(57)【要約】本発明は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類、例えばディメボンなど、を使用してＡＬＳを治療および／または予防し、かつ／あるいは発病および／または発症を緩徐化するための方法を提供する。一つの実施形態において、本発明は、ＡＬＳを発症する危険のある個体（例えばＳＯＤ１変異体を有する個体）におけるＡＬＳの発病および／または発症を、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって予防または緩徐化させる方法を提供する。
2010504338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療を必要とする個体におけるＡＬＳを治療する方法であって、個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、次式を有する、請求項１に記載の方法
【化１０】
2010504338.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換へテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される］。
【請求項５】
アラルキルが、ＰｈＣＨ２−であり、置換へテロアラルキルが６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、
請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できる酸性塩である、請求項１または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関係する変異した遺伝子または異常遺伝子を有するかあるいはＡＬＳと診断された個体におけるＡＬＳの進行を緩徐化させる方法であって、該個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、次式を有する、請求項１７に記載の方法
【化１１】
2010504338.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換へテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される］。
【請求項２３】
アラルキルが、ＰｈＣＨ２−であり、置換へテロアラルキルが６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できる酸性塩である、請求項１９または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を発症する危険のある個体におけるＡＬＳの発症を予防または遅延させる方法であって、個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、次式を有する、請求項３７に記載の方法
【化１２】
2010504338.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換へテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される］。
【請求項４１】
アラルキルが、ＰｈＣＨ２−であり、置換へテロアラルキルが６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、
請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できる酸性塩である、請求項３７または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５５】
（ａ）水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩および（ｂ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防、進行の緩徐化あるいは発病および／または発症遅延化のための使用説明書を含むキット。
【請求項５６】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項５５に記載のキット。
【請求項５８】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、次式を有する、請求項５５に記載のキット
【化１３】
2010504338.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アラルキルまたは置換へテロアラルキルから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロから選択される］。
【請求項５９】
アラルキルが、ＰｈＣＨ２−であり、置換へテロアラルキルが６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
Ｒ１が、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−から選択され、
Ｒ２が、Ｈ−、ＰｈＣＨ２−、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、
Ｒ３が、Ｈ−、ＣＨ３−またはＢｒ−から選択される、
請求項５８に記載のキット。
【請求項６１】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される、請求項５５に記載のキット。
【請求項６２】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記薬学的に許容できる塩が、薬学的に許容できる酸性塩である、請求項５５または６２に記載のキット。
【請求項６４】
前記薬学的に許容できる塩が、塩酸塩である、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
前記水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩である、請求項５５に記載のキット。
【請求項６６】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項６７】
Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項６８】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３がＣＨ３−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項６９】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３がＨ−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項７０】
Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項７１】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＨ−またはＣＨ３−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項７２】
Ｒ１がＣＨ３−であり、Ｒ２がＨ−であり、Ｒ３がＢｒ−である、請求項６０に記載のキット。
【請求項７３】
ＡＬＳを治療し、予防し、そして／または、発病および／もしくは発症を遅延させるために有用な別の化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記個体に投与することをさらに含む、請求項１、１９、または３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
ＡＬＳを治療し、予防し、そして／または、発病および／もしくは発症を遅延させるために有用な別の化合物またはその薬学的に許容できる塩をさらに含む、請求項５５に記載のキット。
【請求項７５】
（ａ）水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を含む第１治療薬、（ｂ）ＡＬＳを治療し、予防し、そして／または、発生および／もしくは発症を遅延させるために有用な別の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む第２治療薬、ならびに（ｃ）薬学的に許容できる担体を含む単位投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／８４６，１３９号への優先権を主張し、この米国仮特許出願はその全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（政府支援の研究の下でなされた発明への権利の陳述）
適用なし。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を個体に投与することによって筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症の遅延のために有用な方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
神経変性疾患は、個体の脳または神経系のいずれかにおける神経細胞の変性を一般に特徴とする。これらの疾患は、衰弱させるものであり得、それらが引き起こす障害は多くの場合不可逆的である。
【０００５】
筋萎縮性側索硬化症病理学の概要
ルー・ゲーリック病とも呼ばれる筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、患者がすべての運動機能を徐々に失う普遍的に致死的な神経変性状態である。ＡＬＳには、家族型（５〜１０％）および散発型の両方がある。家族型（ＦＡＬＳ）は、いくつかのはっきりと区別できる遺伝子座位と今は関連付けられている。家族型の場合の約１５〜２０％は、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）をコード化する遺伝子の変異が原因である。散発型とＦＡＬＳの間の臨床的および疫学的類似性を考えると、家族性疾患の理解は、散発性ＡＬＳにおいて起こり得る病態生理学的メカニズムの理解を容易にすることができる。
【０００６】
ＡＬＳは、大脳皮質、脳幹および脊髄中の運動神経細胞の発作を伴う。これら神経細胞の進行性変性は、しばしばそれらの消滅に至る。運動神経が消滅するにつれてそれらは筋線維を刺激する能力を失い、その結果、脳は筋肉の動きを開始し制御する能力を失う。その疾患の後期には、患者は、彼等の認知機能はとどめるけれども、全体的に麻痺するようになる。
【０００７】
ＡＬＳの初期症状としては、特に腕および脚の筋肉ならびに言語、嚥下および呼吸と関連する筋肉の衰弱が増大することが挙げられる。衰弱および筋萎縮の症状は、通常は１つの肢において左右不同に遠位で始まり、次いで神経軸索内で広がって運動神経細胞の近接する群を巻き込む。症状は、延髄のまたは肢の筋肉のいずれにおいても始まる可能性がある。下位および上位運動神経細胞両方の関与の臨床的症状は、ＡＬＳの確定診断に対して必要である。通常手足で発症した後期の患者で呼吸が侵されるが、時折延髄に発症した症状の患者における初期の徴候であり得る。
【０００８】
自分自身で歩いたり、話したりあるいは呼吸することができずに、ＡＬＳの患者は診断されて２〜５年以内に死亡する。ＡＬＳの罹患率は、人生の５０歳代に大幅に増える。ＡＬＳは毎年約３０，０００人のアメリカ人を侵し、８，０００人近くが死亡していることが米国で報告されている。ＡＬＳは、依然として最も壊滅的な疾患の１つのままであり、治療における進歩が切実に求められる。
【０００９】
筋萎縮性側索硬化症発病機序の概要
ＡＬＳの症状については多くが知られているが、発散型の発病機序について、および家族性ＡＬＳにおける変異ＳＯＤタンパク質の原因となる性質については殆ど知られていない。低酸素症、酸化的ストレス、タンパク質凝集体、神経フィラメントおよびミトコンドリアの機能障害、非定型ポリオウイルス感染、外因性金属毒素による中毒、運動神経細胞を標的にした自己免疫プロセス、細胞骨格異常、栄養素欠乏ならびにグルタメート等の伝達物質による運動神経細胞の過剰興奮に由来する毒性を含む多くのモデルが推測されている。ＡＬＳにおける運動神経細胞の消滅過程は、運動神経細胞の酸化損傷、興奮毒性の刺激作用と、ミトコンドリアおよび神経フィラメント等の重要なタンパク質の機能障害との間の複雑な相互作用を反映している可能性がある。
【００１０】
筋萎縮性側索硬化症の発病機序における酸化損傷の役割
上で記したように、遺伝学的研究により、ＦＡＬＳのいくつかの場合、主要な異常は、細胞質ゾルの銅−亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）に関する遺伝子における変異であることが立証されている。３５を超えるＳＯＤ１中での異なる変異が、もっぱらＦＡＬＳにおいて報告されている。ＳＯＤ１は、すべて真核細胞中に発現する約１５３のアミノ酸の金属酵素である。それは、マンガン依存のミトコンドリアのＳＯＤ（ＳＯＤ２）および銅／亜鉛細胞外ＳＯＤ（ＳＯＤ３）を含めた３つのＳＯＤ酵素の仲間の１つである。ＳＯＤ１酵素の主要な機能は、そのスーパーオキシドアニオンの過酸化水素に転化することによる解毒作用であると考えられる。過酸化水素は、その後グルタチオンペルオキシダーゼまたはカタラーゼによって解毒されて水を形成する。スーパーオキシドは、それ自体潜在的に毒性があり、また過酸化水素の形成を経るかまたは一酸化窒素と反応することによって一層毒性のあるヒドロキシルラジカルを生成することができる。スーパーオキシドは、また、一酸化窒素と相互作用して細胞に対して直接毒性を持ち得るペルオキシ亜硝酸アニオンを形成し、ヒドロキシルラジカルも生ずる。ＳＯＤ１のこれらの生化学的性質の重要な意味あいは、ＦＡＬＳがフリーラジカルの恒常性の異常およびそれに伴う細胞の酸化的ストレスの結果として起こり得ることである。散発性と家族性ＡＬＳの間の類似性を考えると散発性ＡＬＳもまたフリーラジカル疾患であり得る。
【００１１】
ＦＡＬＳ変異のＳＯＤ１機能に対する影響は、十分に理解されていない。多くのＦＡＬＳと関連したＳＯＤ１の変異は、脳および赤血球等の組織中のＳＯＤ１活性を減少する。インビトロで、変異は、一般に、ＳＯＤ１分子の比活性度を必ずしも低下することなく変異タンパク質の半減期を短縮して、その変異体分子の安定性を変えるようである。これらの変異が何故神経細胞死を引き起こすのかははっきりしないままである。慢性の器官型脊髄培養において、ＳＯＤ１アンチセンスオリゴヌクレオチドの慢性投与によるＳＯＤ１の活性の部分的減少は、劇症性の運動神経細胞の死を含めたアポトーシス神経細胞死を引き起こす。その死滅過程は、インビトロで、抗酸化防衛を高める薬剤によって逆転される。
【００１２】
しかしながら、いくつかの関連する証拠は、その疾病が、ＳＯＤ１機能の喪失からではなく、むしろ変異によるＳＯＤ１分子の不利なまたは新たな性質から起こることを示している。ＦＡＬＳのような優性遺伝性の疾病は、単一の変異対立遺伝子が、どうかして細胞に対して毒性を持つ新たな性質を備えた変異タンパク質を生成するために起こるものと思われる。いくつかの研究室が、高濃度の変異ＳＯＤ１タンパク質を大量発現するマウスは、臨床的および病理学的にＡＬＳと似ている致命的、除神経的、麻痺性疾患を患うことを現在実証している。これらの研究成果は、ＳＯＤ１変異の最初の効果が毒性機能の獲得であるという仮説を裏付ける。この不利な機能が得られる分子レベルのメカニズムは分かっていない。この疾病の主たる原因が確かに酸化的な細胞毒性である場合、推定される得られた機能は、１つまたは複数の有毒な酸化的中間体の細胞内の異常産生または輸送に関与する。
【００１３】
フリーラジカルの濃度は、２つの主要な内在性の抗酸化系：非酵素フリーラジカルスカベンジャー類（ビタミンＥおよびＣ、βカロチンおよび尿酸）および酵素類（ＳＯＤ、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ）、によって調節される。活性酸素種は、極めて反応性に富み一般的には寿命が短い。それらの濃度を直接測定することは困難である。従って、さまざまな細胞成分に対する酸化的損傷の程度を測定するには、ＤＮＡ、タンパク質類および脂質類に対する酸化的損傷のマーカーを含めたいくつかの生化学的パラメーターが使用される。タンパク質酸化は、血漿中および組織中のタンパク質カルボニル基を測定することによって定量化することができる。タンパク質カルボニル基は、対照と比較して散発性ＡＬＳ患者およびＦＡＬＳの患者からの脳および脊髄中で増加することが見出されている。
【００１４】
筋萎縮性側索硬化症の発症機序における神経細胞過剰刺激の役割
ＡＬＳの病気の原因に関する別の理論は、ＡＬＳにおける神経細胞死が、過剰の細胞外グルタメートによる神経細胞の過剰刺激の結果であるというものである。グルタメートは、グルタミン酸作動性神経細胞によって放出される神経伝達物質であり、グリア細胞中に取り込まれてそこでそれは酵素のグルタミン合成酵素によってグルタミンに転化される。グルタミンは次いで神経細胞に再び入り、グルタミナーゼによって加水分解されてグルタメートを形成し、神経伝達物質プールを再び満たす。正常な脊髄および脳幹中では、細胞外グルタメートの濃度は、１つには神経細胞を支える機能をするグリア細胞が、グルタメートを即座に吸収する興奮性アミノ酸輸送体タイプ２（ＥＡＡＴ２）タンパク質を使用するために、細胞外液中で低いミクロモル濃度で保たれる。ＡＬＳの患者における正常なＥＡＡＴ２タンパク質の欠乏は、その疾患の病理学において重要なこととして確認された。減少する濃度のＥＡＡＴ２に対する１つの解釈は、ＥＡＡＴ２が異常にスプライスされることである。その異常スプライシングは、ＥＡＡＴ２タンパク質のＣターミナル領域に位置する４５〜１０７個のアミノ酸の欠失によるスプライス変異を生ずる。ＥＡＡＴ２の不足または欠陥によって、細胞外グルタメートが蓄積し、神経細胞が連続的に炎症を起こす原因となる。そのグルタメートの蓄積は、神経細胞の連続的な炎症が、早期の細胞死をもたらすために神経細胞に対して毒性効果を有する。
【００１５】
筋萎縮性側索硬化症の発症機序におけるプロテアソームまたはタンパク質機能障害の役割
さらに、正常な老化の進行の結果として、体は変異またはミスフォールドしたタンパク質を適切に退化させる能力を次第に失う証拠が蓄積している。プロテアソームは、細胞内タンパク質の最も標準的な劣化に関与する生物学的機構の一部分である。年齢が関係するプロテアソームの機能の喪失または機能の変化は、ＡＬＳを含む多くの神経変性状態の原因となり得る。
【００１６】
筋萎縮性側索硬化症に対する適切な治療の欠如
現時点で、ＡＬＳに対する治療法は存在しないし、その疾病の進行を阻止するか逆転させるのに有効であることが証明されている治療薬も存在しない。ＡＬＳを治療する試みは、細胞保護効果を有する長鎖脂肪アルコールによるか、ピルビン酸の塩によるか、またはグルタメートカスケードを阻止するグルタミン合成酵素により神経変性を処置することを含んでいる。例えば、リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）ＴＭ、グルタメート放出阻害剤は、ＡＬＳの治療用として、米国の食品医薬品局によって認可されており、少なくともいくらかのＡＬＳの患者の寿命を延ばしているようである。しかしながら、いくつかの報告書は、リルゾールＴＭ治療は、生存日数を引き延ばすことはできるものの、患者の筋力の改善を提供するようではないことを示している。
【００１７】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類の概要
テトラおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体のクラスの既知の化合物は、広範囲の生物学的活性を示す。一連の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール類においては、以下のタイプの活性が見出されている：抗ヒスタミン活性（特許文献１、１９６８年１２月６日出願；特許文献２、１９６９年１０月２０日出願）、中枢性抑鬱および抗炎症活性（特許文献３、１９７０年１２月３日出願）、神経遮断活性（非特許文献１）およびその他。２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類は、向精神活性（非特許文献２）、抗攻撃活性、抗不整脈活性およびその他のタイプの活性を示す。
