(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：  【化１】2010504316.tif 000037の化合物、それらを製造するための方法および中間体、ムスカリン様アンタゴニストとしてのそれらの使用ならびにそれらを含有する薬剤組成物に関する。
2010504316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010504316.tif 000035
［式中、
Ｒ1は、ＣＮまたはＣＯＮＨ2であり；
Ｒ2およびＲ3はメチルであるか、またはＲ2およびＲ3はまた、それらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成し得；
Ｘは、ＮＨまたはＳであり；
ｐは、０または１であり；
Ａ1は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびＯＨで場合によって置換されるフェニルから独立して選択される１、２または３個の基で場合によって置換されるフェニル；
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＣＦ3および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立して選択される１または２個の基で場合によって置換されるナフチル；
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９または１０員の二環式芳香族複素環式基（該複素環式基はＯＲ4、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびハロから選択される１または２個の置換基で場合によって置換される）
から選択され；
Ｒ4は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである］
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＣＯＮＨ2である請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
ｐが０であり、かつＸがＳである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｐが１であり、かつＸがＮＨである請求項１または２に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１〜３個の基で場合によって置換されるフェニルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ａ1が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１〜２個の基で場合によって置換されるフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ａ1が、Ｆ、ＣｌおよびＯＨから独立して選択される１〜２個の基で場合によって置換されるフェニルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
化合物が、
５−（３−ベンジルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−（３−ベンジルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド、および
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
から選択される請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
少なくとも有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する薬学的組成物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下：
−慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
−あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはＣＯＰＤと関連するもしくは関連しない呼吸困難を含むＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過敏性の憎悪および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性気道疾患、
−あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性もしくは連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
−あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ介在性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫もしくはウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
−急性肺傷害、
−あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する薬物を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
Ｍ３アンタゴニストを用いてヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を用いて該哺乳動物を治療することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、以下：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）充血除去使用のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）短時間または長時間作用型β2アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的な、および選択的な、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の調節剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｓｙｋキナーゼ阻害剤またはＪＡＫキナーゼ阻害剤のようなサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＤＰ１、ＤＰ２またはＣＲＴＨ２アンタゴニストのようなプロスタグランジンアンタゴニスト、
（ａａ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｂｂ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、および
（ｃｃ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
から選択される他の治療薬との組み合わせ。
【請求項１５】
式：
【化２】
2010504316.tif 000036
［式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について記載される通りであり、そしてＰＧ’は、フタルイミドまたはベンジルのような適切なアミン保護基である］
の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2010504316.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ1、Ｘおよびｐは下記の意味を有する）の化合物、ならびにこのような誘導体を製造するための方法および中間体、このような誘導体を含有する組成物およびこのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コリン作動性ムスカリン様受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーであり、５つのサブタイプＭ1〜Ｍ5にさらに分類される。ムスカリン様受容体サブタイプは、体内で広く、かつ特異的に発現される。５つのサブタイプ全てで、遺伝子がクローニングされており、これらのうち、Ｍ1、Ｍ2およびＭ3受容体は、動物およびヒト組織において広く薬理学的に特徴づけされている。Ｍ1受容体は、脳（皮質および海馬）、腺、ならびに交感神経および副交感神経の神経節で発現される。Ｍ2受容体は、心臓、後脳、平滑筋および自律神経系のシナプスで発現される。Ｍ3受容体は、脳、腺および平滑筋で発現される。気道では、Ｍ3受容体の刺激が、気道平滑筋の収縮を引き起こし、気管支収縮をもたらす一方で、唾液腺では、Ｍ3受容体刺激は、体液および粘液分泌を増大させて、唾液分泌を高める。平滑筋で発現されるＭ2受容体は、収縮促進性（ｐｒｏ−ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ）であると理解されている一方で、シナプス前Ｍ2受容体は、副交感神経からのアセチルコリン放出を調節する。心臓で発現されるＭ2受容体の刺激は、徐脈を生じさせる。
【０００３】
短時間および長時間作用型ムスカリン様アンタゴニストは、喘息およびＣＯＰＤの管理に使用されている；これらとしては、短時間作用薬Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）（臭化イプラトロピウム）およびＯｘｉｖｅｎｔ（登録商標）（臭化オキシトロピウム）ならびに長時間作用薬Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）（臭化チオトロピウム）が挙げられる。これらの化合物は、吸入投与後に気管支拡張をもたらす。スパイロメトリ値における改善に加えて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）での抗ムスカリンの使用は、健康状態および生活の質スコアの改善に関連する。体内におけるムスカリン様受容体の幅広い分布の結果として、ムスカリン様アンタゴニストに対する著しい全身的暴露は、口腔乾燥症、便秘、散瞳、尿閉（全て、主にＭ3受容体の遮断を介して仲介される）および頻脈（Ｍ2受容体の遮断により仲介される）のような作用に関連する。現在臨床的に使用されている非選択的ムスカリン様アンタゴニストの治療用量の吸入投与後に一般に報告される副作用は、口腔乾燥症であり、これは、強度においては軽度であるとのみ報告されているが、このことが、投与する吸入薬の用量を制限している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０９４８９６４Ａ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、例えば効力、薬物動態または作用の持続時間に関して適切な薬理学的プロファイルを有する改良されたＭ3受容体アンタゴニストが未だ必要とされている。このことに関連して、本発明は、新規のＭ3受容体アンタゴニストに関する。特に、吸入経路による投与に適した薬理学的プロファイルを有するＭ3受容体アンタゴニストが必要とされている。
【０００６】
科学文献には、ムスカリン様受容体アンタゴニスト活性を有する多くの化合物が開示されている。特許文献１には、式：
【化２】
2010504316.tif 000004
（ここで、Ｒは、水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す）の化合物が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2010504316.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、ＣＮまたはＣＯＮＨ2であり；
Ｒ2およびＲ3はメチルであるか、またはＲ2およびＲ3はまた、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成し得；
Ｘは、ＮＨまたはＳであり；
ｐは、０または１であり；
Ａ1は、
ａ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびＯＨで場合によって置換されるフェニルから独立して選択される１、２または３個の基で場合によって置換されるフェニル；
ｂ）ハロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ4、ＳＲ4、ＯＣＦ3および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立して選択される１または２個の基で場合によって置換されるナフチル；
ｃ）Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９または１０員の二環式芳香族複素環式基（該複素環式基はＯＲ4、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびハロから選択される１または２個の置換基で場合によって置換される）
から選択され；
Ｒ4は、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである］
の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００８】
