(57)【要約】  本発明は下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、とりわけ、良性前立腺肥大症から生じるＬＵＴＳの治療のための組成物に関する。本発明の組成物は、本明細書記載のベータ−３アゴニストと、任意選択により、５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト、又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト、又は抗ムスカリン剤とを組合わせて含有する。また本発明は、ベータ−３アゴニストと、５−アルファ還元酵素インヒビター、ＮＫ−１アンタゴニスト、アルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤から選択される２種のさらなる活性剤とを含有してなる組成物を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療のための医薬組成物であって、
Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び
２Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
から選択されるベータ−３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体、及び任意選択により、５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤の治療有効量を含有してなる前記組成物。
【請求項２】
ベータ−３アゴニスト、及び５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤から選択される１種のさらなる活性剤を含有してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ベータ−３アゴニスト及び５−アルファ還元酵素インヒビターを含有してなり、前記５−アルファ還元酵素インヒビターが、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド及びエプリステリドからなる群より選択されるものである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
５−アルファ還元酵素インヒビターがフィナステリド又はデュタステリドである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
ベータ−３アゴニスト及びアルファ−１アドレナリンアンタゴニストを含有してなり、前記アルファ−１アドレナリンアンタゴニストが、アムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミン及びプラゾシンから選択されるものである請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
ベータ−３アゴニスト及びアルファ−１アドレナリンアンタゴニストを含有してなり、前記アルファ−１アドレナリンアンタゴニストがアムスロシン及びアルフゾシンから選択されるものである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ベータ−３アゴニスト及びＮＫ−１アンタゴニストを含有してなり、前記ＮＫ−１アンタゴニストが、
（ａ）以下から選択されるＮＫ−１受容体のアンタゴニスト；
【化１−１】
2010522751.tif 000011
【化１−２】
2010522751.tif 000012
【化１−３】
2010522751.tif 000013
又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）以下から選択されるＮＫ−１受容体のアンタゴニスト；
【化２−１】
2010522751.tif 000014
【化２−２】
2010522751.tif 000015
【化２−３】
2010522751.tif 000016
【化２−４】
2010522751.tif 000017
又はその薬学的に許容される塩；
から選択されるものである請求項２又は請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＮＫ−１受容体のアンタゴニストが群（ａ）から選択されるものである請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ＮＫ−１受容体のアンタゴニストが群（ｂ）から選択されるものである請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
ベータ−３アゴニストが、
Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び
２Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
又はその薬学的に許容される塩から選択され；並びに
ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、
【化３】
2010522751.tif 000018
及び
【化４】
2010522751.tif 000019
又はその薬学的に許容される塩から選択されるものである請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ベータ−３アゴニスト及び抗ムスカリン剤を含有してなる請求項２又は請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗ムスカリン剤が、トルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステーブラ及びフェソテロジンから選択されるものである請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
抗ムスカリン剤が、トルテロジン、オキシブチニン及び徐放性オキシブチニンから選択されるものである請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
下部尿路症状を治療するための請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
下部尿路症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
下部尿路症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、
Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び
２Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
又はその薬学的に許容される塩から選択されるベータ−３アゴニストの治療有効量、及び任意選択により、５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、とりわけ良性前立腺肥大症から生じるＬＵＴＳの治療のための組成物に関する。本発明の組成物は、下記のベータ−３アゴニスト（ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト）と、任意選択により、５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤とを組合わせて含有する。また本発明は、ベータ−３アゴニストと、５−アルファ還元酵素インヒビター、ＮＫ−１アンタゴニスト及びアルファ−１アドレナリンアンタゴニストから選択される２種のさらなる活性剤とを含有してなる組成物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＰＨは加齢男性における進行性の略普遍的な症状であり、尿道の閉鎖を経て、程度は変わり得るが膀胱出口の閉塞にまで至る前立腺組織の結節性拡大を特徴とする。この障害は主たる死亡原因ではないが、老齢男性において生活水準に有意に影響する病的状態の代表的原因である。ＢＰＨは多様な下部尿路症状と関係する。慢性状態となったＢＰＨは、膀胱平滑筋の肥大、尿うっ滞、膀胱結石、尿路感染症の発生率増加、失禁、及び腎不全などを伴う。膀胱出口の閉塞に導く前立腺腫の具体的な生化学的、組織学的及び薬理学的性質は未だ未知である。しかし、ＢＰＨの発現は、老齢男性人口にとって回避し得ない現象であると考えられる。ＢＰＨは５０歳を超えた男性に共通して認められ、７０歳を超える男性では約７０％で観察され、さらに年齢が進むと略普遍的となって、８０歳ではその発症率が９０％である［Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１３２：４７４  ４７９，１９８４］。
【０００３】
男性における下部尿路症状（ＬＵＴＳ）は、限定されるものではないが、閉塞性（排尿）及び刺激性（貯留又は充満）症候の複合したものであり、頻度増大、夜間頻尿、尿流減少、及び排尿開始の躊躇又は遅延などである。ＬＵＴＳは前立腺の肥大化並びに前立腺平滑筋の収縮により誘発される尿道抵抗性の変化から生じるものであると認識されている。結果として生じる尿道抵抗性の増大は、尿の流出量を制限し、膀胱内で誘発される二次的変化を惹き起こす。不安定な膀胱収縮の特徴的なパターンは、刺激性膀胱としても知られ、形態学的ＢＰＨをもつ男性にしばしば観察される。
【０００４】
これら症状の起源についての確かな病因は明瞭ではないが、２つの要素、すなわち静的構成要素と動的構成要素が閉塞に寄与している。前立腺の前立腺肥大化又は過形成は、男性尿道を経由する液体の自由な流れに物理的に影響を及ぼし、様々な程度の膀胱障害に導く。この要素は静的構成要素と言われている［Ｃａｉｎｅ  Ｍ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１３６：１  ４，１９８６］。組織学的に、ＢＰＨは腺性（上皮）及び間質性（線維筋性）過形成を特徴とする。細胞数の観察される増加は、上皮性及び間質性増殖の結果、又は細胞蓄積に導く傷害性のプログラムされた細胞死の結果であり得る。初期ＢＰＨ発症に際し、本疾患は主として結節数の増加を特徴とするが、その後の増殖は一般にゆるやかである（ＭｃＮｅａｌ、１９９０）。進展の第二期においては、大型結節の優位な増加がある。第一期においては、腺性結節が間質性結節よりも大きくなる傾向がある。第二期においては、個々の結節のサイズが増大している場合、腺性結節のサイズが明らかに優勢である。
