(57)【要約】  本発明は式（ＩＩ）の３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンからの式（Ｉ）の既知１７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（以後ＣＤＢ−４１２４）の合成プロセスに関する。化合物ＣＤ−４１２４は抗ホルモン類に属する。本発明による方法は以下の通りである：ｉ）式（ＩＩ）の３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンの５（１０）位の二重結合上への過酸化水素によるエポキシドの形成；ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オンの１７位へのインサイツで形成されたシアン化水素の付加；ｉｉｉ）生成した式（ＩＶ）の５，１０α−エポキシ−３，３，−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルの１７位水酸基のトリメチルクロロシランによるシリル化；ｉｖ）得られた式（Ｖ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７−［トリメチルシリル−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルのＣｕＣｌ存在下での４−（ジメチルアミノ）−フェニル臭化マグネシウムグリニヤ試薬との反応（トーシュ反応）；ｖ）得られた式（ＶＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［トリメチルシリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリルの５位の水酸基のトリメチルクロロシランによるシリル化；ｖｉ）得られた式（ＶＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリルのジイソブチル水素化アルミニウムとの反応および反応混合物への酸の添加後；ｖｉｉ）得られた式（ＶＩＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒドのインサイツで形成されるメトキシ−メチルグリニヤ試薬によるメトキシ−メチル化とトリメチルシリル保護基の加水分解；ｖｉｉｉ）得られた式（ＩＸ）の１７，２０ξ−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オンの２０位の水酸基のジメチルスルホキシドと有機強酸の存在下ジシクロヘキシルカルボジイミドによる酸化（スワーン酸化）、およびある場合にはクロマトグラフィーによる精製後に；ｉｘ）得られた式（Ｘ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１７位の水酸基の���塩素酸存在下無水酢酸によるアセチル化、およびある場合には得られた式（Ｉ）の７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンをクロマトグラフィーにより精製する。本発明はまた式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の新規中間体に関する。【化１】2010531346.tif 000025【化２】2010531346.tif 000026【選択図】なし
2010531346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを
【化１】
2010531346.tif 000014
式（ＩＩ）の３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンから合成する工業的プロセスで、
【化２】
2010531346.tif 000015
ｉ）式（ＩＩ）の３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５，（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンの５（１０）位の二重結合への過酸化水素によるエポキシドの形成、
【化３】
2010531346.tif 000016
ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オンの１７位へのインサイツで生じたシアン化水素の付加、
【化４】
2010531346.tif 000017
ｉｉｉ）生じた式（ＩＶ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルの１７位の水酸基のトリメチルクロロシランによるシリル化、
【化５】
2010531346.tif 000018
ｉｖ）得られた式（Ｖ）の５，１０α−エポキ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７−［トリメチル−シリル−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルの、
【化６】
2010531346.tif 000019
臭化４−（ジメチルアミノ）−フェニルマグネシウムグリニヤ試薬とのＣｕＣｌ存在下での反応（Ｔｅｕｔｓｃｈ反応）、
ｖ）生じた式（ＶＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）−５−ヒドロキシ−１７α−［トリメチルシリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリルの５位の水酸基のトリメチルクロロシランによるシリル化、
【化７】
2010531346.tif 000020
ｖｉ）得られた式（ＶＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリルの水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応および反応混合物への酸付加の後、
【化８】
2010531346.tif 000021
ｖｉｉ）得られた式（ＶＩＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒドのインサイツで生じたメトキシ−メチルグリニヤ試薬によるメトキシ−メチル化および同時にトリメチルシリル保護基の加水分解、
【化９】
2010531346.tif 000022
ｖｉｉｉ）得られた式（ＩＸ）の１７，２０ξ−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オンの２０位の水酸基のジメチルスルホキシドおよび有機強酸の存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミドによる酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、およびある場合にはクロマトグラフィーによる精製の後、
【化１０】
2010531346.tif 000023
ｉｘ）得られた式（Ｘ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１７位の水酸基の過塩素酸存在下での無水酢酸によるアセチル化、およびある場合には得られた式（Ｉ）の７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンをクロマトグラフィーにより精製、
【化１１】
2010531346.tif 000024
することを特徴とする工業的プロセス。
【請求項２】
工程ｉｖ）において式（Ｖ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７−［トリメチル−シリル−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルと比べ０．２５±０．０２５当量過剰の臭化４−（ジメチルアミノ）−フェニルマグネシウムグリニヤ試薬を用いることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程ｖｉｉｉ）の有機強酸としてトリフルオロ酢酸を用いることを特徴とする請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル。
【請求項５】
式（ＶＩＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）の既知１７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（以下ＣＤＢ−４１２４）の
【化１】
2010531346.tif 000003
式（ＩＩ）の３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（以後ケト−ケタール）からの合成プロセスに関する。
【化２】
2010531346.tif 000004
【０００２】
化合物ＣＤ−４１２４は抗ホルモン類に属する。抗ホルモンは、例えば男性および女性ホルモンあるいは副腎によってつくられるホルモンの標的臓器の結合部位への結合を阻害することによって生体のホルモンの作用を不活化し、それゆえ抗ホルモンの投与によってホルモンにより誘導されるそれらの機能は遮断される。
【０００３】
プロゲステロンの合成あるいはその受容体への結合を阻害するこれらの化合物は避妊およびプロゲステロンが役割を果たす病理学的症例において用いられる可能性がある。
【０００４】
理想的な抗プロゲストーゲン化合物は：
−  特異的（遮断されるべき受容体のみに結合する）、
−  受容体に対し高い親和性を持ち解離が遅い、
−  他の生物学的または薬理学的効果がない。
診療所で用いられた最初の抗プロゲスチンは１９８１［ＥＰ５７１１５］に述べられていて、その名前はミフェプリストンであった。それ以来、いくつかの類縁体が合成され化合物の構造活性相関が調べられ、特に選択性、主に抗プロゲスチンと抗グルココルチコイド活性の比が調べられた。現在、既知の抗プロゲストーゲン化合物で選択性の要求を完全に満たすものはない。
【０００５】
我々の発明のプロセスに従って合成できる化合物ＣＤＢ−４１２４は、これまで行われた臨床試験により有望な化合物でありその工業的規模での経済的合成にかなっている。
【０００６】
式（Ｉ）のＣＤＢ−４１２４の実験室的合成については、文献上、出発物質あるいは反応工程数が異なるいくつかの方法がある。種々の官能基の合成が同様な方法で行われている。これらの合成法の特徴は通例、プロセスのスケールアップの安全条件、特に溶媒（反応媒体）の可燃性を考慮していないことであり、それらの溶媒は健康に有害でありいくつかの試薬は高価である。
【０００７】
最初の合成の目的は化合物／化合物から薬理試験を実施するに十分な量を合成することであった。化合物を治療に用いるため要求される純度を与えるにはさらなる開発が必要である。経済的合成の工業的実現は通常もとのプロセスの修飾あるいは改善された合成である。
【０００８】
ＣＤＢ−４１２４の最初の合成は国際公開第９７／４１１４５号パンフレットに述べられていて、その主題は１１β−および２１−置換１９−ノルプロゲステロン誘導体およびその類縁体の合成であった。これらの化合物は有意な抗プロゲステロン活性を有する。スキーム３に化合物ＣＤＢ−４１２４の合成を図示する。
【０００９】
合成の出発物質は１７α−［（ブロモ−メチル）−ジメチル−シリル−オキシ］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−カルボニトリルであり、それは商業的に入手可能な３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−カルボニトリル（Ｄａｖｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から１７位の水酸基の（ブロモ−メチル）−ジメチル−シリルクロリドによるシリル化によって６９．５％の収率で得ることができた。精製はフラッシュカラムクロマトグラフィーで行われた。
【００１０】
出発物質をテトラヒドロフラン溶液中−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドと反応し、生成物の単離は酢酸エチルでの抽出およびエーテルでの精製により行った。収率６０．４％で得られた２１−ブロモ化合物を酢酸カリウム（９９％）と反応し、ついで２１−ヒドロキシ誘導体を収率５７．６％で与えるように炭酸水素カリウムで加水分解した。
【００１１】
３位のケト基を保護するため２０ビス−ケタール形成が用いられた（収率６２．５％）。
【００１２】
