(57)【要約】本発明は、ｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼの阻害において有用な式Ｉの化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および増殖性の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明の化合物によって治療される疾患としては、神経膠芽種；胃癌；あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌が挙げられ、一実施形態においては、その疾患は、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である。2010540649.tif 000085
2010540649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５０】
2010540649.tif 000069
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、
ＲＡは、
【化５１】
2010540649.tif 000070
であり、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、個々に、水素、Ｃｌ、またはＦであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜４脂肪族、ＣＨ（Ｒ５ａ）２、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３脂肪族、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜３脂肪族、またはＯ−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５ａ）３であり、ここで、各Ｒ５ａは、独立して、水素、またはＣ１〜３脂肪族、あるいは２つのＲ５ａが介在する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環または１〜２個の酸素原子を有する５〜６員の複素環を形成しており；
Ｒ６は、
【化５２】
2010540649.tif 000071
であり、ここで、
ｍおよびｎのそれぞれは、個々に、１または２であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂのそれぞれは、個々に、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは２つのＲ６ａまたは２つのＲ６ｂ基が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており、ここで、１つのＲ６ａは、１つのＲ６ｂと一緒になって、結合またはＣ１〜２アルキリデン結合によって５員環または６員環を必要に応じて形成し；
Ｒ７は、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４脂肪族−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているチオフェン環と一緒になって、次の構造：
【化５３】
2010540649.tif 000072
を形成しており、式中、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、およびＲ７ｄのそれぞれは、個々に、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは２つのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、またはＲ７ｄ基は、介在する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
ｐおよびｑのそれぞれは、個々に、０、１、または２であり；
Ｒ８は、水素、ＣＨ３またはＣＦ３である、
化合物、または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
ＲＡが、
【化５４】
2010540649.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ６が、
【化５５】
2010540649.tif 000074
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ６が、
【化５６】
2010540649.tif 000075
である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項５】
ＲＡが、
【化５７】
2010540649.tif 000076
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つまたは２つが、フッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残りが水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれがフッ素であり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素である、請求項６に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族、または−ＯＣＨ２−シクロプロピルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ５が、
【化５８】
2010540649.tif 000077
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、ＯＣＨ３またはＣＨ３である、請求項９に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化５９】
2010540649.tif 000078
【化６０】
2010540649.tif 000079
【化６１】
2010540649.tif 000080
【化６２】
2010540649.tif 000081
【化６３】
2010540649.tif 000082
【化６４】
2010540649.tif 000083
【化６５】
2010540649.tif 000084
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化症を処置するための薬剤、肺線維症を処置するための薬剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、臓器移植と関連する状態を処置するための薬剤、アレルギー性疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
患者における増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減する方法であって、該患者における該増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するために十分な量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、転移性癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、神経膠芽種；胃癌；あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
インビトロで生物学的サンプル中のｃ−ＭＥＴプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃ−ＭＥＴの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
散乱因子としても公知の肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、有糸分裂誘発および細胞運動を引き起こすことによって形質転換および腫瘍形成を増進する多機能増殖因子である。さらにまた、ＨＧＦは、様々なシグナル経路により細胞運動と細胞浸潤とを刺激することによって転移を促進する。細胞効果を生じるために、ＨＧＦは、その受容体のｃ−ＭＥＴ、すなわち受容体型チロシンキナーゼに結合しなければならない。ｃ−ＭＥＴは、５０キロダルトン（ｋＤａ）のα−サブユニットおよび１４５ｋＤａのアルファ−サブユニットを含む幅広く発現したヘテロ二量体のタンパク質であり（非特許文献１）、大きな割合のヒトの癌において過剰発現し、原発腫瘍と転移癌との間で移行する間に増幅される。ｃ−ＭＥＴ過剰発現が関わる様々な癌としては、以下に限定はされないが、胃腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌、および乳癌が挙げられる。ｃ−ＭＥＴはまた、アテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関わる。したがって、ｃ−ＭＥＴプロテインキナーゼ受容体の阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９７年）１７３巻、１８３〜１８６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なその組成物は、ｃ−ＭＥＴの阻害剤として有効であることが見出された。特に本発明の化合物は、例えば、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現させることが公知の細胞中のこの受容体の活性の阻害等の生物検定において、ｃ−Ｍｅｔの活性を阻害する能力が証明されたとしてこれまでに記載されている化合物よりも優れている。したがって、本発明は、式：
【０００５】
【化１】
2010540649.tif 000003
【０００６】
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲＡが以下で定義するものである化合物または薬学的に受容可能なその塩を特徴とする。
【０００７】
本発明は、また、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の治療効果のある用量を患者に投与するステップを含む患者の増殖性疾患、状態、または障害を治療するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義および一般的な専門用語
本明細書において用いられる場合、以下の定義が、そうではないと示されていない限り、適用される。本発明の目的に対して、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、およびｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４年に従って特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容を参照により本明細書に組み込む、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年、に記載されている。
【０００９】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、上記で一般的に示されているか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されているような１つまたは複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。当然のことながら、「場合によって置換された」という語句は、「置換されたまたは置換されていない」の語句と互換的に用いられる。一般に、用語「置換された」は、用語「場合によって」が前にあってもなくても、所定構造における１つまたは複数の水素基の、特定置換基の基による置換を指す。他に示されていない限り、場合によって置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することができる。所定の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基により置換することができる場合、その置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なってもよい。
【００１０】
本明細書に記載される用語「場合によって置換された」が列挙の前にあるとき、前記用語は、その列挙中のすべてのその後の置換可能な基を表す。例えば、Ｘがハロゲンである場合、場合によって置換されたＣ１〜３アルキルまたはフェニルは、Ｘにより場合によって置換されたアルキルまたは場合によって置換されたフェニルであり得る。同様に、用語「場合によって置換された」が列挙の後にある場合も、前記用語は、同様に、他に示されていない限り、その前の列挙中のすべての置換可能な基を表す。例えば、Ｘがハロゲンである場合、ＸがＪＸにより場合によって置換されているＣ１〜３アルキルまたはフェニルは、Ｃ１〜３アルキルおよびフェニルの両方が、ＪＸにより場合によって置換されていることになり得る。当技術の通常の技量を有する者には明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＦ３等の基は、それらが置換可能な基ではないために含まれない。置換基または構造が、「場合によって置換された」ものとして特定または定義されていない場合、その置換基または構造は置換されていない。
【００１１】
本発明によって構想される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に適した化合物の形成を結果として生じるものである。本明細書で使用される用語「安定な」とは、化合物が、それらの製造、検出、ならびに、好ましくは、本明細書に開示の１つまたは複数の目的のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に合わせたとき実質的に変化しないことを指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に適した化合物は、湿気またはその他の化学的に反応する条件がない中の４０℃以下の温度で少なくとも１週間保たれたとき実質的に変化しないものである。
【００１２】
本明細書で使用される用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和しているか、１つまたは複数の不飽和の単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐型の）または分岐型の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特定されていない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有し、なお別の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含有する。適当な脂肪族基としては、以下に限定はされないが、線状または分岐状、置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。本明細書で使用される用語「アルキル」および接頭辞の「アルク−」は、直鎖のおよび分岐した飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で使用される用語「アルキレン」は、飽和した二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等によって例示される。本明細書で使用される用語「アルキリデン」は、二価の直鎖アルキル結合基を表す。本明細書で使用される用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有する一価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。本明細書で使用される用語「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有する一価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。
【００１３】
用語「脂環式の」（または「炭素環」）は、完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和であるが芳香族ではない単位を含有しており、その分子の残りと結合する単一の点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（前記二環の環系の個々の環はどれも３〜７員を有する）を表す。適切な脂環式基としては、以下に限定はされないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。脂肪族基のさらなる例としては、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族の」、または「複素環式の」は、単環式、二環式、または三環式環系であって、その系における少なくとも１つの環が１つまたは複数の同じかもしくは異なるヘテロ原子を含有している環系を指し、それは完全に飽和しているか、１つまたは複数の不飽和であるが芳香族ではない単位を含有しており、その分子の残りと結合する単一の点を有する。いくつかの実施形態において、その「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族の」、または「複素環式の」基は、３〜１４の環員を有しており、その中の１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、その系における各環は、３〜８の環員を含有する。
【００１５】
複素環の例としては、以下に限定はされないが、次の単環式：テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピペラジン−１−イル、テトラヒドロピペラジン−２−イル、テトラヒドロピペラジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピラゾリン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−５−イル、ならびに次の二環式：３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００１６】
用語「ヘテロ原子」とは、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を意味し、窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化された形、任意の塩基性窒素の四級化された形、または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−プロリル中のもの）、ＮＨ（ピロリジニル中のもの）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもの）を含む。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「不飽和の」とは、ある部分が１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、炭素の主鎖に、酸素を介する（「アルコキシ」）か、または硫黄原子を介して（「チオアルキル」）結合している、前に定義したアルキル基を指す。
【００１９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」とは、アルキル、アルケニル、またはアルコキシが１つまたは複数のハロゲン原子により置換されている場合があることを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２０】
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きい部分の一部として用いられる用語「アリール」は、合計６〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式炭素環系であって、その系における少なくとも１つの環は芳香族であり、その系の各環は、３〜７の環員を含有する環系を指し、それはその分子の残りと結合する単一の点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられよう。
【００２１】
単独でまたは「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きい部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、その系における少なくとも１つの環は芳香族であり、その系における少なくとも１つの環は１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、その系の各環は、３〜７の環員を含有する環系を指し、それは、その分子の残りと結合する単一の点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環のさらなる例としては、次の単環式：フラニル（例えば、フラン−２−イルまたはフラン−３−イル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、またはオキサゾール−５−イル）、ピロリル（例えば、Ｎ−ピロリル、ピロール−２−イル、またはピロール−３−イル）、ピリジニル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イル、またはテトラゾール−５−イル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルまたは５−トリアゾリル）、チエニル（例えば、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、またはピラゾール−４−イル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および次の二環式：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、または４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、１つまたは複数の置換基を含有することができる。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、以下のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＪＭ、ＪＱ、またはＪＲの定義の中で列挙されているものから選択される。その他の適当な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、場合によりＲ°により置換されているフェニル（Ｐｈ）、場合によりＲ°により置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、場合によりＲ°により置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、場合によりＲ°により置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°、−Ｌ−Ｒ°、−Ｌ−Ｎ（Ｒ°）２、−Ｌ−ＳＲ°、−Ｌ−ＯＲ°、−Ｌ−（Ｃ３〜１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が挙げられ；または２つの置換基が、それらが結合している介在する原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和、または部分的に飽和した環を形成しており、ここで、Ｌは、Ｃ１〜６アルキレン基であり、その中の３つまでのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲ°−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ°−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ°ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ°−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）ＮＲ°、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ°−、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって置換されており、ここで、Ｒ°のそれぞれ独立した存在は、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜８員のヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、あるいはＲ°���２つの独立した存在が、同じ置換基または異なる置換基上に、それぞれのＲ°基が結合している原子（複数可）と一まとめになって、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、あるいは３〜８員のシクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。脂肪族基のＲ°上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、先の各Ｃ１〜４脂肪族基のＲ°のそれぞれは、置換されていない。
【００２３】
いくつかの実施形態において、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環は、１つまたは複数の置換基を含有することができる。いくつかの例において、同じ原子上または異なる原子上の２つの置換基は、それらが結合している介在する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和、不飽和、または部分的に飽和した環を形成する。脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環のその飽和炭素上の適当な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上で列挙したものから選択され、さらに以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、水素または場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族から独立して選択され、あるいはまた同じ窒素上の２つのＲ＊がその窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。脂肪族基のＲ＊上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、先の各Ｃ１〜４脂肪族基のＲ＊は、置換されていない。
【００２４】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋が挙げられ、ここで、Ｒ＋は、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいはＲ＋の２つの独立した存在が、同じ置換基または異なる置換基上に、それぞれのＲ＋基が結合している原子（複数可）と一まとめになって、フェニル、５〜８員のヘテロシクリル、５〜８員のヘテロアリール、または３〜８員のシクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。脂肪族基またはフェニル環のＲ＋上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロ（Ｃ１〜４脂肪族））、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、先の各Ｃ１〜４脂肪族基のＲ＋のそれぞれは、置換されていない。
【００２５】
上で詳述したように、いくつかの実施形態において、Ｒ°（またはＲ＋、あるいは本明細書で同様に定義されている任意のその他の可変部分）の２つの独立した存在は、それぞれの可変部分が結合している原子（複数可）と一緒になって、フェニル、５〜８員のヘテロシクリル、５〜８員のヘテロアリール、または３〜８員のシクロアルキル環を形成することができる。Ｒ°（またはＲ＋、あるいは本明細書で同様に定義されている任意のその他の可変部分）の２つの独立した存在が、それぞれの可変部分が結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成される典型的な環としては、以下に限定はされないが、ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成しているＲ°（またはＲ＋、あるいは本明細書で同様に定義されている任意のその他の可変部分）の２つの独立した存在、例えばＲ°の両方の存在が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成しているＮ（Ｒ°）２、および、ｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒になって環を形成しているＲ°（またはＲ＋、あるいは本明細書で同様に定義されている任意のその他の可変部分）の２つの独立した存在、例えば、フェニル基が２つのＯＲ°の存在により置換され、
【００２６】
【化２】
2010540649.tif 000004
【００２７】
、これらの２つのＲ°の存在が、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合した６員の酸素含有環：
【００２８】
【化３】
2010540649.tif 000005
【００２９】
を形成しているものが挙げられる。様々なその他の環が、Ｒ°（またはＲ＋、あるいは本明細書で同様に定義されている任意のその他の可変部分）の２つの独立した存在がそれぞれの可変部分が結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成され得ること、および上に詳述した例は限定しているつもりでないことは当然である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基により場合によって置換される。かかる原子または基の例としては、以下に限定はされないが、−ＮＲ°−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ°−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲ°ＣＯ−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°−、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）ＮＲ°−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°−、−ＮＲ°Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、ここで、Ｒ°は本明細書で定義されているものである。他に特に規定がなければ、その任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の原子または基の置換は、鎖内および鎖のいずれか一方の末端の両方、すなわち結合の点および／または同じく末端側終端の両方で起こり得る。２つの任意的置換も、それが化学的に安定な化合物をもたらす限りは互いに鎖内で隣接していることができる。他に特に規定がない限り、置換が末端側終端で起こる場合、その置換原子は末端側終端のＨに結合される。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１つのメチレン単位が任意的に−Ｏ−により置換される場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３１】
