(57)【要約】  メタボリックシンドローム関連疾患を治療および／または予防するための医薬組成物であって、（ａ）治療有効量の、明細書中で定義された式（１）で表される特定の化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物；および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらのいずれかの組み合わせを含んでなる医薬組成物が提供される。【選択図】図１
2010525053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタボリックシンドローム関連疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量の、下記式（１）：
【化１】
2010525053.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基或いはＣ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
ｍおよびｎは、各々独立に０または１であり、ｍまたはｎが０であるとき、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成していてもよく、
ｍが１であり、ｎが０であり、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子であり、Ｒ１２およびＲ１３が水素原子であるか、一緒になって二重結合を形成しているとの条件下においては、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ６が水素原子でありＲ７およびＲ８がメチル基であるとき、Ｒ１４はメチル基ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ７がメチル基であるとき、Ｒ１４はメチル基ではない）
で表される化合物；および
（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらのいずれかの組み合わせ
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記式（１）の化合物は、下記式（２）および（３）：
【化２】
2010525053.tif 000021
（両式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々、前記式（１）において定義した通りである）
の化合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式（１）の化合物は、下記式（４）および（５）：
【化３】
2010525053.tif 000022
（両式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々、前記式（１）において定義した通りである）
の化合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（１）の化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基よりなる群から選択され、またはそれらの置換基のうち２つが一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である
化合物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式（１）の化合物は、
２−メチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，１，２，６，６−ペンタメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
３，３−ジメチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−クリセン−１１，１２−ジオン、
２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，１，２−トリメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，１，２，５−テトラメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，２−トリメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，８−ジメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、および
３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−クリセン−１１，１２−ジオン
よりなる群から選択されるいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記メタボリックシンドローム関連疾患は、肥満、肥満合併症、肝臓疾患、動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞、循環器疾患、虚血性疾患、糖尿病、糖尿病関連合併症または炎症性疾患であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記糖尿病関連合併症は、高脂血症、高血圧、網膜症または腎不全であることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
下記式（１−１）：
【化４】
2010525053.tif 000023
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基或いはＣ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
ｍおよびｎは、各々独立に０または１であり、ｍまたはｎが０であるとき、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成していてもよく、
ｍが１であり、ｎが０であり、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成し、Ｒ９およびＲ１０が水素原子であるとの条件下においては、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ６が水素原子でありＲ７およびＲ８がメチル基であるとき、
Ｒ１２およびＲ１３が水素原子であるならば、Ｒ１１およびＲ１４はメチル基ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３が二重結合を形成しているならば、Ｒ１４はメチル基ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が一緒になって二重結合を形成しているとき、
Ｒ７がメチル基でありＲ１２およびＲ１３が水素原子であるならば、Ｒ１４はメチル基ではなく、
Ｒ７が水素原子でありＲ１２およびＲ１３が水素原子であるならば、Ｒ１１はメチル基ではなく、
Ｒ７がメチル基でありＲ１２およびＲ１３が二重結合を形成しているならば、Ｒ１４はメチル基ではない）
で表される化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項９】
前記式（１−１）の化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基よりなる群から選択され、またはそれらの置換基のうち２つが一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である
化合物であることを特徴とする請求項８に記載の化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１０】
前記式（１−１）の化合物は、
２−メチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，６，６−トリメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，１，２，６，６−ペンタメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，２，２，６，６−ペンタメチル−１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
３，３−ジメチル−２，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−クリセン−１１，１２−ジオン、
１，１，２−トリメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
１，１，２，５−テトラメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，２−トリメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−クロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
２，８−ジメチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、
８−メトキシ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−フェナントロ［１，２−ｂ］フラン−１０，１１−ジオン、および
３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−クリセン−１１，１２−ジオン
よりなる群から選択されるいずれかの化合物であることを特徴とする請求項８に記載の化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項８に記載の化合物を製造する方法であって、前記式（１−１）で表され、Ｒ１１およびＲ１２が同時に水素原子であることのない化合物を、２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体の酸触媒条件下における環化反応により合成することを特徴とする方法。
【請求項１２】
前記２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体を、３−アリロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体の転移反応により合成することを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体を、３−オキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体とハロゲン化アリルのＣ−アルキル化反応により合成することを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記３−アリロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体を、ジエンと２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノンの反応により合成することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ジエンは、１−ビニルシクロヘキセンまたはスチレンの誘導体であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の、メタボリックシンドロームを治療または予防するための医薬品製造における使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（１）の化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の、メタボリックシンドロームを治療または予防するための医薬品としての使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の医薬組成物を患者に投与することによって、メタボリックシンドローム関連疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドローム関連疾患の治療または予防に使用しうる新規なフェナントレンキノン系化合物およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドロームとは、高トリグリセリド血症、高血圧、糖代謝異常、血液凝固異常および肥満のような、健康に対する危険因子（ｈｅａｌｔｈ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ）を含む症候群を表す、広範な症状である。メタボリックシンドローム自体は致命的ではないが、糖尿病、虚血性循環器疾患などの重篤な疾患になりやすい体質（ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を示すものであり、現代人の間で最大の脅威となる疾患と目されるようになっている。メタボリックシンドロームは少し前まで、そのような症候群の原因についての知識が不足していたため、「Ｘ症候群」を初め、他の様々な名称で知られていたが、ＷＨＯおよびＩＮＨの米国国立心肺血管研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）が制定した成人治療プログラム（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＡＴＰ）ＩＩＩを通じて、公式にメタボリックシンドロームまたはインスリン抵抗性症候群と命名された。
