(57)【要約】  構造式Ｉのアザシクロアルカン誘導体は、他の既知のステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼと比べて、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）に選択的なインヒビターである。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患；肥満；糖尿病；神経疾患；メタボリック症候群；インスリン抵抗性；及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状の予防及び治療に有用である。
2010516714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2010516714.tif 000051
［式中、
ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｓは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり；
ｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲａＲｂであり；
Ｗは、
【化２】
2010516714.tif 000052
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
Ａｒは、１〜５のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、
【化３】
2010516714.tif 000053
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり、（ＣＨ２）メチレン基は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、フッ素、オキソ及びヒドロキシからなる群より選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ１ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成していてもよく；
Ｒ４は、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいか、又は２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式もしくは二環式の環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；
Ｒ１４は、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑ及びｒが共に１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、１〜３のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化４】
2010516714.tif 000054
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がそれぞれ水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、
【化５】
2010516714.tif 000055
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がそれぞれ水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化６】
2010516714.tif 000056
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでＲｃが、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化７】
2010516714.tif 000057
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｑ及びｒが、共に１であり；Ｘ−Ｙが、ＣＨ−Ｏであり；Ｗが、
【化８】
2010516714.tif 000058
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；Ｒ１が、
【化９】
2010516714.tif 000059
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；ここでＲｃが、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、
【化１０】
2010516714.tif 000060
であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
【化１１−１】
2010516714.tif 000061
【化１１−２】
2010516714.tif 000062
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患を有する哺乳動物の治療における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患を治療するのに使用される薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターであるアザシクロアルカン誘導体、並びにＳＣＤ活性により仲介される症状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患；肥満；糖尿病；神経疾患；メタボリック症候群；インスリン抵抗性；癌；及び肝脂肪症を含む異常脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種類の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食物由来又は哺乳動物におけるデノボ合成由来の単及び多不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中の二重結合の形成に関与する。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、単不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９〜Ｃ１０位でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びロウエステルの生合成で主要成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡをもたらす（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質が１９７４年に最初に単離され、特徴決定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それから多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が多様な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、２個の遺伝子がラットから同定され（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；４個の遺伝子がマウスから同定され（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；並びに２個の遺伝子がヒトから同定されている（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が、１９７０年代からラット及びマウスで知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に天然の突然変異を有するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失由来のＳＣＤ１ヌルマウス（（Ｎｔａｍｂｉ，  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘発体重減少の際のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究により更に支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的な利益が、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビター（ＡＳＯ）により実証されている（Ｊｉａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。ＳＣＤ−ＡＳＯによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコース濃度の低減、デノボ脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加をもたらした。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針を表す。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇がいくつかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後デノボ脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満指数及び血漿ＨＤＬの低減を含む心血管危険性プロフィールの増加との間に有意な相関関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御において主要な役割を果たす（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチドの他に、ＳＣＤ活性のインヒビターには、非選択性チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の結合長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５６及びＷＯ２００５／０１１６５７（全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連のピリダジン誘導体、並びに国際特許公開公報ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１及びＷＯ２００６／０３４４４６（全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている一連の複素環誘導体が挙げられる。
【０００６】
本発明は、非アルコール脂肪肝疾患で例示されている脂質レベルの上昇、心血管疾患、肥満、糖尿病、メタボリック症候群及びインスリン抵抗性が挙げられるが、これらに限定されない、ＳＣＤ活性により仲介される多様な症状及び疾患を治療及び／又は予防するのに有用である、ステアロイル−ＣｏＡ  デルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしての新規アザシクロアルカン誘導体に関する。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉにより、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）において記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置による治療上の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉにより“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）において記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010516714.tif 000003
【００１０】
で示されるアザシクロアルカン誘導体に関する。
【００１１】
これらのアザシクロアルカン誘導体は、ＳＣＤのインヒビターとして有効である。したがって、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリック症候群のような、ＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、制御又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、その必要性のある被験者において、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は症状を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリック症候群を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、肥満を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、２型糖尿病を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、アテローム性動脈硬化症を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、脂質障害を治療、制御又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量と組み合わせて投与することにより、メタボリック症候群を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ＳＣＤのインヒビターとして有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
2010516714.tif 000004
【００２２】
［式中、
ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｓは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり；
ｔは、それぞれ独立して、１〜３の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲａＲｂ、ＣＲ１４−Ｏ、ＣＲ１４−Ｓ（Ｏ）０−２又はＣＲ１３−ＣＲａＲｂであり；
Ｗは、
【００２３】
【化３】
2010516714.tif 000005
【００２４】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
Ａｒは、１〜５のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、
【００２５】
【化４】
2010516714.tif 000006
