(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｘは、Ｎ−ＯＲ2（Ｒ2は、水素原子またはアルキル基である）なる基である］で示される化合物。医薬。
2010531859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
2010531859.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（アルキル部分は、直鎖または分枝鎖状であり得る）、アリール基、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（アルキル部分は、直鎖または分枝鎖状であり得る）、ヘテロアリール基、またはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（アルキル部分は、直鎖または分枝鎖状であり得る）を表し、
Ｘは、基Ｎ−ＯＲ2（Ｒ2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表すが、ここで、
−オキシム＝Ｎ−ＯＲ2は、ＺまたはＥ立体配置のものであってもよく、
−「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む単環または二環式芳香族の基を意味し、
そのように定義されたアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、アルキルオキシカルボニルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていることができることが理解される］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｎ−［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【化１１】
2010531859.tif 000013
で示される化合物を用い、これを塩化メシルの作用に付して、式（III）：
【化１２】
2010531859.tif 000014
で示される化合物を得て、これを塩基性媒体中に置いて、式（IV）：
【化１３】
2010531859.tif 000015
で示される化合物を得て、これを酸化に付して、式（Ｖ）：
【化１４】
2010531859.tif 000016
で示される化合物を得て、これをトリメチルシリルシアニドの作用に付して、式（VI）：
【化１５】
2010531859.tif 000017
で示される化合物を得て、これを還元に付して、式（VII）：
【化１６】
2010531859.tif 000018
で示される化合物を得て、これを式Ｒ1ＣＯＣｌ（Ｒ1は、請求項１で定義されたとおりである）で示される化合物の作用に付して、式（VIII）：
【化１７】
2010531859.tif 000019
［式中、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これをクロロクロム酸カリウムの作用に付して、式（IX）：
【化１８】
2010531859.tif 000020
［式中、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これと、式Ｒ2Ｏ−ＮＨ2（Ｒ2は、請求項１で定義されたとおりである）で示される化合物とを縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、これを薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと変換し、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってその異性体へと分離することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、または薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を、薬学的に許容され得る一つ以上の賦形剤と併せて含む薬学的組成物。
【請求項８】
メラトニン作用系の障害を処置する医薬の製造に用いるための、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項９】
睡眠障害、ストレス、不安、主要うつ病もしくは季節性情動障害、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害または性機能不全の処置のための、また排卵抑制剤もしくは免疫調整剤としての、あるいは癌の処置のための医薬の製造に用いるための、請求項７記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ナフタレン化合物、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
本発明の化合物は、新規であり、メラトニン作用性レセプターに関連する非常に貴重な薬理学的特徴性がある。
【０００３】
最近１０年間の数多くの研究から、多くの生理病理学的現象および概日リズムの制御におけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の枢要な役割が立証されている。しかしながら、それが急速に代謝されるという事実のために、その半減期は極めて短い。そのため、代謝の面でより安定的であり、アゴニストまたはアンタゴニストの特徴があり、このホルモン自体のそれより優れた治療効果があると期待され得る、メラトニン類似体を臨床医に提供できる可能性への多大な関心が存在する。
【０００４】
