(57)【要約】本明細書には、組成物並びに被験者における癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する際にこれらの組成物を使用する方法が記載されている。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、癌を有する被験者を治療する、方法。
【請求項２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］／ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、癌を有する被験者を治療する、方法。
【請求項３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式：
【化１】
2010540459.tif 000015
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロオキシ基(cycloalkloxy group)；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スフファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が、次の一般式：
【化２】
2010540459.tif 000016
ＸはＮ又はＣＨであり、
ＹはＷ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）Ｗ又はＷ基であり、この場合、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍであり、ｍは０、１、又は２あるいはＮＲａであり、この場合、Ｒａは水素又はＣ１〜８のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１乃至４のヘテロ原子を含む５‐又は６‐員環複素環であり、この場合、ｍは上記のとおりであり、環には近接する２つの原子Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍがなく、ヘテロ原子としてＮのみを有する場合、環はＣ結合キナゾリン又はキノリン環であり、Ｒ１は１つ又は複数のＲ３基により任意選択的に置換され、
各Ｒ３はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシル、Ｃ４〜８アルキルシクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、Ｎ‐Ｃｌ‐４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜４アルコキシアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルオキシアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、４‐ピリドン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、イミダゾール‐１‐イル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド、ピペラジン‐１‐イル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル、ジオキソラニル、Ｃ１〜８アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ホルミル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４‐アルキル、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピペリジノ‐Ｃ１〜４アルキル、モルフォリノ‐Ｃ１〜４‐アルキル、チオモルフォリノ‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ１〜４アルキル、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４‐アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、フェノキシ‐Ｃ１〜４アルキル、アニリノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、シアノ‐Ｃ１〜４アルキル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルコキシ、ホルミル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル‐Ｃ２〜４アルコキシ）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４‐アルカノイロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイロキシ、フェニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、アニリノ‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ハロゲノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルコキシカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、アニリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、３‐フェニルウレイド、２‐オキソピロリジン‐１‐イル、２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイル‐（Ｃ１〜４アルキル）‐アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルボキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、又はジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノからなる群から独立して選択され、
この場合、Ｒ３置換基の前述のベンズアミド置換基又はベンゼンスルホンアミド置換基あるいはアニリノ基、フェノキシ基、又はフェニル基は任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を有し、
あるいはＲ３はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３‐Ｍ４、Ｍ１〜Ｍ５、又はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３’‐Ｍ６から選択される群であり、この場合、
Ｍ１はＣ１〜４アルキル基であり、この場合、任意選択的にＣＨ２基はＣＯ基により置換されるものであり、
Ｍ２はＮＲ１２又はＣＲ１２Ｒ１３であり、この場合Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｍ３はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｍ３’はＣ１〜４アルキル基であるか存在せず、
Ｍ４はＣＮ、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３又はＣＯ２Ｒ１３であり、この場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びｍは上の定義のとおりであり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいはＲ１４及びＲ１５は窒素原子と結合して、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１つ又は２つの追加的ヘテロ原子を任意選択的に含む５‐又は６-員環複素環を形成し、この場合、窒素原子が存在する環はＣ１〜４アルキル基により任意選択的に置換され、その環は１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を任意選択的に含み、
Ｍ５はＮＲ１４Ｒ１５基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおり、あるいはＭ５は
【化３】
2010540459.tif 000017
であり、この場合、ｔは２〜４、Ｒ１６はＯＨ，ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｍ６はＮＲ１４Ｒ１５であるＣ３〜６シクロアルキル基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおりであり、あるいは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５‐又は６-員環複素環系であり、
ｐは０〜３、あるいはＰが２又は３のときは近接する２つのＲ３基が任意選択的に置換されるメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｕはフェニルあるいは５〜１０‐員単環系又は二重環系であり、この場合、１つ又は複数の炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍから独立的に選択されるヘテロ原子により任意選択的に置換され、この場合、ｍは０、１、又は２であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ６基であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ４基であり、
各Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、カルバミル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり、
各Ｒ６は独立的にＺＲ７基であり、この場合、Ｚは（ＣＨ２）Ｐを介してＲ７と結合し、この場合、ｐは０、１、又は２であり、ＺはＶ（ＣＨ２）基、Ｖ（ＣＦ２）基、（ＣＨ２）Ｖ基、（ＣＦ２）Ｖ基、Ｖ（ＣＲＲ１）基、Ｖ（ＣＨＲ）基、又はＶであり、この場合、Ｒ及びＲ１はそれぞれＣ１〜４アルキルであり、Ｖは０、１、又は２個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、アミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、又はＮＲｂを含むヒドロカルビル基であり、この場合、Ｒｂは水素あるいはＲｂはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルあるいは任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分であり、
あるいはＲ６はＺＲ７基であり、この場合、ＺはＮＲｂであり、ＮＲｂ及びＲ７は任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分を形成する）
で表されるか、又はその塩類、又は溶媒化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルスルフォニルＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は複数のＲ３基により置換される５‐又は６‐員環複素環である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＸはＮ、ＹはＮＲａであり、この場合、Ｒａは水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１はフラン、チアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、あるいはこれらの基の部分水素化誘導体又は完全水素化誘導体であり、これらはメチルスルフォニルエチルアミノメチル、メチルスルフォニルエチルアミノ‐カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ‐メチル、メチルスルフィニルエチルアミノ‐カルボニル、メチルスルフォニルプロピルアミノ‐メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ‐メチル、メチルスルフォニルプロピルアミノ‐カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ‐カルボニル、メチルスルフォニルエチル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフォニルエチル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフィニルエチル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフィニルエチル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフォニルプロピル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフィニルプロピル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフォニルプロピル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフィニルプロピル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ‐メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ‐メチル、アミノスルフォニルエチルアミノメチル、メチルアミノスルフォニルエチルアミノメチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステルアセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジルメチル、Ｎ‐（プロリンアミド）メチル、（Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐プロリンアミド）メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノプロプ‐２‐イルアミノメチル、Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐Ｎ‐エチルアミノメチル、イソプロピルアセトアミド、Ｎ‐モルフォリニルアセトアミド、又はテトラヒドロフラノメチルアミノメチルから選択されるＲ３基により任意選択的に置換され、１つ又は複数のＣ１〜４アルキル基により任意選択的にさらに置換され、ｐは０であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素、ハロ、又はメチルであり、Ｕはフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、又はインダゾリルであり、Ｒ６はフェニル、ベンジル、α‐メチルベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルフォニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、又はフルオロベンジルオキシである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が
【化４】
2010540459.tif 000018
の群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ−２／ｎの両方の阻害薬がラパチニブである、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体及び前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ‐２／ｎの両方の阻害薬が、順番を問わず連続的に又は同時に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体が先に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が先に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体と前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブを含む混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブを含む混合物の他に、カペシタビンを前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
約５００  ｍｇ／日乃至約１５００  ｍｇ／日のラパチニブ、約１６００  ｍｇ／ｍ２／日乃至約２５００  ｍｇ／ｍ２／日のカペシタビン、及び約１００  ｍｇ／日乃至約１２００  ｍｇ／日の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への持続的投与を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌がＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の過剰発現に関連している、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が乳癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２４】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
放射線療法が内部及び／又は外部放射線療法である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化学療法が、ベンダムスチン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド注射、シクロスホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ、チオグアニン、エトポシド、エトポシドＩＶ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、又はプレドニゾンの１種類又は複数の前記被験者への投与を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物の投与が前記被験者の治療を強化する、請求項２に記載の方法。
【請求項２８】
前記混合物の投与が、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独投与又は前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独投与に比べて癌の前記治療による前記副作用を低減する、請求項２に記載の方法。
【請求項２９】
前記混合物の投与が、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、又は経皮投与である、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
前記混合物の投与が非経口投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、くも膜下投与、又は筋肉内投与である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
経口投与が単回投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記単回投与が患者のコンプライアンスを強化する及び／又は丸薬負荷を低減する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記単回投与が単一のカプセル又は単一の錠剤である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が単一の錠剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約５００  ｍｇ乃至約１５００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約５００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約７５０  ｍｇのラパチニブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約１０００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約１２５０  ｍｇのラパチニブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約１５００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び頭頚部癌である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌腫が腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性腺癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟組織癌、気管支腺癌、管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮癌、転移性癌、粘類表皮癌、胆管細胞癌、光線角化症、嚢胞腺腫、及び肝腺腫症からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記腫瘍が星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣生殖細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド症候群、大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、及び褐色細胞腫からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記新生物が上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、内膜増殖症、巣状結節性過形成、血管内皮腫、及び悪性胸腺腫からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記リンパ腫が神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、及びワルデンストローム・マクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記黒色腫が末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、細胞腺腫、結節性黒色腫、及び血管腫からなる群から選択される、請求項４４に前記記載の方法。
【請求項５０】
前記肉腫が腺腫、腺肉腫、コンドザルコーマ、子宮内膜間質細胞肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、及び偽肉腫からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記神経膠腫が神経膠腫、脳幹膠腫、視床下部神経膠腫、及び視路神経膠腫からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記芽腫が肺芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、髄芽腫、膠芽腫、及び血管芽腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が小分子化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項５４】
前記小分子化合物がＧＷ２９７４、ゲフィチニブ、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ‐２７２、ＰＫＩ‐１６６、及びＢＩＢＷ‐２９９２からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
腫瘍細胞の文化を誘発する方法であって、前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］／ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む有効量の混合物を接触させることを含み、前記方法により前記混合物が腫瘍の分化を誘発する、方法。
【請求項５６】
癌細胞の増殖を阻害する方法であって、前記方法が癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、前記方法により前記混合物が癌細胞の増殖を阻害する、方法。
【請求項５７】
癌細胞の増殖を低減する方法であって、前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を前記細胞へ送達することを含んでいて、前記方法により１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独又はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独よりも細胞増殖が大きく低減される、方法。
【請求項５８】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、前記混合物がＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を阻害する、ＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する方法。
【請求項５９】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物の投与を含んでいるため、前記混合物が腫瘍細胞の転移活性を阻害する、腫瘍細胞の転移を阻害する方法。
【請求項６０】
前記方法が前記癌細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を接触させ、十分にアポトーシスを誘発することを含む、癌細胞のアポトーシスを誘発する方法。
【請求項６１】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物がＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に対し（抵抗性を示す）前記癌細胞を感作する、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞をＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬により感作する方法。
【請求項６２】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物がＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に対し（抵抗性を示す）癌細胞を感作する、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞をＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］により感作する方法。
【請求項６３】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物がＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に対し（抵抗性を示す）前記癌細胞を感作する、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬で（ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬）に抵抗性を示す癌細胞を感作する方法。
【請求項６４】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含む、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬に対する癌細胞の抵抗性を治療する、方法。
【請求項６５】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含む、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬に対する癌細胞の抵抗性を治療する、方法。
【請求項６６】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含む、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞を治療する、方法。
【請求項６７】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞のプロスタグランジン合成を阻害する、癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法。
【請求項６８】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を前記細胞へ送達することを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を阻害する、癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法。
【請求項６９】
前記方法が前記細胞と１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を接触させることを含んでいて、この場合、前記混合物が癌細胞における血管形成を阻害する、癌細胞における血管形成を調節する方法。
【請求項７０】
前記方法が被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、前記混合物が新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の前記投与量を低減する、新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の前記投与量を低減する方法。
【請求項７１】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含む、新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法。
【請求項７２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む、癌を治療するための組成物。
【請求項７３】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む、癌を治療するための組成物。
【請求項７４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式：
【化５】
2010540459.tif 000019
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロオキシ基(cycloalkloxy group)；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式： 
【化６】
2010540459.tif 000020
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式： 
【化７】
2010540459.tif 000021
において、
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−1−（４−スルファモイルフェニル）−ピロールである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が、次の一般式：
【化８】
2010540459.tif 000022
ＸはＮ又はＣＨであり、
ＹはＷ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）Ｗ又はＷ基であり、この場合、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍであり、ｍは０、１、又は２あるいはＮＲａであり、この場合、Ｒａは水素又はＣ１〜８のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１乃至４のヘテロ原子を含む５‐又は６‐員環複素環であり、この場合、ｍは上記のとおりであり、環には近接する２つの原子Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍがなく、ヘテロ原子としてＮのみを有する場合、環はＣ結合キナゾリン又はキノリン環であり、Ｒ１は１つ又は複数のＲ３基により任意選択的に置換され、
