(57)【要約】  本発明は、流体中の検体の検出のためのマイクロコイルをベースとする検出器と、その使用方法とを提供する。特に、検出器は、永久磁石（２０６）と磁場勾配発生器とを備える。
2010522888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検出器であって、
４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、
前記永久磁石によって生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる磁場勾配発生器と、
前記永久磁石によって生成された磁場の近くに配置された、２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有するマイクロコイルと、
を備える検出器。
【請求項２】
請求項２記載の検出器において、
流体を受け入れるための導管を受け入れることのできる導管ガイドをさらに備え、前記導管ガイドは前記導管を前記マイクロコイルの近くであって、前記永久磁石によって生成された前記磁場の近くに配置することができ、前記マイクロコイルは前記導管の中の１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする前記永久磁石の前記磁場強度に対応する周波数で付勢されることができる検出器。
【請求項３】
請求項１記載の検出器において、
前記マイクロコイルの近くに配置された導管をさらに備える検出器。
【請求項４】
請求項２記載の検出器において、
前記導管ガイド上に配置された導管をさらに備える検出器。
【請求項５】
請求項４記載の検出器において、
前記導管および前記マイクロコイルは共にモジュール上に配置され、前記導管ガイドは前記モジュールを受け入れることができる検出器。
【請求項６】
請求項２〜５のいずれか記載の検出器において、
信号処理装置をさらに備え、前記信号処理装置は、前記マイクロコイルに電気的に結合されて、前記マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別することができ、かつ、前記複数の振幅成分および複数の周波数成分を前記導管の軸方向長さに沿う複数の位置での１つのボリュームの流体内のエンティティの存在または不存在に関連させることができる検出器。
【請求項７】
請求項２〜６のいずれか記載の検出器において、
前記導管に流体工学的に結合され得る流体工学的駆動装置をさらに備える検出器。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載の検出器において、
前記マイクロコイルに電気的に結合された同調回路をさらに備え、前記同調回路は、
前記マイクロコイルのインダクタンスより少なくとも２倍大きいインダクタンスを有することのできる同調コイルと、
前記同調コイルに結合されて共鳴回路を形成するキャパシタと、
を備える検出器。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれか記載の検出器において、
前記導管は、１つのボリュームの流体を受け入れることのできる複数の枝路を備える検出器。
【請求項１０】
請求項９記載の検出器において、
前記複数の枝路は複数のマイクロコイルの近くに配置され、前記複数のマイクロコイルのうちの各マイクロコイルは２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する検出器。
【請求項１１】
検出器であって、
４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、
前記永久磁石により生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる磁場勾配発生器と、
（ｉ）流体を受け入れるための導管と、（ｉｉ）前記導管の中の１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることのできるマイクロコイルとを受け入れることのできる導管ガイドと、を備え、
前記導管ガイドは、前記マイクロコイルを（ｉ）前記永久磁石によって生成された前記磁場および（ｉｉ）前記磁場勾配の近くに配置することができ、前記導管ガイドは前記導管を前記マイクロコイルの近くに配置することができる検出器。
【請求項１２】
請求項１１記載の検出器において、
前記マイクロコイルに電気的に結合されることのできる同調回路をさらに備え、前記同調回路はキャパシタに結合されて共鳴回路を形成する同調コイルを備え、前記同調コイルは少なくとも２ｎＨのインダクタンスを有する検出器。
【請求項１３】
請求項１２記載の検出器において、
前記導管ガイド上に配置されたマイクロコイルをさらに備え、前記マイクロコイルは（ｉ）前記永久磁石により生成された前記磁場の近くに配置され、（ｉｉ）１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることができ、（ｉｉｉ）前記同調回路に電気的に結合される検出器。
【請求項１４】
請求項１３記載の検出器において、
前記マイクロコイルは、２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する検出器。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれか記載の検出器において、
前記導管ガイド上に配置された導管をさらに備え、前記導管は（ｉ）前記マイクロコイルの近くに配置され、（ｉｉ）１つのボリュームの流体を受け入れることができる検出器。
【請求項１６】
請求項１５記載の検出器において、
前記導管に流体工学的に結合された流体工学的駆動装置をさらに備える検出器。
【請求項１７】
請求項１５〜１６のいずれか記載の検出器において、
前記導管および前記マイクロコイルは共にモジュール上に配置され、前記モジュールは前記導管ガイド上に配置される検出器。
【請求項１８】
請求項１５〜１７のいずれか記載の検出器において、
前記導管は、１つのボリュームの流体を受け入れることのできる複数の枝路を備える検出器。
【請求項１９】
請求項１８記載の検出器において、
前記複数の枝路は複数のマイクロコイルの近くに配置され、前記複数のマイクロコイルのうちの各マイクロコイルは２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する検出器。
【請求項２０】
請求項１１〜１９のいずれか記載の検出器において、
信号処理装置をさらに備え、前記信号処理装置は、前記マイクロコイルに電気的に結合されることができ、前記マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別することができ、前記複数の振幅成分および複数の周波数成分を前記マイクロコイルの軸方向長さに沿う複数の位置での前記ボリュームの流体内のエンティティの存在または不存在に関連させることができる検出器。
【請求項２１】
流れている流体内のラベリングされているエンティティを検出する方法であって、
磁場に磁場勾配を与えるステップであって、流れている流体を包含する導管が前記磁場内でかつ前記磁場勾配の中に配置され、前記導管の近くにマイクロコイルが配置されるステップと、
前記流れている流体の中での磁気共鳴の検出を可能にする周波数で前記マイクロコイルを付勢するステップと、
前記流れている流体内のラベリングされているエンティティを検出するために前記マイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、を含み、前記処理するステップは、
前記マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別するステップと、前記複数の振幅成分と複数の周波数成分とを前記マイクロコイルの軸方向長さに沿う複数の位置での、前記流れている流体の中のラベリングされているエンティティの存在または不存在に関連させるステップとを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法において、
前記処理するステップは、時間が経過するにつれて前記マイクロコイルから受信された複数の信号を処理するステップを含み、前記処理するステップは、前記マイクロコイルから受信された各信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別するステップと、各信号内の前記複数の振幅成分と複数の周波数成分とを前記マイクロコイルの軸方向長さに沿う複数の位置での、前記流れている流体の中のラベリングされているエンティティの存在または不存在に関連させるステップとを含む方法。
【請求項２３】
請求項２１または２２記載の方法において、
前記導管内の流れている流体は、毎分０．０１マイクロリットル〜毎分５００マイクロリットルで流れる方法。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか記載の方法において、
前記流体の中での磁気共鳴の検出を可能にする周波数で前記マイクロコイルを付勢するステップは、前記マイクロコイルを同調回路に電気的に結合させるステップを含み、前記同調回路は、前記マイクロコイルのインダクタンスの少なくとも２倍のインダクタンスを有する同調コイルと、前記同調コイルに結合されて共鳴回路を形成するキャパシタとを備える方法。
【請求項２５】
請求項２１〜２４のいずれか記載の方法において、
前記処理するステップは、前記複数の周波数成分と前記複数の振幅成分とを描く画像を生成するステップを含む方法。
【請求項２６】
請求項２１〜２５のいずれか記載の方法において、
前記処理するステップは、前記マイクロコイルから受信された信号に対してフーリエ変換を行うステップをさらに含む方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法において、
前記フーリエ変換を行うステップは、高速フーリエ変換手法を使用するステップを含む方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７記載の方法において、
前記フーリエ変換を行うステップは、基準線訂正手法および位相調整手法を使用するステップをさらに含む方法。
【請求項２９】
請求項２１〜２８のいずれか記載の方法において、
前記処理するステップは、前記複数の振幅成分の第１の部分集合を前記複数の振幅成分の第２の部分集合と比較するステップをさらに含む方法。
【請求項３０】
請求項２１〜２９のいずれか記載の方法を実行するコンピュータプログラム。
【請求項３１】
モジュールであって、
２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有するマイクロコイルと、
前記マイクロコイルの近くに配置された導管と、
前記モジュールを検出器に接続するためのコネクタと、
を備えるモジュール。
【請求項３２】
請求項３０記載のモジュールにおいて、
前記モジュールと前記検出器の中の電気コンポーネントとの間の電気的接続を確立することのできる電気接点をさらに備えるモジュール。
【請求項３３】
請求項３１または３２記載のモジュールにおいて、
前記導管に流体工学的に結合された流体工学的駆動装置をさらに備えるモジュール。
【請求項３４】
請求項３１〜３３のいずれか記載のモジュールにおいて、
前記モジュール上の前記導管に流体工学的に結合されたバルブをさらに備えるモジュール。
【請求項３５】
請求項３１〜３４のいずれか記載のモジュールにおいて、
前記導管に流体工学的に結合された隔離チャンバをさらに備えるモジュール。
【請求項３６】
請求項３１〜３５のいずれか記載のモジュールにおいて、
