(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩＩ）：
0006270848.tif 000057
の構造を有する化合物。
（式中、
ｎは、２〜１０であり、
各存在のＲ2Dは独立に、水素またはヒドロキシルであり、
但し、２、３、４、５又は６個のＲ2Dは水素ではない。）
【請求項２】
下記の群から選択される化合物：
0006270848.tif 000058
0006270848.tif 000059
0006270848.tif 000060
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、薬学的組成物。
【請求項４】
角膜肥厚を減少することを必要とする対象において、角膜肥厚を減少するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の、請求項１又は２に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
前記対象が、緑内障を患う、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記対象が、高眼圧症を患う、請求項４に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年８月２７日出願の米国仮特許出願第６１／６９３，４３７号の利益を主張し、当該出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、世界的に失明の主因のうちの１つであり、米国で２５０万人を超える人々がこの疾患を患っており、さらに数百万人に緑内障を発症する危険性がある。この集団が年を取るにつれ、年配者は不均衡に影響されるため、緑内障を患う個人の数は増え続ける。
【０００３】
緑内障は、その病因に基づいて、原発緑内障および続発緑内障に分類され得る。原発緑内障は、先天性緑内障としても知られ、他の眼の状態を伴わずに起こることがあり、その根本的な原因は知られていない。しかしながら、原発緑内障で観察される眼内圧（ＩＯＰ）の増加は、眼からの房水流の閉塞のためであることが知られる。続発緑内障は、別の事前に存在する眼疾患、例えばブドウ膜炎、眼内腫瘍、白内障の拡大、網膜中心静脈閉塞、眼に対する外傷、手術手技、および眼内出血から起こる。一般に、後眼房から前眼房への、および続くシュレム管への、外側への房水流動のいかなる妨害も、続発緑内障を引き起こし得る。
【０００４】
現在の緑内障治療は、生成される水性流体の量を減少させることによって、あるいは機械的手段を用いることにより眼からの流体流動を向上させることによって、眼内圧を低下させることをねらいとする。緑内障を治療するために使用される局所適用のための剤として、流体の流出を増加させる、縮瞳薬（例えばＩｓｏｐｔｏ（登録商標）Ｃａｒｐｉｎｅ、Ｏｃｕｓｅｒｔ（登録商標）、Ｐｉｌｏｃａｒ（登録商標）、およびＰｉｌｏｐｉｎｅ（登録商標））およびエピネフリン（例えばＥｐｉｆｒｉｎ（登録商標）およびＰｒｏｐｉｎｅ（登録商標））；流体の量を低下させる、ベータブロッカー（例えばＢｅｔａｇａｎ（登録商標）、Ｂｅｔｉｍｏｌ（登録商標）、Ｂｅｔｏｐｔｉｃ（登録商標）、Ｏｃｕｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）、Ｏｐｔｉｐｒａｎａｌｏｌ（登録商標））、炭酸脱水酵素阻害剤、およびアルファアンドレナジック作動薬（例えばＡｌｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ｉｏｐｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標））；ならびに二次的な排水経路を通して流体の流出を増加させる、プロスタグランジンアナログ（例えばＬｕｍｉｇａｎ（登録商標）、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標）、Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標））が挙げられる。
【０００５】
緑内障の治療のための眼科用組成物の局所適用は、角膜を通り、房水を含有する前眼房への薬物の浸透を必要とし、次に、従来の流出経路へ排水される。眼内圧は、シュレム管およびブドウ膜−強膜経路で作用する薬物により低下される。角膜を通る薬物の浸透は、疎水性特徴および親水性特徴の均衡を必要とする。角膜内へ拡散するために、薬物は非極性媒体中で十分に溶解性でなければならず、かつそれは角膜から房水へ拡散するために、水性媒体中で十分に溶解性でなければならない。
【０００６】
緑内障の治療のために可能性として有用な薬物は、プロドラッグエステルとして送達され得る。酵素的に（例えば角膜内で）切断されて活性化合物を再生する、プロドラッグエステルの使用は、角膜を通る、前眼房への薬物の浸透を向上させ得る。しかしながら、多くのエステルは、高疎水性であるために、角膜内の最も厚い層である高度に水性の極性基質から、房水へ拡散することができない。さらに、このような化合物はしばしば、水溶液中で調合するのに十分溶解性でない。角膜を通り、前眼房へ浸透する能力を有する眼科用組成物について、本分野で必要性が存在する。同時に、このような組成物は、水溶液中で調合し、前眼房で溶解性であるために、十分な親水特性を示す必要がある。本分野のこれらのおよび他の必要性に取り組む組成物および方法が、本明細書で提供される。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、式
【化１】
0006270848.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。式（Ｉ）では、Ｒ1は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ1は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレン、または置換もしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンである。Ｌ2は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ3は、結合、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレンである。Ｒ2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０００８】
別の態様では、本明細書で提供される化合物およびその実施形態を含む眼科用薬学的組成物、ならびに薬学的に許容される担体が提供される。
【０００９】
別の態様では、ヒトにおける眼疾患の治療方法が提供される。この方法は、治療的に有効な量の、本明細書で提供される化合物およびその実施形態を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１０】
別の態様では、角膜肥厚を低下させる方法が提供される。この方法は、治療的に有効な量の、本明細書で提供される化合物およびその実施形態を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野でのそれらの従来の意味を有する。本明細書で示される化学構造および化学式は、化学分野で知られる化学結合価の標準規則に従って構築される。
【００１２】
置換基が、左から右へ書かれるそれらの従来の化学式により特定される場合、それらは、右から左へその構造を書くことから生じ得る化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−と等しい。
【００１３】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、これらは完全に飽和（「飽和アルキル」と本明細書で呼ばれる）、モノ不飽和、またはポリ不飽和でもよく、二価および多価ラジカルを含んでよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ1−Ｃ10は１〜１０個の炭素を意味する）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物の置換基として示される全てのアルキルは、飽和アルキルである。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログおよび異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。「アルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ−）により分子の残りの部分に取り付けられたアルキルである。「アルキルチオ」は、硫黄リンカー（−Ｓ−）により分子の残りの部分に取り付けられたアルキルである。「ハロアルコキシ」は、ハロゲンで置換されたアルコキシである。ハロゲンがフルオロである場合、それは本明細書で「フルオロアルコキシ」と呼ばれる。「アルキル」という用語は、飽和アルキル、アルケニル、およびアルキニルを含む。飽和アルキルは、１〜１０個または１〜６個の炭素原子を有し得る。「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭化水素鎖（例えば２〜１０個または２〜６個の炭素原子）であって、１つ以上の二重結合を有するものを意味する。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭化水素鎖（例えば２〜１０個または２〜６個の炭素原子）であって、１つ以上の三重結合を有するものを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、アルキル、アルケニル、またはアルキニルに由来する二価ラジカルを意味し、例として、メチレン、エチレン、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ビニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で使用される、「アミノ」という用語は、−ＮＨ2を意味する。本明細書で使用される、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ（その薬学的に許容される塩を含む）を意味する。
【００１６】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、少なくとも１個の炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、またはＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化されてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてよい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳ、ならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に取り付けられる位置に配置され得る。例として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3、および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子は、例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように、連続し得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し、例として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基について、また、ヘテロ原子は、鎖終端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。上記で説明されるように、本明細書で使用される、ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を通して分子の残りの部分に取り付けられる基を含む。
