(57)【要約】【課題】ＣＨＦ４２２６の製造方法に関して、より便利な代替製法を提供する。【解決手段】  化学式（Ｉ）に示す８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩の製造方法。及びその製造過程における有用な中間体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）
【化１】
2010516803.tif 000009
の化合物またはその塩を製造する方法であって、次のステップ；
（ａ）化学式（ＸＩＩ）
【化２】
2010516803.tif 000010
の化合物（式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の群から選ばれるハロゲン原子であり、Ｒは水素基保護基である。）を化学式（Ｘ’）
【化３】
2010516803.tif 000011
の化合物（式中、Ｒ’はアミノ基保護基である。）と反応させて化学式（ＸＩＩＩ）
【化４】
2010516803.tif 000012
の化合物を得る、
（ｂ）：前記化合物（ＸＩＩＩ）を還元して、化学式（ＸＩＶ）
【化５】
2010516803.tif 000013
の化合物を得る、
（ｃ）：化合物（ＸＩＶ）の保護基を脱離して化合物（Ｉ）を得る、
を含む方法。
【請求項２】
化合物（Ｉ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ選択性が、少なくとも６０％であり、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物（ＸＩＶ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ選択性が、少なくとも６０％であり、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｂ）の後に再結晶化ステップを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｃ）の後に再結晶化ステップを含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ’が、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル及びナフチルメチルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ＲとＲ’が同じである、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ＲとＲ’がともにベンジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＲとＲ’の保護基が同時に脱離される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが水酸基の保護基であり、またＲ’が、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル及びナフチルメチルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルである、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒが水酸基の保護基であり、またＲ’が、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル及びナフチルメチルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルである、化学式（ＸＩＶ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルである、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲとＲ’がともにベンジルである、請求項１１から１３のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩の製造方法に関する。またその製造過程における有用な中間体を開示する。
【背景技術】
【０００２】
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩（Ｉ）は、出願人が田辺製薬のＥＰ０１４７７１において、強力なβ２アドレナリン受容体の刺激作用を備えた気管支拡張剤として知られている。
【０００３】
その化合物は、８−ヒドロキシ−５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛Ｎ−（（１Ｒ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル｝カルボスチリル・塩酸塩とも定義され、ＴＡ２００５と称されるが、以下の説明において、便宜上、コードＣＨＦ４２２６として表示される。
【０００４】
【化１】
2010516803.tif 000002
【０００５】
ＥＰ０１４７７１９は、４つの光学異性体の全てとそれらの混合物を含むＴＡ２００５の製造方法を開示している。その製造方法は化学式（ＶＩＩ）の化合物のハロゲン化または酸化を含んでおり、それぞれ化学式（ＶＩＩＩ）または化学式（ＩＸ）の化合物が生成する。
【０００６】
【化２】
2010516803.tif 000003
【０００７】
【化３】
2010516803.tif 000004
【０００８】
