(57)【要約】【化１】2010525029.tif 000019  第２級又は第３級アルコールを含んでなる溶媒中で、１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミン誘導体（ＩＩ）をｐ−ニトロフェニルスルホニルハライド（ＩＩＩ）と反応させることを含んでなる、Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体（Ｉ）の製造方法。【選択図】  なし
2010525029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第２級又は第３級アルコールを含んでなる溶媒中で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる：
【化１】
2010525029.tif 000018
［式中、ＰＧは保護基であり、Ｘはハロゲン原子である］
ことを含んでなる式（Ｉ）のＮ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体の製造方法。
【請求項２】
第２級又は第３級アルコールがＣ１−５アルコールである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２級又は第３級アルコールがプロパノールである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第２級又は第３級アルコールがイソプロパノールである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＰＧ保護基がＣ１−４アルキルオキシカルボニル基である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ＰＧ保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ハロゲン原子Ｘが塩素原子である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
反応を酸掃去剤の存在下で行なう請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
酸掃去剤がトリエチルアミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
反応を５０〜７０℃の温度で行なう請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体及び特に３Ｎ−保護誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体及び特に３Ｎ−保護誘導体、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び特許文献７に記載されているもののようなレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤の合成における重要な中間体である。該公開文献は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。レトロウイルス感染の処置のための人間の臨床的使用に関して米国で認証され、且つ上記の構造部分を有する１つのそのようなプロテアーゼ阻害剤は、ＵＳＡＮ承認名ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）を有し、化学名［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル及び式（Ａ）：
【０００３】
【化１】
2010525029.tif 000003
【０００４】
の構造を有する化合物である。
【０００５】
下記の式ＩのＮ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体のＮ（３）−保護誘導体は、下記の反応スキーム中に示される通り、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のｐ−ニトロフェニルスルホニルハライドの反応により製造することができ：
【０００６】
【化２】
2010525029.tif 000004
【０００７】
式中、ＰＧは保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
【０００８】
第２級アミンとフェニルスルホニルハライド誘導体の反応を含む上記の型の反応の例は、特許文献８、特許文献９及び特許文献１０に記載されている。これらの公開文献において、そのような反応は通常、トルエン、ジクロロメタン又は酢酸エチルのような非プロトン性溶媒を含んでなる溶媒系中で行なわれる。溶媒の他に、トリエチルアミンのような酸掃去剤が用いられる。式（Ｉ）の化合物の単離のために、仕上げ法は通常洗浄段階を含み、溶媒の蒸発及びその後の生成物の結晶化が続く。この方法の大きな欠点は、所望の式（Ｉ）の生成物が、特にＰＧがｔｅｒｔブチルオキシカルボニル基である場合に、ほとんどの有機溶媒中で低い溶解度しか有していないことである。洗浄段階を行なうことを可能にするために、生成物は溶液中に留まらなければならない。従って溶媒の選択は、ａ）反応における使用のためのその適切性及びｂ）水と非−混和性であるべきその必要性により決定され、そうでないと、抽出を行うことができない。しかしながら、上記で挙げた先行技術の溶媒を使用すると、生成物の可溶化を保証するために大量の溶媒を使用することが必要であり、それは経済的及び環境的理由の両方のために不利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９９／６５８７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／６７２５４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６７４１７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／４７５５１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／７６９６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／０６３７７０号パンフレット
【特許文献７】欧州特許第０  ７１５  ６１８号明細書
【特許文献８】欧州特許第８１０２０９号明細書
【特許文献９】欧州特許第８８５８８７号明細書
【特許文献１０】国際公開第０１／４６１２０号パンフレット
【発明の概要】
【００１０】
上記の溶媒の使用とは対照的に、今回、我々は、前者の溶媒を超える有意な利点を与えるある種の溶媒中で反応を行なう方法を見出した。かくして、我々は、以前の方法で必要な過剰の体積の溶媒を使用せずに、優れた収率及び純度で式（Ｉ）の生成物を容易に単離することを可能にするある種の水−混和性溶媒の使用を見出した。特に、上記の反応における溶媒として第２級又は第３級アルコールを使用することは、下記にさらに詳細に記載される有意な利点を与える。