【０００５】
閉塞の動的構成要素は、前立腺及び尿道平滑筋の増大したアドレナリン神経支配に二次的であり、尿道の抵抗性を増大させる。刺激性の症状は尿道の機能不全と密接に関係しており、それが膀胱出口の閉塞の結果であると信じられた［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｋ  Ｅ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，８５  Ｓｕｐｐｌ：１２−１８，２０００］。
【０００６】
ＢＰＨに対する標準的治療は、外科的又は薬理学的介入である。外科的介入は、開放“単純”前立腺切開術、内視鏡経尿道切除術、及び“最も侵襲の少ない”診療室手法などによる前立腺腫の除去である。外科手術は、一般に、患者が上記のＢＰＨの重篤な症状又は続発症（再発性ＵＴＩ、再発性の濃厚血尿、膀胱結石、腎不全、又は巨大膀胱憩室）を有する場合に推奨される（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４；Ｄｅｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８）。これらの外科的介入は、結果として閉塞性及び刺激性症状の永続と再発に至るため、それらの関連する罹患率が有意であること、又は有効性が限定されることにより制限される。従って、軽度ないし中度の症状を示す患者には、外科的介入よりもむしろ薬理学的介入が推奨される。
【０００７】
現行のＢＰＨ治療における薬理学的な介入は、２つの主要なカテゴリーに分類し得る：すなわち、アルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニスト及び５−アルファ還元酵素インヒビターである。
【０００８】
前立腺の成長と肥大化は強力なアンドロゲン、５−アルファ−ジヒドロテストステロン（ＤＴＨ）に依存している。５−アルファ−還元酵素は、前立腺、肝臓及び皮膚においてテストステロンをＤＨＴに変換する。ＤＴＨはこれらの臓器の細胞核においてアンドロゲン受容体に結合してアンドロゲン作用を誘発する。フィナステリド及びデュタステリドはテストステロンからＤＨＴへの変換の競合的インヒビターであり、従って、その変換を遮断する。フィナステリドは２型５α−還元酵素に対して選択的であり、一方、デュタステリドは１型及び２型５α−還元酵素インヒビター両方を阻害する。フィナステリド及びデュタステリドは共に血清ＤＴＨ濃度を急速に低下させ、それが結果として前立腺サイズの縮小に導く（Ｗｉｌｄｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ，５７：５５７−５８１，１９９９；．Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ：Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００２；６０：４３４−４４１）。最大の症状改善には治療の開始から６〜１２ヶ月を要し、その後も継続して治療を必要とする。［Ｇｏｒｍｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９２；３２７：１１８５−１１９１，Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ：Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４；６３：７０９−７１５］。これらの投薬が前立腺の平滑筋又は膀胱出口閉塞の動的構成要素に影響を与えているとは思えない。
【０００９】
さらに最近の文献：良性前立腺過形成の処置における５アルファ還元酵素のインヒビター（ＴＨ  Ｔａｒｔｅｒ  ａｎｄ  ＥＤ  Ｖａｕｇｈａｎ，Ｊｒ．Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００６；１２（７）：７７５−８３）を参照されたい。
【００１０】
第二のクラスの化合物は、アルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニストとして知られ、ＢＰＨの治療に利用可能であり、症候性ＢＰＨの動的構成要素に向かうと信じられる。アルファ・アドレナリン受容体は、より大きなＧタンパク質−カップル結合アドレナリン受容体ファミリーのメンバーであり、内在性カテコールアミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンの作用を仲介し、結果として平滑筋を収縮させる。ｃＤＮＡがエンコードする３種の別個のアルファ−１アドレナリン受容体のサブタイプ（アルファ−１ａ、アルファ−１ｂ及びアルファ−１ｄ）及び３種の別個のアルファ−２アドレナリン受容体のサブタイプ（アルファ−２ａ、アルファ−２ｂ及びアルファ−２ｃ）は、クローン化され、細胞中で安定的に発現されており、得られたタンパク質は薬学的に特徴づけられている［Ｓｃｈｗｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｌ：Ｔｈｅｒ．，２７２：１３４−１４２，１９９５，Ｈｉｅｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４７：２６７−７０，１９９５］。
【００１１】
ヒトの下部尿路は、アルファ−１及びアルファ−２アドレナリン受容体両方を含んでいる。アルファ−１アドレナリン受容体は、前立腺及び膀胱三角部に優勢であり［Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５０：５４６−５５１，１９９３；Ｇｏｏｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２５：１９９−２０６，１９９７］、平滑筋収縮の仲介において機能的に重要であることが示されている［Ｆｏｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：７０３−７０８，１９９４，Ｌｅｐｏｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２７０：７２２−７２７，１９９４；Ｈｉｅｂｌｅｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７：１１１−１１７，１９８５，Ｃｈａｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，６３．４８７−４９６，１９８９］。
【００１２】
アルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニストは、内在する緊張力に対するアルファ−１仲介作用を遮断することにより、前立腺−尿道平滑筋を弛緩させ、その結果、前立腺平滑筋の弛緩を起こし、結果として尿道抵抗の低下と尿流量の増加に至らしめる。現在利用可能なアルファ−１アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン及びアルフゾシンなどが、ＢＰＨと関連する閉塞性及び刺激性膀胱症状を改善する［Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｂｒｉｔ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１：４７−５５，１９９５，Ｋａｗａｂｅ  ａｎｄ  Ｎｉｉｊｉｍａ，Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．，４２：２８０−２８４，１９８７，Ｌｅｐｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４８：１４６７  １４７４，１９９２，Ｒｅｕｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ａａｇａｒｄ，Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．，３９：３１２−３１３，１９８４，Ｓｅｒｅｌｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎ，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．，１７：３１−３６，１９９８］。軽度ないし中度のＢＰＨをもつ患者は緩和な症状の改善を経験する。効果の大きさは外科処置後に達成された効果よりもかなり低い。アルファブロッカーの共通の副作用は、排尿後血圧低下、めまい、失神、及び逆行性射精などである。
【００１３】
最近の文献を参照−−良性前立腺過形成について示唆的な下部尿路症状：アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストに関する最新の文献：Ｓ．Ｍｉｌａｎｉ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄｊａｖａｎ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００５  Ｊｕｎ；９５  Ｓｕｐｐｌ  ４：２９−３６；アルフゾシン：良性前立腺過形成と関連する下部尿路症状治療のためのアルファ−受容体ブロッカー：ＭＭ  Ｅｌｈｉｌａｌｉ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００６  Ａｐｒ；７（５）：５８３−９６；以下も参照：Ｔｈｏｍａｓ  Ｃ．Ｗｅｓｔｆａｌｌ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｐ．Ｗｅｓｔｆａｌｌ，アドレナリンアゴニスト及びアンタゴニスト：ｃｈａｐｔｅｒ  １０，Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．Ｌａｚｏ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００１４】
ＢＰＨ及びＬＵＴＳに対する新しい治療法の必要性が存在する。男女双方において、ＬＵＴＳと過剰活性膀胱に対して可能性を示す新規クラスの化合物は、β３アドレナリン受容体（βＡＲ）アゴニスト及びニューロキニン１受容体アンタゴニストである。
【００１５】