各Ｒ３はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシル、Ｃ４〜８アルキルシクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、Ｎ‐Ｃｌ‐４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜４アルコキシアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルオキシアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、４‐ピリドン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、イミダゾール‐１‐イル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド、ピペラジン‐１‐イル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル、ジオキソラニル、Ｃ１〜８アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ホルミル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４‐アルキル、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピペリジノ‐Ｃ１〜４アルキル、モルフォリノ‐Ｃ１〜４‐アルキル、チオモルフォリノ‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ１〜４アルキル、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４‐アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、フェノキシ‐Ｃ１〜４アルキル、アニリノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、シアノ‐Ｃ１〜４アルキル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルコキシ、ホルミル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル‐Ｃ２〜４アルコキシ）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４‐アルカノイロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイロキシ、フェニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、アニリノ‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ハロゲノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルコキシカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、アニリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、３‐フェニルウレイド、２‐オキソピロリジン‐１‐イル、２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイル‐（Ｃ１〜４アルキル）‐アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルボキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、又はジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノからなる群から独立して選択され、
この場合、Ｒ３置換基の前述のベンズアミド置換基又はベンゼンスルホンアミド置換基あるいはアニリノ基、フェノキシ基、又はフェニル基は任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を有し、
あるいはＲ３はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３‐Ｍ４、Ｍ１〜Ｍ５、又はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３’‐Ｍ６から選択される群であり、この場合、
Ｍ１はＣ１〜４アルキル基であり、この場合、任意選択的にＣＨ２基はＣＯ基により置換されるものであり、
Ｍ２はＮＲ１２又はＣＲ１２Ｒ１３であり、この場合Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｍ３はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｍ３’はＣ１〜４アルキル基であるか存在せず、
Ｍ４はＣＮ、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３又はＣＯ２Ｒ１３であり、この場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びｍは上の定義のとおりであり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいはＲ１４及びＲ１５は窒素原子と結合して、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１つ又は２つの追加的ヘテロ原子を任意選択的に含む５‐又は６-員環複素環を形成し、この場合、窒素原子が存在する環はＣ１〜４アルキル基により任意選択的に置換され、その環は１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を任意選択的に含み、
Ｍ５はＮＲ１４Ｒ１５基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおり、あるいはＭ５は
【化９】
2010540459.tif 000023
であり、この場合、ｔは２〜４、Ｒ１６はＯＨ，ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｍ６はＮＲ１４Ｒ１５であるＣ３〜６シクロアルキル基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおりであり、あるいは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５‐又は６-員環複素環系であり、
ｐは０〜３、あるいはＰが２又は３のときは近接する２つのＲ３基が任意選択的に置換されるメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｕはフェニルあるいは５〜１０‐員単環系又は二重環系であり、この場合、１つ又は複数の炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍから独立的に選択されるヘテロ原子により任意選択的に置換され、この場合、ｍは０、１、又は２であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ６基であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ４基であり、
各Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、カルバミル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり、
各Ｒ６は独立的にＺＲ７基であり、この場合、Ｚは（ＣＨ２）Ｐを介してＲ７と結合し、この場合、ｐは０、１、又は２であり、ＺはＶ（ＣＨ２）基、Ｖ（ＣＦ２）基、（ＣＨ２）Ｖ基、（ＣＦ２）Ｖ基、Ｖ（ＣＲＲ１）基、Ｖ（ＣＨＲ）基、又はＶであり、この場合、Ｒ及びＲ１はそれぞれＣ１〜４アルキルであり、Ｖは０、１、又は２個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、アミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、又はＮＲｂを含むヒドロカルビル基であり、この場合、Ｒｂは水素あるいはＲｂはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルあるいは任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分であり、
あるいはＲ６はＺＲ７基であり、この場合、ＺはＮＲｂであり、ＮＲｂ及びＲ７は任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分を形成する）
で表されるか、又はその塩類、又は溶媒化合物である、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７９】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルスルフォニルＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は複数のＲ３基により置換される５‐又は６‐員環複素環である、請求項８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒａは水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１はフラン、チアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、あるいはこれらの基の部分水素化誘導体又は完全水素化誘導体であり、これらはメチルスルフォニルエチルアミノメチル、メチルスルフォニルエチルアミノ‐カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ‐メチル、メチルスルフィニルエチルアミノ‐カルボニル、メチルスルフォニルプロピルアミノ‐メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ‐メチル、メチルスルフォニルプロピルアミノ‐カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ‐カルボニル、メチルスルフォニルエチル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフォニルエチル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフィニルエチル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフィニルエチル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフォニルプロピル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフィニルプロピル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフォニルプロピル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフィニルプロピル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ‐メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ‐メチル、アミノスルフォニルエチルアミノメチル、メチルアミノスルフォニルエチルアミノメチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステルアセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジルメチル、Ｎ‐（プロリンアミド）メチル、（Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐プロリンアミド）メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノプロプ‐２‐イルアミノメチル、Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐Ｎ‐エチルアミノメチル、イソプロピルアセトアミド、Ｎ‐モルフォリニルアセトアミド、又はテトラヒドロフラノメチルアミノメチルから選択されるＲ３基により任意選択的に置換され、１つ又は複数のＣ１〜４アルキル基により任意選択的にさらに置換され、ｐは０であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素、ハロ、又はメチルであり、Ｕはフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、又はインダゾリルであり、Ｒ６はフェニル、ベンジル、α‐メチルベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルフォニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、又はフルオロベンジルオキシである、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が
【化１０】
2010540459.tif 000024
の群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項７２に記載の組成物。
【請求項８３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項７２に記載の組成物。
【請求項８４】
前記組成物が単回投与される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項８５】
前記単回投与が患者のコンプライアンスを強化する及び／又は丸薬負荷を低減する、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記混合物が、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、又は経皮投与される、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８７】
前記混合物が前記非経口投与用製剤である、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記非経口投与用製剤が静脈内投与、皮下投与、くも膜下投与、又は筋肉内投与である、請求項８７に記載の併用療法。
【請求項８９】
前記単回投与が単一のカプセル又は単一の錠剤である、請求項８４に記載の組成物。
【請求項９０】
前記組成物が単一の錠剤である、請求項８９に記載の組成物。
【請求項９１】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約５００  ｍｇ乃至約１５００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約５００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約７５０  ｍｇのラパチニブを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約１０００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約１２５０  ｍｇのラパチニブを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
前記単一の錠剤が、約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと約１５００  ｍｇのラパチニブを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
前記組成物が１日１回投与に適する、請求項９１に記載の組成物。
【請求項９８】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が１日１回投与に適する、請求項７２に記載の組成物。
【請求項９９】
前記小分子化合物がＧＷ２９７４、ゲフィチニブ、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ‐２７２、ＰＫＩ‐１６６、及びＢＩＢＷ‐２９９２からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記組成物が、従来の癌治療法より低い用量を含む、請求項７２に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記組成物が癌の前記治療による前記副作用を低減する、請求項７２に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記併用療法が癌の治療を強化する、請求項７２に記載の組成物。
【請求項１０３】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む混合物を含む、癌を治療するための、医薬組成物。
【請求項１０４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体の単回投与及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の単回投与並びに前記製剤の併用投与法に関する指示を含む、癌を治療するためのキット。
【請求項１０８】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項１０９】
カペシタビン製剤をさらに含む、請求項１０８に記載のキット。
【請求項１１０】
治療対象の前記癌が乳癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１１１】
前記被験者が乳癌治療を受ける、請求項２０に記載の方法。
【請求項１１２】
治療対象の前記癌が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項１１３】
治療対象の前記癌が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１１４】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項１１５】
前記２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、ラパチニブ、及びカペシタビンの前記混合物の他に、１種類又は複数の療法を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項１１６】
前記１種類又は複数の療法が、放射線療法、化学療法、幹細胞移植併用大量化学療法、ホルモン療法、及びモノクローナル抗体療法の１種類又は複数を含む、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
約１２５０  ｍｇ／日のラパチニブ、約２０００  ｍｇ／ｍ２／日のカペシタビン、及び約４００  ｍｇ／日の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への持続的投与を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項１１８】
約５００  ｍｇ／日乃至約１５００  ｍｇ／日のラパチニブ及び約１００  ｍｇ／日乃至約１２００  ｍｇ／日の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロールの前記患者への投与を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１１９】
約１０００  ｍｇ／日乃至約１５００  ｍｇ／日のラパチニブ及び約１００  ｍｇ／日乃至約１２００  ｍｇ／日の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への投与を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１２０】
約１２００  ｍｇ／日乃至約１５００  ｍｇ／日のラパチニブ及び約１００  ｍｇ／日乃至約１２００  ｍｇ／日の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの前記患者への投与を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１２１】
前記方法が１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含み、この場合、前記混合物が前記免疫応答を調節する、免疫応答を調節する、方法。
【請求項１２２】
ホルモン療法が、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンの前記被験者への投与を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項１２３】
モノクローナル抗体療法がトラスツズマブ、トラスツズマブ‐ＤＭ１、又はペルツズマブの前記被験者への投与を含む、請求項２４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療するための混合組成物及びそのような混合物の使用に関する。
【０００２】
（相互参照）
本出願は、２００７年９月２４日に出願された米国仮出願第６０／９７４７３１号の利益を主張するものであり、これらは本出願明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
癌、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び新生物性疾患状態は重篤であり、生命に危険を及ぼす状態であることが多い。これら急速に増殖する細胞成長を特徴とする疾患及び障害について、依然として治療に有効な治療薬を同定しようと研究努力が続けられている。そのような薬剤は患者の生存期間を延長し、新生物を伴う急速に増殖する細胞成長を阻害する、あるいは新生物の退縮に影響を及ぼすと考えられる。
【０００４】
概して、手術及び放射線療法は、局所限局型とみなされる癌の治療法として検討される第１選択療法であり、最善の予後が得られる。特定の癌に対する化学療法は、一般的に生存率は期待外れの結果に終わるが、それでも延命効果は得られる。例えば、進行性の転移性乳癌を有する患者に対しては、パクリタキセル、ドセタキセル、アントラサイクリン、又はトラスツズマブ等の化学療法レジメンが使用される。患者がこの療法に反応しなかった場合は、次にラパチニブとカペシタビンの併用投与が行われる。ラパチニブは、高発現し、場合によっては種々のタイプの癌に突然変異する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］）チロシンキナーゼとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］受容体チロシンキナーゼの両方を標的とする。患者がラパチニブ投与に反応しなかった場合は、従来の治療を追加するが、利益は少ない。
【０００５】
ほとんどの治療薬と同様、ラパチニブも進行性の転移性乳癌の治療に対し承認されているが、その使用により副作用が生じる。例えば、よくみられる副作用（ラパチニブ服用患者の２０％超）は皮疹、下痢、疲労、手掌・足底発赤知覚不全、悪心、及び嘔吐などである。さらに、頻度が少ない副作用は、左室駆出率低下及びＱＴ間隔延長などである。極めて興味深いのは、腫瘍の治療にラパチニブを利用することで当初は腫瘍サイズが縮小するが、最終的に腫瘍サイズは拡大し、とりわけ耐性が生じることが示唆されているという意見が増えていることである。ラパチニブは、使用により癌に効果があるという点で癌治療に使用される治療薬の代表であると考えられるが、完全には明らかにされていないその他の要因により、腫瘍は耐性を獲得し、進行する。
【０００６】
したがって、必要なのは、薬剤の有効性を増加させ、一般的に従来の治療法と関連のある副作用を低減及び／又は除去する治療的併用で認められる相乗作用を利用する、癌に対する組成物及び／又は治療法である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体（ＣＯＸ-２選択的阻害薬）とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与に基づく癌の治療法が記載されている。本方法は、この混合物に１種類又は複数の治療薬又は治療法が補充される治療法をさらに含む。１つの方法では、カペシタビンは１，２ジフェニルピロールとＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬と併用投与される。後者の組み合わせは、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の過剰発現に関連する乳癌の治療に役立つ。１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は、別個の製剤として又は併用して１つの製剤として（一定用量等）提供される。
【０００８】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物を提供するものであり、この場合、ＮＳＡＩＤ性副作用は実質的に減少する。例えば、ＮＳＡＩＤ性副作用には悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、胃炎、十二指腸炎、胃の出血、十二指腸の出血、食欲低下、皮疹、浮動性めまい、頭痛、傾眠状態、体液貯留、浮腫、腎不全、肝不全、潰瘍、及び術後出血の長期化などが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、ＮＳＡＩＤ性副作用は実質的に減少する。
【０００９】
本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体は、以下の一般式：
【化１】
2010540459.tif 000002
（Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロキシ基（cycloalkloxy group）；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである）
で表される。
【００１０】
１つの実施形態では、本発明が提供する１，２‐ジフェニルピロール誘導体は、以下の一般式：
【化２】
2010540459.tif 000003
（Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至４のアルキル基であり、
Ｒ１はメチル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、又は炭素原子数１乃至４且つハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、アルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグである）
で表される。
【００１１】
１つの実施形態では、本発明は、
Ｒは水素原子であり、
Ｒ１はアミノ基であり、
Ｒ２は無置換フェニル基又はハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４のアルキルチオ基、炭素原子数１乃至４のアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルキル基、炭素原子数１乃至４のハロアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至４のアルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルキル基、又は炭素原子数１乃至４のハロアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つヒドロキシ基及び炭素原子数１乃至４のアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される置換アルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、環炭素原子数６乃至１０且つヒドロキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により無置換又は置換されるアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至４のアルコキシ基、炭素原子数１乃至４の無置換アルキル基、炭素原子数１乃至４且つ少なくとも１つのハロゲン原子により無置換又は置換されるアルキル基、炭素原子数３乃至７のシクロアルキロキシ基、及びアルキル部における炭素原子数１乃至４且つ前述のアリール基を少なくとも１つ含むアラルキル基、あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグであるような、１，２‐ジフェニルピロール誘導体を提供する。
【００１２】
１つの実施形態では、Ｒは水素原子である。別の実施形態では、Ｒはフッ素原子である。別の実施形態では、Ｒは塩素原子である。別の実施形態では、Ｒはメチル基である。
【００１３】
１つの実施形態では、Ｒ１はメチル基である。別の実施形態では、Ｒ１はアミノ基である。
【００１４】
１つの実施形態では、Ｒ２はフェニル基である。
【００１５】
１つの実施形態では、Ｒ３は水素原子である。別の実施形態では、Ｒ３はハロゲン原子である。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｒ４は水素原子である。
【００１７】
「アリール」とは１つ又は複数の芳香環における炭素原子数６乃至１４の炭素環芳香族炭化水素基又は炭素原子数３乃至１０のシクロアルキル基に融合されるような基のことであり、その基はヒドロキシ基、ハロゲン原子、低アルコキシ基、低アルキルチオ基、低アルキル基、アルカノイロキシ基、メルカプト基、アルカノイルチオ基、低アルキルスルフィニル基、シクロアルクロキシ基、低ハロアルコキシ基、及び低アルキレンジオキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有する低アルキル基である。
【００１８】
一部の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は、本明細書中で参照して援用する米国特許第６８８７８９３号明細書において開示される表２の化合物２‐１乃至２‐２１３からなる群から選択される。
【００１９】
１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。
【００２１】
本明細書で示されている１，２‐ジフェニルピロール誘導体の合成法は、米国特許ＲＥ第３９４２０号明細書の「実施例」の項に記載されており、これを本出願明細書に援用する。
【００２２】
１つの実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は、以下の一般式：
【化３】
2010540459.tif 000004
（ＸはＮ又はＣＨであり、
ＹはＷ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）Ｗ又はＷ基であり、この場合、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍであり、ｍは０、１、又は２あるいはＮＲａであり、この場合、Ｒａは水素又はＣ１〜８のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１乃至４のヘテロ原子を含む５‐又は６‐員環複素環であり、この場合、ｍは上記のとおりであり、環には近接する２つの原子Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍがなく、ヘテロ原子としてＮのみを有する場合、環はＣ結合キナゾリン又はキノリン環であり、Ｒ１は１つ又は複数のＲ３基により任意選択的に置換され、
