(57)【要約】  ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)および／またはCDK阻害活性を有する一般式(I)の化合物、その化合物を含む医薬組成物、およびその化合物を用いる疾患の処置に有用な方法。【選択図】  図１
2010531875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物から選択される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類であって：
【化１】
2010531875.tif 000129
R1、R2、R3、R4およびR5が次のものからなるグループから独立して選択され：H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-10アルキル-S(O)a、C1-10アルコキシカルボニル、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)-、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオ;ここでR1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは場合により１個以上のAで置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能であり;
R6がH、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-10アルキル-S(O)a、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10アルキル)スルファモイルまたはN,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は場合により１個以上のBで置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能であり;
Xがフェニル、5員ヘテロアリール、または6員ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはN、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を含み;
R7がハロおよびメチルから選択される１個以上の水素ではない置換基を表し;
nが0、1、2、3、または4であり;
R8がヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、アリールまたはヘテロアリールは場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されており;
R9がH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでR9は場合により１個以上のDで置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能であり;
AおよびBが次のものから独立してから選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシアルキル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-10アルキル-S(O)a、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH-、N-(C1-10アルキル)NHS(O)2NH-、N,N-(C1-10アルキル)2NS(O)2NH-、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)-、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオ;ならびに
Dがハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシおよびメルカプトから選択される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
R1が次のものからなるグループから選択され：水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエトキシ、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルおよびピロリジニルエトキシ;
R2、R3、R4、およびR5の少なくとも２個が水素であり、それぞれの水素ではないR2、R3、R4、およびR5が次のものから選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;
R6がH、メチル、エチル、ブロモまたはトリフルオロメチルであり;ならびに
Xがフェニルまたは5員ヘテロアリールである化合物。
【請求項３】
式(I-a)の化合物から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類：
【化２】
2010531875.tif 000130
。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;それぞれのR7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0、1または2であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項５】
次のものからなるグループから選択される請求項４に記載の化合物：
【化３−１】
2010531875.tif 000131
【化３−２】
2010531875.tif 000132
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項６】
次のものからなるグループから選択される請求項４に記載の化合物：
【化４】
2010531875.tif 000133
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、R1がメチルであり;R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;それぞれのR7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0、1または2であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項８】
次のものからなるグループから選択される請求項７に記載の化合物：
【化５−１】
2010531875.tif 000134
【化５−２】
2010531875.tif 000135
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項９】
次のものからなるグループから選択される請求項７に記載の化合物：
【化６】
2010531875.tif 000136
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項１０】
請求項３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個がHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5が次のものから選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;
R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;
R7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
nが0、1、または2であり;ならびに
R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項１１】
次のものからなるグループから選択される請求項１０に記載の化合物：
【化７−１】
2010531875.tif 000137
【化７−２】
2010531875.tif 000138
【化７−３】
2010531875.tif 000139
【化７−４】
2010531875.tif 000140
【化７−５】
2010531875.tif 000141
【化７−６】
2010531875.tif 000142
【化７−７】
2010531875.tif 000143
【化７−８】
2010531875.tif 000144
【化７−９】
2010531875.tif 000145
【化７−１０】
2010531875.tif 000146
【化７−１１】
2010531875.tif 000147
【化７−１２】
2010531875.tif 000148
【化７−１３】
2010531875.tif 000149
【化７−１４】
2010531875.tif 000150
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項１２】
次のものからなるグループから選択される請求項１０に記載の化合物：
【化８】
2010531875.tif 000151
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項１３】
式(I-b)の化合物から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類：
【化９】
2010531875.tif 000152
。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;それぞれのR7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0、1または2であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項１５】
次のものからなるグループから選択される請求項１４に記載の化合物：
【化１０−１】
2010531875.tif 000153
【化１０−２】
2010531875.tif 000154
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項１６】
次のものからなるグループから選択される請求項１４に記載の化合物：
【化１１】
2010531875.tif 000155
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項１７】
請求項１３に記載の化合物であって、R1がメチルであり;R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;それぞれのR7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0、1または2であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項１８】
次のものからなるグループから選択される請求項１７に記載の化合物：
【化１２−１】
2010531875.tif 000156
【化１２−２】
2010531875.tif 000157
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項１９】
次のものからなるグループから選択される請求項１７に記載の化合物：
【化１３】
2010531875.tif 000158
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２０】
請求項１３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個がHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5が次のものから選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;
R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;
R7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
nが0、1、または2であり;ならびに
R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項２１】
次のものからなるグループから選択される請求項２０に記載の化合物：
【化１４−１】
2010531875.tif 000159
【化１４−２】
2010531875.tif 000160
【化１４−３】
2010531875.tif 000161
【化１４−４】
2010531875.tif 000162
【化１４−５】
2010531875.tif 000163
【化１４−６】
2010531875.tif 000164
【化１４−７】
2010531875.tif 000165
【化１４−８】
2010531875.tif 000166
【化１４−９】
2010531875.tif 000167
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２２】
次のものからなるグループから選択される請求項２０に記載の化合物：
【化１５】
2010531875.tif 000168
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２３】
式(I-c)の化合物から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類：
【化１６】
2010531875.tif 000169
。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0または1であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項２５】
次のものからなるグループから選択される請求項２４に記載の化合物：
【化１７】
2010531875.tif 000170
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２６】
次のものからなるグループから選択される請求項２４に記載の化合物：
【化１８】
2010531875.tif 000171
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２７】
請求項２３に記載の化合物であって、R1がメチルであり;R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0または1であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項２８】
次のものからなるグループから選択される請求項２７に記載の化合物：
【化１９】
2010531875.tif 000172
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項２９】
次のものからなるグループから選択される請求項２７に記載の化合物：
【化２０】
2010531875.tif 000173
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項３０】
請求項２３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個がHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5が次のものから選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;
R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;
R7がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
nが0または1であり;ならびに
R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上のR10で置換されている化合物。
【請求項３１】
次のものからなるグループから選択される請求項３０に記載の化合物：
【化２１−１】
2010531875.tif 000174
【化２１−２】
2010531875.tif 000175
【化２１−３】
2010531875.tif 000176
【化２１−４】
2010531875.tif 000177
【化２１−５】
2010531875.tif 000178
【化２１−６】
2010531875.tif 000179
【化２１−７】
2010531875.tif 000180
【化２１−８】
2010531875.tif 000181
【化２１−９】
2010531875.tif 000182
【化２１−１０】
2010531875.tif 000183
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項３２】
次のものからなるグループから選択される請求項３１に記載の化合物：
【化２２】
2010531875.tif 000184
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項３３】
式(I-d)の化合物から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類：
【化２３】
2010531875.tif 000185
。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0または1であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項３５】
次のものからなるグループから選択される請求項３４に記載の化合物：
【化２４−１】
2010531875.tif 000186
【化２４−２】
2010531875.tif 000187
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項３６】
次のものからなるグループから選択される請求項３５に記載の化合物：
【化２５】
2010531875.tif 000188
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項３７】
請求項３３に記載の化合物であって、R1がメチルであり;R2、R3、R4およびR5がHであり;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7がフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0または1であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項３８】
次のものからなるグループから選択される請求項３７に記載の化合物：
【化２６】
2010531875.tif 000189
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項３９】
次のものからなるグループから選択される請求項３８に記載の化合物：
【化２７】
2010531875.tif 000190
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項４０】
請求項３３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個がHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5が次のものから選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;
R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;ならびに
R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項４１】
次のものからなるグループから選択される請求項４０に記載の化合物：
【化２８−１】
2010531875.tif 000191
【化２８−２】
2010531875.tif 000192
【化２８−３】
2010531875.tif 000193
【化２８−４】
2010531875.tif 000194
【化２８−５】
2010531875.tif 000195
【化２８−６】
2010531875.tif 000196
【化２８−７】
2010531875.tif 000197
【化２８−８】
2010531875.tif 000198
【化２８−９】
2010531875.tif 000199
【化２８−１０】
2010531875.tif 000200
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項４２】
次のものからなるグループから選択される請求項４１に記載の化合物：
【化２９】
2010531875.tif 000201
およびそれらの医薬的に許容できる塩類。
【請求項４３】
式(I-e)の化合物から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類であって：
【化３０】
2010531875.tif 000202
R9がアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここでR9は場合によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシおよびメルカプトから選択される１個以上の基で置換されている化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個がHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5が次のものから独立して選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;R6がH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7が独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;nが0、1、または2であり;R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されており;ならびにR9がアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルから選択される化合物。
【請求項４５】
次のものからなるグループから選択される請求項４３に記載の化合物：
【化３１】
2010531875.tif 000203
。
【請求項４６】
式(II)の化合物から選択される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類であって:
【化３２】
2010531875.tif 000204
R1がH、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチルおよびピロリジニルメチルからなるグループから選択され;
R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個がHであり、それ以外はH、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチルおよびピロリジニルメチルからなるグループから独立して選択され;
R6がHまたはメチルであり;
Xがフェニル、5員ヘテロアリール、または6員ヘテロアリールであり、それぞれは場合によりハロで置換されており、ここでヘテロアリールはN、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を含み;
