(57)【要約】  本発明は、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３，およびＲ４が明細書に定義されたとおりである、式（Ｉ）：2010525047.tif 000056のピリミジン化合物または医薬として許容なその塩に関する。本発明はまた、当該化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、およびＥｐｈＢ４キナーゼの阻害に感受性の腫瘍またはその他の増殖性疾患の予防または治療において抗増殖剤として使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
2010525047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010525047.tif 000053
［式中：
Ａ１、Ａ２またはＡ３の１つはＮであり、その他は、独立に、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基は、−ＯＲ５（ここでＲ５は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）、シアノ、ハロ，または−ＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６およびＲ７は、独立に、水素、（１−２Ｃ）アルキルまたは（１−２Ｃ）アルカノイルから選択される）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル，または部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここでｚは０、１または２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−、および−ＮＲａＳＯ２−から選択され、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素またはメチルから選択され、およびＲ８は、水素または（１−２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ，またはヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル，または（２−６Ｃ）アルキニル基であって、ここで当該存在してもよい置換基は、シアノ；ハロ；部分式：
−Ｗ−Ｒ９
（式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−、または−ＮＲｂＣＯＯ−から選択され；
Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｒ９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される）の基；または
−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝から選択される；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３（ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい）；  
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここでｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−，および−ＮＲｃＳＯ２−から選択され、
ここでＲｃは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１４は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されていてもよく、またはＲ１４は：
−ＮＲ１５Ｒ１６
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素、（１−２Ｃ）アルカノイルまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は連結して、Ｒ１５およびＲ１６が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい）である｝
の基；または
（ｖ）炭素原子を介して連結する４〜７員ヘテロ環式基；
から選択され；
Ｒ４は、基−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここでＲ１７およびＲ１８は連結して、Ｒ１７およびＲ１８が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
Ａ１がＮであり、およびＡ２およびＡ３がＣＨであるか；
Ａ２がＮであり、およびＡ１およびＡ３がＣＨであるか；または
Ａ１およびＡ２がＮであり、およびＡ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項３】
Ａ１がＮであり、およびＡ２およびＡ３がＣＨである、請求項２に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項４】
Ｒ１が（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項５】
ｎは２または３であり、存在する各Ｒ２基は、独立に、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチルまたはメトキシから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、窒素で連結したピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環から選択され、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子もヒドロキシにより置換されていてもよく、ピペラジニル環に存在する利用可能な窒素原子はメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項７】
Ｒ４がモルホリニルを示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項８】
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−［［２−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
３−［［２−［（４，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
Ｎ４−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；または
１−（４−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項９】
医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１１】
癌の処置において使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項１２】
癌の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩ）：
【化２】
2010525047.tif 000054
［式中、Ｌはハロゲンであり、いずれの官能基も保護されていてもよい］
の化合物を、式（ＶＩ）：
【化３】
2010525047.tif 000055
の化合物と反応させることを含み、その後必要であれば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
（ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；および／または
（ｉｉｉ）その塩を形成すること
を含んでいてもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、これらの誘導体を含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での療法、特に癌の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬および癌などの細胞増殖疾患への現行の処置計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、すべての細胞に概して有毒であるが、腫瘍細胞などの迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果が有益になる場合がある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により癌化する可能性があることが発見された（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ、１９８６年、１巻、９１頁）。当該腫瘍遺伝子のいくつかは、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を生じさせる。増殖因子受容体の活性化が、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Ｙａｒｄｅｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８８年、５７巻、４４３頁；Ｌａｒｓｅｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第１３章）。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、多様な細胞応答（細胞の増殖、生存、および遊走が含まれる）を開始させる生化学シグナルの伝達において重要な役割を担っている。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）などの増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して、それにより細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。多数の受容体チロシンキナーゼが知られていて（Ｗｉｌｋｓ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３年、６０巻、４３〜７３頁）、細胞外ドメインへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて分類されている。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、およびｅｒｂＢ受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼ；インスリンおよびＩＧＦ１受容体とインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などの受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ；ならびにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ、およびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体などの受容体チロシンキナーゼの血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
Ｅｐｈファミリーは、既知の受容体チロシンキナーゼの中で最大のファミリーであり、哺乳動物では、１４種の受容体と８種のコグネイトエフリンリガンドが同定されている（ＫｕｌｌａｎｄｅｒおよびＫｌｅｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、３巻、４７５〜４８６頁に概説されている）。この受容体ファミリーは、細胞外ドメインと特定のリガンドタイプに対するアフィニティーの相同性により概ね定義される２つのサブファミリーへさらに細分される。一般に、すべてのＥｐｈ受容体は、細胞内チロシンキナーゼドメイン、１９の保存システインのシステインリッチ領域がある細胞外Ｉｇ様ドメイン、および２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインを含有する。Ｅｐｈ受容体のＡ群は、ＥｐｈＡ１〜８と呼ばれる８つの受容体からなり、これらは、エフリンＡ１〜５と呼ばれるそのコグネイトエフリンＡ群のリガンドへ概して結合する。Ｂ群は、ＥｐｈＢ１〜６と呼ばれる６つの受容体からなり、これらは、エフリンＢ１〜３と呼ばれるそのコグネイトエフリンＢリガンドへ結合する。Ｅｐｈ受容体リガンドは独特であり、エフリンＡリガンドではグリコシルホスファチジルリンカーを介して、またエフリンＢリガンドでは組み込み膜貫通領域を介してそれらも細胞へ繋がるという点で、他のほとんどの受容体チロシンキナーゼリガンドとは異なっている。エフリンリガンドのＥｐｈ受容体への結合は、自己阻害性の膜近傍領域内のチロシン残基のリン酸化を可能にする、Ｅｐｈ細胞内ドメイン内でコンホメーション変化を引き起こし、それがこの触媒部位の阻害を解放して、活性コンホメーションを安定化させて下流シグナル伝達エフェクタへのさらなるドッキング部位を産生する追加のリン酸化を可能にする。
【０００６】
さらに、Ｅｐｈ／エフリンシグナル伝達が、増殖および生存などの他の細胞応答を制御し得ることを示す証拠がある。
【０００７】
Ｅｐｈ受容体シグナル伝達が、腫瘍細胞に対して直接的に、または血管形成の調節を介して間接的に、多種多様なヒト癌における腫瘍形成へ寄与する可能性があるという証拠が増えている。例えば、多くのＥｐｈ受容体が様々な腫瘍型において過剰に発現されている（Ｓｕｒａｗｓｋａら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４年、１５巻、４１９〜４３３頁、ＮａｋａｍｏｔｏおよびＢｅｒｇｅｍａｎｎ、Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｒｅｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、２００２年、５９巻、５８〜６７頁に概説されている）。ＥｐｈＢ４が含まれるＥｐｈＢ受容体の発現は、神経芽細胞腫、白血病、乳房、肝臓、肺、および結腸などの腫瘍においてアップレギュレートされている。さらに、特にＥｐｈＢ４に関する様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、癌細胞上のＥｐｈ受容体の過剰発現が、発癌における推測された役割と一致して、増殖および浸潤などの腫瘍形成の表現型を付与し得ることが示されている。
【０００８】
例えば、干渉ＲＮＡまたはアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドを使用するＥｐｈＢ４発現の阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの異種移植片モデルにおいてＰＣ３前立腺癌細胞の増殖、生存、および浸潤を阻害した（Ｘｉａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００５年、６５巻、４６２３〜４６３２頁）。
【０００９】
腫瘍細胞に対するＥｐｈ受容体の有力な役割に加えて、ＥｐｈＢ４が腫瘍の血管形成に寄与する可能性があるという十分な証拠がある（Ｂｒａｎｔｌｅｙ−Ｓｉｅｄｅｒｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、２００４年、１０巻、３４３１〜３４４２頁、Ｃｈｅｎｇら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００２年、１３巻、７５〜８５頁に概説されている）。、ＥｐｈＢ４が含まれるＥｐｈファミリーのメンバーは内皮細胞において発現している。トランスジェニック試験は、ＥｐｈＢ４（Ｇｅｒｅｔｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、１９９９年、４巻、４０３〜４１４頁）またはそのリガンドのエフリンＢ２（Ｗａｎｇら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９３巻、７４１〜７５３頁）の破壊が、血管発生における不可欠な役割と合致する、血管構築の欠陥に関連した胚の致死を引き起こすことを示した。ＥｐｈＢ４活性化は、内皮細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖および遊走を促進する（Ｓｔｅｉｎｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７巻、４３８３０〜４３８３５頁）。
【００１０】
さらに、ＥｐｈＢ４の可溶性細胞外ドメインを使用するＥｐｈＢ４シグナル伝達の阻害は、ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植片試験において腫瘍増殖と血管新生を阻害することが示されている（Ｍａｒｔｉｎｙ−Ｂａｒｏｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００４年、６巻、２４８〜２５７、Ｋｅｒｔｅｓｚら、Ｂｌｏｏｄ、２００５年、オンラインにおいてのみ公開）。
【発明の概要】
【００１１】
したがって、Ｅｐｈ受容体、特にＥｐｈＢ４の阻害剤は、腫瘍細胞に直接的に標的指向することによって、または腫瘍血管形成に対するその効果を介して、腫瘍細胞の増殖および生存の選択的阻害剤として有用であるはずである。したがって、そのような阻害剤は、腫瘍疾患の抑制および／または処置に有用な治療剤となるはずである。
【００１２】
本出願人は、ある種のピリミジン化合物がＥｐｈＢ４の阻害に有用であり、それ故にＥｐｈＢ４活性の増加が関係する疾患状態の治療法において有用であり得ることを見出した。
【００１３】
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2010525047.tif 000003