【００１１】
したがって、本発明に従い、我々は、第２級又は第３級アルコールを含んでなる溶媒中で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含んでなる、式（Ｉ）のＮ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体の製造方法を提供する：
【００１２】
【化３】
2010525029.tif 000005
【００１３】
式中、ＰＧは保護基であり、Ｘはハロゲン原子である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に従う上記の方法の好ましい態様において、保護基ＰＧは、有利にはアルキル−、アリール−もしくはアリールアルキル−オキシカルボニル基であり、Ｃ１−４アルキル基、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が好ましい。ハロゲン原子Ｘは、好ましくは塩素原子である。
【００１５】
第２級もしくは第３級アルコールは、好ましくはＣ１−５アルカノール、例えば２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール（ネオペンチルアルコール）又は２−メチル−２−ブタノール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）のようなＣ３−５アルカノールであるが、特にプロパノール、イソプロパノールが特別に好ましい。あるいはまた、ｔｅｒｔ−ブタノールを有利に用いることができる。
【００１６】
反応は、一般に、第３級アミン塩基のような酸掃去剤の存在下で行なわれ、トリエチルアミンが特に好ましい。他の適した塩基にはＮ−メチルモルホリン及びジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ’ｓ塩基）ならびにまた無機塩基、例えばリン酸水素二ナトリウムのようなホスフェート塩基が含まれる。
【００１７】
反応は一般に高められた温度、例えば４０〜８０℃、特に５０〜７０℃で行なわれる。
【００１８】
反応溶媒としての第２級もしくは第３級アルコールの使用により、所望の式（Ｉ）の生成物は溶液から結晶化し、それを反応混合物から容易に分離することを可能にする。続い
て一般に、酸掃去剤と式（ＩＩＩ）のハライド化合物の反応により生成する酸付加塩のような水溶性の反応副生成物又は不純物を除去するために、水を反応混合物に加え、有機反応溶媒との懸濁液を形成する。結晶化した生成物を次いで有機／水懸濁液から濾過し、場合により例えば水／イソ−プロパノール混合物を用いる洗浄により精製することができる。
【００１９】
上記のダルナビルに対応する（１Ｓ，２Ｒ）立体化学的配置を有する式（Ｉ）の化合物を与えるために、我々は以下の本発明の好ましい態様を提供し、それは第２級もしくは第３級アルコールを含んでなる溶媒中で式（ＩＩ’）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ’）の化合物を与えることを含んでなる：
【００２０】
【化４】
2010525029.tif 000006
【００２１】
本発明の特に好ましい態様において、我々は、第２級もしくは第３級アルコールを含んでなる溶媒中で式（ＩＩ”）の化合物を式（ＩＩＩ”）の化合物と反応させること含んでなる、式（Ｉ”）のＮ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド誘導体の製造方法を提供する：
【００２２】
【化５】
2010525029.tif 000007
【００２３】
生ずる式（Ｉ）の生成物を高い収率で、例えば少なくとも９０％で、且つ非常に高い純度で、例えば少なくとも９９％で得ることができる。
【００２４】
単独の又は他の用語と組み合わされた「アルキル」という用語は、他に特定される場合を除いて、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子又はさらにもっと好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基あるいは少なくとも３個の炭素原子が存在する場合には環状飽和脂肪族炭化水素基を指す。そのような基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００２５】
単独の又は他の用語と組み合わされた「アリール」という用語は、炭素環式芳香族部分を指し、単環式、二環式及び他の多環式基を含む。アリール基の例にはフェニル及びナフチル基が含まれるが、これらに限られない。
【００２６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００２７】
本発明は、出発材料及び自身が本発明に従って製造される化合物から続いて製造される化合物を含む、本発明に従う方法において用いられる化合物の立体異性体も含む。
【００２８】
本明細書で用いられる「立体異性体」という用語は、同じ結合の配列により連結する同じ原子から構成されるが、本発明の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。他にことわるかもしくは指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。規定される場合を除いて、純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明において用いられる化合物のすべての立体異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２９】
本明細書で言及する、すなわち特定の立体異性体が規定される場合の、化合物の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物に関する。
【００３０】
本明細書で言及される化合物の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーを、光学的に活性な酸とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体選択的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体選択的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物は通常のやり方で、例えば、下記に記載する合成を含んで文献に記載されている方法、例えば国際公開第０５／０６３７７０号パンフレットに記載されている方法により製造することができる。
【００３２】
かくして、式（ＩＶ）：
【００３３】
【化６】
2010525029.tif 000008
【００３４】
の化合物中にイソブチルアミノ基を導入して式（ＩＩ）の化合物を得ることにより、式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００３５】