【０００３】
インスリン抵抗性とは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてインスリンが正常に分泌されているにもかかわらず、細胞に対するグルコース供給をインスリンが十分に誘発しない、という現象をいう。従って、インスリン抵抗性を有する人では、血中のグルコースが細胞に吸収されず、高血糖を引き起こす。またその結果、グルコースの不足により細胞が正常に機能できず、メタボリックシンドロームの発症（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）に至る。
【０００４】
現在、メタボリックシンドローム治療用の入手可能な薬物は存在しない。メタボリックシンドローム治療のための努力は、糖尿病、高脂血症および高血圧の治療薬を用いてなされてきたが、これらの薬物がメタボリックシンドロームの治療において有する薬物としての有効性は限られたものであった。現在入手可能な薬物として、糖尿病の治療に用いる薬物である、メトホルミン、ＴＺＤ（チアゾリジンジオン）ファミリーに属する薬物、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ／α二元アゴニストおよびＤＤＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）ＩＶ阻害剤は、メタボリックシンドローム治療のための有望な薬物として大いに注目されてきた。加えて、抗高血圧薬および抗高脂血症薬、またＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害剤の標的である、アポＡ−Ｉのアイソフォームおよびその関連ペプチドに対して、大いに関心が寄せられてきた。メタボリックシンドロームを治療しうるこれらの薬物は、ＡＭＰＫが活性化されるという共通の作用を示すことが知られている。上記の薬物のうち、メトホルミンおよびＴＺＤ薬物もまたこのクラスに属する。このため本発明者もまた、関心ある化合物のメタボリックシンドロームに対する生物学的有効性を確認するための最も基本的な一次試験として、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）に対する活性化作用の有無を確認する方法を採用した。
【０００５】
以上述べたように、ＡＭＰＫは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏのグルコース、タンパク質および脂肪のエネルギー代謝において中心的な役割を果たすことが知られている。Ｎｅｉｌらは、ＡＭＰＫおよびマロニルＣｏＡは、メタボリックシンドローム治療の可能性ある標的であると主張し、メタボリックシンドロームに罹患した患者は、インスリン抵抗性、肥満、高血圧、異脂肪血症、膵臓β細胞機能不全、２型糖尿病および動脈硬化症発現によって特徴付けられると述べている（非特許文献１）。これら複数の異常を結びつける共通の特徴は、ＡＭＰＫ／マロニルＣｏＡエネルギーレベル検知・シグナリング（ｅｎｅｒｇｙ  ｌｅｖｅｌ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）ネットワークの調節不全であると仮定されている。そのような調節不全が、細胞の脂肪酸代謝を変化させ、次いでこれが、異常な脂肪蓄積、細胞の機能不全、そして最終的には疾患を引き起こすとの提案がなされている。ＡＭＰＫを活性化および／またはマロニルＣｏＡレベルを減少させる因子は、これらの異常および症候群を逆転させるか、その発生を防ぐかもしれないとの証拠も示されている。
【０００６】
Ｒｏｇｅｒらは、ＡＭＰＫは、視床下部ＡＭＰＫの活性低下（これによってマロニルＣｏＡ含量が増加し、食餌摂取に対する欲求が調節される）による肥満抑制の可能性ある標的でありうることを示唆している（非特許文献２）。
Ｌｅｅらは、α−リポ酸は、視床下部ＡＭＰＫ活性を抑制して食欲を調節することにより抗肥満作用を示しうることを示唆している（非特許文献３）。彼らはまた、α−リポ酸は、筋肉組織（視床下部ではなく）において脂肪代謝を促進すること、α−リポ酸は、ＵＣＰ−１の活性化によりエネルギー消費を促進する（特に脂肪細胞において）ので、肥満の治療に有効であることを報告している。
Ｄｉｒａｉｓｏｎらは、膵臓細胞におけるＡＭＰＫの活性化が、食欲調節をもたらす腸管ホルモンペプチド（ｇｕｔ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ）ＹＹの発現を４倍に増加させるので、視床下部以外の組織におけるＡＭＰＫの作用によって食欲が調節されうることを報告している（非特許文献４）。
【０００７】
Ｎａｎｄａｋｕｍａｒらは、虚血性心疾患において、ＡＭＰＫは、脂肪およびグルコース代謝の調節による虚血再灌流傷害治療のための標的となると提案している（非特許文献５）。
Ｍｉｎらは、ＡＭＰＫがアルコール性脂肪肝の制御に有効であることを報告している（非特許文献６）。
【０００８】
Ｇｅｎｅｖｉｅｖｅらは、ＡＭＰＫの活性化は、慢性炎症状態またはエンドトキシンショック（肥満に関連した糖尿病を含む）における炎症メディエータであるｉＮＯＳ酵素の活性を阻害し、従ってＡＭＰＫは、インスリン感受性を向上しうる機構を有する新たな医薬品の開発に有効であると報告している（非特許文献７）。加えて彼らは、ｉＮＯＳ活性の阻害はＡＭＰＫの活性化によって生じ、従ってこの発見は、敗血症、多発性硬化症、心筋梗塞、炎症性腸疾患、膵臓β細胞機能不全等の疾患に臨床応用しうると報告している。
【０００９】
Ｚｉｎｇ−ｐｉｎｇらは、マウス筋細胞および心筋細胞において、ＡＭＰＫは、Ｃａ−カルモジュリンの存在下に、リン酸化を通じて内皮ＮＯシンターゼを活性化させると報告している（非特許文献８）。このことは、狭心症を含む心疾患における、ＡＭＰＫの関与が証明されたことを示している。
Ｊａｖｉｅｒらは、寿命を延ばすことは、エネルギーの利用を制限することにより可能であり、そのような延長された寿命は、ｉｎ  ｖｉｖｏのＡＭＰ／ＡＴＰ比が増加し、その結果ＡＭＰによってＡＭＰＫのα２サブユニットが活性化されるような方法により達成されると報告している（非特許文献９）。従って彼らは、ＡＭＰＫが、寿命の延長とエネルギーレベルとインスリン様シグナル情報の関係を検出するセンサーとして機能しうることを示唆している。
【００１０】
ところで、丹参（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）は、古来から北東アジア地域で重要な生薬として広く用いられてきたもので、種々の循環器疾患の予防・治療に著効を示すことが周知である。本発明者らは、そのような丹参の治療効果に注目し、丹参の主成分が、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム等、種々の疾患を治療しうる優れた薬物であることを示唆している。例えば、本願出願人に譲渡されている特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７を参照されたい。特に、本発明者らは、クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロタンシノンをはじめとする丹参の主たる本体（ｍａｉｎ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）が、メタボリックシンドローム疾患を治療しうることを明らかにしている。
【００１１】
【化１】
2010525053.tif 000003
【００１２】
本発明者らは、β−ラパコン（７，８−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロピラン−７，８−ジオン）、ダンニオン（２，３，３−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）、α−ダンニオン（２，３，３−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ナフト（２，３−ｂ）ジヒドロフラン−６，７−ジオン）、ノカルジオンＡ、ノカルジオンＢ、ランタルクラチンＡ、ランタルクラチンＢ、ランタルクラチンＣ等の新規なナフトキノン系化合物が、クリプトタンシノン、１５，１６−ジヒドロタンシノン等と同一または類似の化学的官能基を有するのみならず、メタボリックシンドローム関連疾患の治療および予防薬としての薬理作用をも有することを新たに確認した。
【００１３】
即ち本発明者らは、本発明において開示するナフトキノン化合物が細胞および組織中のＡＭＰＫを活性化するか否かを試験することに努力した。そして得られた結果を元に、化合物の疾患・症候群に対する高い治療効果を試験するために、本発明者らは、ＯＢマウス（レプチン分泌の減少による肥満の動物モデル）を用いた種々の実験を通じて、肥満および糖尿病を含むメタボリックシンドローム関連疾患を治療および／または予防する治療効果を試験した。
【００１４】
【化２】
2010525053.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】韓国特許第２００３−００９９５５６号
【特許文献２】韓国特許第２００３−００９９５５７号
【特許文献３】韓国特許第２００３−００９９６５７号
【特許文献４】韓国特許第２００３−００９９６５８号
【特許文献５】韓国特許第２００４−００３６１９５号
【特許文献６】韓国特許第２００４−００３６１９７号
【特許文献７】韓国特許第２００４−００５０２００号
【特許文献８】韓国特許出願第２００４−０１１６３３９号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３（Ａｐｒｉｌ），３４０，２００４
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ，１１７，１４５−１５１，２００４
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（Ｊｕｎｅ），２００４
【非特許文献４】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３，Ｓ８４−９１，２００４
【非特許文献５】Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４２，２３８−２５６，２００３
【非特許文献６】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８７，Ｇ１−６，２００４
【非特許文献７】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２０７６７−７４，２００４
【非特許文献８】ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４３，２８５−２８９，１９９９
【非特許文献９】Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐ．２００４
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，３４２７〜３４３０，１９８７