【００１７】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の非芳香環状変形を示す（例えば４〜８個の環原子を有する）。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に取り付けられる位置を占有し得る。ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n′から選択される、１個または２個の環ヘテロ原子を含んでよく、ここで、ｎ′は０〜２の整数であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は任意選択で、本明細書で定義される１個以上のアリールまたはヘテロアリール環に融合される（例えばここで、アリールおよびヘテロアリール環は単環状である）。単環状アリールまたはヘテロアリール環に融合されたヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環は、本出願において、「二環状ヘテロシクロアルキル」環または「二環状シクロアルキル」環と呼ばれ得る。加えて、ヘテロシクロアルキル環中の１個または２個の環炭素原子は任意選択で、−ＣＯ−基により置き換えられ得る。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ、ジヒドロインドリルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環が不飽和である場合、それは、この環が芳香族でない限り、１つまたは２つの環二重結合を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合、それは本明細書中でヘテロシクロアミノとも呼ばれることがあり、ヘテロシクロアルキル基の部分集合である。ヘテロシクロアルキル基が飽和環であり、上記に説明されるようなアリールまたはヘテロアリール環に融合されない場合、それは本明細書中で飽和単環状ヘテロシクロアルキルと呼ばれ得る。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例として、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の部分として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
【００１８】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図される。例えば、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことが意図されるが、これらに限定されない。
【００１９】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００２０】
「アリール」という用語は、特に指示がない限り、芳香族置換基であって、単環、または共に融合され（すなわち、融合環アリール）もしくは共有結合され得る多環（好ましくは１〜３環）であり得る置換基を意味する。融合環アリールは、共に融合された多環を指し、ここで、融合環のうちの少なくとも１個はアリール環（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、または４−ビフェニル）である。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上（例えば４個）のヘテロ原子を含有する、アリール基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子（単数または複数）は任意選択で四級化され、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールは、５〜１４個（例えば５〜１０個）の環原子の一価単環状、二環状、または三環状（例えば単環状または二環状）芳香族ラジカルであってよく、ここで、１個以上（例えば１、２、もしくは３、または４個）の環原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子である。例として、チエニル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、融合環ヘテロアリール基（すなわち、共に融合された多環であって、これらの融合環のうちの少なくとも１個がヘテロ芳香環である多環）を含む。５，６−融合環ヘテロアリールは、共に融合された２個の環を指し、ここで、１個の環は５員を有し、他の環は６員を有し、少なくとも１個の環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−融合環ヘテロアリールは、共に融合された２個の環を指し、ここで、１個の環は６員を有し、他の環は６員を有し、少なくとも１個の環はヘテロアリール環である。そして、６，５−融合環ヘテロアリールは、共に融合された２個の環を指し、ここで、１個の環は６員を有し、他の環は５員を有し、少なくとも１個の環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りの部分に取り付けられ得る。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の部分として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。
【００２１】
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基に取り付けられたラジカル（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図され、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子により置き換えられたアルキル基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
【００２２】
本明細書で使用される、「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合された酸素を意味する。本明細書で使用される、「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２３】
【化２】
0006270848.tif 000003
は、本分野での慣例どおり、置換基の取り付け点を示す。
【００２４】
「任意選択の」または「任意選択で」は、次に記載される事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はないこと、ならびにその記述が、この事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択でアルキル基で置換されるヘテロシクロアルキル基」は、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、この記述は、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基で置換される状況、およびヘテロシクロアルキル基がアルキルで置換されない状況を含む。
【００２５】
本明細書で使用される、「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ′を有する部分を意味し、式中、Ｒ′は、上記に定義されるアルキル基である。Ｒ′は、特定された数の炭素を有し得る（例えば「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル」）。
【００２６】
上記用語（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、特に指示がない限り、示されたラジカルの置換および非置換形の両方を含むことが意図される。
【００２７】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は、０〜（２ｍ′＋１）の範囲の数の、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ′′Ｒ′′′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）2Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′Ｒ′′′）＝ＮＲ′′′′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′）＝ＮＲ′′′′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲＳＯ2Ｒ′、−ＣＮ、および−ＮＯ2から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうちの１つ以上であってよく、ここで、ｍ′は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′はそれぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば１〜３個のハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１個を超えるＲ基を含む場合、例えばＲ基のそれぞれは独立に選択され、各Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′基も、これらの基のうちの１個を超える基が存在する場合、独立に選択される。Ｒ′およびＲ′′が同じ窒素原子に取り付けられる場合、それらは、窒素原子と化合され、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ′Ｒ′′は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。上記の置換基の説明から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基、例えばハロアルキル（例えば−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など）を含むことが意図されることを理解するであろう。
【００２８】
アルキルラジカルについて説明された置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は変化され、０〜芳香環系上の開放価の総数の範囲の数の、例えばハロゲン、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＳＲ′−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ′′Ｒ′′′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）2Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′Ｒ′′′）＝ＮＲ′′′′、−ＮＲ′−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′）＝ＮＲ′′′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ′、−ＣＮ、および−ＮＯ2、−Ｒ′、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されてよく、ここで、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′は好ましくは独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１個を超えるＲ基を含む場合、例えばＲ基のそれぞれは独立に選択され、各Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′基も、これらの基のうちの１個を超える基が存在する場合、独立に選択される。
