(57)【要約】  本発明の目的は式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、光学異性体形態、ジアステレオ異性体及びラセミ化合物、これらの化合物の調製、これらを含有する医薬品及びその製造、ならびに癌などの疾病の制御又は予防における上述の化合物の使用にある。
2010531316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010531316.tif 000011
［式中、
Ｒ1が−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり；
Ｒ2が−Ｘ−Ｒ4であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、あるいはアルキル、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（アルキル）2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって独立して１〜３回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは未置換であるか、あるいは独立して−Ｏ−アルキル又はハロゲンにより１〜３回置換されている）；
ｃ）アルケニル；
ｄ）ヘテロアリール；又は
ｅ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ4が、
ａ）フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいはハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アルキル）2、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１〜３回置換されている）；又は
ｂ）ピリジルであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン（ここで該アルキレンは未置換であるか、あるいはヒドロキシ、アルキル又はハロゲンにより１回又は２回置換されている）であり；
Ｒが水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
ｍが０又は１であり；
ｎが０、１又は２である］の化合物、及びその薬学的に許容される全ての塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、あるいは−Ｏ−ＣＨ3、シアノ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立して１回又は２回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは未置換であるか、あるいは独立して−Ｏ−ＣＨ3又は塩素により１〜３回置換されている）；
ｃ）アリル；
ｄ）フラニル；
ｅ）シクロプロピルであり；
Ｒ4が、
ａ）フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいは塩素により１回置換されている）；又は
ｂ）ピリジルであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン（ここで該アルキレンは未置換であるか、あるいはヒドロキシにより１回置換されている）であり；
Ｒが水素であり；
ｎが０又は１である、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1が−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいは−Ｏ−ＣＨ3、シアノ、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立して１回又は２回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは−Ｏ−ＣＨ3により一回置換されている）；
ｃ）フラニル；又は
ｄ）シクロプロピルである、
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、Ｒ1が−Ｒ3であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
３−シアノ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−クロロ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−クロロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−４−クロロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フェノキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アセトアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；及び
フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アミド、
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、Ｒ1が−Ｏ−Ｒ3であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
（２−｛４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記式中、Ｒ1が−ＮＲ−Ｒ3であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−フェニル−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−ベンジル−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素；及び
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−｛４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−尿素、
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ
【化２】
2010531316.tif 000012
（式中、Ｒ2は請求項１において定義されているとおりである）の化合物と、
式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩ
【化３】
2010531316.tif 000013
（式中、Ｒ1は請求項１において定義されているとおりである）の化合物とを反応させて、式Ｉ
【化４】
2010531316.tif 000014
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１において定義されているとおりである）の化合物を得ることによる、式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体と共に活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
癌の治療のための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍成長を阻害するための対応する医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
癌の治療のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンズイミダゾールアミド誘導体、その製造方法、これらを含有する医薬組成物及びその製造、ならびに薬学的に活性な作用物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（「ＰＫｓ」は、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残基上でヒドロキシ基のリン酸化反応の触媒として作用する酵素である（Hunter, T., Cell 第５０号（１９８７年）８２３〜８２９頁）。この一見単純な活性の帰結は、驚くべき細胞成長、分化及び増殖であり、すなわち細胞寿命のほぼ全ての局面が、何らかの形でＰＫ活性により左右される。その上、異常なＰＫ活性は、乾癬などの比較的命に別条のない疾病からグリア芽種（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾病に至る範囲の多数の疾患に関係づけされてきた。
【０００３】
ＰＫは、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という２つのクラスに便宜上分類することができる。
【０００４】
ＰＴＫ活性の主要な局面の１つは、それが成長因子受容体に関与するということにある。成長因子受容体は細胞表面タンパク質である。成長因子リガンドと結合した場合、成長因子受容体は、細胞膜の内部表面上でタンパク質と相互作用する活性形態へと転換される。こうして、受容体及びその他のタンパク質のチロシン残基上のリン酸化反応、そして、細胞内部において様々な細胞質シグナリング分子との複合体の形成が導かれ、この複合体が今度は、細胞分裂（増殖）、細胞分化、細胞成長、細胞外微環境に対する代謝効果の発現などの数多くの細胞応答をもたらす。より完全な論述については、本明細書に全体が記されているかのごとくあらゆる図面を含め参照により援用されている、Schlessinger及びUllrich, Neuron, 第９号（１９９２年）３０３〜３９１頁を参照のこと。
【０００５】
ＰＴＫ活性をもつ成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）として知られている。これらの受容体には、様々な生物活性を有する膜貫通受容体の大きなファミリーが含まれる。今のところ、ＲＴＫには少なくとも１９の全く異なるサブファミリーが同定されている。これらサブファミリーの一例は、ＥＧＥＲ（上皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む「ＨＥＲ」ＲＴＫと呼称されるサブファミリーである。これらのＲＴＫは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びタンパク質上でチロシン残基をリン酸化できる細胞内細胞質触媒ドメインからなる。