本明細書中上記の一般式（Ｉ）において、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基を示す。このことはまた、これらが置換基を有するか、または例えばＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基などにおいて、他の基の置換基として生じている場合にもあてはまる。適切な（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。適切なＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【０００９】
Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９または１０員の二環式芳香族複素環式基の例としては、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびベンゾイソチアジアゾリルが挙げられる。
【００１０】
好ましい９または１０員の二環式芳香族複素環式基は、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキノリルおよびキノリルである。ベンゾオキサゾリルが、特に好ましい。
【００１１】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を示す。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
上記式（Ｉ）化合物およびそれらの製造に有用な中間体において、以下の定義が好ましい：
好ましくは、Ｒ1は、ＣＯＮＨ2である。好ましくは、Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3である。好ましくは、Ａ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１〜３個の基で場合によって置換されるフェニルである。より好ましくは、Ａ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3およびＣＨ3から独立して選択される１〜２個の基で場合によって置換されるフェニルである。なおより好ましくは、Ａ1は、Ｆ、ＣｌおよびＯＨから独立して選択される１〜２個の基で場合によって置換されるフェニルである。好ましくは、Ｒ2およびＲ3は、メチルである。好ましい実施形態において、ｐは０であり、かつＸはＳである。別の好ましい実施形態において、ｐは１であり、かつＸはＮＨである。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、以下：
５−（３−ベンジルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−（３−ベンジルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル；
５−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド；
５−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド、および
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、およびそれらの製造に有用な中間体に関する。特に、本発明は、中間体（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）：
【化４】
2010504316.tif 000006
（式中、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の化合物について定義される通りであり、そしてＰＧ’はフタルイミドまたはベンジルのような適切なアミン保護基であり、そしてフタルイミドが好ましい）に関する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、様々な方法で製造され得る。下記の経路は、これらの化合物を製造するそのような方法の１つを説明しているが、当業者は、他の経路も同様に実施可能であることよく理解する。
【００１６】
スキーム１
【化５】
2010504316.tif 000007
【００１７】
Ｒ5はＨまたはＰＧである。ＰＧは適切な保護基である。
Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｐおよびＡ1は式（Ｉ）の化合物について定義される通りである。ＬＧはメシレートまたはトシレートのような適切な脱離基を表し、メシレートが好ましい。
【００１８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００３０３７３２７、８３頁に記載されるように製造され得、ここで、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような保護基を表し、そしてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の方法に従って製造され得る：
【化６】
2010504316.tif 000008
【００１９】
式（ＩＩＩｃ）の化合物は市販されているか、または文献において公知である。工程（ｖｉ）−ジクロロメタンのような適切な溶媒中、低温で２時間、化合物（ＩＩＩｃ）とイソシアン酸クロロスルホニル、ギ酸およびピリジンとの反応により、式（ＩＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｃ）の化合物から製造し得る。典型的な条件は、ジクロロメタン中、低温で２時間、化合物（ＩＩＩｃ）（１．０当量）、イソシアン酸クロロスルホニル（１．５当量）、ギ酸（１．５当量）およびピリジン（１．５当量）を含む。
工程（ｖｉｉ）−ジクロロメタンのような適切な溶媒中、室温で最長２４時間、化合物（ＩＩＩｂ）と酸化マグネシウム、ヨードベンゼンジアセテートおよび酢酸ロジウム二量体との反応により、式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の化合物から製造し得る。典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１８時間、化合物（ＩＩＩｂ）（１．０当量）、二酸化マグネシウム（２．３当量）、ヨードベンゼンジアセテート（１．１当量）および酢酸ロジウム二量体（０．０２当量）の反応を含む。
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載される条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような適切な保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが好ましい）の取り込みにより、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）の化合物の化合物から製造し得る。典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で３時間、化合物（ＩＩＩａ）（１．０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２当量）、トリエチルアミン（２．０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）の反応を含む。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は市販されている。工程（ｉ）−
１）カリウムｔｅｒｔブトキシドまたは水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキドのような適切な溶媒中、周囲条件下または高温で、最長１８時間の化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応
２）Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるように、ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中４Ｎ  塩酸のような適切な条件を使用する保護基の除去（使用されている場合）、または触媒パラジウムの存在下での水素化
により、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物から製造し得る。
典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、周囲条件下、最長１８時間の化合物（ＩＩ）（１．２当量）、化合物（ＩＩＩ）（１．０当量）およびカリウムｔｅｒｔブトキシド（１．２当量）、続くジオキサン中４Ｎ  塩酸での処理を含む。
式（Ｖ）の化合物は市販されている。
【００２１】
工程（ｉｉ）−
メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒中、高温で最長４８時間の化合物（ＩＶ）による化合物（Ｖ）の求核付加反応、続くインサイチュ閉環により複素環形成を達成することができる
により、式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物から製造し得る。
典型的な条件は、メタノール中、高温で最長４８時間の化合物（ＩＶ）（１．０当量）および化合物（Ｖ）（１．１当量）を含む。
【００２２】
工程（ｉｉｉ）−
ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミンまたはピリジンのような適切な塩基の存在下、場合によって、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中、低温で１〜２時間、化合物（ＶＩ）と塩化メシル／無水物（mesyl chloride/anhydride）または塩化トシルとの反応によるメシレート基またはトシレート基のような適切な脱離基（ＬＧ）の導入
により、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物から製造し得る。
典型的な条件は、ピリジン中、低温で１〜２時間までの化合物（ＶＩ）（１．０当量）および塩化メシル（３当量）を含む。
【００２３】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているか、文献から公知であるか、またはそれらは当業者によって容易に製造することができる。
【００２４】
工程（ｉｖ）−
場合により、化合物（ＶＩＩＩ）の炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムのような適切な塩基での処理、続くＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキドのような適切な溶媒中、高温で最長１８時間の化合物（ＶＩＩ）との反応
により、式（Ｉａ）の化合物を一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から製造することができる。典型的な条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高温で最長１８時間の化合物（ＶＩＩ）（１．０当量）、炭酸セシウム（３．０当量）および化合物（ＶＩＩＩ）（３．０当量）を含む。
【００２５】
さらなる実施形態において、工程（ｖ）−
３−メチル−３−ペンタノール中、高温で最長２４時間の、過剰量の水酸化カリウムでの化合物（Ｉａ）の加水分解により、式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉａ）の化合物から製造し得る。典型的な条件は、３−メチル−３−ペンタノール中、高温で最長２４時間の化合物（Ｉａ）（１．０当量）および水酸化カリウム（２０当量）を含む。
【００２６】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物はスキーム２に記載されるように製造できる。
【００２７】
スキーム２
【化７】
2010504316.tif 000009
【００２８】
Ｒ2およびＲ3はメチルを表す。ＰＧはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような適切なカルボキシ保護基であり、そして典型的にはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２９】
式（ＶＩｆ）の化合物は市販されている。式（ＶＩｅ）の化合物は市販されているか、またはそれらの製造方法は文献から公知である。
【００３０】
工程（ｉａ）：
水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのような適切な溶媒中、２５℃〜高温で、６〜２４時間、化合物（ＶＩｆ）を化合物（ＶＩｅ）で処理する
により、式（ＶＩｄ）の化合物を式（ＶＩｆ）および（ＶＩｅ）の化合物から製造し得る。
典型的な条件は、ｔｅｒｔ−ブタノール中、２５〜６０℃の温度で、最長２４時間の化合物（ＶＩｆ）（１．０当量）、水酸化カリウム（０．０５当量）および化合物（ＶＩｅ）（１．０当量）を含む。
工程（ｉｉａ）により、式（ＶＩｃ）の化合物を式（ＶＩｄ）の化合物から製造し得る。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるような標準的な方法論を使用して、化合物（ＶＩｄ）の脱保護を達成し得る。ＰＧがｔｅｒｔブチルである場合、典型的な条件は、塩酸（ジオキサン中４Ｍ）の存在下、室温で最長１８時間の化合物（ＶＩｄ）（１．０当量）を含む。
