(57)【要約】  本発明は、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテルの製造方法に関する。  本発明に係るクロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテルの製造方法は、ヘキサフルオロイソプロパノールを、以下の試薬（Ａ）〜（Ｃ）と反応させることを特徴とする：（Ａ）ホルムアルデヒド等価物；（Ｂ）塩化オキサリル、三塩化燐、五塩化燐、酸塩化燐）、塩化スルフリル、及び、塩化チオニルからなる群から選ばれた塩素化剤；及び（Ｃ）濃硫酸、及び、発煙硫酸からなる群から選ばれた強酸。この製造方法によって、周知の手段によってセボフルランに転換され得るセボクロランを高純度・高収率で製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘキサフルオロイソプロパノールを、以下の試薬（Ａ）〜（Ｃ）と反応させることを特徴とするクロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテルの製造方法：
（Ａ）ホルムアルデヒド等価物；
（Ｂ）塩化オキサリル、三塩化燐、五塩化燐、酸塩化燐、塩化スルフリル、及び、塩化チオニルからなる群から選ばれた塩素化剤；及び
（Ｃ）濃硫酸、及び、発煙硫酸からなる群から選ばれた強酸。
【請求項２】
前記ホルムアルデヒド等価物が、パラホルムアルデヒド、又は、１，３，５−トリオキサンであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記塩素化剤が、塩化チオニルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ヘキサフルオロイソプロパノール１モル１モル当量あたり前記塩化チオニル１．６〜２．０モル当量、硫酸１．０〜２．０モル当量、及び、ホルムアルデヒド１．０〜２．０モル当量を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記ヘキサフルオロイソプロパノール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．８モル当量、前記硫酸１．５モル当量、及び、前記ホルムアルデヒド１．５モル当量を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記反応を０〜６０℃で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記反応が進むにつれて、クロロスルホン酸が生成されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記粗製セボクロランを、アンモニア、又は、アルカリ或いはアルカリ土類金属の炭酸塩或いは水酸化物の第１アルカリ水溶液、又は、アンモニアで処理して、前記生成物を中性化するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記第１アルカリ水溶液が、炭酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記中性セボクロランを、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の第２アルカリ水溶液で処理して、副生成物を除去するステップを含むことを特徴とする請求項１又は８に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記第２アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウムを含有することを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
(CF3)2CHO(CH2O)nR（ここで、Ｒは、アルキル基、又は、ハロアルキル基であり、ここにいうハロゲンは、フッ素、塩素、又は、臭素であり、そして、ｎは１〜１０の整数である。）で示されるアセタールを、以下の試薬（Ａ）〜（Ｃ）と反応させることを特徴とするクロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテルの製造方法：
（Ａ）ホルムアルデヒド等価物；
（Ｂ）塩化オキサリル、三塩化燐、五塩化燐、酸塩化燐、塩化スルフリル、及び、塩化チオニルからなる群から選ばれた塩素化剤；及び
（Ｃ）濃硫酸、及び、発煙硫酸からなる群から選ばれた強酸。
【請求項１３】
前記アセタールが、単離された純粋なアセタール、又は、アセタールの混合物であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記アセタールが、アセタールと、前記セボクロランと、前記セボフルランと、前記セボフルランの製造時に生じるその他の副生成物との混合物の主成分であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記アセタールが、(CF3)2CHO(CH2O)mCH(CF3)2あり、ｍが１〜７の整数であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記アセタールが、(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記ホルムアルデヒド等価物が、パラホルムアルデヒド、又は、１，３，５−トリオキサンであることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記塩素化剤が、塩化チオニルであることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記アセタール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．６〜２．０モル当量、前記硫酸１．０〜２．０モル当量、及び、前記ホルムアルデヒド０．７〜２．０モル当量を用いることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記アセタール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．８モル当量、前記硫酸１．５モル当量、及び、前記ホルムアルデヒド１．５モル当量を用いることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項２１】
前記反応を０〜６０℃で行うことを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項２２】
前記粗製セボクロランを、アンモニア、又は、アルカリ或いはアルカリ土類金属の炭酸塩或いは水酸化物の第１アルカリ水溶液、又は、アンモニアで処理して、前記生成物を中和するステップを含むことを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項２３】
前記第１アルカリ水溶液が、炭酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