【００２９】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ′）q−Ｕ−の環を形成してよく、式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ′−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置き換えられてよく、式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ′−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。このようにして形成された新規の環の単結合のうちの１つは任意選択で、二重結合で置き換えられてよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意選択で、式−（ＣＲＲ′）S−Ｘ′−（Ｃ′′Ｒ′′′）d−の置換基で置き換えられてよく、式中、ｓおよびｄは独立に、０〜３の整数であり、Ｘ′は、−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′−である。置換基Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′は好ましくは独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３０】
特に指示がない限り、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００３１】
本明細書で使用される、「置換基」は、以下の部分（Ａ）および（Ｂ）から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、以下の（ｉ）および（ｉｉ）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されるもの
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、以下の（ａ）および（ｂ）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されるもの
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換されるもの
【００３２】
本明細書で使用される、「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」について上記に説明される全ての置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）から選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ1−Ｃ20アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００３３】
本明細書で使用される、「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」について上記に説明される全ての置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）から選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
特に指示がない限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての立体化学形、例えば各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、ならびにシスおよびトランス立体配置も含むことが意図される。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明の化合物は、不斉中心および／または幾何異性体を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ体形で単離され得る。材料の分解によるなどの、光学活性形の調製法は、本分野で周知である。特定の立体化学形または異性形が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体形は、本発明の範囲内である。全ての可能な互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、その個々の形態および混合物と同様に、本発明の範囲内である。加えて、本明細書で使用される、アルキルという用語は、たとえ数種の例が示されるのみでも、アルキル基の全ての可能な異性形を含む。さらに、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどの環状基が置換される場合、それらは、たとえ数種の例が示されるのみでも、全ての位置異性体を含む。さらに、本明細書で開示される化合物の非晶形を含む全ての多形体、および水和物は、本発明の範囲内である。
【００３６】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含され、エナンチオマーも同様である。本発明の化合物は、本分野で、あまりに不安定であるため合成および／または単離することができないことが知られる化合物は含まない。
【００３７】
特に指示がない限り、本明細書で示される構造は、１個以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物も含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または13Ｃまたは14Ｃ富化炭素による炭素の置き換えを除いては、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１個以上で、非天然比の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、例えば三重水素（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）、または炭素１４（14Ｃ）などの放射活性同位体で放射性標識されてよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射活性であるかないかにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
「ａ」、「ａｎ」、または「ａ（ｎ）」という用語は、本明細書で置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）の基について使用される場合、少なくとも１個を意味する。例えば、化合物が「ａｎ（１個の）」アルキルまたはアリールで置換される場合、化合物は任意選択で、少なくとも１個のアルキルおよび／または少なくとも１個のアリールで置換される。
【００４０】
特に指示がない限り、本明細書で開示される化合物の文脈における「誘導体」という用語は、化学修飾により、例えば本明細書で説明されるような１個以上の置換基の結合により、得られた化合物を指す。
【００４１】
部分がＲ置換基で置換された場合、基は「Ｒで置換された」と言及され得る。部分がＲで置換された場合、この部分は少なくとも１個のＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意選択で異なる。例えば、本明細書中の部分がＲ1Aで置換されたまたは非置換のアルキルである場合、複数のＲ1A置換基がアルキル部分に取り付けられてよく、ここで、各Ｒ1A置換基は任意選択で異なる。Ｒで置換された部分が複数のＲ置換基で置換された場合、Ｒ置換基のそれぞれは、Ｒ′、Ｒ′′などのプライム記号（′）を用いて本明細書で識別され得る。例えば、部分がＲ1Aで置換されたまたは非置換のアルキルである場合、この部分は複数のＲ1A置換基で置換され、これらの複数のＲ1A置換基は、Ｒ1A′、Ｒ1A′′、Ｒ1A′′′などのように識別され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ置換基の複数性は３である。いくつかの実施形態では、Ｒ置換基の複数性は２である。
【００４２】
本発明の化合物の説明は、当業者に知られる化学結合の原理により限定される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１個以上により置換され得る場合、このような置換基は化学結合の原理に従い、かつ本質的に不安定でない、ならびに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの環境条件下で不安定である可能性が高いことが当業者に知られているであろう化合物を得るように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られる化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子により分子の残りの部分に取り付けられ、これにより本質的に不安定な化合物を避ける。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で説明される化合物上で見出される特定の置換基により、比較的非毒性の酸または塩基で調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形をストレートでまたは好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような化合物の中性形をストレートでまたは好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、またはリン酸などのような無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリックアシッドなどのような有機酸の塩も含まれる。例えば、Ｂｅｒｇｅらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９）を参照のこと。好適な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ  第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５）で見出すことができ、当該文献は参照により本明細書に援用される。ある特定の本発明の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有し、これらは、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに変換されることを許容する。
【００４４】
したがって、本明細書で開示される化合物は塩として存在してよい。このような塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ体混合物を含むこれらの混合物）、琥珀酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸での塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られる方法により調製され得る。
【００４５】
化合物の中性形は好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することにより再生される。化合物の原型は、極性溶媒中での溶解性などの、ある物理的特性において様々な塩形と異なる。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、その率直な普通の意味に従って使用され、薬理学的効果を生成する前に、インビボで活性親薬物を放出するために化学変換または酵素変換を必要とする化合物を意味することが意図される。
【００４７】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない、薬学的組成物の調製で有用な、担体または賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒトの薬学的使用に許容される、担体または賦形剤を含む。本明細書および請求項で使用される、「薬学的に許容される担体／賦形剤」は、１種類および１種類を超えるこのような賦形剤の両方を含む。
【００４８】
「治療する」または「治療」という用語は、傷害、病理、または状態の治療または改善における成功の任意の兆候を指し、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば寛解；緩解；症状の逓減、または患者にとって傷害、病理、もしくは状態をより許容できるものにすること；変性または減退の速度の遅延；変性の最終点をより衰弱的でないものにすること；患者の身体的または精神的な福祉の改善を含む。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメータに基づくことができ、それらは、身体検査、神経精神病学検査、および／または精神病学評価の結果を含む。例えば、本明細書で示される、ある方法は、癌の増殖を阻害することにおいて癌の発生率を減少させること、および、または癌の緩解をもたらすことにより、癌を治療することに成功する。
