(57)【要約】  本発明、ベンラファクシンおよびこれの主要な（有効）代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファクシンのそれぞれのプロドラッグとしてのベンラファクシン−Ｎ−オキサイドおよびＯ−デスメチルベンラファクシン−Ｎ−オキサイド、これらのＮ−オキサイドを含有させた製薬学的組成物、それらの製造方法および組成物製造方法に関する。本発明は、式（１）、【化１】2010531326.tif 000015［式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３である］で表されるＮ−オキサイドおよびこれの互変異性体、立体異性体、水化物および溶媒和物に関する。本発明は、また、前記Ｎ−オキサイドおよび組成物の使用、特にベンラファクシンを用いて副作用があるとしても有効に治療可能な疾患または病気の治療で用いるに有用な薬剤を製造する目的でそれらを用いることにも関する。【選択図】  なし
2010531326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010531326.tif 000013
［式中、
星印（＊）は、不斉炭素原子の印であり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３である］
で表されるＮ−オキサイドおよびこれの互変異性体、立体異性体、水化物および溶媒和物。
【請求項２】
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−シクロヘキサノールおよび１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−シクロ−ヘキサノールおよびこれらの互変異性体、立体異性体、塩、水化物および溶媒和物を実質的に含有しない請求項１記載のＮ−オキサイド。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ３である請求項１記載のＮ−オキサイドおよびこれの互変異性体、立体異性体、水化物および溶媒和物。
【請求項４】
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−シクロヘキサノールおよびこれの互変異性体、立体異性体、塩、水化物および溶媒和物を実質的に含有しない請求項３記載のＮ−オキサイド。
【請求項５】
Ｒ１がＨである請求項１記載のＮ−オキサイドおよびこれの互変異性体、立体異性体、水化物および溶媒和物。
【請求項６】
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−シクロヘキサノールおよびこれの互変異性体、立体異性体、塩、水化物および溶媒和物を実質的に含有しない請求項５記載のＮ−オキサイド。
【請求項７】
光学活性鏡像異性体である請求項１−６のいずれか１項記載のＮ−オキサイドまたは前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項８】
（Ｒ）−鏡像異性体である請求項７項記載のＮ−オキサイドまたは前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項９】
（Ｓ）−鏡像異性体である請求項７記載のＮ−オキサイドまたは前記いずれかの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物。
【請求項１０】
（Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−シクロヘキサノールおよび（Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−エチル］−シクロ−ヘキサノールおよびこれらの薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物を実質的に含有しない請求項８記載のＮ−オキサイド。
【請求項１１】
（Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル］−シクロヘキサノールおよび（Ｒ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−シクロヘキサノールおよびこれらの薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物を実質的に含有しない請求項９記載のＮ−オキサイド。
【請求項１２】
請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物またはこれの水化物または溶媒和物を含有して成る薬剤。
【請求項１３】
製薬学的に許容される担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容される補助物質以外に請求項１−１１のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの水化物または溶媒和物を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１４】
大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および‘ホットフラッシュ’の治療で同時、個別または逐次的に用いるための（ｉ）式（１）で表されるＮ−オキサイドまたはこれの水化物または溶媒和物および（ｉｉ）別の治療薬を含有して成る組み合わせ製薬学的製剤。
【請求項１５】
前記他の治療薬がベンラファクシンまたはＯ−デメチルベンラファクシンである請求項１４記載の組み合わせ製薬学的製剤。
【請求項１６】
大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および‘ホットフラッシュ’を治療するための請求項１−１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および‘ホットフラッシュ’を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１−１１のいずれか記載化合物の使用。
【請求項１８】
大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および‘ホットフラッシュ’を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１５記載組み合わせ製剤の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、一般式（ａ）で表される化合物に酸化剤を用いた酸化を受けさせることで一般式（１）で表される化合物を生じさせる：
【化２】
2010531326.tif 000014
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インデックス                                            頁
本発明の名称                                            １
インデックス                                            １
技術分野                                                １
背景技術                                                ２
開示                                                    ３
定義                                                    ６
実施例１：      分析方法                                ８
実施例２：      具体的化合物の合成                    １１
実施例３：      薬理学的方法                          １６
実施例４：      薬物動態および薬理学的試験結果        １８
実施例５：      製薬学的製剤                          ２０
参考文献一覧                                          ２３
特許請求の範囲                                        ２４
要約                                                  ２８
【０００２】
本発明は製薬学および有機化学の分野に関し、ベンラファクシンおよびこれの主要な（有効）代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファクシンのそれぞれのプロドラッグとしての式（１）：
【０００３】
【化１】
2010531326.tif 000003
【０００４】
［式中、
星印（＊）は不斉炭素原子の印であり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３である］
