(57)【要約】  本発明は式Ｉ  【化１】2010525056.tif 000147の新規化合物、該化合物を含有する薬剤組成物および治療における上記化合物の使用に関する。本発明はさらに前記化合物の製造法およびその製造において有用な新規中間体に関する。
2010525056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010525056.tif 000146
［式中、XはOまたはCH2であり；
R1は独立してR11、R12および／またはR13で一、二または三置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾピリジニルまたはピラジニルであり；
ここでR11、R12およびR13は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホン酸−、C1-6ハロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C1-6アルキルスルホニル−、C1-6ハロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルスルホニル−、C3-6ハロシクロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルスルホニル、C3-6ハロシクロアルキルC1-6アルキルスルホニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル−、フェノキシ、C1-6アルキルフェニル−、C1-6アルコキシフェニル−、C1-6アルキルアミン、C1-6ハロアルキルアミン、−C(O)NHC1-6アルキル、−C(O)N(C1-6アルキル)2および−C(O)NH2から選択され；
R2は独立してR14、R15および／またはR16で一、二または三置換されていてもよいピラジニル、フェニル、ピリジニル、キノキサリニル、トリアゾリル、ピリドニル、ナフチリジニル、ピリミジニルまたはキノリニルであり；
ここでR14、R15およびR16は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキル−C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキル−C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、NR4R5、C1-6アルキルスルホン酸−、C1-6ハロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C1-6アルキルスルホニル−、C1-6ハロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルスルホニル−、C3-6ハロシクロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−スルホニル、C3-6ハロシクロアルキル−C1-6アルキル−スルホニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル−、フェノキシ、C1-6アルキルフェニル−、C1-6アルコキシフェニル−、−C(O)NR4R5、−C(O)C3-6シクロアルキル、−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、−C(O)C3-6シクロアルキルC1-6アルキルおよび−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルから選択され；そして
R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6
ヘテロシクロアルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルから選択される］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
XはOまたはCH2であり；
R1は独立してR11、R12および／またはR13で一または二置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾピリジニルまたはピラジニルであり；
ここでR11、R12およびR13は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、C1-6アルキルスルホニル−、−C(O)NHC1-6アルキルおよび−C(O)N(C1-6アルキル)2から選択され；
R2は独立してR14、R15および／またはR16で一または二置換されていてもよいピラジニル、フェニル、ピリジニル、キノキサリニル、トリアゾリル、ピリドニル、ナフチリジニル、ピリミジニルまたはキノリニルであり；
ここでR14、R15およびR16は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキル−C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルコキシ、NR4R5、C1-6ハロアルキルスルホン酸−、C1-6アルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルスルホニル−、フェニル、C1-6アルコキシフェニル−、−C(O)NR4R5および−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキルから選択され；そして
R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-6ハロシクロアルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
R1はピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−4−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルまたはピラジン−2−イルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R1は独立してR11、R12および／またはR13で一、二または三置換され、ここでR11、R12およびR13は独立してシアノ、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、すべての異性体のペンチルおよびヘキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、i−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、i−ブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、すべての異性体のペンチル−およびヘキシル−スルホニル、メチルアミド、ジメチルアミド、N−エチル−N−メチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミド、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される請求項１〜３の何れかの１項記載の化合物。
【請求項５】
R1は独立してR11、R12および／またはR13で一または二置換され、ここでR11、R12およびR13は独立してシアノ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、メチルアミド、ジメチルアミドおよびシクロプロピルから選択される請求項１〜４の何れか１項記載の化合物。
【請求項６】
R2はピラジン−2−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、キノキサリン−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−ピリドン−4−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,5−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−3−イル、ピリミ
ジン−5−イルまたはキノリン−2−イルである請求項１〜５の何れか１項記載の化合物。
【請求項７】
R2は独立してR14、R15および／またはR16で一、二または三置換され、ここでR14、R15およびR16は独立してフルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、すべての異性体のペンチルおよびヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、i−ブトキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、フルオロブチル、ジフルオロブチル、トリフルオロブチル、ブロモプロピル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロブトキシ、ジフルオロブトキシ、トリフルオロブトキシ、フルオロペントキシ、ジフルオロペントキシ、トリフルオロペントキシ、トリフルオロメトキシメトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシメトキシ、トリフルオロエトキシエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシエチル、トリフルオロメチルアミン、トリフルオロエチルアミン、トリフルオロプロピルアミン、トリフルオロメタンスルホン酸、ジフルオロメタンスルホン酸、フルオロメタンスルホン酸、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、フェニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド、ペンチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジプロピルアミド、N−メチル−N−エチルアミド、N−メチル−N−プロピルアミド、N−メチル−N−ブチルアミド、N−メチル−N−ペンチルアミド、N−エチル−N−プロピルアミド、N−エチル−N−ブチルアミド、N−エチル−N−ペンチルアミド、N−プロピル−N−メチルアミド、N−プロピル−N−エチルアミド、N−プロピル−N−ブチルアミド、N−プロピル−N−ペンチルアミド、N−メトキシメチルアミド、N−メトキシエチルアミド、N−メトキシプロピルアミド、N−メトキシブチルアミド、N−エトキシエチルアミド、N−エトキシプロピルアミド、N−エトキシブチルアミド、N−プロポキシメチルアミド、N−プロポキシエチルアミド、N−プロポキシプロピルアミド、N−プロポキシブチルアミド、N−ジフルオロシクロプロピルアミド、N−ジフルオロシクロブチルアミド、N−ジフルオロシクロペンチルアミド、N−ジフルオロシクロヘキシルアミド、テトラヒドロピラニルアミド、オキセタニルアミド、テトラヒドロフ��ニルアミド、オキセパニルアミド、ジオキサニルアミド、トリフルオロメチルアミド、トリフルオロエチルアミド、トリフルオロプロピルアミド、トリフルオロブチルアミド、N−トリフルオロメチル−N−メチルアミド、N−トリフルオロメチル−N−エチルアミド、N−トリフルオロメチル−N−プロピルアミド、N−トリフルオロエチル−N−メチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−エチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−プロピルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−メチルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−エチルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−プロピルアミド、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキサニル、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、オキセパニルオキシ、ジオキサニルオキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキセパニルメトキシ、ジオキサニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニル、ピロリジニル−カルボニル、チアゾリル、チアゾリルメトキシ、チアゾリルエトキシ、メチル−チアゾリルメトキシ、メチル−チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメトキシ、イソオキサゾリルエトキシ、メチル−イソオキサゾリルメトキシ、メチル−イソオキサゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメトキシ、イミダゾリルエトキシ、メチル−イミダゾリルメトキシ、メチル−イミダゾリルメチル、ピリジニル、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、メチル−ピリジニルメトキシ、メチル−ピリジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメトキシ、ピラジニルエトキシ、メチルピラジニルメトキシおよびメチルピラジニルメチルから選択される請求項１〜６の何れか１項記載の化合物。
【請求項８】
R2は独立してR14、R15および／またはR16で一または二置換され、ここでR14、R15およびR16は独立してクロロ、メチル、n−ブチル、i−ブチル、メトキシ、エトキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、ブチニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、プロポキシエトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、トリフルオロエトキシエトキシ、トリフルオロエトキシメチル、トリフルオロプロピルアミン、トリフルオロメタンスルホン酸、ブタンスルホニル、フェニル、シクロペンチルスルホニル、ペンチルアミド、ジプロピルアミド、N−メチル−N−ブチルアミド、N−プロポキシプロピルアミド、N−ジフルオロシクロヘキシルアミド、テトラヒドロピラニルアミド、トリフルオロエチルアミド、トリフルオロプロピルアミド、トリフルオロブチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−メチルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−メチルアミド、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、ジオキサニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ピロリジニル−カルボニル、チアゾリルメトキシ、メチル−イソオキサゾリルメトキシ、メチル−イミダゾリルメトキシ、ピリジニルメトキシおよびピラジニルメトキシから選択される請求項１〜７の何れか１項記載の化合物。
【請求項９】
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−ブトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ベンズアミド、
4−｛[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−｛[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート、
5−メチル−N−[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−｛[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート、
N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
2,4−ジメトキシ−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ベンズアミド、
5−メチル−2−フェニル−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2,4−ジメトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ベンズアミド、
5−メチル−2−フェニル−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
6−イソブトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−エトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2−(シクロペンチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
2−(シクロペンチルオキシ)−N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、および
6−(ブチルスルホニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
6−クロロ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
5−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノキサリン−2−カルボキサミド、
5−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,8−ナフチリジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,5−ナフチリジン−2−カルボキサミド、
2−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
2−イソブチル−5−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノキサリン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノリン−2−カルボキサミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]イソニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]イソニコチンアミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]イソニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2,N2−ジプロピルピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3−メチルブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N2−イソブチル−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルスルホニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチンアミド、
6−(ピラジン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチンアミド、
6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−｛[(2R)−2−メトキシプロピル]オキシ｝−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
1−ブチル−N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N5−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチンアミド、
N2−メチル−N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−｛(3S)−5−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−シアノピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−
クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルスルホニル)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
6−(2−イソプロポキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−イソプロポキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N2−(3−イソプロポキシプロピル)−N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N2−(3−イソプロポキシプロピル)−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−
イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド、
2−メトキシ−N,N−ジメチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド、
5−[(3S)−3−｛[(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ｝−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
2−メトキシ−N−メチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド、
5−[(3S)−3−｛[(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ｝−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
2−メトキシ−N,N−ジメチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド、
N,N−ジメチル−5−｛(3S)−3−[(｛6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−3−イル｝カルボニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル｝ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝ニコチンアミド、
N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、および
N−｛(3S)−5−[5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
治療に使用するための請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
急性または慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および／または中枢性または末梢性の神経因性疼痛を治療する薬剤を製造するための請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と関連して含有する医薬組成物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れか１項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、治療が必要な人間を含む哺乳動物に投与することを含む疼痛性疾患、または急性もしくは慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および／もしくは中枢性もしくは末梢性の神経因性疼痛の治療方法。
【請求項１５】
(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン、
[(7R)−7−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ボロン酸、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
｛5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール、
｛5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
5−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−
ジメチルニコチンアミド、
5−ブロモ−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド、
5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン、
(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(5−クロロピラジン−2−イル)メタノール、
6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸、
6−(ブチルチオ)ニコチン酸、
メチル6−(ブチルスルホニル)ニコチネート、
6−イソブトキシニコチン酸、
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸、
6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]ニコチン酸、
2−(シクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−カルボン酸、
6−(シクロブチルオキシ)ニコチン酸、
6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸、
2−イソプロポキシピリミジン−5−カルボン酸、
6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチン酸、
5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボン酸、
6−(ジプロピルカルバモイル)ニコチン酸、
6−[(3−メチルブチル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[イソブチル(メチル)カルバモイル]ニコチン酸、
メチル6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネート、
6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸、
メチル6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート、
メチル6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート、
6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[(4,4,4−トリフルオロブチル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ニコチン酸、
6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]ニコチン酸、
6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(ピラジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(シクロペンチルスルホニル)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−｛[(2S)−2−メトキシプロピル]オキシ｝ニコチン酸、
6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチン酸、
6−(2−イソプロポキシエトキシ)ニコチン酸、
5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2−アミン、
2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸、
6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸、
2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチン酸、
1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸、
2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸、
エチル2−イソブチル−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
エチル2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート、および
メチル6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ニコチネート
からなる群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、該化合物を含有する薬剤組成物および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに前記化合物の製造法およびその製造において有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャンネルは筋肉および神経細胞を含む様々な細胞型の電気的興奮性の制御において重要な要素である。筋肉および神経細胞において、電位依存性ナトリウムチャンネルは主に活動電位の上昇相に関与する。電位依存性ナトリウムチャンネルは1個のαサブユニットおよび1または2個のβサブユニットで構成される。10個の知られているαサブユニットタンパク質が存在し、そのうち9個はイオンチャンネルとして機能する。本明細書において種々のαサブユニットタンパク質はNav1.xとして言及され、ここでxは1〜9の整数である。この表示は国際薬理学協会（International Pharmacological Association）(REF)の協定に従っている。αサブユニットはおよそ260kDAの重さの大型タンパク質(約2000アミノ酸)であり、単量体構造のように電位依存性ナトリウムチャンネルとして機能する。現在、4個のβサブユニットが知られている。βサブユニットはおよそ33〜36kDaの重さのより小さいタンパク質である。βサブユニットはαサブユニットのチャンネル開閉(ゲート機構)の特性や機能発現を調節することができる。
【０００３】
5つの主要な証拠により、電位依存性ナトリウムチャンネルが重要な治療標的であるという考えは裏付けられる：
a) 電位依存性ナトリウムチャンネルの生物物理学的特性、
b) 電位依存性ナトリウムチャンネルの組織発現パターン、
c) 前臨床研究からの証拠、
d) 幾つかの先天性疾患と電位依存性ナトリウムチャンネルのチャネル病との間の関連、および
e) 臨床における電位依存性ナトリウムチャンネルで活性な薬剤の使用からの証拠。
【０００４】
電位依存性ナトリウムチャンネルの主な生物物理学的特性は適切な電圧刺激の際のチャンネルの速い開閉(活性化および不活性化)である。これらの特徴により殆んどの神経および筋肉細胞における活動電位の立ち上がりの発生に電位依存性ナトリウムチャンネルを絶対不可欠なものとし、それによりそのような組織の機能性にとって中心的なものとしている。そのため、NaVの活性への抑制性の薬理学的干渉はそのような組織の興奮性に対して抑制効果を有することが期待される。したがって、このような薬剤は神経または筋肉組織の活動亢進と関係がある疾患の治療において有用であり得る。
【０００５】
上で概説したように、9種の電位依存性ナトリウムチャンネルの機能性αサブユニットが存在する。これらのαサブユニットはそれぞれ特徴的な組織発現パターンを有する。ヒト疾患または前臨床の疾患動物モデルにおいて、幾つかの電位依存性ナトリウムチャンネルの発現が組織特異的に上方または下方調節されることから、別個の複数の疾患において特異的な電位依存性ナトリウムチャンネルの中心的な役割が強く裏付けられる。
【０００６】
Nav1.7はヒト神経腫で発現し、それは慢性の疼痛状態で存在することが多い膨張した高感受性の神経および神経末端である(非特許文献1)。Nav1.7は後根神経節ニューロンでも発現し、これらの細胞で見られる少しのテトロドトキシン(TTX)感受性成分に寄与する。したがって、Nav1.7はその神経内分泌興奮性における役割に加えて、潜在的な疼痛標的でありうる(非特許文献2)。
【０００７】
本発明はNaV1.7を阻害する活性を示し、そのため様々な急性および慢性疼痛症状の予防および治療において有用であると期待される一群の新規化合物に関する。
【０００８】
特許文献1、2、3および4には疼痛の治療に使用される化合物が記載されている。これらの先行技術文献に記載されている化合物はセロトニン受容体と結合する。本発明の化合物はセロトニン受容体に対する活性を殆んどまたは全く持たない。本発明の化合物はまた、先行技術の化合物と比べてより高い経口バイオアベイラビリティ、より低下したクリアランスおよびより減少した分布容量を含み、改善された薬物動態プロファイルを有すると考えられる。どの理論にも拘束されるものでないが、この薬物動態プロファイルの相違は、本発明の化合物において分子の右側が芳香族であるのに対し、公知の化合物ではそうではないという事実によるものと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO 97/34883
【特許文献２】WO 99/14212
【特許文献３】WO 99/05135
【特許文献４】WO 99/14213
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Acta Neurochirurgica, 144(8), 803〜810(2002年)
【非特許文献２】EMBO Journal, 14(6), 1084〜1090(1995年)
【発明の概要】
【００１１】
本発明によれば、式I
【化１】
2010525056.tif 000003
［式中、XはOまたはCH2であり；
R1は独立してR11、R12および／またはR13で一、二または三置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾピリジニルまたはピラジニルであり；
ここでR11、R12およびR13は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホン酸−、C1-6ハロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C1-6アルキルスルホニル−、C1-6ハロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルスルホニル−、C3-6ハロシクロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルスルホニル、C3-6ハロシクロアルキルC1-6アルキルスルホニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、フェノキシ、C1-6アルキルフェニル−、C1-6アルコキシフェニル−、C1-6アルキルアミン、C1-6ハロアルキルアミン、−C(O)NHC1-6アルキル、C(O)N(C1-6アルキル)2および−C(O)NH2から選択され；
【００１２】
R2は独立してR14、R15および／またはR16で一、二または三置換されていてもよいピラジニル、フェニル、ピリジニル、キノキサリニル、トリアゾリル、ピリドニル、ナフチリジニル、ピリミジニルまたはキノリニルであり；
ここでR14、R15およびR16は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキル−C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキル−C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、NR4R5、C1-6アルキルスルホン酸−、C1-6ハロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルスルホン酸−、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C3-6ハロシクロアルキルC1-6アルキルスルホン酸−、C1-6アルキルスルホニル−、C1-6ハロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルスルホニル−、C3-6ハロシクロアルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−スルホニル、C3-6ハロシクロアルキル−C1-6アルキル−スルホニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル−、フェノキシ、C1-6アルキルフェニル−、C1-6アルコキシフェニル、−C(O)NR4R5、−C(O)C3-6シクロアルキル、−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキル、−C(O)C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、−C(O)C3-6シクロアルキルC1-6アルキルおよび−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルから選択され；そして
R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6ハロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルから選択される]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１３】
一実施態様は式Ｉ[式中、XはOまたはCH2であり；
R1は独立してR11、R12および／またはR13で一または二置換されていてもよいピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾピリジニルまたはピラジニルであり；
ここでR11、R12およびR13は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、シアノ、C1-6アルキルスルホニル−、−C(O)NHC1-6アルキルおよび−C(O)N(C1-6アルキル)2から選択され；
R2は独立してR14、R15および／またはR16で一または二置換されていてもよいピラジニル、フェニル、ピリジニル、キノキサリニル、トリアゾリル、ピリドニル、ナフチリジニル、ピリミジニルまたはキノリニルであり；
ここでR14、R15およびR16は独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6アルキニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルオキシ、C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキル−C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルコキシC1-6アルコキシ、NR4R5、C1-6ハロアルキルスルホン酸−、C1-6アルキルスルホニル−、C3-6シクロアルキルスルホニル−、フェニル、C1-6アルコキシフェニル−、−C(O)NR4R5および−C(O)C3-6ヘテロシクロアルキルから選択され；そして
R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-6ハロシクロアルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
一実施態様において、R1はピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダ
ジン−4−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルまたはピラジン−2−イルである。
【００１５】
他の実施態様において、上で定義されたようなR1の任意の１つは独立してR11、R12および／またはR13で一、二または三置換され、ここでR11、R12およびR13は独立してシアノ、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、すべての異性体のペンチルおよびヘキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、i−ブトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、i−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、i−ブチルスルホニル、s−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル、すべての異性体のペンチル−およびヘキシル−スルホニル、メチルアミド、ジメチルアミド、N−エチル−N−メチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミド、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される。
【００１６】
他の実施態様において、上で定義されたようなR1の任意の１つは独立してR11、R12および／またはR13で一または二置換され、ここでR11、R12およびR13は独立してシアノ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、メチルアミド、ジメチルアミドおよびシクロプロピルから選択される。
【００１７】
一実施態様において、R1はシアノ、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメチルスルホニルで一置換される、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルである。
他の実施態様において、R1はメトキシおよびフルオロ、またはジメチルアミドおよびメトキシ、またはメチルアミドおよびメトキシ、またはメチルおよびフルオロで二置換される、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−2−イルである。
【００１８】
さらなる実施態様において、R1はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミドまたはシクロプロピルで一置換されるピリミジン−5−イルである。
なお他の実施態様において、R1はメチルで一または二置換される、またはヒドロキシメチルで一置換される、ピラジン−2−イルである。
なおさらなる実施態様において、R1はメトキシで二置換されるピリダジン−4−イルである。
一実施態様において、R1はメチル−置換ピラゾール−4−イルである。
さらなる実施態様において、R1はメチルで二置換されるイソオキサゾール−4−イルである。
なおさらなる実施態様において、R1はイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルである。
【００１９】
一実施態様において、R2はピラジン−2−イル、フェニル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、キノキサリン−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−ピリドン−4−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,5−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−3−イル、ピリミジン−5−イルまたはキノリン−2−イルである。
【００２０】
さらなる実施態様において、上で定義されたようなR2の任意の１つは独立してR14、R15および／またはR16で一、二または三置換され、ここでR14はNR4R5であり、そしてR4およびR5は独立して水素およびC1-6ハロアルキルから選択される。なおさらなる実施態様において、R14はNR4R5であり、そしてR4およびR5は独立して水素およびトリフルオロプロピルアミンから選択される。
【００２１】
一実施態様において、上で定義されたようなR2の任意の１つは独立してR14、R15および／またはR16で一、二または三置換され、ここでR14は−C(O)NR4R5であり、そしてR4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-6ハロシクロアルキルおよびC3-6ヘテロシクロアルキルから選択される。他の実施態様において、R14は−C(O)NR4R5であり、そしてR4およびR5は独立してペンチルアミド、ジプロピルアミド、N−メチル−N−ブチルアミド、N−プロポキシプロピルアミド、N−ジフルオロシクロヘキシルアミド、テトラヒドロピラニルアミド、トリフルオロエチルアミド、トリフルオロプロピルアミド、トリフルオロブチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−メチルアミドおよびN−トリフルオロプロピル−N−メチルアミドから選択される。
【００２２】
なお他の実施態様において、上で定義されたようなR2の任意の１つは独立してR14、R15および／またはR16で一、二または三置換され、ここでR14、R15およびR16は独立してフルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、すべての異性体のペンチルおよびヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、i−ブトキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、フルオロブチル、ジフルオロブチル、トリフルオロブチル、ブロモプロピル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、フルオロブトキシ、ジフルオロブトキシ、トリフルオロブトキシ、フルオロペントキシ、ジフルオロペントキシ、トリフルオロペントキシ、トリフルオロメトキシメトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシメトキシ、トリフルオロエトキシエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシエチル、トリフルオロメチルアミン、トリフルオロエチルアミン、トリフルオロプロピルアミン、トリフルオロメタンスルホン酸、ジフルオロメタンスルホン酸、フルオロメタンスルホン酸、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、フェニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド、ペンチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジプロピルアミド、N−メチル−N−エチルアミド、N−メチル−N−プロピルアミド、N−メチル−N−ブチルアミド、N−メチル−N−ペンチルアミド、N−エチル−N−プロピルアミド、N−エチル−N−ブチルアミド、N−エチル−N−ペンチルアミド、N−プロピル−N−メチルアミド、N−プロピル−N−エチルアミド、N−プロピル−N−ブチルアミド、N−プロピル−N−ペンチルアミド、N−メトキシメチルアミド、N−メトキシエチルアミド、N−メトキシプロピルアミド、N−メトキシブチルアミド、N−エトキシエチルアミド、N−エトキシプロピルアミド、N−エトキシブチルアミド、N−プロポキシメチルアミド、N−プロポキシエチルアミド、N−プロポキシプロピルアミド、N−プロポキシブチルアミド、N−ジフルオロシクロプロピルアミド、N−ジフルオロシクロブチルアミド、N−ジフルオロシクロペンチル(penyl)アミド、N−ジフルオロシクロヘキシルアミド、���トラヒドロピラニルアミド、オキセタニルアミド、テトラヒドロフラニルアミド、オキセパニルアミド、ジオキサニルアミド、トリフルオロメチルアミド、トリフルオロエチルアミド、トリフルオロプロピルアミド、トリフルオロブチルアミド、N−トリフルオロメチル−N−メチルアミド、N−トリフルオロメチル−N−エチルアミド、N−トリフルオロメチル−N−プロピルアミド、N−トリフルオロエチル−N−メチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−エチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−プロピルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−メチルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−エチルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−プロピルアミド、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキサニル、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、オキセパニルオキシ、ジオキサニルオキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、オキセパニルメトキシ、ジオキサニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニル、ピロリジニル−カルボニル、チアゾリル、チアゾリルメトキシ、チアゾリルエトキシ、メチル−チアゾリルメトキシ、メチル−チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメトキシ、イソオキサゾリルエトキシ、メチル−イソオキサゾリルメトキシ、メチル−イソオキサゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメトキシ、イミダゾリルエトキシ、メチル−イミダゾリルメトキシ、メチル−イミダゾリルメチル、ピリジニル、ピリジニルメトキシ、ピリジニルエトキシ、メチル−ピリジニルメトキシ、メチル−ピリジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメトキシ、ピラジニルエトキシ、メチルピラジニルメトキシおよびメチルピラジニルメチルから選択される。
【００２３】
他の実施態様において、上で定義されたようなR2の任意の１つは独立してR14、R15および／またはR16で一または二置換され、ここでR14、R15およびR16は独立してクロロ、メチル、n−ブチル、i−ブチル、メトキシ、エトキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、ブチニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、プロポキシエトキシ、メトキシエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポキシ、トリフルオロエトキシエトキシ、トリフルオロエトキシメチル、トリフルオロプロピルアミン、トリフルオロメタンスルホン酸、ブタンスルホニル、フェニル、シクロペンチルスルホニル、ペンチルアミド、ジプロピルアミド、N−メチル−N−ブチルアミド、N−プロポキシプロピルアミド、N−ジフルオロシクロヘキシルアミド、テトラヒドロピラニルアミド、トリフルオロエチルアミド、トリフルオロプロピルアミド、トリフルオロブチルアミド、N−トリフルオロエチル−N−メチルアミド、N−トリフルオロプロピル−N−メチルアミド、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、ジオキサニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ピロリジニル−カルボニル、チアゾリルメトキシ、メチル−イソオキサゾリルメトキシ、メチル−イミダゾリルメトキシ、ピリジニルメトキシおよびピラジニルメトキシから選択される。
【００２４】
本発明の他の実施態様において、R1およびR2は共にピリジニルである。本発明の一実施態様において、R1およびR2は共にピリミジニルである。一実施態様において、R1はピリジニルであり、そしてR2はピリミジニルである。さらなる実施態様において、R1はピリミジニルであり、そしてR2はピリジニルである。なおさらなる実施態様において、R1はピリジニルであり、そしてR2はフェニルである。一実施態様において、R1はピラゾリルであり、そしてR2はフェニルである。
さらなる実施態様において、XはOである式Iの化合物に関する。
一実施態様において、XはCH2である式Iの化合物に関する。
誤解を避けるために、本発明は、上で定義されたような式Iの範囲内に属する化合物の任意の１つに関する。
【００２５】
本発明の他の実施態様は式(Ia)
【化２】
2010525056.tif 000004
［式中、XはOまたはCH2であり；
R1はピペラジニルまたはピペリジニル以外の芳香族または非芳香族複素環式環であり、この複素環式環はR11、R12および／またはR13で一、二または三置換されていてもよく；
ここでR11、R12および／またはR13は
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、ハロゲン、(CH2)0-6CN、OH、C1-6アルコキシ、NR20R21、O0-1(CH2)0-6CF3、O0-1(CH2)0-6CHF2、O0-1(CH2)0-6CH2F、O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2、O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2、O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2、SO2(CH2)0-6CH3、SO3(CH2)0-6CH3、SO3CF3、SO2NR20R21、フェニル、フェニル−C1-6アルキル、フェノキシ、C1-6アルキルフェニル、C1-6アルコキシフェニル、C1-6ハロアルコキシフェニル、C1-6ハロアルキルフェニルであり；
【００２６】
R2は場合によりN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族環Aであり、該環は1または2個の他の芳香族または非芳香族環Bおよび／またはCと縮合していてもよく、該1または2個の環Bおよび／またはCは場合によりN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、この1または複数個の環A、Bおよび／またはCはR14、R15および／またはR16で一、二または三置換されていてもよく；
ここでR14、R15および／またはR16は独立してC1-6アルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルコキシ；C3-6シクロアルキル−C1-6アルコキシ；ハロゲン；(CH2)0-6CN；OH；C1-6アルコキシ；NR20R21；O0-1(CH2)0-6CF3；O0-1(CH2)0-6CHF2；O0-1(CH2)0-6CH2F；O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；O0-1(CH2)0-6CH(CF3)2；SO2(CH2)0-6CH3；SO3(CH2)0-6CH3；SO3CF3；SO2NR20R21；フェニル；フェニル−C1-6アルキル；フェノキシ；C1-6アルキルフェニル；C1-6アルコキシフェニル；C1-6ハロアルコキシフェニル；C1-6ハロアルキルフェニル；N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、ここで1または複数の置換基はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル−C1-6アルキル、(CH2)mOR23およびCOR22から選択される、場合により置換される複素環式環；N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、ここで1または複数の置換基はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニル−C1-6アルキルから選択される、場合により置換されるヘテロ芳香族環；またはCOR22であり；
【００２７】
ここでR20はH、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
R21はH、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
R22はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、CF3、NR20R21、フェニル、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環、またはN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する複素環式環であり；そして
R23はH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル−C1-6アルキルである]を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２８】
誤解を避けるために、本明細書において基が「前で定義された」または「上で定義された」なる表現で限定される場合、該基は最初に現れる最も広い定義とその基に関する他の定義すべてを包含することを、当然のことと理解すべきである。
誤解を避けるために、本明細書において「C1-6」は、当然ながら1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
本明細書において、特に断りがなければ、「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状アルキル基の両方を含み、これらに限定されないがメチル、エチル、n−プロピル、i−
プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシルを意味する。「C1-4アルキル」なる用語は1〜4個の炭素原子を有し、これらに限定されないがメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルを意味する。C0-4アルキルの「C0」なる用語は炭素原子が存在しない状況を意味する。
本明細書において、特に断りがなければ、「アルケニル」なる用語は少なくとも1個の炭素間の二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状アルキル基の両方を含み、これらに限定されないがプロペニル、ブテニルまたはペンテニルであり得る。
本明細書において、特に断りがなければ、「アルキニル」なる用語は少なくとも1個の炭素間の三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状アルキル基の両方を含み、これらに限定されないがプロピニル、ブチニルまたはペンチニルであり得る。
「C3-6アルキニルオキシ」なる用語はブチニルオキシを包含する。
特に断りがなければ、「アルコキシ」なる用語は一般式−O−R(式中、Rは炭化水素基から選択される)の基を意味する。「アルコキシ」なる用語はこれらに限定されないがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシまたはイソブトキシを含み得る。「C1-4アルコキシアルコキシ 」なる用語はこれらに限定されないがメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシおよびプロポキシプロポキシを含み得る。
【００２９】
本明細書において、特に断りがなければ、「シクロアルキル」なる用語は芳香族であってもよい単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。「C1-6シクロアルキル」なる用語はこれらに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み得、または芳香族の場合はフェニルまたはナフチルであり得る。
「C1-6シクロアルキルオキシ」なる用語はこれらに限定されないがシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり得る。「C3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ」なる用語はこれらに限定されないがシクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルプロポキシまたはシクロヘキシルブトキシであり得る。
【００３０】
