(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル]-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の臭化水素酸塩の半水和物である化合物。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
疾患又は病態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項1の化合物、並びに医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種以上を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む、対象における、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
疾患又は病態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物を含む医薬。
【請求項９】
請求項1に記載の化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤を含む組み合わせ組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項9に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１１】
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための請求項9に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１２】
疾患又は病態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項11に記載の組み合わせ組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項9に記載の組み合わせ組成物を含む、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
疾患又は病態が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療するための、請求項9に記載の組み合わせ組成物を含む医薬。
【請求項１６】
請求項9に記載の組み合わせ組成物、並びに医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種以上を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の新規な臭化水素酸塩、前記化合物を含む組成物、組み合わせ及び薬物、並びにその調製プロセスに関する。本発明はまた、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療における前記化合物、組み合わせ、組成物及び薬物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
CXCR2は、傷害部位への好中球の漸増において必要とされることが知られているインターロイキン-8(IL-8、CXCL8)及び成長調整発がん遺伝子α、β及びγ、(GROα、β、γ又はCXCL1、2、3)を含む、Glu-Leu-Arg(ELR)モチーフを共有する多数のケモカインのための、特徴がはっきりしたGタンパク質結合受容体である(Reutershan, J. (2006) Drug News Perspect 19:615-623)。CXCR2は、主として好中球(PMN)で発現するが、単核球などの他の白血球でも発現できる。CXCR2の拮抗作用は、前臨床及び人体の両方で、LPS、タバコ煙、又はオゾン暴露などの刺激に応答し、肺へのPMNの漸増のブロッキングに有効であることが示されてきた。[Thatcher TH (2005) Am Jour Phys Lung Cell Mol Phys 289:L322-L328; Reutershan J (2006) J Clin Invest 116:695-702]。Holz O, Khalilieh S, Ludwig-Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, Tsai M, Sadeh J, Magnussen H.新規のCXCR2拮抗薬であるSCH527123は、健康な対象のオゾンにより誘導される好中球増加を阻害する。Eur Respir J 2010; 35:564-570 Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, Alexis NE, Chen C, Tal-Singer R.新規のCXCR2選択的拮抗薬であるSB-656933は、ヒトにおけるex vivo好中球活性化及びオゾンにより誘導される気道炎症を阻害する。Br. J. Clin. Pharmacol. 72:282-293 (2011).CXCR2とその種々のケモカインリガンドとの間の相互作用の選択的な拮抗作用は、複数の疾患の進行に寄与する潜在的な炎症を抑制するための有望な戦略を提供する。[Chapman RW, Phillipsa JE, Hipkina RW, Currana AK, Lundella D and Fine JS. CXCR2 antagonists for the treatment of pulmonary disease. Pharmacol. Ther. 2009; 121(1): 55-68、呼吸の疾患がある患者の予備的研究で示されているように(Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, O'Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study Investigators. Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Clin Exp Allergy 2012; 42:1097-2103)。Rennard SI, Dale DC, Donohure JF, Kanniess F, Magnussen H, Sutherland ER, Watz H, Lu S, Stryszak P, Rosenberg E, Staudinger H. CXCR2 antagonist MK-7123 - a phase 2 proof-of-concept trial for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:A6071。