各Ｒ３はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシル、Ｃ４〜８アルキルシクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、Ｎ‐Ｃｌ‐４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜４アルコキシアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルオキシアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、４‐ピリドン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、イミダゾール‐１‐イル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド、ピペラジン‐１‐イル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル、ジオキソラニル、Ｃ１〜８アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ホルミル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４‐アルキル、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピペリジノ‐Ｃ１〜４アルキル、モルフォリノ‐Ｃ１〜４‐アルキル、チオモルフォリノ‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ１〜４アルキル、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４‐アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、フェノキシ‐Ｃ１〜４アルキル、アニリノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、シアノ‐Ｃ１〜４アルキル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルコキシ、ホルミル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル‐Ｃ２〜４アルコキシ）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４‐アルカノイロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイロキシ、フェニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、アニリノ‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ハロゲノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルコキシカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、アニリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、３‐フェニルウレイド、２‐オキソピロリジン‐１‐イル、２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイル‐（Ｃ１〜４アルキル）‐アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルボキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、又はジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノからなる群から独立して選択され、
この場合、Ｒ３置換基の前述のベンズアミド置換基又はベンゼンスルホンアミド置換基あるいはアニリノ基、フェノキシ基、又はフェニル基は任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を有し、
あるいはＲ３はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３‐Ｍ４、Ｍ１〜Ｍ５、又はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３’‐Ｍ６から選択される群であり、この場合、
Ｍ１はＣ１〜４アルキル基であり、この場合、任意選択的にＣＨ２基はＣＯ基により置換されるものであり、
Ｍ２はＮＲ１２又はＣＲ１２Ｒ１３であり、この場合Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｍ３はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｍ３’はＣ１〜４アルキル基であるか存在せず、
Ｍ４はＣＮ、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３又はＣＯ２Ｒ１３であり、この場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びｍは上の定義のとおりであり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいはＲ１４及びＲ１５は窒素原子と結合して、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１つ又は２つの追加的ヘテロ原子を任意選択的に含む５‐又は６-員環複素環を形成し、この場合、窒素原子が存在する環はＣ１〜４アルキル基により任意選択的に置換され、その環は１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を任意選択的に含み、
Ｍ５はＮＲ１４Ｒ１５基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおり、あるいはＭ５は
【化４】
2010540459.tif 000005
であり、この場合、ｔは２〜４、Ｒ１６はＯＨ，ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｍ６はＮＲ１４Ｒ１５であるＣ３〜６シクロアルキル基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおりであり、あるいは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５‐又は６-員環複素環系であり、
ｐは０〜３、あるいはＰが２又は３のときは近接する２つのＲ３基が任意選択的に置換されるメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｕはフェニルあるいは５〜１０‐員単環系又は二重環系であり、この場合、１つ又は複数の炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍから独立的に選択されるヘテロ原子により任意選択的に置換され、この場合、ｍは０、１、又は２であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ６基であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ４基であり、
各Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、カルバミル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり、
各Ｒ６は独立的にＺＲ７基であり、この場合、Ｚは（ＣＨ２）Ｐを介してＲ７と結合し、この場合、ｐは０、１、又は２であり、ＺはＶ（ＣＨ２）基、Ｖ（ＣＦ２）基、（ＣＨ２）Ｖ基、（ＣＦ２）Ｖ基、Ｖ（ＣＲＲ１）基、Ｖ（ＣＨＲ）基、又はＶであり、この場合、Ｒ及びＲ１はそれぞれＣ１〜４アルキルであり、Ｖは０、１、又は２個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、アミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、又はＮＲｂを含むヒドロカルビル基であり、この場合、Ｒｂは水素あるいはＲｂはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルあるいは任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分であり、
あるいはＲ６はＺＲ７基であり、この場合、ＺはＮＲｂであり、ＮＲｂ及びＲ７は任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分を形成する）
で表されるか、又はその塩類、又は溶媒化合物である。
【００２３】
別の実施形態では、上記のＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はさらに改良することが可能であり、この場合Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルキルスルフォニルＣ１〜４アルキルから選択される１つ又は複数のＲ３基により置換される５‐又は６‐員環複素環である。
【００２４】
別の実施形態では、上記のＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はさらに改良することが可能であり、この場合、ＸはＮ、ＹはＮＲａであり、この場合、Ｒａは水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１はフラン、チアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジオキソラン、あるいはこれらの基の部分水素化誘導体又は完全水素化誘導体であり、これらはメチルスルフォニルエチルアミノメチル、メチルスルフォニルエチルアミノ‐カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ‐メチル、メチルスルフィニルエチルアミノ‐カルボニル、メチルスルフォニルプロピルアミノ‐メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ‐メチル、メチルスルフォニルプロピルアミノ‐カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ‐カルボニル、メチルスルフォニルエチル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフォニルエチル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフィニルエチル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフィニルエチル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフォニルプロピル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフィニルプロピル‐（メチルアミノ）‐メチル、メチルスルフォニルプロピル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルフィニルプロピル‐（メチルアミノ）‐カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ‐メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ‐メチル、アミノスルフォニルエチルアミノメチル、メチルアミノスルフォニルエチルアミノメチル、サルコシンアミドメチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステルアセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピリジルメチル、Ｎ‐（プロリンアミド）メチル、（Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐プロリンアミド）メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノプロプ‐２‐イルアミノメチル、Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐Ｎ‐エチルアミノメチル、イソプロピルアセトアミド、Ｎ‐モルフォリニルアセトアミド、又はテトラヒドロフラノメチルアミノメチルから選択されるＲ３基により任意選択的に置換され、１つ又は複数のＣ１〜４アルキル基により任意選択的にさらに置換され、ｐは０であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素、ハロ、又はメチルであり、Ｕはフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、又はインダゾリルであり、Ｒ６はフェニル、ベンジル、α‐メチルベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、ピリジルメチル、ベンゼンスルフォニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、又はフルオロベンジルオキシである。別の実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は
【化５】
2010540459.tif 000006
の群から選択される。別の実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００２５】
（使用法）
本発明は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供する。
【００２６】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬あるいはこれらの各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものである。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は、順番を問わず連続的に又は同時に投与される。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が先に投与される。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が先に投与される。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、この混合物の投与は１，２‐ジフェニルピロール誘導体又はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬のいずれかの単独投与に比べて被験者の治療を強化する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、この混合物の投与は腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌の治療による副作用を低減する。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌は、ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現を特徴とする。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌、及び扁平上皮癌から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び頭頚部癌である。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び／又は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は乳癌である。
【００３６】
１つの実施形態では、本発明は癌を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌は癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽腫である。
【００３７】
１つの実施形態では、本発明は癌腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、癌腫は癌腫、腺癌、腺様嚢胞癌、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、高分化癌、扁平上皮癌、漿液性腺癌、小細胞癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、島細胞癌、燕麦細胞癌、扁平上皮癌、未分化癌、いぼ状癌、腎細胞癌、乳頭状漿液性腺癌、メルケル細胞癌、肝細胞癌、軟組織癌、気管支腺癌、管癌、バルトリン腺癌、基底細胞癌、癌肉腫、乳頭腫／癌腫、明細胞癌、類内膜腺癌、中皮癌、転移性癌、粘類表皮癌、胆管細胞癌、光線角化症、嚢胞腺腫、及び肝腺腫症からなる群から選択される。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、腫瘍は星細胞腫、悪性中皮腫、卵巣生殖細胞腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、ウィルムス腫瘍、下垂体腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、脳腫瘍、松果体腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、ソマトスタチン産生腫瘍、内胚葉洞腫瘍、カルチノイド症候群、大脳星細胞腫、グルカゴノーマ、肝細胞腺腫、インスリノーマ、髄様上皮腫、形質細胞腫、ビポーマ、及び褐色細胞腫からなる群から選択される。
【００３９】
１つの実施形態では、本発明は新生物を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、新生物は上皮内新生物、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、形質細胞新生物、上皮間扁平上皮細胞新生物、内膜増殖症、巣状結節性過形成、血管内皮腫、及び悪性胸腺腫からなる群から選択される。
【００４０】
１つの実施形態では、本発明はリンパ腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、リンパ腫は神経系リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、及びワルデンストローム・マクログロブリン血症からなる群から選択される。
【００４１】
１つの実施形態では、本発明は黒色腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、黒色腫は末端黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、ブドウ膜黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、黒色腫、眼球内黒色腫、細胞腺腫、結節性黒色腫、及び血管腫からなる群から選択される。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は肉腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、肉腫は腺腫、腺肉腫、コンドザルコーマ、子宮内膜間質細胞肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、肉腫、子宮肉腫、骨肉腫、及び偽肉腫からなる群から選択される。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は神経膠腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、神経膠腫は神経膠腫、脳幹膠腫、視床下部神経膠腫、及び視路神経膠腫からなる群から選択される。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明は芽腫を有する被験者を治療する方法を提供するものであり、この場合、芽腫は肺芽腫、胸膜肺芽腫、網膜芽腫、神経芽腫、髄芽腫、膠芽腫、及び血管芽腫からなる群から選択される。
【００４５】
１つの実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は小分子化合物である。別の実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はＧＷ２９７４、ゲフィチニブ、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ‐２７２、ＢＩＢＷ‐２９９２、及びＰＫＩ‐１６６あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグからなる群から選択される小分子化合物である。
【００４６】
１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物を細胞と接触させることを含んでいて、その方法により混合物が腫瘍を区別する。１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の分化を誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、その方法により混合物が癌細胞の増殖を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を低減する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、その方法により１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独又はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独よりも細胞増殖が大きく低減される。１つの実施形態では、本発明は癌細胞の増殖を低減する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００４９】
１つの実施形態では、本発明はＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、混合物はＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を阻害する。１つの実施形態では、本発明はＡＴＰ分子を用いた自己リン酸化を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物を癌細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物の投与を含んでいるため、混合物は腫瘍細胞の転移活性を阻害する。１つの実施形態では、本発明は腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む有効量の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５１】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］／ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させ、十分にアポトーシスを誘発することを含む。１つの実施形態では、本発明は癌細胞のアポトーシスを誘発する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を癌細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５２】
別の実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞をＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬により感作する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に対し（抵抗性を示す）癌細胞を感作する。別の実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞をＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］により感作する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に対し（抵抗性を示す）癌細胞を感作する。別の実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞を感作する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］に対し（抵抗性を示す）癌細胞を感作する。１つの実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞をＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬により感作する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。１つの実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞をＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］により感作する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。１つの実施形態では、本発明はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に（ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬）抵抗性を示す癌細胞を感作する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞のプロスタグランジン合成を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるプロスタグランジン合成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、ＮＳＡＩＤ性副作用は実質的に減少する。
【００５４】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞におけるシクロオキシゲナーゼの発現を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞へ送達することを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５５】
１つの実施形態では、本発明は癌細胞における血管形成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、混合物は癌細胞における血管形成を阻害する。１つの実施形態では、本発明は癌細胞における血管形成を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む混合物を細胞と接触させることを含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。別の実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法を提供するものであり、その方法は被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、混合物は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する。１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患に対する従来の治療法の投与量を低減する方法を提供するものであり、その方法は被験者に対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５６】
１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含む。１つの実施形態では、本発明は新生物形成及び／又は新生物形成関連疾患を治療する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５７】
１つの実施形態では、本発明は免疫応答を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含む。１つの実施形態では、本発明は免疫応答を調節する方法を提供するものであり、その方法は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与を含んでいて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００５８】
（併用療法）
一部の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］／ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とラパチニブ単独の効果とを合わせた効果を有する。２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールに基づく混合物は、セレコキシブで得られる効果より優れた相乗効果を示した。
【００５９】
一部の別の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とラパチニブ単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。
【００６０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果（例、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害のみ）を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果を上回る効果を有する。
【００６１】
別の実施形態では、本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物は、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独の効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物はラパチニブ単独の効果を上回る効果を有する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とラパチニブ単独の効果とを合わせた効果を有する。
【００６３】
一部の別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果とラパチニブ単独の効果とを合わせた効果を上回る効果を有する。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物は１，２‐ジフェニルピロール誘導体単独の効果（例、シクロオキシゲナーゼ‐２阻害のみ）を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単独の効果を上回る効果を有する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、混合物はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬単独の効果を上回る効果を有する。別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の投与を含む、癌、腫瘍、及び腫瘍関連疾患を治療する方法を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、混合物はラパチニブ単独の効果を上回る効果を有する。
【００６６】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の相乗作用を用いて、副作用が最小限となる用量で、任意の効果が得られると考えられる。例えば、患者はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］又はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害が有効な腫瘍、腫瘍関連疾患、癌、新生物形成等の疾患、障害、又は状態に対する治療を受けるが、同時に１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の利益を用いて、炎症等、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］又はＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の阻害の副作用に対する治療も受けると考えられる。１つの実施形態では、本発明は、副作用が最小限となる用量で、任意の効果を得るために使用される２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を提供する。
【００６７】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物は、単独療法として適用されるか、あるいはカペシタビンの併用等、１種類又は複数のその他の材料及び治療薬を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