概日リズム障害［J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341］および睡眠障害［Psychopharmacology, 1990, 100, pp.222-226］に対するその有益な作用に加え、メラトニン作用系のリガンドには、中枢神経系に関する貴重な薬理学的特性、特に抗不安および抗精神病特性［Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp.264-272］ならびに鎮痛特性［Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp.222-223］はもとより、パーキンソン病［J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341］およびアルツハイマー病［Brain Research, 1990, 528, pp.170-174］の処置のための特性もある。これらの化合物は、一定の癌［Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp.164-165］、排卵［Science, 1987, 227, pp.714-720］、糖尿病［Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp.359-364］に関して、および肥満症の処置［International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp.443-446］における活性も立証している。
【０００５】
これらの様々な効果は、特定のメラトニンレセプターを介して発揮される。分子生物学の研究からは、このホルモンに結合することができる数多くのレセプターサブタイプの存在が立証されている［Trends Pharmacol., Sci., 1995, 16, p.50；国際公開第９７．０４０９４号公報（WO 97.04094）］。哺乳動物をはじめとする様々な種について、これらのレセプターのいくつかを定位し、特性記述することが可能になっている。これらのレセプターの生理学的機能をより充分に理解できるためには、利用できる選択的リガンドを得ることが非常に好都合である。更に、そのような化合物は、これらのレセプターの一つまたはその他と選択的に作用し合うことによって、メラトニン作用系に関連する病態（そのいくつかは上に列挙された）の処置の際に、臨床医のための優れた医薬になり得る。
【０００６】
それが新規であることに加え、本発明の化合物は、メラトニンレセプターに対して非常に強い親和性を示す。
【０００７】
更に、それらには、メラトニン作用性レセプターの場合、特にうつ病の分野で観察された特性を強化する効果がある、５−ＨＴ2Cレセプターに対して強い親和性がある。
【０００８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2010531859.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ1は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（アルキル部分は、直鎖または分枝鎖状であり得る）、アリール基、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（アルキル部分は、直鎖または分枝鎖状であり得る）、ヘテロアリール基、またはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（アルキル部分は、直鎖または分枝鎖状であり得る）を表し、
Ｘは、基Ｎ−ＯＲ2（Ｒ2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表すが、ここで、
−オキシム＝Ｎ−ＯＲ2は、ＺまたはＥ立体配置のものであってもよく、
−「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む単環または二環式芳香族の基を意味し、
そのように定義されたアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、アルキルオキシカルボニルおよびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていることができることが理解される］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
【００１１】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々が列挙され得る。
【００１２】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ-ブチルアミン等々が列挙され得る。
【００１３】
本発明の好適化合物は、Ｒ1が、たとえばメチル基のような、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
Ｒ2基は、好都合には、水素原子またはメチル基を表す。
【００１５】
本発明は、はるかに具体的には、
Ｎ−［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、および
Ｎ−［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
である化合物に関するものである。
【００１６】
薬学的に許容され得る酸または塩基との本発明の好適化合物の付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、式（II）：
【００１８】
【化２】
2010531859.tif 000004
【００１９】
で示される化合物を用い、これを塩化メシルの作用に付して、式（III）：
【００２０】
【化３】
2010531859.tif 000005
【００２１】
で示される化合物を得て、これを塩基性媒体中に置いて、式（IV）：
【００２２】
【化４】
2010531859.tif 000006
【００２３】
で示される化合物を得て、これを酸化に付して、式（Ｖ）：
【００２４】
【化５】
2010531859.tif 000007
【００２５】
で示される化合物を得て、これをトリメチルシリルシアニドの作用に付して、式（VI）：
【００２６】
【化６】
2010531859.tif 000008
【００２７】
で示される化合物を得て、これを還元に付して、式（VII）：
【００２８】
【化７】
2010531859.tif 000009
【００２９】
で示される化合物を得て、これを式Ｒ1ＣＯＣｌ（Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で示される化合物の作用に付して、式（VIII）：
【００３０】
【化８】
2010531859.tif 000010
【００３１】
［式中、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これをクロロクロム酸カリウムの作用に付して、式（IX）：