【００４９】
化合物の「有効な量」は、疾患の症状（単数）または症状（複数）の治療、予防、または低下に寄与するのに十分な量である。疾患治療に関して列挙された場合、「有効な量」は、「治療的に有効な量」とも呼ばれ得る。症状（単数）または症状（複数）の「低下」（およびこの句の文法的均等物）は、症状（単数または複数）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（単数または複数）の除去を意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、対象に投与された場合、意図された予防効果、例えば疾患、障害、もしくは状態の開始（もしくは再発）の予防もしくは遅延、または疾患、障害、もしくは状態、もしくはその症状の開始（もしくは再発）の可能性の低下を有するであろう、薬物の量である。完全な予防効果は、１投与量の投与により必ずしも起こる必要はなく、一連の投与量の投与後にのみ起こり得る。したがって、予防的に有効な量は、１回以上の投与で投与してよい。
【００５０】
本明細書で説明される方法の文脈における「局所」という用語は、好適な薬学的担体に組み込まれ、対象の局所的治療部位に投与される、化合物または薬学的組成物の投与についての慣例の意味に関連する。したがって、「局所薬学的組成物」という用語は、化合物が局所的治療部位、例えば眼または皮膚との直接的な接触により外部に投与される薬学的形態を含む。「局所眼科用薬学的組成物」という用語は、眼に直接的に投与するのに好適な薬学的組成物を指す。「局所表皮用薬学的組成物」という用語は、皮膚の表皮層、例えば眼瞼、眉毛、頭皮、または身体を目的とした投与に好適な薬学的組成物を指す。「局所投与」という用語は、局所的治療部位との直接的接触により外部に投与することを指す。「局所表皮投与」という用語は、表皮との直接的接触により外部に投与することを指す。「局所眼科投与」という用語は、眼との直接的接触により外部に投与することを指す。
【００５１】
ＩＩ．組成物
一態様では、式
【化３】
0006270848.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。式（Ｉ）では、Ｒ1は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ1は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレン、または置換もしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンである。Ｌ2は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｌ3は、結合、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレンである。Ｒ2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００５２】
Ｌ1は、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ6）アルキレン、または置換もしくは非置換の２〜１０員（例えば２〜６員）ヘテロアルキレンであってよい。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換Ｃ1‐Ｃ10アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換Ｃ2−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ2−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換プロピレンである。一実施形態では、Ｌ1は、結合である。
【００５３】
Ｌ1は、直鎖または分枝鎖の置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンであってよい。一実施形態では、Ｌ1は、直鎖の置換または非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、分枝鎖の置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ2−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換プロピレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換プロピレンである。Ｌ1は、飽和置換または非置換Ｃ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ6）アルキレンであってよい。本明細書で使用される、「飽和アルキレン」は、単結合により排他的に結合される水素および炭素原子のみからなるアルキレンを指す。したがって、一実施形態では、Ｌ1は、非置換飽和Ｃ2−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキレンである。Ｌ1は、直鎖または分枝鎖の置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、直鎖の置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、分枝鎖の置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキレンである。Ｌ1は、飽和置換または非置換の２〜１０員（例えば２〜６員）ヘテロアルキレンであってよい。本明細書で使用される、「飽和ヘテロアルキレン」は、単結合により排他的に結合される、水素原子、炭素原子、およびヘテロ原子（例えばＳ、Ｎ、Ｏ）からなるヘテロアルキレンを指す。したがって、一実施形態では、Ｌ1は、非置換の飽和した２〜６員ヘテロアルキレンである。
【００５４】
Ｌ1は、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであってよい。一実施形態では、Ｌ1は、ＲL1で置換されたもしくは非置換のＣ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ6）アルキレン、またはＲL1で置換されたもしくは非置換の２〜１０員（例えば２〜６員）ヘテロアルキレンであり、ここで、各存在のＲL1は独立に、ヒドロキシルまたはハロゲン（例えばクロロ、フルオロ）である。さらなる実施形態では、ＲL1は、ヒドロキシルである。またさらなる実施形態では、ＲL1は、フルオロである。
【００５５】
一実施形態では、Ｌ1は、ＲL1で置換されたまたは非置換のＣ2−Ｃ6アルキレンである。さらなる実施形態では、ＲL1は、ヒドロキシルである。またさらなる実施形態では、ＲL1は、フルオロである。さらなる実施形態では、ＲL1は、クロロである。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、非置換Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ1は、置換または非置換プロピレンである。
【００５６】
一実施形態では、Ｌ1は、ＲL1で置換されたまたは非置換のＣ2−Ｃ6アルキレンであり、ここで、ＲL1は、ヒドロキシルまたはハロゲンである。Ｌ1が、ＲL1で置換されたアルキレンまたはＲL1で置換されたヘテロアルキレンである場合、Ｌ1は、少なくとも１個のＲL1置換基で置換されてよく、各ＲL1置換基は任意選択で異なり得る。例えば、Ｌ1が、式（Ｉ）の文脈で、ＲL1で置換されたまたは非置換のアルキレンである場合、単一のＲL1置換基がＬ1アルキレンに取り付けられてもよく、または複数のＲL1置換基がＬ1アルキレンに取り付けられてもよく、各ＲL1置換基は任意選択で異なり得る（例えばヒドロキシルまたはハロゲン）。
【００５７】
本明細書で提供される化合物であって、それらの実施形態を含む化合物について、Ｌ2は、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは非置換アルキレンであってよい。一実施形態では、Ｌ2は、置換もしくは非置換Ｃ5−Ｃ10（例えばＣ5）アリーレン、置換もしくは非置換の５〜１０員（例えば５〜６員）ヘテロアリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ6）アルキレンである。Ｌ2は、非置換Ｃ5−Ｃ10（例えばＣ5）アリーレン、非置換の５〜１０員（例えば５〜６員）ヘテロアリーレン、または非置換Ｃ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ6）アルキレンであってよい。したがって、一実施形態では、Ｌ2は、非置換アリーレン、非置換ヘテロアリーレン、または非置換アルキレンである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ2は、非置換ヘテロアリーレンである。いくつかの他のさらなる実施形態では、Ｌ2は、ピリジニレン、チオフェニレン、ピリジレン、またはフラニレンである。また別のさらなる実施形態では、Ｌ2は、チオフェン−２，５−ジイルである。別のさらなる実施形態では、Ｌ2は、プロピレン−１，３−ジイルである。「ピリジニレン」、「チオフェニレン」、「ピロリレン」、および「フラニレン」という用語は、本分野での慣例どおり、それぞれ、ピリジン、チオフェン、ピロール、およびフランの二価形を指す。
【００５８】
一実施形態では、Ｌ2は、ＲL2で置換されたもしくは非置換のアリーレン、ＲL2で置換されたもしくは非置換のヘテロアリーレン、またはＲL2で置換されたもしくは非置換のＣ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ6）アルキレンであり、ここで、ＲL2は、ヒドロキシルまたはハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｌ2は、ＲL2で置換されたまたは非置換のヘテロアリーレンである。一実施形態では、Ｌ2は、ＲL2で置換されたアリーレン（例えばＣ5−Ｃ10アリーレン）である。一実施形態では、Ｌ2は、ＲL2で置換されたヘテロアリーレン（例えば５〜６員ヘテロアリーレン）である。一実施形態では、Ｌ2は、ＲL2で置換されたアルキレン（例えばＣ1−Ｃ10アルキレン）である。Ｌ2が、ＲL2で置換されたアリーレン、ＲL2で置換されたヘテロアリーレン、またはＲL2で置換されたアルキレンである場合、Ｌ2は、少なくとも１個のＲL2置換基で置換されてよく、各ＲL2置換基は任意選択で異なり得る。例えば、Ｌ2が、ＲL2で置換されたまたは非置換のアルキレンである場合、単一のＲL2置換基がＬ2アルキレンに取り付けられてもよく、または複数のＲL2置換基がＬ2アルキレンに取り付けられてもよく、各ＲL2置換基は任意選択で異なり得る（例えばヒドロキシルまたはハロゲン）。
【００５９】
