(57)【要約】  爪真菌症は爪床の真菌感染症であり、爪板の浸透が難しいため局所治療が難しく、全身的抗真菌治療は、副作用及び薬物間相互作用を起こす傾向にある。本発明は、固体、半固体又は流動性を有する担体を用いて抗真菌組成物を爪板に直接的に与えることにより爪真菌症を治療するものである。この担体は、使用者が爪で掘る及び擦り取ることが可能な半固体の形態、直接的に爪の下に挿入され爪床と接触し得る固体担体、又は、爪床と接触するように挿入され得る流動性を有する組成物とすることができる。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗真菌薬と、
２．５未満のモース硬度を有し、引っかいたときに削りとられたものが爪下皮を通り越すように押し進められて爪床と接触した状態で残るのに十分な粘着性を有する非セッケン半固体担体と、
を含んで構成される爪下抗真菌薬。
【請求項２】
角質溶解薬を更に含んで構成される、請求項１に記載の爪下抗真菌薬。
【請求項３】
前記角質溶解薬は、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、アルファ−ケト酸若しくはベータ−ケト酸又はその塩である、請求項２に記載の爪下抗真菌薬。
【請求項４】
前記抗真菌薬及び前記角質溶解薬と組み合わせて抗炎症薬を更に含んで構成される、請求項３に記載の爪下抗真菌薬。
【請求項５】
麻酔薬を更に含んで構成される、請求項１に記載の爪下抗真菌薬。
【請求項６】
１０００Ｐ超の粘性とモーススケールで２．５未満の硬度とを示す基剤に分散した抗真菌薬を含んで構成される、流動性を有する爪下抗真菌薬製剤。
【請求項７】
前記製剤は、体温以上で流動性がより高くなる、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記粘性は、１０００Ｐと１０，０００Ｐとの間である、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
前記粘性は、１０，０００Ｐ超である、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
前記硬度は、前記モーススケールで１と２との間である、請求項６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪下（爪の下の）感染症、特に真菌感染症（爪真菌症）を治療するように製造された物及び治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌類は、真核細胞であって、有性的に又は無性的に繁殖し、また、自然中で一形態をとり、感染宿主中で別の形態をとる二相性を有するものもある。真菌病は、真菌症（mycoses）と呼ばれる。
【０００３】
爪の真菌感染症は、一般に爪真菌症と呼ばれ、最も頻繁には皮膚糸状菌によって引き起こされるが、カビやカンジダによっても引き起こされる。混合感染もまた起こる。爪真菌症は、酵母又はカビを含む任意の真菌による爪の皮膚糸状菌感染症を含む。従って、例えば爪真菌症は皮膚糸状菌の貯蔵庫として働き、治療の失敗や足白癬の再発の一因となる。爪白癬に最も多く見られる原因は、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ（紅色白癬菌）（最多）、Ｔ．  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ及びＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍである。皮膚糸状菌（毛、皮膚及び爪に感染する真菌）が存在し、これは角化（爪）組織を餌にする。これらが起こす爪感染症は、通常は、爪床及び爪板に限定されるが、時として周囲の皮膚に広がる。他のタイプの爪真菌症は、酵母（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ又はＣａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）により起こる。これらの感染症はあまり一般的ではなく、類似した症状を呈する。
【０００４】
