(57)【要約】  本発明は、一般式(II)(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素であり;R23及びR28は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される);及び一般式(III)(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)を有するP-キラル化合物を提供する。【化１】2010522733.tif 000032【化２】2010522733.tif 000033【選択図】  なし
2010522733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(II)：
【化１】
2010522733.tif 000025
[式中、
【化２】
2010522733.tif 000026
(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素であり;R23及びR28は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)]
を有するP-キラル化合物。
【請求項２】
R21、R25、R26及びR30が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項３】
R21、R25、R26及びR30が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項４】
R21、R25、R26及びR30が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項５】
R21、R25、R26及びR30が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項６】
R21、R25、R26及びR30の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項７】
R21、R25、R26及びR30の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項８】
R21、R25、R26及びR30の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項９】
R21、R25、R26及びR30の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１０】
R21、R25、R26及びR30の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１１】
R21、R25、R26及びR30の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１２】
R21、R25、R26及びR30の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１３】
R21、R25、R26及びR30の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１４】
R21、R25、R26及びR30の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29が独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１５】
R21、R25、R26及びR30の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の3つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１６】
R21、R25、R26及びR30の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の2つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１７】
R21、R25、R26及びR30の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基が水素であり;R22、R24、R27及びR29の1つが独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基が水素である、請求項１に記載のP-キラル化合物。
【請求項１８】
一般式(III)：
【化３】
2010522733.tif 000027
[式中、
【化４】
2010522733.tif 000028
(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)]
を有するP-キラル化合物。
【請求項１９】
式(XII)：
【化５】
2010522733.tif 000029
を有するP-キラル化合物を還元することを含む一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物の製造方法。
【請求項２０】
式(XIII)：
【化６】
2010522733.tif 000030
を有するP-キラル化合物を還元することを含む一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物の製造方法。
【請求項２１】
式(XIV)：
【化７】
2010522733.tif 000031
有するP-キラル化合物を脱ホウ素化することを含む一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれかに記載のP-キラル化合物を含む遷移金属錯体。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれかに記載のP-キラル化合物のキラル合成における使用。
【請求項２４】
2個のリン原子の各々が更にBH3基で置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載のP-キラル化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不斉合成において有用なキラルリン含有化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
触媒的不斉合成におけるキラルリン化合物の使用はここ30年間非常に増えており、これらの化合物は金属ベース触媒のための最も成功したリガンドの多くを与えている(非特許文献１)。
【０００３】
キラルホスフィンリガンドを有する金属触媒を用いる不斉反応には、アルケン水素化、ヒドロホルミル化及びヒドロシリル化、アルキルアミン異性化、アリル位置換、並びに多数のクロスカップリング反応が含まれる。これらの方法の幾つか、例えば、MonsantoのL-ドパ方法(Knowles,1986);Anic and Monsantoのアスパルテーム方法(Kagan,1988)及びSyntexのナプロキセン方法(Noyori,1989)は工業的意義を獲得している。キラルリン化合物が独立して有用な非金属触媒であることは判明している(Noyori,1989)。
【０００４】
キラルリン化合物の重要な部分集合は、P-キラル(または、P-立体中心)化合物と称されるリン原子自身にキラリティーがあるものである。P-キラル化合物は触媒的不斉合成において特に有用であることが分かっている(非特許文献２)。触媒的不斉合成において有用なP-キラル化合物の例は、L-ドパ及びアスパルテーム合成のために使用されている最も成功した触媒の1つであるKnowlesが開発したロジウム/diPAMP触媒に示されている。
【化１】
2010522733.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ojima,2000;Brunnerら,1993
【非特許文献２】Crepy,K.V.L.;Imamoto,T.Adv.Synth.Catal.,2003,345,79-101
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
不斉合成におけるP-キラルリン化合物の潜在的な有用性にてらして、更なる前記化合物が要望され続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様によれば、一般式(II)：
【化２】
2010522733.tif 000004
【０００８】
[式中、
【化３】
2010522733.tif 000005
【０００９】
(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素であり;R23及びR28は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)]
を有するP-キラル化合物が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、一般式(III)：
【化４】
2010522733.tif 000006
【００１１】
[式中、
【化５】
2010522733.tif 000007
【００１２】
(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)]
を有するP-キラル化合物が提供される。
【００１３】
更なる態様によれば、本発明は、式(XII)：
【化６】
2010522733.tif 000008
を有するP-キラル化合物を還元することを含む一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
更なる態様によれば、本発明は、式(XIII)：
【化７】
2010522733.tif 000009
を有するP-キラル化合物を還元することを含む一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
更なる態様によれば、本発明は、式(XIV)：
【化８】
2010522733.tif 000010
を有するP-キラル化合物を脱ホウ素化することを含む一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
更なる態様によれば、本発明は、一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物を含む遷移金属錯体を提供する。
【００１７】
更なる態様によれば、本発明は、一般式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物のキラル合成における使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下において、キラル触媒反応で使用するためのリガンドとして特に有用であると同定されている化合物は、XもしくはY上に少なくとも1つのメタ置換基または少なくとも1つのかさ高いオルト置換基(フェニルまたはベンジルオキシ)を有する式(II)または(III)を有する化合物である。
【００１９】
本発明の第一の態様によれば、一般式(II)：
【化９】
2010522733.tif 000011
【００２０】
[式中、
【化１０】
2010522733.tif 000012
【００２１】
(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の少なくとも1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素であり;R23及びR28は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)]