【０００６】
別のＲＴＫサブファミリーは、血小板由来成長因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）群と呼ばれ、これにはＰＤＧＦＲアルファ、ＰＤＧＦＲベータ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、ｃ−ｋｉｔ及びｆｌｔ−３が含まれる。これらの受容体は、５つの免疫グロブリン様のループで構成されたグリコシル化細胞外ドメイン及びチロシンキナーゼドメインがキナーゼ不活性ドメインによって中断されている細胞内ドメインからなる。
【０００７】
ＰＤＧＦＲサブファミリーに類似しているために後者の群に時として包含される別の群が、胎児肝臓キナーゼ（「Ｆｌｋ」）受容体サブファミリーである。細胞外免疫グロブリンループを含むこのグループは、キナーゼ不活性ドメイン受容体／胎児肝臓キナーゼ−１（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）及びｆｉｎｓ様チロシンキナーゼ１（Ｆｌｔ−１及びＦｌｔ−４）で構成されている。ＦＬＫ−１のヒト類似体は、高い親和力でＶＥＧＦを結合させるために血管内皮細胞成長因子受容体２又はＶＥＧＦＲ−２としても知られているキナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲである。
【０００８】
ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）；ＶＥＧＲＦ−２（Ｆｌｋ−１又はＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ−３−（Ｆｌｔ−４）、ＶＥＧＦＲ−２と同定されたＶＥＧＦＲのための３つのＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）のうち、ＶＥＧＦＲ−２が特に関心対象となっている。
【０００９】
オーロラキナーゼは、必須有糸分裂事象の完成にとって不可欠であるタンパク質リン酸化事象において主要な役割を果たすと考えられているセリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。オーロラキナーゼファミリーは、３つの主要なメンバーすなわちオーロラＡ、Ｂ及びＣ（それぞれオーロラ−２、オーロラ−１及びオーロラ−３としても知られている）で構成されている。オーロラ−１及びオーロラ−２は、Sugenの米国特許第６，２０７，４０１号（US6,207,401）及びその関連特許及び特許出願、例えば欧州特許第０８６８５１９号（EP0868519）及び欧州特許第１０５１５００号（EP1051500）の中で記述されている。
【００１０】
オーロラＡについては、それが新規のプロトオンコジーンである証拠が増えている。オーロラＡ遺伝子は増幅され、写し／タンパク質が大部分のヒト腫瘍細胞系統及び原発性結腸直腸、乳房及びその他の腫瘍の中で高度に発現される。オーロラＡの過剰発現が、中心体の増幅及び異数性の有意な増加によって示される遺伝子の不安定性を導き、試験管内でＲａｔ１線維芽細胞及びマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞を形質転換する、ということが示されてきた。オーロラＡにより形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞はヌードマウスにおいて腫瘍として成長する（Bischoff, J. R., 及びPlowman, G.D., Trends Cell Biol.第９号（１９９９年）４５４〜４５９頁； Giet, R., 及び Prigent, C, J. Cell Sci.第１１２号（１９９９年）３５９１〜３６０１頁； Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol，第２号（２００１年）２１〜３２頁； Adams, R.R., ら, Trends Cell Biol.第１１号（２００１年）４９〜５４頁）。その上、オーロラＡの増幅は異数性及び攻撃的な臨床的挙動と関連づけされ（Sen, S., ら, J. Natl.Cancer Inst. 第９４号（２００２年）１３２０〜１３２９頁）、その遺伝子座の増幅は、リンパ節転移陰性の乳癌を患う患者についての不良な予後と相関関係がある（Isola, J., J., ら, Am. J. Pathology第１４７号（１９９５年）９０５〜９１１頁）。これらの理由から、オーロラＡ過剰発現が、染色体分離及び有糸分裂チェックポイントの制御に関与することで癌の表現型に貢献するということが提唱されている。
【００１１】
オーロラＡ転写が枯渇したヒト腫瘍細胞系統は、有糸分裂を止める。したがって、選択的阻害剤によるオーロラキナーゼの特異的阻害は、無制御の増殖を停止させ、有糸分裂チェックポイント制御を再度確立し、腫瘍細胞のアポトーシスを導くものとして認識されている。したがって、異種移植モデルにおいては、オーロラ阻害剤は、腫瘍成長を減速させ、退行を誘発する（Harrington, E., A., ら, Nat. Med.第１０号（２００４年）２６２〜２６７頁）。
【００１２】
タンパク質キナーゼについての低分子量の阻害剤は、当業界において周知である。オーロラ阻害のためには、かかる阻害剤は、国際公開第００／４４７２８号（WO 00/44728）又は国際公開第０２／２２６０１号（WO 02/22601）といった特許及び特許出願においてクレームされている通り、ピラゾール又はキナゾリン誘導体に基づくものである。
【００１３】
国際公開第０２／０７９１９２号（WO 02/079192）、国際公開第２００４／０３１４０１号（WO 2004/031401）、国際公開第２００４／０１８４１９号（WO 2004/018419）、国際公開第２００４／０６３１５１号（WO 2004/063151）及び国際公開第２００５／０２１５１０号（WO 2005/021510）は、ベンズイミダゾールピリドン由来のキナーゼ阻害剤に関する。国際公開第２００７／０５６１５５号（WO 2007/056155）は、チロシンキナーゼモジュレータとしての複素環式化合物に関する。国際公開第２００５／０４６５８９号（WO 2005/046589）は、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼを阻害するためのベンズイミダゾールキノリノン及びその乳酸塩について記述している。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、
一般式Ｉ
【化１】
2010531316.tif 000003
であって、
式中、
Ｒ1が−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり；
Ｒ2が−Ｘ−Ｒ4であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで、該フェニルは未置換であるか、あるいはアルキル、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（アルキル）2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって独立して１〜３回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）、
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは未置換であるか、あるいは独立して−Ｏ−アルキル又はハロゲンにより１〜３回置換されている）；
ｃ）アルケニル；
ｄ）ヘテロアリール；又は
ｅ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ4が、
ａ）フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいはハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アルキル）2、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１〜３回置換されている）；又は
ｂ）ピリジルであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン（ここで該アルキレンは未置換であるか、あるいはヒドロキシ、アルキル又はハロゲンにより１回又は２回置換されている）であり；
Ｒが水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
ｍが０又は１であり；
ｎが０、１又は２である、インドール誘導体及びその薬学的に許容される全ての塩に関する。
【００１５】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての活性を示す。数多くの疾病は、タンパク質キナーゼ媒介型事象によってひき起こされる異常な細胞応答と関連する。これらの疾病としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病又はホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有効であるタンパク質キナーゼ阻害剤を発見するため医薬品化学において多大な研究努力が払われてきた。
【００１６】
本発明に係る化合物は、特に、キナーゼ阻害剤特にオーロラキナーゼ阻害剤としての活性を示す。
【００１７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその互変異性体、薬学的に許容される塩、光学異性体形態、ジアステレオ異性体及びラセミ化合物、タンパク質キナーゼ阻害剤特にオーロラキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、上述の化合物の調製、それらを含有する医薬品又は医薬組成物及びそれらの製造ならびに、疾病、特に腫瘍又は癌（例えば結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎臓（kidney or renal）癌、白血病又はリンパ腫）のような上述の疾病及び障害の治療、制御又は予防における、ならびに対応する医薬品又は医薬組成物の製造における上述の化合物の使用にある。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．  定義
