(57)【要約】  本発明は、置換されたスルホンアミド誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬品及び医薬品を製造するための置換されたスルホンアミド誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2010525002.tif 000053
［式中、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０又は１を表し、
Ａは、Ｎ、ＣＨ−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−，ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ又はＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨを表し、その際、個々のＨ原子は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨを表さないか、
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、アリール、ヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４及びＲ４ａは、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ；Ｃｌ；アリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、相互に無関係に、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ又はベンゾイルオキシを表し；
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
【化２】
2010525002.tif 000054
を表し、
その際、
2010525002.tif 000055
は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表すか；
又は、Ｒ６は、Ｑと一緒に、隣接する窒素元素を含めて、４員、５員、６員又は７員の炭素環を形成し、前記炭素環は飽和又は不飽和であることができかつさらに１つのヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含有することができ、前記炭素環にはさらに５員又は６員の飽和又は不飽和の環が縮合されてもよく；その際、一緒に閉環している場合には、Ｑは
【化３】
2010525002.tif 000056
を表し、及び前記環のそれぞれの位置は、フェニル、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されてもよく；
及びＲ７は、アリール又はヘテロアリール（それぞれ、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合されたアリール基又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す］
で表わされる置換されたスルホンアミド誘導体、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項２】
「置換されたアルキル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個以上の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はベンジルによる置換を表し、
「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個以上の水素原子の１箇所以上、例えば２箇所、３箇所又は４箇所がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【化４】
2010525002.tif 000057
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルによる置換を表す、
請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項３】
Ａは、ＣＨ−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ又はＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨを表し、その際、個々のＨ原子はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられてもよい、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｈ；ＣＨ３；Ｃ２Ｈ５；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニルを表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨを表さないか、
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表す請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ３はアリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ３は、２−チエニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、フェネチル、フェニル又はベンジルを表す、請求項５に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ４ａはＨを表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ５ａはＨを表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ６は、メチル、エチル又はベンジルを表し、Ｑは単結合を表し、その際、Ｒ６は特にメチルを表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
一般式Ｉの基
【化５】
2010525002.tif 000058
は、
【化６】
2010525002.tif 000059
を表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｑは、
【化７】
2010525002.tif 000060
を表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
一般式Ｉの基
【化８】
2010525002.tif 000061
は、
【化９】
2010525002.tif 000062
を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｎは、０を表し、
ｑは、０を表し；及び
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表すか；
又は
Ｑは、単結合を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｎは、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
Ｒ４及びＲ４ａは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はアリールを表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表し；及び
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表すか；
又は
Ｑは、
【化１０】
2010525002.tif 000063
を表し；
ｍは、０又は１、好ましくは０を表し；
ｎ及びｑは、０を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表し；及び
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す
請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
一般式Ｉにおいて、
Ａは、Ｎ、ＮＨ−ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ又はＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨを表し、その際、個々のＨ原子は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔ−ブチルを表すか、又はこれらと結合しているＮ原子と一緒になって、
【化１１】
2010525002.tif 000064
から選択される基を形成し；かつ
Ｒ３は、アリール、特にフェニル又はフラニルを表し、これらはＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合されてもよく、その際、前記アリールはそれぞれ非置換であるか又は１箇所以上、同じ又は異なり、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＨからなるグループから無関係に選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１４】
一般式Ｉの基
【化１２】
2010525002.tif 000065
は、
【化１３】
2010525002.tif 000066
を表し；
ｍは、１又は２、好ましくは１を表し；
ｎ及びｑは、０を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表すか；
Ａは、Ｎ、ＮＨ−ＣＨ又はＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ、特にＮ又はＮＨ−ＣＨを表し、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔ−ブチルを表すか、又はこれらと結合しているＮ原子と一緒になって、
【化１４】
2010525002.tif 000067
から選択される基を形成し；かつ
Ｒ３は、フェニルを表し、これはＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合されてもよく、その際、前記フェニルはそれぞれ非置換であるか又は１箇所以上、同じ又は異なり、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＨ、特にメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３又はＯＨからなるグループから無関係に選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１５】
Ｒ７は、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル又は３，４−ジクロロフェニルを表す、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１６】
次のグループ
（１）  Ｎ−（３−｛３−［４−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシル］ウレイド｝プロピル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
（２）  （Ｎ−（３−（３−（（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）ウレイド）プロピル）−４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
（３）  ４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチル−Ｎ−（３−（３−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）ウレイド）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
（４）  ４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−｛３−［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−アミド
（５）  ５−［メチル−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アミド
（６）  ５−［メチル−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸−［４−（フェニル−ピペリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシル］−アミド
（７）  ５−［メチル−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
（８）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−２−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアミド
（９）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１０）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（１１）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
（１２）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アミド
（１３）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１４）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１５）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１６）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１７）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１８）  Ｎ−［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１９）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２０）  Ｎ−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２１）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２２）  Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２３）  Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２４）  Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２５）  Ｎ−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２６）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２７）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２８）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
（２９）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（３０）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（３１）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
（３２）  Ｎ−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（３３）  Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（３４）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−アセトアミド
（３５）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−アセトアミド
（３６）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
（３７）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
（３８）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（３９）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（４０）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−ベンズアミド
（４１）  Ｎ−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
（４２）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（４３）  Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
（４４）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ベンズアミド
（４５）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ベンズアミド
（４６）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
（４７）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
（４８）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
（４９）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
（５０）  Ｎ−（２−（４−（（４−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）−２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５１）  ２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５２）  ２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５３）  ２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（チオフェン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（５５）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５６）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５７）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５８）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５９）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（６０）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（６１）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（６２）  ４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペラジン−２−オン
（６３）  ４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−オン
（６４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６５）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６６）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６７）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６８）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（６９）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（７０）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（７１）  ４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
（７２）  ４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２−（４−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
（７３）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７５）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７６）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７７）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）アセトアミド
（７８）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−モルホリノ−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）アセトアミド
（７９）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（８０）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−１−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
（８１）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（８２）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８３）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８５）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８６）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（８７）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（８８）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（８９）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
（９０）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（９１）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９２）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９３）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９４）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９５）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）インドリン−２−カルボキサミド
（９６）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）メチル）インドリン−２−カルボキサミド
（９７）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）エチル）インドリン−２−カルボキサミド
（９８）  ２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（９９）  ２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（２−（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（１００）  Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
（１０１）  ２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０２）  ２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０３）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０４）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０５）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０６）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０７）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０８）  １−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１０９）  １−（４−（（４−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１０）  Ｎ−（３−（４−（（３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタリン−２−スルホンアミド
（１１１）  １−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１２）  １−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１３）  Ｎ−（３−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１１４）  Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタリン−２−スルホンアミド
（１１５）  １−（４−（（３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１６）  Ｎ−（３−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタリン−２−スルホンアミド
（１１７）  Ｎ−（３−（４−（（４−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１１８）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１１９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２０）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（（３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２１）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（（４−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
からなる、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態。
【請求項１７】
ｑは０を表し、残基又は基Ｒ１〜Ｒ８、ＲＨ、ＲＪ、Ａ、Ｚ及びＱ並びに、ｍ、ｎ及びｐは請求項１に記載された意味を有する、一般式Ｉａで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法において、カルボン酸ＩＩＩを、一般式ＩＩの第１級又は第２級アミンの使用下で、
【化１５】
2010525002.tif 000068
脱水剤、例えば硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、酸化リン又は試薬、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ（場合によりポリマー結合されている）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰ又はＰＦＰＴＦＡの存在下で、場合によりＨＯＡｔ又はＨＯＢｔ及び有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はピリジンの存在下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ又はアセトニトリル中で反応させる、上記一般式Ｉａで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１種の置換されたスルホンアミド誘導体を、場合によりラセミ体；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー；塩基及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態で含有し、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する、医薬品。
【請求項１９】
痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛及び炎症性痛の治療のための医薬品の製造のための、請求項１の置換されたスルホンアミド誘導体の、場合によりラセミ体；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマー；塩基及び／又は生理学的に許容できる酸の塩の形態での使用。
【請求項２０】
気道の疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体の使用。
【請求項２１】
鬱病、尿失禁、下痢、そう痒、アルコール乱用及び薬物乱用、無力症、偏頭痛、糖尿病、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リュウマチ性疾患、敗血症性ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のため、血管形成阻害剤として、及び不安軽減のための医薬品を製造するための、請求項１に記載の置換されたスルホンアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたスルホンアミド誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬品及び医薬品を製造するための置換されたスルホンアミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２レセプター（Ｂ２Ｒ）の構成性発現とは反対に、ブラジキニン１レセプター（Ｂ１Ｒ）はたいていの組織中で発現されないか又は弱く発現されるだけである。もちろん、前記Ｂ１Ｒの発現は多様な細胞で誘導可能である。例えば、炎症反応の進行において、ニューロン細胞でも、多様な周辺の細胞、例えば線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージ及びリンパ球でもＢ１Ｒの急速でかつ顕著な誘導が行われる。従って、炎症反応の進行において、関与する細胞でのＢ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への変化が生じる。主にこのＢ１Ｒアップレギュレーションにはサイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）が関与している（Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847）。特異的なリガンドで活性化された後に、Ｂ１Ｒを発現する細胞は、引き続き自身で炎症を促進するサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８を分泌することができる（Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458）。これにより、他の炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移行が生じる（Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145）。このメカニズムを介して、ブラジキニン−Ｂ１Ｒ−システムは疾患の慢性化に寄与することができる。このことは、多くのバイオアッセイ試験が証明している（概要はLeeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77及びPesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。ヒトに関しても、例えば炎症性腸疾患の患者の該当する組織内での腸粘膜細胞及びマクロファージについて（Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366）又は多発性硬化症の患者のＴ−リンパ球について（Prat 1999）のＢ１Ｒの強化された発現又は黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）の感染の進行においてブラジキニン−Ｂ２Ｒ−Ｂ１Ｒシステムの活性化（Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063）が示される。黄色ブドウ球菌の感染は、皮膚の表面感染から敗血症性ショックまでの疾患像についての原因である。
【０００３】
この示された病態生理学的関係に基づいて、急性及び特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストの使用について治療的な大きな能力が明らかになる。これには、気道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性線維症等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病等）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性疾患等）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症等）及び粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎、前立腺炎等）、リューマチ性疾患（リューマチ性関節炎、変形性関節炎等）、敗血症ショック及び再灌流障害（心筋梗塞後、卒中発作後）が属する。
【０００４】
さらに、このブラジキニン（レセプター）システムは血管形成の調整にも関与し（ガン並びに目の黄斑変性の場合の血管形成阻害剤としての能力）及びＢ１Ｒノックアウトマウスは特に脂肪分の多い飼料による体重過多の誘導に対して保護する（Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。Ｂ１Ｒアンタゴニストは、従って、肥満の治療のためにも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に痛みの治療、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療（Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16）のために、この場合特に糖尿病によるニューロパシーの治療（Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143）のために適している。
【０００６】
μオピオイドレセプターと結合する化合物は、特に痛みの治療のために適しているが、鬱病、そう痒、無気力症、下痢の治療のため及び不安除去のためにも適している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847
【非特許文献２】Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458
【非特許文献３】Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145
【非特許文献４】Leeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77
【非特許文献５】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献６】Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366
【非特許文献７】Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063
【非特許文献８】Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16
【非特許文献９】Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の基礎となる課題は、好ましくは医薬品中の薬理学的有効物質として、特に鎮痛性に作用する物質として適していて、痛みの治療のために、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療のために適している新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
2010525002.tif 000002
［式中、
ｍは、０、１又は２を表し、
ｎは、０、１又は２を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０又は１を表し、
Ａは、Ｎ、ＣＨ−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−，ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ又はＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨを表し、その際、個々のＨ原子は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール基（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨを表さないか、
又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を表し、
その際、Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、アリール、ヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４及びＲ４ａは、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｆ；Ｃｌ；アリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合しているアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ又はベンゾイルオキシを表し；
Ｑは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は
【００１１】
【化２】
2010525002.tif 000003
を表し、
その際、
2010525002.tif 000004
【００１２】
は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル（飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合しているアリール、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表すか；
又は、Ｒ６は、Ｑと一緒に、隣接する窒素元素を含めて、４員、５員、６員又は７員の炭素環を形成し、前記炭素環は飽和又は不飽和であることができかつさらに１つのヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含有することができ、前記炭素環にはさらに５員又は６員の飽和又は不飽和の環が縮合されてもよく；その際、一緒に閉環している場合には、Ｑは