本明細書で記載されているように、置換基から複数の環系内の１つの環の中心に引かれている結合（下に示すように）は、その複数の環系の中の任意の環における置換可能な位置のどこかにその置換基が置換されていることを示す。例えば、図ａは、図ｂ内に示されている任意の位置において置換が可能であることを示している。
【００３２】
【化４】
2010540649.tif 000006
【００３３】
これは、また、任意の環系（点線によって示されている）に縮合している複数の環系にも当てはまる。例えば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方に対する任意の置換基である。
【００３４】
【化５】
2010540649.tif 000007
【００３５】
しかしながら、複数の環系における２つの環がそれぞれ各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、他に特に規定がない限り、各置換基はそれが結合している環上だけに置換されていることを示す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは、環Ａだけに対する任意的な置換基であり、Ｘは、環Ｂだけに対する任意的な置換基である。
【００３６】
【化６】
2010540649.tif 000008
【００３７】
本明細書で使用される用語「保護基」とは、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニル等の官能基を、合成手順の途中の望ましくない反応に備えて保護することを意図したそのような基を表す。通常使用される保護基は、参照により本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年）に開示されている。窒素を保護する基の例としては、アシル、アロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびキラル補助基、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン等の保護または非保護Ｄ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸等；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等；カルバメート基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリル等が挙げられる。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３８】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、インビボで式Ｉの化合物、または表１に記載されている化合物に変換される化合物を表す。かかる変換は、例えば血液中の加水分解によるかあるいは血液または組織中でのプロドラッグの形態の原型への酵素変換反応によって影響され得る。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明におけるプロドラッグとして利用することができるエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート、およびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本発明の化合物は、この位置でアシル化してそのプロドラッグの形態にすることができる。その他のプロドラッグの形態としては、ホスフェート、例えば、その親化合物のＯＨ基のリン酸化反応に由来するそのようなホスフェート等が挙げられる。プロドラッグについての徹底的な議論が、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６巻（２３号）：４３５１〜４３６７頁、に提供されており、そのそれぞれが、参照により本明細書に組み込まれている。
【００３９】
特に明記されていない限り、本明細書に描かれている構造は、すべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座的））形の構造、例えば、各不斉中心に対する（Ｒ）および（Ｓ）配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味している。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座的）混合物が本発明の範囲内である。
【００４０】
特に明記されていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は、本発明の範囲内である。加えて、特に明記されていない限り、本明細書に描かれている構造は、同様に、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素または三重水素に置き換わっているか、あるいは炭素が１３Ｃまたは１４Ｃが濃縮された炭素に置き換わっていることを除けば現構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的検定における分析ツールまたはプローブとして、あるいは改善された治療特性を有するｃ−ＭＥＴ阻害剤として有用である。
【００４１】
本発明の化合物の説明
第１の態様において、本発明は、式：
【００４２】
【化７】
2010540649.tif 000009
【００４３】
を有する化合物、または薬学的に受容可能なその塩を特徴とし、式中、
ＲＡは、
【００４４】
【化８】
2010540649.tif 000010
【００４５】
であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、個々に、水素、Ｃｌ、またはＦであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜４脂肪族、ＣＨ（Ｒ５ａ）２、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜３脂肪族、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜３脂肪族、またはＯ−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５ａ）３であり、ここで、各Ｒ５ａは、独立して、水素、またはＣ１〜３脂肪族、あるいは２つのＲ５ａが介在する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環または１〜２個の酸素原子を有する５〜６員の複素環を形成しており；
Ｒ６は、
【００４６】
【化９】
2010540649.tif 000011
【００４７】
であり、ここで、ｍおよびｎのそれぞれは、個々に、１または２であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂのそれぞれは、個々に、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは２つのＲ６ａまたは２つのＲ６ｂ基が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており、ここで、１つのＲ６ａは、１つのＲ６ｂと一緒になって、結合またはＣ１〜２アルキリデン結合によって５員環または６員環を形成していてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４脂肪族−Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合しているチオフェン環と一緒になって、次の構造：
【００４８】
【化１０】
2010540649.tif 000012
【００４９】
を形成しており、式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、およびＲ７ｄのそれぞれは、個々に、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは２つのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、またはＲ７ｄ基が、介在する原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成しており；
ｐおよびｑのそれぞれは、個々に、０、１、または２であり；
Ｒ８は、水素、ＣＨ３またはＣＦ３である。
【００５０】
式Ｉの化合物の一実施形態において、ＲＡは、
【００５１】
【化１１】
2010540649.tif 000013
【００５２】
である。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ６は、
【００５４】
【化１２】
2010540649.tif 000014
【００５５】
である。
【００５６】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は、
【００５７】
【化１３】
2010540649.tif 000015
【００５８】
である。
【００５９】
別の実施形態において、Ｒ８は水素である。
【００６０】
別の実施形態において、ＲＡは、
【００６１】
【化１４】
2010540649.tif 000016
【００６２】
である。
【００６３】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つまたは２つは、フッ素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の残りは水素である。さらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはフッ素であり、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは水素である。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜４脂肪族、シクロプロピル、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族、または−ＯＣＨ２−シクロプロピルである。
【００６５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、
【００６６】
【化１５】
2010540649.tif 000017
【００６７】
である。
【００６８】
別の態様において、本発明は、表１の中の化合物を特徴とする。
【００６９】
【表１−１】
2010540649.tif 000018
【００７０】
【表１−２】
2010540649.tif 000019
【００７１】
【表１−３】
2010540649.tif 000020
【００７２】
【表１−４】
2010540649.tif 000021
【００７３】
【表１−５】
2010540649.tif 000022
【００７４】
【表１−６】
2010540649.tif 000023
【００７５】
【表１−７】
2010540649.tif 000024
【００７６】
【表１−８】
2010540649.tif 000025
【００７７】
【表１−９】
2010540649.tif 000026
【００７８】
【表１−１０】
2010540649.tif 000027
【００７９】
本発明の化合物の組成物、製剤、および投与
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の任意の式または種類の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、表１の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、該組成物は、さらなる治療剤をさらに含む。
【００８０】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者におけるｃ−ＭＥＴをある程度まで阻害するのに有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するように調合する。最も好ましくは、本発明の該組成物は、患者に経口投与するように調合する。
【００８１】
本明細書で使用される用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８２】
同様に当然のことであるが、本発明の一定の化合物は、治療に対して遊離した形で、または適切な場合は薬学的に受容可能なそれの誘導体として存在することもできる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、以下に限定はされないが、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、あるいは必要としている患者に投与すると、直接または間接的に、本明細書において別なふうに記載されている化合物、またはそれの代謝産物もしくは残渣を提供することができる任意のその他の付加物または誘導体が挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触して過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく使用するのに適するそのような塩を指す。
【００８４】
薬学的に受容可能な塩は当技術分野では周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれているＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁、１９７７年、に薬学的に受容可能な塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な毒性のない酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸と混合するか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等の有機酸と混合することにより形成されるか、あるいはイオン交換等の当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。その他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、へキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル流酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明は、また、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想している。そのような四級化によって、水または油に溶解または分散することができる製品を得ることができる。典型的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の塩が挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合は、対イオンを用いて形成される毒性のないアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１〜８スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩等が挙げられる。
【００８５】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、それは、本明細書で使用される場合、望ましい特定の剤形に向いている、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固体バインダー、滑剤等を含む。それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、編者Ｄ．Ｂ．  Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、編者Ｊ．  ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．  Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ、１９８８〜１９９９頁、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋには、薬学的に受容可能な組成物を調合するのに使用される様々な担体およびそれらの調製のための公知の技術が開示されている。何らかの通常の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、さもなければ薬学的に受容可能な組成物が何らかの他の成分（１つまたは複数）と有害な様式で相互作用するため等で本発明の化合物と混合できない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００８６】
薬学的に受容可能な担体として寄与できる材料のいくつかの例としては、以下に限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミンなど、緩衝基質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど、植物飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなど、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロールなど、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬用ワックスなど、油類、例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など、グリコール類、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、エステル類、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにその他の毒性のない相溶性の滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどが挙げられるのはもちろんのこと、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および着香料、保存料と酸化防止剤も配合者の判断によって該組成物中に存在させることができる。
【００８７】
本発明の組成物は、経口投与、吸入スプレーによる非経口投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔内投与、頬側投与、膣内投与によるか、またはインプラントの貯蔵所を介して投与され得る。本明細書において使用される用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、眼内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、該組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈投与される。本発明の無菌の注射可能な組成物の形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、この分野において公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。この無菌の注射可能な製剤もまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、従来から、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【００８８】
この目的のために、用いることができる任意の無刺激性の不揮発性油としては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化した変種のように、注射液の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、また、長鎖アルコール希釈剤あるいはエマルジョンおよび懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形の調合において通常使用されるカルボキシメチルセルロースまたは、類似の分散助剤等の分散剤を含み得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤等の一般に用いられるその他の界面活性剤、または、薬学的に受容可能な固体、液体またはその他の剤形の製造に通常使用される、バイオアベイラビリティエンハンサーもまた調合のために用いることができる。
【００８９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁剤または水性液剤を含めた任意の経口で許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も一般的には添加される。カプセル形の経口投与に対しては、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥したコーンスターチが挙げられる。経口で使用するために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて、一定の甘味、調味または着色剤も添加することができる。
【００９０】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形で投与することができる。これらは、この薬剤を、室温では固体であるが直腸内温度で液体であり、それ故直腸内で融解してその薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、また、処置の標的が、特に目の疾患、皮膚の疾患、または下部腸管の疾患を含めた局所適用によって容易に接近できる領域または臓器を含む場合は、局所投与することができる。適切な局所製剤が、それらの領域または臓器の各々に対して容易に調製される。
【００９２】
この下部腸管に対する局所適用は、肛門坐薬製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤で達成することができる。局所の経皮貼付もまた使用することができる。
【００９３】
局所適用のため、薬学的に受容可能な該組成物は、１つまたは複数の担体中に、懸濁または溶解された該活性成分を含有する適切な軟膏として処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、以下に限定はされないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール化合物、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。別法では、該薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能な担体中に懸濁または溶解したこの活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に処方することができる。適切な担体としては、以下に限定はされないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００９４】
眼に使用するためには、該薬学的に受容可能な組成物は、例えば、ｐＨの調整された等張の無菌の生理食塩水またはその他の水溶液中の微細化された懸濁剤として、あるいは、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤を含むかもしくは含まない、ｐＨの調整された等張の無菌の生理食塩水またはその他の水溶液中の溶液として処方することができる。あるいは、眼に使用するためには、薬学的に受容可能なこの組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方することができる。本発明の薬学的に受容可能な組成物は、また、鼻エアロゾルまたは鼻吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、製剤処方の技術分野においては周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いる生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００９５】
最も好ましくは、薬学的に受容可能な本発明の組成物は、経口投与のために処方される。
【００９６】
経口投与のための液体の剤形としては、以下に限定はされないが、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、該液体の剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等を含有することができる。不活性希釈剤の他に、該経口の組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、調味剤および着香剤等も含めることができる。
【００９７】
注射用製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知技術によって処方することができる。その無菌の注射用製剤は、また、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳液であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いることができるのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油類が、溶媒または懸濁媒体として従来通り使用される。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射物質の製剤には使用される。
【００９８】
該注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によるか、または無菌の水またはその他の無菌の注射可能な媒体中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形の滅菌剤を使用前に組み込むことによって滅菌することができる。
【００９９】
本発明の化合物の効果を長引かせるためには、皮下または筋肉注射からの化合物吸収の低速化が望ましい場合がある。これは、水溶性の劣る結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を用いることにより、達成することができる。このようにすると、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これはさらに結晶サイズおよび結晶形に依存することになる。あるいは、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延が得られる。注射可能デポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に化合物のミクロ封入マトリックスを形成して作製する。ポリマーに対する化合物の比率および使用する特定ポリマーの性質により、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１００】
経直腸または経膣投与のための組成物は、好適には、室温で固体であるが体温では液体であり、それ故、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等の適切な刺激性のない賦形剤または担体と本発明の化合物を混合して調製することができる坐薬である。
【０１０１】
経口投与のための固形の剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体の剤形において、その活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ならびに、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、その剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１０２】
同じような型の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いる、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体の剤形は、薬物調合技術で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって乳白剤を含んでもよく、活性成分（１つまたは複数）のみを、あるいは選択的に直腸系のある部分で、場合によっては遅延的に放出する組成物であることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同じような型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１０３】