式中、Ｘはハロゲン原子、ＯＹ’−は水酸基または通常の保護基付き水酸基であり、化学式（Ｘ）のＮ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンとの反応によって化学式（ＩＩ’）または（ＩＩＩ’）の化合物を生成し、
【０００９】
【化４】
2010516803.tif 000005
【００１０】
【化５】
2010516803.tif 000006
【００１１】
そしてこれらの化合物は、還元剤との反応によって還元されて化合物（ＩＶ’）を生成する。
【００１２】
【化６】
2010516803.tif 000007
【００１３】
化合物（ＩＶ’）は、２つの立体異性体の混合物の形で得られる。即ち、αまたはβ−異性体であって、（Ｒ），（Ｒ）−異性体と（Ｓ），（Ｓ）−異性体の混合物または、（Ｒ），（Ｓ）−異性体と（Ｓ），（Ｒ）−異性体の混合物である。この混合物は、長さと時間のかかる方法によって、化合物（ＩＶ’）の各光学異性体に分離することが必要である。
【００１４】
次いで化合物（ＩＶ’）の触媒的水素化によって保護基を脱離すると、化合物（Ｉ）が得られる。
【００１５】
ＥＰ０１４７７１９号による化合物（Ｉ）の製造方法は、いくつかの問題点と不利な点を有している。
【００１６】
例えば化合物（Ｘ）は、多くの国において精神に作用する物質に分類され、精神刺激剤及び幻覚剤と考えられているので、その製造と使用は非常に厳格な規則によって制限されており、このために特別の認可なしでの雇用は困難である。
【００１７】
更に、ＥＰ０１４７７１９の１６頁の製造例３に開示された製造方法は、α−メチル−α−ニトロ−ｐ−メトキシスチレンと（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルフォニル）ピロリジン−２−カルボン酸のような製造困難な試薬を必要とする。
【００１８】
加えて、部分結晶化によるその分割プロセスは、特に、多くの溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール、または酢酸エチルとイソプロパノ−ル、そして（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルフォニル）ピロリジン−２−カルボン酸のような一般的でなくて高価な分割剤の使用のために非常に難しいと思われる。更に、結晶化後における報告されている収率は非常に低く、約３５％である。
【００１９】
更にＥＰ０１４７７１９による化合物（Ｉ）の合成には、２つの水素化ステップが必要であり、両ステップは触媒的Ｐｄ／Ｃ水素化条件で実施されて、その前駆体であるα−メチル−α−ニトロ−ｐ−メトキシスチレンから（Ｘ）を得て、（ＩＶ’）から（Ｉ）への転換の間にフェノール基の保護基を脱離する。
【００２０】
従って、先行技術の上記欠点を全く持たないＣＨＦ４２２６の製造方法の開発が必要であり、特に、（Ｒ）,（Ｒ）配置を有する所望のＣＨＦ４２２６の製造方法の開発が必要である。
【００２１】
本発明は、より便利で効率的な、化合物（Ｉ）の光学的に純粋な異性体の製造方法であって、ＥＰ０１４７７１９に開示された製造方法の代替製法に関する。
【００２２】
この方法は、簡単な溶解と不斉還元によって容易に入手可能な光学的に純粋な前駆体を使用して、直ちに正しい（Ｒ）,（Ｒ）配置の化合物（Ｉ）を生成し、操作がより簡単でより高収率の結果をもたらすので、公知の方法と較べると特に有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＥＰ０１４７７１９
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、ＥＰ０１４７７１９に開示されたより簡単な手法によるＣＨＦ４２２６の製造方法に関して、より便利な代替製法を提供するものであって、反応機構１に示されている次のステップを含む：
（ａ）化学式（ＸＩＩ）の化合物を化学式（Ｘ’）の化合物と反応させて化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。式中、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の群から選ばれるハロゲン原子であり、Ｒは水酸基保護基であり、Ｒ’はアミノ基保護基である。
（ｂ）この化合物を還元して、既に正しい（correct）（Ｒ），（Ｒ）配置を有する化学式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
（ｃ）化合物（ＸＩＶ）の保護基を脱離して化合物（Ｉ）を得る。
【００２５】
化合物（ＸＩＶ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ選択性は少なくとも６０％であり、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
【００２６】
その（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ選択性は、化合物（Ｉ）及び（ＸＩＶ）の再結晶化、より好ましくは化合物（ＸＩＶ）の再結晶化によって更に増加させることが好ましい。
【００２７】
水酸基保護基Ｒは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルであることが好ましい。
【００２８】
アミノ基保護基Ｒ’は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル及びナフチルメチルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルであることが好ましい。
【００２９】
