(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）の新規な3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体および医薬としてのこれらの使用、上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。また、本発明は、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。【選択図】  なし
2010504957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2010504957.tif 000256
式中
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２を表し；
Ａは、アリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル−エチニル、Ｃ３-６シクロアルキル−エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｂは、水素原子又はアリル−若しくはヘテロシクリル−基を表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、メトキシ−Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
又はＢは、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル基を表し;
又はＡ及びＢは、一緒になって３環基を表し;
ｎは０又は１を表し；
Ｒ１はアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ２及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;
又はＲ１は、ヘテロシクリル-エテニル-、ヘテロシクリル-Ｃ１-４アルキル-又はアリルオキシ−Ｃ１-４アルキル-基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により、アリル-又はヘテロシクリル-部分にて置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;
又はＲ１は、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ[1,3]ジオキソリル-、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル-、4-オキソ-4H-クロメニル-、2H-クロメニル、クロマニル-、4H-ベンゾ[1,3]ジオキシニル-、2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシニル-、モルホリン-4-イル-フェニル-、ピペラジン-1-イル-フェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-又は2,3,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[1,2-b;4,5-b’]ジフラニル-基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
Ｒ２は、水素又はＣ１-４アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素又はＣ１-４アルキルを表す。
【請求項２】
キラル中心が相対的ｃｉｓ-配置にある、請求項１に記載の一般式（Ｉａ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩：
【化２】
2010504957.tif 000257
【請求項３】
Ｘが、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２を表し；
Ａが、アリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｂは、水素原子又はアリル-若しくはヘテロシクリル-基を表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
又はＡ及びＢが、一緒になって３環基を表し;
ｎが０又は１を表し；
Ｒ１がアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;又はＲ１が、ヘテロシクリル-エテニル-、ヘテロシクリル-Ｃ１-４アルキル-又はアリルオキシ-Ｃ１-４アルキル-基を表し、当該基が未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により、アリル-又はヘテロシクリル-部分にて置換されており、当該置換基が、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;又はＲ１が、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ[1,3]ジオキソリル-、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル-又は4-オキソ-4H-クロメニル-基を表し、当該基が未置換であるか、又は芳香環において、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される１個の置換基により置換されており;
Ｒ２が、水素又はＣ１-４アルキルを表し；そして
Ｒ３が、水素又はＣ１-４アルキルを表す、
請求項1又は２に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基が、Ｃ１-４アルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択され；
Ｂがアリルを表し、当該アリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され;そして
Ｒ１がアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又はＲ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ［１，３］ジオキソリル-又は２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-基を表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａがオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル又はピラジニル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択され；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ１がフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチオフェニル基を表し、当該基が未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又はＲ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ［１，３］ジオキソリル-又は２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-基を表す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＣ（Ｏ）を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ｎが１を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａがアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基が、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より選択される、請求項１、２、６又は７のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂがアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１、２又は６〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣＯＯＲ２から成る群より独立に選択され；又はＲ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ［１，３］ジオキソリル-、２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-、２Ｈ-クロメニル、クロマニル-、４Ｈ-ベンゾ［１，３］ジオキシニル-、２，３-ジヒドロ-チエノ［３，４-ｂ］［１，４］ジオキシニル-、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジニル-又は２，３，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［１，２-ｂ；４，５-ｂ’］ジフラニル-基を表し、当該基が未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１、２又は６〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａがアリルを表し、当該アリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル又はハロゲンから成る群より選択される、請求項１、２又は６〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より選択される、請求項１、２又は６〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜４又は６〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、請求項１〜３又は６〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１がアリルを表し、当該アリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、請求項１〜３又は６〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-、クロマニル-、２，３-ジヒドロ-チエノ［３，４-ｂ］［１，４］ジオキシニル-又は３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジニル-基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル及びハロゲンから成る群より選択される、請求項１、２又は６〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルがイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル又はイミダゾ［１，２-ａ］ピリジル基であり、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、請求項１〜３又は６〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａがヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたチアゾール基であり、当該置換基がＣ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より選択される、請求項１、２、６〜１０又は１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
4-フルオロ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-4-フェニル-ピリミジン-5-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-フルオレン-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-フェニル-ピラジン-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ピリジン-3-イル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン;
ナフタレン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ナフタレン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インドール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-ヒドロキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
フラン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,4-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピルジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-イソブチル-5-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ニコチンアミド;
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
キノリン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-ブロモ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-4-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,4-ジクロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-4,5-ジフルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-フルオロ-5-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-2-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-3-フルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,5-ジメチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,4-ジメチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,5-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-イソフタルアミド酸 メチルエステル;
2-クロロ-4-フルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-3-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,4-ジクロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
4-メトキシ-2-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-エチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,5-ジメチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
5-ブロモ-2-クロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-シアノ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-シアノ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-クロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-ヨード-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-ブロモ-3-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2H-クロメン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
クロマン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-ブロモ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-メトキシ-ベンズアミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
4-メトキシ-キノリン-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-オキサゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-ブロモ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-ブロモ-ベンズアミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-メトキシ-ベンズアミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-ブロモ-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-メトキシ-ベンズアミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2’-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-クロロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-メトキシ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-メチル-3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-フルオロ-5,3’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[4-メチル-2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-フルオロ-4,3’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(6-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-6-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-シクロプロピルエチニル-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R,2S,5S)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R,2S,5S)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R,2S,5S)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-2-トリメチルシラニルエチニル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-ニル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-エチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;及び
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メトキシ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
医薬として使用するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
気分変調障害、気分障害、精神病性障害及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食又は摂水障害；視床下部疾患；生物リズムおよび概日リズム障害;すべてのタイプの睡眠障害;神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連する不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；突発性不眠症；錯眠;ストレス関連症候群；良性前立腺肥大；すべてのタイプの向精神薬の使用、乱用；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患からなる群より選択される疾患の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
当該睡眠障害が、すべてのタイプの不眠症、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
当該認知機能障害が、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、そしてまた精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
当該摂食障害が、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
当該向精神薬の使用及び乱用が、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体および医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡまたはＯＸ−ＡおよびオレキシンＢまたはＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献１）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献１）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（非特許文献２）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinking disorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１かまたはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が開示されている（特許文献１）。
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体を初めて記述するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開公報第０１／９６３０２号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Sakurai T.ら, Cell, 1998, 92, 573-585
【非特許文献２】Chemelli R.M.ら, Cell, 1999, 98, 437-451
【発明の開示】
【０００９】
i)  本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物からなる:
【化１】
2010504957.tif 000003
式中
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２を表し；
Ａは、アリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ−Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル−エチニル、Ｃ３-６シクロアルキル−エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｂは、水素原子又はアリル−若しくはヘテロシクリル−基を表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、メトキシ−Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
又はＢは、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル基を表し;
又はＡ及びＢは、一緒になって３環基を表し;
ｎは０又は１を表し；
Ｒ１はアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ２及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;
又はＲ１は、ヘテロシクリル-エテニル-、ヘテロシクリル-Ｃ１-４アルキル-又はアリルオキシ−Ｃ１-４アルキル-基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により、アリル-又はヘテロシクリル-部分にて置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;
又はＲ１は、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ[1,3]ジオキソリル-、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル-、4-オキソ-4H-クロメニル-、2H-クロメニル、クロマニル-、4H-ベンゾ[1,3]ジオキシニル-、2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシニル-、モルホリン-4-イル-フェニル-、ピペラジン-1-イル-フェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル-又は2,3,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[1,2-b;4,5-b’]ジフラニル-基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
Ｒ２は、水素又はＣ１-４アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素又はＣ１-４アルキルを表す。
【００１０】
式（I）の化合物は、１または２以上の不斉炭素原子などの、１または２以上のキラルまたは不斉中心を含んでいてもよい。二重結合または環の置換基は、特に明記しない限り、cis- (=Z-)またはtrans (=E-)形態で存在してもよい。従って、式（I）の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１１】
式（I）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（I）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００１２】
薬学的に許容される塩という用語は、無毒性の無機もしくは有機酸および/または塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照してもよい。
【００１３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１４】
Ｃ１-４アルキルという用語は、単独で、または組み合わせて、１から４の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１-４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec.-ブチル又はtert.-ブチルである。好ましくはメチル又はエチルである。
【００１５】
Ｃ３-６シクロアルキルという用語は、単独で、または組み合わせて、３から６の炭素原子をもつシクロアルキル基を意味する。Ｃ３-６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００１６】
C1-4アルコキシという用語は、単独で、または組み合わせて、用語Ｃ１-４アルキルが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシ又はtert.-ブトキシ等の前記の意味を有する、式Ｃ１-４アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ又はエトキシである。
【００１７】
アリルという用語は、単独で、または組み合わせて、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリル基は、未置換であっても、独立に１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル-エチニル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ-Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、Ｃ１-４アルキルチオ、ヒドロキシ、ＣＯＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００１８】
Ａがアリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル-エチニル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。Ａがアリルを表す場合の特に好ましい例は、未置換の又は置換基がＣ１-４アルキルである１個の置換基により置換されたフェニルである。別の態様においては、Ａがアリルを表す場合の特に好ましい例は、一方の置換基がＣ２-６アルキニル及びＣ３-６シクロアルキル-エチニルから成る群より選択され、（存在すれば）他方の置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びトリフルオロメトキシ（特にＣ１-４アルキル）から成る群より選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニルである。上記の置換基に加えて、置換基Ａは置換基Ｂによっても置換されており、Ｂがアリル又はヘテロシクリルを表す場合には、Ｂは、好ましくは、基Ｘの結合位置に対して、オルト位に結合する。Ａがアリルを表す場合の例は、フェニル、ナフチル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３-トリフルオロメチル-フェニル、２-トリフルオロメトキシフェニル、２-（シクロプロピル-エチニル）-４-メチルフェニル、２-（エチル-エチニル）-４-メチルフェニル及び２-（イソブチル-エチニル）-４-メチルフェニルである。
【００１９】
Ｂがアリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、メトキシ-Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。Ｂがアリルを表す場合の好ましい例は、未置換の又は置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル（１置換フェニルが好ましい。）である。上記の置換基に加えて、置換基Ｂは置換基Ａに結合している。Ｂがアリルを表す場合の例は、フェニル、２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３，４-ジメチルフェニル、２，３-ジメチルフェニル、４-エチルフェニル、３-イソプロピルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-フルオロ-３-メチルフェニル、３-シアノフェニル及び３-（２-メトキシエトキシ）-フェニルである。
【００２０】
Ａ及びＢが共にアリルを表す場合には、組み合わせＡ-Ｂは、好ましくは、Ａが未置換であるか、又は１又は２の置換基により独立に置換され、Ｂが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。Ａ及びＢが共にアリルを表す場合の好ましい例は、Ａが未置換であるか、又は１又は２個の置換基により独立に置換され、Ｂが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。Ａ及びＢが共にアリルを表す場合の特に好ましい例は、Ａが未置換であるか、又は１個のメチルにより置換され、Ｂが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。
【００２１】
例は：
【化２】
2010504957.tif 000004
上記の例において、Ａを表すフェニル環は、１個のメチルによってさらに置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ１がアリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ２，及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。Ｒ１がアリルを表す場合の好ましい例は、未置換の又は置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣＯＯＲ２から成る群より独立に選択される１、２又は３個の置換基により独立に置換されたフェニル（１置換フェニルが好ましい。）である。Ｒ１が「アリル」を表す場合の例は、フェニル、ナフチル、２-クロロ-４，５-ジフルオロフェニル、３-ブロモ-６-クロロフェニル、２-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル、２-クロロフェニル、４-クロロフェニル、２，４-ジクロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-クロロ-４-フルオロフェニル、２-クロロ-３-フルオロフェニル、２-クロロ-３-メチルフェニル、３-クロロ-２-メチルフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロ-５-メチルフェニル、３-フルオロ-２-メチルフェニル、３-フルオロ-６-メトキシフェニル、３-フルオロ-４-メトキシフェニル、２-ブロモ-５-メチルフェニル、２-ブロモ-３-メチルフェニル、２，５-ジメチルフェニル、３，４-ジメチルフェニル、３，５-ジメチルフェニル、２-メチル-４-メトキシフェニル、３-メチル-４-メトキシフェニル、４-エチルフェニル、４-ｔｅｒｔ．-ブチルフェニル、２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフェニル、２，３-ジメトキシフェニル、２，４-ジメトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、２，５-ジメトキシフェニル、３，５-ジメトキシフェニル、３，５-ジクロロ-４-ヒドロキシフェニル、３-ヨードフェニル、３-ブロモフェニル、３-シアノフェニル、４-シアノフェニル、３-エチニルフェニル、４-メチル-３-トリフルオロメチルフェニル、４-メトキシ-３-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリフルオロメチル-フェニル、３-メトキシカルボニルフェニル及び４-ジメチルアミノフェニルである。
【００２３】
アリルオキシ-Ｃ１-４アルキルという用語は、１個の水素原子が式アリル-Ｏ-の基により置換された、本明細書で定義したＣ１-４アルキルを意味し、当該アリルは、本明細書で定義された意味を有し、未置換であるか、又は１又は２個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。Ｒ１がアリルオキシ-Ｃ１-４アルキルを表す場合の例は、ナフタレン-２-イルオキシ-メチル、２-メトキシ-フェノキシ-メチル及び３-メトキシ-フェノキシ-メチルである。
【００２４】
