(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉのジチオロピロロン化合物およびそれらの塩を提供する。式中、Ａは硫黄または炭素であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書に定義される群より選択され、Ａが硫黄の場合、Ｂは酸素であって、かつｎ＝１または２であり、Ａが炭素の場合、Ｂは酸素または硫黄であって、かつｎ＝１である。本化合物は、ＨＩＶ感染などの微生物感染の予防および治療、ならびに、好中球減少症などの血液障害の治療に有用である。特に、本化合物は、白血球細胞を増加させるための医薬品の製造に有用である。
2010504956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉを有する化合物。
【化１】
2010504956.tif 000019
（式中、
ａ）Ａは硫黄（Ｓ）であり、Ｂは酸素（Ｏ）であって、ｎ＝１または２であり、Ｒ１、Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択され、
ｂ）Ａは炭素（Ｃ）であり、Ｂは酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であって、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ2は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−
Ｃ１８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択され、
Ｒ3は−ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ6および−ＮＨＳＯ2Ｒ6の群より選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択され、
Ｒ6は、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８）、シクロアルキル（
Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択される）
【請求項２】
Ａが硫黄（Ｓ）であり、Ｂが酸素（Ｏ）であって、ｎ＝１または２であり、Ｒ１、Ｒ2
およびＲ3は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８
）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが炭素（Ｃ）であり、Ｂが酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）であって、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ2は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１
８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択され、
Ｒ3は−ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ6および−ＮＨＳＯ2Ｒ6の群より選択され、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択され、
Ｒ6は水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８）、シクロアルキ
ル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）、および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が：
ａ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２，４−ジ
メトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｂ）１−（トルエン−４−スルホニル）−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｃ）１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｄ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸フェニルエステル、
ｅ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸イソブチル、
ｆ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
ｇ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
ｈ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル、
ｉ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸、
ｊ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル、
ｋ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸アリルエステル、
ｌ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸プロピルエステル、
ｍ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル、
ｎ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ペンチルエステルエステル、
ｏ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ピラニルメチルエステル、
ｐ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ブチルエステル、
ｑ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸シクロペンタニルエステル、
ｒ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ヘプチルエステル、
ｓ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸２−クロロ−フェニルエステル、
ｔ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｕ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１
，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ｐ−トリルエステル、
ｖ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸フラン−２−イルメチルエステル、
ｗ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸フェネチルエステル、
ｘ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
ｙ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルエステル、
ｚ）３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−１，１−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素、
ａａ）１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３−ベンジル−尿素、
ｂｂ）１−ブチル−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｃｃ）１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３−フェニル−尿素、
ｄｄ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル、
ｅｅ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−チオ尿素、および
ｆｆ）Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
医薬担体または希釈剤と組み合わされた、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬品の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項７】
ウイルス、細菌ならびに真菌の少なくともいずれかの感染または血液障害の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させる医薬品の製造における、請求項６に記載の使用方法。
【請求項８】
ウイルス、細菌ならびに真菌の少なくともいずれかの感染の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させるための請求項７に記載の使用方法。
【請求項９】
血液障害、好中球減少症の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させるための請求項７に記載の使用方法。
【請求項１０】
前記化合物が：
ａ）１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（２，４−ジ
メトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｂ）１−（トルエン−４−スルホニル）−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｃ）１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｄ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸フェニルエステル、
ｅ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸イソブチル、
ｆ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
ｇ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸エチルエステル、
ｈ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル、
ｉ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸、
ｊ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル、
ｋ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸アリルエステル、
ｌ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸プロピルエステル、
ｍ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル、
ｎ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ペンチルエステルエステル、
ｏ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ピラニルメチルエステル、
ｐ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ブチルエステル、
ｑ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸シクロペンタニルエステル、
ｒ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ヘプチルエステル、
ｓ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸２−クロロ−フェニルエステル、
ｔ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル、
ｕ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１
，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ｐ−トリルエステル、
ｖ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸フラン−２−イルメチルエステル、
ｗ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸フェネチルエステル、
ｘ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸チオフェン−２−イルメチルエステル、
ｙ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルエステル、
ｚ）３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−１，１−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−尿素、
ａａ）１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３−ベンジル−尿素、
ｂｂ）１−ブチル−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−尿素、
ｃｃ）１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３−ペンチル−尿素、
ｄｄ）［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル、
ｅｅ）１−（３，５−ジフルオロ−フェニル−３−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−チオ尿素、および
ｆｆ）Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項４に記載の使用方法。
【請求項１１】
白血球細胞を増加させる医薬品の製造における、以下の式Ｉを有する化合物の使用方法。
【化２】
2010504956.tif 000020
（式中、Ａは炭素（Ｃ）であり、Ｂは酸素（Ｏ）であって、ｎ＝１であり、Ｒ１、Ｒ2お
よびＲ3は、独立して、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ１８）、アラルキル（Ｃ７−Ｃ１８）
、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ１８）、アリール（Ｃ６−Ｃ１８）および複素環（Ｃ３−Ｃ１８）の群より選択される）
【請求項１２】
好中球減少症の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させる医薬品の製造における、請求項１１に記載の使用方法。
【請求項１３】
前記化合物が：
ａ）Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、および
ｂ）Ｎ−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白血球細胞の産生を促進し、ＨＩＶ感染等の微生物感染と、好中球減少症ならびに他の関連疾患等の血液障害との予防および治療に有用な新規なジチオロピロロン化合物およびそれらの塩を提供する。また、本発明は、ジチオロピロロンの特に有用なタイプまたはその塩を含む治療用組成物、および疾患の治療のための医薬品の製造における方法および使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト血液形成（造血）系は、種々の白血球細胞（好中球、マクロファージ、好塩基球、肥満細胞、好酸球、ＴおよびＢ細胞を含む）、赤血球細胞（赤血球）および血塊形成細胞（巨核球、血小板）から構成されている。
【０００３】
動物内で自然発生的な化学物質およびタンパク質等のある種の造血系成長因子は、少数の「幹細胞」の、それらの細胞の強力な増殖のための、およびそれらの細胞株からの成熟血液細胞の最終的分化のための、種々の血液細胞前駆体への分化を担うことが理解されている。造血再生系は正常な条件下では十分に機能する。しかしながら、化学療法、放射線、または自然発生的骨髄異形成障害によってストレスが加えられた場合、患者が重篤な白血球減少症、貧血、または血小板減少症である間の結果としての期間が生じる。好中球減少症は血液における好中球数が異常に低下する疾患である。好中球は骨髄で産生される白血球細胞（ＷＢＣ）であって、血液のほぼ６０％を含む。これらの細胞は、免疫応答に対して決定的に重要であって、感染の間に血液から組織に移動する。それらは粒子および病原菌を取り込み破壊する。病原菌とは、疾患を引き起こす細菌、原生動物、ウイルスおよび真菌等の微生物である。好中球減少症は、低下した免疫機能を有する可能性がある癌患者についての特に重度の障害である。その原因は、好中球減少症により身体がウイルス、細菌および真菌感染に対して攻撃され易くなるためである。白血球細胞は、化学療法に対して特に感受性である。放射線療法および化学療法の間に殺傷される細胞の数は、投与の用量および回数に依存する。
【０００４】
好中球減少症は、血液中の好中球の数を（ＡＮＣ）好中球の絶対数で評価する場合に、異常な低値を示す血液障害である。好中球の不足は、微生物感染リスクの増大に結びつく。健康なヒト成人の血液には１ｍｍ3当たり約２５００個〜６０００個の好中球が含まれ
る。６歳未満の子供においては、かかる数値はより低い値となる場合がある。種々の関係筋では、１ｍｍ3当たりＡＮＣが約２０００個から１ｍｍ3当たり約１５００個の範囲の異なる値の好中球レベルに、好中球減少症診断の閾値を設定してきた。その開示すべてを本明細書に参照により援用する非特許文献１の第１１節を参照されたい。ＡＮＣが１ｍｍ3
当たり好中球５００個未満まで低下した場合、重度好中球減少症と診断される。感染リスクの増大の兆候は、好中球減少症の重症度、および障害の継続期間に依存して決定される。
【０００５】
本発明の化合物および方法によって治療可能な好中球減少症は慢性障害であってもよい。慢性障害としての好中球減少症は、先天性、周期性、および特発性好中球減少症としてさらに分類することができる。慢性先天性好中球減少症は、少数の個体によって遺伝される。先天性好中球減少症の最も重篤な形態はコストマン症候群であり、他にもより軽微な変形形態がある。症状には頻繁な感染および発熱を含む。
【０００６】
周期性好中球減少症は、好中球ならびに他のタイプの血液細胞の産生に影響を及ぼす造血系幹細胞レベルにおける調節欠損に由来する。この障害を有する個体は、各周期から３
日間〜６日間、１ｍｍ3当たり約１００個の好中球数を有することになる。好中球数は、
周期の大半を通して重度から中等度の好中球減少症レベルの範囲にある。
【０００７】
慢性特発性好中球減少症とは、上記分類のいずれかにも明確には該当しない重度慢性好中球減少症を指す。慢性特発性好中球減少症に罹患した個体は、典型的には、生存期間の早期には正常な好中球数を有した後に障害を発症する。好中球減少症は、人口集団において２００，０００人当たり１例の割合で先天性または特発性の障害として起こり得ると見積もられている。
【０００８】
