(57)【要約】  本発明は、加工ＰＶＡヒドロゲル、ＰＶＡヒドロゲル含有組成物、およびその作製方法を提供する。本発明は、また、必要とする対象を治療するために、ＰＶＡヒドロゲル、またはＰＶＡヒドロゲル含有組成物を埋め込むか、または投与する方法を提供する。予め固化したか、または予めゲル化したヒドロゲル粒子を架橋する方法、および架橋ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法、ならびに架橋ＰＶＡヒドロゲル含有組成物も、本明細書において開示される。
2010525154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法であって、
ａ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液をポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）の水溶液に室温以上の温度で接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するステップと、
ｂ）前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の水溶液に接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成するステップと、
ｃ）前記ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を室温以下に冷却することによって、ＰＶＡヒドロゲルを形成するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法であって、
ａ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液をポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）の水溶液に室温以上の温度で接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するステップと、
ｂ）前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を鋳型に注入し、その後、室温まで冷却することによって、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にするステップと、
ｃ）前記ＰＶＡヒドロゲルを０℃以下の温度で凍結することによって冷却するステップと、
ｄ）前記ＰＶＡヒドロゲルを０℃以上の温度で融解するステップと、
ｅ）ＰＶＡヒドロゲルをＰＥＧ溶液に浸漬させることによって、前記ＰＶＡヒドロゲルへの前記ＰＥＧの拡散を可能にするステップと、
を含む、方法。
【請求項３】
ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法であって、
ａ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液をポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）の水溶液に室温以上の温度で接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するステップと、
ｂ）前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の水溶液に接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成するステップと、
ｃ）前記ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を鋳型に注入し、その後、室温まで冷却することによって、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にするステップと、
ｄ）前記ＰＶＡヒドロゲルを０℃以下の温度で凍結することによって冷却するステップと、
ｅ）前記ＰＶＡヒドロゲルを０℃以上の温度で融解するステップと、
を含む、方法。
【請求項４】
前記ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約９９．９：０．１〜５：５である、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、８：２、７：３、６：４、または５：５である、請求項４に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項６】
ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液における全ポリマー含量は、約１０％〜約５０％である、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液における全ポリマー含量は、約１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、またはそれ以上である、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、前記ＰＥＧ溶液に浸漬されることによって、前記ＰＶＡヒドロゲルへの前記ＰＥＧの拡散を可能にする、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、予熱した鋳型に注入し、その後、室温まで冷却することによって、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にする、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液は、予熱した鋳型に注入し、その後、室温まで冷却することによって、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にする、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＶＡ溶液は、室温以上の温度から約９０℃に加熱される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、室温以上の温度から約９０℃に加熱される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、予熱した鋳型に注入し、その後、０℃以下で凍結させ、０℃以上の温度まで融解することによって、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にする、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＶＡ−ＰＡＡまたはＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液は、予熱した鋳型に注入し、その後、０℃以下で凍結させ、０℃以上の温度まで融解することによって、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にする、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、水または生理食塩水において再水和される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、前記ヒドロゲルの前記融解温度以下または以上の温度で加熱される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記凍結融解ステップは、少なくとも２〜１００回繰り返される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記凍結融解ステップは、少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上繰り返される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、前記含水量の一部または全部を除去するために脱水される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒドロゲルの重量の少なくとも０．１％は、１つまたはそれ以上の非揮発性成分を構成する、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＶＡ−ＰＡＡまたはＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液は、予熱した鋳型に注入し、その後、室温まで冷却し、前記ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にする、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、
ａ）前記ＰＶＡヒドロゲルを有機溶媒に接触させるステップであって、前記ヒドロゲルは、前記溶媒において可溶性ではないポリマーを含み、前記溶媒は、水において少なくとも部分的に混和性である、ステップと、
ｂ）前記ヒドロゲルを前記ヒドロゲルの前記融点以下または以上の温度まで加熱するステップと、
ｃ）前記加熱したヒドロゲルを室温まで冷却するステップと、
を含む方法によって脱水される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、
ａ）前記ＰＶＡヒドロゲルを有機溶媒に接触させるステップであって、前記ヒドロゲルは、前記溶媒において可溶性ではないポリマーを含み、前記溶媒は、水において少なくとも部分的に混和性である、ステップと、
ｂ）前記ヒドロゲルを室温で空気乾燥させるステップと、
を含む方法によって脱水される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、
ａ）前記ＰＶＡヒドロゲルを有機溶媒に接触させるステップであって、前記ヒドロゲルは、前記溶媒において可溶性ではないポリマーを含み、前記溶媒は、水において少なくとも部分的に混和性である、ステップと、
ｂ）前記ヒドロゲルを少なくとも１回の凍結融解サイクルに供し、前記ヒドロゲルを室温まで温めるステップと、
を含む方法によって脱水される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記脱水は、前記ヒドロゲルを、
ａ）非溶媒であって、
ｉ）前記非溶媒は、ＰＥＧ、アルコール、アセトン、飽和食塩水、ビタミン、またはカルボン酸、アルカリ金属の塩の水溶液である、非溶媒、
ii）前記非溶媒は、水、ＰＥＧ、ビタミン、ポリマー、エステル、プロテオグリカン、およびカルボン酸を含む、２つ以上の成分を含有する、非溶媒、または
ｂ）超臨界流体、
に配置することによって行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記脱水は、前記ヒドロゲルを空気中に放置することによって行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記脱水は、前記ヒドロゲルを真空中に配置することによって行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記脱水は、前記ヒドロゲルを室温で真空中に配置することによって行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記脱水は、前記ヒドロゲルを高温で真空中に配置することによって行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記脱水は、約４０℃〜２００℃以上で行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記脱水は、約１時間以下、約５時間、約１０時間、約２４時間、数日間、または数週間、４０℃以上、約８０℃、８０℃以上、約９０℃、約１００℃、１００℃以上、約１５０℃、約１６０℃、１６０℃以上、約１８０℃、１８０℃以上、約２００℃、または２００℃以上で行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記脱水は、約１時間、約４０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１５０℃、約１６０℃、約１８０℃、約２００℃、または２００℃以上で行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記脱水は、前記ヒドロゲルを空気中または不活性雰囲気において高温まで加熱することによって行われ、前記加熱速度は、約０．０１℃／分から約１０℃／分の範囲において遅いか、もしくは速く、または前記加熱は、前記真空もしくは空気脱水の後に行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記脱水は、１００％の空気、１００％の不活性ガス、０．１％〜９９．９％の空気と混合した１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物、または０．１％〜９９．９％の酸素を含有する１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物を含有する雰囲気において行われる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記脱水ヒドロゲルは、前記脱水ヒドロゲルを、
ｉ）水、食塩溶液、リンゲル溶液、食塩水、緩衝液等に、
ii）湿度室、または
iii）室温もしくは高温、
に配置することによって再水和される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記方法は、約４０℃〜約２００℃以上の温度まで加熱するステップをさらに含む、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、平衡になるように再水和される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、水または塩溶液において再水和される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ゲル化前のＰＶＡに富む領域およびＰＡＡに富む領域へのＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨ誘導相分離は、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの耐クリープ性を増加させる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
「混和性転移誘導」ｐＨ（ｐＨｍｔ）は、前記総ポリマー濃度、各ポリマーの分子量、ＰＶＡ：ＰＡＡ比率、前記溶液の塩濃度または前記イオン強度等から成る群より選択される因子によって異なる、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
ゲル化前のＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の混和性は、前記ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨ値をｐＨｍｔ以下または以上に調整することによって制御される、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する、１．６５４ｗ／ｗ％含水ＰＡＡ溶液および２５％全ポリマーを含有するＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨｍｔは、約３．０〜約５．５である、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する、０．３３２ｗ／ｗ％含水ＰＡＡ溶液および２５％全ポリマーを含有するＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨｍｔは、約１．５〜約５．５である、上記の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
上記の請求項のいずれかに記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項４５】
前記ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約９９．９：０．１〜５：５である、上記の請求項のいずれかに記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項４６】
前記ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、８：２、７：３、６：４、または５：５である、請求項４５に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項４７】
ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液における前記全ポリマー含量は、約１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、またはそれ以上である、上記の請求項のいずれかに記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項４８】
前記ＰＶＡヒドロゲルは、ＰＶＡ−ＰＡＡコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ＰＡＡコポリマー、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）から成る群より選択される１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含む、上記の請求項のいずれかに記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項４９】
前記ヒドロゲルは、水および／または１つもしくはそれ以上の他の成分を含む、上記の請求項のいずれかに記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５０】
前記成分は、ＰＶＡ、ＰＡＡ、ＰＥＧ、および／または塩、プロテオグリカン、水溶性ポリマー、アミノ酸、アルコール、ＤＭＳＯ、水溶性ビタミンであり、前記成分は、水において部分的または完全に水溶性である、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５１】
前記成分は、ＰＥＧであり、前記ＰＥＧは、水、エタノール、エチレングリコール、ＤＭＳＯ、または適切な溶媒の溶液中にある、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５２】
前記成分は、非揮発性である、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５３】
前記成分は、水において少なくとも部分的に混和性である、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５４】
前記成分は、ＰＥＧ、塩、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ビタミン、カルボン酸、炭化水素、エステル、およびアミノ酸である、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５５】
前記成分は、異なる分子量のＰＥＧ、または異なる分子量のＰＥＧの混合物である、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５６】
前記成分は、水混和性ポリマーである、請求項４９に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５７】
前記水混和性ポリマーは、ＰＥＯ、プルロニック、アミノ酸、プロテオグリカン、ポリビニルピロリドン、多糖類、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、コンドロイチン硫酸、またはデキストラン硫酸である、請求項５６に記載の工程によって作製されるＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５８】
上記の請求項のいずれかに記載の工程によって作製される脱水ヒドロゲルを含むＰＶＡヒドロゲル。
【請求項５９】
上記の請求項のいずれかに記載のＰＶＡヒドロゲルを含む医療移植片。
【請求項６０】
挿入装置である、請求項５９に記載の医療移植片。
【請求項６１】
前記挿入装置は、ユニスペーサであり、前記ユニスペーサは、ヒトの関節における浮遊関節移植片である、請求項５９に記載の医療移植片。
【請求項６２】
前記ヒトの関節は、膝、腰、肩、肘、または上部もしくは四肢の関節である、請求項５９に記載の医療移植片。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本出願は、２００７年４月２４日出願の米国暫定出願第６０／９１３，６１８号、および２００７年９月４日出願の米国暫定出願第６０／９６９，８３１号の優先権を主張するものであり、これらの内容全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、耐クリープ性の滑らかなポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ヒドロゲル、耐クリープ性の滑らかなＰＶＡヒドロゲル含有組成物の製造、および加工ＰＶＡヒドロゲルおよびＰＶＡヒドロゲル含有組成物の作製方法に関する。本発明は、また、関節腔における高応力環境下で完全に機能し、ヒトの関節の高負荷に耐えるための機械的完全性、高い水分含有量、および優れた潤滑性を必要とする骨軟骨欠損修復のための、加工耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲルおよび耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲル含有組成物の使用方法に関する。
【０００３】
背景技術
骨軟骨欠損修復のための合成材料としての生体適合性ヒドロゲルは、ヒトの関節腔における高応力環境下で完全に機能するための機械的完全性、高い水分含有量、および優れた潤滑性を必要とする。ＰＶＡヒドロゲルは、そのような目的に対して良い候補であるが、現在入手可能な製剤は、天然の関節軟骨と十分に互換性のある機械的強度および潤滑性を提供しない。
【０００４】
関節軟骨置換適用に使用可能なほとんどのヒドロゲル系は、ヒトの関節の高負荷に耐えるために必要な機械的強度を有さない。以下に記載される様々な脱水方法は、ヒドロゲルの特性を変更するために、組み合わせて使用することができる。
【０００５】
ヒドロゲルの溶媒脱水は、Ｂａｏ（米国特許第ＵＳ５，７０５，７８０号）により記載される。Ｂａｏは、形状変形せずにＰＶＡヒドロゲルを脱水するための、室温でのエタノール／水の混合物等の溶媒へのＰＶＡヒドロゲルの浸漬を記載している。
【０００６】
ＨｙｏｎおよびＩｋａｄａ（米国特許第４，６６３，３５８号）およびＢａｏ（米国特許第５，７０５，７８０号）は、ＰＶＡ粉末を溶解するために水および有機溶媒混合物を使用し、その後、溶液を室温以下に冷却し、加熱して室温まで戻し、ヒドロゲルを形成することを記載している。その後、ヒドロゲルを水に浸漬させ、有機溶媒を除去する。ＨｙｏｎおよびＩｋａｄａは、このようにして形成されたＰＶＡヒドロゲルは、ＰＶＡ粉末を溶解するための溶媒として水のみを使用する凍結融解方法によって形成されるものとは対照的に、透明であることを主張する。
【０００７】
Ｂａｏ（米国特許第５，５２２，８９８号）は、髄核を置換するための人工脊椎装置としての使用に対する、ＰＶＡヒドロゲルの脱水速度を制御し、形状変形を防止するために空気脱水、真空脱水、または部分的湿気脱水を使用する脱水方法を記載する。Ｂａｏの出発ゲルは、米国特許第５，７０５，７８０号に記載される凍結融解ゲルである。
【０００８】
Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第５，９８１，８２６号）は、ＰＶＡ水溶液を凍結融解に供し、その後、水に浸漬させ、水に浸漬させながら、さらに数回の凍結融解に供することにより、ＰＶＡヒドロゲルを形成するための凍結融解方法を記載している。
【０００９】
ＰＶＡの耐クリープ性は、ヒドロゲルの平衡含水量（ＥＷＣ）を低下させることによって、現在、当該分野において得られるが、ヒドロゲルの潤滑性も低下させる。したがって、特に、潤滑性も保持する耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲルに対する、長年に渡る切実であるが満たされていない必要性が残る。そのような耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲル、およびそのような組成物の作製方法は、本発明まで周知ではなかった。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、概して、耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲル、ＰＶＡヒドロゲル含有組成物、ならびにＰＶＡヒドロゲルおよびＰＶＡヒドロゲル含有組成物の作製方法に関する。本発明は、また、例えば、関節腔における高応力環境下で完全に機能し、ヒトの関節の高負荷に耐えるための機械的完全性、高い水分含有量、および優れた潤滑性を必要とする骨軟骨欠損修復のための、必要とする対象を治療する際の耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲルおよび耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲル含有組成物の使用方法に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法であって、ａ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液をポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）の水溶液に室温以上の温度で接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するステップと、ｂ）ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の水溶液に接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成するステップと、ｃ）ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を室温以下に冷却することによって、ＰＶＡヒドロゲルを形成するステップと、を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法であって、ａ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液をポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）の水溶液に室温以上の温度で接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するステップと、ｂ）ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を鋳型（任意で予熱した）に注入し、その後、室温まで冷却することによって、ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にするステップと、ｃ）ＰＶＡヒドロゲルを０℃以下の温度で凍結することによって冷却するステップと、ｄ）ＰＶＡヒドロゲルを０℃以上の温度で融解するステップと、ｅ）ＰＶＡヒドロゲルをＰＥＧ溶液に浸水させることによって、ＰＶＡヒドロゲルへのＰＥＧの拡散を可能にするステップと、を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＰＶＡヒドロゲルを作製する方法であって、ａ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液をポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）の水溶液に室温以上の温度で接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するステップと、ｂ）ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の水溶液に接触させることによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成するステップと、ｃ）ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を鋳型（任意で予熱した）に注入し、その後、室温まで冷却することによって、ＰＶＡヒドロゲルの形成を可能にするステップと、ｄ）ＰＶＡヒドロゲルを０℃以下の温度で凍結することによって冷却するステップと、ｅ）ＰＶＡヒドロゲルを０℃以上の温度で融解するステップと、を含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の一態様によると、鋳型は、約１〜約２００℃、好ましくは約２５℃〜約１５０℃、より好ましくは約９０℃の温度まで予熱される。
