(57)【要約】  本発明は、式Ｉａ（シン）の化合物の、式Ｉｂ（アンチ）の化合物に対する比率が、７０：３０〜９９：１である、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製方法に関し、本方法は、式IIの化合物を、圧力容器内で、パラジウム触媒及び溶媒の存在下で、最低２バールの圧力及び０℃〜４５℃の温度で水素と反応させることにより、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンを形成することを含んでなる。2010504928.tif 000020
2010504928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ（シン）
【化１】
2010504928.tif 000017
の化合物の、式Ｉｂ（アンチ）
【化２】
2010504928.tif 000018
の化合物に対する比率が、７０：３０〜９９：１である、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製方法であって、
、式II
【化３】
2010504928.tif 000019
の化合物を、圧力容器内で、パラジウム触媒及び溶媒の存在下で、最低２バールの圧力及び０℃〜４５℃の温度で水素と反応させることにより、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンを形成することを含んでなる方法。
【請求項２】
２〜５０バールの圧力で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
７〜５０バールの圧力で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
２Ｏ℃〜４５℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が０．０１〜１０当量の添加剤の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記添加剤が塩基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記添加剤が有機窒素塩基である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記添加剤がトリアルキルアミン塩基である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
２〜５０バールの圧力で行われる、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シン濃縮（syn-enriched）５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シン濃縮アミン５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンは、シン濃縮３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−イソプロピル−ベンゾノルボルネン−５−イル）アミドの調製に使用し得る重要な中間体である。シン濃縮アミドは、国際公開ＷＯ０４／３５５８９及びＷＯ０６／３７６３２に開示の殺真菌剤である。
【０００３】
ＷＯ０６／３７６３２は、不飽和ニトロ化合物イソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを直接前駆体として用いたシン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製方法を開示する（スキーム１参照）。
【０００４】
【化１】
2010504928.tif 000003
【０００５】
ＷＯ０６／３７６３２によれば、同文献に調製法が開示されるイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエン（Ａ）を、標準条件下で所望のアミン（Ｂ）に触媒的に還元することができる。本還元に適した触媒としては、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3、Ｒｈ2Ｏ3、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ2、Ｐｄ／Ｃ、ｌｒ（ＣＯＤ）Ｐｙ（Ｐｃｙ）及びＲａ／Ｎｉが挙げられる。ＷＯ０６／３７６３２によれば、触媒の選択によって、得られるアミンのシン／アンチ比（syn/anti ratio）が決定される。触媒Ｒｈ／Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3、Ｒｈ2Ｏ3、Ｐｔ／Ｃ及びＰｔＯ2は、シン濃縮アミンをもたらす。例えば、Ｒｈ／Ｃを触媒とし、テトラヒドロフランを溶媒として用いることにより、９：１のシン／アンチ比が得られる（ＷＯ０６／３７６３２の実施例Ｈ３及びＨ４、４１頁参照）。ＷＯ０６／３７６３２の教示によれば、触媒Ｐｄ／Ｃ、ｌｒ（ＣＯＤ）Ｐｙ（Ｐｃｙ）及びＲａ／Ｎｉは、アンチ濃縮（anti-enriched）アミンをもたらす。即ち、Ｐｄ／Ｃを触媒とし、同一の溶媒（テトラヒドロフラン）を用いることにより、標準圧で：７のシン／アンチ比が得られる。
【０００６】
ロジウム及び白金触媒の値段の高さを考慮すると、それらの触媒を用いた方法は、特に殺真菌剤の大規模の調製における、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの製造に適したものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
即ち、本発明の目的は、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンを高収率且つ高品質で、費用対効果の良い方法で調製することを可能にする調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、特定の圧力範囲を選択するとともに、それに併せて特定の温度範囲を選択することによって、パラジウム触媒がシンステアリング（syn-steering）特性を発揮することが見出された。
【０００９】
即ち、本発明は、式Ｉａ（シン：syn）
【化２】
2010504928.tif 000004
の化合物の、式Ｉｂ（アンチ：anti）
【化３】
2010504928.tif 000005
の化合物に対する比率が、７０：３０〜９９：１である、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製方法の提供に関し、本方法は、式II
【化４】
2010504928.tif 000006
