(57)【要約】  大便失禁の治療で用いるための医薬を得るための下記化学式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の使用である。式中、Ｒは、水素、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、シクロアルキリジン基、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＯＲ’基、及び−ＣＯＯＲ’基から選択される官能基である。Ｒ’は、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、及びシクロアルキリジン基から選択される。Ｒ及び／又はＲ’は−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＨＣＯ−基、若しくは−ＣＯＮＨ−基によって置き換えられ及び／又は挿入されていてもよい。【化１】2010516753.tif 000006
2010516753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
大便失禁の治療で用いるための医薬を得るための下記化学式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【化１】
2010516753.tif 000005
（式中、Ｒは、水素、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、シクロアルキリジン基、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＯＲ’基、及び−ＣＯＯＲ’基から選択される官能基である。Ｒ’は、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、及びシクロアルキリジン基から選択される。Ｒ及び／又はＲ’は−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＨＣＯ−基、若しくは−ＣＯＮＨ−基によって置き換えられ及び／又は挿入されていてもよい。）
【請求項２】
請求項１に記載された使用において、
上記Ｒがｎ−プロピル基であることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１又は２に記載された化合物の使用において、
上記化学式（Ｉ）で表される２つの化合物を組み合わせたことを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項３に記載された使用において、
上記ＲがＨである上記化学式（Ｉ）の化合物と、上記Ｒがｎ−プロピル基である上記化学式（Ｉ）の化合物とを組み合わせたことを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項２に記載された使用において、
上記Ｒがｎ−プロピル基である上記化学式（Ｉ）の化合物と、アミトリプチリンと、を組み合わせたことを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項２に記載された使用において、
上記Ｒがｎ−プロピル基である上記化学式（Ｉ）の化合物と、下痢止め薬又は便秘薬と、を組み合わせたことを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン型の化合物の胃腸病学への適用に関し、より特には、大便失禁の治療でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大便失禁（腸失禁又は肛門失禁としても知られている）は、排便制御不能、又は、肛門を介した液体又は大便の無意識の又は不適切な減少として定義される医学上の状態である。第２回の失禁に関する国際会議は、小便失禁について提案されているのと同様に、肛門失禁が、膨満の流出であるのか、液体の流出であるのか、又は社会的若しくは衛生的な問題となる大便の流出であるのかということから、大便失禁の研究上の定義を提案した。
【０００３】
一般的に、肛門失禁と大便失禁との間の区別が如何様に共通認識されていても、肛門失禁はガス及び大便の合わさった流出に関するものであるのに対し、大便失禁はガスを含まない大便の流出と考えられている。
【０００４】
さらに、肛門失禁を評価するツールからはしばしば除外されるが、切迫排便は、切迫排尿と同様に、患者の生活の質に著しい影響を生じうる付加的な症状である。切迫排便は、便を排泄する急激な便意のことであり、一般に外部肛門括約筋の機能障害を原因とする。この便意は一連の肛門失禁の症状の必ずしも最終のものではなく、その一方、それが前兆症状を構成するものであり、臨床上の評価においては、それを知らないために病の深刻性が過小評価されるかもしれない（Vaizayら、１９９９年）。
【０００５】
大便失禁（ＦＩ）は、あらゆる年齢、いずれの性別の人をも襲い、全ての場合において、この症状を患った人の生活の質に破壊的な効果を及ぼす。この病気の有病率は、大人で２％から１８％までの間で変化し、年齢と共に高くなり、特に、施設に収容された患者、或いは、精神病を患った患者では高く、また、女性の割合が高い。
