(57)【要約】  少なくとも一つの金属ハロゲン化物、酸及び亜硝酸源の存在下、式（IIA）の化合物（ここで、Ｒは、下に定義されるとおりである。）をジアゾ化し、引き続き、テモゾロミドを含む酸性溶液を変換することを含む、Ｒ＝ＣＨ３である式（IA）の化合物（すなわち、テモゾロミド）の調製方法。変換は水不混和性溶媒中で液液抽出技術により実行することができる。テモゾロミドは、アセトン-水混合物で更に精製されてもよい。【化１】  2010504951.tif 000015【化２】  2010504951.tif 000016
2010504951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの金属ハロゲン化物、酸及び亜硝酸源の存在下、式IIAの化合物をジアゾ化することを含む、Ｒ＝ＣＨ３である式IAの化合物（すなわち、テモゾロミド）の調製方法。
【化１】
2010504951.tif 000011
【化２】
2010504951.tif 000012
（ここで、Ｒは、上に定義されるとおりである。）
【請求項２】
金属ハロゲン化物が、一価若しくは二価の金属ハロゲン化物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
金属ハロゲン化物が、ＬｉＣｌ及び/又はＬｉＢｒである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
亜硝酸源が、亜硝酸の無機源である、請求項１〜３何れか１項記載の方法。
【請求項５】
亜硝酸源が、ＮａＮＯ２である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
亜硝酸源が、亜硝酸の有機源である、請求項１〜３何れか１項記載の方法。
【請求項７】
亜硝酸源が、t-ブチルニトリル若しくはイソペンチルニトリルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ジアゾ化が、亜硝酸源を含む溶液への、式IIAの化合物と金属ハロゲン化物との添加により進行する、請求項１〜７何れか１項記載の方法。
【請求項９】
溶液形態のニトリット源に式IIの化合物を添加することにより、式IIAの化合物をジアゾ化することを含む、Ｒ＝ＣＨ３である式IAの化合物（すなわち、テモゾロミド）の調製方法。
【化３】
2010504951.tif 000013
【化４】
2010504951.tif 000014
（ここで、Ｒは、上に定義されるとおりである。）
【請求項１０】
溶液が、有機溶媒を含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
溶液が、水溶液である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
ニトリット源が、ＮａＮＯ２である、請求項９〜１１何れか１項記載の方法。
【請求項１３】
式IIの化合物が、ニトリット源に滴下される、請求項９〜１２何れか１項記載の方法。
【請求項１４】
式IIの化合物が、ニトリット源に添加される前に、金属ハロゲン化物と混合される、請求項９〜１３何れか１項記載の方法。
【請求項１５】
酸が、有機酸である、請求項１〜１４何れか１項記載の方法。
【請求項１６】
有機酸が、Ｃ１−６アルカン酸、酒石酸若しくはシュウ酸である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
有機酸が、酢酸である、請求項１５または１６記載の方法。
【請求項１８】
酸が、無機酸である、請求項１〜１７何れか１項記載の方法。
【請求項１９】
無機酸が、ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
（i）請求項１〜１９何れか１項記載のテモゾロミドを含む酸性溶液を準備すること、及び（ii）酸性溶液からテモゾロミドを抽出すること、を含むテモゾロミドの調製方法
【請求項２１】
テモゾロミドの酸性溶液を、水不混和性溶媒を使用する向流連続液液抽出にかけることによりテモゾロミドが抽出される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
テモゾロミドの酸性溶液を、水不混和性溶媒を使用する向流連続液液抽出にかけることを含む、テモゾロミドを含む酸性溶液からのテモゾロミドの単離方法。
【請求項２３】
水不混和性溶媒が、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、塩素化溶媒若しくはそれらの混合物である、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
水不混和性溶媒から、テモゾロミドを回収することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
テモゾロミドを、ｐＨ２．５〜４．５を有するアセトン-水混合物中で還流し、引き続き精製されたテモゾロミドを回収することによって、テモゾロミドを精製することを更に含む、請求項２１〜２４何れか１項記載の方法。