したがって、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬の混合物を含む組成物は、例えばビンブラスチン等の分裂抑制因子、シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等のアルキル化薬、カペシタビン、５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア等の代謝拮抗物質あるいはＮ−（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸等の代謝拮抗物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、アドリアマイシン及びブレオマイシン等の挿入用抗生物質、インターフェロン等の酵素、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン等のアロマターゼ阻害薬、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１等のモノクローナル抗体、ＮｏｌｖａｄｅｘO（タモキシフェン）等の抗エストロゲン又はＣａｓｏｄｅｘO（４’‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルフォニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン等の抗ホルモンから選択される１種類又は複数のその他の抗腫瘍物質と一緒に適用されることがある。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、例えばビンブラスチン等の分裂抑制因子、シスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド等のアルキル化薬、カペシタビン、５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノサイド、及びヒドロキシウレア等の代謝拮抗物質あるいは又はＮ−（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸等の代謝拮抗物質、成長因子阻害薬、細胞周期阻害薬、アドリアマイシン及びブレオマイシン等の挿入用抗生物質、インターフェロン等の酵素、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタン等のアロマターゼ阻害薬、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びトラスツズマブ‐ＤＭ１等のモノクローナル抗体、ＮｏｌｖａｄｅｘO（タモキシフェン）等の抗エストロゲン又はＣａｓｏｄｅｘO（４’‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルフォニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン等の抗ホルモンから選択される１種類又は複数のその他の抗腫瘍物質と一緒に適用されることがある。
【００６９】
１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む有効量の組成物の被験者への投与と被験者における異常な細胞成長を阻害するのに有効な放射線療法を併用することを含む、異常な細胞成長を阻害する方法を提供する。放射線療法を施行する技術は当業者には既知であり、これらの技術は本明細書に記載される併用療法で使用してよい。
【００７０】
１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の組成物の被験者への投与を含む、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］阻害薬抵抗性癌細胞を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の組成物の被験者への投与を含む、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬抵抗性癌細胞を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。１つの実施形態では、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬を含む治療的有効量の組成物の被験者への投与を含む、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬に抵抗性を示す癌細胞を有する被験者を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールである。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【００７１】
１つの実施形態では、本発明は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブを含む治療的有効量の組成物を利用してＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）を治療する方法を提供する。さらに、ＮＳＣＬＣを治療する療法では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、ラパチニブ、及び抗悪性腫瘍薬である ベバシズマブ、ドセタキセル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ペメトレキセート、ビノレルビンのいずれか１つを含む治療的有効量の組成物又は放射線療法を利用する。
【００７２】
本発明の１つの実施形態は、手術後、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物のレジメンなど、結腸直腸癌を治療するための併用療法を提供する。さらに本発明の別の実施形態は、手術後、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物のレジメン並びに１種類又は複数の血管新生阻害薬（ＭＭＰ阻害薬など）あるいはインテグリン拮抗薬を投与するなど、結腸直腸癌を治療するための併用療法を１年以上のサイクルで提供する。本発明の別の実施形態は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物のレジメン後、結腸又は直腸からの腫瘍の外科的切除を行い、その後、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物のレジメンを投与するなど、結腸直腸癌を治療するための、１年以上のサイクルの併用療法を提供する。大腸癌を治療する別の療法は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブを含む治療的有効量の組成物の投与を含む。
【００７３】
本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物及び薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む、癌を治療するための医薬組成物が記載されている。
【００７４】
１つの実施形態では、本発明は、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体中に、有効成分として２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと、薬剤的に許容できる賦形剤又は担体である。別の実施形態では、ＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブと薬剤的に許容できる賦形剤又は担体である。別の実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブと、薬剤的に許容できる賦形剤又は担体である。
【００７６】
１つの実施形態では、本発明は、４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される１，２‐ジフェニルピロール誘導体の混合物を含む癌を治療する医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールと、ＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬と、薬剤的に許容できる賦形剤又は担体である方法を提供する。
【００７７】
（参照による援用）
本明細書に記載されるすべての公報、特許、及び特許出願は、各公報、特許、及び特許出願が参照により援用されたことが具体的且つ個別に示されている場合、同程度参照により援用される。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】結腸直腸癌におけるＣＯＸ-２の発現量を示すグラフ。Ｃｏｘ-２陰性患者及びＣｏｘ-２陽性患者の全１０年生存率を全コホート（Ｐ＝０．０００６）（Ａ）、ステージＩ／ＩＩの癌を有する患者（Ｐ＝０．０２７１）（Ｂ）、又はステージＩＩＩの癌を有する患者（Ｐ＝０．００８１）（Ｃ）について示す。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本明細書には、１，２‐ジフェニルピロール誘導体（ＣＯＸ-２選択的阻害薬）とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与に基づく癌の治療法も記載されている。本方法は、この混合物に１種類又は複数の治療薬又は治療法が補充される治療法をさらに含む。１つの方法では、カペシタビンは１，２‐ジフェニルピロールとＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬と併用投与される。後者の組み合わせは、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の過剰発現に関連する乳癌の治療に役立つ。１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は、別個の製剤として又は併用して１つの製剤として（一定用量等）提供される。
【００８０】
本明細書に記載の本開示の理解を促すため、多くの用語を下で定義する。
【００８１】
本明細書で使用される「異常な細胞成長」とは、正常細胞の異常な成長及び異常細胞の成長を含む、正常な制御機構（接触阻止の喪失等）とは無関係な細胞成長を示す。
【００８２】
本明細書に記載される「新生物形成」とは制御不能の破壊された異常な細胞増殖のことであり、自律的増殖及び体細胞変異によって正常細胞と区別される。新生細胞は増殖・分化するため、遺伝子変異及び増殖特性が異常細胞に移る。新生物又は腫瘍は、新生細胞の蓄積したものである。一部の実施形態では、新生物には良性と悪性がある。
【００８３】
本明細書で使用される「転移」とは、リンパ又は血管を介した腫瘍細胞の播種を示す。転移は漿液腔、くも膜下腔、又は他のスペースを介して直接拡大する腫瘍細胞の移動も示す。転移過程により腫瘍細胞が身体の他の部位に移動することで、初期に出現した部位から離れた領域に新生物が定着する。
【００８４】
本明細書に記載されるように、「血管形成」は、腫瘍形成及び転移において重要である。血管形成因子は、横紋筋肉腫、網膜芽腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、及び骨肉腫等の複数の固形腫瘍と関係していることが確認されている。腫瘍は、血液供給がなければ、拡大して栄養を補給し、細胞の老廃物を取り除くことができない。血管形成が重要である腫瘍は、腎細胞癌、肝細胞癌等の固形腫瘍並びに聴神経腫及び神経線維腫等の良性腫瘍等の固形腫瘍を含む。血管形成は、白血病等、血液由来の腫瘍と関連している。血管形成は、白血病の原因である骨髄の異常において役割を果たすと考えられている。血管形成予防により癌性腫瘍の増殖及び、その結果として生じる腫瘍の存在による被験者に対するダメージを止めることができる。
【００８５】
「被験者」という用語は、哺乳類（例、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含む動物を示すが、これらに限定されない。本明細書では、ヒト被験者等、哺乳類被験者について、「被験者」及び「患者」という用語を互いに同義で使用する。
【００８６】
「治療する」「治療中」「治療」という用語は、障害、疾患、又は状態、あるいは障害、疾患、又は状態と関係している１種類又は複数の症状の軽減又は抑制、あるいは障害、疾患、又は状態自体の原因の軽減又は根治を含むことを意味する。
【００８７】
「治療的有効量」という用語は、投与時に、治療対象の障害、疾患、又は状態の１種類又は複数の症状の発現を予防する、あるいはこれらの症状をある程度軽減するのに十分な化合物の量を示す。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、開業医、又は臨床医が対処しようとする細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量も示す。
【００８８】
「薬剤的に許容できる担体」「薬剤的に許容できる賦形剤」「生理的に許容できる担体」又は「生理的に許容できる賦形剤」という用語は、液体又は固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入用材料等、薬剤的に許容できる材料、組成物、又は補形剤を示す。各構成成分は、医薬品製剤の他の成分と適合するという意味において「薬剤的に許容できる」必要がある。また、各構成成分は、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触させ、妥当なベネフィット／リスク比に対応した過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題や合併症が生じることなく使用するのに適している必要もある。レミントンを参照する：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）。
【００８９】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で開示される化合物と希釈剤又は担体等、他の化学的構成成分との混合物を示す。医薬組成物は、化合物の生体への投与を促進する。技術分野にみられる化合物の複数の投与法には経口、注入、エアゾール、非経口、及び局所投与などがあるが、これらに限定されない。医薬組成物は化合物と無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等とを反応させることによって得ることもできる。
【００９０】
（シクロオキシゲナーゼ）
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、及びトロンボキサン等、プロスタノイドと呼ばれる重要な生物学的メディエーターの形成に反応する酵素である。ＣＯＸは、アラキドン酸というω-６必須脂肪酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）というシリーズ２のプロスタノイドの前駆物質へ変換する。この酵素は、ＰＧＧ２をＰＧＨ２へ還元させるペルオキシダーゼ活性を有するヘムと、アラキドン酸がヒドロペルオキシエンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）へ変換されるシクロオキシゲナーゼ部位の２つの活性部位を含む。ぺルオキシダーゼ活性部位により生成されるチロシンラジカルを用いてアラキドン酸から水素原子を引き抜くことにより反応が進み、２個の酸素分子がアラキドン酸ラジカルと反応し、ＰＧＧ２が得られる。
【００９１】
ＣＯＸ‐１は、中でも胃及び腎臓の粘膜においてプロスタグランジンの生合成を引き起こす構成酵素である。ＣＯＸ‐２は、炎症細胞においてプロスタグランジンの生合成を引き起こす誘導性遺伝子により生成される酵素である。炎症によりＣＯＸ‐２が誘導され、プロスタノイド（プロスタグランジンＥ２）の放出をもたらし、これが末梢侵害受容器末端を感作し、限局性疼痛過敏症、炎症、及び浮腫を生じさせる。
【００９２】
（ＣＯＸ‐２の過剰発現と癌）
ＣＯＸ‐２並びにプロスタグランジン合成経路の上流及び下流の酵素の過剰発現は、複数の癌のタイプ及び一部の新生細胞性病変で示されている。細胞生存を増強する、あるいは血管形成を刺激するオートクリン又はパラクリン経路を介したプロスタグランジンとそれらの受容体の直接の相互作用が、ＣＯＸ酵素の基礎にある癌誘発機能の分子レベルでの機序とされている。
【００９３】
複数の試験により、シクロオキシゲナーゼにより合成されるプロスタグランジンが癌の開始及び促進の原因であることが示されている。ＣＯＸ‐２の異常発現は、結腸直腸癌及び腺腫において初めて報告され、現在は乳癌を含む様々なヒト癌に認められる。さらに、ＣＯＸ‐２は大腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、小腸、子宮頸部、卵巣、膀胱、及び頭頚部の新生物病変において過剰発現する（下の表１参照）。
【表１】
2010540459.tif 000007
【００９４】
ネズミ乳腺におけるＣＯＸ‐２の過剰発現は、腫瘍形成をもたらすのに十分である。複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ動物モデルにおいて、ＣＯＸ‐２阻害薬が腫瘍増殖及び転移を阻害した。
【００９５】
癌それ自体の他に、ＣＯＸ‐２も過形成病変及新生物病変の内部及び隣接部の脈管形成性血管系に過剰発現し、ＣＯＸ‐２が血管形成の原因であることを示している。マウスとラットの両方で、ＣＯＸ‐２阻害薬はｂＦＧＦ性新生血管形成を著明に阻害した。ＣＯＸ‐２阻害薬の化学予防薬、抗血管新生薬、及び化学療法薬としての有用性は、文献（Ｋｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９９，８（１０）１６２２３‐３８）に記載されている。
【００９６】
さらに、複数の試験により、ＣＯＸ‐２の発現が大きな腫瘍サイズ、腋窩リンパ節転移陽性、及びＨＥＲ２‐陽性腫瘍状態などを含む侵襲性の乳癌のパラメータと関連していることが示唆されている。マウス及びラットを用いた乳房腫瘍に関する試験では、中等度〜高度のＣＯＸ‐２発現が、非特異的及び特異的ＣＯＸ‐２阻害薬の投与に感受性を示す乳房腫瘍の発生と関係していることが示されている。ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］チロシンキナーゼ受容体とＣＯＸ‐２の関係に関する試験により、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳癌におけるＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］シグナル伝達とＣＯＸ‐２の発現の関係が実証されている（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０２，２７７，１８６４９‐６５７）。
【００９７】
（受容体チロシンキナーゼ）
蛋白質チロシンキナーゼは、蛋白質基質におけるＡＴＰ又はＧＴＰからのチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素である。蛋白質チロシンキナーゼが正常な細胞成長に役割を果たしていることは明らかである。多くの成長因子受容体蛋白質はチロシンキナーゼとして作用しており、その作用はこれらの蛋白質がシグナル伝達に影響を及ぼす過程によるものである。成長因子とこれらの受容体の相互作用は、細胞成長の正常な制御に必要な状況である。しかし、特定の条件下では、変異又は過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体は脱制御される。その結果、細胞の増殖がコントロール不能になり、腫瘍増殖が生じ、最終的に癌になる（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９３，６０，４３）。成長因子受容体キナーゼのうち、同定されており、本明細書で示される混合物の標的となる癌原遺伝子は、上皮成長因子受容体キナーゼ（ｅｒｂＢ癌遺伝子の蛋白質産物であるＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］キナーゼ）及びｅｒｂＢ２（ｎｅｕ又はＨＥＲ‐２とも呼ばれる）癌遺伝子により生成される産物である。リン酸化は細胞が分裂するのに必要なシグナルであり、また、キナーゼの過剰発現及び変異は癌と関連していることから、このような状況を阻害する蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬には、コントロール不能又は異常な細胞成長を特徴とする癌及びその他の疾患を治療する方法として価値がある。例えば、ｅｒｂＢ‐２癌遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳癌及び卵巣癌に関連している（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９８９，２４４，７０７）。ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］キナーゼの脱制御は、類表皮腫及び他の主要臓器に及ぶ腫瘍と関連している。癌の原因において脱制御受容体キナーゼが果たす役割は重要であるため、最近の多くの試験は、強力な抗癌治療薬として特異的蛋白質チロシンキナーゼ阻害薬の開発を対象としている。
【００９８】
受容体チロシンキナーゼは細胞膜に広がり、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ）等の成長因子用の細胞外結合ドメイン（膜貫通ドメイン）及び蛋白質に特異的なチロシンキナーゼ残基として作用し、それにより細胞増殖に影響を及ぼす細胞内ドメインを有する。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーはＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］（ＨＥＲ１、ｅｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ｃ‐ｅｒｂＢ２，ｅｒｂＢ２，ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）の４つである。ＥｒｂＢ受容体は、概して２つの経路を介してシグナルを伝達する。そのようなキナーゼは、乳癌、消化管癌（結腸、直腸、又は胃）、白血病、卵巣癌、気管支癌、又は膵臓癌等、ヒトにおける一般的な癌に頻繁に異常発現することが知られている。前述のとおり、脳、肺、扁平上皮、膀胱、胃、乳房、頭頚部、食道、婦人科癌、及び甲状腺の腫瘍等、多くのヒトの癌では、上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］）が変異及び／又は過剰発現している。
【００９９】
ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］及びＣＯＸ経路
ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＣＯＸ経路の関係は、これまでのところ、完全には解明されていない。しかし、ＣＯＸ‐２の誘導によりオートクリン的及び／又はパラクリン的にプロスタグランジン濃度が高くなり、血管形成、細胞増殖、及び細胞成長が促進されるという意見がある。上記のとおり、ＮＳＡＩＤはこの過程を阻害する。プロスタグランジンは血管形成並びに細胞の分化及び増殖を促進する。また、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］を介したシグナル伝達を活性化させる。ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］の活性化により、チロシン残基において受容体のチロシンキナーゼドメインによるリン酸化が生じ、分子Ｇｒｂ‐２、ＳＯＳ、小Ｇ蛋白質Ｒａｆを含むシグナリング経路が開始される。Ｒａｆはマイトジェン活性化蛋白質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）及び各転写因子群（ｃ-ｍｙｃ、ｃ‐ｆｏｓ、ｃ‐ｊｕｎ）を活性化し、これらの因子は細胞の増殖及び分化の制御に関与する遺伝子の転写を開始する。さらに、これらの因子は、ＣＯＸ‐２遺伝子の転写を誘発する。このような作用は元のＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］が媒介するシグナルを著明に増幅し、新生物形成作用をもたらすと考えられる。両シグナル伝達経路を阻害することにより、著明な抗新生物形成作用をもたらす。
【０１００】
ＨＥＲ２／ｎｅｕ
上記のとおり、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ‐２とも呼ぶ）は上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）ファミリーであり、乳癌の原因として役割を果たしており、治療の標的であることが知られている。これは細胞膜表面結合受容体チロシンキナーゼであり、通常はシグナル伝達経路に関与し、細胞成長と分化をもたらす。ＨＥＲ２はオーファン受容体と考えられており、これを活性化させるＥＧＦファミリーのリガンドは認められない。しかし、ＥｒｂＢ受容体はリガンド結合上で二量体化し、ＨＥＲ２は二量化する際の他のＥｒｂＢファミリーの優先的なパートナーである。
【０１０１】
ＨＥＲ２遺伝子は、ヒトの１７番染色体の長腕（１７ｑ１１．２‐ｑ１２）に位置する癌原遺伝子である。乳癌の約２５乃至３０％に、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅又はその蛋白質産物の過剰発現が認められる。乳癌におけるこの受容体の過剰発現は、再発増加及び予後悪化に関連している。ｎｅｕ癌遺伝子はラットの神経膠芽腫細胞株から見つかったことから、そのような名称となっている。ＨＥＲ２（又はＨＥＲ１）はヒトの上皮成長因子受容体とほぼ同じ構造を有するため、そのような名称となっている。ＥｒｂＢ２は、のちにＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］をコードすることが確認された癌遺伝子ＥｒｂＢ（ニワトリ赤芽球症癌遺伝子Ｂ）との類似性により、そのような名称となった。遺伝子クローニングにより、ｎｅｕ、ＨＥＲ２、及びＥｒｂＢ２は同一であることが証明された。
【０１０２】
一般に、ＨＥＲ２の状態を確認するには２つの方法がある。第１の方法は、遺伝子増幅の測定である。ＦＩＳＨ又は蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは遺伝子に基づく診断法であり、増幅したＨＥＲ２、すなわち過剰なＨＥＲ２蛋白質を同定するのに使用される。この診断法により過剰な遺伝子が示された場合、ＨＥＲ２陽性とみなされる。この診断法により正常な遺伝子数が示された場合、ＨＥＲ２陰性とみなされる。第２の方法は、蛋白質発現の測定である。蛋白質発現に基づく診断法であるＩＨＣ又は免疫組織化学を用いて、ＨＥＲ２遺伝子の過剰なコピーに起因するＨＥＲ２蛋白質の過剰発現を同定する。ＩＨＣは、０、１＋、２＋、３＋と様々なレベルによりＨＥＲ２蛋白質過剰発現を測定する。検査が２＋の場合、ＦＩＳＨ検査を実施してＨＥＲ２の状態が陽性か陰性か確認するのがよい。腫瘍が３＋の場合は、ＨＥＲ２陽性である。
【０１０３】
シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）がＨＥＲ２／ｎｅｕの作用を仲介しているというエビデンスは増加している。上記のとおり、ＣＯＸ‐２はアラキドン酸のプロスタグランジン（ＰＧ）への変換を触媒する。高濃度のＣＯＸ‐２とその主要産物であるＰＧＥ２は、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現しているヒトの乳癌細胞及び腫瘍で確認されているが、正常な乳房組織では確認されていない。ＣＯＸ‐２の過剰発現はアポトーシス、特にＮＯ誘導性アポトーシスへの抵抗性を高める。
【０１０４】
ＨＥＲ２は新たな癌療法を探るなかで重要な標的となっている。小分子キナーゼ阻害薬は、ＣＰ‐６５４５７７等、ＨＥＲ２のみに作用するものと、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ‐２７２、ＰＫＩ‐１６６、又はＢＩＢＷ‐２９９２等、ＨＥＲ２とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］の両方に作用するものが報告されている。
【０１０５】
ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳癌
ＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現に関連する癌は乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、胃癌、唾液腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、口腔癌、及び非小細胞肺癌などである。乳癌は、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ治療の中心である。
【０１０６】
現在、米国女性において乳癌は依然としてもっとも多く診断される癌である。米国女性の８人に１人が乳癌の発症リスクを有する。乳癌の危険因子として、年齢、家族歴、食事、及び遺伝因子が同定されている。乳癌は、女性の死因の第２位である。乳癌の約２５乃至３０％に、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅又はその蛋白質産物の過剰発現が認められる。乳癌におけるこの受容体の過剰発現は、再発増加及び予後悪化に関連している。
【０１０７】
ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体とＣＯＸ‐２の関係に関する試験により、ＨＥＲ２陽性乳癌におけるＨＥＲ２シグナル伝達とＣＯＸ‐２の発現の関係が実証されている（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０２，２７７，１８６４９‐６５７）。この試験でＣＯＸ‐２制御の機序が調べられ、ＨＥＲ２の誘導作用が、部分的にはＣＯＸ‐２プロモーターの環状ＡＭＰ反応要素に対するＡＰ‐１結合の強化によって媒介されることが確認された。ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳癌の治療では、本明細書に記載される療法及び組成物は、他の血管新生阻害薬と併用される、あるいは手術、放射線療法、又は例えばカペシタビン、トラスツズマブ、ＣＬ‐３８７７８５、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン等の化学療法と併用される。
【０１０８】
ホルモン陽性癌
乳癌の多くは、ホルモンであるエストロゲンが増殖する必要がある。閉経期に入った女性では、エストロゲンは主にアンドロゲンのエストロゲンへの変換により供給される。このプロセスは、アロマターゼという酵素により実行される。ホルモン陽性乳癌の治療では、本明細書に記載される療法及び組成物は、例えばエキセメスタン、レトロゾール、及びアナストロゾール等のアロマターゼと併用される。
【０１０９】
トリプルネガティブ乳癌
癌がエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、及びＨＥＲ２陰性であるトリプルネガティブ乳癌の治療では、本明細書に記載される組成物及び方法は他の治療薬と併用される。そのような薬剤は、例えばセツキシマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、タキサン製剤、例えばＡｂｒａｘａｎｅO（ＡＢＩ‐００７）、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ‐Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメックス、パクリタキセル注射用乳剤（ＰＩＥ）などがある。これらの混合物は、癌がＨＥＲ２の過剰発現と関連している場合は有利であると考えられるが、上記の試験における技術的制限によりまだ発見されていない。
【０１１０】
ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］／ＨＥＲ２  ｎｅｕ抵抗性
ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ２キナーゼ阻害薬の臨床的有効性は、後天的な自己抵抗性により制限される。遺伝子発現・蛋白質解析は、ラパチニブに対する後天的抵抗性が、ＥｒｂＢ２発現の消失やＥｒｂＢ２‐ＭＡＰＫ‐ＰＩ３Ｋ経路のラパチニブに対する無反応ではなく、エストロゲン受容体（ＥＲ）シグナル伝達の増加によって起こることを示している。ラパチニブ単独療法を受けたＥｒｂＢ２‐過剰発現／ＥＲ陽性乳癌患者において、ＥＲシグナル伝達が増加することが示唆されている。
【０１１１】