既知の抗真菌薬の大部分は、３つの主だったグループのいずれかに分類される。第１の主要グループは、アンホテリシンＢ並びに構造的に関連する化合物であるナイスタチン及びピマリシンを含むポリエン誘導体を含み、これらは静脈内にのみ投与される。真菌の細胞膜の成分であるエルゴステロールに結合する広域抗真菌薬があり、これらは膜を破壊し、細胞を死に至らせる。アンホテリシンＢは、全身性真菌症に通常有効であるが、その投与は、熱及び腎障害を含む毒性並びに付随する他の副作用（例えば、貧血、低血圧、頭痛、悪心、嘔吐及び静脈炎など）により制限される。これと関連のない抗真菌薬で経口吸収薬物であるフルシトシン（５−フルオロシトシン、ジアジン）は、ある種のカンジダ症及びクリプトコッカス髄膜炎についてアンホテリシンＢ治療の補助剤としてしばしば用いられる。その副作用には、白血球減少症及び血小板減少を伴う骨髄抑制が含まれる。
【０００５】
第２の主要グループは、アゾール誘導体を含み、これは、エルゴステロールの合成を阻害し、代謝産物の蓄積に導いて真菌の膜結合酵素系（例えば、ＣＹＰ−２６、即ち、シトクロムＰ４５０）の機能を混乱させ、真菌の成長を阻害する。哺乳類のＣＹＰ−２６の著しい阻害が、重要な薬物相互作用となる。本グループの薬剤には、ケトコナゾール（米国特許第４，１４４，３４６号及び第４，２２３，０３６号）、フルコナゾール（米国特許第４，４０４，２１６号）、イトラコナゾール（米国特許第４，２６７，１７９号）、リアロゾール（liarozole）、イルテマゾール（irtemazol）、クロトリマゾール（clotrimazole）、ミコナゾール（miconazole）、エコナゾール（econazole）、ブトコナゾール（butoconazole）、オキシコナゾール（oxiconazole）、スルコナゾール（sulconazole）及びテルコナゾール（terconazole）が含まれる。米国特許第６，２７７，８７３号には、置換チアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾール抗真菌薬が開示されている。
【０００６】
抗真菌剤アゾールは、静真菌性であり殺真菌性ではなく、結果としてアゾール耐性真菌、即ち、フルコナゾール及び他の既知の抗真菌薬による治療に耐性を持つ真菌株及び分離菌を生じる（New Engl. J. Med., 1944, 330: 263-272）。爪床を通じて爪を通過した局所的な抗真菌薬が低濃度であることが、治療薬に対する真菌耐性の発達の一因となり得る。
【０００７】
抗真菌薬の第３の主要グループは、例えば、ナフチフィン（Ｎａｆｔｉｎ）、テルビナフィン（欧州特許第２４，５８７−Ａ１号、Ｌａｍｉｓｉｌ）及びベンジルアミンブテナフィン（Ｍｅｎｔａｘ）等の殺真菌性アリルアミンを含む。
【０００８】
更に他の抗真菌薬には、一般によく使用されるトルナフテートチオ炭酸塩がある。アリルアミンやアゾールのように、トルナフテートは、エルゴステロールの合成をブロックする。
【０００９】
他の種々のタイプの抗真菌薬も知られている。グリセオフルビン（Griseoflulvin）は、静真菌性の薬で、局所的な治療には反応しない皮膚、毛又は爪の真菌感染症に対して経口投与される。米国特許第６，２２１，９０３号には、クラスＩＩＩ抗不整脈薬であるアミオダロン（Amiodarone in Physicians GenRx, 1996, BeDeII, et. al, eds., Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo.; Amiodarone in Drug Information for the Healthcare Profession, 1997, USP Dl, Twinbrook Parkway, Md; pp. 80-83）を抗真菌薬として使用することが開示されている。更に他の抗真菌薬には、シクロピロクス、スルベンチン及びモルホリン、例えばアモロルフィン、及び、米国特許第５，１２０，５３０号に開示される関連モルホリン、及び米国特許第４，９５７，７３０号に開示される１−ヒドロキシ−２−ピリドン化合物が含まれる。
【００１０】