【００１５】
別の態様によると、本発明は、上述の方法を提供し、ヒドロゲルは、ＰＶＡヒドロゲルを含み、ヒドロゲルは、水および／または１つもしくはそれ以上の他の成分を含む。成分は、ＰＡＡ、ＰＥＧ、および／または塩、プロテオグリカン、水溶性ポリマー、アミノ酸、アルコール、ＤＭＳＯ、水溶性ビタミンであり、成分は、水において部分的または完全に可溶性である。
【００１６】
別の態様によると、成分は、ＰＡＡ、および／または塩、プロテオグリカン、水溶性ポリマー、アミノ酸、アルコール、ＤＭＳＯ、水溶性ビタミンであり、成分は、水において部分的または完全に可溶性である。
【００１７】
別の態様によると、成分は、ＰＥＧであり、ＰＥＧは、水、エタノール、エチレングリコール、ＤＭＳＯ、または別の適切な溶媒の溶液中にある。
【００１８】
別の態様によると、成分は、非揮発性である。
【００１９】
別の態様によると、成分は、水において少なくとも部分的に混和性である。
【００２０】
別の態様によると、成分は、ＰＥＧ、塩、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ビタミン、カルボン酸、炭化水素、エステル、およびアミノ酸、異なる分子量のＰＥＧ、または異なる分子量のＰＥＧの混合物、または上記の任意の組み合わせから成る群より選択される。
【００２１】
別の態様によると、水混和性ポリマーは、ＰＥＯ、プルロニック、アミノ酸、プロテオグリカン、ポリビニルピロリドン、多糖類、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、コンドロイチン硫酸、またはデキストラン硫酸、または上記の任意の組み合わせである。
【００２２】
別の態様によると、ヒドロゲルの重量の少なくとも０．１％は、１つまたはそれ以上の非揮発性成分を構成する。
【００２３】
別の態様によると、脱水は、ヒドロゲルを、ａ）非溶媒であって、ｉ）ＰＥＧ、アルコール、アセトン、飽和食塩水、ビタミン、またはカルボン酸、アルカリ金属の塩の水溶液、またはそれらの組み合わせである非溶媒、およびii）水、ＰＥＧ、ビタミン、ポリマー、エステル、プロテオグリカン、およびカルボン酸を含む２つ以上の成分を含有する非溶媒である、非溶媒、またはｂ）超臨界流体、に配置することによって行われる。
【００２４】
別の態様によると、脱水は、室温、または例えば、４０℃、約４０℃以上、約８０℃、８０℃以上、約９０℃、約１００℃、１００℃以上、約１５０℃、約１６０℃、１６０℃以上、約１８０℃、約２００℃、または２００℃以上の高温に、ヒドロゲルを空気中に放置することによって、ヒドロゲルを真空に配置することによって行われる。
【００２５】
別の態様によると、脱水は、空気または不活性雰囲気（窒素、アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の不活性ガスの存在下において）、または真空下で、高温でヒドロゲルを加熱することによって行われ、加熱速度は、遅いか、もしくは速いか、または加熱は、真空または空気脱水の後に行われる。
【００２６】
別の態様によると、脱水は、１００％の空気、１００％の不活性ガス、０．１％〜９９．９％の空気を含有する１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物、または０．１％〜９９．９％の酸素と混合した１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物において行われる。
【００２７】
別の態様によると、脱水ヒドロゲルは、脱水ヒドロゲルを、ｉ）水、食塩溶液、リンゲル溶液、食塩水、緩衝液等、またはそれらの組み合わせ、ii）湿度室、またはiii）室温もしくは高温に配置することによって再水和される。
【００２８】
別の態様によると、上記で開示される方法によって作製されるＰＶＡヒドロゲルは、平衡になるように再水和され、ＰＶＡヒドロゲルは、水または塩溶液において再水和される。
【００２９】
一態様においては、本発明は、ポリマーおよび水を含むＰＶＡヒドロゲルを提供し、ＰＶＡヒドロゲルは、少なくとも約１％〜約５０％の平衡含水量を含有する。
【００３０】
別の態様においては、本発明は、上述の工程のいずれかによって作製されるＰＶＡヒドロゲルを提供し、ＰＶＡヒドロゲルは、再水和、その後の脱水を行うことが可能であり、脱水は、ヒドロゲルの重量を低下させ、再水和は、再水和ヒドロゲルにおける平衡含水量の増加を引き起こす。
【００３１】
別の態様においては、ＰＶＡヒドロゲルは、二軸配向または一軸配向であり、ＰＶＡヒドロゲルは、高い最大抗張力を有する。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを含む医療移植片、例えば、挿入装置を提供し、挿入装置は、ユニスペーサであり、ユニスペーサは、膝、腰、肩、肘、または上部もしくは四肢の関節等のヒトの関節における浮遊関節移植片である。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ-ヒドロゲル、を含む医療移植片、例えば、挿入装置を提供し、挿入装置は、ユニスペーサであり、ユニスペーサは、膝、腰、肩、肘、または上部もしくは四肢の関節等のヒトの関節における浮遊関節移植片である。
【００３４】
別の態様によると、本発明は、上述の工程のいずれかによって作製されるＰＶＡヒドロゲルを提供し、ゲル化前の、ＰＶＡに富む領域およびＰＡＡに富む領域へのＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨ誘導相分離は、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの耐クリープ性を増加させる。
【００３５】
別の態様によると、本発明は、上述の工程のいずれかによって作製されるＰＶＡヒドロゲルを提供し、特定のｐＨ値（「混和性転誘導」ｐＨ（ｐＨｍｔ））は、総ポリマー濃度、各ポリマーの分子量、ＰＶＡ：ＰＡＡ比率、溶液の塩濃度またはイオン強度等から成る群より選択される要因によって異なる。
【００３６】
別の態様によると、本発明は、上述の工程のいずれかによって作製されるＰＶＡヒドロゲルを提供し、ゲル化前のＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の混和性は、ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨ値をｐＨｍｔ以上または以下に調整することによって制御される。
【００３７】
別の態様によると、本発明は、上述の工程のいずれかによって作製されるＰＶＡヒドロゲルを提供し、１．６５４ｗ／ｗ％含水ＰＡＡ溶液、および１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する２５％全ポリマーを含有するＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の特定のｐＨ値（「混和性転誘導」ｐＨ（ｐＨｍｔ））は、約３．０〜約５．５である。
【００３８】
別の態様によると、本発明は、上述の工程のいずれかによって作製されるＰＶＡヒドロゲルを提供し、０．３３２ｗ／ｗ％含水ＰＡＡ溶液、および９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する２５％全ポリマーを含有するＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の特定のｐＨ値（「混和性転誘導」ｐＨ（ｐＨｍｔ））は、約１．５〜約５．５である。
【００３９】
定義されない限り、本明細書において使用される様々な文法形式のすべての技術的および科学的用語は、本発明が所属する当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様の方法および材料を、本発明の履行または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料が以下に記載される。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が規制する。さらに、材料、方法、および実施例は、説明のためのみであり、限定的なものではない。
【００４０】
本発明のさらなる特色、目的、利益、および態様は、以下の請求項および詳細な説明において明らかである。しかしながら、当然のことながら、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい態様を示すが、本発明の精神および範囲内における様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者にとって明らかとなるため、説明のためのみである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例１〜３において記載される様々な処理後の３回の凍結融解による１５％ＰＥＧとの１５％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から形成されるＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを示す。１（Ａ）生理食塩水における再水和の後（実施例１）、１（Ｂ）真空脱水、その後の生理食塩水における再水和の後（実施例２）、および１（Ｃ）真空脱水、加熱、その後の生理食塩水における再水和の後（実施例３）。
【図２】実施例５〜８において記載される様々な処理後の３回の凍結融解による１５％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物から形成されるＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを示す。２（Ａ）生理食塩水における再水和の後（実施例５）、２（Ｂ）真空脱水、その後の生理食塩水における再水和の後（実施例６）、２（Ｃ）真空脱水、加熱、その後の生理食塩水における再水和の後（実施例７）、および２（Ｄ）１００％ＰＥＧ４００における浸漬、その後の生理食塩水における再水和の後（実施例８）。
【図３】それぞれ１０時間の負荷および１０時間の無負荷サイクルに対する、歪対時系列におけるクリープ挙動を示す。
【図４】表７に示されるサンプル１〜３に関する、それぞれ１０時間の負荷および無負荷サイクルに対する、歪対時系列におけるクリープ挙動を示す。
【図５】表７に示されるサンプル４〜６に関する、それぞれ１０時間の負荷および無負荷サイクルに対する、歪対時系列におけるクリープ挙動を示す。
【図６】表７に示されるサンプル７〜１０に関する、それぞれ１０時間の負荷および無負荷サイクルに対する、歪対時系列におけるクリープ挙動を示す。
【図７】実施例２４に記載されるクリープ試験から得られたＰＶＡヒドロゲルの総クリープ歪みを示し、平衡含水量の機能として示される。
【図８】ＰＥＧが、ゲル化工程の間、ＰＶＡおよびＰＡＡ溶液に存在する方法（実施例１）によって作製された再水和ＰＶＡヒドロゲルの共焦点顕微鏡写真を示す（尺度図＝２０μｍ）。
【図９】ＰＥＧが、予め作製されたＰＶＡ−ＰＡＡゲルに連続して組み込まれた方法（実施例８）によって作製された再水和ＰＶＡヒドロゲルの共焦点顕微鏡写真を示す（尺度図＝２０μｍ）。
【図１０】ＰＥＧがＰＶＡゲル化の間に存在した「ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲル」、およびＰＥＧがＰＶＡゲル化後に組み込まれた「組み込まれたＰＥＧを有するＰＶＡ−ＰＡＡゲル」の耐クリープ性を示す。両方のゲルは、熱処理され、クリープ変形試験の前に生理食塩水において再水和された。
【図１１】１１（Ａ）２５％ＰＡＡ（ＭＷ＝２００Ｋ）溶液、１１（Ｂ）５％ＰＡＡ（ＭＷ＝２００Ｋ）、１１（Ｃ）５％ＰＡＡ（ＭＷ＝５Ｋ）、１１（Ｄ）２５％ＰＡＡ（ＭＷ＝５Ｋ）、１１（Ｅ）ＰＡＡを有さない脱イオン水（対照）、および１１（Ｆ）約５０％ＰＡＡ（ＭＷ＝５Ｋ）を含む６つの異なるＰＡＡ水溶液における浸漬によるＰＡＡ拡散後の脱ＰＥＧＰＶＡヒドロゲルを示す。
【図１２Ａ】ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。「ＰＶＡのみ；ＮＡ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製された非アニール化ヒドロゲルを示す。ヒドロゲルは、ＥＷＣ測定のために乾燥させる前に、２５℃（１２Ａ）または４０℃（１２Ｂ）で平衡化された。
【図１２Ｂ】ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。「ＰＶＡのみ；ＮＡ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製された非アニール化ヒドロゲルを示す。ヒドロゲルは、ＥＷＣ測定のために乾燥させる前に、２５℃（１２Ａ）または４０℃（１２Ｂ）で平衡化された。
【図１３】１型ゲル法によって作製された、様々なＰＶＡ−ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの典型的なクリープ挙動を示す。（１）ＰＶＡのみ、非アニール化、（２）７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ、（３）８：２のＰＶＡ：ＰＡＡ、（４）９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、および（５）ＰＶＡのみ。
【図１４】２型ゲル法によって作製された、様々なＰＶＡ−ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの典型的なクリープ挙動を示す。（１）ＰＶＡのみ、非アニール化、（２）８：２のＰＶＡ：ＰＡＡ、（３）７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ、（４）９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、および（５）ＰＶＡのみ。
【図１５】ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの総クリープ歪みを示す。２つの値の平均が示された＊の場合以外の、３つの値および標準偏差の平均数を示す。
【図１６】１型ゲル法によって作製されたＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。
【図１７】２型ゲル法によって作製されたＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。
【図１８】実施例３０に記載されるＰＥＧドーピングステップの有無にかかわらず作製された７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーヒドロゲルの平衡含水量（ＥＷＣ）および総クリープ歪みを示す。ヒドロゲルは、ＥＷＣ測定のために乾燥させる前に、４０℃で平衡化された。
【図１９】実施例３０に記載されるＰＥＧドーピングステップの有無にかかわらず作製された７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーヒドロゲルの典型的なクリープ挙動を示す。（１）ＰＥＧドープ、および（２）非ＰＥＧドープ。
【図２０】実施例３０に記載されるＰＥＧドーピングステップの有無にかかわらず作製された７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーヒドロゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）。
【図２１】実施例３１〜３４に記載される１型ゲル法によって作製された、様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率での２５％全ポリマー含量のＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの平衡含水量（ＥＷＣ）および摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。ＥＷＣは、測定前にゲルを４０℃で平衡化した後に測定した。７Ｎの垂直抗力下のＣＯＦは、各ゲルに対する代表的なＣＯＦとしてみなした。すべてのゲルは、アルゴンガス下で１６０℃で１時間アニールした。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、各ゲル化溶液が作製されたｐＨ値の前に示される。「ＰＶＡのみ」は、ＰＡＡを有さないＰＶＡゲルを示す。「混和性」および「非混和性」は、ゲル化前の各ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の混和状態を示す。（１）ＰＶＡのみ、（２）９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、ｐＨ３．３、（３）９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、ｐＨ１．５、（４）１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、ｐＨ５．５、および（５）１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、ｐＨ３．０。
【図２２】実施例３６に記載される様々なアニール条件下で１型ゲル法によって作製された、９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの平衡含水量を示す。ＥＷＣは、測定前にゲルを４０℃で平衡化した後に測定した。（Ａ）アルゴンガス下で１６０℃で１時間加熱、（Ｂ）空気（アルゴンガス抜きせず）中で１６０℃で１時間加熱、（Ｃ）アルゴンガス下で１６０℃で１６時間加熱、および（Ｄ）アルゴンガス下で２００℃で１時間加熱。
【図２３】実施例３６に記載される様々なアニール条件下で１型ゲル法によって作製された、９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの総クリープ歪みを示す。（Ａ）アルゴンガス下で１６０℃で１時間加熱、（Ｂ）空気（アルゴンガス抜きせず）中で１６０℃で１時間加熱、（Ｃ）アルゴンガス下で１６０℃で１６時間加熱、および（Ｄ）アルゴンガス下で２００℃で１時間加熱。
【図２４】実施例３６に記載される様々なアニール条件下で１型ゲル法によって作製された、９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。（Ａ）アルゴンガス下で１６０℃で１時間加熱、（Ｂ）空気（アルゴンガス抜きせず）中で１６０℃で１時間加熱、（Ｃ）アルゴンガス下で１６０℃で１６時間加熱、および（Ｄ）アルゴンガス下で２００℃で１時間加熱。
【図２５】実施例３６に記載される様々なアニール条件下で１型ゲル法によって作製された、９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。７Ｎの垂直抗力下のＣＯＦは、各ゲルに対する代表的なＣＯＦとしてみなした。（Ａ）アルゴンガス下で１６０℃で１時間加熱、（Ｂ）空気（アルゴンガス抜きせず）中で１６０℃で１時間加熱、（Ｃ）アルゴンガス下で１６０℃で１６時間加熱、および（Ｄ）アルゴンガス下で２００℃で１時間加熱。
【図２６】１型ゲル法によって作製された、様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製された非アニールヒドロゲルを示す、「ＰＶＡのみ；非アニール化」以外のすべてのゲルは、アルゴンガス下で１６０℃で１時間アニールした。「ＰＶＡのみ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製されたアニール化ＰＶＡゲルを示す。（Ａ）ＰＶＡのみ、（Ｂ）９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、（Ｃ）８：２のＰＶＡ；ＰＡＡ、（Ｄ）７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ、（Ｅ）ＰＶＡのみ；非アニール化。
【図２７】１型ゲル法によって作製された、様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製された非アニールヒドロゲルを示す、「ＰＶＡのみ；非アニール化」以外のすべてのゲルは、空気下で１６０℃で１時間アニールした。「ＰＶＡのみ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製されたアニール化ＰＶＡゲルを示す。（Ａ）ＰＶＡのみ、（Ｂ）９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、（Ｃ）８：２のＰＶＡ；ＰＡＡ、（Ｄ）７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ、（Ｅ）ＰＶＡのみ；非アニール化。
【図２８】１型ゲル法に続いてアルゴンガス下または空気中で１６０℃で１時間アニールすることによって作製された、様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。「ＰＶＡのみ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製されたアニール化ＰＶＡゲルを示す。（Ａ）ＰＶＡのみ、（Ｂ）９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、（Ｃ）８：２のＰＶＡ；ＰＡＡ、（Ｄ）７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ。
【図２９】１型ゲル法に続いてアルゴンガス下または空気中で１６０℃で１時間アニールすることによって作製された、様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率でのＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの総クリープ歪み（ＴＣＳ）を示す。「ＰＶＡのみ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製されたアニール化ＰＶＡゲルを示す。（Ａ）ＰＶＡのみ、（Ｂ）９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ、（Ｃ）８：２のＰＶＡ；ＰＡＡ、（Ｄ）７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、潤滑性も保持する、耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲル、および関節腔における高応力環境下で完全に機能するための機械的完全性、高い水分含有量、優れた潤滑性のうち１つまたはそれ以上を有し、ヒトの関節の高負荷に耐える能力を有する、骨軟骨欠損修復のための耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲルの作製方法を提供する。
【００４３】
本発明の一実施形態によると、第２のポリマーは、ヒドロゲルにおいて、ＰＶＡと物理的に混合する、および／または第２のポリマーの分子をＰＶＡ分子と化学的に連結することによって組み込まれる。第２のポリマーは、ＰＶＡ分子の存在下で重合させることもできる。凍結融解、真空脱水、溶媒脱水、加熱等の多くの後処理法を使用することもできる。
【００４４】
この第２のポリマーを添加することによって得られる親水性の増加により、水分摂取量が増加し、ＰＶＡヒドロゲルの表面潤滑性が改善される。第２のポリマーが高イオン強度を有する場合、軟骨と同様に、静電反発力は、圧縮または引張荷重下で弾性を増加させる。第２のポリマーは、本来のＰＶＡネットワーク構造を補強する相互貫入ネットワークを形成するために、互いにか、またはＰＶＡ分子と架橋することができる化学官能基を有することもできる。弱酸または弱塩基官能基を有するポリマーは、本来非イオン性のＰＶＡヒドロゲルにｐＨ感度を与えるために使用することもできる。これは、染料、薬物、および／または生体分子によるｐＨ誘導体積転移および錯体形成に有用である。
【００４５】
別の実施形態においては、本発明は、そのような系統の設計方法を提供する。塩基ヒドロゲル系とのＰＶＡヒドロゲルでは、新規に組み込まれた親水性体は、イオン化学官能性または水素結合能力を有するマクロ分子、すなわち、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）およびポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）、ＰＶＡ−ＰＡＡコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ＰＡＡコポリマー、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。新規の親水性部分を組み込むための方法として、ゲル形成前のＰＶＡの混合、およびゲル形成後のＰＶＡへの拡散を含む。本来のゲルネットワーク内での導入された新規部分を安定させるための方法として、化学的架橋、照射、脱水、および熱処理ならびにそれらの組み合わせを含む。ＰＶＡにおける第２のポリマーの組み込みは、例えば、異なる含水量、クリープ強度、機械的特性、および架橋密度等の不均一勾配特性を最終移植片に与えるために、不均一であり得る。
【００４６】
ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲルの作製方法
１．ＰＥＧ添加を伴う、ＰＶＡおよびＰＡＡの溶液中での混合
一実施形態においては、含水ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）溶液は、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するために、室温以上の高温でポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液と混合する。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上での混合物における全ポリマー含量を含めて、約９９．９：０．１〜５：５、例えば、９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の比率であり得る。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成するためにＰＶＡ−ＰＡＡの高温の（例えば、約９０℃）混合物に添加し、鋳型（任意で予熱した）に注入し、その後、ゲルを形成するために低温まで冷却する。
【００４７】
２．ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲルの凍結融解
別の実施形態においては、含水ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）溶液は、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するために、室温以上の高温でポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液に混合する。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、それらの程度、それらの間の任意の値、またはそれら以上での混合物における全ポリマー含量を含めて、約９９．９：０．１〜５：５、例えば、９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の比率であり得る。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成するためにＰＶＡ−ＰＡＡの高温の（例えば、約９０℃）混合物に添加し、鋳型（任意で予熱した）に注入し、その後、０℃以下の温度で凍結させ、続いて、０℃以上で融解する。一部の実施形態においては、凍結融解サイクルは、繰り返される。
【００４８】
３．ＰＥＧドーピングと伴う、ＰＶＡ−ＰＡＡゲルの凍結融解
別の実施形態においては、含水ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）溶液は、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するために、室温以上の高温でポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液に混合する。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上での混合物における全ポリマー含量を含めて、約９９．９：０．１〜５：５、例えば、９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の比率であり得る。混合物は、鋳型（任意で予熱した）に注入し、その後、０℃以下の温度で凍結させ、続いて、０℃以上で融解する。ＰＶＡ−ＰＡＡゲルは、ＰＥＧに浸漬させ、ＰＥＧをゲル中に拡散させる。ゲルは、水または生理食塩水における再水和の後、この形で使用されるか、または加熱等のさらなる処理に供する。
【００４９】
４．ＰＶＡ−ＰＡＡゲルへのＰＥＧの拡散