で表されるベンラファクシン−Ｎ−オキサイドおよびＯ−デスメチルベンラファクシン−Ｎ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、水化物および溶媒和物ばかりでなく前記化合物を含有させた製薬学的組成物、それの製造方法および組成物製造方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００５】
ベンラファクシンは、三環式抗鬱薬にも四環式抗鬱薬にも他の入手可能な抗鬱薬にも化学的に関係しないフェネチルアミン二環式誘導体である。それの（−）−鏡像異性体の方が高い効力を示すノルエピネフリンシナプトソーム吸収阻害剤である一方でそれの（＋）−鏡像異性体の方がセロトニン吸収の阻害で高い選択性を示すと報告されている（非特許文献１）。ベンラファクシンはラセミ混合物として市販されている。
【０００６】
【化２】
2010531326.tif 000004
【０００７】
ベンラファクシンがヒトで示す抗鬱作用の機構は、それがＣＮＳにおいて神経伝達物質が示す活性を増強することに関連していると考えられている。臨床前試験により、ベンラファクシンおよびこれの主要な代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファクシンは効力のある神経セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤および弱いドーパミン再取り込み阻害剤であることが示されている。Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンが最も主要な有効代謝産物である。他の代謝産物はＮ−デスメチルベンラファクシンおよびＮ，Ｏ−ジデスメチルベンラファクシンである（非特許文献３）。こはく酸Ｏ−デスメチルベンラファクシンが開発の後期段階にあり、大鬱病性障害治療薬としての承認見込通知書をＦＤＡから最近受け取った。この化合物はまた閉経に関連した血管運動症状の治療薬としても開発中にある。
【０００８】
Ｎ−オキサイドが知られるようになったのは１８９４年からである。現在では、Ｎ−オキサイドがいろいろな第三級アミンの代謝産物でありかつまたたいていはそれは第三級アミンとこれのＮ−脱アルキル類似体の間の中間体でもあることは非常に良く知られている。全部ではないが大部分の第三級アミンである薬剤はＮ−オキサイドを生じる。これは例えばモルヒネ、イミプラミン、プロマジン、シンナリジンおよびニコチンの場合に生じる。Ｎ−オキサイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。ある種のＮ−オキサイドはこれらの相当する第三級アミンより効力があることが示された。それの最も有名な例は、精神医学および総合内科で最も頻繁に用いられる薬剤の１つであるクロルジアゼポシキド（Ｌｉｂｒｉｕｍ(R)）である。しかしながら、より多くの様々なケースでは、Ｎ−オキサイドの方がそれらの相当する第三級アミンよりも効力が低いことが確認され、最も一般的には、Ｎ−オキサイド化は代謝不活性化であると見なされている。Ｎ−オキサイドはヒトの体内で化学的手段によって容易に還元を受けて相当する第三級アミンになるが、それが起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドは還元による変換をほぼ定量的に受けて相当する第三級アミンになり、そして他の場合の変換は単に痕跡的反応であるか或は全く起こらないことさえある（非特許文献４）。このように、Ｎ−オキサイドおよびこれらの相当する第三級アミンの生成は予測不能である。Ｎ−オキサイドが生じた場合、それらは相当する第三級アミンより高い活性を示すか、低い活性を示すか或は完全に不活性であることさえあり得る。Ｎ−オキサイドは還元されて相当する第三級アミンになるか或はならないこともあり得る。そのような反応が起こる場合のそれは単に痕跡量であるか或はほぼ定量的であり得る。
【０００９】
パラケルスス（Ｐａｒａｃｅｌｓｕｓ）（‘Ｓｏｌａ  ｄｏｓｉｓ  ｆａｃｉｔ  ｖｅ
ｎｅｎｕｍ’）以来、薬剤が示す治療的効果ばかりでなく毒性効果も関連する標的部位の所のそれらの濃度に関係していることは一般に受け入れられている。一般的に言って標的部位の所の濃度の入手は容易ではないことから、関連した薬剤濃度の近似値として血漿中濃度が用いられる。薬剤開発中、効力が現れる下限または範囲および副作用が現れ始める上限範囲を示す適切な血漿中濃度の枠を限定することが行われる。理想的な場合として、その２つの濃度がすごく離れていると、薬剤を有効かつ副作用が生じないような様式で投与するのが容易になる。現実には、事態はほとんど理想的ではなく、大部分の薬剤が副作用を示す。たいていは、副作用の発生をピーク血漿中濃度が副作用の発生に関係した低い方の濃度を超えていることと関連させることができる。ベンラファクシンがもたらす血漿中濃度がピークになると結果として副作用が生じる。ベンラファクシンの使用に関連して最も一般的に観察されるがプラセボ処置患者には相当する発生率では観察されない副作用（５％以上の発生率）（即ち、ベンラファクシンの場合の発生率はプラセボの場合のそれの少なくとも２倍である）には、持続性高血圧、頭痛、無力症、発汗、吐き気、便秘、眠気、口渇、目まい、不眠症、神経質、不安、ぼやけまたはかすみ目および男性における異常な射精／オルガズムまたはインポテンスが含まれる（非特許文献５、６）。そのような有害事象によって薬剤療法の投与量、頻度および期間が大きく制限される可能性がある。長期放出製剤（ベンラファクシンＸＲ）を用いることで有害事象を軽減することは可能であるが、異なる化合物を用いることでもそのような問題を解決することができる。このように、そのような欠点を回避すると同時にベンラファクシンの利点を有する化合物を見つけだすことができれば、それは望ましいことである。プロドラッグは同じ薬理学的プロファイルを有するが、より好ましい薬物動態プロファイルを示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，７６１，５０１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｈｏｗｅｌｌ、Ｓ．Ｒ．他  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２４（４）：３１５−３２７（１９９４）
【非特許文献２】Ｐｅｎｔｏ、Ｊ．Ｔ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １３（９）：８３９−８４０（１９８８）
【非特許文献３】Ｋｌａｍｅｒｕｓ、Ｋ．Ｊ．他  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７１６−７２４（１９９２）
【非特許文献４】Ｂｉｃｋｅｌ，Ｍ．Ｈ．，：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９
【非特許文献５】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、３２９３−３３０２頁（５３版、１９９９）．
【非特許文献６】Ｓｉｎｃｌａｉｒ、Ｊ．他  Ｒｅｖ．Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．９：３３３−３４４（１９９８）
【発明の概要】
【００１２】
開示
プロドラッグとして作用するベンラファクシン−Ｎ−オキサイドおよびＯ−デスメチルベンラファクシン−Ｎ−オキサイドを経口投与するとそれらはそれぞれ親化合物であるベンラファクシンおよびＯ−デスメチル−ベンラファクシンに急速に変化する。本発明は、式（１）：
【００１３】
【化３】
2010531326.tif 000005
【００１４】
［式中、
星印（＊）は不斉炭素原子の印であり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３である］
で表されるＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、水化物および溶媒和物に関する。本発明のＮ−オキサイドは、ベンラファクシンおよびＯ−デスメチルベンラファクシンおよびこれらの互変異性体、立体異性体、塩、水化物および溶媒和物を実質的に含有しない可能性がある。ベンラファクシンＮ−オキサイドおよびＯ−デス−メチルベンラファクシンＮ−オキサイドの調製はベンラファクシンまたはＯ−デスメチルベンラファクシンに適切な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡなどを用いた酸化を受けさせることで実施可能である。本発明は、本発明のＮ−オキサイドのラセミ体、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体ばかりでなくそれらの水化物および溶媒和物にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、特に、Ｒ１がＣＨ３である式（１）で表されるＮ−オキサイドに関する。
【００１６】
本発明の別の好適な態様は、Ｒ１がＨである式（１）で表されるＮ−オキサイドである。
【００１７】
更に別の好適な態様は、式（１）で表されるＮ−オキサイドの（Ｓ）−および（Ｒ）−鏡像異性体である。
【００１８】
ベンラファクシン−Ｎ−オキサイドおよびこれらを含有して成る組成物は、ベンラファクシンを用いて副作用があるとしても有効に治療可能な疾患または病気の治療で用いるに有用であり、そのような疾患または病気には大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および閉経に関連した血管運動症状、別名‘ホットフラッシュ’が含まれる。