R7がハロであり、nが0または1であり;ならびに
R8がヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2で置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている化合物。
【請求項４７】
有効量の１種類以上の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の医薬組成物であって、さらに１種類以上の抗癌剤を含む医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４７に記載の医薬組成物であって、１種類以上の抗癌剤が次のものからなるグループから選択される医薬組成物：シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドマイド、HDAC阻害剤、CDK阻害剤、カンプトテシンおよびトポテカン。
【請求項５０】
動物において異常な細胞増殖および／または分化に起因する疾患を抑制または処置する方法であって、その動物に療法上有効量の１種類以上の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、動物が人間である方法。
【請求項５２】
請求項５０に記載の方法であって、疾患がヒストンデアセチラーゼまたはCDKにより仲介される方法。
【請求項５３】
請求項５０に記載の方法であって、疾患が細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝が関連する代謝異常、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経系疾患、およびアルツハイマー病からなるグループから選択される方法。
【請求項５４】
請求項５０に記載の方法であって、疾患が癌または肺線維症である方法。
【請求項５５】
請求項５０に記載の方法であって、疾患が膀胱癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、および甲状腺癌からなるグループから選択される癌である方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
[0001]  この出願は、2007年6月26日に出願された米国仮出願シリアル番号60/946,276および2008年5月7日に出願された米国仮出願シリアル番号61/051,190の利益を主張する。これらの出願の開示を本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
[0002]  本発明は概して酵素阻害活性を有する化合物、その化合物を含む医薬組成物、および疾患の処置に有用な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  ヒストン類は、DNAと共同でクロマチンを構成するタンパク質構成要素である。ヒストン類は例えばヒストンデアセチラーゼ(HDAC)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)のような様々な酵素の共有結合修飾を受ける。コアヒストンの共有結合修飾は、タンパク質−タンパク質相互作用およびDNAへのタンパク質のアクセスに影響を与える。
【０００４】
[0004]  HDAC類は、ヒストン類および他のタンパク質上のリシン残基の脱アセチル化を触媒する。低レベルのヒストンアセチル化は遺伝子発現の抑制と関係することが知られている。従って、異常なHDAC活性は細胞の調節における繊細な均衡を壊し得る。HDAC類は、４個の構造的および機能的に異なる系統発生的クラスに属する：クラスI(HDAC-1、-2、-3、および-8)の化合物は酵母RPD3と密接に関連する；クラスIIa(HDAC-4、-5、-7、および-9)およびクラスIIb(HDAC-6および-10)は、酵母HDAC-1とドメインを共有している；最近記述されたクラスIV(HDAC-11を含む)は、クラスIおよびクラスIIのHDAC類の両方の特性を示す。上記の全てのHDAC類は亜鉛依存プロテアーゼである。クラスIIIのHDAC類は、酵母の転写抑制因子であるSir2との配列類似性に基づいて同定され、それらのデアセチラーゼ機能のために補因子NAD+を必要とする。例えば、2008年2月5日にウェブ上で発表されたMarielle Paris et al., Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY XXXX, xxx, 000-000を参照。
【０００５】
[0005]  HDAC活性は様々なヒトの疾患状態において重要な役割を果たしていることが報告されている。従って、HDAC阻害剤は広い範囲の患者に療法上の利益を提供し得る。療法上の重要性により、様々なタイプのHDAC阻害剤が今までに開発されている。例えば、Moradeli et al., Histone Deacetylase Inhibitors: Latest Developments, Trends, and Prospects, CURR. MED. CHEM.: ANTI-CANCER AGENTS 5(5):529-560 (2005)を参照。
【０００６】
[0006]サイクリン依存性キナーゼ類(CDK類)は、細胞周期の調節に関する転写およびmRNAのプロセシングを制御しているタンパク質キナーゼ酵素である。CDK類はタンパク質をセリンおよびスレオニンのアミノ酸残基においてリン酸化するセリン/スレオニンキナーゼ類のグループに属する。CDKは、サイクリンと結合してサイクリン依存性キナーゼ複合体を形成することにより活性化される。CDKファミリーには少なくとも９種類のメンバー、すなわち、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9が含まれることが確認されており、CDK類は細胞周期の様々な期(phase)においてその進行のために特定のサイクリンと対になる。CDK類は、その酵素が細胞周期に関する主要な制御スイッチであるために、抗癌薬の標的であると考えられている。
【０００７】
[0007]  JP 2003-313126は、イミダゾピリジンに結合したチアゾール環を含み腫瘍の処置に有用であると言われている化合物を開示している。
【０００８】
[0008]  WO 2005/092899は、HDAC酵素活性を阻害するのに有用な一連の化合物について言及しており、ここでその化合物は、様々な環式基に結合した、アミノまたはヒドロキシル置換されたアニリン誘導体である。
【０００９】
[0009]  HDACおよびCDKの活性と関係があることが示されている様々な症状に適切な療法を提供するための新規の阻害剤を開発することの継続する需要が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】JP 2003-313126
【特許文献２】WO 2005/092899
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Marielle Paris et al., Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY XXXX, xxx, 000-000
【非特許文献２】Moradeli et al., Histone Deacetylase Inhibitors: Latest Developments, Trends, and Prospects, CURR. MED. CHEM.: ANTI-CANCER AGENTS 5(5):529-560 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
[0010]  様々な態様において、HDAC阻害活性を有する化合物、その化合物を含む組成物、および異常な細胞増殖または分化に起因する疾患を処置するために有用な方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[0011]  式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【００１４】
【化１】
2010531875.tif 000003
【００１５】
ここで、
R1、R2、R3、R4およびR5は次のものからなるグループから独立して選択され：H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-10アルキル-S(O)a、C1-6アルコキシカルボニル、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)-、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオ;ここでR1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは場合により１個以上のAにより置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能である；
R6はH、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-10アルキル-S(O)a、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-10アルキル)スルファモイルまたはN,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は場合により１個以上のBにより置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能である；
Xはフェニル、5員ヘテロアリール、または6員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはN、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を含む;
R7は環X上の１個以上の任意の水素では無い置換基を表す。存在する場合、それぞれのR7はハロおよびメチルから独立して選択される;
nは環X上の水素では無い置換基R7の数であり、0、1、2、3、または4であることができる。nの最大値は環Xの性質に依存する；
R8はヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、アリールまたはヘテロアリールは場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている;
R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでR9は場合により１個以上のDにより置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能である；
AおよびBは独立して次のものから選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシアルキル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-10アルキル-S(O)a、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH-、N-(C1-10アルキル)NHS(O)2NH-、N,N-(C1-10アルキル)2NS(O)2NH-、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)-、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオ;ならびに
Dはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシおよびメルカプトから選択される。
【００１６】
[0012]  AおよびBの限定的でない例には次のものが含まれる：ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、アリール、ヘテロシクリルシクロアルキルおよびヘテロアリール。
【００１７】
[0013]  本明細書におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、A、およびBの定義において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ、および同様の基に関する炭素の範囲は、列挙された範囲(recited ranges)C1-10およびC2-10に含まれる全ての範囲を含む。例えば、限定的でない方式において、C1-10およびC2-10はC1-6およびC1-3の開示を含む。様々な態様において、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニルその他のような基を含むC1-10炭素鎖は、それぞれのC1-6およびC1-3のより短い炭素鎖、例えばC1-6アルキル、C1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-3アルケニル、C2-6アルキニルおよびC2-3アルキニルを含む。
【００１８】
[0014]  ある態様において、R2、R3、R4、およびR5の内の少なくとも２個はHである。
【００１９】
[0015]  ある態様において、R1はメチルでありR6はHである。
【００２０】
[0016]  ある態様において、R9はHである。
【００２１】
[0017]  Xがフェニルである態様において、nは0であり；別の態様において、nは1であり；別の態様において、nは2である。
【００２２】
[0018]  ある態様において、R8はヒドロキシであり、化合物はヒドロキサメート類と特性づけられる。別の態様において、R8は置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、化合物はアリールアミド類と特性づけられる。
【００２３】
[0019]  ある態様において、Xはフェニルである。様々な態様において、N-R9および-C(O)NH-R8基はフェニル上に1,4配置で配置されており、N-R9が1の位置であると考えられる。
【００２４】
[0020]  ある態様において、Xはチオフェンである。様々な態様において、N-R9および-C(O)NH-R1基はチオフェン上に2,5配置で配置されており、N-R9が2の位置であると考えられる(チオフェン環のS原子を1の位置とする)。
【００２５】
[0021]  ある態様において、Xはピリジンである。様々な態様において、N-R9および-C(O)NH-R1基はピリジン上に2,5配置で配置されており、N-R9が2の位置であると考えられ、または3,6配置で配置されており、N-R9が3の位置であると考えられる(全ての場合において、ピリジン環のN原子を1の位置とする)。
【００２６】
[0022]  下記の表において、n=0またはn=1で例を示す。n=0の場合、R7の縦列における記載をH(水素)と記して全ての置換基が水素であることを示す。n=1の場合、R7の縦列における記載は単一の水素では無い置換基の同定および位置を示す。
【００２７】
[0023]  医薬組成物は、HDACおよび／またはCDKの阻害に有効な量の１種類以上の上記の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む。
【００２８】
[0024]  異常な細胞増殖および分化に起因する疾患を抑制または処置する方法は、対象に療法上有効量の本明細書で記述する１種類以上の化合物を投与することを含む。他の方法は、１種類以上の化合物を他の抗癌剤と一緒に投与することによる共同療法を含む。
【００２９】
[0025]  上記の化合物を、下記の詳細な記述でより完全に記述する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
[0026]  下記の記述は本質的に単に代表的なものであり、本開示、出願、または用途を限定することを意図するものではない。
【００３１】
[0027]  "アルケニル"は、少なくとも１部位の不飽和、すなわち炭素−炭素、sp2二重結合を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。ある態様において、アルケニルは2〜12個の炭素原子を有する。一部の態様において、アルケニルはC2-C10アルケニル基またはC2-C6アルケニル基である。アルケニル基の例には、エチレンまたはビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(-C5H7)、および5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が含まれるがそれらに限定されない。
【００３２】
[0028]  "アルカノイル"は基RC(O)-であり;"アルカノイルオキシ"はRC(O)O-であり;"アルカノイルアミノ"はRC(O)NR’-であり;ここでRは本明細書で定められるアルキル基であり、R’は水素またはアルキルである。様々な態様において、RはC1-C10アルキル基またはC1-C6アルキル基である。
【００３３】
[0029]  "アルコキシ"はRO-であり、ここでRはアルキルである。アルコキシ基の限定的でない例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【００３４】
[0030]  "アルコキシアルキル"は、アルコキシ基で置換されているアルキル部分を指す。アルコキシアルキル基の例には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシエチルが含まれる。
【００３５】
[0031]  "アルコキシカルボニル"はROC(O)-であり、ここでRは本明細書で定められるアルキル基である。様々な態様において、RはC1-C10アルキル基またはC1-C6アルキル基である。
【００３６】
[0032]  "アルキル"は直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指す。ある態様において、アルキルは1〜12個の炭素原子を有する。一部の態様において、アルキルはC1-C10アルキル基またはC1-C6アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれるがそれらに限定されない。
【００３７】
[0033]  "アルキルアミノ"は、１個以上のアルキル基で置換されているアミノ基を指す。"N-(アルキル)アミノ"はRNH-であり、"N,N-(アルキル)2アミノ"はR2N-であり、ここでR基は本明細書で定められるアルキルであり、同じまたは異なっている。様々な態様において、RはC1-C10アルキル基またはC1-C6アルキル基である。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびメチルエチルアミノ(methylethylamno)が含まれる。
【００３８】
[0034]  "アルキルアミノアルキル"は、アルキルアミノ基で置換されているアルキル部分を指し、ここでアルキルアミノは本明細書で定められるものである。アルキルアミノアルキル（alkylaminoakyl）基の例には、メチルアミノメチルおよびエチルアミノメチルが含まれる。
【００３９】
[0035]  "アルキニル"は少なくとも１部位の不飽和、すなわち炭素−炭素、sp三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭素鎖基を指す。ある態様において、アルキニルは2〜12個の炭素原子を有する。一部の態様において、アルキニルはC2-C10アルキニル基またはC2-C6アルキニル基である。アルキニル基の例には、アセチレニック(-C≡CH)およびプロパルギル(-CH2C≡CH)が含まれる。
【００４０】
[0036]  "アリール"は、それぞれの環の原子が7個までのあらゆる単環式または二環式の炭素環を指し、ここで少なくとも1個の環は芳香族、または5もしくは6員のシクロアルキル基と融合した炭素環式芳香族基を含む5〜14個の炭素原子の芳香環系である。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれるがそれらに限定されない。
【００４１】
[0037]  "アリールオキシ"はRO-であり、ここでRはアリールである。"アリールチオ"はRS-であり、ここでRはアリールである。
【００４２】
[0038]  "カルバモイル"は基NH2-C(O)-であり;窒素はアルキル基で置換されていることができる。N-(アルキル)カルバモイルはRNH-C(O)-であり、N,N-(アルキル)2カルバモイルはR2N-C(O)-であり、ここでR基は本明細書で定められるアルキルであり、同じまたは異なっている。様々な態様において、RはC1-C10アルキル基またはC1-C6アルキル基である。
【００４３】
[0039]  "シクロアルキル"は少なくとも1個の飽和または部分的に不飽和の環構造を含むヒドロカルビル基であり、環の炭素を介して結合している。様々な態様において、それは飽和、または部分的に不飽和のC3-C12環式部分を指し、その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００４４】
[0040]  "シクロアルキルオキシ"はRO-であり、ここでRはシクロアルキルである。
【００４５】
[0041]  "シクロアルキルアルキル"はシクロアルキル基で置換されているアルキル部分を指し、ここでシクロアルキルは本明細書で定められるものである。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００４６】
[0042]  "ジアルキルアミノ"はRR'N-基を指し、ここでRおよびR'は独立して本明細書で定められるアルキルである。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノおよびメチルプロピルアミノが含まれるがそれらに限定されない。様々な態様において、RおよびR'は独立してC1-C10アルキルまたはC1-C6アルキルである。
【００４７】
[0043]  "ジアルキルアミノアルキル"は、ジアルキルアミノ基で置換されているアルキル部分を指し、ここでジアルキルアミノは本明細書で定められるものである。ジアルキルアミノアルキル基の例にはジメチルアミノメチルおよびジエチルアミノメチルが含まれるがそれらに限定されない。
【００４８】
[0044]  "ハロ"はクロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、フルオロ(-F)またはヨード(-I)を指す。
【００４９】
[0045]  "ハロアルコキシ"は１個以上のハロ基で置換されているアルコキシ基を指し、ハロアルコキシ基の例には-OCF3、-OCHF2および-OCH2Fが含まれるがそれらに限定されない。
【００５０】
[0046]  "ハロアルコキシアルキル"はハロアルコキシ基で置換されているアルキル部分を指し、ここでハロアルコキシは本明細書で定められるものである。ハロアルコキシアルキル基の例には、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチルおよびトリフルオロメトキシエチルが含まれる。
【００５１】
[0047]  "ハロアルキル"は、１個以上のハロ基で置換されているアルキル部分を指す。ハロアルキル基の例には、-CF3および-CHF2が含まれる。
【００５２】