【００１３】
【化３】
2010525002.tif 000005
を表し、及び前記環のそれぞれの位置は、フェニル、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３又はＣ１〜Ｃ６−アルキルで置換されてもよく；
及びＲ７は、アリール、ヘテロアリール（それぞれ、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合されたアリール基又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す］
で表わされる置換されたスルホンアミド誘導体、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態である。
【００１４】
前記化合物は、ヒトＢ１レセプターに対して親和性を有する。更に、前記化合物は、好ましくはμオピオイドレセプターに対して親和性を有する。
【００１５】
一般式Ｉの化合物中の基ＡがＣＨ−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−又はＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を表す場合に、常にＣ鎖末端は前記環と結合されていて、Ｎ鎖末端はカルボニル基と結合されている。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の飽和又は不飽和の、１〜３個のＣ原子、もしくは１〜６個のＣ原子、もしくは１〜８個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝鎖又は直鎖の並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ６−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル及びＣ２〜Ｃ６−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニルを有するグループから選択される。メチル、エチル及びｎ−プロピルが特に好ましい。
【００１７】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されて存在してもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（前記基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよい）を有するグループから選択される。特に、フェニル基が好ましい。
【００１８】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく；複素環が置換されている場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。前記ヘテロ環は、二環式系又は多環式系の一部であってもよい。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。特に、チエニル、フリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル及びピリジルが好ましい。
【００１９】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して結合されたアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の目的のために、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びアリールもしくはヘテロアリールは上記に定義された意味を有し、かつ前記アリール基もしくはヘテロアリール基は、１個のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して前記一般式Ｉの化合物と結合されている。本発明の範囲内で、特にフェニル、ベンジル及びフェネチルが好ましい。
【００２０】
「アルキル」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルに置き換えられていると解釈され、その際、複数箇所置換された置換基は、異なる又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されたような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に３箇所又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されたと解釈することができる。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われてもよい。「アルキル」及び「シクロアルキル」との関連で有利な基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＯ２−ＣＨ３、ＣＯ２−Ｃ２Ｈ５、＝Ｏ及びＳＣＨ３である。
【００２１】
「アリール」及び「ヘテロアリール」と関連して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、前記環系の１つの原子の又は場合により異なる原子の１つ又はそれ以上の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【００２２】
【化４】
2010525002.tif 000006
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルにより１箇所以上、例えば２箇所、３箇所、４箇所置き換えられることと解釈される（その際、１つの置換基は場合によりそれ自体置換されてもよい）。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」については、この場合、有利な置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
【００２３】
【化５】
2010525002.tif 000007
ＣＨ３又はＯＣＨ３である。
【００２４】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒトに適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が好ましい。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及びアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が好ましい。
【００２５】
（ＣＨ２）３−６もしくは（ＣＨ２）４−５の概念は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であると解釈される。
【００２６】
前記残基又は基Ｒ１〜Ｒ８、ＲＨ、ＲＪ、Ａ、Ｚ及びＱ並びにｍ、ｎ、ｐ及びｑ前記したものを表す一般式Ｉの置換されたアミド誘導体、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態が有利であり、
その際、
「置換されたアルキル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個以上の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルによる置換を表し、
「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個以上の水素原子の１箇所以上、例えば２箇所、３箇所又は４箇所がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【００２７】
【化６】
2010525002.tif 000008
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルによる置換を表す。
【００２８】
次に好ましいとして記載された基又は置換基は、本発明による化合物において、残りの基の最も広い意味とも、他の基又は置換基の有利な意味とも組み合わせることができる。
【００２９】
本発明の範囲内で、ＡはＣＨ−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ又はＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨを表し、その際、個々のＨ原子はＣ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられてもよい置換されたスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３０】
ｐは、好ましくは１を表す。
【００３１】
ｑが０を表す化合物が好ましい。
【００３２】
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ；ＣＨ３；Ｃ２Ｈ５；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されたフェニルを表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨを表さないか又は、基Ｒ１及びＲ２は一緒になって、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−５を表す、置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００３３】
特に、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ又はＣＨ３を表し、特にＣＨ３を表す、置換されたスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３４】
本発明の範囲内で、Ｒ３はアリール又はヘテロアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合されているアリール（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００３５】
特に、Ｒ３は、２−チエニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、フェネチル、フェニル又はベンジルを表す、置換されたスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３６】
Ｒ４及びＲ４ａは、Ｈを表す、置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００３７】
更に、Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表す、置換されたスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３８】
Ｒ６は、メチル、エチル又はベンジルを表し、Ｑは単結合を表し、その際、Ｒ６は特にメチルを表す、置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００３９】
さらに、
【００４０】
【化７】
2010525002.tif 000009
は、
【００４１】
【化８】
2010525002.tif 000010
を表す置換されたスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００４２】
Ｑは、
【００４３】
【化９】
2010525002.tif 000011
を表す置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００４４】
Ｒ７は、フェニル又はナフチル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、特にフェニルを表す置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００４５】
特に、Ｒ７は、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジメチル−４−クロロフェニル又はナフチルを表す置換されたスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００４６】
一般式Ｉの基
【００４７】
【化１０】
2010525002.tif 000012
は、
【００４８】
【化１１】
2010525002.tif 000013
であり；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｎは、０を表し、
ｑは、０を表し；及び
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表すか；
又は
Ｑは、単結合を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｎは、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
Ｒ４及びＲ４ａは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はアリールを表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表し；及び
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表すか；
又は
Ｑは、
【００４９】
【化１２】
2010525002.tif 000014
を表し；
ｍは、０又は１、好ましくは０を表し；
ｎ及びｑは、０を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表し；及び
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００５０】
一般式Ｉにおいて、
Ａは、Ｎ、ＮＨ−ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ又はＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨを表し、その際、個々のＨ原子は、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルにより置き換えられてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔ−ブチルを表すか、又はこれらと結合しているＮ原子と一緒になって、
【００５１】
【化１３】
2010525002.tif 000015
から選択される基を形成し；かつ
Ｒ３は、アリール、特にフェニル又はフラニルを表し、これらはＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合されてもよく、その際、前記アリールはそれぞれ非置換であるか又は１箇所以上、同じ又は異なり、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＨからなるグループから無関係に選択される置換基で置換されている置換されたスルホンアミド誘導体も好ましい。
【００５２】
さらに、一般式Ｉにおいて基
【００５３】
【化１４】
2010525002.tif 000016
は、
【００５４】
【化１５】
2010525002.tif 000017
を表し；
ｍは、１又は２、好ましくは１を表し；
ｎ及びｑは、０を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、Ｈを表し；
Ａは、Ｎ、ＮＨ−ＣＨ又はＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ、特にＮ又はＮＨ−ＣＨを表し、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びｔ−ブチルを表すか、又はこれらと結合しているＮ原子と一緒になって、
【００５５】
【化１６】
2010525002.tif 000018
から選択される基を形成し；かつ
Ｒ３は、フェニルを表し、これはＣ１〜Ｃ３−アルキル基を介して結合されてもよく、その際、前記フェニルはそれぞれ非置換であるか又は１箇所以上、同じ又は異なり、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＨ、特にメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３又はＯＨからなるグループから無関係に選択される置換基で置換されている。
【００５６】
さらに特に、次のグループ：
（１）  Ｎ−（３−｛３−［４−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシル］ウレイド｝プロピル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
（２）  （Ｎ−（３−（３−（（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）ウレイド）プロピル）−４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
（３）  ４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチル−Ｎ−（３−（３−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）ウレイド）プロピル）ベンゼンスルホンアミド
（４）  ４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−｛３−［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−アミド
（５）  ５−［メチル−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アミド
（６）  ５−［メチル−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸−［４−（フェニル−ピペリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシル］−アミド
（７）  ５−［メチル−（２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ペンタンカルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
（８）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−２−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアミド
（９）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１０）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（１１）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
（１２）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アミド
（１３）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１４）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１５）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１６）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１７）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１８）  Ｎ−［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（１９）  Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２０）  Ｎ−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２１）  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２２）  Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２３）  Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２４）  Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２５）  Ｎ−｛２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチル｝−２−［２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（２６）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２７）  ２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（２８）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
（２９）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（３０）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（３１）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アセトアミド
（３２）  Ｎ−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（３３）  Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−アセトアミド
（３４）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−アセトアミド
（３５）  ２−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−アセトアミド
（３６）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
（３７）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
（３８）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（３９）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（４０）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−ベンズアミド
（４１）  Ｎ−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
（４２）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
（４３）  Ｎ−（２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
（４４）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ベンズアミド
（４５）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチル）−ベンズアミド
（４６）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
（４７）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
（４８）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド
（４９）  ２−［（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アミド
（５０）  Ｎ−（２−（４−（（４−クロロフェニル）（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）エチル）−２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５１）  ２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５２）  ２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５３）  ２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（チオフェン−２−イル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド
（５４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（５５）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５６）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５７）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５８）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（５９）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（６０）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（６１）  ２−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（６２）  ４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペラジン−２−オン
（６３）  ４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２−（２−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−オン
（６４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６５）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６６）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６７）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（６８）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（６９）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（７０）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（７１）  ４−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
（７２）  ４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２−（４−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
（７３）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７５）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７６）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（７７）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキシル）アセトアミド
（７８）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（１−モルホリノ−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）アセトアミド
（７９）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（８０）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−イル］−１−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
（８１）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（８２）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８３）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８４）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８５）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシルメチル］−アセトアミド
（８６）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（８７）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
（８８）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
（８９）  ２−［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
（９０）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（１−モルホリノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（９１）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９２）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９３）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９４）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）シクロヘキシル）インドリン−２−カルボキサミド
（９５）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）インドリン−２−カルボキサミド
（９６）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）メチル）インドリン−２−カルボキサミド
（９７）  １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）エチル）インドリン−２−カルボキサミド
（９８）  ２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（９９）  ２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−（２−（４−（１−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロピル）シクロヘキシル）エチル）アセトアミド
（１００）  Ｎ−（２−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）エチル）−１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド
（１０１）  ２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０２）  ２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０３）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０４）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０５）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０６）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０７）  ２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド
（１０８）  １−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１０９）  １−（４−（（４−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１０）  Ｎ−（３−（４−（（３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタリン−２−スルホンアミド
（１１１）  １−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１２）  １−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１３）  Ｎ−（３−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１１４）  Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタリン−２−スルホンアミド
（１１５）  １−（４−（（３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）エタノン
（１１６）  Ｎ−（３−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタリン−２−スルホンアミド
（１１７）  Ｎ−（３−（４−（（４−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−フェニルプロピル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（１１８）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１１９）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２０）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（（３−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２１）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（（４−フルオロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
（１２２）  ３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）−１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
からなる置換されたスルホンアミド誘導体、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸の塩の形態が好ましい。
【００５７】
本発明の他の対象は、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法である。
【００５８】
ｑは０を表す一般式Ｉａの化合物の製造のために、一般式ＩＩのアミンを一般式ＩＩＩの酸とカップリング試薬の添加下に反応させる。
【００５９】
【化１７】
2010525002.tif 000019
この場合、カルボン酸ＩＩＩはアミド形成において、式ＩＩの第１級又は第２級アミンの使用下で、脱水剤、例えば硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、酸化リン又は試薬、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ（場合によりポリマーに結合）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣｌ、ＰｙＢＯＰ又はＰＦＰＴＦＡの存在下で、さらにＨＯＡｔ又はＨＯＢｔの存在下で及び有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はピリジンの存在下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ又はアセトニトリル中で一般式Ｉの生成物に変換される。
【００６０】
ｑは１を表す一般式Ｉｂの化合物の製造のために、一般式ＩＩのアミンは、一般式ＩＶのイソシアナート又はカルバマートと反応される。
【００６１】
【化１８】
2010525002.tif 000020
この場合、カルバマートは一般式ＩＩのアミンと有機溶剤、例えば１，４−ジオキサン中で、一般式Ｉｂの化合物に反応される。また、一般式ＩＩのアミンは有機溶剤中で、一般式ＩＶのイソシアナートと、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で、好ましくはトリエチルアミン、４，４−ジメチルアミノプリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなるグループから選択される少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式Ｉｂの化合物に反応され、これは場合により精製及び／又は単離される。
【００６２】
一般式ＩＩの使用されたアミン構成単位は、例えば次の方法により製造することができる。次に方法Ａと称される方法により、アミン構成単位は製造することができ、その際、一般式ＩＩの構成単位中で、ＡはＣＨＮＨ２又は（ＣＨ２）ｎＮＨ２を表す。
【００６３】
【化１９】
2010525002.tif 000021
【００６４】
【化２０】
2010525002.tif 000022
この場合、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート又はシクロペンタノン−３−カルボン酸エチルエステルは、アセタール形成反応において、ジオール誘導体と、有機溶剤、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、ジクロロメタン、シクロヘキサン又はエタノール中で、場合により触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、ピリジニウムトシラート、又は酢酸の添加下で、場合により、脱水試薬、例えば硫酸、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、分子ふるい又は酸化リンの存在下で、ＲＴ〜それぞれの有機溶剤の還流温度の温度で、アセタールＡに反応される。
【００６５】
シクロペンタン−３−カルボン酸をシクロペンタノン−３−カルボン酸エチルエステルにする事前のエステル化は、シクロペンタノン−３−カルボン酸をエタノールと、硫酸又は塩酸の使用下で行うか、又はシクロペンタノン−３−カルボン酸をヨードエタンとナトリウムメタノラート又は炭酸セシウムの使用下でＤＭＦ中で反応させることにより行うことができる。
【００６６】
前記アセタールＡは、還元剤、例えば水素化アルミニウムジイソブチル、水素化アルミニウムナトリウム又はボラン−ＴＨＦ−錯体と、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン又は前記溶剤からなる混合物中で、−９５℃〜−２０℃の温度で、アルデヒドＢに反応させることができる。
【００６７】
アミン及びシアン化物供給源の添加により、前記アルデヒドＢはニトリルＣに反応させることができる。前記反応は、１工程又は２工程で行うことができる。２工程の変法の場合に、まずニトリルアルコールを生成させ、単離する。前記ニトリルアルコールの生成は、前記アルデヒドＢをＨＣＮ、ＫＣＮ又はＮａＣＮとの反応により行うことができる。適当な溶剤は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテル又は前記溶剤の混合物である。一般に、ＮａＣＮ及びＫＣＮの使用の際に、必要なシアン化物は、例えば亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸又は塩酸の添加により遊離される。ニトリル供給源として、同様に例えばトリメチルシリルシアニドが適している。前記シアニドの遊離は、この場合、例えばフッ化ホウ素エーテラート、ＩｎＦ３又はＨＣｌにより行うことができる。典型的な溶剤は、この場合、水又はトルエンである。
【００６８】
他のシアン化物供給源として、例えば（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムが適している。溶剤として、ＴＨＦ、トルエン又は両方の溶剤の混合物を使用することができる。
