(57)【要約】本発明は、幼児に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイドを含む処方物又は医薬組成物を投与するステップを含む、幼児の摂食、成長又は発達を促進するための方法に関する。本発明はまた、増量した量の内在性カンナビノイドを含む幼児用処方物に関する。本発明の幼児処方物は、粉末形態又は液体形態であってもよい。幼児用処方物又は医薬組成物は、内在性カンナビノイド促進性化合物をさらに含んでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．２ｍｇの内在性カンナビノイドを含む幼児用処方物。
【請求項２】
内在性カンナビノイド促進性化合物をさらに含む、請求項１に記載の幼児用処方物。
【請求項３】
液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．０５ｍｇの内在性カンナビノイド促進性化合物を含む幼児用処方物。
【請求項４】
幼児、子供又は青年の摂食、成長又は発達を促進するための、内在性カンナビノイド若しくは内在性カンナビノイド促進性化合物、又はこれらの組合せを活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項５】
前記内在性カンナビノイドが、アナンダマイド、２−アラキドノイルグリセロール（２ＡＧ）、ノラジンエーテル、Ｎ−アラキドノイルグリセロールドーパミン（ＮＡＤＡ）及びビローダミンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の幼児用処方物又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記内在性カンナビノイド促進性化合物が、分解酵素の阻害薬又は再取り込み阻害薬である、請求項２又は請求項３に記載の幼児用処方物又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記内在性カンナビノイド促進性化合物が、脂肪酸グリセロールエステルである、請求項２又は請求項３に記載の幼児用処方物又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸グリセロールエステルが、２−パルミトイルグリセロール又は２−リノレオイルグリセロールである、請求項７に記載の幼児用処方物又は医薬組成物。
【請求項９】
液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．０５ｍｇの内在性カンナビノイド促進性化合物を含む、請求項２に記載の幼児用処方物。
【請求項１０】
粉末である、請求項１から３のいずれかに記載の幼児用処方物。
【請求項１１】
液体である、請求項１から３のいずれかに記載の幼児用処方物。
【請求項１２】
前記内在性カンナビノイドが、末梢に限定されたカンナビノイドベースの化合物である、請求項１又は請求項２に記載の幼児用処方物又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
幼児の摂食、成長又は発達を促進するための、請求項１から３のいずれかに記載の幼児用処方物。
【請求項１４】
前記幼児が成長障害（ＦＴＴ）を患っている、請求項１３に記載の幼児用処方物。
【請求項１５】
摂食、成長又は発達の増大を必要とする幼児に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイドを含む処方物を投与するステップを含む、幼児の摂食、成長又は発達を増大させるための方法。
【請求項１６】
前記幼児に投与される前記処方物が、該幼児に、少なくとも約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日の前記内在性カンナビノイドを提供するのに十分であるか、又は該幼児が、少なくとも０．２ｍｇ／日の該内在性カンナビノイドを消費する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処方物が、内在性カンナビノイド促進性化合物をさらに含む、請求項１５又は１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記幼児が成長障害（ＦＴＴ）を患っている、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
摂食、成長又は発達の促進を必要とする幼児、子供又は青年に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイドを含む医薬組成物を投与するステップを含む、幼児、子供又は青年の摂食、成長又は発達を促進するための方法。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、内在性カンナビノイド促進性化合物をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
摂食、成長又は発達の促進を必要とする幼児に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイド促進性化合物を含む処方物を投与するステップを含む、幼児の摂食、成長又は発達を促進するための方法。
【請求項２２】
前記処方物が、液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．０５ｍｇの内在性カンナビノイド促進性化合物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記幼児が成長障害（ＦＴＴ）を患っている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
摂食、成長又は発達の促進を必要とする幼児、子供又は青年に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイド促進性化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、幼児、子供又は青年の摂食、成長又は発達を促進するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、内在性カンナビノイド（ＥＣ）及びその誘導体を使用して、幼児における、摂食、成長及び発達を促進することに関する。特に、本発明は、増量した水準のＥＣを含む幼児用処方物及びその調製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）植物中の主要活性分子、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、ＣＢ１及びＣＢ２で表される少なくとも２つの特定の受容体を活性化する。１９９２年以来、これらの受容体に対する内在性リガンドがいくつか、脳及び末梢神経組織から単離され、「内在性カンナビノイド」（ＥＣ；例えば、（非特許文献１を参照）と名付けられている。