【請求項２６】
テモゾロミドを、ｐＨ２．５〜４．５を有するアセトン-水混合物中で還流し、引き続き精製されたテモゾロミドを回収することを含む、テモゾロミドの精製方法。
【請求項２７】
還流温度が、５２〜５５℃である、請求項２５または２６記載の方法。
【請求項２８】
アセトン-水比が、３：１である、請求項２５〜２７何れか１項記載の方法。
【請求項２９】
還流が、４５〜７５分間実行される、請求項２５〜２８何れか１項記載の方法。
【請求項３０】
アセトン-水混合物中で還流する前に、アセトンでテモゾロミドを還流することを更に含む、請求項２５〜２９何れか１項記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜３０何れか１項記載の方法により調製されたテモゾロミド。
【請求項３２】
薬学的に受容可能な担体と請求項１〜３０何れか１項記載の方法により調製されたテモゾロミドを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍性化合物、テモゾロミドと類似体を調製するための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テモゾロミドは、抗腫瘍性薬物として知られ、式Iにより表される：
【化１】
2010504951.tif 000003
【０００３】
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン
特許文献１には、３位により高級なアルキルを有する類似体のような大略同様の活性を有する化合物と一緒に、それが記載されている。
【０００４】
非特許文献１には、5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドが、5-ジアゾ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドに変換され、次いで、ジクロロメタン中でメチルイソシアネートで環化され、高収率のテモゾロミドを提供するプロセスを記載する。
【０００５】
このプロセスは、不安定で潜在的に危険な5-ジアゾ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドの単離を必要とし、メチルイソシアネートは、特に、工業的規模では、取り扱うこと、輸送することが困難な試薬である。更に、メチルイソシアネートの環付加は、長い反応時間を必要とする（非特許文献１の表１は、２０日間を示唆する。）。
【０００６】
このプロセスにより得られた生成物は、高い残留ジクロロメタンを含む。ＩＣＨガイドラインによると、最終ＡＰＩ中のジクロロメタン含有量を６００ｐｐｍ未満に制限することが必須である。ジクロロメタン含有量は、特許文献１の技術にしたがえば、減少することができる。
【０００７】
特許文献１は、テモゾロミドのアセトン-水再結晶化を開示し、5-（3-メチルトリアゼン-1-イル）イミダゾール-4-カルボキサミド、式Vの化合物と、5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドのような不純物へのテモゾロミドの分解による、低収率（６０％回収）を生じる。
【化２】
2010504951.tif 000004
【０００８】
非特許文献２に記載された２つのプロセスによる式Iの化合物の製造は、5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドからの２０％未満の低い合計収率を与える（5-ジアゾ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドを経由して約１７％及び5-アミノ-N1-（エトキシカルボニルメチル）-1H-イミダゾール-1,4-ジカルボキサミドを経由して約１５％）。
【０００９】
不安定な5-ジアゾ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドは、中間体としてそれを使用するこのプロセスのブランチで単離されねばならない。
【００１０】
特許文献２は、毒性があり可燃性があり、それゆえ工業的規模で実現可能性がなく、最終的な単離が、カラムクロマトグラフを含む冗長な仕上げを伴うメチルヒドラジンを使用する化合物Iの調製のためのプロセスを開示する。
【００１１】
非特許文献３は、ジアゾ化の最終工程が、アザ-ヒポキサンチンとテモゾロミドの等生成を与え、低収率を生じる。この文献は、仕上げのための実験手順を提供していない。
【００１２】
特許文献３は、望ましくない環化生成物を最小化するために、ＬｉＣｌの存在下、環化のための第一アミドの窒素上の嵩高い保護基の使用を伴うプロセスを記載する。環化後、保護基は、除去されねばならず、より多い数の工程によりプロセスをより面倒にする（スキームI）。
【００１３】
スキームI：
【化３】
2010504951.tif 000005
【００１４】
