(57)【要約】  本発明は、副作用がなく、前立腺および膀胱平滑筋の弛緩作用において画期的な上昇作用を現すことによって、前立腺肥大症（Benign Prostatic Hyperplasia、BPH）または下部尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms、LUTS）の治療または予防に有用に使用される組成物および治療または予防方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の有効量を含む、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用組成物。
【化１】
2010540621.tif 000011
【請求項２】
前記αアドレナリン性受容体拮抗剤が、（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを含む、請求項１に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用組成物。
【請求項３】
前記αアドレナリン性受容体拮抗剤が、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛（２Ｒ）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシエチルアミノ］プロピル｝−７−インドリンカルボキサミドを含む、請求項１に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用組成物。
【請求項４】
前立腺および尿道平滑筋の弛緩作用によって尿道圧を低下させる、請求項１に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用組成物。
【請求項５】
成人を基準に、１日当たりの単位投与形態が前記化学式(I)の化合物２５ないし２００ｍｇおよび前記αアドレナリン性受容体拮抗剤０．１ないし５０ｍｇを含む、請求項１に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用組成物。
【請求項６】
下記の化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の有効量を併用投与する、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法。
【化２】
2010540621.tif 000012
【請求項７】
前記ピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤が、順次にまたは同時に投与される、請求項６に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法。
【請求項８】
αアドレナリン性受容体拮抗剤が、（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを含む、請求項６に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法。
【請求項９】
αアドレナリン性受容体拮抗剤が、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛（２Ｒ）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル｝−７−インドリンカルボキサミドを含む、請求項６に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法。
【請求項１０】
前立腺および尿道平滑筋の弛緩作用によって尿道圧を低下させる、請求項６に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法。
【請求項１１】
成人を基準に、１日当たり前記化学式（I）の化合物２５ないし２００ｍｇおよび前記αアドレナリン性受容体拮抗剤０．１ないし５０ｍｇを併用投与する、請求項６に記載の良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の併用療法に関する。より詳しくは、本発明は、副作用がなく、前立腺および膀胱平滑筋に弛緩作用を及ぼし、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防のための組成物、および治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
良性前立腺肥大症（Benign Prostate Hyperplasia；BPH）は、前立腺細胞が異常に成長して肥大化する疾患で、５０代以上の男性に頻発し、年齢が上がるほど有病率が急激に上昇して、生活の質に大きな影響を与える。前立腺肥大症は、通常は下部尿路症状を伴うが、これは、肥大化した前立腺による解剖学的閉塞および前立腺平滑筋を収縮させるα１受容体による機能的閉塞に起因すると言われている（大韓泌尿器科学会誌、４８（３）、２００７）。閉塞による主要な症状としては、尿の出が悪くて弱い細尿または弱尿、排尿時にしばらく待たなければならない遅延尿、排尿途中で意志とは関係なく中断される排尿中断、排尿後に水滴のように落ちる排尿後尿滴下、または残尿感などが代表的である。
【０００３】
治療法は、大きく、手術による前立腺切除術および薬物療法に分けられる。しかしながら、手術が必要なほどには症状が深刻でない場合や、非手術的療法を望む場合、または手術的療法が不適切な患者である場合には、薬物療法が広く行われている。
【０００４】
