(57)【要約】本発明は、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：2010522690.tif 000078（式中、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｗ、ｑ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中に定義のとおりである）の三環式スピロオキシインドール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関し、これは、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患または容態の治療および／または予防に有用である。この化合物を含む薬学的組成物ならびにこの化合物の調製方法および使用方法も開示する。
2010522690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての、式（Ｉ）：
【化３９】
2010522690.tif 000048
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化４０】
2010522690.tif 000049
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化４１】
2010522690.tif 000050
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｒｌａｌｋｙｎｙｌ）、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
【化４２】
2010522690.tif 000051
が、縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環であり、
【化４３】
2010522690.tif 000052
が縮合アリール環である、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の式（Ｉａ）：
【化４４】
2010522690.tif 000053
（式中、
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ２ｃは上記定義のとおりであるか、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ２ａは上記定義のとおりであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは上記定義のとおりであり、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
を有する、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ｊおよびｋの少なくとも一方が１であり、他方が０または１であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは上記定義のとおりであり、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｊおよびｋの少なくとも一方が１であり、他方が０または１であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）２−であり、
各Ｒ１ａは水素であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２または３であり、
ｍは０であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）２−であり、
各Ｒ１ａは水素であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合１，３−ジオキソラニル環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−スピロ［アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−４，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール］−５−オンおよび１０−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロスピロ［アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール］−２−オンからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｏ−であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｏ−であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは０であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｏ−であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合１，３−ジオキソラニル環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｓ−であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは０であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｓ−であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合１，３−ジオキソラニル環を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
薬学的に許容可能な賦形剤、およびその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化４５】
2010522690.tif 000054
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化４６】
2010522690.tif 000055
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化４７】
2010522690.tif 000056
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項２０】
疼痛、鬱病、心血管疾患、呼吸器疾患、および精神病、ならびにその組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または容態を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化４８】
2010522690.tif 000057
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化４９】
2010522690.tif 000058
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化５０】
2010522690.tif 000059
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２１】
前記疾患または容態が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内蔵痛、癌性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産の痛み、分娩陣痛、神経性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患または容態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性ニューロパシー、三叉神経痛、疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経ニューロパシー、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、筋硬直症、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、癲癇、部分的および全身性の強直性発作、レストレス・レッグ症候群、不整脈、線維筋痛、卒中または神経外傷に起因する虚血性容態下での神経防護作用、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による疼痛の治療方法であって、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化５１】
2010522690.tif 000060
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化５２】
2010522690.tif 000061
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化５３】
2010522690.tif 000062
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２４】
哺乳動物の細胞中の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であって、細胞を、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化５４】
2010522690.tif 000063
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化５５】
2010522690.tif 000064
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化５６】
2010522690.tif 000065
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと接触させる工程を含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物の高コレステロール血症を治療または予防する方法であって、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化５７】
2010522690.tif 000066
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化５８】
2010522690.tif 000067
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化５９】
2010522690.tif 000068
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２６】
哺乳動物の良性前立腺肥大を治療または予防する方法であって、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化６０】
2010522690.tif 000069
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化６１】
2010522690.tif 000070
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化６２】
2010522690.tif 000071
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
哺乳動物の掻痒を治療または予防する方法であって、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化６３】
2010522690.tif 000072
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化６４】
2010522690.tif 000073
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化６５】
2010522690.tif 000074
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２８】
哺乳動物の癌を治療または予防する方法であって、治療有効量の、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【化６６】
2010522690.tif 000075
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【化６７】
2010522690.tif 000076
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【化６８】
2010522690.tif 000077
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基を、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、それにより、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患または容態ならびに他の疾患および容態の治療に有用である三環式スピロオキシインドール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
電位開口型ナトリウムチャネル（神経、筋肉、および他の電気的興奮性細胞において活動電位を起こす膜貫通タンパク質）は、正常な感覚、感情、思考、および運動に必要な成分である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助βサブユニットに会合した高度にプロセシングされたαサブユニットからなる。孔形成αサブユニットはチャネル機能に十分であるが、チャネル開閉の動力学および電圧依存性はβサブユニットによって部分的に改変される（Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。各αサブユニットは、Ｉ〜ＩＶの４つの相同ドメインを含み、これらはそれぞれ６つの予想される膜貫通セグメントを有する。イオン伝導孔（ｉｏｎ−ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  ｐｏｒｅ）を形成し、ナトリウムイオン伝導を調節する電圧センサを含むナトリウムチャネルのαサブユニットの相対分子量は２６０，０００である。電気生理学的記録、生化学的精製、および分子クローニングにより、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニットおよび４つのβサブユニットが同定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３；ａｎｄ  Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００３】
ナトリウムチャネルの顕著な特徴には、興奮性細胞の原形質膜を通過する電圧が脱分極する場合の急速な活性化および不活化（電圧依存性開閉）ならびにタンパク質の構造に本来備わっている伝導孔を介したナトリウムイオンの効率的および選択的な伝達が含まれる（Ｓａｔｏ，Ｃ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７-１０５１）。陰膜電位または過分極膜電位で、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは迅速に開口し、その後に不活性化する。チャネルは開口状態で電流を流し、不活化されると膜過分極によって優先される静止状態に戻る必要があり、その後に再開口することができる。異なるナトリウムチャネルのサブタイプは、これらが活性化および不活化する電圧範囲ならびにその活性化および不活性化の動力学が異なる。
【０００４】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは広く研究されており、多数の生体機能に関与することが示されている。この分野の研究により、チャネルの機能および活性を大きく変化させ、最終的に多くは病態生理学的容態をもたらし得るαサブユニットのバリアントが同定されている。機能に関して、このタンパク質ファミリーは、治療介入の重要な部分と見なされる。ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２は脳で高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能に不可欠である。ヒトでは、ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２の変異により、重篤な癲癇状態になり、いくつかの場合、精神的退化が起こる（Ｒｈｏｄｅｓ，Ｔ．Ｈ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００４），１０１（３０）：１１１４７−５２；Ｋａｍｉｙａ，Ｋ．，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２４（１１）：２６９０−８；Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｓ．，ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００４），６３（１）：１９１−２）。そのようなものとして、両チャネルは、癲癇治療の有効な標的と見なされている（特許文献１を参照のこと）。
【０００５】
ＮａＶ１．３は、全身に広く発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ら、前掲書中）。神経系損傷後にラットの後角感覚ニューロン中でその発現が上方制御されることが証明されている（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。この分野の多くの専門家によって、ＮａＶ１．３は疼痛治療の適切な標的であると見なされている（Ｌａｉ，Ｊ．，ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００３），（３）：２９１−７２００３；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１）：５５−７１；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ら、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．（２００４），２６１：１９−２７；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ２７−３１，４７−５４）。
【０００６】
ＮａＶ１．４発現は、本質的に筋肉に制限される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ら、前掲書中）。この遺伝子の変異は、筋機能に対して計り知れない影響（麻痺が含まれる）を及ぼすことが示されている（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。したがって、このチャネルを、異常な筋収縮、攣縮、または麻痺の治療標的と見なすことができる。
【０００７】
心臓ナトリウムチャネルであるＮａＶ１．５は、心室および心房中に主に発現し（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ら、前掲書中）、滑膜結節（ｓｉｎｏｖｉａｌ  ｎｏｄｅ）、心室結節中で見出すことができ、おそらくプルキンエ細胞中に見出すことができる。心臓組織を介した心臓活動電位の急速な上昇および急速な興奮伝導は、ＮａＶ１．５の開口に起因する。そのようなものとして、ＮａＶ１．５は、心不整脈の起源の中心である。ヒトＮａＶ１．５の変異により、多発性不整脈症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）（例えば、ＱＴ３延長症候群（ＬＱＴ３）が含まれる）、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝による心伝導欠損、予想不能な夜間の突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）（Ｌｉｕ，Ｈ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）を発症する。ナトリウムチャネル遮断薬療法は、心不整脈治療で広範に使用されている。この第１の抗不整脈薬であるキニジン（１９１４年発見）は、ナトリウムチャネル遮断薬に分類される。
【０００８】
ＮａＶ１．６は、豊富で広範に分布する電位開口型ナトリウムチャネルをコードし、中枢神経系および末梢神経系全体に見出され、神経軸索（ｎｅｕｒａｌ  ａｘｏｎ）のランヴィエ絞輪に密集している（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。ヒトにおいて変異は検出されていないが、ＮａＶ１．６は、多発性硬化症に関連する症状の発現で役割を果たすと考えられ、この疾患の治療標的と見なされている（Ｃｒａｎｅｒ，Ｍ．Ｊ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００４），１０１（２１）：８１６８−７３）。
【０００９】
ＮａＶ１．７は、クロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞株から最初にクローン化された（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７-１５３２）。小さな直径のニューロンの成長円錐中で高レベルに存在することにより、ＮａＶ１．７は侵害受容情報の伝達で役割を果たし得ることが示唆された。この分野の専門家によってこの課題が厳密に調査されて、ＮａＶ１．７が自律神経系に関連する神経内分泌細胞でも発現され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９５），１４（６）：１０８４−９０）、したがって、ＮａＶ１．７は自律性過程に関連する。自律機能における潜在的役割は、ＮａＶ１．７ヌル変異体の生成（致死周産期表現型が得られる全ての感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおけるＮａＶ１．７の欠失）によって証明された（Ｎａｓｓａｒ，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００４），１０１（３４）：１２７０６−１１．）。対照的に、支配的に侵害受容性である感覚ニューロンサブセット中でのＮａＶ１．７発現の欠失により、疼痛機構における役割が証明された（Ｎａｓｓａｒ，ら、前掲書中）。ニューロンサブセットで活性なＮａＶ１．７遮断薬についてのさらなる裏付けは、２つのヒト遺伝性疼痛容態である原発性肢端紅痛症および家族性直腸痛がＮａＶ１．７にマッピングされたという所見によって支持される（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。
【００１０】
ＮａＶ１．８の発現は、ＤＲＧに本質的に制限される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ら、前掲書中）。ＮａＶ１．８のヒト変異体は同定されていない。しかし、ＮａＶ１．８−ヌル変異マウスは、生存可能であり、繁殖力があり、外見が正常であった。有害な機械的刺激に対する顕著な痛覚脱失、有害な温度受容の小さな欠損、および炎症性痛覚過敏発症の遅延により、ＮａＶ１．８が疼痛シグナル伝達で主な役割を果たすことが示唆された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，ら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９９），２（６）：５４１−８）。このチャネルの遮断は、痛みの潜在的治療として広く受入られている（Ｌａｉ，Ｊ，ら、前掲書中；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ら、前掲書中；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ら、前掲書中）。特許文献２は、示した容態の発症または再発に関連するナトリウムチャネルの遮断による中枢神経系および末梢神経系の容態、特に疼痛および慢性疼痛の治療のためのピラゾール−アミドおよびスルホンアミドが記載されている。特許文献３は、示した容態の発症または再発に関連するナトリウムチャネルの遮断による中枢神経系および末梢神経系の容態、特に疼痛および慢性疼痛の治療のためのピペリジンが記載されている。これらの発明の化合物、組成物、および方法は、ＰＮ３（ＮａＶ１．８）サブユニットを含むチャネルを介したイオン流出の阻害による神経因性疼痛または炎症性疼痛の治療に特に有用である。
【００１１】
Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８を参照のこと）によって開示されたテトロドトキシン非感受性の末梢ナトリウムチャネルＮａＶ１．９は、脊髄後根神経節中に唯一存在することが示された。ＮａＶ１．９がニューロトロフィン（ＢＤＮＦ）誘発性脱分極および興奮の基礎にあり、電位開口型ナトリウムチャネルスーパーファミリーがリガンド媒介性を示す唯一のメンバーであることが証明されている（Ｂｌｕｍ，Ｒ．，Ｋａｆｉｔｚ，Ｋ．Ｗ．，Ｋｏｎｎｅｒｔｈ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００２），４１９（６９０８）：６８７−９３）。このチャネルの制限された発現パターンにより、疼痛治療の候補標的とされている（Ｌａｉ，Ｊ，ら、前掲書中；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ら、前掲書中；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら、前掲書中）。
【００１２】
ＮａＸは、推定ナトリウムチャネルであり、電位開口型であることは示されていない。肺、心臓、脊髄後根神経節、および末梢神経系のシュワン細胞における発現に加えて、ＮａＸは、体液ホメオスタシスに関与する制限されたＣＮＳ領域（特に、脳室周囲器官群）中のニューロンおよび上衣細胞中で見出される（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｅ．，ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０００），２０（２０）：７７４３−５１）。ＮａＸ−ヌルマウスは、水および塩が枯渇した条件下での高張食塩水の異常な取込みを示した。これらの所見により、ＮａＸが体液ナトリウムレベルの中枢感知および塩取込み挙動の調節において重要な役割を果たすことが示唆される。この発現パターンおよび機能により、嚢胞性線維症および他の関連する塩調節疾患の治療標的となることが示唆される。
【００１３】
