(57)【要約】  【解決手段】  本発明は、式（Ｉ）の縮合［ｄ］ピリダジン−７−オン類を対象とする。この発明はまた、該縮合［ｄ］ピリダジン−７−オン類を生成および使用するための方法を対象とする。特に、本発明の化合物は、例えば血管新生障害および神経変成疾患を含む、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ５およびＭＬＫ１酵素の活性に関連する疾患の治療に有用であり得る。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化９８】
2010504277.tif 000107
またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態であって、
環Ｂは、結合する炭素原子と共に、フェニレン環であり、このフェニレン環の１個或いは２個の炭素原子は、窒素原子と選択的に置換されるものであり、
環Ｆは以下であり、
【化９９】
2010504277.tif 000108
Ｒ１とＲ２は、独立して以下から選択され、
（ａ）水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２基アリール、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
−（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
（ｃ）Ｒ１及びＲ２が共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシを形成する基、
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル，および−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８から選択され、
或いは、Ｒ２及びＲ３は共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ５は、０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアリキル
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、および
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は水素、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、およびカルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸残基から選択され、
Ｒ７は水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，および
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は次から選択され、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，
Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
（ｃ）−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、およびＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲｂとＲｃは、独立して水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲｄとＲｅは、独立して次から選択され、
（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
（ｂ）ＲｄとＲｅが、これらの結合する窒素原子と共に以下を形成し
【化１００】
2010504277.tif 000109
式中、Ｑは、>ＣＨ２、酸素、硫黄、および>Ｎ（Ｒｆ）から選択され、
Ｒｆは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、独立してそれぞれ０、１、２、３或いは４であり、さらに、
ｘは独立して１または２であり、
但し
（ａ）環Ｂがフェニレン基の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は独立して水素であり、Ｒ７は水素またはメチルである場合、Ｒ５は、フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、または４−メチルフェニル基、または４−メトキシフェニル基であってはならず、また
（ｂ）環Ｂが、ブロモ、メトキシおよびメチルから選択された１個の基で置換されたフェニレン基であり、Ｒ６及びＲ７が水素である場合、Ｒ５はフェニルまたは４−クロロ−フェニルであってはならないものである、
式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、環Ｂはフェニレンであり、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールであり、さらにＲ６は水素である。
【請求項３】
請求項２記載の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素である。
【請求項４】
請求項２記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、Ｒ１およびＲ２が共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する基から選択されるものである。
【請求項５】
請求項２記載の化合物において、Ｒ７は水素及びメチルから選択されるものである。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、環Ｂはフェニレン基であり、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、さらにＲ６は水素である。
【請求項７】
請求項２記載の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素である。
【請求項８】
請求項６記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、Ｒ１およびＲ２が共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する基から選択されるものである。
【請求項９】
請求項６記載の化合物において、Ｒ７は、水素及びメチルから選択されるものである。
【請求項１０】
式（ＩＩ）を有する請求項１記載の化合物、
【化１０１】
2010504277.tif 000110
またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態である。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５は、０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素及びメチルから選択されるものである。
【請求項１２】
請求項１１記載の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項１３】
請求項１１記載の化合物において、Ｒ２及びＲ３は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成するものである。
【請求項１４】
請求項１１記載の化合物において、Ｒ１は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項１５】
請求項１１記載の化合物において、Ｒ２は、水素、−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、または（ＣＲａ２）ｎＮＯ２であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項１６】
請求項１１記載の化合物において、Ｒ３は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項１７】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素及びメチルから選択されるものである。
【請求項１８】
請求項１７の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項１９】
請求項１７記載の化合物において、Ｒ２及びＲ３は共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成するものである。
【請求項２０】
請求項１７記載の化合物において、Ｒ１は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項２１】
請求項１７記載の化合物において、Ｒ２は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８または（ＣＲａ２）ｎＮＯ２であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項２２】
請求項１７記載の化合物において、Ｒ３は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【請求項２３】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたベンゾフラニルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素及びメチルから選択されるものである。
【請求項２４】
表Ｉに記載された化合物、
【表１−１】
2010504277.tif 000111
【表１−２】
2010504277.tif 000112
【表１−３】
2010504277.tif 000113
【表１−４】
2010504277.tif 000114
またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態。
【請求項２５】
表ＩＩに記載されてた化合物、
【表２】
2010504277.tif 000115
またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２７】
請求項１０記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２８】
請求項２４記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２９】
請求項２５記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物
【請求項３０】
ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ５およびＭＬＫ１から選択されるキナーゼを抑制する方法であって、前記ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ５およびＭＬＫ１を式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態に接触させる工程を含む方法であって、
【化１０２】
2010504277.tif 000116
環Ｂは、結合する炭素原子と共にフェニレン環であり、このフェニレン環の１或いは２個の炭素原子は窒素原子と選択的に置換されており、
環Ｆは、
【化１０３】
2010504277.tif 000117
Ｒ１及びＲ２は、独立して次から選択され、
（ａ）水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２基アリール、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
−（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
（ｃ）Ｒ１とＲ２が共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシを形成する基、
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル，および−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８から選択されるものであり、
或いは、Ｒ２及びＲ３は共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ５は、０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアリキル、
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、および
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は水素、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、およびカルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸残基から選択され、
Ｒ７は水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、
０〜３個のＲ１０期で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、および
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は次から選択され、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
（ｃ）−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、およびＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲｂとＲｃは、独立して水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲｄとＲｅは、独立して以下から選択され、
（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
（ｂ）ＲｄとＲｅが、これらの結合する窒素原子と共に以下を形成し、
【化１０４】
2010504277.tif 000118
式中、Ｑは、>ＣＨ２、酸素、硫黄、および>Ｎ（Ｒｆ）から選択され、
Ｒｆは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、独立してそれぞれ０、１、２、３或いは４であり、また、
ｘは独立して１または２である
方法。
【請求項３１】
血管新生障害を治療または予防する方法であって、前記治療または予防を必要とする宿主に治療上有効な量の請求項３０記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法において、前記血管新生障害は、固体の腫瘍癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、視覚障害または黄斑変性症である。
【請求項３３】
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、てんかん、多発性硬化症、末梢神経障害、脳或いは脊髄の傷害、癌、再狭窄、骨粗鬆症、炎症、ウィルス感染、骨または血液生成の疾病、自己免疫疾患または移植拒絶を治療又は予防する方法であって、前記治療または予防を必要とする宿主に治療上有効な量の請求項３０記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
アルツハイマー病を治又は予防する方法であって、前記治療または予防を必要とする宿主に治療上有効な量の請求項３０記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の多環式化合物およびその使用を対象とする。より詳細には、本発明は、新規の多環式化合物およびそれらの使用、例えば蛋白質キナーゼ（リン酸化酵素）活性の抑制に関連する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質キナーゼは、細胞成長および分化のコントロールに重大な役割を果たす。蛋白質キナーゼの異常な発現または突然変異は、悪性腫瘍増殖のような無制限細胞増殖および細胞移動および浸潤並びに血管新生を含む発生過程での各種欠陥に至ることが報告されている。蛋白質キナーゼは、したがって、異常な細胞増殖に関連した疾病と障害における細胞増殖の制御、調節および調整にとって重大である。アルツハイマー病のような中枢神経系の障害、乾癬のような炎症性疾患、骨粗鬆症のような骨疾病、アテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｅｓ）、再狭窄、血栓症、糖尿病のような代謝異常、およびウイルスおよび真菌感染症のような感染性疾患感染症にも、蛋白質キナーゼが関係するとされてきた。
【０００３】
最もよく研究されたキナーゼ調節が関わる経路の１つは、細胞表面での受容体（レセプター）から核への細胞のシグナル伝達である。一般に、各受容体の機能は、その発現パターン、配位子利用可能性、および特定の受容体によって活性化される下流のシグナル伝達経路の配列で決まる。この経路の１例は、成長因子受容体チロシンキナーゼのメンバーがリン酸化によってＳｒｃチロシンキナーゼ、およびＲａｆ、Ｍｅｋ、並びにＥｒｋセリン／トレオニンキナーゼ・ファミリーのような他のキナーゼにシグナルを伝達するキナーゼ群のカスケード（連鎖）を包含する。これらのキナーゼの各々は、類似するが機能的に別個の役割を演ずる様々なファミリメンバーによって代表される。成長因子シグナル伝達経路の調節を喪失することは、他の疾病状態と同様に癌でもしばしば起こることである。Ｆｅａｒｏｎ，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１４４〜１７８。
【０００４】
１つの受容体チロシンキナーゼ・シグナル伝達経路は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体キナーゼを含む。ＶＥＧＦを受容体ＶＥＧＦＲ２に結合すると細胞増殖に影響することが示されている。例えば、主として内皮細胞上に発現されるＶＥＧＦＲ−２／ｆｌｔ−１受容体にＶＥＧＦを結合すると、受容体が二量化し、複雑な連鎖が開始する結果になり、その結果新しい血管が成長する（Ｋｏｒｐｅｌａｉｎｅｎ  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，  １０，１５９）。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの抑制による新しい血管産生の抑制は、固体腫瘍、糖尿病性網膜症、および他の眼内の新生血管症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症の治療を含む様々な疾病に実用性を有するであろう。
【０００５】