ヘテロシクリルという用語は、単独で、または組み合わせて、酸素、窒素および硫黄から選択される、例えば１、２または３個の同じか又は異なっていてもよいヘテロ原子を含む５-から１０-員の単環又は二環芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジル又はイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリルである。上記のヘテロシクリル基は、１、２又は３個の置換基により独立に置換されていてもよく、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル-エチニル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ-Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、Ｃ１-４アルキルチオ、ヒドロキシ、ＣＯＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００２５】
Ａがヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換又は１置換）、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル-エチニル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３，及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３，及びハロゲンから成る群より独立に選択される。別の態様においては、置換基は、Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。Ａがヘテロシクリルを表す場合におけるさらに好ましい態様において、この用語は、未置換の、又は独立に１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換又は１置換）、当該置換基がＣ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、トリメチルシリル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３，及びハロゲンから成る群より独立に選択される５-から６-員の単環の本明細書で定義したヘテロシクリルを意味する。Ａがヘテロシクリルを表す場合の好ましい例は、未置換の、又は１個の置換基により置換され、置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン（特にブロモ）及びＮＲ２Ｒ３（特に、置換基はＣ１-４アルキル及びＮＲ２Ｒ３から選択される。）から選択される、上述のヘテロシクリル（好ましくはチアゾリル、特に好ましくはチアゾール-４-イル）である。別の態様において、置換基は、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル及びヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニルから選択される。上記の置換基に加えて、置換基Ａは置換基Ｂによっても置換されており、Ｂがアリル又はヘテロシクリルを表す場合には、Ｂは、好ましくは、基Ｘの結合位置に対して、オルト位に結合する。
【００２６】
Ａがヘテロシクリルを表し、置換基の１つがＢにより表される特定の例は：
【化３】
2010504957.tif 000005
である。
【００２７】
さらなる特定の例は：
【化４】
2010504957.tif 000006
である。
【００２８】
さらなる特定の例は：
【化５】
2010504957.tif 000007
である。
【００２９】
Ｂがヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２置換）、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、メトキシ-Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。上記の置換基に加えて、置換基Ｂは置換基Ａに結合される。Ｂがヘテロシクリルを表す例は、ピラゾリル（特に２-メチル-ピラゾール-５-イル又はピラゾール-５-イル）、ピリジル（特に３-ピリジル）、チエニル（特に４-メチル-チエン-２-イル）及びチアゾリル（特に２-アミノチアゾール-４-イル）である。
【００３０】
Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１置換）、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ２、及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。さらなる好ましい態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１置換）、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。別の態様においては、当該置換基はＣ１-４アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。さらなる好ましい態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１置換）、当該置換基がメチルである上記の基を意味する。Ｒ１がヘテロシクリルを表す好ましい例は、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換された（好ましくは未置換又は１置換の）ヘテロシクリルで、当該ヘテロシクリルがフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル（特にイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル）から成る群より選択され；当該置換基がＣ１-４アルキル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立に選択される。
【００３１】
Ｒ１がヘテロシクリルを表す例は：
【化６】
2010504957.tif 000008
である。
【００３２】
別の態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す好ましい例はイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［１，２-ａ］ピリジル（特に、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル）である。
【００３３】
ヘテロシクリル-エテニルという用語は、１個の水素原子が、本明細書中で定義したヘテロシクリル基により置換されたエテニル基を意味する。当該ヘテロシクリル基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。例は２-フラニル-エテニルである。
【００３４】
ヘテロシクリル-Ｃ１-４アルキルという用語は、１個の水素原子が、本明細書中で定義したヘテロシクリル基により置換された、本明細書中で定義したＣ１-４アルキル基を意味する。当該ヘテロシクリル基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。例は２，５-ジメチル-チアゾール-４-イルメチルである。
【００３５】
三環基という用語は、未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択されるフルオレニル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル又はジベンゾチオフェニル基を意味する。例はフルオレニル基である。
【００３６】
置換基Ｒ１として用いられる２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-基は、好ましくは、未置換であるか、又は２位において、２個のメチルにより置換される。
置換基Ｒ１として用いられるベンゾ［１，３］ジオキソリル-基は、好ましくは、未置換であるか、又は２位において、２個のフルオロにより置換される。
置換基Ｒ１として用いられる４Ｈ-ベンゾ［１，３］ジオキシニル-基は、好ましくは、未置換であるか、又は６位において、１個のフルオロにより置換される。
置換基Ｒ１として用いられる３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジニル-及び３-オキソ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジニル-基は、好ましくは、未置換であるか、又は窒素原子上において、１個のメチルにより置換される。
置換基Ｒ１として用いられる２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-，４-オキソ-４Ｈ-クロメニル-、２Ｈ-クロメニル、クロマニル-、２，３-ジヒドロ-チエノ［３，４-ｂ］［１，４］ジオキシニル-、モルホリン-４-イル-フェニル-、ピペラジン-１-イル-フェニル-及び２，３，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［１，２-ｂ；４，５-ｂ’］ジフラニル-基は、好ましくは未置換である。
【００３７】
ＮＲ２Ｒ３という用語は、例えばＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２（特にＮＨ２）を意味する。
Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３という用語は、例えばＮ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３という用語は、例えばＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を意味する。
ＣＯＯＲ２という用語は、例えばＣＯＯＣＨ３を意味する。
Ｃ２-６アルキニルという用語は、単独で、または組み合わせて、２から６の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキニル基を、好ましくは直鎖又は分枝鎖アルキン-１-イル基を意味する。例は、エチニル、エチル-エチニル又はイソブチル-エチニルである。
ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキルという用語は、ヒドロキシで置換された、本明細書中で定義したＣ１-４アルキル基を意味する。例は３-ヒドロキシ-ｎ-プロピルである。
ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニルという用語は、ヒドロキシで置換された、本明細書中で定義したＣ２-６アルキニル基を意味する。例はヒドロキシメチル-エチニルである。
Ｃ３-６シクロアルキル-エチニルという用語は、本明細書中で定義したＣ３-６シクロアルキル基で置換されたエチニル基を意味する。例はシクロプロピル-エチニルである。
メトキシ-Ｃ１-４アルコキシという用語は、例えば２-メトキシ-エトキシを意味する。
Ｃ１-４アルキルチオという用語は、メチル-チオ等の、用語Ｃ１-４アルキルが本明細書中で定義した意味を有する、式、Ｃ１-４アルキル-Ｓ-の基を意味する。
【００３８】
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、キラル中心が相対的ｃｉｓ-配置にある、態様ｉ）に記載の化合物に関する。
【化７】
2010504957.tif 000009
【００３９】
iii)  本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様i）又はii)に記載の化合物に関する:
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２を表し；
Ａは、アリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され；
Ｂは、水素原子又はアリル-若しくはヘテロシクリル-基を表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
又はＡ及びＢは、一緒になって３環基を表し;
ｎは０又は１を表し；そして
Ｒ１はアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基はＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２Ｒ３、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;又はＲ１は、ヘテロシクリル-エテニル-、ヘテロシクリル-Ｃ１-４アルキル-又はアリルオキシ-Ｃ１-４アルキル-基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により、アリル-又はヘテロシクリル-部分にて置換されており、当該置換基は、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;又はＲ１は、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ[1,3]ジオキソリル-、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル-又は4-オキソ-4H-クロメニル-基を表し、当該基は未置換であるか、又は芳香環において、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される１個の置換基により置換されており;
Ｒ２は、水素又はＣ１-４アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１-４アルキルを表す。
【００４０】
ｉｖ）  本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する:
Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基が、Ｃ１-４アルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択され；
Ｂがアリルを表し、当該アリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され;そして
Ｒ１がアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又はＲ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ［１，３］ジオキソリル-又は２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-基を表す。
【００４１】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様ｉ）からｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する：
Ａがオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル又はピラジニル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択され；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ１がフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル又はベンゾチオフェニル基を表し、当該基が未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又はＲ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ［１，３］ジオキソリル-又は２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-基を表す。
【００４２】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、ＸがＣ（Ｏ）を表す、態様ｉ）からｖ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４３】
ｖｉｉ）本発明のさらなる態様は、ｎが１を表す、態様ｉ）からｖｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４４】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ａがアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基が、Ｃ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルキニル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より選択される、態様ｉ）、ｉｉ）、ｖｉ）又はｖｉｉ）  のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４５】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｂがアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉ）又はｖｉ）からｖｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４６】
ｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリル又はヘテロシクリルを表し、当該アリル又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル及びＣＯＯＲ２から成る群より独立に選択され；又はＲ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、ベンゾ［１，３］ジオキソリル-、２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-、２Ｈ-クロメニル、クロマニル-、４Ｈ-ベンゾ［１，３］ジオキシニル-、２，３-ジヒドロ-チエノ［３，４-ｂ］［１，４］ジオキシニル-、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジニル-又は２，３，６，７-テトラヒドロ-ベンゾ［１，２-ｂ；４，５-ｂ’］ジフラニル-基を表し、当該基が未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉ）又はｖｉ）からｉｘ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４７】
ｘｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａがアリルを表し、当該アリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル-エチニル及びハロゲンから成る群より選択される、態様ｉ）、ｉｉ）又はｖｉ）からｘ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４８】
ｘｉｉ）本発明のさらなる態様は、Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より選択される、態様ｉ）、ｉｉ）又はｖｉ）からｘ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４９】
ｘｉｉｉ）本発明のさらなる態様は、Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉ）又はｖｉ）からｘｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５０】
ｘｉｖ）本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）からｉｉｉ）又はｖｉ）からｘｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５１】
ｘｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリルを表し、当該アリルが未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）からｉｉｉ）又はｖｉ）からｘｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５２】
ｘｖｉ）本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、２，３-ジヒドロ-ベンゾフラニル-、２，３-ジヒドロ-ベンゾ［１，４］ジオキシニル-、クロマニル-、２，３-ジヒドロ-チエノ［３，４-ｂ］［１，４］ジオキシニル-又は３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジニル-基を表し、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル及びハロゲンから成る群より選択される、態様ｉ）、ｉｉ）又はｖｉ）からｘｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５３】
ｘｖｉｉ）本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルがイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル又はイミダゾ［１，２-ａ］ピリジル基（特にイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル）であり、当該基が未置換であるか、又は１個の置換基により置換されており、当該置換基がＣ１-４アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、態様ｉ）からｉｉｉ）又はｖｉ）からｘｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５４】
ｘｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ａがヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたチアゾール基であり、当該置換基がＣ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル、ヒドロキシ-Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-４アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より選択される、態様ｉ）、ｉｉ）、ｖｉ）からｘ）又はｘｉｉ）からｘｖｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５５】
ｘｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ａが１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基の一方がＣ２-６アルキニル及びＣ３-６シクロアルキル-エチニルから成る群より選択され、（存在すれば）他方の置換基がＣ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ及びトリフルオロメトキシ（特にＣ１-４アルキル）から成る群より選択され；そしてＢが水素を表す、態様ｉ）、ｉｉ）、ｖｉ）、ｖｉｉ）、ｘ）又はｘｉｖ）からｘｖｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５６】
ｘｘ） 本発明のさらなる態様は、キラル中心が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）-配置にある式（Ｉｂ）の化合物を含む
【化８】
2010504957.tif 000010
これにより、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物（態様ｉｉｉ）からｘｉｘ）に示された化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好ましい態様は、式（Ｉｂ）の化合物に準用される。
【００５７】
ｘｘｉ）態様ｉ）に記載された化合物の例は以下の化合物から成る群より選択される：
4-フルオロ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-4-フェニル-ピリミジン-5-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-フルオレン-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-フェニル-ピラジン-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ピリジン-3-イル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン;
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン;
ナフタレン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ナフタレン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インドール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-ヒドロキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
フラン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,4-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピルジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-イソブチル-5-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ニコチンアミド;
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
キノリン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-ブロモ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-4-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,4-ジクロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-4,5-ジフルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-フルオロ-5-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-2-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
5-フルオロ-2-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-3-フルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,5-ジメチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,4-ジメチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,5-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-イソフタルアミド酸 メチルエステル;
2-クロロ-4-フルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-3-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2,4-ジクロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
4-メトキシ-2-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-エチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3,5-ジメチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
5-ブロモ-2-クロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-シアノ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-シアノ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
4-クロロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
3-ヨード-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
2-ブロモ-3-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド;
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2H-クロメン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
クロマン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-ブロモ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-メトキシ-ベンズアミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
4-メトキシ-キノリン-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-オキサゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
3-ブロモ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-ブロモ-ベンズアミド;
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-3-メトキシ-ベンズアミド;
ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イソキノリン-1-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
キノリン-8-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インドール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
1H-インダゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-チエノ[3,4-b][1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-ブロモ-ベンズアミド;
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-3-メトキシ-ベンズアミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2’-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,3’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-クロロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-メトキシ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-メチル-3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3’-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5,4’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-フルオロ-5,3’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[4-メチル-2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4’-フルオロ-4,3’-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(6-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-6-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-シクロプロピルエチニル-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R,2S,5S)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R,2S,5S)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R,2S,5S)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-2-トリメチルシラニルエチニル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-ニル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-エチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド;
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド;及び
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メトキシ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド; 
ここで、上記の化合物が相対配置（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊）を有する場合には、絶対配置（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）又は（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）のいずれかを有するそれぞれのエナンチオマー、特に絶対配置（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）を有するエナンチオマーも包含される。
【００５８】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００５９】
式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸または非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６０】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩を少なくとも１つおよび薬学的に許容される担体物質とを含む医薬組成物である。
【００６１】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（たとえばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体または液体の担体材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
【００６２】
