(57)【要約】  本発明は、一般式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項及び明細書で定義したとおりである）で表されるヘキサフルオロリン酸アンモニウムの製造方法、前記の新規なヘキサフルオロリン酸アンモニウム、及び、医薬的に有効な化合物を製造するための前記化合物の使用に関する。【化１】2010516616.tif 000027                    1
2010516616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１：
【化１】
2010516616.tif 000022
1
（式中、
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C4-C8-シクロアルケニル、C6-C8-シクロアルキニル、C6-C10-アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリール-C2-C6-アルケニル、C6-C10-アリール-C2-C6-アルキニル、C6-C10-アリール及び複素環式基から選択される基を表し、これらは置換されていてもよく、
R3及びR4は窒素原子と一緒になって、単環式、二環式又は三環式の４〜１０個の炭素中心を有する飽和又は不飽和炭素環式基を表し、これらの炭素中心のうちの１個又は２個を酸素又は硫黄に置き換えてもよく、また、これらは置換されていてもよい）で表されるヘキサフルオロリン酸アンモニウムの製造方法であって、
下記式２：
【化２】
2010516616.tif 000023
2
（式中、R1、R2、R3及びR4は、化合物１について前に記載した通りであり、
X-は１個の負電荷を有するアニオンを示す）で表される化合物を、適当な溶媒中で、塩Kat+PF6-（式中Kat+はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+から選択されるカチオンを示す）と反応させて式１の化合物に変換することを特徴とするもので、
但し、式１の化合物が下記式1'の化合物でない、前記製造方法。
【化３】
2010516616.tif 000024
1'
【請求項２】
前記製造方法が、塩Kat+PF6-を用いて行われ、Kat+がLi+、Na+及びK+から選択され、特に好ましくはNa+及びK+から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記反応が極性溶媒中で行われることを特徴とし、好ましくは、水、メタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールから選択される溶媒中で、好ましくは水もしくはメタノール又はこれらの混合物から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
下記一般式１：
【化４】
2010516616.tif 000025
1
（式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１記載の定義を有する）のヘキサフルオロリン酸アンモニウムであって、但し、式１の化合物がチオトロピウムヘキサフルオロホスフェート又は下記式1'の化合物ではない、式１のヘキサフルオロリン酸アンモニウム。
【化５】
2010516616.tif 000026
1'
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記一般式１： 
【０００２】
【化１】
2010516616.tif 000003
1
【０００３】
（式中、R1、R2、R3及びR4は請求項及び明細書に示される定義を有する）で表されるヘキサフルオロリン酸アンモニウムの製造方法と、このような新規なヘキサフルオロリン酸アンモニウムと、医薬的に有効な化合物を調製するための該ヘキサフルオロリン酸アンモニウムの使用に関する。
（発明の説明）
本発明は、下記式１：
【０００４】
【化２】
2010516616.tif 000004
1
【０００５】
（式中、
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C4-C8-シクロアルケニル、C6-C8-シクロアルキニル、C6-C10-アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリール-C2-C6-アルケニル、C6-C10-アリール-C2-C6-アルキニル、C6-C10-アリール及び複素環式基から選択される基を表し、これらは置換されていてもよく、
R3及びR4は窒素原子と一緒になって、単環式、二環式又は三環式の４〜１０個の炭素中心を有する飽和又は不飽和炭素環式基を表し、これらの炭素中心のうちの１個又は２個を酸素又は硫黄に置き換えてもよく、また、これらは置換されていてもよい）で表されるヘキサフルオロリン酸アンモニウムの製造方法に関するもので、
下記式２：
【０００６】
【化３】
2010516616.tif 000005
2
【０００７】
（式中、R1、R2、R3及びR4は、化合物１について上に記載したとおりであり、
X-は１個の負電荷を有するアニオンを示す）で表される化合物を、適当な溶媒中で、塩Kat+PF6-（式中Kat+はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+から選択されるカチオンを示す）と反応させて式１の化合物に変換することを特徴とする。
但し、式１の化合物は下記式1'の化合物でない。
【０００８】
【化４】
2010516616.tif 000006
1'
【０００９】
