(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示されるガンボギン酸グリコシド誘導体及びアナログ、その製法並びに応用に関する。式Ｉにおいて、置換基Ｒ１〜Ｒ１２は、本明細書中で定義のとおりである。本発明のガンボギン酸グリコシド誘導体及びアナログは、抽出されて精製されたガンボジン酸から合成された。得られたガンボギン酸グリコシド誘導体及びアナログは、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性、抗菌活性及び抗真菌活性を有し、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、免疫性医薬、抗菌剤及び抗真菌剤として使用できる。本発明のガンボギン酸グリコシド誘導体及びアナログは、他の公知の抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、免疫性医薬、抗菌剤及び抗真菌剤と一緒に使用することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３】
2010540471.tif 000031
で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、錯塩若しくは溶媒和物であって、
式中：
点線部分は、独立したものとして、二重結合、単結合、または場合により置換されている炭素、酸素、硫黄もしくは窒素元素含有複素環基である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11はあるいはR12が独立にしている、グリコシル基、多水酸基、酸素基、酸素、硫黄、窒素あるいは燐の含んでいるものを任意に置換ることができる。
述べたグリコシル基はD-とL-の配置で、そのグリコシドのキーはC-CまたはC-様々な原子キーでつながる。1-8任意代替グリコシル基また、任意置換グリコシル基を含む。
述べた多水酸基が独立として、思うままに置換は1-10チェーンアルキル基、脂環基、芳環基、脂複素環基、芳複素環基の水酸基とアミノ酸基、アシル基酸素基、燐酸酸素基、スルホン酸の酸素基、アルキルの酸素基、アロキシあるいは複素環の酸素基と水酸基の1つまたはその組合せ品である。
述べた置換酸素基は独立で、任意に取って代わるのはアシロキシ、1-4任意置換ホスフィンアシルアシロキシ、アルコキシ基、アリーロキシ基あるいは任意に置換複素環酸素基
述べた置換酸素、硫黄、窒素あるいは燐原子の含むものは独立で、任意に置換たのが不飽和、飽和しているC1-10アルキル基、1-4任意二重結合、三重結合の不飽和脂肪アルキル基、飽和、不飽和C1-10脂環基、非脂環基、芳香族あるいは複素環基、及び酸素、硫黄、窒素あるいは燐原子の3-10任意に置換炭素チェーンアルキル基、芳環、多環、脂肪複素環、複素環あるいは濃密な複素環の1つ、また、その組合せである。
述べた代替基は独立で、任意に置換不飽和C1-10脂肪アルキル基、1-4個任意にに置換双鍵、また、3鍵不飽和の脂肪アルキル基、飽和と不飽和のC1-10脂環基、芳香族と複素環基
その中のX1、X2は皆独立で、任意に置換C＝O、C＝Rb-Ra， CHOH，CHORb，あるいはCHRb、X1，X2は同じか不同な代替基のこと、その中のRbは独立で、思うままに置き換えたのがC、N、Pの含める原子、RaがH、H2、任意に置換ダイレクトチェーン、チェーンアルキルアルキル基、アルキルの含有アルキル基、1-10の思うままに置き換えた炭素の飽和脂肪のアルキル基、1-4の思うままに置換二重結合、1-4の思うままに置換三重結合、任意に置換不飽和脂肪アルキル基、飽和、不飽和脂環基、芳香族あるいは複素環、その中で水酸基、ハロゲン族元素基の含め、酸素基、窒素の代替基、硫黄の代替基、含燐代替基である。
その中が代替基には酸素、硫黄、窒素あるいは燐原子の含有する1-10の炭素チェーンアルキル基、1-4の任意に置換二重結合あるいは三重結合、1-10の思うままに置換た炭素の飽和脂肪のアルキル基、芳環基あるいは複素環基、その中で思うままに置換酸素、硫黄、窒素あるいは燐原子の含める飽和、不飽和3-10元の脂環複素基、芳環、複素環基と濃密な複素環基、1-8の思うままに置換グリコシル、アミノ酸基、脂肪あるいは芳香族アシル基酸素基、燐アシル酸素基、硫黄アシル基酸素基、アルキル酸素基、複素環酸素基と多水酸基アルキル基、多水酸基環基、多水酸基芳香基あるいは多水酸基複素環基の1つあるいはその組合せ。
【請求項２】
権利要請1の述べたガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物によって、その特徴は述べたR1、R2，R5，R6，R8，R9，R10，R11とR12は独立で任意にH、ハロゲン族元素あるいはXRaを置き換える。その中でXRa 任意に置換C、O、S、Se、NあるいはP素の含める代替基であり、 R3はXaRa 電気性の代替基で、その中でXaが独立で思うままにC、S、P 、Si原子を含むことに置き換えた飽和と不飽和代替基である。R4は独立で任意にハロゲン族元素、酸素、窒素、硫黄あるいは燐原子の含む1-8個のグリコシル基に取って代わる、思うままに取って代わる多水酸基、1-5個のアミノ酸基、1-4個の燐酸酸素基、アシロキシ、燐酸基、スルホンアシッド酸素基、アルコキシ基、芳香族酸素基、複素環酸素基、酸素基、アルキル基、脂環基、芳環基、脂環複素環基、芳香族複素環基の1つあるいはその組合せ、その中で述べたグリコシルはD-とL-配置で、そのグリコシドキーはC-CまたはC-雑原子結合でつながる。
その中で述べた多水酸基は独立で任意に取代わったアミド酸基、アシロキシ、燐酸酸素基、スルホンアシッド酸素基、アルコキシ基、芳香族酸素基、複素環酸素基、鎖炭化水素基、脂環基、芳環基、脂環複素環基、芳香族複素環基の1つあるいはその組合せである。
述べた置換基は1-10個の炭素の飽和脂肪の炭化水素基、1-4個の二重結合、三重結合の不飽和脂肪アルキル基、飽和、不飽和脂環基、芳香族基及び酸素、硫黄、窒素あるいは燐原子の1-10の炭素の鎖炭化水素基を取り入れ、飽和、不飽和3-7元脂環基、芳環基あるいは濃密環基、飽和、不飽和の3-7元脂複素環基、芳香複素環基あるいは濃密複素環基の1つあるいはその組合せである。
【請求項３】
権利1と4に述べたガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物によって、その特徴は、述べた1-8グリコシルあるいは述べた置換グリコシルは独立で、任意に置換3炭素糖、4炭素糖、5炭素糖、6炭素糖、7炭素糖、単糖類、二糖類、3糖類/あるいは3個以上の多糖類である。
【請求項４】
権利５に述べたガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物によって、その特徴は、述べた3炭素糖、4炭素糖、5炭素糖、6炭素糖、7炭素糖は独立で任意に置換た水酸基、アミド基糖、脱酸糖、硫酸基糖、およびその他の雑原子糖/あるいはグリコシドである。
【請求項５】
権利要求１に述べたガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物によって、その特徴はR7はHあるいはXbRaであり、Xb＝はH、C、O、また、N原子はあるいは任意に置換たC、Oと/あるいはN原子の置換基である。
【請求項６】
権利要求１に述べたガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物によって、その特徴はX1とX2はC＝O、C＝Rb-Ra，CHOH，CHORb ，CHRbになる場合、その中でのX1、X2は同じ、また、不同な置換基であり、RbがC、N、P原子の含む時に、Raは独立で任意に置換るオレフィン族炭化水素、アルケン、パラフィン、アルコール、エーテル、オキシーム、ヒドラゾンに置換、あるいはある程度のオレフィン族炭化水素、アルケン、パラフィン、アルコール、エーテル、オキシーム、ヒドラゾン基に置き換えることを形成する。
【請求項７】
権利要求１に述べたガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物によって、その特徴は11位の置換基にR1置換基シリーズを取り入れる時、独立で任意に置換るブロム、アセチルオキシ、安息酸オキシになり、トルエンスルホン酸オキシに対してガンボージアシッドグリコシドの誘導体に置換物と類似物は主にガンボージアシッド、ガンボージアシッドメチルエステル、ガンボージアシッドエチルエステル、ガンボージ基-モルフォリン、ガンボージ基-ヒペリジン、ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、9、10-2水素-10-lin基のガンボージの酸、9、10-2水素-10-モルホリニルガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニルガンボージ-ガンボージ基-ヒペリジン、9、10-2水素-10-(ニトロメタン)ガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-(1-アミノ基-ヒペリジン基-ガンボージ基(1-アミノ基-ヒペリジン)、9、10-2水素-10-（エステル-L-アラニン基)-ガンボージアシッド( エステル-L-アラニン)、9、10-2水素-10-(N-メチル基-1-ナフタリンメチルアミン基)-ガンボージ基(N-メチル基-1-ナフタリンメチルアミン)は、11位でメチルアミノ基のガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物を取り入れる。ガンボージアシッド、ガンボージアシッドメチルエステル、ガンボージアシッドエチルエステル、ガンボージ基-モルフォリン、ガンボージ基-ヒペリジン、ガンボージ基-モルフォリン、ガンボージ基-ヒペリジン、ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、9、10-2水素-10-モルホリニルガンボージアシッド、9、10-2水素-10-モルホリニルガンボージアシッドメチルエステル。
６位の置換基にR４置換基シリーズを取り入れる時、 6-酸素-D-ブドウ糖基、6-酸素-L-ブドウ糖基、6-酸素-D-、6-酸素-L-アロニン酸、6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)の-ベンゼンメチルアシル基、6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基、6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)-ベンゼンメチルアシル基-L-グルタミンアンモニアアシル基オキシ、6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基L-グルタミンアンモニアアシロミン、6-酸素-燐6-酸素-3燐アシロキシと６酸素-燐6-酸素-3燐アシロキシの置換物たガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物はガンボージアシッド、ガンボージアシッドメチルエステル、ガンボージアシッドエチルエステル、ガンボージアシッドｎ−ブチルエステル、ガンボージ基-ｎ−ブチルアミン、ガンボージ基-モルフォリン、ガンボージ基-ヒペリジン、ガンボージ基-ピリミディン、ガンボージアシル基ジアシルアミン、ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、ガンボージ基(4-β-アミン基-4-脱酸-4メチル基ポドフィロトキシン)、ガンボージアシッドジグリコールエステル、ガンボージアシッド２縮3グリコールエステル、ガンボージアシッド隣塩化ベンゼンメチル・アルコールエステル、ガンボージアシッドジフェニルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニルガンボージアシッド、9、10-2水素-10-モルホリニルガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-ガンボージアシッドエチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-ガンボージ基-ヒベリジン、9、10-2水素-10-モルホリニル-ガンボージ基(ジベンジルエステル基-L-アラニン)、9、10-2水素-10-モルホリニル-ガンボージ基-モルフォリン、9、10-2水素-10-モルホリニル-ガンボージ基(4-メチル基のペラジン)、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-ブロムガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-ブロムガンボージ-モルフォリン、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-ブロムガンボージ基-ピペリジン、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-ブロムガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-アセチルエチルアシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-ベンゼンメチルアシル基アシロキシ-ガンボージアシッドメチルエスア9、10-2水素-10-モルホリニル-11-メチル基硫黄アシル基アシロキシ-ガンボージアシッド、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-メチル基の硫黄アシル基アシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-メチル基硫黄アシル基アシロキシ-ガンボージアシッドエチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-メチル基硫黄アシル基アシロキシ-ガンボージ基-モルフォリン、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基-ピペリンジン、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッド、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-3フッ素メチル基硫黄アシル基アシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシガンボージアシッドエチルエステル、9、10-2水素-10―モルホリニル-11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基-モルフォリン、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-3フッ素メチル基硫黄アシ���キシ-ガンボージ基-ピペリジン、9、10-2水素-10-モルホリニル-11-3フッ素メチル基硫黄アシル基アシロキシ-ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、9、10-2水素-10-ピペラジン-ガンボージアシッドエチルエステル、9、10-2水素-10-ピペリジン-ガンボージ基-、9、10-2水素-10-ピペリジン-ガンボージ基(4-メチル基ピペラジン)、9、10-2水素-10-(ニトロメタン)のガンボージの酸っぱい甲のエステル、9、10-2水素-10-ニトロ基メチル基-ガンボージアシッドエチルエステル、9、10-2水素-10-(1-アミノ基ピペリジン)の-ガンボージ基(1-アミノ基ピペリジン、9、10-2水素-10-(N-メチル基-1-ナフタリンメチルアミン基)-ガンボージ基(N-メチル基-1-ナフタリンメチルアミン)、9、10-2水素-10-(ジベンジルエステル-L-アラニン基)-ガンボージ基(ジベンジルエステル-L-アラニン基)、9、10-2水素-10-(4-メチル基ピペラジン)-ガンボージアシッドエチルエステル、9、10-2水素-10-(4-メチル基ピペラジン)-ガンボージ-ピペリジン、9、10-2水素-10-(4-メチル基ピペラジン)-ガンボージ基(4-メチル基ピペラジン)、9、10-2水素-10-(4-メチル基ピペラジン)-ガンボージ基-モルフォリン、9、10-2水素-10-メチルオキシ-ガンボージ基-ピペリジン9、10-2水素-10-ジベンジルオキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、9、10-2水素-10-ピロールアルキル基-ガンボージアシッド、9-ブロム-10-水素-10-水酸基-ガンボージアシッドエチルエステル、9、10-エポキシ-ガンボージアシッドエチルエステル、11-ブロムガンボージアシッド、11-ブロムガンボージアシッドメチルエステル、11-ブロムガンボージアシッドエチルエステル、11-ブロムガンボージ基-モルフォリン、11-ブロムガンボージ基-ピペリジン、11-ブロムガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、11-アセチルアシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、11-ベンゼンメチルアシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッド、11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッドエチルエステル、11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基-モルフォリン、11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基-ピペリジン、11-メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)、11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッド、11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッドメチルエステル、11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージアシッドエチルエステル、11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基-モルフォリン、11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基-ピペリジン/あるいは11-3フッ素メチル基硫黄アシロキシ-ガンボージ基(4-メチル基ピラジン)から来たのである。
30位置換基にR7置換基を取り入れる時、ガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似物は、ガンボージアシッドジグリコールエステル、ガンボージアシッド2縮3グリコールエステル、ガンボージアシッド隣塩化ベンゼンメチル・アルコールエステル、ガンボージアシッド2安息香酸エステル、ガンボージ基(ジベンジルエステル-L-アラニン)、N-(2、6-2酸素ピペリジン-3-基）ガンボージアシル基アミン、N-(2’ 6’-2酸素ピペリジン-3-基)-6-D-ブドウ糖基-ガンボージアシル基アミン、N-(2’ 6’-2酸素ピペリジン-3-基)-6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)-ベンゼンＭメチルアシル基-L-丙アンモニアアシル基-ガンボージアシルアミン、N-(2’、 6’-2酸素ピペリジン-3-基)-6-酸素-燐酸基-ガンボージアシルアミン、N-(2’ 6’-2酸素ピペリジン-3-基)-6-酸素-3燐酸基-ガンボージアシルアミン、ガンボージ基(4β-アミン基-4-脱酸-4‘ポドフィロトキシン)、ガンボージアシッドジアミルアシルアミン、N-(２’６’-2酸素ピペラジン-3-基)-6-D-アロニン酸-ガンボージアシルアミン/あるいはN-(2’６’-2酸素ピペリジン-3-基)-6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-L-丙アンモニアアシル基-ガンボージアシルアミンから生成したものである。
