(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
0006293271.tif 000022
式中、
Ｒ１は、水素、アリール、ハロアリールから選択され；
Ｘは、-Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、２乃至１６から選択される整数である）、又は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍは、２乃至５から選択される整数である）から選択され；
Ｙは、アルキル又はアリールアルキルから選択される：
又は、その薬学上許容される塩。
【請求項２】
一般式Ｉの化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
３−ヘキサデカノイルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、
コハク酸  モノ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エステル、
３−プロピオニルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、
３−ブチリルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、
３−ペンタノイルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、
３−ヘプタノイルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、
３−プロピオニルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステル、
３−（フェニル−プロピオニルオキシ−メチル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、
３−［プロピオニルオキシ−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル；
又は、その薬学上許容される塩。
【請求項３】
炎症性疾患の治療のために有用な請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規で、安定な、インドール−３−カルビノール化合物及びその医薬組成物及び生物学的活性に関する。更に詳細には、本発明は、強力な抗炎症活性を有する、新規で、安定なインドール−３−カルビノール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、例えば、感染症、細胞及び／又は組織の損傷、刺激物等を含む刺激への応答で発生する複雑な生物学的プロセスである。炎症は、治癒及び感染症との闘いにおいて極めて重要であるが、異常な又は過剰な炎症は、健康、快適さ及び／又は患者の可動性に悪影響を及ぼす。
【０００３】
世界中の多くの人々は、急性又は慢性の特発性炎症性関節炎、乾癬、慢性皮膚病、筋炎、脱髄疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）１、間質性肺疾患、糸球体腎炎、間質性腎炎、慢性活動性肝炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症のプラーク形成、関節や神経系の変性疾患、又は多発性硬化症（ＭＳ）のような炎症性疾患又は障害によって影響を受ける。人口が高齢化と進み、人の増加は、年齢に関連した炎症性疾患のための医薬を必要とする。
【０００４】
抗炎症剤の広い範囲は、（グルココルチコイドのような）ステロイドを含むことが知られている。多くの場合、これらの薬は、いくつかの炎症性状態の治療に効果的でなく、及び／又は、副作用も伴う。ステロイドの長期使用は、免疫抑制、組織の消耗及び骨密度の損失を含む慢性の副作用をもたす。
【０００５】
抗炎症薬剤の別のよく知られているクラスは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。知られているＮＳＡＩＤｓの主な作用機序は、プロスタグランジン合成の阻害に帰結するＣＯＸ酵素の阻害を介する。
【０００６】
現在、市場で、ＮＳＡＩＤｓは、ステロイドを用いた治療法にいくつかの選択肢を提供する。しかし、ＮＳＡＩＤｓの投与は、消化管出血、潰瘍及び腎疾患のような非常に望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。特定のケースで、これらの薬は、炎症性疾患の患者に効果的な回復を齎さない場合がある。
【０００７】
インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブのようなモノクローナル抗体薬は、抗炎症剤として有用だが、投与経路（注射剤のみ）、高コスト及び潜在性結核（latent tuberculosis）の活性化のような欠点がある。（Rheumatology, 2007, 46(5): 887-888, Clin. Infect. Dis., 39: 295-299及びAnn. Rheum. Dis., 64 (Suppl III): 86）。
【０００８】
いくつかの現在の抗炎症剤は、消化管損傷、腎損傷、光線過敏症、肝臓刺激、頭痛、めまい、クッシング症候群、高血圧、低カリウム血症、高ナトリウム血症などのいずれか１又はそれ以上を含む副作用を有する。更に、副作用のために、いくつかの抗炎症剤は、例えば、妊婦と炎症性腸疾患の患者を含むいくつかの患者には好ましくない。抗炎症剤の副作用は、局所、経口又は他の投与形態に起因する可能性がある。多くの現在の抗炎症薬の制限により、新しい抗炎症剤開発への継続的な必要性がある。
【０００９】
強力な抗炎症剤として、インドメタシン、エトドラック（ｅｔｈｏｄｏｌａｃ）、テニダップの発見は、インドール核の開発に導いた。インドール誘導体は、特に、抗菌、抗真菌、抗炎症、鎮痛剤の強力な広範囲の生物学的活性を有することが見出された。更に、異なる複素環や芳香族基で、インドール核の２又は３位を置換すると、そのような置換インドール誘導体の抗炎症作用を調整することが報告されている。
【００１０】
