(57)【要約】  本発明は、下式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は独立にＮ−保護基であり；Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、またはアルコキシカルボニルアルキル基であり；Ｙは−Ｃ（ＨＲ４）−基（ここで、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基、またはＣ２−Ｃ６アルケニル基である）；またはオルトフェニレン基である］の化合物の合成方法に関する。2010522145.tif 000050
2010522145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2010522145.tif 000031
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＮ−保護基であり；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基またはアルコキシカルボニルアルキル基であり；
Ｙは−Ｃ（ＨＲ４）−基（式中、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基である）；またはオルト−フェニレン基である］
の化合物を合成する方法であって、下記工程：
（ａ１）下式（ＩＩ）：
【化２】
2010522145.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは先に定義された通り）
の化合物を塩基と反応させること、または
（ａ２）下式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010522145.tif 000033
の化合物を、化合物Ｒ３−Ｘ（Ｒ１およびＲ２は先に定義された通りであり、Ｒ３は水素を除いて先に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである）の存在下で塩基と反応させること、または
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合は、（ａ３）下式（ＩＶ）：
【化４】
2010522145.tif 000034
の化合物を、式Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先に定義された通りであり、Ｒ４は水素を除いて先に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである）の存在下で塩基を反応させること、または
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合は、（ａ４）下式（Ｖ）：
【化５】
2010522145.tif 000035
の化合物を、式Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義された通りであり、Ｒ３はＲ４と同一であり、かつ、水素を除いて先に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである）の化合物の存在下で塩基と反応させること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
Ｙがオルト−フェニレン基である場合、工程（ａ１）が、下式（ＶＩ）：
【化６】
2010522145.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義された通り）
の化合物を塩基と反応させることからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、アルコキシカルボニルおよびベンゾイル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシからなる群から互いに独立に選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、イソプロピル、ベンジル、メチル、ｓｅｃ−ブチル、プレニル、アリル、−ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザンおよびジメチルアミノピリジンからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基であり、Ｒ３およびＲ４が同一であり、かつ、アリル基である場合に、更に下記工程：
（ｂ１）式（Ｉ）の化合物に対してオレフィンの分子内メタセシス反応を行い、下記の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2010522145.tif 000037
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義される通り）
の化合物を得ること
を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合に、更に下記の一連の工程：
（ｂ２）式（Ｉ）の化合物を塩基性媒体中でハロゲン化アリルと反応させて、下記化合物（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010522145.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
を得ること、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、加熱、好ましくはマイクロ波で、して、下記の式（ＩＸ）：
【化９】
2010522145.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物へ変換すること、
（ｄ）式（ＩＸ）の化合物をハロゲン化アリルと反応させて、下記の式（Ｘ）：
【化１０】
2010522145.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を形成すること、および
（ｅ）式（Ｘ）の化合物をオレフィンの分子内メタセシスにより、式（ＸＩ）：
【化１１】
2010522145.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物へ変換すること
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３がＥｔＯＯＣＣＨ２基であり、Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合に、更に下記工程：
（ｂ３）式（Ｉ）の化合物を水素化物と反応させて、下記の式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2010522145.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を形成すること
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが−（ＣＨＲ４）−基である場合に、更に下記工程：
（ｂ４）式（Ｉ）の化合物を、３重量％〜１０重量％の間、好ましくは５重量％、の濃度のトリフルオロ酢酸と反応させて、下記の式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2010522145.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を得ること
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
更に下記工程：
（ｃ４）式（ＸＩＩＩ）の化合物を水素化物、好ましくはＮａＢＨ４、と反応させて、下記の式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2010522145.tif 000044
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を形成すること
を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
更に下記工程：
（ｃ５）式（ＸＩＩＩ）の化合物を１０重量％〜２５重量％の間、好ましくは１５重量％、の濃度のトリフルオロ酢酸と反応させて、下記の式（ＸＶ）：
【化１５】
2010522145.tif 000045
（式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を得ること
を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが−（ＣＨＲ４）−基である場合に、更に下記工程：
（ｂ５）式（Ｉ）の化合物をホウ化水素、好ましくはＮａＢＨ４、と反応させて、下記の式（ＸＶＩ）：
【化１６】
2010522145.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義されたものなどである）
の化合物を形成すること
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
下式（ＸＶＩＩ）の化合物およびその薬学上許容される塩：
【化１７】
2010522145.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２それぞれ独立にはＮ−保護基である）。
【請求項１４】
下式（ＸＶＩＩＩ）の化合物およびその薬学上許容される塩：
【化１８】
2010522145.tif 000048
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＮ−保護基であり、
Ｒ３はメチル、ベンジル、イソプロピル、アリル、プレニル基または−ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５であり、
ただし、式：
【化１９】
2010522145.tif 000049
の化合物を除く］。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、天然産物または天然産物の合成のためのキラル中間体の簡単で立体制御された合成を可能とする新規な方法に関する。
【０００２】
本方法によれば、既存の合成経路では時間がかかり、冗漫である一連の分子を獲得できる。
【０００３】