上記のとおり、本開示は１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の投与に基づく癌の治療法を提供する。本開示は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は化合物２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブとさらなるカペシタビンの併用投与に基づく癌の治療法を提供する。後者の組み合わせは、ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の過剰発現に関連する乳癌の治療に役立つ。１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は、別個の製剤として又は併用して１つの製剤として（一定用量等）提供される。さらに、抵抗性の乳癌治療では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物とアロマターゼ阻害薬、例えばエキセメスタン、レトロゾール、又はアナストロゾールと併用して癌を治療してもよい。本発明と有利に併用される他の療法は、下記のとおりである。
【０１１２】
その他の療法
本明細書で開示される療法及び組成物と有利に併用される乳癌の治療法には補助療法として放射線療法、化学療法、ホルモン療法、抗体療法、及びチロシンキナーゼ阻害薬などがあり、制限はない。
【０１１３】
放射線療法は、高エネルギーＸ線又は他の種類の放射線を用いて癌細胞を死滅させる、あるいは増殖を阻止する癌治療である。化学療法は、細胞を死滅させる、あるいはこれらの分化を止めることによって癌細胞の増殖を止める薬剤を使用する癌治療である。化学療法を服用あるいは静脈又は筋肉に注入した場合、薬剤が血流に入り、全身を回って癌細胞に到達する（全身化学療法）。化学療法を脊柱、臓器、又は腹部等の体腔に直接入れた場合、薬剤は主に当該領域の癌細胞に影響を及ぼす（局所化学療法）。化学療法の投与法は、治療対象の癌の種類及びステージに依存する。
【０１１４】
乳癌を治療する種々の化学療法薬は、当業者には既知である。乳癌の治療に使用される細胞毒性薬には、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、５‐フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、パクリタキセル、タキサン製剤などがある。例をあげると、ＡｂｒａｘａｎｅO（ＡＢＩ‐００７）、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ‐Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、パクリタキセル・ポリグルメックス、パクリタキセル注射用乳剤（ＰＩＥ）、ゲムシタビン、ドセタキセル、カペシタビン、及びエピルビシンなどがある。
【０１１５】
乳癌に対する他の化学療法は、ベンダムスチン、カルボプラチン（例、パラプラチンO）、カルムスチン（例、ＢＣＮＵO）、クロラムブシル（例、ロイケランO）、シスプラチン（例、プラチノールO）、シクロホスファミド注射（例、シトキサンO）、経口シクロスホスファミド（例、シトキサンO）、ダカルバジン（例、ＤＴＩＣO）、イホスファミド（例、ｉｆｅｘO）、ロムスチン（例、ＣＣＮＵO）、メクロレタミン（例、ナイトロジェンマスタード、ＭｕｓｔａｒｇｅｎO）、メルファラン（例、アルケランO）、プロカルバジン（例、マチュレーンO）、ブレオマイシン（例、ブレノキサンO）、ドキソルビシン（例、アドリアマイシンO、ルベックスO）、エピルビシン、イダルビシン（例、イダマイシンO）、ミトキサントロン（例、ノバントロンO）、ゲムシタビン（例、ジェムザールO）、経口メルカプトプリン（例、プリネトールO）、メトトレキサート、ペントスタチンＩＶ（例、ＮｉｐｅｎｔO）、経口チオグアニン（例、ランビスO）、経口エトポシド（例、ＶＰ‐１６、ＶｅＰｅｓｉｄO、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）‐エトポシドＩＶ（例、ＶＰ‐１６、ＶｅＰｅｓｉｄO、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、ビンブラスチン（例、ＶｅｌｂａｎO）、ビンクリスチン（例、オンコビンO）、ビノレルビン（例、ナベルビンO）、デキサメタゾン（例、デカドロンO）、メチルプレドニゾロン（例、メドロールO）、及びプレドニゾン（例、ＤｅｌｔａｓｏｎｅO）の１種類又は複数の投与を含む。
【０１１６】
ホルモン療法は、ホルモンを除去するあるいはその作用を阻害し、癌細胞の増殖を止める癌治療である。タモキシフェンを用いるホルモン療法は、早期乳癌患者及び転移性の乳癌（身体の他の部位に広がる癌）患者に対し投与されることが多い。タモキシフェン又はエストロゲンを用いるホルモン療法は全身の細胞に作用し、子宮内膜癌の発症リスクを増加させることがある。アロマターゼ阻害薬を用いるホルモン療法は、ホルモン依存性乳癌を有する閉経後女性に投与されることがある。ホルモン依存性乳癌は、増殖するのにホルモン・エストロゲンを必要とする。
【０１１７】
アロマターゼ阻害薬は、アロマターゼと呼ばれる酵素を阻害することにより、アンドロゲンがエストロゲンに変わらないようにし、身体のエストロゲンを低減させる。早期乳癌を治療するため、タモキシフェンの代わりに、あるいは２年以上のタモキシフェン使用後に、特定のアロマターゼ阻害薬を補助療法として使用することがある。転移性乳癌を治療するため、臨床試験でアロマターゼ阻害薬について試験を行い、タモキシフェンを用いるホルモン療法と比較する。現在使用されているアロマターゼ阻害薬の例は、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタンである。
【０１１８】
モノクローナル抗体療法は、実験室で１種類の免疫系細胞から作製した抗体を用いる癌の治療法である。このような抗体は、癌細胞上の物質又は癌細胞の成長を助ける正常な細胞を同定することができる。抗体がそれらの物質に接着して癌細胞を死滅させたり、増殖を阻害したり、広がるのを阻止したりする。モノクローナル抗体は注入投与される。モノクローナル抗体は単独で使用されるか、あるいは薬剤、毒素、又は放射性物質を癌細胞へ直接運ぶのに使用される。モノクローナル抗体は、補助療法として化学療法と併用して使用されることもある。
【０１１９】
トラスツズマブ（ハーセプチンO）は、成長シグナルを乳癌細胞へ伝達する成長因子蛋白質ＨＥＲ２の作用を阻害するモノクローナル抗体である。
【０１２０】
トラスツズマブは単剤として臨床反応をもたらし、進行性のＨＥＲ２‐陽性乳癌に対する化学療法と併用した場合は生存期間を改善させる。しかし、患者によってはトラスツズマブに反応せず、ほとんどの場合、最終的には臨床的抵抗性が生じる。トラスツズマブの内因性及び後天性の抵抗性の機序は、よくわかっていない。細胞株を用いたアプローチにより、抵抗性に関連する遺伝的及び蛋白質の変化を示す１件の試験が報告されている（Ｄ．Ｔｒｉｐａｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５  Ｖｏｌ  ２３，Ｎｏ  １６Ｓ，３１２１）。この研究者らは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで抵抗性が示されるまでトラスツズマブ存在下で連続的に継代させた２種類のＨＥＲ２‐陽性乳癌細胞株（ＢＴ４７４及びＳＫＢＲ３）について試験を行った。トラスツズマブ非存在下では１２ヵ月後に抵抗性細胞株が生じ、増殖速度は３倍高かった。トラスツズマブ曝露後、抵抗性を示す細胞に比べて感受性細胞においてＧ０／Ｇ１停止が認められ（８４対６８％）、Ｓ期の細胞が少なかった（３対１４％）。感受性細胞に比べて、抵抗性細胞株はトラスツズマブによる遺伝子発現の変化が少なく、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及び有糸分裂チェックポイント制御因子が増加し、ＰＴＥＮが減少した。
【０１２１】
したがって、本明細書で開示される組成物及び療法と有利に併用される他の治療法にはアナストロゾール、ドセタキセル、エピルビシン、エキセメスタン、フルベストラント、エポチロンＡ、Ｂ、又はＤ、酢酸ゴセレリン、レトロゾール、パクリタキセル、パミドロン酸、タモキシフェン、トレミフェン、ベバシズマブ、又はトラスツズマブなどがあり、制限はない。
【０１２２】
上記のとおり、本明細書には、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物とカペシタビンの併用に基づく癌治療が記載されている。２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールに基づく混合物は、セレコキシブで得られる効果より優れた相乗効果を示した。これらの混合物については、下で詳細に記載される。
【０１２３】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールはＣＯＸ‐２選択的阻害薬である。米国特許第６８８７８９３号明細書及び米国特許ＲＥ第３９４２０号明細書には、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及び化学的に関連している他の化合物の生成について記載されている。
【化６】
2010540459.tif 000008
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの化学的構造
【０１２４】
ラパチニブ
ラパチニブ（タイケルブ）は小分子の４‐アニリノキナゾリン系キナーゼ阻害薬である。ラパチニブはジトシル酸塩の一水和物として示され、化学名はＮ‐（３‐クロロ‐４‐｛［（３‐フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）‐６‐［５‐（｛［２‐メチルスルフォニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フラニル］‐４‐キナゾリンアミン・ビス（４‐メチルベンゼンスルホナート）一水和物である。現在、ラパチニブはカペシタビンとともに進行性又は転移性乳癌の治療に使用されている。米国特許第６７２７２５６号明細書及び７１５７４６６号明細書には、ラパチニブ及び化学的に関連している他の化合物の生成について記載されている。ラパチニブはＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］（Ｋｉ＝３  ｎＭ）及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］  （Ｋｉ＝１３  ｎＭ）の二重阻害薬であり、カペシタビン（ゼローダ）との併用は、以前トラスツズマブ（ハーセプチン）及びタキサンの投与を受けたことのある女性の進行性の転移性乳癌に適応する。ラパチニブ（１２５０  ｍｇ）は１日１回投与（食前又は食後１時間以内）、カペシタビン（２０００  ｍｇ／ｍ２／日）は１日２回投与とする。
【化７】
2010540459.tif 000009
ラパチニブの化学的構造
【０１２５】
１つの実施形態では、本発明は、本明細書で開示されるＣＯＸ‐２選択的阻害薬とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］／ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬の混合物を含む組成物を、癌、腫瘍、腫瘍関連疾患、及び新生物性疾患状態の治療並びに予防のために提供する。
【０１２６】
１つの実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は小分子化合物である。
【０１２７】
１つの実施形態では、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。別の実施形態では、小分子化合物はＧＷ２９７４、ゲフィチニブ、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ‐２７２、ＢＩＢＷ‐２９９２、及びＰＫＩ‐１６６あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグからなる群から選択される。
【０１２８】
カペシタビン
カペシタビン（ゼローダ）は、転移性乳癌及び結腸直腸癌の治療に使用される経口投与用の化学療法薬である。カペシタビンはプロドラッグであり、腫瘍において酵素的に５‐フルオロウラシルへ変換され、ＤＮＡ合成を阻害し、腫瘍組織の増殖を遅らせる。カペシタビンの活性化は３つの酵素的ステップ及び２つの中間代謝物５’‐デオキシ‐５‐フルオロシチジン（５’‐ＤＦＣＲ）及び５’‐デオキシ‐５‐フルオロウリジン（５’‐ＤＦＵＲ）を有する経路をたどり、５‐フルオロウラシルを形成する。
【化８】
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カペシタビンの化学的構造及びカペシタビンの５‐ＦＵへの変換
【０１２９】
本明細書に記載されている組成物は、単独の鏡像異性体又は単独のジアステレオマー等、鏡像異性的に純粋である、あるいは鏡像異性体、ラセミ混合物、又はジアステレオマー混合物等、立体異性混合物である、あるいは活性薬の同質多形である。したがって、当業者は、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化される化合物について、剤形（Ｒ）の化合物の投与は、剤形（Ｓ）の投与と同等であることを理解する。個々の鏡像異性体を生成／分離する従来の方法は、光学的に純粋な適切な前駆物質からのキラル合成、あるいは例えばキラルクロマトグラフィーを用いたラセミ化合物の分解、再結晶化、分解、ジアステレオマー塩形成、又はジアステレオマー付加物への誘導体化後の分離などである。
【０１３０】
本明細書に記載される組成物が酸性又は塩基性の成分を含んでいる場合、その組成物は薬剤的に許容できる塩類としても提供可能である（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１‐１９及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ‐ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２０２参照）。
【０１３１】
薬剤的に許容できる塩類の生成に使用される適切な酸には酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）‐ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ニスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、Ｄ‐グルクロン酸、Ｌ‐グルタミン酸、α‐オキソ‐グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）‐Ｌ‐乳酸、（±）‐ＤＬ‐酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホンサン、ナフタレン‐１，５‐ニスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４‐アミノ‐サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
薬剤的に許容できる塩類の生成に使用される適切な塩基には水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウム等の無機塩基、Ｌ‐アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２‐（ジエチルアミノ）‐エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ‐メチル‐グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ‐イミダゾール、Ｌ‐リジン、モルフォリン、４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオール、及びトロメタミンを含む一級、二級、三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミン等の有機塩基などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書に記載される組成物は、１，２‐ジフェニルピロール誘導体及び／又はＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏですぐに親化合物へ変換可能なプロドラッグとしても提供可能である。プロドラッグは、場合によっては親化合物より投与しやすいため、役に立つことが多い。例えば、プロドラッグは経口により生物学的に利用可能であるが、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物より医薬組成物の溶解性も高めると考えられる。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝性加水分解など、様々な機序により親化合物へ変換される。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１‐２９４； Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７； “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５‐２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５‐２５６； Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５‐３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１‐６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５‐２１８，２０００； Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３‐５３； Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３‐２０９； Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１‐１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１‐３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９‐９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１‐３８； Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５‐１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｋｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０‐３８１； Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４‐３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５‐８７７； ��ｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９‐５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９‐４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６‐９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１‐２７３； Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５‐７３； Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７‐１５１；Ｔａｙｌｏｒ  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１‐１４８； Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８‐１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３‐８０；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７‐５０７参照。
【０１３４】
本明細書に記載される混合物は、種々の蛋白質キナーゼに関連する異常発現リガンド／受容体の相互作用又は活性化又はシグナル伝達が関与するその他の疾患の治療にも役に立つと考えられる。そのような疾患には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、又はシグナル伝達が関与する神経細胞性、グリア性、星状細胞性、視床下部性、腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、又は胞胚腔性の疾患などがあると考えられる。さらに、本明細書で示される混合物は、炎症性、血管形成性、及び免疫性の疾患に対し治療的有用性を有し、本明細書で示される混合物により阻害されるチロシンキナーゼは同定されているものと依然として同定されていないものと両方ある。
【０１３５】
本開示で使用される非転移性腺腫を治療するための治療法の組み合わせは、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物と術前の胆管減圧（閉塞性黄疸を呈する患者）；標準的切除、拡大切除、放射状切除、及び膵尾部切除（腫瘍の体部及び尾部）などの外科的切除；補助的放射線療法；抗血管新生療法；並びに化学療法の併用などが考えられる。
【０１３６】
転移性腺腫を治療する場合の併用療法は、本開示の２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物と５‐フルオロウラシルの持続的併用投与後、週1回のシスプラチン療法からなる。
【０１３７】
嚢胞性新生物を治療するための別の併用療法は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物とゲムシタビンの併用である。
【０１３８】
医薬組成物
本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物が記載されている。また、本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物も記載されている。本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の］阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物も記載されていて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。適切な修飾型放出制御補形剤には親水性又は疎水性のマトリックス・デバイス、水溶性の分離層コーティング、エンテリックコーティング、浸透圧デバイス、多粒子システム、及びそれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含むこともある。
【０１３９】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び従来の成形過程及びその後のコアコーティングを用いて錠剤コアを形成するための１種類又は複数の成形賦形剤を含む、フィルムコーティング剤形の医薬組成物が記載されている。錠剤コアは、従来の造粒法、例えば湿式造粒法又は乾式造粒法を用いて製造可能であり、顆粒は任意選択的に粉砕され、その後圧縮及びコーティングがなされる。造粒法は、例えばＶｏｉｇｔ，１５６‐６９に記載されている。
【０１４０】
顆粒を製造するための適切な賦形剤は、例えばタルク、二酸化ケイ素、例えば合成非結晶無水ケイ酸であるＳｙｌｏｉｄO（Ｇｒａｃｅ）、例えばＳＹＬＯＩＤ  ２４４  ＦＰ、微結晶セルロール、例えばＡｖｉｃｅｌOタイプ（ＦＭＣ社）、例えばＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１０２、１０５、ＲＣ５８１、又はＲＣ５９１タイプ、ＥｍｃｏｃｅｌOタイプ（Ｍｅｎｄｅｌｌ社）、又はＥｌｃｅｍａOタイプ（Ｄｅｇｕｓｓａ）等の任意選択的に流れ状態調節特性を有する粉状の増量剤、糖、糖アルコール、スターチ、又はスターチ誘導体等の炭水化物、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、アミロペクチン、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、又は三ケイ酸マグネシウム、ゼラチン、トラガント、寒天、アルギン酸、セルロースエーテル等の結合剤、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、あるいはエチレンオキシドホモポリマー（具体的には約２．０ｘ１０３乃至１．０ｘ１０５の重合）、例えばＰｏｌｙｏO（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、という名で知られている賦形剤、ポリビニルピロリドン又はポビドン（具体的には約５００乃至約２５００の重合）、及び寒天又はゼラチン，界面活性剤、例えば硫酸アルキルタイプの陰イオン界面活性剤、例えば硫酸アルキルエーテルタイプのナトリウム、カリウム、マグネシウムｎ-硫酸ドデシル、ｎ-硫酸テトラデシル、ｎ-硫酸ヘキサデシル、又はｎ-硫酸オクタデシル、例えばアルカンスルホン酸タイプのナトリウム、カリウム、マグネシウムｎ-ドデシルオキシエチルスルホン酸、ｎ-テトラデシルオキシエチルスルホン酸、ｎ-ヘキサデシルオキシエチルスルホン酸、又はｎ-オクタデシルオキシエチルスルホン酸、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアリン酸、モノパルミテート、ソルビタントリステアレート、又はソルビタントリオレエート等の脂肪酸多価アルコールエステルタイプ、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノステアリン酸、モノパルミテート、トリステアレート、又はトリオレエート等の脂肪酸多価アルコールエステルのポリオキシエチレン付加物、ステアリン酸ポリオキシエチル、ステアリン酸ポリエチレングリコール４００、ステアリン酸ポリエチルグリコール２０００（具体的に、エチレンオキシド／プロピレンオキシドはＰｌｕｒｏｎｉｃｓO［ＢＷＣ］又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃO［ＩＣＩ］タイプのポリマーを阻害する）等のポリエチレングリコール脂肪酸エステルの非イオン界面活性剤である。
【０１４１】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及びエンテリックコーティング剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤を含む、エンテリックコーティング剤形の医薬組成物がさらに記載されている。本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及びエンテリックコーティング剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含むエンテリックコーティング剤形の医薬組成物が記載されていて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含むこともある。 
【０１４２】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＦＲＧとＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び発泡剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤を含む、発泡剤形の医薬組成物がさらに記載されている。また、本明細書には、薬剤的に許容できる補形剤、担体、希釈剤、又は賦形剤あるいはその混合物、及び発泡剤形に使用するための１種類又は複数の放出制御賦形剤中に、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む発泡剤形の医薬組成物も記載されていて、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。医薬組成物は、非放出制御賦形剤を含むこともある。
【０１４３】
さらに、速放成分及び少なくとも１種類の徐放成分を有し、０．１時間乃至最長２４時間の時間で分離されている少なくとも２連続パルスの形態の化合物の非連続的な放出が可能な剤形の医薬組成物も提供される。本医薬組成物は、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び崩壊可能な半透膜に適するような賦形剤及び膨張可能な物質等、１種類又は複数の放出制御及び非放出制御賦形剤を含む。さらに、本発明は有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体とＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び崩壊可能な半透膜に適するような賦形剤及び膨張可能な物質等、１種類又は複数の放出制御及び非放出制御賦形剤を含む医薬組成物を提供するものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【０１４４】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグ、及び１種類又は複数の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含む、被験者に経口投与される剤形の医薬組成物も記載されていて、この医薬組成物は、部分的にアルカリにより中和化される胃液抵抗性ポリマー層材料中間反応層を含み、陽イオン交換能及び胃液抵抗性外層を有する中間反応層に封入される。さらに、本発明は１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む、被験者に経口投与される剤形の医薬組成物も提供していて、この医薬組成物は、部分的にアルカリにより中和化される胃液抵抗性ポリマー層材料中間反応層を含み、陽イオン交換能及び胃液抵抗性外層を有する中間反応層に封入されるものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【０１４５】
本明細書には、有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物が記載されていて、この医薬組成物は、経口投与される徐放性カプセルとしてエンテリックコーティング顆粒の形態である。また、本発明は有効成分として１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供するものであり、この医薬組成物は、経口投与される徐放性カプセルとしてエンテリックコーティング顆粒の形態であって、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブであり、この場合、組成物中に存在する２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの量は約１００  ｍｇ乃至約１２００  ｍｇであり、組成物中に存在するラパチニブの量は約５００  ｍｇ乃至約１５００  ｍｇであり、この場合、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの両方とも存在する。別の実施形態では、本組成物は、有効成分として約１００  ｍｇ、約２００  ｍｇ、約３００  ｍｇ、約４００  ｍｇ、約５００  ｍｇ、約６００  ｍｇ、約７００  ｍｇ、約８００  ｍｇ、約９００  ｍｇ、約１０００  ｍｇ、約１１００  ｍｇ、又は約１２００  ｍｇの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む。別の実施形態では、本組成物は、有効成分として約５００  ｍｇ、約６００  ｍｇ、約７００  ｍｇ、約８００  ｍｇ、約９００  ｍｇ、約１０００  ｍｇ、約１１００  ｍｇ、約１２００  ｍｇ、約１３００  ｍｇ、約１４００  ｍｇ、又は約１５００  ｍｇのラパチニブ、あるいは薬剤的に許容できるその塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む。
【０１４６】
本医薬組成物は、モノステアリン酸グリセリン４０乃至５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマー、球状糖、タルク、カルナウバロウ、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸、マンニトール、水酸化ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、二酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びクエン酸トリエチルをさらに含む。