キナーゼが媒介するシグナルが、細胞周期過程を規制することで細胞の成長、細胞死および細胞の分化を制御することも示されている。真核細胞周期の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるキナーゼ・ファミリによってコントロールされる。ＣＤＫ調節のコントロールの喪失は、過剰増殖する疾病および癌でしばしば起こる出来事である。
【０００６】
特定の疾病状態の調節または維持に関与するキナーゼの阻害剤は、これらの障害に対する新規な治療を表わすのである。かかるキナーゼの例は、癌におけるＳｒｃ、ｒａｆ、およびサイクリン−依存性キナーゼ（ＣＤＫ）１、２および４、再狭窄におけるＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ、アルツハイマーズにおけるＣＤＫ５とＧＳＫ３キナーゼ、骨粗鬆症におけるｃ−Ｓｒｃキナーゼ、２型糖尿病におけるＧＳＫ−３キナーゼ、炎症におけるｐ３８キナーゼ、血管新生におけるＶＥＧＦ−Ｒ  １−３、およびＴＩＥ−１および−２キナーゼ、ウィルス感染におけるＵＬ９７、骨および造血疾患におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ、および、自己免疫疾患および移植拒絶におけるＬｃｋキナーゼの抑制を含む。
【０００７】
その他のキナーゼシグナル伝達は、ストレスで活性化された蛋白質キナーゼ（ＳｔｒｅｓｓＡｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ、ＳＡＰＫ）（Ｉｐ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９８，１０，２０５）経路である。サイトカイン、浸透圧衝撃、熱衝撃または他の環境ストレスのような刺激に応じて、前記経路は活性化され，ｃ−ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）のＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒモチーフ内のＴｈｒとＴｙｒ残基の二重リン酸化が見られる。リン酸化は、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ２およびＥＬＫ−１を含む様々な転写因子の後続リン酸化および活性化を行なうためにＪＮＫを活性化する。
【０００８】
ＪＮＫｓは、３種の別個の遺伝子、ｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３でコードされるマイトジェン［分裂促進因子］活性化タンパク質キナーゼ群（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ、ＭＡＰＫｓ）であって、選択的にスプライスされて、種々の異なるＪＮＫアイソフォーム（イソ型）を産生できる  （Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９６，１５，２７６０）。これらのアイソフォームはその標的基質と相互作用し、リン酸化する能力において異なる。ＪＮＫの活性化は、２種のＭＡＰＫキナーゼ群（ＭＡＰＫＫ）、であるＭＫＫ４およびＭＫＫ７によって行なわれる。ＭＫＫ４は、ＪＮＫに加えてＭＡＰＫ，ｐ３８の活性剤であるが、ＭＫＫ７はＪＮＫの選択的な活性剤である。多くのＭＡＰＫＫキナーゼは、ＭＥＫファミリーおよび混合系統キナーゼ、即ち（Ｍｉｘｅｄ  Ｌｉｎｅａｇｅ  Ｋｉｎａｓｅｓ、ＭＬＫ）ＭＬＫファミリーを含むＭＫＫ４とＭＫＫ７の活性化に関与する。ＭＬＫファミリーは、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ６、二重のロイシン・ジッパー・キナーゼ（ＤＬＫ）（Ｄｕａｌ  Ｌｅｕｃｉｎｅ  Ｚｉｐｐｅｒ  Ｋｉｎａｓｅ、）およびロイシン・ジッパーを持つキナーゼ（ＬＺＫ）（Ｌｅｕｃｉｎｅ  Ｚｉｐｐｅｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  Ｋｉａｓｅ、ＬＺＫ）を含む６個のメンバーからなる。ＭＬＫ２は、ＭＳＴとしても知られている（Ｋａｔｏｈら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９４，１０，１４４７）。多数のキナーゼは、胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）（Ｇｅｒｍｉｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｋｉｎａｓｅ、ＧＣＫ）、造血系幹細胞キナーゼ（ＨＰＫ）（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｐｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ、ＨＰＫ）およびＲａｃ／ｃｄｃ４２を含むがこれらに限定されない、ＭＡＰＫＫＫｓの上流にあると提案されている。経路内の特異性には、少なくとも部分的に、選択されたカスケードのメンバーを結合する足場（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）タンパク質が寄与している。例えば、ＪＮＫが相互作用する蛋白質−１（ＪＩＰ−１）はＨＰＫ１、ＤＬＫまたはＭＬＫ３、ＭＫＫ７、およびＪＮＫと結合し、その結果ＪＮＫ活性化を向上するモジュールになる（Ｄｉｃｋｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７７，６９３）。
【０００９】
ＳＡＰＫ経路の活性を操作することで、様々なアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）促進の刺激に応じて細胞死および細胞生存の両方の促進を含む広範囲の効果をもたらすことができる。例えば、マウスにおけるＪＮＫ３をコードする遺伝子の遺伝子破壊による経路のダウンレギュレーション（下方制御、活性低下）は、カイニン酸誘発発作に対する保護を提供し、また、海馬ニューロンのアポトーシスを防いだ（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８９，８６５）。同様に、ＪＩＰ−１のような、ＪＮＫ経路の抑制剤はアポトーシスを抑制する（上記Ｄｉｃｋｅｎｓ参照）。対照的に、ＪＮＫ経路の活性は、保護的であるような実例がある。ＭＫＫ４が削除された胸腺細胞は、ＣＤ９５およびにＣＤ３−媒介アポトーシスに対する感受性の上昇を示す（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８５，３５０）。ＭＬＫ３の過剰発現の結果、ＮＩＨ  ３Ｔ３繊維芽細胞の形質転換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が起こる（Ｈａｒｔｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５９，２１９５）。
【００１０】
本発明が対象とする技術分野は、ＳＡＰＫ経路のＭＬＫメンバーを調節し、細胞死または細胞生存のいずれかを促進する化合物を同定することである。ＭＬＫファミリーメンバーに対する抑制剤は、細胞生存に結びつき、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような慢性の神経変成疾患、および脳虚血、外傷性脳損傷および脊柱損傷のような急性神経疾患を含む様々な疾病に治療活性を示すことになると予想されるところである。ＳＡＰＫ経路（ＪＮＫ活性）の抑制に至る、ＭＬＫメンバーに対する抑制剤は、さらに炎症性疾患および癌に活性を示すことになるであろう。
【００１１】
従って、蛋白質キナーゼの受容体および非受容体タイプに活性を発揮する新規な種類の化合物が必要である。ここに縮合［ｄ］ピリダジン−７−オン類と呼ぶ種類の化合物が、蛋白質キナーゼの制御剤として有用であることを見出したのである。したがって、本発明は、とりわけ、前記の障害の治療用の療法剤としてこれら使用することを対象とするのである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明の一つの目的は、キナーゼ抑制剤である新規の縮合［ｄ］ピリダジン−７−オン類を供給することである。ある種の目的では、本発明の化合物は、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、またはサイクリン−依存キナーゼ（ＣＤＫ）の一種、またはそれ以上の抑制剤である。
【００１３】
本発明の別の目的は、薬学的に許容される担体と、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩とを含む医薬品組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、蛋白質キナーゼの異常な活性に関連した障害を治療するか、或いは予防する新規な方法を提供することである。ある目的では、該障害は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、またはサイクリン−依存キナーゼ（ＣＤＫ）の１種またはそれ以上の異常な活性を特徴とし、前記方法は、かかる治療または予防を必要とするホスト（宿主）に治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む。
【００１５】
下記の詳細な記載中に明白になるこれ等および他の重要な目的は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、ＢおよびＦは下記に定義されている、式（Ｉ）の化合物、
【００１６】
【化１】
2010504277.tif 000002
【００１７】
その立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩が有効なキナーゼ抑制剤であるという発見によって達成された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
従って、第１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、
【００１９】
【化２】
2010504277.tif 000003
【００２０】
またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態を提供することであって、
環Ｂは、結合する炭素原子と共に、フェニレン環であり、
前記フェニレン環の１個或いは２個の炭素原子は、選択的に窒素原子と置換されており、
環Ｆは、
【００２１】
【化３】
2010504277.tif 000004
【００２２】
Ｒ１及びＲ２は、独立して以下から選択されるものであり、
（ａ）水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２基アリール、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
−（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、および
（ｃ）Ｒ１とＲ２が共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシを形成する基、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル，および
−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８から選択され、
或いはＲ２とＲ３が共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ５は、０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアリキル
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、および
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は水素、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、およびカルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸残基から選択され、
Ｒ７は水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，および
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は以下から選択されるものであり、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
（ｃ）−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、およびＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４  アルキニルから選択され、
ＲｄとＲｅは、独立して次から選択され、
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および
Ｒｄ及びＲｅが結合する窒素原子と共に以下を形成する基であり、
【００２３】
【化４】
2010504277.tif 000005
【００２４】
式中、Ｑは、>ＣＨ２、酸素、硫黄、および>Ｎ（Ｒｆ）から選択され、
Ｒｆは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、独立してそれぞれ０、１、２、３或いは４であり、また、
ｘは独立して１または２である
但し
（ａ）環Ｂがフェニレン基の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は独立して水素であり、Ｒ７は水素またはメチルである、この場合、Ｒ５は、フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、または４−メチルフェニル基、または４−メトキシフェニル基であってはならず、また
（ｂ）環Ｂが、ブローモ、メトキシおよびメチルから選択された１個の基で置換されたフェニレン基であり、Ｒ６とＲ７は水素である場合、Ｒ５はフェニルまたは４−クロロ−フェニルであってはならないものである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のある好ましい実施形態では、環Ｂは、フェニレンで、Ｒ５は、０〜３個のＲ９  基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリールで、Ｒ６は水素である。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２６】
この式の他の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２およびＲ１およびＲ２が共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する基から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ７は水素及びメチルから選択される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のある好ましい実施形態では、環Ｂは、フェニレンであり、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ６は水素である。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００２８】
この式の他の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素，−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、
、−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２および、Ｒ１及びＲ２が共にメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成する基から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ７は水素とメチルから選択される。
【００２９】
他の好ましい実施形態では、前記新規の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【００３０】
【化５】
2010504277.tif 000006
【００３１】
またはその立体異性体、または薬学的に許容される塩形態で表わされる。
【００３２】
この式の他の好ましい実施形態では、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、Ｒ６は水素で、Ｒ７は水素とメチルから選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００３３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２とＲ３は共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する。他の好ましい実施形態では、Ｒ１は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であって、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ２は水素、−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、またはＣＲａ２）ｎＮＯ２であって、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００３４】
式（ＩＩ）の他の好ましい実施形態では、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０  ヘテロアリールであって、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素とメチルから選択される。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００３５】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２とＲ３は共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する。他の好ましい実施形態では、Ｒ１は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であって、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ２は水素、−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、または（ＣＲａ２）ｎＮＯ２であって、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３は水素またはＯ（ＣＲａ２）ｎＲ８であって、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は水素である。
【００３６】