ウレタンＮ−保護Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）の二量体形成のための先行技術の方法は常にラセミ性があり、その側鎖のＲ基が定義によれば同一であるために、得られた化合物の構造的多様性を許容しない。予期しないことに、本発明による方法の転位は完全にエナンチオ制御され、得られる生成物は光学的に純粋である。
【０００４】
本発明の方法は、塩基性条件下でジケトピペラジンおよびベンゾジアゼピンジオンなどの活性化ラクタムの転位を用いる。
【０００５】
本発明の方法によれば、アミノ基の除去を伴う環還元工程および所望によりこの環の同時置換を介してアミノテトラメートおよびアミノキノレインを製造することができる。
【０００６】
本発明はまた、本発明の方法を用いて得ることができる生物学的または薬学的に注目される新規な化合物系に関する。
より正確には、本発明は、下式（１）：
【化１】
2010522145.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＮ−保護基であり；
Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基またはアルコキシカルボニルアルキル基であり；
Ｙは−Ｃ（ＨＲ４）−基（式中、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基またはＣ２−Ｃ６アルケニル基である）；またはオルト−フェニレン基である］
の化合物を合成する方法であって、
下式（ＩＩ）：
【化２】
2010522145.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは先に定義された通り）
の化合物を塩基と反応させることからなる工程（ａ１）、または
下式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010522145.tif 000005
の化合物を、化合物Ｒ３−Ｘ（Ｒ１およびＲ２は先に定義された通りであり、Ｒ３は水素を除いて先に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである）の存在下で塩基と反応させることからなる工程（ａ２）、または
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合は、下式（ＩＶ）：
【化４】
2010522145.tif 000006
の化合物を、式Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は先に定義された通りであり、Ｒ４は水素を除いて先に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである）の存在下で塩基を反応させることからなる工程（ａ３）、または
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合は、下式（Ｖ）：
【化５】
2010522145.tif 000007
の化合物を、式Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義された通りであり、Ｒ３はＲ４と同一であり、かつ、水素を除いて先に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである）の化合物の存在下で塩基と反応させることからなる工程（ａ４）
を含むことを特徴とする方法に関する。
【０００７】
Ｘは有利にはＣｌまたはＢｒである。
【０００８】
本発明の意味において「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝した任意のアルキル基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基を意味する。有利には、それはメチルまたはイソプロピル基である。
【０００９】
本発明の意味において「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝した任意のアルケニル基、特に、ビニルまたはアリル基、有利には、アリルを意味する。
【００１０】
本発明の意味において「アリール基」とは、連結または縮合可能な５〜８個の炭素原子を有する１以上の芳香環を意味する。特に、アリール基は単環式または二環式基、好ましくは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルであり得る。有利には、それはフェニル基である。
【００１１】
本発明の意味において「Ｃ１−Ｃ６アリールアルキル基」とは、上記で定義されたものなどのＣ１−Ｃ６アルキル基を介して連結された、上記で定義されたものなどの任意のアリール基を意味する。特に、アリールアルキル基はベンジル基である。
【００１２】
本発明の意味において「アルコキシ基」とは、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝したアルコキシ基、特に、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５基を意味する。
【００１３】
本発明の意味において「アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基を介して連結された先に定義されたような任意のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の一例として、アセチル基がある。有利には、それはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。
【００１４】
本発明の意味において「アリールオキシ基」とは、酸素原子を介して連結された上記で定義されたものなどの任意のアリール基を意味する。有利には、それはベンジルオキシ基である。
【００１５】
本発明の意味において「アリールオキシカルボニル基」とは、カルボニル基を介して連結された上記で定義されたものなどの任意のアリールオキシ基を意味する。有利には、アリールオキシカルボニル基はカルボベンジルオキシ基である。
【００１６】
本発明の意味におい「アルコキシカルボニルアルキル基」とは、それ自体上記で定義されたものなどのアルキル基を介して連結されたカルボニルを介して連結された、上記で定義されたものなどの任意のアルコキシ基を意味する。有利には、それはＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３基である。
【００１７】
本発明の意味において「Ｎ−保護基」とは、Greene: "Protective groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York[1981])およびHarrisonら "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1〜8 (J. Wiley & Sons, 1971-1996)に記載されているＮ−保護基など、ＮＨ２基を不利な反応から保護する任意の置換基を意味する。これらのＮ−保護基は、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。特に、Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、ベンジルカルバメート（置換型または非置換型）および類似のものが含まれる。比較的除去が容易なためにＮ−保護基としてｂｏｃまたはｃｂｚのいずれかを用いるのが有利である（例えば、ｂｏｃの場合には例えばトリフルオロ酢酸または酢酸エチル中の塩酸などの中程度の酸を用い、あるいはｃｂｚの場合には触媒的水素化による）。有利には、これはｂｏｃ基である。
【００１８】
本発明の意味において「ハロゲン原子」とは、有利にはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦから選択される、任意のハロゲン原子を意味する。
【００１９】
本発明の下で「薬学上許容される」とは、一般に安全、無毒であり、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、また、獣医学用およびヒト医薬用に許容される医薬組成物の製造に使用可能なものを意味する。
【００２０】
「薬学上許容される塩」とは、本明細書で定義されるような薬学上許容される、かつ、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩の化合物を意味する。該塩は、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似のものなどの無機酸を伴って形成される、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸および類似のものなどの有機酸を伴って形成される酸付加塩；または
（２）親化合物に存在する酸プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されているか、または有機塩基もしくは無機塩基で配位されている場合に形成される塩
を含む。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび類似のものが含まれる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００２１】
好ましい薬学上許容される塩は、塩酸またはトリフルオロ酢酸から形成される塩である。
【００２２】
本発明の化合物は全て非対称中心を有し、従って、光学異性体の形態で存在し得る。本発明は、別個におよび混合物として双方のこれらの異性体を含む。
【００２３】
しかしながら、有利には、本発明による方法は完全にエナンチオ制御され、得られる化合物は光学的に純粋である。
【００２４】
有利には、Ｙがオルト−フェニレン基である場合、工程（ａ１）は下式（ＶＩ）：
【化６】
2010522145.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義された通り）
の化合物を塩基と反応させることからなる。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２は、有利には、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよびベンゾイル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシからなる群から互いに独立に選択され得る。
【００２６】