[0048]  "ヘテロシクリル"は下記で定められるヘテロアリール類を含み、2〜14個の環炭素原子ならびに環炭素原子に加えてP、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子の、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式基を指す。様々な態様において、ヘテロ環式基は炭素を通して、またはヘテロ原子を通して別の部分に結合しており、場合により炭素またはヘテロ原子上で置換されている。ヘテロシクリルの例には次のものが含まれる：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン-2-オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのN-酸化物。
【００５３】
[0049]  "ヘテロシクリルオキシ"はRO-であり、ここでRはヘテロシクリルである。"ヘテロシクリルチオ"はRS-であり、ここでRはヘテロシクリルである。
【００５４】
[0050]  ”ヘテロアリール”はそれぞれの環の中に7個までの原子を有する単環式、二環式または三環式基を指し、ここで少なくとも1個の環は芳香族であり、環の中にN、OおよびSからなるグループから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールの限定的でない例には次のものが含まれる：ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾイル(isoxazoyl)、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニル。ヘテロアリールの結合は芳香環を介して、または、もしヘテロアリールが二環式もしくは三環式であり、環の1個が芳香族でない、もしくはヘテロ原子を含まない場合、非芳香環もしくはヘテロ原子を含まない環を通して起こることができる。”ヘテロアリール”は、あらゆる窒素を含むヘテロアリールのN酸化物誘導体を含むことも理解されている。
【００５５】
[0051]  "ヘテロアリールオキシ"はRO-であり、ここでRはヘテロアリールである。
【００５６】
[0052]  "ヒドロキシアルコキシ"はヒドロキシル基(-OH)で置換されているアルコキシ基を指し、ここでアルコキシは本明細書で定められるものである。ヒドロキシアルコキシの例はヒドロキシエトキシである。
【００５７】
[0053]  "ヒドロキシアルキル"は少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されている線状または分岐鎖の一価C1-C10炭化水素基であり、ヒドロキシアルキル基の例にはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれるがそれらに限定されない。
【００５８】
[0054]  "スルファモイル"はNH2-S(O)2O-であり;"N-(アルキル)スルファモイル"はRNH-S(O)2O-であり;"N,N-(アルキル)2スルファモイル"はR2N-S(O)2O-であり、ここでR基は本明細書で定められるアルキルであり、同じまたは異なっている。様々な態様において、RはC1-C10アルキル基またはC1-C6アルキル基である。
【００５９】
[0055]  ”医薬的に許容できる”は、医薬品における使用に適切であること、一般にその用途に関して安全であると考えられること、その用途に関して国家の、もしくは州の政府の行政機関により公式に承認されていること、または動物における、より詳細にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方にリストされていることを意味する。
【００６０】
[0056]  ”医薬的に許容できるキャリヤー”は、医薬的に許容でき、それと一緒に本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、またはキャリヤー、または他の成分を指す。
【００６１】
[0057]  ”医薬的に許容できる塩”は、望ましい薬理活性を増進することができる塩を指す。医薬的に許容できる塩類には、無機または有機酸と共に形成される酸付加塩類、金属塩類およびアミン塩類が含まれる。無機酸と共に形成される酸付加塩の例には、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸およびリン酸との塩類が含まれる。有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタン-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチル-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン1-カルボン酸、グルコ-ヘプトン酸、4,4’-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-ナフトエ)酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシ-ナフトエ酸類、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸と共に形成される酸付加塩の例。金属塩類の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、および銅イオンとの塩類が含まれる。アミン塩類の例には、アンモニアおよびカルボン酸と塩類を形成するのに十分に強い有機窒素塩基との塩類が含まれる。
【００６２】
[0058]  ”療法上有効量”は、疾患の処置のために対象に投与された場合に疾患の処置を達成するのに十分である化合物の量を指す。”療法上有効量”は、化合物、処置すべき対象の疾患およびその重症度、年齢、体重、等に依存して異なり得る。
【００６３】
[0059]  許容できる異性体、例えば互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合(E-および/またはZ-)、環置換パターンにおけるシスおよびトランス配置の配置異性体（configurational isomer）、ならびに同位体変種(isotopic variants)は、適用可能であれば本明細書に含まれる。
【００６４】
[0060]  １態様において、本発明は式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供し、ここでR1、R2、R3、R4およびR5は次のものからなるグループから独立して選択され：H、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-6アルキル-S(O)a、C1-6アルコキシカルボニル、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)-、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオ;ここでR1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、場合により１個以上のAで置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能であり;R6はH、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N-(C1-3アルキル)アミノ、N,N-(C1-2アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N-(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-2アルキル)2カルバモイル、aが0、1もしくは2であるC1-3アルキル-S(O)a、NH2-S(O)2NH-、N-(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N-(C1-3アルキル)2スルファモイルであり;ここでR6は場合により１個以上のBで置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能であり;Xはフェニル、5員ヘテロアリール、または6員ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはN、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を含み;R7およびnは上記で定められたものであり;R8はヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、アリールまたはヘテロアリールは場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の基R10で置換されており;R9はH、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここでR9は場合により１個以上のDで置換されており、その任意の置換は化学的に実現可能であり;AおよびBは独立して次のものから選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、aが0、1または2であるC1-6アルキル-S(O)a、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、H2NS(O)2NH-、N-(C1-6アルキル)NHS(O)2NH-、N,N-(C1-6アルキル)2NS(O)2NH-、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C=O)-、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオ;ならびにDはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アジド、カルボキシおよびメルカプトから選択される。
【００６５】
[0061]  １態様において、本発明は式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供し:
【００６６】
【化２】
2010531875.tif 000004
【００６７】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびXは上記の様々な態様において定められたものである。特定の態様において、R9はHである。
【００６８】
[0062]  式(I)の化合物は、置換または非置換のイミダゾピリジン環をアミノを含む基-NR9-X-CONH-R8につなげる二価チアゾール環を含む。チアゾール環は、R6によっても置換されている。式(I)は、チアゾール環上の置換基の結合が多様であることを示す。例えば、イミダゾピリジン環およびあらゆるR6は式(I)に描かれる炭素原子4-および5-に結合していることができる。R6が水素である場合、イミダゾピリジン環およびアミノを含む基の結合を説明するのにチアゾールを二価であると呼ぶのが慣例である。特定の態様において、化合物は式(I)に定めた置換基を有する式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)および式(I-e)の化合物から選択される。
【００６９】
【化３−１】
2010531875.tif 000005
【００７０】
【化３−２】
2010531875.tif 000006
【００７１】
。
【００７２】
[0063]  本明細書で記述される化合物は、HDAC類および／またはCDK類を阻害するのに有用である。従って、１態様において、本発明の化合物は、例えば哺乳類のHDACおよび／またはCDKのようなHDACおよび／またはCDK酵素を阻害するのに用いられる。より詳細には、本発明の化合物は、HDACおよび／またはCDKに仲介される疾患または異常を処置または抑制するために用いることができる。
【００７３】
[0064]  化合物のある態様において、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の１個以上（全てを含む）はさらに次のように限定される：
[0065]  R1は次のものからなるグループから選択され：水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエトキシ、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルおよびピロリジニルエトキシ;
[0066]  R2、R3、R4、およびR5は次のものから独立してから選択され：水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ(3-oxetanoxy)、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;ある態様において、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも２個はHであり;
[0067]  R6はH、メチル、エチル、ブロモまたはトリフルオロメチルであり;
[0068]  Xはフェニルまたは5員ヘテロアリールであり;
[0069]  R7は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0、1または2であり;ならびに
[0070]  R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル(alicyclyl)、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【００７４】
[0071]  特定の態様において、R8はヒドロキシ、
【００７５】
【化４】
2010531875.tif 000007
【００７６】
である。
【００７７】
[0072]  様々な態様において、チアゾールおよび-CONHR8部分へのNHリンカーは、式(I-a)または(I-b)のフェニル環の周りに、1,3-(メタ)または1,4-(パラ)配置のどちらかで配置される。R7はフェニル環のNHリンカーおよび-CONHR8部分により占有されていないあらゆる環位置に結合することができ、その結合は1,2-(オルト)、1,3-(メタ)および1,4-(パラ)配置を含み、ここでNHリンカーが1位である。下記の表において、R7のオルト-、メタ-およびパラ-配置は、それぞれ式(I-a)および(I-b)に示されるフェニル環の2、3、および4位への結合を意味する。R7がオルト-置換(すなわち、2位)である場合、メタ-CONHR8部分は5位にあることを意図している。
【００７８】
[0073]  １態様において、本発明は式(I-a)の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供し:
【００７９】
【化５】
2010531875.tif 000008
【００８０】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上記で式(I)の様々な観点に関して定められたものである。
【００８１】
[0074]  式(I-a)のある態様において、R1、R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0、1または2であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基で置換されている。
【００８２】
[0075]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる：
【００８３】
【化６】
2010531875.tif 000009
【００８４】
【表１−１】
2010531875.tif 000010
【００８５】
【表１−２】
2010531875.tif 000011
【００８６】
。
【００８７】
[0076]  式(I-a)の別の態様において、R1はメチルであり;R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【００８８】
[0077]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【００８９】
【化７】
2010531875.tif 000012
【００９０】
【表２−１】
2010531875.tif 000013
【００９１】
【表２−２】
2010531875.tif 000014
【００９２】
【表２−３】
2010531875.tif 000015
【００９３】
。
【００９４】
[0078]  式(I-a)の別の態様において、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個はHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5は独立して次のものから選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【００９５】
[0079]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【００９６】
【化８】
2010531875.tif 000016
【００９７】
【表３−１】
2010531875.tif 000017
【００９８】
【表３−２】
2010531875.tif 000018
【００９９】
【表３−３】
2010531875.tif 000019
【０１００】
【表３−４】
2010531875.tif 000020
【０１０１】
【表３−５】
2010531875.tif 000021
【０１０２】
【表３−６】
2010531875.tif 000022
【０１０３】
【表３−７】
2010531875.tif 000023
【０１０４】
【表３−８】
2010531875.tif 000024
【０１０５】
【表３−９】
2010531875.tif 000025
【０１０６】
【表３−１０】
2010531875.tif 000026
【０１０７】
【表３−１１】
2010531875.tif 000027
【０１０８】
【表３−１２】
2010531875.tif 000028
【０１０９】
【表３−１３】
2010531875.tif 000029
【０１１０】
。
【０１１１】
[0080]  １態様において、本発明は式(I-b)の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供し:
【０１１２】
【化９】
2010531875.tif 000030
【０１１３】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記の式(I)および(I-a)の様々な観点に関して定められたものである。
【０１１４】
[0081]  式(I-b)のある態様において、R1、R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0、または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０１１５】
[0082]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１１６】
【化１０】
2010531875.tif 000031
【０１１７】
【表４−１】
2010531875.tif 000032
【０１１８】
【表４−２】
2010531875.tif 000033
【０１１９】
。
【０１２０】
[0083]  式(I-b)の他の態様において、R1はメチルであり;R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０１２１】
[0084]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１２２】
【化１１】
2010531875.tif 000034
【０１２３】
【表５−１】
2010531875.tif 000035
【０１２４】
【表５−２】
2010531875.tif 000036
【０１２５】
【表５−３】
2010531875.tif 000037
【０１２６】
。
【０１２７】
[0085]  式(I-b)の別の態様において、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個はHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5は次のものから独立して選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０１２８】
[0086]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１２９】
【化１２】
2010531875.tif 000038
【０１３０】
【表６−１】
2010531875.tif 000039
【０１３１】
【表６−２】
2010531875.tif 000040
【０１３２】
【表６−３】
2010531875.tif 000041
【０１３３】
【表６−４】
2010531875.tif 000042
【０１３４】
【表６−５】
2010531875.tif 000043
【０１３５】
【表６−６】
2010531875.tif 000044
【０１３６】
【表６−７】
2010531875.tif 000045
【０１３７】
【表６−８】
2010531875.tif 000046
【０１３８】
【表６−９】
2010531875.tif 000047
【０１３９】
【表６−１０】
2010531875.tif 000048
【０１４０】
【表６−１１】
2010531875.tif 000049
【０１４１】
【表６−１２】
2010531875.tif 000050
【０１４２】
。
【０１４３】
[0087]  １態様において、本発明は式(I-c)の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供する:
【０１４４】
【化１３】
2010531875.tif 000051
【０１４５】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で式(I)、(I-a)、および(I-b)の様々な観点に関して定められたものである。
【０１４６】
[0088]  式(I-c)のある態様において、R1、R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０１４７】
[0089]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１４８】
【化１４】
2010531875.tif 000052
【０１４９】
。
【０１５０】
[0090]  様々な態様において、NHリンカーおよびCONHR8基はチオフェン環の周りに2,4-または2,5-配置で配置され、任意のR7基はそれ以外の位置を占める。表は、１態様においてチオフェン上で2,5-配置を有し、別の態様においてチオフェン上で2,4-配置を有する式(I-c1)の化合物を記載する；表の化合物において、n=0であり、R7の縦列の下に”H”を記載することによりこれを示す。
【０１５１】
【表７】
2010531875.tif 000053
【０１５２】
[0091]  式(I-c)の他の態様において、R1はメチルであり;R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基で置換されている。
【０１５３】
[0092]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１５４】
【化１５】
2010531875.tif 000054
【０１５５】
。
【０１５６】
[0093]  次の表は、１態様においてチオフェン上で2,5-配置を有し、別の態様においてチオフェン上で2,4-配置を有する式(I-c2)の化合物を記載する；表の化合物において、n=0であり、R7の縦列の下に”H”を記載することによりこれを示す。
【０１５７】
【表８】
2010531875.tif 000055