前記中性セボクロランを、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の第２アルカリ水溶液で処理して、副生成物を除去するステップを含むことを特徴とする請求項１２又は２２に記載の製造方法。
【請求項２５】
前記第２アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウムを含有することを特徴とする請求項２４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は麻酔剤の吸入に関する。特に本発明はセボフルランの製造のための重要な中間体の製造方法に関する。
【０００２】
本発明は、クロロメチル２，２，２―トリフロオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル［chloromethyl 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl) ethyl ether］の製造方法に関する。そのクロロメチル２，２，２―トリフロオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテルは、クロロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテル［chloromethyl 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propyl ether］、又は、セボクロラン（sevochlorane）として知られている。このせボクロランは、セボフルランの様々な合成工程における重要な中間体である。
【背景技術】
【０００３】
セボフルランの化学名は、フルオロメチル２，２，２−（トリフルオロ−１−トリフルオロメチル）エチルエーテル［fluoromethyl 2,2,2-(trifluoro-1-trifluoromethyl) ethyl ether］である。そのセボフルランは、吸入用の麻酔剤として開発された。
【０００４】
セボフルランの製造方法が記載されている最初の文献は、イギリス特許ＧＢ１，２５０、９２８である。この特許文献には、１，３−ポリハロ−２−プロピルエーテル［1,3-polyhalo-2-propyl ether］の合成法、及び、その化合物の麻酔剤としての使用（用途）が記載されている。ここに記載された合成法は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルメチルエーテル［1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propyl methyl ether］と塩素ガスを用いた遊離基塩素化（free radical chlorination）、及び、発光照射（luminous irradiation）によって、中間体に当たるセボクロランを製造することを含む。この遊離基塩素化の結果得られる中間体の収率（yield）は著しく低く、この方法の結果得られるセボフルランの実際の収率は理論値の約３０％である。セボフルランは、二酸化テトラヒドロチオフェン（tetrahydrothiophene dioxide）、通称「スルホラン」と呼ばれるものの中でセボクロランとフッ化カリウムとを加熱反応させて得る。
【０００５】
ボフルランの製造に適した方法の多くは、原料としてヘキサフルオロイソプロパノール（hexafluoroisopropanol;ＨＦＩＰ）を使用するものである。
【０００６】
中間体の関与なく、ヘキサフルオロイソプロパノールから直接にセボフルランを得る方法が別の文献に記載されている、これは、たとえば、米国特許４，２５０、３３４号、及び、４，４６９、８９８号に記載されたセボフルランの製造方法である。
【０００７】
米国特許４，２５０、３３４号には、セボフルランの製造方法が記載されている。かかる製造方法は、フッ化水素酸（hydrofluoric acid）、パラホルムアルデヒド、及び、変性剤の混合物と、ヘキサフルオロイソプロパノールとを反応させることを含む。この方法は、ワンポット（one pot）方法ではあるが、セボフルランを製造し、かつ、その後精製する際に、多量のヘキサフルオロイソプロパノールが、製造しようとする対象物（即ち、セボフルラン）と共に精製され、その結果として、多量のヘキサフルオロイソプロパノールが失われ、それが対象物内に不純物として存在することになる。したがって、精製後段階（posterior purification step）におけるその成分の除去は重要で、しかも除去し難い。それに加えて、副反応物（side product）が大量に生成されるので、最終生成物は分別蒸留による様々な生成段階を経てからでないと使えない（不純物のため）。
【０００８】
米国特許４，４６９、８９８には，特定の装置を用いて、ヘキサフルオロイソプロパノール、フッ化水素酸、及び、乾燥剤（desiccating agent）からセボフルランを製造することが記載されている。その装置には、未使用のヘキサフルオロイソプロパノールがリサイクルされる。様々な乾燥剤、例えば、硫酸、燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸（trifluoromethanesulfonic acid）などが用いられる。この製造方法を用いた際に報告された収率は低く、単離された生成物の純度もまた低い。
【０００９】
セボフルランの製造に特に有用な方法は、先ず中間体であるセボクロランを製造した後、ハロゲン交換反応を通じてフッ素化を行うものである。
【００１０】
米国特許６，１００、４３４号には、セボクロランを製造した後、その中間体を、高分子量の溶媒の中でフッ化カリウムを用いてフッ素化（fluorination）させることによって、セボフルランを製造することが記載されている。セボフルランは、ヘキサフルオロイソプロパノール、三塩化アルミニウム、及び、１,３，５−トリオキサンから製造される。反応媒質中に存在する過剰の三塩化アルミニウムは、先ず２，２’−［メチレンビス（オキシ）］ビス−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン）（以下、「Ｐ１」という。）を形成する。この反応は、６ＮのＨＣｌ溶液を添加して、ハイドロキシジクロロアルミネート（hydroxydichloroaluminate）のゲルを分解することによって中断（阻害）される。この特許文献の著者（つまり、発明者）は、単離された生成物が９５％のセボクロラン、５％未満のＰ１、及び、１％未満の高分子量のポリアセタールを含むと述べている。未精製生成物の収率は、８７％であった。この製造方法における短所として、大量の三塩化アルミニウムを取り扱わなければならないことが挙げられる。この三塩化アルミニウムは、高吸湿性の固体で、それと大気の湿気、又は、残留する水との反応は、激しく起こる傾向がある。この試薬が水と容易に反応するということは、酸性ガスの形成といった結果をもたらし、それにより、その含量が減って、反応収率、及び、単離された生成物の純度に大きな影響を与える。反応を中断させる（阻害する）ために６ＮのＨＣｌを添加することもまたこの製造方法における短所とも言える。より具体的に、６ＮのＨＣｌを添加すると、反応温度が激しく上がり、その結果として、分解、揮発、及び、重合体化が起こり、生成物が部分的に失われることになる。最後に、この反応は、残留物として、ハイドロキシアルミネート（hydroxyaluminate）を含む水相を形成するが、そのハイドロキシアルミネートは、その処分に焼却が必要で、その結果更なるコストがかかる。