本明細書で提供される化合物であって、それらの実施形態を含む化合物について、Ｒ2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってよい。一実施形態では、Ｒ2は、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであり、ここで、各存在のＲ2Aは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールであり、各存在のＲ2Bは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールであり、各存在のＲ2Cは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたもしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、またはＲ2Aで置換されたもしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキルである。各存在のＲ2Aは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールである。各存在のＲ2Bは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールである。各存在のＲ2Cは独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたまたは非置換のＣ1−Ｃ10アルキルである。一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたまたは非置換の２〜１０員ヘテロアルキルである。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ2Aは、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアルキル、またはＲ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、Ｒ2Bで置換されたまたは非置換のアルキルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、Ｒ2Bで置換されたまたは非置換のヘテロアルキルである。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ2Aは、ハロゲンまたはヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ2Aは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ2Aは、ヒドロキシルである。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ2は、単一の置換基Ｒ2Aまたは複数の置換基Ｒ2Aで置換され、ここで、各存在のＲ2Aは独立に選択される。一実施形態では、各存在のＲ2Aは、ハロゲンである。一実施形態では、各存在のＲ2Aは、ヒドロキシルである。
【００６５】
Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたまたは非置換のＣ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ8）アルキルであり、Ｒ2Aは、ヒドロキシルである。したがって、一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたまたは非置換のＣ1−Ｃ10アルキルであり、Ｒ2Aは、ヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたまたは非置換のＣ3−Ｃ6アルキルであり、Ｒ2Aは、ヒドロキシルである。Ｒ2が、Ｒ2Aで置換されたＣ1−Ｃ10（例えばＣ2−Ｃ8）アルキルであり、Ｒ2Aが、ヒドロキシルである場合、Ｒ2は、少なくとも１個（例えば１、２、３、４、５、または６個）のＲ2A置換基で置換される。例えば、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたＣ3アルキルであってよく、ここで、Ｒ2Aは、第１ヒドロキシルおよび第２ヒドロキシルであり、ここで、第１ヒドロキシルは、Ｃ3アルキルのＣ2（炭素番号２）に取り付けられ、第２ヒドロキシルは、Ｃ3アルキルのＣ3（炭素番号３）に取り付けられる。一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたＣ4アルキルであり、Ｒ2Aは、第１ヒドロキシル、第２ヒドロキシル、および第３ヒドロキシルであり、ここで、第１ヒドロキシルは、Ｃ4アルキルのＣ2に取り付けられ、第２ヒドロキシルは、Ｃ4アルキルのＣ3に取り付けられ、第３ヒドロキシルは、Ｃ4アルキルのＣ4に取り付けられる。一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたＣ5アルキルであり、Ｒ2Aは、第１ヒドロキシル、第２ヒドロキシル、第３ヒドロキシル、および第４ヒドロキシルであり、ここで、第１ヒドロキシルは、Ｃ5アルキルのＣ2に取り付けられ、第２ヒドロキシルは、Ｃ5アルキルのＣ3に取り付けられ、第３ヒドロキシルは、Ｃ5アルキルのＣ4に取り付けられ、第４ヒドロキシルは、Ｃ5アルキルのＣ5に取り付けられる。一実施形態では、Ｒ2は、Ｒ2Aで置換されたＣ6アルキルであり、Ｒ2Aは、第１ヒドロキシル、第２ヒドロキシル、第３ヒドロキシル、第４ヒドロキシル、および第５ヒドロキシルであり、ここで、第１ヒドロキシルは、Ｃ6アルキルのＣ2に取り付けられ、第２ヒドロキシルは、Ｃ6アルキルのＣ3に取り付けられ、第３ヒドロキシルは、Ｃ6アルキルのＣ4に取り付けられ、第４ヒドロキシルは、Ｃ6アルキルのＣ5に取り付けられ、第５ヒドロキシルは、Ｃ6アルキルのＣ6に取り付けられる。Ｒ2Aで置換された（例えばＣ5）アルキルのＣ3に取り付けられると本明細書で言及されるヒドロキシルは、Ｒ2Aで置換されたアルキルの３位の炭素に結合されたヒドロキシルである。式（Ｉ）の化合物の文脈で、Ｒ2Aで置換されたアルキルの炭素３は、化合物のカルボニル基と結合を形成する酸素から３つの結合分、離れた炭素である。式（Ｉ）の文脈で、カルボニル基に結合した酸素は、以下の構造でアステリスクにより示される。
【化４】
0006270848.tif 000005
【００６６】
本明細書で提供される化合物であって、その実施形態を含む化合物について、Ｌ3は、置換または非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキレンであってよい。一実施形態では、Ｌ3は、非置換Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、またはＣ6アルキレンである。一実施形態では、Ｌ3は、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキレンである。一実施形態では、Ｌ3は、非置換Ｃ2−Ｃ5（例えばＣ3−Ｃ5）アルキレンである。一実施形態では、Ｌ3は、非置換エチレンである。
【００６７】
本明細書で提供される化合物であって、その実施形態を含む化合物について、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ1Aで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールであってよく、Ｒ1Aは、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換されたもしくは非置換のアリール（例えばＣ5−Ｃ10アリール）、またはＲ1Aで置換されたもしくは非置換のヘテロアリール（例えば５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここで、Ｒ1Aは、ハロゲン（例えば、フッ化またはクロロ）、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、ここで、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換された（例えばＣ5−Ｃ10）アリール、またはＲ1Aで置換された（例えば５〜１０員）ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1Aは、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、ここで、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキルである。Ｒ1が、Ｒ1Aで置換されたアリール（例えばＣ5−Ｃ10アリール）、またはＲ1Aで置換された（例えば５〜１０員ヘテロアリール）である場合、Ｒ1は、少なくとも１個のＲ1A置換基で置換されてよく、各Ｒ1A置換基は任意選択で異なり得る（例えば、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1B）。例えば、Ｒ1が、Ｒ1Aで置換されたアリールである場合、単一のＲ1A置換基がＲ1アリールに取り付けられてもよく、または複数のＲ1A置換基がＲ1アリールに取り付けられてもよく、各Ｒ1A置換基は任意選択で異なり得る（例えば、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1B）。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換された５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ1Aは、ハロゲン、非置換Ｃ2−Ｃ5アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、ここで、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換されたＣ5−Ｃ10アリールであり、ここで、Ｒ1Aは、ハロゲン、非置換Ｃ2−Ｃ5アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、ここで、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ1Aは、ハロゲン、非置換Ｃ2−Ｃ5アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、ここで、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6（例えばＣ2−Ｃ5）アルキルである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ1Aは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ1は、Ｒ1Aで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ1Aは、クロロである。一実施形態では、Ｒ1は、式
【化５】
0006270848.tif 000006
を有し、式中、Ｒ1A′およびＲ1A′′は独立に、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、式中、Ｒ1Bは、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【００６８】
一実施形態では、化合物は、式
【化６】
0006270848.tif 000007
の構造を有する。
化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する場合、ｎは１〜１０であり、各存在のＲ2Dは独立に、水素またはヒドロキシルである。式（ＩＩＩ）では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であってよい。一実施形態では、１、２、３、４、５、または６個のＲ2D置換基は、水素ではない。一実施形態では、２個のＲ2D置換基は、水素ではない。一実施形態では、３個のＲ2D置換基は、水素ではない。一実施形態では、４個のＲ2D置換基は、水素ではない。一実施形態では、５個のＲ2D置換基は、水素ではない。一実施形態では、６個のＲ2D置換基は、水素ではない。一実施形態では、１個のＲ2D置換基は、ヒドロキシルである。一実施形態では、２個のＲ2D置換基は、ヒドロキシルである。一実施形態では、３個のＲ2D置換基は、ヒドロキシルである。一実施形態では、４個のＲ2D置換基は、ヒドロキシルである。一実施形態では、ｎは１より大きく、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一実施形態では、ｎは３であり、２個のＲ2D置換基はヒドロキシルである。一実施形態では、ｎは４であり、３個のＲ2D置換基はヒドロキシルである。一実施形態では、ｎは５であり、４個のＲ2D置換基はヒドロキシルである。一実施形態では、Ｒ2は、ヒドロキシエチルではない。
【００６９】
一実施形態では、化合物は、式
【化７】
0006270848.tif 000008
の構造を有する。
【００７０】
一実施形態では、化合物は、式
0006270848.tif 000009
の構造を有する。
【００７１】
一実施形態では、化合物は、式
【化８】
0006270848.tif 000010
の構造を有する。
【００７２】
一実施形態では、化合物は、式
【化９】
0006270848.tif 000011
の構造を有する。
【００７３】
一実施形態では、化合物は、式
【化１０】
0006270848.tif 000012
0006270848.tif 000013
0006270848.tif 000014
0006270848.tif 000015
の構造を有する。
【００７４】
