(57)【要約】  本発明は、ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターとして有用である式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。さらに、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、ならびにＳＣＤ活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置または予防のための該化合物の使用に関する。【化１】2010522716.tif 000128
2010522716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010522716.tif 000127
（式中、
ｘは、０または１である；
Ｗは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ５）−からなる群より選択され、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルである；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３フルオロアルキルからなる群より独立して選択される（ただし、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素であるものとする）；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−およびＣ１〜３アルキレンからなる群より選択され、該Ｃ１〜３アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、１つ以上の位置が、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ３〜７シクロアルコキシ、
（ｈ）メチレンジオキシ、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｍ）フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｎ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｏ）アリール−Ｃ１〜３アルコキシ（該アリールは１つまたは２つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されたものである）から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ヘテロシクリルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ジヒドロキシ−
Ｃ３〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｖ−Ｒ６である；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−および−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される；
各Ｒ６および各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソで任意選択的に置換されたものである）、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜５アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８で任意選択的に置換されたものであってもよい；
ただし、Ｖが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−から選択される場合、Ｒ６は水素でないものとする；
Ｒ８は、
（ａ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル、
（ｂ）Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
（ｃ）Ｃ１〜４アルキルチオ、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルスルホニル、
（ｅ）トリフルオロメチルスルホニル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、
（ｇ）Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、
（ｈ）Ｃ２〜４アシルアミノ、
（ｉ）Ｃ２〜４アシルアミノメチル、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、
（ｋ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９
（ｌ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｍ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｎ）Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＯＨ、
（ｑ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｒ）ヒドロキシ−Ｃ１〜２アルキル、
（ｓ）シアノ−Ｃ１〜２アルキル、
（ｔ）Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜２アルキル、および
（ｕ）ハロゲン
からなる群より独立して選択される；
Ｒ９は各々、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル、
（ｄ）ジヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル、
（ｅ）シアノ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、および
（ｇ）アミノカルボニル−Ｃ１〜２アルキル
からなる群より独立して選択される）
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、ラセミ化合物、互変異性体、光学異性体、またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が各々、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｘが０であり、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、メチレン、１，１−エチレンまたは−Ｓ−である、請求項１〜５いずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニルである、請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、および２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルからなる群より選択される、請求項１〜７いずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−アミノカルボニルエトキシ）エチル、シアノメチル、２−（２−シアノエトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル、２−（ホルミルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（プロピオニルアミノ）エチル、２−（エチニルカルボニルアミノ）エチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−（ヒドロキシメチルカルボニルアミノ）エチル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ベンジルオキシ）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−フリルメチル、２−（２−フリル）エチル、２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソニコチノイルアミノ）エチル、ピリジン−３−イル、［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルおよび２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチルからなる群より選択される、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
・  ［２−（｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（プロピオニルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（３−アミノ−３−オキソプロポキシ）エチル］−６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（ホルミルアミノ）エチル］ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（グリコロイルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−（アセチルアミノ）エチル；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ２−シアノ−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド；
・  Ｎ−［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ’−（２−フリルメチル）尿素；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，５−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，３−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；および
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療における使用のための、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモデュレータとしての使用のための、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
脂質の組成またはレベルのモデュレータとしての使用のための、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防における使用のため、または過剰発毛の処置における使用のための、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモデュレータの製造における、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
血漿脂質レベルのモデュレータの製造における、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不
均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防のための医薬の製造における、または過剰発毛の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモジュレーションのための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に、有効量の請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
血漿脂質レベルのモジュレーションのための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に、有効量の請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防のため、または過剰発毛の処置のための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に、有効量の請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
活性成分としての請求項１〜１０いずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容され得る希釈剤または担体との組み合わせで含む医薬製剤。
【請求項２２】
心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さもしくは脂質不均衡によって引き起こされる他の皮膚の病状の処置または予防における使用のため、または過剰発毛の処置のための医薬の製造における使用のための、請求項２１に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）活性のインヒビターとして有用な式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、本発明は、ＳＣＤ活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜の脂質組成は、膜流動性を維持するために調節される。このプロセスに関与している重要な酵素は、ミクロソームのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ；Δ９−デサチュラーゼ；ＥＣ  １．１４．９９．５）であり、これは、飽和脂肪酸からの単不飽和脂肪酸の細胞内合成における律速酵素である［概説については、例えば、Ｎｔａｍｂｉ（１９９９）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０，１５４９を参照のこと］。ＳＣＤの主な生成物は、オレオイル−ＣｏＡとパルミトレオイル−ＣｏＡであり、これらは、それぞれ、ステアロイル−ＣｏＡとパルミトイル−ＣｏＡの脱飽和によって形成される。単不飽和脂肪酸に対する飽和脂肪酸の適正な比率が、膜流動性に寄与する。この比率の変化が、種々の疾患状態、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患に関与している（Ｎｔａｍｂｉ（１９９９）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０，１５４９；Ｓａｍｐａｔｈ  ＆  Ｎｔａｍｂｉ（２００８）Ｆｕｔｕｒｅ  Ｌｉｐｉｄｏｌ．３，１６３−１７３）。したがって、その発現と活性が、例えば食生活の変化やホルモンバランスに感受性であることがわかっているＳＣＤの調節は、生理学的に相当重要である。
【０００３】
いくつかの哺乳動物ＳＣＤ遺伝子が、クローニングされている。４つのＳＣＤアイソフォームＳＣＤ１〜ＳＣＤ４は、マウスにおいて同定された。対照的に、ラットとヒトでは、アイソフォームは２つしか知られていない。肝臓由来のヒトＳＣＤ１の配列が、最初に１９９７年６月に寄託され（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｙ１３６４７）、ヒトＳＣＤ１の完全長クローニングは、後にＷＯ００／０９７５４およびＺｈａｎｇら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４０，２５５に報告されている。もう一方のヒトＳＣＤアイソフォームは、マウスまたはラットのオルタネートアイソフォームとの配列相同性がほとんどないため、ＳＣＤ５と命名された（ＷＯ０２／２６９４４；Ｚｈａｎｇら（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．３８８，１３５；Ｗａｎｇら（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３３２，７３５）。
【０００４】
齧歯類における初期の研究において、インスリンならびに高炭水化物の食事が、肝臓ＳＣＤ活性の上方調節に重要な要素であることが示された［ＯｓｈｉｎｏおよびＳａｔｏ（１９７２）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１４９，３６９；ＰｒａｓａｄおよびＪｏｓｈｉ（１９７９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５４，９９７；ＷａｔｅｒｓおよびＮｔａｍｂｉ（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，２７７７３］。フルクトースは、このプロセスにおいて重要な役割を果たしていると思われる。それは、この炭水化物がグルコースとは反対に、肝臓ＳＣＤ活性を上方調節するだけでなく、糖尿病の動物に見られる脂質生成の欠陥を補正する（上記の参考文献およびそれに記載の参考文献を参照）ためである。後の研究により、肝細胞内の主要なＳＣＤアイソフォームであるＳＣＤ１の発現が、脂質生成酵素のフルクトースの媒介による上昇における重要な要素であることが示され［Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２
５１６４］、これは、肝臓での脂質生成におけるこの酵素の重要な役割を示す。
【０００５】
また、２型糖尿病および肥満の動物モデルでも、ＳＣＤ活性の上昇が観察され［例えば、Ｅｎｓｅｒ（１９７５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１４８，５５１；ＬｅｇｒａｎｄおよびＨｅｒｍｉｅｒ（１９９２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ．１６，２８９；Ｊｏｎｅｓら（１９９６）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７１，Ｅ４４参照］、また、ＳＣＤ活性の増大がヒトの肥満と関連していることが示され［Ｐａｎら（１９９４）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１２４，１５５５］、これらのことから、数ある疾患のうち２型糖尿病と肥満におけるＳＣＤ活性の潜在的役割が報告されるに至った［Ｎｔａｍｂｉ  ＪＭ．（１９９９）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０，１５４９］。ＳＣＤ１は、分化中の前脂肪細胞内でのチアゾリジンジオンによるこのアイソフォームの選択的抑制（このデータは、代謝に重要な組織におけるインビボでのＳＣＤ１の抑制によって補強）に基づき、最も重要であると思われた［Ｋｉｍら（２０００）Ｉｎ：Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，２７ｔｈ  Ｓｔｅｅｎｂｏｃｋ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，Ｊｕｎｅ，１９９９（Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ編），ＩＯＳ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ．６９］。
【０００６】
ＳＣＤ１レベルを遺伝子除去またはアンチセンス処理のいずれかによって抑制した動物モデルに基づいたつい最近の研究により、酸化に対する脂質合成の調節ならびに食事誘導性肥満の進展におけるＳＣＤ１の重要な役割が確認された［Ｍｉｙａｚａｋｉら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，３０１３２；ＷＯ０１／６２９５４；Ｎｔａｍｂｉら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９，１１４８２；Ｃｏｈｅｎら（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９７，２４０；Ｊｉａｎｇら（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５，１０３０；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｊｕａｒｅｚら（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６，１６８６］。抗肥満処置剤の開発のための潜在標的としてのＳＣＤ活性における関心は、このように大きく高まっており、また、マウスならびにヒトにおけるＳＣＤ１活性と循環トリグリセリドレベルとの相関に関するさらなる報告［ＷＯ０１／６２９５４；Ａｔｔｉｅら（２００２）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４３，１８９９］ならびに肥満の人の筋肉ではＳＣＤ活性が上昇しているという観察結果［Ｈｕｌｖｅｒら（２００５）Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２，２５１］の確認によって刺激されている。
【０００７】
上記の所見の他、ＳＣＤ１遺伝子の欠失を有するａｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２３，２６８）およびＳＣＤ１ノックアウトマウス（Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３１，２２６０）では、ともに皮膚と目に異常が発生する。このような変化としては、脱毛ならびに皮脂腺およびマイボーム腺の萎縮が挙げられる。したがって、ＳＣＤ活性のモジュレーションは、これらの組織内の脂質組成と脂質分泌の変化ならびにこれらの組織に影響を及ぼす循環脂質の組成の変化と関連している疾患状態の処置に重要であり得ると考えられる（一般説明については、例えば，Ｎｔａｍｂｉ（１９９９）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０，１５４９を、より具体的な説明については米国特許公開公報第２００２０１５１０１８号を参照のこと）。ＳＣＤ活性のモデュレータの適用が妥当であり得る皮膚疾患としては、限定されないが、例えば、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬および酒さが挙げられる。上記の表現型に基づき、ＳＣＤモデュレータの他の潜在的適用は、発毛の選択的な抑制または刺激を伴うものである（例えば、欧州特許出願ＥＰ１３５２６２７Ａ２参照）。
【０００８】
さらに、いずれの当業者にも、このようなモデュレータの所望の分布が、治療の適応症もしくは疾患状態または本明細書に記載の化合物の他の適用に依存し得ることは明白であろう。したがって、２型糖尿病および肥満などの代謝病の処置では、皮膚腺、毛髪または目にマイナスの影響（すなわち、ＳＣＤ１発現を欠く上記のマウスモデルで観察されるも
のなど）を及ぼさないことが望ましかろう。アンチセンス媒介型阻害によるＳＣＤ１活性の薬理学的モジュレーションは、毛髪または皮膚にマイナスの影響を及ぼすことなく、２型糖尿病および肥満のパラメータに対して有益な効果を示す［Ｊｉａｎｇら（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５，１０３０；Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｊｕａｒｅｚら（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６，１６８６］。これは、ホモ接合型ＳＣＤ１ノックアウト型と比べてＳＣＤ１発現の阻害レベルが低くなったためと考えられ得るが、これはまた、アンチセンス系インヒビターで典型的に見られる限定的組織分布によって引き起こされたのかもしれない。これに対して、皮膚または毛髪の疾患の処置では、これらの組織内での曝露を確保しながらも全身の曝露を制限することが望ましかろう（したがって、例えば、皮膚への直接適用が好ましかろう）。したがって、それぞれの組織分布プロフィール（固有の性質によって引き起こされるものであれ、種々の投与形態または製剤の使用によってもたらされるものであれ）に応じて、ＳＣＤ活性のモデュレータが種々の治療適応症に適したものとなることは明白である。
【０００９】
上記のデータは、限定されないがメタボリックシンドローム（例えば、２型糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患ほか）に関連するものなどの障害および疾患の処置のために、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性をモジュレートする妥当性を示すために供する。また、上記の文献には、ＳＣＤには１種類より多くのアイソフォームが存在し、その数および実体は種間で異なることが報告されている。上記および引用した参考文献に概要が示された所見のほとんどは、ＳＣＤ１に言及しており、ヒトの代謝に対してＳＣＤ５が行なう寄与は、あまり充分わからない。そのため、どの障害または疾患が処置の対象であるかに応じて、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモジュレーションは、これらの活性の両方またはいずれかのモジュレーションを伴うものであり得る。したがって、ＳＣＤ活性をモジュレートし、例えば、肥満、２型糖尿病、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心臓疾患、脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎など）、脳血管疾患、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置、または過剰発毛の処置（例えば、多毛症の処置）に潜在的に有用な分子を同定する必要性が存在する。
【００１０】
置換ピラゾロピリミジン化合物は、当該技術分野で知られている（例えば、米国特許出願第１１／２４４，６２８号（公開番号２００６／００９４７０６）参照）。しかしながら、かかる化合物がＳＣＤ活性をモジュレートする能力を有することは、これまでに示されていない。
【発明の概要】
【００１１】
発明の開示
驚いたことに、本明細書における式の化合物は、ＳＣＤ活性のインヒビターとして活性であることが示された。したがって、該化合物は、ＳＣＤ活性のモジュレーションに有用である可能性があり、それにより、哺乳動物において脂質のレベルと組成を調節する機能を果たし得る。したがって、該化合物は、ＳＣＤ関連疾患、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、脂肪性肝疾患、神経系疾患、免疫障害、癌および種々の皮膚疾患などの処置において有用である可能性がある。
【００１２】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2010522716.tif 000003
【００１４】
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、ラセミ化合物、互変異性体、光学異性体、またはＮ−オキシドに関し、式中、
ｘは、０または１である；
Ｗは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ５）−からなる群より選択され、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルである；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３フルオロアルキルからなる群より独立して選択される（ただし、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素であるものとする）；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ−およびＣ１〜３アルキレンからなる群より選択され、該Ｃ１〜３アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、１つ以上の位置が、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）Ｃ３〜７シクロアルコキシ、
（ｈ）メチレンジオキシ、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）シアノ、
（ｋ）ヒドロキシ、
（ｌ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｍ）フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｎ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｏ）アリール−Ｃ１〜３アルコキシ（該アリールは１つまたは２つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されたものである）から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ヘテロシクリルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜４
アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｖ−Ｒ６である；
ここで、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−および−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソで任意選択的に置換されたものである）、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜５アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８で任意選択的に置換されたものであってもよい；
ただし、Ｖが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−から選択される場合、Ｒ６は水素でないものとする；
Ｒ８は、
（ａ）Ｃ１〜４アルキルスルホニル、
（ｂ）Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、
（ｃ）Ｃ１〜４アルキルチオ、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキルスルホニル、
（ｅ）トリフルオロメチルスルホニル、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、
（ｇ）Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、
（ｈ）Ｃ２〜４アシルアミノ、
（ｉ）Ｃ２〜４アシルアミノメチル、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、
（ｋ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９
（ｌ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（ｍ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｎ）Ｃ３〜５シクロアルキルオキシ、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＯＨ、
（ｑ）Ｃ１〜６アルキル
（ｒ）ヒドロキシ−Ｃ１〜２アルキル、
（ｓ）シアノ−Ｃ１〜２アルキル、
（ｔ）Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ１〜２アルキル、および
（ｕ）ハロゲン
からなる群より独立して選択される；
Ｒ９は各々、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜３アルキル、
（Ｃ）ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル、
（ｄ）ジヒドロキシ−Ｃ２〜４アルキル、