本明細書において、特に断りがなければ、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は独立してO、NまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を有する芳香族であってもよい単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。「C1-6ヘテロシクロアルキル」なる用語はこれらに限定されないがピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニルまたはジオキサニルであり得、または芳香族の場合はオキサゾリル、イソオキサゾール、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピリドニルまたはベンゾチエニルであり得る。また、ヘテロアリールはキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イソキノリニルまたはチアゾリルであってもよい。
「C1-6アルキル−C3-6ヘテロシクロアルキルC1-6アルコキシ」なる用語はこれらに限定されないがメチル−イミダゾリルメトキシまたはエチル−ピロリジニルメトキシを含み得る。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素基を意味する。
【００３１】
本明細書において、特に断りがなければ、「ハロアルキル」なる用語は上で定義されたような1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換される上で定義されたようなアルキル基を意味する。「C1-6ハロアルキル」なる用語はこれらに限定されないがフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルまたはフルオロクロロメチルを含み得る。
【００３２】
「C1-3ハロアルコキシ」なる用語はこれらに限定されないがフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシまたはトリフルオロプロポキシを含み得る。
誤解を避けるために、ハロプロポキシ置換基のプロポキシはフルオロで置換されるn−プロポキシまたはi−プロポキシであり、そのフルオロはプロポキシ炭素鎖のどこにでも存在し、例えば実施例19におけるように末端でトリフルオロにより置換されるn−プロポキシ、または実施例27におけるプロポキシ置換基の両末端で1個のフルオロにより置換されるイソプロポキシなどであり得る。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は1個またはそれ以上のヒドロキシル原子で置換される上で定義されたようなアルキル基を意味し、「C3-6ヒドロキシアルキル」なる用語はこれらに限定されないがヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチルまたはヒドロキシペンチルを含み得る。
「アミン」または「アミノ」なる用語は一般式−NRR'(式中、RおよびR'は独立して水素またはヒドロカルビル基から選択される)の基を意味する。
【００３４】
本明細書において、特に断りがなければ、「アルキルアミン」なる用語は窒素原子に結合した上で定義されたような1または2個のアルキル基を有する置換基を意味する。「C1-3アルキルアミン」なる用語はこれらに限定されないがメチルアミン、ジメチルアミンを含み得る。
【００３５】
「C1-3ハロアルキルアミン」なる用語はこれらに限定されないがトリフルオロプロピルアミンを含み得る。
誤解を避けるために、アルキルアミド基は直鎖状または分枝状の炭素鎖で置換されるアミドを含み、上記アルキル基のすべての異性体、例えば実施例111のイソペンチル、実施例112のイソブチル、実施例186のイソプロポキシおよびn−プロピルを含む。
誤解を避けるために、C1-6ハロアルキルスルホン酸で置換されるR2基は実施例3におけるようなトリフルオロメチルスルホン酸基を含む。
当然ながら、本明細書全体を通して、本発明の化合物の環上の置換基の数および性質は立体的に望ましくない組合せを回避するように選択されることになる。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−ブトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ベンズアミド、
4−｛[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−｛[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート、
5−メチル−N−[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
4−｛[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート、
N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
【００３７】
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
2,4−ジメトキシ−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ベンズアミド、
5−メチル−2−フェニル−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
【００３８】
2,4−ジメトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ベンズアミド、
5−メチル−2−フェニル−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
6−イソブトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−エトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
【００３９】
2−(シクロペンチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
2−(シクロペンチルオキシ)−N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、および
6−(ブチルスルホニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−クロロ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イ
ル]ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド、
【００４０】
5−メトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
5−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノキサリン−2−カルボキサミド、
5−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,8−ナフチリジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,5−ナフチリジン−2−カルボキサミド、
【００４１】
2−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
2−イソブチル−5−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
【００４２】
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノキサリン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノリン−2−カルボキサミド、
【００４３】
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド、
N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
【００４４】
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
5−メトキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
【００４５】
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド、
【００４６】
N−[(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
【００４７】
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]イソニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]イソニコチンアミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジ
ヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]イソニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、
【００４８】
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2,N2−ジプロピルピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3−メチルブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N2−イソブチル−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
【００４９】
6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(シクロペンチルスルホニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチンアミド、
6−(ピラジン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチンアミド、
6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−｛[(2R)−2−メトキシプロピル]オキシ｝−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
【００５０】
N5−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド、
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
【００５１】
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
1−ブチル−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
1−ブチル−N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
【００５２】
N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
【００５３】
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N5−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド、
N2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチンアミド、
N2−メチル−N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−
イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
【００５４】
N−｛(3S)−5−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−シアノピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
【００５５】
6−(シクロペンチルスルホニル)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
6−(2−イソプロポキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
6−(2−イソプロポキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド、
N2−(3−イソプロポキシプロピル)−N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N2−(3−イソプロポキシプロピル)−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
【００５６】
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチンアミド、
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド、
【００５７】
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド、
N−[(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド、
【００５８】
2−メトキシ−N,N−ジメチル5−[(3S)−3−(｛[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド、
5−[(3S)−3−｛[(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ｝−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
2−メトキシ−N−メチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド、
5−[(3S)−3−｛[(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ｝−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
2−メトキシ−N,N−ジメチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド、
N,N−ジメチル−5−｛(3S)−3−[(｛6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−3−イル｝カルボニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル｝ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド、
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝ニコチンアミド、
N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド、および
N−｛(3S)−5−[5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミドからなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５９】
誤解を避けるために、本発明は上で述べた特定化合物の任意の１つに関する。
【００６０】
本発明は前で定義されたような式IまたはIaの化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。薬剤組成物に使用される塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩は式IまたはIaの化合物の製造において有用であり得る。
適した本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は例えば酸付加塩、例えば無機酸または有機酸との塩である。さらに、適した本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。他の薬学的に許容しうる塩およびこれらの塩の製造法は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (第18版、Mack Publishing社)に記載されている。
本発明の化合物は溶媒和物、溶媒和含水塩(solvated hydrate)または共結晶(co crystal)として存在することもできる。
本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変異性形態およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
本発明の化合物はまた、1個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、そのため 光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。ジアステレオマーは従来の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離することができる。様々な立体異性体は従来の方法、例えば分別結晶法またはHPLCを使用して本化合物のラセミ体または他の混合物の分離により単離することができる。別法として、所望の光学異性体はラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学活性の出発物質を反応させることにより、または例えばホモキラル酸との誘導体化、次いで従来の手段(例えばHPLC、シリカ上のクロマトグラフィー)によりジアステレオマーエステルを分離することにより製造することができる。立体異性体はすべて本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はコンピューターソフトウェア(ACDLabs 8.0または9.0/Name(IUPAC))を使用して命名している。
【００６２】
方法
本発明の他の目的は一般式IまたはIaの化合物およびその塩を製造するための方法(a)、(b)、(c)、(d)または(e)に関する。
(a) 式IIIの化合物のようなアシル化剤による式IIの化合物のアシル化(式中、ハロはフルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてR1、R2およびXは式IまたはIaで定義された通りである)。
【化３】
2010525056.tif 000005
反応は−20℃〜還流温度でジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたはアセトニトリルのような適した溶媒中、塩化アシルのような適したアシル化剤を使用して行なうことができる。反応は塩基の存在下で有利に達成される。適した塩基は、有機アミン塩基、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンもしくはテトラメチルグアニジン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり得る。反応は4−ジメチルアミノピリジンの存在下で促進される。
【００６３】
(b) 適したカルボン酸IVによる式IIの化合物のアシル化(式中、R1、R2およびXは式IまたはIaで定義された通りである)。
【化４】
2010525056.tif 000006
変換は2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはN,N'−カルボニルジイミダゾールのような適した活性化剤をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基と共に使用して行なうことができる。反応は−20℃〜還流温度でジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中で行なうことができる。
【００６４】
(c) 適したカルボン酸エステルVによる式IIの化合物のアシル化(式中、R1、R2およびXは式IまたはIaで定義された通りである)。
【化５】
2010525056.tif 000007
変換はトルエン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような適した溶媒中、トリメチルアルミニウムのような適した活性化剤を使用して0〜80℃の温度で行なうことができる。
【００６５】
d) 適したアルコールVIIを強塩基の存在下で使用する式VI(式中、Aはピリミジンまたはピラジン環である)の塩素化複素環のアルコキシル化(式中、R1、R2、R14およびXは式IまたはIaで定義された通りである)。
【化６】
2010525056.tif 000008
変換はテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような適した極性非プロトン性有機溶媒中、カリウムt−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような適当な強塩基を使用して0〜65℃の温度で行なうことができる。
【００６６】
e) ハロがブロモまたはクロロである適したハロピリジン、ハロピリミジンまたはハロピラジンIXとのクロマン−またはテトラリン−ホウ酸塩VIIIのアリール化(Suzuki交差カップリング反応)(式中、R1、R2およびXは式IまたはIaで定義された通りである)。
【化７】
2010525056.tif 000009
変換は1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体またはジクロロ[1,1'ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウ
ム(II)のような適切なパラジウム触媒および炭酸カリウムまたはリン酸カリウムのような無機塩基を使用して行なうことができる。反応は、場合によりマイクロ波合成器において、イソプロパノールまたはジオキサンのような適切な溶媒中80〜150℃の温度で行なうことができ、溶媒は水を含有してもよい。
【００６７】
官能基の保護および脱保護は前記反応工程の前後に行なうことができる。保護基は当業者によく知られている方法および後述の方法に従って除去することができる。
保護基の使用はJ.W.F. McOmie編の"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press(1973年)およびT.W. Greene & P.G.M. Wutzの"Protective Groups in Organic Synthesis", 第3版, Wiley−Interscience(1999年)に詳しく記載されている。
【００６８】
当業者ならば、代替として、また時にはより好都合な方法で本発明の化合物を得るために、個々の本明細書記載の方法工程は異なる順序で行なうことができ、そして／または個々の反応は全経路のいろいろな段階で行なうことができる(すなわち、置換基は上述の特定の反応と関連する様々な中間体に加えることができ、そして／または化学変換はそれらに対して行なうことができる)。これはとりわけ特定の基質に存在する他の官能基の性質、主要な中間体の利用可能性および(もしあれば)採用しようとする保護基の戦略に依存する。明らかに、含まれる化学構造のタイプは前記合成工程で使用される試薬の選択、使用される保護基の必要性および種類、並びに合成を行なう順序に影響を与える。
【００６９】
当業者には当然のことながら、最終の脱保護段階の前に製造することができる式Iの化合物の特定の保護誘導体は、薬理活性そのものを持たないが、それらは非経口的または経口的に投与することができ、その後体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を生成する。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と言うことができる。さらに、特定の式Iの化合物は他の式Iの化合物のプロドラッグとして作用することができる。
式Iの化合物のプロドラッグはすべて本発明の範囲内に包含される。
【００７０】
中間体
本発明の他の実施態様は
(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3
−アミン、
[(7R)−7−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ボロン酸、
【００７１】
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
｛5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール、
｛5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン、
5−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
5−ブロモ−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
、
(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン、
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド、
5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン、
(3S)−N,N−ジベンジル−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン、
(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン、
(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
【００７２】
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(5−クロロピラジン−2−イル)メタノール、
6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸、
6−(ブチルチオ)ニコチン酸、
メチル 6−(ブチルスルホニル)ニコチネート、
6−イソブトキシニコチン酸、
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸、
6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]ニコチン酸、
2−(シクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−カルボン酸、
6−(シクロブチルオキシ)ニコチン酸、
6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸、
2−イソプロポキシピリミジン−5−カルボン酸、
6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチン酸、
5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボン酸、
6−(ジプロピルカルバモイル)ニコチン酸、
6−[(3−メチルブチル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[イソブチル(メチル)カルバモイル]ニコチン酸、
メチル 6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネート、
6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸、
メチル 6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート、
メチル 6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート、
6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−[(4,4,4−トリフルオロブチル)カルバモイル]ニコチン酸、
6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ニコチン酸、
6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]ニコチン酸、
6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(ピラジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
【００７３】
6−(シクロペンチルスルホニル)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸、
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチン酸、
6−｛[(2S)−2−メトキシプロピル]オキシ｝ニコチン酸、
6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチン酸、
6−(2−イソプロポキシエトキシ)ニコチン酸、
5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2−アミン、
2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸、
6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸、
2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチン酸、
1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸、
2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸、
エチル2−イソブチル−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
エチル2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートおよび
メチル6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ニコチネートからなる群より選択される化合物に関する。
他の実施態様は本発明の化合物の製造における中間体としてのこれらの化合物の使用に関する。
【００７４】
医学的用途
本発明の化合物は例えば下記の試験で証明されるように電位依存性ナトリウムチャンネルを阻害する活性、特にNav1.7を遮断する活性を示す。本発明は任意のナトリウムチャンネルを阻害する式IまたはIaの化合物に関する。
薬理学的または遺伝子学的ツールによる電位依存性ナトリウムチャンネルの調節は、幾つかの疾患モデルにおいて異なる電位依存性ナトリウムチャンネルの中心的な役割を示している。
【００７５】
最新の分子生物学的手法を通してNav1.8を発現するDRGニューロンにおけるNav1.7の機能発現を排除するマウス系統が生成されている(Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 101(34), 12706〜12711(2004年))。このマウス系統は幾つかの疼痛行動モデルにおいて大幅に減少した疼痛反応を示す。同様に、野生型マウスの一次求心性神経におけるNav1.7のヘルペスベクター仲介ノックダウンは炎症性痛覚過敏の減少をもたらす(Human Gene Therapy, 16(2), 271〜277(2005年))。
【００７６】
NaVチャンネルのアンタゴニストは急性および慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、中枢性および末梢性の神経因性疼痛を含む様々な症状を治療するのに有用であることが示されている。さらに詳しくは、NaV活性の調節剤は局所麻酔薬を含む麻酔薬 (Pain,
87(1), 7〜17(2000年))、神経因性疼痛軽減剤(European Journal of Pain, 6(Supplement 1), 61〜68(2002年))、急性疼痛軽減剤(The Cochrane Database of Systematic Reviews, 3(2005年))、慢性疼痛軽減剤(Pharmacotherapy, 21(9), 1070〜1081(2001年))、炎症性疼痛軽減剤(Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 96(14), 7645〜7649)(1999年)、頭痛軽減剤(Headache, 41(Supplement 1), S25〜S32(2001年))として現在使用されているか、または臨床試験を受けている。
【００７７】
このように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャンネルの阻害により効果があるまたは促進される状態、特に疼痛、例えばこれらに限定されないが、広範痛、限局性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢性疼痛、中枢性および末梢性の神経因性疼痛、中枢性および末梢性の神経原性疼痛、中枢性および末梢性の神経痛、腰痛、術後疼痛、内臓痛、骨盤痛、異痛、有痛性知覚脱失、灼熱痛、感覚異常、線維筋痛、痛覚過敏、知覚過敏、痛覚異常過敏、虚血性疼痛、坐骨神経痛、これに限定されないが間質性膀胱炎を含む膀胱炎に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、関節炎に関連する疼痛、骨関節炎に関連する疼痛、関節リウマチに関連する疼痛およびガンに関連する疼痛を含む急性および慢性の疼痛性疾患の予防および治療において有用であることが期待される。
【００７８】
本発明の化合物で治療することができる他の適応症は片頭痛、掻痒、線維筋痛、耳鳴およびてんかんであるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は単独で、または他の化合物、特に治療的に活性な化合物と組合わせて投与することができる。
本発明の化合物は例えば1つまたはそれ以上の次の治療的に活性な化合物と組合わせることができる：
プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール(tentorprazole)、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザンまたはソルプラザン。
【００７９】
したがって、本発明の一実施態様は式(I)または(Ia)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、もしくは生体内で加水分解可能なエステル、その溶媒和物、溶媒和含水塩、水和物もしくは共結晶、または式(I)または(Ia)の化合物を含有する薬剤組成物または製剤が下記から選択される他の薬学的に活性な化合物(複数可)と併用して、同時に、連続してまたは別々に投与される組合せに関する：
(i) 抗うつ剤、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン(tranylcypromaine)、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(ii) 非定型抗精神病薬、例えばクエチアピンおよびその薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(iii) 抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩(valproate)、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
【００８０】
(iv) 抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸類(barbiturates)、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩(clorazepate)、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(v) 鎮痙薬、例えばカルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリギン(lamotrogine)、ガバペンチン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(vi) アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(vii) パーキンソン病治療薬、例えばデプレニル、L−ドーパ、リキップ、ミラペックス；セレギリン(seregine)およびラサギリンのようなMAOB阻害剤、タスマール(Tasmal)のようなcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(viii) 片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(ix) 脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ(actibase)、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(x) 尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート(falvoxate)、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(xi) 神経因性疼痛治療薬、例えばガバペンチン、リドダーム(lidoderm)、プレガバリン(pregabrin)、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(xii) 侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(xiii) GABAb調節剤、例えばバクロフェン、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(xiv) グルタミン酸受容体拮抗薬、並びにその等価体、薬学的に活性な塩および1つまたは複数の代謝物。
(xv) 不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート(clorethate)、デキスクラモール(dexclamol)、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
(xvi) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの等価体、薬学的に活性な1つまたは複数の異性体および1つまたは複数の代謝物。
【００８１】
このような組合わせ薬剤は本発明の化合物を本明細書で開示された投与量範囲内で、また他の薬学的に活性な1つまたは複数の化合物を治療的に活性な投与量範囲および／または公開文献に記載の投与量で使用する。
【００８２】
本発明の一実施態様は、治療に使用するための、上で定義されたような式IもしくはIaの化合物、または上で挙げられた任意の特定化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはこれらの化合物について挙げられる任意の特定塩に関する。
他の実施態様は、疼痛を治療するための薬剤の製造における上で定義されたような式IもしくはIaの化合物、または上で挙げられた任意の特定化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはこれらの化合物について挙げられる任意の特定塩の使用に関する。
さらなる実施態様は、急性もしくは慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および／または中枢性もしくは末梢性の神経因性疼痛を治療するための薬剤の製造における上で定義されたような式IもしくはIaの化合物、または上で挙げられた任意の特定化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはこれらの化合物について挙げられる任意の特定塩の使用に関する。
【００８３】
一実施態様は治療的に有効な量の上で定義されたような式IもしくはIaの化合物、または上で挙げられた任意の特定化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはこれらの化合物について挙げられる任意の特定塩、または該化合物を含有する医薬組成物を、疼痛、もしくは急性もしくは慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および／もしくは中枢性もしくは末梢性の神経因性疼痛に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与することからなる該疾患の治療法に関する。
活性成分として上で定義されたような式IもしくはIaの化合物、または上で挙げられた任意の特定化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、またはこれらの化合物について挙げられる任意の特定塩、または該化合物を含有する医薬組成物を含有する、疼痛、または急性もしくは慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および／または中枢性もしくは末梢性の神経因性疼痛の治療剤。
【００８４】
医薬組成物
本発明の化合物は通常、経口的、皮下的、静脈内的、動脈内的、経皮的、鼻腔内的に、吸入により、または他の非経口経路により、活性成分を遊離塩基もしくは非毒性の有機酸もしくは無機酸の付加塩として含有する薬剤の形態、または薬学的に許容しうる投与形態で投与することができる。治療しようとする疾患および患者や投与経路に応じて、組成物はいろいろな投与量で投与することができる。
【００８５】
一実施態様は活性成分として治療的に有効な量の上で定義されたような式IまたはIaの化合物を1つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する薬剤組成物に関する。
他の実施態様は疼痛、または急性もしくは慢性の侵害受容性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、および／もしくは中枢性もしくは末梢性の神経因性疼痛の治療に使用するための前記薬剤組成物に関する。
【００８６】
ヒトの治療的処置において適した本発明の化合物の1日量は、経口投与では約0.005〜25.0mg/kg体重であり、非経口投与では約0.005〜10.0mg/kg体重である。ヒトの治療的処置における本発明の化合物の1日量の範囲の例は経口投与で約0.005〜10.0mg/kg体重であり、非経口投与で約0.005〜5.0mg/kg体重である。
【００８７】
本発明の化合物はまた、先行技術で公知の化合物よりも有効であり、より毒性が少なく、より広範囲の活性を示し、より強力であり、より長く作用し、生ずる副作用がより少なく、より容易に吸収され、またはそれらを超える他の有用な薬理学的特性を持つという利点を有し得る。
本発明を次の実施例により詳しく説明する。
【実施例】
【００８８】
一般法
使用した出発物質は商業的供給元より入手可能であったか、または文献記載の方法に従って製造した。質量スペクトルは次の機器を使用して記録した：
A) Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器、Sedex 85 ELS検出器およびZQシングル四重極質量分析計で構成されるLC−MSシステム。質量分析計は陽イオンまたは陰イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源(ES)を備えている。キャピラリー電圧を3.2kVに、コーン電圧を30Vにそれぞれ設定した。質量分析計は0.3秒のスキャン時間でm/z 100〜700をスキャンした。ダイオードアレイ検出器は200〜400nmをスキャンした。ELS検出器の温度を40℃に調整し、圧力を1.9バールに設定した。分離はX−Terra MS C8、3.0mm x 50mm、3.5μm(Waters)において1ml/分の流速で行なった。100％A(A：5％アセトニトリル中の10mM酢酸アンモニウム、または5％アセトニトリル中の8mMギ酸)で開始し、100％B(B：アセトニトリル)で終了する直線グラジエントを適用した。カラムオーブン温度を40℃に設定した。
【００８９】
B) Watersサンプルマネージャ2777C、Waters 1525μバイナリポンプ、Waters 1500 カラムオーブン、Waters ZQ シングル四重極質量分析計、Waters PDA 2996ダイオードアレイ検出器およびSedex 85 ELS検出器で構成されるLC−MSシステム。質量分析計はさらに大気圧光イオン化(APPI)装置を備えた大気圧化学イオン化(APCI)イオン源を有する。質量分析計は正イオンモードでAPCIおよびAPPIモードを切り替えながらスキャンした。質量範囲は0.3秒のスキャン時間を使用してm/z 120〜800に設定した。APPIリペラー電圧およびAPCIコロナ電流をそれぞれ0.86kVおよび0.80μAに設定した。さらに、APCIおよびAPPIモードの両方について脱溶媒温度(300℃)、脱溶媒ガス(400L/時)およびコーンガス(5L/時)を一定にした。分離はGemini C18カラム、3.0mm x 50mm、3μm(Phenomenex)を使用して1 ml/分の流速で行なった。100％A(A：5％メタノール中の10mM酢酸アンモニウム)で開始し、100％B(メタノール)で終了する直線グラジエントを使用した。カラムオーブン温度を40℃に設定した。
【００９０】
C) Waters Alliance 2795 HPLCおよび120℃で操作するWaters Micromass ZQ検出器で構成されるLC−MSシステム。質量分析計は正イオンまたは負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源(ESI)を有する。質量分析計は0.3秒のスキャン時間でm/z 100〜1000をスキャンした。使用したLC系は75％のアセトニトリルおよび25％の0.1％ギ酸水溶液であった。
【００９１】
D) G1322Aマイクロ真空脱ガス装置、G1312Aバイナリポンプ、G1367Aウェルプレートオートサンプラー、G1316Aサーモスタット付きカラムコンパートメント、G1315Cダイオードアレイ検出器および6120、G1978B質量分析計で構成されるAgilent HP1100システム。質量分析計は正イオンおよび負イオンモードで操作する大気圧化学イオン化(APCI)イオン源を有する。APCIコロナ電流を5.0μAに設定した。キャピラリー電圧を2.0kVに設定した。さらに、脱溶媒温度(350℃)、脱溶媒ガス(5L/分)。質量分析計はm/z 100〜1000をスキャンした。使用したカラムはGemini C18 3.0 x 50、3μm(Phenomenex)であり、1.0ml/分の流速で行なった。カラムオーブン温度を40℃に設定した。ダイオードアレイ検出器は200〜400nmをスキャンした。純度測定法は2または3部からなる：最初に3分間のカラム洗浄を行ない(この部分は任意である)、第2にブランク操作を行ない、最後に試料を分析した。ブランクおよび試料の両方について100％A(A：5％アセトニトリル中の10mM酢酸アンモニウム)で開始し、3.0分後に95％B(B：アセトニトリル)、その後1分間の95％Bで4.0分時に終了する直線グラジエントを使用した。積分を0〜4.0分間行なった。ブランク操作を波長220nm、254nm、290nmの試料操作、並びに正イオンおよび負イオンモードの質量分析計のクロマトグラムから引いた。
【００９２】
分取用HPLCは次のシステムの1つで操作した：
A) 自動フラクションコレクター(Waters 2767)、グラジエントポンプ(Waters 2525)、カラムスイッチ(Waters CFO)およびPDA(Waters 2996)と組合せたオートサンプラーを有するWaters FractionLynx システム。カラム；共にガードカラムXterra(登録商標)Prep MS C8 10μm 19x10mmカートリッジを有するXTerra(登録商標)Prep MS C8 10μm OBD(登録商標)19x300mmまたはXterra(登録商標)Prep MS C8 10μm OBD(登録商標) 30x150mm。100％A(95％のMilliQ水中0.1M酢酸アンモニウムおよび5％アセトニトリル)〜100％B(100％アセトニトリル)のグラジエントをLC−分離に20ml/分の流速で適用した。PDAは210〜350nmをスキャンした。UVトリガリングが分画収集を決定した。
【００９３】
B) Waters Symmetry(登録商標)カラム(C18、5μm、100mm x 19mm)を備えたShimadzu SPD−10A UV−vis.−検出器を有する半分取用Shimadzu LC−8A HPLC。アセトニトリル/MilliQ水中の0.1％トリフルオロ酢酸を使用し、典型的には35％〜60％アセトニトリルで20分間グラジエントを操作した。流速：10mL/分。別法として、他のカラムを使用した；Atlantis C18 19 x 100mm、5μmカラム。アセトニトリル/MilliQ水中の0.1M酢酸アンモニウムおよび5％アセトニトリルを使用し、0％から35〜50％までのアセトニトリルで15分間グラジエントを操作した。流速：15mL/分。
【００９４】
NMRスペクトルはVarian 400 ATB PFGプローブを備えた400MHzで操作するVarian Mercury Plus 400 NMR分光計；またはプロトンについては400MHz、炭素−13については100MHzで操作するZ−グラジエント付き5mmBBOプローブを備えたVarian Unity＋400NMR分光計；またはプロトンについては400MHz、炭素−13については100MHzで操作し、試料注入時にBEST 215液体ハンドラーを使用するZ−グラジエント付き3mmフローインジェクションSEI 1H/D−13Cプローブヘッドを備えたBruker av400 NMR分光計；またはプロトンについては400MHz、炭素−13については100MHzで操作するZ−グラジエント付き4核プローブを備えたBruker DPX400 NMR分光計において測定した。次の基準シグナルを使用した：TMSδ0.00、あるいは残留溶媒シグナルのDMSO−d6δ2.49、CD3ODδ3.31またはCDCl3δ7.25(特に断りがなければ)。共鳴多重度は一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広のピークについてそれぞれs、d、t、q、mおよびbrと示す。
【００９５】
マイクロ波照射は2450MHzで連続照射するCreator(登録商標)、Initiator(登録商標)またはSmith Synthesizer(登録商標)シングルモードマイクロ波キャビティにおいて行なった。
カラムクロマトグラフィーはMerckシリカゲル60(0.040〜0.063mm)を使用して、またはRediSep(登録商標)順相フラッシュカラムを使用するCombi Flash(登録商標)Companion(登録商標)システムを採用して行なった。
化合物はAdvanced Chemistry Development社(ACD/Labs；カナダオンタリオ州トロント、www.acdlabs.com、2004)製のACD/命名ソフトウエア・バージョン8.0または9.0を使用して命名した。
回転異性体はスペクトルの解釈の容易さに依存するがスペクトルに示される場合、示されない場合がある。特に断りがなければ、化学シフトは内部標準の溶媒とのppmで示す。
【００９６】
反応物質
新規な(下記の合成手順を参照)、商業的に入手できる、または文献記載の次の反応物質を標的化合物(実施例1〜213)の製造において使用した。
アミン：
アミン1：(3S)−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン
アミン2：(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン3：(3S)−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン
アミン4：(3S)−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン
アミン5：(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン6：(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン7：(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン8：(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
アミン9：(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
アミン10：(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
アミン11：(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
アミン12：(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
アミン13：｛5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール
アミン14：(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
アミン15：(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
アミン16：(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
アミン17：5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
アミン18：5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
アミン19：(3S)−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン
アミン20：(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
アミン21：(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
アミン22：(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
アミン23：(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
アミン24：(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
アミン25：5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド
アミン26：(3S)−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン
アミン27：(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン
アミン28：(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン
アミン29：(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン
アミン30：(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン
アミン31：(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン32：(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン33：(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン34：(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン35：(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン36：(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
アミン37：(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【００９７】
カルボン酸：
酸1：5−メチル−2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
酸2：4−ブトキシ安息香酸
酸3：4−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝安息香酸
酸4：6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸
酸5：6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
酸6：6−イソプロポキシニコチン酸
酸7：6−(シクロペンチルオキシ)ニコチン酸
酸8：2,4−ジメトキシ安息香酸
酸9：6−イソブトキシニコチン酸
酸10：6−エトキシニコチン酸
酸11：6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸
酸12：6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]ニコチン酸
酸13：2−(シクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−カルボン酸
酸14：6−(シクロブチルオキシ)ニコチン酸
酸15：6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸
酸16：6−クロロニコチン酸
酸17： 2−イソプロポキシピリミジン−5−カルボン酸
酸18：5−メトキシピラジン−2−カルボン酸
酸19：6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチン酸
酸20：5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボン酸
酸21：1,8−ナフチリジン−2−カルボン酸
酸22：1,5−ナフチリジン−2−カルボン酸
酸23：2−メチル−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸
酸24：キノリン−2−カルボン酸
酸25：4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボン酸
酸26：2−イソプロポキシイソニコチン酸
酸27：6−(ジプロピルカルバモイル)ニコチン酸
酸28：6−[(3−メチルブチル)カルバモイル]ニコチン酸
酸29：6−[イソブチル(メチル)カルバモイル]ニコチン酸
酸30：6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸
酸31：6−[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸
酸32：6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチン酸
酸33：6−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル]ニコチン酸
酸34：6−[(4,4,4−トリフルオロブチル)カルバモイル]ニコチン酸
酸35：6−[(3−イソプロポキシプロピル)カルバモイル]ニコチン酸
酸36：6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸37：6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ニコチン酸
酸38：6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]ニコチン酸
酸39：6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸40：6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチン酸
酸41：6−(ピラジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸42：6−(シクロペンチルスルホニル)ニコチン酸
酸43：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸44：6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸45：6−(オキセタン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸46：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
酸47：6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
酸48：6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