一定の脳領域におけるニューロン活性を低下させるために使用したナトリウムチャネル遮断薬であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）を使用した研究により、耽溺治療において潜在的に有用であることが示されている。対合薬物刺激（ｄｒｕｇ−ｐａｉｒｅｄ  ｓｔｉｍｕｌｉ）により、薬物依存症、耽溺の再発、および薬物探索行動がラットにおいて誘発される。機能が完全な基底側扁桃（ＢＬＡ）が、コカイン自体ではなくコカイン馴化刺激によって誘発されるコカイン探索行動の回復に必要である。ＢＬＡは、ヘロイン探索行動の回復で類似の役割を果たす。ラットモデルにおける消失したヘロイン探索行動の馴化回復およびヘロイン刺激回復に対するＢＬＡのＴＴＸ誘導性不活化（Ｆｕｃｈｓ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｅｅ，Ｒ．Ｅ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２）１６０（４）：４２５−３３）。
【００１４】
この密接に関連するタンパク質ファミリーは、治療介入の標的として長期にわたって認識されている。ナトリウムチャネルは、種々の一連の薬理学的因子によって標的される。これらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬、および局所麻酔薬が含まれる（Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２０００）５：５０６−５２０）。ナトリウムチャネルに作用する全ての一般的薬理学的因子は、αサブユニット上に受容体部位を有する。神経毒についての少なくとも６つの異なる受容体部位ならびに局所麻酔薬および関連薬物についての１つの受容体部位が同定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。
【００１５】
小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬ならびに関連する抗癲癇薬および抗不整脈薬は、ナトリウムチャネル孔の内腔に存在する重複受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２５）。４つのドメインのうちの少なくとも３つに由来するＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントが主な役割を果たす。これらの領域は高度に保存されており、そのようなものとして、現在公知のほとんどのナトリウムチャネル遮断薬が類似の効力で全てのチャネルサブタイプと相互作用する。それにもかかわらず、癲癇（例えば、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、フェニトイン、およびカルバマゼピン）および一定の心不整脈（例えば、リグノカイン、トカイニド、およびメキシレチン）の治療のための治療選択性および十分な治療濃度域を有するナトリウムチャネル遮断薬を生成することが可能であった。しかし、これら遮断薬の効力および治療指数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適合する種々の治療領域でのこれらの化合物の有用性は制限されている。
【００１６】
急性疼痛および慢性疼痛の管理
薬物療法は、全年齢群（新生児、および乳児、および小児が含まれる）における急性疼痛および慢性疼痛の管理の要である。疼痛薬は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって以下の３つの主なカテゴリーに分類される：１）非オピオイド鎮痛薬−アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（サリチル酸塩（例えば、アスピリン）が含まれる）、２）オピオイド鎮痛薬、および３）補助鎮痛薬。
【００１７】
非オピオイド鎮痛薬（アセトアミノフェンおよびＮＳＡＩＤなど）は、種々の原因（手術、外傷、関節炎、および癌が含まれる）に起因する急性疼痛および慢性疼痛に有用である。アセトアミノフェンが抗炎症活性を欠くので、ＮＳＡＩＤは、炎症に関与する疼痛に適応する。オピオイドも抗炎症活性を欠く。全てのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害し、それにより、プロスタグランジン合成を阻害し、炎症性疼痛応答を軽減する。少なくとも２つのＣＯＸイソ型（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）が存在する。一般的な非選択的ＣＯＸ阻害剤には、イブプロフェンおよびナプロキセンが含まれる。血小板、胃腸管、腎臓、およびほとんどの他のヒト組織中で見出されるＣＯＸ−１の阻害は、胃腸管出血などの副作用に関連すると考えられる。選択的ＣＯＸ−２  ＮＳＡＩＤ（セレコキシブ、バルデコキシブ、およびロフェコキシブなど）の開発は、消化管および腎臓における副作用プロフィールが軽減した非選択的ＮＳＡＩＤの利点を有する。しかし、現在、一定の選択的ＣＯＸ−２阻害剤の慢性使用が卒中発症リスクを増加させ得ることが示唆される証拠が存在する。
【００１８】
オピオイド鎮痛薬の使用は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙによって、疼痛を誘導する病歴および疼痛評価の繰り返しを含む身体検査に基づいて開始することを推奨されている。アヘン薬使用に関連する広範な副作用プロフィールにより、治療法は、診断、統合された境界領域治療計画、および適切な継続的患者モニタリングを含む必要がある。非オピオイドのみに反応しない急性疼痛および癌関連疼痛を管理するために、非オピオイドにオピオイドを添加することがさらに推奨される。オピオイド鎮痛薬は、中枢神経系および末梢神経系におけるμ型およびκ型の特異的受容体に対するアゴニストとして作用する。オピオイドおよびその処方または投与様式に依存して、持続時間はより短くてもより長くても良い。全てのオピオイド鎮痛薬は、呼吸抑制、肝不全、耽溺、および依存症の発症リスクを有し、それにより、長期疼痛管理または慢性疼痛管理には理想的ではない。
【００１９】
多数の他の薬物クラスは、オピオイドまたはＮＳＡＩＤＳの効果を増強することができ、一定の状況で独立した鎮痛活性を有するか、鎮痛薬の副作用を相殺する。薬物が有するこれらの作用と無関係に、これらを集合的に「補助鎮痛薬」と呼ぶ。三環系抗鬱薬、抗癲癇薬、局所麻酔薬、糖質コルチコイド、骨格筋弛緩薬、抗発作薬（ａｎｔｉ−ｓｐａｓｍｏｄｉｌ  ａｇｅｎｔ）、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、カフェイン、局所薬（例えば、カプサイシン）、デキストロアンフェタミン、およびフェノチアジンは全て、補助療法としてクリニックにおいて使用されるか、疼痛治療において個別に使用される。抗癲癇薬は、特に、疼痛容態の治療でいくつかの成功を納めている。例えば、未確認の治療標的を有するガバペンチンは、神経因性疼痛に適用される。他の臨床試験は、中枢神経因性疼痛がイオンチャネル遮断薬（カルシウムチャネル、ナトリウムチャネル、および／またはＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）チャネルなど）に応答することができることの確証を試みている。神経因性疼痛治療のための低親和性ＮＭＤＡチャネル遮断薬を現在開発中である。文献には、神経因性疼痛の治療におけるＮＭＤＡアンタゴニストの使用の裏付けとしての実質的な前臨床的電気生理学的証拠が記載されている。かかる薬剤は、特に、癌患者におけるオピオイド鎮痛薬耐性が生じた後の疼痛抑制で使用することもできる。
【００２０】
ＮＳＡＩＤおよびオピオイドなどの全身鎮痛薬は、局所鎮痛薬／麻酔薬としてのみ有用な治療薬と区別する必要がある。リドカインおよびキシロカインなどの周知の局所鎮痛薬は、全身投与した場合に致命的であり得る非選択的イオンチャネル遮断薬である。非選択的ナトリウムチャネル遮断薬の適切な説明は、Ｍａｄｇｅ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４（２）：１１５−３７に見出される。
【００２１】
いくつかのナトリウムチャネル修飾因子は、抗痙攣薬または抗鬱薬としての使用が公知である（カルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリジ、およびリルゾール（その全てが脳テトラドトキシン（ｔｅｔｒａｄｏｔｏｘｉｎ）感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャネルを標的する）など）。かかるＴＴＸ−Ｓ薬は、用量を制限する副作用（眩暈、運動失調症、および傾眠が含まれる）があり、これは、主に脳内でのＴＴＸ−Ｓチャネルの作用に起因する。
【００２２】
疼痛におけるナトリウムチャネルの役割
ナトリウムチャネルは、正常な状態および病理学的状態の維持において種々の一連の役割（電位開口型ナトリウムチャネルが異常なニューロンの活動および神経因性疼痛または病理学的疼痛の発症で果たす長期にわたって認識されている役割が含まれる）を果たす（Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら）。外傷または疾患後の末梢神経の損傷により、ナトリウムチャネル活性が変化し、異常な求心性活性（軸索切断した求心性神経由来の異所性興奮が含まれる）および感作されたインタクトな侵害受容器の自発的活動が発生し得る。これらの変化により、通常は無害の刺激に対する持続性の異常な過敏症（すなわち、異痛症）を発症し得る。神経因性疼痛の例には、疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、ならびに関連する神経痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
短期間の第１選択治療としての投薬法（ガバペンチン、より最近ではプレガバリンなど）の使用による神経因性疼痛の症状の治療がいくらか成功している。しかし、神経因性疼痛の薬物療法は、一般に、一般的に使用される疼痛軽減薬（ＮＳＡＩＤＳおよびアヘン薬など）にほとんど反応しないので、少しの成果しか得られていない。したがって、依然として新規の治療方法を探索する必要が大いにある。
【００２４】
クリニックでの有害事象が最小限の強力で有効なナトリウムチャネル遮断薬は依然として限られている。神経因性疼痛および他のナトリウムチャネルに関連する病理学的状態を有効且つ副作用がなく治療するのに必要な医学的要求も満たされていない。本発明は、これらの臨床的要求を満たすための化合物、使用方法、およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】国際公開第０１／３８５６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０３７２７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０３７８９０号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患または容態の治療および／または予防に有用な三環式スピロオキシインドール誘導体に関する。本発明の化合物はまた、他のナトリウムチャネル媒介性疾患または容態（中枢神経系の容態（癲癇、不安、鬱病、および双極性疾患；心血管容態（不整脈、心房細動、および心室細動など）；神経筋容態（レストレス・レッグ症候群、本態性振戦および筋肉麻痺または破傷風など）；卒中に対する神経防護作用、緑内障、神経外傷、および多発性硬化症；ならびに先端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）および家族性直腸痛症候群などのチャネロパシーが含まれるが、これらに限定されない）の治療に有用である。
【００２７】
したがって、１つの態様では、本発明は、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
2010522690.tif 000003
（式中、
ｊ、ｋ、およびｗは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｑは、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
【００２９】
【化２】
2010522690.tif 000004
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
【００３０】
【化３】
2010522690.tif 000005
は、縮合アリール環、縮合ヘテロシクリル環、または縮合ヘテロアリール環であり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
各Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｒｌａｌｋｙｎｙｌ）、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒ２についての各シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換されていてよいか、
２つの隣接するＲ２が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から独立して選択されるか、
２つの隣接するＲ３が共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、その両方が窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物、好ましくはヒトの疼痛の治療方法を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、１つまたは複数のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または機能亢進が病状に関与する、疾患、容態、または障害を治療するかその重症度を小さくする方法を提供する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、一定範囲のナトリウムチャネル媒介性疾患または容態（例えば、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性ニューロパシー、三叉神経痛、疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経ニューロパシー、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、筋硬直症、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、癌、癲癇、部分的および全身性の強直性発作、レストレス・レッグ症候群、不整脈、線維筋痛、卒中、緑内障、または神経外傷に起因する虚血性容態下での神経防護作用、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動）の治療方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、治療有効量の上記の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害を介した一定範囲のナトリウムチャネル媒介性疾患または容態の治療方法を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高コレステロール血症を治療または予防する方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける良性前立腺肥大を治療または予防する方法を提供する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を治療または予防する方法を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、治療有効量の上記の本発明の化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌を治療または予防する方法を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、上記の本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトに投与した場合に、疼痛に関連する疾患または容態を治療するのに有効な量で薬学的に許容可能な担体中に本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、１つまたは複数の他の本発明の化合物または１つまたは複数の他の許容される療法との組み合わせ、または既存の薬物療法または将来的な薬物療法の効力を増大させるもしくは許容される療法に関連する有害事象を減少させるための任意のその組み合わせとしての薬学的療法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、本発明に列挙された適応症のための、本発明の化合物を確立された療法または将来的な療法と組み合わせた薬学的組成物に関する。
【００４１】
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または容態の治療薬の調製における、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはその混合物としての上記の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用、または薬学的に許容可能な賦形剤、および立体異性体、鏡像異性体、互変異性体もしくはその混合物としての上記の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で命名した化学基は、表示の化学基に見出される総炭素原子数を示す簡略表記が先に示される。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、全部で７〜１２個の炭素原子を有する以下に定義のアルキル基を表し、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、全部で４〜１２個の炭素原子を有する以下に定義のシクロアルキルアルキル基を表す。簡略表記中の総炭素数は、記載の基の置換基に存在し得る炭素を含まない。上記に加えて、明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、別に明記されない限り、以下の用語は表示の意味を有する。
【００４３】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００４４】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
【００４５】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
【００４６】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
【００４７】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００４８】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【００４９】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
【００５０】
「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３ラジカルをいう。
【００５１】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、および２−メチルヘキシルなど）をいう。本明細書中の他で明確に記載されない限り、アルキル基は、以下の基の１つによって任意に置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００５２】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基（例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなど）をいう。本明細書中の他で明確に記載されない限り、アルケニル基は、以下の基の１つによって任意に置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００５３】
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合および任意に１つまたは複数の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基（例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、およびペンタ−１−エン−４−イニルなど）をいう。本明細書中の他で明確に記載されない限り、アルキニル基は、以下の基の１つによって任意に置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００５４】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、残りの分子がラジカル基に連結し、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ−ブチレンなど）をいう。アルキレン鎖は、単結合を介して残りの分子に結合し、単鎖結合を介してラジカル基に結合する。残りの分子およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中の他で明確に記載されない限り、アルキレン鎖は、以下の基の１つによって任意に置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００５５】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、残りの分子がラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖（例えば、エテニレン、プロペニレン、およびｎ−ブテニレンなど）をいう。アルケニレン鎖は、単結合を介して残りの分子に結合し、二重結合または単鎖結合を介してラジカル基に結合する。残りの分子およびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中の他で明確に記載されない限り、アルケニレン鎖は、以下の基の１つによって任意に置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００５６】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、残りの分子がラジカル基に連結し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖（例えば、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）をいう。アルキニレン鎖は、単結合を介して残りの分子に結合し、二重結合または単鎖結合を介してラジカル基に結合する。残りの分子およびラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中の他で明確に記載されない限り、アルキニレン鎖は、以下の基の１つによって任意に置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
【００５７】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。アルコキシラジカルのアルキル部分は、上記定義のようにアルキルラジカルによって任意に置換されていてよい。
【００５８】
「アルコキシアルキル」は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ（式中、各Ｒａは、独立して、上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素に結合されていてよい。アルコキシアルキルラジカルの各アルキル部分は、上記定義のようにアルキル基によって任意に置換されていてよい。
【００５９】
「アリール」は、水素および炭素のみからなり、６〜１８個の炭素原子を含み、環系が部分的に飽和されていてよい単環式または多環式の芳香族炭化水素環系をいう。アリール基には、フルオレニル、フェニル、およびナフチルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中の他で明確に記載されない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」中のａｒなど）は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって任意に置換されるアリールラジカルが含まれることを意味する。
【００６０】
「アラルキル」は、式−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１つまたは複数の上記定義のアリールラジカルである）のラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）をいう。アラルキルラジカルのアリールラジカルは、上記のようにアリール基と任意に置換されていてよい。アラルキルラジカルのアルキル部分は、上記定義のようにアルキル基と任意に置換されていてよい。
【００６１】
「アラルケニル」は、式−ＲｃＲｂ（式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｂは１つまたは複数の上記定義のアリールラジカルである）のラジカルをいい、上記のように任意に置換されていてよい。アラルケニルラジカルのアリール部分は、上記のようにアリール基と任意に置換されていてよい。アラルケニルラジカルのアルケニル部分は、上記定義のようにアルケニル基と任意に置換されていてよい。
【００６２】
「アラルキニル」は、式−ＲｇＲｂ（式中、Ｒｇは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｂは１つまたは複数の上記定義のアリールラジカルである）のラジカルをいい、上記のように任意に置換されていてよい。アラルキニルラジカルのアリール部分を、上記のようにアリール基と任意に置換されていてよい。アラルケニルラジカルのアルキニル部分は、上記定義のようにアルキニル基と任意に置換されていてよい。
【００６３】
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって残りの分子に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式炭化水素ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙ）、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書中の他で明確に記載されない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基と任意に置換されるシクロアルキルラジカルが含まれることを意味する。
【００６４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲａＲｄ（式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。シクロアルキルアルキルラジカルのアルキル部分は、上記定義のようにアルキル基と任意に置換されていてよい。シクロアルキルアルキルラジカルのシクロアルキル部分は、上記定義のようにシクロアルキル基と任意に置換されていてよい。
