(57)【要約】  本発明は、メキタジンの製造のための合成中間体として有用である式（Ｉ）の１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イルメチルアセテートに関する。2010516663.tif 000019
2010516663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）：
【化１】
2010516663.tif 000013
の１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イルメチルアセテート。
【請求項２】
キヌクリジン誘導体医薬の製造における合成中間体としての、請求項１に記載の式（５）の１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イルメチルアセテートの使用。
【請求項３】
前記キヌクリジン誘導体が、ラセミ混合物およびあらゆる割合の光学異性体混合物の両方の形態の、特に純粋な左旋性異性体または純粋な右旋性異性体の形態の式（７）のメキタジンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式（７）：
【化２】
2010516663.tif 000014
のメキタジンの製造のための方法であって、
以下の反応：
（ｉ）請求項１に記載のアセテート（５）：
【化３】
2010516663.tif 000015
をパラジウム錯化すること、
（ｉｉ）続いて、フェノチアジンによるアリル位アミノ化反応を行って式（６）：
【化４】
2010516663.tif 000016
のジヒドロメキタジンを誘導すること、
（ｉｉｉ）式（６）のジヒドロメキタジンを接触水素化に供して式（７）：
【化５】
2010516663.tif 000017
のメキタジンを誘導すること
を含んでなる、方法。
【請求項５】
接触水素化がエナンチオマー選択的条件下で行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（５）のアセテートの製造のための方法であって、
該アセテートが、式（３）：
【化６】
2010516663.tif 000018
のキヌクリジンにおけるアリルアルコールのアリル置換によって得られる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、メキタジン：１０−［１−アザ−ビシクロ（２，２，２）オクタ−３−イル］−メチル−１０Ｈ−フェノチアジンの製造のための新規方法に関する。
【０００２】
メキタジンは、アレルギーの治療において抗ヒスタミン薬剤として用いられる化合物である。メキタジンの化学構造および治療活性は、特許文献ＦＲ−０  ０６４  ６０５において記載されている。メキタジンの左旋性異性体は、特許文献ＦＲ−２  ５２２  ６６０およびＥＰ−０８９  ８６０において記載されている。メキタジンの製造のための方法およびその左旋性異性体についてもこれらの特許文献に記載されている。メキタジンの左旋性異性体は多数の不利点を示す。
【０００３】
低収率合成は、高沸点を有する不活性溶媒（キシレンなど）中での３−（クロロメチル）キヌクリジンとフェノチアジンナトリウム塩またはカリウム塩のアルキル化によって行われ、必要な場合には共溶媒（毒性のＨＭＰＴなど）が添加される。別の不利点はナトリウムアミドの使用に関し、このナトリウムアミドは気体アンモニアの大量放出をもたらす。
【０００４】
この反応は純粋ではなく、数多くの副生成物が生成する。特に、これらの反応条件下では、３−（クロロメチル）キヌクリジンから３−（メチレン）キヌクリジンへとＨＣｌ脱離生成物が形成され、収率損失が起こる。
【０００５】
また、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔイオブチレート(potassium tertiobutylate)などによりフェノチアジンアニオンが生じる場合には二次生成物も形成される。反応媒質の強い着色は、副生成物の形成をもたらす、ベンゼン同素環炭素原子上のアニオンの非局在化を示す。
【０００６】
また、多くの反応不純物が存在することにより、純粋メキタジンを単離するためにクロマトグラフ処理を行う必要がある。最後に、このようにして得られる収率は低い。
【０００７】
他の特許文献、例えば、特開平４−１６９５８３号公報(Chem. Abstr. :118 :6983)および特開平５−１４０１５７号公報(Chem. Abstr. :120 :8602)（フェノチアジンのカリウム誘導体におけるキヌクリジンスピロエポキシドの使用）は、メキタジンの製造に関する。
【０００８】
これらの特許文献は従前の製造法に関する改善であるが、メキタジンの良好な収率を得る方法についての問題は解決されていない。
【０００９】
文献ＦＲ２  ７７７  ２７８には、メキタジンの製造における合成中間体としての使用のための３−（ヒドロキシメチル）キヌクリジンの製造が記載されている。この文献によれば、出発物質は、３−メトキシメチル−３−キヌクリジノールを経て３−（ヒドロキシメチル）キヌクリジンへと変換される３−（メチレン）キヌクリジン酸化物または３−キヌクリジノンであり得る。
【００１０】