【０００３】
内在性カンナビノイド受容体系は、記憶の制御、疼痛及び炎症プロセスの管理、免疫制御、並びに摂食及び食欲を含む、多くの生理学的な役割を有する。最初に単離され、最も詳細に研究されているＥＣは、「アナンダマイド」（ＡＥＡ）及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）である。
【０００４】
これらのＥＣは、マリファナ植物由来のＴＨＣと同様に、食欲と食物摂取を増大させる。ＴＨＣ（ドロナビノール）は、食欲の減退並びにＡＩＤＳ及び癌患者における衰弱と闘うのに臨床的に使用されてきた。カンナビノイド治療はまた、食欲増進並びに他の状態、すなわち、嚢胞性線維症、アルツハイマー病及び食欲不振症における衰弱に対して提案されている（概説としては、Ｆｒｉｄｅら、２００５年を参照）。
【０００５】
ＥＣ、特に、２ＡＧは、ヒトの母乳中に検出された。
【０００６】
さらに、新生児の脳中のＥＣ、特に、２ＡＧは、ミルク摂取を開始させる主要な刺激を含むということが提案されている。（Ｆｒｉｄｅら、２００１年を参照）。
【０００７】
これらの文献のいずれも、食物摂取並びにその後の成長及び発達を増大させる手段として、幼児にＥＣを投与することを示唆してはいない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｆｒｉｄｅ及びＧｏｂｓｈｔｉｓ、Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｉｅｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）７，１５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、摂食及び／又は成長において障害を有している幼児において、内在性カンナビノイド、例えば、２−アラキドノイルグリセロールを補うと、成長を増大させるという概念に基づいている。幼児にＥＣを補う１つの方法は、増加した水準の内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物を含む幼児用処方物を通じてである。そのような処方物は、幼児において食欲を増進し体重を増加させるのに有用であり得る。
【００１０】
したがって、本発明は、その態様の第１により、その必要がある幼児に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイドを含む処方物又は医薬組成物を投与するステップを含む、幼児の摂食、成長又は発達を促進するための方法を提供する。特定の実施形態においては、幼児に投与される前記幼児用処方物は、幼児に、少なくとも約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０７ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日の内在性カンナビノイドを提供するのに十分である。
【００１１】
他の態様により、本発明は、増量した量の内在性カンナビノイドを含む幼児用処方物を提供する。ある実施形態に従うと、本発明の幼児用処方物は、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、微量物質、及び液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、又は１ｍｇの内在性カンナビノイドを含む。
【００１２】
本発明の幼児用処方物は、粉末形態又は液体形態であり得る。ある実施形態では、幼児用処方物は、粉末形態であり、消費前に液体形態になるように水和される。
【００１３】
また他の態様によれば、本発明はさらに、幼児、子供又は青年の摂食、成長又は発達を促進するための内在性カンナビノイドを含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
幼児用処方物又は医薬組成物はさらに、内在性カンナビノイド促進性化合物を含んでもよい。ある実施形態では、内在性カンナビノイド促進性化合物は、脂肪酸関連の分子（例えば、２−パルミトイルグリセロール、又は２−リノレオイルグリセロール（２−ＬＩＮＯ−ＧＬ））である。理論に固執するわけではないが、そのような分子は、内在性カンナビノイドと共に提供されると、例えば、分解を防止するか及び／又は受容体結合を強化することにより、内在性カンナビノイドの活性を強化し得る。ある実施形態によれば、本発明の幼児用処方物は、液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、又は１ｍｇの内在性カンナビノイド促進性化合物を含む。
【００１５】
本発明に従えば、幼児用処方物又は医薬組成物中の内在性カンナビノイドは、アナンダマイド、２−アラキドノイルグリセロール（２ＡＧ）、ノラジンエーテル（ｎｏｌａｄｉｎ  ｅｈｅｒ）、Ｎ−アラキドノイルグリセロールドーパミン（ＮＡＤＡ）及びビローダミン（ｖｉｒｏｄｈａｍｉｎｅ）（これらは、ＣＢ１受容体の部分的刺激薬／拮抗薬と考えられている）からなる群から選択される。
【００１６】
他の態様において、本発明は、幼児の摂食、成長又は発達を促進するための内在性カンナビノイド促進性化合物を含む幼児用処方物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、幼児、子供又は青年の摂食、成長又は発達を促進するための内在性カンナビノイド促進性化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
ある実施形態において、内在性カンナビノイド促進性化合物は、内在性カンナビノイド分解酵素の阻害薬又は再取り込み阻害薬である。
【００１９】
ある実施形態において、内在性カンナビノイド促進性化合物は、２−パルミトイルグリセロール又は２−リノレオイルグリセロール（２−ＬＩＮＯ−ＧＬ）である。
【００２０】
本発明はまた、その必要がある幼児、子供又は青年に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で、内在性カンナビノイド促進性化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、幼児、子供又は青年の摂食、成長又は発達を促進するための方法に関する。
【００２１】
本発明を理解し、本発明が実際にどのように実行され得るかを見るために、単なる非制限的な例として、添付する図面を参照して以下に実施形態を記述する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】試験した４つの群のマウスの日齢に伴う体重の増加（ｇ）を示すグラフである。ビヒクル、小群は、ビヒクル処理で小リター（ｌｉｔｔｅｒ）で育てたマウス；２−ＡＧ、小は、２−ＡＧ処理で小リターで育てたマウス；ビヒクル、大群は、ビヒクル処理で大リターで育てたマウス；２−ＡＧ、大は、２−ＡＧ処理で大リターで育てたマウスである。グラフは、２−ＡＧ処理した栄養の悪いリター（すなわち、大きいリターで育てた）における体重カーブの改善を示している。