【００１９】
本発明はまた下記も包含する：
式（１）で表されるＮ−オキサイドおよび製薬学的に許容される担体を含有して成っていて例えばベンラファクシンによって治療可能な障害または疾患などを治療するための製薬学的組成物；
ベンラファクシンによって治療可能な障害または疾患の治療を必要としている哺乳動物に式（１）で表されるＮ−オキサイドを投与することを含んで成る治療方法；
ベンラファクシンによって治療可能な障害または疾患の治療を必要としている哺乳動物
に式（１）で表されるＮ−オキサイドを投与することを含んで成る治療方法；
ベンラファクシンによって治療可能な障害または疾患を治療するための式（１）で表されるＮ−オキサイドおよび製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物；
ベンラファクシンによって治療可能な障害または疾患の治療を必要としている患者に式（１）で表されるＮ−オキサイドを投与することを含んで成る治療方法。
【００２０】
本発明は、また、薬剤を製造する目的で式（１）で表されるＮ−オキサイドを用いることも提供する。
【００２１】
本発明は更に組み合わせ療法にも関し、ここでは、本発明の化合物または本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは製剤をその示した疾患の中の１つ以上を治療する目的で別の治療薬１種または２種以上、例えばベンラファクシンまたはＯ−デスメチル−ベンラファクシンなどと同時または逐次的にか或は組み合わせ製剤として投与する。そのような他の治療薬１種または２種以上の投与は本発明の化合物を投与する前、投与すると同時または投与した後に実施可能である。
【００２２】
本発明は、また、ベンラファクシンによって治療可能な障害または疾患を治療するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、この方法は、前記治療を必要としている患者に式（１）で表されるＮ−オキサイドを投与することを含んで成る。
【００２３】
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法および本方法で用いる中間体も提供する。
【００２４】
本発明の化合物は不斉中心を含有する。それによって２種類の光学異性体がもたらされる。そのような可能な光学異性体およびジアステレオマーは全部、混合物としてかつ高純度もしくはある程度の純度の化合物として本発明に属する。本発明は本化合物のそのような異性体形態物の全部を包含する。式（１）は、前記種類の化合物の構造を好適な立体化学を伴わせないで示したものである。そのようなジアステレオマーの個々の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当該技術分野で公知のように、当該技術分野に開示されている方法を適切に修飾することで達成可能である。それらが示す絶対的立体化学の測定は、結晶性生成物または結晶性中間体（必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する反応体を用いた誘導体化を受けさせておく）のＸ線結晶学を用いて実施可能である。本化合物のラセミ混合物に当該技術分野で良く知られている方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に高純度の化合物と連成させてジアステレオマー混合物を生じさせた後に個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどで分離することなどによる分離を受けさせることで個々の鏡像異性体を得ることができる。次に、そのジアステレオマー誘導体に付加させておいたキラル残基を開裂させることでそれを高純度の鏡像異性体に変化させてもよい。また、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー方法を利用して本化合物のラセミ混合物に分離を直接受けさせることも可能であり、そのような方法は当該技術分野で良く知られている。別法として、光学的に高純度の出発材料または配置が既知の反応体を用いた立体選択的合成を当該技術分野で良く知られている方法を用いて実施することで化合物のいずれかの鏡像異性体を得ることも可能である。
【００２５】
本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり：このように、そのような形態物も本発明に属することを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性もある。そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に入る。
【００２６】
ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出可能なように同位体標識を付けておいた式（１）で表さ
れるＮ−オキサイドもまた本発明の範囲内に入る。同じことが［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位体が豊富に存在する原子による標識を付けておいた式（１）で表されるＮ−オキサイドにも当てはまり、これらは受容体結合または代謝検定で用いるに適する。
【００２７】
ベンラファクシンおよびＯ−デスメチルベンラファクシンのＮ−オキサイドがそれらの個々の親化合物のプロドラッグとして有用であることを見つけだすことができれば、そのような化合物を作用期間が長くかつ強い副作用プロファイルをもたらすピーク血漿中濃度が低いと言った臨床的利点を有する代替品として用いることが可能になる。このように、本発明のいくつかの態様では、親化合物である１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール、ベンラファクシンまたはＯ−デスメチルベンラファクシンを実質的に含有しない本発明の化合物を提供することができる。実質的に含有しないは、本発明の化合物がベンラファクシンまたはＯ−デスメチルベンラファクシンを不純物として含有する量が約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．５％未満であるか或は検出限界以内で含有しないことを意味する。ベンラファクシンおよび／またはＯ−デスメチルベンラファクシンのＮ−オキサイドを含有していてベンラファクシンおよび／またはＯ−デスメチルベンラファクシンを実質的に含有しない製薬学的組成物は本発明に従う組成物であると考える。
【００２８】
定義
本明細書で用いる如き用語“ベンラファクシン”は、ラセミ化合物である（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールを意味する。
【００２９】
生体内で代謝を受けて生物活性剤（即ち式（１）で表される化合物）になる化合物のいずれも本出願の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の有効な代謝産物に変化する治療薬である。このように、本発明の治療方法における用語“投与”は、具体的に開示した化合物または具体的には開示しなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述するいろいろな障害を治療することを包含する。プロドラッグは、親薬剤分子の利用にとってある種の障害を克服する目的で用いられる生体内可逆的薬剤分子誘導体である。そのような障害には、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身に至る前に起こる代謝および標的の制限が含まれる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５；Ｋｉｎｇ、１９９４；Ｓｔｅｌｌａ、２００４；Ｅｔｔｍａｙｅｒ、２００４；Ｊaｒｖｉｎｅｎ、２００５）。プロドラッグ、即ちヒトにいずれかの公知経路で投与された時に代謝を受けて式（１）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、このことは、ヒドロキシ基に関係しており、それを有機酸と反応させることで投与後に容易に除去される追加的基が存在する式（１）で表される化合物を生じさせることができ、そのような追加的基は、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンなどである。
【００３０】
用語‘多形’は、ある化合物が２種以上の結晶形態、いわゆる多形体として存在し得ることを定義するものである。多形はしばしば起こる現象である。多形はいくつかの結晶化条件、例えば温度、過飽和の度合、不純物の存在、溶媒の極性、冷却速度などの影響を受ける。多形体はいくつかの方法、例えば固体状態ＮＭＲ、溶解度試験、ＤＳＣまたは融点測定、ＩＲまたはラマン分光測定などで特徴づけ可能である。
【００３１】
説明をより簡潔にする目的で本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘らず本明細書に示す全て
