(57)【要約】  5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドを含む式(I)のベンズイミダゾールチオフェンを調製する方法。2010531887.tif 000081【選択図】なし
2010531887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2010531887.tif 000057
[式中、
R1は、OH、O-アルキルまたはNH2であり；
R2は、アルキルであり；
R3は、F、Cl、Br、アルキルまたはハロアルキルであり、
aは、0または1であり、
R4は、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、Het、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-フェニル、-O-ベンジル、-O-Het、-O-R6-Het；-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R6-S(O)2R8および-CNより選択され；
Hetは、ヘテロ環およびヘテロアリールより選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールは、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OH、O-アルキル、アルキレン-OH、およびアルキレン-SO2-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、-NR7R8およびN-ヘテロ環より選択され、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OH、O-アルキル、アルキレン-OHおよびアルキレン-SO2-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
R6は、アルキレンであり；
それぞれのR7およびR8は、同一であるか異なっており、それぞれ独立してHおよびアルキルより選択される]
の化合物またはその製薬上許容される塩を調製する方法であって、
a) 式(II)：
【化２】
2010531887.tif 000058
[式中、Halはハロである]
の化合物を、式H-R5のアミンと反応させて、式(III)：
【化３】
2010531887.tif 000059
の化合物またはその塩を調製し；
b) 式(III)の化合物またはその塩を、式(IV)：
【化４】
2010531887.tif 000060
の化合物またはその塩と交差カップリングして、式(V)：
【化５】
2010531887.tif 000061
の化合物またはその塩を調製し；
c) 式(V)の化合物またはその塩を還元して、式(VI)：
【化６】
2010531887.tif 000062
の化合物またはその塩を調製し；
d) 式(VI)の化合物またはその塩を環化して、式(I-A)：
【化７】
2010531887.tif 000063
の化合物またはその塩を調製し；
e) 場合により、式(I-A)のエステル化合物またはその塩を、対応する式(I-B)：
【化８】
2010531887.tif 000064
のアミド化合物に変換する段階を含む、前記方法。
【請求項２】
前記段階a)を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化により実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
HalがFであり、前記段階b)を塩基触媒の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
HalがClまたはBrであり、前記段階b)をホスフィンリガンドおよび遷移金属触媒の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記段階d)が、式(VI)の化合物を、酸触媒の存在下でオルトエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル）により環化することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
式(I-A)のエステル化合物またはその塩を、対応する式(I-B)のアミド化合物に変換する前記段階e)を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
式(X)：
【化９】
2010531887.tif 000065
[式中、
R3は、F、Cl、Br、アルキルまたはハロアルキルであり；
R10は、Hまたはアルキルである]
の化合物またはその製薬上許容される塩を調製する方法であって、
a) 3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド：
【化１０】
2010531887.tif 000066
を式：
【化１１】
2010531887.tif 000067
のアミンと反応させて、式(III-a)：
【化１２】
2010531887.tif 000068
の化合物またはその塩を調製し；
b) 式(III-a)の化合物またはその塩を、式(IV-a)：
【化１３】
2010531887.tif 000069
の化合物またはその塩と交差カップリングし；
c) 前記交差カップリングを、パラジウム触媒の存在下で実施して、式(V-a)： 
【化１４】
2010531887.tif 000070
の化合物またはその塩を調製し； 
d) 式(V-a)の化合物またはその塩を還元して、式(VI-a)：
【化１５】
2010531887.tif 000071
の化合物またはその塩を調製し；
e) 式(VI-a)の化合物またはその塩を、オルトエステルおよび酸触媒の存在下で環化して、式(IX)：
【化１６】
2010531887.tif 000072
の化合物またはその塩を調製し；
f) 式(IX)のエステル化合物またはその塩を、式(X)のアミド化合物に変換する段階を含む、前記方法。
【請求項８】
5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミド：
【化１７】
2010531887.tif 000073
を調製する方法であって、
a) 3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド：
【化１８】
2010531887.tif 000074
を、N-メチルピペラジン：
【化１９】
2010531887.tif 000075
と反応させて、1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン：
【化２０】
2010531887.tif 000076
またはその塩を調製し；
b) 1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジンまたはその塩を、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２１】
2010531887.tif 000077
またはその塩と、パラジウム触媒の存在下で交差カップリングして、メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２２】
2010531887.tif 000078
またはその塩を調製し；
c) メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩を還元して、メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２３】
2010531887.tif 000079
またはその塩を調製し；
d) メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩を環化して、メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２４】
2010531887.tif 000080
またはその塩を調製し；
e) メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩をホルムアミドおよび塩基と反応させて、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドを調製する段階を含む、前記方法。
【請求項９】
前記還元の段階c)および環化の段階d)を組み合わせる、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記段階a)が、1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジンHClを調製することを含み；
前記段階b)が、1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジンHClを、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩と、パラジウム触媒の存在下で交差カップリングして、メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートHClを調製することを含み；
前記段階c)が、メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートHClを還元して、メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートHClを調製することを含み；
前記段階d)が、メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートHClを環化して、メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートHClを調製することを含み；
前記段階e)が、メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートHClを、ホルムアミドおよびナトリウムメトキシドと反応させて、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドを調製することを含む、請求項8に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾールチオフェン化合物を調製するための新規の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の方法を使用して調製し得るベンズイミダゾールチオフェン化合物は、PCT公開番号WO2004/014899、WO2007/036061およびWO2007/030359（すべてSmithKline Beecham 社）に記載されている。前記化合物の医薬製剤および治療への使用ならびに他の調製方法も前記PCT公報に開示されている。
【０００３】