【図２】大又は小のどちらかのリター中の仔として育てられ、及び新生仔としてビヒクル又は２−ＡＧ処理を受けたマウスの３カ月齢の体重（ｇ）を示すグラフである。グラフは、新生仔での２−ＡＧは、栄養の悪いリターに対して、永久的な体重増大効果を有することを示している。
【図３Ａ】「強制水泳試験」におけるマウスの挙動、特に、２群のマウスについて無動でいる時間（秒）を示すグラフである。幼児期に２−ＡＧで処理した群とビヒクルで処理した群である。グラフは、生後５日の時点での新生仔に投与された２−ＡＧの、生育後の抗うつ病効果（短い無動時間で測定されているように）を示している。
【図３Ｂ】２−ＡＧ処理したマウス又はそのような処理が行われなかったマウス（対照）が横断した四角形の数を、時間（分）の関数として、マウスの運動活性の尺度として、示すグラフである。
【図４】ＳＲ１４１７１６（リモナバン）処理の仔（ＩＣＲ及びＳａｂｒａ種でＳＲ−ＩＣＲ及びＳＲ−Ｓａｂｒａと表記されている）又はその処理をしていない仔（対照であり、ビヒクル−ＩＣＲ及びビヒクル−Ｓａｂｒａと表記されている）における乳首吸いつきを示すグラフである。乳首吸いつきの強さは、乳首への吸いつきが全く見えない場合、「０」で、乳首への吸いつきが弱い場合、「１」で、又は仔が乳首へ強く吸いついている場合、「２」で記録した。
【図５Ａ】１回の「舐める」期間の後、ミルクバンドの大きさの測定による、食物摂取の点数を示すグラフである。ＳＲ＋舐めあり：皿から舐めさせてＳＲ処理をした仔；ＳＲ、舐めなし；皿から舐めさせずにＳＲ処理をした仔；ビヒクル＋舐めあり：皿から舐めさせて対照のビヒクル処理をした仔；ビヒクル、舐めなし：皿から舐めさせずに対照のビヒクル処理をした仔である。グラフは、ＳＲ処理をした仔は、吸うことを必要としない場合に、「舐める」ことで摂取できることを示している。
【図５Ｂ】１回の「舐める」期間の後、体重の増加をグラム（ｇ）で示すグラフである。ＳＲ＋舐めあり：皿から舐めさせてＳＲ処理をした仔；ＳＲ、舐めなし；皿から舐めさせずにＳＲ処理をした仔；ビヒクル＋舐めあり：皿から舐めさせて対照のビヒクル処理をした仔；ビヒクル、舐めなし：皿から舐めさせずに対照のビヒクル処理をした仔である。
【図６】出生時にリモナバンで処理したマウス又はそのような処理が行われなかったマウス（ビヒクル）が横断した四角形の数を、時間（分）の関数として、運動活性の尺度として、示すグラフである。
【図７】出生時にリモナバンで処理したマウス（ＳＲ）又はそのような処理が行われなかったマウス（ビヒクル）において、バックグラウンドのノイズ（ｄｂ）の関数として、％ＰＰＩとして計算した、プレパルスインヒビションの量を示すグラフである。グラフは、出生時にリモナバンで処理したマウスにおいて、驚愕反応分析のプレパルスインヒビションにおいて感覚運動ゲーティングが阻害されていることを示している。
【図８Ａ】試験されたマウスの４つの群における日齢での体重（ｇ）の増加を示すグラフである。ＳＲ  脳−２ｍｍの深さで脳に直接ＳＲ（４．５μｇ）を注射したマウスの仔；ビヒクル  脳−ビヒクルで処理されたマウスの仔；ＳＲ  皮下−２０ｍｇ／ｋｇのＳＲを皮下（ｓｃ）で注射したマウスの仔；ビヒクル  皮下−ビヒクルで皮下に処理されたマウスの仔である。
【図８Ｂ】試験されたマウスの４つの群における日齢での体重（ｇ）の増加を示すグラフである。ＳＲ  脳−２ｍｍの深さで脳に直接ＳＲ（２２．５μｇ）を注射したマウスの仔；ビヒクル  脳−ビヒクルで処理されたマウスの仔；ＳＲ  皮下−４０ｍｇ／ｋｇのＳＲを皮下（ｓｃ）で注射したマウスの仔；ビヒクル  皮下−ビヒクルで皮下に処理されたマウスの仔である。
【図８Ｃ】試験されたマウスの４つの群における日齢での体重（ｇ）の増加を示すグラフである。ＳＲ  脳−３ｍｍの深さで脳に直接ＳＲ（９μｇ）を注射したマウスの仔；ビヒクル  脳−ビヒクルで処理されたマウスの仔；ＳＲ  皮下−ＳＲを皮下（ｓｃ）で注射したマウスの仔；ビヒクル  皮下−ビヒクルで皮下に処理されたマウスの仔である。
【図８Ｄ】試験されたマウスの４つの群における日齢での体重（ｇ）の増加を示すグラフである。ＳＲ  脳−３ｍｍの深さで脳に直接ＳＲ（４．５μｇ）を注射したマウスの仔；ビヒクル  脳−ビヒクルで処理されたマウスの仔；ＳＲ  皮下−ＳＲを皮下（ｓｃ）で注射したマウスの仔；ビヒクル  皮下−ビヒクルで皮下に処理されたマウスの仔である。
【図８Ｅ】試験されたマウスの４つの群における日齢での体重（ｇ）の増加を示すグラフである。ＳＲ  脳−３ｍｍの深さで脳に直接ＳＲ（２２．５μｇ）を注射したマウスの仔；ビヒクル  脳−ビヒクルで処理されたマウスの仔；ＳＲ  皮下−４０ｍｇ／ｋｇのＳＲを皮下（ｓｃ）で注射したマウスの仔；ビヒクル  皮下−ビヒクルで皮下に処理されたマウスの仔である。
【図９Ａ】トゲネズミ及び実験（ＩＣＲ）マウスの日齢での体重の増加を示すグラフである。
【図９Ｂ】ＳＲ１４１７１６（リモナバン）で処理したトゲネズミ又は処理なし（対照）マウスの日齢での体重を示すグラフである。
【図９Ｃ】ＳＲ１４１７１６（リモナバン）で処理したトゲネズミ又は処理なし（対照）マウスの日齢での生存百分率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、組成物、特には、増量した量のＥＣを含む幼児用処方物に関する。
【００２４】
用語及び定義
「幼児」及び「赤ん坊」という用語は、本明細書では、互いに交換可能な用語として使用し、年齢が約１歳以下の個体を指し、０〜約４カ月齢の幼児、約４〜約８カ月齢の幼児、約８〜約１２カ月齢の幼児、出生時において２，５００ｇ未満の低出生時体重の幼児、妊娠期間約３６週間未満の、典型的には、妊娠期間約２６〜約３４週間の未熟児、及び少ない体重増加及び／又は成長障害を患っている幼児を含む。
【００２５】
「成長障害（ＦＴＴ）」は、年齢に対して、異常な低体重及び／又は低身長として定義され、子供の１．５〜４％で見られる。ＦＴＴは、器質性（ＯＦＴＴ）と非器質性（ＮＯＦＴＴ）項目に分類される。最近の研究では、ＮＯＦＴＴ（ＦＴＴ患者の約２／３を含む）は、軽度の神経発達障害又は、口腔の運動欠陥が中心的な役割を演じており、未だ規定されてはいない生物学的な脆弱性の結果であり得る病態生理であると指摘されている。そのような脆弱性の特性は知られていない。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「幼児用処方物」という用語は、十分な、脂肪、タンパク質、炭水化物、ミネラル及びビタミンを含み、十分な量で提供されるならば唯一の栄養源として供用し得るように、幼児向けに設計された栄養組成物を指す。幼児用処方物は、種々のソース、例えば、ミルクベースの、大豆ベースの（ベジタリアン）又は準基本的なカゼインの加水分解物に基づいていてもよい。幼児用処方物は、すぐに与えられる形であるか又は粉末形態であってもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「すぐに与えられる形」という用語は、再構成した粉末、希釈した濃縮物、及び製造された液体を含んで、幼児に投与するのに適した液体形態の幼児用処方物を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「腸溶コーティング」という用語は、消化系での後の特定の吸収部位を制御できるようにする、典型的には経口摂取に対して適用される、障壁に関する。腸溶コーティングは、それが小腸に到達するまで薬物の放出を抑制する。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、±１０％を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、すべてのパーセンテージは、別に示されなければ、全組成物の重量に対しての部及び比率である。