（ｅ）シアノ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）Ｃ１〜２アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、および
（ｇ）アミノカルボニル−Ｃ１〜２アルキル
からなる群より独立して選択される。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ’）
【００１６】
【化２】
2010522716.tif 000004
【００１７】
の化合物に関し、
式中、ｘは、０または１である；
Ｗは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、および−Ｎ（Ｒ５）−からなる群より選択され、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルである；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３フルオロアルキルからなる群より独立して選択される（ただし、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素であるものとする）；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｏ−およびＣ１〜３アルキレンからなる群より選択され、該Ｃ１〜３アルキレンは、ヒドロキシもしくはオキソで任意選択的に一置換されたもの、または一部もしくは全部フッ素化されたものである；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリール残基は、１つ以上の位置が、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｅ）フルオロ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）メチレンジオキシ、
（ｇ）ヒドロキシ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｋ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｌ）アリール−Ｃ１〜３アルコキシ（該アリールは１つまたは２つの位置が、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意選択的に置換されている）から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたものである；
Ｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜４アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル、シアノ−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ヘテロシクリルアミノ−Ｃ２〜６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ２〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルおよびジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｖ−Ｒ６である；
ここで、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−および−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、水素、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソで任意選択的に置換されたものである）、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、アリール（ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルおよびメチルで任意選択的に置換されたものである）、ヘテロアリールおよびフルオロ−Ｃ１〜５アルキルからなる群より独立して選択される；
ただし、Ｖが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−から選択される場合、Ｒ６は水素でないものとする。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−および−Ｎ（Ｒ５）−からなる群より選択され、ここで、各Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルである。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、Ｙが、メチレン、１，１−エチレンまたは−Ｓ−であり、Ｒ３が、１つ以上の位置がハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜３アルコキシおよびフルオロ−Ｃ１〜３アルキルから選択される置換基で任意選択的に置換されたアリールである。
【００２０】
また別の好ましい実施形態では、Ｒ１がＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２がＨであるか、またはＲ１がＨであり、Ｒ２がＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２がＨである。
【００２１】
本発明のより好ましい化合物としては、
Ｘが０であり、Ｗが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である；
Ｙがメチレン、１，１−エチレンまたは−Ｓ−である；および
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであるか、あるいは
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が各々、Ｈである；
Ｒ３が、１つ以上の位置がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルチオからなる基Ｒ１０から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されたアリールである；
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルキルチオ−Ｃ２〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリール−アミノ−Ｃ２〜４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルおよびジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８（式（Ｉ）で上記に定義）で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキレン−Ｖ−Ｒ６である；
ここで、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、および−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
各Ｒ６が、水素、Ｃ１〜５−アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソで任意選択的に置換されたものである）、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロ−Ｃ１〜５アルキルからなる群より独立して選択され、該アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８で任意選択的に置換されたものであってもよい；
各Ｒ７が、独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される；
ただし、Ｖが、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−から選択される場合、Ｒ６は水素でないものとする
ものが挙げられる。
【００２２】
さらに、Ｒ４がＣ１〜４アルキレン−Ｖ−Ｒ６から選択される場合、前記Ｃ１〜４アルキレン−Ｖ−Ｒ６は、より好ましくは、Ｃ１〜５アシルアミノ−Ｃ２〜４アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル、ジ−（Ｃ１〜２アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィンアミド−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜５アシル−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜４アルキルからなる群より選択される基を表し、ここで、アリールまたはヘテロアリール残基はいずれも、１つ以上の置換基Ｒ８（式（Ｉ）で上記に定義）で任意選択的に置換されたものであってもよい。
【００２３】
本発明のより好ましい化合物において、Ｒ３は、１つ、２つまたは３つの位置が、さらにより好ましくは１つまたは２つの位置が、上記に定義した基Ｒ１０から選択される置換基で任意選択的に独立して置換されたフェニルである。
【００２４】
本発明の特に好ましい化合物において、Ｒ３は、フェニル、３−ブロモフェニル、４−
ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、および２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルからなる群より選択され；
Ｒ４は、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−アミノカルボニルエトキシ）エチル、シアノメチル、２−（２−シアノエトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル、２−（ホルミルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（プロピオニルアミノ）エチル、２−（エチニルカルボニルアミノ）エチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、２−（ヒドロキシメチルカルボニルアミノ）エチル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ベンジルオキシ）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−フリルメチル、２−（２−フリル）エチル、２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル、６−メトキシピリジン−３−イル、２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−（イソニコチノイルアミノ）エチル、ピリジン−３−イル、［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチルおよび２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチルからなる群より選択される。
【００２５】
本発明の特に好ましい化合物は、
・  ［２−（｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（プロピオニルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（３−アミノ−３−オキソプロポキシ）エチル］−６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（ホルミルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（グリコロイルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−（アセチルアミノ）エチル；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル；
・  ６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  ２−シアノ−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド；
・  Ｎ−［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ’−（２−フリルメチル）尿素；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，５−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，３−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；および
・  Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物である。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物（「式（Ｉ）」に対する言及は、式Ｉ、Ｉ’などを含む）に関する。前記化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモデュレータとして、および脂質の組成とレベルのモデュレータとして有用である。該化合物は、好ましくは、ヒトにおいて、ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモデュレータとして、および脂質の組成とレベルのモデュレータとして有用である。本発明は、特に、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患（アルツハイマー病および多発性硬化症など）、免疫障害（例えば、限定されないが、グレーブス眼症などの眼症、肝炎、アルコール性肝炎、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患）、癌（例えば、限定されないが、ＳＣＤ活性の調節不全を伴う過剰増殖性疾患、すなわち、悪性腫瘍、転移、肝細胞腫など）、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置もしくは予防における使用のための、または過剰発毛、例えば、多毛症の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモデュレータの製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、特に、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患（アルツハイマー病および多発性硬化症など）、免疫障害（例えば、限定されないが、グレーブス眼症などの眼症、肝炎、アルコール性肝炎、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患）、癌（例えば、限定されないが、調節不全のＳＣＤ活性を伴う過剰増殖性疾患、すなわち、悪性腫瘍、転移、肝細胞腫など）、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置もしくは予防のための医薬の製造における、または過剰発毛、例えば、多毛症の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２８】
また別の態様において、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性のモジュレーションのための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、神経系疾患（アルツハイマー病および多発性硬化症など）、免疫障害（例えば、限定されないが、グレーブス眼症などの眼症、肝炎、アルコール性肝炎、副鼻腔炎、喘息、膵炎、変形性関節症、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患）、癌（例えば、限定されないが、調節不全のＳＣＤ活性を伴う過剰増殖性疾患、すなわち、悪性腫瘍、転移、肝細胞腫など）、必須脂肪酸欠乏症、湿疹、ざ瘡、乾癬、酒さの処置もしくは予防のため、または過剰発毛、例えば、多毛症の処置のための方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２９】
一態様において、本発明の方法に従って処置される哺乳動物は、ヒトである。別の態様において、本発明の方法に従って処置される哺乳動物は、任意の他の哺乳動物である。他の哺乳動物の非限定的な例としては、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットならびに他のウマ科、ウシ科、ヒツジ類、イヌ科、ネコ科および齧歯類の種が挙げられる。
【００３０】
本明細書に詳述した方法は、被検体が記載の具体的な処置を必要とすると認定される方法を含む。被検体がかかる処置を必要とするという認定は、被検体または健康管理専門家の判断におけるものであってもよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験もしくは診断法によって測定可能）なものであってもよい。
【００３１】
他の態様において、本明細書における方法は、さらに、処置剤の投与に対する被検体の応答をモニタリングすることを含む方法を包含する。かかるモニタリングとしては、被検体の組織、体液、被検物、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを、処置レジメンのマーカーまたはインジケーターとして定期的に試料採取することが挙げられ得る。他の方法では、被検体は、かかる処置に対して適切な関連マーカーまたはインジケーターに関する評価によって予備スクリーニングされるか、またはかかる処置を必要とすると認定される。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、処置の進行をモニタリングする方法を提供する。該方法は、診断用マーカー（単にマーカーという）（例えば、本明細書における化合物によってモジュレートされる本明細書に詳述した任意の標的もしくは細胞型）のレベルを測定する工程、または診断測定値（例えば、スクリーニング、アッセイ）を、本明細書に詳述した障害またはその症状に苦しんでいるか、または該障害に易罹患性の被検体において調べる工程を含み、該被検体は、該疾患またはその症状が処置されるのに充分な治療量の本明細書における化合物が投与された被検体である。該方法において測定されたマーカーのレベルは、健常な正常対照または他の罹病状態の患者のいずれかにおけるマーカーの既知レベルと比較され、被検体の疾患状態が確立され得る。好ましい実施形態では、被検体におけるマーカーの第２のレベルを第１のレベルの測定より後の時点で測定し、この２つのレベルを比較して疾患の経過または治療の有効性をモニターする。特定のある好ましい実施形態では、被検体におけるマーカーの処置前レベルが本発明による処置の開始前に測定され、次いで、このマーカーの処置前レベルが処置開始後の被検体におけるマーカーレベルと比較され、処置の有効性が判定され得る。
【００３３】
特定のある方法の実施形態では、被検体におけるマーカーまたはマーカー活性のレベルは、少なくとも１回測定される。該マーカーレベルと、例えば、同じ患者、別の患者または正常被検体で事前に得たマーカーレベルの別の測定値、または後に得たマーカーレベルの別の測定値とを比較することは、本発明による治療が所望の効果を有しているかどうかの判定に有用であり、それにより、適宜、投薬量レベルの調整が可能となり得る。マーカーレベルの測定は、当該技術分野で知られた、または本明細書に記載の任意の適当な試料採取／発現アッセイ法を用いて行なわれ得る。好ましくは、まず組織または体液試料が被検体から採取される。適当な試料の例としては、血液、尿、組織、口内または口腔側壁の細胞、および毛根を含む毛髪試料が挙げられる。他の適当な試料は、当業者にわかるであろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の測定は、当該技術分野で知られた任意の適当な手法、例えば限定されないが、酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性標識／アッセイ手法、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどを用いて行なわれ得る。
【００３４】
定義
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して適用されるものとする。
【００３５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。前記Ｃ１〜６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキル」の範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜５アルキル、Ｃ２〜４アルキル、Ｃ２〜３アルキル、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ４〜５アルキルなどが想定される。
【００３６】
特に記載のない限り、「フルオロ−Ｃ１〜６アルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換された上記に定義したＣ１〜６アルキル基を意味する。前記フルオロ−Ｃ１〜６アルキルの例としては、２−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００３７】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、ヒドロキシ基で置換された上記に定義したＣ１〜６アルキル基を表す。前記ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが挙げられる。
【００３８】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の飽和炭化水素鎖を表す。アルキレン二価原子団の例としては、メチレン［−ＣＨ２−］、１，２−エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，２−プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，３−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］および１，４−ブチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］が挙げられる。アルキレン基は、任意選択的に置換されたものであってもよい。アルキレン上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
【００３９】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、分子の残部に酸素原子によって結合される上記に定義したＣ１〜６アルキル基をいう。前記Ｃ１〜６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシならびに直鎖および分枝鎖のペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」という範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ２〜５アルコキシ、Ｃ２〜４アルコキシ、Ｃ２〜３アルコキシ、Ｃ３〜６アルコキシ、Ｃ４〜５アルコキシなどが想定される。
【００４０】
特に記載または指示のない限り、「フルオロ−Ｃ１〜３アルコキシ」は、１個以上のフッ素原子で置換された上記に定義したＣ１〜３アルコキシ基を意味する。前記フルオロ−Ｃ１〜３アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシが挙げられる。
【００４１】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、分子の残部にイオウ原子によって結合される上記に定義したＣ１〜６アルキル基をいう。前記Ｃ１〜６アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオならびに直鎖および分枝鎖のペンチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルチオ」という範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、Ｃ１〜５アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜２アルキルチオ、Ｃ２〜６アルキルチオ、Ｃ２〜５アルキルチオ、Ｃ２〜４アルキルチオ、Ｃ２〜３アルキルチオ、Ｃ３〜６アルキルチオ、Ｃ４〜５アルキルチオなどが想定される。
【００４２】
特に記載または指示のない限り、用語「フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ」は、１個以上のフッ素原子で置換された上記に定義したＣ１〜６アルキルチオ基をいう。前記フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオの例としては、トリフルオロメチルチオおよびジフルオロメチルチオが挙げられる。
【００４３】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜６アルキル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルコキシ基を表す。前記Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜６アルキルの例としては、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび２−イソプロポキシエチルが挙げられる。
【００４４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキル」は、２〜６個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルチオ基を表す。前記Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ２〜６アルキルの例としては、２−メチルチオエチル、２−エチルチオエチルおよび２−イソプロピルチオエチルが挙げられる。
【００４５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」は、基Ｃ１〜４アルキル−（ＳＯ）−をいう。
【００４６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル−Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した本明細書に定義したＣ１〜４アルキルスルフィニル基を表す。前記Ｃ１〜４アルキルスルフィニル−Ｃ１〜４アルキルの例としては、２−メチルスルフィニルエチル、２−エチルスルフィニルエチルおよび２−イソプロピルスルフィニルエチルが挙げられる。
【００４７】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」は、基Ｃ１〜４アルキル−（ＳＯ２）−をいう。
【００４８】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した本明細書に定義したＣ１〜４アルキルスルホニル基を表す。前記Ｃ１〜４アルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキルの例としては、２−メチルスルホニルエチル、２−エチルスルホニルエチルおよび２−イソプロピルスルホニルエチルが挙げられる。
【００４９】
特に記載または指示のない限り、用語「ジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ」は、ヒドロキシで二置換されたＣ３〜４アルコキシ基をいう。
【００５０】
特に記載または指示のない限り、用語「ジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、２〜４個の炭素原子を有する上記に定義したアルキル基に結合した上記に定義したジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ基を表す。例示的なジヒドロキシ−Ｃ３〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチルおよび２−（２，３−ジヒドロキシブトキシ）エチルが挙げられる。
【００５１】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜６アシル」は、原子団Ｒａ（Ｃ＝Ｏ）−（式中、Ｒａは、水素、または１〜５個の炭素原子を有し、カルボニル基に結合した上記に定義したアルキル基から選択される）をいう。「Ｃ１〜６アシル」という範囲の部分には、そのあらゆる下位群、例えば、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜３アシル、Ｃ１〜２アシル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜５アシル、Ｃ２〜４アシル、Ｃ２〜３アシル、Ｃ３〜６アシル、Ｃ４〜５アシルなどが想定される。例示的なアシル基としては、ホルミル（すなわち、Ｃ１アシル）、アセチル（すなわち、Ｃ２アシル）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイルが挙げられる。
【００５２】
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ−Ｃ１〜６アルキル」は、シアノ基で置換された上記に定義したＣ１〜６アルキル基を表す。例示的なシアノ−Ｃ１〜６アルキル基としては、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられる。
【００５３】
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ−Ｃ１〜４アルコキシ」は、アルキル部分がシアノ基で置換された上記に定義したＣ１〜４アルコキシ基を表す。
【００５４】
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したシアノ−Ｃ１〜４アルコキシ基をいう。例示的なシアノ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（２−シアノエトキシ）エチルおよび３−（２−シアノエトキシ）プロピルが挙げられる。
【００５５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ２〜４アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団を表す。前記Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および１−メチルプロプ−２−エン−１−イルが挙げられる。
【００５６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ２〜６アルキル」は、Ｃ２〜４アルケニル−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル基であって、該Ｃ２〜６アルキルおよびＣ２〜４アルケニル基が本明細書に定義したものである基を意味する。例示的なＣ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ２〜６アルキル基としては、２−（ビニルオキシ）エチルおよび２−（２−プロペニルオキシ）エチルが挙げられる。
【００５７】