ベンズイミダゾールチオフェン化合物の位置選択的合成は、PCT公開番号WO2007/030366（SmithKline Beecham社）に開示されている。
【０００４】
特に、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドおよびその調製方法は、PCT公開番号WO2007/036061およびWO2007/030359（どちらもSmithKline Beecham社）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2004/014899号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007/036061号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007/030359号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2007/030366号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第1の態様として、本発明は、式(I)：
【化１】
2010531887.tif 000003
【０００７】
[式中、
R1は、OH、O-アルキルまたはNH2であり；
R2は、アルキルであり；
R3は、F、Cl、Br、アルキルまたはハロアルキルであり、
aは、0または1であり、
R4は、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、Het、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-フェニル、-O-ベンジル、-O-Het、-O-R6-Het；-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R6-S(O)2R8および-CNより選択され；
Hetは、ヘテロ環およびヘテロアリールより選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールは、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OH、O-アルキル、アルキレン-OH、およびアルキレン-SO2-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、-NR7R8およびN-ヘテロ環より選択され、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OH、O-アルキル、アルキレン-OHおよびアルキレン-SO2-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
R6は、アルキレンであり；
それぞれのR7およびR8は、同一であるか異なっており、それぞれ独立してHおよびアルキルより選択される]
の化合物またはその製薬上許容される塩を調製する方法を提供する。
【０００８】
前記方法は、下記の段階を含む。
【０００９】
a) 式(II)：
【化２】
2010531887.tif 000004
【００１０】
[式中、Halはハロである]
の化合物を、式H-R5のアミンと反応させて、式(III)：
【化３】
2010531887.tif 000005
【００１１】
の化合物またはその塩を調製し；
b) 式(III)の化合物またはその塩を、式(IV)：
【化４】
2010531887.tif 000006
【００１２】
の化合物またはその塩と交差カップリングして、式(V)：
【化５】
2010531887.tif 000007
【００１３】
の化合物またはその塩を調製し；
c) 式(V)の化合物またはその塩を還元して、式(VI)：
【化６】
2010531887.tif 000008
【００１４】
の化合物またはその塩を調製し；
d) 式(VI)の化合物またはその塩を環化して、式(I-A)の化合物またはその塩：
【化７】
2010531887.tif 000009
【００１５】
を調製し；
e) 場合により、式(I-A)のエステル化合物またはその塩を、対応する式(I-B)：
【化８】
2010531887.tif 000010
【００１６】
のアミド化合物に変換する。
【００１７】
第2の態様として、本発明は、式(X)：
【化９】
2010531887.tif 000011
【００１８】
[式中、
R3は、F、Cl、Br、アルキルまたはハロアルキルであり；
R10は、Hまたはアルキルである]
の化合物またはその製薬上許容される塩を調製する方法を提供する。
【００１９】
前記方法は、下記の段階を含む。
【００２０】
a) 3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド：
【化１０】
2010531887.tif 000012
【００２１】
を式：
【化１１】
2010531887.tif 000013
【００２２】
のアミンと反応させて、式(III-a)：
【化１２】
2010531887.tif 000014
【００２３】
の化合物またはその塩を調製し；
b) 式(III-a)の化合物またはその塩を、式(IV-a)：
【化１３】
2010531887.tif 000015
【００２４】
の化合物またはその塩と、パラジウム触媒の存在下で交差カップリングして、式(V-a)：
【化１４】
2010531887.tif 000016
【００２５】
の化合物またはその塩を調製し；
c) 式(V-a)の化合物またはその塩を還元して、式(VI-a)：
【化１５】
2010531887.tif 000017
【００２６】
の化合物またはその塩を調製し；
d) 式(VI-a)の化合物またはその塩を、オルトエステルおよび酸触媒の存在下で環化して、式(IX)：
【化１６】
2010531887.tif 000018
【００２７】
の化合物またはその塩を調製し；
e) 式(IX)のエステル化合物またはその塩を、式(X)のアミド化合物に変換する。
【００２８】
第3の態様として、本発明は、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミド：
【化１７】
2010531887.tif 000019
【００２９】
を調製する方法を提供する。
【００３０】
前記方法は、下記の段階を含む。
【００３１】
a) 3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド：
【化１８】
2010531887.tif 000020
【００３２】
を、N-メチルピペラジン：
【化１９】
2010531887.tif 000021
【００３３】
と反応させて、1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン：
【化２０】
2010531887.tif 000022
【００３４】
またはその塩、特にそのHCl塩を調製し；
b) 1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジンまたはその塩（例えば、HCl塩）を、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２１】
2010531887.tif 000023
【００３５】
またはその塩、特にそのHCl塩と、パラジウム触媒の存在下で交差カップリングして、メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２２】
2010531887.tif 000024
【００３６】
またはその塩、特にそのHCl塩を調製し；
c) メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩（例えば、HCl塩）を還元して、メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２３】
2010531887.tif 000025
【００３７】
またはその塩、特にそのHCl塩を調製し；
d) メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩（例えば、HCl塩）を環化して、メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化２４】
2010531887.tif 000026
【００３８】
またはその塩、特にそのHCl塩を調製し；
e) メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩（例えば、HCl塩）をホルムアミドおよび塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）と反応させて、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドを調製する。
【００３９】
本発明のこれらのおよび他の実施形態ならびに態様を、以下の詳細な説明およびそれに続く実施例において説明する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、異なる原子数を特定しない限り1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖（すなわち、C1-8アルキル）を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびtert-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。同様に、用語「アルキレン」は、異なる原子数を特定しない限り1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の2価の炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびイソブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、異なる原子数を特定しない限り2〜8個の炭素原子、および1個以上3個以下の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖（すなわち、C2-8アルケニル）を指す。本明細書で使用される「アルケニル」の例には、エテニルおよびプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は同義語であり、他に記載されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」は、上記で定義した通りのアルキルであって、1個以上のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードにより置換されているものを指す。ハロアルキル基が8個以下の炭素原子を有するものでない場合、基における炭素原子の数を、例えば、ハロC1-3アルキルのように示す。本明細書で使用されるハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される用語「オキソ」は、炭化水素環（例えばシクロヘキシル）の炭素原子、またはヘテロ環もしくはヘテロアリール環のC、NもしくはSに直接結合してオキシド、-N-オキシド、スルホンおよびスルホキシドを形成する基=Oを指す。