【００１８】
テトラまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類に基づくいくつかの薬剤、例えば、ジアゾリン（メブヒドロリン）、ディメボン（ｄｉｍｅｂｏｎ）、ドラスチン、カルビジン（ジカルビン）、ストバジンおよびゲボトロリンなどが製造されていることが知られている。ジアゾリン（２−メチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（非特許文献３）およびディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（非特許文献４）ならびにドラスチン（２−メチル−８−クロロ−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）（ＵＳＡＮ  ａｎｄ  ＵＳＰ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｎａｍｅｓ  （Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅｓ，  １９６１−１９８８，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｄｒｕｇ  ｎａｍｅｓ）、１９８９年、第２６版、１９６頁）が抗ヒスタミン薬として知られており；カルビジン（ジカルビン）（シス（±）−２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）は、抗うつ作用を有する神経遮断薬であり（非特許文献５）、その（−）異性体ストバジンは、抗不整脈薬として知られており（非特許文献６）；ゲボトロリン８−フルオロ−２−（３−（３−ピリジル）プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩は、抗精神病および抗不安薬である（非特許文献７）。ディメボンは、ロシアにおいて２０年以上抗アレルギー薬としての薬剤（発明者証第１１３８１６４号、ＩＰ  Ｃｌａｓｓ  Ａ６１Ｋ  ３１／４７，５，  Ｃ０７  Ｄ  ２０９／５２、１９８５年、２月７日公開）として使用されている。
【００１９】
特許文献４および特許文献５に記載されているように、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を治療するのにそれらを有用にするＮＭＤＡアンタゴニスト特性を有する。特許文献６に記載されているように、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類は、例えば年齢と結び付くか関係する、体毛外皮の障害、視覚障害および体重減少を含めた徴候、症状および／または状態の開始および／または発症を遅延させることによって、ヒトまたは動物のジェロプロテクター（ｇｅｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として有用である。米国特許出願第１１／５４３５２９号（特許文献７）および同第１１／５４３３４１号（特許文献８）は、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類を、ハンチントン病の進行、発病および／または発症を治療および／または予防および／または緩徐化させることに使用するための神経保護薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として開示している。２００７年８月２日に公開された特許文献９は、統合失調症治療で使用するためのディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体類について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】独国特許発明第１８１３２２９号明細書
【特許文献２】独国特許発明第１９５２８００号明細書
【特許文献３】米国特許第３７１８６５７号明細書
【特許文献４】米国特許第６１８７７８５号明細書
【特許文献５】米国特許第７０２１２０６号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０５５９５１号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７０１１７８３５号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７０１１７８３４号明細書
【特許文献９】国際公開第２００７／０８７４２５号パンフレット
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．、Ｐｌａｔｔｎｅｒ  Ｓ．Ｓ．、Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．  Ｍ．、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．、１９８０年、１７巻、１号、３８〜４２頁
【非特許文献２】Ｗｅｌｃｈ  Ｗ．  Ｍ．、Ｈａｒｂｅｒｔ  Ｃ．Ａ．、Ｗｅｉｓｓｍａｎ  Ａ．、Ｋｏｅ  Ｂ  Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、２９巻、１０号、２０９３〜２０９９頁
【非特許文献３】Ｋｌｙｕｅｖ  Ｍ．Ａ．、Ｄｒｕｇｓ，ｕｓｅｄ  ｉｎ  「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔ．」、ＵＳＳＲ、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年、５１２頁
【非特許文献４】Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ」ｉｎ  ２  ｖｏｌ．、１巻、第１２版、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９３年、３８３頁
【非特許文献５】Ｌ．Ｎ．Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ、Ｒ．  Ｇ．Ｇｌｕｓｈｋｏｖ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ、Ａ．Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ編、Ｍｏｓｃｏｗ、「Ｍｅｄｉｔｚｉｎａ」Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８３年、２３４〜２３７頁
【非特許文献６】Ｋｉｔｌｏｖａ  Ｍ．、Ｇｉｂｅｌａ  Ｐ．、Ｄｒｉｍａｌ  Ｊ．、Ｂｒａｔｉｓｌ．Ｌｅｋ．Ｌｉｓｔｙ、１９８５年、８４巻、５号、５４２〜５４９頁
【非特許文献７】Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉ  Ｍ．、Ｐａｔｅｌ  Ｕ．Ｒ．、Ｗｅｂｂ  Ｍ．Ｂ．、Ｍｏｙｅｒ  Ｊ．Ａ．、Ａｒｄｎｅｅ  Ｔ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０巻、１８１８〜１８２３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
大きな医学的必要性
ＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させるための追加的なまたは代わりの治療に対する大きな興味および必要性が残存している。好ましくは、その治療薬により、ＡＬＳの患者の生活の質を改善しかつ／または寿命を引き延ばすことができる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の簡単な要旨）
水素化［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を用いるＡＬＳの治療および／または予防ならびに／あるいは発病および／または発症を遅延させるための方法、化合物および組成物が記載されている。その方法および組成物は、化合物ディメボン（２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩）を無制限で含む本明細書に列挙する化合物を含むことができる。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、治療の必要な個体のＡＬＳを、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＡＬＳと関係する変異した遺伝子または異常遺伝子（例えば、ＳＯＤ１変異体）を有する個体におけるＡＬＳの発病および／または発症を予防または緩徐化させる方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＡＬＳと診断された個体におけるＡＬＳの進行を、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって緩徐化させる方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＡＬＳを発症する危険のある個体（例えばＳＯＤ１変異体を有する個体）におけるＡＬＳの発病および／または発症を、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって予防または緩徐化させる方法を提供する。本明細書に開示されている方法のいずれにおいても、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールはディメボンであり得る。
【００２５】
１態様において、本発明は、（ａ）水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその薬学的に許容できる塩を含む第１治療薬、（ｂ）ＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させるのに有用な別の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む第２治療薬および（ｃ）薬学的に許容できる担体を含む単位投薬形態を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ショウジョウバエ（ミバエ）におけるディメボンの極小さい毒性を示す図である。
【図２】ショウジョウバエ（ミバエ）モデルにおける光受容体神経細胞の変性を抑止するディメボンの能力を示す図である。
【図３】両方の性を組み合わせた治療グループによる第１段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。治療は、この動物モデルにおいて症状が発症した８５日後に開始した。
【図４】雌グループの治療による第１段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。
【図５】雄グループの治療による第１段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。
【図６】両方の性を組み合わせた治療グループによる第２段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。治療は、この動物モデルにおいて症状が発症した８５日後に開始した。
【図７】雌グループの治療による第２段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。
【図８】雄グループの治療による第２段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。
【図９】両方の性を組み合わせた治療グループによる第１段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。
【図１０】両方の性を組み合わせた治療グループによる第２段階に到達する時間のカプラン・マイヤー推定値のグラフである。
【図１１】ＳＫＮ−ＳＨ細胞のイオノマイシン誘発毒性に対するディメボンの効果を示す図である。
【図１２】ＳＹＳＨ５Ｙ細胞イオノマイシン誘発毒性に対するディメボンの効果を示す図である。
【図１３】インビトロ２％（増殖因子取下げ）アッセイにおいて得られた神経細胞生存能力に対するディメボンの神経保護的効果を示す図である。神経細胞生存能力は、ＭＴＴアッセイの培養期間の終わりに評価し、結果は対照（１００％）に対する％として示されている。値は、パーセントでの平均の神経細胞生存能力および２つの９６ウェルプレート（ｎ＝８）により２日行った２つの独立した実験からの平均値の標準誤差を表している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
本明細書での使用に関して、はっきりと別段の記載がない限り、不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）などは、１つまたは複数を指す。また、「該化合物」または「ある化合物」と言うのは、本明細書に記載されている化合物ディメボンのような任意の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩またはその他の形態を含むことを意味することがこの開示により理解され明示される。
【００２８】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」とは、上位運動神経細胞（脳内の運動神経細胞）および／または下位運動神経細胞（脊髄内の運動神経細胞）に影響を及ぼして運動神経の死をもたらす進行性の神経変性疾患を表すものと当技術分野では理解されている用語であり本明細書で使用する。本明細書で使用されるとき、用語「ＡＬＳ」は、古典的なＡＬＳ（一般的に低位および上位運動神経細胞の両方に影響を及ぼす）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、一般的に上位運動神経のみに影響を及ぼす）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは延髄発症、一般的に嚥下、咀嚼および話すことの困難が始まるＡＬＳの種類）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ、一般的に下位運動神経のみに影響を及ぼす）および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝的種類）を含むがこれらに限定されない当技術分野で既知のＡＬＳのすべての分類を含む。
【００２９】
本明細書での使用に関して、はっきりと別段の記載がない限り、本明細書で用いられる「個体」とは、ヒトを含むがそれに限定されない哺乳動物を表す。その個体は、ＡＬＳを有すると診断されているかそれらしいと疑われるヒトであり得る。その個体は、ＡＬＳに関係する１つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。その個体は、変異したかＡＬＳと関係する異常な遺伝子を有するがＡＬＳと診断されていないヒトであり得る。その個体は、遺伝的にまたは別の形でＡＬＳを発症しやすいヒトであり得る。１つの異形において、その個体は、アルツハイマー病、ハンチントン病または統合失調症と診断されておらずかつ／またはその発症の危険があると考えられていないヒトである。１つの異形において、その個体は、高齢化と関係する認知機能障害を有さないヒトか、老化過程と関係する命に関わらない状態（例えば、失明（白内障）、毛深い皮膚の外皮の劣化（脱毛症）または加齢に伴う筋肉細胞および脂肪細胞の消滅による体重の減少）を有さないヒトか、あるいはそれらの組合さったヒトである。
【００３０】
本明細書で使用される、「危険な状態にある」個体とは、ＡＬＳの発症の危険のある個体である。「危険な状態にある」個体は、検出可能な疾患を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載されている治療方法に先立って検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「危険な状態にある」とは、個体がＡＬＳの発症と関連がある測定可能なパラメーターである１つまたは複数のいわゆる危険因子を有していることを意味する。１つまたは複数のこれらの危険因子を有している個体は、これらの危険因子（１つ以上）のない個体よりＡＬＳを発症するより高い確率を有する。これらの危険因子としては、以下に限定はされないが、年齢、性別、人種、食習慣、これまでの病歴、前駆型疾患の存在、遺伝的（即ち親譲りの）事柄、環境暴露などが挙げられる。ＡＬＳに対して危険な状態にある個体としては、例えば、この疾患を経験した血縁者を有する者、およびその者のリスクが遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの分析によって測定される者が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される、「処置」または「治療」は、臨床結果を含めた有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的に関して、有益なまたは望ましい臨床結果としては、次の事柄：その疾患によりもたらされる別の症状を減らすこと、生活の質を向上させること、その疾患を治療するために必要な１つまたは複数のその他の薬剤の用量を減らすこと、その疾患の進行を遅延させること、および／または生存を引き延ばすこと、の１つまたは複数が挙げられるがこれらに限定はされない。いくつかの実施形態において、本発明の単一治療または併用治療は、ＡＬＳと関係する１つまたは複数の症状の重症度を、治療前の同じ被験者における対応する症状と比較して、またはその治療を受けていない他の被験者における対応する症状と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５％減少させる。
【００３２】
本明細書で使用される、ＡＬＳの発症を「遅延させる」とは、その疾患の発症を、引き延ばす、妨げる、緩徐化する、遅らせる、安定させる、および／または延期することを意味する。この遅延は、その疾患および／または治療される個体の履歴に応じて変動する時間の長さのものであり得る。当業者には明らかなように、十分なまたは大幅な遅延は、実質的に、その個体がその疾患を発症させない予防を含む。ＡＬＳの発症を「遅延」させる方法は、その方法を使用しないのと比較したとき、所与の時間枠内の疾患の発症の確率を減少し、かつ／または所与の時間枠内のその疾患の程度を低下させる方法である。そのような比較は、一般的には統計的に意味のある数の被験者を用いる臨床研究に基づく。ＡＬＳの発症は、標準的な臨床技術、例えば標準的な神経学的検査／画像診断または患者との面談などを用いることにより検出可能であり得る。発症は、また、最初は検出することが不可能であり、出現、再発および発症を含み得る疾患の進行を意味することもあり得る。
【００３３】