【００６５】
「シクロアルキルアルケニル」は、式−ＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。シクロアルキルアルケニルラジカルのアルケニル部分は、上記定義のようにアルケニル基と任意に置換されていてよい。シクロアルキルアルケニルラジカルのシクロアルキル部分は、上記定義のようにシクロアルキル基と任意に置換されていてよい。
【００６６】
「シクロアルキルアルキニル」は、式−ＲｇＲｄ（式中、Ｒｇは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。シクロアルキルアルキニルラジカルのアルキニル部分は、上記定義のようにアルキニル基と任意に置換されていてよい。シクロアルキルアルキニルラジカルのシクロアルキル部分は、上記定義のようにシクロアルキル基と任意に置換されていてよい。
【００６７】
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合する本明細書中に記載の任意の環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子と置換されていてよい。本明細書中で使用される場合、縮合環を、例えば、
【００６８】
【化４】
2010522690.tif 000006
または簡潔にＡと示すことができる。
【００６９】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
【００７０】
「ハロアルキル」は、上記定義の１つまたは複数のハロラジカルと置換される上記定義のアルキルラジカル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなど）をいう。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、上記定義のようにアルキル基と任意に置換されていてよい。
【００７１】
「ハロアルケニル」は、上記定義の１つまたは複数のハロラジカルと置換される上記定義のアルケニルラジカル（例えば、２，２−ジフルオロエテニルおよび３−クロロプロプ−１−エニルなど）をいう。ハロアルケニルラジカルのアルケニル部分は、上記定義のようにアルケニル基と任意に置換されていてよい。
【００７２】
「ハロアルキニル」は、上記定義の１つまたは複数のハロラジカルと置換される上記定義のアルキニルラジカル（例えば、３−クロロプロプ−１−イニルなど）をいう。ハロアルキニルラジカルのアルキニル部分は、上記定義のようにアルキニル基と任意に置換されていてよい。
【００７３】
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中の他で明確に記載されない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系（縮合環系または架橋環系が含まれ得る）であってよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素原子は任意に四級化されていてよく、ヘテロシクリルラジカルは部分的または完全に飽和されていてよい。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中の他で明確に記載されない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と任意に置換される、上記定義のヘテロシクリルラジカルが含まれることを意味する。
【００７４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲａＲｅ（式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合されていてよい）のラジカルをいう。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、上記定義のようにアルキル基と任意に置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、上記定義のようにヘテロシクリル基と任意に置換されていてよい。
【００７５】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−ＲｃＲｅ（式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルが窒素原子でアルケニルラジカルに結合されていてよい）のラジカルをいう。ヘテロシクリルアルケニルラジカルのアルケニル部分は、上記定義のようにアルケニル基と任意に置換されていてよい。ヘテロシクリルアルケニルラジカルのヘテロシクリル部分は、上記定義のようにヘテロシクリル基と任意に置換されていてよい。
【００７６】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、式−ＲｇＲｅ（式中、Ｒｇは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキニルラジカルに結合されていてよい）のラジカルをいう。ヘテロシクリルアルキニルラジカルのアルキニル部分は、上記定義のようにアルキニル基と任意に置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキニルラジカルのヘテロシクリル部分は、上記定義のようにヘテロシクリル基と任意に置換されていてよい。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子からなる、５〜１８員の部分的または完全な芳香環ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系（縮合環系または架橋環系が含まれ得る）であってよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意に酸化されていてよく、窒素原子は任意に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中の他で明確に記載されない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（式中、ｔは１〜２である）、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１６（式中、ｐは０〜２である）、および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１〜２である）（式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ１５は、独立して、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、各Ｒ１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基と任意に置換される、上記定義のヘテロアリールラジカルが含まれることを意味する。
【００７８】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲａＲｆ（式中、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、上記定義のようにヘテロアリール基と任意に置換されていてよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、上記定義のようにアルキル基と任意に置換されていてよい。
【００７９】
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−ＲｃＲｆ（式中、Ｒｃは上記定義のアルケニルラジカルであり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。ヘテロアリールアルケニルラジカルのヘテロアリール部分は、上記定義のようにヘテロアリール基と任意に置換されていてよい。ヘテロアリールアルケニルラジカルのアルケニル部分は、上記定義のようにアルケニル基と任意に置換されていてよい。
【００８０】
「ヘテロアリールアルケニル」は、式−ＲｇＲｆ（式中、Ｒｇは上記定義のアルキニルラジカルであり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。ヘテロアリールアルキニルラジカルのヘテロアリール部分は、上記定義のようにヘテロアリール基と任意に置換されていてよい。ヘテロアリールアルキニルラジカルのアルキニル部分は、上記定義のようにアルキニル基と任意に置換されていてよい。
【００８１】
「痛覚脱失」は、通常は有痛性の刺激に対する疼痛の不在をいう。
【００８２】
「異痛症」は、通常は無害の感覚（圧力または軽度の接触など）を極度の疼痛として知覚する容態をいう。
【００８３】
「プロドラッグ」は、生理学的容態下または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な本発明の化合物の代謝前駆体をいう。プロドラッグは、必要とする被験体に投与した場合に不活性であってよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解によってインビボで迅速に変換されて、本発明の親化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、しばしば、可溶性、組織適合性、または哺乳動物器官中の徐放という利点が得られる（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方全体が本明細書に参考により援用される）で考察されている。
【００８４】
用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にインビボで活性な本発明の化合物を放出する任意の共有結合した担体が含まれることを意味する。本発明の化合物のプロドラッグを、常套的な操作またはインビボのいずれかで修飾物を本発明の親化合物に切断するような方法で本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合に切断されて遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシル基、アミノ基、またはメルカプト基が結合した本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコールの酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体、またはアミン官能基のアミド誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書中に開示の発明はまた、異なる原子量または質量数を有する原子によって置換された１つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された全ての薬学的に許容可能な式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの作用部位もしくは作用様式またはナトリウムチャネルの薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性の特徴づけによる化合物の有効性の決定または測定の補助で有用であり得る。一定の式（Ｉ）の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体の組み込んだ化合物など）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体である三重水素（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび即時検出手段を考慮してこの目的に特に有用である。
【００８６】
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換により、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少）に起因する一定の治療上の利点を得ることができ、従って、状況によっては好ましい場合がある。
【００８７】
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）との置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の実施例および調製に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
【００８８】
本明細書中に開示の発明はまた、開示の化合物のインビボ代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素プロセスによる投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物とその代謝産物が得られるのに十分な期間接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む。かかる産物を、典型的には、検出可能な用量の放射性標識された本発明の化合物を、代謝するのに十分な時間動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、尿、血液、または他の生体サンプルからその変換生成物を単離するによって同定する。
【００８９】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、有用な純度での反応混合物からの単離および有用な治療薬への処方に耐えるのに十分に強い化合物を示すことを意味する。
【００９０】
「哺乳動物」には、ヒトならびに家庭のペット（実験動物およびペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ラクダ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および家畜化されていない（野性動物など）の両方が含まれる。
【００９１】
「任意な」または「任意に」は、事前に記載した事象または環境が起こっても起こらなくても良く、記載事項にはその事象または環境が起こる例および起こらない例が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていても置換されていなくても良く、記載事項には置換アリールラジカルおよび置換を含まないアリールラジカルの両方が含まれることを意味する。
【００９２】
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトおよび家畜動物への使用が承認されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００９４】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的またはそれ以外で望ましくないことがなく、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成された塩をいう。
【００９５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的またはそれ以外で望ましくないことがない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および、マグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、一級アミン、二級アミン、および三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、塩基イオン交換樹脂（アンモニアなど）、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００９６】
しばしば、結晶化によって本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の本発明の化合物の分子の１つまたは複数の溶媒の分子との凝集体をいう。溶媒は水であってよく、この場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒和物は、有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得る一方で、別の場合、本発明の化合物は外来性の水を単に保持し得るか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物であり得る。
【００９７】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物、および哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達について当該分野で一般的に許容される溶剤の処方物をいう。かかる溶媒には、全ての薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
【００９８】
「治療有効量」は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与した場合に下記で定義のように、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または容態の治療に十分な本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、容態およびその重症度、投与様式、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者の知識およびこの開示を考慮して当業者が常套的に決定することができる。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「治療する」または「治療」は、目的の疾患または容態を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）における目的の疾患または容態の治療を対象とし、
（ｉ）特に、哺乳動物が容態にかかりやすいが、まだ罹患していないと診断された場合の哺乳動物における疾患または容態の発症の予防、
（ｉｉ）疾患または容態の阻害（すなわち、その発症の停止）、
（ｉｉｉ）疾患または容態の緩和（すなわち、疾患または容態の後退）、または
（ｉｖ）疾患または容態に起因する症状の緩和（すなわち、基礎となる疾患または容態に対処しない疼痛の緩和）を含む。本明細書で使用される場合、用語「疾患」および「容態」を互換的に使用することができ、または特定の疾病または容態が公知の原因物質を持ち得ず（したがって、病因がまだ解明されていない）、それにより、まだ疾患と認識されていないが望ましくない容態または症候群としてのみ認識されており、おおよその特定の一連の症状が臨床家によって同定されているという点で異なり得る。
【０１００】
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、それにより、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることができ、これらを、絶対立体化学の点からみて、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−（アミノ酸について）と定義することができる。本発明は、全てのこのような起こり得る異性体ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、他で特定しない限り、化合物にＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、全互変異性体が含まれることも意図される。
【０１０１】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合しているが、互換可能でない異なる三次元構造を有する、同一の原子から作製された化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」（分子が相互に重ね合わせ不可能な鏡像である２つの立体異性体をいう）が含まれる。
【０１０２】
「互変異性体」は、分子中のある原子の同一分子中の別の分子へのプロトン移動をいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の中間体化合物および上記種の全ての多形体およびその晶癖も本発明の範囲内である。
【０１０４】
本明細書で使用される化合物命名プロトコールおよび構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムを使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書で使用される複合体の化学名について、置換基を、置換基が結合する基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造図では、いくつかの炭素原子を除いて、原子価を達成するのに十分な水素原子に結合するとされる全ての結合が識別される。
【０１０５】
したがって、例えば、式（Ｉ）（式中、ｊは０であり、ｋは１であり、ｎは２であり、ｍは０であり、Ｑは−Ｏ−であり、ＸはＯであり、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ここで、ｐは０であり、
【０１０６】
【化５】
2010522690.tif 000007
は置換ベンゾジオキソリルであり、
【０１０７】
【化６】
2010522690.tif 000008
は、置換フェニルである）の化合物（すなわち、以下の式：
【０１０８】
【化７】
2010522690.tif 000009
の化合物）を、本明細書で、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンと命名する。
【０１０９】
本発明の実施形態
発明の概要中の上記の本発明の種々の態様のうち、式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態が好ましい。
【０１１０】
したがって、発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態は、式（Ｉ）：
【０１１１】
【化８】
2010522690.tif 000010
は、縮合アリール環または縮合ヘテロアリール環であり、
【０１１２】
【化９】
2010522690.tif 000011
は縮合アリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）の化合物である。
【０１１３】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての、以下の式（Ｉａ）：
【０１１４】
【化１０】
2010522690.tif 000012
（式中、
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、ｎが０である場合、０、１、または２であるか、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であるか、
ｍは、ｎが３である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であるか、
ｍは、ｎが４である場合、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ｎが１、２、３、または４である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｎが０である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ２ｃは上記定義のとおりであるか、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ２ａは上記定義のとおりであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは上記定義のとおりであり、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖、直鎖または分岐鎖のアルケニレン鎖、または直鎖または分岐鎖のアルキニレン鎖である）
を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【０１１５】
上記の式（Ｉａ）の化合物の１つの実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊおよびｋの少なくとも一方が１であり、他方が０または１であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）、−ＣＦ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは上記定義のとおりであり、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１１６】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊおよびｋの少なくとも一方が１であり、他方が０または１であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、ｎが１である場合、０、１、２、３、または４であるか、
ｍは、ｎが２である場合、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、または−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ同一の窒素原子と結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子と共に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１１７】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１１８】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）２−であり、
各Ｒ１ａは水素または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１１９】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２または３であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）２−であり、
各Ｒ１ａは水素であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１２０】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２または３であり、
ｍは０であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）２−であり、
各Ｒ１ａは水素であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合１，３−ジオキソラニル環を形成する）
の化合物である。
【０１２１】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−スピロ［アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−４，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール］−５−オンおよび１０−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロスピロ［アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール］−２−オン
からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２２】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｏ−であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１２３】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｏ−であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１２４】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは０であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｏ−であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合１，３−ジオキソラニル環を形成する）
の化合物である。
【０１２５】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンである式（Ｉａ）の化合物である。
【０１２６】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１、または２である）であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、および−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１２７】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｓ−であり、
各Ｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、直接結合であるか、直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖である）
の化合物である。
【０１２８】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
（式中、
ｊは０であり、ｋは１であり、
ｎは２であり、
ｍは０であり、
Ｑは−Ｏ−であり、
ＸはＯであり、
Ｙは−Ｓ−であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、縮合１，３−ジオキソラニル環を形成する）
の化合物である。
【０１２９】
上記の式（Ｉａ）の化合物の別の実施形態は、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンである式（Ｉａ）の化合物である。
【０１３０】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１３１】
【化１１】
2010522690.tif 000013
は縮合アリール環であり、
【０１３２】
【化１２】
2010522690.tif 000014
は縮合アリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１３３】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１３４】
【化１３】
2010522690.tif 000015
は縮合ヘテロアリール環であり、
【０１３５】
【化１４】
2010522690.tif 000016
は縮合ヘテロアリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１３６】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１３７】
【化１５】
2010522690.tif 000017
は縮合ヘテロシクリル環であり、
【０１３８】
【化１６】
2010522690.tif 000018
は縮合ヘテロシクリル環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１３９】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１４０】
【化１７】
2010522690.tif 000019
は縮合ヘテロアリール環であり、
【０１４１】
【化１８】
2010522690.tif 000020
は縮合アリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１４２】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１４３】
【化１９】
2010522690.tif 000021
は縮合アリール環であり、
【０１４４】
【化２０】
2010522690.tif 000022
は縮合ヘテロアリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１４５】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１４６】
【化２１】
2010522690.tif 000023
は縮合ヘテロシクリル環であり、
【０１４７】
【化２２】
2010522690.tif 000024
は縮合アリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１４８】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１４９】
【化２３】
2010522690.tif 000025
は縮合アリール環であり、
【０１５０】
【化２４】
2010522690.tif 000026
は縮合ヘテロシクリル環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１５１】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１５２】
【化２５】
2010522690.tif 000027
は縮合ヘテロアリール環であり、
【０１５３】
【化２６】
2010522690.tif 000028
は縮合ヘテロシクリル環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１５４】
発明の概要中の上記の式（Ｉ）の化合物の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、
【０１５５】
【化２７】
2010522690.tif 000029
は縮合ヘテロシクリル環であり、
【０１５６】
【化２８】
2010522690.tif 000030
は縮合ヘテロアリール環であり、
ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）
の化合物である。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は、本発明の化合物の調製において詳細に記載されている。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の上記の各実施形態は、本発明の薬学的組成物の実施形態および本発明の治療方法の実施形態で好ましい。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明の化合物は、哺乳動物（特にヒト）において電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調整、好ましくは阻害する。任意のかかる調整は、イオン流出の阻害または予防が部分的であろうと完全であろうと、しばしば、本明細書で、「遮断」といい、対応する化合物を「遮断薬」という。概して、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル下方の活性を調整し、ナトリウムチャネルの電圧依存性活性を阻害し、そして／またはイオン流出などのナトリウムチャネル活性の予防によって細胞膜を通したナトリウムイオン流出を減少または予防する。
【０１５９】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を阻害する。好ましくは、化合物は、ナトリウムチャネルの状態または頻度に依存する修飾因子であり、静止／閉塞状態に対して親和性が低く、不活化状態に対して親和性が高い。これらの化合物は、チャネルのナトリウム伝導孔の内腔に存在する重複部位と相互作用する可能性が高く、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬と類似する（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ら、前掲書中）。これらの化合物はまた、内腔の外側の部位と相互作用し、チャネル孔を介したナトリウムイオン伝導に対してアロステリック効果をもたらす可能性が高い場合がある。
【０１６０】
任意のこれらの結果は、最終的に、これらの化合物によって得られる治療上の全ての利点を担い得る。
【０１６１】
したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、哺乳動物（好ましくは、ヒト）および他の生物における疾患および容態（異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物活性の結果であるか、電位依存性ナトリウムチャネルの生物活性の調整によって改善することができる全てのヒト疾患および容態が含まれる）の治療に有用である。
【０１６２】
本明細書に定義のように、ナトリウムチャネル媒介性疾患または容態は、ナトリウムチャネルの調整の際に改善される哺乳動物（好ましくは、ヒト）の疾患または容態をいい、この疾患または容態には、疼痛、中枢神経系の容態（癲癇、不安、鬱病、および双極性疾患など）；心血管容態（不整脈、心房細動、および心室細動など）；心血神経筋容態（レストレス・レッグ症候群および筋肉麻痺または破傷風など）；卒中に対する神経防護作用、神経外傷、および多発性硬化症；ならびに先端紅痛症および家族性直腸痛症候群などのチャネロパシーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
したがって、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは、疼痛に関連する疾患、中枢神経系の容態（癲癇、不安、鬱病、および双極性疾患など）；心血管容態（不整脈、心房細動、および心室細動など）；心血神経筋容態（レストレス・レッグ症候群および筋肉麻痺または破傷風など）；卒中に対する神経防護作用、神経外傷、および多発性硬化症；ならびに先端紅痛症および家族性直腸痛症候群などのチャネロパシーの治療のための化合物および薬学的組成物、ならびに作用因子の調整、特に阻害に有効な量のナトリウムチャネル遮断薬をかかる治療を必要とする哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与することによる、化合物および薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１６４】
したがって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）に投与する工程を含み、化合物が１つまたは複数の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調整する、哺乳動物のナトリウムチャネル媒介性疾患（特に、疼痛）を治療する、または発症を防御する方法を提供する。
【０１６５】
ナトリウムチャネルイオン流出の媒介、特に阻害における本発明の化合物の一般的価値を、以下の生物アッセイの項に記載のアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトにおける容態および疾患の治療における化合物の一般的価値を、化合物の疼痛治療有効性を証明するための産業上標準的な動物モデルで確立することができる。継続的に再生可能な感覚欠損（異痛症、痛覚過敏、および自発痛）が得られ、これを感覚試験によって評価することができるヒト神経因性疼痛容態の動物モデルが開発されている。機械的、化学的、および温度によって誘導された異痛症および痛覚過敏の存在度の確立により、ヒトで認められるいくつかの生理病理学的容態をモデル化し、薬物療法を評価することができる。
【０１６６】
ラット末梢神経損傷モデルでは、損傷神経の異所性活性は疼痛の行動的徴候に対応する。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈内適用は、一般的な行動機能および運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性異痛症を逆転することができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対成長率（ａｌｌｉｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ）は、ヒトで有効であることが示される用量に類似の用量となる（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、リドダーム（Ｌｉｄｏｄｅｒｍ）（登録商標）（経皮パッチの形態で適用されるリドカイン）は、現在、疱疹後神経痛のＦＤＡ承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１６７】
ナトリウムチャネル媒介性疾患または容態には、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性ニューロパシー、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発するニューロパシー、疼痛性脂肪蓄積症、視床病変、高血圧症、自己免疫疾患、喘息、薬物耽溺（例えば、アヘン薬、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、尿路機能障害（ｕｒｉｎａｒｙ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流障害、断続的跛行、アンギナ、痙攣、呼吸器障害、脳虚血または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン作動性（Ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）多形性心室性頻拍、眼科疾患、痙縮、痙性対麻痺、筋障害、重症筋無力症、先天性パラミオトミー（ｐａｒａｍｙｏｔｏｎｉａ  ｃｏｎｇｅｎｔｉａ）、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、躁病、偏執症、季節的情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃力、衝動調節障害、血栓症、子癇前症（ｐｒｅ  ｃｌａｍｐｓｉａ）、鬱血性心不全、心停止、フリードリッヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｅａｒ  ａｔａｘｉａ）、脊髄症、神経根症、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮、脊髄小脳性運動失調、発作性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上麻痺および痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症損傷（ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｉｎｊｕｒｙ）、脊髄損傷、神経性食欲不振、食欲亢進、プラダー・ウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性、急性および慢性緑内障、黄斑変性、網膜動脈閉塞、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、疱疹後神経痛、ユージニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥーレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ症候群（Ｂｒｕｇａｄｏ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経ニューロパシー、シャルコー・マリー・トゥース症候群、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、筋硬直症、筋緊張性ジストロフィ、筋ジストロフィ、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、知的障害、甲状腺機能低下症、双極性鬱病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、癌、癲癇、部分的および全身性の強直性発作、熱性痙攣、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス発作、脱力発作、間代性発作、レンノックス・ガストー、ウエスト症候群（乳児点頭癲癇）、多剤耐性痙攣（ｍｕｌｔｉｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｅｉｚｕｒｅ）、痙攣予防（抗癲癇）、家族性地中海熱症候群、痛風、レストレス・レッグ症候群、不整脈、線維筋痛、卒中または神経外傷に起因する虚血性容態下での神経防護作用、頻脈性不整脈、心房細動、および心室細動、ならびに全身麻酔薬または局所麻酔薬も含まれる。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、用語「疼痛」は、疼痛の全カテゴリーをいい、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛様疼痛、口腔顔面痛、熱傷痛、口腔内灼熱症候群、体性痛、内蔵痛、筋筋膜性疼痛、歯痛、癌性疼痛、化学療法による痛み、外傷性疼痛、外科的疼痛（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、術後疼痛、出産の痛み、分娩陣痛、反射性交感神経ジストロフィ、腕神経叢剥離、神経性膀胱、急性疼痛（例えば、筋骨格痛および術後疼痛）、慢性疼痛、持続痛、末梢媒介性疼痛（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、中枢媒介性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部疼痛に関連する容態、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、卒中後の疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ痛、疱疹後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群ならびに腸障害および消化不良に関連する疼痛、ならびにその組み合わせが含まれる（これらに限定されない）と認識される。
【０１６９】
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の他の臨床用途がある。癲癇および心不整脈は、しばしば、ナトリウムチャネル遮断薬の標的である。動物モデルに由来する最近の証拠により、ナトリウムチャネル遮断薬が卒中または神経外傷に起因する虚血性容態下での神経防護作用および多発性硬化症（ＭＳ）患者にも有用であり得ることが示唆される（Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら、前掲書中ａｎｄ  Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら、前掲書中）。
【０１７０】
本発明はまた、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、高コレステロール血症、癌、および掻痒（痒み）などの疾患または容態の治療または予防のための化合物、薬学的組成物、ならびに化合物および薬学的組成物の使用方法に関する。
【０１７１】
良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（良性前立腺肥大症としても公知）は、高齢男性が罹患する最も一般的な疾患の１つである。ＢＰＨは、尿道閉塞を起こす前立腺組織の結節性腫大によって特徴づけられる進行性容態である。ＢＰＨの結果には、膀胱平滑筋の肥大、代償不全性膀胱、急性尿閉、および尿路感染発生率の増加が含まれ得る。
【０１７２】
ＢＰＨは、公衆衛生に強い影響を及ぼし、その最も一般的な理由の１つとして、高齢男性に対する外科的介入が挙げられる。病因および病理発生を明らかにする試みが行われており、これを受けて、実験モデルが開発されている。自発性動物モデルは、チンパンジーおよびイヌに制限される。ヒトおよびイヌにおけるＢＰＨは、多数の共通の特徴が存在する。両種では、ＢＰＨは、加齢と共に自発的に発症し、初期／思春期前去勢によって予防することができる。ＢＨＰおよびその結果の治療には、手術の医学的代替法が非常に望ましい。
【０１７３】
男性およびイヌの両方における前立腺上皮過形成はアンドロゲン感受性であり、アンドロゲン枯渇による退縮およびアンドロゲン置換時の上皮過形成を受ける。前立腺由来の細胞は、高レベルの電位開口型ナトリウムチャネルを発現することが示されている。免疫染色研究により、前立腺組織における電位開口型ナトリウムチャネルが明確に証明された（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．２００５；８（３）：２６６−７３）。
【０１７４】
高コレステロール血症（すなわち、血中コレステロールの上昇）は、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、高脂血症、卒中、高インスリン血症、高血圧症、肥満、糖尿病、心血管疾患（ＣＶＤ）、心筋虚血、および心臓発作の発症の確立された危険因子である。したがって、コレステロールレベルの高い個体における総血清コレステロールレベルの低下は、これらの疾患のリスクを軽減することが知られている。低密度リポタンパク質コレステロールの低下は、特に、ＣＶＤ予防の不可欠な工程である。種々の高コレステロール血症療法が存在するにもかかわらず、この技術分野で代替療法が依然として必要であり、研究されている。
【０１７５】
本発明は、抗高コレステロール血症薬およびその関連容態の薬剤として有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、種々の方法で作用し得る。いかなる特定の作用機構に拘束されることも望まないが、化合物は、酵素アシルＣｏＡ（コレステロールのエステル化および腸壁を通過するコレステロールの輸送を阻害するコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））の直接的または間接的な阻害剤であり得る。別の可能性は、本発明の化合物が肝臓中のコレステロール生合成の直接的または間接的な阻害剤であることであり得る。本発明のいくつかの化合物がＡＣＡＴおよびコレステロールの合成の直接的または間接的な阻害剤として作用し得る可能性がある。
【０１７６】
一般的に痒みとして公知の掻痒（掻痒）は、一般的な皮膚科容態である。掻痒の正確な原因は複雑であり、あまり理解されておらず、長きにわたって疼痛との相互作用が認識されている。特に、ナトリウムチャネルが神経軸索に沿って伝達または伝播し、皮膚に沿って痒みシグナルが伝達または伝播する可能性が高いと考えられる。痒みの伝播により、掻きたくなる、または反射的に掻く不快な感覚が生じる。
【０１７７】
神経生物学レベルから、特異的メディエータの複雑さ、関連する神経経路、ならびに痒みおよび疼痛の中心的過程が共通し、最近のデータにより、疼痛および痒みに関連する末梢メディエータおよび／または受容体が広く重複することが示唆される（Ｉｋｏｍａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７：５３５−５４７，２００６）。明らかに、疼痛および痒みは、末梢神経系および中枢神経系において類似の神経過敏機構を有するが、興味深い相違も示す。
【０１７８】
例えば、掻爬由来の軽度の疼痛刺激は、痒み感を無効にするのに有効である。対照的に、オピオイドなどの鎮痛薬は、重症掻痒を引き起こし得る。疼痛と痒みとの間の拮抗的相互作用を掻痒療法で活用することができ、現在の研究は、さらなる鎮痛薬および止痒療法の共通の標的の同定に注目している。
【０１７９】
本発明の化合物は、多数の動物モデルにおいて、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量で鎮痛効果を有することが示された。本発明の化合物はまた、掻痒治療に有用であり得る。
【０１８０】
痒みまたは皮膚刺激の型には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ａ）乾癬性掻痒、血液透析（ｈｅｍｏｄｙａｌｉｓｉｓ）に起因する痒み、水原性掻痒症（ａｇｕａｇｅｎｉｃ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ）および皮膚障害（例えば、接触皮膚炎）、全身性障害、ニューロパシー、心因性の要因、またはその混合に起因する痒み、
ｂ）アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥皮膚、座瘡、湿疹、乾癬）、炎症状態、または損傷に起因する痒み、
ｃ）外陰前庭炎に関連する痒み、および
ｄ）別の治療薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、および抗ヒスタミン薬など）の投与に由来する皮膚刺激または炎症の影響
本発明の化合物はまた、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における一定のホルモン感受性癌（前立腺癌（腺腫）、乳癌、卵巣癌、睾丸癌、甲状腺新形成など）の治療または予防で有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌細胞および乳癌細胞で発現されることが証明されている。新生児Ｎａ（ｖ）１．５の上方制御は、ヒト乳癌の転移過程の不可欠な部分として起こり、転移表現型の新規のマーカーおよび治療標的の両方としての機能を果たし得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット（特に、ＮａＶ１．７）の機能発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）の転移可能性に強く関連する。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットの免疫染色は前立腺組織で明らかであり、非ＣａＰ患者よりもＣａＰ患者で顕著であった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、哺乳動物におけるＢＰＨ（急性尿閉および尿路感染などであるが、これらに限定されない）に関連する症状の治療または予防で有用である。