酸49：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチン酸
酸50：6−(2−メトキシエトキシ)ニコチン酸
酸51：6−｛[(2S)−2−メトキシプロピル]オキシ｝ニコチン酸
酸52：6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ニコチン酸
酸53：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチン酸
酸54：6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチン酸
酸55：6−(2−イソプロポキシエトキシ)ニコチン酸
酸56：2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸
酸57：6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸
酸58：2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチン酸
酸59：1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸
酸60：2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸
酸61：2−クロロピリミジン−5−カルボン酸
酸62：6−(2,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−3−カルボン酸
【００９８】
塩化アシル：
塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル
塩化キノキサリン−2−カルボニル
【００９９】
カルボン酸エステル：
メチル6−(ブチルスルホニル)ニコチネート
エチル2−イソブチル−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
エチル2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
メチル5−クロロピラジン−2−カルボキシレート
メチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレート
メチル2−イソプロポキシ−4−メチルピリミジン−5−カルボキシレート
メチル6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ニコチネート
メチル6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ニコチネート
メチル6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネート
メチル6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート
【０１００】
合成の一般法
方法A：
無水ジクロロメタン中のアミン(1モル当量)およびトリエチルアミン(1.2モル当量)の溶液に酸クロリド(1.2モル当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5〜30分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物を逆相固定相の分取用HPLC法を使用して精製して標的生成物を得た。
【０１０１】
方法B1：
トリエチルアミン(3モル当量)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.5モル当量)を無水アセトニトリル中のカルボン酸(1モル当量)の溶液に加え、反応混合物を10分間撹拌した。無水アセトニトリル中のアミン(1モル当量)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で1〜20時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗製残留物を分取用HPLCにより精製した。
【０１０２】
方法B2：
N,N−ジメチルホルムアミド中のカルボン酸(1モル当量)およびN,N'−カルボニルジイミダゾール(1モル当量)の混合物を50℃に30分間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド中のアミン(1モル当量)の溶液を加え、反応混合物を50℃で4時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。粗製物を分取用HPLCにより精製した。
【０１０３】
方法C：
ヘキサン中のトリメチルアルミニウム(3モル当量)の2M溶液を窒素雰囲気下で無水ジクロロメタンまたはトルエン中のアミン(1モル当量)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでカルボン酸エステル(1モル当量)を加えた。反応混合物を40〜80℃に3〜20時間加熱した。気体の発生が止まるまで水または1M塩酸を注意しながら加えた。塩基性のpHに達するまで1M水酸化ナトリウムを加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物を分取用HPLCにより精製した。
【０１０４】
方法D：
塩素化複素環を方法A〜Cに従って合成した。アルコール(1.1モル当量)を0℃でテトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシド(1.1モル当量)の1M溶液に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。塩素化複素環を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物を分取用HPLCにより精製した。
【０１０５】
方法E：
クロマン−またはテトラリン−ボラートを方法A〜Cに従って合成した。イソプロパノール中のクロマン−またはテトラリン−ボラート(1モル当量)、2M炭酸カリウム(3モル当量)、置換ハロピリジン、ハロピリミジンまたはハロピラジン(1.2〜1.4モル当量)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.1モル当量)の混合物にマイクロ波合成器中140℃で20分間照射した。揮発物を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液をセライトパッドを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０６】
下記の化合物を方法A、B、C、DまたはEに従って製造した：
［実施例1］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
表題化合物をアミン1および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.57−8.68 (m, 2H), 7.69−7.79 (m, 2H), 7.19−7.30 (m, 5H), 6.99 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.62−4.71 (m, 1H), 4.23−4.32 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 415 [M＋H+]。
【０１０７】
［実施例2］
4−ブトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ベンズアミド
表題化合物をアミン1および酸2から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.16−7.26 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.81−6.91 (m, 3H), 6.27 (d, 1H), 4.58−4.70 (m, 1H), 4.23−4.31 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.09 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.69−1.83 (m, 2H), 1.43−1.55 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 403 [M＋H+]。
【０１０８】
［実施例3］
4−｛[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物をアミン2および酸3から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.65 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21−7.30 (m, 4H), 7.07 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 2.93−3.18 (m, 3H), 2.51−2.65 (m, 1H), 2.19−2.30 (m, 1H), 1.78−1.97 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 477 [M＋H+]。
【０１０９】
［実施例4］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
表題化合物をアミン3および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (d, 2H) 7.74 (m, 2H) 7.62 (m, 1H) 7.35 (m, 1H) 7.25 (m, 3H) 6.97 (m, 1H) 6.88 (m, 1H) 6.43 (d, 1H) 4.66 (m, 1H) 4.27 (m, 2H) 3.10 (m, 1H) 2.69 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 415 [M＋H+]。
【０１１０】
［実施例5］
N−[(3S)−5−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
表題化合物をアミン4および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (d, 1H) 7.83−7.98 (m, 3H) 7.51 (d, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 2H) 4.39 (m, 1H) 4.29 (m, 1H) 4.13 (m, 1H) 2.92 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 415 [M＋H+]。
【０１１１】
［実施例6］
N−[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
表題化合物をアミン5および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.53 (d, 1H) 7.99 (d, 2H) 
7.82 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.45 (d, 2H) 7.14 (d, 2H) 7.04 (t, 1H) 4.03−4.16 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.04 (dd, 1H) 2.87−2.97 (m, 2H) 2.76 (dd, 1H) 2.00−2.11 (m, 1H) 1.70−1.85 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 416 [M＋H+]。
【０１１２】
［実施例7］
4−｛[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物をアミン5および酸3から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.94−8.03 (m, 2H) 7.70 (s, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.44−7.52 (m, 2H) 7.15 (d, 2H) 7.04−7.11 (m, 1H) 4.16−4.30 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.16 (dd, 1H) 2.98−3.07 (m, 2H) 2.79 (dd, 1H) 2.15−2.24 (m, 1H) 1.78−1.93 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 480 [M＋H+]。
【０１１３】
［実施例8］
5−メチル−N−[(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン5および酸1から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.00−8.13 (m, 2H) 7.72 (s, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.48−7.56 (m, 2H) 7.37−7.45 (m, 1H) 7.11−7.17 (m, 2H) 7.04−7.11 (m, 1H) 4.19−4.30 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.15 (dd, 1H) 2.97−3.06 (m, 2H) 2.87 (dd, 1H) 2.57 (s, 3H) 2.14−2.23 (m, 1H) 1.85−1.97 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 413 [M＋H+]。
【０１１４】
［実施例9］
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
表題化合物をアミン6および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85−7.92 (m, 2H) 7.34 (d, 2H) 7.10−7.21 (m, 2H) 6.92 (dd, 1H) 4.13−4.27 (m, 1H) 2.98−3.08 (m, 2H) 2.78 (dd, 1H) 2.47 (dd, 1H) 2.12−2.24 (m, 1H) 2.05 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 1.72−1.89 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 430 [M＋H+]。
【０１１５】
［実施例10］
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド
表題化合物をアミン7および塩化4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (dd, 2H) 7.25−7.29 (m, 2H) 7.18−7.25 (m, 2H) 6.96 (dd, 1H) 6.01 (d, 1H) 4.35−4.47 (m, 1H) 2.94−3.15 (m, 2H) 2.87 (td, 1H) 2.30−2.41 (m, 1H) 2.26 (s, 2H) 2.23−2.29 (m, 1H) 2.21 (s, 1H) 2.11 (s, 1H) 2.07 (s, 2H) 1.72−1.87 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 431 [M＋H+]。
【０１１６】
［実施例11］
4−｛[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバモイル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物をアミン7および酸3から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (d, 2H) 7.40−7.50 (m, 2H) 7.17−7.28 (m, 2H) 6.89−7.01 (m, 1H) 4.16−4.29 (m, 1H) 2.99−3.11 (m, 2H) 2.68−2.89 (m, 1H) 2.50 (dd, 1H) 2.17−2.29 (m, 4H) 2.07 (d, 3H) 1.74−1.93 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 495 [M＋H+]。
【０１１７】
［実施例12］
N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン2および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.47−8.65 (m, 3H) 8.12 (dd, 1H) 7.40 (d, 2H) 7.17−7.30 (m, 2H) 7.05 (dd, 1H) 6.94 (d, 1H) 4.85−4.97 (m, 2H) 4.09−4.26 (m, 1H) 3.00−3.10 (m, 2H) 2.91 (dd, 1H) 2.67−2.79 (m, 1H) 2.11−2.24 (m, 1H) 1.76−1.93 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 428 [M＋H+]。
【０１１８】
［実施例13］
N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン2および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.42−8.68 (m, 3H) 8.05 (d, 1H) 7.39 (d, 2H) 7.17−7.30 (m, 2H) 7.05 (d, 1H) 6.82 (d, 1H) 4.57 (t, 2H) 4.10−4.25 (m, 1H) 2.99−3.10 (m, 2H) 2.90 (dd, 1H) 2.60−2.79 (m, 3H) 2.10−2.24 (m, 1H) 1.74−1.98 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 442 [M＋H+]。
【０１１９】
［実施例14］
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン2および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.43−8.64 (m, 3H) 8.01 (dd, 1H) 7.40 (d, 2H) 7.13−7.29 (m, 2H) 7.05 (d, 1H) 6.72 (d, 1H) 5.22−5.41 (m, 1H) 4.08−4.25 (m, 1H) 2.98−3.10 (m, 2H) 2.90 (dd, 1H) 2.64−2.78 (m, 1H) 2.08−2.24 (m, 1H) 1.79−1.93 (m, 1H) 1.33 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 388 [M＋H+]。
【０１２０】
［実施例15］
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン2および酸7から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.48−8.61 (m, 3H) 8.02 (dd, 1H) 7.40 (d, 2H) 7.15−7.30 (m, 2H) 7.01−7.07 (m, 1H) 6.74 (d, 1H) 5.35−5.44 (m, 1H) 4.12−4.24 (m, 1H) 2.99−3.09 (m, 2H) 2.84−2.95 (m, 1H) 2.64−2.78 (m, 1H) 2.12−2.22 (m, 1H) 1.92−2.03 (m, 2H) 1.82−1.93 (m, 1H) 1.71−1.83 (m, 4H) 1.56−1.71 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 414
[M＋H+]。
【０１２１】
［実施例16］
2,4−ジメトキシ−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−ベンズアミド
表題化合物をアミン2および酸8から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (br. s., 2H) 8.21 (d, 1H) 7.86 (d, 1H) 7.40 (d, 2H) 7.20−7.32 (m, 2H) 7.09 (dd, 1H) 6.55−6.67 (m, 2H) 4.25−4.39 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 3.05 (t, 2H) 2.97 (dd, 1H) 2.70 (dd, 1H) 2.08−2.21 (m, 1H) 1.88−2.05
(m, 1H)；MS (ESI) m/z 389 [M＋H+]。
【０１２２】
［実施例17］
5−メチル−2−フェニル−N−[(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン2および酸1から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (br. s., 2H) 8.06 (d, 2H) 7.51 (t, 2H) 7.33−7.47 (m, 3H) 7.19−7.29 (m, 2H) 7.06 (dd, 1H) 4.15−4.28 (m, 1H) 3.00−3.11 (m, 2H) 2.73−2.93
(m, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.13−2.24 (m, 1H) 1.83−1.98 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 410 [M＋H+]。
【０１２３】
［実施例18］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.50−8.61 (m, 3H) 8.10 (dd, 1H) 7.41−7.46 (m, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.93 (d, 2H) 6.86 (dd, 1H) 4.91 (q, 2H) 4.35−4.43 (m, 1H) 4.28−4.35 (m, 1H) 4.01−4.11 (m, 1H) 2.91−3.01 (m, 1H) 2.78−2.87 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 430 [M＋H+]。
【０１２４】
［実施例19］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.54−8.60 (m, 3H) 8.04 (dd, 1H) 7.38−7.45 (m, 2H) 7.23 (t, 1H) 6.93 (d, 1H) 6.85 (dd, 1H) 6.81 (d, 1H) 4.57 (t, 2H) 4.35−4.42 (m, 1H) 4.27−4.35 (m, 1H) 4.00−4.10 (m, 1H) 2.89−3.00 (m, 1H) 2.77−2.88 (m, 1H) 2.61−2.76 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 444 [M＋H+]。
【０１２５】
［実施例20］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (br. s., 2H) 8.54 (d, 1H) 8.00 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 6.72 (d, 1H) 5.24−5.36 (m, 1H) 4.35−4.43 (m, 1H) 4.28−4.35 (m, 1H) 4.01−4.09 (m, 1H) 2.91−2.99 (m, 1H) 2.76−2.88 (m, 1H) 1.32 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 390 [M＋H+]。
【０１２６】
［実施例21］
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸7から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 2H) 8.54 (d, 1H) 8.00 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 6.74 (d, 1H) 5.37−5.43 (m, 1H) 4.35−4.43 (m, 1H) 4.30−4.35 (m, 1H) 4.01−4.08 (m, 1H) 2.90−2.99 (m, 1H) 2.78−2.87 (m, 1H) 1.90−2.03 (m, 2H) 1.71−1.84 (m, 4H) 1.55−1.70 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 416 [M＋H+]。
【０１２７】
［実施例22］
2,4−ジメトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ベンズアミド
表題化合物をアミン1および酸8から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (d, 2H) 7.89 (d, 1H) 7.41 (d, 2H) 7.28 (t, 1H) 6.99 (d, 1H) 6.89 (d, 1H) 6.57−6.64 (m, 1H) 6.55 (s, 1H) 4.43−4.54 (m, 1H) 4.18−4.32 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 3.11 (dd, 1H) 2.69 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 391 [M＋H+]。
【０１２８】
［実施例23］
5−メチル−2−フェニル−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン1および酸1から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (d, 2H) 8.05 (d, 2H) 7.52 (t, 2H) 7.45−7.48 (m, 2H) 7.38−7.45 (m, 1H) 7.27 (t, 1H) 6.98 (d, 1H) 6.89 (d, 1H) 4.42−4.50 (m, 1H) 4.36 (dd, 1H) 4.09−4.16 (m, 1H) 2.88−3.01 (m, 2H) 2.56 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 412 [M＋H+]。
【０１２９】
［実施例24］
6−イソブトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸9から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (br. s., 2H) 8.55 (d, 1H) 8.03 (dd, 1H) 7.45 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 6.80 (d, 1H) 4.35−4.45 (m, 1H) 4.25−4.35 (m, 1H) 4.02−4.13 (m, 3H) 2.90−3.02 (m, 1H) 2.76−2.89 (m, 1H) 2.02−2.14 (m, 1H) 0.96−1.05 (m, 6H)；MS (ESI) m/z 404 [M＋H+]。
【０１３０】
［実施例25］
6−エトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸10から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (br. s., 2H) 8.54 (d, 1H) 8.02 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.23 (t, 1H) 6.93 (d, 1H) 6.85 (dd, 1H) 6.77 (d, 1H) 4.28−4.42 (m, 4H) 4.00−4.08 (m, 1H) 2.90−2.99 (m, 1H) 2.78−2.88 (m, 1H) 1.37 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 376 [M＋H+]。
【０１３１】
［実施例26］
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸11から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.54−8.62 (m, 3H) 8.08 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.83−6.91 (m, 2H) 6.19 (tt, 1H) 4.57 (td, 2H) 4.36−4.43 (m, 1H) 4.29−4.35 (m, 1H) 4.03−4.13 (m, 1H) 2.92−3.01 (m, 1H) 2.78−2.88 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 412 [M＋H+]。
【０１３２】
［実施例27］
6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸12から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.55−8.61 (m, 3H) 8.07 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.84−6.89 (m, 2H) 5.54−5.72 (m, 1H) 4.77 (dd, 2H) 4.65 (dd, 2H) 4.36−4.44 (m, 1H) 4.31−4.35 (m, 1H) 4.02−4.09 (m, 1H) 2.91−3.00 (m, 1H) 2.77−2.88 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 426 [M＋H+]。
【０１３３】
［実施例28］
2−(シクロペンチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン1および酸13から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.88 (s, 2H) 8.58 (d, 2H) 7.38−7.48 (m, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (dd, 1H) 5.41−5.53 (m, 1H) 4.36−4.46 (m, 1H) 4.23−4.35 (m, 1H) 4.02−4.09 (m, 1H) 2.93−3.04 (m, 1H) 2.81 (dd, 1H) 1.91−2.04 (m, 2H) 1.74−1.89 (m, 4H) 1.60−1.73 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 417 [M＋H+]。
【０１３４】
［実施例29］
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸14から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 2H) 8.53 (d, 1H) 8.02 (dd, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.75 (d, 1H) 5.12−5.23 (m, 1H) 4.35−4.43 (m, 1H) 4.26−4.35 (m, 1H) 4.01−4.09 (m, 1H) 2.89−2.99 (m, 1H) 2.76−2.87 (m, 1H) 2.39−2.51 (m, 2H) 2.03−2.18 (m, 2H) 1.78−1.90 (m, 1H) 1.63−1.78 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 402 [M＋H+]。
【０１３５】
［実施例30］
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸15から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 2H) 8.54 (d, 1H) 8.02 (dd, 1H) 7.39−7.46 (m, 2H) 7.24 (t, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.79 (d, 1H) 4.35−4.43 (m, 1H) 4.28−4.35 (m, 1H) 4.15 (d, 2H) 4.00−4.10 (m, 1H) 2.91−2.99 (m, 1H) 2.77−2.87 (m, 1H) 1.19−1.33 (m, 1H) 0.55−0.63 (m, 2H) 0.29−0.36 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 402 [M＋H+]。
【０１３６】
［実施例31］
N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシ−ニコチンアミド
表題化合物をアミン7および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 1H) 8.03 (dd, 1H) 7.18−7.26 (m, 2H) 6.92−6.99 (m, 1H) 6.74 (d, 1H) 5.25−5.37 (m, 1H) 4.16−4.27 (m, 1H) 2.96−3.09 (m, 2H) 2.69−2.84 (m, 1H) 2.42−2.54 (m, 1H) 2.22 (d, 3H) 2.13−2.20 (m, 1H) 2.06 (d, 3H) 1.74−1.87 (m, 1H) 1.33 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 406 [M＋H+]。
【０１３７】
［実施例32］
6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン7および酸11から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (d, 1H) 8.11 (dd, 1H) 7.17−7.25 (m, 2H) 6.94−7.00 (m, 1H) 6.90 (d, 1H) 6.19 (tt, 1H) 4.57 (td, 2H) 4.15−4.27 (m, 1H) 2.98−3.08 (m, 2H) 2.68−2.87 (m, 1H) 2.42−2.53 (m, 1H) 2.22 (d, 3H) 2.14−2.23 (m, 1H) 2.06 (d, 3H) 1.70−1.89 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 428 [M＋H+]。
【０１３８】
［実施例33］
2−(シクロペンチルオキシ)−N−[(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン7および酸18から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.92 (s, 2H) 7.16−7.25 (m, 2H) 6.92−6.99 (m, 1H) 5.39−5.55 (m, 1H) 4.15−4.27 (m, 1H) 2.98−3.09 (m, 2H) 2.70−2.86 (m, 1H) 2.38−2.54 (m, 1H) 2.22 (d, 3H) 2.16−2.22 (m, 1H) 2.06 (d, 3H) 1.93−2.03 (m, 3H) 1.75−1.89 (m, 4H) 1.61−1.73 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 433 [M＋H+]。
【０１３９】
［実施例34］
6−(ブチルスルホニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1およびメチル6−(ブチルスルホニル)ニコチネートから出発して方法Cに従って合成した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.46 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 452 [M＋H+]。
【０１４０】
［実施例35］
6−クロロ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸16から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (d, 1H), 8.53−8.61 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42−7.45 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.37−4.46 (m, 1H), 4.28−4.35 (m, 1H), 4.05−4.14 (m, 1H), 2.94−3.03 (m, 1H), 2.77−2.87 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 366, 368 [M＋H+]。
【０１４１】
［実施例36］
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン1および酸17から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.79 (s, 2H), 8.49 (br. s., 2H), 7.32−7.37 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.20−5.32 (m, 1H), 4.26−4.36 (m, 1H), 4.18−4.26 (m, 1H), 3.95−4.05 (m, 1H), 2.84−2.94 (m, 1H), 2.63−2.77 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 391 [M＋H+]。
【０１４２】
［実施例37］
5−メトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン1および酸18から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.41−7.44 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.41−4.50 (m, 1H), 4.26−4.33 (m, 1H), 4.11−4.18 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.97−3.05 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 363 [M＋H+]。
【０１４３】
［実施例38］
5−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物を対応する塩素化複素環(アミン1およびメチル5−クロロピラジン−2−カルボキシレートから方法Cに従って合成した)およびイソプロパノールから方法Dに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.50−8.63 (m, 2H), 8.06 (d,
1H), 7.43 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.32−5.42 (m, 1H), 4.39−4.50 (m, 1H), 4.26−4.33 (m, 1H), 4.12−4.18 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.36 (d, 3H)；MS (ESI) m/z 391 [M＋H+]。
【０１４４】
［実施例39］
N−[(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド
表題化合物をアミン31および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.35−7.41 (m, 1H), 7.24−7.30 (m, 2H), 7.04−7.10 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.26−5.36 (m, 1H), 4.15−4.27 (m, 1H), 3.07 (dd, 2H), 2.75−2.85 (m, 1H), 2.61−2.70 (m, 1H), 2.14−2.24 (m, 1H), 1.80−1.94 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 406 [M＋H+]。
【０１４５】
［実施例40］
N−[(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン31および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.35−7.40 (m, 1H), 7.23−7.30 (m, 2H), 7.04−7.09 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.88−4.95 (m, 2H), 4.16−4.27 (m, 1H), 3.02−3.09 (m, 2H), 2.74−2.83 (m, 1H), 2.59−2.71 (m, 1H), 2.15−2.24 (m, 1H), 1.79−1.92 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 446 [M＋H+]。
【０１４６】
［実施例41］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノキサリン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン1および塩化キノキサリン−2−カルボニルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.49−8.59 (m, 2H), 8.11−8.20 (m, 2H), 7.87−7.97 (m, 2H), 7.41−7.47 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.49−4.58 (m, 1H), 4.33−4.40 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.00−3.09 (m, 1H), 2.89−2.98 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 383 [M＋H+]。
【０１４７】
［実施例42］
5−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物を対応する塩素化複素環(アミン3およびメチル5−クロロピラジン−2−カルボキシレートから方法Cに従って合成した)およびイソプロパノールから方法Dに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.48−8.54 (m, 2H), 8.06 (d,
1H), 7.84 (dt, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.32−5.40 (m, 1H), 4.41−4.49 (m, 1H), 4.26−4.32 (m, 1H), 4.10−4.17 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.35 (d, 3H)；MS (ESI) m/z 391 [M＋H+]。
【０１４８】
［実施例43］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および酸20から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d, 1H), 8.37−8.45 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.31−4.40 (m, 1H), 4.16−4.22 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.82−2.91 (m, 1H), 2.58−2.74 (m, 3H)；MS (ESI) m/z 445 [M＋H+]。
【０１４９】
［実施例44］
5−メトキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および酸18から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (d, 1H), 8.39−8.45 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.72−7.76 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.82−6.86 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.31−4.40 (m, 1H), 4.17−4.22 (m, 1H), 4.00−4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 363 [M＋H+]。
【０１５０】
［実施例45］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,8−ナフ
チリジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および酸21から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.07−9.13 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50−8.56 (m, 3H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.49−4.58 (m, 1H), 4.32−4.39 (m, 1H), 4.22−4.29 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 383 [M＋H+]。
【０１５１】
［実施例46］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,5−ナフチリジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および酸22から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.01 (dd, 1H), 8.47−8.57 (m, 4H), 8.40 (d, 1H), 7.76−7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.46−4.56 (m, 1H), 4.32−4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 2.96−3.05 (m, 1H), 2.85−2.94 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 383 [M＋H+]。
【０１５２】
［実施例47］
2−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および酸23から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.50−8.53 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82−7.88 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92−6.96 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.44−4.51 (m, 1H), 4.32−4.38 (m, 1H), 4.23−4.30 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 397 [M＋H+]。
【０１５３】
［実施例48］
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン11および酸20から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.87−6.91 (m, 1H), 6.81−6.87 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.41−4.50 (m, 1H), 4.24−4.32 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.93−3.02 (m, 1H), 2.68−2.84 (m, 3H)；MS (ESI) m/z 475 [M＋H+]。
【０１５４】
［実施例49］
5−メトキシ−N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン11および酸18から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.72−8.78 (m, 1H), 8.13−8.17 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.80−6.91 (m, 3H), 4.37−4.49 (m, 1H), 4.23−4.31 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 393 [M＋H+]。
【０１５５】
［実施例50］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン3および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.54−8.62 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.79−7.83 (m, 1H), 7.45−7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.23−5.33 (m, 1H), 4.17−4.30 (m, 2H), 3.88−3.97 (m, 1H), 2.73−2.87 (m, 2H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 390 [M＋H+]。
【０１５６】
［実施例51］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン3および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61−8.64 (m, 1H), 8.56−8.60 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.78−7.84 (m, 1H), 7.44−7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.18−4.31 (m, 2H), 3.90−3.98 (m, 1H), 2.72−2.88 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 444 [M＋H+]。
【０１５７】
［実施例52］
2−イソブチル−5−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン3およびエチル2−イソブチル−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.75−7.80 (m, 1H), 7.45−7.50 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.09−4.30 (m, 5H), 2.93 (dd, 1H), 2.63−2.72 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.88−2.00 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.73 (d, 3H)；MS (ESI) m/z 392 [M＋H+]。
【０１５８】
［実施例53］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン19および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.23−5.33 (m, 1H), 4.16−4.31 (m, 2H), 3.91−3.99 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 391 [M＋H+]。
【０１５９】
［実施例54］
N−[(3S)−5−ピリミジン−5−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン19および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.63 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.19−4.31 (m, 2H), 3.92−4.00 (m, 1H), 2.73−2.89 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 445 [M＋H+]。
【０１６０】
［実施例55］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.25−5.32 (m, 1H), 4.17−4.30 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89−3.94 (m, 1H), 2.80−2.86 (m, 2H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 421 [M＋H+]。
【０１６１】
［実施例56］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−
イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.62−8.64 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.86−6.94 (m, 3H), 4.53 (t, 2H), 4.19−4.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91−3.95 (m, 1H), 2.74−2.87 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 475 [M＋H+]。
【０１６２】
［実施例57］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン3および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.63 (dd, 1H), 8.57−8.60 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.78−7.83 (m, 1H), 7.45−7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.05 (q, 2H), 4.19−4.32 (m, 2H), 3.90−3.99 (m, 1H), 2.78−2.84 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 430 [M＋H+]。
【０１６３】
［実施例58］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン9および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.75−6.80 (m, 2H), 5.23−5.33 (m, 1H), 4.17−4.29 (m, 2H), 3.89−3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.73−2.88 (m, 2H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０１６４】
［実施例59］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン9および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.63 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86−6.92 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.77−6.80 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.18−4.30 (m, 2H), 3.90−3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72−2.89 (m, 5H)；MS (ESI) m/z 474 [M＋H+]。
【０１６５】
［実施例60］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.59−8.61 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.23−5.33 (m, 1H), 4.18−4.31 (m, 2H), 3.91−3.98 (m, 1H), 2.81−2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 405 [M＋H+]。
【０１６６】
［実施例61］
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.62−8.64 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86−6.92 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.18−4.32 (m, 2H), 3.91−3.99 (m, 1H), 2.73−2.87 (m, 4H), 2.67 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 459 [M＋H+]。
【０１６７】
［実施例62］
N−[(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド
表題化合物をアミン8および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58−8.62 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.36−7.40 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.20−7.23 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.23−5.34 (m, 1H), 4.17−4.31 (m, 2H), 3.90−3.99 (m, 1H), 2.77−2.89 (m, 2H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 408 [M＋H+]。
【０１６８】
［実施例63］
N−[(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン8および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.63 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.37−7.40 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.21−7.23 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.86−6.91 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.92−3.99 (m, 1H), 2.73−2.86 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 462 [M＋H+]。