式（I）の化合物は医薬の製造のために使用されてもよく、そして下記の群より選択される疾病の予防または治療に好適である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、妄想性偏執病、 適応障害及びすべての群の人格障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；ストレス関連症候群； 向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃； すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性または麻薬離脱症状；視床下部・副腎機能不全；生物リズムおよび概日リズム障害； すべてのタイプの睡眠障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；精神障害に関連する不眠症; すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害； 健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群； 外傷性病変；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失； 痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強または過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所 性疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;過敏腸 管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；炎症性腸疾患；胃運動機能異常（ジスキ ネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；過温症候群、発熱、熱性けいれん；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；視床下部性生殖機能低下、機能性または心因性無月経; 膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全； 低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害； 慢性腎不全及びその他の腎疾患；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００６３】
式(Ｉ)の化合物は、下記のグループから選択される疾患または障害の治療における使用に特に適切である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食または神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるかもしれない。精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む摂水障害（Drinking disorders）。睡眠障害は、すべてのタイプの不眠症、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレス；悲嘆；疼痛または病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００６４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患または障害の治療における使用に特に適切である：
気分変調障害、気分障害、精神病性障害及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食又は摂水（drinking）障害；視床下部疾患；生物リズムおよび概日リズム障害;すべてのタイプの睡眠障害;神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連する不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；突発性不眠症；錯眠;ストレス関連症候群；良性前立腺肥大；すべてのタイプの向精神薬の使用、乱用；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；ならびに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００６５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有効な量を患者に投与することを含む、摂食障害又は睡眠障害等のオレキシン受容体に関連した疾病の治療又は予防のための方法である。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ及びＲ１は、式（Ｉ）についての説明において定義された意味を有する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、薬学的に許容されるそれらの化合物の塩に変換してもよい。
【００６７】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【００６８】
式（I）の化合物の製造：
略語
下記の略語が、明細書及び実施例を通じて使用される：
aq.        水溶液
Boc        tert-ブトキシカルボニル
BSA        ウシ血清アルブミン
CC         カラムクロマトグラフィー
CHO        チャイニーズハムスター卵巣
conc       濃縮された
cy-        シクロ
d          日
DBU        1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデス-7-エン
DCM        ジクロロメタン
DIBAL      ジイソブチルアルミニウム水和物
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
DME        1,2-ジメトキシエタン
DMF        N,N-ジメチルホルムアミド
ent        エナンチオマー
eq         当量
ES         電子スプレー
Ether      ジエチルエーテル
EtOAc      エチルアセテート
EtOH       エタノール
FCS        ウシ胎児血清
FLIPR      蛍光イメージングプレートリーダー
h          時間
HBSS       ハンクス平衡塩溶液
HEPES      4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン-1-エタンスルホン酸
HPLC       高速液体クロマトグラフィー
LC         液体クロマトグラフィー
M          モル
MeCN       アセトニトリル
MeOH       メタノール 
min        分
MS         質量分析
NEt3          トリエチルアミン
PPh3       トリフェニルホスフィン
RT         室温
sat        飽和
tR         保持時間
TBAF       フッ化テトラブチルアンモニウム
TBME       tert-ブチルメチルエーテル
TBTU       O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩    
THF        テトラヒドロフラン
【００６９】
一般的製造方法：
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、例えば下記のスキーム１に概略された方法により製造することができる。
【００７０】
３-アザ-ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造は、既知のアミノ酸（１）[V.V. Tverezovsky ら、Tetrahedron 1997, 53(43), 14773-14792及び引用された文献]の窒素原子のＢｏｃ２Ｏでの保護により始められた。エステル（３）は、例えば、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸セシウムのような塩基の存在下、酸（２）をヨウ化メチルと反応させることにより得られる。低温でのＤＩＢＡＬによる還元の後、それぞれのアルコール（４）は、例えばデス-マーチンペルヨージナンで、対応するアルデヒド（５）に酸化された。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下における、ベンジルアミンでの（５）の還元的アミノ化の後、ベンジル基は水素化分解により除去され、第一アミン（７）を生じる。ＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下における、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨでの（７）のアシル化により、アミド（８）の形成が起こる。アミド（８）は、Ｂｏｃ-基の除去後、アミドカップリング条件（例えばＢ-Ａ-ＣＯＯＨ、ＴＢＴＵ又はＢ-Ａ-ＣＯＣｌ）の下、又は塩化スルフォニル（Ｂ-Ａ-ＳＯ２Ｃｌ）との反応により、式（Ｉ）の化合物においてｎが１の場合に相当する化合物（１０）に変換された。また、アミン（７）は、（７）とヘテロシクリル-又はアリル-ハライド（好ましくは塩化物又は臭化物）の混合物を、マイクロ波条件の下、ＮＥｔ３の存在下で、又は標準Buchwald又はHartwigアミノ化条件の下、パラジウム触媒の存在下で、エタノール等の溶媒中で加熱することにより、中間体（９）に変換された。Ｂｏｃ-基の除去後、アミドカップリング条件（例えばＢ-Ａ-ＣＯＯＨ、ＴＢＴＵ又はＢ-Ａ-ＣＯＣｌ）の下、又は塩化スルフォニル（Ｂ-Ａ-ＳＯ２Ｃｌ）との反応により、式（Ｉ）の化合物においてｎが０の場合に相当する化合物（１１）になる。誘導体（９）の一つの結晶構造の決定により、還元的アミノ化が相対的cis-配置の化合物を生じることを示すことが可能である(実験の部を見よ)。
【化９】
2010504957.tif 000011
【化１０】
2010504957.tif 000012
【００７１】
式（Ｉ）の化合物への別のアプローチは、アミン（７）をトリフルオロ酢酸エチルにより保護し、アミド（１２）を得ることにより始められた。アミド（１２）は、ジオキサン又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒の混合物中で、ＨＣｌ等の酸で、Ｂｏｃによる保護を外された。得られたアミン（１３）は、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｂ-Ａ-ＣＯＯＨと、又は酸塩化物Ｂ-Ａ-ＣＯＣｌとカップリングされアミドに、又は塩化スルホニルとカップリングされ、スルホンアミドに変換された。例えばＮａＯＨ水溶液又はＫ２ＣＯ３水溶液で保護基を除去した後、アミン（１４）が得られた。アミン（１４）は、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨと、又は酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌとカップリングされ、式（Ｉ）の化合物においてｎが１の場合に相当する化合物（１０）に変換された。  
【００７２】
式（Ｉ）の化合物において、ＡがＲで置換されたフェニルを表し、Ｂがアリル又はヘテロシクリル基を表す場合に相当する化合物（１５）は、スキーム３に示された経路の１つに従って合成され得た。
【化１１】
2010504957.tif 000013
スキーム３：ＲがＣ１−４アルキルで、Ａｒがアリル又はヘテロシクロアルキル
を表す化合物（１５）の合成
【００７３】
スキーム１に従って合成される２-ブロモ-ベンズアミド誘導体（１０ａ）から、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、アリル-又はヘテロシクリルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ-型のカップリングにおいて、化合物（１５）が得られた。別の方法として、スキーム２に示された手順に従って得られたアミン（１６）を、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルとの反応により保護し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒の存在下、アリル-又はヘテロシクリルボロン酸とカップリングし、化合物（１７）を得た。酸性条件化でのＢｏｃ基の除去によりそれぞれのアミンが得られ、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨとカップリングすることにより、化合物（１５）を得た。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物において、Ａが１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、一方の当該置換基がＣ２-６アルキニル及びＣ３-６シクロアルキル-エチニルから選択され、（存在すれば）他方の当該置換基がＣ１-４アルキルであり、Ｂが水素を表す場合に相当する化合物（１８）は、スキーム４に従って合成される。
【化１２】
2010504957.tif 000014
スキーム４：ＲがＣ１-４アルキルであり、Ｒ‘がＣ０-４アルキル又はＣ３-６シクロアルキルである、化合物（１８）の合成
【００７５】
化合物（１８）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、臭化アリル誘導体（１０ａ）のアルキンとのパラジウム触媒カップリングにより得られた。アルキンがエチンである場合には、合成は好ましくはトリメチルシリル-エチンを用いて、以下に記載の方法と同様に行われる。
【００７６】
式Ｂ-Ａ-ＣＯＯＨのチアゾール-４-カルボン酸誘導体は、例えばスキーム５に従って合成される。  
【００７７】
カリウム  ｔｅｒｔ-ブトキシド等の塩基の存在下で、メチルジクロロアセテート（１９；商業的に入手可能）をアルデヒドと反応させることにより、３-クロロ-２-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体（２０）が得られ、この化合物は、チオアミド［Ｒ＝Ｃ１-４アルキル］との反応において２-アルキル-置換チアゾール誘導体（２１）に、又はチオウレア（Ｒ＝ＮＲ２Ｒ３）との反応において２-アミノ-置換チアゾール誘導体（２１）に変換された。ＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えばＮａＯＨの水溶液でのエステル官能基のけん化により、所望のカルボン酸（２２、Ｒ＝Ｃ１-４アルキル又はＮＲ２Ｒ３）が生成した。２-ブロモ-チアゾール誘導体（２３）は、例えば、臭化銅（ＩＩ）の存在下における、それぞれの２-アミノ-チアゾール誘導体（２１、Ｒ＝ＮＨ２）の亜硝酸イソアミルとの反応により得られた。エステル誘導体（２３）は、上記したように、それぞれのカルボン酸（２４）にけん化され、又はナトリウムメトキシドとの反応、それに続くＮａＯＨでのけん化により、２-メトキシ置換アナログ（２５）に変換された。さらに、２位が未置換の化合物（２７）は、木炭上パラジウムの存在下での水素化、それに続く中間体エステル（２６）のけん化により合成された。
【化１３】
2010504957.tif 000015
【００７８】
アルデヒドＢ-ＣＨＯは商業的に入手可能であるか、又は、例えばそれぞれのカルボン酸又はそれらの異なる誘導体の還元剤による還元のような文献から知られている手順により、それぞれのニトリルの還元により、又はベンジルアルコール及びそれらのヘテロシクリルアナログを酸化剤で酸化することにより合成してもよい（例えば：J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, p. 447-449, 919-920及び1167-1171）。    
【化１４】
2010504957.tif 000016
スキーム６：Ｒ’が（ＣＨ３）３Ｓｉ-、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル又はＣ１-４アルキル、Ｒ’’が水素、ヒドロキシ-Ｃ１-４アルキル又はＣ１-４アルキルである化合物（２９）の合成
【００７９】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下での、スキーム１に従って得られた２-ブロモ-チアゾール誘導体（１０ｂ）とアルキン誘導体とのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物（２８）が得られた。化合物（２８）は、ＴＢＡＦ（Ｒ’＝ＳｉＭｅ３）による脱シリル化の後、木炭上パラジウムの存在下での水素化により、それぞれの化合物（２９）に還元され得た。
【００８０】
式Ｒ１-ＣＯＯＨのカルボン酸は商業的に入手可能であるか、又は当業者によく知られている（文献、例えば国際公開公報第２００１／９６３０２号；T. Eicher, S. Hauptmann 「The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications」, 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3）。
【００８１】
Ｒ１がベンゾ［１，４］オキサジンである式Ｒ１-ＣＯＯＨの誘導体は、例えばスキーム７に従って合成された。  
【化１５】
2010504957.tif 000017
スキーム７：ベンゾ［１，４］オキサジン-カルボン酸誘導体の合成    
【００８２】
３-ニトロサリチル酸塩（商業的に入手可能）のＭｅＯＨ中における水素化により、３-アミノ-２-ヒドロキシ-安息香酸  メチルエステル（３２、Ｒａ＝ＣＯＯＭｅ、Ｒｂ＝Ｈ）が得られた。位置異性体（３２、Ｒａ＝Ｈ、Ｒｂ＝ＣＯＯＭｅ）は、商業的に入手可能な３-ヒドロキシアントラニル酸の、（トリメチルシリル）ジアゾメタンによるエステル化により合成された。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、アミノ-ヒドロキシ-安息香酸（３２）のクロロアセチルクロリドによる環化により、３-オキソ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（３３）が得られ、この誘導体は、三フッ化ホウ素エチルエーテルの存在下、ＮａＢＨ４により、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（３５）に還元された。化合物（３３）及び（３５）は、ＤＭＦ等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ヨウ化メチルにより窒素原子をアルキル化し、それぞれのアナログ（３４）又は（３６）を得てもよい。それぞれのエステル誘導体（３３、３４、３５又は３６）の、水／エタノール等の溶媒混合物中における、ＮａＯＨによるけん化により、所望の酸（３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３又は４４）が得られた。  
【００８３】
Ｒ１がクロマンである式Ｒ１-ＣＯＯＨの誘導体は、例えばスキーム８に従って合成された。  
【化１６】
2010504957.tif 000018
スキーム８：クロマン-カルボン酸誘導体の合成  
【００８４】
クロマン-５-カルボン酸誘導体の合成は、Ｋ２ＣＯ３の存在下における、３-ヒドロキシ-安息香酸  メチルエステル（４５；商業的に入手可能）のプロパルギルブロミドによるアルキル化により、フェニルエーテル（４６）を得ることにより始められた。フェニルエーテル（４６）は、Ｎ，Ｎ-ジエチルアニリン中で加熱還流することにより環化され、クロメン誘導体（４７）を得た。カルボキシルエステルは、（４７）をＭｅＯＨ及び水中のＮａＯＨで処理することによりけん化され、得られたクロメン誘導体（４８）の水素化により所望の酸（４９）を得た。対応するクロマン-８-カルボン酸誘導体は、４-クロマノン（５０；商業的に入手可能）を、酢酸中で亜鉛により還元し、続いて、所望の酸（５２）を得るために、中間体クロマン誘導体（５１）をｎ-ＢｕＬｉでオルト-メタル化し、そして二酸化炭素でトラップすることにより合成された。
【００８５】
Ｒ１がイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾールである式Ｒ１-ＣＯＯＨの誘導体は、例えばスキーム９に示された異なった経路の一つに従って合成された。
【化１７】
2010504957.tif 000019
【化１８】
2010504957.tif 000020
スキーム９：Ｒがメチル又はエチル、Ｒａが水素又はメチル、Ｒｂが水素又はメチル、Ｌが塩素又は臭素であるイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-カルボン酸誘導体の合成
【００８６】
経路Ａに従い、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-カルボン酸誘導体を、２-クロロ-３-オキソ-ブチル酸  メチルエステル（５３；商業的に入手可能）から、エタノール等の溶媒中での、高温におけるチオ尿素との反応により合成した。得られたアミノ-チアゾール（５４）は、アルキル化、続く濃塩酸等の酸の存在下におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの環化により、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール誘導体（５５）に変換された。例えばＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中でのＮａＯＨによる（５５）のけん化により、所望の酸（５６）を得た。
【００８７】
アセトン等の溶媒中における２-ブロモ-３-オキソ-ブチル酸エステル（５７；商業的に入手可能）の２-アミノ-５-メチル-チアゾールとの反応で始まる別のアプローチ（経路Ｂ）により、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール誘導体（５８）が得られ、（５８）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えばＮａＯＨでのけん化により、所望の酸（５９）に変換された。
【００８８】
木炭上パラジウムの存在下における、酸性条件下（例えばＥｔＯＨ中ＨＣｌ）での２-ヒドロキシイミノ-３-オキソ-ブチル酸エステル（６０；商業的に入手可能）の水素化及び続くチオシアン酸カリウムとの反応により、イミダゾール誘導体（６１）が得られた。イミダゾール誘導体（６１）は、それぞれのα-ハロゲン化プロパノン又はブタノン誘導体との反応により、２つの可能な異性体（６２）及び（６３）に変換された（経路Ｃ）。異性体（６２）及び（６３）のクロマトグラフィーによる分離の後、所望のイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-カルボン酸誘導体（６４）及び（６５）が、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えばＮａＯＨでのけん化により得られた。
【００８９】
また（経路Ｄ）、イミダゾール誘導体（６１）は、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下での、ブロモアセトアルデヒドジアルキルアセタール誘導体によるアルキル化により、アセタール（６６）に変換してもよい。酸性条件下（例えば塩酸）での環化及び例えば塩化ホスホリルでの中間体（６７）の脱水によりエステル（６８）が得られ、エステル（６８）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えばＮａＯＨでのけん化により、所望の酸（６９）に変換される。  
【００９０】
さらに別の手順（経路Ｅ）においては、それぞれのアミノ-チアゾール（７０；商業的に入手可能）は、７０（商業的に入手可能）を、トルエン等の溶媒中でＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとともに加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（７１）に変換される。エチルブロモアセテートでのアルキル化の後、それぞれの臭化チアゾリウム（７２）はＤＢＵで環化され、エステル（７３）が得られた。エステル（７３）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中で、例えばＮａＯＨでけん化され、所望の酸（７４）が得られた。  
【００９１】
最後に、２-アミノ-チアゾールの３-ブロモ-１，１，１-トリフルオロアセトンでのアルキル化で始まる経路Ｆにより、トリフルオロメチル-置換イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール誘導体（７５）が得られ、この誘導体は、ＤＭＦ等の溶媒中における塩化ホスホリルとの反応によりホルミル化され、アルデヒド（７６）を与えた。亜塩素酸ナトリウムでのアルデヒド（７５）の酸化により、所望のイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-カルボン酸（７７）が得られる。同様に、商業的に入手可能な塩素化アルデヒド（７６、ＣＦ３の代わりにＣｌで置換されている）の酸化により、対応する酸が得られた。  
【００９２】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、またはRegis Whelk-O1(R,R)(10 μm)カラム、Daicel ChiralCel OD-H(5-10 μm)カラム、またはDaicel ChiralPak IA(10 μm)若しくはAD-H (5 μm）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下または非存在下で）および溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。  
【００９３】
試験の部
Ｉ-化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
温度はすべて℃で示した。
【００９４】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって：３００ＭＨｚ Varian Oxford又は４００ＭＨｚ  Bruker Avanceによって；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：s =一重項、d =二重項、t =三重項、m =多重項、b =広域、結合定数はＨｚで示してある；
ＬＣ−ＭＳによって：ＤＡＤ及びＭＳ検知を備えたAgilent 1100シリーズ(MS：Finnigan シングル 四重極）；
カラム (4.6x50 mm、5 mm)： Zorbax SB-AQ、Zorbax Extend C18又はWaters XBridge C18；
条件 (特に言及しない限り酸性勾配を使用)：
塩基性：溶出液Ａ： ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；  
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
ｔＲは分で示してある； 
特徴付けてある。
【００９５】
Ａ．  前駆物質及び中間体の製造
Ａ．１  チアゾール-4-カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１  3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体の合成
（一般的手順）
【化１９】
2010504957.tif 000021
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びメチルジクロロアセテート（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後に混合物が室温に達した後、一晩撹拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、精製無しに使用される所望の３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得る。
【００９６】
3-クロロ-2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステル
【化２０】
2010504957.tif 000022
3-メチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造する。
【００９７】
3-クロロ-2-オキソ-3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステル
【化２１】
2010504957.tif 000023
4-メチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造する。
【００９８】
3-クロロ-3-(4-エチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２２】
2010504957.tif 000024
4-エチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造する。
【００９９】
3-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２３】
2010504957.tif 000025
3-フルオロ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造する。   
【０１００】
3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２４】
2010504957.tif 000026
4-フルオロ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロアセテートとの反応により製造する。
【０１０１】
3-クロロ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２５】
2010504957.tif 000027
4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０２】
3-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２６】
2010504957.tif 000028
2-フルオロ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０３】
3-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２７】
2010504957.tif 000029
2-クロロ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０４】
3-クロロ-3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化２８】
2010504957.tif 000030
3-クロロ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０５】
3-クロロ-2-オキソ-3-o-トリル-プロピオン酸メチルエステル
【化２９】
2010504957.tif 000031
2-メチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０６】
3-クロロ-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化３０】
2010504957.tif 000032
2-メトキシ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０７】
3-クロロ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化３１】
2010504957.tif 000033
3-メトキシ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０８】
3-クロロ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【化３２】
2010504957.tif 000034
2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１０９】
3-クロロ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【化３３】
2010504957.tif 000035
3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１１０】
3-クロロ-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化３４】
2010504957.tif 000036
3,4-ジメチル-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１１１】
3-クロロ-3-(3-シアノ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化３５】
2010504957.tif 000037
3-シアノ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１１２】
3-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステル
【化３６】
2010504957.tif 000038
3-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドのメチルジクロロ-アセテートとの反応により製造する。
【０１１３】
Ａ．１．２  チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル誘導体の合成
(一般的手順)
【化３７】
2010504957.tif 000039
チオアセタミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液を、それぞれの3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とモレキュラー・シーヴ（４A、１２ｇ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中混合物に添加する。５ｈの撹拌の後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中に溶解し、そして５０℃で６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、所望のチアゾール誘導体を白色の固体として得る。
【０１１４】
2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３８】
2010504957.tif 000040
3-クロロ-2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 248.0。
【０１１５】
2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３９】
2010504957.tif 000041
3-クロロ-2-オキソ-3-p-トリル-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 248.2。
【０１１６】
5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４０】
2010504957.tif 000042
3-クロロ-3-(4-エチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 262.1。
【０１１７】
5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４１】
2010504957.tif 000043
3-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 252.1。
【０１１８】
5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４２】
2010504957.tif 000044
3-クロロ-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、1H-NMR (CDCl3):δ=2.75 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7.10 (m, 2H); 7.47 (m, 2H)。
【０１１９】