【０１４７】
本明細書に記載される医薬組成物は、単位投与剤又は反復投与剤として提供される。本明細書で使用される単位投与剤は、当業者には既知のとおり、ヒト及び動物への投与に適する物理的に独立した単位であり、個包装される。各単位投与剤形は、必要とされる製剤的担体又は賦形剤と一緒に、任意の治療効果をもたらすのに十分な既定量の有効成分を含む。単位投与剤の例は、アンプル剤、シリンジ、並びに個包装の錠剤及びカプセルなどである。単位投与剤は、一部又は複数として投与される。反復投与剤は、同一の単位投与剤が単一の容器中に多数包装され、分離単位剤として投与される。反復投与剤の例は、バイアル、錠剤又はカプセル入りのボトル、あるいはパイント又はガロン単位のボトルなどである。
【０１４８】
本明細書に記載される組成物は、単独あるいは本明細書に記載される１種類又は複数の他の化合物、すなわち１種類又は複数の他の有効成分と併用して投与される。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、バッカル投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、肺内投与、局所投与、直腸投与、経皮投与、又は局所（塗布）投与用の種々の製剤として製剤化される。本医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ‐）、持続放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、放出促進性、迅速放出性、ターゲッティング放出性、プログラム放出性、及び胃内滞留性の剤形を含む、修飾型放出制御製剤としても製剤化される。これらの製剤は、当業者には既知の従来の方法及び技術に基づいて調製される（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍｏｄｉｆｉｅｄ‐Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０２；Ｖｏｌ．１２６参照）。
【０１４９】
本明細書に記載される医薬組成物は、一定の時間間隔において１回又は複数回投与される。正確な用量及び投与期間は、投与される患者の年齢、体重、及び状態によって異なり、既知の検査プロトコルを用いて、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ検査の外挿あるいは診断データにより経験的に決定されることを理解されたい。特定の個人について、個々のニーズ及び製剤を投与する者又はこれを監督する者の判断により、経時的に固有の用量レジメンを調節すべきであることをさらに理解されたい。
【０１５０】
患者の状態が改善しない場合は、医師の判断により、本混合物の投与を生存している全期間中など長期的に、つまり投与期間を延長して投与し、患者の疾患の症状又は状態を回復させるか、できなければこれらをコントロール又は抑制する。
【０１５１】
患者の状態が改善した場合は、医師の判断により、本混合物の投与を持続投与するか、あるいは一定期間（例、「休薬期間」）、一時的に中止する。
【０１５２】
患者の状態が改善したあとは、必要に応じて維持量を投与する。その後、症状に応じて、用量又は投与頻度、あるいは両方とも、改善した疾患、障害、又は状態が保持される程度まで低減させてもよい。しかし、症状が再発し、長期にわたって間欠的な投与が必要になる患者もいる。
【０１５３】
本明細書に記載されるとおり、本組成物及び１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の使用法は、担体及び賦形剤を使用せずに製剤化される、あるいは薬剤的に許容できる１種類又は複数の投与用担体と併用される。例えば、溶媒、希釈剤等は、錠剤、カプセル、分散性粉剤、顆粒、又は懸濁液などの剤形で経口投与され、これらは例えば約０．０５乃至約５％の懸濁剤、例えば約１０乃至約５０％の糖を含むシロップ、及び例えば約２０乃至５０％のエタノールを含むエキシル剤を含む。そのような医薬品は、例えば約０．０５乃至最高約９０％の有効成分と、より通常は約５重量％乃至約６０重量％の担体を含むことがある。また、本組成物及び１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物を含む組成物の使用法は、担体及び賦形剤を使用せずに製剤化される、あるいは薬剤的に許容できる１種類又は複数の投与用担体と併用されるものであり、この場合、１，２‐ジフェニルピロール誘導体は２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールであり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬はラパチニブである。
【０１５４】
使用される各有効成分の有効量は、使用される特定の化合物、投与法、及び治療対象の重症度により異なる。ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の予定１日投与量は、力価に依存する。同様に、使用される１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の用量は、例えばスリンダクに対する１，２‐ジフェニルピロール誘導体の相対的力価に依存する。１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の力価を評価し、比較する様々な方法は、当業者には既知である。１つの実施形態では、１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬の１日経口投与量は約１００乃至約１２００  ｍｇの範囲であり、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の予定１日投与量は約１０００乃至約１５００  ｍｇの範囲である。別の実施形態では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの１日経口投与量は約１００乃至約１２００  ｍｇの範囲であり、ラパチニブの予定１日投与量は約１０００乃至約１５００  ｍｇの範囲であり、カペシタビンの予定１日投与量は約２８００乃至約４４００  ｍｇの範囲である。この用量レジメンは、最適な治療反応を提供するよう調節される。例えば、１日に複数回分割して投与する、あるいは治療の緊急状況に応じて、用量を比例して減量する。１，２‐ジフェニルピロール誘導体阻害薬並びにＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬は、混合製剤として又は別個の構成成分として投与することもある。別個の構成成分として投与する場合、各成分は治療期間中に同時に又は別の時点で投与される。
【０１５５】
しかし、特定の患者の固有の用量レベルは、例えば肝機能及び腎機能の低下等、様々な因子により異なることを理解されたい。
【０１５６】
治療用量は、概して漸増して安全性及び有効性を最適化する。一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験における用量‐反応関係は、患者に対する適切な用量の有益な指針となる。動物モデルを用いた試験は、本開示により、概して癌を治療するための有効量に関する指針として使用される。治療プロトコルに関しては、投与される用量は、投与される特定の薬剤、投与経路、特定の患者の状態等、複数の因子により異なることを理解されたい。これらのパラメータの測定法は、当業者には既知である。このような検討事項、有効な製剤、及び投与法は当業者には既知であり、標準的な教科書に記載されている。
経口製剤
【０１５７】
本明細書に記載される有効成分を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、口内錠、香錠、カシェ剤、ペレット剤、医療用チューインガム、顆粒剤、バルクパウダー、原薬粉末、発泡性又は非発泡性の散剤又は顆粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、ウエハ、スプリンクル、エキシル剤、シロップ剤、バッカル剤、及び経口液状製剤など、従来使用される経口製剤を含む。カプセルは、有効成分と薬剤的に許容できるスターチ（トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン等）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（微結晶セルロース、結晶セルロース等）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の不活性増量剤及び／又は希釈剤の混合物を含む。有用な錠剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、乾式造粒法を用いて製造可能であり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、サッカロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥澱粉、及び粉末糖を含む、薬剤的に許容できる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤、又は安定剤を利用するが、これらに限定されない。一部の実施形態では、表面修飾剤は、非イオン性及び陰イオン性の表面修飾剤を含む。例えば、表面修飾剤にはポロクサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、及びトリエタノールアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される経口製剤は、標準的な徐放製剤（ｄｅｌａｙ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ｔｉｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を利用して有効成分の吸収性を変える。経口製剤は、必要に応じて適切な溶解剤又は乳化剤を含む、水中又は果汁中に溶解した有効成分の投与からもなる。
経口投与
【０１５８】
本明細書に記載されるとおり、本併用レジメンでは、同時投与又は１，２‐ジフェニルピロール誘導体をＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬ではなく化学療法中の異なる時点で投与する時差投与が可能である。２剤の投与の時間差は、数分、数時間、数日、数週間、又はそれ以上である。したがって、期間投与は、必ずしも同時投与及び単位投与を意味するのではなく、任意の期間中に各構成成分が投与されることを示す。本剤は、異なる投与経路より投与されることもある。化学療法レジメンに一般的なとおり、化学療法は数週間後に反復投与され、２剤の投与の時間枠は同一又は患者の反応に応じて変更される。
【０１５９】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与用の固形、半固形、又は液状の製剤として提供される。本明細書で使用されるとおり、経口投与にはバッカル投与、舌投与、及び舌下投与などもある。適切な経口製剤には錠剤、カプセル、丸薬、トローチ、口内錠、香錠、カシェ剤、ペレット剤、医療用チューインガム、顆粒剤、バルクパウダー、原薬粉末、非発泡性又は発泡性の散剤又は顆粒剤、溶液、乳剤、懸濁剤、溶液、ウエハ、スプリンクル、エキシル剤、及びシロップ剤などが含まれるが、これらに限定されない。有効成分の他に、本医薬組成物は、結合剤、薬剤的に許容できる１種類又は複数の担体又は時増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（ｄｙｅ‐ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、及び着香剤など、薬剤的に許容できる１種類又は複数の担体又は賦形剤を含む。
【０１６０】
結合剤又は造粒剤は錠剤に粘着性を付与し、圧縮後の錠剤が完全な状態を保つようにする。適切な結合剤又は造粒剤にはトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）等のスターチ、ゼラチン、糖（サッカロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース等）、天然ゴム及び合成ゴム（アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドゴケ抽出物、パンワーゴム、インドゴム、イサゴールの皮の粘液、カルメロースカルシウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーゴム、カラマツアラボガラクタン、粉末トラガント、及びガーゴム等）、セルロース（エチルセルロース、酢酸セルロース、カルメロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等）、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ‐５８１、ＡＶＩＣＥＬ‐ＰＨ‐１０５（ＦＭＣ社、ペンシルヴェニア州マーカスフック）等）、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な増量剤にはタルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。結合剤又は増量剤は、本明細書に記載される医薬組成物中に約５０乃至約９９重量％存在すると考えられる。
【０１６１】
適切な希釈剤にはリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、サッカロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、及び粉末糖などが含まれるが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、サッカロース、及びイノシトール等、特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、場合によっては圧縮錠剤に複数の特性を付与し、咀嚼により口内で崩壊できるようになる。どのような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用できる。
【０１６２】
そのような崩壊剤には寒天、ベントナイト、セルロース（メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース等）、木製品、海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ゴム（ガーゴム及びビーゴムＨＶ）、賦形類の果肉、架橋セルロース（クロスカメロース等）、架橋ポリマー（クロスポビドン等）、架橋スターチ、炭酸カルシウム、微結晶セルロース（澱粉グリコール酸エステルナトリウム等）、ポラクリリンカリウム、スターチ（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン等）、粘土、ａｌｉｇｎ、及びこれらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の種類により異なり、当業者には容易に識別可能である。本明細書に記載される医薬組成物は、約０．５乃至約１５重量％又は約１乃至約５％重量％の崩壊剤を含む。
【０１６３】
適切な潤滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、グリコール（ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油等）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、スターチ、セキショウシ、シリカ又はシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬO２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社、メリーランド州ボルティモア）及びＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬO（Ｃａｂｏｔ社、マサチューセッツ州ボストン）等）、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物は、約０．１乃至約５重量％の潤滑剤を含む。
【０１６４】
適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬO（Ｃａｂｏｔ社、マサチューセッツ州ボストン）、及びアスベストを含まないタルクなどである。着色剤は、承認・保証済みの水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、アルミナ水和物に懸濁された非水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、レーキ顔料、及びこれらの混合物を含む。レーキ顔料は、水溶性の染料を重金属の含水酸化物へ吸収させて不溶性の染料にした混合剤である。着香剤は、植物（果物等）から抽出した天然香料及びおいしそうな感覚をもたらす化合物の合成配合（ペパーミント及びサリチル酸メチル等）を含む。甘味剤は、サッカロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、及び人工甘味剤（サッカリン及びアスパラテーム等）を含む。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、及び界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮO２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮO８０）、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む。懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガント、ビーゴム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。防腐剤は、グリセリン、メチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールを含む。湿潤剤は、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルを含む。溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含む。乳剤で使用される非水系液体の例は、鉱油及び綿実油を含む。有機酸は、クエン酸及び酒石酸を含む。炭酸ガスの供給源は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。
【０１６５】
多くの担体及び賦形剤は、同一製剤中でも複数の作用を発揮することを理解すべきである。
【０１６６】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼錠、多層錠剤、エンテリックコーティング錠剤、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠として提供可能である。エンテリックコーティング錠は、胃酸の作用に対し抵抗性を示すが、腸内で溶解及び崩壊しない物質でコーティングされる圧縮錠剤であるため、胃の酸性環境から有効成分を保護する。エンテリックコーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ろう、シェラック、アンモニアと化合したシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースなどが含まれるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣により囲まれる圧縮錠剤であり、不快な味や臭いを隠すのに役立ち、錠剤の酸化を予防する。フィリムコーティング錠は、水溶性の材料の薄層又は膜で被覆される圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的特性を付与する。多層錠剤は、層状状態、プレスコーティング剤、又は有核錠など、複数の圧縮サイクルにより作製された圧縮錠剤である。
【０１６７】
錠剤は、粉末状、結晶状、又は顆粒状の有効成分から調製され、単独投与あるいは本明細書に記載される１種類又は複数の担体又は賦形剤（結合剤、崩壊剤、徐放性ポリマー、潤滑剤、希釈剤、及び／又は着色剤など）と併用投与される。着香剤及び甘味剤は、咀嚼錠及び口内錠を作製するのに特に役に立つ。
【０１６８】
本明細書に記載される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチ、又はアルギン酸カルシウムから作製される軟カプセル又は硬カプセルとして提供される。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても知られている硬カプセルは２つのセクションからなり、１つをもう１つのセクションにかぶせるため、有効成分が完全に密閉される。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェル等の柔らかい球状シェルであり、グリセリン、ソルビトール、又は同様の多価アルコールの添加により可塑化される。軟ゼラチンシェルは防腐剤を含み、微生物の増殖を防ぐ。本明細書に記載される適切な防腐剤は、メチル‐パラベン、プロピル‐パラベン、及びソルビン酸を含む。本明細書に記載される固形、半固形、又は液状の製剤は、カプセル中に封入される。適切な固形及び半固形の製剤は、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許番号第４３２８２４５号明細書、第４４０９２３９号明細書、及び第４４１０５４５号明細書に記載のとおりに調製される。本カプセルは、当業者には既知のとおりコーティングし、有効成分の溶解性を変化させる、あるいは持続させることができる。
【０１６９】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エキシル剤、及びシロップを含む、液状及び半固形の剤形で提供される。乳剤は２相系であり、１液は小球形状で別の液体中に分散される、水中油型又は油中水型である。乳剤は、薬剤的に許容できる非水系液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐液を含む。懸濁液は、薬剤的に許容できる懸濁剤及び防腐剤を含む。水性のアルコール溶液は、アセトアルデヒドジエチルアセタール等、低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセチル（「低」という用語は、炭化水素数１乃至６のアルキルを意味する）等の薬剤的に許容できるアセタールと、プロピレングリコール及びエタノール等、１個又は複数のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含む。エキシル剤は、透明且つ甘みのある水アルコール溶液である。シロップは、例えばサッカロースといった糖の濃縮水溶液であり、防腐剤も含む。液状の製剤の場合、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、十分な量の薬剤的に許容できる液状の担体（水等）で希釈され、容易に計量して投与できるようにされる。
【０１７０】
他の有用な液状及び半固形の製剤には本明細書に記載される有効成分と、１，２‐ジメトキシメタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラグリム、ポリエチレングリコール‐３５０‐ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール‐５５０‐ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール‐７５０‐ジメチルエーテルなど、ジアルキル化モノ‐又はポリ‐アルキレングリコールを含む製剤が含まれるが、これらに限定されない。この場合、３５０、５５０、及び７５０はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量である。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸とそのエステル、及びジチオカルバメート等、１種類又は複数の抗酸化剤をさらに含む。
【０１７１】
本明細書に記載される経口投与用の医薬組成物は、リポソーム、ミセル、微小球、又はナノシステムの形態で提供される場合もある。ミセル製剤は、米国特許第６３５０４５８号明細書に記載のとおりに調製される。
【０１７２】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、非発泡散剤又は発泡散剤、顆粒、及び粉末として提供され、液状の製剤へ再構成される。非発泡性の顆粒剤又は散剤で使用される薬剤的に許容できる担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤を含む。発泡性の顆粒剤又は散剤で使用される薬剤的に許容できる担体及び賦形剤は、有機酸及び炭酸ガスの供給源を含む。
【０１７３】
着色剤及び着香剤は、上のすべての製剤で使用できる。
【０１７４】
本明細書に記載される医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、ターゲッティング放出性、及びプログラム放出性の剤形を含む、即放性又は修飾型放出制御製剤として製剤化される。
【０１７５】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、任意の治療的作用を損なわない他の有効成分又は任意の作用を補充する物質（他のコリン作動薬、他のセロトニン作動薬、アルファアドレナリン作用薬、ＣＣＫＡ拮抗薬、５‐ＨＴ３拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、オピオイド薬、消化管運動促進薬、タキキニン、アンタラルミン、及びＺ‐３３８等）と共配合される。
非経口投与
【０１７６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、注射、点滴、又は埋入により、局所又は全身投与される。本明細書で使用される非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、くも膜下投与、心室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液内投与、及び経皮投与を含む。
【０１７７】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、微小球、ナノシステムを含む非経口投与に適する剤形及び注入前に液体中に溶解する溶液又は懸濁液に適する固形の剤形に製剤化される。そのような剤形は、当業者には既知の従来の方法に基づいて作製される（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照）。
【０１７８】
非経口投与に適応の医薬組成物には水性補形剤、水混和性補形剤、非水性補形剤、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤、分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、及び不活性ガスを含む、１種類又は複数の薬剤的に許容できる担体及び賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
適切な水性補形剤には水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射剤、リンガー液、等張デキストロース注射剤、減菌水注射剤、デキストロース及び乳酸加リンガー液などが含まれるが、これらに限定されない。非水性補形剤には植物性の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、及び中鎖トリグリセリド（ココナツ油及びパーム核油）などが含まれるが、これらに限定されない。水混和性補形剤にはエタノール、１，３‐ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ‐メチル‐２‐プロピレン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
適切な抗菌剤にはフェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチル‐パラベン、プロピル‐パラベン、及びソルビン酸などが含まれるが、これらに限定されない。適切な等張剤には塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤にはリン酸及びクエン酸などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。適切な局所麻酔剤には塩酸プロカインなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される適切な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。本明細書に記載される適切な乳剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、及びオレイン酸トリエタノールアミンを含む。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤にはＥＤＴＡなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なｐＨ調節剤には水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸などが含まれるが、これらに限定されない。適切な錯化剤にはα‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐ｐ‐シクロデキストリン、スルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７‐β‐シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬO，ＣｙＤｅｘ社、カンザス州レネクサ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は単回投与用又は反復投与用に製剤化される。単回投与用の製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジで包装される。反復投与用非経口製剤は、静菌濃度又は静真菌濃度の抗菌剤を含んでいなければならない。全非経口製剤は、当業者には既知且つ実践しているとおり、無菌でなければならない。
【０１８２】
１つの実施形態では、本医薬組成物はすぐ使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、本医薬組成物は凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤など無菌乾燥可溶剤として提供され、使用前に補形剤を用いて再構成される。別の実施形態では、本医薬組成物はすぐ使用できる無菌懸濁剤として提供される。別の実施形態では、本医薬組成物は無菌乾燥不溶剤として提供され、使用前に補形剤を用いて再構成される。別の実施形態では、本医薬組成物はすぐ使用できる無菌乳剤として提供される。
【０１８３】
本明細書に記載される医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、ターゲッティング放出性、及びプログラム放出性の剤形を含む、即放性又は修飾型放出制御製剤として製剤化される。
【０１８４】
本医薬組成物は、懸濁液、固形、半固形、又は揺変性液として製剤化され、埋め込みデポー剤として投与される。１つの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、体液に不溶性であるが、医薬組成物中の有効成分が拡散できる外部ポリマー膜により囲まれる固形内部基質中に分散される。
【０１８５】
適切な内部基質は、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は無可塑化塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン‐酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコンコポリマー、親水性ポリマー（アクリル酸及びメタクリル酸エステルのヒドロゲル等）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルを含む。
【０１８６】