【非特許文献１１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５，４９９５〜５００８，１９９０
【非特許文献１２】“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
そこで本発明者らは、クリプトタンシノンおよびジヒドロタンシノンの種々の誘導体と、メタボリックシンドローム関連疾患の予防および治療においても使用しうる、メタボリックシンドローム関連疾患の治療および予防薬としてのその薬理作用について研究し、また新規な構造を有するフェナントレンキノン系化合物が、細胞および組織中のＡＭＰＫを活性化するか否かを試験することに努力した。そして得られた結果を元に、同化合物のメタボリックシンドローム関連疾患に対する高い治療効果を試験するために、本発明者らは、ＯＢマウス（レプチン分泌の減少による肥満の動物モデル）を用いた種々の実験を通じて、肥満および糖尿病を含むメタボリックシンドローム関連疾患を治療および／または予防する治療効果を試験した。その結果本発明者らは、本発明の新規なフェナントレンキノン系化合物が、メタボリックシンドローム関連疾患の治療および／または予防において優れた効果を示すことを確認した。これらの発見に基づき、本発明を完成させた。
【００１８】
従って、本発明の１つの目的は、有効成分として、メタボリックシンドローム関連疾患の治療および予防において治療効果のあるフェナントレンキノン系化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明の一つの態様によれば、上記およびその他の諸目的は、メタボリックシンドローム関連疾患を治療および／または予防するための医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量の、下記式（１）：
【化３】
2010525053.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基或いはＣ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
ｍおよびｎは、各々独立に０または１であり、ｍまたはｎが０であるとき、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成していてもよく、
ｍが１であり、ｎが０であり、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子であり、Ｒ１２およびＲ１３が水素原子であるか、一緒になって二重結合を形成しているとの条件下においては、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ６が水素原子でありＲ７およびＲ８がメチル基であるとき、Ｒ１４はメチル基ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ７がメチル基であるとき、Ｒ１４はメチル基ではない）
で表される化合物；および
（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらのいずれかの組み合わせ
を含んでなる医薬組成物を提供することにより達成しうる。
【００２０】
後述の実験例に示すように、本発明者らは、メタボリックシンドロームに対する式（１）の化合物の治療効果を確認し、筋芽細胞（Ｃ２Ｃ１２）におけるＡＭＰＫ活性および前脂肪細胞（３Ｔ３−Ｌ１およびＦ４４２Ａ細胞）の細胞分化抑制に対する式（１）の化合物の活性を測定し、その結果、そのような化合物が、優れたＡＭＰＫ活性化作用および脂肪細胞分化抑制作用を示すことを確認した。
【００２１】
加えて、本発明者らは更に、ＯＢマウス（肥満のモデル）、ｄｂ／ｄｂマウス（肥満／糖尿病のモデル）、ＤＩＯ（食餌誘導肥満）マウス（高脂肪食条件により生じる）およびＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット（肥満／糖尿病のモデル）を用いる、メタボリックシンドロームの治療および予防に関連するｉｎ  ｖｉｖｏ実験を通じて、式（１）の化合物による、メタボリックシンドロームに対する治療および予防効果を検討し、その結果、式（１）の化合物が治療において大いに有効であることを確認した。
従って、有効成分として式（１）の化合物を含む、メタボリックシンドロームを治療および予防するための組成物は、ＡＭＰＫの活性化を通じてメタボリックシンドロームを治療および予防しうると期待される。
更に、肥満の動物モデルに対する体重減少を踏まえて、式（１）の化合物は、丹参から抽出されるタンシノン誘導体に比して有意に相乗効果を示すことが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の医薬組成物を投与したＣ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂマウスの各臓器における、数値換算した脂肪分布を示すグラフである。
【図２】本発明の医薬組成物を投与したＣ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂマウスの各臓器における、数値換算した脂肪分布を示すグラフである。
【図３】本発明の医薬組成物を投与したＣ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂマウスの各臓器における、数値換算した脂肪分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で用いる用語「異性体」とは、本発明の化合物またはその塩であって、化学式または分子式は同一であるが、光学的または立体的に異なっているものを意味する。選択された置換基Ｒ１〜Ｒ１６の種類にもよるが、式（１）の化合物には、Ｄ型光学異性体およびＬ型光学異性体が存在しうる。
【００２４】
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される物質を意味する。プロドラッグは、ある状況下においては親薬物に比して投与が容易な場合があるので、プロドラッグが有用であることがしばしばある。例えば、（親薬物はそうではないが）プロドラッグは生物学的に利用される（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）場合がある。またプロドラッグは、医薬組成物における溶解性が親薬物に比して向上している場合がある。プロドラッグの一例は、細胞内（ここでは、水溶性は有益である）に入ると、代謝されて活性本体（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）に変換されるものである。
【００２５】
本明細書で用いる用語「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量の、非共有結合性の分子間力により結合した溶媒を更に含む本発明の化合物を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、また無毒である、および／またはヒトへの投与が許容されるものである。溶媒が水ならば、溶媒和物は水和物と呼ばれる。
別途特定しない限り、用語「本発明の化合物」は、化合物それ自体並びに薬学的に許容されるその異性体、プロドラッグおよび溶媒和物を包含することを意図するものである。
【００２６】
本明細書で用いる用語「アルキル」とは、脂肪族の炭化水素基を意味する。アルキル部位は「飽和アルキル基」であってよく、これはアルケンまたはアルキン部位を含まないことを意味する。或いは、アルキル部位は「不飽和アルキル」部位であってもよく、これは少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部位を含むことを意味する。用語「アルケン」部位とは、少なくとも２個の炭素原子が、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を形成している基をいい、用語「アルキン」部位とは、少なくとも２個の炭素原子が、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を形成している基をいう。アルキル部位は、置換されているか否かを問わず、分岐状であっても、直鎖状であっても、環状であってもよい。またアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有していてよく、１〜１０個の炭素原子を有する中型アルキルであってよく、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基とは、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するもの、即ちメチル基、エチル基、プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基よりなる群から選択されるアルキル鎖である。
【００２７】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」とは、３〜１５個の炭素原子を含む一種のアルキルであって、炭素原子間に二重結合が存在する場合は、その二重結合は互い違いになっていたり（ａｌｔｅｒｎａｔｅｄ）、共鳴したり（ｒｅｓｏｎａｎｔ）するものではない。これは１〜４個の環を含んでいてよい。非置換シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基であり、置換シクロアルキル基の場合、置換基の例は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオよりなる群から選択されるものである。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、各々独立に酸素（−Ｏ−）または硫黄（−Ｓ−）を介して結合する上記のアルキル基をいう。
【００２８】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素環状基のうち、１つ以上の環の炭素原子が酸素、窒素および硫黄のうち１種以上で置換されたものを意味し、芳香族性の構造であっても、そうでなくてもよい。ヘテロシクロアルキルは、例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いる用語「アリール」とは、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族置換基を指し、炭素環アリール（例えばフェニル）とヘテロ環アリール（例えばピリジン）の両者を含む。この用語は、単環および縮合複環（即ち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基の両者を含む。アリール基は、少なくとも１つの環を有し、少なくとも６個の原子を有するが、含む環は５個未満であり、有する原子は２２個未満である。炭素原子および／またはヘテロ原子間に存在する二重結合は、互い違いになっていたり、共鳴したりする。アリール基は任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、シアノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍ＝Ｏ，１，２）およびチオールのいずれかで置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの複素環を含む芳香族基を意味する。
アリールおよびヘテロアリールの例には、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジルおよびトリアジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明における式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、任意に置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、ヘテロ脂環式基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、Ｏ−カルボキシ基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、トリハロメタンスルホニル基、アミノ基（一置換および二置換アミノ基を含む）およびそれらの保護誘導体よりなる群から選択される１種以上の基である。