別の実施形態においては、含水ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液は、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するために、室温以上の高温でポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液に混合する。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上での混合物における全ポリマー含量を含めて、約９９．９：０．１〜５：５、例えば、９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の比率であり得る。混合物は、鋳型（任意で予熱した）に注入し、その後、０℃以下の温度で凍結させ、続いて、０℃以上で融解する。ＰＶＡ−ヒドロゲルは、水の一部または全部を抽出しながらＰＥＧをゲルに拡散させるためにＰＥＧに浸漬させる。
【００５０】
５．ＰＶＡゲルの凍結融解、およびその後のＰＶＡゲルへのＰＡＡの拡散
別の実施形態においては、室温以上の高温の含水ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）溶液は、ＰＶＡ冷却ゲルを形成するために、鋳型（任意で予熱した）に注入し、０℃以下に冷却し、０℃以上の温度で融解する。ゲル中の全ＰＶＡ含量は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上であり得る。ＰＶＡ冷却ゲルは、ＰＡＡをゲルに拡散するためにＰＡＡの水溶液に浸漬させる。力強い攪拌および／または高温を使用して、拡散率を増加させる。拡散率は、ゲルを超臨界流体に浸漬させることによっても増加させることができる。
【００５１】
６．ＰＡＡ組み込みＰＶＡ冷却ゲル、およびその後のＰＥＧドーピング
別の実施形態においては、室温以上の高温の含水ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）溶液は、ＰＶＡ冷却ゲルを形成するために、鋳型（任意で予熱した）に注入し、０℃以下に冷却し、０℃以上の温度で融解する。ゲル中の全ＰＶＡ含量は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上であり得る。ＰＶＡ冷却ゲルは、ＰＡＡをゲルに拡散させるＰＡＡの水溶液に浸漬させる。力強い攪拌および／または高温を使用して、拡散率を増加させる。拡散率は、ゲルを超臨界流体に浸漬させることによっても増加させることができる。その後、ゲルは、水の一部または全部を抽出しながらＰＥＧをゲルに拡散させるためにＰＥＧに浸漬させることができる。
【００５２】
上述の方法のいずれかによってＰＶＡゲルに組み込まれる親水性体は、ＰＡＡホモポリマーに限らないが、化学官能性を有する他の種類の親水性ポリマー、すなわち、ＰＶＡ−ＰＡＡコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ＰＡＡコポリマー、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、およびポリ（アリルアミン塩酸塩）（ＰＡＨ）であり得る。上記のゲルにおいて記載される凍結融解方法は、１回の凍結融解に限定される必要はないが、２回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、８回、１０回、またはそれ以上であり得る。上記の実施形態のいずれにおいて、最終ゲル装置は、溶媒中または真空下で脱水、および／またはその後、水または生理食塩水における最終再水和の前に加熱することができる。
【００５３】
一実施形態によると、上記の方法のいずれかにおける鋳型は、約１〜約２００℃、好ましくは約２５℃〜約１５０℃、より好ましくは約９０℃の温度に予熱する。
【００５４】
７．ＰＶＡ溶液と他の成分との混合
混合は、様々な方法で行うことができる。例えば、
ａ）ＰＶＡ溶液は、ビーカー等の容器で、本明細書において記載される他の成分と混合／攪拌することによって混合することができ、
ｂ）ＰＶＡ溶液は、化合物を使用して、本明細書において記載される他の成分と混合することができる。
【００５５】
別の実施形態においては、含水ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）溶液は、容器で混合するか、または他の成分とともに化合物を使用することによって、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成するために、室温以上の高温でポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の水溶液と混合する。本発明の一態様によると、ヒドロゲルは、水および／またはＰＡＡ、ＰＥＧ（ＰＥＧは水溶液、エタノール、エチレングリコール、ＤＭＳＯ、または別の適切な溶媒中にある）、異なる分子量のＰＥＧまたは異なる分子量のＰＥＧの混合物、塩、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ビタミン、カルボン酸、炭化水素、エステル、アミノ酸、プロテオグリカン、水溶性ポリマー、アルコール等の１つまたはそれ以上の他の成分を含み、他の成分は、水において、少なくとも部分的に混和性または溶性である。
【００５６】
混合するための成分は、粉末、丸薬、液体、ワックス、ペースト、ミクロまたはナノ粒子、または既にゲル化した物質等の任意の形態であり得る。既にゲル化した物質は、脱水、再水和、溶媒浸漬、熱処理、照射、および／または凍結融解等の後ゲル化法によって前もって処理することができる。
【００５７】
ゲル化：
一部の実施形態によると、ゲル化は、ＰＥＧ、および／または凍結融解（１つまたはそれ以上の回数）、および／または照射等のゲル化剤の存在下において冷却することによって行うことができる。
【００５８】
本発明の一態様によると、溶液の照射は、ゲル化を引き起こすために行われる。照射の間、ゲル溶液中の溶媒は、水、ＤＩ水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＥＧ、別の適切な溶媒、および上記のいずれかの任意の混合物等の任意の媒体中にあり得る。
【００５９】
照射：
別の態様によると、照射は、ゲル化剤と混合することか、または凍結融解することによって、既にゲル化した物質に対して行うことができる。ゲル化物質は、照射の前またはその間に、水、ＤＩ水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＥＧ、および任意の適切な溶媒、ならびに上記のいずれかの任意の混合物等の媒体に浸漬することができる。ゲル化物質は、脱水のために雰囲気含有空気、不活性ガス、または真空に配置し、照射後にアニールによってさらに処理することができる。
【００６０】
別の態様によると、ゲル化物質は、水、ＤＩ水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＥＧ、および任意の適切な溶媒、ならびに上記のいずれかの任意の混合物等の媒体に浸した後、空気中または真空下で脱水し、その後、照射することができる。照射物質は、室温または高温で空気または真空においてさらに脱水することができる。
【００６１】
別の態様によると、ゲル化物質は、脱水し、および／または照射前に熱的にアニールすることができる。
【００６２】
別の態様によると、照射は、ＭＩＲ、ＣＩＳＭ、ＣＩＭＡ、ＷＩＡＭ等の任意の種類であり得、その間にアニールによるステップのいずれかを続けることができる。
【００６３】
照射の方法および順序：
放射線化学を使用するポリマーおよびポリマー合金の選択的な制御された操作は、別の態様においては、ポリマーが照射される方法の選択によって得られる。選択されるポリマーまたはポリマー合金等の単独または本発明の他の態様との組み合わせのいずれかで使用される照射の特定の方法は、照射ポリマーの全体的特性に貢献する。
【００６４】
ガンマ照射または電子放射を使用することができる。概して、ガンマ照射は、電子照射より高度な放射侵入深さを引き起こす。しかしながら、ガンマ照射は、一般的に、低い放射線量率を提供し、長い時間を必要とし、特に、ガンマ照射が空気中で行われる場合、より深い広範囲に及ぶ酸化が生じ得る。酸化は、ガンマ照射を窒素、アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の不活性ガス、もしくは真空下で行うことによって低減または防止することができる。概して、電子照射は、より限定された線量侵入深さをもたらすが、より短い時間を要するため、照射が空気中で行われる場合、広範囲に及ぶ酸化のリスクを減少させる。さらに、所望の線量レベルが、例えば、２０Ｍｒａｄと高い場合、ガンマによる照射が１日以上行われる場合があり、非実用的な生産時間につながる。一方、電子ビームの線量率は、コンベヤー速度、スキャン幅、および／またはビーム出力等の照射パラメータを変化させることによって調節することができる。適切なパラメータで、２０Ｍｒａｄの溶融照射は、例えば、１０分未満で完了することができる。電子ビームの侵入は、百万電子ボルト（ＭｅＶ）で測定されるビームエネルギーによる。ほとんどのポリマーは、約１ｇ／ｃｍ３の密度を示し、２〜３ＭｅＶのビームエネルギーで約１ｃｍ、１０ＭｅＶのビームエネルギーで約４ｃｍの侵入につながる。電子照射が好ましい場合、侵入の所望の深さは、ビームエネルギーに基づいて調節することができる。したがって、ガンマ照射または電子照射は、好ましい侵入の深さ、期間制限、および許容酸化レベルに基づいて使用することができる。
【００６５】
ある実施形態によると、架橋ポリマー材料は、ポリマー材料が、架橋のための照射と同時または後で溶解することを意味する溶解履歴を有することができる。他の実施形態によると、架橋ポリマー材料は、そのような溶解履歴を有さない。
【００６６】
ＩＭＳ、ＣＩＲ、ＣＩＳＭ、ＷＩＲ、およびＷＩＡＭを含む様々な照射方法が定義され、同時または後に行われる溶解と共に照射される溶解履歴を有する架橋ポリマー材料に対して、以下により詳細に記載される。
【００６７】
（ｉ）融解状態における照射（ＩＭＳ）
溶融照射（ＭＩＲ）、または融解状態における照射（「ＩＭＳ」）は、米国特許第５，８７９，４００号において詳述される。ＩＭＳ工程においては、照射されるポリマーは、その融点またはそれ以上まで加熱する。その後、ポリマーを照射する。照射後、ポリマーを冷却する。
【００６８】
照射の前に、ポリマーは、融解温度またはそれ以上まで加熱し、ポリマー鎖がもつれた状態となるまで十分な時間、この温度で維持する。十分な時間は、例えば、約５分〜約３時間の範囲に及ぶ場合がある。
【００６９】
ガンマ照射または電子放射を使用することができる。概して、ガンマ照射は、電子照射より高度な放射侵入深さを引き起こす。しかしながら、ガンマ照射は、一般的に、低い放射線量率を提供し、長い時間を必要とし、特に、ガンマ照射が空気中で行われる場合、より深い酸化が生じ得る。酸化は、ガンマ照射を窒素、アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の不活性ガス、もしくは真空下で行うことによって低減または防止することができる。概して、電子照射は、より限定された線量侵入深さをもたらすが、より短い時間を要するため、照射が空気中で行われる場合、広範囲に及ぶ酸化のリスクを減少させる。さらに、所望の線量レベルが、例えば、２０Ｍｒａｄと高い場合、ガンマによる照射が１日以上行われる場合があり、非実用的な生産時間につながる。一方、電子ビームの線量率は、コンベヤー速度、スキャン幅、および／またはビーム出力等の照射パラメータを変化させることによって調節することができる。適切なパラメータで、２０Ｍｒａｄの溶融照射は、例えば、１０分未満で完了することができる。電子ビームの侵入は、百万電子ボルト（ＭｅＶ）で測定されるビームエネルギーによる。ほとんどのポリマーは、約１ｇ／ｃｍ３の密度を示し、２〜３ＭｅＶのビームエネルギーで約１ｃｍ、１０ＭｅＶのビームエネルギーで約４ｃｍの侵入につながる。電子ビームの侵入は、照射温度の上昇によってわずかに増加することが周知である。電子照射が好ましい場合、侵入の所望の深さは、ビームエネルギーに基づいて調節することができる。したがって、ガンマ照射または電子照射は、好ましい侵入の深さ、期間制限、および許容酸化レベルに基づいて使用することができる。
【００７０】
既定のポリマーに対する溶融照射の温度は、そのポリマーに対するＤＳＣ（最初の熱サイクルの間、１０℃／分の加熱速度で測定される）ピーク融解温度（「ＰＭＴ」）による。概して、ＩＭＳ工程における照射温度は、ＰＭＴより少なくとも約２℃高く、より好ましくはＰＭＴより約２０Cから約２０℃高く、最も好ましくはＰＭＴより約５℃から約１０℃高い。
【００７１】
許容総量の例示的な範囲は、米国特許第５，８７９，４００号、および同号６，６４１，６１７号、ならびに国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号においてより詳細に開示されている。例えば、好ましくは、約１ＭＲａｄまたはそれより大きい総量を使用する。より好ましくは、約２０Ｍｒａｄより大きい総量を使用する。
【００７２】
電子ビームＩＭＳにおいては、電子によって堆積されるエネルギーは、熱に変換される。これは、主に、サンプルが照射の間、いかに良く熱的に絶縁されるかによる。良い熱絶縁性では、生成される熱のほとんどは、周りの環境に失われず、照射温度より高い温度までのポリマーの断熱昇温につながる。加熱は、周りの環境への熱損失を最低限にするために、十分に高い線量率を使用することによって誘導することもできる。状況次第で、加熱は、照射されるサンプルに悪影響を与える場合がある。ポリマーが照射される場合の水素ガス等の気体副産物は、照射の間に形成される。照射の間、加熱が、気体副産物の急速な拡大を引き起こすほど急速で高温であり、それによって、それらがポリマーから拡散することができない場合、ポリマーは、空洞を作製する場合がある。キャビテーションは、順に、ポリマーの機械的特性、およびそれから作製される装置の体内性能に悪影響を及ぼす、構造における欠損（空洞部分、亀裂等）の形成につながるという点において望ましくない。
【００７３】
温度は、線量レベル、絶縁レベル、および／または線量率によって上昇する。照射段階において使用される線量レベルは、所望の特性に基づいて決定される。概して、熱絶縁性は、ポリマーの冷却およびポリマーの温度を所望の照射温度で維持することを回避するために使用される。したがって、温度上昇は、照射に対する上線量率を決定することによって制御することができる。
【００７４】
電子放射が使用される本発明の実施形態においては、電子のエネルギーは、電子の侵入の深さを変更するために変化させることができ、それによって、照射に続く架橋の程度を制御する。適切な電子エネルギーの範囲は、米国特許第５，８７９，４００号、同第６，６４１，６１７号、および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号においてより詳細に開示されている。一実施形態においては、エネルギーは、約０．５ＭｅＶ〜約１２ＭｅＶである。別の実施形態においては、エネルギーは、約１ＭｅＶ〜１０ＭｅＶである。別の実施形態においては、エネルギーは、約１０ＭｅＶである。
【００７５】
（ii）冷照射（ＣＩＲ）
冷照射は、米国特許第ＵＳ６，６４１，６１７号、同第ＵＳ６，８５２，７７２号、および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号において詳述されている。冷照射工程においては、ポリマーは、室温または室温以下で提供される。好ましくは、ポリマーの温度は、約２０℃である。その後、ポリマーは照射される。冷照射の一実施形態においては、ポリマーは、ポリマーの結晶の少なくとも部分的な溶解を引き起こすために、ポリマーにおいて十分な熱を生成するために十分に高い総量および／または十分に高い線量率で照射することができる。
【００７６】
ガンマ照射または電子放射を使用することができる。概して、ガンマ照射は、電子照射よりさらに高い線量侵入深さを引き起こす。しかしながら、ガンマ照射は、一般的に、長い時間を必要とし、特に、ガンマ照射が空気中で行われる場合、より深い酸化が生じ得る。酸化は、ガンマ照射を窒素、アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の不活性ガス、もしくは真空下で行うことによって低減または防止することができる。概して、電子照射は、より限定された線量侵入深さをもたらすが、より短い時間を要するため、広範囲に及ぶ酸化のリスクを減少させる。したがって、ガンマ照射または電子照射は、好ましい侵入の深さ、期間制限、および許容酸化レベルに基づいて使用することができる。
【００７７】
照射の総量は、照射ポリマーの特性を制御する際、パラメータとして選択することができる。特に、照射の線量は、照射ポリマーにおける架橋の程度を制御するために変化させることができる。好ましい線量レベルは、ポリマーの分子量、および照射後に得られる所望の特性による。概して、ＣＩＲによって線量レベルを増加させることは、耐摩耗性の増加につながる。
【００７８】
許容総量の例示的な範囲は、米国特許第６，６４１，６１７号および同第６，８５２，７７２号、国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号、および以下の実施形態においてより詳細に開示される。一実施形態においては、総量は、約０．５ＭＲａｄ〜約１，０００Ｍｒａｄである。別の実施形態においては、総量は、約１ＭＲａｄ〜約１００ＭＲａｄである。さらに他の実施形態においては、総量は、約４ＭＲａｄ〜約３０ＭＲａｄである。さらに他の実施形態においては、総量は、約２０ＭＲａｄ〜約１５ＭＲａｄである。
【００７９】
電子放射が使用される場合、電子のエネルギーも、照射ポリマーの特性を調整するために変更することができるパラメータである。特に、電子エネルギーが異なることは、ポリマーへの電子の侵入の異なる深さを引き起こす。実用的な電子エネルギーは、約０．１ＭｅＶ〜１６ＭｅＶの範囲に及び、それぞれ、０．５ｍｍ〜８ｃｍの近似等線量侵入レベルを与える。最大侵入に対する好ましい電子エネルギーは、約１０ＭｅＶであり、Ｓｔｕｄｅｒ（Ｄａｎｉｋｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＥ−Ｂｅａｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）等の製造供給元を通して市販される。低電子エネルギーは、ポリマーの表面層が、表面からの距離に応じて、架橋密度における勾配によって優先的に架橋される実施形態に対して好ましい場合がある。
【００８０】
（iii）暖照射（ＷＩＲ）
暖照射は、米国特許第６，６４１，６１７号、および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号において詳述される。暖照射工程においては、ポリマーは、室温以上およびポリマーの融解温度以下の温度で提供される。その後、ポリマーは、照射される。暖照射の一実施形態においては、「暖照射断熱溶解」または「ＷＩＡＭ」と称される。理論上の意味においては、断熱昇温は、周りの環境への熱移動が存在しないという意味である。実用的な意味においては、そのような加熱は、本明細書および本明細書において挙げられる文献に開示される絶縁、照射線量率、および照射期間の組み合わせによって得ることができる。しかしながら、照射が加熱を引き起こす状況があるが、まだ周りの環境へのエネルギーの損失がある。また、すべての暖照射が断熱昇温を言及するわけではない。暖照射は、非断熱または部分的（生成される熱の約１０〜７５％が、周りの環境へ失われる等）断熱昇温を有することもできる。ＷＩＲのすべての実施形態において、ポリマーは、ポリマーの結晶の少なくとも部分的な溶解を引き起こすために、ポリマーにおいて十分な熱を生成するために十分に高い総量および／または十分に高い線量率で照射することができる。
【００８１】
ポリマーは、その融点以下であるが、好ましくは室温以上の任意の温度で提供することができる。温度選択は、ポリマーの溶解の特定の熱およびエンタルピー、および使用される総線量レベルによる。米国特許第６，６４１，６１７号および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号において提供される式を使用して、ポリマーの最終温度が、融点以上または以下であるかの基準を利用して、好ましい温度範囲を計算することができる。所望の温度でのポリマーの予熱は、不活性（窒素、アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の下、またはそれらの組み合わせ等）または非不活性環境（空気等）において行うことができる。
【００８２】
一般論として、ポリマーの前照射加熱温度は、最初の加熱の間の１０℃／分の加熱速度でのＤＳＣに対するピーク融解温度（ＰＭＴ）測定に基づいて調節することができる。一実施形態においては、ポリマーは、約２０℃〜約ＰＭＴまで加熱する。別の実施形態においては、ポリマーは、約９０℃まで予熱する。別の実施形態においては、ポリマーは、約１００℃まで加熱する。別の実施形態においては、ポリマーは、ＰＭＴより約３０℃低い、およびＰＭＴより２℃低い温度まで予熱する。別の実施形態においては、ポリマーは、ＰＭＴより約１２℃低い温度まで予熱する。
【００８３】
ＷＩＲのＷＩＡＭ実施形態においては、照射後のポリマーの温度は、ポリマーの融解温度またはそれ以上である。照射後の許容温度の例示的な範囲は、米国特許第６，６４１，６１７号および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号により詳細に開示される。一実施形態においては、照射後の温度は、約室温〜ＰＭＴ、または約４０℃〜ＰＭＴ、または約１００℃〜ＰＭＴ、または約１１０℃〜ＰＭＴ、または約１２０℃〜ＰＭＴ、または約ＰＭＴ〜約２００℃である。これらの温度範囲は、ポリマーのＰＭＴにより、ほとんどのヒドロゲルは、完全に脱水しているが、ＰＭＴがかなり高く、水和レベルが低い場合、１００℃以下で溶解する。別の実施形態においては、照射後の温度は、約１４５℃〜約１９０℃である。さらに他の実施形態においては、照射後の温度は、約１４５℃〜約１９０℃である。さらに他の実施形態においては、照射後の温度は、約１５０℃である。
【００８４】
ＷＩＲにおいては、ガンマ照射または電子放射を使用することができる。概して、ガンマ照射は、電子照射よりさらに高い線量侵入深さをもたらす。しかしながら、ガンマ照射は、一般的に、長い時間を必要とし、特に、ガンマ照射が空気中で行われる場合、より深い酸化が生じ得る。酸化は、ガンマ照射を窒素、アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の不活性ガス、もしくは真空下で行うことによって低減または防止することができる。概して、電子照射は、より限定された線量侵入深さをもたらすが、より短い時間を要するため、広範囲に及ぶ酸化のリスクを減少させる。したがって、ガンマ照射または電子照射は、好ましい侵入の深さ、期間制限、および許容酸化レベルに基づいて使用することができる。ＷＩＲのＷＩＡＭの実施形態においては、電子放射が使用される。
【００８５】
照射の総量も、照射ポリマーの特性を制御する際、パラメータとして選択することができる。特に、照射の線量は、照射ポリマーにおける架橋の程度を制御するために変化させることができる。許容総量の例示的な範囲は、米国特許第６，６４１，６１７号および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号により詳細に開示されている。
【００８６】
照射の線量率も、所望の結果を得るために変更することができる。線量率は、ＷＩＡＭ工程における顕著な変数である。照射の好ましい線量率は、電子ビーム下で１回の照射において所望の総線量レベルを投与するためのものである。ビーム下で複数回の照射で総線量レベルを送達することもでき、１回で総量の一部（等量または非等量）を送達する。これは、効果の低い線量率につながる。
【００８７】
許容線量率の範囲は、米国特許第６，６４１，６１７号および国際公開第ＷＯ９７／２９７９３号においてより詳細に例示される。概して、線量率は、０．５Ｍｒａｄ／１回の照射から５０Ｍｒａｄ／１回の照射の間で変化する。線量率の上限は、照射によって誘導されるキャビテーション／亀裂へのポリマーの耐性による。
【００８８】
電子放射が使用される場合、電子のエネルギーも、照射ポリマーの特性を調整するために変更することができるパラメータである。特に、電子エネルギーが異なることは、ポリマーへの電子の侵入の異なる深さをもたらす。実用的な電子エネルギーは、約０．１ＭｅＶ〜１６ＭｅＶの範囲に及び、それぞれ、０．５ｍｍ〜８ｃｍの近似等線量侵入レベルを与える。最大侵入に対する好ましい電子エネルギーは、約１０ＭｅＶであり、Ｓｔｕｄｅｒ（Ｄａｎｉｋｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＥ−Ｂｅａｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）等の製造供給元を通して市販される。低電子エネルギーは、ポリマーの表面層が、表面からの距離に応じて、架橋密度における勾配によって優先的に架橋される実施形態に対して好ましい場合がある。
【００８９】
（iv）後に行われる溶解（ＳＭ）−検出可能な残留遊離基の実質的な排除
使用するポリマーまたはポリマー合金、およびポリマーがその融点以下で照射されたかによって、照射工程後の材料に残留遊離基が残る場合がある。イオン化放射によってその融点以下で照射されたポリマーは、架橋および長寿命捕捉遊離基を含有する。照射の間に生成された遊離基の一部は、結晶領域および／または結晶層板表面に捕捉され、長期的に酸化誘導不安定性につながる（Ｋａｓｈｉｗａｂａｒａ，Ｈ．Ｓ．Ｓｈｉｍａｄａ，ａｎｄ  Ｙ．Ｈｏｒｉ，Ｒａｄｉａｔ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３７（１）：ｐ．４３−４６；Ｊａｈａｎ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，２５：ｐ．１００５-１０１７；Ｓｕｔｕｌａ，Ｌ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，３１２９：ｐ．１６８１−１６８９を参照）。したがって、加熱によるこれらの残留捕捉遊離基の排除は、ポリマーの長期酸化不安定性を妨げる際、望ましい場合がある。Ｊａｈａｎ  Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｃ．Ｗａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，２５：ｐ．１００５−１０１７；Ｓｕｔｕｌａ，Ｌ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，３１９：ｐ．２８−４．
残留遊離基は、ポリマーを使用するポリマーの融点以上に加熱することによって減少させることができる。加熱により、残留遊離基は互いに再結合することができる。既定の系統に対して、プリフォームが、照射後、実質的に任意の検出可能な残留遊離基を有さない場合、その後の加熱ステップは省略してもよい。また、既定の系統に対して、残留遊離基の濃度が十分に低く、装置性能の低下を引き起こさない場合、加熱ステップは省略してもよい。検出可能な遊離基が実質的に存在しなくなるまでの遊離基の還元は、融点以上にまでポリマーを加熱することによって得ることができる。加熱は、ポリマーの結晶から生じる制約を排除するために十分な可動性を有する分子を提供するため、原則的に残留遊離基のすべてを再結合させる。好ましくは、ポリマーは、ポリマーのピーク融解温度（ＰＭＴ）から分解温度（Tｄ）、より好ましくはＰＭＴより約３℃高い温度からTｄ、より好ましくはＰＭＴより約１０℃高い温度からＰＭＴより５０℃高い温度、より好ましくは約１０℃からＰＭＴより１２℃高い温度、最も好ましくはＰＭＴより約１５℃高い温度まで加熱される。
【００９０】
ある実施形態においては、照射後アニールがポリマーの融点以下で行うこともでき、そのような遊離基の効果は、抗酸化物質によって最小限または排除することができる場合、残留遊離基の許容レベルが存在することがある。
【００９１】
（ｖ）連続照射
ポリマーは、連続的な方法でガンマまたは電子ビーム放射のいずれかで照射される。電子ビームの場合、照射は、ビーム下で複数回の照射で行われ、ガンマ放射の場合、照射は、ガンマ線源を通して複数回の照射で行われる。任意で、ポリマーは、毎回または一部の照射通過の間に熱処理される。熱処理は、ポリマーの融点以下または融点での加熱であり得る。ステップのいずれかの照射は、上述のように、暖照射、冷照射、または溶解照射であり得る。例えば、ポリマーは、架橋の各ステップにおいて３０ｋＧｙで照射され、まず、約１２０℃まで加熱され、その後、各照射サイクル後、約１２０℃で約５時間アニールされる。
【００９２】
（vi）混合およびドーピング
上記のように、架橋ポリマー材料は、照射と同時または後に溶解されるという意味の溶解履歴を任意で有することができる。ポリマー材料は、圧密および照射の前に抗酸化物質と混合することができる。また、圧密ポリマー材料は、照射の前または後に抗酸化物質でドーピングすることができ、任意で、照射と同時または後に溶解していることができる。さらに、ポリマー材料は、圧密の前に抗酸化物質での混合、および圧密（照射および任意の溶解の前または後）に抗酸化物質でのドーピングの両方を行うことができる。ポリマー材料は、工程の間に異なる時点で抽出に供することができ、複数回抽出することもできる。