【００４５】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、異なる原子数を特定しない限り3〜8個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を指す。「シクロアルキル」には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。明示される場合には、シクロアルキルは、場合により、ハロ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル（例えば、パーフルオロアルキル）、-OH、-O-C1-3アルキル、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2および-CNからなる群より選択される1個以上の置換基で、いずれの置換可能な炭素が置換されていてもよい。特定のシクロアルキル基は、C3-6シクロアルキルおよび置換C3-6シクロアルキルを含む。
【００４６】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、3〜8個の炭素原子（異なる原子数を特定しない限り）および3個以下の炭素-炭素二重結合を有する単環式非芳香族炭素環を指す。「シクロアルケニル」には、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」は置換シクロアルケニルをも含む。シクロアルケニルは、場合により、ハロ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル（例えばパーフルオロアルキル）、-OH、-O-C1-3アルキル、-NH2、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2および-CNからなる群より選択される1個以上の置換基で、いずれの置換可能な炭素が置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環式」は、N、OおよびSより選択される1、2または3個のヘテロ原子（異なるヘテロ原子数を特定しない限り）を含む5〜6個の環原子（異なる環原子数を特定しない限り）を有する単環式飽和または不飽和非芳香族基を指す。ヘテロ環が2個以上のヘテロ原子を含むすべての実施形態において、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSより独立して選択される。化合物が2個以上のヘテロ環基を含むすべての実施形態において、ヘテロ環基は同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。特定のヘテロ環基の例には、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用される用語「N-ヘテロ環」は、少なくとも1個のN、ならびに場合によりN、OおよびSより選択される1または2個の別のヘテロ原子（異なる別のヘテロ原子数を特定しない限り）を含む5〜6個の環原子（異なる環原子数を特定しない限り）を有する単環式飽和または不飽和非芳香族基を指す。N-ヘテロ環は、前記の少なくとも1個のNを介して結合してもよい。「別のヘテロ原子」とは、N-ヘテロ環における既に特定されたNの他の1または2個のヘテロ原子を意味する。ヘテロ環が1個以上の別のヘテロ原子を含むすべての実施形態において、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSより独立して選択される。式(I)の化合物が2以上のN-ヘテロ環基を含むすべての実施形態において、N-ヘテロ環基は同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。N-ヘテロ環の例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンが含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSより選択される1、2または3個のヘテロ原子（他のヘテロ原子数を特定しない限り）を含む5〜6個の環原子（異なる環原子数を特定しない限り）を有する単環式芳香族基を指す。N-ヘテロ環は前記の少なくとも1個のNを介して結合してもよい。ヘテロアリールが2個以上のヘテロ原子を含むすべての実施形態において、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSより独立して選択される。化合物が2個以上のヘテロアリール基を含むすべての実施形態において、ヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。特定のヘテロアリール基の例には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、テトラヒドロピリミジンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用される用語「N-ヘテロアリール」は、少なくとも1個のN、ならびに場合によりN、OおよびSより選択される1または2個の別のヘテロ原子（異なるヘテロ原子数を特定しない限り）を含む5〜10個の環原子（異なる環原子数を特定しない限り）を有する単環式芳香族基を指す。「別のヘテロ原子」とは、N-ヘテロアリールに既に存在するNの他の1または2個のヘテロ原子を意味する。ヘテロアリールが1個以上の別のヘテロ原子を含むすべての実施形態において、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、N、OおよびSより独立して選択される。化合物が2個以上のN-ヘテロアリール基を含むすべての実施形態において、N-ヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。N-ヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジンおよびトリアジンが含まれる。
【００５１】
本明細書でヘテロ環およびへテロアリール基に関して使用される用語「環原子」（およびその別の表現、例えば「員」）は、炭素ならびにヘテロ原子N、Oおよび／またはSを含む環原子の総数を指す。そこで、6員ヘテロ環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００５２】
本明細書で使用される、用語「場合により」は、本発明が、記載された条件に合致するものと合致しないものの両方の実施形態を含むことを意味する。したがって、場合により1または2個の別のヘテロ原子を含むN-ヘテロ環は、別のヘテロ原子を含まないN-ヘテロ環（すなわち、1個のNのみ）、ならびに1または2個の別のヘテロ原子を含むN-ヘテロ環を表す。
【００５３】
本発明は、式(I)：
【化２５】
2010531887.tif 000027
【００５４】
[式中、
R1は、OH、O-アルキルまたはNH2であり；
R2は、アルキルであり；
R3は、F、Cl、Br、アルキルまたはハロアルキルであり、
aは、0または1であり、
R4は、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、Het、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-フェニル、-O-ベンジル、-O-Het、-O-R6-Het；-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R6-S(O)2R8および-CNより選択され；
Hetは、ヘテロ環およびヘテロアリールより選択され、ここで、前記ヘテロ環またはヘテロアリールは、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OH、O-アルキル、アルキレン-OH、およびアルキレン-SO2-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
R5は、-NR7R8およびN-ヘテロ環より選択され、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OH、O-アルキル、アルキレン-OHおよびアルキレン-SO2-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく；
R6は、アルキレンであり；
それぞれのR7およびR8は、同一であるか異なっており、それぞれ独立してHおよびアルキルより選択される]
の化合物およびその製薬上許容される塩を調製する新規の方法を提供する。
【００５５】
一実施形態において、R1はNH2である、式(I)の化合物が定義される。
【００５６】
一実施形態において、R2はメチルである。
【００５７】
一実施形態において、R3はハロまたはハロアルキルである。一つの特定の実施形態において、R3はハロアルキルである。一つの好ましい実施形態において、R3はトリフルオロメチルである。
【００５８】
一実施形態において、aは0である。aが0である場合、置換基R4は存在しないことを理解されたい。
【００５９】
aが1である一実施形態において、R4は、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、Het、-OR7、-O-フェニル、-O-ベンジル、-O-Het、-O-R6-Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8および-N(R7)Hetより選択される。一つの特定の実施形態において、R4は、F、Cl、Br、アルキル、ハロアルキル、-OR7、および-NR7R8より選択される。別の特定の実施形態において、R4は、フェニル、Het、-O-フェニル、-O-ベンジル、-O-Het、-O-R6-Hetおよび-N(R7)Hetより選択される。
【００６０】
一実施形態において、R4の中のHetは（この用語が使用されるそれぞれの基、例えば、Het、-O-Het等において）、場合によりN、OおよびSより選択される1個の別のヘテロ原子を有する置換ならびに無置換の5および6員N-ヘテロ環およびN-ヘテロアリールより選択され、ここで、前記N-ヘテロ環またはN-ヘテロアリールは、場合により、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OHおよびO-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいと定義される。一実施形態において、Hetは、場合によりN、OおよびSより選択される1個の別のヘテロ原子を有する置換および無置換の6員N-ヘテロ環より選択され、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、アルキルおよびハロアルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、Hetは、場合により別のヘテロ原子を有しない置換および無置換の6員N-ヘテロ環より選択され、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、アルキルおよびハロアルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