前記導管に流体工学的に結合されたアフィニティカラムをさらに備えるモジュール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気共鳴イメージングと、ラベリングされた分子、細胞、または他の構造の検出とに関する。特に、本発明は、ラベリングされたエンティティを検出するためにマイクロコイル核磁気共鳴または磁気共鳴イメージングを用いる方法に関する。
【０００２】
関連出願との相互参照
本願は、２００７年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９２０，１６５号（特許文献１）についての米国特許法第１１９条（ｅ）による優先権を主張し、その全体が本願明細書において参照により援用されている。
【背景技術】
【０００３】
在来の核磁気共鳴（ＮＭＲ）検出方法は、検体内に存在するのではないかと疑われている分子あるいは細胞のようなエンティティをラベリングするためにビーズを使用することを必要とする。これらのビーズは、ビーズを囲む流体の一部に影響を及ぼし、ＮＭＲ装置により識別される信号を変化させることができる。ラベリングされたエンティティがＮＭＲ装置の感受ボリュームを通過するときに引き起こされる信号混乱は単一の検出イベントをトリガし、従って偽陽性検出および偽陰性検出の両方が生じ、検出イベントを確認するためにどんなＮＭＲ実験についても複数回の反復を必要とし、少なくとも検定のスループットを大幅に減少させる。従って、改良された検出方法が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／９２０，１６５号
【特許文献２】米国公開特許出願第２００８−００４２６５０号
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、検出器を提供し、この検出器は、４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、永久磁石によって生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる磁場勾配発生器と、永久磁石によって生成された磁場の近くに配置された、２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有するマイクロコイルと、を備える。
【０００６】
第１の態様の検出器は、流体を受け入れるための導管を受け入れることのできる導管ガイドをさらに備えることができ、導管ガイドは導管をマイクロコイルの近くであって、永久磁石によって生成された磁場の近くに、かつ磁場勾配発生器により生成された磁場勾配の近くに配置することができ、マイクロコイルは導管の中の１つのボリューム（体積）の流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることができる。導管内の１つのボリュームの流体内での磁気共鳴を検出する実験では、共鳴周波数は磁場の強さと流体内の原子核の特性との関数である。例えば、共鳴周波数は１００ＭＨｚ以下であり得る。
【０００７】
第１の態様の検出器は、マイクロコイルの近くに配置された導管も備えることができる。導管自体は導管ガイド上に配置されることもできる。第１の態様の検出器の１つの変化形では、導管とマイクロコイルとはモジュール上に配置されることができ、導管ガイドはそのモジュールを受け入れることができてもよい。
第１の態様の検出器は、信号処理装置をさらに備えることができ、この信号処理装置は、マイクロコイルに電気的に結合されることができて、マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別することができ、かつ、その複数の振幅成分および複数の周波数成分を導管の軸方向長さに沿う複数の位置での１つのボリュームの流体内のエンティティの存在または不存在に関連させることができる。
【０００８】
第１の態様の検出器は、導管に流体工学的に結合され得る流体工学的駆動装置をさらに備えることができる。
第１の態様の検出器は、マイクロコイルに電気的に結合された同調回路をさらに備えることができる。この同調回路は、マイクロコイルのインダクタンスより少なくとも２倍大きいインダクタンスを有することのできる同調コイルを備える。この同調回路は、同調コイルに結合されて共鳴回路を形成するキャパシタも備える。
導管を備える第１の態様の検出器について、導管は、１つのボリュームの流体を受け入れることのできる複数の枝路を備え得る。さらに、複数の枝路は、複数のマイクロコイルの近くに配置されることができ、その複数のマイクロコイルのうちの各マイクロコイルは２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、検出器を提供し、この検出器は、４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、永久磁石により生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる磁場勾配発生器と、流体を受け入れるための導管を受け入れることのできる導管ガイドと、導管の中の１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることのできるマイクロコイルと、を備える。導管ガイドは、（ｉ）永久磁石によって生成された磁場および（ｉｉ）磁場勾配の近くにマイクロコイルを配置することができ、導管ガイドは導管をマイクロコイルの近くに配置することもできる。
【００１０】
第２の態様の検出器は、マイクロコイルに結合されることのできる同調コイルも備えることができる。同調回路は少なくとも２ｎＨのインダクタンスを有する同調コイルを備え、同調コイルはキャパシタに結合されて共鳴回路を形成する。
第２の態様の検出器は、導管ガイド上に配置されたマイクロコイルをさらに備えることができ、このマイクロコイルは、永久磁石によって生成された磁場の近くに配置され、１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることができ、同調回路に電気的に結合される。マイクロコイルは、２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有することができる。
第２の態様の検出器は、導管ガイド上に配置された導管をさらに備えることができ、この導管は、マイクロコイルの近くに配置され、１つのボリュームの流体を受け入れることができる。流体工学的駆動装置が導管に流体工学的に結合されることもできる。マイクロコイルと導管との両方が取り外し可能なモジュール上に配置されることができ、その取り外し可能なモジュールは導管ガイド上に配置される。
【００１１】
導管自体は、１つのボリュームの流体を受け入れることのできる複数の枝路をさらに備えることができる。複数の枝路は複数のマイクロコイルの近くに配置されることができ、その複数のマイクロコイルのうちの各マイクロコイルは２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する。
第２の態様の検出器は、マイクロコイルに電気的に結合されることのできる信号処理装置をさらに備えることができる。この信号処理装置は、マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別することもできる。この信号処理装置は、その複数の周波数成分および複数の振幅成分を導管の軸方向長さに沿う複数の位置でのボリュームの流体内のエンティティの存在または不存在に関連させることもできる。
【００１２】
第３の態様において、本発明は、流れている流体内のラベリングされているエンティティを検出する方法を提供し、この方法は、（ａ）磁場に磁場勾配を与えるステップであって、流れている流体を包含する導管がその磁場内でかつその磁場勾配の中に配置され、その導管の近くにマイクロコイルが配置されるステップと、（ｂ）流れている流体の中での磁気共鳴の検出を可能にする周波数でマイクロコイルを付勢するステップと、（ｃ）流れている流体内のラベリングされているエンティティを検出するためにマイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、を含み、前記処理するステップは、マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別するステップと、その複数の周波数成分と複数の振幅成分とを導管の軸方向長さに沿う複数の位置での、流れている流体の中のラベリングされているエンティティの存在または不存在に関連させるステップとを含む。
【００１３】
この方法は、異なる時点からの複数の信号を処理するステップをさらに含むことができる。
この態様の方法は、毎分０．０１マイクロリットル〜毎分５００マイクロリットルの量で導管を通って流れている流体に適用されることができる。
この態様の方法は、マイクロコイルを同調回路に電気的に結合させるステップをさらに含むことができ、この同調回路は、マイクロコイルのインダクタンスの少なくとも２倍のインダクタンスを有する同調コイルと、その同調コイルに結合されて共鳴回路を形成するキャパシタとを備える。
この態様の方法は、複数の周波数成分および複数の振幅成分を描く図形表示を生成するステップをさらに含むことができる。処理するステップは、マイクロコイルから受信された信号に対してフーリエ変換を行うステップをさらに含むことができる。
本発明のこの態様の方法のいずれも、コンピュータプログラムによって実行されることができて、本発明のどの態様および実施形態に従うどの検出器を用いても実行されることができる。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、モジュールを提供し、このモジュールは、２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有するマイクロコイルと、このマイクロコイルの近くに配置された導管と、モジュールを検出器に接続するためのコネクタと、を備える。
このモジュールは、モジュールと、本願明細書で開示されるもののような検出器の中の磁気共鳴信号処理装置または他の電気コンポーネントとの間の電気的接続を確立することのできるハウジング内の電気接点をさらに備えることができる。このモジュールは、導管に流体工学的に結合されたハウジング内の流体工学的駆動装置をさらに備えることができる。バルブ、隔離チャンバ、およびアフィニティカラムのような、導管に流体工学的に結合され得る他の流体工学的コンポーネントもこのモジュールに含まれることができる。
さらなる態様において、本発明は、検出器で本発明の方法を自動的に実行するための、コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
【００１５】
本発明のこれらの態様、目的、利点および他の態様、目的、利点は、適時に添付図面を参照して次の詳細な記述を読むことにより当業者にはさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施形態に従う検出器の一部分を描いた図である。
【図２】本発明の実施形態に従う検出器の横断面を描いた図である。
【図３】３つの例としてのマイクロコイル構造を描いた図である。
【図４】複数の導管枝路を含む導管を含む検出器の一部分を描いた図である。
【図５】導管に結合された付加的な流体工学的コンポーネントを含む検出器の一部分を描いた図である。
【図６】流体サンプルの多重化を可能にするように配置された３つのアフィニティカラムを含む検出器の一部分を描いた図である。
【図７ａ】同調回路とマイクロコイルとの間の電気的接続の略図を描いた図である。
【図７ｂ】同調回路とマイクロコイルとの間の電気的接続の略図を描いた図である。
【図７ｃ】同調回路とマイクロコイルとの間の電気的接続の略図を描いた図である。
【図８】例としてのモジュールを描いた図である。
【図９】本発明の方法に従って生成された画像の時系列である。