本発明の特に好ましい方法は、式１の化合物を形成するための式２の化合物の反応を塩Kat+PF6-（式中、Kat+がLi+、Na+及びK+から選択され、とりわけ好ましくはNa+及びK+から選択される）を用いて行うことを特徴とする。本発明の範囲において、塩Kat+PF6-の塩類も塩KatPF6の塩と呼ぶことがある。 
本発明の方法を実行するのに用いられる溶媒は、極性溶媒が好ましい。本発明によると、好適な溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びこれらの混合物から選択されるが、なかでも水、メタノール及びこの混合物が本発明では非常に重要である。
本発明では、使用する式２の化合物１モルに対して、好ましくは１モル、より好ましくは１〜1.5モル、また２〜５モルの塩KatPF6を用いてもよい。これより少ない量の塩KatPF6を使うことも可能であるが、式２の化合物の反応が部分的になるおそれがあることは当業者には明らかである。
本発明の方法は穏やかな反応条件のもとで行うことが好ましく、温度は10〜55℃、特に好ましくは15〜50、とりわけ好ましくは20〜45℃の範囲がよい。すべての塩KatPF6を添加した後、また、ある程度は添加の最中から式１の化合物が溶液から析出する。得られた生成物は必要であれば前記溶媒の１種から再結晶させて精製するとよい。こうして得られた結晶を単離して真空下で乾燥させる。
【００１０】
式１の化合物を調製するための本発明の好適な方法は、式１中、
R1及びR2が同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリール-C1-C4-アルキル及びC6-C10-アリールから選択される基を示し、これらは、OH、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-C1-C4-アルコキシ及び-COOC1-C4-アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
R3及びR4は窒素原子と一緒になって、単環式、二環式又は三環式の４〜１０個の炭素中心を有する飽和又は不飽和炭素環式基を表し、これらの炭素中心のうちの１個又は２個が酸素で置換されていてもよく、また、これらはOH、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、-COOC1-C4-アルキル及び-O-COR'から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
R'はC1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC1-C4-アルキレン-フェニルから選択される基を示し、それぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC1-C4-アルコキシで置換されていてもよく、
式１の化合物が下記式１’の化合物にはならないことを前提とする。
【００１１】
【化５】
2010516616.tif 000007
1'
【００１２】
また、本発明によると、式１の化合物の好適な調製方法は、
R1及びR2が同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択される基を示し、これらはOH、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、メトキシ、エトキシ及び-COOMeから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
R3及びR4が窒素原子と一緒になって、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、
【００１３】
【化６】
2010516616.tif 000008
【００１４】
から選択される基を形成し、これらはOH、F、=O、メチル、エチル、メトキシ及び-O-COR'から選択される１個以上、好ましくは１個の基で置換されていてもよく、
R'はC1-C4-アルキル、ベンジル及びフェニルエチルから選択される基を示し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシで置換されていてもよく、
式１の化合物が下記式１’の化合物にはならないことを前提とする。
【００１５】
【化７】
2010516616.tif 000009
1'
【００１６】
また、本発明では、式１中、
R1及びR2が同じでも異なっていてもよく、水素又はC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択される基を示し、OH、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、メトキシ、エトキシ及び-COOMeから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、また、
R3及びR4の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法が好ましい。
また、本発明では、式１中、
R1及びR2が同じでも異なっていてもよく、水素又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル及びフェニルから選択される基を表し、これらはOH、F及び=Oから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、また、
R3及びR4の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法が好ましい。