【０００３】
ELRモチーフ(例えば、CXCL1/GROa, CXCL8/IL-8)を保有するCXCケモカインは、複数の臓器環境において病状を媒介する炎症細胞の漸増に重要である。病状は、例えば、不適当に放出された加水分解酵素及び活性化された好中球からの活性酸素種に関係する。一方、多くの細菌感染症の期間中、このケモカイン反応は、重要な防衛の第一線を示すが、ここでさえ、ELR+CXCケモカイン反応は、CXCR1及びCXCR2受容体を示す炎症細胞を活性化するそれらの能力を通して、病状を悪化させることができる。多くの背景において、これらケモカイン反応が非常に重要であるにもかかわらず、炎症細胞反応は十分に有害であり、ELR+ケモカインをブロックする治療上のツールの同定は興味深い。
【０００４】
ELRケモカインは、それらのCXCR1及びCXCR2受容体を通して炎症細胞を化学誘引し、活性化する。CXCR1は、CXCL8及びCXCL6に対して特異的であり、一方、CXCR2はCXCL8を高い親和力で結合するが、しかしまた、CXCL1、CXCL5及びCXCL6をいくぶん弱い親和力で結合する。ヒトCXCR1又はCXCR2を遺伝子導入した細胞系中でのCXCL8シグナリングは、同等のの走化性反応を誘発する。CXCL8への応答における好中球細胞質ゾルの遊離Ca++の変化及び細胞の脱顆粒はまた、両方の受容体によって媒介されるが、呼吸バースト及びホスホリパーゼD活性化は、報告によれば、もっぱらCXCR1に依存する。一方、CXCR1ではなく、CXCR2の非ペプチド拮抗薬は、CXCL8媒介好中球走化性に拮抗するが、細胞活性化には拮抗しないと報告されてきた。最後に、ケモカインが炎症反応の間に最もしばしば重複して発現する豊富な証拠がある。
【０００５】
WO2007/124424は、化合物N-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素、及びその鏡像異性体N-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素を含む、IL-8によって媒介される疾患状態の治療においての有用な化合物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この分野では、CXCR2に拮抗できる化合物に対する、治療のための必要性が存続している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様として、新規なN-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の臭化水素酸塩、特に鏡像異性体のN-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の臭化水素酸塩(本化合物)を提供する。
【０００８】
本発明のさらなる様態においては、治療、特にCXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療の使用のために本化合物を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる態様においては、本化合物、並びに1種以上の医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種以上を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる態様においては、本化合物の治療有効量を投与することを含む、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療法を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる様態においては、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための薬物の製造における本化合物の使用を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤を含む組み合わせを提供する。
【００１３】
さらなる態様では、本化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤、並びに医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種以上を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、治療に使用するための、特にCXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療するための、本化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤含む組み合わせを提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤を含む組み合わせの治療有効量を、その必要のあるヒトに投与することを含む、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療方法を提供する。
【００１６】
さらなる態様では、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療するための薬物の製造における、本化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤を含む組み合わせの使用を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、治療有効量の本化合物を投与することを含む、哺乳動物、特にヒトにおけるIL8受容体にIL8が結合することを阻害する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】HBr塩が、低い胃内pHでゲル化することなく、高い溶解速度を示す。
【図２】HBr塩が、高い胃内pHで最大の溶解速度を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
臭化水素酸塩が遊離塩基に対して利点を示し、この利点によってCXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療の使用において臭化水素酸塩が特に適したものとなることが見出されている。