式（ＶＩａ）の化合物は市販されている。工程（ｉｉｉａ）：
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような適切なカップリング試薬の存在下、場合によって１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような触媒の存在下、および場合によってＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中、周囲条件下、１〜４８時間の（ＶＩｃ）と（ＶＩａ）とのカップリング
により、式（ＶＩｂ）の化合物を式（ＶＩｃ）および（ＶＩａ）の化合物から製造し得る。
典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１８時間の化合物（ＶＩｃ）（１．０当量）、化合物（ＶＩａ）（１．０当量）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０〜１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０〜１．２当量）およびトリエチルアミン（１．０〜２．０当量）を含む。
【００３１】
Ｄｅｎｔｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９９，１，５５）の方法と同様にして、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩｂ）の化合物から製造することができる；化合物（ＶＩｂ）を、通常、塩化チタン（ＩＶ）または塩化ジルコニウム（ＩＶ）のような適切なルイス酸で予め活性化させ、次いでテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中、−７８℃〜２５℃の温度で１〜１８時間、過剰量のＭｅＭｇＣｌまたはＭｅＭｇＢｒのような適切な有機金属試薬で処理する。典型的な条件は、テトラヒドロフラン中、−３０℃で４〜８時間の化合物（ＶＩｂ）（１．０当量）、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（２当量）およびＭｅＭｇＣｌ（９．０当量）を含む。
【００３２】
代替の式（Ｉ）の化合物をスキーム３に記載されるように製造し得る。
【００３３】
スキーム３
【化８】
2010504316.tif 000010
【００３４】
ＬＧは、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基を表し、そしてメシレートが好ましい。ＸはＮＨであり、かつｐは１である。ＰＧ’はフタルイミドまたはベンジルのような適切なアミン保護基を表し、そしてフタルイミドが好ましい。
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載されるように製造される。工程（ｉｖ）のもとで、ＰＧ’で適切に保護したアンモニアと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物から製造し得る。ＰＧ’がフタルイミドである場合、典型的な条件は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、高温で２時間の化合物（ＶＩＩ）（１．０当量）とフタルイミド（１．０当量）および炭酸セシウムのような適切な塩基（２．０当量）との反応を含む。
【００３５】
工程（ｉｘ）；
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるように、ヒドラジン水和物のような適切な条件を使用するか、または触媒パラジウムの存在下での水素化を使用する、
による保護基の脱離によって、式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造し得る。ＰＧ’がフタルイミドである場合、典型的な条件は、エタノールのような適切な溶媒中、高温で１時間の化合物（ＶＩＩＩ）（１．０当量）とヒドラジン水和物（１０．０当量）との反応を含む。スキーム１に記載されるように、工程（ｖ）により、式（Ｘ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物から製造する。式（ＸＩ）の化合物は市販されているか、文献で公知である。工程（ｘ）−酢酸のような酸の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を使用する還元的アミノ化により、式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｘ）の化合物および式（ＸＩ）の化合物から製造する。典型的な条件は、ジクロロメタン中、室温で１時間の化合物（Ｘ）（１．０当量）と化合物（ＸＩ）（２当量）および酢酸（１滴）との反応、続く、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）の添加および室温でさらに１８時間の反応を含む。さらなる例において、工程（ｘ）により、式（Ｉａ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物および式（ＸＩ）の化合物から製造する。
式（Ｉ）のさらなる例において、Ａ1が場合により置換されたメトキシフェニルを表す場合、基質を脱アルキル化して、対応するフェノールを得ることが望ましい。この方法の典型的な条件は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、低温で、１〜１８時間の化合物（Ｉ）（１．０当量）および１Ｍ  三臭化ホウ素（１〜４当量）を含む。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、その酸付加塩および塩基塩を包含する。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。
【００３７】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。
【００３８】
酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を、形成してもよい。
【００３９】
適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  ＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照のこと。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、３つの方法の１つまたはそれ以上の方法により製造され得る：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる方法；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。３つの反応は全て、通常、溶液中で実施される。得られた塩を沈殿させ、そして濾過により集め得るか、または溶媒をエバポレートすることにより回収し得る。得られた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から、ほとんどイオン化まで変動し得る。
【００４１】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶に至る一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いており、そして温度に依存して、固体または液体の物理的特性を示し得る状態をいう。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示す一方で、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）により特徴付けられる。用語「結晶」とは、物質が、分子レベルで規則的に秩序付けられた内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固体相をいう。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すであろうが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）により特徴付けられる。
【００４２】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」とは、本明細書において、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語「水和物」とは、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００４３】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、分離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである−Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ  によるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９５）を参照のこと。分離部位水和物は、有機分子の介在により、水分子が相互の直接的な接触から隔てられているものである。チャネル水和物では、水分子は他の水分子に隣接する格子チャネルに存在する。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合する。
【００４４】
溶媒または水がしっかりと結合している場合、複合体は、湿度とは無関係な、明確な化学量論を有するであろう。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。このようなケースにおいて、非化学量論が標準となる。
【００４５】
薬物および少なくとも１つの他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、クラスレート化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用を介して一緒に結合している中性分子成分の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、共結晶を製造し得る−Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，１７，１８８９〜１８９６（２００４）を参照のこと。多成分複合体の一般的総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９〜１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照のこと。
【００４６】
本発明の化合物はまた、適切な条件に付した場合、中間状態（中間相または液晶）で存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として生じる中間相性（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、「サーモトロピック」と記載され、そして水または別の溶媒のような第２の成分を添加すると生じる中間相性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、そしてイオン性（−ＣＯＯ-Ｎａ+、−ＣＯＯ-Ｋ+または−ＳＯ3-Ｎａ+のような）または非イオン性（−Ｎ-Ｎ+（ＣＨ3）3）の極性ヘッド基を有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照のこと。
【００４７】
以下の式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶、ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を含む。
【００４８】
本発明の化合物は、上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物を含み、これらは以下で定義されるような全ての多形体および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）ならびに同位体標識した式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４９】
上記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。従って、それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、または有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内にまたは身体上に投与された場合、例えば、加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出され得る。
【００５０】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者に公知である特定の部分に置き換えることにより、本発明に従うプロドラッグを製造し得る。