β３ＡＲはヒトの排尿筋平滑筋上で発現され、最も一般化しているβＡＲのサブタイプである。参照：Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｍ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｓ，Ｍｉｙａｔａ  Ｈ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ；カニクリザルにおける膀胱平滑筋のβ−アドレナリン受容体サブタイプの特性化；Ｊａｐ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；８８：１０８−１３。他のβＡＲサブタイプ（すなわち、β１ＡＲ、β２ＡＲ）同様に、膜結合β３ＡＲのアゴニスト促進刺激は、Ｇタンパク質及びアデニリルシクラーゼの活性化を経由するサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを増大させる。単離したヒト膀胱平滑筋において、サブタイプ選択的アゴニストによりβ３ＡＲを活性化すると、平滑筋が弛緩する。現在、頻尿、尿意逼迫及び失禁の治療の頼みの綱となっている抗コリン作用剤は、アセチルコリン促進平滑筋収縮の阻害を介して、平滑筋弛緩をも惹き起こす。従って、β３ＡＲアゴニストなどの膀胱平滑筋を弛緩する他の薬剤が、尿意逼迫の治療に有効であり得ると仮定することは、理に適っている。
【００１６】
β２ＡＲはヒトの排尿筋上でも発現され、また日本では、β２ＡＲ選択性アゴニストであるクレンブテロールが、頻尿、尿意逼迫などの処置用として承認されている。しかし、β２ＡＲアゴニストは心臓β２ＡＲの刺激を原因とする頻脈などの有意なメカニズムに基づく副作用と関連する。従って、β３ＡＲ選択的アゴニストの使用は、選択的排尿筋弛緩を促進しながら、抗コリン作用剤又はβ２ＡＲアゴニストと関連する副作用など、有意なメカニズムに基づく副作用を最少とする治療上の有益性を提供し得る。
【００１７】
ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、ケナガイタチ、イヌ、ネコ、ブタ及び非ヒト霊長類などの様々な種の排尿筋平滑筋にβアドレナリン受容体（βＡＲ）が存在することは、放射性リガンド結合及び／又は機能的研究によりインビトロで研究されている。後者は典型的に、ムスカリンアゴニスト、エンドセリンアゴニスト又はＫＣｌにより予め収縮した膀胱組織のストリップにおいて弛緩を測定することからなる。両方法とも、β３ＡＲを特性化するために使用する推定アゴニストとアンタゴニストの効力及び薬理学的特異性に強い影響を与えるβ３ＡＲ間の種差により複雑となる。それにもかかわらず、全体として、かかる薬理学的研究は、単離された排尿筋の弛緩を仲介する受容体のサブタイプには明瞭な種差が存在することを示しており、その場合、β１ＡＲはネコとモルモットで優位を占め、β２ＡＲはウサギで優位であり、またβ３ＡＲはイヌ、ラット、ケナガイタチ、ブタ、カニクイザル及びヒトの排尿筋において寄与するか、又は優位を占める。ヒト及びラット排尿筋におけるβＡＲサブタイプの発現は、種々の技法により試験されており、β３ＡＲの存在がインシチューハイブリッド形成及び／又は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により確認された。根本的膀胱切除術を受けた患者からの膀胱組織におけるβ１ＡＲ、β２ＡＲ及びβ３ＡＲのｍＲＮＡの実時間定量的ＰＣＲ分析により、β３ＡＲｍＲＮＡの重量の勝ることが明らかとなった（９７％；比較、β１ＡＲｍＲＮＡについては１．５％、またβ２ＡＲｍＲＮＡについては１．４％）。さらに、β３ＡＲｍＲＮＡの発現は対照において等価であり、ヒトの膀胱を遮断した；一方で、ヒトβ３ＡＲアゴニストＬ−７５５５０７はインビトロで弛緩を呼び起こした。これらのデータは膀胱出口の閉塞がβ３ＡＲのダウンレギュレーションに至らしめるものではなく、またβ３ＡＲ仲介排尿筋の弛緩を変更させるものでもないことを示唆する。β３ＡＲの応答性は、正常な膀胱機能をもつと判断された患者から、また排尿筋の反射衰弱又は反射亢進をもつ患者から、膀胱切除術又は腸膀胱形成術に際し得られた膀胱ストリップによって比較されてもいた。β３ＡＲアゴニスト仲介弛緩の程度又は効力に差異は認められず、β３ＡＲの活性化が正常状態及び病的状態の排尿筋を弛緩する有効な方法であるとする考え方と矛盾しない。
【００１８】
尿貯留におけるβ３ＡＲの重要な役割を支持する機能的な証拠は、インビボの研究から生じる。ラットに静脈内投与の後、げっ歯類選択的β３ＡＲアゴニストＣＬ３１６２４３は膀胱圧を低下させ、膀胱圧の研究では膀胱の許容量を増加させ、残尿量を増加させることなく排尿の間隔を長引かせる。ラットの実験モデルにおいては、排尿筋の不安定さが出口の閉塞により発生し、その結果、膀胱の肥大と自発的収縮を伴う。膀胱の反射亢進は酢酸、ＰＧＥ２又は他の刺激剤の膀胱内点滴注入により発生させることが可能である；これらの刺激剤は感覚求心性線維を活性化し、随伴して排泄間隔を短縮し、また充満に際して自発的に膀胱を収縮させる。また、反射亢進は脳梗塞（中脳動脈閉鎖）によっても誘発され、その影響は阻害性橋上制御の低下に寄与する。反射亢進パラダイムにおいて、静脈内投与したＣＬ３１６２４３は、用量依存的に排尿間隔を正常化し、排尿振幅を低下させ、膀胱許容量と伸展性を増大させる。排尿筋不安定性のパラダイムにおいて、経口投与したＣＬ３１６２４３は、自発的膀胱収縮の用量依存的阻害を生じる。参照：Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｍ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ａｊｉｓａｗａ  Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ；ラットの尿貯留におけるβ３−アドレナリン受容体の役割：選択的β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＣＬ３１６，２４３、及び種々の平滑筋弛緩剤間の比較；Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０００；２９３：９３９−４５。参照：Ｗｏｏｄｓ  Ｍ，Ｃａｒｓｏｎ  Ｎ，Ｎｏｒｔｏｎ  Ｎ，Ｗｅｓｌｅｙ  Ｓ，Ｊｅｆｆｅｒｙ  Ｈ，Ａｒｇｅｎｔｉｅｒｉ  ＴＭ；ラットにおける実験膀胱反射亢進と排尿筋不安定性に対する［ベータ］３−アドレナリン受容体アゴニストＣＬ−３１６２４３の効率：Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００１；１６６：１１４２−７。参照：Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ｋａｉｄｏｈ  Ｋ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｓ，Ｍｉｙａｔａ  Ｈ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｍ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫＥ；覚醒ラットにおけるプロスタグランジンＥ２−誘発膀胱機能亢進に対しての、及び心臓血管系に対してのβ３−アドレナリン受容体刺激の影響；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２００２；２１：５５８−６５。Ｋａｉｄｏｈ  Ｋ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｓ，Ｍｉｙａｔａ  Ｈ，Ａｊｉｓａｗａ  Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫＥ。覚醒脳梗塞ラットにおける排尿筋反射亢進に対する選択的［ベータ］２及び［ベータ］３−アドレナリン受容体アゴニストの影響；Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００２；１６８：１２４７−５２。
【００１９】
過敏性膀胱及びＬＵＴＳにおいて用途を有し得る第二の新しいクラスの化合物は、中枢神経系への膀胱感覚インプットを調節し得るニューロキニン１アンタゴニストである。適切な感覚インプットは、正常な膀胱制御にとっての必要条件であり、感覚メカニズムを変化させることは、膀胱機能に障害を惹き起こす可能性がある。従って、提案されていることは、切迫失禁が“膀胱センサーの疾患”であるということである。参照：Ｋｌｅｉｎ，Ｌ．Ａ．：Ｊ  Ｕｒｏｌ．，１３９：１０１０−１０−１４，１９９８。健常の脊髄において、膀胱からの求心性活性は、脊髄路を経由して脳幹と、さらに橋排尿中心に至る有髄Ａδ−線維により主に仲介される。脊髄破壊後は、異なるタイプの求心性経路が生じ、このものはカプサイシンに感受性の無髄Ｃ−線維により仲介される。これらの一次求心性Ｃ−線維は、脊髄分節反射経路を駆動し、過敏性及び失禁を含む膀胱の病的症状に関与している可能性がある。
【００２０】
排尿反射に対してタキキニン（ＴＫ）と、とりわけＮＫ受容体アンタゴニストに新たに関心がもたれたことは、原因不明の排尿障害、及び多発性硬化症、パーキンソン病と脊髄障害などの神経性機能不全に関係する障害、これら両者の治療のために、最近、泌尿器科学にＣ−線維神経毒（カプサイシン及びレシニフェラトキシン）が導入されたことに起因する。参照：Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．，Ｂａｒｂａｎｔｉ，Ｇ．，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．，Ｂｅｎｅｆｏｒｔｉ，Ｐ．，Ｍｉｓｕｒｉ，Ｄ．，Ｍｅｌｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｔｕｒｉｎｉ，Ｄ．：カプサイシン感受性神経はヒトの排尿反射の求心性枝を調節することの膀胱容量の証拠；Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４２：１５０，１９８９。Ｌａｚｚｅｒｉ，Ｍ．，Ｂｅｎｅｆｏｒｔｉ，Ｐ．，Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｍ．，Ｂａｒｂａｇｌｉ  Ｇ．，Ｔｕｒｉｎｉ  Ｄ；感覚過敏障害の治療のための膀胱内レシニフェラトキシン：ランダム化プラシーボ制御研究；Ｊ  Ｕｒｏｌ．，１６４：６７６−６７９，２０００。Ｄａｓｇｕｐｔａ，Ｐ．ａｎｄ  Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．