(57)【要約】  本発明は、アルデヒドまたは非対称ケトンとシアノ化剤との反応を、ルイス塩基と、チタンテトラアルコキシドの部分加水分解物および下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子、あるいは下記一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物および前記下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子から生成されるチタン化合物との存在下で、行う工程を含む、光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法に関する。【化１】2010522749.tif 000052【選択図】図１
2010522749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒドまたは非対称ケトンとシアノ化剤との反応を、ルイス塩基と、チタンテトラアルコキシドの部分加水分解物および下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子、あるいは下記一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物および前記下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子から生成されるチタン化合物との存在下で、行う工程を含む、光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化１】
2010522749.tif 000040
（上式中、Ｒ１は、任意の置換アルキル基または任意の置換アリール基であり；ｘは２以上の整数であり；ｙは１以上の整数であり；ｙ／ｘは０．１＜ｙ／ｘ≦１．５を満たす。）
【化２】
2010522749.tif 000041
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、これらは、任意に置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上が互いに結合して環を形成してもよく、前記環は置換基を有してもよく；Ａは、３つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの不斉炭素原子または軸不斉を有する炭化水素含有基を表す。）
【請求項２】
前記チタンテトラアルコキシドの部分加水分解物から生成される前記チタン化合物が、約１ｍｏｌの前記チタンテトラアルコキシドと、約２ｍｏｌ未満の水および前記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子との反応から得られる、請求項１に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記炭化水素含有基Ａが、下記一般式（Ａ−１）、（Ａ−２）、または（Ａ−３）のいずれか１つによって表される炭化水素含有基である、請求項１または２に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化３】
2010522749.tif 000042
（上式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、これらは任意に置換されていてもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上が互いに結合して環を形成してもよく、前記環は任意に置換されていてもよく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは水素ではなく；＊で示される炭素原子の両方または少なくとも１つが不斉中心となり；（Ｎ）および（ＯＨ）で示される部分は、Ａには属さず、前記一般式（Ｉ）中でＡが結合している窒素原子およびヒドロキシル基に対応する部分を表している。）
【化４】
2010522749.tif 000043
（上式中、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、またはアリール基であり、これらは任意に置換されていてもよく；ＲｅおよびＲｆは異なる置換基であり、＊は不斉炭素原子を表し；（Ｎ）および（ＯＨ）で示される部分は、前記一般式（Ａ−１）と同じ部分を表している。）
【化５】
2010522749.tif 000044
（上式中、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、またはアルコキシ基であり、これらは任意に置換されていてもよく、同じベンゼン環上のＲｉおよびＲｊは、互いに結合または縮合して環を形成してもよく、＊'は軸不斉を表し；（Ｎ）および（ＯＨ）で示される部分は、前記一般式（Ａ−１）と同じ部分を表している。）
【請求項４】
前記光学活性配位子が一般式（ＩＩＩ）で表される、請求項１から３のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化６】
2010522749.tif 000045
（上式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基であってもよく、これらは任意にシアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ基、アミノ基、シリル基、またはシロキシ基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して、４〜８個の炭素原子を有する任意に置換された環を形成してもよく、＊で示される炭素原子の両方または少なくとも１つが不斉中心となる。）
【請求項５】
前記光学活性配位子が、下記化学式からなる群より選択される、請求項４に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化７】
2010522749.tif 000046
2010522749.tif 000047
【請求項６】
前記光学活性配位子が、下記化学式からなる群より選択される、請求項１から５のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化８】
2010522749.tif 000048
【請求項７】
前記光学活性配位子は、還元した前記一般式（ＩＩＩ）のシッフ塩基配位子である、請求項４に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項８】
還元した前記シッフ塩基配位子が、下記化学式からなる群より選択される、請求項７に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化９】
2010522749.tif 000049
【請求項９】
前記チタンテトラアルコキシド化合物が、下記一般式（ＩＶ）で表される、請求項１から８のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化１０】
2010522749.tif 000050
（上式中、Ｒａは、任意の置換アルキル基または任意の置換アリール基である。）
【請求項１０】
前記チタンテトラアルコキシド化合物が、Ｔｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯＰｒｎ）４、およびＴｉ（ＯＢｕｎ）４からなる群より選択される、請求項９に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
水源が、Ｈ２Ｏ、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＡｌＮａ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ、および水含有モレキュラーシーブからなる群より選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンが、下記一般式（Ｖ）で表される、請求項１から１１のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【化１１】
2010522749.tif 000051
（上式中、Ｒ９およびＲ１０は異なる基であり、それぞれが水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基を表し、これらは任意に置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、互いに結合して環を形成してもよい。）
【請求項１３】
前記アルデヒドが、脂肪族アルデヒド、α，β−不飽和アルデヒド、および芳香族アルデヒドからなる群より選択される、請求項１２に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
前記アルデヒドが、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ヘキサアルデヒド、ヘプタアルデヒド、オクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、デシルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒド、２−エチルヘキセナール、ピバルアルデヒド、２，２−ジメチルペンタナール、シクロプロパンカルボアルデヒド、シクロヘキサンカルボアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、（４−メトキシフェニル）アセトアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンジルオキシアセトアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−メチルクロトンアルデヒド、メタクロレイン、ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリルアルデヒド、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド、４−ビフェニルカルボアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモベンズアルデヒド、２，３−、２，４−、または３，４−ジクロロベンズアルデヒド、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−または４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アニスアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、ｍ−またはｐ−フェノキシベンズアルデヒド、ｍ−またはｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド、２，２−ジメチルクロマン−６−カルボアルデヒド、１−または２−ナフトアルデヒド、２−または３−フランカルボアルデヒド、２−または３−チオフェンカルボアルデヒド、１−ベンゾチオフェン−３−カルボアルデヒド、Ｎ−メチルピロール−２−カルボアルデヒド、１−メチルインドール−３−カルボアルデヒド、２−、３−、および４−ピリジンカルボアルデヒドからなる群より選択される、請求項１３に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