【０１８２】
本発明の化合物また、先天性副腎皮質過形成、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、クッシング症候群、コン症候群、高アルドステロン症、性腺機能低下症、性腺機能亢進、不妊症、多産症、および糖尿病などの一定の内分泌平衡異常または内分泌病の治療または予防で有用である。
【０１８３】
本発明は、治療薬として有用なナトリウムチャネル修飾薬のための多数の異なる同定手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルの修飾因子の同定を、種々のインビトロおよびインビボアッセイ（例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャおよび転写レベルの測定）および、例えば、電圧感受性色素、放射性トレーサ、およびパッチ−クランプ電気生理学を使用して評価することができる。
【０１８４】
１つのかかるプロトコールは、ナトリウムチャネル活性を調整する能力についての化学物質のスクリーニングおよびそれによる調整因子の同定を含む。
【０１８５】
Ｂｅａｎら、Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２およびＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載の典型的なアッセイは、チャネル挙動を研究するためのパッチ−クランプ技術を使用する。かかる技術は、当業者に公知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネル挙動を調整する能力について化合物を評価するための低速または中程度の処理能力のアッセイに発展させることができる。
【０１８６】
公知のナトリウムチャネル毒（テトロドトキシン、αサソリ毒、アコニチン、およびＢＴＸなど）を使用した競合的結合アッセイは、特定のナトリウムチャネルに高い選択性を有する潜在的治療薬の同定に適切であり得る。かかる結合アッセイにおけるＢＴＸの使用は周知であり、ＭｃＮｅａｌ，Ｅ．Ｔ．，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），２８（３）：３８１−８およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｃ．Ｒ．，ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８：Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ（Ｃｏｎｎ  ＰＭ  Ｅｄ）（１９９２），ｐｐ．２５−３７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されている。
【０１８７】
これらのアッセイを、天然の内因性条件または組換え条件で目的のチャネルを発現する細胞または細胞もしくは組織の抽出物において行うことができる。使用することができるアッセイには、１４Ｃ−グアニジン流入などの代替マーカーを介してＮａ＋流入を測定するかＦＲＥＴベースのアッセイおよび他の蛍光アッセイなどの蛍光色素を使用して細胞脱分極を決定するプレートアッセイ、または放射性標識アコニチン、ＢＴＸ、ＴＴＸ、またはＳＴＸを使用した放射性標識結合アッセイが含まれる。手作業または自動化された電気生理学システムを使用してより直接的な測定を行うことができる。グアニジン流入アッセイを以下の生物学的アッセイの項でより詳細に説明する。
【０１８８】
試験化合物の処理能力は、使用すべきスクリーニングアッセイの選択において重要な検討材料である。いくつかのストラテジーでは、何十万もの化合物が試験されているが、低速処理手段を使用することは望ましくない。しかし、他の場合、低速処理は、制限された化合物数の重要な相違を同定するのに十分である。しばしば、特異的ナトリウムチャネル修飾化合物を同定するためのアッセイ型を組み合わせる必要があろう。
【０１８９】
パッチクランプ技術を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴づけのための判断基準として認められており、Ｂｅａｎら、前掲書中ａｎｄ  Ｌｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ら、前掲書中に記載されている。１日に２〜１０種の化合物を比較することができる手作業の低速スクリーニング（ＬＴＳ）法、１日に２０〜５０パッチ（すなわち、化合物）の最近開発された自動化中速スクリーニング（ＭＴＳ）系、および１日に１０００〜３０００パッチ（すなわち、化合物）の自動化高速スクリーニング（ＨＴＳ）が可能なＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術が存在する。
【０１９０】
１つの自動化パッチ−クランプシステムは、創薬速度を加速させるために平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞接着シールが得られ、それにより、従来の記録に匹敵する安定な低ノイズホールセル記録が可能である。適切な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。種々の細胞株および培養技術（接着細胞および懸濁液中で自発的に成長する細胞が含まれる）は、シール成功率および安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定に発現する固定細胞（例えば、ＨＥＫおよびＣＨＯ）を、高密度浮遊培養に適合させることができる。
【０１９１】
研究者が特定のチャネル状態（開口状態、閉塞状態、または静止状態など）を遮断するか、開口から閉塞、閉塞から静止、または静止から開口への移行を遮断する化合物を同定することが可能な他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般に、かかるアッセイに精通している。
【０１９２】
結合アッセイも利用可能であるが、これらは、機能的価値および情報量が限られている。デザインは、伝統的な放射性フィルタベースの結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から利用可能な共焦点ベースの蛍光システム（共にＨＴＳ）が含まれる。
【０１９３】
放射性フラックスアッセイ（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｆｌｕｘ  ａｓｓａｙ）も使用することができる。このアッセイでは、ベラトリジンまたはアコニチンを使用してチャネルを刺激して開口させ、毒素を使用して安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を同定する。このアッセイは、トレーサとして放射性２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジニウムイオンを使用することができる。生細胞におけるＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは分離工程が回避され、ＨＴＳに適切である。シンチレーションプレート技術はまた、この方法をＨＴＳに適合するように進化している。アッセイの機能的局面のために、情報量は妥当に良好である。
【０１９４】
さらに別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から利用可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、低い膜電位変化に制限される。いくつかの問題は、化合物の蛍光バックグラウンドに起因し得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度を増加させ得る。それにもかかわらず、アッセイの機能的局面により、情報量は妥当に良好である。
【０１９５】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。このアッセイ型により、潜在的チャネル遮断薬に関する非常に大量の情報が得られる。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入が直接測定されるであろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ、および／またはナトリムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）（全てＮａ反応性色素である）を使用して、Ｎａ流入を測定することができる。これらを、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、以前に文献に記載されている。この形式では、カルシウム色素も利用可能である。
【０１９６】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴベースの電位センサを使用して、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＦＲＥＴ色素と併せて使用することができるＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）が含まれ、これは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからも利用可能である。このアッセイは、電圧変化に対するサブセカンドの反応を測定する。チャネル機能の修飾因子は必要ない。アッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量のためのレシオメトリック出力を得る。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と併せてＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。本明細書に開示の化合物の他の試験方法も公知であり、当業者に利用可能である。
【０１９７】
これらの結果により、試験化合物とナトリウムチャネルとの間の構造活性相関（ＳＡＲ）分析の基礎が得られる。試験化合物のコア構造の一定の置換基により、より強い阻害化合物が得られる傾向がある。ＳＡＲ分析はツールの１つであり、当業者は、現在、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を同定するために使用している。
【０１９８】
次いで、そのようにして同定された修飾物質を、種々のインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛または他の容態（不整脈、癲癇、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、高コレステロール血症、癌、ならびに有害事象が最小の掻痒（痒み）など）を緩和するかどうかを決定する。下の生物学的アッセイの項に記載のアッセイは、本発明の化合物の生物活性の評価で有用である。
【０１９９】
典型的には、首尾のよい本発明の治療薬は、以下の基準のいくつかまたは全てを満たすであろう。２０％以上が経口で利用可能なはずである。動物モデルの有効性は約０．１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重未満であり、標的ヒト用量は０．１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であるが、この範囲外の用量も許容可能であり得る（「ｍｇ／Ｋｇ」は投与される被験体の体重１ｋｇあたりの化合物のミリグラムを意味する）。治療指数（または治療用量に対する有毒用量の比）は、１００を超える必要がある。効力（ＩＣ５０値で示す）は１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満である必要がある。ＩＣ５０（「阻害濃度−５０％」）は、本発明のアッセイにおける特定の期間にわたるナトリウムチャネルを介したイオン流出の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。グアニジン流入アッセイにおける本発明の化合物は、１ナノモル未満から１０マイクロモル未満までの範囲のＩＣ５０が証明される。
【０２００】
本発明の別の使用では、本発明の化合物を、本明細書に開示の種々の疾患の治療または防御でも有用な他の化合物を見出すための類似の目的のための例示的作用因子としてインビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
【０２０１】
本発明の別の態様は、生体サンプルまたは哺乳動物（好ましくは、ヒト）におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与するか、生体サンプルと接触させる工程を含む。本明細書で使用される、用語「生体サンプル」には、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、または他の体液もしくは抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
生体サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的現象および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネル研究ならびに新規のナトリウムチオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくはその混合物としての発明の概要中の上記の本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに／または薬学的に許容可能な賦形剤およびその立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、もしくはその混合物としての発明の概要中の上記の本発明の１つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む本明細書中に記載の薬学的組成物を、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または容態の治療薬の調製で使用することができる。
本発明の薬学的組成物および投与
本発明はまた、本明細書に開示の本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態では、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与した場合に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患を治療するために電圧依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調整、好ましくは阻害するのに有効な量で薬学的に許容可能な担体中に本発明の化合物を含む組成物に関する。
【０２０４】
純粋な形態または適切な薬学的組成物における本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、類似の用途に役立てるための薬剤の許容された任意の投与様式によって投与することができる。本発明の薬学的組成物を、本発明の化合物を適切な薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせることによって調製し、固体、半固体、液体、または気体の形態の調製物（錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフィア、およびエアゾールなど）に処方することができる。かかる薬学的組成物の典型的な投与経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻腔内が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される、用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術が含まれる。本発明の薬学的組成物を、患者への組成物投与の際に組成物中に含まれる有効成分が生物学的に利用可能なように処方する。被験体または患者に投与される組成物は、例えば、錠剤が単回投薬単位であり得る場合、１つまたは複数の投薬単位の形態を取り、エアゾール形態の本発明の化合物の容器は複数の投薬単位を保持することができる。かかる投薬形態の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、明らかであろう。例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照のこと。投与すべき組成物は、任意の事象では、本発明の教示に従って目的の疾患または容態の治療のための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０２０５】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であり得る。１つの態様では、例えば、組成物が錠剤または粉末形態であるであるように、担体は粒子状である。担体は液体であり得、組成物は、例えば、経口シロップ、注射液、または吸入投与で有用なエアゾールである。
【０２０６】
経口投与を意図する場合、薬学的組成物は、本明細書中で半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態が固体または液体と見なされる形態の範囲内に含まれる場合、好ましくは固体または液体形態のいずれかである。
【０２０７】
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物を、粉末、顆粒、圧縮錠、丸薬、カプセル、チューインガム、またはウェハースなどの形態に処方することができる。かかる固体組成物は、典型的には、１つまたは複数の不活性希釈剤または可食担体を含むであろう。さらに、１つまたは複数の以下が存在し得る：結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなど）；賦形剤（デンプン、ラクトース、またはデキストリンなど）、崩壊剤（アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、およびトウモロコシデンプンなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）など）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；香味物質（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料など）；および着色剤。
【０２０８】
薬学的組成物がカプセル形態（例えば、ゼラチンカプセル）である場合、薬学的組成物は、上記材料型に加えて、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの液体担体を含むことができる。
【０２０９】
薬学的組成物は、液体形態（例えば、エリキシル、シロップ、溶液、乳濁液、または懸濁液）であり得る。液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用であり得る。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の甘味剤、防腐剤、色素／着色剤、および調味料を含む。注射による投与が意図される組成物では、１つまたは複数の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、および等張剤を含めることができる。
【０２１０】
本発明の液体薬学的組成物は、溶液または懸濁液などの形態であるかどうかと無関係に、１つまたは複数の以下のアジュバントを含むことができる：滅菌希釈剤（注射用の水、食塩水（好ましくは、生理食塩水）、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油（溶媒または懸濁化剤としての機能を果たし得る合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒；抗菌薬（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝剤（酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、またはリン酸緩衝剤）、および等張性調節のための薬剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアル中に封入することができる。生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、滅菌されていることが好ましい。
【０２１１】
非経口投与または経口投与のいずれかを意図する本発明の液体薬学的組成物は、適切な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含む必要がある。典型的には、組成物中の本発明の化合物のこの量は、少なくとも０．０１％である。経口投与を意図する場合、この量は、組成物の重量の０．１％と約７０％との間で変化し得る。好ましい経口薬学的組成物は、約４％と約５０％との間の本発明の化合物を含む。本発明の好ましい薬学的組成物および調製物を、非経口投薬単位が希釈前に０．０１重量％〜１０重量％の本発明の化合物を含むように調製される。
【０２１２】
本発明の薬学的組成物は、局所投与を意図することができ、この場合、担体は、溶液、乳濁液、軟膏、またはゲル基剤を適切に含むことができる。基剤は、例えば、１つまたは複数の以下を含むことができる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、希釈剤（水およびアルコールなど）、乳化剤、および安定剤。局所投与用の薬学的組成物中に増粘剤が存在してもよい。経皮投与を意図する場合、組成物には、経皮貼布またはイオン導入デバイスが含まれ得る。局所処方物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（重量／単位体積）の濃度の本発明の化合物を含むことができる。
【０２１３】
本発明の薬学的組成物は、例えば、直腸で融解して薬物を放出させる座剤の形態での直腸投与を意図し得る。直腸投与用組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油脂性基剤を含むことができる。かかる基剤には、ラノリン、カカオバター、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投薬形態の物理的形態を修正する種々の材料を含むことができる。例えば、組成物は、有効成分の周囲に剤皮（ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｈｅｌｌ）を形成する材料を含むことができる。剤皮を形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、有効成分を、ゼラチンカプセル中に入れることができる。
【０２１５】
固体または液体形態の本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって化合物の送達を補助する薬剤を含むことができる。この状況で作用することができる適切な薬剤には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質、またはリポソームが含まれる。
【０２１６】
本発明の薬学的組成物は、エアゾールとして投与することができる投薬単位からなり得る。用語「エアゾール」を、コロイド性の系から加圧パッケージからなる系までの範囲の種々の系を示すのに使用する。液化ガスまたは加圧ガスによるか、有効成分を分注する適切なポンプシステムによって送達することができる。本発明の化合物のエアゾールを、有効成分を送達させるために、単相系、二相系、または三相系で送達させることができる。エアゾールの送達は、必要な容器、活性剤、弁、およびサブ容器などを含み、これらがキットを形成することができる。当業者は、過度の実験を行うことなく、好ましいエアゾールを決定することができる。
【０２１７】
本発明の薬学的組成物を、薬学分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、注射による投与を意図する薬学的組成物を、本発明の化合物を滅菌希釈水と組み合わせて溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用して、水性送達系中への化合物の溶解または均一な懸濁を容易にする化合物である。
【０２１８】
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療有効量で投与する。この量は、種々の要因（使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の障害または容態の重症度、ならびに治療を受ける被験体が含まれる）に応じて変化するであろう。概して、治療有効１日量（７０ｋｇの哺乳動物について）は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７．０グラム）であり、好ましくは、治療有効用量（７０ｋｇの哺乳動物について）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、３．５グラム）であり、より好ましくは、治療有効用量（７０ｋｇの哺乳動物について）は、約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち、１．７５グラム）である。
【０２１９】
ナトリウムチャネル媒介性疾患の典型的な治療計画は、有効量で１〜数日間にわたる（１週間と約６ヶ月間との間を含む期間までであるが、慢性でもよい）投与を含む。本明細書で提供した有効用量の範囲はそれに制限されることを意図せず、好ましい用量範囲を示している。しかし、最も好ましい投薬量は各被験体に合わせて調整され、この投薬量は、関連分野の当業者によって理解されており、決定可能である（例えば、Ｂｅｒｋｏｗら、ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２；Ｇｏｏｄｍａｎｅｔｎａ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．，（２００１）；Ａｖｅｒｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＡＤＩＳ  Ｐｒｅｓｓ，ＬＴＤ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９８７），Ｅｂａｄｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９８５）；Ｏｓｏｌｃｉ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９２）を参照のこと）。
【０２２０】