【００３２】
【化９】
2010531859.tif 000011
【００３３】
［式中、Ｒ1は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これと、式Ｒ2Ｏ−ＮＨ2（Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で示される化合物とを縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、これを、慣用の分離手法に従って精製してもよく、望みであれば、これを薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと変換し、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってその異性体へと分離することを特徴とする方法にも関するものである。
【００３４】
式（II）の化合物は、文献中に記載された慣用の化学反応を用いて、当業者が得ることができる。
【００３５】
本発明の化合物の薬理学的研究から、それらは、非毒性であり、メラトニンレセプターに対して強い選択的親和性があり、中枢神経系に関して有意な活性があることが示されており、特に、睡眠障害に関する治療特性、抗うつ病、抗不安、抗精神病および鎮痛特性、ならびに微小循環に関する特性が見出されていて、本発明の化合物が、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害または主要うつ病、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠症および疲労、統合失調症、パニック発作、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老人性認知症、正常もしくは病的な加齢に付随する様々な障害、片頭痛、記憶喪失およびアルツハイマー病の処置、ならびに脳循環障害に役立つことを確立するのが可能になっている。活性のもう一つの分野では、処置の際に、本発明の化合物は、性機能不全に用いることができること、排卵阻害および免疫調整の特性があること、ならびに癌の処置に用い得る可能性があることが推測される。
【００３６】
該化合物は、好ましくは、主要うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠症および疲労、食欲障害ならびに肥満症の処置に用いられることになる。
【００３７】
たとえば、該化合物は、主要うつ病、季節性情動障害および睡眠障害の処置に用いられることになる。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を、それ自体でか、または薬学的に許容され得る一つ以上の賦形剤と併せて含む薬学的組成物にも関するものである。
【００３９】
本発明による薬学的組成物のうち、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは貫皮、直腸、経舌、眼内または呼吸器投与に適するもの、ならびに特に錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、パケット剤、カプセル剤、グロセット剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、および飲用または注射可能アンプル剤であるものが列挙され得る。
【００４０】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関連するいかなる処置の性質にも応じて変動し、２４時間あたり１回またはそれ以上の投与で０．０１mg〜１gの範囲にわたる。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途にてもそれを限定しない。
【００４２】
実施例１
Ｎ−［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：メタンスルホン酸２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル
２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタノール（２５mmol）およびトリエチルアミン（３０mmol）を、ジクロロメタン５０mlに溶解し、氷浴を用いて、反応混合物を０℃に冷却した。塩化メシル（３０mmol）を滴加し、反応混合物を、環境温度で２時間撹拌し、次いで水１００ml中に注いだ。有機相を、１M塩酸溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、ジエチルエーテル／石油エーテルの混合物（１／１）から沈殿させた。標記生成物を、吸引下で濾取し、ジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
融点：６０〜６２℃
【００４３】
工程Ｂ：７−メトキシ−１−ビニルナフタレン
工程Ａで得られた化合物（２１．４mmol）をテトラヒドロフラン１２０mlに溶解し、カリウムｔ−ブチラート（６４．２mmol）を小分けにして加えた。環境温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた残渣を水１５０mlに溶解し、水相をジエチルエーテル６０mlで２回抽出した。有機相を、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、植物性炭素上で脱色し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上で精製（溶離剤：石油エーテル）して、標記生成物を黄色の油の形態で得た。
【００４４】
工程Ｃ：７−メトキシ−１−ナフトアルデヒド
工程Ｂで得られた化合物（１３．４mmol）および四酸化オスミウム（０．１６mmol）を、テトラヒドロフラン／水混合物（１／１）７０mlに溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（２６．９mmol）を小部分ずつ加え、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液５０ml中に注ぎ、不溶性材料を濾去し、水相をエーテル７５mlで２回抽出した。有機相を、水洗し、脱色し、蒸発させた。得られた沈殿をシクロヘキサンから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：６１〜６３℃