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和した直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。本明細書中で使用する「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する以上で定義された通りのアルキルを意味する。
【００１９】
本明細書中で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素そしてより好ましくは塩素を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する「（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、トリメチレン（１，３−プロピレン）；メチル−メチレン、エチル−メチレン、メチル−エチレン（１，２−プロピレン）、好ましくはメチレン又はエチレンなどの１〜３個の炭素原子を含む飽和した直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖炭化水素を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する「−Ｏ−アルキル」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシなどの好ましくはメトキシといった酸素原子を介して付着された、定義通りのアルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する「アルケニル」という用語は、１つの２重結合を含み、２〜４個、好ましくは２〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を意味する。かかる「アルケニル基」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、好ましくはアリルである。
【００２３】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択された最高３個のヘテロ原子、好ましくは１個又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、５〜６個の環原子を伴う単環又は二環式芳香族環を意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルなどが含まれ、好ましくはフラニルである。
【００２４】
「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の環状原子を伴う単環式飽和炭化水素環を意味する。かかる飽和炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。
【００２５】
２．  詳細な説明：
Ｒ1が−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ3；好ましくは−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり；
Ｒ2が−Ｘ−Ｒ4であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいはアルキル、−Ｏ−アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（アルキル）2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって独立して１〜３回、好ましくは−Ｏ−ＣＨ3、シアノフッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって１回又は２回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは未置換であるか、あるいは独立して−Ｏ−アルキル又はハロゲン、好ましくは−Ｏ−ＣＨ3又は塩素により１〜３回置換されている）；
ｃ）アルケニル、好ましくはアリル；
ｄ）ヘテロアリール、好ましくはフラニル；又は
ｅ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；好ましくはシクロプロピルであり；
Ｒ4が、
ａ）フェニル（ここで該フェニルは、未置換であるか、あるいはハロゲン、アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アルキル）2、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１〜３回、好ましくは塩素により１回置換されている）；又は
ｂ）ピリジル、であり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン（ここで該アルキレンは、未置換であるか、あるいはヒドロキシ、アルキル又はハロゲンにより１回又は２回、好ましくはヒドロキシにより１回置換されている）であり、
Ｒが水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；好ましくは水素であり；
ｍが０又は１、好ましくは０であり；
ｎが０、１又は２、好ましくは０又は１である、
化合物及びその薬学的に許容される塩。
【００２６】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物において、
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいはＯ−ＣＨ3、シアノ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立して１回又は２回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは未置換であるか、あるいは独立して−Ｏ−ＣＨ3又は塩素により１〜３回置換されている）；
ｃ）アリル；
ｄ）フラニル；
ｅ）シクロプロピルであり；
Ｒ4が、
ａ）フェニル（ここで該フェニルは、未置換であるか、あるいは塩素により１回置換されている）；又は
ｂ）ピリジルであり；
Ｘが（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン（ここで該アルキレンは、未置換であるか、あるいはヒドロキシにより１回置換されている）であり；
Ｒが水素であり；
ｎが０又は１である、
ことを特徴とする化合物である。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物において、
Ｒ1が−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいは−Ｏ−ＣＨ3、シアノ、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立して１回又は２回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは−Ｏ−ＣＨ3により一回置換されている）；
ｃ）フラニル；又は
ｄ）シクロプロピルであり；
Ｒ4が、
ａ）フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいは塩素により１回置換されている）；又は
ｂ）ピリジルであり；
Ｘが、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン（ここで該アルキレンは未置換であるか、あるいはヒドロキシにより１回置換されている）であり；
Ｒが水素であり；
ｎが０又は１である、
ことを特徴とする化合物である。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物において、Ｒ1が−Ｒ3であることを特徴とする化合物である。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物において、
Ｒ1が−Ｒ3であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）n−（Ｏ）m−フェニル（ここで該フェニルは、未置換であるか、あるいはＯ−ＣＨ3、シアノ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立して１回又は２回置換されており、ただしＲ1が−Ｏ−Ｒ3又はＮＲ−Ｒ3であり、かつｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは−Ｏ−ＣＨ3により一回置換されている）；
ｃ）フラニル；又は
ｄ）シクロプロピルである、
ことを特徴とする化合物である。
【００３０】
かかる化合物は、例えば
３−シアノ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−クロロ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−クロロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−４−クロロ−ベンズアミド；塩酸を伴う化合物；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フェノキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アセトアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド；及び
フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アミド、
からなる群から選択されてよい。
【００３１】
Ｒ1が−Ｏ−Ｒ3であることを特徴とする式Ｉの化合物である。
【００３２】
かかる化合物は、たとえば
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
（２−｛４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、
からなる群から選択されてよい。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ1が−ＮＲ−Ｒ3であることを特徴とする式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1が−ＮＲ−Ｒ3であり；
