(57)【要約】  本発明は、少なくとも（ｉ）水溶液中のＮ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、水性反応媒体のｐＨが７から１０の間にあるようにして、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させるステップ、次に（ｉｉ）このようにして得られた生成物を、水性反応媒体のｐＨが０．５から５の間にあるようにして、添加される臭化水素酸と反応させ、このようにして臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを得ることにあるステップを含む、臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを調製するための新規方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水物または水和物形態の下式、
【化９】
2010504308.tif 000010
のＮ−メチルナルトレキソン両性イオン。
【請求項２】
窒素原子に関して（Ｒ）立体配置の、請求項１に記載のＮ−メチルナルトレキソン両性イオン。
【請求項３】
窒素原子に関して（Ｓ）立体配置の、請求項１に記載のＮ−メチルナルトレキソン両性イオン。
【請求項４】
半水和物、二水和物および三水和物から選択される水和物の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載のＮ−メチルナルトレキソン両性イオン。
【請求項５】
（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオン二水和物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載のＮ−メチルナルトレキソン両性イオン化合物を調製する方法であり、水溶液中のＮ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、水性反応媒体のｐＨが７から１０の間にあるようにして、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させることにあるステップを含む、方法。
【請求項７】
臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを調製する方法であり、少くとも
（ｉ）水溶液中のＮ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、水性反応媒体のｐＨが７から１０の間にあるようにして、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させることにあるステップ、ならびに
（ｉｉ）このようにして得られた生成物を、水性反応媒体のｐＨを０．５から５の間にあるようにして添加される臭化水素酸と反応させ、このようにして臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを得ることにあるステップ
を含む、方法。
【請求項８】
アルカリ性試薬が、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムならびにそれらの混合物により構成される群から選択されることを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉｉ）の終了時にメタノールが添加され、反応媒体が２０と８０℃の間の温度に加熱され、次に、残留不溶物質が濾過により分離され、引き続き濾液を冷却し、所望の臭化Ｎ−メチルナルトレキソンがこの濾液から結晶化する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉ）の終了時に得られる不溶性生成物が吸引濾過後に単離され、次にメタノール／水混合物、すなわちステップ（ｉｉ）のための水性反応媒体を構成する混合物中に懸濁され、ステップ（ｉｉ）では、２０から８０℃の間の温度で臭化水素酸との反応が実施され、次に、残留不溶物質が濾過により分離され、引き続き濾液を冷却し、所望の臭化Ｎ−メチルナルトレキソンがこの濾液から結晶化する、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
得られる臭化Ｎ−メチルナルトレキソンが、アセトン／水混合物中への溶解、還流するための加熱、次に熱濾過による分離、熱濾液を温アセトンに接触させることによる臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの沈殿、反応媒体の０℃未満の温度への冷却、このようにして沈殿する臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを濾過で回収することによる精製ステップを受ける、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩が、Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を水素化ステップにかけることにより得られる、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩が、Ｏ−ベンジルナルトレキソンをジメチル硫酸とアセトン中、炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させ、反応媒体が、Ｏ−ベンジルナルトレキソン化合物を許容可能な程度に消失させるための十分な時間の間、還流されることにより得られる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩。
【請求項１５】
窒素原子に関して（Ｒ）立体配置の、請求項１４に記載のＯ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩。
【請求項１６】