適切な外部ポリマー膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン・プロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、酢酸エチレンビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
【０１８７】
修飾型放出制御
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、修飾型放出制御製剤として製剤化される。本明細書で使用される「修飾型放出制御」は、同一経路で投与されたときの有効成分の放出速度及び放出場所が即放性製剤と異なる剤形を示す。修飾型放出制御製剤は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ‐）、持続放出性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、放出促進性、迅速放出性、ターゲッティング放出性、プログラム放出性、及び胃内滞留性の剤形を含む。修飾型放出制御製剤における医薬組成物は、当業者には既知の多様な修飾型放出デバイス及び方法を用いて調製されるものであり、基質制御徐放性デバイス、浸透圧制御徐放性デバイス、多粒子制御徐放性デバイス、イオン交換樹脂、エンテリックコーティング、多層コーティング、微小球、リポソーム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。有効成分の放出速度は、有効成分の粒子サイズ及び多形を変えることによって変更してもよい。
【０１８８】
修飾型放出制御の例は、米国特許番号第３８４５７７０号明細書、第３９１６８９９号明細書、第３５３６８０９号明細書、第３５９８１２３号明細書、第４００８７１９号明細書、第５６７４５３３号明細書、第５０５９５９５号明細書、第５５９１７６７号明細書、第５１２０５４８号明細書、第５０７３５４３号明細書、第５６３９４７６号明細書、第５３５４５５６号明細書、第５６３９４８０号明細書、第５７３３５６６号明細書、第５７３９１０８号明細書、第５８９１４７号明細書、第５９２２３５６号明細書、第５９７２８９１号明細書、第５９８０９４５号明細書、第５９９３８５５号明細書、第６０４５８３０号明細書、第６０８７３２４号明細書、第６１１３９４３号明細書、第６１９７３５０号明細書、第６２４８３６３号明細書、第６２６４９７０号明細書、第６２６７９８１号明細書、第６３７６４６１号明細書、第６４１９９６１号明細書、第６５８９５４８号明細書、第６６１３３５８号明細書、及び第６６９９５００号明細書に記載されているが、これらに限定されない。
【０１８９】
１．基質制御徐放性デバイス
一部の実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、当業者には既知の基質制御徐放性デバイスを用いて製造される（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  ”Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，  １９９９）。
【０１９０】
１つの実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、合成ポリマー及び天然ポリマーとその誘導体（多糖類及び蛋白質等）を含む水膨潤性、浸食性、又は可溶性のポリマーである浸食性基質デバイスを用いて製剤化される。
【０１９１】
浸食性基質を形成するのに有用な材料にはキチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、インドゴム、ガーゴム、キサタンゴム、スクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリン等のスターチ；ペクチン等の親水性コロイド；レシチン等のリン脂質；アルギン酸；アルギン酸プロピレングリコール酸；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等のセルロース酸；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴO、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ社、ニュージャージー州ピスカタウェイ）；ポリ（２‐ヒドロキシエチル‐メタクリル酸）；ポリラクチド；Ｌ‐グルタミン酸及びエチル‐Ｌ‐グルタメート）のコポリマー；分解可能な乳酸‐グリコールコポリマー；ポリ‐Ｄ‐（‐）‐ヒドロキシ酪酸；及びブチルメタクリル酸、メチルメタクリル酸、エチルメタクリル酸、エチルアクリル酸、ブチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２‐ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリル酸クロリド等、他のアクリル酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
別の実施形態では、本医薬組成物は、非浸食性基質デバイスを用いて製剤化される。有効成分は不活性の基質中に溶解又は分散され、投与後、主に不活性の基質を介した拡散により放出される。非浸食性基質デバイスとしての使用に適する材料にはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、塩化ビニル、アクリル酸メチル‐メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、アクリル酸エチレンエチルコポリマー、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン・プロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコンコポリマー等の不溶性プラスチック；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び部分的に加水分解された架橋ポリ酢酸ビニル等の親水性ポリマー；並びにカルナウバロウ、微結晶ロウ、及びトリグリセリド等の脂肪族化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
基質制御徐放性システムでは、例えば使用されるポリマーの種類、ポリマーの粘性、ポリマー及び／又は有効成分の粒子サイズ、有効成分とポリマーの比率、並びに組成物中の他の賦形剤又は担体により、任意の放出速度を制御してもよい。
【０１９４】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒法後の圧縮、融解造粒法後の圧縮など、当業者には既知の方法により調製される。
【０１９５】
２．浸透圧制御徐放性デバイス
一部の実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、１チャンバーシステム、２チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、及び押出コアシステム（ＥＣＳ）など、浸透圧制御徐放性デバイスを用いて製造される。一般に、そのようなデバイスは、（ａ）有効成分を含むコア及び（ｂ）少なくとも１つのデリバリーポートを有し、コアを封入する半透膜という少なくとも２つの成分を有する。半透膜は、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御し、デリバリーポートからの排出により薬剤を放出させる。
【０１９６】
有効成分の他に、浸透圧デバイスのコアは、使用環境からデバイスのコアへ水を輸送するための推進力をもたらす浸透圧物質を含む。「浸透性ポリマー」及び「ヒドロゲル」と呼ばれる浸透圧物質である水膨潤性親水性ポリマーには親水性ビニルアクリル酸ポリマー、多糖類（アルギン酸カルシウム等）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２‐ヒドロキシエチル‐メタクリル酸）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ)、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー（メタクリル酸メチル及び酢酸ビニル等）を有するＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサタンゴム、及び澱粉グリコール酸エステルナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
別の種類の浸透圧物質は、吸水可能で周囲のコーティングのバリアを通過して浸透圧勾配に影響を及ぼす酵素原である。適切な酵素原には硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウム等の無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、サッカロース、トレハロース、及びキシリトール等の糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸等の有機酸；尿素；及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
溶解速度が異なる浸透圧物質を用いて、有効成分が製剤から最初にデリバリーされる速さに影響を及ぼすこともある。例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ  ＥＺ（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社、デラウェア州ルイス）等の非晶質糖を用いて最初の２，３時間のデリバリー速度をより迅速にし、任意の治療効果を速やかにもたらし、残量を徐々に且つ持続的に放出して、長期にわたって任意のレベルの治療効果又は予防効果を保つ。この場合、有効成分は、代謝及び排泄される有効成分の量を補充するために一定の速度で放出される。
【０１９９】
コアは、本明細書に記載される広範なその他の賦形剤及び担体も含み、製剤の性能を増強する、あるいは安定性又は加工を促進する。
【０２００】
半透膜を形成するのに有用な材料は、生理的に関連のあるｐＨにて水透過性及び水不溶性である、あるいは架橋等の化学的変化の影響を受けやすく、水不溶性になる種々の程度のアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース系誘導体を含む。コーティングを形成するのに有用な適切なポリマーの例は、可塑化、無可塑化、及び強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオン酸ＣＡ、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、カルバミン酸エチルＣＡ、ＣＡＰ、カルバミン酸メチルＣＡ、コハク酸ＣＡ、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ジメチルアミノ酢酸ＣＡ、炭酸エチルＣＡ、クロロ酢酸ＣＡ、シュウ酸エチルＣＡ、スルホン酸メチルＣＡ、スルホン酸ブチルＣＡ、ｐ‐トルエンスルホン酸ＣＡ、酢酸寒天、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンゴムのトリアセテート、水酸化エチレン‐酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸及びエステルとポリ（メタクリル）酸及びエステルとこれらのコポリマー、スターチ、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステル・エーテル、天然ろう、及び合成ろうを含む。
【０２０１】
米国特許第５７９８１１９号明細書で開示されるとおり、半透膜は、疎水性の微孔膜であり、孔には実質的にガスが満ちており、水性媒体で濡れることはないが、水蒸気に対しては透過性である。そのような疎水性ではあるが、水蒸気透過性の膜は、一般的にはポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ろう、並びに合成ろうから構成される。
【０２０２】
半透膜上のデリバリーポートは、機械的又はレーザー穴あけによりコーティング後に形成される。コアのくぼみ上のデリバリーポートは、水溶性材料のプラグの侵食又は膜の薄い部分の断裂により形成される場合もある。さらに、米国特許第５６１２０５９号明細書及び第５６９８２２０号明細書で開示されるタイプの非対称膜コーティングの場合と同様、デリバリーポートはコーティング工程中に形成される場合もある。
【０２０３】
放出される有効成分の総量及び放出速度は、実質的には半透膜の厚さ及び多孔度、コアの組成、並びにデリバリーポートの数、サイズ、及び位置により調節可能である。
【０２０４】
浸透圧制御徐放性製剤における本医薬組成物は、本明細書に記載される従来のその他の賦形剤又は担体をさらに含み、製剤の性能又は加工を促進する。
【０２０５】
浸透圧制御徐放性製剤は、当業者には既知の従来の方法及び技術に基づいて調製される（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照。Ｓａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９５，３５，１‐２１；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００２６，６９５‐７０８；Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０２，７９，７‐２７）。
【０２０６】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、有効成分及び他の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含むコアを被覆する非対称浸透膜を備えるＡＭＴ制御徐放性製剤として製剤化される。米国特許第５６１２０５９及び国際公開第２０２／１７９１８号パンフレット参照。ＡＭＴ制御徐放性製剤は、直接圧縮、乾式造粒法、湿式造粒法、及び浸漬コーティングなど、当業者には既知の方法により調製される。
【０２０７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、有効成分であるヒドロキシエチルセルロース及び他の薬剤的に許容できる賦形剤又は担体を含むコアを被覆する浸透膜を備えるＥＣＳ制御徐放性製剤として製剤化される。
（３．多粒子制御徐放性デバイス）
【０２０８】
一部の実施形態では、修飾型放出制御製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、径が約１０  μｍ乃至約３  ｍｍ、約５０  μｍ乃至約２．５  ｍｍ、又は約１００  μｍ乃至約１  ｍｍである多くの粒子、顆粒、又はペレットを含む多粒子制御徐放性デバイスとして製造される。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒法、押出／球形化、ローラー締固め、溶融凝固など、当業者には既知の工程及びシードコアのスプレーコーティングにより製造される。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９参照。
【０２０９】
本明細書に記載される他の賦形剤又は担体は本医薬組成物と混合され、多粒子の加工及び形成に役立つ。結果生じる粒子は、多粒子デバイスを構成するか、あるいはエンテリックポリマー、水膨潤性ポリマー、及び水溶性ポリマー等、種々の膜形成材料により被覆される。多粒子は、カプセル又は錠剤としてさらに加工される。
（４．標的化デリバリー）
【０２１０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、リポソーム、再封入赤血球、及び抗体を用いたデリバリーシステムなど、治療対象の被験者の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部位を標的として製剤化される場合もある。例は、米国特許番号．第６３１６６５２号明細書、第６２７４５５２号明細書、第６２７１３５９号明細書、第６２５３８７２号明細書、第６１３９８６５号明細書、第６１３１５７０号明細書、第６１２０７５１号明細書、第６０７１４９５号明細書、第６０６００８２号明細書、第６０４８７３６号明細書、第６０３９９７５号明細書、第６００４５３４号明細書、第５９８５３０７号明細書、第５９７２３６６号明細書、第５９０２５２号明細書、第５８４０６７４号明細書、第５７５９５４２号明細書、及び第５７０９８７４号明細書を含むが、これらに限定されない。いずれも本明細書に完全に組み込まれる。
即放性
【０２１１】
ＵＳＰＸＸＩＩ、１９９０（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｍａｃｏｐｅｉａ）に記載されているとおり、一部の実施形態では、即放性製剤における本明細書に記載される医薬組成物は、治療的有効成分又は混合物の７５％以上を放出することができる及び／又は錠剤のコアに含まれる特定の治療薬あるいは混合物である即放性錠剤の崩壊要件あるいは溶解要件を満たす。
（局所投与）
【０２１２】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所投与される。本明細書で使用される局所投与は、皮膚（内）、結膜、角膜内、眼内（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ）、眼球内（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸投与を含む。
【０２１３】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、包帯剤、エキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、発泡剤、フィルム、エアゾール、潅注剤、スプレー、坐剤、絆創膏、皮膚パッチなど、局所投与によって局所又は全身効果を得るのに適する剤形として製剤化される。本明細書に記載される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、微小球、ナノシステム、及びこれらの混合物も含む。
【０２１４】
本明細書に記載される局所製剤における使用に適する薬剤的に許容できる担体及び賦形剤には水性補形剤、水混和性補形剤、非水性補形剤、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤、分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透増強剤、凍結保護剤、溶解保護剤、増粘剤、及び不活性ガスが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、電気穿孔法、イオン浸透療法、電離療法、超音波導入、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭ（Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービル）及びＢＩＯＪＥＣＴＴＭ（Ｂｉｏｊｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、オレゴン州トゥアラティン）顕微針又は無針注射により局所投与される。
【０２１６】
本明細書に記載される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びジェルの形態で提供される。適切な軟膏補形剤は、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、その他の油、白色ワセリン等、油性又は炭化水素補形剤；親水性ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び無水ラノリン等、乳化性又は吸収補形剤；親水性軟膏等、水で除去可能な補形剤；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏補形剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含む油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかの乳剤補形剤を含む（上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ参照）。これらの補形剤は皮膚軟化剤であるが、概して抗酸化剤及び防腐剤を添加する必要がある。
【０２１７】
適切なクリーム基剤は、水中油型又は油中水型である。クリーム補形剤は水で洗浄可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含む。油相は「内部」相とも呼ばれ、概してワセリン及び脂肪族アルコール（セチルアルコール又はステアリルアルコール等）からなる。水相は、必ずというわけではないが、通常は油相より容積が大きく、概して湿潤剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、又は両性の界面活性剤である。
【０２１８】
ジェルは、半固形の懸濁タイプの系である。単相ジェルは、実質的に液体担体中に均一に分布する有機巨大分子を含む。適切なジェル剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、ＣａｒｂｏｐｏｌO等の架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコール等の親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロース等のセルロースポリマー；トラガントゴム、キサンタンゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンを含む。均一なジェルを調製するため、アルコール又はグリセリン等の分散剤を添加する、あるいは粉砕、機械混合、及び／又は撹拌によりジェル剤を分散させる。
【０２１９】
本明細書に記載される医薬組成物は、坐剤、膣坐剤、ブジー剤、湿布剤又はパップ剤、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム、避妊剤、軟膏、溶液、乳剤、懸濁剤、タンポン、ジェル、発泡剤、スプレー、又は浣腸の形態で、経直腸的、経尿道的、経膣的、又は経膣周囲的に投与される。これらの製剤は、上のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載される従来の工程を用いて製造される。
【０２２０】
直腸、尿道、及び膣用の坐剤は、身体の開口部に挿入するため固形体であり、常温では固形であるが、体温で融解又は軟化し、有効成分を開口部内部に放出する。直腸および膣用の坐剤で使用される薬剤的に許容できる担体は、本明細書に記載される医薬組成物及び本明細書に記載される抗酸化剤（亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムなど）を用いて製剤化されるときに、体温付近を融点にする硬化剤等の基剤又は補形剤を含む。適切な補形剤にはココアバター（カカオ脂）、グリセリン‐ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白ろう、黄ろう、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル（ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリル酸、ポリアクリル酸等）、グリセリン化ゼラチンなどが含まれるが、これらに限定されない。種々の補形剤の組み合わせを用いることもある。直腸及び膣用の坐剤は、圧縮法又は成形により調製される。直腸及び膣用の坐剤の一般的な重量は、約２乃至約３  ｇである。
【０２２１】
本明細書に記載される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ジェル形成液、溶液用散剤、ジェル、眼内挿入物、及びインプラントの形態で、眼に投与される。
【０２２２】
本明細書に記載される医薬組成物は、鼻腔内又は気道への吸入により投与される場合もある。本医薬組成物は、デリバリーのため加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（微粒ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザー等）、又はネブライザーを用いて、単独又は適切な噴霧剤（１，１，１，２-テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３-ヘプタフルオロプロパン等）と併用して、エアゾール又は溶液の形態で提供される場合もある。本医薬組成物は、吸入剤用の乾燥散剤として単独又は不活性な担体（ラクトース又はリン脂質）と併用して、若しくは点鼻剤として提供される場合もある。鼻腔内使用のため、散剤はキトサン又はシクロデキストリンなど、生物学的接着剤を含む場合もある。
【０２２３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーで使用される溶液又は懸濁液は、本明細書に記載される有効成分を分散・溶解・放出拡大させるためのエタノール、水性エタノール、又は適切な代替剤、溶媒としての噴霧剤、及び／又はソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸等の界面活性剤を含むよう製剤化される。
【０２２４】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約５０マイクロメーター以下又は約１０マイクロメーター以下等、吸入送達に適するサイズまで超微粉砕される。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体抽出、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥等、当業者には既知の粉砕法を用いて調製される。
【０２２５】
吸入器又は注入器で使用されるカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に記載される医薬組成物の粉末混合物、適切な粉末基剤（ラクトース又はスターチ）、及び性能調節剤（１‐ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウム等）を含むよう製剤化される。ラクトースは、無水又は一水和物の形態である。適する他の賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、サッカロース、及びトレハロースを含む。吸入／鼻腔内投与用の本明細書に記載される医薬組成物は、適切な着香剤（メントール及びレボメントール等）又は甘味剤（サッカリン又はサッカリンナトリウム等）をさらに含む。
【０２２６】
１つの実施形態では、局所投与用の本明細書に記載される医薬組成物は、遅放性（ｄｅｌａｙｅｄ‐）、持続放出性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ‐）、パルス放出性、徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ‐）、ターゲッティング放出性、及びプログラム放出性など、即放性又は修飾型放出制御性を示すよう製剤化される。
【０２２７】
実施例
【実施例１】
【０２２８】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの合成
【化９】
2010540459.tif 000011
スキーム１
【０２２９】
置換ベンズアルデヒドは、５°Ｃ乃至２００°Ｃの温度にて、不活性溶媒中のアニリン化合物Ａとの反応により脱水縮合し、アルデミン化合物Ｂを生じさせる。次に、トリメチルシリルシアニドをルイス酸存在下でアルデミンと反応させ、アニリノニトリルＣを得る。次に，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５８９，１７６（１９５４）に記載される方法の変更形態において、α，β‐不飽和アルデヒドをアニリノニトリルＣと反応させ、化合物Ｄを得、基本的条件下で脱水及び脱水によるシアン化を行う。
【実施例２】
【０２３０】
ラパチニブの合成
【化１０】
2010540459.tif 000012
スキーム２
【０２３１】
溶媒としてＤＭＦ中に溶解したＫ２ＣＯ３等、基礎的条件下で開始化合物ＦとアニリンＧを縮合させる。ヨードキナゾリンＨを、パラジウム（０）触媒を用いたフランボロン酸Ｉとのカップリング反応にかけると、酸によって脱保護が生じ、複素環Ｊが得られる。メタンスルフォニルエチルアミンによるＪのアセチル化によりラパチニブを得る。
【実施例３】
【０２３２】
カペシタビンの合成
【化１１】
2010540459.tif 000013
スキーム３
【０２３３】
５’‐デオキシ‐５‐フルオロシチジンをピリジン中に溶解し、無水酢酸と反応させてジアセチル化合物Ｋをもたらす。Ｋとｎ‐ペンチルクロロホルメートを反応させると、ジアシルカペシタビンＬが得られる。化合物Ｌと水性ＮａＯＨを氷浴中で１時間処理すると化合物Ｌ中のアセチル基が加水分解され、カペシタビンが得られる。
【実施例４】
【０２３４】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの薬物動態及び代謝
経口投与した２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールは、試験対象の全動物種（マウス、ラット、イヌ、及びサル）において速やかに吸収される。最高血漿濃度は、５  ｍｇ／ｋｇ投与の１時間後乃至３時間後に達成された。げっ歯類及びイヌの排出半減期（ｔ１／２）は４乃至５時間、サルでは約２時間であった。経口バイオアベイラビリティはげっ歯類で最も高く、イヌ及びサル（それぞれ５９及び３４％）は低かった。ヒト被験者における薬物動態によると、２  ｍｇから８００  ｍｇまでの経口投与において、直線の用量反応関係が認められた。ヒト被験者の半減期は、１５乃至１８時間である。
【実施例５】
【０２３５】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの毒性
マウス、ラット、イヌ、及びサルを用いた２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの毒性評価により、シクロオキシゲナーゼ阻害に関連する予想通りの所見が認められ、他のＣＯＸ‐２選択的阻害薬による動物の安全性に関する観察結果と一致していた。単回投与試験では、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの最小致死量は、ラットで６００  ｍｇ／ｋｇ、イヌで＞２０００  ｍｇ／ｋｇであった。ヒト被験者を対象として実施された内視鏡検査によると、プラセボに比べて胃及び十二指腸における毒性は増加しなかった。
【実施例６】
【０２３６】
生物学的評価
ＣＯＸ‐２選択的阻害薬
ＳＫ‐ＢＲ‐３モデル：
マウスの左足に皮下注入（３０％マトリゲル中に懸濁した腫瘍細胞１ｘ１０６）し、ｐｈｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒを用いて、腫瘍容積を週２回、３０乃至６０日間評価する。ヒトの乳癌細胞（ＳＫ‐ＢＲ‐３）をヌードマウスに移植すると、３０乃至５０日間に０．６乃至２  ｍｌに達すると考えられる。２４時間プロトコルを用いた実験中に２回採血し、ＡＵＣ分析により血漿中濃度及び総曝露量を評価する。データは、平均値＋／−ＳＥＭで表わす。スチューデント検定及びマン・ホイットニー検定を用いて、ＩｎＳｔａｔソフトを使用して平均値間の差を評価する。
【０２３７】
Ａ．ＳＫ‐ＢＲ‐３癌細胞を注入したマウスに対し、５、７、及び９日目に、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物（食物中）を含む併用療法存在下又は非存在下で５０  ｍｇ／ｋｇの用量のサイトキシンを腹腔内投与する。両剤の有効性は、腫瘍容積の測定により確認する。これらの試験の結果により、腫瘍を有するマウスへの２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む併用療法（食物中）の投与は、腫瘍増殖及び転移を遅らせうることが示される。
【０２３８】
Ｂ．第２の実験では、１２日目から１５日目まで、ＳＫ‐ＢＲ‐３癌細胞を注入したマウスを５‐ＦＵにより処理する。ＳＫ‐ＢＲ‐３癌細胞を注入したマウスに対し、１２、１３、１４、及び１５日目に、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブ（１６００  ｐｐｍ）とバルデコキシブ（１６０  ｐｐｍ）の混合物（食物中）を含む併用療法存在下又は非存在下で５０  ｍｇ／ｋｇの用量の５‐ＦＵを腹腔内投与する。両剤の有効性は、腫瘍容積の測定により確認する。併用療法を用いた治療により、腫瘍容積は最大７０％減少すると考えられる。同一の実験では、５‐ＦＵにより腫瘍容積は６１％減少する。さらに、本組成物と５‐ＦＵにより、腫瘍容積は８３％減少する。
【０２３９】