Ｒ3が、
ａ）−（ＣＨ2）ｎ−（Ｏｍ）−フェニル（ここで該フェニルは未置換であるか、あるいは−Ｏ−ＣＨ3、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシによって独立して１回又は２回置換されており、ただしｎが０である場合、ｍもまた０である）；
ｂ）アルキル（ここで該アルキルは−Ｏ−ＣＨ3又は塩素により独立して１回〜３回置換されている）；であり、
ｍが０であり；そして
ｎが０又は１である、
ことを特徴とする式Ｉの化合物である。
【００３５】
かかる化合物は例えば、
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−フェニル−尿素；
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−ベンジル−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素；及び
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−｛４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−尿素、
からなる群から選択されてよい。
【００３６】
別の実施形態は、
式ＩＩＩ
【化２】
2010531316.tif 000004
（式中、Ｒ2は上記で定義した式Ｉの意味を有する）の化合物と、
式ＩＶ、式Ｖ又はＶＩ
【化３】
2010531316.tif 000005
（式中、Ｒ1は上記で定義した式Ｉの意味を有する）の化合物とを反応させて、式Ｉ
【化４】
2010531316.tif 000006
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した式Ｉの意味を有する）の化合物を得ることによる、式Ｉの化合物の調製方法である。
【００３７】
本発明の対象である式Ｉのベンズイミダゾールアミド誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に応用可能であるものとして公知のあらゆる方法により調製することができる。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するために使用された場合のかかる方法は、以下の代表的なスキーム１及び実施例により示されており、ここでは別段の記述のないかぎり、Ｒ1及びＲ2は式Ｉについて本明細書中で示した意味を有している。必要な出発材料は市販されているか、あるいは有機化学の標準的手順によって得ることができる。かかる出発材料の調製については、付随する実施例又はスキーム１に関して以下で引用される文献中で記述されている。あるいは、有機化学者の通常の技能範囲内に入る例示されている手順と類似の手順によって、必要な出発材料を得ることができる。
【００３８】
スキーム１：
スキーム１で、式Ｉの化合物の調製は、３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１）及び４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２）から出発して記述されている。
【００３９】
【化５】
2010531316.tif 000007
【００４０】
スキーム１では、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉについて上に与えられた意味を有する。
【００４１】
ステップ１：
ステップ１においては、３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１）及び４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２）を２−（４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３）へと凝縮させる。この凝縮は通常、ＤＭＦなどの不活性溶媒を伴わずに又は伴って加熱しながら、硫黄などの脱水剤の存在下で実施される。
【００４２】
ステップ２：
ステップ２においては、２５〜８０℃の間の温度で、ジオキサンなどの不活性溶媒中で濃ＨＣｌを用いて、２−（４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３）を４−ヨード−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンとクロロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの混合物（４）へと転換させる。
【００４３】
ステップ３：
ステップ３においては、４−ヨード−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと４−クロロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの混合物（４）のピリドン上のヨード又はクロロ残基を、式Ｒ2−ＮＨ2のアミンによって置換して、式ＩＩの対応するアミノ置換ピリドン誘導体を得る。反応は、５０〜１００℃の間の温度でアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなどの不活性溶媒中において、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミンなどの非求核塩基の存在下で実施される。
【００４４】
ステップ４：
文献により公知のアミノ−アザインドールＶＩａを得るための式ＩＩＩのアミンへの式ＩＩの化合物のニトロ基の還元は、室温でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中において触媒として酸化白金を用いた不均一水素化によって達成される。代替的には、還流条件でメタノールのような溶媒中におけるＰｄ触媒及びギ酸トリエチルアンモニウムを用いた均一水素化を応用してもよい。室温から１２０℃までの温度で酢酸又は塩酸のような酸性媒質中で鉄又は錫のような卑金属を用いて、還元を行なうことも可能である。別の適切な還元剤は、水又はメタノール中の硫化アンモニウム、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中又は塩酸中の塩化錫（ＩＩ）であると思われる。
【００４５】
ステップ５：
ステップ５においては、式ＩＩＩのアミンを、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチル−アミンなどの塩基の存在下で活性カルボン酸（例えば塩化物）と反応させることにより、実施例中で記述される通りの方法Ａ又はＢを用いてその対応するアミドに転換させる。代替的には、カルボン酸を、不活性溶媒中のジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を伴う又は伴わない１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような活性化剤を用いて、その場活性化することもできる。
【００４６】
あるいは、式ＩＩＩのアミンを、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチル−アミンなどの塩基の存在下で対応するクロロ蟻酸塩と反応させることにより、実施例中で記述されている通りの方法Ｃを用いてその対応するカルバメイトへと転換させる。代替的には、ホスゲン又はトリホスゲンと共に対応するヒドロキシ誘導体を用いて対応するクロロギ酸エステルを中間体として生成することができ、この中間体は式ＩＩＩのアミンと反応させられる。
【００４７】
あるいは、式ＩＩＩのアミンは、対応するイソジアネートとの反応により、実施例の中で記述されている通りの方法Ｄを用いて、その対応する尿素へと転換される。
【００４８】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物と同様に、本発明の１つ以上の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩そして所望される場合には１つ以上のその他の治療上価値ある物質を１つ以上の薬学的に許容される担体と共に生薬投与形態にするステップを含むそれらの生産プロセスも、本発明の１つの目的である。
【００４９】
本発明によると、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩は、病気の制御又は予防において有用である。そのタンパク質キナーゼ活性及びその抗増殖活性に基づいて、これらの化合物は、ヒト又は動物における癌などの疾病の治療のため及び対応する医薬組成物の生産のために有用である。投薬量は、投与要領、種類、年令及び／又は個別の健康状態などの様々な要因によって左右される。
【００５０】
本発明の一実施形態は、薬学的に許容される担体と合わせて、活性成分として式Ｉに係る１つ以上の化合物を含有する医薬組成物にある。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、腫瘍成長の阻害のための、活性成分として式Ｉに係る１つ以上の化合物を含有する医薬組成物にある。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための、活性成分として式Ｉに係る１つ以上の化合物を含有する医薬組成物にある。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣の癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎臓（kidney or renal）癌、白血病又はリンパ腫の治療のための、薬学的に許容される担体と合わせて活性成分として式Ｉの１つ以上の化合物を含有する医薬組成物にある。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するための、薬学的に許容される担体と合わせて活性成分として式Ｉの１つ以上の化合物を含有する医薬組成物にある。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、腫瘍成長を阻害するための対応する医薬組成物の製造を目的とする、式Ｉに係る化合物の使用にある。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、結腸直腸、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣の癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎臓癌、白血病又はリンパ腫を治療するための対応する医薬組成物の製造を目的とする、式Ｉに係る化合物の使用にある。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するための医薬組成物の製造を目的とする、式Ｉに係る化合物の使用にある。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用にある。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための式Ｉの１つ以上の化合物の使用にある。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要としている人に投与するステップを含む、癌治療方法にある。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要としている人に投与するステップを含む癌の治療方法において、この癌が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎臓癌、白血病又はリンパ腫である方法にある。