の量は実際に示す値を指すことを意味しかつまた当該技術分野の通常の技術を基にして妥当に推測されるであろう前記所定値の近似値（前記所定値の実験および／または測定条件が原因の近似値を包含）も指すことを意味すると理解する。本明細書の説明および請求項の全体に渡って、言葉“含んで成る”およびこの言葉の変形、例えば“含んで成っている”および“含有して成る”は、他の添加剤、成分、整数または段階などを排除することを意図するものでない。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、指定材料を前以て決めていた量および比率で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で一緒にすることで直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含する。この用語が製薬学的組成物に関係する場合、この用語は、１種以上の有効成分および任意の担体（不活性な材料を包含）を含有して成る製品ばかりでなくいずれか２種以上の材料を一緒にするか、複合させるか或は凝集させるか、或は１種以上の材料を解離させるか、或は１種以上の材料が示す他の種類の反応または相互作用によって直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含する。製薬学的組成物の調製を一般に有効成分を液状担体または微細な固体状担体または両方と均一かつ密に関連させた後に必要ならばその生成物を成形して所望の製剤を生じさせることで実施する。そのような製薬学的組成物に含有させる活性のある目的化合物の量は病気の進行または状態に所望の効果をもたらすに充分な量である。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られた如何なる組成物も含まれる。
【００３２】
本出願の文脈の範囲内で、用語‘組み合わせ製剤’には、真の組み合わせ［これは式（１）で表されるＮ−オキサイドと他の薬剤がある種の製剤、例えば錠剤または注射液など中で物理的に組み合わされていることを意味する］ばかりでなく‘パーツで出来ているキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）’［これには式（１）で表されるＮ−オキサイドとベンラファクシンまたは他の薬剤が個別の投薬形態物として使用説明書に加えて場合により成分である化合物の投与に関するコンプライアンスを助長するさらなる手段、例えばラベルまたは図などと一緒に入っている］の両方が含まれる。真の組み合わせの場合、定義による薬物療法は同時である。‘パーツで出来ているキット’の内容物の投与は同時またはいろいろな時間的間隔を置いて実施可能である。治療を同時に行うか或は逐次的に行うかは、用いる他の薬剤の特性、作用開始および持続期間の如き特性、血漿中濃度、クリアランスなどばかりでなく個々の患者の病気、それの状態および特徴などに依存するであろう。
【００３３】
“製薬学的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が当該製剤に入っている他の材料に適合しかつそれの受益者に有害であってはならないことを意味する。
【００３４】
投与量：推奨される治療投与量はベンラファクシンの場合のそれと同じである：即ち１日当たり７５ｍｇの投与量を２または３回に分けて食物と一緒に投与する。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって実際に投与する量をより高い値または低い値に変更することも可能である。投与すべき化合物の量は、関連する適応症、患者の年齢、体重および性に依存するが、医者はその量を決定することができるであろう。その投与量は好適には０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。典型的な１日当たりの有効成分投与量は幅広い範囲に渡って多様であり、いろいろな要因、例えば関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存し、医者は投与量を決定することができるであろう。経口および非経口投薬量は一般に総有効成分が１日当たり０．１から１，０００ｍｇの範囲内の量であろう。
【００３５】
本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、本発明の組成物を投与することによって治療可能な疾患を治療または予防する治療薬量を指す。その量は組織系、動物またはヒトに検出可能な治療的、予防的または改善反応が現れるに充分な量である。そのような効果には、例えば本明細書に示す疾患の治療および予防などが含まれ得る。ある被験体
に有効な正確な量は、その被験体の大きさおよび健康状態、治療すべき疾患の性質および度合、治療を施す医者（研究者、獣医、医師または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択した療法または療法の組み合わせに依存するであろう。このように、正確な有効量を前以て指定するのは有効ではない。
【００３６】
本明細書で用いる如き用語“治療”は、哺乳動物、好適にはヒトの疾患または病気の治療のいずれかを指し、それには（１）病気にかかり易いがまだ病気にかかっていると診断されていない被験体が病気または疾患にかからないようにすること、（２）病気または疾患を抑制、即ちそれの進行を阻止すること、（３）病気または疾患を和らげる、即ち疾患の退行を引き起こすこと、または（４）病気の症状をなくすことが含まれる。本明細書で用いる如き用語”薬物療法”にヒトまたは他の哺乳動物に対して生体内または生体外で実施する予防、診断および治療的療法を包含させることを意図する。本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【実施例１】
【００３７】
分析方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＡＰＴ）の測定を指定溶媒中で特に明記しない限りＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ６００（１Ｈ：６００ＭＨｚ、１３Ｃ：１５０ＭＨｚ）を３００Ｋで用いて実施した。スペクトルの測定をＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．から入手した重水素化ＤＭＳＯ中で実施した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（１Ｈ）からダウンフィールドのｐｐｍで示す。結合定数ＪをＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルにおけるピークの形状を記号‘ｑ’（四重線）、‘ｄｑ’（二重の四重線）、‘ｔ’（三重線）、‘ｄｔ’（二重の三重線）、‘ｄ’（二重線）、‘ｄｄ’（二重の二重線）、‘ｓ’（一重線）、‘ｂｓ’（幅広い一重線）および‘ｍ’（多重線）で示す。サンプルを１滴のＤ２Ｏと混合した後にＮＨおよびＯＨシグナルの同定を実施した。
【００３８】
融点をＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置を用いて記録した。
【００３９】
フラッシュクロマトグラフィーは、指示溶離剤およびシリカゲル（Ａｃｒｏｓ：０．０３０−０．０７５ｍｍまたはＭｅｒｃｋのシリカゲル６０：０．０４０−０．０６３ｍｍのいずれか）を用いた精製を指す。
【００４０】
反応の監視をシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０  Ｆ２５４で前以て被覆）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を指示溶離剤と一緒に用いて実施した。斑点を紫外光（２５４ｎｍ）またはＩ２で可視化した。
【００４１】
液クロ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を２個のＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００ミクロポンプで構成されている装置を用いて実施した。前記ポンプは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結している５０μｌのＴ字形混合装置によって互いに連結している。この方法は下記の如くである：
ステップ      総時間      流量（μｌ／分）      Ａ（％）      Ｂ（％）
０            ０              ２０００            ９５          ５
１            １．８          ２０００              ０        １００
２            ２．５          ２０００              ０        １００
３            ２．７          ２０００            ９５          ５
４            ３．０          ２０００            ９５          ５
Ａ＝ＨＣＯＯＨが０．０２５％でＮＨ４ＨＣＯＯが１０ミリモルの水（ｐＨ＝＋／−３）が１００％
Ｂ＝ＨＣＯＯＨが０．０２５％のＡＣＮが１００％
【００４２】