本明細書で用いられる、「併用治療（薬）」によってとは、ＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させるために有用な、１つまたは複数の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類、または薬学的に許容できるそれらの塩類を含む第１治療薬を、１つまたは複数のその他の化合物類（または薬学的に許容できるそれらの塩類）を含む第２治療薬あるいは複数の治療（例えば外科手術）と併用して行うことを意味する。その他の化合物と「併用しての」投与としては、同じかもしくは異なる組成物の、連続の、同時のもしくは継続した投与が含まれる。いくつかの実施形態において、併用治療薬は、（ｉ）１つまたは複数の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類、または薬学的に許容できるそれらの塩類および（ｉｉ）筋肉細胞へのエネルギー供給を促進または増加する薬剤の、ＣＯＸ−２阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、３０Ｓリボソームタンパク質阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、グルタミン酸放出阻害剤、Ｋ（Ｖ）４．３チャネル遮断薬、抗炎症薬、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、神経栄養因子エンハンサー；運動神経細胞表現型生存および／または神経突起生成を促進する薬剤；血液脳関門を破壊から保護する薬剤の、１つまたは複数の炎症性サイトカインの産生または活性の阻害剤、免疫調節薬、神経保護剤、アストロサイトの機能のモジュレーター、抗酸化物質（例えば小分子の触媒的抗酸化物質）、フリーラジカル捕捉剤；１つまたは複数の反応性酸素種の量を減少する薬剤；非タンパク質チオール含量の減少を阻止する薬剤の、正常な細胞のタンパク質修復経路の刺激剤（例えば分子シャペロンを活性化する薬剤など）、神経栄養剤、神経細胞死の阻害剤、神経突起成長の刺激剤；神経細胞の死を防止しかつ／または損傷した頭脳組織の再生を促進する薬剤の、サイトカインモジュレーター；ミクログリア細胞の活性化のレベルを低下する薬剤の、カンナビノイドＣＢ１レセプターリガンド、非ステロイド系抗炎症薬、カンナビノイドＣＢ２レセプターリガンド、クレアチン、クレアチン誘導体、ドーパミンレセプターアゴニスト例えばプラミペキソール塩酸塩などの立体異性体、毛様体神経栄養因子；毛様体神経栄養因子をコード化する薬剤の、グリア由来の神経栄養因子；グリア由来の神経栄養因子をコード化する薬剤の、ニューロトロフィン３；ニューロトロフィン３をコード化する薬剤、あるいは前述のものの２つ以上の組合せの１つまたは複数、が挙げられる。
【００３４】
いくつかの変型において、その併用治療薬は１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤、非薬剤的に活性な化合物、および／または不活性物質を場合によって含む。
【００３５】
本明細書で用いられる、「薬剤的に活性な化合物」により、「薬剤的に活性な化合物」または「活性成分」とは、例えばＡＬＳの治療および／または予防するならびに／あるいは発病および／または発症を遅延させる望ましい効果を引き出す化合物を意味する。
【００３６】
用語「有効量」は、その有効性および毒性のパラメーター、ならびに開業している専門医の知識に基づくことと相まって、所与の治療形態において有効であるべき当該化合物（例えば、式（１）、（２）、（Ａ）、または（Ｂ）により表現されている化合物などの本発明の併用治療薬または本明細書に記載の第２治療薬の成分）または併用治療薬の量を意味する。当技術分野では理解されているように、有効量は、１回分または複数回分の投与量であり得、即ち、所望される治療のエンドポイントを達成するためには単回投与または複数回投与が必要であり得る。いくつかの実施形態において、第１治療薬、第２治療薬、または併用治療薬の量は、以下：筋肉細胞、ＣＯＸ−２、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）、３０Ｓリボソームタンパク質、ＮＭＤＡ、ＮＭＤＡレセプター、ナトリウムチャネル、グルタミン酸塩、Ｋ（Ｖ）４．３チャネル、炎症、５−ＨＴ１Ａレセプター、神経栄養因子、神経細胞、運動神経細胞表現型生存、神経突起生成、血液脳関門の破壊、炎症性サイトカイン、免疫調節薬、神経保護剤、アストロサイト、抗酸化物質、フリーラジカル捕捉剤、非タンパク質チオール含量、正常な細胞のタンパク質修復経路、神経栄養剤、神経細胞死、神経突起成長、損傷した頭脳組織の再生、サイトカイン、ミクログリア細胞、カンナビノイドＣＢ１レセプター、カンナビノイドＣＢ１レセプターリガンド、カンナビノイドＣＢ２レセプター、カンナビノイドＣＢ２レセプターリガンド、クレアチン、クレアチン誘導体、ドーパミンレセプターアゴニスト例えばプラミペキソール塩酸塩などの立体異性体、毛様体神経栄養因子、グリア由来の神経栄養因子、またはニューロトロフィン３、の１つまたは複数の量または活性を調節する十分な量である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のこれらの量または活性は、治療前の同じ被験者における対応する量または活性と比較して、あるいは単一治療または併用治療を受けていない他の被験者における対応する活性と比較して少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％以上変化する。この効果の大きさを測定するには、標準的方法、例えば精製酵素によるインビトロアッセイ、細胞に基づくアッセイ、動物モデルまたはヒトの試験など、を使用することができる。
【００３７】
臨床状況において理解されるように、式（１）によるか式（２）によって表現される化合物あるいは本明細書に記載の任意の化合物（例えば式（Ａ）または（Ｂ）によって表現される化合物）を含む薬物、化合物または薬剤組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または薬剤組成物（例えば本明細書に記載の第２治療薬など）と併用して達成することができる。従って、有効量は、１つまたは複数の治療薬を投与する状況の中で考えればよく、単一の薬物は１つまたは複数の他の薬物と併用して所望のまたは有益な結果を得ることができるか得られる場合に有効量が示されると考えることができる。本発明の併用治療薬における化合物は、各化合物について、同じか異なる投与の経路を用いて、連続、同時にまたは継続して投与することができる。従って、併用治療薬の有効量は、連続、同時にまたは継続して投与されたときに所望の結果を生ずる第１治療薬の量および第２治療薬の量を含む。同時投与される化合物の適切な用量はいずれも、場合によって複数化合物の複合作用（例えば相加効果もしくは相乗効果）のお陰で減少させることができる。
【００３８】
さまざまな実施形態において、第１治療薬および第２治療薬の組合せによる治療は、いずれかの治療薬単独の投与と比較して、相加的なまたはもっと言えば相乗的な（例えば相加的より大きい）結果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、個々の治療薬に対して一般に使用される量と比較して、より低い量のそれぞれ薬剤的に活性な化合物が、併用治療薬の一部として使用される。いくつかの実施形態において、併用治療薬を用いることにより、個々の化合物のいずれかを単独で使用するより同等以上の治療的有用性が得られる。いくつかの実施形態において、薬剤的に活性な化合物の単一治療薬に対して一般に使用される量より少ない量（例えば、より低い投与量またはより低い頻度の投薬スケジュール）を併用治療において用いて、同等以上の治療的有用性が得られる。いくつかの実施形態において、薬剤的に活性な化合物の少量の使用は、その化合物と関係する１つまたは複数の副作用の、数、重症度、頻度、または持続期間の減少をもたらす。
【００３９】
「治療的に有効な量」とは、所望の治療結果（例えば、ＡＬＳの重症度または持続期間を減少すること、ＡＬＳの重症度を安定化すること、またはＡＬＳの１つまたは複数の症状を取り除くこと）を生ずるための十分な化合物または併用治療薬の量を意味する。治療上の使用に関して有益なまたは望ましい結果としては、例えば、その合併症およびその疾患の発症の途中で現れる中間の病理学的表現型を含めたその疾患に起因する１つまたは複数の症状（生化学的、組織学的および／または行動上の）の減少、その疾患に罹患している者の生活の質の向上、その疾患を治療するために必要なその他の医薬品の投与量の減少、別の医薬品の効果の増強、その疾患の進行の遅延および／または患者の生存期間の延長などの臨床結果が挙げられる。
【００４０】
「予防的に有効な量」とは、ＡＬＳに罹患しやすくかつ／または発症する可能性のある個体に投与したとき、ＡＬＳの１つまたは複数の今後の症状の重症度を抑制または減少するのに十分な化合物または併用治療薬の量を意味する。予防的な使用に関して有益なまたは望ましい結果としては、例えば、その疾患の生化学的、組織学的および／または行動上の症状、その合併症およびその疾患の発症の途中で現れる中間の病理学的表現型を含めたその疾患のリスクの排除および減少、重症度の低下、または発症の遅延などの結果が挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「同時投与」とは、併用治療薬における第１治療薬と第２治療薬とが、約１５分未満の時間間隔、例えば約１０分未満、５分未満、または１分未満のいずれかで投与されることを意味する。化合物が同時に投与されるとき、第１治療薬および第２治療薬は、同じ組成物中（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールおよび第２治療薬の両方を含む組成物）に含有させるか、または別の組成物中に含有させる（例えば、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを１つの組成物中に含有させ、第２治療薬を別の組成物中に含有させる）ことができる。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「連続投与」とは、併用治療薬における第１治療薬および第２治療薬が約１５分を超える時間間隔、例えば約２０、３０、４０、５０、６０分またはそれ以上で投与されることを意味する。第１治療薬または第２治療薬のいずれが最初に投与されてもよい。第１治療薬および第２治療薬は、同じか異なるパッケージまたはキット中に入れることができる別の組成物中に含有される。
【００４３】
用語「制御放出」とは、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその画分を意味し、即ち、「制御放出」製剤によれば、投与は薬物の吸収プール中への即時の放出を生じない。
【００４４】
本明細書で使用される、「薬学的に許容できる」、または「薬理学的に許容できる」とは、生物学的にまたはその他で、望ましくない材料ではなく、例えば、その材料は、何らの重大な望ましくない生物学的作用を引き起こしたりまたはそれが含まれている組成物の他のどの成分とも有害な形で相互作用をすることなく患者に投与される薬剤組成物中に組み込むことができることを意味する。薬学的に許容できる担体または賦形剤は、毒性試験および製造テストの必要な基準を好ましくは満たしており、かつ／または米国食品医薬品局により作成された不活性成分ガイド（ｔｈｅ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に含まれている。
【００４５】
本明細書で使用される、「活性剤」、「アゴニスト」、または「エンハンサー」とは、生物学的に活性な化合物または細胞、例えば、筋肉細胞、５−ＨＴ１Ａレセプター、神経栄養因子、運動神経細胞、分子シャペロン、非タンパク質チオール、カンナビノイドＣＢ１レセプター、カンナビノイドＣＢ２レセプター、クレアチン、クレアチン誘導体、毛様態神経栄養因子、グリア由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン３など、または前述のものの２つ以上の任意の組合せの量または活性を増す単一の治療薬または併用治療薬を意味する。いくつかの実施形態において、その活性剤、アゴニスト、またはエンハンサーは、活性を、治療前の同じ被験者における対応する活性と比較して、あるいは単一の治療薬または併用治療薬を受けていない他の被験者における対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％以上増大させる。
【００４６】
本明細書で使用される、「阻害剤」、「アンタゴニスト」、または遮断薬とは、生物学的に活性な化合物または細胞、例えば、ＣＯＸ−２酵素、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）、３０Ｓリボソームタンパク質、ＮＭＤＡ、ＮＭＤＡレセプター、ナトリウムチャネル、グルタミン酸放出、Ｋ（Ｖ）４．３チャネル、炎症、炎症性サイトカイン、フリーラジカル、反応性酸素種、神経細胞死、ミクログリア細胞、または前述のものの２つ以上の任意の組合せの量または活性を減少または除去する単一の治療薬または併用治療薬を意味する。いくつかの実施形態において、その阻害剤、アンタゴニスト、または遮断薬は、活性を、治療前の同じ被験者における対応する活性と比較して、あるいは単一の治療薬または併用治療薬を受けていない他の被験者における対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減少させる。
【００４７】
本明細書で使用される、「モジュレーター」とは、生物学的に活性な化合物または細胞、例えば、筋肉細胞、５−ＨＴ１Ａレセプター、神経栄養因子、運動神経細胞、分子シャペロン、非タンパク質チオール、カンナビノイドＣＢ１レセプター、カンナビノイドＣＢ２レセプター、クレアチン、クレアチン誘導体、毛様態神経栄養因子、グリア由来の神経栄養因子、ニューロトロフィン３、ＣＯＸ−２酵素、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）、３０Ｓリボソームタンパク質、ＮＭＤＡ、ＮＭＤＡレセプター、ナトリウムチャネル、グルタミン酸放出、Ｋ（Ｖ）４．３チャネル、炎症、炎症性サイトカイン、フリーラジカル、反応性酸素種、神経細胞死、ミクログリア細胞、サイトカイン、アストロサイト、または前述のものの２つ以上の任意の組合せの量または活性を増加または減少する単一の治療薬または併用治療薬を意味する。いくつかの実施形態において、その化合物は、活性を、治療前の同じ被験者における対応する活性と比較して、あるいは単一の治療薬または併用治療薬を受けていない他の被験者における対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％以上改変する。
【００４８】
本明細書で使用される、「ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト」とは、グルタメートに対するイオンチャネル型レセプターであるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの活性を減少または除去する単一治療薬または併用治療薬である。ＮＭＤＡレセプターは、グルタメートおよび共アゴニストグリシンの両方を結合する。従って、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターを活性化するグルタメートおよび／またはグリシンの能力を阻止することができる。いくつかの実施形態において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ＮＤＭＡレセプターの活性部位（例えば、グルタメートおよび／またはグリシンに対する結合部位）に結合するか、またはそのレセプターのアロステリック部位に結合する。ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとＮＭＤＡレセプターの間の相互作用は、可逆的または非可逆的であり得る。いくつかの実施形態において、そのアンタゴニストは、ＮＭＤＡレセプターの活性を、治療前の同じ被験者における対応する活性と比較して、あるいは単一の治療薬または併用治療薬を受けていない他の被験者における対応する活性と比較して、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減少させる。典型的なＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしては、メマンチン（Ｆｏｒｅｓｔ社により販売されているナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標）、Ｍｅｒｚ社により販売されているアクスラ（Ａｘｕｒａ）（登録商標）、Ｍｅｒｚ社により販売されているアカチノール（Ａｋａｔｉｎｏｌ）（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ社から販売されているエビクサ（Ｅｂｉｘａ）（登録商標））、ネラメキサン（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ製）、アマンタジン、ＡＰ５（２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、ＡＰＶ）、デキストロルファン、ケタミン、ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）、フェンシクリジン、リルゾール、および７−クロロキヌレネートなどが挙げられる。ネラメキサンの構造は、ナメンダのそれとは異なるが、それらは薬理学的には同等である。
【００４９】
本明細書で使用される、「抗炎症薬」とは、炎症を減少または除去する単一治療薬または併用治療薬を意味する。いくつかの実施形態において、その化合物は、炎症を、少なくともまたは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％減少させる。
【００５０】
筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法
本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、ヒト等の哺乳動物におけるＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させるために使用することができる。実施例１に示されているように、代表的な水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールのディメボンは、１ｍＭより低い投与量での毒性に関するショウジョウバエモデルにおいて顕著な毒性は示さなかった。さらに、ディメボンは、ハンチントン病のショウジョウバエモデルにおいて神経保護的効果を示した（実施例２）。この結果は、ＡＬＳの特徴である神経細胞死を阻止する本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類の能力を立証している。ＡＬＳを治療または予防する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類の能力を判定するための例示的方法は実施例３〜４に記載し、さらなる方法は実験の項で詳述する。
【００５１】
かくして、本発明は、さまざまな方法、例えば「発明の概要」の中および本開示のほかの場所に記載されている方法を提供する。本発明の方法は、本明細書に記載の化合物類を使用する。例えば一実施形態において、本発明は、治療が必要な患者のＡＬＳを治療する方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＡＬＳを発症する危険があると考えられる個体（例えば、親族の１人または複数がＡＬＳに罹患したことがある個体あるいはＡＬＳと関係する遺伝子の変異を有すると診断された個体）におけるＡＬＳの発病および／または発症を遅延させる方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、遺伝的にＡＬＳ発症に対して傾向が与えられている個体におけるＡＬＳの発病および／または発症を遅延させる方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＡＬＳと関係する変異したまたは異常な遺伝子（例えばＳＯＤ１変異）を有するが、ＡＬＳとは診断されていない個体におけるＡＬＳの発病および／または発症を遅延させる方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、遺伝的にＡＬＳ発症に対して傾向が与えられているか、またはＡＬＳと関係する変異したまたは異常な遺伝子を有するが、ＡＬＳとは診断されていない個体におけるＡＬＳを予防する方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、遺伝的にＡＬＳ発症に対して傾向が与えられていると確認されていない個体におけるＡＬＳの発病および／または発症を予防する方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＡＬＳと診断されている個体におけるＡＬＳの症状の激しさまたは重症度を減少する方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＡＬＳと診断された個体の生存期間を延長する方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ＡＬＳと診断された個体の生活の質を向上させる方法であって、その個体に有効量の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えばディメボンなど、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。１つの変形において、該方法は、上記の、例えば、ヒトにおけるＡＬＳの治療および／または予防ならびに／あるいは発病または発症を遅延させるいずれかの方法で使用するための薬剤の製造を含む。