を有するP-キラル化合物が提供される。
【００２２】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００２３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素である。
【００２４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素である。
【００２５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素である。
【００２６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００２７】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R24、R27及びR29の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００２８】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R24、R27及びR29の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００２９】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R24、R27及びR29の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３０】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００３１】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３２】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され;R22、R24、R27及びR29の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００３５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３７】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００３８】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００３９】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００４０】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００４１】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００４２】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００４３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の3つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００４４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の2つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００４５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R24、R27及びR29の1つは独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R27及びR29から選択される残りの置換基は水素である。
【００４６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22及びR24は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R27及びR29は水素である。
【００４７】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21及びR24は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R23、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００４８】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21及びR22は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００４９】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R26及びR24は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R22、R23、R25、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００５０】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R26及びR22は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００５１】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22及びR24は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００５２】
一般式(II)を有する化合物1つの実施形態では、R21、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R23、R24、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００５３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R24及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R25、R26、R27、R28及びR30は水素である。
【００５４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R24、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００５５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R23、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００５６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００５７】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R23及びR24は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００５８】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22及びR23は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００５９】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R23、R24及びR26は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R22、R25、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００６０】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R23及びR26は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R24、R25、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００６１】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23及びR24は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R25、R26、R27、R28、R29及びR30は水素である。
【００６２】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R23、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００６３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R24及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R25、R26、R27、R28及びR30は水素である。
【００６４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R24、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００６５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R23、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００６６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R24、R27及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R25、R26、R28及びR30は水素である。
【００６７】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R24及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R23、R25、R26、R27、R29及びR30は水素である。
【００６８】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R24、R25、R26、R27、R29及びR30は水素である。
【００６９】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R24、R26及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R22、R23、R25、R27、R29及びR30は水素である。
【００７０】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R26及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R23、R24、R25、R27、R29及びR30は水素である。