【図１０】本発明の方法に従って行われた検出実験の完全な時間経過を描いた輪郭プロットである。
【図１１】本発明の方法に従って発現された、導管を通るエンティティの動きの図形表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第１の態様において、本発明は、検出器を提供し、この検出器は、（ａ）４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、（ｂ）永久磁石によって生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる磁場勾配発生器と、（ｃ）永久磁石によって生成された磁場の近くに配置されたマイクロコイルと、を備え、マイクロコイルは２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する。
【００１８】
本発明の検出器は、例えば、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）検出方法に使用されることができる。本発明の検出器および方法の１つの利益は、単一の検出実験中にマイクロコイルの多数のセクションを調べてテストデータの図形表示を提供することによる、偽陽性検出および偽陰性検出に対する感受性の低下である。さらに、４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石の使用は、検出器を、容易に持ち運び移動させることのできる小型の携帯可能なユニットに構成することを可能にする。さらに、他の小型化されたイメージングプラットフォームが静的サンプル内の静的エンティティを分析するのに対して、本発明の検出器および方法は流れている流体の分析を可能にし、従って、より大きなサンプルサイズのより迅速な分析を容易にする。
【００１９】
本発明のこの第１の態様の検出器は永久磁石を含む。その永久磁石は磁場強度を有し、磁場強度は４テスラ以下である。種々の実施形態において、磁場強度は、０．１〜４、０．１〜３．８、０．１〜３．６、０．１〜３．４、０．１〜３．２、０．１〜３．０、０．１〜２．８、０．１〜２．６、０．１〜２．４、０．１〜２．２、０．１〜２、０．１〜１．９、０．１〜１．８、０．１〜１．７、０．１〜１．６、０．１〜１．５、０．１〜１．４、０．１〜１．３、０．１〜１．２、０．１〜１．１、０．１〜１．０、０．２５〜４．０、０．２５〜３．５、０．２５〜３．０、０．２５〜２．５、０．２５〜２、０．２５〜１．９、０．２５〜１．８、０．２５〜１．７、０．２５〜１．６、０．２５〜１．５、０．２５〜１．４、０．２５〜１．３、０．２５〜１．２、０．２５〜１．１、０．２５〜１．０、０．５〜２、０．５〜１．９、０．５〜１．８、０．５〜１．７、０．５〜１．６、０．５〜１．５、０．５〜１．４、０．５〜１．３、０．５〜１．２、０．５〜１．１、および０．５〜１．０テスラの間にあり得る。永久磁石は単一の磁石から構成されることができ、あるいは複数の永久磁石が組み合わされることができる。さらに、永久磁石の製作に使用される任意の材料が、検出器のための永久磁石を形成するために使用されることができる。例えば、鉄、他の鉄系合金および非鉄系合金、およびＳｍＣｏおよびＮｄＦｅＢを含むセラミック磁性材料および他の磁性材料が使用され得る。永久磁石は任意の形状に形成され得る。例えば、湾曲した、矩形の、シリンダ状の、あるいは他の外形を有する磁石（あるいは複数の磁石の組み合わせ）が使用され得る。１つの例としての検出器では、スチール磁極片を有する双極子磁石が永久磁石として使用される。しかし、ハルバック (Halbach)磁石のような他の磁石も使用され得る。１つの例としての検出器では、永久磁石により生じる磁場は一様である。しかし、磁石を製作するときに時折遭遇する静的勾配のような勾配を有する磁場を形成する永久磁石も、検出器に使用され得る。永久磁石から存在し得る勾配の傾斜は、０Ｇ／ｃｍ〜１．０Ｇ／ｃｍにわたり得る。永久磁石が勾配を有する実施形態では、磁場勾配発生器により生成される勾配の強さはタイプ（例えば、パルスタイプと静的タイプ）で異なる。検出器は多様な磁場を有する多様な永久磁石をも含むことができる。１つの例としての検出器では、２つの永久磁石が使用されることができ、その第１のものは２．０テスラの磁場強度を有し、第２のものは１．０テスラの磁場強度を有する。検出実験の過程での種々の磁場強度の使用は、１つの流体サンプルでのいろいろなエンティティの検出を容易にすることができる。さらに、流体中の原子核の共振周波数は磁場強度と共に変化するので、多様な磁場強度を有する検出器の使用は流体を２つ以上の磁場強度および周波数で分析することにより偽陽性検出あるいは偽陰性検出の可能性をさらに減少させることができる。
【００２０】
本発明のこの第１の態様の検出器は磁場勾配発生器を含む。勾配は、マイクロコイルの中の複数の信号検出ボリュームを区別するために使用される。勾配は、永久磁石により生成された磁場の勾配を補償するためにも使用され得る。永久磁石により生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる任意の磁場勾配発生器（永久磁石、超伝導電磁石、あるいは傾斜磁場コイルを含むが、これらに限定されない）が使用され得る。１つの例としての検出器では、磁場勾配は線形であるけれども、任意の勾配（非線形勾配を含むが、これに限定はされない）が使用され得る。勾配発生器は、０．０１Ｇ／ｃｍ〜１．０Ｇ／ｃｍの傾斜を有する勾配を発生させることができる。種々の実施形態において、磁場勾配発生器により生成された勾配の局所領域の傾斜は、０．０１〜１．０、０．０１５〜１．０、０．０２〜１．０、０．０２〜０．９、０．０２〜０．８、０．０２〜０．７、０．０２〜０．６５、および０．０２〜０．６Ｇ／ｃｍの間にある。前述したように、永久磁石が勾配を有する実施形態では、磁場勾配発生器により生成される勾配の強さはタイプ（例えば、パルスタイプと静的タイプ）で異なる。静的勾配は小型ＮＭＲおよびＭＲＩプラットフォームに特に適合し、また他の勾配と比べて割合に単純であるので、１つの例としての検出器に静的勾配が使用される。しかし、他の勾配タイプ（パルス勾配と、パルス勾配および静的勾配の組み合わせとを含むがこれらに限定されない）が使用され得る。検出器に使用される勾配の強さは、その検出器の空間的解像度を決定する。磁場勾配の強さを増大させれば、検出器はマイクロコイルのより小さなセクションにおける磁気共鳴を識別できるようになる。１つの例としての検出器では、長さ１．１ｍｍのマイクロコイルと関連して０．０７Ｇ／ｍｍの磁場勾配が使用される。所望の空間的分解能をなお提供する最も弱い勾配を用いれば、検出器のより狭い検出帯域幅と改善された信号対雑音比特性とを容易にすることができる。１つの例としての検出器では、磁場勾配は、検出実験使用中にサンプル流体により放出されるエネルギーの中心周波数を変化させずに、サンプル流体のＴ2*に基づいて選択される。１つの例としての検出器では、サンプルの第１の分析中に約０．１４Ｇ／ｍｍの第１の磁場勾配が使用され得る。その分析の結果が決定的でなければ、あるいはもっと良い信号対雑音比特性が望まれるならば、同じサンプルの第２の分析中に０．０７Ｇ／ｍｍの第２の勾配が使用され得る。
【００２１】
本発明のこの第１の態様の検出器は、永久磁石により生成される磁場の近くに配置されるマイクロコイルを備え、そのマイクロコイルは２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有する。種々の実施形態において、マイクロコイルの内径は、２５〜５００、２５〜４５０、２５〜４００、２５〜３５０、２５〜３００、２５〜２５０、２５〜２００、５０〜５５０、５０〜５００、５０〜４５０、５０〜４００、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、１００〜５５０、１００〜５００、１００〜４５０、１００〜４００、１００〜３５０、１００〜３００、１００〜２５０、および１００〜２００ミクロンの間にあり得る。１つの例としての検出器では、マイクロコイルは、ソレノイド形状であって、検出実験中に１つのボリュームの流体を収容する導管の１つのセクションの周りに巻かれることができる。しかし、プレーナ型コイル、矩形コイル、サドル型コイル、およびメアンダラインコイル (meanderline coils)を含むがこれらに限定されない他のコイル形状が使用され得る。例えば、平らなあるいはソレノイド型のマイクロコイルは導管の軸に垂直に向けられることができ、コイルは、コイルの感度を高めるために１つの材料（例えば、それに限定はされないが、フェライト）で満たされることができる。さらに、マイクロコイルは他の製作手法（コイル材料を表面上に堆積させるかあるいはコイルをエッチングする手法を含むが、これらに限定されない）を通して形成され得る。マイクロコイルの長さは、マイクロコイルの長さが永久磁石により生成される磁場の一様な領域と同一空間を占めることとなるように、選択され得る。他の長さが選択されてもよい。種々の実施形態において、マイクロコイルの長さは、２５μｍ〜５ｃｍ、５０μｍ〜５ｃｍ、７５μｍ〜５ｃｍ、１００μｍ〜５ｃｍ、１００μｍ〜４ｃｍ、１００μｍ〜３ｃｍ、１００μｍ〜２ｃｍ、１００μｍ〜１．５ｃｍ、１００μｍ〜１ｃｍ、１．５ｍｍ〜１．５ｃｍ、２．０ｍｍ〜１．５ｃｍ、３ｍｍ〜１．５ｃｍ、４ｍｍ〜１．５ｃｍ、５ｍｍ〜１．５、６ｍｍ〜１．５ｃｍ、７ｍｍ〜２ｃｍ、８ｍｍ〜１．５ｃｍ、および９ｍｍ〜１ｃｍの間にある。１つの例としての検出器では、マイクロコイルは１．１ｍｍである。一般的に、マイクロコイルにより生じる信号の強度はコイルの長さと共に増大する。或る検出器は、複数の異なるサイズのマイクロコイルを含み得る。１つの例としての検出器では、より大きな内径を有する第１のマイクロコイルが、サンプルの初期分析を行うために使用される。１つの流体中の１つのエンティティの存在がその第１のマイクロコイルにより検出されたならば、その流体は、より小さな内径を有する第２のマイクロコイルによってより高い感度で分析されるべく、他へ向けられることができる。
【００２２】
本願明細書において使用されるとき、マイクロコイルが「磁場の近くに配置される」ということは、マイクロコイルの少なくとも一部分が永久磁石により生じた磁場の中に位置するということを意味する。１つの例としての検出器では、ソレノイドマイクロコイルのコイル状セクションの全体が磁場の中に置かれて、そのソレノイドマイクロコイルのコイル状セクションの全ての箇所で観察される磁場が一様であるように、向けられる。しかし、その方向がマイクロコイルを磁場勾配の非ゼロ成分と整列させるならば、磁場内でのマイクロコイルの任意の方向が使用され得る。例えば、マイクロコイルは磁場の方向に関して曲げられることができ、マイクロコイルの、端部あるいはマイクロコイルからの電気リード線のような部分は、磁場を越えて伸びることができる。
【００２３】
本願明細書において使用されるとき、マイクロコイルが「磁場勾配の近くに配置される」ということは、マイクロコイルの少なくとも一部分が磁場勾配発生器により生成された磁場勾配の中に置かれているということを意味する。１つの例としての検出器では、マイクロコイルは、磁場勾配の中に置かれて、マイクロコイルの軸が線形磁場勾配の方向に平行となるように整列させられるように、向けられる。しかし、マイクロコイルを磁場勾配の非ゼロ成分と整列させるマイクロコイルの勾配に関しての任意の方向が使用され得る。本願明細書の教示に基づいて当業者に理解されるであろうように、勾配の近くおよび磁場の近くへのマイクロコイルの配置は、本発明の検出器の設計において別々の変数である。
【００２４】