一実施形態において、R5は-NR7R8である。別の実施形態において、R5は、場合によりN、OおよびSより選択される1個の別のヘテロ原子を有する置換または無置換の5または6員N-ヘテロ環であり、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、オキソ、OHおよびO-アルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、R5は、場合によりN、OおよびSより選択される1個の別のヘテロ原子を有する置換または無置換の6員N-ヘテロ環であり、ここで、前記N-ヘテロ環は、場合により、アルキルおよびハロアルキルより選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。一つの好ましい実施形態において、R5は、アルキルにより置換されたピペラジンである。
【００６２】
一実施形態において、R6はC1-3アルキレンである。
【００６３】
一実施形態において、それぞれのR7およびそれぞれのR8は、同一であるか異なっており、HおよびC1-3アルキルより独立して選択される。
【００６４】
本発明の方法により調製し得る好ましい化合物は、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドである。
【００６５】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機酸もしくは塩基から形成される通常の塩ならびに第4級アンモニウム塩が含まれる。好適な酸性塩のより具体的な例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモ酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロール酸(steroic)、タンニン酸等が含まれる。
【００６６】
シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの製薬上許容される塩を得るための中間物質として有用な塩の調製において有用であり得る。好適な塩基性塩のより具体的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカイン塩が含まれる。
【００６７】
本発明の方法は、下記のスキームにより示される。
【化２６】
2010531887.tif 000028
【００６８】
[式中、すべての可変基は上記で定義した通りである]
一般的に、本発明の方法は下記の段階を含む。
【００６９】
a) 式(II)の化合物を、式H-R5のアミンと反応させて、式(III)の化合物またはその塩を調製し；
b) 式(III)の化合物またはその塩を、式(IV)の化合物またはその塩と交差カップリングして、式(V)の化合物またはその塩を調製し；
c) 式(V)の化合物またはその塩を還元して、式(VI)の化合物またはその塩を調製し；
d) 式(VI)の化合物またはその塩を環化して、式(I-A)の化合物またはその塩を調製する。
【００７０】
場合により、前記方法はさらに、式(I-A)のエステル化合物またはその塩を、対応する式(I-B)のアミド化合物に変換する段階を含み得る。前記方法は、また、式(I-A)のエステル化合物またはその塩を、式(I-C)の酸化合物またはその塩に変換する段階を含み得る。
【００７１】
より詳細には、式(III)の化合物またはその塩を、式(II)の化合物を式H-R5のアミンと反応させることにより調製し得る。反応は、還元的アミノ化技術を用いて実施し得る。典型的には、アミンおよび式(II)の化合物を、好適な溶媒中、酸および還元剤の存在下で反応させる。通常、反応は室温で実施し得る。この反応に好適な溶媒には、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されない。酸は、例えば酢酸であり得る。この反応に好適な還元剤の例には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。式(II)の化合物は市販のものを利用するか、当業者に公知の通常の技術を用いて調製し得る。一実施形態において、式(II)の化合物をアミンと反応させるこの段階は、生成物の単離に塩酸を使用することにより、式(III)の化合物のHCl塩を調製する。HCl塩は、一または二塩酸塩であり得る。特定の実施形態において、HCl塩は、式(III)の化合物の二塩酸塩、二水和物である。
【００７２】
式(III)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩二水和物）と式(IV)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）との反応は、通常の交差カップリング技術を用いて実施し得る。交差カップリング反応の試薬の選択は、式(III)におけるHalの定義に依存する。Halがフッ素(F)である実施形態において、交差カップリング反応は塩基の存在下で実施する。この反応に好適な塩基の例には、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムが含まれるが、これらに限定されない。この反応に好適な溶媒には、アセトニトリル、酢酸n-ブチルおよび酢酸イソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。反応は室温または高温で実施し得る。Halが塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)である実施形態において、反応は、有機合成の技術分野において一般的な遷移金属触媒交差カップリング技術を用いて実施し得る。パラジウム触媒交差カップリング条件が好ましい。パラジウム触媒交差カップリング条件には、式(III)の化合物またはその塩を、好適な不活性溶媒中、パラジウム供給源、好適なリガンド、および塩基の存在下で、式(IV)の化合物またはその塩と反応させることを含むが、これに限定されない。好適なパラジウム供給源の例には、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が含まれるが、これらに限定されない。好適なリガンドの例には、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルおよび2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル（Sigma-Aldrichより“X-Phos”の商品名で市販されている(カタログ番号63,806-4)）および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（Sigma-Aldrichより“XANTPHOS”の商品名で市販されている）などのホスフィンリガンドが含まれるが、これらに限定されない。HalがClである一実施形態において、リガンドはX-Phosである。HalがBrである一実施形態において、リガンドはXANTPHOSである。好適な塩基の例には、炭酸セシウム、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。好適な不活性溶媒の例には、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドおよび1,4-ジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。反応は、選択した触媒に依存して、室温または高温で実施し得る。Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry, 1999年, 576巻, p. 125-146を参照されたい。反応を高温で開始した後、室温に冷却してもよい。
【００７３】
一実施形態において、Halは、F、ClまたはBrである、式(III)の化合物が定義される。
【００７４】
式(IV)の化合物およびその塩は当業者に公知であり、PCT公開番号WO2007/036061およびWO2007/030359（どちらもSmithKline Beecham 社）に記載されるもののような従来の方法を用いて調製し得る。例えば、式(IV)の化合物を調製するための一つの方法を、下記のスキームに示す。
【化２７】
2010531887.tif 000029
【００７５】
[式中、
PPh3は、トリフェニルホスフィンであり；
DTADは、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートであり；
THFは、テトラヒドロフランであり；
TBMEは、tert-ブチルメチルエーテルであり
（ジクロロメタンも溶媒として使用し得る）；
そして、すべての可変基は上記で定義した通りである]
式(III)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩二水和物）と式(IV)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）との反応により、式(V)の化合物またはその塩、特にそのHCl塩、より詳細にはその二塩酸塩を調製する。
【００７６】
式(V)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）の還元、特に式(V)の化合物のニトロ官能基の、対応する式(VI)のアニリン化合物またはその塩、特にそのHCl塩への還元は、前記化合物に好適な通常の還元または水素化技術を用いて実施し得る。特に、還元は、水素雰囲気下でのパラジウム-炭素などの条件を用いて達成し得る。反応は、無溶媒または溶媒中で、高圧で実施し得る。好適な溶媒には、トルエン、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、THF、ジオキサン、および前記溶媒の混合物が含まれるが、これらに限定されない。他の好適な還元技術には、パラジウムとギ酸アンモニウム、塩化スズ(II)、白金-炭素と水素、酸化白金と水素、ニッケルと水素、鉄と酢酸、アルミニウムと塩化アンモニウム、ボランと亜ジチオン酸ナトリウムが含まれる。反応は、場合により約50〜約120℃に加熱してもよい。
【００７７】