【００７１】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R24及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R25、R26、R27、R29及びR30は水素である。
【００７２】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R23、R24、R25、R26及びR30は水素である。
【００７３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R24、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R25、R26、R27及びR30は水素である。
【００７４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R24、R25、R26及びR30は水素である。
【００７５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R24、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R23、R25、R26及びR30は水素である。
【００７６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R24、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R23、R25、R26及びR30は水素である。
【００７７】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R23、R24及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R25、R26、R27、R29及びR30は水素である。
【００７８】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R24、R25、R26、R27、R29及びR30は水素である。
【００７９】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R23、R24、R26及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R22、R25、R27、R29及びR30は水素である。
【００８０】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R23、R26及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R24、R25、R27、R29及びR30は水素である。
【００８１】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R24及びR28は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R25、R26、R27、R29及びR30は水素である。
【００８２】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R23、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R24、R25、R26及びR30は水素である。
【００８３】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R24、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R25、R26、R27及びR30は水素である。
【００８４】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R24、R25、R26及びR30は水素である。
【００８５】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R23、R24、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R22、R25、R26及びR30は水素である。
【００８６】
一般式(II)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択され、R25、R26及びR30は水素である。
【００８７】
上記実施形態において、水素でないとき、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30を独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ及びベンジルオキシから選択することが好ましい。
【００８８】
上記実施形態において、水素でないとき、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30を独立してC1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ及びフェニルから選択することが好ましい。
【００８９】
上記実施形態において、水素でないとき、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30を独立してC1-4アルキル、CF3及びC1-4アルコキシから選択することが好ましい。
【００９０】
上記実施形態において、水素でないとき、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR30を独立してC1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択することが好ましい。
【００９１】
一般式(II)を有する好ましい化合物を下表に示す。
【表１】
2010522733.tif 000013
【００９２】
本発明の別の態様によれば、一般式(III)：
【化１１】
2010522733.tif 000014
【００９３】
[式中、
【化１２】
2010522733.tif 000015
【００９４】
(式中、R21、R25、R26及びR30の少なくとも1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される)]
を有するP-キラル化合物が提供される。
【００９５】
一般式(III)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００９６】
一般式(III)を有する化合物の1つの実施形態では、R21、R25、R26及びR30の2つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3、C1-4アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシから選択される。
【００９７】
一般式(III)を有する化合物の1つの実施形態では、R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3及びC1-4アルコキシから選択される。
【００９８】
一般式(III)を有する化合物の更なる実施形態では、R21、R25、R26及びR30の1つは独立してフェニル及びベンジルオキシから選択され、R21、R25、R26及びR30から選択される残りの置換基は水素であり;R22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素、C1-4アルキル、CF3及びC1-4アルコキシから選択される。
【００９９】
一般式(III)の上記実施形態では、R22、R23、R24、R27、R28及びR29は好ましくは独立して水素、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択され、より好ましくはR22、R23、R24、R27、R28及びR29は独立して水素及びC1-4アルキルから選択される。
【０１００】
本発明の化合物は、少なくとも2つのキラル中心を有しており、よってエナンチオマー形態で存在し得る。本発明は、すべてのエナンチオマー形態の式(II)を有する化合物を包含する。本発明の化合物が(R,R)立体配置または(S,S)立体配置にあることが好ましい。
【０１０１】
本明細書中で使用されている用語「C1-4アルキル」には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル及びsec-ブチルが含まれる。好ましくは、C1-4アルキル基はメチル、エチルまたはイソロピルである。より好ましくは、C1-4アルキル基はメチルまたはエチルである。最も好ましくは、C1-4アルキル基はメチルである。
【０１０２】
場合により、C1-4アルキル基が1個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子が存在する場合、好ましくは1〜5個のハロゲン原子、より好ましくは1〜3個のハロゲン原子、最も好ましくは3個のハロゲン原子が存在する。好ましいハロゲン置換C1-4アルキル基にはトリフルオロメチルが含まれる。
【０１０３】
本明細書中で使用されている用語「C1-4アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ及びsec-ブトキシが含まれる。好ましくは、C1-4アルコキシ基はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである。より好ましくは、C1-4アルコキシ基はメトキシまたはエトキシである。最も好ましくは、C1-4アルコキシ基はメトキシである。
【０１０４】
場合により、C1-4アルコキシ基が1個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子が存在する場合、好ましくは1〜5個のハロゲン原子、より好ましくは1〜3個のハロゲン原子、最も好ましくは3個のハロゲン原子が存在する。好ましいハロゲン置換C1-4アルコキシ基にはトリフルオロメトキシが含まれる。
【０１０５】
式(XII)を有するP-キラル化合物は、式(XXII)を有するP-キラル化合物を式(XXII)を有する別のP-キラル化合物とカップリングさせることにより製造され得る。
【化１３】
2010522733.tif 000016
【０１０６】
好ましくは、カップリング反応は銅触媒を用いるカップリング反応である。
【０１０７】
式(XXII)を有するP-キラル化合物は、式(XXXII)を有する対応するラセミホスフィンを例えば過酸化水素を用いて酸化した後、分割またはキラル分離することにより製造され得る。
【化１４】
2010522733.tif 000017
【０１０８】
或いは、式(XXII)を有するP-キラル化合物は、参照により本明細書に組み入れる国際公開第2005118603号に記載されている方法に従って製造され得る。
【０１０９】
式(XIII)を有するP-キラル化合物は、式(XXIII)を有するP-キラル化合物を式(XXIII)を有する別のP-キラル化合物とカップリングさせることにより製造され得る。
【化１５】
2010522733.tif 000018
好ましくは、カップリング反応は銅触媒を用いるカップリング反応である。
【０１１０】
式(XXIII)を有するP-キラル化合物は、式(XXXII)を有する対応するラセミホスフィンを例えば硫黄元素を用いて硫化した後、分割またはキラル分離することにより製造され得る。