この第１の態様の検出器は流体を受け入れるための導管を受け入れることのできる導管ガイドをさらに備えることができ、導管ガイドは導管をマイクロコイルの近くに、また永久磁石により生成された磁場の近くに（また、検出器が使用されるときに磁場勾配の近くに）配置することができ、マイクロコイルは、永久磁石により生成された磁場の強度に基づいて導管内の１つのボリュームの流体内での磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることができる。１つのボリュームの流体の中での磁気共鳴の検出を可能にする周波数はｆ＝γ’Ｂのように磁場の強度と共に変化し、ここでｆはその周波数、Ｂは磁場強度、γ’はその流体の中の調べられる原子核に基づく比例定数である。例えば、水素原子核についてのγ’は約４２．６ＭＨｚ／テスラである。種々の例において、導管内の１つのボリュームの流体の中での磁気共鳴の検出を可能にする周波数は、１〜１００、１０〜１００、２０〜１００、３０〜１００、４０〜１００、５０〜１００、６０〜１００、７０〜１００、８０〜１００、９０〜１００、２０〜８５、３０〜８５、４０〜８５、５０〜８５、６０〜８５、７０〜８５、８０〜８５、２０〜６５、３０〜６５、４０〜６５、６０〜６５、および３５〜４５ＭＨｚの間にある。
【００２５】
導管ガイドは導管の方向を定めるための任意の手段（取り付けブラケット、機械的ガイド、および継ぎ手を含むが、これらに限定されない）を含むことができる。導管ガイドは導管ガイドの位置を確立して維持することのできる任意の１つまたは複数の材料から作られることができる。例えば、導管ガイドを形成するために金属、プラスチック、複合材料、セラミックおよび多層材料が個別に、あるいは組み合わされて、使用されることができる。１つの例としての検出器では、導管ガイドは、また、実験中にサンプル流体を収容する導管の部分（感受ボリューム）の軸を、磁場勾配発生器により生じた磁場勾配の方向と整列させる。他の１つの例としての検出器では、磁場勾配が付勢されるときに感受ボリュームにより放射される信号の周波数シフトを最小にする導管の磁場勾配に対する相対的位置をオペレータが選択することを可能にするために、導管ガイドは調整可能である。磁場勾配発生器としてコイルを利用する実施形態では、導管ガイドは、シリンダ状導管の長軸を傾斜磁場コイルの中心と整列させることができる。しかし、導管ガイドは、導管を、オペレータが適切と考える他の位置および方向に配置することができる。
【００２６】
第１の態様の検出器は信号処理装置をさらに備えることができ、この信号処理装置は、マイクロコイルに電気的に結合され、マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別することができ、かつ、その複数の振幅成分および複数の周波数成分を導管の軸方向長さに沿う複数の位置での１つのボリュームの流体内のエンティティの存在または不存在に関連させることができる。この信号処理装置は、信号の中の周波数成分および振幅成分を識別するための任意の方法を使用することができる。１つの例としての検出器では、この信号処理装置は、マイクロコイルからの信号の中の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別するためにマイクロコイルから受信された信号に対して高速フーリエ変換を実行することができる。この信号処理装置は、本願明細書で開示されたコンピュータプログラムを含むことができる。
【００２７】
本発明の第１の態様の検出器は、導管ガイド上でかつマイクロコイルの近くに配置された導管も備えることができる。流体サンプルを受け入れることのできる任意の導管（毛細管を含むが、これに限定されない）が使用され得る。１つの例としての検出器では、導管は中空でシリンダ状であり、内径および外径は検出器の感受ボリュームの中にピコリットル−マイクロリットルを収容するサイズである。導管の内径は、検出実験に使用される流体の特性に基づいて、また、例えば流体により生じる信号の強度、流体の流量、および実験の所望の解像度のような、検出実験の他のパラメータにも基づいて、選択され得る。導管は、２５〜５５０ミクロンの内径を有する。種々の実施形態において、導管の内径は、２５〜５００、２５〜４５０、２５〜４００、２５〜３５０、２５〜３００、２５〜２５０、２５〜２００、５０〜５５０、５０〜５００、５０〜４５０、５０〜４００、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、１００〜５５０、１００〜５００、１００〜４５０、１００〜４００、１００〜３５０、１００〜３００、１００〜２５０、および１００〜２００ミクロンの間にあり得る。外径は、本願明細書に開示された内径の導管に適切に使用され得る任意の外径であり得る。さらに、流体を保持するためにマイクロコイルが使用される検出器例において、導管の壁の厚さはゼロまで低減され得る。検出器の効率は、導管の内径と外径との差を小さくすることによって改善され得る。１つの例としての導管は、１００ミクロンの内径と１７０ミクロンの外径とを有する毛細管である。異なる形状に従う導管（楕円形導管を含むが、これに限定されない）も使用され得る。さらに、導管は複数のセクションを備えることができ、取り外し可能なセクションを備えることもできる。取り外し可能なセクションは、例えば、サンプルの汚染の確率の低減を容易にすることができ、あるいは装置をより容易に掃除しまたは修理することを可能にすることができる。導管自体は、導管ガイド上に、直接置かれるかあるいは導管を導管ガイド内へ案内するのに役立つ他のコンポーネントを用いて間接的に置かれて、配置されることができる。１つの実施形態では、導管は、導管ガイドが受け入れることのできるモジュール（以下でさらに詳しく論じられる）上に配置される。
【００２８】
導管は、導管に流体を提供するためのリザーバを備えるがこれに限定されない任意の適切なコンポーネントから流体を受け入れることができる。そのようなリザーバは装置に搭載されるかあるいは前述したモジュール上に存在することができる。リザーバは、単に、リザーバから分析に使用される導管の部分への流れを制御するためにバルブが置かれる導管のコンポーネントであり得る。
【００２９】
本願明細書で使用されるとき、『導管が「マイクロコイルの近くに配置される」』は、マイクロコイルから送られた信号がそこから導管に到達することができ、かつ導管の感受ボリューム内の流体から放たれた対応するエネルギーがマイクロコイルに電流を誘導することのできるところの任意の位置を意味する。１つの例としての実施形態では、ソレノイド型マイクロコイルは、マイクロコイルの軸が導管の軸と平行であるように、導管の周りに巻かれる。他の１つの例では、プレーナ型コイルが導管の直ぐ近くに置かれて、そのプレーナ型コイルの中心軸が導管の中心軸に垂直になるように、向けられる。
【００３０】
さらに、導管は、１つのボリュームの流体を受け入れることのできる複数（すなわち、２つ以上）の枝路を備えることができる。その複数の枝路は複数のマイクロコイルの近くに配置されることができ、各マイクロコイルは前述したとおりである。１つの実施形態では、各枝路は別々のマイクロコイルの近くに配置され、各枝路および各マイクロコイルは同じであることができ、あるいは特定の用途に適すると考えられる異なるサイズを有することができる。例えば、複数の枝路は、１つの流体サンプルを複数のサブサンプルに分割することを可能にすることができ、あるいは一度に２つ以上の流体サンプルを分析することを可能にすることができる。１つのさらなる実施形態においては、導管の１つ以上の枝路は他の流体工学的プロセスに使用される。例えば、１つ以上の枝路が１つ以上のアフィニティカラムに流体工学的に結合され得る。１つの流体の中のエンティティの識別を助けるためにラベリングビーズを使用する実験では、サブサンプルの各々に別々のラベルが加えられ得る。複数の枝路は、バルブ、隔離チャンバ、および／または所与の目的に適する他の流体工学的構造にも結合され得る。そのような流体工学的コンポーネントは、検出器に「搭載」されることができ、あるいは、導管ガイドに結合され得るもののような取り外し可能のモジュールを介して提供され得る。
【００３１】
複数の枝路と複数のマイクロコイルとを有する実施形態では、所与のマイクロコイルの中での磁気共鳴挙動を識別するために種々の方法が使用され得る。例えば、各マイクロコイルの各空間的エレメントが異なる周波数範囲で共鳴するようにマイクロコイルは磁場勾配に関して曲げられることができる。他の１つの例では、１つの期間の間１つのマイクロコイルを選択的に監視するために電気的スイッチングが使用され得る。他の１つの例では、各マイクロコイルは専用の信号処理装置に結合され得る。
【００３２】
第１の態様の検出器は、導管に流体工学的に結合され得る流体工学的駆動装置をさらに備えることができる。この流体工学的駆動装置は、導管内の流体の意図的駆動を可能にすることができる。通例、この流体工学的駆動装置は、導管の一端における圧力に変化を与えることにより動作する。例えば、導管の一部分を通して流体を引き寄せるために導管の一端に真空を取り付けることができる。流体の流れを確立するために、シリンジポンプのような容積式ポンプも使用され得る。この流体駆動装置は、流体を駆動するために空気圧または重力を使用することもできる。導管内の流体に流れを与えることのできる任意の装置が使用され得る。流体工学的駆動装置は検出器に「搭載」されることができ、あるいは、導管ガイドに結合され得るもののような取り外し可能のモジュールを介して提供されることができる（以下でより詳しく記述される）。
【００３３】
第１の態様の検出器は、マイクロコイルに電気的に結合された同調回路をさらに備えることができる。同調回路は、マイクロコイルのインダクタンスより少なくとも２倍大きいインダクタンスを有することのできる同調コイルと、同調コイルに結合されて共鳴回路を形成するキャパシタとを備える。種々の実施形態において、同調コイルは、マイクロコイルのインダクタンスより３，４，５，６，７，８，９，１０，２０，２５，５０，１００，２５０，５００，または１０００倍大きいインダクタンスを有することができる。同調コイルは、マイクロコイルと直列接続または並列接続を形成するようにマイクロコイルに結合され得る。マイクロコイルを同調コイルに結合させる任意の方法が使用され、それはマイクロコイルと同調コイルとの間の伝送線を含むが、これに限定されない。１つの例としての同調回路が、本願明細書において参照により援用されている「Tuning Low-Inductance Coils at Low Frequencies」という米国公開特許出願第２００８−００４２６５０号（特許文献２）に開示されている。そのような同調コイルは、検出器に「搭載」されることができ、あるいは、導管ガイドに結合され得るもののような取り外し可能のモジュールを介して提供されることができ、あるいはそれらの組み合わせであり得る。
【００３４】
第２の態様において、本発明は、検出器を提供し、この検出器は、（ａ）４テスラ以下の磁場強度を有する永久磁石と、（ｂ）永久磁石によって生成された磁場に磁場勾配を与えることのできる磁場勾配発生器と、（ｃ）（ｉ）流体を受け入れるための導管と、（ｉｉ）導管の中の１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴を検出することを可能にする周波数で付勢されることのできるマイクロコイルとを受け入れることのできる導管ガイドとを備え、導管ガイドは、（ｉ）永久磁石によって生成された磁場および（ｉｉ）磁場勾配の近くにマイクロコイルを配置することができ、導管ガイドは導管をマイクロコイルの近くに配置することができる。
本発明の第１の態様のために前に開示された永久磁石、磁場勾配発生器、および導管ガイドの全ての実施形態および組み合わせは、本発明のこの第２の態様の検出器にも適する。
【００３５】
第２の態様の検出器は、マイクロコイルに電気的に結合され得る信号処理装置も備えることができる。本発明の第１の態様のために前に開示された信号処理装置の全ての実施形態が、本発明のこの第２の態様の検出器にも適する。
【００３６】