の化合物を、圧力容器中で、パラジウム触媒及び溶媒の存在下において、最低２バールの圧力及び０℃〜４５℃の温度で水素と反応させることにより、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンを形成することを含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンはキラル分子であり、４種の立体異性体を生じ得る。これらの形態は、式ＩI、ＩII、ＩIII及びＩIV：
【化５】
2010504928.tif 000007
のエナンチオマーである。
【００１１】
本発明において、式Ｉａ（シン）
【化６】
2010504928.tif 000008
の化合物は、式ＩIの化合物；式ＩIIの化合物；又は式ＩIの化合物と式ＩIIの化合物との任意の比率の混合物であると理解される。本発明において、式Ｉａ（シン）の化合物は、好ましくは、式ＩIの化合物と式ＩIIの化合物とのラセミ混合物であると理解される。
【００１２】
本発明において、式Ｉｂ（アンチ）
【化７】
2010504928.tif 000009
の化合物は、式ＩIIIの化合物；式ＩIVの化合物；又は式ＩIIIの化合物と式ＩIVの化合物との任意の比率の混合物であると理解される。本発明において、Ｉｂ（アンチ）の化合物は、好ましくは、式ＩIIIの化合物と式ＩIVの化合物とのラセミ混合物であると理解される。
【００１３】
本発明において、２つのエナンチオマーの「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーの比率が実質的に１：１に等しい混合物であると理解される。
【００１４】
本発明に係る方法は、式Ｉａ（シン）の化合物の式Ｉｂ（アンチ）の化合物に対する比率が８０：２０〜９９：１、特に好ましくは８５：１５〜９９：１である、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製に特に適している。
【００１５】
更なる態様によれば、本発明に係る方法は、式Ｉａ（シン）の化合物の式Ｉｂ（アンチ）の化合物に対する比率が７０：３０〜９０：１０、特に好ましくは８０：２０〜９０：１０、とりわけ好ましくは８５：１５〜９０：１０である、シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製に特に適している。
【００１６】
本発明に係る反応は、オートクレーブ等の圧力容器内で行われる。
【００１７】
例えば、パラジウム触媒又はその前駆体を予め加えた反応混合物に、所望の圧力に達するまで水素を供給し、その所望の圧力を全反応時間に亘って維持する。このために、水素を導入するとともに、全反応時間に亘って水素の消費を監視する。本態様によれば、更なる水素の吸収が無くなった時に、反応が終了となる。その後、式Ｉの化合物は、選択された反応条件下で完全に水素化される。
【００１８】
更なる態様によれば、所望の量の水素、より具体的には式IIの化合物に対して５当量の水素が消費された特に、反応が終了となる。
【００１９】
使用されるパラジウム触媒は、異種でも同種でもよい。
【００２０】
適切な異種のパラジウム触媒としては、例えば担体担持パラジウム触媒が挙げられる。かかる担体は、本発明に係る反応条件下で不活性のものである。適切な担体としては、例えば炭素、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、炭酸バリウム、硫酸バリウム及び炭酸カルシウムが挙げられる。適切な異種のパラジウム触媒は、種々の水分含有量を有し得る。最大８０重量％の水分含有量が可能である。
【００２１】
同種のパラジウム触媒は通常、原位置で（in situ）産生される。適切な同種のパラジウム触媒の前駆体としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウム及び酸化パラジウムが挙げられる。
【００２２】
本反応に適したパラジウム触媒の量は、例えば式IIの化合物に対して０．０１〜１０モル％、特に０．１〜１モル％である。
【００２３】
本発明において「溶媒」とは、本発明に係る反応条件下で流体である不活性化合物であると理解される。好適な溶媒としては、アルコール、エーテル、エステル、炭化水素及びそれらの混合物が挙げられる。溶媒はハロゲン化されていてもよい。
【００２４】
好適なアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びグリコールが挙げられる。メタノールが特に好適である。好適なエーテルとしては、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアニソールであり、特にテトラヒドロフランが挙げられる。好適なエステルとしては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル及び炭酸ジメチルが挙げられる。好適な炭化水素としては、ベンゼン、キシレン及びトルエンが挙げられる。溶媒混合物の例としては、メタノール／テトラヒドロフラン混合物及びメタノール／エタノール混合物が挙げられる。
【００２５】
好適なハロゲン化溶媒としては、トリフルオロエタノール及びクロロベンゼンが挙げられる。
【００２６】
好適な溶媒としては、アルコール、エーテル及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
本発明の一態様によれば、本反応は０．０１〜１０当量、好ましくは０．２〜３当量の添加物の存在下で行われる。「当量」とは式IIの化合物を基準とする。適切な添加剤としては、塩基又は酸である。
【００２８】
適切な塩基としては、例えば有機窒素塩基等の有機塩基が挙げられる。適切な有機窒素塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン及びＮ−メチルピペリジン等のトリアルキルアミン塩基が挙げられる。
【００２９】
適切な酸としては、無機強酸（例えば塩酸又は硫酸等の鉱酸）、又は有機強酸（例えばメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の有機スルホン酸又はカルボン酸）が挙げられる。
【００３０】
本発明の一態様によれば、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン塩基が、添加剤として使用される。
【００３１】
本発明に係る反応は、最低２バールの圧力下で行われる。好ましくは２〜５０バールの圧力、特に好ましくは５〜５０バールの圧力、とりわけ好ましくは７〜５０バールの圧力が用いられる。
【００３２】
本発明に係る反応の一態様によれば、７〜２０バール、好ましくは７〜１５バールの圧力が用いられる。本態様において、とりわけ好ましくは８〜１２バールの圧力が用いられる。
【００３３】
本発明に係る反応温度は、０℃〜４５℃の範囲であり、好ましくは２０℃〜４５℃の範囲、特に好ましくは２０℃〜３０℃の範囲である。
【００３４】
本発明に係る反応時間は、通常は１〜１００時間である。
【００３５】
