(57)【要約】本発明は、ヘプトース合成阻害特性を有する、式（I）の新化合物またはその薬剤的に許容される塩またはプロドラッグであって、Ａは、アリールまたはヘテロ環であり、これらは、１以上の同一または異なるＲによって置換されてもよく、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ１Ｒ１、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、アリール、ヘテロ環、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アリールオキシ、チオアリール、アルケニル、アルキニル等であり、Ｒ１は同一または異なって、Ｈ、または、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、同一または異なって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓを示して、５員芳香環を形成し、１〜３個の炭素原子は、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＳ、Ｏ、Ｎから選択されるヘテロ原子によって置換され、Ｂ４は、ＣまたはＮであり、Ｙは、Ｈ、または、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル、アルコキシ、チオアルキルであり、Ｗは、１以上のＣ１−Ｃ１０アルキル基によって置換されてもよいＣ、ＯまたはＮであり、Ｄは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいヘテロ環である、ものに関する。
2010504369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘプトース合成阻害特性を有する化合物または薬剤的に許容される塩またはそのプロドラッグであって、式Ｉ：
【化１】
2010504369.tif 000067
（式中、
Ａは、アリールまたはヘテロ環であり、これらは、１以上の同一または異なるＲによって置換されてもよく、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ１Ｒ１、アルコキシ、ヒドロキシ，チオアルキル，アリール，ヘテロ環，ハロゲン，ニトロ，シアノ，ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アリールオキシ、チオアリール、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ１は、同一または異なってＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、同一または異なって、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳを示して、５員芳香環を形成し、１〜３個の炭素原子が、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてよいＳ、ＯまたはＮから選択されるヘテロ原子によって置換され、
Ｂ４は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルコキシ、チオアルキルであり、これらは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよく、
Ｗは、Ｃ、ＯまたはＮであり、これらは、１以上のＣ１−Ｃ１０アルキル基によって置換されてもよく、
Ｄは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいヘテロ環である）
の化合物または薬剤的に許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ａは、アリールまたはヘテロ環であり、これらは、１以上の同一または異なる請求項１において定義されたＲによって置換されてもよく、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、同一または異なって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓを示して、５員芳香環を形成し、１〜３個の炭素原子が、Ｃ１−Ｃ１０アルキルによって置換されてもよいＳ、Ｏ、Ｎから選択されるヘテロ原子によって置換され、
Ｂ４は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、または１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｗは、１以上のＣ１−Ｃ１０アルキル基によって置換されてもよいＣまたはＮであり、
Ｄは、チアゾール、ベンゾチアゾール、ピリジンまたはキノリンであり、これらは、１以上の同一または異なる請求項１において定義されたＲによって置換されてもよい、化合物。
【請求項３】
Ａは、１以上の同一または異なる請求項１において規定されたＲによって置換されてもよいアリールである、請求項２に記載の誘導体。
【請求項４】
Ａは、１以上の同一または異なる請求項１において規定されたＲによって置換されてもよいヘテロ環である、請求項２に記載の誘導体。
【請求項５】
Ｙは、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜４の誘導体。
【請求項６】
Ｄは、２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ピリジンまたは２−キノリンであり、これらは、１以上の同一または異なる請求項１において定義されたＲによって置換されてもよい、請求項１〜５の誘導体。
【請求項７】
ラセミ体またはエナンチオマー下にある請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の互換異性体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物の塩。
【請求項１０】
請求項１〜９に記載の化合物の合成方法であって、
ａ）式II：
【化２】
2010504369.tif 000068
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＹは、上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩形態を式III：
【化３】
2010504369.tif 000069
（式中、ＤおよびＷは、上記の定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態と、アミド結合の形成をもたらす条件下に反応させる工程と、
ｂ）式IV：
【化４】
2010504369.tif 000070
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ、ＷおよびＹは上記の定義の通りであり、ＬＧは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態を、式V：
【化５】
2010504369.tif 000071
（式中、Ａは上記の定義の通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２、ＢＦ３Ｋまたは同一または異なるＲ基によって置換されてもよい任意の金属原子を示し、Ｒは上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩形態と反応させる工程と、
ｃ）式VI：
【化６】
2010504369.tif 000072
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｙは、上記の定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態を、上記の式IIIの化合物またはその塩と反応させる工程と
ｄ）脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応を含む群の反応によって請求項１〜９による化合物を請求項１〜９による他の化合物に転換する工程と
包含する、方法。
【請求項１１】
工程ａ）、ｂ）またはｃ）により得られたエステルは、加水分解またはけん化により対応するカルボン酸に変換される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、
−  式IIの化合物およびその塩形態は、式VIの化合物またはその塩形態のエステルのけん化または加水分解または保護された酸官能基の脱保護反応によって得られ、
−  式VIの化合物およびその塩形態は、式VII：
【化７】
2010504369.tif 000073
（式中、Ａは、上記定義の通りであり、Ｂ１はＯまたはＳである）
の化合物またはその塩形態を、式VIII：
【化８】
2010504369.tif 000074
（式中、Ｙは、上記定義の通りであり、ＬＧは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態と反応させることによって合成されるか、あるいは、
−  式VIの化合物およびその塩形態は、式IX：
【化９】
2010504369.tif 000075
（式中、Ａは、上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩形態を、式X：
【化１０】
2010504369.tif 000076
（式中、Ｙは上記の定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態と反応させることによって合成されるか、あるいは、
−  式VIの化合物およびその塩形態は、上記定義の式VIIの化合物またはその塩形態を式XI：
【化１１】
2010504369.tif 000077
（式中、Ｙは上記定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製されるか、あるいは、
−  式VIの化合物およびその塩形態は、式XII：
【化１２】
2010504369.tif 000078
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＹは上記の定義の通りであり、ＬＧは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、求核置換または金属媒介カップリングの条件下に該脱離基ＬＧは置換される）
の化合物またはその塩形態を、式Vの化合物またはその塩形態と反応させることによって調製され、
−  場合によっては、式VIの化合物およびその塩形態は、脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応を含む群において選択された反応を用いることによってさらに化学的に改変されて式VIの他の化合物およびその塩形態が提供され、
−  式IIの化合物およびその塩形態は、式XIII：
【化１３】
2010504369.tif 000079
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＹは、上記の定義の通りであり、ＬＧは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基である）
の化合物またはその塩形態を、上記定義の式Vの化合物またはその塩形態と、求核置換または金属媒介カップリング反応によって反応させることによって調製され、
−  場合によっては、式IIの化合物およびその塩形態は、脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応を含む群において選択される反応を用いることによってさらに化学的に改変されて、式IIの他の化合物およびその塩形態が提供され、
−  式IIIの化合物およびその塩形態は、式XIV：
【化１４】
2010504369.tif 000080
（式中、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を、式XV：
【化１５】
2010504369.tif 000081
（式中、ＤおよびＷは上記定義の通りであり、ＬＧは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基である）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製されるか、あるいは
−  式IIIの化合物およびその塩形態は、式XVI：
【化１６】
2010504369.tif 000082
（式中、ＬＧは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態を、式XVII：
【化１７】
2010504369.tif 000083
（式中、ＤおよびＷは上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩形態と、求核置換条件下に反応させることによって調製されるか、あるいは、
−  式IIIの化合物およびその塩は、式XVIII：
【化１８】
2010504369.tif 000084
（式中、Ｄは上記の定義の通りであり、Ｔは、Ｈ、または上記定義のＣ１−Ｃ１０アルキルである）
の化合物またはその塩形態を、上記定義の式XIVの化合物またはその塩形態と、還元的アミノ化条件下に反応させることによって調製されるか、あるいは、
−  式IIIの化合物およびその塩形態は、式XIX：
【化１９】
2010504369.tif 000085
（式中、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩形態を、上記定義の式XVIIの化合物またはその塩形態と還元的アミノ化条件下に反応させることによって合成され、
−  場合によっては、式IIIの化合物およびその塩形態は、脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応を含む群において選択される反応を用いることによってさらに化学的に改変されて、式IIIの他の化合物およびその塩形態が提供され、
−  式IVの化合物およびその塩形態は、式XIIIの化合物またはその塩形態を上記定義の式IIIの化合物またはその塩形態と反応させることによって調製される、方法。
【請求項１３】
RfaE酵素活性を阻害することができることをさらなる特徴とする、請求項１〜９のいずれか１つに記載の誘導体。
【請求項１４】
RfaE酵素活性をアッセイする方法であって、
ａ）ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中に溶解した試験されるべき阻害剤およびアッセイバッファ中のRfaEを室温で予備インキュベートする工程と
以下の工程群１）または工程群２）のいずれかを行う工程と；
・工程群１）
−  アッセイバッファ中RfaE、β−ヘプトース−７−ホスファートおよびＡＴＰからなる反応混合物を加え、室温でインキュベートする工程
−  ルシフェラーゼ、Ｄ−ルシフェリンおよびＮ−アセチルシステアミンからなる検出用混合液を加える工程、および
−  発光強度を測定し、阻害率（％）に変換し、さらに、ＩＣ５０値を計算する工程
・工程群２）
−  アッセイバッファ中RfaE、β−ヘプトース−７−ホスファート、ＡＴＰ、ピルビン酸キナーゼ、ホスホエノールピルビン酸、乳酸デヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＨからなる反応混合物を加える工程、および
−  ＮＡＤＨの蛍光強度を動力学的に測定し、適合初速度から阻害率（％）を導き出し、さらに、ＩＣ５０値を計算する工程
を包含する方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１つに規定された式（I）の少なくとも１種の誘導体を含む、薬物としての使用のための組成物。
【請求項１６】
ヒトおよび動物におけるグラム陰性細菌感染を治療するための、特に、グラム陰性種（spp）：大腸菌、エンテロバクター、 サルモネラ、赤痢菌、シュードモナス、アシネトバクター、ナイセリア、クレブシエラ、セラチア、シトロバクター、プロテウス、エルシニア、ヘモフィルス、レジオネラ、モラクセラおよびヘリコバクター・ピロリに起因する感染症を治療するための抗菌剤としての使用のための請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１つに記載された少なくとも１種の式（I）の誘導体の有効量を薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１つに記載された少なくとも１種の式（I）の誘導体の有効量を、抗菌分子および薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６または１７に記載の医薬組成物であって、経口、注射可能な非経口のルート下に、治療されるべき患者に適した個々の用量で投与されるように製剤化された、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌ヘプトース合成を阻害することが可能な新規化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、それらの合成および細菌感染症を予防または治療するための阻害剤の生物学的適用に関する。
【背景技術】
【０００３】
リポ多糖はグラム陰性菌の外膜の主成分である。それは、脂質Ａ、コアのオリゴ糖およびＯ抗原の３つの領域からなる。コアのオリゴ糖は、内部コアと外部コアに分けられる。内部コアは、５個の糖のモチーフに存する：２個のKdo（Kdo：３−デオキシ−Ｄ−マンノ−オクツロソン酸）および３個の連続的なヘプトース。
【０００４】
第一のヘプトースの転移は、Heptosyltransferase I（プロテインwaaC)によって触媒され、第二のヘプトースの転移は、Heptosyltransferase II（プロテインwaaF)によって触媒される。
【０００５】
これらのトランスフェラーゼの天然のドナー基質は、ＡＤＰヘプトースであり、これは、細菌中で、セドヘプツロースから、以下の酵素によって触媒される連続的な酵素工程によって合成される：GmhA、RfaE、GmhBおよびRfaD (WaaD) (非特許文献１)。
【０００６】
ヘプトースの合成経路は、グラム陰性細菌種の中に保存されており、全体的なＬＰＳ合成のために必要である。完全なＬＰＳは、グラム陰性細菌に起因する病原性に必要であることが証明された。ヘプトースを欠いている細菌は、内部および外部のコアＬＰＳの糖鎖の欠落のため、粗い表現型を有している。この表現型を有する細菌は、宿主において増殖性感染を与えることができず、特に、補体の殺菌作用に対する感受性が非常に大きい。
【０００７】
ヘプトース合成活性を阻害する化合物は、グラム陰性細菌における全体的ＬＰＳ合成を妨げ、補体に対する高い感受性を誘導し、血中の細菌の増殖を阻害すると期待される。