Ｒ１およびＲ２は、有利にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００２７】
Ｒ３およびＲ４は、有利には、イソプロピル、ベンジル、メチル、ｓｅｃ−ブチル、プレニル（または３，３−ジメチルアリル）、アリル、−ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択され得る。
【００２８】
塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザンおよびジメチルアミノピリジンからなる群から選択され得る。
【００２９】
塩基は、有利には、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートまたはリチウムヘキサメチルジシリザンまたは水素化ナトリウムである。有利には、工程（ａ１）では、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。この場合、工程（ａ１）では、塩基との反応の後、ＨＣｌでの洗浄工程を含んでもよい。
【００３０】
有利には、工程（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）では、塩基はリチウムヘキサメチルジシラザンまたは水素化ナトリウムである。
【００３１】
反応溶媒は、有機溶媒、有利には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【００３２】
有利には、反応は室温で起こる。しかしながら、反応はより低温、有利には−７８℃〜室温、有利には０℃または−７８℃の間の温度でも起こる。特に、反応温度は用いる塩基に依存する。従って、ＮａＨを用いる場合には温度は有利には０℃であり、ＬＩＨＭＤＳを用いる場合には温度は有利には−７８℃であり、ｔＢｕＯＫを用いる場合には反応は有利には室温で起こる。
【００３３】
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基であり、Ｒ３およびＲ４が同一であり、かつ、アリル基を表す場合、本方法は、式（Ｉ）の化合物に対してオレフィンの分子内メタセシス反応を行って、下式（ＶＩＩ）：
【化７】
2010522145.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義されたものなどである）
の化合物を得ることからなる工程（ｂ１）を更に含む。
【００３４】
Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合、本方法は、下記の
（ｂ２）式（Ｉ）の化合物を塩基性媒体中でハロゲン化アリルと反応させて下記化合物（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010522145.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
を得ること、
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を加熱（好ましくはマイクロ波で）して下記の式（ＩＸ）：
【化９】
2010522145.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物へ変換すること、
（ｄ）式（ＩＸ）の化合物をハロゲン化アリルと反応させて下記の式（Ｘ）：
【化１０】
2010522145.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を形成すること、および
（ｅ）式（Ｘ）の化合物をオレフィンの分子内メタセシスにより式（ＸＩ）：
【化１１】
2010522145.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物へ変換すること
からなる一連の工程を更に含む。有利には、このメタセシス環化はGrubbsに従って行う。有利には、工程（ｃ）および（ｄ）はClaisen型転位である。
【００３５】
Ｒ３がＥｔＯＯＣＣＨ２基であり、Ｙが−Ｃ（ＨＲ４）−基である場合、本方法は、式（Ｉ）の化合物を水素化物、有利にはホウ化水素、有利にはＮａＢＨ４と反応させて下記の式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2010522145.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を形成することからなる工程（ｂ３）を更に含む。
【００３６】
Ｙが−（ＣＨＲ４）−基である場合、本方法は、式（Ｉ）の化合物を、トリフルオロ酢酸と有利には３重量％〜１０重量％の間、好ましくは５重量％の濃度で反応させて、下記の式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2010522145.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を得ることからなる工程（ｂ４）を更に含む。
【００３７】
Ｙが−（ＣＨＲ４）−基である場合、本方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を水素化物、好ましくはホウ化水素、より好ましくはＮａＢＨ４と反応させて、下記の式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2010522145.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を形成することからなる工程（ｃ４）を更に含む。
【００３８】
Ｙが−（ＣＨＲ４）−基である場合、本方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、トリフルオロ酢酸と有利には１０重量％〜２５重量％の間、好ましくは１５重量％の濃度で反応させて、下記の式（ＸＶ）：
【化１５】
2010522145.tif 000017
（式中、Ｒ３およびＲ４は先に定義されたものなどであり、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルである）
の化合物を得ることからなる工程（ｃ５）を更に含む。
【００３９】
Ｙが−（ＣＨＲ４）−基である場合、本方法は、式（Ｉ）の化合物をホウ化水素、好ましくはＮａＢＨ４と反応させて、下記の式（ＸＶＩ）：
【化１６】
2010522145.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先に定義されたものなどである）
の化合物を形成することからなる工程（ｂ５）を更に含む。
【００４０】
本発明のさらなる対象は、下記の化合物（ＸＶＩＩ）：
【化１７】
2010522145.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２それぞれ独立にはＮ−保護基である）
およびその薬学上許容される塩、ならびに下式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１８】
2010522145.tif 000020
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＮ−保護基であり、
Ｒ３はメチル、ベンジル、イソプロピル、アリル、プレニル基または−ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５である］
の化合物およびその薬学上許容される塩である。
【００４１】
有利には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に関して、下記の化合物：
【化１９】
2010522145.tif 000021
は除外される。
【００４２】
本発明の方法は、多くの研究的検討または刊行物の主題となっている生物学的または薬学的に主要に注目されるいくつかの分子系に対するさらなる経路を開く。これらの方法は生物学的に活性な分子の完全な合成に種々の重要な中間体を効果的にもたらすか、あるいは注目される特性を有する化合物の合成を可能にする。
【００４３】
よって、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、とりわけその抗酸化特性がよく知られているビタミンＣに構造的に匹敵する。
【００４４】
式（ＸＶＩ）の化合物は、ブレオマイシン（抗生物質および抗癌剤）、ヤノルスイミド(janolusimide)およびスタチン（酵素阻害剤）のペプチド部分構造を有する。
【００４５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、メスカル由来の精神活性物質であるメスカリンイソシトリミドラクトンに類似している。
【００４６】
式（ＶＩ）の化合物は、抗腫瘍、抗ＨＩＶ、抗高血圧、抗炎症、鎮痛特性を有する化合物に関連し、筋肉弛緩作用を有する。
【００４７】
以下、限定されるものではないが下記の実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００４８】
実施例１：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（Ｉ−ａ）の合成
【化２０】
2010522145.tif 000022
室温で、脱水ＴＨＦ（１０．３ｍＬ）中、置換ピペラジン−２，５−ジオン（ＩＶ−ａ）（０．７９４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３１２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下で１２時間攪拌した。次に、この媒体をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １００：０→９０：１０）により精製した。ラクタム（Ｉ−ａ）が、エノール型に相当する無色の固体の形態で単離された（０．５７５ｇ）。
【００４９】
収率＝７２％（純粋な化合物）。融点＝６５℃、補正無し。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ1.51 (s, 9H, CH3C) ; 1.55 (s, 9H, CH3C) ; 4.16 (s, 2H, CH2) ; 6.65 (s1, 1H, NH) ; (DMSO-d6, 200 MHz) : δ 1.40 (s, 9H, CH3C) ; 1.46 (s, 9H, CH3C) ; 4.12 (s, 2H, CH2) ; 7,84 (s1, IH, NH) ; 11,96 (m, IH, OH). 