【００９３】
系統におけるＰＡＡの安定化
１．空気、真空、不活性ガス、および／または溶媒における脱水
ＰＡＡを含有するＰＶＡゲルが、本明細書において記載される上記の方法のいずれかを使用して作製されると、ゲルは、次の環境の１つまたは組み合わせにおいて脱水される：空気、真空、不活性ガス、または有機溶媒。例えば、ゲルは、１００％の空気、１００％の不活性ガスを含有する雰囲気、０．１％〜９９．９％の空気と混合された１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物、または０．１％〜９９．９％の酸素を含有する１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物において脱水される。ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの脱水は、緻密化、細孔崩壊、またはさらなるＰＶＡ結晶化によって、ＰＡＡ分子をＰＶＡゲルネットワーク内に物理的に捕捉させることができる。
【００９４】
２．８０℃以下または以上、例えば、室温以上から約１００℃等の高温での空気、真空、不活性ガスにおける脱水
ＰＡＡを含有するＰＶＡゲルが、上記の方法のいずれかを使用して作製されると、ゲルは、次の環境の１つまたは組み合わせにおいて脱水される：当該ゲルの融点以下の高温の空気、真空、および／または不活性ガス。例えば、ゲルは、１００％の空気、１００％の不活性ガスを含有する雰囲気、０．１％〜９９．９％の空気と混合された１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物、または０．１％〜９９．９％の酸素を含有する１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物において脱水される。ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの脱水は、緻密化、細孔崩壊、またはさらなるＰＶＡ結晶化によって、ＰＡＡ分子をＰＶＡゲルネットワーク内に物理的に捕捉させることができる。
【００９５】
３．空気、真空、不活性ガス、溶媒における脱水、その後の１６０℃以上または以下、例えば、約８０℃以上から約２６０℃の温度での真空、不活性ガスにおける熱処理
ＰＡＡを含有するＰＶＡゲルが、上記の方法１〜６のいずれかを使用して作製されると、ゲルは、次の環境の１つまたは組み合わせにおいて脱水される：当該ゲルの融点以下の高温の空気、真空、および／または不活性ガス。例えば、ゲルは、１００％の空気、１００％の不活性ガスを含有する雰囲気、０．１％〜９９．９％の空気と混合された１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物、または０．１％〜９９．９％の酸素を含有する１つまたはそれ以上の不活性ガスの混合物において脱水される。ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの脱水は、緻密化、細孔崩壊、またはさらなるＰＶＡ結晶化によって、ＰＡＡ分子をＰＶＡゲルネットワーク内に物理的に捕捉させることができる。脱水後、当該ゲルは、１００℃より高い高温、好ましくは１６０℃以下または以上、例えば、約８０℃以上から約２６０℃で真空、または不活性ガスにおいて、約１時間から最長約２０時間、またはそれ以上の間熱処理することができる。そのような熱処理は、さらにＰＶＡ結晶化度を増加させることによって、ゲルの機械的強度を改善することができる。
【００９６】
４．高圧下での熱処理
上述の熱処理方法は、周囲雰囲気より高い圧力でも行うことができる。
【００９７】
５．無水物およびエステルによる架橋
上述の熱処理方法は、カルボン酸の間で無水物を形成することによってＰＡＡ鎖を化学的に架橋することができるため、ＰＶＡネットワークを有するＰＡＡ相互貫入ネットワークを作製する。ＰＶＡにおけるヒドロキシル基およびＰＡＡにおけるカルボン酸は、そのような熱処理の間にエステルも形成することができる。
【００９８】
６．ガンマ、電子ビーム照射による架橋
一部の実施形態においては、ここで記載される方法によって処理されるＰＡＡ含有ＰＶＡゲルにおける放射線架橋は、ガンマまたは電子ビーム照射によって行われる。架橋は、耐摩耗性および耐クリープ性を増加させる。架橋は、本明細書において記載される処理／方法のいずれかのステップにおいて行うことができる。
【００９９】
７．架橋剤による架橋
別の種類の化学架橋方法は、エチレングリコールジメタクリル酸（ＥＧＤＭＡ）等の架橋剤を使用して、上述の方法によって処理されるＰＶＡ−ＰＡＡゲルにおけるＰＡＡ鎖を架橋する。グルタルアルデヒドおよびエピクロルヒドリン等の架橋剤は、当該ゲルへの組み込まれたＰＡＡの物理的固定に加えて、機械的特性を改善するために、当該ゲルにおけるＰＶＡ鎖を架橋することができる。
【０１００】
８．ｐＨ誘導体積転移の間のＰＡＡの架橋
ＰＡＡ鎖の電荷密度は、ｐＨ調整可能であり、アニオン電荷から与えられる静電反発力の系統的な制御を可能にする。ＰＡＡ含有ゲルのｐＨをそのｐＫａ値をはるかに下回るほど低下させることによって電荷密度を調節することにより、ＰＡＡ鎖を近づけ、ＰＡＡにおいて分子内または分子間水素結合を促進することもできる、ＰＡＡにおけるプロトン化カルボン酸塩の数を増加させることができる。そのような状態でのＰＡＡ鎖は、上述の方法のいずれかによって、それらの間で、または隣接するＰＶＡ鎖で架橋される。当該ゲルのｐＨを生理的ｐＨ値まで増加させることは、ＰＡＡにおける非架橋酸性基を脱プロトン化し、それらの静電反発力は、関節腔において期待される反復的な荷重条件下で、ゲルの機械的完全性のために役立つ。
【０１０１】
ＰＡＡ組み込みからの勾配特性に対する構造設計
１．受容ゲルにおけるＰＡＡの勾配分布に対するＰＶＡ冷却ゲルへのＰＡＡの制御された拡散
ＰＶＡゲルへ組み込まれたＰＡＡの効果は、特性の勾配を有する不均一ゲル、すなわち、ゲルの大部分より高い、ゲル表面のＰＡＡ濃度を有することによる、ゲルの大部分より高い、ゲル表面のＰＡＡの存在からの効果を得るために制御することができる。これは、拡散率を制御および／または変化させることによって得られる。拡散率は、ＰＡＡのより低い分子、ＰＶＡにおけるより大きい細孔、ＰＶＡの多孔性の増加、ＰＶＡのより高い水和等によって高くなる。
【０１０２】
２．「垂直」勾配特性を作製するための層ごとの集積
ＰＶＡ−ＰＡＡゲルまたはＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲルは、勾配特性を得るために鋳型において異なる濃度の溶液を連続的に成型することによって、層ごとの方法で集積することができる。そのため、勾配は、堆積の方向と垂直な方向で配置される。高温の（例えば、約９０℃）ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物溶液は、第１の層を形成するために、一定の厚さまでの容器に注入する。鋳型の溶液は、室温またはより低い温度まで冷却することによってゲル化する。ゲル化後、容器中の第１の層は、形成された層を破壊せずに、融解温度以下の温度まで加熱する。溶液の別の層を、高温のＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から第１の層に添加し、２つの層を確実に接着させる。第２の層は、ポリマー溶液の同じまたは異なる組成物から形成することができるか、または新規の成分を混合物に添加することができる。容器は、再度冷却し、層状のゲル構造が形成される。この手順は、所望の層の数または厚さまで繰り返すことができる。そのような層ごとのゲル形成は、ＰＶＡ−ＰＥＧゲルまたはＰＶＡ冷却ゲル、およびその後のＰＡＡ拡散にも適用することができる。
【０１０３】
３．熱処理の勾配効果
ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルに対する熱処理は、脱水ゲルの表面の１つを、当該ゲルの反対の表面より高い温度に接触させることによって、勾配の方法で意図的に制御することができる。より高い温度に接触するゲル表面は、加熱、すなわち、より低い温度に接触する他方の表面より多い架橋およびより高い結晶化度、より低い含水量によって、より影響を受ける。
【０１０４】
他の実施形態においては、耐クリープ性ＰＶＡヒドロゲルは、いくつかの異なる方法、その後の、異なる順序における以下の様々な処理ステップによって調製することができる。例えば、
○アクリル酸（ＡＡ）モノマーの取り込み
・ＰＥＧの添加を伴う、溶液におけるＰＶＡおよびＡＡの混合
・ＰＶＡ−ＰＥＧゲルへのＡＡの拡散
・ＰＶＡ−ＡＡゲルの凍結融解
・ＰＶＡ−ＡＡ−ＰＥＧゲルの凍結融解
・ＰＶＡゲルの凍結融解、その後のＰＶＡゲルへのＡＡの拡散、および／または
・ＡＡモノマーが、そのままで重合される、上記のすべて
○系統におけるＰＡＡの安定化
・緻密化、脱水による崩壊する細孔（ＤＰサンプル中）
○系統におけるＡＡの安定化
・空気、真空、不活性ガス、溶媒における脱水
・８０℃以下または以上、例えば、室温以上から約１００℃等の高温での空気、真空、不活性ガスにおける脱水
・空気、真空、不活性ガス、溶媒における脱水、その後の１６０℃以上または以下、例えば、約８０℃以上から約２６０℃の温度での真空、不活性ガスにおける熱処理
・高圧下での上記のすべて
・加熱による架橋−無水物、エステル
・ガンマ、電子ビーム照射による架橋
・化学剤による架橋−グルタルアルデヒド、エピクロルヒドリン、ＥＧＤＭＡ、および／または
・緻密化、脱水による崩壊する細孔（ＤＰサンプル中）
【０１０５】
一実施形態によると、本発明は、加工ＰＶＡヒドロゲル、ＰＶＡヒドロゲル含有組成物、およびＰＶＡヒドロゲルおよびＰＶＡヒドロゲル含有組成物の作製方法を提供する。本発明は、また、必要とする対象を治療の際の加工ＰＶＡヒドロゲルおよびＰＶＡヒドロゲル含有組成物の使用方法も提供する。
【０１０６】
従来技術において記載されるヒドロゲル（例えば、米国特許第４，６６３，３５８号、同第５，９８１，８２６号、および同第５，７０５，７８０号、米国公開特許第２００４００９２６５３号、および同第２００４０１７１７４０号を参照）は、最初に本明細書において記載される方法を使用することによって、本発明のＰＶＡヒドロゲルを作製するための出発材料として使用することができる。本発明において提供されるＰＶＡヒドロゲルは、軟骨、筋肉、乳房組織、椎間板の髄核、他の軟組織、概して関節内でのクッションの役目を果たす挿入装置等の任意の組織を増加または置換するために体内において使用することができる。
【０１０７】
ＰＶＡヒドロゲルは、概して、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）のポリマー、ポリマー混合物、またはコポリマー、アルギン酸塩、多糖類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリ−Ｎ−アルキルアクリルアミド、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＰＮＩＡＡｍ）、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、またはそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせを含む。
【０１０８】
本明細書において開示されるＰＶＡヒドロゲルは、他のポリマーまたはゲル化剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＰＮＩＰＡＡｍ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸等、またはそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせの少なくとも１つと共重合および／または混合されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む均等に分布したヒドロゲル分子またはヒドロゲル粒子から成る。
【０１０９】
本発明の一態様によると、ＰＶＡヒドロゲルは、他のポリマーの少なくとも１つと共重合および／または混合されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。
【０１１０】
本発明の別の態様によると、ヒドロゲル溶液は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＰＮＩＡＡｍ）、またはそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせを含む。
【０１１１】
本発明の別の態様によると、ヒドロゲル溶液は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液である。
【０１１２】
本発明のＰＶＡヒドロゲルは、ヒトの関節等の哺乳類の関節において様々な方法で使用することができる。例えば、挿入装置は、ヒトの関節の高負荷に耐えるために必要とする機械的強度を有するＰＶＡヒドロゲルから製造することができ、関節軟骨置換応用において使用することができる。挿入装置は、通常、軟骨表面の互いに対する接触を最小限にするために、関節内でクッションとして作用する。これは、関節炎にかかった関節を有する患者において有益である。軟骨損傷部における早期関節炎にかかった関節は、患者の損傷軟骨表面の間での接触を最小限にする、そのような挿入装置で治療することができる。挿入装置は、Ｆｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第６，９２３，８３１号、同第６，９１１，０４４号、同第６，８６６，６８４号、および同第６，８５５，１６５号を参照）によって記載される。これらの装置は、様々な形状および大きさを有することができる。長期的に体内で機能するヒドロゲル挿入装置では、装置は、まず、高度な耐クリープ性を有する必要がある。これは、体内における使用の間に、挿入ヒドロゲル装置の形状の変化を最小限にするためである。剛性が高い本発明のＰＶＡヒドロゲル材料は、高い耐クリープ性を示す。本発明によるヒドロゲル挿入装置は、靱性、耐摩耗性、高度な耐クリープ性等の優れた機械的特性も有する。
【０１１３】
ヒドロゲル移植片の使用のための別の方法は、関節における空洞の充填による。空洞は、既存のものまたは執刀医によって用意されたものでよい。ＰＶＡヒドロゲルプラグは、空洞に挿入することができる。ヒドロゲルプラグは、任意の形状および大きさであり得る。例えば、円筒形であり得る。一部の実施形態においては、プラグは、周囲の軟骨表面から上昇するために大き過ぎてもよい。他の実施形態においては、プラグは、空洞に埋め込まれた状態でいるために小さ過ぎでもよい。プラグが、周囲の軟骨表面の上にしっかりと留まるか、または周囲の軟骨表面から埋まることができるように、小型化または大型化は、約１ｍｍ未満、約１ｍｍ、約１ｍｍ以上、約２ｍｍ、約３ｍｍ、または約３ｍｍ以上であり得る。一部の実施形態においては、ヒドロゲルプラグは、その大きさを収縮し、空洞への配置を容易にするために、わずかに脱水してもよい。その後、ヒドロゲルプラグは、空洞に合うように、水和し、そのままで膨張させることができる。ヒドロゲルプラグの脱水および再水和した寸法は、再脱水および再膨張後にプラグの良い適合、小型化、または大型化を得るために、調整することができる。そのままでの再脱水は、プラグと空洞の間の摩擦ばめを増加させるために使用することもできる。これは、再脱水後に、プラグの断面が、例えば、約１ｍｍ、１ｍｍ未満、または１ｍｍ以上、空洞の断面より大きくなってもよくするために、寸法または脱水の程度を調整することによって得ることができる。一部の実施形態においては、空洞は、ＲｕｂｅｒｔｉおよびＢｒａｉｔｈｗａｉｔｅ（米国公開特許第２００４００９２６５３号および同第２００４０１７１７４０号を参照）、Ｍｕｒａｔｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．（国際公開第ＷＯ２００６／１２５０８２号）、Ｌｏｗｍａｎ（米国公開特許第２００４０２２０２９６号）によって記載されるもの、および他の注入可能な系統等の当該分野で周知の注入可能なヒドロゲル系で充填することができる。
【０１１４】
本発明は、また、ヒトの関節の高応力下で形状を維持することができるＰＶＡヒドロゲルを得るための、ＰＶＡヒドロゲル系の加工方法も提供する。本発明の一態様によると、ＰＶＡヒドロゲルは、クリープに対する耐性および損耗に対する耐性を増加するためのヒドロゲルの剛性、靱性、および強度を改善することによって得られる。本発明は、ヒドロゲルの機械的特性を改善するために有用な脱水方法を提供する。上述の様々な脱水方法は、ヒドロゲルの特性を改善するために、組み合わせて使用することができる。脱水方法のいずれかは、ヒドロゲルの機械的特性を改善するために、それ自体、または他の脱水方法と組み合わせて使用することができる。
【０１１５】
ＰＶＡヒドロゲルの極度の脱水の場合、一部の実施形態に対して、水の存在によって与えられる潤滑を取り戻すために、少なくともある程度まで、後にＰＶＡヒドロゲルを再水和することが、一部の適用に対して重要となり得る。最初に水、およびほとんどの実施形態において、低分子量ＰＥＧ等の非揮発性成分およびＰＶＰ、ＰＥＯ、ＰＡＡ、ＰＭＡＡ、コンドロイチン硫酸等の他の成分のうち１つまたはそれ以上の他の成分を含有するヒドロゲルで熱脱水が行われる場合、脱水ヒドロゲルは、様々なレベルまで容易に再水和される。本発明の一態様によると、熱脱水後の再水和のレベルは、脱水前の最初のヒドロゲルの水相における他の成分の濃度による。対照的に、出発ヒドロゲルが水以外の他の成分を含有しない場合、熱脱水の後の再水和の程度は、他の成分の存在下において脱水されたヒドロゲルの再水和レベルと比較して、かなり低下する。水以外の他の成分の存在は、熱脱水および再水和後のヒドロゲルのクリープ挙動にも関係がある。ヒドロゲルは、他の成分の存在下において熱処理される場合、より粘弾性となる。
【０１１６】
別の態様によると、ＰＥＧ等の低分子量成分を含有するＰＶＡヒドロゲルは、熱脱水の間、それらの不透明性を保持する。対照的に、そのような成分を含有しない、同一の条件で熱脱水されたＰＶＡヒドロゲルは、それらの不透明性を失い、透明となり、分子多孔性の損失を示す。分子多孔性は、水分子がヒドロゲルを分離するために、脱水する構造における自由空間であると考えられる。そのような成分のいずれも含有しないヒドロゲルの熱脱水後の不透明性の損失は、それらのかなり低い再水和能力の原因であり得る。本発明の一態様によると、非揮発性成分は、熱脱水の間、ヒドロゲル構造に残り、分子多孔性の崩壊を防止するため、これらのヒドロゲルは熱脱水後に再水和することができる。
【０１１７】
本発明は、また、凍結融解調製されたＰＶＡ−ＰＡＡ（ＦＴ−ＰＶＡ−ＰＡＡ）ヒドロゲルも提供し、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、約１６０℃で加熱することによってさらに処理される。再水和の後、加熱されたゲルは、透明のままであり、弾力性のある、堅い、一種のゴムのような材料を形成する。この材料は、一部の用途において有用であるが、ヒドロゲルにおける高い水分含有量を必要とする用途に対しては有用ではない。再水和の程度は、加熱前にＰＥＧ等の成分を水相に添加することによって、加熱されたＦＴ−ＰＶＡ−ＰＡＡにおいてさらに調整される。
【０１１８】
別の実施形態においては、ＰＶＡヒドロゲル移植片は、包装され、滅菌される。包装は、滅菌および保存の間等の移植までに脱水を防止するために、ヒドロゲル装置を水溶液に浸漬させるためであり得る。水溶液は、水、脱イオン水、食塩溶液、リンゲル溶液、または食塩水であり得る。水溶液は、水中のポリエチレングリコールの溶液でもあり得る。溶液は、ＰＥＧにおいて５％（ｗｔ）未満、約５％（ｗｔ）、約５％（ｗｔ）以上、約１０％（ｗｔ）、約１５％（ｗｔ）、約２０％（ｗｔ）、約３０％（ｗｔ）、約５０％（ｗｔ）、約９０％（ｗｔ）、または約１００％（ｗｔ）であり得る。ヒドロゲル装置は、非揮発性溶媒または非溶媒においても滅菌および保存することができる。
【０１１９】
ＰＶＡヒドロゲル移植片の滅菌は、例えば、ガンマ線滅菌、熱、ガスプラズマ滅菌、またはエチレンオキシド滅菌によって行うことができる。一実施形態によると、ヒドロゲルは、加圧滅菌器によって滅菌される。滅菌は、工場で行われるか、代わりに、移植片は、加圧滅菌器で滅菌される病院へ搬送される。一部の病院には、ヒドロゲル移植片を滅菌するためにも使用される、エチレンオキシド滅菌装置が設置される。
【０１２０】
一実施形態においては、ヒドロゲル移植片は、包装の後に滅菌される。他の実施形態においては、ヒドロゲル移植片は、滅菌され、滅菌水溶液に配置される。
【０１２１】
別の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、含水ＰＶＡ溶液（少なくとも約１０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約１５％（ｗｔ）ＰＶＡ以上、約２０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２７％（ｗｔ）ＰＶＡ、約３０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約３５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約４０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約４５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約５０％（ｗｔ）ＰＶＡ以上）から開始する凍結融解方法を使用して調製され、凍結融解サイクル（少なくとも１回、１回以上、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上の回数）に供する。凍結融解サイクルは、ＰＶＡ溶液を０℃以下に冷却し、０℃以上に加熱することとして定義される。その後、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、脱水に供する。その後、脱水ヒドロゲルは、再水和のために食塩溶液に配置する。この工程は、高い機械的強度を有する、ほんの少しの再水和ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルをもたらす。
【０１２２】
別の実施形態においては、本発明は、ゲル化および／または形成されたゲルへの拡散の前の混合方法による、ＰＡＡ等の親水性イオン性分子の添加によって、耐クリープ性等の機械的強度とのほとんど妥協せずに、含水量を増加させ、潤滑性を改善するために、ＰＶＡヒドロゲルの修正の工程を提供する。
【０１２３】
別の実施形態においては、本発明は、ＰＶＡ−ＰＡＡゲル形成の間にＰＥＧを混合する方法、ＰＥＧをＰＶＡ−ＰＡＡゲルに拡散する方法、および／またはＰＥＧをＰＡＡとして同時または連続的にＰＶＡゲルへ拡散する方法によって、機械的完全性の損失を防止し、水に対する高い親和性を維持するための、ＰＶＡ−ＰＡＡゲルに対して後に行われる処理の間に、ＰＥＧ等の溶媒の組み込みの工程を提供する。
【０１２４】
本発明の一実施形態においては、ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上での混合物における全ポリマー含量を含めて、約９９．９：０．１〜５：５、例えば、９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の比率であり得る。別の実施形態においては、最終ゲル含量におけるＰＡＡとＰＶＡの組成率は、約０．１％〜９０％であり得る。別の実施形態においては、基礎ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルのポリマー含量は、１０％から最大９０％であり得る。混合または拡散に対するＰＡＡの平均分子量は、約２，０００から最大１００万であり得る。
【０１２５】
本発明の一態様によると、ＰＡＡ拡散は、基礎ＰＶＡゲルを、含水ＰＡＡ溶液、またはＰＥＧ、もしくはアルコール、ＤＭＳＯ、ＮａＣｌ溶液、ＣａＣｌ２溶液、生理食塩水、リンゲル溶液、リン酸緩衝生理食塩水、超臨界流体等の他の溶媒との混合物溶液に浸漬させることによって行うことができる。ＰＡＡ拡散は、８０℃以下または以上、例えば、室温以上から約１００℃等の高温で行うことができる。ＰＡＡ拡散は、約０．１％〜７０％の範囲の濃度のＰＡＡ溶液において行うことができる。
【０１２６】
別の実施形態においては、本発明は、受容ゲルにおけるＰＡＡの勾配分布に対するＰＶＡゲルへのＰＡＡの制御された拡散の工程を提供する。ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルは、室温、もしくは８０℃以下または以上、例えば、室温以上から約１００℃等の高温でのＰＶＡゲルにおけるＰＡＡの物理的固定に対して、空気、真空、不活性ガス、溶媒において脱水することができる。ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルに対する脱水後の熱処理は、ヒドロゲルネットワークにおいてＰＡＡを不可逆的に結合し、耐クリープ性を改善するために、１時間から最大２０時間、またはそれ以上、高温、例えば、１００℃以上、好ましくは１６０℃以下または以上、例えば、約８０℃以上〜約２６０℃で真空、不活性ガスにおいて行うことができる。真空または不活性ガスにおけるＰＡＡ含有ＰＶＡゲルに対する脱水後の熱アニールも、約１時間から最大２４時間またはそれ以上、室温、または８０℃、例えば、室温以上から約１００℃の高温から開始して、約１００℃より高い最終温度、好ましくは１６０℃以下または以上、例えば、約８０℃以上〜約２６０℃まで、約０．０１℃／分、約０．１℃／分、約１℃／分、または約１０℃／分等の加熱速度で加熱することによって行うことができる。
【０１２７】
物理的架橋ＰＶＡヒドロゲルにおける耐クリープ性を改善するためのゲル化後の強化方法である熱アニールは、ＰＶＡヒドロゲルのＥＷＣおよび潤滑性の変化を引き起こし得る。ゲル化前にＰＡＡをＰＶＡ溶液に混合し、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルを形成することによって、ＰＶＡゲルの親水性および圧縮強度は、陰電荷を非電荷ＰＶＡゲルマトリクスに与えることによって増加させることができる。ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルに対する熱アニール工程も、特に、アニールが空気中で行われる場合、ＰＡＡおよびＰＶＡ鎖の熱誘導架橋のために、ゲルを脆弱にすることができる。しかしながら、本発明の態様によると、熱アニール中のＰＥＧ４００等の低分子量ＰＥＧの存在は、これらの問題を軽減することができる。例えば、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルに存在するＰＥＧ４００分子は、付近にあるＰＶＡおよびＰＡＡのそのような官能基を選抜することによって、熱アニールの間、ＰＶＡのヒドロキシル基とＰＡＡのカルボン酸との間に生じるエステル化を軽減または予防することができる。本発明の別の態様によると、熱アニール中のＰＥＧの存在は、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの表面潤滑性を有意に改善することができる。
【０１２８】
別の実施形態においては、熱アニール中のＰＥＧの存在は、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの表面潤滑性を有意に改善することができる。ＰＥＧは、保存された細孔が、表面潤滑のために好ましい、再水和後の含水量の保持ができるように、アニール工程の間、ゲルにおける細孔が崩壊しないように保護することができる。ＰＥＧは、空気の存在下において熱酸化分解を行うことが周知である。空気中での熱分解の間、ＰＥＧは、酸素と反応し、ギ酸エステル等の低分子量エステルを生成することができる、熱に不安定なα−ヒドロペルオキシドを形成する。空気中でのＰＥＧのそのような分解工程は、他のポリマー成分からのカルボン酸基が、例えば、本発明のポリ（アクリル酸）であり得るゲルにおいて共存する場合、より容易にすることができる。ＰＥＧの熱分解生成物または誘導体は、ゲルの表面潤滑性をさらに改善することができる、ゲル上のさらに陰電荷された基を作製するために、アニール工程の間、ゲルにおけるＰＶＡまたはＰＡＡと反応することができる。
【０１２９】
二種類のゲル、例えば、ＰＥＧドープ（１型）およびＰＶＡ：ＰＡＡの異なる混合率でのＰＥＧ混合（２型）を使用することができる。
【０１３０】
１型−ＰＥＧドープゲル：ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を予熱したガラスのシート状鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での約１６時間の凍結、および室温での約８時間の融解）に供する。その後、成型されたゲルは、１００％のＰＥＧに浸漬し（浸漬によるＰＥＧドーピング）、その後、真空脱水し、約１時間またはそれ以上、自己加圧容器における不活性環境下（アルゴン等）または空気において約１６０℃でアニールする。
【０１３１】