天然物のインドール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ；アブラナ属の野菜で見つかった）は、有望な炎症の予防又は治療剤である。抗炎症化合物として、Ｉ３Ｃは炎症を抑制し、炎症カスケードを開始するのに関与すると知られている炎症性サイトカインの生産が減少する。更に、Ｉ３Ｃは、分子レベルで直接作用することにより、非常に初期の段階で、炎症反応の開始を阻害することが示されている。インドール−３−カルビノールは、様々な動物モデルにおける生体内で（in vivo）の有効性により、有望な化学予防剤として浮上した。
【００１１】
米国特許第８１５３６８０号は、前立腺癌、乳癌、白血病、非小細胞肺癌、大腸癌、中枢神経系の癌、悪性黒色腫、卵巣癌、及び腎癌を含み、これらに限定されない、様々な癌を治療できるアルキル  インドール−３−カルビノール誘導体を開示する。
【００１２】
米国特許７８０７７０５号は、また、発癌と腫瘍進行に臨床的に関連のある複数の分子欠陥を対象とするユニークな活性を表わす、新規なインドール−３−カルビノール由来の抗腫瘍剤を開示する。
【００１３】
ウェングらは、インドール−３−カルビノールとその代謝物である、３，３’−ジインドイルメタン（ＤＩＭ）が、Ａｋｔ−ＮＦκＢシグナル伝達系、カスパーゼ活性化、サイクリン依存性キナーゼ活性、エストロゲン代謝、エストロゲン受容体のシグナル伝達系、小胞体ストレス、及びＢＲＣＡ遺伝子発現を含む、癌細胞周期制御と生存の複数の側面を標的とすることを開示する。（Cancer Lett. 2008 April 18; 262(2): 153）。
【００１４】
生理学的な結果の解釈において、主な厄介な問題は、インドール−３−カルビノールは酸性溶液中で非常に不安定で、胃酸への露出に完全に生存しないということである。高感度の分析法では、インドール−３−カルビノールは、酸性条件では、いくつかのインドール誘導体に変換されることを明らかにした。それは、胃の低いｐＨ環境で起こる酸触媒反応を通して、３，３’−ジインドリルメタン（ＤＩＭ）のダイマー及びインドロ［３，２−ｂ］カルバゾール（ＩＣＺ）のような生理活性成分に変換される。ＩＣＺは、また、おそらく、腸内細菌の代謝産物として、栄養インドール（nutritive  インドール）、トリプトファンからも生産される。
【００１５】
インドール−３−カルビノールは、用法用量及び投与方法に関して、複数の副作用を有する、強力な抗がん剤であるが、また、強力な抗炎症作用も有する。本研究は、in vitro及びin vivoの状態において安定な、抗炎症活性を有する、新規で、安定なインドール−３−カルビノール誘導体を製造することを目的とする。
【００１６】
本発明は、また、元々のインドール−３−カルビノールとその代謝物と比較して、性質が異なる、抗炎症剤を実現するために、構造変換を行う足場として、新規で、安定なインドール−３−カルビノールを製造することを目的とする。
【００１７】
発明の目的
本発明の目的は、新規で、安定な、一般式Ｉを有する、インドール−３−カルビノール誘導体又はその薬学上許容される塩を提供することにある。
【００１８】
また、本発明の別の目的は、新規で、安定な、一般式Ｉを有する、インドール−３−カルビノール誘導体又はその薬学上許容される塩を製造するための製法を提供することにある。
【００１９】
更に、また、ここに記載された発明の別の目的は、炎症性疾患の治療のために、新規で、安定な、一般式Ｉを有する、インドール−３−カルビノール誘導体又はその薬学上許容される塩を使用することにある。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、強力な抗炎症剤である、一般式Ｉを有する、新規なインドール−３−カルビノール化合物に関する。
【００２１】
【化１】
0006293271.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、アリール、ハロアリールから選択され；
Ｘは、水素又は−Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、２乃至１６から選択される整数である）、又は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍは、２乃至５から選択される整数である）から選択され；
Ｙは、アルキル又はアリールアルキルから選択される：
又は、その薬学上許容される塩、誘導体、代謝物。
【００２２】
別の態様では、本発明は、新規で、安定な、一般式Ｉを有するインドール−３−カルビノール誘導体又はその薬学上許容される塩を製造するための、以下の工程を含む、プロセスを提供する。
【００２３】
【化２】
0006293271.tif 000003
ｉ．式ＩＩａの化合物を、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ又はＹ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙは、前記で定義したのと同様である）と反応させ、式ＩＩの化合物を提供し；
【００２４】
【化３】
0006293271.tif 000004
【００２５】
【化４】
0006293271.tif 000005
ｉｉ．式ＩＩの化合物を、還元剤又はＲ１Ｍｇハライドと反応させ、式ＩＩＩの化合物を提供し（式中、Ｒ１とＹは、上記で定義したのと同様である）、
【００２６】
【化５】
0006293271.tif 000006
ｉｉｉ．式ＩＩＩの化合物を、酸ハライド又は酸無水物又は酸と反応させ、式Ｉの化合物を提供する。式中、Ｒ１、Ｘ及びＹは、前記と同意義を示す。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、新規で、安定な、一般式Ｉを有する、インドール−３−カルビノール誘導体又はその薬学上許容される塩及びその薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩの化合物の製造のための条件は、実施例において示される。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患に伴う複数の経路をターゲットにする、新規な、インドール−３−カルビノール誘導体の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ＣＰＬ−２０１２−１３６の抗炎症スクリーニング結果