【００２６】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり、（ＣＨ２）メチレン基は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、フッ素、オキソ及びヒドロキシからなる群より選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ１ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ独立して、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２の基で置換されていてもよいか、又は２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合には、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成していてもよく；
Ｒ４は、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群より選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３の基で置換されていてもよいか、又は２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の単環式もしくは二環式の環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり、そして
Ｒ１４は、それぞれ水素又はＣ１−３アルキルである］又はその薬学的に許容される塩、
により記載される。
【００２７】
本発明の化合物の第１の実施態様において、ｍは１又は２である。この実施態様のクラスにおいて、ｍは１である。
【００２８】
本発明の化合物の第２の実施態様において、ｑ及びｒは、共に１であって、６員ピペリジン環をもたらす。
【００２９】
本発明の化合物の第３の実施態様において、ｑは１であり、ｒは０であって、５員ピロリジン環をもたらす。
【００３０】
本発明の化合物の第４の実施態様において、ｑ及びｒは、共に０であって、４員アゼチジン環をもたらす。
【００３１】
本発明の化合物の第５の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ３置換基により置換されているフェニルである。
【００３２】
本発明の化合物の第６の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ３置換基により置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の化合物の第７の実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲａＲｂである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ３置換基により置換されているフェニルである。この実施例のさらに別のクラスにおいて、Ｒａ及びＲｂは、水素であり、Ａｒは、１〜３のＲ３置換基により置換されているフェニルである。
【００３４】
本発明の化合物の第８の実施態様において、Ｘ−ＹはＣＲ１３−ＣＲａＲｂである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒは、上記で定義された１〜３のＲ３置換基により置換されているフェニルである。この実施例のさらに別のクラスにおいて、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１３は、水素であり、Ａｒは、１〜３のＲ３置換基により置換されているフェニルである。
【００３５】
本発明の化合物の更なる実施態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００３６】
なお更なる実施態様において、Ｗは、
【００３７】
【化５】
2010516714.tif 000007
【００３８】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでＲ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ２はそれぞれ水素である。
【００３９】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｗは、
【００４０】
【化６】
2010516714.tif 000008
【００４１】
であり、ここでＲ１及びＲ２は、上記で定義されたとおりである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２はそれぞれ水素である。
【００４２】
なお更なる実施態様において、Ｒ１は、
【００４３】
【化７】
2010516714.tif 000009
【００４４】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここでＲｃは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１は、
【００４５】
【化８】
2010516714.tif 000010
【００４６】
である。
【００４７】
本発明の化合物のなお更なる実施態様において、ｑ及びｒは、共に１であり；Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏであり；Ｗは、
【００４８】
【化９】
2010516714.tif 000011
【００４９】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；Ｒ１は、
【００５０】
【化１０】
2010516714.tif 000012
【００５１】
からなる群より選択されるヘテロアリールであり；Ｒｃは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２は、上記で定義されたとおりである。
【００５２】
この実施態様のクラスにおいて、Ｗは、
【００５３】
【化１１】
2010516714.tif 000013
【００５４】
である。
【００５５】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００５６】
ＳＣＤのインヒビターとして有用である本発明の化合物の例示的であるが、非限定的な例は、以下であり：
【００５７】
【化１２−１】
2010516714.tif 000014
【００５８】
【化１２−２】
2010516714.tif 000015
【００５９】
並びにその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、以下の定義が適用される。
【００６１】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の数が特定されない場合は、Ｃ１−６が意図される。
【００６２】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、特に記載されない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り、飽和である。
【００６３】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケンを意味する。アルケニルの例には、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。
【００６４】
用語「アルコキシ」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。
【００６５】
用語「アルキルチオ」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する。
【００６６】
用語「アルキルアミノ」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する。
【００６７】
用語「アルキルスルホニル」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する。
【００６８】
用語「アルキルスルフィニル」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する。
【００６９】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルもしくはブチルオキシカルボニル］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する。
【００７０】
「アリール」は、炭素環原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６員〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００７１】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、酸化形態の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソアゼチジン−１−イルなどが挙げられる。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがってヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環のような他の種類の環に縮合しているヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含む環及び環系が含まれ、１〜３の環を形成する。
【００７３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基において置換されている場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００７４】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような異性体形態を全て包含することを意図する。
【００７５】
構造式Ｉの化合物を、例えば、適切な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチル、又はこれらの混合物からの分別結晶化により、あるいは光学的に活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、個別のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、既知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて、結晶質生成物又は必要であれば誘導体化された結晶質中間体のＸ線結晶学により決定することができる。
【００７６】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発材料又は既知の絶対配置を有する試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００７７】
望ましい場合、化合物のラセミ混合物を、個別の鏡像異性体が単離されるように分離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により分離することのような、当該技術で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用して塩を形成する。次にジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該技術においてよく知られている。
【００７８】
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、特に指定のない限り、オレフィン性二重結合を含み、それにはＥとＺの両方の幾何異性体が含まれることが意図される。
【００７９】
本明細書に記載されるいくつかの化合物は、互変異性体として存在することができ、それは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケト−エノール互変異性体である。個別の互変異性体、並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、構造式Ｉの化合物に参照されるものには、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体として使用される場合は、薬学的に許容されない塩、又はその薬学的に許容される塩もしくは他の合成的に操作されたものが含まれることが意図されることが理解される。
【００８１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」の範囲内に含まれる塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これは、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させて調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ショウノウ酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエトヨウ化物及び吉草酸塩。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、塩素、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００８２】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。これに含まれるものは、持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用される、可溶性又は加水分解特性を変更することが当該技術において知られているエステル及びアシル基である。
【００８３】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に含まれる。
【００８４】
主題の化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素の阻害を、そのような阻害の必要性のある哺乳動物などの患者で行う方法において有用である。したがって本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により仲介される症状及び疾患を制御、予防及び／又は治療するのに有用である。
【００８５】
したがって、本発明の一つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、有効量の構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００８６】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００８７】
本発明の第３の態様は、肥満を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、糖尿病の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００８８】