【０１１１】
或いは、式(XXIII)を有するP-キラル化合物は、参照により本明細書に組み入れる国際公開第2005118603号に記載されている方法に従って製造され得る。
【０１１２】
式(XIV)を有するP-キラル化合物は、式(XXIV)を有するP-キラル化合物を式(XXIV)を有する別のP-キラル化合物とカップリングさせることにより製造され得る。
【化１６】
2010522733.tif 000019
好ましくは、カップリング反応は銅触媒を用いるカップリング反応である。
【０１１３】
式(XXII)を有するP-キラル化合物は、式(XXXII)を有する対応するラセミホスフィンを例えば過酸化水素を用いてホウ素化した後、分割またはキラル分離することにより製造され得る。
【０１１４】
或いは、式(XXIV)を有するP-キラル化合物は、式(XXII)または(XXIII)を有する非ラセミP-キラル化合物を還元した後ホウ素化することにより製造され得る。非ラセミ(XXII)または(XXIII)は、分割またはキラル分離により、または参照により本明細書に組み入れる国際公開第2005118603号に記載されている方法に従って製造され得る。
【０１１５】
場合により、式(II)または一般式(III)を有するP-キラル化合物をホウ素化すると、長期間貯蔵に適した安定な誘導体が得られ得る。
【０１１６】
本発明の化合物を遷移金属錯体と反応させると、本発明の化合物をリガンドとして含む別の遷移金属錯体が形成され得る。その方法は当業界で公知である(Ojima,2000;Brunnerら,1993)。
【０１１７】
本発明の化合物を含む好ましい遷移金属錯体において、遷移金属はロジウム、ルテニウム、パラジウムまたは銅から選択される。
【０１１８】
ロジウム錯体の例には[Rh(Cod)(L)]2、[RhC1(L)]2、[RhBr(L)]2、[Rh(nbd)(L)]2、[RhI(L)]2、[Rh(OAc)(L)]2等が含まれる。ルテニウム錯体の例には[RuC12(L)]2、[RuBr2(L)]2、[RuC12(L)(DMF)]2、[Ru2Cl4(L)2]Net3等が含まれる。パラジウム錯体の例には[PdCl(L)]2、[PdCl2(L)]、[Pd(C2H4)L]等が含まれる。銅錯体の例には[Cu(OTf)2(L)]、[CuCN(L)]、[CuI(L)]等が含まれる。上記において、Lは本発明の化合物であり、‘cod’はシクロオクタ-1,5-ジエンであり、‘nbd’はノルボルナジエンである。
【０１１９】
本発明の化合物は、キラル合成、特に触媒的不斉水素化において使用され得る。本発明の化合物は類似の公知化合物に比してより高い選択性を有するという利点を有し得る。すなわち、類似の公知化合物に比してより高いエナンチオマー純度を有する化合物が得られる。本発明の化合物は、類似の公知化合物に比してより穏和な条件下でより有効であるという利点を有し得る。特に、本発明の化合物は、類似の公知化合物に比してより低い温度で有効であり得る。
【０１２０】
本発明の好ましい要件及び実施形態を非限定的実施例により説明する。
【実施例１】
【０１２１】
(R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン及び(R,R)-1,2-ビス[ボラナト(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン
ステップ1  1-マグネシウムブロミド-2,5-ジメトキシベンゼン
オーブン乾燥したマグネシウム削り屑(3.1g,126.5ミリモル)を乾燥THF(20ml)中に含む懸濁液に窒素ガス下で数個のヨウ素結晶を添加した。1-ブロモ-2,5-ジメトキシベンゼン(25g,115ミリモル)を乾燥THF(90ml)中に含む溶液を定常還流を維持するために〜35分間かけて滴加した。反応を開始させるためには懸濁液を最初少し加熱する必要があった。添加後、反応物を還流加熱し、30分間攪拌した。周囲温度まで冷却すると、グリニャールの褐色溶液が生じた。幾つかの残留マグネシウム粒子を除去するために濾過した後、この溶液を直ちに次反応に使用した。
【０１２２】
ステップ2  フェニル-メチル-(2,5-ジメトキシフェニル)-ホスフィン
乾燥THF(300ml)中のフェニルジクロロホスフィン(15.6ml,115ミリモル)に-78℃(アセトン/ドライアイス浴)で1-マグネシウムブロミド-2,5-ジメトキシベンゼン(115ミリモル)をTHF(〜110ml)中に含む調製したばかりの溶液を〜2.5時間かけて滴加した。反応物を-78℃で更に1時間攪拌した後、MeMgCl(THF中3.0M,46ml,138ミリモル)を〜30分間かけて滴加した。反応物を周囲温度まで加温し、更に1時間攪拌した。生じたホスフィンは空気安定性であり、よって以後の後処理は屋外で実施した。
【０１２３】
溶液を氷浴冷却しながら〜8℃内部温度まで冷却し、過剰のMeMgClを分解するために水(50ml)を注意深く添加した。大部分のTHFを回転蒸発器を用いて除去し、追加の水(250ml)及びジエチルエーテル(300ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。有機物を合わせ、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。粗なホスフィンを短シリカプラグ(溶離液-トルエン)により精製した。こうして、フェニル-メチル-(2,5-ジアニシル)-ホスフィンを無色油状物(26.05g,87%)として得た。
【０１２４】
ステップ3  (R)-フェニル-メチル-(2,5-ジメトキシフェニル)-ホスフィンオキシド
フェニル-メチル-(2,5-ジメトキシフェニル)-ホスフィン(10.4g,40ミリモル)をエタノール(50ml)中に含む溶液に〜4℃で氷浴冷却しながら25%w/v 水性過酸化水素溶液(〜5ml)を10分間かけて滴加した。溶液を更に2時間攪拌した。この後、クロロホルム(100ml)及び水(100ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にクロロホルム(50ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、フェニル-メチル-(2,5-ジアニシル)-ホスフィンオキシド(10.6g,〜100%)を得た。
【０１２５】
エナンチオマーをVarian画分収集モデル701を備えたShimadzu分取HPLC装置、AS-H Chiralpak DAIC 20345分取カラム(2cm×25cm)、8ml/分の流速、230nm UV検出、80-20 ペンタン-EtOH移動相及び50mgの注入量を用いて分離した。エナンチオマーの保持時間は13.1分及び14.4分。この手順により、グラム量の純粋な(R)及び(S)-フェニル-メチル-(2,5-ジメトキシフェニル)-ホスフィン-オキシド(ee>99%)を得た。
【０１２６】
ステップ4  (R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィンオキシド]エタン
純粋な(R)-フェニル-メチル-(2,5-ジメトキシフェニル)-ホスフィンオキシド(1.1g,4ミリモル)をTHF(4ml)中に含む溶液に0℃で氷浴冷却しながらLDA(4.8ミリモル)をTHF(4ml)中に含む溶液を10分間かけて滴加した。反応物を0℃で1時間攪拌した後、Cu(I)Cl(480mg,4.8ミリモル)を添加し、30分間攪拌した後、Cu(II)Cl2(626mg,4.8ミリモル)を添加した。懸濁液を0℃で更に30分間攪拌した後、周囲温度まで加温し、3時間攪拌した。この後、濃HCl(2ml)及びクロロホルム(30ml)を順次添加した。層を振とうし、分離した。水性洗浄液中に更に青色が見えなくなるまで有機層を飽和水酸化アンモニウム(4×20ml)で洗浄した。有機層を更にブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、オフホワイト色固体が生じた。粗な固体を温酢酸エチル中にスラリー化し、濾過して、純粋な(R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジ-o-メトキシフェニル)(フェニル)ホスフィンオキシド]エタン(570mg,51%,ee>99%)を得た。
【０１２７】
ステップ5  (R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン
純粋な(R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィンオキシド]エタン(1.93g,3.5ミリモル)及びトリブチルアミン(8.4ml,35ミリモル)をアセトニトリル(14ml)中に含む溶液に窒素ガス下、70℃でトリクロロシラン(3.15ml,31.15ミリモル)を〜10分間かけて滴加した。70℃で2時間加熱した後、反応物を周囲温度まで冷却した。溶液を氷冷25%w/v NaOH(水性、30ml)に滴加した。トルエン(20ml)を添加し、層を攪拌し、分離した。水性層を更にトルエン(2×10ml)で抽出した。有機物を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、粘着性固体が生じた。この固体を氷冷メタノール(25ml)中にスラリー化し、濾過し、氷冷メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、純粋な(R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジ-o-メトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン(1.68g,93%,ee>99%)を得た。
【０１２８】
ステップ6  (R,R)-1,2-ビス[ボラナト(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン
THF(20ml)中の純粋な(R,R)-1,2-ビス[(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン(1.56g,3ミリモル)に窒素ガス雰囲気下でボラン-THFコンプレックス(THF中1M，10ml,10ミリモル)を〜5分間かけて滴加した。周囲温度で1時間攪拌した後、希1M HCl(5ml)を注意深く添加し、次いでDCM(40ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にDCM(2×15ml)で抽出した。有機物を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、白色固体が生じた。この固体を熱トルエンから再結晶して、純粋な(R,R)-1,2-ビス[ボラナト(2,5-ジメトキシフェニル)(フェニル)ホスフィノ]エタン(1.05g,64%,ee>99%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ/ppm,7.67-7.38(12H,Ar-H,m),6.99(2H,Ar-H,d,J=9 Hz),6.77(2H,Ar-H,d,J=9Hz),3.78(6H,-OCH3,s),3.59(6H,-OCH3,s),2.59(4H,-CH2-P,ap.br.s);31P NMR(CDCl3,105MHz,1H デカップル):δ/ppm,20.6(br.m)。
(S,S)リガンドを同様に製造した。
【実施例２】
【０１２９】