6位置換基にR4置換基シリーズを取り入れる時、アセトンと述べた通式I中の含有するブドウ糖基の5-水酸基、6-水酸基メチル基から二酸六環に合成し、そして、ブドウ糖と結合して濃密環の構造-ベンゼンメチルアシル基に形成して、ガンボージアシッドグリコシドの誘導体/あるいは類似物を形成する。
6位置換基にR4置換基シリーズを取り入れる時、アセトンと述べた通式I中の含有するアロニン酸の5-水酸基、6-水酸基メチル基環と結合し、2酸6環を形成して、アロニン酸と結合して濃密環構造-ベンゼンメチルアシル基ガンボージアシッドグリコシドの誘導体/類似物を形成する。
【請求項８】
権利要請9の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物の一種は、列挙の前例で、異構造体、立体の異色構造体薬、薬用塩、複塩、溶剤化の化合物、薬用配合指図書あるいはキャリヤーからきたのである。
【請求項９】
構造通式Iの述べたガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物の一種は偽癌の治療方法として、癌の患者にとっては治療の有効量を達成する化合物を述べて、列挙の前例、異構造体、立体異構造体薬、薬用塩、複塩、溶剤化の化合物、薬用の調合指図書あるいはキャリヤーからきたものである。
【請求項１０】
権利要請１の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物は、その特徴は、述べられた化合物は腫瘍と癌の治療、減軽して、ウィルス、細菌あるいは菌類で引き起こす感染疾病を治療したり、防止したりような作用を有する。
【請求項１１】
権利要請１の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物は、その特徴は、述べられた化合物は広譜の細菌、ウィルスと菌類で引き起こす疾病の治療する方法と応用を持っていて、これらの疾病の罹ている患者には他の薬品と調合した薬剤の薬をあげて治療を行って、その中では少なくとも既知の抗菌薬、病毒抵抗と真菌抵抗薬の1種が含まれている。
【請求項１２】
権利要請１の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物は、その特徴は、製剤中の腫瘍抵抗の薬理活性と腫瘍薬物の応用を含んで、活性の成分は通式Iのガンボージアシッドグリコシドの誘導体と類似な化合物の中で、それが単独あるいはすでに既知の腫瘍抵抗と免疫の薬物の使う薬分量が0.001 mg/kg-250 mg/kgであり、その中で当該腫瘍は肺癌、胃癌、結腸癌、小細胞性の肺癌、甲状腺癌、食道癌、すい臓癌、子宮内膜癌、副腎臓皮質癌、頭と首の癌、骨源性の肉腫、乳癌、卵巣癌、ウアムスこぶ、子宮頸こぶ、睾丸の癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、腎臓細胞癌、膀胱癌、原発性の脳癌、前立腺癌、靱帯の肉腫は、神経細胞のこぶ、横紋筋の肉腫、カボシ肉腫、悪質黒素こぶ、悪質なすい臓ランゲルハンスこぶ、非ホキスキンリンパのこぶ、悪質黒素こぶ、多発性の骨髄こぶ、神経細胞のこぶ、悪質類の癌性の癌、絨毛膜癌、急性、慢性リンパ細胞性の白血病、原発性のグロブリンの血液病気、慢性粒細胞の白血病、慢性リンパ細胞性の白血病、急性粒細胞の白血病、毛細胞の白血病、キノコ様子の真菌症、悪質の高カルシウムの血液病気、子宮頸の増殖あるいはホキンスキン病気から来たものである。
【請求項１３】
権利要請１の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物は、その特徴は、その中の製剤は腫瘍抵抗の薬理活性と腫瘍抵抗の薬物の応用は他のすでに既知の腫瘍抵抗と免疫薬物と一緒に使って、また、少なくとも以下の1組の既知の癌抵抗の化学療法を施す剤の一種あるいはそれと組み合わせて使用すべきだ。つまり、以下のものが含まれている。
環燐アシルアミン、長春新塩基、白消安、長春塩基、シスプラチン、プラチナ、糸裂抗生物質C、抗生物質、コルチカム塩基、グリコシド、イチイアルコール、タシドサイ、喜樹の塩基、トパイチカン、3酸化2ヒ素、5-アンモニアグリコシド、5-フッ素ウラシル、メチルアンモニアプテリン、5-フッ素-2-脱酸-ウラシルリボシド、水酸基尿素、硫鳥プテリン、メホロン、グロラムブシル、異環燐アシルアミン、グアニジンのヒドラゾン、アロビィン、ビロビィン、抗生物質、アントラセンキノン、メチルアンモニウムプテリン、５フッ素ダラビン、オーストリアペプタイド、黄色酸、タモィフン、タサアホレート、テラアホレート、タンロス、５フッ素ピリディンフェノール、ロファタヂン、ィンファタヂン、プファタヂン、フッ素、阿托切ります彼の水辺の平地、丁立切ります彼の水辺の平地、安普のあの韋、阿巴ka韋、黄ケトンピリディンフェノール、リトナウェイ、サクイナウェイ、ルーマニア、アラー、黄色アルデヒド、ｖA酸、13-式-黄色酸、9-式-黄色酸、α-2フッ素メチルアンモニアアシッド、Aアミン、N-4-カルボキシル基フェニル基アミンのエステル、染木黄色ケトンは、サナイハブ、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778，123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine、Valecoxib。
【請求項１４】
権利要請１と９の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物は癌を治療する応用における、述べた薬用の化合物、薬用の塩、前薬の使用分量の範囲は0.001 mg/kg- 250 mg/kgである。
【請求項１５】
権利要請１と１４の述べたことによってガンボージアシッドグリコシド誘導体と類似物の応用は、その特徴としては：薬の供給方式には口服、非胃腸、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮、頬、さや内、頭蓋内、鼻内あるいは局部のルートなどが含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍作用などの活性を持つ新しい化合物のガンボギン酸グリコシドの誘導体と類似体及びその薬物化学研究と調製にわたって、また、抗がん薬方面の薬物としての応用がある。
【背景技術】
【０００２】
本発明は薬化学にわたって、特にガンボギン酸グリコシド及びその誘導体とアナログを有効な抗癌方面の薬物としての発明です。
【０００３】
1965年に、W. Dollisたちは、ガルシニアの主要成分であるガンボギン酸（gambogic acid）の構成（文献1：Jun A.A., et al. Cytotoxic Xanthones from Garcinia hanburyi J. Phytochemistry, 1996, 41（3）:815-820）を始めて証明した。中国研究グループはガルシニアエキス酸（gambogic acid）の抗癌作用を証明した。（文献2：Xiang S.R., Chen T. K., Huang, Y. C., et al, Effection on tumour 120 and Ascites by Gambogic Acid J. Acta Acad Med Jiang xi, 1981，（1），172211）。
【０００４】
【化１】
2010540471.tif 000002
【０００５】
特許におけるWO 06／44216, CN 1715283, US 7176,234，US 7138,620，US 7138,428，US 6613,762，US 6462,041，US 2005/00040206，US 2004/0082066，US 2003/0078292，US 2002／0076733ガンボギン酸（gambogic acid）のC-10とC-30の構成を修正した。
【０００６】
あらゆる文献と特許報道の検索により、C-6あるいはC-11にグリコシル基の導入、置換、ポリオールでのガンボギン酸グリコシド形成及びアミノ酸やリン酸塩やアシロキシなどの複素環式酸素含有香気性化学物質の導入によりガンボギン酸の類似体を形成する報道と特許はいままで、なかったです。また、極性高い置換基の導入により水溶性が増加する構成、効果の研究もなかった。それで、ガンボジックアシッドは水溶性が悪くて生物利用度が低いせいで、その抗がん活性に対するその影響と毒性高い問題を解決するためである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的と言えば、ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体や、立体や、プロドラッグ、薬用塩、複塩あるいは溶剤化した化合物が所属する下列の構成通式Iを提供すること。
【化２】
2010540471.tif 000003
【０００８】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或いはR12は独立で、任意の置換えのグリコシル基、ポリオール、置換え水酸基、酸素、硫黄、窒素或いは燐を含める置換え基；
【０００９】
前述したグリコシル基はD-とL-構造で、そのグリコシド結合はC-C或いはC-ヘテロ原子結合で連結して、1-8個の任意の置換えグリコシル基或いは任意の置換え基を含める。
【００１０】
前述したポリオールは独立で、任意に置換の1-10での長鎖アルキル基や脂環基や芳香族基や複素脂環基や複素芳香族のヒドロキシ基及びアミノ酸基やアシロキシ基やホスホナトオキシ基や硫酸酸素やアルコキシ基や芳香族酸素または複素環酸素とヒドロキシ基の一つまたは結合を含める。
【００１１】
前述した酸素は独立で、任意に置換えのアシロキシや1-4個の任意に置換えのホスホナトオキシや任意に置換えのアルコキシ基や任意に置換えの芳香酸素と任意に置換えの複素環酸素。
【００１２】
前述した置換え基は酸素や硫黄や窒素や燐原子を含めて、独立の、任意に置換えの不飽和または飽和C1-10アルキルや1-4個の任意に置換えの二重結合または三重結合の不飽和脂肪酸アルキルや、飽和または不飽和C1-10脂環基や、非脂環状基、芳香環基また複素環基や、酸素や硫黄や窒素または燐原子を導入した3-10個の任意に置き換えの炭素鎖アルキルや、芳香族や多環や複素環脂肪や、複素環または濃密複素環の一つまたは結合である。
【００１３】
前述したR4は独立で任意に置換えてハロゲンや酸素や窒素や硫黄または燐原子を含む1-8個の置換基や、任意に置換えのポリオールや、1-5個のアミノ基、1-4個のホスホナトオキシや、アシロキシや、リン酸塩や、酸素酸や、アルコキシ基や、芳香オキシ、複素環オキシ、オキシ、アルキルや、脂環基や、芳香族基や、脂複素環、複素環の一つまたは結合である。その中で述べたグリコシル基はD-とL-構造で、そのグリコシド結合はC-CまたはC-ヘテロ原子結合で結合する。
【００１４】
本発明で述べたガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体の特徴は腫瘍や癌及びウイルス、細菌または真菌により起こした感染症を治療したり、防止したり、遅らせたりする作用がある。このような患者に複方で投与して、その中で、少なくても、一種の既知の抗菌薬や、抗ウイルス薬や抗真菌薬を含む。投与方式は経口や、非消化管や、皮下や、静脈や、筋肉内や、腹腔内や、経皮や、頬や、クモ膜下腔や、脳や、鼻または鼻などのルートがある。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図1は、4種受験物における陽性対照薬であるシスプラチン（CDDP）と5-フルオロウラシル（5-FU）により、大腸癌細胞（HT-29）の体外繁殖を抑制する作用を表示する。（実例3，18，25，27での4種化合物）。
【図２】図2は4種受験物における陽性対照薬であるシスプラチン（CDDP）により大腸癌細胞（HT-29）の体外繁殖を抑制する作用を表示する。（実例3，18，25，27での4種化合物）。
【図３】図3は4種受験物における陽性対照薬であるシスプラチン（CDDP）と5-フルオロウラシル（5-FU）により、膵臓癌細胞（Panc-1）の体外繁殖を抑制する作用を表示する。（実例3，18，25，27での4種化合物）。
【図４】図4は4種受験物における陽性対照薬であるシスプラチン（CDDP）により肺癌細胞（NC1-H460）の体外繁殖を抑制する作用を表示する。（実例3，18，25，27での4種化合物）。
【図５−１】図5-1は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図です。（対照組心臓）；
【図５−２】図5-2は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図です。（実験組心臓8 mg/kg）；
【図５−３】図5-3は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験組心臓4 mg/kg）；
【図５−４】図5-4は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（対照組肝臓）；
【図５−５】図5-5は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験肝臓 8 mg/kg）；
【図５−６】図5-6は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験肝臓 4 mg/kg）；
【図５−７】図5-7は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（対照組脾臓）；
【図５−８】図5-8は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験脾臓8 mg/kg）；
【図５−９】図5-9は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験脾臓4 mg/kg）；
【図５−１０】図5-10は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（対照組肺）；
【図５−１１】図5-11は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験肺 8 mg/kg）；
【図５−１２】図5-12は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験肺4 mg/kg）；
【図５−１３】図5-13は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（対照組腎臓）；
【図５−１４】図5-14は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験腎臓 8 mg/kg）；
【図５−１５】図5-15は化合物26の長期毒性検査：マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓にとっての影響に関しての病理スライス図（実験腎臓 4 mg/kg）；
【図６】図6は各化合物の実験組と対照組とCTX陽性対照組の腫瘤解剖してからの対照写真（昆明種マウスにS180を接種して七日）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の内容は述べた化合物の調製と応用を含む。
【００１７】
発明詳細
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体における下列の通式Iで、メインの説明しかないで、ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体における下列の通式Iで、述べてない詳細説明と定義は権利要求と同じです。
【００１８】
本発明の目的と言えば、ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体や、立体やプロドラッグや薬用塩やダブル塩または溶剤化の化合物を提供して、以下の構成通式Iを持つ。
【化３】
2010540471.tif 000004
【００１９】
その中の点線部分は独立で、任意に置換えの二重結合や、単結合または酸素や硫黄や窒素を含む複素環基である。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11またはR12とは独立で、任意に置換えのグリコシルであり、ポリオールであり、置換え酸素であり、酸素や硫黄や窒素または燐を含む置換え基である。
【００２０】
述べたポリオールは独立で、任意に置換えの1-10で長鎖アルキル基や脂環基や芳香族基や複素環脂肪や複素環のヒドロキシ及びアミノ基やアシロキシやホスホナトオキシや酸素酸やアルコキシ基や芳香オキシまたは複素環オキシとヒドロキシの一つまた結合を含む。
【００２１】
述べた取代酸素基は独立で、任意に置換えのアシロキシや、1-4個任意に置換えのホスフィンアシル基オキシや任意に置換えのアルコキシ基や、任意に置換えの芳香オキシまたは任意に置換えの異項環オキシ。
【００２２】
述べた置換え基は酸素や硫黄や窒素または燐原子を含めて、独立で、任意に置換えの不飽和または飽和C1-10アルキルや、1-4個任意に置換えの二重結合と三重結合の不飽和脂肪酸アルキルや、飽和または不飽和C1-10脂環基や、非脂環基、芳香族または複素環及び酸素や硫黄や窒素または燐原子を導入する3-10個任意に置換えの炭素鎖アルキルや芳香族や複素環や複素環脂肪や複素環または濃密異項環の一つまたは結合である。
【００２３】
述べた置換え基は独立で、任意に置換えの不飽和C1-10脂肪酸アルキル、1-4個の任意に置換えの二重結合または三重結合の不飽和脂肪酸アルキル、飽和または不飽和C1-10脂環基、芳香族と複素環基。
【００２４】
X1，X2ともに独立で、任意に置換えのC＝O，C＝Rb-Ra, CHOH，CHORb，またはCHRbで、X1，X2は同じまたは違いの置換え基で、そのRbは独立で、任意に置換えてC、N、P原子を含めて、RaはH、H2、任意に置換えのストレートチェーン、チェーンアルキルアルキル基または置換え基を含むアルキルアルキル基、1-10任意に置換え炭素の飽和脂肪酸アルキル、1-4個任意に置換えの二重結合、1-4個任意に置換えの三重結合、任意に置換えの不飽和脂肪酸アルキル、任意に置換えの飽和または不飽和脂環基、芳香族または複素環、ヒドロキシや、ハロゲン基や、酸素置換え基や、窒素置換え基、硫黄を含む置換基、燐を含む置換え基。
【００２５】
その置換基は酸素、硫黄、窒素または燐原子を含む1-10個炭素鎖アルキル、1-4個任意に置換えの二重結合または三重結合、1-10任意に置換炭素飽和脂肪酸アルキル、芳香族基または複素環基。その中で任意に置換えの酸素、硫黄、窒素、燐原子、飽和または不飽和3-10員脂環、芳香族、多環、複素環脂肪、複素環と濃密雑環基、1-8個任意に置換のグリコシル基、アミノ基、脂肪または芳香族アシロキシ、燐アシロキシ、硫黄アシロキシ、アルコキシ基、異項環オキシと多水酸アルキル基、多水酸環基，多水酸芳香基或多水酸異項環の一つまたはその組み合わせ。
【００２６】
述べたR1，R2，R5，R6，R8，R9，R10，R11或いはR12は独立で、任意に置換えのH、ハロゲンまたはXRaで、そのXRa は任意に置換えてC、O、S、Se、NまたはP元素を含む置換基です。R3はXaRa の親電子置換基で，そのXa は独立で任意に置換えてC、S、Pを含むまたはSi原子が独立で任意に置換えの飽和または不飽和の置換基で、R4は独立で任意に置換えてハロゲン、酸素、窒素、硫黄、または燐原子を含む1-8個の置換え基で、任意に置換えのポリオール、1-5個のアミノ酸基、1-4個のホスホナトオキシ、アシロキシ、燐酸塩、酸素酸、アルコキシ基、芳香オキシ、異項環オキシ、オキシ、アルキル、脂環基、芳香族、複素環脂肪、芳香複素環の一つまたはその結合です。述べたグリコシル基はD-とL-構成で、そのグリコシド結合はC-C またはC-ヘテロ原子で結合する。