この第２の態様の１つの実施形態において、検出器は、導管ガイド上に配置されたマイクロコイルをさらに備え、このマイクロコイルは（ｉ）永久磁石によって生成された磁場の近くに（また、検出器が使用されるときには磁場の近くに）配置され、（ｉｉ）１つのボリュームの流体の中の磁気共鳴の検出を可能にする周波数で付勢されることができ、（ｉｉｉ）同調回路に電気的に結合される。本発明の第１の態様のために前に開示されたマイクロコイルの全ての実施形態は、本発明のこの第２の態様の検出器にも適する。
【００３７】
この第２の態様の他の１つの実施形態において、検出器は導管ガイド上に配置された導管をさらに備え、この導管は（ｉ）マイクロコイルの近くに配置され、（ｉｉ）１つのボリュームの流体を受け入れることができる。本発明の第１の態様のために前に開示された導管の全ての実施形態は、本発明のこの第２の態様の検出器にも適する。
【００３８】
第２の態様の検出器は、マイクロコイルに結合され得る同調回路を備えることもできる。この同調回路は、少なくとも２ｎＨのインダクタンスを有する同調コイルを備え、この同調コイルはキャパシタに結合されて共鳴回路を形成する。種々の実施形態において、このインダクタンスは、２ｎＨ〜１μＨ、１０ｎＨ〜１μＨ、５０ｎＨ〜１μＨ、１００ｎＨ〜１μＨ、２００ｎＨ〜１μＨ、および５００ｎＨ〜１μＨの間のインダクタンスを有することができる。第２の態様における同調回路は、第１の実施形態に使用される構成のいずれにおいても構成されマイクロコイルに結合されることができる。少なくとも２ｎＨのインダクタンスと、マイクロコイルの高周波抵抗より小さい高周波抵抗とを有する任意の同調コイルが使用され得る。本発明の検出器の第１および第２の態様の両方において、より大きなインダクタンスを有する同調コイルは、特により小さなマイクロコイルを使用するとき、１００ＭＨｚより低い周波数での同調回路のより容易な同調を容易にすることができる。そのような同調コイルは、検出器に「搭載」されることができ、導管ガイドに結合され得るもののような取り外し可能のモジュールを介して提供されることができ、あるいはそれらの組み合わせであり得る。第１の態様の同調コイルの全ての実施形態および組み合わせは、本発明のこの第２の態様に使用され得る。
【００３９】
本発明は、本発明の第１および第２の態様の検出器の種々の実施形態と共に使用され得るモジュールも提供し、このモジュールは、２５ミクロン〜５５０ミクロンの内径を有するマイクロコイルと、このマイクロコイルの近くに配置された導管と、このモジュールを検出器に接続するためのコネクタとを備える。
【００４０】
本発明のモジュールは、例えば前に論じられた導管ガイドを介してモジュールを検出器に接続することによって、例えば、本発明の検出器の使い捨てコンポーネントを永久的部分に結合させるために使用され得る。例えば、モジュールは、検出実験に使用される流体の全部または一部が取り外し可能なモジュールに収容されることを可能にすることができ、従って流体サンプルの部分が検出器内に漏れる確率を小さくする。複数のモジュールを使用すれば、他の流体サンプルと接触していないそれ自身のモジュールが各流体サンプルに割り当てられ得るので、検出実験同士の間の汚染の確率を小さくすることもできる。取り外し可能なモジュールは、また、使用される流体に、あるいは検出実験の他の態様に基づいて導管およびマイクロコイルの特性を調整することを可能にする。例えば、１つの実験ではより長いマイクロコイルが使用され得る。他の１つの実験では、より大きな直径の導管が使用され得る。
【００４１】
モジュールは、前に開示されたもののような検出器にモジュールを接続するためのコネクタを備える。１つの実施形態では、検出器はモジュールＩＤ読取装置をさらに備える。
マイクロコイルおよび導管は、複数の導管枝路および／またはマイクロコイルを採用する実施形態を含む、本発明の第１および第２の態様のために前に開示された任意の実施形態であり得る。
構造的支持を提供するかあるいはモジュールをより扱いやすくするために、モジュールは例えばカードまたは板のような表面上に配置されることができ、あるいは取り外し可能なモジュールはハウジング内に配置されることができる。しかし、支持もハウジングも必要ではない。例えば、モジュールは、導管の１つのセクションを備えることができ、導管の一部分の周りにはソレノイド型マイクロコイルが巻かれる。
【００４２】
モジュールを検出器に結合させることのできる任意のコネクタが使用され得る。例えば、本発明の検出器または方法の態様の一部として記載された導管ガイドのいずれも使用され得る。さらに、モジュールを正しい位置に確保することのできる任意の機械的継ぎ手が使用され得る。例えば、モジュール上のねじ山付きスクリューまたはボルトが検出器の対応するねじ穴に結合されるコネクタが使用され得る。他の例としてのコネクタは、機械的クリップ、スナップフィッティング、ほぞ穴結合、ピン、ソケットフィッティング、およびコンプレッションフィッティングを含む。
【００４３】
モジュールは、マイクロコイルまたはモジュールと検出器との電気的接続を確立することのできる電気接点をさらに備えることができる。取り外し可能なモジュールと検出器との電気的接続は、マイクロコイルが、本願明細書に開示されたもののような同調回路、信号処理装置、または検出器上の他の任意の回路とインターフェイスすることを可能にすることができる。取り外し可能なモジュール上に信号発生器、信号処理装置、同調回路のような電子装置および他の電子装置を包含する取り外し可能なモジュールにおいて、取り外し可能なモジュールと検出器との電気的接続は、取り外し可能なモジュール上の電子コンポーネントのいずれもが検出器内の電気コンポーネントとインターフェイスすることを可能にすることができる。例えば、電気的接続は、取り外し可能なモジュールに給電するために、あるいは取り外し可能なモジュールがユーザインターフェイスに接続することを可能にするために使用され得る。電気的接続を確立する任意の手段が使用され得る。例えば、マイクロコイルに結合されたワイヤリード線がモジュールから伸びることができる。マイクロコイルがモジュールに電気的に接続される実施形態では、伝導性トレースがマイクロコイルとモジュール上の電気的継ぎ手との接続を確立することができ、それは検出器上のレセプタクルに挿入されることができる。
【００４４】
モジュールは、導管に流体工学的に結合された流体工学的駆動装置をさらに備えることができる。前に開示された流体工学的駆動装置のいずれもがモジュールと共に使用され得る。バルブ、隔離チャンバ、およびアフィニティカラムのような、導管に流体工学的に結合され得る他の流体工学的コンポーネントも、取り外し可能なモジュールに含まれることができる。
【００４５】
導管の一部分に流体工学的に結合されることのできる任意のバルブが本発明のモジュールと共に使用され得る。バルブは、導管内の流体の流れを制御することを可能にすることができる。例えば、複数の枝路を含む導管を有するモジュールでは、その複数の枝路を通る流体の流れを順番付けるために１つ以上のバルブが使用され得る。検出実験に使用される流体の一部分を収容するために隔離チャンバ（これは、例えば、マイクロプレート上のウェル、独立の導管枝路、リザーバなどであり得る）が使用され得る。例えば、流体中に１つのエンティティが検出されたならば、流体の一部分を逸らせて隔離チャンバ内に送り込むためにバルブが使用され得る。任意のボリュームの隔離チャンバが使用され得る。例えば、検体が検出された流体のその後の顕微鏡的評価に配慮するには、数ナノリットルの小ボリュームで充分である。他の１つの例では、数マイクロリットル、あるいはサンプル流体の全ボリュームも、隔離チャンバに収容され得る。
【００４６】
ターゲットエンティティを捉えて、ラベリングビーズでターゲットエンティティをラベリングすることを可能にするために、本発明のモジュールと共にアフィニティカラムが使用され得る。例えば、流体を導管の検出ゾーンを通して流す前に流体を濃縮する手段としてターゲットエンティティを固定するために、ターゲットエンティティを包含している可能性のある物質に対して１つ以上のアフィニティカラムが使用され得る。
【００４７】
１つの例としての検出器において、モジュールは、導管とマイクロコイルとを永久磁石により生成された場の一様な領域に置く導管ガイド上の検出器に滑り込むことができる。マイクロコイルは導管に直接取り付けられることができ、マイクロコイルから伸びる電気導線はモジュールの端の上の電気接点パッドまたはコネクタへ伸びることができる。検出実験の過程で使用される他の任意の流体工学的チャネルもモジュールに包含され得る。導管ガイドは、また、モジュールを磁場勾配コイルおよび真空流体工学的駆動装置との選択された整列の状態に置く。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は流れている流体の中のラベリングされたエンティティを検出する方法を提供し、この方法は、磁場に磁場勾配を与えるステップであって、流れている流体を包含する導管がその磁場内でかつその磁場勾配の中に配置され、その導管の近くにマイクロコイルが配置されるステップと、流れている流体の中での磁気共鳴の検出を可能にする周波数でマイクロコイルを付勢するステップと、流れている流体内のラベリングされているエンティティを検出するためにマイクロコイルから受信された信号を処理するステップと、を含み、前記処理するステップは、マイクロコイルから受信された信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別するステップと、その複数の振幅成分と複数の周波数成分とをマイクロコイルの軸方向長さに沿う複数の位置での、流れている流体の中のラベリングされているエンティティの存在または不存在に関連させるステップとを含む。
【００４９】
１つの実施形態において、この処理は、時間が経過するにつれて（すなわち、２つ以上の時点で）マイクロコイルから受信された複数の信号を処理するステップを含み、その処理は、マイクロコイルから受信された各信号内の複数の周波数成分と複数の振幅成分とを識別するステップと、各信号内のその複数の振幅成分と複数の周波数成分とをマイクロコイルの軸方向長さに沿う複数の位置での、流れている流体の中のラベリングされているエンティティの存在または不存在に関連させるステップとを含む。この実施形態では、２つ以上の時点（すなわち、２，３，４，５，６，７，８，９，１０またはそれ以上）からの信号が処理され、２つ以上の異なる時点からの信号データを関連させて信号間の適切な相関を識別し、信号がバックグラウンドまたはその他の電気的擾乱によって引き起こされたものではないことを確かめることを可能にする。例えば、第１の信号が１つの位置で検出され、第１の信号から流体の速度および他のファクタに基づく適切な距離を置いた第２の時点で第２の信号が検出される。当業者は、本願明細書の教示に基づいて、時点間の適切な間隔が、マイクロコイルのサイズ、流体の速度および粘度、導管のサイズなどを含むがこれらに限定されないいろいろなファクタに依存することを理解するべきである。
【００５０】
本発明の方法は、例えば、流体の中の１つ以上のラベリングされた分子（「エンティティ」）のＭＲＩ検出に使用されることができ、本願明細書において開示された方法は偽陽性検出および偽陰性検出に対する感受性を劇的に低下させる。この方法は、流れている流体中のラベリングされているエンティティの検出を可能にし、また、検出プロセスを多重化させ、単一の実験において反復されるそれぞれのＮＭＲ実験の信頼性を提供することを可能にする。この方法は、また、観察され記録されるべきサンプルボリュームの中のラベリングされているエンティティの存在および移動を許す。本発明の装置および方法を用いて検出され得るエンティティは、細胞（バクテリア、菌、他の寄生体、癌細胞などのような）、ウィルス、タンパク質（抗体を含む）、プリオン、核酸、炭水化物、脂質、小分子、抗生物質、毒素などを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