【００２０】
特に、臭化水素酸塩は、より高いpHで、遊離塩基と比べて、溶解度及び溶解プロフィールが改善することを示す。多くのCOPD患者はまた、プロトンポンプ阻害薬を服用しており、そのため、平均よりも高い胃内pHを有しうる。そのような患者は、そうではない健康的な患者と同様に遊離塩基に曝露されないため、臭化水素酸塩の溶解度及び溶解が増加すると、そのような患者への暴露が増加する。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医によって探求される、組織、器官系、動物又はヒトへの生物学的又は医学的反応を誘発する薬物又は医薬物の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の治療、治癒、予防、若しくは寛解の改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の減少を生ずる任意の量を意味する。その用語はまた、その範囲内に、正常な生理的機能を増強するのに効果的な量を含む。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「医薬として許容される」は、人類及び動物の組織への接触による、過度の毒性、刺激性又は他の問題若しくは複雑さがなく、合理的な利益/リスク比に釣り合い、堅実な医学的判断の範囲内で使用に適している、それらの化合物、材料、組成物、及び剤形を呼ぶ。
【００２３】
本化合物は、溶媒和及び非溶媒和の形態で存在していてもよい。本明細書中で使用する用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、化学式(I)の化合物又は塩)及び溶媒により形成された、化学量論的に可変な複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害する恐れがない。当業者は、医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の間に結晶格子内に溶媒分子を組み込んだ結晶化合物として形成できることを理解するであろう。組み込まれた溶媒分子は、水分子でもよく、又はエタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルなど、非水性分子でもよい。水分子を組み込んだ結晶格子は通常「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的な水和物と同様に可変量の水を含む組成物も含まれる。一実施形態では、本化合物は半水和物である。
【００２４】
本化合物は、複数の形態で結晶化する能力を有することであるが、これは多形現象として知られる特性であり、そのような多形の形態(「多形」)は、本発明の範囲内であると理解される。多形現象は一般に、温度又は圧力若しくはその両方の変化への反応として生じ、また結晶化プロセスの変動からも生じ得る。多形は、X線回折パターン、溶解度及び融点などの、当技術分野で既知の種々の物理的特性によって識別できる。
【００２５】
治療での使用のために、本化合物は化学物質そのものとして投与することも可能であるが、医薬組成物としての有効成分の提供も可能である。そのため、本発明はさらに、本化合物及び1つ以上の医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。担体(複数可)、希釈剤(複数可)、又は賦形剤(複数可)は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという点で許容されなければならない。本発明の他の態様によれば、1種以上の医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、薬剤又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を調製するためのプロセスもまた提供する。医薬組成物は、本明細書中で記載する任意の病態の治療及び/又は予防で使用できる。
【００２６】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位用量形態で提供できる。好ましい単位用量組成物は、有効成分の1日用量又はサブ用量、即ち適切な分割用量を含むものである。そのため、そのような単位用量は1日当たり1回又は1回以上投与してよい。そのような医薬組成物は、医薬技術分野で周知の方法のいずれによって調製してもよい。
【００２７】
医薬組成物は、任意の適当なルートによる、例えば経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下又は経皮を含む)、膣又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む)ルートによる投与に適合させてもよい。そのような組成物は、医薬技術分野で公知の任意の方法、例えば有効成分を担体(複数可)又は賦形剤(複数可)と共に会合させることにより調製してもよい。
【００２８】
経口投与に適合する医薬組成物は、カプセル剤若しくは錠剤などの分離した単位、粉末若しくは顆粒、水性若しくは非水性液の溶液若しくは懸濁液、食用の泡若しくはホイップ、又は水中油型の液体エマルジョン若しくは油中水型の液体エマルジョンとして提供される。
【００２９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬物成分は、エタノール、グリセリン、水などの口腔で非毒性の医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適切な微細寸法に縮小し、同様に調製された例えばデンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物などの医薬担体と混合することにより調製する。香味料、保存料、分散剤及び着色剤もまた存在できる。
【００３０】
カプセル剤は、上述のように粉末混合物を調製し、ゼラチンで成型されたさやに充填することにより作製する。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体のポリエチレングリコールなどの滑剤及び潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤もまた、カプセル剤を摂取する時に薬物の有効性を高めるために、加えることができる。
【００３１】