各治療に必要な総用量を、必要に応じて、１日に複数回または１回投与することができる。概して、治療を、より少ない投薬量（化合物の至適用量より少ない）から開始する。その後、投薬量を、この状況下で至適な効果に到達するまで少しずつ増加させることによって増加させる。診断用薬学的化合物または組成物を、単独で投与するか、病変を対象とするか、病変の他の症状を対象とした他の診断薬および／または医薬品と併せて投与することができる。本発明の化合物および／または組成物の投与のレシピエントは、任意の脊椎動物（哺乳動物など）であり得る。哺乳動物のうち、好ましいレシピエントは、霊長目の哺乳動物（ヒト、類人猿、およびサルが含まれる）、アルテリオダクチラ（Ａｒｔｅｒｉｏｄａｃｔｙｌａ）（ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタが含まれる）、げっ歯目（マウス、ラット、ウサギ、およびハムスターが含まれる）、および食肉目（ネコおよびイヌが含まれる）である。鳥類のうち、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリ、および同一目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントはヒトである。
【０２２１】
局所適用のために、有効量の本発明の薬学的組成物を、治療すべき末梢神経に隣接する標的領域（例えば、皮膚表面および粘膜など）に投与することが好ましい。本発明の化合物のこの量は、一般に、治療すべき領域、診断、予防、または治療のいずれの使用であるかどうか、症状の重症度、および使用する局所ビヒクルの性質に応じて、適用あたり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの範囲であろう。好ましい局所調製物は軟膏であり、１ｃｃの軟膏基剤あたり約０．００１〜約５０ｍｇの有効成分を使用する。薬学的組成物を、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方することができる。かかる組成物には、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、およびコンタクト接着剤が含まれる。かかる経皮貼布を使用して、必要に応じて、本発明の化合物を連続的に規則正しく送達するか、要求に応じて送達させることができる。
【０２２２】
本発明の組成物を、当該分野で公知の手順の使用によって患者に投与した後に有効成分を迅速に放出するか、徐放するか、遅延放出するように処方することができる。制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系および高分子コーティングリザーバまたは薬物−高分子マトリックス処方物を含む溶解系が含まれる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号および同第４，３２６，５２５号ならびにＰ．Ｊ．Ｋｕｚｍａら、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ２２（６）：５４３−５５１（１９９７）（全て本明細書中に参考により組み込まれる）に記載されている。
【０２２３】
本発明の組成物を、局所、全身、および鼻−脳薬物療法のための鼻腔内薬物送達系を介して送達させることもできる。制御粒子分散（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（ＣＰＤ）（商標）技術、常套的な鼻内噴霧ボトル、吸入器、または噴霧器は、嗅部および副鼻腔への標的化によって薬物を有効に局所送達および全身送達させることが当業者に公知である。
【０２２４】
本発明はまた、ヒトの女性または動物の雌への投与に適切な膣内シェルまたはコア薬物送達デバイスに関する。デバイスは、シースに囲まれた高分子マトリックス中の薬学的有効成分から構成され得、ＰＣＴ特許番号ＷＯ９８／５００１６号に記載のテストステロンの適用に使用したデバイスに類似する毎日実質的にゼロ次パターンで化合物を放出することができる。
【０２２５】
現在の眼内送達方法には、局所投与（点眼薬）、結膜下注射、眼周囲注射、硝子体内注射、手術による移植、およびイオン導入法（小電流を使用してイオン化薬物を生体組織内に、および生体組織を介して運搬する）が含まれる。当業者は、安全且つ有効な眼内投与のために、最適な賦形剤を化合物と組み合わせるであろう。
【０２２６】
最も適切な経路は、治療される容態の性質および重症度に依存するであろう。当業者はまた、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下、直腸など）、投薬形態、適切な薬学的賦形剤、必要とする被験体への化合物送達に関連する他の事項に精通している。
併用療法
ナトリウムチャネル媒介性疾患および容態の治療において、本発明の化合物を、通常、１つまたは複数の本発明の化合物または１つまたは複数の他の治療薬またはその組み合わせと組み合わせることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を、以下の他の治療薬（これらに限定されない）と組み合わせて、同時、連続的、または個別に投与することができる。
・アヘン薬鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（ｍｅｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン）；
・非アヘン鎮痛薬（例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチラート（例えば、アスピリン））；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラック）；
・抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、およびプレガバリン）；
・抗鬱薬（三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン、およびノルトリプチリン）など）；
・ＣＯＸ−２選択性阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ）；
・α−アドレナリン作用薬（例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン））；
・バルビツール酸系鎮静剤（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール、およびチオペンタール）；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト（特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト（例えば、（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ；）））；
・コールタール鎮痛薬（特に、パラセタノール）；
・セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、およびフルオキセチン）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤（例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（ビバラン（登録商標）））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、およびベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬（鎮静薬／抗不安薬））；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなど）；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；
・５−ＨＴ３アンタゴニスト（オンダンセトロンなど）；
・代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
・局所麻酔薬（メキシレチンおよびリドカインなど）；
・コルチコステロイド（デキサメタゾンなど）；
・抗不整脈剤（例えば、メキシレチンおよびフェニトイン）；
・ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム）；
・カンナビノイド；
・バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
・鎮静剤（例えば、グルテチミド、メプロバマート、メタカロン、およびジクロラルフェナゾン）；
・抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）、
・抗鬱薬（ミルトラザピンなど）、
・局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、およびレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）；
・筋弛緩薬（ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびオルフェナジンなど）；
・抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
・５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
・ＰＤＥＶ阻害剤；
・トラマドール（登録商標）；
・コリン作用性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛薬；
・α−２−δリガンド；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤；および
・５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０２２７】
かかる組み合わせを使用して治療および／または予防することができるナトリウムチャネル媒介性疾患および容態には、疼痛、中枢および末梢媒介性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、ならびに疼痛および他の中枢神経障害（癲癇、不安、鬱病、および双極性疾患など）に関連する他の疾患；または心血管障害（不整脈、心房細動、および心室細動など）；神経筋障害（レストレス・レッグ症候群および筋肉麻痺など）または破傷風；卒中に対する神経防護作用、神経外傷、および多発性硬化症；ならびに先端紅痛症および家族性直腸痛症候群などのチャネロパシーが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」は、１つまたは複数の本発明の化合物および１つまたは複数の本発明の他の化合物または１つまたは複数のさらなる治療薬の任意の混合物または順列をいう。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物の１つまたは複数の治療薬との同時または連続的送達が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の投薬形態が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の処方物が含まれ得る。投薬形態、投与経路、および薬学的組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
キットのパーツ
本発明はまた、１つまたは複数の上記式の化合物を含む薬学的組成物を含むキットを提供する。キットはまた、疼痛治療ならびに本明細書に開示の他の用途のためのイオンチャネル活性の調整のための薬学的組成物の使用説明書を含む。好ましくは、市販のパッケージは、薬学的組成物の１つまたは複数の単位用量を含むであろう。例えば、かかる単位用量は、静脈内注射の調製に十分な量であり得る。光および／または空気感受性の化合物が特別の包装および／または処方を必要とし得ることが当業者に明らかである。例えば、光を通さず、そして／または大気との接触から遮断される、そして／または適切なコーティングまたは賦形剤を使用して処方された包装を使用することができる。
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、その立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、またはその混合物としての本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）：
【０２２９】
【化２９】
2010522690.tif 000031
（式中、
【０２３０】
【化３０】
2010522690.tif 000032
、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要中でそれぞれ上記定義のとおりである）またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの作製方法を例示する。
【０２３１】
以下の説明で、記載の式の置換基および／または変数の組み合わせは、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合のみで許容されると理解される。
【０２３２】
下記の過程において、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得ることも当業者は認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、およびテトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキル）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキル、アリール、またはアリールアルキルエステルが含まれる。
【０２３３】
保護基を標準的な技術にしたがって付加または除去することができ、この技術は当業者に公知であり、本明細書に記載のとおりである。
【０２３４】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基は、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂でもあり得る。
【０２３５】
本発明の化合物のかかる保護された誘導体が薬理活性を持たない場合があるが、そのようなものとして、これらを哺乳動物に投与し、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することも当業者に認識されるであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０２３６】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の作製方法を例示している。当業者には、類似の方法または当業者に公知の方法によってこれらの化合物を作製することができることが理解される。当業者は、下記と類似の様式で、適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメータの修正によって以下に詳細に例示していない式（Ｉ）の他の化合物を作製することができることも理解している。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から入手することができ、または当業者に公知の供給源にしたがって合成することができ（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、または本明細書に記載のように調製することができる。
【０２３７】
以下の反応スキームでは、他で特に定義されない限り、
【０２３８】
【化３１】
2010522690.tif 000033
、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について発明の概要でそれぞれ上記定義のとおりであり、Ｖはクロロまたはブロモであり、Ｒ’’はアルキル基である。
式（Ｉ−１）の化合物および式（Ｉ−２）の化合物の調製
式（Ｉ−１）の化合物は、上記の発明の概要に記載の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、ｋは１であり、ＸはＯである）の化合物である。式（Ｉ−２）の化合物は、上記の発明の概要に記載の式（Ｉ）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、ｋは１であり、ＸはＳである）の化合物である。式（Ｉ−１）および式（１−２）の化合物を、以下の反応スキーム１に記載の一般的手順にしたがって合成することができる。
【０２３９】
反応スキーム１
【０２４０】
【化３２】
2010522690.tif 000034
式（Ａ）の化合物、式（Ｃ）の化合物、および式（Ｄ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。
【０２４１】
一般に、抱水クロラールまたは塩化オキサリルでの式（Ａ）の化合物の処理により、式（Ｂ）のイサチン類似化合物が得られる。式（Ｃ）のヒドロキシヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリール化合物を、低温（０℃）にてグリニャール試薬（式（Ｄ）の化合物）で処理してアニオンを形成し、これを溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはトルエンなどであるが、これらに限定されない）中で式（Ｂ）のイサチン類似化合物のケト−カルボニル基と反応させて式（Ｅ）のオキシインドール化合物を得る。式（Ｅ）の化合物のＣ−３位のヒドロキシル基を、式（Ｅ）の化合物を酸（トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない）の存在下にてトリエチルシランなどのシラン試薬で処理することによって除去して、式（Ｆ）の化合物を得ることができる。式（Ｅ）の化合物をＳＯＣｌ２／ＮＥｔ３で処理し、その後に亜鉛粉で還元して式（Ｆ）の化合物を得ることもできる。得られた式（Ｆ）の化合物を、ジハロメタン（クロロヨードメタンなどであるが、これに限定されない）の存在下、塩基（炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどであるが、これらに限定されない）で処理して式（Ｉ−１）の化合物を生成する。
【０２４２】
あるいは、式（Ｆ）の化合物を、塩基（ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、または水酸化ナトリウムなどであるが、これらに限定されない）で処理し、その後にホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｇ）のヒドロキシメチル中間体を生成する。溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、または酢酸エチルなどであるが、これらに限定されない）中、ホスフィン試薬（トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどであるが、これらに限定されない）およびアゾ試薬（ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、またはテトラメチルジアセンジカルボキシアミドなどであるが、これらに限定されない）を使用したミツノブ反応を介した化合物（Ｇ）の分子内環化により、本発明の式（Ｉ−１）（式中、ＸはＯである）の化合物が得られる。式（Ｉ−１）の化合物を、硫黄試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ラヴェッソン試薬）またはビス（トリシクロヘキシルスズ）スルフィドなどであるが、これらに限定されない）で処理して、本発明の式（Ｉ−２）の化合物を得ることができる。
式（Ｉａ−１）の化合物および式（Ｉａ−２）の化合物の調製：
式（Ｉａ）の化合物は、上記の発明の概要に記載の式（Ｉ）の化合物であり、以下の式：
【０２４３】
【化３３】
2010522690.tif 000035
（式中、
ｊ、ｋ、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｘ、Ｑ、およびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上記の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ２ｃは上記定義のとおりであるか、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ２ａは上記定義のとおりであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−ＮＯ２、−Ｒ８−ＯＲ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４（式中、ｐは０、１、または２である）、−Ｒ８−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ４；−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）ＯＲ４、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＲ４（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ４）Ｒ５（式中、ｔは１または２である）、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、および−Ｒ８−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲｄは上記定義のとおりであるか、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが共に炭素環原子と直接結合して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択される縮合環を形成することができ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは上記定義のとおりである）
を有する。
【０２４４】
式（Ｉａ−１）の化合物は、上記の式（Ｉａ）（式中、ＸはＯである）の化合物である。式（Ｉａ−２）の化合物は、上記の式（Ｉａ）（式中、ＸはＳである）の化合物である。式（Ｉａ−１）の化合物および式（Ｉａ−２）の化合物を、下記の反応スキーム２（ｊ、ｋ、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｘ、Ｑ、およびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について上記の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、式（Ｉａ）の化合物について上記のとおりであり、Ｖはクロロまたはブロモであり、Ｒ’’はアルキル基である）に記載の一般的手順にしたがって合成することができる。
【０２４５】
反応スキーム１
【０２４６】
【化３４】
2010522690.tif 000036
式（Ａａ）、式（Ｃａ）、および式（Ｄａ）の化合物は、市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２４７】
一般に、式（Ｉ）の化合物を、抱水クロラールまたは塩化オキサリルのいずれかで式（Ａａ）の化合物を最初に処理して式（Ｂａ）のイサチン化合物を得る、上記の反応スキーム２に記載の手順によって調製することができる。式（Ｃａ）のフェノール化合物を、低温（０℃）にてグリニャール試薬（式Ｄａの化合物）で処理して、フェノキシマグネシウムハライド中間体を形成し、これを溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはトルエンなどであるが、これらに限定されない）中で式（Ｂａ）のイサチン化合物のケト−カルボニル基と反応させて式（Ｅａ）のオキシインドール化合物を得る。式（Ｅａ）の化合物のＣ−３位のヒドロキシル基を、式（Ｅａ）の化合物を酸（トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない）の存在下にてトリエチルシランなどのシラン試薬で処理することによって除去することができる。式（Ｅａ）の化合物をＳＯＣｌ２／ＮＥｔ３で処理し、その後に亜鉛粉で還元して式（Ｅａ）の化合物のＣ−３位のヒドロキシル基を除去して、式（Ｆａ）の化合物を得ることもできる。次いで、式（Ｆａ）の化合物を、塩基（ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、または水酸化ナトリウムなどであるが、これらに限定されない）で処理し、その後にホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｇａ）のヒドロキシメチル中間体化合物を得る。ミツノブ反応を介した式（Ｇａ）の化合物の分子内環化により、本発明の式（Ｉａ−１）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、ｋは１であり、ＸはＯである）の化合物を得る。あるいは、式（Ｆａ）の化合物の塩基（炭酸セシウムおよびジハロメタン（クロロヨードメタンなどであるが、これに限定されない）などであるが、これらに限定されない）での処理により、本発明の式（Ｉ−２）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、ｋは１であり、ＸはＯである）の化合物を得る。式（Ｉａ−１）の化合物の硫黄試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ラヴェッソン試薬）またはビス（トリシクロヘキシルスズ）スルフィドなどであるが、これらに限定されない）での処理によって式（Ｉａ−１）の化合物中のＣ＝Ｏ基をＣ＝Ｓ基に変換して、本発明の式（Ｉａ−２）（式中、Ｑは−Ｏ−であり、ｊは０であり、ｋは１であり、ＸはＳである）の化合物を得る。
【０２４８】
遊離塩基形態または遊離酸形態で存在することができる、調製される上記の全ての化合物を、適切な無機または有機の塩基または酸での処理によってその薬学的に許容可能な塩に変換することができる。上記で調製された化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変化することができる。式（Ｉ）の化合物の全ての多形、無定形、無水物、水和物、溶媒和物、および塩は、本発明の範囲内であることが意図される。さらに、酸またはエステル基を含む全ての式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の方法または本明細書に記載の方法によって対応するエステルまたは酸にそれぞれ変換することができる。
【０２４９】
以下の特定の合成調製物（出発物質および中間体の調製用）および合成例（式（Ｉ）の化合物の調製用）を、本発明の実施を補助するためのガイドとして提供するが、これらは、本発明の範囲を制限することを意図しない。特定の化合物について１つまたは複数のＮＭＲを示す場合、各ＮＭＲは、化合物の単一の立体異性体、立体異性体の非ラセミ混合物、または立体異性体のラセミ混合物を示すことができる。
【実施例】
【０２５０】
合成調製物１
７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
Ａ．３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオンの合成