【００１５】
［式中：
Ａ１、Ａ２またはＡ３の１つはＮであり、その他は独立にＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基は−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）、シアノ、ハロ、または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、（１−２Ｃ）アルキルまたは（１−２Ｃ）アルカノイルから独立に選択される）から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
存在するＲ２基の各々は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、または部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは、０、１または２である）、−ＳＯ２ＮＲａ−，および−ＮＲａＳＯ２−から選択され；ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素またはメチルから選択され、およびＲ８は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである｝
の基から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ，またはヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル，または（２−６Ｃ）アルキニル基であって、ここで当該存在してもよい置換基は、シアノ；ハロ；部分式：
−Ｗ−Ｒ９
｛式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−、−ＮＲｂＣＯＮＲｂ−、−ＳＯ２ＮＲｂ−、−ＮＲｂＳＯ２−，または−ＮＲｂＣＯＯ−から選択され；
Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｒ９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される｝の基；または
−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素，または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝から選択される；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい）；
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
｛式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−、−ＮＲｃＣＯＯ−，および−ＮＲｃＳＯ２−、（ここで、Ｒｃは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）から選択され；
Ｒ１４は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されていてもよく、またはＲ１４は
−ＮＲ１５Ｒ１６
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素、（１−２Ｃ）アルカノイルまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は連結して、Ｒ１５およびＲ１６が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい）である｝
の基；または
（ｖ）炭素原子を介して連結する４〜７員ヘテロ環式基；
から選択され；
Ｒ４は、基−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は連結して、Ｒ１７およびＲ１８が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環に存在するいずれの炭素原子も、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルにより置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。
【００１６】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性またはラセミの形態で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において、上述の活性を保有するいずれの当該光学活性体またはラセミ体も含まれることを理解されたい。光学活性形態の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるかまたはラセミ体の分割によって行われうる。同様に、上述の活性は、以下に言及する標準実験技術を使用して評価されうる。
【００１７】
上記に定義される式Ｉのある化合物は互変異性の現象を示す場合があることを理解されたい。特に、互変異性は、１または２のオキソ置換基を有する任意のヘテロ環式基に影響を及ぼしうる。本発明には、その定義において、上述の活性を保有するいずれの当該互変異性体、またはその混合物が含まれ、式図内で示されるまたは「実施例」において命名されるいずれか１つの互変異性体に単に限定されないことも理解されたい。
【００１８】
上記の式Ｉのある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型などの溶媒和型として存在しうることを理解されたい。本発明には、抗癌または抗腫瘍活性を保有するあらゆる当該溶媒和型が含まれることも理解されたい。
【００１９】
式Ｉのある化合物は多形を示す場合があること、そして本発明には、抗癌または抗腫瘍活性を保有するあらゆる当該形態が含まれることも理解されたい。
【００２０】
ピリミジン環の４位に位置するアニリン基のフェニル部分に存在するいずれのＲ２基も、前記フェニル部分上のいずれの利用可能なポジションに位置してもよいことをさらに理解されたい。複数のＲ２基が存在しているとき、それぞれのＲ２基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２１】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどの、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個別のアルキル基への言及は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖型のみを特定する。類似の慣例が他の一般用語へ適用され、例えば、（１−４Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシが含まれる。
【００２２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２３】
用語「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環式基」は、本明細書において他に定義されなければ、４、５、６または７の環原子を含有する、飽和、一部飽和、または不飽和の単環式環を意味し、ここで当該原子の少なくとも１つ、好適には当該原子の１〜４つが酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である。それらが不飽和の場合、それらは芳香族であってもよく、当該環は「ヘテロアリール」基と記載される。
【００２４】
本発明の特別な化合物において、「ヘテロ環式環」は、４、５、６または７の環原子、そして特に５もしくは６の環原子を含有する飽和の単環式環である。
【００２５】
本明細書に使用する用語「ヘテロ環式環」の例と好適な意義は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ジアゼパニル、およびオキサゾリジニルである。
【００２６】
本明細書に使用する用語「ヘテロアリール」環としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルが挙げられる。
【００２７】
本発明の特定の新規化合物としては、例えば、特に言及がなければ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の各々が既に定義された意義、または以下の項（１）〜（４０）に定義された意義のいずれかを有する、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩が挙げられる。
【００２８】
（１）Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである。
【００２９】
（２）Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピルまたはシクロプロピルメチルから選択される。
【００３０】
（３）Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルから選択される。
【００３１】
（４）Ｒ１はメチルである。
【００３２】
（５）Ｒ１はイソプロピルである。
【００３３】
（６）Ｒ１はシクロプロピルメチルである。
【００３４】
（７）Ｒ１はエチルである。
【００３５】
（８）ｎは１、２または３である。
【００３６】
（９）ｎは２または３である。
【００３７】
（１０）ｎは１である。
【００３８】
（１１）ｎは２である。
【００３９】
（１２）ｎは３である。
【００４０】
（１３）存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル，または部分式：
−Ｑ−Ｒ８
［式中、Ｑは、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは、０、１または２である）から選択され；Ｒａは、水素またはメチルであり、およびＲ８は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される］の基から選択される。
【００４１】
（１４）存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、または部分式：
−Ｑ−Ｒ８
［式中、Ｑは、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは、０、１または２である）から選択され；Ｒａは、水素またはメチルから選択され、およびＲ８は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される］の基から選択される。
【００４２】
（１５）存在する各々のＲ２基は、独立に、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アセトアミド、またはメチルチオから選択される。
【００４３】
（１６）存在する各々のＲ２基は、独立に、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、またはメトキシから選択される。
【００４４】
（１７）存在する各々のＲ２基は、独立に、フルオロまたはクロロから選択される。
【００４５】
（１８）存在する各々のＲ２基は、独立に、メチルまたはヒドロキシメチルら選択される。
【００４６】
（１９）存在する各々のＲ２基はメチルである。
【００４７】
（２０）存在する各々のＲ２基はヒドロキシメチルである；
（２１）存在する各々のＲ２基は、独立に、アセトアミドまたはメトキシから選択される。
【００４８】
（２２）存在する各々のＲ２基はメトキシである。
【００４９】
（２３）Ｒ３は：
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ，またはヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ、または部分式：
−Ｗ−Ｒ９
｛式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−，または−ＣＯＮＲｂ−から選択され；Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；およびＲ９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される｝の基；  
または−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、（１−２Ｃ）アルカノイルまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、ここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝から選択される］； 
（ｉｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３［ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい］；または
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、−ＣＯＮＲｃ−，または−ＮＲｃＣＯＯ−から選択され、
ここで、Ｒｃは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１４は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されていてもよく、またはＲ１４は、
−ＮＲ１５Ｒ１６
｛式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素、（１−２Ｃ）アルカノイルまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は連結して、Ｒ１５およびＲ１６が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝である］の基；
から選択される。
【００５０】
（２４）Ｒ３は： 
（ｉ）水素、ハロ、シアノ，またはヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ、部分式：
−Ｗ−Ｒ９
｛式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−，または−ＣＯＮＲｂ−から選択され；Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｒ９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される｝の基；  
または−ＮＲ１０Ｒ１１｛式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい｝
から選択される；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい］；または
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、または−ＣＯＮＲｃ−から選択され、
ここで、Ｒｃは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１４は（１−４Ｃ）アルキル基であって、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されていてもよい］；
から選択される。
【００５１】
（２５）Ｒ３は：  
（ｉ）水素、ハロ，またはシアノ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−２Ｃ）アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ、部分式：
−Ｗ−Ｒ９
｛式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、または−ＣＯＮＲｂ−から選択され；Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
およびＲ９は、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される｝の基；  
または、−ＮＲ１０Ｒ１１｛式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい｝
から選択される；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい］；または
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、または−ＣＯＮＲｃ−から選択され、ここで、Ｒｃは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ１４は（１−４Ｃ）アルキル基であって、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されていてもよい］の基；
から選択される。
【００５２】
（２６）Ｒ３は、基−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい。
【００５３】
（２７）Ｒ３は、クロロなどのハロである。
【００５４】
（２８）Ｒ３は、炭素原子を介して連結する４〜７員ヘテロ環式基である。
【００５５】
（２９）Ｒ３は、炭素原子を介して連結する５〜６員ヘテロ環式基である。
【００５６】
（３０）Ｒ３は、炭素原子を介して連結する５〜６員ヘテロアリール基である。
【００５７】
（３１）Ｒ３は、炭素で連結するピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルから選択される。
【００５８】
（３１．１）Ｒ３は、窒素で連結するピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環から選択され、ここで、当該環に存在するいずれの炭素原子もヒドロキシにより置換されていてもよく、およびピペラジニル環に存在する利用可能な窒素原子は、メチルにより置換されていてもよい。