式(VI)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）の環化は、好適な環化剤を用いて実施し得る。好適な環化剤は有機合成の技術分野の当業者には明らかであり、例えば、場合により例えば塩酸もしくはギ酸またはp-トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸触媒の存在下の、オルトギ酸トリエチルもしくはオルトギ酸トリメチルまたはギ酸が含まれる。一つの好ましい実施形態において、環化剤はオルトギ酸トリメチルである。通常、式(VI)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）と環化剤との反応は、無溶媒で、室温または高温で実施し得る。環化反応により、式(I-A)の化合物またはその塩が調製される。一実施形態において、式(VI)の化合物またはその塩の環化により、式(I-A)の化合物のHCl塩が調製される。特定の実施形態において、式(I-A)の化合物はその三塩酸塩の形である。
【００７８】
別の実施形態において、式(I-A)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に三塩酸塩）を調製する方法は、式(V)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）に対して、オルトギ酸トリメチルおよび過剰の酸触媒の存在下で、水素雰囲気下のパラジウム-炭素などの条件を用いてワンポット還元-環化法をおこなうことにより都合良く実施し得る。この実施形態において、オルトギ酸トリメチルは、溶媒として、またはメタノールなどの別の好ましい不活性溶媒と共に共溶媒として使用し得る。
【００７９】
式(I-A)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に三塩酸塩）を、対応する式(I-B)のアミド化合物または式(I-C)の酸化合物に変換してもよい。
【化２８】
2010531887.tif 000030
【００８０】
[式中、すべての可変基は上記で定義した通りである]
式(I-B)の化合物を調製する一つの方法は、式(I-A)の化合物または塩（例えば、HCl塩、特に三塩酸塩）を過剰のアンモニアと反応させることを含む。典型的には、反応は、反応液を、密閉した容器中で過剰のアンモニアと共に約50℃〜約120℃の温度に加熱することにより実施する。この反応に好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
あるいは、アミドは、対応するエステルをホルムアミドおよび塩基と反応させることにより調製し得る。反応は、典型的には、テトラヒドロフランおよびトルエンなどの溶媒または溶媒混合物中で実施する。反応は室温で都合良く実施し得る。好ましくは、塩基はナトリウムメトキシドである。
【００８２】
式(I-C)の化合物は、式(I-A)の化合物の加水分解を含む方法により調製し得る。加水分解の段階は、当業者に公知の通常の加水分解技術を用いて実施し得る。
【００８３】
式(I-B)の化合物は、式(I-C)の化合物を、通常のアミド結合カップリング条件を用いてアンモニアと反応させることにより調製し得るが、前述の式(I-A)のエステルから式(I-B)のアミドを調製する方法が好ましい。酸のアミドへの反応は、不活性溶媒中で、種々の市販のカップリング剤を用いて実施し得る。式(I-C)のカルボン酸化合物を、場合により対応する酸塩化物に変換した後、アンモニアにより処理して対応するアミドを調製し得る。前記酸塩化物の反応に好適な試薬には、塩化オキサリル、塩化チオニル、および1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミンが含まれるが、これらに限定されない。場合により、カップリング反応に塩基を加えてもよい。反応は、場合により、約40℃〜約100℃の温度に加熱することが必要であり得る。好適な塩基には、トリアルキルアミン、ピリジン、および4-(ジメチルアミノ)ピリジンが含まれるが、これらに限定されない。この反応に好適な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミドおよびジクロロエタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
特定の式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換するさらなる変換は、PCT公開番号WO04/014899に記載されている。
【００８５】
式(I)の化合物の範囲には、式(X)：
【化２９】
2010531887.tif 000031
【００８６】
[式中、
R3は、F、Cl、Br、アルキルまたはハロアルキルであり；
R10は、Hまたはアルキルである]
の化合物が含まれる。
【００８７】
一つの特定の実施形態において、本発明は、下記の段階を含む、式(X)の化合物を調製する方法を提供する。
【００８８】
a) 3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド：
【化３０】
2010531887.tif 000032
【００８９】
を、式：
【化３１】
2010531887.tif 000033
【００９０】
のアミンと反応させて、式(III-a)：
【化３２】
2010531887.tif 000034
【００９１】
の化合物またはその塩、特にそのHCl塩（より詳細には二塩酸塩二水和物）を調製し；
b) 式(III-a)の化合物または塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩二水和物）を、式(IV-a)：
【化３３】
2010531887.tif 000035
【００９２】
の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）と、パラジウム触媒の存在下で交差カップリングして、式(V-a)：
【化３４】
2010531887.tif 000036
【００９３】
の化合物またはその塩、特にそのHCl塩、より詳細にはその二塩酸塩を調製し；
c) 式(V-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩）を還元して、式(VI-a)：
【化３５】
2010531887.tif 000037
【００９４】
の化合物またはその塩、特にそのHCl塩を調製し；
d) 式(VI-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）を、オルトエステルおよび酸触媒の存在下で環化して、式(IX)：
【化３６】
2010531887.tif 000038
【００９５】
の化合物またはその塩、特にそのHCl塩、より詳細にはその三塩酸塩を調製し；
e) 式(IX)のエステル化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に三塩酸塩）を、対応する式(X)のアミド化合物に変換する。
【００９６】
この実施形態によれば、段階a)の3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒドと明示されるアミンとの反応は、トルエン中、酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、室温で実施して、式(III-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩二水和物）を調製する。
【００９７】
段階b)の式(III-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩二水和物）と式(IV-a)の化合物またはその塩との交差カップリングは、典型的には、通常のパラジウム触媒交差カップリング条件を用いて実施する。式(V-a)の化合物またはその塩の調製に好ましい交差カップリング条件には、式(III-a)の化合物またはその塩と式(IV-a)の化合物またはその塩を、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、XANTPHOSおよび炭酸セシウムの存在下で反応させることが含まれるが、これに限定されない。反応は、約50℃〜約75℃の高温で開始した後、室温に冷却し得る。一実施形態において、この方法により調製される式(V-a)の化合物は、HCl塩、より詳細には二塩酸塩の形態である。この実施形態によれば、式(V-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩）の対応する式(VI-a)のアニリン化合物またはその塩への還元は、水素雰囲気下でパラジウム-炭素を用いて実施する。次に、式(VI-a)の化合物またはその塩の環化を、塩酸の存在下でオルトギ酸トリメチルを用いて実施する。一つの好ましい実施形態において、還元および環化反応は、式(VI-a)のアニリン化合物またはその塩の単離をおこなわずに、ワンポット反応で実施する。一実施形態において、この方法により調製される式(VI-a)の化合物は、HCl塩の形態である。
【００９８】
式(VI-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）を環化して式(IX)の化合物またはその塩を調製する反応は、式(VI)の化合物またはその塩を環化して式(I-A)のエステル化合物を調製する反応に関して、上記で説明した方法を用いて実施し得る。この実施形態によれば、環化剤は、好ましくはオルトギ酸トリメチルである。環化反応により、式(IX)の化合物またはその塩が調製される。一実施形態において、式(VI-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）の環化により、式(IX)の化合物のHCl塩が調製される。特定の実施形態において、式(IX)の化合物はその三塩酸塩の形態である。
【００９９】
別の実施形態において、式(IX)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に三塩酸塩）を調製する方法は、式(V)の化合物を用いるワンポット還元環化法に関して上記で説明した方法に従って、式(V-a)の化合物またはその塩（例えば、HCl塩）に対してワンポット還元環化法をおこなうことにより都合良く実施し得る。
【０１００】
一実施形態において、段階e)の式(IX)のエステル化合物またはその塩（例えば、HCl塩、特に三塩酸塩）を対応する式(X)のアミド化合物に変換する反応は、ホルムアミドおよび塩基と反応させることにより実施する。一つの好ましい実施形態において、塩基はナトリウムメトキシドである。
【０１０１】
一つの好ましい実施形態において、本発明は、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミド：
【化３７】
2010531887.tif 000039
【０１０２】
を調製する方法を提供する。
【０１０３】
前記方法は、下記の段階を含む。
【０１０４】
a) 3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド:
【化３８】
2010531887.tif 000040
【０１０５】
を、N-メチルピペラジン：
【化３９】
2010531887.tif 000041
【０１０６】
と反応させて、1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン：
【化４０】