【００３１】
本発明の式（１）の化合物のうち、下記式（２）および（３）の化合物が好ましい。
下記式（２）の化合物は、ｍが１であり、ｎが０であり、隣接する炭素原子が、それらの間の直接結合を介して環状構造（フラン環）を形成している化合物であり、以降しばしば「フラノテトラヒドロフェナントレン化合物」または「フラノテトラヒドロ−３，４−フェナントレンキノン」と称される。
【化４】
2010525053.tif 000006
【００３２】
下記式（３）の化合物は、ｍおよびｎが各々１である化合物であり、以降しばしば「ピラノテトラヒドロフェナントレン化合物」または「ピラノテトラヒドロ−３，４−フェナントレンキノン」と称される。
【化５】
2010525053.tif 000007
【００３３】
式（１）の化合物において、Ｒ２とＲ４および／またはＲ６とＲ８が化学結合を形成することもありうる。この場合、ｍおよびｎが各々０および１であるとき、この化合物は下記式（４）の化合物と（５）の化合物に分類される。
即ち、ｍが１であり、ｎが０であり、隣接する炭素原子が、それらの間の直接結合を介して環状構造（フラン環）を形成している式（４）の化合物は、以降しばしば「フラノフェナントレン化合物」または「フラノ−３，４−フェナントレンキノン」と称される。
【化６】
2010525053.tif 000008
【００３４】
ｍおよびｎが各々１である式（５）の化合物は、以降しばしば「ピラノフェナントレン化合物」または「ピラノ−３，４−フェナントレンキノン」と称される。
【化７】
2010525053.tif 000009
【００３５】
本発明の式（１）の化合物のうち、ｍが１であり、ｎが０であり、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子であり、Ｒ１２およびＲ１３が水素原子であるか、一緒になって二重結合を形成している場合に、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ６が水素原子でありＲ７およびＲ８がメチル基であるとき、Ｒ１４がメチル基である化合物、および
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ７がメチル基であるとき、Ｒ１４がメチル基である化合物
は除外される。それらは天然の（ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）タンシノン誘導体だからである。
【００３６】
好ましい一態様において、式（１）の化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基よりなる群から選択され、またはそれらの置換基のうち２つが一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物である。
【００３７】
本発明の他の一つの態様によれば、
下記式（１−１）：
【化８】
2010525053.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基或いはＣ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケン基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ１０アリール基またはヘテロアリール基であるか、或いはそれらの置換基のうち２つが一緒になって環状構造または二重結合を形成していてもよく、
ｍおよびｎは、各々独立に０または１であり、ｍまたはｎが０であるとき、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成していてもよく、
ｍが１であり、ｎが０であり、ｍまたはｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成し、Ｒ９およびＲ１０が水素原子であるとの条件下においては、
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ６が水素原子でありＲ７およびＲ８がメチル基であるとき、
Ｒ１２およびＲ１３が水素原子であるならば、Ｒ１１およびＲ１４はメチル基ではなく、
Ｒ１２およびＲ１３が二重結合を形成しているならば、Ｒ１４はメチル基ではなく、
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８が一緒になって二重結合を形成しているとき、
Ｒ７がメチル基でありＲ１２およびＲ１３が水素原子であるならば、Ｒ１４はメチル基ではなく、
Ｒ７が水素原子でありＲ１２およびＲ１３が水素原子であるならば、Ｒ１１はメチル基ではなく、
Ｒ７がメチル基でありＲ１２およびＲ１３が二重結合を形成しているならば、Ｒ１４はメチル基ではない）
で表される新規な化合物、或いはその異性体、プロドラッグまたは溶媒和物が提供される。
【００３８】
好ましい一態様において、式（１−１）の化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基およびＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基よりなる群から選択され、またはそれらの置換基のうち２つが一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物である。
別途特定しない限り、用語「式（１−１）の化合物」は、化合物それ自体並びに薬学的に許容されるその異性体、プロドラッグおよび溶媒和物を包含することを意図するものである。
【００３９】
後述の実験例に示すように、本発明者らは、式（１−１）の新規な化合物は、メタボリックシンドロームに対する治療効果を有することを確認し、筋芽細胞（Ｃ２Ｃ１２）におけるＡＭＰＫ活性および前脂肪細胞（３Ｔ３−Ｌ１およびＦ４４２Ａ細胞）の細胞分化抑制に対する式（１−１）の化合物の活性を測定し、その結果、そのような化合物が、優れたＡＭＰＫ活性化作用および脂肪細胞分化抑制作用を示すことを確認した。
【００４０】
後述するように、本発明の式（１−１）の化合物は、以下のようにして調製することができる。
一般に、三環性ナフトキノン（ピラノ−ｏ−ナフトキノンおよびフラノ−ｏ−ナフトキノン）誘導体は、主に２つの方法で合成することができる。１つは、下記のβ−ラパコン合成における如く、酸触媒条件下、３−アリル−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを用いて環化反応を誘導することである。本発明においては、Ｒ１１およびＲ１２が同時に水素原子であることのない化合物の場合、式（１）の化合物の多くはこの方法に基づいて合成される。
【化９】
2010525053.tif 000011
【００４１】
即ち、２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノンと、スチレンまたは１−ビニルシクロヘキセン誘導体の間でディールズ−アルダー反応を誘導し、次いで空気中に存在する酸素または酸化剤（ＮａＩＯ４、ＤＤＱなど）を用いて、得られた中間体を脱水素することにより、３−アリロキシ−１，４−フェナントレンキノンを得ることができる。上記の化合物を更に再加熱することにより、ラパコール型である２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを、クライゼン転位を通じて合成することができる。
【化１０】
2010525053.tif 000012
【００４２】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを、最終的に酸触媒条件下における環化反応に付すと、種々の３，４−フェナントレンキノン系または５，６，７，８−テトラヒドロ−３，４−フェナントレンキノン系化合物を合成することができる。この場合、置換基（上記式中のＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３）の種類に応じて５員環または６員環環化が起こり、これらの置換基はまた対応する十分な（ａｄｅｑｕａｔｅ）置換基（Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６）に変換される。
【化１１】
2010525053.tif 000013
【００４３】
更に、３−アリロキシ−１，４−フェナントレンキノンを酸（Ｈ＋）またはアルカリ（ＯＨ−）触媒条件下に加水分解して３−オキシ−１，４−フェナントレンキノンとし、次いでこれを種々のハロゲン化アリルと反応させて、Ｃ−アルキル化により２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを合成する。そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノン誘導体を、酸触媒条件下における環化反応に付し、種々の３，４−フェナントレンキノン系または５，６，７，８−テトラヒドロ−３，４−フェナントレンキノン系化合物を合成する。この場合、置換基（上記式中のＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４）の種類に応じて５員環または６員環環化が起こり、これらの置換基はまた対応する十分な（ａｄｅｑｕａｔｅ）置換基（Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６）に変換される。
【化１２】
2010525053.tif 000014
【００４４】
しかし、置換基Ｒ１１およびＲ１２が同時に水素原子である化合物を、酸触媒条件下における環化反応で得ることはできない。これらの化合物は、Ｊ．Ｋ．Ｓｎｙｄｅｒが報告した方法（非特許文献１０；非特許文献１１）により得られる。より具体的には、まず、環化によりフラン環が導入されたフラノベンゾキノンを得て、次いで１−ビニルシクロヘキセン誘導体との環化により三環性フェナントレンキノンを得る。その後、水素付加により還元する。上記の合成方法は、次のように要約しうる。
【化１３】
2010525053.tif 000015
【００４５】
上記の調製方法に基づき、置換基の種類に応じて等価の合成方法を用いて、種々の誘導体を合成しうる。
【００４６】
本発明の式（１）または（１−１）の化合物のうち、特に好ましい化合物を下記表１に例示するが、これらに限定されるものではない。特定の調製方法は後述の実施例に記載する。
【表１】
2010525053.tif 000016
【００４７】
本明細書において用いる用語「医薬組成物」は、式（１）の化合物と、他の化学成分（希釈剤、担体等）の混合物を意味する。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。化合物を投与する種々の技術が当該分野において知られており、これには経口、注射、エアゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、関心ある化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって得ることもできる。
【００４８】
用語「治療有効量」は、化合物を投与したときに、治療を要する疾患の１つ以上の症状を、ある程度軽減または減少させる、或いは予防を要する疾患の臨床的なマーカーや症状の発生（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）を遅延させるのに有効な有効成分の量を意味する。よって治療有効量とは、
（ｉ）疾患の進行速度を逆転させる（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、
（ｉｉ）疾患のそれ以上の速度をある程度阻害する、および／または
（ｉｉｉ）疾患に伴う１つ以上の症状をある程度軽減させる（好ましくは解消する）
効果を示す活性成分の量をいう。治療有効量は、関係する化合物に関し、治療を要する疾患についてのｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの既知モデル系で実験することにより経験的に測定しうる。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、微粒子化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥工程により製造しうる。
【００５０】