【０００８】
したがって、ヘプトース合成の小分子阻害剤は、病原性細菌による血流感染症を治療する新しい方法であり得るだろう。
【０００９】
RfaEによって触媒される反応がヘプトース合成に必須であることが知られている。特許文献１に示されるように、この酵素は、感染の実験モデルにおける病原性に必須である。
【００１０】
この酵素の阻害剤を探索するために、新しい生化学アッセイが本発明者らによって確立された。本発明者らはまた、新規阻害剤を得るための合成手順を作り上げた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０６／０５８７９６号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】「ジャーナル・オフ・バクテリオロジー（Journal of Bacteriology）」、２００２年６月、ｐ．３６３−３６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、グラム陰性種（spp.）：大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター（Enterobacter）、 サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、シュードモナス（Pseudomonas）、アシネトバクター（Acinetobacter）、ナイセリア（Neisseria）、クレブシエラ（Klebsiella）、セラチア（Serratia）、シトロバクター（Citrobacter）、プロテウス（Proteus）、エルシニア（Yersinia）、ヘモフィルス（Haemophilus）、レジオネラ（Legionella）、モラクセラ（Moraxella）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）等の重度な感染症の原因であるグラム陰性細菌の病原性に必要であるRfaEの遺伝子産物を阻害することによる細菌ヘプトース合成の新規阻害剤を提供することにある。
【００１４】
他の目的は、化学合成によってこのような阻害剤を調製する方法を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、グラム陰性細菌に起因する重度の感染症の予防および治療的処置の新規な薬物、方法を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、少なくとも１種の前記阻害剤分子または前記阻害分子の一つを抗菌ペプチドまたは天然の、半合成のまたは合成の抗菌分子と組み合わせてそれらの有効成分中に含有する薬物を提供することにある。
【００１７】
前記阻害剤の阻害特性を評価する方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
そこで、本発明は、式I：
【００１９】
【化１】
2010504369.tif 000003
【００２０】
の化合物またはそれらの薬剤的に許容される塩またはプロドラッグに関し、式中、
Ａはアリールまたはヘテロ環であり、これらは、１以上の同一のまたは異なるＲによって置換されてもよく、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ１、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ１Ｒ１、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、アリール、ヘテロ環、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝ＮＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アリールオキシ、チオアリール、アルケニルまたはアルキニル等であり、
Ｒ１は、同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、同一または異なって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓを示して、５員芳香環を形成し、１〜３個の炭素原子が、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＳ、Ｏ、Ｎから選択されたヘテロ原子によって置換され、
Ｂ４は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルコキシまたはチオアルキルであり、これらは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよく、
Ｗは、１以上のＣ１−Ｃ１０アルキル基によって置換されてもよいＣ、ＯまたはＮであり、
Ｄは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいヘテロ環である。
【００２１】
好ましい実施形態において、本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬剤的に許容される塩、またはプロドラッグを提供し、ここで、
Ａは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、同一または異なって、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓを示して、５員芳香環を形成し、ここで、１〜３個の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルによって置換されてもよいＳ、Ｏ、Ｎから選択されるヘテロ原子によって置換され、
Ｂ４は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、または１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｗは、１以上のＣ１−Ｃ１０アルキル基によって置換されてもよいＣであり、
Ｄは、チアゾール、ベンゾチアゾール、ピリジンまたはキノリンであり、これらは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよい。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａが１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいアリールである誘導体に関する。
【００２３】
有利には、Ａは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいヘテロ環である。
【００２４】
好ましい誘導体において、Ｙは、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２５】
より好ましい誘導体において、Ｄは、２−チアゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ピリジンまたは２−キノリンであり、これらは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよい。
【００２６】
いずれか１つの位置における任意の置換基Ｒの意味は、任意の他の位置において、その意味、または任意の他の置換基の意味と無関係である。
【００２７】
本明細書において適用された「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、線状（linear）、分枝状または環状の１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００２８】
アルコキシおよびチオアルキルは、置換されてもよい任意のＯまたはＳ原子置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味する。アリールオキシ、チオアリール、Ｎ−アリールは、置換されてもよい任意のＯ、Ｓ、Ｎ置換アリールまたはヘテロ環基を意味する。
【００２９】
Ａｒまたはアリールは、置換されてもよいフェニル、ナフチル基を意味する。アルケニルおよびアルキニルは、置換されてもよいＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃ基を意味する。
【００３０】
ハロゲンまたはhaloは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００３１】
Hetまたはヘテロ環は、置換されてもよい５または６員の単環式の環または９または１０員の二環式の環であって、窒素、酸素および硫黄の群から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する、安定であり従来の化学合成によって利用可能なものを示す。実例となるヘテロ環は、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニル、ピラジニル、ピラジジニル、トリアジニル、プリニル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ピリドニル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、[l,2,4]トリアゾロ[l,5-a]ピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【００３２】
任意のＣ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロ環、アリール、アルコキシ、チオアルキル、アリールオキシ、チオアリール、Ｎ−アリール、アルケニル、アルキニルは、上記定義のＲ基または異なるＲ基の非排他的な組合せにより置換されてもよく、これらは、安定な構造をもたらし、かつ、従来の合成技術によって利用可能である任意の原子上であり得る。
【００３３】
本発明中にさらに含まれるのは、薬剤的に許容される本発明の化合物の有機または無機塩である。
【００３４】
本発明中にさらに含まれるのは、本発明の化合物のプロドラッグである。プロドラッグは、式（I）による活性な親薬物（parent drug）をインビボで開放する任意の共有結合性の担体であると考えられる。
【００３５】
本発明の化合物が１以上のキラル中心を有し得る場合、特に規定がなければ、本発明は、それぞれのユニークなラセミ化合物、並びにそれぞれのユニークな非ラセミ混合物を含む。
【００３６】
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、cis（Ｚ）およびtrans（Ｅ）の両方の異性体が本発明の範囲内である。
【００３７】
ケト−エノール互換異性体等の互換異性の形態で化合物が存在し得る場合、平衡な状態にあるかまたは適切な置換によって一方の形態に固定されて存在するか否かにかかわらず、両方の形態が本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
式Iの化合物および少なくとも１種の塩形成群を有するそのような化合物の塩、並びに、以降に規定されるような他の成分は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であると知られている任意の方法によって調製され得る。このような方法は、既知の出発材料または有機化学の標準的な手順によって得られ得る中間体を用い得る。以下の方法は、式Iの化合物およびそれらの中間体の生成のために種々の非制限のルートを提供する。これらの方法は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００３９】
本発明はまた、上記定義の化合物を調製する方法に関する。
【００４０】
そこで、式Iの化合物およびその塩は、式II：
【００４１】
【化２】
2010504369.tif 000004
【００４２】
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＹは、上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩を式III：
【００４３】
【化３】
2010504369.tif 000005
【００４４】
（式中、ＤおよびＷは、上記の定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。
【００４５】
アミド結合の形成は、カルボン酸官能基を活性にする種々の既知の方法を用いて達成され得る（非制限の例は、ペプチド・カップリング試薬または塩化アシルの形成である）。エステルの対応するカルボン酸への転換は、加水分解、けん化（saponification）または当業者に周知の任意の一般的な脱保護反応によって達成され得る。
【００４６】
あるいは、式Iの化合物およびその塩は、式IV：
【００４７】
【化４】
2010504369.tif 000006
【００４８】
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ、ＷおよびＹは、上記の定義の通りであり、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（非制限の例は、塩素、メシラート、トリフラートである）であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を式V：
【００４９】
【化５】
2010504369.tif 000007
【００５０】
（式中、Ａは上記の定義の通りであり、Ｍは、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２、ＢＦ３Ｋまたは同一のまたは異なるＲ基によって置換されてもよい任意の金属原子を示し、Ｒは、上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。式IVの脱離基の置換は、求核置換または金属媒介カップリング反応によって起こる。エステルの対応するカルボン酸への変換は、加水分解、けん化または当業者に周知の任意の一般的な脱保護反応によって達成され得る。
【００５１】
式Iの化合物およびその塩はまた、式VI：
【００５２】
【化６】
2010504369.tif 000008
【００５３】
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｙは、上記定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を、上記の式IIIの化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。アミド結合の形成は、種々の既知のアミド化手順を用いて達成され得る。エステルの対応カルボン酸への変換は、加水分解、けん化または当業者に周知の任意の一般的な脱保護反応によって達成され得る。
【００５４】
こうして得られた式Iの化合物およびその塩は、さらなる転換（脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応等）を経て、式Iの他の化合物およびその塩が提供され得る。
【００５５】
式IIの化合物およびその塩は、既知出発材料または有機化学の標準的な手順によって得られ得る中間体である。式IIの化合物は、エステルのけん化または加水分解または前述のようにして式VIの化合物またはその塩の保護された酸官能基の任意の他の一般的な脱保護反応によって得られ得る。
【００５６】
式VIの化合物およびその塩は、式VII：
【００５７】
【化７】
2010504369.tif 000009
【００５８】
（式中、Ａは、上記の定義の通りであり、Ｂ１はＯまたはＳである）
の化合物またはその塩を式VIII：
【００５９】
【化８】
2010504369.tif 000010
【００６０】
（式中、Ｙは、上記の定義の通りであり、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（非制限の例は、塩素、メシラート、トリフラートである）であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩と反応させることによって合成され得る。この方法の反応条件は、文献に十分に記載されている（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517を参照）。
【００６１】
あるいは、式VIの化合物およびその塩は、式IX：
【００６２】
【化９】
2010504369.tif 000011
【００６３】
（式中、Ａは、上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩を式X：
【００６４】
【化１０】
2010504369.tif 000012
【００６５】
（式中、Ｙは上記の定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩と反応させることによって合成され得る。オキサゾール環を合成するこのような手順は、文献中に十分に記載されている（例えば、Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 1976, 11, 263を参照）。
【００６６】
式VIの化合物およびその塩はまた、上記定義の式VIIの化合物またはその塩を、式XI：
【００６７】
【化１１】
2010504369.tif 000013
【００６８】
（式中、Ｙは上記の定義の通りであり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。５員のヘテロ環を得るためのこのような反応条件は、文献に十分に記載されている（例えば、Tetrahedron 2004, 60, 3967を参照）。
【００６９】
式VIの化合物およびその塩はまた、式XII：
【００７０】
【化１２】
2010504369.tif 000014
【００７１】
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＹは、上記の定義の通りであり、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（非制限の例は、塩素、メシラート、トリフラートである）であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を上記の式Vの化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。式XIIの化合物およびその塩は、既知の出発材料または有機化学の標準的な手順によって得られ得る中間体である。XIIの脱離基の置換は、求核置換または金属媒介カップリング反応によって起こり、そのような方法は、文献に記載されている（例えば、Org. Lett. 2002, 4, 1363およびTetrahedron Lett. 2004, 45, 3797を参照）。