2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４３】
2010504957.tif 000045
3-クロロ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR= 0.98 min; [M+H]+ = 302.0。
【０１２０】
2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４４】
2010504957.tif 000046
3-クロロ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 302.2。
【０１２１】
2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４５】
2010504957.tif 000047
3-クロロ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 302.3。
【０１２２】
5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４６】
2010504957.tif 000048
3-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 252.0。
【０１２３】
5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４７】
2010504957.tif 000049
3-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 268.0。
【０１２４】
5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４８】
2010504957.tif 000050
3-クロロ-3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 268.0。
【０１２５】
2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４９】
2010504957.tif 000051
3-クロロ-2-オキソ-3-o-トリル-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 248.1。
【０１２６】
5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５０】
2010504957.tif 000052
3-クロロ-3-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 264.1。
【０１２７】
5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５１】
2010504957.tif 000053
3-クロロ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 263.9。
【０１２８】
5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５２】
2010504957.tif 000054
3-クロロ-3-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 262.3。
【０１２９】
5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５３】
2010504957.tif 000055
3-クロロ-3-(3-シアノ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 259.3。
【０１３０】
5-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2010504957.tif 000056
3-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造する、LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 340.2。
【０１３１】
Ａ．１．３  5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
【化５５】
2010504957.tif 000057
【０１３２】
5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩（４０．６ｍＬ）を、5-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（２６．８ｍｍｏｌ）のエタンチオール（５０ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を超音波で１５ｍｉｎ処理し、４８ｈ、室温で撹拌し、ＮａＯＨ溶液（０．５０Ｍ、５００ｍＬ）に注ぎいれ、そしてＥｔＯＡｃ（それぞれ２５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機相を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｘ２５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた水相を、塩酸（２５％）の添加により酸性（ｐＨ３）にし、得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥し、所望の生成物を白色の固体として得る、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 250.4。
【０１３３】
5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成  
窒素雰囲気下で、アゾジカルボン酸ジピペリジド（５．０１ｍｍｏｌ）を、5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（４．０１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタノール（４．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物に添加する。トリブチルホスフィン（６．０２ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、懸濁液を２ｈで１００℃に加熱する。ヘプタン（２５ｍＬ）を添加し、懸濁液をろ過する。残渣をヘプタン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＣＣ（勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１）で精製し、所望のエーテルを得る、LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 308.3。
【０１３４】
Ａ．１．４  2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸 メチル エステル誘導体の製造
(一般的手順)
【化５６】
2010504957.tif 000058
それぞれの3-クロロ-2-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトン溶液（２５ｍＬ）を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のアセトン（４５ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を５７℃（温浴の温度）に加熱し、２４ｈ撹拌し、そして量が半分になるまで濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄する。乾燥後、所望のアミノ-チアゾール誘導体を固体として得る。
【０１３５】
2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５７】
2010504957.tif 000059
3-クロロ-2-オキソ-3-m-トリル-プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造する、LC-MS: tR= 0.78 min; [M+H]+ = 249.0。
【０１３６】
2-アミノ-5-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５８】
2010504957.tif 000060
3-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 252.9。
【０１３７】
2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５９】
2010504957.tif 000061
3-クロロ-3-(3-クロロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 269.2。
【０１３８】
Ａ．１．５  2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
【化６０】
2010504957.tif 000062
窒素雰囲気下、15℃で、2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（７．１０ｍｍｏｌ）を、少しづつＣｕＢｒ２（７．１０ｍｍｏｌ）とイソアミルニトリル（１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中混合物に添加する。混合物を１５℃で２０ｍｉｎ、４０℃で３０ｍｉｎ、そして６５℃で９０ｍｉｎ撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣をＣＣ（勾配：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）で精製し、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 311.8。
【０１３９】
Ａ．１．６  5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの合成
【化６１】
2010504957.tif 000063
2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）で処理し、水素雰囲気下で（１ｂａｒ）で１８ｈ撹拌する。セライトによるろ過及び溶媒の除去後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 233.9。
【０１４０】
Ａ．１．７  チアゾール-4-カルボン酸誘導体の合成
(一般的手順)
【化６２】
2010504957.tif 000064
それぞれのチアゾール-4-カルボン酸エステル（９６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１９２ｍＬ）で処理する。３ｈの撹拌後、白色の懸濁液が生成し、有機揮発性物質を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、所望の酸を白色の固体として得る。
【０１４１】
2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸 
【化６３】
2010504957.tif 000065
2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 234.0。
【０１４２】
2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸
【化６４】
2010504957.tif 000066
2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 234.0。
【０１４３】
5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸 
【化６５】
2010504957.tif 000067
5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 248.0。
【０１４４】
5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化６６】
2010504957.tif 000068
5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 238.1。
【０１４５】
5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化６７】
2010504957.tif 000069
5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、1H-NMR (DMSO-d6):δ= 2.67 (s, 3H); 7.27 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 12.89 (br.s, 1H)。
【０１４６】
2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸
【化６８】
2010504957.tif 000070
2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 288.0。
【０１４７】
2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸
【化６９】
2010504957.tif 000071
2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 288.0。
【０１４８】
2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸
【化７０】
2010504957.tif 000072
2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 288.3。
【０１４９】
5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７１】
2010504957.tif 000073
5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 238.3。
【０１５０】
5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７２】
2010504957.tif 000074
5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 253.9。
【０１５１】
5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７３】
2010504957.tif 000075
5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 254.0。
【０１５２】
2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボン酸 
【化７４】
2010504957.tif 000076
2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.80 min; [M+H]+ = 234.3。
【０１５３】
5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７５】
2010504957.tif 000077
5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 250.0。
【０１５４】
5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７６】
2010504957.tif 000078
5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 250.0。
【０１５５】
5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７７】
2010504957.tif 000079
5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 248.3。
【０１５６】
5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７８】
2010504957.tif 000080
5-(3-シアノ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 245.3。
【０１５７】
5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸
【化７９】
2010504957.tif 000081
5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.83 min; [M+H]+ = 294.3。
【０１５８】
2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸
【化８０】
2010504957.tif 000082
2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.65 min; [M+H]+ = 235.0。
【０１５９】
2-アミノ-5-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸
【化８１】
2010504957.tif 000083
2-アミノ-5-（3-フルオロ-フェニル）-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.62 min; [M+H]+ = 239.1。
【０１６０】
2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸
【化８２】
2010504957.tif 000084
2-アミノ-5-（3-クロロ-フェニル）-チアゾール-４-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 255.2。
【０１６１】
2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸
【化８３】
2010504957.tif 000085
2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.57 min; [M+H]+ = 297.8。
【０１６２】
5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸
【化８４】
2010504957.tif 000086
5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.86 min; [M+H]+ = 220.2。
【０１６３】
Ａ．１．８  2-メトキシ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸の合成
【化８５】
2010504957.tif 000087
窒素雰囲気下０℃で、ＭｅＯＨ（０．９６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に添加する。５ｍｉｎ後、2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル（０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液を滴下する。混合物を１６ｈ、室温で撹拌し、０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）で処理する。２ｈ後、溶媒を真空除去し、残渣を温水（１．０ｍＬ）に溶かす。エーテルを添加し、相を分離し、そして水相を部分的に真空濃縮して、残ったエーテルを除去する。混合物を０℃に冷却し、塩酸（２．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ４）にする。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 250.3。
【０１６４】
Ａ．２   ベンゾ[1,4]オキサジン-カルボン酸誘導体の合成
Ａ．２．１  3-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルの合成
【化８６】
2010504957.tif 000088
メチル3-ニトロサリチル酸（２６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）で処理し、室温、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で１６ｈ撹拌する。セライトによるろ過及び溶媒の除去後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する、LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+= 168.0。
【０１６５】
Ａ．２．２  3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルの合成
【化８７】
2010504957.tif 000089
3-アミノ-3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル（２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温にて、クロロ-アセチルクロリド（２９．０ｍｍｏｌ）を滴下する。２０ｍｉｎ後、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｍｏｌ）を少しづつ添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌し、溶媒を真空除去する。水及びＤＣＭを添加し、相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する、LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 208.0。
【０１６６】
Ａ．２．３  4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルの合成
【化８８】
2010504957.tif 000090
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ［1,4］オキサジン-8-カルボン酸メチルエステル（２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．６６ｍｍｏｌ）を添加する。３０ｍｉｎ後、ヨウ化メチル（５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２ｈ撹拌する。冷水とＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する、LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 222.2。
【０１６７】
Ａ．２．４  3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルの合成
【化８９】
2010504957.tif 000091
三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩（１０．１ｍｍｏｌ）を、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ［1,4］オキサジン-8-カルボン酸メチルエステル（４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物に滴下して、温度を５℃未満に維持する。２０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃で６０ｍｉｎ撹拌する。ＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）及び塩酸（１．０Ｍ、６．０ｍＬ）を滴下する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により、混合物を酸性にし、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物をＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ３／７）で精製する、LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 194.0。
【０１６８】
Ａ．２．５  4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルの合成
【化９０】
2010504957.tif 000092
Ｋ２ＣＯ３(４．７６ｍｍｏｌ)を3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステル（２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、ヨウ化メチル（４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２ｈ撹拌する。冷水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する、LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 208.1。
【０１６９】
Ａ．２．６  2-アミノ-3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルの合成
【化９１】
2010504957.tif 000093
(トリメチルシリル)ジアゾメタンのヘキサン溶液（２．０Ｍ、１０．９ｍｍｏｌ）を、3-ヒドロキシアントラニル酸（９．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．５ｍＬ）及びトルエン（４２ｍＬ）中の混合物に滴下する（１０ｍｉｎ）。混合物を１６ｈ撹拌し、真空濃縮し、エーテル及びＥｔＯＡｃで抽出し、水で数回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ７／３）で精製し、所望のエステルを茶色の固体として得る、LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 168.0。
【０１７０】
Ａ．２．７  3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステルの合成
【化９２】
2010504957.tif 000094
クロロ−アセチルクロリド（８．０６ｍｍｏｌ）を、室温にて、2-アミノ-3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル（７．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下する。２０ｍｉｎ後、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｍｍｏｌ）を少しづつ添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌し、溶媒を真空除去する。水とＤＣＭを添加し、相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去し、粗生成物を得、この粗生成物をＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ６／４）で精製する、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+CH3CN+H]+= 249.0。
【０１７１】
Ａ．２．８  3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステルの合成
【化９３】
2010504957.tif 000095
三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩（７．１０ｍｍｏｌ）を、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステル（３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に滴下し、温度を５℃未満に保つ。２０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃で９０ｍｉｎ撹拌する。ＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）及び塩酸（１．０Ｍ、６．０ｍＬ）を滴下する。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により塩基性にし、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物をＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ３／７）で精製する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+CH3CN+H]+= 235.3。
【０１７２】
Ａ．２．９  4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステルの合成
【化９４】
2010504957.tif 000096
Ｋ２ＣＯ３（１．７９ｍｍｏｌ）を、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステル（０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、ヨウ化メチル（１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２ｈ撹拌する。冷水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それを精製せずに使用する、LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 208.1。
【０１７３】
Ａ．２．１０      エステル加水分解によるベンゾ[1,4]オキサジン-カルボン酸誘導体の合成(一般的手順)
ＮａＯＨ（４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（６．８ｍＬ）の混合物中の溶液を、それぞれのエステル誘導体（２．００ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を５５℃で１６ｈ撹拌し、部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により塩基性にする。それぞれのカルボン酸が沈殿し、ろ過により集める。
【０１７４】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸
【化９５】
2010504957.tif 000097
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.55 min; [M+H]+ = 180.0。
【０１７５】
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸
【化９６】
2010504957.tif 000098
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 194.1。
【０１７６】
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸
【化９７】
2010504957.tif 000099
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR= 0.76 min; [M+H]+ = 180.2。
【０１７７】
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸
【化９８】
2010504957.tif 000100
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 194.1。
【０１７８】
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸
【化９９】
2010504957.tif 000101
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.56 min; [M+CH3CN+H]+= 235.0。
【０１７９】
4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸
【化１００】
2010504957.tif 000102
4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.64 min; [M+CH3CN+H]+= 249.3。
【０１８０】
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸
【化１０１】
2010504957.tif 000103
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-5-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.71 min; [M+CH3CN+H]+= 235.1。
【０１８１】
Ａ．３  クロマン-カルボン酸誘導体の合成
Ａ．３．１  3-プロプ-2-ニルオキシ-安息香酸メチルエステルの合成
【化１０２】
2010504957.tif 000104
プロパルギルブロミドのトルエン（８０％、６８．７ｍｍｏｌ、７．４０ｍＬ）溶液を、3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル（４８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に添加する。Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物を室温で４ｈ撹拌する。水及びエーテルを添加し、相を分離し、有機相をＮａＯＨ水溶液（５％）及び塩水で洗浄する。溶媒を真空除去し、所望のエステルを薄黄色の固体として得る、1H-NMR (CDCl3): δ= 2.56 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.76 (s, 2H); 7.20 (d, J = 8.04 Hz, 1H); 7.39 (t, J = 8.16 Hz, 1H); 7.66 (bs, 1H); 7.71 (d, J = 7.78 Hz, 1H)。
【０１８２】
Ａ．３．２  2H-クロメン-5-カルボン酸 メチル エステルの合成
【化１０３】
2010504957.tif 000105
3-プロプ-2-ニルオキシ-安息香酸メチルエステル（１０．５ｍｍｏｌ）のN,N-ジエチルアニリン（２０ｍＬ）溶液を、１５ｈ加熱還流する。混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、塩酸（５％）及び塩水で洗浄する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ９５／５）で精製し、所望のクロメン誘導体を得る、1H-NMR (CDCl3): δ= 3.91 (s, 3H); 4.80 (bs, 2H); 5.93-5.98 (m, 1H); 6.99 (d, J = 8.03 Hz, 1H); 7.16 (t, J = 7.66 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 7.28 Hz, 1H)。
【０１８３】
Ａ．３．３  2H-クロメン-5-カルボン酸の合成
【化１０４】
2010504957.tif 000106