特に記載または指示のない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含み、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する、１つ、２つまたは３つ、好ましくは１つまたは２つの環の炭化水素環系をいう。アリール基の例は、フェニル、インデニル、インダニル（すなわち、２，３−ジヒドロインデニル）、１、２、３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニルおよびアントリルである。アリール基は分子の残部に、利用可能な任意の環炭素によって結合され得、該環炭素は、芳香族環内または部分飽和環内のものである。アリール基は、任意選択的に置換されたものであってもよい（例えば、多環式の場合は１〜１０個の置換基で；単環式の場合は１〜４個の置換基で）。アリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
【００５８】
特に記載または指示のない限り、用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基に結合したアリール基、すなわち、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【００５９】
特に記載または指示のない限り、用語「アリール−Ｃ１〜４アルコキシ」は、アルキル部分がアリール基で置換された上記に定義したＣ１〜４アルコキシ基を表す。例示的なアリール−Ｃ１〜４アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシまたは３−フェニルプロポキシが挙げられる。アリール−Ｃ１〜４アルコキシ基は、任意選択的に置換されたものであってもよい。アリール−Ｃ１〜４アルコキシ上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
【００６０】
特に記載または指示のない限り、用語「アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したアリール−Ｃ１〜４アルコキシ基をいう。例示的なアリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−ベンジルオキシエチルおよび２−（２−フェニルエトキシ）エチルが挙げられる。
【００６１】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜５アシルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した本明細書に定義したＣ１〜５アシルアミノ基をいう。例示的なＣ１〜５アシルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−ホルミルアミノエチルおよび２−アセチルアミノエチルが挙げられる。さらに、前記Ｃ１〜５アシルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００６２】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含み、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式の炭化水素環系であって、Ｏ、ＮまたはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系をいう。前記ヘテロアリール部分は、分子の残部に、任意の環内の炭素または窒素原子によって結合され得る（ただし、得られる窒素は第４級でないものとする）。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンゾトリアゾリル基が挙げられる。ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されたものであってもよい（例えば、多環式の場合は１〜１０個の置換基で；単環式の場合は１〜４個の置換基で）。ヘテロアリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。二環式のヘテロアリール環が置換されている場合、置換はいずれの環内であってもよい。
【００６３】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールカルボニル」は、カルボニル基に結合したヘテロアリール基、すなわちヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【００６４】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合したヘテロアリールカルボニル基、すなわちヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−を表す。
【００６５】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したヘテロアリールカルボニルアミノ基をいう。例示的なヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］エチル、および２−［（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）アミノ］エチルが挙げられる。さらに、前記ヘテロアリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００６６】
特に記載または指示のない限り、用語「アリールカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合した上記に定義したアリールカルボニル基、すなわち、アリール−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−をいう。
【００６７】
特に記載または指示のない限り、用語「アリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したアリールカルボニルアミノ基をいう。例示的なアリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（ベンゾイルアミノ）エチルおよび３−（ベンゾイルアミノ）プロピルが挙げられる。前記アリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキルのアリール部分は、任意選択的に置換
されたものであってもよい。前記アリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。さらに、前記アリールカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００６８】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールアミノ」は、アミノ基に結合した本明細書に定義したヘテロアリール基、すなわち、ヘテロアリール−ＮＨ−を表す。
【００６９】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロアリールアミノ−Ｃ２〜６アルキル」は、上記に定義したＣ２〜６アルキル基に結合した上記に定義したヘテロアリールアミノ基をいう。例示的なヘテロアリールアミノ−Ｃ２〜６アルキル基としては、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル、２−（ピラジン−２−イルアミノ）エチル、２−（ピリジン−３−イルアミノ）エチルおよび３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピルが挙げられる。さらに、前記ヘテロアリールアミノ−Ｃ２〜６アルキル基は、環外窒素原子がＣ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００７０】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個がＯ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である４〜７個の環原子を有する非芳香族の完全飽和または部分不飽和の、好ましくは完全飽和の単環式環系をいう。複素環式基の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、ピペラジニルが挙げられる。イオウ原子は、存在する場合、酸化された形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。酸化された形態のイオウを含有する例示的な複素環式基は、チオモルホリン１，１−ジオキシドである。ヘテロシクリル基は、任意選択的に置換されたものであってもよい（例えば、多環式の場合は１〜１０個の置換基で；単環式の場合は１〜４個の置換基で）。ヘテロアリール上の任意選択の置換基は、本明細書に別途および添付の特許請求の範囲に規定したものである。
【００７１】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリルアミノ」は、ヘテロシクリル基の環炭素によってアミノ基に結合した本明細書に定義したヘテロシクリル基を表す。例示的なヘテロシクリルアミノ基としては、ピペリジン−４−イルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルアミノおよびテトラヒドロピラン−４−イルアミノが挙げられる。
【００７２】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリルアミノ−Ｃ２〜６アルキル」は、上記に定義したＣ２〜６アルキル基に結合した上記に定義したヘテロシクリルアミノ基をいう。例示的なヘテロシクリルアミノ−Ｃ２〜６アルキル基としては、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）エチル、３−（ピロリジン−３−イルアミノ）プロピル、２−（テトラヒドロフラン−２−イルアミノ）エチルおよび２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）エチルが挙げられる。ヘテロシクリルアミノ−Ｃ２〜６アルキルのヘテロシクリル部分が含窒素ヘテロシクリル基から選択される場合、前記ヘテロシクリル部分は、メチルまたはエチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。ヘテロシクリル部分がメチルまたはエチルで任意選択的にＮが置換された例示的なヘテロシクリル−アミノ−Ｃ２〜６アルキル基としては、２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エチルおよび３−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）プロピルが挙げられる。
【００７３】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド」は、基Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−をいう。
【００７４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルスルホンアミド基をいう。例示的なＣ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（メタンスルホンアミド）エチルおよび３−（メタンスルホンアミド）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００７５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィンアミド」は、基Ｃ１〜４アルキル−ＳＯＮＨ−をいう。
【００７６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィンアミド−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルスルフィンアミド基をいう。例示的なＣ１〜４アルキルスルフィンアミド−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（メタンスルフィンアミド）エチルおよび３−（メタンスルフィンアミド）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ１〜４アルキルスルフィンアミド−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００７７】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル」は、基Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳＯ２−をいう。
【００７８】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルアミノスルホニル基をいう。例示的なＣ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基としては、２−（メチルアミノスルホニル）エチルおよび３−（メチルアミノスルホニル）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００７９】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル」は、基Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳＯ−をいう。
【００８０】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルアミノスルフィニル基をいう。例示的なＣ１〜４アルキルアミノスルフィニル−Ｃ１〜４アルキル基としては、２−（メチルアミノスルフィニル）エチルおよび３−（メチルアミノスルフィニル）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ１〜４アルキルアミノスルフィニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００８１】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルスルホンアミド」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ−をいう。
【００８２】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキルスルホンアミド基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルスルホンアミド）エチルおよび３−（シクロペンチルスルホンアミド）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましく
はメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００８３】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−をいう。
【００８４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルメタンスルホンアミド）エチルおよび３−［（２−シクロペンチルエチル）スルホンアミド］プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００８５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルアミノスルホニル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−ＮＨＳＯ２−をいう。
【００８６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキルアミノスルホニル基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルアミノスルホニル）エチルおよび３−（シクロペンチルアミノスルホニル）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００８７】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル基に結合したＣ３〜６シクロアルキル基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００８８】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＳＯ２−をいう。
【００８９】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルメチルアミノスルホニル）エチルおよび３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノスルホニル］プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【００９０】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキルは、基Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキルをいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルスルホニル）エチルおよび３−（シクロペンチルスルホニル）プロピルが挙げられる。
【００９１】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（ＳＯ２）−Ｃ１〜４アルキルをいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルスルホニル−Ｃ１〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルメチルスルホニル）エチルおよび３−［（２−シクロペンチルエチル）スルホニル］プロピルが挙げられる。
【００９２】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ２〜５アシル−Ｃ１〜４アルキル」は、基Ｃ１〜４アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルをいう。例示的な「Ｃ２〜５アシル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−アセチルエチルおよび３−アセチルプロピルが挙げられる。
【００９３】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合したＣ３〜６シクロアルキル基、すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキルカルボニル基としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
【００９４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルをいう。例示的な「Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−（シクロプロピルカルボニル）エチルおよび３−（シクロペンチルカルボニル）プロピルが挙げられる。
【００９５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルをいう。例示的な「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−［（２−シクロプロピルエチル）カルボニル］エチルおよび３−（シクロペンチルメチルカルボニル）プロピルが挙げられる。
【００９６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ」は、アミノ基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキルカルボニル基、すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−を表す。
【００９７】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチルおよび２−（シクロブチルカルボニルアミノ）エチルが挙げられる。
【００９８】
特に記載または指示のない限り、用語「ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル」は、上記に定義したＣ１〜６アルキル基に結合した本明細書に定義したヘテロシクリル基をいう。例示的なヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル基としては、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチルおよび２−（ピロリジン−１−イル）エチルが挙げられる。
【００９９】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ」は、基「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−」をいう。
【０１００】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ基をいう。例示的なＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（シクロプロピルメチルカルボニルアミノ）エチルおよび２−［（２−シクロペンチルエチル）カルボニルアミノ］エチルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１０１】
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル」は、原子団ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【０１０２】
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、アミノカルボニル基で置換された上記に定義したＣ１〜４アルキル基を表す。例示的な「アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−（アミノカルボニル）エチルおよび３−（アミノカルボニル）プロピルが挙げられる。
【０１０３】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＳＯ２）−をいう。
【０１０４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルスルフィニル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−（ＳＯ）−をいう。
【０１０５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル」は、基Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【０１０６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−（メチルアミノカルボニル）エチルおよび３−（エチルアミノカルボニル）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１０７】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル」は、基ＨＯ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【０１０８】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］エチルおよび３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル］プロピルが挙げられる。さらに、前記ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１０９】
用語「ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノ」は、基（Ｃ１〜２アルキル）２Ｎ−をいい、該２つのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。例示的なジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノお
よびＮ，Ｎ−ジエチルアミノが挙げられる。
【０１１０】
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル」は、基（Ｃ１〜２アルキル）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−をいい、該２つのアルキル部分は同じであっても異なっていてもよい。
【０１１１】
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）で定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル基をいう。例示的な「ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルおよび３−（ジエチルアミノカルボニル）プロピルが挙げられる。
【０１１２】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【０１１３】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−（シクロプロピルアミノカルボニル）エチルおよび３−（シクロペンチルアミノカルボニル）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１１４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル」は、基Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【０１１５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」は、上記に定義したＣ１〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基をいう。例示的な「Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル」基としては、２−（シクロプロピルメチルアミノカルボニル）エチルおよび３−［（２−シクロペンチルエチル）アミノカルボニル］プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１１６】
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ」は、アルキル部分がアミノカルボニル基で置換された上記に定義したＣ１〜４アルコキシ基をいう。
【０１１７】
特に記載または指示のない限り、用語「アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ基をいう。例示的なアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（２−アミノカルボニルエトキシ）エチルおよび３−（２−アミノカルボニルエトキシ）プロピルが挙げられる。
【０１１８】
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ」は、アルキル部分が上記に定義したジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミ
ノカルボニル基で置換された、上記に定義したＣ１〜４アルコキシ基を表す。
【０１１９】
特に記載または指示のない限り、用語「ジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ基をいう。例示的なジ−（Ｃ１〜２アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エトキシ］エチルおよび３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エトキシ］プロピルが挙げられる。
【０１２０】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ」は、アルキル部分が上記に定義したＣ１〜４アルキルアミノカルボニル基で置換された、上記に定義したＣ１〜４アルコキシ基を表す。
【０１２１】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ基をいう。例示的なＣ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−［２−（メチルアミノカルボニル）エトキシ］エチルおよび３−［２−（メチルアミノカルボニル）エトキシ］プロピルが挙げられる。
【０１２２】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ」は、アルキル部分がヒドロキシ基で置換された基Ｃ１〜４アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−をいう。
【０１２３】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ基をいう。例示的なヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−［（ヒドロキシメチル）カルボニルアミノ］エチルおよび２−［（２−ヒドロキシエチル）カルボニルアミノ］エチルが挙げられる。さらに、前記ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１２４】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ２〜４アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団を表す。前記Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および１−メチルプロプ−２−イン−１−イルが挙げられる。
【０１２５】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ２〜４アルキニルカルボニルアミノ」は、基Ｃ２〜４アルキニル（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−をいう。
【０１２６】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ２〜４アルキニルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したＣ２〜４アルキニルカルボニルアミノ基をいう。例示的なＣ２〜４アルキニルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（エチニルカルボニルアミノ）エチルおよび３−（エチニルカルボニルアミノ）プロピルが挙げられる。さらに、前記Ｃ２〜４アルキニルカルボニルアミノ−Ｃ２〜４アルキル基は、Ｃ１〜３アルキルで、好ましくはメチルで任意選択的にＮが置換されたものであってもよい。
【０１２７】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ」は、アルキル部分がヒドロキシ基で置換された上記に定義したＣ２〜４アルコキシ基をいう。
【０１２８】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、上記に定義したＣ２〜４アルキル基に結合した上記に定義したヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ基をいう。例示的なヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピルおよび２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチルが挙げられる。