：古代から泌尿器科学へのトウガラシ；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，８０：８４５，１９９７。Ｌｅｃｃｉ  Ａ．，ｂｉｒｄｅｒ，Ｌ．，Ｍｅｉｎｉ，Ｓ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｓ．，Ｔｒａｍｏｎｔａｎａ，Ｍ．，Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ，Ｍ．：カプサイシンと排尿反射：タキキニンと他の伝達物質の作用；Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４；１９３−２２０．，１９９８。Ｍ．Ｂ．Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃ．ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，膀胱内カプサイシンとレシニフェラトキシン療法：過敏性膀胱を治療する方法に香辛料を加える；Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６２；３−１１，１９９９。膀胱内に直接点滴注入したカプサイシンは、使用されたかかる薬剤の最初のものであり、患者の〜７０％で有益な効果（すなわち、膀胱許容量の増加）を達成したと報じられている。レシニフェラトキシン（カプサイシンより〜１００倍以上強力）は初期の刺激作用なしにＣ−線維の不活性化を長引かせる。参照：Ａｖｅｌｉｎｏ，Ａ．，Ｃｒｕｚ，Ｆ．，Ｃｏｉｍｂｒａ，Ａ．：膀胱内レシニフェラトキシンは強い有害な興奮を惹き起こさずにラットの膀胱感覚線維を脱感作する：Ｃ−ｆｏｓ研究；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７８；１７−２５，１９９９。これら薬剤のヒトへの導入はいくつもの動物での研究により支持されており、これらの研究では、カプサイシン又はレシニフェラトキシンでの局所的若しくは全身的処置が、膀胱内のサブスタンスＰ及びニューロキニンＡを枯渇させる用量で、膀胱の許容能力を増加させ、膀胱過敏症を低下させることが示された。参照：Ｈｏｌｚｅｒ−Ｐｅｔｓｃｈｅ，Ｕ．ａｎｄ  Ｌｅｍｂｅｃｋ，Ｆ．：全身性カプサイシン処置はラットにおいて排尿反射を低下させる；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８３；９３５−９４１，１９８４。Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｍａ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．：ラットにおける排尿と、関連する反射に対するカプサイシンの効果；Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐａｒｔ  ２，３４；Ｒ１３２，１９９３。Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｍａ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，Ｗ．；慢性脊髄ラットにおける��尿と、関連する反射に対するカプサイシンの効果；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６７８；４０−４８，１９９５。Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．ａｎｄ  Ｍｅｌｉ，Ａ．：ラット泌尿膀胱運動性に対するインビボでの局所カプサイシンの効果；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０３；４１−５１，１９８４。Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．，Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．ａｎｄ  Ｍｅｌｉ，Ａ．：尿道麻酔ラットの膀胱内圧測定図に対するカプサイシン前処理の効果；Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１３３；７００−７０８，１９８５。従って、排尿反射における感覚伝達物質としてタキキニンの可能な役割が仮定されており、ＮＫ１及び／又はＮＫ２受容体アンタゴニストは、膀胱から脊髄への感覚インプットを阻害することにより、カプサイシンと同じ効果を誘発し得る；従って、排尿を開始する閾値を増大させる。
【００２１】
選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストの作用は、様々な動物モデルの膀胱機能において研究されている。膀胱過敏症のシクロホスファミド誘発モデルを用いて、２種類のＮＫ１アンタゴニスト（ＧＲ８２３３４及びＲＰ６７５８０）がｉ．ｔ．後の容積閾値を増加させるが、ｉ．ｖ．投与では増加させないことが示されている。このモデルにおける緩和な応答は、ＮＫ２アンタゴニストＳＲ４８９６８（１０ｎｍｏｌ／ラット）でも観察されたが、ＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニストの同時ｉ．ｖ．投与では、媒体処理ラット又はシクロホスファミド処理ラットのいずれでも尿力学的変数を変化させることはなかった。参照：Ｌｅｃｃｉ，Ａ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｓ．，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．，Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．麻酔ラットにおいて化学的膀胱炎とした際の排尿筋反射亢進における脊髄タキキニンＮＫ１及びＮＫ２受容体の関与；Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５９；１２９−１３５，１９９４。石川らは、ＲＰ６７５８０及びＳＲ４８９６８を用いて、脊髄ＮＫ１受容体が、流出障害に二次的な膀胱肥大をもつ動物において、膀胱充満により誘発される排尿反射に関与していることを見出した。参照：Ｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｏ．，Ｉｇｗａｎａ，Ｙ．，Ｌｅｃｃｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．１９９４：膀胱出口障害をもつ無麻酔ラット及び障害をもたないラットにおける排尿に対する鞘内タキキニンの役割；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１３，１１１−１２３。別の研究では、ラットにおいてＧＲ８２３３４の髄腔内投与がカプサイシン誘発排尿反射を遮断することが判明した。重要なことは、化学的侵害受容反射に有効であると証明されている同じ用量で、ＧＲ８２３３４は、膀胱充満により誘発される排尿反射又は会陰締め付けにより誘発される収縮力に影響しなかったことである。参照：Ｌｅｃｃｉ，Ａ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｓ．，Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．；反射誘発された膀胱収縮に対するＮＫ−受容体アンタゴニストＧＲ８２３３４の作用；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５１；２７７−２８０，１９９２。
【００２２】
武田研究所の科学者は、モルモット及びネコにおける下部尿路機能に対するＴＡＫ−６３７の作用について検討していた。カモ及びドイは、除脳したネコにおいて、ＴＡＫ−６３７（０．１、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は排尿効率を有意に減少させずに、膀胱許容量（最大の増加は９４％であった）の用量依存的増大を生じたと報告した。ＴＡＫ−６３７は３ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖ．で、青斑近辺の吻側脳幹の電気刺激により誘発される排尿反射を阻害せず、排尿反射の求心性経路を損なうものではないことを示している。これらの結果は、ＴＡＫ−６３７が下部尿路の排尿機能を阻害せずに、恐らく求心性経路よりもむしろ排尿反射の求心性経路を阻害することにより、膀胱の貯留許容量を増加させることを示唆している。ＴＡＫ−６３７の全身投与はモルモットにおいて、拡張誘発律動的膀胱収縮の回数を減少させるが、その振幅は減少させない；その作用はまた脊髄を切断した動物でも観察された。また、ＴＡＫ−６３７はカプサイシン（膀胱壁の一次求心性神経末端を刺激する）を膀胱円蓋に局所投与することで誘発される排尿反射を阻害した。これらの結果は、ＴＡＫ−６３７が、略確実なこととして脊髄のレベルでタキキニンＮＫ１受容体を遮断することにより、生理的及び侵害受容刺激の両方によって発生する膀胱からの感覚の伝播を阻害することを示唆する。さらに、ＴＡＫ−６３７は脊髄動物の骨盤神経の求心性切断末端を電気刺激することにより誘発される脊髄膀胱−膀胱反射を阻害するが、神経の遠心性切断端を電気刺激することにより誘発される膀胱収縮は阻害しない。組織浴での研究では、ＴＡＫ−６３７が単離した膀胱ストリップのカルバコール若しくは電場刺激誘発した収縮に対し作用を有しないが、異常な頻度の排尿のために使用した他の薬物は両方の収縮を阻害することが示された。これらの結果は、ＴＡＫ−６３７が脊髄のＮＫ１受容体上に少なくともその一部で作用することにより排尿反射を阻害するが、その作用メカニズムは抗ムスカリン剤又は鎮痙剤とは明らかに異なることを示唆する。
【００２３】
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、及びとりわけ、その使用が本明細書に特許請求されているものは、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療に有用であるとも信じられる。
【００２４】