抗真菌薬を抗炎症薬と組み合わせることもまた知られている。ステロイド系抗炎症薬は、例えば、メルクインデックス又は米国特許第５，００２，９３８号、第５，１１０，８０９号及び第５，２１９，８７７号に開示されるもののうち任意のものを含む任意の既知ステロイド系抗炎症薬から選択することができる。抗真菌薬との組み合わせに有用なステロイド系抗炎症薬の例には、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン又はそのジプロピオン酸塩、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン又はそのジプロピオン酸塩、ベタメタゾン及びその塩（例えば、安息香酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンベクロメタゾンリン酸ナトリウム、ベクロメタゾンリン酸ナトリウム及びアセテート、並びに吉草酸ベクロメタゾンを含む。）；クロベタゾール又はそのプロピオン酸塩、ピバリン酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン及びその塩（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンテブテート及び吉草酸ヒドロコルチゾンを含む。）；酢酸コルチゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン及びその塩（例えば、酢酸塩及びリン酸ナトリウム塩）；酢酸ジフロラゾン（diflorasone diacetate）、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン及びその塩（例えば、酢酸塩、コハク酸ナトリウム塩）；フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン及びその塩（例えば、酢酸塩、ジエチルアミノ酢酸塩、リン酸ナトリウム塩、コハク酸ナトリウム塩、テブテート、トリメチルアセテート）；プレドニゾン、トリアムシノロン及びその誘導体（例えば、アセトニド、ベネトニド、ジアセテート、ヘキサアセトニド）が含まれる。メルクインデックスを含む文献に報告されている又は地域の薬物監督官庁（例えば、米国食品医薬品局）により承認されている他のグルココルチコイドステロイドを、用いてもよい。好ましいステロイド系抗炎症薬は、通常、クロベタゾール及びその塩（例えば、プロピオン酸塩）；ベタメタゾン及びその塩、ヒドロコルチゾン及びその塩、並びにトリアムシノロン及びその塩、が含まれるが、新規のステロイド系抗炎症薬が開発され審査されるのに伴って、選択されるものは変化してもよい。抗炎症薬は、通常、組成の全量に対して０．０１〜５％の範囲、好ましくは約０．１〜２％の範囲の量で抗真菌薬と組み合わせる局所的組成で存在する。
【００１１】
したがって、種々のタイプの抗真菌薬、及びこれとステロイド系抗炎症薬との組み合わせが知られている。
【００１２】
抗真菌薬及び静真菌性薬並びにこれらと他の活性成分との組み合わせは幅広く存在するが、爪真菌症の治療は難しい。爪真菌症（即ち、遠位爪下形態）の大部分は、爪板下に位置する爪床の病気であり、爪床への局所的なアクセスは存在しないため、この状態に対しては全身的に（体内から）治療することがもっともよい。したがって、爪真菌症の大部分は、例えば、テルビナフィン（Ｌａｍｉｓｉｌ）及びイトラコナゾール（Ｓｐｏｒｏｎｏｘ）等の経口薬を用いて治療される。爪の伸長は遅いため、全身性（経口）の薬は、感染症の除去と新しい爪の再生とに数ヶ月を要する。これらの薬物は深刻な副作用を引き起こすこともあり、他の薬剤と相互作用することもある。従って、爪真菌症を治療する全身性の薬は、多くの患者にとっては受け入れがたい。こういった患者に対して、唯一可能な投与経路は局所性投与である。
【００１３】
特に人の、又は他の動物の、爪真菌症及び同様の真菌感染症疾患の爪（足の爪や指の爪）に対する治療用の爪用ラッカーが知られている。代表的な例は、次の特許文献に記載されている。米国特許第４，９５７，７３０号（不水溶性塗膜形成要素中の１−ヒドロキシ−２−ピリドン）、米国特許第５，１２０，５３０号（四級アンモニアアクリル共重合体中のアモロルフィン）、米国特許第５，２６４，２０６号（不水溶性塗膜形成要素中のチオコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、トルナフテート、塩酸ナフチフィン）、米国特許第５，３４６，６９２号（尿素及びフタル酸ジブチル可塑剤と共に）、及び米国特許第５，４８７，７７６号（コロイド懸濁液でのグリセオフルビン）。米国特許第６，２２４，８８７号には、抗真菌薬及び任意の浸透促進剤炭素鎖ジオキサン又はアセタールと組み合わせた爪真菌症用の爪用ラッカーが教示されている。ＰＥＮＬＡＣブランドのシクロピロクスが、唯一、爪真菌症に対して米国で認可されたＦＤＡ認可局所的治療薬である。
【００１４】