【００６２】
本発明に係る化合物は、薬学的に許容される塩の形で存在してよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性有機又は無機酸から形成されている従来の酸付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導されるもの及びｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、クエン酸、アスコルビン酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。塩への薬学化合物（すなわち薬物）の化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度の改善を得るための、薬剤師にとって周知の技術である（例えばStahl, P. H. 及び Wermuth, G. (編者),「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich （２００２年）、又はBastin, RJ., ら, Organic Proc. Res. Dev. 第４号（２０００年）４２７〜４３５頁を参照のこと）。
【００６３】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を含むことができ、そのときラセミ体又は光学活性形態で存在し得る。ラセミ化合物は公知の方法にしたがって光学異性体へと分離させることができる。例えば、Ｄ−又はＬ−カンファースルホン酸などの光学活性酸との反応により、結晶化を介して分離され得るジアステレオマー塩がラセミ混合物から形成される。代替的には、市販のキラルＨＰＬＣ相（ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ）上でクロマトグラフィを用いることによっても、光学異性体の分離を達成することができる。
【００６４】
薬理学的活性
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、貴重な薬理学的特性を有する。前記化合物は阻害剤としての活性を示すと同時に、抗増殖活性をも示すことが発見された。その結果、本発明の化合物は、増殖性疾患及びキナーゼ過剰発現がわかっている病気の治療及び／又は予防において有用である。
【００６５】
抗増殖活性
抗増殖剤としてのこの化合物の活性は、以下の生物学的検定により実証される：
【００６６】
ＨＣＴ１１６細胞中のCell Titer-GloTM検定
Cell Titer-GloTM発光細胞生死判定検定（Promega）は、代謝的に活性な細胞の存在を伝える、存在するＡＴＰの定量に基づく培養中の生存細胞数の均質な決定方法である。
【００６７】
ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌、ATCC-No.CCl-247）を、Gluta MAXTM I（Invitrogen, Cat-No. 61870-010）、５％のウシ胎児血清（FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)）；１００単位／ｍｌのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（= Invitrogen製Pen/Strep Cat. No. 15140）を伴うＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。検定のためには、細胞を３８４ウェルの平板内に、同じ培地中で１ウェルあたり細胞１０００個の割合で播種した。翌日、テスト化合物を、３０μＭから０．００１５μＭまでの範囲の様々な濃度で（１０濃度、１：３で希釈）添加した。５日後に、メーカーの指示（CellTiter-GloTM 発光細胞生死判定検定、Promega製）にしたがってCellTiter-GloTM検定を行なった。簡単に言うと、細胞−平板をおよそ３０分間室温まで平衡化し、その後CellTiter-GloTM試薬を添加した。中味を入念に１５分間混合して、細胞溶解を誘発した。４５分後、Victor 2（走査型マルチウェル分光光度計、Wallac）の中で発光シグナルを測定した。
【００６８】
詳細：
１日目： 
−  培地：Gluta MAXTM I（Invitrogen, Cat-Nr. 61870）、５％のＦＣＳ（Sigma Cat.-No. F4135）、Pen/Strep（Invitrogen, Cat No. 15140）を伴うＲＰＭＩ１６４０。
−  ＨＣＴ１１６（ATCC-No.CCl-247）：３８４ウェルの平板（Greiner 781098, μClear-plate white）の１ウェルあたり６０μｌ中に細胞１０００個。
−  播種の後、平板を２４時間、３７℃、５％のＣＯ2でインキュベートする。
２日目：誘発：（化合物での処置、１０濃度）：
最高の濃度として３０μＭの最終濃度を達成するため、１０ｍＭの化合物原液３．５μｌを、１６３μｌの培地に直接添加した。その後、以下に記述した希釈手順のステップｅ）にしたがった。
【００６９】
２番目に高い濃度から最低濃度までを達成するため、１：３の希釈ステップを伴う連続希釈を、以下で記述する通りの手順（ａ〜ｅ）にしたがって行なった：
ａ）  ２番目に高い濃度については、２０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭの化合物原液１０μｌを添加する。
ｂ）  このＤＭＳＯ希釈列内で８回、１：３（つねに１０μｌ〜２０μｌのＤＭＳＯ）で希釈する（結果として３３３．３μＭから０．５１μＭまでの濃度をもつ９つのウェルが得られる）。
ｃ）  各濃度を１：４７．６で希釈する（３．５μｌの化合物希釈液対１６３μｌの培地）。
ｅ）  細胞平板内の６０μｌの培地に対し各濃度１０μｌずつを加え、全てのウェル内で０．３％というＤＭＳＯ最終濃度を結果として得、その結果、３０μＭから０．００１５μＭまでの範囲の１０種の最終濃度の化合物が得られる。
【００７０】
−  各化合物を、トリプリケートでテストする。
−  ３７℃、５％のＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベートする。
【００７１】
分析：
−  １ウェルにつき３０μｌのCell Titer-GloTM試薬（Promegaから購入したCell Titer-GloTM緩衝液及びCell Titer-GloTM基質（凍結乾燥）から調製）を添加する、
−  室温で１５分間撹拌する
−  撹拌することなく室温でさらに４５分インキュベートする。
【００７２】
測定：
−  Victor 2走査型マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（読取り１回あたり０．５秒、４７７ｎｍ）
−  非線形曲線適合を用いてＩＣ５０を決定する（XLfit ソフトウェア (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)）。
【００７３】
全ての化合物について、ＨｅＴ１１６細胞生存能力の有意な阻害が検出され、このことは表１に示された化合物により例証されている。
【００７４】
【表１】
2010531316.tif 000008
【００７５】
本発明に係る化合物及びその薬学的に許容される塩を、例えば医薬組成物の形態において、医薬品として使用することができる。医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で、経口投与可能である。しかしながら、例えば座薬の形態において直腸経由で、又は例えば注射溶液の形で非経口的に、投与を行なうことも可能である。
【００７６】
上述の医薬組成物は、薬学的に不活性な無機担体又は有機担体を用いて本発明に係る化合物を加工することにより得ることができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用のこのような担体として、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合通常は担体が一切必要とされない。溶液及びシロップの生産のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬のための適切な担体は、例えば天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００７７】
その上、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。医薬組成物はさらに、その他の治療上有益な物質を含有することもできる。
【００７８】
医薬組成物は例えば以下のものを含む：
ａ）  錠剤処方物（湿式造粒法）：
【表２】
2010531316.tif 000009
【００７９】
製造手順：
１．  品目１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  適切な製粉装置の中に顆粒を通す。
４．  品目５を添加し、３分間混合する；適切なプレス上で圧縮する。
【００８０】
ｂ）  カプセル処方物：
【表３】
2010531316.tif 000010