【図２】ＣＰＬ−２０１２−１３９の抗炎症スクリーニング結果
【図３】ＣＰＬ−２０１２−１４１の抗炎症スクリーニング結果
【図４】ＣＰＬ−２０１２−１４４の抗炎症スクリーニング結果
【図５】ＣＰＬ−２０１３−１５８の抗炎症スクリーニング結果
【図６】ＣＰＬ−２０１３−１５６の抗炎症スクリーニング結果
【００３１】
発明の詳細な説明
１つの実施態様では、この発明は、一般式Ｉを有する、新規な、インドール−３−カルビノール誘導体に関する。
【００３２】
【化６】
0006293271.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素、アリール、ハロアリールから選択され；
Ｘは、水素又は-Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、２乃至１６から選択される整数である）、又は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（式中、ｍは、２乃至５から選択される整数である）から選択され；
Ｙは、アルキル又はアリールアルキルから選択される：
又は、その薬学上許容される塩、誘導体、代謝物。
【００３３】
一般式Ｉの化合物は、詳細に、発明を説明するため、更に詳しく述べる。
【００３４】
【化７】
0006293271.tif 000008
【００３５】
実施形態を示す、いくつかの具体例には、発明の範囲を制限することなく、次の、新規な、インドール−３−カルビノール誘導体及び薬学上許容される塩、誘導体又は代謝物が含まれる。
【００３６】
【化８】
0006293271.tif 000009
【００３７】
１つの例示的実施態様において、一般式Ｉは、更に、
【００３８】
【化９】
0006293271.tif 000010
式中、
Ｒ１は、水素で、及び
Ｘは、-  Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎ＋１で、式中、ｎは、２乃至１６から選択される整数を示す；又はその薬学上許容される塩、誘導体、代謝物、として定義される。
【００３９】
もう一つの例示的実施態様において、一般式Ｉは、更に、
【００４０】
【化１０】
0006293271.tif 000011
式中、
Ｒ１は、水素で、及び
Ｘは、-  Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎ＋１で、式中、ｎは、２乃至１６から選択される整数を示す；又はその薬学上許容される塩、誘導体、代謝物、として定義される。
もう一つの例示的実施態様において、一般式Ｉは、更に、
【００４１】
【化１１】
0006293271.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素で、及び
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨで、式中、ｎは、２乃至５から選択される整数を示す；又はその薬学上許容される塩、誘導体、代謝物、として定義される。
【００４２】
もう一つの例示的実施態様において、式Ｉが、更に、
【００４３】
【化１２】
0006293271.tif 000013
式中、
Ｒ１は、アリール又はハロアリールから選択され、及び
Ｘは、-  Ｃ（Ｏ）ＣｎＨ２ｎ＋１で、式中、ｎは、２乃至１６から選択される整数を示す；又はその薬学上許容される塩、誘導体、代謝物、として定義される。
【００４４】
もう一つの例示的実施態様において、一般式Ｉが、更に、
【００４５】
【化１３】
0006293271.tif 000014
式中、
Ｒ１は、アリール又はハロアリールから選択される；又はその薬学上許容される塩、誘導体、代謝物、として定義される。
【００４６】
一般式ＩＩの化合物は、下図のように、一般化されたプロセスによって得られる：
【００４７】
【化１４】
0006293271.tif 000015
一般式ＩＩａの化合物を、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ又はＹ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｙと反応させ、一般式ＩＩが製造される。式中、Ｙは、前記と同意義を示す。
【００４８】
一般式ＩＩＩの化合物は、下図のように一般化されたプロセスによって得られる：
【００４９】
【化１５】
0006293271.tif 000016
一般式ＩＩの化合物と、還元剤又はＲ１Ｍｇハライドとを反応させ、一般式ＩＩＩが製造される。式中、Ｙは、前記と同意義を示す。
【００５０】
一般式Ｉの化合物は、下図のように、一般化されたプロセスによって得られる：
【００５１】
【化１６】
0006293271.tif 000017
一般式ＩＩＩの化合物を、塩基の存在下、酸ハライド又は酸無水物と反応させ、一般式Ｉが製造される。
【００５２】
【化１７】
0006293271.tif 000018
式中、
Ｒ１は、前記の定義と同意義を示し、Ｙは、アルキル又はアリールアルキルを示す。
【００５３】
反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール  モノメチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒の存在下に、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化カリウム、例えば、トリエチルアミンのような３級の有機塩基のような、無機又は３級の有機塩基の存在下であってもよく、或いは、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（Hunig塩基）の存在下（これらの有機塩基は、また、溶媒としても働く）、及び、ジメチルアミノ  ピリジンのようなエステル化触媒の存在下であってもよく、０乃至４０℃の温度で行われる。反応は、また、溶媒なしでも行うことができる。
【００５４】
別途、一般式Ｉの化合物は、下図のように、一般化されたプロセスによっても得られる：
【００５５】
【化１８】
0006293271.tif 000019
一般式ＩＩＩの化合物を、塩基の存在下に、前記と同意義である酸と、反応させ、一般式Ｉを製造する。