また、好中球減少症は、癌または後天性免疫不全症候群（エイズ）等の別の疾患に対しても副次的に起こり得る。また、好中球減少症は、薬物療法等の事象に対しても副次的に起こり得る。このように、好中球減少症は、免疫系に直接的に悪影響を及ぼす生理学的障害に由来し得る。例えば、白血病、ミエローマ、リンパ腫、または例えば乳癌または前立腺癌等の転移性固体腫瘍が骨髄に浸潤し、それを置き換える場合に、好中球産生が低下することになる。一過性の好中球減少症は、しばしば、ウイルス感染と関連している。慢性好中球減少症は、しばしば、ウイルス感染に由来する免疫不全症、例えば、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）での感染に由来するエイズに関連している。自己免疫性好中球減少症は、血中抗好中球抗体に関連している場合がある。
【０００９】
共通する原因の極めて多くは、薬物療法、特に、癌化学療法、癌に対する放射線療法、および癌療法に関連する骨髄移植の副作用としての好中球減少症である。薬物療法に対して副次的に生じる好中球減少症は、このように、２つの群に細分化することができる。最初のものは、ハプテンとして作用して、抗体形成を促進する薬物から生起し得る免疫−媒介好中球減少症を含む。ジフェニルヒダントインおよびフェノバルビタールによって引き起こされたもの等の急性過敏性反応は数日間継続し得る。しかしながら、慢性過敏性反応は数か月間または数年間継続し得る。非特許文献１参照。
【００１０】
薬物誘発性好中球減少症の第二の領域は、大用量の細胞減少性の制癌剤の投与後に予測可能に起こり、また、イオン化放射線療法を伴う重度好中球減少症を含む。これらの細胞傷害性療法は、好中球前駆体細胞の増殖特性、および血中好中球の正常かつ迅速な代謝回転速度により好中球減少症を誘発する。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１８版を参照。癌化学療法または放射線療法に対して副次的に生じる好中球減少症のリスクは、癌のタイプおよび病期、および癌治療のタイプ、用量および投与スケジュールに依存する。毎年、合衆国において１５０万人を超える癌患者が化学療法を受けている。化学療法患者の約半分が好中球減少症を発症する。現在、化学療法患者の１０％未満が好中球減少症を予防するために予防的処置を受けている。
【００１１】
造血系障害に対して現在存在する治療法は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＳＦ−１、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＧＦ−Ｉ、またはＬＩＦ（白血球阻害因子）等のタンパク質性造血因子、および他の化学物質の使用を含む。好中球レベルを上昇させる治療法は、主として、フィルグラスチム（Ｎｕｐｏｇｅｎ（米国登録商標））および、より最近では、フィルグラスチムのより長く作用する誘導体であるペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（米国商標））からなる。フィルグラスチムは、白血球細胞の産生を選択的に刺激するヒトタンパク質Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球−コロニー刺激因子）の組換えバージョンである。Ｇ−ＣＳＦは、現在、好中球減少症に対して選択される薬物である。これらの薬物の双方は組換えタンパク質であるので、それらは経口的に活性ではなく、注射によって投与しなければならない。加えて、タンパク質系の薬物は、しばしば、迅速な代謝に従う。
【００１２】
新しい薬物、特に、好中球減少症の治療に有用な非タンパク質系薬物が必要とされる。特に、注射以外の経路を介して投与される場合に生物学的活性を示す薬剤が必要とされる。特に、経口的に活性である剤が必要とされる。その理由は、かかる薬剤が患者の服薬遵守率を高めるように働き得るからである。
【００１３】
ジチオロピロロンは、１，２−ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−５（４Ｈ）オン環を有する化合物の群である。この基本的な構造特性を保有する化合物は、抗微生物、化学予防剤（非特許文献２）および抗癌剤（特許文献１および２、共にＷｅｂｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）を含めた、広範囲の活性を有し、当該分野において既知である。しかしながら、動物において白血球細胞を増加させる驚くべき新規な活性は現在まで知られていなかった。ある種の合成ジチオロピロロンおよびそれらの抗微生物活性がこれまでに開示されている（非特許文献３，４および特許文献１〜４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ９９／１２５４３
【特許文献２】ＷＯ２００３／０８０６２４
【特許文献３】ＷＯ９５０５３８４
【特許文献４】イギリス国特許第２１７０４９８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  第１８版、第１１節
【非特許文献２】Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４
【非特許文献３】Ｄ．Ｓ．Ｂｈａｔｅ  ＆  Ｙ．Ｍ．Ｓａｍｂｒａｙ，１９６３．Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ６（１）：１７−１８
【非特許文献４】Ｋａｔｓｕａｋｉ  Ｈａｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ  １９７４，４７，１４８４−８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、新しいジチオロピロロン、白血球細胞の増加に関するかかるジチオロピロロンの新規な活性、ならびに白血球細胞の促進、微生物感染の予防ならびに治療、および好中球減少症等の血液障害の予防ならびに治療におけるかかるジチオロピロロンの使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
１つの態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物のうちの１つを、治療の必要がある対象に投与することを含む、好中球減少症等の血液障害を治療する方法および組成物を提供する。別の態様において、本発明は、以下に示される構造の化合物を含有する医薬組成物を取り扱う。別の態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2010504956.tif 000003
で示される構造を有する新規化合物を含む。
【００１９】
本開示において、式Ｉ内のジチオロピロロンは、本発明によれば、あるいは同様な用語により、「ジチオロピロロンのタイプ」と呼ばれ、本明細書中に開示される個々の化合物は、用語「特定のジチオロピロロン」、「特定の化合物」、「特定の化合物」または「本発明の化合物」によって、または同様な用語により呼ばれる。
【００２０】
「有効量」という語句は、個体に対する治療法について説明する際に用いる場合、白血球細胞の増大、特に、個体の血液中の好中球の絶対数によって測定される好中球産生をもたらす式Ｉの化合物のことを指す。微生物感染および好中球減少症の予防および治療のための、有効量の式Ｉの化合物は、罹患した個体における好中球の絶対数を上昇させる量である。好中球減少症の予防のための式Ｉの化合物の有効量は、個体の好中球の絶対数を、好中球減少症のリスク増大に合致する時間間隔における個体での１ｍｍ3当たり約５００
個の好中球のレベルを超えて維持する量である。好中球減少症のリスク増大に関連する疾患は、例えば、癌化学療法の現在のまたは将来の投与計画を含む。
【００２１】
用語「個体」または「対象」はヒトおよび非ヒト動物を含む。白血球細胞（好中球）産生を増大させる開示された方法に関しては、それらの用語は、内容がそうでないことを示さない場合、（ａ）好中球減少症を含めた、ＷＢＣの低値により特徴付けられる障害に罹患した生物；または（ｂ）例えば、将来の癌化学療法による好中球減少症を発症するリスクが増大する生物を指す。好中球減少症を発症するリスクが増大する個体の選択は、公知のリスク因子の存在を考慮することができる。そのような因子は、例えば、化学療法または治療用電離放射線を必要とする癌；例えば、エイズ等の免疫系に直接的な悪影響をする疾患；またはエイズを引き起こすことが知られているＨＩＶ等のウイルスの存在を含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明によれば、式Ｉのジチオロピロロン、およびその医薬として許容される塩を用いて、ＷＢＣ、特に、血球数によって測定される個体中の好中球レベルを増大させることができる。
【００２３】
本発明で有用な式Ｉのジチオロピロロンは、いくつかの方法の１つによって調製することができる。これらの方法は、一般には、その開示すべてを本明細書に参照により援用する、Ｗｅｂｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＯ２００３／０８０６２４）およびそこに引用された文献によって開示されたこれらの合成で用いられる合成ストラテジーおよび手順に従う。
【００２４】
本発明のジチオロピロロンのタイプおよび特定のジチオロピロロンは、以下に記載され
る方法によって調製され、それと同時に、各ジチオロピロロン化合物の構造の情報が与えられ、そのＮＭＲおよびＭＳ分光測定によって確認されている。
【００２５】
当該分野の化学者は、本明細書中に開示された手順その他を用いて、市販されている原料物質からこれらのタイプのジチオロピロロンおよび特定のジチオロピロロンを産生することができよう。そのような操作を行うにおいて、いずれかの適切な濾過、クロマトグラフィー、および他の精製技術が当業者によって使用できるであろう。本発明のより完全な理解は、以下の本発明の実施形態および方法によって示される、本発明の好ましい実施形態を参照することによって得ることができる。該実施形態は、化学会社から市販されている材料および試薬の使用を含むことは当業者に明らかであり、従って、それらに関しては詳細を掲げない。
【００２６】
本発明の方法で用いる化合物は、医薬として許容される塩の形態を採ることができる。用語「塩」は、アルカリ金属塩を形成する場合に、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成する場合に通常用いられる塩を含む。用語「医薬として許容される塩」とは、医薬応用において有用性を有するような範囲内に毒性プロフィールを有する塩を言う。適切な酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は有機酸の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスより選択することができ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。
【００２７】
本発明の方法で有用な適切な式Ｉの化合物の塩基付加塩は、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製された金属塩、またはクロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製された有機塩を含む。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉの化合物の反応させることによって、式Ｉの対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
【００２８】
ＷＢＣレベルを上昇させる式Ｉの化合物の使用は、いくつかの治療的目標の１つ以上に関連している場合がある。ＷＢＣレベルを上昇させる治療法は、原発性の疾患状態として存在する好中球減少症等の、ＷＢＣ−関連障害を治療することができる。別法として、本発明の使用および方法による治療法は、別の因子に対して副次的である障害を治療することができる。そのような因子は、例えば、微生物感染、癌、またはこれらの疾患を引き起こす薬物での治療法を含む。微生物感染はウイルス、細菌および真菌によって引き起こされるものを含む。
【００２９】
本発明の方法によってＷＢＣレベルを上昇させる治療法は、個体が好中球減少症を発症するリスクを有する場合において好中球減少症を予防することもできる。そのような場合は、例えば、好中球減少症を引き起こすことが知られている、またはそれが疑われる薬物を用いる薬物療法の開始を予測する個体を含む。
【００３０】
多数の薬物が、副作用として好中球減少症を引き起こすことが示されている。そのような副作用は、例えば、甲状腺阻害剤、抗生物質、神経向精神薬、心血管薬、鎮痛剤、抗マ
ラリア剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤およびその組合せを含めた種々の薬物クラスにおける薬物で観察されている。その開示すべてを本明細書に参照により援用する、Ｌｅｅ，Ｗｉｎｔｒｏｂｅ’ｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ｐ．１８６２−１８６９、およびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｌａｕｗ，Ｍ．Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９９，１５９（４）を参照。前記薬物のいずれかによって誘発された好中球減少症は、本発明によれば治療または予防することができる。
【００３１】
薬物誘発性好中球減少症のより一般的な原因には、細胞減少性制癌剤の大用量の投与後に予測可能に起こり、かつ電離放射線療法も伴う重度好中球減少症が含まれる。癌に対する化学療法を受ける個体における好中球減少症の予測可能性は、予防的投与を行うための本発明の方法についての基礎を提供する。その開示すべてを本明細書に参照により援用する、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１８版、２００６、第１１節“Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ”を参照。
【００３２】
本発明の方法における有用な化合物は、白血球細胞の減少、および好中球減少症等の関連障害の治療または予防のための個体（動物およびヒトを含めた哺乳動物）へ投与することができる。
【００３３】
好中球減少症を予防できる例には、癌化学療法を受けている個体への、または癌化学療法を間近に控えた個体への投与が含まれる。本発明の方法は、結果として好中球減少症を発症する個体のリスクを増大させることが示されている他の事象に関連する個体への、またはそれらの事象を間近に控えた個体への投与も含む。そのような因子は、限定されるものではないが、治療放射線療法；好中球減少症を発症するリスクを増大させる治療法に対する感受性を個体が有することが知られているかまたは疑われる癌化学療法以外の薬物療法；薬物が好中球減少症、エイズ等の免疫不全症の高い発症率に関連する癌化学以外の薬物療法；またはＨＩＶ等の免疫療法を引き起こすことが知られているウイルス；を含む。
【００３４】
本発明で用いる場合に有用な化合物は、微生物感染を予防または治療する白血球細胞減少の治療のために個体（動物およびヒトを含めた哺乳動物）に投与することができる。白血球細胞の主たる機能の１つはウイルス、細菌および真菌等の微生物感染と戦うことであるということが知られている。白血球細胞を増加させる活性は、微生物感染の予防および治療での使用および有用性を見出す。当該分野の実施者は、当業者によって使用されるであろう手順を用いることが可能であろう。その開示すべてが本明細書に参照により援用されるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１８版、２００６を参照。
【００３５】
本発明は、上記化合物またはその医薬として許容される塩、もしくは本発明のジチオロピロロンのタイプより選択される化合物または医薬として許容される塩の有効成分を含有する医薬組成物、ならびにそのような医薬組成物の調製方法にも関する。
【００３６】
医薬組成物の例は、経口、局所または非経口投与用の適切な組成物中のいずれかの固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等）または液体（溶液、懸濁剤またはエマルジョン）を含む。これらの処方は、純粋な化合物またはその塩を含有することができるか、あるいは担体、またはいくつかの他の医薬上活性な化合物と組み合わせることができる。これらの組成物は、非経口投与する場合には滅菌される必要があろう。
【００３７】
感染および好中球減少症を治療または予防するためには、治療的利益を得る本発明による化合物の特定の用量は、患者のサイズ、体重、年齢および性別を含めた個々の患者の特別な状況によって決定されるであろう。また、決定因子は、疾患の性質および病期、および投与の経路であろう。例えば、約１００〜１５００ｍｇ／日の日用量を利用することができる。好ましくは、約１００〜１０００ｍｇ／日の日用量を利用することができる。よ
り好ましくは、約１００〜５００ｍｇ／日の日用量を利用することができる。より高いまたはより低い用量も考えられる。好中球レベルは患者においてモニターすることができ、好中球レベルが正常な範囲に到達するまで、治療投与計画を維持することができる。
【００３８】
予防的投与の場合には、本発明の方法の実施で有用な化合物は、該化合物が治療効果を発揮するのに十分な濃度にて作用部位に到達できるように、好中球減少症のリスクを増大させる公知の事象より十分に早いうちに投与すべきである。特定の化合物の薬物動態を、当該分野で公知の手段によって決定することができ、特定の個体における化合物の組織中濃度は、従来の分析法によって決定することができる。
【００３９】
本発明の実施で有用な１つ以上の化合物は、同時に投与することができ、あるいは本発明の実施で有用な異なるジチオピロロンは、治療または予防療法の間に異なる時点で投与することができる。
【００４０】
本発明の方法は、医薬として許容される担体と組み合わせて、医薬組成物の形態で本発明の化合物を投与することを含むことができる。そのような処方における有効成分は、０．１〜９９．９９重量パーセントを含むことができる。「医薬として許容される担体」とは、処方の他の成分と適合し、かつ受容体に対して有害ないずれの担体、希釈剤または不活性添加剤も意味する。
【００４１】
本発明の方法で有用な化合物は、いずれかの経路、例えば、経腸投与（例えば、経口、直腸、鼻腔内、局所等）および非経口投与によって治療効果のために投与することができる。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、（例えば、膀胱への）嚢内、皮内、局所または皮下投与を含む。また、本発明の範囲内で考えられるのは、より遅い時点で起こる薬物の全身または局所放出を伴う、制御された処方での患者の体内への薬物の点滴である。好中球レベル等のＷＢＣを増加させる使用では、薬物は、血中への制御放出用のデポ剤として局所応用することができる。
【００４２】
活性剤は、好ましくは、選択された投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬として許容される担体と共に投与される。活性剤は、医薬製剤の分野における標準的薬務に従って投与形態で処方することができる。Ａｌｐｈｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａを参照。適切な投与形態は、例えば、錠剤、溶液、非経口溶液、トローチ、座薬、または懸濁剤を含むことができる。
【００４３】
非経口投与では、活性剤は、水、油（特に植物油）、エタノール、生理食塩水、水性デキストロース（ブドウ糖）および関連する糖溶液、グリセロール、あるいはプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコールのごとき適切な担体または不活性添加剤と混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の医薬として許容される水溶性塩を含有する。安定化剤、抗酸化剤および保存剤を加えることもできる。適切な抗酸化剤は、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸およびその塩、およびＥＤＴＡナトリウムを含む。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロルブタノールを含む。非経口投与のために組成物は、水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンの形態を採ることができる。