【００１１】
米国特許６，２４５，９４９には、ヘキサフルオロイソプロパノールと、ジメトキシメタンとの反応によってセボフルランを製造することが記載されている。その結果得られた生成物を、三塩化アルミニウム、及び、フッ化カリウムと反応させる。酸塩化アルミニウムを使用することに伴う短所については前述したとおりである。要するに、三塩化アルミニウムは、高吸水性であり、水、湿気の存在によって容易に不活性化されてしまう。この製造方法による収率は、（発明者らによれば）５０％程度である。
【００１２】
米国特許６，２７１、４２２には、脱炭酸ハロゲン化（decarboxylative halogenation）を介してのアルコールのフルオロメチル化によって、セボフルランを製造することが記載されている。同様に、ヘキサフルオロイソプロパノールが、エチルアルファ−ブロモアセテート（ethyl alpha-bromoacetate）と反応して、アルファ−（ヘキサフルオロイソプロポキシ）酢酸が形成される（収率：６６％）。この中間体を、毒性の四酢酸鉛（lead tetra-acetate）と反応させる。このときに、発ガン性のベンゼンが溶媒として使用される。この反応において、均質なベンゼン／セボクロラン溶液（これは、蒸留によって分離できないものである。）は、フッ化カリウムと反応して、反応の最後の段階においてセボフルランが生成される（収率：２８％）。
【００１３】
米国特許５，８８６、２３９には，セボクロランを、立体障害３級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（di-isopropylethylamine）と、フッ化水素酸との反応から得られた塩との反応によってセボフルランを製造することが記載されている。この製造方法は、不完全であり、その結果、純度の低いセボフルランしか得られない。そのようなセボフルランは、分別蒸留による様々な精製段階を必要とする。（つまり、その生成物は前記精製段階を経てからはじめて臨床的に使用され得る。）しかし、そうした場合に、（この文献に記載された発明の発明者らによれば）その収率はかなり落ちてしまう。
【００１４】
その他様々な文献に、普及されていない試薬、或いは、珍しい試薬を用いてセボフルランを合成する方法や、その複雑さ、又は、低い収率に起因して産業上の利用可能性が否定されるような合成法が記載されている。
【００１５】
中間体であるセボクロランの形成を伴うヘキサフルオロイソプロパノールの反応を含む製造方法は、特に興味深いものである。なぜならば、この中間体が、該文献に記載されたプロセスを通じてセボフルランに容易に転換され得るからである。
【００１６】
これまで言及したプロセスを用いた場合に、セボクロランの製造が問題視される。それは、低い収率をもたらす不完全な反応に起因するか、取り扱い難い毒性の試薬を取り扱わなければならないことに起因するか、又は、分離し難い不純物を含有する生成物が形成されることに起因する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、セボフルランを高純度・高収率で製造する新規の方法を提供する。その方法によれば、反応収率を損なうことなく大気の湿気にも強いという更なる利点がもたらされる。
【００１８】
これらのファクターに加えて、本発明に係る製造方法は、取り扱いやすく、かつ、運びやすいだけでなく、処理しやすい残留物を生成する試薬を用いるという特徴がある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明に記載された実施例によれば、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテル（セボクロラン）は、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）のクロロメチル化によって製造される。そのクロロメチル化には、以下の試薬が用いられる：
ホルムアルデヒド等価物（equivalent）（例えば、パラホルムアルデヒド（重合ホルムアルデヒド；(CH2O)n）、又は、１，３，５−トリオキサン（ホルムアルデヒド環状三量体）；
塩素化剤（chlorinating agent）（例えば、塩化オキサリル、三塩化燐、五塩化燐、酸塩化燐（phosphorus oxychloride）、塩化スルフリル（sulfuryl chloride）、好ましくは塩化チオニル））；及び、
強酸（例えば、濃硫酸、又は、発煙硫酸）。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る方法は、反応収率を損なうことなく大気の湿気にも強いといった利点をもたらす。又、本発明に係る製造方法は、取り扱いやすく、かつ、運びやすいだけでなく、処理しやすい残留物を生成する試薬を用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
反応温度は、使用される試薬の組み合わせによって異なってくる。どのような試薬が組み合わせらたかに関係なく、試薬は、−３５〜２０℃の温度範囲において添加され得る。ここで好ましい温度は２０℃未満である。こうした添加ステップが終わったら、０〜６０℃（反応温度）を維持する。この場合に、１５〜３５℃の温度範囲が好ましい。
【００２２】
反応は、フラスク、または、反応器を備えた装置において行われ得る。こうした場合に、前記フラスク、又は、反応器には、磁気又は機械的攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサー（cooled condenser）が備わっている。前記コンデンサーは、３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうにガラスチューブを通じて接続されている。
【００２３】
試薬を添加する際の順番、つまり、ＨＦＩＰ，ホルムアルデヒド等価物、塩素化剤(例えば、塩化チオニル)、及び、強酸(例えば、硫酸)といった順番は、そのとおりでなくてもよい。これは、本発明の製造方法の柔軟性（flexibility）を裏付けるものである。好ましくは、この製造方法が、試薬、ＨＦＩＰ，ホルムアルデヒド等価物、及び、塩化チオニルを反応器に導入することを含む。硫酸は、攪拌しながらゆっくりと添加する。そのときに反応温度は２０℃未満に維持され得る。それに替えて、この製造方法は、試薬であるＨＦＩＰ，ホルムアルデヒド等価物、及び、硫酸を反応器に導入することを含み得る。そのときの内部温度は２０℃未満に維持され得る。その後、塩化チオニルをゆっくりと添加する。それに替えて、前記反応混合物にヘキサフルオロイソプロパノールをゆっくりと添加することも可能である。この反応は、１５〜３５℃の温度範囲において維持され得る。また、その反応は、ガス（ＨＣｌ、及びＳＯ2）の放出を特徴とするが、攪拌が終わった後に相分離が見られる。
【００２４】