【００５６】
【化１９】
0006293271.tif 000020
式中、
Ｒ１は、前記と同意義であり、Ｙは、アルキル又はアリールアルキル基である。
【００５７】
反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような溶媒中、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化カリウム、例えば、トリエチルアミンのような３級有機塩基のような無機又は３級の有機塩基の任意の存在下、又は、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（Hunig塩基）の存在下（これらの塩基は、同時に、溶媒としても使用することができる）、及び任意に、ジメチルアミノピリジンのようなエステル化触媒の存在下に、０  乃至４０℃の温度で行われる。しかし、反応は、また、溶剤なしで行われる。
【００５８】
また、得られた一般式Ｉの化合物は、前記の様に、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに光学分割されてもよい。従って、例えば、シス／トランスの混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分離されてもよい。そして、少なくとも、１つの光学活性な炭素原子を持つ化合物は、それらのエナンチオマーに分離してもよい。
【００５９】
従って、例えば、シス／トランス混合物を、それらのシス及びトランス異性体に、クロマトグラフィーによって分離できる。ラセミ体として、得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体、知られた方法（例えば、Allinger N. L. and Eliel E. L. in 「立体化学におけるトピックス」“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971）により、光学的に正反対のものに分離することができる。そして、少なくとも２つの不斉炭素原子を有する、一般式Ｉの化合物は、それらの物理化学的な差異に基づいて、それ自体、知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶、を用い、それらのジアステレオマーに分割することができる。そして、これらの化合物がラセミ体として得られる場合、前述のように、次いで、そのエナンチオマーに分割することができる。
【００６０】
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相に基づくカラム分離によって、又は、光学活性な溶媒からの再結晶化によって、又は、例えば、ラセミ化合物とエステル又はアミドのような塩又は誘導体を形成する、光学活性物質、特に、酸及びその活性化された誘導体、又はそれらのアルコール、と反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオメリックな混合物を、例えば、その溶解性の差異に基づいて分離し、他の異性体を含まない化合物は、純粋なジアステレオメリックな塩又は誘導体から、適切な試薬の作用によって、再生されることによって、分離される。通常使用される光学活性な酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸（quinic acid）のＤ−及びＬ−体である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントール及び、アミドにおける光学活性なアシル基、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルである。
【００６１】
合成した化合物には、式Ｉの化合物に構造的に関連があり、実質的に同等の活性（ＣＯＸ−２阻害作用がなく、急速な細胞の増殖においてアポトーシスを誘導する、インドール−３−カルビノール誘導体の知られている活性によって測定されるような）を有する、いかなる化合物をも包含するように意図される。例として、そのような化合物は、それらのプロドラッグを含むが、限定されない。そのような化合物は、代謝機構のようなin vivoで形成される。 
【００６２】
化合物は、水和の形態を含む溶媒和の形態と同様に、非溶媒和の形態で存在できる。一般に、化合物は、水和又は溶媒和である。特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質の形で存在できる。一般に、全ての物理的な形態は、ここで意図される使用のためは等価であり、本発明の範囲内であると意図するものである。
【００６３】
「アルキル」という用語は、Ｃ２−６から選択され、単独で又は別の置換基と結合し、示された炭素原子数を有し、無置換又は置換されていてもよい飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキルは、直鎖又は分岐鎖であってもよく、例として、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。
【００６４】
「アリール」という用語は、単独で、又は、アルキルアリール、ハロアリール、又はハロアルキルアリールのように、他の用語と一緒になって使用され、フェニル、ビフェニル及びベンジルのような芳香族基、及び、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、フルオレニル、及びインデニル等のような縮合されたアリール基を含む。
【００６５】
「アリール」という用語は、芳香族基を意味し、例えば、６乃至１０員の単環又は二環基であり、無置換又は置換されていてもよい。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチルなどである。かかる環が置換されているとき、その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、カルボン酸、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２アルキル、ＮＨＣＯアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアシルから選択される。