【００３１】
幼児用処方物は、１８６７年のＪｕｓｔｕｓ  ｖｏｎ  Ｌｉｅｂｉｇによる生後商業的な導入以来、非常に発展してきた。幼児用処方物の開発者は、なかんずく、カロリー値を重ねて補給するもの、及び天然の母乳中に見出されるタンパク質に似たタンパク質を提供することにより天然の母乳をまねることを、常に目的としてきた。
【００３２】
幼児用処方物の開発はさらに、母乳の味を特徴とする幼児用処方物を提供することを目的とした。
【００３３】
体重増加は、中でも感染及びＦＴＴに対する抵抗力の源であるとして、赤ん坊の健康における重要な要因であるということは公知である。
【００３４】
本発明は、増量した水準の、食欲及び体重増加を促進するのに有用な内在性カンナビノイド及び／又は内在性カンナビノイド促進性化合物を含む幼児用処方物を対象とする。摂食及び／又は成長の障害を患っている幼児には、成長を増大させる又は食物摂取を増加させるために、本発明の幼児用処方物を与えることができる。
【００３５】
さらに、本発明はまた、幼児、子供又は青年において、摂食、成長及び発達を増大させるためのＥＣ又はＥＣ促進性化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【００３６】
本発明はまた、食欲の減退及び衰弱を患っているＡＩＤＳ及び癌患者、並びに老人性の患者又は食欲不振の患者などの、「危険を有する」患者群において、食欲及び摂食を増大させるためのＥＣの使用を想定している。
【００３７】
内在性カンナビノイド
内在性カンナビノイド（ＥＣ）は、ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する内在性のリガンドであり、ヒト及びその他の動物の体内で天然に生産される。ＥＣ、特に２ＡＧは、ヒトの母乳の中に見出された。Ｆｒｉｄｅら、２００１年に示されているように、ウシの母乳は、抽出脂質１ｇ当たり、１．０と２．４μｇの間のＥＣを含み、ヒトの母乳は、抽出脂質１ｇ当たり、６．４〜８．７μｇのＥＣを含む。
【００３８】
ＥＣは、記憶の制御、疼痛及び炎症プロセスの管理、免疫制御並びに摂食及び食欲を含む、多くの生理学的役割に関連している。ＥＣは、アナンダマイド（ＡＥＡ）、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、ノラジンエーテル、Ｎ−アラキドノイルグリセロールドーパミン（ＮＡＤＡ）及びビローダミン、並びに米国特許第６，８６４，２９１号明細書（Ｆｒｉｄｅら）に記載のものなどの末梢に限定されたカンナビノイドベースの化合物を含む。末梢に限定されたカンナビノイドベースの化合物は、末梢神経（中枢神経系の外部）でのみ作用する内在性カンナビノイドであって、そのため、中枢神経への（心理的な）副作用を抑制する。末梢に限定されたカンナビノイドベースの化合物の非制限的な例は、（＋）−カンナビジオール−ＤＭＨ（ＤＭＨ−１，１−ジメチルヘプチル−）、（＋）−７−ＯＨ−カンナビジオール、（＋）−７−ＣＯＯＨ−カンナビジオール、及び（＋）−７−ＣＯＯＨ−カンナビジオール−ＤＭＨである（Ｆｒｉｄｅら、２００４年）。
【００３９】
ＴＨＣを使用することに反して内在性カンナビノイドを使用する有利点は、哺乳動物（ヒト）の内在性分子としてのその起源であり、それゆえ、これらはヒトへの使用に適しており、ヒトの身体に対して有害な効果が少ない。
【００４０】
ＥＣ源としては、その源が、幼児用処方物における使用に適切であり、処方物中の選択される他の成分と適合している限り、いかなるものでも、本発明の使用に適切である。
【００４１】
本発明はまた、他のＣＢ１又はＣＢ２刺激薬、例えば、合成のカンナビノイド、例えば、ＡＣＥＡ若しくはＪＷＨ０１５、又はプロトタイプΔ９−ＴＨＣのような植物由来のカンナビノイドの添加を想定している。
【００４２】
幼児用製剤
本発明の１つの実施形態においては、内在性カンナビノイド促進性化合物が幼児用処方物の不可欠の部分として投与される。
【００４３】
したがって、本発明はその態様の１つにより、その必要がある幼児に、摂食、成長又は発達を促進するのに十分な量で内在性カンナビノイドを含む処方物を投与することを含む、幼児の摂食、成長又は発達を促進するための方法を提供する。
【００４４】
本発明の幼児用処方物は、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、微量物質、及び液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、又は１ｍｇの内在性カンナビノイドを含む。
【００４５】
ある実施形態において、幼児に投与される前記幼児用処方物は、幼児に、少なくとも約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０７ｍｇ／ｋｇ／日、又は０．１ｍｇ／ｋｇ／日の内在性カンナビノイドを提供するのに十分である。
【００４６】
ある特定の実施例において、本発明の処方物は、母乳で育てている体重７．５ｋｇの幼児は、１日当たり、０．３１３２ｍｇの前記内在性カンナビノイドを消費すると仮定して、１日当たり、０．０４１７ｍｇ／ｋｇの内在性カンナビノイド、例えば、２−ＡＧを含む。
【００４７】
ある実施形態では、本発明の幼児用処方物はさらに、内在性カンナビノイド促進性化合物を含む。ある実施形態では、内在性カンナビノイド促進性化合物は、２−パルミトイルグリセロール又は２−リノレオイルグリセロール（２−ＬＩＮＯ−ＧＬ）である。
【００４８】
本発明の幼児用処方物は、液体処方物１リットル当たり、少なくとも約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、又は１ｍｇの内在性カンナビノイド促進性化合物を含む。
【００４９】