ＲとＲ’は同じであって、かつさらに好ましくはＲとＲ’がベンジル基であることがより好ましい。
【００３０】
好ましい実施態様において、ＲとＲ’の保護基は同時に脱離される。より好ましい実施態様において、その脱離は触媒的な脱ベンジル化である。
【００３１】
本発明は、更に化合物（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）に関し、これらの化合物は前記反応の安定な中間体として得られている。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な記載：
本発明は、ＣＨＦ４２２６の製造方法を提供するものであって、次のステップを含む。
（ａ）化学式（ＸＩＩ）の化合物を化学式（Ｘ’）の化合物と反応させて化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。式中、Ｒは水酸基保護基であり、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選ばれるハロゲン原子であり、Ｒ’はアミノ基保護基である。
（ｂ）前記化合物を還元して、既に正しい（correct）（Ｒ），（Ｒ）配置を有する化学式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
（ｃ）化合物（ＸＩＶ）の保護基を脱離して化合物（Ｉ）を得る。
【００３３】
【化７】
2010516803.tif 000008
【００３４】
化合物（ＸＩＶ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ選択性は少なくとも６０％であり、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
【００３５】
前記（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ選択性は、公知の方法を用いて、化合物（Ｉ）及び（ＸＩＶ）を再結晶化、より好ましくは化合物（ＸＩＶ）を再結晶化して、更に増加させることがより好ましい。
【００３６】
「保護基」とは化合物の１または複数の官能基を保護して、その特定の化合物の保護された誘導体を生成する基を意味する。保護される官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、その他が含まれる。
【００３７】
保護基は、周知であり、例えば、T.W.GreeneとG.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそこで引用されている文献に記載されている。
【００３８】
用語「アミノ基保護基」とは、アミノ基において望ましくない反応を回避するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ基保護基としては、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル及びその他が含まれる。
【００３９】
用語「水酸基保護基」とは、水酸基において望ましくない反応を回避するのに適した保護基を意味する。代表的な水酸基保護基としては、これらに限定されないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のトリ（１−６Ｃ）アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチル等の（１−６Ｃ）アルカノイル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル基が含まれる。
【００４０】
本発明において、Ｒは、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルの群から選ばれる置換または非置換のフェニル低級アルキルであることが好ましい。またＲ’は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル及びナフチルメチルの群から選ばれる置換または無置換のフェニル低級アルキルであることが好ましい。
【００４１】
より好ましくは、ＲとＲ’は同じであって、かつさらに好ましくはＲとＲ’がベンジル基である。
【００４２】
好ましい実施態様において、ＲとＲ’の保護基は同時に脱離される。より好ましい実施態様において、その保護基の脱離は触媒的な脱ベンジル化である。
【００４３】
特に、化学式（ＸＩＩ）の化合物を光学的に純粋な化学式（Ｘ’）の化合物と反応させて光学的に純粋な中間体（ＸＩＩＩ）を得る。
【００４４】
化学式（ＸＩＩ）の化合物は任意の公知の方法によって入手できる。例えば、ＥＰ０１４７７１９の実施例１３に記載されているような、種々のハロゲン化手法によって化学式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００４５】
光学的に純粋な化合物（Ｘ’）は、Reec.Trav.Chim.Pays-Bas 85,607(1966)のクラフト等による方法の公知の適当な修正手法によって、メタノールのようなアルコール溶媒の存在下、（Ｌ）−または（Ｄ）−マレイン酸のラセミ体を分割して得られる。
【００４６】
（ＸＩＩ）と（Ｘ’）の反応はジクロロメタンまたはジクロロメタンとジメチルフォルムアミドとの混合物のような適当な溶媒または溶媒混合物と炭酸水素ナトリウムのような適当なアルカリ剤の中で実施される。
【００４７】
化合物（ＸＩＩＩ）は前記したタイプの、アミノ基保護基と水酸基保護基の両方を含有する。
【００４８】
安定な化合物（ＸＩＩＩ）は、塩として、好ましくは塩酸塩として単離できる。