【００５１】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能性（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能性の水素が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルで置き換えられている化合物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能性（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば式（Ｉ）の化合物のアルコール官能性の水素が（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチルで置き換えられている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能性（−ＮＨ2または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば場合によって式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルで置き換えられている化合物が挙げられる。
【００５２】
前述の例に従う置換基のさらなる例および他の種類のプロドラッグの例は、前述の参照文献中に見出され得る。
【００５３】
さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【００５４】
式Ｉの化合物の代謝物、即ち薬物が投与された際に生体内で形成される化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝物のいくつかの例としては、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1または−ＮＨＲ2）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ1→−ＮＨ2）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→ＣＯＯＨ）が挙げられる。
【００５５】
１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が起り得る。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である場合、互変異性体の異性（互変異性）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性の形態または芳香族部分を含有する化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。従って、単一化合物が、２種以上の異性体を示し得ることとなる。２種以上の異性を示す化合物およびそれらの１種またはそれ以上の混合物を含む、式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形態全てが、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニン塩もまた含まれる。
【００５６】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られた慣用技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶により分離し得る。
【００５７】
個々の鏡像異性体を製造／単離するための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００５８】
代替的には、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸のような塩基または酸と反応させ得る。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離し、そしてジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られた手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換し得る。
【００５９】
炭化水素、典型的には、０〜５０体積％、典型的には２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体的に富化した形態で得ることができる。溶離液の濃縮により富化化合物を得る。任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が起り得る。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含む１つの均一形態の結晶を生成する上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第二のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含み２つの形態の結晶を等モル量で生成するラセミ混合物または集合体である。
【００６０】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来技術により分離できる−例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照のこと。
【００６１】
本発明は、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然で優勢である原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられている、全ての薬学的に受容可能な同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６２】
本発明の化合物中に含まれるのに適切な同位体の例としては、2Ｈおよび3Ｈのような水素の同位体、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃのような炭素の同位体、36Ｃｌのような塩素の同位体、18Ｆのようなフッ素の同位体、123Ｉおよび125Ｉのようなヨウ素の同位体、13Ｎおよび15Ｎのような窒素の同位体、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏのような酸素の同位体、32Ｐのようなリンの同位体ならびに35Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。
【００６３】
特定の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃは、それらの導入の容易さおよび素早い検出手段から見て、この目的のために特に有用である。
【００６４】
ジュウテリウム、即ち2Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の減少から生ずる一定の治療的利点をもたらし得、従って状況次第では好ましいことがある。
【００６５】
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００６６】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に当業者に公知の従来技術により、または以前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する後記の実施例および製造に記載した方法と同様の方法により、製造することができる。
【００６７】
本発明の薬学的に受容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換され得る、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、提案された適応症を治療するために最も適切な投与形態および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性（全ｐＨでの）、浸透性などのその生物薬剤学的特性について評価されるべきである。
【００６９】
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶または非晶質製品として投与され得る。これらは、沈殿法、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法により、例えば固形プラグ（solid plug）、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用し得る。
【００７０】
化合物は、単独で、または１種またはそれ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種またはそれ以上の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせて投与され得る。一般に、化合物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な添加剤と共に製剤として投与することになる。用語「添加剤」とは、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書中で使用される。添加剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する添加剤の作用ならびに投与形態の性質のような要因に大きく依存する。
【００７１】
本発明の化合物を送達するのに適した薬剤組成物およびそれらの製造方法は、当業者には容易に明らかである。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出され得る。
【００７２】
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与には、化合物を胃腸管に入れるような嚥下、および／または化合物を口から直接血流に入れるバッカル、舌もしくは舌下投与が含まれ得る。
【００７３】
経口投与に適した製剤としては、錠剤のような固体、半固体および液体系；マルチ粒子またはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；トローチ剤（液体充填を含む）；チュー剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；急速分散投与形態；フィルム剤；オブル剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー剤；およびバッカル／粘膜接着パッチが挙げられる。
【００７４】
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填物として使用でき、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１種またはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含有する。液体製剤はまた、例えば、サシェからの固体を再調製することにより調製し得る。
【００７５】
本発明の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  ＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている投与形態のような速溶性、速崩壊性の投与形態で使用し得る。
【００７６】
錠剤投与形態のために、用量に応じて、薬物は、投与形態の１質量％〜８０質量％、より典型的には投与形態の５質量％〜６０質量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低アルキル置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、投与形態の１質量％〜２５質量％、好ましくは５質量％〜２０質量％を構成する。
【００７７】
一般的に、結合剤は、錠剤製剤に粘着性を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような賦形剤を含有し得る。
【００７８】
錠剤はまた、場合によって、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０のような界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含有し得る。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２質量％〜５質量％を構成し得、そして流動促進剤は、錠剤の０．２質量％〜１質量％を構成し得る。
【００７９】
一般に、錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５質量％〜１０質量％、好ましくは０．５質量％〜３質量％を構成する。
【００８０】
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤および味マスキング剤が挙げられる。
【００８１】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０質量％〜約９０質量％の結合剤、約０質量％〜約８５質量％の賦形剤、約２質量％〜約１０質量％の崩壊剤および約０．２５質量％〜約１０質量％の滑沢剤を含有する。
【００８２】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形し得る。代替的には、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿潤−、乾燥−もしくは溶融−顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後打錠する。最終製剤は、１つまたはそれ以上の層を含んでもよく、そして被覆されていても、被覆されていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入してもよい。