先行技術における困難さの故に、テモゾロミドを良好な収率と純度で提供するために、特に、工業的規模で、より使い易いテモゾロミドを調製するためのプロセスを開発するニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】US5,260,291
【特許文献２】US2002/0133006
【特許文献３】US2005/0131227
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】J.Med.Chem. 1984, 27, 196-201
【非特許文献２】J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1994, 1687-1688
【非特許文献３】J.Org.Chem. 1997, 62, 7288-7294
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、Ｒ＝ＣＨ３である式IAの化合物（すなわち、テモゾロミド）の調製のためのプロセスを提供する。
【化４】
2010504951.tif 000006
【００１８】
しかしながら、プロセスは、また、Ｒが、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である置換基に適用できる。
【００１９】
本発明によれば、プロセスは、
（ａ）望ましくない環化生成物を最小化するために、金属ハロゲン化物の存在下、式IIAの化合物をジアゾ化すること、
【化５】
2010504951.tif 000007
【００２０】
（ここで、Ｒは、上に定義されるとおりである。）
（ｂ）試薬の添加を最適化すること、ここで、より良好な純度と収率を達成するために、式IIAの化合物の酸溶液が亜硝酸ナトリウム溶液に添加される、
（ｃ）連続液液抽出技術を使用する向流抽出により式Iの生成物を抽出すること
を含む。
【００２１】
発明の詳細な説明
式IIAの化合物の環化は、所望の式Iの化合物（特に、テモゾロミド）と望ましくない式IVの化合物（アザ-ヒポキサンチン）の等生成を生じる両方向で進行することが留意される。
【化６】
2010504951.tif 000008
【００２２】
本発明の１つの具体例によれば、ジアゾ化反応は、以下のスキームIIで示されるとおりの、高い割合で式IAの化合物への所望の方向に環化を促進する金属ハロゲン化物の存在下、実行される。
【００２３】
金属ハロゲン化物は、好ましくは、アルカリ金属とアルカリ土類金属若しくは適切な遷移元素金属のような一価若しくは二価の金属である。特に適切な金属は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｎｉ、Ｃａ、Ｃｓを含む。好ましい金属は、Ｌｉである。ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなアニオンであってよい。好ましいハロゲン化物は、ＣｌとＢｒである。最も好ましい金属ハロゲン化物は、ＬｉＣｌ及び/又はＬｉＢｒである。
【００２４】
式IIの化合物は、非特許文献３に記載されたとおりに調製することができる。
【００２５】
スキームII
【化７】
2010504951.tif 000009
【００２６】
式IIからIの化合物への変換は、連続したジアゾ化と環化を必要とする。この反応は、好ましくは、亜硝酸源とともに水溶液及び/又は有機溶液中で、最も、好ましくは、酢酸のような低級Ｃ１−６アルカン酸、酒石酸、シュウ酸等のような水性有機酸若しくはＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４等のような無機酸の溶液中で、実行される。反応は、水及び/又は低級アルカノール（すなわち、Ｃ１−６アルカノール、特に、Ｃ１−４アルカノール）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のような水混和性溶媒中で行うことができる。また、反応は、亜硝酸の有機源、例えば、低級アルカン酸（例えば、すなわち、酢酸のようなＣ１−６アルカン酸）のようなカルボン酸と一緒の亜硝酸t-ブチル若しくはイソペンチルと共に、有機溶媒中で、また、低級アルカノール（すなわち、Ｃ１−６アルカノール、特に、Ｃ１−４アルカノール）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはトルエン、ヘキサン或いはヘプタンのような炭化水素のような有機溶媒中で行われ得る。このプロセスは、テモゾロミドの酸性溶液を生じ、これは、更に、テモゾロミドを得るために精製されてもよい。
【００２７】
反応は、ジアゾニウム塩を経由して進行し、これは、自然に式Iの化合物に環化する。
【００２８】
ジアゾ化反応のためのテモゾロミドの文献に記載される全てのプロセスにおいて、ニトリット溶液が、ジアゾ化されるべき化合物の酸性溶液に添加される。この方法で得られる収率は、ばらついており、２８〜４３％の間で変動する。
【００２９】