参照：Ｍｏｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，ＢＭＪ  ２０００；３２０：１４２９−１４３２（２７  Ｍａｙ）；Ｐｉｎｎｏｃｋ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，ＭＪＡ  １９９７；１６７：７２−７５（２１  Ｊｕｌｙ）；Ｍｏｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｏｌｏｇｙ  ２０００；９６：４４６−４５１；及びＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｕｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ（臨床実践指針：男性における複雑な下部尿路症状の取り扱い），ＵＨＭＲＣ  ２０００。
【００２５】
さらに最新の参照文献：切迫尿失禁をもつ過敏性膀胱の閉経後女性におけるニューロキニン−１受容体アンタゴニストの有効性と安全性；ＳＡ  Ｇｒｅｅｎ，Ａ  Ａｌｏｎ，Ｊ．Ｉａｎｕｓ，ＫＳ  ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ，ＣＡ  Ｔｏｚｚｉ，ＴＦ  Ｒｅｉｓｓ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００６  Ｄｅｃ；１７６（６Ｐｔ  １）：２５３５−４０及び上記引用文献ファイリング
【００２６】
さらなる文献は、ＷＯ２００５／０９２３４２（２００５年１０月６日公開）、及びＵＳ２００５／０１０１６０７（２００５年５月１２日公開）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９２３４２号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１０１６０７号
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１３２：４７４  ４７９，１９８４
【非特許文献２】Ｃａｉｎｅ  Ｍ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１３６：１  ４，１９８６
【非特許文献３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｋ  Ｅ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，８５  Ｓｕｐｐｌ：１２−１８，２０００
【非特許文献４】Ｗｉｌｄｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ，５７：５５７−５８１，１９９９
【非特許文献５】Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ：Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００２；６０：４３４−４４１
【非特許文献６】Ｇｏｒｍｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９２；３２７：１１８５−１１９１
【非特許文献７】Ｒｏｅｈｒｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ：Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００４；６３：７０９−７１５
【非特許文献８】良性前立腺過形成の処置における５アルファ還元酵素のインヒビター（ＴＨ  Ｔａｒｔｅｒ  ａｎｄ  ＥＤ  Ｖａｕｇｈａｎ，Ｊｒ．Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００６；１２（７）：７７５−８３）
【非特許文献９】Ｓｃｈｗｉｎｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｌ：Ｔｈｅｒ．，２７２：１３４−１４２，１９９５
【非特許文献１０】Ｈｉｅｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４７：２６７−７０，１９９５
【非特許文献１１】Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１５０：５４６−５５１，１９９３
【非特許文献１２】Ｇｏｏｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．，２５：１９９−２０６，１９９７
【非特許文献１３】Ｆｏｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：７０３−７０８，１９９４
【非特許文献１４】Ｌｅｐｏｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２７０：７２２−７２７，１９９４
【非特許文献１５】Ｈｉｅｂｌｅｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７：１１１−１１７，１９８５
【非特許文献１６】Ｃｈａｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，６３．４８７−４９６，１９８９
【非特許文献１７】Ｃｈａｐｐｌｅ，Ｂｒｉｔ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１：４７−５５，１９９５
【非特許文献１８】Ｋａｗａｂｅ  ａｎｄ  Ｎｉｉｊｉｍａ，Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．，４２：２８０−２８４，１９８７
【非特許文献１９】Ｌｅｐｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４８：１４６７  １４７４，１９９２
【非特許文献２０】Ｒｅｕｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ａａｇａｒｄ，Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．，３９：３１２−３１３，１９８４
【非特許文献２１】Ｓｅｒｅｌｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎ，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．，１７：３１−３６，１９９８
【非特許文献２２】良性前立腺過形成について示唆的な下部尿路症状：アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストに関する最新の文献：Ｓ．Ｍｉｌａｎｉ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄｊａｖａｎ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００５  Ｊｕｎ；９５  Ｓｕｐｐｌ  ４：２９−３６
【非特許文献２３】アルフゾシン：良性前立腺過形成と関連する下部尿路症状治療のためのアルファ−受容体ブロッカー：ＭＭ  Ｅｌｈｉｌａｌｉ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００６  Ａｐｒ；７（５）：５８３−９６
【非特許文献２４】Ｔｈｏｍａｓ  Ｃ．Ｗｅｓｔｆａｌｌ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｐ．Ｗｅｓｔｆａｌｌ，アドレナリンアゴニスト及びアンタゴニスト：ｃｈａｐｔｅｒ  １０，Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．Ｌａｚｏ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献２５】Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｍ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｓ，Ｍｉｙａｔａ  Ｈ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ；カニクリザルにおける膀胱平滑筋のβ−アドレナリン受容体サブタイプの特性化；Ｊａｐ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２；８８：１０８−１３
【非特許文献２６】Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｍ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ａｊｉｓａｗａ  Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ；ラットの尿貯留におけるβ３−アドレナリン受容体の役割：選択的β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ＣＬ３１６，２４３、及び種々の平滑筋弛緩剤間の比較；Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０００；２９３：９３９−４５
【非特許文献２７】Ｗｏｏｄｓ  Ｍ，Ｃａｒｓｏｎ  Ｎ，Ｎｏｒｔｏｎ  Ｎ，Ｗｅｓｌｅｙ  Ｓ，Ｊｅｆｆｅｒｙ  Ｈ，Ａｒｇｅｎｔｉｅｒｉ  ＴＭ；ラットにおける実験膀胱反射亢進と排尿筋不安定性に対する［ベータ］３−アドレナリン受容体アゴニストＣＬ−３１６２４３の効率：Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００１；１６６：１１４２−７
【非特許文献２８】Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ｋａｉｄｏｈ  Ｋ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｓ，Ｍｉｙａｔａ  Ｈ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｍ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫＥ；覚醒ラットにおけるプロスタグランジンＥ２−誘発膀胱機能亢進に対しての、及び心臓血管系に対してのβ３−アドレナリン受容体刺激の影響；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ２００２；２１：５５８−６５