式（ＩＩ）の他の好ましい実施形態では、Ｒ５は０〜３個のＲ９基で置換されたベンゾフラニルで、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素及びメチルから選択される。
【００３７】
さらに好ましい実施形態は、表Ｉおよび表ＩＩに記載の化合物である。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。他の好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。他の好ましい実施形態では、本発明は、表Ｉからの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。他の好ましい実施形態では、本発明は、表ＩＩからの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物を提供する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ５およびＭＬＫ１から選択されたキナーゼを抑制する方法であって、前記ＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ５およびＭＬＫ１を、式（Ｉ）の化合物、
【００４０】
【化６】
2010504277.tif 000007
【００４１】
またはその立体異性体または薬学的に許容される塩形態と接触させる方法を提供することを含み、
環Ｂは、結合する炭素原子と共に、フェニレン環であり、
該フェニレン環の１個或いは２個の炭素原子が窒素原子と選択的に置換され、
環Ｆは、
【００４２】
【化７】
2010504277.tif 000008
【００４３】
Ｒ１とＲ２は、独立して次から選択され、
（ａ）水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２基アリール、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
−（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、-（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、-（ＣＲａ２）ｎ  Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
（ｃ）Ｒ１とＲ２が共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシを形成する基、
Ｒ３とＲ４は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル，および−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８から選択され、
或いは、Ｒ２とＲ３が共にメチレンジオキシ或いはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ５は、０〜３個のＲ９基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール、
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアリキル
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル、および
０〜３個のＲ９基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は水素、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、およびカルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸残基から選択され、
Ｒ７は水素、０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール，
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，および
０〜３個のＲ１０基で置換されたＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は以下から選択され、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル，Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール
（ｂ）ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨＯ、
（ｃ）−Ｏ（ＣＲａ２）ｎＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＲ８、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ８、−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ８）３、
−（ＣＲａ２）ｎＮＯ２、−（ＣＲａ２）ｎＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、
−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲａ２）ｎＮＣ（＝Ｏ）ＯＲ８、および−（ＣＲａ２）ｎＮＳ（Ｏ）ｘＲ８、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、およびＯＲ１１から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲｂとＲｃは、独立して水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲｄとＲｅは、独立して次から選択され、
（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および、
（ｂ）Ｒｄ及びＲｅは、これらの結合する窒素原子と共に以下を形成する基であり、
【００４４】
【化８】
2010504277.tif 000009
【００４５】
Ｑは、>ＣＨ２、酸素、硫黄、および>Ｎ（Ｒｆ）から選択され、
Ｒｆは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは、独立してそれぞれ０、１、２、３或いは４であり、更に
ｘは独立して１または２である。
【００４６】
この式の他の実施形態では、本発明は、血管新生障害を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする宿主（ホスト）に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、血管新生障害は、固体の腫瘍、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、視覚障害または黄斑変性症である。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、てんかん、多発性硬化症、末梢神経障害、（末梢性ニューロパシー）、脳或いは脊髄の傷害、癌、再狭窄、骨粗鬆症、炎症、ウィルス感染、骨または血液生成の疾病、自己免疫疾患または移植拒絶を治療、または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする宿主（ホスト）に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。好ましい実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療、または、予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする宿主（ホスト）に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
他の実施形態では、本発明は、固体の腫瘍、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、視覚障害、または黄斑変性症から選択された血管新生障害を治療、または予防するための薬剤の製造に式（Ｉ）の化合物を使用することを提供する。
【００４８】
他の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、てんかん、多発性硬化症、末梢神経障害、（末梢性ニューロパシー）、脳或いは脊髄の傷害、癌、再狭窄、骨粗鬆症、炎症、ウィルス感染、骨または血液生成の疾病、自己免疫疾患または移植拒絶を治療、または予防するための薬剤の製造に式（Ｉ）の化合物を使用することを提供する。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療または予防するための薬剤の製造に式（Ｉ）の化合物を使用することを提供する。
【００５０】
式Ｉで表わされる化合物は、化合物Ｉとして参照されることもあり、また、同じことが他の式番号の化合物に適用される。
【００５１】
定義
次の用語および表現は示された意味を有する。本願明細書において使用される場合、「安定な化合物」または「安定な構造」は、充分耐久性があって、反応混合物から有用な程度の純度に遊離でき、好ましくは、有効な治療剤に調剤可能な化合物を指す意味をもつ。本発明は安定な化合物のみを対象とする。本願明細書に使用される場合、「置換された」は、指定した基の１個またはそれ以上の水素原子を、置換された原子の原子価を超過することなく、この置換で安定な化合物が得られる限り、本願明細書において「置換基」と参照し、選択された基で置き換えることを意味するように意図する。本発明の化合物の置換基および置換様式は、化学的に安定であって、以下に記載する方法の他に、当該技術分野で周知の方法で、簡単に入手できる原料から容易に合成できる化合物を提供するよう、当業者が選択できることが判っている。置換基自身が２個以上の基で置換される場合、結果として安定した構造になる限り、これらの複数の基が同一炭素上に、または異なる炭素上にある得ることが判る。
【００５２】
本願明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、およびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。
【００５３】
本願明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する、単環飽和または部分的不飽和炭化水素基を指すことを意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本願明細書において使用される場合、用語「アルキレン」は、結合箇所が２個（２価）のアルキル基、つまり非末端アルキル基を表わす。アルキレン基の例はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００５５】
本願明細書において使用される場合、用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、３−メチルブテニル、ヘクセニル等のように、２〜６個の炭素原子を有する、直線または分岐アルキル構造の炭化水素の連鎖であって、該連鎖上の任意の安定な箇所に、１個またはそれ以上の不飽和炭素−炭素二重結合があるものを含むことを意図する。
【００５６】
本願明細書において使用される場合、「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、３−メチルブチニル、ヘクシニル、等のように、２〜６個の炭素原子を有する、直線または分岐アルキル構造の炭化水素の連鎖であって、該連鎖上の任意の安定な箇所に、１個またはそれ以上の不飽和炭素−炭素三重結合があるものを含むことを意図する。
【００５７】
本願明細書において使用される場合、用語「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を有する芳香環を含むことを意図する。かかるアリール分子の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはアセナフチルを含む。アリール置換基が双環性で、１個の環が非芳香性の場合、結合が芳香環経由であると理解される。「アリール」の定義は、縮合環システムを包含し、例えば、芳香環がシクロアルキル環に融合されている環システムが含まれる。
【００５８】
本願明細書において使用される場合、用語「フェニレン」は、結合箇所が２個あるフェニル基、つまり、非末端のフェニル基を意味する。
【００５９】
本願明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクリル」は、５〜１０員単環または双環の非芳香環を意味し、飽和または部分的に不飽和であることができ、炭素原子に加えて、少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄、セレンおよび燐から選択されたヘテロ原子を含む。さらに、ヘテロシクリル基が芳香性でない限り、ヘテロシクリル基の環内原子を接続する結合は、縮合芳香族部分の一部であってもよい。ヘテロシクリル基の例は、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、３−ピペルジニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチェニル、３−テトラヒドロチェニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを含むがこれらに限定されない。
【００６０】
本願明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」または「Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子の他に酸素、窒素、または、硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環システムを指す。非限定の例は、ピリル、フラニル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インダゾリル、およびキナゾリルである。
【００６１】
本願明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含むように意図される。
【００６２】
本願明細書において接尾辞として使用される場合、用語「オキシ」は、酸素原子を通じた結合を意味する。
【００６３】
本願明細書において使用される場合、用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含む分子を表わす。アミノ酸の実施形態はα‐アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸を含む。ここに使用する場合、「α−アミノ酸」は、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）のカルボン酸である。アミノ酸の側鎖は、天然および非天然部分を含む。非天然アミノ酸（つまり天然でない）の側鎖は、天然アミノ酸の側鎖の代わりに、例えばアミノ酸類似体に使用されている部分である。例えば、開示によって、本願明細書に組み込まれる、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，１９７５，ｐａｇｅｓ  ７３−７５を参照。ある実施形態では、置換基Ｒ６の置換グループは、「カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸残基」、つまり、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ−（ＮＨ２）−（側鎖）基を含む。
【００６４】
式Ｉの化合物上の官能基、または中間体化合物は、さらに、保護基を含んでいてもよい。好ましい保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、Ｚ）基およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を含む。他の好ましい保護基については、開示によって本願明細書に組み込まれる、当技術分野の一般的教科書である、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９１に見出すことができる。
【００６５】
本願明細書において使用される場合、生物系、効力検定などにおける治療剤の効果について記述するのに一般に使用される用語は、それらの当該技術で認められた意味を持つように意図される。ここに使用する場合、用語「効果」を用語「機能」および「生存」を修飾するのに使用する時は、肯定的または否定的な変更または変化を意味する。肯定的な効果は、ここでは、「向上」または「向上する」を意味し、また、否定的な効果は、ここでは「抑制」または「抑制する」を意味することが出来るのである。
【００６６】
本願明細書において使用される場合、「抑制する」および「抑制」は、指定材料（例えば酵素の活性）が、本発明の化合物の存在で比較的に、減少することを意味する。
【００６７】
本願明細書において使用される場合、用語「癌」および「癌の」は、哺乳動物の細胞のどんな悪性増殖をも意味する。例は、前立腺、良性前立腺肥大、卵巣、胸、脳、肺、膵臓、結腸直腸、胃、固体の腫瘍、頭および首の神経芽細胞腫、腎臓細胞癌、リンパ腫、白血病、他の造血系の認定悪性腫瘍、およびその他の認定された癌である。
【００６８】
本願明細書において使用される場合、用語「ニューロン」、「ニューロン系統の細胞」および「ニューロン細胞」は、単数または多数の伝達物質及び／または単数または多数の機能を有するニューロン・タイプの不均一集団を含むがこれ等に限定されない、好ましくは、これらはコリン作動性および感覚性ニューロンである。ここに使用する場合、用語「コリン作動性のニューロン」は、その神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＣＮＳ）および末梢神経系（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＰＮＳ）のニューロンを意味する、典型的なのは基底前脳部、線条体、および脊髄ニューロンである。ここに使用する場合、用語「感覚ニューロン」は、例えば皮膚、筋肉、関節から受ける環境上のシグナル（例えば温度、動き）に応答するニューロンを含む、典型的なのは後根神経節からのニューロンである。
【００６９】
本願明細書において使用される場合、「栄養素−応答細胞」は、栄養素が特異に結合できる受容体を含む細胞である、その例はニューロン（例えばコリン作動性および感覚ニューロン）および非ニューロン細胞（例えば単球および新生（腫瘍）細胞）を含む。
ここに使用する場合、「治療上有効な量」は、ある特定の障害の症状を予防、或いは治療するのに有効な本発明の化合物の量を指す。かかる障害は、ここに記載の受容体の異常な活性に関連する病理学および神経学上の障害を含むが、これらに限定されないのであって、前記治療或いは予防は、式Ｉの化合物を受容体と接触させて、その［受容体］の活性を抑制、誘発、または、向上させることを含む。