【００２７】
調製したガルシニアエキス酸グリコシド及びその誘導体とアナログは列挙の実例、異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬用塩、複塩、溶剤化の化合物、薬用フォーミュラまたはベクトル。
【００２８】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体は癌の治療に使用して、癌患者の治療に有効量の例の化合物を投与してとって、列挙の実例、異性体、立体異性体、プロドラッグ、薬用塩、複塩、溶剤化の化合物、薬用フォーミュラを含む。
【００２９】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体の特徴と言えば、腫瘍と癌とを治療したり、防止したり、遅らせたりする共に、ウィルス、細菌、真菌により起こした感染を治療したり、防止したり、遅らせたりする。
【００３０】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体の特徴と言えば、ブロードスペクトラム細菌、ウィルスと真菌により起こした病気が治療できて、これら病気になってる患者に複方で治療して、その中で、少なくとも、既知の抗菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬を一種含む。
【００３１】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体は、抗腫瘍活性を調製する方面と抗腫瘍薬としての応用で、単独で投与するまたは既知の抗腫瘍及び免疫薬物と配合した投与量は0.001 mg/kg-250 mg/kgです。その腫瘍は既知の病気で、その詳細は権利要求12を参考する。
【００３２】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体の抗腫瘍活性と抗腫瘍薬物としての応用、ほかの既知の抗腫瘍薬物及び免疫薬物と配合投与して、少なくとも、一組から選択した既知の癌化学療法剤、抗ウィルス剤またはこの薬剤の薬用塩とプロドラッグでの一つまたはその結合と共に投与して、その詳細は権利要求13を参考する。
【００３３】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体により、癌を治療する応用で，述べた薬用化合物、薬用塩またはプロドラッグの投与量範囲：0.001 mg/kg- 250 mg/kg。
【００３４】
ガンボギン酸グリコシド及びその誘導体と類似体の応用、その特徴とは、投与ルートは以下の通りで、経口、非胃腸道、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬、くも膜下腔、脳内、鼻または局部ルート。
【００３５】
本発明は以下の効果がある。
ガンボギン酸構成の活性と毒性敏感位置を修飾して、構造活性に関しての研究により、抗癌活性をアップすると共にその毒性をダウンする。構造活性に関しての研究結果により、6位で修飾してグリコシル基または置換えグリコシル基を導入してから、抗腫瘍活性は倍にアップして標準抗癌薬5-FUとCTXに比べて、6位で修飾してグリコシル基または置換えグリコシル基を導入してから、その化合物の腫瘍抑制率は5-FUに比べて90〜110%アップして、CTXに比べて45〜56%アップする。
【００３６】
具体的な実施方式
6位でガンボギン酸グリコシドの誘導体と類似体の合成と調製：ガンボギン酸またはガンボギン酸類似体での6位で構成を修飾してグリコシル基、置換えグリコシル基、ポリオールを導入して、エステル結合を含むガンボジックグリコシドの類似体になる。
【００３７】
（ａ）ガンボギン酸またはガンボギン酸類似体を原料として、試剤で溶剤として、反応温度は-78 ℃〜90℃で、以下で一種または多種の触媒でC-C結合、C-O結合、C-S結合、C-N結合、C-P結合を形成して、ガンボジック誘導体とガンボジック類似体は保護したと保護してないヒドロキシ付の各種グリコシル基、置換えグリコシル基またはポリオール、リン酸基、アミノ酸、それぞれ保護されたまたは、保護されていない水酸基構造のある各種糖基、糖基置換或は多水酸基、燐酸基、アミノ酸、アルカンや芳香族炭化水素、脂環または複素環カルボン酸化合物と反応して、ガンボギン酸グリコシドの誘導体と類似体を脱保護して、各種ガンボギン酸グリコシドおよび誘導体と類似体を所得する。
【化４】
2010540471.tif 000005
【００３８】
（ｂ）ガンボギン酸またはガンボギン酸類似体を原料として、以下の試剤で溶剤として、反応温度は-78℃〜90℃で、以下で一種または多種の触媒でC-Cグリコシド結合とC-Oグリコシド結合とC-Sグリコシド結合とC-Pグリコシド結合を形成する。ガンボジック誘導体と類似体はアシル化したのとアシル化してないのまたはハロゲン付けの各種グリコシル基、置換えグリコシル基またはポリオール、リン酸基、アミノ酸、アルカン含み、芳香族炭化水素、脂環または複素環カルボン酸化合物と反応して、ガンボギン酸グリコシドの誘導体と類似体を脱保護して、各種ガンボギン酸グリコシドおよび誘導体と類似体を所得する。
【化５】
2010540471.tif 000006
【００３９】
前述した溶剤はTHF、1,4-ジオキサン、エチルシアン、ジクロロメタン、N,N- ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサン、トルエン、キノリンなど。述べた触媒は1- エチル-3 (3- 2メチル基の丙アミン) カルボジイミド、二炭酸ジ-tert-ブチル、双(2-酸素-3-オキサゾールアルキル基) 次燐アシル基塩素、N,N'-水酸基二四水素ピロール、N,N'-水酸二(1,2,4-トリアゾリル)、6-塩素-1--水酸基ベンゼントリアゾリル、N,N'- ジシクロヘキシルカルボジイミド、4,5 - Dicyanoimidazole、3-( 2エチルオキシ燐アシル基オキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4-ケトン、シアン燐酸2エチルエステル、N,N'-ジイソプロピル炭素2アシル基亜アミン、N,N'- ジイソプロピル、4-ジメチルアミノピリジン、4,4'- 2メチルオキシ3フェニル基塩化メチル、4-(4,6-二メチルオキシドリアジン)-4-メチルモルホリニル塩酸、N,N'-琥珀アシル基亜アミン基炭酸エステル、1-エチル-(3-二メチル基アミノ基丙基)炭素2亜アミン塩酸塩、2- エトキシ -1-乙酸素カルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、2-(7-アゾベンゼンジイソプロピル)-N,N,N',N'-テトラメチル尿素6フッ素燐酸エステル、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル尿素6フッ素燐酸エステル、6-塩化ベンゼンジイリプロピル-1,1,3,3-テトラメチル尿素6フッ素燐酸エステル、1-ヒドロキシ-7-アゾベンゼンジイソプロピル、1-ヒドロキシ- ベンゾ - トリアゾール、N-ヒドロキシ-5-竜脳香-2,3- イミド、3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-ケトン、N-水酸基琥珀アシル基亜アミン、トリエチルアミン、フルーレンメチル酸素カルボニルアシル基塩素、フルーレンメチル酸素カルボニルアシル基琥珀アシル基亜アミン、9-フルーレンメチル・アルコール
【００４０】
ガンボギン酸グリコシドの構造の30位でエステルになり、無水物とアミドの合成と調製：ガンボギン酸を原料として、以下の一種試薬（THF、1,4-ジオキサン、エチルシアン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサン、トルエン、キノリンなど）を溶剤として、反応温度は-78℃〜90℃で、以下の一種または多種の触媒（上述の触媒と同じ）で、C-O結合、C-S結合、C-N結合、C-P結合にけいせいする。ガンボギン酸誘導体と類似体は各種の置換え基または置換え基なしのアルコール、メルカプタン、酸、アミン、リン化合物と反応して、各種の置換え基含むエステル、無水物、アミドに作成する。
【化６】
2010540471.tif 000007
【００４１】
ガンボギン酸グリコシド構成9,10位での修飾物の結合と調製：（a）は10位を修飾して、1, 4位で付加反応できる求核剤持ちの化合物で、C、N、S、Oなどの原子を含む脂肪、芳香族炭化水素、複素環を含む。アルカリと反応して、R2, R3置換基を導入してガンボギン酸類似体を形成する。9位に修飾して3付加反応できる求電子剤持ちの化合物で、カルボニルの含むアルデヒド、ケトンを含める脂肪、芳香族炭化水素、アリール基または複素環化合物、R3取置換基を導入してガンボギン酸類似体に形成する。
【化７】
2010540471.tif 000008
【００４２】
（b）ガンボギン酸またはガンボギン酸類似体の（ガンボギン酸類似体の定義は権利要求1を参考）構成10位を修飾して、使用する合成方法は保持9,10位で二重結合の構成を保持すると同時に、有機塩基または無機塩基と反応して、10位でR2置換基を導入して、代表的な置換基はNO2、Br、Cl、Fなどで、ガンボギン酸誘導体と類似体を形成する。
【化８】
2010540471.tif 000009
【００４３】
ガンボギン酸グリコシドの構成11位での修飾物の合成と調製：以下の試剤（THF、1,4-ジオキサン、エチルシアン、ジクロロメタン、ヘキサンなど）で溶剤として、N-ブロモスクシンイミド（NBS）試剤ハロゲンの臭素を導入して、アリル臭素の反応活発性と求核剤反応を利用して11位での置換基が違うガンボギン酸類似体を形成する。
【化９】
2010540471.tif 000010
【００４４】
ガンボギン酸グリコシドの構成で孤立二重結合の含むエポキシドの合成と調製：ガンボギン酸グリコシドおよび誘導体と類似体の3,4位、9,10位、27,28位、32,33位、37,38位で含む孤立二重結合の単一または複数の二重結合のエポキシ化して、エポキシドを所得する。以下の一種試剤を溶剤として、過酸化物でオキシダントとして、例えば、過酢酸。単一または複数のガンボギン酸グリコシドの類似体のエポキシドを取得する。
【化１０】
2010540471.tif 000011
【００４５】
ガンボギン酸グリコシドの8, 12位でのカルボニル修飾物の合成と調製：ガンボギン酸グリコシド及び誘導体と類似体の8、12位でのカルボニルに違う方法で修飾して、シリーズの誘導体と類似体を取得する。
【００４６】
（a）ガンボギン酸グリコシドの8, 12位でのカルボニルをヒドロキシ、ガンボギン酸グリコシドアルコールの類似体に還元する合成と調製：以下の一種の試剤（メタノール、アルコール、THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタンなど）で溶剤として、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として室温で反応して、カルボニルを還元してヒドロキシ化合物を取得する。
【００４７】
（b）ガンボギン酸グリコシド8, 12位でのカルボニルはアミンと反応してシッフ塩基（Schiff ）、ガンボギン酸グリコシドシッフ塩基化合物に形成する合成と調製：以下の一種試剤（THF、1,4-ジオキサン、エチルシアン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサンなど）で溶剤として、分別で脂肪酸アミン、芳香族アミン、脂環式アミン、複素環アミンと反応してC = N二重結合に形成して、例えば、ペンタメチレンジアミン、モルホリン、アニリン、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びシトシンと反応して、ガンボギン酸グリコシドシッフ塩基化合物に形成する。
【００４８】
（c）ガンボギン酸グリコシドの8, 12位でのカルボニルはWittig試剤と反応して、エン、ガンボギン酸のエン類誘導体に形成する合成と調製：以下の一種試剤（THF、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサンなど）で溶剤として、別々で各種ハロゲンで形成したWittig試剤と反応して、新しい二重結合のガンボギン酸グリコシドのエン類誘導体と類似体に形成する。これらハロゲンはハロゲン化炭化水素、ハロゲン化アリール、ハロゲン化複素環など。
【化１１】
2010540471.tif 000012
ガンボギン酸6位での修飾物、リン酸エステルの類似体の合成と調製：ガンボギン酸、  
【００４９】
ガンボギン酸エステル、アミド及び誘導体と類似体構造の6位に修飾して、単一または引入シングルまたは複数燐酸エステル，オキシ塩化リンでガンボギン酸と反応してガンボギン酸リン酸エステルに形成すして、加水分解してガンボージアシッド単燐エステルを所得して、もっと、ピロリン酸と反応してガンボージアシッド三燐エステルを取得する。
【化１２】
2010540471.tif 000013
【００５０】
本発明化合物の薬用塩も本発明の範囲内で、その酸は塩基との反応を通じて、塩になる。例えば、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなど。窒素含めて、アルカリ性を持って、酸との反応を通じて塩になる。例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など。
【００５１】
以下は実施例を通じて、本発明に対して、さらに説明して、以下の実例はただ本発明での例にすぎない。本発明の権利要求の保護範囲を限ってない。この権利要求の保護範囲は権利要求に準じる。
【００５２】
実施例
合成と調製の例
以下の実施例を通じて本発明に対して説明する。特に指示しない場合、化学調製反応は室温で行う。
【００５３】
通式反応 A（カルボン酸エステル化）
1.02 g メタノールをガンボギン酸2.00 mg (3.20 mmol)、EDCI 123 mg (6.40 mmol) 、DMAP 0.78 g（6.40 mmol）と 45 ml メタノールの混合物に注入して、よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を100 ml の生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）1.96 g 目標物を取得する。
【００５４】
通式反応 B（カルボン酸アミド化）
ブチルアミン73 mg（1.16 mmol）をガンボギン酸360 mg (0.58 mmol)、EDCI 221 mg (1.16 mmol) 、DMAP 141 mg（1.16 mmol）、HOBT 78 mg（0.58 mmol）と5 ml DMFの混合物に注入して、よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を100 ml生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）318 mg目標物を取得する。
【００５５】
通式反応 C（グリコシド化）
アセチル化した臭化アロース287.71 mg（0.70 mmol）を、炭酸銀86.61 mg (0.40 mmol)、ガンボギン酸メチル 225.3 mg (0.35 mmol)と50 ml THFの混合物に入れて、よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を50 ml生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）180 mg目標物を取得する。
【００５６】
通式反応 D（共役付加）
ニトロメタン 42 mg (0.70 mmol)をガンボギン酸メチル450.21 mg (0.70 mmol)と20 ml THFの混合物に入れて、よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を250 ml生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）256 mg目標物を取得する。
【００５７】
通式反応 E（フェノールエステル化）
アセチル化した4-グリコシル基塩化ベンゾイル0.60 g (4.9 mmol)をジフェニルアミノ藤黄アシル3.00 g (3.90 mmol) 、DMAP 0.60 g（4.9 mmol）と10 ml ジクロロメタンの混合物に入れる。よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を50 ml生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）750 mg目標物を取得する。
【００５８】
通式反応 F（フェノールエステル化）
アセチル化した4-グリコシル基塩化ベンゾイル480 mg (1.5 mmol)をガンボギン酸0.71 g (1.0 mmol) 、DMAP 0120 mg（1.0 mmol）、トリエチルアミン 150 mg (1.5 mmol) と 10 ml ジクロロメタンの混合物に入れる。よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を50 ml生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）520 mg目標物を取得する。 
【００５９】
通式反応 G（フェノールエステル化）
ヨードメタン3 mlをガンボギン酸メチル900 mg (1.4 mmol)、K2CO3 1.50 gと20 ml アセトンの混合物に入れる。よく攪拌してTLCの検出反応が終わるまで、反応混合物を50 ml生理食塩水に入れて、酢酸エチルで三回抽出して、減圧で有機混合物を回収してクロマトグラフィーで分離して（SiO2）773 mg目標物を取得する。
【００６０】
実施例1.  ガンボギン酸メチル
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR（KBr ，cm-1） 3448, 2971, 2925, 1737, 1715, 1632, 1594, 1436, 1401, 1382, 1175, 1135; 1H NMR（CDCl3）δ 12.86 (s, 1H）, 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H）, 6.66 (d, J =  10.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.73 (br, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 9H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.28 (s, 3H）。
【００６１】
実施例2.  ガンボギン酸ガンボギン酸エチルエステル
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1) 3447, 2970, 2926, 1737, 1715, 1635, 1594, 1436, 1405, 1382, 1176, 1136; 1H NMR (CDCl3) δ 12.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (br, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.66-1.67 (m, 9H), 1.54 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 3H）。
【００６２】
実施例3.  ガンボージアシッドジクリコールアミド酸