【非特許文献２９】Ｋａｉｄｏｈ  Ｋ，Ｉｇａｗａ  Ｙ，Ｔａｋｅｄａ  Ｈ，Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｙ，Ａｋａｈａｎｅ  Ｓ，Ｍｉｙａｔａ  Ｈ，Ａｊｉｓａｗａ  Ｙ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｏ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫＥ；覚醒脳梗塞ラットにおける排尿筋反射亢進に対する選択的［ベータ］２及び［ベータ］３−アドレナリン受容体アゴニストの影響；Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００２；１６８：１２４７−５２
【非特許文献３０】Ｋｌｅｉｎ，Ｌ．Ａ．：Ｊ  Ｕｒｏｌ．，１３９：１０１０−１０−１４，１９９８
【非特許文献３１】Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．，Ｂａｒｂａｎｔｉ，Ｇ．，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．，Ｂｅｎｅｆｏｒｔｉ，Ｐ．，Ｍｉｓｕｒｉ，Ｄ．，Ｍｅｌｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｔｕｒｉｎｉ，Ｄ．：カプサイシン感受性神経はヒトの排尿反射の求心性枝を調節することの膀胱容量の証拠；Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４２：１５０，１９８９
【非特許文献３２】Ｌａｚｚｅｒｉ，Ｍ．，Ｂｅｎｅｆｏｒｔｉ，Ｐ．，Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｍ．，Ｂａｒｂａｇｌｉ  Ｇ．，Ｔｕｒｉｎｉ  Ｄ；感覚過敏障害の治療のための膀胱内レシニフェラトキシン：ランダム化プラシーボ制御研究；Ｊ  Ｕｒｏｌ．，１６４：６７６−６７９，２０００
【非特許文献３３】Ｄａｓｇｕｐｔａ，Ｐ．ａｎｄ  Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．：古代から泌尿器科学へのトウガラシ；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，８０：８４５，１９９７
【非特許文献３４】Ｌｅｃｃｉ  Ａ．，ｂｉｒｄｅｒ，Ｌ．，Ｍｅｉｎｉ，Ｓ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｓ．，Ｔｒａｍｏｎｔａｎａ，Ｍ．，Ｃｒｉｓｃｕｏｌｉ，Ｍ．：カプサイシンと排尿反射：タキキニンと他の伝達物質の作用；Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４；１９３−２２０．，１９９８
【非特許文献３５】Ｍ．Ｂ．Ｃｈａｎｃｅｌｌｏｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃ．ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，膀胱内カプサイシンとレシニフェラトキシン療法：過敏性膀胱を治療する方法に香辛料を加える；Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６２；３−１１，１９９９
【非特許文献３６】Ａｖｅｌｉｎｏ，Ａ．，Ｃｒｕｚ，Ｆ．，Ｃｏｉｍｂｒａ，Ａ．：膀胱内レシニフェラトキシンは強い有害な興奮を惹き起こさずにラットの膀胱感覚線維を脱感作する：Ｃ−ｆｏｓ研究；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７８；１７−２５，１９９９
【非特許文献３７】Ｈｏｌｚｅｒ−Ｐｅｔｓｃｈｅ，Ｕ．ａｎｄ  Ｌｅｍｂｅｃｋ，Ｆ．：全身性カプサイシン処置はラットにおいて排尿反射を低下させる；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８３；９３５−９４１，１９８４
【非特許文献３８】Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｍａ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．：ラットにおける排尿と、関連する反射に対するカプサイシンの効果；Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐａｒｔ  ２，３４；Ｒ１３２，１９９３
【非特許文献３９】Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｍａ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  ｄｅ  Ｇｒｏａｔ，Ｗ．；慢性脊髄ラットにおける排尿と、関連する反射に対するカプサイシンの効果；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６７８；４０−４８，１９９５
【非特許文献４０】Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．ａｎｄ  Ｍｅｌｉ，Ａ．：ラット泌尿膀胱運動性に対するインビボでの局所カプサイシンの効果；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０３；４１−５１，１９８４
【非特許文献４１】Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．，Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．ａｎｄ  Ｍｅｌｉ，Ａ．：尿道麻酔ラットの膀胱内圧測定図に対するカプサイシン前処理の効果；Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１３３；７００−７０８，１９８５
【非特許文献４２】Ｌｅｃｃｉ，Ａ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｓ．，Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ，Ｐ．，Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．麻酔ラットにおいて化学的膀胱炎とした際の排尿筋反射亢進における脊髄タキキニンＮＫ１及びＮＫ２受容体の関与；Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５９；１２９−１３５，１９９４
【非特許文献４３】Ｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｏ．，Ｉｇｗａｎａ，Ｙ．，Ｌｅｃｃｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．１９９４：膀胱出口障害をもつ無麻酔ラット及び障害をもたないラットにおける排尿に対する鞘内タキキニンの役割；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１３，１１１−１２３
【非特許文献４４】Ｌｅｃｃｉ，Ａ．，Ｇｉｕｌｉａｎｉ，Ｓ．，Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．；反射誘発された膀胱収縮に対するＮＫ−受容体アンタゴニストＧＲ８２３３４の作用；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５１；２７７−２８０，１９９２
【非特許文献４５】Ｍｏｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，ＢＭＪ  ２０００；３２０：１４２９−１４３２（２７  Ｍａｙ）
【非特許文献４６】Ｐｉｎｎｏｃｋ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，ＭＪＡ  １９９７；１６７：７２−７５（２１  Ｊｕｌｙ）
【非特許文献４７】Ｍｏｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ＆  Ｇｙｎｅｏｌｏｇｙ  ２０００；９６：４４６−４５１
【非特許文献４８】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｕｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ（臨床実践指針：男性における複雑な下部尿路症状の取り扱い），ＵＨＭＲＣ  ２０００
【非特許文献４９】切迫尿失禁をもつ過敏性膀胱の閉経後女性におけるニューロキニン−１受容体アンタゴニストの有効性と安全性；ＳＡ  Ｇｒｅｅｎ，Ａ  Ａｌｏｎ，Ｊ．Ｉａｎｕｓ，ＫＳ  ＭｃＮａｕｇｈｔｏｎ，ＣＡ  Ｔｏｚｚｉ，ＴＦ  Ｒｅｉｓｓ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００６  Ｄｅｃ；１７６（６Ｐｔ  １）：２５３５−４０
【発明の概要】
【００２９】
（発明の要旨）
本発明は下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、とりわけ良性前立腺肥大症から生じるＬＵＴＳの治療のための組成物に関する。本発明の組成物は、以下に記載のベータ−３アゴニストと、任意選択により、５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト、又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニストとを組合わせて含有する。また本発明は、式（Ｉ）で示されるベータ−３アゴニストと、５−アルファ還元酵素インヒビター、ＮＫ−１アンタゴニスト及びアルファ−１アドレナリンアンタゴニストから選択される２種のさらなる活性剤とを含有してなる組成物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（発明の詳細な記載）
一態様において、本発明は下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、とりわけ良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）から生じるＬＵＴＳの処置のための組成物を目的とし、当該組成物は、
【００３１】
Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び