種々の実施形態において、本発明の方法を介する検出は、サンプル流体中のエンティティの検出、識別、および／または定量化を含むことができる。身体流体サンプル（血液、尿、唾液、精液、膣分泌物、涙、羊水、脳脊髄液など）、皮膚、傷、または他の身体部位からのスワブサンプル、糞便サンプルのような半固体サンプル（液体内での適切なサンプル希釈により処理された）、環境水、産業排水、プロセス水、液状食品（ミルク、ジュース、飲料水、ソーダなどを含むが、これらに限定はされない）、あるいは野菜および果物のような食品を洗うために使用される水を含むがこれらに限定はされない、関心の対象である任意のサンプル流体が使用され得る。サンプルボリュームのサイズは、分析される流体の特性、感受ボリュームを通る所望の流量、および導管のサイズにより変化し得る。導管の感受ボリューム（すなわち、分析されるボリューム）は、サンプルボリュームのサイズ、導管のサイズ、流量、マイクロコイルのサイズ、およびユーザにより決定される他のファクタにより変化し得る。種々の実施形態において、感受ボリュームは１００ピコリットル〜５０マイクロリットルにわたる。他の種々の実施形態において、感受ボリュームは、４〜７，２〜１０，１〜１５，０．５〜２０，０．４〜５０，０．３〜７５，０．２〜１００，０．１〜１５０，０．０５〜３００，０．０４〜５００，０．０３〜１，０００，０．０２〜２，０００，０．０１〜５，０００ナノリットルの間にわたる。１つの例としての検出器においは、所与の任意の時点で１ナノリットル未満の流体が検出器の感受ボリュームに収容される。しかし、検出器の全体としての総容量に応じてナノリットル、マイクロリットル、またミリリットルのサイズのサンプルも使用され得る。より大きなサンプルについてあるいは目標とされた低濃度のエンティティを有すると疑われるサンプルについては、アフィニティカラムのような濃縮メカニズムを用いれば、サンプルボリュームの縮小を容易にすることができる。例えば、５０ミリリットルの環境サンプルが低濃度のターゲットエンティティを含んでいると疑われ得る。検出プロセスを促進するために、サンプルの残部が洗い落とされる間ターゲットエンティティを分離し保持するために、ターゲットエンティティに選択的に結合することのできる部分を有するアフィニティカラムが使用され得る。サンプルの無関係な部分が除去された後、前もって捉えられたターゲットエンティティを検出器の感受ボリュームの中に運び込むために担体流体がアフィニティカラムを通過させられ得る。
【００５２】
ターゲットエンティティをラベリングする任意の適切な方法が使用され得る。種々の実施形態において、本発明の方法は、サンプル流体の磁気共鳴特性に影響を及ぼす特定の付着化学を使用する検出促進ラベルでターゲットエンティティをラベリングすることを含み得る。関心の対象であるエンティティを特にターゲットとするために使用され得る、関心の対象であるエンティティに結合するように誘導体化された磁気ビーズを含むがこれに限定されない任意のラベルが使用され得る。ラベルの１つの使用例では、磁気ビーズは病原体を、その病原体上のターゲット抗原に対して選択的な磁気ビーズに結合した抗体を使用することによって、ラベリングする。磁気ビーズは、ビーズを取り巻く流体の磁気共鳴を変化させ、ビーズを取り巻く流体をして、磁気ビーズが存在しないときとは違うように振る舞わせる。ターゲットエンティティまたはそのターゲットエンティティを取り囲む流体をしてサンプル中の残りの流体とは異なる磁気共鳴挙動を示させる任意のビーズがラベルとして使用され得る。例えば、磁気ビーズおよび非磁気ビーズが使用され得る。他の１つのラベルの使用例では、既知の磁気共鳴プロフィールと、特定のターゲットエンティティに付着する能力とを有する複数の異なるビーズが流体サンプルに加えられる。既知の磁気共鳴プロフィールのうちの１つが実験中に検出されたならば、その流体の中には対応するエンティティが存在する。単一の実験中に多数の異なるビーズを使用することにより、流体内の多数のエンティティを検出するために単一の実験が使用され得る。
【００５３】
ラベルは、例えばガラスまたはプラスチックのビーズの付着を通して、１つまたは複数のオブジェクトを取り巻く媒体の排除によって信号を改変するものでもあり得る。代わりに、例えば、媒体からの信号とは対照的にその特性が直接測定される材料の付着によって信号を強めあるいは変化させるラベルが使用され得る。例えば、ビーズは、例えばガラスまたはプラスチックの中に包まれるなど、何らかの仕方でカプセル封入された鉄、酸化鉄（Ｆｅ2 Ｏ3 ，Ｆｅ3 Ｏ4 ）、ガドリニウム金属または酸化ガドリニウム、窒化鉄（Ｆｅ4 Ｎ）、あるいは他の強磁性、常磁性、または超常磁性の材料から成ることができる。ビーズは、ほとんど完全に、コーティングされあるいはコーティングされていない磁性材料から構成されることもできる。コーティングは、関心の対象である流体の中での不活性を保証するために、磁性粒子を使用中あるいは貯蔵中劣化に抗して安定させるために、あるいは、例えばターゲットエンティティへの付着を容易にするべく抗体を付着させるなど、何らかの挙動を最適化するべく他の材料またはコーティングを付着させることを可能にするために、使用され得る。
【００５４】
磁性材料は、可能な最善の磁気モーメントを提供するために、あるいは全体としての最善の信号性能を提供するために、選択され得る。或る材料は加えられた磁場の中で飽和するので、より低い磁気モーメントを有する他の材料が、飽和の欠如の故に全体としてより良好な信号を提供し得る。磁性材料は、強磁性、フェリ磁性、常磁性、超常磁性、あるいは反磁性であり得る。強磁性であるならば、ビーズは、装置において使用される前に磁化されることができ、あるいは、最初消磁されて磁石通過時に永久磁化されることができる。
【００５５】
酸化鉄ビーズは、ビーズが超常磁性であって強い磁場が加えられていないときには磁化されていなくて磁場にさらされたときには非常に大きな磁気モーメントを生じさせるという利点を有するような特定のサイズ、すなわちナノ粒子であることもできる。永久磁気モーメントの欠如は、磁場が加えられていないときにビーズが集合することを妨げる。
【００５６】
周囲の流体の、ビーズからの影響を受けるボリュームのサイズはビーズの磁気モーメントにおおよそ比例するので、より小さな磁気モーメントを有するビーズの周囲の媒体に対する影響は、より大きな磁気モーメントを有するビーズの影響とは異なり得る。このことは、ビーズが優先的に付着するターゲットの区別を容易にするために利用され得る。ビーズラベルの磁気モーメントに関しての差を達成するために、いろいろな濃度の磁性材料を含むビーズ、いろいろなサイズのビーズ、いろいろな材料を含むビーズ、あるいはこれらのまたは他のファクタの任意の組み合わせが使用され得る。例えば、より大きなターゲットがその表面上により多くのビーズを負うなど、ラベリングの多重度の変化によっても区別が達成され得る。
【００５７】
一実施形態の例では、２種類のバクテリアが１つの流体中に存在し、それらの特定の種類のバクテリアをターゲットとする関連する抗体を有するビーズで特にラベリングされている。一例において、バクテリア２（Ｂ２）のためのラベルのビーズ中の酸化鉄の量は、バクテリア１（Ｂ１）のためのラベルのものより多い。ターゲットバクテリアへのビーズラベルの平均結合濃度の効果を含めて、正味の磁気モーメント、従ってターゲットとされたバクテリアが検出コイルを通って流れるときにバクテリアが影響を及ぼす流体媒体の量の差に基づいてその２種類のバクテリアからの信号を識別することが可能である。検出イベントは媒体からの信号の低減で明らかにされ、より大きな正味磁気モーメントを有するターゲットは信号のより大きな低減を生じさせる。
【００５８】
例えば検出イベントに関連付けられる信号を増大させるために、サンプルに付加的なラベリングを与えることが有利であり、その場合最初のラベルビーズ自体が後に付加的なビーズによってラベリングされる。これらの二次的ビーズは、付加的な信号またはエンティティ識別を生じさせるのに適切であり得る。例えば、より大きな割合の磁気材料を含む二次的ビーズは１つの特定のエンティティを認識する主ビーズに結合するように構成され、より小さな割合の磁気材料を含む他の二次的ビーズは別のエンティティを認識する主ビーズに結合するように構成され得る。一方のラベリングされたエンティティの他方からの識別は、媒体から結果として得られた信号の分析により達成される。例えば１つの特定のバクテリア種のための初期ビーズに強磁性の二次的ビーズを加え、他の１つのバクテリア種のための初期ビーズに常磁性の二次的ビーズを加えるなど、他の何らかの仕方で信号を変化させ、このようにして２つ以上のバクテリア種を識別するために二次的ビーズが使用され得る。
【００５９】
方法は、希少エンティティ検出のためあるいはエンティティ濃度測定装置のために使用され得る。希少エンティティモードでは、検出器は一度に１つだけのターゲットエンティティをその感受ボリューム内に有する。このモードでは、装置の目標は、検出器ボリュームを通って流れている割合に大きなボリュームの流体の中の希少ターゲットを発見することである。濃度モードでは、検出器は感受ボリューム内に多くのターゲットを有し、方法は濃度を相対項または絶対項で特徴付けるために使用され得る。
【００６０】
信号識別は、特定のターゲットに付着させられるビーズの磁気モーメントの制御を通しても達成され得る。これは、１つのビーズ内の磁気材料の量、所与の濃度でのビーズのサイズ、いろいろな磁気モーメントを生じさせるために使用される磁気材料のタイプ、付着させられるビーズの数などの制御を通して達成され得る。従って、例えば、多様にラベリングされた病原菌種または菌株を提供し、それを例えば振幅などの、ＮＭＲ信号の特性により一意に識別させることが可能である。
【００６１】
ターゲットの識別は、検出される信号に対するラベルの二次的効果の測定を介して達成され得る。例えば、ターゲットの存在の検出は一種類の測定、例えばＴ2*を行うことにより達成され、そのようにして検出された別々のターゲット同士の識別は第２のＮＭＲ特性、例えばＴ1 の測定を介して達成され得る。識別は、何らかの検出特性の同じ（あるいはほぼ同じ）値を共有するが他の特性に関しては異なる２種類以上のビーズの使用を通して強化され得る。これらのいろいろなビーズは別個のターゲットをラベリングすることができ、あるいはターゲットごとに異なるビーズの何らかの組み合わせが各ターゲットをラベリングすることができるかもしれない。
【００６２】
磁気ラベルの他に、蛍光ラベル、光吸収ラベル、あるいは音響ラベルのような他の材料をターゲットに付着させることを通してさらなるエンティティ識別が達成され得る。音響ラベルの一例は、特有の超音波サインを有する構造である。蛍光ラベルは蛍光団（フルオレセイン、ローダミン）および量子ドットを含む。この付加的なラベリングは、本発明の方法に従う検出の前または後に、関連するあるいは別個のステップとして例えばサンプル検出および識別を行うために提供され得る。例えば、その検出イベントは検出されたバクテリアの、別の流路中への分離または隔離をトリガすることができ、その中で、それは例えば蛍光または吸収を用いて光学的にさらに調べられることができる。付加的なラベルは、検出するステップの前または後に付着させられることができ、あるいは「マルチモード」ラベルとして単一の物体に統合されることができる。
【００６３】
ラベリングされたバクテリアがその中で処理されるマトリックス流体は、信号を強化するために変更あるいは改変され得る。流体の水素濃度、粘度、または他の化学的あるいは物理的特性に対して有益な変更が行われ得る。変更は、１つの流体をほかのものと取り替えること、マトリックス流体に固体または流体の成分を加えること、流体の温度または圧力を変化させることなどにより、達成され得る。これらの変更は、例えばより高い検出信号を生じさせ、またより高速の処理を可能にするなど、有益な仕方で流体のＴ1 、Ｔ2 、あるいはＴ2*に影響を及ぼし得る。流体のＴ1 は、マグネビストまたは他の任意のＴ1 コントラスト剤の導入を通して低減され得る。より短いＴ1 は、検出測定がより迅速に実行され、またより速い速度で反復され得るので、有利である。