本発明の第４の態様は、メタボリック症候群及びその後遺症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、メタボリック症候群及びその後遺症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。メタボリック症候群の後遺症には、高血圧、血中グルコース濃度の上昇、高トリグリセリド、及び低濃度のＨＤＬコレステロールが挙げられる。
【００８９】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、脂質障害の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００９０】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００９１】
本発明の第７の態様は、癌を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、癌の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００９２】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている症状及び疾患からなる群より選択される状態を、その治療の必要な哺乳類患者において治療する方法であって、前記状態の治療に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００９３】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている症状及び疾患からなる群より選択される状態の発症を、その治療の必要な哺乳類患者において遅延する方法であって、前記状態の発症の遅延に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００９４】
本発明のなお更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック症候群、並びに（２４）インスリン抵抗性が成因となっている症状及び疾患からなる群より選択される状態が進行する危険性を、その治療の必要な哺乳類患者において低減する方法であって、前記状態が進行する危険性の低減に有効な量で構造式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００９５】
ヒトのような霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、マウスなどの齧歯類の種が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種で実施することもできる。
【００９６】
本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は稀釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法を対象とする。より詳細には、本発明は、哺乳動物において高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状を治療するのに使用する薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用を対象とし、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００９７】
本発明の方法で治療される対象は、一般に、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望ましい、哺乳動物、好ましくは男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により追求される組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘発する、主題化合物の量を意味する。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物を含み、並びに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他の種類の反応、もしくは相互作用により、直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合して製造されるあらゆる組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、稀釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、摂取者に有害であってはならないことを意味する。
【００９９】
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要性がある個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１００】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性のインヒビターとしての本発明の化合物の有用性を、以下のミクロソーム及び全細胞系アッセイに従って、実証することができる。
【０１０１】
Ｉ．ＳＣＤ誘発ラット肝ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、ＳＣＤ１誘発ラット肝ミクロソーム及び以前に発表された手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらかの変更を加えたものを使用して、放射線標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換の後で決定される。ウイスターラットに高炭水化物／脂肪無含有齧歯類食餌（ＬａｂＤｉｅｔ  ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、ＳＣＤ誘発肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１，８０００×ｇ／４℃）して組織及び細胞片を除去した後、ミクロソームを、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）で調製し、得られたペレットを、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭのＤＴＴに懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソームと共に（典型的には、トリスＨＣｌ緩衝剤（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）、トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中約１００μｇ／ｍＬ）、室温で１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（放射能濃度１μＣｉ／ｍＬで最終濃度２μＭ）の添加により開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムの添加により終了させた。オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを室温で６０分間加水分解した後、溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）１５０μＬの添加により酸性化した。次に［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。あるいは、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）炭＋２０μＬの２Ｎ  ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離して沈殿させて、放射性脂肪酸種を安定したペレットにした。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒脱飽和によるトリチウム水を、シンチレーションカウンターで５０μＬの上澄みを計測することにより定量化した。
【０１０２】
ＩＩ．全細胞系ＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウエルプレートにおいて、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  ｃａｔ＃１１０９５−０７２）の中で、加湿インキュベーターにより３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。培地に溶解した試験化合物を、亜集密細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウエルに加えて、最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ触媒［１４Ｃ］−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸＋１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼインヒビター）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性それぞれに指数を付けた。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培養培地を取り出し、標識細胞をＰＢＳ（３×１ｍＬ）により室温で洗浄した。標識細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム＋５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３５５６）を使用して、６５℃で１時間、窒素下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、放射性種を、３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレイン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの対応する活性指数として使用した。
【０１０３】
式ＩのＳＣＤインヒビター、特に実施例１〜２３のインヒビターは、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜２３に対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼとＳＣＤのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【０１０４】
本発明の化合物のインビボ効力：
式Ｉのインビボ効力は、以下で例示されるように、動物における［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換の後で決定した。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後、放射能トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈内投与した。化合物投与の３時間後、肝臓を採取し、次に１０Ｎ水酸化ナトリウム中、８０℃で２４時間加水分解して、肝臓の総脂肪酸のプールを得た。抽出物をリン酸で酸化した後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣで定量化した。
【０１０５】
主題化合物は、更に、上記の疾患、障害及び症状を他の薬剤と組み合わせて予防又は治療する方法において有用である。
【０１０６】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する場合がある疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるか又はより効果的である。そのような他の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量によって、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も含むことができる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用されるときよりも低い用量で使用することができることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。
【０１０８】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別々に投与する又は同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素、及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）βシトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２インヒビター；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化物質；及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト。
【０１０９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターには、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが挙げられる。特定のＤＰＰ−ＩＶインヒビター化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；ＳＹＲ−３２２：ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００；及びＴＳ０２１が挙げられる。
【０１１０】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の検討には、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照すること。
【０１１１】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているものが挙げられ、特定の化合物は、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている。
【０１１２】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバント）；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開公報ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／６４６３４に開示されているものが挙げられる。