【００３２】
２Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
から選択されるベータ−３アゴニスト、及び薬学的に許容される担体、及び任意選択により５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤を含有してなる。
【００３３】
これらの化合物は、米国特許第５，５６１，１４２及び第６，０１１，０４８号明細書（これらを参照により本明細書の一部とする）において考察されており、また記載どおりに調製し得る。本発明のベータ−３アゴニストは、ＯＡＢの閉経後女性において検討されており、またその集団において排尿の頻度、切迫エピソード及び失禁エピソードを改善することが判明している。
【００３４】
一般的に満足な結果は、本発明のベータ−３アゴニストを一日用量、動物体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラムないし約１００ミリグラムを投与し、好ましくは単回投与若しくは１日２回ないし６回の分割投与で、又は持続性放出の形状で投与するときに得られる。７０ｋｇの成人の場合、一日あたりの総用量は、一般に、約０．７ミリグラムないし約５００ミリグラムである。５０ｍｇ又は１２５ｍｇ又は２５０ｍｇ又は３７５ｍｇの投与量がしばしば好適である。この投与計画は最適の治療応答を提供するように調整し得る。
【００３５】
この態様内の属の組成物は、ベータ−３アゴニスト及び５−アルファ還元酵素インヒビターを含有してなる。
【００３６】
この属内の亜属において、５−アルファ還元酵素インヒビターは、フィナステリド、デュタステリド、ツロステリド及びエプリステリドから選択される。
【００３７】
本明細書にて使用する場合、「フィナステリド」という用語は、（５α，１７β）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミドと命名される化合物を意味する。フィナステリドについてＦＤＡが承認している投与量は、１ｍｇ及び５ｍｇ、１日１回である。
【００３８】
本明細書にて使用する場合、「デュタステリド」という用語は、（５α，１７β）−Ｎ−｛２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミドと命名される化合物を意味する。フィナステリドについてＦＤＡが承認している投与量は、１ｍｇ及び５ｍｇ、１日１回である。デュタステリドについてＦＤＡが承認している投与量は、０．５ｍｇ、１日１回である。デュタステリドについてＦＤＡが承認している投与量は、０．５ｍｇ、１日１回である。
【００３９】
この態様内の属の組成物は、ベータ−３アゴニスト及びアルファ−アンドロゲン受容体アンタゴニストを含有してなる。
【００４０】
この属内の亜属において、アルファ−アンドロゲン受容体アンタゴニストは、アムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミン及びプラゾシンから選択される。
【００４１】
本明細書にて使用する場合、「アムスロシン」（例えば、フロマックス又はタムスロシン塩酸塩）という用語は、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（Ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと命名される化合物及びその塩、水和物及び溶媒和物を意味する。アムスロシンは米国特許第４，７０３，０６３号明細書に開示されており、また下部泌尿管系機能不全の治療に有用であるとして、米国特許第４，９８７，１５２号明細書に特許請求されている。タムスロシン塩酸塩についてＦＤＡが承認している投与量は、０．４ｍｇ、１日１回である。
【００４２】
本明細書にて使用する場合、「テラゾシン」という用語は、化合物、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペリジン及びその塩、水和物及び溶媒和物を意味する。テラゾシンは米国特許第４，２５１，５３２号明細書に開示されている。テラゾシン塩酸塩についてＦＤＡが承認している投与量は、１、２、５及び１０ｍｇ、１日１回である。
【００４３】
本明細書にて使用する場合、「ドキサゾシン」という用語は、化合物、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペリジン及びその塩、水和物及び溶媒和物を意味する。ドキサゾシンは米国特許第４，１８８，３９０号明細書に開示されている。ドキサゾシン・メシル酸塩についてＦＤＡが承認している投与量は、１、２、４及び８ｍｇ、１日１回である。
【００４４】
本明細書にて使用する場合、「アルフゾシン」（例えば、ウロキサトラル）という用語は、化合物、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド及びその塩、水和物及び溶媒和物を意味する。アルフゾシンは米国特許第４，３１５，００７号明細書に開示されている。アルフゾシン塩酸塩についてＦＤＡが承認している投与量は、１０ｍｇ、１日１回である。
【００４５】
本明細書にて使用する場合、「インドラミン」という用語は、化合物、Ｎ−［［１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−ピペリジニル］ベンザミンを意味する。インドラミンは米国特許第３，５２７，７６１号明細書に開示されている。
【００４６】
本明細書にて使用する場合、「プラゾシン」という用語は、式  １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンの化合物及びその溶媒和物を意味する。プラゾシンは米国特許第３，５１１，８３６号明細書に開示されている。プラゾシン塩酸塩についてＦＤＡが承認している投与量は、１、２及び５ｍｇ、１日１回である。
【００４７】
この態様内の属の組成物は、ベータ−３アゴニスト及びＮＫ−１受容体アンタゴニストを含有してなる。
【００４８】
この態様内の属の組成物は以下を含有してなる：
（ａ）以下から選択されるＮＫ−１受容体のアンタゴニスト；
【００４９】
【化１−１】
2010522751.tif 000002
【００５０】
【化１−２】
2010522751.tif 000003
【００５１】
【化１−３】
2010522751.tif 000004
【００５２】
又はその薬学的に許容される塩；
（ｂ）以下から選択されるＮＫ−１受容体のアンタゴニスト；
【００５３】
【化２−１】
2010522751.tif 000005
【００５４】
【化２−２】
2010522751.tif 000006
【００５５】
【化２−３】
2010522751.tif 000007
【００５６】
【化２−４】
2010522751.tif 000008
【００５７】
又はその薬学的に許容される塩。
【００５８】
この属内には、ＮＫ−１受容体アンタゴニストが群（ａ）から選択される亜属組成物が存在する。
【００５９】
この亜属内のものは、その中に正確に２種類の活性剤：（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド又はその塩、及び群（ａ）から選択される１種のＮＫ−１受容体アンタゴニスト；が存在するクラスのものである。
【００６０】
この亜属内のものは、その中に正確に２種類の活性剤、（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド又はその塩、及びＮＫ−１受容体アンタゴニスト：
【００６１】
【化３】
2010522751.tif 000009
【００６２】
又はその薬学的に許容される塩；
が存在するクラスのものである。
【００６３】
この属内には、ＮＫ−１受容体アンタゴニストが群（ｂ）から選択される亜属組成物が存在する。
【００６４】
この亜属内のものは、その中に正確に２種類の活性剤：（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド又はその塩、及び群（ｂ）から選択される１種のＮＫ−１受容体アンタゴニスト；が存在するクラスのものである。
【００６５】
この亜属内のものは、その中に正確に２種類の活性剤、（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド又はその塩、及びＮＫ−１受容体アンタゴニスト：
【００６６】
【化４】
2010522751.tif 000010
【００６７】
又はその薬学的に許容される塩；
が存在するクラスのものである。
【００６８】
この態様内の属の組成物は、ベータ−３アゴニスト及び抗ムスカリン剤を含有してなる組成物である。
【００６９】
本明細書の目的上、抗ムスカリン剤は、限定されるものではないが、トルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステーブラ、フェソテロジン、ＳＶＴ４０７７６、グラクソ・スミスクライン２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、及びＰＬＤ１７９などである。参照例：米国特許第５，３８２，６００；第３，１７６，０１９；第３，４８０，６２６；第４，５６４，６２１；第５，０９６，８９０；第６，０１７，９２７；第６，１７４，８９６；第５，０３６，０９８；第５，９３２，６０７；第６，７１３，４６４；第６，８５８，６５０；及びＤＤ１０６６４３の各明細書。以下も参照：米国特許第６，１０３，７４７；第６，６３０，１６２；第６，７７０，２９５；第６，９１１，２１７；第５，１６４，１９０；第５，６０１，８３９；第５，８３４，０１０；第６，７４３，４４１；ＷＯ２００２０００６５２；ＷＯ２００４００４１４８５３の各明細書。これらはまた、塩化トロスピウム、ダリフェナシン及びイミダフェナシン（ＫＲＰ−１９７）をも包含する。当業者も理解するように、これらの薬物は、徐放性トルテロジン、徐放性オキシブチニン及び経皮オキシブチニンなどの標準の又は徐放性剤形で経口的又は局所的に投与し得る。
【００７０】
従って、上記に考察した本発明の態様内には、抗ムスカリン剤がトルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステーブラ、フェソテロジン、ＳＶＴ４０７７６、グラクソ・スミスクライン２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、及びＰＬＤ１７９から選択される場合の属のものが存在する。
【００７１】