抗真菌製品に関連する他の米国特許としては、例えば、米国特許第４，６３６，５２０号（イミダゾール及びピロルニトリンの組み合わせ）、米国特許第５，００２，９３８号（ゲル、イミダゾール及び１７−エステルコルチコステロイド抗炎症薬の組み合わせ）、米国特許第５，１１０，８０９号（抗真菌薬及びステロイド）、米国特許第５，２１９，８７７号（ラウリルアルコールを含む賦形剤系中の、イミダゾール抗真菌薬及び任意のステロイド系抗炎症薬を伴うゲル製品）、米国特許第５，３９１，３６７号（チオコナゾールを伴う水性アルコール性ゲル）、米国特許第５，４６４，６１０号（サリチル酸プラスター）及び米国特許第５，６９６，１０５号（フロ酸モメタゾン）が含まれる。
【００１５】
米国特許第６，２０７，１４２号には、抗真菌性シャンプーが開示されている。
【００１６】
米国特許第５，８９４，０２０号には、足白癬治療用の抗真菌性固形せっけんが開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
解剖学的に、本明細書で記載される「爪」は、厳密には爪板である。指１０１の近位部の斜視断面図である図１に示すように、軟組織１０３は末節骨１０５（他図には図示せず）上に位置し、爪板１０７の大部分及びその遠位端は爪床１０９の最近位部上に位置する。爪板の根１１１は、爪母基１１３上に位置し、爪はこの爪母基１１３から伸びる。上爪皮１２３（キューティクル）は、皮膚１２５と爪板の近位端との間にシールを形成する。遠位端の爪板と皮膚との間には、爪下皮１２７がある。この爪下皮１２７は、爪板と同一の広がりを有する爪床の遠位縁をシールする物理的なバリアである。爪板は、背側（垂直）方向の浸透に対する強力なバリアであり、したがって、爪床に対する薬であって、爪板に局所的に与えられた薬の爪床へのアクセスを制限する。現行の局所療法は、このように爪板に低浸透であり、その有効性は極めて低い（長期投与後であっても１０％未満）。これらの療法は、濃度−反応又は時間−反応関係の特性を示さない。このことは、局所療法が有効な低いパーセンテージの人において、有効性は爪の浸透に関係しないであろうことを示唆している。尿素などの物質は、爪板を通した薬物の浸透を増加させるが、これらの物質は、爪を変質させ、爪の完全性を破壊する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
以上を考慮にいれると、抗真菌薬を爪床の極めて近くに投与すること及び爪床にアクセスする上でのバリアを減少させて状態を治療することは、爪真菌症の治療において利点となる。上述のように、爪に対する低浸透にかかわらず、少数の人が局所治療により助けられている。このような人における治療の成功により、爪床に接した投与及び爪の切断・操作の少なくとも一方が、良好な転帰に大いに寄与するであろうことが示唆されている。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、局所治療に対するより合理的なアプローチであって、とりわけ爪床の遠位半分（又はそれより少ない部分）に疾患のある場合の、爪下治療を提供することにある。
【００２０】
本発明の他の目的は、新規の個体又は半固体の爪下抗真菌薬（subunguicide）を提供することにある。
【００２１】
したがって、一態様として、本発明は、抗真菌薬を爪板と爪下皮との間に爪下投与することにより爪真菌症を治療する方法を提供する。
【００２２】
侵襲的処置を含まず又は爪板を損なうことなしにこの治療法を実施するために、本発明の他の態様では、爪板と爪下皮との間に導入されて爪床に接触して配置される固体又は半固体の物質を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】解剖学的構造を示す、指の遠位部の理想的な断面図を示す。
【図２Ａ】種々の器具による爪下抗真菌薬の投与を示す。
【図２Ｂ】種々の器具による爪下抗真菌薬の投与を示す。
【図２Ｃ】種々の器具による爪下抗真菌薬の投与を示す。
【図２Ｄ】種々の器具による爪下抗真菌薬の投与を示す。
【図３Ａ】投与した爪下抗真菌薬の爪床に沿った移動の経時変化及び繰り返し投与を示す。
【図３Ｂ】投与した爪下抗真菌薬の爪床に沿った移動の経時変化及び繰り返し投与を示す。
【図３Ｃ】投与した爪下抗真菌薬の爪床に沿った移動の経時変化及び繰り返し投与を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
抗真菌薬及びこれを含有する種々の組成物について背景部分で記載した。ここで触れた特許文献及びその他文献は、参照により本開示に含まれるものとする。