窒素原子に関して（Ｓ）立体配置の、請求項１４に記載のＯ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩。
【請求項１７】
Ｏ−ベンジルナルトレキソンが、ナルトレキソン塩酸塩またはナルトレキソン塩基を、臭化ベンジルとアセトン中、炭酸カリウムの存在下で反応媒体が還流で維持して反応させ、次に冷却し、引き続き濾過し、濾液からアセトンが蒸発され、所望の化合物を油状物の形態で得ることにより得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ナルトレキソン塩酸塩またはナルトレキソン塩基が、ノルオキシモルホン塩酸塩をブロモメチルシクロプロパンとジメチルアセトアミド中、炭酸水素ナトリウムの存在下で、反応媒体を６０から７５℃の間の温度に加熱して反応させることにより得られる、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化Ｎ−アルキルナルトレキソンを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルトレキソンのＮ−アルキル四級誘導体（ナルトレキソンの術語は（５α）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルヒナン−６−オン、またはＮ−シクロプロピルメチルノルオキシモルホン）、特にＮ−メチルナルトレキソンは、それらの治療への応用で知られており、その使用は患者のモルヒネ治療と併用することが可能であり、モルヒネおよびその誘導体の副作用、特に消化管に対する有害な副作用を大幅に軽減する。
【０００３】
用語「Ｎ−メチルナルトレキソン」は、より詳しくは（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソン、すなわち、窒素原子に関して（Ｒ）立体配置の化合物を意味し、（Ｓ）−Ｎ−メチル化合物はモルヒネに基づく治療に付随して起こる望ましくない活性を有することは当業者にはよく知られている。
【０００４】
下式を有するＮ−メチルナルトレキソンの四級アンモニウムの立体配置は、単離された（Ｒ）および（Ｓ）ジアステレオ異性体の１Ｈ−ＮＭＲにより決定された。
【０００５】
【化１】
2010504308.tif 000002
【０００６】
−アンモニウムの（Ｓ）立体配置（エクアトリアルメチル）：Ｒ１はメチル基を表し、Ｒ２はメチルシクロプロピル基を表す。
【０００７】
−アンモニウムの（Ｒ）立体配置（アキシアルメチル）：Ｒ２はメチル基を表し、Ｒ１はメチルシクロプロピル基を表す。
【０００８】
メチル基の１Ｈ−ＮＭＲの化学シフト（基準はＴＭＳ、すなわちテトラメチルシラン）は、（Ｒ）立体配置では３．６２ｐｐｍであり、（Ｓ）立体配置では３．１３ｐｐｍである。
【０００９】
米国特許第４１７６１８６号明細書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）は、四級ノルオキシモルホン誘導体、およびまたそれらを調製するための方法を記載している。しかし、記載されている方法は条件、特に圧力、試薬の必要量、および陰イオン交換カラムによる変換の条件を含んでおり、これらの条件は所望の工業的応用には適合しない。
【００１０】
国際公開第２００４／０４３９６４Ａ２号パンフレットは、無水溶媒系、特に１−メチル−２−ピロリドンの使用を含む、より低圧の方法を記載しているが、この方法は、それにもかかわらず不純物に関してまだ欠点を有しており、これを十分に低含有量とするなら、必然的に不満足な収率となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４１７６１８６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０４３９６４Ａ２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、生産（安全性および環境性）および収率に関する最適条件のもとで、このような誘導体の工業規模生産の方法を利用可能にすることに関心が、さらに高まっていた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
まったく驚くべきことであり、予期しないことに、作業者のみならず環境をも対象にする安全性に関する実施条件と、所望の最終生成物、すなわちハロゲン化Ｎ−アルキルナルトレキソン、特に臭化Ｎ−メチルナルトレキソンとの収率の両方を非常に有利に改善する方法をここに見出した。
【００１４】
本発明によれば、下記のスキーム１による各ステップを含む方法が実施される。
【００１５】
【化２】
2010504308.tif 000003
【００１６】
これ以降の本文で、本発明による方法で言及される出発化合物および試薬は、調製方法が記載されていない場合は、市販品または文献に記載されているもの、または文献に記載されている方法によって調製可能なものまたは当業者に周知のものである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例に記載するように、両性イオンの単結晶から得られる理論的な回折図（または粉末図）を示す図である（１．５．２項）。
【図２】実施例に記載するように、両性イオンの単結晶から得られる実験的な回折図（または粉末図）を示す図である（１．５．２項）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
従って、どの理論によっても拘束されることを望まないが、最も詳しくは、本発明の主題は、下式（Ｉ）を有する両性イオン（従って、Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオンと称することもできる）の形態の新規中間化合物である。
【００１９】
【化３】
2010504308.tif 000004
【００２０】
Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオンの窒素原子に関して（Ｒ）および（Ｓ）立体配置のそれぞれのジアステレオ異性体、およびラセミ体混合物を含むそれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００２１】
その無水物形態に加えて、Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオンは水和物の形態でも存在できる。
【００２２】
本発明によれば、用語「水和物」は、式（Ｉ）の化合物と結晶格子内の１つまたは複数の結晶水分子、すなわち、結晶の微小流路に挿入される水（すなわち「含浸水」）を除いたものとの結合または化合の形態を意味し、水和物は、恐らく、最初に単結晶の分析により決定され、次に、当業者によく知られており、実施例１で説明する回折図（または粉末図）の比較分析により常套的に確認される。
【００２３】
そのような水和物も本発明の一部を形成する。例えば、半水和物、二水和物、および三水和物の形態も言及できる。
【００２４】
本発明の特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の両性イオンは、窒素原子に関して（Ｒ）立体配置を有し、二水和物の形態である。
【００２５】
式（Ｉ）のこの新規Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオン化合物は、水溶液のｐＨを７から１０の間、好ましくは９．５から９．８の間にあるようにして、１５から３０℃の間、好ましくは約２０℃の温度で、水溶液中のＮ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応することにあるステップを含む方法を通じて有利に調製できる。
【００２６】
本発明の主題は、また臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを調製する方法であり、少くとも
（ｉ）水性反応媒体のｐＨが７から１０の間、好ましくは９．５から９．８の間にあるようにして、１５から３０℃の間、好ましくは約２０℃の温度で、水溶液中のＮ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸ストロンチウムおよびそれらの混合物により構成される群から選択されるアルカリ性試薬と反応させることにあるステップ、および次に
（ｉｉ）このようにして得られた生成物を、水性反応媒体のｐＨを０．５から５の間、好ましくは約１にあるようにして添加される、好ましくは４８％濃度の臭化水素酸と反応させ、各試薬は好ましくはさらに１時間攪拌しながら接触した状態にしておき、このようにして臭化Ｎ−メチルナルトレキソンを得ることにあるステップを含む。
【００２７】
好ましくは、アルカリ性試薬は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、ならびにそれらの混合物により構成される群から選択される。
【００２８】
特定の１つの実施形態によれば、メタノールを上記ステップ（ｉｉ）の終了時に添加でき、溶解が実質的に完了するまで、反応媒体は２０から８０℃の間、例えば、５０℃から７０℃の間、好ましくは約６０℃の温度に加熱され、次に、軽質不溶物質が濾過により分離され、引き続きメタノール／水濾液を好ましくは約０℃に冷却して、所望の臭化Ｎ−メチルナルトレキソンをこの濾液から結晶化する。
【００２９】
別の特に好ましい実施形態によれば、上記のステップ（ｉ）の終了時に得られる不溶生成物が吸引濾過後に単離され、次に、好ましくは４／１のメタノール／水混合物、すなわちステップ（ｉｉ）のための水性反応媒体を構成する混合物中に懸濁され、ステップ（ｉｉ）では、溶解がほぼ完了するまで、水性反応媒体のｐＨを０．５から５の間、好ましくは約３にあるようにして、２０から８０℃の間、例えば、５０℃から７０℃の間、好ましくは約６０℃の温度で添加される、好ましくは４８％濃度の臭化水素酸との反応が実施され、次に、残留軽質不溶物質は濾過により分離され、引き続き濾液を好ましくは約０℃冷却して、所望の臭化Ｎ−メチルナルトレキソンをこの濾液から結晶化する。
【００３０】
（臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの）メタノール／水混合物中の再結晶、または単離された生成物（Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオン）を有機溶媒（例えばメタノール）で場合により洗浄することは、まだ存在し得る親油性不純物である臭化Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンの除去を可能にする。
【００３１】
本発明による方法は、好ましくは８０／２０のアセトン／水混合物中への溶解、好ましくは少なくとも約１５分間の加熱還流、次に熱濾過による分離、熱濾過液を、好ましくは約５０℃の温アセトンに接触させることによる臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの沈殿、および反応媒体の０℃未満、好ましくは−２℃の温度への冷却、このようにして沈殿した臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの濾過による回収および乾燥による、上記のようにして得られた臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの精製ステップを有利に含むことができる。
【００３２】
臭化Ｎ−メチルナルトレキソンのこの精製ステップは、メタノール／水混合物または水単独中への溶解を介しても実施可能であり、同じ化学種の同様の収率および品質がその結果得られる。
【００３３】
下記の方法では、Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩が、Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を水素化ステップに供することにより有利に得られることが可能である。
【００３４】