前記オートサンプラーには２μｌの注入用ループが備わっている。前記オートサンプラーは３μｍの粒子が入っているＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結している。前記カラムはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンで４０℃に自動調節されている。前記カラムは２．７μｌのフローセルが備わっているＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００  ＵＶメーターに連結している。波長を２５４ｎｍに設定する。前記ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析装置に連結している。その質量分析装置は下記のパラメーターを有する：走査範囲：１５０−９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：正；走査様式：プロファイル；解像度Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；１走査当たりの時間：０．５００秒；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０；ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器がＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結している。その光散乱検出器はＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５であり、それを５０℃および３バールのＮ２下で操作する。その装置全体をＧ３  ｐｏｗｅｒｍａｃで制御する。
【００４３】
マウスの血漿および脳サンプルに入っているベンラファクシンおよびこれのＮ−オキサイドの分析を蛋白質を沈澱させた後にＭＳ／ＭＳ検出が備わっているＨＰＬＣを実施することを含んで成る一般的生物学的分析方法を用いて行った。
【００４４】
１００μｌの血漿に入っている蛋白質をアセトニトリルで沈澱させた後、その得た溶液のサンプル（５μｌ）を分析した。脳全体を均一にしかつ遠心分離にかけた後、その上澄み液のサンプル（１０μｌ）を分析した。
【００４５】
液クロ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて実施した。サンプルは、試験用サンプルと同じ様式で処理した抽出された較正サンプルを用いて、血漿および脳サンプルのそれぞれが１−５０００ｎｇ／ｍｌおよび５．０−５０００ｎｇ／脳の範囲内になるように定量された。化合物が示すピークの面積を定量で用いた。較正曲線をモデルｙ＝Ａ＋Ｂｘ＋Ｃｘ２（ｙは分析物が示すピークの面積でありｘは名目上の較正レベル（ｎｇ／ｍｌ）（血漿）またはｎｇ／ｇ（脳）であり、Ａは切片であり、Ｂは傾きであり、そしてＣは曲率の記述である）に合致させた。１／ｘ２の計量を用いた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ装置の性能の監視を標準溶液を標準的間隔で注入することを利用して実施した。この方法は詳細には有効ではなく、従って、報告する濃度は良好な推定値であった。血漿および脳サンプルのそれぞれの定量の下限（ＬＬＯＱ）は１．００ｎｇ／ｍｌおよび５．００ｎｇ／脳であると確立した。値がＬＬＯＱより低い場合には、それを最良の推定値として示した。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８  １００  ｘ  ４．６ｍｍ  ３μｍ分析用カラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．００ｍｌ／分にした勾配溶離を用いて４５℃で実施した：
【００４６】
【表１】
2010531326.tif 000006
【００４７】
ＭＳ／ＭＳを用いた検出を正ＭＲＭイオン化を用いて実施した。測定したイオンは下記であった：
ベンラファクシン      ベンラファクシン−Ｎ−オキサイド
Ｑ１      ２７８．３                  ２９４．５
Ｑ３      １２１．１                  １２１．１
【実施例２】
【００４８】
具体的化合物の合成
（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール（ベンラファクシン）および（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール（Ｏ−デスメチルベンラファクシン）の合成をＥＰ  １  ７２１  ８８９に記述されているようにして実施した。後者の代替合成を以下に示す。
【００４９】
（Ｒ，Ｓ）−１−［２−オキシド−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール（ベンラファクシンＮ−オキサイド）：
ベンラファクシン（０．２８ｇ、１．０２ミリモル）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させて−１０℃に冷却した。その反応混合物にメタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、０．８ｇ、２．０２ミリモル）を加えた後、その溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。固体状Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。その反応混合物を濾過（ガラス製漏斗）した後、沈澱物をＤＣＭで注意深く洗浄した。その結果として得た溶液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５に続いて９／１）で精製することで表題の化合物を固体として得た（０．２２ｇ、７４％）。融点１４５℃．ＬＣＭＳ；Ｒｔ：１．１２分、（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４）．１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ７．１２（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８７（
ｄｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、４Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７−０．６９（ｍ、１Ｈ）。
【００５０】
（Ｒ，Ｓ）−１−［２−オキシド−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−シクロヘキサノール（Ｏ−デスメチル−ベンラファクシンＮ−オキサイド）の調製を同じ方法を用いて実施することができる。
【００５１】
ベンラファクシンの（Ｓ）−および（Ｒ）−鏡像異性体、それらの個々Ｎ−オキサイドおよびＯ−デスメチル類似物の合成を以下のスキームに示すようにして実施した。
【００５２】
【化４】
2010531326.tif 000007
【００５３】
【化５】
2010531326.tif 000008
【００５４】
（Ｒ，Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール（ベンラファクシン、１０）：
シクロヘキサノール（３３ｇ、０．１３モル）を蟻酸（９９％、５４ｍＬ、１．４３モル）と水（３３０ｍＬ）にホルムアルデヒド（３７％、４１ｍＬ、１．４８モル）を添加することで溶解させた。その混合物を２時間還流させた。反応混合物を濃縮して１５０ｍＬ（ｐＨ〜１．０）にし、水（１００ｍｌ）を加えた後、その混合物に酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を氷浴で冷却しそして５０％のＮａＯＨを添加して塩基性にすることでｐＨ〜１０にした。その混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。収穫：
その材料（２３．８ｇ、主に化合物１１）をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に入れて懸濁させた後、水素化リチウムアルミニウム（３．８ｇ、０．１モル）で処理した。その懸濁液を室温で１８時間撹拌した。５ＮのＫＯＨ（１６ｍＬ）を注意深く加えた後の混合物を１５分間撹拌した。セライトを用いた濾過で固体を取り出した後、洗浄（ジエチルエーテル、３００ｍＬ）した。その濾液を乾燥（硫酸ナトリウム）させた後、濃縮した。収量：化合物１０を白色の固体として２１．４ｇ（６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ、２Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｄｄ、１Ｈ、２Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｊ  １２．５Ｈｚ）、１．８２−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．７８（ｍ、２Ｈ）。
【００５５】
Ｒ−ベンラファクシン（前記スキームに示した化合物２）：