また、本発明では、式１中、R1がメチルを示し、R2とR3及びR4の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法が好ましい。また、本発明では、式１中、R1及びR2がメチルを表し、R3及びR4の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法がとりわけ好ましい。 
また、本発明では、式１中、
R3及びR4が、窒素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、
【００１７】
【化８】
2010516616.tif 000010
【００１８】
から選択される基を形成し、これらはOH、F、=O、メチル、エチル、メトキシ及び-O-COR'から選択される１個以上、好ましくは１個の基で置換されていてもよく、
R'はC1-C4-アルキル、ベンジル及びフェニルエチルから選択される基を示し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシで置換されていてもよく、R1及びR2の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法が好適である。
また、本発明では、式１中、
R3及びR4が、窒素原子と一緒になってピロリン、ピロリジン、ピペリジン、
【００１９】
【化９】
2010516616.tif 000011
【００２０】
から選択される基を形成し、これらはOH、F、=O、メチル、エチル、メトキシ及び-O-COR'から選択される１個以上、好ましくは１個の基で置換されていてもよく、
Rが-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-フェニル、-CH(OH)-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニルから、好ましくは-CH3、-CH2-CH3、-CH2-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニルから選択される基を示し、特に好ましくは-CH(CH2OH)-フェニルを表し、
R1及びR2の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法が好適である。
また、本発明では、式１中、
R3及びR4が、窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、
【００２１】
【化１０】
2010516616.tif 000012
【００２２】
から選択される基を形成し、これらはOH、F、=O、メチル、エチル、メトキシ及び-O-COR'から選択される１個以上、好ましくは１個の基で置換されていてもよく、
Rが-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-フェニル、-CH(OH)-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニルから選択される基を示し、好ましくは-CH3、-CH2-CH3、-CH2-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニルから選択される基を示し、特に好ましくは-CH(CH2OH)-フェニルを表し、
R1及びR2の基が本願明細書の前述又は後述の定義を有する、式１の化合物の調製方法が好適である。
アルキル基は、他の基の一部であるアルキル基も含め、炭素原子１〜１０個を有する分岐及び分岐していないアルキル基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルが挙げられる。特に記載のない限り、前記のプロピル及びブチルという名称には存在可能な異性体すべてが含まれる。例えば、プロピルにはｎ−プロピルとイソプロピルの２つの異性体が含まれ、ブチルにはｎ−ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。
アルコキシ基又はアルキルオキシ基の例は、酸素原子で結合した炭素原子１〜１０個を有する分岐及び分岐していないアルキル基をさす。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。特に記載のない限り、前記の名称はすべての存在可能な異性体が包含される。
アルケニル基及び他の基の一部であるアルケニル基は、例えば、少なくとも１個の二重結合を含むことを条件とした、１〜10個の炭素原子を有する分岐及び分岐していないアルキル基が挙げられる。
【００２３】
アルキニル基及び他の基の一部であるアルキニル基は、少なくとも１個の三重結合を含むことを条件とした、１〜10個の炭素原子を有する分岐及び分岐していないアルキル基が挙げられる。
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等の環状アルキル基が挙げられる。
４〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基の例としては、少なくとも１個の二重結合を含むことを条件とした、シクロアルキル基が挙げられる。
６〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基の例としては、少なくとも１個の三重結合を含むことを条件とした、シクロアルキル基が挙げられる。
アリール基の例は、炭素原子６〜10個を有する芳香環式基が挙げられる。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルで、なかでもフェニルが特に重要である。
