点を超えない温度で実施することが好ましい。アルコールの少なくとも一部を減圧下、すなわち1〜1000ミリバール、好ましくは2〜800ミリバール、特に好ましくは5〜500ミリバールの圧力下で蒸留により除去することが好ましい。
【００３８】
蒸留中、圧力を連続的または段階的に低下させることが好ましい。
【００３９】
本発明の方法では、壁の近くを通過する攪拌機を有する反応器においてアルコールを蒸留除去することが有利であることが更に判明した。壁の近くを通過する攪拌機は、例えばアンカー攪拌機またはピッチドアンカー攪拌機である。この攪拌機に更に壁からより効率的に除去させるためのデバイス、例えばワイパーブレードを設けてもよい。2つの独立して作動する攪拌機(これらの攪拌機の1つが壁の近くを通過することが好ましい)を有する同軸攪拌機システムも有利に使用され得る。
【００４０】
好ましい実施形態では、式IIのマロン酸エステルと塩基の反応が終了した後に反応に必要な銅塩及び臭化アリールを反応容器に添加する。式IIのマロン酸エステルと塩基の反応が終了した後、特にアルコールを除去した後に、銅塩及び臭化アリールを添加することが好ましい。
【００４１】
本発明の方法の好ましい実施形態では、式IIIの臭化アリールでの置換反応のための触媒として使用される銅塩を添加する前にアルコールを蒸留除去する。
【００４２】
本発明の方法では、触媒として使用する銅塩を一回で添加しても、または一度に少しずつ添加してもよい。本発明の方法の具体的実施形態では、まず使用する触媒の一部を式IIIの臭化アリールを添加する前に充填し、残りの触媒を反応中アリコートで添加する。
【００４３】
式IIIの臭化アリールでの置換反応のため、すなわち式IIの脱プロトン化マロン酸エステルと式IIIの臭化アリールの反応のための触媒として使用される銅塩が1の酸化状態を有していることが好ましい。
【００４４】
置換反応のために適当な触媒は式CuX(式中、Xは一価アニオン、特にCl、Br、IまたはCNである)を有する銅塩である。使用される触媒は好ましくはCuBrまたはCuCl、特に好ましくはCuBrである。
【００４５】
本発明の方法では、銅塩は遊離形態または複合体の形態のいずれか、特に硫化ジアルキル複合体として使用され得る。
【００４６】
銅塩は通常、式IIIの臭化アリール1モル当量に基づいて0.05〜0.5モル当量、好ましくは0.1〜0.35モル当量の量で使用される。
【００４７】
式IIIの臭化アリールでの置換反応を40〜200℃の温度範囲で実施することが好ましい。反応温度の上限は使用する式IIのマロン酸エステル及び式IIIの臭化アリールの沸点により規定される。置換反応を60〜120℃の温度で実施することが特に好ましい。
【００４８】
本発明の方法の具体的実施形態では、反応温度を置換反応中連続的にまたは段階的に上昇させる。
【００４９】
式IIIの臭化アリールでの置換反応は通常大気圧下で実施する。しかしながら、本発明の方法の具体的実施形態では、置換反応を高圧または減圧下で実施してもよい。
【００５０】
置換反応を減圧下で実施する場合、反応混合物から低沸点副生成物を除去することができる。
【００５１】
本発明の方法の具体的実施形態では、置換反応をストリッピングしながら、すなわち不活性ガス(例えば、窒素)に通しながら実施する。
【００５２】
反応が終了してから、反応混合物を水性後処理、特に好ましくは水性酸性後処理にかけること、すなわち水を反応混合物に添加するか、または反応混合物を水に添加し、所要によりpHを調節し、得られた水相を式Iの2-アリールマロン酸エステルを含有している有機相から分離することが好ましい。一般式Iの置換2-アリールマロン酸エステルを慣用方法、例えば結晶化、濾過、抽出及び蒸留により単離する。本発明の方法の具体的実施形態では、置換反応で得られた反応混合物に水溶液を添加し、適切ならば乾燥後に、生じた有機相から蒸留により、好ましくは減圧下での蒸留により2-アリールマロン酸エステルを得る。
【００５３】
本発明の方法の更なる実施形態では、一般式IIIの臭化アリールは追加的に一般式Ar-H(式中、Arは上記した意味の1つを有する)の化合物を臭素化することにより得られる。
【００５４】
式Ar-Hのアリール化合物の臭素化は原則として公知である。通常、式Ar-Hのアリール化合物またはこの化合物を不活性溶媒中に含む溶液を触媒(特に、FeCl3またはAlCl3)の存在下でBr2と反応させる。Br2を臭素化しようとするアリール化合物に基づいて準化学量論量で使用することが好ましい。
【００５５】
臭素化は通常-10〜60℃の範囲の温度で実施する。温度範囲の上限はBr2の沸点により規定される。反応を特に30〜50℃の範囲の温度で実施する。
【００５６】
本発明の方法の具体的実施形態では、臭素化をニートで、すなわち不活性溶媒を添加することなく実施する。
【００５７】
臭素化が終了したら、反応混合物を水性後処理、特に好ましくは亜硫酸水素ナトリウムの存在下で水性後処理にかけることが好ましい。一般式IIIの臭化アリールを慣用方法、例えば抽出及び蒸留により単離する。