ここに使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断内で、ヒトおよび動物の組織との接触に適合し、合理的な利益／危険比率に相応した、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題の併発のない、それらの化合物、材料、組成物および／または投薬形態を意味する
本願明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩類」は、親化合物の酸または塩基の塩類を生成して変性された前記開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩類の例は、アミンのような塩基残基の鉱酸または有機酸の塩類、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩類などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩類は、例えば無毒の無機または有機酸から生成された、親化合物の従来の無毒な塩類または第四アンモニウム塩類を含む。例えば、そのような従来の無毒な塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸等のような無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から調製された塩類を含む。
【００７０】
薬学的に許容される本発明の塩類は、従来の化学的方法によって塩基または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩類は、水または有機溶媒、または両者の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基体をその化学量論の量の適切な塩基か酸で反応させることにより調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適切な塩類のリストは、その開示を参照によってここに組込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見出される。
合成
本発明の化合物は、当業者に周知の多くの方法で調製できる。当該化合物は、例えば下記の方法、または当業者が認めるようなその変法によって合成することができる。本発明に関連して開示されたプロセスはすべて、ミリグラム、グラム、数グラム、キログラム、数キログラムまたは商業・工業規模を含むどんな規模でも実行されると考える。
【００７１】
本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉置換された炭素原子を含むことがあり、光学活性またはラセミ体で分離されることがあることが認識されるであろう。したがって、特定の立体化学か異性体の形式が特に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体およびすべての幾何異性体の構造を意図している。かかる光学活性体を調製し分離する方法は当該技術分野で周知である。例えば、立体異性体の混合物は、ラセミ体の分割、正常および逆相、およびキラル・クロマトグラフィー、優先的塩の生成、再結晶など、または、キラル原料からか、または標的キラル中心の計画的生成かによるキラル合成を含む常法で遊離できるが、これらに限定されない。
【００７２】
直ちに理解されるが、式Ｉの化合物上にある官能基は、合成の過程で保護基を含んでもよい。例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基で置換できる。保護基は、それ自身が水酸基およびカルボキシルのような官能基に選択的に付加し、また脱離できる化学的官能基として知られている。これらの基は、化学物質の化合物中にあって、かかる機能性基を、当該化合物がさらされる化学反応条件に対して不活性にするのである。様々な保護基のうちのどれでも本発明で使用できる。好ましい保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ、  Ｚ）基およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を含む。本発明に従うと、他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，１９９１の中に見出すことができる。
【００７３】
本発明の化合物は、次のスキームで概説されるように調製可能である。一般に、実施例４の化合物は、例えばスキーム１に記載の方法で調製可能である。
【００７４】
スキーム１：
【化９】
2010504277.tif 000010
【００７５】
化合物１は、最初、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理してアルキル化でき、次いでアルデヒドまたは酸塩化物と反応させて、対応するアルコール（２）またはケトン（３）を生成する。２から３への転換は、適切な酸化条件、例えばデスーマーティン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７１７７．）または、Ｓｗｅｒｎの条件（ＤＭＳＯ／ＴＦＡＡ）を使用して行なうことができる。３を種々のヒドラジンで反応させると化合物４が生成できる。実施例４ｑは、炭素担体１０％パラジウムまたは２０％パラジウム水酸化物のような適切な触媒を使用して、４ｏの水素添加で得ることができる。３の置換ヒドラジン（ＲＮＨＮＨ２）との反応で、Ｎ−置換ピリダジノンが生成する。
【００７６】
スキーム２で概説するように、インドール化合物１ｌ−ｐが調製可能である。
【００７７】
スキーム２：
【化１０】
2010504277.tif 000011
【００７８】
アルデヒド化合物６は、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）中において、オキシ塩化リンによりインドール５をホルミル化することにより調製できる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，３４９３，３４９３）。インドール６をベンゼンスルフォニル化による保護で７を生成するには、塩基（ＮａＨまたはＮａＯＨ）の存在でベンゼンスルフォニルクロリドで処理して実施出来る。アルデヒド７は、亜塩素酸ナトリウムのような適切な酸化条件下で対応する酸に酸化でき（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７３，２７，８８８）、次いで、続けて、トリメチルシリル・ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）で処理すれば、メチル・エステル調製物１ｌ−ｐが生成できる。１ａ−ｋは、市販入手可能なインドール−３−カルボン酸エステルから、塩基（例えば水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム）の存在でベンゼンスルフォニルクロリドとの反応で合成可能である。
【００７９】
Ｎ−アルキル化された化合物１１の合成経路はスキーム３に概説する。
【００８０】
スキーム３：
【化１１】
2010504277.tif 000012
【００８１】
インドール−３−カルボン酸塩エステルのハロゲン化アルキルおよび塩基によるアルキル化で８が生成する。８から９または１０に転化するのに、２および３で上記したように実施できる。９は３で記載した条件で１０に酸化される。１０は、実施例４ａ〜ｐで記載したものと同一条件下で１１に転化できる。
【００８２】
実施例１４への合成経路はスキーム４に概説する。
【００８３】
スキーム４：
【化１２】
2010504277.tif 000013
【００８４】
化合物１３は、インドール−２−カルボン酸エステル１２から、適切なルイス酸（例えば四塩化錫）の存在下、酸塩化物で処理すれば得ることができる。１３は、４で上記したような条件を使用してヒドラジンまたはヒドラジン誘導体で処理すれば化合物１４に転化できる。
【００８５】
アザ化合物は、スキーム１〜４で概説した一般的な方法を使用して調製できる。例として、一般的な構造１８の化合物は、スキーム１で記載した条件を使用して、スキーム５で概説したように調製できる。
【００８６】
スキーム５：
【化１３】
2010504277.tif 000014
【００８７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が炭素と窒素から選択される、アザ誘導体１５（Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  ｄｅｓ  Ｓｅａｎｃｅｓ  ｄｅ  ｌ'Ａｃａｄｅｍｉｅ  ｄｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅ  Ｃ、Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ，  １９６７，２６５，１２７１、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９６８，５，４６１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９７６，１３，１３６１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，８０８７．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，１３１、Ｃｈｅｍ&Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  １９７５，５，２１５．Ｄｉｓｓ．Ａｂｓｔｒ．Ｉｎｔ．Ｂ  １９７４，３５，１１９９）は、まず、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で処理し、次いでアルデヒドまたは酸塩化物で処理すれば、対応するアルコール類（１６）またはケトン（１７）を生成できる。ヒドラジンで処理すれば１８が生成できる。
【００８８】
本発明の他の特徴は、典型的な実施形態を以下に記載する過程で明白になるであろう。これらの実施例は発明の説明のために挙げられ、それらについて限定する意図はない。
【００８９】
実施例
本願明細書にて用いられる略語は次のように定義する。すなわち、「Ｂｎ」はベンジル、「ＤＭＦ」はジメチル・ホルムアミド、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＥｔＯＨ」はエタノール、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＳＯｄ６」は重水素化ジメチルスルホキシド、「ｒｔ」は室温、「ｄ」はダブレット、「ｄｄ」はダブレットのダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｍ」はマルチプレット、「Ｊ」は結合定数、「ｂｒ」は広域、「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」は等価、「℃」は摂氏、「ｍｐ」は融点、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｈ」は水素、「ｈｒ」または「ｈ」は時間、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」または「ｍ」は分、「ｐｐｍ」は１００万分の１、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィ、「Ｒｔ」は保持時間、「Ｍ」は質量、「ＭＳ」は質量分析、「Ｎ；ＭＲ」は核磁気共鳴分光学、である。
【００９０】
化合物
化合物１ａ
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【００９１】
【化１４】
2010504277.tif 000015
【００９２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）から成る０℃の混合溶媒に適切な市販のメチル・インドール−３−カルボン酸（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、水酸化テトラブチルアＦンモニウム硫酸（１．９４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（２２．８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（７．６６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間置いた後、反応液を室温にまで温め、さらに４．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて粉末にし、乾燥させて化合物１ａ  １６．８ｇ（９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｍ，１Ｈ）８．００（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１６（Ｍ＋１）。
【００９３】
化学式２で表される以下の化合物は、図１の一般法を用いて本願明細書に開示する方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【００９４】
化合物２ａ
１−ベンゼンスルホニル−２（ヒドロキシル−フェニル−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【００９５】
【化１５】
2010504277.tif 000016
【００９６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に化合物１ａ（２．０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液にＬＤＡ（４．８０ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。５０分間後、ベンズアルデヒド溶液（６１２μＬ、６．０２；Ｍ；Ｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹拌を続けた。塩水（５０ｍＬ）により反応を停止させ、室温にまで温めた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＮＡ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製（Ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ  ６：１）し、化合物２ａ  １．４０ｇ（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．２４（ｍ，７Ｈ）６．９４（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４０４（Ｍ−ＯＨ）。
【００９７】
化合物２ａに対する手順を用いて化合物２ｂ〜２ｔを調製した。
【００９８】
化合物２ｂ
１−ベンゼンスルホニル−２（ヒドロキシル−ピリジン−２−イル−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【００９９】
【化１６】
2010504277.tif 000017
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｍ，２Ｈ）６．５６（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
化合物２ｃ
１−ベンゼンスルホニル−２（ヒドロキシ−ピリジ−３−イル−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１０２】
【化１７】
2010504277.tif 000018
【０１０３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄσ）δ８．５４（ｍ、１Ｈ）８．４６（ｍ、１Ｈ）８．１４（ｍ、１Ｈ）７．９４（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｍ、１Ｈ）７．７１（ｍ、２Ｈ）７．５７（ｍ、２Ｈ）７．４６〜７．３２（ｍ、３Ｈ）７．００（ｍ、１Ｈ）６．５９（ｍ、１Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
化合物２ｄ
１−ベンゼンスルホニル−２（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１０５】
【化１８】
2010504277.tif 000019
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
化合物２ｅ
１−ベンゼンスルホニル−２−［ヒドロキシ−（１−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１０８】
【化１９】
2010504277.tif 000020
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｍ，１Ｈ０，７．８１（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．３５（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｍ，１Ｈ）５．９７（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４０８（Ｍ−ＯＨ）。
【０１１０】
化合物２ｆ
１−ベンゼンスルホニル−２（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチルエステル
【０１１１】
【化２０】
2010504277.tif 000021
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．５７（ｍ，５Ｈ０，７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．２３（ｍ，１Ｈ０，３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
化合物２ｇ
１−ベンゼンスルホニル−２−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１４】
【化２１】
2010504277.tif 000022
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
化合物２ｈ
１−ベンゼンスルホニル−２−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１７】
【化２２】
2010504277.tif 000023
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｍ，２Ｈ）７．６７−７．５１（ｍ，４Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
化合物２ｉ
１−ベンゼンスルホニル−２（ビフェニル−４−イル−ヒドロキシ−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１２０】
【化２３】
2010504277.tif 000024