合成の重要工程、３および２０位が保護された１７α，２１−ジヒドロキシ誘導体の２１−モノメチル化はトリメチル−オキソニウム−（テトラフルオロ−ボレート）塩と“プロトン−スポンジ”［１，８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレン］の１：１混合物の存在下で行われた。得られた生成物｛３，３；２０：２０−ビス［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノル−プレグナ−５（１０），９（１１）−ジエン｝はジクロロメタンから収率７９％で単離され次の工程に用いられた。
【００１３】
得られた粗２１−メトキシ誘導体の５（１０）位二重結合へのエポキシド形成はヘキサフルオロアセトン３水和物の存在下過酸化水素で行われた。ＮＭＲ分光法により得られた生成物は４つの型のエポキシドを含んでいた。（主生成物は６６％で５α，１０α−エポキシドであった）。
【００１４】
得られた粗エポキシド混合物は銅（Ｉ）イオンによって触媒されるグリニヤ反応に用いられた。エーテル溶液から単離後、生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製された。１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］誘導体のジケタール保護基の加水分解はテトラヒドロフラン中トリフルオロ酢酸−水の３：１混合物で行われた。生成物はジクロロメタン抽出、濃縮および油状残渣の水処理後、収率９６．３％で得られた。
【００１５】
合成の最終工程は１７位の水酸基のアセチル化であり、ジクロロメタン中ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下０℃でトリフルオロ無水酢酸と酢酸の混合物で行った。反応完結後、混合物を水で希釈し、水酸化アンモニウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し塩水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し化合物ＣＤＢ−４１２４を収率７５．８％で得た。
【００１６】
上記の特許で述べられた合成の出発物質は１７α−［（ブロモ−メチル）−ジメチル−シリル−オキシ］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−カルボニトリルであり、それはケト−ケタールからシアン化物イオンの付加とそれに続く水酸基のシリル化によって合成された。１７−シリル−オキシ−ブロモ化合物は−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドによって２１−ブロモ誘導体に変換された。２１位へのメトキシ基の導入はいくつかの工程を通して間接的な方法で（２１−ブロモ化合物、２１−アセトキシ誘導体）２１−ヒドロキシ化合物を経て［６当量（出発物質に対して）］のトリメチル−オキソニウム−（テトラフルオロ−ボレート）塩および“プロトン−スポンジ”を一緒に用いて（ＳＮＡＰ反応）行われた。この方法は長く費用がかかり、過剰の“プロトン−スポンジ”の除去が難しく、多くの場合生成物を何回も生成する必要がある。５（１０）位の二重結合上のエポキシドの形成は（ＮＭＲ分光法により）４つの型のエポキシドを生じ、その６６％だけが望ましい５α，１０α−エポキシドであった。粗生成物は３４％の望ましくない生成物（β−エポキシド）を含むという事実にも関わらず、これがグリニヤ反応に用いられた。グリニヤ反応において５倍過剰の４−ブロモジメチルアニリンが用いられ、それはモノメチル誘導体および試薬の２量体化に有利に働き、それゆえ作業手続および生成物の単離が困難であり、単離した生成物の収率は比較的低かった。戦略的観点から反応系列の第７工程のエポキシ化（粗混合物を生じる）は経済的でない。１１工程の合成の４工程でフラッシュクロマトグラフィーが用いられた。いくつかの場合中間体の単離および精製中にエーテルが用いられたが、それは工業的実用化においては危険である。最終生成物の収率は精製工程のために減少し、それゆえ合成の全収率はたった３．２２％であった。
【００１７】
国際公開第０１／４７９４５号パンフレットのスキーム１および２はさらに化合物ＣＤＢ−４１２４の合成の２つの経路を示している。
【００１８】
両合成の出発物質は３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−カルボニトリルであり、それは上に述べられた方法によってシリル化されたが、２１−ハロゲン誘導体（クロロおよびブロモ）もまた同じ反応混合物で合成された。次の工程、臭素原子のアセトキシ基置換および加水分解、は既知の方法と同様であった。スキーム１に示された合成のさらなる工程は前の特許で述べられたものと同様である。
【００１９】
スキーム２によれば２１−ヒドロキシ誘導体の３−モノケタール誘導体が合成され、それに続いて２１−メトキシ官能基の導入ためＳＮＡＰ反応および２０位へのケト基（一時的保護）の導入ためテトラヒドリドリチウムアルミニウムによる還元が行われた。得られた２０−ヒドロキシ誘導体の５（１０）位にエポキシド形成が行われた。エポキシドの開環およびケタール基の除去は前述の方法と同様であった。２０位の水酸基の再酸化のためヨード−オキシ−安息香酸が用いられた。最終工程、望ましい１７−アセトキシ生成物の合成は図式１に述べられた方法によって行われた。この合成は１２工程により、全収率３．８９％で達成された。
【００２０】
合成の最初の２工程の組合せはよい解決ではあるけれども、例えば反応系列の後期でのエポキシド誘導体の形成（精製工程のため、収率低下の結果となる）は最新ではなく費用がかかる。さらに中間体および最終生成物の精製にフラッシュクロマトグラフィーを用いたことは不利な解決策である。いくつかの事例では生成物の単離はエーテル処理によって行われたが、それは大規模合成に用いることはできない。メトキシ基の導入は数工程で（前述のように）行われた。ＳＮＡＰ反応で用いられた“プロトン−スポンジ”の除去は反復精製によってのみ達成できた。テトラヒドリドリチウムアルミニウムによる還元（２０位のオキソ官能基の一時的保護に用いられた）は工業的規模では特に危険である。さらにヨード−オキシ−安息香酸での酸化による２０位のオキソ基の再生は高価であり、それゆえ工業的実現には適さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第９７／４１１４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／４７９４５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
上述の事実によって、簡単な反応条件を用いたＣＤＢ−４１２４の工業規模での合成の実現に適した既知のプロセスはない。我々の目的はスケールアップが容易で、その工業的実現が安全、経済的で、活性成分の純度が局方の要求を満たすプロセスを詳述することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
驚くべきことに、以下のプロセスが上述の要求を満たすことが見出された。
【００２４】
ｉ）式（ＩＩ）の３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オンの５（１０）位の二重結合への過酸化水素によるエポキシド形成；
【化３】
2010531346.tif 000005
【００２５】
ｉｉ）得られた式（ＩＩＩ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オンの１７位へのインサイツで生じたシアン化水素の付加；
【化４】
2010531346.tif 000006
【００２６】
ｉｉｉ）生成した式（ＩＶ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルの１７位の水酸基のトリメチルクロロシランによるシリル化；
【化５】
2010531346.tif 000007
【００２７】
ｉｖ）得られた式（Ｖ）の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７−［トリメチル−シリル−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７βカルボニトリルのＣｕＣｌ存在下での臭化４−（ジメチルアミノ）−フェニルマグネシウムグリニヤ試薬との反応（Ｔｅｕｔｓｃｈ反応）；
【化６】
2010531346.tif 000008
【００２８】
ｖ）生成した式（ＶＩ）の１１β−［４−（ジメチル−アミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［トリメチルシリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリルの５位の水酸基のトリメチルクロロシランによるシリル化；
【化７】
2010531346.tif 000009
【００２９】
ｖｉ）得られた式（ＶＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリルのジイソブチル水素化アルミニウムとの反応および反応混合物への酸添加後；
【化８】
2010531346.tif 000010
【００３０】
ｖｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒドのインサイツで生成したメトキシ−メチルグリニヤ試薬によるメトキシ−メチル化と、同時にトリメチルシリル保護基の加水分解；
【化９】
2010531346.tif 000011
【００３１】
ｖｉｉｉ）得られた式（ＩＸ）の１７，２０ξ−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オンの２０位の水酸基のジメチルスルホキシドおよび有機強酸の存在下でのジシクロヘキシルカルボジイミドによる酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、およびある場合にはクロマトグラフィーによる精製の後；
【化１０】
2010531346.tif 000012
【００３２】
ｉｘ）得られた式（Ｘ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの過塩素酸存在下無水酢酸によるアセチル化、およびある場合には得られた式（Ｉ）の７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンをクロマトグラフィーにより精製する。
【化１１】
2010531346.tif 000013
【００３３】
式（ＩＩ）のケト−ケタールは好ましくは５０％過酸化水素の無水ジクロロメタン溶液とピリジンおよびヘキサクロロアセトンの存在下０−１℃で２０−２４時間反応させた。反応完結後、混合物をジクロロメタンで稀釈し、過剰の過酸化水素を分解し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗い、乾燥、濃縮した。油状の残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの１：３混合物で処理する。
【００３４】
得られた式（ＩＩＩ）のケト−ケタール−エポキシド（純度９８．８％でＨＰＬＣにより５α，１０α−エポキシドを９５．３％含む）をさらに精製することなく工程ｉｉ）で用いる。
【００３５】
工程ｉｉ）は好ましくは式（ＩＩＩ）のケト−ケタール−エポキシドをメタノール中に懸濁し、粉末シアン化カリウムを２０−２５℃で加え、ついで酢酸を注意しながら加えた後反応混合物を５０−５５℃に暖めることによって行われる。反応混合物を１時間にわたり２０−２５℃に冷却し、ついでこの温度で５時間攪拌する。反応完結後、混合物を水で稀釈し、１時間攪拌して沈殿した結晶性の式（ＩＶ）のエポキシ−カルボニトリルを濾別する。生成物はさらに精製することなく工程ｉｉｉ）に用いることができる。
【００３６】
工程ｉｉｉ）では式（ＩＶ）のエポキシ−カルボニトリルを好ましくはジクロロメタンに激しく攪拌して溶解し、ついで乾燥した後水含有率を検査する。乾燥した溶液にイミダゾールを加え２０−２５℃でトリメチルシランを１時間にわたり加える。反応完結後、溶液をジクロロメタンで稀釈し、過剰のトリメチルクロロシランを水を加えて分解する。有機層を分離し、水で洗い、乾燥し濃縮する。残渣をメタノールから結晶化し、濾過し乾燥する。そのようにして得られた式（Ｖ）のＴＭＳＯ−カルボニトリル（７３．３％）はさらに精製することなしに次の工程に用いることができる。
【００３７】