２型−ＰＥＧ混合ゲル：約１５ｗ／ｗ％ＰＥＧ（ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物における全ＰＥＧおよび水の量に対する）は、約９０℃で予熱し、ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ均質溶液を形成するために高温のＰＶＡ−ＰＡＡ混合物に添加する。得られた均質ポリマー混合物を予熱したガラス鋳型に注入する。その後、成型されたゲルは、約１時間またはそれ以上、自己加圧容器における不活性環境下（アルゴン等）または空気において、３回の凍結融解サイクルに供し、その後、真空脱水および約１６０℃でアニールを行う。各ゲルシートは、脱イオン（ＤＩ）水に浸漬させ、残留ＰＥＧを除去し、平衡再水和を得る。
【０１３２】
１型および２型の両方における非アニール「ＰＶＡのみ」（ＰＡＡなしのＰＶＡ）ゲルは、凍結融解サイクルの完了後、鋳型から取り出した直後にＤＩ水においてゲルを再水和することによって作製される。
【０１３３】
本発明の別の態様によると、ＰＶＡヒドロゲルにおけるＰＡＡの存在とのＰＥＧドーピングステップの組み合わせは、平衡含水量を増加させ、ＰＶＡヒドロゲルにおける摩擦係数を低下させることができる。例えば、１型ゲルで記載されるＰＥＧドーピングステップの間、ＰＥＧは、ゲル化後、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルに存在するマイクロおよびナノ細孔に拡散させ、およびそれを充填し、その後、アニールの間、崩壊から細孔を保護することができる。アニール工程後の再水和の後、保存された細孔は、ＰＶＡ−ＰＡＡゲルの吸水度を促進することができ、細孔が、推定上、崩壊される非ＰＥＧドープＰＶＡ−ＰＡＡゲルと比較して、より高いＥＷＣおよび改善された表面潤滑性をもたらす。
【０１３４】
別の実施形態においては、ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれらの程度、それらの間の任意の値、もしくはそれら以上での混合物における全ポリマー含量を含めて、約９９．９：０．１〜５：５、例えば、９９．５：０．５、９９：１、７９：１、５９：１、３９：１、１９：１、９：１、８：２、７：３、６：４、５：５、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の比率であり得る。
【０１３５】
本発明の別の態様によると、ゲル化前のＰＶＡに富む領域、およびＰＡＡに富む領域へのＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨ誘導相分離は、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの耐クリープ性を増加させることができる。分子レベルにおいてＰＶＡと共存している場合、カルボン酸基の妨害により、ＰＡＡは、ＰＶＡの結晶化を低下させることが周知である。ＰＶＡヒドロゲルの機械的強度は、物理的に架橋したＰＶＡヒドロゲルにおけるＰＶＡ結晶化度の程度に由来するため、隣接するＰＶＡ鎖の結晶化を妨害するＰＡＡ鎖の存在は、ＰＶＡヒドロゲルの機械的強度を低下させ得る。しかしながら、ＰＡＡの存在は、アニールＰＶＡヒドロゲルにおいて、平衡含水量を増加させ、高表面潤滑性を提供する。したがって、ＰＡＡ鎖が、ＰＶＡおよびＰＡＡの非混和性の混合物においてＰＶＡ鎖から分離される場合、分離したＰＶＡ領域のＰＶＡ鎖は、ＰＡＡ鎖が、再水和後に表面潤滑性を与える高い保水性をまだ維持できている間に、熱アニール工程によるＰＡＡから妨害されずに、さらに結晶化することができる。ＰＡＡ鎖におけるカルボン酸基は、ｐＨ１．５より低いｐＨ値でのほぼ１００％プロトン化される。ＰＡＡにおけるカルボン酸は、低いｐＨの酸性型のＰＶＡおよびＰＡＡ鎖の間で、混和性を促進するために、ＰＶＡ鎖におけるヒドロキシル基との水素結合を活発に形成する。しかしながら、ＰＡＡ分子が、増加するｐＨにより部分的にイオン化する場合、ＰＡＡおよびＰＶＡ鎖との間の水素結合は破壊しだし、ＰＶＡおよびＰＡＡの混和性を低下させ、最終的に、ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物の非混和性溶液をもたらす。
【０１３６】
ＰＶＡとＰＡＡとの間の分子間相互作用がもうＰＶＡ−ＰＡＡ複雑形状を好まない一定のｐＨ値（「混和性転誘導」ｐＨ（ｐＨｍｔ）である）以上のｐＨの溶液のさらなる増加により、ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物は、最終的に、非混和性溶液になる。例えば、ＰＶＡ：ＰＡＡ比率が１９：１の２５％全ポリマーによるＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルを作製するため、ＰＶＡ粉末を溶解する前の含水ＰＡＡ（１．６５４ｗ／ｗ％）溶液の天然のｐＨは、室温で約３．０である。いかなる付加的ｐＨ調整がないそのような組成物は、９０℃で、添加されたＰＶＡを有する完全に透明な混和性のＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成する。一方、１．６５４ｗ／ｗ％ＰＡＡ溶液のｐＨが、ＰＶＡ粉末の添加前のｐＨ５．５の値まで増加する場合、最終ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物は、わずかに濁った非混和性の混合物となる。したがって、１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する２５％全ポリマーを有するＰＶＡ−ＰＡＡ溶液が、混和性から非混和性の混合物に変わるｐＨｍｔは、約３．０から約５．５の間の値であり得る。ｐＨｍｔは、総ポリマー濃度、各ポリマーの分子量、ＰＶＡ：ＰＡＡ比率、溶液の塩濃度またはイオン強度等によって異なり得る。ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のｐＨ値をｐＨｍｔ以下または以上に調節することによって、ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の混和性をゲル化前に操作することができる。したがって、ゲル化およびゲル化後の工程の間、ＰＶＡおよびＰＡＡ鎖の間における分子相互作用は、溶液のｐＨによって制御することができる。ＰＡＡに富む領域、およびＰＶＡに富む領域が、ｐＨｍｔ以上の非混和性のＰＶＡ−ＰＡＡ溶液において分相すると、ＰＶＡ鎖の結晶化は、ＰＡＡ鎖の妨害によって影響を受け難く、それにより、高度のＰＶＡ結晶化度に達成することによって、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの耐クリープ性を最終的に改善する。
【０１３７】
本発明の別の態様によると、上述の工程は、高圧環境においても行うことができる。本明細書において記載される熱処理方法は、周囲雰囲気より上昇した圧力で行うこともできる。
【０１３８】
本発明の別の態様によると、ＰＥＧの有無にかかわらず、ＰＶＡゲルにおけるＰＡＡの架橋は、ガンマまたは電子ビーム照射によって行うことができる。ＰＥＧの有無に関わらないＰＶＡゲルにおけるＰＡＡの架橋は、エチレングリコールジメタクリル酸（ＥＧＤＭＡ）等の架橋剤を使用する化学的架橋方法によって行うことができる。ＰＶＡゲルにおけるＰＡＡの架橋密度は、ＰＡＡ鎖におけるプロトン化カルボン酸塩の数を変化させることによる架橋の前に、ｐＨ調整によって制御することができる。
【０１３９】
本発明の別の態様によると、最終ゲルの「垂直」勾配特性は、組成制御、例えば、ａ）反復的凍結融解工程において１回に付き１つの層を添加することによる、各層におけるＰＶＡとＰＡＡの様々な組成率によるＰＶＡ−ＰＡＡゲルの層ごとの集積、ｂ）反復的凍結融解工程またはシータゲル化工程において１回に付き１つの層を添加することによる、各層におけるＰＶＡとＰＡＡまたはＰＶＡとＰＥＧの様々な組成率によるＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲルの層ごとの集積、およびｃ）異なる濃度のＰＶＡ／ＰＡＡおよび／またはＰＶ／ＰＥＧ／ＰＡＡの層を形成するための共押し出し、によって形成することができる。
【０１４０】
本発明の別の態様によると、最終ゲルの「垂直」勾配特性は、ａ）脱水ゲルの表面の１つを当該ゲルの反対の表面より高い温度に接触させる、ｂ）非ＰＥＧ含有脱水ゲルの表面の１つのみを、加熱の間にＰＥＧに接触させる、およびｃ）非ＰＥＧ含有脱水ゲルの表面の１つを、ＰＥＧおよび当該ゲルの反対の表面より高い温度に接触させることによる加熱条件制御によって形成することもできる。
【０１４１】
本発明の一実施形態においては、ＰＥＧは、ＰＶＡヒドロゲルに対する非揮発性非溶媒として使用される。ＤＭＳＯは、含水ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液、ヒドロゲルに対する前駆体を調製する際、水の代わりに使用される。
【０１４２】
本発明の一実施形態においては、ＰＥＧ溶液は、溶媒（好ましくは水、エタノール、エチレングリコール、ＤＭＳＯ、またはその他）におけるＰＥＧの溶液である。溶液濃度は、０．１％（ｗｔ）ＰＥＧから９９．９％（ｗｔ）ＰＥＧの間のいずれかであり得る。溶液中のＰＥＧは、異なる分子量（好ましくは３００、４００、または５００ｇ／ｍｏｌ、３００ｇ／ｍｏｌ以上、１０００ｇ／ｍｏｌ、５０００ｇ／ｍｏｌ、またはそれ以上）であり得る。溶液中のＰＥＧは、異なる平均分子量のＰＥＧの混合物であり得る。
【０１４３】
別の実施形態においては、ＰＥＧ含有ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、含水ＰＶＡ溶液（少なくとも約１０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約１５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２７％（ｗｔ）ＰＶＡ、約３０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約３５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約４０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約４５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約５０％（ｗｔ）ＰＶＡ以上）から開始し、それを、凍結融解サイクル（少なくとも１回、１回以上、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上の回数）に供する凍結融解方法を使用して調製される。このステップでは、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、完全水和に到達するために、任意で生理食塩水に配置することができる。その後、ゲルは、低分子量ＰＥＧ溶液に配置される。これは、ヒドロゲルを非溶媒ＰＥＧでドープするためである。ＰＥＧ溶液浸漬の期間は、ヒドロゲル中における均一平衡ＰＥＧ含量への到達、または不均一ＰＥＧ分布（浸漬期間を短縮することによる）への到達のいずれかを得るため、異なり得る。後者は、ＰＥＧに富む皮膚、およびＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲル内のＰＥＧ濃度の勾配をもたらす。
【０１４４】
別の実施形態においては、ＰＥＧ含有ＰＶＡヒドロゲルは、含水ＰＶＡ溶液（少なくとも約１０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約１５％（ｗｔ）ＰＶＡ以上、約２０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約２７％（ｗｔ）ＰＶＡ、約３０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約３５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約４０％（ｗｔ）ＰＶＡ、約４５％（ｗｔ）ＰＶＡ、約５０％（ｗｔ）ＰＶＡ以上）から開始し、それを高温（室温以上または５０℃以上）で低分子量ＰＥＧ溶液と混合することによって調製される。室温までの冷却後、混合物は、水および非溶媒ＰＥＧを含有するＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを形成する。別の実施形態においては、高温のＰＶＡ−ＰＡＡ／ＰＥＧ混合物は、室温まで冷却されないが、その代わり、凍結融解サイクルに供する。
【０１４５】
別の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、熱脱水される。ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、熱脱水（または加熱）の間にＰＥＧを含有する。熱脱水は、約４０℃、約４０℃以上、約８０℃、８０℃以上、９０℃、約１００℃、１００℃以上、約１５０℃、約１６０℃、１６０℃以上、約１８０℃、１８０℃以上、約２００℃、または２００℃以上で行われる。別の実施形態においては、脱水は、約４０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１５０℃、約１６０℃、約１８０℃、約２００℃、または２００℃以上で行われる。熱処理の期間および温度は、ヒドロゲルの大きさ、および水和レベルにより、例えば、期間は、約１時間またはそれ以下、約５時間、約１０時間、約２４時間、数日、または数週間であり得る。熱脱水は、任意の環境、好ましくは窒素またはアルゴンのような不活性ガス、または真空において行うことができる。熱脱水は、空気またはアセチレンガス、もしくは多くのガス混合物において行うこともできる。熱脱水は、より高い熱脱水率を得るために、既に加熱された環境にヒドロゲルを配置することによってか、または熱脱水の低い率を得るために、ヒドロゲルをゆっくりと加熱することによってのいずれかで行うことができる。熱脱水率は、ヒドロゲルが、１日に付き１％重量の損失、１日に付き１０％重量の損失、１日に付き５０％重量の損失、１時間に付き１％重量の損失、１時間に付き１０％重量の損失、１時間に付き５０％重量の損失、１分に付き１％重量の損失、１分に付き５％重量の損失、１分に付き１０％重量の損失、１分に付き５０％重量の損失、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の量の割合で、水の除去によって重量を失うようにするためであり得る。熱脱水率は、温度が上昇する割合およびヒドロゲルの大きさによる。熱脱水の前、ヒドロゲルの水和レベルは、真空脱水によって低下することができる。熱脱水の後、ヒドロゲルは、再水和のために食塩溶液に配置される。これは、ＰＶＡヒドロゲルにおける良いレベルの再水和を引き起こし、ヒトの軟骨または他の親水性表面を接合する場合の高い機械的強度および良い潤滑をもたらす。このヒドロゲルは、その水素結合構造を維持することが期待されるため、水、生理食塩水、または体液における長期間の溶解に供さない。
【０１４６】
説明および実施例は、ＰＶＡヒドロゲル系に対して与えられるが、ポリマー構造の任意のヒドロゲル系、つまり、長鎖分子を有するものに適用することができる。したがって、本発明は、ＰＶＡを基材として含むが、これに限定されないヒドロゲル系を提供する。
【０１４７】
本発明の一態様によると、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、ベースヒドロゲルとして使用することができる。ベースＰＶＡヒドロゲルは、ＰＶＡ溶液（ＰＶＡは、水またはＤＭＳＯ等の溶媒に溶解することができる）を１回または複数回の凍結融解に供することによって、周知の凍結融解方法で調製することができる。凍結融解方法において使用されるＰＶＡ溶液は、ＰＥＧのような他の成分を含有し得る。ベースＰＶＡヒドロゲルは、ＰＶＡ溶液の放射線架橋によっても調製することができる。ＰＶＡヒドロゲルを調製するための別の方法を使用して、高温でＰＶＡ溶液と（ＰＥＧ）等のゲル化剤を混合し、室温まで冷却することができる。
【０１４８】
一実施形態においては、ヒドロゲルは、立方体形状、円筒形状、直角プリズム形状、または移植片の形状等の任意の形状であり得る。
【０１４９】
別の実施形態においては、ＮＩＰＡＡmをベースヒドロゲルとして使用することができる。ベースＮＩＰＡＡmヒドロゲルは、ＮＩＰＡＡm溶液の放射線架橋によって調製することができる。代替として、Ｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．によって記載される方法を使用することができる。
【０１５０】
別の実施形態においては、位相ゲル（ＴＰ）をベースヒドロゲルとして使用することができる。ベースＴＰヒドロゲルは、Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．によって記載される方法で調製することができる（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０：１−９を参照）。ＴＰゲルにおけるポリマー鎖は、個々の鎖に沿ってスライドしている架橋剤によって柔軟に結合する。
【０１５１】
以下の実施形態においては、ナノ複合（ＮＣ）ゲル構造をベースヒドロゲルとして使用することができる。ベースＮＣヒドロゲルは、Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．によって記載される方法で調製することができる（Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ  ２００５，３０：１−９を参照）。
【０１５２】
一部の実施形態においては、脱水ヒドロゲルをベースヒドロゲルとして使用することができる。脱水のレベルは、ベースヒドロゲルが９９％〜１％の水、より好ましくは９９％〜５％の水、より好ましくは９９％〜２５％の水、より好ましくは９９％〜５０％水、より好ましくは９９％〜７５％のヒドロゲル、より好ましくは約７０％（ｗｔ）の水、または８０％（ｗｔ）の水を含有するように制御することができる。
【０１５３】
ヒドロゲルの含水量は、その平衡水和レベルとその脱水レベルの間の重量変化を測定することによって判断することができる。
【０１５４】
一部の実施形態においては、水中のＰＶＡ／ＰＡＡ／ＰＥＧの高温の溶液は、室温まで冷却され、「ゲルとしての」形態において使用される。
【０１５５】
本発明の一態様によると、ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧヒドロゲルは、ＰＥＧを除去するために、水、脱イオン水、食塩溶液、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、または食塩水に浸漬される。該工程は、脱ＰＥＧ工程と称される。脱ＰＥＧの間、ヒドロゲルは、水も吸収し、平衡含水量に近づく。したがって、脱ＰＥＧも、再水和工程であり得る。
【０１５６】
別の実施形態においては、脱水ヒドロゲルは、再水和される。一部の実施形態においては、再水和ヒドロゲルは、ヒドロゲルが脱水ステップの前に含有していた水より少ない水を含有する。
【０１５７】
一部の実施形態においては、ヒドロゲル寸法は、医療装置の機械加工を可能にするために十分大きい。
【０１５８】
ヒドロゲルの脱水は、様々な方法によって得ることができる。例えば、ヒドロゲルは、水を出すために、室温または高温で真空に配置し、脱水を引き起こすことができる。真空の量は、ヒドロゲルが脱水の間に配置される真空チャンバに、空気または不活性ガスを添加することによって低減することができる。ヒドロゲルの脱水は、それを室温または高温で空気または不活性ガスに保持することによって得ることもできる。空気または不活性ガスにおける脱水は、室温以下の温度で行うこともできる。多くの実施形態においては、脱水が高温で行われる場合、温度をヒドロゲルの融点以下に保持することが必要である。しかしながら、ヒドロゲルの融点は、脱水ステップの間に上昇し得、脱水が進むにつれて、より高い温度に上昇できるようにする。ヒドロゲルの脱水は、ヒドロゲルを溶媒に配置することによって行うこともできる。この場合、溶媒は、水をヒドロゲルから追い出す。例えば、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを低分子量ＰＥＧ（１００ｇ／ｍｏｌ以上、約３００〜４００ｇ／ｍｏｌ、約５００ｇ／ｍｏｌ）に配置することによって、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの脱水を引き起こすことができる。この場合、ＰＥＧは、純粋な溶液として、または溶液において使用することができる。ＰＥＧ濃度が高いほど、脱水の程度が高くなる。溶媒脱水も高温で行うことができる。これらの脱水方法は、互いに組み合わせ使用することができる。
【０１５９】
ヒドロゲルの再水和は、生理食塩水、水、脱イオン水、食塩水等の溶液、または水溶液もしくはＤＭＳＯを含有する水において行うことができる。
【０１６０】
一部の実施形態においては、ヒドロゲルは、医療装置に形付けられ、その後脱水される。その後、脱水移植片は、再水和される。医療移植片の最初の大きさ、および形状は、脱水によって生じた収縮およびその後の再水和によって生じた膨張（ほとんどの実施形態においては、脱水収縮は、再水和膨張より大きい）によって、ヒトの関節において使用できる所望の移植片の大きさと形状が得られるように調整される。
【０１６１】
ある実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、膝用の腎臓形状の挿入装置、腰用のカップ形状の挿入装置、肩用の浅いくぼみのある形状の挿入装置、任意のヒトの関節に対する挿入装置のための他の形状等、医療装置として作用するための所望の形状に機械加工することができる。また、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの機械加工により、関節にあるか、または手術の間に執刀医によって調製されるかいずれかの軟骨欠陥を充填するための円筒、立方形、または他の形状が得ることができる。
【０１６２】
ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲル医療装置は、膝関節、腰関節、肩関節、肘関節、ならびに上部および下部の四肢関節等のヒトの関節において浮遊関節移植片として作用する、ユニスペーサ等の挿入装置であり得る。
【０１６３】
一部の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、ヒドロゲルを脱水するために１００％のＰＥＧに配置される。その後、脱水ゲルは、再水和のために食塩溶液に配置される。この工程は、ゲルの平衡含水量を低下させるため、ヒドロゲルの機械的特性をさらに改善する。
【０１６４】
他の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、制御された脱水のためにＰＥＧ水溶液に配置され、その後、生理食塩水において再水和される。ＰＥＧ水溶液の濃度は、ヒドロゲルの脱水の所望のレベルを得るために調整することができる。より高度の脱水により、機械的特性のより多くの改善が提供され、より低い脱水では、改善は少なくなる。一部の用途において、より低い剛性を得ることが望ましいため、より低いＰＥＧおよび／または水濃度の溶液を脱水工程に使用することができる。
【０１６５】
一部の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、室温または高温で真空中で脱水される。真空脱水は、約１０℃、約１０℃以上、約２０℃、約３０、４０、５０、６０、７５、８０、９０℃、約１００℃、または１００℃以上、または１３０℃、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の温度で行うことができる。
【０１６６】
一部の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの真空脱水は、脱水の所望のレベルが得られるまで、まず室温で行われ、その後、温度は、ヒドロゲルをさらに脱水するために上昇させる。温度は、好ましくは約１００℃以上、１６０℃以上または以下、例えば、約８０℃以上から約２６０℃まで上昇させる。
【０１６７】
一部の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、脱水のために、空気または不活性ガス、もしくは不活性ガスの部分的な真空において加熱される。
【０１６８】
これらの実施形態の一部においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルは、空気または不活性ガスにおける加熱の前に真空脱水される。
【０１６９】
一部の実施形態においては、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの加熱は、ゆっくりと、例えば、約１℃／分未満、約１℃／分以上、２、５、１０℃／分、またはそれより速く、行われる。遅い加熱速度により、一部のＰＶＡヒドロゲル製剤では、高い加熱速度より強いゲルが得られる。
【０１７０】
ほとんどの実施形態においては、完成した医療装置は、包装され、滅菌される。
【０１７１】
一部の実施形態においては、ヒドロゲルは、脱水ステップに供される。脱水は、空気中、または真空中、またば高温で（例えば、１６０℃以上または以下での加熱、例えば、約８０℃以上から約２６０℃）行われる。脱水は、水の損失を引き起こすため、重量の低下に伴う体積の低下につながる。重量損失は、水の損失のためである。一方、体積の低下は、水の損失またはヒドロゲルのさらなる結晶化のためであり得る。一部の実施形態においては、脱水は、ヒドロゲルを低分子量ポリマーに配置することによって行われる（例えば、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルをＰＥＧ溶液に配置する）。場合によっては、脱水は、水の損失によって生じるが、ほとんどの場合、ヒドロゲルによる非溶媒の摂取もある。したがって、ヒドロゲルの重量変化は、水の損失および非溶媒の摂取の合計である。この場合の体積における変化は、水の損失、非溶媒の摂取、ヒドロゲルのさらなる結晶化、または水が細孔を充填していた空間を占領していなかった非溶媒の多孔質構造の部分的な崩壊のためである。
【０１７２】
一部の実施形態においては、ヒドロゲルは、金属片に付着する。金属片は、ヒドロゲル移植片を定位置に固定するための、体への骨の侵入に使用される多孔質の裏面である。ヒドロゲルへの金属片付着は、多孔質表面を、それがヒドロゲルに接触する気質上に有することによって得られ、多孔質表面は、ゲル化ヒドロゲル溶液（例えば、高温のＰＶＡ−ＰＡＡおよび／または水中のＰＥＧ混合物）によって浸潤することができ、溶液がヒドロゲルを形成する場合、ヒドロゲルは、多孔質空間を充填することによって、金属片と相互に連結することができる。
【０１７３】
一部の実施形態においては、複数の位置への体内のヒドロゲルによる固定に対して、２つ以上の金属片がヒドロゲルに付着し得る。
【０１７４】
一部の実施形態においては、ヒドロゲル／金属片構築物は、溶媒脱水、非溶媒脱水、照射、包装、滅菌等の、上述される処理ステップの間に使用することができる。
【０１７５】
一部の実施形態においては、ヒドロゲルは、ヒドロゲルを作製するために使用される溶液にＨＡを有するか、および／またはＨＡをヒドロゲルに拡散するかのいずれかによって、ヒアルロン酸（ＨＡ）を含有する。一部の実施形態においては、ＨＡ含有ヒドロゲルは、放射を受ける。照射は、真空脱水、非溶媒脱水、再水和、および／または加熱等の処理ステップの前、後、または最中に行うことができる。照射は、ヒドロゲルマトリクスを架橋し、一部の実施形態においては、ＨＡとの共有結合を形成する。ＨＡの一部のヒドロゲルへの添加は、ヒドロゲル移植片の潤滑性を増加させる。大幅に減少した含水量を含有することは、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルにとって有利となり得る。
【０１７６】
一部の実施形態においては、水和ヒドロゲル移植片は、ヒドロゲルを部分的に融解し、より多くの摂取および潤滑性によって改良できるように表面をわずかに加熱する。
【０１７７】
一部の実施形態においては、電子レンジを使用してＰＶＡ溶液を調製することができる。ＰＶＡ粉末は、水に配置し、混合物は、溶液を形成するために電子レンジで加熱される。
【０１７８】
一部の実施形態においては、ヒドロゲルの熱脱水または加熱は、電子レンジで行われる。
【０１７９】
本発明の一実施形態によると、ＰＶＡ−ＰＡＡゲルは、ＰＶＡ粉末等のポリマー材料を提供するステップと、室温以上の温度（約５０℃〜６０℃等）で水を混合し、それによって、溶液を形成するステップと、溶液を少なくとも１回の凍結融解サイクルに供するか、約８０℃等の融解温度以下の温度まで加熱するステップと、加熱した溶液を室温等の大気温度まで冷却し、それによって、ヒドロゲル（概して均一であり、ヒドロゲル粒子も含む場合がある）を形成するステップと、および／またはヒドロゲルを脱水し、それによって、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを形成するステップを含む工程によって調製される。
【０１８０】
本発明の実施形態および態様は、以下も含む。  
１．脱水後に再水和することが可能なＰＶＡヒドロゲルであって、ＰＶＡヒドロゲルは、脱水後に再水和することが可能であり、ａ）脱水は、例えば、約３４％以上、ヒドロゲルの重量を減少させ、ｂ）再水和の結果は、例えば、少なくとも約４６％、再水和ヒドロゲルの平衡含水量において増加する。  
２．二軸配向を有するＰＶＡヒドロゲル
３．一軸配向を有するＰＶＡヒドロゲル
４．高い最大抗張力を有するＰＶＡヒドロゲル