アリール-アルキル基は、アルキル基を介して結合したアリール基である。好ましいアリールアルキル基はフェニルエチル及びベンジルである。
アリール-アルケニル基は、アルケニル基を介して結合したアリール基である。
アリール-アルキニル基は、アルキニル基を介して結合したアリール基である。
複素環式基は、窒素、酸素又は硫黄をヘテロ原子として含む、５、６又は７員の飽和又は不飽和の複素環である。例としては、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾリジンが挙げられる。
【００２４】
基=Oはカルボニル基を示す。基-O-CO-R'はエステル官能基を表す。
第４アンモニウム化合物の塩、例えば、式２で表されるものは、一般に水やアルコールに溶解しやすい。しかしながら、例えば、アセトン、アセトニトリル、炭化水素化合物類、ハロゲン化炭化水素化合物類又はエーテル類といった極性の低い溶媒中においては、きわめて溶解性が低い。そのため、基本的に、第４アンモニウム化合物との化学反応は、水、アルコール又は、DMF（ジメチルホルムアミド）もしくはNMP（N-メチルピロリジン）のような極性の高い中性溶媒での反応に限定される。そのため、反応体の選択又はそれらの目的生成物からの分離に関しては厳しく限定されてしまう。
多くの合成方法は、水溶液又はアルコール系溶液中、第４アンモニウム化合物を他の反応成分から分離ができないことや分離が困難であることが原因でうまくいかない。この問題は、式１のアンモニウムイオンを用いることにより解決できる。化合物２と該当する塩KatPF6とを反応させることにより、式１で表される第４アンモニウム化合物をアルコール又は水から選択的に析出、結晶化させることができる。このようにして一定の高い収率で単離及び精製が可能である。
化合物１はアニオンの溶解性が非常に高く、安定性も格別に高いため、化合物１は極性の低い中性溶媒で様々な反応を行うことが可能になる。また、水又はアルコールによって問題が生じるいかなる場合も、化合物１を使用することができる。このような特性により、有機溶媒中での変性第４アンモニウム塩の合成において式１の化合物は有用な出発物質である。ヘキサフルオロホスフェートを反応させて所望の変性ヘキサフルオロリン酸アンモニウムを形成した後、例えばリチウム塩（LiBr等）を用いてヘキサフルオロホスフェートを他のアニオンで再度置き換えることができる。本発明の実施例のセクションに記載のチオトロピウム塩の合成は、この一例といえる。
このことを背景として、本発明はさらに一般式１のヘキサフルオロリン酸アンモニウムに関するもので、
【００２５】
【化１１】
2010516616.tif 000013
1
【００２６】
式中、R1、R2、R3及びRは前記定義を有するが、ただし、式１の化合物はヘキサフルオロリン酸チオトロピウム又は下記式1'の化合物ではない。
【００２７】
【化１２】
2010516616.tif 000014
1'
【００２８】
本発明の別の態様では、アンモニウム塩を調製するための出発化合物としての上記式１で表されるヘキサフルオロホスフェートの使用に関する。
以下の実施例は、一例として行われる合成方法を挙げることを意図している。これらの実施例は単に一例として記載した実施可能な方法であって、その内容に本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００２９】
合成例  一般的な手順
式２のアンモニウム化合物を水に溶解し、等モル又はモル過剰の水溶性ヘキサフルオロホスフェート（ナトリウム塩又はカリウム塩）と混合する。
式１のヘキサフルオロホスフェートが水に難溶な白色の生成物として析出又は結晶化するので単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに乾燥箱の中で約40℃で乾燥させる。
以下の化合物は上記一般的な手順と同様にして得た。
実施例１：N-メチルトロピニウムヘキサフルオロホスフェート
【００３０】
【化１３】
2010516616.tif 000015
【００３１】
18.4gのヨウ化N-メチルトロピニウムを50mlの水に溶解し、11.4gのNaPF6を含む30mlの水溶液を添加して結晶化させる。結晶を濾過し、水で洗浄して乾燥させる。収量：19.6g（74％）
【００３２】
実施例 2: 4-ヒドロキシ-6.6-ジメチル-2-オキサ-6-アゾニウム-トリシクロ[3.3.1.0*3,7*]ノナンヘキサフルオロホスフェート
【００３３】
【化１４】
2010516616.tif 000016
【００３４】
4-ヒドロキシ-6.6-ジメチル-2-オキサ-6-アゾニウム-トリシクロ[3.3.1.0*3.7*]ノナンブロミド（20g）をメタノール（100ml）に溶解し、触媒量（4〜14mol％）のナトリウムメトキシドを還流温度で添加して反応させる（転位）。その後、等モル量又はモル過剰のヘキサフルオロリン酸ナトリウム（13g）を含む33mlのメタノール溶液と混合する。
4-ヒドロキシ-6.6-ジメチル-2-オキサ-6-アゾニウム-トリシクロ[3.3.1.0*3,7*]ノナンヘキサフルオロホスフェートを、水に難溶な白色の生成物として析出／結晶化させ単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに真空下で約40℃で乾燥させる。収量：25g（72％）、  融点：292〜293℃
【００３５】
実施例３：8.8-ジメチル-3-オキソ-8-アゾニウム-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-エン ヘキサフルオロホスフェート
【００３６】
【化１５】
2010516616.tif 000017
【００３７】