【００４４】
経口投与では、活性剤は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、または他の適切な経口投与形態の調製用の１つ以上の固体不活性成分と組み合わせることができる。例えば、活性剤は、充填剤、バインダー、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤または活滑剤等の少なくとも１つの不活性添加剤と合わせることができる。１つの錠剤の
実施形態では、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールおよび澱粉と合わせることができ、次いで、従来の錠剤化法によって錠剤に形成することができる。
【００４５】
本発明の組成物は、その中での有効成分のゆっくりとした、または制御された放出を供するように処方することもできる。一般に、制御放出製剤は、望ましい時間、一定の薬理学的活性を維持するために必要な速度で有効成分を放出することができる組成物である。そのような投与形態は、所定の時間、身体に薬物の供給を供することができ、このため、他の非−制御所法よりも長い時間、治療的範囲に薬物レベルを維持することができる。
【００４６】
有効成分の制御放出は、種々の誘導物質、例えば、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物によって促進することができる。薬物放出の種々のメカニズムが存在する。例えば、１つの実施形態において、制御放出成分は膨潤し、患者への投与後に有効成分を放出するのに十分大きな多孔性開口を形成することができる。本発明における意味合いでの用語「制御された放出成分」は、本明細書中においては、医薬組成物中の有効成分またはその医薬として許容される塩の制御放出を容易とする、ポリマー、ポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、リポソームおよび／またはミクロスフィア等の化合物または複数化合物と定義される。別の実施形態では、制御放出成分は、身体内での水性環境、ｐＨ、温度または酵素への曝露によって誘導され、生分解性である。別の実施形態では、ゾル−ゲルを用いることができ、ここに、有効成分は、室温で固体であるゾル−ゲルマトリクスへ組み込まれる。このマトリクスは、ゾル−ゲルマトリクスのゲル形成を誘導し、それにより、有効成分を患者に放出するのに十分高い体温を有する患者、好ましくは哺乳動物に移植される。
【００４７】
本発明の実施を、以下の非限定的実施例によって説明する。
【実施例１】
【００４８】
マウスにおける白血球細胞（ＷＢＣ）を増加させる活性
この活性はＣＤＦ雄マウス（１８〜２０ｇ）を用いて決定した：マウスは：賦形剤３０ｍｇ／ｋｇシクロホスファミド（ＣＴＸ）、１５ｍｇ／ｋｇ試験化合物にグループ分けした。マウスはＩＰ注射：３つの用量については１日目、３日目および５日目に試験化合物、６日間毎日賦形剤およびＣＴＸを投与した。７日目に、末梢血液試料を採取し、血液細胞を計数した。
【００４９】
結果：試験化合物は末梢白血球細胞を有意に増加させた（表１）。
【００５０】
【表１】
2010504956.tif 000004
【実施例２】
【００５１】
イヌにおいてＷＢＣを増加させる活性
試験化合物の効果を、４日間、異なる用量にて毎日のＩＶ注射によりビーグル犬で試験した。血球数は５日目に計数した。
【００５２】
結果：００５８および０１９２は、明らかな用量反応を伴って、イヌにおける白血球数を有意に増加させた（表２および３）。
【００５３】
【表２】
2010504956.tif 000005
【００５４】
【表３】
2010504956.tif 000006
【実施例３】
【００５５】
マウスの白血球細胞に対する治療効果
この活性はＣＤＦ１雄マウスを用いて決定し：マウスはグループ分けし、６日間の３０ｍｇ／ｋｇの毎日のＣＴＸＩＰ注射にて投与した。治療的処置は７日目において開始し、その時、白血球細胞数は、３日間毎日、１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物で有意に減少した。陽性対照群を、２０μｇ／ｋｇのＧ−ＣＳＦの毎日の皮下注射にて投与した。末梢血液試料を採取し、１０日目に、血液細胞を計数した。
【００５６】
結果：試験化合物は、マウスにおける白血球細胞に対して有意な治療効果を有する（表４）。
【００５７】
【表４】
2010504956.tif 000007
【実施例４】
【００５８】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物を以下の合成スキーム（スキーム１）に従って調製する：
【００５９】
【化２】
2010504956.tif 000008
前記合成スキーム（スキーム１）手順に従って調製し、その後合成で用いた中間体を以下の表に記載する。
【００６０】
【表５】
2010504956.tif 000009
2010504956.tif 000010
合成の詳細：
化合物１ａ−ｊの合成：乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，３−ビス（ｔ−ブチルチオ）−アセトン（１０ｍｍｏｌ）、Ｒ1ＮＨ2（１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンＥｔ3Ｎ（２０ｍｍｏｌ）の十分に攪拌された溶液に、１５ｍｌ乾燥ヘキサン中のＴｉＣｌ4（５．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で０〜５℃にて３０分間滴下した。滴下後、反応混合物
を２時間還流した。こうして得られたイミン化合物を化合物１の精製を行わずに次の工程で用いた。
【００６１】
化合物２ａ−ｊの合成：−１０℃において、塩化オキサリル（０．８４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を先の工程で得られた溶液に加えた。同一温度にて、かつ攪拌下で、１００ｍｌのＴＨＦ中のＥｔ3Ｎ（２０ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。次いで、溶液を室温にて１０
時間攪拌した。沈殿を濾過し、エーテル（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を水で３回洗浄し、溶媒を蒸発させて、暗褐色粉末を得た。それを酢酸エチルおよびヘキサン中で結晶化させて、化合物２の淡黄色結晶を得た。すべての化合物２ａ−ｊはこれらの２つの工程にて記載したものと同一の方法で調製することができる。化合物の各々についてのこれら２つの工程の全収率は約６０％〜７０％であった。
【００６２】
化合物３ａ−ｋの合成：５０ｇの酢酸アンモニウムを含む２５０ｍｌ三首フラスコを、ＮＨ4＋ＯＡｃ−が融解するまでＮ2下で油浴中で加熱した。化合物２（５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、得られた溶液を１時間攪拌した。反応温度は、化合物２の特性に応じて、１４０℃〜１６５℃の範囲内であった。１時間後に、加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を１００ｍｌの水に溶解し、１００ｍｌのエーテルで３回抽出した。抽出物を合せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付して、化合物３を得た。３ａ−ｉについての収率は約５０％〜６０％であった。化合物３ｋは、化合物３ａ−ｊの調製における副産物として得られ、その収率は反応温度および反応時間の長さに依存した。
【００６３】
化合物３ｌおよび３ｍの合成：ベンジルアミン酢酸塩３０ｇおよび化合物２ｇ（２ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍｌのフラスコをＮ2下で１７０℃まで加熱した。混合物を約１時間
、この温度で攪拌した。それを冷却すると、５０ｍｌの水を加え、それを５０ｍのエーテルで２回抽出した。有機溶媒をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。２つの化合物３ｌおよび３ｍは、各々、収率２５％および１５％で得られた。
【００６４】
化合物３ｎの合成：メチルアミン酢酸塩２０ｇおよび化合物２ａ（１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍｌのフラスコをＮ2の下で１７０℃まで加熱した。混合物を約１時間この温度で
攪拌した。それを冷却すると、５０ｍｌの水を加え、それを５０ｍｌのエーテルで２回抽出した。有機溶媒をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。３ｎは４０％の収率で得られた。
【００６５】
４ａの合成：１０ｍｌの無水酢酸中の２００ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）の３ａの十分に攪拌された溶液に、２０ｍｇの濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。半時間後に、溶液をシリカゲルのカラムに移し、２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2中の５００ｍｌの２０％エーテルで処理し、４ａ  １９０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【００６６】
４ｂの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ａ  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイル塩酸塩２００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン２５０ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。その後、５０ｍｇのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムで精製して、４ｂ  ９０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ、７２％）を得
た。
【００６７】
４ｃの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ａ  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。得られた溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｃ  １２２ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００６８】
４ｄの合成：５ｍｌのアセトニトリル２１１ｍｇ  ３ａ（０．５ｍｍｏｌ）中で、１ｍｌのホルマリンを１００ｍｇのＮａＣＮＢＨ3と混合した。攪拌しながら、０．１ｍｇの
氷酢酸を３０分間かけて滴下した。この反応混合物を４時間攪拌し、コースの中央にて、別の０．１ｍｌの氷酢酸を加えた。それを５０ｍｌのエーテルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ならびに水で抽出した。それを乾燥し、真空中で蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーに付し、１５０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４ｄが６７％収率で得られた。
【００６９】
４ｅの合成：５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の３ａ  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および塩化メチルスルホニル３００ｍｇの溶液に、３００ｍｇのトリエチルアミンを室温にて１分間一滴ずつ加えた。この溶液を半時間攪拌し、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して４ｅ  １１０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【００７０】
４ｆの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ａ  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、塩化２−チオフェンカルボニル２００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン２００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を１０時間還流した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｆ  １２０ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【００７１】
４ｇの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ａ  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、塩化アセトキシアセチル１１８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１２０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール１０ｍｌ中の０．１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌの溶液に溶解した。この溶液を１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｇ  １０５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
【００７２】
４ｈの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ｊ  １００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイル塩酸塩２５０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３５０ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｈ  １００ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【００７３】
４ｉの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ｇ  １００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル１００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２６０ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃にて１２時間攪拌した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｉ  １１０ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【００７４】
４ｊの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｇ  １００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｊ  １２５ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００７５】
４ｋの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３１  ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に１５０ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｋ  ６０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００７６】
４ｌの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｍ  ５０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に２００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４１  ６０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００７７】
４ｍの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ｃ  １００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、塩化アセチル７０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｍ  ８０ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【００７８】
４ｎの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ｆ  １００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル７０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２４時間攪拌した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｎ  ９０ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【００７９】
４ｏの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｂ  ８０ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に３００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶媒を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｏ  １００ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００８０】
４ｐの合成：１０ｍｌのＴＨＦ中の３ｇ  １００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃にて２４時間攪拌した。その後、５０ｍｌのエーテルを加え、溶液を水で３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４ｐ  ９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【００８１】
４ｑの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｈ  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｑ  １２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００８２】