他の実施形態においては、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物は安定化されている。さらに他の実施形態においては、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物は、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物が小腸中で放出されるまで、活性を保存する腸溶コーティングで被覆されている。
【００５０】
本発明の幼児用処方物は、粉末の形態又は液体形態で提供され得る。粉末形態で提供される幼児用処方物は、消費に先だって水和される。幼児用処方物は、それを水などの液体と混合することにより液体形態を取る。代替として、幼児用処方物は、濃縮又は非濃縮の形態のいずれかで液体形態で提供され得る。
【００５１】
タンパク質源としては、当技術分野で使用されているものならばいかなるものでもよいが、例として挙げると、大豆タンパク質、ホエイタンパク質、脱脂ミルク、カゼイン、加水分解タンパク質、ヒトの母乳、ウシのミルク、牛乳、減ミネラルミルク、及びアミノ酸が含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の幼児用処方物は、１リットル当たり、８ｇ、１１ｇ、１５．５ｇ、２０ｇ、２４ｇ、３０ｇ、又は４０ｇ以上のタンパク質を含む。
【００５２】
本発明に使用し得る脂質源は、非制限的な例として挙げるが、ヤシ油、キャノーラ油、高オレイン酸ひまわり油、コーン油、大豆油、ヤシオレイン油、ココナッツ油、及び中程度鎖のトリグリセリド油などの植物油である。それゆえ、いくつかの実施形態では、本発明の幼児用処方物は、１リットル当たり、２０ｇ、２４ｇ、３１ｇ、３４ｇ、３５．５ｇ、３６ｇ、又は４０ｇ以上の脂質を含む。
【００５３】
本発明の幼児用処方物は、飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸及びポリ不飽和脂肪酸からなる群から選択される脂肪酸を含んでもよい。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の幼児用処方物は、１リットル当たり、１３ｇ、１５ｇ、１７ｇ、２０ｇ、２４ｇ、又は３０ｇ以上の飽和脂肪酸を含む。さらに、ある実施形態では、本発明の幼児用処方物は、１リットル当たり、０．１ｇ、０．２ｇ、１ｇ、２ｇ、４ｇ、８ｇ、１５ｇ、又は２０ｇ以上のポリ不飽和脂肪酸を含む。ある特定の実施形態では、本発明の幼児用処方物は、１リットル当たり、０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、４ｇ、７ｇ、１２ｇ、１５ｇ、又は２０ｇ以上のモノ不飽和脂肪酸を含む。
【００５４】
当業者ならば、リノレイン酸（ＬＡ）及び特に、α−リノレイン酸を添加することの有益な特性を理解するであろう。後者は、典型的には、「ＡＬＡ含量」として参照される。ＡＬＡ含量は、典型的には、視覚の鋭敏さの改善に関係している。ＡＬＡは、典型的には、キャノーラ油及び大豆油に見出される。それゆえ、ある実施形態では、本発明の幼児用処方物は、以下の群から選択される範囲内のリノレイン酸を含む：すなわち、１リットル当たり、５００〜１７００ｍｇ、１５００〜３１００ｍｇ、２９００〜４２００ｍｇ、４１００〜６７００ｍｇ、６５００〜８３００ｍｇ、８１００〜１１０００ｍｇ、又は１０５００〜１３５００ｍｇである。
【００５５】
当業者ならば、炭水化物源は以下のいずれでもあり得ることを理解するであろう：固体コーンシロップ、グルコースポリマー、ラクトース、ショ糖、マルトデキストリン、及びデンプンである。ある実施形態では、幼児用処方物は、ラクトース、及びフルーツ／野菜のショ糖、特にコーンシロップショ糖などの種々の源から誘導し得る炭水化物を含む。本発明の幼児用処方物は、１リットル当たり、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、又は９０ｇ以上の炭水化物を含む。
【００５６】
さらに、本発明の幼児用処方物は、タンパク質分解酵素、特に、これらに限られるわけではないが、ラクターゼ、シュクラーゼ、フラクトース、リパーゼ、及びアルファアミラーゼ、ポリサッカライド消化酵素などの炭水化物分解酵素を含んでもよい。
【００５７】
しかし、市場で入手し得る数多くの幼児用処方物を、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物を加える基本の処方物として使用し得ることは理解されるはずである。そのような市場で入手し得る処方物の非制限的な例としては、Ｓｉｍｉｌａｃ（登録商標）及びその誘導体（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ、ＵＳＡから）、Ｍｅａｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｅｖａｎｓｖｉｌｌｅ、Ｉｎｄｉａｎａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．によるＥｎｆａｍｉｌ  ＬＩＰＩＬ（登録商標）が含まれる。本発明はまた、本発明に使用するための特定の幼児用処方物を以下に開示する。
【００５８】
本発明の幼児用処方物及び対応する方法は、栄養処方物適用において有用である追加の又は任意選択の成分を含んでもよい。
【００５９】
本発明はまた、ＥＣ及びＥＣ促進性化合物を食物添加剤として使用することも想定している。
【００６０】
徐放
本発明の内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物は、小腸内での徐放を可能とする腸溶コーティングでカプセル化されてもよい。内在性カンナビノイドは、そのような徐放を必要とする適切な試剤と共にカプセル化されてもよい。内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物は、それゆえ、腸を通過した後にまで早めに消化されないように、凍結乾燥され、凍結乾燥又は乾燥された処方物と共にパッケージされてもよい。
【００６１】
いくつかの技法や材料が、腸内での徐放薬物放出のために入手できる。非制限的な例としてであるが、ポリラクチド、及びポリグリコリドなどの生分解性ポリマーが米国特許第４，７６７，６２８号及び第４，８９７，２６８号明細書に記載されている。米国特許第４，９２５，６７３号明細書に開示されているように、タンパク質はさらに、腸溶コーティング用に使用し得る。
【００６２】
本発明の内在性カンナビノイド及び内在性カンナビノイド促進性化合物は、当業者には入手し得るものであるが、アルブミン、カゼイン、ショ糖及びラクトースなどの材料で安定化され得る。上記したように、これらは、幼児用処方物中に典型的に入手できる要素である。
【００６３】