１gの8,8-ジメチル-3-オキソ-8-アゾニウム-ビシクロ [3.2.1]オクタ-6-エン ブロミドを25mlの水に溶解させ、0.62gのヘキサフルオロリン酸ナトリウムを含む10mlの水溶液を添加して結晶化させる。結晶を濾過して水で洗って乾燥させる。収量：1.3g 
【００３８】
実施例４：1,1-ジメチル-4-オキソ-ピペリジニウムヘキサフルオロホスフェート
【００３９】
【化１６】
2010516616.tif 000018
【００４０】
6.7gの1,1-ジメチル-4-オキソ-ピペリジニウムブロミドを30mlの水に溶解し、5.9gのヘキサフルオロリン酸ナトリウムを含む30mlの水溶液を添加して結晶化させる。結晶を濾過して水で洗って乾燥させる。収量：8.8g（57％）、融点：220〜221℃
【００４１】
実施例５： N-メチルスコポラミウムヘキサフルオロホスフェート
【００４２】
【化１７】
2010516616.tif 000019
【００４３】
20gのN-メチルスコポラミニウムブロミドを200mlの水に溶解し、9.2gのヘキサフルオロリン酸ナトリウムを含む50mlの水溶液（25℃）と混合する。析出した結晶を50mlの水で洗い乾燥させる。収量：23.3g（83％）
以下の合成例は、式１のヘキサフルオロホスフェートを使うことによって、アンモニウム化合物による合成が容易に行えることを示す。
【００４４】
実施例６：7-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニウム-トリシクロ[3.3.1.0*2,4*]ノナン ヘキサフルオロホスフェート
【００４５】
【化１８】
2010516616.tif 000020
【００４６】
3.3gの9,9-ジメチル-7-オキソ-3-オキサ-9-アゾニウム-トリシクロ[3.3.1.0*2,4*]ノナンブロミドを33mlの水に溶解し、冷却しながら１gのNaBH4と幾分かのHCOOHとを１時間以内に混合する。反応終了後、2.5gのNaPF6を添加する。析出した結晶を吸入濾過し、洗浄後乾燥させる。収量：4.2g（43％）
結晶化によりヘキサフルオロホスフェートが平衡でなくなるので、この反応を行うことは容易である。
下記実施例は、水に難溶な式１のヘキサフルオロホスフェートをいかにして水溶性の塩に容易に変換することができるかを示すものである。
【００４７】
実施例７：水溶性の塩への再変換
【００４８】
【化１９】
2010516616.tif 000021
【００４９】
5.5gの9,9-ジメチル-7-オキソ-3-オキサ-9-アゾニウム-トリシクロ[3.3.1.0*2,4*]ノナン ヘキサフルオロホスフェートを50mlのアセトンに溶解し、1.8gのLiBrを含む20mlのアセトン溶液と混合する。析出した結晶を吸引濾過し、洗浄、乾燥させる。収量：4.4g（85％）、融点：200〜202℃
簡略化した条件のもと、本発明のヘキサフルオロホスフェートを用いて複合医薬有効成分をどのようにして簡易な手順で得ることができるかを、一例として臭化チオトロピウムを使って説明する。
【００５０】
実施例８：N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート
N-メチルスコピニウムブロミドを水に溶解し、等モル量又はモル過剰の水溶性ヘキサフルオロホスフェート（ナトリウム塩又はカリウム塩）と混合する。水性ヘキサフルオロリン酸も析出する。N-メチルスコピニウム-ヘキサフルオロホスフェートを水に不溶な白色の生成物として析出／結晶化させ、単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに乾燥箱中約40℃で乾燥させる。
融点：265〜267℃（分解とともに融解）
H-NMR：アセトニトリル-d3 σ(ppm): 1.9 (dd, 2H) , 2.55( dd, 2H), 2.9 (s.3H), 3.29 (s.3H), 3.95(dd, 4H),  3.85 (s, 1H)
【００５１】
実施例９：臭化チオトロピウム
1.6g（５mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例１０）と2.0g（7.8mmol）のジチエニルグリコール酸メチルとを、50mlのアセトン中、10gのモレキュラーシーブ４Ａの存在下で50〜70時間還流させる。
反応混合物を濾過し、濾液を0.3gのLiBrを含む10mlのアセトン溶液と混合する。析出した未反応N-メチルスコピニウムブロミドを濾過により分離して取り出す。さらに0.6gのLiBr（アセトン溶液）を添加した後、臭化チオトロピウムが単離収率30％（実施例９で使用した化合物を基準として）で析出する。
【００５２】
実施例１０：ヘキサフルオロリン酸チオトロピウム
実施例１０の反応の範囲において、チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートを単離せずに、さらに直接反応させて臭化チオトロピウムを形成する。
チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートの特性を示す目的で、限定して調製し単離する。下記の特性データを得た。
融点：233〜236℃（消色をともない融解）
H-NMR：アセトン-d6 : σ(ppm): 2.08 (dd, 2H), 2.23( dd, 2H), 3.32 (s.3H), 3.50 (s, 3H), 3.62(s, 2H), 4.28(m, 2H), 5.39(m, 1H) .6.25 (s), 7.02(m, 2H),  7.027.22(m, 2H),  7.46(m, 2H), P-NMR：アセトン-d6 : σ(ppm): -143.04, heptet, J =4.37.