前記非対称ケトンが、２−ブタノン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、２−ヘプタノン、２−オクタノン、イソプロピルメチルケトン、シクロペンチルメチルケトン、シクロヘキシルメチルケトン、フェニルアセトン、ｐ−メトキシフェニルアセトン、４−フェニルブタン−２−オン、シクロヘキシルベンジルケトン、アセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メチルアセトフェノン、４−アセチルビフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロアセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロアセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモアセトフェノン、２'，３'−、２'，４'−、または３'，４'−ジクロロアセトフェノン、ｍ−またはｐ−ヒドロキシアセトフェノン、３'，４'−ジヒドロキシアセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシアセトフェノン、３'，４'−ジメトキシアセトフェノン、ｍ−またはｐ−フェノキシアセトフェノン、３'，４'−ジフェノキシアセトフェノン、ｍ−またはｐ−ベンジルオキシアセトフェノン、３'，４'−ジベンジルオキシアセトフェノン、２−クロロアセトフェノン、２−ブロモアセトフェノン、プロピオフェノン、２−メチルプロピオフェノン、３−クロロプロピオフェノン、ブチロフェノン、フェニルシクロプロピルケトン、フェニルシクロブチルケトン、フェニルシクロペンチルケトン、フェニルシクロヘキシルケトン、１−または２−アセナフトン、カルコン、１−インダノン、１−または２−テトラロン、４−クロマノン、ｔｒａｎｓ−４−フェニル−３−ブテン−２−オン、２−または３−アセチルフラン、２−または３−アセチルチオフェン、２−、３−、および４−アセチルピリジンからなる群より選択される、請求項１２に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
前記シアノ化剤が、シアン化水素、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化アセチル、ジアルキルシアノホスフェート、シアン化トリアルキルシリル、およびシアン化ベンゾイルからなる群より選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
前記シアノ化剤が、シアノギ酸メチルまたはシアノギ酸エチルである、請求項１６に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
前記シアノ化剤が、前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの量に対して、約１〜約３ｍｏｌの量で使用される、請求項１６または１７に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
前記シアノ化剤が、前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの量に対して、約１．５〜約２．５ｍｏｌの量で使用される、請求項１８に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
前記ルイス塩基が、ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、Ｏ＝ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、ジアルキルアミノピリジン、ジアリールアミノピリジン、およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンからなる群より選択され、上式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立に、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される、請求項１から１９のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
前記ルイス塩基が、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンである、請求項２０に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの量に対して、約１〜約１０ｍｏｌ％の前記ルイス塩基が使用される、請求項２０または２１に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの量に対して、約１〜約５ｍｏｌ％の前記ルイス塩基が使用される、請求項２０に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２４】
前記アルデヒドまたは非対称ケトンの量に対して、約１〜約３ｍｏｌ％の前記ルイス塩基が使用される、請求項２１に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２５】
前記反応が、約−１０℃〜約４０℃の温度範囲内で行われる、請求項１から２２のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２６】
前記反応が、約１５℃〜約３０℃の間の温度で行われる、請求項２３に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２７】
前記反応が、約２０℃〜約２５℃の間の温度で行われる、請求項２６に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２８】
前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの転化率が、少なくとも８５％である、請求項１から２７のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項２９】
前記転化率が、少なくとも９５％である、請求項２８に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３０】
前記シアノヒドリンが、約６５％ｅｅより大きい鏡像体過剰率で得られる、請求項１から２９のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３１】
前記シアノヒドリンが、約８０％ｅｅより大きい鏡像体過剰率で得られる、請求項３０に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３２】
前記光学活性配位子に対するチタンのモル分率が、約０．５≦Ｔｉ／配位子≦約４である、請求項１から３１のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３３】
前記光学活性配位子に対するチタンのモル分率が、約１≦Ｔｉ／配位子≦約３である、請求項１から３２のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３４】
前記光学活性配位子に対するチタンのモル分率が、Ｔｉ／配位子＝約２である、請求項１から３３のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３５】
前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの量に対して、前記チタン原子換算で約１〜約１０ｍｏｌ％の前記光学活性触媒が使用される、請求項１から３４のいずれかに記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【請求項３６】
前記アルデヒドまたは前記非対称ケトンの量に対して、前記チタン原子換算で約３〜約５ｍｏｌ％の前記光学活性触媒が使用される、請求項３５に記載の光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性シアノヒドリンは、有機合成における汎用性のある合成前駆体であり、商業的および合成的に価値のある種々の化合物および中間体に転化することができる。したがって、このような化合物を合成するために、工業的に利用可能な不斉シアノ化触媒が必要とされている。利用可能な種々の触媒系の中で、金属触媒によるシアノヒドリンの不斉合成は、合成的有用性、エナンチオ選択性、および一般的適用性に関して過去２０年間にわたって大きく進展してきた。しかし、このような金属触媒によるシアノ化系の大部分は、非常に低温（たとえば−７８℃および−４０℃など）で行われ、比較的高価で揮発性であり毒性の高いトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）がシアン化物源として使用される。ほとんどの触媒系では、多量の触媒の使用が必要であり、反応手順中、たとえば脂肪族アルデヒドなどのある種の基質の場合には鏡像体過剰率（ｅｅ）が逆に低くなるので、キログラムまたはトンの範囲の大量生産には適さない場合がある。
【０００３】
種々の触媒系を使用した多数のシアノヒドリンの不斉合成方法が最近開示されている。たとえば、国際公開第２００６／０４１０００号パンフレット；ラングレン（Ｌｕｎｄｇｒｅｎ）ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１５９２；ウィングストランド（Ｗｉｎｇｓｔｒａｎｄ）ら，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ２００６，７８，４０９；ベロコン（Ｂｅｌｏｋｏｎ）ら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，１７７５；ベロコン（Ｂｅｌｏｋｏｎ）ら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，４５０５；ベロコン（Ｂｅｌｏｋｏｎ）ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，１０４３３；カサス（Ｃａｓａｓ）ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００３，１４，１９７；バエザ（Ｂａｅｚａ）ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，１９４９；ティエン（Ｔｉａｎ）ら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，３６３６；ヤマギワ（Ｙａｍａｇｉｗａ）ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，３４１３、またはゴウ（Ｇｏｕ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，５７３２を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、商業的により利用しやすく毒性がより低いとともに、シアン化剤が使用され周囲温度で使用することができる触媒系の実現がより望まれている。したがって、広範囲の基質に適用することができ、室温において、理想的にはさらに短時間で、高収率および高エナンチオ選択性が同時に実現される不斉シアノ化方法の提供がより必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様においては、本発明は、光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法であって、ルイス塩基とチタン化合物との存在下で、アルデヒドまたは非対称ケトンをシアノ化剤と反応させる工程を含む方法を提供する。
【０００６】
他の態様においては、本発明は、光学活性シアノヒドリン誘導体の製造方法であって、アルデヒドまたは非対称ケトンとシアノ化剤との反応を、ルイス塩基と、チタンテトラアルコキシドの部分加水分解物および下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子、あるいは下記一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物および前記下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子から生成されるチタン化合物との存在下で、行う工程を含むものである。
【０００７】
【化１】
2010522749.tif 000003
（上式中、Ｒ１は、任意の置換アルキル基または任意の置換アリール基であり；ｘは２以上の整数であり；ｙは１以上の整数であり；ｙ／ｘは０．１＜ｙ／ｘ≦１．５を満たす。）
【０００８】
【化２】
2010522749.tif 000004
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、これらは、任意に置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上が互いに結合して環を形成してもよく、前記環は置換基を有してもよく；Ａは、３つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの不斉炭素原子または軸不斉を有する炭化水素含有基を表す。）