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR（KBr cm-1） 3399, 2963, 2920, 1731, 1706, 1644, 1631, 1594, 1456, 1439, 1399, 1378, 1350, 1333 , 1307, 1292, 1226, 1178, 1134, 1089; 1H NMR (CDCl3) δ 12.86 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 15 Hz, 2H), 5.05 (m, 3H), 3.72-3.57 (m, 8H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.06-1.85 (m, 8H), 1.75-1.65 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【００６３】
実施例4.  ガンボージアシッド二縮三乙アミド酸
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR（KBr ,cm-1） 3399, 2963, 2920, 1731, 1706, 1644, 1631, 1594, 1456, 1439, 1399, 1378, 1350, 1333, 1307, 1292, 1226, 1178, 1134, 1089; 1H NMR (CDCl3) δ 12.78 (s, 1H), 7.545 (d, J =  6.6 Hz , 1H), 6.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 12H), 3.29 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.51 (d , J = 9.3 Hz , 1H), 2.06 (s, 2H), 1.74-1.63 (m, 9H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【００６４】
実施例5.  ガンボージアシッドoークロロベンゼンメチル・アルコールエステル
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR（KBr , cm-1）3444, 2976, 2924, 1722, 1651, 1630, 1596, 1438, 1401, 1384, 1366, 1328, 1312, 1297, 1263, 1247, 1229, 1174, 1146, 1091; 1H NMR (CDCl3) δ 12.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz ,1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.43 (m., 1H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.30-5.02 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.31 (m , 1H), 2.03 (m , 3H), 1.8-1.69 (m, 8H), 1.65 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【００６５】
実施例6.  ガンボージアシッド2安息香酸エステル
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR（KBr , cm-1） 3457, 2968, 2923, 2853, 1737, 1715, 1632, 1593, 1494, 1455, 1436, 1401, 1383, 1366, 1331, 1239, 1174, 1137, 1090, 1047; 1H NMR (CDCl3) δ 12.74 (1H), 7.44 (m, 11H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.68 (d, J = 8.1Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 13H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), H), 1.27 (s, 3H）。
【００６６】
実施例7.  ガンボージ基-( ジベンジルエステル-L-アラニン) 
ガンボギン酸を原料として、通式反応Aを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR（KBr, cm-1） 3326, 2972, 2925, 1739, 1630, 1592, 1532, 1498, 1454, 1383, 1297, 1175, 1154; 1H NMR (CDCl3) δ 12.90 (1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (br, 5H), 6.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.45 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (q, 1H), 2.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H ), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (br, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
【００６７】
実施例8.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボジック基-ジアミルアミン
a. ガンボギン酸を原料として、通式反応Bを通じて、中間体を取得すると同時にその化学構造を検定した。
b. 上述の中間体を原料として通式反応Eを通じて、中間体を取得すると同時にその化学構造を検定した。
c. 上述の中間体を原料として通式反応Eを通じて、目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1） 3430, 2959, 2928, 2859, 1740, 1682, 1663, 1603, 1508, 1460, 1430, 1383, 1321, 1244, 1172, 1108, 1082, 1042, 1011, 907, 848, 759, 688, 624, 574 , 505; 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 10.5Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2Hz, 2H), 5.48-5.17 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 10H), 3.49-3.24 (m, 7H), 2.80 (m, 8 H), 2.60-2.20 (m, 4H), 1.84-0.85 (m, 39H)。
【００６８】
実施例9.  6-(4-酸素-D-アロニン酸)- -ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基-ジアミルアミン 
a.  ガンボギン酸を原料として、通式反応Bを通じて中間体を取得してその化学構造を検定した。
b. 上述した中間体を原料として通式反応Eを通じて目標物を取得するとともに、その化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1） 3430, 2959, 2928, 2859, 1740, 1682, 1663, 1603, 1508, 1460, 1430, 1383, 1321, 1244, 1172, 1108, 1082, 1042, 1011, 907, 848, 759, 688, 624, 574 , 505; 1H NMR (CDCl3)δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 10.5Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2Hz, 2H), 5.48-5.17 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 10H), 3.49-3.24 (m, 7H), 2.80 (m, 8 H), 2.60-2.20 (m, 4H), 1.84-0.85 (m, 39H)。
【００６９】
実施例10.  ガンボージ基-(3--アミノ基ペンタメチレンジアミン) 
a. ガンボジックを原料として通式反応Bを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定した。
b. 上述した中間体を原料として通式反応Eを通じて目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。1H NMR (CDCl3) δ 12.86（1H）, 8.75 (br, 2H), 7.69(d , J = 6.9 Hz, 1H), 6.72(d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.44（m, 1H）, 5.05（m, 4H）, 4.66 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.83-1.22 (m, 24H）。
【００７０】
実施例11.  ガンボージ-(4β-アミン基-4-脱酸-メチル基脱ポドフィロトキシン) 
ガンボギン酸を原料として通式反応Bを通じて目標物を取得するとともにその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1) 3436, 2967, 2923, 2855, 1773, 1736, 1632, 1593, 1504, 1483, 1457, 1435, 1384, 1331, 1304, 1227, 1175, 1136, 1115, 1039, 1000; 1H NMR (CDCl3) δ 12.83 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (D, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.78 (d, J = 10.2 Hz , 1H), 6.50 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.33 (m, 2H) ,5.32 (m, 2H) , 5.05 (m, 2H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.50-3.22 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.50 (d, J = 9.6 Hz , 1H), 2.22 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.66-1.62 (m, 9H), 1.56 (s, 3H), 140 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
【００７１】
実施例12.  ガンボージアシッドｎ−ブチルエステル
ガンボギン酸を原料として通式反応Aを通じて目標物を取得するとともにその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1) 3353, 2968, 2926, 1738, 1633, 1593, 1534, 1436, 1383, 1332, 1174, 1136, 1H NMR (CDCl3) δ 12.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.55 (br, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.09-5.07 (br, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.60 (m,1H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (br, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (br, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (m, 3H), 1.35 (br, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.92 (m, 3H)。 
【００７２】
実施例13.  9, 10--2水素-10-(ニトロメタン)ガンボージアシッドメチルエステル
ガンボギン酸を原料として通式反応Dを通じて目標物を取得するとともにその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1) 3438, 2970, 2926, 1742, 1712, 1625, 1556, 1457, 1398, 1383, 1332, 1292, 1235, 1177, 1133, 1077, 1060, 1037; 1H NMR (DCl3) δ 12.75 (s, 1H), 6.59(d, J = 10.2 Hz , 1H), 6.10 (m, 1H), 5.41 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.13 (t, 1H), 5.04 (t, 2H), 5.02-4.76 (m, 5H, 9-H), 4.56 (t, 1H), 3.55(s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.12-2.94 (m, 5H), 2.65 (d, J = 8.1 H, 1H), 2.53 (d, J = 4.8Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.76-1.22 (m, 21H)。
【００７３】
実施例14.  6-メチルオキシガンボージアシッドメチルエステル
ガンボギン酸を原料として通式反応Gを通じて目標物を取得するとともにその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1) 3453, 2971, 2926, 2856, 1736, 1715, 1662, 1610, 1588, 1463, 1427, 1382, 1223, 1174, 1136, 1047; 1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (d, J = 6.9Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.53 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.26 (br, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.49 (d, J = 6.9, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (br, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。  
【００７４】
実施例15.  6-メチルオキシガンボージ基-ピペリジン 
a. ガンボギン酸を原料として通式反応Dを通じて目標物を取得するとともにその化学構造を検定した。
b. 上述した中間体を原料として通式反応Gを通じて目標物を取得すると同時にその化学構造を検定した。IR (KBr, cm-1) 3454, 2923, 2852, 1662, 1611, 1587, 1463, 1427, 1383, 1222, 1172, 1143, 1120; 1H NM (CDCl3) δ 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.37 (m , 1H), 5.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.28 (m, 6H), 3.12 (br, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.24 (br, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.25 (m, 32H)。
【００７５】
実施例16.  11-ベンゼンオキシガンボージアシッドメチルエステル
50 mlの共栓ビンに順番にNaH 20 mg (0.8 mmol)、フェノール 41.0 mg (0.44 mmol)を注入して、この共栓ビンを恒温加熱磁力攪拌機において、密閉して、窒素の保護の下で、5ml THFを注入して、室温で2.5h攪拌してから11-ブロムガンボージアシッドメチルエステル283 mg (0.4 mmol)を注入して、検査反応済みで反応ストップする。反応液を減圧で蒸干する。20ml水を注入して、順番で、酢酸エチルで三回抽出して、毎度40mlです。有機相を併せて，酢酸エチル相を減圧で蒸干して、黄色い粗いものを取得して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、目標物153 mgを取得する。1H NMR (CDCl3) δ 12.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.15-5.10 (br, 2H), 5.0-4.92 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.80-1.17 (m, 21H）。
【００７６】
実施例17.  6-ベンゼンメチルアシル基-カンボージアシッドメチルエステル
ガンボジック甲エステルを原料として、通式反応Eを通じて目標物を取得するとともにその化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3449, 2970, 2926, 1744, 1715, 1663, 1620, 1574, 1462, 1432 ,1384, 1365, 1320, 1247, 1176, 1137, 1111, 1064, 1045, 756, 703; 1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67-7.27 (m , 4H), 6.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 10.2 Hz , 1H), 5.07 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.49 (m ,1H, 3.45 (m , 2H), 3.32 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.26 (q, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (br, 5H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H）, 1.36（m, 1H）, 1.28 (s, 3H）。
【００７７】
実施例18.  ガンボージアシッド2戊アシルアミン