工程ｉｖ）で生成した式（Ｖ）のＴＭＳＯ−カルボニトリルを好ましくは次のように反応する。先ずマグネシウムと１，２−ジブロモ−エタンを無水テトラヒドロフランに加える。反応混合物の温度は上昇し始め活性化が有効であることを示す。次いで４−ブロモ−ジメチル−アニリンおよび少量の１，２−ジブロモ−エタンの無水テトラヒドロフランとトルエン溶液をマグネシウムを含む攪拌反応混合物に加える（グリニヤ試薬）。反応混合物の還流は活性化が有効であることを示す。ついでＣｕＣｌをグリニヤ試薬溶液に加え５分間攪拌した後に混合物を８−１３℃に冷却する。ＴＭＳＯ−カルボニトリルのジクロロメタン溶液を、温度を１０−１５℃に保ちながら加える。反応完結後、混合物をアルカリ金属ピロ亜硫酸塩を含む攪拌冷却した１０％塩化アンモニウム溶液に加える。暖かい溶液を室温に冷却し、ジクロロメタンで稀釈して、有機層を分離し水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせて水で洗い、シリカゲルで処理し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空で濃縮する。残渣をメタノールから結晶化する。結晶性生成物を単離し乾燥する。得られた式（ＶＩ）のＡ−ＴＭＳＯ−カルボニトリル（８０．７９％）はさらに精製することなく次の工程に用いることができる。
【００３８】
工程ｖ）は好ましくは得られた式（ＶＩ）のＡ−ＴＭＳＯ−カルボニトリルをジクロロメタン中に２０−２５℃で溶解し、ついでイミダゾールを添加した後５位の水酸基をトリメチルクロロシランでシリル化して行う。反応時間はおよそ２時間で、ついで混合物をジクロロメタンと水で稀釈し、有機層を分離し、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過濃縮する。残渣をメタノールで処理し、得られた結晶性の式（ＶＩＩ）のＡ−ビス−ＴＭＳＯ−カルボニトリル（８０．０９％）を濾別し乾燥する。それはさらに精製することなく次の工程に用いることができる。
【００３９】
工程ｖｉ）では得られた式（ＶＩＩ）のＡ−ビス−ＴＭＳＯ−カルボニトリルをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとテトラヒドロフランの混合物中に溶解し、（−１５）−（−２０）℃に冷却し１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）のシクロヘキサン溶液を、温度を保ちながら３０分間かけて加え、ついで反応混合物をこの温度でさらに１時間攪拌する。反応完結後、水と酢酸の２：１混合物を（−５）−（−１０）℃で加え、ついで混合物を２０分間攪拌する。有機層を分離し、水、０．３Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗う。有機層を乾燥することなく４０−４５℃で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し所定の容積に濃縮する（実施例を見よ）。結晶性の懸濁物を５−１０℃に冷却し、１時間静置した後、０−（−５）℃のメタノールで洗い乾燥する。得られた式（ＶＩＩＩ）のＡ−ビス−ＴＭＳＯ−カルボアルデヒド（８３．６％）はさらに精製することなく次の工程に用いることができる。
【００４０】
工程ｖｉｉ）で得られた式（ＶＩＩＩ）のＡ−ビス−ＴＭＳＯ−カルボアルデヒドを鎖延長により２１−メトキシ誘導体に変換する。これはマグネシウム削り屑を上述のように無水テトラヒドロフラン中で１，２−ジブロモ−エタンで活性化し、ついで塩化水銀（ＩＩ）をアマルガムを生成するように加えることによって行われる。混合物をトルエンで稀釈し、ついでアマルガムの活性を実施例７、８および１９で述べるように検査する。反応物質の活性を検査した後、塩化メトキシ−メチルのトルエン溶液を加える。これと並行してＡ−ビス−ＴＭＳＯ−カルボアルデヒドをトルエンに溶解し溶液をアマルガム溶液に０−５℃で３０分間かけて加える。反応完結後、混合物を１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液に温度を３０℃より低く保ちながら加える。２時間攪拌した後、層を分離し、水相を１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの混合物に加え１０−１５分攪拌する。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて乾燥し、炭で処理し、濾過して濃縮する。残渣は式（ＩＸ）の固体ジオール（８４．１％）であり、さらに精製することなく次の工程に用いることができる。
【００４１】
得られた式（ＩＸ）のジオールをさらに本発明の工程ｖｉｉｉ）に従って反応する。それを好ましくは無水トルエンに溶解し窒素下でジメチルスルホキシド、ピリジンおよびトリフルオロ酢酸を２０−２５℃で加える。ついで混合物にジシクロヘキシルカルボジイミドのトルエン溶液を加える（Ｓｗｅｒｎ酸化）。反応混合物を４０℃で２時間攪拌し、ついで２０−２５℃に冷却して１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液を加える。３０分間攪拌した後、沈殿した結晶性の化合物を濾別し１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液で洗浄する。２相の濾液を分離して、水相を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に加え、沈殿した粗生成物を濾別、水で洗浄し乾燥する。得られた式（Ｘ）のケトン（７９．５％）を精製後次の工程に用いる。
【００４２】
治療への応用の純度要求を満たす純粋な式（Ｉ）のＣＢＤ−４１２４の合成は、２回のＨＰＬＣ精製工程を含む。最初の工程は式（Ｘ）のケトンの精製である。精製した式（Ｘ）のケトンのアセチル化は粗ＣＤＢ−４１２４に導き、後者のＨＰＬＣによる精製は純度９９％の活性成分を与える。
【００４３】
式（Ｘ）のケトンおよび粗ＣＤＢ−４１２４のクロマトグラフィーは、実験室および工業的プロセスの両者において、好ましくは充填床としてシリカゲル、溶出液としてシクロヘキサン−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトンの５３：３５：１２の混合物を用いて行われる。シクロヘキサンの代わりにｎ−ヘキサンおよびｎ−へプタンもまた用いることができる。溶出液の溶媒成分の比率は決められた限界内で変えることができる（シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン：４０−６０％；メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：２５−４５％；アセトン：１０−２０％）。
【００４４】
工程ｖｉｉｉ）の最後に式（Ｘ）のケトンを好ましくは次のように精製する：シリカゲル吸着剤（ＺＥＯＰＲＥＰ  Ｃ−ＧＥＬ  Ｃ−４９０Ｌ、ＺＥＯＣＨＥＭ製；粒径１５−３５μｍ；充填床長約６０ｃｍ）をＨＰＬＣカラムにスラリー充填法により充填しカラムを溶出液（シクロヘキサン−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトンの５３：３５：１２の混合物）で平衡化する。式（Ｘ）の粗ケトンをアセトンとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとシクロヘキサンとの混合物に溶解して溶液に加える。そのようにして得られた溶液を濾過してカラムに注入する。ＵＶ検出を用いる。最初の画分を分離し純物質を含む画分を集めて濃縮する。他の方法によれば画分を濃縮後、残渣からジクロロメタンを蒸留して除き、生成物をジクロロメタンに溶解する。両者における不純物含有率：４％以下。このジクロロメタン溶液は次の工程に用いられる。
【００４５】
式（Ｉ）のＣＤＢ−４１２４は式（Ｘ）の純化したケトンから本発明の工程ｉｘ）により過塩素酸の存在下無水酢酸を用いて合成される：７０％過塩素酸を冷却した（（−２０）−（−２５）℃）無水酢酸に温度を（−１５）℃以下に保つような速度で加える。ついで精製した式（Ｘ）の１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンのジクロロメタン溶液を加える。反応完結後、混合物をジクロロメタンで稀釈し、（−１０）℃に冷却して無水酢酸を分解するため水を加える。混合物のｐＨを水酸化アンモニウム溶液の添加により７−８に調整する。ついで水相を分離し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水洗し、乾燥し濃縮する。得られた粗最終生成物、式（Ｉ）のＣＤＢ−４１２４を上述の方法に従ってＨＰＬＣにより精製する。
【発明の効果】
【００４６】
既知の方法に比べた本発明のプロセスの利点は以下のように要約できる。
【００４７】
ａ）合成の出発物質［式（ＩＩ）のケト−ケタール］はエストラ−４−エン−３，１７−ジオンから既知の方法により容易に合成できる。
【００４８】
ｂ）我々のプロセスによれば５（１０）位の二重結合上へのエポキシド形成は合成の最初の工程である。生成したエポキシドの異性体混合物から５α，１０α−エポキシドのみが望ましい化合物に導き、従って他の異性体は不用な生成物である。我々のプロセスによれば物質の多量の損失をもたらすこの工程は反応系列の最初に行われ、それゆえ物質の損失は出発物質に由来し後のプロセス中間体に由来せず、そのことは大いに価値がある。我々の発明のプロセスはより経済的である。さらに既知の反応手順の後の工程で行われるエポキシ化の不都合は得られた化合物の精製がより困難なことである。
【００４９】
ｃ）我々のプロセスによれば戦略的に重要な２１−メトキシ基の導入は式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の新規中間体を経て２段階で行われる。式（ＶＩＩ）の新規中間体の応用は２１位へのアルデヒド基の形成を可能にし得られた式（ＶＩＩＩ）の新規化合物は簡単かつ工業的に応用可能な２１位へのメトキシ基の導入を保証する。式（ＶＩＩ）のシリル化したシアンヒドリンは式（ＶＩＩＩ）のＡ−ビス−ＴＭＳＯ−カルボアルデヒドを与えるようにＤＩＢＡＬ−Ｈのシクロヘキサン溶液と反応し、それは塩化または臭化メトキシ−メチルとグリニヤ型で反応し式（ＩＸ）のジオールを生成する。グリニヤ反応で生成した２０−ヒドロキシ誘導体の２０−ケト誘導体への酸化は（文献に従って用いられるヨウ化オキシ安息香酸に代わって）ジメチルスルホキシドと有機強酸の存在下でジシクロヘキシルカルボジイミドによるＳｗｅｒｎ酸化によって行われる。我々の発明のプロセスの利点は用いる試薬が安定でその使用が経済的なことである。
【００５０】
ｄ）文献に述べられている手順の出発物質はシリル化シアンヒドリンであり、それから２１−メトキシ誘導体が４工程で合成された（必然的に遠回りの方法で）。シアンヒドリンはリチウムジイソプロピルアミドによって−７８℃で２１−クロロまたは２１−ブロモ誘導体に変換され、ついでハロゲン置換基はアセトキシ基に交換され後者は２１−ヒドロキシ誘導体を生じるように加水分解され、それは２１−メトキシ誘導体を与えるようＳＮＡＰ反応でトリメチル−オキソニウム−テトラフルオロボレート（“プロトン−スポンジ”を用いて）と反応された。
【００５１】
ｅ）我々の発明では水素化リチウムアルミニウムのような危険な反応物質もエーテルのような非常に燃えやすい溶媒もない。
【００５２】
ｆ）我々の発明のプロセスのさらなる利点は殆どの場合生成した中間体が精製なしに次の工程の使用に十分なほど純粋なことである。
【００５３】
ｇ）我々の発明のプロセスの最後の２工程でのみクロマトグラフィーによる精製が用いられるとはいえ、得られた活性成分ＣＤＢ−４１２４の純度は９９％であり、それは治療への応用の要求を満たす。
【００５４】
ｈ）我々の発明のプロセスのさらなる利点は個々の反応工程の収率が高いことである（４８．６５％；７３．３６％；８０．７９％；８９．０９％；８３．６％；８４．１％；９９．５６％；８３．７８％；）。既知の手順での全収率（３．２２％および３．８９％）に反して、１１工程の合成の全収率は８．２３％である。
【００５５】
ｉ）我々の発明のプロセスのいくつかの反応工程で用いられる反応条件は既知の手順で用いられる条件と異なり、それゆえ得られた生成物の収率および純度はより高い。例えばグリニヤ反応において（１１位の置換）出発物質のステロイドと４−ブロモ−ジメチル−アニリンの比率は既知の手順で用いられる１：５に反して１：１．２５である。このように反応の実現はより費用がかからず、不純物の生成が少ないので生成物の単離がより容易である。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
我々の発明によるプロセスはそれに限定されるものではないが以下の実施例に示される。
【実施例１】
【００５７】
５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オン［式（ＩＩＩ）の化合物］