一実施形態では、化合物は、式
【化１１】
0006270848.tif 000016
の構造を有する。
【００７５】
一実施形態では、化合物は、式
【化１２】
0006270848.tif 000017
0006270848.tif 000018
0006270848.tif 000019
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0006270848.tif 000023
0006270848.tif 000024
の構造を有する。
【００７６】
一実施形態では、化合物は、式
【化１３】
0006270848.tif 000025
の構造を有する。
【００７７】
一実施形態では、化合物は、式
【化１４】
0006270848.tif 000026
0006270848.tif 000027
0006270848.tif 000028
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0006270848.tif 000039
0006270848.tif 000040
または
0006270848.tif 000041
の構造を有する。
【００７８】
本明細書に記載される化合物であって、その実施形態を含む化合物（例えば式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその誘導体、異性体、もしくはエナンチオマー）は、適用可能である場合、化合物が薬学的に許容される塩の形成を許すとき、本明細書で定義される薬学的に許容される塩として、提供され得る。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその異性体もしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩が、本明細書で提供され、ここで、化合物は薬学的に許容される塩の形成を許す。
【００７９】
ＩＩＩ．薬学的組成物
別の態様では、本明細書で提供される化合物およびその実施形態（例えば式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、またはその誘導体、異性体、もしくはエナンチオマー）を含む、眼科用薬学的組成物が提供される。一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｂ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）〜（Ｖｄ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）〜（ＶＩｈ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｐ）のうちの１つの構造を有する。
【００８０】
一実施形態では、薬学的組成物は、溶液、乳濁液、ゲル、または泡状物質である。一実施形態では、薬学的組成物は、溶液である。一実施形態では、薬学的組成物は、乳濁液である。一実施形態では、薬学的組成物は、ゲルである。一実施形態では、薬学的組成物は、泡状物質である。
【００８１】
Ａ．処方
本明細書で開示される化合物および薬学的組成物は、溶液、乳濁液、ゲル、または泡状物質を含む様々な形態で、調製および投与され得る。したがって、本明細書で企図される薬学的組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤、および本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。「溶液」は、慣例の意味で、化合物（例えば本明細書に記載される化合物）が、少なくとも部分的に溶解され、好ましくは完全に溶解され、かつ液体として投与され得る、液体薬学的組成物を指す。「乳濁液」は、慣例の意味で、２つ以上の非混和性液体の混合物を指し、一方の化合物（例えば本明細書に記載される化合物またはその溶液）が、他の化合物（例えば本明細書に記載されるような担体）を通して分散される。「ゲル」は、慣例の意味で、粘性半硬質流体をもたらす、連続的流体相内の化合物の高粘性溶液、乳濁液、またはコロイド状懸濁物を指す。「コロイド」は、慣例の意味で、連続媒体であって、その全体をとおして重力の影響下で沈殿しない小粒子が分布された媒体を含む、組成物を指す。「泡状物質」は、慣例の意味で、連続媒体（すなわち、溶液、乳濁液、ゲルなど）であって、それをとおして気体（例えば空気）が分散された媒体を含む、組成物を指す。
【００８２】
本明細書で企図される薬学的組成物は、活性成分として、治療的に有効な量の、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を、１つ以上の従来の薬学的に許容される賦形剤と共に化合することにより、および局所的使用に好適な単位投与形態の調製により、調製され得る。治療的に有効な量は典型的に、溶液、乳濁液、ゲル、および泡状物質を含む液体処方で、約０．０００１〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約１．０％（ｗ／ｖ）である。本発明での使用に好適な薬学的混合剤は、例えばＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）および国際公開第ＷＯ９６／０５３０９号に記載されるものを含み、これらの両方の教示は参照により本明細書に援用される。
【００８３】
薬学的調製物は、好ましくは単位投与形態で存在する。このような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装済み調製物であってよく、この包装は、個包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの、個別の量の調製物を含有する。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくは舐剤自体であってよく、またはそれは、包装済み形態中の、適切な数のこれらのうちのいずれかであってよい。
【００８４】
いくつかの化合物は、水中で限定された溶解性を有することがあり、それゆえ、組成物中で界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒は、ポリソルベート２０、６０、および８０；プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ひまし油を含む。このような共溶媒は典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【００８５】
単純な水溶液の粘性より高い粘性は、処方の分注における変動性を減少させるために、処方の懸濁物もしくは乳濁液の成分の物理的分離を減少させために、および／またはそれ以外で処方を改善するために、所望され得る。このような粘性構築剤として、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチンおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記のものの組み合わせが挙げられる。このような剤は典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【００８６】
加えて、本発明の組成物は、維持放出および／または快適性を提供するための成分を含み得る。このような成分として、高分子量陰イオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細分化薬物担体基剤が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号中でより詳細に説明されている。これらの特許の全内容は、全ての目的についてそれらの全体が参照により本明細書に援用される。また、米国特許出願第１２／９４０，７１１号に対応する、米国特許公報第２０１１−０１２４７３６Ａ１号は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００８７】
眼科適用のために、好ましい溶液は、主要なビヒクルとして生理的食塩水を用いて調製される。このような眼科用溶液のｐＨは好ましくは、適切な緩衝系で４．５〜８．０に維持されるべきであり、中性ｐＨは好ましいが、必須ではない。また、処方は、従来の薬学的に許容される保存剤、安定化剤、および界面活性剤を含有してよい。
【００８８】
得られる調製物が眼科的に許容可能である限り、ｐＨを調節するための様々な緩衝液および手段を使用してよい。したがって、緩衝液として、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびホウ酸緩衝液が挙げられる。酸または塩基を、必要に応じて、これらの処方のｐＨを調節するために使用してよい。
【００８９】
本発明の薬学的組成物で使用され得る、好ましい保存剤として、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。
【００９０】
このように、様々な好ましいビヒクルが、本発明の眼科用調製物で使用され得る。これらのビヒクルとして、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリン、および精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
等張化剤は、必要または便利に応じて添加してよい。それらは、塩、具体的には塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される浸透圧調節剤を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明での使用のための眼科的に許容される抗酸化剤として、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤は、エデンテート二ナトリウムであるが、他のキレート剤も、その代わりにまたはそれと共に使用してよい。
【００９４】
本発明の眼科用処方は、眼への適用を促進するために、開口部を備えた容器中などの、計量済み適用のために好適な形態で便利に包装される。単位投与量適用のために好適なバイアルは通常、好適な不活性、非毒性プラスティック材料から作られ、一般に約０．５〜約１５ｍｌの溶液、乳濁液、ゲル、または泡状物質を含有する。１個の包装は、１個以上の単位投与量を含有してよい。
【００９５】
保存剤を含まない溶液はしばしば、最大約１０個、好ましくは最大約５個の単位投与量を含有する再密閉不可能な容器中に処方され、ここで、典型的な単位投与量は１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。
【００９６】
典型的に、化合物は、治療されるべき身体の部分、例えば眼に局所的に、維持期間中、繰返し適用される。好ましい投与量レジメンは一般に、少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、および最も好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間の、規則的投与を含むであろう。規則的投与は、１日当たり１、２、３、４回、またはさらにより多い回数であってよい。
【００９７】
ＩＶ．治療方法
別の態様では、ヒトにおける眼疾患の治療方法が提供される。この方法は、治療的に有効な量の、本明細書で提供される化合物およびその実施形態（例えば式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）の化合物、またはその誘導体、異性体、もしくはエナンチオマー）を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、投与は、局所投与である。一実施形態では、疾患は、黄斑変性である。一実施形態では、疾患は、眼内圧から起こる。一実施形態では、疾患は、緑内障である。
【００９８】
一実施形態では、カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール、チモロールヘミ水和物、チモロールマレイン酸塩を含むａブロッカー（またはアドレナリン拮抗薬）、ベタキソロールなどの１選択的拮抗薬など、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの組み合わせ治療が提供される。
【００９９】