該活性化合物は、上記のような１つまたは複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化した形態であることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤は、薬物調合技術で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形においては、該活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンの等の少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。かかる剤形は、また、通常行われているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の錠剤化滑剤およびその他の錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは、適宜乳白剤を含んでもよく、活性成分（１つまたは複数）を、あるいは選択的に、直腸管のある部分においてのみ、場合によっては遅延的に、放出する組成物であることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。該活性化合物は、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な保存料または必要であり得るような緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼科製剤、点耳薬および点眼液も、本発明の範囲内であると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達をするさらなる利点を有する経皮パッチの使用を考えている。かかる剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することにより作製することができる。皮膚を横切る当該化合物の流れを増すために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を用意するかまたはポリマーマトリックスもしくはゲル中に該化合物を分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性のために単位剤形で処方される。本明細書で使用される用語「単位剤形」とは、治療すべき患者に対する適切な薬剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、正しい医学判断の範囲内で主治医が決定するものであると理解される。任意の特定の患者または生物体にとっての明確な有効服用レベルは、治療される疾患および疾患の重症度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食べ物；投与時間、投与経路および使用する特定化合物の排出率；治療期間；使用する特定化合物と組み合わせるかまたは同時使用する薬剤、ならびに医療技術において周知の類似した要因を含む様々な要因に依存する。
【０１０６】
担体材料と組み合わせて単一の剤形の組成物を製造することができる本発明の化合物の量は、治療されるホスト、投与の特定の様式に依存して変化する。好ましくは、該組成物は、これらの組成物を受容する患者に、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の用量の阻害剤が投与されることができるように処方すべきである。
【０１０７】
治療または予防すべき特定の状態または疾病によって、通常は当該状態を治療または予防するために投与する追加的治療剤も、本発明の組成物中に存在させることができる。本明細書で使用される、特定の疾病または状態を治療または予防するために正常に投与される追加的治療剤は、「当該疾病または症状を治療するのに適切」であることが公知のものである。追加的治療剤の例は以下で提供される。
【０１０８】
本発明の組成物中に存在する追加的治療剤の量は、その治療剤を唯一の有効薬剤として含む組成物中で通常投与される量を超えない。好ましくは、本開示の組成物中のその追加的治療剤の量は、唯一の治療に有効な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の、約５０％から１００％までの範囲である。
【０１０９】
本発明の化合物および組成物の使用
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のｃ−ＭＥＴプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、その方法は、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。本明細書で使用する用語「生物学的サンプル」とは、生命体から取り出したサンプルを意味し、制限なく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物が挙げられる。生物学的サンプル中のキナーゼ活性の阻害は、当業者には公知の様々な目的に対して役立つ。かかる目的の例としては、以下に限定はされないが、生物学的試料保存および生物学的検定が挙げられる。一実施形態において、生物学的サンプル中のキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【０１１０】
用語「ｃ−ＭＥＴ」は、「ｃ−Ｍｅｔ」、「ｃＭｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」または当業者には公知のその他の記号表示と同義である。
【０１１１】
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるｃ−ＭＥＴキナーゼ活性阻害の方法に関し、その方法は、前記患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む。
【０１１２】
本明細書において使用される用語「ｃ−ＭＥＴによって媒介される疾患」または「ｃ−ＭＥＴによって媒介される状態」とは、ｃ−ＭＥＴが役割を果たしていることが公知の任意の病状またはその他の有害な状態を意味する。用語「ｃ−ＭＥＴによって媒介される疾患」または「ｃ−ＭＥＴによって媒介される状態」は、また、ｃ−ＭＥＴ阻害剤により治療することによって軽減されるそのような疾患または状態をも意味する。かかる状態としては、制限なく、腎臓癌、胃癌、大腸癌、脳癌、乳癌、前立腺癌、および肺癌、神経膠芽腫、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、臓器移植と関連する状態、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
【０１１３】
一態様において、本発明は、患者における増殖性疾患を治療する方法を特徴とし、その方法は、該患者に本発明の化合物または組成物の任意の治療効果のある用量を投与するステップを含む。
【０１１４】
一実施形態によれば、その増殖性疾患は、例えば、腎臓癌、胃癌、大腸癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、および肺癌、または神経膠芽腫等の癌である。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、脳癌の重症度の処置または軽減をそれを必要とする患者にする方法に関し、その方法は、前記患者に本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む。
【０１１６】
別の実施形態において、その増殖性疾患は、真性多血症、本態性血小板減少症、慢性的特発骨髄線維症、骨髄線維症による骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性的な好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性の肥満細胞の疾病、非定型的ＣＭＬまたは若年型骨髄単球性白血病である。
【０１１７】
別の実施形態において、その増殖性疾患は、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である。
【０１１８】
本発明の別の態様は、腫瘍転移の阻止をそれが必要な患者にする方法に関し、その方法は、前記患者に本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む。
【０１１９】
治療すべき特定の状態、または疾患によって、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤も本発明の組成物中にあってもよい。本明細書で使用される特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適合している」ことが公知である。
【０１２０】
一実施形態において、化学療法剤またはその他の抗増殖剤を、増殖性疾患および癌を治療するために、本発明の化合物と組み合わせることができる。公知の化学療法剤の例としては、以下に限定はされないが、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ロムスチン、ブスルファンプロカルバジン、イホスファミド、アルトレタミン、メルファラン、エストラムスチンホスフェート、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、チオテパ、ストレプトゾシン、クロラムブシル、テモゾロミド、ダカルバジン、セムスチンまたはカルムスチンなど；白金剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチナ、オキサリプラチン、ＺＤ−０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、スピロプラチナ、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、カルボキシフタラトプラチナ、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）、テトラプラチンＢＢＲ−３４６４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、オルミプラチン、ＳＭ−１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、イプロプラチン、またはＡＰ−５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）など；代謝拮抗剤、例えば、アザシチジン、トムデクス、ゲムシタビン、トリメトレキサート、カペシタビン、デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセド、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、６−チオグアニン、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、シタラビン、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、２−フルオロデオキシシチジン、イロフルベン（ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、イダトレキサート、またはエチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）など；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アムサクリン、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、エピルビシン、エキサテカンメシレート（Ｄａｉｉｃｈｉ）、エトポシド、キナメド（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）、テニポシド、ミトキサントロン、ギマテカン（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ジフロモテカン（Ｂｅａｕｆｏｕｒ−Ｉｐｓｅｎ）、７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、ＴＡＳ−１０３（Ｔａｉｈｏ）、トポテカン、エルサミトルシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、デキスラゾキサネット（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、Ｊ−１０７０８８（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピキサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ＢＮＰ−１３５０（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、レベッカマイシン類似体（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＣＫＤ−６０２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ）、ＢＢＲ−３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、またはＫＷ−２１７０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；抗腫瘍抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アモナフィド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アゾナフィド、デオキシルビシン、アントラピラゾール、バルルビシン、オキサントラゾール、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ロソキサントロン、エピルビシン、ブレオマイシン、スルフェート（ブレノキサン）、テラルビシン、ブレオマイシン酸（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イダルビシン、ブレオマイシンＡ、ルビダゾン、ブレオマイシンＢ、プリカマイシン、マイトマイ��ンＣ、ポルフィロマイシン、ＭＥＮ−１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、シアノモルホリノドキソルビシン、ＧＰＸ−１００（Ｇｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはミトキサントロン（ノバントロン）など；抗有糸分裂剤、例えば、パクリタキセル、ＳＢ  ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ドセタキセル、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、コルヒチン、ＰＧ−ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ビンブラスチン、ＩＤＮ  ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、ビンクリスチンＡ、１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ビノレルビン、Ａ  ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ビンデシン、ＬＵ  ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、ドラスタチン  １０（ＮＣＩ）、Ｄ  ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＥＲ−８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、コンブレタスタチン  Ａ４（ＢＭＳ）、セマドチン（ＢＡＳＦ）、イソホモハリコンドリン−Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＲＰＲ  １０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＺＤ  ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＸＤ  ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＥＧ−パクリタキセル（Ｅｎｚｏｎ）、エポチロン  Ｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、Ｔ  ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＩＤＮ−５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｔ  １３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、クリプトフィシン  ５２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、アザエポチロン  Ｂ（ＢＭＳ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、ＢＮＰ−７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、アウリスタチン  ＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ  Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＣＡ−４プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ  ２４７５５０（ＢＭＳ）、ドラスタチン−１０（ＮＩＨ）、ＢＭＳ  １８４４７６（ＢＭＳ）、ＣＡ−４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ  １８８７９７（ＢＭＳ）、またはタキソプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）など；アロマターゼ阻害剤、例えば、アミノグルテチミド、エキセメスタン、レトロゾール、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、アナストラゾール、ＹＭ−５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、またはホルメスタンなど；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ペメトレキセド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ノラトレキセド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＺＤ−９３３１（ＢＴＧ）、またはＣｏＦａｃｔｏｒ（商標）（Ｂｉｏｋｅｙｓ）など；ＤＮＡ拮抗薬、例えば、トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、グルホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジクオン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アルブミン＋３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｏ６  ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）、チメクタシン（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）、またはエドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アルグラビン（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）、チピファルニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ロナファルニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ  Ｂｉ���Ｐｈａｒｍａ）、またはＢＡＹ−４３−９００６（Ｂａｙｅｒ）など；ポンプ阻害剤、例えば、ＣＢＴ−１（ＣＢＡ  Ｐｈａｒｍａ）、ゾスキダルトリヒドロクロリド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、タリキダル（Ｘｅｎｏｖａ）、ビリコダルジシトレート（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはＭＳ−２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）など；ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、タセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピバロイルオキシメチルブチレート（Ｔｉｔａｎ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、またはＭＳ−２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）など；メタロプロテナーゼ阻害剤、例えば、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＭＴ−３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、またはＢＭＳ−２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）など；リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、例えば、ガリウムマルトレート（Ｔｉｔａｎ）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ）、トリアピン（Ｖｉｏｎ）、またはジドックス（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ）など；ＴＮＦα作用薬／拮抗薬、例えば、ビルリジン（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レビミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＤＣ−３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、エンタネルセプト（Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）、インフリキシマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）、またはアダリムマブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）など；エンドセリンＡ受容体拮抗薬、例えば、アトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）、ＹＭ−５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、またはＺＤ−４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；レチノイン酸受容体作用薬、例えば、フェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）、またはＬＧＤ−１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）など；免疫調節剤、例えば、インターフェロンデキソソーム療法（Ａｎｏｓｙｓ）、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ペントリクス（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＩＳＦ−１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、腺癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＣＴＰ−３７（ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ノレリン（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＩＲＸ−２（Ｉｍｍｕｎｏ−Ｒｘ）、ＢＬＰ−２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＰＥＰ−００５（Ｐｅｐｌｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、シンクロバクスワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、β−アレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、ＣＬＬ療法（Ｖａｓｏｇｅｎ）、またはｐ２１  ＲＡＳワクチン（Ｇｅｍ  Ｖａｘ）など；ホルモンおよび抗ホルモン剤、例えば、エストロゲン、プレドニソン、抱合卵胞ホルモン、メチルプレドニソロン、エチニルエストラジオール、プレドニソロン、クロルトリアニセン、アミノグルテチミド、イデネストロール、ロイプロリド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、ロイポレリン、テストステロン、ビカルタミド、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、メチ��テストステロン、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、ニルタミド、メゲストロール、ミトタン、タモキシフェン、Ｐ−０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、トレモフィン、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、デキサメタゾン、またはアルゾキシフェン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）など；光線力学的薬剤、例えば、タラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｄ−バクテリオフェオフォルバイド（Ｙｅｄａ）、セララックス（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、またはヒペリシンなど；および、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カハライドＦ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＣＥＰ−７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＣＥＰ−７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、フェノキソジオール、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ル−Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＤＸ−Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＧＷ２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＫＢ−５０９（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、またはＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）などが挙げられる。
【０１２１】
それらの追加的薬剤は、マルチプル投与レジメンの一部として、化合物含有組成物と別に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と混合された単一剤形の一部であってもよい。マルチプル投与レジメンの一部として投与する場合、その２つの活性薬剤は、同時に、連続して、または互いに一定時間内、通常は互いに５時間以内に供することができる。
【０１２２】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生じることができる、化合物および追加的治療剤の両方の量（上記のような追加的治療剤を含むそのような組成物中の）は、治療されるホストおよび特定の投与様式によって変化する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式Ｉの化合物の用量を投与することができるように配合すべきである。
【０１２３】
追加的治療剤を含むそのような組成物においては、その追加的治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用することができる。それ故、かかる組成物における追加的治療剤の量は、その治療剤だけを使用する単独療法において必要な量よりも少ない。かかる組成物においては、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の追加的治療剤の用量を投与すればよい。
【０１２４】
本発明の組成物中に存在する追加的治療剤の量は、その治療剤を単一の活性薬剤として含む組成物において普通に投与される量より少ない。好ましくは、目下開示される組成物中の追加的治療剤の量は、その薬剤を単一の治療活性薬剤として含む組成物中に普通に存在する量の約５０％から１００％までの範囲である。
【０１２５】
本発明の化合物またはその薬剤組成物は、埋め込み可能な医療装置、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルを被覆するための組成物に組み込むこともできる。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み可能な装置を使用している患者には、凝血塊形成または血小板活性化の危険がある。これらの好ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物によって装置を前もって被覆することによって、予防または軽減することができる。好適な被覆剤および被覆された埋め込み可能装置の一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号および第５，３０４，１２１号に記載されている。被覆剤は、一般的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。被覆剤は、場合によっては、組成物に制御放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、ホスホリピドまたはそれらの組合せの好適なトップコートによってさらに被覆することができる。本発明の化合物によって被覆された埋め込み可能な装置は、本発明のもう１つの実施形態である。
【０１２６】
本明細書に記載の本発明をより充分に理解することができるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、いかなる方法においても本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【０１２７】