(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン及び(R,R)-1,2-ビス[ボラナト-フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン
ステップ1  (R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ヒドロキシベンゼン)ホスフィンオキシド]エタン
(R,R)-DiPAMPO(15.0g,30.6ミリモル)をDCM(100ml)中に含む溶液に窒素ガス下、0℃で氷浴冷却しながらBBr3(11.6ml,120ミリモル)を〜20分間かけて滴加した。反応物は透明になり、周囲温度で一晩攪拌した。翌朝、氷水(〜100ml)を添加することにより反応物をクエンチした後、2M HCl(1L)を添加した。スラリーを1時間急速に攪拌した後、濾過し、水で洗浄した。固体を高真空下、70℃で十分に乾燥して、純粋な(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ヒドロキシベンゼン)ホスフィンオキシド]エタン(12.7g,90%)を得た。
【０１３０】
ステップ2  (R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィンオキシド]エタン
(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ヒドロキシベンゼン)ホスフィンオキシド]エタン(4.0g,8.6ミリモル)を乾燥DMF(25ml)中に含む溶液に窒素雰囲気下、周囲温度でベンジルクロリド(4.0ml,34.4ミリモル)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、3日間攪拌した。この後、反応物を周囲温度まで冷却し、水(100ml)及びクロロホルム(50ml)を添加した。層を分離し、水性層を更にクロロホルム(3×20ml)で抽出した。有機物を合わせ、飽和ブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、オフホワイト色固体が生じた。粗な物質をシリカゲルプラグ(溶離液-クロロホルム、次いで5% MeOH/クロロホルム)により精製して、純粋な(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィンオキシド]エタン(5.37g,96%)を得た。
【０１３１】
ステップ3  (R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン
純粋な(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィンオキシド]エタン(3.3g,5.13ミリモル)及びトリブチルアミン(12.5ml,52.5ミリモル)をアセトニトリル(20ml)中に含む溶液に窒素ガス下、70℃でトリクロロシラン(4.7ml,46.5ミリモル)を〜10分間かけて滴加した。70℃で3時間加熱した後、反応物を周囲温度まで冷却した。溶液を氷冷25%w/v NaOH(水性、30ml)に滴加した。クロロホルム(50ml)を添加し、層を攪拌し、分離した。水性層を更にクロロホルム(2×20ml)で抽出した。有機物を合わせ、蒸発させると、アミン中の懸濁液が生じた。トリブチルアミン層を注意深くデカントにより除去し、生じた固体をヘプタン(3×20ml)で洗浄した。固体をシリカゲル(溶離液-トルエン+2% AcOH中30% DCM)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、純粋な(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン(2.5g,70%)を得た。
【０１３２】
ステップ4  (R,R)-1,2-ビス[ボラナト-フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン
(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン(2.96g,4.85ミリモル)を乾燥THF(20ml)中に含む溶液に周囲温度でBH3・THFコンプレックス(THF中1M,20ml，20ミリモル)を〜20分間かけて滴加した。30分後、水(50ml)及び2M HCl(50ml)を順次添加することにより反応物を後処理した。クロロホルム(80ml)を添加し、層を振とうし、分離した。水性層を更にクロロホルム(2×50ml)で抽出した。有機物を合わせ、飽和ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、オフホワイト色固体が生じた。この固体をトルエン/ヘプタンを用いる再結晶により精製した。こうして、純粋な(R,R)-1,2-ビス[ボラナト-フェニル-(2-ベンジルオキシ-フェニル)ホスフィノ]エタン(2.18g,70%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ/ppm,7.95(2H,Ar-H,dd,J=6.2,13.5Hz),7.48-6.79(28H,Ar-H,m),4.80(4H,-CH2-O-Ar,dd,J=11.7,38.4Hz),2.60(4H,-CH2-P,ap.br.s);31P NMR(CDCl3,105Hz,1H デカップル）:δ/ppm,19.3(br.m)。
【０１３３】
(S,S)リガンドを同様に合成した。
【実施例３】
【０１３４】
(S,S)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ]エタン
ステップ1  1-マグネシウムブロミド-2-ビフェニル
オーブン乾燥したマグネシウム削り屑(1.36g,55.8ミリモル)を乾燥ジエチルエーテル(75ml)中に含む懸濁液に1-ブロモ-2-ビフェニル(10.0g,43ミリモル)を定常還流を維持するために〜60分間かけて滴加した。反応を開始させるためには最初少し加熱する必要があった。添加後、反応物を還流加熱し、2時間攪拌した。周囲温度まで冷却すると、グリニャールの褐色溶液が生じた。幾つかの残留マグネシウム粒子を除去するために濾過した後、この溶液を直ちに次反応に使用した。
【０１３５】
ステップ2  フェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィン
1-マグネシウムブロミド-2-ビフェニル(43ミリモル)をジエチルエーテル(〜75ml)中に含む調製したばかりの溶液を乾燥ジエチルエーテル(100ml)中のフェニルジクロロホスフィン(5.8ml,43ミリモル)に-78℃(アセトン/ドライアイス浴)で〜1時間かけて滴加した。反応物を-78℃で更に1時間攪拌した後、MeMgCl(THF中3.0M,21.4ml,64.4ミリモル)を〜1時間かけて滴加した。反応物を周囲温度まで加温し、更に1時間攪拌した。生じたホスフィンは空気安定性であり、よって以後の後処理は屋外で実施した。
【０１３６】
溶液を氷浴冷却しながら〜8℃内部温度まで冷却し、過剰のMeMgClを分解するために水(200ml)を注意深く添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にジエチルエーテル(100ml)で抽出した、有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。粗なホスフィンをシリカゲル(溶離液-ヘキサン/トルエン-1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、純粋なフェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィンを無色油状物(6.7g,56%)として得た。
【０１３７】
ステップ3  (R)-フェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィンオキシド
フェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィン(4.6g,29.1ミリモル)をエタノール(30ml)中に含む溶液に〜4℃で氷浴冷却しながら25%w/v 水性過酸化水素溶液(〜4ml)を10分間かけて滴加した。溶液を更に2時間攪拌した。この後、クロロホルム(80ml)及び水(80ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にクロロホルム(50ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、フェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィンオキシド(4.8g,〜100%)を得た。
【０１３８】
Varian画分収集モデル701を備えたShimadzu分取HPLC装置、AS-H Chiralpak DAIC 20345分取カラム(2cm×25cm)、8ml/分の流速、230nm UV検出、80:20 ペンタン-EtOH移動相及び50mgの注入量を用いてエナンチオマーを分離した。エナンチオマーの保持時間：14.8分及び20.1分。この手順により、グラム量の純粋な(R)&(S)-フェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィンオキシド(ee>99%)を得た。
【０１３９】
ステップ4  (R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィンオキシド]エタン
(R)-フェニル-(2-ビフェニル)-メチル-ホスフィンオキシド(1.0g,3.4ミリモル)を乾燥THF(10ml)中に含む溶液に窒素ガス下、-78℃(アセトン/ドライアイス浴)でs-BuLi(シクロヘキサン中1.4M，3.5ml，4.8ミリモル)を〜30分間かけて滴加した。更に1時間攪拌した後、Cu(I)Cl(0.48g,4.8ミリモル)を一度に添加した。懸濁液を10分間攪拌した後、Cu(II)Cl2(0.65g,4.8ミリモル)を添加した。更に2時間攪拌した後、反応物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。翌朝、EtOAc(200ml)及び飽和水酸化アンモニウム(100ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層の青色が見えなくなるまで有機層を更に飽和水酸化アンモニウム(3×100ml)で洗浄した。有機物を飽和ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、オフホワイト色固体が生じた。この固体をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過して、純粋な(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィンオキシド]エタン(0.70g,70%,ee>99%)を得た。
【０１４０】
ステップ5  (S,S)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ]エタン