そのうえ、所望又は必要時に、適切な結合剤、滑剤、潤滑剤、甘味料、香味料、崩壊剤及び着色剤もまた、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ-ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガント又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に使用する潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定なしで、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、造粒又はスラッギング、潤滑剤及び崩壊剤の添加並びに錠剤への圧縮によって形成される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を希釈剤又は上述した基剤、任意選択で、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液抑制剤、四級塩などの再吸収促進剤及び/又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合して調製する。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液又はセルロース系若しくはポリマー系材料の溶液などの結合剤で湿らせ、ふるいにかけることで造粒できる。造粒の代替法としては、粉末混合物を錠剤機に通すことが可能で、結果として不完全に形成されたスラグが壊れて顆粒になる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱物油を添加することにより、顆粒を潤滑して、錠剤成型の型への固着を回避することができる。その後、潤滑された混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物もまた、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、顆粒化又はスラグ化ステップを経ることなく、直接的に錠剤に圧縮できる。シェラックの密封コートからなる透明又は不透明の保護コーティング、砂糖又は高分子材料のコーティング及びワックスの光沢コーティングを提供できる。異なる単位用量を識別するために、これらのコーティングに染料を加えることも可能である。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、本化合物は、N-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の臭化水素酸塩のすべての溶媒和物、複合体、多形、放射標識誘導体を含む。
【００３３】
溶液、シロップ及びエリキシル剤などの口腔流動体を用量単位形態に調製することが可能であり、そのため所与の量が化合物の所定量を含むことになる。化合物を適切な香味料の水溶液に溶解することにより、シロップを調製でき、一方エリキシル剤は、非毒性のアルコール媒体の使用を通して調製する。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体中で分散させることにより製剤化できる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存料、ペパーミントオイルなどの香味料添加物又は天然甘味料若しくはサッカリン又は他の人工甘味料などもまた、添加可能である。
【００３４】
適切な場合、経口投与のための用量単位組成物は、マイクロカプセル化が可能である。例えばコーティングにより、又はポリマー、ワックスなどに微粒子材料を包埋することにより、組成物を調製して、放出を延長させる又は持続させることもまた、可能である。
【００３５】
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層膜小胞などの、リポソーム伝達システムの形態で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの多種のリン脂質から形成することが可能である。
【００３６】
経皮投与に適応する医薬組成物は、レシピエントの表皮への密接な接触を長期間維持する目的で、分離パッチとして提供してもよい。
【００３７】
局所投与に適応する医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤化してもよい。
【００３８】
目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のためには、組成物を好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用する。軟膏として製剤化する場合、有効成分はパラフィン系又は水混和性軟膏ベースを利用できる。あるいは、有効成分は水中油型のクリームベース又は油中水型ベースのクリームで製剤化してもよい。
【００３９】
点眼薬を含む目の局所投与に適応する医薬組成物では、有効成分は適切な担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁させる。
【００４０】
口腔への局所投与に適応する医薬組成物は、ロゼンジ、トローチ及び洗口剤を含む。
【００４１】
直腸投与に適合する医薬組成物は、座薬又は浣腸として提供できる。
【００４２】
経鼻又は吸入投与のための剤形は、エアロゾル、溶液、懸濁液滴下、ゲル又は乾燥粉末として、好適に製剤化できる。
【００４３】
膣内投与に適合する医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー製剤として提供できる。
【００４４】
非経口投与に適応する医薬組成物は、組成物を目的とするレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び溶質を含んでもよい水性及び非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。組成物は、単位用量又は多用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供してもよく、使用の直前に無菌の液体担体、例えば注射用水の添加のみを要求するフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。即時注射の溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