【００６６】
「アルキルアリール」又は「アリールアルキル」という用語は、ブチルフェニル、プロピルフェニル、エチルフェニル、メチルフェニル，３，５−ジメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル等のようなアルキル置換のアリール基を意味する。
【００６７】
「ハロアリール」という用語は、１又はそれ以上の置換可能な位置が、ハロゲン基で置換されているアリール基を示す。例として、フルオロフェニル、４−クロロフェニル，２，４，５−トリ−フルオロフェニル、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン等を含む。
【００６８】
「ハロゲン」又は「ハライド」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
また、一般式Ｉの化合物及びその薬学上許容される塩のファミリーに含まれる。「薬学上許容される塩」という表現は、一般的に、アルカリ金属塩を形成し、フリーの酸又はフリーの塩基との付加塩を形成するのに使用される塩を含む。薬学上許容されるのであれば、塩の性質は、重要ではない。一般式Ｉの化合物の、好ましい、薬学上許容される酸付加塩は、「酸」から製造できる。ここで、酸は、無機酸又は有機酸から選択される。そのような「無機酸」の例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸等である。
【００６９】
適切な「有機酸」は、有機酸の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択でき、そうした例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酪酸、吉草酸、パルミチン酸、ヘプタン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸（glucoronic）、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、パラヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシル−アミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸及びガラクツロン酸である。
【００７０】
使用できる、適切な「酸無水物」は、無水酢酸、無水コハク酸、無水プロピオン酸、無水吉草酸、無水ヘプタン酸を含み、これらに限定されない。
【００７１】
使用できる、適切な「酸ハライド」は、酢酸クロリド、パルミトイルクロリドを含み、これらに限定されない。
【００７２】
反応で使用される塩基は、有機塩基又は無機塩基である。適切な有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチル  モルホリン、ピリジンが使用でき、これらに限定されない。１つの実施態様において、有機塩基はトリエチルアミン（ＴＥＡ）である。
【００７３】
分離に使用される好適な無機塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどのようなアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのようなアルカリ金属の炭酸水素塩；アンモニア；そして、これらの混合物が使用でき、これらに限定されない。１つの実施態様において、無機塩基は炭酸水素ナトリウムである。
【００７４】
溶媒は、反応で使用するために選択したのと同じであってもよく、又は、反応及び分離において使用される溶媒と異なってもよい。溶媒が異なる場合、前記で定義した溶媒から選ぶことができ、又は、とりわけ、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサンのような、他の一般的に使用される溶媒から選択できる。その後、混合有機溶剤は、適した条件で、例えば、減圧下、留去することができる。
【００７５】
残渣は、その後、適切な手段で精製される。例えば、シリカゲル  カラムクロマトグラフィーで、適当な溶媒で溶出する、又は適切な溶媒（例えば、とりわけ、ヘキサンーＭＤＣ、ヘキサン−酢酸エチル、ヘキサン）で再結晶する。
【００７６】
他の適切な精製方法は、当業者に知られている。更に、その他の適切な混合溶媒とその比率は、当業者により、容易に決定できる。
【００７７】
一般式Ｉの化合物の、適切な薬学上許容される塩基の付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩を含む。
【００７８】
別途、Ｎ，Ｎ`−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造される有機塩は、一般式Ｉの化合物の塩基付加塩を形成するために使用することができる。これらの塩の全ては、例えば、適当な酸又は塩基と一般式Ｉの化合物を反応させるという、慣用の手段により、一般式Ｉを有する対応する化合物から製造することができる。
【００７９】
反応は、溶媒の存在下で行うのが有効である。使用できる溶媒は、ジエチル  エーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコール  モノメチルエーテル、エチレングリコール  ジエチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のようなエーテル類；Ν、Ν―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル、スルホラン等のような非プロトン性極性溶剤又はその混合物、を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
エステル化触媒は、硫酸及びジメチルアミノピリジンから選択される。好ましくは、ジメチルアミノピリジンが使用される。
【００８１】
還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムから選択される。
【００８２】
本発明の適用は、予防又は治療目的のためである。ここで使用される方法及び組成物は、単独で、又は、望まない急速な細胞の増殖によって特徴づけられる障害の予防又は治療において、当業者に知られている、追加の治療法と組み合わせて使用できる。