式（ＩＩ’）の化合物の製造のために、式（ＩＶ’）：
【００３６】
【化７】
2010525029.tif 000009
【００３７】
の化合物中にイソブチルアミノ基を導入する。
【００３８】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は下記に示す式（ＩＶ”）の化合物であり、式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又は「Ｂｏｃ」基である。式（ＩＶ）、（ＩＶ’）及び（ＩＶ”）の化合物は商業的に入手可能であり、文献中で利用できるいくつかの方法で、例えば国際公開第９５／０６０３０号パンフレット（Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．）に記載されている通りに、欧州特許第０７５４６６９号明細書、欧州特許第１０２９８５６号明細書及び欧州特許第１０６７１２５号明細書においてＫａｎｅｋａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより記載されている通りに、ならびに欧州特許第１０８１１３３号明細書及び欧州特許第１２１５２０９号明細書においてＡｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＫＫにより開示されている通りに製造することができる。
【００３９】
【化８】
2010525029.tif 000010
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物のイソブチルアミノ化は、文献中で利用できるいくつかの方法、例えば、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９５／０６０３０号パンフレットに記載されている方法で行なうことができる。
【００４１】
好ましい態様において、式（ＩＶ”）の化合物をイソブチルアミンと反応させ、式（ＩＩ”）の化合物を与える。
【００４２】
【化９】
2010525029.tif 000011
【００４３】
エポキシドのアミノ化は、例えばＭａｒｃｈ著，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６８−６９（第３版  １９８５年）及びＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．著，３  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１７７（１９７３年）に記載されており、それらは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。適切には、式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ”）の化合物を、国際公開第９７／１８２０５号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。
【００４４】
アミノ化剤、イソブチルアミンは、溶媒としても機能することができ、その場合には過剰のイソブチルアミンが加えられるであろう。他の態様において、イソブチルアミン以外の１種もしくはそれより多い溶媒の存在下でアミノ化法を行なう。好ましい態様において、該溶媒は式（ＩＩ）、（ＩＩ’）及び（ＩＩ”）の化合物の仕上げにおいて用いられる。
【００４５】
本発明の１つの態様において、約１５当量のイソブチルアミンの存在下で、溶媒としてトルエンを用い、且つ約７９℃で加熱還流してアミノ化反応を行なう。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物ならびに特に上記の式（Ｉ’）及び（Ｉ”）の化合物は、薬剤の製造において有用である。好ましい態様に従い、式（Ｉ’）及び（Ｉ”）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物を抗ウイルス薬、特に抗ＨＩＶ薬、さらに特定的にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造における前駆体として用いる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物及び該化合物の生成に導くすべての中間体は、すべて引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／６５８７０号パンフレット、国際公開第９９／６７２５４号パンフレット、国際公開第９９／６７４１７号パンフレット、国際公開第００／４７５５１号パンフレット、国際公開第００／７６９６１号パンフレット、国際公開第０５／０６３７７０号パンフレット及び欧州特許第０  ７１５  ６１８号明細書において開示されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤そして特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニル−メチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル、すなわち上記で言及したダルナビルの製造において特に興味深い。
【００４８】
かくして本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化学合成において本発明に従って製造される式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物を用いて得られる場合は常に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤ダルナビルにも関する。そのような化学合成は文献に、例えば上記の引用特許及び引用文献に開示されている。
【００４９】
式（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物を含む上記の式（Ｉ）の化合物を、例えば、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第２００５／０６３７７０号パンフレットに記載されている通り、活性化誘導体の生成後に、上記の式（Ａ）のプロテアーゼ阻害剤ダルナビルの合成に用いることができる。
【００５０】
例えば式（Ｉ‘）の化合物を還元してニトロ基をアミノ基に転換し、式（Ｖ’）の化合物を生成させることができる：
【００５１】
【化１０】
2010525029.tif 000012
【００５２】
ニトロ部分の還元に適した還元剤は、金属性還元試薬、例えばボラン錯体、ジボラン、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム−ＬｉＣｌ、水素化リチアムアルミニウム又は水素化アルミニウム−ジイソブチル；金属、例えば鉄、亜鉛、錫など；ならびに遷移金属、例えばパラジウム−炭素、酸化白金、ラネイ−ニッケル、ロジウム、ルテニウムなどである。接触還元が適用される場合、ギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジンを水素源として用いることができる。