【０１２９】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、基Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜４アルキルをいう。例示的なＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−（２−メトキシエトキシ）エチルおよび３−（２−メトキシエトキシ）プロピルが挙げられる。
【０１３０】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル」は、基ＨＯ−（Ｃ２〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキル）−をいう。例示的なヒドロキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキル基としては、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルおよび３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］プロピルが挙げられる。
【０１３１】
特に記載または指示のない限り、用語「オキソ」は、＝Ｏ（すなわち、二重結合によって炭素原子と連接された酸素原子）を表す。
【０１３２】
特に記載または指示のない限り、用語「Ｃ１〜５アシルアミノ」は、原子団Ｒｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−（式中、Ｒｂは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）をいう。
【０１３３】
特に記載または指示のない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１３４】
特に記載または指示のない限り、用語「ヒドロキシ」は、原子団−ＯＨをいう。
特に記載または指示のない限り、用語「シアノ」は、原子団−ＣＮをいう。
【０１３５】
用語「モジュレートする」は、効果または機能の増大または低下をいう。一態様において、用語「モジュレートする」は、例えば、細胞が本発明の化合物への曝露に応答して増殖する能力の増大または低下（例えば、動物における細胞の少なくとも亜群の増殖の、所望の最終結果（例えば、治療結果）が得られるような阻害）をいう。「モデュレータ」は、効果、機能または応答をモジュレートし得る化合物である。
【０１３６】
用語「メタボリックシンドローム」は、心血管疾患、例えば、限定されないが、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、２型糖尿病、肥満、高血圧、血中グルコースレベルの上昇またはグルコース寛容減損、高値のトリグリセリドおよび／またはＬＤＬレベル、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症ならびに肝臓脂肪症（アルコール性および非アルコール性両方の脂肪性肝炎を含む）の素因をもたらすリスクファクターの一群または集合をいう。
【０１３７】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が起こり得
るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１３８】
特に記載または指示のない限り、用語「結合した」は、本明細書において、上記に定義した２つの化学基が共有結合によって接合されている場合に用いる。
【０１３９】
「薬学的に許容され得る」は、一般に安全かつ無毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒト用製薬的用途と同様、獣医学的用途にも有用であることを包含する。
【０１４０】
「処置」は、本明細書で用いる場合、名称を示した障害もしくは状態の予防、またはいったん確立した該障害の改善もしくは解消を包含する。
【０１４１】
「有効量」は、処置対象の被検体に治療効果（例えば、疾患、障害もしくは病状またはその症状の発症の処置、制御、改善、予防、遅延、あるいは該発症のリスクの低減）をもたらす化合物の量をいう。治療効果は、客観的（すなわち、なんらかの試験もしくはマーカーによって測定可能）であっても主観的（すなわち、被検体が効果を指摘するか、もしくは効果を感じる）であってもよい。
【０１４２】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的活性化合物に変換され得る化合物をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与されたときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解によってインビボで速やかに変換され、本発明の親化合物が生成される。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳動物生物体において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ
ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，第２版，（２００４），ｐｐ．４９８−５４９，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基（ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基など）を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって修飾基が切断され、本発明の親化合物となるように修飾することによって、調製され得る。プロドラッグの例としては、限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸、ギ酸もしくはコハク酸誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸誘導体が挙げられる。
【０１４３】
「立体異性体」は、同じ結合で結合した全く同じ原子で構成されているが、異なる３次元構造を有し、置き換え可能ではない化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を包含し、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体をいう「鏡像異性体」を包含する。
【０１４４】
「互変異性体」は、ある分子内の１つの原子から同じ分子内の別の原子へのプロトンシフトをいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を包含する。
【０１４５】
「保護基」としては、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、アリルエステルなどが挙げられる。保護基は、当業者によく知られた標準的なプロトコルに従って中間化合物に付加され、該化合物から除去される。
【０１４６】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または名称は、そのあらゆる塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグ形態もまた包含するものとする。さらに、所与の化学式または名称は、そのあらゆる互変異性体形態および立体異性体形態を包含するものとする。立体異性体は、鏡像異性体とジアステレオマーを含む
。鏡像異性体は、純粋な形態で存在しているものであってもよく、２つの鏡像異性体のラセミ（等量）もしくは不等量の混合物として存在しているものであってもよい。ジアステレオマーは、純粋な形態で存在しているものであってもよく、ジアステレオマーの混合物として存在しているものであってもよい。また、ジアステレオマーは幾何異性体を包含し、これは、純粋なシスもしくはトランス形態で存在しているものであってもよく、これらの混合物として存在しているものであってもよい。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、そのままで、または適宜その薬理学的に許容され得る塩（酸付加塩もしくは塩基付加塩）として使用され得る。後述する薬理学的に許容され得る付加塩は、該化合物で形成され得る治療上活性な無毒性の酸付加塩形態と塩基付加塩形態とを包含するものとする。塩基性の性質を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することにより、その薬学的に許容され得る酸付加塩に変換させてもよい。例示的な酸としては、無機酸（塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸など）；および有機酸（ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸など）などが挙げられる。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに薬学的に許容され得るアミンとの塩、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、およびアミノ酸（例えば、アルギニンやリシンなど）との塩である。また、付加塩という用語は、本明細書で用いる場合、化合物およびその塩で形成され得る溶媒和物（例えば、水和物、アルコラートなど）を包含する。
【０１４８】
組成物
臨床使用のため、本発明の化合物は、種々の投与様式のための医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に投与され得ることが認識されよう。本発明の医薬組成物としては、経口、経直腸、経鼻、局所（例えば、口腔内および舌下）、経膣、舌下、髄腔内、経粘膜または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内）投与に適したものが挙げられる。特定のある実施形態では、本明細書における式の化合物は、経皮投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン導入手法を使用）。また、皮膚疾患の処置では、該化合物は局所投与され得る。投与される薬物の量は、典型的には、例えば静脈内投与の場合よりも経口投与の場合の方が多い。
【０１４９】
他の製剤は、単位投薬形態（例えば、錠剤や徐放カプセル剤）およびリポソームにて簡便に提示され得、薬学の技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。医薬製剤は、通常、活性物質またはその薬学的に許容され得る塩を、慣用的な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微晶質セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。また、かかる製剤に、他の薬理学的に活性な薬剤、および慣用的な添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、フレーバー剤、緩衝剤などを含めてもよい。通常、活性化合物の量は調製物の０．１〜９５重量％であり、好ましくは、非経口使用では調製物の０．２〜２０重量％、より好ましくは経口投与では調製物の１〜５０重量％である。
【０１５０】
さらに、製剤は、例えば、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの既知の方法によって調製され得る。製剤は、慣用的な方法によって、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注射用剤の投薬形態に調製され得る。液状製剤は、活性物質を水または他の適当なビヒクルに溶解または懸濁させることにより調製され得る。錠剤および顆粒剤を慣用的な様式でコーティングしてもよい。治療有
効血漿濃度を長期間維持するため、本発明の化合物を低速放出製剤内に組み込んでもよい。
【０１５１】
具体的な化合物の用量レベルおよび投薬頻度は、さまざまな要素、例えば、使用する具体的な化合物の効力、代謝安定性および該化合物の作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、処置対象の病状の重症度、ならびに治療を受けている患者に応じて異なる。１日投薬量は、例えば、体重１キロあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、１回で、または分割用量（例えば、約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇずつ）にて多数回で投与され得る。通常、かかる投薬量は経口で投与されるが、非経口投与もまた選択され得る。
【０１５２】
本明細書における式の化合物を、ＳＣＤ活性のモジュレーションが有益な病状、例えば、心血管疾患、肥満、非インスリン依存性糖尿病、高血圧、神経系疾患、免疫障害、および癌（例えば、２型糖尿病、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心臓疾患、脳血管疾患、湿疹、ざ瘡および乾癬など）などの処置のための他の活性化合物とともに投与してもよい。かかる薬剤は、当該技術分野で知られており、本明細書に挙げた参考文献に詳述されたもの、ならびに、例えば、インスリンおよびインスリン類縁化合物、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、スルホニル尿素、ビグアニド、α２アゴニスト、グリタゾン類、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合型ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＭＣＨ−Ｉアンタゴニスト、ＣＢ−Ｉアンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンおよびレプチン模倣物、セロトニン様／ドーパミン様抗肥満薬、胃リパーゼ阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、脂肪酸酸化阻害薬、脂質低下剤ならびに甲状腺ホルモン様剤が挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、慣用的な方法によって、または慣用的な方法と同様にして調製され得る。本発明の実施例による中間体および化合物の調製を、特に、以下のスキーム１〜４に示す。本明細書におけるスキーム中の構造体内の可変部の定義は、本明細書に詳述した式の対応する位置のものと同様である。
【０１５４】
【化３】
2010522716.tif 000005
【０１５５】
（式中、Ｙ＝ＣＨ２；および
Ｒ１〜Ｒ５は、式（Ｉ）で規定したとおりである）
式中、ｘ＝０およびＷ＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物の合成を、スキーム１に示す。アミノピラゾール１０１を１，３−ジカルボニル誘導体１０２と、酸（塩酸など）の存在下で反応させて中間体エステル１０３を形成し、続いて、これを加水分解し、対応するカルボン酸１０４とする。次いで、対応するアミド１０５への変換は、１０４を適切なアミンで、適当なカップリング試薬（１−プロパンホスホン酸環状無水物またはＴＢＴＵなど）の存在下で処理することにより容易に行なわれ得る。あるいはまた、１０４を対応する酸塩化物１０６に変換させ、次いで、これを適切なアルコールで処理し、エステル１０７を得てもよい。
【０１５６】
【化４】
2010522716.tif 000006
【０１５７】
（式中、Ｙ＝ＣＨ２；および
Ｒ１〜Ｒ５は、式（Ｉ）で規定したとおりである）
式中、ｘ＝０およびＷ＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム２に示す。アミノピラゾール１０１と１，３−ジカルボニル誘導体１０８との縮合により、エステル１０９の形成がもたらされる。１０９をビス（ピナコラト）ジボロンで処理し、臭化物を対応するボロン酸１１０に変換させる。エステル基の加水分解後、次いで１１１を適切なアミンで、適当なカップリング試薬（１−プロパンホスホン酸環状無水物またはＴＢＴＵなど）の存在下で処理し、中間体アミド１１２を得る。ボロン酸１１２と適切なハロゲン化ベンジルとのパラジウム触媒型鈴木クロスカップリングにより、最終的に、化合物１１３の形成がもたらされる。
【０１５８】
【化５】
2010522716.tif 000007
【０１５９】
（式中、Ｙ＝ＣＨ２；および
Ｒ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）で規定したとおりである）
スキーム３は、式中、ｘ＝０およびＷ＝−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物の合成を示す。アミノピラゾール１１４と１，３−ジカルボニル誘導体１０２との縮合により、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１１５の形成がもたらされ、これを硝酸で処理し、中間体１１６を得る。ニトロ基の還元後、次いで、アミン１１７を適切なイソシアネートで処理し、尿素化合物１１８を得る。あるいはまた、アミン１１７を適切なカルボン酸で、適当なカップリング剤（１−プロパンホスホン酸環状無水物またはＴＢＴＵなど）の存在下で処理し、アミド化合物１１９を得てもよい。
【０１６０】
【化６】
2010522716.tif 000008
【０１６１】
（式中、Ｙ＝Ｓ；および
Ｒ１〜Ｒ５は、式（Ｉ）で規定したとおりである）
式中、ｘ＝０、Ｙ＝ＳおよびＷ＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示したようにして調製され得る。アミノピラゾール１２０と１，３−ジカルボニル誘導体１０８との縮合により、カルボン酸１２１の形成がもたらされ、これを適切なアミンで、適当なカップリング試薬（１−プロパンホスホン酸環状無水物またはＴＢＴＵなど）の存在下で処理し、中間体アミド１２２を得る。適切なベンゼンチオールとの置換反応により、チオ−エーテル１２３の形成がもたらされる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の調製に必要な出発材料は、市販のもの、または当該技術分野で知られた方法によって調製され得るもののいずれかである。
【０１６３】
実験のセクションで後述するプロセスを実行すると、本発明の化合物が遊離塩基の形態で、または酸付加塩として得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩は、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って処理することにより得られ得る。付加塩を形成する酸の例は、前述のとおりである。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上のキラル炭素原子を有するものであってもよく、したがって、光学異性体の形態で、例えば、純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物）として、またはジアステレオマーを含む混合物として得られたものであり得る。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術分野でよく知られており、例えば、光学活性の（キラル）酸による塩の分別結晶またはキラルカ
ラムでのクロマトグラフィーによる分離によって行なわれ得る。
【０１６５】
本明細書に詳述した合成経路に使用される化学薬品としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基試薬が挙げられ得る。保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルおよびトリチル（トリフェニルメチル）である。上記の方法はまた、さらに、最終的に該化合物の合成が可能となるようにするため、本明細書に具体的に記載した工程の前または後のいずれかに、適当な保護基を付加または除去する工程を含むものであってもよい。また、種々の合成工程を別のシーケンスまたは順序で行ない、所望の化合物を得てもよい。適用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）；ならびにＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，改訂版，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（２０００）、およびその後続版に記載のものが挙げられる。
【０１６６】
以下の略語を使用した。
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＧＣ−ＭＳ  ガスクロマトグラフィー質量分析
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ  高速液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｒ．ｔ．  室温
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
本明細書における可変部の任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単独の基または列挙した基の組合せとしての該可変部の定義を包含する。本明細書における可変部についての一実施形態の記載は、任意の単独の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部分との組合せでの該実施形態を包含する。
【０１６７】
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。以下の具体的な実施例は、単なる例示と解釈されたく、本開示内容の残余部をなんら限定しない。さらに詳述しなくても、当業者は、本明細書の記載事項に基づき、本発明を最大限に利用することができると考えられる。本明細書に挙げたすべての参考文献、例えば、限定されないが、要約、研究論文、雑誌、刊行物、教科書、学術論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許公開公報は、印刷物、電子媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形態のいずれの状態のものも、引用によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１６８】
実施例および中間化合物
実験方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ４００分光計において、それぞれ４００．１および１００．６ＭＨｚで記録した。スペクトルはすべて、残留溶媒または内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて記録した。分取用ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＺＱシステムにおいて、分取用ＨＰＬＣ／ＵＶは、Ｇｉｌｓｏｎシステムにおいて、本実施例に具体的に示した実験詳細事項に従って行なった。解析用ＨＰＬＣ／ＭＳは、エレクトロスプレーインターフェースを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）（１９４６Ａ／１９４６Ｃ／１９５６Ｃ／６１１０）を用いて行なった。ＧＣ−ＭＳは、ＨＰ−５ＭＳ架橋５％ＰｈＭｅシロキサンカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ膜厚）を取り付けたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０／６８９０ガスクロマトグラフにおいて、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７１Ａ／５９７２Ａ質量選択的検出器（ＥＩ使用）を用いて行なった。分取用フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）において行なった。化合物は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ６．０またはＡＣＤ  ７．０またはＡＣＤ  ８．０を用いて命名した。マイクロ波反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  ｏｒ
Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（０．５〜２ｍＬ容を使用）または２〜５ｍＬ容のＳｍｉｔｈ  Ｐｒｏｃｅｓｓバイアル（アルミニウム製のキャップおよび栓を具備）を用いて行なった。正確な質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムに接続したＡｇｉｌｅｎｔ
ＭＳＤ−ＴＯＦを用いて測定される。解析中、２つの質量によって較正を確認し、必要な場合は自動的に補正される。スペクトルは正のエレクトロスプレーモードで取得する。得られた質量範囲は、ｍ／ｚ  １００〜１１００である。質量ピークのプロフィール検出を使用する。
【０１６９】
中間体１
２−（３，４−ジクロロベンジル）マロン酸ジメチル
【０１７０】
【化７】
2010522716.tif 000009
【０１７１】
マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。ＮａＨ（０．３０２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した後、１，２−ジクロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、これをｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）およびヘキサン
（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を一晩エバポレートし、次いで６０℃の真空炉内で乾燥させ、粗製の標題化合物（０．７０ｇ、３９％）を淡黄色固形物として得た。
【０１７２】
中間体２
（４−ブロモベンジル）マロン酸ジメチル
【０１７３】
【化８】
2010522716.tif 000010
【０１７４】
中間体１の実験手順に従い、マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．３０２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）および１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を反応させ、粗製の標題化合物（０．７８ｇ、４１％）をオフホワイト色固形物として得た。
【０１７５】
中間体３
（３−クロロ−４−フルオロベンジル）マロン酸ジメチル
【０１７６】
【化９】
2010522716.tif 000011
【０１７７】
中間体１の実験手順に従い、マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．３０２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）および４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を反応させ、粗製の標題化合物（１．３ｇ、７５％）を淡黄色固形物として得た。
【０１７８】
中間体４
［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］マロン酸ジメチル
【０１７９】
【化１０】
2010522716.tif 000012
【０１８０】
水素化ナトリウム（２６４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴で冷却した。マロン酸ジメチル（０．７９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を水素発生下で滴下し、反応混合物を３０分間撹拌させた。４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を解凍氷浴で一晩攪拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注入することにより処理した。振とう、分離、飽和ＮＨ４Ｃｌでの洗浄、有機相（Ｎａ２ＳＯ４）の乾燥、濾過およびエバポレーションにより、粗製生成物が、過剰のマロン酸ジメチルを含有する透明な油状物として得られた。この油状物を穏やかな窒素流下に一晩ｒ．ｔ．で置くと、マロン酸ジメチルが有効に除去され、標題化合物（０．７３ｇ、６１％）が得られた。この粗製生成物を、精製せずに次の反応工程で使用した。
【０１８１】
中間体５
［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロン酸ジメチル
【０１８２】
【化１１】
2010522716.tif 000013
【０１８３】
中間体４の実験手順に従い、水素化ナトリウム（２６４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、マロン酸ジメチル（０．７９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応させ、粗製の標題化合物（１．０７ｇ、９９％）を得た。
【０１８４】
中間体６
［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロン酸ジメチル
【０１８５】
【化１２】
2010522716.tif 000014
【０１８６】
中間体１の実験手順に従い、マロン酸ジメチル（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．３０２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）および４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を反応させ、粗製の標題化合物（０．７６ｇ、３９％）を得た。
【０１８７】
中間体７
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロン酸ジメチル
【０１８８】
【化１３】
2010522716.tif 000015
【０１８９】
マロン酸ジメチル（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷浴で冷却した。ＮａＨ（０．１８７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した後、１−（１−ブロモエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、これをｒ．ｔ．で一晩攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を一晩エバポレートし、次いで６０℃の真空炉内で乾燥させ、粗製の標題化合物（０．９０ｇ、７６％）を淡黄色ゴム状物として得た。
【０１９０】
中間体８
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０１９１】
【化１４】
2010522716.tif 000016
【０１９２】
２−（３，４−ジクロロベンジル）マロン酸ジメチル（中間体１、１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（４０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に３．５時間の間添加した。添加終了後、反応液を、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．０６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を２０分の間添加することによってクエンチした。添加終了後、濃ＨＣｌ（１．９ｍＬ）を添加し、溶媒をエバポレートした。残留した固形物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ｐＨの確認後、さらにＨＣｌ（１ｍＬ）を添加して、酸性反応混合物を得た。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。この懸濁液をＥｔ２Ｏ（２００＋１５０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。残留固形物（１．５８ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（０．９７ｇ、７３％純度、６７％）を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０１９３】