【０１１３】
本発明に有用なメラノコルチン４レセプター（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、同第６，３５０，７６０号、同第６，３７６，５０９号、同第６，４１０，５４８号、同第６，４５８，７９０号、同第６，４７２，３９８号、同第５，８３７，５２１号、同第６，６９９，８７３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、同第２００２／００１９５２３号、同第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００３／０２２５０６０号、同第２００３／００９２７３２号、同第２００３／１０９５５６号、同第２００２／０１７７１５１号、同第２００２／１８７９３２号、同第２００３／０１１３２６３号（これらはその全体が参照として本明細書に組み込まれる）；並びにＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、  ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、  ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、  ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、  ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、  ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
併用療法の一つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを患者に投与することを含む方法に関する。
【０１１５】
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、その治療が必要な哺乳類患者において治療する方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【０１１６】
本発明の別の態様において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状、並びにそのような症状の後遺症の進行の危険性を低減する方法が開示され、その治療が必要な哺乳類患者に、治療有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【０１１７】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、前記患者に、有効量の構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与することが含まれる。
【０１１８】
より詳細には、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【０１１９】
本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターを投与することが更に含まれる。
【０１２０】
より詳細には、本発明の別の態様において、治療の必要性のあるヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延するか又は進行の危険性を低減する方法が開示され、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンであり、コレステロール吸収インヒビターはエゼチミブである。
【０１２１】
本発明の別の態様において、以下を含む医薬組成物が開示される：
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）
（ａ）ジベプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾ、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）；（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビターを含むインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣剤；
（ｄ）スルホニル尿素、及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピシド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース及びミグリトール）；
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されているグルカゴンレセプターアンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣体、並びにエキセンジン４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１及びＷＯ００／４２０２６とＷＯ００／５９８８７に記載されているようなＧＬＰ−１レセプターアゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているＧＩＰ及びＧＩＰ模倣体、並びにＧＩＰレセプターアゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣体、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているＰＡＣＡＰレセプターアゴニスト；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザール及びムラグリタザールのようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）βシトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター、（ｖｉｉ）アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されているＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、特にメラノコルチン４レセプターアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターアゴニスト（例えばボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニストのような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）選択的インヒビターのような、炎症性条件で使用されることが意図される薬剤；
（ｏ）ＡＣＥインヒビター（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプターブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、βブロッカー、並びにカルシウムチャンネルブロッカーのような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されているグルコキナーゼ活性化物質（ＧＫＡ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１で開示されている１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビター；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；及び同第６，４８９，４７６号に開示されているフルクトース１，６−ビスホスファターゼのインヒビター；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２インヒビター；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化物質；及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト
からなる群より選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体。
【０１２２】
本発明の組成物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の組成物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の作用物質と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。また、本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１２４】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤を、別々又は一緒に投与することができる。加えて、一つの構成成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時に、又は後であることができる。
【０１２５】
本発明の化合物を、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射もしくは移植）、吸入噴霧、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所経路の投与によって投与することができ、単独で又は一緒に、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性で薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１２６】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在することができ、薬剤学の技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成する担体とを結合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体と又は微粉化固体担体と又はその両方と均一かつ緊密に結合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。医薬組成物において、活性の目的化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、並びに特定の量で特定の成分の組み合わせにより直接的又は間接的にもたらされるあらゆる生成物を包含することを意図する。
【０１２７】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤のような経口使用に適切な剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味料、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。これらを、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術により被覆して、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【０１２８】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水もしくは油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１２９】
水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシフェニレンソルビトールモノオレエート、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁剤は、１種以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、及び１種以上の、ショ糖又はサッカリンのような甘味料を含有することもできる。
【０１３０】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１３１】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記において既に記載されているものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型乳剤の形態であることができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味料及び風味剤を含有することもできる。
【０１３３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１３４】
医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上記に記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であることもできる。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いてもよいものは、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として通常用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には、注射用の調製における用途が見出される。
【０１３５】
本明細書の化合物を、薬剤の直腸内投与のために坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度で固体であるが、直腸内の温度で液体となり、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１３６】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（本出願の目的では、局所用途には、洗口剤及びうがい薬が含まれる。）
【０１３７】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理状態の治療において通常適用される、本明細書で示されている他の治療上活性な化合物を更に含むことができる。
【０１３８】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な用量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇで約０．０１〜５００ｍｇであり、単回又は複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。この範囲内で、用量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、１．０ｇ〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を治療される患者の症状に応じて調整して含有する錠剤の剤形で提供される。化合物を、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回又は２回のレジメンで投与することができる。