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の製造工程の代表例において触媒を使用した場合に、部分的に加水分解されたチタン化合物の方が、加水分解されていないチタン化合物よりも有益な効果が得られることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の製造工程の実施形態を説明するが、これに限定されない。
【００１１】
本発明によると、驚くべきことに、独立請求項１およびその従属請求項に記載の方法を使用することによって、従来の不斉触媒反応を使用して合成されるものと比べて、はるかに少ない触媒の使用量で、はるかに短時間で、高い光学純度の光学活性シアノヒドリンを利用しやすく効率的に合成することが可能であることが分かった。このような光学活性シアノヒドリンは典型的には、医薬品、農薬などの生理学的に活性な化合物、機能材料、またはファインケミカルなどの合成原材料の合成における中間体として有用である。
【００１２】
本発明において、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、何であれ単語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の後にくるものを包含することを意味するが、これらに限定されるものではない。すなわち、用語「含むこと」の使用は、列挙された要素が必要または必須であるが、他の要素については任意選択でき、存在する場合もあるし存在しない場合もあることを示している。
【００１３】
特に明記しない限り、以下の用語は、本発明に記載の任意の基を意味している。
【００１４】
用語「アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基を意味する。本発明の一実施形態においては、アルキル基は１〜１５個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有することができる。直鎖状のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。分岐状のアルキル基の例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
用語「アルケニル基」は、２〜２０個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する直鎖状、分岐状、または環状のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、クロチル基、シクロヘキセニル基、イソプロペニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
用語「アルキニル基」は、２〜２０個の炭素原子、たとえば２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキニル基を意味する。例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、１〜２０個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有し、アルキル基が負電荷酸素原子に結合している直鎖状、分岐状、または環状のアルコキシ基を意味する。例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
用語「アリール基」は、６〜２０個の炭素原子を有する単純な芳香環から誘導される任意の官能基または置換基を意味しているアリール基を意味する。本発明の一実施形態においては、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有することができる。例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
用語「アリールオキシ基」は、６〜２０個の炭素原子、たとえば６〜１０個の炭素原子を有し、アリール基が負電荷酸素原子と結合しているアリールオキシ基を意味する。例としてはフェノキシ基、ナフチルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
用語「芳香族複素環基」は、３〜２０個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有し、芳香族基の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子で置換されている芳香族複素環基を意味する。例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
用語「非芳香族複素環基」は、４〜２０個の炭素原子、たとえば４〜１０個の炭素原子を有し、非芳香族基の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子で置換されている非芳香族複素環基を意味する。例としては、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
用語「アシル基」は、２〜２０個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、および６〜２０個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル基を意味する。
【００２３】
用語「アルキルカルボニル基」は、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などを意味するが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
用語「アリールカルボニル基」は、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基などを意味するが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
用語「アルコキシカルボニル基」は、２〜２０個の炭素原子、たとえば２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状のアルコキシカルボニル基を意味する。例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、Ｌ−メンチルオキシカルボニル基、Ｄ−メンチルオキシカルボニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
用語「アリールオキシカルボニル基」は、７〜２０個の炭素原子、たとえば７〜１５個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基を意味する。例としては、フェノキシカルボニル基、α−ナフチルオキシカルボニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
用語「アミノカルボニル基」は、水素原子、アルキル基、アリール基を有するアミノカルボニル基を意味し、窒素原子に結合するカルボニル基以外の２つの置換基は互いに結合して環を形成することができる。例としては、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジシクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、インドールカルボニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
用語「アミノ基」は、重要な原子として窒素を含有する有機化合物およびある種の官能基を意味する。この用語は、水素原子、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基を有するアミノ基、あるいはアリール基を有するアミノ基を意味する。窒素原子に結合する２つの置換基は、互いに結合して環を形成することができる。アルキル基またはアリール基を有するアミノ基の例としては、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−アミルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、インドール基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
用語「シリル基」は、２〜２０個の炭素原子を有するシリル基を意味し、シリル基は、アルキルのケイ素類似体と見なすことができる。例としては、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
用語「シロキシ基」は、２〜２０個の炭素原子を有するシロキシ基を意味する。例としては、トリメチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
上述のすべての基は、任意に置換されていてもよい。本発明において「任意に置換される」は、上記化合物の少なくとも１つの水素原子を、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ２、アルキル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、酸素含有基、窒素含有基、ケイ素含有基などで置き換えることができることを意味する。
【００３２】
酸素含有基の例としては、１〜２０個の炭素原子を有する基、たとえばアルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。窒素含有基の例としては、１〜２０個の炭素原子を有するアミノ基、１〜２０個の炭素原子を有するアミド基、ニトロ基、シアノ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ケイ素含有基の例としては、１〜２０個の炭素原子を有する基、たとえばシリル基、シリルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
置換アルキル基の例としては、クロロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロヘキシル、置換または無置換のアラルキル基、たとえばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、クミル基、α−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、３−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−テトラヒドロフルフリル基、３−テトラヒドロフルフリル基、メトキシエチル基、フェノキシエチル基、メトキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、Ｌ−メンチルオキシメチル基、Ｄ−メンチルオキシメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェノキシエチル基、アセチルオキシメチル基、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピル基、２−（トリメチルシロキシ）エチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
置換アルケニル基の例としては、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、３−クロロイソプロペニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
置換アルキニル基の例としては、３−クロロ−１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、２−（２−ピリジルエチニル）基、２−テトラヒドロフリルエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−フェノキシエチニル基、２−（ジメチルアミノ）エチニル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピニル基、２−（トリメチルシロキシ）エチニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