【００６９】
前記反応温度は、全ての変法について−７８℃〜＋２５℃の間にあることができる。
【００７０】
ニトリルアルコールとアミンとの反応のために、特にアルコール、例えばメタノール又はエタノールが溶剤として適している。前記反応温度は、０℃〜＋２５℃の間にあることができる。１工程の変法の場合には、最初に生成されたニトリルアルコールをその場で生成し、アミンと反応させる。前記反応操作の変法の場合には、アルデヒドＢをアミン生成反応においてアミン及び１−ベンゾトリアゾールと反応させて、ベンゾトリアゾール−アミナールＣＡにする。このベンゾトリアゾールアミナールは、平衡状態で１Ｈ形でも２Ｈ形でも存在することができる。
【００７１】
溶剤として、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジエチルエーテル又はＴＨＦが適している。場合により、ディーン・スターク（Dean-Stark）による水分離器、分子ふるい又は他の脱水剤の使用が必要である。この反応時間は、＋２０℃〜１１０℃の反応温度で通常では１〜２０時間の間である。前記にトリルＣもベンゾトリアゾールアミナールＣＡも、金属オルガニル、例えばマグネシウムオルガニル、亜鉛オルガニル又はリチウムオルガニルと有機溶剤、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で反応させて、アミノアセタールＤにすることができる。
【００７２】
前記アミノケトンＥは、アセタール離脱反応において酸性条件下で得られる。酸として、無機ブレンステッド酸又はルイス酸、例えば塩酸、硫酸、塩化アンモニウム又は硫酸水素塩、又はＡｌＩ３も、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸又はクエン酸も適している。前記反応は、多様な溶剤、例えばトルエン、ＴＨＦ、クロロホルム、ＤＣＭ、キシレン、アセトニトリル、水、ジオキサン、アセトン、ジエチルエーテル又は酢酸エチル中で、−１０℃〜室温の温度で実施することができる。
【００７３】
前記アルデヒドＨは、ウィッティヒ（Wittig）反応でホスホリリド及び強塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウム−ヘキサメチルジシラジドを、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエン又は前記溶剤の混合物中で、−７８℃〜＋３０℃の温度で、前記アミノケテンＥから前記反応混合物を酸性後処理した後で得られる。
【００７４】
アルデヒドＫの合成のために、前記ウィッティヒ反応は同じ条件下で出発化合物としてアルデヒドＨを用いて繰り返す。Ａは（ＣＨ２）ｎＮＨ２（ｎ＞１）を表す構成単位の合成のために、前記工程をｎ回繰り返す。
【００７５】
前記ケトンＥは、有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、２−メチル−プロパン−２−オール又はアセトニトリル中で、有機塩基、例えばピリジン、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン又はカリウム−ｔ−ブチラート又は無機塩基の水溶液、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液、又は塩基性イオン交換体アンバーリストの添加下で、塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン又は酢酸ヒドロキシルアミンを用いたオキシム形成反応で反応させてオキシムＦにされる。
【００７６】
同じ条件下で、同様に、前記アルデヒドＨ及びＫはオキシムＩ又はＬに反応させることができる。還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ナトリウム、亜鉛、ボラン−ジメチルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム／塩化ニッケル（ＩＩ）−ヘキサヒドラートを用いた、エタノール、メタノール、酢酸、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサン中の前記オキシムＦの還元反応によるか又はＨＣｌの添加下でのアルコール、例えばメタノール又はエタノール中での不均一系触媒としてパラジウム又は酸化白金を用いた接触水素化により、前記アミンＧを得ることができる。同じ条件下で、前記オキシムＩ又はＬから、アミンＪ又はＭを製造することができる。
【００７７】
一般式ＩＩのアミン構成単位（その際、ＡはＮＨを表す）は、次の方法により製造することもできる。
【００７８】
【化２１】
2010525002.tif 000023
イソニペコチン酸メチルエステル又はピペリジン−４−イルメタノールはアルキル化反応を行われる。アルキル化試薬として、特にｐ−メトキシベンジルハロゲン化物が適している。前記反応は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール又はアセトン中で、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの使用下で＋２０℃〜＋８０℃の温度で１〜７２時間のｐ−メトキシベンジルクロリド又はｐ−メトキシベンジルブロミドの反応により行うことができる。
【００７９】
この方法とは別に、保護基として、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジクロロメタン、メタノール、ジオキサン、ＤＭＦ又はジエチルエーテル中で場合により無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸化ナトリウム又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はｎ−ブチルリチウムの使用下で−７８℃〜室温の間の温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより、ＢＯＣ基を導入することもできる。
【００８０】
前記エステルＮをアルデヒドＯに還元し、前記アルデヒドＯをアミノニトリルＰに反応し、金属オルガニルと反応させて保護されたアミンＱにする合成段階は、化合物Ａ→Ｂ→Ｃ→Ｄについて記載したような反応工程と同様に行われる。
【００８１】
前記の保護されたピペリジン−４−イルメタノールは、試薬、ＰＣＣ、ペルヨージナン、ＩＢＸ、ＴＰＡＰ、ＮＭＯ、ＭｎＯ２又は塩化オキサリルの使用により、場合により分子ふるい又は塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、有機溶剤、例えばジクロロメタン、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ中で、−７８℃〜前記のそれぞれの有機溶剤の還流温度の温度で、アルデヒドＯに反応させることができる。
【００８２】
前記化合物Ｑを化合物Ｒに反応させる別の経路は、化合物Ｂ→ＣＡ→Ｄについて記載したような反応工程と同様に行われる。
【００８３】
前記化合物Ｑをピペリジン誘導体Ｓに脱ベンジルすることは、直接硝酸セリウムアンモニウムを用いて、アセトニトリル中で、室温で０．５〜２時間の間に行われるか、又は化合物Ｑを間接的にクロロギ酸ベンジルエステルとジクロロメタン中で室温で反応させて、一般式Ｒの化合物にすることができる。
【００８４】
化合物Ｒの脱保護のために、例えばベンジルカルバマート保護基の使用下での多様な方法、例えば触媒としてＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２を用いて、溶剤、例えばアルコール、好ましくはメタノール又はエタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、ＤＭＦ又は前記溶剤の混合物中での接触水素化は公知である。場合により、補助試薬、例えば酢酸、塩化酢酸、ＨＣｌ、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、水、炭酸カリウム、水酸化カリウム、シクロヘキサン又は１，４−シクロヘキサンジエンを添加することができる。同様に、有機溶剤、例えばクロロホルム、ジクロロメタン又はアセトニトリル中でのトリメチルシリルヨージドを用いた脱保護も公知である。さらに、メチルスルホン酸を、クロロホルム又はジクロロメタン中でのアニソールの添加下で使用することができるか、又はクロロホルム又はジクロロメタン中のＨＣｌガス又は酢酸中のＨＢｒを使用することもできる。
【００８５】
ＢＯＣ保護基は、有機溶剤、例えばジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル又は酢酸エチル中でのＨＣｌを用いた反応によるか、又はジクロロメタン又はＴＨＦ中でのトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸を用いた反応により０℃〜１１０℃の温度でかつ０．５〜２０時間の反応時間で離脱させることができる。
【００８６】
前記の使用された酸構成単位は、多様な方法により得ることができる。
【００８７】
【化２２】
2010525002.tif 000024
方法Ａ
前記の使用されたアミノ酸を、脱水試薬、例えば無機酸、例えばＨ２ＳＯ４又は酸化リン又は有機試薬、例えば塩化チオニルの使用下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール又はＤＣＭ中でアミノ酸エステルにエステル化し、引き続き塩化スルホニル又は臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いた、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在下で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＣＭ又はＴＨＥ中でのスルホニル化によりスルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルは、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸の使用下で、又は無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下で、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は前記溶剤の混合物中でのエステル分解により反応させて、スルホニル化されたアミノ酸を得る。
【００８８】
方法Ｂ
前記の使用された第１級アミンを、まず、塩化スルホニル又は臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いた、場合による有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの使用下で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＣＭ又はＴＨＦ中でのスルホニル化反応においてスルホンアミドに変換させる。前記スルホンアミドを、次いで、第２の工程で、ハロゲンアルカン又はアルコールを用いて、溶剤、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、メタノール又は水中で、無機塩基又は有機塩基、例えば炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエタノラート、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの使用下で、かつ場合により試薬、例えばトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、（シアノメチレン）トリメチルホスホナートを用いて、−７８℃〜＋８０℃の間の温度でのアルキル化反応により、スルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。
【００８９】
前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルは、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸の使用下で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下で、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は前記溶剤の混合物中でのエステル分解により反応させて、スルホニル化されたアミノ酸を得る。
【００９０】
方法Ｃ
前記の使用されたアミノ酸を、塩化スルホニル又は臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いた、場合による有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの使用下で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＣＭ又はＴＨＦ中でのスルホニル化反応においてスルホニル化されたアミノ酸に変換させる。
【００９１】
方法Ｄ
前記の使用されたアミノ酸エステルを、塩化スルホニル又は臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いた、場合による有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの使用下で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中でのスルホニル化反応においてスルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。
【００９２】
前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルを、次いで、第２の工程で、ハロゲンアルカン又はアルコールを用いて、溶剤、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、メタノール又は水中で、無機塩基又は有機塩基、例えば炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエタノラート、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの使用下で、かつ場合により試薬、例えばトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、（シアノメチレン）トリメチルホスホナートを用いて、−７８℃〜＋８０℃の間の温度でのアルキル化反応により、スルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。
【００９３】
前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルは、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸の使用下で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下で、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は前記溶剤の混合物中でのエステル分解により反応させて、スルホニル化されたアミノ酸を得る。
【００９４】
方法Ｅ
前記の使用されたアミノ酸を、脱水試薬、例えば無機酸、例えばＨ２ＳＯ４又は酸化リン又は有機試薬、例えば塩化チオニルの使用下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール又はＤＣＭ中でアミノ酸エステルにエステル化し、引き続き塩化スルホニル又は臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いた、場合により有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在下で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＣＭ又はＴＨＥ中でのスルホニル化によりスルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。
【００９５】
前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルを、次いで、ハロゲンアルカン又はアルコールを用いて、溶剤、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、メタノール又は水中で、無機塩基又は有機塩基、例えば炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエタノラート、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの使用下で、かつ場合により試薬、例えばトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、（シアノメチレン）トリメチルホスホナートを用いて、−７８℃〜＋８０℃の間の温度でのアルキル化反応により、アルキル化され、スルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。
【００９６】
前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルは、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸の使用下で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下で、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は前記溶剤の混合物中でのエステル分解により反応させて、スルホニル化されたアミノ酸を得る。
【００９７】
方法Ｆ
前記のアミノ酸を、まず、塩化スルホニル又は臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いた、場合による有機塩基又は無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵの存在下で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトニトリル、ＤＣＭ又はＴＨＦ中でのスルホニル化反応においてスルホン化されたアミノ酸に変換させる。
【００９８】
前記のスルホニル化されたアミノ酸を、次いで、ハロゲンアルカン又はアルコールを用いて、溶剤、例えば、アセトン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、メタノール又は水中で、無機塩基又は有機塩基、例えば炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエタノラート、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの使用下で、かつ場合により試薬、例えばトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、（シアノメチレン）トリメチルホスホナートを用いて、−７８℃〜＋８０℃の間の温度でのアルキル化反応により、アルキル化され、スルホニル化されたアミノ酸エステルに変換させる。
【００９９】
前記のスルホニル化されたアミノ酸エステルは、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は水性無機酸、例えば塩酸の使用下で、又は水性無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下で、有機溶剤、例えばメタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は前記溶剤の混合物中でのエステル分解により反応させて、スルホニル化されたアミノ酸を得る。
【０１００】
本発明による置換されたスルホンアミド−化合物は、その製造によりその立体異性体の混合物の形で、好ましくはそのラセミ体又はその多様なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの他の混合物の形で得られる場合に限り、これらは当業者に公知の通常の方法により分離及び場合により単離することができる。例えば、クロマトグラフィーによる分離法、特に常圧下又は高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法及びＨＰＬＣ法、並びに分別晶出の方法を挙げることができる。この場合、特に個々のエナンチオマーは、例えばキラル固定相でのＨＰＬＣを用いるか又はキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いる晶出を用いて形成されたジアステレオマーの塩を相互に分離することができる。
【０１０１】
本発明による物質は、Ｂ１−レセプターアンタゴニストであることが明らかであった。従って、この化合物は、急性痛、内蔵性痛、慢性痛又は神経障害性痛及び炎症性痛の治療のために、さらに気道の疾患、糖尿病、気道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リューマチ性疾患、敗血症性ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のため、及び血管形成阻害剤として適している。
【０１０２】
本発明による物質は、医薬品中の医薬有効物質として適している。本発明による他の対象は、従って、少なくとも１種の本発明による置換されたスルホンアミド誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬品である。
【０１０３】
本発明による医薬品は、少なくとも１種の本発明による置換された、置換されたスルホンアミド誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬品が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による置換されたスルホンアミド誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による置換されたスルホンアミド誘導体を遅延放出することができる。原則として、本発明による医薬品に、当業者に公知の他の有効物質が添加されてもよい。
【０１０４】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明によるスルホンアミド誘導体０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【０１０５】
この医薬品は、本発明による置換された純粋なスルホンアミド誘導体を、ジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として含有することができる。
【０１０６】
本発明の他の対象は、痛み、特に急性痛、内臓性痛、慢性痛、又は神経障害性痛及び炎症性痛を治療するための医薬品の製造のための、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の使用である。
【０１０７】
本発明の他の対象は、気道の疾患の治療のための医薬品の製造のための、本発明による置換されたスルホンアミド誘導体の使用である。
【０１０８】
前記の一般式Ｉの置換された置換されたスルホンアミド誘導体は、鬱病、尿失禁、下痢、そう痒、アルコール乱用及び薬物乱用、無力症、偏頭痛、糖尿病、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リュウマチ性疾患、敗血症性ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のため、血管形成阻害剤として、及び不安軽減のためにも適している。
【０１０９】
従って、本発明の対象は、前記の一般式Ｉの置換された置換されたスルホンアミド誘導体の、鬱病、尿失禁、下痢、そう痒、アルコール乱用及び薬物乱用、無力症、偏頭痛、糖尿病、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リュウマチ性疾患、敗血症性ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のため、血管形成阻害剤として、及び不安軽減のための使用でもある。
【実施例】
【０１１０】
次の実施例は本発明を詳説するが、本発明を制限するものではない。
【０１１１】
製造された化合物の収量は最適化されていなかった。
【０１１２】
全ての温度は修正されていない。
【０１１３】
記載「ＲＴ」は室温を表し、「ｋｏｎｚ．」は濃縮されたを表し、「ｄ」は日を表し、「ｍｉｎ」は分を表し、「ｈ」は時間を表し、「Ｍ」はｍｏｌ／ｌで示す濃度表示を表し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ａｑ．」は水性を表し、「ｇｅｓ．」は飽和を表し、「Ｌｓｇ．」は溶液を表し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表し、「ＮａＨＣＯ３−Ｌｓｇ．」は炭酸水素ナトリウム溶液を表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＣＨＣｌ３」はクロロホルムを表し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを表し、「Ｅｔ３Ｎ」はジエチルアミンを表し、「ｉ．Ｖａｋ．」は真空中を表し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを表し、「ＮＨ４Ｃｌ−Ｌｓｇ．」は飽和塩化アンモニウム水溶液を表す。
【０１１４】
使用された化学薬品及び溶剤は、市場で慣用の供給元（Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI等）から入手したか又は文献公知の方法により合成した。
【０１１５】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０１１６】
省略記号
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート
ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＰＦＰＴＦＡ＝ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセチル
ＯＰＦＰ＝Ｏ−ペンタフルオロフェニル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＢｔ＝１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＫｔＯＢｕ＝カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＰＧ＝保護基
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｐ−ＴｏｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
薄層クロマトグラフィーによる試験は、E. Merck (Darmstadt)社のＨＰＴＬＣ用製品プレート、シリカゲル６０  Ｆ  ２５４を用いて実施した。
【０１１７】
溶剤、展開剤又はクロマトグラフィー試験のための混合比は、常に体積／体積で記載されている。
【０１１８】
使用されたアミン構成単位
【０１１９】
【表１】
2010525002.tif 000025
2010525002.tif 000026
アミン構成単位の合成
【０１２０】
【化２３】
2010525002.tif 000027
ａ）  使用したシクロヘキサノンの合成
前記ケトンは、多工程の合成で、市場から入手可能な４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸−エチルエステルから得られた。製造された化合物の収量は最適化されていない。全ての温度は修正されていない。
【０１２１】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸−エチルエステル
トルエン（１６０ｍｌ）中の４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸−エチルエステル（５２．８ｇ、０．３１ｍｏｌ、Merck、注文番号814249）、エチレングリコール（６７．４ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．７ｇ）を室温で２０時間撹拌し、この反応溶液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に注ぎ込み、水、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮し、残留した無色の液体を精製することなく、さらに処理した。
【０１２２】
収量：６６．５ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，２４（ｔ，３Ｈ）；１，５３（ｍ，２Ｈ）；１，７６（ｍ，４Ｈ）；１，９２（ｍ，２Ｈ）；２，３１（ｍ，１Ｈ）；３，９１（ｓ，４Ｈ）；４，１１（ｑ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４，２８（ｑ）；２６，３２（ｔ）；３３，７６（ｔ）；４１，５９（ｄ）；６０，１４（ｔ）；６４，２１（ｔ）；１０７，９０（ｄ）；１７４，７７（ｓ）。
【０１２３】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド
無水トルエン（１６０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（３２．１３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）からなる溶液を、−７０〜ー６５℃でアルゴン下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ溶液、１０２ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加し、３０分間撹拌した。引き続き、このバッチを−７０〜ー６０℃でメタノール（８０ｍｌ）の添加によりクエンチした。この反応溶液を室温に温め、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、この反応溶液をケイソウ土で吸引した。ケイソウ土を酢酸エチルで２回洗浄し、水溶液を分離し、かつ酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム容器で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１２４】
収量：２４．０１ｇ（９４％）、黄色の油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，５４（ｍ，２Ｈ）；１，７４（ｍ，４Ｈ）；１，９１（ｍ，２Ｈ）；２，２１（ｍ，１Ｈ）；３，９１（ｓ，４Ｈ）；９，６０（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３，３５（ｔ）；３３，３７（ｔ）；４８，１８（ｄ）；６４，３０（ｔ）；１０７，８９（ｄ）；２０３，５１（ｓ）。
【０１２５】
アミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル
ジメチルアミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）
４Ｎ塩酸（３７ｍｌ）及びメタノール（２２ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のジメチルアミン水溶液（８５ｍｌ、０．６７ｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ−［４．５］デカン−８−カルボアルデヒド（２４０ｇ、０．１４１ｍｏｌ）及びシアン化カリウム（２２．０５ｇ、０．３３８ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４日間撹拌し、引き続き水（８０ｍｌ）の添加後にジエチルエーテル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、生成物が白色の固体として得られた。
【０１２６】
収量：２５．２ｇ（８１％）；融点：４８〜５１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，２３−２，０３（ｍ，９Ｈ）；２，２８（ｓ，６Ｈ）；３，１６（ｄ，１Ｈ）；３，９３（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６，６７（ｔ）；２７，９３（ｔ）；３３，８７（ｔ）；３６，９４（ｄ）；４１．９０（ｑ）；６４．３０（ｔ）；６４．３６（ｔ）；１０８．３３（ｄ）；１１５．９４（ｓ）。
【０１２７】
モルホリノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン）
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボキシアルデヒド（０．１４１ｍｏｌ）のエタノール（１４１ｍｌ）と水（７０ｍｌ）との混合物中の溶液に、ＫＣＮ（０．１７ｍｏｌ）及びモルホリン（１４．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、２５℃で７２時間撹拌した。酢酸エチル（７００ｍｌ）の添加後に有機相を分離し、引き続き水（４×１５０ｍｌ）及びＦｅＳＯ４水溶液（４×１５０ｍｌ）で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１２８】
ピロリジノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン）
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボキシアルデヒド（０．１４１ｍｏｌ）のエタノール（１４１ｍｌ）と水（７０ｍｌ）との混合物中の溶液に、ＫＣＮ（０．１７ｍｏｌ）及びピロリジン（１２．０７ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、２５℃で７２時間撹拌した。酢酸エチル（７００ｍｌ）の添加後に有機相を分離し、引き続き水（４×１５０ｍｌ）及びＦｅＳＯ４水溶液（４×１５０ｍｌ）で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１２９】
ピペリジノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン）
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボキシアルデヒド（０．１４１ｍｏｌ）のエタノール（１４１ｍｌ）と水（７０ｍｌ）との混合物中の溶液に、ＫＣＮ（０．１７ｍｏｌ）及びピペリジン（１４．４５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、２５℃で７２時間撹拌した。酢酸エチル（７００ｍｌ）の添加後に有機相を分離し、引き続き水（４×１５０ｍｌ）及びＦｅＳＯ４水溶液（４×１５０ｍｌ）で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１３０】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−フェニル−メチル］−ジメチル−アミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）
ＴＨＦ中の塩化フェニルマグネシウム（１４４ｍｌ、２６２．５ｍｍｏｌ）の２５％の溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、アミノニトリル（２３．６５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を滴加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。
【０１３１】
収量：２８．９ｇ（１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７，０５；２８，１３；３４，４８；３４，５７；３６，９４（Ｃ８）；４１，６４（Ｎ（ＣＨ３）２）；６４，１５；７４，３３（ＣＨ）；１０９，０２（Ｃ５）；１２６，７０（Ｃａｒｏｍ）；１２７，４９（Ｃａｒｏｍ）；１２９，１２（Ｃａｒｏｍ）；１３６，５７（Ｃａｒｏｍ）。
【０１３２】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−４−フルオロフェニル−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
ＴＨＦ（２２０ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）中の４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中のアミノニトリル（１９．８９ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。
【０１３３】
収量：３１ｇ（＞１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６，６８（ｔ）；２８，１１（ｔ）；３４，４３（ｔ）；３４，５５（ｔ）；３７，３７（ｄ）；４１，６８（ｑ）；６４，１２（ｔ）；７３，６５（ｄ）；１０８，８８（ｄ）；１１４，２３（ｄ）；１１４，４４（ｄ）；１３０，２７；１３０，３５；１３２，４３；１６０，３６（ｓ）；１６２，７８（ｓ）。
【０１３４】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フルオロフェニル−メチル］−ジメチル−アミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
ＴＨＦ（２０８ｍｌ、２０８ｍｍｏｌ）中の３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（２３．４５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０１３５】
収量：３０．３３ｇ（９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，１２（ｍ，１Ｈ）；１，２６（ｍ，１Ｈ）；１，４６−１，８１（ｍ，７Ｈ）；２，１０（ｓ，６Ｈ）；３，１０（ｄ，１Ｈ）；３，９０（ｍ，４Ｈ）；６，８５（ｍ，３Ｈ）；７，２７（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６，８０（ｔ）；２８，０８（ｔ）；３４，４８（ｔ）；３４，４５（ｔ）；３４，５９（ｔ）；３７，２６（ｄ）；４１，７１（ｑ）；６４，１９（ｔ）；７４，０４（ｔ）；１０８，９１（ｄ）；１１３，５１（ｄ）；１１３，７１（ｄ）；１１５，５２（ｄ）；１１５，７２（ｄ）；１２４，８３（ｄ）；１２８，８２（ｄ）；１２８，９０（ｄ）；１３９，６６（ｓ）；１６１，１５（ｓ）；１６３，５８（ｓ）。
【０１３６】
［（４−クロロフェニル）−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−クロロフェニル）
ジエチルエーテル（２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（２２．４３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０１３７】
収量：３０．９ｇ（１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６，６５（ｔ）；２８，１１（ｔ）；３４，４６（ｔ）；３４，６０（ｔ）；３７，２８（ｄ）；４１，７６（ｑ）；６４，１７（ｔ）；７３，８０（ｄ）；１０８，８８（ｓ）；１２７，７２（ｄ）；１２９，５３（ｄ）；１３２，３９（ｄ）；１３５，３３（ｄ）。
【０１３８】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チエニル）
ＴＨＦ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中のチオフェン−２−イルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアミノニトリル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０１３９】
収量：２．８ｇ（１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７，７２（ｔ）；２７，８８（ｔ）；３４，２７（ｔ）；３９，２８（ｄ）；４１，１０（ｑ）；６４，１１（ｔ）；６８，８９（ｄ）；１０８，８８（ｓ）；１２３，５５（ｄ）；１２５，８８（ｄ）；１２７，５３（ｄ）；１３９，５０（ｓ）。
【０１４０】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フェニル−プロピル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェネチル）