【００５２】
本明細書で開示されている方法、製剤、キットおよび発明で使用するための化合物。
【００５３】
特定の数の炭素を有する有機残基または部分が言及されているとき、はっきりと別段の記載がない限り、それはすべてのその幾何異性体を含むことを表す。例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含み、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。
【００５４】
用語「アルキル」は、直鎖、分枝または環状炭化水素構造およびそれらの組合せを表し、包含する。好ましいアルキル基は、２０個（Ｃ２０）以下の炭素原子を有するものである。より好ましいアルキル基は、１５個未満または１０個未満または８個未満の炭素原子を有するものである。
【００５５】
用語「低級アルキル」とは、１〜５個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルは、アルキルのサブセットである。
【００５６】
用語「アリール」とは、単環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）（その縮合環は芳香族であってもよく、なくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサイン−３（４Ｈ）−オン−７−イル））などを有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、環内の炭素原子が２〜１０個と酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子が１〜４個の芳香族炭素環基を意味する。かかるヘテロアリール基は、単環（例えばピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリール残基の例としては、例えば、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チオフェネイル、チアゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００５８】
用語「アラルキル」は、アリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を意味する。例は、ベンジル、フェネチルなどである。
【００５９】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を意味する。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「置換ヘテロアラルキル」は、１〜３個の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、カルボキシル、ハロ、ニトロおよびアミノからなる群から選択される残基、により置換されているヘテロアリール基を意味する。
【００６１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６２】
本明細書に記載のシステム、方法およびキットで使用するための化合物は、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類、またはその薬学的に許容できる酸性塩または塩基塩等の塩類である。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容できる塩であり得る。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、また、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容できる塩であり得る。その水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物類は、非置換の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物類または３個を超える置換基を有する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物類も考えられるが、１〜３個の置換基により置換することができる。適当な置換基としては、以下に限定はされないが、アルキル、低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、およびハロが挙げられる。
【００６３】
特定の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、式ＡおよびＢ：
【００６４】
【化１】
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によって例示され、式中、Ｒ１は、アルキル、低級アルキルおよびアラルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、アラルキルおよび置換へテロアラルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、アルキル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される。
【００６５】
１つの変形において、Ｒ１は、アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１５〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるアルキルである。１つの変形において、Ｒ１は、アラルキルである。１つの変形において、Ｒ１は、低級アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される低級アルキルである。
【００６６】
１つの変形において、Ｒ１は、直鎖アルキル基である。１つの変形において、Ｒ１は、分枝アルキル基である。１つの変形において、Ｒ１は、環状アルキル基である。
【００６７】
１つの変形において、Ｒ１は、メチルである。１つの変形において、Ｒ１は、エチルである。１つの変形において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。１つの変形において、Ｒ１は、メチルまたはベンジル等のアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ１は、エチルまたはベンジル等のアラルキル基である。
【００６８】
１つの変形において、Ｒ１は、アラルキル基である。１つの変形において、Ｒ１は、前の段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つがアリール基によりさらに置換されているアラルキル基（例えば、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。１つの変形において、Ｒ１は、前の段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つが単環のアリール残基により置換されているアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ１は、前の段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つがフェニル基によりさらに置換されているアラルキル基（例えば、Ｐｈ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＰｈ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｐｈ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。１つの変形において、Ｒ１はベンジルである。
【００６９】
Ｒ１に対するすべての変形は、ありとあらゆるＲ１、Ｒ２およびＲ３の組合せが具体的にかつ個々に列挙された場合と同じく、Ｒ２およびＲ３に対して以下で述べるいずれの変形も兼ねることを意味しておりここではっきりと記述しておく。
【００７０】
１つの変形において、Ｒ２はＨである。１つの変形において、Ｒ２はアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は置換へテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、水素またはアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、水素または置換へテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、アラルキル基または置換へテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、水素、アラルキル基および置換ヘテロアラルキル基からなる群から選択される。
【００７１】
１つの変形において、Ｒ２は、Ｒ２が上でＲ１について記したアラルキル基のいずれか１つのアラルキル基であり得、Ｒ１について列挙したありとあらゆるアラルキルの同じ変形がＲ２に対して独立して個々に列挙される。
【００７２】
１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアラルキルのアルキル部分が任意のアルキルまたは低級アルキル基、例えばＲ１に対して上で列挙したものなどであり得る置換ヘテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基により置換されている置換ヘテロアラルキル（例えば、６−メチル−３−ピリジルエチル）である。１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１〜３個のメチル基により置換されている置換ヘテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個の低級アルキル置換基により置換されている置換ヘテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基により置換されている置換ヘテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個または２個のメチル基により置換されている置換ヘテロアラルキル基である。１つの変形において、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個のメチル基により置換されている置換ヘテロアラルキル基である。
【００７３】
他の変形において、Ｒ２は、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分が単環のヘテロアリール基である直前の段落中の置換ヘテロアラルキル基のいずれか１つである。他の変形において、Ｒ２は、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分が複数縮合環ヘテロアリール基である直前の段落中の置換ヘテロアラルキル基のいずれか１つである。他の変形において、Ｒ２は、ヘテロアラルキル部分がピリジル基（Ｐｙ）である直前の段落中の置換ヘテロアラルキル基のいずれか１つである。
【００７４】
１つの変形において、Ｒ２は、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である。
【００７５】
１つの変形において、Ｒ３は、水素である。他の変形において、Ｒ３は、上でＲ１について記したアルキル基のいずれか１つであり、Ｒ１について列挙したありとあらゆるアルキルの同じ変形がＲ３に対して独立して個々に列挙される。別の変形において、Ｒ３は、ハロ基である。１つの変形において、Ｒ３は、水素またはアルキル基である。１つの変形において、Ｒ３は、ハロまたはアルキル基である。１つの変形において、Ｒ３は、水素またはハロ基である。１つの変形において、Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロからなる群から選択される。１つの変形において、Ｒ３は、Ｂｒである。１つの変形において、Ｒ３は、Ｉである。１つの変形において、Ｒ３は、Ｆである。１つの変形において、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００７６】
特定の変形において、該水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類は、当業者には容易に知られるその薬学的に許容できる塩の形をしていることができる。その薬学的に許容できる塩としては、薬学的に許容できる酸性塩が挙げられる。特定の薬学的に許容できる塩の例としては、塩酸塩または二塩酸塩が挙げられる。特定の変形において、その水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの薬学的に許容できる塩、例えば２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ディメボン）などである。
【００７８】
特定の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、また、式（１）によるか式（２）により表現することができる：
【００７９】
【化２】
2010504338.tif 000004
一般式（１）または（２）の化合物に関して、
Ｒ１は、−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−（ベンジル）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、ＰｈＣＨ２−、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒであり、
上記置換基の任意の組合せである。式（１）および（２）の置換基のすべての可能な組合せは、あたかもそれぞれ単独の個々の化合物が化学名により列挙されたのと同じように特定の個々の化合物と考えられる。同様に考えられるのは、上に列挙した置換基から１つまたは複数の可能な部分をいずれか削除した、例えばＲ１が−ＣＨ３を表す場合、Ｒ２が、−Ｈ、ＰｈＣＨ２−、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒであるか、またはＲ１が−ＣＨ３を表す場合、Ｒ２が、６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒである式（１）または（２）の化合物である。
【００８０】
上記のおよび本明細書中のどの化合物も、薬学的に許容できる酸との塩および第四級化誘導体の形をしていることができる。
【００８１】
その化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ＣＨ３である式（１）であり得る。その化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＰｈＣＨ２−によって表され、Ｒ２が−Ｈ、ＰｈＣＨ２−、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒである式（２）であり得る。その化合物は、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−もしくはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである式（２）であるか、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈもしくは−ＣＨ３である化合物、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｂｒである化合物であり得る。
【００８２】
本明細書に開示されている方法において使用することができる文献から既知の化合物としては以下の特定の化合物が挙げられる。
【００８３】
１．シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；
２．２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
３．２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
４．２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；
５．２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキ硫酸塩；
６．２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ディメボン）；
７．２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８．２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのメチル  ヨージド；
９．２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩。
【００８４】
１つの変形において、該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、低級アルキルまたはベンジルから選択され、Ｒ２が、水素、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、Ｒ３が、水素、低級アルキルまたはハロから選択されるもの、あるいはそれらの任意の薬学的に許容できる塩である。別の変形においては、Ｒ１が、−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−、またはベンジルから選択され、Ｒ２が、−Ｈ、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、Ｒ３が、−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒから選択され、あるいはそれらの任意の薬学的に許容できる塩である。別の変形においては、該化合物は、ラセミ混合物としての、または実質的に純粋な（＋）型または実質的に純粋な（−）型のシス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；または２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたは前記の任意のものの薬学的に許容できる任意の塩からなる群から選択される。１つの変形において、該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、−ＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈであり、Ｒ３が、−ＣＨ３であるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、ＣＨ３ＣＨ２−またはベンジルであり、Ｒ２が、−Ｈであり、Ｒ３が、−ＣＨ３であるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、−ＣＨ３であり、Ｒ２が、ベンジルであり、Ｒ３が、−ＣＨ３であるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、−ＣＨ３であり、Ｒ２が、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３が、−Ｈであるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ２が、６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、−ＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈであり、Ｒ３が、−Ｈもしくは−ＣＨ３であるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該化合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、−ＣＨ３であり、Ｒ２が、−Ｈであり、Ｒ３が、−Ｂｒであるものまたはそれらの薬学的に許容できる任意の塩であり得る。該���合物は、式ＡまたはＢの、Ｒ１が、低級アルキルまたはアラルキルから選択され、Ｒ２が、水素、アラルキルまたは置換ヘテロアラルキルから選択され、Ｒ３が、水素、低級アルキルまたはハロから選択されるものであり得る。