本発明のプロセスによれば、ジアゾ化反応は、逆転された添加により最適化され、ここで、式IIの化合物のアミドが亜硝酸ナトリウム溶液に添加され、ばらつきなく４３〜６５％の収率（抽出方法に基づく）を得る。
【００３０】
テモゾロミドは、遊離塩基としては、水に不溶性である。式IIの化合物のテモゾロミドへの変換において、テモゾロミドは酸と共に塩を形成し、水溶性となると信じられる。テモゾロミドは、ｐＨ>５で非常に不安定であり（それは、5-（3-メチルトリアゼン-1-イル）イミダゾール-4-カルボキサミド、式Vの化合物に分解する）、ｐＨ＜５で安定である。
【化８】
2010504951.tif 000010
【００３１】
塩基性状態でのテモゾロミドのこの不安定性の故に、通常状態（塩基処理）でのテモゾロミド塩のテモゾロミド塩基への変換は、実行可能ではない。その材料は、通常の抽出により単離することができるが、工業的には実行可能ではない莫大な量の溶媒を必要とし、効率的に、抽出することができない。
【００３２】
本発明の更に別の具体例によれば、その塩からのテモゾロミドの単離は、水不混和性溶媒を使用する連続液液抽出技術を使用する向流抽出により実行される。溶媒に応じて、上方置換（水より軽い溶媒）によるか、下方置換（水より重い溶媒）によるかの何れかの２つの型の装置を使用することができる。このプロセスの間に、テモゾロミドは、遊離塩基へと解離し、遊離塩基は、溶媒により連続的に抽出される。水不混和性溶媒がテモゾロミド塩基を抽出することができる溶媒であることが、理解されるだろう。
【００３３】
水不混和性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、塩素化溶媒及びそれらの混合物から成る群より選択され得る。好ましい溶媒はジクロロメタンとトルエンである。他の水不混和性溶媒が代わりに使用されてもよく、その選択は、当業者の通常の能力の発揮であることは理解されるだろう。本発明のこの具体例によれば、連続液液抽出技術を使用するテモゾロミドの抽出効率は、通常の抽出技術による６０％に対して、９０％である。
【００３４】
本発明の更に別の具体例によれば、良好で効率的な収率の所望の解離したテモゾロミドは、通常の乾燥技術によっては得ることができず、脱溶媒和技術により得られる。プロセスは、ｐＨ３．０〜４．０を有するアセトン-水混合物中で、還流温度でテモゾロミドを攪拌すること、引き続く、例えば、冷却、ろ過及び乾燥により、精製されたテモゾロミドの回収を伴う。
【００３５】
還流温度は、好ましくは、５２〜５５℃である。アセトン-水比は、好ましくは、２．５：１〜３．５：１、最も好ましくは、３：１である。３〜４のｐＨは、好ましくは、アセトンと混合する前の、水の酸性化により達成することができる。ｐＨ２．５〜４．５、好ましくは、ｐＨ３．０〜４．０で酸性化水溶液を供給するために、水は、例えば、酢酸により酸性化されてもよい。還流は、４５〜７５分間実行され得るが、６０分間の還流時間が典型的である。
【００３６】
本発明は、本発明を例示することを意図した次の例を参照して記載されるだろう。
【００３７】
例
例１
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン（テモゾロミド）の調製
氷酢酸（２５ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）とＬｉＣｌ（２２５ｇ）が添加され、内容物はは３０分間攪拌され、室温まで冷却された。5-アミノ-1-（N-メチルカルバモイル）イミダゾール-4-カルボキサミド（II）（２５ｇ）が添加され、内容物を更に３０分間攪拌した。反応混合物は、０℃まで冷却され、次いでＮａＮＯ２溶液（５０ｍｌ水中の１２．５ｇ）に−１０〜５℃で、滴下された。反応塊は、０〜５℃で１時間、次いで、室温で５時間攪拌された。この反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ水中の２５ｇ）がゆっくりと添加され、２０分間攪拌された（溶液Ａ）。このプロセスは、テモゾロミドを含む酸性溶液を生じた。
【００３８】
例２
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン（テモゾロミド）の調製と通常技術による抽出
例１で上記調製されたとおりの溶液Ａが、ジクロロメタン（５．０Ｌ×５）を使用して抽出され、１００ｍｌ段階まで濃縮され、ろ過され、テモゾロミドを与えた（１１．５ｇ、４３％収率、ＨＰＬＣ純度９９．０％）。
【００３９】
例３
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン（テモゾロミド）の調製と連続液液抽出技術による抽出
例１で上記調製されたとおりの溶液Ａが、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）を使用して連続液液抽出機により抽出され、１００ｍｌ段階まで濃縮され、ろ過され、テモゾロミドを与えた（１７．２ｇ、６５％収率、ＨＰＬＣ純度９９．３％）。
【００４０】
例４