【０１５８】
[0094]  式(I-c)の別の態様において、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個はHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5は次のものから独立して選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ(3-oxetanoxy)、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０１５９】
[0095]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１６０】
【化１６】
2010531875.tif 000056
【０１６１】
。
【０１６２】
[0096]  表は１態様においてチオフェン上で2,5-配置を有し、別の態様においてチオフェン上で2,4-配置を有する式(I-c3)の化合物を開示する。例えば、”参照番号c3-01"とラベルした行は、２種類のチオフェンHDAC化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類を開示する。第１の化合物は式(I-c3)の化合物上にc3-01行のR1-R8置換基を含み、ここで-NH-および-C(O)NHR8はチオフェン環の周りに2,5-配置で配置され、S原子を1位とする。参照番号c3-01により包含される第２の化合物（および塩類）は、同じ置換基R1-R8を有するが、-NH-および-C(O)NHR8はチオフェン環の周りに2,4-配置で配置されている。
【０１６３】
[0097]  表の化合物において、n=0またはn=1である。n=0である場合、慣例として、R7の縦列の下に”H”を記載することによりこれを示す。n=1である場合、R7の縦列に記載された置換基はチオフェン環上の-NH-または-C(O)NHR8基に占有されていない２箇所の”空いた”位置の内の１箇所に結合している。参照番号が2,5-置換されたチオフェンを開示する場合、置換基R7は第１態様において3位、第２態様において4位にある。同様に、参照番号が2,4-置換されたチオフェンを開示する場合、置換基R7は第１態様において3位、第２態様において5位にある。これを表において（参照番号c3-145〜c3-148）参照番号の下の個々のチオフェンの配置の括弧内の記載により示す。従って、例えば、参照番号c3-145（ヒドロキサメート）およびc3-147（アリールアミド）のそれぞれは、それぞれの化合物の3-フルオロ-2,5-チオフェンジイル(3-fluoro-2,5-thiophendiyl)および4-フルオロ-2,5-チオフェンジイル(4-fluoro-2,5-thiophendiyl)種の両方を包含し、一方c3-146およびc3-148のそれぞれは、それぞれのヒドロキサメートおよびアリールアミドの3-フルオロ-2,4-チオフェンジイル(3-fluoro-2,4-thiophendiyl)および5-フルオロ-2,4-チオフェンジイル(5-fluoro-2,4-thiophendiyl)種を包含する。
【０１６４】
[0098]  式I-c3の化合物の表
【０１６５】
【表９−１】
2010531875.tif 000057
【０１６６】
【表９−２】
2010531875.tif 000058
【０１６７】
【表９−３】
2010531875.tif 000059
【０１６８】
【表９−４】
2010531875.tif 000060
【０１６９】
【表９−５】
2010531875.tif 000061
【０１７０】
【表９−６】
2010531875.tif 000062
【０１７１】
【表９−７】
2010531875.tif 000063
【０１７２】
【表９−８】
2010531875.tif 000064
【０１７３】
【表９−９】
2010531875.tif 000065
【０１７４】
【表９−１０】
2010531875.tif 000066
【０１７５】
【表９−１１】
2010531875.tif 000067
【０１７６】
*参照番号c3-145 (ヒドロキサメート)およびc3-147 (アリールアミド)のそれぞれは、それぞれの化合物の3-フルオロ-2,5-チオフェンジイルおよび4-フルオロ-2,5-チオフェンジイル種の両方を包含し、一方c3-146およびc3-148のそれぞれは、それぞれのヒドロキサメートおよびアリールアミドの3-フルオロ-2,4-チオフェンジイルおよび5-フルオロ-2,4-チオフェンジイル種の両方を包含する。
【０１７７】
[0099]  １態様において、本発明は式(I-c)の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供する:
【０１７８】
【化１７】
2010531875.tif 000068
【０１７９】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で式(I)、(I-a)、(I-b)、および(I-c)のいずれかに関して定められたものである。
【０１８０】
[00100]  式(I-d)のある態様において、R1、R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、それは場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０１８１】
[00101]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１８２】
【化１８】
2010531875.tif 000069
【０１８３】
。
【０１８４】
[00102]  表は１態様においてチオフェン上で2,5-配置を有し、別の態様においてチオフェン上で2,4-配置を有する式(I-d1)の化合物を記載する；表の化合物において、n=0であり、R7の縦列の下に”H”を記載することによりそれを示す。
【０１８５】
【表１０】
2010531875.tif 000070
【０１８６】
[00103]  式(I-d)の別の態様において、R1はメチルであり;R2、R3、R4およびR5はHであり;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基で置換されている。
【０１８７】
[00104]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１８８】
【化１９】
2010531875.tif 000071
【０１８９】
。
【０１９０】
[00105]  表は、１態様においてチオフェン上で2,5-配置を有し、別の態様においてチオフェン上で2,4-配置を有する式(I-d2)の化合物を記載する；表の化合物において、n=0であり、R7の縦列の下に”H”を記載することによりそれを示す。
【０１９１】
【表１１】
2010531875.tif 000072
【０１９２】
[00106]  式(I-d)の別の態様において、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個はHであり、それぞれの水素ではないR1、R2、R3、R4およびR5は次のものから独立して選択され：クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;R7は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基で置換されている。
【０１９３】
[00107]  その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０１９４】
【化２０】
2010531875.tif 000073
【０１９５】
。
【０１９６】
[00108]  表は１態様においてチオフェン上で2,5-配置を有し、別の態様においてチオフェン上で2,4-配置を有する式(I-d3)の化合物を開示する。例えば、”参照番号d3-01"とラベルした行は、２種類のチオフェンHDAC化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類を開示する。第１の化合物は式(I-d3)の化合物上にc3-01行のR1-R8置換基を含み、ここで-NH-および-C(O)NHR8はチオフェン環の周りに2,5-配置で配置され、S原子を1位とする。参照番号c3-01により包含される第２の化合物（および塩類）は、同じ置換基R1-R8を有するが、-NH-および-C(O)NHR8はチオフェン環の周りに2,4-配置で配置されている。
【０１９７】
[00109]  表の化合物において、n=0またはn=1である。n=0である場合、慣例として、R7の縦列の下に”H”を記載することによりこれを示す。n=1である場合、R7の縦列に記載された置換基はチオフェン環上の-NH-または-C(O)NHR8基に占有されていない２箇所の”空いた”位置の内の１箇所に結合している。参照番号が2,5-置換されたチオフェンを開示する場合、置換基R7は第１態様において3位、第２態様において4位にある。同様に、参照番号が2,4-置換されたチオフェンを開示する場合、置換基R7は第１態様において3位、第２態様において5位にある。これを表において（参照番号d3-145〜d3-148）参照番号の下の個々のチオフェンの配置の括弧内の記載により示す。従って、例えば、参照番号d3-145（ヒドロキサメート）およびd3-147（アリールアミド）のそれぞれは、それぞれの化合物の3-フルオロ-2,5-チオフェンジイルおよび4-フルオロ-2,5-チオフェンジイル種の両方を包含し、一方d3-146およびd3-148のそれぞれは、それぞれのヒドロキサメートおよびアリールアミドの3-フルオロ-2,4-チオフェンジイルおよび5-フルオロ-2,4-チオフェンジイル種を包含する。
【０１９８】
[00110]  式I-d3の化合物：
【０１９９】
【表１２−１】
2010531875.tif 000074
【０２００】
【表１２−２】
2010531875.tif 000075
【０２０１】
【表１２−３】
2010531875.tif 000076
【０２０２】
【表１２−４】
2010531875.tif 000077
【０２０３】
【表１２−５】
2010531875.tif 000078
【０２０４】
【表１２−６】
2010531875.tif 000079
【０２０５】
【表１２−７】
2010531875.tif 000080
【０２０６】
【表１２−８】
2010531875.tif 000081
【０２０７】
【表１２−９】
2010531875.tif 000082
【０２０８】
【表１２−１０】
2010531875.tif 000083
【０２０９】
【表１２−１１】
2010531875.tif 000084
【０２１０】
*参照番号d3-145 (ヒドロキサメート)およびd3-147 (アリールアミド)のそれぞれは、それぞれの化合物の3-フルオロ-2,5-チオフェンジイルおよび4-フルオロ-2,5-チオフェンジイル種の両方を包含し、一方d3-146およびd3-148のそれぞれは、それぞれのヒドロキサメートおよびアリールアミドの3-フルオロ-2,4-チオフェンジイルおよび5-フルオロ-2,4-チオフェンジイル種の両方を包含する。
【０２１１】
[00111]  １態様において、本発明は式(I-e)の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供する:
【０２１２】
【化２１】
2010531875.tif 000085
【０２１３】
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で式(I)の様々な観点に関して定められたものであり、R9は水素では無い置換基である。
【０２１４】
[00112]  式(I-e)のある態様において、R1、R2、R3、R4およびR5は次のものからなるグループから独立して選択され：水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、3-オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、N-メチル-N-メトキシエチル-アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、1-シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、イソインドリン-2-イル、N-メトキシエチルカルバモイル、N-(モルホリン-4-イル)-エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシ、N,N-ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-1-イルメチル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピロリジン-1-イルエトキシ、ピロリジン-2-イルエトキシ、ピロリジン-3-イルエトキシ、イミダゾール-1-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、イミダゾリジン-1-イルメチル、イミダゾリジン-2-イルメチル、イミダゾリジン-4-イルメチル、イミダゾリン-1-イル、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-4-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリジン-4-イル、ピラゾリン-1-イル、ピラゾリン-3-イル、ピラゾリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル、モルホリン-2-イルメチル、モルホリン-3-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、モルホリン-2-イルエトキシ、モルホリン-3-イルエトキシおよびモルホリン-4-イルエトキシ;R6はH、アルキルまたはハロアルキルであり;それぞれのR7は独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、nは0、1または2であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりさらにアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基で置換されており;R9はアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルから選択さ��る水素では無い置換基である。
【０２１５】
[00113]  様々な態様において、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、化合物a1-1〜a1-24、a2-1〜a2-24およびa3-1〜a3-168に関して表中に与えた置換基の同じ組み合わせを有するように選択され、R9はメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。その化合物の限定的でない例には、次の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる:
【０２１６】
【化２２】
2010531875.tif 000086
【０２１７】
。
【０２１８】
[00114]  さらに他の態様において、本発明は式(II)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供し:
【０２１９】
【化２３】
2010531875.tif 000087
【０２２０】
ここでR1はH、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチルおよびピロリジニルメチルからなるグループから選択され;R2、R3、R4およびR5の少なくとも２個はHであり、それ以外(すなわち、水素ではないあらゆるもの)は次のものからなるグループから独立して選択され：ヒドロキシル、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリニルメチルおよびピロリジニルメチル;R6はHまたはメチルであり;Xはフェニル、5員ヘテロアリール、または6員ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはN、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を含み;R7はもし存在するならばハロ(例えば、フルオロ、ブロモ、またはクロロ)であり、nは0または1であり;R8はヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは-CONH-部分の結合に隣接する環位置において-NH2または-OHで置換されており、R8は場合によりアミノ、ハロ、アルキル、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される１個以上の基R10で置換されている。
【０２２１】
[00115]  その化合物の例には次のもの：
【０２２２】
【化２４−１】
2010531875.tif 000088
【０２２３】
【化２４−２】
2010531875.tif 000089
【０２２４】
【化２４−３】
2010531875.tif 000090
【０２２５】
およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる。
【０２２６】
化合物の製造
[00116]  本発明の化合物、例えば式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、および(I-d)の化合物は、下記のスキームに従って製造することができるが、図説される方法の修正または他の方法を用いることもできることは理解されるべきである。スキームA、B、およびCは、ブロモケトン1およびチオウレイド化合物2から式(I)の化合物を製造する方法を図説する。
【０２２７】
【化２５】
2010531875.tif 000091
【０２２８】
[00117]  ブロモケトン化合物1を溶媒、例えばエタノール中で溶解して溶液を調製する。X芳香族基を含むチオウレイド化合物2（明瞭にするため、合成スキームにおける基Xは化合物中で結合しているR7基無しで示す）を溶液に添加し、混合物を還流する。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルで希釈し、次いで攪拌する。固体を濾過し、真空下で乾燥させると化合物3が得られ、これは1および2の反応から形成されたチアゾール環を含んでいる。
【０２２９】
[00118]  様々な態様において、化合物3は式(I)のヒドロキサメート類またはアリールアミド類に変換される。下記のスキームBは、中間体化合物3からのヒドロキサメート類の合成を図説し、スキームCはベンズアミド類の合成を図説する(ここで基R8は置換されたアリール環である)。
【０２３０】
【化２６】
2010531875.tif 000092
【０２３１】
[00119]  説明的な合成において、化合物3を溶媒、例えばメタノールおよびジクロロメタンの混合物中で溶解し、混合物を攪拌して溶液を調製する。NH2OHを攪拌溶液にゆっくりと添加する。攪拌の後、NaOHを滴加し、室温に戻して攪拌する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、水で希釈し、冷却する。HClを用いて溶液のpHを約7に調整し、攪拌する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させるとヒドロキサメート基-NH2OHを含む化合物4が得られる。
【０２３２】
[00120]  スキームCにおいて、中間体エステル化合物3は化合物5により図説されるアリールアミド化合物に変換され、ここでTはNH2またはOHを表し、R10はアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０２３３】
【化２７】
2010531875.tif 000093
【０２３４】
[00121]  エステル化合物3は遊離のカルボン酸に変換され、次いで置換されたアニリン4と反応して式5のアリールアミドを生じる。例えば、LiOHを溶媒の混合物中で3の攪拌溶液に添加する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、pH約3まで酸性化させる。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させるとカルボン酸中間体が得られる。中間体を溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、混合物を攪拌して溶液を調製する。攪拌溶液に1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩(EDCI)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加する。攪拌の後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、攪拌する。次いで置換されたアニリン4(置換されたアリールまたはヘテロアリールを代表する)を添加し、反応混合物を攪拌する。溶媒を真空下で除去する。残留物を水で希釈し、攪拌する。得られた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーを通して精製するとベンズアミド5が得られる。
【０２３５】
[00122]  ブロモケトン1は、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6の置換パターンならびに出発物質の入手可能性に依存していくつかの経路により合成することができる。
【０２３６】
[00123]  第１の合成ルートは、アシルイミダゾピリジン3’を作るためのアミノピリジン2’とクロロジケトン1’の反応で開始され、それは臭素化されてブロモケトン1となる。典型的な出発物質および反応条件をスキームDで図説する。
【０２３７】
【化２８】
2010531875.tif 000094
【０２３８】
[00124]  ブロモケトン1への第２ルートをスキームEで示し、ここでまずイミダゾピリジンが形成され、次いでアシル化および臭素化される。
【０２３９】
【化２９】
2010531875.tif 000095
【０２４０】
スキームEにおいて、まずイミダゾ環が作られ、次いでアシル化を受けてケトン側鎖および基R6が付加され、その両方が続く合成工程においてチアゾールの一部となるであろう。ある意味では、これはスキームDよりもR1およびR6の選択により大きな柔軟性を与える。同時に、アミノピリジン2’とクロロケトンまたはクロロアルデヒド4’の反応はスキームDにおけるものと類似の条件の下で起こり、アミノピリジン出発物質2’上の置換基R2、R3、R4、およびR5の同じ広い範囲を許容する。
【０２４１】
[00125]  スキームA、B、C、D、およびEに関する反応および出発物質は、一般的に文献から知られており、または周知の化学変換、例えばフリーデル−クラフツ型アシル化および同様のものを適用したものである。説明的な条件は実施例においても与えられる。
【０２４２】
[00126]  式(1-b)および(1-d)の化合物は、スキームFに従って製造することができる。チオウレイド化合物2は環の形成を経てチアゾール7となり、続いて臭素化して化合物8となる。臭素化合物8は適切なイミダゾピリジル誘導体9でアルキル化されて中間体10を与え、それはスキームBを経てヒドロキサメート11へと、またはスキームCによりベンズアミド12へと変換される。
【０２４３】
【化３０】
2010531875.tif 000096
【０２４４】