【０１６９】
［実施例64］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノキサリン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および塩化キノキサリン−2−カルボニルから出発して方法Aに従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.55−8.60 (m, 2H), 8.14−8.24 (m, 2H), 7.92−8.02 (m, 2H), 7.78−7.84 (m, 1H), 7.45−7.50 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.35−4.45 (m, 1H), 4.27−4.34 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 383 [M＋H+]。
【０１７０】
［実施例65］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]キノリン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン3および酸24から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.54−8.60 (m, 3H), 8.13 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.84−7.89 (m, 1H), 7.80−7.84 (m, 1H), 7.68−7.74 (m, 1H), 7.45−7.50 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.34−4.44 (m, 1H), 4.27−4.33 (m, 1H), 4.09−4.16 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 382 [M＋H+]。
【０１７１】
［実施例66］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン10および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.56−8.60 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.42−8.46 (m, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.01−8.07 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.87−6.93 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (td, 1H), 5.23−5.31 (m, 1H), 4.19−4.31 (m, 2H), 3.80−3.89 (m, 1H), 2.52−2.68 (m, 1H), 2.31−2.48 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 404 [M＋H+]。
【０１７２】
［実施例67］
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド
表題化合物をアミン12および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58−8.61 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22−8.25 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.02 (td, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.23−5.33 (m, 1H), 4.18−4.29 (m, 2H), 3.90−3.97 (m, 1H), 2.75−2.82 (m, 2H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 408 [M＋H+]。
【０１７３】
［実施例68］
N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン10および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59−8.64 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43−8.46 (m, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.07−8.13 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.85−6.93 (m, 2H), 6.70 (td, 1H), 4.50−4.55 (m, 2H), 4.22−4.32 (m, 2H), 3.81−3.89 (m, 1H), 2.73−2.86 (m, 2H), 2.53−2.64 (m, 1H), 2.31−2.48 (m, 1H), 2.03 (d, 3H)；MS (ESI) m/z 458 [M＋H+]。
【０１７４】
［実施例69］
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン12および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61−8.64 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.02 (td, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84−6.90 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.19−4.29 (m, 2H), 3.91−3.98 (m, 1H), 2.73−2.86 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 462 [M＋H+]。
【０１７５】
［実施例70］
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸62から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96−9.00 (m, 1H), 8.63−8.66 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.39−7.42 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.65−6.70 (m, 2H), 4.23−4.33 (m, 2H), 3.95−4.02 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.82−2.87 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 468 [M＋H+]。
【０１７６】
［実施例71］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン14および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (d, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.72−6.79 (m, 2H), 5.22−5.33 (m, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 3.83−3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.61−2.79 (m, 2H), 1.28 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０１７７】
［実施例72］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン14および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62 (d, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.84−6.90 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.83−3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.72−2.87 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 474 [M＋H+]。
【０１７８】
［実施例73］
6−イソプロポキシ−N−[(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン35および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58−8.62 (m, 3H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.19−7.29 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.23−5.34 (m, 1H), 4.01−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.90−3.02 (m, 2H), 2.65−2.82 (m, 2H), 2.01−2.11 (m, 1H), 1.70−1.83 (m, 1H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 419 [M＋H+]。
【０１７９】
［実施例74］
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−イソプロポキシニコチンアミド
表題化合物をアミン32および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25−8.29 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.85−7.93 (m, 1H), 7.42−7.48 (m, 1H), 7.22−7.28 (m, 2H), 7.04−7.09 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.22−5.33 (m, 1H), 4.03−4.16 (m, 1H), 2.90−3.04 (m, 2H), 2.52−2.65 (m, 2H), 2.01−2.10 (m, 1H), 1.68−1.82 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 406 [M＋H+]。
【０１８０】
［実施例75］
N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン34および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.14−9.24 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.68−7.77 (m, 1H), 7.26−7.33 (m, 2H), 7.06−7.17 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.15−4.27 (m, 1H), 3.01−3.11 (m, 2H), 2.86−2.96 (m, 1H), 2.62−2.83 (m, 3H), 2.13−2.24 (m, 1H), 1.82−1.95 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 443 [M＋H+]。
【０１８１】
［実施例76］
6−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン11および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.84−6.89 (m, 2H), 6.80−6.83 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.22−5.37 (m, 1H), 4.34−4.41 (m, 1H), 4.27−4.33 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.86−2.97 (m, 1H), 2.74−2.84 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０１８２】
［実施例77］
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン11および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.84−6.90 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.34−4.43 (m, 1H), 4.28−4.34 (m, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.89−2.98 (m, 1H), 2.77−2.85 (m, 1H), 2.62−2.75 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 474 [M＋H+]。
【０１８３】
［実施例78］
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン34および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MH
z, CD3OD) δ ppm 9.22 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.71−7.76 (m, 1H), 7.28−7.34 (m, 2H), 7.09−7.15 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.25−5.36 (m, 1H), 4.14−4.24 (m, 1H), 3.02−3.09 (m, 2H), 2.86−2.94 (m, 1H), 2.72−2.81 (m, 1H), 2.15−2.24 (m, 1H), 1.83−1.96 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 389 [M＋H+]。
【０１８４】
［実施例79］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−メトキシピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン15および酸18から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.41−4.50 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.02 (s, 6H), 2.93−3.06 (m, 1H), 2.73−2.88 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 411 [M＋H+]。
【０１８５】
［実施例80］
N−[(3S)−5−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン26および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.14−9.30 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.91−4.96 (m, 2H), 4.38−4.48 (m, 1H), 4.30−4.37 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.81−2.91 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 431 [M＋H+]。
【０１８６】
［実施例81］
N−[(3S)−5−ピリダジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン26および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.26 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.36−4.44 (m, 1H), 4.29−4.37 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 2.97−3.05 (m, 1H), 2.81−2.91 (m, 1H), 2.62−2.75 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 445 [M＋H+]。
【０１８７】
［実施例82］
6−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57−8.63 (m, 3H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.19−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.23−5.34 (m, 1H), 4.01−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.87−3.03 (m, 2H), 2.65−2.82 (m, 2H), 2.02−2.11 (m, 1H), 1.70−1.83 (m, 1H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 419 [M＋H+]。
【０１８８】
［実施例83］
5−メトキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸18から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 (d, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.88−6.95 (m, 2H), 4.28−4.37 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.92−3.00 (m, 1H), 2.79−2.87 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 394 [M＋H+]。
【０１８９】
［実施例84］
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62−8.64 (m, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.00−4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.92−3.00 (m, 2H), 2.64−2.88 (m, 4H), 2.03−2.12 (m, 1H), 1.70−1.82 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 473 [M＋H+]。
【０１９０】
［実施例85］
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62−8.68 (m, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.20−7.29 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.06 (q, 2H), 4.03−4.14 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90−3.02 (m, 2H), 2.65−2.84 (m, 2H), 2.04−2.13 (m, 1H), 1.71−1.84 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 459 [M＋H+]。
【０１９１】
［実施例86］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61−8.66 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.04−7.08 (m, 1H), 6.86−6.95 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 4.19−4.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91−3.98 (m, 1H), 2.85 (d, 2H)；MS (ESI) m/z 461 [M＋H+]。
【０１９２】
［実施例87］
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン32および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.19−8.23 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.78−7.87 (m, 1H), 7.37−7.43 (m, 1H), 7.22−7.27 (m, 2H), 7.03−7.08 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.91 (q, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.00−3.10 (m, 2H), 2.54−2.84 (m, 2H), 2.14−2.26 (m, 1H), 1.78−1.94 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 446 [M＋H+]。
【０１９３】
［実施例88］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン15および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59−8.61 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92−6.96 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.91 (q, 2H), 4.35−4.43 (m, 1H), 4.28−4.35 (m, 1H), 4.03−4.08 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.91−3.01 (m, 1H), 2.77−2.87 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 478 [M＋H+]。
【０１９４】
［実施例89］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸25から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62−8.68 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.86−6.94 (m, 2H), 5.06 (q, 2H), 4.20−4.29 (m, 2H), 4.00−4.07 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.69−2.78 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 476 [M＋H+]。
【０１９５】
［実施例90］
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−4−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン36および酸25から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57−8.62 (m, 4H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 5.06 (q, 2H), 4.02−4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90−3.02 (m, 2H), 2.77−2.86 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04−2.13 (m, 1H), 1.71−1.81 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 474 [M＋H+]。
【０１９６】
［実施例91］
N−[(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン30および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.63 (d, 1H), 8.56−8.59 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60−7.63 (m, 2H), 7.21−7.27 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.01−5.07 (m, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.91−3.96 (m, 1H), 2.80−2.92 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 469 [M＋H+]。
【０１９７】
［実施例92］
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン20およびメチル2−イソプロポキシ−4−メチルピリミジン−5−カルボキシレートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.63 (s, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.87−6.93 (m, 2H), 5.15−5.24 (m, 1H), 4.19−4.29 (m, 2H), 3.98−4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.68−2.77 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 436 [M＋H-]。
【０１９８】
［実施例93］
N−[(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン24および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88−6.94 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 4.37−4.42 (m, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 1.36 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 475 [M＋H+]。
【０１９９】
［実施例94］
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン15および酸14から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.03−8.11 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73−7.83 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.78−6.95 (m, 3H), 5.10−5.21 (m, 1H), 4.15−4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (t, 1H), 2.74−2.90 (m, 2H), 2.34−2.44 (m, 2H), 1.96−2.12 (m, 2H), 1.77 (q, 1H), 1.56−1.70 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 450 [M＋H+]。
【０２００】
［実施例95］
N−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イ
ル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン22および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14−8.25 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.88−6.99 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 4.16−4.34 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 2.95 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)；MS (APCI) m/z 459 [M＋H+]。
【０２０１】
［実施例96］
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン23および酸19から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (s, 2H) 8.46 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.23−7.29 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.23−4.33 (m, 2H) 3.11 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.25−2.34 (m, 1H), 2.16−2.23 (m, 1H), 2.09−2.16 (m, 1H), 1.15−1.22 (m, 2H), 1.10−1.16 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 449 [M＋H+]。
【０２０２】
［実施例97］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン15および酸5から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.08−8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.73−7.84 (dd, 1H), 7.15−7.26 (m, 1H), 6.82−6.95 (m, 3H), 4.53 (t, 2H), 4.17−4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (t, 1H), 2.71−2.90 (m, 4H)；MS (APCI) m/z 492 [M＋H+]。
【０２０３】
［実施例98］
N−[(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン27および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.22−7.27 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78−6.82 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.78 (q, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 4.30−4.35 (m, 1H), 4.22−4.27 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (br. s., 3H), 3.00 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H)；MS (APCI) m/z 491 [M＋H+]。
【０２０４】
［実施例99］
N−[(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン28および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54−8.53 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06−7.03 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 5.08−5.01 (m, 2H), 4.31−4.24 (m, 2H), 4.00−3.95 (m, 1H), 3.00−2.92 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 445 [M＋H+]。
【０２０５】
［実施例100］
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸19から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93−6.86 (m, 3H), 4.65 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.29−4.20 (m, 2H), 3.96−3.91 (m, 4H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.17−2.04 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 439 [M＋H+]。
【０２０６】
［実施例101］
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸19から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95−6.86 (m, 3H), 4.64 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.30−4.21 (m, 2H), 3.97−3.92 (m, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.17−2.04 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 423 [M＋H+]。
【０２０７】
［実施例102］
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16−8.25 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88−6.99 (m, 2H), 5.06 (q,  2H), 4.19−4.34 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 445 [M＋H+]。
【０２０８】
［実施例103］
2−イソプロポキシ−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]イソニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸26から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.53−8.63 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 7.18−7.30 (m, 3H), 7.05−7.13 (m, 2H), 5.18−5.30 (m, 1H), 4.00−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.87−3.01 (m, 2H), 2.69−2.78 (m, 2H), 1.98−2.11 (m, 1H), 1.71−1.84 (m, 1H), 1.28 (d, 6H)；MS (APCI) m/z 419 [M＋H+]。
【０２０９】
［実施例104］
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]イソニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸26から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.21−7.31 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.86−6.98 (m, 2H), 5.18−5.31 (m, 1H), 4.16−4.30 (m, 2H), 3.91−4.03 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.28 (d, 6H)；MS (APCI) m/z 405 [M＋H+]。
【０２１０】
［実施例105］
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸14から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03−8.11 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86−6.99 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.10−5.21 (m, 1H), 4.17−4.30 (m, 2H), 3.90−3.98 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.35−2.44 (m, 2H), 1.99−2.10 (m, 2H), 1.73−1.84 (m, 1H), 1.59−1.71 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 417 [M＋H+]。
【０２１１】
［実施例106］
6−(シクロブチルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸14から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03−8.13 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.85−6.96 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 5.10−5.21 (m, 1H), 4.17−4.31 (m, 2H), 3.87−4.02 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.34−2.46 (m, 2H), 1.96−2.13 (m, 2H), 1.71−1.85 (m, 1H), 1.58−1.71 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 433 [M＋H+]。
【０２１２】
［実施例107］
2−イソプロポキシ−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]イソニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸26から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.24−7.30 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.84−6.90 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.26−5.36 (m, 1H), 4.63−4.71 (m, 1H), 4.21−4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H), 2.69 (d, 1H), 1.33 (dd, 6H)；MS (ESI) m/z 421 [M＋H+]。
【０２１３】
［実施例108］
N−[(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン29および酸19から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.30−4.23 (m, 2H), 3.87−3.82 (m, 1H), 2.70−2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 溶媒シグナルとオーバーラップしている, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16−2.04 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 437 [M＋H+]。
【０２１４】
［実施例109］
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン23および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.66−8.70 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.46−8.55 (m, 1H), 8.16−8.23 (m, 1H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.84−6.97 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 4.17−4.31 (m, 2H), 3.89−4.00 (m, 1H), 2.79−2.87 (m, 2H), 2.19−2.29 (m, 1H), 1.76−1.89 (m, 1H), 1.01−1.13 (m, 2H), 0.96 (t, 1H)；MS (APCI) m/z 471 [M＋H+]。
【０２１５】
［実施例110］
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2,N2−ジプロピルピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸27から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92 − 8.95 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87−6.95 (m, 2H), 4.20−4.32 (m, 2H), 3.97−4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.35−3.40 (m, 2H), 3.10−3.15 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 1.55−1.65 (m, 2H), 1.40−1.52 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.63 (t, 3H)；MS (APPI/APCI) m/z 490 [M＋H+]。
【０２１６】
［実施例111］
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3−メチルブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸28から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.95−8.98 (m, 1H), 8.80−8.85 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (s, 2H),  8.34 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87−6.95 (m, 2H), 4.25−4.35 (m, 2H), 3.98−4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.20−3.45 (m, 2H, により隠されているH2O), 2.85−2.90 (m, 2H), 1.54−1.63 (m, 1H), 1.40−1.47 (m, 2H), 0.89 (d, 6H)；MS (APPI/APCI) m/z 476 [M＋H-]。
【０２１７】
［実施例112］
N2−イソブチル−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチルピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸29から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.92−8.97 (m, 1H), 8.70−8.75 (m, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.23−8.29 (m, 1H), 7.56−7.61 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87−6.95 (m, 2H), 4.22−4.32 (m, 2H), 3.98−4.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.98 (s, 1.5H), 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 1 .5H), 1.96−2.08 (m, 1H), 1.80−1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.67 (d, 3H)；MS (APPI/APCI) m/z 476 [M＋H+]。
【０２１８】
［実施例113］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1およびメチル6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ニコチネートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.24 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.42−7.46 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.93−6.97 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.38−4.48 (m, 1H), 4.27−4.38 (m, 1H), 4.08−4.17 (m, 1H), 3.62 (t, 4H), 2.95−3.06 (m, 1H), 2.77−2.88 (m, 1H), 1.87−2.00 (m, 4H)；MS (ESI) m/z 429 [M＋H+]。
【０２１９】
［実施例114］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸36から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.37−7.42 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.93−3.98 (m, 1H), 2.82 (d, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 445 [M＋H+]。
【０２２０】
［実施例115］
6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸37から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60−8.70 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.36−7.44 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.90−6.97 (m, 2H), 6.81−6 .87 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.20−4.35 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 2.84 (d, 2H),  2.38 (s, 3H)；MS (APPI/APCI) m/z 443 [M＋H+]。
【０２２１】
［実施例116］
6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸38から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62−8.68 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.37−7.43 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89−6.95 (m, 2H), 6.82−6.88 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.20−4.32 (m, 2H),  3.93−3.98 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (d, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 442 [M＋H+]。
【０２２２】
［実施例117］
6−(シクロペンチルスルホニル)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸42から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07−9.10 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.64 (d, 2H), 8.46 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25−4.35 (m, 2H), 3.99−4.10 (m, 2H), 2.77−2.92 (m, 2H), 1.75−1.90 (m, 4H), 1.50−1.70 (m, 4H)；MS (APPI/APCI) m/z 464 [M＋H+]。
【０２２３】
［実施例118］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸39から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 − 8.65 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37−7.41 (m, 2H), 7.29−7.34 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.92−3.98 (m, 1H), 2.82 (d, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 439 [M＋H+]。
【０２２４】
［実施例119］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸40から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.66−8.69 (m, 1H), 8.61−8.65 (m, 3H), 8.53 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.84−7.89 (m, 1H), 7.37−7.44 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.93−3.97 (m, 1H), 2.82 (d, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 439 [M＋H+]。
【０２２５】
［実施例120］
6−(ピラジン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸41から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74−8.76 (m, 1H), 8.61−8.65 (m, 3H), 8.57−8.61 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.36−7.42 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.93−3.97 (m, 1H), 2.82 (d, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 440 [M＋H+]。
【０２２６】
［実施例121］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸44から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.84−6.94 (m, 3H), 4.20−4.32 (m, 4H), 4.12−4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92−3.95 (m, 1H), 3.74−3.79 (m, 1H), 3.63−3.68 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 1.92−2.02 (m, 1H), 1.75−1.90 (m, 2H), 1.60−1.67 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 463 [M＋H+]。
【０２２７】
［実施例122］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸43から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.85−6.94 (m, 3H), 4.20−4.30 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.85−3.95 (m, 2H), 3.57−3.65 (m, 1H), 3.20−3.40 (m, 1H, H2Oにより隠されている), 2.85 (d, 2H), 1.77−1.85 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.45−1.50 (m, 3H), 1.25−1.35 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 477 [M＋H+]。
【０２２８】
［実施例123］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸49から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.59−8.62 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.83−6.94 (m, 3H), 4.20−4.30 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92−3.95 (m, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.20−2.45 (m, 2H, H2Oにより隠されている), 2.84 (d, 2H), 1.95−2.05 (m, 1H), 1.60−1.67 (m, 2H), 1.25−1.37 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 477 [M＋H+]。
【０２２９】
［実施例124］
6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸52から出発して方法B2に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.70−6.94 (m, 3H), 4.97 (m, 2H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.96 (s, 3H)；3.90−3.95 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 1.80−1.84 (m, 3H)；MS (ESI) m/z 431 [M＋H+]。
【０２３０】
［実施例125］
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸30から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (t, 1H), 8.96−9.0 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87−6.95 (m, 2H), 4.25−4.33 (m, 2H), 3.98−4.04 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.53−3.58 (m, 2H), 2.85−2.89 (m, 2H), 2.53−2.64 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 502 [M＋H+]。
【０２３１】
［実施例126］
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.43−4.48 (m, 2H), 4.34−4.42 (m, 1H), 4.29−4.34 (m, 1H), 4.01−4.07 (m, 1H), 3.70−3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.90−3.00 (m, 1H), 2.79−2.88 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 406 [M＋H-]。
【０２３２】
［実施例127］
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸45から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.83−6.89 (m, 2H), 5.10−5.18 (m, 1H), 4.66−4.73 (m, 1H), 4.58−4.65 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.35−4.43 (m, 1H), 4.28−4.35 (m, 1H), 4.02−4.09 (m, 1H), 2.92−2.99 (m, 1H), 2.71−2.89 (m, 2H), 2.57−2.70 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 418 [M＋H+]。
【０２３３】
［実施例128］
6−｛[(2R)−2−メトキシプロピル]オキシ｝−N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸51から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (dd, 2H), 4.24−4.44 (m, 4H), 4.01−4.10 (m, 1H), 3.68−3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.90−3.01 (m, 1H), 2.77−2.88 (m, 1H), 1.23 (d, 3H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０２３４】
［実施例129］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.56−8.60 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.41−7.46 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.24−5.32 (m, 1H), 4.36−4.45 (m, 1H), 4.29−4.35 (m, 1H), 4.02−4.10 (m, 1H), 3.89−3.98 (m, 2H), 3.54−3.65 (m, 2H), 2.91−3.00 (m, 1H), 2.77−2.87 (m, 1H), 2.02−2.11 (m, 2H), 1.67−1.80 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 432 [M＋H+]。