【００５９】
（３２）Ｒ４は、基−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は連結して、Ｒ１７およびＲ１８が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、ここで存在するいずれのＳ原子も酸化されてＳＯまたはＳＯ２基を形成していてもよく、およびここで当該環はいずれかの利用可能な炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい。
【００６０】
（３３）Ｒ４は、基−ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１８は連結して、Ｒ１７およびＲ１８が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環はいずれかの利用可能な炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ，または（１−４Ｃ）アルキルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および当該環に存在するいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい。
【００６１】
（３４）Ｒ４は、式：
【００６２】
【化２】
2010525047.tif 000004
【００６３】
［式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、またはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択され、およびＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択される］の基である。
【００６４】
（３５）Ｒ４は、式：
【００６５】
【化３】
2010525047.tif 000005
【００６６】
［式中、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙ、またはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｙは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、およびＲｚは、水素またはヒドロキシから選択される］の基である。
【００６７】
（３６）Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル，または４−ヒドロキシピペリジン−１−イルから選択される。
【００６８】
（３７）Ｒ４は、モルホリン−４−イルである。
【００６９】
（３８）Ａ１またはＡ２は窒素である。
【００７０】
（３９）Ａ２またはＡ３はＣＨである。
【００７１】
（４０）Ａ１は窒素であり、Ａ２およびＡ３はＣＨである。
【００７２】
式Ｉの化合物の特定の群において、上記のパラグラフ（１）〜（７）のいずれか一つに定義されたとおり、Ｒ１はアルキル基である。本発明の化合物のさらなる群において、Ｒ１はメチルである。
【００７３】
式Ｉの化合物のさらなる群において、ｎは０、１、２または３から選択される整数であり，および存在しうる各々のＲ２基は、上記のパラグラフ（１３）〜（２２）のいずれか一つに定義されたとおりである。本発明の化合物の特定の群において、存在する各々のＲ２基は、上記のパラグラフ（１５）〜（２２）のいずれか一つに定義されたとおりである。
【００７４】
本発明の化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは３であり、および各々のＲ２基は、フルオロまたはクロロから選択される。
【００７５】
化合物のさらなる群において、ピリミジン環の４位のアニリンは以下の構造を有する：
【００７６】
【化４】
2010525047.tif 000006
【００７７】
［式中、Ｒ１は、本明細書に記載された定義のいずれか一つを有する］。
【００７８】
化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは２であり、存在する各々のＲ２基はメチルまたはヒドロキシメチルから選択される。
【００７９】
化合物のさらなる群において、ピリミジン環の４位のアニリンは以下の構造を有する：
【００８０】
【化５】
2010525047.tif 000007
【００８１】
［式中、Ｒ１は、本明細書に記載された定義のいずれか一つを有する］。
【００８２】
化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは１であり、存在するＲ２基はメトキシから選択される。
【００８３】
化合物のさらなる群において、ピリミジン環の４位のアニリンは以下の構造を有する：
【００８４】
【化６】
2010525047.tif 000008
【００８５】
［式中、Ｒ１は、本明細書に記載された定義のいずれか一つを有する］。
【００８６】
本発明の化合物のさらなる特定の群において、Ｒ３は、上記のパラグラフ（２３）〜（２７）のいずれか一つに定義されたとおりであり、特に、上記のパラグラフ（２５）、（２６）または（２７）に定義されたとおりである。
【００８７】
本発明の化合物の特定の群において、Ｒ４は、上記のパラグラフ（３２）〜（３７）のいずれか一つに定義されたとおりである。本発明の化合物のさらなる特定の群において、Ｒ４は、上記のパラグラフ（３６）または（３７）のいずれかに定義されたとおりである。好適には、Ｒ４はモルホリン−４−イルである。
【００８８】
式Ｉの化合物の群において、ｎ、Ｒ１およびＲ３は本明細書で既に記載された定義のいずれか一つを有し、Ｒ４は式：
【００８９】
【化７】
2010525047.tif 000009
【００９０】
［式中、Ｙは−ＮＲｙ−であり、およびＲｙは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、および存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、または部分式： 
−Ｑ−Ｒ８
｛式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−，または−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは０、１または２である）から選択され；Ｒａは、水素またはメチルから選択され，およびＲ８は水素または（１−２Ｃ）アルキルである｝
の基から選択される］
の基である。
【００９１】
式Ｉの化合物のさらなる群において、Ｒ４は式：
【００９２】
【化８】
2010525047.tif 000010
【００９３】
［式中、Ｙは−ＮＲｙ−であり、およびＲｙは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、および存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ，またはヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択される］
の基である。
【００９４】
式Ｉの化合物のサブグループにおいて、Ｒ４は式：
【００９５】
【化９】
2010525047.tif 000011
【００９６】
［式中、ＹはＯまたは−ＣＲｚ−であり、およびＲｚは、水素またはヒドロキシから選択され，およびＲ１、Ｒ２、ｎおよびＲ３は各々、本明細書で既に記載された定義のいずれか一つを有する］
の基である。
【００９７】
化合物の特定のサブグループにおいて、Ａ１、Ａ２および／またはＡ３は、上記のパラグラフ（３８）〜（４０）に定義されたとおりである。好適には、Ａ１、Ａ２またはＡ３の１つまたは２つは窒素であり、および特に、Ａ１、Ａ２またはＡ３の１つが窒素であり、その他はＣＨである。特に、Ａ１および／またはＡ２位に窒素原子が存在する。特定の態様において、Ａ１は窒素であり、およびＡ２およびＡ３はＣＨである。別の態様において、Ａ２は窒素であり、およびＡ１およびＡ３はＣＨである。  
【００９８】
本発明の化合物または医薬として許容なその塩の特定のサブグループは、構造式ＩＡ：
【００９９】
【化１０】
2010525047.tif 000012
【０１００】
［式中：
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ、またはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択され、およびＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり；
Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、または部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは０、１または２である）から選択され；Ｒａは、水素またはメチルから選択され、およびＲ８は、水素または（１−２Ｃ）アルキルである｝
の基から選択され；
Ｒ３は：  
（ｉ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシ；
（ｉｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であって、ここで当該存在しうる置換基は、シアノ、ハロ，または部分式：
−Ｗ−Ｒ９
｛式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−から選択され；
Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され
およびＲ９は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される｝の基；  
または−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素，または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環はいずれかの利用可能な炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝から選択される；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい］；または
（ｉｖ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−、または−ＣＯＮＲｃ−から選択され、      
Ｒｃは水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、および
Ｒ１４は、（１−４Ｃ）アルキル基であって、当該基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または（１−４Ｃ）アルコキシによって置換されていてもよく、またはＲ１４は
−ＮＲ１５Ｒ１６
｛式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は連結して、Ｒ１５およびＲ１６が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は、いずれかの利用可能な炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれかの利用可能な窒素原子は、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝である］
の基；または
（ｖ）５〜６員ヘテロ環式環（当該環はヘテロアリール環であってもよい）
から選択される］
を有する。
【０１０１】
構造式ＩＡの化合物、または医薬として許容なその塩のさらなるサブグループにおいて：
Ａ１、Ａ２またはＡ３の一つはＮであり、およびその他は、独立に、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル基であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、または部分式： 
−Ｑ−Ｒ８
［式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは０、１または２である）から選択され；Ｒａは、水素またはメチルから選択され、およびＲ８は水素または（１−２Ｃ）アルキルである］
の基から選択され；
Ｒ３は：  
（ｖ）水素、ハロ、ニトロ、シアノ，またはヒドロキシ；
（ｖｉ）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基であって、ここで存在しうる置換基は、シアノ；ハロ；部分式：
−Ｗ−Ｒ９
｛式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｂＣＯ−、−ＣＯＮＲｂ−から選択され、
Ｒｂは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
およびＲ９は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される｝の基；
または−ＮＲ１０Ｒ１１｛式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は連結して、Ｒ１０およびＲ１１が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、ここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝から選択される；  
（ｖｉｉ）基−ＮＲ１２Ｒ１３［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル，または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい］；または
（ｖｉｉｉ）式（ＩＩ）：
−Ｘ−Ｒ１４
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＣＯ−、−ＮＲｃＣＯ−，または−ＣＯＮＲｃ−から選択され、
Ｒｃは、水素または（１−２Ｃ）アルキルであり、および
Ｒ１４は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシにより置換されていてもよく、またはＲ１４は
−ＮＲ１５Ｒ１６
｛式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１５およびＲ１６は連結して、Ｒ１５およびＲ１６が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、および利用可能ないずれの窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい｝の基であり；および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ，またはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル，または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択され、およびＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル，または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択され；または
（ｖ）炭素原子を介して連結する４〜７員ヘテロ環式環基；
から選択され、および
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｙ，またはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｙは、水素、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル，または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択され、およびＲｚは、水素、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル，または（１−２Ｃ）アルカノイルから選択される。
【０１０２】
式ＩＡの化合物の特定の群において、Ｙは、Ｏ、ＮＲｙまたはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｙは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、およびＲｚは、水素またはヒドロキシから選択される。式ＩＡの化合物のさらなる群において、Ｙは、ＯまたはＮＲｙから選択され、ここで、Ｒｙは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される。式ＩＡの化合物のさらなる群において、ＹはＯである。
【０１０３】
式ＩＡの化合物において、Ｒ１は、好適には、上記のパラグラフ（２）〜（７）に記載された定義のいずれか一つを有する。式ＩＡの化合物の特定の群において、Ｒ１はメチルである。
【０１０４】
式ＩＡの化合物の特定の群において、ｎは上記のパラグラフ（８）〜（１２）のいずれか一つに定義されたとおりであり、およびＲ２は、本明細書に既に記載された定義のいずれか一つを有するか、上記のパラグラフ（１３）〜（２２）に記載された定義のいずれか一つを有する。
【０１０５】
式ＩＡの化合物の特定の群において、Ｒ３は、上記のパラグラフ（２５）または（２６）のいずれかに定義されたとおりである。
【０１０６】
本発明の化合物のさらなるサブグループは、以下に示す構造式ＩＢ：
【０１０７】
【化１１】
2010525047.tif 000013
【０１０８】
［式中：
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり；