４ｒの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｉ  ５０ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に２００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｒ  ５７ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【００８３】
４ｓの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｊ  ５０ｍｇの溶液に、２００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｓ  ６６ｍｇを得た。収率：１００％
４ｔの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｄ  ５０ｍｇの溶液に２００ｍｇの無水ト
リフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｓ  ６５ｍｇを得た。収率：１００％
４ｕの合成：５ｍｌのジクロロメタン中の３ｎ  ５０ｍｇの溶液に２００ｍｇの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｓ  ６２ｍｇを得た。収率：１００％
前記したこれらの中間体を用いて調製されたジチオロピロロン誘導体を表５に記載する。
【００８４】
【表６】
2010504956.tif 000011
０００３の合成：１０ｍｌのＴＦＡ中の４ｐ  ９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびＨｇ（ＯＡｃ）２  ６．８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１時間攪拌した。ＴＦＡを減圧下で蒸発させた後、残渣を１００ｍｌのＣＨ3ＣＮに溶解した。Ｈ2Ｓを溶液に通気した。１時間後に、Ｎ2を溶液に通気して、微量のＨ2Ｓを除去し、次いで、１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の０．２０ｍｍｏｌのＩ2を溶液に加えた。半時間後に、溶媒を減圧下で
蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムにてクロマトグラフィーに付して、０００３  ４３
ｍｇを得た。収率：６７％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．２（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．０−７．４（ｄｄ，４Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
０００４の合成：０００４は、０００３と同一の合成方法によって４ｉから合成した。収率：６０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．５（ｓ，６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．５（ｄｄ，４Ｈ），ＭＳ（Ｃｌ）：３６３（Ｍ＋１）。
【００８６】
０００５の合成：０００５は、０００３と同一の合成方法によって４ｊから合成した。収率：７５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．０−７．４（ｄｄ，４Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
０００８の合成：０００８は、０００３と同一の合成方法によって４ｎから合成した。収率：７０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），８０（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
００１２の合成：００１２は、０００３と同一の合成方法によって４ｋから合成した。収率：７２％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．９（ｓ，３Ｈ），４．２−５．８（ｄｄ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．０−７．４（ｄｄ，４Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）：４６５（Ｍ＋ｌ）。
【００８９】
００１３の合成：００１３は、０００３と同一の合成方法によって４ｌから合成した。収率：６５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．２−５．８（ｄｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．１−７．５（ブロードピーク，９Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）。
【００９０】
００１４の合成：００１４は、０００３と同一の合成方法によって４から合成した。収率：７７％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．７３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４−７．３（マルチ，３Ｈ），８．０（ブロードピーク，１Ｈ）。ＭＳ：３５０（Ｍ）。
【００９１】
００１７の合成：００１７は、０００３と同一の合成方法によって４ｍから合成した。収率：５５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，２Ｈ），７．９（ブロードピーク，１Ｈ）。ＭＳ：３８０（Ｍ）。
【００９２】
００１８の合成：００１８は、０００３と同一の合成方法によって４ｂから合成した。収率：４５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．６−９．２（マルチ，７Ｈ）。ＭＳ：３８０（Ｍ）。
【００９３】
００１９の合成：１０ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）の００１８を１ｍｌのＣＨ3Ｉに溶
解し、溶媒を室温にて１０時間放置した。溶液中で形成された赤色結晶を濾過し、９ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の００１９が６７％で得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，
ＣＤ3ＯＤ）δ３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．４（ｓ，３Ｈ），６．９
（ｓ，１Ｈ），６．５−９．４（マルチ，７Ｈ）。
【００９４】
００２０の合成：００２０は０００３と同一の合成方法によって４ｃから合成された。収率：８３％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．
９（ｓ，３Ｈ），６．６（マルチ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｃｌ４０５（Ｍ＋ｌ）。
【００９５】
００２２の合成：００２２は、０００３と同一の合成方法によって４ｏから合成した。収率：６．６％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．５（ｔ，３Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｃｌ３６３（Ｍ＋ｌ）。
【００９６】
００２４の合成：００２４は、０００３と同一の合成方法によって４ｄから合成した。１９％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．６（ｓ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．５（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｃｌ４０５（Ｍ＋ｌ）。
【００９７】
００２８の合成：００２８は、０００３と同一の合成方法によって４ｆから合成した。収率：４３％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６５（マルチ，４Ｈ），７．２（マルチ，２Ｈ），７．７（マルチ，３Ｈ）。ＭＳ：５２９（Ｍ＋ｌ）。
【００９８】
００３０の合成：００３０は、０００３と同一の合成方法によって４ｇから合成した。収率：４１％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６５（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３６７（Ｍ＋ｌ）。
【００９９】
ＣＳＬ−２５の合成：ＣＳＬ−２５は、スキーム１の手順を用いて合成した。ＣＳＬ−２５は以下の特徴を有する：1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．２（ｓ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６（マルチ，５Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
ＣＳＬ−２６の合成：ＣＳＬ−２６は、スキーム１の手順を用いて合成した。ＣＳＬ−２６は以下の特徴を有する：1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ５．１（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．２−８．０（マルチ，１０Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
ＣＳＬ−２８の合成：ＣＳＬ−２８は、０００３と同一の合成方法によって４ｈから合成した。収率：４３％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ６．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１−９．２（マルチ，４Ｈ），ＭＳ：ＣＩ，２７８（Ｍ＋１）。
【０１０２】
００５０の合成：００５０は、０００３と同一の合成方法によって４ｑから合成した。収率：８０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．６５（マルチ，２Ｈ），２．７（マルチ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），８．４（ｓ，２Ｈ）。
【０１０３】
００６１の合成：００６１は、０００３と同一の合成方法によって４ｓから合成した。収率：８２％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），２．８（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
００９２の合成：００９２は、０００３と同一の合成方法によって４ｒから合成した。収率：７７％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．２６（ｄ，６Ｈ），３．０（マルチ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
０１０３の合成：０１０３は、０００３と同一の合成方法によって４ｔから合成した。収率：８５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），４．３（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
０１１９の合成：０１１９は、０００３と同一の合成方法によって４ｕから合成した。収率：８５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
以下の合成経路（スキーム２）は、Ｒ3が−ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ6および−ＮＨＳＯ2Ｒ6、アリール、複素環の基、あるいはスキーム１中の最終工程の反応条件下で不安定ないくつかの基である場合に、アナログを合成する有効な方法である。
【０１０８】
以下の化合物は、以下の合成スキーム（スキーム２）に従って調製される：
【０１０９】
【化３】
2010504956.tif 000012
スキーム２に記載された方法によって、いくつかの中間体が合成され、表６に記載される。
【０１１０】
【表７】
2010504956.tif 000013
００２１の合成：００２０（１ｇ）を１５０ｍｌのメタノール中の５ｍｌの塩酸の溶液に溶解した。溶液を２時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた後、００２１（０．７６ｇ）を暗緑色粉末として収集した。
【０１１１】
中間体００５１、００７９、００９３、０１０４、および０１２０は、各々、００５０、００６１、００９２、０１０３および０１１９の出発物質から００２１の合成で用いたものと同一の方法によって合成した。
【０１１２】
スキーム２に記載された方法によって調製されたジチオロピロロン誘導体は表７に記載される。
【０１１３】
【表８】
2010504956.tif 000014
2010504956.tif 000015
2010504956.tif 000016
2010504956.tif 000017
【０１１４】
【表９】
2010504956.tif 000018
００２３の合成：５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）００２１を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、４３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の塩化２−フルオロを最初に加え、次いで、５０ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了し、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、５１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、８０％）の００２３を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓマルチ，３Ｈ），７．２（マルチ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）。
【０１１５】
００２５の合成：００２５は、００２３と同一の合成方法によって００２１と塩化２，４−ジメトキシベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８９％。1Ｈ  ＮＭＲ（１
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，
３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓマルチ，４Ｈ），７．
２（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４７３（Ｍ＋１）。
【０１１６】
００２６の合成：００２６は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルとの反応によって合成した。収率：９０％。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（
ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４８０（Ｍ）。
【０１１７】
００２９の合成：００２９は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化２−チオフェンカルボニルとの反応によって合成した。収率：８８％。1Ｈ  ＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），６．６３（マルチ，２Ｈ），７．２（マルチ，２Ｈ），７．７（マルチ，２Ｈ）。ＭＳ：４１８（Ｍ）。
【０１１８】
００３１の合成：００３１は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化ヘプタノイルとの反応によって合成した。収率：７４％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．４（マルチ，８Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），３．
８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．６５（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４２０（Ｍ）。
【０１１９】
００３２の合成：００３２は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化３，４−ジフルオロベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８１％。1Ｈ  ＮＭＲ（
１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，
１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．１（マルチ，２Ｈ），７．５（マルチ，２Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４４８（Ｍ）。
【０１２０】
００３３の合成：００３３は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化２，３，４−トリフルオロベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８４％。1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５
（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（マルチ，２Ｈ），７．９（マルチ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４６６（Ｍ）。
【０１２１】
００３６の合成：００３６は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化４−フルオロベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ）
，６．６５（マルチ，３Ｈ），７．１（マルチ，２Ｈ），７．５（マルチ，２Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４３０（Ｍ）。
【０１２２】
００３７の合成：００３７は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化チオフェンアセチルとの反応によって合成した。収率：８１％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ）
，６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（マルチ，２Ｈ），７．１−７．３（マルチ，４Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４３３（Ｍ＋１）。