本発明に係る反応を実施する際には、中間体を単離してもしなくてもよい。第１の反応工程の後に不完全水素化中間体を単離する場合には、その後の第２の工程において、溶媒等の反応条件を変化させてもよい。但し好ましくは、本発明に係る反応は、中間体を単離せずに行われる。
【００３６】
式IIの出発化合物は公知であり、例えばＷＯ０６／０３７６３２に開示の手法で調製することができる。
【００３７】
本発明は、以下の実施例の方法によってより詳細に説明される。
【実施例】
【００３８】
実施例Ｐ１：周囲温度及び１０バールの圧力におけるシン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製：
【００３９】
【化８】
2010504928.tif 000010
【００４０】
オートクレーブにおいて、５ｍｌの溶媒中の５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを、５％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下において、周囲温度及び１０バールで、１８時間にわたり、磁気撹拌により完全に水素化する。シン／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物が得られる。反応産物の同定としては、そのジアステレオ異性体の純度（シンの％）及び収率（％）を、ガスクロマトグラフィーによって確認する。
【００４１】
【表１】
2010504928.tif 000011
【００４２】
実施例Ｐ２：周囲温度及び２０バールの圧力でのシン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製：
【００４３】
オートクレーブにおいて、５ｍｌの溶媒中の５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを、５％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の存在下において、周囲温度及び２０バールで、１８時間にわたり、磁気撹拌により完全に水素化する。シン／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物が得られる。反応産物の同定としては、そのジアステレオ異性体の純度（％シン）及び収率（％）を、ガスクロマトグラフィーによって確認する。
【００４４】
【表２】
2010504928.tif 000012
【００４５】
実施例Ｐ３：シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの反応圧の機能としての調製における収率：
【００４６】
オートクレーブにおいて、５ｍｌのメタノール中の５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを、５％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ又は２５ｍｇ）の存在下において、周囲温度で、１８時間にわたり、磁気撹拌により完全に水素化する。シン／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物が得られる。反応産物の同定としては、そのジアステレオ異性体の純度（％シン）及び収率（％）を、ガスクロマトグラフィーによって確認する。
【００４７】
【表３】
2010504928.tif 000013
【００４８】
実施例Ｐ４：シン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの反応温度の機能としての調製における収率：
【００４９】
オートクレーブにおいて、５ｍｌのメタノール中の５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを、５％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下において、１０バールで、１８時間にわたり、磁気撹拌により完全に水素化する。シン／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物が得られる。反応産物の同定としては、そのジアステレオ異性体の純度（％シン）及び収率（％）を、ガスクロマトグラフィーによって確認する。
【００５０】
【表４】
2010504928.tif 000014
【００５１】
実施例Ｐ５：添加剤として塩化水素を用いたシン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製における収率：
【００５２】
オートクレーブにおいて、５ｍｌの溶媒中の５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを、５％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の存在下において、周囲温度及び２０バールの圧力で、１８時間にわたり、磁気撹拌により完全に水素化する。シン／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物が得られる。反応産物の同定としては、そのジアステレオ異性体の純度（％シン）及び収率（％）を、ガスクロマトグラフィーによって確認する。
【００５３】
【表５】
2010504928.tif 000015
【００５４】
塩化水素は、メタノール中の１２％溶液の形態において添加される。塩化水素の量は、イソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンに関して当量で表される。
【００５５】
実施例Ｐ６：添加剤としてトリエチルアミンを用いたシン濃縮５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの調製における収率：
【００５６】
オートクレーブにおいて、５ｍｌの溶媒中の５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンを、５％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下において、周囲温度及び１０バールの圧力で、１８時間にわたり、磁気撹拌により完全に水素化する。シン／アンチ−５−アミノ−９−イソプロピル−ベンゾノルボルネンの混合物が得られる。反応産物の同定としては、そのジアステレオ異性体の純度（％シン）及び収率（％）を、ガスクロマトグラフィーによって確認する。
【００５７】
【表６】
2010504928.tif 000016
【００５８】
トリエチルアミンの量は、イソプロピリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルナジエンに関して当量で表される。
【００５９】
本発明の方法の出発原料は、入手の容易さ及び取り扱いの容易さによって区別され、更には値段も手頃である。
【国際調査報告】
2010504928.tif 000021
2010504928.tif 000022