【００７２】
こうして得られた式VIの化合物およびその塩は、当業者に周知のさらなる転換（脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応等）を経て、式VIの他の化合物およびその塩が提供され得る。
【００７３】
式IIの化合物およびその塩はまた、式XIII：
【００７４】
【化１３】
2010504369.tif 000015
【００７５】
（式中、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＹは上記の定義の通りであり、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（非制限の例は、塩素、メシラート、トリフラートである）である）
の化合物またはその塩を上記定義の式Vの化合物またはその塩と求核置換または金属媒介カップリング反応によって反応させることによって調製され得るが、このような方法は、文献に記載されている（例えば、J. Org. Chem. 2003, 68, 4302を参照）。式XIIIの化合物およびその塩は、既知出発材料または有機化学の標準的な手順によって得られ得る中間体である。
【００７６】
こうして得られた式IIの化合物およびその塩は、当業者に周知のさらなる転換（脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応等）を経て、式IIの他の化合物およびその塩が提供され得る。
【００７７】
式IIIの化合物およびその塩は、式XIV：
【００７８】
【化１４】
2010504369.tif 000016
【００７９】
（式中、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を式XV：
【００８０】
【化１５】
2010504369.tif 000017
【００８１】
（式中、ＤおよびＷは上記の定義の通りであり、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（非制限の例は、塩素、メシラート、トリフラートである）である）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。このような求核置換は、文献に十分に記載されている（例えば、Heterocycles 1981, 1271を参照）。
【００８２】
あるいは、式IIIの化合物およびその塩は、式XVI：
【００８３】
【化１６】
2010504369.tif 000018
【００８４】
（式中、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（非制限の例は、塩素、メシラート、トリフラートである）であり、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を式XVII：
【００８５】
【化１７】
2010504369.tif 000019
【００８６】
（式中、ＤおよびＷは、上記の定義の通りである）
の化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。このような求核置換は、文献に十分に記載されている（例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2417を参照）。
【００８７】
式IIIの化合物およびその塩はまた、式XVIII：
【００８８】
【化１８】
2010504369.tif 000020
【００８９】
（式中、Ｄは上記の定義の通りであり、Ｔは、Ｈまたは本明細書において上記に定義されたＣ１−Ｃ１０アルキルである）
の化合物またはその塩を、本明細書において上記に定義された式XIVの化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。このような還元的アミノ化の手順は、文献に十分に記載されている（例えば、Tetrahedron 2003, 50, 7103を参照）。
【００９０】
式IIIの化合物およびその塩はまた、式XIX：
【００９１】
【化１９】
2010504369.tif 000021
【００９２】
（式中、Ｊは、１以上の同一または異なる上記定義のＲによって置換されてもよいＣ１−Ｃ１０アルキル基である）
の化合物またはその塩を上記定義の式XVIIの化合物またはその塩と反応させることによって合成され得る。このような還元的アミノ化の手順は、文献に十分に記載されている（例えば、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849を参照）。
【００９３】
こうして得られた式IIIの化合物およびその塩は、当業者に周知のさらなる転換（脱保護、アルキル化、アシル化、求核置換、還元、酸化、遷移金属触媒反応等）を経て、式IIIの他の化合物およびその塩が提供され得る。
【００９４】
式IVの化合物およびその塩は、式XIIIの化合物またはその塩を本明細書において上記に定義された式IIIの化合物またはその塩と反応させることによって調製され得る。アミド結合の形成は、カルボン酸官能基を活性化するための種々の既知方法を用いて達成され得る（非制限の例は、ペプチド・カップリング試薬または塩化アシルの形成）。
【００９５】
前記化学的化合物は、実施例によって例証されるようにRfaEの酵素活性の強力な阻害剤である。
【００９６】
本発明は、それ故に、少なくとも１種の上記に定義された式（I）の誘導体を薬物としての使用のために含む組成物にも関する。
【００９７】
本発明は、特に、グラム陰性細菌に対する抗菌剤としての使用のための組成物に関する。このような組成物は、以下のグラム陰性種（spp）に起因する感染症を治療するために特に有効である：大腸菌、エンテロバクター、 サルモネラ、赤痢菌、シュードモナス、アシネトバクター、ナイセリア、クレブシエラ、セラチア、シトロバクター、プロテウス、エルシニア、ヘモフィルス、レジオネラ、モラクセラおよびヘリコバクター・ピロリ。
【００９８】
本発明はまた、少なくとも１種の上記に定義された式（I）の誘導体の有効量を、薬剤的に許容された担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００９９】
前記医薬組成物は、例えば、経口、注射可能な非経口のルート下に、治療されるべき患者に適した個々の用量で投与されるように製剤化される。
【０１００】
本発明はまた、上記に規定されるような医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む微生物感染症の治療方法に関する。
【０１０１】
別の目的によると、本発明はまた、RfaE酵素活性をアッセイする方法に関する。
【０１０２】
前記方法は、
・ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中に溶解した試験されるべき阻害剤およびアッセイバッファ中のRfaEを室温で予備的インキュベートする工程と、
次の第一工程群および第二工程群のいずれかを行う工程とを包含する：
・第一工程群：
−  アッセイバッファ中のRfaE、β−ヘプトース−７−ホスファート、ＡＴＰからなる反応混合物を加え、室温でインキュベートする工程、
−  ルシフェラーゼ、Ｄ−ルシフェリンおよびＮ−アセチルシステアミンからなる検出用混合液（revelation mixture）を加える工程、および
−  発光強度を測定し、阻害率（％）へ変換し、さらに、ＩＣ５０値を計算する工程
・第二工程群
−  前記アッセイバッファ中のRfaE、β−ヘプトース−７−ホスファート、ＡＴＰ、ピルビン酸キナーゼ、ホスホエノールピルビン酸（phosphoenolpyruvate）、乳酸デヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＨからなる反応混合物を加える工程、
−  動力学的にＮＡＤＨの蛍光強度を測定し、適合初速度（fitted initial velocity）から阻害率（％）を誘導し、さらに、ＩＣ５０値を計算する工程。
【０１０３】
本発明の他の特徴および利点は以下に与えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】図１は、実施例XXIIIの化合物によるRfaE生化学活性の用量依存阻害率を例示する。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
実施例において、本発明に従う化合物によるRfaE生化学活性の用量依存阻的害率を例示する図１が参照される。
【０１０６】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚBruker装置を用いて記録され、ケミカルシフトは、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（parts per million：ｐｐｍ）（δ）で記録された。ＮＭＲデータについての省略形は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット・オフ・ダブレット、ｄｔ＝ダブレット・オフ・トリプレット、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツ（Hertz）で測定されるＮＭＲのカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムである。ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いてAgilent 1100 Series LCMSにより得られた。ＨＰＬＣ（分析および分取）は、ＤＡＤ（Diode Array Detection）を有するAgilent 1100 HPLCにより行われた。分取ＨＰＬＣは、０．７ｍＬ／分で、Thermo Electron, Hypersil BDS C-18 column（250×4.6mm, 5μm)により、ＡＣＮ中のＴＦＡ０．１％水中グラジデント（５０％から１００％へ、そして、５０％に戻る）を用いて行われた。Analtech Silica Gel GFおよび E. Merck Silica Gel 60 F-254薄層プレートが、それぞれ、分取および分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために用いられた。フラッシュ・クロマトグラフィーは、Flashsmart Packカートリッジ（不均一シリカ４０〜６０μｍまたは球状シリカ２０〜４０μｍ）により行われた。
【０１０７】
所定の省略形の意味は本明細書において与えられる。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization）のことであり、ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィー（high pressure liquid chromatography）のことであり、ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー・質量分析装置（liquid chromatography coupled with a mass spectrometer）のことであり、質量分析装置との関連におけるＭは分子ピークのことであり、ＭＳは、質量分析装置（mass spectrometer）のことであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance）のことであり、ｐＨは、水素イオン指数（potential of hydrogen）のことであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid）のことであり、ＤＴＴは、ジチオスレイトール（dithiothreitol）のことであり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー（thin layer chromatography）のことである。
【０１０８】
出発材料は、別途示されない限り市販のものである。
【０１０９】
（実施例Ｉ）
｛［［５−（ベンジルオキシ）メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸
【０１１０】
【化２０】
2010504369.tif 000022
【０１１１】
ａ）
４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニル・アジド（１．７７ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（３０ｍＬ）が、アルゴン下０℃で機械的に攪拌された。４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチル（１．４５ｇ，６．１ｍｍｏｌ，Synthesis 1995,1014のようにして調製された）のアセとニトリル溶液（１０ｍＬ）が加えられ、続いて、トリエチルアミン（２．６ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、終夜攪拌され、室温に昇温させられた。反応混合物はろ過され、固体はジエチルエーテルによりリンスされ、ろ液は濃縮された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１）、４−（ベンジルオキシ）−２−ジアゾ−３−オキソブタン酸エチルが明黄色油状物として提供された（１．４５ｇ，９１％）。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｂ）
アルゴン下に、４−（ベンジルオキシ）−２−ジアゾ−３−オキソブタン酸エチル（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の脱気１，２−ジクロロエタン溶液（１１ｍＬ）が、ベンズアミド（８０４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（II）ダイマー（６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタンの還流溶液（１１ｍＬ）にゆっくりと加えられた（２時間の期間にわたる）。反応は、還流下に終夜にわたり攪拌しながら続けられ、その後、室温に冷却された。塩化アンモニウム水溶液が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１〜７／３）、２−（ベンゾイルアミノ）−４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチルが黄色油状物として提供された（３４７ｍｇ，１８％）。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．２７（ｍ，８Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｃ）
２−（ベンゾイルアミノ）−４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタン酸エチル（３１８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８４０μＬ，９ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム溶液（９ｍＬ）が、アルゴン下に９０℃で終夜攪拌された。反応混合物は０℃に冷却され、反応媒体をクエンチするために炭酸水素ナトリウム水溶液が注意深く加えられた。反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ９／１〜８／２）、５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルがオレンジ色固体として提供された（１８８ｍｇ，６２％）。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｄ）水酸化リチウム（６７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）が、５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１８８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の溶液に加えられた。反応混合物は、室温で終夜攪拌された。減圧下に溶媒が除去され、次いで、塩化水素水溶液が加えられ、反応混合物は、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９８／２〜９５／５）、５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸がベージュ色固体として提供された（１５８ｍｇ，９１％）。
【０１１５】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｅ）カルボン酸と二級アミンのカップリングのための代表的な手順：
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４０．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４９．８ｍｇ，２６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４７．２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,2423に従って調製された）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物が、アルゴン下に室温で０．５時間にわたって、次いで、５０℃で終夜にわたって攪拌された。塩化アンモニウムの水溶液が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、｛［［５−（ベンジルオキシ）メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸メチルが提供された（４７ｍｇ，７７％）。
【０１１６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｆ）エステルのけん化のための代表的な手順：