置換アルコキシ基の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、フルフリルオキシ基、２−チエニルメトキシ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
置換アリール基の例としては、４−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，４，６−トリイソプロポキシフェニル基、２，６−ジフェノキシフェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基、４−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル基、３，５−ビス（トリメチルシロキシ）フェニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
置換アリールオキシ基の例としては、ペンタフルオロフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、２，６−ジメトキシフェノキシ基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシ基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、２，６−ビス（トリメチルシリル）フェノキシ基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
置換芳香族複素環基の例としては、Ｎ−メチルイミダゾリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、５−ブトキシカルボニル−２−フリル基、５−ブチルアミノカルボニル−２−フリル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
置換非芳香族複素環基の例としては、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル基、Ｎ−フェニル−４−ピペリジル基、３−メトキシ−２−ピロリジル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
置換アルキルカルボニル基の例としては、トリフルオロアセチル基などを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【００４２】
置換アリールカルボニル基の例としては、３，５−ジメチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジイソプロポキシベンゾイル基、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）ベンゾイル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
ハロゲン原子を有するアルコキシカルボニル基の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、２−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、２−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４４】
置換アリールオキシカルボニル基の例としては、ペンタフルオロフェノキシカルボニル基、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルフェノキシカルボニル基、２，６−ジメトキシフェノキシカルボニル基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシカルボニル基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル基、４−シアノフェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）フェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシカルボニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
置換アミノカルボニル基の例としては、２−クロロエチルアミノカルボニル基、パーフルオロエチルアミノカルボニル基、４−クロロフェニルアミノカルボニル基、ペンタフルオロフェニルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、２−フェニルエチルアミノカルボニル基、α−ナフチルメチルアミノカルボニル、および２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
置換アミノ基の例としては、２，２，２−トリクロロエチルアミノ基、パーフルオロエチルアミノ基、ペンタフルオロフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、２−フェニルエチルアミノ基、α−ナフチルメチルアミノ基、２，４，６−トリメチルフェニルアミノ基などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
より詳細には、本発明は、光学活性シアノヒドリン誘導体を製造する方法であって、アルデヒドまたは非対称ケトンとシアノ化剤との反応を、ルイス塩基と、チタンテトラアルコキシドの部分加水分解物および下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子、あるいは下記一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物および下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子から生成されるチタン化合物との存在下、で行う工程を含む方法を提供する。
【００４８】
【化３】
2010522749.tif 000005
上式中、Ｒ１は、任意の置換アルキル基または任意の置換アリール基であり；ｘは２以上の整数であり；ｙは１以上の整数であり；ｙ／ｘは０．１＜ｙ／ｘ≦１．５を満たす。
【００４９】
【化４】
2010522749.tif 000006
【００５０】
上式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、これらは、任意に置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上が互いに結合して環を形成してもよく、その環は置換基を有してもよく；Ａは、３つ以上の炭素原子を有し、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭化水素含有基を表す。
【００５１】
本発明に係るチタンテトラアルコキシド化合物は特に限定されない。本発明の一実施形態においては、チタンテトラアルコキシド化合物は、下記一般式（ＩＶ）で表される。
【００５２】
【化５】
2010522749.tif 000007
【００５３】
上式中、Ｒａは、前述の定義に示すような任意の置換アルキル基または任意の置換アリール基である。本発明の一実施形態においては、Ｒａは、前述の定義に示すような直鎖状のアルキル基であってよい。
【００５４】
本発明のさらなる一実施形態においては、チタンテトラアルコキシド化合物は、Ｔｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（ＯＰｒｎ）４、またはＴｉ（ＯＢｕｎ）４であってよい。
【００５５】
さらに、下記一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物を本発明のチタン化合物として使用することもできる。
【化６】
2010522749.tif 000008
【００５６】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、既に前述した定義に示すような任意の置換アルキル基または任意の置換アリール基を表し、ｘは２以上の整数であり、ｙは１以上の整数であり、ｙ／ｘは０．１＜ｙ／ｘ≦１．５を満たす。チタンオキソアルコキシド化合物の混合物、すなわちｘおよびｙが所定の範囲にある種類の混合物を使用することもできる。
【００５７】
上記一般式（ＩＶ）で表されるチタンテトラアルコキシド化合物とを水と反応させることによって、チタンテトラアルコキシドが部分的に加水分解して、上記一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物が得られることが知られている（たとえば、Ｖ．Ｗ．デイ（Ｄａｙ）ら，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．２２９，ｐ．３９１（１９９５）を参照されたい）。アルコキシドの種類および加水分解に使用される水の量に依存して、上記一般式（Ｉ）のｘおよびｙの値が変化するが、必ずしも一方が決まれば片方が決まるわけではない。そのため、様々な種類のチタンオキソアルコキシド混合物が得られると考えられる。さらに、任意に、種々のチタンオキソアルコキシド混合物から各種の物質を安定に単離できる場合があることが報告されている（たとえば、Ｖ．Ｗ．デイ（Ｄａｙ）ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１３，ｐ．８１９０（１９９１））。
【００５８】
本発明の方法に使用されるチタン化合物の原材料として、チタンテトラアルコキシド化合物と水との反応混合物をそのまま使用することができる。あるいは、チタンテトラアルコキシド化合物は、この反応混合物から単離した後のものを使用することもできる。チタンオキソアルコキシド化合物において、ｘは２〜２０、たとえば２〜１０であってよい。その例としては、チタンアルコキシド２量体、たとえば［Ｔｉ２Ｏ］（ＯＥｔ）６、［Ｔｉ２Ｏ］（Ｏ−ｎ−Ｐｒ）６、［Ｔ２Ｏ］（Ｏ−ｎ−Ｂｕ）６など；チタンアルコキシド７量体、たとえば［Ｔｉ７Ｏ４］（ＯＥｔ）２０、［Ｔｉ７Ｏ４］（Ｏ−ｎ−Ｐｒ）２０、［Ｔｉ７Ｏ４］（Ｏ−ｎ−Ｂｕ）２０など；チタンアルコキシド８量体、たとえば［Ｔｉ８Ｏ６］（ＯＣＨ２Ｐｈ）２０など；チタンアルコキシド１０量体、たとえば［Ｔｉ１０Ｏ８］（ＯＥｔ）２４など；チタンアルコキシド１１量体、たとえば［Ｔｉ１１Ｏ１３］（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）１８など；チタンアルコキシド１２量体、たとえば［Ｔｉ１２Ｏ１６］（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）１６など；チタンアルコキシド１６量体、たとえば［Ｔｉ１６Ｏ１６］（ＯＥｔ）３２など；およびチタンアルコキシド１７量体、たとえば［Ｔｉ１７Ｏ２４］（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）２０などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明の方法で使用されるチタン化合物は、チタンテトラアルコキシドの部分加水分解物と、下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性配位子との反応混合物、または前述の一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物と、下記一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子との反応混合物から合成される。
【００６０】
【化７】
2010522749.tif 000009
【００６１】
上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、これらは任意に置換されていてもよく、アルキルおよびアリールは前述の定義に示す通りであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上が互いに結合して環を形成してもよく、その環は置換基を有してもよく；Ａは、３つ以上の炭素原子を有し、不斉炭素原子または軸不斉を有する炭化水素含有基を表す。
【００６２】