【００４９】
中間体（ＸＩＩＩ）の還元は、メタノール、エタノール、２-プロパノール、テトラヒドロフラン、エーテル、ジグライム、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒中において、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、モノアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン錯体、そして好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、のような適当な還元剤によって行うことができる。メタノールとジクロロメタンとを用いて必要とされる（Ｒ），（Ｒ）絶対配置でかつジアステレオ選択性のよい、化学式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００５０】
化学式（ＸＩＶ）の化合物は、メタノール、エタノール、２-プロパノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒を用いて、酒石酸、マンデル酸、そして好ましくは塩酸のような適当な酸による反応によって、塩基フリーのものとして、または結晶性の塩として単離できる。
【００５１】
化合物（ＸＩＶ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ異性体純度は少なくとも６０％であり、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。
【００５２】
触媒と溶媒の存在下、化合物（ＸＩＶ）の保護基を脱離すると、化合物（Ｉ）が得られる。溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物であることが好ましく、より好ましくはエタノールであること、温度は、０〜１００℃であることが好ましく、１０〜３０℃であることがより好ましい。触媒は、パラジウム−ＢａＣＯ3、パラジウムブラックの群から選ばれることが好ましく、そしてパラジウム−炭であることがより好ましい。
【００５３】
化合物（Ｉ）は、（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ異性体純度が少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のものとして得られる。
【００５４】
化合物（ＸＩＶ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ異性体純度は、メタノール、エタノール、２-プロパノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒中において、（ＸＩＶ）または好ましくはその塩、より好ましくはその塩酸塩の再結晶化または懸濁によってさらに増加させることが出来る。
【００５５】
化合物（Ｉ）の（Ｒ）,（Ｒ）ジアステレオ異性体純度も、同様に、例えばＷＯ２００５／０８９７６０に記載された方法により、化合物（Ｉ）の再結晶化によって増加させることが出来る。
【００５６】
好ましい実施態様によれば、化合物（ＸＩＩＩ）はベンジル基であるＲ’を含有する。
【００５７】
望ましくない（Ｓ，Ｒ）絶対配置を有する中間体（Ｖ）が初期に生成され、後に転換することが必要であってその結果工程が長くなる、ＥＰ０１４７７１９に記載された製法と較べると、この製法は有利である。
【００５８】
アミノ基の保護基の脱離はしばしば全く緩慢な反応であって、T.W.GreeneとG.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 及びそこに引用されている文献によれば、特殊な触媒と反応条件（即ち、未還元のパラジウム−炭、高温、及び水素圧）が必要である。ドラスチックな反応条件は化合物（Ｉ）を過度に還元させて、不純物を増加させる。
【００５９】
本発明において、化合物（ＸＩＶ）中において近接する水酸基の存在はＮ−保護基脱離反応を助長する。反応は全く急激に、かつマイルドな条件下で完了するので、過度に還元された不純物の生成が抑制される。
【００６０】
加えて、好ましい実施態様において、４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（ベンジル）−ベンゼンエタンアミン（Ｌ）−（＋）−マンデレートのＮ−ベンジルの部分は合成の間、維持され、最終の触媒的水素化ステップは、アミノ基と水酸基の両方の保護基の同時的な脱離を許容して、化合物（Ｉ）を生成する。
【００６１】
最も好ましい実施態様によれば、ＲとＲ’はベンジルであって、ＲとＲ’は脱ベンジル化反応によって同時に脱離される。
【００６２】
以下、本発明を次の実施例によって詳細に説明する。
【実施例】
【００６３】
実施例１
５［［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−（フェニルメチル）アミノ］アセチル］−８−（フェニルメトキシ）−（１Ｈ）−キノリン−２−オン・塩酸塩（ＸＩＩＩ）の合成。式中、ＲとＲ’はベンジルである。
【００６４】