発明の化合物の調製
以下の定義は、本明細書において使用される用語および略語を説明している。
Ｂｏｃ：                ｔ−ブトキシルカルボニル
ｂｒｉｎｅ：            飽和ＮａＣｌ（水性）
ＢＳＡ：                ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ：                ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：                ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：              メチルスルホキシド
ＥＳＭＳ：              エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ：                  エチル
Ｅｔ２Ｏ：              エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：            酢酸エチル
ＥｔＯＨ：              エチルアルコール
ＨＯＡｃ：              酢酸
ＨＰＬＣ：              高速液体クロマトグラフィー
Ｊ：                    いくつか構造において、「Ｊ」は、ヨウ素原子を表すために使用される
ＬＡＨ：                水素化アルミニウムリチウム
ローソン試薬：          ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＬＣＭＳ：              液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ：                  メチル
ＭｅＯＨ：              メタノール
Ｍｓ：                  メタンスルホニル
ＮＢＳ：                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：                Ｎ−メチルピロリジン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ：                  フェニル
ＲＴまたはｒｔ：        室温
ｔＢｕ：                第三級ブチル
ＴＣＡ：                トリクロロ酢酸
ＴＨＦ：                テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：                トリエチルアミン
Ｔｆ：                  トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：                トリフルオ酢酸
ＴｓＯＨ：              ｐ−トルエンスルホン酸
本明細書において使用される他の略号、記号および慣例は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＪａｎｅｔ  Ｓ．  Ｄｏｄｄら、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照。
【０１２８】
概略の合成手順
概して、本発明の化合物は、本明細書に記載されているかまたは類似の化合物の調製について当業者には公知の方法によって調製することができる。以下の非限定のスキームおよび例を、本発明をさらに例示するために提供する。厳選された本発明の化合物の生理化学的特性を表２に提供する。
【０１２９】
本発明の化合物は、概して、スキーム１に示されているようにして調製することができる。したがって、２−フルオロニコチン酸は、式Ｉ−ａのアニリンに結合されて式Ｉ−ｂの化合物を生成する。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式Ｉの化合物に対して本明細書の他の場所で定義されているものと同じである。その結合は、最初に塩化アシルまたは混合無水物を形成し、続いてアニリンと反応させることによって引き起こすことができる。塩化アシルの形成のための適切な試薬としては、塩化オキサリルが挙げられる。混合無水物の形成のための適切な試薬としては、クロロギ酸イソブチルが挙げられる。別法では、該結合反応は、当業者には公知の通常のアミド結合形成性試薬、例えば、１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ピロリジノ）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＢＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、１−ベンゾトリアゾリオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、７−アゾベンゾトリアゾリオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＢＯＰ）、または１−ベンゾトリアゾリオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などを使用して行うことができる。
【０１３０】
式Ｉ−ｂの化合物のフルオロ基は、次にアミンにより置換して式Ｉ−ｃの化合物を形成する。そのアミンは、そのアミンの窒素の置換が起こるための十分な求核性を保つ基（ＰＧ）により保護することができる。例としては、ｔ−ブチルまたはベンジル型のアミン保護基が挙げられる。
【０１３１】
式Ｉ−ｃの化合物のアミド部分は、次にテトラゾール環に変換されて式Ｉ−ｄの化合物を生成する。この変換は、該アミドのトリフェニルホスフィンおよびトリメチルシリルアジドとの逐次反応と、続いて加熱することによって引き起こすことができる。別法では、式Ｉ−ｃの該化合物は、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）、ヒドラジン、およびＮａＮＯ２により連続して反応させることができる。
【０１３２】
式Ｉ−ｄの化合物のアミノピリジン環は、次にハロゲン化されて式Ｉ−ｅの化合物を生成する。一例において、ハロゲン化は、ブロミドを生成するＮ−ブロモスクシンイミドにより引き起こされる。式Ｉ−ｅの化合物は、次に触媒が介在するクロスカップリング反応における中間体ＲＡ−金属および除去された何らかの保護基と反応させて、ＲＡが本明細書の他の場所で定義されているものと同じである式Ｉの化合物を形成することができる。ＲＡの非限定の例としては、場合によって置換されているピラゾール、チオフェン、チエノアゼピン、またはチアゾールが挙げられる。該金属基は、例えば、−Ｂ（Ｏアルキル）２または−Ｂ（ＯＨ）２（Ｓｕｚｕｋｉ反応）、−Ｍｇ−ハロゲン（Ｋｕｍａｄａ反応）、−Ｚｎ−ハロゲン（Ｎｅｇｉｓｈｉ反応）、−Ｓｎ（アルキル）３（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、−Ｓｉ（アルキル）３（Ｈｉｙａｍａ反応）、−Ｃｕ−ハロゲン、−ＺｒＣｐ２Ｃｌ、または−ＡｌＭｅ２であり得る。該クロスカップリング反応のための触媒は、例えば、パラジウム触媒／配位子系（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）４、Ｐｄ［Ｐ（Ｍｅ）（ｔＢｕ３）］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＢＩＮＡＰ、またはＰｄ２（ｄｂａ）３Ｐ（ｏ−トル）３など）であり得る（参照ＦｕおよびＬｉｔｔｋｅ、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４１巻：４１７６〜４２１１頁、２００２年；Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４４巻：４４４２〜４４８９頁、２００５年、またはＨａｓｓｅｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １０２巻（５号：１３５９〜１４６９頁、２００２年）。その反応は、通常は塩基の存在下で実施する。別法では、式Ｉ−ｅの化合物は、式Ｉ−ｆのボロン酸エステルまたはボロン酸に変換することができる。上記のような触媒が介在するクロスカップリング反応におけるＲＡハロゲン化物とのその後の反応によっても式Ｉの化合物は生成する。
【０１３３】
スキーム１．
【０１３４】
【化１６】
2010540649.tif 000028
【０１３５】
合成例
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
ｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３７】
【化１７】
2010540649.tif 000029
【０１３８】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３０ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（２２．８７ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）（１．８３ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、無水の塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１２．１２ｍＬ、１５６．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して加えた。その添加が完了した時点でその反応物をそのまま室温まで温め、一晩撹拌した。その反応物を水（３×１００ｍＬ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、追加の塩化メチレンにより抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、４０．８３ｇ（１４６．２ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタンスルホネート（化合物１００１、収率９８％）のオフホワイトの固体を生じさせ、それをさらなる精製なしで使用した。
【０１３９】
４−ブロモピラゾール（４．６８ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の０℃の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２７ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をそのまま０℃で１時間撹拌し、その時点で化合物１００１（９．７８ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を、そのまま室温で１時間撹拌した後、一晩還流させた。両方の出発材料の消失をＴＬＣ（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって追跡した。その反応物を室温まで冷却し、ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルにより抽出し（３×２００ｍＬ）、１％ＬｉＣｌ水溶液により洗浄し（３×２００ｍＬ）、真空中で乾燥して濃縮した。得られた粗製臭化物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、化合物１００２を生じた。
【０１４０】
（実施例２）
４−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【０１４１】
【化１８】
2010540649.tif 000030
【０１４２】
４−ヨードピリジン（１５ｇ、７３．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９６．７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＫ２ＣＯ３（２１．２４ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ、２．１当量）を混合し、真空にしてＮ２で３回パージした。無水のトルエン（７５ｍＬ）を加え、続いてｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．７６ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ、０．２当量）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６．６ｇ、８０．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応物を密閉し、１１０℃で一晩撹拌し、次に冷却してフロリジルを通して濾過し、酢酸エチルにより溶出する。その合わせた部分を濃縮し、その生成物をエーテルおよびヘキサンから再結晶させて１０．５ｇ（６５．９６ｍｍｏｌ）の４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（化合物１００３、収率９０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１  （ｍ，２Ｈ），７．９４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  （ｍ，２Ｈ），６．３５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）．
化合物１００３（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）に乾燥ＰｔＯ２（２８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２当量）の酢酸中の溶液を加えた。その反応物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。酢酸を別の容器に移し、触媒を追加の酢酸により洗浄した。生成物を含有する部分の合わせたものを濃縮して、１．０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（化合物１００４、収率９６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．０  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．１  （ｍ，２Ｈ），２．９  （ｍ，１Ｈ），２．６５  （ｍ，２Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ），２．０−１．５  （ｍ，４Ｈ）．
氷酢酸（５ｍＬ）中の化合物１００４（ＨＣｌ塩として、１．０ｇ、４．９５８ｍｍｏｌ、１当量）に、酢酸（５ｍＬ）中のＢｒ２（０．２８１ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加えた。その反応物を２時間還流させ、次いで室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥して１．２ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の４−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（化合物１００５、収率７４％）をＨＢｒ塩として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６９  （ｂｓ，１Ｈ），８．５６  （ｂｓ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３５  （ｍ，１Ｈ），３．３６  （ｍ，２Ｈ），３．０３  （ｍ，２Ｈ），２．１３  （ｓ，３Ｈ），２．０４  （ｍ，４Ｈ）．
（実施例３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４３】
【化１９】
2010540649.tif 000031
【０１４４】
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）を無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中で希釈し、氷浴中で０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．２９当量）をゆっくり加え、その懸濁液を０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１００１、１．３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で希釈し、前記冷却した混合物に加えた。その反応物を９０℃で一晩撹拌した。冷却後、その反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせたその有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン：酢酸エチルにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．２３ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１００６、収率６９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５２  （ｓ，１Ｈ），４．４５−４．２  （ｍ，３Ｈ），２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．１５  （ｍ，２Ｈ），１．９  （ｍ，１Ｈ），１．４５  （ｍ，９Ｈ）．
（実施例４）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【化２０】
2010540649.tif 000032
【０１４６】
４−ブロモピラゾール（４．６８ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２７ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１時間そのまま撹拌し、その時点で、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートから調製された化合物１００７、９．７８ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１時間そのまま撹拌した後、一晩還流させた。両方の出発材料の消失をＴＬＣ（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって追跡した。その反応物を室温まで冷却し、ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルにより抽出し（３×２００ｍＬ）、１％ＬｉＣｌ水溶液により洗浄し（２００ｍＬ×３）、真空中で乾燥して濃縮した。得られた粗製臭化物（化合物１００８）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％の酢酸エチル）によって精製し、無色のワックス状固体としての（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生じた（４．５４ｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００．０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４２  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｓ，１Ｈ），４．１３  −  ４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．８２  （ｄ，Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．３，１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４  −  ２．８５  （ｍ，１Ｈ），２．０８  −  １．９７  （ｍ，２Ｈ），１．７４  −  １．４５  （ｍ，２Ｈ）および１．３９  （ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ．
（実施例５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（エンドおよびエキソ異性体、それぞれ化合物１０１２および化合物１０１３）
【０１４７】
【化２１】
2010540649.tif 000033
【０１４８】
３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１００９、８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのエタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）をその溶液に室温で分割して加えた。３時間撹拌後、その反応物を真空にして蒸発させ、透明な粘稠油状物を生じさせた。その油状物をジクロロメタンに溶解し、水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過して蒸発させ、７．５５ｇの白色結晶性固体としての３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０１０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ４．２３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．７，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１８  −  ４．０６  （ｍ，２Ｈ），２．１７  −  ２．０６  （ｍ，１Ｈ），１．９９  −  １．９１  （ｍ，３Ｈ），１．７２  −  １．５０  （ｍ，５Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０１０（７．５５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタン中に取り、氷浴中で５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）をその溶液に滴下して加え、その反応物を室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。その反応物を水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、透明な黄色油状物としての１０．２ｇの３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを異性体の混合物（化合物１０１１）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．０９  −  ５．０１  （ｍ，１Ｈ），４．２８  （ｓ，１Ｈ），４．２２  （ｓ，１Ｈ），３．０１  （ｓ，３Ｈ），２．２０  −  １．９７  （ｍ，６Ｈ），１．７１  −  １．６６  （ｍ，２Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ）．この化合物をさらに精製することなく使用した。
【０１４９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．５２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、４−ヨードピラゾール（６．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の冷却した溶液（０℃）にゆっくり加えた。１時間撹拌後、（３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０１１、１０．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液をその反応物に加えた。その反応物を１００℃に１８時間加熱した。冷却後、その反応物を５０ｍＬの水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去し、１２．８２ｇの表題化合物１０１２および１０１３をエンドおよびエキソ異性体の混合物として生じた。粗製材料の４ｇ部分を３０分間にわたるヘキサン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配により溶離させる中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、最初の溶離化合物としての１．５ｇのエンド異性体および２番目の溶離化合物としての１．３ｇのエキソ異性体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｅｎｄｏ  異性体：  δ  ７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．５２  （ｓ，１Ｈ），７．２６  （ｓ，１Ｈ），４．３４  （ｑ，Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７  （ｓ，２Ｈ），２．４４  （ｓ，４Ｈ），１．８９  −  １．８５  （ｍ，２Ｈ），１．６０  −  １．５３  （ｍ，２Ｈ），１．４９  （ｓ，９Ｈ），  ｅｘｏ  異性体：  δ  ７．４８  （ｄ，Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｓ，１Ｈ），７．２６  （ｓ，１Ｈ），４．６８  （ｍ，１Ｈ），４．３７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０８−２．０５  （ｍ，６Ｈ），１．７９  −  １．７５  （ｍ，２Ｈ），１．４９  （ｓ，９Ｈ）．  
（実施例６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート
【０１５０】
【化２２】
2010540649.tif 000034
【０１５１】
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２７５ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり加え、０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（化合物１０１４、１．８５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０１当量）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解してその混合物に加え、その反応物を一晩９０℃に加熱した。冷却後、その反応物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。混合した有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。その油状物をヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０．５９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（化合物１０１６、１．６５ｍｍｏｌ、収率２６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３３  （ｓ，１Ｈ），４．１２  （ｍ，１Ｈ），３．８−３．２  （ｍ，４Ｈ），２．２２  （ｓ，３Ｈ），２．１８−１．８  （ｍ，４Ｈ），１．７５−１．５５  （ｍ，２Ｈ），１．４９  （ｍ，９Ｈ）．
（実施例７）
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０１５２】
【化２３】
2010540649.tif 000035
【０１５３】
１ＭのＬＡＨのＴＨＦ（８００ｍＬ、０．８ｍｏｌｅ、２．３当量）中の室温の溶液に、テトラヒドロフタルイミド（５２．６ｇ、０．３４８ｍｏｌｅ、１当量）を分割して加えた。その反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却し、３０ｍＬの水、３０ｍＬのＴＨＦ、１５％のＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の連続添加により注意深くクエンチした。その混合物を１３５ｍＬのエーテルにより希釈し、ＲＴで１時間撹拌し、６００ｍＬのフリットガラス濾過漏斗上の珪藻土のパッドを通して濾過し、そのパッドを４００ｍＬのＤＣＭにより洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、油状物としての（３ａＲ，７ａＳ）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールを生じさせ、それを直接次の反応でそのまま使用した。
【０１５４】
したがって、０℃の４００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のその粗製のイソインドール（３８．９ｇ、０．３１３モル、１当量）を、Ｂｏｃ無水物（１０３ｇ、０．４７０モル、１．５当量）で処理した。その反応混合物を、０℃で３０分、次いでＲＴで１６時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮して油状物とし、それを８００ｍＬのエーテルに溶解し、１Ｍのクエン酸（２×１７０ｍＬ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインにより洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空中で濃縮して油状物とし、それをシリカゲルの短いプラグを通過させ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離することによって精製し、（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０１７、６９ｇ、２段階で収率８０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．７  （ｓ，２Ｈ），３．４５  （ｍ，２Ｈ），３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．３  （ｍ，４Ｈ），１．９  （ｍ，２Ｈ），１．５  （ｓ，９Ｈ）．