また、薬物療法に用いられる薬剤は、標的部位によって直接的に前立腺の大きさを縮小させて機械的閉塞を減少させる薬剤、および前立腺や膀胱頸部に主に存在する平滑筋の弛緩作用によって動的閉塞を改善させる薬剤に分けられる。前者の場合、５α還元酵素抑制剤（5α reductase inhibitors）系の薬剤群が該当し、代表的な薬剤としては、フィナステライド（finasteride）またはデュタステライド（dutasteride）がある。後者に該当する薬剤群は、αアドレナリン性受容体拮抗剤（α−adrenergic receptor antagonist）であり、これに該当する薬剤としては、タムスロシン（tamsulosin）、アルフゾシン（alfuzosin）、ドキサゾシン（doxazosin）、プラゾシン（prazosin）、インドラミン（indoramin）、テラゾシン（terazosin）、およびシロドシン（silodosin）などがある。
【０００５】
５α還元酵素抑制剤は、薬効が発現して前立腺の大きさが縮小するまで３ヶ月以上かかり、最大の薬効を発現するためには約１年程度の長期的な服用が必要である。また、一部で勃起不全などの性機能障害が誘発されることもある。
【０００６】
αアドレナリン性受容体拮抗剤は、平滑筋に存在するα受容体に作用して弛緩させることによって、症状の迅速な改善を誘導するが、前立腺平滑筋以外にも非特異的に作用して、失神、脱力感、または眠気などの副作用を誘発することがある。また、逆行性射精などの性機能障害を誘発することがあることも報告された。
【０００７】
良性前立腺肥大症、下部尿路症状および勃起不全の発病頻度は、年齢が上昇するのに伴って高くなる。また、最近の臨床研究の結果によれば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤を利用して良性前立腺肥大症および下部尿路症状の改善が可能であるという報告が増加して、ホスホジエステラーゼ５阻害剤がこれらの疾患の新たな治療薬剤群として注目されている（Urol  Clin N Am 2005 32:511-525；BJU Int 2002 90：836-839；Expert Opin Drug  Metab Toxicol 2006 2:609-617）。特に、前記で言及した既存の治療剤の副作用の減少および治療効果の増進の側面で、良性前立腺肥大症および下部尿路症状のための薬剤としてのホスホジエステラーゼ５阻害剤に対する期待が高まっているのが実情である。
【０００８】
一方、本発明者は、下記の化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物を合成して、この化合物がホスホジエステラーゼ５阻害剤（以下、‘ＰＤＥ５阻害剤’という）として使用され得ることを報告した（ＷＯ００／０２７８４８）。
【０００９】
【化１】
2010540621.tif 000002
【００１０】
また、本発明者は、ＰＤＥ５阻害剤である前記ピラゾロピリミジノン化合物に対する研究を行ううちに、化学式(I)で表わされるピラゾロピリミジノン化合物が前立腺肥大症および下部尿路症状に対して優れた治療または予防効果を奏することを発見し、特許出願した（ＷＯ ２００７／１１４５３４および大韓民国特許出願ＫＲ１０-０７９２１２６ Ｂ１）。
【００１１】
一方で、一部のＰＤＥ５阻害剤としてのピラゾロピリミジノン化合物は、αアドレナリン性受容体拮抗剤との併用時に、突然の全身血圧降下による失神などの副作用を誘発し、併用投与時に注意を要すると言われている。例えば、公知のＰＤＥ５阻害剤のうちの一つであるバルデナフィル（Vardenafil）は、αアドレナリン性受容体拮抗剤と併用投与時に、一部の患者において低血圧症状が現れる恐れがあるため、αアドレナリン性受容体拮抗剤の投与後６時間以内にバルデナフィル製剤を投与してはならないと言われている。
【００１２】
薬剤の相互作用に関する最近の臨床試験の結果では、テラゾシン（１０ｍｇ）及びタムスロシン（０．４ｍｇ）を投与した後で、バルデナフィル製剤を投与した場合に、収縮期圧が最高５−８ｍｍＨｇ、拡張期圧が最高４−６ｍｍＨｇの範囲で平均最大減少値を示した。テラゾシンまたはタムスロシンがＰＤＥ５阻害剤と併用投与される時に、起立性低血圧症状の副作用が起きることが報告された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の一実施態様は、前立腺肥大症および下部尿路症状のための併用療法を提供する。本発明の別の実施態様は、副作用がなく、より優れた前立腺および膀胱平滑筋の弛緩作用を現すことによって、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防のための組成物および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、ＰＤＥ５阻害剤である特定のピラゾロピリミジノン化合物がαアドレナリン性受容体拮抗剤と配合または併用投与される場合に、血圧降下などの副作用生の危険がより少なくなり安全なだけでなく、良性前立腺肥大症および下部尿路症状に対する優れた治療または予防効果を奏することを発見して、本発明を完成した。
【００１５】
本発明の一実施態様は、下記の化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の有効量を含む、良性前立腺肥大症（Benign  Prostatic Hyperplasia、BPH）および下部尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms、LUTS）の治療または予防用組成物を提供する。
【００１６】
【化２】
2010540621.tif 000003
【００１７】
本発明の別の実施態様は、また、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の有効量を併用投与する、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳述するが、本発明は以下に記載の特定の構成、工程、原料に限定されるものではなく、その構成、工程、原料は変更可能である。また以下に記載の専門用語は特定の実施態様を説明するためのみに使用されるものであって、本発明の範囲を限定するために使用されるものではない。本発明の範囲は、添付の請求の範囲およびそれと同等ものによってのみ限定されることも、理解されるべきである。
【００１９】