よって、本発明に従って使用するための医薬組成物は更に、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはそれらのあらゆる組み合わせを含んでもよい。即ち、活性化合物を薬学的に使用することのできる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む、１つ以上の薬学的に許容される担体を用いて、従来の要領で処方してよい。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。
【００５１】
用語「担体」は、細胞または組織内への化合物の取込みを容易にする化学化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、数多くの有機化合物の生体細胞または組織内への摂取を容易にすることから、一般に利用される担体である。
用語「希釈剤」は、関心ある化合物を溶解させると同時に、化合物の生物活性型を安定化させる、水で希釈された化学化合物を定義するものである。当該分野においては、緩衝溶液に溶解した塩が希釈剤として用いられている。一般的に使用されている１つの緩衝溶液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であるが、それはこれがヒト体液のイオン強度条件に類似しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できるので、緩衝希釈液は、化合物の生物活性をほとんど修飾しない。
【００５２】
本明細書に記述される化合物は、そのままでヒト患者に投与することもできるし、他の活性成分（組み合わせ療法の場合のように）または適切な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物の形で投与することもできる。適切な処方は、選択された投与経路に左右される。化合物の処方および投与のための技法は、非特許文献１２に見出すことができる。
【００５３】
有効成分を生体に投与するためには、医薬組成物である種々の技術が当該分野において公知であり、経口、注射、エアゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。或いは、関心ある化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって、それを得ることもできる。
【００５４】
薬学的処方は、当該分野において既知の従来法によって行うことができる。これは好ましくは、薬学的に許容される経口、外用、経皮、経粘膜または注射用の処方であってよく、より好ましくは、経口用の処方であってよい。
【００５５】
本発明において用いるのに適する医薬組成物は、意図する目的を達成するのに有効な量の活性成分を含有する組成を含む。具体的には、治療有効量とは、疾患の症状を予防、緩和または改善するのに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の測定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００５６】
本開示において定義される、本発明の式（１）または（１−１）の化合物は、メタボリックシンドローム関連疾患の治療および予防における使用に特に有効でありうる。よって本発明は、メタボリックシンドロームの治療または予防用の薬物の調製における式（１）または（１−１）の化合物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の他の１つの態様によれば、メタボリックシンドロームを治療または予防するための薬物としての上記医薬組成物の使用、および上記医薬組成物を患者に投与することによって、メタボリックシンドローム関連疾患を治療する方法が提供される。
メタボリックシンドローム関連疾患の例には、肥満、肝臓疾患、動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞、虚血性疾患、糖尿病、糖尿病関連合併症および炎症性疾患が含まれるが、これらに限定されない。糖尿病関連合併症には、例えば高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全等が含まれる。用語「治療」は、発病の症候を示す対象において薬物が使用された場合の疾病の進行の停止または遅延をいう。用語「予防」は、発病の症候を全く示さないものの発病の危険性が高い対象において薬物が使用された場合の発病症候の停止または遅延を意味する。
【００５８】
ここで、以下の実施例および実験例を参考にしながら、本発明について更に詳細に記述する。これらの例は、本発明を例示することのみを目的として提供されており、本発明の範囲および精神を制限するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【００５９】
実施例１：化合物１の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（１０．０ｇ、６０．９ｍＭ）および１−ビニルシクロヘキセン（１９．８ｇ、１８３ｍＭ）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、３時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、トリエチルアミン（５ｍｌ）およびＮａＩＯ４（１３．０ｇ、６１．０ｍＭ）を添加して更に１時間激しく攪拌した。内部の反応溶液を濾過し、減圧蒸留により濾液を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して７．６ｇ（２８．４ｍＭ）の純粋な３−アリロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８２（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．３０７，１８１．９４７，１５９．６３８，１４４．８５２，１４１．３９８，１３４．８８１，１３１．６５４，１３０．６２６，１２８．６７４，１２３．９０３，１１９．８１９，１０８．７７７，６９．９６３，３１．０８４，２８．８２９，２３．０４８，２１．８１６
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６８（９５），２２７（１００），１５７（９１）
【００６０】
そのようにして得られた３−アリロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを５０ｍｌのトルエンに溶解して５時間還流し、減圧蒸留により濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して７．３ｇ（２７．２ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．９（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８３（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．５３１，１８３．０８１，１５３．５０５，１４４．２５７，１４１．５２０，１３５．６２５，１３４．０２３，１３２．６１０，１２６．６２６，１２４．６８４，１１９．２２６，１１６．０４５，３０．８９１，２８．８７６，２７．３６０，２２．９１６，２１．７８２
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６８（１００），２５３（２８），２４０（３０），２２５（２４）
【００６１】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを、それ以上精製せずに１０ｍｌの硫酸と混合し、得られた混合物を室温で１０分間激しく攪拌し、これに５０ｇの氷を添加して反応を完結させた。反応物に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して激しく震とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離して５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出して、先に抽出した有機層と合わせた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して不純な化合物１を得た。そのようにして得られた化合物１を、まずシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、次いで得られた化合物１をイソプロパノールから再結晶して、４．６ｇ（１７．２ｍＭ）の純粋な化合物１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．１Ｈｚ），１．８０（４Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．０７４，１７５．６２０，１７０．７８３，１４４．３０３，１４３．７６６，１３４．６３５，１２８．２９３，１２６．５８６，１２２．２１７，１１３．２５８，８４．１８２，３３．３９４，３０．９４２，２８．５４５，２２．８３６，２１．９９３，２１．８４２
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６８（１９２），２４０（１００），２２５（２７），２１１（２４）
【００６２】
実施例２：化合物２の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（１０．０ｇ、６０．９ｍＭ）および６，６−ジメチル−１−ビニルシクロヘキセン（１９．８ｇ、１８３ｍＭ）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、３時間還流した。実施例１と同様にして、３−アリロキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノン（６．５ｇ、２２．０ｍＭ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．１１４，１８１．８４０，１５９．８０３，１５３．３２９，１４０．７０９，１３２．５８９，１３１．３２８，１３０．６２３，１２８．６５２，１２４．１０１，１１９．７１３，１０８．６２９，６９．９１５，３７．７８５，３４．９１１，３１．８３７，２９．９２１，１９．２４７
【００６３】
実施例１と同様にして、２−アリル−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．３２０，１８２．９５２，１５３．６１１，１５２．７５７，１４０．８８１，１３３．９７４，１３３．３２３，１３２．２９７，１２６．４６３，１２４．９０４，１１９．１１３，１１５．９７５，３７．６３１，３４．７５５，３１．７０９，２９．８６６，２７．２７３，１９．０５０
【００６４】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンから、実施例１と同様にして化合物２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．１Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．１３２，１７５．７９８，１７０．６４９，１５２．３９９，１４３．６８７，１３２．５０２，１２８．３６５，１２６．３４９，１２２．５０３，１１３．３３２，８４．１６０，３７．７６２，３４．８２６，３３．３６３，３１．９０９，３１．８５３，２９．６５５，２１．９９９，１９．０４１
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９６（９５），２８２（１５），２６８（５８），２５３（１００）
【００６５】
実施例３：化合物３の合成
２−プレニルオキシ−１，４−ベンゾキノン（３．０ｇ、１５．６ｍＭ）および１−ビニルシクロヘキセン（６．７５ｇ、６２．５ｍＭ）を５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、３時間還流した。実施例１と同様にして、３−プレニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノン（１．６１ｇ、５．４４ｍＭ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．４１４，１８２．１５２，１６０．０４０，１４４．７２２，１４１．３３３，１４０．２８３，１３４．８０９，１３１．７１６，１２８．７１９，１２３．８５２，１１７．３２２，１０８．４１２，６６．２８０，３１．０７２，２８．７８５，２５．８１１，２３．０６５，２１．８２６，１８．３１７