四塩化炭素（３２０ｍＬ）、アセトニトリル（３２０ｍＬ）、および水（５００ｍＬ）中の化合物１０１７（３２．６ｇ、０．１４６モル、１当量）をメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２４．９ｇ、０．５８８モル、４当量）で処理し、続いて触媒の酸化ルテニウム水和物（７７８ｍｇ、５．８ミリモル、０．０４当量）で処理した。その混合物をＲＴで２４時間激しく撹拌し、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）により希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。その濾液を、溶離液としてＤＣＭを用いてシリカの小さいプラグを通過させ、真空中で濃縮して、２，２’−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３，４−ジイル）二酢酸（化合物１０１８、３３．１８ｇ、収率８０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．５５  （ｍ，２Ｈ），３．１５  （ｍ，２Ｈ），２．８  （ｍ，２Ｈ），２．４５  （ｍ，４Ｈ），１．５  （ｓ，９Ｈ）．
２０２ｍＬの無水酢酸中の化合物１０１８（３３．１８ｇ、０．１１５モル）を酢酸ナトリウム（０．０９３モル）により処理した。その反応混合物は、１２０℃で３時間撹拌し、ＲＴまで冷却し、濾過した。その濾過した材料をエーテルで洗浄し（２×２００ｍＬ）、その濾液を真空中で蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０１９、１３．８ｇ、収率５５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．７  （ｍ，２Ｈ），３．２５  （ｍ，２Ｈ），２．９  （ｍ，２Ｈ），２．５  （ｄｄ，２Ｈ），２．２  （ｄｄ，２Ｈ），１．５  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０１９（４ｇ、０．０１８モル）を５０ｍＬのエタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウムをＲＴで分割して加えた。３時間撹拌後、その反応物を真空中で濃縮した。得られた油状物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水、ブライン、（Ｎａ２ＳＯ４）により洗浄し、真空中で濃縮して、黄色油状物（化合物１０２０、３．７９ｇ、収率９３％）としての（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．２  （ｍ，１Ｈ），３．５５  （ｄｄ，２Ｈ），３．４  （ｄｄ，２Ｈ），２．７  （ｍ，２Ｈ），２．２  （ｍ，２Ｈ），１．６  （ｍ，２Ｈ），１．５  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０２０（３．７９ｇ、０．０１６８モル、１当量）、ＴＥＡ（０．０１８７モル、１．１１当量）、およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６８ミリモル、０．０１当量）を、５０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、氷浴により０℃に冷却した。塩化メシル（１．３１ｍＬ、０．０１６８モル、１当量）をその溶液に滴下しながらゆっくり加え、その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮して油状物としての（３ａＲ，６ａＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルメタンスルホネート（化合物１０２１）を生じ、それを直接次の反応でそのまま使用した。
【０１５５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７４０ｍｇ、０．１８４モル、１．１当量）を、４−ヨードピラゾール（３．２６ｇ、０．０１６８モル、１当量）の０℃に冷却した３８ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の溶液にゆっくり加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで化合物１０２１（５．１３ｇ、０．０１６８モル、１当量）の１２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を加えた。その反応物を１００℃で６時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈し、水、次いでブラインにより洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０２２、５．５１ｇ、収率６０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５  （ｓ，１Ｈ），７．４  （ｓ，１Ｈ），４．９  （ｍ，１Ｈ），３．７  （ｍ，２Ｈ），３．２  （ｍ，２Ｈ），２．９  （ｍ，２Ｈ），２．４  （ｍ，２Ｈ），２．２  （ｍ，２Ｈ），１．５  （ｓ，９Ｈ）．
（実施例８）
エチル２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート
【０１５６】
【化２４】
2010540649.tif 000036
【０１５７】
２−（チオフェン−２−イル）エタナミン（２０ｇ、１５７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の０℃の溶液に、グリオキシル酸エチルと、続いて酢酸（４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０ｇ、２０４．７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。その反応混合物をさらに１時間撹拌し、７ｍＬの酢酸を加えた。その反応物をＲＴまで温め、２−（チオフェン−２−イル）エタナミンの完全な消費が見られるまで撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して化合物１０２３を生じさせ、それをＴＨＦ（５００ｍＬ）中に取り上げ、０℃で固体のＮａＨＣＯ３（４０ｇ、４７２．２ｍｍｏｌ）により処理した。続いてこれにクロロギ酸エチル（１９．５ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をガスの発生が最小になるまでゆっくり加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルにより抽出した。混合した有機物をブライン溶液により洗浄し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル（エトキシカルボニル）メチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチルカルバメート（化合物１０２３、１５．０ｇ、収率３４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：  ２８６．２  （Ｍ＋Ｈ）  。
【０１５８】
化合物１０２４（３０．０ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ）のエタノール中の０℃の溶液に、２００ｍＬの１ＮのＮａＯＨを滴下して加えた。その反応混合物をＲＴまで温め、２４時間撹拌した。その反応混合物をＥｔ２Ｏにより抽出して未反応の出発材料を除去し、その水層を１ＮのＨＣｌにより１のｐＨが得られるまで酸性にした。その水溶液を酢酸エチルにより抽出し（２×５００ｍＬ）、混合した有機物をブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物を得、それをペンタンにより洗浄して、無色の固体としての２−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）酢酸（化合物１０２５、収率７４％）を提供した。ＥＳ−ＭＳ：  ２５８．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
化合物１０２５（１４ｇ、５４．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中で解いた。この懸濁液に０．１ｍＬのＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（１０．４ｇ、８１．９３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で０．５ｍＬの追加の塩化オキサリルを加えた。溶媒を真空下で蒸発させて２−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）塩化アセチルを生じさせた。この酸塩化物を乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に再溶解し、ＡｌＣｌ３（１８．１ｇ、１３５．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応物を室温で１時間保ち、次いでエタノール（約１０ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。その混合物を次に氷中に注ぎ、１時間撹拌した。その水性混合物をＤＣＭにより抽出した（３×１５０ｍＬ）。混合した有機層をＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去して残留物を生じさせ、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（化合物１０２６、７．４ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）を生成した。
【０１６０】
ＡｌＣｌ３（６．７ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却し、ＢＨ３・ｔＢｕＮＨ２固体（８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌後、化合物１０２６（４ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液を加えた。その反応物を、進行をＴＬＣにより追跡しながら室温で１４時間撹拌した。その混合物を２ＮのＨＣｌの注意深い添加によりクエンチした（ガス発生が見られた）。ガス発生が止んだとき、追加の２ＮのＨＣｌを加え、その混合物をＤＣＭにより抽出した（３×１００ｍＬ）。混合したＤＣＭ層をＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、白色固体としてのエチル４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（化合物１０２７）を提供した。この生成物は、その後の反応において精製することなく直接使用した。
【０１６１】
化合物１０２７（１６．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（４．７４ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）／６ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液中に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃにより抽出し（３×１５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−イル）アセテート（化合物１０２８、３．１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を提供した。
【０１６２】
出発材料としての１−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−アミンに対して同じ手順を使用して、エチル２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（化合物１０２９）を生成した。
【０１６３】
【化２５】
2010540649.tif 000037
【０１６４】
（実施例９）
エチル２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート
【０１６５】
【化２６】
2010540649.tif 000038
【０１６６】
メチル（トリフェニルホスフィニウム）ブロミド（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を０℃に冷却した。この懸濁液にカリウムヘキサメチルジサラジド（ＫＨＭＤＳ、５２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、化合物１０２６（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をＲＴまで温めてさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、油状物としてのエチル４−メチレン−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを生じた（化合物１０３０、３１０ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９０  （ｓ，２Ｈ），５．１７  −  ５．０２  （ｍ，２Ｈ），４．１２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２２．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．６５  −  ３．５８  （ｍ，２Ｈ），２．９７  −  ２．９４  （ｍ，２Ｈ），１．１３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０３０（３１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。その溶液を３回脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。そのフラスコに大気圧の水素を充填し（Ｈ２バルーン）、ＲＴで１４時間撹拌した。触媒を珪藻土を通す濾過によって除去し、揮発分を減圧下で除去し、エチル４，５，７，８−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（化合物１０３１）を得、それをその後の反応でさらに精製することなく使用した。
【０１６７】
化合物１０３１のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２３３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。ＭｇＳＯ４により乾燥した後、その有機物を真空中で濃縮した。その残留物を中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル２−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０３２、２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、６７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００．０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８２  （ｓ，１Ｈ），４．１８  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．７１  −  ３．４７  （ｍ，４Ｈ），３．１０  −  ２．９０  （ｍ，３Ｈ）および１．２８  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１０）
エチル２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−４，４−ジメチルチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート
【０１６８】
【化２７】
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【０１６９】
−７８℃の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に、ＴｉＣｌ４（４．７６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＭｅ２Ｚｎ（ＰｈＭｅ中２．０Ｍ、１３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にエチル４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をゆっくり加えた。それを加えた後、その反応物をそのままＲＴまで温め、３時間撹拌した。その溶液を次に氷水中に注意深く注ぎ、ＤＣＭにより抽出した。混合した有機物層をＭｇＳＯ４により乾燥し、揮発分を減圧下で除去した。化合物１００３３を含有するその粗製残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮＢＳ（０．８２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液およびＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えてクエンチした。その水溶液をＥｔＯＡｃにより抽出し、その有機物をＭｇＳＯ４により乾燥し、揮発分を減圧下で除去した。その残留物を中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル２−ブロモ−４，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（化合物１０３４、１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率７２％）を生じた。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ３３２．０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００．０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８７  （ｓ，１Ｈ），４．１９  （ｑ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．６７  −  ３．５８  （ｍ，２Ｈ），３．５８  （ｓ，１Ｈ），３．５１  （ｓ，１Ｈ），２．９３  （ｍ，２Ｈ）および１．３０  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ．
（実施例１１）
エチル２−ブロモ−７−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート
【０１７０】
【化２８】
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【０１７１】
１−（チオフェン−２−イル）ブタン−２−アミン（２．１ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＲＴでグリオキシル酸エチル（２．８０ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。一滴の酢酸を加え、その混合物をＲＴで７５分間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４．３６ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をＲＴで１５時間撹拌した後、その反応を５ｍＬの酢酸を添加することによってクエンチした。揮発分を減圧下で除去し、その残留物を４０ｍＬのＴＨＦに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を注意して加え、続いてクロロギ酸エチル（２．９７８ｇ、２．６２４ｍＬ、２７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。固体のＮａＨＣＯ３をその後ガス発生が止むまで分割して加えた。その反応物をＲＴで一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２回）。その有機物をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、揮発分を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物を、溶離液として０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物としてのエチル２−（エトキシカルボニル−（１−（チオフェン−２−イル）ブタン−２−イル）アミノ）アセテート（化合物１０３５、３．０３ｇ）を生成した。
【０１７２】
化合物１０３５（３．０３ｇ、９．６６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、１ＭのＮａＯＨ（４８ｍＬ）によりＲＴで一晩処理した。その反応混合物を、５０ｍＬの１ＭのＮａＯＨおよび１００ｍＬの水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、その水層を６ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）により酸性にしてＥｔＯＡｃにより抽出した（２回）。その有機物をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、揮発分を真空下で蒸発させて２．２３ｇの（エトキシカルボニル−（１−チオフェン−２−イルメチル−プロピル）−アミノ）−酢酸（化合物１０３６）を生じた。
【０１７３】
化合物１０３６（２．２５ｇ、７．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の溶液に、０．１ｍＬのＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（１．５０２ｇ、１．０３２ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、揮発分を真空中で除去した。その残留物をベンゼン中に取り、揮発分を再度真空中で除去し（２回）、続いて真空下で乾燥した。その残留物を乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中に取り、ＡｌＣｌ３（３．６７９ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。その混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、反応をエタノールによりクエンチした。得られた溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２回）。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、真空下で濃縮し、その残留物を、溶離液として５％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル７−エチル−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０３７、６７１ｍｇ）を生成した。
【０１７４】
塩化アルミニウム（９７２．２ｍｇ、７．２９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に０℃で加え、続いてボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（１．２６８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、化合物１０３７（６５０ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を加えた。その反応物をＲＴまでそのまま温め、１８時間撹拌し、続いてガス発生が止むまで２ＮのＨＣｌを加えて反応をクエンチした。その混合物をＤＣＭにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、揮発分を減圧下で除去した。得られた残留物（化合物１０３８）を、アセトニトリル中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンアミド（４３２．７ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残留物を溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル２−ブロモ−７−エチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０３９、３００ｍｇ）を生じた。
【０１７５】
（実施例１２）
エチル２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
【０１７６】
【化２９】
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【０１７７】
チオフェン−２−イルメタンアミン（２０．０ｇ、１７６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）中の０℃の溶液にアクリル酸メチル（１５．２１ｇ、１７６．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をそのまま室温に温めて、一晩おき、その時点でＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で除去し、薄い黄褐色の油状物としてのメチル３−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）プロパノエート（化合物１０４０）（３５．２１ｇ、９９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２８  （ｓ，ＣＨＣｌ３），７．２２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７  −  ６．９５  （ｍ，２Ｈ），４．１６  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｓ，３Ｈ），３．６９  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２Ｈ）および２．５７  −  ２．４８  （ｍ，２Ｈ）．
化合物１０４０（３５．２ｇ、１７６．６ｍｍｏｌ）の１：１の水／ＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に、固体重炭酸ナトリウム（３２．６ｇ、３８８．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２０．３ｍＬ、２１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、出発材料の完全な消失を示した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにより抽出し、揮発分を減圧下で除去して、淡黄色油状物（化合物１０４１、１９．９ｇ、４１％）としてのメチル３−（エトキシカルボニル（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロパノエートを生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２０  −  ７．１２  （ｍ，１Ｈ），６．９４  −  ６．８３  （ｍ，２Ｈ），４．５６  （ｓ，２Ｈ），４．１０  （ｔｄ，Ｊ  ＝  １４．５，７．３  Ｈｚ，２Ｈ），３．５２  （ｓ，３Ｈ），３．４６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４７  −  ２．３９  （ｍ，２Ｈ），１．９７  （ｓ，Ｈ）および１．２４  −  １．１５  （ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ．その水層は、そのメチルエステルの加水分解に起因するいくらかの３−（エトキシカルボニル（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロパン酸（化合物１０４２）を含有した。化合物１０４２は、その水層のｐＨを６ＭのＨＣｌにより２に調整し、続いてクロロホルム中１０％のｎ−ＢｕＯＨにより抽出することによって単離することができ、その後の濃縮によって淡黄色油状物としてのカルボン酸（１７．３３ｇ）を生じた。
【０１７８】
化合物１０４１（１９．９ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）のＫＯＨ（４．９４ｇ、８８．０１ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（７００ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間撹拌すると、その時点でＬＣＭＳ分析は出発材料の完全な消失を示した。その粗製反応物を真空中で濃縮し、そのｐＨを１ＭのＨＣｌの添加によって２に調整し、得られた溶液をクロロホルム中１０％のｎ−ＢｕＯＨにより抽出した。その有機物を濃縮して淡い黄褐色の油状物としての３−（エトキシカルボニル（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）プロパン酸（化合物１０４２、１７．１ｇ、９０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ｄ  ７．１９  −  ７．１１  （ｍ，１Ｈ），６．８７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．３，５．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．５８  （ｓ，２Ｈ），４．１４  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．４７  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，４Ｈ）および１．２３  （ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０４２（５．０ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１滴を含有する塩化メチレン（２００ｍＬ）中の０℃の溶液に、塩化オキサリル（２．０３ｍＬ、２３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、ＬＣＭＳ分析（分析すべきアリコートのベンジルアミンによるクエンチ後）が中間体の塩化アシルに完全に転化したことを示すまでＲＴで撹拌した。その反応物を５０％近くまで濃縮し、その時点で固体の塩化アルミニウム（５．１８ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を次に室温で一晩撹拌した。その反応物を０℃に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）を注意深く加えた。ガス発生が止んだ後、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを注意深く加えた。ガス発生が止んだ後、その反応物をクロロホルム中１０％のｎ−ＢｕＯＨにより抽出し、濃縮し、その残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡い黄褐色油状物としてのエチル４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０４３）を生じた（１．２７ｇ、２７％）。