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン（テモゾロミド）の調製
氷酢酸（５０ｍｌ）、水（５００ｍｌ）とＬｉＣｌ（４５０ｇ）が添加され、内容物は３０分間攪拌され、室温まで冷却された。5-アミノ-1-（N-メチルカルバモイル）イミダゾール-4-カルボキサミド（II）（５０ｇ）が添加され、内容物を更に３０分間攪拌した。反応混合物は、０℃まで冷却され、次いでＮａＮＯ２溶液（１００ｍｌ水中の２５ｇ）に−１０〜５℃で、滴下された。反応塊は、０〜５℃で１時間、次いで、室温で５時間攪拌された。この反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ水中の５０ｇ）がゆっくりと添加され、２０分間攪拌された。このプロセスは、テモゾロミドを含む酸性溶液を生じた。この酸性溶液は、ヘキサン（２０００ｍｌ）を使用して、連続液液抽出機により抽出され、１００ｍｌ段階まで濃縮され、ろ過され、テモゾロミドを与えた（３３．４ｇ、６３％収率、ＨＰＬＣ純度９９．２％）。
【００４１】
例５
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン（テモゾロミド）の調製
氷酢酸（２５ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）とＬｉＢｒ（４５０ｇ）が添加され、内容物は３０分間攪拌され、室温まで冷却された。5-アミノ-1-（N-メチルカルバモイル）イミダゾール-4-カルボキサミド（II）（２５ｇ）が添加され、内容物を追加的に３０分間攪拌した。反応混合物は、０℃まで冷却され、次いで、ＮａＮＯ２溶液（５０ｍｌ水中の１２．５ｇ）に−１０〜５℃で、滴下された。反応塊は、０〜５℃で１時間、次いで、室温で５時間攪拌された。この反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ水中の２５ｇ）がゆっくりと添加され、２０分間攪拌された。このプロセスは、テモゾロミドを含む酸性溶液を生じた。この酸性溶液は、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）を使用して、連続液液抽出機により抽出され、１００ｍｌ段階まで濃縮され、ろ過され、テモゾロミドを与えた（１６．９ｇ、６４％収率、ＨＰＬＣ純度９９．４％）。
【００４２】
例６
3-メチル-8-アミノカルボニル-イミダゾ［5,1-d］-1,2,3,5-テトラジン-4（3H）-オン（テモゾロミド）の調製
氷酢酸（５０ｍｌ）、水（５００ｍｌ）とＬｉＣｌ（４５０ｇ）が添加され、内容物は３０分間攪拌され、室温まで冷却された。5-アミノ-1-（N-メチルカルバモイル）イミダゾール-4-カルボキサミド（II）（５０ｇ）が添加され、内容物を更に３０分間攪拌した。反応混合物は、０℃まで冷却され、次いで亜硝酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ水中の２５ｇ）に−１０〜５℃で、滴下された。反応塊は、０〜５℃で１時間、次いで、室温で５時間攪拌された。この反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ水中の５０ｇ）がゆっくりと添加され、２０分間攪拌された。このプロセスは、テモゾロミドを含む酸性溶液を生じた。この酸性溶液は、ジクロロメタン（２０００ｍｌ）を使用して、連続液液抽出機により抽出され、１００ｍｌ段階まで濃縮され、テモゾロミドをろ過した。
【００４３】
上記ろ過されたテモゾロミドにアセトン（３５０ｍｌ）が室温で添加され、還流加熱され（５２〜５５℃）、５時間維持され、５０％アセトン雰囲気で、５２〜５５℃で蒸留され、アセトン（１７５ｍｌ）が添加され、５０％アセトン雰囲気で、５２〜５５℃で蒸留され、このプロセスは２度繰り返され、２５％アセトン水溶液（３５０ｍｌ、水のｐＨは、酢酸を使用して３．０に酸性化される。）が、５２℃で添加された。５２℃で１時間還流された内容物は、１時間でゆっくりと室温まで冷却され、２時間室温に維持された。１０℃まで冷却された内容物は、１時間維持され、固形物をろ過し、アセトン（３５ｍｌ）で洗浄され、４５〜５０℃で真空下乾燥され、テモゾロミド（３３．２ｇ、６２％収率、ＨＰＬＣ純度９９．８％、ジクロロメタン含有量：２５０ｐｐｍ）を生じた。
【００４４】
上記に記載された本発明は、特許請求の範囲内で改変されてよいことが理解されるだろう。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月1日(2008.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの金属ハロゲン化物、酸及び亜硝酸源の存在下、式IIAの化合物をジアゾ化することを含み、ここで、ジアゾ化は、式IIAの化合物及び金属ハロゲン化物の、亜硝酸源を含む溶液への添加により進行する、Ｒ＝ＣＨ３である式IAの化合物（すなわち、テモゾロミド）の調製方法。
【化１】
2010504951.tif 000017