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９６（７３），２８１（５３），２５３（１８），２２８（１００），２１３（２４）
【００６６】
実施例１と同様にして、２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．５Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８３（４Ｈ，ｍ），１．５４（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．０４７，１８３．４８０，１５３．１０２，１４８．１７７，１４３．６１６，１４０．９１８，１３５．８４６，１３３．９７２，１２５．９８６，１２５．８２６，１２４．７１５，１０９．２５０，４０．５９６，３０．７５２，２８．８１３，２７．９７６，２２．９０４，２１．８２５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９６（１００），２８１（９１），２５３（２４）
【００６７】
そのようにして得られた２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンから、実施例１と同様にして化合物３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．７９（４Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．４５０，１７５．５９９，１６９．１７１，１４４．０７２，１４３．３５３，１３４．６０８，１２８．４４３，１２６．８１７，１２２．１１３，１２１．５１２，９２．５２４，４３．９４４，３０．８９４，２８．５４４，２５．７１３，２２．８５０，２１．８７５，２０．３４７，１４．５４８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９６（３８），２８１（１２），２６８（４４），２５３（１００）
【００６８】
実施例４：化合物４の合成
２−プレニルオキシ−１，４−ベンゾキノン（２０．０ｇ、０．１０４Ｍ）および６，６−ジメチル−１−ビニルシクロヘキセン（５６．７ｇ、０．４１６Ｍ）を１５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、３時間還流した。実施例１と同様にして、３−プレニルオキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノン（１２．０ｇ、０．０３７Ｍ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．２６３，１８２．０９５，１６０．２４４，１５３．２３７，１４０．６７７，１４０．２１４，１３２．５４６，１３１．４２５，１２８．７４０，１２４．０８２，１１７．３５４，１０８．２９２，６６．２７８，３７．８３０，３４．９１４，３１．８６６，２９．９０９，２５．７８３，１９．２８９，１８．２９６
【００６９】
実施例１と同様にして、２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５４（６Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．９５０，１８３．３８６，１５３．２１７，１５２．１９６，１４８．１５２，１４０．３５３，１３３．６９４，１３３．６０７，１２５．８９５，１２５．６７９，１２５．００１，１０９．２３３，４０．５３８，３７．６６７，３４．６８６，３１．６９５，２９．８５１，２７．９４０，１９．０６２
【００７０】
そのようにして得られた２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンから、実施例１と同様にして化合物４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．４８０，１７５．７３３，１６８．９７３，１５１．９５１，１４３．３６８，１３２．４２２，１２８．４８８，１２６．５５５，１２２．３８９，１２１．５６６，９２．５０１，４３．９０２，３７．７６４，３４．７２８，３１．８６５，３１．８１７，２９．６０５，２５．７１５，２０．２８９，１９．０１６，１４．５４１
【００７１】
実施例５：化合物５の合成
実施例４における化合物４の合成の工程中に、化合物４の異性体として少量（〜１０％）の化合物５が得られた。従って、実施例４をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した際に、化合物５も共に得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．３７５，１７５．９３９，１６８．６７０，１５２．０５５，１４３．３６３，１３２．３９３，１２８．４５４，１２６．６１２，１２２．５１１，１１８．０８３，９４．８０８，４３．８１６，３７．７０１，３４．７０４，３１．８２３，２９．６０８，２８．７８０，２２．２６３，１８．９８８，１４．１３２
【００７２】
実施例６：化合物６の合成
実施例１で得た３−アリロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノン（１０．０ｇ、３７．０ｍＭ）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解した溶液を室温で攪拌し、これに濃硫酸を徐々に添加して更に１時間攪拌した。反応溶液に１００ｍｌの飽和水溶液を添加して溶液を中和し、溶液に１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して激しく震とうした。その後、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して８．４ｇ（３６．８ｍＭ）の３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８４（４Ｈ，ｍ）
【００７３】
３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノン（８．４ｇ、３７ｍＭ）を７０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、これに５６０ｇ（７５ｍＭ）のＬｉＨを徐々に添加した。反応溶液を攪拌し、もはや水素が発生しなくなったことを確認した後、更に３０分間攪拌した。次いでこれに、１２．０ｇ（８０ｍＭ）の臭化プレニル（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）および３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃に加熱し、その温度で１２時間激しく攪拌した。反応溶液を１０℃未満まで冷却し、まず１００ｍｌの冷水を添加した。その後、１ＮのＨＣｌを徐々に添加して、得られる溶液を＞３の酸性ｐＨに維持した。反応混合物に２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加して激しく震とうし、その後有機層を分離した。有機層を１００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して１．８１ｇ（４．９ｍＭ）の２−プレニル−３−プレニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。得られたものを５ｍｌの硫酸と混合し、混合物を室温で１０分間激しく攪拌し、これに２０ｇの氷を添加して反応を完結させた。反応物に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して激しく震とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離して５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、先に抽出した有機層と合わせた。有機層をＭｇＳＯ４で濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、０．８３ｇ（２．８ｍＭ）の化合物６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．６６７，１７９．１４２，１６２．６１３，１４３．３２４，１４１．８３２，１３４．８２６，１３１．６８３，１２７．９８３，１２１．６２０，１１０．９４４，７８．９４９，３１．５７３，３０．５８０，２８．７７４，２６．６７８，２２．９４２，２１．９１１，１５．９５８
【００７４】
実施例７：化合物７の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（１０ｇ、６１ｍＭ）およびスチレン（１９．８ｇ、１８３ｍＭ）を１００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、４８時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧蒸留により濃縮した。濃縮した溶液に１００ｍｌのトルエンを添加して溶解し、１２時間還流し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して３．４ｇ（１２．９ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．９１７，１８３．７０３，１５３．３４６，１３６．４２８，１３５．８７７，１３３．９１５，１３３．８０４，１３０．６２７，１２９．９７３，１２８．９３５，１２８．３９７，１２７．２０７，１２３．９２７，１２２．６０８，１１８．５９８，１１６．２６１，２７．３６２．
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６４（１００），２４９（１３），２３６（２４），２２１（１８），２０８（１９）
【００７５】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−フェナントレンキノンを、それ以上精製せずに１０ｍｌの硫酸と混合し、得られた混合物を室温で１０分間激しく攪拌し、これに２００ｇの氷を添加して反応を完結させた。反応物に８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して激しく震とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離して５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出して、先に抽出した有機層と合わせた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して不純な化合物７を得た。そのようにして得られた化合物７を、まずシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、次いで得られた化合物７をイソプロパノールから再結晶して、２．２ｇ（８．２ｍＭ）の純粋な化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．０６４，１７５．５９１，１７０．３９２，１３６．０６４，１３５．４８７，１３１．７００，１３０．７３０，１２８．８８７，１２８．０００，１２６．８５３，１２５．６８４，１２０．６６７，１１３．４９４，８４．５３３，７７．２００，３３．４３７，２２．０３２
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２６４（５７），２３６（１００），２１８（２１），２０８（２８），１７９（３２），１６５（４９）
【００７６】
実施例８：化合物８の合成