純粋な(R,R)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィンオキシド]エタン(0.70g,1.2ミリモル)及びトリブチルアミン(1.7ml,7.2ミリモル)をトルエン(10ml)中に含む溶液に窒素ガス下、70℃でトリクロロシラン(0.73ml,7.2ミリモル)を〜10分間かけて滴加した。70℃で5時間加熱した後、反応物を周囲温度まで冷却した。溶液を氷冷20%w/v KOH(水性、30ml)に滴加した。トルエン(20ml)を添加し、層を攪拌し、分離した。水性層を更にトルエン(2×10ml)で抽出した。有機物を合わせ、蒸発させると、オフホワイト色固体が生じた。この固体をシリカプラグ(溶離液-ヘキサン/トルエン-4:1)により精製した。こうして、純粋な(S,S)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ]エタン(0.4g,60%,ee>99%)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ/ppm,7.37-7.09(28H,Ar-H,m),1.86-1.76(4H,-CH2-P,ap.br.m);31P NMR(CDCl3,105Hz,1H デカップル:δ/ppm,-19.5(s)。
【０１４１】
(R,R)リガンドを同様に合成した。
【実施例４】
【０１４２】
[(R,R)-1,2-ビス[(3,5-ジメチルフェニル)-(o-トリル)ホスフィノ]エタン-Rh(cod)]テトラフルオロボレート
ステップ1  クロロ-ビス(ジエチルアミノ)-ホスフィンの合成
三塩化リン(26ml,0.298モル)を乾燥ジエチルエーテル(500ml)中に含む溶液に乾燥窒素ガス雰囲気下、-78℃(アセトン/CO2浴)でジエチルアミン(123.4ml,1.19モル)を均圧滴下漏斗を介して2時間かけて滴加した。濃厚な懸濁液が形成され、反応物を周囲温度まで加温し、更に2時間攪拌した。この後、懸濁液を乾燥窒素ガス下オーブン乾燥したフィルタースティックを介して濾過し、乾燥ジエチルエーテル(3×100ml)で洗浄した。濾液を高真空下、溶媒蒸気を凝縮させるために冷フィンガートラップを用いてシュレンクラインで蒸発させると、油状物が生じた。この油状物を減圧下で蒸留して精製して、所要生成物(10mmHgでの沸点105℃;49g;収率70%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;1.08(6H,t,J=7.0,CH3),3.08(4H,ap.br.d,J=7.0,CH2);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;159.9。
【０１４３】
注-生成物は水に対して非常に感受性であり、水と接触すると爆発的に反応する。
【０１４４】
ステップ2  ジクロロ-o-トリルホスフィンの合成
クロロ-ビス(ジエチルアミノ)-ホスフィン(16ml,76.1ミリモル)を乾燥THF(400ml)中に含む溶液に乾燥窒素ガス下、-78℃(アセトン/CO2浴)でo-トリルMgClグリニャール(THF中1M,91.3ml)を均圧滴下漏斗を介して30分間かけて滴加した。添加後、反応物を周囲温度まで加温し、更に1時間攪拌した。溶媒を回転蒸発により除去すると、粘着質ガム状物が生じた。このガム状物を乾燥ジエチルエーテル(500ml)に取り、ジエチルエーテル中2M HCl(153ml)を20分間かけて滴加した。濃厚な懸濁液が形成され、周囲温度で一晩攪拌した。固体を予乾燥したフィルタースティックを介して濾別し、乾燥ジエチルエーテル(3×100ml)で洗浄した。濾液を高真空下、溶媒蒸気を凝縮させるために冷フィンガートラップを用いてシュレンクラインで蒸発させると、黄色油状物が生じた。この油状物を減圧下で蒸留することにより精製して、所要生成物(5mmHgでの沸点175℃;8.7g;収率60%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;2.68(3H,s,CH3),7.25(1H,ap.t,J=6.8,Ar-H),7.43(2H,dd,J=6.8,9.8,Ar-H),8.10(1H,ap.t,J=6.8,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;164.6。
【０１４５】
ステップ3  3,5-ジメチルフェニルマグネシウムブロミドの合成
オーブン乾燥したマグネシウム削り屑(0.76g,31.1ミリモル)に乾燥THF(3ml)を添加した後、1-ブロモ-3,5-ジメチルベンゼン(3.52ml,25.91ミリモル)を乾燥THF(50ml)中に含む溶液を激しい反応が見られるまで最初はゆっくり添加した。反応を開始させるために加熱ガンを用いる若干の加熱及びヨウ素結晶が必要であった。定常還流を維持するために添加し続けた。反応混合物を更に2時間還流加熱した。次いで、周囲温度まで冷却し、直ちにグリニャールをTHF中に含む溶液として添加した。
【０１４６】
ステップ4  (3,5-ジメチルフェニル)-(o-トリル)-メチルホスフィンの合成
乾燥THF(100ml)中のジクロロ-o-トリル-ホスフィン(3.82ml,25.91ミリモル)に製造したばかりのグリニャール溶液(ステップ3;THF中〜0.5M;25.91ミリモル)を乾燥窒素ガス下、-78℃(アセトン/CO2浴)で均圧滴下漏斗を介して1時間かけて滴加した。反応物を周囲温度まで加温し、30分間攪拌した後、-78℃まで再冷却した。次いで、MeMgCl(THF中3M,10.4ml)を20分間かけて滴加した。反応物を周囲温度まで一晩加温した。この後、過剰のグリニャールを分解するために脱ガスした水(5ml)を注意深く添加した。周囲温度で20分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。脱ガスした水(120ml)、脱ガスした半飽和ブライン(15ml)及びジエチルエーテル(120ml)を添加した。層を窒素をパージした分液漏斗において振とうした。層を分離し、水性層を更に脱ガスしたジエチルエーテル(80ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。この油状物を減圧下で蒸留することにより精製して、所要生成物を無色油状物(10mmHgでの沸点250℃;5.0g;収率80%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;2.34(9H,s,Ar-CH3),2.50(3H,s,P-CH3),7.37-7.00(7H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;-35.7。
【０１４７】
ステップ5  (3,5-ジメチルフェニル)-(o-トリル)-メチルホスフィン-ボランの合成
(3,5-ジメチルフェニル)-(o-トリル)-メチルホスフィン(4.0g,16.51ミリモル)を乾燥THF(100ml)中に含む溶液に乾燥窒素ガス下、周囲温度で1M ボラン-THFコンプレックス(20ml，20ミリモル)を15分間かけて滴加した。反応物を更に2時間攪拌した後、水(100ml)を注意深く添加すると、急速な発泡が観察された。揮発性成分を真空中で除去し、ジエチルエーテル(100ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にジエチルエーテル(80ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。この油状物を周囲温度で放置するとゆっくり固化した(4.2g;収率100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;0.60-1.40(3H,br.m,BH3),1.83(3H,s,P-CH3),2.21(3H,s,Ar-CH3),2.30(6H,s,Ar-H),7.09-7.67(7H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;23.5(br.m)。
ステップ6  エナンチオマー的に純粋な(3,5-ジメチルフェニル)-(o-トリル)-メチルホスフィン-ボランの合成
ラセミボランをAS-H分取カラム、240nm UV検出、8ml/分の流速、98:2 ヘプタン-エタノール溶離液、定期スロット検出を用いる分取HPLCにかけた。保持時間：エナンチオマー1=14.5分、エナンチオマー2=18.5分。こうして、350mgの各エナンチオマーを得た。ee>98%。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;0.60-1.40(3H,br.m,BH3),1.83(3H,s,P-CH3),2.21(3H,s,Ar-CH3),2.30(6H,s,Ar-CH3),7.09-7.67(7H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;23.5(br.m)。
【０１４８】
ステップ7  (R,R)-1,2-ビス[ボラナト(3,5-ジメチルフェニル-(o-トリル)ホスフィノ]エタンの合成
(3,5-ジメチルフェニル)-(o-トリル)-メチルホスフィン-ボラン(0.33g,1.29ミリモル)に乾燥トルエン(10ml)を添加した。トルエン共沸混合物を形成することにより残留水を除去するために生じた溶液を蒸発させた。このプロセスを再び繰り返し、油状物を乾燥窒素ガス雰囲気下で乾燥THF(15ml)に取り、-78℃(アセトン/CO2浴)まで冷却した。s-BuLiをヘキサン中に含む溶液(1.4M,1.82ml)をシリンジポンプを介して20分間かけて添加した。反応物を1.5時間攪拌した後、Cu(I)Cl(128mg,1.29ミリモル)を一度に添加した。反応物を周囲温度まで加温した。30分後、Cu(II)Cl2(260mg,1.94ミリモル)を一度に添加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この後、30重量%アンモニア水溶液(20ml)及びEtOAc(40ml)を順次添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にEtOAc(30ml)で抽出した。有機物を合わせ、10重量%アンモニア水溶液(3×40ml)、半飽和ブライン(40ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。この油状物をシリカゲル(溶離液-トルエン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を一緒にプールすると、油状物が生じた。この油状物は周囲温度で放置するとゆっくり固化した。この固体を熱トルエン/ヘプタン(1:2)から再結晶して、結晶質固体(150mg,収率40%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;0.60-1.40(6H,br.m,BH3),2.15(6H,s,Ar-CH3),2.28(6H,s,Ar-CH3),2.35(12H,s,Ar-CH3),2.40-2.50(4H,m,P-CH2-),7.07-7.65(14H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;19.1(br.m)。
【０１４９】
ステップ8  [(R,R)-1,2-ビス[(3,5-ジメチルフェニル-(o-トリル)ホスフィノ]エタン-Rh(cod)]テトラフルオロボレートの合成