ＴＨＦ（２４２ｍｌ、２４２ｍｍｏｌ）中の塩化フェニルエチルマグネシウムの１Ｍ溶液に、アルゴン下でかつ氷冷下で、無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中のアミノニトリル（２１．９３ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、２０時間室温で撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０１４１】
収量：３４ｇ（＞１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７，４３（ｔ）；２８，９５（ｔ）；２９，４２（ｔ）；３４，８２（ｔ）；３５，４０（ｔ）；３８，７６（ｄ）；４１，１６（ｑ）；６４，１７（ｔ）；６７，４１（ｄ）；１０８，８６（ｓ）；１２５，４１（ｄ）；１２７，６６（ｄ）；１２８，１１（ｄ）；１４２，６９（ｓ）。
【０１４２】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−フェニル−メチル］−モルホリン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＴＨＦ中の塩化フェニルマグネシウム（１４４ｍｌ、２６２．５ｍｍｏｌ）の２５％の溶液を滴下により０℃で添加し、引き続き２５℃でさらに２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）の添加後に、前記反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、引き続き水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、前記生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１４３】
［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フェニル−プロピル］−モルホリン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＴＨＦ中の塩化フェニルエチルマグネシウム（２６２ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下により０℃で添加し、引き続き２５℃でさらに２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）の添加後に、前記反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、引き続き水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、前記生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１４４】
［（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−フェニル−メチル］−ピロリジン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＴＨＦ中の塩化フェニルマグネシウム（１４４ｍｌ、２６２．５ｍｍｏｌ）の２５％の溶液を滴下により０℃で添加し、引き続き２５℃でさらに２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）の添加後に、前記反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、引き続き水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、前記生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１４５】
［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フェニル−プロピル］−ピロリジン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェネチル）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＴＨＦ中の塩化フェニルエチルマグネシウム（２６２ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下により０℃で添加し、引き続き２５℃でさらに２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）の添加後に、前記反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、引き続き水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、前記生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１４６】
［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フェニル−プロピル］−ピペリジン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェネチル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアミノニトリル（１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ＴＨＦ中の塩化フェニルエチルマグネシウム（２６２ｍｌ、２６２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下により０℃で添加し、引き続き２５℃でさらに２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）の添加後に、前記反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、引き続き水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この分離された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、前記生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１４７】
１−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）フェニルメチル］ピペリジン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェニル）
塩化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１３ｍ、２６．４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ溶液に、アルゴン下で氷冷しながら、ピペリジノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−アセトニトリル（２．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を滴加し、室温で２０時間撹拌した。引き続き、この反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を滴下し、この溶液をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水（３０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１４８】
収量：３．２０ｇ（９６％）、黄色の粘性の固体。
【０１４９】
融点は測定できなかった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．０８−２．３０（ｍ，１９Ｈ）；３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；３．８１（ｓ，４Ｈ）；７．００−７．８０（ｍ，５Ｈ）。
【０１５０】
４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサノン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）
ケタール（２８．９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を水（４４ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンを無色の油状物として単離した。
【０１５１】
収量：１８．２ｇ（７５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１，２０（１Ｈ，ｍ）；１，３３（１Ｈ，ｍ）；１，７４（１Ｈ，ｍ）；２，１７（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２）；２，７０（６Ｈ，ｍ）；３，１０（１Ｈ，ｄ，Ｃ８−Ｈ）；７，０７（２Ｈ，ｍ，Ｃａｒｏｍ−Ｈ）；７，２３（３Ｈ，ｍ，Ｃａｒｏｍ−Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９，１３；３０，５６；３６，９０（Ｃ４）；４０，６１；４０，８２；４１，８９（Ｎ（ＣＨ３）２）；７３，７９（ＣＨ）；１２７，０５（Ｃａｒｏｍ）；１２７，６７（Ｃａｒｏｍ）；１２９，００（Ｃａｒｏｍ）；１３６，１３（Ｃａｒｏｍ）；２１１，７９（Ｃ＝Ｏ）。
【０１５２】
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
ケタール（２６ｇ、８８ｍｍｏｌ）の粗製生成物を水（４０ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（５９ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。
【０１５３】
収量：２１．３６ｇ（９８％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８，９０（ｔ）；３０，４８（ｔ）；３７，００（ｔ）；４０，４９（ｔ）；４０，７２（ｔ）；４１，７９（ｑ）；７２，９８（ｄ）；１１４，４２（ｄ）；１１４，６２（ｄ）；１３０，２０（ｄ）；１３０，２８（ｄ）；１３１，８８（ｓ）；１６０，５０（ｓ）；１６２，９３（ｓ）；２１１，４４（ｓ）。
【０１５４】
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
ケタール（３０．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を水（４４ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンを無色の固体として単離した。
【０１５５】
収量：２２．４ｇ（８７％）；融点：７２〜７５℃。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８，９７（ｔ）；３０，４４（ｔ）；３６，９０（ｔ）；４０，５２（ｔ）；４０，７５（ｔ）；４１，８２（ｑ）；７３，３７（ｄ）；１１３，８４；１１４，０６；１１５，４２；１１５，６２；１２４，７１；１２９，０３；１２９，１１；１３９，００；１３９，０６；１６１，１６；１６３，６０；２１１，４０（ｓ）。
【０１５６】
４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキサノン（Ｒ３＝４−クロロフェニル）
ケタール（３０．９８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水（４４ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンが油状物として単離された。
【０１５７】
収量：２１．９ｇ（８２％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８，８８（ｔ）；３０，４５（ｔ）；３６，８９（ｔ）；４０，４９（ｔ）；４０，７４（ｔ）；４１，８３（ｑ）；７３，１２（ｄ）；１２７，８７（ｄ）；１３０，１６（ｄ）；１３２，７５（ｄ）；１３４７０（ｓ）；２１１，３５（ｓ）。
【０１５８】
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキサノン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チエニル）
ケタール（２．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水（４．４ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（６．４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１０ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンを油状物として単離した。
【０１５９】
収量：１．７９ｇ（７５％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０，０２（ｔ）；３０，１８（ｔ）；３８，８４（ｔ）；４０，２９（ｔ）；３９，２８（ｄ）；４１，１７（ｑ）；６８，２４（ｄ）；１２３，８８（ｄ）；１２６，０１（ｄ）；１２６，３４（ｄ）；１３８，７７（ｄ）；２１１，４９（ｓ）。
【０１６０】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−フェネチル）
ケタール（２９．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）の粗製生成物を水（４４ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸（６４ｍｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、ジエチルーテル（２×１００ｍｌ）で振出させ、水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性に調整し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ケトンを無色の油状物として単離した。
【０１６１】
収量：１６．９ｇ（５８％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９，４０（ｔ）；３０，０２（ｔ）；３０，９７（ｔ）；３５，３４（ｔ）；３８，７１（ｔ）；４０，７９（ｔ）；４１，０１（ｔ）；４１，２３（ｑ）；６６，６５（ｄ）；１２５，６６（ｄ）；１２８，１２（ｄ）；１２８，１９（ｄ）；１４２，２７（ｓ）；２１１，７０（ｓ）。
【０１６２】
４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキサノン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）
グリニャール付加物（１０５ｍｍｏｌ）に、徐々に濃ＨＣｌ及び水（１：１、８８ｍｌ）を０℃で添加し、２５℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。５Ｎ苛性ソーダ液の添加後に、塩基性のｐＨ値の調整のために、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６３】
４−（１−モルホリノ−３−フェニルプロピル）シクロヘキサノン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）
グリニャール付加物（１０５ｍｍｏｌ）に、徐々に濃ＨＣｌ及び水（１．１、８８ｍｌ）を０℃で添加し、２５℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。５Ｎ苛性ソーダ液の添加後に、塩基性のｐＨ値の調整のために、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６４】
４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサノン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）
グリニャール付加物（１０５ｍｍｏｌ）に、徐々に濃ＨＣｌ及び水（１．１、８８ｍｌ）を０℃で添加し、２５℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。５Ｎ苛性ソーダ液の添加後に、塩基性のｐＨ値の調整のために、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６５】
４−（３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサノン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェネチル）
グリニャール付加物（１０５ｍｍｏｌ）に、徐々に濃ＨＣｌ及び水（１．１、８８ｍｌ）を０℃で添加し、２５℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。５Ｎ苛性ソーダ液の添加後に、塩基性のｐＨ値の調整のために、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６６】
４−（３−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサノン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェネチル）
グリニャール付加物（１０５ｍｍｏｌ）に、徐々に濃ＨＣｌ及び水（１．１、８８ｍｌ）を０℃で添加し、２５℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。５Ｎ苛性ソーダ液の添加後に、塩基性のｐＨ値の調整のために、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１６７】
４−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェニル）
１−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）フェニルメチル］ピペリジン（３，１０ｇ、９，８ｍｍｏｌ）の水（８ｍｌ）及び濃塩酸（１２ｍｌ）中の溶液を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、この水相を氷冷下で５Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ１２に調整し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１６８】
収量：２０．０ｇ（７６％）、黄色の固体
融点：８８〜９０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，００−１，５６（ｍ，１０Ｈ）；２，０２−２，５０（ｍ，９Ｈ）；３，２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，７ Ｈｚ）；７，１４−７，３７（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２４，４；２６，０９；２９，５；２９，７；３４，５；４９，９（２Ｃ）；７２，７；１２６，７；１２７，６（２Ｃ）；１２８，８（２Ｃ）；１３６，４；２１１，３．２Ｃ−シグナルはＤＭＳＯ−シグナルに重なっている。
【０１６９】
アミノシクロヘキシル、アミノメチルシクロヘキシル及びアミノエチルシクロヘキシルの合成
このシクロヘキサノン誘導体から相応するアミンが得られた。
【０１７０】
【化２４】
2010525002.tif 000028
アミノシクロヘキサンの合成
このアミノシクロヘキサンは、相応する置換されたシクロヘキサノンから塩酸ヒドロキシルアミンを用い及び引き続く水素化アルミニウムリチウムを用いた離脱による二工程の反応により製造された。
【０１７１】
４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）Ａ１の合成
４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサノン−オキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）
前記ケトン（９．２５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２８ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチルエステル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１７２】
収量：９．５４ｇ（９７％）；融点１１０〜１１５℃、（無色の結晶）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３，５３；２３，７０；２７，８７；２９，０４；２９，４８；３０，７０；３１，２６；３１，４０；３７，８９（Ｃ４）；４２，０２（Ｎ（ＣＨ３）２）；７４，３６（ＣＨ）；１２６，８７（Ｃａｒｏｍ）；１２７，５６（Ｃａｒｏｍ）；１２９，０９（Ｃａｒｏｍ）；１３６，５７（Ｃａｒｏｍ）；１６０，１２（Ｃ＝Ｎ−Ｏ）．
４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）Ａ１
無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．９２ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（９．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、この溶液をケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトニトリル／メタノール／０．５ＭのＮＨ４Ｃｌ（９：１：１）を用いるシリカゲルカラム（３００ｇ）で精製した。
【０１７３】
この個々のフラクションを水及びＤＣＭ中に溶解し、アンモニアでアルカリ性に調整し、水相をＤＣＭ（２回）で抽出した。
【０１７４】
全収量：６．３３ｇ（７１％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４，２２；２４，８０；２８，２４；２９，９６；３２，３９；３２，４５；３６，０３；３６，５８；３６，７９；３７，９３（Ｃ４）；４１，３３；４１，８９（Ｎ（ＣＨ３）２）；４７，４２；５０，８５；７１，９５；７５，２２（ＣＨ）；１２６，５２（Ｃａｒｏｍ）；１２７，２９（Ｃａｒｏｍ）；１２７，３３（Ｃａｒｏｍ）；１２９，０４（Ｃａｒｏｍ）；１２９，１１（Ｃａｒｏｍ）；１３６，２２（Ｃａｒｏｍ）；１３７，０３（Ｃａｒｏｍ）。
【０１７５】
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）Ａ２の合成
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン−オキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
前記ケトン（１０．６８ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．５２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１６０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（３０ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１７６】
収量：１０．４９ｇ（９３％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３，７６；２３，６６；２７，６９；２８，８７；２９，５０；３０，７３；３１，２２；３１，３８；３８，０６（Ｃ４）；４２，０１（Ｎ（ＣＨ３）２）；７３，６６（ＣＨ）；１１４，３６（Ｃａｒｏｍ）；１１４，５７（Ｃａｒｏｍ）；１３０，３２（Ｃａｒｏｍ）；１３０，４０（Ｃａｒｏｍ）；１３２，４０（Ｃａｒｏｍ）；１６０，０３（Ｃ＝Ｎ−Ｏ）；１６０，４９（Ｃａｒｏｍ）；１６２，９３（Ｃａｒｏｍ）。
【０１７７】
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）Ａ２
無水ＴＨＦ（４３５ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（３．０４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（１０．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、ケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトニトリル／メタノール／０．５ＭのＮＨ４Ｃｌ（９：１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１７８】
この個々のフラクションを水及びＤＣＭ中に溶解し、アンモニアでアルカリ性に調整し、水相をＤＣＭで２回抽出した。
【０１７９】
収量：６．９５ｇ（７０％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４，０１；２４，７６；２７，９９；２９，９２；３２，３２；３６，２６；３６，５１；３６，７３；３８，０７；４１，２６（Ｃ４）；４１，８５（Ｎ（ＣＨ３）２）；４７，３１；５０，８１；７１，２５；７４，４４（ＣＨ）；１１４，０１（Ｃａｒｏｍ）；１１４，０８（Ｃａｒｏｍ）；１３０，２０（Ｃａｒｏｍ）；１３０，２７（Ｃａｒｏｍ）；１３２，０２（Ｃａｒｏｍ）；１３２，８５（Ｃａｒｏｍ）；１６０，２２（Ｃａｒｏｍ）；１６２，６４（Ｃａｒｏｍ）．
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）Ａ３の合成
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン−オキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
前記ケトン（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２８ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１８０】
収量：１０．０５ｇ（９５％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３，４８；２３，６６；２７，６９；２８，８７；２９，３９；３０，６１；３１，１８；３１，３３；３７，９１（Ｃ４）；４１，９９（Ｎ（ＣＨ３）２）；７４，００（ＣＨ）；１１３，７０（Ｃａｒｏｍ）；１１３，９０（Ｃａｒｏｍ）；１１５，５１（Ｃａｒｏｍ）；１２４，８０（Ｃａｒｏｍ）；１２８，９０（Ｃａｒｏｍ）；１２８，９８（Ｃａｒｏｍ）；１３９，４８（Ｃａｒｏｍ）；１３９，５４（Ｃａｒｏｍ）；１５９，８９（Ｃ＝Ｎ−Ｏ）；１６１，１３（Ｃａｒｏｍ）；１６３，５７（Ｃａｒｏｍ）。
【０１８１】
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）Ａ３
無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．８３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（９．８６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、ケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトニトリル／メタノール／０．５ＭのＮＨ４Ｃｌ（９：１：１）を用いるシリカゲルカラム（３００ｇ）で精製した。
【０１８２】
この個々のフラクションを水及びＤＣＭ中に溶解し、アンモニアでアルカリ性に調整し、水相をＤＣＭで２回抽出した。
【０１８３】
収量：６．８１ｇ（７３％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４，０８；２４，６９；２８，０５；２９，８４；３２，３３；３２，３７；３６，１０；３６，４８；３６，６９；３７，９５；４１，２７（Ｃ４）；４１，８５（Ｎ（ＣＨ３）２）；４７，３２；５０，８１；７１，６３；７４，８１（ＣＨ）；１１３，２９（Ｃａｒｏｍ）；１１５，４３（Ｃａｒｏｍ）；１２４，７４（Ｃａｒｏｍ）；１２８，５８（Ｃａｒｏｍ）；１３９，１９（Ｃａｒｏｍ）；１３９，９９（Ｃａｒｏｍ）；１６０，９７（Ｃａｒｏｍ）；１６３，４１（Ｃａｒｏｍ）。
【０１８４】
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チオフェン）Ａ４の合成
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキサノンオキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チオフェン）
前記ケトン（９．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２８ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１８５】
収量：９．２１ｇ（９１％）
融点：１１８〜１２１℃、黄色の結晶
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チオフェン）Ａ４
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．７３ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（９．０８ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（８０ｍｌ）を滴下し、この溶液をケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトニトリル／メタノール／０．５ＭのＮＨ４Ｃｌ（８：２：１）を用いるシリカゲルカラム（３００ｇ）で精製した。
【０１８６】
この個々のフラクションを水及びＤＣＭ中に溶解し、アンモニアでアルカリ性に調整し、水相をＤＣＭで２回抽出した。
【０１８７】
全収量：５．６６ｇ（６６％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４，８１；２４，９６；２９，２６；２９，７６；３２，１８；３２，２２；３６，４６；３６，５８；３８，１０；３９，９９；４０，８６；４１，２０（Ｎ（ＣＨ３）２）；４７，６６；５０，８０；６４，２７；６９，８２；１２３，４３；１２５，７１；１２５，７５；１２５，９５；１２６，０７；１３９，３４；１３９，７９。
【０１８８】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェネチル）Ａ５の合成
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサノンオキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−フェネチル）
前記ケトン（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２８ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄し、溶液を濃縮し、残留物を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１８９】
収量：１０．８ｇ（１００％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３，８０；２３，９６；２８，８０；２９，２７；３０，００；３１，２１；３１，４９；３１，５８；３５，８９（Ｃ４）；３９，２９；４１，２６（Ｎ（ＣＨ３）２）；６７，２４（ＣＨ）；１２５，５８（Ｃａｒｏｍ）；１２８，１３（Ｃａｒｏｍ）；１４２，４０（Ｃａｒｏｍ）；１５９，９９；１６０，０４（Ｃ＝Ｎ−Ｏ）。
【０１９０】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェネチル）Ａ５
無水ＴＨＦ（４３５ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（３．０４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（１１．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、ケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトニトリル／メタノール／０．５ＭのＮＨ４Ｃｌ（９：１：１）及び（９：４：１）を用いるシリカゲルカラム（３００ｇ）で精製した。
【０１９１】
この個々のフラクションを水及びＤＣＭ中に溶解し、アンモニアでアルカリ性に調整し、水相をＤＣＭで２回抽出した。
【０１９２】
収量：５．０２ｇ（５０％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４，７０；２５，３６；２９，２２；２９，３５；３０，４２；３２，９８；３５，４６；３５，７２；３６，９５；３７，０７；３８，８９（Ｃ４）；３９，３２；４１，０４；４１，２６（Ｎ（ＣＨ３）２）；４６，９８；５０，８５；６６，０１；６８，０５（ＣＨ）；１２５，４９（Ｃａｒｏｍ）；１２８，１１（Ｃａｒｏｍ）；１２８，１４（Ｃａｒｏｍ）；１４２，７５（Ｃａｒｏｍ）。
【０１９３】
４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）Ａ６の合成
４−（１−モルホリノ−３−フェニルプロピル）シクロヘキサノンオキシム（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０１９４】
４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）Ａ６
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１９５】
４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェネチル）Ａ７の合成
４−（３−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサノンオキシム（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェネチル）
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０１９６】
４−（３−フェニル−１−ピペリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェネチル）Ａ７
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０１９７】
４−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）Ａ９の合成
４−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノンオキシム（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）
４−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノン（１．５５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５９４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）の溶液に、塩基性イオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（４ｇ）を添加し、室温で３日間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を減圧で濃縮し、残留物に水（５ｍｌ）を添加し、５Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０１９８】
収量：１．４５ｇ（９３％）、白色の固体；融点４９〜５４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，５０−０，９０（ｍ，２Ｈ）；１，５４−２，４８（ｍ，１４Ｈ）；３，０２−３，１８（ｍ，１Ｈ）；７，１０−７，３７（ｍ，５Ｈ）；１０，０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
４−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）Ａ９
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３９８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で６０℃で、４−（フェニルピロリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノンオキシム（１．４３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の溶液を滴下し、この温度で４．５時間撹拌した。冷却後に水（２ｍｌ）及び４Ｎ苛性ソーダ液（５００μｌ）を添加した。この懸濁液を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２００】
収量：１．１９ｇ（８８％）、黄色の油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，４０−３，２５（ｍ，２１Ｈ）；７，１０−７，３０（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２１，７；２２，６；２２，７；２４，４；２５，７；２９，６；３２，３；３２，５；３６，２；３６，４；４５，９；４９，９；５０，７；５０，８；１２６，４；１２６，５；１２７，３；１２７，４；１２８，９；１２９，０；１３８，７，１３９，４。
【０２０１】
これはシス／トランス−異性体混合物であった。
【０２０２】
４−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェニル）Ａ１０の合成
４−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノンオキシム（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェニル）
４−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノン（１．８５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（７０９ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４０ｍｌ）の溶液に、塩基性イオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（４．８０ｇ）を添加し、室温で３日間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この濾液を減圧で濃縮し、残留物に水（１５ｍｌ）を添加し、５Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２０３】
収量：１．７０ｇ（８７％）、白色の固体；融点１３１〜１３７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７０−２．４０（ｍ，１８Ｈ）；２．８２−３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ）；７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ）；１０．０８及び１０．１１（２ｓ，１Ｈ）．
これはＥ／Ｚ−異性体混合物であった。
【０２０４】
４−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピペリジン、Ｒ３＝フェニル）Ａ１０
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４２５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で６０℃で、４−（フェニルピペリジン−１−イル−メチル）シクロヘキサノンオキシム（１．６０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を滴下し、この温度で４時間撹拌した。冷却後に水（２ｍｌ）及び４Ｎ苛性ソーダ液（０．５ｍｌ）を添加した。この懸濁液を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２０５】
収量：１．５０ｇ（９８％）、黄色がかった油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０−２．２３（ｍ，２０Ｈ）；２．２３−２．４２（ｍ，０．５Ｈ）；２．７３−２．８４（ｍ，０．５Ｈ）；３．０５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；３．３５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）７．００−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