上述した本発明の内在性カンナビノイド及びまさに内在性カンナビノイド促進性化合物は、幼児用処方物中に含有されるように設計される一方、幼児用処方物とは別にそれらを投与することによってうまく使用されてもよい。内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物は、濃縮物又は乾燥粉末の形態で提供され得る。この内在性カンナビノイド及び内在性カンナビノイド促進性化合物添加剤は、食事の時、又はその前に、及び食事に続いて、投与され得る。この実施形態では、内在性カンナビノイド添加剤はまた、緩衝液中にパッケージされてもよい。内在性カンナビノイド製剤を含有する緩衝液は、幼児の状態に適した投与計画に従って滴剤として加えられ得る。
【００６４】
医薬組成物
本発明明細書において、幼児、子供又は青年における摂食、成長又は発達を増大させるための及び／又は幼児における成長障害（ＦＴＴ）を治療するための、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物を含む、新規の医薬組成物を開示する。
【００６５】
本発明に従う「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性成分、又はその薬学的に許容される塩（単数又は複数）を含み、並びに、薬学的に許容される担体及び、場合によっては、その他の治療用成分を含んでもよい。本発明の活性成分は、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物又は内在性カンナビノイド類似体を含む。「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤中のその他の成分と適合性であること及び受容者に対して有害でないことを意味する。
【００６６】
本発明の組成物は、経口用、直腸用、非経口用（皮下、筋肉内、及び血管内を含む）又は吸入投与に適した組成物を含む。いずれかの特定の場合における最適のルートは、治療している状態の性質及び重篤度並びに活性成分（単数又は複数）の性質に依存する。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、その分野で認識されている薬学的に許容される塩を含むことを意図している。これらの非毒性の塩は、通常、生理学的条件下で加水分解され、有機及び無機の塩基を含む。塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、銅及びアルミニウム、並びに一級、二級及び三級のアミン、塩基性イオン交換樹脂、プリン、ピペラジン等を含む。この用語はさらに、メチル、エチル、及びプロピルなどの低級の炭化水素基のエステルを含むことも意図している。
【００６８】
医薬用担体の例としては、希釈剤（単数又は複数）、又は、これらに限られるわけではないが、組成物の使用形態に応じて、通常使用される、フィラー、増量剤、錠剤崩壊剤、界面活性剤、結合剤、湿潤剤、若しくは潤滑剤などの賦形剤（単数又は複数）が含まれ得る。医薬用担体は、入手される組成物の投与ルートに応じて、適合するように選択され、使用され得る。担体の例としては、生理食塩水、緩衝された生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール及びこれらの混合物を含む。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、溶液製剤として使用してもよい。保存のために、凍結乾燥製剤としても使用し得るが、それは、使用直前に適切な濃度に調製するために、水中に又は生理食塩水等を含んで緩衝した溶液中に溶解して使用することができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、単独で又は、治療に若しくは本発明で開示された治療の効果を増大させるために、必要なその他の化合物若しくは医薬と共に使用してもよい。
【００７１】
医薬組成物は、当業者に公知のいかなる形態を取ってもよい。その典型的な例としては、錠剤、丸剤、散剤、粉末化薬物、微細粒子、顆粒、又はカプセルなどの固体製剤、並びに水性製剤、エタノール製剤、懸濁液、脂肪乳化液、リポソーム製剤、シクロデキストリンのようなクラスレート、シロップ、又はエリキシル剤などの液体製剤が含まれる。
【００７２】
前記散剤、丸剤、カプセル及び錠剤は、ラクトース、グルコース、ショ糖又はマンニトールなどの賦形剤；デンプン又はアルギン酸ナトリウムなどの錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、又はゼラチンなどの結合剤；脂肪酸エステルなどの界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等の賦形剤を用いて調製することができる。錠剤又はカプセルの調製のために、固体状態の医薬用担体が用いられる。
【００７３】
本発明の医薬組成物を含む注射可能な溶液は、塩溶液、グルコース溶液又は塩水及びグルコース溶液の混合物を含む担体を用いて調製し得る。
【００７４】
組成物は、単回投与量形態で提供してもよいし、薬学分野で周知のいかなる方法により調製してもよい。投与計画は、治療応答を改善する目的に合わせて調整してもよい。
【００７５】
例えば、いくつかに分割された投与量で毎日投与されてもよく又は投与量は時間に比例して減少させてもよい。当業者ならば、通常、治療効果量及び適切な投与計画を決定し得る。
【００７６】
「治療効果量」は、上記に定義したＦＴＴの症状の１つ若しくは複数の発展を予防する又はある程度まで軽減するために、又は幼児の食欲を増進させ、体重を増加させるために十分な、投与される化合物の量を指す。
【００７７】
例えば、医薬組成物中の内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物の適切な投与量の範囲は、以下の包括的ではない基準に従って決定し得る：含有成分の有効性；投与のルート；処方箋の特性；対象の症状の特徴；及び主治医の判断。
【００７８】
一般に、前記適切な投与量は、例えば、体重１ｋｇ当たり、約０．０５ｍｇから１０ｍｇの範囲内であり得、好ましくは、体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇから５ｍｇの範囲内であり得、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり、約１ｍｇであり得る。
【００７９】
しかし、投与量は、当技術分野で周知の投与量最適化のための通常の実験を用いて変更してもよい。上述の投与量は、１日に１回から数回の投与に分割し得る。代替として、数日又は数週間毎に１回の周期的な投与も使用し得る。
【００８０】
本発明の医薬組成物に含まれる活性成分の量は、広範囲の中から適切に選択し得る。一般には、適量は、約０．０００００１〜７５重量％、好ましくは、約０．０００１〜１０重量％の範囲内となり得る。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、摂食、成長及び発達を促進するために使用し得る。非制限的な例として、本発明の医薬組成物を、幼児におけるＦＴＴ及びＦＴＴ関連の症状の治療に使用してもよい。特に、幼児の食欲及び成長を増進するために使用し得る。
【００８２】