【００８３】
また、ここに記載された方法及び組成物は、補助療法として使用できる。一例として、単独で、又は他の抗悪性腫瘍剤又は他の成長阻害剤又は他の薬物又は栄養素と組み合わせて、本発明のアポトーシスを誘導する化合物を投与することができる。 
【００８４】
本明細書の文脈においては、「治療treat」又は「治療treatment」という用語は、両方、反対の特定の指示がある場合を除き、「予防prophylaxis」を含む。更に、本明細書の文脈においては、「治療treat」又は「治療treatment」は、既存の疾患状態、急性又は慢性の又は循環する状態を緩解するために、本発明の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。この定義は、また、循環する状態の防止のための予防的治療と慢性疾患の継続的な治療を含む。
【００８５】
本発明は、更に、以下の詳細な実施例を参照して説明する。これらの実施例は、様々な特定の及び好適な実施態様及びテクニックを詳しく説明するために提供される。しかし、本発明の範囲内のままで、多くのバリエーション及び変更が、可能であることを理解すべきである。
【００８６】
中間体の製造：
【００８７】
３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ベンジルエステル。
インドール−３−カルボキシアルデヒド（carboxaldehyde）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、０℃で、ジイソプロピル  エチル  アミンを加えた。反応は、０℃で、１０分間維持された。攪拌溶液に、ベンジルオキシ  カルボニル  クロリドを、０℃で、滴下した。反応混合物は、一晩、室温で攪拌された。ＴＨＦは濃縮され、残渣は、炭酸水素ナトリウム溶液に溶解された。水層を、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層は食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより精製され（酢酸エチル：ヘキサン）、３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステルを製造した。
【００８８】
３−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステル（Ｎ−ＣＢＺ−インドール−３−ＯＨ）
３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステルを、エタノールに溶解した。約１時間、−１７℃で、水素化ホウ素ナトリウムを分けて加えた。反応は、−１７℃から３℃で、１時間維持された。反応の完了後、反応液に水を加えた。こうして沈殿した固体を濾過し、水で洗浄された。こうして得られた固体は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール）で精製され、３−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステルを製造した。
【００８９】
３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
インドール−３−カルボキシアルデヒド（carboxaldehyde）を、ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミンを、０℃で加えた。その後、無水ｔｅｒｔ−ブトキシ  カルボニルを、０℃で滴下した。反応溶液を、０℃で、３０分維持した。反応液を、室温で、一晩、維持した。反応の完了後、クエン酸溶液を添加した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を、４０℃で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（酢酸エチル：ヘキサン）、３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。
【００９０】
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム水溶液を、反応液に、０℃で滴下した。０℃で、３０分間、反応を維持した。反応は、室温で、２時間維持された。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（酢酸エチル：ヘキサン）、粗生成物を精製し、３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。
【００９１】
３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
削り状のマグネシウムとブロモベンゼンを、ＴＨＦに溶解した。反応物を、−５から０℃まで、ゆっくり冷却した。ＴＨＦに溶解した、３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル溶液をゆっくり加えた。反応は、０℃で、２−３時間維持された。反応液は、１０％クエン酸溶液でクエンチされた。反応液を、酢酸エチルで抽出した。水層と有機層を分離した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。
【実施例】
【００９２】
実施例１：３−ヘキサデカノイルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１２−１２８］
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチル  アミノピリジン、トリエチルアミン及びＴＨＦを、０℃で、加えた。パルミトイルクロリドを、ゆっくり滴下し、反応液を、３０分間、０℃で維持した。徐々に、温度を２５−３０℃に上昇させ、６０時間維持した。反応が完了したら、炭酸水素ナトリウム溶液を、反応混合物に加え、よく攪拌した。反応液を、酢酸エチルで、２回抽出した。有機層を、水、次いで、クエン酸水溶液で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。４０℃で、有機層を濃縮した。こうして得られた残渣は、溶離液として、酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトされた。