これはシス／トランス−異性体混合物であった。
【０２０６】
４−（モルホリン−４−イル−フェニルメチル）シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）Ａ１１の合成
４−（モルホリン−４−イル−フェニルメチル）シクロヘキサノンオキシム（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）
４−（モルホリン−４−イル−フェニルメチル）シクロヘキサノン（１，２０ｇ、４，４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４５９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）の溶液に、塩基性イオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（３．１ｇ）を添加し、室温で２０時間間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液を減圧で濃縮し、残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、５Ｎ苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２０７】
収量：１．２０ｇ（９５％）、白色の固体。
【０２０８】
融点：８２〜８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，６６−２，５０（ｍ，１２Ｈ）；２，９０−３，１４（ｍ，１Ｈ）；３，１８−３，４８（ｍ，１Ｈ）；３，４８−３，６６（ｍ，４Ｈ）；７，１５−７，３８（ｍ，５Ｈ）；１０，０９及び１０，１１（２ｓ，１Ｈ）．
これはＥ／Ｚ−異性体混合物であった。
【０２０９】
４−（モルホリン−４−イル−フェニルメチル）シクロヘキシルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）Ａ１１
無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（３１６ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下で６０℃で、４−（モルホリン−４−イル−フェニルメチル）シクロヘキサノンオキシム（１．２０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の溶液を滴下し、この温度で４時間撹拌した。冷却後に水（１．５ｍｌ）及び４Ｎ苛性ソーダ液（０．４ｍｌ）を添加した。この懸濁液を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２１０】
収量：１．１２ｇ（９８％）、黄色がかった油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０−３．６５（ｍ，２１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
これはシス／トランス−異性体混合物であった。
【０２１１】
４−メチルピペラジン誘導体を、ベンゾトリアゾールアミナールを介して次の合成経路により製造した：
【０２１２】
【化２５】
2010525002.tif 000029
１１−（１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
前記アルデヒド（２３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２３．４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２３．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍｌ）中に１６時間還流させながら加熱し、生成した反応水を水分離器を介して除去した。前記ベンゼンを減圧で除去し、前記残留物を直接次の工程で使用した。
【０２１３】
４−メチル−［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−３−フェニル−プロピル］−ピペラジン
塩化フェニルマグネシウム（４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ベンゾトリアゾール付加物（２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、引き続き酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、前記溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０２１４】
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）シクロヘキサノン
グリニャール付加物（１０５ｍｍｏｌ）に、徐々に濃ＨＣｌ及び水（１．１、８８ｍｌ）を０℃で添加し、２５℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。５Ｎ苛性ソーダ液の添加後に、塩基性のｐＨ値の調整のために、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２１５】
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）（フェニル）メチル）シクロヘキサノンオキシム
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０２１６】
４−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メチル］−シクロヘキシルアミンＡ８
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０２１７】
アミノメチルシクロヘキサンの合成
このアミノメチルシクロヘキサンは、相応する置換されたシクロヘキサノンからシクロヘキシルアルデヒドの工程を介して、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた反応、及び引き続く水素化アルミニウムリチウムを用いた離脱によりる三工程の反応により製造された。
【０２１８】
４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサン−カルボアルデヒド（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３１．５ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１０．３８ｇ、０．０９２ｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２１９】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したケトン（１４．２ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エステル／シクロヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラム（３００ｇ）により精製した。
【０２２０】
収量：１２．２ｇ（８２％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４，０１；２４，２２；２５，９０；２６，０６；２６，４０；２７，３３；２８，２１；２９，９２；３７，００；３８，１９（Ｃ４）；４１，５１；４１，９８；（Ｎ（ＣＨ３）２）；４７，４５；５０，６０；７３，３７；７５，２４（ＣＨ）；１２６，７２（Ｃａｒｏｍ）；１２６，７６（Ｃａｒｏｍ）；１２７，４８（Ｃａｒｏｍ）；１２９，１３（Ｃａｒｏｍ）；１３６，１４（Ｃａｒｏｍ）；１３６，７９（Ｃａｒｏｍ）；２０４，２２；２０５．０５（ＣＨＯ）。
【０２２１】
４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキサン−カルボアルデヒドキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）
前記カルボアルデヒド（７．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３．１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２１ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２２２】
収量：７．８１ｇ（１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，８３；２６，３４；２７，１０；２７，５５；２８，２５；２９，４１；３０，１２；３０，３２；３４，２０；３６，４５；３６，７４；３７，００；３８，１９（Ｃ４）；４１，３７；４１，０３；（Ｎ（ＣＨ３）２）；７２，２８；７５，５９（ＣＨ）；１２６，７７（Ｃａｒｏｍ）；１２７，５０（Ｃａｒｏｍ）；１２９，２２（Ｃａｒｏｍ）；１３６，１４（Ｃａｒｏｍ）；１３６，９４（Ｃａｒｏｍ）；１３７，０５（Ｃａｒｏｍ）；１５４，８４；１５５，５５；１５６，３５。
【０２２３】
［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−フェニル−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェニル）Ａ１２
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（７．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（７０ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０２２４】
収量：６．４ｇ（８７％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，５３；２６，０３；２６，６４；２６，６８；２９，０６；３０，３７；３０，５１；３０，６７；３０，７４；３６，０１；３８，８３；３８，９３；（Ｃ４）；４１，５０；４１，９４；（Ｎ（ＣＨ３）２）；７２，２８；７５，５９（ＣＨ）；１２６，７７（Ｃａｒｏｍ）；１２７，５０（Ｃａｒｏｍ）；１２９，２２（Ｃａｒｏｍ）；１３６，１４（Ｃａｒｏｍ）；１３６，９４（Ｃａｒｏｍ）；１３７，０５（Ｃａｒｏｍ）；１５４，８４；１５５，５５；１５６，３５。
【０２２５】
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサノン−カルボアルデヒド（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２５．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（８．４２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２２６】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶解したケトン（１２．４４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（３８ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１１２ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２７】
収量：９．１３ｇ（７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ６００  ＭＨｚ，選出されたシグナル):δ＝１．９７（ｓ，３Ｈ、不足ジアステレオマー）；１．９９（ｓ，３Ｈ、過剰ジアステレオマー）；３．０８（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．０６Ｈｚ、過剰ジアステレオマー）；３．１４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．８２Ｈｚ、不足ジアステレオマー）；９．５３（ｓ，１Ｈ、過剰ジアステレオマー）；９．５６（ｓ，１Ｈ、不足ジアステレオマー）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２つのジアステレオマー）:d＝２３，９７；２４，２１；２５，８５；２６，０２；２６，１７；２７，３５；２８，００；２９，９０；３７，２６；３８，３４；４１，５０；４１，９５；４７，３６；５０，５５；７２，７５；７５，８４；１１４，２５；１１４，４５；１３０，３３；１３０，４０；１３２，６１；１６０，４１；１６２，８３；２０４，１０；２０４，９３。
【０２２８】
４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
前記アルデヒド（６．５０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（１６．５ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２２９】
収量：６．９ｇ（９９％）。
【０２３０】
［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（４−フルオロフェニル）−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−フルオロフェニル）Ａ１３
無水ＴＨＦ（３６０ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（６．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（９３ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過した。濾過残分をＴＨＦで洗浄した。合わせた有機相を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（それぞれ１００ｍｌ）で３回抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０２３１】
収量：５．４ｇ（８２％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，２５；２５，９３；２６，６０；２８，７５；３０，３０；３０，４０；３０，６７；３６，２０；３８，７８；３８，９３；（Ｃ４）；４１，２４；４１，４３（Ｎ（ＣＨ３）２）；４８，７１；７０，６２；７４，６９（ＣＨ）；１１３，９７（Ｃａｒｏｍ）；１１４，０４（Ｃａｒｏｍ）；１３０，２４（Ｃａｒｏｍ）；１３０，３１（Ｃａｒｏｍ）；１３２，９４（Ｃａｒｏｍ）；１６０，１９；１６２，６２；（Ｃａｒｏｍ）。
【０２３２】
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサン−カルボアルデヒド（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（１５．４２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（５．０５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２３３】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解したケトン（７．４８ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（２５ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：６．５５ｇ（８３％）；融点：４０〜４３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，選出されたシグナル）：d＝１，９９（ｓ，３Ｈ）；２，０１（ｓ，３Ｈ）；３，１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，０６Ｈｚ）；３，１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，８２Ｈｚ）；９，５４（ｓ，１Ｈ）；９，５６（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３，９３；２４，１２；２５，７９；２５，９５；２６，１９；２７，１９；２７，９９；２９，７７；３７，０５；３８，１６；４１，４５；４１，９１；４７，３０；５０，４９；７１，５０；７４，７８；１１３，５０；１１５，３７；１２４，７８；１２８，２４；１３０，５９；１３１，２４；１３１，６７；１３９，１４；１３９，７６；１６０，０６；１６３，５０；２０４，０１；２０４，８５。
【０２３４】
４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキサン−カルボアルデヒドキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
前記カルボアルデヒド（６．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（１７ｇ）を添加し、室温で３．５時間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２３５】
収量：６．６８ｇ（１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，５９；２６，２１；２７，３８；２８，０２；２８，３６；２９，２７；２９，４５；３０，００；３４，１４；３５，５８；３６，５６；３８，１９（Ｃ４）；４１，３３；４１，９９；（Ｎ（ＣＨ３）２）；７２，０２；７５，０５；７５，１９（ＣＨ）；１１３，５５（Ｃａｒｏｍ）；１１５，６２（Ｃａｒｏｍ）；１２４，８８（Ｃａｒｏｍ）；１２８，７８（Ｃａｒｏｍ）；１２８，８６（Ｃａｒｏｍ）；１３９，８４（Ｃａｒｏｍ）；１３９，９０（Ｃａｒｏｍ）；１５４，３８；１５５，１３；１６１，１０（Ｃａｒｏｍ）；１６３，５４（Ｃａｒｏｍ）。
【０２３６】
［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（３−フルオロフェニル）−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝３−フルオロフェニル）Ａ１４
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．８２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（６．６８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（７０ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で濾過した。前記濾過残分をＴＨＦで洗浄し，有機相を濃縮し、このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０２３７】
収量：５．７ｇ（９０％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，３８；２５，９３；２６，４４；２８，８９；３０，３６；３０，４５；３０，６５；３６，１０；３８，８７；（Ｃ４）；４１，３３；４１，４９；４１，９３（Ｎ（ＣＨ３）２）；７１，０５；７５，１１（ＣＨ）；１１３，９４（Ｃａｒｏｍ）；１１５，５３（Ｃａｒｏｍ）；１２４，８６（Ｃａｒｏｍ）；１２８，５９（Ｃａｒｏｍ）；１２８，６７（Ｃａｒｏｍ）；１４０，１４（Ｃａｒｏｍ）；１４１，２１（Ｃａｒｏｍ）；１６１，０３（Ｃａｒｏｍ）；１６３，４６（Ｃａｒｏｍ）。
【０２３８】
４−［（４−クロロ−フェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキサンカルボアルデヒド（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−クロロフェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（６８．５５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（２２．４４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２３９】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解したケトン（３８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（１５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（４５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０×１００ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いる２つのシリカゲルカラム（４００ｇ）により精製した。
【０２４０】
収量：３２．１７ｇ（８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，選出されたシグナル）：d＝１，９７（ｓ，３Ｈ）；１，９９（ｓ，３Ｈ）；３，０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，０７Ｈｚ）；３，１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，８２Ｈｚ）；９，５３（ｓ，１Ｈ，；９，５５（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２３，９２；２４，１６；２５，８０；２５，９７；２６，１３；２７，２５；２７，９０；２９，８１；３７，０８；３８，１９；４１，４７；４１，９６；４７，２９；５０，４８；７２，８１；７４，５４；１２７，６５；１３０，２８；１３２，４０；１３４，７８；１３５，４３；２０３．９８；２０４．８２。
【０２４１】
４−［（４−クロロフェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−クロロフェニル）
前記カルボアルデヒド（７．５５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．８１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（１９ｇ）を添加し、室温で３．５時間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２４２】
収量：７．５７ｇ（９６％）
［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−（４−クロロフェニル）−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝４−クロロフェニル）Ａ１５
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（７０ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で濾過した。前記濾過残分をＴＨＦで洗浄し，有機相を濃縮し、このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０２４３】
収量：６．３ｇ（９０％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，２２；２５，８７；２６，５８；２８，７０；３０，３６；３０，５３；３０，５９；３６，０２；３８，７６（Ｃ４）；４１，２９；４１，３９；４１，９１（Ｎ（ＣＨ３）２）；４５，６４；４８，７２；７０，７２；７４，７７（ＣＨ）；１２７，４６（Ｃａｒｏｍ）；１２７，５２（Ｃａｒｏｍ）；１３０，２７（Ｃａｒｏｍ）；１３２，１１（Ｃａｒｏｍ）；１３２，１５（Ｃａｒｏｍ）；１３４，８０（Ｃａｒｏｍ）；１３５，７２（Ｃａｒｏｍ）。
【０２４４】
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボアルデヒド（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チエニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２０．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（６．７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。室温で、次いで、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解したケトン（９．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（６０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１８０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、ジエチルエーテル（５×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４５】
収量：７．６６ｇ（７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，選出されたシグナル）：d＝２，０３（ｓ，３Ｈ）；２，０５（ｓ，３Ｈ）；３，４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，８２Ｈｚ）；３，５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，５８Ｈｚ）；９，５４（ｓ，１Ｈ）；９，５８（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２３，７４；２３，８３；２５，８０；２５，８４；２６，９８；２７，０９；２９，１５；２９，６８；３９，１３；４０，２０；４０，９８；４１，２９（Ｎ（ＣＨ３）２）；４７，４８；５０，４９；６７，８１；６９，７９；１２３，６１；１２３，７０；１２５，８９；１２６，２０；１２６，２４；１３９，１４；１３９，４８；２０４，０７；２０４，８２。
【０２４６】
４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チオフェン）
前記カルボアルデヒド（７．５４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３．１２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２１ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２４７】
収量：７．９９ｇ（１００％）
［（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−チオフェン−２−イル−メチル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−チオフェン）Ａ１６
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（７．９９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（７０ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で濾過した。前記濾過残分をＴＨＦで洗浄し，有機相を濃縮し、このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０２４８】
収量：６．７２ｇ（８９％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，９３；２６，１１；２６，２４；２６，３０；２９，９７，３０，３４；３０，４２；３８，０３；４０，６５；４０，８２；４１，１８；４１，３４（Ｎ（ＣＨ３）２）；４６，１９；４８，６７；６５，５８；７０，０６；１２３，６１；１２５，８８；１２６，２３；１４０，０８。
【０２４９】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサン−カルボアルデヒド（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−フェネチル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２０．５６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８５ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（６．７３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２５０】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解したケトン（１０．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（３５ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後に、ジエチルエーテル（１０×５０ｍｌ）で抽出し、水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５１】
収量：６．７３ｇ（６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ，選出されたシグナル）：d＝２，１８（ｓ，３Ｈ）；２，２０（ｓ，３Ｈ）；９，５４（ｓ，１Ｈ）；９，６１（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２４，３５；２４，４９；２６，００；２６，０９；２６，８５；２７，７９；２９，０７；２９，１３；３５，２７；３９，０２；４０，９８；４１，１９；４６，９９；５０，３３；６６，８５；６７，８５；７０，５４；７１，４２；１２５，４０；１２５，４４；１２８，０２；１２８，１３；１３１，１５；１３１，１７；１４２，４５；２０４，１０；２０５，０１。
【０２５２】
４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−フェネチル）
前記アルデヒド（６．５５ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（１５．６ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（それぞれ５０ｍｌ）で２回洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整した。前記水相を酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）で３回抽出し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２５３】
収量：６．９０ｇ（１００％）
［１−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−３−フェニル−プロピル］−ジメチルアミン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝フェネチル）Ａ１７
無水ＴＨＦ（３６０ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．８２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（６．９０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（９０ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で濾過した。前記濾過残分をＴＨＦで洗浄し，有機相を濃縮し、このＴＨＦを減圧で除去し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０２５４】
収量：５．６ｇ（８５％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，９３；２６，５８；２７，０９；２９，２１；２９，９０；３０，３２；３０，７３；３０，７７；３５，３８；３５，６６；３８，７３；（Ｃ４）；４０，０６；４０，９０；４１，１９（Ｎ（ＣＨ３）２）；４８，７８；６５，１５；６８，２２（ＣＨ）；１２５，３６；１２７，９９；１２８，０５；１４２，６９。
【０２５５】
４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）
塩化（メトキシトリフェニル）ホスホニウム（０．１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の懸濁液に、アルゴン下で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、１５分間撹拌した。引き続き前記ケトン（０．０６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に２５℃で滴加し、１６時間撹拌した。０〜５℃で６ＮのＨＣｌの添加及び１時間の撹拌の後に、酢酸エチル（１０×５０ｍｌ）で抽出した。引き続き、前記水相を５Ｎの苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５６】
４−（モルホリノ（フェニル）メチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０２５７】
Ｃ−［４−（モルホリン−４−イル−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）Ａ１８
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０２５８】
４−（１−モルホリノ−３−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）
塩化（メトキシトリフェニル）ホスホニウム（０．１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の懸濁液に、アルゴン下で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、１５分間撹拌した。引き続き前記ケトン（０．０６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に２５℃で滴加し、１６時間撹拌した。０〜５℃で６ＮのＨＣｌの添加及び１時間の撹拌の後に、酢酸エチル（１０×５０ｍｌ）で抽出した。引き続き、前記水相を５Ｎの苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５９】
４−（１−モルホリノ−３−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０２６０】
Ｃ−［４−（１−モルホリン−４−イル−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェネチル）Ａ１９
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０２６１】
４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェネチル）
塩化（メトキシトリフェニル）ホスホニウム（０．１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の懸濁液に、アルゴン下で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、１５分間撹拌した。引き続き前記ケトン（０．０６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に２５℃で滴加し、１６時間撹拌した。０〜５℃で６ＮのＨＣｌの添加及び１時間の撹拌の後に、酢酸エチル（１０×５０ｍｌ）で抽出した。引き続き、前記水相を５Ｎの苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２６２】
４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェネチル）
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０２６３】
Ｃ−［４−（フェニル−ピロリジン−１−イル−メチル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェネチル）Ａ２０
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０２６４】
４−（３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）
塩化（メトキシトリフェニル）ホスホニウム（０．１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の懸濁液に、アルゴン下で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加し、１５分間撹拌した。引き続き前記ケトン（０．０６ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に２５℃で滴加し、１６時間撹拌した。０〜５℃で６ＮのＨＣｌの添加及び１時間の撹拌の後に、酢酸エチル（１０×５０ｍｌ）で抽出した。引き続き、前記水相を５Ｎの苛性ソーダ液でｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。前記溶剤を減圧で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２６５】
４−（３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボアルデヒドキシム（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）
前記ケトン（４０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に、アンバーリスト（Amberlyst A21）（４０ｇ）を添加し、２５℃で２０時間撹拌した。濾過及びエタノールでの洗浄（２×２００ｍｌ）の後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０２６６】
Ｃ−［４−（３−フェニル−１−ピロリジン−１−イル−プロピル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（ＮＲ１Ｒ２＝ピロリジン、Ｒ３＝フェニル）Ａ２１
水素化アルミニウムリチウム（７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の反応混合物に、６０℃でＴＨＦ（９０ｍｌ）中のオキシム（３８．５ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で４時間撹拌した。引き続き、１０℃で水（１００ｍｌ）を徐々に添加し、前記反応混合物をシリカで濾過した。濾過残分を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相の溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０２６７】
アミノエチルシクロヘキサンの合成
このアミノエチルシクロヘキサンは、相応する置換されたシクロヘキシルアルデヒドから鎖長延長（Wittig）及び塩酸ヒドロキシルアミンを用いた反応及び引き続く水素化アルミニウムリチウムを用いた離脱により製造された。
【０２６８】
［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド（Ｒ３＝フェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（３８．３９ｇ、０．１１２ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１２．５６ｇ、０．１１２ｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した（この溶液は暗オレンジ色に呈色した）。
【０２６９】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶解したアルデヒド（１８．４ｇ、０．０７５ｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１０×１００ｍｌ）で抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７０】
収量：１６．３１ｇ（８４％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，３０；２５，９２；２９，０４；２９，１９；２９，７４；３０，８６；３２，９９；３３，０２；３５，９８；３８，３１（Ｃ４）；４１，４２；４２，０６；（Ｎ（ＣＨ３）２）；４８，０４；５１，２４；７１，８２；７５，４７（ＣＨ）；１２６，６４（Ｃａｒｏｍ）；１２６，６８（Ｃａｒｏｍ）；１２７，３９（Ｃａｒｏｍ）；１２７，４６（Ｃａｒｏｍ）；１２９，１５（Ｃａｒｏｍ）；１３６，２０（Ｃａｒｏｍ）；１３７，１１（Ｃａｒｏｍ）；２０２，２７；２０２，３７（ＣＨＯ）。