【００８３】
錠剤の製剤は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）で論じられている。
【００８４】
ヒトまたは獣医学的に使用するための消耗性経口フィルムは、典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であり得、そして典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含有する。製剤のいくつかの成分が、２以上の機能を果たし得る。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であり得る。水溶性化合物は典型的には溶質の１質量％〜８０質量％、より典型的には２０質量％〜５０質量％を構成する。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質の８８質量％までを構成し得る。代替的には、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であり得る。
【００８６】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択され得、典型的には、０．０１〜９９質量％の範囲、より典型的には、３０〜８０質量％の範囲で存在する。
【００８７】
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤およびフレーバーエンハンサー（flavour enhancer）、保存剤、唾液刺激剤、清涼剤（cooling agent）、共溶媒（co-solvent）（油を含む）、エモリエント剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が挙げられる。
【００８８】
本発明のフィルム剤は、典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙上に塗った薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル乾燥機、典型的には複合コータードライヤー（combined coater dryer）で、または凍結乾燥または真空化（vacuuming）により行うことができる。
【００８９】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または調節放出するように製剤し得る。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【００９０】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液ならびに浸透圧性および被覆粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ  によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ  ００／３５２９８に記載されている。
【００９１】
本発明の化合物はまた、血流内に、筋肉内にまたは内部器官内に直接投与され得る。非経口投与に適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適したデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）注射器、針なし注射器および注入技術が挙げられる。
【００９２】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９）のような添加剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途のために、これらはより適切には、無菌の非水溶液として、または滅菌した発熱物質不含水のような適切なビヒクルと共に使用予定の乾燥形態として製剤化され得る。
【００９３】
例えば、凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準的な製薬技術を使用して容易に達成され得る。
【００９４】
非経口液剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性を、溶解性向上剤の導入のような適切な製剤技術を使用することにより高めてもよい。
【００９５】
非経口投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤し得る。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。従って、本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の調節放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー性液体として製剤化し得る。このような製剤の例としては、薬物被覆ステントおよび半固体剤ならびに薬物充填ポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む懸濁剤が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮投与され得る。この目的ための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、繊維、絆創膏およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームもまた使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を導入してもよい−例えば、Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  ＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照のこと。
【００９７】
局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオン導入法、フォノホレーシス、ソノホレーシスおよびマイクロニードルまたは針なし（例えば、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔTM、ＢｉｏｊｅｃｔTM  など）注射による送達が挙げられる。
【００９８】
局所投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化し得る。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【００９９】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を使用するか、または使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは霧状ミストを生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザからのエアゾールスプレーとして、または点鼻剤として投与することができる。鼻腔内使用について、散剤は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含有し得る。
【０１００】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えばエタノール、エタノール水溶液、または活性物質の分散、可溶化もしくは持続放出のために適切な代替剤、溶媒としての噴射剤、および場合によって、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸のような界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０１】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適切なサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥のような任意の適切な粉砕方法により達成し得る。
【０１０２】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）またはインサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムのような性能改質剤を含有するように製剤化し得る。ラクトースは、無水であっても、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１０３】
霧状ミストを発生させるために電磁流体力学を使用して、噴霧器で使用するのに適切な溶液製剤は、動作１回当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得、そして作動体積は、１μｌ〜１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有し得る。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替的な溶媒としては、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０４】
メントールおよびレボメントールのような適切な着香剤またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムのような甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加してもよい。
【０１０５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出するように製剤化し得る。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１０６】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合には、投与単位は、定量を送達するバルブにより決定される。本発明に従う単位は、典型的に、式（Ｉ）の化合物の０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する定量または「パフ」を投与するように準備される。全一日用量は、典型的に、０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であり、これを、単回用量で、より通常には、１日全体の分割量で投与し得る。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、吸入により投与するのに特に適している。
【０１０８】
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸または経膣投与され得る。カカオ脂は、従来の坐剤基剤であるが、様々な代替物を必要に応じて使用し得る。
【０１０９】
直腸／経膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化し得る。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、目または耳に、典型的に、等張性の調整した滅菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与され得る。目および耳投与に適切な他の製剤としては、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハー剤、レンズならびにニオソームもしくはリポソームのような粒子または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース）またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ジェランゴム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ））のようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と一緒に組み込み得る。このような製剤をまた、イオントフォレーシスにより送達し得る。目／耳投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化し得る。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を含む。
【０１１１】
いずれかの上記の投与方法で使用するため、それらの溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような溶解性高分子実体と組み合わせてもよい。
【０１１２】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば一般にほとんどの投与形態および投与経路に有用であることが見出されている。包接錯体と非包接複合体の両方を使用し得る。薬物との直接的な複合体化の別法として、シクロデキストリンを補助的添加物、即ち担体、賦形剤または可溶化剤として使用し得る。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが、これらの目的のために最も一般的に使用され、この例は、国際特許出願番号ＷＯ  ９１／１１１７２、ＷＯ  ９４／０２５１８号およびＷＯ  ９８／５５１４８に見出され得る。