ＮａＯＨ（７．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）及び水（１２．１ｍＬ）の混合物中の溶液を、2H-クロメン-5-カルボン酸メチルエステル（４．８４ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を５５℃で３ｈ撹拌し、部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性化する。所望のカルボン酸が沈殿し、ろ過により集める1H-NMR (DMSO-d6): δ= 4.75 (bs, 2H); 5.99-6.05 (m, 1H); 6.98 (d, J = 7.78 Hz, 1H); 7.19 (t, J = 7.78 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 7.78 Hz, 1H); 13.0 (bs, 1H)。
【０１８４】
Ａ．３．４  クロマン-5-カルボン酸の合成
【化１０５】
2010504957.tif 000107
2H-クロメン-5-カルボン酸（１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で１６ｈ撹拌する。セライトによるろ過及び溶媒の除去後、所望の生成物が得られ、それを精製せずに使用する、1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.90 (m, 2H); 2.98 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 6.89-6.94 (m, 1H); 7.11-7.17 (m, 1H); 7.31-7.36 (m, 1H); 12.8 (bs, 1H)。
【０１８５】
Ａ．３．５  クロマンの合成
【化１０６】
2010504957.tif 000108
4-クロマノン（１９．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を、亜鉛粉末（４４５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（６０ｍＬ）懸濁液に添加する。混合物を１００℃で４ｈ撹拌し、室温に冷却し、セライトでろ過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）を添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を得、それを精製せずに使用する、1H-NMR (CDCl3): δ= 2.04 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 6.80-6.89 (m, 2H); 7.04-7.14 (m, 2H)。
【０１８６】
Ａ．３．６  クロマン-8-カルボン酸の合成
【化１０７】
2010504957.tif 000109
室温にて、クロマン（１７．７ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液を、１０ｍｉｎ以上かけて、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．５ｍｍｏｌ）のヘキサン（１２．２ｍＬ）及びエーテル（１５ｍＬ）の混合物の溶液に添加する。混合物を１５０ｍｉｎ、還流しながら撹拌し、室温に到達させ、ドライアイスとエーテルの混合物中に注ぐ。冷水を添加し、相を分離する。水相を酸性化し、エーテルとＥｔＯＡｃの混合物で抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物をＣＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１からＥｔＯＡｃ）で精製する、LC-MS: tR = 0.76 min; [M+CH3CN+H]+= 220.1。
【０１８７】
Ａ．４   2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-カルボン酸の合成
【化１０８】
2010504957.tif 000110
ベンゾフラン-4-カルボン酸（３０．８ｍｍｏｌ、M.A. Eissenstatら、J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105)を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．００ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液に添加する。追加のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下（４ｂａｒ）、室温で１６ｈ撹拌する。セライトによるろ過及び溶媒の除去後、所望の生成物が得られ、それを精製せずに使用する、1H-NMR (DMSO-d6): δ= 3.45 (t, J = 8.79 Hz, 2H); 4.55 (t, J = 8.79 Hz, 2H); 6.99 (d, J = 7.78 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 7.91 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 7.78 Hz, 1H); 12.9 (bs, 1H)。
【０１８８】
Ａ．５   2,3,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[1,2-b;4,5-b']ジフラン-4-カルボン酸の合成
【化１０９】
2010504957.tif 000111
2,3,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[1,2-b;4,5-b']ジフラン-4-カルバルデヒド(０．２５ｍｍｏｌ;D.E. Nicholsら、J. Med. Chem. 1996, 39, 2953-2961)を、酸化銀（Ｉ）（０．３８ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ懸濁液（５％、２．０ｍＬ）に添加する。５ｈ撹拌した後、混合物をろ過し、残渣を水（２．０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を０℃に冷却し、塩酸（２５％）の添加により酸性化し、ろ過する。残渣を冷水（２．０ｍＬ）とヘプタンで洗浄し、真空乾燥し、所望の生成物を得る、LC-MS (塩基性): tR = 0.20 min; [M-H]- = 205.2。
【０１８９】
Ａ．６  イミダゾ[2,1-b]チアゾール誘導体の合成
Ａ．６．１  2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成
【化１１０】
2010504957.tif 000112
チオウレア（５９．８ｍｍｏｌ）と2-クロロ-3-オキソ-ブチル酸メチルエステル（５９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中の混合物を１４ｈ、加熱還流し、真空濃縮する。水とＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、真空濃縮し、所望のアミノ-チアゾール誘導体を得る、LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 173.0。
【０１９０】
Ａ．６．２  3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
【化１１１】
2010504957.tif 000113
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２９．３ｍｍｏｌ、１．２６ｅｑ）の水（２００ｍＬ）中の混合物を、濃塩酸（３．０ｍＬ）を滴下して処理し、室温で１４ｈ撹拌し、さらに３０ｍｉｎ、８０℃で加熱する。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ３（３７．９ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、混合物を２ｈ撹拌し、2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル（２３．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）で処理する。１ｈ後、ジオキサン（１３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０ｍｉｎ、そして１００℃で４８ｈ撹拌する。有機溶媒を真空除去し、混合物をＤＣＭ及びクロロホルムで数回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、所望のエステルを得、それを精製せずに使用する、LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 197.0。
【０１９１】
Ａ．６．３  2-ブロモ-3-オキソ-ブチル酸エチルエステルの合成
【化１１２】
2010504957.tif 000114
-５℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（３６．９ｍｍｏｌ）を、エチルアセトアセテート（３０．７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加する。溶液を９０ｍｉｎ、０℃で撹拌し、３０ｍｉｎ以上、臭素（３０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で処理する。６０ｍｉｎ後、水（１００ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相を水（各々１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して所望の生成物を得、それを精製せずに使用する、1H-NMR (CDCl3): δ= 1.34 (t, J = 7.16 Hz, 3H); 2.46 (s, 3H); 4.31 (q, J = 7.20 Hz, 2H); 4.77 (s, 1H)。
【０１９２】
Ａ．６．４  2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１３】
2010504957.tif 000115
5-メチル-2-アミノチアゾール（７．０９ｍｍｏｌ）と2-ブロモ-3-オキソ-ブチル酸エチルエステル（８．５１ｍｍｏｌ）のアセトン（１７ｍＬ）溶液を、室温で１６ｈ撹拌し、さらに７ｈ還流する。溶媒を真空除去し、クロロホルムと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ６／４）で精製する、LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 225.3。
【０１９３】
Ａ．６．５  5-メチル-2-thiオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１４】
2010504957.tif 000116
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．００ｇ）を、2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-ブチル酸エチルエステル（６２．８ｍｍｏｌ）の塩酸（エタノール中１．２５Ｍ、７５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を水素雰囲気下（４ｂａｒ）、室温で４８ｈ撹拌する。セライトによるろ過及び溶媒の除去後、粗製2-アミノ-3-オキソ-ブチル酸エチルエステル塩酸塩を得、それを水（２２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び濃塩酸（３７％、２．５ｍＬ）の混合物に溶解する。チオシアン酸カリウム（４９．９ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を、還流しながら２ｈ撹拌する。氷浴中で冷却することにより、所望の生成物が沈殿し、ろ過により集める、LC-MS: tR= 0.59 min; [M+H]+ = 187.2。
【０１９４】
Ａ．６．６  3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１５】
2010504957.tif 000117
5-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（５．３７ｍｍｏｌ）とクロロアセトン（６．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１５０ｍｉｎ、加熱還流する。溶媒を真空除去し、ＰＯＣｌ３（１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を添加する。混合物を６０ｈ、還流しながら撹拌し、真空濃縮し、そしてクロロホルムで希釈する。冷水を添加し、Ｎａ２ＣＯ３の添加により混合物を中和する。相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、２つの位置異性体の混合物（Ａ．６．７を見よ）を得、それらをＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ３／７）で分離する、LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 225.0。
【０１９５】
Ａ．６．７  3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１６】
2010504957.tif 000118
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを、3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル(Ａ．６．６を見よ)の合成の副生成物として得る、LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 225.0。
【０１９６】
Ａ．６．８  3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１７】
2010504957.tif 000119
2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（５．８１ｍｍｏｌ）とクロロアセトン（６．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中の混合物を、１２０ｍｉｎ、加熱還流する。溶媒を真空除去し、ＰＯＣｌ３（８７．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６ｈ、還流しながら４ｈ撹拌し、真空濃縮し、そしてクロロホルムで希釈する。冷水を添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３の添加により中和する。相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１からヘプタン／ＥｔＯＡｃ３／７）で精製する、LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 211.0。
【０１９７】
Ａ．６．９  2,3,6-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル及び2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルの合成
【化１１８】
2010504957.tif 000120
5-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（１０．７ｍｍｏｌ）及び3-ブロモ-2-ブタノン（１０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）溶液を、３ｈ還流加熱する。溶媒を真空除去し、ＰＯＣｌ３（１６１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流しながら３ｈ撹拌し、真空濃縮し、そしてクロロホルムで希釈する。冷水を添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３の添加により中和する。相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して２つの位置異性体の混合物を得、それらをＣＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１からＥｔＯＡｃ）により分離する。2,3,6-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを、主たる異性体として得る。LC-MS: tR= 0.84 min; [M+H]+ = 239.0; 2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルを、副次的な異性体として得る。 LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 239.0。
【０１９８】
Ａ．６．１０  2-(2,2-ジアルコキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル誘導体の合成(一般的手順)
ナトリウムエトキシド（５．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．３ｍＬ）溶液を、5-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル（５．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に添加する。それぞれの臭化アルキル（５．３７ｍｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流しながら１２ｈ撹拌する。室温に冷却した後、混合物をろ過し、真空濃縮して所望の生成物を得、それを精製せずに使用する、 
【０１９９】
2-(2,2-ジエトキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【化１１９】
2010504957.tif 000121
5-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 303.4。
【０２００】
2-(2,2-ジメトキシ-1-メチル-エチルスルファニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
【化１２０】
2010504957.tif 000122
5-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルの2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-プロパンとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 289.0。
【０２０１】
Ａ．６．１１  3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル誘導体の合成 (一般的手順)
それぞれの2-(2,2-ジアルコキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル誘導体（１０．０ｍｍｏｌ）の塩酸（１５％、８．０ｍＬ）中の混合物を、１ｈ室温で撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により中和する。得られた沈殿物をろ過し、所望の生成物を得、それを精製せずに使用する。
【０２０２】
3-ヒドロキシ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル
【化１２１】
2010504957.tif 000123
2-(2,2-ジエトキシ-エチルスルファニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルの環化により製造する、LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 229.3。
【０２０３】
3-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル
【化１２２】
2010504957.tif 000124
2-(2,2-ジメトキシ-1-メチル-エチルスルファニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルの環化により製造する、LC-MS: tR= 0.60 min; [M+H]+ = 243.2。
【０２０４】
Ａ．６．１２  イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル誘導体の合成(一般的手順)
それぞれの3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル誘導体（４．００ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９．３ｍＬ）に添加し、還流しながら３ｈ撹拌し（それぞれ１６ｈ）、そして真空濃縮する。クロロホルムと冷水を続けて添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３の添加により中和する。相を分離し、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を得、ＣＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１／１からＥｔＯＡｃ）で精製する。
【０２０５】
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル
【化１２３】
2010504957.tif 000125
3-ヒドロキシ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルの脱水反応により製造する、LC-MS: tR = 0.66 min; [M+H]+ = 211.0。
【０２０６】
2,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
2010504957.tif 000126
3-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルの脱水反応により製造する、LC-MS: tR= 0.72 min; [M+H]+ = 225.0。
【０２０７】
Ａ．６．１３  N,N-ジメチル-N'-チアゾール-2-イル-ホルムアミジン誘導体の合成
(一般的手順)
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８９．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を、それぞれの2-アミノチアゾール（４４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に滴下する。混合物を２２ｈ、加熱還流し、室温に冷却し、そして真空濃縮する。少量のヘキサンを添加し、得られた沈殿物をろ過して、それぞれのホルムアミジン誘導体を得る。
【０２０８】
N,N-ジメチル-N'-チアゾール-2-イル-ホルムアミジン
【化１２５】
2010504957.tif 000127
2-アミノチアゾールのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.40 min; [M+H]+ = 156.0。
【０２０９】
N,N-ジメチル-N'-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミジン
【化１２６】
2010504957.tif 000128
5-メチル-チアゾール-2-イルアミンのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+ = 170.2。
【０２１０】
N,N-ジメチル-N'-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミジン
【化１２７】
2010504957.tif 000129
4-メチル-チアゾール-2-イルアミンのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 170.1。
【０２１１】
N'-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
【化１２８】
2010504957.tif 000130
4,5-ジメチル-チアゾール-2-イルアミンのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 184.1。
【０２１２】
Ａ．６．１４  3-エトキシカルボニルメチル-チアゾール-3-イウムブロマイド誘導体の合成(一般的手順)
それぞれのN,N-ジメチル-N'-チアゾール-2-イル-ホルムアミジン誘導体（４５．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、激しく撹拌したエチルブロモアセテート（２２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）に少しづつ添加する。２ｈ後、トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物を２４ｈ撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、残渣をＭｅＣＮから再結晶して、それぞれのチアゾリウムブロマイドを得る。
【０２１３】
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニルメチル-チアゾール-3-イウムブロマイド
【化１２９】
2010504957.tif 000131
エチルブロモアセテートのN,N-ジメチル-N'-チアゾール-2-イル-ホルムアミジンとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 242.1。
【０２１４】
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニルメチル-5-メチル-チアゾール-3-イウムブロマイド
【化１３０】
2010504957.tif 000132
エチルブロモアセテートのN,N-ジメチル-N'-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミジンとの反応により製造する、LC-MS: tR= 0.63 min; [M+H]+ = 256.2。
【０２１５】
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニルメチル-4-メチル-チアゾール-3-イウムブロマイド
【化１３１】
2010504957.tif 000133
エチルブロモアセテートのN,N-ジメチル-N'-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミジンとの反応により製造する、LC-MS: tR= 0.61 min; [M+H]+ = 256.0。
【０２１６】
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニルメチル-4,5-ジメチル-チアゾール-3-イウムブロマイド
【化１３２】
2010504957.tif 000134
エチルブロモアセテートのN'-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジンとの反応により製造する、LC-MS: tR= 0.67 min; [M+H]+ = 270.1。
【０２１７】
Ａ．６．１５  イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル誘導体の合成
(一般的手順)
ＤＢＵ（６８．９ｍｍｏｌ、１．５８ｅｑ）を、それぞれのチアゾリウムブロマイド誘導体（４３．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に添加する。溶液を２４ｈ撹拌し、氷冷水で希釈する。得られた沈殿物をろ過し、それぞれのイミダゾ-チアゾール誘導体を得る。
【０２１８】
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化１３３】
2010504957.tif 000135
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニル-メチル-チアゾール-3-イウムブロマイドの環化により製造する、LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 197.0。
【０２１９】
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化１３４】
2010504957.tif 000136
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニル-メチル-5-メチル-チアゾール-3-イウムブロマイドの環化により製造する、LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 211.0。
【０２２０】
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化１３５】
2010504957.tif 000137
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニル-メチル-4-メチル-チアゾール-3-イウムブロマイドの環化により製造する、LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 211.0。
【０２２１】
2,3-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
【化１３６】
2010504957.tif 000138
2-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-3-エトキシカルボニルメチル-4,5-ジメチル-チアゾール-3-イウムブロマイドの環化により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 225.0。
【０２２２】
Ａ．６．１６ イミダゾ[2,1-b]チアゾール-カルボン酸誘導体の合成 (一般的手順)
ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２３ｍＬ）を、それぞれのカルボン酸エステル誘導体（１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を１６ｈ撹拌し、有機揮発性物質を真空除去し、そして水（１０ｍＬ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性化（ｐＨ＝３−４）する。得られた沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、所望の酸を得、それを精製せずに使用する、
【０２２３】
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸
【化１３７】
2010504957.tif 000139
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸メチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.24 min; [M+H]+ = 183.0。
【０２２４】
2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸
【化１３８】
2010504957.tif 000140
2,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+ = 197.3。
【０２２５】
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸
【化１３９】
2010504957.tif 000141
3,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.50 min; [M+H]+ = 197.0。
【０２２６】
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸
【化１４０】
2010504957.tif 000142
3,6-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 197.0。
【０２２７】
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸
【化１４１】
2010504957.tif 000143
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.46 min; [M+H]+ = 183.0。
【０２２８】
2,3,6-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸
【化１４２】
2010504957.tif 000144
2,3,6-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 211.0。
【０２２９】
2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸
【化１４３】
2010504957.tif 000145
2,3,5-トリメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 211.0。
【０２３０】
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸
【化１４４】
2010504957.tif 000146
5-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.39 min; [M+H]+ = 183.0。
【０２３１】
2,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸
【化１４５】
2010504957.tif 000147
2,5-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 197.0。
【０２３２】
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 
【化１４６】
2010504957.tif 000148
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.39 min; [M+H]+ = 169.0。
【０２３３】
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸
【化１４７】
2010504957.tif 000149
2-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.51 min; [M+H]+ = 183.0。
【０２３４】
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 
【化１４８】
2010504957.tif 000150
3-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.53 min; [M+H]+ = 183.0。
【０２３５】
2,3-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 
【化１４９】
2010504957.tif 000151
2,3-ジメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルのけん化により製造する、LC-MS: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 197.0。
【０２３６】
Ａ．６．１７   6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾールの合成
【化１５０】
2010504957.tif 000152