中間体９
６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０１９４】
【化１５】
2010522716.tif 000017
【０１９５】
粗製（４−ブロモフェニル）マロン酸ジメチル（中間体２、０．７８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（７ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に２時間の間添加した。添加終了後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中０．５０Ｍ溶液５．１ｍＬ）を滴下した。穏やかなＮ２流を負荷し、反応混合物を４０℃で加熱し、溶媒をエバポレートした。エバポレーションの終了後、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。１７時間後、さらに濃ＨＣｌ（４４０μＬ）を添加し、１１０℃で加熱を継続した。さらに６時間後、反応が終了し、１Ｍ  ＫＯＨ（７ｍＬ）を添加し、反応液を９０℃で一晩攪拌した。２０時間後、さらに１Ｍ  ＫＯＨを添加してｐＨを９に調整し、加熱を継続した。５時間後、ｐＨをさらに１４に調整し、反応液を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物（０．８３ｇ、７３％純度、７３％）をオフホワイト色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 - 4.07 (m, 1 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 8.52 - 8.53 (m, 1 H) 8.72 (d, 1 H) 9.21 (d, 1 H)
中間体１０
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０１９６】
【化１６】
2010522716.tif 000018
【０１９７】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）マロン酸ジメチル（中間体３、１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（２０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に２時間の間添加した。添加終了後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４ｍＬ、ＥｔＯＨ中０．５０Ｍ）を滴下した。穏やかなＮ２流を負荷し、反応混合物を４０℃で加熱し、溶媒をエバポレートした。エバポレーションの終了後、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｍ  ＫＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、反応液を９０℃で一晩攪拌した。２０時間後、さらに１Ｍ
ＫＯＨを添加してｐＨを９に調整し、加熱を継続した。５時間後、ｐＨをさらに１４に調整し、反応液を９０℃で一晩攪拌した。反応液を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物（２．８２ｇ、６５％純度）をオフホワイト色粉末として得た。
【０１９８】
中間体１１
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０１９９】
【化１７】
2010522716.tif 000019
【０２００】
粗製［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］マロン酸ジメチル（中間体４、０．７３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に１時間の間添加した。添加終了の３０分後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）を２０分の間滴下した。滴下終了後、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、溶媒をエバポレートした。残留した固形物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁させ、ｐＨの確認後、さらなる量のＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加して酸性反応混合物を得た。反応混合物を１１０℃で２日間加熱し、分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この懸濁液をＥｔ２Ｏ（２×１５０＋５０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。残留固形物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍ  ＫＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（０．４４ｇ、６０％純度）を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０２０１】
中間体１２
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０２０２】
【化１８】
2010522716.tif 000020
【０２０３】
［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロン酸ジメチル（中間体５、０．９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に１時間の間添加した。添加終了の３０分後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）を２０分の間滴下した。滴下終了後、濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を添加し、溶媒をエバポレートした。残留した固形物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁させ、ｐＨの確認後、さらなる量のＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を添加して酸性反応混合物を得た。反応混合物を１１０℃で２日間加
熱し、分液漏斗に移し、１Ｍ  ＨＣｌを添加した。この懸濁液をＥｔ２Ｏ（１８０＋６０ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。残留固形物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍ  ＫＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をトルエンで洗浄した。水相を酸性化した後、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（０．８６ｇ、６６％純度）を得た。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０２０４】
中間体１３
６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０２０５】
【化１９】
2010522716.tif 000021
【０２０６】
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロン酸ジメチル（中間体７、０．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（１０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に２時間の間添加した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、０℃まで昇温させた。ロシェル塩の飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔ２ＯとＭｅＯＨで希釈した。形成された沈殿物を濾別し、濾液をエバポレートした。このようにして得られた粗製ジアルデヒド（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に懸濁させ、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３０μＬ）で処理し、反応液を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を１Ｍ
ＨＣＬ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４パッドに通して濾過し、エバポレートし、粗製の標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
【０２０７】
中間体１４
６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０２０８】
【化２０】
2010522716.tif 000022
【０２０９】
粗製６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体１３、２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＫＯＨ（０．２ｍＬ）で処理し、ｒ．ｔ．で５０分間攪拌した。反応混合物をトルエンで洗浄し、水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４パッドに通して濾過し、エバポレートし、標題化合物（１３．６ｍｇ、９０％純度）を得た。
【０２１０】
実施例１
［２−（｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１１】
【化２１】
2010522716.tif 000023
【０２１２】
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体８、４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物を褐色固形物（６０ｍｇ、８６％）として得た。この生成物の一部（５ｍｇ）を分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって再精製し、標題化合物を白色固形物（０．２ｍｇ）として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３の計算値４６３．１１７８、実測値４６３．１１７７。
【０２１３】
実施例２
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２１４】
【化２２】
2010522716.tif 000024
【０２１５】
［２−（｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ））を、ＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（４ｍＬ、５０：５０）に溶解させ、ｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２−（｛［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）
エタンアミニウムトリフルオロアセテート（４５ｍｇ、９５％）を黄色ゴム状物として得た。
【０２１６】
粗製トリフルオロアセテート（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、２−ピラジンカルボン酸（６．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製し、標題化合物（０．９ｍｇ、５％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ２の計算値４６９．０８２１、実測値４６９．０８２１。
【０２１７】
中間体１５
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２１８】
【化２３】
2010522716.tif 000025
【０２１９】
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体８、３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した後、２−（メチルスルファニル）エタンアミン（１０．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１２ｍｇ、３４％）を得た。
【０２２０】
実施例３
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２２１】
【化２４】
2010522716.tif 000026
【０２２２】
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１５、４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）
をフェノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、３０％（ｗ／ｗ）過酸化水素（０．６μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）で、ｒ．ｔ．にて１分間処理した。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１ｍｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値４１０．０３７１、実測値４１０．０３６６。
【０２２３】
実施例４
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２２４】
【化２５】
2010522716.tif 000027
【０２２５】
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１５、４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｍＣＰＢＡ（１５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で分割して処理し、ｒ．ｔ．で５日間攪拌した。さらにｍＣＰＢＡを添加し、さらに１日後、反応液を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（０．６ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）
Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値４２６．０３２、実測値４２６．０３１４。
【０２２６】
実施例５
一般手順Ａ
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２２７】
【化２６】
2010522716.tif 000028
【０２２８】
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体８、１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエタンアミニウムアセテート（６．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）に
よって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値４０５．０７５９、実測値４０５．０７５０。
【０２２９】
実施例６
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２３０】
【化２７】
2010522716.tif 000029
【０２３１】
標題生成物を、一般手順Ａに従い、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値３９１．０６０３、実測値３９１．０６０６。
【０２３２】
実施例７
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２３３】
【化２８】
2010522716.tif 000030
【０２３４】
標題生成物を、一般手順Ａに従い、２−（ベンジルオキシ）−エタンアミン（５．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値４５４．０９６３、実測値４５４．０９５４。
【０２３５】
実施例８
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２３６】
【化２９】
2010522716.tif 000031
【０２３７】
標題生成物を、一般手順Ａに従い、３−メトキシプロパン−１−アミン（３．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値３９２．０８０７、実測値３９２．０７９８。
【０２３８】
実施例９
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２３９】
【化３０】
2010522716.tif 000032
【０２４０】
標題生成物を、一般手順Ａに従い、３−アミノプロパン−１−オール（２．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値３７８．０６５、実測値３７８．０６４９。
【０２４１】
実施例１０
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２４２】
【化３１】
2010522716.tif 000033
【０２４３】
標題生成物を、一般手順Ａに従い、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値４０４．０８０７、実測値４０４．０８００。
【０２４４】
実施例１１
一般手順Ｂ
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（イソニコチノイルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２４５】
【化３２】
2010522716.tif 000034
【０２４６】
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体８、１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で処理した後、Ｎ−（２−アミノエチル）ピリジン−４−カルボキサミド（９．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で４５分間攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２の計算値４６８．０８６８、実測値４６８．０８７２。
【０２４７】
実施例１２
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２４８】
【化３３】
2010522716.tif 000035
【０２４９】
標題生成物を、一般手順Ｂに従い、Ｎ−ピリジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン（７．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏの計算値４４０
．０９１９、実測値４４０．０９３２。
【０２５０】
実施例１３
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５１】
【化３４】
2010522716.tif 000036
【０２５２】
標題生成物を、一般手順Ｂに従い、２−フラン−２−イル−エタンアミン（６．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２の計算値４１４．０６５０、実測値４１４．０６５８。
【０２５３】
実施例１４
６−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−｛２−［（２−フリルメチル）チオ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５４】
【化３５】
2010522716.tif 000037
【０２５５】
標題生成物を、一般手順Ｂに従い、２−［（フラン−２−イルメチル）スルファニル］エタンアミン（８．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて調製した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値４６０．０５２８、実測値４６０．０５４４。
【０２５６】
実施例１５
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２５７】
【化３６】
2010522716.tif 000038
【０２５８】
β−アラニン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、固形６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体８、３２．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）にチューブ内で添加し、この懸濁液をｒ．ｔ．で攪拌した。トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をこの懸濁液に添加し、撹拌をｒ．ｔ．で３０分間継続した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１ｍｇ、３％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値３９１．０６０３、実測値３９１．０６０３。
【０２５９】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２６０】
【化３７】
2010522716.tif 000039
【０２６１】
グリシンアミド塩酸塩（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、固形６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体８、３２．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）にチューブ内で添加し、この懸濁液をｒ．ｔ．で攪拌した。トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をこの懸濁液に添加し、撹拌をｒ．ｔ．で３０分間継続した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（２ｍｇ、７％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値３７７．０４４６、実測値３７７．０４３９。
【０２６２】
中間体１６
［２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６３】
【化３８】
2010522716.tif 000040
【０２６４】
６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体９、２５０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で４５分間攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３１５ｍｇ、８９％）を白色固形物として得た。
【０２６５】
中間体１７
２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウムトリフルオロアセテート
【０２６６】
【化３９】
2010522716.tif 000041
【０２６７】
［２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６、３１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ混合物（５ｍＬ、５０：５０）に溶解させ、ｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ、７８％）を黄色ゴム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37-3.43(m, 2H); 3.80-3.85(m, 2H); 4.05(s, 2H); 7.1l(d, J=8.53Hz, 2H); 7.50(d, J=8.28Hz, 2H); 8.49-8.54(m, 3H)
実施例１７
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（プロピオニルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２６８】
【化４０】
2010522716.tif 000042
【０２６９】
２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウムトリフルオロアセテート（中間体１７、３５ｍｇ  ０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、プロピオン酸（８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（９．０ｍｇ、２２％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２の計算値４２９．０８００、実測値４２９．０７９０。
【０２７０】
実施例１８
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２７１】
【化４１】
2010522716.tif 000043
【０２７２】
２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウムトリフルオロアセテート（中間体１７、３５ｍｇ  ０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ピロール−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１．６ｍｇ、４％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ２の計算値４６６．０７５３、実測値４６６．０７５３。
【０２７３】
実施例１９
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２７４】
【化４２】
2010522716.tif 000044
【０２７５】
６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体９、２５０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、２−アミノエ
タノール（５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．０９８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で４５分間攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１２５ｍｇ、４４％）を白色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3.59(t, J=10.80Hz, 2H); 3.74(t, J=11.05Hz, 2H);
4.13(s, 2H); 7.28(d, J=8.28Hz, 2H); 7.52(d, J=8.53Hz, 2H); 8.54(s, 1H); 8.69(s,
1H); 8.92(s, 1H)
実施例２０
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２７６】
【化４３】
2010522716.tif 000045
【０２７７】
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１９、２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）でｒ．ｔ．にて１５分間処理し、この時点でオキシラン−２−イルメタノール（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２５℃で１時間、マイクロ波反応器内で加熱し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（４．４ｍｇ、１７％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４の計算値４４８．０７４６、実測値４４８．０７４３。
【０２７８】
実施例２１
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２７９】
【化４４】
2010522716.tif 000046
【０２８０】
６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体９、３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（９．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（４０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で一晩、次いで８０℃で３時間攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、
５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物（０．９ｍｇ）として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２の計算値３８８．０５３５、実測値３８８．０５３２。
【０２８１】
実施例２２
Ｎ−２−（３−アミノ−３−オキソプロポキシ）エチル］−６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２８２】
【化４５】
2010522716.tif 000047
【０２８３】
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１９、２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、続いて１Ｍ  ＫＯＨ（０．１２ｍＬ）およびアクリルアミド（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（５ｍｇ、２０％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３の計算値４４５．０７５０、実測値４４５．０７５９。
【０２８４】
実施例２３
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２８５】
【化４６】
2010522716.tif 000048
【０２８６】