【００９３】
実施例２：コハク酸  モノ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）  エステル  ［ＣＰＬ−２０１２−１３６］  
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、フラスコに入れ、ジメチル  アミノピリジン、トリエチルアミン、無水コハク酸及びＴＨＦを、０℃で加えた。０℃で、３０分間、反応を維持した。ゆっくりと、温度を、２５−３０℃まで上昇させ、１０時間、維持した。反応の完了後、反応混合物に、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、よく攪拌した。酢酸エチルで、反応液を２回抽出した。水、その後、クエン酸水溶液で、有機層を洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。４０℃で、有機層を濃縮した。こうして得られた残渣は、溶離液として  ＭＤＣ／ヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトを行った。
【００９４】
実施例３：３−プロピオニルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  ［ＣＰＬ−２０１２−１３９］  
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、フラスコに入れ、ジメチル  アミノピリジン、トリエチルアミン、無水プロピオン酸及びＴＨＦ  を、０℃で加えた。０℃で、３０分間、反応を維持した。ゆっくりと、温度を，２５−３０℃に上げ、３時間維持した。反応の完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、よく攪拌した。酢酸エチルで、反応液を、２回抽出した。水、次いでクエン酸水溶液で、有機層を洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。４０℃で、有機層を濃縮した。こうして得られた残渣は、溶離液としてヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトを行った。
【００９５】
実施例４：３−ブチリルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１２−１４１］  
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、フラスコに入れ、ジメチル  アミノピリジン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、酪酸を加えた。反応液を１０分維持し、次いで、０℃で、ＥＤＣ：ＨＣｌを加えた。３０分間、反応を維持した。ゆっくりと、温度を、２５−３０℃に上げ、３時間維持した。反応の完了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、よく攪拌した。酢酸エチルで、反応液を、２回抽出した。水、次いでクエン酸水溶液で、有機層を洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。４０℃で、有機層を濃縮した。こうして得られた残渣は、溶離液としてヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトを行った。
【００９６】
実施例５：３−ペンタノイルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１２−１４４］  
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、フラスコに加え、０℃で、ジメチル  アミノピリジン、トリエチルアミン及びＴＨＦを加えた。反応液を、１０分間維持し、次いで、無水吉草酸を、０℃で、ゆっくり、滴下し、３時間、反応を維持した。反応の完了後、反応混合物に、クエン酸溶液を加え、よく攪拌した。酢酸エチルで、反応液を、２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を、４０℃で濃縮した。こうして得られた残渣は、溶離液としてヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトした。
【００９７】
実施例６：３−ヘプタノイルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１２−１５９］  
３−ヒドロキシメチルインドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、フラスコに入れ、０℃で、ジメチル  アミノピリジン、トリエチルアミン及びＴＨＦを加えた。１０分間、反応を維持し、次いで、無水ヘプタン酸を、０℃で、ゆっくりと滴下し、３時間反応を維持した。反応の完了後、反応混合物にクエン酸溶液を加え、よく攪拌した。酢酸エチルで、反応液を２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で、有機層を濃縮した。こうして得られた残渣は、溶離液としてヘキサンを使用して、シリカゲルでクロマトを行った。
【００９８】
実施例７：３−プロピオニルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステル［ＣＰＬ−２０１３−１５８］  
３−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸  ベンジル  エステルのＴＨＦ溶液を撹拌し、ＤＭＡＰとトリエチルアミンを、０℃で加えた。この撹拌した反応混合物に、無水プロピオン酸のＴＨＦ溶液を加え、２５−３０℃で、４時間で反応を維持した。反応の完了後、反応液を濃縮し、こうして得られた残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に溶解し、水層を、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を、１Ｎ−ＨＣｌで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ：メタノール）。