【００４５】
特に上述した成分以外に、組成物は、問題としている製剤のタイプを考慮して、当技術分野で従来からある他の作用剤を含んでもよい、例えば経口投与に適切な組成物は香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００４６】
本化合物の治療有効量は、例えば対象の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態及びその重症度、製剤の特質、並びに投与経路を含む多くの要因に依存し、究極的には担当する医師又は獣医の裁量によるであろう。特に、治療の対象は哺乳動物、特にヒトである。
【００４７】
薬剤は、1日量で投与してもよい。この量は、1日の全用量が同一となるように、1日当たり単一の用量で、又は1日当たり複数のサブ用量(2、3、4、5又は6など)で投与されてもよい。
【００４８】
本明細書中で開示する本発明の化合物を使用するすべての方法で、毎日の経口用量の投与計画は、好ましくは、全体重に対して約0.01から約80 mg/kgである。毎日の非経口用量の投与計画は、全体重に対して約0.001から約80 mg/kgである。毎日の局所用量投与計画は、好ましくは0.1 mgから150 mgであり、毎日1から4回、好ましくは2又は3回投与される。毎日の吸入用量投与計画は、好ましくは1日当たり約0.01 mg/kgから約1 mg/kgである。本発明の化合物の最適量及び個々の投与の間隔は、治療される病態の性質及び程度、投与の形態、ルート及び部位、並びに治療する特定の患者によって決められ、そのような最適条件は従来の技術により決定することができることはまた、当業者によって認識されるだろう。治療の最適コース、すなわち、規定された日数の間に1日当たりに与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定テストの従来のコースを使用し、当業者によって確認できることを当業者は理解するだろう。上記のすべては、遊離塩基の量に関係する。
【００４９】
本化合物は、CXCR2拮抗薬が適応される、ヒト又は他の哺乳動物の任意の病状の予防的又は治療的処置をするための医薬の製造に有用である。
【００５０】
そのため本発明は、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療方法であって、本化合物の有効量の投与を含む方法を提供する。
【００５１】
CXCR2拮抗薬が適応される多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患には、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、心臓及び腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶、マラリア、再狭窄、血管新生、アテローム性動脈硬化、骨粗鬆症、歯肉炎、ライノウイルスなどのウイルス性疾患又は望ましくない造血幹細胞放出が挙げられる。特に本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び成人呼吸促迫症候群の治療に有用である。
【００５２】
好ましくは、本化合物は慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。
【００５３】
本発明の疾患は、主として大規模な好中球の浸潤、T-細胞浸潤、又は新生血管成長を特徴とし、増加したIL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2又はENA-78産生と関連しており、これは炎症部位への好中球の走化性又は内皮細胞の直接的成長の原因である。他の炎症サイトカイン(IL-1、TNF、及びIL-6)と対照的に、IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2又はENA-78は、好中球の走化性の促進、これに限定されないがエラスターゼの放出を含む酵素の放出、並びにスーパーオキシドの産生及び活性化というユニークな特性を有する。a-ケモカイン、特に、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2又はENA-78は、IL-8タイプI又はII受容体を介して機能し、内皮細胞の直接的成長を促進させることにより、腫瘍の血管新生を促進できる。そのため、IL-8誘導走化性又は活性化の阻害は、好中球浸潤の直接的低下を導くことになる。最近の証拠はまた、HIV感染の治療におけるケモカインの役割を関係づける。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)及びKoup et al., Nature 381, pp. 30 667 (1996)。
【００５４】
本証拠もまた、アテローム性動脈硬化の治療でのIL-8阻害剤の使用を示す。第1の参考文献、Boisvert et al., 1. Clin. Invest, 1998, 101:353-363は、骨髄移植を通して、幹細胞(及び、そのため、単核球/マクロファージ)でのIL-8受容体の欠損が、LDL受容体欠損マウスでの動脈硬化性プラークの発達の低下を導くことを示す。
【００５５】
本発明はまた、CNS傷害の治療手段を提供する。そのような治療は、重大な状態での提供と並んで、傷害を受けやすいと見なされる個人への傷害防止のために提供される。本明細書で定義するCNS傷害は、手術などによる開放性又は穿孔性の両方の頭部外傷、又は頭部領域への傷害などによる非開放性の頭部外傷傷害を含む。また、この定義内には虚血性脳卒中、特に頭部領域のものを含む。虚血性脳卒中は、限局的な神経性の障害として定義が可能で、特定の脳の領域への不十分な血液供給の結果であり、通常、血管近傍の塞栓、血栓、又は局所的アテロームの結果である。この領域での炎症性サイトカインの役割は明らかになってきており、本発明はこれらの傷害の潜在的治療方法を提供する。これらの重大な傷害での、相対的に小さな治療には利用できていた。
【００５６】
TNF-aは、内皮の白血球付着分子の発現を含む、炎症促進作用を伴うサイトカインである。白血球は、虚血性脳病変に浸潤し、このためTNFのレベルを阻害し又は低下させる化合物は虚血性脳傷害の治療に有用と思われる。Liu et al., Stroke, Vol. 25., No.7, pp. 1481-88 (1994)を参照されたい。この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５７】