2010531887.tif 000042
【０１０７】
またはその塩、特にそのHCl塩（より詳細には二塩酸塩二水和物）を調製し；
b) 1-[3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン（またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩））を、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化４１】
2010531887.tif 000043
【０１０８】
またはその塩（例えば、HCl塩）と、パラジウム触媒（好ましくは、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)）の存在下で交差カップリングして、メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化４２】
2010531887.tif 000044
【０１０９】
またはその塩、特にそのHCl塩、より詳細にはその二塩酸塩を調製し；
c) メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート（またはその塩（例えば、HCl塩、特に二塩酸塩））を還元して、メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化４３】
2010531887.tif 000045
【０１１０】
またはその塩、特にそのHCl塩を調製し；
d) メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩（例えば、HCl塩）を環化して、メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート：
【化４４】
2010531887.tif 000046
【０１１１】
またはその塩、特にそのHCl塩、より詳細にはその三塩酸塩を調製し；
e) メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートまたはその塩（例えば、HCl塩、より詳細には三塩酸塩）を、ホルムアミドおよび塩基、特にナトリウムメトキシドと反応させて、5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミドを調製する。
【０１１２】
一実施形態において、段階c)の還元およびd)の環化は、水素雰囲気下のパラジウム-炭素、オルトギ酸トリメチルおよび過剰の塩酸を用いるワンポット反応として組み合わされる。
【０１１３】
本発明の方法は、以前に開示された式(I)の化合物の調製方法と比べて、例えば、改善された収束(convergency)および化学的段階の数の減少などの、いくつかの利点を提供する。本発明の方法は、ヒトの治療に使用するための、商業的な量の化合物を大スケールで製造するのに適している。また、本発明の方法では、それにより種々の段階における精製が可能となる環化および／または塩形成の段階を通して、多くの中間物質の単離が可能になる。
【実施例】
【０１１４】
下記の実施例は例示のみを目的とするものであって、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明は、下記の特許請求の範囲により定義される。
【０１１５】
実施例において使用される次の略語は、下記の意味を有する。
【０１１６】
g              グラム
mg             ミリグラム
mol            モル
mmol           ミリモル
mL             ミリリットル
h              時間
min            分
℃             摂氏温度
HPLC           高速液体クロマトグラフィー
Cs2CO3          炭酸セシウム 
DCM            ジクロロメタン
EtOAc          酢酸エチル
H2             水素
H2O            水
HCl            塩酸
K2CO3           炭酸カリウム
KOH            水酸化カリウム
MeOH           メタノール
N2             窒素
Na2SO4          硫酸ナトリウム
NaHCO3         炭酸水素ナトリウム
NEt3           トリエチルアミン
Pd/C           パラジウム-炭素
THF            テトラヒドロフラン
試薬は、市販されているものを利用するか、文献に記載の方法に従って調製する。
【０１１７】
1-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン
【化４５】
2010531887.tif 000047
【０１１８】
N-メチルピペラジン(0.95 mL、8.56 mmol)を、3-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.985 g、4.28 mmol)および酢酸(0.29 mL、5.14 mmol)のトルエン(5.5 mL)中の懸濁液に、室温で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.36 g、6.42 mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。さらにトルエン(2.1 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.18 g、0.86 mmol)を加えて、反応混合物を2時間攪拌した後、MeOH(0.99 mL)を加えて反応を止めた。反応混合物を30分間撹拌した後、飽和NaHCO3(6.01 mL)水溶液を加えて、反応混合物を一晩撹拌した。相を分離して、水層をトルエン(4.0 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:NEt3 9:1:0.1)により精製して、表題の化合物(1.18 g、88%)を、低融点のろう状の褐色の固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.81 (1H, d, J 8.3, Ar H), 7.74 (1H, d, J 1.5, Ar H), 7.42 (1H, dd, J 1.7, 8.3, Ar H), 3.53 (2H, s, NCH2Ar), 2.49 (8H, br s, 2 × NCH2CH2), 2.31 (3H, s, NCH3).  
【０１１９】
1-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン二塩酸塩二水和物
【化４６】
2010531887.tif 000048
【０１２０】
N-メチルピペラジン(24.1 mL、217 mmol)を、3-ブロモ-4-ニトロベンズアルデヒド(50.0 g、217 mmol)および酢酸(6.2 mL、12 mmol)のTHF(250 mL)溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、15℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(69 g、326 mmol)を6等分して、内部温度を15±5℃に維持しながら加えた。反応混合物をさらに2時間攪拌しながら室温に戻した。MeOH(50 mL)を滴下して反応を止めた。水酸化ナトリウム水溶液(3.75 M、250 mL)を加えて、混合物を室温で45分間撹拌した後、層を分離した。水相を捨てた。有機相を塩酸水溶液(5 M、125 mL)により酸性化し、水(250 mL)およびEtOAc(250 mL)により希釈した。混合物を10分間激しく撹拌した後、層を分離させた。有機相を捨てた。水相をK2CO3水溶液(25% w/v、300 mL)により塩基性にした後、EtOAc(250 mL)により抽出した。有機抽出物を45℃に加熱した。水(18 mL)を加えた後、HCl(ジオキサン中4 M、109 mL)を1時間かけて滴下した。得られたスラリーをさらに1時間熟成させ、室温に冷却し、濾過し、EtOAc(175 mL)により洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物(75.0 g、82%th)を黄色の結晶性の固体として得た。
【０１２１】
δH (400 MHz, D2O) 8.02-7.99 (2H, m, Ar CH), 7.68 (1H, d, J .0, Ar CH), 4.47 (2H, s, NCH2Ar), 3.60 (8H, br s, N(CH2CH2)2), 2.99 (3H, s, NCH3); LRMS測定値m/z [ES+] 314および316、[C12H1679Br N3O2 + H]+の理論値は314であり、[C12H1681Br N3O2 + H]+の理論値は316である。
【０１２２】
1-[(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン
【化４７】
2010531887.tif 000049
【０１２３】
N-メチルピペラジン(1.97 mL、17.8 mmol)を、3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(1.50 g、8.88 mmol)および酢酸(0.20 mL、3.54 mmol)のトルエン(8.4 mL)溶液に、室温で滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、さらにトルエン(3.15 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.97 g、14.0 mmol)を加えた。反応混合物を70分間撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.40 g、1.9 mmol)を加えた。反応混合物を50分間撹拌した後、MeOH(2 mL)および飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を加えて反応を止めた。反応混合物を30分間撹拌した。相を分離して、水層をトルエン(2 × 20 mL、1 × 10 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:NEt3 19:1:0.1)により精製して、表題の化合物(1.85 g、82%)を橙色のオイルとして得た。
【０１２４】
δH (400 MHz, CDCl3) 8.02 (1H, t, J 8.1, Ar H), 7.34 (1H, d, J 11.9, Ar H), 7.26 (1H, d, J 8.6, Ar H), 3.57 (2H, s, NCH2Ar), 2.49 (8H, br s, 2 × NCH2CH2), 2.31 (3H, s, NCH3); LRMS測定値m/z [ES+] 254.  