【０１３９】
糖尿病及び／又は、高血糖症もしくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が適応となる他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日投与で、又は１日に２〜６回の分割投与で、又は持続放出の形態で、動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で投与されるとき、一般に満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、総１日用量は、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合は、総１日用量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量レジメンを調整して、最適な治療反応をもたらすことができる。
【０１４０】
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投与頻度は、変えることができ、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与様式及び時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受ける宿主を含む多様な要素により左右されることが理解される。
【０１４１】
略語のリスト：
Ａｌｋ＝アルキル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝広帯域
ｄ＝二重項
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）＝ビス（２−メトキシエチル）アミノスルファートリフルオリド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ＝エレクトロスプレーイオン質量分析法
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍ＝多重項
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＭＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＧ＝保護基
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｔ＝三重項
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ＝トルエン−４−スルホン酸
【０１４２】
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物は、適切な原料を使用して以下のスキーム及び実施例に従った手順により調製することができ、更に、以下の特定の例によって例示される。しかし実施例において説明されている化合物は、本発明のものであると考慮される種類のみを形成すると考えられるべきではない。この実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及び方法の既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は、特に記載のない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１４３】
方法Ａ：
トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１及び２−ブロモ−５−フルオロフェノール２を使用するミツノブ反応によって、結合生成物３を得る。
【０１４４】
【化１３】
2010516714.tif 000016
【０１４５】
方法Ｂ：
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１及び２−ブロモ−１，５−ジフルオロベンゼン４を、ジオキサン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、結合生成物３を得る。
【０１４６】
【化１４】
2010516714.tif 000017
【０１４７】
方法Ｃ：
次に中間体３を、ジオキサン中のＨＣｌで処理して、遊離アミン５に変換することができる。
【０１４８】
【化１５】
2010516714.tif 000018
【０１４９】
方法Ｄ：
アミン５、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル６及び炭酸カリウムを含有する混合物をジオキサン中で、１００℃で２時間加熱して、エステル７を得る。封管中でＭｅＯＨ中のエステル７の懸濁液に、アンモニアガスを０℃で泡立て、混合物を５５℃で数日加熱して、アミドを得て、次にそれをＴＨＦ中のトリフルオロ酢酸無水物及びトリエチルアミンで処理して、ニトリル８を得る。
【０１５０】
【化１６】
2010516714.tif 000019
【０１５１】
方法Ｅ：
ニトリル８を、アジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムで処理して、テトラゾール９に変換することができる。あるいは、トリメチルシリルアジド及びトリブチルスズアジドを使用することもできる。
【０１５２】
【化１７】
2010516714.tif 000020
【０１５３】
方法Ｆ：
テトラゾール９を、ＤＭＦ中でブロモ酢酸エチル及び水素化ナトリウムによる処理、続くエステルの加水分解により、２つのテトラゾール酢酸位置異性体１０及び１１に変換することができる。２つの位置異性体を、エステル段階でカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１５４】
【化１８】
2010516714.tif 000021
【０１５５】
方法Ｇ：
方法Ａ及びＢを、１２のような他の環状アミンに適用して、アミン１３を得て、それを、方法Ｃ〜Ｆを使用して、テトラゾール１４及び１５に変換することができる。
【０１５６】
【化１９】
2010516714.tif 000022
【０１５７】
方法Ｈ：
方法Ｆ及びＧを広げ、適切なエステル又はアクリレートを使用することによって、より長いアルカン酸側鎖をテトラゾール上にもたらすことができる。加えて、鎖延長は、エステルを還元し、得られたアルコールを臭素化し、続いてシアニド置換し、加水分解して酸にすることによって、１１から直接行うことができる。このプロセスを繰り返して、伸長アルカン酸１１ｂを得ることができる。
【０１５８】
【化２０】
2010516714.tif 000023
【０１５９】
方法Ｉ：
ジハロゲノピラジン、ピリミジン又はトリアジン１６を、ジオキサン中の炭酸カリウム又は２−プロパノール中のＤＢＵのような塩基の存在下でアミン１３により処理して、ヘテロアリール中間体１７を得ることができ、次にそれをアジ化ナトリウム及びヨウ化銅によりアジド１８に変換することができる。続いて、アジドを、３−ブチン−１−オール、ＣｕＩ及びアスコルビン酸ナトリウムを使用してトリアゾール１９に変換することができる。アルコールを、Ｓｗｅｒｎ条件を使用して酸化してアルデヒドにし、続いてリン酸バッファー中でＮａＣｌＯ２を使用して酸化して酸２０にする。
【０１６０】
【化２１】
2010516714.tif 000024
【０１６１】
方法Ｊ：
ＤＭＦのような溶媒中、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、パラジウム源を使用して、ピラゾール２１をボロン酸塩２２とカップリングし、塩基性加水分解の後、化合物２３を得る。
【０１６２】
【化２２】
2010516714.tif 000025
【０１６３】
方法Ｋ：
方法Ｄを他の種類の環状アミンに広げて、エステル２５を得ることができ、それを前記方法に記載されたようにヘテロアリールアルカン酸に変換することができる。
【０１６４】
【化２３】
2010516714.tif 000026
【０１６５】
方法Ｌ：
５−ブロモ−２−クロロピリミジン２６を、トリエチルアミンのような塩基の存在下及びエタノールのような溶媒中で、適切に置換された環状アミン２７と反応させて、ブロモ付加物２８を得る。ＤＭＦのような溶媒中の臭素２８とシアン化銅（Ｉ）との還流条件下での反応によって、シアノ化合物２９を得る。ＤＭＦのような溶媒中、塩化アンモニウムの存在下でシアノ化合物２９とアジ化ナトリウムとの還流条件下での反応によって、テトラゾール誘導体３０を得る。ＴＨＦのような溶媒中、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下でのテトラゾール３０とブロモ酢酸エチルのようなハロアルキルカルボン酸エステルとのアルキル化によって、酢酸テトラゾール位置異性体３１及び３２を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶により分離することができる。エステル基を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨのような溶媒中でＮａＯＨ水溶液により、約室温から約還流温度の範囲で加水分解し、続いて抽出処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィー又は再結晶により精製して、ヘテロアリールテトラゾール酢酸３４を得る。
【０１６６】
【化２４】
2010516714.tif 000027
【０１６７】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１６８】
実施例１
【０１６９】
【化２５】
2010516714.tif 000028
【０１７０】
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
方法（ｉ）：
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．６ｇ、２５１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（３６ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（８１．５ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより加えた。室温で１８時間後、溶媒を真空下で除去して標記化合物を油状物として得て、それを更に精製することなく工程２に使用した。
方法（ｉｉ）
ジオキサン（８００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０９ｇ、９７４ｍｍｏｌ）に、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｇ、９９４ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１８２ｇ、９９４ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１０時間後、反応混合物を水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機溶媒を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、残渣を得て、それを更に精製することなく工程２に使用した。
【０１７１】
工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
工程１、方法（ｉ）の４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ジオキサン（４５０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。反応を温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）とエーテル−ヘキサン１：１混合物に分配した。数回抽出した後、有機層を合わせ、蒸発乾固した。粗物質をヘプタン（１Ｌ）に溶解し、白色の沈殿物を濾過し、廃棄した。ヘプタン層をエーテルで希釈し、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、エーテル−ヘキサンの１：１混合物で３回洗浄した。塩を１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）とエーテル−ヘキサン１：１混合物に再び分配した。数回の抽出の後、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質をヘプタン（２Ｌ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
【０１７２】
あるいは、工程１、方法（ｉｉ）の４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ギ酸（６００ｍＬ）に溶解し、温めて還流温度にした。４５分後、反応混合物を濃縮し、残渣をＮａＯＨ水溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次に濾液をエーテル（５５０ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌで処理した。１０時間後、混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、真空オーブンにより５０℃で２時間乾燥して、標記化合物をＨＣｌ塩として得た。次に塩（１．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチルと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
【０１７３】
工程３：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
ジオキサン（３０ｍＬ）中の工程２の４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン（１．９０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。溶媒を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。
【０１７４】
工程４：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
封管中の工程３の５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸メチル（２．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を、アンモニアガスにより０℃で飽和した。次に混合物を油浴中、５５℃で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。白色の固体残渣にエーテルを加え、続いて濾過することによって、標記化合物を得た。