以下の実施例１に記載するように、さらにより一般的には、Ｏ−脱ベンジル化を完了するために、Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩が、水溶液の形態で、約２．５バールの水素圧下、少なくとも約２時間、反応媒体が３０から５０℃の間、好ましくは４０℃の温度に維持され、５％パラジウム炭素で水素化を受けることにより、この水素化ステップは有利に実施できる。次に、反応媒体は冷却され、触媒系は濾過により除去される。
【００３５】
得られた生成物は、有利なことに、単離されなくてもよい。このことは、残留するジメチル硫酸（毒性が強い生成物）との接触を完全に回避することを可能にする。
【００３６】
本発明による方法では、Ｏ−ベンジルナルトレキソンとジメチル硫酸とを、アセトン中、炭酸水素ナトリウムの存在下で、反応させることによりＯ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩を有利に得ることができる。反応媒体は十分な時間、好ましくは少なくとも約７２時間、Ｏ−ベンジルナルトレキソン化合物の許容可能な程度に消失させるために、還流される。反応監視は既知の方法、例えばＨＰＬＣ監視で監視されることが考えられる。
【００３７】
また、本発明の主題は、このようにして得られる新規中間化合物であるＯ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩である。
【００３８】
Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩の窒素原子に関する（Ｒ）および（Ｓ）立体配置のそれぞれのジアステレオ異性体、またラセミ混合物を含めたそれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００３９】
特に、フェノール性酸素上のベンジル基保護は、最も詳しくは二重の利点を有する：
−イオン性生成物の導入および形成を伴わない開裂：水素のみが使用され、形成されるトルエンは容易に除去される。
【００４０】
−水素化は、二重結合の水素化後、最終生成物中の７，８−ジデヒドロ−Ｎ−メチルナルトレキソン（望ましくない共役ケトン）の量を低減することができる。
【００４１】
さらに、本発明による方法は、上流における優れたジアステレオ選択性、Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオン形態の単離、および所望の最終生成物、すなわち、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンの生成を提供する。
【００４２】
本発明による方法では、Ｏ−ベンジルナルトレキソンを、ナルトレキソン塩酸塩またはナルトレキソン塩基と臭化ベンジルとを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下で、反応させることにより有利に得ることが可能である。反応媒体は、還流、好ましくは約６０℃の温度に２時間維持され、次に室温（約２０℃）まで冷却され、引き続き濾過する。場合により、アセトンで洗浄され、アセトンは濾液から蒸発され、所望の化合物を油状物の形態で得る。好ましくは、この油状物は、例えば、ジクロロメタン中に溶解され、例えば、希水酸化ナトリウム（３％）で洗浄される。
【００４３】
塩基性媒体中のこの液体抽出は、残留する非ベンジル化ナルトレキソンを完全に除去すること、およびアルキル化／四級化ステップ中の不純物である３−Ｏ−メチル−Ｎ−メチルナルトレキソンの形成を防ぐことを可能にする。
【００４４】
生成物は、有利なことに、単離されなくてもよい。このことは、催涙性があり有毒な生成物である臭化ベンジルを含む媒体の操作を回避することを可能にする。
【００４５】
最後に、本発明による方法で、ナルトレキソン塩酸塩またはナルトレキソン塩基は、ノルオキシモルホン塩酸塩をブロモメチルシクロプロパンと、ジメチルアセトアミド中、炭酸水素ナトリウムの存在下で反応させることにより有利に得られる。反応媒体は、例えば、実施例１の方法のステップ１に記載するように、６０から７５℃の間、好ましくは６５℃から６９℃の間の温度に加熱される。
【００４６】
以下の実施例は、非制限的に、本発明を例示することを意図しており、それゆえ、その範囲を制限する可能性があると解釈されるべきではない。
【００４７】
特に言及しない限り、以下のＮＭＲデータは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を基準として得られる。
【実施例１】
【００４８】
臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの調製
１．１  粗製ナルトレキソン塩基の調製（ステップ１：Ｎ−アルキル化）
１００ｇ（０．２７モル）のノルオキシモルホン塩酸塩、８０．８ｇ（０．９６モル、３．５５当量）  の炭酸水素ナトリウムおよび３００ｍｌのジメチルアセトアミドを、凝縮器および機械的攪拌機を装着した５００ｍｌ反応器に連続的に導入する。反応媒体を６５℃から６９℃の間に加熱する。
【００４９】
観測される気体発生（約１０分間）の終了時に、３５ｍｌのブロモメチルシクロプロパン（０．４４モル、１．６当量）を、温度を６９℃に維持しながら３０分かけて導入する。
【００５０】
Ｎ−アルキル化は約６時間で終了し、反応の進行をＨＰＬＣ分析（ノルオキシモルホンの残留含有量０．５％以下）で監視する。反応媒体を５０℃に冷却し、次に攪拌しながら１時間かけて、５０℃にあらかじめ加熱した１０００ｍｌの水および１００ｇの塩化ナトリウムの混合物中に注入する。
【００５１】
８ｍｌの３０％水酸化ナトリウムを添加することにより、ｐＨを８．６から９に調節する。得られた生成物を、１５℃で濾過により単離し、真空下、５０℃のオーブンで１４時間乾燥する。
【００５２】
８６ｇの粗製ナルトレキソンが最終的に得られる（収率：８８．６％）（標準を用いたＨＰＬＣならびに、１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ構造ならびに質量で確認）。