本発明の一実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前述の定義に示すような、任意に置換された、１〜２０個の炭素原子、たとえば１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基であってよい。本発明の一実施形態においては、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の中のアリール基は、６〜２０個の炭素原子、たとえば６〜１０個の炭素原子を有することができる。一実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００６３】
さらに、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は、互いに結合して環を形成することができる。その環は脂肪族のまたは芳香族の炭化水素環であってよい。形成される環は縮合環であってもよい。本発明の一実施形態においては、上記の脂肪族炭化水素環は１０員以下の環、たとえば３〜７員環、たとえば５または６員環であってよい。この脂肪族炭化水素環は不飽和結合を有することができる。上記の芳香族炭化水素環は、たとえば６員環、すなわちベンゼン環であってよい。たとえば、Ｒ３およびＲ４が互いに結合して−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合、シクロヘキセン環（脂肪族炭化水素環に含まれる）またはベンゼン環（芳香族炭化水素環に含まれる）がそれぞれ形成される。本発明の一実施形態においては、Ｒ３およびＲ４がベンゼン環を形成する。
【００６４】
形成された環は、前述のように任意に置換されていてもよい。本発明の一実施形態においては、この環は、１、２、または３個の置換基を有することができる。
【００６５】
上記一般式（ＩＩ）中、Ａは、３つ以上の炭素原子を有し不斉炭素原子または軸不斉を有する光学活性炭化水素含有基を表す。一実施形態においては、光学活性炭化水素含有基は、３〜２０個の炭素原子、たとえば３〜１０個の炭素原子を有することができ、これらは任意に置換されていてもよい。
【００６６】
前述の定義の光学活性炭化水素含有基Ａとして、下記一般式（Ａ−１）から（Ａ−３）で表される光学活性炭化水素含有基が好適である。式中、（Ｎ）および（ＯＨ）で示される部分はＡには属さず、上記一般式（ＩＩ）中でＡが結合している窒素原子およびヒドロキシル基に対応する部分を表している。
【００６７】
【化８】
2010522749.tif 000010
【００６８】
上記一般式（Ａ−１）中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、これらは任意に置換されていてもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上が互いに結合して環を形成してもよく、その環は任意に置換されていてもよく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは水素ではなく；＊で示される炭素原子の両方または少なくとも１つが不斉中心となる。
【００６９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄ中のアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、およびアリールオキシカルボニル基は、前述のＲ２からＲ４中と同じアルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、およびアリールオキシカルボニル基である。本発明の一実施形態においては、ＲａとＲｂの一方、およびＲｃとＲｄの一方が水素である。
【００７０】
一実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上が、互いに結合して環を形成することができる。その環は脂肪族炭化水素であってもよいし、形成された環がさらに縮合して環を形成してもよい。一実施形態においては、環は３〜７員環、あるいは５または６員環であってよい。たとえば、ＲａおよびＲｃが互いに結合して−（ＣＨ２）３−を形成する場合、５員環が形成される。このように形成された環は任意に置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の一実施形態においては、上記一般式（Ａ−１）で表される光学活性炭化水素含有基は、下記化学式（Ａ−１ａ）から（Ａ−１ｘ）で表される基、それらの鏡像異性体などを含むことができる。
【００７２】
【化９】
2010522749.tif 000011
【００７３】
前述の一般式（Ａ−２）において、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、またはアリール基であり、これらは任意に置換されていてもよい。さらに、ＲｅおよびＲｆは異なる置換基であり、＊は不斉炭素原子を表す。ＲｅおよびＲｆ中のアルキル基およびアリール基は、前述のＲａからＲｄ中のアルキル基およびアリール基と同じである。
【００７４】
上記一般式（Ａ−２）で表される光学活性炭化水素含有基の例としては、下記化学式（Ａ−２ａ）から（Ａ−２ｐ）で表される基、それらの鏡像異性体などを挙げることができる。
【００７５】
【化１０】
2010522749.tif 000012
【００７６】
上記一般式（Ａ−３）中、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊは独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、またはアルコキシ基であってよく、これらは任意に置換されていてもよい。さらに、同じベンゼン環上のＲｉおよびＲｊは、互いに結合または縮合して環を形成してもよく、＊'は軸不斉を表す。
【００７７】
Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｊ中のアルキル基およびアリール基は、前述のＲ２からＲ４中のアルキル基およびアリール基と同じである。さらに、同じベンゼン環上のＲｉおよびＲｊが互いに結合して環を形成する場合、その環は脂肪族または芳香族の炭化水素環、あるいは酸素原子を含有する非芳香族複素環であってよい。形成される環は縮合環であってもよい。一実施形態においては、上記の脂肪族炭化水素環は５または６員環、たとえば６員環、すなわちベンゼン環であってよい。さらなる一実施形態においては、ベンゼン環が縮合して、ナフタレン環などの縮合多環式環を形成することができる。たとえば、ＲｉおよびＲｊが互いに結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−、または−ＯＣＨ２Ｏ−を形成する場合、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、またはベンゾジオキソラン環がそれぞれ形成される。こうして形成されたナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、ベンゾジオキソラン環などの環は、前述の定義のように任意に置換されていてもよく、たとえば１つの置換基または２つの置換基またはそれ以上の置換基を有することができる。
【００７８】
上記一般式（Ａ−３）で表される光学活性炭化水素含有基の例としては、以下の式（Ａ−３ａ）から（Ａ−３ｃ）で表される基、それらの鏡像異性体などを挙げることができるが、それらに限定されるものではない。
【００７９】
【化１１】
2010522749.tif 000013
【００８０】
本発明の一実施形態においては、一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子としては、上記一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性配位子が挙げられる。
【００８１】
【化１２】
2010522749.tif 000014
【００８２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であってもよく、これらは任意にシアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ基、アミノ基、シリル基、またはシロキシ基で置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つは水素ではなく、Ｒ７およびＲ８が互い結合して、４〜８個の炭素原子を有する任意に置換された環を形成することができる。＊で示される炭素原子の両方または少なくとも１つが不斉中心となる。たとえば、Ｒ７およびＲ８の一方が水素であり、他方はアルキル基である。
【００８３】
さらに、Ｒ７およびＲ８が互いに結合して環を形成することができる。一実施形態においては、この環は脂肪族または芳香族の炭化水素環であってよい。形成される環は縮合環であってよい。上記の脂肪族炭化水素環は１０員以下の環、たとえば３〜７員環、たとえば５または６員環であってよい。この脂肪族炭化水素環は不飽和結合を有することができる。上記の芳香族炭化水素環は、６員環、すなわちベンゼン環であってよい。たとえば、Ｒ７およびＲ８が互いに結合して−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合、シクロヘキセン環（脂肪族炭化水素環に含まれる）またはベンゼン環（芳香族炭化水素環に含まれる）がそれぞれ形成される。こうして形成された環は、たとえば、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、シリル基、およびシリルオキシ基から選択される１つの基または２つ以上の基によって、任意に置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の一実施形態においては、光学活性配位子としては、下記の化学式が挙げられる。
【００８５】
【化１３】
2010522749.tif 000015
2010522749.tif 000016
【００８６】
本発明の一実施形態においては、光学活性配位子としては、下記の化学式が挙げられる。
【００８７】
【化１４】
2010522749.tif 000017
【００８８】
さらに別の一実施形態においては、光学活性配位子としては、下記の化学式が挙げられる。
【００８９】
【化１５】
2010522749.tif 000018
【００９０】
本発明のさらに別の一実施形態においては、上記化学式（ＩＩＩ）による光学活性配位子は還元シッフ塩基配位子であってよい。
【００９１】
このような配位子の例としては、下記の化学式が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
【化１６】
2010522749.tif 000019
【００９３】
前述のチタンテトラアルコキシド化合物は周知の方法により合成することができる。たとえば、この化合物は、塩基の存在下または非存在下、所定量の四塩化チタン対応する、アルコールを加え、得られた混合物を撹拌し、次にそれを蒸留によって精製することによって合成することができる。四塩化チタンおよびアルコールから調製した溶液を、精製せずにそのまま光学活性チタン化合物の合成に使用することもできる。
【００９４】
前述の一般式（Ｉ）で表されるチタンオキソアルコキシド化合物は、周知の方法により合成することができる。たとえば、チタンテトラアルコキシドをアルコール中で加水分解することを含む方法（デイ（Ｄａｙ），Ｖ．Ｗ．ら．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１３，ｐ．８１９０（１９９１））、チタンテトラアルコキシドをカルボン酸と反応させることを含む方法（シュトーノー（Ｓｔｅｕｎｏｕ），Ｎ．ら；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，ｐ．３６５３（１９９９））などが知られている。得られたチタンオキソアルコキシド化合物は、光学活性チタン化合物を合成するために精製せずにそのまま使用することもできるし、使用前に再結晶などの既知の精製方法により精製しても使用できる。
【００９５】
前述の一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子は、たとえば、光学活性アミノアルコールとｏ−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体とから、またはアミノアルコールとｏ−ヒドロキシフェニルケトン誘導体とから、脱水反応によって１段階で合成することができる。光学活性アミノアルコールは、たとえば、天然または非天然のα−アミノ酸などのカルボン酸基や各種のカルボン酸基を還元することによって得ることができる。