【０１７５】
工程５：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程４の５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（１．６５ｇ、４，１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．８８５ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分後、反応混合物を徐々に室温まで上昇させた。次に混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。
【０１７６】
工程６：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程５の５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（０．２００ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．２８４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で３時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと食塩水に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物に、エーテル−ヘキサン（１：１）混合物を加えた。得られた固体を濾過して、標記化合物を得た。
【０１７７】
工程６の代替手順：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の工程５の５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（１１．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３．８３ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．７３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で４時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌに分配した。沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。濾液を再び濾過し、固体を水及びエーテルで洗浄した。固体を合わせ、トルエンを加えた。トルエンを減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
【０１７８】
工程７：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（異性体Ａ）及び（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル（異性体Ｂ）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程６の２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．０１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いてブロモ酢酸エチル（０．０４０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間後、反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜５０％の酢酸エチル）により分離して、より移動性のある異性体Ａ及びあまり移動性のない異性体Ｂを得た。
異性体Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
異性体Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０１７９】
工程７Ｂの代替手順：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程６の２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン（５．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体に５０ｍＬのアセトンを加え、続いて１００ｍＬのヘキサンをゆっくりと加えた。得られた固体を濾過して、（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１８０】
工程８：（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程７の（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（異性体Ａ）（０．０６７ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。およそ２時間後、酢酸エチル及び１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ）４７６（Ｍ−１）。
【０１８１】
実施例２
【０１８２】
【化２６】
2010516714.tif 000029
【０１８３】
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、実施例１の工程７の（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル（異性体Ｂ）から、実施例１の工程８に記載されたものと同じ条件を使用して得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）４７８（Ｍ＋１）。
【０１８４】
代替的手順：
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１１．３ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）の混合物に溶解した。室温で１８時間後、反応混合物を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。黄色の油状物を酢酸エチル（１２．５ｍＬ）に溶解し、次にヘキサン（３７．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた固体を濾過して、（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸を得た。
【０１８５】
実施例３
【０１８６】
【化２７】
2010516714.tif 000030
【０１８７】
（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（５１．７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（２．８８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．４０ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で０．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して、標記生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｔ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ２５８，２６０（ＭＨ＋）。
【０１８８】
工程２：２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ（４８．４ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（６．９４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１８時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２０５ＭＨ＋）。
【０１８９】
工程３：１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（２４．４８ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．９５５ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０４８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで約１のｐＨに酸性化し、冷蔵庫の中に約１時間置いた。固体を濾過し、水、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９８−８．９３（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，２Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２４８（ＭＨ＋）。
【０１９０】
工程３：｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル
ＴＨＦ（７７．４ｍＬ）中の１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール（５５０ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３７１μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）でスラリーにした。混合物を濾過し、水、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３３４（ＭＨ＋）。
【０１９１】
工程４：（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
ＴＨＦ（６６０μＬ）中の｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル（４４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロフェノール（３２．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２７．２μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を３０分間以上）により精製して、標記化合物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２，４２４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
工程５：（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
ＴＨＦ（３１９μＬ）及びＭｅＯＨ（１５９μＬ）中の（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（９６μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させ、水層をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、５分間撹拌した。混合物を濾過し、水、続いて１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４，４９６（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例４
【０１９４】
【化２８】
2010516714.tif 000031
【０１９５】
（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
標記化合物は、｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル、２−クロロ−５−フルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルから、実施例３（工程４）に記載されているものと同様の方法により調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（ＭＨ＋）。
【０１９６】
工程２：（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、（５−｛２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル及びＮａＯＨ水溶液から、実施例３（工程５）に記載されているものと同様の方法により調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｔｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例５
【０１９８】
【化２９】
2010516714.tif 000032
【０１９９】
（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
標記化合物は、｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル、２−ブロモ−５−フルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例３（工程４）に記載されているものと同様の方法により調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．０１−８．９７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５０６，５０８（ＭＨ＋）。
【０２００】
工程２：（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、（５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル及びＮａＯＨ水溶液から、実施例３（工程５）に記載されているものと同様の方法により調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７８，４８０（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例６
【０２０２】
【化３０】
2010516714.tif 000033
【０２０３】
（５−｛２−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：（５−｛２−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