[00127]  X=チオフェンである化合物は、スキームGに従って作ることができる。
【０２４５】
【化３１】
2010531875.tif 000097
【０２４６】
アミノチアゾール13はブロモチオフェン14または18と組み合わせられてチオフェン化合物15または19を生成する。同様に、化合物15および19はブロモチアゾール類16または20とアミノチオフェン類17または21の反応から合成することができる。化合物15および19は今度はスキームBに従ってヒドロキサメート類へと、またはスキームCに従ってアリールアミド類へと変換される。
【０２４７】
[00128]  本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼおよび／またはCDKを阻害し、HDACおよび／またはCDKにより直接的または間接的に仲介される疾患を処置または改善するのに有用である。従って、本発明の別の観点は、有効量の１種類以上の上記の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０２４８】
[00129]  本発明の１態様において、医薬組成物は、本明細書で記述される１種類以上の化合物に加え、少なくとも１種類の医薬的に許容できる希釈剤、補助剤、賦形剤、またはキャリヤーを含んで提供される。組成物は望まれる投与経路に適したあらゆる形をとることができる。組成物が経口投与される場合、限定ではないが錠剤、（固体または液体を満たした）カプセル、粉末、顆粒、シロップおよび他の液体、エリキシル、吸入剤、トローチ、ロゼンジ、ならびに溶液を含むあらゆる適切な経口送達可能な剤形を用いることができる。注射可能な組成物または静脈内注入液も、溶液、懸濁液、および乳濁液の形で提供される。
【０２４９】
[00130]  本発明に従う医薬組成物は、１種類以上の追加の治療薬を、例えば有効性を増大させる、または副作用を減少させるために含んでいてよい。従って、一部の態様において、医薬組成物はさらに、HDACおよび／またはCDKにより直接的または間接的に仲介される疾患を処置または抑制するのに有用な有効成分から選択される１種類以上の追加の治療薬を含む。その有効成分の例は、限定では無いが、癌、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、皮膚線維症、リウマチ性関節炎、糖尿病、卒中、筋萎縮性側索硬化症、心肥大、うっ血性心不全、またはアルツハイマー病を処置または抑制するための薬剤である。
【０２５０】
[00131]  ある態様において、含まれる追加の治療薬は抗癌剤である。抗癌剤の例には、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ダカルバジン、およびシスプラチン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、およびシタラビン；植物アルカロイド類、例えばビンブラスチン、およびパクリタキセル(paclitaxel)；抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン(doxorubicin)、ブレオマイシン、およびマイトマイシン；ホルモン/抗ホルモン、例えばプレドニゾン、タモキシフェン、およびフルタミド；他のタイプの抗癌剤、例えばアスパラギナーゼ、リツキシマブ(rituximab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、イマチニブ(imatinib)、レチノイン酸および誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン(amifostine)、カンプトテシン(camptothecin)、トポテカン(topotecan)、サリドマイド類似体、例えばレナリドマイド（lenalidomide）、CDK阻害剤および他のHDAC阻害剤、例えばヒストンデアセチラーゼ1阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ2阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ3阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ4阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ5阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ6阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ7阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ8阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ9阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ10阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ11阻害剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０２５１】
[00132]  本発明のさらに別の観点は、動物において異常な細胞増殖および／または分化に起因する疾患を抑制または処置する方法であって、その動物に療法上有効量の１種類以上の本発明に従う化合物を投与することを含む方法を提供することである。１態様において、疾患を抑制または処置する方法は、動物に有効量の１種類以上の本発明の化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物を投与することを含む。投与される組成物は、さらに治療薬、例えば抗癌剤を含んでいてよい。
【０２５２】
[00133]  本発明の方法はヒトでの使用に特に適しているが、他の動物、特に例えばヒトではない霊長類、コンパニオンアニマル(companion animals)、飼育動物、実験動物、ならびに野生および動物園の動物のような哺乳類で用いてもよい。
【０２５３】
[00134]  本発明の方法は、本発明の化合物がそれらの分子に対して阻害活性を有しているため、HDACおよび／またはCDKにより直接的または間接的に仲介される疾患を処置するのに特に有用である。従って、一部の態様において、本発明の方法は、HDACおよび／またはCDKに仲介される疾患の抑制または処置において用いられる。その疾患の例には、細胞増殖性疾患、例えば癌、常染色体優性遺伝疾患、例えばハンチントン病、遺伝が関連する代謝異常、例えば嚢胞性線維症、線維症、例えば肝線維症、腎線維症、肺線維症および皮膚線維症、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、糖尿病、急性および慢性の神経系疾患、例えば卒中、筋萎縮性側索硬化症、肥大、例えば心肥大、心不全（またはうっ血性心不全）、ならびにアルツハイマー病が含まれるが、それらに限定されない。
【０２５４】
[00135]  ある態様において、本発明に従う方法は、癌、嚢胞性線維症、または肺線維症を有する患者に適用される。一部の態様において、本発明に従う化合物を用いる方法は、膀胱癌、乳癌、大腸および直腸癌、子宮内膜癌、腎臓（腎細胞）癌、白血病、肺癌、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌（非メラノーマ）、ならびに甲状腺癌から選択される癌の処置または抑制に用いられる。
【実施例】
【０２５５】
[00136]  下記の実施例は単に説明的なものであり、この開示を限定するものでは決して無い。
【０２５６】
実施例１
[00137]  N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２５７】
【化３２】
2010531875.tif 000098
【０２５８】
[00138]  2-アミノピリジン(1.035 g, 11 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)中における攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.924 g, 11 mmol)および3-クロロ-2,3-ペンタンジオン(2 g, 14.8 mmol)を添加した。不均質な反応混合物を約16時間還流し、室温に冷却した。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を水(50 mL)で希釈し、DCM (3 x 50 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物を酢酸エチル/ヘキサン(6:4)で溶離すると1-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-エタノン(1 g、収率はジケトン-1に基づいて38%、アミノピリジン-2に基づいて54%)が固体として得られた。臭素(0.163 mL, 3.1 mmol)を酢酸中33% HBr(w/v, 5 mL)中の1-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-エタノン(500 mg, 2.8 mmol)に0 ℃において添加し、混合物を室温で約1.5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50 mL)で希釈し、約30分間攪拌した。得られた固体を濾過し、エーテル(2 x 10 mL)で洗浄すると2-ブロモ-1-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-エタノン(化合物(1)) (581 mg, 80%)が固体として得られた。エタノール(25 mL)中の化合物(1) (2.5 g, 9.88 mmol)に、3-チオウレイド-安息香酸エチルエステル(化合物(2)) (2.213 g; 9.88 mmol)を添加し、混合物を一夜還流した。エタノールを真空下で除去し、次いで残留物をエーテル(75 mL)で希釈し、30分間攪拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると3-[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸エチルエステル(化合物(3)) (2.8 g, 75%)が固体として得られた。化合物(3) (300 mg, 0.79 mmol)のメタノール:ジクロロメタン(15 mL:6 mL)中における攪拌溶液に、0 ℃で50%水性NH2OH (6 mL)をゆっくりと添加した。0 ℃で約10分間攪拌した後、NaOH (240 mg、1.5 mLの水中に溶解)を滴加し、約15分後に室温に戻し、約3時間攪拌した。揮発性物質を真空下で、35 ℃未満で蒸発させ、水(6 mL)で希釈し、0 ℃に冷却した。pHを2N HClを用いて約7に調節し、約30分間攪拌した。得られた固体を濾過し、水 (75 mL)で洗浄し、真空下で約5時間乾燥させると表題化合物(150 mg; 51%)が灰白色固体として得られた。
【０２５９】
[00139]  MS m/z 366.0 (M+ +1), MP 170.4°C, 1H NMR (DMSO-D6, 200MHz) δ 2.52(s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.03 (s, OH), 9.05 (d, 1H), 10.54 (s, NH)および11.18 (s, NH)。
【０２６０】
実施例２
[00140]  N-(2-アミノ-フェニル)-3-[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２６１】
【化３３】
2010531875.tif 000099
【０２６２】
[00141]  実施例１の化合物(3) (1g, 2.64 mmol)の、溶媒メタノール:THF:水(6.5mL:6.5mL:3.5mL)の混合物中における攪拌溶液に、LiOH (一水和物) (332 mg, 7.93 mmol)を添加した。混合物を一夜室温で攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物を水(5 mL)で希釈し、0 ℃で2N HClを用いてpH 約3に酸性化した。得られた固体を濾過し、水(50 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物(4) (600 mg, 65%)が固体として得られた。N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド(化合物(4)) (300 mg, 0.85 mmol)のDMF (5 mL)中における攪拌溶液に、0 ℃において、EDCI-HCl (361 mg, 1.88 mmol)、続いてHOBt (115 mg, 0.85 mmol)を添加した。約10分間攪拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(0.4 mL, 2.12 mmol)を添加し、約15分間攪拌した。次いで1,2-フェニルジアミン(92.5 mg, 0.85 mmol)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。溶媒(DMF)を真空下で45 ℃未満で除去した。残留物を水(15 mL)で希釈し、約15分間攪拌した。得られた固体を濾過し、DCM:meOHを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーを通して精製すると表題化合物が得られた。
【０２６３】
[00142]  MS m/z 440.8 (M++1), MP 194.9-197℃, 1H NMR (DMSO-D6, 200 MHz) δ 2.52 (s, 3H), 4.92 (bs, NHz), 6.60 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.83-7.05 (m, 2H), 7.1-7.05 (m, 3H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.62 (s, NH)および10.58 (s, NH)。
【０２６４】
実施例３
[00143]  N-ヒドロキシ-4-[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２６５】
【化３４】
2010531875.tif 000100
【０２６６】
[00144]  4-チオウレイド-安息香酸エチルエステルを化合物(2)として用いたこと以外、実施例１の手順と同じ手順を用いた。表題化合物の収率は51%であった。
【０２６７】
[00145]  MS m/z 366.0 (M++1), MP 188.3℃, 1H NMR (DMSO-D6, 200 MHz) δ 2.52 (s, 3H), 6.89 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65-7.8 (m, 4H), 8.90 (s, 1H), 8.93 (s, OH), 10.7 (s, NH)および11.08 (bs, NH)。
【０２６８】
実施例４
[00146]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２６９】
【化３５】
2010531875.tif 000101
【０２７０】
[00147]  4-チオウレイド-安息香酸エチルエステルを化合物(2)として用いたこと以外、実施例２の手順と同じ手順を用いた。表題化合物の収率は41%であった。
【０２７１】
[00148]  MS m/z 441.0 (M++1), MP 161.1-165.4℃, 1H NMR (DMSO-D6, 200 MHz) δ 2.53 (s, 3H), 4.95 (bs, NH2), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.9-7.05 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.93 (d, 1H), 9.52 (s, NH)および10.75 (s, NH)。
【０２７２】
[00149]  実施例５−２１は、実施例１−４において記述した手順に類似した手順を用いて製造した。
【０２７３】
実施例５
[00150]  N-ヒドロキシ-4-[5-メチル-4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２７４】
【化３６】
2010531875.tif 000102
【０２７５】
【化３７】
2010531875.tif 000103
【０２７６】
[00151]  2-メチル-H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1)の製造:2-アミノピリジン(20 g, 0.2 mol)のエタノール(100 mL)中における溶液に、クロロアセトン(21.6 g, 0.23 mol)を室温で、不活性雰囲気下で滴加した。反応混合物を還流温度において16時間加熱し、出発物質が終了したら(TLCによる)、エタノールを減圧下で蒸発させ、得られた残留物をDCM (600 mL)中で希釈し、飽和NaHCO3溶液(2 × 100 mL)、水(100 mL)およびブライン(150 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質を、5% MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なInt-1 (16 g, 57%)が褐色の液体として得られた。1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). 質量(m/z): 133.1 [M++1]。
【０２７７】
[00152]  1-(2-メチル-H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(2)の製造:ポリリン酸(20 mL)中のInt-1 (15 g, 0.11 mole)に、プロピオン酸無水物(30.0 mL, 0.22 mole)をゆっくりと室温で添加した。反応混合物を80 ℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(400 mL)に非常にゆっくりと注入した。水層をEtOAc (3 x 300 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質を、25% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、純粋なInt-2 (4.5 g, 21%)が褐色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 9.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.05- (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.96 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 質量(m/z): 189.1 [M++1]。
【０２７８】
[00153]  2-ブロモ-1-(2-メチル-H-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(3)の製造:Int-2 (3.0 g, 1.5 mmol)のAcOH中HBr溶液(33% w/v, 42 mL)中における攪拌懸濁液に、0 ℃で臭素(2.5 g, 1.5 mmol)を10分間滴加した。反応混合物を室温に戻らせ、4時間攪拌した。出発物質が完全に消費されたら(TLCによる)、反応混合物をジエチルエーテル(20 mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル(2 ×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させるとブロモ-化合物-3(3.3 g, 78%)が固体として得られた。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 9.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.12 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 質量(m/z): 267.0 [M++1]。
【０２７９】
[00154]  エチル-4-(5-メチル-4-(2-メチル-H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(4)の製造:ブロモ化合物-3(2.0 g, 7.5 mmol)のエタノール(20 mL)中における溶液に、1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-2-チオ尿素(1.6 g, 7.5 mmol)を室温でN2雰囲気下において添加し、混合物を還流温度において16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、冷エタノール(5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、エステル-4 (2.4 g, 82%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H) 4.25 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 質量(m/z): 392.9 [M++1]。
【０２８０】
[00155]  4-(5-メチル-4-(2-メチル-H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物a2-03)の製造:エステル-4 (0.3 g, 0.76 mmol)のメタノール(15 mL)およびDCM (6 mL)中における攪拌溶液に、ヒドロキシルアミンの水中50重量%溶液(6.0 mL)を0 ℃において添加した。同じ温度で10分間撹拌した後、水(1.5 mL)中のNaOH(0.24 g, 6.1 mmol)水溶液を、反応混合物に0 ℃で添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、16時間攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物を2 N HClを用いて0 ℃で中和し(pH約7)、10分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×3 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製物質を10% MeOH/DCM (10 mL)で洗浄すると純粋な化合物a2-03 (0.2 g, 69%)が灰白色固体として得られた。
[00156]  1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (bs, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.86 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69-7.51 (m, 5H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 164.0, 160.2, 144.1, 143.4, 141.6, 135.3, 128.0, 125.2, 124.9, 124.5, 121.7, 116.1, 115.9, 115.2, 111.9, 14.3, 11.8. 質量(m/z): 379.9 [M++1]. MP: 200.5 ℃。