【００８１】
製造手順：
１．  ３０分間適切なミキサーの中で品目１、２及び３を混合する。
２．  品目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．  適切なカプセル内に充填する。
【００８２】
ｃ）  ミクロ懸濁液
１．  特注の管ＧＬ２５．４ｃｍ内で４．０ｇのガラスビーズを秤量する（ビーズはこの管の半分を満たす）。
２．  ５０ｍｇの化合物を添加し、スパチュラで分散し、ボルテックス処理する。
３．  ２ｍｌのゼラチン溶液を添加し（錘ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）、ボルテックス処理する。
４．  光保護のためフタをし、アルミニウムホイルで包む。
５．  ミルのためのカウンタバランスを準備する。
６．  Retchミル内で２０／秒で、４時間製粉する（一部の物質については、３０／秒で最高２４時間）。
７．  ２分間４００ｇで遠心分離することにより収容バイアルに結合されたフィルタホルダ上の２層のフィルタ（１００μｍ）を用いてビーズから懸濁液を抽出する。
８．  抽出物を測定用シリンダまで移動させる。
９．  最終体積に達するか又は抽出物が清澄になるまで、少量（ここでは１ｍｌのステップ）で洗浄をくり返す。
１０．  ゼラチンを最終体積まで満たし、均質化する。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、本発明の理解を助ける目的で提供されるものであり、真の範囲は添付クレーム内に記載されている。本発明の精神から逸脱することなく規定された手順に修正を加えることができるということが理解される。
【００８４】
実験手順
出発材料及び中間体：
２−（４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．１５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．２６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．０３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を６０分間１６０℃で加熱した。結果として得たスラリーを氷水（１００ｍｌ）上に注いだ。沈殿物をろ過により収集し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得（０．４０ｇ、quant.）、さらなる精製は一切せずにこれを使用した。
【００８５】
４−ヨード−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び４−クロロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの混合物
ジオキサン（４０ｍｌ）中の２−（４−ヨード−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に対して濃ＨＣｌ（３７％の水溶液４ｍｌ）を添加した。混合物を２時間５０℃で撹拌した。Ｈ2Ｏ、酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を添加した。酢酸エチルで混合物を抽出した。組合せた有機相を減圧下で乾燥させ、結果として得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン）により精製して４−ヨード−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び４−クロロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの所望の混合物を得た。
【００８６】
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを代表例とする式ＩＩの中間体（ステップ３、スキーム１）の調製のための一般的方法。
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の以上で得た通りの４−ヨード−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び４−クロロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．７ｍｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）ピリジン（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に対してトリエチルアミン（０．７８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃まで加熱した。３０分後、反応を室温まで冷却し、固体をろ過により単離し、アセトニトリル水（１：１．５ｍｌ）で洗浄して所望の生成物（０．５８ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ  １３．９３（１Ｈ，ｓ）、１１．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１１．１２（１Ｈ，ｔ）、８．６３（１Ｈ，ｄ）、８．１０−８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄｔ）、７．４４−７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ）、６．１８（１Ｈ，ｄ）、４．８６（２Ｈ，ｄ）。
【００８７】
３−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを代表例とする式ＩＩの中間体（スキーム１、ステップ４）の調製のための一般的方法。
３−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
メタノール（１２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の３−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンの撹拌溶液に対して酸化白金（０．１４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素で３回パージし、雰囲気を水素と交換し、反応を室温で撹拌した。７２時間後、反応に酸化白金（０．１４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と水素を再投入し、さらに２４時間撹拌した。反応をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをテトラヒドロフラン及びメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、所望の粗アニリン（０．６１０ｇ、１１３％）を得、さらなる精製は一切せずにこれを使用した。
【００８８】
最終生成物
方法Ａ、実施例１（Ａ−１）
３−シアノ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０８１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）（上述の式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のための一般的方法にしたがって調製されたもの）及び３−シアノベンゾイルクロリド（０．０８１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリエチルアミン（０．０８２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で撹拌した。２０時間後に、メタノールアンモニアを添加し（２ｍｌ）、反応をさらに２０時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（ジオキサン中の２Ｍ、２ｍｌ）を添加した。２時間後に、反応を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性条件）により粗製固体を精製してアミド（２．７ｍｇ、２．４％）を得た。
Ｔｒ＝１．７８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４６２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９３−１２．９１（１Ｈ，ｍ）、１１．５１−１１．４３（１Ｈ，ｍ）、１１．２７−１１．１６（１Ｈ，ｍ）、１０．８９−１０．３３（１Ｈ，ｍ）、８．６２−８．２５（３Ｈ，ｍ）、８．１３−８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．０７（８Ｈ，ｍ）、６．１４−６．１０（１Ｈ，ｍ）、４．８３−４．７７（２Ｈ，ｍ）。
【００８９】
方法Ａ、実施例２（Ａ−２）
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド
Ｔｒ＝４．８１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４７２
【００９０】
方法Ａ、実施例３（Ａ−３）
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｔｒ＝４．４８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４６６
【００９１】
方法Ａ、実施例４（Ａ−４）
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．２４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４３６
【００９２】
方法Ａ、実施例５（Ａ−５）
Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｔｒ＝１．７４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４３６
【００９３】
方法Ａ、実施例６（Ａ−６）
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｔｒ＝１．８１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４６７