【００５３】
【化４】
2010504308.tif 000005
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ：（ｐｐｍ；±０．０１ｐｐｍ）：０．４５から０．６５（２Ｈ，ＣＨ２（２０／２１），分割されず複雑）；０．４１および０．６６（２Ｈ，ＣＨ２（２０／２１），２つの多重線）；１．１１（１Ｈ，ＣＨ（１９），多重線）；１．４７および２．７２（２Ｈ，ＣＨ２（１５），多重線およびｄｔ）；１．５０および２．０５（２Ｈ，ＣＨ２（８），２つの多重線）；２．１０および３．０３（２Ｈ，ＣＨ２（７），２つの多重線）；２．４８および３．０３（２Ｈ，ＣＨ２（１６），２つの多重線）；２．９７および３．３２（２Ｈ，ＣＨ２（１８），２つの多重線）；４．０２（１Ｈ，ＣＨ（９），二重線；Ｊ＝６．０Ｈｚ）±０．５Ｈｚ）；５．０４（１Ｈ，ＣＨ（５），一重線）；６．７１（１Ｈ，ＣＨ（２），二重線；Ｊ＝８Ｈｚ±０．５Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ＣＯＨ（１４），一重線）；９．０５（１Ｈ，ＮＨ，一重線）；９．０５（１Ｈ，ＣＯＨ（３），一重線）。
【００５５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．１ｐｐｍ）：２．６および５．０（Ｃ２０およびＣ２１）；５．６（Ｃ１９）；２２．８（Ｃ１０）；２７．１（Ｃ１５）；３０．６（Ｃ８），３５（Ｃ７）；４６（Ｃ１６）；４８．５（Ｃ１３）；５６．６（Ｃ１８）；６０．８（Ｃ９）；６９．７（Ｃ１４）；８８．５（Ｃ５）；１１８．０（Ｃ２）；１１９．７（Ｃ１）；１２０．４（Ｃ１１）；１２７．８（Ｃ１２）；１４０．１（Ｃ４）；１４３．５（Ｃ６）。
質量（化学イオン化（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．２
【００５６】
１．２  Ｏ−ベンジルナルトレキソンの調製（ステップ２：Ｏ−ベンジル化）
５．０ｇ（０．０１４モル）のナルトレキソン塩酸塩（基剤を使用してもよい）、５．０ｇ（０．０３６モル、２．５８当量）の炭酸カリウムおよび２５ｍｌのアセトンを、凝縮器と機械的攪拌機を装着した５０ｍｌ反応器に連続的に添加する。次に、２．６ｇ（０．０１５モル、１．０８当量）の臭化ベンジルを、攪拌しながら２０℃で１０分間かけて添加する。反応媒体を２時間還流（６０℃）し、次に２０℃に冷却して濾過する。濾過ケーキを２５ｍｌのアセトンで２回洗浄する。
【００５７】
真空下でアセトンを蒸発して、残った油状物を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次に２５ｍｌの希水酸化ナトリウム（３％）で３回洗浄する。
【００５８】
塩基性媒体中のこの液体抽出は、残った非ベンジル化ナルトレキソンを完全に除去すること、および四級化であるステップ３において不純物である３−Ｏ−メチル−Ｎ−メチルナルトレキソンの形成を防ぐことができる。
【００５９】
沈降および抽出による相分離を実施した後、更なる蒸留が行われなくなるまで、ジクロロメタン溶液を濃縮し、次に更なる精製を行わずに次の段階に使用する。
【００６０】
催涙性があり有毒な生成物である臭化ベンジルを含む媒体の操作を回避するために、生成物を単離しない。
【００６１】
構造分析：得られた油状物サンプルを塩酸塩形態のＯ−ベンジルナルトレキソン生成物を単離するために取り出す（油状物中の基剤をＭＴＢＥ、すなわちメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解して、３５％塩酸を添加することによりＯ−ベンジルナルトレキソン塩酸塩が得られる）。
【００６２】
【化５】
2010504308.tif 000006
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．０１ｐｐｍ）：１．２（２Ｈ，ＣＨ２（２０），多重線  Ｊ＝６Ｈｚ；０．４６および１．２０（２Ｈ，ＣＨ２（２０’），多重線，Ｊ＝５Ｈｚ）；１．２（１Ｈ，ＣＨ（１９），多重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．２（２Ｈ，ＣＨ２，広幅シグナル）；１．６７および３．２（２Ｈ，Ｃ  ＨＺ（１５），ｄｄ；Ｊ＝１３．８，Ｊ＝３．０Ｈｚ，広幅シグナル）；１．６４および２．５１（２Ｈ，Ｃ  Ｈｚ（８），ｔｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，広幅シグナル）；２．３３および３．２５（２Ｈ，ＣＨ２（７），ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝５．０，ｔｄ  Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；２．５１および３．４５（２Ｈ，ＣＨ２（１６），広幅シグナル）；２．９４および３．４５（２Ｈ，ＣＨ２（１８），ｄｄ；Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，広幅シグナル）、４．５１（１Ｈ，ＣＨ（９），広幅一重線）；５．２２および５．３０（２Ｈ，ＣＨ２（２１）およびＣＨ２（２１’）；Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；５．００（１Ｈ，ＣＨ（５）；広幅一重線）；６．７９（１Ｈ，ＣＨ（２）およびＣＨ（１），ＡＢ系；Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６５（１Ｈ，ＣＨ（１）およびＣＨ（２），ＡＢ系，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６５（１Ｈ，ＣＨ（２３）ＣＨ（２４），ベンジル系）６．６５（１Ｈ，ＣＨ（２５），ベンジル系）；６．６５（１Ｈ，ＣＨ（２４），ＣＨ（２３），ベンジル系）。