【００９６】
チタン化合物は、前述の一般式（ＩＶ）で表されるチタンテトラアルコキシド化合物を水と有機溶媒中で反応させ、次に前述の一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子と混合することによって合成することができる。チタンテトラアルコキシド化合物、水、および前述の一般式（ＩＩ）で表される光学活性配位子のモル比は、１：０．１：０．１〜１：２．０：３．０の範囲内とすることができる。上記数値範囲内のあらゆるモル比が本発明において好適となりうる。
【００９７】
最初に、チタンテトラアルコキシド化合物を水源と有機溶媒中で反応させる。水源（本明細書においては「水」と呼ぶ）としては、Ｈ２Ｏ、結晶水を含有する無機塩、たとえば、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＡｌＮａ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ、またはＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどの水和物を挙げることができるが、これに限定されるものではない。吸湿モレキュラーシーブが使用される場合、外気に暴露したモレキュラーシーブ３Ａ、４Ａなどの市販製品を使用することができ、粉末モレキュラーシーブおよびペレットモレキュラーシーブのいずれかを使用することもできる。さらに、未脱水のシリカゲルまたはゼオライトを水源として使用することもできる。さらに、結晶水を含有する無機塩またはモレキュラーシーブが使用される場合、配位子と反応させる前に濾過することによって容易に除去することができる。そのとき、チタンテトラアルコキシド化合物１ｍｏｌを基準にして、約０．１〜約２．０ｍｏｌ、または約０．５〜約１．２５ｍｏｌ、または約１ｍｏｌの量の水を含むことができる。一実施形態においては、１ｍｏｌのチタン化合物に２ｍｏｌ未満の水が使用される。この量の水が加えられ、撹拌される。そのとき、チタンテトラアルコキシド化合物は、あらかじめ溶媒中に溶解させることができ、水は加える前に溶媒中に希釈することができる。水は、ミストの形態で水を加えることを含む方法、高効率の撹拌装置を取り付けた反応容器を使用することを含む方法などによって直接加えることもできる。使用される有機溶媒の例としては、ハロゲン化炭化水素溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなど；芳香族炭化水素溶媒、たとえばトルエン、キシレンなど；エステル溶媒、たとえば酢酸エチルなど；およびエーテル溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。一実施形態においては、ハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒を使用することができる。水が加えられる場合に使用される溶媒の総量は、チタンテトラアルコキシド化合物１ｍｍｏｌを基準にして約１〜約５００ｍｌ、または約１０〜約５０ｍｌとすることができる。図１に示すように、部分的に加水分解したチタン前駆体を使用することで、さらなる反応プロセスにおける全体的な転化率およびエナンチオ選択性が増加することに留意されたい。
【００９８】
チタンテトラアルコキシド化合物を水と反応させるときの温度は、好ましくは溶媒が凍結しない温度である。この反応は通常、室温付近、たとえば約１５〜約３０℃で行うことができる。しかしこの反応は、使用中の溶媒の沸点に依存して加熱することによって行うこともできる。反応に要する時間は、加えられる水の量、反応温度などの一般条件に依存して変化する。たとえば、反応が約２５℃で行われ、結晶水を含有する四ホウ酸ナトリウム十水和物を使用し、チタンテトラアルコキシド化合物１ｍｏｌを基準にした水の量が１ｍｏｌである一実施形態においては、撹拌に要する時間は好ましくは約４８時間であり、その理由は、不斉シアノ化反応においてはるかに高いエナンチオ選択性が示されるからである。チタンテトラアルコキシド化合物約１ｍｏｌを基準にして水の量が２５℃において約１．２５ｍｏｌである場合、その反応は約２０時間撹拌することによって行うことができる。次に光学活性配位子が加えられる。チタン化合物は、前述の一般式（Ｉ）で示されるチタンオキソアルコキシド化合物と前述の一般式（ＩＩ）で示される光学活性配位子とを混合することによって合成することもできる。
【００９９】
光学活性配位子は、水を添加したチタンテトラアルコキシド化合物またはチタンテトラアルコキシドに対して、チタン対光学活性配位子のモル分率で約０．５≦Ｔｉ／配位子≦４となる量で加えることができる。本発明の一実施形態においては、チタン対光学活性配位子のモル分率が約１≦Ｔｉ／配位子≦約３、たとえばＴｉ／配位子＝２であってよい。したがって、チタン対配位子の比をチタン側に移動させる、すなわち本発明のプロセスでは、触媒組成物が不斉配位子よりも多くチタンを含有する場合に、さらに良い収量を得ることができる。さらに、光学活性配位子は溶媒中に溶解させることができるし、溶解させずにそのまま加えることもできる。溶媒が使用される場合、溶媒は、水を加える上記ステップで使用される溶媒と同じ溶媒の場合もあり得るし異なる場合もあり得る。溶媒が新しく加えられる場合、その量はチタン原子１ｍｍｏｌを基準にして約１〜約５，０００ｍｌ、好ましくは約１〜約５００ｍｌとすることができる。このとき、反応温度は特に限定されないが、化合物は通常、室温付近、たとえば１５〜３０℃において約５分〜約１時間または約３０分〜約１時間撹拌することによって合成することができる。本発明のチタン化合物の合成は、好ましくは乾燥不活性ガス雰囲気下で行われる。不活性ガスの例としては、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが挙げられる。反応混合物を撹拌した後で、本発明に係るチタン化合物が得られる。そのときに、反応の進行を順調にするために、溶媒を使用することができる。チタンオキソアルコキシド化合物または光学活性配位子のいずれか１つ、またはそれらの両方を溶解させた溶媒を使用することで、反応の進行が順調になる。この溶媒の例としては、ハロゲン化炭化水素溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルムなど；ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、たとえばフルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなど；芳香族炭化水素溶媒、たとえばトルエン、キシレンなど；エステル溶媒、たとえば酢酸エチルなど；エステル溶媒、たとえば酢酸エチルなど；およびエーテル溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙げられる。一実施形態においては、ハロゲン化炭化水素溶媒または芳香族炭化水素溶媒を使用することができる。さらなる一実施形態においては、アセトニトリルを使用することもできる。さらに別の一実施形態においては、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０１００】
使用される溶媒の総量は、チタンオキソアルコキシド化合物中のチタン原子１ｍｍｏｌを基準にして約１〜約５，０００ｍｌまたは約１０〜約５００ｍｌとすることができる。このときの温度は特に限定されないが、この反応は通常、室温付近、たとえば１５〜３０℃で行うことができる。触媒の調製に要する時間は約５分〜約１時間または約３０分〜約１時間となりうる。
【０１０１】
さらなる一実施形態においては、チタンオキソアルコキシド化合物と光学活性配位子とを溶媒中で混合することで触媒を調製する場合、アルコールを加えることもできる。加えられるアルコールの例としては、限定するものではないが脂肪族アルコールおよび芳香族アルコールが挙げられ、これらは任意に置換されていてもよく、１種類または２つ以上の種類を使用前に混合することができる。脂肪族アルコールとしては、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状のアルキルアルコールを使用することができる。例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
上記の直鎖状、分岐状、または環状のアルキルアルコールは、上述のように任意に置換されていてもよい。置換アルコールの例としては、クロロメタノール、２−クロロエタノール、トリフルオロメタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、パーフルオロエタノール、パーフルオロヘキシルアルコールなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。芳香族アルコールとしては、６〜２０個の炭素原子を有するアリールアルコールを使用することができ、その例としてはフェノール、ナフトールなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。このアリールアルコールは任意に置換されていてもよい。その例としては、ペンタフルオロフェノール、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、イソプロピルフェノール、ジイソプロピルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
これらのアルコールを加えることによって触媒を調製する場合、そのアルコールの量は、前述のチタン化合物のチタン原子１ｍｏｌを基準にして約０．５〜約２０ｍｏｌまたは約１〜約１０ｍｏｌである。さらに、これらのアルコールは、前述のチタン化合物の合成時に加えることができる。これによって、不斉シアノ化反応中、高反応性および高光学収率を高い再現性で得ることができる。前述のように合成されるチタン化合物は、特別な精製作業を行わずにそのまま不斉触媒反応に使用することができる。特に、この化合物は、本発明に係るアルデヒドまたは非対称ケトンの不斉シアノ化反応に適している。
【０１０４】
本発明の方法においては、出発物質として使用されるアルデヒドまたはケトンは、それらが分子中にカルボニル基を有するプロキラル化合物である限りは特に限定されず、所望の光学活性シアノヒドリンに対応して適宜選択することができる。
【０１０５】
本発明の方法は、下記一般式（Ｖ）で表されるカルボニル化合物を出発物質として使用して対応する光学活性シアノヒドリンを合成する場合に特に好適である。
【０１０６】
【化１７】
2010522749.tif 000020
【０１０７】
上記一般式（Ｖ）中、Ｒ９およびＲ１０は異なる基であり、それぞれが水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基を表し、これらは任意に置換されていてもよい。さらに、Ｒ９およびＲ１０は、任意に互いに結合して環を形成してもよい。
【０１０８】