【０２７１】
［４−（ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド−オキシム（Ｒ３＝フェニル）
前記カルボアルデヒド（１１．０４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．４４ｇ、６４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（３０ｇ）を添加し、室温で４時間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２７２】
収量：１１．６６ｇ（１００％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，４１；２５，５７；２８，８７；２９，１１；３０，９２；３０，９７；３２，３３；３２，９９；３３，６７；３５，９９；３６，１０；３８，５９（Ｃ４）；４１，３１；４１，４０；４２，１１；４２，１４（Ｎ（ＣＨ３）２）；７１，７４；７５，６３（ＣＨ）；１２６，７１（Ｃａｒｏｍ）；１２７，４６（Ｃａｒｏｍ）；１２９，２６（Ｃａｒｏｍ）；１３７，２６（Ｃａｒｏｍ）；１５０，９５；１５１，３７；１５１，５６（Ｃ＝Ｎ−Ｏ）。
【０２７３】
２−［４−ジメチルアミノ−フェニル−メチル）−シクロヘキシル］−エチルアミン（Ｒ３＝フェニル）Ａ２２
無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（３．２２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（１１．６６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過し、前記ケイソウ土をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。
【０２７４】
収量：９．１５ｇ（８３％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，５８；２６，０８；２９，１６；２９，２１；３０，３９；３１，１０；３２，４９；３３，１６；３３，３３；３５，５４；３６，２２；３８，８０（Ｃ４）；４０，３２；４１，３６；４１，５０；４２，１１；（Ｎ（ＣＨ３）２）；７１，７７；７５，６６（ＣＨ）；１２６，５２（Ｃａｒｏｍ）；１２７，３１（Ｃａｒｏｍ）；１２７，３８（Ｃａｒｏｍ）；１２９，１８（Ｃａｒｏｍ）；１３９，３９（Ｃａｒｏｍ）；１３７，４１（Ｃａｒｏｍ）。
【０２７５】
｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド（Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４３．５３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１４．２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２７６】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中に溶解したアルデヒド（２２．３ｇ、８５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（８０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（それぞれ１００ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７７】
収量：１５．８ｇ（６７％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２５，０８；２５，８７；２８，８０；２９，１０；２９，１３；２９，６２；３０，８２；３２，９０；３３，０８；３６，１９；３８，４３；４１，３６；４２，０１；４７，９４；５１，１７；７１，１１；７４，６９；１１４，１１；１１４，２０；１１４，３２；１３０，３２；１３０，４０；１３２，００；１３２，９２；１６０，３１；１６２，７４；２０２，１５；２０２，２３。
【０２７８】
｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒドオキシム（Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
前記カルボアルデヒド（５．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．０８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（１４．８ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。前記残留物を、ＥＥ／シクロヘキサン（２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７９】
収量：３．５０（６０％）
２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチルアミンＡ２３（Ｒ３＝４−フルオロフェニル）
無水ＴＨＦ（４５０ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（９．１０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１１６ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過し、前記ケイソウ土をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２８０】
収量：６．８０ｇ（７９％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，３２；２６，０３；２８，９４；２９，０８；３０，３７；３１，０６；３２，３９；３２，９０；３３，０７；３３，２６；３５，５０；３７，８１；３８，８０３９，７８（Ｃ４）；４１，３３；４１，４２；４２，０９（Ｎ（ＣＨ３）２）；７１，１１；７４，８９（ＣＨ）；１１４，０３；１１４，１１；１３０，３２；１３０，４０；１３２，１９；１３３，１８；１３３，２１；１６０，２７；１６２，６９。
【０２８１】
｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド（Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２６．７３ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（８．７５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２８２】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解したアルデヒド（１３．６９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（それぞれ５０ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２８３】
収量：１２．６１ｇ（８７％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２５，１９；２５，８３；２８，９０；２９，０６；２９，１４；２９，６８；３０，７７；３２，９２；３２，９８；３３，１０；３６，０５；３８，３６；４１，３９；４２，０４；４８，０２；５１，２０；７１，４８；７５，０７；１１３，４３；１１３，４９；１１３，６４；１１３，６９；１１５，５５；１１５，７６；１２４，８９；１２８，７０；１２８，７８；１２８，８８；１３９，２４；１４０，０８；１４０，１４；１６１，０９；１６３，５２；２０２，１９；２０２，２７。
【０２８４】
｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒドオキシム（Ｒ３＝３−フルオロフェニル）
前記カルボアルデヒド（７．１８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．７１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２０ｇ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２８５】
収量：７．５４ｇ（１００％）
２−｛４−［ジメチルアミノ−（３−フルオロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチルアミン（Ｒ３＝３−フルオロフェニル）Ａ２４
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．９７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（７．５４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過し、前記ケイソウ土をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２８６】
収量：６．３ｇ（８８％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，２８；２５，８４；２８，８７；２８，９８；３０，２８；３２，３０；３２，９３；３３，１３；３５，３８；３６，１６；３７，８１；３８，６９（Ｃ４）；３９，６９；４１，２０；４１，３７；４１，９４（Ｎ（ＣＨ３）２）；７１，２９；７５，１１（ＣＨ）；１１３，１４；１１３，１８；１１３，３８；１１５，４１；１１５，６２；１２４，７３；１２８，４４；１２８，５３；１３９，２５；１４０，２７；１４０，３３；１６０，９１；１６３，３４。
【０２８７】
｛４−［（４−クロロフェニル）−ジメチルアミノ−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド（Ｒ３＝４−クロロフェニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２５．０２ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（８．１９ｇ、７３ｍｍｏｌ）をｆ滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２８８】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解したアルデヒド（１３．８６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（それぞれ５０ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２８９】
収量：１２．０７ｇ（８４％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２５，０６；２５，８２；２８，７４；２９，００；２９，１３；２９，６０；３０，７７；３２，８７；３２，９４；３３，０７；３６，０６；３８，３２；４１，３８；４２，０５；４７，９５；５１，１７；７１，２３；７４，８０；１２７，５８；１２７，６６；１３０，３１；１３２，２８；１３２，３４；１３４，８１；１３５，７７；２０２，１２；２０２，２０。
【０２９０】
｛４−［ジメチルアミノ−（４−クロロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒドオキシム（Ｒ３＝４−クロロフェニル）
前記カルボアルデヒド（６．７２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（１６ｇ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２９１】
収量：７．０４ｇ（１００％）
２−｛４−［ジメチルアミノ−（４−クロロフェニル）−メチル］−シクロヘキシル｝−エチルアミン（Ｒ３＝４−クロロフェニル）Ａ２５
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．７３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（７．０４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過し、前記ケイソウ土をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２９２】
収量：５．７６ｇ（８６％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，６７；２６，３５；２９，２３；２９，４４；３０，７４，３１，３９；３３，４１；３３，６１；３５，８６；３６，７１；３８，２０；３９，１８；４０，１７；４０，６７；４１，７２；４１，８１；４２，５０（Ｎ（ＣＨ３）２）；７１，５９；７５，３７；１２７，８６；１２７，９５；１３０，７０；１３２，５２；１３５，３８；１３６，４５。
【０２９３】
｛４−［ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル］−シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド（Ｒ３＝２−チエニル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２８．７９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（９．４２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０２９４】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解したアルデヒド（１４．０８ｇ、５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（５０ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（それぞれ５０ｍｌ）で１０回抽出した。水相を５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（それぞれ１００ｍｌ）で３回振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９５】
収量：１１．４８ｇ（７７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２５，８０；２５，８８；２８，７３；２９，９５；３０，４９，３２，２３；３２，７６；３７，８９；４０，２１；４０，８８；４１，２３；４８，３６；５１，０９；６６，０２；６９，９７；１２３，１９；１２３，７２；１２５，９５；１２６，３１；１３９，４２；１３９，９１；２０２，６１。
【０２９６】
［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−アセトアルデヒドオキシム（Ｒ３＝２−チオフェン）
前記カルボアルデヒド（６．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（９０ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（２０ｇ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２９７】
収量：６．６４ｇ（１００％）
２−［４−（ジメチルアミノ−チオフェン−２−イル−メチル）−シクロヘキシル］−エチルアミン（Ｒ３＝２−チオフェン）Ａ２６
無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（１．７８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム（６．６４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（１００ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過し、前記ケイソウ土をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０２９８】
収量：５．６２ｇ（８９％）、油状物。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，９７；２６，１３；２８，７２；２８，７９；３０，１５，３０，２３；３０，７４；３２，６１；３２，９０；３５，３２；３８，２２；３９，７０；４０，０９；４０，６９；４０，８４；４１，２６（Ｎ（ＣＨ３）２）；７０，１４；１２３，５６；１２３，６０；１２５，８６；１２６，２１；１２６，２３；１３９，７０；１４０，２４。
【０２９９】
［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド（Ｒ３＝フェネチル）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（５０．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にアルゴン下で懸濁させ、０℃で、無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中に溶解したカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１６．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き１５分間０℃で後撹拌した。
【０３００】
室温で、次いで、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解したアルデヒド（２７．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩中撹拌した。氷水で冷却しながら、水（１０２ｍｌ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（２４０ｍｌ）を滴下して加水分解した。室温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（それぞれ２００ｍｌ）で５回抽出した。水相を氷冷下で５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（それぞれ２００ｍｌ）で３回振出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０１】
収量：１８．１ｇ（６４％）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：d＝２５，５５；２６，１９；２９，０４；２９，１５；２９，３５；２９，８５；３１，００；３２，８７；３２，６８；３３，０４；３５，３３；３８，４９；４０，８６；４１，１３；４７，５１；５１，１５；６５，４８；６８，０９。
【０３０２】
［４−（１−ジメチルアミノ−３−フェニル−プロピル）−シクロヘキシル］−アセトアルデヒドオキシム（Ｒ３＝フェネチル）
前記カルボアルデヒド（１２．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（４．６０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、塩基性のイオン交換体のアンバーリスト（Amberlyst A21）（３２ｇ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記イオン交換体を濾過し、エタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した。前記溶液を濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、この水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３０３】
収量：１３．３ｇ（１００％）
｛１−［４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル］−３−フェニル−プロピル｝−ジメチルアミン（Ｒ３＝フェネチル）Ａ２７
無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）にアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（４．２５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解した前記オキシム７１（１７．２ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。６０℃で４時間撹拌した後に、氷浴で冷却（１０℃）しながら水（３６０ｍｌ）を滴下し、この反応溶液をケイソウ土で吸引濾過し、前記ケイソウ土をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ溶液を減圧で濃縮し、残留物を５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３０４】
収量：１６．２ｇ（１００％）、油状物
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５，６７；２６，４４；２９，０７；２９，１６；３０，０５，３０，２２；３１，３２；３１，８０；３３，３０；３５，２４；３５，３７；３７，２６；３９，７７；４０，３０；４０，８５；４１，１５；４１，４０（Ｎ（ＣＨ３）２）；６５，６１；６８，２９；１２５，５３；１２７，６８；１２８，１６；１２８，２００；１４２，９１。
【０３０５】
ピペリジン誘導体の合成
前記ピペリジン誘導体のために、市場で入手可能なイソニペコチン酸メチルエステルから出発し、これをまずＮ保護し、引き続きエステル官能基をアルデヒドに還元した。Ｎ，Ｎ−ジメチル（アリール）メタンアミン基の導入は、シクロヘキシルアミン誘導体と同様に行った。脱保護した後に所望の生成物が得られた。
【０３０６】
メチル  １−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラート
イソニペコチン酸メチルエステル（１．００ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶液に、塩化４−メトキシベンジル（１．１０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、６０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物に、引き続き５％の炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。前記残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０７】
収量：１．２３ｇ（６７％）メチル  １−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，５３（ｄｑ，２Ｈ）；１，７７（ｄｄ，２Ｈ）；１，９３（ｄｔ，２Ｈ）；２，２８（ｔｔ，１Ｈ）；２，７１（ｔｄ，２Ｈ）；３，３５（ｓ，２Ｈ）；３，５８（ｓ，３Ｈ）；３，７２（ｓ，３Ｈ）；６，８６（ｄ，２Ｈ）；７，１７（ｄ，２Ｈ）。
【０３０８】
１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド
メチル１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキシラート（１．２３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下で−７８℃でトルエン（３．１２ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．５Ｍ溶液を３０分間に滴加し、引き続きこの温度で３０分間撹拌した。その後、メタノール（１５ｍｌ）を内部温度が−７８℃にとどまるように滴加し、その後ゆっくり室温に加熱した。この反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、前記懸濁液を海砂により濾過した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。前記残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０９】
収量：７５０ｍｇ（６９％）１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，４７（ｄｔｄ，２Ｈ）；１，７８（ｍ，２Ｈ）；２，００（ｄｔ，２Ｈ）；２，２７（ｍ，１Ｈ）；２，６６（ｔｄ，２Ｈ）；３，３６（ｓ，２Ｈ）；３，７３（ｓ，３Ｈ）；６，８６（ｄ，２Ｈ）；７，１８（ｄ，２Ｈ）；９，５７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
２−（ジメチルアミノ）−２−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（Ｒ１、Ｒ２＝メチル）
４Ｎ塩酸（１．２ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）からなる混合物に、氷冷下で４０％のジメチルアミン水溶液（２．６６ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−カルボアルデヒド（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（６８８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５日間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３１１】
収量：８７５ｍｇ（９５％）  ２−（ジメチルアミノ）−２−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，２２−１，２９（ｍ，２Ｈ）；１，５７（ｄｄｔ，１Ｈ）；１，７６−１，９７（ｍ，４Ｈ）；２，１８（ｓ，６Ｈ）；２，７３−２，８８（ｍ，３Ｈ）；３，３６（ｓ，３Ｈ）；３，７３（ｓ，２Ｈ）；６，８５（ｄ，２Ｈ）；７，１６（ｄ，２Ｈ）．
（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（フェニル）メタンアミン（Ｒ１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝フェニル）
２−（ジメチルアミノ）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（８７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の氷冷した溶液に、ＴＨＦ（３．７５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化フェニルマグネシウム溶液を滴加し、この反応混合物を引き続き徐々に室温に温め、１６時間撹拌した。この反応混合物にその後飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（９：１：０．１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１２】
収量：８３２ｍｇ（８２％）  １−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルメタンアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，８４−１，１８（ｍ，３Ｈ）；１，７４−１，８９（ｍ，４Ｈ）；１，９９（ｓ，６Ｈ）；２，６８（ｄ，１Ｈ）；２，８０（ｄ，１Ｈ）；３，０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，９Ｈｚ）；３，３２（ｓ，２Ｈ）；３，７１（ｓ，３Ｈ）；６，８４（ｄ，２Ｈ）；７，１５（ｑ，４Ｈ）；７，２１−７，３３（ｍ，３Ｈ）。
【０３１３】
ベンジル４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｒ１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝フェニル）
１−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルメタンアミン（３．００ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（１．５０ｇ、１．２５ｍｌ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に引き続き炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１４】
収量：２．３２ｇ（７４％）、ベンジル４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，８２（ｄｄｄ，２Ｈ）；０，９７（ｄｄｄ，２Ｈ）；１，２７（ｄ，１Ｈ）；２，００（ｓ，６Ｈ）；２，６９−２，８４（ｍ，２Ｈ）；３，１１（ｄ，１Ｈ）；３，８９（ｄ，１Ｈ）；４，０３（ｄ，１Ｈ）；５，０３（ｓ，２Ｈ）；７，１４（ｍ，２Ｈ）；７，２０−７，３５（ｍ，８Ｈ）。
【０３１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミン（Ｒ１、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝フェニル）Ａ２８
ベンジル４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．３２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中の溶液に、氷酢酸（２０ｍｌ）中の３３％の臭化水素を添加し、室温で１．５時間撹拌した。ジエチルエーテルの添加により固体が沈殿した。上澄みの溶液をデカントし、残留物に再びジエチルエーテルを添加して、それぞれ再びデカントした。この残留物を減圧で乾燥し、メタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、強塩基のイオン交換体（Ｄｏｗｅｘ１×２−２００）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を濾過し、前記フィルター残留物をメタノールで洗浄し、前記濾液を減圧で濃縮した。
【０３１６】
収量：１．０９ｇ（７６％）  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，０６（ｄｄｄ，１Ｈ）；１，２３（ｔｄ，２Ｈ）；１，７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１，９９（ｓ，６Ｈ）；２，２０（ｄｄ，１Ｈ）；２，６６（ｄｔ，１Ｈ）；２，７７（ｄｔ，１Ｈ）；３，０３（ｄ，１Ｈ）；３，１０（ｄ，１Ｈ）；３，１７（ｄ，１Ｈ）；７，１５（ｄ，２Ｈ）；７，２５（ｍ，１Ｈ）；７，３４（ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
【化２６】
2010525002.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−ヒドロキシメチルピペリジンのＤＣＭ中の溶液に、不活性ガス雰囲気下でトリエチルアミン（１．５当量）及びＢｏｃ無水物（１．２当量）を０℃で添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭの添加後に、前記有機相を分離し、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、前記溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製した。
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
塩化オキサリル（１．１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、不活性ガス雰囲気下でＤＭＳＯ（２．２当量）を−７８℃で添加し、１時間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（１当量）の無水ＤＣＭ中の溶液を−７０℃で反応混合物に滴加し、２時間撹拌した。トリエチルアミン（２．５当量）の添加後に、前記反応溶液を室温にまで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭを添加した。この分離した有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、前記溶剤を減圧で除去した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（モルホリノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
前記アルデヒド（２３．４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２３．４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２３．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍｌ）中に１６時間還流させながら加熱し、生成した反応水を水分離器を介して除去した。前記ベンゼンを減圧で除去し、前記残留物を直接次の工程で使用した。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリノ（フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝フェニル）Ｘ１
グリニャール試薬（４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ベンゾトリアゾール付加物（２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、引き続き酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、前記溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリノ（ベンジル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートカルボキシラート（ＮＲ１Ｒ２＝モルホリン、Ｒ３＝ベンジル）Ｘ２
グリニャール試薬（４７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ベンゾトリアゾール付加物（２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を滴加し、２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、引き続き酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、前記溶剤を減圧で除去した。この生成物をカラムクロマトグラフィー（２〜５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製した。
【０３２２】
Ｂｏｃ基の酸離脱により、前記アミンＡ２９及びＡ３０をＸ１及びＸ２から得た。
【０３２３】
アミン構成単位Ａ３１〜Ａ３５の合成
【０３２４】
【化２７】
2010525002.tif 000031
工程１．  ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−エチルエステル（１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下で−７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１５．３ｍｍｏｌ、トルエン中の１．５Ｍ溶液）を滴加し、この温度で２時間撹拌した。完全に反応（ＤＣ制御）させた後、メタノール（２０ｍｌ）を−７０℃で添加し、この反応混合物をＲＴに加熱した。飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、この混合物をシリカゲルで濾過した。これを酢酸エチルで後洗浄し、水相を分離し、酢酸エチルでもう１回抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム容器で洗浄し、引き続き硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
【０３２５】
工程２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｍｍｏｌ）、Ｎーメチルピペリジン（１５ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール（１５ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍｌ）中で、ディーン・スターク（Dean-Stark）による水分離器で還流させながら加熱した。この溶剤を引き続き減圧下で留去した。この得られた粗製生成物をさらに精製せずにさらに使用した。
【０３２６】
工程３．  相応するグリニャール試薬のＴＨＦ（６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この反応混合物を２５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した（ＤＣ制御）。引き続き０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を次に水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記溶剤を除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９８：２→９５：５）。
【０３２７】
工程４．  前記Ｂｏｃ保護した化合物に０℃でＴＦＡ（ＤＣＭ中の２０％、５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で３時間撹拌した（ＤＣ制御）。前記溶剤を完全に除去し、粗製生成物（ＴＦＡ塩）をさらに精製することなく、さらに使用した。
【０３２８】
上記の方法に従って、次のアミン構成単位を製造した。
【０３２９】
【表２】
2010525002.tif 000032
ｂ）  酸構造単位の製造
酸構造単位（表２）の例
【０３３０】
【表３】
2010525002.tif 000033
２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−酢酸Ｓ１の合成
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０．８０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり少しずつ添加した。この反応溶液を、前記出発物質が完全に反応（ＤＣ制御）するまで撹拌した。引き続き、ＮａＯＨ（３０％水溶液１００ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄した。この生成物をＨＣｌ（１０％水溶液、２ラ２００ｍｌ）で抽出し、この合わせた酸性水溶液をＤＣＭで洗浄した。引き続き、アンモニアで塩基性に調整し（ｐＨ９）、分離した油状物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、黄色がかった油状物が得られた。
【０３３１】
収量：（２０．０ｇ、９８％）
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸
３，４−ジヒドロイソキノリン（２０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びマロン酸（１５．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を室温で良好に混合した。この混合物を１２０℃に予熱した油浴中に浸漬し、手動でさらに撹拌した。３０分後にガス発生がもはや観察されず、この混合物を室温に冷却した。固体の残留物（２９．０ｇ）を直接水性２−プロパノールから再結晶させた。
【０３３２】
収量：１６．２ｇ、５６％
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸メチルエステル
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸（７，９０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下でＨ２ＳＯ４（４．４ｍｌ、８２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を還流させながら加熱し、反応の完了後に室温で一晩中撹拌した。このメタノールを減圧で除去し、生じた残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に収容した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。