ガンボギン酸を原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr，cm-1) 3448，2961, 2928, 2859, 1739, 1632, 1457, 1436, 1402, 1382, 1331, 1174, 1137, 1048; 1H NMR(CDCl3)δ 12.89 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2 Hz , 1H), 5.44 (m, 2H, 3-H), 5.07 (br, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.28-2.80 (br, 6H), 2.60-2.00 (br, 5H),1.74-1.58 (m, 20H), 1.56-1.12 (m , 20H), 0.985 (m, 6H)。
【００７８】
実施例19.  ガンボージアシッドn-ブチンアシルアミン
ガンボギン酸を原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR（KBr, cm-1）3353, 2968, 2926, 1738, 1633, 1593, 1534, 1436, 1383, 1332, 1174, 1136; 1H NMR (CDCl3) δ 12.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.2Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.09-5.07 (br, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.79-1.25 (m, 31H), 0.92 (t, 3H)。
【００７９】
実施例20.  9, 10-二水素-10-モルフォリンボージアシッドメチルエステル
ガンボギン酸を原料として通式反応Dを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1)3436, 2969, 2925, 2856, 1739, 1714, 1628, 1585, 1454, 1398, 1383, 1219, 1176, 1122; 1H NMR (CDCl3) δ 11.97 (s, 1H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 6.6 Hz , 1H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (m, 4H),3.43-3.14 (m, 6H), 2.51 (m, 5H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.74-1.35 (m, 21H), 1.14 (s, 3H)。
【００８０】
実施例21.  9, 10-二水素-10-ピペリジンカンボージアシッドメチルエステル
ガンボギン酸メチルエステルを原料として通式反応Dを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR（KBr, cm-1）3450, 2928, 2854, 1739, 1713, 1629, 1586, 1438, 1383, 1175, 1150, 1124； 1H NMR（CDCl3） δ 12.01 (s, 1H), 7.24 (br, 1H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (br, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40-3.05 (br, 4H), 3.00-2.75 (br, 3H), 2.60-2.20 (br, 5H), 2.20-1.90 (br, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.66-1.40 (m, 18H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
【００８１】
実施例22.  9,10-二水素-10-モルホリニル-カンボージ基ピペリジン
ガンボギン酸メチルエステルを原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR（KBr, cm-1） 3455, 2967, 2926, 2854, 1738, 1626, 1585, 1439, 1375, 1229, 1122, 1010; 1H NMR (CDCl3) δ 12.00 (s, 1H), 6.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.72-3.21 (m, 12H), 2.80 (m, 3H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.20-1.84 (m, 6H), 1.76-1.26 (m, 28H), 1.16(s, 3H)。
【００８２】
実施例23.  9,10-二水素-10-(1-アミノ基ピペリジン)- カンボージ基-(1-アミノ基ピペリジン) 
50 ml の丸底フラスコで順番にガンボギン酸190 mg (0.3 mmol)、EDCI 115 mg (0.6 mmol)、 DMAP 73 mg (0.6 mmol)、 HOBT 41 mg (0.3 mmol)，1.25 ml  DMFを注入して、冰浴，攪拌して、30 minの後で、1ml DMFで1-アミノ基ピペリジン60 mg (1.5mmol)を希釈して、室温で攪拌する。反応液を50 mlの水に入れる。順番で酢酸エチルで三回抽出して、毎回15 mlです。有機相を合わせて、酢酸エチルは40℃で減圧で蒸干して黄色い粗い物を取得する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで目標物155 mgを取得する。IR（KBr, cm-1） 3446, 2968, 2929, 1745, 1627, 1594, 1436, 1375, 1174, 1144, 1124, 1072, 1037; 1H NMR (CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 6.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.50 (d, 1H), .09-5.07 (br, 2H), 4.30 (d, J = 4.5Hz, 1H), 3.75-3.27 (br, 7H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.80-1.19 (m, 42H)。
【００８３】
実施例24.  6-酸素-D-アロニン酸-カンボージアシッドメチルエステル
a. カンボージアシッドメチルエステルを原料として通式反応Aを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
b. 中間体を原料として通式反応Cを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
c. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3419, 2967, 2924, 1734, 1710, 1646, 1622, 1455, 1381, 1320, 1230, 1172, 1136, 1072, 888, 802; 1H NMR (CDCl3)δ 6.41 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 5.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.26-4.06 (m, 1H), 3.90-3.13 (m, 16H), 3.13-2.45 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.91-1.11 (m, 27 H)。
【００８４】
実施例25.  9,10-二水素-10-(N-メチル-1-ナフタリンメチルアミン)- カンボージ基-(N-メチル-1--ナフタリンメチルアミン基) 
ガンボギン酸メチルエステルを原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3450, 2970, 2923, 1736, 1624, 1585, 1510, 1483, 1454, 1398, 1375, 1324; 1H NMR (CDCl3)δ 12.09 (s, 1H), 8.07-7.28 (m, 14H), 6.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.05 (t, J ＝ 7.7 Hz, 1H), 5.45 ( m, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.30 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-2.50 (m, 6H), 2.13-1.16 (m, 40H)。
【００８５】
実施例26.  6-(4-酸素-D-アロニン酸)- ベンゼンメチルアシル基-カンボージアシッドメチルエステル
a. ガンボギン酸を原料として通式反応Aを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
b. 中間体を原料として通式反応Eを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
c. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3435, 2925, 285, 1739, 1651, 1606, 1509, 1463, 1384, 1322, 1243, 1174, 1140, 1083, 1043, 850, 759, 618。1H NMR (DMCO) δ 8.12 (d, J = 8.7, 2H), 7.23 (d, J = 9, 2H), 6.49 (d, J = 10.2, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.78 (d, J = 10.2, 1H ), 5.41 (d, J = 7.8, 1H), 5.30-5.05 (br, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.91 (m, 4H ), 3.76-3.60 (m, 5H ), 3.56-3.14 (m, 6H), 2.95 (m, 7H), 1.92-1.14 (m, 27H)。
【００８６】
実施例27.  6-(4-酸素-D-アロニン酸-ベンゼンメチルアシル基)- カンボージ基-(N-メチル-1-ナフタリンメチルアミン) 
a. ガンボギン酸を原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
b. 中間体を原料として通式反応Eを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
c. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3365, 2925, 1707, 1607, 1512, 1399, 1235, 1066; 1H NMR（CDCl3）δ 7.86-7.25 (m, 10H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.42 (m, 2H), 5.06 (m, 3H), 4.82 (br, 9H), 3.74 (br, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.55-1.25 (m, 39H)。
【００８７】
実施例28   9,10-二水素-10-(ジベンジルエステル-L-アラニン)- カンボージアシッド-( ジベンジルエステル-L-アラニン) 
a. 中間体を原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
b. 中間体を原料として通式反応Dを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。
c. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr,cm-1) 3326, 2972, 2925, 1739, 1630, 1592, 1532, 1498, 1454, 1383, 1297, 1175, 1154；1H NMR (CDCl3) δ 11.98 (s, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.18 (m, 4H), 5.02 (br, 2H), 4.56 (t, J = 6.9Hz, 1H), 3.76 (br, 1H), 3.60-3.22 (m, 3H), 3.14 (br, 1H), 2.99 (br, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50 (br, 2H), 2.16-1.12 (m, 39H)。
【００８８】
実施例29.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基)- カンボージアシッド-水酸基エチル・アミン
a. ガンボギン酸を原料として通式反応Bを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3424, 2965, 2927, 2857, 1736, 1713, 1635, 1596, 1507, 1438, 1400, 1385, 1335, 1176, 1138, 1046, 959, 793, 770。
b. 中間体を原料として通式反応Eを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3422, 2927, 2857, 1736, 1635, 1595, 1508, 1457, 1436, 1385, 1334, 1177, 1138, 1046, 795, 772, 495。
c. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3421, 2964 2925, 1739, 1713, 1635, 1606, 1542, 1501, 1456, 1436, 1399, 1326, 1298, 1240, 1176, 1080, 1042, 907, 848, 769; 1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (m, 2H), 5.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.701~3.64 (m, 5H), 3.45~3.36 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.77 (m , 2H), 1.74 (s, 3H), 1.67~1.58 (m, 11H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H）。
【００８９】
実施例30.  カンボージアシッド-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基アミンアルコールエステル
a. ガンボギン酸を原料として通式反応Aを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3430, 2919, 2852, 1733, 1699, 1626, 1604, 1584, 1564, 1504, 1465, 1413, 1386, 1304, 1280, 1227, 1164, 1146, 1096, 1037, 836, 722。
b. 中間体を原料として通式反応Eを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3444, 2924, 2856, 1746, 1666, 1634, 1600, 1506, 1457, 1382, 1322, 1225, 1175, 1143, 1087, 1046, 912, 851。
c. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3344, 2966, 2923, 2855, 1737, 1714, 1665, 1627, 1607, 1520, 1501, 1452, 1374, 1322, 1225, 1178, 1126, 1062, 1047, 957, 909, 832, 747; 1H NMR(CDCl3) δ 11.90(s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H ), 5.00~92 (m, 3H), 4.15~4.19 (m, 3H), 3.74 (m, 3H), 3.60~3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 2.70~2.25 (m, 4H), 2.12~1.98 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 1.70~1.63 (m, 11H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【００９０】
実施例31.  6-(3-アセチルアミン基-4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-カンボージアシッドメチルエステル
a. -20℃で125 mlの丸底フラスコで、揮発性硝酸16 mlを入れて、攪拌して、アセチル基で保護した4-酸素-ブトウ糖基)-安息香酸20.0gを注入して、室温で一時間反応してから、ストップする。反応液を60 ml氷水に入れて、攪拌して大量の淡黄色の固体が析出して、フィルタして、固体が乾燥後、産物10.2 gを取得する。IR (KBr, cm-1) 3434, 2926, 1753, 1616, 1543, 1701, 1618, 1541, 1502, 1428, 1375, 1231, 1166, 1086, 1065, 1046, 952, 919, 828。
b. 室温で125 mlの丸底フラスコで、上述の産物6.0gを注入して、5 % のパラジウム炭素1.2 g、メタノール20 ml を入れて、攪拌して2時間水素化して、反応液をフィルタして減圧で溶剤を蒸留してから、白い固体5.3gを取得する。IR (KBr, cm-1) 3479, 3380, 2964, 1754, 17189, 1622, 1597, 1514, 1447, 1377, 1226, 1157, 1093, 1048, 954。
c. 室温で50 mlの丸底フラスコで上述の産物4.0g、乾燥のTHF15 ml、乙無水化合物2 ml，ピリジン2 mlを入れて、4時間反応して、減圧でTHF蒸留してから、20 mlの氷水に入れる。30分攪拌して固体を析出してフィルタして固体産物4.1gを取得する。IR (KBr, cm-1) 3390, 2962, 1757, 1714, 1664, 1597, 1546, 1486, 1444, 1377, 1252, 1229, 1076, 1043, 952, 913, 837。
d. 室温で50 mlの丸底フラスコで上述の産物4.0g、乾燥の塩化メチレン20 ml、2塩化亜スルフォン0.81 ml，0.60 ml ピリジンを注入して、室温で0.5時間攪拌して、減圧で、溶剤を蒸留してから、20 ml塩化メチレンを注入して希釈して、50 mlの丸底フラスコで、ガンボギン酸メチルエステル 3.0 g、DMAP 0.57 g，塩化メチレン20 ml ，三エチル・アミン 1.3 ml，20 ml 3-アセチルアミン基-4-酸素-アセチルブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基塩化メチレン溶液を入れて、窒素で保護する下で、0.5時間攪拌して、減圧で塩化メチレンを蒸留してから、酢酸エチルエステル溶液を入れて、水で抽出して、有機相を合せて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーしてから、酢酸エチルエステル: 正ヘキサン = 1:2産物 3.2gを得られる。