【００６４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．１ｐｐｍ）：３．８（Ｃ２０）；（Ｃ２０’）；６．１（Ｃ１９）；２４．２（Ｃ１０）；２７．５（Ｃ１５），３１．２（Ｃ８）；３５．４（Ｃ７）；４７．０（Ｃ１６）；４９．２（Ｃ１３）；；５８．４（Ｃ１８）；６１．２（Ｃ９）；７０．４（Ｃ１４）；７２．１（Ｃ２１および２１’）；８９．８（Ｃ５）；１１８．９（Ｃ２およびＣ１）；１１９．９（Ｃ１およびＣ２）；１２１．６（Ｃ２２）；１２７．８（Ｃ２３およびＣ２４）；１２８（Ｃ２５）；１２８．５（Ｃ２４およびＣ２３）；１３７（Ｃ３）；１４２．８（Ｃ１１およびＣ１２）；１４５．９（Ｃ１２およびＣ１１）；２０７．１（Ｃ６）
質量（イオン化  ＭＨ＋）＝４３２．５
【００６５】
１．３  Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジルナルトレキソンメチル硫酸塩の調製（ステップ３：Ｎ−メチル化、四級化）
前段階で得られた油状物を、２０ｍｌのアセトンに溶解し、次に攪拌しながら１．３ｇ（０．０１５モル、１．０８当量）の炭酸水素ナトリウムが入っている乾燥した５０ｍｌ反応器に２０℃で注入する。次に、６．７ｇ（０．０５３モル、３．５３当量）のジメチル硫酸を１０分間かけて添加する。
【００６６】
Ｏ−ベンジルナルトレキソンが完全に消失するまで（ＨＰＬＣ監視）、反応媒体を攪拌しながら少なくとも７２時間還流する。
【００６７】
反応媒体を２０℃に冷却し、次に濾過する。
【００６８】
濾過ケーキを１０ｍｌのアセトンで２回洗浄し、次に塩基性溶液中（ＮａＨＣＯ３またはＮａＯＨ）に入れる。単離せずに次の段階で使用するため、この濾液を２０℃で保存する。
【００６９】
ジメチル硫酸を含む生成物の操作を回避するために、生成物を単離しない。同様に、ジメチル硫酸を分解してメチル硫酸ナトリウム（無毒性）を形成するように、濾過ケーキ（ＮａＨＣＯ３＋ジメチル硫酸残渣）を単離せずに、フィルター上で塩基性媒体を用いて溶解する。
【００７０】
構造分析：少量の生成物を溶解して分取クロマトグラフィーにより精製しサンプルを分析、分析結果は次のとおり。
【００７１】
【化６】
2010504308.tif 000007
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．０１ｐｐｍ）；０．４１および０．８８（２Ｈ，ＣＨ２（２０）；多重線，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１．２（１Ｈ，ＣＨ（１９），多重線，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；０．５５および１．０６（２Ｈ  ＣＨ２（２０’）；多重線，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；１．７５および３．０（２Ｈ，ＣＨ２（１５），ｄ；Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；３．１および３．４１（２Ｈ，ＣＨ２（１０），多重線  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）；１．６３および２．４３（２Ｈ，ＣＨ２（８），ｔｄ，二重多重線，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；２．２５および３．１６（２Ｈ，ＣＨ２（７），ｄｔ，分割されず複雑，Ｊ＝１４．９Ｈｚ；Ｊ＝２．８Ｈｚ）；３．６６（３Ｈ，ＣＨ３（１７），ｓ）；２．９および３．１５（２Ｈ，ＣＨ２（１６），多重線，Ｈ＝３Ｈｚ）；５．０３（１Ｈ，ＣＨ（９），ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）５．２０および５．２８（２Ｈ，ＣＨ２（２１）および（２１’，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；２．６０および３．７７（２Ｈ，ＣＨ２（１８）；ｄｄ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ；Ｊ＝１３．５Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；５．０５（１Ｈ，ＣＨ（５），ｓ）；６．８２（２Ｈ，ＣＨ（２）およびＣＨ（１），ＡＢ系，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６８（２Ｈ，ＣＨ（１）およびＣＨ（２），ＡＢ系，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３３（２Ｈ，ＣＨ（２３）およびＣＨ（２４），ベンジル系）７．３３（１Ｈ，ＣＨ（２５），ベンジル系；７．３３（２Ｈ  ＣＨ（２３）およびＣＨ（２４），ベンジル系）。
【００７３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．１ｐｐｍ）：３．６（Ｃ２０）；４．２（Ｃ１９）；７．１（Ｃ２０’）；２５（Ｃ１５）；２７．９（Ｃ１０）；３２．５（Ｃ８）；３５．３（Ｃ７）；４９．０（Ｃ１３）；５３．８（Ｃ１７）；５８（Ｃ１６）；７１．４（Ｃ９）；７２（Ｃ１４）；７．２１（Ｃ２１および２１’）、７３．２（Ｃ１８）；８９．６（Ｃ５）；１１９．０（Ｃ２およびＣ１）；１２０．３（Ｃ（１）およびＣ（２））；１２１．１（Ｃ２２）；１２７．８（Ｃ２３およびＣ２４）１２８．１（Ｃ２５）；１２８．５（Ｃ２４およびＣ２３）；１３６．８（Ｃ３）；１４３．３（Ｃ１１およびＣ１２）；１４６．０（Ｃ１２およびＣ１１）；２０６．８（Ｃ６）。
質量（化学イオン化  Ｍ＋）＝４６６
【００７４】
ＨＰＬＣ分析により、窒素原子に関する（Ｒ）および（Ｓ）それぞれの立体配置の存在が観測され、Ｒ／Ｓ立体配置比は９６．６／３．４である。
【００７５】
１．４  Ｎ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩の調製（ステップ４：Ｏ−脱ベンジル化）