本明細書全体において、特別な言及がない限り、「含む」または「含有」とは、構成要素（または構成成分）を特別な制限なく含むことをいい、他の構成要素（または構成成分）の付加を排除するものではない。
【００２０】
また、本明細書全体において、「併用投与」およびそれに類する「併用療法」、「〜と併用投与される」などとは、例えば化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤を同一の組成物に含ませて時間的に同時に投与する場合だけでなく、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤をそれぞれ別々の組成物に含ませて同時に投与する場合、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤を、これら２つの活性成分が体内で共に滞留する程度の時間間隔をおいて分けて投与する場合まで包括すると解釈される。
【００２１】
発明の一実施例により、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用組成物、ならびに前記良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防方法が提供される。
【００２２】
前記組成物は、下記の化学式(I)で示される化合物５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−プロピル−１，６−ジヒドロキシ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン（５−［２−ｐｒｏｐｙｌｏｘｙ−５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｏｌｉｄｉｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｄｏｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ−１，６−ｄｉｈｙｄｒｏ−７Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ（４，３−ｄ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−７−ｏｎｅ）およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の有効量を共に含むものである。また、前記治療または予防方法は、化学式(I)の化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の有効量を併用投与するものである。
【００２３】
後述する実施例によっても裏付けられるように、本発明者による実験の結果、ＰＤＥ５阻害剤である前記化学式(I)の化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤を配合または併用投与することによって、血圧降下などの副作用の発生の危険性が減少するだけではなく、これら薬剤の相乗効果により、良性前立腺肥大症およびこれと関連した下部尿路症状に対して優れた治療または予防効果を奏することが明らかになった。
【００２４】
これらの薬剤は、例えば前立腺および尿道平滑筋の弛緩作用によって尿道圧を低下させるのに相乗的な効果を奏し、それによって、良性前立腺肥大症および下部尿路症状に対する優れた治療または予防効果を奏する。
【００２５】
したがって、前記組成物および治療または予防方法は、良性前立腺肥大症および下部尿路症状を治療または予防するのに適切に使用されうる。
【００２６】
一方、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物は、ＰＤＥ５阻害剤の一種で、ホスホジエステラーゼ５に対する阻害活性が強力であると共に、選択性が優れていて、改善された溶解度を示して吸収が速く、生体利用率および体内分布容積が大きい。特に、前記ピラゾロピリミジノン化合物は、同一なメカニズムの薬剤である１−｛［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル｝シトレートまたは１−｛［３−（１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル−４−ピペラジン｝モノヒドロクロライドと比較しても、体内半減期が３倍程度長い特徴がある。
【００２７】
前記ピラゾロピリミジノン化合物は、１５８〜１６１℃の融点および各々６．５および１２．５程度のｐＫａ１、ｐＫａ２値を示し、水和物や溶媒和物でない白色または黄白色の粉末形態であり、水には溶解しにくいが、酢酸、メタノール、またはクロロホルムなどには溶解しやすい特性を示す。
【００２８】
前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物は、大きく３段階の合成過程を経て製造され、その製造方法は、例えば国際公開特許ＷＯ００／０２７８４８および大韓民国登録特許第０３５３０１４号に記載されている。前記ピラゾロピリミジノン化合物の製造方法例を以下に詳述する。
【００２９】
まず、４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを製造する。その製造のために、一定量の４−［２−プロピルオキシベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを、例えば０℃に冷却した一定量のクロロスルホン酸に添加し、前記反応混合物の攪拌、ろ過、洗浄、および乾燥などの過程を経て、４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを得る。
【００３０】