５．水および／または１つまたはそれ以上の他の成分（例えば、ＰＥＧまたは塩）を含有するＰＶＡヒドロゲルの脱水であって、
ａ．成分は、ＰＥＧ等の非揮発性であり、
ｂ．成分は、水と少なくとも部分的に混和性であり、
ｃ．ヒドロゲル重量の少なくとも０．１％は、ＰＥＧ、炭化水素等の１つまたはそれ以上の非揮発性成分を構成し、
ｄ．成分は、ＰＥＯ、プルロニック、アミノ酸、プロテオグリカン、ポリビニルピロリドン、多糖類、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、等の水混和性ポリマーであり、
ｅ．成分は、ＰＥＧ、塩、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、ビタミン、カルボン酸、炭化水素、エステル、アミノ酸等の群より選択され、
ｆ．成分は、ＰＥＧであって、
ｉ．異なる分子量のＰＥＧまたは
ii．ＰＥＧの混合物であり、
ｇ．脱水は、非溶媒に配置することによって行われ、
ｉ．非溶媒は、ＰＥＧ、アルコール（イソプロピルアルコール等）、アセトン、飽和食塩水、アルカリ金属の塩の水溶液、ビタミン、カルボン酸等から選択されるか、または
ii．非溶媒は、水、ＰＥＧ、ビタミン、ポリマー、プロテオグリカン、カルボン酸、エステル等の２つ以上の成分を含有し、
ｈ．脱水は、ヒドロゲルを空気に放置することによって行われ、
ｉ．脱水は、ヒドロゲルを真空に配置することによって行われ、
ｊ．脱水は、ヒドロゲルを室温で真空に配置することによって行われ、
ｋ．脱水は、ヒドロゲルを高温で真空に配置することによって行われ、
ｌ．脱水は、ヒドロゲルを高温で空気または不活性ガスに配置することによって行われ、
ｉ．加熱速度は遅い、
ii．加熱速度は早いか、または
iii．加熱は、真空または空気脱水の後に行われ、
ｍ．脱水ヒドロゲルは、
ｉ．水、食塩溶液、リンゲル溶液、食塩水、緩衝液等に配置することによってか、
ii．相対湿度チャンバに配置することによってか、または
iii．室温または高温で配置することによって、
再水和される。
【０１８１】
上述される、各組成物および付随の態様、ならびに各方法および付随の態様は、本明細書において包含される教示と一致する方法で、別のものと組み合わせることができる。本発明の実施形態によると、すべての方法および各方法におけるステップは、本明細書において包含される教示と一致する方法で、任意の順序で適応し、何度も繰り返すことができる。
【０１８２】
定義：
「超臨界流体」という用語は、例えば、超臨界プロパン、アセチレン、二酸化炭素（ＣＯ２）の当技術分野で周知のものを指す。これに関連して、臨界温度は、その温度以上では、圧力のみでガスが液化することができない温度である。物質が臨界温度で液体と平衡状態にあるガスとして存在できる圧力が、臨界圧力である。超臨界流体条件は、概して、流体が、超臨界流体およびそれによる超臨界流体混合物が得られる、そのような温度およびそのような圧力に曝されることを意味し、該温度は、ＣＯ２に対して３１．３℃である超臨界温度であり、該圧力は、ＣＯ２に対して７３．８バールである超臨界圧力である。
【０１８３】
「加熱」という用語は、所望の加熱温度で、またはその温度までのポリマーの熱処理を指す。一態様においては、加熱は、所望の加熱温度まで１分に付き約１０℃の率で行うことができる。別の態様においては、加熱は、所望の期間、所望の加熱温度で行うことができる。すなわち、加熱ポリマーは、所望の期間、所望の加熱温度でアニールまたは加熱し続けることができる。所望の加熱温度で、またはその温度までの加熱時間は、少なくとも１分〜４８時間から数週間の長さであり得る。一態様においては、加熱時間は、約１時間〜約２４時間である。加熱温度は、本発明による加熱の熱的条件を指す。
【０１８４】
「アニール」という用語は、ヒドロゲルをそのピーク融点以下で加熱することを指す。アニール時間は、少なくとも１分から数日間の長さであり得る。一態様においては、アニール時間は、約４時間〜約４８時間、好ましくは２４〜４８時間、より好ましくは約２４時間である。「アニール温度」は、本発明によるアニールの熱的条件を指す。ある実施形態においては、「アニール」という用語は、一種の熱処理を指す。
【０１８５】
製造の任意のステップにおいて、ヒドロゲルは、架橋するための電子ビームまたはガンマによって照射することができる。照射は、空気、不活性ガス、感作ガス、または水、食塩溶液、ポリエチレングリコール溶液等の流体媒体において行うことができる。放射線量レベルは、１ｋＧｙ〜１０，０００ｋＧｙ、好ましくは２５ｋＧｙ、４０ｋＧｙ、５０ｋＧｙ、２００ｋＧｙ、２５０ｋＧｙ、またはそれ以上である。
【０１８６】
数値および範囲との関係において、「約」または「およそ」という用語は、本明細書において包含される教示から当業者に明らかである、架橋、耐クリープ性、潤滑性および／または靱性の所望の程度を有する等、本発明を意図されたように行うことができるように、列挙された値または範囲に近似するか、または近い値または範囲を指す。これは、少なくとも一部において、ポリマー組成物の様々な特性のためである。そのため、これらの用語は、定誤差から生じる値を超える値を包含する。これらの用語は、不明確なものを明確にする。
【０１８７】
本発明の一態様においては、一種の放射、好ましくはイオン化である「照射」を使用する。本発明の別の態様によると、約２５ｋＧｙ〜約１０００ｋＧｙの範囲に及ぶイオン化放射線量を使用する。放射線量は、約２５ｋＧｙ、約５０ｋＧｙ、約６５ｋＧｙ、約７５ｋＧｙ、約１００ｋＧｙ、約１５０ｋＧｙ、約２００ｋＧｙ、約３００ｋＧｙ、約４００ｋＧｙ、約５００ｋＧｙ、約６００ｋＧｙ、約７００ｋＧｙ、約８００ｋＧｙ、約９００ｋＧｙ、または約１０００ｋＧｙ、または１０００ｋＧｙ以上、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の値である。好ましくは、放射線量は、約２５ｋＧｙ〜約１５０ｋＧｙ、または約５０ｋＧｙ〜約１００ｋＧｙであり得る。ガンマおよび／または電子ビームを含む、これらの種類の放射は、細菌、ウイルス、または接合部分を含む医療移植片を汚染する可能性がある他の微生物因子を消滅または不活性化するため、生成物の滅菌が得られる。本発明による、電子またはガンマ照射であり得る照射は、酸素を含有する空気雰囲気において行うことができ、雰囲気における酸素濃度は、少なくとも１％、２％、４％、または最大約２２％、またはそれらの程度、もしくはそれらの間の任意の値である。別の態様においては、照射は、不活性雰囲気において行うことができ、雰囲気は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等、またはそれらの組み合わせから成る群より選択されるガスを含有する。照射は、アセチレン、または混合物等の感作ガス、もしくは不活性ガスを有する感作ガスまたは不活性ガスにおいて行うこともできる。照射は、真空において行うこともできる。照射は、室温、または室温とポリマー材料の融点との間、もしくはポリマー材料の融点以上で行うこともできる。照射ステップの後、ヒドロゲルは、アニールのために、融解、またはその融点以下の温度で加熱することができる。これらの照射後熱処理は、空気、ＰＥＧ、溶媒、非溶媒、不活性ガスおよび／または真空において行うことができる。また、照射は、少量ずつの放射線量で行うことができ、一部の実施形態においては、これらの連続増分照射は、熱処理で中断することができる。連続照射は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、１００ｋＧｙ、またはそれ以上の放射線量の増分で行うことができる。各増分または一部の増分の間で、ヒドロゲルは、融解および／またはアニールステップによって熱処理することができる。照射後の熱処理は、主に、照射によって作製されたヒドロゲルにおける残留遊離基を低減または除去、および／または結晶物質を除去、および／またはヒドロゲルに存在し得る任意の抽出物の除去を促進するためである。
【０１８８】
本発明の他の態様によると、照射は、感作雰囲気において行われる場合がある。これは、ポリマーに拡散するために十分小さい分子の大きさであり、多官能性移植部分として照射に対して作用するガス状物質を含む場合がある。実施例は、置換または非置換ポリ不飽和炭化水素、例えば、アセチレン等のアセチレン炭化水素、ブタジエンおよび（メタ）アクリレートモノマー等の共役または非共役オレフィン炭化水素、クロロ−トリ−フルオロエチレン（ＣＴＦＥ）、または特に好ましいアセチレンを有する一塩化硫黄を含む。本明細書において、「ガス状」は、感作雰囲気が、照射温度において、その臨界温度以上または以下のいずれかの気相中にあることを意味する。
【０１８９】
本発明によると、ポリマー材料により接合部分を形成する片である「金属片」は、例えば、金属である。本発明による、ポリマー材料と機能的関係にある金属片は、例えば、コバルトクロム合金、ステンレス鋼、チタニウム、チタニウム合金、またはニッケルコバルト合金で作製することができる。
【０１９０】
本発明によると、ポリマー材料により接合部分を形成する片である「非金属片」は、例えば、非金属である。本発明による、ポリマー材料と機能的関係にある非金属片は、例えば、セラミック材料で作製することができる。
【０１９１】
「空気」を指すか、または含む雰囲気または環境は、反応性および不活性ガスの混合物を有する。空気は、窒素、酸素、ＣＯ２、他の不活性ガス（例えば、希ガス）を含む微量の他のガス、水蒸気等を含有する。
【０１９２】
不活性雰囲気は、十分な純度の１つまたはそれ以上の不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム、またはネオン）を含有する環境を指し、雰囲気が不活性であり、そのような純度のガスは市販される。「不活性雰囲気」または「不活性環境」は、通常、約１％の酸素以上を有さず、より好ましくは、ポリマー材料における遊離基が、滅菌の間、問題のある酸化なしに架橋を形成することができるように条件を提供する。不活性雰囲気は、条件によっては装置の問題のある酸化を引き起こし得る、Ｃ２のいくらかの悪影響を回避するために使用される。窒素、アルゴン、ヘリウム、またはネオン等の不活性ガスは、イオン化放射でポリマー医療移植片を滅菌する際に使用することができる。
【０１９３】
窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、または真空等の不活性大気条件も、イオン化放射による医療移植片の接合部分を滅菌するために使用される。
【０１９４】
不活性条件も、不活性流体、不活性ガス、またはシリコーン油等の不活性液体媒体の使用を指す場合がある。
【０１９５】
「真空」という用語は、大量のガスを有さない環境を指す。真空は、Ｏ２を避けるために使用される。真空条件は、イオン化放射によって移植片を滅菌するために使用することができる。真空条件は、市販の真空ポンプを使用して作製することができる。真空条件は、イオン化放射によって医療移植片における接合部分を滅菌する場合にも使用することができる。
【０１９６】
「滅菌」に関して、本発明の一態様は、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲル等のＰＶＡヒドロゲルを含有する医療移植片の滅菌の工程を開示する。工程は、例えば、約２５〜７０ｋＧｙの範囲に及ぶ線量レベルで、ガンマまたは電子ビーム放射でのイオン化滅菌、もしくはエチレンオキシドまたはガスプラズマでのガス滅菌によって、医療移植片を滅菌するステップを含む。
【０１９７】
本発明の別の態様は、ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲル等のＰＶＡヒドロゲルを含有する医療移植片の滅菌の工程を開示する。工程は、例えば、約２５〜２００ｋＧｙの範囲に及ぶ線量レベルで、ガンマまたは電子ビーム放射でのイオン化滅菌によって、医療移植片を滅菌するステップを含む。滅菌の線量レベルは、照射で使用される標準レベルより高い。これは、滅菌の間の医療移植片の架橋またはさらなる架橋を可能にするためである。
【０１９８】
「接触」という用語は、１つの成分の別のとの物理的接近、触れること、混合、または混ぜることを含む。例えば、ＰＡＡ溶液と接触するＰＶＡ溶液。
【０１９９】
本明細書において記載される「ヒドロゲル」という用語、または「ＰＶＡヒドロゲル」という用語は、「ＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲル」、「ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧヒドロゲル」、「ＰＶＡ−ＰＥＧ−ＰＡＡヒドロゲル」のすべてのＰＶＡベースのヒドロゲル、および脱水ヒドロゲルを含む、本明細書において開示されるすべての他のヒドロゲル組成物を包含する。ＰＶＡヒドロゲルは、不足する前に、機械的エネルギー等の大量のエネルギーを吸収することができる、吸収された水を含有する親水性ポリマーのネットワークである。
【０２００】
「耐クリープ性」（形容詞：耐クリープ性の）という用語は、概して、連続負荷におけるポリマー鎖の粘弾性流によって生じる、継続的伸展または変形に対する耐性を指す。
【０２０１】
「潤滑性」（形容詞：潤滑性の）という用語は、概して、ヒドロゲルの物理的特性を指し、例えばヒドロゲル表面の滑りやすさの程度であり、同じ表面の親水性にも関連する。
【０２０２】
上述される、各組成物および付随の態様、ならびに各方法および付随の態様は、本明細書において包含される教示と一致する方法で、別のものと組み合わせることができる。本発明の実施形態によると、すべての方法および各方法におけるステップは、本明細書において包含される教示と一致する方法で、任意の順序で適応し、何度も繰り返すことができる。
【０２０３】
本発明は、いずれの方法によっても本発明を限定しない以下の実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【０２０４】
ヒドロゲルにおける平衡含水量（ＥＷＣ）の定義
以下の方法を使用して、ヒドロゲルにおける平衡含水量（ＥＷＣ）を判定した。
【０２０５】
試料は、まず、いずれの非結合分子の除去および平衡水和のために、攪拌しながら食塩溶液に浸漬させた。ゲルがいつ平衡水和に到達したかを判定するために、それらの重量変化を毎日記録し、食塩溶液を新しい食塩溶液と交換した。平衡水和レベルに到達した後、試料の平衡水和重量を記録した。その後、ゲル試料は、重量における有意な変化が検出されなくなるまで、９０℃で空気対流オーブンで乾燥させた。その後、ゲルのＥＷＣは、水和と脱水重量との間の差異に対する平衡水和状態での重量の比率によって計算した。
【０２０６】
実施例１．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ-ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終ゲルの平衡含水量は、８９．６３±０．１７％であった。
【０２０７】
実施例２．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、脱水によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、室温で真空下で脱水した。その後、真空脱水ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終ゲルの平衡含水量は、８９．１７±０．１１％であった。
【０２０８】
実施例３．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、脱水によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ヒドロゲル試料を、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終ゲルの平衡含水量は、７２．９３±１．０４％であった。
【０２０９】
実施例１〜３に記載される様々な処理後の３回の凍結融解による、１５％ＰＥＧを含む１５％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを図１に示し、図１（Ａ）は、生理食塩水における再水和後（実施例１）、図１（Ｂ）は、真空脱水、その後の生理食塩水における再水和後（実施例２）、および図１（Ｃ）は、真空脱水、加熱、その後の生理食塩水における再水和後（実施例３）である。
【０２１０】
実施例４．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；脱ＰＥＧ；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、ヒドロゲルを鋳型から取り出し、生理食塩水における再水和の間に水と交換することによって、ゲルにおける残留ＰＥＧを除去する「脱ＰＥＧ」工程のために、食塩溶液に配置した。その後、脱ＰＥＧＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、脱水によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ヒドロゲル試料を、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、４２．４０±０．４８％であった。
【０２１１】
表１は、実施例１〜４の処理の各段階における３回の凍結融解サイクルによる、１５％ＰＥＧを含む１５％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの重量変化および平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。
【０２１２】
【表１】
2010525154.tif 000003
【０２１３】
表１は、ＰＥＧの存在下において、加熱はＥＷＣを７３％にまでしか減少させないが、ＰＥＧの非存在下において、減少はより大きかった（ＥＷＣ＝４２％）ことも示す。ＰＥＧは、熱処理の間、細孔が崩壊しないよう保護した。
【０２１４】
実施例５．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、８４．１１±６．７７％であった。
【０２１５】
実施例６．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、脱水によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、７３．９８±０．１４％であった。
【０２１６】
実施例７．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、脱水によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ヒドロゲル試料を、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、３６．５０±０．３７％であった。
【０２１７】
実施例８．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、ＰＥＧ浸漬によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、攪拌しながら１００％ＰＥＧ４００に浸漬させた。その後、ＰＥＧ−脱水ＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、８５．５４±０．１１％であった。
【０２１８】
実施例５〜８に記載される様々な処理後の３回の凍結融解による、１５％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルを図２に示し、図２（Ａ）は、生理食塩水における再水和後（実施例５）、図２（Ｂ）は、真空脱水、その後の生理食塩水における再水和後（実施例６）、図２（Ｃ）は、真空脱水、加熱、その後の生理食塩水における再水和後（実施例７）、および図２（Ｄ）１００％ＰＥＧ４００における浸漬、その後の生理食塩水における再水和後（実施例８）である。
【０２１９】
実施例９．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、ヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、攪拌しながら１００％ＰＥＧ４００に浸漬させた。その後、ＰＥＧドープＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、８３．８１％であった。
【０２２０】
実施例１０．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の１５％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における１５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、ヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、攪拌しながら１００％ＰＥＧ４００に浸漬させた。その後、ＰＥＧドープＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、６９．３４±１．２８％であった。
【０２２１】
表２は、実施例５〜１０の処理の各段階における３回の凍結融解による、１５％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの重量変化および平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。
【０２２２】
【表２】
2010525154.tif 000004
【０２２３】
実施例１〜４において見られるように、存在する場合、ＰＥＧは、熱処理の間、細孔が崩壊しないよう保護した。
【０２２４】
実施例１１．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の３０％全ポリマー；室温ゲル化；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝５０，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における３０ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、７４．５７±０．３２％であった。
【０２２５】
実施例１２．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の３０％全ポリマー；室温ゲル化；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝５０，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における３０ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、５７．６６±１．４０％であった。
【０２２６】
実施例１３．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；室温ゲル化；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、７７．１７±０．０５％であった。
【０２２７】
実施例１４．１５％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；室温ゲル化；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの１５ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、５７．５８±０．９２％であった。
【０２２８】
表３は、実施例１１〜１３の処理の各段階における１日の室温ゲル化による、１５％ＰＥＧを含む２７％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの重量変化および平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。
【０２２９】
実施例１５．２０％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの２０ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、８３．３３±０．０９％であった。
【０２３０】
【表３】
2010525154.tif 000005
【０２３１】
実施例１６．２０％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの２０ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、８３．２５±０．２７％であった。
【０２３２】
実施例１７．２０％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの２０ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、６６．７２±０．１９％であった。
【０２３３】
表４は、実施例１５〜１７の処理の各段階における３回の凍結融解による、２０％ＰＥＧを含む２７％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの重量変化および平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。
【０２３４】
実施例１８．２０％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；室温ゲル化
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの２０ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型は、室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、平衡再水和まで生理食塩水にに浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、９１．６１±０．０６％であった。
【０２３５】
【表４】
2010525154.tif 000006
【０２３６】
実施例１９．２０％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；室温ゲル化；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの２０ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型は、室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、８２．１２±０．１０％であった。
【０２３７】
実施例２０．２０％ＰＥＧを含む、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；室温ゲル化；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。その後、混合物におけるＰＥＧおよび水の総量に対する、ＰＥＧの２０ｗ／ｗ％の予熱したポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）（ＰＥＧ４００）を、９０℃で力強く機械的に攪拌しながら溶液に添加し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ溶液を形成した。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型は、室温で２４時間ゆっくりと冷却した。ゲル化後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、６３．７１±０．４２％であった。
【０２３８】
【表５】
2010525154.tif 000007
【０２３９】
表５は、実施例１８〜２０の処理の各段階における１日の室温ゲル化による、２０％ＰＥＧを含む２７％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの重量変化および平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。
【０２４０】
実施例２１．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；真空脱水
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、脱水によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、７１．６７±１.００％であった。
【０２４１】
実施例２２．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、ＰＥＧ浸漬によるヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、攪拌しながら１００％ＰＥＧ４００に浸漬させた。その後、ＰＥＧ−脱水ＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、７６．２１±０．１０％であった。
【０２４２】
実施例２３．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬；真空脱水.