窒素下で３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（４６．７ｇ，１４９ｍｍｏｌ）をピリジン（２．４６ｍｌ，０．２ｍｏｌ−当量）とジクロロメタン（２３４ｍｌ）の混合物に激しく攪拌溶解し溶液を（−６）−（−８）℃に冷却した。ヘキサクロロアセトン（５．４６ｍｌ，３５．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、０−（−２）℃の５０％過酸化水素（６０ｍｌ，１０５８ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に温度を０℃以下に保つような速度で加えた。反応混合物を１−（−１）℃で２０−２４時間攪拌し、ついで０−５℃のジクロロメタン（３９０ｍｌ）で稀釈し、過剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウム５水和物（３２７ｇ，１３１８ｍｍｏｌ，８．８７ｍｏｌ−当量）の氷冷水溶液（１５００ｍｌ）の添加により分解した。反応混合物を１．５時間攪拌し、ついで有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。油状の残渣を０．１％のピリジンを含む酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの１：３混合物（４３５ｍｌ）から結晶化した。そのようにして得られた生成物を乾燥し２３．８７ｇ（４８．６６％）の標記化合物を得た。標記化合物の純度は９８．５％−９８．８％（ＨＰＬＣにより測定）であり；α−エポキシドを９５．３％含んでいた。
融点：１５３−１５５℃。
［α］（２５，Ｄ）＝１２７．５°（ｃ＝１％，クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．８８（３Ｈ，ｄ，１８−ＣＨ３）；１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈｘ−４）；２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｈｙ−４）；３．８６−３．９８（４Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；６．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１４．８（Ｃ−１８）；４０．３（Ｃ−４）；６０．１（Ｃ−１０）；６１．６（Ｃ−５）；６４．１および６４．３（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；１０７．０（Ｃ−３）；１２５．７（Ｃ−１１）；１３６．７（Ｃ−９）；２２１．１（Ｃ−１７）
【実施例２】
【００５８】
５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリル［式（ＩＶ）の化合物］
実施例１で得られた５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オン（３３ｇ，０．１ｍｏｌ）をメタノール（１３２ｍｌ）に懸濁し、ついで粉末にしたシアン化カリウム（１９．５ｇ，０．３ｍｏｌ）を２０−２５℃で加えた。酢酸（１１．５ｍｌ，０．２ｍｏｌ）を注意深く加えた後、不均一な反応混合物１５分間にわたって５５℃まで加熱し、ついで１時間かけて２５℃まで冷却し、この温度で５時間攪拌した。反応完結後、水１３２ｍｌ）を３０分間で加え、得られた結晶性の生成物を濾過、水で洗浄して乾燥することなく次の工程で用いた。乾燥した試料の融点：１４３−１４４℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１３．５°（ｃ＝１％，クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．９３（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；３．０９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；３．８６および３．９８（４Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；６．０７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１６．８（Ｃ−１８）；６０．２（Ｃ−１０）；６１．９（Ｃ−５）；６４．０および６４．２（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；７７．３（Ｃ−１７）；１０６．９（Ｃ−３）；１２０．７（Ｃ−２０）；１２５．９（Ｃ１１）；１３５．７（Ｃ−９）
【実施例３】
【００５９】
５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリル［式（Ｖ）の化合物］
実施例２で得られた５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７βカルボニトリルをジクロロメタン（３００ｍｌ）に激しく攪拌溶解し、溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで溶液から２００ｍｌのジクロロメタンを蒸留除去した。イミダゾール（１０．１ｇ，０．１４８ｍｏｌ）をそのようにして得られた溶液に加え、ついでトリメチルクロロシラン（１５．５ｍｌ，０−１２１ｍｏｌ）を２０−２５℃で２０分間にわたって滴下した。１時間攪拌後、溶液をジクロロメタン（６６ｍｌ）と水（６６ｍｌ）で稀釈した。有機層を分離し、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をメタノール（６０ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、沈殿した結晶性の生成物を濾過し、０℃のメタノールで洗浄し４０℃で真空乾燥して標記化合物３１．５ｇ（７３．３６％）を得た。この生成物を次の反応工程に用いた。
融点：１６７−１７０℃
［α］（２５，Ｄ）＝＋１２．５°（ｃ＝１％，クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．１５（９Ｈ，ｓ，１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；０．８３（３Ｈ，ｄ，１８−ＣＨ３）；１．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈｘ−４）；２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｈｙ−４）；３．７６−３．９４（４Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；６．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．９（１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１６．３（Ｃ−１８）；４０．１（Ｃ−４）；５９．９（Ｃ−１０）；６１．５（Ｃ−５）；６３．９および６４．１（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；７８．２（Ｃ−１７）；１０６．８（Ｃ−３）；１２０．５（Ｃ−２０）；１２６．３（Ｃ−１１）；１３５．４（Ｃ−９）
【実施例４】
【００６０】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル［式（ＶＩ）の化合物］
窒素下で、マグネシウムの切り屑（３．３ｇ，０．１３６ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（２４ｍｌ）および１，２−ジブロモ−エタン（０．１２ｍｌ，０．００１３１ｍｏｌ）を攪拌機、温度計、滴下ロート、ガス出入り口を備えたフラスコに２０−２５℃で加えた。５−１０分間攪拌後、温度が上がり始め活性化が有効であることを示した。
【００６１】
並行して次の溶液を２５℃でつくった：無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、無水トルエン（８４ｍｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン（２５ｇ，０．１２５ｍｏｌ）および１，２−ジブロモ−エタン（０．１６ｍｌ，０．００１８６ｍｏｌ）。この溶液から２ｍｌをマグネシウム切り屑を含む溶液に加え、そのようにして得られた反応混合物を攪拌しながら６０℃に暖めた。反応混合物の激しい還流が活性化の有効性を示したならば、残りの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン溶液を冷却後に滴下し、さらに２時間冷却して温度を１４−１６℃に保った。
【００６２】
得られたグリニヤ試薬溶液に塩化銅（Ｉ）（０．４ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、ついで反応混合物を２０−２５℃で５分間攪拌した。８−１３℃に冷却後、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−［（トリメチルシリル）−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリル（４２．９６ｇ，０．１ｍｏｌ）を攪拌冷却した溶液に温度を１０−１５℃に保つような速度で滴下した。ついで冷却を停止し反応混合物をさらに４時間攪拌した。
【００６３】
反応完結後、混合物をピロ硫酸ナトリウム（０．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含む激しく攪拌した塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ，１０％水溶液）に加え、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で稀釈し、攪拌静置した。有機層を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して４４．５ｇ（８０．７９％）の標記化合物を得た。
融点：２４３−２５６℃
［α］（２５，Ｄ）＝−１２．４°（ｃ＝１％，クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．２４（９Ｈ，ｓ，１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；０．５５（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈｘ−４）；２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈｙ−４）；２．９１（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．８７−４．０７（４Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１１）；４．４２（１Ｈ，ｄ，ＯＨ）；６．６４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；７．０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１．１（１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１６．９（Ｃ−１８）；３８．８（Ｃ−１１）；４０．７（Ｎ−ＣＨ３）；４７．５（Ｃ−４）；６４．１および６４．５（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；７０．１（Ｃ−５）；７８．９（Ｃ−１７）；１０８．８（Ｃ−３）；１１２．６（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２１．０（Ｃ−２０）；１２７．６（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１３３．９，１３４．０，１３４．１（Ｃ−９，Ｃ−１０，Ｃ−１’）；１４８．４（Ｃ−４’）
そのようにして得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【実施例５】
【００６４】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル［式（ＶＩＩ）の化合物］