【化２】
2010504951.tif 000018
（ここで、Ｒは、上に定義されるとおりである。）
【請求項２】
金属ハロゲン化物が、一価若しくは二価の金属ハロゲン化物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
金属ハロゲン化物が、ＬｉＣｌ及び/又はＬｉＢｒである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
亜硝酸源が、亜硝酸の無機源である、請求項１〜３何れか１項記載の方法。
【請求項５】
亜硝酸源が、ＮａＮＯ２である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
亜硝酸源が、亜硝酸の有機源である、請求項１〜３何れか１項記載の方法。
【請求項７】
亜硝酸源が、亜硝酸t-ブチル若しくはイソペンチルである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
溶液形態のニトリット源に式IIの化合物を添加することにより、酸の存在下、式IIAの化合物をジアゾ化することを含む、Ｒ＝ＣＨ３である式IAの化合物（すなわち、テモゾロミド）の調製方法。
【化３】
2010504951.tif 000019
【化４】
2010504951.tif 000020
（ここで、Ｒは、上に定義されるとおりである。）
【請求項９】
溶液が、有機溶媒を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
溶液が、水溶液である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
ニトリット源が、ＮａＮＯ２である、請求項８〜１０何れか１項記載の方法。
【請求項１２】
式IIの化合物が、ニトリット源に滴下される、請求項８〜１１何れか１項記載の方法。
【請求項１３】
式IIの化合物が、ニトリット源に添加される前に、金属ハロゲン化物と混合される、請求項８〜１２何れか１項記載の方法。
【請求項１４】
酸が、有機酸である、請求項９〜１３何れか１項記載の方法。
【請求項１５】
有機酸が、Ｃ１−６アルカノン酸、酒石酸若しくはシュウ酸である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
有機酸が、酢酸である、請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１７】
酸が、無機酸である、請求項９〜１６何れか１項記載の方法。
【請求項１８】
無機酸が、ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（i）請求項１〜１８何れか１項記載のテモゾロミドを含む酸性溶液を準備すること、及び（ii）酸性溶液からテモゾロミドを抽出することを含むテモゾロミドの調製方法。
【請求項２０】
テモゾロミドの酸性溶液を、水不混和性溶媒を使用する向流連続液液抽出にかけることによりテモゾロミドが抽出される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
テモゾロミドの酸性溶液を、水不混和性溶媒を使用する向流連続液液抽出にかけることを含む、テモゾロミドを含む酸性溶液からのテモゾロミドの単離方法。
【請求項２２】
水不混和性溶媒が、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、塩素化溶媒若しくはそれらの混合物である、請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
水不混和性溶媒から、テモゾロミドを回収することを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
テモゾロミドを、ｐＨ２．５〜４．５を有するアセトン-水混合物中で還流し、引き続き精製されたテモゾロミドを回収することによって、テモゾロミドを精製することを更に含む、請求項２０〜２３何れか１項記載の方法。
【請求項２５】
還流温度が、５２〜５５℃である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
アセトン-水比が、体積を基準として、３：１である、請求項２４または２５記載の方法。
【請求項２７】
還流が、４５〜７５分間実行される、請求項２４〜２６何れか１項記載の方法。
【請求項２８】
アセトン-水混合物中で還流する前に、アセトンでテモゾロミドを還流することを更に含む、請求項２４〜２７何れか１項記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜２８何れか１項記載の方法により調製されたテモゾロミド。
【請求項３０】
薬学的に受容可能な担体と請求項１〜２８何れか１項記載の方法により調製されたテモゾロミドを含む医薬組成物。
【国際調査報告】
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