様々な実験の結果、単離された生成物の純度は、使用された塩化チオニル及びホルムアルデヒドの当量数（number of equivalent）に依存することがわかった。これらの試薬は、ＨＦＩＰに対して過剰（量）に使用されることが好ましい。また、ホルムアルデヒドをＨＦＩＰに対して過剰に使用した場合に、反応時に起こる相分離に有利に働くということがわかった。ここで、下相（lower phase）には、極めて酸性の混合物が存在し、そして、上相（upper phase）には、所定の生成物、即ち、セボクロランが存在する。
【００２５】
本発明に係る好ましい実施例によれば、反応では、１当量のＨＦＩＰと、１．５当量のパラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドの分子量３０を考慮して計算したものである。）、１．８当量の塩化チオニル、及び、１．５当量の硫酸が用いられ、その結果、９５％超の純度を有するセボクロランが製造される。好ましくは、試薬が、０〜２０℃の温度範囲で添加される。この温度は、試薬混合物に硫酸を添加し始めた時点で変わるが、それは、この段階における温度は、ＨＦＩＰの損失、及び、次の段階における収率減少といった現象を回避するために、調整されるべきという事実に基づく。
【００２６】
この反応は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってモニターされる。ここで、最初に、生成物の混合物（セボクロランと、副生成物と、を含有する。）が形成される。ここで意外なことに、反応を始めてから数時間内に形成される副生成物が、反応が進むにつれて、セボクロランに転換される。こうして、前記副生成物は、所定の生成物の全体収率には何ら悪影響を与えないものである。この事実は、これまで報告された製造方法に係る知識に反するものである。参照までに、これまで報告された製造方法には、ＨＦＩＰが原料（raw material）として用いられ、前記副生成物が形成された結果、化学的収率には実質的減少が見られた。
【００２７】
本発明にかかる製造方法によって得られた副生成物は、既知であり、かつ、その他のルートを通じてセボクロラン及び／又はセボフルランを製造する際にも用いられるものである。この重要な副生成物は、反応を始めてから数時間内に同定される。セボクロランの製造に係る本発明によれば、前記副生成物は次のとおりである。
【００２８】
【表１】
2010504916.tif 000002
【００２９】
ここで興味深いのは、このような（最初の段階における）副生成物の形成は、パラホルムアルデヒド、硫酸、及び、ＨＦＩＰ間の最初の反応に基づいて説明することができるということである。反応媒質（溶媒）に硫酸を添加する際に起こるパラホルムアルデヒドの分解によって、発熱反応（反応温度を２０℃未満に維持することによって調整される。）を説明することができる。反応が経過するにつれて、反応媒質中で、硫酸と塩化チオニルとの発熱反応を通じてクロロスルホン酸がゆっくりと形成される。そこで（in situ）生成されたクロロスルホン酸は、発熱反応を通じて副生成物の混合物と反応して、セボクロランを形成する。こうして、反応が経過するにつれ発熱補償（thermal compensation）が見られる。それによって、同じ現象が柔軟な方式で起こり、かつ、その生成物は高収率・高純度で得られる。その際に、腐食性のクロロスルホン酸との直接的な接触はない。
【００３０】
本発明によって製造されたセボクロランは、反応媒質における液相の分離によって反応媒質から分離されるか、又は、こうした分離が自然に起こらない場合には、反応温度を０〜１０℃に維持しながら前記反応媒質に水を添加した後、相分離を行うことによって分離され得る。
【００３１】
こうして得られた未精製セボクロランをアルカリ溶液で処理して、ｐＨを調整すると共に、反応物から望まれない副生成物を除去することも可能である。セボクロランは、水難溶性を示し、かつ、水溶性の不純物がその上相（水相）に存在するに対して、下相に存在する。セボクロランは、従来の手法によって水相から単離され得る。
【００３２】
本発明によれば、この生成物、即ち、粗製セボクロランをアルカリ溶液で処理して、過剰の酸を除去すると共に、ｐＨを調整する。ここで使用されるアルカリ溶液は、アルカリ又アルカリ土類金属の炭酸塩（carbonate）、或いは、水酸化物（hydroxide）、又は、アンモニアの水溶液であり得る。好ましくは、粗製セボクロランは、十分量の１０％炭酸ナトリウム溶液で処理され、最終的に中性のｐＨが得られる。
【００３３】
その後、中性（ｐＨ）の生成物、即ち、セボクロランは、アルカリ、又は、アルカリ土類金属の水酸化物（好ましくは、１０％水酸化ナトリウム）で処理されて、ビス−クロロメチルエーテル（ｂｉｓＣｌ）のような余分の副生成物の分解と共に、その除去を促す。その後、セボクロランは、従来の手法によって水相から分離され得る。
【００３４】
本発明によれば、それによって得られたセボクロランは、フッ化カリウム又はフッ化ナトリウムを含有する反応媒質中でセボフルランに転換され、そして、分別蒸留によって精製され得る。こうした濃縮された蒸留物（多量のアセタールが含まれている。）は、原料（raw material）であるＨＦＩＰに替えて、本発明に記載した方法に基づくセボクロランの製造方法のための新規の原料として用いられ得る。
【００３５】
本発明に係る別の実施例に拠れば、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（即ち、セボクロラン）は、化（Ｉ）に示すアセタールの反応と次に示す化合物（試薬）との反応によって製造される。
【００３６】
【化１】
2010504916.tif 000003
【００３７】
上記［化１］において、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、又は、ハロアルキル基であり、ここにいうハロゲンは、フッ素、塩素、臭素である。また、ｎは、１〜１０の整数である。
【００３８】
前記［化１］と反応させる試薬のリスト：
ホルムアルデヒド等価物（equivalent）［例えば、パラホルムアルデヒド（重合ホルムアルデヒド；(CH2O)n）、又は、１，３，５−トリオキサン（ホルムアルデヒド環状三量体）］；
塩素化剤（clorinating agent）［例えば、塩化オキサリル、三塩化燐、五塩化燐、酸塩化燐（phosphorus oxychloride）、塩化スルフリル（sulfuryl chloride）、又は、好ましくは塩化チオニル］；及び、
強酸［例えば、濃硫酸、又は、発煙硫酸］。
【００３９】
反応温度は、使用される試薬の組み合わせによって異なってくる。試薬は−３５〜２０℃の温度範囲で添加され得る。好ましい温度範囲は、２０℃未満である。この添加段階が終わったら、反応温度を０〜６０℃に維持する。好ましい範囲は１５〜３５℃である。
【００４０】
［化１］のアセタールのうち好ましいものは、一般式(CF3)2CHO(CH2O)mCH(CF3)2を有するものである。ここで、“ｍ”は１〜７の整数である。
【００４１】
好ましいアセタールの例を挙げると、(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2、(CF3)2CHOCH2OCH2OCH(CF3)2、又は、それらの混合物などがある。
【００４２】