【０２３５】
［実施例130］
N5−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン1およびメチル6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ニコチネートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.39−4.49 (m, 1H), 4.30−4.37 (m, 1H), 4.07−4.17 (m, 2H), 3.95−4.02 (m, 1H), 3.53 (td, 2H), 2.97−3.05 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.84−1.93 (m, 2H), 1.65−1.78 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 459 [M＋H+]。
【０２３６】
［実施例131］
N5−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン1およびメチル6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.96−9.00 (m, 1H), 8.57−8.60 (m, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.14−8.18 (m, 1H), 7.42−7.47 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.40−4.48 (m, 1H), 4.32−4.38 (m, 1H), 4.08−4.16 (m, 3H), 2.97−3.06 (m, 1H), 2.81−2.88 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 457 [M＋H+]。
【０２３７】
［実施例132］
N5−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン3およびメチル6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.47−8.56 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.40−4.47 (m, 1H), 4.30−4.37 (m, 1H), 4.09−4.14 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.93−3.01 (m, 1H), 2.76−2.85 (m, 1H), 2.45−2.59 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 471 [M＋H+]。
【０２３８】
［実施例133］
N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物を対応する塩素化複素環(アミン3およびメチル5−クロロピラジン−2−カルボキシレートから方法Cに従って合成した)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールから方法Dに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.70−8.74 (m, 1H), 8.47−8.56 (m, 2H), 8.09−8.14 (m, 1H), 7.84 (dt, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.27−5.38 (m, 1H), 4.41−4.50 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.90−3.99 (m, 2H), 3.55−3.65 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.03−2.13 (m, 2H), 1.71−1.83 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 433 [M＋H+]。
【０２３９】
［実施例134］
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン11および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.83−6.90 (m, 2H), 6.75−6.83 (m, 2H), 5.22−5.31 (m, 1H), 4.33−4.42 (m, 1H), 4.27−4.33 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.90−3.98 (m, 5H), 3.54−3.63 (m, 2H), 2.87−2.97 (m, 1H), 2.75−2.85 (m, 1H), 2.01−2.10 (m, 2H), 1.67−1.80 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 462 [M＋H+]。
【０２４０】
［実施例135］
N−[(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン11および酸46から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.86 (t, 2H), 6.76−6.83 (m, 2H), 5.05−5.14 (m, 1H), 4.33−4.42 (m, 1H), 4.26−4.33 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (dd, 1H), 3.59−3.75 (m, 3H), 2.87−2.97 (m, 1H), 2.76−2.85 (m, 1H), 2.01−2.12 (m, 1H), 1.77−1.95 (m, 2H), 1.55−1.66 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 462 [M＋H+]。
【０２４１】
［実施例136］
N−[(3S)−5−ピリジン−4−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン1および酸46から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.56−8.60 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.41−7.46 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.91−6.96 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.07−5.14 (m, 1H), 4.35−4.42 (m, 1H), 4.30−4.35 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.60−3.74 (m, 3H), 2.91−2.99 (m, 1H), 2.79−2.88 (m, 1H), 2.01−2.12 (m, 1H), 1.77−1.94 (m, 2H), 1.54−1.67 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 432 [M＋H+]。
【０２４２】
［実施例137］
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン3および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.54−8.61 (m, 3H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.77−7.83 (m, 1H), 7.45−7.51 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.83−6.94 (m, 3H), 4.38−4.43 (m, 2H), 4.19−4.30 (m, 2H), 3.90−3.98 (m, 1H), 3.63−3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73−2.88 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 406 [M＋H]。
【０２４３】
［実施例138］
2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン3およびエチル2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートから出発して方法Cに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (br. s., 2H), 7.79−7.85 (m, 1H), 7.46−7.53 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.34−4.43 (m, 1H), 4.23−4.30 (m, 1H), 4.04−4.12 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.87−2.95 (m, 1H), 2.74−2.82 (m, 1H), 2.41 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 394 [M＋H+]。
【０２４４】
［実施例139］
6−(オキセタン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン3および酸45から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57−8.62 (m, 3H), 8.43 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.79−7.83 (m, 1H), 7.46−7.50 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.89−6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 4.96−5.04 (m, 1H), 4.38−4.56 (m, 4H), 4.19−4.31 (m, 2H), 3.90−3.98 (m, 1H), 2.75−2.88 (m, 2H), 2.63−2.73 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 418 [M＋H+]。
【０２４５】
［実施例140］
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン9および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57−8.62 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85−6.89 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.77−6.80 (m, 1H), 4.39−4.44 (m, 2H), 4.19−4.29 (m, 2H), 3.90−3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63−3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.77−2.88 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 436 [M＋H+]。
【０２４６】
［実施例141］
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.59−8.62 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86−6.96 (m, 3H), 4.39−4.43 (m, 2H), 4.18−4.31 (m, 2H), 3.91−3.98 (m, 1H), 3.62−3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.81−2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)；MS (ESI) m/z 421 [M＋H+]。
【０２４７】
［実施例142］
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン10および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.56−8.61 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.03−8.11 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.88−6.93 (m, 1H), 6.84−6.88 (m, 1H), 6.70 (td, 1H), 4.38−4.43 (m, 2H), 4.20−4.31 (m, 2H), 3.81−3.89 (m, 1H), 3.62−3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.52−2.64 (m, 1H), 2.34−2.48 (m, 1H), 2.03 (d, 3H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０２４８】
［実施例143］
N−[(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン12および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57−8.62 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.02 (td, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84−6.89 (m, 2H), 4.38−4.43 (m, 2H), 4.18−4.29 (m, 2H), 3.90−3.98 (m, 1H), 3.61−3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.76−2.82 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 424 [M＋H+]。
【０２４９】
［実施例144］
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン32および酸50から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (d, 1H), 8.35−8.42 (m, 1H), 8.23−8.28 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.86−7.93 (m, 1H), 7.42−7.48 (m, 1H), 7.21−7.28 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.38−4.43 (m, 2H), 4.03−4.15 (m, 1H), 3.62−3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.92−3.02 (m, 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.02−2.10 (m, 1H), 1.70−1.81 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 422 [M＋H+]。
【０２５０】
［実施例145］
N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン32および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57−8.60 (m, 1H), 8.34−8.41 (m, 1H), 8.25−8.29 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.86−7.93 (m, 1H), 7.42−7.48 (m, 1H), 7.21−7.28 (m, 2H), 7.04−7.09 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.18−5.26 (m, 1H), 4.03−4.15 (m, 1H), 3.81−3.88 (m, 2H), 3.45−3.54 (m, 2H), 2.88−3.01 (m, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 1.94−2.09 (m, 3H), 1.69−1.81 (m, 1H), 1.56−1.68 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 448 [M＋H+]。
【０２５１】
［実施例146］
N−[(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン34および酸46から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.18−9.25 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.70−7.76 (m, 1H), 7.27−7.34 (m, 2H), 7.07−7.16 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.08−5.15 (m, 1H), 4.14−4.24 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.59−3.75 (m, 3H), 3.03−3.10 (m, 2H), 2.86−2.94 (m, 1H), 2.72−2.81 (m, 1H), 2.16−2.24 (m, 1H), 2.03−2.12 (m, 1H), 1.79−1.96 (m, 3H), 1.56−1.67 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 431 [M＋H+]。
【０２５２】
［実施例147］
N−[(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を相当する塩素化複素環(アミン33および酸61から方法Bに従って合成した)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールから方法Dに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.91 (s, 2H), 8.31 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.16−7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 5.07−5.16 (m, 1H), 4.12−4.24 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.61−3.75 (m, 3H), 3.04 (dd, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.06−2.24 (m, 2H), 1.79−2.00 (m, 3H), 1.53−1.69 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 445 [M＋H+]。
【０２５３】
［実施例148］
1−ブチル−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン15および酸59から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.31−4.39 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95−4.08 (m, 3H), 2.88−2.99 (m, 1H), 2.73−2.84 (m, 1H), 1.64−1.77 (m, 2H), 1.26−1.42 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 452 [M＋H+]。
【０２５４】
［実施例149］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を相当する塩素化複素環(アミン15およびメチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレートから方法Cに従って合成した)およびテトラヒドロフラン−3−オールから方法Dに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.91 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.56−5.69 (m, 1H), 4.35−4.45 (m, 1H), 4.26−4.35 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85−4.10 (m, 5H), 2.90−3.04 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.25−2.38 (m, 1H), 2.10−2.23 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 467 [M＋H+]。
【０２５５】
［実施例150］
1−ブチル−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸59から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.75−6.82 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.32−4.40 (m, 1H), 4.23−4.32 (m, 1H), 4.06−4.11 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.71−2.85 (m, 1H), 1.63−1.77 (m, 2H), 1.30−1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 435 [M＋H+]。
【０２５６】
［実施例151］
N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン16および酸46から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.76−6.86 (m, 2H), 5.03−5.16 (m, 1H), 4.33−4.42 (m, 1H), 4.27−4.34 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.58−3.75 (m, 3H), 2.87−2.96 (m, 1H), 2.73−2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02−2.12 (m, 1H), 1.79−1.97 (m, 2H), 1.52−1.68 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 464 [M＋H+]。
【０２５７】
［実施例152］
1−ブチル−N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン16および酸59から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78−6.86 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.31−4.39 (m, 1H), 4.23−4.31 (m, 1H), 4.02−4.08 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.85−2.96 (m, 1H), 2.70−2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.64−1.75 (m, 2H), 1.30−1.42 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)；MS (ESI) m/z 436 [M＋H+]。
【０２５８】
［実施例153］
N−[(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物を相当する塩素化複素環(アミン16および酸61から方法Bに従って合成した)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールから方法Dに従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.91 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72−7.83 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.09−5.18 (m, 1H), 4.36−4.44 (m, 1H), 4.28−4.34 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.66−3.75 (m, 3H), 2.96 (dd, 1H), 2.72−2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.06−2.16 (m, 1H), 1.85−2.01 (m, 2H), 1.58−1.69 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 465 [M＋H+]。
【０２５９】
［実施例154］
N−[(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン35および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (s, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.19−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.18−5.28 (m, 1H), 4.00−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81−3.88 (m, 2H), 3.45−3.53 (m, 2H), 2.88−3.01 (m, 2H), 2.65−2.81 (m, 2H), 1.95−2.10 (m, 3H), 1.70−1.82 (m, 1H), 1.55−1.68 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 461 [M＋H+]。
【０２６０】
［実施例155］
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.88−6.95 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 5.18−5.28 (m, 1H), 4.17−4.30 (m, 2H), 3.91−3.98 (m, 1H), 3.81−3.88 (m, 2H), 3.45−3.53 (m, 2H), 2.79−2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.94−2.03 (m, 2H), 1.57−1.68 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 447 [M＋H+]。
【０２６１】
［実施例156］
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58−8.61 (m, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.19−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.18−5.27 (m, 1H), 4.01−4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.81−3.88 (m, 2H), 3.46−3.53 (m, 2H), 2.90−2.99 (m, 2H), 2.65−2.81 (m, 2H), 1.95−2.11 (m, 3H), 1.71−1.83 (m, 1H), 1.56−1.67 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 461 [M＋H+]。
【０２６２】
［実施例157］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸46から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.87−6.94 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.02−5.08 (m, 1H), 4.18−4.30 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90−3.95 (m, 1H), 3.80−3.86 (m, 1H), 3.58−3.66 (m, 1H), 3.48−3.57 (m, 2H), 2.81−2.87 (m, 2H), 1.98−2.06 (m, 1H), 1.69−1.84 (m, 2H), 1.48−1.59 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 463 [M＋H+]。
【０２６３】
［実施例158］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸47から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.84−6.94 (m, 3H), 5.51−5.56 (m, 1H), 4.18−4.29 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88−3.95 (m, 2H), 3.80−3.87 (m, 1H), 3.70−3.78 (m, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.17−2.29 (m, 1H), 1.93−2.03 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 449 [M＋H+]。
【０２６４】
［実施例159］
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン37および酸47から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (s, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.21−7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.51−5.56 (m, 1H), 4.00−4.12 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.80−3.87 (m, 1H), 3.71−3.79 (m, 2H), 2.92−3.00 (m, 2H), 2.70−2.76 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51−2.57 (m, 1H), 2.18−2.29 (m, 1H), 2.03−2.11 (m, 1H), 1.94−2.03 (m, 1H), 1.71−1.83 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 431 [M＋H+]。
【０２６５】
［実施例160］
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン37および酸46から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.69 (s, 2H), 8.56−8.60 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.21−7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 3.99−4.11 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.58−3.66 (m, 1H), 3.47−3.57 (m, 2H), 2.92−3.03 (m, 2H), 2.70−2.76 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51−2.57 (m, 1H), 1.95−2.11 (m, 2H), 1.68−1.83 (m, 3H), 1.48−1.59 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 445 [M＋H+]。
【０２６６】
［実施例161］
N−[(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン37および酸44から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.67−8.72 (m, 2H), 8.58−8.61 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.21−7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.20−4.32 (m, 2H), 4.01−4.19 (m, 2H), 3.73−3.80 (m, 1H), 3.62−3.69 (m, 1H), 2.93−3.02 (m, 2H), 2.67−2.78 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03−2.11 (m, 1H), 1.92−2.02 (m, 1H), 1.71−1.92 (m, 3H), 1.58−1.69 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 445 [M＋H+]。
【０２６７】
［実施例162］
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59−8.63 (m, 3H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (dd, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.02−4.10 (m, 1H), 3.91−3.97 (m, 5H), 2.92−2.99 (m, 2H), 2.65−2.81 (m, 2H), 2.03−2.11 (m, 1H), 1.70−1.83 (m, 1H)；MS (APPI/APCI) m/z 503 [M＋H+]。
【０２６８】
［実施例163］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.61−8.62 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.87−6.94 (m, 3H), 4.43−4.47 (m, 2H), 4.19−4.30 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91−3.95 (m, 3H), 2.81−2.87 (m, 2H), 2.51−2.55 (m, 1H)；MS (APPI/APCI) m/z 503 [M＋H+]。
【０２６９】
［実施例164］
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン32および酸48から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.18−7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.19−4.32 (m, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 3.69−3.91 (m, 3H), 3.54−3.69 (m, 2H), 3.43−3.53 (m, 1H), 3.35−3.41 (m, 1H), 2.88−3.05 (m, 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.01−2.12 (m, 1H), 1.67−1.83 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 464 [M＋H+]。
【０２７０】
［実施例165］
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン9および酸48から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86−6.95 (m, 2H), 6.75−6.86 (m, 2H), 4.16−4.37 (m, 4H), 3.82−4.00 (m, 4H), 3.70−3.82 (m, 2H), 3.55−3.70 (m, 2H), 3.43−3.54 (m, 1H), 3.34−3.43 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.73−2.90 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 478 [M＋H+]。
【０２７１】
［実施例166］
6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)−N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン15および酸48から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.79−6.96 (m, 3H), 4.16−4.34 (m, 4H), 3.70−4.03 (m, 6H), 3.54−3.70 (m, 2H), 3.42−3.53 (m, 1H), 3.34−3.43 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.75−2.89 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 496 [M＋H+]。
【０２７２】
［実施例167］
N5−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン36および酸30から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.11 (t, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.61 (s,  2H), 8.36 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 4.15−4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53−3.58 (m, 2H), 2.90−3.05 (m, 2H), 2.70−2.85 (m, 2H), 2.52−2.64 (m, 2H),  2.05−2.15 (m, 1H), 1.75−1.85 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 500 [M＋H+]。
【０２７３】
［実施例168］
6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)−N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸52から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62 (dd, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.95−5.0 (m, 2H), 4.02−4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.90−3.03 (m, 2H), 2.65−2.80 (m, 2H), 2.02−2.11 (m, 1H), 1.81 (t, 3H), 1.72−1,79 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 429 [M＋H+]。
【０２７４】
［実施例169］
N−[(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン30および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (dd, 1H), 8.55 − 8.56 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58−7.64 (m, 2H), 7.21−7.28 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.18−5.25 (m, 1H), 4.20−4.30 (m, 2H), 3.90−3.95 (m, 1H), 3.80−3.87 (m, 2H), 3.45−3.52 (m, 2H), 2.79−2.90 (m, 2H), 1.95−2.05 (m, 2H), 1.56−1.65 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 471 [M＋H+]。
【０２７５】
［実施例170］
N2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸33から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (dd, 1H), 8.79 (m, 2H), 8.66 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.88−6.95 (m, 2H), 4.25−4.35 (m, 2H),  3.95−4.05 (m, 5H), 2.87 (d, 2H), 1.70−2.10 (m, 8H)；MS (ESI) m/z 524 [M＋H+]。
【０２７６】
［実施例171］
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸34から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.07 (t, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.87−6.95 (m, 2H), 4.25−4.34 (m, 2H), 3.95−4.02 (m, 4H), 3.33−3.39 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.21−2.34 (m, 2H), 1.72−1.79 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 516 [M＋H-]。
【０２７７】
［実施例172］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸58から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (s, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.24−7.30 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.96−7.01 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.62−4.70 (m, 1H), 4.47−4.52 (m, 2H), 4.21−4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96−3.98 (m, 2H), 3.89−3.95 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H)；MS (ESI) m/z 505 [M＋H+]。
【０２７８】
［実施例173］
N2−メチル−N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン21および酸32から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400M
Hz, DMSO−d6) δ ppm 8.90−9.04 (m, 1H), 8.74 (s, 3H), 8.25−8.36 (dd, 1H), 7.64−7.80 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.85−6.99 (m, 2H), 4.60 (q, 1H), 4.39 (q, 1H), 4.22−4.34 (m, 2H), 3.94−4.05 (m, 1H), 2.98−3.17 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 486 [M＋H+]。
【０２７９】
［実施例174］
N5−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン22および酸30から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.00 (t, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (m, 3H), 8.17−8.28 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.74−6.87 (m, 2H), 4.11−4.26 (m, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.37−3.50 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.44−2.52 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)；MS (APCI) m/z 500 [M＋H+]。
【０２８０】
［実施例175］
N−｛(3S)−5−[6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物を対応するクロマンボラート(中間体実施例I−15および酸54から方法Bに従って合成した)および5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリジンから出発して方法Eに従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.72−4.64 (m, 1H), 4.54−4.52 (m, 2H), 4.32−4.27 (m, 2H), 3.99−3.97 (m, 2H), 3.96−3.90 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14−3.08 (m, 1H), 2.71−2.66 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 552 [M＋H+]。
【０２８１】
［実施例176］
N−[(3S)−5−(6−シアノピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物を対応するクロマンボラート(中間体実施例I−15および酸54から方法Bに従って合成した)および5−ブロモピリジン−2−カルボニトリルから出発して方法Eに従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.79 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.16−8.09 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.92−6.89 (m, 2H), 4.46−4.43 (m, 2H), 4.29−4.20 (m, 2H), 4.16−4.09 (m, 2H), 3.99−3.91 (m, 3H), 2.87−2.76 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 499 [M＋H+]。
【０２８２】
［実施例177］
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン23および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (s, 2H), 8.46 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.23−7.30 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.63−4.71 (m, 1H), 4.49−4.54 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.95−4.00 (m, 2H), 3.88−3.96 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.25−2.34 (m, 1H), 1.16−1.20 (m, 2H), 1.10−1.16 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 515 [M＋H+]。
【０２８３】
［実施例178］
N−[(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン22および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.77 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06−8.16 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86−6.99 (m, 3H), 4.38−4.51 (m, 2H), 4.18−4.34 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.88−3.99 (m, 3H), 2.95 (q, 2H), 2.79−2.90 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)；MS (APCI) m/z 503 [M＋H+]。
【０２８４】
［実施例179］
N5−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン15および酸30から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (t, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.31−8.41 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74−7.85 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.80−6.97 (m, 2H), 4.21−4.35 (m, 2H), 3.90−4.04 (m, 4H), 3.50−3.62 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.54−2.66 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 519 [M＋H+]。
【０２８５】
［実施例180］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン15および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.05−8.19 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72−7.85 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81−6.95 (m, 3H), 4.36−4.53 (m, 2H), 4.18−4.34 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.84−4.05 (m, 6H), 2.74−2.91 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 522 [M＋H+]。
【０２８６】
［実施例181］
6−(シクロペンチルスルホニル)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸42から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.10 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.46 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.31−4.25 (m, 2H), 4.11−3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.94−2.81 (m, 2H), 1.90−1.80 (m, 4H), 1.67−1.52 (m, 4H)；MS (APCI) m/z 495 [M＋H+]。
【０２８７】
［実施例182］
N−[(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン28および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.46−4.43 (m, 2H), 4.30−4.22 (m, 2H), 4.16−4.09 (m, 2H), 3.99−3.92 (m, 3H), 2.97−2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 489 [M＋H+]。
【０２８８】
［実施例183］
N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン21および酸30から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (t, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.32−4.24 (m, 2H), 4.02−3.97 (m, 1H), 3.58−3.53 (m, 2H), 2.90−2.82 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.64−2.52 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 486 [M＋H+]。
【０２８９】
［実施例184］
6−(2−イソプロポキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸55から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.93−6.87 (m, 3H), 4.39−4.36 (m, 2H), 4.29−4.20 (m, 2H), 3.96−3.91 (m, 4H), 3.69−3.67 (m, 2H), 3.63−3.57 (m, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 1.08 (d, 6H)；MS (APCI) m/z 465 [M＋H+]。
【０２９０】
［実施例185］
6−(2−イソプロポキシエトキシ)−N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸55から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.96−6.87 (m, 3H), 4.39−4.36 (m, 2H), 4.29−4.21 (m, 2H), 3.97−3.92 (m, 1H), 3.69−3.67 (m, 2H), 3.63−3.56 (m, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.08 (d, 6H)；MS (APCI) m/z 449 [M＋H+]。
【０２９１】
［実施例186］
N2−(3−イソプロポキシプロピル)−N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン21および酸35から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.94 (t, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.32−4.25 (m, 2H), 4.01−3.97 (m, 1H), 3.55−3.49 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.39−3.32 (m, 2H, 部分的に水のピークとオーバーラップしている), 2.88−2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.77−1.71 (m, 2H), 1.09 (d, 6H)；MS (APCI) m/z 490 [M＋H+]。
【０２９２】
［実施例187］
N2−(3−イソプロポキシプロピル)−N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸35から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.97 (dd, 1H), 8.94 (t, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.32−4.25 (m, 2H), 4.01−3.96 (m, 4H), 3.55−3.49 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.39−3.32 (m, 2H, 部分的に水のピークとオーバーラップしている), 2.90−2.82 (m, 2H), 1.77−1.71 (m, 2H), 1.09 (d, 6H)；MS (APCI) m/z 506 [M＋H+]。
【０２９３】
［実施例188］
N5−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸34から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.08 (t, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.32−4.25 (m, 2H), 4.02−3.97 (m, 1H), 3.39−3.31 (2H, 部分的に水のピークとオーバーラップしている), 2.88−2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.34−2.21 (m, 2H), 1.80−1.72 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 500 [M＋H+]。
【０２９４】
［実施例189］
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イ
ル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07−8.15 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.86−6.98 (m, 3H), 4.39−4.50 (m, 2H), 4.18−4.35 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.89−4.02 (m, 3H), 2.79−2.91 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 489 [M＋H+]。