【０１１３】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましいので、２種またはそれ以上の薬剤組成物（少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する）を、それらの組成物を同時投与するのに適切なキットの形態で便利に組み合わせ得ることも、本発明の範囲内である。
【０１１４】
従って、本発明のキットは、２種またはそれ以上の別々の薬剤組成物（少なくともそのうちの１種が本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する）ならびに容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（foil packet）のような前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例としては、錠剤、カプセルなどを包装するのに使用される普通のブリスターパックが挙げられる。
【０１１５】
本発明のキットは、異なる投与形態で、例えば、経口的および非経口的に投与するのに、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するのに、または別々の組成物を相互に漸増するのに特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは、典型的に、投与指示を含み、そしていわゆる記憶補助と共に提供され得る。
【０１１６】
ヒト患者への投与のための本発明の化合物の全一日用量は、典型的に、もちろん投与方法に依存するが、０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの全一日用量を必要とし得るが、静脈用量は、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇしか必要としない。全一日用量は、単回用量または分割用量で投与し得、そして医師の判断で、本明細書中に示されている典型的な範囲から外れてもよい。
【０１１７】
これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象（subject）に基づく。医師は、乳児および高齢者のようなこの範囲を外れる体重を有する対象に対する用量を容易に決定することができる。誤解を避けるために、「治療」に関する本明細書中での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０１１８】
哺乳動物全ての生理機能においてムスカリン様受容体は必須の役割を果たすために、式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン様受容体と相互作用する能力を有し、従って、下記でさらに記載するような広範囲の治療用途を有する。
【０１１９】
従って、本発明は、Ｍ３受容体が関与する疾患、障害および状態を治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物をＭ３アンタゴニストで治療する方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導形態もしくは組成物で治療することを含む方法に関する。
【０１２０】
従って、本発明のさらなる側面は、ムスカリン様受容体が関与する疾患、障害および状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導形態もしくは組成物に関する。このような疾患、障害および状態の例としては、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、憩室疾患、乗物酔い、胃潰瘍、腸の放射線検査、ＢＰＨ（良性前立腺過形成）の対症療法、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍、尿失禁（切迫尿失禁、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、急迫性尿失禁、過活動膀胱、夜間頻尿および下部尿路症状を含む）、毛様体筋麻痺、散瞳、パーキンソン病が挙げられる。
【０１２１】
さらに具体的に言うと、本発明はまた、以下：
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはＣＯＰＤと関連するもしくは関連しない呼吸困難を含むＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過敏性の憎悪および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性気道疾患
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎（ａｃｕｔｅ  ｌａｒｙｎｇｏｔｒａｃｈｅａｌ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、アラキジン酸性気管支炎（ａｒａｃｈｉｄｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎（ｄｒｙ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、ブドウ球菌性もしくは連鎖球菌性気管支炎、および小胞性気管支炎（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫もしくはウイルス感染に起因する感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群（ｗｈｅｅｚｙ  ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｙｔｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・急性肺傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管気管支拡張症（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害または状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０１２２】
とりわけ、本発明はまた、ＣＯＰＤまたは喘息の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導形態もしくは組成物に関する。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導形態もしくは組成物と組み合わせて使用し得る他の治療薬の適した例としては、以下：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）充血除去使用のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）短時間または長時間作用型β2アゴニスト、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的な、および選択的な、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤の両方であるＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路の調節剤、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ｓｙｋキナーゼ阻害剤またはＪＡＫキナーゼ阻害剤のようなサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＤＰ１、ＤＰ２またはＣＲＴＨ２アンタゴニストのようなプロスタグラン
ジンアンタゴニスト、
（ａａ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｂｂ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、および
（ｃｃ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物と：
−Ｈ３アンタゴニスト、
−β2アゴニスト、
−ＰＤＥ４阻害剤、
−ステロイド、特にグルココルチコステロイド、
−アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼのようなサイトカインシグナル伝達経路の調節剤または
−ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4およびＬＴＥ4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）との組合せが好ましい。
【０１２５】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物と：
−グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾンを含む全身性副作用の低い吸入グルココルチコステロイド、または
−特にサルブタモール、テルブタリン、バンブテロール、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ツロブテロールおよびそれらの塩を含むβ２アゴニスト、との組合せがさらに好ましい。
【０１２６】
次の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を説明する：
製造１
５−アミノ−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【化９】
2010504316.tif 000011
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−１，２，３−オキサチアジナン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド［（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＷＯ２００３０３７３２７、ｐ８３］をジフェニルアセトニトリル（３４９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加し、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を塩酸（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、そして４０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８  アンモニア、９０：１０：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７７％の収率で無色の油状物として表題化合物（３２４ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２７】
製造２
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンニトリル
【化１０】
2010504316.tif 000012
メタノール（５０ｍＬ）中の（＋／−）−エピクロロヒドリン（１．４７ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）および製造１の生成物（４．７４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８  アンモニア、１００：０：０〜９５：５：０．５で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０％の収率で淡黄色油状物として表題化合物（２．８６ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２８】
製造３
１−（４−シアノ−１，１−ジメチル−４，４−ジフェニルブチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
【化１１】
2010504316.tif 000013
メタンスルホニルクロリド（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却した製造２の生成物（４．８２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２時間撹拌し、０℃まで温め、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８  アンモニア（９０／１０／１）２：１で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、８１％収率で黄色の油状物として表題化合物（４．８０ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．００−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１２９】
製造４
５−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【化１２】
2010504316.tif 000014
製造３の生成物（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、そしてフタルイミド（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。さらに精製することなく、生成物を次の工程に使用した。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３０】