e. 中間体を原料として通式反応Fを通じて、目標物を取得すると共に、その化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3427, 2926, 2846, 1742, 1707, 1656, 1635, 1603, 1537, 1456, 1433, 1386, 1263, 1189, 1139, 1047, 805; 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.2(m, J = 6.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 ~5.05 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.78 ~ 3.12(m, 11H), 2.96 ~ 2.70 (m, 2 H), 2.66(m, 2H), 2.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (s, 3H ), 2.13 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H）。
【００９１】
実施例33.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基)-ガンボージ基-(N-メチル基-1-ナフタリンメチルアミノ基)-丙アシルアミン) -2 
a. L-アラニンを原料として通式反応Bを通じて、中間体を取得してその化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3425, 2978, 2933, 1709, 1648, 1599, 1513, 1487, 1457, 1414, 1387, 1367, 1250, 1167, 1087, 1054, 1020, 866。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Bを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3425, 2960, 2924, 2856, 1740, 1635, 1605, 1577, 1506, 1461, 1436, 1386, 1321, 1246, 1172, 1102, 1082, 1045, 908, 853。
c. 上述の中間体で原料として通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3452, 2965, 2936, 2858, 1750, 1662, 1637, 1605, 1575, 1507, 1482, 1464, 1374, 1324, 1300, 1171, 1142, 1090, 1035, 949, 914。
d. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3448, 2921, 2851, 1749, 1682, 1633, 1604, 1512, 1462, 1374, 1224, 1166, 1094, 1047, 907; 1H NMR (CDCl3) δ 8.14 ~ 6.95 ( m, 13H ), 6.33 (m, 1H), 5.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.15~4.75 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.80~ 3.46 (m, 7H), 3.31 (m, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.80~2.75 (m, 4H), 2.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.40~ 1.97 (m, 7H), 1.78 (s, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.69~1.64 (m, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【００９２】
実施例34.  6-酸素-D-ブドウ糖基-カンボージアシッドメチルエステル
a. ガンボギン酸メチルエステルを原料として、通式反応Cを通じて、中間体を取得して、その化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR (KBr, cm-1) 3418, 2968, 2926, 1736, 1712, 1648, 1620, 1457, 1383, 1320, 1231, 1174, 1138, 1070, 886, 804; 1H NMR (CDCl3)δ 6.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.20 Hz, 1H), 5.38 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.28-4.08 (m, 1H), 3.95-3.15 (m, 16H), 3.15-2.49 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.93-1.13 (m, 27 H)。
【００９３】
実施例35.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-ガンボージアシッド2安息香酸エステル
a. ガンボギン酸メチルエステルを原料として、通式反応Eを通じて、中間体を取得して、その化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR（KBr, cm-1） 3414, 2966, 2925, 1744, 1667, 1636, 1605, 1509, 1462, 1435, 1386, 1322, 1245, 1173, 1101, 1082, 1044, 908, 846; 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.5, 1H), 7.93(d, J = 7.5, 1H), 7.20 (s, 10H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.566 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.88-3.61 (br, 5H), 3.65-3.15 (br, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.82-2.20 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 1.98-1.72 (m, 2H), 1.84-1.23 (m, 25H)。 
【００９４】
実施例36  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基ｎ−ブチンアミン
a. ガンボージ基ｎ−ブチンアミンを原料として、通式反応Cを通じて、中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR（KBr , cm-1） 3414, 2922, 2855, 1742, 1664, 1606, 1507, 1461, 1384, 1325, 1244, 1175, 1144, 1082, 1042, 956; 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.20~5.06 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.80~3.42 (m, 4H), 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.08 (d, J = 7.23 Hz, 6H), 1.78~1.24 (m, 34H)。
【００９５】
実施例37.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基ピペラジン
a. ガンボージ基ピペラジンを原料として通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR（KBr, cm-1）3374, 2960, 2918, 2852, 1738, 1666, 1605, 1576, 1542, 1507, 1462, 1436, 1387, 1321, 1246, 1174, 1149, 1086, 1043, 908; 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8Hz, 2H), 6.44 (t, J = 13.8Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6Hz,1H), 5.41 (m, 1H), 5.06 (d, J = 7.5Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.9Hz, 2H), 3.90~3.11 (m, 11H), 2.06 (d, J = 14.7Hz, 7H), 1.96 (s, 3H), 1.77~1.24 (m, 32H)。
【００９６】
実施例38.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基-( ジベンジルエステル-L-アラニン) 
a. ガンボージ基- ジベンジルエステル-L-アラニンを原料として、通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR ( KBr , cm-1) 3460, 3066, 2967, 2925, 2856, 1757, 1663, 1607, 1507, 1462, 1435, 1374, 1323, 1226, 1173, 1145, 1088, 1045, 1012, 947, 912; 1H NMR (DMCO) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.0 (q, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.63 (m, 7H) 3.50-3.20 (m, 6H), 2.14-2.09 (br, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.693 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.14-1.147 (m, 16H)。
【００９７】
実施例39.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-9,10-二水素-10-モルホリニル-カンボージアシッドメチルエステル
a. ボージアシッドメチルエステルを原料として、通式反応Dを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
c. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。1H NMR (DMCO) δ 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9 Hz , 2H), 6.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 (br, 1H), 4.20 (t, J = 3 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.63-3.17 (m, 10H), 2.88 (br, 4H), 2.80-2.20 (m, 7H), 1.99-1.12 (m, 30H)。
【００９８】
実施例40.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)- ベンゼンメチルアシル基-9, 10-二水素-10-ニトロ基メチル基-カンボージアシッドメチルエステル
a. ボージアシッドメチルエステルを原料として、通式反応Dを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
c. 上述の中間体で原料として通式反応Fを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。1HNMR （DMCO）δ 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.20 (s, 1H),3.99-3.80 (m, 3H), 3.79-3.40 (m, 9H), 3.30 (m, 2H), 2.88 (br, 9H), 2.53 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.89-1.23 (m, 26H)。
【００９９】
実施例41.  6-(4-酸素-D-ブドウ糖基- ジベンジルエステル-L-アラニン-9,10-二水素-10-N-メチルナフタリンアミンガンボージ基-カンボージアシッドメチルエステル
a. 4-酸素-D-ブドウ糖基-ジベンジルエステル-L-アラニン-9,10-二水素-10-N-メチルナフタリンアミンガンボージ基―カンボージアシッドメチルエステルを原料として、式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
b. 上述の中間体で原料として通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。
c. 上述の中間体で原料として通式反応Eを通じて中間体を取得するとともにその化学構造を検定する。IR ( KBr, cm-1) 3400, 2956, 1755, 1637, 1607, 1497, 1372, 1229, 1090, 1043; 1HNMR（CDCl3）δ 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16-7.46 ( m, 13H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.72 (m, 3H), 5.27-4.89 (m, 7H), 4.53 (m, 2H), 4.25 (m, 6H), 4.01-3.30 (br, 10H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.14-1.33 (m, 21H)。
【０１００】
実施例42. 6-(4-酸素-D-ブドウ糖基)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボージアシッドメチルエステル
a. ガンボージアシッドメチルエステルを原料にして通式反応Eを用いて中間体を獲得して、また、その化学構造も鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にして通式反応Fを採用して目標の産物を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3435, 2925, 285, 1739, 1651, 1606, 1509, 1463, 1384, 1322, 1243, 1174, 1140, 1083, 1043, 850, 759, 618。1H NMR (DMCO) δ 8.12 (d, J = 8.7, 2H), 7.23 (d, J = 9, 2H), 6.49 (d, J = 10.2, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.78 (d, J = 10.2, 1H ), 5.41 (d, J = 7.8, 1H), 5.30-5.05 (br, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.91 (m, 4H ), 3.76-3.60 (m, 5H ), 3.56-3.14 (m, 6H), 2.95 (m, 7H), 1.92-1.14 (m, 27H)。
【０１０１】
実施例43. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)  -  ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基-水酸基エチル・アミン
a. ガンボージ基-水酸基エチル・アミンを原料にして通式反応Eを用いて中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3420, 2925, 2855, 1738, 1633, 1594, 1508, 1457, 1438, 1383, 1332, 1175, 1136, 1048, 793, 771, 496。
b. 上述の中間体を原料にして通式反応Fを採用して目標の産物を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3421, 2968, 2926, 1739, 1711, 1633, 1607, 1544, 1502, 1458, 1438, 1398, 1328, 1299, 1241, 1176, 1082, 1042, 906, 848, 768, 560; 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (m, 2H), 5.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (m, 1H）, 3.71~3.66 (m, 5H), 3.46~3.37 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (m , 2H), 1.72 (s, 3H), 1.67~1.59 (m, 11H), 1.58 (s, 3H), 1.47 (m, 5H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H）。
【０１０２】
実施例44. ガンボージアシッド-(4-酸素-D-アロニン酸)の-ベンゼンメチルアシルアミン基-アルコールエステル
a. ガンボージアシッドベンゼンアシル基アミン基-アルコールエステルを原料にして通式反応Cを用いて中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3432, 2919, 2850, 1734, 1699, 1628, 1603, 1583, 1565, 1506, 1468, 1413, 1384, 1306, 1283, 1229, 1166, 1144, 1097, 1037, 838, 720, 620。
b. 上記の中間体を原料にして通式反応Fを採用し中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3445, 2925, 2855, 1748, 1663, 1633, 1606, 1508, 1459, 1384, 1320, 1227, 1173, 1141, 1089, 1044, 910, 851, 760, 617。