【０１７９】
固体のボラン−ｔ−ブチルアミンペレット（２．７７ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）を粉砕し、０℃の塩化メチレン（３００ｍＬ）中に懸濁させた。固体の三塩化アルミニウム（２．１２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。化合物１０４３（１．２７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その反応混合物を室温に温めて一晩おいた。その反応をエタノール（５０ｍＬ）、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。その混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより中性のｐＨとし、酢酸エチルにより抽出し（３×１００ｍＬ）、濃縮して、黄褐色油状物としてのエチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０４４）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９５  −  ６．８５  （ｍ，１Ｈ），６．７０  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９  （ｓ，２Ｈ），４．１８  −  ４．００  （ｍ，２Ｈ），３．６６  −  ３．５８  （ｍ，２Ｈ），２．７７  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．６２  （ｑｎ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ）および１．２４  −  １．０８  （ｍ，３Ｈ）．
化合物１０４４（１．７８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の０℃の溶液にＮＢＳ（１．６９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣ分析により、出発材料の消失が示された。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、１時間撹拌した。その反応物を次にジエチルエーテルにより抽出し（３×１００ｍＬ）、有機物を濃縮し、その残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチル）によって精製し、淡黄色油状物としてのエチル２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを生じた（化合物１０４５、２．０７ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６７  （ｓ，１Ｈ），４．３８  （ｓ，２Ｈ），４．１５  −  ３．９９  （ｍ，４Ｈ），３．６４  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．７３  −  ２．６７  （ｍ，２Ｈ）および１．２２  −  １．０９  （ｍ，３Ｈ）．
（実施例１３）
エチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−カルボキシレート
【０１８０】
【化３０】
2010540649.tif 000042
【０１８１】
チオフェン−３−イルメタンアミン（４．０ｇ、３５．３４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（０．９２１ｍＬ、３５．３４ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液を室温で一晩撹拌すると、その時点でＨＰＬＣ分析は、出発材料の消失を示した。その反応物を濃縮すると、淡黄色油状物としてのエチル３−（チオフェン−３−イルメチルアミノ）プロパノエートを生じた（化合物１０４６、３．３６ｇ、収率４５％）。
【０１８２】
化合物１０４６（３．３６ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（１．８０１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、その時点で１．０Ｍの水酸化カリウム水溶液（６３．０ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌにより酸性とし、クロロホルム中１０％のｎ−ＢｕＯＨにより抽出した。その有機物を濃縮して黄褐色油状物としての３−（エトキシカルボニル（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）プロパン酸を生じた（化合物１０４８、２．０４ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５６  −  ７．４８  （ｍ，１Ｈ），７．４４  −  ７．３８  （ｍ，２Ｈ），４．７５  （ｓ，２Ｈ），４．４９  −  ４．３９  （ｍ，４Ｈ），３．９２  −  ３．７７  （ｍ，２Ｈ），２．６２  −  ２．５８  （ｍ，２Ｈ）および１．６８  −  １．４８  （ｍ，３Ｈ）．
化合物１０４８（２．０５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１滴を含有する塩化メチレン（８０ｍＬ）中の０℃の溶液に、塩化オキサリル（４．７８ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、揮発分を真空中で除去した。得られた中間体の塩化アシルを塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却し、続いて三塩化アルミニウム（２．６６ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をそのまま室温に温めて一晩おいた。その混合物を注意深くエタノール（２５ｍＬ）によりクエンチし、３０分間そのまま撹拌した後、１００ｍＬの１ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムにより洗浄し、再び１ＮのＨＣｌにより洗浄した。その有機層を乾燥し、塩化メチレン／エタノールの助けを借りてシリカを通して濾過し、次いで減圧下で濃縮し淡黄色油状物としてのエチル８−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−カルボキシレートを生じた（化合物１０４９、１．６４５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．１，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２  （ｓ，２Ｈ），４．１０  （ｑｎ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，２Ｈ），２．９７  −  ２．９０  （ｍ，２Ｈ）および１．２１  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）．
固体のボラン−ｔ−ブチルアミンペレット（３．５９ｇ、４１．２４ｍｍｏｌ）を粉砕して０℃の塩化メチレン（７０ｍＬ）中に懸濁させた。固体の三塩化アルミニウム（２．７５ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。化合物１０４９（１．２７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その反応混合物をそのまま室温まで温めて一晩おいた。その反応を、エタノール（５０ｍＬ）、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。その混合物を飽和重炭酸ナトリウムにより中性のｐＨとし、酢酸エチルにより抽出し（３×１００ｍＬ）、減圧下で濃縮して黄褐色油状物としてのエチル７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−カルボキシレート（化合物１０５０）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９１  （ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．４５  （ｄ，Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．０８  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，２Ｈ），２．９４  （ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．８６  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．２１  （ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，３Ｈ）および０．０７  （ｓ，Ｈ）．
化合物１０５０（１．５３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮＢＳ（１．６９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌すると、その時点でＨＰＬＣ分析は出発材料の消失を示した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌してクエンチした。その混合物をジエチルエーテルにより抽出し（３×１００ｍＬ）、揮発分を減圧下で除去し、その残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製し、淡黄色油状物としてのエチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−カルボキシレートを生じた（化合物１０５１、２．０７ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８４  −  ６．７０  （ｍ，１Ｈ），４．３０  （ｄ，Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．０２  （ｑ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．６３  （ｓ，２Ｈ），２．７８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．６，５．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．８０  （ｓ，２Ｈ）および１．１６  （ｔ，Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，３Ｈ）．
（実施例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８３】
【化３１】
2010540649.tif 000043
【０１８４】
ＥｔＭｇＢｒ（１．０Ｍの３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＲＴの溶液に、２−ブロモ−３−メチルチオフェン（４８．２８ｇ、２７２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物をＲＴで７２時間撹拌した。その反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５４．３３ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液をＲＴで加えた。その反応物を３時間撹拌し、２ＮのＨＣｌを添加してその反応をクエンチした。その混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、その混合した有機物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥した。真空中での揮発分の除去によりガム状の生成物が生じ、それにＥｔＯＡｃを加えた。生じた白色沈殿物を１０分間振とうした後、それを濾過して集め、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。その濾液を再び蒸発させ、沈殿させるステップを繰り返して追加の生成物を得、それを先に集めた固体と混合し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（化合物１０５２、５８ｇ、収率７１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１７  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．４７  （ｓ，１Ｈ），３．８２  （ｂｒｄ，２Ｈ），３．０９  （ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６  （ｓ，３Ｈ），１．８４  −  １．７９  （ｍ，４Ｈ）および１．４１  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０５２（４１．５ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（８１．１０ｇ、１１１．４ｍＬ、６９７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃に冷却し、ＴＦＡ（７９．５３ｇ、５３．７４ｍＬ、６９７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を３時間の間撹拌して−１０℃まで加温した。追加のＴＦＡを加え、その反応物をＲＴまで加温し、３時間撹拌した。揮発分を真空中で除去し、その残留物を２ＮのＨＣｌの溶液中に注いだ。その水溶液をヘキサンで洗浄し、続いて窒素雰囲気下で固体のＮａＯＨによりｐＨを１２に調整した。この塩基性溶液に同じ容積のＤＣＭを加え、続いて、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３６．５３ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴで３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、その有機物をＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過して真空下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０５３）を提供し、それをその後の反応におけるものとして使用した。
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３９ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３２８．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２４．６７ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えて反応をクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、２ＮのＮａＯＨにより洗浄し、揮発分を減圧下で除去した。その残留物を、２％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより２０分間にわたって溶離する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体としての４７ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０５４）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７４  （ｓ，１Ｈ），４．２５  （ｂｒ，２Ｈ），３．００  −  ２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．７８  （ｔ，２Ｈ），２．１５  （ｓ，３Ｈ），１．８５  （ｂｒｄ，２Ｈ），１．５６  −  １．５２  （ｍ，２Ｈ）および１．４９  （ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０５５）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（化合物１０５６）を、化合物１０５４の調製について上で提供したものと類似の手順によって調製した。
【０１８６】
【化３２】
2010540649.tif 000044
【０１８７】
（実施例１５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１８８】
【化３３】
2010540649.tif 000045
【０１８９】
５００ｍＬのフラスコに１２．６ｍＬのジイソプロピルアミン（８９．９ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬの無水ＴＨＦを仕込み、その系を窒素下で０℃に保った。この溶液に、５８．９ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）のｎＢｕＬｌｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）を２０分間にわたってゆっくり加えた。その添加が完了したとき、その反応混合物をさらに１５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。１００ｍＬのＴＨＦ中の３−ブロモチオフェン（８．１１ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）をその混合物に３０分間かけて滴下して加えた。その反応物をそのまま０℃まで加温し、１５分間撹拌し、−７８℃に冷却した。５０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ化メチル（５．３３ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液をそのままＲＴまで加温し、２時間撹拌した。その溶液を０℃に冷却し、反応を１００ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）水溶液を加えてクエンチした。その水層を分離し、１００ｍＬのエーテルにより洗浄した。混合した有機物をＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油状物としての２−メチル−３−ブロモチオフェンを提供した（化合物１０５７、１４．３２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１２  （ｄ，１Ｈ），６．９  （ｄ，１Ｈ），２．４  （ｓ，３Ｈ）．
化合物１０５７（４９０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の脱気した混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７７９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３．１５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、および１８４ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波照射下の１２０℃で１０分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。その濾液を水とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空中で濃縮した。その残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより３０分間にわたって溶離する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油状物としてのｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを生じた（化合物１０５８、５５７ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１２  （ｄ，１Ｈ），６．８５  （ｄ，１Ｈ），５．７  （ｂｓ，１Ｈ），４．１  （ｂｓ，２Ｈ），３．６  （ｔ，２Ｈ），２．４  （ｓ，３Ｈ），２．３  （ｍ，２Ｈ）．
化合物１０５８（８３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）中に溶解し、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で３時間撹拌した。その混合物を珪藻土に通して濾過し、真空中で濃縮して油状物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生じた（化合物１０５９、０．８１６ｇ、収率９７％）。
【０１９０】
化合物１０５９（８１０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、ＮＢＳ（５０５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。混合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製の淡黄色の半固体を生じた。その残留物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより２５分間にわたって溶離する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生じた（化合物１０６０、５９０ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７  （ｓ，１Ｈ），４．２  （ｍ，２Ｈ），２．６  （ｍ，３Ｈ），２．２  （ｓ，３Ｈ），１．６  （ｍ，２Ｈ），１．５  （ｍ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）．
（実施例１６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１９１】
【化３４】
2010540649.tif 000046
【０１９２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物１０６１、２．６５ｇ、８ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３巻（１５号）、２３１７〜２３２０頁、２００１年、に記載されている手順に従って調製）、４−メチルチオフェン−２−ボロン酸（１．１４ｇ、８ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ水中の１．０１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、窒素気流により２０分間脱気した。その混合物に、トリス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（５８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。その粗製混合物を酢酸エチルにより希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）により連続して洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物としての１．６７ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを提供した（化合物１０６２）。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２２４。
【０１９３】
メタノールと酢酸エチルの溶液（４０ｍＬ、１：１）中の化合物１０６２（１．６７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）に炭素上パラジウム（１ｇ、１０％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を加えた。その反応物をＰａｒｒ装置上４５ｐｓｉの水素雰囲気下で１時間振とうし、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）により処理した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液によりクエンチした。その粗生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し（２×３０ｍＬ）、その混合した有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体としての１．２６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０６３）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．４２  （ｓ，Ｈ），４．２０  −  ４．０１  （ｍ，２Ｈ），２．７７  −  ２．６８  （ｍ，３Ｈ），２．０５  （ｓ，３Ｈ），１．８４  （ｄ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，２Ｈ）および１．５０  −  １．３９  （ｍ，１１Ｈ）．
（実施例１７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１９４】
【化３５】
2010540649.tif 000047
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０６４、１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（０．３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流下で４時間加熱した。追加の−クロロアセトアルデヒド（０．３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１４時間続けた。その溶媒を蒸発させて除去し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、油状物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０６５）（５３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を生じた。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２１３．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７４  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  （ｄ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３  （ｂｒｄ，２Ｈ），３．２２  （ｍ，１Ｈ），２．９１  （ｔ，２Ｈ），２．１４  （ｍ，２Ｈ），１．７７  （ｍ，２Ｈ），１．４８  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０６５（５３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．４０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴで１４時間撹拌し、５０℃で４時間加熱した。再生したいくらかの出発材料を含むその反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）の溶液中に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃにより抽出し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、混合した有機物を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０６６）（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５９  （ｓ，１Ｈ），４．２０  （ｂｒｄ，Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．１３  （ｔｔ，Ｊ  ＝  ３．８，１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．８９  （ｔ，Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．０８  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，２Ｈ），１．７２  （ｄｑ，Ｊ  ＝  ４．３，１１．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．４９  （ｓ，９Ｈ）．
（実施例１８）
４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピリジンおよび３−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン
【０１９６】
【化３６】
2010540649.tif 000048
【０１９７】
２−ブロモ−３−メチルチオフェン（５ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（４．２ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ）、および飽和重炭酸ナトリウム（１．２Ｍの７０．６０ｍＬ、８４．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、窒素により脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２３９ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１４時間加熱した。冷却後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、それをＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機物を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、揮発分を蒸発によって除去した。その残留物を、１％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、わずかに黄色の油状物としての４−（３−メチルチオフェン−２−イル）ピリジンを提供した（３ｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．６，４．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．７，４．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２３  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ）および２．３２  （ｓ，３Ｈ）．  この化合物（３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（３．０４７ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。その反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、その反応を、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってクエンチした。得られた沈殿物を集め、水で洗浄した。高真空下で乾燥した後、黄色固体としての４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン（化合物１０６７、４ｇ、９２％）を得た。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２５４．０５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，５．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，５．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６  （ｓ，１Ｈ）および２．４６  （ｓ，３Ｈ）．
３−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピリジン（化合物１０６８）を化合物１０６７の調製に対して上で提供したものと類似の手順によって調製した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２５４．０５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．５９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ７．９，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．８，７．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．９５  （ｓ，１Ｈ）および２．２９  （ｓ，３Ｈ）．
（実施例１９）
５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０１９８】
【化３７】
2010540649.tif 000049
【０１９９】
２−フルオロニコチン酸（１８．８ｇ）を、５００ｍｌの無水ジクロロメタンおよび１．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させた。その溶液を氷浴により５℃に冷却した。塩化オキサリル（１１．３ｍＬ）を、その冷却した混合物に滴下して加えた。添加後、その混合物を室温まで温め、すべての固体が溶液になるまで撹拌した。２，３−ジフルオロ−４−メチルアニリン（化合物１０６９、２０ｇ）をその透明な０℃の溶液に滴下して加えた。その添加が完了した後、ＤＩＥＡ（７０ｍＬ）をその冷却した溶液に滴下して加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。その混合物を、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで２回、３００ｍＬの水で１回、および３００ｍＬのブラインで１回洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去し、オレンジ色の固体を生じた。この固体を３５０ｍＬのヘキサン中でスラリー化し、３０分間撹拌し、真空濾過によって集め、ヘキサンでよく洗浄し、真空下で乾燥して、２−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレートを生じた（化合物１０７０、３０．６ｇ、収率８６％）。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２６７．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７８  −  ８．６２  （ｍ，２Ｈ），８．４２  −  ８．３９  （ｍ，１Ｈ），８．０６  −  ８．００  （ｍ，１Ｈ），７．４３  （ｄｔ，Ｊ  ＝  １０．０，３．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．７，１６．０  Ｈｚ，１Ｈ）および２．３１  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０７０（３０．６ｇ）を、３００ｍＬのＮ−メチルピロリドンおよび１００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアミンに溶解し、１００℃に２４時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、１Ｌの飽和重炭酸ナトリウム中に注いだ。沈殿が形成され、それを真空濾過によって収集し、水でよく洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシアミドを生じた（化合物１０７１、３５．１６ｇ、収率９５．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．２６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．８４  −  ７．６９  （ｍ，３Ｈ），６．９５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，１６．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．８，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．２９  （ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，３Ｈ）および１．４８  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０７１（８８．２ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）を、１２００ｍＬの無水アセトニトリル中に取り込んだ。トリフェニルホスフィン（９４．２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、室温で５分間撹拌し、続いて四塩化炭素（３２ｍＬ、３３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間還流させた。その反応物を室温まで冷却し、ＴＭＳ−アジド（５５ｍｌ、４１４．３ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。その反応物を加熱して１８時間還流させた。その反応物を室温まで冷却し、１２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより希釈し、飽和重炭酸ナトリウムにより洗浄した。その水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより洗浄した。その有機物を混合し、水で１回とブラインで２回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去し、ハチミツ色のシロップを生じ、それをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を真空濾過によって除去した。その濾液を真空中で蒸発させ、その残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解し、得られた溶液を１５００ｇのシリカゲル上に注いだ。１：２メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサンによる溶離により、濃い黄色の沈殿を、純粋な生成物を含有する画分から溶媒を蒸発させた後に生じた。この湿潤した固体をヘキサンにより希釈し、濾過によって収集し、ヘキサンでよく洗浄し、淡黄色の固体を生みだし、それを６０℃で１６時間乾燥して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを得た（化合物１０７２、７９．９ｇ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５６  （ｓ，１  Ｈ），７．１８  −  ７．１２  （ｍ，２  Ｈ），７．０５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．５，７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．３０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．８，７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．４４  （ｓ，３  Ｈ），１．５４  （ｓ，９Ｈ）．
化合物１０７２（６９ｇ）を、２１０ｍＬのメタノールおよび４２０ｍＬの６ＭのＨＣｌ中に取り込み、１８時間還流させた。その反応物を室温まで冷却し、そのｐＨを６Ｍの水酸化ナトリウムにより８に調整した。得られた白色沈殿を、真空濾過によって収集し、水でよく洗浄し、真空下の５５℃で一晩乾燥させて、３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６２．３２ｇ）を生じた。
【０２００】
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（６０ｇ）を、１Ｌの無水アセトニトリル中に懸濁させ０℃に冷却した。ＮＢＳ（４０．７ｇ）をその混合物に滴下しながら加え、１時間撹拌した。硫酸ナトリウムの濃厚溶液をその混合物に加え、続いて濃厚な重炭酸ナトリウムを加えた。室温で１時間撹拌後、その反応物を濾過し、水で十分に洗浄し、真空下の５５℃で一晩乾燥させ、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを生じた（化合物１０７３、６４．６６ｇ、収率８４．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２  −  ８．１４  （ｍ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  −  ７．４８  （ｍ，１Ｈ），７．４０  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．１，１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１  （ｓ，２Ｈ）および２．３８  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１０６９を化合物１０７３に転化するために用いたものと同じ一連の反応を、化合物１０７４を化合物１０７８に転化するために用いた。特性データは、次の通りである。化合物１０７５：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６８  −  ８．６２  （ｍ，２Ｈ），８．４０  （ｄｔ，Ｊ  ＝  ４．７，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６  −  ７．９９  （ｍ，１Ｈ），７．４４  （ｔｄ，Ｊ  ＝  ５．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２  −  ６．７５  （ｍ，１Ｈ）および３．９１  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，３Ｈ）；  化合物１０７６：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２６  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８，４．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１  （ｓ，１Ｈ），７．８３  −  ７．７７  （ｍ，１Ｈ），７．６８  −  ７．６４  （ｍ，２Ｈ），６．８０  −  ６．７３  （ｍ，１Ｈ），６．５１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．７，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１  （ｓ，３Ｈ）および１．４９  （ｓ，９Ｈ），化合物１０７７：  ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ３６１．３７；および化合物１０７８：  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２０  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  −  ７．５６  （ｍ，２Ｈ），７．３６  −  ７．２８  （ｍ，１Ｈ），６．７３  （ｓ，２Ｈ）および３．９７  （ｓ，３Ｈ）．
次のアニリン類を、本発明の化合物の調製において使用されるその他の中間体５−ブロモ−３−（置換−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン類の合成のための出発材料として同様に使用した。
【０２０１】
【化３８】
2010540649.tif 000050
【０２０２】
（実施例２０）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２０３】
【化３９】
2010540649.tif 000051
【０２０４】
２，３−ジフルオロアニリン（２０ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２３０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、臭素（２４．７５ｇ、７．９７８ｍＬ、１５４．９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（７０ｍＬ）中の溶液をＲＴで１時間にわたって加えた。その反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌すると白色沈殿が現れた。その溶媒を減圧下で除去し、その残留物を０℃で６ＭのＮａＯＨにより塩基性とし、その塩基性の溶液をＤＣＭにより抽出した。その有機物をＭｇＳＯ４により乾燥した後、揮発分を真空中で除去し、４−ブロモ−２，３−ジフルオロアニリン（化合物１０７９）；ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２０７．９６を提供した。この化合物を２−フルオロニコチン酸の塩化アシルと反応させ、例１９で記載した一連の反応を遂行し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８０）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２１  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０  −  ７．８４  （ｍ，１Ｈ），７．５４  −  ７．４８  （ｍ，１Ｈ），７．４４  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １．９，７．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１  （ｓ，１Ｈ），６．５８  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．８，７．７  Ｈｚ，１Ｈ）および１．３１  （ｓ，９Ｈ）．
（実施例２１）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−エチル−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２０５】
【化４０】
2010540649.tif 000052
【０２０６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８０、２４０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４１０ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのトルエンおよび０．５ｍＬの水に取り込んだ。その反応物を、その混合物に窒素を２０分間吹き込んで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、反応物をマイクロ波照射下で１０分間１８０℃で加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、その揮発分を減圧下で除去して、暗褐色の固体を生じさせ、それを０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、２６０ｍｇの化合物１０８１；ＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ３５７．４を生じた。
【０２０７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−ビニルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８１、２６０ｍｇ）を、３０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。１０％炭素上パラジウム炭素をその混合物に加え、その反応フラスコに水素（１気圧）を充填した。ＲＴで１２時間撹拌した後、その反応物を、珪藻土を通して濾過し、真空中で濃縮し、その残留物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、１３０ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−エチル−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８２）；ＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ３５９．４を生じた。
【０２０８】
化合物１０８２は、本明細書に提供されているものに類似している手順に従ってＮＢＳとさらに反応させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−（１−（４−エチル−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８３）を提供することができる。
【０２０９】
（実施例２２）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−（１−（４−シクロプロピル−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２１０】
【化４１】
2010540649.tif 000053
【０２１１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８０の１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（７０．５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７２ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍｌ）、および水（７５０μＬ）中に取り込んだ。その反応物を窒素により１時間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をマイクロ波照射下で１０分間１８０℃で加熱した。その反応は、ＨＰＬＣ分析により完了していないことが見出され、そのためテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６６ｍｍｏｌ）をその混合物に加えてマイクロ波照射を１０分間１８０℃で続けた。その反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去し、粗製の褐色油状物を生じ、それを０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製し、無色の油状物としての１２０ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−シクロプロピル−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８４）；ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ３７１を生じた。
【０２１２】
化合物１０８４（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチし、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を生じさせ、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３７ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−（１−（４−シクロプロピル−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８５）；ＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ４４９を生じた。
【０２１３】
（実施例２３）
５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−アルコキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン類
【０２１４】
【化４２】
2010540649.tif 000054
【０２１５】
５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０７８、５．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。その反応混合物を４５℃で３時間還流させた。０℃に冷却した後、その反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）により注意深くクエンチした。得られた沈殿を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥した。その有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、真空下で濃縮してさらなる固体生成物を得た。その混合した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイトの固体としての４−（５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２，３−ジフルオロフェノール（化合物１０８６、３ｇ、収率６２％）を生じた。
【０２１６】
化合物１０８６（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、２−ヨードプロパン（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。無機固体を真空濾過によって除去し、その濾液をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色固体としての５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８７、３３５ｍｇ、収率６０％）を生じた。
【０２１７】
化合物１０８６（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、および（ブロモメチル）シクロプロパン（４３．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でのジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で、１２時間にわたって撹拌した。その反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルにより２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。その残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。５−ブロモ−３−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０８８、４４ｍｇ、収率３８％）を淡黄色ガラスとして単離した；ＥＳＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ４２５．２３。
【０２１８】
化合物１０８６（３００ｍｇ、０．８１２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２４．６ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（１６９．４ｍｇ、１１４．５μＬ、１．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、ヨウ化ナトリウム（１８２．７ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃に加熱し、そのまま一晩撹拌した。冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。その有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、揮発分を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜５０％勾配）により精製して、３−（１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン−２−アミン（化合物１０８９、１２０ｍｇ）を生じた。
【０２１９】
化合物１０８６（９０ｍｇ、０．２４３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６．７４ｍｇ、０．２９２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５９．１７ｍｇ、５６．６８μＬ、０．２９２６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２５．７８ｍｇ、０．２９２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０μＬ）中の溶液を、マイクロ波照射下の７０℃で１０分間加熱した。その反応を、塩化アンモニウム（飽和）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。その有機物を、１ＭのＮａＯＨ（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜５０％勾配）にかけて、３−（１−（４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−ブロモピリジン−２−アミン（化合物１０９０、９９ｍｇ）を生じた。
【０２２０】
この手順は、また、アルキル化フェノール中間体の化合物１０８６がそれぞれヨウ化エチルおよびヨウ化プロピルを有するときは、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−エトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０９１）および５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０９２）を製造するためにも使用した。
【０２２１】
（実施例２４）
ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−（アルコキシメチル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
【０２２２】
【化４３】
2010540649.tif 000055
【０２２３】