【０１２３】
００３８の合成：００３８は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化４−ニトロベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８１％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５５（マルチ，
３Ｈ），７．１−７．３（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，４Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ：４５８（Ｍ＋１）。
【０１２４】
００４０の合成：１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、００２１  ５５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）安息香酸および７５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを２０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液は２時間攪拌されたものであった。溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、６５ｍｇ（６０％）の００４０を得た。1ＨＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３．１（ｓ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．５（マルチ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４５６（Ｍ＋１）。
【０１２５】
００４１の合成：１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、００２１  ８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロアセタミド安息香酸および７５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを２０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液は２時間攪拌したものであった。溶媒を蒸発させた後、残渣を４０ｍｌのメタノールに溶解した。この溶液に、２ｍｌの濃ＨＣ１を加え、得られた溶液を１時間還流した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、５０ｍｇの（４０％）の００４１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（
１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．９（
ｓ，２Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），６．７（マルチ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４２８（Ｍ＋１）。
【０１２６】
００４２の合成：１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、００２１、１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物および８０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを２０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この溶液は２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、１１０ｍｇ（６０％）の００４２を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，
６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１−４．７（マルチ，５Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．５−６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）。
【０１２７】
００４３の合成：１Ｎ  ＨＣｌおよびＴＨＦの２０ｍｌの混合液（１：５）中の５０ｍｇの００４２の溶液を室温にて３時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、４２ｍｇ（８５％）の００４３を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．１−４．７（マルチ，５Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．５−６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）。
【０１２８】
００４４の合成：酢酸および水の２０ｍｌの混合液（７：３）中の５０ｍｇの００４２の溶液を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、３６ｍｇ（８５％）の００４４を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．６−４．５（ブロード，１０Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），
３．９（ｓ，３Ｈ），６．５−６．６（マルチ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）。
【０１２９】
００４７の合成：００４７の合成は、００２３と同一の合成方法によって、００２１と塩化３−トリフオロメチルベンゾイルとの反応によって達成された。収率：８５％。1Ｈ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
，６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７−８．４（マルチ，４Ｈ）。ＭＳ：４８７（Ｍ＋１）。
【０１３０】
００５２の合成：１００ｍｇの００２１を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１００ｍｇの塩化クロロアセチルを加え、次いで、５０ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応を半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．５ｍｌのモルホリンを加え、溶液を６０℃にて４時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、００５２  ６５ｍｇを得た。収率：５０％。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．８（マルチ，４Ｈ），３．８（マルチ，４Ｈ）
，３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ＜３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４３６（Ｍ＋１）。
【０１３１】
００５４の合成：化合物００５４は、００２３と同一の合成方法を用い、００５１と塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８５％。1Ｈ  
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１
．６５（マルチ，２Ｈ），２．７（マルチ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４７７（Ｍ＋１）。
【０１３２】
００５５の合成：化合物００５５は、００２３と同一の合成方法を用い、００５１と塩化２−フロイルとの反応によって合成した。収率：９０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3），δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．６５（マルチ，２Ｈ
），２．７（マルチ，１Ｈ），６．６（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４１３（Ｍ＋１）。
【０１３３】
００５６の合成：化合物００５６は、００２３と同一の合成方法を用い、００５１と塩化２−チオフェンカルボニルとの反応によって合成した。収率：９０％。1Ｈ  ＮＭＲ（
１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．６５（
マルチ，２Ｈ），２．７（マルチ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４２９（Ｍ＋１）。
【０１３４】
００５７の合成：化合物００５７は、００２３と同一の合成方法を用い、００５１と塩化３−トリフルオロメチルベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８８％。1Ｈ  
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１
．６５（マルチ，２Ｈ），２．７（マルチ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．６−８．３（マルチ，４Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４７７（Ｍ＋１）。
【０１３５】
００５８の合成：（Ｎ−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２］ジチオロ［４，３−ｂ］ピロール−６−イル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド）。化合物００５８は、００２３と同一の合成方法を用い、００２１および塩化３，５−ジ−トリフルオロメチルベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８８％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，２Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ
：５４５（Ｍ＋１）。
【０１３６】
００５９の合成：化合物００５９は、００２３と同一の合成方法を用い、００５１と塩化３，５−ジートリフルオロメチルベンゾイルとの反応によって合成した。収率：８０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．６５（マルチ，２Ｈ），２．７（マルチ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，２Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５４９（Ｍ＋１）。
【０１３７】
００６２の合成：１００ｍｇの００２１を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１００ｍｇの塩化クロロアセチルを加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて加えた。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、２００ｍｇのピペラジンを加え、溶液を６０℃にて４時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、００６２  ７０ｍｇを得た。収率：５３％。1Ｈ  ＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．７（マルチ，４Ｈ），３．１（マルチ，４Ｈ），３．２
（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４３５（Ｍ＋１）。
【０１３８】
００６６の合成：１００ｍｇの００２１を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１２０ｍｇの４−クロロメチル安息香酸塩化物を加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍｌのモルホリンに溶解した。この溶液を６０℃にて２時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、００６６  １１０ｍｇを得た。収率：６８％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3），δ２．５（マルチ，４Ｈ），３．８（マルチ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ）
，３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，４Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：５１２（Ｍ＋１）。
【０１３９】
００６８の合成：１００ｍｇの００２１を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、４−クロロメチル安息香酸塩化物１２０ｍｇを加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍｌのＮ−メチルピペラジンに溶解した。この溶液を６０℃にて２時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、００６８  １２０ｍｇを得た。収率：７０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．４（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，８Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，４Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）。
【０１４０】
００６９の合成：１００ｍｇの００２１を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１２０ｍｇの塩化４−クロロメチルベンゾイルを加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液に、２００ｍｇのピペラジンを加え、溶液を６０℃にて４時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカ
ラム上のクロマトグラフィーに付して、００６９  １２５ｍｇを得た。収率：７０％。1
Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．６（ｓ，４Ｈ），３．１（マルチ，４
Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，４Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
００８０の合成：８０ｍｇの００７９を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液に、１５０ｍｇの塩化３−ニコチノイルカルボニルを加え、１００ｍｇのトリエチルアミンを滴下した。得られた溶液を室温にて半時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、００８０  ９０ｍｇを得た。収率：８０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ），δ２．８（ｓ，３Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
０１１０の合成：８０ｍｇの００７９を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液に、１８０ｍｇの塩化３，５−ジメトキシル−４−イソプロピルベンゾイルを加え、攪拌しながら、１００ｍｇのトリエチルアミンを滴下した。得られた溶液を室温にて半時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に、１００ｍｇのＢＢｒ3を−７８℃にて加えた。
この溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、１００ｍｌの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、０１１０  ５０ｍｇを得た。収率：４０％。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），
３．１（マルチ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）。
【０１４３】
００９６の合成：１００ｍｇの００９３を２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。この溶液に、１８０ｍｇの塩化３，５−ジメトキシル−４−イソプロピルベンゾイルを加え、攪拌しながら、１００ｍｇのトリエチルアミンを滴下した。得られた溶液を室温で半時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、この溶液に、１００ｍｇのＢＢｒ3を−７８℃で加えた。こ
の溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、１００ｍｌの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、００９６  ６０ｍｇを得た。収率４３％。1Ｈ  ＮＭＲ（
１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．２４（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ），３．０
５（マルチ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ：４６９（Ｍ＋１）。
【０１４４】
０１０２の合成：００２１  １００ｍｇ、３，５−ジアセトキシ−４−イソプロピル安息香酸８０ｍｇおよびＤＣＣ８０ｍｇを１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに加えた。この溶液を室温にて２時間攪拌した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を２０ｍｌのメタノールに溶解した。この溶液に、２ｍｌの水中の５０ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液を加え、得られた溶液を５０℃にて４時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムによって精製して、０１０２  ３０ｍｇを得た。収率：１６％。1Ｈ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．２４（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ
），３．１（マルチ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．６２（マルチ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４８７（Ｍ＋１）。