【００４５】
工程Ｄ：（７−メトキシ−１−ナフチル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（５．７mmol）を、アルゴン下で無水ジクロロメタン２５０mlに溶解し、次いでトリメチルシリルシアニド（１７０．８mmol）、および工程Ｃで得られた化合物（５６．９mmol）を加えた。反応混合物を環境温度で７２時間撹拌し、次いで、水２００mlを加えた。２相を分離し、水相をジクロロメタン５０mlで抽出した。有機相を捕集し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。沈殿を、吸引下でエーテルから濾取し、シクロヘキサンから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１２３〜１２５℃
【００４６】
工程Ｅ：塩酸２−アミノ−１−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタノール
アルゴン下の三ツ口フラスコ内で、水素化アルミニウムリチウム（３７．１mmol）をジエチルエーテル２００mlに懸濁させた。工程Ｄで得られ、テトラヒドロフラン５０mlに溶解した化合物（１８．６mmol）を滴加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌した。過剰な水素化アルミニウムリチウムを、水１．４ml、１５％水酸化ナトリウム１．４mlおよび水４．２mlの逐次添加によって分解した。形成された無機沈殿を、濾過によって取り出し、テトラヒドロフラン５０mlで洗浄した。濾液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油を、ジエチルエーテル１００mlに溶解し、気体のＨＣｌで飽和させたジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテルを減圧下で蒸発し去り、得られた固体を、吸引下で濾取し、アセトニトリルから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：２０７〜２０９℃
【００４７】
工程Ｆ：Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ｅで得られた化合物（２０mmol）を、０℃に冷却した水／酢酸エチル混合物（２５ml／７５ml）に溶解した。炭酸カリウム（６０mmol）を加え、次いで、反応混合物に塩化アセチル（２６mmol）を滴加した。混合物を環境温度で３０分間激しく撹拌した。２相を分離し、有機相を、０．１M塩酸水溶液、次いで水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１７３〜１７５℃
【００４８】
工程Ｇ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２−オキソエチル］アセトアミド
工程Ｆで得られた化合物（７．７mmol）を、無水ジクロロメタン２００mlに溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン５０ml中の酢酸カリウム（０．２３g）およびクロロクロム酸ピリジニウム（１１．６mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。次いで、これをセライト越しに濾過した。濾液を、水洗し、植物性炭素上で脱色し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ジエチルエーテル中で摩砕し、吸引下で濾取し、ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１２２〜１２４℃
【００４９】
工程Ｈ：Ｎ−［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
１００ml入り丸底フラスコ内で、工程Ｇで得られた化合物（４．２mmol）をメタノール２５mlに溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（１６．８mmol）およびピリジン（２１．１mmol）を加え、次いで、反応混合物を、磁気撹拌しつつ、還流にて３時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水５０ml中に注いだ。形成された沈殿を、吸引下で濾取し、水洗し、トルエンから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１３６〜１３８℃
【００５０】
実施例２
Ｎ−［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
手順は、実施例１のとおりであった。工程Ｈで形成された沈殿を、吸引下で濾取し、水洗し、アセトニトリルから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１５７〜１５９℃
元素微量分析：
％      Ｃ          Ｈ            Ｎ
理論値：６６．１６    ５．９２    １０．２９
実測値：６５．９３    ５．８５    １０．２１
【００５１】
実施例３
Ｎ−［（２Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
手順は、実施例１のとおりであるが、工程Ｈで塩酸ヒドロキシルアミンを塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えた。ジイソプロピルエーテルから再結晶させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１１０〜１１２℃
元素微量分析：
％      Ｃ          Ｈ          Ｎ
理論値：６７．１２    ６．３４    ９．７８
実測値：６７．１１    ６．３４    ９．５３
【００５２】
薬理学的研究
実施例Ａ
急性毒性の研究
８匹のマウス（２６±２g）をそれぞれ含む群に経口投与した後に、急性毒性を評価した。動物を、第１日の間は規則的な間隔で、また処理後２週間は毎日観察した。ＬＤ50（動物の５０％の死亡を生じる用量）を評価し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