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１９、２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、続いて１Ｍ  ＫＯＨ（０．０６ｍＬ）およびアクリロニトリル（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（９．３ｍｇ、３８％）をベージュ色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２の計算値４２７．０６４４、実測値４２７．０６４９。
【０２８７】
実施例２４
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２８８】
【化４７】
2010522716.tif 000049
【０２８９】
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１９、２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）でｒ．ｔ．にて１５分間処理し、この時点で２，２−ジメチルオキシラン（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、マイクロ波反応器を用いて１２５℃で１時間加熱し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（４．３ｍｇ、１７％）を淡黄色ゴム状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ３の計算値４４６．０９５４、実測値４４６．０９５７。
【０２９０】
実施例２５
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（ホルミルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９１】
【化４８】
2010522716.tif 000050
【０２９２】
２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウムトリフルオロアセテート（中間体１７、３５ｍｇ  ０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ギ酸（５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１１．４ｍｇ、３０％）を白色固形物として得た。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２の計算値４０１．０４８７、実測値４０１．０４７９。
【０２９３】
実施例２６
６−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−［２−（グリコロイルアミノ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９４】
【化４９】
2010522716.tif 000051
【０２９５】
２−（｛［６−（４−ブロモベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エタンアミニウムトリフルオロアセテート（中間体１７、３５ｍｇ  ０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、グリコール酸（８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１８．２ｍｇ、４５％）を白色固形物として得た。（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３の計算値４３１．０５９３、実測値４３１．０５９２。
【０２９６】
実施例２７
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９７】
【化５０】
2010522716.tif 000052
【０２９８】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１０、２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、［６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］メタノール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ
ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮで再精製）によって精製し、標題化合物（３．７ｍｇ、１１％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値４２５．１０５５、実測値４２５．１０５３。
【０２９９】
実施例２８
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３００】
【化５１】
2010522716.tif 000053
【０３０１】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１０、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の  ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、グリシンアミド（８．１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。反応液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（４．５ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値３６１．０７４２、実測値３６１．０７３９。
【０３０２】
実施例２９
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３０３】
【化５２】
2010522716.tif 000054
【０３０４】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１０、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した後、β−アラニンアミド（９．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。反応液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３．６ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値３７５．０８９８、実測値３７５．０８９１。
【０３０５】
中間体１８
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３０６】
【化５３】
2010522716.tif 000055
【０３０７】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１０、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、２−アミノエタノール（２４２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４３０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３９０ｍｇ、３４％）を淡黄色ゴム状物として得た。
【０３０８】
実施例３０
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［２−（２−シアノエトキシ）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３０９】
【化５４】
2010522716.tif 000056
【０３１０】
６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１８、２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、続いて１Ｍ  ＫＯＨ（０．０６ｍＬ）およびアクリロニトリル（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮで再精製）によって精製し、標題化合物（０．８ｍｇ、４％）をオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値４０１．１０５５、実測値４０１．１０５３。
【０３１１】
実施例３１
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３１２】
【化５５】
2010522716.tif 000057
【０３１３】
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１１、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した後、２−アミノエタノール（５．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で３．５時間攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（５．６ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３の計算値４１４．０７０７、実測値４１４．０７０７。
【０３１４】
実施例３２
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３１５】
【化５６】
2010522716.tif 000058
【０３１６】
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１１、３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した後、３−アミノ−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド（１２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で３．５時間攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（５．０ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３の計算値４４１．０８１６、実測値４４１．０８１９。
【０３１７】
実施例３３
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３１８】
【化５７】
2010522716.tif 000059
【０３１９】
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１２、２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した後、グリシンアミド（１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で３．５時間攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３．９ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２の計算値４１１．０７１０、実測値４１１．０６９６。
【０３２０】
中間体１９
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３２１】
【化５８】
2010522716.tif 000060
【０３２２】
粗製［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］マロン酸ジメチル（中間体６、０．６６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（７ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をこの予備冷却溶液に２時間の間添加した。添加終了後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中０．５０Ｍ溶液４．８ｍＬ）を滴下した。穏やかなＮ２流を負荷し、反応混合物を４０℃で加熱し、溶媒をエバポレートした。エバポレーションの終了後、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。１７時間後、さらに濃ＨＣｌ（４４０μＬ）を添加し、１１０℃で加熱を継続した。さらに６時間後、反応が終了し、１Ｍ  ＫＯＨ（７ｍＬ）を添加し、反応液を９０℃で一晩攪拌した。２０時間後、さらに１Ｍ  ＫＯＨを添加してｐＨを９に調整し、加熱を継続した。５時間後、ｐＨをさらに１４に調整し、反応液を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、酸性化し、この懸濁液を遠心分離に供して固形生成物を単離した。この固形物をトルエンと水で洗浄し、各洗浄後に遠心分離した。残留した水をトルエンとともに同時エバポレートし、得られた固形物を真空
炉内で一晩乾燥させ、標題化合物（０．８３ｇ、７３％純度、７３％）をオフホワイト色粉末として得た。
【０３２３】
実施例３４
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３２４】
【化５９】
2010522716.tif 000061
【０３２５】
Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、固形６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１９、３３．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）にチューブ内で添加し、この懸濁液をｒ．ｔ．で攪拌した。トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をこの懸濁液に添加し、撹拌をｒ．ｔ．で３０分間継続した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３
ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１．１ｍｇ、３％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値４２３．１３１８、実測値４２３．１３１４。
【０３２６】
実施例３５
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３２７】
【化６０】
2010522716.tif 000062
【０３２８】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１９、４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびグリシンアミド塩酸塩（１４３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（４５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１５ｍｇ、４２５μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）
上に注入し、振とうし、分離させた。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗製生成物をシリカ上で精製した（ＥｔＯＡｃ中１０〜３０％ＭｅＯＨ）。精製画分をエバポレートし、標題化合物（４０４ｍｇ、８７％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値３９５．１００５、実測値３９５．１００２。
【０３２９】
実施例３６
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３３０】
【化６１】
2010522716.tif 000063
【０３３１】
６−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１４、１３．６ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を、ＴＢＴＵ（１９．５ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５μＬ、０．０６０３ｍｍｏｌ）で処理した後、３−アミノ−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド（５．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（６．４ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値４０５．１４１３、実測値４０５．１４０９。
【０３３２】
中間体２０
６−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３３３】
【化６２】
2010522716.tif 000064
【０３３４】
２−ベンジル−３−オキソブタン酸エチル（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を３０分間還流加熱し、ｒ．ｔ．まで冷却させ、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、標題化合物（１６５ｍｇ、５３％）を淡黄色固形物として得た。
【０３３５】
中間体２１
６−ベンジル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３３６】
【化６３】
2010522716.tif 000065
【０３３７】
粗製６−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体２０、１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２３６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５時間還流加熱し、次いで冷却し、氷水上にゆっくりと注入した。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、相分離させ、有機相を濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、９７％）を青紫色ゴム状物として得た。
【０３３８】
中間体２２
６−ベンジル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３３９】
【化６４】
2010522716.tif 000066
【０３４０】
粗製６−ベンジル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体２１、１６０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＡｃ（２０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５％、１０ｍｇ）で処理し、この溶液をＨ２雰囲気下、ｒ．ｔ．で４時間攪拌した。粗製混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＤＤＱ（１０ｍｇ）でｒ．ｔ．にて３０分間再芳香化させた。粗製生成物の混合物を分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３５ｍｇ、２５％）を青色固形物として得た。
【０３４１】
中間体２３
６−ベンジル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３４２】
【化６５】
2010522716.tif 000067
【０３４３】
６−ベンジル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体２２、３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）で処理し、７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（一部塩とともに、３０ｍｇ）を淡黄色ゴム状物として得た。
【０３４４】
実施例３７
６−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３４５】
【化６６】
2010522716.tif 000068
【０３４６】
粗製６−ベンジル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体２３、１５ｍｇ、約０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（７．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（２３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１．２ｍｇ）を淡黄色ゴム状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値３５４．１６９２、実測値３５４．１６９２。
【０３４７】
中間体２４
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸エチル
【０３４８】
【化６７】
2010522716.tif 000069
【０３４９】
３−オキソブタン酸エチル（３９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ
）溶液を氷浴で冷却し、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で注意深く処理した。反応混合物をｒ．ｔ．まで昇温させ、４５分間攪拌した。４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９８３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、これを６０℃まで昇温させ、撹拌を１．５時間継続した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（１．１６ｇ、定量的）を透明な油状物として得た。
【０３５０】
中間体２５
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３５１】
【化６８】
2010522716.tif 000070
【０３５２】
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸エチル（中間体２４、２９０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）と３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１時間還流加熱し、ｒ．ｔ．まで冷却させ、水で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、標題化合物（１７５ｍｇ、４７％）を淡黄色固形物として得た。
【０３５３】
中間体２６
７−クロロ−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３５４】
【化６９】
2010522716.tif 000071
【０３５５】
粗製６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体２５、１７５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２３６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を一晩還流加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮し、標題化合物を青紫色ゴム状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０３５６】
中間体２７
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３５７】
【化７０】
2010522716.tif 000072
【０３５８】
粗製７−クロロ−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体２６、約０．４２０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を、ＮａＯＡｃ（７５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５％、１０ｍｇ）で処理し、この溶液をＨ２雰囲気下、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。粗製混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＤＤＱ（１０ｍｇ）でｒ．ｔ．にて３０分間再芳香化させた。粗製生成物の混合物を分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３２ｍｇ、２工程で１９％）を紫色の固形物として得た。
【０３５９】
中間体２８
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３６０】
【化７１】
2010522716.tif 000073
【０３６１】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体２７、３２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）で処理し、７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（一部塩とともに、２８ｍｇ）をオレンジ色のゴム状物として得た。
【０３６２】
実施例３８
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３６３】
【化７２】
2010522716.tif 000074
【０３６４】
粗製６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体２８、１４ｍｇ、約０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（３．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）で処理した後、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（０．７ｍｇ）を淡黄色ゴム状物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４の計算値４５６．１４２１、実測値４５６．１４２０。
【０３６５】
中間体２９
２−ベンジルブタン−１，３−ジオール
【０３６６】
【化７３】
2010522716.tif 000075
【０３６７】
２−ベンジル−３−オキソブタン酸エチル（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ上に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（白色固形物の塩残渣とともに、３０４ｍｇ）を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０３６８】
中間体３０
６−ベンジル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３６９】
【化７４】
2010522716.tif 000076
【０３７０】
塩化オキサリル（４７１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をアセトン−ＣＯ２（ｓ）浴で冷却した。ＤＭＳＯ（６３３ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加すると、ガスの発生を伴った。１０分間の撹拌中にスワーン試薬を形成させ、この時点で、粗製２−ベンジルブタン−１，３−ジオール（中間体２９、約１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（５ｍＬ、１：１）溶液を５分間かけて添加し、撹拌を１５分間継続した。トリエチルアミン（１．７１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、冷却浴を外し、水（２ｍＬ）を添加した。５分後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが２に達するまで飽和ＨＣｌを添加した（３００μＬ）。反応混合物を３０分間還流加熱し、ｒ．ｔ．まで冷却させ、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、２工程で４７％）をわずかに褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 4.14 (s, 2
H) 4.44 (q, J=7.08 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 7.23 (t, 1 H) 7.30 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
中間体３１
６−ベンジル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３７１】
【化７５】
2010522716.tif 000077
【０３７２】
６−ベンジル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体３０、１４０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）で処理し、７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注入し、１５℃まで冷却した。形成された沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、標題化合物（９９ｍｇ、８１％）をわずかにピンク色の固形物として得た。
【０３７３】
実施例３９
６−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３７４】
【化７６】
2010522716.tif 000078
【０３７５】
６−ベンジル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間
体３１、１０．７ｍｇ、約０．０４００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を、１−プロパンホスホン酸環状無水物（４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）で数分間処理した後、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（６．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）ＣＨ３ＣΝ（０．３ｍＬ）溶液で処置した。反応混合物をｒ．ｔ．で週末にかけて撹拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１．２ｍｇ、８％収率）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値３５４．１６９２、実測値３５４．１６９３。
【０３７６】
中間体３２
３−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ブタン酸エチル
【０３７７】
【化７７】
2010522716.tif 000079
【０３７８】