【００５８】
有利には、一般式IIIの臭化アリールの反応中に形成され得る式Ar-Hの化合物及び未反応の一般式IIIの臭化アリールを除去し、再び臭素化しても、または臭素化の後処理に供給してもよい。
【００５９】
有利には、本発明の方法は連続法の形で実施することにも適している。従って、本発明は更に、反応または後処理の少なくとも一部を連続的に実施する本発明の方法を提供する。本発明の方法の具体的実施形態では、全方法を連続的に実施する。
【００６０】
本発明の関係で、用語「連続法」は、反応に関与する化合物の少なくとも1つを反応に連続的に供給し、反応の中間体または生成物の少なくとも1つを反応混合物から排出物の形態で連続的に除去する方法を指す。排出物として除去される反応混合物を分離することにより得られる出発物質及び中間体を当該方法ステップに再利用することが有利であり得る。連続反応のために適当な反応器は当業者に公知であり、例えばUllmanns Enzyklopadie der technischen Chemie[Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry],Vol.1,第3版,1951,p.743以降に記載されている。
【００６１】
本発明の方法により製造され得る一般式Iの化合物において、基Arは好ましくはフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-3-イル及びピリダジン-4-イルからなる群から選択され、上記基中に含まれる炭素の各々は場合により置換基RAを有していてもよい。特に好ましくは、Arは場合により置換されているフェニル、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イルからなる群から選択される。特に、Arは場合により置換されているフェニルである。
【００６２】
更に、一般式Iの化合物中に場合により存在する置換基RAは相互に独立してフッ素、塩素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ及びC1-C4-ハロアルコキシからなる群から選択されることが好ましい。特に好ましくは、RAはフッ素または塩素である。
【００６３】
一般式I(式中、2つの隣接置換基RAがこれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成する)の化合物も好ましい。
【００６４】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、一般式I(式中、Arは場合により1、2または3個の相互に独立してフッ素及び塩素からなる群から選択される置換基RAを含むフェニルである)の2-アリールマロン酸エステルを製造するために使用される。
【００６５】
以下、本発明を非限定的実施例により説明する。
【実施例】
【００６６】
実施例B.1 2,4,6-トリフルオロブロモベンゼンの製造
まず1,3,5-トリフルオロベンゼン(400.1ｋg,3029モル)を1m3容量の反応器に装入し、無水塩化鉄(III)(FeCl3,3.78ｋg,23.3モル)を添加し、混合物を40℃に加温する。次いで、臭素(372.6ｋg,2330モル)を32時間かけて添加する。添加が終了したら、反応溶液を40℃で2時間攪拌する。次いで、反応溶液を15℃まで冷却し、水(200ｋg)と一緒に攪拌容器に移す。水相を除去し、有機相を水(200ｋg)で洗浄する。水酸化ナトリウム溶液(7.0ｋg,25%濃度の水溶液)を添加することにより、pHを8に調節する。同時に、亜硫酸水素ナトリウム(7.0ｋg,38%濃度の水溶液)を添加する。相を分離した後、有機相を減圧下で精留する。これにより、2,4,6-トリフルオロブロモベンゼンが使用した臭素に基づいて97.5%の収率(479.3ｋg,2272モル)で得られた。
【００６７】
精留中、未反応の1,3,5-トリフルオロベンゼンを回収し、所望ならば臭素化に再利用してもよい。
【００６８】
実施例B.2a 2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチルの製造
(塩基:NaOEt;触媒:0.23当量のCuBr)
まず乾燥マロン酸ジエチル(2883.1g,18.00モル)を室温でアンカー攪拌機を備えた6L容量の装置に装入し、固体ナトリウムメトキシド(673.7g,9.90モル)を添加する。反応熱が放出されるために、内部温度は約60℃に上昇する。反応が終了したら、形成されたエタノールの大部分を減圧(400ミリバール)下で、同時に温度を60℃から80℃に上昇させながら留去する。80℃で、圧力を10ミリバールに段階的に低下させる。次いで、残渣を大気圧下で75℃まで冷却し、CuBr(148.5g,1.04モル)及び2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(949.4g,4.5モル)を20分間かけて順次添加する。75℃で更に8時間後、温度を85℃で2時間保持し、最後に100℃で更に2時間保持する。反応が終了したら、反応混合物を15℃まで冷却し、攪拌しながら塩酸(36%濃度,732.2g)と水(1451.0g)の10℃まで冷却した混合物に添加する。得られた反応混合物を濾過する。濾液の相を分離した後、有機相に水(1455g)を添加し、炭酸カリウム(28.7g,50%濃度の水溶液)を添加することによりpHを3.5〜4に調節する。相を再び分離した後、有機相を減圧(0.5ミリバール)下で精留する。2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチル(0.5ミリバールでb.p.83℃,m.p.52℃)が81.0%(1057.9g,3.645モル)の収率で得られた。