次に、製造された前記化合物から４−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを製造する。その製造のために、例えば０℃の温度で、一定量の４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールのジクロロメタン溶液に一定量の２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを添加して攪拌し、反応終了後に前記反応溶液をジクロロメタンで稀釈して、この有機層を洗浄、乾燥、濃縮、およびろ過などの過程を経て、４−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを得る。
【００３１】
次に、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物である５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンを製造する。そのために、前記製造された一定量の４−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニルエチルアミドスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールをｔ−ブタノールに溶解し、この溶液に一定量のカリウムｔ−ブトキシドを添加して、一定時間還流攪拌する。反応終了後に反応液を冷却、稀釈、洗浄、および乾燥させた後、減圧蒸留、溶媒除去、およびシリカゲルコラムクロマトグラフィーを行って、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物を一定量得た。
【００３２】
本発明の実施例による組成物および治療または予防方法においては、例えば化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤を共に含む組成物を投与し、または化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤を併用投与して、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防用に使用される。以下これについてより具体的に説明する。
【００３３】
化学式(I)で表わされるピラゾロピリミジノン化合物とαアドレナリン性受容体拮抗剤とを一つの組成物に含有させたり、または、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物とαアドレナリン性受容体拮抗剤とを併用投与することにより、薬剤の相互作用による副作用（例えば血圧降下、または逆行性射精のような性機能障害などの副作用）が大幅に減少するだけでなく、各々の薬剤を単独で投与する場合と比較して、一酸化窒素ｃＧＭＰ（cyclic-guanine monophosphate）経路およびαアドレナリン性受容体による前立腺内および膀胱内平滑筋の弛緩を画期的に上昇させることができる。従来の薬学組成物および治療または予防方法などに比べて、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の併用投与は、良性前立腺肥大症および下部尿路症状に対して非常に優れた治療または予防効果を示す。したがって、本発明による組成物および治療または予防方法は、良性前立腺肥大症および下部尿路症状の治療または予防のために極めて効果的に適用される。
【００３４】
また、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物と共に含有または併用投与されるαアドレナリン性受容体拮抗剤としては、当業者に公知の任意のαアドレナリン性受容体拮抗剤を使用することができる。例えば、前記αアドレナリン性受容体拮抗剤として、従来から前立腺肥大症の治療などのために使用可能であることが知られている、（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（いわゆる‘タムスロシン’として知られている薬剤）または１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛（２Ｒ）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシエチルアミノ］プロピル｝−７−インドリンカルボキサミド（いわゆる‘シロドシン’として知られている薬剤）や、これらの混合物を使用することができ、その他にも前立腺肥大症の治療などのために使用可能であると知られている任意のαアドレナリン性受容体拮抗剤ももちろん使用することができる。
【００３５】
そして、上記組成物は、経口または非経口による投与などのための多様な剤型に製剤化でき、これら剤型は、当業者に公知の方法および構成で得られる。但し、前記組成物は、カプセルまたは錠剤などの経口服用のための剤型に製剤化されるのが好ましい。
【００３６】
また、前記組成物は、各剤型の形態によって一般に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、または界面活性剤などの稀釈剤または賦形剤をさらに含むことができる。
【００３７】
前記組成物および方法に適用される服用量、投与量および活性成分の含有量は体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度によって当業者が適切に選択することができる。
例えば、前記組成物は化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物２５〜２００ｍｇ、好ましくは２５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜１００ｍｇおよびαアドレナリン性受容体拮抗剤０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇを含むことができる。
また、前記方法によって、体重が７０ｋｇである成人を基準に、１日に投与される分量はピラゾロピリミジノン化合物２５〜２００ｍｇ／日、好ましくは２５〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは５０〜１００ｍｇ／日、およびαアドレナリン性受容体拮抗剤０．１〜５０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２５ｍｇ／日、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日が併用投与されることができる。前記投与量は一日に１回または数回に分けて投与することができる。