製造５
５−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【化１３】
2010504316.tif 000015
製造４の生成物（〜６．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン水和物（３．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８  アンモニア、９５：５：０．５〜９０：１０：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、８６％収率で無色の油状物として表題化合物（１．７３ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：０．８２（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３１】
製造６
５−（３−アミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化１４】
2010504316.tif 000016
製造５の生成物（１．２４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を３−メチル−３−ペンタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして粉末水酸化カリウム（４．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８  アンモニア、９０：１０：１〜８０：２０：２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、８６％収率で無色の油状物として表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ），１．０９−１．１８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．６４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ
３５２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３２】
実施例１
５−（３−ベンジルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【化１５】
2010504316.tif 000017
製造３の生成物（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてベンジルアミン（５０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８  アンモニア（９０／１０／１）９５：５〜５０：５０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２４％収率で無色の油状物として表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９３（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３３】
実施例２
５−（３−ベンジルアミノ−アゼチジン−１−イル）−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化１６】
2010504316.tif 000018
実施例１の生成物（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして粉末水酸化カリウム（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで水酸化カリウム（５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をさらに添加した。１２０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８  アンモニア（９０／１０／１）９５：５〜５０：５０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、９２％収率で無色の油状物として表題化合物（２３ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｓ，６Ｈ），１．１０−１．１８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３４】
実施例３
５−［３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化１７】
2010504316.tif 000019
製造６の生成物（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷酢酸を１滴添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８  アンモニア（９０／１０／１）６６：３３〜０：１００で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２７％収率で無色の発泡体として表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．４８−５．６４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３５】
実施例４
５−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化１８】
2010504316.tif 000020
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、５０％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），５．４３−５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３６】
実施例５
５−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化１９】
2010504316.tif 000021
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、３７％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１．２７（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．３８（ｍ，７Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３７】
実施例６
５−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２０】
2010504316.tif 000022
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、５４％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：０．９５（ｓ，６Ｈ），１．０６−１．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３８】
実施例７
５−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【化２１】
2010504316.tif 000023
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造５の生成物および５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、６３％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１３９】
実施例８
５−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【化２２】
2010504316.tif 000024
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造５の生成物および５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、６７％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４０】
実施例９
５−［３−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２３】
2010504316.tif 000025
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、２３％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｓ，６Ｈ），１．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），５．４９−５．５８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４１】
実施例１０
５−［３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２４】
2010504316.tif 000026
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，９，６７７）から、１１％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｓ，６Ｈ），１．１２−１．１９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），５．５６−５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４２】
実施例１１
５−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２５】
2010504316.tif 000027
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および４−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドから、５４％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｓ，６Ｈ），１．０７−１．１８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．４５−５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４３】
実施例１２
５−［３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２６】
2010504316.tif 000028
実施例１１の生成物（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして三臭化ホウ素（２．３７ｍＬ、２．３７ｍｍｏＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を放置し１５℃まで２時間かけて温めた。反応物を水（５ｍＬ）および０．８８  アンモニア（１５ｍＬ）でクエンチし、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８  アンモニア  １００：０：０〜８０：２０：２で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次いでアセトニトリル中０．０５％ジエチルアミン：０．０５％  ジエチルアミン水溶液５：９５〜１００：０で溶離する逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、１１％収率で無色の固体として表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４４】
実施例１３
５−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサンニトリル
【化２７】
2010504316.tif 000029
製造３の生成物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そして３−メトキシチオフェノール（９８μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８  アンモニア（９０／１０／１）１００：０〜１：５で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、６６％収率で無色の固体として表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４５】
実施例１４
５−［３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２８】
2010504316.tif 000030