本発明の方法に使用されるアルデヒドは、たとえば、脂肪族アルデヒド、α，β−不飽和アルデヒド、または芳香族アルデヒドであってよい。本発明の方法の出発物質として使用することができるアルデヒドの例としては、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ヘキサアルデヒド、ヘプタアルデヒド、オクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、デシルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒド、２−エチルヘキセナール、ピバルアルデヒド、２，２−ジメチルペンタナール、シクロプロパンカルボアルデヒド、シクロヘキサンカルボアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、（４−メトキシフェニル）アセトアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、ベンジルオキシアセトアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−メチルクロトンアルデヒド、メタクロレイン、ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナール、ｔｒａｎｓ−シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トリルアルデヒド、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド、４−ビフェニルカルボアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモベンズアルデヒド、２，３−、２，４−、または３，４−ジクロロベンズアルデヒド、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−または４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ｏ−、ｍ−、またはｐ−アニスアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、ｍ−またはｐ−フェノキシベンズアルデヒド、ｍ−またはｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド、２，２−ジメチルクロマン−６−カルボアルデヒド、１−または２−ナフトアルデヒド、２−または３−フランカルボアルデヒド、２−または３−チオフェンカルボアルデヒド、１−ベンゾチオフェン−３−カルボアルデヒド、Ｎ−メチルピロール−２−カルボアルデヒド、１−メチルインドール−３−カルボアルデヒド、２−、３−または、４−ピリジンカルボアルデヒド、２−フルアルデヒド、チグリンアルデヒド、ｔｒａｎｓ−２−ヘキセナールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
本発明のさらなる一実施形態においては、本発明の方法における出発物質として使用することができる非対称ケトンの例としては、２−ブタノン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、２−ヘプタノン、２−オクタノン、イソプロピルメチルケトン、シクロペンチルメチルケトン、シクロヘキシルメチルケトン、フェニルアセトン、ｐ−メトキシフェニルアセトン、４−フェニルブタン−２−オン（４−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎｅ−２−ｏｎ）、シクロヘキシルベンジルケトン、アセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メチルアセトフェノン、４−アセチルビフェニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−フルオロアセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロアセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモアセトフェノン、２'，３'−、２'，４'−、または３'，４'−ジクロロアセトフェノン、ｍ−またはｐ−ヒドロキシアセトフェノン、３'，４'−ジヒドロキシアセトフェノン、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メトキシアセトフェノン、３'，４'−ジメトキシアセトフェノン、ｍ−またはｐ−フェノキシアセトフェノン、３'，４'−ジフェノキシアセトフェノン、ｍ−またはｐ−ベンジルオキシアセトフェノン、３'，４'−ジベンジルオキシアセトフェノン、２−クロロアセトフェノン、２−ブロモアセトフェノン、プロピオフェノン、２−メチルプロピオフェノン、３−クロロプロピオフェノン、ブチロフェノン、フェニルシクロプロピルケトン、フェニルシクロブチルケトン、フェニルシクロペンチルケトン、フェニルシクロヘキシルケトン、１−または２−アセナフトン、カルコン、１−インダノン、１−または２−テトラロン、４−クロマノン、ｔｒａｎｓ−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（ｔｒａｎｓ−４−ｐｈｅｎｙｌ−３−ｂｕｔｅｎｅ−２−ｏｎ）、２−または３−アセチルフラン、２−または３−アセチルチオフェン、２−、３−、または４−アセチルピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
本製造工程に使用されるアルデヒドまたは非対称ケトンの量は重要というわけではない。しかしその濃度が増加するによって、反応速度が増加するが、エナンチオ選択性は低下する場合があることに留意されたい（実施例６参照）。
【０１１１】
本発明の方法においては、シアン化水素、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化アセチル、ジアルキルシアノホスフェート、シアン化トリアルキルシリル、シアン化カリウム−酢酸、およびシアン化カリウム−無水酢酸から選択される少なくとも１つの種類であってよいシアノ化剤を使用することができる。シアノ化剤は、アルデヒドまたは非対称ケトンの量を基準にして、すなわちアルデヒドまたは非対称ケトン１ｍｏｌを基準にして、約１〜約３ｍｏｌの量、または約１．０５〜約２．５ｍｏｌの量、または約１．５〜約２．５ｍｏｌの量で使用することができる。
【０１１２】
本発明の代表的な一実施形態においては、シアノ化剤は、シアノギ酸メチルまたはシアノギ酸エチルである。シアノギ酸エステルは、ＴＭＳＣＮより安価であり、毒性が低く、加水分解が起こりにくく、そのため取り扱いが容易であるため、代替シアノ化剤として魅力的である。さらに、結果として得られる炭酸シアノヒドリンは、シアノヒドリンＴＭＳエーテルよりも安定であり、加水分解が起こりにくい。
【０１１３】
本発明のシアノ化反応は、ルイス塩基によってさらに触媒される。ルイス塩基は、電子対を供与することによって新しい配位共有結合を形成することができるあらゆる分子またはイオンであり、すなわち結合性軌道に孤立電子対を有するあらゆる分子がルイス塩基として機能することができる。本発明における活性化に有用となる好適なルイス塩基としては、限定するものではないが、ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、Ｏ＝ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、ジアルキルアミノピリジン、ジアリールアミノピリジン、およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミンを挙げることができ、上式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立に、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される。本発明の一実施形態においては、ルイス塩基はトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンであってよい。本発明の反応において不斉ルイス塩基を使用することもできる。このような不斉ルイス塩基の例としては、（−）−シンコニジン、（＋）−シンコニン、および（−）−スパルテインを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
ルイス塩基は、シアノ化反応を効率的に促進することができるあらゆる好適な量で使用することができる。ルイス塩基は、本発明のプロセスにおいて使用されるアルデヒドまたは非対称ケトンの量に対して約１〜約１０ｍｏｌ％の量で使用することができる。本発明の一実施形態においては、アルデヒドまたは非対称ケトンの量に対して約１〜約５ｍｏｌ％、たとえば約１〜約３ｍｏｌ％のルイス塩基を使用することができる。好適なルイス塩基の使用によって、反応性が増加し、したがってアルデヒドまたは非対称ケトンからそれぞれのシアノヒドリンへの転化率が高くなり鏡像体過剰率（ｅｅ）も増加する。たとえば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用すると、実例の反応において８５％の転化率および７２％ｅｅの鏡像体過剰率を得ることができることが分かった。ルイス塩基添加剤を使用しないとアルデヒドによるシアノ化が起こらないことも発見した。さらなる実例の結果は実施例２１から得ることができる。さらに、たとえば、ＤＭＡＰの使用量が約１０ｍｏｌ％またはそれを超えると、反応速度が速くなるが、エナンチオ選択性は低下すると考えられる点に留意されたい（実施例５参照）。
【０１１５】
さらに、本発明の方法に使用される前述の光学活性触媒、すなわちチタン化合物の量は、アルデヒドまたは非対称ケトンの量に対して、すなわちアルデヒドまたは非対称ケトン１ｍｏｌを基準にして、チタン原子換算で約０．０１〜約３０ｍｏｌ％または約１〜約１０．０ｍｏｌ％の範囲内とすることができる。本発明の一実施形態においては、アルデヒドまたは非対称ケトンの量に対してチタン原子換算で約３〜約５ｍｏｌ％の光学活性触媒が使用される。
【０１１６】
本発明の方法の一実施形態においては、調製工程中に溶媒を使用することができる。溶媒の例としては、ハロゲン化炭化水素溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルムなど；ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、たとえばクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなど；芳香族炭化水素溶媒、たとえばトルエン、キシレンなど；エステル溶媒、たとえば酢酸エチルなど；およびエーテル溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一実施形態においては、ハロゲン化炭化水素溶媒または芳香族炭化水素溶媒が使用される。さらなる一実施形態においては、アセトニトリルを使用することもできる。さらに、これらの溶媒は、単独で、または混合溶媒として組み合わせて使用することができる。使用される溶媒の総量は、基質のアルデヒドまたは非対称ケトン１ｍｍｏｌを基準にして約１〜約２０ｍｌ、たとえば約５〜約１０ｍｌとすることができる。
【０１１７】
本発明の反応は、本発明に従い合成されたチタン化合物の溶液に適切な溶媒を加え、その混合物を室温において好適な時間、たとえば約３０分撹拌することによって行うことができる。次に基質のアルデヒド、シアノ化剤およびルイス塩基を順に加え、それを反応させるため、得られた溶液を、約−１０〜４０℃または後述の任意の温度で好適な時間、たとえば約３０分〜約２４時間、たとえば約１時間〜約２４時間または約１時間〜約２０時間撹拌する。
【０１１８】
前述したように、ルイス塩基およびチタン化合物の存在下でのアルデヒドまたは非対称ケトンとシアノ化剤との反応は、約−１０℃〜約４０℃の温度範囲で行うことができる。この温度は、調製工程中に使用される化合物、すなわちアルデヒドまたは非対称ケトン、ルイス塩基、シアノ化剤、ならびにチタン化合物に依存して選択することができる。本発明の一実施形態においては、この反応は室温、たとえば約１５℃〜約３０℃の間の温度または２０℃〜約２５℃の間の温度で行うことができる。
【０１１９】
本発明の製造工程により、シアノヒドリン誘導体の製造の種々の側面が従来技術よりも改善される。第１に、それぞれのアルデヒドまたは非対称ケトンのより高い転化率をより少ない触媒で達成することができる。第２に、より短時間でより高いエナンチオ選択性を実現することができる。第３に、反応は、冷却不要で行うことができるだけでなく、室温または高温で行うことができる。本発明の製造工程により、少なくとも最大８５％のアルデヒドまたは非対称ケトンの転化率を実現することができる。さらなる実施形態においては、少なくとも最大９５％の転化率を達成することができる。しかし当然ながら、従来技術の周知のプロセスよりも短時間でそれぞれの転化を行うことができる場合、より低い転化率を有することもありうる。
【０１２０】
前述したように、本発明のプロセスによって典型的には、転化反応のエナンチオ選択性を改善することができる。「エナンチオ選択性」は、化学反応において一方の鏡像異性体が他方よりも優先的に形成されることである。これは鏡像体過剰率によって定量的に表現される。本発明のプロセスを使用すると、＞約６５％ｅｅの鏡像体過剰率を実現することができる。一実施形態においては、シアノヒドリンを＞約８０％ｅｅの鏡像体過剰率で得ることができる。個別の反応の値は以下の実施例にて分かる。配位子のｅｅと生成物のｅｅとの間に正および中程度の相関が存在し、すなわち、使用される遊離体（配位子）の鏡像体純度が増加すると生成物（シアノヒドリン）のｅｅが増加することに留意されたい。さらに、特定のアルデヒドまたはケトンの場合にｅｅ＜６５％となる場合もあるが、このｅｅは従来技術の製造工程で実現可能なｅｅよりも、大きいことに留意されたい。