本発明に係るセボクロランの製造方法は、特にセボフルランの製造において副生成物として形成されたアセタールを回収（回復）するために適用することができる。かかる場合に、アセタールは、アセタール、セボクロラン、セボフルラン、及び、セボフルランの製造の際に形成されたその他の副生成物を含有する混合物の重要成分である。
【００４３】
反応は、フラスク、または、反応器を備えた装置において行われ得る。こうした場合に、前記フラスク、又は、反応器には、磁気又は機械的攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えている。前記冷却コンデンサーは、３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうにガラスチューブを通じて接続されている。
【００４４】
この製造方法が、［化Ｉ］のアセタール、又は、多量のアセタールが含まれた混合物、ホルムアルデヒド等価物、及び、塩化チオニルを反応器に導入することを含む。その後、硫酸のような酸を、攪拌の下、ゆっくりと添加する。そのときの反応温度は２０℃未満に維持され得る。それに替えて、この製造方法は、アセタール，又は、多量のアセタールが含まれた混合物、ホルムアルデヒド等価物、及び、硫酸を反応器に導入することを含む。そのときの内部温度は、２０℃未満に維持され得る。その後、塩化チオニルをゆっくりと添加する。それに替えて、前記反応混合物にアセタール、又は、多量のアセタールが含まれた混合物をゆっくりと添加することも可能である。この反応は、１５〜３５℃の温度範囲において維持され得る。また、その反応は、ガス（ＨＣｌ、及びＳＯ2）の放出を特徴とするが、攪拌が終わった後に相分離が見られる。
【００４５】
原料としてＨＦＩＰが用いられたときに、［化Ｉ］のアセタールを用いる反応では、アセタール１当量あたり１．８当量の塩化チオニル、及び、１．５当量の硫酸を使用する。しかしながら、０．７〜１．５当量のパラホルムアルデヒドが用いられたときに、純度９５％超のセボクロランが製造され得る。パラホルムアルデヒドの当量数は、単量体であるＣＨ2Ｏの分子量が３０であることを考慮した上で計算されたものである。
【００４６】
好ましくは、試薬は、０〜２０℃の温度範囲で添加される。添加が完了したら、１５〜３５℃の温度範囲で反応を行う。その温度は、反応混合物に硫酸を添加し始めた時点に変わるが、それは、この段階における温度は、再生（改質）されたＨＦＩＰの損失、及び、次の段階における収率減少といった現象を回避するために調整されるべきという事実に基づく。
【００４７】
こうした場合に、反応媒質（溶媒）に硫酸を添加する際に起こるパラホルムアルデヒドの分解（break）によって、発熱反応（反応温度を２０℃未満に維持することによって調整される。）を説明することができる。反応が経過するにつれ、反応媒質の中に硫酸と塩化チオニルとの発熱反応を通じてクロロスルホン酸がゆっくりと形成される。そこで生成されたクロロスルホン酸は、発熱反応を通じてアセタール又はアセタールの混合物と反応して、セボクロラン及びＨＦＩＰを形成する。再生されたＨＦＩＰはセボクロランに転換される。こうして、反応が経過するにつれ発熱補償が見られる。それによって、同じ現象が柔軟な方式で起こり、かつ、その生成物は高収率・高純度で得られる。そのときに、腐食性のクロロスルホン酸との直接的な接触もない。
【００４８】
以下の実施例は、本発明の技術的範囲を制限するために示されたのではなく、あくまで例示のために示されたものである。
【実施例１】
【００４９】
セボクロランの製造：生成物の純度及び収率に対する試薬の量的効果
表２は、一連の実験の結果を示すものである。これらの実験は、生成物であるセボクロランの収率及び純度に対する試薬の量的効果を知るために行った。これらの各実験では、１当量のＨＦＩＰが用いられ、かつ、残留する試薬の当量数は表２に示したとおり異なった。
【００５０】
【表２】
2010504916.tif 000004
【００５１】
一般的な手順によれば、磁気又は機械的攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えた反応器が用いられた。前記反応器には、ＨＦＩＰ，パラホルムアルデヒド、及び、塩化チオニルが添加された。前記コンデンサーは、Ｕ字型ガラスチューブを通じて３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうに接続されていた。前記付加ファンネルを介して硫酸をゆっくりと添加した。このときの反応温度は、水／氷槽などを用いて２０℃未満に維持した。この混合物を攪拌の下、１５〜３５℃の温度にて６時間維持した。
【００５２】
攪拌が終わったら、混合物を分別ファンネルに移し、かつ、有機相（上相）を反応フラスクに戻した。その混合物を０℃近くまで冷却し、そして、付加ファンネルを通じて１０％炭酸ナトリウム溶液を添加した。その添加は、安定したｐＨ７に至るまで行った。そのときの温度は、０〜１０℃で維持された。反応媒質における相分離が見られないときに、混合物を０℃まで冷却し、かつ、明確な相分離が起こるまでに水を添加した。こうした場合に、有機相を反応フラスクに戻し、混合物を約０℃までに冷却し、かつ、その水相のｐＨが７に至るまでに付加ファンネルを通じて１０％炭酸ナトリウム溶液を添加した。このとき、温度は０〜１０℃で維持された。生成物であるセボクロランをガスクロマトグラフィーによって分析した。
【００５３】
表２に示す結果に基づいて、塩化チオニル、及び、ホルムアルデヒドの量が生成物の純度及び収率に有意な影響を及ぼすということがわかった。統計ツールを用いて分析データを処理する結果、以下の結論に至った。高純度のセボクロランを得るためには、ＨＦＩＰ（＃2, 3, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 18, 21, 24, 及び、27）１当量あたり、１．６〜２．２当量の塩化チオニル、１．０〜２．０当量の硫酸、及び、１．０〜２．０当量のホルムアルデヒドを使用すべきである。高純度及び高収率のセボクロランを得るためには、ＨＦＩＰ（＃ 11、14、24、27）１当量あたり、１．７〜２．０当量の塩化チオニル、１．０〜２．０当量の硫酸、及び、１．５〜２．０当量のホルムアルデヒドを使用すべきである。ＨＦＩＰ１当量あたり、１．８当量の塩化チオニル、１．５当量の硫酸、及び、１．５当量のホルムアルデヒドを使用することが好ましい。
【実施例２】
【００５４】
セボクロランの製造：試薬を添加する順番の影響
表３は、実験の結果を示したものである。これらの実験は、生成物であるセボクロランの収率及び純度に対し、試薬を添加する順番が及ぼす影響を知るために行った。これらの各実験では、１当量のＨＦＩＰ，１．８当量の塩化チオニル、１．５当量の硫酸、及び、１．５当量のホルムアルデヒドが用いられた。
【００５５】
反応１は、ＨＦＩＰ、パラホルムアルデヒド、及び、塩化チオニルの混合物に硫酸を添加することに相当する。一方で、反応２は、ＨＦＩＰ，パラホルムアルデヒド、及び、硫酸の混合物に塩化チオニルを添加することに相当する。
【００５６】
【表３】
2010504916.tif 000005
【００５７】