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ）７．８６（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．３５（ｍ，１６Ｈ）６．９８（ｄ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２２】
化合物２ｋ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１２３】
【化２４】
2010504277.tif 000025
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．４５（ｍ，５Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４４４（Ｍ−ＯＨ）。
【０１２５】
化合物２ｌ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１２６】
【化２５】
2010504277.tif 000026
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ）７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．０７（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４７４（Ｍ−ＯＨ）。
【０１２８】
化合物２ｍ
５−ベンゼンスルホニル−６（ベンゾフラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【０１２９】
【化２６】
2010504277.tif 000027
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．４８（ｍ，６Ｈ）７．３０−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４８８（Ｍ−ＯＨ）。
【０１３１】
化合物２ｎ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１３２】
【化２７】
2010504277.tif 000028
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．２０（ｍ，１５Ｈ）６．９７（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５５０（Ｍ−ＯＨ）５９０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３４】
化合物２ｏ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−−カルボン酸メチルエステル
【０１３５】
【化２８】
2010504277.tif 000029
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．０７（ｍ，１４Ｈ）６．７１（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５５０（Ｍ−ＯＨ）。
【０１３７】
化合物２ｒ
１−ベンゼンスルホニル−２−［ヒドロキシル−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１３８】
【化２９】
2010504277.tif 000030
【０１３９】
ｍｐ７２−７３°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ４３４。
【０１４０】
化合物２ｔ
１−ベンゼンスルホニル−２−［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１４１】
【化３０】
2010504277.tif 000031
【０１４２】
ｍｐ６４−６６°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）５．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｍ，６Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ５４０（５５７−１７）。
【０１４３】
化学式３で表される以下の化合物は図１の一般法を用いてここで開示した方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０１４４】
化合物３ａ
１−ベンゼンスルホニル−２−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１４５】
【化３１】
2010504277.tif 000032
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に化合物２ａを加えて室温で撹拌した溶液にＤｅｓｓ−；Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１．９６ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（８０ｍＬ）を加え有機層が透明になるまで撹拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１００；ＭＬおよび５０；ＭＬ）で抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、真空中で乾燥させて化合物３ａ  １．２３ｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−８．０４（ｍ，４Ｈ）７．８７（ｍ，２Ｈ）７．８０−７．６６（ｍ，４Ｈ）７．６０−７．４６（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
化合物３ｂ〜３ｈ、３ｋ〜３ｐ、３ｒおよび３ｔは化合物３ａに対する手順を用いて調製した。
【０１４８】
化合物３ｂ
１−ベンゼンスルホニル−２（ピリジン−２−カルボニル）１Ｈ−インドール
−３−カルボン酸メチルエステル
【０１４９】
【化３２】
2010504277.tif 000033
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｍ，１Ｈ）８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ）８．１０−８．０４（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．６７（ｍ，４Ｈ）７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
化合物３ｃ
１−ベンゼンスルホニル−２（ピリジン−３−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１５２】
【化３３】
2010504277.tif 000034
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｍ，１Ｈ）８．８８（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｍ，１Ｈ）８．１１−８．０５（ｍ，４Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ）７．７２−７．４７（ｍ，５Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
化合物３ｄ
１−ベンゼンスルホニル−２（ピリジン−４−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１５５】
【化３４】
2010504277.tif 000035
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｍ，２Ｈ）８．１１−８．０４（ｍ，４Ｈ）７．８２−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
化合物３ｅ
１−ベンゼンスルホニル−２（５−メチル−フラン−２−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１５８】
【化３５】
2010504277.tif 000036
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９−８．０５（ｍ，４Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
化合物３ｆ
１−ベンゼンスルホニル−２（チアゾール−２−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１６１】
【化３６】
2010504277.tif 000037
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
化合物３ｇ
１−ベンゼンスルホニル−２（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１６４】
【化３７】
2010504277.tif 000038
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｍ，３Ｈ）７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
化合物３ｈ
１−ベンゼンスルホニル−２（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１６７】
【化３８】
2010504277.tif 000039
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｍ，２Ｈ０，８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．７５（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
化合物３ｊ
１−ベンゼンスルホニル−２（キノキサリン−２−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１７０】
【化３９】
2010504277.tif 000040
【０１７１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に化合物１ａ（１．６ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液にＬＤＡ（３．９０ｍＬ，７．７９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。４０分後、キノキサリン−２−塩化カルボニル（１．０ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）の溶液（５ｍＬｘ２）を加え、さらに５．５時間撹拌を続けた。塩水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、室温まで温めた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０；ＭＬｘ３）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ  ３：１）を用いて精製し、化合物３ｊ  ６４１ｍｇ（２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｍ，１Ｈ）８．１５−８．０７（ｍ，５Ｈ）８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４７２（Ｍ＋Ｈ）
化合物３ｋ
１−ベンゼンスルホニル−２（（ベンゾフラン−２−カルボニル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１７２】
【化４０】
2010504277.tif 000041
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３−８．０６（ｍ，４Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）７．８５−７．７８（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｍ，２Ｈ）７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４６０（Ｍ＋Ｈ）
化合物３ｌ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−カルボニル）５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１７４】
【化４１】
2010504277.tif 000042
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−７．９８（ｍ，３Ｈ）７．８６−７．７７（ｍ，４Ｈ）７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
化合物３ｍ
５−ベンゼンスルホニル−６（ベンゾフラン−２−カルボニル）５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【０１７７】
【化４２】
2010504277.tif 000043
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｍ，２Ｈ）７．８４−７．５８（ｍ，８Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）６．１６（ｓ，２Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（Ｍ＋）５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
化合物３ｎ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−カルボニル）４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１８０】
【化４３】
2010504277.tif 000044
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｍ，３Ｈ）７．８６−７．７７（ｍ，４Ｈ）７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．４９−７．３３（ｍ，６Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
化合物３ｏ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−カルボニル）５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１８３】
【化４４】
2010504277.tif 000045
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５−７．９８（ｍ，３Ｈ）７．８６−７．７７（ｍ，４Ｈ）７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
化合物３ｐ
１−ベンゼンスルホニル−２（ベンゾフラン−２−カルボニル）６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１８６】
【化４５】
2010504277.tif 000046
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．３７（ｍ，１７Ｈ）７．２２（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
化合物３ｒ
１−ベンゼンスルホニル−２（４−メトキシ−ベンゾイル）１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１８９】
【化４６】
2010504277.tif 000047
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）Ｍ＋Ｈ４５０。
【０１９１】
化合物３ｔ
１−ベンゼンスルホニル−２（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０１９２】
【化４７】
2010504277.tif 000048
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｍ，５Ｈ）７．５２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｍ＋Ｈ５５６。
【０１９４】
化学式６で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図２を用いた一般法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０１９５】
化合物６ｏ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０１９６】
【化４８】
2010504277.tif 000049
【０１９７】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）にオキシ塩化リン（２．２９ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液に５−ベンジルオキシインドール（５．００ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を室温で加えた。３０分後、反応混合液を冷水（５０ｍＬ）中に注いだ。この混合液中に固形ＮａＯＨ（４．８０ｇ，０．１１２ｍｏｌ）および水（５０；ＭＬ）を加えた。沈殿物を採集し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて化合物６ｏ  ４．６７ｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．３０（ｍ，６Ｈ）６．９７（ｍ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２５１（Ｍ）２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
化合物６ｌ、６ｍ、および６ｐは化合物６ｏに対する手順を用いて作成した。
【０１９９】
化合物６ｌ
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０２００】
【化４９】
2010504277.tif 000050
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）１７５（Ｍ＋）１７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
化合物６；Ｍ
５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−カルバルデヒド
【０２０３】
【化５０】