上記のアセトン溶液を３分の１に濃縮し、次に１００ｍｌの水を添加して、アセトンが除去されるまで真空下の蒸留を続ける。
【００７６】
２０℃に冷却した後、上記の溶液を５％パラジウム−炭素（０．３ｇ）に添加する。
【００７７】
次に、反応媒体を４０℃まで加温する。連続パージ（Ｎ２／Ｈ２）を実施して、その後に水素圧を２．５バールにする。
【００７８】
ＨＰＬＣで監視しながら、約２時間後にＯ−脱ベンジル化を完了する（Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジルナルトレキソンメチル硫酸塩の含有量０．５％未満）。触媒を除去するために、反応媒体を２０℃に冷却して濾過する。
【００７９】
このようにして得られたＮ−メチルナルトレキソンメチル硫酸塩の水溶液を、次の段階に直接使用する。
【００８０】
フェノール性酸素上のベンジル基保護は、二重の利点を有する。
【００８１】
−イオン性生成物の導入および形成を伴わない開裂：水素のみが使用され、形成されるトルエンは容易に除去される。
−水素化は、二重結合の水素化後、最終生成物中の７，８−ジデヒドロ−Ｎ−メチルナルトレキソン（共役ケトン、従って警告的な構造）の量を低減することができる。
【００８２】
残留ジメチル硫酸（毒性が強い生成物）との接触を回避するために、生成物を単離しない。
【００８３】
１．５  臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの調製（ステップ５：メチル硫酸塩／臭化物塩交換）
１．５．１  Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオン（この化合物の単離）
段階４からの水溶液を、３０ｍｌの残留容量が得られるまで真空下で濃縮し、次に約９．５から９．８のｐＨ（水中の炭酸ナトリウムの通常のｐＨ）が得られるまで１ｇのＮａ２ＣＯ３を添加する。
【００８４】
反応媒体を、攪拌しながら１時間２０℃に維持する。
【００８５】
このステップで炭酸ナトリウムを使用することにより、特に１分間接触後にジメチル硫酸の分解が可能になる。
【００８６】
形成された不溶物質を吸引濾過により取り除く。（炭酸ナトリウムＮａ２ＣＯ３を用いた）これらの特定のｐＨ条件下で、Ｎ−メチルナルトレキソン両性イオンが存在できることが、このようにして分かる。
【００８７】
構造分析：上記で得られた吸引濾過された不溶物質の一部を、ｐＨ約９．５（「脱塩」により分析する前に、両性イオンを精製することが可能になる）で水に懸濁して、次に吸引濾過で単離して乾燥する。
【００８８】
【化７】
2010504308.tif 000008
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．０１ｐｐｍ）；０．０および０．４８（２Ｈ，ＣＨ２（Ｃ２０））；多重線，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；０．８８（１ｈ，ＣＨ（１９），多重線，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；０．２９および０．６０（２Ｈ，ＣＨｚ（２０’），多重線，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；１．４９および２．５１（２Ｈ，ＣＨ２（１５），二重多重線，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）２．７９および３．２９（２Ｈ，ＣＨ２（１０），ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ）；１．５７および１．９７（２Ｈ，ＣＨ２（８）または（７）；ｄｄ，二重多重線，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）；１．７７および２．７１（２Ｈ，ＣＨ２（７）または（８），二重多重線，ｄｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．３８（３Ｈ，ＣＨ３（１７），ｓ）；２．８０および３．０３（２Ｈ，ＣＨ２（１６）；ｄｄ；Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；３．７２（１Ｈ，ＣＨ（９），ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；２．４７および３．６０（２Ｈ，ＣＨ２（１８）；ｔ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；４．５４（１Ｈ，ＣＨ（５），ｓ），６．３５（２Ｈ，ＣＨ（２）およびＣＨ（１），ＡＢ系，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．２６（２Ｈ，ＣＨ（１）およびＣＨ（２），ＡＢ系，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００９０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ±０．１ｐｐｍ）＝０．０（Ｃ２０）；１．３（Ｃ１９）；３．７（Ｃ２０’）；２２．２（Ｃ１５）；２５．４（Ｃ１０）；３０．２（Ｃ８またはＣ７）；３０．３（Ｃ７またはＣ８）；４７．０（Ｃ１３）；５１．０（Ｃ１７）；５５．５（Ｃ１６）；６９．８（Ｃ９）；７０．３（Ｃ１８）；７０．５（Ｃ１４）；１１１．９（Ｃ５）；１１８．９（Ｃ２およびＣ１）；１１９．６（Ｃ１およびＣ２）：１２４．１（Ｃ３）；１４３．８（Ｃ１１およびＣ１２）；１４７．８（Ｃ１２およびＣ１１）；２１１．５（Ｃ６）。
【００９１】
質量（化学イオン化  ＭＨ＋）＝３５６
元素分析：
−理論計算値（Ｃ：６０．７％、Ｈ：７．６８％、Ｎ：３．３７％、Ｏ：２８．２４％）
−実験値（Ｃ：６１．６４％、Ｈ：７．６％、Ｎ：３．１９％）。
【００９２】