（Ｒ，Ｓ）−ベンラファクシン（２３．４ｇ、８４ミリモル）を酢酸エチル（１６０ｍＬ）に溶解させた。その溶液にＤ−ジトルイル−酒石酸（１８．７ｇ、４８ミリモル）を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。１０分以内に塩が沈澱し始めた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その沈澱物をガラス製フィルターを用
いた濾過で集めた後、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。白色結晶性固体。その固体の再結晶化を酢酸エチル：メタノール（６：１、１００ｍＬ）を用いて実施した。固体をガラス製フィルターで集めた。収量：１４．０ｇ。その材料を２ＮのＮａＯＨ（冷、１８０ｍＬ）で処理した。その水相に酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相を２ＮのＮａＯＨ（冷、７５ｍＬ）に続いて水で洗浄液が中性（ｐＨ７）になるまで洗浄した。その有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させた後、濃縮した。収量：Ｒ−ベンラファクシン（２）を白色結晶性固体として８．１ｇ。融点：１０６℃−１０９．５℃．［α］Ｄ２３＝−８．０（ｃ＝１．５、ＭｅＯＨ）．キラルＨＰＬＣ：９９％ｅ．ｅ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：上を参照。
【００５６】
Ｓ−ベンラファクシン（１）：
１ＮのＮａＯＨ（４ｘ１００ｍＬ）、水（３ｘ２００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）を用いた洗浄で前記分割（上を参照）の母液を除去した。その有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させた後、濃縮した。油が急速に固化する。その材料を酢酸エチル（７５ｍＬ）に再溶解させた。Ｌ−ジトルイル酒石酸（１１．３ｇ、２９ミリモル）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。５分以内に沈澱が開始した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後の混合物を室温で７２時間撹拌した。固体をガラス製フィルターで集めた。収量：１４．２ｇ。その材料を２ＮのＮａＯＨ（冷、１８０ｍＬ）で処理した。その水相に酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相を２ＮのＮａＯＨ（冷、７５ｍＬ）に続いて水で洗浄液が中性（ｐＨ７）になるまで洗浄した。その有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させた後、濃縮した。収量：Ｓ−ベンラファクシン（１）を白色結晶性固体として６．７ｇ。融点１０４．５℃−１０６℃．［α］Ｄ２３＝＋１３．９（ｃ＝１．６、ＭｅＯＨ）．キラルＨＰＬＣ：９８％ｅ．ｅ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：上を参照。
【００５７】
Ｓ−ベンラファクシンＮ−オキサイド（３）
粗材料（２．２ｇ、７．５ミリモル）を４に関して記述した手順に従ってＦＡＩ（１０６７９６）によって得た。高純度の３をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノールが９：１→ジクロロメタン：メタノール中３．５Ｍのアンモニアが９：１の勾配）で得た。収量：３を若干黄色の固体として１．７０ｇ（５．８ミリモル、７８％）。［α］Ｄ２３＝−２０．８（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、１Ｈ、２Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．７６（ｍ、１Ｈ）。
【００５８】
Ｒ−ベンラファクシンＮ−オキサイド（４）
Ｒ−ベンラファクシン（２、１．０ｇ、３．４ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させた。その溶液を−１０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（新鮮、２．９ｇ、７．３ミリモル）を加えた。その懸濁液を−１０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによる検査で変換が完了したことを確認した。Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６ミリモル．）を加えた後の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた後の懸濁液を濾過した。その濾液を乾燥させた後、濃縮した。粗生成物の精製をこの上に示したようにして実施した。収量：白色固体として０．９ｇ（３．０ミリモル、９０％）。［α］Ｄ２３：測定せず。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：上を参照。
【００５９】
Ｏ−デスメチル−Ｓ−ベンラファクシン（５）
ジフェニルホスフィン（１８ｍＬ、０．１モル）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下で−１０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキ
サン中２．５Ｍ、５０ｍＬ）および追加的テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。その混合物を−１０℃で３０分間撹拌した後、温度を上昇させて０℃にした。その温度でＳ−ベンラファクシン（１、６．２ｇ、２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を２時間撹拌しながら温度を室温にまで上昇させた後、還流温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ（冷、３００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、１０分間撹拌した。その水相を洗浄（酢酸エチル、３ｘ３００ｍＬ）した後、ＮａＨＣＯ３（固体）をゆっくり（！）添加することで中和（ｐＨ７）しそして抽出（酢酸エチル、６ｘ３００ｍＬ）を実施した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れて懸濁させた後、３０分間撹拌した。固体をガラス製フィルターで集めた後、酢酸エチルでジフェニルホスフィン臭がもはや検出されなくなるまで洗浄した。白色の固体。収量：４．６ｇ（１７．５ミリモル、７６％）。融点２３７．３℃−２３７．９℃．［α］Ｄ２３＝＋１７．０（ｃ＝０．８８、ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１２（ｂｒ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．３７（ｂｒ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、１．６４−１．２２（ｍ、７Ｈ）、１．２０−０．７８（ｍ、３Ｈ）。
【００６０】
Ｏ−デスメチル−Ｒ−ベンラファクシン（６）
この上に示したようにして、Ｒ−ベンラファクシン（５．０ｇ、１８ミリモル）を用いて出発し、ジフェニルホスフィン（１４ｍＬ）およびヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４１ｍＬ）を用いた。収量：３．８ｇ（１４．５ミリモル、８０％）。融点２３５．５℃−２３７．１℃．［α］Ｄ２３＝−２１．３（ｃ＝０．９、ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：上を参照。
【００６１】
Ｏ−デスメチル−Ｓ−ベンラファクシンＮ−オキサイド（７）
Ｏ−デスメチル−Ｓ−ベンラファクシン（５、１．５ｇ、５．７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れて懸濁させた。その懸濁液を−１０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（４．８ｇ、１２ミリモル）を加えた。その懸濁液を−１０℃で６０分間撹拌した。ＴＬＣによる検査で変換が完了したことを確認した。Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４ミリモル．）を加えた後の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた後の懸濁液を濾過した。その残留物をメタノール（３００ｍＬ）に入れて撹拌した後、再び濾過した。その濾液を一緒にして真空下で濃縮した（収量：７．１ｇ）。その材料をカラムクロマトグラフィーで精製した：粗生成物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、カラム（ジクロロメタン中のシリカ）の上に置き、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に続いてジクロロメタン：メタノール中７ＭのＮＨ３が９：１で溶離させた。収量：化合物７を若干黄色の固体として１．１５ｇ（４．１ミリモル、７２％）。［α］Ｄ２３＝−２６．８（ｃ＝０．８、ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