【００９４】
方法Ａ、実施例７（Ａ−７）
４−クロロ−Ｎ−（２−｛２−オキソ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
Ｔｒ＝１．９６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４７１＋４７３
【００９５】
方法Ａ、実施例８（Ａ−８）
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１１．２９（１Ｈ，ｄ）、１０．７２（１Ｈ，ｓ）、１０．４０（１Ｈ，ｓ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）、７．５９−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．２５−７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．０７（１Ｈ，ｄ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）
【００９６】
方法Ａ、実施例９（Ａ−９）
４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１１．２６（１Ｈ，ｄ）、１１．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．５９（１Ｈ，ｓ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）、７．６１−７．４４（５Ｈ，ｍ）、７．３９−７．２９（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．０９（１Ｈ，ｄ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）
【００９７】
方法Ａ、実施例１０（Ａ−１０）
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１１．３４（１Ｈ，ｓ）、１１．２６（１Ｈ，ｓ）、７．９１−７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．４７−７．１５（１１Ｈ，ｍ）、６．０９（１Ｈ，ｍ）、４．７６（２Ｈ，ｄ）．
【００９８】
方法Ａ、実施例１１（Ａ−１１）
３−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．３０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５００＋５０２
【００９９】
方法Ａ、実施例１２（Ａ−１２）
４−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４８４
【０１００】
方法Ａ、実施例１３（Ａ−１３）
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．８２（１Ｈ，ｄ）、１１．１１（１Ｈ，ｓ）、１０．８０（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．８２−７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．４６−７．１６（９Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｄ）、７．１０−４．８８（１Ｈ，ｓ）、３．６３−３．６２（２Ｈ，ｍ）．
【０１０１】
方法Ａ、実施例１４（Ａ−１４）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
Ｔｒ＝２．２５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９４
【０１０２】
方法Ａ、実施例１５（Ａ−１５）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．３９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５３４
【０１０３】
方法Ａ、実施例１６（Ａ−１６）
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．３４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４６６
【０１０４】
方法Ａ、実施例１７（Ａ−１７）
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−クロロ−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．２８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４７０＋４７２
【０１０５】
方法Ａ、実施例１８（Ａ−１８）
Ｎ−［２−（４−ベンジルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．３８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４７０＋４７２
【０１０６】
方法Ｂ、実施例１（Ｂ−１）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フェニル−アセトアミド
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（７−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０６０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（上述の式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のための一般的方法にしたがって調製されたもの）及びフェニルアセチルクロリド（０．０５１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に対してトリエチルアミン（０．０５８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で撹拌した。２０時間後に、メタノールアンモニアを添加し（５ｍｌ）、反応をさらに２０時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、粗製固体をアセトニトリル水（１：１；１０ｍｌ）で洗浄して所望の生成物（０．０３４ｇ；４３％）を得た。
Ｔｒ＝２．１５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４８０
【０１０７】
方法Ｂ、実施例２（Ｂ−２）
Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１１．２６−１１．１０（２Ｈ，ｍ）、１０．５３（１Ｈ，ｓ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）、７．６４−７．１７（１１Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｄ）４．７４（２Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
方法Ｂ、実施例３（Ｂ−３）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｔｒ＝２．０７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４４６
【０１０９】
方法Ｂ、実施例４（Ｂ−４）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．１３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９６
【０１１０】
方法Ｂ、実施例５（Ｂ−５）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．３３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５３４
【０１１１】
方法Ｂ、実施例６（Ｂ−６）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フェノキシ−アセトアミド
Ｔｒ＝２．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９６
【０１１２】
方法Ｂ、実施例７（Ｂ−７）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｔｒ＝２．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４６０
【０１１３】
方法Ｂ、実施例８（Ｂ−８）
シクロプロパンカルボン酸｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アミド
Ｔｒ＝１．９７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４３０
【０１１４】
方法Ｂ、実施例９（Ｂ−９）
２−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４８４
【０１１５】
方法Ｂ、実施例１０（Ｂ−１０）
２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．１５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５００＋５０２
【０１１６】
方法Ｂ、実施例１１（Ｂ−１１）
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アセトアミド
Ｔｒ＝２．３３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５３０＋５３２
【０１１７】
方法Ｂ、実施例１２（Ｂ−１２）
３−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．１３分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９１
【０１１８】