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル（５５ｇ，０．１ｍｏｌ）およびイミダゾール（１０．２ｇ，０．１５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２２５ｍｌ）に２０−２５℃で攪拌溶解した。溶液にトリメチルクロロシラン（１５．７５ｍｌ，０．１２３ｍｏｌ）を２０分間で滴下した。反応物質を添加中、イミダゾール塩酸が沈殿し始め反応の進行を示した。２時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で稀釈し、数分間攪拌、静置し、ついで有機層を分離し、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をメタノールから結晶化して、濾過した生成物を真空乾燥して標記化合物５５．５  ｇ（８９．０９％）を得た。
融点：１６４−１６６℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１４，７°（ｃ＝１％，クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．１１（９Ｈ，ｓ，１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；０．２２（９Ｈ，ｓ，５−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３））３）；０．４５（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈｘ−４）；２．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈｙ−４）；２．８４（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．６５−３．９０（４Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１１）；６．６４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；７．０３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））；０．９（１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；２．５（５−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１６．７（Ｃ−１８）；３７．８（Ｃ−１１）；４０．１（Ｎ−ＣＨ３）；４８．６（Ｃ−４）；６２．７および６４．０（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；７３．０（Ｃ−５）；７８．５（Ｃ−１７）；１０７．６（Ｃ−３）；１１２．３（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２０．７（Ｃ−２０）；１２７．４（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１３２．３，１３３．２，１３４．９（Ｃ−９，Ｃ−１０，Ｃ−１’）；１４８．１（Ｃ−４’）
【実施例６】
【００６５】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒド［式（ＶＩＩＩ）の化合物］
窒素下で、１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル（４０ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）の混合物中に溶解した。溶液を（−１５）−（−２０）℃に冷却し、ついで１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチル−アルミニウム）のシクロヘキサン溶液（１６０ｍｌ）を（−１５）−（−２０）℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ついで（−５）−（−１０）℃の水（１６０ｍｌ）と酢酸（８０ｍｌ）の混合物を窒素下で激しく攪拌しながら１５−２０分間にわたって加えた。そのようにして得られた反応混合物を２０−２５℃で３０分間攪拌し、ついで有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．３Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗った。有機層を乾燥せずに４０−４５℃で真空で濃縮した。残渣をメタノール（１４０ｍｌ）に溶解し真空で容積３０ｍｌまで濃縮した。得られた結晶性の懸濁物を５−１０℃に冷却し、１時間静置後濾過し、洗浄して６０℃以下で真空で乾燥して標記化合物３３．６ｇ（８３．６％）を得て、次の工程に用いた。
融点：１５４−１５８℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋７．７°（ｃ＝１％，クロロホルム）。
ＮＭＲ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．１２（９Ｈ，ｓ，１７−ＯＳｉ（ＣＨ３）３）；０．１９（９Ｈ，ｓ，５−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；０．３３（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；２．８８（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．８６および３．９８（４Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）；６．６１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；７．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）；９．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２０）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１．９（１７−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；２．６（５−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１５．７（Ｃ−１８）；３８．８（Ｃ−１１）；４０．７（Ｎ−ＣＨ３）；６３．４および６４．４（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；７３．７（Ｃ−５）；９１．１（Ｃ−１７）；１０８．５（Ｃ−３）；１１２．８（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２７．６（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１３３．６（Ｃ−１０）；１３４．３（Ｃ−１’）；１３５．９（Ｃ−９）；１４８．３（Ｃ−４’）；２０３．３（Ｃ−２０）
【実施例７】
【００６６】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７，２０ξ−ジヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン［式（ＩＸ）の化合物］
窒素下で、マグネシウム削り屑（４．２ｇ，１７３ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）および１，２−ジブロモ−エタン（２．４ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）を攪拌機、温度計、滴下ロート、還流凝縮器、ガス導入および導出口を備えた５００ｍｌの四つ首フラスコに２０−２５℃で加えた。数分間攪拌後、混合物は還流温度に達した。ついで反応混合物を３５−４０℃に冷却し塩化水銀（ＩＩ）（０．２３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌後混合物を２０−２５℃に冷却して無水トルエン（２０ｍｌ）を加えた。塩化メトキシメチル（１２．８ｍｌ，１６８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）に溶解し、そのようにして得られた溶液６ｍｌを四つ首フラスコの混合物に加えた。数分後反応混合物の温度は３５℃に上昇した。反応混合物を０−（−５）℃に冷却し、残りの塩化メトキシメチルのトルエン溶液を、温度を０−（−５）℃に保ちながら２−２．５時間かけて加えた。添加終了後、１１β−［（４−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［（１，２−エタンジイル）−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒド（２０．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（８０ｍｌ）を温度を０−（−５）℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応完結後、反応混合物を１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）に温度を３０℃以下に保つような速度で加えた。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで有機層を分離して１Ｍの硫酸水素カリウム（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせて１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液（２２５ｍｌ）とジクロロメタン（７５ｍｌ）の攪拌混合物に加えた。１０−１５分間攪拌後、有機層を分離した。水相をジクロロメタン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム（２ｇ）上で乾燥し、濾過し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗い、濾液を木炭（２．５ｇ）と１０分間攪拌した。木炭を濾別し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗い濾液を濃縮して１２．５１ｇ（８４．１％）の標記化合物を得た。
融点：１０５℃（軟化）。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１５７．７°（ｃ＝１％，ジクロロメタン）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（（主ジアステレオマー）、５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．４９（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；２．９１（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．３７（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３）；３．４９（１Ｈ，ｍ，Ｈｘ−２１）；３．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈｙ−２１）；３．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）；４．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）；５．７３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４）；６．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；７．０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３Ｃ  ＮＭＲ（（主ジアステレオマー），１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１６．５（Ｃ−１８）；３９．５（Ｃ−１１）；４０．７（Ｎ−ＣＨ３）；５９．２（Ｏ−ＣＨ３）；７１．９（Ｃ−２０）；７４．９（Ｃ−２１）；８４．４（Ｃ−１７）；１１２．８（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２２．５（Ｃ−４）；１２７．６（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１２８．６（Ｃ−１０）；１３２．０（Ｃ−１’）；１４７．２（Ｃ−９）；１４８．５（Ｃ−４’）；１５７．１（Ｃ−５）；１９９．７（Ｃ−３）