【００２５】
本発明により、殺真菌又は静真菌薬を有する固体又は半固体物質は、爪床に接触するように配置され、好ましくは爪板の下に押し込まれる。抗真菌薬を極めて近くに配置することで、感染領域と治療薬との間で好ましい直接的な接触が得られる。加えて、抗真菌薬の小さなリザーバーを有することで、抗真菌薬が爪床の近くに沿って拡散することが容易になる。この方法による限局性治療により、全身投与によって現行の治療に伴う諸問題が回避される。なぜなら、全身投与は抗真菌薬によって起こる副作用、及び併用薬との潜在的な相互作用の可能性を増大させ得るためである。
【００２６】
背景部分に記載したように、抗真菌薬を含む固形せっけん、シャンプー及びゲルの製造が知られている。コーキング剤（caulk）、ペースト、及びクリーム（例えば、局所送達クリーム及び歯磨剤）及び化粧品及び薬品用途の半固体（例えば脱臭剤、制汗剤・脱臭剤スティック）もまたよく知られている。
【００２７】
一例として、所望の抗真菌薬（例えば、亜鉛ピリチオン等）又は抗真菌薬の組み合わせ並びに任意の他の有効成分（例えば、抗炎症薬）及び不活性な物質（例えば、着色料、香料、コンディショナー及び湿潤剤）の少なくとも一方を含有する固形せっけんが、市販されている。このような製品は、本発明では、患者に感染した爪でバーを引っかかせることにより、削りとったせっけんを爪の下に、また、爪床と接触させて、効果的に配し、使用する。抗真菌薬は、ある種の軟らかい固体又は半固体の物質中に懸濁させたり、固体粒子として分散させたりすることができる。固体又は半固体のマルチドースバー（multidose bar）の物理的性質は、例えばその硬さなど（せっけんが製造可能な硬さの範囲内で、硬さはモース硬度計などの硬度計で測定され、人の爪よりも軟らかい。）は、爪の下へのせっけんの浸透を容易にするように調節可能である。抗真菌薬用のバーマトリックス担体は、爪の下の表面温度で軟化する物質又はゆっくりと融ける物質とすることができる。半固体担体（例えば、脱臭剤及び制汗剤並びに化粧品に使用されるようなもの）を所望の通りに処方し、患者にその物質（バーの形状であるなしに関わらず）を引っかかせることにより、抗真菌薬を送達することが可能である。
【００２８】
コーキング剤若しくはペースト又はゲルは、爪下に押し込むことができる。このような物質のレオロジーは、爪下に込められたときとディスペンサーの出口から流れ出たとき又はヘラで中に押し込まれたときとで異なるせん断速度を示すように調剤された場合に、その爪板と爪床との間の爪下への押し込みが容易となるように、調節可能である。
【００２９】
同様の実施形態では、より流動的な組成物、例えば、クリーム、軟膏、溶液又は懸濁液などを、爪床と爪板との間に挿入したアプリケーターを用いて、爪下に配置することができる。このようなアプリケーターとしては、皮下針又は圧力により注入する同様の器具、挿入されたスポンジ又は他の多孔性キャリアが挿入されたカニューレ、又は抗真菌薬を通して送達するための他の小さなチューブ、を用いることができる。
【００３０】
類似の方法として、小さなストリップ又はペレットを爪の下に配置して爪床と接触させるか、又は爪板と爪床との間に押し込むこともできる。ストリップ又はペレットは、抗真菌薬でコーティングされたポリマーであってもよく、又は抗真菌薬でコーティングされた又は染み込ませた硬いスポンジ又は多孔質ポリマーであってもよく、又は爪下に配置するのに十分な、好ましくは少なくとも部分的に爪板と爪床との間に押し込まれるのに十分な、硬さの他の賦形剤であってもよい。
【００３１】
爪板と爪床との間に押し込むことができるこれらの投薬器具には、局所麻酔及び短時間作用型血管収縮薬（出血を最小限に抑えるため）の少なくとも一方の添加が望ましい。
【００３２】
したがって、従来技術によっては状態の治療を全身的に、又は爪板を通して「経爪的（transungually）」に、試みていたが、本発明は、薬物が爪床と接触した状態で残るように、爪下皮と爪板との間に投与して爪床にアクセスする。爪真菌症の間、爪剥離症又は爪板が爪床から持ち上がることが頻繁に起こる。爪剥離症は、爪真菌症の真菌感染に対する炎症反応により引き起こされる爪床上皮の細胞の急速なターンオーバーによって起こる。本明細書に開示される爪下送達法及び組成物は、爪板と爪下皮との間にいくらか空間を提供し、薬物が爪下皮を通り越して爪床の遠位部分に投与され、近位方向及び横方向に拡散又は移動するようにすることで有利となりえる。