文献ＷＯ  ９９２９６９２には、メキタジンおよびその左旋性異性体の合成方法が記載されている。対象方法は、フェノチアジンのリチウム化誘導体を３−（ヒドロメチル）キヌクリジンメシレートと反応させることにある。また、３−（ヒドロメチル）キヌクリジンメシレートもメキタジンの合成における新規中間体として記載されている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、キヌクリジン誘導体医薬、特にメキタジンの合成における中間体としての新規化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、この新規中間体の製造のための方法、ならびにこの新規合成中間体からのメキタジンの合成のための新規経路を提供する。
【００１３】
この目的において、本発明は、次の式：
【化１】
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を有する１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イルメチルアセテート（５）に関する。
【００１４】
この化合物は、先行技術では記載されておらず、フェノチアジンによるアリル位アミノ化を介するメキタジンの合成における中間体として作用することができる。
【００１５】
この化合物（５）は、次の式：
【化２】
2010516663.tif 000004
を有するキヌクリジンのアリルアルコール、または１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イルメタノール、（３）から得ることができる。
【００１６】
このアリルアルコール（３）は、対応するメチルエステルの還元を介してこれまで合成されてきたが、そのメチルエステル自体はキヌクリジノンから生成したシアノアルコールの脱水、その後の加水分解により得られ（ＵＳ  ４  ９３７  ２３９、ＪＰ  ６０２５８１８７、ＵＳ  ４  ４６７  ０９５）、そのメチルエステルまで４段階である。
【００１７】
本発明では、この化合物（３）についてのより競争力がある２つの合成経路を開示し、これらの経路はそれぞれ２段階のみで構成される。
【００１８】
この化合物は、キヌクリジノン（１）から出発する２つの経路から製造することができる：
第１経路：
【化３】
2010516663.tif 000005
第２経路：
【化４】
2010516663.tif 000006
【００１９】
第１経路は、３−エポキシキヌクリジン（４）：
【化５】
2010516663.tif 000007
の製造を含む。
【００２０】
この目的のために、油中６０％の水素化ナトリウム（１．１４ｇ，２８．５ミリモル，１．１５当量）を無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の懸濁液に加えた後、この混合物を還流する。ジメチルスルホキシドを加え、水素を激しく放出させる。攪拌を１５分間続けた後、この混合物を１５℃に置き、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６ｇ，２７．２６ミリモル，１．１当量）を加える。攪拌を室温で３０分間続ける。この反応混合物はより一層濃厚になる。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した３−キヌクリジノン（１）（３．１ｇ，２４．８ミリモル，１当量）を加える。放熱させ、攪拌を１５時間続ける。次いで、水を加え（１００ｍｌ）、この混合物をクロロホルムで６回抽出する。この有機相を水で数回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得る（２．３ｇ，６７％）。
【００２１】
次の方法に従って、このようにして得られたエポキシド（４）にｂ−脱プロトン化を行い、化合物（３）を得る：
ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍｌ，１．９６ミリモル，２．５当量）を無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）中のジエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．９６ミリモル，２．５当量）溶液に０℃で加える。この混合物を１０分間攪拌した後、ジエチルエーテル（１ｍｌ）に溶解したエポキシド（４）（１０９ｍｇ，０．７９ミリモル，１当量）を０℃で加える。この混合物を還流下で６７時間攪拌する。炭酸カリウム水溶液を加えた後、この混合物をジクロロメタンおよびエーテルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色の油を得る（１０５ｍｇ，９６％）。
【００２２】
もう一つの経路によれば、ヒドラゾン（２）：
【化６】
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に関するシャピロ反応を通じて化合物（３）を得ることができる。
【００２３】
ヒドラゾン（２）は、次の手順に従って、３−キヌクリジノンから出発して得ることができる：
トリイソプロピルフェニルヒドラジン（２０．３ｇ，６８ミリモル，１．１２当量）を無水ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解する。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した３−キヌクリジノン溶液（１）（７．５４ｇ，６０．３ミリモル，１当量）を室温でカニューレし(cannulated)、この混合物を１５時間激しく攪拌する。この白色沈殿を濾過した後、最小限のジエチルエーテルで３回洗浄し、その後真空乾燥させる（２１．８４ｇ，８９％）。
【００２４】