｛［［５−（ベンジルオキシ）メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸メチル（４７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１１．９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物が、室温で終夜攪拌された。次いで、反応混合物は濃縮された。粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、｛［［５−（ベンジルオキシ）メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸（１９ｍｇ，４１％）が粘着性黄色油状物として提供された。
【０１１７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．８６（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．８３（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．７７（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．５８（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．５６（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．４６（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．０７（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体）．
（実施例II）
［｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１１８】
【化２１】
2010504369.tif 000023
【０１１９】
ａ）
２−（ベンゾイルアミノ）−４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（４１５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，実施例Iと同一の手順に従って４−クロロ−アセト酢酸エチルから調製された）のクロロホルム中の混合物に、オキシ塩化リン（１２０μＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、アルゴン下および還流下に９０℃で終夜攪拌された。炭酸水素ナトリウムの水溶液が０℃で加えられ、０．５時間にわたる攪拌の後、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５）、５−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルがベージュ色固体として提供された（１６４ｍｇ，４２％）。
【０１２０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６および２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｂ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、５−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のけん化により、５−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸が白色固体として得られた（３５３．５ｍｇ，９１％）。
【０１２１】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８および２４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）
０℃に冷却された５−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸のジクロロメタン中の混合物に、塩化オキサリル（１２０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中２Ｍ）およびジメチルホルムアミド（１滴）が加えられた。室温で２時間にわたって攪拌した後、［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（３２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，上記のようにして調製された）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、室温で終夜攪拌された。希塩酸水溶液（２ｍＬ，１Ｎ）が加えられ、１０分間にわたる攪拌の後、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去され、［｛［５−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルが油状物として提供された（６２ｍｇ，９７％）。粗生成物は、精製することなく次の反応において用いられた。
【０１２２】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００および４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｄ）
［｛［５−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４４μＬ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の混合物が、アルゴン下に室温で終夜攪拌された。水が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物である［｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（５０ｍｇ，７５％）は、精製することなく次の反応において用いられた。
【０１２３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｅ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、［｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（５０．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のけん化により、［｛［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が白色固体として得られた（１７ｍｇ，３５％）。
【０１２４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５２−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），３．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，マイナーな回転異性体），３．５５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ）
（実施例III）
［｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１２５】
【化２２】
2010504369.tif 000024
【０１２６】
ａ）
２−クロロアセト酢酸エチル（１．４５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンズアミド（１．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（３ｍＬ）が、１２０℃で２時間にわたって、次いで、１４０℃で２時間にわたって、次いで、１２０℃で終夜にわたって攪拌された。塩化アンモニウム水溶液が加えられ、反応混合物は、酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５／５）により、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチルが白色固体として提供された（１．２８ｇ，４８％）。
【０１２７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従い、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（１ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のけん化により、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸が白色固体として得られた（８４５ｍｇ，９４％）。
【０１２８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（１２１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，前述したようにして調製された）との間の反応により、［｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルが油状物として提供された（１０１ｍｇ，４６％）。
【０１２９】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｄ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、［｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（５９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のけん化により、［｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が白色固体として得られた（４８ｍｇ，８４％）。
【０１３０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），８．３０−８．２６（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ＨｚおよびＪ＝２Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ＨｚおよびＪ＝２Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．１４（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．９８（ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），４．６７（ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２０（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），３．８５（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），３．７２（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
（実施例IV）
［（｛２−［３−（アセチルオキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１３１】
【化２３】
2010504369.tif 000025
【０１３２】
ａ）
アルゴン下に−７８℃で、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１．７ｍＬ）に、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、攪拌され、２．５時間の期間にわたって−１５℃に昇温させられた。酒石酸カリウムナトリウム水溶液が加えられ、昇温させられた。反応混合物は、塩酸水溶液により酸性にされ、ジクロロメタンにより希釈され、ろ過された。白色固体が集められ、酢酸エチルにより希釈され、有機溶液は、塩酸水溶液により洗浄された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去され、１１０ｍｇの白色固体が提供された。
【０１３３】
アルゴン下に、ジクロロメタン（４ｍＬ）が固体に加えられ、懸濁液は０℃に冷却された。無水酢酸（８００μＬ）およびピリジン（１ｍＬ）が連続的に加えられ、得られた混合物は、１．５時間にわたって攪拌を維持され、昇温させられた。炭酸水素ナトリウム水溶液が加えられ、反応混合物はジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、２−［３−（アセチルオキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸がベージュ色固体として提供された（６２．４ｍｇ，５６％）。
【０１３４】
ｂ）
アルゴン下に、１−ピリジン−２−イルメタンアミン（６２５μＬ，６ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ベンジル（９２０μＬ，６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９１６μＬ，６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）が、４５℃で７時間にわたって、次いで、室温で２日間にわたって攪拌された。塩化ナトリウム水溶液が加えられ、反応混合物は、酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）、［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸ベンジルが黄色油状物として提供された（１．４５ｇ，７４％）。
【０１３５】
１Ｈ  ΝＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚおよび１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）．
ｃ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、２−［３−（アセチルオキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸ベンジル（６７．４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）との間の反応により、（｛２−［３−（アセチルオキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸ベンジルが提供された（５６．６ｍｇ，４７％）。
【０１３６】
（｛２−［３−（アセチルオキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸ベンジルの脱気メタノール溶液（１ｍＬ）に、パラジウム・活性炭（２５ｍｇ）が加えられ、反応混合物は、室温で水素圧（６bar）下に２日間にわたって攪拌された。次いで、反応混合物は、セライトのパッドを通じてろ過され、ジクロロメタンによりリンスされ、溶媒が留去された。分取ＴＬＣによる精製（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール／酢酸  ９０／１０／１）により、［（｛２−［３−（アセチルオキシ）フェニル］−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が油状物として得られた（１０ｍｇ，２１％）。
【０１３７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  １／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．４３−８．４２（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ：一方の回転異性体の１Ｈおよび一方の回転異性体の１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ：一方の回転異性体の１Ｈおよび一方の回転異性体の１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚおよび６．８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），４．９６−４．９４（ｍ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．８３−４．８１（ｍ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．２３−４．２１（ｍ，２Ｈ，一方の回転異性体），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
以下の実施例（実施例Vおよび実施例VI）において、アミド結合形成反応において用いられるカルボン酸は、実施例IIIにおいて２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を調製するために用いられた実験手順に従って調製される。
【０１３８】
（実施例V）
［｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１３９】
【化２４】
2010504369.tif 000026
【０１４０】
実施例IIIと同一の実験手順に従って２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸が４−クロロ安息香酸（１．５９ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１．３８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）から調製された。
【０１４１】
ａ）
２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（８１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（４６．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，上記のように調製された）のジメチルホルムアミド中の混合物が、アルゴン下に室温で０．５時間にわたって、次いで５０℃で終夜にわたって攪拌された。塩化アンモニウム水溶液が加えられ、反応混合物は、酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９５／５）、［｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルが固体として提供された（４０ｍｇ，４６％）。