【００３３】
薬物を送達するさらに他の方法は、ジェット式注射器（高圧注入）を用いることである。このような器具は、代表的にはインスリン（糖尿病患者において用いられる。）及び接種（innoculation）に用いられ、液体物質を、皮膚を通して強制的に送達させる。本発明においては、好ましくは爪下皮への接触に適したノズルを提供するように調整されたジェット式注射器を、薬物を爪床に直接投与するために使用することができる。
【００３４】
薬物の投与後、爪下領域を、例えば小さな帯具（物理的な物質及び皮膜形成物質の少なくとも一方）で塞ぐことができる。指サック又は手袋（手又は足用（即ち、それぞれの指用に分かれてのびている靴下））を、指又は複数の指の端部を塞ぐために用いることもできる。
【００３５】
組成物中の有効抗真菌薬又はそのような薬剤による混合物の量は、構造及び抗菌活性、ゲル・ペースト・半固体・固体担体からの放出速度、及び拡散特性などのファクターによって異なる。一般に、ある用量における抗真菌薬の有効量は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）よりも、数倍から数十倍から数百倍大きい。代表的には、有効抗真菌薬の量は、組成物総量の約０．５〜２０重量％の範囲内、好ましくは約１〜１０重量％の範囲内である。
【００３６】
本発明の組成物及び方法では更に、上述の爪剥離症の間に生じる爪下の残屑を通じた薬物の拡散又は移動を促進する角質溶解薬を使用することもできる。適切な角質溶解薬は、尿素（５〜４０％）、サリチル酸（５〜４０％）、ＤＭＳＯ、硫黄及び他の公知化合物を含有する。酸及び酵素の少なくとも一方による角質溶解薬を使用することができる。酸には、アルファヒドロキシ酸（例えば、乳酸など）、ベータヒドロキシ酸（例えばサリチル酸など）、及びこれらの誘導体である例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸及びクエン酸のルート部分を含むケトヒドロキシ酸など、が含まれる。加えて、このような誘導体には、塩、例えば乳酸アンモニウム（ＬａｃＨｙｄｈｎとして市販されている。）を含むことができる。本発明の組成物及び方法に有用な酵素のエクスフォリアントの例には、限定を意図するものではないが、パパイヤから得られるパパイン、及びパイナップルから得られるブロメラインが含まれる。酸のエクスフォリアントの例には、限定を意図するものではないが、モノ−又はポリ−ヒドロキシ酸、タンニン酸、又はそれらの混合物、又はその薬理学的に許容される塩又はエステル、が含まれる。当業者であれば、本発明の組成物に使用するのに適切なモノ−又はポリ−ヒドロキシ酸を選択及び調製することが可能で、これには例えば、アルキルヒドロキシカルボン酸、アルアルキル及びアリールヒドロキシカルボン酸、ポリヒドロキシカルボン酸、並びにヒドロキシポリカルボン酸がある。当業者であれば、主として次のモノ−又はポリ−ヒドロキシ酸の１又は複数を選択されよう。それは、２−ヒドロキシ酢酸（グリコール酸）；２−ヒドロキシプロパン酸（乳酸）；２−メチル−２−ヒドロキシプロパン酸；２−ヒドロキシブタン酸；フェニル−２−ヒドロキシ酢酸；フェニル−２−メチル−２−ヒドロキシ酢酸；３−フェニル−２−ヒドロキシ酢酸；２，３−ジヒドロキシプロパン酸；２，３，４−トリヒドロキシブタン酸；２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸；２−ヒドロキシドデカン酸；２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸；２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプタン酸；ジフェニル−２−ヒドロキシ酢酸；４−ヒドロキシマンデル酸；４−クロロマンデル酸；３−ヒドロキシブタン酸；４−ヒドロキシブタン酸；２−ヒドロキシヘキサン酸；５−ヒドロキシドデカン酸；１２−ヒドロキシドデカン酸；１０−ヒドロキシデカン酸；１６−ヒドロキシヘキサデカン酸；２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸；２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸；３−ヒドロキシ−４−メトキシマンデル酸；４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸；２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸；３−（２−ヒドロキシフェニル)乳酸；３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸；ヘキサヒドロマンデル酸；３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸；４−ヒドロキシデカン酸；５−ヒドロキシデカン酸；アロイリット酸（aleuritic