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、ヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、攪拌しながら１００％ＰＥＧ４００に浸漬させた。その後、ＰＥＧドープＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、７４．６４±０．１９％であった。
【０２４３】
実施例２４．ＰＥＧを含まない、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２７％全ポリマー；３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬；真空脱水；加熱
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＮＹ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ比率は、混合物における２７ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて７：３であった。得られた透明溶液からガスを抜き、気泡を除去し、高温のガラス鋳型に注入し、ガラス蓋で密封した。この鋳型は、予め９０℃に加熱した２つのステンレス鋼ブロックの間に保持した。その後、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。３回の凍結融解サイクルの完了後、得られたヒドロゲルシートを鋳型から取り出し、ヒドロゲルの重量変化が平衡に到達するまで、攪拌しながら１００％ＰＥＧ４００に浸漬させた。その後、ＰＥＧドープＰＶＡ−ＰＡＡゲルを、室温で真空下で脱水した。真空脱水後、ゲルを、１時間、既に１６０℃に加熱されたアルゴン充填密閉チャンバにおいて１６０℃で加熱した。その後、加熱ゲルを、平衡再水和まで生理食塩水に浸漬させた。最終処理されたゲルの平衡含水量は、５５.６８±１．５２％であった。
【０２４４】
【表６】
2010525154.tif 000008
【０２４５】
表６は、実施例２１〜２４の処理の各段階における３回の凍結融解による、２７％固形ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物から形成されたＰＶＡ−ＰＡＡヒドロゲルの重量変化および平衡含水量（ＥＷＣ）を示す。
【０２４６】
実施例２５．実施例１〜２４によって生成されたＰＶＡゲルのクリープ試験
上記の実施例によるヒドロゲルシートサンプルは、直径１７ｍｍのトレフィンで機械加工し、クリープ試験の開始前少なくとも２４時間、４０℃で食塩溶液において平衡化させた。
【０２４７】
ヒドロゲルクリープ試験は、ＭＴＳ（Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮ）８５８Ｍｉｎｉ  Ｂｉｏｎｉｘ油圧サーボ機で行った。直径約１７ｍｍ、高さ５〜１０ｍｍの円筒形ヒドロゲル試料を、試験用ステンレス鋼圧縮板の間に配置した。試験前に、上下の圧縮板を引き合わせ、この位置でＬＶＤＴ変位をゼロに合わせた。試料を下板に配置した後、上板を、クリープ試料の上面に接触するまで下げた。ＭＴＳのＬＶＤＴから読み取れる変位を試料の高さとして記録した。圧縮負荷を、最初は、５０ニュートン／分（Ｎ／分）の率で１００ニュートン（Ｎ）のクリープ負荷まで上昇させた。この負荷は、１０時間一定に維持した。その後、負荷を、１０Ｎの回復負荷まで５０Ｎ／分の率に低下させた。この負荷も、１０時間一定に保持した。時間、変位、および負荷値は、負荷および無負荷サイクルの間、２秒ごとに記録した。データを圧縮歪み対時間として描画し、上述の異なるヒドロゲル製剤のクリープ挙動を比較した（図３参照）。
【０２４８】
クリープ歪みは、（１）１００Ｎまでの負荷の上昇の完了時の歪み、（２）１０時間の負荷後の全歪み、（３）１０時間の負荷後の粘弾性歪み、（４）１００〜１０Ｎの無負荷後の弾性回復、（５）１０Ｎ以下の１０時間の無負荷後の粘弾性歪み回復、（６）１０Ｎ以下の１０時間の無負荷後の全歪み回復、および（７）１０時間の負荷、その後の１０Ｎ以下の１０時間の無負荷後の全歪み、として計算した（図３参照）。図３は、クリープ挙動が、１０時間の負荷および１０時間の無負荷サイクルのそれぞれに対する歪対時系列で特徴付けられることを示す。表７は、弾性および粘塑性歪みが、実施例２５において使用されたヒドロゲルサンプルによるクリープ実験の負荷および無負荷段階の間に得られたことを示す。
【０２４９】
【表７】
2010525154.tif 000009
【０２５０】
図４〜６は、表７に示されるサンプル番号１〜１０に関して、クリープ挙動が、１０時間の負荷および無負荷サイクルのそれぞれに対する歪対時系列で特徴付けられることをさらに示す。図７は、実施例２４において記載されるクリープ試験から得られたＰＶＡヒドロゲルの総クリープ歪みを示し、平衡含水量の機能として描画される。
【０２５１】
実施例２６．実施例１〜２４によって生成されたＰＶＡゲルの摩擦係数測定
摩擦係数は、ＣｏＣｒに対して、４０℃でＤＩ水において、上記の方法によって形成されたヒドロゲルサンプルに対して測定した。アルミニウムの槽を、ペルチェプレートに載せ、ヒドロゲルサンプルを浴槽に配置した。この試験では、ＣｏＣｒ環をせん断レオメータ（ＡＲ−１０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）の上部の材料固定具に載せた。ＣｏＣｒは、０．１１／ｓの一定のせん断率でヒドロゲルサンプルに衝突した。ねじり負荷を、約１、２、４、６、および８Ｎの定格負荷の下で記録した。ＫａｖｅｈｐｏｕｒおよびＭｃＫｉｎｌｅｙ（Ｋａｖｅｈｐｏｕｒ，Ｈ．Ｐ．  ａｎｄ  ＭｃＫｉｎｌｅｙ，Ｇ．Ｈ．，Ｔｒｉｂｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７（２），ｐｐ．３２７−３３５，２００４参照）の方法を使用して、ヒドロゲルとＣｏＣｒ合わせ面との間の摩擦係数を計算することができる。
【０２５２】
実施例２７．異なる作製方法による同じ組成物を有するＰＶＡゲルの比較（ＰＶＡ−ＰＡＡゲル化の間に存在するＰＥＧ対ＰＶＡ−ＰＡＡゲル化後に連続的に組み込まれたＰＥＧ）
実施例１（ＰＥＧがＰＶＡ−ＰＡＡゲル化の間に存在する、「ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲル」として示される）および実施例８（ＰＥＧが、ＰＶＡ−ＰＡＡゲル化後に連続的に組み込まれる、「組み込まれたＰＥＧを有するＰＶＡ−ＰＡＡゲル」として示される）において記載される方法で作製されたＰＶＡヒドロゲルは、さらに処理、例えば、生理食塩水における再水和または熱処理による脱水される前に、ＰＶＡ、ＰＡＡ、およびＰＥＧのすべての３つの成分を基本的に含有する。しかしながら、ＰＥＧがＰＶＡゲル化の期間に存在するか、または既に形成されたＰＶＡゲルに組み込まれるかにより、図８および９に見られるように、わずかに異なるＰＶＡマイクロ構造が得られる。
【０２５３】
図８は、ＰＥＧがゲル化工程の期間にＰＶＡおよびＰＡＡ溶液に存在した方法（実施例１）によって作製された再水和ＰＶＡヒドロゲルの共焦点顕微鏡写真を示す（尺度図＝２０μｍ）。図９は、ＰＥＧが予め作製されたＰＶＡ−ＰＡＡゲルに連続的に組み込まれた方法（実施例８）によって作製された再水和ＰＶＡヒドロゲルの共焦点顕微鏡写真を示す（尺度図＝２０μｍ）。図８および９に示されるように、両方のゲルは、ＰＶＡおよびＰＡＡの同じ組成率（７：３）を含有する。
【０２５４】
図１におけるＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲルは、様々な形状および大きさの細孔を有する遥かに厚い、水かき様のポリマーマトリクスを示す、図２における組み込まれたＰＥＧを有するＰＶＡ−ＰＡＡゲルと比較し、より微細なＰＶＡ支柱に囲まれたより均一な大きさの細孔を示す。ＰＶＡ−ＰＡＡゲル化の間にＰＥＧの存在は、さらに処理されたゲルにおける最終含水量を増加させる傾向があり、それは、密接に耐クリープ性に影響を与える。図３は、実施例３および９のそれぞれにおいて記載される方法によって熱処理されたそのようなＰＶＡヒドロゲルにおける耐クリープ性の比較を示す。ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲルは、組み込まれたＰＥＧを有するＰＶＡ−ＰＡＡゲルと比較して、より高い弾性反応を有するわずかに高い総耐クリープ性、および同じ最終クリープ歪みを得た。
【０２５５】
図１０は、ＰＥＧがＰＶＡゲル化の間に存在したＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧゲル、およびＰＥＧがＰＶＡゲル化後に組み込まれた、組み込まれたＰＥＧを有するＰＶＡ−ＰＡＡゲルの耐クリープ性を示す。両方のゲルは、クリープ変形試験の前に、熱処理し、生理食塩水において再水和させた。
【０２５６】
実施例２８．ＰＶＡヒドロゲルへのＰＡＡの拡散
本実施例は、形成されたＰＶＡゲルをＰＡＡ溶液に浸漬させることによって、ＰＡＡをＰＶＡゲルに含むための別の方法を示す。ＰＥＧは、同時にＰＡＡ溶液に混合することができるか、またはＰＡＡ吸収ＰＶＡゲルは、ＰＥＧ１００％または溶媒を含有する他のＰＥＧに連続的に浸漬させることができる。
【０２５７】
３０ｇのポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ、ＭＷ＝１１５，０００）を、１７０ｇの冷脱イオン水に添加し、約２時間加熱しながら攪拌し、完全に溶解した１５％（ｗｔ）ＰＶＡ溶液を調製した。溶解したＰＶＡ溶液にガスを抜くために、９０℃の空気対流オーブン内で維持した。ＰＥＧを空気対流オーブン内で９０℃に加熱した。６６ｇの高温のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ、ＭＷ＝４００）（約９０℃）を、加熱しながら機械的攪拌によって、ゆっくりと高温のＰＶＡ溶液に混合した。ＰＶＡ−ＰＥＧのゲル化溶液を、９０℃に維持された異なる大きさ鋳型に注入した。鋳型を絶縁毛布で覆い、放置し、室温まで冷却した。溶液は、室温まで冷却した後、ヒドロゲルを形成した。ヒドロゲルを鋳型から取り出し、生理食塩水における再水和の間に水を交換することによって、ゲルにおける残留ＰＥＧを除去する「脱ＰＥＧ」工程のために、食塩溶液に配置した。その後、そのような脱ＰＥＧゲルを、ＰＡＡの拡散のための基礎ＰＶＡゲルとして使用した。
【０２５８】
ＰＶＡ冷却ゲルは、基礎ＰＶＡゲルとして使用することができる。高温の１５％ＰＶＡ水溶液を予熱した鋳型（例えば、鋳型は、約１〜約２００℃、好ましくは約２５℃〜約１５０℃、より好ましくは約９０℃の温度まで予熱することができる）に注入し、鋳型を、−１７℃の冷凍庫に１６時間配置し、その後、室温で８時間融解した。この工程で、１回の凍結融解手順が完了した。１回またはそれ以上の凍結融解サイクルの完了後、ヒドロゲルを鋳型から取り出し、ＰＡＡ拡散に供した。
【０２５９】
２つの異なる分子量のＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、水中の２５ｗ／ｗ％、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＭＷ＝５，０００ｇ／ｍｏｌ、水中の４９．２４ｗ／ｗ％）は、室温で脱イオン水に溶解し、各分子量のＰＡＡの５％および２５％水溶液を調製した。４９．２４ｗ／ｗ％ＰＡＡ（ＭＷ＝５，０００ｇ／ｍｏｌ）は、約５０％濃度として希釈せずに使用した。脱ＰＥＧゲルは、２０ｍｍ×２０ｍｍ×１４ｍｍの寸法の６つの片に切り、各試料における体積比に対する均一表面を確実にした。各試料は、６つの異なる溶液に浸漬させ、機械的に攪拌した（図１１参照）。各試料の重量変化は、拡散工程が平衡に到達するまでモニタした。図１１は、６つの異なるＰＡＡ水溶液への浸漬によるＰＡＡ拡散後の脱ＰＥＧＰＶＡヒドロゲルを示し、図１１（Ａ）は、２５％ＰＡＡ（ＭＷ＝２００Ｋ）溶液、図１１（Ｂ）は、５％ＰＡＡ（ＭＷ＝２００Ｋ）、図１１（Ｃ）は、５％ＰＡＡ（ＭＷ＝５Ｋ）、図１１（Ｄ）は、２５％ＰＡＡ（ＭＷ＝５Ｋ）、図１１（Ｅ）は、ＰＡＡを有さない脱イオン水（対照）、および図１１（Ｆ）は、約５０％ＰＡＡ（ＭＷ＝５Ｋ）である。
【０２６０】
最初は、不透明な脱ＰＥＧゲル（図１１Ｅ参照）は、半透明となり、形状が歪み（図１１Ａおよび図１１Ｆ参照）、わずかに不透明（図１１Ｄ参照）となり、ＰＡＡがゲルに拡散し、水がゲルから抽出されたことを示す。ＰＡＡ拡散の効果は、ＰＡＡ浸漬の間のＰＡＡ濃度およびＰＡＡ分子量によって制御することができる。その後、ＰＡＡ拡散ＰＶＡゲルは、さらなる処理に供し、加熱、放射、化学反応等の架橋方法によって、ＰＶＡマトリクス内においてＰＡＡを安定させた。
【０２６１】
表８は、６つの異なるＰＡＡ水溶液における浸漬によるＰＡＡ拡散後の各脱ＰＥＧＰＶＡヒドロゲルの重量変化を示す。
【０２６２】
【表８】
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【０２６３】
実施例２９．様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率、ＰＥＧドープまたはＰＥＧ混合の２５％全ポリマー、その後のゲル化後処理
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ重量の比率は、「ＰＶＡのみ」（すなわち、ＰＡＡを含有しない）から、各混合物における２５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて９：１、８：２、７：３と異なった。２種類のゲル、例えば、ＰＥＧドープ（１型）、およびＰＶＡ：ＰＡＡの異なる混合率を有するＰＥＧ混合（２型）を使用した。
【０２６４】
１型−ＰＥＧドープゲル：ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を予熱したガラスシート状の鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（マイナス１７℃で１６時間の凍結、および室温で８時間の融解）に供した。その後、成型されたゲルを１００％ＰＥＧ（浸漬によるＰＥＧドーピング）に浸漬させ、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器においてアルゴン中で１６０℃でアニールした。アルゴンガス雰囲気に対して、ゲルを含有する容器を、アニール前に少なくとも５分間、アルゴンガスで浄化した。アルゴン浄化された容器がアニール工程の間、完全に密封されていなかったという出来事があったと考えられる。その結果、サンプルは、１００％不活性アルゴンガスにおいてアニールされず、すなわち、サンプルは、アニールの間にアルゴンガス中の残留空気に曝した。
【０２６５】
２型−ＰＥＧ混合ゲル：約１５ｗ／ｗ％ＰＥＧ（ＰＶＡ−ＰＡＡ混合物における総ＰＥＧおよび水の量に対して）を９０℃に予熱し、高温のＰＶＡ−ＰＡＡ混合物に添加し、ＰＶＡ−ＰＡＡ−ＰＥＧの均質溶液／混合物を形成した。得られた均質ポリマー混合物を予熱したガラス鋳型に注入した。その後、成型されたゲルを３回の凍結融解サイクルに供し、その後、真空脱水し、自己加圧容器においてアルゴン下で約１６０℃でアニールした。各ゲルシートは、脱イオン（ＤＩ）水に浸漬させ、残留ＰＥＧを除去し、平衡再水和を得た。
【０２６６】
１型および２型の両方の型における非アニール「ＰＶＡのみ」（つまり、ＰＡＡを含有しないＰＶＡ）ゲルは、凍結融解サイクルの完了後に鋳型から取り出した直後に、ゲルをＤＩ水において再水和することによって作製した。
【０２６７】
クリープ試験：円筒形のディスクを、直径１７ｍｍのトレフィンを使用して、各水和ヒドロゲルシートから切り出した。４０℃、２４時間のＤＩ水における平衡後、クリープ試験を、複数台機械的テスタ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐｏｌｕｍｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）で、４０℃のＤＩ水槽において行った。ゲルディスクを、４０℃のＤＩ水に浸漬させながら、１００ニュートン（Ｎ）のクリープ負荷まで、５０Ｎ／分の上昇率でポリカーボネート板の間で圧縮した。負荷は、１０時間一定に維持し、その後、１０Ｎの回復負荷まで５０Ｎ／分の率で減少させた。この負荷も、１０時間一定に保持した。時間、変位、および負荷値を、負荷の間、記録した。総クリープ歪みを、結果の代表的な特徴とみなした。
【０２６８】
平衡含水量（ＥＷＣ）：ヒドロゲルサンプルは、２５℃または４０℃のいずれかで、少なくとも２４時間、脱イオン（ＤＩ）水において平衡水和させ、１日真空オーブンで乾燥させ、その後、有意な重量変化が検出されなくなるまで、９０℃の空気対流オーブンで乾燥させた。その後ゲルにおけるＥＷＣは、水和と脱水重量との間における差異に対する、平衡水和状態での重量の比率によって計算した。
【０２６９】
摩擦係数：ＣＯＦ試験は、特注のアルミニウムの槽における平らなヒドロゲルに対して、特注の輪状ＣｏＣｒ環（外径３１．２、内径２８．８ｍｍ、表面粗度Ｒａ＝０．０８μｍ）を使用して、４０℃のＤＩ水におけるＡＲ２０００ｅｘレオメータ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）で行った。サンプルは、試験前に１日、４０℃のＤＩ水で平衡化した。トルク、垂直抗力、および速度データは、０．１１／ｓの一定のせん断率での低負荷から高負荷の実行の間に、既定の負荷での２分間の平衡による１、３、５および７Ｎで９０秒記録し、摩擦係数の計算に対して分析した。
【０２７０】
結果：全体として、ＰＡＡをＰＶＡゲルに添加することは、１型および２型のゲルの両方に対するアニール後のＥＷＣを有意に増加させた（図１２Ａおよび１２Ｂ、また詳細なデータに関しては表９を参照）。図１２Ａおよび１２Ｂは、ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲル（「ＰＶＡのみ；ＮＡ」は、ＰＡＡなしのＰＶＡのみで作製された非アニールヒドロゲルを示す）のＥＷＣを示す。そのような効果は、２５℃（図１２Ａ）のＤＩにおいて平衡化されたものと比較して、ＥＷＣ測定の前に４０℃（図１２Ｂ）のＤＩで平衡化されたＰＶＡヒドロゲルに対してより顕著であった。ＰＡＡの存在は、非アニールＰＶＡヒドロゲルと同程度の値まで、アニールＰＶＡヒドロゲルのＥＷＣを増加させた。
【０２７１】
【表９】
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【０２７２】
アニールゲルの耐クリープ性は、ＥＷＣの増加によるＰＡＡの存在で低下した（１型および２型の方法のそれぞれによって作製したＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの典型的なクリープ挙動に関して、図１３および１４を参照）。それにも関わらず、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する１型ゲルを除き、すべてのＰＡＡ含有アニール化ＰＶＡゲルは、ＰＡＡを有さない非アニールＰＶＡゲル（ＰＶＡのみ；NＡ）より優れた耐クリープ性を示した。（ＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルの総クリープ歪みの比較に関して、図１５を参照）。
【０２７３】
アニール化ＰＶＡゲルの潤滑性は、１０：０のゲルより低い、それらのＣＯＦ値によって示されるように、１型および２型ゲルの両方に対して、ＰＡＡの存在下において有意に改善した（図１６および１７参照）。図１６および１７は、１型および２型の方法のそれぞれによって作製されたＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。ゲルに存在する最多量のＰＡＡを有する７：３（ＰＶＡ：ＰＡＡ）ゲルは、両ゲル型において、８：２または９：１より潤滑性がわずかに低下するようであったが、差異は、統計的に有意ではなかった。ゲルがアニールされたかどうかに関わらず、ＰＡＡの存在は、１型ＰＶＡのみのゲルによって得ることができる値より有意に低いＣＯＦ値をもたらしたことに注意する。９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する１型ゲルは、ＣＯＦおよびアニール中の耐クリープ性の変化を最小限にするという点において、本実施例において記載されるゲルの中で最も適した製剤である。
【０２７４】
実施例３０．ＰＥＧを有さない７：３のＰＶＡ：ＰＡＡの比率の２５％全ポリマーにおけるアニール前のＰＥＧ４００ドーピングステップの効果、３回の凍結融解サイクル；真空脱水；および加熱
加熱の間のＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルに存在するＰＥＧ４００の効果は、ＥＷＣ、耐クリープ性、および摩擦係数に関して定量化した。ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。７：３のＰＶＡ：ＰＡＡゲルの２５％全ポリマーは、予熱したガラスシート状の鋳型に注入したＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供することによって作製した。その後、「ＰＥＧドープ」群（実施例２９による）をＰＥＧ４００に浸漬させ（ＰＥＧドーピングのために）、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器においてアルゴン下で１６０℃でアニールした。アルゴンガス雰囲気に対して、ゲルを含有する容器を、アニール前に少なくとも５分間、アルゴンガスで浄化した。アルゴン浄化された容器がアニール工程の間、完全に密封されていなかったという出来事があったと考えられる。その結果、サンプルは、１００％不活性アルゴンガスにおいてアニールされず、すなわち、サンプルは、アニールの間にアルゴンガス中の残留空気に曝された。
【０２７５】