【０００６】
大便失禁は、標準の解剖学及び肛門直腸の生理学に影響を及ぼす多くの要因に帰すると言うことができる。その既知の原因の中には、特に、分娩時のトラウマ、肛門直腸の手術、良性の肛門直腸の病気、下腹部領域の癌、炎症性の腸及び神経系の病気、加齢、薬物治療、食物不耐性、直腸脱出症、先天的障害、並びに放射性誘発直腸炎がある。
【０００７】
大便失禁の治療に関して英国立医療技術評価機構（NICE）の提案の概要に記載されているように、大便失禁の症状及び原因の分類の手段についてのコンセンサスは存在しない。最もよくある分類は、
症状：例えば、患者が漏らす（切迫大便失禁）前に急激な便意を感じるか、或いは、その逆に何も感じないか（受動失禁）、
漏出物の種類：例えば、固体か、液体か、粘液体か、ガスか、
患者のグループ：例えば、虚弱で年老いた人、神経系の病理を患っている患者、分娩時外傷を有する女性、
推定される第一の原因：例えば、内部肛門括約筋又は外部肛門括約筋に対する損傷若しくはその弱さ、大便負荷、感覚上若しくは運動性の神経系の状態、認識欠如、トイレへのアクセスの問題、直腸の容量、消化活動性、又は大便の硬さ、
に基づいている。
【０００８】
さらに、多くのほかの原因や要因が考えられ、例えば、とりわけ、ダイエット及び水分摂取、薬物治療、又は精神状態がある。
【０００９】
提案を行うことに責任を有するNICEの研究グループは、大便失禁（無意識の液体の流出又は固体の大便の流出との定義による）を病む１８歳以上の患者の大半が以下の群の一つに対応するものとしておそらく結びつけられ得ると考えている。
肛門直腸の構造的異常（例えば、括約筋のトラウマ若しくは衰え、肛門周囲のフィステル、直腸脱出症）
神経系の状態又は病理（例えば、多様な硬化症、脊髄損傷、脊髄披裂、脳卒中）
便秘／大便負荷（例えば、ダイエット、薬物治療、巨大直腸）
認知及び／又は行動傷害（例えば、痴呆、学習欠如）
軟便（例えば、慢性の炎症性の腸の病気（CIBDs）や過敏な腸の症候群（IBS）のような胃腸の問題）
障害に関係した失禁（例えば、弱く、病んだ、或いは、急性又は慢性の障害を有する患者）
突発性の失禁（例えば、大便失禁を患った上記のいずれの群にも一致しない自律的な大人）
【００１０】
大便失禁の治療は、以下の群に従って識別され得る。
保存的な治療措置
治療装置
薬物治療
最終的な場合には手術
【００１１】
保存的な治療措置は、主として、
ライフスタイルの改善（スポーツ、仕事、禁煙、ダイエット及び水分摂取の修正）
日常活動の補助の措置（衣服の調節、吸収性のよい製品、バッグ、ストッパー、トイレの内部施設の取付、臭いの制御、スキンケア）
腸の制御及び再訓練のプログラム（トイレに行く計画）、急激な便意の我慢、行動修正、直腸の洗浄、指での刺激等、腹部のマッサージ）
刺激による機能的な再適応（及び／又は下腹部若しくは括約筋の運動）
からなる。この保存的な治療措置は、大便失禁で最初に選択される治療である。このコンディショニング方法は、目で見る信号、口頭で言う信号、耳で聞く信号を用いるものであり、直腸の感覚及び直腸肛門の協調を向上させ、外部肛門括約筋を萎縮させる。様々な系でのこの成功割合は４０％から８５％であり、この割合は、大便失禁のマノメトリック若しくは肛門の超音波検査、或いは他の機能再適応技術を用いた治療継続期間よりもむしろ患者のやる気及び病状の原因からおそらく予想され得るものである。
【００１２】
保存的な治療措置は、実行が容易であるが、しかし、しばしば効果が限定的である。
【００１３】
大便失禁を患っている患者に助けとなる治療装置を使用する多くの技術が存在する。"proton continence"装置（Incontinence Contorol Device社  テキサス州キングウッド）は、光センサとバルーンを備えた可撓性のカテーテルであり、大便の到達の信号警告を送るために直腸に挿入され得る。この装置は、特定の患者における排便自制について向上を示した。さらに、種々の薬剤の粘膜下注射は、内部肛門括約筋の状態を向上させるために用いられてきた（シリコン、シリコンベースの薬剤（商品名：Bioplastique）、カーボンコートされたビーズ、（商品名：Acyst）、カーボンコートされた酸化ジルコニウム（商品名：Durasphere）、自己由来の脂肪、グルタルアルデヒドで架橋されたコラーゲン（GAX）、ポリテトラフルオロエチレン（Polytedf））。これは、静止状態の肛門圧及び排便自制について部分的に前兆となる向上を示した。
【００１４】
Secca（商標）措置（Curon Medical社  カリフォルニア州サニーベール）は、外部肛門括約筋及び組織線維の瘢痕を作り出すために肛門管及び末端直腸の温度により制御される無線周波数エネルギーを使用する。多方面の観点からの研究において、エフロンらは、６０％の患者において症状が消失し、大便失禁及び生活の質の改善がされたという報告をした。高橋らは、患者の２年間に渡る追跡調査の後に類似の結果を報告した。
【００１５】