【実施例８】
【００６７】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７，２０ξ−ジヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン［式（ＩＸ）の化合物］
窒素下で、マグネシウムの切り屑（４．２ｇ，１７３ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）および１，２−ジブロモ−エタン（２．４ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）を攪拌機、温度計、滴下ロート、還流凝縮器、ガス導入および導出口を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに２０−２５℃で加えた。数分間攪拌後、混合物は還流温度に達した。ついで反応混合物を３５−４０℃に冷却し塩化水銀（ＩＩ）（０．２３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌後混合物を２０−２５℃に冷却して無水トルエン（２０ｍｌ）を加えた。臭化メトキシメチル（１３．７ｍｌ，１６８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）に溶かしそのようにして得られた溶液６ｍｌを四つ首フラスコの混合物に加えた。数分後反応混合物の温度は３０−３５℃に上昇した。反応混合物を１０−１５℃に冷却し、残りの塩化メトキシメチルトルエン溶液を、温度を１０−１５℃に保ちながら２−２．５時間かけて加えた。添加終了後、１１β−［（４−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［（１，２−エタンジイル）−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒド（２０．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（８０ｍｌ）を温度を１０−１５℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応完結後、反応混合物を１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）に温度を３０℃以下に保つような速度で加えた。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで有機層を分離して１Ｍの硫酸水素カリウム（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせて１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液（２２５ｍｌ）とジクロロメタン（７５ｍｌ）の攪拌混合物に加えた。１０−１５分間攪拌後、有機層を分離した。水相をジクロロメタン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム（２ｇ）上で乾燥し、濾過し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗い、濾液を木炭（２．５ｇ）と１０分間攪拌した。木炭を濾別し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗い濾液を濃縮して１０．７６ｇ（７２．３％）の標記化合物を得た。
生成物の少量をｎ−ペンタンと攪拌、融点：１０５℃（ガラス状構造、軟化）。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１５７．７°（ｃ＝１％，ジクロロメタン）
【実施例９】
【００６８】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［式（Ｘ）の化合物］
窒素下で、１７，２０ξ−ジヒドロキシ−１１β−［（４−ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（１１．９４ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）と無水トルエン（６８ｍｌ）を攪拌機、温度計、滴下ロート、還流凝縮器、ガス導入および導出口を備えた５００ｍｌの四つ口フラスコに加えた。そのようにして得られた溶液に無水ジメチルスルホキシド（９．９ｍｌ，１３９．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．９ｍｌ，３６．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．９９ｍｌ，１２．８５ｍｍｏｌ）を２０−２５℃で加えた。ついでジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．６ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５４ｍｌ）溶液を反応混合物に加え、そのようにして得られた混合物を４０℃で攪拌した。反応時間は３時間であった。反応完結後、反応混合物を２０−２５℃に冷却し１Ｍの硫酸水素カリウム溶液（７８ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌後、沈殿した結晶を濾別し１Ｍの硫酸水素カリウム溶液（４ｘ１９ｍｌ）で洗浄した。濾液の２相を分離し、水相を１Ｍの苛性ソーダ溶液（２５４ｍｌ）に１０−２０℃で加えた。３０分間攪拌後、沈殿した粗生成物を濾別し、水で洗い乾燥して９，４５ｇ（７９．５％）の標記化合物を得た。
融点：１０５−１１０℃。
【００６９】
粗生成物を次の実施例で述べる方法に従ってＨＰＬＣにより精製した。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．２０（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；２．８２（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．２６（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３）；４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｈｘ−２１）；４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）；４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｈｙ−２１）；５．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；５．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４）；６．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；７．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１５．８（Ｃ−１８）；３８．７（Ｃ−１１）；４０．１（Ｎ−ＣＨ３）；５８．３（Ｏ−ＣＨ３）；７５．４（Ｃ−２１）；８８．６（Ｃ−１７）；１１２．５（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２２．０（Ｃ−４）；１２７．２（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１２８．１（Ｃ−１０）；１３２．０（Ｃ−１’）；１４６．６（Ｃ−９）；１４８．２（Ｃ−４’）；１５６．５（Ｃ−５）；１９７．９（Ｃ−３）；２０８．９（Ｃ−２０）
【実施例１０】
【００７０】
粗１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［式（Ｘ）の化合物］のＨＰＬＣによる精製（実験室規模）
シリカゲル（５１０ｇ，ＺＥＯＰＲＥＰ  Ｃ−ＧＥＬ  Ｃ−４９０Ｌ，粒径１５−３５μｍ；充填床長約６０ｃｍ）を直径５ｃｍの軸床圧縮ＨＰＬＣカラムにスラリー充填法で充填し、カラムをシクロヘキサン／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトン溶出液４５：４０：１５の混合物で平衡化した。１０ｇの粗標記化合物（活性成分含量：８０％）をアセトン（３０ｍｌ）とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）およびシクロヘキサン（９０ｍｌ）の混合物に溶解して攪拌溶液に加えた。そのようにして得られた溶液を濾過しカラムに注入した。生成物を８５ｍｌ／分の流速で溶出し、ＵＶ検出を用いた。最初の画分はおよそ５０ｍｌであり、純粋な標記化合物を含む主画分は６００ｍｌであった。溶出した主画分の濃縮により固体の標記化合物を得た。
融点：１０８−１１０℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１９９．２°（ｃ＝１％クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．２０（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；２．８２（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．２６（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３）；４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｈｘ−２１）；４．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）；４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｈｙ−２１）；５．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；５．６７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−４）；６．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；７．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１５．８（Ｃ−１８）；３８．７（Ｃ−１１）；４０．１（Ｎ−ＣＨ３）；５８．３（Ｏ−ＣＨ３）；７５．４（Ｃ−２１）；８８．６（Ｃ−１７）；１１２．５（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２２．０（Ｃ−４）；１２７．２（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１２８．１（Ｃ−１０）；１３２．０（Ｃ−１’）；１４６．６（Ｃ−９）；１４８．２（Ｃ−４’）；１５６．５（Ｃ−５）；１９７．９（Ｃ−３）；２０８．９（Ｃ−２０）
【実施例１１】
【００７１】
１７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［式（Ｉ）の化合物］