対照群におけるゲル（非ＰＥＧドープ）は、ゲルを鋳型から取り出し、ＰＥＧドーピングステップを省略し、その後、アルゴンガス下で同じアニール手段を行った直後に真空脱水した。
【０２７６】
総クリープ歪み、ＥＷＣ、およびＣＯＦは、実施例２９において記載されるように測定した。ヒドロゲルは、ＥＷＣ測定のための乾燥の前に、４０℃で平衡化した。
【０２７７】
結果：熱アニール前のＰＥＧドーピングステップは、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有する１型ゲルのＥＷＣを有意に増加させた（図１８参照）。ＰＥＧドープゲルの耐クリープ性は、より高いＥＷＣのため、非ＰＥＧドープゲルのそれより大幅に劣った。ヒドロゲルの総クリープ歪み、および典型的なクリープ挙動のそれぞれに関して、図１８および１９を参照。しかしながら、ＰＡＡ含有１型ゲルにおける熱アニール中のＰＥＧの存在は、非ＰＥＧドープヒドロゲルのＣＯＦ値とは対照的に、ＰＥＧドープヒドロゲルの顕著に低いＣＯＦ値によって証明されるように、表面潤滑性を高度に改善した（図２０参照）。図２０は、本実施例において記載されるＰＥＧドーピングステップの有無にかかわらず作製された、７：３のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーヒドロゲルの摩擦係数（ＣＯＦ）を示す。
【０２７８】
実施例３１．ＰＥＧを有さない１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡの比率の２５％全ポリマー、ｐＨ３．０、３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧドープ、真空脱水；および加熱
５．６２５ｇの純粋なＰＡＡを含有する２２．５ｇのＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、水中で２５％固形、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、加熱せずに攪拌しながら３１７．６２５ｇの脱イオン水で希釈し、１．６５４ｗ／ｗ％ＰＡＡ溶液を作製した。１．６５４％ＰＡＡ溶液のｐＨ値は、室温で約３．０であった。１０６．８７５ｇのＰＶＡ粉末（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃で上記のＰＡＡ溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液におけるＰＶＡ：ＰＡＡ重量比は、２５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて１９：１であった。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、完全に透明の混和性溶液であった。ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を予熱したガラスシート状の鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供した。その後、成型されたゲルを１００％ＰＥＧ４００に浸漬させ、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器においてアルゴン下で１６０℃でアニールした。ゲルシートを脱イオン（ＤＩ）水に浸漬させ、残留ＰＥＧを除去し、平衡再水和を得た。
【０２７９】
総クリープ歪み、ＥＷＣ、およびＣＯＦは、実施例２９に記載されるように測定することができる。
【０２８０】
実施例３２．ＰＥＧを有さない９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡの比率の２５％全ポリマー、ｐＨ１．５、３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧドープ、真空脱水；および加熱
１．１２５ｇの純粋なＰＡＡを含有する４．５ｇのＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、水中で２５％固形、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、室温で３３４．１２５ｇの脱イオン水に混合し、０．３３２ｗｔ％ＰＡＡ溶液を作製した。０．３３２％ＰＡＡ溶液のｐＨは、室温で最初は３．３であり、少量の塩酸（ＨＣｌ）水溶液を添加することによってｐＨ１．５に調整した。１１１．３７５ｇのＰＶＡ粉末（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃で上記のＰＡＡ溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のＰＶＡ：ＰＡＡ重量比は、２５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて９９：１であった。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、完全に透明の混和性溶液であった。ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を、予熱したガラスシート状の鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供した。その後、成型されたゲルを、１００％ＰＥＧ４００に浸漬させ、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器においてアルゴン下で１６０℃でアニールした。ゲルシートを脱イオン（ＤＩ）水に浸漬させ、残留ＰＥＧを除去し、平衡再水和を得た。
【０２８１】
９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ混合物を作製する際、酸性状態へのｐＨ調節は、凍結融解サイクルによるゲル化前にＰＶＡおよびＰＡＡの均質の混和性溶液を形成する際に非常に重要である。０．３３２％ＰＡＡ溶液のｐＨが、ＰＶＡを混合する前に、例えば、ｐＨ２．６７４またはｐＨ３．３１５等、１．５より高い場合、９０℃の９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の混合物において、濁った非混和性溶液が得られる。
【０２８２】
総クリープ歪み、ＥＷＣ、およびＣＯＦは、実施例２９に記載されるように測定することができる。
【０２８３】
実施例３３．ＰＥＧを有さない１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡの比率の２５％全ポリマー、ｐＨ５．５、３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧドープ、真空脱水；および加熱
５．６２５ｇの純粋なＰＡＡを含有する２２．５ｇのＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、水中で２５％固形、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、加熱せずに攪拌しながら３１７．６２５ｇの脱イオン水で希釈し、１．６５４ｗ／ｗ％ＰＡＡ溶液を作製した。１．６５４％ＰＡＡ溶液のｐＨ値は、室温で２．９９８であり、少量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を添加することによってｐＨ５．５に調整した。１０６．８７５ｇのＰＶＡ粉末（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃で上記のＰＡＡ溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のＰＶＡ：ＰＡＡ重量比は、２５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて１９：１であった。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、均質であったが、わずかに不透明性を有する非混和性であった。ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を予熱したガラスシート状の鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供した。その後、成型されたゲルを１００％ＰＥＧ４００に浸漬させ、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器においてアルゴン下で１６０℃でアニールした。ゲルシートを脱イオン（ＤＩ）水に浸漬させ、残留ＰＥＧを除去し、平衡再水和を得た。
【０２８４】
総クリープ歪み、ＥＷＣ、およびＣＯＦは、実施例２９に記載されるように測定することができる。
【０２８５】
実施例３４．ＰＥＧを有さない９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡの比率の２５％全ポリマー、ｐＨ３．３、凍結融解サイクル；ＰＥＧドープ、真空脱水；および加熱
１．１２５ｇの純粋なＰＡＡを含有する４.５ｇのＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、水中で２５％固形、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、室温で３３４．１２５ｇの脱イオン水に混合し、０．３３２ｗｔ％ＰＡＡ溶液を作製した。０．３３２％ＰＡＡ溶液のｐＨは、室温で最初は３．３１５であり、ＰＡＡ溶液は、ｐＨ調整をせずに使用した。１１１．３７５ｇのＰＶＡ粉末（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃で上記のＰＡＡ溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。
【０２８６】
最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液は、均質であったが、わずかに不透明性を有する非混和性であった。最終ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液のＰＶＡ：ＰＡＡ重量比は、２５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて９９：１であった。ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を予熱したガラスシート状の鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供した。その後、成型されたゲルを１００％ＰＥＧ４００に浸漬させ、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器においてアルゴン下で１６０℃でアニールした。ゲルシートを脱イオン（ＤＩ）水に浸漬させ、残留ＰＥＧを除去し、平衡再水和を得た。
【０２８７】
総クリープ歪み、ＥＷＣ、およびＣＯＦは、実施例２９に記載されるように測定することができる。
【０２８８】
実施例３５．ＰＥＧを有さない９９：１または１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーにおける平衡含水量（ＥＷＣ）および摩擦係数（ＣＯＦ）の結果、３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ浸漬；真空脱水；および加熱
９９：１または１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率で作製した１型ＰＶＡゲルは、実施例３１〜３４のように作製した。ゲル化前、ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液の調製の間に、各溶液はｐＨを調整し、ゲル化前に混和性の混合物または非混和性の混合物のいずれかを形成した。ゲル化後、すべてのゲルをＰＥＧに浸漬させ、その後、真空脱水し、１６０℃で１時、アルゴンガス下でアニールした。
【０２８９】
ＰＶＡのみのゲルと比較すると、ＥＷＣは、９９：１のＰＶＡ：ＰＡＡゲルにおいて、１％ＰＡＡ含量では変化しなかった。１９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率のゲルにおいて、ＥＷＣは、ＰＶＡのみのゲルとは対照的に有意に増加した。ＰＶＡのみのゲルとは対照的に、ＰＶＡゲルにおいて、最低１％ＰＡＡ含量で、ＣＯＦ値の検出可能な低下が示された。ゲル化溶液の混和性は、表面潤滑性を影響しないようであり、これは官能基の化学組成物の効果は、ＰＶＡゲルの表面形態よりも実質的であることを意味する。
【０２９０】
実施例３６．ＰＥＧを有さない９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーにおける加熱条件の効果、３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬；真空脱水；および加熱
９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有するＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルにおける様々な加熱条件の効果を、ＥＷＣ、耐クリープ性、および摩擦係数に関して定量化した。ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。９：１のＰＶＡ：ＰＡＡゲルの２５％全ポリマーは、予熱したガラスシート状の鋳型に注入したＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供することによって作製した。その後、ゲルをＰＥＧ４００に浸漬させ（ＰＥＧドーピングのために）、その後、真空脱水し、自己加圧式容器において加熱した。標準状態として、アルゴンガス下、１６０℃での１時間の加熱を使用し、加熱時間、温度、およびガスの種類等の各パラメータは、他のパラメータは変化させずに、一度に１つずつ変更した。試験をした４つの異なるアニール条件は、（Ａ）アルゴンガス下、１６０℃での１時間の加熱、（Ｂ）空気（アルゴンガスを抜かない）における１６０℃での１時間の加熱、（Ｃ）アルゴンガス下、１６０℃での１６時間の加熱、および（Ｄ）アルゴンガス下、２００℃での１時間の加熱、であった。アルゴンガス雰囲気に対して、ゲルを含有する容器を、アニール前に５分間、アルゴンガスで浄化した。アニール後、サンプルは、平衡水和が得られるまで、脱イオン水において再水和した。総クリープ歪み、ＥＷＣ、およびＣＯＦは、実施例２９に記載されるように測定することができる。
【０２９１】
結果：アルゴンガス下、１６０℃での１時間の加熱の参照アニール条件における８０％のＥＷＣ値と比較して、様々な加熱条件は、ゲルのＥＷＣの変化をもたらした（図２１参照）。アニール中のアニールチャンバ内の残留空気における酸素の存在は、不活性アルゴンガス環境と比較して、ＥＷＣを１０％わずかに低下させた。１時間から１６時間へのアニール時間の延長、および１６０℃から２００℃への加熱温度の増加は、それぞれ、３８％および４５％までＥＷＣを有意に低下させた。
【０２９２】
各ゲルのクリープ反応は、様々なアニール条件によっても影響された（図２２参照）。クリープ挙動の代表的な値である総クリープ歪み（ＴＣＳ）は、より長いアニール期間、またはより高い温度で、アルゴンガスの代わりに空気中で加熱される場合、低下した。期間または温度変化によるＴＣＳの低下は、アニール中の空気の存在より、さらに有意であった。
【０２９３】
ゲルの表面潤滑性は、アルゴンガス環境下で加熱されたすべての他のゲルとは対照的に、劇的に低いＣＯＦ値によって証明されるように、アニール中の空気の存在によって最も有意に改善された（図２３および２４参照）。加熱時間の延長および加熱温度の増加は、ゲルの表面潤滑性に悪影響を与えると考えられる。
【０２９４】
実施例３７．ＰＥＧを有さない様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率の２５％全ポリマーにおける、アニール中の空気の存在の効果、３回の凍結融解サイクル；ＰＥＧ４００浸漬；真空脱水；および加熱
後に、一部の前の実験において、空気の存在下においてヒドロゲルをアニールするためにアルゴンガスで浄化されたアニール容器のいくつかが、アニール工程の間に不活性状態を維持するために完全に密封されていなかったことが明らかとなった。その結果、実施例２９および３０において記載される一部の１型ゲルは、アニールの間に空気に曝され、実施例２９および３０に示されるＣＯＦ、ＥＷＣ、およびクリープのデータは、不活性アルゴンガスのみではなく、残留空気の存在下においてアニールされた可能性のあるサンプルから生成された。実際は、実施例２９および３０において上記で報告されたＣＯＦ値は、別々にアニールされた４つのサンプルの平均である。それらの一部は、ＣＯＦ値において異常に大きな相違を示した。例えば、１型ゲル法によって作製された７：３のＰＶＡ：ＰＡＡゲルの７Ｎの垂直抗力におけるＣＯＦ値は、４つのサンプルに対して、０．１０９、０．１２８、０．０７５、および０．０５６である。したがって、空気の存在がこの変化に関与するかどうかを把握するためには、様々なＰＶＡ：ＰＡＡ比率を有するＰＡＡ含有ＰＶＡヒドロゲルにおける、アニール中の空気の存在の効果を、本実施例におけるＥＷＣおよび摩擦係数に関して定量化した。以下に記載されるように、アニール中の空気の存在は、アニール中の空気の非存在とは対照的に、ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの表面潤滑性を有意に改善した。そのため、実施例２９および３０に示されるＣＯＦ値は、空気の非存在下においてアニールされたゲルの実際のＣＯＦ値より低い値を示す可能性がある。
【０２９５】
ＰＶＡ（ＭＷ＝１１５，０００ｇ／ｍｏｌ（９９．７％加水分解された）、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を、９０℃でＰＡＡ（ＭＷ＝２００，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）の水溶液に混合し、均質ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を形成した。ＰＶＡ：ＰＡＡ重量比は、「ＰＶＡのみ」（すなわち、ＰＡＡを含有しない）から、各混合物における２５ｗ／ｗ％全ポリマー含量を含めて９：１、８：２、７：３と異なった。各ＰＶＡ−ＰＡＡ溶液を予熱したガラスシート状の鋳型に注入し、３回の凍結融解サイクル（−１７℃での１６時間の凍結、および室温での８時間の融解）に供した。その後、ゲルをＰＥＧドーピング（実施例２９による）のためにＰＥＧ４００に浸漬させ、その後、真空脱水し、１時間、自己加圧容器において１６０℃でアニールした。「アルゴン」群（対照）に対して、ゲルを含有する容器を、アニール前に少なくとも５分間、アルゴンガスで浄化した。「空気」群に対して、アニール前のアルゴンガス抜きは省略し、ゲルは、ゲルを配置する前に既に存在していた周囲空気を含有する自己加圧容器においてアニールした。加熱後、サンプルは、平衡水和が得られるまで、脱イオン水において再水和した。ＥＷＣ、ＴＣＳおよびＣＯＦは、実施例２９に記載されるように測定した。
【０２９６】
結果：熱アニールは、アニール後のＣＯＦ値の増加によって証明されるように、ＰＶＡのみのゲル（ＰＡＡを含有しない）の表面潤滑性に悪影響を与えた。ＣＯＦにおける増加は、アニールがアルゴンガス下で行われた場合、空気中より、さらに有意であった（図２６および２７参照）。１型の方法によって作製されたＰＶＡゲルにおけるＰＡＡの存在は、アニールによるＣＯＦに対するそのような悪影響を完全に排除し、非アニールＰＶＡのみのゲル以上に表面潤滑性をさらに改善した。アニールゲルにおけるＰＡＡの存在によるＣＯＦ値の低下は、不活性ガスより、空気の存在下においてアニールされたゲルに対してより有意に増幅し（例えば、空気の存在下においてアニールされた９：１のＰＶＡ：ＰＡＡ比率のゲルのＣＯＦは、空気の非存在下におけるアルゴンガス下でアニールされた同じ組成のゲルにおける０．１８のＣＯＦ値とは対照的に、最低で０．０２であり得る）、これは、アニール容器内の空気からの残留酸素は、ゲルの表面または大部分に対して酸化および／または他の化学的変化を引き起こす可能性があることを示す。
【０２９７】
ＰＶＡゲルのＥＷＣは、アルゴンガス下および空気中の両方においてアニールされたゲルにおけるＰＡＡの存在によって増加した（図２８）。ＥＷＣは、空気の非存在下とは対照的に、空気の存在下においてアニールされたゲルにおいて、極わずか、またはわずかな低下（約１０％未満）を示した。ＰＡＡ含有ＰＶＡゲルの総クリープ歪みは、空気の非存在下とは対照的に、アニール中の空気（すなわち、ゲルを配置する前に自己加圧容器に既に存在する窒素、酸素、ＣＯ２、微量の他のガス、水蒸気等を含有する周囲空気）の存在下において、わずか（約１０％未満）、または極わずかな低下を示した（図２９）。
【０２９８】
結論として、空気の非存在下におけるアルゴンガス下でアニールされた同じＰＶＡ：ＰＡＡ組成ゲルとは対照的には、空気の存在下においてアニールされたＰＡＡ含有ＰＶＡゲルは、同じか、またはわずかに改善された耐クリープ性を維持しながら、優れた表面潤滑性を示した。
【０２９９】
当然のことながら、例示的な実施形態を示すが、説明、特定の実施例、およびデータは、説明のために与えられ、本発明を限定することを意図しない。本発明内における様々な変更および修正は、本明細書において含有される議論、開示、およびデータから、当業者にとって明らかであり、したがって、本発明の一部とみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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