下記のような方法を用いて、ヒドラゾン（２）に関するシャピロ反応ではアリルアルコール（３）が生成する：
ヒドラゾン（２）（１０．２６ｇ，２５．３ミリモル，１当量）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に置く。ｎ−ブチルリチウム（４７．５ｍｌ，７６ミリモル，３当量）を３０分かけて加える。この混合物は赤色に変わり、この混合物を２時間攪拌した後、０℃に置く。窒素が約１５分間発生し、この混合物は橙黄色に変わる。パラホルムアルデヒド（２．２８ｇ，７６ミリモル，３当量）を０℃で加える。その後、この混合物を室温で３時間攪拌し、この混合物は透明な黄色に変わる。水および炭酸カリウムを加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、この残渣をシリカ（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン：９／１／０．１）で精製し、黄色の油を得る（６．４ｇ，９１％）。
【００２５】
前述のように、化合物（３）は、（３）のアセテート誘導体からのアリル置換、続いてのデヒドロメキタジン（６）の接触水素化によるメキタジンの合成において用いることができる。
【００２６】
よって、化合物（５）：
【化７】
2010516663.tif 000009
は、次の手順に従って、アリルアルコール（３）から得ることができる：
アリルアルコール（３）（１２６ｍｇ，０．９ミリモル，１当量）を０℃のジクロロメタン（４ｍｌ）に入れる。無水酢酸（０．１ｍｌ，１．１ミリモル，１．２当量）を加え、その後、この混合物を３時間攪拌する。水を加え、相分離させる。水相を、１０％炭酸カリウム溶液を用いて塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、橙色の油を得る（１３７．６ｍｇ，８４％）。
【００２７】
次の手順に従って、化合物（５）を、パラジウム（０）を用いて錯化し、フェノチアジンと反応させ、デヒドロメキタジン（６）：
【化８】
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を得る：
フェノチアジン（６．６ｇ，３３ミリモル，１．５当量）を室温のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に入れた後、水素化ナトリウム（８８０ｍｇ，３６．４ミリモル，１．６５当量）を加える。攪拌を室温で２０分間続け、暗緑色のアニオンを得る。
【００２８】
前記錯体の製造：
同時に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ，０．６６ミリモル，４％）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の前記アセテート（５）（４ｇ，２２ミリモル，１当量）溶液に加える。この混合物を室温で１０〜１５分間攪拌する（赤色の錯体）。
【００２９】
予め形成した錯体を前記アニオン上にカニューレし、この混合物を３時間攪拌する。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた緑色の油をシリカ  ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン：９６／４／０．５）で精製し、ベージュ色の固体を得る（４ｇ，５８％）。
【００３０】
その後、次の手順に従って、デヒドロメキタジン（６）に接触水素化を行う：
デヒドロメキタジン（６）（５１ｍｇ，０．１６ミリモル，１当量）を脱気済無水メタノール（２ｍｌ）および脱気済無水トルエン（１ｍｌ）に溶解する。次いで、この混合物を、真空／アルゴンで３回予めパージした反応器中にカニューレする。Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ，１０質量％）を加えた後、この反応器をＨ２下に置き、５バールのＨ２で３回パージし、次いで１００バール下に置き、２４時間攪拌する。活性炭を加え、この混合物をセライトで濾過した後、蒸発させ、黄色の油を得る（４７ｍｇ，９１％）。
【００３１】
よって、メキタジン（７）はラセミ体で得られる：
【化９】
2010516663.tif 000011
【００３２】
メキタジン（７）、アリルアルコール（３）および化合物（５）を得る方法の総括を以下に記載する：
【化１０】
2010516663.tif 000012
【００３３】
これらの製造方法は、限られた数の合成ステップを必要とするだけであり、良好な収率を示し、工業化することができる。
【００３４】
本発明はまた、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イルメチルアセテート（５）を用いることによるメキタジンの製造のための方法にも関する。
【００３５】
本明細書に記載の手順に従って得られるメキタジンは、ラセミ混合物の形態のものである。ＦＲ  ２  ５２２  ６６０に記載されているように左旋性異性体を得ることが目的である場合には、デヒドロメキタジンのエナンチオマー選択的接触水素化が必要である。このエナンチオマー選択的接触水素化は、ＭＬ＊型触媒（式中、Ｍはルテニウムまたはロジウムなどの遷移金属を表し、Ｌは不斉配位子、例えば（Ｒ，Ｒ）Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＤＩＰＡＭＰ）ＢＦ４である）を用いて行うことができる。
【国際調査報告】
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