大便失禁のための別の治療は仙骨神経刺激（SNS）であり、これは身体の随意神経と求心性及び遠心性の自律神経とを「神経修飾」することにより、仙骨神経及び陰部神経を介して、身体と下腹部の臓器及び肛門直腸領域の自律神経の神経支配との両方の刺激を可能とするものである。この手法によって公開された結果は有望なものであり、１００％までの排便自制の著しい向上と４１％から７５％までのケースで完全な排便自制の回復を示している。
【００１６】
大便失禁に対する全てのこれらの処置はある程度効果的ではあるが、それらの適用は限定的である。
【００１７】
大便失禁に対する薬物治療は下痢止め剤と便秘薬、浣腸剤、及び座薬とに限られており、これらによって腸を空にすることができる。投与量が少ないと、アミトリプチリン（三員環の抗うつ剤）は、抗コリン作用及びセトロニン作用により、排便自制をも改善し得ます。その一方、括約筋の状態に作用する薬剤は、現在のところ大便失禁の治療のためには明らかに登録されていない。
【００１８】
目下、神経状態に問題がない（無傷の陰部神経）外部括約筋を患っている患者の唯一の選択は、保存的な治療措置が失敗した場合には手術ということである。これらの場合には、分娩時外傷は大便失禁の最も一般的な原因である。手術による処置は、普通、前方括約筋形成術であり、これは全ての線維の瘢痕を保存する共に、外部肛門括約筋の両側を非吸収性の縫合糸で縫い合わせるものである。約８０％の患者は、短期間、この手術による恩恵を受けるが、失禁の割合は増加し、５から１０年の後、８５％にまで達する。
【００１９】
治療することができない外部肛門括約筋、若しくは、解剖学的には成功した括約筋形成手術において機能的な欠陥を生じた後の外部肛門括約筋に多病巣性の障害を有し、重大な神経系の病気を併発した重度の失禁を患った患者においては、横紋筋（薄股筋、大殿筋、縫工筋、内転筋）を用いて新しい括約筋を構成することは恩恵を与え得る。薄股筋の転置は最も一般的に用いられる技術である。疲労を排除すると共に収縮を一定に保つために、この処置は電気的刺激装置の移植を含む。電気刺激薄筋移植（薄股筋の誘導転置）は、５５％から７８％の患者に大便失禁の著しい改善をもたらした。この処置は複雑であり、実質的な病的状態（重荷は感染症の合併症）を伴い、米国ではもはや利用されていない。
【００２０】
人工の腸の括約筋は、圧力調節のためのポンプとバルーンに接続された膨張可能なシリコンのスリーブである。スリーブは、基礎圧力を保持するために肛門管の周りに配置される。そして、ポンプは、陰嚢又は大陰唇に移植される。スリーブの収縮を制御するのは患者であり、恥骨の背後に配置されたバルーンに液体が移されることとなる。種々の試みにより、この装置が手術後の最初の一年間に６７％の患者機能し得ることが示された。かなりの量の合併症、例えば、腐食、感染症（２５％）、装置の故障によるその除去（３７％）、及び再手術（４６％）があるにも関わらず、全体の結果は約５０％の患者に肯定的なものである。
【００２１】
最後に、人工肛門形成又は回腸造瘻は、種々の処理に失敗した、或いは、高いリスクままである又はそう考えられる重度の大便失禁を患った患者にのみ考慮されるべきものである。この処置は一時的であるかもしれず、そして、その目的は複雑な再構築物を保護することと完全な末端の治癒まで生活の質を向上させることである。
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、大便失禁の治療で用いるための医薬を得るための下記化学式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の使用である。
【００２３】
【化１】
2010516753.tif 000003
【００２４】
（式中、Ｒは、水素、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、シクロアルキリジン基、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＯＲ’基、及び−ＣＯＯＲ’基から選択される官能基である。Ｒ’は、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、及びシクロアルキリジン基から選択される。Ｒ及び／又はＲ’は−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＨＣＯ−基、若しくは−ＣＯＮＨ−基によって置き換えられ及び／又は挿入されていてもよい。）
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、大便失禁の治療で用いるための医薬を得るための化合物の系統群の使用に関する。
【００２７】
本発明の化合物は下記化学式（Ｉ）で表される。
【００２８】
【化１】
2010516753.tif 000004
【００２９】
式中、Ｒは、水素、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、シクロアルキリジン基、−ＣＯＮＨ２基、−ＣＯＲ’基、及び−ＣＯＯＲ’基から選択される官能基である。Ｒ’は、アルキル基、アルキレン基、アルキリジン基、シクロアルキル基、シクロアルキレン基、及びシクロアルキリジン基から選択される。Ｒ及び／又はＲ’は−Ｏ−基、−ＣＯＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＮＨＣＯ−基、若しくは−ＣＯＮＨ−基によって置き換えられ及び／又は挿入されていてもよい。