【００８５】
該システムおよび方法で使用するための化合物は、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそれの薬学的に許容できる任意の塩、例えばその酸性塩、塩酸塩または二塩酸塩などであり得る。
【００８６】
ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造中に２つの立体中心（例えば化合物（１）の炭素４ａおよび９ｂ）を有する本明細書に開示されている化合物はいずれも、その立体中心がシス型またはトランス型である化合物が挙げられる。組成物は、実質的に純粋な形の化合物を含み、例えば実質的に純粋なＳ，ＳまたはＲ，ＲまたはＳ，ＲまたはＲ，Ｓ化合物の組成物であり得る。実質的に純粋な化合物の組成物とは、その組成物が異なる立体化学的形態をした化合物の不純物を、１５％を越えてまたは１０％を越えてまたは５％を越えてまたは３％を越えてまたは１％を越えて含有しないことを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物の組成物とは、その組成物が、Ｒ，ＲまたはＳ，ＲまたはＲ，Ｓの形態の化合物を、１５％を越えてまたは１０％を越えてまたは５％を越えてまたは３％を越えてまたは１％を越えて含有しないことを意味する。組成物は、立体異性体の混合物であって、その混合物が、等量または等量ではない複数のエナンチオマー（例えばＳ，ＳとＲ，Ｒ）または複数のジアステレオマー（例えばＳ，ＳとＲ，ＳまたはＳ，Ｒ）であり得るものとしての化合物を含むことができる。組成物は、２個または３個または４個のかかる立体異性体の任意の比率の立体異性体の混合物としての化合物を含むことができる。ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造中以外の立体中心を有する本明細書に開示されている化合物類は、以下に限定されないが、任意の比率のエナンチオマー類およびジアステレオマー類を含むかかる化合物のすべての立体化学的変形を意味し、ラセミ混合物およびエナンチオリッチにした混合物およびその他の可能な混合物を含む。構造により立体化学がはっきりと示されない場合を除いて、当該構造は、画かれている化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意味する。
【００８７】
シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩についての合成および神経遮断特性についての研究は、例えば、次の出版物：Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ，  Ｌ．  Ｎ．、Ｇｌｕｓｈｋｏｖ，  Ｒ．  Ｇ．、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ．  Ａ．  Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ、編者、Ｍｏｓｃｏｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎａ、１９８３年、２３４〜２３７頁、に報告されている。上の化合物２、８、および９の合成およびセロトニンアンタゴニストとしてのそれらの特性についてのデータは、例えば、Ｃ．  Ｊ．  Ｃａｔｔａｎａｃｈ、Ａ．  ＣｏｈｅｎおよびＢ．  Ｈ．  Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （Ｓｅｒ．  Ｃ）、１９６８年、１２３５〜１２４３頁、に報告されている。上の化合物３の合成は、例えば、論文、Ｎ．  Ｐ．  Ｂｕｕ−Ｈｏｉ、Ｏ．  Ｒｏｕｓｓｅｌ，  Ｐ．  Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９６４年、２号、７０８〜７１１頁に報告されている。Ｎ．  Ｆ．  ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＮ．  Ｋ．  Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ  （一般化学（ロシア語）、１９５６年、２６巻、３１４９〜３１５４頁）は、上の化合物４の合成について記載している。上の化合物５および６の合成は、Ａ．  Ｎ．  Ｋｏｓｔ、Ｍ．  Ａ．  Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ、Ｔ．  Ｖ．  Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａによる論文、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１９７３年、２号、２０７〜２１２頁に記載されている。上の化合物７の合成は、Ｕ，  Ｈｏｒｌｅｉｎにより、Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．、１９５４年、８７巻、ｈｆｔ  ４、４６３〜４７２頁に記載されている。Ｍ．  ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＩ．  Ｌ．  Ｒｏｄｉｏｎｏｖは、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８１年、８号、１０７２〜１０７８頁）の中で上の化合物８のヨウ化メチル化物の合成について記載している。
【００８８】
典型的な併用治療薬
本発明は、また、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを含む第１治療薬（例えば式（１）、（２）、（Ａ）または（Ｂ）により表現される化合物など）および１つまたは複数の他の化合物（例えばＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させるために有用である化合物またはその薬学的に許容できる塩など）を含む第２治療薬を含む併用治療薬を特色とする。
【００８９】
典型的な第２治療薬は、１つまたは複数の次の化合物を含む：筋肉細胞へのエネルギー供給を促進または増加する薬剤の、ＣＯＸ−２阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、３０Ｓリボソームタンパク質阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、グルタミン酸放出阻害剤、Ｋ（Ｖ）４．３チャネル遮断薬、抗炎症薬、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、神経栄養因子エンハンサー；運動神経細胞表現型生存および／または神経突起生成を促進する薬剤；血液脳関門を破壊から保護する薬剤の、１つまたは複数の炎症性サイトカインの産生または活性の阻害剤、免疫調節薬、神経保護剤、アストロサイトの機能のモジュレーター、抗酸化物質（例えば小分子の触媒的抗酸化物質）、フリーラジカル捕捉剤；１つまたは複数の反応性酸素種の量を減少する薬剤；非タンパク質チオール含量の減少を阻止する薬剤の、正常な細胞のタンパク質修復経路の刺激剤（例えば分子シャペロンを活性化する薬剤など）、神経栄養剤、神経細胞死の阻害剤、神経突起成長の刺激剤；神経細胞の死を防止しかつ／または損傷した頭脳組織の再生を促進する薬剤の、サイトカインモジュレーター；ミクログリア細胞の活性化のレベルを低下する薬剤の、カンナビノイドＣＢ１レセプターリガンド、非ステロイド系抗炎症薬、カンナビノイドＣＢ２レセプターリガンド、クレアチン、クレアチン誘導体、ドーパミンレセプターアゴニスト例えばプラミペキソール塩酸塩などの立体異性体、毛様体神経栄養因子；毛様体神経栄養因子をコード化する薬剤の、グリア由来の神経栄養因子；グリア由来の神経栄養因子をコード化する薬剤の、ニューロトロフィン３；ニューロトロフィン３をコード化する薬剤、および前述のものの２つ以上の組合せ。
【００９０】
いくつかの実施形態において、該第２治療薬としては、それぞれが他の化合物（１つ以上）が有していない活性を有する２つ以上の化合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、該第２治療薬は、２つ以上の異なる活性を有する１つの化合物、例えば次のもの：筋肉細胞へのエネルギー供給を促進または増加する薬剤の、ＣＯＸ−２阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、３０Ｓリボソームタンパク質阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、グルタミン酸放出阻害剤、Ｋ（Ｖ）４．３チャネル遮断薬、抗炎症薬、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、神経栄養因子エンハンサー；運動神経細胞表現型生存および／または神経突起生成を促進する薬剤；血液脳関門を破壊から保護する薬剤の、１つまたは複数の炎症性サイトカインの産生または活性の阻害剤、免疫調節薬、神経保護剤、アストロサイトの機能のモジュレーター、抗酸化物質（例えば小分子の触媒的抗酸化物質）、フリーラジカル捕捉剤；１つまたは複数の反応性酸素種の量を減少する薬剤；非タンパク質チオール含量の減少を阻止する薬剤の、正常な細胞のタンパク質修復経路の刺激剤（例えば分子シャペロンを活性化する薬剤など）、神経栄養剤、神経細胞死の阻害剤、神経突起成長の刺激剤；神経細胞の死を防止しかつ／または損傷した頭脳組織の再生を促進する薬剤の、サイトカインモジュレーター；ミクログリア細胞の活性化のレベルを低下する薬剤の、カンナビノイドＣＢ１レセプターリガンド、非ステロイド系抗炎症薬、カンナビノイドＣＢ２レセプターリガンド、クレアチン、クレアチン誘導体、ドーパミンレセプターアゴニスト例えばプラミペキソール塩酸塩などの立体異性体、毛様体神経栄養因子；毛様体神経栄養因子をコード化する薬剤の、グリア由来の神経栄養因子；グリア由来の神経栄養因子をコード化する薬剤の、ニューロトロフィン３；ニューロトロフィン３をコード化する薬剤、の２つ以上として機能する化合物などが挙げられる。
【００９１】
筋肉細胞へのエネルギーの供給を促進または増大する典型的なクレアチンは、ＡＬＳ−０２である。ＡＬＳ−０２は、超高純度のクレアチンの臨床型を組み込む治療薬である。アビセナ（Ａｖｉｃｅｎａ）社の未来の薬剤候補、ＡＬＳ−０２は、ＡＬＳの治療のための現在第三相臨床試験中である。クレアチンは、脊髄動物中に天然に発生する窒素を含む有機酸であり、筋肉細胞にエネルギーを供給するのを助ける。ＡＬＳ−０２は、ＡＬＳの治療のために、２００２年にＦＤＡによりオーファンドラッグの指名を供与された。
【００９２】
典型的なクレアチン誘導体は、ＡＬＳ−０８である。ＡＬＳ−０８は、ＣＯＸ−２阻害剤のセレコキシブまたはミノサイクリンと組み合わせてＡＬＳの治療のための第二相臨床試験中であるアビセラ社により製造されたクレアチン誘導体である。ＡＬＳ−０８／セレコキシブおよびＡＬＳ−０８／ミノサイクリンの組合せは、ＡＬＳの動物モデルにおいて、個々の薬剤単独以上に神経変性を減少し、生き残りを引き延ばす相加効果を実証している。
【００９３】
典型的なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤および３０Ｓリボソームタンパク質阻害剤は、ミノサイクリンである。ミノサイクリンは、ミクログリア活性化を阻止し、カスパーゼ活性化を阻止し、それによりアポトーシスを阻止することによって作用すると考えられる。
【００９４】
典型的で非限定のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのリストは、メマンチン（Ｆｏｒｅｓｔ社により販売されているナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標）、Ｍｅｒｚ社により販売されているＡｘｕｒａ（登録商標）、Ｍｅｒｚ社により販売されているＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ社により販売されているＥｂｉｘａ（登録商標））、ネラメキサン（Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ製）、アマンタジン、ＡＰ５（２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、ＡＰＶ）、デキストロルファン、ケタミン、ＭＫ−８０１（ジゾシルピン）、フェンシクリジン、リルゾールおよび７−クロロキヌレネートを含む。ネラメキサンの構造は、ナメンダのそれとは異なるが、それらは薬理学的には同等である。
【００９５】
典型的ナトリウムチャネル阻害剤、グルタメート放出阻害剤、およびＫ（Ｖ）４．３チャネル阻害剤は、リルゾールである。リルゾールは、グルタメート興奮毒性および神経毒性を最小化する多重経路に作用すると考えられる。
【００９６】
典型的な抗炎症薬は、プロシステイン（Ｐｒｏｃｙｓｔｅｉｎｅ）である。抗炎症薬はミクログリア活性化、サイトカイン放出、炎症性メディエータ、および／または細胞損傷を減少することができる。
【００９７】
典型的な５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、神経栄養因子エンハンサー、運動神経細胞表現型生存および／または神経突起生成を促進する薬剤、および血液脳関門を破壊から保護する薬剤は、キサリプロデンである。この化合物は、血液脳関門を破壊から保護しながら運動神経細胞表現型生存および／または神経突起生成を促進することが報告されており、それは炎症性サイトカインの産生の阻止の結果であり得る。２００１年１月、キサリプロデンは、ＡＬＳの治療に対して、Ｅ．Ｕ．においてオーファンドラッグの指定を受けた。
【００９８】
典型的な毛様体神経栄養因子は、組み換え型ヒト毛様体神経栄養因子である。毛様体神経栄養因子は、神経突起伸長を改善し、神経細胞の構造的完全性を維持し、神経分化を制御し、かつ／または神経生存を改善することができる。
【００９９】
典型的な免疫調節治療薬は、グラチラマー酢酸塩例えばコポリマー１などである（グラチラマー酢酸塩は、コパクソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）（登録商標）とも呼ばれる）。Ｔｅｖａ社は、この化合物を用いてＡＬＳの治療に対する第二相試験を行っている。その会社は、経口製剤を前臨床的に評価している。
【０１００】
典型的な神経保護剤およびアストロサイトの機能のモジュレーターは、アルンド酸である。アルンド酸は、オノ（小野）社においてＡＬＳの経口治療に対して第二相試験中である。アルンド酸は、アストロサイトの機能を調節するものと考えられる。
【０１０１】
典型的な抗酸化物質およびフリーラジカル捕捉剤は、ＡＥＯＬ−１０１５０、ＭｎＤＴＥＩＰである。ＡＥＯＬ−１０１５０は、Ａｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社においてＡＬＳの静脈内治療に対しての第１相試験中の小分子の触媒的抗酸化物質である。この化合物は、ＡＬＳにおいて上位および下位両方の運動神経の変性に関与すると考えられる炎症カスケードを開始する広範な反応性酸素種を捕捉する。該化合物は、前臨床の動物モデルにおけるＡＬＳの症状の治療において有効性を示している。
【０１０２】
正常な細胞のタンパク質修復経路の典型的な刺激剤は、アリモクロモルマレエートである。アリモクロモルマレエートは、現在ＣｙｔＲｘ社においてＡＬＳの経口治療のための第二相臨床試験を受けている。該化合物は、正常な細胞のタンパク質修復経路を分子シャペロンの活性化を経て刺激するメカニズムによって機能するものと考えられる。
【０１０３】
典型的な神経栄養剤、神経細胞死の阻害剤、神経突起成長の刺激剤、１つまたは複数の反応性酸素種の量を減少する薬剤、非タンパク質チオール含量の減少を阻止する薬剤は、Ｔ−８１７（１−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オルマレエート）である。この化合物は、神経細胞の死を阻止し、神経突起成長を促進する。前臨床試験において、Ｔ−８１７ＭＡは、また、ミトコンドリアの活性酸素種（ＲＯＳ）産生の初期のニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）により生じる増加を遅延させ、非タンパク質チオール含量の減少を阻止することによって酸化的ストレスを減少した。
【０１０４】
神経細胞の死を予防しかつ／または損傷した脳組織の再生を促進する典型的な神経栄養剤は、ＡＸ−２００である。この薬剤は、神経細胞の死を予防し、損傷した脳組織の再生を促進する。Ｓｙｇｎｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社は、ＡＬＳの治療に対するその薬剤の可能性を評価している。
【０１０５】
典型的な抗炎症薬、サイトカインモジュレーター、およびミクログリア細胞の活性化のレベルを低下する薬剤は、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）含有リポソーム類、例えばＶＰ−０２５などである。ＶＰ−０２５は、Ｖａｓｏｇｅｎ社においてＡＬＳの治療に対して第１相試験中である。臨床前調査により、ＶＰ−０２５は、血液脳関門を横断して、ミクログリア細胞の活性のレベルを低下させることにより、サイトカイン調節を含めた強力な抗炎症活性を生じることが示されている。神経保護的効果のこの活性およびエビデンスは、記憶および学習と関係する特定の神経経路の機能の保存をもたらす。
【０１０６】
典型的なカンナビノイドＣＢ１レセプターリガンド、非ステロイド系抗炎症薬、およびカンナビノイドＣＢ２レセプターリガンドは、カンナビノールである。かかる化合物は、さまざまな炎症性、虚血性、および／または興奮毒性の状態に対して神経保護的効果を有し得る。
【０１０７】
典型的な抗酸化剤および神経保護薬は、（＋）−Ｒ−プラミペキソールである。ドーパミンレセプターアゴニストプラミペキソール塩酸塩の不活性な立体異性体の（＋）−Ｒ−プラミペキソールは、現在バージニア大学においてＡＬＳの治療に対して第二相試験を受けている。過去の研究により、（＋）−Ｒ−プラミペキソールは、反応性酸素種（ＲＯＳ）を捕捉し、ミトコンドリア中に蓄積することができることが見出されている。酸化的ストレスによって引き起こされた神経系細胞死の前臨床モデルは、その薬剤が神経保護的効果を引き起こすことを示している。
【０１０８】
毛様体神経栄養因子をコード化する典型的な薬剤は、ヒトＣＴＮＦ（毛様体神経栄養因子）をコード化するＥ１削除組み換え型Ａｄ５アデノウイルスである。毛様体神経栄養因子は、神経突起伸長を改善し、神経細胞の構造的完全性を維持し、神経分化を制御し、かつ／または神経生存を改善することができる。
【０１０９】
グリア由来の神経栄養因子をコード化する典型的な薬剤は、ヒトＧＤＮＦ（グリア由来神経栄養因子）をコード化するＥ１削除組み換え型Ａｄ５アデノウイルスである。グリア由来神経栄養因子は、神経突起伸長を改善し、神経細胞の構造的完全性を維持し、神経分化を制御し、かつ／または神経生存を改善することができる。神経細胞を死から保護し、神経突起伸長を誘発し、かつ／または神経発生を誘発する薬剤は、神経細胞の減少を遅延させかつ／または新たな神経細胞の発生を促すのに治療的に有用であり得る。
【０１１０】
ニューロトロフィン３をコード化する典型的な薬剤は、ヒトＮＴ３（ＮＴＦ３）（ニューロトロフィン３）をコード化するＥ１削除組み換え型Ａｄ５アデノウイルスである。ニューロトロフィン３は、神経突起伸長を改善し、神経細胞の構造的完全性を維持し、神経分化を制御し、かつ／または神経生存を改善することができる。神経細胞を死から保護する薬剤は、神経細胞の減少を遅延させかつ／または新たな神経細胞の発生を促すのに治療的に有用であり得る。