標記化合物は、｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル、２，５−ジクロロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例３（工程４）に記載されているものと同様の方法により調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８，４８０（ＭＨ＋）。
【０２０４】
工程２：（５−｛２−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、（５−｛２−［４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル及びＮａＯＨ水溶液から、実施例３（工程５）に記載されているものと同様の方法により調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５０，４５２（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例７
【０２０６】
【化３１】
2010516714.tif 000034
【０２０７】
（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
標記化合物は、｛５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル、５−ブロモ−２−フルオロフェノール、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例３（工程４）に記載されているものと同様の方法により調製した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６，５０８（ＭＨ＋）。
【０２０８】
工程２：（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル及びＮａＯＨ水溶液から、実施例３（工程５）に記載されているものと同様の方法により調製した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７８，４８０（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例８
【０２１０】
【化３２】
2010516714.tif 000035
【０２１１】
工程１：５−ブロモ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
マグネティック撹拌子を備えた１００ｍＬのフラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．８０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩（６．９０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２５ｍＬ）を加えた。懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌し、次に１６時間かけて１００℃に加熱した。この時間の後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体をジエチルエーテルで粉砕して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ  ４０３，４０５（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２１２】
工程２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
マグネティック撹拌子を備え、窒素下にある、火力乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体を含有するフラスコを真空下で排気し、窒素を充填し戻した（３回繰り返した）。ＤＭＦ（５０ｍＬ）をフラスコに添加し、懸濁液を窒素で２０分間脱気してから、８５℃で１時間加熱した。暗黒反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦを減圧下でのロータリー蒸発により除去した。固体をジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物に懸濁した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液をシリカゲルのショートプラグで濾過し、１：１のジエチルエーテル：酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体をヘプタン（５０ｍＬ）に再懸濁し、５分間超音波処理した。懸濁液を、焼結ガラス漏斗でセライトのプラグを通して濾過した。得られた濾液を１５分かけて−７８℃まで冷却した。得られた懸濁液をＨｉｒｓｃｈ漏斗でＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を通して濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、得られた明褐色の固体を収集した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
工程３：［４−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
マグネティック撹拌子及び還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン（３１１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を窒素下で２０分間脱気し、次にマイクロ波により２０分かけて１２０℃まで加熱した。混合物を、飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液（５０ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１）。
【０２１４】
工程４：［４−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
マグネティック撹拌子を備えた１０ｍＬのフラスコに、［４−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣を、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：δ８．５５（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例９
【０２１６】
【化３３】
2010516714.tif 000036
【０２１７】
工程１：２−［１−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール
マグネティック撹拌子を備えた５ｍＬのバイアルに、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びラセミ体トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。固体をエタノール（１．４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に取り、次に密閉したフラスコを油浴中５分かけて７５℃まで加熱した。１ｍＬのＥｔＯＨ：水（７：３）に溶解したＬ−アスコルビン酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、懸濁液に、加熱しながら、２時間かけて滴下した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、焼結ガラス漏斗でシリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、次の工程に直接使用した。
【０２１８】
マグネティック撹拌子を備えた５０ｍＬのフラスコに、上記の粗反応混合物（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エタノール（３．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。懸濁液を３−ブチン−１−オール（５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。混合物を、水（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）。
【０２１９】
工程２：［１−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アセトアルデヒド
マグネティック撹拌子を備えた２５ｍＬのフラスコに、２−［１−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。この溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃから４０：６０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
工程３：［１−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］酢酸
マグネティック撹拌子を備えた１０ｍＬの丸底フラスコに、水（１．０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（３２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、アセトン（１．０ｍＬ）に溶解した［１−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アセトアルデヒド（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。反応を濃縮し、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３０ｍＬ）を含有する５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．７３（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例１０
【０２２２】
【化３４】
2010516714.tif 000037
【０２２３】
工程１：５−ブロモ−２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン
マグネティック撹拌子を備えた１００ｍＬの密閉式加圧フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、３時間かけて１２０℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５０ｍＬ）を含有する５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油状物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させ、−４０℃に冷却して沈殿させ、次にＷｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙で濾過してベージュ色の固体を得て、それを真空ポンプで一晩乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３２，４３４，４３７（２×３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２２４】
工程２：４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
マグネティック撹拌子を備え、窒素下にある、火力乾燥した２５ｍＬの密閉式加圧フラスコに、５−ブロモ−２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下（１ｍｍＨｇ）で排気し、窒素を充填し戻した（３回繰り返した）。固体をジメトキシエタン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に取り、窒素流で１０分間脱気した。次にフラスコの内容物を９０℃に加熱し、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１３５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、水（１２５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３４，４３６（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２２５】
工程３：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−エチニルピリミジン
マグネティック撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）で処理し、フラスコの内容物を、脱保護段階で形成されるアセトンを除去するために還流冷却器を取り付けることなく、１１０℃に加熱した。２．５時間後、出発原料の完全な変換がＴＬＣ分析により観察された。反応混合物を室温に冷却し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の滴下により停止させた。混合物を、水（５０ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を透明な油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３７６，３７８（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２２６】
工程４：（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル
マグネティック撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−エチニルピリミジン（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、アジド酢酸エチルエステル（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、室温で１６時間（一晩）撹拌した。混合物を、水（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５０５，５０７（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２２７】