７０％過塩素酸（６ｍｌ）を攪拌冷却（（−２０）−（−２５）℃）した無水酢酸（４５ｍｌ）に温度を（−１５）℃以下に保つような速度で加えた。ついで１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（１５．５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を（−２０）−（−２５）℃で加えた。反応完結後−薄層クロマトグラフィーにより−反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で稀釈し、（−１０）℃に冷却し無水酢酸を分解するためイオン交換水（５２ｍｌ）を加えた。１０分間攪拌後、２５％水酸化アンモニウム溶液（７７ｍｌ）を温度を２５℃（ｐＨ＝７−８）に保つような速度で加えた。ついで沈殿したカルボアミド副産物を濾別し、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し合わせた有機層を濃縮して１６．２ｇ（９５．８％）の標記化合物を得て、それを次の実施例に記載の方法によりＨＰＬＣで精製した。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｍ））：０．４０（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；２．１０（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）；２．９０（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．４１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３）；４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈｘ−２１）；４．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）；４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｈｙ−２１）；５．７７（１Ｈ，ｂｒ，Ｈ−４）；６．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；６．９６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１５．６（Ｃ−１８）；２１．１（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）；３９．３（Ｃ−１１）；４０．６（Ｎ−ＣＨ３）；５９．４（Ｏ−ＣＨ３）；７６．０（Ｃ−２１）；９３．９（Ｃ−１７）；１１２．８（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２３．０（Ｃ−４）；１２７．３（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１２９．４（Ｃ−１０）；１３１．３（Ｃ−１’）；１４５．５（Ｃ−９）；１４８．７（Ｃ−４’）；１５６．４（Ｃ−５）；１７０．７（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）；１９９．４（Ｃ−３）；２０２．７（Ｃ−２０）
【実施例１２】
【００７２】
粗ＣＤＢ−４１２４のＨＰＬＣによる精製（溶出液：シクロヘキサン：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：アセトン＝６０：３０：１０（実験室規模）［式（Ｉ）の化合物］
シリカゲル（５１０ｇ，ＺＥＯＰＲＥＰ  Ｃ−ＧＥＬ  Ｃ−４９０Ｌ，粒径１５−３５μｍ；充填床長約６０ｃｍ）を直径５ｃｍの軸床圧縮ＨＰＬＣカラムにスラリー充填法で充填し、カラムをシクロヘキサン／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトン溶出液６０：３０：１０の混合物で平衡化した。前の実施例で得られた式（Ｉ）の化合物（ＣＤＢ−４１２４）５．１ｇ（不純物含有率：４％以下）を溶出液（１００ｍｌ）に溶解し、濾過してカラムに注入した。生成物を８５ｍｌ／分の流速で溶出しＵＶ検出を用いた。最初の画分は４０ｍｌであり、純ＣＤＢ−４１２４を含む主画分は５６０ｍｌであった。溶出した主画分の濃縮により固体の標記化合物を得た。収率：４．２５ｇ（８３．３３％），不純物含有率：０．５％以下。
融点：１１８℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１２７．２°（ｃ＝１％，クロロホルム）
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：０．４０（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３）；２．１０（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）；２．９０（６Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）；３．４１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３）；４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈｘ−２１）；４．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１１）；４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｈｙ−２１）；５．７７（１Ｈ，ｂｒ，Ｈ−４）；６．６２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−５’）；６．９６（２Ｈ，ｍ．Ｈ−２’およびＨ−６’）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ））：１５．６（Ｃ−１８）；２１．１（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）；３９．３（Ｃ−１１）；４０．６（Ｎ−ＣＨ３）；５９．４（Ｏ−ＣＨ３）；７６．０（Ｃ−２１）；９３．９（Ｃ−１７）；１１２．８（Ｃ−３’およびＣ−５’）；１２３．０（Ｃ−４）；１２７．３（Ｃ−２’およびＣ−６’）；１２９．４（Ｃ−１０）；１３１．３（Ｃ−１’）；１４５．５（Ｃ−９）；１４８．７（Ｃ−４’）；１５６．４（Ｃ−５）；１７０．７（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）；１９９．４（Ｃ−３）；２０２．７（Ｃ−２０）
【実施例１３】
【００７３】
５，１０α−エポキシ−３，３−［１．２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オン［式（ＩＩＩ）の化合物］
装置：回転速度可変プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた５００リットルの耐酸性スチール反応器。
【００７４】
窒素下で、３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（２１．０ｋｇ）をピリジン（１，１０６Ｌ，０．２ｍｏｌ−当量）と無水ジクロロメタン（１０５．２  ｌ）の混合物に激しく攪拌して溶解し、溶液を（−６）−（−８）℃に冷却した。ヘキサクロロアセトン（２．４５５Ｌ）の添加後、０−（−２）℃の５０％過酸化水素（２６．９７Ｌ）を攪拌溶液に温度を０℃以下に保つような速度で加えた。反応混合物を１−（−１）℃で２０−２４時間攪拌し、ついで０−５℃のジクロロメタン（１７５Ｌ）で稀釈し、過剰の過酸化水素をチオ硫酸ナトリウム５水和物（８．８７ｍｏｌ−当量）の氷冷水溶液（１５０Ｌ）の添加によって分解した。反応混合物を１．５時間攪拌し、ついで有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。油状の残渣を０．１％のピリジンを含む酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの１：３混合物（１９５．６Ｌ）から結晶化した。そのようにして得られた生成物を乾燥して１１．５００ｋｇ（５２．１３％）の標記化合物を得た。標記化合物の純度は９８．５−９８．９％（ＨＰＬＣにより測定）であり；α−エポキシドを９６．２％含んでいた。
融点：１５１−１５４℃。
［α］（２５，Ｄ）＝１２５．０°（ｃ＝１％，クロロホルム）
【実施例１４】
【００７５】
５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリル［式（ＩＶ）の化合物］
装置：回転速度可変プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルのホウロウ反応器。
【００７６】
実施例１３で得られた５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７−オン（９．９ｋｇ）をメタノール（３９．６Ｌ）に懸濁し、ついで粉末シアン化カリウム（５．８５ｋｇ，０．３ｍｏｌ）を２０−２５℃で加えた。酢酸（３．４８Ｌ）を注意して加えた後、不均一な反応混合物を１５分間にわたり５５℃に暖め、ついで１時間で２５℃に冷却し、この温度でさらに５時間攪拌した。反応完結後、水（３９．６Ｌ）を３０分間にわたり加え、得られた結晶性の生成物を濾過し、水で洗い乾燥することなく次の工程に用いた。乾燥した試料の融点：１４０−１４３℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１３．０°（ｃ＝１％，クロロホルム）
【実施例１５】
【００７７】
５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリル［式（Ｖ）の化合物］
装置：回転速度可変プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルのホウロウ反応器。
【００７８】
実施例１４で得られた５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−ヒドロキシ−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリルをジクロロメタン（９０Ｌ）に激しく攪拌して溶解し、溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついで６０Ｌのジクロロメタンを溶液から蒸留した。そのようにして得られた溶液にイミダゾール（０．３０３ｋｇ）を加え、ついでトリメチルクロロシラン（７．２Ｌ）を２０−２５℃で２０分間にわたり滴下した。１時間攪拌後、溶液をジクロロメタン（１９．８Ｌ）と水（１９．８Ｌ）で稀釈した。有機層を分離し、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をメタノール（１８Ｌ）で処理し、０℃に冷却し、沈殿した結晶性の生成物を濾過し、０℃のメタノールで洗浄し４０℃で真空乾燥して標記化合物１０．１ｋｇ（７８．４％）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
融点：１６７−１７０℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１２．５°（ｃ＝１％，クロロホルム）
【実施例１６】
【００７９】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル［式（ＶＩ）の化合物］
装置：可変回転速度プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルホウロウ反応器。
【００８０】
窒素下で、マグネシウム切り屑（０．７６８ｇ）、無水テトラヒドロフラン（５．５９Ｌ）および１，２−ジブロモ−エタン（２７．９４ｍｌ）を装置に２０−２５℃で加えた。５−１０分攪拌後、温度を上昇し始め活性化が有効であることを示した。
【００８１】
並行して次の溶液を窒素下で２５℃でつくった：無水テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）、無水トルエン（１９．６Ｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン（５．８ｋｇ）および１，２−ジブロモ−エタン（３４．２５ｍｌ）。この溶液から４００ｍｌをマグネシウム切り屑を含む溶液に加え、そのようにして得られた反応混合物を６０度に暖めた。反応混合物の激しい還流は活性化が有効であることを示し、そこで冷却後残りの４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリンの溶液を滴下し、さらに２時間冷却しながら温度を１４−１６℃に保った。
【００８２】
塩化銅（Ｉ）（９３．１１ｇ）を得られたグリニヤ試薬溶液に加え、ついで反応混合物を２０−２５℃で５分間攪拌した。８−１３℃に冷却後、ジクロロメタン（４２Ｌ）中の５，１０α−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−１７α−［（トリメチルシリル）−オキシ］−５α−エストラ−９（１１）−エン−１７β−カルボニトリル（１０．０ｋｇ）を攪拌冷却した溶液に温度を１０−１５℃に保つような速度で滴下した。ついで冷却を停止し反応混合物をさらに４時間攪拌した。
【００８３】
反応完結後、混合物を激しく攪拌したピロ硫酸ナトリウム（９３．１ｇ）を含む塩化アンモニウム溶液（２３．３Ｌ，１０％水溶液）に加え、ジクロロメタン（２３．３Ｌ）で稀釈し、攪拌し静置した。有機層を分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して１０．５ｋｇ（８５．７１％）の標記化合物を得た。