【０２８１】
実施例６
[00157]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-[5-メチル-4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２８２】
【化３８】
2010531875.tif 000104
【０２８３】
[00158]  エチル-4-(5-メチル-4-(2-メチル-H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)安息香酸(5)の製造:実施例５のエステル-4(1.5 g, 3.8 mmol)のメタノール(15 mL)およびTHF (15 mL)中における溶液に、水酸化リチウム(0.48 g, 11.4 mmol)、続いて水(7 mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で24時間攪拌した。出発物質が終了したら(TLCによる)、揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物を水(5 mL)で希釈し、0 ℃において2 N HClを用いてpH約6まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水(2×4 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると酸-5 (1.0 g, 72%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-D6): δ 12.2 (bs, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 質量(m/z): 364.9 [M++1]. MP: 288.6 ℃。
【０２８４】
[00159]  4-(5-メチル-4-(2-メチル-H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド(化合物a2-07)の製造:酸-5 (0.6 g, 1.6 mmol)のDMF (8 mL)中における攪拌懸濁液に、HOBt (0.22 g, 1.6 mmol)、EDCI (0.69 g, 3.6 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(0.53 g, 4.1 mmol)、続いてo-フェニレンジアミン(0.17 g, 1.6 mmol)を、0 ℃において不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、攪拌を16時間継続した。反応混合物を氷水(100 mL)に注入し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製物質を、5% MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物a2-07 (0.40 g, 54%)が灰白色固体として得られた。
【０２８５】
[00160]  1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27-7.11 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.83 (bs, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 164.5, 160.1, 144.0, 143.6, 142.9, 141.5, 135.2, 128.9, 126.4, 126.1, 125.1, 124.4, 123.5, 121.6, 116.0, 115.7, 115.1, 111.7, 14.3, 11.7. 質量(m/z): 454.9 [M++1]. MP: 250.1 ℃。
【０２８６】
実施例７
[00161]  4-[4-(6-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-ヒドロキシ-ベンズアミド
【０２８７】
【化３９】
2010531875.tif 000105
【０２８８】
【化４０】
2010531875.tif 000106
【０２８９】
[00162]  Int-3の製造:SM-1 (5.0 g, 39.0 mmol)およびSM-2 (4.4 mL, 39.0 mmol)のエタノール(30 mL)中における混合物を、還流下で12時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると粗製素材(crude mass)が得られ、それをEtOAcおよびヘキサン(40:60)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製するとInt-3 (2.0g, 25%)が黄色固体として得られた。
【０２９０】
[00163]  Int-4の製造:酢酸中HBr(33%, 60 mL)中におけるInt-3 (3.0 g, 14.0 mmol)に、0 ℃においてBr2 (4.61 g, 28.8 mmol)を滴加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をエーテル(25 mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、EtOHおよびエーテルの混合物(25 mL, 7:3)で洗浄し、真空下で乾燥させるとブロモ-化合物-4 (3.55 g, 86%)が灰白色固体として得られた。
【０２９１】
[00164]  Int-6の製造:ブロモ-Int-4 (1.5 g, 5.2 mmol)およびチオ尿素-5 (1.17 g, 5.2 mmol)のエタノール(60 mL)中における混合物を、還流下で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、エタノール(2×20 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると純粋なInt-6 (1.85 g, 86%)が白色固体として得られた。
【０２９２】
[00165]  化合物a3-03の製造:エステル-6 (0.5 g, 1.2 mmol)のメタノール(25 mL)およびDCM (10 mL)中における溶液に、ヒドロキシルアミン(水中50% w/v溶液(15 mL)を添加し、10分間攪拌した。0 ℃に冷却した後、水性NaOH (水2.5 mL中388 mg, 9.7 mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を0 ℃で2N HClを用いて中和し(pH約7)、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると純粋な化合物a3-03 (0.36 g, 74%)が得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (bs, 1H), 10.75 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.91 (bs, 1H), 7.78-7.58 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H)および2.52 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 15.0, 105.9, 116.1, 116.8, 117.0, 119.0, 123.8, 124.9, 125.3, 128.0, 139.5, 141.6, 142.6, 143.2, 162.9, 163.9. 質量(m/z): 399 [M++1];融点: 234 ℃。
【０２９３】
実施例８
[00166]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-[4-(6-クロロ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２９４】
【化４１】
2010531875.tif 000107
【０２９５】
[00167]  Int-酸(7)の製造:実施例７のInt-6(0.7 g, 1.6 mmol)の、THF (14 mL)、水(7 mL)、およびメタノール(3 mL)の混合物中における攪拌懸濁液に、LiOH (0.213 g, 5.0 mmol)を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20 mL)で希釈し、2 N HClを用いて酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水(2×20 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると純粋な酸-7 (0.4 g, 61%)が得られた。
【０２９６】
[00168]  化合物a3-11の製造:酸-7 (0.5 g, 1.3 mmol)のDMF (10 mL)中における溶液に、0 ℃においてEDCI (0.547 g, 2.8 mmol)、HOBt (0.175 g, 1.3 mmol)、DIPEA (0.419 g, 3.2 mmol) 、続いてo-フェニレンジアミン-8 (0.140 g, 1.3 mmol)を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷水(20 mL)に注入し、5分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、水(2×20 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物a3-11 (0.26 g, 42%)が得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.0, 1H), 6.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H)および2.55 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 15.1, 106.0, 115.9, 116.1, 116.2, 116.9, 117.1, 119.0, 123.6, 123.7, 124.8, 126.2, 126.5, 127.1, 129.0, 139.6, 141.7, 142.8, 142.9, 143.4, 162.9, 164.5. 質量(m/z): 474 (M++1).融点: 194 ℃。
【０２９７】
実施例９
[00169]  N-ヒドロキシ-4-[4-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０２９８】
【化４２】
2010531875.tif 000108
【０２９９】
【化４３】
2010531875.tif 000109
【０３００】
[00170]  1-(6-(トリフルオロメチル)-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(3)(1-(6-(trifluoromethyl)-2-methylH-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanone (3))の製造:SM-1 (4.0 g, 24 mmol)のDME (20 ml)中における攪拌溶液に、3-クロロ-2,4-ペンタジオン(2, 3.5 mL, 29 mmol)を、室温において不活性条件下で滴加した。混合物を一夜還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HClおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、20% EtOAc:ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なInt-3 (1.0 g, 16%)が得られた。
【０３０１】
[00171]  2-ブロモ-1-(6-(トリフルオロメチル)-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(4)の製造:Int-3 (1.25 g, 5.1 mmol)のAcOH中HBr(10 mL, 33% w/v)中における攪拌溶液に、Br2 (0.29 mL, 5.6 mmol)を0 ℃で滴加した。混合物を同じ温度でさらに3時間撹拌した。次いでエーテル(80 mL)を反応混合物に添加し、室温で30分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると純粋なInt-4 (1.0 g, 60%)が得られた。
【０３０２】
[00172]  エチル  4-(4-(6-(トリフルオロメチル)-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(6)の製造:ブロモ-化合物-4 (1.0 g, 3.11 mmol)およびチオ尿素-5 (0.697 g, 3.11 mmol)のEtOH (25 mL)中における混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し;得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して真空下で乾燥させると純粋なInt-6 (0.9 g, 65%)が得られた。
【０３０３】
[00173]  4-(4-(6-(トリフルオロメチル)-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物a3-27)の製造:エステル-6 (0.6 g, 1.3 mmol)のMeOH:DCM (42 mL, 5:2)中における冷却溶液に、水性NH2OH (12 mL、50%溶液)をゆっくりと添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで水性NaOH (水3 mL中0.48 g)を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(30 mL)で希釈し、2N HClを用いてpHを約7.0に調節し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると粗生成物が得られ、それをさらに30% MeOH:DCMで洗浄すると純粋な化合物a3-27 (0.4g, 75%)が得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (s, 3H), 7.27 (s, 1H) 7.52 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 5H), 8.91 (bs, 1H) 9.63 (s, 1H), 10.76 (s, 1H)および11.15 (bs, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 15.3, 106.5, 114.4, 114.6, 116.1, 117.3, 117.8, 119.6, 122.9, 125.1, 125.4, 128.0, 139.4, 143.0, 143.1, 143.7, 163.2, および164.0. 質量(m/z): 433 (M++1). MP: 183.2 ℃。
【０３０４】
実施例１０
[00174]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-[4-(2-メチル-6-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０３０５】
【化４４】
2010531875.tif 000110
【０３０６】
[00175]  4-(4-(6-(トリフルオロメチル)-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)安息香酸(7)の製造:実施例９のエステル-6(1.8 g, 4.0 mmol)のMeOH:THF:H2Oの混合物(45 mL, 2:2:1)中における攪拌溶液に、LiOH (0.85 g, 20 mmol)を添加し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(30 mL)で希釈し、0 ℃で2N HClを用いてpH約5に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると純粋な酸-7 (1.15 g, 68%)が得られた。
【０３０７】
[00176]  4-(4-(6-(トリフルオロメチル)-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド(化合物a3-31)の製造:酸-7 (0.6 g, 1.4 mmol)のDMF (12 mL)中における攪拌溶液に、0 ℃でHOBt (0.19 g, 1.4 mmol)、EDCI (0.6 g, 3.1 mmol)、DIPEA (0.65 mL, 3.5 mmol)およびo-フェニレンジアミン(0.15 g, 1.4 mmol)を順次添加した。混合物を不活性雰囲気下で室温において一夜攪拌した。水(30 mL)を反応混合物に添加し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、30% MeOH:DCMで洗浄すると純粋な化合物a3-31 (328 mg, 45%)が得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 4.88 (bs, 2H), 6.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.01-7.82 (m, 5H), 8.58 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H)および10.66 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 107.5, 115.8, 116.1, 116.2, 120.3, 122.6, 123.6, 126.1, 126.4, 126.8, 129.0, 137.1, 142.8, 143.6, 149.3, 150.3, 151.9, 162.7および164.7. 質量(m/z):387 (M++1). MP: 243.8 ℃。
【０３０８】
実施例１１
[00177]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-[4-(7-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０３０９】
【化４５】
2010531875.tif 000111
【０３１０】
【化４６】
2010531875.tif 000112
【０３１１】
[00178]  1-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(3)の製造:int-1 (3.0 g, 24.19 mmol)のDMF (30 mL)中における溶液に、int-2 (4.5 g, 33.8 mmol)を添加し、還流下で24時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると粗製素材が得られ、それを酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Int-3 (2.0 g, 41%)が得られた。1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 9.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.9 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (q, J=3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)および2.58 (s, 3H). 質量(m/z): 205 (M++1)。
【０３１２】
[00179]  2-ブロモ-1-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(4)の製造:int-3 (2.0 g, 9.8 mmol)の酢酸中HBr(60 mL)中における溶液に、臭素(1.56 g, 9.8 mmol)を0 ℃で滴加し、室温で4時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50 mL)で希釈し、30分間撹拌し;沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させるとInt-4 (2.5 g, 90%)が白色固体として得られた。1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 9.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.14 (q, J=2.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.08 (s, 3H)および3.07 (s, 3H). 質量(m/z): 282 (M++1)。
【０３１３】
[00180]  エチル  4-(4-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(6)の製造:int-4 (2.5 g, 8.86 mmol)のエタノール(30 mL)中における溶液に、int-5 (2.0 g, 8.92 mmol)を室温で添加し、還流下で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、エーテル(15 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させるとint-6 (3.0 g, 83%)が白色固体として得られた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 10.86 (s, 1H), 8.76 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (q, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), および1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H). 質量(m/z): 408 (M++1)。
【０３１４】
[00181]  4-(4-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)安息香酸(7)の製造:int-6 (1.7 g, 4.16 mmol)の4N HCl (100 mL)中における懸濁液を、4時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、水(25 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると酸-7 (1.4 g, 88%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 14.6 (bs, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), および2.59 (s, 3H). 質量(m/z): 480.8 (M++1)。