【０１１１】
本発明の第２治療薬で使用するための別の典型的な化合物は、コレスト−４−エン−３−オンオキシム、例えばＴＲＯ−１９６２２などである。第１相臨床試験がＴｒｏｐｈｏｓ社においてＡＬＳの治療のために進行中である。ＴＲＯ−１９６２２は、培養液中で運動神経細胞の生存を促進しており、ＡＬＳ患者の脊髄運動神経細胞の死を減少する可能性がある。ＴＲＯ−１９６２２は、ミトコンドリア透過性転移ポアの安定化およびプロアポトーシス因子の阻止によって作用するものと思われる。
【０１１２】
本発明の第２治療薬で使用するための別の典型的な化合物は、サリドマイドである。サリドマイドは、抗血管新生特性および免疫調節性を有する。
【０１１３】
本発明の第２治療薬で使用するための別の典型的な化合物は、セフトリアキソンである。セフトリアキソンは、抗興奮特性ならびに抗酸化特性を有する。
【０１１４】
典型的なフリーラジカル捕捉剤は、ＭＣＩ−１８６（エダラボン）である。
【０１１５】
本発明の第２治療薬で使用するためのその他の典型的な化合物としては、ＡＬＳを改善する、安定化させる、除去する、遅延させる、または予防することが知られているか期待される任意の化合物が挙げられる。
【０１１６】
典型的な製剤類
本明細書に記載の１つまたはいくつかの化合物は、活性成分としての該化合物または複数の化合物を当技術分野において既知の薬理学的に許容できる担体と共に組み合わせることによって製剤例えば医薬製剤などの調製において使用することができる。そのシステムの治療形態（経皮貼付対経口錠剤）によってその担体は、さまざまな形のものであり得る。さらに、医薬品は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、浸透圧調節のための塩類、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含むことができる。ディメボンなどの化合物を含む調剤は、重要な治療特性を有するその他の物質も含有することができる。治療形態は、通常の標準用量によって表すことができ、既知の製薬方法によって準備することができる。適当な配合は、例えば、参照により本明細書に組み込むＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、第２０版（２０００年）の中に見出すことができる。
【０１１７】
典型的な投与計画
本発明での使用に関して、はっきりと別段の記載がない限り、本発明の化合物または併用治療薬は、任意の利用できる剤形によって個体に投与することができる。１つの変形において、該化合物または併用治療薬は標準的な即時放出剤形として個体に投与される。１つの変形において、該化合物または併用治療薬は、持続放出製剤か、または個体への化合物の送達の速度を、延長された期間であり得る所望の期間、例えば対応する即時放出剤形が同じ量（例えば重量またはモル量で）の化合物または併用治療薬を放出するために要する時間より長く、数時間または数日であり得る期間にわたって持続することができる系などの持続放出系の一部として個体に投与される。望ましい期間は、少なくとも投与された化合物または併用治療薬の薬物消失半減期であり得、およそ、例えば、少なくとも約６時間または少なくとも約１２時間または少なくとも約２４時間または少なくとも約３０時間または少なくとも約４８時間または少なくとも約７２時間または少なくとも約９６時間または少なくとも約１２０時間または少なくとも約１４４時間またはそれ以上の時間のいずれかであり得、そして少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、または少なくとも約１６週間またはそれ以上であり得る。
【０１１８】
該化合物または併用治療薬は、即時放出性または持続放出性のいずれであっても、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣内、頬側または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所あるいは経皮の送達形態を含む任意の利用できる送達経路に対して処方することができる。化合物または併用治療薬は、持続送達形態であってもよいがそうであることを必要としない送達形態を、適当な担体と共に提供するように処方することができ、それには、以下に限定はされないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルおよび軟弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、トローチ、菓子錠剤、ガム、分散体、座薬、軟膏、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、粉剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアロゾル（例えばスプレー式または吸入式鼻薬）、ゲル剤、懸濁剤（例えば水性または非水性液体懸濁液、水中油型乳剤または油中水液体乳剤）、液剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１１９】
送達形態中のディメボンなどの化合物の量は、約１０ｎｇ〜約１，５００ｍｇ以上であり得る単一治療薬の単一の活性成分の化合物または併用治療薬の複数の活性成分の化合物の任意の有効量であり得る。１つの変形において、持続放出系等の送達形態は、約３０ｍｇ未満の化合物を含む。１つの変形において、複数日投与が可能な単一の持続放出系等の送達形態は、化合物の１日量が約３０ｍｇ未満の化合物であるように化合物の量を含む。
【０１２０】
即時放出系または持続放出系のいずれであっても、化合物の剤形を含む治療計画は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇと約１０ｍｇの間の用量の化合物を少なくとも１日一回、治療効果を達成するのに必要な期間中、個体に投与することを含み得る。他の変形において、本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの１日量（または他の投与頻度での量）は、約０．１ｍｇ／ｋｇと約８ｍｇ／ｋｇの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約６ｍｇ／ｋｇの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約２ｍｇ／ｋｇの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約１ｍｇ／ｋｇの間；または約０．５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約２ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約４ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約６ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約８ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約０．５ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約２ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇの間；または約１．５ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇの間；または約２ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約２ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約８ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇの間；または約１０ｋｇから約５０ｋｇの間；または約１０ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇの間または約１０ｍｇ／ｋｇと約２５０ｍｇ／ｋｇの間；または約５０ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇの間または約５０ｍｇ／ｋｇと約２００ｍｇ／ｋｇの間；または約１００ｍｇ／ｋｇと約２００ｍｇ／ｋｇの間または約２００ｍｇ／ｋｇと約５００ｍｇ／ｋｇの間；または約１００ｍｇ／ｋｇを超える用量；または約５００ｍｇ／ｋｇを超える用量である。いくつかの実施形態において、限定するものではないが約０．０５ｍｇ／ｋｇの１日量を含んでよい約０．１ｍｇ／ｋｇ未満の１日量などの、ディメボンの１日量が投与される。
【０１２１】
ディメボン等の化合物は、有効な投与計画に従って望ましい期間または継続期間、例えば、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約１２カ月またはそれ以上にわたって、個体に投与することができる。１つの変形において、該化合物は、個体の生命の存続期間に対する日々のまたは断続的な計画に基づいて投与される。
【０１２２】
投薬回数は、約週１回の投与であり得る。投薬回数は、約１日１回の投与であり得る。投薬回数は、約週１回以上の投与であり得る。投薬回数は、約１日３回投与未満であり得る。投薬回数は、約週３回の投与であり得る。投薬回数は、約週４回の投与であり得る。投薬回数は、約週２回の投与であり得る。投薬回数は、約週１回以上の投与であり得るが毎日の投与より少ない。投薬回数は、約月１回投与であり得る。投薬回数は、約週２回投与であり得る。投薬回数は、約月１回以上の投与であり得るが、週１回の投与より少ない。投薬回数は、断続的（例えば、７日間１日１回投与の後７日間投与なしが、任意の１４日間について、例えば約２カ月、約４カ月、約６カ月またはそれ以上繰り返される）であり得る。投薬回数は、連続的（例えば連続する週に対して週１回の投与）であり得る。いずれの投薬回数も、本明細書に記載の任意の化合物を、本明細書に記載の任意の用量と共に採用することができ、例えば、投薬回数は、０．１ｍｇ／ｋｇ未満または約０．０５ｍｇ／ｋｇ未満のディメボンの１日１回の投与であり得る。
【０１２３】
１つの変形において、ディメボンは、１日１回５ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日２回５ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日３回５ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日１回１０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日２回１０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日３回１０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日１回２０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日２回２０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日３回２０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日１回４０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日２回４０ｍｇの用量で投与される。１つの変形において、ディメボンは、１日３回４０ｍｇの用量で投与される。
【０１２４】
典型的キット
本発明は、さらに、本明細書に記載のような１つまたは複数の化合物を含むキットを提供する。そのキットは、本明細書に開示されている化合物のいずれかおよび使用説明書を使用することができる。１つの変形において、該キットは、ディメボンを使用する。その化合物は、任意の許容できる形態で処方されることができる。該キットは、本明細書に記載の任意の１つまたは複数の用途に対して使用することができ、従って、任意の１つまたは複数の提示されている用途（例えば、ＡＬＳの治療および／または予防ならびに／あるいは発病および／または発症を遅延させること）に対する使用説明書を含むことができる。
【０１２５】
キットは、一般に、適当な包装からなる。該キットは、本明細書に記載の化合物のいずれかを含む１つまたは複数の容器を含むことができる。各成分（複数の成分が存在する場合）は、別々の容器中に包装することができ、あるいは交差反応性および保存寿命が許す場合はいくつかの成分を１つの容器中に混ぜ合わせることができる。
【０１２６】
該キットは、本発明の方法の成分（１つ以上）の使用（ＡＬＳの治療および／または予防ならびに／あるいは発病および／または発症を遅延させること）と関係する使用説明を含んでいる、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容できるが、一般に書面での使用説明書である一組の使用説明書を適宜含むことができる。キットと同梱のその使用説明書は、その成分および個体へのそれらの投与についての情報を一般に含む。
【０１２７】
以下の実施例を提供して本発明を説明するが、本発明を限定するためではない。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
ディメボンの毒性の測定
ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩を、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類の代表的な化合物として使用した。
【０１２９】
【化３】
2010504338.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。
【０１３０】
ディメボンを、米国特許仮出願第６０／７２３４０３号に記載されているように、野生型のショウジョウバエ属ショウジョウバエにおける毒性レベルについて評価した。ディメボンをその毒性を調査するために、１０μＭから１ｍＭの範囲の用量で日々投与した。この実験では、未処理の対照群も調査した。示された濃度は、動物が随意に飲み／食べた食品中のディメボンの濃度である。その食品は、コーンミール、ブドウ糖、酵母および寒天からなった。
【０１３１】
約５００個の野生型ショウジョウバエの卵をグレープジュースプレートに集め、蒸留水で洗浄し、１バイアルごとに１００個を移し、２５℃で生育した。その成虫の子孫を１０日後始まった孵化後（さなぎケースから出てくる）記録した。毒性に対して使用した基準は、孵化した動物の数（％）および孵化の時間である。例えば、薬物が有毒である場合、さなぎケースから出てくる動物はより少ない可能性があり、または同数の動物が孵化はするが無処理の対照群より遅い可能性がある。
【０１３２】
図１に示されているように、ディメボンは、１ｍＭの用量に到達するまでは顕著な毒性は引き起こさず、その時点で孵化する動物の％の減少があり、出現の時間が約１日遅くなった。
【０１３３】
（実施例２）
ショウジョウバエの目の中の光受容体神経細胞のハンチンチン誘発神経変性を阻止するディメボンの能力の測定
米国特許仮出願第６０／７２３４０３号およびさらに下で述べられているように、本明細書に開示されている化合物のクラスの代表メンバーであるディメボンは、ハンチントン病について当技術分野で認められているショウジョウバエモデルにおいて著しくポジティブな結果を有しており、対照と比較して改善された保護効果を示した。この結果は、本明細書に記載されている水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールのＡＬＳの特徴である神経細胞死を阻止する能力を裏付ける。
【０１３４】
ショウジョウバエ属ショウジョウバエは、それが哺乳動物の神経系のそれとあまり違わない形で、視覚、嗅覚、学習および記憶等の特殊化した機能を分離する構造を備えた完全に機能的な神経系を含んでいるために、神経変性疾患をモデル化するための優れた選択と考えられている。その上、ショウジョウバエの複眼は、顕微鏡により直接見ることができる特殊化された神経細胞の何百もの繰り返しの配列により構成されており、それに基づいて神経細胞死を直接阻止する見込みのある神経保護薬の能力を容易に評価することができる。最後に、疾患と関係あることが知られている人間の遺伝子のうちの約７５％は、ショウジョウバエ属ショウジョウバエの対応物を有する。
【０１３５】
特に、ショウジョウバエ属ショウジョウバエにおける変異ハンチンチンタンパク質の発現は、ヒトのハンチントン病の特徴のいくつかを示すハエ表現型を生じる。第１に、ハンチントン病（変異ハンチンチンタンパク質）における推定される病原体は、ポリグルタミンまたはポリＱリピートと呼ばれるヌクレオチドの繰り返されるトリプレット（ＣＡＧ）によりコード化される。ヒトにおいて、ハンチントン病の重症度はポリＱリピートの長さと相関している。同様のポリＱ長さ依存状態がショウジョウバエで見られる。第２に、ハエは、後期のライフステージ（成長しきった幼虫、さなぎおよび老化しつつある成虫段階）において、生涯の４０代および５０代に始まるハンチントン病の最初の徴候および症状が一般に現れるヒトと同じように、その疾患を発現するとはいえ、ハエにおける若年齢（初期の幼虫期）では変異ハンチンチンタンパク質を発現する神経変性は見られない。第３に、変異ハンチンチン遺伝子を発現するハエで見られる神経変性は、それがハンチントン病のヒトの患者におけるように進行する。第４に、ハンチンチン発現ハエにおける神経病理は、同様に苦しめられているヒトの患者においてそうであるように、運動機能の喪失をもたらす。最後に変異ハンチンチンタンパク質を発現するハエは、ハンチントン病の患者がそうであるように早死にする。これらの理由によって、ハンチントン病のショウジョウバエモデルにおける神経保護的効果を示す化合物は、多分にヒトにおける有利な効果を有する化合物であることが期待される。
【０１３６】
ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩を、［４，３−ｂ］インドール類の代表的な化合物として使用した。
【０１３７】
【化４】
2010504338.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。
【０１３８】
ディメボンを、米国特許仮出願第６０／７２３４０３号に記載されているように、変異ハンチンチンタンパク質をショウジョウバエのすべての神経細胞中で発現するように設計した遺伝子導入ショウジョウバエの１群に投与した。これは、外来遺伝子を、酵母のＧＡＬ４転写因子によって活性化した酵母の上流活性化因子配列の制御下で、置き換え可能なｐエレメントＤＮＡベクターにクローニングすることによって達成された。遺伝子導入動物を生じさせるためにこれらのプロモーター融合物をハエの幼虫に注入した。外来遺伝子は、ＧＡＬ４遺伝子を組織特異的な形で発現する別のハエの遺伝子導入系に交雑されるまでは静かである。誕生から死までのすべての神経細胞中で導入遺伝子を発現するＥｌａｖ＞Ｇａｌ４を、記載されている実験では使用した。
【０１３９】
調査に厳密に適合した十分な老化した対照を集めるために、２つのタイプの遺伝子導入動物を交雑させた。交雑した同齢の成体（投与グループごとに〜２０匹）に７日間薬剤含有食品をあてがった。動物は、化合物の不安定な性質によって引き起こされる何らかの影響を最小限にするために毎日新鮮な食品のところに移した。生存を毎日記録した。７日目に動物を犠牲にし、生き残っている光受容体神経細胞の数を数えた。スコアリングは、機能している個々の光受容体が頭の後ろに集中している光によって明らかにされ、目の光受容体レベルに焦点が合わされている複合顕微鏡下の光の集中した点として視覚化される偽瞳孔法によった。ディメボンは光受容体を用量に依存する形で保護することが見出された。
【０１４０】