c. 上述の中間体を原料にして通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3347, 2967, 2924, 2856, 1739, 1716, 1664, 1628, 1609, 1522, 1503, 1453, 1375, 1323, 1224, 1175, 1125, 1060, 1045, 955, 907, 830, 748, 599; 1H NMR(CDCl3) δ 11.92(s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H ), 5.02~92 (m, 3H), 4.25~4.19 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.66~3.59 (m, 4H), 3.40 (m, 3H), 3.20 (m, 3H), 2.70~2.25 (m, 4H), 2.12~1.98 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 1.70~1.63 (m, 11H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０１０３】
実施例45. 6-(3-アセチルアミン基-4-酸素-Dアロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボージアシッドメチルエステル
a. ガンボージアシッドメチルエステルと3-アセチルアミン基-4-酸素-D-アロニン酸を原料にして通式反応Cを採用し中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3391, 2963, 1757, 1714, 1660, 1599, 1544, 1484, 1442, 1375, 1250, 1227, 1078, 1044, 952, 911, 836, 805, 770, 645。
b. 上記の中間体を原料にして通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、そしてその化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3429, 2925, 2848, 1740, 1709, 1655, 1633, 1605, 1539, 1458, 1431, 1384, 1262, 1188, 1138, 1046, 805, 755, 502; 1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.0(m, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21 ~5.02 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 ~ 3.20(m, 11H), 2.98 ~ 2.70 (m, 2 H), 2.64(m, 2H), 2.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (s, 3H ), 2.12 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H）。
【０１０４】
実施例46. 6-酸素-D-(4-((4R、6S，7R，8S，8S)-7，8-2水酸基-2、2-2メチル基-ヘキサヒドロピラジン[3、2-d][1、3]シオキサンス-6-酸素)ベンゼンメチルアシル基ガンボージ酸メチルエステル 
室温環境の下で50 ml丸底のフラスコの中に、実施例の42産物2.0 gに入れて（2.15 mmol），トルエンスルホン酸の0.37に対して g （2.15 mmol），20 ml アセトンを入れて溶解して、 窒素の保護の元で12時間で攪拌して、低温で減圧してアセトンを回しだした後に、シリカゲルの柱のクロマトグラフィーを通じて分離して、酢酸エチル、正ヘキサン = 1：2展開剤の条件の下で分離された産物1.2gを得る。IR (KBr, cm-1) 3410, 2957, 2924, 2854, 1738, 1716, 1663, 1606, 1515, 1463, 1384, 1322,, 1110, 1043, 849, 690, 606; 1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 9d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.11~5.05 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.28~3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.81~1.56 (m, 27H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) 。
【０１０５】
実施例47. 6-((4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基)-ガンボージ基-(N-メチル-1-ナフタリン甲アミノ基)-丙アシル基アミン-2 
a. 室温環境の下で50 ml丸底のフラスコの中に、1.89g (10 mmol)のBOC-L-アラニン、N-メチルナフタリンメチルアミンの2.05g ( 12 mmol )，EDCI 2.304g (12 mmol)、DMAP 0.61g (5 mmol)，、20 ml4水素フランを入れて，、窒素で保護された下で4時間で攪拌した後に、減圧するもとに4水素フランを蒸して、シリカゲルの柱のクロマトグラフィーを通じて分離して、酢酸エチル：正ヘキサン = 1：2は2.42gの産物を得る。IR (KBr, cm-1) 3426, 2978, 2931, 1709, 1646, 1599, 1511, 1487, 1457, 1414, 1385, 1367, 1250, 1167, 1087, 1051, 1020, 866, 793, 778, 591。
b. 室温環境の下で50 ml丸底のフラスコの中に、1.71g (5 mmol)の上記の調合産物、3フッ素酢酸：2塩化メタン= 1：2の溶液5 mlを入れて、窒素で保護された下で2時間で攪拌して、減圧して2塩化メタンと3フッ素酢酸に蒸す。室温環境の下で50 ml丸い底のフラスコの中に、3.14 g (5 mmol)ガンボージアシッド、EDCI 96mg (0.5 mmol)、DMAP 30.5mg (0.25 mmol)， 5 ml 4水素フラン、5 ml 乾燥した3エチル・アミンを入れて、窒素保護の元で0.5時間で攪拌して、溶けているL-アラニン-N-メチル基ナフタリン甲アシル基アミンの含まれる2 ml4水素フランの溶液を更に入れると、6時間で反応して、減圧のもとで4水素フランを蒸した後に、シリカゲル柱のクロマトグラフィーを通じて分離して、酢酸エチル：正ヘキサン = 1：4は2.64gの産物を得る。IR (KBr, cm-1) 3429, 2963, 2925, 2856, 1740, 1639, 1605, 1575, 1508, 1461, 1432, 1384, 1321, 1244, 1172, 1100, 1082, 1043, 908, 850, 793, 760, 688。
c. 室温環境の下で50 ml丸底のフラスコの中に、2.173g(2.5 mmol)の上記の調合産物、0.159g (1.3 mmol)のp-N，N-2メチルアミノ基ピリディン(DMAP)、1 ml の3エチル・アミン、 10 ml の2塩化メタン、0.796 g（2.5 mmol）の4-酸素-アロニン酸-ベンゼンメチルアシル基塩素、 10 mlの2塩化メチル溶液、室温で30分で攪拌した後に減圧して2塩化メチルの溶剤に蒸して、酢酸エチル、水の抽出物を入れて、有機相を合併し、濾液はシリカゲル柱のクロマトグラフィーを通されて分離して、酢酸エチル：正ヘキサン = 1：2， 20.52gの産物を得られる。IR (KBr, cm-1) 3450, 2965, 2926, 2856, 1750, 1662, 1639, 1605, 1575, 1509, 1482, 1462, 1374, 1321, 1300, 1175, 1142, 1090, 1045, 949, 910, 852, 760, 687, 600。
d. 室温環境の下で２50 ml丸底のフラスコの中に、1.325 g (1.0 mmol)のLinker酸とガンボージ酸L-アラニン-N-メチル基ナフタリンメチルアシル基アミンの含まない産物に反応されたもの、0.249g (1.0 mmol)のジブチル酸化すず、10 mlの乾燥無水メチル・アルコールを入れて、窒素保護では70℃の下で8時間で逆流して、反応液体はシリカゲル柱を通じて分離して、2塩化メタン：メチル・アルコール = 20：1 0.243gの産物を得られる。IR (KBr, cm-1) 3445, 2921, 2851, 1747, 1682, 1631, 1604, 1508, 1460, 1374, 1225, 1166, 1092, 1047, 909, 793, 780, 576; 1H NMR (CDCl3) δ 8.15 ~ 6.95 ( m, 13H ), 6.34 (m, 1H), 5.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.13~4.75 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.90~ 3.54 (m, 7H), 3.33 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.90~2.75 (m, 4H), 2.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.40~ 1.95 (m, 7H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (m, 3H), 1.69~1.64 (m, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【０１０６】
実施例48. 6-(4-酸素-D-ブドウ糖基-ベンゼンメチルアシル基)-ガンボージ基-(N-メチル基-1-ナフタリンメチルアミン) 
a. 室温環境の下で50 mlナス形のフラスコの中に0.59g (1.48 mmol) のアセチル化の保護した4-酸素-アロニン酸安息酸、0.28 g (1.48 mmol) のEDCI、0.06 g (0.5mmol)のDMAP，THF 10 ml、1g (1mmol)9，10-2水素-10-(N-メチル-1-ナフタリンメチルアミン)のガンボージ基（N-メチル-1-ナフタリンメチルアミン）を入れて、原材料がなくなるまでに反応させて、減圧して溶剤に蒸して、エチル酢酸とエチルエステルを入れて3回で抽出後でシリカゲル柱のクロマトグラフィーにて分離して、0.24gの固体を得られる。IR (KBr,cm-1) 3479, 2960, 1755 ,1633,1608, 1510, 1373, 1227, 1044。
b. そのアセチルを脱出例は実施例29c方法と同じく、アセチルを脱いた後にシリカゲル柱のクロマトグラフィーによって分離して0.08gの目標産物を得る。IR (KBr, cm-1) 3367, 2925, 1707, 1607, 1510, 1399, 1238, 1069; 1H NMR（CDCl3）δ 7. 87-7.27 (m , 10H), 6.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (m, 2H), 5.08 (m, 3H), 4.80 (br,9H), 3.75 (br, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.57-1.25 (m, 39H)。
【０１０７】
実施例49. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボージアシッド2安息香酸エステル
a. ガンボージのアシッドメチルエステルを原料にして通式反応Eを用いて中間体を獲得し、また、その化学構造を鑑定した。
b. 上記の中間体を原料にして通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。IR（KBr, cm-1） 3418, 2966, 2925, 1740, 1667, 1636, 1604, 1509, 1460, 1435, 1384, 1322, 1243, 1171, 1101, 1080, 1042, 908, 848, 759, 697, 623, 575, 502; 1H NMR (CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.5, 1H), 7.95 (d, J = 7.5, 1H), 7.22 (s, 10H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.87-3.61 (br, 5H), 3.5-3.15 (br, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.80-2.20 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.82-1.23 (m, 25H)。 
【０１０８】
実施例50. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基正ブタン
a. ガンボージ基正ブタンアミンを原料にし通式反応Eを採用し中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にし、通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、そしてその化学構造を鑑定した。IR（KBr , cm-1） 3416, 2920, 2853, 1740, 1662, 1604, 1509, 1461, 1384, 1321, 1244, 1173, 1144, 1080, 1042, 954, 906, 851, 759, 688, 623, 502; 1H NMR (CDCl3) δ 8.17(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J =  8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.22~5.06 (m, 1H), 4.16(s, 1H), 4.12 (d, J = 7.5Hz, 1H), 3.87~3.42 (m, 4H), 3.19 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.06 (d, J = 7.23 Hz, 6H), 1.75~1.24 (m, 34H)。
【０１０９】
実施例51. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボージ基ヒぺリジン
a.ガンボージ基ヒペリジンを原料にし通式反応Eを採用し中間体を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にし通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。IR（KBr, cm-1）3376, 2960, 2918, 2850, 1738, 1664, 1605, 1574, 1542, 1509, 1462, 1432, 1385, 1321, 1244, 1172, 1149, 1088, 1043, 907, 850, 760, 730, 688, 624, 504, 473; 1H NMR (CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8Hz, 2H), 6.43 (t, J = 13.8Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6Hz,1H), 5.41 (m, 1H), 5.08 (d, J = 7.5Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.9Hz, 2H), 3.90~3.21 (m, 11H), 2.06 (d, J = 14.7Hz, 7H), 1.96 (s, 3H), 1.77~1.24 (m, 32H)。
【０１１０】
実施例52. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-ガンボージアシッド基-(ベンジルエステル-L-アラニン) 
a.ガンボージ基ベンジル基-L-アラニンを原料にし、通式反応Eを採用し、中間体を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にし通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。IR ( KBr , cm-1) 3463, 3064, 2967, 2926, 2856, 1755, 1663, 1606, 1509, 1462, 1433, 1374, 1321, 1227, 1174, 1147, 1088, 1043, 1012, 949, 910, 850, 758, 745, 700, 651, 619, 600, 565, 503; 1H NMR (DMCO) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (m, 3H), 4.45 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.67 (m, 7H) 3.52-3.210 (m, 6H), 2.14-2.09 (br, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.693 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.14-1.147 (m, 16H)。
【０１１１】
実施例53. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-9、10-2水素-10-モルホリニル-ガンボージアシッドメチルエステル
a.ガンボージアシッドメチルエステルを原料にし、通式反応Dを採用して中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にし通式反応Eを採用して中間体を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。
c. 上述の中間体を原料にし、通式反応Fを採用し目標の産物を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。1H NMR (DMCO) δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz , 2H), 6.68 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 (br, 1H), 4.21 (t, J = 3 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.61-3.17 (m, 10H), 2.88 (br, 4H), 2.80-2.20 (m, 7H), 1.99-1.12 (m, 30H)。
【０１１２】
実施例54. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-9、 10-2水素-10-N−メチルニトロ基-ガンボージアシッドメチルエステル
a. ガンボージアシッドメチルエステルを原料にし、通式反応Dを採用して中間体を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にして通式の反応Eを採用して目の中間体を獲得してそしてその化学の構造を鑑定しました。