【０３１５】
[00182]  4-(4-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド(8)の製造:酸-7 (0.7 g, 1.84 mmol)のDMF (8 mL)中における懸濁液に、EDCI.HCl (0.77 g, 4.05 mmol)、HOBt (0.25 g, 1.85 mmol)およびDIPEA (0.6 g, 4.65 mmol)を0 ℃で、続いてo-フェニレンジアミン(0.2 g, 1.85 mmol)を添加し、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水(80 mL)で希釈し、30分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水(25 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると粗化合物が得られ、それをDCMおよびメタノール(97: 3)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物a3-38 (0.45 g, 52%)が桃色固体として得られた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), および6.65-6.58 (m, 2H). 13C-NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 168.0, 164.68, 162.75, 157.38, 144.89, 143.58, 143.08, 140.82, 140.23, 129.13, 126.94, 126.50, 126.26, 123.61, 116.28, 116.14, 115.91, 115.44, 106.34, 104.91, 94.16, 55.61, 14.80; 質量(m/z): 470.7 (M++1),融点: 159.7 ℃。
【０３１６】
実施例１２
[00183]  N-ヒドロキシ-4-[4-(7-メトキシ-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド
【０３１７】
【化４７】
2010531875.tif 000113
【０３１８】
[00184]  4-(4-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンズアミド(9)の製造:実施例１１の酸-7 (0.450 g, 1.18 mmol)のDMF (8 mL)中における溶液に、EDCI.HCl (0.5 g, 2.6 mmol)、HOBt (0.16 g, 1.18 mmol)およびDIPEA (0.38 g, 2.96 mmol)、続いてH2N-OTHP (0.138 g, 1.18 mmol)を0 ℃で添加し、一夜室温で攪拌した。反応混合物を水(50 mL)で希釈し、30分間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、水(25 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると粗化合物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにより、純粋な化合物をDCMおよびメタノール(98:2)で溶離して精製すると、THP保護された最終化合物-9 (0.4 g, 70%)が桃色固体として得られた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.72 (q, J = 9.2 Hz, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 4.96 (s,1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), および1.7-1.53 (m, 6H). 質量(m/z): 479.7 (M++1)。
【０３１９】
[00185]  4-(4-(7-メトキシ-2-メチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(10)の製造:化合物-9 (0.4 g, 0.83 mmol)のメタノール(12 mL)中における溶液に、2N HCl (2 mL)を0 ℃で添加し、一夜室温で攪拌した。沈殿した固体を濾過し、メタノール(5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物a3-34 (0.27 g, 82%)が白色固体として得られた。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)および2.58 (s, 3H). 13C NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 163.93, 163.60, 162.65, 143.14, 140.45, 135.96, 130.34, 128.78, 128.07, 125.31, 116.86, 116.19, 110.33, 110.05, 91.04, 56.95, 10.81; 質量(m/z): 495.8 (M++1);融点: 233.4 ℃。
【０３２０】
実施例１３
[00186]  N-ヒドロキシ-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３２１】
【化４８】
2010531875.tif 000114
【０３２２】
【化４９】
2010531875.tif 000115
【０３２３】
[00187]  2-ブロモ-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)エタノン(2)の製造:化合物-1 (1.0 g, 6.2 mmol)のAcOH中HBr(15 mL, 33% w/v)中における攪拌懸濁液に、臭素(0.32 mL, 6.2 mmol)を0 ℃において不活性雰囲気下で滴加し、攪拌を0 ℃で5時間、室温で2時間継続した。反応混合物をエーテル(25 mL)で希釈し、10分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテル(3 x 10 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体を水(25 mL)中で溶解し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。有機抽出物を水(30 mL)およびブライン(30 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させるとブロモ-Int-2 (0.7 g, 47%)が褐色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H). 質量(m/z): 240.8 [M++1]。
【０３２４】
[00188]  エチル-4-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(4)の製造:ブロモ-Int-2 (1.0 g, 4.1 mmol)のエタノール(10 mL)中における攪拌溶液に、チオ尿素-3 (0.93 g, 4.1 mmol)を室温においてN2雰囲気下で添加し、混合物を還流温度において16時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCによる)、エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物をエーテル(10 mL)で洗浄すると純粋なエステル-4(1.3 g, 86%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (s, 1H), 9.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 4H), 7.79-7.61 (m, 4H), 4.32-4.22 (q, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 質量(m/z): 364.9 [M++1]。
【０３２５】
[00189]  4-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物a1-01)の製造:エステル-4 (0.6 g, 1.6 mmol)のメタノール(30 mL)およびDCM (12 mL)中における攪拌懸濁液に、ヒドロキシルアミンの水中における50重量%溶液(12 mL)を0 ℃において添加した。10分間同じ温度で撹拌した後、水性NaOH (水3.0 ml中0.48 g, 12.1 mmol)を反応混合物に0 ℃において添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、4時間攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物を水(10 mL)で希釈し、0 ℃において2 N HClを用いて中和し(pH約7)、10分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物a1-01 (0.3 g, 50%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (bs, 1H), 10.70 (bs, 1H), 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.93 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.64 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.07 (t, 6.6 Hz, 1H). 13NMR (125 MHz, DMSO-d6): 163.9, 163.1, 145.2, 143.2, 140.1, 133.0, 128.0, 126.0, 125.2, 124.4, 120.5, 117.3, 116.2, 112.8, 103.7. 質量(m/z): 351.9 [M++1]. MP: 209.9 ℃。
【０３２６】
実施例１４
[00190]  N-ヒドロキシ-3-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３２７】
【化５０】
2010531875.tif 000116
【０３２８】
【化５１】
2010531875.tif 000117
【０３２９】
[00191]  エチル-3-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(3)の製造:ブロモ-化合物-1 (0.4 g, 1.6 mmol)のエタノール(8.0 mL)中における攪拌溶液に、チオ尿素-2 (0.37 g, 1.6 mmol)を室温においてN2雰囲気下で添加し、混合物を還流温度において16時間攪拌した。出発前駆体が完全に消費された後(TLCによる)、エタノールを減圧下で蒸発させ、粗製物質をエーテル(10 mL)で洗浄するとエステル-3 (0.5 g, 83%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H), 9.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67-7.46 (m, 4H), 4.32-4.22 (q, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 質量(m/z): 364.9 [M++1]。
【０３３０】
[00192]  3-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物a1-02)の製造:エステル-3 (0.7 g, 1.9 mmol)のメタノール(35 mL)およびDCM (14 mL)中における攪拌懸濁液に、ヒドロキシルアミンの水中における50重量%溶液(14 mL)を0 ℃において添加した。10分間同じ温度で撹拌した後、水性NaOH (水3.5 mL中0.57 g, 14.4 mmol)を反応混合物に0 ℃において添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、4時間攪拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物を水(15 mL)で希釈し、0 ℃において2 N HClを用いて中和し(pH約7)、10分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物a1-02 (0.37 g, 55%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (bs, 1H), 9.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 164.2, 163.5, 145.1, 141.0, 140.2, 133.9, 132.8, 128.9, 126.5, 124.4, 120.5, 119.3, 117.1, 115.7, 113.0, 102.8, 質量(m/z): 351.9 [M++1]. MP: 184.1 ℃。
【０３３１】
実施例１５
[00193]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３３２】
【化５２】
2010531875.tif 000118
【０３３３】
[00194]  エチル-4-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)安息香酸(5)の製造:実施例１３のエステル-4(0.4 g, 1.0 mmol)および4N HCl (10 mL)の混合物を、95 ℃において4時間攪拌した。出発物質が完全に消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、20分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(5×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると酸-5 (0.26 g, 70%)が白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 9.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (t, J = 6.6 Hz, 1H). 質量(m/z): 336.9 [M++1]。
【０３３４】
[00195]  4-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド(化合物a1-05)の製造:酸-5 (0.6 g, 1.7 mmol)のDMF (10 mL)中における攪拌懸濁液に、HOBt (0.24 g, 1.7 mmol)、EDCI (0.75 g, 3.9 mmol)、o-フェニレンジアミン(0.19 g, 1.7 mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.57 g, 4.4 mmol)を、0 ℃において不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、攪拌を16時間継続した。反応混合物を水(40 mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(3×10 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、最後に、4% MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製すると化合物a1-05 (0.30 g, 40%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.87 (bs, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 164.6, 163.1, 145.2, 143.5, 142.9, 140.2, 133.0, 129.1, 127.0, 126.4, 126.1, 126.0, 124.4, 123.6, 120.5, 117.3, 116.2, 116.1, 115.9, 112.7, 103.7, 質量(m/z): 427.0 [M++1]. MP: 229.4 ℃。
【０３３５】
実施例１６
[00196]  N-(2-アミノ-ピリジン-3-イル)-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３３６】
【化５３】
2010531875.tif 000119
【０３３７】
[00197]  N-(2-アミノ-ピリジン-3-イル)-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド(化合物a1-09)の製造 - 化合物4は、実施例１３の手順に従って製造した。化合物4 (20mg, 0.059mmol)、ピリジン-2,3-ジアミン(9.7mg, 0.088mmol)、EDC (22.81mg, 0.118mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.04mg, 0.059mmol)をNMP (3ml)中で溶解し、30分間攪拌した。20μlのDIPEAを添加し、溶液を60℃で4時間攪拌した。水およびNaHCO3の飽和水溶液により、生成物が沈殿した。固体をHPLCにより精製すると化合物5が得られた。MS: m/z 428 (M+ H+)。
【０３３８】
実施例１７
[00198]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３３９】
【化５４】
2010531875.tif 000120
【０３４０】
[00199]  1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(1)の製造:イミダゾ[1,2-a]ピリジン(5 g, 0.04 mole)、プロピオン酸無水物(11 g, 0.084 mole)およびAlCl3 (14 g, 0.1 mole)の混合物を、CEM-Discoverマイクロ波中で65 ℃において7分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(100 mL)に注入し、DCM (2×200 mL)で抽出した。有機抽出物を水(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物質を25% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、純粋なInt-1 (1.35 g, 20%)が褐色固体として得られた。[水層を(水性NaOHを用いて)塩基性化し、EtOAcで抽出して未反応の出発物質(2.5 g)を回収した]。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 9.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.00 (q, 2H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 質量(m/z): 175.2 [M++1]。
【０３４１】
[00200]  2-ブロモ-1-(H-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロパン-1-オン(2)の製造:Int-1 (1.5 g, 8.6 mmol)のAcOH中33%w/v HBr溶液(21 mL)中における攪拌懸濁液に、臭素(1.37 g, 8.6 mmol)を0 ℃において滴加した。添加の後、反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発物質が完全に消費されたら(TLCによる)、反応混合物をジエチルエーテル(60 mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル(2 ×10 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させるとブロモ-2 (1.7 g, 80%)が固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.03-7.86 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 5.77 (q, 1H), 1.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 質量(m/z): 254.8 [M++1]。
【０３４２】
[00201]  エチル-4-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(3)の製造:ブロモ-2 (2 g, 7.9 mmol)のエタノール(20 mL)中における攪拌懸濁液に、1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-2-チオ尿素(1.7 g, 7.9 mmol)を室温においてN2雰囲気下で添加し、混合物を還流温度において16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、冷エタノール(5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させるとエステル-3 (2.5 g, 83%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H), 9.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02-7.85 (m, 4H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 質量(m/z): 379.1 [M++1]。
【０３４３】
[00202]  4-(4-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)安息香酸(4)の製造:エステル-3 (0.8 g, 2.1 mmol)および4N HCl (16 mL)の混合物を、95 ℃で4時間加熱した。出発物質が完全に消費された後(TLCによる)、反応混合物を室温に冷却し、10分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(3×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると酸-4 (0.57 g, 77%)が白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (bs, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04-7.85 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 166.9, 160.4, 144.7, 140.0, 132.6, 132.1, 130.7, 128.0, 124.3, 123.1, 122.9, 120.0, 116.8, 116.0, 113.0, 11.4. 質量(m/z): 350.9 [M++1]. MP: 234.1 ℃。
【０３４４】