【００３０】
これらの化合物の医薬的に許容される塩は発明の一部である。実際、活性体に対応する塩、例えば、医薬的に許容される塩を調製し、精製し、保存することが好ましいかもしれない。医薬的に許容される塩はベルゲらの刊行物"Pharmaceutically acceptable salts" J.Pham.Sci.,66,1-19(1977)で与えられる。例としては、サリチル酸、塩化水素、及びフマル酸の塩が言及されている。
【００３１】
本発明は、特に詳しくは、一般式（Ｉ）で表されるＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン型の化合物に関し、Ｒが水素原子のときにはＮ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン（化合物ＨＰ７４８）であり、Ｒがｎ−プロピル基のときＮ−プロピル−Ｎ−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−アミン或いはベシピルジン（化合物ＨＰ７４９）であり、また、その医薬的に許容される塩にも関し、さらに、特に詳しくは、大便失禁の治療で用いるための医薬を得るための化合物の系統群の使用に関する。
【００３２】
本発明によれば、好ましくは、二つの上述の化合物が医薬中で組み合わされ又は併用され得る。好ましい組合せ又は併用は、Ｒが水素原子である式（Ｉ）の化合物（ＨＰ７４８）とＲがｎ−プロピル基である式（Ｉ）の化合物（ＨＰ７４９）とであり、ＨＰ７４８の化合物は人体内でＨＰ７４９の肝臓での代謝物によって得られることが知られている。この活性体のの組合せは、大便失禁に関する症状の治療で用いるための医薬を得るために特に適している。
【００３３】
また、本発明によれば、上記化合物は、好ましくは、アミトリプチリン（三員環の抗うつ剤）と医薬中で組み合わされ又は併用され得る。好ましい組合せ又は併用は、Ｒがｎ−プロピル基である式（Ｉ）の化合物（ＨＰ７４９）とのものである。
【００３４】
さらに、本発明によれば、好ましくは、下痢止め薬又は便秘薬と医薬中で組み合わされ又は併用され得る。好ましい組合せ又は併用は、Ｒがｎ−プロピル基である式（Ｉ）の化合物（ＨＰ７４９）とのものである。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）は、米国特許第4970218号に記載されているようなプロセスによって得ることができる。
【実施例】
【００３６】
以下実施例は本発明の化合物の効果を説明するものである。
【００３７】
ウサギの横紋筋肛門括約筋における筋電活性に関するＨＰ７４９化合物の効果
ＨＰ７４９化合物の効果について、膀胱に刺激を与えた状態のウサギによりテストした。
【００３８】
＜実験の説明＞
ニュージーランド品種の体重が２．５ｋｇから３．５ｋｇの雌のウサギを用いた。膀胱への刺激は、０．５％酢酸を左右交互に継続して膀胱に注入することにより引き起こした。このような状況の下において、横紋筋肛門括約筋における筋電図は上昇する。
【００３９】
実験を通して、動物は、仰向けに配置し、２〜３％のハロタンで麻酔した。
【００４０】
横紋筋括約筋における筋電図記録検査（SS-EMG）は、皮膚を通して横紋筋肛門括約筋の肛門から約５〜１０ｍｍの位置に（横に）位置付けられた二つの電極（３０ゲージの針）を用いて行った。電気信号は、ＭＬ１３６プリアンプ（AD Instruments,PanLab社  スペイン  バルセロナ）で増幅し、１Ｈｚより低いもの及び５ｋＨｚより高いものをフィルタリングし、Power Labの窓に表示させた。横紋筋括約筋における筋電図記録検査（SS-EMG）は、膀胱内圧測定の間継続して記録された。
【００４１】
ＨＰ７４９化合物の累積的な投与（０、１、３、及び５ｍｇ／ｋｇ）は、耳静脈に接続された静脈カニューラを通して行った。各実験の前に薬剤を塩水中の含ませたものを新たに調製して、それを１ｍｌ投与し、続いて１ｍｌの生理食塩水で洗浄した。
【００４２】
結果は混合における標準誤差を加減した平均で表した。偽薬の投与の後の刺激状態の下で得られる筋電図記録検査値を対照値として用いた。ＨＰ７４９化合物の効果を分析し、Wilcoxonテストの手段により対照値と比較した。得られた結果はｐ＜０．０５のときに有意であると考えられた。
【００４３】
＜結果＞
興味深いことに、ＨＰ７４９化合物それ自体、全ての投与時に、横紋筋括約筋における筋電図記録検査（EMG）において活性に著しい効果を示した。これは、対照値（ｐ＜０．０１）と比較すると平均して１５５％のEMG活性の増加である。
【００４４】
＜結論＞
ＨＰ７４９化合物はウサギの外部肛門括約筋に強力な効果を及ぼし、その効果は最低の投与テストである１ｍｇ／１ｋｇにおいても最大値に達するものであった。
【図１】
2010516753.tif 000007
【国際調査報告】
2010516753.tif 000008
2010516753.tif 000009
2010516753.tif 000010