硫酸ナトリウム（７７．０ｇ）の加熱水溶液（１５０ｍＬ）に抱水クロラール（１２．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン（Ｏｒｌｏｖａ，Ｅ．Ｋ．ら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９７５），１１，１２６２−１２６６）（７．６０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．５６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、および水（４０ｍＬ）の加熱混合物を添加した。次いで、塩酸（濃塩酸、６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間還流し、周囲温度に冷却した。固体残渣を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、メタンスルホン酸（７０ｍＬ）に溶解した。混合物を、８３〜８５℃で４０分間加温し、氷水（５００ｍＬ）に注いだ。固体を水で洗浄し、酢酸エチル：ヘキサン（勾配２０％〜５０％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、暗赤色固体として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオン（４．１０ｇ、４１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２０．３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
Ｂ．７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
１，３−ベンゾジオキソール−５−オール（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（８ｍＬ、２Ｍエーテル溶液、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を、０℃の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオン（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１０時間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（１２．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（６．４０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥させ、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（勾配３０％〜７０％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色固体として７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（１．８１ｇ、４８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４２．３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
Ｃ．７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（１．７８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．５６ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物に、０℃でジイソプロピルアミン（５．２６ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間および周囲温度で１３時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥させ、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（勾配４０％〜８０％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色固体として７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（０．６５ｇ、３４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７２．４（Ｍ＋１），３９４．３（Ｍ＋２３）。
【０２５３】
合成調製物２
７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
Ａ．３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオンの合成
重要でない変形を行った合成調製物１Ａに記載の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンの代わりに２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（Ｏｒｌｏｖａ，Ｅ．Ｋ．ら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９７５，１１，１２６２−１２６６）を使用して、暗赤色固体として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオン（３４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２０４．２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
Ｂ．７−ヒドロキシ−７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
１，３−ベンゾジオキソール−５−オール（０．９８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（３．２５ｍＬ、２Ｍエーテル溶液、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を、０℃の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオン（１．３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×３０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（勾配２０％〜７０％）で溶離したシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色固体として７−ヒドロキシ−７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（１．６９ｇ、７７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４２．２（Ｍ＋１）。
【０２５５】
Ｃ．７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
７−ヒドロキシ−７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（１．６８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、無色固体として７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（１．３１ｇ、８２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２６．２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
合成調製物３
１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンの合成
Ａ．５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，２−ジオンの合成
重要でない変形を行った合成調製物１Ａに記載の手順に従い、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピンの代わりに１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシンを使用して、暗赤色固体として５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，２−ジオンを得た（３１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２１６．２（Ｍ＋１）。
【０２５７】
Ｂ．１−ヒドロキシ−１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンの合成
重要でない変形を行った合成調製物２Ｂに記載の手順に従い、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６，７−ジオンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，２−ジオンを使用して、無色固体として１−ヒドロキシ−１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンを得た（７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５４．２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
Ｃ．１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンの合成
重要でない変形を行った調製物２Ｃに記載の手順に従い、７−ヒドロキシ−７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの代わりに１−ヒドロキシ−１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンを使用して、無色固体として１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンを得た（８３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３８．３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
合成調製物４
８−ブロモ−７−（６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
Ａ．８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンの合成
７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（２．４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、６０℃で２０時間撹拌した。反応完了後、メタノールを減圧下で留去し、残渣を水で洗浄し、濾過した。固体（７．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（１００ｇ）と不活性雰囲気下にて１３０℃で１２分間加熱し、熱いままで砕いた氷（４００ｇ）に注いだ。固体残渣を濾別し、エタノール（１００ｍｌ）から再結晶して、白色粉末として８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．９ｇ、６６％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４０．１，２４２．１（Ｍ＋１）。
【０２６０】
Ｂ．８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンの合成
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（２．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびボラン-硫化メチル複合体（２０ｍＬの２Ｍ溶液、２０．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気下にて周囲温度で５６時間撹拌した。反応完了後、メタノール（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体として８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．１３ｇ、５０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２６．３，２２８．３（Ｍ＋１）。
【０２６１】
Ｃ．８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６，７−ジオンの合成
硫酸ナトリウム（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、抱水クロラール（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、および８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む水（２０ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌しながら還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を、メタンスルホン酸（１５ｍＬ）と共に４５分間加熱した。反応混合物を、熱いままで氷上（４００ｇ）に注いだ。固体を濾別し、エタノール（１０ｍＬ）から再結晶して、赤色固体として８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６，７−ジオン（０．８ｇ、５７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２８０．２，２８２．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
Ｄ．８−ブロモ−７−（６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの合成
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルマグネシウムクロリド（１．５ｍＬの２Ｍ溶液、３．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を残渣に添加し、その後に８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６，７−ジオン（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、その後にトリフルオロ酢酸（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィに供して、オフホワイト固体として８−ブロモ−７−（６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（０．２１ｇ、１８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２．２，４０４．２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
合成例１
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンの合成
【０２６４】
【化３５】
2010522690.tif 000037
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。これに、０℃の７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（０．６３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、２Ｍ塩酸溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（勾配２０％〜６０％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体として３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］チアゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オン（０．３９ｇ、６５％）を得た：ｍｐ２１６〜２１７°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．１，１５５．７，１４８．７，１４２．７，１４２．２，１３３．９，１３０．９，１２３．５，１２２．２，１２１．１，１２０．２，１０４．０，１０１．９，９３．６，８０．５，５９．０，４０．４，３４．４，２７．３；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．４（Ｍ＋１）。
【０２６５】
合成例２
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オンの合成
【０２６６】
【化３６】
2010522690.tif 000038
炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の懸濁液に、７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オン（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて周囲温度で２０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮して乾燥させ、残渣を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して、無色固体として表題化合物（０．９１ｇ、７３％）を得た。化合物を、酢酸エチル：ヘキサン（勾配１５％〜７０％）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７，７’−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール］−６’−オン（０．７７ｇ、６２％）を得た：ｍｐ  ２２６〜２２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ＡＢｑ，２Ｈ），４．３３−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．１，１５５．７，１４８．７，１４３．５，１４２．２，１３５．４  １３１．２，１２４．０，１２０．７，１２０．３，１１７．２，１０３．８，１０１．９，９３．６，８０．８，７１．９，５７．９，４４．１，２９．２；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．３（Ｍ＋１）。
【０２６７】
合成例３
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−スピロ［アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−４，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソｌ］−５−オンの合成
【０２６８】
【化３７】
2010522690.tif 000039
重要でない変更を行った合成例２に記載の手順に従い、７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの代わりに１−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−オンを使用して、無色固体として８，９，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−スピロ［アゾシノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−４，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール］−５−オンを得た（４５％）：ｍｐ  １７６〜１７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０４−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．０，１５５．７，１４８．７，１４３．１，１４２．２，１３２．２，１３１．８，１２３．７，１２３．５，１２２．１，１２０．８，１０３．３，１０１．９，９３．７，８０．４，５７．６，３９．８，３１．１，２９．５，２９．１，２１．５；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８．３（Ｍ＋１）。
【０２６９】
合成例４
１０−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロスピロ［アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソｌ］−２−オンの合成
【０２７０】
【化３８】
2010522690.tif 000040
重要でない変更を行った合成例２に記載の手順に従い、７−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンの代わりに８−ブロモ−７−（６−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６（７Ｈ）−オンを使用して、無色固体として１０−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロスピロ［アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１，７’−フロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール］−２−オン（３８％）を得た：ｍｐ  ２０５〜２０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．６，１５７．１，１４９．０，１４３．９，１４１．９，１３１．８，１２９．８，１２７．０，１２４．７，１１７．３，１１６．７，１０２．６，１０１．５，９３．２，５９．７８，４０．９，２９．９，２６．０，２５．９；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ），４１６．１（Ｍ），４３６．１（Ｍ＋２２），４３８．１（Ｍ＋２２）。
【０２７１】
合成例５
式（Ｉ）の化合物の合成
上記の合成例１〜４と類似の様式で、市販されているか当業者に公知の方法にしたがって調製することができる適切に置換した試薬および出発物質を使用して、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することができる：
【０２７２】
【表１Ａ−１】
2010522690.tif 000041
【０２７３】
【表１Ａ−２】
2010522690.tif 000042
【０２７４】
【表１Ａ−３】
2010522690.tif 000043
。
【０２７５】
生物学的実施例１
グアニジン流入アッセイ（インビトロアッセイ）
本実施例は、内因性または組換え起源のいずれかの細胞で安定に発現されるヒトまたはラットのナトリウムチャネルに対する試験物質の試験およびプロファイリング試験のためのインビトロアッセイを記載する。アッセイはまた、ナトリウムチャネル遮断化合物のＩＣ−５０の決定に有用である。アッセイは、Ｒｅｄｄｙ，Ｎ．Ｌ．，ら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９８），４１（１７）：３２９８−３０２に記載のグアニジン流束アッセイに基づく。
【０２７６】
グアニジン流束アッセイは、高処理マイクロプレートベースの形式におけるナトリウムチャネルのイオン流出活性を決定するために使用した放射性追跡子流束アッセイである。アッセイは、試験物質の効力をアッセイするために、種々の公知のナトリウムチャネル修飾因子と組み合わせた１４Ｃ−グアニジン塩酸塩を使用する。効力を、ＩＣ−５０の計算によって決定する。目的のチャネルについての化合物の効力を他のナトリウムチャネルに対する効力と比較することによって選択性を決定する（「選択性プロファイリング」とも呼ばれる）。
【０２７７】
各試験物質を、目的のチャネルを発現する細胞に対してアッセイする。電位開口型ナトリウムチャネルは、ＴＴＸ感受性または非感受性のいずれかである。この性質は、目的のチャネルが他のナトリウムチャネルとの混合集団に存在する場合の目的のチャネルの活性を評価する場合に有用である。以下の表１は、ＴＴＸの存在下または不在下における一定のチャネル活性についてのスクリーニングで有用な細胞株をまとめている。
【０２７８】
【表１】
2010522690.tif 000044
。
【０２７９】
これらのナトリウムチャネルを発現する組換え細胞を使用することも可能である。組換え細胞のクローニングおよび増殖は当業者に公知である（例えば、Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ，ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９５），１４（６）：１０８４−９０；およびＬｏｓｓｉｎ，Ｃ．，ら、Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３４，ｐｐ．８７７−８８４を参照のこと）。
【０２８０】
目的のチャネルを発現する細胞を、供給者にしたがって成長させるか、組換え細胞の場合、Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）などの選択成長培地の存在下で成長させる。細胞を酵素溶液（１×）トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して培養皿から分離し、血球計算機（Ｎｅｕｂａｕｅｒ）を使用して密度および生存度を分析する。分離細胞を洗浄し、その培養培地に再懸濁し、Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．）（約１００，０００細胞／ウェル）にプレートし、３７℃／５％ＣＯ２で２０〜２４時間インキュベートする。低ナトリウムＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水溶液（ＬＮＨＢＳＳ）（１５０ｍＭ  Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２０ｎＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコース）での十分な洗浄後、ＬＮＨＢＳＳで希釈した薬剤を各ウェルに添加する（種々の濃度の試験物質を使用することができる）。活性化／放射性標識混合物は、アコニチン（Ｓｉｇｍａ）および１４Ｃ−グアニジン塩酸塩（ＡＲＣ）を含む。
【０２８１】
試験物質および活性化／放射性標識混合物での細胞の負荷後、Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅを周囲温度でインキュベートする。インキュベーション後、Ｓｃｉｎｔｐｌａｔｅを、グアニジン（Ｓｉｇｍａ）を補足したＬＮＨＢＳＳで十分に洗浄する。Ｓｃｉｎｔｉｐｌａｔｅを乾燥させ、次いで、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して計数する。試験物質がナトリウムチャネル活性を遮断する能力を、異なるナトリウムチャネルを発現する細胞内に存在する１４Ｃ−グアニジンの存在量の比較によって決定する。このデータに基づいて、本明細書の他の場所に記載の種々の計算を使用して、試験物質が特定のナトリウムチャネルに選択性を示すかどうかを決定することができる。