c. 上述の中間体を原料にし通式反応Fを採用し、目標の産物を獲得して、また、その化学構造を鑑定した。1HNMR （DMCO）δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 6.49 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.21 (s, 1H),3.96-3.85 (m, 3H), 3.76-3.40 (m, 9H), 3.30 (m, 2H), 2.86 (br, 9H), 2.51 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.87-1.25 (m, 26H)。
【０１１３】
実施例55. 6-(4-酸素-D-アロニン酸)-ベンゼンメチルアシル基-L-丙アンモニアアシル基-9、10-2水素-10-N-メチル基ナフタリンアミンガンボージ基-ガンボージアシッドメチルエステル
a. ガンボージアシッドメチルエステルを原料にし、通式反応Dを採用し中間体を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。
b. 上述の中間体を原料にし通式反応Eを採用し、中間体を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。
c. 上述の中間体を原料にし通式反応Fを採用して目標の産物を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。IR ( KBr, cm-1) 3402, 2958, 1755, 1639, 1607, 1499, 1372, 1227, 1092, 1044; 1HNMR（CDCl3）δ 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13-7.46 ( m, 13H), 7.22(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.70 (m, 3H), 5.25-4.89 (m, 7H), 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 6H), 4.0-3.40 (br, 10H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.10-1.35 (m, 21H)。
【０１１４】
実施例56. 6-三燐酸基-ガンボージアシッドメチルエステル
ガンボージアシッドメチルエステルを原料にし通式反応Dを用いて目標の産物を獲得して、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3446, 2969, 2855, 1736, 1712, 1652, 1592, 1459, 1384, 1366, 1326, 1235, 2277, 1140, 1051, 992, 913, 809, 764, 616; 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.31 (q, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.73 (br, 5H), 1.69 (s, 3H), 1.68-127 (m, 21H)。
【０１１５】
実施例57.6--3燐酸基-ガンボージアシッドメチルエステル
a. -40℃の下で、50 mlの 3口瓶の中に3 g (4.7 mmol)のガンボージアシッドメチルエステル、25 ml のTHF、0.97 mlの Et3N，11.42 g (7 mmol)のネコヤナギアシル基ホスフィンエステル塩素を入れてみる。4 hの後で、減圧してTHFを抽出して、更に20 mlの酢酸エチルエステルを入れて、それぞれ20 ml、20 ml、10 ml飽和したNa2CO3 水溶液で酢酸エチルエステル相を抽出する。減圧して酢酸エチルを回収して、真空乾燥した後に2.8 gのネコヤナギアシル基燐アシル基エステル基-ガンボージアシッドメチルエステルが得られる。
b. 室温環境の下で50 ml３口形瓶の中に2 g (2.5 mmol)の上述の化合物、25 ml のCH2Cl2，0.48 gの焦げる燐酸、および 2.54g5 ml のピリディンアンモニアの飽和溶液を入れて、10時間で引き続き反応させた後に、液体には1N塩酸でPH=3を加減して、それぞれ20 ml、20 ml、10 ml水で抽出する。有機相の柱クロマトグラフィーにて分離して1.12gの目標の産物を得られる。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.31-2.01 (m, 7H), 1.73 (br, 5H), 1.68-127 (m, 24H)。
【０１１６】
実施例58. 11-臭素ガンボージアシッドメチルエステル
11-臭素がガンボージアシッドに代わることを原料にして通式反応Aを採用して目標の産物を獲得して、そして、その化学構造を鑑定した。IR (KBr, cm-1) 3443, 2976, 2929, 1736, 1713, 1633, 1600, 1431, 1383, 1363, 1233, 1216, 1168, 1137, 1112；1H NMR (CDCl3) δ 13.23 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H）, 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.56 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.21-5.17 (br, 2H), 5.06-5.0 (m, 3H), 4.68 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.78-1.18 (m, 21H）。
【０１１７】
実施例は表59-234をご参照ください。
【０１１８】
【表１】
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【０１１９】
注射剤の調製の実例
注射剤の調製
実施例235. 腫瘍抵抗の製剤1
5.0 g化合物の25を量ってとって（実施例25の製剤の化合物のこと、以下は同じ）、600 mlのアルコールを入れて、攪拌し溶解をさせるため、溶解した後に600 mlの トリメチルグリコールと100 mlの温度80の水を入れて、均一に攪拌し混合して、5000 mlの総括体積の注射水を入れて、0.22 μm膜で濾過して、分けて詰めて、100 ℃熱圧力で30 min殺菌して漏れ検査を行い、全検、包装、すると5 mg/5 ml（アンモニア瓶）、トータルで1000本を得られる。
【０１２０】
実施例236 腫瘍抵抗の製剤2
8.0 g化合物26を量ってとって、50ml の2メチル基亜スルフォンを入れて、攪拌して溶解をさせ、溶解した後に５00 mlの トリメチルグリコールと100 mlの温度80の水を入れて、均一に攪拌し混合して、5000 mlの総括体積の注射水を入れて、0.22 μm膜で濾過して、分けて詰めて、100 ℃熱圧力で30 min殺菌して漏れ検査を行い、全検、包装、すると８ mg/5 ml（アンモニア瓶）、トータルで1000本を得られる。
【０１２１】
生物の活性
実施例237. 体外で腫瘍抵抗の実験実例の方法
a 細胞系
人間のすい臓の癌細胞系Panc-1、人間の大腸癌細胞系HT-29、人間肺癌細胞NCI-H460を選んで、その育成基はDMEM(Gibco BRL)、10％の牛血清(Gibco BRL)並びに2 mM L-グルタミン(Gibco BRL)の含まれるものである。
bテスト見本: 化合物3、化合物18、化合物25と化合物27。
上述の見本を取って2メチル基亜スルフォン(DMSO、米国Sigma会社の製品)に溶解させて、それから育成基の倍比で希釈する。DMSOが育成基中での濃度は0.5％で、当該濃度がすでに細胞の毒性がないことは実証された。陽性の対比薬はプラチナ(CDDP、昆明貴金属研究所の提供、純度>96％)で、育成基の倍比で希釈する。
c 方法
細胞がトリプシンにより消化された後に、分散して単独の細胞になって、そして、ペニシリン(25 U/ m1)とストレプトマイシン(25 μg/ml)の含む上述の育成基の中にそのまま浮遊をさせる。96孔の育成板(Corning Incorporated)に細胞を接種して、37℃で、5％C02の空気の中で、相対湿度が100％条件の下で24時間で育成した後に、育成液体を廃棄し、一連の濃度受試料の育成液体を入れて、すべての濃度には平行孔を設けて、48時間で育成した後に、受試料の育成液体を捨て、その代わりにMTT (MTT、米国Sigma会社の製品)の含む育成液体を入れて、MTTの最終濃度は0.5g／Lで、引き続き加熱して4時間で育てた後に酸化イソプロパノール溶剤を入れて、1時間後に紫色の結晶が完全に溶解されて、SK601型の酵素計(日本国Seikagaku会社の製品)で、570 nm／630 nmの光密度(OD) を検定した。
【０１２２】
下式によって細胞の生存率を計算する。
（実験組OD／対照組OD） ×100％；
陽性の対比薬CDDPは上上記の試料と同様に処理すること。
【０１２３】
結果
大腸の癌細胞の抑制作用について、図1の示すように、4種の試料がHT-29に対する増殖抵抗の作用がより強いである。化合物の27と化合物の25はHT-29 の半数濃度を抑える (IC50) 及び95％の可信用期限はそれぞれ1.19 (1.30-4.74) μg/mlと3.75 (3.16-4.46) μg/ml、著しく5-FUのIC50 (P=0.05) より小さいである。
【０１２４】
すい臓癌細胞の抑制作用について：図３の示すように、化合物の3、化合物の18、化合物の25と化合物の27組はPanc-lの半数濃度の抑え(IC50) 及び95％の可信用期限はそれぞれ23.4 (19.6-8.1) μg/ml、79.9 (69.6-91.7) μg/ml、137.6 (109.6-172.8) μg/mlと148.6 (124.3-177.6) μg/mlで、その中で化合物の27が増殖抵抗の作用がより強いである。
【０１２５】
肺癌細胞の抑制作用について、図３の示すように、陽性の対比薬CDDPのIC50並びに95％の可信用期限は2.40（2.04-2.83）μg/mlである。受試料の化合物の3、化合物の18、化合物の25並びに化合物の27組はNCI-H460細胞IC50および95％の可信用期限に対して、それぞれ6.18 (5.42-7.03)、4.73 (1.95-11.5)、37.1 (33.8-40.8)と12.45 (11.1-13.2) μg/ml である。NCI-H460細胞は化合物の3、化合物の25及び化合物の27に対して比較的に敏感である。
【０１２６】
試験結果により、大腸癌と肺癌細胞は化合物25と化合物27に対して活性最高で、 IC50 陽性の薬物プラチナに似て、大腸の活性が5-FUより良いことだと表明している。すい臓癌Panc-1化合物3の活性が5-FUより優れている。
【０１２７】
体外の抗ガン細胞の結果は表2と表３をご参照ください。
【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
実施例238. 体内の腫瘍抵抗の実験の実例
テスト見本：化合物 18、化合物 24、化合物 25、化合物 26、化合物 27
試験用動物：昆明で養った健康なマウス、体重は19〜21g、オスとメスが半々でグループに分けて、一組ごとに10匹、その他の組は単一な性別は使って、北京軍事医学科学院薬物研究所の動物センターから提供する。
こぶ：マウスの肉腫S180は腹水型遺伝のため、北京軍事医学科学院薬物研究所から提供する。
【０１３０】
方法
腫瘍動物模型の製作:  7日の肉腫の遺伝マウスS180の腹水を無菌に吸取し、生理食塩水でそれぞれ密度の4×107 cellml-1の腫瘍細胞液体に希釈して、マウスごとに0.2 mlで右前足のわき下の窪みの皮下で接種して、接種した後に7日が立ったら、マウス模型の右わき下に大きさが比較的に均一な腫瘍ができて、つまり、模型製作が成功したため、接種細胞に活力を保つため、実験プロセスの中で、細胞液体を氷のビーカーの中で置いておき、全体の模型製作の過程は必ず230 min内で完了すること。
の方法：接種した後に24 hの経たマウスが随意でグループに分けて、模型対照組、陽性薬燐アシル基アミン（CTX）組に25mg/kg、5フッ素ウラシル（5-FU）に15 mg/kg、化合物25は高、中、低という3つの薬分量組に分けて、それぞれ4 mg/kg、2 mg/kg、1 mg/kg、化合物26 は3つの薬分量組にはそれぞれ12 mg/kg、 8 mg/kg、 4 mg/kg、化合物27は２つの薬分量組にはそれぞれ30mg/kg 25と mg/kg、化合物18は２つの薬分量グループにそれぞれ10 mg/kg 5と mg/kg、化合物の24は1つの薬分量組に10 mg/kgである。
各組の動物には毎日1回で薬をあげて、7日間で連続的に薬をあげて、薬の使用停止の翌日にこぶのあるマウスを殺し、むいてこぶの塊を取って、マウスとこぶの塊の重さを量って、こぶ率と体重の変化状況を計算する。
【０１３１】
結果
空白グループと比較すると、p<0.05であれば、明白にその相違性があるので、著しい腫瘍抵抗の活性を有するのは化合物２５の三つの剤量、化合物２６の三つの剤量、化合物２７の二つの剤量、並びに化合物２４であり、化合物１８の剤量が5mg/kgになる場合、その作用は明確ではなく、その試験結果は表４を如く。
【０１３２】
【表３】
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* p＜0.05 とControl組は比較するとその相違が明らかで、** p＜0.01 とControl組の比較するとその相違が非常に明確である
【０１３３】
図６の示すように、各化合物（化合物18、24-27）の実験組と空白グループは、環燐アシル基アミンの陽性対比組の腫瘍を解剖した後に写真（昆明で接種したS180白マウスの7日に薬供給）と対比する。実験グループのマウスのわき下で接種するS180腫瘍細胞を接種して、薬をあげて7日間で観察すると、マウスのわき下の腫瘍の重さを測量することにより、見本グループと陽性対比グループ（環燐アシル基アミン）を比較してこぶ率を抑えて、その中でこぶ率の抑える40%以上に達成するものは皆見本が腫瘍細胞に対して抑制作用があると思われる、陽性の対比グループ（環燐アシル基アミン）と比較して、こぶの抑える率は明らかに陽性対比グループより良い。試験結果によると、化合物18、24、25と26はこぶの抑える率が皆40%を上回り、その中の化合物18（10mg/kg）、化合物25（4、2の mg/kg）、化合物26（12、8、4の mg/kg）の薬分量の見本がこぶを抑える率は皆陽性対比グループより優れていることを表明されている。
【０１３４】
実施例 239 長期的な毒性の実験
方法
健康な大きいマウス40匹を取って、随意で 4 組に分けて、それぞれ生理食塩水組、対照組と化合物26組という3つの実験グループ（ 2mg/kg、4mg/kgと8mg/kg）と名づけられている。一組ごとに各10匹、オスとメスを半々にする。対照組が二日毎に尾部に静脈注射にて生理食塩水を注射して、実験組が薬分量により、二日毎に尾部で見本を静脈注射して、各グループに正常に飼料を食べさせる。給薬の後で自由に飲食をさせて、毎日での食べ物と飲んでいる水量を量って、連続的に 30 日間を観察する。
【０１３５】
結果
（1）動物は普通の表現、体重と臓器の重さ。
（2） 血常規と血の生物化学の指標：白血球（WB）、赤血球（RB）、ヘモグロビン（Hb）、グルタミン酸トランスアミナーゼ（ALT）、アワ殻トランスアミナーゼ（AST）、アルカリ性燐酸酵素（ALP）、血尿酸（UA）、血尿素（UREA）、イノシン（Cr）。
（3）病理学の検査：心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓。
a. 心臓病理学の観察：対照組と比較すると（5-1を参照する）、高、低の薬分量グループ（5-2、5-3を参照する）大きいマウスの肝臓の包膜は緊迫しなく、肝臓の体積は腫れたり縮小したりようなことはなく、濁り腫れることがなく、心臓器グループの構造がすべて異常なし。
b. 肝臓病理学の観察：対照組と比較すると（5-４を参照する）、高、低の薬分量グループ（5-５、5-６を参照する）大きいマウスの肝臓スライスには細胞の並べが正常で、肝臓細胞の形態と細胞核は皆正常で、濁っている脹れたり、風船様な変性が見えなく、悪死性の変化はない。関連エリアでは肝っ玉の堆積、繊維組織の増殖及び炎細胞の浸潤の現象はない。肝臓器官グループの構造は異常なし。
c. 脾臓病理学の観察：対照組と比較すると（5-７を参照する）、高、低の薬分量グループ（5-８、5-９を参照する）大きいマウスの脾臓スライスは明らかな病理的変化はない。脾臓中間数が対照組と大体に相当で、明らかに増殖及び変性がなく、脾臓では充血の現象もない。脾臓の臓器組織もすべて正常である。
d. 肺臓病理学の観察：対照組と比較すると（5-１０を参照する）、高、低の薬分量グループ（5-１１、5-１２を参照する）大量の灰臓スライスでは肺泡の中に赤血球、白血球と繊維素性の染み出しはない。肺泡の間隔は正常で、炎症の浸潤は見えなく、充血及び繊維組織増殖、気管支壁では炎性細胞の浸潤がなく、気管支なまり内では明らかな染み出し性の変化も無い。肺臓器官の構造も正常である。
e. 腎臓病理学の観察：脾臓病理学の観察：対照組と比較すると（5-１３を参照する）、高、低の薬分量グループ（5-１４、5-１５を参照する）大きいマウスの腎臓スライスは明らかな病理的変化はない。腎小球の数は減らしていなく、増生性の変性も無い。腎臓袋内でしみ出すことがなく、腎臓管の上皮細胞は粒子の変性と壊死はない。腎臓管なまり内では明らかな染み出し物もなく、管型及び落ちた上皮細胞も見えていない。腎臓管なまりの大きさは正常である。腎臓器官の構造はすべて正常である。
【０１３６】
結論
高剤量試験組のグルタミン酸トランスアミナーゼ(ALT)が軽くに高く上がることを除いて、回復期の後で皆正常なレベルに回復して、その他の各指標の検査は皆正常である。病理のスライスにより、高、低薬分量は薬グループでは大きいマウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓に毒性損害の病理学の変性を発見しなく、それで、この薬が30日間で連続に給薬すると重要な器官に損なうことはないと説明している。
【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図５−６】
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【図５−７】
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【図５−８】
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【図５−９】
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【図５−１０】
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【図５−１１】
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【図５−１２】
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【図５−１３】
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【図５−１４】
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【図５−１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【国際調査報告】
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