【０３３３】
収量：７．５０ｇ（８８％）
メチル２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−アセタート
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸メチルエステル（７，４９ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１１．７ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（８．１４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液を滴加した。３時間後に０．５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した。相分離後に、有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。精製をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行った（ヘプタン／酢酸エチル４：１）
収量：１４．８４ｇ
２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−酢酸Ｓ１
メチル２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−アセタート（１４，８４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）からなる混合物を室温で撹拌した。４時間後に新たにＮａＯＨ溶液（６Ｍ、６０ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。６Ｍ  ＨＣｌ溶液（１２５ｍｌ）及びＤＣＭ（４００ｍｌ）を添加した。相分離後に、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。精製のために２−プロパノールから再結晶させた。
【０３３４】
収量：１１．３０ｇ
２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−酢酸Ｓ２
２−アミノフェニル酢酸（７．２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）中の溶液に、撹拌しかつ氷冷しながら、塩化チオニル（５．２ｍｌ、７１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応バッチを室温で一晩中で撹拌した。この反応溶液を濃縮し、塩化チオニルの残りをトルエン及びＤＣＭで共沸により除去した。褐色の固体（出発物質により汚染）１０．３ｇが得られた。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
【０３３５】
２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）酢酸メチルエステル
２−アミノフェニル酢酸メチルエステル（１０．２ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解した（２００ｍｌ）。引き続き、まずピリジン（１２．４ｍｌ、１５１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）中の塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１１．８ｍｌ、７５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を一晩中撹拌し、引き続きＤＣＭで希釈し、引き続き０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。精製をシリカゲル（ＤＣＭ）のカラムクロマトグラフィーにより行った。
【０３３６】
収量：１４．３ｇ（９６％）
２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−酢酸メチルエステル
２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）フェニル）酢酸−メチルエステル（１４．３ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（８．２ｍｌ、１３２．２５ｍｍｏｌ）を、アセトン（３００ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７．３ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、閉鎖したフラスコ中で４０℃で一晩中撹拌した。この懸濁液を冷却後に濾過し、濃縮し、シリカゲル（溶離剤ＤＣＭ）で濾過し、濃縮した。 
【０３３７】
収量：１５．３ｇ
２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−酢酸Ｓ２
２−（２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）酢酸メチルエステル（１３．７ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン／４Ｍ  ＮａＯＨ  （１５／４／１）（２６６ｍｌ、５２．９２ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ）からなる混合物中に溶解し、引き続きさらに４Ｍ  ＮａＯＨ（３９．７ｍｌ、１５８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた透明な溶液を一晩中室温で撹拌し、引き続き減圧で濃縮した。残留物を酢酸エチルに収容し、０．５Ｍ  ＫＯＳＯ４で洗浄した。水相をなお数回酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
【０３３８】
収量：１３．０ｇ
３−（（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸Ｓ３の合成
３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
塩酸メチルアミン（５．５ｇ、８１．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｌ、２８５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。引き続きこの反応溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解した塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（２０．００ｇ、８１．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で一晩中撹拌した（ＤＣ制御、シリカゲル、酢酸エチル）。反応が完了した後に、０．５Ｎ  ＨＣｌを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。この溶剤を回転蒸発器で除去した。精製をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行った（勾配ヘプタン／酢酸エチル４：１〜２：１）。
【０３３９】
収量：１３．０ｇ（６６％）
メチル３−（（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−ベンゾアート
３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１２．９ｇ、５３．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１４．８ｇ、１０７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続きメチル（３−ブロモメチル）ベンゾアート（２４．６ｇ、１０７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を一晩中４０℃で加熱した。室温に冷却した後、前記固体を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。
【０３４０】
精製をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行った（ヘプタン／酢酸エチル４：１）
収量：１９．９ｇ（９５％）
３−（（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−安息香酸Ｓ３
メチル３−（（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンゾアート（１９．９ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン／４Ｍ  ＮａＯＨ（１５／４／１）、（３８４ｍｌ、７６．８８ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ、１．５当量）からなる混合物中に溶解し、さらに４Ｍ  ＮａＯＨ（５７．７ｍｌ、２３０．６３ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。室温で一晩中撹拌した後、回転蒸発器で濃縮した。この残留物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加し、０．５Ｍ  ＫＯＳＯ４で洗浄した。この水相を、もう１回酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。
【０３４１】
新たに酢酸エチルを留去し、この懸濁液を濾過し、濃縮した。
【０３４２】
収量：１１．６ｇ（６０％）
２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）安息香酸Ｓ４の合成
メチル２−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）ベンゾアート
メチル２−アミノベンゾアート（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（８．１ｍｌ、９９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。引き続き、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（２４．４ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液を０℃で滴加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。ＤＣ制御（シリカゲル、ＤＣＭ）は完全な反応を示した。反応の完了後に、前記反応溶液をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４（５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。精製のために、薄層のシリカゲルを介して濾過した（勾配：ヘプタン／ＤＣＭ（３：１）〜ＤＣＭ）。
【０３４３】
収量：２１．９ｇ（９１％）。
【０３４４】
メチル２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾアート
前記メチル２−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）ベンゾアート（２１．３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１６．３ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。引き続き、ヨウ化メチル（７．４ｍｌ、１１８．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この懸濁液を一晩中４０℃に加熱した。前記固体を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。精製をシリカゲル（ＤＣＭ）の濾過により行った。
【０３４５】
収量：２１．８ｇ（９８％）生成物は直接次に使用した。
【０３４６】
２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）安息香酸Ｓ４
メチル２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾアート（２１．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン／４Ｍ  ＮａＯＨ（１５／４／１、４２０ｍｌ、８４ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ、１．５当量）からなる混合物中に溶解し、さらに４Ｍ  ＮａＯＨ（６３ｍｌ、２５２ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。前記溶液を室温で一晩中撹拌し、引き続き回転蒸発器で濃縮した。この残留物に酢酸エチル（８００ｍｌ）を添加し、０．５Ｍ  ＫＯＳＯ４（１０００ｍｌ）で洗浄した。この水相を、酢酸エチル（それぞれ３５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄した。この有機相を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。
【０３４７】
この残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で一晩中乾燥庫中で乾燥した。
【０３４８】
収量：１８．８３ｇ（９０％）
２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸Ｓ５の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート
シクロヘキサノン（５．００ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルシアノアセタート（７．９１ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（無水、１５０ｍｌ）中の硫黄（１．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、モルホリン（６．７ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応溶液を５０℃で一晩中撹拌し、引き続き室温で冷却した。濾過後に濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に収容し、水（２×５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。精製をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより行った（ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１）。
【０３４９】
収量：１２．７３ｇ（９９％）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート
前記ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート（１２．２６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（６．０ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（８．４ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、還流しながら１７時間加熱し、引き続き室温に冷却した。これに水（１００ｍｌ）を添加し、一晩中室温で撹拌した。引き続き相分離し（有機相のｐＨは約２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。
【０３５０】
収量：（２１．６４ｇ、９７％）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート
前記ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート（２１．６４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１２．９ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、ヨウ化メチル（５．８３ｍｌ、９３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を一晩中４０℃に加熱した。室温に冷却した後、水及び飽和ＮａＣｌ溶液を添加し、この生成物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、この生成物を晶析によりメタノールから精製した。
【０３５１】
収量：（１６．４７ｇ、７４％）
前記母液を濃縮し、更なる生成物がメタノールから晶析により得られた。
【０３５２】
収量：１．５７ｇ、７％。
【０３５３】
全収量：１８．０４ｇ（８１％）。
【０３５４】
２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸Ｓ５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシラート（８．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍｌ、４０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応バッチを濃縮し、残留したＴＦＡをトルエン、ＤＣＭ及びジエチルエーテルと共に排出した。残留物をジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。
【０３５５】
収量：６．４９ｇ、９２％。
【０３５６】
１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボン酸Ｓ６の合成
インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
インドリン−２−カルボン酸（２４．８ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍｌ）中の溶液に、撹拌しながらかつ氷冷下で塩化チオニル（１２．１ｍｌ、１６７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応バッチを４０℃で一晩中で撹拌した。この反応溶液を濃縮し、塩化チオニルの残りをジエチルエーテル（３回）で共沸により除去した。
【０３５７】
収量：３３．５ｇ
メチル１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボキシラート
インドリン−２−カルボン酸メチルエステル（３３．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（３７．８ｍｌ、４６３．２ｍｍｏｌ）で添加した。引き続き塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（２４．１ｍｌ、１５４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した溶液を添加し、還流しながら一晩中加熱し、引き続き室温に冷却した。ＤＣＭで希釈し、引き続き０．５ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。
【０３５８】
前記残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）。
【０３５９】
収量：５０．４ｇ（８７％）
１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボン酸Ｓ６
メチル１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボキシラート（４９．８ｇ、１２８．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン／４Ｍ  ＮａＯＨ（１５／４／１（９６０ｍｌ、１９３．３８ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ、１．５当量）からなる混合物中に溶解し、さらに４Ｍ  ＮａＯＨ（１４５ｍｌ、５８０．１４ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。前記溶液を室温で一晩中撹拌し、引き続き回転蒸発器で濃縮した。残留物に酢酸エチルを添加し、０．５Ｍ  ＫＯＳＯ４で洗浄した。水相を、酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。
【０３６０】
この残留物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。
【０３６１】
収量：２２．３ｇ（４６％）。
【０３６２】
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボン酸Ｓ７の合成
メチル１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボキシラート
インドリン−２−カルボン酸メチルエステル（３２．７ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（３７．４ｍｌ、４５９．０ｍｍｏｌ）で添加した。引き続き、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（３１．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した溶液を添加し、室温で一晩中撹拌した。ＤＣＭで希釈し、引き続き０．５ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。
【０３６３】
前記残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン／酢酸エチル、２：１）。
【０３６４】
収量：４７．１ｇ（８９％）
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボン酸Ｓ７
メチル１−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボキシラート（４７．１ｇ、１３５．６ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン／４Ｍ  ＮａＯＨ（１５／４／１、１０２０ｍｌ、２０３．４ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ、１．５当量）からなる混合物中に溶解し、さらに４Ｍ  ＮａＯＨ（１５３ｍｌ、６１０．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。前記溶液を室温で一晩中撹拌し、引き続き回転蒸発器で濃縮した。残留物に酢酸エチルを添加し、０．５Ｍ  ＫＯＳＯ４で洗浄した。水相を、酢酸エチルでさらに１回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧で濃縮した。この残留物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥した。
【０３６５】
収量：３８．１ｇ（８４％）。
【０３６６】
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ８の合成
２−（ピペリジン−２−イル）酢酸
２−ピペリジンエタノール（１０．０ｇ、１０．１ｍｌ、７７．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の溶液に、氷冷下で１．５時間の間に、三酸化クロム（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）中の溶液及び濃硫酸（４０ｇ、７３．６ｍｌ）を滴加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。前記溶液を引き続き、飽和水酸化バリウム水溶液でアルカリ性に調整した。その後で、前記溶液中に二酸化炭素を導通し、生じた懸濁液をセライトにより濾過した。この濾液を減圧で濃縮した。
【０３６７】
収量：９．２６ｇ（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１，５０−１，７０（ｍ，３Ｈ）；１，８０−１，９３（ｍ，２Ｈ）；１，９３−２，０２（ｍ，１Ｈ）；２，７６（ｄ，２Ｈ）；３，０４（ｄｔ，１Ｈ）；３，３８−３，４５（ｍ，１Ｈ）；３，４５−３，５７（ｍ，１Ｈ）．
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ８
２−（ピペリジン−２−イル）酢酸（１，４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）及び１Ｎ苛性ソーダ液（２２ｍｌ）中の溶液に、１時間の間に塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸（２．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。前記混合物を、引き続き室温で４．５時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で塩酸で酸性化し、次いでＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３６８】
収量：９１７ｍｇ（２６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，０５−１，５５（ｍ，６Ｈ）；２，２５（ｄｄ，１Ｈ，）；２，６６（ｄｄ，１Ｈ）；２，９９（ｄｔ，１Ｈ）；３，６９（ｂｒｄｄ，１Ｈ）；４，４１（１Ｈ，ｍ）；７，８７（１Ｈ，ｔ）；８，０３−８，０８（ｍ，２Ｈ）８，１３（ｄ，１Ｈ），１２，３３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）カルボン酸Ｓ９の合成
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
０℃に冷却したメタノール（７５０ｍｌ）中の塩化チオニル（４９．６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）の溶液に１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（４９ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応バッチを、還流下で４時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。引き続きさらに１回還流下で３時間加熱し、室温で一晩中撹拌した。この反応溶液を濃縮し、塩化チオニルの残りをメタノール及びジエチルエーテルで共沸により除去した。
【０３６９】
収量：６６．６４ｇ。
【０３７０】
メチル１−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）−シクロヘキサンカルボキシラート
１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（３２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０００ｍｌ）中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（８４．９ｍｌ、４９６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（５１．２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解した溶液を滴加し、室温で一晩中撹拌した。水性の１ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。前記生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／メタノール９９：１）。
【０３７１】
この混合フラクションは、新たにシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＤＣＭ／ヘプタン  ５：１〜ＤＣＭ／メタノール  ９９／１）。
【０３７２】
全収量：３７．８ｇ（７０％）。
【０３７３】
メチル１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキシラート
メチル１−（４−メトキシフェニルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキシラート（２７ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）をアセトン（４５０ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、ヨウ化メチル（１０．３ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を閉鎖したフラスコ中で一晩中４０℃に加熱した。前記反応は完了しなかったので（ＤＣ制御、（ヘプタン／酢酸エチル  ２：１）、新たにヨウ化メチル（７．７ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、週末の間に室温で撹拌した。新たにヨウ化メチル（２．６ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中４０℃で撹拌した。冷却後に、固体を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずにさらに使用した。
【０３７４】
１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）カルボン酸Ｓ９
メチル１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキシラート（２８．２ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジオキサン／４Ｍ  ＮａＯＨ（１５／４／１（６２０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ  ＮａＯＨ、１．５当量）からなる混合物中に溶解し、さらに４Ｍ  ＮａＯＨ（９３ｍｌ、３７２ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。室温で一晩中撹拌した後に反応が確認できかなったので、まず６８℃で８時間加熱し、週末に室温で、及び一晩中新たに還流させた。引き続き、回転蒸発器で濃縮した。この残留物に酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、０．５Ｍ  ＫＯＳＯ４（５００ｍｌ）で洗浄した。この水相を、さらに１回酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧で濃縮した。この水相をＨＣｌ（２Ｍ、３００ｍｌ）で酸性化し、ＤＣＭ（それぞれ３００ｍｌ）で３回抽出した。
【０３７５】
全収量：２６．５ｇ
５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタン酸Ｓ１０の合成
５−（２，４，６−トリクロロ−フェニルスルホンアミド）ペンタン酸
５−アミノ吉草酸塩酸塩（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）中の溶液に、塩化２，４，６−トリクロロ安息香酸（３．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１，４−ジオキサンを引き続き減圧で留去した。前記水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で、引き続き濃塩酸でｐＨ１に調整した。この酸性の水相を、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３７６】
収量：２．２８ｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，３３−１，５７（ｍ，４Ｈ）；２，１２（ｔ，２Ｈ）；２，８７（ｑ，２Ｈ）；４，００（ｓｅｈｒｂｒｓ，１Ｈ）；７，８５（ｓ，１Ｈ）；８，２２（ｔ，１Ｈ）．
メチル５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタノアート
５−（２，４，６−トリクロロフェニルスルホンアミド）ペンタン酸（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／アセトンからなる１：１混合物（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、引き続きヨウ化メチル（４８７ｍｇ、２１３μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、次いで減圧で濃縮し、残留物に繰り返し（３回）トルエンを添加し、それぞれ再び減圧で濃縮し、次いで５％の炭酸水素ナトリウム溶液に収容し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３７７】
収量：１８８ｍｇ（６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，４０−１，６０（ｍ，４Ｈ）；２，３０（ｔ，２Ｈ）；２，８２（ｓ，３Ｈ）；３，３２（ｔ，２Ｈ）；３，５７（ｓ，３Ｈ）；７，８９（ｓ，２Ｈ）．
５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタン酸Ｓ１０
メチル５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタノアート（１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のTHF（５ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（１８．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。引き続き、ＴＨＦを減圧で濃縮し、残留物に水を添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。前記水相を濃塩酸でｐＨ１〜２に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０３７８】
収量：１１１ｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，４０−１，５８（ｍ，４Ｈ）；２，２１（ｔ，２Ｈ）；２，８３（ｓ，３Ｈ）；３，２４（ｔ，２Ｈ）；７，８９（ｓ，２Ｈ）；１２，０（ｓ，１Ｈ）．
２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸Ｓ１１の合成
エチル２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート
エチレンジアミン（１．１７ｍｌ、１７．４２ｍｍｏｌ）及びジエチルマレアート（３ｇ、１７４２ｍｍｏｌ）をプロパノール（３０ｍｌ）中に５５℃で１６時間撹拌した。この溶剤を減圧で除去し、残留物を減圧で乾燥した。前記生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３７９】
収量：３．４ｇ（１００％）
エチル２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート
ピペラジン誘導体（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をこの温度で滴加し、引き続き触媒量のＤＭＡＰを添加した。この反応溶液を室温で１６時間撹拌したままにし、引き続きＤＣＭで希釈した。この反応バッチをまず０．５ＭのＨＣｌ及び引き続き水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。前記生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３８０】
収量：２．８５ｇ（５８％）
２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸Ｓ１１
エチル２−（１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中の冷却した溶液に、水酸化リチウム（０．９２ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した（ＤＣ制御）。この溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物を水中に収容した。この水相をジエチルエーテルで洗浄し、ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を引き続き飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。
【０３８１】
収量：２．５ｇ（９７％）。
【０３８２】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）酢酸Ｓ１２
メチル２−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）アセタート
オルトフェニレンジアミン（１０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）及びジエチルマレアート（４５ｇ、６４６．８ｍｍｏｌ）をプロパノール中で７５時間還流させた。前記溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）。
【０３８３】
収量：４ｇ（１８．５％）
メチル２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）アセタート
ＤＣＭ（１２５ｍｌ）及びピリジン（５．１７ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）の溶液（３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（４ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の溶液を滴加し、引き続き触媒量のＤＭＡＰを添加した。この反応溶液を室温で１６時間撹拌したままにし、引き続きＤＣＭで希釈した。この反応バッチを、硫酸銅溶液、１Ｍ  ＨＣｌ及び炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。この生成物をカラムクロマトグラフィーで濃縮（酢酸エチル／ヘキサン  ４：６）；収量３．１２ｇ（５５％）。
【０３８４】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）酢酸Ｓ１２
メチル２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−イル）アセタート（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）中の冷却した溶液に、水酸化リチウム（０．０４１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した（ＤＣ制御）。この溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物を水中に収容した。合わせた有機相を、酢酸エチルで抽出し、引き続き飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。
【０３８５】
収量：０．６ｇ（２３％）
２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）酢酸Ｓ１３
ピロリジン−２−イル酢酸メチルエステル
ピロリジン−２−イル酢酸塩酸塩（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１．８ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴加し、１６時間わずかに沸騰するまで加熱し、引き続き室温に冷却した。この溶剤を共沸で減圧でベンゼンと一緒に除去した。収量：１．５ｇ（１００％）。
【０３８６】
メチル２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）アセタート
ピロリジン−２−イル酢酸メチルエステル（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．６６ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）中の０℃に冷却した溶液に、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．８８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に０℃で滴加し、引き続き室温で９０分間撹拌した。引き続き、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記溶剤を回転蒸発器で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。収量：２．１ｇ（７７％）