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ28.0 (CH3C) ; 47.0 (CH2) ; 83.1および83.3 (CCH3) ; 104.1 (CvinN) ; 148.9および155.7 (COカルバメート) ; 150.8 (CvinO) ; 165.1 (COラクタム). LC/MS : tr = 3.84 分 ; 646, [2M+NH4+] ; 629 ; [2M+H+] ; 332, [M+NH4+] ; 315, [M+H+] ; 259, [(M+H+) - tBu] ; 203, [(M+H+) - 2tBu] ; 159 [(M+H+) - 2Boc]. ｔｒ＝２．６６分  ２  Ｂｏｃ基のin situ損失を伴う: 215 [(M+H+-Boc)]. HPLC = 11.46 分.
【００５０】
実施例２：（３Ｓ，５Ｓ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｂ１）および（３Ｒ，５Ｓ）（Ｉ−ｂ２）の合成
【化２１】
2010522145.tif 000023
これらの化合物は上記の手順に従って合成した。
【００５１】
（Ｉ−ｂｌ）（３Ｓ，５Ｓ）; 融点= 104℃ (補正なし) ; （α）D20 = -9.0 (c = 2.12, ジクロロメタン). 1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) : δ 1.35 (s, 9H, CH3C) ; 1.40 (d,3H, CH3) ; 1.52 (s, 3H, CH3quat) ; 1.54 (s, 9H, CH3C) ; 4.52 (q, IH, CH*, J = 7.1Hz) ; 5.54 (sb, 1H, NH), ＣＨαＡｌａとＮＨ  Ｂｏｃの間にｎＯｅ. 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ 17.9, 20.2 (CH3 AIa) ; 28.0, 28.1 (CH3C Boc) ; 59.5 (Cquat) ; 60.6(CH*) ; 81.5, 84.0 (CCH3) ; 149.0, 154.9 (COカルバメート) ; 172.0 (COラクタム) ;207.1 (COケトン). LC/MS : tr = 3.75分; 343 [M+H+] ; 287 [(M+H+) - tBu] ;231 [(M+H+) - 2tBu]. HR-MS 343.1870 Th (測定= 343.1869 Th).HPLC; tr = 11,153分. 
【００５２】
（Ｉ−ｂｌ）（３Ｒ，５Ｓ）; 融点= 159℃(補正なし) ; （α）D20 = -101.3 (c =1.57, ジクロロメタン). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ 1.41 (s, 9H, CH3C) ;1.43 (s, 3H, CH3Cquat) ; 1.59 (s, 9H, CH3C) ; 1.69 (d, 3H, CH3CH*, J = 6.6 Hz) ; 4.47 (q, 1H, CH*, J = 6.7 Hz) ; 5.23 (sb, 1H, NH), CHα AlaとCH3Cquatの間に, および CH3CH*と NH-Bocの間にNOe. 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ 16.4 (CH3CH*) ; 19.8 (CH3Cquat) ; 28.0, 28.1 (CH3C) ; 59.9 (CH*) ; 60.0 (Cquat), 81.4, 84.0 (CCH3) ; 149.1 , 154.4 (COカルバメート) ; 171.6 (COラクタム) ; 207.2 (COケトン). LC/MS : tr = 3.90分 : 343 [M+H+] ; 287 [(M+H+) - tBu] ; 231 [(M+H+) - 2tBu] ; 143 [(M+H+) - 2Boc]. HR-MS 343.1870 Th (測定= 343.1869 Th). HPLC tr = 11.602分.
【００５３】
実施例３：１−ｔｅｘｔ−ブトキシカルボニル−３−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｃ）、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，５−ジベンジルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｄ）、および３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３，５−ジアリル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｅ）の合成
【化２２】
2010522145.tif 000024
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、脱水ＴＨＦ（３．８ｍｌ）中、化合物（ＩＶ−ａ）（０．２３７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中１．０６ＭのＬｉＨＭＤＳ（１．７８ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４５分後、臭化ベンジル（０．２０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間放置した後、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣ１溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空濃縮した。アルキル化化合物の粗混合物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ＡｃＯＥｔ）により精製し、これにより無色粉末の形態で化合物（Ｉ−ｄ）（０．０９２ｇ）および（Ｉ−ｃ）（０．０５８ｇ）を連続的に得た。
【００５４】
（Ｉ−ｃ）:融点126℃ (補正なし). 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) :δ 1.36 (s, 9H, CH3C) ; 1.40 (s, 9H, CH3C) ; 2.93, 3.90 (dd, 2H, CH2 Gly, JAB = 18.4 Hz) ; 2.96, 3.05 (dd, 2H, CH2Ph, JAB = 12.6 Hz) ; 7.00 - 7.35 (m, 5H, Harom) ; 8.42 (s, 1H, NH), Ｇｌｙメチレンの最も保護されたプロトン（ｐｒｏＳ）と芳香性プロトンの間にｎＯｅが検出. 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) :δ 27.9, 28.2 (CH3C) ; 40.5 (CH2Ph) ; 54.6 (CH2 GIy) ; 65.2 (CCH2Ph) ; 81.9, 83.7 (CCH3) ; 126.6 -135.7 (Carom) ; 148.3, 154.8 (COカルバメート) ; 171.0 (COラクタム). HPLC : tr = 12.779 分. LC/MS : tr = 4.40 分, 809 [2M+H+] ; 405 [M+H+] ; 349 [(M+H+) - tBu] ; 305 [(M+H+) - Boc] ; 249 [(M+H+) - Boc - tBu] ; 205 [(M+H+) - 2Boc]. HR-MS : 405.2048 Th (測定 = 405.2026 Th) ; C21H28N2O6. 