【００６４】
個々のターゲットエンティティのラベリングは、良く知られている抗体ベースの手法に依拠することができる。抗体は、他の分子上の、エピトープと呼ばれる特別の化学部位を認識するタンパク質分子である。抗体は、主のまたは二次的な磁気ビーズの表面に化学的または生化学的に付着させられ得る。生化学の一例は、ビオチンに非常に堅く結合するタンパク質であるステプタビジンでコーティングされたビーズである。特定のエンティティのためのビオチン化抗体はストレプトアビジン−コートされたビーズに結合する。次に、抗体ラベリングされたビーズの溶液が、例えば血液中のバクテリアなど、エンティティ（病原菌など）がその中に存在する流体材料と混合される。ビーズの抗体コーティングのタイプに基づいて、１つのビーズあるいは多くのビーズがターゲットバクテリアに付着する。その後、そのラベリングされたバクテリアを含む血液は検出コイルを通って流れ、ラベリングされたバクテリアの存在を確認することを可能にする。
【００６５】
代わりに、ターゲットエンティティは、例えばアフィニティカラムまたは他のクロマトグラフィから知られているカラムなどにおいて、固相上に捉えられ得る。固体に付着させられて固定されたならば、抗体が付着させられているラベルビーズの溶液が、付着させられたターゲットの全てがビーズでラベリングされるように、導入され得る。その後、どのターゲットをもラベリングしない余分のビーズは、カラムの外へ洗い落とされ得る。その後、それらのラベルが付着しているターゲットはカラムから溶出されることができ、この溶出物はＮＭＲ検出器によって処理されることができる。
【００６６】
単一のバクテリアに多くのビーズが付着するならば、ラベリングされたバクテリアの媒体からの信号に対する影響は、隔離された個々のビーズの存在下で媒体からのバックグラウンド信号と対照して容易に観察され得る。あるいは、単一のビーズだけがバクテリアに付着させられるときには、結合していないビーズは好ましくは除去される。余分のビーズの除去は、任意の適切な手段により達成され得る。一例では、抗体−ビーズは臨床サンプルと共に温置され、付着していない抗体−ビーズはその後、例えばｎｍスケールの細孔寸法（すなわち、どんなターゲット病原菌のためにも小さすぎる）を有するシリコンなどの一方向バルブを通して洗い落とされる。その後、第２のバルブが開いて、第２の洗浄によりビーズ−抗体・複合体および血液成分だけが検出器内に送られる。代わりに、余分のビーズの除去はフィルタカラムにより達成され得る。
【００６７】
流体の流れは検出中に止められることができ、あるいは流れは連続的であることができる。例えば、方法は、流体が流れている間にターゲットエンティティの存在を検出し、次に、流体が流れあるいは流体が止められている状態で、検出されたターゲットエンティティのアイデンティティを判定するために第２の検出を行うことを含み得る。流れを制御して（ターゲットをコイル中に戻すために流れを逆転させることを含む）単一の検出コイルを使用するか、あるいは二次的コイル（初めの検出器コイルの下流側に、またはターゲットが送られる枝路に置かれる）を使用することができる。
【００６８】
検出されるべきエンティティは、実質的に改変されずに検出器を通過して隔離チャンバの中に入ることができる。生きている生物体または細胞は生活能力を維持する。アウトプット流体は、装置において、異なる測定のために最適化された類似装置において、あるいは他の任意の装置またはプロセスにおいてさらなる試験または反復試験のために利用され得る。隔離されたターゲットエンティティは、顕微鏡スライド上でのターゲットの迅速な所在探索またはその次のプロセスまたは装置でのその小ボリュームだけの迅速な処理を可能にするために、非常に小さなボリュームの中に隔離され得る。集められ、濃縮されたターゲットは、検出器において、初めにそれらを検出するために使用されたコイルで、または別の検出回路または方法で、さらに分析され得る。
【００６９】
磁場は、例えば本発明の検出器の態様の一部として記述された永久磁石などの永久磁石により生成され得る。本発明の検出器の態様に使用され得る磁場勾配発生器のいずれも、この態様の方法に従って磁場に磁場勾配を与えるために使用され得る。前に開示されたマイクロコイル、導管、およびその組み合わせのいずれも、本発明の方法に従って使用され得る。複数の枝路を含む導管の使用により方法のさらなる多重化を達成することができ、それは、多様な検出ゾーンを提供するために複数のマイクロコイルの使用と結合されることができ、また、（ｉ）別々の検出検定（すなわち、いろいろな流体流動、いろいろな場の強度、いろいろな磁場勾配、それらの組み合わせなど）のための複数の検出ゾーンへの、関心の対象としての流体サンプルの選択的流動と、（ｉｉ）サンプル多重化のための、関心の対象としての複数の流体サンプルの別々の検出ゾーンへの選択的流動とを可能にするために微小流体素子とさらに結合されることができる。他の改変例も当業者にとって本願明細書の教示に基づいて明らかとなる。
【００７０】
流体を流動させる任意の方法が使用され得る。例えば、前に開示された流体工学的駆動装置のいずれも、流体に流れを与えるために使用され得る。使用される流量は、所与のアプリケーションのために望ましい任意の量であり得る。本願明細書で使用されるとき、「流量」は、時間が経過するにつれて検出器の感受ボリュームを通って移動する流体の量を指す。一実施形態では、流体の流量は、毎分０．０１マイクロリットル〜毎分２．０マイクロリットルであり得る。他の種々の実施形態において、流量は、流体の特性と、本発明の方法を使用するその実験とに応じて、毎分０．０１〜５００、０．０１〜４５０、０．０１〜４００、０．０１〜３５０、０．０１〜３００、０．０１〜２５０、０．０１〜２００、０．０１〜１５０、０．０１〜１００、０．０１〜５０、０．０１〜１０、０．０１〜８、０．０１〜６、０．０１〜４、０．０１〜３、０．０１〜２、０．０１〜１．７５、０．０１〜１．５０、０．０１〜１．２５、０．０１〜１．０、０．０１〜０．９、０．０１〜０．８、０．０１〜０．７、０．０１〜０．６、０．０１〜０．５、０．５〜２．５、０．５〜２．２５、０．５〜２．０、０．５〜１．９、０．５〜１．８、０．５〜１．７、０．５〜１．６、０．５〜１．５、０．５〜１．４、０．５〜１．３、０．５〜１．２、０．５〜１．０、１５０〜２５０、１７５〜２２５、１８０〜２２０、１８５〜２１５、１９０〜２１０、１９５〜２０５、１９８〜２０２、および１９９〜２０１マイクロリットルの間にあり得る。より少ない流量および静止流体さえも使用され得る。流体内での磁気共鳴の検出を可能にする任意の流量が使用され得る。検出器の感受ボリュームの外側での流量も変化し得る。例えば、隔離チャンバに保持されているかあるいはバルブの背後に保持されている流体は静止していてもよい。アフィニティカラムを通って、あるいは流体サンプルを他の導管枝路に分配する導管の部分を通って流れている流体について、流量はより多くなり得る。さらに、検出器の感受ボリュームを通る流量は変化させられ得る。例えば、検出実験の進行中に流量を加減するために、検出器の感受ボリュームの前に置かれたバルブが使用され得る。１つの例としての方法では、検出実験は主として毎分２マイクロリットルで行われる。しかし、マイクロコイルから受信された信号が流体中に１つのエンティティが存在するかもしれないことを示したならば、検出器の感受ボリュームを通る流量を毎分１．０マイクロリットルまで落とすためにバルブを作動させることができる。他の１つの例としての方法では、検出実験は毎分０．５マイクロリットルの流量で始まることができる。所定期間後にエンティティが検出されていなかったならば、その検出実験をより速やかに終えるために検出器の感受ボリュームを通る流量を増大させるようにバルブが作動させられ得る。
【００７１】
流れている流体が磁場に入ったとき、磁場は流体中の原子核の幾つかをその場と整列させる。磁場勾配は、場の中の原子核を、磁場および磁場勾配に対するそれらの相対的位置に応じていろいろな周波数で共鳴させる。流体中の原子核が共鳴する周波数を変更することにより、磁場勾配は検出器の空間的分解能を確立し、それはマイクロコイルの識別可能なセクションの中のエンティティの検出を可能にする。本発明の方法の１つの例としての実施例において、導管は、導管の長軸が勾配の方向と平行になるように配置される。しかし、導管に沿って磁気共鳴イベントを空間的に分解するのに充分な勾配成分が導管に沿って存在するとすれば、導管は磁場勾配発生器の場の中の他の場所に配置され得る。
【００７２】
本発明の方法は、流体内での磁気共鳴の検出を可能にする周波数でマイクロコイルを付勢することを含む。マイクロコイルは、選択された共鳴周波数でパルス電磁信号を導管中の流体の方へ送信するために使用される。送信される信号の周波数は、検出実験で検査される特定の原子核の特性と磁場の強度とに基づいて選択される。マイクロコイルは、共鳴周波数信号の送信に応答して磁場中の原子核により吸収または放出されるエネルギーを検出するためにも使用される。このエネルギーは、流れている流体中の原子核により吸収または放出されるエネルギーと対応する電流をマイクロコイルに誘導する。流体内のエンティティの存在は、マイクロコイルにより検出され得るエネルギーの変化を生じさせる。
【００７３】
方法は、流体中のエンティティを検出するためにマイクロコイルから受信された信号を処理することも含む。磁場勾配と磁場の組み合わせは、導管の長さに沿って場の強度を変化させ、それは、流体中の原子核を流体の位置に応じて異なる周波数で共鳴させ、マイクロコイルに沿って多数の隣接する信号生成ボリュームエレメントの識別を可能にする。従って、マイクロコイルは、流体の位置にそれぞれ対応する複数の周波数の信号を流体から受信する。マイクロコイルにより受信された信号の周波数成分および振幅成分を導管内の対応する位置に関連させることにより、導管の一部分の全長にわたっての流体の磁気共鳴挙動を識別する測定値が得られ得る。
【００７４】
これらの測定値は、流体を通るエンティティの移動のグラフ表示に変換され得る。マイクロコイルから受信された信号からのグラフ表示の構築は、フーリエ変換を含むがこれに限定されない多様な手法を用いて成し遂げられ得る。方法の１つの例としての実施例では、高速フーリエ変換手法が使用される。信号処理を強化するために基準線訂正手法および位相調整も使用され得る。信号処理装置は、マイクロコイルから受信された信号をモニタまたはスクリーンなどのユーザインターフェイスで処理された形または処理されていない形で表示することができる。
【００７５】
偽陽性検出および偽陰性検出に対する感受性を低下させるために他のデータ操作も特に有益であり得る。マイクロコイルにより検出された信号の部分集合が導管内のいろいろな位置に割り当てられることを可能にする仕方でデータが得られるならば、この方法を実行する装置は自己較正式になり得る。さらに、導管の一部分にエンティティが存在するかあるいは存在しないという判定は、１つの振幅成分の複数の他の振幅成分に関しての相対的変化を検出することに基づくことができる。相対振幅同士を比較することは、流体中のエンティティの存在または不存在に関連しない被処理信号の全体的増減が検出イベントをトリガする確率を低下させることができる。
【００７６】
信号の処理は、連続する複数の信号収集からのデータ同士の比較も含むことができる。流体を一方向に流れさせる実施例では、流体中のエンティティは検出器を導管の一端から他端へ通過することができる。連続する複数のデータ収集同士を比較することによって、エンティティの導管通過が追跡され得る。さらに、電気ノイズまたは他のランダムな揺らぎが複数のデータ収集において流体を通って移動するエンティティの外観に似るということはありそうもないので、連続する複数のデータ収集同士を比較する実施例では電気ノイズまたは他のランダムな揺らぎに起因する偽検出を排除するために相関分析などのデータ分析手法が使用され得る。