【００３８】
さらに、前記組成物の単位投与形態はピラゾロピリミジノン化合物２５〜２００ｍｇ／日、好ましくは２５〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは５０〜１００ｍｇ／日、およびαアドレナリン性受容体拮抗剤０．１〜５０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２５ｍｇ／日、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日を含むことができる。また、活性成分を多様な量で含有する組成物およびこれらの単位投与形態が、前記組成物が適用される単位時間間隔（例えば、６時間、１２時間、１日または２日）当りの投与量によって構成されるということは前述の記載から当業者に自明である。
【実施例】
【００３９】
以下、発明の好ましい実施例によって発明の構成および作用をより詳しく説明する。しかし、発明の権利範囲がこのような実施例によって限定されるのではなく、これは例示として提示されたものに過ぎない。
【００４０】
＜実施例１＞ラットの前立腺に対する化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の弛緩作用の評価
化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤である（Ｒ）−５−（２−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド化合物（以下、‘タムスロシン’という）の単独使用および併用時のラットの前立腺の弛緩作用に対する影響を比較評価するために、次のような実験を行った。
【００４１】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統の雄性ラット（体重３００〜４００ｇ）を致死させた後、前立腺を摘出して、冷蔵保管されたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に移した。前立腺組織のうちの背側葉（dorsolateral lobes）を横断面に切断して、約２×１０ｍｍの大きさの前立腺組織線（strip）を分離した（４個の組織／匹）。分離された組織を９５％のＯ２、５％のＣＯ２が放出され、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（３７℃）が入ったｏｒｇａｎ  ｂａｔｈに移し、組織腺の両端を各々ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈの底およびｐｏｌｙｇｒａｐｈ（Grass Instruments）に連結されたｆｏｒｃｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒに固定した。各組織を１時間０．２ｇの基準張力下で安定化させた。その後、フェニレフリン（phenylephrine）１μＭで処理して前立腺組織の収縮を誘発し、収縮が安定化したら、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物を単独であるいはタムスロシンと併用処理して、弛緩される程度を測定した（表１）。
【００４２】
【表１】
2010540621.tif 000004
【００４３】
実験の結果、表１に示したように、前立腺の弛緩作用において、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物単独あるいはタムスロシン単独に比べて、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物ならびにタムスロシンを併用処理した場合に、相乗的作用が観察された。
【００４４】
したがって、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびタムスロシンを共に含む組成物またはこれらを併用投与する治療または予防方法を適用すれば、前立腺平滑筋の弛緩において大きな相乗作用が現れ、前立腺肥大症および下部尿路症状に対して優れた治療または予防効果を現すことが確認された。
【００４５】
＜実施例２＞ラットの膀胱平滑筋に対する化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の併用投与による弛緩作用の評価
化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物の単独使用、または一酸化窒素（nitric oxide）形成阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥ（N-nitro-L-arginine methyl ester）による事前処置、またはαアドレナリン性受容体拮抗剤であるタムスロシンとの併用使用時のラットの膀胱平滑筋の弛緩作用に対する影響を比較評価するために、次のような実験を行った。
【００４６】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統の雄性ラット（体重２００〜２５０ｇ）を致死させた後、膀胱を摘出して、冷蔵保管されたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に移した。膀胱を同一な大きさ（２ｍｍ）に縦切断して、９５％のＯ２、５％のＣＯ２が放出され、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（３７℃）が入ったｏｒｇａｎ  ｂａｔｈに移し、組織腺の両端を各々ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈの底およびｐｏｌｙｇｒａｐｈに連結されたｆｏｒｃｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒに固定した。各組織を１時間安定化させた後、カルバコール（carbachol）１０−５Ｍで処理して前立腺組織の収縮を誘発し、収縮が安定化したら、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物（１０−８Ｍ〜１０−４Ｍ）を単独使用したり、Ｌ−ＮＡＭＥ（１０−４Ｍ）またはαアドレナリン性受容体拮抗剤であるタムスロシン（１０−４Ｍ）で事前処置した後に処理して、弛緩される程度を測定した（表２）。