Ｙ、Ｒ１、ｎおよびＲ２は、各々、式ＩＡに関して既に記載された定義のいずれか一つを有しており；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立に、水素または（１−６Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ１２およびＲ１３は連結して、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５、６または７員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい］；
または、医薬として許容なその塩を有する。
【０１０９】
式ＩＢの化合物のサブグループにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、好適には、連結して５、６または７−員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい。
【０１１０】
式ＩＢの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、連結して５、６または７−員ヘテロ環式環を形成し、およびここで当該環は、Ｒ１２およびＲ１３が結合する窒素原子の他に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、およびここで当該環は利用可能ないずれかの炭素原子において、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルカンスルホニルから選択される１または２の置換基により置換されていてもよく、およびいずれの利用可能な窒素原子も、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルにより置換されていてもよい。
【０１１１】
式Ｉの化合物のさらなる特定のサブグループは、以下に示す構造式ＩＣ：
【０１１２】
【化１２】
2010525047.tif 000014
【０１１３】
［式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３、ｎ、Ｒ２，およびＲ３は、式Ｉに関して既に記載した定義のいずれか一つを有する］
または、医薬として許容なその塩を有する。
【０１１４】
本発明の化合物のさらなる特定のサブグループは、式ＩＤ：
【０１１５】
【化１３】
2010525047.tif 000015
【０１１６】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは式（Ｉ）に関して定義されたとおりである］
の化合物である。特に、Ａ１はＮであり、およびＡ２はＣＨまたはＮ、特に、ＣＨである。
【０１１７】
本発明の化合物のさらなる特定のサブグループは、式ＩＥ：
【０１１８】
【化１４】
2010525047.tif 000016
【０１１９】
［式中：
Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル基であり、当該基は、−ＯＲ５（ここで、Ｒ５は、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択される）、シアノ、ハロ，または−ＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、（１−２Ｃ）アルキルまたは（１−２Ｃ）アルカノイルから選択される）から選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル、または部分式：
−Ｑ−Ｒ８
｛式中、Ｑは、−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ、−ＣＯＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−（ここで、ｚは、０、１または２である）；−ＳＯ２ＮＲａ−，および−ＮＲａＳＯ２−から選択され、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素またはメチルから選択され、およびＲ８は、水素または（１−２Ｃ）アルキルであり；および
Ｙは、Ｏ、−ＮＲｙ−または−ＣＲｚ−から選択され、ここで、Ｒｙは、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、およびＲｚは、水素またはヒドロキシから選択される｝
の基から選択される］
の化合物、または医薬として許容なその塩である。
【０１２０】
式ＩＥの化合物のサブグループにおいて、Ｙは、Ｏ、−ＮＲｙ−または−ＣＲｚ−から選択され、ここで、Ｒｙはメチルであり、およびＲｚは、水素またはヒドロキシから選択される。
【０１２１】
式ＩＥの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｙは、ＯまたはＣＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは、水素またはヒドロキシから選択される。
【０１２２】
式ＩＥの化合物のさらなるサブグループにおいて、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり、より具体的には、Ｒ１はメチルである。
【０１２３】
式（ＩＥ）の化合物のさらなるサブグループにおいて、ｎは１または２であり、より具体的には、ｎは２である。
【０１２４】
式（ＩＥ）の化合物のさらなるサブグループにおいて、存在する各々のＲ２基は、独立に、（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノまたはヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから選択され、より具体的には、存在する各々のＲ２基は、独立に、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルから選択される。
【０１２５】
本発明の特定の新規化合物には、以下の化合物のいずれか一つが含まれる：
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−［［２−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
３−［［２−［（４，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
［３−［［２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール；
Ｎ４−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；または
１−（４−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール；
または医薬として許容なその塩。
【０１２６】
本発明の化合物の医薬として許容される好適な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬として許容される好適な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを生じさせる有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１２７】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態特性を改変させるために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付加することができる好適な基または置換基を本発明の化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得る、ｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステル誘導体と、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得る、ｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能アミド誘導体が挙げられる。
【０１２８】
したがって、本発明には、有機合成によって利用可能になる場合と、そのプロドラッグの切断によりヒトまたは動物の体内で利用可能になる場合の上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成の手段によって生成される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物とまた、前駆体化合物の代謝によりヒトまたは動物の体内において生成されるそのような化合物が含まれるので、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物は、合成的に生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【０１２９】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物の医薬として許容される好適なプロドラッグは、望まれない薬理学的活性を伴わず、そして不当な毒性を伴わずにヒトまたは動物の身体への投与に適しているものであるという合理的な医学的判断に基づくものである。
【０１３０】
例えば、以下の文献では、プロドラッグの様々な形態が記載されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、１１３〜１９１頁（１９９１年）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁（１９８８年）；  
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．、３２巻、６９２頁（１９８４年）；  
ｇ）Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編集）、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年。
【０１３１】
カルボキシ基を保有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物の好適な医薬として許容されるプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬として許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬として許容されるエステルには、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、ならびにメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【０１３２】
ヒドロキシ基を保有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物の医薬として許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を産生する医薬として許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適した医薬として許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルが含まれる）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬として許容されるエステル形成基には、アセチルなどの（１−１０Ｃ）アルカノイル基、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基、エトキシカルボニルなどの（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、および２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、および４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬として許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【０１３３】
アミノ基を保有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物の医薬として許容される好適なプロドラッグは、例えば、そのｉｎ  ｖｉｖｏ切断可能アミド誘導体である。アミノ基由来の医薬として許容される好適なアミドには、例えば、アセチルなどの（１−１０Ｃ）アルカノイル基、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基とともに形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、および４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【０１３４】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１以上の代謝産物によって一部発揮されうる。上記に述べたように、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮されうる。
【０１３５】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、または医薬として許容されるその塩を医薬として許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１３６】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油性の溶液剤または懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤または液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投薬用の無菌の水性または油性溶液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１３７】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手してよい。したがって、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１３８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物は、通常、温血動物へ５〜５０００ｍｇ／ｍ２（その動物の体表面積）、即ちほぼ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与され、これが通常は治療有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、普通、例えば約１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日用量を利用する。しかしながら、一日用量は、治療される対象、具体的な投与経路、治療される病気の重症度に依存して必然的に変動するものである。したがって、いずれかの特定の患者を治療している診療医も、最適な投与量を決定してよい。
【０１３９】
式Ｉの化合物の製造
本明細書に述べた反応の中には、化合物中のいずれかの反応性の高い基を保護することが必要である／望ましい場合があることが当業者により理解されよう。保護化が必要であるかまたは望ましい事例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、Ｔ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９１年）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基が反応剤に含まれる場合、本明細書に言及する反応のいくつかでは、その基を保護することが望ましい場合がある。
【０１４０】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。したがって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの好適な塩基での加水分解によって除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンなどの触媒上での水素化により、またはルイス酸、例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）での処理により除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理により除去されうる。
【０１４１】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの好適な塩基での加水分解によって除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンなどの触媒上での水素化により除去されうる。
【０１４２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチルまたはエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去されうる）、または例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理により除去されうる）、または、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンなどの触媒上での水素化により除去されうる）である。
【０１４３】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも除去されうる。
【０１４４】
さらに、光学活性体の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性の出発材料からの合成によるか、またはラセミ体の分割によって実施されうる。
【０１４５】
式Ｉの化合物は、化学者には明らかである種々の慣用の方法により調製されうる。特に、式Ｉの化合物は式（ＩＩ）：
【０１４６】
【化１５】