10ml容量のシュレンクフラスコ中の(R,R)-1,2-ビス[ボラナト(3,5-ジメチルフェニル-(o-トリル)-ホスフィノ]エタン(25mg,0.05ミリモル)に脱ガスしたジエチルアミン(2ml)を添加した。反応物を45℃内部温度まで加熱し、窒素ガス下で2時間攪拌した。この後、揮発性成分を高真空下で除去し、残渣を脱ガスしたヘプタン(2ml)に取り、不溶性塩をシリンジフィルターを介して濾過することにより除去し、脱ガスしたヘプタン(2×1ml)で洗浄した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を脱ガスしたMeOH/EtOH(9:1,2ml)に取り、Rh(cod)Clダイマー(12.1mg,0.025ミリモル)を窒素ガスの陽圧下で添加した。生じた鮮赤色溶液を周囲温度で1時間攪拌した。この後、脱ガスしたテトラフルオロホウ酸ナトリウム溶液(水中1.2M,0.06ml,0.075ミリモル)をマイクロシリンジを用いて2分間かけて滴加した。生じた固体を30分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留水を共沸除去するために脱ガスしたMeOH(2×2ml)を添加した。固体を脱ガスしたジクロロメタン(2ml)に取り、シリンジフィルターを介して濾過し、脱ガスしたDCM(2×1ml)で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、鮮赤色固体を得た。この固体を更に精製することなく粗のまま使用した(〜20mg)。触媒は直ちにマルチウェルArgonaut Endeavour水素化装置を用いる水素化研究のために使用した。
【実施例５】
【０１５０】
[(R,R)-1,2-ビス[(4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル-フェニルホスフィノ]エタン-Rh(cod)]テトラフルオロボレートの合成
ステップ1  4-ブロモ-2,3,6-トリメチルフェノールの合成
2,3,6-トリメチルフェノール(40g,0.294モル)をDCM(600ml)中に含む溶液に周囲温度で臭素(16.6ml,0.294モル)をDCM(300ml)中に含む溶液を30分間かけて滴加した。反応物を周囲温度で更に5時間攪拌した。1M 亜硫酸ナトリウム溶液(300ml)を添加した。層を分離し、水性層をDCM(150ml)で抽出した。有機物を合わせ、半飽和ブライン(300ml)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、白色固体(66.2g;理論量の105%)が得られた。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;2.19(3H,s,Ar-CH3),2.22(3H,s,Ar-CH3),2.34(3H,s,Ar-CH3),7.18(1H,s,Ar-H)。
【０１５１】
ステップ2  1-ブロモ-4-メトキシ-2,3,5-トリメチル-ベンゼンの合成
4-ブロモ-2,3,6-トリメチルフェノール(66.2g,0.294モル)をアセトン(2L)中に含む溶液に周囲温度で炭酸カリウム(203g,1.47モル)を添加した。次いで、MeI(91.4ml,1.47モル)を30分間かけて滴加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この後、混合物を濾過し、アセトン(2×200ml)で洗浄し、濾液を蒸発させると、赤色固体が生じた。この固体をDCM(1.2L)に取り、1M チオ硫酸ナトリウム(2×400ml)、半飽和ブライン(800ml)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて、赤色油状物(53.8g,80%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;2.23(3H,s,Ar-CH3),2.25(3H,s,Ar-CH3),2.32(3H,s,Ar-CH3),3.66(3H,s,Ar-OCH3),7.23(1H,s,Ar-H)。
【０１５２】
ステップ3  (4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル)-フェニル-メチルホスフィンボランの合成
1−ブロモ-4-メトキシ-2,3,5-トリメチル-ベンゼン(5.02g,21.91ミリモル)を乾燥THF(80ml)中に含む溶液に乾燥窒素ガス下、-78℃(アセトン/CO2浴)でn-BuLi(ヘキサン中1.6M,16.4ml)を10分間かけて滴加した。反応物を更に30分間攪拌した後、カニューレを介してジクロロフェニルホスフィン(2.97ml,21.91ミリモル)を乾燥THF(100ml)中に含む-78℃溶液に〜10分間かけて添加した。反応物を1時間攪拌した後、周囲温度まで加温し、更に3時間攪拌した。反応物を-78℃まで再冷却し、MeMgCl(THF中3M,8.8ml)を5分間かけて添加した。新しく形成された懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。この後、1M ボラン-THFコンプレックス(25ml,25ミリモル)を10分間かけて滴加した。反応物を2時間攪拌した後、水(100ml)をゆっくり添加し、次いでクロロホルム(150ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にクロロホルム(100ml)で抽出した。有機物を合わせ、半飽和ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。この油状物をシリカゲル(溶離液-トルエン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(1.8g,29%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;0.50-1.15(3H,br.m,BH3),1.82(3H,ap.d,J=9.8,P-CH3),2.06(3H,s,Ar-CH3),2.15(3H,s,Ar-CH3),2.35(3H,s,Ar-CH3),3.71(3H,s,Ar-OCH3),7.15-7.60(6H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3),δ/ppm;11.2(br.m)。
【０１５３】
ステップ4  エナンチオマー的に純粋な(4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル)-フェニル-メチルホスフィンボランの合成
ラセミボランを(S,S)-Whelk-01分取カラム、260nm UV検出、10ml/分の流速、98:2 ヘプタン-エタノール溶離液、定期スロット検出を用いて分取HPLCにかけた。保持時間：エナンチオマー1=21.5分、エナンチオマー2=25.0分。こうして、300mgの各エナンチオマーを得た。エナンチオマー1のee=92%、エナンチオマー2のee=80%。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ/ppm;0.50-1.15(3H,br.m,BH3),1.82(3H,ap.d,J=9.8,P-CH3),2.06(3H,s,Ar-CH3),2.15(3H,s,Ar-CH3),2.35(3H,s,Ar-CH3),3.71(3H,s,Ar-OCH3),7.15-7.60(6H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;11.2(br.m)。
ステップ5  (S,S)-1,2-ビス[ボラナト(4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル)-フェニルホスフィノ]エタンの合成
(4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル)-フェニル-メチルホスフィンボラン(280mg,0.98ミリモル)を乾燥THF(20ml)中に含む溶液に乾燥窒素ガス下、-78℃(アセトン/CO2浴)でs-BuLi(ヘキサン中0.85M,1.38ml)をシリンジポンプを介して30分間かけて添加した。溶液を更に2時間攪拌した後、Cu(I)Cl(97mg,0.98ミリモル)を一度に添加した。反応物を周囲温度まで加温し、更に30分間攪拌した後、Cu(II)Cl2(158mg,1.18ミリモル)を一度に添加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この後、15重量%アンモニア水溶液(20ml)及びEtOAc(20ml)を添加した。層を振とうし、分離した。水性層を更にEtOAc(20ml)で抽出した。有機物を合わせ、15重量%アンモニア水溶液(4×30ml)、半飽和ブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し(無水MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させると、油状物が生じた。この油状物をシリカゲル(溶離液-トルエン)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、固体が生じた。この固体を熱トルエン/n-ヘキサン(1:2)から再結晶して、純粋な生成物(60mg,22%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ/ppm;0.50-1.20(6H,br.m,BH3),2.00(6H,s,Ar-CH3),2.05(4H,m,P-CH2-),2.13(6H,s,Ar-CH3),2.31(6H,s,Ar-CH3),3.71(6H,s,Ar-OCH3),7.15-7.52(12H,m,Ar-H);31P NMR(121MHz,CDCl3)δ/ppm;19.1(br.m)。
【０１５４】
ステップ8  [(S,S)-1,2-ビス[(4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル-フェニルホスフィノ]エタン-Rh(cod)]テトラフルオロボレートの合成
10ml容量のシュレンクフラスコ中の(S,S)-1,2-ビス[ボラナト(4-メトキシ-2,3,5-トリメチルフェニル-フェニルホスフィノ]エタン(15mg,0.026ミリモル)に脱ガスしたジエチルアミン(2ml)を添加した。反応物を45℃内部温度まで加熱し、窒素ガス下で2時間攪拌した。この後、揮発性成分を高真空下で除去し、残渣を脱ガスしたヘプタン(2ml)に取り、不溶性塩をシリンジフィルターを介する濾過により除去し、脱ガスしたヘプタン(2×1ml)で洗浄した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を脱ガスしたMeOH/EtOH(9:1,1.5ml)に取り、Rh(cod)Clダイマー(6.5mg,0.013ミリモル)を窒素ガスの陽圧下で添加した。生じた鮮赤色溶液を周囲温度で1時間攪拌した。この後、脱ガスしたテトラフルオロホウ酸ナトリウム溶液(水中1.2M,0.04ml,0.039ミリモル)をマイクロシリンジを介して2分間かけて滴加した。生じた固体を30分間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留水を共沸除去するために脱ガスしたMeOH(2×2ml)を添加した。固体を脱ガスしたジクロロメタン(2ml)に取り、シリンジフィルターを介して濾過し、脱ガスしたDCM(2×1ml)で洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、鮮赤色/橙色固体が生じた。この固体を更に精製することなく粗のまま使用した(〜20mg)。この触媒は直ちにマルチウェルArgonaut Endeavour水素化装置を用いる水素化研究のために使用した。