acid）；２−ヒドロキシプロパン二酸；２−ヒドロキシブタン二酸；エリトラル酸（erythraric acid）；トレアル酸（threaric acid）；アラビラル酸（arabiraric acid）；リバル酸（ribaric acid）；キシラル酸（xylaric acid）；リキサル酸（lyxaric acid）；グルカル酸（glucaric acid）；ガラクタル酸（galactaric acid）；マンナル酸；グラリン酸（gularic acid）；アラル酸（allaric acid）；アルトラル酸（altraric acid）；イダル酸（idaric acid）；タラル酸（talaric acid）；２−ヒドロキシ−２−メチルブタン二酸；クエン酸、イソクエン酸、アガリシン酸、キナ酸、グルクロン酸（glucoronic acid）、グルクロノラクトン（glucoronolactone）、ガラクツロン酸（galactoronic acid）、ガラクトロノラクトン（galactoronolactone）、ウロン酸、ウロノラクトン（uronolactones）、アスコルビン酸、ジヒドロアスコルビン酸、ジヒドロキシ酒石酸、トロパ酸、リボノラクトン（ribonolactone）、グルコノラクトン、ガラクトノラクトン（galactonolactone）、グロノラクトン、マンノノラクトン（mannonolactone）、シトラマル酸；ピルビン酸、ヒドロキシピルビン酸、ヒドロキシピルビン酸リン酸及びそのエステル、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピル、ピルビン酸イソプロピル；フェニルピルビン酸及びそのエステル；メチルフェニルピルビン酸、エチルフェニルピルビン酸、プロピルフェニルピルビン酸、ホルミルギ酸及びそのエステル；メチルホルミルホルマート、エチルホルミルホルマート、プロピルホルミルホルマート、ベンゾイルギ酸及びそのエステル；メチルベンゾイルホルマート、エチルベンゾイルホルマート及びプロピルベンゾイルホルマート；４−ヒドロキシベンゾイルギ酸及びそのエステル；４−ヒドロキシフェニルピルビン酸及びそのエステル；並びに２−ヒドロキシフェニルピルビン酸及びそのエステルが含まれる。
【００３７】
上述のように、上記酸の許容できる塩を角質溶解薬として用いることもできる。本発明の酸化合物との塩形成に適切な無機金属塩基には、限定を意図するものではないが、アンモニウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛が含まれる。適切な有機塩基を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumaine）（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから選択してもよい。上記酸性成分の１又は複数の誘導体、例えば、そのエステル又はラクトンなど、もまた適切に使用され得ることも理解されよう。当業者であれば、米国特許第５，５４７，９８８号及び第５，４２２，３７０号に記載された種々のヒドロキシ酸もまた、本発明の組成物及び方法で使用されるのに適当であることが理解されよう（尚、これらの開示は参照により本開示に含まれるものとする。）。酸性成分は、本発明の組成物及び方法中に、爪床の少なくとも一部分を剥離させる、即ち、死んだ又は死に掛けている細胞を取り除くにあたり十分な量で存在する。酸性成分は、代表的には、組成物の約０．１〜１２重量％、好ましくは約１〜１１重量％、より好ましくは約４〜１０重量％の量で存在する。例えば、酸性成分は、約２重量％以下のサリチル酸と組み合わせた約０．１〜３重量％のクエン酸としてもよい。
【００３８】
本発明の組成物は、好ましくは１日２回から週に１回、より好ましくは１日１回から３日に１回、投与される。この投与量を自己投与とすることも好ましい。
【００３９】