【０２９５】
［実施例190］
N−[(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチンアミド
表題化合物をアミン36および酸58から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.55−8.66 (m, 3H), 8.24 (d, 1H), 7.29−7.36 (dd, 1H), 7.19−7.29 (m, 3H), 7.06−7.13 (m, 1H), 4.38−4.48 (m, 2H), 4.00−4.20 (m, 3H), 3.88−4.00 (m, 5H), 2.89−3.03 (m, 2H), 2.69−2.82 (m, 2H), 1.99−2.13 (m, 1H), 1.69−1.85 (m, 1H)；MS (APCI) m/z 503 [M＋H+]。
【０２９６】
［実施例191］
N5−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸32から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93−9.02 (m, 1H), 8.71−8.81 (m, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.26−8.36 (dd, 1H), 7.65−7.79 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.86−6.97 (m, 2H), 4.53−4.67 (m, 1H), 4.39 (q, 1H), 4.22−4.34 (m, 2H), 3.91−4.04 (m, 4H), 2.98−3.16 (m, 3H), 2.82−2.94 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 502 [M＋H+]。
【０２９７】
［実施例192］
N5−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン15および酸32から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93−9.02 (m, 1H), 8.71−8.82 (m, 1H), 8.25−8.37 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.61−7.86 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.82−6.98 (m, 2H), 4.53−4.69 (m, 1H), 4.39 (q, 1H), 4.20−4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 4H), 2.95−3.18 (m, 3H), 2.86 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 519 [M＋H-]。
【０２９８】
［実施例193］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン15および酸57から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81−6.97 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.14−4.39 (m, 4H), 3.86−4.05 (m, 4H), 2.74−2.94 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 492 [M＋H+]。
【０２９９】
［実施例194］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン20および酸57から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.57−8.70 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.85−6.98 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.15−4.37 (m, 4H), 3.89−4.02 (m, 4H), 2.86 (d, 2H)；MS (APCI) m/z 475 [M＋H+]。
【０３００】
［実施例195］
N−[(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン20および酸56から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.67−8.79 (m, 2H), 8.65 (s, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.84−6.96 (m, 2H), 4.12−4.34 (m, 2H), 3.85−4.02 (m, 4H), 3.54 (q, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.51−2.61 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 475 [M＋H+]。
【０３０１】
［実施例196］
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン23および酸32から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.90−9.04 (m, 1H), 8.77, 8.67  (s ＋ s, 2H), 8.72−8.77 (m, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.76, 7.69 (d ＋ d, 1H), 7.18−7.31 (m, 1H), 6.85−6.98 (m, 2H), 4.60, 4.39 (q ＋ q, 2H), 4.17−4.34 (m, 2H), 3.89−4.05 (m, 1H), 3.13, 3.02 (s ＋ s, 3H), 2.81−2.94, 1.74−1.87  (m ＋ m, 3H), 2.18−2.30 (m, 1H), 1.01−1.14 (m, 3H)；MS (APCI) m/z 512 [M＋H+]。
【０３０２】
［実施例197］
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン23および酸30から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.12 (t, 1H), 8.96−9.01 (m, 1H), 8.75−8.83 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.21−7.30 (m, 1H), 6.86−6.99 (m, 2H), 4.21−4.35 (m, 2H), 3.94−4.05 (m, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.81−2.93 (m, 2H), 2.52−2.65 (m, 2H), 2.20−2.30 (m, 1H), 1.76−1.88 (m, 1H), 1.00−1.13 (m, 3H), 0.96 (t, 1H)；MS (APCI) m/z 512 [M＋H+]。
【０３０３】
［実施例198］
N5−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−N2−メチル−N2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド
表題化合物をアミン23および酸31から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.93−8.99 (m, 1H), 8.70−8.75 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24−8.32 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.21−7.29 (m, 1H), 6.85−6.98 (m, 2H), 4.21−4.35 (m, 2H), 3.93−4.04 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.49−3.57 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.82−2.96 (m, 4H), 2.58−2.79 (m, 2H), 2.20−2.29 (m, 1H), 1.75−1.88 (m, 1H), 1.00−1.13 (m, 3H), 0.96 (t, 1H)；MS (APCI) m/z 526 [M＋H+]。
【０３０４】
［実施例199］
N−[(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド
表題化合物をアミン23および酸60から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54−8.61 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.20−7.29 (m, 1H), 6.90−6.95 (m, 1H), 6.87−6.90 (m, 1H), 6.80−6.82 (m, 1H), 6.48−6.54 (m, 1H), 4.19−4.27 (m, 1H), 4.10−4.16 (m, 2H), 3.88−3.99 (m, 1H), 2.87−2.94 (m, 1H), 2.79−2.85 (m, 2H), 2.63−2.78 (m, 2H), 2.18−2.29 (m, 1H), 1.77−1.86 (m, 1H), 1.00−1.13 (m, 2H), 0.96 (t, 1H)；MS (APCI) m/z 485 [M＋H+]。
【０３０５】
［実施例200］
N−[(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン15および酸56から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.62−8.79 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.80−6.93 (m, 2H), 4.12−4.31 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (t, 1H), 3.54 (q, 2H), 2.75−2.85 (m, 2H), 2.53−2.61 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 492 [M＋H+]。
【０３０６】
［実施例201］
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド
表題化合物をアミン21および酸56から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.58−8.80 (m, 4H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.85−6.99 (m, 2H), 4.13−4.33 (m, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.54 (q, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51−2.61 (m, 2H)；MS (APCI) m/z 459 [M＋H+]。
【０３０７】
［実施例202］
N−[(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン29および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.65−4.60 (m, 1H), 4.54−4.52 (m, 2H), 4.31−4.20 (m, 2H), 3.99−3.97 (m, 2H), 3.96−3.90 (m, 2H), 2.94−2.89 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.55−2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 503 [M＋H+]。
【０３０８】
［実施例203］
N−[(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン21および酸57から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.37−4.51 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.00−4.20 (m, 3H), 2.93−3.08 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.74 (s, 3H)；MS (APCI) m/z 459 [M＋H+]。
【０３０９】
［実施例204］
2−メトキシ−N,N−ジメチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン17および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.84−6.90 (m, 3H), 5.20−5.26 (m, 1H), 4.21 − 4.27 (m, 2H), 3.90−3.96 (m, 4H), 3.82−3.87 (m, 2H), 3.46−3.52 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80−2.85 (m, 5H), 1.95−2.05 (m, 2H), 1.58−1.67 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 533 [M＋H+]。
【０３１０】
［実施例205］
5−[(3S)−3−｛[(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ｝−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
表題化合物をアミン18および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27−8.33 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.42−5.32 (m, 1H), 4.20−4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92−3.97 (m, 1H), 2.75−2.85 (m, 5H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 477 [M＋H+]。
【０３１１】
［実施例206］
2−メトキシ−N−メチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン18および酸53から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.59 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27−8.33 (m, 2H), 8.09 (td, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.82−6.86 (m, 2H), 5.18−5.27 (m, 1H), 4.20−4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91−3.97 (m, 1H), 3.82−3.87 (m, 2H) 3.40−3.52 (m, 2H), 2,75−2.85 (m, 5H), 1.95−2.03 (m, 2H), 1.57−1.66 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 519 [M＋H+]。
【０３１２】
［実施例207］
5−[(3S)−3−｛[(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)カルボニル]アミノ｝−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
表題化合物をアミン17および酸6から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.83−6.90 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 5.25−5.31 (m, 1H), 4.22−4.28 (m, 2H), 3.91−3.96 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.80−2.85 (m, 5H), 1.29 (d, 6H)；MS (ESI) m/z 491 [M＋H+]。
【０３１３】
［実施例208］
2−メトキシ−N,N−ジメチル−5−[(3S)−3−(｛[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル｝アミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ニコチンアミド
表題化合物をアミン17および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.83−6.90 (m, 2H), 5.02−5.08 (m, 2H), 4.22−4.28 (m, 2H), 3.90−3.97 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.80−2.90 (m, 5H)；MS (ESI) m/z 531 [M＋H+]。
【０３１４】
［実施例209］
N,N−ジメチル−5−｛(3S)−3−[(｛6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ピリジン−3−イル｝カルボニル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル｝ピリミジン−2−カルボキサミド
表題化合物をアミン25および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.94 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.46−4.43 (m, 2H), 4.31−4.20 (m, 2H), 4.16−4.09 (m, 2H), 3.98−3.91 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.91−2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H)；MS (APPI/APCI) m/z 546 [M＋H+]。
【０３１５】
［実施例210］
N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物をアミン13および酸54から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.92−6.88 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.45−4.43 (m, 2H), 4.29−4.20 (m, 2H), 4.16−4.09 (m, 2H), 3.96−3.91 (m, 3H), 2.87−2.75 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 504 [M＋H+]。
【０３１６】
［実施例211］
6−(3−フルオロプロポキシ)−N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝ニコチンアミド
表題化合物をアミン13および酸19から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.61 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.91−6.83 (m, 3H), 5.47 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.29−4.20 (m, 2H), 3.96−3.91 (m, 1H), 2.87−2.75 (m, 2H), 2.16−2.04 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 438 [M＋H+]。
【０３１７】
［実施例212］
N−｛(3S)−5−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド
表題化合物をアミン13および酸4から出発して方法B1に従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.64 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.47 (t, 1H), 5.08−5.01 (m, 2H), 4.61−4.60 (d, 2H), 4.30−4.20 (m, 2H), 3.97−3.92 (m, 1H), 2.88−2.75 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 460 [M＋H+]。
【０３１８】
［実施例213］
N−｛(3S)−5−[5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチンアミド
表題化合物を対応するクロマンボラート(中間体例I−15および酸54から方法Bに従って合成した)および(5−クロロピラジン−2−イル)メタノール(中間体例I−79に記載)から出発して方法Eに従って合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.76 (m, 1H), 8.72
(d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.46−4.43 (m, 2H), 4.30−4.22 (m, 2H), 4.16−4.09 (m, 2H), 3.98−3.91 (m, 3H), 3.05−2.92 (m, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 505 [M＋H+]。
【０３１９】
中間体の合成
［中間体実施例I−1］
(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化８】
2010525056.tif 000010
トリエチルアミン(8.8mL、63.2ミリモル)を窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン(250mL)中の(3S)−3−(ジベンジルアミノ)クロマン−5−オール(15.6g、45.2ミリモル、WO9914212A1に記載されている)の冷却(−40℃)溶液に加えた。無水ジクロロメタン(70mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.4mL、56.5ミリモル)の溶液を反応混合物に25分かけて滴加した。冷却を取り除き、反応混合物を周囲温度に達するまで撹拌し、再び0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して20.0g(93％)の表題化合物を得た：1H NMR (CDCl3) δ7.36−7.44 (m, 4H), 7.33 (t, 4H), 7.21−7.27 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.82 (t, 2H), 4.29−4.37 (m, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.20−3.31 (m, 1H), 3.00−3.10 (m, 1H), 2.86−2.97 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 478 [M＋H+]。
【０３２０】
［中間体実施例I−2］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン
【化９】
2010525056.tif 000011
ジオキサン(15mL)中の(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.00g、2.1ミリモル)、ピリジン−4−ボロン酸(644mg、5.2ミリモル)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(256mg、0.3ミリモル)およびリン酸カリウム(1.34g、6.3ミリモル)の混合物にマイクロ波を150℃で2.5時間照射した。セライトパッドを通して混合物をろ過し、真空で濃縮した。溶離剤としてのヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して707mg(83％)の表題化合物を得た：MS (ESI) m/z 407 [M＋H+]。
【０３２１】
［中間体実施例I−3］
アミン1：(3S)−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン
【化１０】
2010525056.tif 000012
10％パラジウム炭素(212mg、30w％)およびギ酸アンモニウム(1.100g、17.4ミリモル)を無水メタノール中の(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−4−イルクロマン−3−アミン(707mg、1.74ミリモル)の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で20時間加熱還流した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水性アンモニアおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して280mg(71％)の表題化合物を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ8.63 (d, 2H) 7.32−7.45 (m, 2H) 7.18 (t, 1H) 6.73−6.88 (m, 2H) 4.06−4.29 (m, 1H) 3.69−3.88 (m, 1H) 3.64 (t, 0.5H) 2.98−3.08 (m, 0.5H) 2.58−2.81 (m, 1H) 2.36−2.47 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 227 [M＋H+]。
【０３２２】
［中間体実施例I−4］
アミン2：(2R)−8−ピリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１１】
2010525056.tif 000013
ジオキサン(0.8mL)中のピリジン−4−ボロン酸(54mg、0.44ミリモル)、ジクロロ[1,1'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(14mg、0.022ミリモル)、(2R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(50mg、0.22ミリモル)および炭酸カリウム水(2M、0.19mL、0.37ミリモル)の混合物にマイクロ波を140℃で10分間照射した。セライトパッドを通して混合物をろ過し、真空で濃縮した。溶離剤としての1％トリエチルアミンを含有するメタノール中のジクロロメタンのグラジントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して48mg(97％)の表題化合物を得た：1H NMR (CDCl3) δ8.57−8.67 (m, 2H), 7.14−7.26 (m, 4H), 6.93−7.05 (m, 1H), 3.01−3.18 (m, 1H), 2.82−3.02 (m, 2H), 2.71−2.83 (m, 1H), 2.37−2.70 (m, 2H), 1.97−2.21 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 225 [M＋H+]。
【０３２３】
［中間体実施例I−5］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン
【化１２】
2010525056.tif 000014
ジオキサン(4mL)中のパラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)(48mg、0.042ミリモル)および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(200mg、0.42ミリモル)をアルゴン雰囲気下で3−(トリ
−N−ブチルスタンニル)ピリジン(232mg、0.63ミリモル)に加え、得られた反応混合物にマイクロ波を120〜140℃で1.5時間照射した。さらにパラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)(48mg、0.042ミリモル)を加え、照射を140℃で1時間続けた。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させ、残留物を溶離剤としてのヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して63mg(74％)の表題化合物を得た：MS (ES) m/z 407 [M＋H+]。
【０３２４】
［中間体実施例I−6］
アミン3：(3S)−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン
【化１３】
2010525056.tif 000015
ギ酸アンモニウム(195mg、3ミリモル)および10％パラジウム炭素(13mg)をメタノール(10mL)中の(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−3−イルクロマン−3−アミン(63mg、0.15ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流し、追加量のギ酸アンモニウム(195mg、3ミリモル)および10％パラジウム炭素(13mg)を加え、混合物をさらに2.5時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、真空で濃縮した。残留物を塩化ナトリウム(20mL)で飽和した2Mアンモニア水および酢酸エチル(20mL)の間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して35mg(定量的収率)の表題化合物を得た：1H NMR (CDCl3) δ8.54−8.64 (m, 2H), 7.60−7.68 (m, 1H), 7.31−7.39 (m, 1H), 7.14−7.24 (m, 1H), 6.86−6.95 (m, 1H), 6.76−6.86 (m, 1H), 4.14−4.30 (m, 1H), 3.79−3.89 (m, 1H), 3.24−3.35 (m, 1H), 2.80−2.90 (m, 1H), 2.38−2.48 (m, 1H)；MS (ES) m/z 227 [M＋H+]。
【０３２５】
［中間体実施例I−7］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン
【化１４】
2010525056.tif 000016
表題化合物を中間体実施例I−5についての記載のようにして(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび2−(トリ−N−ブチルスタンニル)ピリジンから出発し、マイクロ波を140℃で全3時間照射して23％の収率で合成した；MS (ES) m/z 407 [M＋H+]。
【０３２６】
［中間体実施例I−8］
アミン4：(3S)−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミン
【化１５】
2010525056.tif 000017
表題化合物を中間体実施例I−6についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリジン−2−イルクロマン−3−アミンから出発して86％の収率で合成した：1H NMR (CDCl3) δ8.63−8.72 (m, 1H), 7.69−7.81 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16−7.31 (m, 2H), 6.94−7.02 (m, 1H), 6.88−6.94 (m, 1H), 4.15−4.23 (m, 1H), 3.80−3.90 (m, 1H), 3.24−3.34 (m, 1H), 2.96−3.09 (m, 1H), 2.55−2.66 (m, 1H)；MS (ES) m/z 227 [M＋H+]。
【０３２７】
［中間体実施例I−9］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１６】
2010525056.tif 000018
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよび(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発して96％の収率で合成した：MS (ESI) m/z 408 [M＋H+]。
【０３２８】
［中間体実施例I−10］
アミン5：(2R)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１７】
2010525056.tif 000019
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発して71％の収率で合成した：1H NMR (CD3OD) δ7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),
7.08−7.15 (m, 2H), 6.97−7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99−3.10 (m, 2H), 2.82−3.00 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.02−2.12 (m, 1H), 1.51−1.70 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 228 [M＋H+]。
【０３２９】
［中間体実施例I−11］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１８】
2010525056.tif 000020
表題化合物を中間体実施例I−4についての記載のようにして3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよび(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(WO9905134A1に記載されている)から出発して58％の収率で合成した；MS (ESI) m/z 422 [M＋H+]。
【０３３０】
［中間体実施例I−12］
アミン6：(2R)−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１９】
2010525056.tif 000021
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発して82％の収率で合成した：1H NMR (CD3OD) δ7.05−7.18 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 2.98−3.07 (m, 1H), 2.81−2.97 (m, 2H), 2.60−2.73 (m, 1H), 2.13−2.23 (m, 1H), 2.03−2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 1.49−1.63 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 242 [M＋H+]。
【０３３１】
［中間体実施例I−13］
アミン7：(2R)−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化２０】
2010525056.tif 000022
表題化合物を中間体実施例I−4についての記載のようにして3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸および (2R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発して80％の収率で合成した：1H NMR (CD3OD) δ7.14−7.23 (m, 2H), 6.90−6.99 (m, 1H), 2.99−3.11 (m, 1H), 2.90−2.98 (m, 2H), 2.59−2.74 (m, 1H), 2.15−2.26 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.00−2.09 (m, 1H), 1.50−1.66 (m, 1H)；MS (ESI) m/z 243 [M＋H+]。
【０３３２】
［中間体実施例I−14］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン
【化２１】
2010525056.tif 000023
窒素雰囲気下、ジオキサン(3mL)中の(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(1500mg、3.14ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1595mg、6.28ミリモル)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(128mg、0.16ミリモル)および酢酸カリウム(925mg、9.42ミリモル)の混合物にマイクロ波を150℃で1時間照射した。セライトパッドを通して混合物をろ過し、次いでメタノールで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、粗製物を酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して1182mg(83％)の表題化合物を無色の油状物として得た：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.27−7.39 (m, 8H), 7.21 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.14−3.27 (m, 1H), 2.99−3.09 (m, 2H), 1.30 (d, 12H)；MS (ESI) m/z 456, 457 [M＋H+]。
【０３３３】
［中間体実施例I−15］
(3S)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン
【化２２】
2010525056.tif 000024
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンから出発し、47w％の10％パラジウム炭素を使用して67％の収率で合成した。反応混合物を55℃に1.5時間加熱した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 7.19 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.00−4.06 (m, 1H), 3.50−3.59 (m, 1H), 3.14−3.23 (m, 1H), 2.98−3.12 (m, 1H), 2.52−2.60 (m, 1H), 1.29 (s, 12H), 1.06 (s, 2H)；MS (APPI/APCI) m/z 276 [M＋H+]。
【０３３４】
［中間体実施例I−16］
[(7R)−7−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ボロン酸
【化２３】
2010525056.tif 000025
窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(10mL)中の(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(1000mg、2.46ミリモル)の溶液にn−ブチルリチウム(1.6M、2.3mL、3.69ミリモル)を−70℃で5分かけて加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、トリエチルボラート (0.50mL,2.95ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃でさらに5分間撹拌し、次に周囲温度に達するにまかせさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(水溶液)でクエンチし、白色の沈殿物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して612mg(67％)の表題化合物を固体として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (d, 1H), 7.39−7.45 (m, 4H), 7.28−7.37 (m, 2H), 7.02−7.26 (m, 6H), 3.65−3.92 (m, 4H), 3.34−3.45 (m, 1 H), 2.70−3.19 (m, 4 H), 2.16 (br. s., 1 H), 1.66−1.79 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 371, 372 [M＋H+]。
【０３３５】
［中間体実施例I−17］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化２４】
2010525056.tif 000026
表題化合物を中間体実施例I−14についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンおよびビス(ピナコラート)ジボロンから出発し、塩基としての2M炭酸カリウムおよび溶媒としてのイソプロパノールを使用して56％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を140℃で30分間照射した；MS (APPI/APCI) m/z 454, 455 [M＋H+]。
【０３３６】
［中間体実施例I−18］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化２５】
2010525056.tif 000027
表題化合物を2−フルオロ−4−ピリジニルボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して中間体実施例I−2についての記載のようにして68％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を150℃で3時間照射した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.30 (d, 1 H), 7.33−7.37 (m, 1 H), 7.24−7.33 (m, 8 H), 7.15−7.22 (m, 4 H), 6.79−6.87 (m, 2 H), 4.32−4.38 (m, 1 H), 4.04−4.10 (m, 1 H), 3.61−3.74 (m, 4 H), 2.93−3.10 (m, 2 H), 2.42−2.48 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 425 [M＋H+]。
【０３３７】
［中間体実施例I−19］
アミン8：(3S)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化２６】
2010525056.tif 000028
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して79％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.30 (d, 1 H), 7.32−7.39 (m, 1 H), 7.13−7.23 (m, 2 H), 6.82−6.89 (m, 2 H), 4.06−4.14 (m, 1 H), 3.59−3.68 (m, 1 H), 2.97−3.09 (m, 1 H), 2.59−2.69 (m, 1 H), 2.36−2.48 (m, 1 H), 1.72 (br. s., 2 H)；MS (ESI) m/z 245 [M＋H-]。
【０３３８】
［中間体実施例I−20］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化２７】
2010525056.tif 000029
表題化合物を2−メトキシピリジン−4−ボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して中間体実施例I−2についての記載のようにして100％の収率で合成した；1H NMR (400MHz,
DMSO−d6) δppm 8.22 (d, 1 H), 7.23−7.34 (m, 8 H), 7.09−7.23 (m, 3 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.70−6.78 (m, 2 H), 4.31−4.37 (m, 1 H), 4.03−4.10 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62−3.73 (m, 4 H), 2.90−3.07 (m, 2 H), 2.43−2.49 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 437 [M＋H+]。
【０３３９】
［中間体実施例I−21］
アミン9：(3S)−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化２８】
2010525056.tif 000030
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−4−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して70％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.21 (dd, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.81−6.84 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.73−6.76 (m, 1 H), 4.07−4.12 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.64 (dd, 1 H), 2.99−3.09 (m, 1 H), 2.60−2.69 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H)；MS (ESI) m/z 257 [M＋H+]。
【０３４０】
［中間体実施例I−22］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化２９】
2010525056.tif 000031
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして3−メチルピリジン−4−ボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して76％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.54 (d, 1 H), 8.46 (dd, 1 H), 7.25−7.32 (m, 8 H), 7.05−7.24 (m, 4 H), 6.76−6.83 (m, 1 H), 6.59−6.64 (m, 1 H), 4.26−4.34 (m, 1 H), 4.04−4.13 (m, 1 H), 3.55−3.68 (m, 4 H), 2.93−3.07 (m, 1 H), 2.34−2.43 (m, 1 H), 2.08−2.22 (m, 1 H), 1.92−2.02 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z 421 [M＋H+]。
【０３４１】
［中間体実施例I−23］
アミン10：(3S)−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化３０】
2010525056.tif 000032
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3−メチルピリジン−4−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して90％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.52 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.05−7.20 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 6.58−6.67 (m, 1 H), 4.02−4.12 (m, 1 H), 3.49−3.64 (m, 1 H), 2.95−3.09 (m, 1 H), 2.21−2.46 (m, 1 H), 2.02 (d, 3 H), 1.89−2.17 (m, 1 H), 1.61 (br. s., 2 H)；MS (ESI) m/z 241 [M＋H+]。
【０３４２】
［中間体実施例I−24］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３１】
2010525056.tif 000033
表題化合物を2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(1.7当量)および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して中間体実施例I−2についての記載のようにして84％の収率で合成した；MS (ESI) m/z 437 [M＋H+]。
【０３４３】
［中間体実施例I−25］
アミン11：(3S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３２】
2010525056.tif 000034
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして (3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミンから出発し、10当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して89％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 4.14−4.20 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.12−3.20 (m, 1 H), 2.78−2.86 (m, 1 H), 2.47 (dd, 1 H)；MS (ESI) m/z 257
[M＋H+]。
【０３４４】
［中間体実施例I−26］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３３】
2010525056.tif 000035
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして2−フルオロ−5−ピリジルボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して64％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.22 (d, 1 H), 7.95−8.03 (m, 1 H), 7.23−7.34 (m, 9 H), 7.11−7.23 (m, 3 H), 6.75−6.84 (m, 2 H), 4.30−4.38 (m, 1 H), 4.04 (t, 1 H), 3.61−3.73 (m, 4 H), 2.92−3.07 (m, 2 H), 2.40−2.49 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 425 [M＋H+]。
【０３４５】
［中間体実施例I−27］
アミン12：(3S)−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３４】
2010525056.tif 000036
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して94％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.21 (d, 1 H), 7.91−8.05 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.75−6.87 (m, 2 H), 4.06−4.15 (m, 1 H), 3.64 (t, 1 H), 2.95−3.10 (m, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.33−2.44 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 245 [M＋H+]。
【０３４６】
［中間体実施例I−28］
｛5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール
【化３５】
2010525056.tif 000037
マイクロ波合成器中 (5−ブロモピリジン−2−イル)メタノール(0.205g、1.09ミリモル)、(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン(イソプロパノール中0.13M、8.4mL、1.09ミリモル)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.045g、0.05ミリモル)および2M炭酸カリウム(1.64mL、3.28ミリモル)の混合物に140℃で20分間照射した。セライトパッドを通して溶液をろ過し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製物をクロロホルムに溶解し、不溶性物質を除去した。溶媒を真空で蒸発させて0.360g(76％)の油状物を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.46 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.24−7.34 (m, 8 H), 7.06−7.22 (m, 3 H), 6.69−6.83 (m, 2 H), 5.51 (t, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 4.28−4.39 (m, 1 H), 3.99−4.10 (m, 1 H), 3.59−3.74 (m, 4 H), 2.86−3.11 (m, 1 H), 2.39−2.49 (m, 1 H)；MS (APPI/APCI) m/z
437 [M＋H+]。
【０３４７】
［中間体実施例I−29］
アミン13：｛5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノール
【化３６】
2010525056.tif 000038
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして｛5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]ピリジン−2−イル｝メタノールから出発し、15当量のギ酸アンモニウムおよび37w％の10％パラジウム炭素を使用して73％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.39−8.45 (m, 1 H), 7.78 (dd,
1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 6.75−6.84 (m, 2 H), 5.48 (t, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.06−4.13 (m, 1 H), 3.56−3.66 (m, 1 H), 2.97−3.07 (m, 1 H), 2.56−2.66 (m, 1 H), 2.36−2.45 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 257 [M＋H+]。
【０３４８】
［中間体実施例I−30］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３７】
2010525056.tif 000039
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして2−メトキシピリジン−3−ボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して93％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を150℃で1時間照射した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 7.52 (dd, 1 H), 7.25−7.34 (m, 9 H), 7.16−7.24 (m, 2 H), 7.04−7.14 (m, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.25−4.35 (m, 1 H), 4.05 (t, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.55−3.70 (m, 4 H), 2.93−3.04 (m, 1 H), 2.55−2.84 (m, 1 H), 2.27−2.38 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 437 [M＋H+]。
【０３４９】
［中間体実施例I−31］
アミン14：(3S)−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３８】
2010525056.tif 000040
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して98％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.20 (dd, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.03−7.15 (m, 2 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 4.05−4.10 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.56 (t, 1 H), 3.00 (br. s., 1 H), 2.02−2.46 (m, 2 H), 1.64 (br. s., 2 H)；MS (ESI) m/z 257 [M＋H+]。
【０３５０】
［中間体実施例I−32］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化３９】
2010525056.tif 000041
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(1.7当量)および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(1当量)から出発して71％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.96 (d, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.23−7.37 (m, 8 H), 7.06−7.22 (m, 3 H), 6.78 (dd, 2 H), 4.34 (d, 1 H), 3.92−4.08 (m, 4 H), 3.60−3.79 (m, 4 H), 3.18−3.30 (m, 1 H), 2.89−3.10 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 455 [M＋H+]。