工程５：（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体にした。固体を高温ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１、３ｍＬ）で粉砕し、濾過して、白色の固体を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）δ８．８５（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４７７，４７９（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２２８】
実施例１１
【０２２９】
【化３５】
2010516714.tif 000038
【０２３０】
［４−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例１２
【０２３２】
【化３６】
2010516714.tif 000039
【０２３３】
（４−｛２−［４−（２−ブチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例１３
【０２３５】
【化３７】
2010516714.tif 000040
【０２３６】
（４−｛２−［４−（２−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例１４
【０２３８】
【化３８】
2010516714.tif 000041
【０２３９】
（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例１５
【０２４１】
【化３９】
2010516714.tif 000042
【０２４２】
（４−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
ＭＳ（−ＡＰＣＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ４９１，４９３（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ−１）。
【０２４３】
実施例１６
【０２４４】
【化４０】
2010516714.tif 000043
【０２４５】
（４−｛２−［４−（５−フルオロ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４３３，４３５（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例１７
【０２４７】
【化４１】
2010516714.tif 000044
【０２４８】
｛４−［２−（４−｛２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸
ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ６１９，６２１（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２４９】
実施例１８
【０２５０】
【化４２】
2010516714.tif 000045
【０２５１】
（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
工程１：３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（９．１ｍＬ）中のＢｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（１．５０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（９．９６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、続いて１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２５２】
工程２：３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４．４９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。１８時間後、白色の固体を濾過し、冷ジオキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
【０２５３】
工程３：５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
ジオキサン（１３ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱した。４時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテルに取り、濾過して、標記化合物を得た。
【０２５４】
工程４：５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ中の５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．０８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、アンモニアを泡立て、混合物を５０℃で加熱した。２日後、メタノールを蒸発させ、続いてエーテルを加えた。固体を濾過して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２５５】
工程５：５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡＡ（０．５７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２５６】
工程６：２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムに分配した。得られた固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。固体をトルエンに取り、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０２５７】
工程７：（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（異性体Ａ）及び（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル（異性体Ｂ）
標記化合物は、２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジンから、実施例１、工程７に記載されたように調製した。
異性体Ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
異性体Ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｔ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２５８】
工程８：（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
標記化合物は、（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸エチル（異性体Ａ）から、実施例１、工程８に記載されたように調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
実施例１９
【０２６０】
【化４３】
2010516714.tif 000046
【０２６１】
（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、実施例３、工程７の（５−｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル（異性体Ｂ）から、実施例１、工程８に記載された条件を使用して調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｔ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ）４５０（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例２０
【０２６３】
【化４４】
2010516714.tif 000047
【０２６４】
（５−｛２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
標記化合物は、工程３の４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジンを３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジンに代え、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルを２−（メトキシスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルに代えて、実施例１に記載されたものと同様の方法によって調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ−）ｍ／ｚ４４８，４５０（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ−１）。
【０２６５】
実施例２１
【０２６６】
【化４５】
2010516714.tif 000048
【０２６７】
（５−｛２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標記化合物は、工程３の４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジンを３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジンに代え、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルを２−（メトキシスルホニル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルに代えて、実施例２に記載されたものと同様の方法によって調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４５０，４５２（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２６８】
実施例２２
【０２６９】
【化４６】
2010516714.tif 000049
【０２７０】
２−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸
工程１：２−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸エチル
標記化合物は、実施例１０、工程４に記載されたものと同様の方法で調製した。マグネティック撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−５−エチニルピリミジン（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、２−ブロモプロピオン酸エチル（４５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、室温で１６時間（一晩）撹拌した。混合物を、水（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ５１９，５２１（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２７１】
工程２：２−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸
マグネティック撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸エチル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＴＨＦ及び０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。水（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液（７５ｍＬ）を含有する１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ベージュ色の結晶質固体を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．７３−６．６４（ｔｄ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，３Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９１，４９３（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２７２】
実施例２３
【０２７３】
【化４７】
2010516714.tif 000050
【０２７４】
２−（４−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）（フルオロ）酢酸
標記化合物は、工程１において２−ブロモプロピオン酸エチルの代わりにブロモフルオロ酢酸エチルを使用し、実施例２２に記載されたものと同様の方法により調製した。標記合物を黄色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ４９５，４９７（３５Ｂｒ及び３７ＢｒのＭ＋１）。
【０２７５】
医薬製剤の例
本発明の経口医薬組成物の特定の実施態様として、力価１００ｍｇの錠剤を、いずれか一つの実施例の１００ｍｇ、微晶質セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。活性成分、微晶質セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次に混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑にし、圧縮して錠剤にする。
【０２７６】
本発明は特定の実施態様を参照して記載及び説明されてきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、多様な変更、修正及び置換を行えることを理解する。例えば、本明細書の上記で記載された好ましい用量以外の有効用量を、特定の症状が治療されるヒトの反応が異なる場合にも適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体が存在するかに従って及び応じて、並びに用いられる製剤の種類及び投与様式に従って及び応じて変わる場合があり、結果におけるそのような予測される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような請求項は、合理的である限りできるだけ広義に解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2010516714.tif 000063
2010516714.tif 000064