非開放性頭部傷害のモデル及び混合5-LOICO薬での治療は、Shohami et al., 1. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No.2, pp. 99-107 (1992)で考察されている。浮腫形成を低減させる治療は、処置される動物での機能的な結果を改善することが見出された。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症又は造血の反応で、細胞間の相互作用を調節する分子である任意の分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、これに限定されないが、モノカイン及びリンホカインを含み、どの細胞がそれらを産生するかは問わない。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージ及び/又は単核球など、単核細胞によって産生され分泌されるものを呼ぶ。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮角化細胞及びBリンパ球などのモノカインを産生する。
【００５９】
本発明の化合物は、1種以上の他の治療剤と併用する又は含んでもよく、順次又は同時に、任意の好適な経路で、別々の又は組み合わせた医薬組成物で投与してもよい。
【００６０】
このように本発明は、さらなる態様において、本化合物を少なくとも1種の他の治療活性剤と共に含む組み合わせを含む。
【００６１】
本発明の化合物(複数可)及び他の医薬活性剤(複数可)の量、並びに相対的な投与のタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択することになる。
【００６２】
本発明の化合物及びさらなる治療剤(複数可)は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物として同時投与することによって、組み合わせて使用され得る。あるいは、医薬組成物を分離して、それぞれが1種の化合物を含み、順番に別々に投与してもよく、その点では例えば、本発明の化合物を第1に投与し、他を第2に投与し、逆もまた同様である。そのような連続的投与は、時間的に接近していても(例えば同時に)又は時間的に離れていてもよい。さらに化合物を同じ剤形で投与するかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口で投与してもよい。
【００６３】
組み合わせは、組み合わせキットとして提供してもよい。本明細書で使用する用語「組み合わせキット」又は「パーツキット」は、医薬組成物又は本発明に従う組み合わせの投与に使用する組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する時、組み合わせキットは、両方の化合物を、錠剤などの単一の医薬組成物中に、又は分離した医薬組成物中に含むことができる。化合物を同時に投与しない時には、組み合わせキットは、それぞれの化合物を単一のパッケージに医薬組成物を分離して含めるか、又は分離したパッケージに医薬組成物を分離して含めることになる。
【００６４】
組み合わせキットはまた、用量及び投与指示などの、指示により提供できる。そのような用量及び投与の指示は、例えば製剤ラベルにより、医師に対して提供される種類のものとなり得る、又は患者に対する指示などの、医師により提供される種類のものにもなり得る。
【００６５】
順番に個別に組み合わせを投与する時、一方を第1に投与し、他方を第2に投与し、又は逆も同様である、そのような連続的な投与は、時間的に接近していてもよく、又は時間的に離れていてもよい。例えば、第1の薬剤の投与の数分から数十分後に他方の薬剤を投与すること、並びに第1の薬剤の投与の数時間から数日後に他方の薬剤を投与することが含まれており、時間の経過制限はない。例えば一方の薬剤が1日に1回投与され、他方の薬剤が1日に2又は3回投与されてもよく、又は一方の薬剤が1週間に1回投与され、他方の薬剤が1日に1回投与されてもよく、その他も同様である。
【００６６】
当業者には明白であろうが、適切な場合、他方の治療用成分(複数可)は、治療用成分の活性及び/又は安定性、及び/又は溶解度などの物理的特性を最適化するために、塩の形態、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物例えば水和物として使用できる。適切な場合、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも、また明白である。
【００６７】
同一の組成物中で組み合わせる場合、2つの化合物は相互に及び組成物の他の成分と安定し且つ適合している必要があり、投与のために製剤化されていてもよいことが理解されよう。個別に製剤化される場合は、それらは、当技術分野においてその化合物について知られている方法で、任意の好適な組成物で提供されてもよい。
【００６８】
本発明の化合物を、同様の疾患、病態又は障害に対して、活性な第2の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合と異なってもよい。適切な用量は当業者は容易に理解できる。
【００６９】
本化合物は、以下の予防又は治療に有用な1種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、例えば;抗原免疫療法、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロ酸エステル、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾンフロ酸エステル、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAID、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β-2インテグリン拮抗薬、アデノシンa2a作動薬、CCR3拮抗剤又はCCR4拮抗剤などのケモカイン拮抗剤、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤(zyflo)、DP1拮抗薬、DP2拮抗薬、pI3Kデルタ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン酸)阻害剤又はFLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えばナトリウム3-(3-(tert-ブチルチオ)-1-(4-(6-エトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノエイト)、気管支拡張剤(例えばβ-2作動薬、アドレナリン作動薬、抗コリン薬、テオフィリン)、メトトレキサート、及び同様な薬剤;抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及び同様な薬剤などのモノクローナル抗体療法;例えばエタネルセプト及び同様な薬剤による受容体療法;抗原非特異性の免疫治療(例えばインターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカイン作動薬又は拮抗薬、TLR作動薬及び同様な薬剤)。