９．６６（ｂｒ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、２Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、２Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．１１−０．６６（ｍ、４Ｈ）。
【００６２】
Ｏ−デスメチル−Ｒ−ベンラファクシンＮ−オキサイド（８）
この上に示したようにして、Ｏ−デスメチル−Ｒ−ベンラファクシン（６、１．５ｇ、５．７ミリモル）を用いて出発した。収量：若干黄色の固体として１．２０ｇ（４．３ミリモル、７５％）。［α］Ｄ２３＝＋１６．３（ｃ＝０．８、ＭｅＯＨ）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：上を参照。
【実施例３】
【００６３】
薬理学的方法
神経伝達物質再取り込み部位へのインビトロ親和性をＣＥＲＥＰ（１２８、ｒｕｅ  Ｄａｎｔｏｎ、９２５００  Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ、フランス）またはＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖ．（Ｃ．Ｊ．ｖａｎ  Ｈｏｕｔｅｎｌａａｎ  ３６、１３８１  ＣＰ  Ｗｅｅｓｐ、オランダ）のいずれかで充分に立証された手順を用いて得た。セロトニン（Ｔａｔｓｕｍｉ、１９９９）、ノルエピネフリン（Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ、１９９１）およびドーパミン再取り込み部位（Ｐｒｉｓｔｕｐａ、１９９４）への親和性を測定した。
【００６４】
［３Ｈ］−セロトニン再取り込みのインビトロ機能的阻害：オスラット（Ｗｉｓｔａｒ
Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５−２００ｇ）の頭部を切除し、大脳半球を迅速に取り出した後、Ｐ２−シナプトソーム画分を調製した。シナプトソームを試験化合物の存在有り無しでＭＡＯ阻害剤であるパーギリン（７μＭ）を入れておいた培地中３７℃で１５分間予培養した。その後、そのシナプトソームを［３Ｈ］−セロトニン（０．２ｍＭの最終濃度）に１０分間接触させた。収穫装置を用いた濾過で［３Ｈ］−セロトニンの吸収を停止させた後、取り込まれなかった放射能を強力洗浄で除去した。シナプトソームが入っているフィルタープレートに脱水を受けさせた後、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーション計数で［３Ｈ］−セロトニンの存在量を測定した。［３Ｈ］−セロトニンの吸収に対する阻害効果をｐＩＣ５０値として表したが、これは、放射能標識神経伝達物質吸収の最大阻害の半分が達成される時の濃度の負対数である。示すｐＩＣ５０値は重複して実施した２−９実験の平均値である。試験化合物をＤＭＳＯに１０−２Ｍになるように溶解させ、Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液で希釈することで１０−８から１０−５Ｍの試験濃度にした。さらなる実験詳細は記述されている通りであった（Ｃｏｙｌｅ、１９６９）。
【００６５】
［３Ｈ］−ノルエピネフリン再取り込みのインビトロ機能的阻害：
オスラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５−２００ｇ）の頭部を切除し、視床下部を迅速に取り出した後、粗シナプトソーム画分を調製した。シナプトソームを試験化合物の存在有り無しでＭＡＯ阻害剤であるパーギリン（７μＭ）を入れておいた培地中３７℃で１０分間予培養した。その後、そのシナプトソームを［３Ｈ］−ノルエピネフリン（０．４ｍＭの最終濃度）に１５分間接触させた。収穫装置を用いた濾過で［３Ｈ］−ノルエピネフリンの吸収を停止させた後、取り込まれなかった放射能を強力洗浄プログラムで除去した。シナプトソームが入っているフィルタープレートに脱水を受けさせた後、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーション計数で［３Ｈ］−ノルエピネフリンの存在量を測定した。［３Ｈ］−ノルエピネフリンの吸収に対する阻害効果をｐＩＣ５０値として表したが、これは、放射能標識神経伝達物質吸収の最大阻害の半分が達成される時の濃度の負対数である。示すｐＩＣ５０値は重複して実施した２−９実験の平均値である。試験化合物をＤＭＳＯに１０−２Ｍになるように溶解させ、Ｋｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液で希釈することで１０−８−１０−５Ｍの試験濃度にした。さらなる実験詳細は記述されている通りであった（Ｃｏｙｌｅ、１９６９）。
【００６６】
［３Ｈ］−ドーパミン再取り込みのインビトロ機能的阻害：
オスラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｈｓｄ／Ｃｐｂ：ＷＵ；１７５−２００ｇ）の頭部を切除し、線条体を迅速に取り出した後、粗シナプトソーム画分（Ｐ２）を均一化に続く遠心分離で調製した。シナプトソームを試験化合物の存在有り無しでモノアミンオキシダーゼ阻害剤であるパーギリン（７ｘ１０−６Ｍ）（Ｃｏｙｌｅ、１９６９）を入れておいた培地中３７℃で１５分間予培養した。その後、［３Ｈ］−ドーパミン（２ｘ１０−７Ｍの最終濃度）を加えて、インキュベーションを１０分間継続した。濾過で［３Ｈ］−ドーパミンの吸収を停止させた後、シナプトソームを燐酸塩緩衝食塩水で４回洗浄した。シナプトソーム中の［３Ｈ］−ドーパミン量をＢｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーション計数で測定
した。化合物に試験を１０−９から１０−５Ｍの範囲の濃度で受けさせた。［３Ｈ］−ドーパミンの吸収に対する阻害効果をｐＩＣ５０値（薬剤が５０％の吸収阻害をもたらす時の濃度の負対数）で表した。ＤＡ吸収の阻害を重複して実施した。
【００６７】
ヒト大腸モデルＴＩＭ２（ＴＮＯ腸モデル２）は、生体内の状態を模擬するヒト大腸の動的モデルである。これはいろいろな研究で立証された人工消化系である（Ｍｉｎｅｋｕｓ、１９９９）。
【００６８】
ベンラファクシン−Ｎ−オキサイドは親化合物のプロドラッグである。それらはベンラファクシンを用いて副作用があるとしても有効に治療可能な病気、即ち大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および閉経に関連した血管運動症状、別名‘ホットフラッシュ’の治療で用いるに有用である。
【実施例４】
【００６９】
薬物動態および薬理学的試験結果
ベンラファクシンおよびこれのＮ−オキサイドのそれぞれを４０％のＨＰβＣＤまたは１％のメチルセルロースに入れて製剤にして、オスＮＭＲＩマウス（１時間点当たり３匹の動物）に個別に投与（静脈内（ｉ．ｖ．）または経口（ｐ．ｏ．））した後、それらの血漿および脳をＬＣ−ＭＳ（この上に示した方法を参照）で両方の化合物に関して分析した。データの平均（ｎ＝３）を取りそしてそれらを表１に示す。
【００７０】
【表２】
2010531326.tif 000009
【００７１】
マウスでは、ベンラファクシンが代謝を受けてそれのＮ−オキサイドになる度合は僅かのみである：血漿中のそれの濃度は親化合物の濃度の１−２％を超えることは決してなく、そして脳中の測定濃度は痕跡のみであり得る。ベンラファクシン−Ｎ−オキサイド自身を投与すると、これは還元を受けて親化合物になる。ベンラファクシン−Ｎ−オキサイドをｉ．ｖ．投与してから約１時間後の血漿および脳中のベンラファクシン濃度はＮ−オキサイドの濃度より高い。そのような効果は経口投与を行った後の方が顕著である：血漿および脳両方の中のベンラファクシン濃度はＮ−オキサイドの濃度の１０から１００倍以上の濃度にまで上昇する。
【００７２】
ベンラファクシン−Ｎ−オキサイド（１ｍｇ）を１％のメチルセルロースに入れて懸濁させた後、ＴＩＭ２モデル（上を参照、Ｍｉｎｅｋｕｓ、１９９９）の管腔（１２０ｍｌ）の中に挿入した。その管腔および透析物（後者は腸の血管床のモデルである）からサン
プルをいろいろな時間的間隔で採取して、ベンラファクシン−Ｎ−オキサイドおよびベンラファクシンに関して分析した：表２：
【００７３】
【表３】
2010531326.tif 000010
【００７４】
この上に示した結果から、ベンラファクシンＮ−オキサイドを投与してから２時間以内に既にそれがほぼ定量的な還元を受けてベンラファクシンになったことは明らかである。いろいろな研究でＴＩＭ２は生きているヒトにおける消化管の状態を高度に予測する値をもたらすインビトロモデルであるとして立証されていることから、ベンラファクシンＮ−オキサイドを経口投与するとヒトの場合にもまたそれが還元を受けてベンラファクシンになるであろう、即ちそれはプロドラッグであると予測する。
【００７５】
【表４】
2010531326.tif 000011
【００７６】
この上に示したデータから、ベンラファクシンのクリアランス、分布体積および生物学的利用能の方がこれのピリジンＮ−オキサイドのそれらよりも２倍高いことは明らかである。この２種類の化合物は明らかに異なる薬物動態特性を示す。また、表１に示したデータからも明らかなように、ベンラファクシン−Ｎ−オキサイドは脳の中に入り込み難い、従って脳／血漿比は劇的に異なる。