【００５５】
（Ｉ−ｄ）: 融点147℃ (補正なし). 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : δ1.32 (s, 9H, CH3C) ; 1.45 (s, 9H, CH3C) ; 1.65, 2.30 (ddd, 2H, CH* CH2Ph, JAB = 13.9 Hz, JAX = 8.8 Hz, JBX = 4.3 Hz) ; 2.62, 2.97 (dd, 2H, Cquat CH2Ph, JA'B' = 13.3 Hz) ; 4.3, 4.44 (dd, 1H, JAX = 8.7 Hz, JBX = 4.3 Hz) ; 6.98- 7.44 (m, 5H, Harom) ; 8.31 (s, 1H, NH). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) :δ 28.1 (CH3C) ; 34.9 (CH * CH2Ph) ; 37.7 (CquatCH2Ph) ; 61.8 (CquatCH2Ph) ; 66.1 (CH*CH2Ph) ; 81.6, 84.3 (CCH3) ; 128.3, 130.8 (Carom) ; 149.3, 154.9 (COカルバメート) ; 171.4 (COラクタム) ; 205.4 (COケトン). HPLC tr = 14.50 分. LC/MS : tr = 4.99分 : 495 [M+H+] ; 439 [(M+H+) - tBu] ; 395 [(M+H+) - Boc] ; 339 [(M+H+) - Boc - tBu] ; 295 [(M+H+) - 2Boc]. HR-MS : 495.2528 Th (測定= 495.2495 Th) C28H34N2O6.
【００５６】
（Ｉ−ｅ）：同様にして、臭化アリルを用いて製造。無色油状物（幾何異性体混合物）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ1.37 (s, 9H, CH3C) ; 1.39 (s, 9H, CH3C) ; 1.58 (s, 9H, CH3C) ; 1.64 (s, 9H, CH3C) ; 2.31 - 2.61 (m, 4H, CquatCH2CH=CH2) ; 2.61 - 3.05 (m, 4H, CH* CH2CH=CH2) ; 4.22 - 4.31 (m, 1H, CH*) ; 4.56 - 4.66 (m, 1H, CH*) ; 5.04 - 5.35 (m, 10H, NHおよびCH2=CH) ; 5.53 - 6.14 (m, 4H, CH=CH2). LC/MS tr = 4.38分 : 395 [M+H+] ; 339 [(M+H+) - tBu] ; 295 [(M+H+) - Boc] ; 283 [(M+H+) - 2 tBu].
【００５７】
実施例４：７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８，９−ジオキソ−７−アザ−ビシクロ［４．２．１．］ノン−３−イン−１−イルカルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ−ｅ）の合成
【化２３】
2010522145.tif 000025
新たに蒸留したジクロロメタン（８ｍＬ）中、ビス−アリルテトラメート（Ｉ−ｅ）（０．２２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ベンジリデン−［１．３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］−ジクロロ（トリシクロヘキシルホスファン）ルテニウム（Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ試薬）（０．０１０ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を４５℃で３０分間攪拌し、ＤＭＳＯ（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、触媒に対して５０当量）で不活性化した。周囲温度で１２時間攪拌した後、溶媒を真空濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ（１００：０→８５：１５）により精製した。二環式化合物（ＶＩＩ−ｅ）が白色固体の形態で採取された（０．１４４ｇ）。収率７０％。
【００５８】
融点：１０４℃（補正無し）。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) :δ 1.35 (s, 6H, CH3C) ; 1.42 (s, 3H, CH3C) ; 1.54 (s, 9H, CH3C) ; 2.22- 2.33および2.55 - 2.68 (m, 2H, CH2Cquat) ; 2.36 - 2.48および2.80 - 2.92 (m, 2H, CH2CH*) ; 4.58 (m, 0.3H, CH*) ; 4.70 (m, 0.7H, CH*) ; 5.40 (s, 1H, NH) ; 5.46〜5.61 (m, 2H, CH=CH). Ｂｏｃ−ラクタム基におけるＥ／Ｚ異性は、おそらくｔＢｕ関連シグナルおよび隣接するＣＨ＊のシグナルの倍増によるものである. 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) :δ28.0および28.2 (CH3C) ; 30.3 , 33.7 (CH2) ; 62.0 (CH*) ; 64.4 (Cquat) ; 81.6, 84.2 (CCH3) ; 121.9, 124.5 (CH=CH) ; 148.4, 154.6 (COカルバメート) ; 170,3 (COラクタム) ; 204,7 (COケトン). HPLC tr = 10.937分 LC/MS : tr = 3.89分: 367 [M+H+] ; 311 [(M+H+) - tBu] 267 [(M+H+) - Boc]. C18H26N2O6.