2010504277.tif 000051
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ）９．８３（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）１９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
化合物６ｐ
６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０２０６】
【化５１】
2010504277.tif 000052
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
化学式７で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図２を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて調製した。
【０２０９】
化学式７ｏ
１−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０２１０】
【化５２】
2010504277.tif 000053
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合液に化合物６ｏ（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４．７６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、および硫化水素テトラブチルアンモニウム（８０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液中に塩化ベンゼンスルホニル（１．６０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温まで暖め、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。１．５時間撹拌後、混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、乾燥させて化合物７ｏ  ４．９２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３９１（Ｍ＋）３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
化合物７ｌ，７ｍ，７ｎ，および７ｐは化合物７ｏに対する手順を用いて作成した。．
化合物７ｌ
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０２１３】
【化５３】
2010504277.tif 000054
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１５（Ｍ＋）３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
化合物７ｍ
５−ベンゼンスルホニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−カルバルデヒド
【０２１６】
【化５４】
2010504277.tif 000055
【０２１７】
７ｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｍ，２Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｍ，２Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３２９（Ｍ＋）３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
化合物７ｎ
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０２１９】
【化５５】
2010504277.tif 000056
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ０，７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．０８（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
化合物７ｐ
１−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【０２２２】
【化５６】
2010504277.tif 000057
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｍ，３Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．３７（ｍ，６Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２４】
化学式１で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図２を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０２２５】
化合物１ｏ
１−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２６】
【化５７】
2010504277.tif 000058
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に化合物７ｏ（６．４１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、硫化水素テトラブチルアンモニウム（１．１１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）２−メチル−２−ブテン（２５；ＭＬ，０．２９８ｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液に亜塩素酸ナトリウム（１３．９ｇ，０．１２３ｍｏｌ）とリン酸ナトリウム（一塩基、一水和、１７．０ｇ，０．１２３ｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）をゆっくりと加えた。１．５時間撹拌後、反応液に水（５０ｍＬ）を入れｐＨ２にまで酸性化した。有機層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）を用いて水層を抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。この残留物中にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え室温で撹拌した。トリメチルシリルジアゾメタン（８．６ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え３０分間撹拌した。酢酸を数滴加えて反応を停止させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１続いて３：１）を用いて精製し、化合物１ｏ  ４．１２ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４２１（Ｍ＋）４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
化合物１ｌ，１ｍ，１ｎ，および１ｐは化合物１ｏに対する手順を用いて作成した。
【０２２９】
化合物１ｌ
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３０】
【化５８】
2010504277.tif 000059
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
化合物１ｍ
５−ベンゼンスルホニル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【０２３３】
【化５９】
2010504277.tif 000060
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３５９（Ｍ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
化合物１ｎ
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３６】
【化６０】
2010504277.tif 000061
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ）６．９８（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３８】
化合物１ｐ
１−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３９】
【化６１】
2010504277.tif 000062
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）８．０２（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．３６（ｍ，６Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４４４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４１】
化学式９で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図３を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０２４２】
化合物９ａ
２−（ベンゾフラン−２−イル−ヒドロキシ−メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４３】
【化６２】
2010504277.tif 000063
【０２４４】
手順は化合物２ａの合成で説明したものと同じである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．１９（ｍ，５Ｈ）６．８（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１８（Ｍ−ＯＨ）３５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４５】
化学式１０で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図３を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０２４６】
化合物１０ａ
２−（ベンゾフラン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４７】
【化６３】
2010504277.tif 000064
【０２４８】
手順は化合物３ａの合成で説明したものと同じである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｍ，１Ｈ）７．８２−７．７０（ｍ，４Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（Ｍ／ｚ）３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
化合物１０ｂ
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【０２５０】
【化６４】
2010504277.tif 000065
【０２５１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）にメチル１−メチル−インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液にＬＤＡ（２．６７ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え５０分間撹拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−塩化カルボニル（６９６ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。４．５時間撹拌後、反応を塩水で停止させ、室温まで温めた。反応混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ  ３：１）を用いて精製し、化合物１０ｂ  ５９１ｍｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
化学式１３で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図４を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０２５３】
化合物１３ａ
３−（４−メチル−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２５４】
【化６５】
2010504277.tif 000066
【０２５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にインドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液に塩化スズ（ＩＶ）（６．３５ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で３５分間撹拌した。４−メチル−塩化クロライド（７００ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ３溶液（７．５ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応液を冷水中（３０ｍＬ）に注ぎ、室温まで温めた。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製し、化合物１３ａ  １．３８ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ０，０．８６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
化合物１３ｃおよび１３ｄは化合物１３ａに対する手順を用いて作成した。
【０２５７】
化合物１３ｃ
３−（ナフタレン−２−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２５８】
【化６６】
2010504277.tif 000067
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．０５−８．００（ｍ，３Ｈ）７．９３（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．５５（ｍ，４Ｈ）７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
化合物１３ｄ
３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２６１】
【化６７】
2010504277.tif 000068
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３２４（Ｍ＋１）。
【０２６３】
化学式４で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図１を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０２６４】
化合物４ａ
４−フェニル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２６５】
【化６８】
2010504277.tif 000069
【０２６６】
５０ｍＬフラスコに入れた化合物３ａ（２６８ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＮＨ２  Ｈ２Ｏ（６２μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）から成る混合液を一晩熱して環流させた。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過により採集し、ＥｔＯＨで抽出し、乾燥させて化合物４ａ  １０７ｍｇ（６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
実施例４ｂ〜４ｐおよび４ｒは化合物４ａに対する方法を用いて調製した。
実施例４ｂ
４−ピリジン−２−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２６８】
【化６９】
2010504277.tif 000070
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）１２．３１（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例４ｃ
４−ピリジン−３−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２７１】
【化７０】
2010504277.tif 000071
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ）１２．２７（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｍ，１Ｈ）８．７６（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例４ｄ
４−ピリジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２７４】
【化７１】
2010504277.tif 000072
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｍ，２Ｈ，７．７０（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例４ｅ
４−（５−メチル−フラン−２−イル）２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２７７】
【化７２】
2010504277.tif 000073
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｍ，１Ｈ０，７．５３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例４ｆ
４−チアゾ−２−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２８０】
【化７３】
2010504277.tif 000074
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）１２．２０（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