3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（１１．０ｍｍｏｌ）を、2-アミノチアゾール（１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を還流しながら２０ｈ撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、臭化水素酸（２．０Ｍ、４０ｍＬ）で処理し、還流しながら１ｈ撹拌し、そして室温に冷却する。水酸化アンモニウム溶液（１５％）の添加により、混合物を塩基性化し、生成した遊離塩基をＥｔＯＨから結晶化し、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 192.95。
【０２３７】
Ａ．６．１８  6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸の合成
【化１５１】
2010504957.tif 000153
０℃で、ＰＯＣｌ３（１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に滴下する。6-トリフルオロメチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール（３．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で３ｈ撹拌する。２．５日間、加熱して還流した後、混合物を氷中に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧濃縮する。ＤＣＭを添加し、得られた沈殿物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、粗生成物を得、それをtert.-ブタノール（１９．５ｍＬ）に溶解する。亜塩素酸ナトリウム（２３．０ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４（１７．６ｍｍｏｌ）の水溶液（１９．５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で９０ｍｉｎ撹拌する。溶媒を部分的に真空除去し、得られた沈殿物をろ過し、所望の生成物を白色の固体として得る、LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 237.2。
【０２３８】
Ａ．６．１９  6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸の合成
【化１５２】
2010504957.tif 000154
ＮａＯＣｌ（２３０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（１７ｍｍｏｌ）の水溶液（１９５ｍＬ）を、6-クロロ-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルバルデヒド（２６．８ｍｍｏｌ）のtert.-ブタノール（１９５ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を室温で８ｈ撹拌する。溶媒を部分的に真空除去し、得られた沈殿物をろ過する。ろ液を酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、所望の生成物を白色の固体として得る、LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 202.9。
【０２３９】
Ａ．７  ベンゾフラン-4-カルボン酸誘導体の合成
Ａ．７．１  2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸の合成
【化１５３】
2010504957.tif 000155
2-メチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸メチルエステル（１．３１ｍｍｏｌ、Ishikawa T.ら、Heterocycles, 1994, 39, 371-380)を、ＮａＯＨ（３２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４．４ｍＬ）及び水（５４．４ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を５５℃で１６ｈ撹拌し、部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、そして塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性化する。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+CH3CN+H]+= 217.9。
【０２４０】
Ａ．７．２  2,3-ジメチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸の合成
【化１５４】
2010504957.tif 000156
3-(1-メチル-2-オキソ-プロポキシ)-安息香酸
メチル-3-ヒドロキシベンゾエート（３２．２ｍｍｏｌ）及び3-クロロ-2-ブタノン（３２．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（９６．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（８．６８ｍｍｏｌ）でそれぞれ処理し、還流しながら１６ｈ撹拌する。室温に冷却した後、水とエーテルを添加し、相を分離し、水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相をＮａＯＨ（１．０Ｍ）溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 0.89 min; [M+CH3CN+H]+= 264.1。
【０２４１】
2,3-ジメチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸メチルエステル
濃硫酸（３．９２ｍＬ、９６％）を、撹拌下、3-(1-メチル-2-オキソ-プロポキシ)-安息香酸に添加し、温度を３０℃未満に保つ。１ｈ後、混合物を氷冷水に注ぎ、得られた沈殿物をろ過し、エーテルに溶解させる。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１）で精製する、LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 205.1。
【０２４２】
2,3-ジメチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸 
2,3-ジメチル-ベンゾフラン-4-カルボン酸メチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１４ｍＬ）及び水（０．１４ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を５５℃で３ｈ撹拌し、部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除去し、そして塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性化する。沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+CH3CN+H]+= 232.0。
【０２４３】
Ａ．８  2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
Ａ．８．１  3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステルの合成
【化１５５】
2010504957.tif 000157
ＤＩＰＥＡ（２４９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（２３８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸（２２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）懸濁液に続けて添加する。混合物を２２ｈ撹拌し、真空濃縮して、体積を約１００ｍＬにする。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、クエン酸水溶液の添加により、混合物を酸性（ｐＨ３）にする。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のカルボン酸を、粘性のある油状物として得、それを精製せずに使用する、 LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 228.1。
【０２４４】
Ａ．８．２  3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボン酸 3-tert-ブチル エステル 2-メチル エステルの合成
【化１５６】
2010504957.tif 000158
3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル（２２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０４ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）を添加する。ヨウ化メチル（３９７ｍｍｏｌ、１．７５ｅｑ）を滴下し、懸濁液を６０ｍｉｎ撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を水（２００ｍＬ）及びＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）で希釈する。相を分離し、水相をＴＢＭＥで４回（各１５０ｍＬ）抽出する。合わせた有機相を塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のカルボン酸エステルを油状物として得、それを精製せずに使用する、 LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 242.1.
【０２４５】
Ａ．８．３  2-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１５７】
2010504957.tif 000159
−７８℃で、ＤＩＢＡＬのトルエン（１．７Ｍ、２０５ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）溶液を、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボン酸 3-tert-ブチルエステル 2-メチルエステル（７８．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に滴下する。２０ｍｉｎ後、溶液を室温にし、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、４００ｍＬ）と氷の混合物中に注ぎいれる。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（各３００ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機相をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製油状物を得、それをＣＣ［勾配：ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ１／１、Ｒｆ＝０．１２（ｃｙ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１）］で精製する。溶媒除去後、所望のアルコールを無色の油状物として得る、LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 214.0。
【０２４６】
Ａ．８．４  2-ホルミル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１５８】
2010504957.tif 000160
デス-マーチンペルヨージナン（４７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を、2-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５００ｍＬ、水で飽和）溶液に添加する。９０ｍｉｎ後（２．１ｍｍｏｌ）、２１０ｍｉｎ後（４．９ｍｍｏｌ）及び１５ｈ後（３．７ｍｍｏｌ）に追加のペルヨージナンを添加する。さらに２ｈ後、エーテル、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、相を分離し、水相をエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ(ペンタン及びペンタン/エーテル２／１)で精製する。溶媒の除去後、所望のアルデヒドを無色の油状物として得る、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 212.2。
【０２４７】
Ａ．８．５  (1R*,2S*,5S*)-2-(ベンジルアミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１５９】
2010504957.tif 000161
ベンジルアミン（４０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を2-ホルミル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のクロロホルム（６２ｍＬ）溶液に添加する。１５ｍｉｎ後、混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理し、さらに２ｈ撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎいれる。相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の黄色油状物を得、それをエーテル（１００ｍＬ）中に溶解する。塩酸（０．１Ｍ）とクエン酸（水中５％）の混合物を添加し、相を分離し、水相をエーテルで１回洗浄する。固体ＮａＨＣＯ３の添加により、水相を塩基性化し、エーテルで抽出する。溶媒の除去後、所望のベンジルアミン誘導体無色の油状物として得る、LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 303.2。
【０２４８】
Ａ．８．６  (1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１６０】
2010504957.tif 000162
(1R*,2S*,5S*)-2-(ベンジルアミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（３６ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（９５０ｍｇ、５０％Ｈ２Ｏ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、１６ｈ撹拌する。追加量のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１６ｈ撹拌する。セライトによるろ過及び溶媒の除去後、所望の(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、それを精製せずに使用する、 LC-MS: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 213.1。
【０２４９】
Ａ．９   N-置換(1R*,2S*,5S*)-2-(アミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン誘導体の合成
Ａ．９．１  (1R*,2S*,5S*)-2-(アロイルアミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル誘導体の合成(一般的手順)
【化１６１】
2010504957.tif 000163
それぞれのカルボン酸（３．２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＴＢＴＵ（３．７ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を連続的に添加する。得られた混合物を、(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に添加する。１０ｍｉｎ後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とエーテルを添加し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、クエン酸（水中５％）及び水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び溶媒の真空除去後、所望のアミドを得、それを精製せずに使用する。
【０２５０】
(1R*,2S*,5S*)-2-[(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６２】
2010504957.tif 000164
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの4-フルオロ安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 335.1。
【０２５１】
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(ベンゾフラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６３】
2010504957.tif 000165
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのベンゾフラン-4-カルボン酸との反応により製造する(M.A. Eissenstatら、J. Med. Chem. 1995, 38, 3094-3105). LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 357.1。
【０２５２】
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６４】
2010504957.tif 000166
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのピリジン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 318.1。
【０２５３】
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６５】
2010504957.tif 000167
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸との反応により製造する(A. Andreaniら、Eur. J. Med. Chem 1982, 17, 271-274). LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 377.2。
【０２５４】
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６６】
2010504957.tif 000168
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 375.1。
【０２５５】
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６７】
2010504957.tif 000169
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.81 min; [M+H]+= 362.8。
【０２５６】
Ａ．９．２  ヘテロシクリル置換 (1R*,2S*,5S*)-2-(アミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル誘導体の合成(一般的手順)
【化１６８】
2010504957.tif 000170
それぞれのヘテロシクリルハロゲン化合物（１．０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（０．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、ＮＥｔ３（１．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）で処理し、マイクロ波条件の下（１２０℃、２００Ｗ）、１０ｍｉｎ加熱する。粗製混合物を調製用ＨＰＬＣで精製し、それぞれの生成物を得る。
【０２５７】
(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１６９】
2010504957.tif 000171
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジンとの反応により製造する、LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 369.1。
クロロホルムからの結晶化により単結晶を得る。生成物の相対的cis-配置が示された。
【０２５８】
(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１７０】
2010504957.tif 000172
(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの2-クロロ-6,7-ジフルオロ-キノキサリンとの反応により製造する、(S. Piras, M. Loriga, G. Paglietti Farmaco 2004, 59, 185-194). LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+= 377.2。     
【０２５９】
Ａ．９．３  側鎖窒素原子において置換された(1R*,2S*,5S*)-2-(アミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン誘導体の合成 (一般的手順)
【化１７１】
2010504957.tif 000173
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、４．０ｍＬ）溶液を、それぞれのＢｏｃ−保護された3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン誘導体（２．９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール又はジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に添加する。ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示した後（３０ｍｉｎから５〜６時間）、混合物を真空濃縮する。残った残渣を再びイソプロパノール（１．０ｍＬ）に溶解し、乾燥するまで濃縮して、それぞれの脱保護生成物を得、それを精製せずに使用する、 
【０２６０】
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミド
【化１７２】
2010504957.tif 000174
(1R*,2S*,5S*)-2-[(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+ = 235.1。
【０２６１】
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１７３】
2010504957.tif 000175
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(ベンゾフラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 257.1。
【０２６２】
ピリジン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１７４】
2010504957.tif 000176
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.50 min; [M+H]+ = 218.0。
【０２６３】
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１７５】
2010504957.tif 000177
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 277.2。
【０２６４】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１７６】
2010504957.tif 000178
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.60 min; [M+H]+ = 275.0。
【０２６５】
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１７７】
2010504957.tif 000179
(1R*,2S*,5S*)-2-{[(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボニル)-アミノ]-メチル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.59 min; [M+H]+ = 263.1。
【０２６６】
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミン
【化１７８】
2010504957.tif 000180
(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 268.9。
【０２６７】
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イル)-アミン
【化１７９】
2010504957.tif 000181
(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 277.1。
【０２６８】
Ａ．１０  カルボン酸アミド誘導体の合成(一般的手順)
【化１８０】
2010504957.tif 000182
それぞれのカルボン酸（１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２．０６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１．４７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加する。得られた混合物を、それぞれの(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン誘導体（１．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２．０６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液で処理する。４０ｍｉｎ後、飽和水及びＴＢＭＥを添加し、相を分離し、有機相を水、塩酸（０．５Ｍ）、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）及び塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥及び溶媒の真空除去後、所望のアミドを得、それを精製せずに使用する。
【０２６９】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１８１】
2010504957.tif 000183
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-ブロモ-4-メチル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 471.1。
【０２７０】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１８２】
2010504957.tif 000184
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-ブロモ-5-メチル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 471.1。
【０２７１】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-3-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
【化１８３】
2010504957.tif 000185
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-ブロモ-3-メチル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 471.1。
【０２７２】
Ａ．１１  3-置換(1R*,2S*,5S*)-2-(アミノ-メチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]-ヘキサン誘導体の合成
Ａ．１１．１  (1R*,2S*,5S*)-2-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１８４】
2010504957.tif 000186
エチルトリフルオロアセテート（４．２５ｍｍｏｌ、１．３６ｅｑ）を、(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（３．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加する。５０ｍｉｎ後、溶媒を真空除去し、所望の生成物を得、それを精製すること無く次の工程で用いる、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 309.1。
【０２７３】
Ａ．１１．２  N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの合成
【化１８５】
2010504957.tif 000187
ＨＣｌのジオキサン（４ｍ、４．０ｍＬ）溶液を、(1R*,2S*,5S*)-2-[(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル（３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で５ｍｉｎ、そして４５℃で３０ｍｉｎ撹拌する。溶媒を真空除去し、得られた固体を少量のＣＨＣｌ３で１回洗浄し、所望の生成物を得、それを精製すること無く次の工程で用いる、LC-MS: tR = 0.63 min; [M+H]+ = 209.3。
【０２７４】
Ａ．１１．３      2,2,2-トリフルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アセタミド誘導体の合成(一般的手順)
それぞれのカルボン酸（１．８０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（４．９１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＴＢＴＵ（１．９７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミド（１．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を１５〜６０ｍｉｎ撹拌し、氷、塩酸（０．５Ｍ）及びＴＢＭＥの混合物に注ぎいれる。相を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出する。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、塩水で１回洗浄する。溶媒を真空除去して、所望の生成物を得、それを精製せずに使用するか、又はＣＣ［勾配：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２］で精製する。
【０２７５】
2,2,2-トリフルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アセタミド
【化１８６】
2010504957.tif 000188
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 424.1。
【０２７６】
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセタミド
【化１８７】
2010504957.tif 000189
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.92 min; [M+H]+ = 444.2。
【０２７７】
2,2,2-トリフルオロ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アセタミド
【化１８８】
2010504957.tif 000190
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.90 min; [M+H]+ = 428.0。
【０２７８】
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミド
【化１８９】
2010504957.tif 000191
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.81 min; [M+H]+ = 425.2。
【０２７９】
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセタミド
【化１９０】
2010504957.tif 000192
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.83 min; [M+H]+ = 445.2。
【０２８０】
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミド
【化１９１】
2010504957.tif 000193
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの2-ブロモ-4-メチル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.92 min; [M+H]+ = 404.9。
【０２８１】
Ａ．１１．４    [(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(ヘテロ)アリル-メタノン誘導体の合成 (一般的手順)
手順1:
それぞれの2,2,2-トリフルオロ-アセタミド誘導体（１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてさらに１６ｈ撹拌する。水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。溶媒を真空除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣに添加する。精製して、所望のアミンを無色の油状物として得る。
【０２８２】
手順2:
それぞれの2,2,2-トリフルオロ-アセタミド誘導体（７．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２−２０ｍＬ）で処理し、６０℃で６ｈ撹拌する。混合物を真空濃縮し、クエン酸（５％）で希釈し、そしてＴＢＭＥで洗浄する。水相を、ＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ）の添加により塩基性化し、ＤＣＭで４回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それを精製せずに使用するか、又は調製用ＨＰＬＣで精製する。
【０２８３】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン
【化１９２】
2010504957.tif 000194
2,2,2-トリフルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アセタミドの脱保護により製造する、LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 328.3.