【００４７】
【表２】
2010540621.tif 000005
【００４８】
実験の結果、表２に示したように、化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物で単独処理した場合、１０−６Ｍから弛緩作用が現れ始め、１０−４Ｍでは約１７．４％の弛緩作用が観察された。これと比較して、代表的なαアドレナリン性受容体拮抗剤であるタムスロシンで事前処置した後、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物で濃度別に処置した結果、膀胱平滑筋の弛緩作用が大きく増進された。また、前記膀胱平滑筋の弛緩作用が一酸化窒素形成酵素阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥによる事前処置によって消失されたため、弛緩作用の消失は、一酸化窒素によるものであることを確認した。
【００４９】
したがって、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤を共に含む組成物またはこれらを併用投与する治療または予防方法を適用すれば、膀胱平滑筋の弛緩において大きな相乗作用が現れ、前立腺肥大症および下部尿路症状に対して優れた治療または予防効果を現すことが確認された。
【００５０】
＜実施例３＞ラットの前立腺に対する化学式(I)の化合物およびαアドレナリン性受容体拮抗剤の併用投与による弛緩作用の評価
化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物の単独使用、またはαアドレナリン性受容体拮抗剤である１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−｛（２Ｒ）−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル｝−７−インドリンカルボキサミド（以下、‘シロドシン’という）との併用使用時のラットの前立腺平滑筋の弛緩作用に対する影響を比較評価するために、次のような実験を行った。
【００５１】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系統の雄性ラット（体重３００〜４００ｇ）を致死させた後、前立腺を摘出して、冷蔵保管されたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液に移した。前立腺組織のうちの背側葉（dorsolateral lobes）を横断面に切断して、約２×１０ｍｍの大きさの前立腺組織腺線を分離した（４個の組織／匹）。分離された組織を９５％のＯ２、５％のＣＯ２が放出され、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液（３７℃）が入ったｏｒｇａｎ  ｂａｔｈに移し、組織腺の両端を各々ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈの底およびｐｏｌｙｇｒａｐｈ（Grass Instruments）に連結されたｆｏｒｃｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒに固定した。各組織を１時間安定化させた後、カルバコール（carbachol）１０−５Ｍで処理して前立腺組織の収縮を誘発し、収縮が安定化したら、前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物（３Ｘ１０−６Ｍ、１０−５Ｍ、３Ｘ１０−５Ｍ）を単独投与したり、αアドレナリン性受容体拮抗剤であるシロドシン（０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ）と併用投与した後、弛緩する程度を測定した。実験の結果、表３に示すように、代表的なαアドレナリン性受容体拮抗剤であるシロドシンおよび前記化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物で濃度別に処置した結果、前立腺平滑筋の弛緩作用が大きく増進された。
【００５２】
【表３】
2010540621.tif 000006
【００５３】
＜実施例４＞安全性の確認試験１
満１９才以上５０才以下の健康な男性被験者２８人を対象として、無作為の割当表によって４群に分けて、タムスロシンまたは偽薬、そして化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物を含む試験薬または偽薬を組み合わせて投与し、タムスロシンおよび化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物の併用投与時に安全性に及ぼす影響を単独投与時と比較して評価した。
【００５４】
安全性の評価は、大きく、バイタルサイン測定（座位血圧、脈拍数、体温）並びに臨床実験室検査、および心電図、自覚／他覚症状などの異常反応を測定観察することによって行われ、薬剤の相互作用がピラゾロピリミジノン化合物の薬動学的特性に及ぼす影響を共に観察して、その結果を各々表４および表５に示した。
【００５５】
【表４】
2010540621.tif 000007
【００５６】
Ａグループ：偽薬＋偽薬
Ｂグループ：偽薬＋化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物