【０１４５】
０１０７の合成：化合物０１０７は、００９６の合成と同一の方法によって０１０４から合成した。収率：５２％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），３．０５（マルチ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，５Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
０１１３の合成：化合物０１１３は、００２３と同一の合成方法によって、０１０４と塩化２−チオフェンカルボニルとの反応によって合成した。収率：９０％。1Ｈ  ＮＭＲ
（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ５．０５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．
２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，５Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。ＭＨ：３７３（Ｍ＋１）。
【０１４７】
０１１６の合成：化合物０１１６は、００６６の合成と同一の方法によって０１０４から合成した。収率：５０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．５（マルチ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．８（マルチ，４Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，５Ｈ），７．６（ｄｄ，４Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
０１２２の合成：化合物０１２２は、００６６の合成と同一の方法によって０１２０から合成した。収率：５５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．５（マルチ，４Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．８（マルチ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７（マルチ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，４Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５２６（Ｍ＋１）。
【０１４９】
０１２５の合成：１００ｍｇの００９３を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１２０ｍｇの３−クロロメチル安息香酸塩化物を加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍｌのモルホリンに溶解した。この溶液を６０℃にて２時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、０１２５  １００ｍｇを得た。収率：６０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3），δ１．２７（ｄ，６Ｈ），２．６（マルチ，４Ｈ），３（マルチ，１Ｈ），３
．６５（ｓ，２Ｈ），３．８（マルチ，４Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，４Ｈ），７．４−８．０（マルチ，４Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）。
【０１５０】
０１２６の合成：化合物０１２６は、０１２５と同一の合成方法によって００２１から合成した。収率：６０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．５５（マルチ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．８（マルチ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．６（マルチ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４−８．０（マルチ，４Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５１２（Ｍ＋１）。
【０１５１】
０１２８の合成：化合物０１２８は、００８０と同一の合成方法によって００９３から合成した。収率：８０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ１．２６（ｄ，６Ｈ），３．０（マルチ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：３９６（Ｍ＋１）。
【０１５２】
０１３５の合成：化合物０１３５は、００８０と同一の合成方法によって０１０４から合成した。収率：８２％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ４．１（ｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，５Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：２９９（Ｍ＋１）。
【０１５３】
０１３６の合成：１００ｍｇの０１０４を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１２０ｍｇの３−クロロメチル安息香酸塩化物を加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍｌのＮ−メチルピペラジンに溶解した。この溶液を６０℃にて２時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、０１３６  １１５ｍｇを得た。収率：７０％。1Ｈ  ＮＭＲ（１０
０  ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ），δ４．１（ｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ
，５Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），８．４（ｄｄ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４７９（Ｍ＋１）。
【０１５４】
０１３７の合成：１００ｍｇの０１０４を４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。十分に攪拌しながら、１２０ｍｇの３−クロロメチル安息香酸塩化物を加え、次いで、１００ｍｇのトリエチルアミンを２分間かけて滴下した。反応は半時間後に完了した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２ｍｌのモルホリンに溶解した。この溶液を６０℃にて２時間攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、０１３７  １３０ｍｇを得た。収率：７５％。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ
，ＣＤ3ＯＤ），δ２．４（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，８Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），５
．０５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．４−８．０（マルチ，４Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）。
【０１５５】
０２１１の合成：５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の００２１を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。十分に攪拌しながら、５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソシアン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルを加えた。反応は半時間後に完了し、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、７３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、７７％）の０２１１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．５２（マルチ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：５６４（Ｍ＋１）。
【０１５６】
０２１２の合成：５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の００２１を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。十分に攪拌しながら、５５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソシアン酸ｐ−トルエンスルホニルを加えた。反応は半時間後に完了し、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、７５％）の０２１２を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１
００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７
３（ｓ，３Ｈ），６．３９７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），ＭＳ：５０６（Ｍ＋１）。
【０１５７】
０２１３の合成：５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の００２１を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。十分に攪拌しながら、３２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソシアン酸３，５−ジフルオロフェニルを加えた。反応は半時間後に完了し、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、６０％）の０２１３を得た。1Ｈ  ＮＭＲ
（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６
．３８（マルチ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．６６（マルチ，１Ｈ），６．６６（マルチ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．６０（マルチ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），ＭＳ：４６４（Ｍ＋１）。
【０１５８】
０２１４の合成：５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の００２１を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。十分に攪拌しながら、４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のイソシアン酸イソチオシアン酸３，５−ジフルオロフェニルを加えた。反応は半時間後に完了し、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、５０％）の０２１２を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５２（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．７２（マルチ，２Ｈ），７．０２（マルチ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．５３（マルチ，１Ｈ），７．４５（マルチ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
０２１５の合成：５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の００２１を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。十分に攪拌しながら、２６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加えた。反応は半時間後に完了し、生成物をシリカゲルのカラムによって精製して、５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、７０％）の０２１５を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3），δ２．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
６．６（ｓ，１Ｈ），６．４−７．３（マルチ，３Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
０２２７の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を−２０℃にて混合物に滴下し、２時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００１（２７３ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（３８，ｓ），３．８４（
３８，ｓ），６．６３−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４６（６Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２８．０５。融点２０４℃〜２０６℃。
【０１６１】
０２２８の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて、クロロギ酸イソブチル（３６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、１．５時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００２（２４８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（６Ｈ，ｄ），
１．９１（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），９．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４０８．０８；融点２２６℃〜２２７℃。
【０１６２】
０２２９の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて、クロロギ酸ベンジル（３０６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００３（２６０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８２
（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．９０（６Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／：４４２．０７；融点１６５℃〜１６６℃。
【０１６３】
０２３０の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて、クロロギ酸エチル（９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００４（２２８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｍ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．７６（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３８０．０５；融点２０８℃〜２１０℃。
【０１６４】
０２３１の合成：中間体００２１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、３０℃にて、クロロギ酸メチル（２５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００５（３８０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７２
（３Ｈ，ｓ），５．８２（３Ｈ，ｓ），６．３７−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），９．４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３６６．０３；融点１８６℃〜１８８℃。
【０１６５】
０２３２の合成：中間体００２１（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（２３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてトリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。真空下で蒸留して、８０％溶媒を除去した。塩酸（１ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。残った溶媒を蒸留した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００６（２４０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．２２−６．７３（テトラヒドロ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ），ｍ／ｚ：３５１．０３；融点２４５℃〜２４８℃。
【０１６６】
０２３３の合成：イソプロパノール（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００７（２６０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（６Ｈ，
ｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），６．５９−７．１８（４Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９４．０９；融点２３０℃〜２３２℃。
【０１６７】
０２３４の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２
０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてクロロギ酸アリル（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００８（２９０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．