一実施形態では、ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリン、およびジピベフリンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグなどの非選択的アドレナリン作動薬を含むアドレナリン作動薬、ならびにアプラクロニジン、ブリモニジンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグなどの２選択的アドレナリン作動薬との組み合わせ治療が提供される。
【０１００】
一実施形態では、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなど、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせ治療が提供される。
【０１０１】
一実施形態では、カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、ピロカルピンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグなどの直接的作用性コリン作動薬を含む、コリン作動薬との組み合わせ治療が提供される。
【０１０２】
一実施形態では、デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミンなど、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグなどのコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせ治療が提供される。
【０１０３】
一実施形態では、グルタミン酸拮抗薬またはＣａ2+チャネルブロッカーなどの他の神経保護剤、例えばメマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、ＣＧＳ−１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、ＨＯＥ１６６および関連薬物、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１，６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ、および８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジムピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリドなど、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとの組み合わせ治療が提供される。
【０１０４】
一実施形態では、ビマトプロスト、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグなどの、プロスタミドとの組み合わせ治療が提供される。
【０１０５】
一実施形態では、トラボプロスト、ＵＦ０−２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロストなどを含む、プロスタグランジンとの組み合わせ治療が提供される。
【０１０６】
一実施形態では、ＷＩＮ−５５２１２−２およびＣＰ−５５９４０など、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグなどのＣＢ１作動薬を含む、カンナビノイドとの組み合わせ治療が提供される。
【０１０７】
別の態様では、角膜肥厚の減少方法が提供される。この方法は、治療的に有効な量の、本明細書で提供される化合物およびその実施形態（例えば式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、またはその誘導体、異性体、もしくはエナンチオマー）を、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施形態では、対象は、緑内障を患う。一実施形態では、対象は、高眼圧症を患う。
【０１０８】
一実施形態では、緑内障または高眼圧症の治療のための医薬の製造のための、本明細書で開示される化合物の使用方法が提供される。一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、または（ＶＩＩ）のうちのいずれか１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｂ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）〜（Ｖｄ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）〜（ＶＩｈ）のうちの１つの構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を有する。一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｐ）のうちの１つの構造を有する。
【実施例】
【０１０９】
Ｖ．実施例
本明細書で使用される略語は、化学分野での慣例の意味を有する。特別な略語として、ＴＢＤＭＳＯ（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｂｕ4ＮＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）が挙げられる。
【０１１０】
実施例１．（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物３）の合成。
【０１１１】
化合物３の合成例は、以下のスキーム１で提供される。
【０１１２】
（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物２）。
【化１５】
0006270848.tif 000042
【０１１３】
（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（５７２．２ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の、化合物１のカルボン酸（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間攪拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3、その後食塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製により、２１１．７ｍｇ（８５％）のアセトニド保護エステル２を、透明な粘性油として得た。エステル２（２４９．０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦの混合物（１：１、３．０ｍＬ）中で、２３℃で２４時間攪拌した。反応混合物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3、その後食塩水で洗浄した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１５８．８ｍｇ（６８％）のビスヒドロキシエステル化合物３を、透明な粘性油として得た。
スキーム１：
【化１６】
0006270848.tif 000043
【０１１４】
実施例２．（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物４）の合成。
【化１７】
0006270848.tif 000044
【０１１５】
上記の化合物２の調製について説明される手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）の化合物１のカルボン酸、および４２．８ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを使用することにより、７２．３ｍｇ（５８％）のアセトニド保護エステル化合物４を得た。
【０１１６】
実施例３．（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物５）の合成。
【化１８】
0006270848.tif 000045
【０１１７】
上記の化合物３の調製について説明される手順に従って、７２．３ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のエステル４を使用することにより、４３．５ｍｇ（６５％）のビスヒドロキシエステル化合物５を、透明な、粘性油として得た。
【０１１８】
実施例４．（（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物６）の合成。
【化１９】
0006270848.tif 000046
【０１１９】
上記の化合物２の調製について説明される手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１、および５２．５ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジメタノールを使用することにより、４１．５ｍｇ（３１％）のアセトニド保護エステル化合物６を得た。
【０１２０】
実施例５．（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物７）の合成。
【化２０】
0006270848.tif 000047
【０１２１】
上記の化合物３の調製について説明される手順に従って、４１．５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）のエステル６を使用することにより、２７．６ｍｇ（７１％）のトリスヒドロキシエステル化合物７を、透明な、粘性油として得た。
【０１２２】
実施例６．（（４Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物８）の合成。
【化２１】
0006270848.tif 000048
【０１２３】
上記の化合物２の調製について説明される手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１、および５２．５ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）の（（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジメタノールを使用することにより、７１．９ｍｇ（５５％）のアセトニド保護エステル化合物８を得た。
【０１２４】
実施例７．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシブチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物９）の合成。
【化２２】
0006270848.tif 000049
【０１２５】
上記の化合物３の調製について説明される手順に従って、７１．９ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ）のエステル８を使用することにより、３９．２ｍｇ（５９％）のトリスヒドロキシエステル化合物９を、透明な、粘性油として得た。
【０１２６】
実施例８．（（４Ｒ，４′Ｓ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物１０）の合成。
【化２３】
0006270848.tif 000050
【０１２７】
上記の化合物２の調製について説明される手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１、および６０．１ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）の（（４Ｓ，４′Ｓ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）メタノールを使用することにより、７９．２ｍｇ（５２％）のビスアセトニド保護エステル化合物１０を得た。
【０１２８】
実施例９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（１１）の合成。
【化２４】
0006270848.tif 000051
【０１２９】