理論に固執するつもりではないが、本発明の医薬組成物は、ＣＢ１及びＣＢ２受容体関連の細胞活性を調節するために内在性カンナビノイドを含んでもよい。
【００８３】
ＦＴＴ及び／又は食欲不振及び／又は発達若しくは成長阻害の、段階、症状及びその他の発現に従い、主治医は、内在性カンナビノイド又は内在性カンナビノイド促進性化合物の投与量を増量するか、又は投与量を減量するかを決定し得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、補助の治療として使用し得る。医薬組成物は、主たる治療の効果を増強させるために使用し得る。それゆえ、前記医薬組成物は、他の関連する状態の幼児において食欲増進及び体重増加を促進するために必要な他の化合物又は薬物と共に使用し得る。
【００８５】
ＦＴＴ及び／又は食欲不振及び／又は発達若しくは成長の阻害の治療の主治医は、実際、主治療の投与量を減量するために、本発明の医薬組成物の使用を決定し得る。
【実施例】
【００８６】
（実施例１）：内在性カンナビノイド２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）を用いての栄養状態の悪いリターの治療
環境操作技法を用いて、出生後２４時間以内で、マウス（ＩＣＲ種）のそれぞれのリターの半分を同日に生まれた別のリターの雌親にクロス育成した。２つの両方のリターのマウスの仔を、１匹の雌親が４匹の仔を育てるの（「小リター」）と、他の雌親が１８〜２０匹の仔を育てるの（大リター）とになるように、２匹の雌親の間に分けた。大リターで育てられた仔は、混雑している環境のために悪い栄養状態を経験すると期待された。それぞれのリターの半分には、内在性カンナビノイド２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）又はＣａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  （マリファナ）植物中の主要心理活性分子であるＴＨＣを、生後５日間毎日、注射した。使用した投与量は、１若しくは５ｍｇ／ｋｇ  ＴＨＣ又は０．１、１若しくは５ｍｇ／ｋｇ  ２−ＡＧであった。体重を毎日記録した。小及び大のリターからの仔の体重を、二元配置の分散分析により分析した。
【００８７】
成体（３カ月齢）後、マウスを、運動活性（歩行運動及び立ち上がり）に対するオープンフィールド分析に、抗うつ病様効果に対するポーソルト強制水泳試験に、及び感覚運動ゲーティングを分析するプレパルスインヒビション音響驚愕反応（ＰＰＩ）分析にかけた。
【００８８】
オープンフィールドにおける運動活性：マウスを、透明なオープンフィールド（３０×４０ｃｍ、等サイズの２０の四角形に分割してある）に入れ、６分間（ｍｉｎ）で横切った四角形の数を手で数えることにより、水平（移動方向）及び垂直活性を測定した（Ｆｒｉｄｅ及びＭｅｃｈｏｕｌａｍ、１９９３年参照）。
【００８９】
ポーソルト強制水泳試験：強制水泳試験は以前の設計（Ｈａｒｋｉｎら、２００４年；Ｐｅｔｉｔ−Ｄｅｍｏｕｌｉｅｒｅら、２００５年；Ｔｒｅｉｔ及びＭｅｎａｒｄ、１９９８年）に基づいた。底から３０ｃｍに（マウスが底に届かないように）まで及び縁から８ｃｍ（マウスが逃げないように）まで、水（２４±１℃）を満たした２リットルのガラスビーカー（直径１１ｃｍ）中に、マウスを入れた。（動物が浮かぶために必要なわずかの運動以外の動きを行わない）無動時間を９分間３回の実験で記録した。９分での無動について、ｔ−検定でＰ＜０．０５により分析した。
【００９０】
結果：ＴＨＣ投与のいずれも、体重カーブ、食物摂取（「ミルクバンド」）又は体温に対する効果を示さなかった。
【００９１】
さらに、２−ＡＧの最低（０．１ｍｇ／ｋｇ）及び最高（５ｍｇ／ｋｇ）の投与量もまた、（データを示していないが）成長カーブに何の効果もなかった。
【００９２】
しかし、２−ＡＧの１ｍｇ／ｋｇでは、著しい体重の増加が見られた（図１）。著しい成長増進が、栄養不良（過剰混雑）のリターにおいて示された。３カ月齢において、２−ＡＧ処理のマウスはなお、大（栄養不良）リターからの対照マウスに比較して体重が大きかった。過剰混雑のリター（栄養不良のマウス）中の２−ＡＧ処理のマウスは、小リターで育てられたビヒクル処理のマウスに比べて、その体重において顕著には違いがなかった（図２）。
【００９３】
幼児期に２−ＡＧ処理されたマウスもまた、強制水泳試験（図３Ａ）において、抗うつ病様挙動を示し、うつ病を引き起こす刺激に対する回復力が増強していることを示唆している。
【００９４】
３カ月齢において、出生時に２−ＡＧで処理されたマウスを、オープンフィールドでの運動活性（移動性）について試験した。活性は、横断した四角形の数として分析した。２−ＡＧで処理したマウスの動作は、対照と異ならなかった。
【００９５】
幼児期に２−ＡＧで処理したマウスの、うつ病を引き起こす刺激に対するこの増大した回復力は、運動活性の増大に帰属されることはできない。なぜならば、２−ＡＧ処理のマウスは、オープンフィールドテストにおける対照とは異ならなかった（図３Ｂ）からである。
【００９６】
（実施例２）：仔の摂食及び成長に対するＣＢ１受容体ブロックの影響
妊娠している雌（Ｓａｂｒａ種又はＩＣＲ種）を、妊娠がはっきりした時（妊娠１２〜１４日）に別に収容した。仔は、出生後２４時間以内に、２種のビヒクル（ＥｔＯＨ：ｅｍｕｌｐｈｏｒ：食塩水＝１：１８）注射、又は特定のＣＢ１受容体拮抗薬ＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン）＋ビヒクルでの注射を行った。注射は、３０ゲージの注射針を用いて皮下（ｓ．ｃ．）で首に（１０μｌ／体重ｇ）行い、２回目の注射は、側腹部に行った。「リター効果」を最小にするために（Ｆｒｉｄｅ及びＷｅｉｎｓｔｏｃｋ、１９８４年）、種々の処置はそれぞれのリター内の仔に対して投与した。仔は、生後８日の間、毎日検査した。
【００９７】
それぞれの次の日に、仔は、体重を測定し、及びその胃の中の「ミルクバンド」の存在を記録する間、その母親から短期間離した。（毛が少なく皮膚が薄いためにマウスの仔の胃の領域が透明であるので、消費されたミルクの量が、「ミルクバンド」として観察できる。）
「乳首吸いつき」：「養い」母親に、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により麻酔を掛け、（乳首をくわえていない）を０、（乳首を弱くくわえている）を１、又は（乳首を強くくわえている）を２として記録して、仔の乳首吸いつきの強さについて観察した（Ｃａｌａｍａｎｄｒｅｉ及びＶａｌａｎｚａｎｏ、１９９４年；Ｗｉｌｓｏｎら、１９８１年に基づく）。
【００９８】
「舐めること」：ある実験では、皿から舐める（「ｌａｐｐｉｎｇ」）ことによる仔の食物摂取能力についても試験した。母親の乳首からミルクを吸うために必要な口腔運動能力に対する必要性を回避するために、（Ｈａｌｌ及びＢｒｏｗｄｅ、１９８６年）に記載されているように、液体の均一層に仔が曝露されるように、ペーパータオルをミルク（３％）及びクリーム（２８％脂肪）の混合物に浸した皿の中に仔を入れる。