【００５３】
本発明の好ましい態様に従い、式（Ｉ”）の化合物を還元して式（Ｖ”）の化合物を生成させる：
【００５４】
【化１１】
2010525029.tif 000013
【００５５】
次いで式（Ｖ’）の化合物を脱保護して式（ＶＩ）の化合物を生成させることができる：
【００５６】
【化１２】
2010525029.tif 000014
【００５７】
分子の残りの部分に影響を与えないであろう条件を用いて、アミノ−保護−基の除去を達成することができる。これらの方法は当該技術分野において周知であり、かくして、適した溶媒中で通常に既知の酸を用いる酸加水分解、水素化分解などを含む。
【００５８】
アミノ保護基からアミンを脱保護するための試薬及び方法の例は、さらに、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１年に見出すことができる。
【００５９】
当該技術分野における熟練者が認識するであろう通り、方法の前の段階において用いられるアミノ保護基の選択は、該アミノ保護基の除去において用いられる試薬及び方法を指定するであろう。
【００６０】
次いで、式（ＶＩ）の化合物をヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体とカップリングさせ、式（Ａ）のダルナビルを得る。ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体は、有利には式（ＶＩＩ）：
【００６１】
【化１３】
2010525029.tif 000015
【００６２】
のヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの活性化誘導体そして特に式（ＶＩＩ’）：
【００６３】
【化１４】
2010525029.tif 000016
【００６４】
の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールの活
性化誘導体である。
【００６５】
上記の式（ＶＩＩ）の化合物は通常の方法で、例えば国際公開第０３／０２２８５３号パンフレット、米国特許第２００４／０１６２３４０号明細書、国際公開第２００４／０３３４６２号パンフレット、米国特許第６８６７３２１号明細書、国際公開第２００５／０９５４１０号パンフレット及び又Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２００４年，７８２２−７８２９に記載されている通りに製造することができる。
【００６６】
カップリング剤を用いて式（ＶＩＩ）の化合物を適切に活性化し、ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体を形成し、それを次いで式（ＶＩ）の化合物を用いてカルバモイル化し、プロテアーゼ阻害剤ダルナビルを得る。
【００６７】
カルバモイル化反応において用いられるカップリング剤の例は、カーボネート類、例えばビス−（４−ニトロフェニル）カーボネート、ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。他のカップリング剤にはクロロホルメート類、例えばｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ホスゲン類、例えばホスゲン及びトリホスゲンが含まれる。
【００６８】
特に（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールをジスクシンイミジルカーボネートと反応させると、１−（［［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−カルボニル］オキシ）−２，５−ピロリジンジオンが得られる。該化合物は好ましい（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体である：
【００６９】
【化１５】
2010525029.tif 000017
【００７０】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル誘導体と式（ＶＩ）の化合物の反応は、適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン又はクロロホルムの存在下に、及び場合により塩基、例えばトリエチルアミンを用いて行なわれるであろうが、上記で開示した溶媒及び塩基からのさらに別の組み合わせ（ｃｏｍｉｎａｔｉｏｎｓ）も具体化される。溶媒の中で好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどのような非プロトン性溶媒である。
【００７１】
上記のカルバモイル化反応は、適切には−７０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度で行なわれる。
【００７２】
本発明の特に好ましい特徴に従い、我々は、本発明に従って製造される式（Ｉ’）の中間体を含む式（Ｉ）の中間体を用いて合成される場合は、常に、ダルナビル、すなわち式（Ａ）の［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルを提供する。
【００７３】
以下の実施例は本発明の例である。実施例は本発明を例示するために与えられ、本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
【実施例】
【００７４】
実施例
７．５ｇ（２２．３ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミノ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２．７ｇ（２６．８ミリモル，１．２当量）のトリエチルアミンを１００ｇのイソプロパノール中に溶解し、６０〜６５℃に加熱する。５．４１ｇ（２４．５ミリモル，１．１当量）のｐ−ニトロフェニル−スルホニルクロリドを、３０分以内に数回に分けて加える。反応混合物をさらに３０分間、６０℃に保つ。１０ｇの水を加え、懸濁液を６０℃でさらに３０分間攪拌する。混合物を９０分以内に２５℃に冷まし、生成物を濾過し、イソプロパノール／水（１：１  ｖ／ｖ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥し、１１．２３ｇ（９６．５％）の白色の（１Ｓ，２Ｒ）−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［イソブチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与える。
ＨＰＬＣ純度＞９９．８％，単一でない不純物（ｎｏ  ｓｉｎｇｌｅ  ｉｍｐｕｒｉｔｙ）＞０．０５％。
【国際調査報告】
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