[00203]  4-(4-(H-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド(化合物a1-43)の製造:酸-4 (0.6 g, 1.7 mmol)のDMF (8 mL)中における攪拌懸濁液に、HOBt (0.23 g, 1.7 mmol)、EDCI (0.72 g, 3.7 mmol)、o-フェニレンジアミン(0.18 g, 1.7 mmol)、続いてN-エチルジイソプロピルアミン(0.5 g, 4.2 mmol)を0 ℃において不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、攪拌を16時間継続した。反応混合物を氷水(60 mL)に注入し、15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(3×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製物質を、4% MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物a1-43 (0.26 g, 35%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.90 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 164.7, 159.9, 144.8, 143.7, 143.0, 135.5, 133.4, 129.0, 126.8, 126.5, 126.3, 126.2, 124.7, 123.7, 119.5, 119.0, 117.2, 116.3, 116.2, 115.8, 112.4, 11.5. 質量(m/z): 441.0 [M++1]. MP: 186.5 ℃。
【０３４５】
実施例１８
[00204]  N-ヒドロキシ-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３４６】
【化５５】
2010531875.tif 000121
【０３４７】
[00205]  4-(4-(H-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンズアミド(5)の製造:実施例１７の酸-4(0.7 g, 2.0 mmol)のDMF (8 mL)中における攪拌懸濁液に、HOBt (0.27 g, 2.0 mmol)、EDCI (0.84 g, 4.4 mmol)、N-エチルジイソプロピルアミン(0.64 g, 5.0 mmol)、続いてNH2OTHP (0.23 g, 2.0 mmol)を、0 ℃において不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温まらせ、攪拌を16時間継続した。反応混合物を氷水(80 mL)に注入し、10分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗製物質を、5% MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、Int-5 (0.53g, 60%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.4 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.49 (bs, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.48 (bs, 2H), 1.14 (s, 2H).質量(m/z): 449.8 [M++1]。
【０３４８】
[00206]  4-(4-(H-イミダゾール[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物a1-03)の製造:Int-5 (0.4 g, 0.89 mmol)のメタノール(7 mL)中における溶液に、0 ℃において2 N HCl (0.4 mL)を添加し、攪拌を室温で16時間継続した。沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタン(5 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると化合物a1-03 (0.26 g, 78%)が灰白色固体として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (bs, 1H), 10.7 (s, 1H), 9.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.73-7.56 (m, 5H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 163.9, 160.6, 143.2, 139.7, 133.2, 131.8, 128.2, 128.0, 125.1, 124.3, 122.3, 120.1, 117.1, 116.1, 112.8, 11.3. 質量(m/z): 365.8 [M++1]. MP: 262.6 ℃。
【０３４９】
実施例１９
[00207]  N-(4-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３５０】
【化５６】
2010531875.tif 000122
【０３５１】
【化５７】
2010531875.tif 000123
【０３５２】
[00208]  [3-[4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-カルバミン酸  tert-ブチルエステル(化合物2)の製造 - 化合物1 (段落[00202]に示した手順を用いて製造した; 0.05g, 0.14mmol)、tert-ブチル  3-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルカルバメート(それは例えばWO2007/087129において記述されている手順により合成することができる) (58.71mg, 0.21mmol)およびPyBOP (74.28mg, 0.14mmol)のNMP (3ml)中における溶液を30分間撹拌し、次いでEDIPA (49μl)を添加した。混合物を70℃で8時間攪拌した。水およびNaHCO3の飽和水溶液の添加により生成物が沈殿し、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０３５３】
[00209]  N-(4-アミノ-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド(化合物3)の製造 - 化合物2をDCM (2ml)に溶解し、次いで室温でTFA (1ml)を添加した。反応混合物を、反応が終わるまで2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、HPLCにより精製すると化合物3が得られた。1H-NMR (DMSO) δ: 8.85 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.10-7.92 (m, 2H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 7H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.31 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). MS: m/z 507 (M+ H+)。
【０３５４】
実施例２０
[00210]  N-(2-アミノ-フェニル)-4-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ)-ベンズアミド
【０３５５】
【化５８】
2010531875.tif 000124
【０３５６】
[00211]  エチル-4-(チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(2)の製造:1-(4-エトキシカルボニルフェニル)-2-チオ尿素(1) (3.7 g, 16.5 mmol)のエタノール(25 mL)中における混合物に、クロロアセトアルデヒド(13.0 mL, 82.5 mmol)の50%水溶液を添加した。次いで反応混合物を還流温度において加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。油性の残留物に飽和NaHCO3を、CO2の発生が止むまでゆっくりと添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させると表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, dmso-d6): δ 10.61 (s, 1H); 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25 (q, 2H); 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), C12H12N2O2Sに関して見出されたMS (m/z): 249.1 [M++1]。
【０３５７】
[00212]  エチル-4-(5-ブロモチアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(3)の製造:エチル-4-(チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(2) (2 g, 8.1 mmol)のDMF (25 mL)中における混合物に、臭素のDMF中における1M溶液(8.1 mL, 8.1 mmol)を添加した。20分後、反応混合物をヘキサン類/DCMの混合物(約4:1, 50 mL)に注入した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると表題化合物が得られた。1H NMR (400MHz, dmso-d6): δ 10.9 (brs, 1H); 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.34 (s, 1H), 4.25 (q, 2H); 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), C12H11N2O2SBrに関して見出されたMS (m/z): 329.0 [M++1]。
【０３５８】
[00213]  4-(5-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イルアミノ)-N-(2-アミノフェニル)ベンズアミド(5)の製造:3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(215 mgs, 0.88 mmol)、エチル-4-(5-ブロモチアゾール-2-イルアミノ)ベンゾエート(3) (240 mgs, 0.73 mmol)、2.0M炭酸ナトリウム溶液(0.73 mL, 1.5 mmol)、PdCl2(dppf) (30 mgs, 0.037 mmol)、DME (3 mL)の混合物を、マイクロ波(Emry’s Optimizer)中で120℃において20分間加熱した。次いで反応混合物をDCMに注入し、水(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、濃縮した。上記からの粗製のエチルエステルをエタノール(6 mL)、THF (6 mL)、続いて水性水酸化ナトリウム(1.0 M, 7.3 mL, 7.3 mmol)で希釈し、65 ℃に3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エーテル(3X)で洗浄した。次いで水層を酸性化し、濃縮し、次の工程に用いた。DMF (12 mL)中の上記の粗製のカルボン酸に、HATU (361 mgs, 0.95 mmol)、1,2-フェニレンジアミン(95 mgs, 0.876 mmol)およびDIPEA (0.4 mL, 2.2 mmol)を添加し、一夜攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、分取HPLCにより直接精製し、凍結乾燥の後に表題化合物が黄褐色固体として得られた。MSはC23H18N6OSに関して(M+H)+ 427.2として見出された。1H NMR (400MHz, dmso-d6): δ 10.96 (brs, 1H); 9.56 (s, 1H); 9.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.13 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.76 (s, 1H); 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1 H); 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 4.86 (brs, 1H)。
【０３５９】
実施例２１
[00214]  実施例２１ａ - N-(2-アミノ-フェニル)-4-[[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イル]-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-ベンズアミド
【０３６０】
【化５９】
2010531875.tif 000125
【０３６１】
[00215]  実施例２１ｂ - N-ヒドロキシ-4-[[4-(2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-チアゾール-2-イル]-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ]-ベンズアミド
【０３６２】
【化６０】
2010531875.tif 000126
【０３６３】
[00216]  この実施例は、R9が水素以外の場合にどのようにして化合物を製造するかを示す。中間体3を適切なヨード化合物でアルキル化してR9を導入する。
【０３６４】
【化６１】
2010531875.tif 000127
【０３６５】
[00217]  Int-3の製造:あらかじめ製造したブロモ-Int-1 (2.0 g, 7.9 mmol)およびチオ尿素-2 (1.8 g, 7.9 mmol)の混合物を、エタノール(100 mL)中で一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、エタノール(2×20 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させるとInt-3 (2.3 g, 77%)が得られた。
【０３６６】
[00218]  Int-4の製造:Int-3 (3.0 g, 7.93 mmol)のDMF (10 mL)中における溶液に、Cs2CO3 (6.44 g, 19.84 mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。次いで2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン(3.9 mL, 39.68 mmol)を添加し、混合物を80 ℃で10時間攪拌した。反応混合物を氷冷した水(50 mL)に注入し、EtOAc (120 mL)で抽出した。有機層を水(2×60 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させると粗製の黒ずんだ油が得られ、それをEtOAc:ヘキサン(80:20)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物およびN-ビニル型の副生成物の混合物(1.6 g)が得られた[TLC上ではほとんど単一のスポットだが、HPLCおよび1H NMRによれば混合物である]。
【０３６７】
[00219]  N-ビニル型の副生成物を、下記のようにして目的生成物から取り除いた：
[00220]  酢酸(13 mL)中の上記混合物(1.6 g)に、Zn粉末(0.44 g, 6.95 mmol)を室温で添加し、混合物を1時間撹拌した[その間にN-ビニル型の副生成物がInt-3に変換された]。混合物を冷水(30 mL)に注入し、固体のNaHCO3で注意深く塩基性化し、5分間攪拌し、EtOAc (70 mL)で抽出した。有機層を水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、EtOAc:ヘキサン(80:20)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なN-アルキル化された生成物-4 (0.7 g, 19%)が得られた。
【０３６８】
[00221]  実施例２１−ｂの製造:エステル-4 (0.50 g, 1.0 mmol)のメタノール(25 mL)およびDCM (10 mL)中における冷却溶液に、水性ヒドロキシルアミン(10 ml, 50% w/v 溶液)を添加し、10分間攪拌した  次いで、水性NaOH (水2.5 mL中0.40 g, 13.8 mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した  反応混合物を減圧下で濃縮し、0 ℃で1 N HClを用いて中和し(pH約7)、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると実施例２１−ｂのヒドロキサム酸(0.34 g, 70%)が白色粉末として得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (bs, 1H ), 9.30 (bs, 1H), 8.91 (d, J = 7.0 Hz , 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 9.6 Hz, 2H)および2.49 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 14.9, 106.6, 111.9, 116.0, 116.1, 123.6, 124.4, 125.7, 125.9, 126.4, 128.8, 132.2, 140.3, 141.9, 143.5, 145.9, 163.1, 169.0. 質量(m/z): 447 (M++1];融点: 169 ℃。
【０３６９】
[00222]  酸-5の製造:エステル-4 (0.7 g, 1.52 mmol)の、THF (6.5 mL)、水(3 mL)、メタノール(2 mL)の混合物中における攪拌溶液に、LiOH,H2O(0.19 g, 4.56 mmol)を添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2N HClを用いて酸性化した(pH約5)。沈殿した固体を濾過し、水(20 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると酸-5 (0.51 g, 77%)が得られた。
【０３７０】
[00223]  実施例２１−ａの製造:酸-5 (0.58 g, 1.34 mmol)のDMF (10 mL)中における攪拌溶液に、0 ℃でEDCI (0.57 g, 2.9 mmol)、HOBt (0.18 g, 1.3 mmol)およびDIPEA (0.58 mL, 3.3 mmol)を添加した。15分間0 ℃で攪拌した後、o-フェニレンジアミン(0.145 g, 1.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20 mL)で希釈し、30分間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、水(20 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、最後に、DCM中3% MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例２１−ａ(0.4 g, 57%)が得られた。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 4.97 (m, 2H), 6.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.54 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4.0, 2H), 8.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 9.76 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 14.9, 106.7, 112.0, 116.0, 116.1, 116.2, 123.0, 124.5, 125.7, 126.0, 126.2, 126.6, 126.8, 129.9, 133.9, 140.3, 141.9, 143.3, 143.5, 146.2, 164.4、169.0. 質量(m/z): 522 [M++1];融点: 183.1 ℃。
【０３７１】
実施例２２
生物学的アッセイ
[00224]  実施例１の化合物のHDAC阻害活性を、HDAC1および6を標的分子として用いる2つのタイプのアッセイにより測定した。第１のアッセイは、酵素の添加の後予備保温無しで実施した。試験化合物をDMSO中で懸濁し、滴定した。次いでそれを384ウェル試験プレートの中にスポットした。酵素HDAC1または6を、25mM Tris-HCl (pH 8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl、および0.01% Tween-20を含むアッセイ緩衝液中で希釈し、あらかじめスポットした化合物に添加した。蛍光体/消光剤のペアを含むペプチド基質を同じアッセイ緩衝液中で希釈し、化合物/酵素混合物に添加し、反応を開始した。反応物を室温で約45分間保温した。濃縮された現像溶液をアッセイ緩衝液中で希釈し、反応物に添加した。反応物を室温で約15分間保温し、相対的な蛍光を読み取り器械上で読み取った。
【０３７２】
[00225]  第２のアッセイは、酵素を入れた後に約3時間予備保温を実施すること以外は上記の第１のアッセイに類似している。試験化合物をDMSO中で懸濁し、滴定した。次いでそれを384ウェル試験プレートの中にスポットした。酵素HDAC1または6を、前のアッセイで用いたものと同じアッセイ緩衝液中で希釈し、あらかじめスポットした化合物に添加した。酵素/化合物混合物を室温で約3時間保温した。蛍光体/消光剤のペアを含むペプチド基質をアッセイ緩衝液中で希釈し、化合物/酵素混合物に添加し、反応を開始した。反応物を室温で45分間保温した。濃縮された現像溶液をアッセイ緩衝液中で希釈し、反応物に添加した。反応物を室温で約15分間保温し、相対的な蛍光を読み取り器械上で読み取った。
【０３７３】
[00226]  下記の表は、上記のプロトコルで試験した化合物に関するIC50のデータを示す。
【０３７４】
表１．HDAC阻害剤化合物のIC50
【０３７５】
【表１３】
2010531875.tif 000128
【０３７６】
[00227]  結果は、化合物がHDACおよび／またはCDKに対して阻害活性を有しており、従ってHDACおよび／またはCDKの異常な活性により引き起こされる疾患を処置または抑制するのに有用であり得ることを示している。
【０３７７】
[00228]  本明細書に引用される全ての特許および刊行物を、そのままこの出願に援用する。
【国際調査報告】
2010531875.tif 000205
2010531875.tif 000206