２−プレニルオキシ−１，４−ベンゾキノン（１０．０ｇ、５１．５ｍＭ）およびスチレン（６０ｇ、０．５８Ｍ）を１２０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、４８時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧蒸留により濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して４．２ｇ（８．２ｍＭ）の２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．３６９，１８３．９２８，１５２．９２２，１４７．９９８，１３６．５３３，１３５．４６０，１３５．２１３，１３０．５８４，１２９．４９４，１２８．８９１，１２８．３１２，１２７．１３１，１２５．２６３，１２３．０１１，１２２．７９３，１０９．５３３，４０．６１５，２８．０２８
【００７７】
そのようにして得られた２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．３７３，１７５．６４９，１６８．７８８，１３５．９５４，１３５．２５４，１３１．６２２，１３０．５９４，１２９．０９６，１２８．８４９，１２７．８９８，１２６．８０９，１２５．８０６，１２１．７６８，１２０．６２５，９２．８６０，４４．０７８，２５．７８３，２０．４８１，１４．５８１
【００７８】
実施例９：化合物９の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（１０ｇ、６１ｍＭ）およびα−メチルスチレン（７０ｇ、０．５９Ｍ）を１２０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして３．６ｇ（１４ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．９４１，１８３．０３８，１５３．２４３，１４４．３１６，１３４．６２６，１３３．９８２，１３３．０５２，１２９．９７２，１２８．０６３，１２７．６２７，１２４．５４１，１２３．４４６，１２２．１０７，１１７．９６０，１１６．１５６，２７．３１２，２０．５９５
【００７９】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．８Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８３．６２９，１７５．７１６，１７０．３４６，１４４．０５０，１３４．３２５，１３１．８２１，１３０．１６５，１２８．４６５，１２７．７４８，１２７．４２９，１２４．５９６，１２４．０８０，１２１．７４２，１１３．４６５，８４．４２９，３３．４２６，２２．０３９，２０．５３７
【００８０】
実施例１０：化合物１０の合成
２−プレニルオキシ−１，４−ベンゾキノン（７．６８ｇ、４０．０ｍＭ）およびα−メチルスチレン（４８ｇ、０．４０Ｍ）を１００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして１．７４ｇ（５．７ｍＭ）の２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．５９８，１８３．４２２，１５２．９５０，１４８．０６１，１４４．５５５，１３４．６９３，１３４．４３８，１３０．０２１，１２９．６７４，１２８．０７２，１２７．６６２，１２４．８０７，１２４．６０７，１２３．７８１，１２１．４３８，１０９．４６１，４０．５５８，２８．００８，２０．６８７
【００８１】
そのようにして得られた２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物１０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８３．９１２，１７５．７８１，１６８．７３９，１４３．８６８，１３４．０６５，１３１．７００，１２９．９９１，１２８．６０９，１２７．６１３，１２７．３２６，１２４．５０８，１２４．１８６，１２１．６２０，９２．７１１，４４．００３，２５．７０２，２５．２８２，２０．４７４，２０．４３７，１４．５２１
【００８２】
実施例１１：化合物１１の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（６．５６ｇ、４０ｍＭ）およびｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−スチレン（７０ｇ、０．４０Ｍ）を８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして１．９０ｇ（５．９ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８５．１３３，１８３．８３２，１５４．０５６，１５３．４２３，１３５．９２１，１３４．２８７，１３４．００１，１３３．９０３，１３０．２６０，１２８．５３９，１２７．３３５，１２３．６９６，１２２．３０７，１２２．０９４，１１８．４１９，１１６．１６４，３５．６１９，３１．１３９，２７．３７４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２０（１００），３０５（５７），２９２（７），２７７（２３），２６４（３６）
【００８３】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．３８７，１７５．７９０，１７０．６９７，１５４．０８４，１３５．４４９，１３３．９５９，１３１．９７８，１２８．８２９，１２８．４５６，１２７．０１６，１２５．５１８，１２１．９８８，１２０．０７４，１１３．２８４，８４．４７１，３５．６３２，３３．４３２，３１．０３３，２２．０２３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２０（３６），２９２（１００），２７７（７４），２６６（１３），２４９（１３），２３６（４３）
【００８４】
実施例１２：化合物１２の合成
２−プレニルオキシ−１，４−ベンゾキノン（７．６８ｇ、４０．０ｍＭ）およびｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−スチレン（７０ｇ、０．４０Ｍ）を８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして１．７ｇ（４．９ｍＭ）の２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１０．６Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．５９４，１８４．０２４，１５３．９８９，１５２．９８６，１４８．０９３，１３６．０３２，１３５．３２０，１３３．８５５，１２９．７８２，１２８．４９４，１２７．５４５，１２７．２１４，１２５．１２７，１２２．８２１，１２２．２７１，１０９．４４９，４０．５９８，３５．５８１，３１．１４６，２８．０５３
【００８５】
そのようにして得られた２−（（３−メチル−１−ブテン）−３−イル）−３−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物１２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．６１４，１７５．７７８，１６８．９８４，１５３．９１２，１３５．３２０，１３３．７１８，１３１．９２１，１２９．０４３，１２８．３９８，１２６．８５４，１２５．６８８，１２２．０１５，１２１．５８０，１２０．００２，９２．７４７，４４．０７０，３５．５９１，３１．０６９，２５．７９２，２０．４７８，１４．５４３
【００８６】
実施例１３：化合物１３の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（６．５６ｇ、４０ｍＭ）およびｐ−クロロスチレン（６０ｇ、０．４４Ｍ）を８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして０．７４ｇ（２．４８ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−６−クロロ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．５１８，１８３．２７２，１５３．３３５，１５０．６４３，１３７．２０２，１３６．１８８，１３４．３２７，１３４．０６３，１３３．７４６，１３０．４１８，１３０．２３４，１２９．４２３，１２６．２７８，１２２．９５３，１１８．９５２，１１６．４２４，２７．３９２
【００８７】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−６−クロロ−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物１３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３７（１Ｈ，ｄ，１．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８３．２２２，１７５．０００，１６９．７３１，１３７．２６３，１３５．８７３，１３３．４９８，１３１．８６１，１３０．８８６，１３０．１９６，１２９．６７３，１２８．８８９，１２８．７６９，１２５．７００，１１４．０２５，８４．６４０，３３．４２５，２１．９９４
【００８８】
実施例１４：化合物１４の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（６．５６ｇ、４０ｍＭ）およびｐ−メチルスチレン（１７．４ｇ、０．１０Ｍ）を８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして２．３ｇ（８．３ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ）
【００８９】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．０７７，１７５．６７５，１７０．４６３，１４１．２１１，１３５．６７１，１３３．９１２，１３１．９４６，１３０．１９２，１２８．８１７，１２８．６３５，１２５．６６９，１２４．９４３，１１９．７８２，１１３．３１８，８４．３９３，３３．４１１，２２．４８６，２１．９９２
【００９０】
実施例１５：化合物１５の合成
２−アリロキシ−１，４−ベンゾキノン（６．５６ｇ、４０ｍＭ）およびｐ−メトキシスチレン（５９ｇ、０．４４Ｍ）を８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、実施例７と同様にして１．１ｇ（３．４ｍＭ）の２−アリル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５，１．４Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８４．９９２，１８３．５８１，１５３．３１８，１４１．２１４，１３６．１５４，１３４．２３７，１３３．９８３，１３３．８４７，１３０．５７２，１３０．２５１，１２８．７０１，１２６．０７３，１２３．１２５，１２１．７７８，１１８．３７７，１１６．２１４，２７．３８９，２２．５２７
【００９１】
そのようにして得られた２−アリル−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，４−フェナントレンキノンを実施例７と同様にして硫酸と反応させ、化合物１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，  ｍ），３．９９（３Ｈ，  ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．８Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８３．８８８，１７５．５４５，１７０．５４８，１６１．８９１，１３５．７１１，１３３．７５３，１３１．５４１，１３０．３６８，１２９．２０３，１２３．５１２，１２１．４０３，１１８．６１２，１１３．４６７，１０４．１０４，８４．３８５，５５．４９３，３３．４０３，２２．００７
【００９２】
実施例１６：化合物１６の合成