８１（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ），５．９５（２Ｈ，ｍ），６．６０−７．１９（４Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９２．０６；融点２１０℃〜２１２℃。
【０１６８】
０２３５の合成：ｎ−プロパノール（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にてトリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して除去した。ジクロロメタンを加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００９（２８５ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．２８−７．５０（４Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９４．０６；融点２０２℃〜２０４℃。
【０１６９】
０２３６の合成：３−メトキシフェノール（７４．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて１．５時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１０（１８０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６２−７．２３（８Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４５８．０６；融点２０４℃〜２０７℃。
【０１７０】
０２３７の合成：ｎ−アミルアルコール（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、００．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１１（２４０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．３４（４Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２１（４Ｈ，ｍ），９．３３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２２．１０；融点１７８℃〜１７９℃。
【０１７１】
０２３８の合成：安息香酸テトラヒドロフルフリル（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、００．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、
除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１２（２４３ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｔ），６．２８−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ）。
【０１７２】
ｍ／ｚ：４３６．０８；融点１５６℃〜１５８℃。
０２３９の合成：ｎ−ブタノール（４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を蒸留して、除去した。生成物０１３（２８０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２０（４Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４０８．０８；融点１７７℃〜１７８℃。
【０１７３】
０２４０の合成：（７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（２７０ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。中間体００２１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で、蒸留して溶媒を除去した。生成物０１４（３００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５６
（２Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．６１−７．１９（４Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２０．０８；融点２２８℃〜２３０℃。
【０１７４】
０２４１の合成：１−ヘプタノール（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１５（２２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．３１（８Ｈ，ｔ），１．５９（２Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２０（４Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）０．ｍ／ｚ：４５０．／１３；融点１４４℃〜１４６℃。
【０１７５】
０２４２の合成：クロロエタノール（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１６（２２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２１（４Ｈ，ｍ），９．６１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４１４．０１；融点２１１℃〜２１４℃。
【０１７６】
０２４３の合成：４−クロロフェノール（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、００．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１７（２００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）：３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．４８−７．７０（８Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４６２．０１；融点２３３℃〜２３６℃。
【０１７７】
０２４４の合成：４−メチルフェノール（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１８（２１０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２
０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６１−７．７７（８Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４４２．０４；融点２６０℃〜２６２℃。
【０１７８】
０２４５の合成：２−フリルメタノール（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０１９（２３５ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【０１７９】
０２４６の合成：α−フェニルエタノール（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２０（２００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：２．９４（２Ｈ，ｔ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．３１（９Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４５６．０８；融点２００℃〜２０３℃。
【０１８０】
０２４７の合成：２−チエニルメタノール（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を−２０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２１（２２５ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．６１−７．５７（７Ｈ，ｍ），９．５６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４４８．０１；融点２２５℃〜２２６℃。
【０１８１】
０２４８の合成：３−ヒドロキシピリジン（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。−１５℃にて、ホスゲン（３６０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて１．５時間攪拌した。中間体００２１（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて３時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（４０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２２（３００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．２３−７．４２（８Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２９．０５；融点１７６℃〜１７８℃。
【０１８２】
０２４９の合成：モルホリン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３（２３８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３
．４３（４Ｈ，ｔ），３．５８（４Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．６０−７．２０（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２１．０８；融点２２６℃〜２２７℃。
【０１８３】
０２５０の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。２０℃にて１時間攪拌した。ベンジルアミン（１４７ｍｇ、０１．４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４（３２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．６１−７．３７（９Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４４１．０８；融点２４９℃〜２５０℃。
【０１８４】
０２５１の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）溶液を滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。ブチルアミン（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５（２７０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３８（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６１−７．２１（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４０７．１０；融点２４７℃〜２４９℃。
【０１８５】
０２５２の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を滴下した。５０℃まで加温し、１時間攪拌した。フェニルアミン（１３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２６（３００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７０−７．５０（９Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２７．１０；融点２２０℃〜２２２℃。
【０１８６】
０２５３の合成：エチルメルカプタン（３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。−１５℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２７（２２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ）３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９６．０１；融点２００℃〜２０２℃。
【０１８７】
０２５４の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリジン酸（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル（１９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００４（２２８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【０１８８】
０２５５の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリジン酸フェニルエステル（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００１（２７３ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【０１８９】
０２５６の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２
０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリジン酸プロピニルエステル（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１．５時間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物００８（２９０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【０１９０】
０２５７の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に滴下した。室温まで加温し、１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５（２７０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【０１９１】
結論
本発明の種々の実施形態が本明細書中に開示されるが、当業者の共通した一般的知識に従い、多くの適合および修正を本発明の範囲内で為すことができる。そのような修正は、実質的に同一の方法で同一の結果を達成する、本発明の任意の態様についての既知の同等物との置き換えをも含む。数字の範囲は、該範囲を規定する数字を含む。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月26日(2009.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
０２２７の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を−２０℃にて混合物に滴下し、２時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２２７（２７３ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（３８，ｓ），３．８４（３８，ｓ），６．６３−６．８３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．４６（６Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２８．０５。融点２０４℃〜２０６℃。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
０２２８の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて、クロロギ酸イソブチル（３６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、１．５時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２２８（２４８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（６Ｈ，ｄ），１．９１（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ），９．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４０８．０８；融点２２６℃〜２２７℃。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
０２２９の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて、クロロギ酸ベンジル（３０６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２２９（２６０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．９０（６Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈ，ｓ）。ｍ／：４４２．０７；融点１６５℃〜１６６℃。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
０２３０の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて、クロロギ酸エチル（９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３０（２２８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（３Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．７６（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３８０．０５；融点２０８℃〜２１０℃。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
０２３１の合成：中間体００２１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、３０℃にて、クロロギ酸メチル（２５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３１（３８０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．８２（３Ｈ，ｓ），６．３７−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），９．４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３６６．０３；融点１８６℃〜１８８℃。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