【００７７】
【表５】
2010531326.tif 000012
【００７８】
この上の表に示したインビトロ薬理学的データは、ベンラファクシンがセロトニン再取り込みの阻害剤として効力が最も高いことを明らかに示している。それの（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像異性体が示した差は僅かのみであった。主要な代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファクシンはラセミ体および個々の鏡像異性体形態物の両方としてベンラファクシンと同じ効力を有することを確認した。
【００７９】
ベンラファクシンおよびＯ−デスメチル−ベンラファクシンのＮ−オキサイドはラセミ体としてばかりでなく個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体として実質的に活性を示さないことを確認した。
【実施例５】
【００８０】
製薬学的製剤
臨床使用の目的で、式（１）で表されるＮ−オキサイドを製薬学的組成物に構築したが、これは本発明にとって重要でありかつ新規な態様である、と言うのは、それらは本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を含有するからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、錠剤、かみ砕くことができる錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液および本明細書に開示する他の種類が含まれるか、或はそれらは本明細書および当該技術分野における一般的知識を基に当業者に明らかである。また、本有効成分を例えばシクロデキストリン、これらのエーテルまたはエステルに入っている包接錯体の形態にすることも可能である。そのような組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他の様式の投与で用いる。そのような製薬学的製剤は式（１）で表される少なくとも１種のＮ−オキサイドを少なくとも１種の製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混ざり合っている状態で含有する。本有効成分の総量を適切には当該製剤の約０．１％（重量／重量）から約９５％（重量／重量）、適切には０．５％から５０％（重量／重量）、好適には１％から２５％（重量／重量）の範囲内にする。いくつかの態様では、本有効成分の量を約９５％（重量／重量）以上または約０．１％（重量／重量）未満にする。
【００８１】
本発明の化合物を補助物質、例えば液状もしくは固体粉末状の材料、例えば製薬学的に普通の液状もしくは固体状の充填材および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝剤物質などを用いて通常方法で投与に適した形態にしてもよい。頻繁に用いられる補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴム油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどばかりでなく崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどが含まれる。次に、その混合物を加工して顆粒にするか或は圧縮して錠剤にしてもよい。錠剤の調製を以下に示す材料を用いて実施する。
材料                                      量（ｍｇ／錠剤）
ベンラファクシンＮ−オキサイド                  １０
微結晶性セルロース                            ２００
ヒュームド二酸化ケイ素                          １０
ステアリン酸                                    １０
総量                                          ２３０
【００８２】
前記成分を混合した後、圧縮することで各重量が２３０ｍｇの錠剤を生じさせた。
【００８３】
本有効成分を個別に前以て他の非有効成分と混合しておいた後、混合することで製剤を生じさせてもよい。また、本有効成分を互いに混合した後、非有効成分と混合することで製剤を生じさせることも可能である。
【００８４】
軟質ゼラチン製カプセルの調製は、カプセルに本発明の有効成分、植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセル用の他の適切な媒体の混合物を含有させることで実施可能である。硬質ゼラチン製カプセルには本有効成分の顆粒を含有させてもよい。硬質ゼラチン製カプセルにまた本有効成分と一緒に固体粉末状材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどを含有させることも可能である。
【００８５】
直腸投与用投薬単位の調製は、（ｉ）本活性物質が中性の脂肪基材と混ざり合っている状態で入っている座薬の形態、（ｉｉ）本活性物質が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の媒体と混ざり合っている状態で入っている直腸用ゼラチン製カプセルの形態、（ｉｉｉ）既製微細浣腸の形態または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥微細浣腸製剤の形態で実施可能である。
【００８６】
液状製剤の調製はシロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば溶液または懸濁液などの形態で実施可能であり、それらに本有効成分を入れそして残りを例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物などで構成させる。必要ならば、そのような液状製剤に着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリンおよびカルボシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有させることも可能である。液状製剤の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥粉末の形態で実施することも可能である。非経口投与用溶液の調製は本発明の製剤が製薬学的に許容される溶媒に入っている溶液として実施可能である。そのような溶液にまた安定化用材料、防腐剤および／または緩衝用材料を入れることも可能である。非経口投与用溶液の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて戻す乾燥製剤として実施することも可能である。
【００８７】
本発明に従い、また、医学的治療で用いる目的で本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含有して成る製剤および‘部分で出来ているキット’も提供する。そのような容器１個または２個以上と一緒に、いろいろな資料、例えば使用説明書または医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きにヒトまたは獣医学的投与の目的で製造、使用または販売することが政府機関によって認可されたことを示す）を入れてもよい。本発明の製剤を大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および閉経に関連した血管運動症状、別名‘ホットフラッシュ’の治療で用いるための薬剤の製造で用いることおよび大鬱病性障害を包含する鬱病、全般性不安障害、強拍性障害、社会不安障害、パニック障害、一般的鬱病性障害、糖尿病性神経障害、片頭痛および閉経に関連した血管運動症状、別名‘ホットフラッシュ’に苦しんでいる患者に式（１）で表される少なくとも１種のＮ−オキサイドをそのまままたはプロドラッグの場合には投与後に治療的に有効な総量で投与することを含んで成る医学的治療方法。
【００８８】
例として、限定するものでないが、全身的使用または局所的塗布に好適な活性化合物を含有して成る数種の製薬学的組成物を示す。本発明の他の化合物またはこれらの組み合わせを前記化合物の代わりに（またそれに加えて）用いることも可能である。本有効成分の濃度は本明細書に考察したように幅広い範囲に渡って多様であり得る。含有させることができる材料の量および種類は当該技術分野で良く知られている。
【００８９】
参考文献一覧
以下に示す文献が当業者に有用である範囲でか或は本発明をより詳細に記述する目的でそれらは引用することによって本明細書に組み入れられる。それらのいずれもまた本明細書に引用する他の資料も引用もまた如何なる引用文献の引用も従来技術の資料または引用であるとは認められない。
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【００９０】
特許および特許出願：
ＥＰ  １  ７２１  ８８９
米国特許第４，７６１，５０１号
【国際調査報告】
2010531326.tif 000016
2010531326.tif 000017
2010531326.tif 000018