【０１２５】
1-[(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン
【化４８】
2010531887.tif 000050
【０１２６】
N-メチルピペラジン(2.50 mL、22.5 mmol)を、3-クロロ-4-ニトロベンズアルデヒド(2.09 g、11.3 mmol)および酢酸(0.29 mL、5.14 mmol)のトルエン(11.7 mL)溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、さらにトルエン(4.4 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.58 g、16.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、MeOH(3 mL)および飽和NaHCO3水溶液(23 mL)を加えて反応を止めた。反応混合物を30分間撹拌した。相を分離して、水層をトルエン(2 × 30 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:NEt3 9:1:0.1)により精製して、表題の化合物(2.17 g、71%)を橙色のオイルとして得た。
【０１２７】
δH (400 MHz, CDCl3) 7.84 (1H, t, J 8.3, Ar H), 7.56 (1H, d, J 1.5, Ar H), 7.38 (1H, dd, J 8.3, 1.5, Ar H), 3.54 (2H, s, NCH2Ar), 2.48 (8H, br s, 2 × NCH2CH2), 2.30 (3H, s, NCH3).  
【０１２８】
メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化４９】
2010531887.tif 000051
【０１２９】
1-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン(0.675 g、2.15 mmol)、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.794 g、2.30 mmol)、Cs2CO3(3.50 g、10.7 mmol)、XANTPHOS(0.053 g、0.088 mmol)およびトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.039 g、0.043 mmol)のジオキサン(5.4 mL)中の混合物を、55℃に1.5時間加熱し、HPLCにより分析した後、室温に冷却した。ヘプタン(2.4 mL)、木炭(0.27 g)およびセライト(0.27 g)を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌した後、セライトにより濾過し、トルエン(13.5 mL × 3)により洗浄した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NEt3 9:1:0.1)により精製して、表題の化合物(0.867 g、70%)を赤色のアモルファス状の固体として得た。
【０１３０】
δH (400 MHz, CDCl3) 9.72 (1H, s, NH), 8.14 (1H, d, J 8.8, Ar H), 7.93 (1H, d, J 8.8, Ar H), 7.67-7.57 (2H, m, Ar H), 7.44-7.35 (2H, m, Ar H), 6.92 (1H, dd, J 8.8, 1.2, Ar H), 6.43 (1H, s, SC=CH), 5.73 (1H, q, J 6.4, CH3CHO), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.47および3.41 (2 × 1H d, J 14.5, NCH2Ar), 2.48 (8H, br s, 2 × NCH2CH2), 2.30 (3H, s, NCH3), 1.72 (3H, d, J 6.4, CH3CHO); LRMS測定値m/z [ES-] 577.  
【０１３１】
あるいは、メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレートは、下記の方法のいずれかにより調製してもよい。
【０１３２】
1-[(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン(0.313 g、1.16 mmol)、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(0.401 g、1.16 mmol)、K2CO3(0.401 g、2.90 mmol)、X-Phos(0.0587 g、0.12 mmol)、トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0531 g、0.06 mmol)およびtert-ブタノール(4.6 mL)の混合物を密閉した管に入れ、80℃で18時間加熱した。粗反応混合物をセライトにより濾過し、トルエンにより洗浄した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:NEt3)により精製して、表題の化合物(0.534 g、70%)を赤色のアモルファス状の固体として得た。
【０１３３】
1-[(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン(0.733 g、2.90 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液を、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(1.00 g、2.90 mmol)およびKOH(0.325 g、5.79 mmol)のアセトニトリル(10 mL)中の混合物に0℃で滴下した。反応混合物を一晩かけて室温に温めた後、HPLC分析により出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、40℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(50 mL)およびH2O(50 mL)により分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)により洗浄し、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 98:2〜85:15、次いでEtOAC:MeOH 99:1〜85:15)により精製して、表題の化合物(0.85 g、50%)を赤色のアモルファス状の固体として得た。
【０１３４】
メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート二塩酸塩
【化５０】
2010531887.tif 000052
【０１３５】
K2CO3 (100 g)を水(225 mL)に溶解して、得られた溶液を25〜30℃に冷却した。1-[(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)メチル]-4-メチルピペラジン二塩酸塩(50.0 g)、メチル5-アミノ-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート塩酸塩(53.7 g)および2-メチルTHF(250 mL)を加えて、混合物を完全な溶解が起こるまで撹拌した。層を分離し、有機相を保持した。2-メチルテトラヒドロフラン(40 mL)を加えて、混合物を350〜400 mLの体積になるまで減圧下で蒸留した。Xantphos(2.32 g、3 mol%)を加えた後、炭酸セシウム(48.0 g)およびトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.84 g、1.5 mol%)を加えた。反応混合物を、HPLCにより反応の完了が判断されるまで、70〜75℃に加熱した後、20℃に冷却した。水(250 mL)を加えて、混合物を撹拌して無機物質を溶解した。混合物をセライトにより濾過した後、相を分離させた。水相を捨てた。セライトをMeOH(200 mL)により洗浄した。MeOH洗浄液を先の有機相に加えた。混合物を5 M HCl水溶液に、およそ40分間かけてゆっくりと加えた。得られた結晶スラリーを室温で一晩撹拌した後、濾過し、MeOH(100 mL、0℃に冷却したもの)により洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物(72.8 g、87%th)を橙色から赤色の結晶性の固体として得た。
【０１３６】
δH (500 MHz, CDCl3) 13.67 (1 H, s, HCl), 9.50 (1 H, s, NH) 8.27 (1H, d, J 8.5, Ar CH), 7.92 (1H, d, J 8.0, Ar CH), 7.60 - 7.66 (2H, m, 2 × Ar CH), 7.54 (1H, d, J 1.5, Ar CH), 7.41 - 7.47 (2H, m, Ar CH), 6.59 (1H, s, SCCH), 5.83 (1H, q, J 6.5, OCHCH3), 4.21 (2H, 2 × d, J 13.0, NCH2Ar), 4.07 (2H, s, NCH2CH2), 3.90 - 3.97 (2H, m, NCH2CH2), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.51 (2H, d, J 13.0, NCH2CH2), 3.44 (2H, t, J 10.5, NCH2CH2), 2.89 (3H, s, NCH3), 1.72 (d, J 6.0, OCHCH3); LRMS測定値m/z [ES+] 579, [C27H29F3N4O5S + H]+の理論値は579である。
【０１３７】
メチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化５１】
2010531887.tif 000053
【０１３８】
メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート (0.24 g、0.415 mmol)、5% Pd/C(0.144 g)、HCl(MeOH中1.25 M、0.034 mL、0.043 mmol)、オルトギ酸トリメチル(1.66 mL、15.2 mmol)のトルエン(0.58 mL)中の混合物を、H2雰囲気下、1.1 barの圧力で一晩水素化した。容器にN2をパージし、反応混合物をHPLCにより分析して、表題の化合物の存在を確認した。表題の化合物は精製せずに、そのまま次の段階に使用した。LRMS測定値m/z [ES+] 549.  