Ｃ．第３の実験では、１４日目から１７日目まで、ＳＫ‐ＢＲ‐３乳癌細胞を注入したマウスに対し、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びバルデコキシブ（食物中）とトラスツズマブ（静脈内投与）の混合物を含む組成物存在下又は非存在下で５０  ｍｇ／ｋｇの用量の５‐ＦＵを腹腔内投与する。両剤の有効性は、腫瘍容積の測定により確認する。５‐ＦＵの投与により、腫瘍容積は３５％減少すると考えられる。本組成物及びバルデコキシブの投与により、腫瘍容積はそれぞれ５２％及び６９％減少すると考えられる。同一の実験では、５‐ＦＵと本組成物の混合物により腫瘍容積は７２％減少するが、５‐ＦＵとバルデコキシブの混合物により腫瘍容積は７４％減少すると考えられる。
【実施例７】
【０２４０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］キナーゼ活性阻害
受容体チロシンキナーゼを阻害する本明細書に記載される混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性は、以下の手順で測定される。本開示の混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性は、被験化合物と対照を用いた、上皮成長因子受容体によるチロシンの外因性基質のリン酸化阻害量によって決まる（例、Ｌｙｓ３―ガストリン又はポリＧｌｕＴｙｒ（４：１）ランダムコポリマー（Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２６７（２９），２０６３８‐４７２））。Ｇ．Ｎ．Ｇｉｌｌ，Ｗ．Ｗｅｂｅｒ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８７，１４６，８２‐８）の手順により、Ａ４３１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，メリーランド州ロックヴィル）からアフィニティ精製可溶性ヒトＥＧＦ受容体（９６  ｎｇ）を得て、リン酸化緩衝液＋バナジン酸塩（ＰＢＶ：５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；１２５  ｍＭ  ＮａＣｌ；２４  ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１００  μＭオルトバナジン酸）中に溶解したＥＧＦ（２  μｇ／ｍｌ）（総量１０  μｌ）とともに、室温にて２０乃至３０分間、マイクロチューブ中でプレインキュベートする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む組成物をＰＢＶ中で希釈し、１０  μｌをＥＧＦ受容体／ＥＧＦ配合物と混合し、３０°Ｃにて１０乃至３０分間インキュベートする。ＥＧＦ受容体／ＥＧＦ配合物への２０  μｌ  ３３Ｐ‐ＡＴＰ／基質配合物（１２０  μＭ  Ｌｙｓ３‐ガストリン（一文字アミノ酸配列ＫＫＫＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＬＤＦ）、５０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、４０  μＭ  ＡＴＰ、２  ｐＣｉ．ガンマ−［３３Ｐ］‐ＡＴＰ）添加によりリン酸化反応を開始し、室温にて２０分間インキュベートする。１０  μｌ停止溶液（０．５  Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８；２  ｍＭ  ＡＴＰ）及び６  μｌ  ２Ｎ  ＨＣｌの添加により、反応を停止させる。チューブを１４，０００  ＲＰＭ、４  °Ｃにて１０分間遠心する。各チューブの上清３５  μｌをピペットで採取し、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐ８１ペーパーの２．５  ｃｍの円上に入れ、５％酢酸中で４回（１回洗浄につき１リットル）洗浄し、空気乾燥させる。その結果、基質とペーパーが結合し、洗浄により遊離ＡＴＰが失われる。シンチレーション・カウンターを用いて、取り込まれた［３３Ｐ］を測定する。基質非存在下（例、ｌｙｓ３‐ガストリン）の場合、バックグラウンドとして全値から取り込み値を減算し、対照（本組成物なし）に対する阻害率を計算する。被験混合物の用量の範囲で実施されるそのようなアッセイにより、ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］キナーゼ活性の  ｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害のおおよそのＩＣ５０値が測定できる。本明細書で示される混合物の活性を測定する別の方法は、米国特許第５７４７４９８号明細書に記載されており、その開示を本明細書に援用する。
【実施例８】
【０２４１】
ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］キナーゼ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害
ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］受容体チロシンキナーゼを阻害する本明細書に記載される混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性は、以下の手順で確認される。ＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］組換え細胞内ドメイン（アミノ酸６７５〜１２５５）は、グルタチオン‐Ｓ‐転移酵素として、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞に発現する。この蛋白質は、アフィニティクロマトグラフィーにより、本アッセイで使用されるグルタチオンセファロースビーズ上で精製される。ＰＢＳ中に溶解した０．２５  ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ、４：１）、（ＰＧＴ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）を用いてＮｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ  ９６ウェルプレートを被覆し、３７°Ｃで一晩培養した。過剰なＰＧＴを吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳに溶解した０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で３回洗浄した。１２５  ｍＭ塩化ナトリウム、１０  ｍＭ塩化マグネシウム、０．１  ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１  ｍＭ  ＡＴＰ、及び組換え蛋白質約１５  ｇを含む５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）５０  μｌにおいてキナーゼ反応を実施する。ＤＭＳＯ中に溶解した被験組成物を添加し、最終ＤＭＳO濃度を２．５％とする。ＡＴＰを添加してリン酸化を開始し、一定の振盪により室温にて６分間進める。キナーゼ反応は、反応混合物の吸引及び洗浄緩衝液にて４回洗浄することにより終了する。抗リン酸化チロシンであるＨＲＰ結合ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニューヨーク州ユニオンデール）５０  μｌ／ウェルをブロッキング用緩衝液（ＰＢＳ中に溶解した３％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）中で０．２  μｇ／ｍｌ、まで希釈し、２５分間の培養後、リン酸化ＰＧＴを測定する。抗体を吸引除去し、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。テトラメチルベンジジンマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ社、メリーランド州ゲーサーズバーグ）５０  μｌ／ウェルの添加により比色シグナルを進行させ、０．０９  Ｍ硫酸５０  μｌ／ウェルの添加によりこれを停止させる。形成されるリン酸化チロシン生成物は、４５０  ｎｍの吸光度を測定することにより推定する。対照のシグナルは一般的にＡ０．６乃至１．２であり、６分間の培養時間に比例する。基本的にウェルにバックグラウンドは認められず、ＡＴＰ、キナーゼ蛋白質、及びＰＧＴは使用しない。
【実施例９】
【０２４２】
医薬組成物及び製剤
薬剤的賦形剤及び担体と、ラパチニブ（Ａ）及び２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール（Ｂ）を含む医薬組成物を含む製剤は、以下のとおり。
2010540459.tif 000014
【０２４３】
上の表に記載される配合物など、本明細書に記載される製剤は、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブの混合物を含む固定用量単回投与として、あるいは２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール単回投与とラパチニブ単回投与として別個に投与される。
【実施例１０】
【０２４４】
乳癌治療
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブ、あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物の被験者への投与を含む、乳癌患者を治療する方法について検討する。ラパチニブと２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールの併用投与は、ラパチニブ単剤と比べて腫瘍抑制作用が増加すると考えられる。２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びトラスツズマブに基づく混合物は、セレコキシブで得られる効果より優れた相乗効果を示した。
【実施例１１】
【０２４５】
ハーセプチンが奏効しなかったＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］陽性乳癌患者の治療における２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとラパチニブとカペシタビンの併用
アントラサイクリン、タキサン、及びトラスツズマブ投与後に進行した進行性の転移性乳癌を有するＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］陽性の女性に対し、２‐（エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール（１回経口投与量４００  ｍｇ／日の持続投与）とラパチニブ（１回経口投与量１２００  ｍｇ／日の持続投与）とカペシタビン（１回経口投与量１７００  ｍｇ、２１日サイクル中の１〜１４日目に１２時間ごとに投与）を用いた併用療法を行う。
【図１】
2010540459.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月10日(2010.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬あるいは各薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、同質多形、又はプロドラッグを含む治療的有効量の混合物を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項３】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体の次の一般式：
【化１】
2010540459.tif 000026
において、
Ｒは水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基であり、
Ｒ１は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアミノ基であり、
Ｒ２は置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるフェニル基であり、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基であり、
Ｒ４は水素原子、炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基；アリール基；アラルキル基；環状炭素における環炭素原子数６乃至１４の、置換されていない、又は置換基α及び置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される前述のアリール基；炭素原子数１乃至６且つ上で規定される少なくとも１つのアリール基により置換されるアルキル基である前述のアラルキル基；
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される前述の置換基α；
炭素原子数１乃至６の、置換されていない、又はヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、及び炭素原子数１乃至６のアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換されるアルキル基からなる群から選択される前述の置換基β、炭素原子数１乃至６のアルカノイロキシ基、メルカプト基、炭素原子数１乃至６のアルカノイルチオ基、炭素原子数１乃至６のアルキルスルフィニル基；炭素原子数３乃至８のシクロアルクロオキシ基(cycloalkloxygroup)；炭素原子数１乃至６のハロアルコキシ基；及び炭素原子数１乃至６のアルキレンジオキシ基；あるいは薬剤的に許容できる塩類、溶媒化合物、又はプロドラッグを含む、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が４‐メチル‐２‐（４‐メチルフェニル）‐１‐（４‐スフファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐２‐（４‐メチルチオフェニル）‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（４‐メトキシ‐３‐メチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、２‐（３，４‐ジメチルフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、４‐メチル‐１‐（４‐メチルチオフェニル）‐２‐（４‐スルファモイルフェニル）ピロール、１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（４‐メトキシフェニル）ピロール、及び１‐（４‐アセチルアミノスルフォニルフェニル）‐４‐メチル‐２‐（３，４‐ジメチルフェニル）ピロールからなる群から選択される、
請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が、以下の一般式：
【化２】
2010540459.tif 000027
又は塩又はそれらの溶媒化合物、
ＸはＮ又はＣＨであり、
ＹはＷ（ＣＨ２）、（ＣＨ２）Ｗ又はＷ基であり、この場合、ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍであり、ｍは０、１、又は２あるいはＮＲａであり、この場合、Ｒａは水素又はＣ１〜８のアルキル基であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１乃至４のヘテロ原子を含む５‐又は６‐員環複素環であり、この場合、ｍは上記のとおりであり、環には近接する２つの原子Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍがなく、ヘテロ原子としてＮのみを有する場合、環はＣ結合キナゾリン又はキノリン環であり、Ｒ１は１つ又は複数のＲ３基により任意選択的に置換され、
各Ｒ３はアミノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシル、Ｃ４〜８アルキルシクロアルコキシ、Ｃ１〜８アルキルカルボニル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、Ｎ‐Ｃｌ‐４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ヒドロキシアミノ、Ｃ１〜４アルコキシアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルオキシアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキレン‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、４‐ピリドン‐１‐イル、ピロリジン‐１‐イル、イミダゾール‐１‐イル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド、ピペラジン‐１‐イル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル、ジオキソラニル、Ｃ１〜８アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ホルミル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４‐アルキル、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキル、アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ピペリジノ‐Ｃ１〜４アルキル、モルフォリノ‐Ｃ１〜４‐アルキル、チオモルフォリノ‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ１〜４アルキル、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ１〜４アルキル、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル‐Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル‐Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４‐アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、フェノキシ‐Ｃ１〜４アルキル、アニリノ‐Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ‐Ｃ１〜４アルキル、シアノ‐Ｃ１〜４アルキル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルコキシ、ホルミル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル‐Ｃ２〜４アルコキシ）アミノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４‐アルカノイロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイロキシ、フェニル‐Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルコキシ、アニリノ‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルコキシ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４‐アルコキシ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、４‐Ｃ１〜４アルキルピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルコキシ、ハロゲノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイロキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、カルボキシ‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルコキシカルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニル‐Ｃ１〜４アルキルアミノ、フェノキシ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、アニリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐ピリドン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピロリジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、イミダゾール‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペリジノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、モルフォリノ‐Ｃ２〜４‐アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１‐オキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、チオモルフォリノ‐１，１‐ジオキシド‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、４‐（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン‐１‐イル‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、フェニルチオ‐Ｃ２〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフォニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、３‐フェニルウレイド、２‐オキソピロリジン‐１‐イル、２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イル、ハロゲノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、ヒドロキシ‐Ｃ２〜４アルカノイル‐（Ｃ１〜４アルキル）‐アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルボキシ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ‐Ｃ１〜４アルキルカルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ‐ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノ、又はジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ‐Ｃ２〜４アルカノイルアミノからなる群から独立して選択され、
この場合、Ｒ３置換基の前述のベンズアミド置換基又はベンゼンスルホンアミド置換基あるいはアニリノ基、フェノキシ基、又はフェニル基は任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのハロゲノ置換基、Ｃ１〜４アルキル置換基、又はＣ１〜４アルコキシ置換基を有し、複素環式環を有する置換基は、前述の環に任意選択的に１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を有し、
あるいはＲ３はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３‐Ｍ４、Ｍ１〜Ｍ５、又はＭ１‐Ｍ２‐Ｍ３’‐Ｍ６から選択される群であり、この場合、
Ｍ１はＣ１〜４アルキル基であり、この場合、任意選択的にＣＨ２基はＣＯ基により置換されるものであり、
Ｍ２はＮＲ１２又はＣＲ１２Ｒ１３であり、この場合Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｍ３はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｍ３’はＣ１〜４アルキル基であるか存在せず、
Ｍ４はＣＮ、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３又はＣＯ２Ｒ１３であり、この場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びｍは上の定義のとおりであり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立してＨ又はＣ１〜４アルキルであり、あるいはＲ１４及びＲ１５は窒素原子と結合して、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１つ又は２つの追加的ヘテロ原子を任意選択的に含む５‐又は６-員環複素環を形成し、この場合、窒素原子が存在する環はＣ１〜４アルキル基により任意選択的に置換され、その環は１つ又は２つのオキソ置換基又はチオキソ置換基を任意選択的に含み、
Ｍ５はＮＲ１４Ｒ１５基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおり、あるいはＭ５は
【化３】
2010540459.tif 000028
であり、この場合、ｔは２〜４、Ｒ１６はＯＨ，ＯＣ１〜４アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５であり、
Ｍ６はＮＲ１４Ｒ１５であるＣ３〜６シクロアルキル基であり、この場合、Ｒ１４及びＲ１５は上の定義のとおりであり、あるいは、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｍから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５‐又は６-員環複素環系であり、
ｐは０〜３、あるいはＰが２又は３のときは近接する２つのＲ３基が任意選択的に置換されるメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｕはフェニルあるいは５〜１０‐員単環系又は二重環系であり、この場合、１つ又は複数の炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｍから独立的に選択されるヘテロ原子により任意選択的に置換され、この場合、ｍは０、１、又は２であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ６基であり、Ｕは少なくとも１つの独立的に選択されるＲ４基であり、
各Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルフォニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ‐（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、カルバミル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり、
各Ｒ６は独立的にＺＲ７基であり、この場合、Ｚは（ＣＨ２）Ｐを介してＲ７と結合し、この場合、ｐは０、１、又は２であり、ＺはＶ（ＣＨ２）基、Ｖ（ＣＦ２）基、（ＣＨ２）Ｖ基、（ＣＦ２）Ｖ基、Ｖ（ＣＲＲ１）基、Ｖ（ＣＨＲ）基、又はＶであり、この場合、Ｒ及びＲ１はそれぞれＣ１〜４アルキルであり、Ｖは０、１、又は２個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＣＮ）、スルホンアミド、アミド、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、又はＮＲｂを含むヒドロカルビル基であり、この場合、Ｒｂは水素あるいはＲｂはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は任意選択的に置換されるＣ３〜６シクロアルキルあるいは任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分であり、
あるいはＲ６はＺＲ７基であり、この場合、ＺはＮＲｂであり、ＮＲｂ及びＲ７は任意選択的に置換される５、６、７、８、９、又は１０‐員炭素環成分又は複素環成分を形成する）
で表されるか、又はその塩類、又は溶媒化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が次のグループから選択されることを特徴とする
請求項５に記載の医薬組成物。
【化４】
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【請求項７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１，２‐ジフェニルピロール誘導体及びＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬の混合物の他に、１種又は複数の治療剤と組み合わされる請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブを含む混合物の他に、１種類又は複数の治療剤と組み合わされる請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロール及びラパチニブを含む混合物の他に、カペシタビンを前記医薬組成物と組み合わせることをさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が口腔癌、前立腺癌、直腸癌、非小細胞肺癌、口唇・口腔癌、肝臓癌、肺癌、肛門癌、腎臓癌、外陰癌、乳癌、口腔咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽腔癌、尿道癌、小腸癌、胆管癌、膀胱癌、卵巣癌、咽頭癌、下咽頭癌、胆嚢癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頚部癌、副甲状腺癌、陰茎癌、膣癌、甲状腺癌、膵臓癌、食道癌、ホジキンリンパ腫、白血病関連疾患、菌状息肉腫、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬が小分子化合物である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記小分子化合物がＧＷ２９７４、ゲフィチニブ、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ‐２７２、ＰＫＩ‐１６６、及びＢＩＢＷ‐２９９２からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物
【請求項１４】
組成物は単一投与形態である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］と薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含有する癌治療のための医薬組成物。
【請求項１６】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体およびＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］と薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含有する単一投与形態の癌治療のためのキット。
【請求項１７】
前記１，２‐ジフェニルピロール誘導体が２‐（４‐エトキシフェニル）‐４‐メチル‐１‐（４‐スルファモイルフェニル）‐ピロールとＥＧＦＲ［ＥｒｂＢ１］とＨＥＲ２［ＥｒｂＢ２］の両方の阻害薬がラパチニブである、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
カペシタビンの投与形態である請求項１６に記載のキット。
【請求項１９】
前記１種類又は複数の治療剤が、ホルモン治療剤、及びモノクローナル抗体治療剤の１種類又は複数を含むものである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ホルモン治療剤が、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、又はエキセメスタンである請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
モノクローナル抗体治療剤がトラスツズマブ、トラスツズマブ‐ＤＭ１、又はペルツズマブである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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