０２３２の合成：中間体００２１（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（２３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてトリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。真空下で蒸留して、８０％溶媒を除去した。塩酸（１ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。残った溶媒を蒸留した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３２（２４０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．２２−６．７３（テトラヒドロ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ），ｍ／ｚ：３５１．０３；融点２４５℃〜２４８℃。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
０２３３の合成：イソプロパノール（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３３（２６０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（６Ｈ，ｄ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），６．５９−７．１８（４Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９４．０９；融点２３０℃〜２３２℃。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
０２３４の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてクロロギ酸アリル（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３４（２９０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｄ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ），５．９５（２Ｈ，ｍ），６．６０−７．１９（４Ｈ，ｍ），９．４８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９２．０６；融点２１０℃〜２１２℃。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
０２３５の合成：ｎ−プロパノール（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にてトリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して除去した。ジクロロメタンを加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３５（２８５ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．２８−７．５０（４Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９４．０６；融点２０２℃〜２０４℃。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
０２３６の合成：３−メトキシフェノール（７４．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて１．５時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３６（１８０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６２−７．２３（８Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４５８．０６；融点２０４℃〜２０７℃。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
０２３７の合成：ｎ−アミルアルコール（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、００．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３７（２４０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．３４（４Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２１（４Ｈ，ｍ），９．３３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２２．１０；融点１７８℃〜１７９℃。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
０２３８の合成：安息香酸テトラヒドロフルフリル（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、００．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２３８（２４３ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ），４．２５（２Ｈ，ｔ），６．２８−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
ｍ／ｚ：４３６．０８；融点１５６℃〜１５８℃。
０２３９の合成：ｎ−ブタノール（４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を蒸留して、除去した。生成物０２３９（２８０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２０（４Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４０８．０８；融点１７７℃〜１７８℃。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
０２４０の合成：（７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（２７０ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。中間体００２１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で、蒸留して溶媒を除去した。生成物０２４０（３００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５６（２Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），６．６１−７．１９（４Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２０．０８；融点２２８℃〜２３０℃。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
０２４１の合成：１−ヘプタノール（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ］のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４１（２２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．３１（８Ｈ，ｔ），１．５９（２Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２０（４Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）０．ｍ／ｚ：４５０．／１３；融点１４４℃〜１４６℃。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
０２４２の合成：クロロエタノール（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４２（２２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．２１（４Ｈ，ｍ），９．６１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４１４．０１；融点２１１℃〜２１４℃。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
０２４３の合成：４−クロロフェノール（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、００．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３．５時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４３（２００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．４８−７．７０（８Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４６２．０１；融点２３３℃〜２３６℃。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
０２４４の合成：４−メチルフェノール（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４４（２１０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６１−７．７７（８Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４４２．０４；融点２６０℃〜２６２℃。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
０２４５の合成：２−フリルメタノール（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４５（２３５ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
０２４６の合成：α−フェニルエタノール（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４６（２００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９４（２Ｈ，ｔ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），６．６１−７．３１（９Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４５６．０８；融点２００℃〜２０３℃。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
０２４７の合成：２−チエニルメタノール（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を−２０℃にてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４７（２２５ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．６１−７．５７（７Ｈ，ｍ），９．５６（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４４８．０１；融点２２５℃〜２２６℃。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
０２４８の合成：３−ヒドロキシピリジン（１１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。−１５℃にて、ホスゲン（３６０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。４０℃にて１．５時間攪拌した。中間体００２１（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて３時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（４０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４８（３００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．２３−７．４２（８Ｈ，ｍ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２９．０５；融点１７６℃〜１７８℃。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
０２４９の合成：モルホリン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。０℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２４９（２３８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４３（４Ｈ，ｔ），３．５８（４Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．６０−７．２０（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２１．０８；融点２２６℃〜２２７℃。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
０２５０の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。２０℃にて１時間攪拌した。ベンジルアミン（１４７ｍｇ、０１．４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５０（３２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），６．６１−７．３７（９Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４４１．０８；融点２４９℃〜２５０℃。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
０２５１の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。ブチルアミン（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５１（２７０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３８（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６１−７．２１（４Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４０７．１０；融点２４７℃〜２４９℃。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
０２５２の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液を滴下した。５０℃まで加温し、１時間攪拌した。フェニルアミン（１３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５２（３００ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７０−７．５０（９Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：４２７．１０；融点２２０℃〜２２２℃。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
０２５３の合成：エチルメルカプタン（３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。−１５℃にて、トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に滴下した。反応を室温まで加温し、３０分間攪拌した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５３（２２０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（３Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ）３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６２−７．７２（４Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ：３９６．０１；融点２００℃〜２０２℃。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
０２５４の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリジン酸（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル（１９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５４（２２８ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
０２５５の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリジン酸フェニルエステル（２８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５５（２７３ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
０２５６の合成：中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。カルボノクロリジン酸プロピニルエステル（２１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温
で１．５時間攪拌した。水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５６（２９０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
０２５７の合成：トリホスゲン（１８０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。０℃まで冷却した。中間体００２１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に滴下した。室温まで加温し、１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物０２５７（２７０ｍｇ）を、クロロホルム／メタノールでのカラム精製によって得た。
【国際調査報告】
2010504956.tif 000021
2010504956.tif 000022
2010504956.tif 000023
2010504956.tif 000024