【０３５１】
［中間体実施例I−33］
アミン15：(3S)−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化４０】
2010525056.tif 000042
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20w％の10％パラジウム炭素を使用して75％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.19 (ddd, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.84 (ddd, 1 H), 3.27−3.36 (m, 1 H), 2.87 (ddd, 1 H), 2.44 (dd, 1 H)；MS (ESI) m/z 275 [M＋H+]。
【０３５２】
［中間体実施例I−34］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化４１】
2010525056.tif 000043
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イルボロン酸(1.7当量)および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して79％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.28−7.36 (m, 8 H), 7.17−7.26 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 4.32−4.42 (m, 1 H), 4.03 (t, 1 H), 3.65−3.76 (m, 4 H), 3.11−3.25 (m, 1 H), 2.73−2.85 (m, 1 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.36 (s, 3 H)；MS (ESI) m/z 439 [M＋H+]。
【０３５３】
［中間体実施例I−35］
アミン16：(3S)−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミン
【化４２】
2010525056.tif 000044
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20w％の10％パラジウム炭素を使用して73％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 4.15−4.21 (m, 1 H), 3.75−3.84 (m, 1 H), 3.12−3.22 (m, 1 H), 2.81 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 2.34 (s, 3 H)；MS (ESI) m/z 259 [M＋H+]。
【０３５４】
［中間体実施例I−36］
5−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
【化４３】
2010525056.tif 000045
アセトニトリル(1mL)中の5−ブロモ−2−メトキシニコチン酸(80mg、0.34ミリモル)、トリエチルアミン(192μl、1.38ミリモル)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの混合物にテトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン(172μl、0.34ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得、 それをヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して54mg(60％)
の表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.36 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)；MS (ESI) m/z 259, 261 [M＋H+]。
【０３５５】
［中間体実施例I−37］
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
【化４４】
2010525056.tif 000046
表題化合物を中間体実施例 I−28についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび5−ブロモ−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミドから出発して38％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を140℃で45分間照射した：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.19 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.25−7.40 (m, 8 H), 7.11−7.22 (m, 3 H), 6.70−6.80 (m, 2 H), 4.32−4.38 (m, 1 H), 3.97−4.04 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.62−3,75 (m, 4 H), 3.02−3.13 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.91 − 2.98 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H)；MS (ESI) m/z 508 [M＋H+]。
【０３５６】
［中間体実施例I−38］
アミン17：5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミド
【化４５】
2010525056.tif 000047
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N,N−ジメチルニコチンアミドから出発し、55w％の10％パラジウム炭素を使用して93％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.19 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.77−6.82 (m, 2 H), 4.05−4.12 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.54−3.67 (m, 1 H), 2.99−3.08 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.61−2.69 (m, 1 H), 2.41 (dd, 1 H)；MS (ESI) m/z 328 [M＋H+]。
【０３５７】
［中間体実施例I−39］
5−ブロモ−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
【化４６】
2010525056.tif 000048
表題化合物を中間体実施例I−36についての記載のようにして5−ブロモ−2−メトキシニコチン酸およびメチルアミン塩酸塩(4.3当量)から出発して43％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.42 (d, 1 H), 8.26−8.35 (m, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 2.79 (d, 3 H)；MS (APPI/APCI) m/z 245, 247 [M＋H+]。
【０３５８】
［中間体実施例I−40］
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
【化４７】
2010525056.tif 000049
表題化合物を中間体 I−28についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび5−ブロモ−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミドから出発して66％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.33 (q, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.24−7.32 (m, 8 H), 7.11−7.21 (m, 3 H), 6.71−6.82 (m, 2 H), 4.26−4.38 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.01−4.11 (m, 1 H), 3.57−3.73 (m, 4 H), 2.87−3.09 (m, 2 H), 2.84 (d, 3 H), 2.46−2.54 (m, 1 H, DMSOにより隠されている)；MS (ESI) m/z 494 [M＋H+]。
【０３５９】
［中間体実施例I−41］
アミン18：5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミド
【化４８】
2010525056.tif 000050
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−2−メトキシ−N−メチルニコチンアミドから出発し、55w％の10％パラジウム炭素を使用して91％の収率で合成した；1H NMR
(400MHz, DMSO−d6) δppm 8.31 (q, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 6.77−6.83 (m, 2 H), 4.06−4.11 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.58−3.65 (m, 1 
H), 2.97−3.06 (m, 1 H), 2.82 (d, 3 H), 2.55−2.69 (m, 1 H), 2.34−2.43 (m, 1 H)；MS (APPI/APCI) m/z 314 [M＋H+]。
【０３６０】
［中間体実施例I−42］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン
【化４９】
2010525056.tif 000051
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして5−ピリミジニルボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して78％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.24 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 7.24−7.34 (m, 8 H), 7.15−7.23 (m, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 4.32−4.38 (m, 1 H), 4.00−4.08 (m, 1 H), 3.61−3.75 (m, 4 H), 3.05−3.14 (m, 1 H), 2.93−3.03 (m, 1 H), 2.46−2.54 (m, 1 H, DMSO(DSMO)により隠されている)；MS (ESI) m/z 408 [M＋H+]。
【０３６１】
［中間体実施例I−43］
アミン19：(3S)−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミン
【化５０】
2010525056.tif 000052
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリミジン−5−イルクロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して79％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.21 (s, 1 H), 8.84 (s, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 6.80−6.89 (m, 2 H), 4.07−4.13 (m, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 2.99−3.10 (m, 1 H), 2.60−2.69 (m, 1 H), 2.40−2.48 (m, 1 H), 1.67 (br. s., 2 H)；MS (ESI) m/z 228 [M＋H-]。
【０３６２】
［中間体実施例I−44］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５１】
2010525056.tif 000053
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イ
ルトリフルオロメタンスルホネートから出発して93％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.64 (s, 2 H), 7.24−7.36 (m, 8 H), 7.11−7.23 (m, 3 H), 6.82 (d, 2 H), 4.27−4.39 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.93−4.06 (m, 1 H), 3.57−3.76 (m, 4 H), 3.02−3.14 (m, 1 H), 2.91−3.01 (m, 1 H), 2.51−2.58 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 438 [M＋H+]。
【０３６３】
［中間体実施例I−45］
アミン20：(3S)−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５２】
2010525056.tif 000054
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して98％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.62 (s, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 6.81−6.86 (m, 2 H), 4.07−4.13 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.57−3.65 (m, 1 H), 2.99−3.09 (m, 1 H), 2.61−2.70 (m, 1 H), 2.43 (dd, 1 H), 1.64 (br. s., 2 H)；MS (APPI/APCI) m/z 258 [M＋H+]。
【０３６４】
［中間体実施例I−46］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５３】
2010525056.tif 000055
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして(2−メチルピリミジン−5−イル)ボロン酸および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発して79％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.73 (s, 2 H), 7.24−7.35 (m, 8 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.80−6.86 (m, 2 H), 4.31−4.37 (m, 1 H), 4.04 (t, 1 H), 3.61−3.74 (m, 4 H), 3.04−3.14 (m, 1 H), 2.92−3.02 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.51−2.56 (m, 1 H, DMSOにより隠されている)；MS (ESI) m/z 422 [M＋H+]。
【０３６５】
［中間体実施例I−47］
アミン21：(3S)−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５４】
2010525056.tif 000056
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して81％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.71 (s, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 6.80−6.88 (m, 2 H), 4.07−4.13 (m, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 2.98−3.10 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.60−2.67 (m, 1 H), 2.38−2.47 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 242 [M＋H+]。
【０３６６】
［中間体実施例I−48］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５５】
2010525056.tif 000057
ジオキサン(6mL)中の(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミン(278mg、0.61ミリモル)、5−ブロモ−2−エチルピリミジン(114mg、0.61ミリモル)、ジクロロ[1,1'−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (24mg、0.04ミリモル)および2M炭酸カリウム(0.64mL、1.28ミリモル)の混合物にマイクロ波をアルゴン雰囲気下、140℃で1時間照射した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、それをメタノールで洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して145mg(55％)の所望の化合物を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.76 (s, 2 H), 7.23−7.35 (m, 8 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.78−6.87 (m, 2 H), 4.29−4.39 (m, 1 H), 4.04 (t, 1 H), 3.59−3.75 (m, 4 H), 3.03−3.14 (m, 1 H), 2.92−3.03 (m, 3 H), 2.52−2.57 (m, 1 H, DMSOにより隠されている), 1.36 (t, 3 H)；MS (ESI) m/z 436 [M＋H+]。
【０３６７】
［中間体実施例I−49］
アミン22：(3S)−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５６】
2010525056.tif 000058
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エチルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して93％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.71 (s, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 4.16−4.23 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.13−3.24 (m, 1 H), 3.01 (q, 2 H), 2.76−2.89 (m, 1 H), 2.50 (dd, 1 H), 1.39 (t, 3 H)；MS (ESI) m/z 256 [M＋H+]。
【０３６８】
［中間体実施例I−50］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５７】
2010525056.tif 000059
表題化合物を中間体実施例I−28についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび5−ブロモ−2−シクロプロピルピリミジン(1.1当量)から出発して53％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.55 (s, 2 H), 7.27−7.36 (m, 8 H), 7.13−7.26 (m, 3 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.32−4.41 (m, 1 H), 4.02 (t, 1 H), 3.70 (s, 4 H), 3.14−3.25 (m, 1 H), 2.76−2.89 (m, 1 H), 2.59−2.69 (m, 1 H), 2.30−2.40 (m, 1 H), 1.22−1.28 (m, 2 H), 1.13−1.21 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 448 [M＋H+]。
【０３６９】
［中間体実施例I−51］
アミン23：(3S)−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５８】
2010525056.tif 000060
2個の20mLマイクロ波バイアルにおいて、エタノール(4mL)中の10％パラジウム炭素(100
mg)およびギ酸アンモニウム(265mg、4.20ミリモル)の懸濁液をアルゴン雰囲気下で2分間撹拌した。エタノール(6mL)に溶解した(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン(235mg、0.525ミリモル)をそれぞれのバイアルに加え、キャップした。反応混合物にマイクロ波を110℃で10分間照射した。粗製混合物を周囲温度に冷却するにまかせ、セライトパッドを通してろ過し、それをメタノールで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、クロロホルム／メタノール／アンモニア(メタノール中7M) 900/90/10の系を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、それらを一緒に真空で濃縮して189mg(67％)の所望の生成物を得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.65 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.12−7.26 (m, 1 H), 6.89−6.98 (m, 1 H), 6.74−6.86 (m, 1 H), 4.17−4.24 (m, 1 H), 3.79−3.92 (m, 1 H), 3.30−3.38 (m, 1 H), 2.97−3.03 (m, 1 H), 2.83−2.93 (m, 1 H), 2.39−2.51 (m, 1 H), 2.25−2.36 (m, 1 H), 1.85−1.97 (m, 1 H), 1.10−1.22 (m, 1 H), 1.05 (t, 1 H)；MS (ESI) m/z 268 [M＋H+]。
【０３７０】
［中間体実施例I−52］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化５９】
2010525056.tif 000061
表題化合物を中間体実施例I−28についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび5−ブロモ−2−エトキシピリミジンから出発して62％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を140℃で20分間照射した；MS (ESI) m/z 452 [M＋H+]。
【０３７１】
［中間体実施例I−53］
アミン24：(3S)−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミン
【化６０】
2010525056.tif 000062
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(2−エトキシピリミジン−5−イル)クロマン−3−アミンから出発し、47w％の10％パラジウム炭素を使用して86％の収率で合成した；MS (ESI) m/z 272 [M＋H+]。
【０３７２】
［中間体実施例I−54］
5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド
【化６１】
2010525056.tif 000063
表題化合物を中間体実施例I−28についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび5−ブロモ−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミドから出発して61％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を140℃で20分間照射した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.92 (s, 2 H), 7.23−7.34 (m, 8 H), 7.15−7.22 (m, 3 H), 6.84−6.93 (m, 2 H), 4.31−4.39 (m, 1 H), 4.05 (t, 1 H), 3.60−3.76 (m, 4 H), 3.08−3.15 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.94−3.05 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.52−2.59 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 452 [M＋H+]。
【０３７３】
［中間体実施例I−55］
アミン25：5−[(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド
【化６２】
2010525056.tif 000064
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして5−[(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミドから出発し、15当量のギ酸アンモニウムおよび35w％の10％パラジウム炭素を使用して99％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.92 (s, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 6.86−6.95 (m, 2 H), 4.08−4.16 (m, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.06−3.10 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H), 2.65−2.74 (m, 1 H), 2.41−2.48 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 272 [M＋H+]。
【０３７４】
［中間体実施例I−56］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン
【化６３】
2010525056.tif 000065
表題化合物を中間体実施例I−48についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび4−ブロモピリダジン(1.2当量)から出発して62％の収率で合成した。マイクロ波を140℃で45分間照射した：1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 9.26 (dd, 1 H), 9.19−9.22 (m, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.26−7.34 (m, 8 H), 7.16−7.25 (m, 3 H), 6.91 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 4.36−4.43 (m, 1 H), 4.06 (t, 1 H), 3.64−3.77 (m, 4 H), 3.15−3.25 (m, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.57 (ddd, 1 H)；MS (ESI) m/z 408 [M＋H+]。
【０３７５】
［中間体実施例I−57］
アミン26：(3S)−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミン
【化６４】
2010525056.tif 000066
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−ピリダジン−4−イルクロマン−3−アミンから出発し、30w％の10％パラジウム炭素を使用して89％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 9.14−9.27 (m, 2 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.93 (dd, 2 H), 4.18−4.26 (m, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 3.16−3.26 (m, 1 H), 2.87 (dd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H)；MS (ESI) m/z 228 [M＋H+]。
【０３７６】
［中間体実施例I−58］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化６５】
2010525056.tif 000067
−20℃に冷却したテトラヒドロフラン(2.0mL)にヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(0.644mL、1.61ミリモル)をシリンジを介して加えた。5分後、ジイソプロピルアミン(0.227mL、1.61ミリモル)を加え、反応混合物をその温度で15分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン(2.0mL)中の3,6−ジメトキシピリダジン(0.098g、0.7ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。ジエチルエーテル中の塩化亜
鉛の1.0M溶液(1.610mL、1.61ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度に温まるにまかせた。テトラヒドロフラン(2.0mL)中の(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(0.368g、0.77ミリモル)の溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.032g、0.03ミリモル)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、 真空で濃縮し、ヘプタン中の酢酸エチルでグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して0.235g(72％)の所望の化合物を 無色の油状物として得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.25−7.36 (m, 8 H), 7.19−7.25 (m, 2 H), 7.15 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.04−4.09 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.69 (s, 4 H), 3.23 (br. s., 1 H), 2.29−2.99 (m, 2 H)；MS (APPI/APCI) m/z 468 [M＋H+]。
【０３７７】
［中間体実施例I−59］
アミン27：(3S)−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミン
【化６６】
2010525056.tif 000068
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,6−ジメトキシピリダジン−4−イル)クロマン−3−アミンから出発し、20w％の10％パラジウム炭素を使用して86％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.20
(t, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 4.16−4.22 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 3.82−3.91 (m, 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 2.73 (br. s., 2 H), 2.35 (br. s., 2 H)；MS (APPI/APCI) m/z 288 [M＋H+]。
【０３７８】
［中間体実施例I−60］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン
【化６７】
2010525056.tif 000069
表題化合物を中間体実施例I−28についての記載のようにして(S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび2−クロロ−6−メチルピラジン(1.1当量)から出発して83％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.59 (s, 1 H), 8.54−8.56 (m, 1 H), 7.24−7.34 (m, 8 H), 7.16−7.22 (m, 3 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 4.31−4.37 (m, 1 H), 4.07 (t, 1 H), 3.64−3.73 (m, 4 H), 3.12−3.21 (m, 1 H), 2.92−3.02 (m, 1 H), 2.64−2.73 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H)；MS (APPI/APCI) m/z 422 [M＋H+]。
【０３７９】
［中間体実施例I−61］
アミン28：(3S)−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン
【化６８】
2010525056.tif 000070
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(6−メチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミンから出発し、50w％の10％パラジウム炭素を使用して73％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.56 (s, 1
H), 8.53 (s, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 4.07−4.13 (m, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 2.98−3.09 (m, 1 H), 2.72−2.81 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.47−2.55 (m, 1 H, DMSOにより隠されている)；MS (APPI/APCI) m/z 242 [M＋H+]。
【０３８０】
［中間体実施例I−62］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン
【化６９】
2010525056.tif 000071
表題化合物を中間体実施例I−28についての記載のようにして(S)−N,N−ジベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−3−アミンおよび2−クロロ−3,5−ジメチルピラジン(1.2当量)から出発して72％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.43 (s, 1 H), 7.24−7.31 (m, 8 H), 7.17−7.22 (m, 2 H), 7.11−7.17 (m, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 4.27−4.34 (m, 1 H), 4.07 (t, 1 H), 3.56−3.67 (m, 4 H), 2.95−3.05 (m, 1 H), 2.56−2.67 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.28−2.40 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H)；MS (APPI/APCI) m/z 436 [M＋H+]。
【０３８１】
［中間体実施例I−63］
アミン29：(3S)−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミン
【化７０】
2010525056.tif 000072
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)クロマン−3−アミンから出発し、15当量のギ酸アンモニウムおよび30w％の10％パラジウム炭素を使用して89％の収率で合成した；MS (ESI) m/z 256 [M＋H+]。
【０３８２】
［中間体実施例I−64］
(3S)−N,N−ジベンジル−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン
【化７１】
2010525056.tif 000073
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにしてイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−ボロン酸(1.5当量)および(3S)−3−(ジベンジルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネートから出発し、イソプロパノール(10mL)中で操作し、塩基として2M炭酸カリウムを使用して76％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を140℃で15分間照射した：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.51 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59−7.64 (m, 2 H), 7.23−7.30 (m, 9 H), 7.13−7.17 (m, 3 H), 6.80−6.85 (m, 2 H), 4.33−4.36 (m, 1 H), 4.00−4.09 (m, 1 H), 3.63−3.72 (m, 4 H), 2.99−3.02 (m, 2 H), 2.53−2.55 (m, 1 H)；MS (APPI/APCI) m/z 446 [M＋H+]。
【０３８３】
［中間体実施例I−65］
アミン30：(3S)−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミン
【化７２】
2010525056.tif 000074
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(3S)−N,N−ジベンジル−5−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルクロマン−3−アミンから出発し、68w％の10％パラジウム炭素を使用して86％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.59−7.61 (m, 2 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 6.82−6.87 (m, 2 H), 4.07−4.12 (m, 1 H), 3.63 (t, 1 H), 3.02−3.07 (m, 1 H), 2.71 (dd, 1 H), 2.43 (dd, 1 H)；MS (APPI/APCI) m/z 266 [M＋H+]。
【０３８４】
［中間体実施例I−66］
アミン31：(2R)−8−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７３】
2010525056.tif 000075
表題化合物を中間体I−4についての記載のようにして3−フルオロピリジン−4−ボロン酸および(2R)−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、3当量の2M炭酸カリウムを使用して71％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ pp
m 8.54 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.25−7.32 (m, 2 H), 7.05−7.14 (m, 1 H), 2.96−3.07 (m, 3 H), 2.72−2.84 (m, 1 H), 2.46−2.62 (m, 1 H), 2.12−2.22 (m, 1 H), 1.70−1.84 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 243 [M＋H+]。
【０３８５】
［中間体実施例I−67］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７４】
2010525056.tif 000076
表題化合物を中間体実施例I−4についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンおよび2−フルオロピリジン−3−ボロン酸から出発して75％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.29−8.34 (m, 1 H), 7.78−7.89 (m, 1 H), 7.41−7.52 (m, 1 H), 7.21−7.30 (m, 8 H), 7.11−7.21 (m, 4 H), 7.01 (dd, 1 H), 3.51−3.61 (m, 4 H), 2.89−3.00 (m, 1 H), 2.83 (br. s., 1 H), 2.59−2.78 (m, 2 H), 2.34−2.46 (m, 1 H), 2.00−2.12 (m, 1 H), 1.64−1.79 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 424 [M＋H+]。
【０３８６】
［中間体実施例I−68］
アミン32：(2R)−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７５】
2010525056.tif 000077
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して91％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.24−8.31 (m, 1 H), 7.80−7.92 (m, 1 H), 7.41−7.52 (m, 1 H), 7.14−7.24 (m, 2 H), 6.96−7.08 (m, 1 H), 2.74−2.98 (m, 3 H), 2.42−2.57 (m, 1 H), 2.07−2.26 (m, 1 H), 1.80−1.94 (m, 1 H), 1.64 (br. s., 2 H), 1.31−1.51 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 242 [M＋H+]。
【０３８７】
［中間体実施例I−69］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７６】
2010525056.tif 000078
表題化合物を中間体実施例I−48についての記載のようにして[(7R)−7−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ボロン酸および5−ブロモ−2−メチルピリジン(1.6当量)から出発して63％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.45 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.30−7.36 (m, 4 H), 7.23−7.29 (m, 5 H), 7.07−7.23 (m, 4 H), 7.00 (d, 1 H), 3.63 (s, 4 H), 2.90−3.04 (m, 2 H), 2.74−2.86 (m, 1 H), 2.68−2.73 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.11−2.19 (m, 1 H), 1.67−1.82 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０３８８】
［中間体実施例I−70］
アミン33：(2R)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７７】
2010525056.tif 000079
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、20w％の10％パラジウム炭素を使用して95％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.31 (d, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.12−7.23 (m, 2 H), 7.01 (dd, 1 H), 2.86−3.06 (m, 3 H), 2.76 (dd, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.42 (dd, 1 H), 1.97−2.11 (m, 1 H), 1.53−1.67 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 239 [M＋H+]。
【０３８９】
［中間体実施例I−71］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７８】
2010525056.tif 000080
表題化合物を中間体実施例I−48についての記載のようにして[(7R)−7−(ジベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ボロン酸および4−ブロモピリダジン(1当量)から出発して45％の収率で合成した：1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 9.24 (dd, 1 H), 9.17 (dd, 1 H), 7.31−7.36 (m, 5 H), 7.25−7.30 (m, 4 H), 7.15−7.24 (m, 4 H), 7.00 (dd, 1 H), 3.59−3.70 (m, 4 H), 2.92−3.08 (m, 2 H), 2.69−2.89 (m, 2 H), 2.51−2.62 (m, 1 H), 2.13−2.25 (m, 1 H), 1.71−1.86 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 406 [M＋H-]。
【０３９０】
［中間体実施例I−72］
アミン34：(2R)−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化７９】
2010525056.tif 000081
表題化合物を中間体実施例I−6についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−ピリダジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、10当量のギ酸アンモニウムを使用して47％の収率で合成した。20時間還流した後、さらに10当量のギ酸アンモニウムおよび5w％の10％パラジウム炭素を加えた：1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 9.19−9.24 (m, 2 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.07−7.12 (m, 1 H), 2.87−3.08 (m, 3 H), 2.73−2.80 (m, 1 H), 2.51 (dd, 1 H), 2.02−2.11 (m, 1 H), 1.55−1.70 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 226 [M＋H+]。
【０３９１】
［中間体実施例I−73］
(2S)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化８０】
2010525056.tif 000082
表題化合物を中間体実施例I−4についての記載のようにして(S)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンおよび2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸(1.9当量)から出発して80％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波をアルゴン雰囲気下、140℃で1時間照射した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.59 (s,
2 H), 7.22−7.32 (m, 8 H), 7.09−7.20 (m, 4 H), 7.00−7.04 (m, 1 H), 4.00 (s, 3
H), 3.53−3.70 (m, 4 H), 2.87−3.00 (m, 2 H), 2.64−2.85 (m, 2 H), 2.45−2.54 (m, 1 H, DMSOにより隠れている), 2.05−2.14 (m, 1 H), 1.62−1.78 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 436 [M＋H+]。
【０３９２】
［中間体実施例I−74］
アミン35：(2S)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化８１】
2010525056.tif 000083
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2S)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して88％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.58 (s, 2 H), 7.12−7.24 (m, 2 H), 7.05 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.87−2.97 (m, 2 H), 2.74−2.86 (m, 1 H), 2.63 (dd, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 1.83−1.91 (m, 1 H), 1.58 (br. s., 2 H), 1.36−1.51 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 256 [M＋H+]。
【０３９３】
［中間体実施例I−75］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化８２】
2010525056.tif 000084
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸および(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発して63％の収率で合成した。反応混合物にマイクロ波を150℃で1時間照射した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.59 (s, 2 H), 7.21−7.33 (m, 8 H), 7.08−7.21 (m, 4 H), 7.02 (dd, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.53−3.70 (m, 4 H), 2.87−3.01 (m, 2 H), 2.64−2.84 (m, 2 H), 2.43−2.53 (m, 1 H, DMSOにより隠れている), 2.03−2.15 (m, 1 H), 1.62−1.77 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 436 [M＋H+]。
【０３９４】
［中間体実施例I−76］
アミン36：(2R)−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化８３】
2010525056.tif 000085
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して81％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.58 (s, 2 H), 7.12−7.22 (m, 2 H), 7.05 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.86−2.96 (m, 2 H), 2.75−2.85 (m, 1 H), 2.63 (dd, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 1.83−1.91 (m, 1 H), 1.56 (br. s., 2 H), 1.36−1.50 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 256 [M＋H+]。
【０３９５】
［中間体実施例I−77］
(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化８４】
2010525056.tif 000086
表題化合物を中間体実施例I−2についての記載のようにして(2−メチルピリミジン−5
−イル)ボロン酸および(2R)−N,N−ジベンジル−8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発して58％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.68 (s, 2 H), 7.22−7.32 (m, 8 H), 7.11−7.21 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H), 3.50−3.70 (m, 4 H), 2.88−3.02 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.66−2.83 (m, 2 H), 2.42−2.53 (m, 1 H, DMSOにより隠れている), 2.05−2.14 (m, 1 H), 1.64−1.79 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 420 [M＋H+]。
【０３９６】
［中間体実施例I−78］
アミン37：(2R)−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化８５】
2010525056.tif 000087
表題化合物を中間体実施例I−3についての記載のようにして(2R)−N,N−ジベンジル−8−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンから出発し、20当量のギ酸アンモニウムおよび20w％の10％パラジウム炭素を使用して55％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.63 (s, 2 H), 7.15−7.28 (m, 2 H),
7.03 (dd, 1 H), 2.80−3.05 (m, 3 H), 2.69−2.80 (m, 4 H), 2.45 (dd, 1 H), 1.98−2.08 (m, 1 H), 1.53−1.67 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 240 [M＋H+]。
【０３９７】
［中間体実施例I−79］
(5−クロロピラジン−2−イル)メタノール
【化８６】
2010525056.tif 000088
水素化ジイソブルアルミニウム(4.29mL、4.29ミリモル)を窒素雰囲気下、−70℃でテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル5−クロロピラジン−2−カルボキシレート(185mg、1.07ミリモル)の溶液に5分かけて滴加した。反応混合物を−70℃で5分間撹拌し、次に周囲温度に到達するにまかせ、そして一晩撹拌した。反応混合物を氷上で冷却し、約2mLの1M水酸化ナトリウムを撹拌しながら滴加した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、周囲温度で45分間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮し、残留物をヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して43mg(28％)の表題 生成物を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.72 (d, 1 H), 8.52−8.55 (m, 1 H), 5.71 (t, 1 H), 4.64 (d, 2 H)；
【０３９８】
［中間体実施例I−80］
酸3：4−｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝安息香酸
【化８７】
2010525056.tif 000089
硫酸(30％、47mL)中の4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンズアルデヒド(5.2g、20.5ミリモル、JACS, 109, 5478(1987年)に記載されている)および二クロム酸カリウム(2.5g)の懸濁液を65℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却するにまかせ、氷上に注いだ。生成した沈殿物をろ過し、水で数回洗浄した。粗生成物を水/エタノール(1：1)から再結晶して2.63g(収率47％)の表題化合物を得た：融点178〜180℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ8.11 (d, 2 H), 7.64 (d, 2 H)。
【０３９９】
［中間体実施例I−81］
酸5：6−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ニコチン酸
【化８８】
2010525056.tif 000090
テトラヒドロフラン(10mL)中のカリウムt−ブトキシド(0.864g、7.7ミリモル)の溶液に3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(0.878g、7.7ミリモル)を0℃で加えた。5分後、6−クロロニコチネート(1.3g、7.0ミリモル)を撹拌溶液に加えた。混合物を周囲温度に到達するにまかせ、さらに2時間撹拌した。ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。黄色の油状物としての残留物(1.26g、4.8ミリモル)をテトラヒドロフラン(4mL)および水(1mL)の混合物に溶解し、水酸化リチウム(0.126g、3.0ミリモル)で処理した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次にテトラヒドロフランを真空で除去した。残留物を水(5mL)で希釈し、pHを4M塩酸で2に調整した。得られた沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、真空で乾燥して表題生成物を白色の固体(0.913g、81％)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.72 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 2.81 (dd, 2 H)；MS (ESI) m/z 236 [M＋H+]。