３−オキソブタン酸エチル（３９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で注意深く処理した。反応混合物をｒ．ｔ．まで昇温させ、４５分間攪拌した。１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８６１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、これを６０℃まで昇温させ、撹拌を１．５時間継続した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（８６５ｍｇ、定量的）を透明な油状物として得た。
【０３７９】
中間体３３
２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール
【０３８０】
【化７８】
2010522716.tif 000080
【０３８１】
粗製３−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ブタン酸エチル（中間体３２、８６５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ上に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（固形の塩残渣とともに、３８８ｍｇ）を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０３８２】
中間体３４
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３８３】
【化７９】
2010522716.tif 000081
【０３８４】
塩化オキサリル（４３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ−ＣＯ２（Ｓ）浴で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（５８６ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をを５分間かけて添加した。１０分間の撹拌中にスワーン試薬を形成させ、この時点で、粗製２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール（中間体３３、３８８ｍｇ、約１．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（５ｍＬ、１：１）溶液を５分間かけて添加し、撹拌を１５分間継続した。トリエチルアミン（１．５８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、冷却浴を外し、水（２ｍＬ）を添加した。５分後、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた黄色固形物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが２に達するまで飽和ＨＣｌを１００μＬずつ分割して添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で週末にかけて攪拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（５８ｍｇ、１０％）をオフホワイト色固形物として得た。
【０３８５】
中間体３５
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３８６】
【化８０】
2010522716.tif 000082
【０３８７】
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体３４、５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（３ｍＬ）で処理し、７５℃で２時間加熱した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで処理し、形成された沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、標題化合物（４５ｍｇ、８４％）を白色固形物として得た。
【０３８８】
実施例４０
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３８９】
【化８１】
2010522716.tif 000083
【０３９０】
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体３５、１３．４ｍｇ、約０．０４００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を、１−プロパンホスホン酸環状無水物（４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）で数分間処理した後、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（６．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物をｒ．ｔ．で週末にかけて撹拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１．６ｍｇ、９％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値４２２．１５６６、実測値４２２．１５７５。
【０３９１】
中間体３６
３−オキソ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン酸エチル
【０３９２】
【化８２】
2010522716.tif 000084
【０３９３】
ＮａＨ（０．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を大きなステムブロック（Ｓｔｅｍ−ｂｌｏｃｋ）チューブ内に量り入れ、乾燥ヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、この懸濁液を氷浴で冷却した。３−オキソブタン酸エチル（０．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水素発生下でゆっくりと添加し、透明な溶液が得られるまで反応混合物を数分間撹拌させた。１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）上に注入し、振とうし、相分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０３９４】
中間体３７
２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール
【０３９５】
【化８３】
2010522716.tif 000085
【０３９６】
ＬｉＡｌＨ４（０．７６７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のペレットを磨砕し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で１時間撹拌することにより灰色の微細な懸濁液にした。この懸濁液を大きなステムブロックチューブに移した。この容器を氷浴で冷却し、３−オキソ−２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン酸エチル（中間体３６、約４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液の滴下によって処理した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで氷浴で冷却した。１Ｍ  ＫＯＨを、白色懸濁液が得られるまで滴下した。クエンチしたこの反応混合物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（９０３ｍｇ、２工程で８５％）を透明な油状物として得た。
【０３９７】
中間体３８
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０３９８】
【化８４】
2010522716.tif 000086
【０３９９】
塩化オキサリル（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をアセトン−ＣＯ２（ｓ）浴で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（１．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を５分間かけて添加し、１０分間撹拌状態で放置した。２−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール（中間体３７、９０３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液をスワーン試薬に５分間かけて添加し、１５分間撹拌状態で放置した。乾燥トリエチルアミン（３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、反応混合物を冷却浴から取り出した。ｒ．ｔ．で水（２ｍｌ）を添加して残留スワーン試薬（あれば）をクエンチすると、透明な２相溶液が得られた。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．５８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒をエバポレートした（完全にではない、ジカルボニル化合物の重合を回避するため）。残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが１に達するまで飽和ＨＣｌを添加した（約０．５ｍＬ）。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌し、７５℃で一晩加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、橙褐色油状物を得た。この粗製生成物をシリカ上で精製し（ヘキサン中５０〜７０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を薄黄色のゆっくり固化する油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０４００】
中間体３９
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０４０１】
【化８５】
2010522716.tif 000087
【０４０２】
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体３８、約３．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）で処理すると、反応混合物は暗色になった。反応混合物を１時間還流加熱し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）上に注入した。相分離させ、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、３工程で１３％）を黄色油状物から結晶性の針状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程（実施例４１）で使用した。
【０４０３】
実施例４１
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４０４】
【化８６】
2010522716.tif 000088
【０４０５】
７−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体３９、１４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−オキソプロパン−１−アミニウムクロリド（７．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（６．４ｍｇ、３８％）を白色固形物として得た。（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値４２１．１３６２、実測値４２１．１３５８。
【０４０６】
中間体４０
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸エチル
【０４０７】
【化８７】
2010522716.tif 000089
【０４０８】
ＮａＨ（０．１９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を大きなステムブロックチューブ内に量り入れ、乾燥ヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、この懸濁液を氷浴で冷却した。３−オキソブタン酸エチル（０．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水素発生下でゆっくりと添加し、透明な溶液が得られるまで反応混合物を数分間撹拌させた。４−（ブロモメチル）−１−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．１６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）上に注入し、振とうし、相分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０４０９】
中間体４１
２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール
【０４１０】
【化８８】
2010522716.tif 000090
【０４１１】
ＬｉＡｌＨ４（０．７６７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のペレットを磨砕し、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で１時間撹拌することにより灰色の微細な懸濁液にした。この懸濁液を大きなステムブロックチューブに移した。この容器を氷浴で冷却し、２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸エチル（中間体４０、約４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液の滴下によって処理した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、次いで氷浴で冷却した。１Ｍ  ＫＯＨを、白色懸濁液が得られるまで滴下した。クエンチしたこの反応混合物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（１．１０ｇ、２工程で９２％）を透明な油状物として得た。
【０４１２】
中間体４２
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０４１３】
【化８９】
2010522716.tif 000091
【０４１４】
塩化オキサリル（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をアセトン−ＣＯ２（ｓ）浴で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（１．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を５分間かけて添加し、１０分間撹拌状態で放置した。２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール（中間体４１、１．１０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（２０ｍＬ、１：１）溶液をスワーン試薬に５分間かけて添加し、１５分間撹拌状態で放置した。乾燥トリエチルアミン（３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、反応混合物を冷却浴から取り出した。ｒ．ｔ．で水（２ｍｌ）を添加して残留スワーン試薬（あれば）をクエンチすると、透明な２相溶液が得られた。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．５８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒をエバポレートした（完全にではない、ジカルボニル化合物の重合を回避するため）。残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが１に達するまで飽和ＨＣｌを添加した（約０．５ｍＬ）。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌し、７５℃で一晩加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、橙褐色油状物を得た。この粗製生成物をシリカ上で精製し（ヘキサン中５０〜７０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を薄黄色のゆっくり固化する油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０４１５】
中間体４３
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０４１６】
【化９０】
2010522716.tif 000092
【０４１７】
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体４２、約３．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（５ｍＬ）で処理すると、反応混合物は暗色になった。反応混合物を１時間還流加熱し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）上に注入した。相分離させ、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（１５５ｍｇ、３工程で１２％）を結晶性の黄色油状物として得、これをさらに精製せずに、次の工程で使用した。
【０４１８】
実施例４２
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４１９】
【化９１】
2010522716.tif 000093
【０４２０】
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体４３、１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（６．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（４．６ｍｇ、２４％）を白色固形物として得た。（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３の計算値４６９．１１２９、実測値４６９．１１２４。
【０４２１】
実施例４３
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４２２】
【化９２】
2010522716.tif 000094
【０４２３】
６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体４３、１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ
）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（６．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、一晩放置した。反応混合物をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取用ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（２．０ｍｇ、１１％）を白色固形物として得た。（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４の計算値４７２．１１２５、実測値４７２．１１２３。
【０４２４】
中間体４４
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸エチル
【０４２５】
【化９３】
2010522716.tif 000095
【０４２６】
３−オキソブタン酸エチル（３９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）で注意深く処理した。反応混合物を４５分間攪拌し、この時点で、４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９８３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。これを６０℃まで昇温させ、撹拌を１．５時間継続した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（１．１６ｇ、定量的）を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０４２７】
中間体４５
２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール
【０４２８】
【化９４】
2010522716.tif 000096
【０４２９】
粗製２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−オキソブタン酸エチル（中間体４４、約３．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．で週末にかけて攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ上に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（固形残渣とともに、２６７ｍｇ）を透明な油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。
【０４３０】
中間体４６
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０４３１】
【化９５】
2010522716.tif 000097
【０４３２】
塩化オキサリル（２６４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＥｔＯＨ−ＣＯ２（Ｓ）浴で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（３５５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を５分間かけて添加した。１０分間の撹拌中にスワーン試薬を形成させ、この時点で、粗製２−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタン−１，３−ジオール（中間体４５、２６７ｍｇ、約０．９４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（５ｍＬ、１：１）溶液を５分間かけて添加し、撹拌を１５分間継続した。トリエチルアミン（０．９６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、冷却浴を除いた。ｒ．ｔ．で水（２ｍＬ）を添加して残留スワーン試薬（あれば）をクエンチすると、透明な２相溶液が得られた。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた黄色固形物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨが２に達するまで飽和ＨＣｌを１００μＬずつ分割して添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で週末にかけて撹拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（２１ｍｇ、４工程で１．８％）をオフホワイト色固形物として得た。
【０４３３】
中間体４７
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０４３４】
【化９６】
2010522716.tif 000098
【０４３５】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体４６、２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、１Ｍ  ＫＯＨ（３ｍＬ）で処理し、７５℃で２時間加熱した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで処理し、形成された沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させ、標題化合物（１５ｍｇ、８１％）を白色固形物として得た。
【０４３６】
実施例４４
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４３７】
【化９７】
2010522716.tif 000099
【０４３８】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体４７、１５ｍｇ、約０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を、１−プロパンホスホン酸環状無水物（４８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で数分間処理した後、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（６．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物をｒ．ｔ．で週末にかけて撹拌し、分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（２．２ｍｇ、１２％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値４５３．１４２４、実測値４５３．１４２７。
【０４３９】
実施例４５
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４４０】
【化９８】
2010522716.tif 000100
【０４４１】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１９、２５．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１８．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２８．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１１２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）との混合物を、ｒ．ｔ．で一晩攪拌し
た。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（７．９ｍｇ、２４％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値４４５．１１６１、実測値４４５．１１７３。
【０４４２】
実施例４６
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４４３】
【化９９】
2010522716.tif 000101
【０４４４】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１９、２０．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、ＴＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物を７０％純度で白色固形物として得た。この白色固形物をＤＣＭに溶解させ、１Ｍ  ＫＯＨ（１×）で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートし、標題化合物（１．９ｍｇ、７．８％）を白色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏの計算値４１５．１０５６、実測値４１５．１０７４。
【０４４５】
中間体４８
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド
【０４４６】
【化１００】
2010522716.tif 000102
【０４４７】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体１９、２１４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、塩化オキサリル（１６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液で処理し、ｒ．ｔ
．で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（２２６ｍｇ、定量的）を黄色固形物として得、これを直接、次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18 (s, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.42 (td, J=5.37, 2.20 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=6.35, 1.95 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.78 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例４７
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−（アセチルアミノ）エチル
【０４４８】
【化１０１】
2010522716.tif 000103
【０４４９】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（中間体４８、２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（１１．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）とＤＣＭとの混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（２．７ｍｇ、１１％）を固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値４２４．１１５８、実測値４２４．１１６１。
【０４５０】
実施例４８
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−アミノ−２−オキソエチル
【０４５１】
【化１０２】
2010522716.tif 000104
【０４５２】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（中間体４８、２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシアセトアミド（８．３９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）とＤＣＭとの混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（１２．４ｍｇ、５５％）を固形物として得た
。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値３９６．０８４５、実測値３９６．０８４５。
【０４５３】
実施例４９
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
【０４５４】
【化１０３】