【０１４２】
ｂ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、［｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のけん化により、［｛［２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が白色固体として得られた（１３．５ｍｇ，３５％）。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），（８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．９７（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．６５（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２３（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
（実施例VI）
［［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１４４】
【化２５】
2010504369.tif 000027
【０１４５】
ａ）
４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（２０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991,2417に従って調製された）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３６７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチル（２０７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，Heterocycles 1985, 349におけるようにした調製された）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物が、アルゴン下に室温で０．５時間にわたって、次いで、５０℃で終夜にわたって攪拌された。塩化アンモニウム水溶液が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９９／１〜９８／２）、［［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチルが油状物として提供された（３５１ｍｇ，９２％）。
【０１４６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
［［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチル（２２２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の混合物が、室温で終夜攪拌された。次いで、反応混合物は、濃縮され、白色固体が与えられた。この固体に、希塩酸水溶液および酢酸エチルが加えられ、懸濁液は、室温で終夜攪拌された。次いで、固体は、ろ過され、水および酢酸エチルによりリンスされ、表題の化合物が白色固体として与えられた（１９０ｍｇ，９２％）。
【０１４７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，一方の回転異性体），７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ，一方の回転異性体），７．６１−７．４０（ｍ，６Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．８４（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．６０（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．２５（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），２．４５（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），２．４３（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体）．
以下の実施例（実施例VII〜実施例XXIII）では、表題の化合物は、市販の出発材料であるかまたは文献の手順に従って容易に調製されるカルボン酸と、Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,2423に従って調製される［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルから、実施例Iにおいて記載されたようなカルボン酸と二級アミンとのカップリングおよびエステルのけん化のための代表的な手順に従って調製される。
【０１４８】
（実施例VII）
［（５−フェニル−２−フロイル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１４９】
【化２６】
2010504369.tif 000028
【０１５０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体）
（実施例VIII）
［［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１５１】
【化２７】
2010504369.tif 000029
【０１５２】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，一方の回転異性体），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，一方の回転異性体），７．８２−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），４．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），３．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）
（実施例IX）
［［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾイル−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１５３】
【化２８】
2010504369.tif 000030
【０１５４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５６−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），２．４８（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４２（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例X）
［（２−メチル−５−フェニル−３−フロイル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１５５】
【化２９】
2010504369.tif 000031
【０１５６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），６．８４（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），２．４８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
（実施例XI）
［［（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１５７】
【化３０】
2010504369.tif 000032
【０１５８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，メジャーな回転異性体），７．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，マイナーな回転異性体），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），５，０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４６（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），２．４３（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体）．
（実施例XII）
［［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１５９】
【化３１】
2010504369.tif 000033
【０１６０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５９−８．５６（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．５２−８．４９（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ，一方の回転異性体），７．９７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．２５（ｍ，一方の回転異性体の２Ｈおよび両方の回転異性体の５Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．７６（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．５１（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．１８（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），２．３９（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），２．３７（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体）．
（実施例XIII）
［｛［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１６１】
【化３２】
2010504369.tif 000034
【０１６２】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １／５の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），８．５２−８．５０（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．９２−７．８５（ｍ，メジャーな回転異性体の１Ｈおよびマイナーな回転異性体の２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．５３−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．８８（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．５６（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．３４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体）．
（実施例XIV）
［（｛５−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１６３】
【化３３】
2010504369.tif 000035
【０１６４】
けん化の後の分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩が提供された。
【０１６５】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ１／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．５２（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，３Ｈ，両方の回転異性体），５．５６（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．１０（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．９０（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．３４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６４（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６１（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XV）
［（｛５−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１６６】
【化３４】
2010504369.tif 000036
【０１６７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ２／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．４５（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体，６Ｈ，両方の回転異性体），５．６４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．０１（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．８９（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２８（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６６（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６３（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XVI）
［（｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１６８】
【化３５】
2010504369.tif 000037
【０１６９】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ１／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．３５（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），５．１０（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．４２（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
（実施例XVII）
［｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１７０】
【化３６】
2010504369.tif 000038
【０１７１】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０および４３２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ１／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．８９（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．７５（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２９（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
（実施例XVIII）
［｛［２−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１７２】
【化３７】
2010504369.tif 000039
【０１７３】
けん化後の分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩が提供された。
【０１７４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０および４３２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  およそ１／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．７３−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），８．０１−７．９５（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．３９（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．０３（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．８３（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．３５（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６６（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６４（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XIX）
［｛［２−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１７５】
【化３８】
2010504369.tif 000040