【００５９】
実施例５：（３Ｒ，５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−３−メチルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｆ）、（３Ｒ、５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−３−ベンジルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｇ）および（３Ｒ，５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−３−アリルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｈ）の合成
【化２４】
2010522145.tif 000026
（３Ｒ，５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−３−メチルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｆ）
鉱油（０．０７６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）中６０％のＮａＯＨの懸濁液を脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に希釈した。脱水ＴＨＦに溶かしたピペラジンジオン３（０．７５３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。この反応物を１時間攪拌し、ヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間攪拌した後、ＡｃＯＥｔ（２４ｍＬ）を加えた。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。その後、粗残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  １００：０→５０：５０）により精製した。化合物（Ｉ−ｆ）が白色粉末の形態で得られた（０．４５０ｇ、収率６０％）。
【００６０】
融点：１１１℃（補正無し）。［α］D20 = + 11（c = 2.10  ジクロロメタン）。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) :δ 0.93 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ; 1.20 (d, 3H, CH3CH, J = 7.1 Hz) ; 1.36 (s, 9H, CH3C) ; 1.38 (s, 3H, CH3Cquat) ; 1.56 (s, 9H, CH3C) ; 2.32 -2.50 (m, 1H, CH CH3) ; 4.53 (d, 1H, CH*, J = 4.2 Hz) ; 5.36 (sb, 1H, NH). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) :δ 16.5, 17.8 (CH3CH) ; 18.7 (CH3Cquat) ; 28.0 (CH3C) ; 29.7 (CH) ; 59.3 (Cquat) ; 69.9 (CH*) ; 81.3, 83.8 (CCH3) ; 149.6, 154.7 (COカルバメート) ; 172.4 (COラクタム) ; 206.7 (COケトン). HPLC ; tr = 12.454分. LC/MS : tr = 4.22分 : 371 [M+H+] ; 315 [(M+H+) - tBu] ; 271 [(M+H+) - Boc] ; 259 [(M+H+) - 2 tBu] ; 215, [(M+H+) - Boc - tBu] ; 171 [(M+H+) - 2 Boc]. HR-MS : 371.2167 Th (測定= 371.2182 Th) C18H30N2O6.
【００６１】
化合物（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）は、同様の手順に従い、化合物（ＩＩＩ−ｆ）から、それぞれアルキル化剤として臭化ベンジルおよび臭化アリルを用いて合成した。
【００６２】
（３Ｒ，５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−３−ベンジルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｇ）
収率：４２％。無色の結晶。融点：１１４℃（補正無し）。
［α］D20 = + 20 (c = 2.01, ジクロロメタン). 円偏光二色性: トリフルオロエタノール (λnm,θ) : 193, 47500 ; 205, 0 ; 225, -18000 ; 250, -11000. 1H- NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ1.01 (d, 3H, CH3CH, J = 6.8 Hz) ; 1.08 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ; 1.32 (s, 9H, CH3C) ; 1.56 (s, 9H, CH3C) ; 1.92 - 2.16 (m, 1H, CHCH3) ; 3,03 (sb, 2H, CH2) ; 4.47 (d, IH, CH*, J = 5.6 Hz) ; 5.11 (sb, 1H, NH) ; 7.15 - 7.40 (m, 5H, Harom). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) :δ 18.7, 19.3 (CH3CH) ; 28.0 (CH3C) ; 30.1 (CH) ; 38.0 (CH2) ; 61.8 (CCH2Ph) ; 69.7 (CH*) ; 81.4, 84.0 (CCH3) ; 128.2 -131.8 (Carom) ; 149.8, 154.8 (COカルバメート) ; 171.7 (COラクタム) ; 206.1 (COケトン). HPLC tr = 14.324分; LC/MS : tr = 4.83分: 447 [M+H+] ; 391 [(M+H+)-tBu] ; 347 [(M+H+) - Boc] ; 291 [(M+H+) - Boc - tBu]. HR-MS 447.2521 Th (測定= 447.2495 Th) C24H34N2O6.
【００６３】
（３Ｒ，５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシアルボニルアミノ−５−イソプロピル−３−アリルピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｈ）
収率：４２％。無色の結晶。融点：８３℃（補正無し）。
［α］D20 = +15 (c = 1.92, ジクロロメタン). 円偏光二色性 : トリフルオロエタノール (λnm, θ) : 193, 33 000 ; 206, 0 ; 225, −11000 ; 250, −13000.  1H−NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ0.98 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ;  1.22 (d, 3H, CH3CH, J = 7.1 Hz) ; 1.38 (s, 9H, CH3C) ; 1.58 (s, 9H, CH3C) ; 2.34 - 2.61 (m, 3H, CHCH3 および CH2CH=CH2) ;  4.52 (d, 1H, CH*, J = 4.4 Hz) ; 5.21 - 5.37 (m, 3H, NH および CH2=CH) ; 5.82 - 6.03 (m, 1H, CH=CH2).
【００６４】
実施例６：（Ｒ）４−アリルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（ＶＩＩＩ−ｉ）および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２，４−ジオン（ＩＸ−ｉ）の合成
【化２５】
2010522145.tif 000027
（Ｒ）４−アリルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（ＶＩＩＩ−ｉ）
脱水ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中、化合物（Ｉ−ｉ）（０．５２１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌下、粉末ＫＯＨを加えた（０．０７４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）。完全に溶解させるには、若干の加熱が必要であることが分かった。混合物の色は桃色から暗紫色に変化した。次に、臭化アリル（０．１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で６時間攪拌した。その後、ＡｃＯＥｔ（１１ｍＬ）を加えた。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ  １００：０→８０：２０）により精製し、アリルオキシ誘導体（ＶＩＩＩ−ｉ）（０．３６５ｇ）を白色粉末の形態で収率６０％で得た。
【００６５】
[α]D20 = -23 (c = 0.24, MeOH). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ0.90 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ; 1.14 (d, 3H, CH3CH, J = 7.2 Hz) ; 1.48 (s, 9H, CH3C) ; 1.56 (s, 9H, CH3C) ; 2.45-2.53 (m, 1H, CHCH3) ; 4.20 (d, 1H, CH*, J = 3.2 Hz) ; 4.90 (m, 2H, CH2O) : 5.29 (d, 2H, CH2=CH, J = 1.4 Hz) ; 5.65 (sb, 1H, NH) ; 5.93- 6.02 (m, 1H, CH=CH2). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ15.9, 18.6 (CH3CH) ; 28.1 (CH3C) ; 29.8 (CH CH3) ; 62.6 (CH*) ; 71.3 (CH2O) ; 81.1, 82.8 (CCH3) ; 104.7 (CvinN) ; 118.9 (CH2=CH) ; 132.1 (CH=CH2) ; 149.2, 155.2 (COカルバメート) ; 165.5, 167.6 (CvinOおよび COラクタム). HPLC ; tr = 13.220分 ; LC/MS : tr = 3.06分 : [M+Na+] = 419 ; [M+H+] = 397 ; [(M+H+) - tBu] = 341 ; [(M+H<+>) - 2 tBu] = 285 ; [(M+H+) - Boc - tBu] = 241. HR-MS 397.2326 Th (測定= 397.2339 Th).