2010525047.tif 000017
【０１４７】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに関して定義されたとおりであり、ただし、いずれの官能基も保護されていてもよく、およびＬは脱離基である］
の化合物の、式（ＩＩＩ）：
【０１４８】
【化１６】
2010525047.tif 000018
【０１４９】
［式中、Ｒ１、ｎおよびＲ２は、式Ｉに関して定義されたとおりであり、ただし、いずれの官能基も保護されていてもよい］
の化合物との反応により調製されうる。その後、慣用の方法を使用していずれの保護基も除去することができ、必要であれば、当該技術分野においてよく知られた慣用の化学的方法を再度使用して、式Ｉの化合物は式Ｉの異なる化合物、塩に変換することができる。
【０１５０】
好適な脱離基Ｌは、クロロなどのハロゲノである。この反応は、好適には、Ｃ１−６アルカノール、例えば、ｎ−ブタノール、イソプロパノールまたは２−ペンタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはこれらの混合物などの有機溶媒において行われる。好適には、酸、特に塩酸などの無機酸が反応混合物に加えられる。この反応は、好適には、加温下、例えば８０〜１５０℃で、簡便には溶媒の還流温度で行なう。
【０１５１】
あるいは、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の反応は、パラジウム触媒のような遷移金属錯体によって触媒されうる。好適なパラジウム触媒の例としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。このパラジウム触媒反応は、簡便には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの好適な塩基の存在下で行われる。当該反応に適した溶媒には、トルエン、ジオキサン、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。当該反応での使用に適したリガンドとしては、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、またはＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が挙げられる。この反応は、簡便には、加温下で、一般には、使用する具体的な溶媒の還流温度で行なう。９０〜１４０℃の温度が典型的であろう。
【０１５２】
式（ＩＩ）の化合物は種々の方法により調製することができ、例えば、Ｌがハロゲンの場合、式（ＩＶ）：
【０１５３】
【化１７】
2010525047.tif 000019
【０１５４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに関して定義されたとおりである］
の化合物の、オキシ塩化リンなどの好適なハロゲン化試薬との反応による方法が挙げられる。
【０１５５】
当該反応は、使用するハロゲン化試薬に適した反応条件下で行われる。例えば、加温下、例えば、５０〜１００℃で、アセトニトリルまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒中で行ってもよい。
【０１５６】
式（ＩＶ）の化合物は、好適には、式（Ｖ）：
【０１５７】
【化１８】
2010525047.tif 000020
【０１５８】
の化合物の、式（ＶＩ）：
【０１５９】
【化１９】
2010525047.tif 000021
【０１６０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに関して定義されたとおりである］
の化合物の反応により調製される。
【０１６１】
当該反応は、好適には、ジグライムなどの有機溶媒中で、やはり加温下、例えば、１２０〜１８０℃で、および便宜的には溶媒の還流温度で行われる。
【０１６２】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）の化合物はまた、式ＸＩＩＩ：
【０１６３】
【化２０】
2010525047.tif 000022
【０１６４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに関して定義されたとおりである］
の化合物の、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下での、４−クロロ−２−メチルスルホニルピリミジンとの反応により調製されうる。
【０１６５】
あるいは、式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩ）：
【０１６６】
【化２１】
2010525047.tif 000023
【０１６７】
［式中、Ｒ１、ｎ，およびＲ２は式Ｉに関して定義されたとおりであり、但しいずれの官能基も保護されていてもよく、およびＬは式（ＩＩ）に関して定義されたとおりの脱離基であるか、または−ＳＯ２Ｍｅであってもよい］
の化合物の、既に定義した式（ＶＩ）の化合物との反応により調製されうる。
【０１６８】
また、いずれの保護基も慣用の方法により除去することができ、必要であれば、やはり慣用の化学的方法を使用して、式Ｉの化合物は式Ｉの異なる化合物または塩に変換することができる。
【０１６９】
当該反応を実施するための条件は、上記の化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の間の反応に必要とされる条件に広く類似する。
【０１７０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、好適には、既に定義した式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【０１７１】
【化２２】
2010525047.tif 000024
【０１７２】
［式中、Ｌ１およびＬ２は、ハロゲン、特にクロロなどの脱離基である］
の化合物との反応により調製されうる。
【０１７３】
当該反応は、好適には、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行われる。当該反応はまた、好適には、加温下、例えば８０〜１２０℃で、Ｃ１−６アルカノール、例えばエタノールなどの好適な有機溶媒中で実施される。当該反応はまた、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ＤＭＡなどの有機溶媒中でも行うことができる。塩基反応条件を使用する場合、抑制された温度、例えば−２０〜２０℃、便宜的には約０℃が好適に用いられる。
【０１７４】
式（ＶＩＩ）の化合物はまた、式（ＩＸ）：
【０１７５】
【化２３】
2010525047.tif 000025
【０１７６】
［式中、Ｌは本明細書に既に定義した保護基であり、Ｒ２およびｎは、式Ｉに関して定義したとおりである］
の化合物の、化合物：
Ｒ１−Ｘ
［式中、Ｘは、ハロゲンなどの好適な脱離基であり、およびＲ１は、式Ｉに関して既に定義したとおりである］
との反応により調製することができる。
【０１７７】
この反応は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、炭酸セシウムなどの塩基を使用して適宜行われる。
【０１７８】
式Ｉの化合物の別の調製方法として、式（Ｘ）：
【０１７９】
【化２４】
2010525047.tif 000026
【０１８０】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ２、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに関して既に定義したとおりである］
の化合物の、化合物：
Ｒ１−Ｘ
［式中、Ｘはハロゲンなどの好適な脱離基であり、およびＲ１は、式Ｉに関して既に定義したとおりであり、およびＰは、この反応に好適な保護基、例えば、４−メトキシベンジル基である］
との反応が挙げられる。
【０１８１】
この反応は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、水素化ナトリウムなどの強塩基を使用して適宜行われる。
【０１８２】
式Ｉの化合物の別の調製方法は、式（ＸＩ）：
【０１８３】
【化２５】
2010525047.tif 000027
【０１８４】
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに関して既に定義したとおりである］
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【０１８５】
【化２６】
2010525047.tif 000028
【０１８６】
［式中、Ｒ２およびｎは、式Ｉに関して既に定義したとおりであり、およびＬは、ハロゲン、例えば、ブロモである］の化合物と反応させることである。
【０１８７】
この反応は、好適には、パラジウム触媒などの好適な触媒の存在下で行われる。好適なパラジウム触媒の例としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。このパラジウム触媒反応は、簡便には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの好適な塩基の存在下で行われる。当該反応に適した溶媒には、トルエン、ジオキサン、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）が含まれる。当該反応での使用に適したリガンドとしては、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、またはＤＰＰＦ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）が挙げられる。この反応は、簡便には、加温下で、一般には、使用する具体的な溶媒の還流温度で行なわれる。９０〜１４０℃の温度が典型的であろう。
【０１８８】
式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、またはそれらは、熟練した化学者には明らかである類似の方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。
【０１８９】
式（ＶＩ）の化合物はまた、既知の化合物であるか、またはそれらは、ルーチンの方法を使用して、既知の化合物より製造することができる。
【０１９０】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で慣用的な標準手順を使用して、式Ｉのさらなる化合物へ変換することができる。式Ｉのある化合物を式Ｉの異なる化合物へ変換するために使用し得る変換反応の種類の例には、芳香族置換反応または求核置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような手法のための試薬および反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。
【０１９１】
芳香族置換反応の具体的な例としては、アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。求核置換反応の特別な例としては、標準条件を使用する、アルコキシ基またはモノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、またはＮ含有複素環の導入が挙げられる。還元反応の特別な例としては、水素化ホウ素ナトリムを用いたカルボニル基のヒドロキシ基への還元、ニッケル触媒を用いた接触水素化によるかまたは塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元が含まれる。
【０１９２】
上記に記載の方法を使用する式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物などの式Ｉの特定の化合物の製造は、本発明のさらなる側面を形成する。
【０１９３】
生物学的アッセイ
Ａ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＥｐｈＢ４酵素アッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎＴＭ発光検出技術を使用して、ポリペプチド基質のＥｐｈＢ４媒介リン酸化の阻害剤を検出する。簡潔に言えば、組換えＥｐｈＢ４をマグネシウム−ＡＴＰの存在下にビオチニル化ポリペプチド基質（ビオチン−ポリＧＡＴ）とともにインキュベートした。任意のリン酸化チロシン残基を含有するビオチン基質へ結合するストレプトアビジンコート化ドナービーズと一緒に、ＥＤＴＡを添加することによって、この反応を停止させた。アクセプタビーズ上に存在する抗ホスホチロシン抗体は、リン酸化基質へ結合して、それによりドナーおよびアクセプタのビーズをごく近傍にする。ドナービーズの６８０ｎｍでの後続の励起により、アクセプタビーズ上の化学発光体と相互作用する一重項酸素種が発生し、５２０〜６２０ｎｍでの光放射をもたらした。このシグナル強度は、基質リン酸化のレベルと正比例するので、シグナルの減少によって阻害が測定される。
【０１９４】
水性化合物調製物：
試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ギリンガム、ドーセット州ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、５％ＤＭＳＯで連続希釈して、求められる最終濃度の６倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の２μｌアリコートを低容量の白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｓｔｒｏｕｄｗａｔｅｒ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，グロスター州ストーンハウス、ＧＬ１０  ３ＳＸ，カタログ番号７８４０７５）の適正なウェルへ同一２検体で移した。各プレートには、対照ウェルも含有させた：最大シグナルは、２μｌの５％ＤＭＳＯを含有するウェルを使用して創出して、１００％阻害に対応する最低シグナルは、２μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号Ｅ７８８９）を含有するウェルを使用して創出した。
【０１９５】
アコースティック化合物調製物：
試験化合物は１００％ＤＭＳＯに調製し、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０（サニーバレー、カリフォルニア州９４０８９、米国）を使用して、アッセイプレートの目的のウェルへ数滴の２．５ｎｌ液滴で分注した。合計１２０ｎｌのＤＭＳＯを各ウェルが含むことを確認するために、必要に応じて、ウェルを全てバックフィルした。最大の対照ウェルはＤＭＳＯを含み、最小の対照ウェルは酵素活性を完全に阻害するために十分な濃度での化合物を１２０ｎｌ含ませた。化合物の試験範囲は求められる最終濃度の１００倍であった。
【０１９６】
水溶液に調製した化合物を使用するアッセイについて、化合物または対照の他に、アッセイプレートの各ウェルは、最終緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１００μＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４μＭ  ＡＴＰ，５００μＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含有する１０μｌのアッセイミックス、０．２５ｎｇの組換え活性ＥｐｈＢ４（アミノ酸５６３〜９８７；Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．Ｎｏ．Ｐ５４７６０）（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ、Ｂｒｅｉｓａｃｈｅｒ  Ｓｔｒ．１１７、Ｄ−７９１０６  フライブルグ、ドイツ、カタログ番号：０１７８−００００−３）、および５ｎＭのポリＧＡＴ基質（ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＢＰ８４１７５、３０２０４  Ｂａｇｎｏｌｓ／Ｃｅｚｅ  Ｃｅｄｅｘ、フランス、カタログ番号：６１ＧＡＴＢＬＢ）を含有した。次いで、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。
【０１９７】
アコースティックディスペンシングにより調製した化合物を使用するアッセイについて、化合物水溶液を試験する場合、アッセイミックスは、化合物水溶液が試験される時に１０μｌのアッセイミックスが使用されるように、１２μｌの最終アッセイ量が同じ濃度の試薬を含むように調製した。
【０１９８】
化合物の調製方法によらず、各０．２５ｎｇのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ホスホチロシン−１００アクセプタビーズとストレプトアビジンコート化ドナービーズ（パーキンエルマー、カタログ番号：６７６０６２０Ｍ）を含有する５μｌ／ウェルの停止緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，４９５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）の添加によってこの反応を止めた。このプレートを自然光条件下に密封し、アルミホイルで包装して、暗所でさらに２０時間インキュベートした。
【０１９９】
生じるアッセイシグナルをパーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。化合物希釈を発生させるために使用した方法はＩＣ５０値と共にデータベースに記録した。アコースティックディスペンシングを使用して調製した化合物のデータは「Ｅｃｈｏ」と記し、残りの結果は「Ｇｅｎｅｓｉｓ」と記した。本発明の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＥｐｈＢ４酵素アッセイで試験して、このように入手したＩＣ５０値を以下の表Ａに提示する。