５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、４．０８６ｍｍｏｌ、１当量）（化合物１０７３）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で希釈した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１２１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）（０．１７５ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ、０．３５当量）をその溶液に加え、その混合物を窒素雰囲気下の室温で一晩撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、さらなるジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。混合したその有機物を水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を塩化メチレン中で希釈し、シリカのプラグを通過させて濾過し、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルカルバメートを生じた（化合物１０９３、２．３ｇ、４．０５４ｍｍｏｌ、収率９９．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２  （ｍ，１Ｈ），７．１  （ｍ，１Ｈ），２．４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．３５  （ｍ，１８Ｈ）．
化合物１０９３（２．３ｇ、４．０５４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＣｌ４（６５ｍＬ）中で希釈した。ＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ、０．２８当量）および過酸化ベンゾイル（１９６．４ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、その反応物を窒素雰囲気下の８０℃で撹拌した。ＮＢＳ（５９４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、０．８２当量）を次の４時間にわたって４等分にして加え（７９４ｍｇの合計、４．４６ｍｍｏｌ、１．１当量を加えた）、その反応物を８０℃で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純度７０％（３０％の化合物１０９３の不純物）を含むビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（１−（４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルカルバメートを生じた（化合物１０９４、１．６７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３  （ｍ，２Ｈ），４．５  （ｄ，Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，２Ｈ），１．３５  （ｍ，１８Ｈ）．この材料をさらなる精製はしないで使用した。
【０２２４】
乾燥ナトリウムメトキシド（７６．９ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で希釈した。その懸濁液を化合物１０９４（５１１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に加えた。その懸濁液を室温のＮ２下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、塩化メチレン中で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーを用いて精製し、ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルカルバメートを生じた（化合物１０９５、１３７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５  （ｍ，２Ｈ），  ４．６  （ｄ，Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５  （ｓ，３Ｈ），１．３５  （ｍ，１８Ｈ）．
化合物１０９４のナトリウムメトキシドとの反応と類似した手順で、化合物１０９４をエタノール中でナトリウムエトキシドと反応させて化合物１０９６を製造し、［１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４  （ｍ，１Ｈ），７．３３  （ｍ，１Ｈ），４．６２  （ｍ，２Ｈ），３．６  （ｑ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３５  （ｍ，１８Ｈ），１．２５  （ｍ，３Ｈ）］、イソプロパノール中でナトリウムイソプロポキシドと反応させて化合物１０９７を製造した。［１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６  （ｍ，１Ｈ），７．６  （ｍ，１Ｈ），７．４５  （ｍ，１Ｈ），７．３５  （ｍ，１Ｈ），４．６７  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｍ，１Ｈ），１．４  （ｍ，１８Ｈ），１．２５  （ｍ，６Ｈ）］．
（実施例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２５】
【化４４】
2010540649.tif 000056
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１００２、１０．５２ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．７１ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．３８ｇ、９５．５８ｍｍｏｌ）を、１０５ｍｌの１，４−ジオキサン中に取り込んだ。その混合物を、２０分間窒素を吹き込むことによって脱気し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０℃で１１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、フロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）のプラグを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。その濾液を真空中で濃縮し、暗褐色の油状物を生じさせ、それをヘキサンに溶解し、２：１のヘキサン／酢酸エチルによりフロリジルの２番目のプラグを通して溶離した。その濾液を真空中で濃縮して黄褐色の油状物を生じさせ、それをヘキサンにより解きほぐし、０℃で白色沈殿が形成されるまで撹拌した。その沈殿を真空濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、６．７９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０９８）を生じた。
【０２２７】
（実施例２６）
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（化合物８）
【０２２８】
【化４５】
2010540649.tif 000057
【０２２９】
実施例２５における化合物１０９８の調製のためのものと類似の手順で、化合物１００８を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０９９）に転化した。
【０２３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０９９、６４２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１１００、５４３ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１．５Ｍ、２．８４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の７ｍＬのＤＭＦ中の溶液を、窒素により３０分間脱気し、その時点で１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１７４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに１５分間脱気した後、窒素雰囲気下で１２０℃に加熱した。１時間後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。塩化メチレン（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を塩化メチレンで抽出し（２×１０ｍＬ）、その混合した有機物を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体としての（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生じた（化合物１１０１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５  （ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  −  ７．１６  （ｍ，２Ｈ），６．９４  −  ６．８８  （ｍ，２Ｈ），６．３１  （ｓ，２Ｈ），４．１５  −  ４．０１  （ｍ，１Ｈ），３．９６  （ｓ，３Ｈ），３．２８  （ｄ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．９８  −  ２．８１  （ｍ，２Ｈ），２．６２  （ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．７，２２．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６２  （ｓ，１Ｈ），２．１４  −  ２．１０  （ｍ，１Ｈ），１．９７  −  １．７３  （ｍ，１Ｈ），１．６２  （ｓ，９Ｈ）および１．５７  −  １．４７  （ｍ，１Ｈ）  ｐｐｍ．
化合物１１０１（６１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（２７５μＬ、４．０Ｍ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌し、エチルエーテルを加えた。得られた沈殿を集め、水酸化アンモニウムおよび塩化メチレンで処理することによって遊離の塩基の形に転化した。その反応物を塩化メチレンの助けを借りて珪藻土を通して濾過し、濃縮し、２当量のジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを加えて、黄色固体としての（Ｓ）−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ポラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンのＨＣｌ塩を生じた（化合物８、５０．５ｍｇ、収率９３％）。
【０２３１】
（実施例２７）
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１１）
【０２３２】
【化４６】
2010540649.tif 000058
【０２３３】
丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０７３、３．６７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０９８、４．１５０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）を仕込み、窒素ガスを２０分間吹き込んだ。重炭酸ナトリウムの１．２Ｍの水溶液（２５．００ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素流をさらに４０分間続けた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（７３１．７ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を７０℃で１５時間加熱し、珪藻土の層を通して濾過し、その濾液をブラインで洗浄した。その揮発分を真空蒸発によって除去し、残留物を生じさせ、それを、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成した（化合物１１０２、４．０ｇ、７４％）。
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１１０２、３．５ｇ、６．５１１ｍｍｏｌ）を４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）によりＲＴで１時間処理した。その沈殿を濾過して集め、真空下で乾燥し、淡黄色固体としての３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩を生じた（化合物１１、３．３ｇ、９９％）。
【０２３５】
（実施例２８）
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（化合物１２）
【０２３６】
【化４７】
2010540649.tif 000059
【０２３７】
丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１０７８、３．８３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０９８、４．１５０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）を仕込み、Ｎ２により２０分間フラッシュした。重炭酸ナトリウムの水溶液（１．２Ｍの２５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素流をさらに４０分間続けた後、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７３１．７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。その得られた懸濁液を７０℃で１５時間加熱し、珪藻土の層を通して濾過し、ブラインで洗浄した。その揮発分を真空中で除去し、残留物を生じさせ、それを、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成した（化合物１１０３、２．８ｇ、５０．６％）；ＥＳＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ５５４。
【０２３８】
化合物１１０３（３．０ｇ、５．４１９ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）によりＲＴで１時間処理した。その溶媒を真空蒸発によって除去し、淡黄色固体としての３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩を生じた（化合物１２、２．８ｇ、９８％）。
【０２３９】
（実施例２９）
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１３）
【０２４０】
【化４８】
2010540649.tif 000060
【０２４１】
実施例２５における化合物１０９８の調製のためのものと類似の手順で、化合物１０７３を３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１１０４）に転化した。
【０２４２】
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１１０４、３ｇ、７．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチル２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０２８、２．６４４ｇ、８．６９２ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（３９．１０ｇ、１．２Ｍの１８．１１ｍＬ、２１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物の懸濁液を、窒素雰囲気下で２０分間撹拌し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５３０．０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を窒素雰囲気下の９０℃で１４時間加熱した。冷却後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄した。得られた粗製の浅黒い固体をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルと一緒にして同時蒸発させ、５％〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体としてのエチル２−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを生じた（化合物１１０５、１．９ｇ、収率５１％）。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ５１２．５。
【０２４３】
化合物１１０５（１．９ｇ、３．７１４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（３０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ、５．２８５ｍＬ、３７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を７０℃で１４時間加熱し、ＲＴまで冷却し、その反応をＭｅＯＨを注意深く添加することによってクエンチした。２ＭのＮａＯＨを次に加え、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＤＣＭにより抽出した。混合したＤＣＭ溶液を２ＭのＨＣｌにより抽出し、その酸性の水溶液を６ＭのＮａＯＨにより塩基性にした。その沈殿を濾過し、水で洗浄し、少量のＭｅＯＨに溶解した。６ＭのＨＣｌをそのメタノール溶液に加え、溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノールに溶解させ、次いでエーテル中に注いだ。その黄色の沈殿を集め、黄色固体として乾燥し、３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミンを生成した（化合物１３、１．６７ｇ、収率９４％）。
【０２４４】
（実施例３０）
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物２２）
【０２４５】
【化４９】
2010540649.tif 000061
【０２４６】
実施例２５における化合物１０９８の調製のためのものと類似の手順で、化合物１０７８を３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１１０６）に転化した。
【０２４７】
３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１１０６、２００ｍｇ、０．４６４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物１０５４、１６７．５ｍｇ、０．４６５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液にＮａＨＣＯ３の溶液（２．５０９ｇ、１．２Ｍの１．１６２ｍＬ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素流下で２０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４．０２ｍｇ、０．０４６５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をマイクロ波照射下の１２０℃で１０分間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、その濾液を水で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生じた（化合物１１０７、２３０ｍｇ、８３％）。
【０２４８】
化合物１１０７（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、４ｍＬのジオキサン中４．０ＮのＨＣｌを加えた。その反応物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黄色残留物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、冷Ｅｔ２Ｏにより沈殿させた。その黄色固体を濾過し、乾燥して、黄色固体としての３−（１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミンを提供した（化合物２２、８０ｍｇ、９８％）。
【０２４９】
【表２−１】
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【０２５０】
【表２−２】
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【０２５１】
【表２−３】
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【０２５２】
【表２−４】
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【０２５３】
【表２−５】
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【０２５４】
【表２−６】
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【０２５５】
【表２−７】
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【０２５６】
本発明化合物の生物学的アッセイ
（実施例３１）
ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物を、標準ラジオメトリックアッセイを使用して、ｃ−ＭＥＴキナーゼを阻害する能力についてスクリーニングした。簡単に言えば、このキナーゼアッセイにおいては、３３Ｐ−ＡＴＰにおける末端３３Ｐ−ホスフェートの、基質ｐｏｌｙＥ４Ｙへの移動を調べる。アッセイは、９６ウェルのプレートにおいて、１ウェル当たり、１．０ｎＭのｃ−Ｍｅｔ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙＥ４Ｙ、および３５μＭのＡＴＰを含有する１００μＬの最終量まで行われた。したがって、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの初期原液を作成した。次に、ＤＭＳＯ中の系列希釈を行って、アッセイ用の最終溶液を得た。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中の阻害剤の１．５μＬアリコートを、各ウェルに加えた。反応は、３３Ｐ−ＡＴＰおよびｐｏｌｙＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａから入手）の添加によって開始した。２０分後、４ｍＭのＡＴＰを含有する５０μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で反応をクエンチした。反応混合物を、０．６６ｍｍ  ＧＦフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、５％  ＴＣＡで３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａｔｅ  Ｇｏｌｄ（商標）高性能シンチラント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を添加した後に、試料を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）でカウントした。Ｋｉ値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用して計算し、そのデータを競合密着結合阻害の動態モデルに適合させた。化合物１〜８１のそれぞれは、このアッセイにより測定して２６０ｎＭ以下のＫｉを有した。
【０２５７】
（実施例３２）
Ｓｎｕ５胃癌細胞におけるｃ−Ｍｅｔ活性の阻害
本発明の化合物は、また、改変されたＳｎｕ５細胞株中のルシフェラーゼにより引き出された信号を阻害するそれらの能力についてもスクリーニングを行った。Ｓｎｕ５［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手（カタログ番号ＣＲＬ−５９７３）］は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現することが公知の構造的に活性なヒトの胃癌である。その細胞株は、６×ＡＰ１プロモーター応答エレメントおよびＣ−末端のＰＥＳＴ配列を有するルシフェラーゼ遺伝子からなる遺伝子コンストラクトを含有するレトロウイルスのｐＣＬＰＣＸ（ルシフェラーゼの半減期を短縮するマウスのオルニチンデカルボキシラーゼからのタンパク質分解信号）を形質導入した。構成的に活性なｃＭｅｔは、細胞経路（主にＭＡＰキナーゼ）を活性化し、ＡＰ−１が誘発するルシフェラーゼ−ＰＥＳＴの転写および最終生成物への翻訳をもたらし、その活性度は、ルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ社性Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ）の添加に基づく化学発光法による読み出しとして定量化できる。残余ルミネセンスは、ｃ−Ｍｅｔの阻害と強く関連する。安定な細胞株を、ピューロマイシンを含む新しい細胞株（Ｓｎｕ５−ＡＰ１−Ｌｕｃ−Ｐｅｓｔ）を選択することによって得た。その細胞は、完全培地［１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）およびペニシリン／ゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するイスコブ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］中で培養した。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの最初の原液を作製した。次にＤＭＳＯ中の連続希釈を行い、完全培地に移して１０倍の溶液をつくった。Ｓｎｕ５−ＡＰ１−Ｌｕｃ−Ｐｅｓｔ細胞を計数し、２００，０００細胞／ｍＬ溶液に希釈した。その細胞（９０μＬ）を透明な黒の底板の９６ウェル（Ｃｏｓｔａｒ）の中の各ウェルに加えた。次に、１０倍化合物溶液の１０μＬをその３重の細胞に加えた。そのプレートを３７℃／５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。６時間後５０μＬのＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、細胞が完全に溶解することを確保するためにプレートシェーカー上に５分間置いた。そのプレートを、１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により読み取った。ＩＣ５０は、グラフ作成ソフトウェアＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いる４−パラメーターフィットを用いて計算した。化合物２〜６、８、１０、１３〜１９、２２〜３０、３２〜３４、３６、３７、４４〜４６、６６、および６７は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物１、７、９、１１、１２、２０、２１、３１、３５、３８、３９、４１〜４３、４７、４８、５０、５１、５４、および６５は、１００ｎＭより大きく１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有した。化合物４０は、１０００ｎＭより大きいＩＣ５０を有した。
【０２５８】
テトラゾリルフェニルが４位（式ＩのＲ５）で置換されている代表的な化合物は、Ｓｎｕ５胃癌細胞アッセイにより測定したとき、ｃ−Ｍｅｔ阻害に関してこの位置に水素を有する類似物より低いＩＣ５０値を有する（すなわち、より活性である）。代表的な例において、Ｒ５が−ＯＣＨ３である式Ｉの化合物４、６、８、９、１０、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２７、２９、３２、３６、および４９は、Ｒ５が水素である対応する類似物より活性である。メトキシ置換化合物についてのＩＣ５０値の範囲は、１８ｎｍ〜２９０ｎＭの範囲であり、一方対応する非置換化合物についてのＩＣ５０値の範囲は、５９ｎｍ〜５３０ｎＭである。したがって、１８個のメトキシ置換化合物の１７個が、１４１ｎＭの平均のＩＣ５０の差で、それぞれの水素のコンパレータのそれより低いＩＣ５０値を有する（＜０．０００１のウイルコクソンｐ値）。１つの例外は、非置換化合物が対応するメトキシ置換化合物より低いＩＣ５０値を有する化合物９である。
【０２５９】
別の代表例において、Ｒ５が−ＣＨ３である式Ｉの化合物１、２、３、５、７、１１、１３、２４、２８、３０、および３１は、Ｒ５が水素である対応する類似物より活性である。メチル置換化合物についてのＩＣ５０値の範囲は、３３ｎｍ〜１９０ｎＭの範囲であり、一方対応する非置換化合物についてのＩＣ５０値の範囲は、９０ｎｍ〜４５０ｎＭである。したがって、１１個のメチル置換化合物の１０個が、１０１ｎＭの平均のＩＣ５０の差で、それぞれの水素のコンパレータのそれより低いＩＣ５０値を有する（０．００２のウイルコクソンｐ値）。１つの例外は、非置換化合物が対応するメチル置換化合物より低いＩＣ５０値を有する化合物３１である。
【０２６０】
本明細書に引用されているすべての刊行物および特許は、各刊行物または特許が参照により組み入れられることが明確にかつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。本発明を、明確に理解するために、例示および実施例によって幾分詳しく記載したが、当業者には、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱せずに、一定の変更および改変をそれらに加えることができることは容易に分かるであろう。
【国際調査報告】
2010540649.tif 000086
2010540649.tif 000087