一般的な手順によれば、磁気又は機械的攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えた反応器が用いられた。前記反応器に、ＨＦＩＰ，パラホルムアルデヒド、及び、塩化チオニルを添加した。前記コンデンサーは、Ｕ字型ガラスチューブを通じて３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうに接続されていた。前記付加ファンネルを介して硫酸をゆっくりと添加した。このときの反応温度は、水／氷槽などを用いて２０℃未満に維持した。この混合物を攪拌の下、１５〜３５℃の温度にて６時間維持した。その後、混合物を分別ファンネルに移し、かつ、有機相（上層相）を分離した。その有機相を、ｐＨ（値）が塩基性となるまで、１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。そのときの温度は、０〜１０℃で維持した。この混合物に１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。その後、この混合物を１時間にわたって攪拌した。生成物を無色の液体として分離した。
【００５８】
表３の結果に基づいて、試薬を添加する順番が、生成されるセボクロランの純度、及び、収率に対し有意な影響を及ぼすものではないということがわかった。
【００５９】
反応２は、ＨＦＩＰ、及び、パラホルムアルデヒドと、硫酸とを混合する際に起こる軽微な発熱反応を示す。この反応において温度は３５℃まで上昇した。こうした挙動が生成物であるセボクロランの純度又は収率に対して影響を及ぼさないものであるにもかかわらず、本発明に係るセボクロランの製造方法を実施するに当たっては、反応１にしたがって（言い換えれば、この順にしたがって）試薬を添加することが好ましい。
【実施例３】
【００６０】
最適化された条件下におけるセボフルランの製造、及び、未精製セボクロランの処理
磁気攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えた反応器に、ＨＦＩＰ（317 mL; 3.0 mol; 1当量），パラホルムアルデヒド（134 g, 4.47 mol; 1.5 当量）、及び、塩化チオニル（400 mL, 5.48 mol; 1.8 当量）を添加した。前記コンデンサーは、Ｕ字型ガラスチューブを通じて３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうに接続されていた。前記付加ファンネルを介して硫酸（243 mL, 4.57 mol, 1.5当量）がゆっくりと添加した。このときの反応温度は、水／氷槽などを用いて２０℃未満に維持した。この混合物を攪拌の下、１５〜３５℃の温度にて６時間維持された。反応混合物のアリコートを冷却して、水、及び、１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。その後、ガスクロマトグラフィーによって分析した。その結果、以下の組成を有することが判った。９７％のセボクロラン、０．３％のＰ１，０．０１％のＨＦＩＰ、及び、２．４％のビス−クロロメチルエーテル、Ｐ３，及び、Ｐ２。攪拌を中断し、混合物を分別ファンネルに移し、そして、有機相（上相）を反応フラスクに戻した。その混合物を０℃近くまで冷却し、そして、付加ファンネルを通じて１０％炭酸ナトリウム溶液（620 mL）を添加した。その添加は、安定したｐＨ７に至るまで続けた。そのときの温度を、０〜１０℃で維持した。その後、１０％炭酸ナトリウム溶液（544 mL）を添加した。この混合物を１時間攪拌して、その有機相のアリコートをガスクロマトグラフィーによって分析した。その結果、９９％のセボクロラン、０．３％のＰ１，０．００１％のＨＦＩＰ，０．４０％のＰ３，及び、０．５％未満のビス−クロロメチルエーテルが存在していることがわかった。この混合物を分別ファンネルに移した。生成物（下相）を分離して、無色の液体（520 g; 収率: 80%）を得た。最終生成物をガスクロマトグラフィーによって分析した結果、次の組成を有することが判った：セボクロラン（９９．３％）、ＨＦＩＰ（０．０４％）、Ｐ１（０．３％），Ｐ２，及び、Ｐ３（合計０．４％）。
【実施例４】
【００６１】
原料としてのＨＦＩＰとの反応に最適化された条件下でのアセタール（CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2−（Ｐ１）からセボクロランの製造
磁気攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えた反応器において、Ｐ１（348 g; 1.0 mol; 1 当量, 純度＞９８％），パラホルムアルデヒド（45 g, 1.5 mol; 1.5当量）、及び、塩化チオニル（133 mL, 1.8 mol; 1.8当量）を添加した。前記コンデンサーは、Ｕ字型ガラスチューブを通じて３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうに接続されていた。前記付加ファンネルを通じて硫酸（81 mL, 1.5 mol, 1.5当量）をゆっくりと添加した。このときの反応温度は、水／氷槽などを用いて２０℃未満で維持した。この混合物は攪拌の下、１５〜３５℃の温度にて４時間維持された。反応混合物のアリコートを冷却して、水、及び、１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。その後、ガスクロマトグラフィーによって分析した。その結果は以下の組成を有することが分かった：９１％のセボクロラン、５％のＰ１，０．３％のＨＦＩＰ、３％のビス−クロロメチルエーテル、Ｐ３，及び、Ｐ２。その混合物を２時間更に攪拌し、そして、別のアリコートに対し同様に処理した。その混合物をガスクロマトグラフィーによって分析したところ、以下の組成を有することが分かった：９８％のセボクロラン、０．３％のＰ１，０．４％のＨＦＩＰ，１．３％のビス−クロロメチルエーテル、Ｐ３，及び、Ｐ２。攪拌を中断し、混合物を分別ファンネルに移し、そして、有機相（上相）を反応フラスクに戻した。その混合物を０℃近くまで冷却し、そして、付加ファンネルを通じて１０％炭酸ナトリウム溶液（200 mL）を添加した。その添加は、安定したｐＨ７に至るまで続けた。そのときの温度は、０〜１０℃で維持された。その後、１０％炭酸ナトリウム溶液（180 mL）を添加した。この混合物を１時間攪拌して、その有機相のアリコートをガスクロマトグラフィーによって分析した。その結果、９９％のセボクロランが存在していることがわかった。この混合物を分別ファンネルに移した。生成物（下相）を分離して、無色の液体（315 g; 収率: 73%）を得た。最終生成物をガスクロマトグラフィーによって分析した結果、セボクロランが９９％を超えて存在していることがわかった。
【実施例５】
【００６２】
アセタール(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2、セボクロラン、セボフルラン、及び、セボフルランの合成の際に生じるその他の副生成物の混合物からのセボクロランの製造：生成物の純度及び収率に対するホルムアルデヒド当量数の影響