【０２００】
表Ａ
【０２０１】
【表１】
2010525047.tif 000029
【０２０２】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＥｐｈＢ４細胞アッセイ
このアッセイは、細胞の化合物での処理の後にＥｐｈＢ４のリン酸化の減少を測定することによって細胞ＥｐｈＢ４の阻害剤を同定する。このエンドポイントアッセイは、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して、ＥｐｈＢ４リン酸化状態を検出した。簡潔に言えば、処置済み細胞溶解液由来のＭｙｃタグ付きＥｐｈＢ４を、抗ｃ−Ｍｙｃ抗体を介してＥＬＩＳＡプレート上で捕捉した。次いで、一般的なＨＲＰにコンジュゲートしたホスホチロシン抗体を使用して、ＨＲＰにより触媒される比色アウトプットを介して、この色強度に正比例するＥｐｈＢ４リン酸化のレベルにより、捕捉ＥｐｈＢ４のリン酸化状態を測定した。吸光度を分光学的に４５０ｎｍで測定した。
【０２０３】
ＲＴ−ＰＣＲを使用してＨＵＶＥＣより調製したｃＤＮＡより、標準技術を使用して、全長ヒトＥｐｈＢ４（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ａｃｃ．番号：Ｐ５４７６０）をクローン化した。次いで、このｃＤＮＡ断片を、Ｍｙｃ−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターへサブクローン化して、Ｍｙｃ−ＨｉｓタグをＣ末端に含有する全長ＥｐｈＢ４を作製した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ペーズリー、イギリス）。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＣＣＬ−６１）は、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＰＡＡ  ｌａｂ  ＧｍｂＨ，パッシング、オーストリア、カタログ番号：ＰＡＡ−Ａ１５−０４３）および１％グルタマックス−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号：３５０５０−０３８）を含有するＨＡＭ  Ｆ１２培地（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号：Ｎ４８８８）において、５％ＣＯ２とともに３７℃で維持した。標準的な安定トランスフェクション技術を使用して、ＥｐｈＢ４−Ｍｙｃ−Ｈｉｓ構築体を安定的に発現するようにＣＨＯ−Ｋ１細胞を処理して、以後ＥｐｈＢ４−ＣＨＯと呼ぶ細胞を作製した。
【０２０４】
それぞれのアッセイでは、１０，０００個のＥｐｈＢ４−ＣＨＯ細胞をＣｏｓｔａｒ９６ウェル組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスター州ラフバラ、イギリス、カタログ番号：３５９８）の各ウェルへ播いて、完全培地において一晩培養した。２日目、この細胞を、０．１％血清除去Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，カタログ番号：ＳＨ３００６８．０２）を含有する培地の９０μｌ／ウェルにおいて一晩インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ  カタログ番号１５４９３８）中の１０ｍＭストック溶液として調製して、無血清培地で連続希釈して、求められる最終濃度の１０倍で一連の試験濃度を得た。各化合物希釈液の１０μｌアリコートを細胞プレートへ同一２検体のウェルに移して、この細胞を３７℃で１時間インキュベートした。各プレートには、対照ウェルも含有した：最大シグナルは、非処置細胞を使用して創出して、１００％阻害に対応する最小シグナルは、ＥｐｈＢ４活性を無効にすることが知られている標準化合物を含有するウェルを使用して創出した。
【０２０５】
組換えエフェリン−Ｂ２−Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｒｋ，オックスフォード州アビンドン、ＯＸ１４  ３ＮＢ  イギリス、カタログ番号：４９６−ＥＢ）、ＥｐｈＢ４のコグネイトリガンドのＦｃタグ付き型を３μｇ／ｍｌの濃度で、０．３μｇ／ｍｌのＦｃ断片特異的抗ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，ケンブリッジ州ソーハム、ＵＫ  ＣＢ７  ５ＵＥ，カタログ番号：１０９−００５−００８）とともに、無血清培地において４℃で３０分間時々混ぜながら予め密集化させた。化合物処理の後に、細胞を密集化エフェリンＢ２（１μｇ／ｍｌの最終濃度）で、３７℃で２０分間刺激して、ＥｐｈＢ４リン酸化を誘導した。刺激の後に、培地を除去して、この細胞を１００μｌ／ウェルの溶解緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，３ｍＭ  ＥＤＴＡ，３ｍＭ  ＥＧＴＡ，５０ｍＭ  ＮａＦ，２ｍＭオルトバナデート、０．２７Ｍショ糖、１０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，ｐＨ７．４）において溶解させた。
【０２０６】
ＥＬＩＳＡ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ，レスターシャー州ラフバラ、イギリス、カタログ番号：４５６５３７）の各ウェルを、リン酸緩衝化生理食塩水（１０μｇ／ｍｌ；アストラゼネカで調製）中１００μｌの抗ｃ−Ｍｙｃ抗体で、４℃で一晩コートした。プレートを０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳで２回洗浄して、２５０μｌ／ウェルの３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Ｆｌｕｋａ）（シグマ・アルドリッチカンパニー社、ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，カタログ番号：３７７６６）で、室温で少なくとも２時間ブロックした。プレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で２回洗浄して、１００μｌ／ウェルの細胞溶解液とともに４℃で一晩インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、３％  ＴｏｐＢｌｏｃｋで６０００倍希釈したＨＲＰコンジュゲート４Ｇ１０抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，ダンディー、イギリス、ＤＤ２  １ＳＷ，カタログ番号：１６−１０５）の１００μｌ／ウェルとともに室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄して、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（シグマ・アルドリッチカンパニー社、カタログ番号：Ｔ０４４０）で発色させた。この反応は、１５分後に、２５μｌ／ウェルの２Ｍ硫酸の添加で止めた。吸光度は、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓを使用して、４５０ｎｍで定量した。すべての数値より最低値を差し引いて、シグナルを化合物濃度に対してプロットして、ＩＣ５０データを作成した。
【０２０７】
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて活性があり、例えば、アッセイＡにおいて４０μＭ未満、そしてアッセイＢにおいて０．４μＭ未満のＩＣ５０値を概して示した。本出願において例示される化合物の選択のためにアッセイＢを使用して得たさらなる例示のＩＣ５０値を以下の表Ｂに示す。
【０２０８】
表Ｂ−アッセイＢを使用して得た平均ＩＣ５０値
【０２０９】
【表２】
2010525047.tif 000030
【０２１０】
上記のスクリーニングにおける本発明の化合物活性の結果として、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４酵素活性により単独で、または一部媒介される疾患または医学的状態の治療に有用であると考えられる。即ち、当該化合物は、ＥｐｈＢ４阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において産生するために使用してよい。このように、本発明の化合物は、ＥｐｈＢ４酵素の阻害を特徴とする、悪性腫瘍細胞の増殖を治療するための方法を提供する。即ち、当該化合物は、ＥｐｈＢ４の阻害により単独で、または一部媒介される抗増殖効果を産生するために使用してよい。
【０２１１】
本発明の別の側面により、ヒトまたは動物の身体の療法による処置方法における使用のための、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。
【０２１２】
したがって、本発明のさらなる側面により、医薬品としての使用のための上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。
【０２１３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の、ヒトなどの温血動物におけるＥｐｈＢ４阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２１４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、ＥｐｈＢ４阻害効果をそのような処置の必要なヒトなどの温血動物において産生するための方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２１５】
本発明のさらなる側面により、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の、ヒトなどの温血動物における抗血管新生効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２１６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗血管新生効果をそのような処置の必要なヒトなどの温血動物において産生するための方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２１７】
本発明のこの側面の追加の特徴により、そのような処置の必要なヒトなどの温血動物において癌を治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２１８】
本発明のこの側面の追加の特徴により、癌の処置における使用のための、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。
【０２１９】
本発明のこの側面の追加の特徴により、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の、癌の処置に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２２０】
本発明のさらなる側面において、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の、固形腫瘍疾患、特に神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、および結腸の癌、または白血病の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０２２１】
本発明のこの側面の追加の特徴により、固形腫瘍疾患、特に神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、および結腸の癌、または白血病の処置に使用のための、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩が提供される。
【０２２２】
本発明のさらなる側面において、神経芽細胞腫、乳房、肝臓、肺、および結腸の癌、または白血病をそのような治療の必要なヒトなどの温血動物において治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物、またはその医薬として許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２３】
上記に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用の外科療法または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、または分離投与によって達成してよい。医科腫瘍学の分野では、それぞれの癌患者を治療するのに、異なる治療形式の組合せを使用することが通常のプラクティスである。医科腫瘍学において、そのような併用治療の他の成分（複数でもよい）は、上記に定義される抗血管新生治療に加えて、外科療法、放射線療法、または化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、およびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類、およびポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）などの、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗新生物薬とそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、並びにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ（Ｃ２２５）、およびパニツムマブ］が含まれ；そのような阻害剤には、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）、およびＣＩ  １０３３などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤と、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）およびニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーおよび／またはｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはａｕｒｏｒａキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤］も含まれ；そのような阻害剤には、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４阻害剤が含まれるサイクリン依存型キナーゼ阻害剤も含まれ；そしてそのような阻害剤には、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）のような抗血管内皮細胞増殖因子抗体、または、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、または、例えば、別の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０２２４】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、または分離の投薬により行ってよい。そのような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２２５】
本発明のこの側面により、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物と上記に定義されるような追加の抗腫瘍剤を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せが提供される。
【０２２６】
本発明のこの側面により、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物と上記に定義されるような追加の抗腫瘍剤を含んでなる、癌の組合せ治療のための医薬製剤が提供される。
【０２２７】
本発明のこの側面の１つの態様において、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物または医薬として許容されるその塩、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）またはその医薬として許容される塩を含んでなる、細胞増殖障害（固形腫瘍疾患のような）の治療における使用に適した組合せを提供する。
【０２２８】
４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）の好ましい塩はマレイン酸塩（ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩）であり、これは国際特許出願公報番号ＷＯ０５／０６１４８８に記載されている。ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩は、ＷＯ０５／０６１４８８に記載された方法にしたがって合成してもよい。
【０２２９】
本発明のこの側面の１つの態様において、上記に定義される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、またはＩＥの化合物または医薬として許容されるその塩、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）または医薬として許容されるその塩を含んでなる医薬製剤が提供される。
【０２３０】
上記に述べたように、特別な細胞増殖疾患の療法的または予防的な治療に求められる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、および治療される病気の重症度によって必然的に変動するものである。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０２３１】