上記の化合物３の調製について説明される手順に従って、７９．２ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のエステル１０を使用することにより、１１．８ｍｇ（１７％）のエステル化合物１１を、透明な、粘性油として得た。
【０１３０】
実施例１０．（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（（４Ｒ，４′Ｒ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エチル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物１２）の合成。
【化２５】
0006270848.tif 000052
【０１３１】
上記の化合物２の調製について説明される手順に従って、１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）のカルボン酸１、および６７．９ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（（４Ｒ，４′Ｒ，５Ｒ）−２，２，２′，２′−テトラメチル−［４，４′−ビ（１，３−ジオキソラン）］−５−イル）エタン−１，２−ジオールを使用することにより、９０．１ｍｇ（５９％）のビスアセトニド保護エステル化合物１２を得た。
【０１３２】
実施例１１．２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル５−（３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェネチル）−３−ヒドロキシシクロペンチル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸塩（化合物１３）の合成。
【化２６】
0006270848.tif 000053
【０１３３】
上記の化合物３の調製について説明される手順に従って、６５．８ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）のエステル１２を使用することにより、４３．５ｍｇ（７５％）のエステル１３を、透明な、粘性油として得た。
【０１３４】
ＶＩ．実施形態
実施形態１．式（Ｉ）
【化２７】
0006270848.tif 000054
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ1が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｌ1が、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレン、または置換もしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであり、Ｌ2が、結合、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、Ｌ3が、結合、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレンであり、Ｒ2が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１３５】
実施形態２．Ｒ2が、Ｒ2Aで置換されたもしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキル、またはＲ2Aで置換されたもしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであり、各存在のＲ2Aが独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールであり、各存在のＲ2Bが独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のシクロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロシクロアルキル、Ｒ2Cで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ2Cで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールであり、各存在のＲ2Cが独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
【０１３６】
実施形態３．Ｒ2が、置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキルである、実施形態２に記載の化合物。
【０１３７】
実施形態４．Ｒ2Aが、Ｒ2Bで置換されたもしくは非置換のアルキル、またはＲ2Bで置換されたもしくは非置換のヘテロアルキルである、実施形態２または３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
実施形態５．Ｒ2Aが、Ｒ2Bで置換されたまたは非置換のアルキルである、実施形態２〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
実施形態６．Ｒ2Aが、ハロゲンまたはヒドロキシルである、実施形態２〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
実施形態７．Ｒ2Aが、ヒドロキシルである、実施形態６に記載の化合物。
【０１４１】
実施形態８．Ｌ1が、置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４２】
実施形態９．Ｌ1が、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４３】
実施形態１０．Ｌ1が、置換または非置換プロピレンである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４４】
実施形態１１．Ｌ1が、ＲL1で置換されたもしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキレン、またはＲL1で置換されたもしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであり、各存在のＲL1が独立に、ハロゲンまたはヒドロキシルである、実施形態１に記載の化合物。
【０１４５】
実施形態１２．ＲL1が、ヒドロキシルである、実施形態１１に記載の化合物。
【０１４６】
実施形態１３．ＲL1が、フルオロである、実施形態１１に記載の化合物。
【０１４７】
実施形態１４．Ｌ1が、ＲL1で置換されたまたは非置換のＣ1−Ｃ10アルキレンである、実施形態１１に記載の化合物。
【０１４８】
実施形態１５．ＲL1が、ヒドロキシルである、実施形態１４に記載の化合物。
【０１４９】
実施形態１６．ＲL1が、フルオロである、実施形態１４に記載の化合物。
【０１５０】
実施形態１７．Ｌ1が、ＲL1で置換されたまたは非置換のＣ2−Ｃ6アルキレンである、実施形態１１に記載の化合物。
【０１５１】
実施形態１８．ＲL1が、ヒドロキシルである、実施形態１７に記載の化合物。
【０１５２】
実施形態１９．ＲL1が、フルオロである、実施形態１７に記載の化合物。
【０１５３】
実施形態２０．Ｌ1が、非置換Ｃ2−Ｃ6アルキレンである、実施形態１１に記載の化合物。
【０１５４】
実施形態２１．Ｌ1が、非置換プロピレンである、実施形態１１に記載の化合物。
【０１５５】
実施形態２２．Ｌ2が、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキレンである、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
実施形態２３．Ｌ2が、ＲL2で置換されたもしくは非置換のアリーレン、ＲL2で置換されたもしくは非置換のヘテロアリーレン、またはＲL2で置換されたもしくは非置換のＣ1−Ｃ10アルキレンであり、ＲL2が、ヒドロキシルまたはハロゲンである、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
実施形態２４．Ｌ2が、ＲL2で置換されたまたは非置換のヘテロアリーレンである、実施形態１に記載の化合物。
【０１５８】
実施形態２５．Ｌ2が、非置換アリーレン、非置換ヘテロアリーレン、または非置換アルキレンである、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５９】
実施形態２６．Ｌ2が、非置換ヘテロアリーレンである、実施形態２５に記載の化合物。
【０１６０】
実施形態２７．Ｌ2が、非置換ピリジニレン、非置換チオフェニレン、非置換ピリジレン、または非置換フラニレンである、実施形態２５に記載の化合物。
【０１６１】
実施形態２８．Ｌ2が、チオフェン−２，５−ジイルである、実施形態２５に記載の化合物。
【０１６２】
実施形態２９．Ｌ2が、プロピレン−１，３−ジイルである、実施形態２５に記載の化合物。
【０１６３】
実施形態３０．Ｒ2が、Ｒ2Aで置換されたまたは非置換のＣ1−Ｃ10アルキルであり、Ｒ2Aが、ヒドロキシルである、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６４】
実施形態３１．Ｒ2が、Ｒ2Aで置換されたＣ3−Ｃ5アルキルであり、Ｒ2Aが、ヒドロキシルである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６５】
実施形態３２．Ｌ3が、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキレンである、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６６】
実施形態３３．Ｌ3が、非置換エチレンである、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６７】
実施形態３４．Ｒ1が、Ｒ1Aで置換されたもしくは非置換のアリール、またはＲ1Aで置換されたもしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ1Aが、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、Ｒ1Bが、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６８】
実施形態３５．Ｒ1が、Ｒ1Aで置換されたフェニルであり、Ｒ1Aが、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、Ｒ1Bが、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
実施形態３６．Ｒ1が、式
【化２８】
0006270848.tif 000055
を有し、式中、Ｒ1A′およびＲ1A′′が独立に、ハロゲン、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、または−ＯＲ1Bであり、式中、Ｒ1Bが、非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
実施形態３７．式
【化２９】
0006270848.tif 000056
の構造を有し、
式中、ｎが、１〜１０であり、各存在のＲ2Dが独立に、水素またはヒドロキシルである、実施形態１に記載の化合物。
【０１７１】
実施形態３８．実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、眼科用薬学的組成物。
【０１７２】
実施形態３９．ヒトにおける眼疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０１７３】
実施形態４０．上記投与が、局所投与である、実施形態３９に記載の方法。
【０１７４】
実施形態４１．上記疾患が、緑内障である、実施形態３９に記載の方法。
【０１７５】
実施形態４２．上記疾患が、黄斑変性である、実施形態３９に記載の方法。
【０１７６】
実施形態４３．上記疾患が、眼内圧から起こる、実施形態３９に記載の方法。
【０１７７】
実施形態４４．角膜肥厚の減少方法であって、治療的に有効な量の、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０１７８】
実施形態４５．上記対象が、緑内障を患う、実施形態４４に記載の方法。
【０１７９】
実施形態４６．上記対象が、高眼圧症を患う、実施形態４４に記載の方法。