これらの実験は、生成物であるセボクロランの収率及び純度に対するホルムアルデヒドの当量数の影響を知るために行われた。これらの各実験では、アセタール(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2が多く含まれた混合物１当量（この混合物がもっぱら(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2)からなると仮定して求めた数値）、１．８当量の塩化チオニル、１．５当量の硫酸が用いられた。セボクロランの合成原料として用いられるアセタール(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2を大量に含んだ混合物を、ガスクロマトグラフィーによって分析したところ、次のような組成を有することがわかった：４６％の(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2、２８％のセボフルラン、１５％のセボクロラン、及び、１１％のその他の副生成物。
【００６３】
一般的な手順によれば、磁気又は機械的攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えた反応器が用いられた。前記反応器に、アセタール（(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2）を大量に含んだ混合物、表４に示した量のホルムアルデヒド、及び、１．８当量の塩化チオニルを添加した。前記コンデンサーは、Ｕ字型ガラスチューブを通じて３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうに接続されている。前記付加ファンネルを通じて硫酸（１．５当量）をゆっくりと添加した。このときの反応温度は、水／氷槽などを用いて２０℃未満に維持した。この混合物は攪拌の下、１５〜３５℃の温度にて６時間維持された。攪拌を中断して、混合物を分別ファンネルに移し、かつ、有機相（上相）を反応フラスクに戻した。その混合物を０℃近くまで冷却し、そして、付加ファンネルを通じて１０％炭酸ナトリウム溶液（200 mL）を添加した。その添加は、安定したｐＨ７にいたるまで続けた。そのときの温度は、０〜１０℃で維持した。その相を分離して、その有機相を無色の液体として単離した。その無色の液体をガスクロマトグラフィーによって分析した。
【００６４】
【表４】
2010504916.tif 000006
【００６５】
表４に示した結果に基づいて、アセタール（(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2）を多量に含んだ混合物に対してホルムアルデヒド０．７〜１．５当量を用いたときに、セボクロランの収率及び純度に良い影響を及ぼすということがわかった。
【実施例６】
【００６６】
粗製セボクロランの処理段階を含む実施例５の＃４についての詳細
磁気攪拌器、温度計、付加ファンネル、および、冷却コンデンサーを備えた反応器において、アセタール（(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2）を多量に含んだ混合物（100 g; 0.29 mol; 1 当量），パラホルムアルデヒド（7.2 g; 0.24 mol; 0.8当量）、及び、塩化チオニル（38 mL; 0.5 mol; 1.8 当量）を添加した。前記コンデンサーは、Ｕ字型ガラスチューブを通じて３０％水酸化ナトリウム溶液（反応の際に放出されたＨＣｌ及びＳＯ2ガスを中和する役割をする。）を収容した容器のほうに接続されている。前記付加ファンネルを介して硫酸（23 mL; 0.4 mol; 1.5 当量）をゆっくりと添加した。このときの反応温度は、水／氷槽などを用いて２０℃未満に維持した。この混合物は攪拌の下、１５〜３５℃の温度で４時間維持された。反応混合物のアリコートを冷却して、水、及び、１０％炭酸ナトリウム溶液で処理した。その後、ガスクロマトグラフィーによって分析した。その結果は、以下の組成を有することが分かった：８３％のセボクロラン、１１％のＰ１，５％のビス−クロロメチルエーテル、Ｐ３，及び、Ｐ２。その混合物を２時間更に攪拌し、そして、別のアリコートに対し同様に処理して、ガスクロマトグラフィーによって分析したところ、以下の組成を有することがわかった：９７％のセボクロラン、０．３％のＰ１，２％のビス−クロロメチルエーテル、Ｐ３，及び、Ｐ２。攪拌を中断し、混合物を分別ファンネルに移し、そして、有機相（上相）を反応フラスクに戻した。その混合物を０℃近くまで冷却し、そして、付加ファンネルを通じて１０％炭酸ナトリウム溶液を添加した。その添加は、安定したｐＨ７に至るまで続けた。そのときの温度は、０〜１０℃で維持した。その後、１０％炭酸ナトリウム溶液を添加した。この混合物を１時間攪拌して、その有機相のアリコートをガスクロマトグラフィーによって分析した。その結果、９９％のセボクロランが存在していることがわかった。この混合物を分別ファンネルに移した。生成物（下相）を分離して、無色の液体（92 g; 収率: 87%）を得た。最終生成物をガスクロマトグラフィーによって分析した結果、セボクロランが９９％を超えて存在していることがわかった。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月9日(2009.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘキサフルオロイソプロパノールを、（Ａ）パラホルムアルデヒド、及び、１，３，５−トリオキサンからなる群から選ばれたホルムアルデヒド等価物；（Ｂ）塩化オキサリル、塩化スルフリル、及び、塩化チオニルからなる群から選ばれた塩素化剤；並びに（Ｃ）濃硫酸、及び、発煙硫酸からなる群から選ばれた強酸と反応させて、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテル（以下、「セボクロラン」という。）を製造する方法であって、
（イ）前記ヘキサフルオロイソプロパノールと、前記ホルムアルデヒド等価物と、前記塩素化剤との混合物に前記強酸を添加するか、（ロ）前記ヘキサフルオロイソプロパノールと、前記ホルムアルデヒド等価物と、前記強酸との混合物に前記塩素化剤を添加するか、又は、（ハ）前記ホルムアルデヒド等価物と、前記塩素化剤と、前記強酸との混合物に前記ヘキサフルオロイソプロパノールを添加することによりこれらの反応物を混合してクロロスルホン酸を形成し、かつ、同じポットにおいて前記ヘキサフルオロイソプロパノールのクロロメチル化を通じてセボクロランを生成する
ことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記ホルムアルデヒド等価物がパラホルムアルデヒドであり、前記塩素化剤が塩化チオニルであり、そして、前記強酸が硫酸であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ヘキサフルオロイソプロパノール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．６〜２．０モル当量、前記硫酸１．０〜２．０モル当量、及び、ホルムアルデヒド１．０〜２．０モル当量を用いることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ヘキサフルオロイソプロパノール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．８モル当量、前記硫酸１．５モル当量、及び、前記ホルムアルデヒド１．５モル当量を用いることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応を０〜６０℃で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記セボクロランを、アンモニア、又は、アルカリ或いはアルカリ土類金属の炭酸塩或いは水酸化物の第１アルカリ水溶液で処理して、前記生成物を中和するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記第１アルカリ水溶液が、炭酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記中性セボクロランを、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の第２アルカリ水溶液で処理して、副生成物を除去するステップを含むことを特徴とする請求項１又は６に記載の製造方法。
【請求項９】
前記第２アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウムを含有することを特徴とする請求項８に
記載の製造方法。
【請求項１０】
(CF3)2CHO(CH2O)nR（ここで、Ｒは、アルキル基、又は、ハロアルキル基であり、ここにいうハロゲンは、フッ素、塩素、又は、臭素であり、そして、ｎは１〜１０の整数である。）で示されるアセタールを、（Ａ）パラホルムアルデヒド、及び、１，３，５−トリオキサンからなる群から選ばれたホルムアルデヒド等価物；（Ｂ）塩化オキサリル、塩化スルフリル、及び、塩化チオニルからなる群から選ばれた塩素化剤；並びに（Ｃ）濃硫酸、及び、発煙硫酸からなる群から選ばれた強酸と反応させて、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテル（以下、「セボクロラン」という。）を製造する方法であって、
（イ）前記アセタールと、前記ホルムアルデヒド等価物と、前記塩素化剤との混合物に前記強酸を添加するか、（ロ）前記アセタールと、前記ホルムアルデヒド等価物と、前記強酸との混合物に前記塩素化剤を添加するか、又は、（ハ）前記ホルムアルデヒド等価物と、前記塩素化剤と、前記強酸との混合物に前記アセタールを添加することによりこれらの反応物を混合してクロロスルホン酸を形成し、かつ、同じポットにおいて前記アセタールのクロロメチル化を通じて前記セボクロランを生成する
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
前記アセタールが、単離された純粋なアセタール、又は、アセタールの混合物であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記アセタールが、アセタールと、前記セボクロランと、セボフルランと、前記フルランの製造時に生じるその他の副生成物との混合物の主成分であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記アセタールが、(CF3)2CHO(CH2O)mCH(CF3)2あり、ｍが１〜７の整数であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記アセタールが、(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記ホルムアルデヒド等価物がパラホルムアルデヒドであり、前記塩素化剤が塩化チオニルであり、そして、前記強酸が硫酸であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記アセタール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．６〜２．０モル当量、前記硫酸１．０〜２．０モル当量、及び、前記ホルムアルデヒド０．７〜２．０モル当量を用いることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記アセタール１モル当量あたり前記塩化チオニル１．８モル当量、前記硫酸１．５モル当量、及び、前記ホルムアルデヒド１．５モル当量を用いることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記反応を０〜６０℃で行うことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記セボクロランを、アンモニア、又は、アルカリ或いはアルカリ土類金属の炭酸塩或いは水酸化物の第１アルカリ水溶液で処理して、前記生成物を中和するステップを含むことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記第１アルカリ水溶液が、炭酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項２１】
前記中性セボクロランを、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の第２アルカリ水溶液で処理して、副生成物を除去するステップを含むことを特徴とする請求項１０又は１９に記載の製造方法。
【請求項２２】
前記第２アルカリ水溶液が、水酸化ナトリウムを含有することを特徴とする請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２３】
クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−エチルエーテル（以下、「セボクロラン」という。）の製造方法であって、
（ｉ）反応器に、ヘキサフルオロイソプロパノール、前記ヘキサフルオロイソプロパノール１モル当量あたり１．８モル当量の塩化チオニル、及び、１．５モル当量のパラホル
ムアルデヒドを添加するステップ；
（ｉｉ）攪拌の下、２０℃未満の温度で前記ヘキサフルオロイソプロパノール１モル当量あたり１．５モル当量の硫酸を添加するステップ；
（ｉｉｉ）攪拌の下、０〜６０℃、好ましくは、１５〜３５℃の温度で前記反応混合物を維持するステップ；
（ｉｖ）セボクロランを含んだ上相の有機相を分離するステップ；
（ｖ）中性セボクロランを指示するｐＨ７の水相が得られるまで、０〜１０℃の温度で前記セボクロランを１０％炭酸ナトリウム水溶液で処理するステップ；
（ｖｉ）攪拌の下、前記ステップ（ｖ）から得た反応混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加するステップ；及び
（ｖｉｉ）高純度のセボクロランを無色の液体として単離するステップ
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２４】
前記ステップ（ｉ）において、前記ヘキサフルオロイソプロパノールに替えて、アセタールを用いることを特徴とする請求項２３に記載の製造方法。
【国際調査報告】
2010504916.tif 000007
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