本明細書に定義されるような本発明の組合せ治療は、その抗血管新生および／または血管透過性効果のために興味深い。血管新生、および／または血管透過性の増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫、およびリンパ腫が含まれる）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能異常性の子宮出血、および加齢関連の黄斑変性が含まれる網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる、広範囲の疾患状態に存在する。
【０２３２】
本発明の組合せ治療は、癌およびカポシ肉腫のような疾患の予防および治療に特に有用であると考えられる。特に、本発明のそのような組合せ治療は、癌、例えば、肺、頭頚部、脳、結腸、直腸、食道、胃、肝臓、胆管、甲状腺、腎臓、頚管、卵巣、子宮、皮膚、乳房、膀胱、前立腺、膵臓の癌、並びに白血病、多発性骨髄腫、およびリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍が含まれる癌の治療に有用であると考えられる。
【０２３３】
特に、本発明のそのような組合せ治療は、有利には、原発性および再発性の固形腫瘍の増殖を遅延させると考えられる。
【０２３４】
より具体的には、本発明のそのような組合せ治療は、白血病、多発性骨髄腫、およびリンパ腫が含まれる、ＶＥＧＦに関連したあらゆる型の癌を阻害し、また、例えば、ＶＥＧＦに関連した原発性および再発性の固形腫瘍、特に、例えば、結腸、直腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、乳房、前立腺、肺、外陰部、肝臓、および皮膚のある腫瘍が含まれる、その増殖および拡張をＶＥＧＦに有意に依存するそれらの腫瘍の増殖を阻害すると考えられる。
【０２３５】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥの化合物とその医薬として許容される塩はまた、新たな治療薬剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における抗血管新生活性の阻害剤の効果を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０２３６】
ここで本発明を以下の「実施例」において例示するが、ここでは、一般に：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温または周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。
【０２３７】
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを使用して行った。
【０２３８】
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った。
【０２３９】
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣＭＳにより追跡し、反応時間は例示のためだけに示す；保持時間（ｔＲ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（Ｃ１８，３．５μＭ，４．６×５０ｍｍ）またはＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（Ｃ１８，３．５μＭ，４．６×５０ｍｍ）を取り付けたＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０／ＺＭＤ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステムで測定した；検出：ＵＶ２５４ｎＭとＭＳ；溶出：流速２．５ｍｌ／分、５％ギ酸を含有する９５％水−５％メタノールから５％ギ酸を含有する４０％水−５５％アセトニトリル−５％メタノールへの３分にわたる線形勾配；次いで、５％ギ酸を含有する９５％アセトニトリル−５％メタノールへの１分にわたる線形勾配。
【０２４０】
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを示した。
【０２４１】
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により得ることができるものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した。
【０２４２】
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な特徴的プロトンについてデルタ値の形式で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、５００ＭＨｚで決定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。
【０２４３】
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する。
【０２４４】
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）の表現で示す。そして
（ｘ）質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）形式において７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、または電子スプレー（ＥＳＰ）によって実施した；ｍ／ｚの値を示す；全般に、元の質量を示すイオンのみを報告する；そして、他に述べなければ、引用する質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋である；Ｍ＋の意味は、電子の損失によって産生される質量イオンである；そして、Ｍ−Ｈ＋の意味は、プロトンの損失によって産生される質量イオンである。
【０２４５】
（ｘｉ）他に述べなければ、不斉置換炭素および／またはイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった。
【０２４６】
（ｘｉｉ）ある合成が先の実施例の記載に類似しているとして記載される場合、使用する量は、先の実施例に使用したものに対するミリモル比の同等量である。
【０２４７】
（ｘｉｉｉ）すべてのマイクロウェーブ反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロウェーブシンセサイザーで行った；
（ｘｉｖ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、以下の条件を使用して、Ｗａｔｅｒｓ機器で実施した：
カラム：３０ｍｍ×１５ｃｍ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ１８，５ｍｍ
溶媒Ａ：１％酢酸または２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：４０ｍｌ／分
ランタイム：５〜９５％のＢの１０分勾配を伴う１５分
波長：２５４ｎｍ
注入量：２．０〜４．０ｍｌ；
さらに、必要な場合、以下の略号を使用した：
ＮＭＰ          １−メチル−２−ピロリジノン；
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ          ジクロロメタン；
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；および
エーテル        ジエチルエーテル。
【実施例】
【０２４８】
実施例１
Ｎ’−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン  
【０２４９】
【化２７】
2010525047.tif 000031
【０２５０】
アルゴンで脱気したトルエン（１５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（方法６、１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン（方法１、１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流した。濾過の後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメチレンクロリドに溶解させ、シリカゲル（１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、標題の化合物（２３０ｍｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、６．３０（ｂｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋４６７。
【０２５１】
実施例２
実施例１に記載した手法を、好適なアミノヘテロ環を使用して繰り返した。そうして以下に記載の化合物を得た。
【０２５２】
【化２８】
2010525047.tif 000032
【０２５３】
【表３】
2010525047.tif 000033
【０２５４】
実施例３
［３−［［２−［（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール  
【０２５５】
【化２９】
2010525047.tif 000034
【０２５６】
実施例１に記載の手法にしたがって、２−クロロ−Ｎ−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（方法７、１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン（方法１、１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミンを収率６８％で得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｂｓ、４Ｈ）、３．８０（ｂｓ、４Ｈ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、５．４８（ｂｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋５５５。
【０２５７】
Ｎ−（４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ塩酸（０．７０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間攪拌し、溶媒を留去した。残渣を最小量のアンモニア水溶液で中和し、混合物をメチレンクロリドで抽出した。エバポレーションの後、残渣をジエチルエーテルおよびペンタンの混合液中で摩砕し、標題の化合物を白色の固体として得た（７１ｍｇ、収率５０％）。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６、３５３Ｋ）２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｂｓ、４Ｈ）、３．７０（ｂｓ、４Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、４．９６（ｂｓ、１Ｈ）、５．６４（ｂｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｂｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋４４１。
【０２５８】
実施例４
実施例３に記載した手法を、好適なアミノヘテロ環を使用して繰り返した。そうして以下に記載の化合物を得た。
【０２５９】
【化３０】
2010525047.tif 000035
【０２６０】
【表４】
2010525047.tif 000036
【０２６１】
実施例５
実施例１に記載した手法を、好適なアミノヘテロ環を使用して繰り返した。そうして以下に記載の化合物を得た。
【０２６２】
【化３１】
2010525047.tif 000037
【０２６３】
【表５】
2010525047.tif 000038

【０２６４】
ａ：２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、方法１０）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−アミン（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、方法８）を実施例１に記載のように反応させた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）および溶出液として極性を低下させた水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）およびアセトニトリルの混合液を使用するＨＰＬＣにより精製を行った。フラクションを乾固するまで濃縮し、目的の生成物（６５．０ｍｇ、１７．８８％）を淡黄色あわ状物として得た。
【０２６５】
ｂ：４時間後にさらに２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（６６．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３．０３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えたこと、および反応混合物をさらに４時間還流したことを除いて、２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、方法１０）、１−（４−アミノ−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、方法９）を実施例１に記載したとおりに反応させた。反応混合物を、１）ジクロロメタン、２）メタノールおよび３）７Ｎアンモニアメタノール溶液により、ＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）を通して溶出させた。目的のフラクションを回収し、乾固するまで濃縮し、暗褐色の残渣を得た。０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンにより溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。乾固するまで溶媒を留去し、得られた淡桃色あわ状物を、溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウム）およびアセトニトリルの極性を低下させた混合液を使用する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、流速４０ｍｌ／分）を使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、１−（４−（４−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（４０．０ｍｇ、１５．７３％）を淡黄色あわ状物として得た。
【０２６６】
方法１
４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン
【０２６７】
【化３２】
2010525047.tif 000039
【０２６８】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリジン（９００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９５０年、６９巻、６７３−６９０頁に記載）、モルホリン（４．８０ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．３９ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロウェーブシンセサイザーにて１７０℃で３０分間加熱した。冷却後、減圧下でモルホリンを除去し、残渣を３０％アンモニア水溶液で処理し、得られた混合物をメチレンクロリドで抽出した。溶媒のエバポレーション、およびシリカゲル（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）での残渣の精製により、４−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン（８９０ｍｇ、収率７２％）およびその異性体６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−アミン（１９０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．４３−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｂｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋２１４。
【０２６９】
方法２
２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−アミン
【０２７０】
【化３３】
2010525047.tif 000040
【０２７１】
４−アミノ−２，６−ジクロロ−ピリジン（９００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．８ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロウェーブシンセサイザーにて２４０℃で３０分間加熱した。冷却後、減圧下でモルホリンを除去し、残渣を３０％アンモニア水溶液で処理し、得られた混合物をメチレンクロリドで抽出した。溶媒のエバポレーション、およびシリカゲル（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）での残渣の精製、その後のエーテル中での摩砕により、２，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−４−アミン（９５０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．３９−３．４２（ｍ、８Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ、８Ｈ）、３．９１（ｂｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋２６５。