方法Ｂ、実施例１３（Ｂ−１３）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９４−１２．９０（１Ｈ，ｍ）、１１．１９−１１．１６（１Ｈ，ｍ）、１１．０５−１１．０１（１Ｈ，ｍ）、１０．８３−９．７１（１Ｈ，ｍ）、８．０４−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．１３（１３Ｈ，ｍ）、６．２４−６．１５（１Ｈ，ｍ）、５．７８−５．５８（１Ｈ，ｍ）、４．９２−４．８１（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４４（２Ｈ，ｍ）。
【０１１９】
方法Ｂ、実施例１４（Ｂ−１４）
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９４−１２．９０（１Ｈ，ｍ）、１１．１９−１１．１６（１Ｈ，ｍ）、１１．０５−１１．０１（１Ｈ，ｍ）、１０．８３−９．７１（１Ｈ，ｍ）、８．０４−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．１３（１３Ｈ，ｍ）、６．２４−６．１５（１Ｈ，ｍ）、５．７８−５．５８（１Ｈ，ｍ）、４．９２−４．８１（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．４７−３．４４（２Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
方法Ｂ、実施例１５（Ｂ−１５）
３−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４８４
【０１２１】
方法Ｂ、実施例１６（Ｂ−１６）
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１２．９４−１２．８７（１Ｈ，ｍ）、１１．３９−１１．１２（１Ｈ，ｍ）、１１．０８−１１．０３（１Ｈ，ｍ）、１０．９５−９．９０（１Ｈ，ｍ）、７．９５−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．５４−７．１５（１０Ｈ，ｍ）、６．２１−６．１４（１Ｈ，ｍ）、５．７８−５．５１（１Ｈ，ｍ）、４．９１−４．７９（１Ｈ，ｍ）、３．６８−３．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０１２２】
方法Ｂ、実施例１７（Ｂ−１７）
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．１６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９６
【０１２３】
方法Ｂ、実施例１８
Ｎ−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−メトキシ−ベンズアミド
Ｔｒ＝２．１２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９１
【０１２４】
方法Ｂ、実施例１９
フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−アミド
Ｔｒ＝２．０２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４５６
【０１２５】
方法Ｃ、実施例１（Ｃ−１）
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（７−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０６０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（上述の式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のための一般的方法にしたがって調製されたもの）及び４−メトキシフェニルクロロホルメート（０．０６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に対してピリジン（２．０ｍｌ）を添加し、反応を室温で撹拌した。２０時間後に、反応を濃縮し、粗製混合物をカラムクロマトグラフィ（１〜２％のメタノール、ジクロロメタン）により精製して所望の生成物（０．０２８ｇ、３３％）を得た。
Ｔｒ＝２．２０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５１２
【０１２６】
方法Ｃ、実施例２（Ｃ−２）
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
Ｔｒ＝１．９８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４６４
【０１２７】
方法Ｃ、実施例３（Ｃ−３）
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
Ｔｒ＝２．５４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５６４＋５６６
【０１２８】
方法Ｃ、実施例４（Ｃ−４）
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル
Ｔｒ＝２．２１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４８２
【０１２９】
方法Ｃ、実施例５（Ｃ−５）
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸アリルエステル
Ｔｒ＝２．１４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４４６
【０１３０】
方法Ｃ、実施例６（Ｃ−６）
｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
Ｔｒ＝２．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４４８
【０１３１】
方法Ｃ、実施例７（Ｃ−７）
（２−｛４−［（Ｓ）−２（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
Ｔｒ＝２．７２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４５４
【０１３２】
方法Ｄ、実施例１（Ｄ−１）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３−（７−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０６０ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（上述の式ＩＩ及びＩＩＩの中間体のための一般的方法にしたがって調製されたもの）の溶液に対して３−フルオロフェニルイソシアネート（０．０２３ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で撹拌した。２０時間後に、メタノールアンモニアを添加し（５ｍｌ）、反応をさらに２０時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、粗製固体をアセトニトル水（１：１；１０ｍｌ）で洗浄して所望の生成物（０．０３７ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１１．１５（１Ｈ，ｔ）、１０．９２−９．８６（１Ｈ，ｍ）、９．３１−８．１９（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．３６−７．２８（５Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．０４−６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｄ）、４．９２（１Ｈ，ｍ）
【０１３３】
方法Ｄ、実施例２（Ｄ−２）
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
Ｔｒ＝２．１１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５１１
【０１３４】
方法Ｄ、実施例３（Ｄ−３）
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素
Ｔｒ＝２．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９９
【０１３５】
方法Ｄ、実施例４（Ｄ−４）
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素
Ｔｒ＝２．４５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５６５
【０１３６】
方法Ｄ、実施例５（Ｄ−５）
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−フェニル−尿素
Ｔｒ＝２．２１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４８１
【０１３７】
方法Ｄ、実施例６（Ｄ−６）
１−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素
Ｔｒ＝２．１８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５１１
【０１３８】
方法Ｄ、実施例７（Ｄ−７）
１−ベンジル−３−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−尿素
Ｔｒ＝２．１２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+４９５
【０１３９】
方法Ｄ、実施例８（Ｄ−８）
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−｛４−［（Ｓ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−尿素
Ｔｒ＝４．３８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）+５４９
【国際調査報告】
2010531316.tif 000015
2010531316.tif 000016