２−メトキシ−１，４−ベンゾキノン（３０．０ｇ、７２ｍＭ）およびα−メチルスチレン（２３６ｇ、２．０Ｍ）を２９０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、３０時間還流した。反応溶液を減圧蒸留に付してイソプロパノールおよびα−メチルスチレンを回収すると共に、反応溶液を濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィーにより精製して１．３８ｇ（５．４７ｍＭ）の３−メトキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）
【００９３】
５％ＮａＯＨを含むメタノール溶液４０ｍｌに、３−メトキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノン（１．１７ｇ、４．６３ｍＭ）を溶解し、得られた溶液を室温で１時間激しく攪拌した。反応溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、減圧蒸留により濃縮した。得られたものをクロマトグラフィーにより精製して、０．３４ｇ（１．４２ｍＭ）の３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ）
【００９４】
３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノン（０．３４ｇ、１．４２ｍＭ）を１０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、−５０℃に冷却し、これに２０ｍｇのＬｉＨを徐々に添加した。反応溶液を室温で激しく攪拌し、もはや水素が発生しなくなったことを確認した後、更に３０分間攪拌した。
これに臭化プレニル（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）（２２０ｍｇ、１．４８ｍＭ）およびＬｉＩ（４０ｍｇ）を徐々に添加した。反応溶液を４５℃に加熱し、その温度で１２時間激しく攪拌した。反応溶液を１０℃未満まで冷却し、まず５ｍｌの冷水を添加した。その後、１ＮのＨＣｌを徐々に添加して、得られる溶液を＞３の酸性ｐＨに維持した。反応混合物に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して激しく震とうし、有機層を分離した。有機層を１０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して１１６ｍｇ（０．３８ｍＭ）の２−プレニル−３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ）
【００９５】
２−プレニル−３−ヒドロキシ−９−メチル−１，４−フェナントレンキノン（１１６ｍｇ、０．３８ｍＭ）を２ｍｌの硫酸と混合し、得られた混合物を室温で１０分間激しく攪拌し、これに１０ｇの氷を添加して反応を完結させた。反応物に２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して激しく震とうした。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離して５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出して５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と合わせた。有機層をＭｇＳＯ４で濃縮し、濃縮物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して０．８３ｇ（２．７ｍＭ）の化合物１６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８２．５９３，１７９．５６４，１６２．３２２，１４４．０７９，１３４．０９３，１３３．７７２，１３１．８０８，１３０．２０４，１２７．８８８，１２７．６４２，１２４．６１４，１２３．９５３，１２１．８４６，１１１．７６２，７９．６９９，３１．８６１，２７．０３５，２０．９７２，１６，２８８
【００９６】
実験例１：ＡＭＰＫ活性の測定
筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２を、１０％仔ウシ血清を含むＤＭＥＭ中で培養した。細胞密度が約８５〜９０％に達したら、培地を１％仔ウシ血清を含む培地に変えて、細胞の分化を誘発した。このようにして分化させた筋芽細胞を、実施例１〜１６で合成した試料（濃度５μｇ／ｍｌ）で処理し、対照群と比較した。ＡＭＰＫの酵素活性は、以下のようにして測定した。まず、Ｃ２Ｃ１２細胞を溶解してタンパク抽出物を得、最終濃度３０％となるように硫酸アンモニウムを添加して、タンパク質を沈殿させた。タンパク質沈殿物を緩衝液（６２．５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ  ＮａＣｌ、６２．５ｍＭ  ＮａＦ、１．２５ｍＭピロリン酸Ｎａ、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび２００μＭ  ＡＭＰ）に溶解した。その後、これに２００μＭ  ＳＡＭＳペプチド（ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ：下線を付けたセリン残基は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼのＡＭＰＫリン酸化部位としてのリン酸化部位である）および［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを添加し、反応物を３０℃で１０分間反応させた。この後、得られた反応液をｐ８１ホスホセルロース紙にスポットした。ｐ８１ホスホセルロース紙を３％リン酸溶液で洗浄し、放射活性を測定した。各反応条件において、ＳＡＭＳペプチドを含まない反応も行い、測定値からベースの数値を差し引いた。
得られた結果を下記表２に示す。
【００９７】
【表２】
2010525053.tif 000017
【００９８】
表２からわかるように、筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２を本発明の実施例の化合物で処理すると、この処理がＡＭＰＫ酵素活性の増加をもたらす。
【００９９】
実験例２：肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）における体重低下作用
肥満の特性・素因を有する１０週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂ雄性マウスは、Ｄｅａｈａｎ  Ｂｉｏｌｉｎｋ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｃｈｕｎｇｃｈｏｎｇｂｕｋ−ｄｏ、大韓民国）より購入した。温度２３℃、湿度５５％、照度３００〜５００ルクス、明暗（Ｌ／Ｄ）サイクル１２時間、換気１０〜１８回／時に維持した飼育室で動物を飼育した。動物には、Ｐｕｒｉｎａ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｏｗ  ５００１のペレット（実験動物用固形飼料）（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．社（ミズーリ州セントルイス、アメリカ合衆国）より購入）および水道水（飲料水）を自由に摂取させた。２週間かけて飼育室の新たな環境にマウスを順応させ、本発明に従って合成したいくつかのピラノ−３，４−フェナントレンキノンまたはフラノ−３，４−ナフトキノン誘導体を、１８日間にわたり飼料との混合比（ｍｉｘｅｄ−ｆｅｅｄ）０．４％で投与した。計時的投与に対する、体重、血中グルコースおよび食餌摂取の変動を観察した。投与完了後、血中のグルコース、脂質および酵素レベルの変動を確認した。
【０１００】
比較のため、活性成分を投与していない対象物（陰性対照群）および上記の条件でクリプトタンシノン（本願出願人による特許文献８の実施例１に述べられた方法で丹参から抽出）を投与した対象物（陽性対照群）についても実験を行った。
【０１０１】
下記表３は、Ｃ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂマウスの体重における、時間対の変化の結果を示す。本明細書において、「体重増加」は以下のようにして計算する。
体重増加＝（最終体重−初期体重）／初期体重×１００
【表３】
2010525053.tif 000018
【０１０２】
表３からわかるように、本発明の化合物の投与は、陰性対照群に比して有意な体重の減少をもたらし、また多くの場合、陽性対照群に比しても有意な体重の減少をもたらす。
【０１０３】
図１〜３は、表３に記載の化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂマウスの各臓器における、数値換算した脂肪分布を開示するものである。図１〜３に示すグラフからわかるように、本発明の化合物を投与した実験群は、対照群に比して、全ての臓器について、組織の脂肪含有量における有意な減少を示し、更に対照群に比しての褐色脂肪含有量の増加を示した（図２参照）。これは、脂肪代謝が有意に増加したことを示すものである。
【０１０４】
下記表４は、本発明の実施例の化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６ＪＬ  Ｌｅｐ  ｏｂ／Ｌｅｐ  ｏｂマウスにおける、血中のバイオマーカー（これは脂質である）およびグルコースレベルの変化を示す。
【表４】
2010525053.tif 000019
【０１０５】
上記表４からわかるように、本発明の実施例の化合物を投与した群は、対照群に比して、血中のトリグリセリド、コレステロールおよびグルコースレベルに関し有意な減少を示した。特に、本発明の実施例の化合物は、トリグリセリドレベルに関して、丹参から抽出したタンシノン誘導体を投与した陽性対照群に比して有意な減少をもたらした。
【０１０６】
実験例３：急性毒性試験
１．経口投与
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０±７ｇ）（Ｊｕｎｇ−Ａｎｇ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｃ．，ソウル、大韓民国）を各１０匹の４群に分け、本発明の実施例１〜１６の化合物を各々投与量１００、２５０および５００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。経口投与の後、毒性を示すか否か２週間に亘り観察したところ、４群のいずれにも死亡した動物はなく、また対照群と比較して、視覚的に観察できる症状は感知されなかった（体重の減少を除く）。
【０１０７】
２．腹腔内投与
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５５±６ｇ）（Ｊｕｎｇ−Ａｎｇ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｃ．，ソウル、大韓民国）を各１０匹の４群に分け、本発明の実施例１〜１６の化合物を各々投与量１０、５０および１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。腹腔内投与の後、毒性を示すか否か２週間に亘り観察したところ、４群のいずれにも死亡した動物はなく、また対照群と比較して、視覚的に観察できる症状は感知されなかった（体重の減少を除く）。
上記の結果から、本発明の化合物は急性毒性を有していないことが確認された。
【０１０８】
例証を目的として本発明の好ましい実施形態が開示されているが、当業者は、添付の特許請求の範囲に開示される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、種々の修飾、付加および置換が可能であると理解する。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
以上から明らかなように、本発明の化合物は、５’−ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性上昇に関し優れた作用を示すので、上記の化合物を活性成分として用いる医薬組成物は、肥満等の種々の疾患を含むメタボリックシンドロームの治療および／または予防に関し優れた作用を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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