【００６９】
表1に要約した結果は、ナトリウムエトキシド(NaOEt)に対するマロン酸ジエチル(DEM)のモル比を変えることにより同様の手順で得た。
【表１】
2010516656.tif 000005
【００７０】
実施例B.3a 2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチルの製造
(塩基:NaOEt,21%濃度のエタノール溶液)
まず乾燥マロン酸ジエチル(2883.1g,18.00モル)を室温でアンカー攪拌機を備えた6L容量の装置に装入し、NaOEt(3208.1g,9.90モル)を21%濃度のエタノール溶液として添加する。次いで、圧力を300ミリバールに低下させ、同時に温度を室温から80℃に上昇させながら蒸留によりエタノールを除去する。80℃の温度で、圧力を10ミリバールに段階的に低下させる。残渣を75℃まで冷却した後、CuBr(148.5g,1.04モル)及び2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(949.4g,4.5モル)を20分間かけて順次添加する。75℃で更に8時間後、温度を85℃で2時間保持し、最後に100℃で更に2時間保持する。反応が終了したら、反応溶液を15℃まで冷却し、攪拌しながら塩酸(36%濃度,732.2g)と水(1451.0g)の10℃まで冷却した混合物に添加する。反応混合物を濾過する。濾液の相を分離した後、有機相に水(1455g)を添加し、炭酸カリウム(30.4g,50%濃度の水溶液)を添加することによりpHを3.5〜4に調節する。相を再び分離した後、有機相を減圧(0.5ミリバール)下で精留する。2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチル(0.5ミリバールでb.p.83℃,m.p.52℃)が80.7%の収率(1054.2g,3.632モル)で得られた。
【００７１】
表2に要約した結果は、ナトリウムエトキシド(NaOEt)に対するマロン酸ジエチル(DEM)のモル比及び触媒の量を変えることにより同様の手順で得た。
【表２】
2010516656.tif 000006
【００７２】
比較例VB.4 2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチルの製造
(独国特許出願公開第19938736号に従う)
まず乾燥マロン酸ジエチル(1212.3g,7.57モル)を50℃で乾燥ジオキサン(3ｌ)に装入する。ナトリウムエトキシド(441.0g,6.48モル)を1時間かけて一度に少しずつ添加する。50〜55℃で更に1時間後、純粋なジオキサンの沸点に相当するヘッド温度に達するまで混合物を蒸留する。残渣を90℃まで冷却し、臭化銅(I)(176g,1.23モル)、ヨウ化銅(I)(176g,0.924モル)及び2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(1238.5g,5.87モル)を添加する。還流条件下で更に15時間後、反応混合物を15℃まで冷却し、水(1465ml)と濃塩酸(36%濃度,1172ml)の10℃まで冷却した混合物を添加する。次いで、反応混合物を濾過し、水(2.5l)で希釈し、濾液をtert-ブチルメチルエーテル(2×1.5l)で抽出する。有機相を水(1.5l)で2回洗浄し、乾燥し、減圧(0.5ミリバール)下で蒸留する。2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチル(0.5ミリバールでb.p.83℃)が42.4%(722.3g,2.49モル)の収率で得られた。
【００７３】
実施例B.5ａ 2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジメチルの製造
(塩基:ナトリウムメトキシド(NaOMe),30%濃度のメタノール溶液;触媒:0.23当量のCuBr)