【００７７】
信号の処理は、マイクロコイルから受信された信号のグラフ表示の信号ピークを蓄積することを含むこともできる。信号ピークを蓄積することは、流体を通るエンティティの移動を示すべく複数のスキャンを相関させ組み合わせることを可能にすることができる。エンティティの導管内での半径方向位置に関連する信号ピークの特性速度は、連続する複数のスキャンにおける複数の信号ピークを蓄積するために使用され得る。
【００７８】
収集されたデータの正確度をさらに高めるために運動訂正方法も利用され得る。流体の流れが割合に遅いかあるいは静止している実施形態では、スピンエコーまたはグラジエント・リコールド・エコー画像が形成され得る。パルス磁場勾配を用いる実施形態では、画像の信号対雑音比および正確度はさらに改善され得る。遅いあるいは静的流れを使用する実施形態では多次元イメージングも実施され得る。エコーに基づく手法を実施する実施形態は、流体中のラベリングされたエンティティの存在の複数の効果を測定し画像化することを可能にする。
【００７９】
複数の枝路と複数のマイクロコイルとを有する実施形態では、所与のマイクロコイル内での磁気共鳴挙動を識別するために種々の方法が使用され得る。例えば、マイクロコイルは、各マイクロコイルの各空間エレメントが異なる周波数範囲で共鳴するように、磁場勾配に関して曲げられ得る。他の１つの例では、選択的に１つの期間の間に１つのマイクロコイルを監視するために電気的スイッチングが使用され得る。他の１つの例では、各マイクロコイルは専用の信号処理装置に結合され得る。
【００８０】
本発明の方法はマイクロコイルを同調回路に電気的に結合させることをさらに含むことができ、この同調回路は、マイクロコイルのインダクタンスの少なくとも２倍のインダクタンスを有する同調コイルと、この同調コイルに結合されて共鳴回路を形成するキャパシタとを備える。前に開示された同調回路のいずれも、同調回路として使用され得る。
【００８１】
さらに、本発明のこの態様の方法のいずれも、本願明細書で開示されたものなどの検出器と共に使用されるコンピュータプログラムによって実行され得る。このコンピュータプログラムは、ソフトウェアまたはハードウェアで、あるいはハードウェアおよびソフトウェアの両方の組み合わせで、実現され得る。
【００８２】
１つのさらなる態様において、本発明は、本願明細書で開示されたものなどの、本発明の方法を検出器で自動的に実行するためのコンピュータ可読記憶媒体を提供する。本願明細書で使用される「コンピュータ可読媒体」という用語は、磁気ディスク、光ディスク、有機メモリ、およびその他の、ＣＰＵによって読み取られ得る他の任意の揮発性（例えば、ランダム・アクセス・メモリ（「ＲＡＭ」））または不揮発性の（例えば、読み出し専用メモリ（「ＲＯＭ」））大容量記憶システムを含む。コンピュータ可読媒体は協同するかあるいは相互に接続されたコンピュータ可読媒体を含み、それらは、もっぱら処理システム上に存在するか、あるいは処理システムに対してローカルであるかあるいは遠く離れていることのできる複数の相互に接続された処理システムの間で分配される。
【実施例】
【００８３】
次に、図を参照すると、図１は代表的なマイクロコイルＭＲＩ検出器１００の一部分を描いた図である。マイクロコイル１０２はソレノイド形状であり、導管１０４の周りに巻かれている。導管１０４のマイクロコイル１０２の中の部分は検出器１００の感受ボリュームである。導管１０４の軸は磁場勾配１０６と整列している。１つの検出実験では、方向１０８に流れる流体が導管１０４およびマイクロコイル１０２を通過する。マイクロコイル１０２は、同調回路１１０および信号処理装置１１２の両方に電気的に結合されている。
【００８４】
図２は、代表的なＭＲＩ検出器１００の一部分の横断面図を描いた図である。マイクロコイル１０２は、導管１０４の周りに巻かれ、磁石２０６内のギャップに配置されている。磁極面２０８および２１０は逆極性を有し、一様な磁場２１２が磁石２０６内のギャップを横断して確立されている。
【００８５】
図３は、３つの異なる例としてのマイクロコイル構造３０２，３０４，および３０６を描いた図である。第１のマイクロコイル３０２は、導管３０８の周りに巻かれたソレノイド型コイルである。第２のマイクロコイル３０４は平らなコイルであり、導管に隣接して配置されて、第２のマイクロコイル３０４の軸を導管３０８の軸に対して垂直に置くように向けられている。第３のマイクロコイル３０６は、導管３０８に隣接して置かれたメアンダラインコイルである。
【００８６】
図４は、１つの例としての検出器４００の一部分を描き、この図では導管４０２は３つの導管枝路４０４ａ〜４０４ｃを含む。マイクロコイル４０６ａ〜４０６ｃはソレノイド形状であり、導管枝路４０４ａ〜４０４ｃの周りに巻かれている。流体は、流体流入口４０８から導管に流入し、導管流出口４１０から導管外に流出することができる。例としての検出器４００において、導管枝路４０４ａ〜４０４ｃおよびマイクロコイル４０６ａ〜４０６ｃの各々は独立していることができる。例えば、マイクロコイル４０６ａ〜４０６ｃの各々は異なる周波数または周波数範囲で付勢されることができ、それは導管枝路４０６ａ〜４０６ｃの各々において異なるエンティティの検出を可能にすることができる。しかし、マイクロコイル４０６ａ〜４０６ｃはそれぞれ同一の検出実験に使用されることができ、それは、導管の感受ボリュームを通る流量の低減を可能にすることによって、偽陽性検出あるいは偽陰性検出に対する検出器の感受性をさらに低下させることができる。
【００８７】
図５は、導管５０２に流体工学的に結合された付加的な流体工学的コンポーネントを含む、例としての検出器５００の一部分を描いた図である。アフィニティカラム５０４は、検出実験を行えるようになるまで病原体または他のエンティティを捉え保持するために使用され得る。検出実験中、除去試薬５０６を含む流体がアフィニティカラム５０４を通り過ぎて流れて病原体または他のエンティティを流体に入り込ませることができる。流体は、その後、マイクロコイル５０８により包まれた導管５０２の部分を通って流れることができる。エンティティがマイクロコイル５０８によって検出されたならば、流体を貯蔵またはさらなる分析のために隔離チャンバ５１２の中へ向けるためにバルブ５１０が作動させられ得る。エンティティが検出されなければ、バルブ５１０は、流体が流出口５１４を通って導管から出ることをできるようにすればよい。
【００８８】
図６は、複数のアフィニティカラム６０２ａ〜６０２ｃを含む例としての検出器６００の一部分を描いた図である。アフィニティカラムの各々の流出口端部において、ソレノイド型マイクロコイル６０４ａ〜６０４ｃが導管６０６ａ〜６０６ｃの周りに巻かれている。バルブ６０８はアフィニティカラム６０２ａ〜６０２ｃを通り過ぎる除去試薬６１０の流れを制御する。複数のアフィニティカラム６０２ａ〜６０２ｃの使用は、付加的な区別を可能にすると共に検出器のスループットを増大させることができる。例えば、１つの検出方法は、アフィニティカラム６０２ａ〜６０２ｃの各々において１０レベルの識別可能な信号区別を提供することができ、１０の特異的なビーズを使用することができる。各アフィニティカラム６０２ａ〜６０２ｃを別々に処理することにより、マイクロコイル６０４ａ〜６０４ｃを通る流れは多重化され、僅かに１０のビーズ特性レベルを使用することにより３０の別々のポテンシャル識別(potential identifications)を可能にする。さらに、３つのアフィニティカラム６０２ａ〜６０２ｃが使用されるので、１つのサンプルが３部分に分割されることができ、サンプルを単一のカラムの場合より３倍速く分析することを可能にする。
【００８９】
図７ａ〜７ｃは、同調回路１１０およびマイクロコイル１０２の３つの例としての概略構成を描いた図である。図７ａでは、同調コイル１２０とマイクロコイル１０２とは直列に接続され、共鳴回路は同調キャパシタ１２２で形成される。図７ｂでは、同調コイル１２０とマイクロコイル１０２とは並列に接続されている。図７ｃでは、同調コイル１２０とマイクロコイル１０２とは再び並列に接続されているが、マイクロコイル１０２は伝送線１２４を介して同調回路１１０から遠くに置かれている。１つの例としての検出器では、伝送線は、共鳴中にマイクロコイルに誘導される交流電流の波長の四分の一の奇数倍（すなわち、１Ｘ，３Ｘ，５Ｘ）である長さを有する。
【００９０】
図８は、流体がサンプルチャンバ１１１２に収容されている例としてのモジュール１１００を描いた図である。サンプルチャンバ１１１２は、流体中のターゲットエンティティに付着させられ得るビーズを収容するビーズチャンバ１１１４に流体工学的に結合されている。導管１１１６は、ビーズチャンバ１１１４に流体工学的に結合され、マイクロコイル１１１８を通り、そしてマイクロコイル１１１８を通過した後にバルブ１１２０に流体工学的に結合されている。バルブ１１２０は、隔離チャンバ１１２２および出口リザーバ１１２４に流体工学的に結合されている。検出実験中に、ターゲットエンティティの存在を示す流体中の磁気共鳴をマイクロコイル１１１８が検出したならば、流体を隔離チャンバ１１２２の中に向かわせるためにバルブ１１２０が作動させられ得る。ターゲットエンティティが検出されなければ、流体を出口リザーバ１１２４の中に向けるためにバルブ１１２０が作動させられ得る。モジュール１１００のコンポーネントの全ては基板１１２６に機械的に結合され、それは構造支持を提供すると共にモジュール１１００上のコンポーネントの相対位置を維持する。
【００９１】
１つの例としての実施形態では、１７０ミクロンの内径と約１．１ｍｍの長さとを有するマイクロコイルが導管の周りに巻かれる。導管およびマイクロコイルは、永久磁石により生成された約１テスラ／の強度を有する磁場の中に配置され、０．０７Ｇ／ｍｍの磁場勾配がマイクロコイルの長軸に沿って与えられる。流体が導管を通されるとき、流体中のラベリングされているエンティティの存在を検出するために、前に開示されたデータ収集手法が応用される。
【００９２】
例としての装置は、方法の成功した実施に使用された。マグネビストドープされた水（Ｔ1 〜４３０ｍｓ）と希釈磁気ビーズ（５ミクロンのバングス (Bangs)のビーズ）とから成る流体が導管内に置かれ、本発明の方法に従ってビーズが明確に識別された。図９は、明瞭性を得るためにオフセットされた画像の時系列を含み、ここでビーズは、矢印で示されたプロフィール中の沈下として現れている。
【００９３】
図１０は、検出実験の完全な時間経過を等高線プロットとして描いた図である。図１０において、明確に識別されたビーズは、中央に位置する帯を横断して左斜め上に移動する線状のフィーチャとして現れている。中央に位置する帯は、サンプルボリュームの位置を描いている。
【００９４】
図１１は、例としての装置と本発明の方法とを使用する類似の検出実験からのデータセットを描いた図である。明確に検出されたビーズは、明るい帯の中で右下に傾いている暗い帯として見える。
【００９５】
本発明に従う種々の構成および実施形態が本願明細書に記載された。本発明の各態様の実施形態は、本発明の他の態様の実施形態と共に使用され得る。しかし、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の真の範囲および精神から逸脱することなくこれらの構成および実施形態にも、種々の実施形態の組み合わせにも変更および改変を加え得ることを当業者が理解するであろうということが認識されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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