【０１７６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０および４３２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ１／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．７０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．３５−７．１６（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体，２Ｈ，両方の回転異性体），５．３９（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．８５（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．７８（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．０８（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），２．６１（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），２．５６（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体）．
（実施例XX）
［｛［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１７７】
【化３９】
2010504369.tif 000041
【０１７８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．８６（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．７２（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２７（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．９４（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），３．８３（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６３（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６１（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XXI）
［｛［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１７９】
【化４０】
2010504369.tif 000042
【０１８０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ１／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．４７−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．７４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．３８（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．８４（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．７０（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．１７（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．８３（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），３．８１（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．５７（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），２．５４（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体）．
（実施例XXII）
［｛［５−メチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１８１】
【化４１】
2010504369.tif 000043
【０１８２】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７  （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ２／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５４−８．５３（ｍ，１Ｈ），８，１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体，３Ｈ，両方の回転異性体），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．９３（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４，７９（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６４（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．５７（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XXIII）
［｛［５−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１８３】
【化４２】
2010504369.tif 000044
【０１８４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  およそ１／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．３４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．９３（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．６１（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．２３（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
（実施例XXIV）
［｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１８５】
【化４３】
2010504369.tif 000045
【０１８６】
［｛［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，実施例XXIにおけるようにして調製された）の無水ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）が氷浴中で冷却され、次いで、三臭化ホウ素（５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）が滴下された。次いで、反応混合物は、室温まで温められ、終夜攪拌された。反応混合物は、５ｍＬの水の添加によってクエンチされ、層が分離された。水相は、凍結乾燥させられ、得られた残渣は、分取ＨＰＬＣによって精製されて、１２ｍｇの［｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が得られた（２１％）。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），  １／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．３２（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．６９（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、同様の方法を用いて調製された。
【０１８８】
（実施例XXV）
［｛［２−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１８９】
【化４４】
2010504369.tif 000046
【０１９０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），  １／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．９２（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．５４（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．１２（ｓ，マイナーな回転異性体），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
（実施例XXVI）
［｛［２−（２−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１９１】
【化４５】
2010504369.tif 000047
【０１９２】
［｛［５−メチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（４ｍＬ）に、塩化第二鉄（ferric chloride）（２ｍｇ，５重量％）および活性炭（２ｍｇ，５重量％）が加えられた。反応混合物は、６５℃に加熱された。抱水ヒドラジン（４０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）が滴下された。反応混合物は、終夜にわたって還流させられ、次いで、室温に冷却された。次いで、反応混合物は、セライトのパッドを通じてろ過され、ろ液は濃縮された。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により、１５ｍｇの［｛［２−（２−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸がそのトリフルオロ酢酸塩として提供された（４０％）。
【０１９３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），１／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．８３−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，マイナーな回転異性体），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），６．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．４２（ｓ，マイナーな回転異性体），５．０８（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．８７（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．３１（ｓ，マイナーな回転異性体），２．６３（ｓ，マイナーな回転異性体），２．５９（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
以下の化合物は、同様の方法を用いて調製された。
【０１９４】
（実施例XXVII）
［｛［２−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０１９５】
【化４６】
2010504369.tif 000048
【０１９６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），  およそ３／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．３２（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．８７（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．７０（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．５８（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），２．５６（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体）．
（実施例XXVIII）
｛［（２−｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸
【０１９７】
【化４７】
2010504369.tif 000049
【０１９８】
ａ）
アルゴン下、［｛［２−（３−アミノフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，実施例XXVIIにおけるようにして、実施例XXIIIにおけるようにして合成されたニトロ化合物の還元によって調製された）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）が０℃に冷却され、シクロプロパンカルボニルクロリド（２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、室温に温められ、室温で３０分間にわたって攪拌された。反応は、水によりクエンチされた。層が分離され、水相は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機層は、食塩水により洗浄され、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、濃縮された。粗生成物は、クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、｛［（２−｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸メチルが無色油状物として得られた（３０ｍｇ，５１％）。
【０１９９】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、｛［（２−｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸メチルをけん化し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製することにより、｛［（２−｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝酢酸がＴＦＡ塩として得られた。
【０２００】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），およそ１／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除いて両方の回転異性体についてのものである，δ（ｐｐｍ）：８．８３−８．７９（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．７８−８．７２（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．４９−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．２３（ｓ，１Ｈ，一方の回転異性体），８．１１−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ，一方の回転異性体），７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），５．０５（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．３４（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），２．６６（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），２．６２（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），１．８１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，一方の回転異性体），０．９１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，一方の回転異性体）．
（実施例XXIX）
（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２０１】
【化４８】
2010504369.tif 000050
【０２０２】
ａ）
アルゴン下、１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル（５４μＬ，０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５２μＬ，１．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）が、室温で０．５時間にわたって、次いで、５０℃で終夜にわたって攪拌された。冷水が加えられ、反応混合物は、酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタン  ９５／５）、［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチルが黄色油状物として提供された（５３．９ｍｇ，４３％）。
【０２０３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
カルボン酸とアミンとのカップリングおよびエステルのけん化のために実施例Iにおいて用いられた代表的な実験手順に従って、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸と［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチルとの反応により、が（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸が得られた。