【００７０】
本化合物は、具体例を以下に記載して明らかにするように、有機合成の技術分野で既知の方法により調製できる。すべての方法で、感応性の保護基又は反応基は、一般的な化学の原理に従って必要に応じて採用してもよいことは理解されよう。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作する(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者にはすでに明らかな方法を用いて、化合物合成の都合の良い段階で除去する。プロセスの選択及び反応条件及びそれらの実行の程度は、本発明の化合物の調製と両立するものとする。
【００７１】
[実施例]
N-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の臭化水素酸塩の合成
【００７２】
【化１】
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N-{4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル}-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素(WO2007/124424に記載のように調製できる)は、50±3℃のIPA中でスラリー化してから、水で48重量%としたHBrを少なくとも30分かけて添加した後、水で洗浄した。反応混合物を、50±3℃で少なくとも180分間熟成させてから75±3℃に加熱した。得られた溶液を清浄容器内で澄ませ、続いて75±3℃のIPA中10重量%水を加えた。得られた溶液を40±3℃に冷却してから、少なくとも2分間超音波処理したことでIPA中10重量%水でスラリー化した臭化水素酸塩で種付けした。得られたスラリーをその後40±3℃で少なくとも48時間熟成してから、0±3℃まで毎分0.2℃で冷却した。得られたスラリーをその後0±3℃で少なくとも24時間熟成してから、ろ過により固体を収集し、IPA中10重量%水で洗浄した。IPA中の遊離塩基化合物のスラリーにcHBrを添加することによりシードを調製し、それはその後、引き続くより大きなバッチにシードするために使用した。
【００７３】
生成物を50±5℃の真空下で乾燥させた。HBr塩は半水和物である。
【００７４】
溶解度
HBr塩の溶解度は、高pHの模擬腸液において遊離塩基よりも高い(以下の表を参照)。模擬腸液中の溶解度は経時的に低下するが、対応する遊離塩基の溶解度よりもはるかに高い。
【００７５】
【表１】
0006401265.tif 000003
【００７６】
【表２】
0006401265.tif 000004
【００７７】
溶解
カプセル中のHBr塩(遊離形態として50mg)の溶解プロフィールを、pH1.6の模擬胃液及びpH4のクエン酸緩衝液中で、遊離塩基と比較した。HBr塩がより良い。メシル酸はゲル状に見え、HBrがメシル酸塩及び遊離塩基の両方よりも優れていると考えられた。図1及び図2を参照されたい。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[(3S)-3-ピペリジニルスルホニル]フェニル]-N'-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)尿素の臭化水素酸塩である化合物。
［実施形態２］
治療に使用するための実施形態1に記載の化合物。
［実施形態３］
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための実施形態1に記載の化合物。
［実施形態４］
疾患又は病態がCOPDである、実施形態3に記載の使用のための化合物。
［実施形態５］
実施形態1の化合物、並びに医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種以上を含む医薬組成物。
［実施形態６］
治療有効量の実施形態1に記載の化合物を投与することを含む、対象における、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療する方法。
［実施形態７］
疾患又は病態がCOPDである、実施形態6に記載の方法。
［実施形態８］
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための薬物の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。
［実施形態９］
実施形態1に記載の化合物及び少なくとも1種のさらなる治療剤を含む組み合わせ。
［実施形態１０］
治療に使用するための実施形態6に記載の組み合わせ。
［実施形態１１］
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態の治療に使用するための実施形態6に記載の組み合わせ。
［実施形態１２］
疾患又は病態がCOPDである、実施形態11に記載の使用のための組み合わせ。
［実施形態１３］
その必要のあるヒトに治療有効量の実施形態6に記載の組み合わせを投与することを含む、CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療する方法。
［実施形態１４］
疾患又は病態がCOPDである、実施形態13に記載の方法。
［実施形態１５］
CXCR2拮抗薬が適応される疾患又は病態を治療するための薬物の製造における、実施形態1に記載の組み合わせの使用。
［実施形態１６］
実施形態6に記載の組み合わせ、並びに医薬として許容される担体、希釈剤及び賦形剤のうちの1種以上を含む医薬組成物。
【図１】
0006401265.tif 000005
【図２】
0006401265.tif 000006