融点：２４３−２５６℃。
［α］（２５，Ｄ）＝−１２．４°（ｃ＝１％，クロロホルム）
そのようにして得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【実施例１７】
【００８４】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル［式（ＶＩＩ）の化合物］
装置：可変回転速度プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルホウロウ反応器。
【００８５】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５−ヒドロキシ−１７α−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル（１０．４５ｋｇ）とイミダゾール（１．９３ｋｇ）をジクロロメタン（４２．７５Ｌ）に２０−２５℃で攪拌溶解した。トリメチルクロロシラン（３．０Ｌ）を溶液に２０分間にわたって滴下した。反応剤を添加中、イミダゾール塩酸が沈殿し始め反応の進行を示した。２時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタン（１９Ｌ）と水（１９Ｌ）で稀釈し、数分間攪拌し、静置、ついで有機層を分離し、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をメタノールから結晶化し、濾過した生成物を真空乾燥して１０．２５ｋｇ（８７．０％）の標記化合物を得た。
融点：１６４−１６６℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１４．７°（ｃ＝１％，クロロホルム）
【実施例１８】
【００８６】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒド［式（ＶＩＩＩ）の化合物］
装置：可変回転速度プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルホウロウ反応器。
【００８７】
窒素下で、１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル）］−３，３−［１，２−エタンジイル−ビス−（オキシ）］−５，１７α−ビス−［（トリメチル−シリル）−オキシ］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボニトリル（８ｋｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４４Ｌ）とテトラヒドロフラン（３．４Ｌ）の混合物に溶解した。溶液を（−１５）−（−２０）℃に冷却し、ついで１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのシクロヘキサン（３２Ｌ）溶液を（−１５）−（−２０）℃で１５分かけて加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ついで（−５）−（−１０）℃の水（３２Ｌ）と酢酸（１６Ｌ）の混合物を窒素下で激しく攪拌しながら１５−２０分間かけて加えた。そのようにして得られた反応混合物を２０−２５℃で３０分間攪拌し、ついで有機層を分離し、水（４０Ｌ）、０．３Ｍ炭酸水素ナトリウム（２ｘ４０Ｌ）および水（４０Ｌ）で洗った。有機層を乾燥せずに４０−４５℃で真空乾燥した。残渣をメタノール（２８Ｌ）に溶解し６Ｌまで真空乾燥した。得られた結晶性の懸濁液を５−１０℃に冷却し、１時間静置後濾過し、洗浄し６０℃以下で真空乾燥して６．９５ｋｇ（８６．４６％）の標記化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
融点：１５４−１５８℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋７．７℃（ｃ＝１％，クロロホルム）
【実施例１９】
【００８８】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７，２０ξ−ジヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン［式（ＩＸ）の化合物］
装置：可変回転速度プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルホウロウ反応器。
【００８９】
窒素下で、マグネシウム切り屑（１．０５ｋｇ）、無水テトラヒドロフラン（１５Ｌ）および１，２−ジブロモ−エタン（６００ｍｌ）を２０−２５℃で装置に加えた。数分間攪拌後、反応混合物は還流温度に達した。ついで反応混合物を３５−４０℃に冷却し、塩化水銀（ＩＩ）（５７．５ｇ）を加え、１５分間攪拌後反応混合物を２０−２５℃に冷却し無水トルエン（５Ｌ）を加えた。塩化メトキシ−メチル（３．２Ｌ）を無水トルエン（１２．５Ｌ）に溶解しそのようにして得られた溶液１．５Ｌを反応混合物に加えた。数分後反応混合物の温度は３５℃に上昇した。反応混合物を０−（−５）℃に冷却し残りの塩化メトキシメチルのトルエン溶液を温度を０−（−５）℃に保ちながら２−２．５時間にわたって加えた。添加終了後、１１β−［（４−ジメチルアミノ）−フェニル］−３，３−［（１，２−エタンジイル）−ビス（オキシ）］−５，１７α−ビス−［トリメチル−シリル−（オキシ）］−５α−エストラ−９−エン−１７β−カルボアルデヒド（５．０ｋｇ）トルエン（２０Ｌ）溶液を温度を０−（−５）℃に保ちながら１時間かけて加えた。反応完結後、反応混合物を１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（５０Ｌ）に温度を３０℃以下に保つような速度で加えた。混合物を２０−２５℃で２時間攪拌し、ついで有機層を分離し１Ｍ硫酸水素カリウム（１ｘ２，５Ｌ）で洗浄した。水相を合わせて攪拌している１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（５６Ｌ）とジクロロメタン（１９Ｌ）の混合物に加えた。１０−１５分間攪拌後、有機層を分離した。水相をジクロロメタン（５ｘ１２．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）上で乾燥し、濾過し、ジクロロメタン（２ｘ２Ｌ）で洗い濾液を木炭（６２５ｇ）と１０分間攪拌した。木炭を濾別し、ジクロロメタン（２ｘ５Ｌ）で洗い、濾液を濃縮して３．３ｋｇ（８８．７３％）の標記化合物を得た。
融点：１０５℃（軟化）。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１５６．２°（ｃ＝１％，ジクロロメタン）。
【実施例２０】
【００９０】
１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［式（Ｘ）の化合物］
装置：可変回転速度プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルホウロウ反応器。
【００９１】
窒素下で、１７，２０ξ−ジヒドロキシ−１１β−［（４−ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３−オン（３．２ｋｇ）および無水トルエン（１８Ｌ）を反応器に加えた。そのようにして得られた溶液に無水ジメチルスルホキシド（２．７Ｌ）、ピリジン（０．７８Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２６５Ｌ）を２０−２５℃で加えた。ついでジシクロヘキシルカルボジイミド（２．８４ｋｇ）のトルエン溶液（１４．５Ｌ）を反応混合物に加え、そのようにして得られた混合物を４０℃で攪拌した。反応時間は３時間であった。反応完結後、反応混合物を２０−２５℃に冷却して１Ｍ硫酸水素カリウム溶液（２１Ｌ）を加えた。３０分間攪拌後、沈殿した結晶を濾別し１Ｍ硫酸水素カリウム溶液（４ｘ５Ｌ）で洗浄した。濾液の２相を分離して、水相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６８Ｌ）に１０−２０℃で加えた。３０分間攪拌後、沈殿した粗生成物を濾別し、水で洗い２，５５６ｋｇ（８０．０％）の標記化合物を得た。
【００９２】
粗生成物を次の実施例で述べる方法に従ってＨＰＬＣにより精製した。
【実施例２１】
【００９３】
粗１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［式（Ｘ）の化合物］のＨＰＬＣによる精製（工業的規模）
シリカゲル（８ｋｇ，ＺＥＯＰＲＥＰ  Ｃ−ＧＥＬ  Ｃ−４９０Ｌ，粒径１５−３５μｍ；充填床長約６０ｃｍ）を直径２０ｃｍの軸床圧縮ＨＰＬＣカラムにスラリー充填法で充填し、カラムをシクロヘキサン／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトン、５３：３４：１２の混合流出液で平衡化した。１６０ｇの粗標記化合物（活性成分含有率：８０％）をアセトン（０．４８Ｌ）とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．２８Ｌ）の混合物に溶解しシクロヘキサン（１．４４Ｌ）を攪拌溶液に加えた。そのようにして得られた溶液を濾過してカラムに注入した。生成物は８０Ｌ／時間の流速で流出しＵＶ検出を用いた。最初の画分はおよそ１Ｌであり、純粋な標記化合物を含む主画分はおよそ１４Ｌであった。固体の標記化合物流出した主画分の濃縮によって得られるが、好ましくは主画分の濃縮後残渣からジクロロメタンを蒸留除去し、生成物をジクロロメタンに溶解した。このジクロロメタン溶液を次の工程に用いた。
収率：１２０ｇ（７５％）の純粋な固体の標記化合物またはジクロロメタン溶液中の活性成分含量。不純物含有率：４％以下。
融点：１０５−１１０℃。
［α］（２５，Ｄ）＝＋１９９．２°（ｃ＝１％，クロロホルム）
【実施例２２】
【００９４】
粗１７−アセトキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン［式（Ｉ）の化合物］
装置：可変回転速度プロペラ攪拌機、還流凝縮器および温度計を備えた２５０リットルホウロウ反応器。
【００９５】
７０％過塩素酸（１．８Ｌ）を攪拌冷却（（−２０）−（−２５）℃）した無水酢酸（１３．５Ｌ）に温度を（−１５）℃以下に保つような速度で加えた。ついで１１β−［４−（ジメチルアミノ）−フェニル］−１７−ヒドロキシ−２１−メトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（４．６５ｋｇ）のジクロロメタン（１８Ｌ）溶液に（−２０）−（−２５）℃で加えた。反応完結後−薄層クロマトグラフィーによって−反応混合物をジクロロメタン（１５Ｌ）で稀釈し、（−１０）℃に冷却して無水酢酸を分解するためイオン交換水（１５．５Ｌ）を加えた。１０分間攪拌後、２５％水酸化アンモニウム溶液（２３Ｌ）を温度を２５℃（ｐＨ＝７−８）に保つような速度で加えた。ついで沈殿したカルボアミド副産物を濾別し、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ９Ｌ）で抽出し有機層を合わせて濃縮し４．７３ｋｇ（９３．７９％）の標記化合物（ＣＤＢ−４１２４）を得て、それを次の実施例で述べる方法に従ってＨＰＬＣにより精製した。
【実施例２３】
【００９６】
粗ＣＤＢ−４１２４のＨＰＬＣ（工業的規模）による精製［式（Ｉ）の化合物］
シリカゲル（８ｋｇ，  ＺＥＯＰＲＥＰ  Ｃ−ＧＥＬ  Ｃ−４９０Ｌ，粒径１５−３５μｍ；充填床長約６０ｃｍ）を直径２０ｃｍの軸床圧縮ＨＰＬＣカラムにスラリー充填法で充填し、カラムをシクロヘキサン／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／アセトン、５３：３５：１２の混合流出液で平衡化した。先の実施例で得られた式（Ｉ）（ＣＤＢ−４１２４）の粗化合物８０ｇ（不純物含有率：４％以下）を溶出液（１．６Ｌ）に溶解し、濾過してカラムに注入した。生成物を８０Ｌ／時間の流速で溶出しＵＶ検出を用いた。最初の画分は０．７Ｌ、純ＣＤＢ−４１２４を含む主画分はおよそ１０Ｌであった。固体の標記化合物が溶出した主画分の濃縮によって得られあるいは主画分の濃縮後生成物をメタノールに溶解しメタノール溶液として得られた。収量：固体の標記化合物またはメタノール溶液中の活性成分含有量として７０ｇ。不純物含有率：０．５％以下。
融点：１１８℃
［α］（２５，Ｄ）＝＋１２７．２°（ｃ＝１％，クロロホルム）
【国際調査報告】
2010531346.tif 000027
2010531346.tif 000028