これら２つの値は、１４．４５％の水含有量を考慮しており、原理上は三水和物形態（３Ｈ２Ｏ）の水和度として解釈される。また一方、下記の分析も実施した。
【００９３】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）による分析：
分析はＢｒｕｋｅｒ社製Ｄ５００５回折計で実施する。角度の範囲は、増加毎に０．０２°２０および２秒で増加する２．００と４０．００°２８の間である。発生器を、入射ビーム波長が１．５４０５６Åである銅管用に５０ｋＶ−４０ｍＡに設定する。
【００９４】
上記のように「脱塩」により精製された両性イオンは、二水和物（２Ｈ２Ｏ）結晶構造に対応する理論的回折図と比較することにより、同一であると証明される実験回折図（図２参照）を与える。この理論回折図は、「脱塩」により精製された同じ両性イオン単結晶の結晶検討の結果から、シミュレーション（図１参照、Ｍｅｒｃｕｒｙ（登録商標）ソフトウエア）により得られる。
【００９５】
単結晶（２Ｈ２Ｏ）および元素分析（３Ｈ２Ｏ）により得られた水和度の差は、結晶格子の構造中の２分子の結晶水、および結晶の微小流路への挿入水（含浸水）に由来する水１分子の存在により説明される。
【００９６】
ＨＰＬＣ分析により、窒素原子に関する（Ｒ）および（Ｓ）それぞれの立体配置の存在が観測され、Ｒ／Ｓ立体配置比は９８／２である。
【００９７】
１．５．２  臭化Ｎ−メチルナルトレキソン
前記の不溶物質を２０ｍｌのＭｅＯＨ／水混合物（４／１）中に懸濁し、臭化水素酸を添加（ｐＨ＝３に十分な量）する。次に、実質的に溶解が完了するまで、反応媒体を６０℃に維持する。
【００９８】
軽質不溶物質（不溶のＮ−メチルナルトレキソン）を濾過し、次に濾液を０℃に冷却する。冷却後、直ちに粗製臭化Ｎ−メチルナルトレキソンが結晶化し、次に吸引濾過する。
【００９９】
（臭化Ｎ−メチルナルトレキソン）をメタノール／水混合物から再結晶し、または単離された生成物（両性イオン）を場合により有機溶媒（例えば、メタノール）で洗浄することで、親油性不純物である臭化Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチルナルトレキソンを除去することができる。
【０１００】
１．６  純粋な臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの調製（ステップ６：アセトン／水からの再結晶）
５．６ｇの粗製臭化Ｎ−メチルナルトレキソン（乾燥品）、７．５ｍｌの水および２２ｍｌのアセトン（すなわち、５倍容量の８０／２０のアセトン／水混合物）を、凝縮器を装着した５０ｍｌ反応器に連続的に導入する。媒体を１５分間還流する。濁った物質（未溶解の臭化Ｎ−メチルナルトレキソン）を、熱時（６０℃）濾過して、熱濾液を５０℃で１０ｍｌのアセトンに注ぐ。
【０１０１】
生成物は溶液中に沈殿し、溶液を−２℃に冷却して沈殿を濾過する。
【０１０２】
生成物を２０℃の真空下で４８時間乾燥する。
【０１０３】
４．３ｇの純粋な臭化Ｎ−メチルナルトレキソンが、最終的に得られる（粗製臭化Ｎ−メチルナルトレキソンに関して７６％の収率、出発物質のナルトレキソン塩酸塩に関して７０％の収率）。
【０１０４】
【化８】
2010504308.tif 000009
【０１０５】
物理特性：
融点：（ＤＳＣ）：２６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，±０．０１）：次の値を除いてナルトレキソンと同一：３．７（３Ｈ，Ｃ（２２）一重線）；１３Ｃ（ｐｐｍ±０．０１）次の値を除いてナルトレキソンと同一：５８（Ｃ（２２））。
【０１０６】
質量：（化学イオン化）：（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．３。
【０１０７】
全ての項目で、文献データに適合する。
【実施例２】
【０１０８】
臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの調製（ステップ５：メチル硫酸塩／臭化物交換、中間体の単離を行わない変法
実施例１のステップ４からの水溶液を３０ｍｌの残留容量が得られるまで真空下で濃縮し、次に約９．５から９．８のｐＨ（水中の炭酸ナトリウムの通常のｐＨ）が得られるまで１ｇのＮａ２ＣＯ３を導入する。
【０１０９】
反応媒体を攪拌しながら２０℃に１時間維持し、次に２．１ｍｌの４８％臭化水素酸を１時間かけて添加、すなわち、ｐＨを約１に低下させ、試薬を攪拌しながらさらに１時間接触した状態にしておく。
【０１１０】
反応媒体の不溶物質を吸引濾過し、この濾過ケーキを１０ｍｌのアセトンで洗浄して、次に４０℃の真空下（１０ｍｍＨｇ）のオーブン中で１２時間乾燥する。
【０１１１】
粗製臭化Ｎ−メチルナルトレキソンおよび無機塩類の９．３５ｇの混合物（ＮａＢｒおよびＮａＭｅＳＯ４）、粗製Ｎ−メチルナルトレキソンの滴定値：５０％）が得られる。
【実施例３】
【０１１２】
臭化Ｎ−メチルナルトレキソンの調製（ステップ５：メチル硫酸塩／臭化物交換、ＭｅＯＨを用いた中間体の単離を行わない変法）
実施例１の方法のステップ５にて、ＨＢｒを用いた処理後、４０ｍｌのメタノールを添加し、次に、溶解が実質的に完了するまで混合物を６０℃に維持する。軽質不溶物質（未溶解の臭化Ｎ−メチルナルトレキソン）を濾過する。
【０１１３】
濾液（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物）を０℃に冷却する。冷却後、直ちに粗製臭化ＭＮＴＸが結晶し、次に吸引濾過する。
【０１１４】
この変法の主な利点は、メタノール／水混合物への無機塩類（ＮａＢｒ、ＮａＣＨ３ＳＯ４）の可溶化である。それに対し、ＮａＢｒはエタノール／水混合物にはわずかにしか溶解しない。
【図１】
2010504308.tif 000011
【図２】
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【国際調査報告】
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