【００６６】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アリル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソプロピル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２，４−ジオン（ＩＸ−ｉ）
トリフルオロトルエン（３ｍＬ）中、化合物（ＶＩＩＩ−ｉ）（０．１８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に１７０℃で３０分、照射を行った（Ｂｉｏｔａｇｅ装置）。次に、媒体を真空濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ＡｃＯＥｔ）により精製し、溶媒を濃縮した後、化合物（ＩＸ−ｉ）を白色結晶の形態で得た（０．０８８ｇ、収率５０％）。
【００６７】
[α]D20 = -88 (c : 1.34, ジクロロメタン). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) :δ 1.13 (d, 3H, CH3CH, J = 7.2 Hz) ; 1.17 (d, 3H, CH3CH, J = 7.5 Hz) ; 1.39 (s, 9H, CH3C) ; 1.58 (s, 9H, CH3C) ; 2.47 (d, 2H, CH2CH=CH2, J = 7.5 Hz) ; 2.48〜2.59 (m, 1H, CHCH3) ; 4.21 (d, 1H, CH*, J = 4.9 Hz) ; 5.04 (sb, 1H, NH) ; 5.23 - 5.33 (m, 2H, CH2=CH) ; 5.59 - 5.80 (m, 1H, CH=CH2). 13C-NMR(CDCl3, 100 MHz) :δ19.0および19.2 (CH3CH) ; 28.0および 28.1 (CH3C) ; 31.0 (CH CH3) ; 39.2 (CH2CH=CH2) ; 63.6 (Cquat) ; 68.1 (CH*) ; 81.1 , 84.0 (C CH3) ; 122.6 (CH2=CH) ; 128.3 (CH= CH2) ; 149.8, 153.9 (COカルバメート) ; 170,5 (COラクタム) ; 205,9 (COケトン). HPLC : tr = 13.411分; LC/MS : tr = 4.62分: 397 [M+H+] ; 341 [(M+H+) - tBu] ; 297 [(M+H+) - Boc] ; 285 [(M+H+) - 2 tBu] ; 197 [(M+H+) - 2 Boc]. HR-MS : 397.2318 Th (測定= 397.2339 Th) C20H32N2O6.
【００６８】
実施例７：スピロ誘導体Ｄ−Ｖａｌ−バイキアイン（ＸＩ−ａ）の合成
【化２６】
2010522145.tif 000028
還流ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ジアリルピロリジンジオン（Ｘ−ａ）（０．１０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌下、同溶媒２ｍＬ中のGrubbs触媒（ベンジリデン−［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］−ジクロロ（トリシクロヘキシルホスファン）ルテニウム（０．００４ｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、２％ｍｏｌ）を加えた。２時間後、この反応媒体をＤＭＳＯ（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｌ、触媒に対して５０当量）で不活性化した後、この混合物を１２時間攪拌し、真空濃縮した。粗混合物を、溶出剤としてジクロロメタンを用い、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。真空濃縮により溶媒を除去した後、化合物（ＸＩ−ａ）（０．０４７ｇ、収率４８％）が結晶の形態で単離された。
【００６９】
融点= 124℃ (補正なし). [α]D20 = - 89 (c = 1.90, CH2Cl2). 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) : δ1.04 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ; 1.08 (d, 3H, CH3CH, J = 7.2 Hz) ; 1.35 (s, 9H, CH3C) ; 1.50 (s, 9H, CH3C) ; 2.24 - 2.36 (m, 1H, CH2Cquat) ; 2.40 - 2.52 (m, 2H, CHCH3 およびCH2Cquat) ; 3.98 - 4.02 (m, 2H, CH2N) ; 4.23 (d, 1H, CH*, J = 4.5 Hz) ; 5.60 - 5.70 (m, 1H, CH=CHCH2C) ; 5.86 - 5.94 (m, 1H, CH=CHCH2N). 13C-NMR(CDCl3, 75 MHz) : δ19.1 , 19.2 (CH3CH) ; 28.0, 28.2 (CH3C) ; 30.6 (CH2Cquat) ; 30.9 (CHCH3) ; 43.6 (CH2N) ; 62.8 (Cquat) ; 67.0 (CH*) ; 81.7, 83.8 (CCH3) ; 118.5 (CCH2CH=CH) ; 126.0 (NCH2CH=CH) ; 150.0, 155.1 (COカルバメート) ; 171.1 (COラクタム) ; 206.2 (COケトン). HPLC. tr = 14.275分; LC/MS : tr = 3.23分: 409 [M+H+] ; 353 [(M+H+) - tBu] ; 297 [(M+H+) - 2 tBu] ; 209 [(M+H+) - 2 Boc], HR-MS 409.2347 Th (測定= 409.2339 Th) C21H32N2O6.