Ｃグループ：タムスロシン＋偽薬
Ｄグループ：タムスロシン＋化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物
ＣＶ（変位係数）：標準偏差を平均値で割って百分率で示した数値
【００５７】
仰臥位バイタルサインを比較した臨床試験の結果、タムスロシンおよび化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物の併用投与時に、タムスロシン単独投与に比べて、収縮期および拡張期の血圧の平均において、臨床的に有意な血圧の降下は観察されなかった。
【００５８】
また、前記二つの群間におけるＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、およびＴ１／２の比較時に、治療群間において統計的に有意な差は観察されなかった。
【００５９】
【表５】
2010540621.tif 000008
【００６０】
Ｔｍａｘ：投薬後の最高血中濃度到達時間
Ｃｍａｘ：投薬後の最高血中濃度
ＡＵＣｉｎｆ：無限大時間まで外挿して計算した血中濃度−時間曲線下の面積、ＡＵＣｉｎｆ＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ
ＡＵＣｌａｓｔ：測定可能な最終採血時点までｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ方法で計算した血中濃度−時間曲線下の面積、血中濃度上昇区間はｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ、血中濃度減少区間はｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ合算によって計算した。ＬＬＯＱ未満の濃度値は除外して計算した。
Ｃｌａｓｔ：測定可能な最終採血時点における血中濃度
λｚ、ｔ１／２：血中濃度−曲線のｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｈａｓｅに該当する部分のｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｌｏｔで直線回帰分析から得た消失速度定数（λｚ）及びｌｎ（２）／λｚの計算から得た半減期（ｔ１／２）
【００６１】
前記安全性および薬動学評価の結果の考察により、前記ピラゾロピリミジノン化合物の単独投与（Ｂグループ）に比べて、タムスロシンと前記ピラゾロピリミジノン化合物の併用投与（Ｄグループ）が臨床的に有意な安全性の変化や薬動学評価の結果の変化を生じさせないことが分かる。
【００６２】
＜実施例５＞安全性の確認試験２
満１９才以上５０才以下の健康な男性被験者９人を対象として、無作為の割当表によって３群に分けて、シロドシンまたは偽薬、そして化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物を含む試験薬または偽薬を組み合わせて投与し、シロドシンおよび化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物の併用投与時に安全性に及ぼす影響を単独投与時と比較して評価した。
【００６３】
安全性の評価は、大きく、バイタルサイン測定（座位血圧、脈拍数、体温）並びに臨床実験室検査、および心電図、自／他覚症状などの異常反応を測定観察することによって行われ、薬剤の相互作用がピラゾロピリミジノン化合物の薬動学的特性に及ぼす影響を共に観察して、その結果を各々表６および表７に示した。
【００６４】
【表６】
2010540621.tif 000009
【００６５】
Ａグループ：偽薬＋化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物
Ｂグループ：偽薬＋シロドシン
Ｃグループ：シロドシン＋化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物
ＣＶ（変位係数）：標準偏差を平均値で割って百分率で示した数値
【００６６】
仰臥位バイタルサインを比較した臨床試験の結果、シロドシンおよび化学式(I)のピラゾロピリミジノン化合物の併用投与時に、シロドシンの単独投与に比べて、収縮期および拡張期の血圧の平均において、臨床的に有意な血圧の降下は観察されなかった。
【００６７】
【表７】
2010540621.tif 000010
【００６８】
Ｔｍａｘ：投薬後の最高血中濃度到達時間
Ｃｍａｘ：投薬後の最高血中濃度
ＡＵＣｉｎｆ：無限大時間まで外挿して計算した血中濃度−時間曲線下の面積、ＡＵＣｉｎｆ＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ
ＡＵＣｌａｓｔ：測定可能な最終採血時点までｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ方法で計算した血中濃度−時間曲線下の面積、血中濃度上昇区間はｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ、血中濃度減少区間はｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ合算によって計算した。ＬＬＯＱ未満の濃度値は除外して計算した。
Ｃｌａｓｔ：測定可能な最終採血時点における血中濃度
【００６９】
薬動学評価の結果、シロドシンとの併用投与によるＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、およびＴｍａｘの有意な変化は観察されなかった。したがって、前記の安全性および薬動学評価の結果を考察する時、シロドシンまたは前記ピラゾロピリミジノン化合物の単独投与に比べて、シロドシンおよび前記ピラゾロピリミジノン化合物の併用投与が臨床的に有意な安全性の変化や薬動学評価の結果の変化を生じさせないことが分かる。
【国際調査報告】
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