【００９９】
実施例８：３−［ヒドロキシ−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１３−１５６］  
２０ｍｌのＴＨＦ、削り状のマグネシウム及び２，４，５−トリフルオロ  ブロモ  ベンゼンを、丸底フラスコに入れた。−５から０℃に、反応液をゆっくり冷却した。Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−カルバアルデヒド（carbaldehyde）の溶液を、反応混合物に加えた。０℃で、３時間、反応を維持した。反応の完了後、反応液を、１０％クエン酸溶液に加えた。反応液は、酢酸エチルを使用して抽出した。水層と有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、酢酸エチルを留去し、残渣を得、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で、更に精製した。
【０１００】
実施例９：３−（フェニル−プロピオニルオキシ−メチル）−インドール−１−カルボン  酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１３−１５５］
３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル及びジメチル  アミノピリジンを、５０ｍｌのＴＨＦに入れた。反応液を、０−５℃に、冷却し、１５分間よく攪拌した。反応混合物に、０．５ｍｌの無水プロピオン酸を滴下し、反応をＴＬＣでモニターした。反応を、３時間維持した。反応の完了後、ＴＨＦを完全に留去し、反応混合物は、炭酸水素ナトリウム溶液及びクエン酸溶液で洗浄した。酢酸エチルを、反応混合物に追加し、抽出した。更に  濃縮して、３−（フェニル−プロピオニルオキシ−メチル）−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。
【０１０１】
実施例１０：３−［プロピオニルオキシ−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル［ＣＰＬ−２０１３−１５７］
３−［ヒドロキシ−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、５０ｍｌのＴＨＦに入れた。９５ｍｇのジメチル  アミノピリジンを反応液に入れた。反応液を、ゆっくり、０−５℃に冷却し、１５分、維持した。０．５ｍｌの無水プロピオン酸を、反応混合物に滴下し、反応をＴＬＣでモニターした。反応を、３時間維持した。反応の完了後、ＴＨＦは完全に留去され、反応混合物は、炭酸水素ナトリウム溶液及びクエン酸溶液で洗浄した。酢酸エチルを、反応混合物に追加し、抽出された。更に、濃縮し、３−［プロピオニルオキシ−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メチル］−インドール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。
【０１０２】
ここで提供される実施例は、例示の目的だけのためで、クレームで定義されている発明の範囲を制限するものではない。
【０１０３】
スクリーニングのための一般的な手順：
一般式Ｉの化合物の抗炎症作用を、ウィスター系ラットの急性足浮腫モデルを用いて、次の手順で評価した。
【０１０４】
手順：−
全ての動物は、体重に基づいて、必要なグループの数に分割される（ｎ＝グループあたり  ６；８−１２週齢）。グループ化した後、全ての動物の基底足部容積（basal paw volume）を、足容積測定装置（plethysmometer）の助けを借りて測定され、次いで、薬が経口経路により投与された。投与した１時間後、通常の生理食塩水で調整された１％カラギーナンの１００μＬが、皮下注で、全ての動物の後肢に投与された。カラギーナン投与の１時間後、全ての動物の足の容積が、１時間間隔で、６時間まで測定された。
【０１０５】
ウィスター系ラットのＦＣＡモデルを用いた、化合物の抗炎症効果の評価。
テスト  システム：ウィスター系ラット
性別：女性
動物数：１グループ６−８匹
年齢：６−８週間
ランダム化：初期体重による
担体：注射用水
投与量：１０ｍｌ／ｋｇ
【０１０６】
手順：
１．関節炎は、軽質流動パラフィン０．１ｍｌの中に、ウシ型結核死菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ．Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ）（ＦＣＡ）０．１ｍｇを懸濁したものを、右後肢に、足裏の下から注射（ｓｕｂ  ｐｌａｎｔａｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）することにより誘導される。
２．足の容積は、０、１、７、１０、１４、２１及び２８日に測定される。必要であれば、研究は延長され、足の容積は、５６日まで測定される。
３．体重は、０、７、１４、２１及び２８日に測定される。必要であれば、研究は延長され、体重は、５６日まで測定される。
４．動物は、１日から始め、５６日まで、毎日、朝に薬物が投与される。
５．最後の足容積測定の次の日に、全ての動物が安楽死する。
【０１０７】
結果は、以下の表に示す。
【０１０８】
【表１】
0006293271.tif 000021
【０１０９】
従って、本発明は、発明の詳細な説明に記載されているように、強力な抗炎症作用を示す、インドール−３−カルビノールの新規で、安定な誘導体に関する。
【図１】
0006293271.tif 000023
【図２】
0006293271.tif 000024
【図３】
0006293271.tif 000025
【図４】
0006293271.tif 000026
【図５】
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【図６】
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