５−（α−ブロモ）アセチル］−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＸＩＩ）（２０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（ベンジル）−ベンゼンエタナミン（Ｘ’）（２０．６ｇ、０．０８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）及びジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中に懸濁させる。炭酸水素ナトリウム（１７ｇ）を添加し、その混合物を一晩還流する。無機塩をろ過し、その溶液を濃縮し、クロロフォルム（８００ｍｌ）で希釈し、水性の塩酸約１０％  Ｗ／Ｗ（２*２５０ｍｌ）で洗う。有機相はブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。油状残渣に対してアセトン（１００ｍｌ）を添加し、温度５℃で撹拌する。
【００６５】
過剰の（Ｒ）−４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−（ベンジル）−ベンゼンエタナミンを塩酸塩として、その混合物から結晶化し、濾過し、アセトンで洗う。濾液を濃縮し、残渣をエチルアセテート中に懸濁し、濾過し、乾燥し、塩酸塩として（ＸＩＩＩ）（２８．０ｇ、収率９１％）を得る。
【００６６】
（ＸＩＩＩ）一塩酸塩（８．８ｇ）を酢酸エチル（１６０ｍｌ）中に懸濁し、７８〜８０℃に加熱する。その還流混合物に対して、溶解が完結するまで、エタノール（５０ｍｌ）をゆっくりと添加する。その溶液を５℃まで冷却し、６０時間冷やす。結晶化生成物は濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と石油エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下温度５０℃で乾燥する。結晶化（ＸＩＩＩ）一塩酸塩が、淡黄色粉末として回収される。
【００６７】
実施例２
［５［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］（フェニルメチル）アミノ］エチル］−８−（フェニルメトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン］の合成。式中、ＲとＲ’はベンジルである。
【００６８】
（ＸＩＩＩ）一塩酸塩（５．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）の混合物中に溶解し、次いでその溶液を温度−６０℃まで冷却する。ナトリウム臭化水素（２．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、温度を−４０℃未満に維持しつつ、部分的に添加し、その混合物を３０分間撹拌し、次いで温度を−１０℃まで上昇させ、水（５０ｍｌ）を添加して、温度を１０℃未満に維持する。水相を分離し、更にクロロフォルム（１００ｍｌ）で抽出し、有機相は混合し、水性の塩酸約１０％  Ｗ／Ｗ（５００ｍｌ）で洗い、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。その残渣溶液（約３０ｍｌ）に対してエチルアセテート（１００ｍｌ）を添加し、その溶液を再濃縮する。次いでエチルアセテート（５０ｍｌ）を添加し、塩酸塩としての粗（ＸＩＶ）を結晶化させる。その懸濁液を一晩冷却（温度５℃）維持し、次いで濾過し、その固体を減圧下温度５０℃で乾燥する（４．３ｇ、収率８６％）。ジアステレオ異性体純度（Ｒ）,（Ｒ）／[（Ｒ）,（Ｒ）+（Ｓ）,（Ｒ）]は、９０％である。
【００６９】
２ｇの粗（ＸＩＶ）一塩酸塩をアセトン（８０ｍｌ）中に懸濁し、温度５８〜８０℃に加熱する。溶解が完結するまで、水（１６ｍｌ）を添加する。その溶液を５℃まで冷却し、一晩冷却を維持する。結晶化（ＸＩＶ）一塩酸塩を濾過し、減圧下温度５０℃で乾燥する。結晶化（ＸＩＩＩ）が、白色固体として回収される。そのジアステレオ異性体純度は９９％である。
【００７０】
実施例３
８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２｛［（１Ｒ）−２（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝エチル］−２（１Ｈ）−キノリノン・一塩酸塩（Ｉ）の合成。式中、ＲとＲ’はベンジルである。
【００７１】
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２［［（１Ｒ）−２（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］（フェニルメチル）−アミノ］−エチル］−８−フェニルメトキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩（ＸＩＶ）（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、パルフラスコ中のエタノール（１０ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）中に懸濁させる。Ｐｄ／Ｃ５％（１００ｍｇ、５０％ ｗet）を添加し、その混合物を温度２０℃で１．５時間水素化する。その混合物をセリットパッドを用いて濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗い、濾過液をロータリーエバポレーターで濃縮する。温かい（温度４０℃）残渣溶液（約５ｍｌ）の中にジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）をゆっくりと添加し、化合物（Ｉ）を沈殿させ、それを濾過し、減圧下温度５０℃で乾燥する。化合物（Ｉ）は白粉として回収される。
【国際調査報告】
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