【００７０】
実施例８：（３Ｒ，５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（エトキシカルボニルメチル）−５−イソプロピル−ピロリジン−２，４−ジオン（Ｉ−ｊ）およびｔｅｒｔ−ブチルの（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３ａ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−イソプロピル−２，４−ジオキソヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸塩（ＸＩＩ−ｊ）の合成
【化２７】
2010522145.tif 000029
（ＩＩＩ−ｆ）は、上記の手順に従い、ＬｉＨＭＤＳの存在下で３およびエチルヨードアセテートから合成した。
【００７１】
（３Ｒ、５Ｒ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（エトキシカルボニルメチル）−５−イソプロピルピロリジン−２，４ジオン（Ｉ−ｊ）
黄油;収率49 %. [α]D20 = + 21 (C = 1.31, CH2Cl2). Rf = 0.60 (ヘキサン/AcOEt) (70/30). 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) :δ 0.98 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ; 1.20 (d, 3H, CH3CH, J = 7.1 Hz) ; 1.29 (t, 3H, CH3, CH2, J = 7.0 Hz) ; 1.37 (s, 9H, CH3C) ; 1.56 (s, 9H, CH3C) ; 2.36 - 2.49 (m, 1H, CHCH3) ; 2.49 - 2.62 (m, 2H, CH2Cquat) ; 4.05 - 4.28 (m, 2H, CH2CH3); 4,54 (d, 1H, CH*, J = 4.3 Hz) ; 6.61 (sl, 1H, NH). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ14,0 (CH3CH2) ; 17.7, 19.1 (CH3CH) ; 27.9, 28.1 (CH3C) ; 30.1 (CH) ; 34.8 (CH2Cquat) ; 59.8 (Cquat) ; 69.9 (CH*) ; 81.4, 84.3 (CCH3) ; 149.5, 155.0 (COカルバメート) ; 168.4 および170.0 (CO ラクタムおよび COエステル) ; 204.6 (COケトン). LC/MS : tr = 4.73分 : [M+H+] = 443 ; [(M+H+) - tBu] = 387 ; [(M+H+) - Boc] = 343 ; [(M+H+) - Boc - tBu] = 287 ; [(M+H+) - 2 Boc] = 243. HR-MS = 443.2411 Th (測定443.2393 Th) C21H34N2O8.
【００７２】
ｔｅｒｔ−ブチルの（３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３ａ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−イソプロピル−２，４−ジオキソヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸塩（ＸＩＩ−ｊ）
ＴＨＦ／水の混合物（４：１）中、（Ｉ−ｊ）（０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌下、０℃で、ＮａＢＨ４（０．０１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を加えた。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。その後、粗残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＡｃＯＥｔ  １００：０→９５：５）により精製した。化合物（ＸＩＩ−ｊ）は収率７５％（０．０２７ｇ）で無色の油状物の形態で得られた。
[α]D20 = -23 (c = 1.11, ジクロロメタン) ; Rf = 0.61 (ヘキサン/AcOEt (60/40). 1H- NMR(CDCl3, 200 MHz) :δ 0.91 (d, 3H, CH3CH, J = 7.0 Hz) ; 1.08 (d, 3H, CH3CH, J = 7.1 Hz) ; 1.37 (s, 9H, CH3C) ; 1.48 (s, 9H, CH3C) ; 2.42 - 2.58 (m, 1H, CHCH3) ; 2.85 (d, 1H, CH2, JAB = 18.6 Hz) ; 2.94 (d, 1H, CH2, JAB = 18.6 Hz) ; 4.29 (t, 1H, CH*CH(CH3)2, J = 6.3 Hz) ; 5.12 (sl, 1H, NHBoc) ; 5.20 - 5.26 (m, 1H, CH*O). 13C-NMR(CDCl3, 100 MHz) : δ17.1, 17.9 (CH3CH) ; 27.8, 28.2 (CH3C) ; 29.7 (CHCH3) ; 36.7 (CH2) ; 63.1 (CH*CH(CH3)2) ; 63.6 (CCH2CO) ; 80.6 (CH*O) ; 81.8および84.7 (CCH3) ; 149.8, 154.5 (COカルバメート) ; 171.6および172.0 (COラクタムおよびラクトン). HPLC : tr = 12.418分 ; LC/MS : tr = 4.34分: [M+H+] = 399 ; [(M+H+) - tBu] = 343 ; [(M+H+) - 2 tBu] = 287 ; [(M+H+) - Boc - tBu] = 243. HR-MS 399.2143 Th (測定= 399.2131 Th) C19H30N2O7.
【００７３】
実施例９：（Ｓ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−２，４−ジオン（Ｉ−ｋ）の合成
【化２８】
2010522145.tif 000030
化合物（Ｉ−ｋ）は、無色の油状物の形態で得られた。収率：４０％（最適化してない）。
[α]D20 = +17 (c= 0.87, CH2Cl2). 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) :δ 0.91 (d, 3H, CH3CH, J = 6.9 Hz) ; 0.95 (d, 3H, CH3CH, J = 6.9 Hz) ;1.11 (s, 3H, CH3C) ; 1.34 (s, 6H, CH3C) ; 1.56, 1.59 (s, 9H, CH3C) ; 2.12 - 2.24(m, 1H, CHCH3) ; 5.17 (s, 0.7H, NH) ; 5.21 (s, 0.3H, NH) ; 6.87 - 7.99 (m, 4H, Harom). 13C-NMR(CDCl3, 75 MHz) :δ 16.9, 17.0 (CH3CH) ; 27.5, 28.2 (CH3C) ; 35.3, 36.0 (CH) ; 71.9, 72.1 (Cquat) ; 80.9, 82.0, 86.1, 86.6 (CCH3) ;114.7, 115.0, 123.9, 124.0, 135.7, 135.8 (CHarom) ; 120.2, 138.9 (Carom) ;150,4, 153.8, 155.3 (COカルバメート) ; 169.5 (COラクタム) ; 191.6, 192.3 (COケトン). イソプロピルシグナル（プロトン）および芳香性／カルボニル基（１３Ｃ）の倍増がＢｏｃラクタム基におけるＥ／Ｚ異性に関連していた。 HPLC tr = 13.178分. LC/MS : tr = 3.03分: 419 [M+H+] ; 363 [(M+H+) - tBu] ; 319 [(M+H+) - Boc] ; 263 [(M+H+) - Boc - tBu]. HR-MS : 419.2173 Th (測定419.2182 Th) C22H30N2O6.
【国際調査報告】
2010522145.tif 000051
2010522145.tif 000052
2010522145.tif 000053
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