【０２８２】
試験物質の特定のナトリウムチャネルについてのＩＣ−５０値を、上記の一般的方法を使用して決定することができる。１、５、または１０μＭの出発濃度をナノモル未満、ナノモル、および低マイクロモル範囲の最終濃度に到達するまで連続希釈する二連または三連で行った３、８、１０、１２、または１６点の曲線を使用してＩＣ−５０を決定することができる。典型的には、試験物質の中点濃度を１μＭに設定し、２倍または１／２倍の連続濃度を適用する（例えば、０．５μＭ；５μＭおよび０．２５μＭ；１０μＭおよび０．１２５μＭ；２０μＭなど）。４  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  Ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ＭｏｄｅｌまたはＳｉｇｍｏｉｄａｌ  Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｅｌの式（ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））を使用して、ＩＣ−５０曲線を計算する。
【０２８３】
倍率の選択性、選択性の係数、または選択性の倍数を、試験ナトリウムチャネルのＩＣ−５０値を、基準ナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．５）のＩＣ−５０値で割ることによって計算する。
【０２８４】
上記アッセイにおいてナトリウムチャネルを発現する公知の細胞を使用して試験する場合、本発明の代表的化合物は、以下の表２に記載のＩＣ５０（ｎＭ）活性レベル（表中、「Ａ」は、１ｎＭ〜１０ｎＭのＩＣ５０活性レベルをいい、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０活性レベルをいい、「Ｃ」は、１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ５０活性レベルをいい、「Ｄ」は１０００ｎＭ以上のＩＣ５０活性レベルをいう）が証明された。表２中に示した合成例の番号は、本明細書中の合成例に相当する。
【０２８５】
【表２】
2010522690.tif 000045
。
【０２８６】
生物学的実施例２
電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）
目的のチャネルを発現する細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、＋／−１％  ＰＳＧ、および１０％加熱不活性化ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ成長培地（Ｇｉｂｃｏ）中にて３７℃および５％ＣＯ２で培養する。電気生理学的記録のために、細胞を、１０ｍｍ皿にプレートする。
【０２８７】
ホールセルの記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器およびＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用する確立したホールセル電圧クランプ法（Ｂｅａｎら、前掲書中）によって試験する。全ての試験を周囲温度で行う。電極を、抵抗２〜４Ｍｏｈｍの電圧誤差に対して先端熱加工し、容量アーティファクトを直列抵抗補償および容量補償によって最小にする。データを４０ｋＨｚで収集し、５ｋＨｚでフィルタリングする。外部（浴）溶液は、以下からなる：ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）（ｐＨ７．４）。内部（ピペット）溶液は、以下からなる（ｍＭ）：ＮａＣｌ（５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣｓＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１２０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（１０）（ｐＨ７．２）。
【０２８８】
チャネルの静止状態および不活化状態（それぞれ、ＫｒおよびＫｉ）のために化合物の定常状態の親和性を評価するために、−１１０ｍＶの保持電位由来の−６０から＋９０ｍＶまでの分極電位に対する１２．５ｍｓの試験パルスを使用して、電流電圧関係（Ｉ−Ｖ曲線）を構築する。ＩＶ曲線のピーク付近の電圧（−３０〜０ｍＶ）を、残りの試験において試験パルスとして使用する。次いで、定常状態の不活化（有効性）曲線を、１秒間の馴化パルス後の−１１０〜１００ｍＶの範囲の電位の８．７５ｍｓ試験パルス中に活性化された電流の測定によって構築する。定常状態のチャネルをモニタリングするために、−１１０ｍＶの保持電位を使用した単一の「ダイアリ」プロトコールを作製して、静止状態の電流（１０ｍｓ試験パルス）を記録し、迅速な不活化後（−８０〜−５０ｍＶの５ｍｓプレパルスおよびその後の１０ｍｓ試験パルス）の電流および種々の保持電位（試験パルスレベルに対する３５ｍｓランプ）中の電流を記録する。「ダイアリ」プロトコール中に化合物を適用し、１５秒間隔で遮断をモニタリングする。
【０２８９】
化合物の平衡化後、化合物存在下での定常状態不活化の電圧依存を決定する。チャネルの静止状態を遮断する化合物は、全保持電位由来の試験パルス中に誘発された電流を減少させたのに対して、主に不活化状態を遮断する化合物は試験パルス中により脱分極された電位で誘発される電流を減少させた。静止状態の電流（Ｉｒｅｓｔ）および不活化状態の電流（Ｉｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）を使用して、化合物の定常状態親和性を計算する。ミカエリス−メンテン阻害モデルに基づいて、ＫｒおよびＫｉを、それぞれ、ＩｒｅｓｔまたはＩｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄの５０％阻害を引き起こすのに必要な化合物濃度として計算する。
【０２９０】
【数１】
2010522690.tif 000046
Ｖｍａｘは阻害速度であり、ｈはヒル係数（相互作用部位について）であり、Ｋｍはミカエリス−メンテン定数であり、［薬物］は試験化合物の濃度である。ＩｒｅｓｔまたはＩｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄの５０％阻害（１／２Ｖｍａｘ）で、薬物濃度は、数値的にＫｍと等しく、ＫｒおよびＫｉにそれぞれ近似する。
【０２９１】
生物学的実施例３
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される痛覚脱失
熱誘導性テールフリック潜伏試験
本試験では、本発明の化合物の投与によって得られる痛覚脱失効果を、マウスの熱誘導性テールフリックを通じて観察する。試験は、光線をフォーカスして試験されるマウスのテール上のポイントに向けるプロジェクターランプをからなる熱源を含む。薬物治療前に評価され、有害な熱刺激に反応するテールフリック潜伏（すなわち、テールの背面上の放射熱の印可からテールフリックの発生までの反応時間）を測定し、４０、８０、１２０、および１６０分後に記録する。
【０２９２】
例えば、第１の研究で一定数の動物が２日間連続して１日に１回のベースラインテールフリック潜伏評価を受けるように研究をデザインすることができる。次いで、これらの動物を、（何種類の化合物を試験するかに応じて）いくつかの異なる治療群（ビヒクルコントロール、モルヒネコントロールが含まれる）の１つに無作為に割り当て、３０ｍｇ／ｋｇの化合物を筋肉内投与する。投与後、動物を、毒性の徴候（振戦または発作、多動、浅い呼吸、急速または弱い呼吸、および毛繕いの不足が含まれる）について綿密にモニタリングする。各化合物の至適インキュベーション時間を、回帰分析によって決定する。試験化合物の鎮痛活性を、最大可能影響率（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＥ）として示し、以下の式を使用して計算する。
【０２９３】
【数２】
2010522690.tif 000047
式中、
投与後潜伏＝投薬後に熱源からテールを移動する（フリックする）前に得た各動物の潜伏期間。
投与前潜伏＝投薬前に熱源からテールを移動する前に得た各動物の潜伏期間。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源への最大曝露。
【０２９４】
急性疼痛（ホルマリン試験）
急性疼痛の動物モデルとしてホルマリン試験を使用する。ホルマリン試験では、動物を、試験前日にプレクシグラス試験室に２０分間馴化する。試験当日に、動物に、試験物質を無作為に注射する。投薬３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底面に皮下注射する。ホルマリン投与直後から９０分間ビデオデータ収集を開始した。
【０２９５】
Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ  Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して画像をキャプチャし、＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、次いで、ＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。次いで、ビデオを行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ５．１」（バージョン５．０，Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析する。動物の行動を観察し、型に応じてそれぞれスコアリングし、行動の長さを規定することによってビデオ分析を行う（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングした行動には、以下が含まれる：（１）正常な行動、（２）足に加重しない、（３）足を上げる、または（４）足を舐める／咬む、または掻く。注射した足を上げること、庇うこと、または過剰に舐めること、咬むこと、および掻くことは疼痛反応を示す。注射した足を明らかに庇うこと、過剰に舐めること、咬むこと、および掻くことをしないで両足を床に休める場合、化合物による鎮痛反応または防御を示す。
【０２９６】
以下の２つの要因に応じてホルマリン試験データの分析を行う：（１）最大可能阻害影響率（Ｐｅｒｃｅｎｔ  Ｍａｘｉｍａｌ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛スコア。％ＭＰＩＥを、一連の工程によって計算する。この工程は、第１に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群の単一値を、ビヒクル治療群内の全スコアの平均化によって得る。以下の計算により、各動物のＭＰＩＥ値を得る。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（処置群の合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアを、上記の加重スケールから計算する。行動の持続時間に加重（反応重症度の等級）を掛け、総観察期間で割って、各動物についての疼痛の等級を決定する。計算を以下の式で行う。
疼痛等級＝［０（Ｔｏ）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔｏ＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
。
【０２９７】
ＣＦＡ誘導性慢性炎症性疼痛
本試験では、目盛り付きフォンフライフィラメントを使用して接触性異痛症を評価する。ビバリウム施設への丸一週間の馴化後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）乳濁液（油／生理食塩水（１：１）乳濁液中に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁したＣＦＡ）を、軽いイソフルラン麻酔下でラットの左後足の足底面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡ投与の１週間後に全動物のベースラインの熱および機械的な侵害受容閾値を評価する。全動物を、当日の試験開始前に２０分間実験装置に馴れさせる。試験物質およびコントロール物質を動物に投与し、投薬後の定義された時点で侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な各処置に対する鎮痛反応を決定する。各試験化合物について最も高い鎮痛効果が示されるように、使用した時点を予め決定していた。
【０２９８】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、プレクシグラス包囲セットの加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に置く。ガラスプラットフォームを、全試験について約３０℃にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に２０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを印可する。全試験中、熱源の待機強度（ｉｄｌｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）および活動強度をそれぞれ１および４５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止する。
【０２９９】
触覚刺激に対する動物の反応閾値を、ハーグリーブス試験後にＭｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、高架プレクシグラス包囲セット中のマイヤー（ｍｉｒｅ）メッシュ表面上に置く。１０分間の馴化後、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速な払いのけを誘導するために最も小さな力を使用するヘアが決定されるまでか、約２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるので、このカットオフ力を使用する。
【０３００】
侵害受容の術後モデル
このモデルでは、足底面内の切開に起因する痛覚過敏を、動物が印可した刺激から足を引くまで足への触覚刺激を増加させることによって測定する。動物を、ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルオラン下で麻酔する一方で、１０番外科用メスを使用して、左後足の足底面を、踵の縁から０．５ｃｍの位置からつま先に向かって皮膚および筋膜を介して長手方向に１ｃｍ切開する。切開後、皮膚を、２，３−０滅菌絹縫合糸を使用して並列する。損傷部位を、ポリスポリンおよびベタジンで覆った。動物をそのホームケージに戻し、一晩回復させる。
【０３０１】
手術した足（同側）および手術していない足（対側）の両方についての触覚刺激に対する動物の引っ込め閾値を、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。動物を、高架プレクシグラス包囲セット中のマイヤーメッシュ表面上に置く。１０分間の馴化後、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、１０ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用する。足の急速な払いのけを誘導するために最も小さな力を使用するヘアが決定されるまでか、約２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるので、このカットオフ力を使用する。
【０３０２】
神経因性疼痛モデル；慢性狭窄損傷
簡潔に述べれば、１０番外科用メスを使用して、動物の左後脚の大腿中央部に皮膚および筋膜を介して約３ｃｍ切開する。坐骨神経を、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって出血が最小になるように注意しながら曝露した。４−０非分解性滅菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って１〜２ｍｍ間隔で４箇所ゆるく縛る。倍率が４倍の解剖顕微鏡下で観察した場合に坐骨神経の軽い狭窄を誘導するのに十分な強さにゆるい結び目を張った。偽手術動物では、さらに操作することなく左坐骨神経を曝露した。抗菌軟膏を創傷に直接塗布し、滅菌縫合糸を使用して筋肉を閉じた。筋肉およびその周辺にベタジンを適用し、その後に外科用クリップを使用して皮膚を閉じた。
【０３０３】
触覚刺激に対する動物の反応閾値を、Ｍｏｄｅｌ  ２２９０  Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ知覚計（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定した。動物を、高架プレクシグラス包囲セット中のマイヤーメッシュ表面上に置いた。１０分間の馴化後、予め目盛りを付けたフォンフライヘアを、足に対してヘアが軽く曲がるのに十分な力で、０．１ｇヘアから開始して昇順に動物の両足の足底面に対して垂直に適用した。足の急速な払いのけを誘導するために最も小さな力を使用するヘアが決定されるまでか、約２０ｇのカットオフ力に到達するまで試験を継続する。動物の体重の約１０％に相当し、刺激の性質を変化させるより硬いヘアの使用による全ての足の上げが防止されるので、このカットオフ力を使用する。本発明の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇの範囲内で有効であることが示された。
【０３０４】
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価した。触覚閾値の測定後、動物を、プレクシグラス包囲セットの加熱ユニットを備えた高架のガラスプラットフォームの上部に置いた。ガラスプラットフォームを、全試験について約２４〜２６℃にサーモスタットで制御する。動物を、全探査行動を停止するまで包囲ユニットに入れた後に１０分間適応させた。Ｍｏｄｅｌ  ２２６  Ｐｌａｎｔａｒ／  Ｔａｉｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  痛覚脱失  Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下部から後足の足底面へ放射熱ビームを印可した。全試験中、熱源の待機強度および活動強度をそれぞれ１および５５に設定し、２０秒間のカットオフ時間を使用して、組織損傷を防止した。
【０３０５】
生物学的実施例４
アコニチン誘導性不整脈試験
本発明の化合物の抗不整脈活性を、以下の試験によって証明する。生理食塩水に溶解したアコニチン（２．０μｇ／Ｋｇ）の静脈内投与によって不整脈を誘発する。本発明の試験化合物を、アコニチン投与から５分後に静脈内投与する。抗不整脈活性を、アコニチン投与から期外収縮（ＥＳ）の発生までの時間およびアコニチン投与から心室性頻拍（ＶＴ）の発生までの時間の測定によって評価する。
【０３０６】
一連のイソフルラン麻酔（２％の１／４〜１／３）下で、最初の頸部切開ならびにその後の気管の単離および気管チューブの開口部がちょうど口腔上部に配置されるような気管チューブを挿入するための気管の２ｍｍの切開によって気管切開を行う。縫合糸によってチューブを安定させ、試験期間中は換気装置を取り付ける。
【０３０７】
次いで、大腿部を切開（２．５ｃｍ）し、鈍的切開プローブを使用して、大腿血管を単離する。一方をペントバルビタール麻酔の維持用に（０．０２〜０．０５ｍＬ）、他方を薬物およびビヒクルの注入および注射用にするために、両大腿静脈にカニューレを挿入する。トランスミッタの血圧ゲルカテーテルを使用して、大腿動脈にカニューレを挿入する。
【０３０８】
ＥＣＧ導出を、胸筋のＩＩ導出（心臓の右上／上−白色導出および心臓の左下／下−赤色導出）に取り付ける。導出を縫合糸で固定する。
【０３０９】
全手術領域を、０．９％生理食塩水で湿らせたガーゼで覆う。生理食塩水（１〜１．５ｍＬの０．９％溶液）を供給して、術後領域を湿らせる。動物のＥＣＧを記録し、通気を行って少なくとも３０分間平衡化する。
【０３１０】
５分間の２μｇ／Ｋｇ／分のアコニチン注入によって不整脈を誘導する。この間にＥＣＧを記録し、継続的にモニタリングする。
【０３１１】
生物学的実施例５
虚血誘導性不整脈試験
急性心臓除細動および予防パラダイムの両方において、げっ歯類心室不整脈モデルを、ヒトにおける心房不整脈および心室不整脈の両方のための潜在的治療薬の試験において使用した。心筋梗塞を引き起こす心虚血は、罹患率および死亡率の共通の原因である。化合物が虚血誘導性心室性頻拍および細動を防止する能力は、心房性および心室性の頻拍および細動の両方のための臨床場面における化合物の有効性の決定のための許容されたモデルである。
【０３１２】
ペントバルビタール（ｉ．ｐ．）によって最初に麻酔状態を誘導し、ｉ．ｖ．ボーラス注入によって維持する。雄ＳＤラットは、１回拍出量１０ｍＬ／Ｋｇ、６０回／分の大気の人工呼吸のためにその気管にカニューレを挿入した。平均動脈血圧（ＭＡＰ）の記録および化合物の静脈内投与のためにＰＥ５０チューブを使用して、右大腿の動脈および静脈にカニューレを挿入する。
【０３１３】
胸部を第４肋骨と第５肋骨との間で切開して、心臓が視覚可能なように１．５ｃｍの開口部を作製する。各ラットを、刻み目のあるプラットフォーム上に置き、金属製の留め具を胸郭に引っ掛けて胸腔を開く。縫合針を使用して、引き上げた心房のちょうど下の心室を突き刺し、心室から下方の対角線方向に抜け出させ、それにより、３０％超〜５０％未満の閉塞領域（ＯＺ）が得られる。出口の位置は、大動脈が左心室に接続する位置の約０．５ｃｍ下である。動脈の分岐周辺にゆるい輪（閉塞物）が形成されるように縫合糸で締め付ける。次いで、胸部を、胸部外側にアクセス可能な閉塞物の末端で閉じる。
【０３１４】
ＥＣＧ測定のための電極を、以下のようにＩＩ導出（右心房から心尖）に配置する：一方の電極を右前足に挿入し、他方の電極を左後足に挿入する。
【０３１５】
体温、ＭＡＰ、ＥＣＧ、および心拍数を、実験を通して定期的に記録する。一旦臨界パラメータが安定化すると、ベースライン値を確立するために１〜２分間記録を取る。一旦ベースライン値が確立されると、本発明の化合物またはコントロール物質の注入を開始する。化合物またはコントロールの５分間の注入後、縫合糸を強く引き上げてＬＣＡを結紮し、左心室に虚血を作製する。結紮後から２０分間、臨界パラメータを継続的に記録し、ＭＡＰが少なくとも３分間２０〜３０ｍｍＨｇの臨界値に到達しない場合は動物が死亡することになるので記録を中止し、屠殺する。本発明の化合物が不整脈を防止し、ＭＡＰおよびＨＲを正常付近に維持する能力をスコアリングし、コントロールと比較する。
【０３１６】
生物学的実施例６
良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のインビボアッセイ
本発明の化合物のＢＰＨ治療有効性を、以下のインビボアッセイによって証明する。
【０３１７】
５ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇとの間の経口用量で本発明の化合物をイヌに４週間経口投与する。コントロール群にプラセボを投与する。動物を屠殺し、前立腺を解剖し、軽く叩いて乾燥させ、秤量する。
【０３１８】
生物学的実施例７
抗高コレステロール血症効果および抗アテローム硬化効果についてのインビボアッセイ
イヌはヒトと類似の心血管系を有するので、心血管障害を治療するためにデザインされた医学的化合物の効果の研究に理想的である。
【０３１９】
１日量が５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ範囲の本発明の化合物をイヌに２〜４週間経口投与する。２〜４週間後、動物から採血し、総コレステロール分析のために血清を回収し、ビヒクルのみ（０ｍｇ／ｋｇ）を投与した動物と比較した。
【０３２０】
コレステロールの測定は、臨床検査で実施される最も一般的な試験の１つである。血漿または血清中の総コレステロールの感度の高い定量のための簡潔な蛍光検出法を一般的に使用する。１つのアッセイでは、サンプル中のコレステリルエステルを、コレステロールエステラーゼによって最初に加水分解する。次いで、事前にエステル化されているか循環中にて遊離状態で存在しているかに関係なく、総コレステロールを、コレステロールオキシダーゼによって対応するケトンおよび過酸化水素に酸化する。ＡＤＨＰ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）を、過酸化水素の高感度且つ安定なプローブとして使用する。西洋ワサビペルオキシダーゼは、ＡＤＨＰの過酸化水素との反応を触媒して、高蛍光生成物であるレゾルフィンが得られ、これを、５６５−５８０ｎｍの励起波長および５８５−５９５ｎｍの発光波長を使用してモニタリングすることができる。
【０３２１】
生物学的実施例８
掻痒治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物を、げっ歯類モデルを使用したインビボ試験によって止痒薬としてのその活性について評価することができる。末梢に誘発された掻痒についての１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背部（頸部）へのセロトニン注射による。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前に、一定用量の本発明の化合物を、経口経路、静脈内経路、または腹腔内経路によって全身投与するか、固定された直径（例えば、１８ｍｍ）の円形領域に局所投与することができる。投与後、局所投与領域にセロトニン注射を行う。セロトニン注射後、２０分〜１．５時間のビデオ録画によって動物の行動をモニタリングし、この期間における掻爬数をビヒクル処置された動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用により、ラットにおけるセロトニン誘導性の掻爬を抑制することができる。
【０３２２】
本明細書中で言及され、そして／または出願データシートに列挙された全ての米国特許、米国特許公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、その全体が本明細書で参考により組み込まれる。
【０３２３】
上記発明は理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内で一定の変更形態および修正形態を実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないと見なされるべきである。本発明は、本明細書中の詳説に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲および等価物の範囲内で修正することができる。
【国際調査報告】
2010522690.tif 000079
2010522690.tif 000080
2010522690.tif 000081
2010522690.tif 000082