【０１３９】
メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート
【化５２】
2010531887.tif 000054
【０１４０】
HCl(MeOH中1.25 M、1.00 mL、1.25 mmol)を、前段階で得たメチル5-({2-アミノ-5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]フェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(2.5 mL)の未精製の溶液に加えた。反応混合物を10分間撹拌した後、セライトにより濾過し、トルエン(30 mL)により洗浄した。濾液を減圧濃縮し、EtOAc(15 mL)および飽和Na2CO3水溶液(15 mL)により分配した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH:NEt3 9:1:0.1)により精製して、表題の化合物(0.175 g、75%)を淡黄色のアモルファス状の固体として得た。
【０１４１】
δH (400 MHz, CDCl3) 7.96-7.88 (2H, m, Ar H), 7.74 (1H, d, J 8.3, Ar H), 7.70-7.58 (2H, m, Ar H), 7.46-7.32 (3H, m, Ar H), 6.76 (1H, s, SC=CH), 5.83 (1H, q, J 6.1, CH3CHO), 3.93 (3H, s, OCH3), 3.62および3.58 (2 × 1H d, J 13.0, NCH2Ar), 2.50 (8H, br s, 2 × NCH2CH2), 2.31 (3H, s, NCH3), 1.78 (3H, d, J 6.1, CH3CHO); LRMS測定値m/z [ES+] 559.  
【０１４２】
メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート三塩酸塩
【化５３】
2010531887.tif 000055
【０１４３】
メチル5-({5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ニトロフェニル}アミノ)-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート二塩酸塩(50.0 g、76.8 mmol)をMeOH(100 mL)およびオルトギ酸トリメチル(200 mL)中に懸濁し、30分間撹拌した。ギ酸アンモニウム(30.0 g)および10% Pd/C(25 g、15.4 mol%)を加えて、混合物を35℃に加熱した。温度を6時間かけて60℃に上げ、次いで一晩60℃に維持した後、ガラス繊維紙により濾過し、EtOAc(300 mL)により洗浄した。濾液を、水酸化ナトリウム水溶液(2 M、250 mL)、次いで飽和食塩水(2 × 150 mL)により洗浄した。塩化アセチル(16.4 mL)を、氷浴により冷却しながらMeOH(41.3 mL)に滴下することにより、HCl(4 M)の溶液を調製した。この溶液を室温に温めた後、45℃で30分間かけて反応混合物に滴下した。混合物を45℃でさらに30分間撹拌し、1時間かけて室温に冷却した後、氷浴でさらに1時間冷却し、濾過し、EtOAc(150 mL)により洗浄し、次いで減圧乾燥して、表題の化合物(42.7 g、83%th)を白っぽい結晶性の固体として得た。
【０１４４】
δH (400 MHz, D2O) 8.63 (1H, s, NCHN), 7.87-7.84, 7.70-7.56および7.47-7.42 (7H, 4 × m, Ar CH), 7.05 (1H, s, SCCH), 5.90 (1H, q, J 4.0, OCHCH3), 4.49 (2H, 2 × d, J 13.5, NCH2), 3.90 (3H, s, OCH3), 3.58 (8H, br s, N(CH2CH2)2), 3.00 (3H, s, NCH3), 1.70 (3H, d, J 5.5, CH3CHO); LRMS測定値m/z [ES+] 559, [C28H29F3N4O3S + H]+の理論値は559である。
【０１４５】
5-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-{(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ}チオフェン-2-カルボキシアミド
【化５４】
2010531887.tif 000056
【０１４６】
ホルムアミド(1.08 mL、26.5 mmol)、次いで25% w/wナトリウムメトキシドMeOH溶液(1.82mL、7.6mmol)を、メチル5-{6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}-3-({(1R)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}オキシ)-2-チオフェンカルボキシレート(5.0g、8.95mmol)のTHF(50mL)およびトルエン(10mL)中の溶液に室温で加えた。反応混合物を約65℃に18時間加熱した後、約30℃に冷却した。反応混合物をEtOAc(25mL)およびH2O(25mL)により希釈した後、二相混合物を分離した。有機相をH2O(25ml)、飽和Na2CO3水溶液、および最後にH2O(2 × 25mL)により順に洗浄した。次に、有機相をロータリーエバポレーターにより濃縮し、濃縮物をEtOAc(30mL)により希釈した後、約70℃に約1時間加熱した。次に、得られた懸濁液を約20℃に冷却し、この温度で約18時間攪拌した。次に、懸濁液を0〜5℃で2時間攪拌し、生成物を濾過により単離し、EtOAc(5mL)により洗浄し、約25℃で重量が一定になるまで真空乾燥した(2.93g、60.2 %)。
【０１４７】
δH (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.49 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.87 Hz), 7.86 (br s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 8.23 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.68 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.42 Hz), 7.15 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H),  5.94 (q, 1H, J = 6.10 Hz), 3.52 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.74 (d, 3H, J = 6.22 Hz); MS (ESI):  544 [M+H]+.
【国際調査報告】
2010531887.tif 000082
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