まず乾燥マロン酸ジメチル(3630.7g,27.48モル)を室温でアンカー攪拌機を備えた6L容量の装置に装入し、ナトリウムメトキシド(1484.5g,8.24モル,30%濃度のメタノール溶液)を添加する。減圧(500ミリバール)下、同時に温度を35℃から80℃に上昇させながら、メタノールを留去する。80℃で、圧力を10ミリバールに段階的に低下させる。残渣を75℃まで冷却し、CuBr(113.4g,0.789モル)及び2,4,6-トリフルオロブロモベンゼン(724.7g,3.435モル)を20分間かけて順次添加する。75℃で更に8時間後、温度を85℃で2時間保持し、最後に100℃で2時間保持する。反応が終了したら、反応混合物を15℃まで冷却し、攪拌しながら塩酸(36%濃度,610.2g)と水(1209.2g)の10℃まで冷却した混合物に添加する。反応混合物を濾過する。濾液の相を分離した後、有機相に水(1210.0g)を添加し、炭酸カリウム(50%濃度の水溶液,31.9g)を添加することによりpHを3.5〜4に調節する。相を再び分離した後、有機相の2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジメチル含量を定量ＨＰＬC分析により測定する。こうして、3930.8gの2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジメチル含量が18.9重量%の有機相が得られた。これは82.5%(742.9g,2.834モル)の2,4,6-トリフルオロフェニルマロン酸ジメチル収率に相当する。
【００７４】
表3に要約した結果は、ナトリウムメトキシド(NaOMe)に対するマロン酸ジメチル(DMM)のモル比を変えることにより同様の手順で得た。
【表３】
2010516656.tif 000007
【００７５】
実施例B.6 2,4-ジクロロフェニルマロン酸ジエチルの製造
(塩基:ナトリウムエトキシド(NaOEt);触媒:0.23当量のCuBr)
まず乾燥マロン酸ジエチル(1139.7g,7.12モル)を室温でアンカー攪拌機を備えた1.6L容量の装置に装入し、ナトリウムエトキシド(244.1g,3.59モル)を固体として添加する。反応エネルギーが放出されるために、内部温度は約60℃に上昇する。反応が終了したら、形成されたエタノールを減圧(400ミリバール)下で、同時に温度を60℃から80℃に上昇させながら留去する。次いで、80℃で圧力を10ミリバールに徐々に低下させる。残渣を大気圧下で75℃まで冷却した後、CuBr(53.3g,0.37モル)及び2,4-ジクロロブロモベンゼン(361.2g,1.60モル)を20分間かけて順次添加する。75℃で更に12時間、90℃で2時間後、反応混合物を15℃まで冷却し、攪拌しながら塩酸(36%濃度,260.9g)と水(512.8g)の10℃まで冷却した混合物に添加する。得られた反応混合物を濾過する。濾液の相を分離した後、有機相に水(514.0g)を添加し、炭酸カリウム(4.0g,50%濃度の水溶液)を添加することによりpHを4に調節する。相を再び分離した後、有機相から減圧(0.5ミリバール)下、最高123℃の内部温度で揮発性成分を除去する。定量1H-NMR分光法によれば、残渣(501.5g)の83.7%は2,4-ジクロロフェニルマロン酸ジエチルから構成されていた。これは86.0%の2,4-ジクロロフェニルマロン酸ジエチル収率に相当する。
【００７６】
実施例B.7 3,4,5-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチルの製造
(塩基:ナトリウムエトキシド(NaOEt);触媒:0.23当量のCuBr)
まず乾燥マロン酸ジエチル(1140.2g,7.12モル)を室温でアンカー攪拌機を備えた1.6L容量の装置に装入し、ナトリウムエトキシド(244.5g,3.59モル)を固体として添加する。反応エネルギーが放出されるために、内部温度は約60℃に上昇する。反応が終了したら、形成されたエタノールを減圧(400ミリバール)下で、同時に温度を60℃から80℃に上昇させながら留去する。80℃で、圧力を10ミリバールに徐々に低下させる。次いで、残渣を大気圧下で75℃まで冷却した後、CuBr(53.4g,0.37モル)及び3,4,5-トリフルオロブロモベンゼン(338.4g,1.60モル)を20分間かけて順次添加し、混合物を75℃で更に18時間保持する。反応が終了したら、反応混合物を15℃まで冷却し、攪拌しながら塩酸(36%濃度,260.9g)と水(512.8g)の10℃まで冷却した混合物に添加する。得られた反応混合物を濾過する。濾液の相を分離した後、有機相に水(512.8g)を添加し、炭酸カリウム(5.9g,50%濃度の水溶液)を添加することによりpHを3.8に調節する。相を再び分離した後、有機相から減圧(0.5ミリバール)下、最高127℃の内部温度で揮発性成分を除去する。定量19F-NMR分光法によれば、残渣(478.4g)の79.6%は3,4,5-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチルから構成されていた。これは82.0%の3,4,5-トリフルオロフェニルマロン酸ジエチル収率に相当する。
【国際調査報告】
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