【０１２１】
本発明においては、室温においてシアノギ酸エステルを使用したアルデヒドの不斉シアノ化は、特に脂肪族アルデヒドの場合に高い転化率およびエナンチオ選択性で実現されている。芳香族およびα，β−不飽和アルデヒドの場合にも高い転化率および中程度から良好なエナンチオ選択性が得られている。
【０１２２】
本発明の不斉シアノ化反応は、医薬品および農薬化学製品、ならびに機能性材料の分野で有用な化合物である光学活性シアノヒドリンの生成に使用することができる。
【実施例】
【０１２３】
以下の実験的実施例は本発明をさらに説明するために提供するものであり、本発明の範囲の限定を意図したものではない。
【０１２４】
不斉シアノ化反応の生成物は、質量分析（シマズＬＣ−２０ＡＴタンデム質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用したＥＳＩ−ＭＳ）によって、および１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３を溶媒として使用してブルカー４００ウルトラシールド（Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ）測定器上で記録）を文献で報告されるスペクトルと比較することによって同定した。不斉シアノ化反応の転化率および収率は、ガスクロマトグラフィー（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）６８９０Ｎ）をキラルデックス（ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ）Ｇ−ＴＡキラルカラム上で使用し、ドデカンを内部標準として使用することによって求めた。生成物の絶対配置は、シアノヒドリンＯ−カーボネートあるいは対応するシアノヒドリンＯ−アセテートまたはシアノヒドリンＯ−ＴＭＳエーテルに関して文献に報告される特定の回転と（ジャスコ（Ｊａｓｃｏ）Ｐ−１０３０旋光計を使用して）比較することによって求めた。チタンテトラ−ｎ−ブトキシド（フルカ（Ｆｌｕｋａ）製）、４−ジメチルアミノピリジン（フルカ製）、四ホウ酸ナトリウム十水和物（カントウ（Ｋａｎｔｏ）製）、および無水ジクロロメタン（カントウ製）は、さらに精製せずに直接使用した。シアノギ酸エチル（アクロス・オーガニクス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）製）およびアルデヒド類は、好ましくは使用前に蒸留した。すべての反応は窒素雰囲気下で行った。
【０１２５】
（実施例１）チタンテトラ−ｎ−ブトキシドの部分加水分解物の溶液の調製
ａ）チタンテトラ−ｎ−ブトキシド（０．１７０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および四ホウ酸ナトリウム十水和物（０．０１９１ｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中２００ｒｐｍで室温において４８時間撹拌した。得られた混合物を、０．２μｍＰＴＦＥ膜を介して１０．０ｍｌメスフラスコ中に濾過した。これを標線まで無水ジクロロメタンで希釈した。次に、部分的に加水分解したチタン前駆体溶液（０．０５０Ｍ）を試料瓶に移し、室温で撹拌した。
【０１２６】
ｂ）チタンテトラ−ｎ−ブトキシド（０．１７０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および四ホウ酸ナトリウム十水和物（０．０２３８ｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中２００ｒｐｍで室温において２０時間撹拌した。得られた混合物を、０．２μｍＰＴＦＥ膜を介して１０．０ｍｌメスフラスコ中に濾過した。これを標線まで無水ジクロロメタンで希釈した。次に、部分的に加水分解したチタン前駆体溶液（０．０５０Ｍ）を試料瓶に移し、室温で撹拌した。
【０１２７】
（実施例２）チタン触媒の調製
５．０ｍｌのメスフラスコに、不斉配位子の（Ｓ）−２−（Ｎ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）アミノ−３−メチル−１−ブタノール（０．０１６０ｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に加えて調製した溶液に対し、実施例１で調製したチタンテトラ−ｎ−ブトキシドの部分加水分解物（０．０５０Ｍ、１．０ｍｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。これを標線まで無水ジクロロメタンで希釈した。次にこのチタン触媒溶液（０．０１０Ｍ）を試料瓶に移し、室温において１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。
【０１２８】
（実施例３）不斉シアノ化の基本手順
脂肪族アルデヒドの場合：
実施例２で調製したチタン触媒溶液（０．０１０Ｍ、１．０ｍｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に加えた。脂肪族アルデヒド（０．２０ｍｍｏｌ）をチタン触媒に加えた後、シアノギ酸エチル（０．０４０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に、新しく調製した４−ジメチルアミノピリジンの無水ジクロロメタン溶液を（０．２０Ｍ、０．０２０ｍｌ、０．００４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。その混合物に内部標準としてドデカン（０．０３４ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＧＣ（Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｈｒａｐｈｙ）によって分析した。粗生成物は、ヘキサン−酢酸エチルを溶離液として使用するシリカカラムクロマトグラフィーによって後で精製することができる。
【０１２９】
芳香族アルデヒドの場合：
追加の１．０ｍｌの無水ジクロロメタンは不要であり、０．００２０ｍｍｏｌの４−ジメチルアミノピリジンを加えたことのみを除けば、この手順は脂肪族アルデヒドの場合の手順と同様である。
【０１３０】
α，β−不飽和アルデヒドの場合：
０．００４０ｍｍｏｌの４−ジメチルアミノピリジンを加えたことを除けば、この手順は芳香族アルデヒドの場合の手順と同様である。
【０１３１】
（実施例４）ルイス塩基の効果
本発明の調製工程におけるルイス塩基添加剤の使用の効果は、以下の表１に見ることができ、この表１は、個別のルイス塩基で得られる調製工程の結果を示している。これらの結果は、ルイス塩基添加剤の使用によって、請求項上の製造工程の反応性を改善することができることを示している。たとえば、４−ジメチルアミノピリジンの使用によって８５％の転化率および７２％ｅｅの鏡像体過剰率が得られる。添加剤がない場合にはアルデヒドのシアノ化が起こらなかったことが示されている。
【０１３２】
【化１８】
2010522749.tif 000021
【０１３３】
【表１】
2010522749.tif 000022
【０１３４】
（実施例５）ＤＭＡＰ、シアノギ酸エチル、およびＴｉ触媒の量の効果
この実施例は、本発明の調製プロセスにおけるＤＭＡＰ（ルイス塩基）、シアノギ酸エチル、およびＴｉ触媒の効果を示す。以下の表２に示すように、触媒使用量が＞５ｍｏｌ％の場合にはエナンチオ選択性の有意な増加が起こらず、一方触媒使用量が＜５ｍｏｌ％の場合には反応速度およびエナンチオ選択性が低下している。ＤＭＡＰの使用量が増加すると、反応速度は速くなるがエナンチオ選択性は低下する。さらに、シアノギ酸エチルの量が減少すると、反応速度が低下し、エナンチオ選択性も低下する。
【０１３５】
【化１９】
2010522749.tif 000023
【０１３６】
【表２】
2010522749.tif 000024
【０１３７】
（実施例６）基質濃度の効果
この実施例においては、本調製工程における基質濃度の変化の効果を試験した。ヘプタナールを試験化合物として使用した。表３から分かるように、基質濃度が増加すると、反応速度が増加するが、エナンチオ選択性は低下する。したがって、本プロセスで使用される化合物濃度が、十分なエナンチオ選択性を得ることに関して影響を与えると思われる。
【０１３８】
【化２０】
2010522749.tif 000025
【０１３９】
【表３】
2010522749.tif 000026
【０１４０】
（実施例７）反応温度の効果
前述したように、従来技術の工程と比較した評価温度で本発明のシアノ化工程を行うことができる。表４から分かるように、０℃またはさらには室温（２５℃）における反応で、試験化合物のヘプタナールに関して高転化率および優れた鏡像体過剰率が得られる。反応温度が低いとエナンチオ選択性が低下する。
【０１４１】
【化２１】
2010522749.tif 000027
【０１４２】
【表４】
2010522749.tif 000028
【０１４３】
（実施例８）
この実施例においては、ヘプタナールを脂肪族アルデヒドのモデル基質として使用し、最適反応条件を脂肪族アルデヒドの不斉シアノ化に使用する。表５の結果は、室温で行った本発明のシアノ化プロセスによって、高い鏡像体過剰率で脂肪族アルデヒドがほぼ完全に転化したことを示している。
【０１４４】
【化２２】
2010522749.tif 000029
【０１４５】
【表５】
2010522749.tif 000030
【０１４６】
（実施例９）芳香族アルデヒドの不斉シアノ化
ベンズアルデヒドを芳香族アルデヒドのモデル基質として使用し、最適反応条件を芳香族アルデヒドの不斉シアノ化に使用した。ベンズアルデヒドの不斉シアノ化の最適条件は、種々のパラメーターでスクリーニングを行うことによって求めた。
【０１４７】
【化２３】
2010522749.tif 000031
【０１４８】
【表６】
2010522749.tif 000032
【０１４９】
【化２４】
2010522749.tif 000033
【０１５０】
【表７】
2010522749.tif 000034
【０１５１】
（実施例１０）α，β−不飽和アルデヒドの不斉シアノ化
また、以下の化学反応式にしたがってα，β−不飽和アルデヒドの試験も行った。この種類のアルデヒドもそれぞれのシアノヒドリンに対して高いｅｅで転化できる結果を示している。
【０１５２】
【化２５】
2010522749.tif 000035
【０１５３】
【表８】
2010522749.tif 000036
【０１５４】
（実施例１１）不斉配位子の使用量を少なくした場合
この実施例においては、不斉配位子の使用量を少なくした場合の効果を試験した。好ましいＴｉ：配位子比は約１：１であるが、使用されるキラル配位子の量をＴｉ：配位子の比が約２：１になるまで減少させても、チタンテトラブトキシドの好適な部分加水分解物が使用されるのであれば、依然として転化率およびエナンチオ選択性に関して今までと同様の触媒性能を得ることができる。表１０の結果はこの結果を裏付けている。
【０１５５】
【化２６】
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【０１５６】
【表９】
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【０１５７】
ａは、ドデカンを内部標準として使用したＧＣ分析によって測定した
ｂは、キラルデックスＧ−ＴＡキラルカラム上のＧＣ分析によって測定した
ｃ絶対配置は、シアノヒドリンＯ−カーボネートあるいは対応するシアノヒドリンＯ−アセテートまたはシアノヒドリンＯ−ＴＭＳエーテルに関して報告される特定の回転と比較することによって決定した
ｄＮＤ−測定せず
【０１５８】
参考文献
以下の参考文献が本出願において引用されている。
【表１０】
2010522749.tif 000039
【図１】
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【国際調査報告】
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