【実施例６】
【０１５５】
[(R,R)-1,2-ビス[(3,5-ジメチルフェニル-フェニル-ホスフィノ]-エタン-Rh(cod)]テトラフルオロボレートの合成
ステップ1  (2-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-フェニル-メチル-ホスフィン-ボランの合成
1-ヨード-2-メトキシ-3,5-ジメチルベンゼン(12.5g,47.7ミリモル)を乾燥THF(150ml)中に含む溶液に窒素雰囲気下、-78℃で塩化イソプロピルマグネシウム・LiClをTHF中に含む1.0M溶液(47.7ml)を添加する。グリニャール溶液を室温まで加温した(2時間)後、滴下漏斗を介してPhPCl2(8.1g,45ミリモル)を乾燥THF(100ml)中に含む冷却（-78℃）溶液に約1時間かけて添加する。溶液を室温まで加温し、3時間攪拌する(この間に橙色への変化が観察される)。次いで、反応混合物をMeMgClをTHF中に含む3.0M溶液(20ml,60ミリモル)で処理し、室温で1時間攪拌する(橙色が消える)。次いで、ボラン-THFコンプレックス(THF中1.0M,75ml)を添加し、溶液を一晩攪拌する。次いで、反応物を水(100ml)を用いて注意深くクエンチし、有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(2×100ml)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固する。油状の粗生成物をシリカカラム(30×5cm,溶離液シクロヘキサン:EtOAc-4:1)を用いて精製して、3.6g(13.2ミリモル,29%)の純粋なラセミ生成物を得る。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=7.5-6.9(m,7H,Ar-H),3.85(s,3H,-OCH3),2.21(s,3H,Ar-CH3),2.07(s,3H,Ar-CH3),1.88(d,3H,P-CH3),1.3-0.7(br,m,3H,BH3);31P-NMR(243MHz,CDCl3),δ(ppm)=10.9(m)。
【０１５６】
ステップ2  エナンチオマー的に純粋な(2-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-フェニル-メチル-ホスフィン-ボラン
ラセミボランをDaicel Chiralpak ASH分取カラム(25cm×2cm)、210nm UV検出，4ml/分の流速、70:30 ヘプタン-エタノール溶離液、定期スロット検出を用いて分取HPLCにかけた。保持時間：エナンチオマー1=19.75分、エナンチオマー2=25.5分。こうして、約350mgの各エナンチオマーを得た。エナンチオマー1(多分、(R)-立体配置)のee=95%、エナンチオマー2(多分、(S)-立体配置)のee=90%。
【０１５７】
ステップ3  (R,R)-1,2-ビス[ボラナト(2-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-フェニル-ホスフィノ]エタンの合成
(R)-(2-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-フェニル-メチル-ホスフィン-ボランのサンプル(266mg,0.98ミリモル)を窒素雰囲気下で乾燥THF(5ml)中に溶解した後、溶媒を真空中で蒸発させる。サンプルから残留水分を共沸除去するためにこのプロセスをもう1回繰り返す。次いで、乾燥させた物質をTHF(15ml)中に溶解し、-78℃まで冷却する。n-BuLiの溶液(1.6M,0.75ml,1.2ミリモル)をシリンジポンブを用いて30分間かけてゆっくり添加する。-78℃で2時間攪拌した後、無水塩化銅(II)(161mg,1.2ミリモル)を添加する。緑色への色の変化が観察され、混合物を室温で一晩保持する。次いで、25% NH3水溶液(25ml)を添加し、有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(2×25ml)で抽出する。銅-アンモニアコンプレックスの青色がもはや観察されなくなるまで合わせた有機層をブライン(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を真空中で除去すると、粗な油状残渣(250mg)が残る。この残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ40×5cm，溶離液トルエン)により精製して、42mg(0.08ミリモル,16%)の純粋な生成物を白色固体として得る。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=7.5-6.9(m,14H,Ar-H),3.85(s,6H,-OCH3),2.44(m,4H,P-CH2-),2.23(s,6H,Ar-CH3),2.00(s,6H,Ar-CH3),1.2-0.6(m,br,6H,BH3);31P-NMR(243MHz,CDCl3),δ(ppm)=19.5(m)。
ステップ4  [(R,R)-1,2-ビス[(3,5-ジメチルフェニル-フェニル-ホスフィノ]エタン-Rh(cod)]テトラフルオロボレートの合成
[(R,R)-1,2-ビス[(3,5-ジメチルフェニル-フェニルホスフィノ]エタン(21mg,0.04ミリモル)を脱ガスしたジエチルアミン(2ml)中に溶解し、45℃に2時間加熱する(TLCが遊離ホスフィンの形成を示す)。次いで、揮発物を真空中で除去し、残渣をn-ヘプタン(2ml)中に再溶解させる。不溶性物質をシリンジフィルターを介して濾過することにより除去する。溶液を蒸発乾固した後、残っている白色固体を脱ガスしたメタノール/エタノール混合物(9:1,2ml)に取ると、懸濁液が生ずる。次いで、[Rh(COD)Cl]2(9.7mg,0.02ミリモル)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌する。溶液は鮮橙色となる。次いで、テトラフルオロホウ酸ナトリウム溶液(水中1.2M,50μL,0.06ミリモル)を添加する。混合物を室温で30分間攪拌し、橙色-赤色沈殿の形成が観察される。すべての揮発物を真空中で除去し、残っている残渣をメタノール(2×3ml)と共沸させて水を除去した後、乾燥残渣をCH2Cl2中に再溶解させる。シリンジフィルターを介して濾過した後、溶液を蒸発乾固して、25mgの暗赤色固体を得る。これを更に精製することなく水素化触媒として使用する。
【実施例７】
【０１５８】
[Ru{(S,S)-1,2-ビス(フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ)エタン}Cl2]
(S,S)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ]エタン(11.5mg,0.025ミリモル)及び[Ru(cod)ビス(メチルアリル)](6.4mg,0.020ミリモル)を窒素雰囲気下でシュレンク管に入れた。窒素をパージしたトルエン(1mL)を添加し、混合物を70℃油浴にて5時間加熱した後、室温まで冷却した。少量サンプルの31P NMR分析(CDCl3,105Hz,1H デカップル)は、90.3ppmにRu-ビスホスフィン錯体に帰属するピークを示した。次いで、混合物をHClのエーテル溶液(1.0M,55μL,0.055ミリモル)で処理すると、直ちに赤色から橙色への変化が観察された。混合物を更に2時間攪拌し、濃縮乾固し、精製することなく直ちに使用した。
【実施例８】
【０１５９】
[Rh{(S,S)-1,2-ビス(フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ)エタン}{cod}]BF4
(S,S)-1,2-ビス[フェニル-(2-ビフェニル)ホスフィノ]エタン(30mg,0.055ミリモル)及び[Rh(cod)Cl]2(12mg,0.025ミリモル)を窒素雰囲気下でシュレンク管に入れた。窒素をパージしたメタノール-エタノール混合物(9:1,2mL)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。NaBF4の水溶液(1.2M,100μL,0.12ミリモル)を添加し、更に1時間攪拌し続けた。溶媒を高真空下で除去し、残渣を追加の溶媒(2mL)でストリッピングした。少量サンプルの31P NMR分析(CDCl3,105Hz,1H デカップル)は、58.0ppmにRh-ビスホスフィン錯体に帰属する二重項(J=148Hz)を示した。最後に、残渣を窒素をパージしたCH2Cl2に取り、PTFEシリンジフィルターを用いて濾過し、もう1回濃縮すると、橙色固体が生じた。これを更に精製することなく直ちに使用した。
【実施例９】
【０１６０】
有機合成における一般式II及びIIIを有する化合物とDiPAMPの比較
Rh-ホスフィン錯体を実施例8の手順と同様にして製造した。水素化をコンピューター制御の水素捕集モニタリングを備えたArgonaut Endeavourマルチウェル水素化装置において実施した。触媒を脱ガスしたMeOH中に含む標準溶液(0.5mg/mL)を注入ポートを介して添加した触媒使用量が少ない実験(すなわち、1000:1-20000:1)を除いて、調製したばかりの触媒(使用量は表に示す)及び基質(200mg)を空気中で個々のオーブン乾燥したArgonautガラスライナーに秤量して入れた。ライナーをArgonautウェルに入れ、装置を組み立てた。各ウェルに窒素ガス(3×100psi)をパージし、脱ガスしたMeOH(2mL)を注入ポートを介して添加した。各ウェルに窒素ガス(3×100psi)をパージし、所要温度まで加熱した。Argonautプログラムは以下の標準条件を使用した：回転速度=400rpm、水素圧=150psi、ラン時間=10時間。
【０１６１】
図1:本研究で使用したリガンド
【化１７】
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【表２】
2010522733.tif 000021
【表３】
2010522733.tif 000022
【表４】
2010522733.tif 000023
【表５】
2010522733.tif 000024
上に挙げた刊行物はすべて参照により本明細書に組み入れる。本発明の記載されている方法及び系の各種修飾及び改変は本発明の範囲及び趣旨を逸脱することなく当業者に自明である。本発明を具体的な好ましい実施形態に関連して説明してきたが、特許請求されている発明はこれらの具体的実施例に不当に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際、本発明を実施するためのここに記載されている態様の化学または関連分野の当業者に自明である各種修飾は以下の特許請求の範囲内にあると意図される。
【０１６２】
参考文献
Ojima, I., Ed., Catalytic Asymmetric Synthesis; 2nd. Edn., Wiley-VCH, 2000
Knowles, W.S. J. Chem. Ed., 1986, 63, 222
Kagan, H.B. Bull. Chim. Soc. Fr., 1988, 846
Noyori, R. Chem. Soc. Rev., 1989, 18, 187
【国際調査報告】
2010522733.tif 000034
2010522733.tif 000035
2010522733.tif 000036
2010522733.tif 000037