実施例４ｇ
４（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２８３】
【化７４】
2010504277.tif 000075
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）１２．０５（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
実施例４ｈ
４（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２８６】
【化７５】
2010504277.tif 000076
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９１（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ）４．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例４ｉ
４−ビフェニル−４−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２８９】
【化７６】
2010504277.tif 000077
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｍ，４Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例４ｊ
４−キノキサリン−２−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２９２】
【化７７】
2010504277.tif 000078
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｍ，１Ｈ）８．０３−７．９２（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例４ｋ
４−ベンゾフラン−２−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２９５】
【化７８】
2010504277.tif 000079
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例４ｌ
４−ベンゾフラン−２−イル−８−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０２９８】
【化７９】
2010504277.tif 000080
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）１２．１２（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．６８（ｍ，４Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
実施例４ｍ
８−ベンゾフラン−２−イル−６，９−ジヒドロ−１，３−ジオキサ−６，７，９−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−５−オン
【０３０１】
【化８０】
2010504277.tif 000081
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）６．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例４ｎ
４−ベンゾフラン−２−イル−９−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３０４】
【化８１】
2010504277.tif 000082
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ）１２．１８（ｓ，１Ｈ）７．９２（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．２３（ｍ，７Ｈ）６．９５（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例４ｏ
４−ベンゾフラン−２−イル−８−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３０７】
【化８２】
2010504277.tif 000083
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｓ，１Ｈ）７．８１−７．７４（ｍ，４Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．２７（ｍ，８Ｈ）５．２２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例４ｐ
４−ベンゾフラン−２−イル−７−ベンジルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３１０】
【化８３】
2010504277.tif 000084
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ）１２．０８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．３４（ｍ，８  Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例４ｑ
４−ベンゾフラン−２−イル−８−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３１３】
【化８４】
2010504277.tif 000085
【０３１４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に実施例４ｏ（６８ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた混合液（１０；ＭＬ）をＰａｒｒ装置により５０ｐｓｉで２４時間水素化した。反応混合液をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を濃縮し、乾燥させて実施例４ｑ  ５１；Ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｓ，１Ｈ）９．３４（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例４ｒ
４−（４−メトキシ−フェニル）２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【化８５】
2010504277.tif 000086
【０３１６】
ｍｐ>３００°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
実施例４ｓ
４（４−ヒドロキシ−フェニル）２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３１８】
【化８６】
2010504277.tif 000087
【０３１９】
０℃、窒素雰囲気下で実施例４ｒ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌｅ）を含んだＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬのスラリーに１Ｎ  ＢＢｒ３（４．０ｍＬ）を加えた。反応液を１８時間かけて室温まで温めた。濾過により固形物を取除き、；ＭｅＯＨを加えて粉砕し、実施例４Ｓ（１８０ｍｇ、収率９４％）を得た（ｍｐ>３００℃）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４０（ｂｓ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｍ，３Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．９８（ｓ，１Ｈ）１２．７１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例４ｔ
４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）７−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３２１】
【化８７】
2010504277.tif 000088
【０３２２】
化合物３ｔ（２９５ｍｇ，０．５３；Ｍ；Ｍｏｌｅ）を含んだ２０ｍＬ  ＭｅＯＨのスラリーにヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌｅ）を加え１８時間環流させた。固形物を沈殿させ、濾過により実施例４ｔ（１４０ｍｇ，６６％）を得た（ｍｐ>３００℃）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（ｓ，３Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例４ｕ
４−（４−ヒドロキシ−フェニル）７−メトキシ−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３２４】
【化８８】
2010504277.tif 000089
【０３２５】
実施例４ｔ（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇを含む１８ｍＬ  ＤＭＦおよび２ｍＬ  ＭｅＯＨのスラリーをＨ２下に４５ｐｓｉで６時間にわたって水素化した。混合液をセリットを通して濾過し、溶媒を真空下で除去して実施例４ｕ（３３ｍｇ，３５％）を得た（ｍｐ>３００℃）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ，３Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）９．７５（ｓ，１Ｈ）１１．８０（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３０８（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例４ｖ
８−ニトロ−４−ピリジン−４−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３２７】
【化８９】
2010504277.tif 000090
【０３２８】
酢酸（１０ｍＬ）に実施例４ｄ（５０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液中に硝酸（２５μＬ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環流下に１７時間熱した。硝酸４００μＬをさらに反応液に加え、さらに３時間環流を続けた。沈殿物を採集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空下に乾燥させ、実施例４ｖ  ４８ｍｇ（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ）１２．９８（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｍ，３Ｈ）８．３９（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
化学式１１で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図３を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０３３０】
実施例１１ａ
４−ベンゾフラン−２−イル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３３１】
【化９０】
2010504277.tif 000091
【０３３２】
実施例１１ａおよび１１ｂに対する手順は化合物４ａおよび実施例４ｂの合成で説明したものと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｍ，１Ｈ）７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例１１ｂ
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３３４】
【化９１】
2010504277.tif 000092
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例１１ｃ
５−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−オン
【０３３７】
【化９２】
2010504277.tif 000093
【０３３８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）にメチル１−メチル−インドール−３−カルボン酸（１．５０ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液中にＬＤＡ（４．０ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、５０分間撹拌した。ナフタレン−２−塩化カルボニル（１．０１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を加えた。４時間後、塩水により反応を停止させ、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物１０ｃ  １．８２ｇを得た。粗生成物１０ｃ  ５２０ｍｇをエチレングリコール（１５ｍＬ）中でＨ２ＮＮＨ２  Ｈ２Ｏとともに４時間熱して環流させた。反応液を室温まで冷却した後、沈殿物を濾過により採集し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥させて実施例１１ｃ  ５７ｍｇ（１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１１−８．０５（ｍ，３Ｈ）７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
化学式１４で表される以下の化合物は、本願明細書に開示した図４を用いた方法および当業者に既知の方法を用いて作成した。
【０３４０】
化合物１４ａ
１−ｐ−トリ−３，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
【０３４１】
【化９３】
2010504277.tif 000094
【０３４２】
化合物１４ａに対する手順は実施例４ａの合成で説明したものと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ）１２．９０（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．５８（ｍ，３Ｈ）７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
実施例１４ｂ
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
【０３４４】
【化９４】
2010504277.tif 000095
【０３４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にインドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液に塩化スズ（ＩＶ）（５．８２ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−塩化カルボニル（１．０４ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ３溶液（７．５ｍＬ）を加えて４０分間撹拌した。反応液を冷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、室温まで温めた。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ  ３：１）を用いて精製し、化合物１３ｂ  １．４５ｇ（７８％）を得た。化合物１３ｂ  ５００ｍｇを熱してエチレングリコール（１０；ＭＬ）中でＨ２ＮＮＨ２  Ｈ２Ｏとともに１時間環流させた。室温まで冷却後、沈殿物を濾過により採集し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて実施例１４ｂ  １５８ｍｇ（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）１３．０７（ｓ，１Ｈ）８．０９−８．０２（ｍ，３Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１８（Ｍ＋１）。
【０３４６】
実施例１４および化合物１４ｄに対する手順は化合物４ａの合成で説明したものと同じである。
【０３４７】
実施例１４ｃ
１−ナフタレン−２−イル−３，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
【化９５】
2010504277.tif 000096
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ）１２．９７（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
化合物１４ｄ
１−（４−メトキシ−フェニル）−３，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
【化９６】
2010504277.tif 000097
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｄ，２Ｈ）７．６４（ｍ，３Ｈ）７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２９２（Ｍ＋１）。
【０３５１】
実施例１４ｅ
１（４−ヒドロキシ−フェニル）３，５−ジヒドロ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
【化９７】
2010504277.tif 000098
【０３５２】
塩化メチレン（８ｍＬ）に化合物１４ｄ（１００ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した溶液中に三臭化ホウ素（４４６ｍＬ，０．４４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１８時間撹拌後、三臭化ホウ素（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を再度加え、さらに５４時間撹拌を続けた。水（１０ｍＬ）を加えてゆっくりと反応を停止させた。沈殿物を採集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて実施例１４ｅ  ９１ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８５（ｄ，２Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．９７−６．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｅ）２７８（Ｍ＋１）。