2010522716.tif 000105
【０４５５】
６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（中間体４８、３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２、２’−オキシジエタノール（１１．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）とＤＣＭとの混合物を、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（３０．２ｍｇ、８４％）を固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ４の計算値４２７．１１５５、実測値４２７．１１５５。
【０４５６】
中間体４９
６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０４５７】
【化１０４】
2010522716.tif 000106
【０４５８】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．００ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）とブロモマロンアルデヒド（５．９４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）と混合した。混合物を７０℃で８０分間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させ、形成された沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（５．８９ｇ、６２％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）２４２、２４４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
中間体５０
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４６０】
【化１０５】
2010522716.tif 000107
【０４６１】
６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体４９、１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．５９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびグリシンアミド塩酸塩（０．５５０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．で２時間攪拌した。形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物（１．３１ｇ、定量的）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）２９８、３００  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例５０
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４６３】
【化１０６】
2010522716.tif 000108
【０４６４】
ＣｕＩ（０．０８ｍｇ）とベンゾトリアゾール（０．１ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体５０、２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．で１０分間攪拌した。３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃まで昇温させ、一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（５ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値３９５．０６６３、実測値３９５．０６６８。
【０４６５】
中間体５１
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４６６】
【化１０７】
2010522716.tif 000109
【０４６７】
２−（３，４−ジクロロベンジル）マロン酸ジメチル（中間体１、３．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（３０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を、３−アミノピラゾール（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液の滴下（２０分間の期間にわたって）によってクエンチし、この時点で、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．まで昇温させ、濃縮し、固形物を得た。この固形物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解させ、さらに濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を７５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。これをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製生成物を油状物として得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製し、標題化合物（１．５ｇ、４５％）を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (s, 2 H) 6.70 (dd, J=2.44, 0.98 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=2.20, 0.98 Hz, 1 H)
中間体５２
６−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０４６８】
【化１０８】
2010522716.tif 000110
【０４６９】
ＴＦＦＡ（０．１５３ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５１、１５３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）と硝酸テトラブチルアンモニウム（１８４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、続いて約１ｍＬに濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１％ＭｅＯＨ）に供し、標題化合物（４６．１ｍｇ、２６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (s, 2 H) 7.05 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
中間体５３
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン
【０４７０】
【化１０９】
2010522716.tif 000111
【０４７１】
６−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５２、２４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２ｍＬ）と水（０．７５ｍＬ）の懸濁液を、Ｆｅ粉末（６０ｍｇ）と濃ＨＣｌ（２０μＬ）で処理し、６０℃で３０分間加熱した。２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１０５ｍＬ）を添加し、混合物をセライトパッドに通して濾過した。固形物をＴＨＦで数回洗浄した。濾液を濃縮し、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（９．７ｍｇ、５６％）を黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.36 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 2 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.32 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.10 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
実施例５１
２−シアノ−Ｎ−［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【０４７２】
【化１１０】
2010522716.tif 000112
【０４７３】
粗製６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（約６０％純度；中間体５３、５７．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（２０．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２９．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１時間還流加熱した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（７．４ｍｇ）を黄色固形物として得た。ＭＳ
（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１１ＣＩ２Ｎ５Ｏの計算値３５９．０３４０、実測値３５９．０３３７。
【０４７４】
実施例５２
Ｎ−［６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−（２−フリルメチル）尿素
【０４７５】
【化１１１】
2010522716.tif 000113
【０４７６】
６−（３，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（中間体５３、９．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、フルフリルイソシアネート（４．１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ１０−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、標題化合物（４．４ｍｇ、３１％）を黄色固形物として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値４１５．０６０２、実測値４１５．０６０４。
【０４７７】
中間体５４
６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【０４７８】
【化１１２】
2010522716.tif 000114
【０４７９】
ブロモマロンアルデヒド（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、７０℃で、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（５ｍＬ）で処理し、混合物を７０℃で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、相分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．６６ｇ、９２％）をオフホワイト色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 4.45 (q, J=7.08 Hz, 2 H)
8.55 (s, 1 H) 8.76 (d, 1 H) 8.91 (d, J=2.20 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z = 270/272
中間体５５
［３−（エトキシカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］ボロン酸
【０４８０】
【化１１３】
2010522716.tif 000115
【０４８１】
６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（中間体５４、１４３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ  ４：１（５ｍＬ）溶液を、該溶液中でＮ２を起泡させることにより脱気させた。ビス（ピナコラト）ジボロン（１６２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８．４ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ
ＮａＯＨで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を濃縮し、標題化合物（７０．３ｍｇ、５７％）を褐色固形物として得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (t, J=7.08 Hz, 3 H) 4.39 (q, J=7.08 Hz, 2 H)
8.53 (s, 1 H) 8.92 (d, J=IJl Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.71 Hz, 1 H)
中間体５６
６−（ジヒドロキシボリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０４８２】
【化１１４】
2010522716.tif 000116
【０４８３】
［３−（エトキシカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］ボロン酸（中間体５５、１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１２．７ｍＬ）で処理し、この溶液を６５℃で１時間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させ、１Ｍ  ＨＣｌ（１２．７ｍＬ）を添加した。沈殿した生成物を濾別し、１Ｍ  ＨＣｌとＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（０．７４ｇ、８３％）を得、これを、さらに精製せずに直接使用した。
【０４８４】
中間体５７
（３−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ボロン酸
【０４８５】
【化１１５】
2010522716.tif 000117
【０４８６】
６−（ジヒドロキシボリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間体５６、７３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２．０９ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびグリシンアミド塩酸塩（０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をｒ．ｔ．で１．５時間攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を添加し、沈殿した生成物を濾別し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（８６１ｍｇ、９４％）を得た。Ｃ９Ｈ１０ＢＮ５Ｏ４のＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例５３
一般手順Ｃ
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，５−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４８８】
【化１１６】
2010522716.tif 000118
【０４８９】
（３−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ボロン酸（中間体５７、２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とジオキサン（１ｍＬ）との混合物を、Ｋ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５０μＬ）溶液で処理した。混合物を９０℃で３時間攪拌し、ｒ．ｔ．まで冷却させ、ＨＯＡｃ（１２μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濾過し、分取用ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％ＴＦＡ−ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。収量／収率：４．３ｍｇ、１２％。ＭＳ
（ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値３７７．０４４６、実測値３７７．０４４６。
【０４９０】
実施例５４
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４９１】
【化１１７】
2010522716.tif 000119
【０４９２】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量／収率：３．２ｍｇ、８％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２の計算値４１１．０７０９、実測値４１１．０７０８。
【０４９３】
実施例５５
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４９４】
【化１１８】
2010522716.tif 000120
【０４９５】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。（収量／収率：１０ｍｇ、２５％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２の計算値４１１．０７０９、実測値４１１．０７１１。
【０４９６】
実施例５６
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，３−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４９７】
【化１１９】
2010522716.tif 000121
【０４９８】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量／収率：５．５ｍｇ、１５％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値３７７．０４４６、実測値３７７．０４４９。
【０４９９】
実施例５７
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５００】
【化１２０】
2010522716.tif 000122
【０５０１】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量／収率：７．７ｍｇ、２２％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２の
計算値３６１．０７４１、実測値３６１．０７４６。
【０５０２】
実施例５８
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５０３】
【化１２１】
2010522716.tif 000123
【０５０４】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量／収率：１０．７ｍｇ、３１％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値３６１．０７４１、実測値３６１．０７４４。
【０５０５】
実施例５９
Ｎ−アミノ−２−オキソエチル）−６−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５０６】
【化１２２】
2010522716.tif 000124
【０５０７】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、２−（クロロメチル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量／収率：９．４ｍｇ、２５％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値３９１．１２５６、実測値３９１．１２５６。
【０５０８】
実施例６０
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−（２，４−ジクロロベンジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０５０９】
【化１２３】
2010522716.tif 000125
【０５１０】
標題生成物を、一般手順Ｃに従い、２，４−ジクロロ−１−（クロロメチル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をハロゲン化ベンジルとして用いて調製した。収量／収率：１４ｍｇ、３９％。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２の計算値３７７．０４４６、実測値３７７．０４５０。
【０５１１】
生物学的実施例
アッセイ方法論の背景
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性を測定するためのいくつかのアッセイ法が文献に報告されている。薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ法が、酵素反応後の基質と生成物（例えば、ステアロイル−ＣｏＡとオレイル−ＣｏＡ）の分離に一般的に使用されている［例えば，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＆  Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ（１９９２）Ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｔｏｋｙｏ，Ｓ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ編，第６５〜１１１頁参照］。しかしながら、これらのアッセイは時間がかかり、高処理量には適さない。還元型シトクロムＢ５の再酸化を測定することによりＳＣＤ活性を間接的に追跡する分光測光アッセイが適用され得る［Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ（１９７８）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｂ５．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．５２，９７−１０１］が、再酸化速度が速いことにより、かかるアッセイの自動化は複雑となる。自動インジェクターおよび高速読取装置、または多試料の並行処理を可能にする代替システムでは、妥当な処理量を達成することが可能であり得るが、近ＵＶ波長測定値に基づく分光アッセイはまた、着色した化合物および自家蛍光化合物による悪影響を受けやすいという付加的不都合点を有する。
【０５１２】
ＳＣＤ活性の別の測定は、１９６９年に、ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈによって紹介された［Ｔａｌａｍｏ  ＆  Ｂｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９，３００−３０４］。この方法は、デサチュラーゼ反応の第２の生成物、すなわち、デサチュラーゼ反応中に放出される水分子の定量に基づくものである。この定量は、放出される水も同様にトリチウム化（［３Ｈ］−Ｈ２Ｏ）されるように炭素鎖の９位と１０位をトリチウムで特異的に標識した長鎖アシル−ＣｏＡ基質（例えば、ステアロイル−ＣｏＡ）の使用に基づく。残留［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡならびに生成物［３Ｈ］−オレイル−ＣｏＡは、次いで、溶液から分離しなければならず、その後、トリチウム化された水の含有量が液体シンチレーションによって測定され得る。ＴａｌａｍｏとＢｌｏｃｈは、酸によって長鎖アシル−ＣｏＡを沈殿させた後、濾過することによってこの分離を行なったが、この分離は、濾過ではなく遠心分離によっても行なわれ得る［Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｇｕｈｒ（１９７１）Ｌｉｐｉｄｓ  ６，７８−８４］。また、エタノールと活性炭による沈殿の後、遠心分離することを伴う別の手順も報告されている［ＳｈａｎｋｌｉｎおよびＳｏｍｅｒｖｉｌｌｅ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，２５１０−２５１４］。このような研究に基づき、最適なアッセイ性能のためには、ほぼ完全な分離が必要とされることが明白である。このアッセイを適用する場合、１９７１年にＪｏｈｎｓｏｎとＧｕｒｒによって報告されたように［Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｇｕｈｒ（１９７１）Ｌｉｐｉｄｓ  ６，７８−８４］、見かけ上の脱飽和速度が同位体効果によって影響を受けることを認識することが重要である。したがって、該アッセイは、相対ＳＣＤ活性の優れた測定手段としての機能を果たすが、酵素活性の絶対測定値が必要とされる場合は、他の方法を用いて較正しなければならない。また、このアッセイの賛否は、文献にまとめられている［Ｇｕｒｒ  ＆  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（１９７２）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７，１４６−１５６］。
【０５１３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の豊富な供給源は、絶食−低脂肪／高炭水化物食餌の栄養補充手順に供したラットの肝臓由来のミクロソーム調製物に見られ得る［Ｎ
ｔａｍｂｉ（１９９９）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０，１５４９−１５５８に概説］。しかしながら、ミクロソーム調製物はＳＣＤ活性の純粋な供給源ではなく、このことは、添加されたステアロイル−ＣｏＡ基質が他の酵素処理にも供されることを意味する。したがって、ＢｅｒｔｒａｍとＥｒｗｉｎによって報告されたように［Ｂｅｒｔｒａｍ  ＆  Ｅｒｗｉｎ（１９８１  Ｊ．Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．８，１２７−１３１］、ステアロイル−ＣｏＡ基質の再生を可能にする試薬を含めることは必須である。
【０５１４】
ＳＣＤ活性の測定のためのトリチウム放出アッセイは、このように、文献において充分解説されている。どのようにしてこれらの所見を利用して９６ウェルプレートの標準的なスクリーニングアッセイを創製したかに関する説明もまた入手可能である［Ｂｒｏｗｎｌｉｅ，Ｈａｙｄｅｎ，Ａｔｔｉｅ，Ｎｔａｍｂｉ，Ｇｒａｙ−Ｋｅｌｌｅｒ，＆  Ｍｉｙａｚａｋｉ（２００１）ＷＯ０１／６２９５４；Ｗｕ，Ｇａｌｌｉｐｏｌｉ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，＆  Ｇａｒｄｅｌｌ（２００４）ＷＯ２００４／０４７７６］。本発明者らは、処理量をさらにいっそう改善するため、トリチウム放出アッセイを３８４ウェル形式に採用した。このアッセイは、数十年前の所見に基づくものであり、したがって、アッセイ自動化とハイスループットスクリーニングの技術分野のあらゆる当業者に利用可能である。
【０５１５】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性を阻害する試験化合物の同定およびキャラクタライゼーションのためのスクリーニングアッセイの説明
ミクロソーム調製物は、絶食させ、次いで低脂肪／高炭水化物食餌を与えた雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの肝臓から調製した。このミクロソーム調製物は、ＳｅｉｆｒｉｅｄおよびＧａｙｌｏｒ［Ｓｅｉｆｒｉｅｄ  ＆  Ｇａｙｌｏｒ（１９７６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１，７４６８−７４７３］から採用した。ヒト由来物質に対する化合物の活性の確認は、ＨｅｐＧ２細胞由来のミクロソーム調製物において行なった。他の試薬はすべて、市販供給元から購入した。アッセイは、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、試験化合物溶液、ミクロソーム調製物溶液および基質含有溶液の連続添加によって実行した。ウェル１つあたり全アッセイ容量４０μｌ（３８４ウェルプレート形式）におけるすべての試薬の最終濃度は、
０．１１μＭ  ［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ
５０ｎＭ  ステアロイル−ＣｏＡ
０．０３２ｍｇ／ｍｌ  ラット肝臓ミクロソーム（全タンパク質含量）
２ｍＭ  ＮＡＤＨ
２２０ｍＭ  スクロース
４４ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４（６．８にｐＨ調整）
１３０ｍＭ  ＫＣｌ
１．３ｍＭ  ＧＳＨ
０．０５ｍＭ  ＣｏＡ
０．１％ＢＳＡ
０．２９ｍＭ  ニコチンアミド
１５ｍＭ  ＮａＦ
１．１ｍＭ  ＡＴＰ
４．９ｍＭ  ＭｇＣ１２
０．００２  ％Ｔｗｅｅｎ−２０
種々の濃度の試験化合物（また、これには、最終溶液まで０．５〜２％のＤＭＳＯが添加される）とした。
【０５１６】
試験化合物を２０分間、ミクロソーム調製物とともにプレインキュベートした後、基質の添加によって反応を開始させた。酵素反応を２０分間進行させ、次いで、任意選択で、既知のＳＣＤ活性インヒビターを含有する２％ＤＭＳＯ水溶液を４０μｌ添加することに
よって遅滞させた。溶液を混合し、次いで、全量８０μｌのうち７０μｌを、事前に分配しておいた活性炭の入ったフィルタープレートに移した。次いで、プレートを遠心分離し、濾液をコレクターのプレート内に収集した（プレートには、ウェル１つあたり４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを添加）。室温で１８ｈの平衡化期間後、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａにおいてプレートの読み値を得た（ウェル１つあたり２分間の計測時間）。すべてのアッセイの場合で、各プレートに対して対照を含め、非阻害反応の値と完全阻害反応の値を規定し、これらの値を用いて任意の所与の化合物濃度における酵素反応の阻害％を算出した。ＳＣＤ活性に対する試験化合物の阻害効力すなわちＩＣ５０値は、同じアッセイを、ｎＭ以下〜ｍＭ以下の濃度の化合物の存在下で適用することによって規定した。本明細書に含めた実施例は、上記のアッセイを用いて測定したとき、または９６ウェルマイクロタイタープレート形式での同等のアッセイで測定したとき、１ｎＭ〜１μＭの範囲のＩＣ５０値を有するものである（例示的なデータについては表Ｉ参照）。
【０５１７】
【表１】
2010522716.tif 000126
【国際調査報告】
2010522716.tif 000129
2010522716.tif 000130
2010522716.tif 000131