【００５３】
実施例１１：臭化チオトロピウム
31.5g（100mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例９）と、25.4g（100mmol）のジチエニルグリコール酸メチルとを、400mlのアセトン中、40gの粉末モレキュラーシーブ４Ａ（Fluka）及びDMAP（4,4-ジメチルアミノピリジン）の存在下で24時間還流させる。（モレキュラーシーブは３時間後に同量と交換した。）
反応混合物を濾過し、200mlのアセトンで洗浄し、濾液を9.6gのLiBr（110mmol）を含む110mlのアセトン溶液と少しずつ混合する。結晶化した未反応N-メチルスコピニウムブロミドを濾過により分離して取り出す（分別沈殿）。結晶分を濾過で取り出し乾燥させた。この画分の組成を薄層クロマトグラフィーにより求めた。臭化チオトロピウムは単離収量が16.6g（35％）（使用した実施例９の化合物を基準）。純度（HPLC）> 99％  TLCによる純度：不純物は検出されなかった。
【００５４】
実施例１２：臭化チオトロピウム
1.6g（５mmol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例９）及び1.25g（５mmol）のジチエニルグリコール酸メチルを、50mlのアセトン中、２gの粉末モレキュラーシーブ４Ａ（Fluka）及び６mgのカリウムt-ブトキシドの存在下０℃で４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、20mlのアセトンで洗浄し、濾液を0.7gのLiBr（13mmol）を含む11mlのアセトン溶液と少しずつ混合する。結晶化した未反応物を濾過により分離して取り出す（分別沈殿）。結晶分を濾過で取り出し乾燥させた。この画分の組成を薄層クロマトグラフィーにより求めた。臭化チオトロピウム画分は吸入濾過してアセトンで洗浄し、水で再結晶させ、アセトンで洗浄して乾燥させる。1.2g (使用した実施例９の化合物を基準として収率48％）をこのようにして単離した。純度（HPLC）：99.8％  TLCによる純度：不純物は見られなかった。
【００５５】
実施例１３：臭化チオトロピウム
31.5g（0.1mol）のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート（実施例９）及び30.5g（0.10mol）の2,2'-ジチエニルグリコール酸メチルとを400mlのアセトンに溶解し、90gのゼオライト４Ａ（Na12Al12Si12O48 x nH2O）と0.2g（１mmol）のカリウムt-ブトキシドとの存在下で20〜24時間かけて０℃で攪拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を8.7g（0.10mol）のLiBrを含む100mlのアセトン溶液と混合する。
結晶化した生成物を濾過により分取し、アセトンで洗浄して乾燥させる。
41.4gの収量（収率87.7％）が得られ、変換率は90％だった。
一例として記載した反応は、副生物が実質的に形成されることなく行われる。そこで、出発物質のすべてが反応しない反応であると考えられる場合、第一段階のワーキングアップで単離したN-メチルスコピニウムブロミドは、実施例１０の反応を用いて再使用する。このようにして製造方法の範囲において全収量を著しく増やすことができる。
【国際調査報告】
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