図２に示されているように、ショウジョウバエの目の中の光受容体神経細胞の変異によるハンチンチン誘発神経変性（ハエの脳における神経変性の変化を反映する）を阻止するその能力について試験したとき、ディメボンは、１００μＭの用量で、未治療の対照と比較して統計的に有意な（ｐ＝０．００１４）神経細胞の救出をもたらした。確かめられたその効果の大きさは、強力に救出する対照化合物であるとみなされる小分子のｒｈｏキナーゼ阻害剤の、陽性のヒストリカル対照、Ｙ−２７６３２に匹敵する。１００μＭ用量と比較して小さいけれどもまだ明らかな神経細胞の救出が１０μＭ用量で観察されるディメボンによる用量依存性のハエの神経細胞の救出が観察された。１ｍＭのディメボン用量（前の毒性の研究において若干毒性のある用量であることが立証されている）は、なおも神経細胞の救出を生じるように見えるが、１００μＭまたは１０μＭのディメボン用量より程度は低い。
【０１４１】
示された結果は、ショウジョウバエの目の神経細胞の変異によるハンチンチン誘発神経変性を、ディメボンが統計的に信頼できる形で阻止することを示唆している。その記載されたショウジョウバエモデルにおける結果は、ハンチントン病に対する遺伝子導入マウスのモデルと歴史的に非常によく相関している。ヒトのハンチントン病の状態にショウジョウバエのモデルが酷似していることは、Ｊ．  Ｌ．  Ｍａｒｓｈら、「Ｆｌｙ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００３年、１２巻、レビュー号２、Ｒ１８７〜Ｒ１９３、に記載されている。従って、ディメボンは、ハンチントン病を治療、予防し、進行を緩徐化するか、あるいは発病および／または発症を遅延させる医薬品で使用するための有望な新たな作用物質であるものと考えられる。上記の事柄すべては、ディメボンおよび本明細書に開示されている化合物のクラスが、ハンチントン病を治療、予防し、進行を緩徐化するか、あるいは発病および／または発症を遅延させるための有望な効果的薬剤であることを示唆している。
【０１４２】
（実施例３）
筋萎縮性側索硬化症の治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させる本発明の化合物の能力を判定するためのインビトロモデルの使用
ＡＬＳのインビトロモデルは、本明細書に記載の任意の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類（ディメボンなど）または併用治療薬のＳＯＤ１の変異によって生じる細胞毒性を減少する能力を判定するために使用することができる。細胞毒性の減少は、ヒトなどの哺乳動物におけるＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させる能力を示す。
【０１４３】
ＡＬＳの１つの典型的なインビトロモデルにおいては、Ｎ２ａ細胞類（例えば、ＩｎＰｒｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ、により販売されているマウス神経芽種細胞クラインＮ２ａ）に、さまざまな濃度のディメボン等の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの存在するまたは存在しない中で、変異体ＳＯＤ１を一過性に形質移入する。この形質移入には標準方法、例えばＹ．  Ｗａｎｇら、（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４６（４）：６６７〜６７４頁、２００５年）により記載されている方法を使用することができる。細胞毒性は、その水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールがＮ２ａ細胞中の変異体ＳＯＤ１が介在した毒性を弱めるかどうかを判定する任意の定型の方法、例えば細胞計数、免疫染色および／またはＭＴＴアッセイなどを用いて測定することができる（例えば、米国特許第７０３０１２６号；Ｙ．  Ｚｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９９（１１）：７４０８〜７４１３頁、２００２年；またはＳ．  Ｆｅｒｎａｅｕｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．、３８９（３）：１３３〜６頁、２００５年、参照）。
【０１４４】
（実施例４）
筋萎縮性側索硬化症の治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させる本発明の化合物の能力を判定するためのインビボモデルの使用
ＡＬＳのインビボモデルも、本明細書に記載の任意の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類（ディメボンなど）または併用治療薬の、ヒトなどの哺乳動物におけるＡＬＳの治療、予防ならびに／または発病および／もしくは発症を遅延させる能力を判定するために使用することができる。ＡＬＳまたは運動神経細胞変性のいくつかの動物モデルは、例えば、米国特許第７０３０１２６号および米国特許第６７２３３１５号に記載されているものなどが、他の人達により開発されている。
【０１４５】
例えば、家族型のＡＬＳに関与する変異型のＳＯＤを発現する遺伝子導入マウスのいくつかの系統がＡＬＳのマウスモデルとして構成されている（米国特許第６７２３３１５号）。アラニンによるグリシン９３の代替を運ぶ変異したヒトＳＯＤを過剰発現する遺伝子導入マウス（ＦＡＬＳＧ９３Ａマウス）は、進行性の運動神経細胞の変性を有し、それ自体を肢の麻痺によって発現し、４〜６カ月の年齢で死亡する（Ｇｕｒｎｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６４、１７７２〜１７７５頁、１９９４年）。最初の臨床的症状は、約９０日目の肢の震え、次いで１２５日目のステップの長さの減少からなる。組織学的レベルで、ミトコンドリア起源の小胞は、約３７日から運動神経細胞中で観察することができ、運動神経細胞の消失は９０日から観察することができる。有髄軸索への攻撃は、主に腹部の髄で観察され、背部ではわずかである。代償性側副神経再支配現象が、運動プラークのレベルで観察される。
【０１４６】
ＦＡＬＳＧ９３Ａマウスは、ＡＬＳの生理病理学的メカニズムの研究のためならびに治療方針の作成のための非常に良好な動物モデルを構成する。これらのマウスは、多数のＡＬＳの病理組織学的および電気筋運動記録の特徴を示す。ＦＡＬＳＧ９３Ａマウスの電気筋運動記録の性能は、ＡＬＳに関する基準：（１）付随する側副神経再支配を伴う運動単位の数の減少、（２）自然発生的除神経活性（細動）と後肢および前肢における線維束性攣縮の存在、（３）誘起される運動反応の減少と関連する運動伝導の速度の修正、および（４）感覚のない攻撃、の多くをそれらが満たすことを示している。その上、顔面神経の発病は、老いたＦＡＬＳＧ９３Ａマウスにおいてさえ、患者の場合と同様にまれである。ＦＡＬＳＧ９３Ａマウスは、Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ａｌｌｉａｎｃｅ社（Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、フランス）から入手できる。さらに、ヒトＳＯＤ１（Ｇ９３Ａ）遺伝子を所有するヘテロ接合遺伝子導入マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（バーハーバー、米国メイン州）から入手することができる（米国特許第７０３０１２６号）。これらのマウスは、内在性プロモーターによって推進されるヒトＧ９３Ａ  ＳＯＤ変異の２５個のコピーを有する。マウスの生存は、コピーに依存する。疾患を発症するマウスのヘテロ接合体は、尾の一部を採りＤＮＡを抽出した後ＰＣＲにより確認することができる。
【０１４７】
急性神経毒損傷（ＩＤＰＮによる処理、興奮毒による処理）に続くか、または遺伝子欠陥が原因となる運動神経細胞変異を有するその他の動物モデル（ｗｏｂｂｌｅｒマウス、ｐｍｎマウス、運動神経変性（Ｍｎｄ）マウスまたはＨＣＳＭＡ  Ｄｏｇ）が存在する（米国特許第６７２３３１５号；Ｓｉｌｌｅｖｉｓ−ＳｍｉｔｔおよびＤｅ  Ｊｏｎｇ、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．、９１巻、２３１〜２５８頁、１９８９年；Ｐｒｉｃｅら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓｅａｓｅ、１、３〜１１、１１９９４）。遺伝モデルのうちで、ｐｍｎマウスは、臨床、組織学的および電気筋運動記録レベルに関して特によく特性を示す。ｐｍｎの変異は、常染色体劣性遺伝モードで伝達され１３番染色体上に位置づけられている。ホモ接合性のｐｍｎマウスは２〜３週間の時期から後のメンバーに現れる筋萎縮および麻痺を発症する。処理しないｐｍｎマウスは、すべて６〜７週間が経つ前に死亡する。それらの運動神経細胞の変性は、神経末端のレベルで始まり、隔壁の神経支配を確かにする運動神経中、特に横隔神経中の有髄線維の大量のロスに終わる。ＦＡＬＳＧ９３Ａマウスとは逆に、この筋肉の除神経は、非常に速く、実質的に軸索側枝の再生による神経再支配の徴候を伴わない。電気筋運動記録レベルに関して、筋肉除神経の過程は、細動の出現および神経の過最大の電気的な刺激の後に引き起こされる筋反応の大きさの顕著な減少によって特徴付けられる。
【０１４８】
一連のＸｔ／ｐｍｎ遺伝子導入マウスもこれまで別のＡＬＳのマウスモデルとして使用されてきた（米国特許第６７２３３１５号）。これらのマウスは、最初にＣ５７／Ｂ１５６またはＤＢＡ２雌マウスとＸｔ  ｐｍｎ＋／Ｘｔ＋ｐｍｎ雄マウスの間で交雑させ（ストレイン１２９）、続いて２番目に子孫のＸｔ  ｐｍｎ＋／Ｘｔ＋ｐｍｎ＋ヘテロ接合体の雌（Ｎ１）と最初の雄の間で交雑させることによって得る。子孫のマウス（Ｎ２）のうちの、Ｘｔアレル（特別数字表現型により示される）およびｐａｎアレル（ＰＣＲによって決まる）を有するＸｔ  ｐｍｎ＋／Ｘｔ＋ｐｍｎ二重へテロ接合体（Ｘｔ  ｐｍｎマウスと呼ぶ）をその後の交雑のために選択した。
【０１４９】
本明細書に記載の１つまたは複数の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールのＡＬＳのインビボモデルにおける活性度を試験するための１つの典型的な方法においては、雌のマウス（Ｂ６ＳＪＬ）を購入して、アラニンによるグリシン９３の代替を運ぶ変異したヒトＳＯＤを過剰発現する遺伝子導入雄マウス（例えばＦＡＬＳＧ９３Ａマウス）と共に繁殖させる。２匹の雌を１匹の雄と共に各ケージに入れ、少なくとも毎日妊娠を監視する。各妊娠した雌が確認されたらそれをケージから移し、新たな妊娠していない雌を加える。子の４０〜５０％が遺伝子導入型であることが期待されるので、例えば少なくとも２００匹の子のコロニーをほぼ同時に誕生させることができる。３週間経ったところで遺伝子型を同定した後、遺伝子導入した子を離乳させ雌雄別に異なるケージに分離する。
【０１５０】
少なくとも８０匹の遺伝子導入マウス（雄と雌の両方）を４つのグループ：１）ビヒクル処理（２０匹のマウス）、２）用量１（３ｍｇ／ｋｇ／日、２０匹のマウス）、３）用量２（１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０匹のマウス）および３）用量３（３０ｍｇ／ｋｇ／日、２０匹のマウス）、にランダムに振り分ける。マウスを毎日診断する。この診断は、体重、外観（ファーコート、活性など）の分析および運動協調性を含む。治療は、ほぼ第３段階で開始し、マウスを安楽死させるまで続ける。試験する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、マウスの食品中に入れてそれらに投与する。
【０１５１】
臨床疾患の発症は、マウスをその肢の震えおよび筋力について検査することによって採点記録した。マウスを尾の基部の近くを優しく持ち上げて筋肉の震えを記録し、後肢の伸びを測定する。筋肉の衰弱はマウスがその後肢を伸ばすことができないことの中に反映される。マウスは、運動神経細胞の機能障害の症状に対する５点のスケールに基づいて採点する：５−症状なし、４−１つまたは複数の肢が虚弱、３−１つまたは複数の肢が跛行、２−１つまたは複数の肢が麻痺、１−背中をつけて置いたとき正常に戻ることができず反射神経に対して陰性な動物。
【０１５２】
麻痺の徴候を示す動物の場合、ケージ内に湿らせた食品ペレットを置く。マウスが食品ペレットに近づくことができない場合、栄養剤を補助給餌により投与する（経口で１日２回確保）。生理食塩水を腹腔内投与により１ｍｌを必要に応じて１日２回補う。さらにこれらのマウスは毎日計量する。必要に応じてマウスは研究員が清潔にし、ケージの寝具類は頻繁に取り換える。終末期疾患において、マウスはそれらのケージの中で片側に横たわる。マウスは、それらが１０秒以内に正常に戻ることができない場合、またはそれらがその体重の２０％を失った場合は直ちに安楽死させる。
【０１５３】
各処理グループの中で４番目、８番目、１２番目、１６番目および２０番目に犠牲にした動物から脊髄を集める（処理グループごとに合計５匹の動物、全部で２０匹の動物）。これらの脊髄を、標準方法（例えば、Ｊ．  Ｌｉｕら、Ｎｅｕｒｏｎ、４３（１）：５〜１７頁、２００４年、参照）を用いて、ミトコンドリア中の変異ＳＯＤ１含量について分析する。
【０１５４】
必要に応じて、ＡＬＳマウスモデルにおける水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの効果は、例えば、米国特許第６９３３３１０号または米国特許第６７２３３１５号に記載されているような、二頭筋の大きさ、筋肉の形態、電気的な刺激に対する筋肉の反応、脊髄運動神経細胞の数、筋機能、および／または酸化的損傷の量を測定する標準方法を用いてさらに特徴を明らかにすることができる。
【０１５５】
ＡＬＳの上記のインビボモデルのいずれかにおいてビヒクル対照と比較してより少ない筋衰弱および／または運動神経細胞の数のより小さい減少をもたらす化合物は、ＡＬＳの治療または予防に関してヒトにおいて有益な効果を有する最も可能性のある化合物であることが期待される。
【０１５６】
（実施例５）
Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス治療モデルにおけるディメボンの評価
Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス治療モデル（例えば、Ｇｕｒｎｅｙ  ＭＥら、１９９４年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６４巻、１７７２〜１７７５頁、参照）は、哺乳動物におけるＡＬＳを治療するための本明細書に記載の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類のいずれか（例えばディメボンなど）または併用治療薬の能力を測定するために使用することができる。ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩、を［４，３−ｂ］インドール類の代表的化合物として使用した。
【０１５７】
【化５】
2010504338.tif 000007
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。
【０１５８】
この調査に関しては、Ｇ９３ＡｍＳＯＤマウスを４つの治療グループにランダムに振り分けた。マウスは離乳させて、８５日間正常食で育てた。ほぼ８０日目または臨床的に注目された場合はそれより早く始まって、動物は後肢の衰弱に対する毎日の評価を受けた（段階３の疾患の時まで）。一般にこれは８５日の１週間のうちに起こった。８５日目にマウスに飲用水中のディメボンを次の濃度で与えた：ビヒクル対照（０ｍｇ／ｋｇ／日）、低用量（３ｍｇ／ｋｇ／日）、中用量（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、および高用量（３０ｍｇ／ｋｇ／日）。その飲用水を３〜４日毎に変え、各ケージは、ほぼ３〜５匹の動物を保持した。
【０１５９】
動物はそれらの体力および機能を評価するために、毎日計量し、分析した。後肢の麻痺が起こった日を記録した（段階２の疾患に進行）。動物が３０秒後にもはや正常に戻ることができなくなった日も記録した（段階１の疾患〜死亡の代用）。段階１の疾患に到達すると、動物は安楽死させた。動物が体重の１０％を失ったことが分かったとき、それらには確実な手の給餌を毎日提供した。動物がもはや確実に飲用水に到達できなくなったとき、それらには腹腔内注入によりそれらの毎日のｍｇ／ｋｇ用量を与えた。分析は、段階２に到達する時間と段階１に到達する時間に関してグループを比較するために実施した。下でさらに記すように、処理グループの効果を含むＣｏｘ比例ハザードモデルを適合した。
【０１６０】
段階２までの時間
処理グループの効果を含むＣｏｘ比例ハザード回帰モデルは、両性の組合せについての段階２までの時間に対して適合した。４つのグループの間に違いの無い帰無仮説の試験に加えて、処理したグループのそれぞれの対照グループに対する対の比較の試験をした。そのモデルは、ＳＡＳ  ＰＨＲＥＧプロシージャーを用いて適合させた。同タイプのモデルを次にそれぞれの性についてのデータに別々に適合した。表１および図３〜５は、３つのモデルからの結果をまとめている。
【０１６１】
【表１】
2010504338.tif 000008
両性の組合せにおいて、４つのグループの間の全般的な違いは統計的に有意であった。その違いは雌においてほとんど有意であった。３つの分析すべてにおいて、そのハザード比は、用量が増すと一本調子で減少した。両性の組合せおよび雌において、３０ｍｇ／ｋｇ／日のグループとビヒクルのグループの間の違いは統計的に有意であった。これらの結果に基づいて、表２は、３つの処理グループのそれぞれについて、ビヒクルのグループにおける平均の百分率として表したグループの平均を示している。
【０１６２】
【表２】
2010504338.tif 000009
段階１までの時間
処理グループの効果を含むＣｏｘ比例ハザード回帰モデルは、両性の組合せについての段階１までの時間に対して適合した。４つのグループの間に違いの無い帰無仮説の試験に加えて、処理したグループのそれぞれの対照グループに対する対の比較の試験をした。そのモデルは、ＳＡＳ  ＰＨＲＥＧプロシージャーを用いて適合させた。同タイプのモデルを次にそれぞれの性についてのデータに別々に適合した。表３および図６〜８は、３つのモデルからの結果をまとめている。
【０１６３】
【表３】
2010504338.tif 000010
両性の組合せならびに雌において、４つのグループの間の全般的な違いは統計的に有意であった。３ｍｇ／ｋｇ／日のグループ対ビヒクルに対するハザード比は、両性の組合せにおけるものと雌におけるもののそれよりわずかに大きいけれどもその増加の大きさは小さかった。両性の組合せにおけるものと雌におけるものとにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ／日に対するハザード比の比較は、対応する１０ｍｇ／ｋｇ／日の比較についてのハザード比より小さかった。しかしながら、雄においては、最小のハザード比は、１０ｍｇ／ｋｇ／日の比較についてであった。両性の組合せにおけるものと雌におけるものとにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ／日のグループとビヒクルのグループとの間の違いは、統計的に有意であった。これらの結果に基づいて、表４は、３つの処理グループのそれぞれについて、ビヒクルのグループにおける平均の百分率として表したグループの平均を示している。
【０１６４】
【表４】
2010504338.tif 000011
要約すれば、両性の組合せについては、グループ間での生存（段階１に到達する時間）における全体的な違いは統計的に有意（ｐ＝０．０４）であり、雌のマウスについては統計的に有意なところにほとんど達した（ｐ＝０．０５２）。３つの生存分析すべてにおいて、ハザード比は、用量が増加するにつれて一本調子で減少し、治療効果に対する用量反応相関を示唆している。両性の組合せにおけるのと雌において、３０ｍｇ／ｋｇ／日のグループとビヒクル対照のグループとの間の違いは統計的に有意であった（ｐ＝０．０１８〜０．０１４）。同様の発見が、疾患の進行の分析において示された（段階２に至る時間）。動物の中途打ち切りは必要なかった。
【０１６５】
（実施例６）
Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス予防モデルにおけるディメボンの評価
Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス予防モデルは、哺乳動物におけるＡＬＳの発病および／または発症を予防および／または遅延させるための本明細書に記載の任意の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール類（例えばディメボンなど）または併用治療薬の能力を測定するために使用することができる。この予防モデルにおいては、治療は、実施例５における治療モデルに対して行われた８５日目（症状が始まった後）よりもむしろ３２日目（症状が始まる前）に開始する。ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩、を［４，３−ｂ］インドール類の代表化合物として使用した。
【０１６６】
【化６】
2010504338.tif 000012
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。
【０１６７】
この調査に関しては、ほぼ１０８匹のＧ９３ＡｍＳＯＤマウスを４つの治療グループにランダムに振り分けた。マウスは離乳させて、３２日間正常食で育てた。ほぼ８０日目または臨床的に注目された場合はそれより早く始まって、動物は後肢の衰弱に対する毎日の評価を受けた（段階３の疾患の時まで）。ほぼ３２日目にマウスに飲用水中のディメボンを次の濃度で与えた：ビヒクルの対照（０ｍｇ／ｋｇ／日）、低用量（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、中用量（３０ｍｇ／ｋｇ／日）、および高用量（１００ｍｇ／ｋｇ／日）。その飲用水を３〜４日毎に変え、各ケージは、ほぼ３〜５匹の動物を保持した。
【０１６８】
動物はそれらの体力および機能を評価するために、毎日計量し、分析した。後肢の麻痺が起こった日を記録した（段階２の疾患に進行）。動物が３０秒後にもはや正常に戻ることができなくなった日も記録した（段階１の疾患〜死亡の代用）。段階１の疾患に到達すると、動物は安楽死させた。動物が体重の１０％を失ったことが分かったとき、それらには確実な手の給餌を毎日提供した。動物がもはや確実に飲用水に到達できなくなったとき、それらには１日１回の腹腔内注入によりそれらの毎日のｍｇ／ｋｇ用量を与えた。そのグループは、段階３に到達する時間、段階２に到達する時間、および段階１に到達する時間に関して比較した（図９および１０）。これらの同じ分析を、性によって層別化した動物で繰り返した。分析方法は、実施例５に対するのと基本的に同じである。
【０１６９】
（実施例７）
Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス治療モデルにおけるディメボンのより高い投与量の評価
必要に応じて、Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス治療モデルにおいてより高いディメボンの投与量を試験することにより哺乳動物におけるＡＬＳを治療するディメボンの能力の特徴をさらに明らかにすることができる。この調査に関しては、ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩、を［４，３−ｂ］インドール類の代表化合物として使用した。
【０１７０】
【化７】
2010504338.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである
この調査は、ほぼ３０匹の動物を２つのグループ：ビヒクル対照グループ（０ｍｇ／ｋｇ／日）および高投与量グループ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）、にランダムに振り分けた以外は基本的に実施例５で記載したように実施した。使用した分析方法は、実施例５および６に記載されているものと基本的に同じである。早期（３２日目）対末期（８５日目）の治療開始の効果の比較を行った。
【０１７１】
（実施例８）
Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス予防モデルにおけるリルゾールとディメボンの組合せ対リルゾール単独の効果の比較
必要に応じて、Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス予防モデルは、本明細書に記載の任意の併用治療薬（例えば、ディメボンなどの水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールと第２治療薬）の哺乳動物におけるＡＬＳの発病および／または発症を予防および／または遅延させる能力を判定するために使用することができる。この調査に関しては、ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩、が［４，３−ｂ］インドール類の代表化合物として使用されている。
【０１７２】
【化８】
2010504338.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。
【０１７３】
リルゾールは、ＡＬＳの治療、予防ならびに／あるいは発病および／または発症を遅延させるために有用な代表的な第２治療薬として使用されている。
【０１７４】
この調査は、ほぼ６０匹の動物を２つのグループにランダムに振り分ける以外は基本的に実施例６で記載したように実施する。ほぼ３２日目に、マウスに、次の濃度：
・  リルゾール（３０ｍｇ／ｋｇ／日）およびディメボン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）
・  リルゾール（３０ｍｇ／ｋｇ／日）単独
での飲用水中のディメボンおよび／またはリルゾールを与える。
【０１７５】
その他のケアの態様は基本的に実施例６に記載されている通りである。動物は、分析をして、それらが段階３、段階２、および次に段階１に到達するのに必要な時間を測定する。毒性の任意の徴候を評価するために臨床観察する。
【０１７６】
（実施例９）
運動神経細胞に対するディメボンの効果の評価
必要に応じて、Ｇ９３ＡｍＳＯＤ遺伝子導入マウス予防モデルは、本明細書に記載の任意の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えばディメボンなど）または併用治療薬の下位運動神経細胞の数に影響を及ぼす能力を判定するために使用することができる。この調査に関しては、ディメボン、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩、が［４，３−ｂ］インドール類の代表化合物として使用されている。
【０１７７】
【化９】
2010504338.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ２は、２−（６−メチル−３−ピリジル）−エチルである。
【０１７８】
この調査は、ほぼ６０匹の動物を２つのグループにランダムに振り分ける以外は基本的に実施例６で記載したように実施する。ほぼ３２日目に、マウスに、次の濃度：
・ビヒクル対照（０ｍｇ／ｋｇ／日）−３グループ
・ディメボン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）−３グループ
での飲用水中のディメボンを与える。
【０１７９】
投与の開始に続く３つの異なる時点で、動物を犠牲にし、かん流／固定を経て、それらの脳および脊髄を単離させる。６週間目に１０匹のビヒクル対照および１０匹のディメボンの動物を犠牲にする。１２週間目に１０匹のビヒクル対照および１０匹のディメボンの動物を犠牲にする。１８週間目に１０匹のビヒクル対照および１０匹のディメボンの動物を犠牲にする。犠牲にする日の朝の午前１０時のかん流／固定の直前に、血漿の試料を直接の心穿刺によって得る。動物を盲検組織病理学法によって評価し、腰部脊髄レベルの運動神経細胞を手作業で定量化する。分析により、各時点におけるビヒクル対照の動物の神経細胞数に対するディメボンの動物の神経細胞数を比較する。さらに染色法および組織病理学アセスメントを実施してこの治療モデルにおけるディメボンの作用のメカニズムを評価することができる。さらなる薬物動態学的−薬力学的分析を実施することができる。
【０１８０】
（実施例１０）
イオノマイシンによって誘発された毒性に対するディメボンの効果の評価
ヒトの神経膠芽種細胞株を神経細胞毒物のイノマイシンから保護するディメボンの能力を調査した。ディメボンの神経保護効果は、その化合物が細胞株に対して直接的および広範な神経保護特性を有することを示しており、ＡＬＳの治療に有益であることが期待される。
【０１８１】
２つのヒト神経芽腫細胞株、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞およびＳＹ−ＳＨ５Ｙ細胞、を用いてこれらの実験を行った。ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は、１０％ＦＢＳを補ったＥＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、１０％ＦＢＳを補ったＥＭＥＭとＦ１２媒体が１：１の混合物中、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０１８２】
細胞は、必要なビヒクル１００μｌを含有する９６ウェルプレート中、１ウェル当たり３×１０４の細胞で播種した。播種１日後、細胞を、血清を含まないＭＥＭビヒクル中の３通りに異なる濃度のイオノマイシン（アッセイ媒体）で１００μｌの終末容積中で２４時間処理した。細胞の生存は、以下のようなＭＴＳ減少アッセイによって測定した。ＭＴＳ（２０μｌ）を３７℃で少なくとも１時間各ウェルに加えた。４９０ｎｍにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーを用いて測定した。さまざまな濃度のディメボンを用いてイオノマイシン処理した細胞に対する効果を調査した。細胞は、前に詳しく述べたように同じ密度で播種した。細胞は１００μｌの終末容積中に１．５μＭのイオノマイシンとさまざまな濃度のディメボンを含有する溶液により２４時間処理した。各実験は３通りに行い細胞の生存はＭＴＳ減少アッセイによって測定した。結果は参照として対照細胞（アッセイビヒクルのみで培養した）を用いてグラフ化した。パーセント（％）生存率は、対照（ディメボンおよびイオノマイシン処理なし）に対する各試料についてのＭＴＳ信号の百分率である。３つの独立した実験を統計分析に向けて考察した。ダネットの多重比較事後調査分析が後に続くノンパラメトリック分散分析を用いた。図１１および１２は、それぞれ、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞およびＳＹ−ＳＨ５Ｙ細胞のイオノマイシン誘発毒性に対するディメボンの効果を図解している。
【０１８３】
（実施例１１）
血清枯渇によって生じる毒性に対するディメボンの効果の評価
ヒヨコの初代神経細胞を低血清から保護するディメボンの能力を調査した。ディメボンの神経保護効果は、その化合物が細胞株に対して直接的および広範な神経保護特性を有することを示しており、ＡＬＳの治療に有益であろう。
【０１８４】
細胞：Ｌｏｈｍａｎ  Ｂｒｏｗｎニワトリ胚ハイブリッドをアッセイのために使用した。１日経った受精卵を、地元のニワトリ畜産家（Ｓｃｈｒｏｐｐｅｒ  Ｇｅｆｌｕｇｅｌ  ＧｍｂＨ、オーストリア）から購入し、適切な条件下（１２℃および湿度８０％）で研究室に保存した。胎生期に卵は繁殖用インキュベーターには移さず、胎生８日まで３７．８℃および湿度５５％で回転し続けているところで保存した。おおよそ５〜６個のニワトリ胚を実験ごとに使用して神経細胞を分離した。
【０１８５】
卵を７０％エタノールで拭き、大きな鉗子の平滑な末端で割った。その胚の断首後、終脳を覆っている組織を取り除き、半球を集めた。ほぐれた組織および残っている髄膜はいずれも除去した後、半球を、栄養培地を含有する皿に移した。その組織を１ｍｌのピペットを用い、細孔の大きさが１００μｍの無菌のナイロンの篩を通して３回絞ることによって機械的に引き離した。
【０１８６】
ポリ−Ｄ−リシンを被覆した９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｂｉｏｃｏａｔ）を使用して細胞を培養した。３×１０５細胞／栄養培地１ｍｌ（４８０００細胞／ウェル）を含む培地（１６０μｌ）をマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた。プレートは、培地を変更することなく３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で保った。神経細胞は、培養液中数時間後に突起を伸ばし始めた。
【０１８７】
低血清培養条件：本明細書に記載の２％増殖因子引き抜き実験のために使用する低血清培地は、１ｇのグルコース／ｌおよび２％のＦＣＳによるＥＭＥＭを含む。対照培地は、４．５ｇのグルコース／ｌおよび５％のＮｕ  ＳｅｒｕｍによるＤＭＥＭを含む。細胞培養液をマイコプラズマまたはその他の厄介な微生物による感染から遠ざけるために、硫酸ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／栄養培地１ｍｌ）をＤＭＥＭおよびＥＭＥＭに加えた。
【０１８８】
ディメボンを、８日間の全体実験期間の１日目に細胞に適用した。細胞の生存率は、プレートリーダー（５７０ｎＭ）を用いるＭＴＴアッセイにより測定した。このアッセイは、ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ（コハク酸デヒドロゲナーゼ）による黄色のＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５，ジフェニルテトラゾリウムブロミド）のダークブルーのホルマザン結晶への還元に基づく。この反応は生きている細胞中のみで触媒作用を受けるので細胞生存率の定量化にはこのアッセイのみが使用できる。細胞生存率の測定のためにＭＴＴ溶液を各ウェルに０．５ｍｇ／ｍｌの終末濃度で加えた。２時間後、そのＭＴＴを含む培地を吸引した。細胞を３％のＳＤＳにより溶解し、ホルマザン結晶をイソプロパノール／ＨＣｌ中に溶解した。光学密度を予測するためプレートリーダー（Ａｎｔｈｏｓ  ＨＴ  ＩＩ）を波長５７０ｎＭで使用した。細胞増殖率は光学密度（ＯＤ）で表した。
【０１８９】
増殖因子引き抜きアッセイにおいて、ディメボンは、ＭＴＴおよびカルセインＡＭアッセイにおいて投与量依存性で統計的に有意なＯＤ５７０ｎｍでの増加を示した。対照と比較した統計的に有意な違いは、１２５０ｎＭのディメボン濃度（ＭＴＴに対してはｐ＜０．０５およびカルセインＡＭに対してはｐ＜０．０１）およびそれを超えるところで得られた。ＭＴＴアッセイにおける最大の効果は６２５０ｎＭのディメボン濃度で得られ、それは対照よりほぼ２８７％上であった。試験した最高の濃度（３１２５０ｎＭ）では、ＭＴＴにおける効果は、６２５０ｎＭの濃度で得られたものより小さかった。結果は図１３に示されている。
【０１９０】
（実施例１２）
筋萎縮性側索硬化症を治療し、予防し、かつ／または発病および／もしくは発症を遅延させる本発明の化合物の能力を判定するための人体臨床試験の使用
必要に応じて、本明細書に記載の任意の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えばディメボンなど）または併用治療薬は、ＡＬＳを治療し、予防し、かつ／または発病および／もしくは発症を遅延させるその化合物の能力を判定するためにヒトで試験することもできる。標準方法、例えば、米国特許第５５２７８１４号または米国特許第５７８０４８９号に記載されている方法をこれらの臨床試験のために使用することができる。
【０１９１】
１つの典型的な方法において、ＡＬＳの被験者は、標準プロトコル、例えば米国特許第５７８０４８９号に記載されているものなど、を用いる水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの耐用性、薬物動態および薬力学第１相試験に登録する。次に第２相の二重盲検ランダム化対照試験を実施して水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの有効性を判定する（例えば、米国特許第５７８０４８９号を参照）。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールの活性は、臨床試験における「標準的」治療法と考えられている抗グルタメート剤のリルゾールＴＭの活性と比較することができる。別法では、または加えて、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールとリルゾールＴＭとの併用の有効性をリルゾールＴＭ単独のそれと比較することができる。被験者は、ＡＬＳ機能評価点またはＡＬＳの特定の症状の分析を用いてＡＬＳの進行について分析することができる。また、生存の長さを治療グループの間で比較することもできる（例えば、米国特許第５７８０４８９号参照）。
【０１９２】
（実施例１３）
筋萎縮性側索硬化症を治療し、予防し、かつ／または発病および／もしくは発症を遅延させる本発明の化合物の能力を判定するための人体臨床試験の使用
本明細書に記載の任意の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール（例えばディメボンなど）または併用治療薬のＡＬＳ治療し、予防し、かつ／または発病および／もしくは発症を遅延させる能力を判定する典型的な臨床試験を以下に記載する。第２相の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を用いる。ほぼ１００人の被験者を米国内のほぼ２０のＡＬＳ治療施設における試験に登録する。その試験は、３週間のスクリーニング期間および２週間の安全性フォローアップ期間と共に９カ月の投与期間を含む。最初の有効性の評価項目は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ（ＡＬＳ機能評定尺度−改訂版（ＡＬＳ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ−ｒｅｖｉｓｅｄ））の平均的変化である。２番目の有効性の評価項目としては、気管開口形成術を受けない生存期間、運動単位数の概算、および強制肺活量における平均の相対的変化が挙げられる。安全性、耐用性、および／または薬物動態も測定することができる。併用薬に関しては、被験者が登録前の少なくとも３０日間安定な投与が続いていたことを条件として、リルゾール、クレアチン、および補酵素Ｑが許容される。その他の実験的なＡＬＳの疾患を修飾する治療は登録前３０日間および調査期間中は排除される。ＣＹＰ２Ｄ６の強力阻害剤類は、登録前３０日間および調査期間中は排除される。
【０１９３】
第３相の多国籍ランダム化二重盲検プラセボ対照試験も実施することができる。ほぼ４５０人の被験者を、ほぼ２５の米国におけるＡＬＳ治療施設および２０の欧州における治療施設に登録する。その試験は、１２〜１８カ月の投与期間（その期間は第２相の結果による）、３週間のスクリーニング期間および２週間の安全性フォローアップ期間を含む。最初の評価項目は、気管開口形成術を受けない生存期間である。２番目の有効性の評価項目としては、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの平均的変化、強制肺活量における平均の変化、生活の質、および安全性が挙げられる。併用薬に関しては、被験者が登録前の少なくとも３０日間安定な投与が続いていたことを条件として、リルゾール、クレアチン、および補酵素Ｑが許容される。その他の実験的なＡＬＳの疾患を修飾する治療は登録前３０日間および調査期間中は排除される。ＣＹＰ２Ｄ６の強力阻害剤類は、登録前３０日間および調査期間中は排除される。
【０１９４】
前述の発明を明瞭な理解を目的として図解および実例によって少し詳しく説明してきたが、一定の小さな変化および修正が行われるであろうことは当業者にとっては当然である。それ故、当該説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１９５】
本明細書に開示したすべての参考文献、出版物、特許、および特許出願は、それら全体として参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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