各患者又は医師の選択に応じて、爪下抗真菌薬を上記様々な形態で投与することができる。爪下抗真菌薬は、低粘性で流動性を有する形態で投与可能であり、このとき、投与器具には、薬物を爪床に送達するために爪下皮の近位に導入するのに十分な硬さを有する小カニューレを含む。このような器具は、図２Ａに示されるような皮下針２０１（基本的には、ピストン圧縮リザーバーに取り付けられた一体型トロカールを有するカニューレ）とすることができる。更に爪剥離症の作用も図示されており、遠位端から始まる爪板からの爪板の分離とこれにより生じる爪板と爪床との間のギャップ２０９は、健康な爪では、爪下皮によりシールされる。このような流動性を有する形態の粘性は相対的に低く、概して約１０００Ｐ（１００，０００センチポアズ）未満であり、好ましくは、ピストン及び皮下針とともに用いることができるようダイラタントではない。投与された製剤は、９９として示されており、爪板を通してであっても、爪板の被覆範囲を視覚的に確認できる指標とするための着色も可能である。図２Ｂは、低又は中程度の粘性の爪下抗真菌薬を送達する器具の他の実施形態を示している。使い捨て小包２１１は、相対的に硬い裏打２１３を有しており、その上には（例えばブリスター包装の製造時などに）上部を覆う柔軟壁２１５が形成されリザーバーとなっている。あるいは、２つの柔軟壁を、合わせ目（２１５）で合流するように結合する又は共に成形することも可能である。これに一体形成されるのは、リザーバー内の爪下抗真菌薬液又はペーストを投与するためのカニューレ２１７である。カニューレの端部は、閉じて成形されるのが好ましく、これにより、使用者は、端部を切り落とすだけでこの器具を使用することができる。図２Ａに示されているように、カニューレは、爪下皮と爪板との間に導入される。
【００４０】
図２Ｃには、ヘラ２２３で爪下皮と爪板との間に押し込まれたペースト２２１の形態の爪下抗真菌薬を示している。本明細書において、ペーストは、約１０００Ｐ超の粘性（この粘性は、おおよそトマトペースト又はピーナッツバターの粘性、最大でパテの粘性に近い。）を有する高粘性の流体を意味して使用される。これ以上にまたこれと同様に本発明で使用されるのに適当なものは、１０，０００Ｐ超の有効粘性率を有する半固体であり、ここで、この粘性は典型的には貫入試験を用いて測定される（例えば、参照により本開示に含まれるスティックデオドラントの米国特許公報第２００６０１１２５０３号では、ＡＳＴＭ試験がアスファルト様瀝青質材料の粘性に使用されている。）。半固体（デオドラントスティック様）の及びヒトの爪よりも軟らかい固体（固体せっけん様）の形態の爪下抗真菌薬の投与が、図２Ｄに示されており、このとき、患者は、固体又は半固体２３１の表面を、削り取ったものが爪下皮を通り越して爪床に接触した状態で残るような十分な力で引っかく。引っかくことにより自己投与される固体又は半固体製剤は、２．５未満のモース硬度を有しており、削り取ったものが爪下皮を押し通されて爪床に残るのに十分な粘着性を有している。この投与形態は爪剥離症が重症でこれに要する力のために爪板を失いかねない場合は妥当ではないが、本形態の爪下抗真菌薬の軟らかさ（粘性）を所望の程度で変化させることもできる。
【００４１】
爪下抗真菌薬を調製するために使用される基剤は、体温で軟らかくなる又はより好ましくは液化し（例えばワセリンなど）、その物質が投与後に爪床を越えて流れるように選択することもできる。図３Ａ〜３Ｃに示される経時変化では、最初投与された爪下抗真菌薬９９が、爪床へ広がりより近位の部分１９９を覆い、更に爪床のより近位及び側方の部分２９９を覆うように移動するさまが示されている。爪剥離症の存在は、爪下抗真菌薬の近位方向の移動を容易にする。
【００４２】
更に他の実施形態では、爪下抗真菌薬は、カニューレの開口部（例えば皮下針）に配置される半固体又は固体の形態で製造可能であり、カニューレの導入後、カニューレを後退させて爪下抗真菌薬の用量を後に残すことで爪下抗真菌薬が挿入される。
【００４３】
以上の記載は説明を意図したものであり、何ら限定するものではない。種々の変化、改変及び追加は、本明細書を精読することにより当業者であれば明らかであり、これは特許請求の範囲により規定される本発明の範囲及び精神の内であることを意味するものである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【国際調査報告】
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