【０３５３】
実施例を表Ｉおよび表ＩＩに示す。これらの化合物は本発明を説明するためのものであり、これらに限定されないものである。
【０３５４】
【表１−１】
2010504277.tif 000099
【０３５５】
【表１−２】
2010504277.tif 000100
【０３５６】
【表１−３】
2010504277.tif 000101
【０３５７】
【表１−４】
2010504277.tif 000102
【０３５８】
【表２】
2010504277.tif 000103
【０３５９】
本発明の化合物は特に治療薬として有用である。特に、本化合物はキナーゼ阻害に有用である。本発明の化合物は例えば、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のうち１若しくはそれ以上を阻害することが示されている。
【０３６０】
本発明の化合物の特性は治療面において有益である。本発明の融合［ｄ］ピリダジン−７−オン類の特定酵素に対する活性は、これらの酵素の有害効果と闘う上で利用できる。特に、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害は、例えば充実性腫瘍、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫などの血管新生異常、および他の眼疾患や癌における有用性を示唆する。混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）の阻害は、例えばアルツハイマー病、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症など）、パーキンソン病、脳血管障害（脳卒中、脳虚血など）、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシーなどの末梢性ニューロパシー（化学療法に関連した末梢性ニューロパシーにおいてＤＲＧニューロンを侵すものなど）、興奮性アミノ酸に誘発される障害、および脳または脊髄の震盪性または貫通性損傷に関連した障害における有用性を示唆する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害は、例えば過剰増殖性疾患および癌、およびアルツハイマー病における有用性を示唆する。
【０３６１】
有用性が多岐にわたることから、融合［ｄ］ピリダジン−７−オン類の特性は研究など他の局面でも利用可能である。例えば、本化合物は神経細胞の生存、機能、同定に関するインビトロモデルの開発、若しくは融合［ｄ］ピリダジン−７−オン類と同様の活性を有する他の合成化合物のスクリーニングに利用できる。このように本発明によってもたらされる本化合物は、薬学研究プログラムにおいて、薬剤活性を測定するための試験若しくはアッセイに用いられる標準若しくは基準化合物として有用である。
さらに本化合物は機能的反応に関連した分子標的の調査、定義、測定にも利用可能である。例えば、特定の細胞機能（有糸分裂誘発など）に関連した融合［ｄ］ピリダジン−７−オン類を放射標識することにより、前記誘導体が結合する標的物を特定、単離、精製しその特性を解析することが可能となる。さらなる例として、セリン／トレオニン若しくはチロシン・タンパクキナーゼ阻害が関連する障害および疾患の機構面で果たす役割に関する理解をさらに促進するための検定法およびモデルの開発に本化合物を利用できる可能性がある。このように、本発明の化合物はここで説明したアッセイのような診断検査における診断試薬として有用である。
本発明の化合物による酵素活性阻害は、例えば以下のアッセイを用いて測定することが出来る。
１．血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）キナーゼ阻害アッセイ、
２．混合系統キナーゼ１（ＭＬＫ１）阻害アッセイ、および
サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）阻害アッセイ。
【０３６２】
これらのアッセイの詳細およびそれによって得られた結果を以下に示す。結果は開示範囲を限定するのではなく具体的であるように意図されている。便宜上、テキスト本文で定義された結果を説明するためにいくつか略語を用いた。その他は次のように定義される。すなわち、「μｇ」はマイクログラム、「ｍｇ」はミリグラム、「ｇ」はグラム、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「Ｌ」はリットル、「ｎＭ」はナノモル、「μＭ」はマイクロモル、「ｍＭ」はミリモル、「Ｍ」はモル、「ｎｍ」はナノメートルである。
【０３６３】
血管内皮成長因子受容体２キナーゼ活性の阻害
組み換えバキュロウイルスで発現させた血管内皮成長阻害因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）細胞質ドメインのキナーゼ活性に対する本化合物の阻害能につき、時間分解蛍光（ＴＲＦ）検出法を用いて試験を行った。９６−ウェルのＣｏｓｔａｒ高結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９２２，ニューヨーク州Ｃｏｒｎｉｎｇ）においてＩＣ５０を行った。つまり、トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）に組み換え基質であるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ホスホリパーゼＣ−γ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＰＬＣγ  ロット＃３Ｐ５．１Ａ）を１０μｇ／ｍＬの割合で溶いた溶液１００μＬ／ウェルで各９６−ウェルプレートにコーティングを施した。次に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．２）、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および試験化合物（ＤＭＳＯに溶解、アッセイにおいて最終２．５％ＤＭＳＯ）からなるＶＥＧＦＲ２アッセイ混合液（総量＝１００μＬ／ウェル）をアッセイプレートに加えた。酵素（３０ｎｇ／ｍＬ  ＶＥＧＦＲ２  ロット＃Ｖ２ｇ−２．１Ａ）を加え、３７℃で１５分間反応させた。Ｅｕ−Ｎ１で標識し、Ｔｗｅｅｎ−２０を０．０５％含むＴＢＳ（ＴＢＳ−Ｔ）に溶いた０．２５％ＢＳＡに１：５０００で希釈したＰＹ１００抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃ＡＤ０１６０、マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ）を１００μＬ／ウェル加えることによりリン酸化産物の検出を行った。次に３７℃で１時間培養した後、増強液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１２４４−１０５、マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ）１００μＬを加えた。
プレートをそっと揺すり、３０分後に得られた溶液の蛍光度をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１００（または２１０２）のマルチラベル・プレートリーダーを用いて測定した。結果の概要を表ＩＩＩに示す。
【０３６４】
【表３】
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【０３６５】
混合系統キナーゼー１活性の阻害
９６−ウェルのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートフォーマットを用いてＭＬＫ１の活性検定を行った。各５０μＬの検定混合液には、  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．０）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、６０μＭ  ＡＴＰ、１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍＬ  ミエリン塩基性タンパク質、２％ＤＭＳＯ、様々な濃度の試験化合物、およびバキュロウイルスＧＳＴ−ＭＬＫ１ＫＤ（ロット  ２３．１Ａ）１μｇ／ｍＬが含まれていた。検体を３７℃で１５分間培養した。よく冷えた５０％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）を加えて反応を停止させ、タンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。その後プレートをよく冷えた２５％ＴＣＡで洗浄した。Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーションカクテルを加え、プレートを１〜２時間平衡を保たせた上でＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  １４５０  Ｐｌｕｓシンチレーションカウンターを用いてカウントを行った。結果の概要を表ＩＶに示す。
【０３６６】
【表４】
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【０３６７】
サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害
バキュロウイルスで発現させたサイクリン依存性キナーゼ５（ＧＳＴ−ｐ２５（ＣＤＫ５／ＧＳＴ−ｐ２５）と錯体を形成する）のキナーゼ活性に対する本化合物の阻害能につき、ＴＲＦ検出法を用いて検査を行った。各９６−ウェルＣｏｓｔａｒ高結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９２２、ニューヨーク州Ｃｏｒｎｉｎｇ）を、組み換えＧＳＴで標識した基質［ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク（Ｒｂ）ロット＃５．１Ａ］をＴＢＳに５０μｇ／ｍＬで溶いた溶液１００μＬ／ウェルでコーティングした。続いて２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．２）、１０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、０．１％  ＢＳＡ、２．５％  ＤＭＳＯ、および様々な濃度の試験化合物から成るＣＤＫ５／ＧＳＴ−ｐ２５検定混合液（総量＝１００μ／ウェル）を検定プレートに加えた。酵素（２ｎｇ／ｍＬ  ＣＤＫ５／ＧＳＴ−ｐ２５  ロット＃ｐ２５／ＣＤ５−３）を加え、３７℃で２０分間反応させた。リン酸−Ｒｂ（Ｓｅｒ−７８０）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９３０７、マサチューセッツ州Ｂｖｅｒｌｙ）を抗体希釈緩衝液（ＴＢＳ−Ｔ中に０．１％ＢＳＡ）に１：１０，０００で希釈した溶液を１００μＬ／ウェル加えることによりリン酸化産物を検出した。室温で１時間培養後、Ｅｕ−Ｎ１で標識した抗ウサギ抗体を抗体希釈緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃ＡＤ０１０５、マサチューセッツ州Ｂｅｖｅｒｌｙ）に１：５０，０００で希釈した溶液を１００μＬ／ウェル加えた。続いて室温で１時間培養を行った後、増強液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１２４４−１０５、マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ）１００μＬを加えた。プレートをそっと揺すり、数分後生じた溶液の蛍光度をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１００（または２１０２）マルチラベル・プレートリーダーを用いて測定した。結果の概要を表Ｖに示す。
【０３６８】
【表５】
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【０３６９】
用量と剤形
治療のためには、本発明の化合物は活性薬剤と哺乳類の体における本薬剤の作用点との接触が得られるどんな方法で投与してもよい。本化合物は利用できる従来のいかなる方法で投与することも可能であり、また単独の治療薬として若しくは他の治療薬との組合せのいずれによっても投与可能である。できれば薬剤組成において単一の活性薬剤として投与するのが望ましいが、疾患若しくは異常において神経細胞の生存または軸索再生を促進する他の成長因子など他の活性成分と組み合わせて使用することも可能である。本化合物はできれば選択された投与ルートおよび標準的医薬慣習に基づいて選択された医薬担体と組合せるのが望ましい。
本化合物は、例えば薬学的に許容される非毒性の賦形剤および担体と混ぜた薬剤組成とすることが可能である。そのような組成は、溶液若しくは懸濁液の形で非経口投与用に、錠剤若しくはカプセルの形で経口投与用に、粉末、点鼻薬、エアロゾルの形で鼻腔内投与用に、若しくは経皮パッチなどによる経皮的投与用として作成することが可能である。
【０３７０】
前記組成物は単位剤形で簡便に投与でき、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ，１９８０）に記載されているような、薬学分野でよく知られたいずれの方法によっても作成することが可能である。非経口投与剤には一般の賦形剤として滅菌水または生理食塩水、ポリエチレン・グリコールなどのポリアルキレン・グリコール、植物油、水素化ナフタレンなどを含有させることができる。特に生体適合性があり生分解可能なラクチド重合体、ラクチド／グリコリド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体は活性化合物の遊離を制御するのに有用な賦形剤となり得る。
これらの活性化合物に対し有用であり得る他の非経口投与システムには、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植注入システム、およびリポソームが含まれる。吸入投与剤は、例えばラクトースのような賦形剤を含有するか、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリル・エーテル、グリココール酸、デオキシコール酸などを含有する水性溶液、点鼻薬として投与する油性溶液、鼻腔内投与用ゲルのいずれでもよい。
また、非経口投与剤には口腔投与用としてグリココール酸、直腸投与用としてサリチル酸、膣内投与用としてクエン酸が含まれていてもよい。経皮パッチ剤は親油性乳剤が望ましい。
【０３７１】
化学式Ｉの化合物およびそれに関連した薬学的に許容される塩類は経口的に、若しくは軟膏若しくは注射剤などとして非経口的に投与可能である。治療組成における本発明の化合物の濃度は様々でありうる。濃度は、投与薬剤の総量、使用化合物の化学的特性（疎水性など）、投与ルート、患者の年齢、体重、症状などといった要素に依存する。本発明の化合物は、水溶性の生理学的緩衝液に約０．１〜１０％ｗ／ｖ含有させて、非経口的投与用として提供することが可能である。標準的用量範囲は一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１μｇ／ｋｇ体重、推奨用量範囲は一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、できれば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇを一日に１回から４回が望ましい。推奨投与量は、疾患若しくは障害の種類や進行度、個々の患者の総合的健康状態、選択化合物の相対的生物学的効率、化合物賦形剤の化学式、投与ルートなどの要因に依存する。
【０３７２】
本発明に基づいた薬剤組成は、化学式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容される塩の有効量を有効成分として、薬学的に許容される担体と均一に混ぜ合わすことにより作成できる。担体は投与に適した組成の種類により広範な形をとる。そのような薬剤組成は経口若しくは非経口投与に適した単位用量で作成されることが望ましい。非経口投与用剤形には軟膏および注射剤が含まれる。
【０３７３】
錠剤は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、メチルセルロースなどの賦形剤、でんぷん、アルギン酸ナトリウム、カルシウム・カルボキシメチルセルロース、結晶セルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑剤、ゼラチン、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチル・セルロースなどの結合剤、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステルなどの界面活性剤、などを従来どおりに使用することにより作成可能である。各錠剤には活性成分１５〜３００ｍｇが含有されるのが望ましい。
【０３７４】
顆粒は乳糖や蔗糖などの賦形剤、でんぷんなどの崩壊剤、ゼラチンなどの結合剤を用いて従来の方法で作成可能である。粉末は蔗糖やマンニトールなどの賦形剤を用いて従来の方法で作成可能である。カプセルはゼラチン、水、蔗糖、アラビアゴム、ソルビトール、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを用いて従来の方法で作成可能である。各カプセルには活性成分１５〜３００ｍｇが含有されるのが望ましい。
【０３７５】
シロップ剤は蔗糖、水、エタノールなどを用いて従来の方法で作成可能である。
【０３７６】
軟膏はワセリン、液体パラフィン、ラノリン、マクロゴールなどの軟膏基材、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタン単脂肪酸エステル、カルボキシルメチル・セルロース、アラビアゴムなどの乳化剤を用いて従来の方法で作成可能である。
【０３７７】
注射剤は、水、生理食塩水、植物油（オリーブ油、ピーナッツ油など）、オレイン酸エチル、プロピレン・グリコールなどの溶媒、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタンなどの可溶化剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張剤、フェノール、クレゾール、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノールなどの保存料、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤を用いて従来の方法で作成可能である。
本技法の熟練者が理解すると思われるごとく、上記指示に照らせば本発明については数多くの修正およびバリエーションが可能である。従って、補足請求項の範囲内で本発明はここに具体的に記した以外の方法でも実施可能であり、本発明の範囲はそのようなバリエーションを全て網羅するように意図されていることが理解される。
【国際調査報告】
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