２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）酢酸Ｓ１３
メチル２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）アセタート（２．１ｇ、６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の冷却した溶液に、水酸化リチウム（０．７５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した（ＤＣ制御）。この溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物を水中に収容した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、引き続きこの生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。
【０３８７】
収量：２．０ｇ（９９％）。
【０３８８】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ１４
ピペリジン−２−イル酢酸メチルエステル塩酸塩
ピペリジン−２−イル酢酸塩酸塩（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１．８ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴加し、１６時間わずかに沸騰するまで加熱し、引き続き室温に冷却した。この溶剤を共沸で減圧でベンゼンと一緒に除去した。収量：１．３ｇ（１００％）。
【０３８９】
メチル２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセタート
ピペリジン−２−イル酢酸メチルエステル塩酸塩（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．６６ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）中の０℃に冷却した溶液に、塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１．８８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液を０℃で滴加し、引き続き室温で９０分間撹拌した。引き続き、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。この有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記溶剤を回転蒸発器で除去し、生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３９０】
収量：１．９ｇ（６３％）。
【０３９１】
２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ１４
メチル２−（１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセタート（２．１ｇ、６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の冷却した溶液に、水酸化リチウム（０．７５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した（ＤＣ制御）。この溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物を水中に収容した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、引き続き１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、この生成物を酢酸エチルで抽出し、引き続き有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。収量：２．９ｇ（９８％）。
【０３９２】
２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸Ｓ１５
メチル２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセタート
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸メチルエステル（９．５５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１４．９ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、塩化メトキシベンゼンスルホニル（８．７４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液を滴加した。この反応バッチを室温で一晩中で撹拌した。後処理のために、０．５ＭのＨＣｌ溶液１００ｍｌを添加し、引き続き相を分離した。この有機相を分離し、初めに水で洗浄し、引き続き硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開剤：ＤＣＭ）で精製した。
【０３９３】
収量：１５．２２ｇ（９６％）。
【０３９４】
２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）酢酸Ｓ１５
メチル２−（２−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）アセタート（１５．２２ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）中の混合物に６ＭのＮａＯＨ水溶液を添加した。そして、室温で一晩中撹拌した。引き続き、前記溶剤を減圧下で除去し、６ＭのＨＣｌ水溶液（１２５ｍｌ）及びＤＣＭ（４００ｍｌ）を添加した。相分離後に、有機相を濃ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。収量：１４．６５ｇ（１００％）
３−（ナフタリン−２−スルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸Ｓ１６
【０３９５】
【化２８】
2010525002.tif 000034
段階１．  ３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（８．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）の０℃に冷却した溶液に、塩化チオニル（１９．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を滴加した。引き続き、前記反応バッチを還流しながら１２時間加熱した（ＤＣ制御）。前記溶剤を完全に除去し、残留物を減圧で乾燥させた。前記粗製生成物は、さらに精製することなく、次の工程のために使用した。
【０３９６】
段階２．  前記アミノアルコール（１．１当量）をＤＣＭ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．２当量）を添加した。前記溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した相応する塩化スルホン酸（１当量）の溶液を滴加し、室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（０．５Ｍ、２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、３：７）。
【０３９７】
段階３．  前記エステル（１当量）のメタノール／水混合物（３：１、１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃の反応温度でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）を添加した。この反応バッチを室温で１６時間撹拌した。前記溶剤を減圧下で除去し、残留物を水に収容し、ＤＣＭで乾燥した。引き続き、前記水相を注意深くＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤の除去後に、生成物が十分な純度で得られた。
【０３９８】
３−（１−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸Ｓ１７
【０３９９】
【化２９】
2010525002.tif 000035
段階１．  ３−（２−ピリジル）−アクリル酸（２３．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍｌ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２．８ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを一晩中還流させながら加熱し、室温に冷却した後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。前記メタノールを回転蒸発器で除去し、水相を２回酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。メチル３−（ピリジン−２−イル）アクリラートの粗製生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４００】
段階２．  メチル３−（ピリジン−２−イル）アクリラート（２２．１５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）及びクロロホルム（１０．９ｍｌ）中に溶解し、ＰｔＯ２（３．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。前記溶液を、まず１０分間窒素で洗浄し、引き続き一晩中Ｈ２雰囲気（８ｂａｒ）下で撹拌した。冷却後に、まず新たに窒素で洗浄し、前記触媒を濾過土を通して濾過により除去し、ＤＣＭで後洗浄し、濾液を減圧で乾燥するまで濃縮した。このメチル３−（ピペリジン−２−イル）プロピオナート塩酸塩を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４０１】
段階３．  前記アミノアルコール（１．１当量）をＤＣＭ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．２当量）を添加した。前記溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した相応する塩化スルホン酸（１当量）の溶液を滴加し、室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（０．５Ｍ、２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、６：１→３：１）。
【０４０２】
段階４．  前記エーテル（１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間の後に、溶剤を回転蒸発器出除去し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、３ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０４０３】
カルバマートの合成
フェニル３−（４−メトキシ−N，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−プロピルカルバマートＶ１の合成
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メトキシ−N，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
３−メチルアミノプロピオニトリル（１．５０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、室温で塩化４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（５．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。この反応混合物に、引き続き酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０４０４】
収量：４．９２ｇ（９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２，０９（ｓ，３Ｈ）；２，４４（ｓ，３Ｈ）；２，５９（ｓ，３Ｈ）；２，６８（ｓ，３Ｈ）；２，７６（ｔ，２Ｈ）；３，３０（ｔ，２Ｈ）；３，８４（ｓ，３Ｈ）；６，８７（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メトキシ−N，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチルベンゼンスルホンアミド（４，９２ｇ、１６，６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（３，２０ｇ、３３，２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中の溶液に酸化白金（ＩＶ）（４００ｍｇ）を添加し、室温で３ｂａｒの水素雰囲気下で３時間撹拌した。引き続き、この溶液に炭酸水素ナトリウムを添加し、濾過し、減圧で濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）中に収容し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。
【０４０６】
収量：４．６５ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，５３（ｔｄ，２Ｈ）；２，０９（ｓ，３Ｈ）；２，４３（ｓ，３Ｈ）；２，５０（ｍ，２Ｈ）；２，５８（ｓ，３Ｈ）；２，６１（ｓ，３Ｈ）；３，０６（ｔ，２Ｈ）；３，２１（ｂｒｓ，２Ｈ）；３，８４（ｓ，３Ｈ）；６，８４（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
フェニル３−（４−メトキシ−N，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホン−アミド）−プロピルカルバマートＶ１
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド（３．９９ｇ、１３，３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、５．５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、室温でクロロギ酸フェニルエステル（２．２９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１６時間撹拌した。引き続き前記溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４０８】
収量：４．６２ｇ（８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，７１（ｔｄ，２Ｈ）；２，０９（ｓ，３Ｈ）；２，４４（ｓ，３Ｈ）；２，５９（ｓ，３Ｈ）；２，６５（ｓ，３Ｈ）；２，９９（ｄｄ，２Ｈ）；３，０８（ｔ，２Ｈ）；３，８３（ｓ，３Ｈ）；６，８５（ｓ，１Ｈ）；７，０６（ｄ，２Ｈ）；７，１９（ｔ，１Ｈ）；７，３７（ｔ，２Ｈ）；７，７０（ｔ，１Ｈ）。
【０４０９】
次の尿素が製造された：
Ｎ−（３−｛３−［４−（ジメチルアミノフェニルメチル）シクロヘキシル］ウレイド｝プロピル）−４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチルベンゼンスルホンアミド（実施例１）
４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキサンアミンＡ１（４３９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びフェニル３−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−プロピルカルバマートＶ１（７９４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、１１０℃で１日間撹拌した。引き続き、前記溶剤を減圧で除去し、残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：５：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１０】
収量：７００ｍｇ（６６％）、２種の異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，９４（ｍ，５Ｈ）；１，３３（ｍ，２Ｈ）；１，５５（ｍ，２Ｈ）；１，６７（ｄ，１Ｈ）；１，８１（ｄ，１Ｈ）；１，９９（ｓ，６Ｈ）；２，０８（ｓ，３Ｈ）；２，４１（ｓ，３Ｈ）；２，５６（ｓ，３Ｈ）；２，６０（ｓ，３Ｈ）；２，８９（ｍ，２Ｈ）；３，００（ｍ，２Ｈ）；３，２２（ｄ，１Ｈ）；３，５９（ｍ，１Ｈ）；３，８３（ｓ，３Ｈ）；５，６２（ｍ，０，５Ｈ）；５，６９（ｍ，０，５Ｈ）；５，７８（ｄ，１Ｈ）；６，８２（ｓ，１Ｈ）；７，１３（ｄ，２Ｈ）；７，２６（ｄｄ，１Ｈ）；７，３３（ｄｔ，２Ｈ）。
【０４１１】
（Ｎ−（３−（３−（（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）ウレイド）プロピル）−４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルベンゼンスルホンアミド（実施例２）
１−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルメタンアミンＡ１２（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びフェニル３−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニル−スルホンアミド）−プロピルカルバマートＶ１（３６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、１１０℃で１日間撹拌した。引き続き、前記溶剤を減圧で除去し、残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：５：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１２】
収量：３５１ｍｇ（７６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，７８（ｍ，４Ｈ）；１，１７（ｔ，２Ｈ）；１，３６（ｄ，１Ｈ）；１，５６（ｔｄ，３Ｈ）；１，７０（ｄ，１Ｈ）；１，８４（ｄ，１Ｈ）；１，９９（ｓ，６Ｈ）；２，０８（ｓ，３Ｈ）；２，４１（ｓ，３Ｈ）；２，５６（ｓ，３Ｈ）；２，５９（ｓ，３Ｈ）；２，７８（ｔ，２Ｈ）；２，９０（ｄｄ，２Ｈ）；３，０２（ｍ，２Ｈ）；３，３７（ｄ，１Ｈ）；３，８３（ｓ，３Ｈ）；５，７０（ｔ，１Ｈ）；５，７８（ｄ，１Ｈ）；６，８２（ｓ，１Ｈ）；７，１３（ｔ，２Ｈ）；７，２４（ｍ，１Ｈ）；７，３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１３】
４−メトキシ−２，３，６，Ｎ−テトラメチル−Ｎ−（３−｛３−［４−（フェニルピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−ウレイド｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３）
４−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンアミンＡ９（２６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びフェニル３−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−プロピルカルバマートＶ１（４６９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、１１０℃で１日間撹拌した。引き続き、前記溶剤を減圧で除去し、残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：２：１→１００：５：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１４】
収量：２１０ｍｇ（３５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，６１（ｄｄ，１Ｈ）；０，７８（ｍ，１Ｈ）；１，０２（ｍ，３Ｈ）１，５６（ｍ，７Ｈ）；１，７３（ｄ，４Ｈ）；２，０８（ｓ，３Ｈ）；２，３３（ｍ，４Ｈ）；２，４０（ｓ，３Ｈ）；２，５６（ｓ，３Ｈ）；２，５９（ｓ，３Ｈ）；２，８６（ｄｄ，２Ｈ，）；２，９９（ｍ，２Ｈ）；３，０９（ｄ，１Ｈ）；３，８３（ｓ，３Ｈ）；５，５９（ｔ，１Ｈ）；５，６４（ｔ，１Ｈ）；６，８１（ｓ，１Ｈ）；７，１６−７，１９（ｍ，２Ｈ）；７，２２−７，２５（ｍ，１Ｈ）；７，２９−７，３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４１５】
４−（ジメチルアミノフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸−｛３−［（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）メチルアミノ］プロピル｝アミド（実施例４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミンＡ２８（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びフェニル３−（４−メトキシ−Ｎ，２，３，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）−プロピルカルバマートＶ１（６２１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、１１０℃で１日間撹拌した。引き続き、前記溶剤を減圧で除去し、残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１００：５：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：４２５ｍｇ（５７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，７７（ｄｄｄ，２Ｈ）；０，９１（ｄｄｄ，２Ｈ）；１，２０（ｄ，１Ｈ）；１，５８（ｍ，２Ｈ）；１，８８（ｄ，１Ｈ）；２，０１（ｓ，６Ｈ）；２，０８（ｓ，３Ｈ）；２，４１（ｓ，３Ｈ）；２，５６（ｓ，３Ｈ）；２，６１（ｓ，３Ｈ）；２，６３（ｄ，１Ｈ）；２，９０（ｄｄ，２Ｈ）；２，９７（ｍ，２Ｈ）；３，０８（ｄ，１Ｈ）；３，７５（ｄ，１Ｈ）；３，８３（ｓ，３Ｈ）；３，８９（ｄ，１Ｈ，）；６，２４（ｔ，１Ｈ）；６，８２（ｓ，１Ｈ）；７，１４（ｄ，２Ｈ）；７，２５（ｔ，１Ｈ）；７，３３（ｔ，２Ｈ）。
【０４１６】
アミド
次の実施例の化合物が個々の合成において製造された。
【０４１７】
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）−５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタンアミド（実施例５）
５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタン酸Ｓ１０（２５０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２０１ｍｇ、２１８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（３８１ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の水不含Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を、１時間撹拌した後で、４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキサンアミンＡ１（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。引き続き、前記反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水に収容し、５％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、クロロホルム／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１８】
収量：１２２ｍｇ（３１％）、黄色がかった油状物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−２．１８（ｍ，１４Ｈ）；２．０８及び２．１０（２ｓ，６Ｈ）；２．８７及び２．８８（２ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄ，０．３５）；３．２２−３．３５（ｍ，３．６５Ｈ）；３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，０．３５Ｈ）；５．８０（ｄ，０．６５Ｈ）；７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．４５及び７．４６（２ｓ，２Ｈ）。
【０４１９】
Ｎ−（４−（フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）−５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホン−アミド）ペンタンアミド（実施例６）
５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタン酸Ｓ１０（３７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０２ｍｇ、３２８μＬ、２．９ｍｍｏｌ）及び１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（５７１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水不含Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を、１時間撹拌した後で、水不含Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−（フェニル（ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキサンアミンＡ１０（３０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。引き続き、前記反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水に収容し、５％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、クロロホルム／メタノール（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１２８ｍｇ（２１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，００−２−３０（ｍ，２６Ｈ）；２，８４（ｍ，３Ｈ）；３，１９−３，２６（ｍ，２Ｈ）；３，７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；７，０９−７，１５（ｍ，２Ｈ）；７，２５（ｄ，０，５Ｈ）；７，２８−７，３６（ｍ，３Ｈ）；７，５５（ｄ，０，５Ｈ）；７．８６及び８．８８（２ｓ，２Ｈ）。
【０４２０】
Ｎ−（（４−（（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）−５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタンアミド（実施例７）
５−（２，４，６−トリクロロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ペンタン酸Ｓ１０（４９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、１−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルメタンアミンＡ１２（３５７ｍｇ、１，４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後に減圧で濃縮し、この残留物に５％の炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、クロロホルム／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４２１】
収量：６３８ｍｇ（８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，６０−１，９５（ｍ，１３Ｈ）；１，９９（ｓ，６Ｈ）；２，０５（ｔ，２Ｈ）；２，８２（ｓ，３Ｈ），２，８５−２，９９（ｍ，２Ｈ）；３，００（ｄ，１Ｈ）；３，２１（ｔ，２Ｈ）；７，１５−７，４０（ｍ，５Ｈ）；７，６８（ｔ，１Ｈ），７，８５（ｓ，２Ｈ）。
【０４２２】
Ｎ−（（４−（−（ジメチルアミノ）（フェニル）メチル）シクロヘキシル）メチル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アセトアミド（実施例８）
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）酢酸Ｓ８（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に１−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルメタンアミンＡ１２（２７１ｍｇ、１，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、この残留物に５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。粗製生成物は、クロロホルム／メタノール（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０４２３】
収量：２９８ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０，５０−１，９０（ｍ，１６Ｈ）；１，９８（ｓ，６Ｈ）；２，１９（ｄｄ，１Ｈ），２，４３（ｄｄ，１Ｈ）；２，６５−２，８５（ｍ，１，５Ｈ）；２，８５−３，１０（ｍ，１，５Ｈ）；３，６８（ｂｒｄ，１Ｈ）；４，４３（ｍ，１Ｈ）；７，０５−７，３８（ｍ，５Ｈ）；７，７０−７，８８（ｍ，２Ｈ）；７，９５−８，２０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
自動化された合成法
方法Ａ
Chemspeedのアクセレレーター（Accelerator SLT106）で、まず室温でＣＤＩ溶液１０５μｍｏｌ（ＤＣＭ中で０．１０５Ｍ、１ｍｌ）を反応器中に注ぎ込み、相応する酸溶液（ＤＣＭ中の０．０５Ｍ、２ｍｌ）を添加し、室温で１時間振盪させた。引き続き、室温で相応するアミン（ＤＣＭ中の０．１Ｍ、１ｍｌ）１００μｍｏｌを添加し、さらに室温で１２時間振盪させた。
【０４２５】
反応が完了した後、水３ｍｌを添加し、１５分間振盪させ、引き続き有機相を分離した。
【０４２６】
溶剤をGenevacの真空遠心分離器中で除去し、この生成物をＨＰＬＣで精製した。
【０４２７】
方法Ｂ
Zymarkの装置で、乾燥させたねじ付ガラス中に室温で酸溶液（ＤＣＭ中の０．０５Ｍ、２ｍｌ）１００μｍｏｌを装入し、ＣＤＩ溶液（ＤＣＭ中の０．１０５Ｍ、１ｍｌ）１０５μｍｏｌを添加した。室温で１時間の撹拌時間の後で、前記反応溶液に相応するアミン（ＤＣＭ中の０．１Ｍ）１００μｍｏｌをピペットで添加した。この反応溶液を室温で１６ｈ撹拌した。引き続き水３ｍｌを添加し、３０分間十分に混合した。撹拌装置を濾過し、この容器をＤＣＭ１．５ｍｌで洗浄した。
【０４２８】
前記水相を分離し、廃棄した。前記有機相に蒸留Ｈ２Ｏ３ｍｌ及びＤＣＭ０．５ｍｌを添加し、ボルテックスし、１５分間強力に混合した。遠心分離後に前記水相を分離し、廃棄した。前記有機相を飽和ＮａＣｌ溶液３ｍｌで２回抽出した。引き続き、有機相を分離し、試験管中に注ぎ込み、ＭｇＳＯ４カートリッジで乾燥させた。前記溶液を真空遠心分離器（Genevac）中で濃縮し、この生成物をＨＰＬＣで精製した。
【０４２９】
方法Ｃ
パラレル合成において、前記酸構成成分（５０ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、前記アミン構成単位（１．２当量）、ＥＤＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量を添加した。
【０４３０】
得られた粗製生成物を、Biotageのパラレル精製システムで精製した。
【０４３１】
次の化合物をこの方法により合成した。この目標材料は、全ての場合にＭ＋１としてマススペクトル分析により確認した：
【０４３２】
【表４】
2010525002.tif 000036
2010525002.tif 000037
2010525002.tif 000038
2010525002.tif 000039
2010525002.tif 000040
2010525002.tif 000041
2010525002.tif 000042
2010525002.tif 000043
2010525002.tif 000044
2010525002.tif 000045
2010525002.tif 000046
2010525002.tif 000047
2010525002.tif 000048
2010525002.tif 000049
本発明による化合物の有効性の試験
ヒトμ−オピエートレセプターに対する親和性の測定方法
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定する。このために、供試物質の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（タンパク質１５〜４０μｇ／インキュベーションバッチ２５０μｌ）（PerkinElmer Life Sciences社のＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, PerkinElmer Life Sciences社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在下で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、ウシ血清アルブミン０．０６％を補充したトリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン１００μｍｏｌ／ｌを添加する。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率として表される。試験物質の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのＫｉ値が得られる。
【０４３３】
ヒトブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関する官能性の試験
物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して次の試験を用いて測定することができる。このアッセイによりこのチャンネルを通過するCa2+流入を、Ca2+敏感性染料（Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA）で定量化する。
【０４３４】
方法：
安定にヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ−細胞）又はラットＢ１Ｒ遺伝子（（ｒＢ１Ｒ−細胞）をトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。官能性の試験のために、前記細胞を透明な底部を備えた黒色９６ウェルプレート（BD Biosciences,ハイデルベルク、ドイツ国又はGreiner, Frickenhausen,ドイツ国）上に２００００〜３５０００細胞／ウェルの密度で採取する。一晩中前記細胞を３７℃でかつ５％のＣＯ２で、ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はPAN Biotech GmbH社、アイベンバッハ、ドイツ国）１０体積％を有する培養基（ｈＢ１Ｒ細胞：Nutrient Mixture Ham´s F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はDMEM、Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国；ｒＢ１Ｒ−細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中で放置する。
【０４３５】
翌日、前記細胞に、ブロベネシド（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）２．５ｍＭ及びＨＰＥＳ（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）１０ｍＭを有するＨＢＳＳ緩衝液（Hank's緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中のＦｌｕｏ−４（Molecular Probes Europe BV社、ライデン、オランダ国）２．１３μＭを３７℃で６０分間添加する。引き続き、前記プレートをＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄し、付加的にＢＳＡ（ウシ血清；Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．１％、グルコース５．６ｍＭ及びゼラチン（Merck KGaA社、ダルムシュタッド、ドイツ国）０．０５％を含有するＨＢＳＳ緩衝液を添加する。室温でさらに２０分間インキュベーションした後、前記プレートをＦＬＩＰＲ中でのＣａ２＋測定のために使用する。
【０４３６】
これとは別に、緩衝液Ａ（ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ０．７ｍＭ、グルコース２ｇ／Ｌ、プロベネシド２．５ｍＭ）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４  ２．５μＭ及びPluronic F127（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．０２５％を混合した緩衝液Ａを添加する。その後で、前記細胞を緩衝液Ａで洗浄し、付加的にＢＳＡ０．０５％及びゼラチン０．０５％を含有する緩衝液Ａと一緒に室温で３０分間インキュベートし、その後でＦＬＩＰＲ中でＣａ２＋測定のために使用する。
【０４３７】
この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を物質の添加の前及び後で測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
【０４３８】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験物質（１０μＭ）を細胞にピペットで添加し、Ｃａ２＋流入を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と比較する。このことから、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する活性化率を％で示すデータが明らかになる。
【０４３９】
１０〜２０分間のインキュベーション後に、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）を、ＥＣ８０の濃度で適用し、同様にＣ２＋の流入を測定する。
【０４４０】
アンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率を計算する。
【０４４１】
ＩＣ５０値の測定のために、前記物質を異なる濃度で添加する。２倍又は３倍の測定（ｎ＝２又はｎ＝３）を実施し、少なくとも１つの他の無関係な試験を繰り返す（Ｎ＞＝２）。
【０４４２】
【表５】
2010525002.tif 000050
2010525002.tif 000051
2010525002.tif 000052
【国際調査報告】
2010525002.tif 000069
2010525002.tif 000070
2010525002.tif 000071
2010525002.tif 000072