【０２７２】
方法３
４，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−２−アミン
【０２７３】
【化３４】
2010525047.tif 000041
【０２７４】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリジン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０．７ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロウェーブシンセサイザーにて２２０℃で２０分間加熱した。冷却後、減圧下でモルホリンを除去し、残渣を３０％アンモニア水溶液で処理し、得られた混合物をメチレンクロリドで抽出した。溶媒のエバポレーション、およびシリカゲル（３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）での残渣の精製によりガム状物を得て、それをエーテル中で摩砕して、４，６−ジモルホリン−４−イルピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、収率２８％）を得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．２０−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．７９−３．８１（ｍ、８Ｈ）、４．２０（ｂｓ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋２６５。
【０２７５】
方法４
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−アミン
【０２７６】
【化３５】
2010525047.tif 000042
【０２７７】
４−アミノ−２，６−ジクロロ−ピリジン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０．７ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．８７ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥＭＲＹＳＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰマイクロウェーブシンセサイザーにて１７０℃で１時間加熱した。冷却後、減圧下でモルホリンを除去し、残渣を３０％アンモニア水溶液で処理し、得られた混合物をメチレンクロリドで抽出した。溶媒のエバポレーション、およびシリカゲル（２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）での残渣の精製により、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−アミン（１．４ｇ、収率５３％）を得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．４２−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｂｓ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋２１４。
【０２７８】
方法５
２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン
【０２７９】
【化３６】
2010525047.tif 000043
【０２８０】
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（１．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．７ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．９０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１時間加熱した。冷却後、減圧下でモルホリンを除去し、残渣をシリカゲル（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−アミン（２．１ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．４５−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．７５（ｍ、１２Ｈ）、４．３７（ｂｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）。質量分析：ＭＨ＋２６６。
【０２８１】
方法６
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）ピリミジン−４−アミン
【０２８２】
【化３７】
2010525047.tif 000044
【０２８３】
２，４−ジクロロピリミジン（６．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２，４−ジフルオロアニリン（６．２８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．１６ｍｌ、５２．７ｍｍｏｌ）およびペンタノール（２０ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をメチレンクロリド中で摩砕し、濾過で白色の固体を回収し、２．１ｇの目的の生成物を得た。濾液を濃縮し、シリカゲル（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶液）にて精製し、別途１．９ｇの物質（合計収量４．０ｇ、３６％）を得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、９．９５（ｂｓ、１Ｈ）；質量分析ＭＨ＋２７６。
【０２８４】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０２８５】
【化３８】
2010525047.tif 000045
【０２８６】
１５ｍｌアセトニトリル中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）ピリミジン−４−アミン（２．４５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．７９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨードメタン（０．５５ｍｌ、８．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を一晩攪拌した。減圧下でのエバポレーションの後、残渣をメチレンクロリドに溶解させ、溶液を濾過し、濃縮した。残渣のシリカゲル（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶液）での精製により、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（２．２０ｇ、８６％）を油状物（しばらくして固体化した）として得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）３．３６（ｓ、３Ｈ）、６．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、１Ｈ）、８．１５（ｂｓ、１Ｈ）；質量分析ＭＨ＋２９０。
【０２８７】
方法７
［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール
【０２８８】
【化３９】
2010525047.tif 000046
【０２８９】
エタノール（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−メチルフェニル）メタノール（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１３ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）を１８時間還流した。減圧下での濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶出液：５％メタノール／ＤＣＭ溶液）でのクロマトグラフィーにより精製した。フラクションの回収および溶媒のエバポレーションの後、残渣をＤＣＭ（６０ｍｌ）中で攪拌し、濾過し、減圧下乾燥し、標題の化合物（２．６ｇ、３９％）を得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、６．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、９．５５（ｂｓ、１Ｈ）；質量分析ＭＨ＋２５０。
【０２９０】
２−クロロ−Ｎ−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ピリミジン−４−アミン
【０２９１】
【化４０】
2010525047.tif 000047
【０２９２】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の［３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチル−フェニル］メタノール（２０．０ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６．３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒をエバポレーションした後、残渣をジエチルエーテルに溶かし、水で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、標題の化合物を無色の油状物として得た（１９．３ｇ、収率６６％）。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）０．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、９．５７（ｂｓ、１Ｈ）。質量分析ＭＨ＋３６４。
【０２９３】
２−クロロ−Ｎ−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０２９４】
【化４１】
2010525047.tif 000048
【０２９５】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］ピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．９４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（０．８５ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４５℃で３時間攪拌した。減圧下でエバポレーションした後、残渣をＤＣＭに溶解させ、溶液を濾過し、濃縮した。シリカゲル（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）でのクロマトグラフィーによる残渣の精製により、２−クロロ−Ｎ−［５−［（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル）オキシメチル］−２−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン（５．２ｇ、１００％）を油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）。質量分析ＭＨ＋３７８。
【０２９６】
方法８
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−アミン
【０２９７】
【化４２】
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【０２９８】
２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−アミン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、方法４による）、ｎ−メチルピペラジン（３．１１ｍｌ、２８．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に溶解させ、オートクレーブ中で１９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を暗橙色の油状物として得た。反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）および溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）およびアセトニトリルの極性を低下させた混合液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。フラクションを乾固するまで濃縮し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−モルホリノピリジン−４−アミン（２２５ｍｇ、５７．８％）を黄色あわ状物として得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｂｓ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）。
【０２９９】
方法９
１−（４−アミノ−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【０３００】
【化４３】
2010525047.tif 000050
【０３０１】
２−クロロ−６−モルホリノピリジン−４−アミン（０．４０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、方法４による）および４−ヒドロキシピペリジン（２．８４ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍｌ）に溶解させ、マイクロウェーブチューブに封入した。マイクロウェーブリアクターにて１時間１０分、２５０℃に反応を加熱した。反応混合物を水でクエンチし、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、暗橙色の粗生成物を得た。反応混合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ、流速４０ｍｌ／分）および溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）およびアセトニトリルの極性を低下させた混合液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。目的の化合物を含むフラクションを乾固するまで濃縮し、１−（４−アミノ−６−モルホリノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１６０ｍｇ、３０．７％）を黄色の結晶性固体として得た。質量分析：Ｍ＋Ｈ＋２７９。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６＋ＴＦＡｄ）：１．４５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０３０２】
方法１０
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−４−アミン
【０３０３】
【化４４】
2010525047.tif 000051
【０３０４】
エタノール（６０ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−メチルアニリン（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍｌ、４４．６ｍｍｏｌ）を１８時間還流した。減圧下での濃縮の後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル溶液）で精製し、標題の化合物を収率４０％で得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、９．４９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０５】
２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ピリミジン−４−アミン
【０３０６】
【化４５】
2010525047.tif 000052
【０３０７】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でヨードメタン（１．１ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下でのエバポレーションの後、残渣をＤＣＭに溶解させ、溶液を濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による残渣の精製により、標題の化合物（３．７ｇ、８８％）を粘性の油状物として得た。ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）２．００（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）；質量分析ＭＨ＋２６４。
【国際調査報告】
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