【００９９】
試験の間、母親は、別部屋のホールドケージに入れた。仔は、環境温度２６〜２８℃に保った。
【０１００】
驚愕反射のプレパルスインヒビション（ＰＰＩ）：この実験モデルでは、弱い刺激（７０〜９０ｄｂの音）が、強い刺激（１２０ｄｂの音）に対するその後に続く反応を阻害する。驚愕反射の弱められたプレパルスインヒビション（ＰＰＩ）が、統合失調症の正の症状の付加的指標として採取される。（Ｊｏｓｓｅｌｙｎ及びＶａｃｃａｒｉｎｏ、１９９８年；Ｓｗｅｒｄｌｏｗ及びＧｅｙｅｒ、１９９８年）。ＰＰＩは、以前に記載されている（Ｖａｒｔｙら、２００１年）ように分析した。使用されるモデルにおいて、マウスを、驚愕チェンバー（Ｈａｍｉｌｔｏｎ及びＫｉｎｄｅｒ、Ｐｏｗａｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）に入れた。高周波数のスピーカーが６５ｄｂのバックグラウンドノイズ、並びに７７及び８１ｄｂのプレパルス；１００ｍｓだけ離れた１２０ｄｂの驚愕パルスの種々の音響刺激を作り出す。マウスの驚愕反応が変換され、コンピューターに保存される。６５回の読みを、１ｍｓの間隔で採取し、その平均振幅が驚愕反応とされる。それぞれの試験期間は、約２０分間続き、６種の試験タイプ（プレパルス、プレパルス＋パルス、パルス又はバックグラウンド以外は刺激なし）のそれぞれの、１５ｓ離して１０回の提示からなる。プレパルスインヒビションの量は、％ＰＰＩ＝［１−（プレパルス＋パルスに対する驚愕反応）／（パルスのみに対する驚愕反応）］×１００、として計算される。
【０１０１】
結果：Ｓａｂｒａ種又はＩＣＲ種のどちらの種もリモナバン処理を受けた仔は、乳首に吸いつかず、乳首吸いつきで殆ど０を記録した（図４）。
【０１０２】
図５で見られるように、ミルクを吸うことを強制されるよりは、舐めることが許された場合、ミルク／クリーム混合物に曝された期間にわたって、食物摂取（Ａ）及び体重増加（Ｂ）は、ＣＢ１受容体をブロックした仔においては完全に正常化された。
【０１０３】
３カ月齢において、出生時にリモナバンで処理された（ＩＣＲ種の）マウスについて、オープンフィールドにおける運動活性（移動性）を試験した。オープンフィールドの底を等サイズの２０の四角形に分割した。活性は、横断した四角形の数で分析した。成長すると、新生児期にリモナバンに曝された仔は、オープンフィールドにおいて超活性であった（図６）（Ｆ＝１９．２、ｄｆ＝１、１２、Ｐ＜０．００１、二元配置ＡＮＯＶＡ）。
【０１０４】
最後に、音響驚愕反応のプレパルスインヒビション（ＰＰＩ）として測定される、感覚運動ゲーティングは、ビヒクル対照に比較して、リモナバン処理の仔では著しく低くかった（図７）。このことは、新生児期でのＣＢ１受容体の阻害は、超活性及び感覚運動ゲーティングの障害を含んで、器官の成長に対して永久的な結果を有することを示唆している。このことは、幼児期においてＮＯＦＴＴを有すると診断された青年に検出される絶えず起こる認知不全と対応している（Ｒｅｉｆｓｎｉｄｅｒ、１９９５年）。
【０１０５】
（実施例３）：ＣＢ１受容体拮抗薬ＳＲ１４１７１６（リモナバン）の脳内注射対皮下注射
（ＩＣＲ種）のマウスの新生仔（出生後１日）に、ＳＲ１４１７１６（ＳＲ、２０又は４０ｍｇ／ｋｇ）を、前記した（Ｆｒｉｄｅ、２００４年；Ｆｒｉｄｅら、２００３年；Ｆｒｉｄｅら、２００１年）ように皮下で（ＳＣ）注射した。さらに、同腹の仔に、ＳＲを直接脳へ、２つの深さ（２〜３ｍｍ）で及びいくつかの投与量、４．５、９．０又は２２．５μｇ（皮下注射に比べて、５０から１０倍の間で低濃度である）で注射した。図８Ａ〜Ｅで判るように、中枢に注射する投与計画のいずれも、仔の成長になんらの効果も示さなかったが、一方、両方の投与量での皮下注射では、それぞれの実験で（図８Ａ〜Ｅ）体重の増加が著しく妨げられた。
【０１０６】
これらの結果は、吸いつきに関係する神経に対するＣＢ１受容体拮抗薬の直接の効果、及び／又は消化系に関連する機構に対する効果を示していよう。これらの組織／器官は、ＣＢ１受容体を発現することが見出された。こうした発見は、内在性カンナビノイド系の不全の結果として成長障害を有する幼児が、末梢神経に働く食物添加剤又は薬物により治療され得ることを示している。例えば、米国特許第６，８６４，２９１号明細書（Ｆｒｉｄｅら）に記載されているもののような、末梢に限定されたカンナビノイドベースの化合物で。
【０１０７】
（実施例４）：野生トゲネズミの新生児発達に対するリモナバンの効果
図９Ａは、発達のより進んだ段階で生まれた野生トゲネズミ（ａｃｏｍｙｓ  ｃａｈｉｒｉｎｕｓ）に比較して、実験マウス（ＩＣＲ種）の出生後生後２週間の成長カーブで見て、成熟の相対的状態を示している。ここで見られるように、トゲネズミの出生の日には、体重は、ＩＣＲマウスが出生後９日で達するものと等しい。このことは、Ｃｌａｎｃｙとその同僚により設計されたモデル（Ｃｌａｎｃｙら、２００７年）により予想される脳の成熟における差、すなわち、トゲネズミの出生の日は、実験マウスの出生後８日に相当するということとよく似ている。
【０１０８】
トゲネズミが、５０ｍｇ／ｋｇのリモナバンを注射された場合、部分的には、リモナバンで誘発される死亡率のために、成長において高度に有意な遅延が観察される（Ｆ＝２２．７、ｄｆ  １，７４、Ｐ＜０．０００１、図９Ｂ）。死亡率（６０％）は、対照に比べて、リモナバンの群で顕著であった（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率分析：χ２＝７．６、ｄｆ＝１、Ｐ＜０．０１、図９Ｃ）。
【０１０９】
上記したように、野生トゲネズミは、出生時において相対的に進んだ発達段階にある点で実験マウスとは異なっている。このことは、より未発達の新生児（例えば、ＩＣＲマウス）及びより発達した状態の新生児（例えば、トゲネズミ）の両者の出生後の発達における内在性カンナビノイド系の重要性を示している。出生時に成熟のより進んだ段階を有しているそのような新生児は、出生時の発達段階においてヒトの幼児に高度に類似しており、したがって、ＥＣを投与することによる幼児の摂食、成長及び発達を増大させることに対するこのような発見の重要性を強調している。
【０１１０】
参考文献
【０１１１】
【化１】
2010540618.tif 000002
【０１１２】
【化２】
2010540618.tif 000003
【図１】
2010540618.tif 000004
【図２】
2010540618.tif 000005
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【国際調査報告】
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2010540618.tif 000022
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