【０２０４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ１／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６２（ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．４０（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．２４（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．６１（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．３６（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．８７（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），３．６０（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．５７（３Ｈ）．
（実施例XXX）
（（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２０５】
【化４９】
2010504369.tif 000051
【０２０６】
カルボン酸とアミンとのカップリングおよびエステルのけん化のために実施例Iにおいて用いられた代表的な実験手順に従って、２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸と［（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチル（（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルアミンから実施例XXIXにおけるようにした調製された）の反応により、（（５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸が得られた。
【０２０７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  およそ３／４の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６１（ｓ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．２４−７．１０（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，２Ｈ，両方の回転異性体），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．３８（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．１８（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．６７（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．４３（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．９４（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），３．９２（ｓ，６Ｈ，メジャーな回転異性体），３．５９（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．５７（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），２．５４（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体）．
（実施例XXXI）
｛１−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピリジン−２−イルヒドラジノ｝酢酸
【０２０８】
【化５０】
2010504369.tif 000052
【０２０９】
ａ）
アルゴン下、２−ヒドラジノピリジン（１０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に、クロロ酢酸ベンジル（１５２μＬ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ，１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、４０℃で終夜攪拌された。室温に冷却した後、水が加えられ、反応混合物は、酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、２３０ｍｇの（２−ピリジン−２−イルヒドラジノ）酢酸ベンジルが固体として提供され、このものは、次の反応に加えられた。カルボン酸とアミンとのカップリングのために実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、（２−ピリジン−２−イルヒドラジノ）酢酸ベンジル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４７．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）との間の反応により、分取ＴＬＣによる精製（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ６／４）後に、｛１−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピリジン−２−イルヒドラジノ｝酢酸ベンジルが与えられた（２０．２ｍｇ，２４％）。
【０２１０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、｛１−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピリジン−２−イルヒドラジノ｝酢酸ベンジルのけん化により、｛１−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピリジン−２−イルヒドラジノ｝酢酸が得られた。
【０２１１】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  ５／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．５６（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XXXII）
（［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−フリル］メチル｝アミノ）酢酸
【０２１２】
【化５１】
2010504369.tif 000053
【０２１３】
ａ）アルデヒドの還元的アミノ化のための代表的な手順
アルゴン下、トリエチルアミン（１６６mＬ，１．２ｍｍｏｌ）が、５−ブロモ−２−フルアルデヒド（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１５２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に加えられた。反応混合物は、３時間にわたって室温で攪拌され、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）が加えられ、反応は、終夜にわたり攪拌が維持された。炭酸水素ナトリウム水溶液が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０／５０）、｛［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］アミノ｝酢酸メチルが油状物として提供された（１８７ｍｇ，７６％）。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），d（ｐｐｍ）：６．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）
カルボン酸とアミンとのカップリングのために実施例Iにおいて用いられた代表的な手順に従って、５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と｛［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］アミノ｝酢酸メチル（７３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）との間の反応により、｛［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸メチルが提供された（９９ｍｇ，９３％）。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）  １／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．３４−６．２７（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．７２（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．４５（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），４．１７（ｓ，２Ｈ，一方の回転異性体），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
ｃ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、｛［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸メチル（９３．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のけん化により、｛［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸がベージュ色固体として得られた（５６．１ｍｇ，６２％）。
【０２１６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７および４１９（Ｍ−Ｈ）−．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．６６（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２０（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），３．９５（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
ｄ）
アルゴン下、｛［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の脱気メタノール（０．５ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液が、６０℃で２２時間にわたって攪拌された。反応混合物は、セライト層を通じてろ過され、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルによりリンスされた。溶媒が留去され、粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、（［（４−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−フリル］メチル｝アミノ）酢酸がベージュ色の固体として与えられた（８．６ｍｇ，２０％）。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．０４−８．０３（ｍ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９４−４．９３（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
（実施例XXXIII）
［［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０２１８】
【化５２】
2010504369.tif 000054
【０２１９】
カルボン酸とアミンとのカップリングおよびエステルのけん化のために実施例Iにおいて用いられた代表的な実験手順に従って、５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸と［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチル（還元的アミノ化のための実施例XXXIと同一の代表的な手順に従ってチアゾール−２−カルボアルデヒドから調製された）との反応により、［［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸が得られた。
【０２２０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  およそ２／３の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．１２（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．７３（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．２８（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），２．７２（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６９（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
以下の化合物は、同様の方法を用いて調製された：
（実施例XXXIV）
［｛［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝（キノリン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０２２１】
【化５３】
2010504369.tif 000055
【０２２２】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），  およそ３／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：９．０１−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，マイナーな回転異性体），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．６４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），５．２５（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．９７（ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），４．４８（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），３．８９（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），３．５８（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６６（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．６１（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XXXV）
［｛［２−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝（１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］酢酸
【０２２３】
【化５４】
2010504369.tif 000056
【０２２４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．５９−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ，マイナーな回転異性体，１Ｈ，両方の回転異性体），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），５．６１−５．５８（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ，メジャーな回転異性体），３．８３（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），３．７８（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４４（ｓ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），２．３６（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），１．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，メジャーな回転異性体）．
（実施例XXXVI）
［｛［２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０２２５】
【化５５】
2010504369.tif 000057
【０２２６】
ａ）
アルゴン下、２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１２９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，市販）、３−アセチルフェニルボロン酸（１６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）が、８５℃で２４時間にわたって、次いで、１１０℃で２４時間にわたって攪拌された。反応混合物は、セライトの層を通じてろ過され、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルによりリンスされた。溶媒が留去され、粗生成物は、分取ＴＬＣにより精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  ７／３）、２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルが与えられた（５２．６ｍｇ，３５％）。