【００５３】
実施例Ｂ
強制水泳試験
本発明の化合物を、行動学的モデル、すなわち強制水泳試験で試験した。
【００５４】
装置は、水を満たしたプレキシガラスの円筒で構成した。６分間の１セッションについて、動物を個々に試験した。各試験の開始時に、動物を円筒の中央に入れた。不動で費やされた時間を記録した。動物は、もがくのを止め、水の表面で動かずにいて、その頭部を水上に保たせる運動のみを示すにすぎないときに、不動であると見なされた。
【００５５】
試験開始４０分前の投与の後、本発明の化合物は、不動で費やされる時間を有意に短縮して、その抗うつ活性を示した。
【００５６】
実施例Ｃ
メラトニンＭＴ1およびＭＴ2レセプター結合の研究
２−［125Ｉ］ヨードメラトニンを参照放射性リガンドとして用いて、ＭＴ1またはＭＴ2レセプター結合の実験を実施した。保持された放射能を、液体シンチレーションカウンターを用いて決定した。
【００５７】
次いで、様々な試験化合物を用いて、競合結合の実験を三重に実施した。各化合物について、ある範囲の異なる濃度を試験した。この結果は、試験化合物の結合親和性（Ｋi）を決定するのを可能にした。
【００５８】
上記により、本発明の化合物について判明したＫi値は、メラトニン作用性結合部位の一方または他方との結合を立証して、その値は、１０μM以下であった。例示すると、実施例２の化合物は、Ｋi（ＭＴ1）が７nMであり、Ｋi（ＭＴ2）が０．８nMであった。
【００５９】
実施例Ｄ
セロトニン作用性５−ＨＴ2Cレセプター結合の研究
ヒト５−ＨＴ2Cレセプターに対する化合物の親和性を、このレセプターを安定的に発現するＣＨＯ細胞からの膜プレパラートについて評価した。
【００６０】
１０mMＭｇＣｌ2および０．１％ＢＳＡを含有する、pH７．４の５０mMＴＲＩＳ緩衝液中、［3Ｈ］メスレルギン（mesulergine）（１nM）および２５fmol/mlの受容体の存在下でインキュベーションを実施した。非特異的結合は、１０μMミアンセリンの存在下で決定した。反応は、５０mMＴＲＩＳ緩衝液、pH７．４の添加によって停止し、次いで、濾過工程、および３回の連続的な洗浄を実施した。フィルター（０．１％ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｂ）上に残留した膜結合放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。
【００６１】
得られた結果は、本発明の化合物には、５−ＨＴ2Cレセプターに対する親和性があって、Ｋi値が１０μM未満であることを示した。
【００６２】
実施例Ｅ
ラットの運動活性の概日リズムに対する本発明の化合物の作用
昼／夜交代による、生理学、生化学および行動学上の概日リズムの大多数の同調へのメラトニンの関与により、メラトニン作用性リガンドの探求に用いるための薬理学的モデルの確立が可能にされている。
【００６３】
数多くのパラメーター、および特に、体内概日時計の活性の信頼できる指標である運動活性の概日リズムに対する、化合物の効果を試験した。
【００６４】
この研究では、特定の実験的モデル、すなわち一時的な隔離（恒久的暗黒）に置かれたラットに対するそのような化合物の効果を評価した。
【００６５】
実験プロトコル
月齢１ヶ月のオスのラットを、研究室に到着後直ちに、２４時間につき１２時間の明の光周期（ＬＤ１２：１２）に付した。
【００６６】
２〜３週間適応させた後、運動活性の位相を探知し、こうして昼夜リズム（ＬＤ）または概日リズム（ＤＤ）を追跡するために、記録装置系に接続した車輪を取り付けたケージにラットを入れた。
【００６７】
記録されたリズムが、ＬＤ１２：１２の光周期による安定的な同調を示したならば直ちに、ラットを恒久的暗黒（ＤＤ）に置いた。
【００６８】
２〜３週間後、自由ランニング（体内時計のそれを反映するリズム）が明確に確立されたときに、試験しようとする化合物の日次投与をラットに与えた。
【００６９】
観察は、活性のリズムの視覚化によって実施した：
・明のリズムによる活性のリズムの同調、
・恒久的暗黒におけるリズム同調の消失、
・化合物の日次投与による同調；一過性または持続性効果。
【００７０】
ソフトウエアパッケージにより、以下が可能になった：
・活性の持続期間および強さ、自由ランニングの状態での、および処置の期間中の動物のリズムの期間を測定すること、
・存在する場合の、概日および非概日（たとえば超日）成分の存在をスペクトル解析によって立証すること。
【００７１】
結果
本発明の化合物は、明らかに、メラトニン作用系を介しての概日リズムに対する強力な作用を許すと思われる。
【００７２】
実施例Ｆ
明／暗ケージ試験
化合物の抗不安活性が立証されるのを許す行動学的モデル、すなわち明／暗ケージ試験で、本発明の化合物を試験した。
【００７３】
装置は、プレキシガラスで覆われた二つのポリビニルの箱からなった。一方の箱は、暗黒にさせた。他方の箱の上方に灯火を設置して、箱の中央で約４，０００luxの光度を生じさせた。不透明なプラスチックのトンネルが、暗の箱から明の箱を分離した。５分間の試行について、動物を個々に試験した。各試行の間に、各箱の床を浄化した。各試験の開始時に、マウスを、トンネル内に暗箱に向けて置いた。暗箱内への最初の進入後に、照明された箱の中でマウスが費やした時間、およびトンネルを通過した回数を記録した。
【００７４】
試験開始の３０分前に化合物を投与した後、本発明の化合物は、照明されたケージ内での消費時間、およびトンネル通過回数を有意に増加させたが、これは、本発明の化合物の抗不安活性を立証するものである。
【００７５】
実施例Ｇ
薬学的組成物：錠剤
それぞれ、活性成分５mgの用量を含有する１，０００錠
Ｎ−［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド（実施例２）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５g
コムギデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
【国際調査報告】
2010531859.tif 000021
2010531859.tif 000022
2010531859.tif 000023
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