【０２８４】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン
【化１９３】
2010504957.tif 000195
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの脱保護により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.78 min; [M+H]+= 348.3.
【０２８５】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン
【化１９４】
2010504957.tif 000196
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの脱保護により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.77 min; [M+H]+= 332.2.
【０２８６】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン
【化１９５】
2010504957.tif 000197
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの脱保護により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.69 min; [M+H]+ = 329.2.
【０２８７】
[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-メタノン
【化１９６】
2010504957.tif 000198
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの脱保護により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.70 min; [M+H]+= 349.3.
【０２８８】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-メタノン
【化１９７】
2010504957.tif 000199
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセタミドの脱保護により製造する、LC-MS (塩基性): tR = 0.88 min; [M+H]+ = 309.0.
【０２８９】
Ａ．１２    [(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-イル)-メタノンの合成
Ａ．１２．１    [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１９８】
2010504957.tif 000200
ＮＥｔ３（７．３０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（７．０９ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-メタノン（６．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に連続的に添加する。混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、クエン酸水溶液（５％）の添加により酸性化する。相を分離し、有機相をクエン酸水溶液（５％）、水及び塩水で２回洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、混合物を真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得、それを精製せずに使用する、 LC-MS (塩基性): tR = 0.96 min; [M+H]+ = 408.9。
【０２９０】
Ａ．１２．２      [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１９９】
2010504957.tif 000201
[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（２．４４ｍｍｏｌ）及び3-フルオロ-フェニルボロン酸（２．９３ｍｍｏｌ）の、エタノール（７．０ｍＬ）及びトルエン（７．０ｍＬ）の混合物中の溶液を、穏やかに加熱することにより調製する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ）を添加し、アルゴン流を混合物中に通す。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の添加後、混合物を７５℃に加熱し、２２ｈ撹拌し、室温に冷却する。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機相を、水で３回、塩水で１回洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ（勾配：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）で精製する、LC-MS (塩基性): tR = 1.00 min; [M+H]+= 425.0。
【０２９１】
Ａ．１２．３   [(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-イル)-メタノンの合成
【化２００】
2010504957.tif 000202
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、７．２ｍＬ）溶液を、[(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（２．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に添加する。１ｈ後、混合物を真空濃縮して、所望の脱保護された生成物を得、それを精製せずに使用する、 LC-MS (塩基性): tR = 0.85 min; [M+H]+ = 325.1。
【０２９２】
Ａ．１３  ピリジン-カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１３．１   6-クロロ-3-ホルミル-5-メチル-ピリジンの合成
【化２０１】
2010504957.tif 000203
塩化ホスホリル（１８３ｍＬ、２ｍｏｌ）を９０℃で加熱し、商業的に入手可能な2-メチル-2-ブテンニトリル（７３ｇ、０．９ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５４ｍＬ、２ｍｏｌ）の混合物を、温度を１００から１１０℃に保ちつつ、ゆっくりと添加する。混合物を１１０℃で１５ｈ撹拌し、室温に冷却し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈する。混合物を０℃で冷却し、そして水（５００ｍＬ）で注意深くクェンチする。相を分離し、水相をＤＣＭ（合わせて８００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させる。残渣をシクロヘキサンから結晶化させ、6-クロロ-3-ホルミル-5-メチル-ピリジンを、わずかに黄色がかった結晶として得る; LC-MS: tR = 0.76 min, [M+H]+ = 156.1。
【０２９３】
Ａ．１３．２   6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸の合成
【化２０２】
2010504957.tif 000204
6-クロロ-3-ホルミル-5-メチル-ピリジン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のギ酸（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２の５０重量％水溶液（９．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を、この温度で添加する。混合物を０℃で１５ｈ撹拌し、水（２００ｍＬ）で注意深く希釈し、そしてＤＣＭ（８ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１ＭＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し（残留過酸化物をチェックする）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過する。残渣を真空濃縮して、6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸を得る; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 172.0。
【０２９４】
Ａ．１３．３    6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸 エチルエステルの合成
【化２０３】
2010504957.tif 000205
何滴かかの濃Ｈ２ＳＯ４を含む、6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸（１３．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（２００ｍＬ）溶液を、還流しながら、２日間、撹拌する。溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ８０ｍＬ）水溶液、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（２ｘ８０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸 エチルエステルを固体として得る; LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+= 200.1; 1H NMR (CDCl3) δ1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 4.43 (q, J= 7.3 Hz, 2 H), 8.16 (m, 1 H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1 H)。
【０２９５】
Ａ．１３．４   2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルの合成
【化２０４】
2010504957.tif 000206
2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸のエタノールでのエステル化により、2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルを、6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸 エチルエステルと同様に製造する;LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 200.0。
【０２９６】
Ａ．１３．５   5-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-ニコチン酸 エチルエステルの合成
【化２０５】
2010504957.tif 000207
6-クロロ-5-メチル-ニコチン酸 エチルエステル（４．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、2,4,6-トリ-(2-メチル-プロペニル)-シクロボロキサン ピリジン錯体（５．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971に記載された手順と同様に製造)及びＰＰｈ３（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を添加する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の添加に先立って、混合物を脱気し、Ｎ２でフラッシングする。混合物を９０℃で２０ｈ撹拌した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗生成物をＦＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、5-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-ニコチン酸 エチルエステルを、オレンジ色の油状物として得る; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+H]+ = 220.2。
【０２９７】
Ａ．１３．６   2-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-イソニコチン酸エチルエステルの合成
【化２０６】
2010504957.tif 000208
2-クロロ-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルの2,4,6-トリ-(2-メチル-プロペニル)-シクロボロキサン ピリジン錯体とのＰｄ−触媒カップリングにより、5-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-ニコチン酸エチルエステルと同様に、2-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-イソニコチン酸エチルエステルを製造する; LC-MS: tR = 0.66 min, [M+H]+ = 220.4.
【０２９８】
Ａ．１３．７    6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸エチルエステルの合成
【化２０７】
2010504957.tif 000209
5-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-ニコチン酸エチルエステル（３．９８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、室温で１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、ろ液を蒸発させ、6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸エチルエステルを無色の油状物として得る LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 222.2; 1H NMR (CDCl3) δ0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.20 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２９９】
Ａ．１３．８    2-イソブチル-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルの合成
【化２０８】
2010504957.tif 000210
2-メチル-6-(2-メチル-プロペニル)-イソニコチン酸エチルエステルの水素化により、2-イソブチル-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルを、6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸エチルエステルと同様に製造する; LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+ = 222.1。
【０３００】
Ａ．１３．９    6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸の合成
【化２０９】
2010504957.tif 000211
6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸エチルエステル（３．７５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の１２．５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を、６５℃で２４ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を真空乾燥し、6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸を、白色の粉末として得る; LC-MS: tR = 0.57 min, [M+H]+ = 194.3。
【０３０１】
A.13.10  2-イソブチル-6-メチル-イソニコチン酸の合成
【化２１０】
2010504957.tif 000212
2-イソブチル-6-メチル-イソニコチン酸を、2-イソブチル-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルのけん化により、6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸と同様に製造する; LC-MS: tR = 0.52 min; [M+H]+ = 194.1.