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０  （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（８４．２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のけん化により、２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸が白色固体として得られた（７４．３ｍｇ，９５％）。
【０２２８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（７４．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（６１．５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，上記のように調製された）との間の反応により、［｛［２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルが油状物として提供された（６０．５ｍｇ，５０％）。
【０２２９】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４  （Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）
実施例Iにおいて用いられた実験手順に従って、［｛［２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（６０．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のけん化により、［｛［２−（３−アセチルフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が得られた（９．２ｍｇ，１６％）。
【０２３０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  １／１の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．４６−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４５および７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），２．５５（ｓ，３Ｈ，一方の回転異性体），２．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
（実施例XXXVII）
［｛［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸
【０２３１】
【化５６】
2010504369.tif 000058
【０２３２】
ａ）
アルゴン下、０℃の２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、塩化オキサリル（２Ｍジクロロメタン溶液，０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）が連続的に加えられた。反応混合物は、２．５時間にわたって攪拌され、室温に昇温させられた。次いで、［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，実施例Iのようにして調製された）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）が加えられ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）が加えられた。結果として生じた混合物は、終夜攪拌された。水が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  １／０〜９５／５）、［［（２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルと［［（２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルの混合物が茶色油状物として提供された（２５９ｍｇ）。
【０２３３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０，３４２，３８４および３８６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
アルゴン下、［［（２−ハロゲノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチル（上記の得られた２−クロロおよび２−ブロモ化合物の混合物１５９ｍｇ）、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２３４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）の溶液が、８０℃で終夜攪拌された。反応混合物は、セライト層を通じてろ過され、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルによりリンスされた。溶媒が留去され、粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、［｛［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸メチルが与えられた（１００ｍｇ）。得られた化合物は、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させられ、水酸化リチウム（１００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）が加えられ、結果として生じた混合物は、室温で終夜攪拌された。塩化水素水溶液（１Ｎ）が加えられ、反応混合物は、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。酢酸エチル、シクロヘキサン、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中の結晶化により、［｛［２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］酢酸が赤色固体として提供された（４０ｍｇ，２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から１５％）。
【０２３４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），d（ｐｐｍ）：８．５８−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
（実施例XXXVIII）
（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２３５】
【化５７】
2010504369.tif 000059
【０２３６】
ａ）
アルゴン下、０℃の２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、臭化オキサリル（２Ｍのジクロロメタン溶液，１９０μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）が連続的に加えられた。反応混合物は、２時間にわたって攪拌され、室温に昇温させられた。次いで、０℃で、［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）アミノ］酢酸エチル（８６．９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，実施例XXIXにおけるようにして調製された）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）が加えられ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）が加えられた。結果として得られた混合物は、終夜攪拌され、室温に昇温させられた。水が加えられ、反応混合物は、ジクロロメタンにより抽出された。合わされた有機抽出物は、硫酸ナトリウムにより乾燥させられ、ろ過され、溶媒留去された。粗生成物は、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル  １／０〜７／３）、｛（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）［（２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチルが黄色油状物として提供された（１２４．５ｍｇ，７９％）。
【０２３７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４および４５６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）
アルゴン下、｛（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）［（２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル（３５．２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチル（３５．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）・ジクロロメタン（３．２ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の溶液が、１１０℃で２日間にわたって攪拌された。反応混合物は、セライト層を通じてろ過され、ジクロロメタン、メタノールおよび酢酸エチルによりリンスされた。溶媒が留去され、粗生成物は、分取ＴＬＣによって精製され（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール  ９／１）、（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸がベージュ色固体として与えられた（９．６ｍｇ，２７％）。
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），d（ｐｐｍ）：８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．２６−５．１８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、同様の方法を用いて調製された。
【０２３９】
（実施例XXXIX）
（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２４０】
【化５８】
2010504369.tif 000060
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），d（ｐｐｍ）：８．８５−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
（実施例XL）
（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［４−メチル−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２４２】
【化５９】
2010504369.tif 000061
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  およそ１／２の比率の２種の回転異性体，それぞれのケミカルシフトは、提示された場合を除き両方の回転異性体についてのものである，d（ｐｐｍ）：８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ，メジャーな回転異性体），５．２９−５．２５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），４．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，メジャーな回転異性体），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ，メジャーな回転異性体），２．１１（ｓ，６Ｈ，マイナーな回転異性体）．
（実施例XLI）
（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［４−メチル−２−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２４４】
【化６０】
2010504369.tif 000062
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），d（ｐｐｍ）：８．５３−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１１−７．９６（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）．
（実施例XLII）
（（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）｛［４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
【０２４６】
【化６１】
2010504369.tif 000063
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），d（ｐｐｍ）：８．４４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６０−７−３０（ｍ，３Ｈ），５．２５−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
（実施例XLIII：RFaEの酵素活性の阻害）
ＩＣ５０値（μＭ）は、以下の表１において与えられる。
【０２４８】
【表１Ａ】
2010504369.tif 000064
【０２４９】
【表１Ｂ】
2010504369.tif 000065
【０２５０】
【表１Ｃ】
2010504369.tif 000066
【０２５１】
（実施例XLIV：RfaE酵素活性を評価するために開発されたＨＴＳ生化学アッセイ）
アッセイ：
RfaEは、リボキナーゼ・ファミリーに属するキナーゼである。それは、Ｌ−ＡＤＰ−ヘプトースの生合成の必須ステップ、すなわち、β−ヘプトース−７−ホスファート（Ｈ７Ｐ）のβ−ヘプトース−１，７−ビスホスファート（Ｈ１７Ｐ）へのリン酸化を触媒する。文献において記載されるようにRfaEアッセイは、本質的に、基質Ｈ７ＰおよびＡＴＰおよび産物Ｈ１７ＰおよびＡＤＰの直接的ＨＬＰＣ検出に基づいており、ＨＴＳ適用についての明らかな限界が生じている。下記に記載されるアッセイは、発光ＡＴＰ検出または蛍光ＡＤＰ検出のいずれかに基づいている。それらは、ＨＴＳによって要求されるように、小型化されたフォーマットおよび迅速な読み出しに容易に従う。
【０２５２】
（RfaE発光アッセイ）
アッセイバッファ「assay buffer：ＡＢ」は、５０ｍＭのHepes pH7.5，１ｍＭのＭｎＣｌ２、２５ｍＭのＫＣｌ、０．０１２％のTriton-X100および１ｍＭのＤＴＴを含有する。白色ポリスチレンCostarプレート中に３１μＬの最終容積まで以下の成分が加えられる：３μＬのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中に溶解した阻害剤および２８μＬのＡＢ中RfaE。室温での３０分の予備インキュベーションの後、２９μＬのＡＢ中基質混合物（Substrate mix）が各ウェル中に６０μＬの最終容積まで加えられる。この反応混合物は、その時点で、アッセイバッファ中３ｎＭのRfaE（大腸菌から室内製造された）、０．２μＭのβ−ヘプトース−７−ホスファート（室内合成）および０．２μＭのＡＴＰ（Sigma）からなる。室温での４０分のインキュベーションの後、２００μＬの検出用混合液（revelation mix）が２６０μＬの最終容積まで加えられ、これは、それぞれの最終濃度で以下の要素を含む：２ｎＭのルシフェラーゼ（Sigma）、３０μＭのＤ−ルシフェリン（Sigma）、１００μＭのＮ−アセチルシステアミン（Aldrich）。発光強度は、Analyst-HT（Molecular Devices）を用いて直ちに測定され、阻害率（％）に変換される。ＩＣ５０決定のために、阻害剤は、６〜１０の異なる濃度で試験され、関連する阻害率は、XLFIT（IDBS）を用いて古典的なラングミュアの平衡モデルに適合させられる。
【０２５３】
（RfaE蛍光アッセイ）
アッセイバッファ「ＡＢ」は、５０ｍＭのHepes pH7.5、１ｍＭのＭｎＣｌ２、２５ｍＭのＫＣｌ、０．０１２％のTriton-X100および１ｍＭのＤＴＴを含有する。黒色ポリスチレンCostarプレート中に５０μＬの最終容積まで以下の成分が加えられる：５μＬのＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中に溶解した阻害剤および４５μＬのＡＢ中RfaE。室温での３０分の予備インキュベーションの後、５０μＬのＡＢ中基質−検出用混合液（Substrates-revelation mix）が、各ウェルに１００μＬの最終容積まで加えられる。この反応混合物は、その時点で、アッセイバッファ中６６ｐＭのRfaE（大腸菌から室内製造される）、１μＭのβ−ヘプトース−７−ホスファート（室内合成）、５０μＭのＡＴＰ（Sigma）、５ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ（Sigma）、５０μＭのホスホエノールピルビン酸（phosphoenolpyruvate）（Sigma）、５ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ（Sigma）および２．５μＭのＮＡＤＨ（Sigma）からなっている。ＮＡＤＨの蛍光強度（lｅｘ＝３６０ｎｍ， lｅｍ＝５２０ｎｍ）は、Fluostar Optima（BMG）によって動力学的に直ちに測定される。阻害率（％）は、適合初速度（fitted initial velocities）から導き出される。ＩＣ５０決定のために、阻害剤は、６〜１０の異なる濃度で試験され、関連阻害率は、XLFIT（IDBS）を用いて古典的なラングミュアの平衡モデルに適合させられる。
【図１】
2010504369.tif 000086
【国際調査報告】
2010504369.tif 000087
2010504369.tif 000088
2010504369.tif 000089