従って、上記に考察した本発明の態様内には、抗ムスカリン剤が、塩化トロスピウム、ダリフェナシン及びイミダフェナシンからなる群より選択される場合の属のものが存在する。
【００７２】
従って、上記に考察した本発明の態様内には、抗ムスカリン剤が、徐放性トルテロジン、徐放性オキシブチニン及び経皮オキシブチニンからなる群より選択される場合の属のものが存在する。
【００７３】
本明細書の目的上、抗ムスカリン剤の有効量は、当該クラスの患者のために本特許出願を出願した日に、ＦＤＡが承認した投与量と定義する。例えば、ＦＤＡは現在、５ｍｇないし３０ｍｇの塩化オキシブチニンを（成人に）１日１回、長期にわたる放出剤は１日１回の投与を承認している。同様に、酒石酸トルテロジンの有効量は、１日あたり２ｍｇである。
【００７４】
本発明の別の態様においては、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療方法を目的とし、当該方法は有効量の（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド又はその塩、及び任意選択により有効量の５−アルファ還元酵素インヒビター、又はＮＫ−１アンタゴニスト又はアルファ−１アドレナリンアンタゴニスト又は抗ムスカリン剤とを投与することからなる。
【００７５】
この態様内には、有効量の（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド又はその塩、及び有効量の群（ａ）及び（ｂ）から選択される少なくとも１種のさらなる活性剤とを投与することからなる属の方法が存在する。
【００７６】
経口使用を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造の技術分野において既知の方法に従い、調製することが可能であり、またかかる組成物は、製剤の形のよい口内に違和感のない製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して、有効成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、不活性の賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などでよい。錠剤は未被覆であってもよいし、又は胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、それによって長期間の持続作用を提供するための既知技法により被覆してもよい。経口用組成物はハードゼラチンカプセルとしても提供可能であり、ハードゼラチンカプセル場合、有効成分は不活性の固形賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合し、ソフトゼラチンカプセルの場合、有効成分を水又は油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などと混合する。水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する添加剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は有効成分を適当な油に懸濁することにより製剤化するとよい。水中油型エマルジョンを採用してもよい。水の添加により水性懸濁液を調製するために適当な分散性散剤及び顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状であってもよい。本発明の化合物は直腸投与用の坐剤の形状でも投与し得る。局所用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などを採用してもよい。本発明化合物は吸入投与用に製剤化してもよい。また、本発明の化合物は当該技術分野で既知の方法により経皮パッチにより投与してもよい。
【００７８】
本発明化合物を含有する組成物は、単位投与形態で提供可能であり、薬剤学の技術分野で周知のいずれかの方法により調製し得る。「単位投与形態」という用語は、すべての活性及び不活性の成分が適切な系内で組合わさり、患者又は患者に当該薬物を投与する者が単一の容器若しくは包装を、そこに含まれる全用量とともに開き、２個以上の容器又は包装からのいずれの成分とも混合しないようにした単一の用量を意味するものと解釈する。単位投与形態の代表的な例は、経口投与用の錠剤若しくはカプセル、注射用の単回投与バイアル、又は直腸投与用の坐剤である。この単位投与形態のリストは如何なる方法でも限定しようとするものではなく、単位投与形態の薬剤学技術分野における典型的な例を提示するに過ぎない。本発明化合物を含有する組成物は、キットとして提供することも可能であり、その際、２種以上の成分（活性又は不活性の成分、担体、賦形剤などであってもよい）は、患者又は患者に当該薬物を投与する者が実際の投与形態を調製するための説明書とともに提供される。かかるキットはすべての材料及び成分をキットに含めて提供するか、又はキットは患者又は患者に当該薬物を投与する者が独立して得なければならない材料若しくは成分を使用若しくは作製するための説明書を含み得る。
【００７９】
「薬学的に許容される」とは、担体、賦形剤又は添加剤が製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００８０】
化合物「の投与」又は「を投与する」という用語は、本発明の化合物を治療の必要な個体に、治療上有用な形状と治療上有効な量で、当該個体の身体に導入し得る形状で提供することを意味すると理解すべきである；当該形状は、限定されるものではないが、経口投与形状、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など；注射投与形状（ＩＶ、ＩＭ、又はＩＰなど）；経皮投与形状、例えば、クリーム、ゼリー、散剤、若しくはパッチ；口腔投与形状；吸入粉末、スプレー、懸濁液など；及び直腸坐剤；などである。「治療上有効な量」という用語は、認められる病状を治療又は予防するための、適切な組成物中、また適切な投与形態の、本発明化合物の十分な量をいう。
【００８１】
本明細書に記載の任意の組み合わせを使用する場合、本発明化合物及び他の活性剤の双方が合理的な時間内に患者に投与されるであろうことは理解されよう。当該化合物は同じ薬学的に許容される担体中に存在し得、従って、同時に投与し得る。それらは同時に服用される常套の経口投与形態など、別個の医薬担体中に存在してもよい。「組合わせ」という用語はまた、当該化合物が別個の投与形態で提供され、連続して投与される場合をいう。それ故、一例として、一方の活性成分を錠剤として投与し、次いで、合理的な時間内に、第二の活性成分を錠剤などの経口投与形態として、又は急速溶解経口投与形態として投与してもよい。「急速溶解経口製剤」とは、患者の舌に載せたとき、約１０秒以内に溶解する経口送達の形状を意味する。「合理的な時間」とは、約１時間を超えない時間範囲を意味する。すなわち、例えば、第一の活性成分を錠剤として提供する場合、その１時間以内に、第二の活性成分を同じタイプの投与形態で投与するか、又は該医薬の効果的な送達を提供する別の投与形態で投与すべきである。
【００８２】
本発明化合物はかかる治療を必要とする患者（ヒト並びにイヌ、ネコ及びウマなどの愛玩動物を含む動物）に、最適な医薬的効果を提供する投与量で投与し得る。いずれか特定の適用に必要とされる投与量は、患者ごとに、選択した特定の化合物又は組成物によってのみならず、投与経路、処置すべき症状の性質、患者の年齢と状態、続いて患者によってなされる薬物治療、又は特別食事療法及び当業者が認知するその他の因子によっても変わり得ること、最終的に適切な投与量は参画した医師の裁量に委ねられることは理解されよう。
【００８３】
上記に考察したように、本発明のベータ３アゴニスト又はその薬学的に許容される塩の適当な投与量レベルは、１日あたり約２５ないし７５０ｍｇであり、それを単回投与又は１日２ないし３回の投与に分割して投与するとよい。好ましくは、投与量範囲は患者１日あたり約５０．０ｍｇないし３７５ｍｇであり、より好ましくは、患者１日あたり約５０．０ないし２５０ｍｇ又は１００ないし３７５．０ｍｇである。本発明化合物又はその薬学的に許容される塩の具体的な投与量は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、及び３７５ｍｇである。
【００８４】
ＮＫ−１受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩の適当な投与量は、１日あたり約０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１日あたり約０．０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ないし１０ｍｇ／ｋｇである。投与量範囲は、一般に、患者１日あたり約０．５ないし１０００ｍｇであり、これを単回又は複数回の用量で投与し得る。好ましくは、投与量範囲は患者１日あたり約０．５ｍｇないし５００ｍｇ；より好ましくは、患者１日あたり約０．５ｍｇないし２００ｍｇ；さらにより好ましくは、患者１日あたり約１ｍｇないし１０ｍｇ又は５ｍｇないし５０ｍｇである。本発明化合物又はその薬学的に許容される塩の投与のための具体的用量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇである。本発明の医薬組成物は約０．５ｍｇないし１０００ｍｇの有効成分を含有してなる製剤；より好ましくは約０．５ｍｇないし５００ｍｇの有効成分を含有してなる製剤；又は０．５ｍｇないし２５０ｍｇの有効成分、又は１ｍｇないし１０若しくは１００ｍｇの有効成分を含有してなる製剤として提供し得る。具体的な医薬組成物は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、及び５００ｍｇの有効成分を含有してなる。
【００８５】
群（ａ）のＮＫ−１受容体アンタゴニスト及びその製造法については、ＷＯ２００６／００２１７（２００６年１月５日公開）に開示されている。
【００８６】
群（ｂ）のＮＫ−１受容体アンタゴニスト及びその製造法については、ＷＰ２００５／０７３１９１（２００５年８月１１日公開）に開示されている。
【００８７】
本発明についてその一部の特定の実施態様を参照しながら記載し、説明してきたが、当業者はその手法及びプロトコールについて、種々の改造、変形、修飾、置換、削除、又は追加が本発明の精神と範囲から逸脱することなくなし得ることを理解しよう。
【国際調査報告】
2010522751.tif 000020
2010522751.tif 000021