【０３０２】
Ｂ．  式（Ｉ）の化合物の製造:
Ｂ．１    スルホンアミド誘導体の合成 (一般的手順)
【化２１１】
2010504957.tif 000213
それぞれの塩化スルホニル（０．０３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＭｅＣＮ（０．２０ｍＬ）溶液を、それぞれの3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体（０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩)及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を一晩振騰し、調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれのスルホンアミド誘導体を得る。
【０３０３】
実施例１：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの塩化ビフェニル-2-スルホニルとの反応により製造する、LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 473.2。
【０３０４】
実施例２：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼン-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの塩化2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルとの反応により製造する、LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 481.1。
【０３０５】
実施例３：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの塩化2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニルとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 501.1。
【０３０６】
実施例４：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ナフタレン-1-スルホニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの塩化ナフタレン-1-スルホニルとの反応により製造する、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+= 467.0。
【０３０７】
Ｂ．２      カルボン酸アミド誘導体 (一般的手順)の合成
【化２１２】
2010504957.tif 000214
それぞれのカルボン酸（０．０３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）に、連続的にＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＴＢＴＵ（０．０３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を、それぞれの3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体（０．０２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、遊離塩基又は塩酸塩）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を一晩振騰し、調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０３０８】
実施例５：
4-フルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミドの2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 450.0。
【０３０９】
実施例６：
N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-4-フルオロ-ベンズアミド
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミドの5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 464.2。
【０３１０】
実施例７：
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミド
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミドのビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+= 415.1。
【０３１１】
実施例８：
4-フルオロ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミドの5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 454.1。
【０３１２】
実施例９：
4-フルオロ-N-{(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-ベンズアミド
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミドの2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 504.1。
【０３１３】
実施例１０：
4-フルオロ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-4-フルオロ-ベンズアミドの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 450.1。
【０３１４】
実施例１１：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドのビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+= 437.1。
【０３１５】
実施例１２：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 472.1。
【０３１６】
実施例１３：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 476.1。
【０３１７】
実施例１４：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 476.1。
【０３１８】
実施例１５：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 472.2。
【０３１９】
実施例１６：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 486.2。
【０３２０】
実施例１７：
ピリジン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ピリジン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 433.1。
【０３２１】
実施例１８：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 476.1。
【０３２２】
実施例１９：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 492.0。
【０３２３】
実施例２０：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 492.0。
【０３２４】
実施例２１：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 488.1。
【０３２５】
実施例２２：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 488.2。
【０３２６】
実施例２３：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 526.1。
【０３２７】
実施例２４：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 526.1。
【０３２８】
実施例２５：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-o-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 472.2。
【０３２９】
実施例２６：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 486.2。
【０３３０】
実施例２７：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 473.1。
【０３３１】
実施例２８：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-アミノ-5-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-アミノ-5-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 477.1。
【０３３２】
実施例２９：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-4-フェニル-ピリミジン-5-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-4-フェニル-ピリミジン-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 453.2。
【０３３３】
実施例３０：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-ベンゾイル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 458.9。
【０３３４】
実施例３１：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(9H-フルオレン-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの9H-フルオレン-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 449.1。
【０３３５】
実施例３２：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-フェニル-ピラジン-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3-フェニル-ピラジン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 439.1。
【０３３６】
実施例３３：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 457.8。
【０３３７】
実施例３４：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ピラゾール-1-イル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-ピラゾール-1-イル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 426.9。
【０３３８】
実施例３５：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 427.0。
【０３３９】
実施例３６：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-3-フェニル-キノリン-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-3-フェニル-キノリン-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 502.2。
【０３４０】
実施例３７：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.61 min; [M+H]+ = 428.1。
【０３４１】
実施例３８：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 455.1。
【０３４２】
実施例３９：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの4'-フルオロ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 455.1。
【０３４３】
実施例４０：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2'-クロロ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 471.1。
【０３４４】
実施例４１：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3'-クロロ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 471.1。
【０３４５】
実施例４２：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの4'-クロロ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 471.1。
【０３４６】
実施例４３：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの4'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 451.2。
【０３４７】
実施例４４：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3'-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 451.2。
【０３４８】
実施例４５：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 467.2。
【０３４９】
実施例４６：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの4'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 467.2。
【０３５０】
実施例４７：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド の2'-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、. LC-MS: tR= 0.94 min; [M+H]+ = 467.2。
【０３５１】
実施例４８：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 505.2。
【０３５２】
実施例４９：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 505.2。
【０３５３】
実施例５０：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3',4'-ジメチル-ビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 465.3。
【０３５４】
実施例５１：
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ピリジン-3-イル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
ベンゾフラン-4-カルボン酸 [3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-ピリジン-3-イル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 438.2。
【０３５５】
実施例５２：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-p-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 492.2。
【０３５６】
実施例５３：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 492.1。
【０３５７】
実施例５４：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 496.1。
【０３５８】
実施例５５：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 506.0。
【０３５９】
実施例５６：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 496.1。
【０３６０】
実施例５７：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(ビフェニル-2-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドのビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+= 457.0。
【０３６１】
実施例５８：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(3-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドの3-トリフルオロメチル-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 449.1。
【０３６２】
実施例５９：
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イル)-アミンの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 492.1。
【０３６３】
実施例６０：
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノン
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イル)-アミンの5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 496.1。
【０３６４】
実施例６１：
ビフェニル-2-イル-{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-メタノン
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イル)-アミンのビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+= 457.0。
【０３６５】
実施例６２：
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-ナフタレン-1-イル-メタノン
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(6,7-ジフルオロ-キノキサリン-2-イル)-アミンのナフタレン-1-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+= 431.1。
【０３６６】
実施例６３：
{(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノン
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミンの2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 484.0。
【０３６７】
実施例６４：
ビフェニル-2-イル-{(1R*,2S*,5S*)-2-[(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-メチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-メタノン
(1R*,2S*,5S*)-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミンのビフェニル-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+= 449.1。
【０３６８】
Ｂ．３   カルボン酸 アミド誘導体の合成(一般的手順II)
【化２１３】
2010504957.tif 000215
それぞれのカルボン酸（０．０３０ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液に、連続的に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍＬ）溶液及びＴＢＴＵ（０．０３０ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を、それぞれの3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体（０．０１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、遊離塩基）のＤＭＦ（０．１５ｍＬ）溶液で処理する。混合物を一晩振騰し、調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０３６９】
実施例６５：
イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのイミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 478.1。
【０３７０】
実施例６６：
3-フラン-2-イル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アクリルアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの3-フラン-2-イル-アクリル酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 448.2。
【０３７１】
実施例６７：
ナフタレン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのナフタレン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+= 482.2。
【０３７２】
実施例６８：
ナフタレン-1-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのナフタレン-1-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+= 482.2。
【０３７３】
実施例６９：
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 474.2。
【０３７４】
実施例７０：
2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2-メチル-チアゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 453.1。
【０３７５】
実施例７１：
1H-インドール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの1H-インドール-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 471.2。
【０３７６】
実施例７２：
3-ヒドロキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの3-ヒドロキシ-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 448.1。
【０３７７】
実施例７３：
2-ヒドロキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2-ヒドロキシ-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+ = 448.2。
【０３７８】
実施例７４：
2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 531.0。
【０３７９】
実施例７５：
フラン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのフラン-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+= 422.2。
【０３８０】
実施例７６：
N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-アセタミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの(ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 512.2。
【０３８１】
実施例７７：
3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 451.2。
【０３８２】
実施例７８：
4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 500.2。
【０３８３】
実施例７９：
3,5-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの3,5-ジメトキシ-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 492.1。
【０３８４】
実施例８０：
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 476.2。
【０３８５】
実施例８１：
2,4-ジメトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2,4-ジメトキシ-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 492.2。
【０３８６】
実施例８２：
2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2,4-ジメチル-チアゾール-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 467.2。
【０３８７】
実施例８３：
1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 485.2。
【０３８８】
実施例８４：
3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 472.2。
【０３８９】
実施例８５：
2-(2-メトキシ-フェノキシ)-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アセタミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの(2-メトキシ-フェノキシ)-酢酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 492.1。
【０３９０】
実施例８６：
ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのベンゾ[2,1,3]オキサジアゾール-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 474.2。
【０３９１】
実施例８７：
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 489.8。
【０３９２】
実施例８８：
[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 484.2。
【０３９３】
実施例８９：
2-(3-メトキシ-フェノキシ)-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アセタミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの(3-メトキシ-フェノキシ)-酢酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 492.2。
【０３９４】
実施例９０：
2-(2,5-ジメチル-チアゾール-4-イル)-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アセタミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの(2,5-ジメチル-チアゾール-4-イル)-酢酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 481.2。
【０３９５】
実施例９１：
5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 484.2。
【０３９６】
実施例９２：
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+= 488.2。
【０３９７】
実施例９３：
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 492.2。
【０３９８】
実施例９４：
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 486.2。
【０３９９】
実施例９５：
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 473.2。
【０４００】
実施例９６：
キノキサリン-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのキノキサリン-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+= 484.2。
【０４０１】
実施例９７：
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 435.2。
【０４０２】
実施例９８：
2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2,8-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 500.2。
【０４０３】
実施例９９：
2,6-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2,6-ジメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 500.2。
【０４０４】
実施例１００：
6-イソブチル-5-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ニコチンアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの6-イソブチル-5-メチル-ニコチン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 503.3。
【０４０５】
実施例１０１：
2-イソブチル-6-メチル-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-イソニコチンアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの2-イソブチル-6-メチル-イソニコチン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 503.3。
【０４０６】
実施例１０２：
ベンゾ[c]イソオキサゾール-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのベンゾ[c]イソオキサゾール-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 473.2。
【０４０７】
実施例１０３：
ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンのピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 472.2。
【０４０８】
実施例１０４：
4-メトキシ-N-[(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-ベンズアミド
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンの4-メトキシ-安息香酸との反応により製造する、LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 462.2。
【０４０９】
実施例１０５−３２７：
以下の実施例は、それぞれの3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体の、それぞれのカルボン酸誘導体とのカップリングにより、同様に製造される。
【０４１０】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-メチル-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンを出発物質として：
【表１】
2010504957.tif 000216
【表２】
2010504957.tif 000217
【表３】
2010504957.tif 000218
【表４】
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【表５】
2010504957.tif 000220
【表６】
2010504957.tif 000221
【表７】
2010504957.tif 000222
【表８】
2010504957.tif 000223
【０４１１】
[(1R*,2S*,5S*)-(2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)]-[5-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンを出発物質として：
【表９】
2010504957.tif 000224
【表１０】
2010504957.tif 000225
【表１１】
2010504957.tif 000226
【０４１２】
[(1R*,2S*,5S*)-(2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)]-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-4-イル]-メタノンを出発物質として：
【表１２】
2010504957.tif 000227
【表１３】
2010504957.tif 000228
【表１４】
2010504957.tif 000229
【表１５】
2010504957.tif 000230
【表１６】
2010504957.tif 000231
【表１７】
2010504957.tif 000232
【０４１３】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-アミノ-5-m-トリル-チアゾール-4-イル)-メタノンを出発物質として：
【表１８】
2010504957.tif 000233
【表１９】
2010504957.tif 000234
【表２０】
2010504957.tif 000235
【０４１４】
[2-アミノ-5-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-メタノンを出発物質として：
【表２１】
2010504957.tif 000236
【表２２】
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【表２３】
2010504957.tif 000238
【０４１５】
[(1R*,2S*,5S*)-2-アミノメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(3'-フルオロ-5-メチル-ビフェニル-2-イル)-メタノンを出発物質として:
【表２４】
2010504957.tif 000239
【表２５】
2010504957.tif 000240
【０４１６】
Ｂ．４      カルボン酸アミド誘導体の合成 (一般的手順III)
【化２１４】
2010504957.tif 000241
それぞれのカルボン酸（０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、連続的に、ＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液及びＴＢＴＵ（０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３０ｍＬ）溶液を添加する。得られた混合物を、イミダゾ[2,1-b]チアゾール-6-カルボン酸[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液で処理する。混合物を一晩振騰し、調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【表２６】
2010504957.tif 000242
【０４１７】
Ｂ．５      カルボン酸アミド誘導体の合成 (一般的手順IV)
【化２１５】
2010504957.tif 000243
それぞれのカルボン酸（０．１３５ｍｍｏｌ）に、連続的に、ＴＢＴＵ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．７５０ｍｍｏｌ）を添加する。３０ｍｉｎ後、それぞれの3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体(ベンゾフラン-4-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド又は2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル］−アミド；０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液を添加する。混合物を一晩振騰し、調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【表２７】
2010504957.tif 000244
【０４１８】
Ｂ．６      [(1R*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-アリル-フェニル)-メタノン-及び[(1R*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-ヘテロシクリル-フェニル)-メタノン-誘導体の合成 (一般的手順)
【化２１６】
2010504957.tif 000245
それぞれの[(1R*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-ブロモ-フェニル)-メタノン誘導体（０．０３２ｍｍｏｌ）及びそれぞれのアリル−ボロン酸（０．０４８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２０ｍＬ）及びトルエン（０．２０ｍＬ）の混合物中の溶液を、穏やかな加熱により製造する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ）を添加し、アルゴン流を混合物中に通す。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の添加後、混合物を７５℃に加熱して２０ｈ撹拌し、室温に冷却し、そして調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれのビフェニル誘導体を得る。ヘテロシクリル−置換生成物は、それぞれの臭化アリルの、それぞれのヘテロシクリル−ボロン酸との、溶媒としてのＤＭＥ中でのカップリングにより、同様に製造される。
【０４１９】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドを出発物質として：
【表２８】
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【表２９】
2010504957.tif 000247
【０４２０】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドを出発物質として：
【表３０】
2010504957.tif 000248
【０４２１】
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-3-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミドを出発物質として：
【表３１】
2010504957.tif 000249
【表３２】
2010504957.tif 000250
【０４２２】
Ｂ．７      [(1R*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-(2-エチニル-フェニル)-メタノン誘導体
の合成 (一般的手順)
【化２１７】
2010504957.tif 000251
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５１ｍｇ）を、窒素下、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｍｇ）及びＮＥｔ３（０．３０ｍＬ）のＴＨＦ（０．１０ｍＬ）中の混合物に添加する。１ｍｉｎ後、それぞれのアルキン（０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈで８０℃に加熱する。トルエン（０．１０ｍＬ）、別量のそれぞれのアルキン（０．１０８ｍｍｏｌ）及び追加のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５１ｍｇ）を添加する。混合物を２ｈで８０℃に加熱し、室温に冷却し、そして調製用ＨＰＬＣで精製して、それぞれの生成物を得る。
【表３３】
2010504957.tif 000252
【０４２３】
Ｂ．８      キラル安定相上のクロマトグラフィーによるラセミ体の分離(一般的手順)
エナンチオマーのそれぞれの混合物を、それぞれのカラム及びそれぞれの溶出液を用いて、キラルHPLCにより分離して、それぞれの生成物を、一方のエンナチオマーを他方よりはるかに多く含む形態で得る。
【表３４】
2010504957.tif 000253
【０４２４】
Ｂ．９      実施例３８５：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド 
ＴＢＴＵ（０．１９ｍｍｏｌ）を、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．１６ｍｍｏｌ）、2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で２ｈ撹拌し、水で２回、クエン酸水溶液（１０％）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、そして水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１）で精製する、LC-MS (塩基性): tR= 0.94 min; [M+H]+ = 556.0。
【０４２５】
Ｂ．１０    実施例３８６：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-2-トリメチルシラニルエチニル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド 
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６５ｍｇ）を、窒素下、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｍｇ）及びＮＥｔ３（０．６０ｍＬ）のＴＨＦ（０．３０ｍＬ）中の混合物に添加する。１ｍｉｎ後、エチニルトリメチルシラン（０．１０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３．５ｈで８０℃に加熱し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１）で精製して、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 574.5。
【０４２６】
Ｂ．１１    実施例３８７：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-ニル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド 
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６５ｍ）を、窒素下、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-ブロモ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６ｍｇ）及びＮＥｔ３（０．６０ｍＬ）のＴＨＦ（０．３０ｍＬ）の混合物に添加する。１ｍｉｎ後、2-プロピン-1-オール（０．１０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３．５ｈで８０℃に加熱し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１）で精製して、所望の生成物を得る、LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 532.3。
【０４２７】
Ｂ．１２    実施例３８８：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-エチル-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド 
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-2-トリメチルシラニルエチニル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を、連続的に、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．０１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で１６ｈ撹拌する。セライトでのろ過及び溶媒の真空除去後、粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２／１）で精製する、LC-MS (塩基性): tR= 0.92 min; [M+H]+ = 506.1。
【０４２８】
Ｂ．１３    実施例３８９：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド 
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 {(1R*,2S*,5S*)-3-[2-(3-ヒドロキシ-プロピ-1-ニル)-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル}-アミド（０．０３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１．０ｍＬ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で６ｈ撹拌する。追加のＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で１６ｈ撹拌する。セライトでのろ過及び溶媒の真空除去後、所望の生成物を得る、LC-MS (塩基性): tR = 0.79 min; [M+H]+ = 536.1。
【０４２９】
Ｂ．１４    実施例３９０：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド 
ＴＢＴＵ（０．０５８ｍｍｏｌ）を、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０４８ｍｍｏｌ）、5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸（０．０４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で２ｈ撹拌し、水で２回、クエン酸水溶液（１０％）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、そして水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１）で精製する、LC-MS (塩基性): tR= 0.83 min; [M+H]+ = 478.1。
【０４３０】
Ｂ．１５    実施例３９１：
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-(2-メトキシ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド 
ＴＢＴＵ（０．０５８ｍｍｏｌ）を、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸 [(1R*,2S*,5S*)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルメチル]-アミド（０．０４８ｍｍｏｌ）、2-メトキシ-5-m-トリル-チアゾール-4-カルボン酸（０．０４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で２ｈ撹拌し、水で２回、クエン酸水溶液（１０％）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、そして水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９／１）で精製する、LC-MS (塩基性): tR= 0.91 min; [M+H]+ = 508.2。
【０４３１】
ＩＩ．      生物学的試験
In vitro アッセイ
式（Ｉ）の化合物の オレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
【０４３２】
実験方法：
・細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン-１受容体およびヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハム Ｆ-１２）で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０、０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
【０４３３】
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、ＭｅＯＨと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
【０４３４】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）および２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
【０４３５】
アッセイの日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）および３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ -３ＡＭ（１ｍＭの保存溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
【０４３６】
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳで３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。
【０４３７】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。例示されたすべての化合物の拮抗活性は、ＯＸ１及び／又はＯＸ２受容体に関して、１０００ナノモル未満である。３６５個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ１受容体に関して、５−９９９２ｎＭの範囲内であり、平均は７２８ｎＭである。すべての例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、２−４０５５ｎＭの範囲内であり、平均は１８７ｎＭである。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【表３５】
2010504957.tif 000254
【表３６】
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【国際調査報告】
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2010504957.tif 000259
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