実施例１３の生成物（２２０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を３−メチル−３−ペンタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして粉末水酸化カリウム（５３５ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮し、９６％収率で無色の油状物として表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｓ，６Ｈ），１．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ），５．４８−５．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４６】
実施例１５
５−［３−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化２９】
2010504316.tif 000031
実施例１４の生成物（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そして三臭化ホウ素（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を添加した。反応混合物を放置し５℃まで２時間かけて温めた。−１０℃まで冷却した後、三臭化ホウ素（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして反応混合物を放置し４５分かけて５℃まで徐々に温めた。反応物をチオフェノール（４７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、次いで０．８８  アンモニア（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で処理し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。ペンタン：酢酸エチル／メタノール／０．８８  アンモニア（９０／１０／１）１００：０〜４０：６０で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、９２％収率で無色の発泡体として表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（ｓ，６Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．７５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．６７−５．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．６０−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４７】
実施例１６
５−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化３０】
2010504316.tif 000032
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから、２３％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），５．５３−５．６０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４８】
実施例１７
５−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニル−ヘキサン酸アミド
【化３１】
2010504316.tif 000033
実施例３に記載される方法と類似の方法を使用して、製造６の生成物および４−ヒドロキシベンズアルデヒドから、２１％収率で無色の油状物として表題化合物を製造した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（ｓ，６Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），５．５６−５．６３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４９】
効力アッセイ
Ｍ3効力を、ＮＦＡＴ−βラクタマーゼ遺伝子でトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞で測定した。ヒトムスカリン様Ｍ3受容体を組み換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、ＮＦＡＴ＿β−Ｌａｃ＿Ｚｅｏプラスミドでトランスフェクションした。２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ３２４３０−０２７）が補充された、１０％  ＦＣＳ（ウシ胎仔血清；Ｓｉｇｍａ  Ｆ−７５２４）、１ｎＭ  ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ−８６３６）、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１１４０−０３５）および２００μｇ／ｍｌ  Ｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｒ２５０−０１）を含有する、Ｇｌｕｔａｍａｘ−１を有するＤＭＥＭ中で、細胞を増殖させた。
【０１５０】
ｈＭ3β−Ｌａｃアッセイプロトコル
５％  ＣＯ2を含有する雰囲気中、３７℃で５分間、細胞と共にインキュベーションした酵素を含まない細胞剥離用溶液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １３１５１−０１４）を使用して、細胞が密集度８０〜９０％に達したときに、細胞をアッセイ用に採取した。分離した細胞を、温めた増殖培地に集め、そして２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １４１９０−０９４）中で洗浄し、そして直前に記載したように再び遠心分離した。細胞を２×１０5細胞／ｍｌで増殖培地（前記と同様の組成）に再懸濁させた。この細胞懸濁液（２０μｌ）を、３８４ウェルの黒色透明底（ｂｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍｅｄ）プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  Ｏｎｅ  ７８１０９１−ＰＦＩ）の各ウェルに添加した。使用したアッセイ緩衝液は、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ９００３−１１−６）および２．５％  ＤＭＳＯを補充したＰＢＳであった。３７℃／５％ＣＯ2で４時間細胞と共にインキュベートした８０ｎＭのカルバミルコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｎ２４０−９）を使用して、ムスカリン様Ｍ3受容体シグナル伝達を刺激し、そしてＴｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ＋プレートリーダー（λ−励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍおよび５０３ｎｍ）を使用してインキュベーション期間の終了時にモニターした。試験下のＭ3受容体アンタゴニストを、４時間のインキュベーション期間の開始時にアッセイに添加し、そして化合物活性を、カルバミルコリン誘発シグナルの濃度依存性阻害として測定した。阻害曲線をプロットし、そしてＩＣ50値を、４パラメーターＳ字状フィットを使用して生成させ、そしてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用してＫｉ値に、およびアッセイにおけるカルバミルコリンに関するＫD値に変換した。
【０１５１】
従って、上記アッセイで試験した本発明の式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体は、以下の表に掲記したように、Ｍ3受容体アンタゴニスト活性を示すことが見出された：
【表１】
2010504316.tif 000034
【０１５２】
モルモット気管アッセイ
体重３５０〜４５０ｇの雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、ＣＯ2濃度を上昇させて選択し、続いて大静脈を瀉血する。気管を喉頭から胸腔への入口点（ｅｎｔｒｙ  ｐｏｉｎｔ）まで切開し、次いで室温の新鮮な酸素化改変Ｋｒｅｂｓ緩衝液（プロプラノロール（１０μＭ）、グアネチジン（１０μＭ）およびインドメタシン（３μＭ）を含有するＫｒｅｂｓ）中に入れる。気管筋と反対側の軟骨を介して切断することにより気管を開く。約３〜５個の軟骨輪の幅のストリップを切断する。力変換器に取り付けるために、ストリップの片端の軟骨に木綿糸を取り付け、器官槽に組織を固定するために他端に木綿糸のループを作る。ストリップを、温めた（３７℃）通気改良Ｋｒｅｂｓを満たした器官槽（５ｍｌ）に備え付ける。
【０１５３】
ポンプ流速を１．０ｍｌ／分に設定し、そして組織を継続的に洗浄する。組織を、１０００ｍｇの初張力下に置く。１５分および３０分後に、組織に再び張力をかけ、次いでさらに３０〜４５分間平衡化するにまかせる。
【０１５４】
組織を、次のパラメーターの電場刺激（ＥＦＳ）にかける：２分毎に１０秒トレーン（ｔｒａｉｎ）、０．１ミリ秒パルス幅、１０Ｈｚおよび１０〜３０Ｖ。各組織での最大収縮反応が観察されるまで、電圧を規定された範囲内で１０分毎に５Ｖ上昇させる。次いで、各組織に対して正当な最大電圧を、残りの実験を通して使用する。ＥＦＳを２０分間平衡にした後に、ポンプを停止し、そして１５分後に、コントロール読み取りを８〜１０分間にわたって行う（４〜５応答）。次いで、３０×Ｋｉのボーラス用量（濾過結合アッセイにおいてＣＨＯ細胞で発現されるヒトＭ3受容体で測定した）として化合物を各組織に添加し、そして２時間インキュベートするにまかせる。次いで、１分間の改良Ｋｒｅｂｓでの急速洗浄を使用して、化合物を組織から洗浄し、そして流速を残りの実験用に１ｍｌ／分に回復させる。実験の終了時に、組織をヒスタミン（１μＭ）でテストし、生存率を決定する。実験の間に得た読み取りを、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ（登録商標）ソフトウェアを使用して自動的に集める。ＥＦＳ反応の阻害の測定を考慮して、生データを反応率に変換する。洗い出しを開始した後、組織が誘発された阻害から２５％回復するのにかかった時間を記録し、そして化合物作用持続時間の尺度として使用する。組織の生存度により、実験の持続時間は化合物洗い出しの１６時間後に制限される。化合物を、典型的に、ｎ＝２〜５で試験し、作用の持続時間を評価する。
【０１５５】
代替的に、次のモルモット気管アッセイもまた使用し得る：
気管を、雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重３５０〜４５０ｇ）から取り出し、続いて、付着性の結合組織を取り出し、気管筋と反対側の軟骨を介して切開し、そして軟骨輪の幅の気管ストリップ３〜５個を調製した。気管ストリップを、５ｍｌ組織槽中、等長ひずみゲージと固定組織フックとの間に、筋肉を水平にして初張力１ｇ下で吊し、そして３μＭ  インドメタシンおよび１０μＭ  グアネチジンを含有する、温めた（３７℃）通気（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2）Ｋｒｅｂｓ溶液中に浸した。組織を、平行な白金ワイヤ電極（ギャップ約１ｃｍ）の間に配置した。新鮮なＫｒｅｂｓ溶液（上記組成）の一定な１ｍｌ／分流速を、ぜん動ポンプを使用して組織槽全体に維持した。平衡期間の開始から１５分および３０分で１ｇに再び張力をかけながら、組織を１時間平衡するにまかせた。平衡終了時に、組織を、次のパラメーターを使用して電場刺激した（ＥＦＳ）：１０Ｖ、１０Ｈｚ  ０．１ミリ秒パルス幅、２分ごとに１０秒トレーン。各組織において、電圧反応曲線を、１０ｖ〜３０Ｖの範囲にわたって構築し（他の刺激パラメーターは全て一定に保つ）、正当な最大刺激を決定した。これらの刺激パラメーターを使用すると、１μＭのテトロドトキシンまたは１μＭのアトロピンによる遮断で確認されたように、ＥＦＳ反応は１００％神経媒介であり、そして１００％コリン作動性であった。次いで、反応が再現されるまで、組織を２分間隔で繰り返し刺激した。試験化合物を添加する２０分前にぜん動ポンプを停止し、そして最後の１０分間にわたる平均単収縮をコントロール反応として記録した。試験化合物を組織槽に添加し、各組織に単一濃度の化合物を与え、そして２時間平衡するにまかせた。添加の２時間後に、ＥＦＳ反応の阻害を記録し、そして同じ動物からの気管ストリップで、一連の化合物濃度を使用して、ＩＣ50曲線を生成させた。次いで、組織を迅速に洗浄し、そしてＫｒｅｂｓ溶液での１ｍｌ／分灌流を再び確立した。組織をさらに１６時間刺激し、ＥＦＳ反応の回復を記録した。１６時間の終了時に、１０μＭのヒスタミンを槽に添加し、組織生存率を確認した。アンタゴニストの正当な最大濃度（＞７０％であるが１００％未満の阻害反応をもたらす試験濃度）を、ＩＣ50曲線から同定し、そして誘発阻害が２５％回復するまでの時間（Ｔ25）を、この濃度を与えられた組織で計算した。化合物を、典型的に、ｎ＝２〜５で試験し、作用の持続時間を評価する。
【国際調査報告】
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