【０４００】
［中間体実施例1−82］
酸6：6−イソプロポキシニコチン酸
【化８９】
2010525056.tif 000091
0℃でテトラヒドロフラン(40mL)中のカリウムt−ブトキシド(0.891g、7.94ミリモル)の溶液にイソプロパノール(0.608mL、7.94ミリモル)を加えた。5分間撹拌した後に6−クロロニコチノニトリル(1.0g、7.22ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度に到達するにまかせた。反応混合物を真空で濃縮し、水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。粗製物を4M水酸化ナトリウム(30mL)中で懸濁し、一晩加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酸性のpHになるまで1M塩酸を加えた。生成した沈殿物をろ過により集め、水で洗浄して1.140g(85％)の表題化合物を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 12.99 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.10 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.21−5.40 (m, 1 H), 1.31 (d, 6 H)；MS (ESI) m/z 182 [M＋H+]。
【０４０１】
［中間体実施例I−83］
6−(ブチルチオ)ニコチン酸
【化９０】
2010525056.tif 000092
1M水酸化ナトリウム(0.7mL)中のブタンチオール(150mg、1.68ミリモル)の懸濁液を1M水酸化ナトリウム(2mL)中の6−クロロニコチン酸(265mg、1.68ミリモル)の溶液に加えた。テトラヒドロフラン(2mL)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。さらに150mgのブタンチオールおよび2mLのエタノールを加え、混合物を70℃で24時間加熱した。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。1Mの塩酸溶液を加えて水相のpHを5に調整した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を残し、それをヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して74mgの表題化合物(21％)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 212 [M＋H-]。
【０４０２】
［中間体実施例I−84］
メチル6−(ブチルスルホニル)ニコチネート
【化９１】
2010525056.tif 000093
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の6−(ブチルチオ)ニコチン酸(61mg、0.29ミリモル)およびm−クロロ過安息香酸(60％、175mg、0.61ミリモル)の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解した。濃硫酸(0.15mL)を加え、溶液を4時間加熱還流した。揮発物を除去し、残留物をジエチルエーテルで溶解し、水酸化ナトリウムの1M溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をヘプタン中の酢酸エチル(50〜100％)のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して36mg(48％)の白色の固体を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ(ppm) 9.24 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.49 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.83 (t, 3 H)；MS (ESI) m/z 258 [M＋H+]。
【０４０３】
［中間体実施例I−85］
酸9：6−イソブトキシニコチン酸
【化９２】
2010525056.tif 000094
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび2−メチルプロパン−1−オールから出発して25％の収率で合成した。還元は3当量の水
酸化リチウムを使用して行ない、反応混合物を35℃で一晩撹拌した。生成物は58％の6−エトキシニコチン酸を含有する；MS (ESI) m/z 194 [M−H+]。
【０４０４】
［中間体実施例1−86］
酸11：6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸
【化９３】
2010525056.tif 000095
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび2,2,2−トリフルオロエタノールから出発して79％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して行ない、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.73 (d, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.21−6.57 (m, 1 H), 4.65 (dt, 2 H)；MS (ESI) m/z 202 [M−H+]。
【０４０５】
［中間体実施例I−87］
酸12：6−[2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エトキシ]ニコチン酸
【化９４】
2010525056.tif 000096
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび1,3−ジフルオロ−2−プロパノールから出発して47％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して行ない、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.71 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 5.62−5.80 (m, 1 H), 4.77−4.87 (m, 2 H), 4.65−4.75 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 216 [M−H+]。
【０４０６】
［中間体実施例I−88］
酸13：2−(シクロペンチルオキシ)ピリミジン−5−カルボン酸
【化９５】
2010525056.tif 000097
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてメチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレートおよびシクロペンタノールから出発して32％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して行ない、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.99 (s, 2 H), 5.38−5.48 (m, 1 H), 1.89−2.04 (m, 2 H), 1.67−1.83 (m, 4 H), 1.55−1.67 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 207 [M−H+]。
【０４０７】
［中間体実施例I−89］
酸14：6−(シクロブチルオキシ)ニコチン酸
【化９６】
2010525056.tif 000098
表題化合物を中間体実施例I−82の記載のようにして6−クロロニコチノニトリルおよびシクロブタノールから出発して62％の収率で合成した。最終の酸性溶液を酢酸エチルで抽出して生成物を集めた；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.69 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1
H), 6.87 (d, 1 H), 5.13−5.26 (m, 1 H), 2.37−2.47 (m, 2 H), 2.00−2.14 (m, 2 H), 1.73−1.86 (m, 1 H), 1.54−1.73 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 192 [M＋H+]。
【０４０８】
［中間体実施例I−90］
酸15：6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸
【化９７】
2010525056.tif 000099
表題化合物を中間体実施例I−89の記載のようにして6−クロロニコチノニトリルおよびシクロプロパンメタノールから出発して57％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.69 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.17 (d, 2 H), 1.12−1.34 (m, 1 H), 0.47−0.61 (m, 2 H), 0.27−0.38 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 192 [M＋H+]。
【０４０９】
［中間体実施例I−91］
酸17： 2−イソプロポキシピリミジン−5−カルボン酸
【化９８】
2010525056.tif 000100
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてメチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレートおよびイソプロパノールから出発して14％の収率で合成した。加水分解は75℃で2時間、40℃でさらに12時間加熱しながら行ない、酸性水層を酢酸エチルで抽出して生成物を集めた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 9.05 (s, 2 H), 5.29−5.51 (m, 1 H), 1.41 (d, 6 H)；MS (ESI) m/z 181 [M−H+]。
【０４１０】
［中間体実施例I−92］
酸19：6−(3−フルオロプロポキシ)ニコチン酸
【化９９】
2010525056.tif 000101
水素化ナトリウム(0.220g、5.50ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中における3−フルオロプロパン−1−オール(0.390g、5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で25分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中におけるエチル6−クロロニコチネート(0.928g、5.00ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を35分間撹拌し、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で蒸発させた。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物を得た。粗製物を1M水酸化ナトリウム(16.50mL、16.50ミリモル)およびエタノール(20mL)に溶解し、50℃に1.5時間加熱した。有機溶媒を真空で除去し、残留水溶液を氷で冷却した。酸性のpHになるまで2M塩酸を加えた。得られた沈殿物をろ過し、氷−水で洗浄し、真空で乾燥して表題化合物0.53g(81％)を白色の固体として得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.71 (dd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.54 (t, 1 H), 4.43 (t, 2 H), 2.05−2.19 (m, 2 H)；MS (APPI/APCI) m/z 228 [M＋H+]。
【０４１１】
［中間体実施例I−93］
酸20：5−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピラジン−2−カルボン酸
【化１００】
2010525056.tif 000102
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてメチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシレートおよび3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールから出発して53％の収率で合成した。周囲温度で1時間撹拌した後、さらに1当量のカリウムt−ブトキシドで脱プロトン化した3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オールを0℃で加えた。水酸化リチウムおよび水を加えることなくエステルの加水分解が行なわれたため、水が存在していたに違いない。酸性水層を酢酸エチルで抽出して生成物を集めた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を反応中でまた生成した5−メトキシピラジン−2−カルボン酸との74：26混合物として得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.81 (s, 1
H), 8.30−8.47 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 2.78−2.95 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 237 [M＋H+], m/z 235 [M−H]。
【０４１２】
［中間体実施例I−94］
酸27：6−(ジプロピルカルバモイル)ニコチン酸
【化１０１】
2010525056.tif 000103
N,N'−カルボニルジイミダゾール(145mg、0.89ミリモル)を60℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(162mg、0.89ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を60℃で10分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のジプロピルアミン(90mg、0.89ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。半量(83mg、0.31ミリ
モル)の粗製中間体をエタノール(3mL)および1M水酸化ナトリウム(3mL、3ミリモル)に溶解し、50℃まで30分間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(3mL)に溶解し、氷上で冷却した。6M塩酸溶液を滴加し、溶媒を真空で除去した。残留物にアセトニトリルを加えて真空で蒸発させることにより微量の水を除去した。その手順を2回繰り返した。その物質をN,N−ジメチルホルムアミド中で懸濁し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して80mg(全収率64％)を得た；MS (APPI/APCI) m/z 251 [M＋H+]。
【０４１３】
［中間体実施例I−95］
酸28：6−[(3−メチルブチル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１０２】
2010525056.tif 000104
表題化合物を中間体実施例I−94の記載のようにして5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸および3−メチルブタン−1−アミンから出発して58％の収率で合成した；MS (APPI/APCI) m/z 237 [M＋H+]。
【０４１４】
［中間体実施例I−96］
酸29：6−[イソブチル(メチル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１０３】
2010525056.tif 000105
表題化合物を中間体実施例I−94の記載のようにして5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸およびn−メチルイソブチルアミンから出発して75％の収率で合成した；MS (APPI/APCI) m/z 237 [M＋H+]。
【０４１５】
［中間体実施例I−97］
メチル 6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネート
【化１０４】
2010525056.tif 000106
5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.55ミリモル)をアセトニトリル(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.230mL、1.66ミリモル)およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(314mg、0.83ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(83mg、0.55ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製物を酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して38mg(25％)の表題化合物を白色の固体として得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.17 (t, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.53−3.60 (m, 2 H), 2.54−2.66 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 277 [M＋H+], m/z 275 [M−H+]；
【０４１６】
［中間体実施例I−98］
酸30：6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１０５】
2010525056.tif 000107
メチル6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネート(0.265g、0.96ミリモル)、水酸化ナトリウム(9.60ml、9.60ミリモル)およびエタノール(10mL)の溶液を50℃まで3.5時間加熱した。揮発物を真空で除去した。残留物を水(20mL)中で懸濁し、不溶性物質をろ去した。ろ液を氷上で冷却し、酸性のpHになるまで6M塩酸を撹拌しながら加えた。沈殿物をろ過し、氷−水で洗浄し、真空で乾燥して78mg(31％)を得た；MS (APPI/APCI) m/z 263 [M＋H+]。
【０４１７】
［中間体実施例I−99］
酸31：6−[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１０６】
2010525056.tif 000108
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のメチル6−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル]ニコチネート(2.4g、8.6ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(60％懸濁液、鉱油中)(1.3g)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(3.42g、5.0mL、24.1ミリモル)を加え、反応混合物を一晩撹拌し、次に水(20mL)を加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。水層をクエン酸で酸性にし、生成した沈殿物をろ過し、真空オーブンで乾燥して1.12g(47％)の表題化合物を得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 9.26 (d, 1 H), 8.49 (d, 1H), 7.78−7.91 (dd, 1H), 3.80 (t, 1 H), 3.61−3.73 (m, 1 H), 3.16 (d, 3 H), 2.46−2.76 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 277 [M＋H+]。
【０４１８】
［中間体実施例I−100］
メチル 6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート
【化１０７】
2010525056.tif 000109
5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.55ミリモル)を塩化チオニル(2mL)に溶解した。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、数滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をトルエンに加え、それを再び3回蒸発させて塩化チオニルをすべて除去した。粗製
物を乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン(2ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(176μL、2.21ミリモル)の溶液をゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製物を酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して89mg(62％)の表題化合物を白色の固体として得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.50 (t, 1 H), 9.14 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 4.03−4.16 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H)；MS (ESI) m/z 263 [M＋H+], m/z 261 [M−H+]。
【０４１９】
［中間体実施例I−101］
メチル 6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート
【化１０８】
2010525056.tif 000110
テトラヒドロフラン(15mL)中のメチル6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチネート(3.0g、11.5ミリモル)の溶液に周囲温度で水素化ナトリウム(60％懸濁液、鉱油中)(1.4g)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ヨウ化メチル(1.5mL)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に水(20mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して1.72g(61％)の表題化合物を得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.43 (d, 1 H), 4.50 (q, 1 H), 4.23 (q, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.24 (d, 3 H)；MS (ESI) m/z 277 [M＋H+]。
【０４２０】
［中間体実施例I−102］
酸32：6−[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１０９】
2010525056.tif 000111
テトラヒドロフラン(17mL)および水(8.5mL)中のメチル6−(メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)ニコチネート(425mg、1.54ミリモル)に水酸化リチウム一水和物(193mg、4.60ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、酸性のpHになるまで1M塩酸を加え、次に酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して366mg(91％)の表題化合物を固体として得た；MS (APPI/APCI) m/z 263 [M＋H-]。
【０４２１】
［中間体実施例I−103］
酸33：6−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１１０】
2010525056.tif 000112
表題化合物を2工程で合成した。最初の工程は5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸および4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩から出発して中間体実施例I−97の記載のようにし、第2工程は最初の工程で得られた生成物（これはまずヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した）から出発し、55℃で中間体実施例I−98に記載のようにした。全収率(2工程)65％；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.08 (dd, 1 H), 8.89 (d, 1 H), 8.43 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 3.95−4.07 (m, 1 H), 1.68−2.11 (m, 8 H)；MS (ESI) m/z 285 [M＋H+], m/z 283 [M−H+]。
【０４２２】
［中間体実施例I−104］
酸34：6−[(4,4,4−トリフルオロブチル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１１１】
2010525056.tif 000113
表題化合物を2工程で合成した。最初の工程は5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸および4,4,4−トリフルオロブタン−1−アミンから出発して中間体実施例I−97の記載のようにし、第2工程は最初の工程で得られた生成物（これはまずヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した）から出発し、55℃で中間体実施例I−98に記載のようにした。全収率(2工程)34％；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.16 (t, 1 H), 9.09 (dd, 1 H), 8.44 (dd, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 3.38 (q, 2 H), 2.20−2.36 (m, 2 H), 1.71−1.81 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 277 [M＋H+], m/z 275 [M−H+]。
【０４２３】
［中間体実施例I−105］
酸35：6−[(3−イソプロポキシプロピル)カルバモイル]ニコチン酸
【化１１２】
2010525056.tif 000114
表題化合物を2工程で合成した。最初の工程は5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸および3−イソプロポキシプロピルアミンから出発して中間体実施例I−97の記載のようにし、第2工程は最初の工程で得られた生成物（これはまずヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した）から出発し、55℃で中間体実施例I−98に記載のようにした。全収率(2工程)22％；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.06 (d, 1 H), 8.99 (t, 1 H), 8.43 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 3.48−3.56 (m, 1 H), 3.34−3.45 (m, 4 H, H2Oにより隠されている), 1.70−1.80 (m, 2 H), 1.09 (d, 6 H)；MS (APPI/APCI) m/z 267 [M＋H+]。
【０４２４】
［中間体実施例I−106］
酸36：6−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１１３】
2010525056.tif 000115
表題化合物をエチル6−クロロニコチネートおよび1,3−チアゾール−2−イルメタノールから出発して中間体実施例I−81の記載のようにして21％の収率で合成した。脱プロトン化工程を周囲温度で行ない、中間体生成物をヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。還元工程を50℃に加熱した水酸化ナトリウム：エタノール50/50中で1.5時間行なった；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.74 (d, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 5.74 (s, 2 H)；MS (APPI/APCI) m/z 237 [M＋H+]。
【０４２５】
［中間体実施例I−107］
酸37：6−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メトキシ]ニコチン酸
【化１１４】
2010525056.tif 000116
表題化合物を中間体実施例I−106の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび1,3−チアゾール−2−イルメタノールから出発して10％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.73 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H)；MS (APPI/APCI) m/z 235 [M＋H+]。
【０４２６】
［中間体実施例I−108］
酸38：6−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ]ニコチン酸
【化１１５】
2010525056.tif 000117
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノールから出発して46％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.74 (d, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.58−7.74 (m, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)；MS (APPI/APCI) m/z 234 [M＋H+]。
【０４２７】
［中間体実施例I−109］
酸39：6−(ピリジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１１６】
2010525056.tif 000118
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノールから出発して56％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.71 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.81 (td, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 5.50 (s, 2 H)。
【０４２８】
［中間体実施例I−110］
酸40：6−(ピリジン−3−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１１７】
2010525056.tif 000119
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよびピリジン−3−メタノールから出発して66％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.67−8.76 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 5.47 (s, 2 H)；(APPI/APCI) m/z 231 [M＋H+]。
【０４２９】
［中間体実施例I−111］
酸41：6−(ピラジン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１１８】
2010525056.tif 000120
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよびピリジン−3−メタノールから出発して66％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.75−8.80 (m, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.58−8.66 (m, 2 H), 8.19 (dd, 1
H), 7.04 (d, 1 H), 5.57 (s, 2 H)；(APPI/APCI) m/z 232 [M＋H+]。
【０４３０】
［中間体実施例I−112］
酸42：6−(シクロペンチルスルホニル)ニコチン酸
【化１１９】
2010525056.tif 000121
水素化ナトリウム(0.022g、0.55ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)中のシクロペンタンチオール(0.053mL、0.50ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲
気下で5分間撹拌した。エチル6−クロロニコチネート(0.093g、0.5ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の油状物を得た。粗製物をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(60％、171mg、0.59ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を1M水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。生成した中間体を中間体実施例I−97に記載のように還元して表題化合物58mg(46％)を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.22 (d, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 4.04−4.15 (m, 1 H), 1.79−1.93 (m, 4 H), 1.52−1.72 (m, 4 H)；MS
(APPI/APCI) m/z 256 [M＋H+]。
【０４３１】
［中間体実施例I−113］
酸43：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１２０】
2010525056.tif 000122
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメタノールから出発し、最終の反応混合物を1.5時間撹拌して34％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.69 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.26 (d, 2 H), 3.87 (d, 1 H), 3.58−3.68 (m, 1 H), 3.37−3.44 (m, 1 H, H2Oにより隠されている), 1.72−1.86 (m, 1 H), 1.62 (d, 1 H), 1.39−1.55 (m, 3 H), 1.23−1.36 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 238 [M＋H+]。
【０４３２】
［中間体実施例I−114］
酸44：6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１２１】
2010525056.tif 000123
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよびテトラヒドロフラン−2−イルメタノールから出発して24％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 4.23−4.35 (m, 2 H), 4.10−4.21 (m, 1 H), 3.72−3.82 (m, 1 H), 3.61−3.71 (m, 1 H), 1.92−2.03 (m, 1 H), 1.74−1.93 (m, 2 H), 1.58−1.70 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 224 [M＋H+], m/z 222 [M−H+]。
【０４３３】
［中間体実施例I−115］
酸45：6−(オキセタン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１２２】
2010525056.tif 000124
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよびオキセタン−2−イルメタノールから出発して42％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して75℃に加熱しながら3.5時間行なった。最終の水溶液を酢酸エチルで抽出して生成物を集めた；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.71 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.96−5.06 (m, 1 H), 4.41−4.57 (m, 4 H), 2.64−2.75 (m, 1 H), 2.46−2.56 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 210 [M＋H+], m/z 208 [M−H+]。
【０４３４】
［中間体実施例I−116］
酸46：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
【化１２３】
2010525056.tif 000125
表題化合物を中間体I−89の記載のようにして6−クロロニコチノニトリルおよびテトラヒドロ−ピラン−3−オールから出発して65％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.69 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.98−5.15 (m, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 3.48−3.65 (m, 3 H), 1.98−2.11 (m, 1 H), 1.70−1.86 (m, 2 H), 1.45−1.57 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 224 [M＋H+], m/z 222 [M−H+]。
【０４３５】
［中間体実施例I−117］
酸47：6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ニコチン酸
【化１２４】
2010525056.tif 000126
表題化合物を中間体I−89の記載のようにして6−クロロニコチノニトリルおよび3−ヒドロキシテトラヒドロフランから出発して65％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.52−5.61 (m, 1 H), 3.72−3.96 (m, 4 H), 2.17−2.32 (m, 1 H), 1.92−2.08 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 210 [M＋H+], m/z 208 [M−H+]。
【０４３６】
［中間体実施例I−118］
酸48：6−(1,4−ジオキサン−2−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１２５】
2010525056.tif 000127
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび1,4−ジオキサン−2−イルメタノールから出発して58％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して行なった。最終の水溶液を酢酸エチルで抽出して生成物を
集めた；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.70 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.28−4.32 (m, 2 H), 3.84−3.92 (m, 1 H), 3.72−3.83 (m, 2 H), 3.56−3.69 (m, 2 H), 3.44−3.55 (m, 1 H), 3.35−3.42 (m, 1 H)；MS (ESI) m/z 240 [M＋H+], m/z 238 [M−H+]。
【０４３７】
［中間体実施例I−119］
酸49：6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメトキシ)ニコチン酸
【化１２６】
2010525056.tif 000128
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタノールから出発して60％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.70 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.19 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.09−3.50 (m, 2 H, H2Oにより隠されている), 1.95−2.10 (m, 1 H), 1.59−1.70 (m, 2 H), 1.25−1.40 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 236 [M−H+]。
【０４３８】
［中間体実施例I−120］
酸50：6−(2−メトキシエトキシ)ニコチン酸
【化１２７】
2010525056.tif 000129
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび2−メトキシエタノールから出発して67％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して40℃に加熱しながら週末かけて行なった。最終の水溶液を酢酸エチルで抽出して生成物を集めた；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.70 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1
H), 6.91 (d, 1 H), 4.42−4.47 (m, 2 H), 3.62−3.68 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H)；MS (ESI) m/z 198 [M＋H+]。
【０４３９】
［中間体実施例I−121］
酸51：6−｛[(2S)−2−メトキシプロピル]オキシ｝ニコチン酸
【化１２８】
2010525056.tif 000130
表題化合物を中間体実施例I−81の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび(S)−(＋)−2−メトキシプロパノールから出発して67％の収率で合成した。還元は3当量の水酸化リチウムを使用して75℃に加熱しながら3時間行なった。最終の水溶液を酢酸エチルで抽出して生成物を集めた；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.77 (d, 1 H), 8.21
(dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.27−4.40 (m, 2 H), 3.69−3.81 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 1.24 (d, 3 H)；MS (ESI) m/z 212 [M＋H+], m/z 210 [M−H+]。
【０４４０】
［中間体実施例I−122］
酸52：6−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ニコチン酸
【化１２９】
2010525056.tif 000131
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび2−ブチン−1−オールから出発して38％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.61−8.76 (m, 1 H), 8.03−8.23 (m, 1 H), 6.83−6.98 (m, 1 H), 4.94−5.05 (m, 2 H), 1.74−1.91 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z 192 [M＋H+], m/z 190 [M−H+]。
【０４４１】
［中間体実施例I−123］
酸54：6−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]ニコチン酸
【化１３０】
2010525056.tif 000132
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタノールから出発して71％の収率で合成した。水素化ナトリウムおよび2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタノールの反応を0℃で3分間、次に周囲温度で15分間行ない、0℃まで冷却してエチル6−クロロニコチネートを加えた；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.71 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.42−4.52 (m, 2 H), 4.14 (q, 2 H), 3.92−3.97 (m, 2 H)；MS (APPI/APCI) m/z 266 [M＋H+]。
【０４４２】
［中間体実施例I−124］
酸55：6−(2−イソプロポキシエトキシ)ニコチン酸
【化１３１】
2010525056.tif 000133
表題化合物を中間体実施例I−92の記載のようにしてエチル6−クロロニコチネートおよび2−イソプロポキシエタノールから出発して51％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.70 (dd, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.39−4.43 (m, 2 H), 3.67−3.71 (m, 2 H), 3.55−3.65 (m, 1 H), 1.09 (d, 6 H)；MS (APPI/APCI) m/z 226 [M＋H+]。
【０４４３】
［中間体実施例I−125］
5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2−アミン
【化１３２】
2010525056.tif 000134
水素化ナトリウム(560mg、14.0ミリモル)を周囲温度で無水テトラヒドロフラン中の3,3,3−トリフルオロプロピルアミン(1.59g、14.0ミリモル)の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を30分間撹拌し、テトラヒドロフラン中の5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(2.0g、7.0ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製残留物をヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して950mg(48％)の表題化合物を得た；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.30 (s, 2H), 5.42 (br. s, 1H), 3.64(m, 2H), 2.41(m, 2H)。
【０４４４】
［中間体実施例I−126］
酸56：2−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボン酸
【化１３３】
2010525056.tif 000135
N,N−ジメチルホルムアミド／メタノール(3：1)(6ml)およびトリエチルアミン(1mL、7.2ミリモル)中の5−ブロモ−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2−アミン(500mg、1.8ミリモル)の溶液を1時間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.1当量)を加え、反応混合物を一酸化炭素を混合物中で6時間絶えず泡立たせながら80℃に加熱した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
中間体生成物をテトラヒドロフラン／水(4：1)(8mL)に溶解し、水酸化リチウム(25.4mg、1ミリモル)を加え、周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を水に再溶解し、クエン酸で中和した。生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して収量200mg(88％)を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.77 (br. s., 1 H), 8.71 (br. s., 1 H), 8.14 (t, 1 H), 3.58 (q, 2 H), 2.43−2.67 (m, 2 H)；MS (ESI) m/z 236 [M＋H+]。
【０４４５】
［中間体実施例I−127］
酸57：6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸
【化１３４】
2010525056.tif 000136
テトラヒドロフラン(30mL)中のメチル6−(ヒドロキシメチル)ニコチネート(500mg、2.99ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散；126mg、3.14ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で5分間撹拌した。2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(729mg、3.14ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム(42mg、1.05ミリモル)、5分後に2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(243mg、1.45ミリモル)を加えた。水(20mL)を注意しながら加え、次に水酸化リチウム一水和物(0.376g、8.97ミリモル)を加え、生成した反応混合物を周囲温度で5.5時間撹拌した。溶媒の一部を真空で除去し、酸性のpHになるまで1M塩酸を加えた。混合物を酢酸エチル(3x25mL)で抽出し、合一した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノールのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して171mg(24％)の表題化合物を得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.02 (dd, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H)；MS (ESI) m/z 236 [M＋H+]。
【０４４６】
［中間体実施例I−128］
酸58：2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ]イソニコチン酸
【化１３５】
2010525056.tif 000137
表題化合物を中間体実施例I−89の記載のようにして2−クロロイソニコチノニトリルおよび2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタノールから出発して62％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.32 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.50−4.61 (m, 2 H), 4.00−4.04 (m, 2 H), 3.97 (q, 2 H)；MS (ESI) m/z 266 [M＋H+], m/z 264 [M−H+]。
【０４４７】
［中間体実施例I−129］
酸59：1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸
【化１３６】
2010525056.tif 000138
無水アセトン(5mL)中のメチルイソニコチネート(540mg、3.94ミリモル)の溶液に1−ヨードブタン(1.35mL、11.8ミリモル)、次にトルエン(1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次に50℃まで一晩加熱した。アセトニトリル(5ml)を加え、温度を80℃に5時間上昇させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、週末かけて撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製物を1％酢酸を含むジクロロメタン中のメタノールのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。615mgの中間体生成物を水(6mL)に溶解し、温水中の水酸化ナトリウムの10M溶液(1.149mL、11.49ミリモル)およびフェリシアン化カリウム(III)の1.25M溶液(3.06mL、3.83ミリモル)を2時間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。酸性のpHになるまで3M塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して235mg(全収率40％)の表題化合物を固体として得た；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 7.78 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 3.89 (t, 2 H), 1.52−1.65 (m, 2 H), 1.18−1.34 (m, 2 H), 0.89 (t, 3 H)；MS (ESI) m/z 196 [M＋H+], m/z 194 [M−H+]。
【０４４８】
［中間体実施例I−130］
酸60：2−オキソ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸
【化１３７】
2010525056.tif 000139
メチルイソニコチネート(1.02g、0.88mL、7.44ミリモル)および1,1,1−トリフルオロ−3−ヨード−プロパン(5g、2.6mL、22.3ミリモル)をアセトニトリル(12mL)に溶解した。反応混合物にマイクロ波を110℃で10時間照射した。溶媒を真空で除去し、残留物をヘキサンおよびエーテルで数回共蒸発させた(co-evaporated)。
中間体生成物の一部(210mg、0.58ミリモル)を水(1mL)に溶解した。水(1mL)中の水酸化ナトリウム(139mg、3.49ミリモル)および水(1mL)中のフェリシアン化カリウム(III)(490mg、1.16ミリモル)を反応混合物に加えた。反応混合物を4時間撹拌し、6M塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をジクロロメタン中のメタノールのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して87mg(全収率29％)を得た；1H NMR (CDCl3, 400MHz) δppm 7.4 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)；MS (ESI) m/z 236 [M＋H+]。
【０４４９】
［中間体実施例I−131］
エチル 2−イソブチル−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
【化１３８】
2010525056.tif 000140
アセトニトリル(40mL)中のエチル5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(0.5g、3.2ミリモル)の溶液(av solution)に1−ブロモ−2−メチルプロパン(1.25mL、11.5ミリモル)、炭酸カリウム(2.66g、19.2ミリモル)および触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を60℃まで22時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却するにまかせ、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して293mg(43％)の表題化合物を得た；MS (APPI/APCI) m/z 212 [M＋H+]。
【０４５０】
［中間体実施例I−132］
エチル2−(2−メトキシエチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート
【化１３９】
2010525056.tif 000141
表題化合物を中間体実施例I−131の記載のようにしてエチル5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートおよび2−ブロモエチルメチルエーテルから出発して54％の収率で合成した；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 4.58 (t, 2 H), 4.42 (q, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.49−2.56 (m, 3 H), 1.34−1.46 (m, 3 H)；MS (ESI) m/z 214 [M＋H+]。
【０４５１】
［中間体実施例I−133］
メチル 6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ニコチネート
【化１４０】
2010525056.tif 000142
表題化合物を中間体実施例I−97に記載のようにして5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸およびピロリジンから出発して36％の収率で合成した。ヘプタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 9.15 (d, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.61−3.68 (m, 4 H), 1.90−2.03 (m, 4 H)；MS (ESI) m/z 235 [M＋H]+。
【０４５２】
［中間体実施例I−134］
メチル 6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)ニコチネート
【化１４１】
2010525056.tif 000143
5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.55ミリモル)を無水ジクロロメタン(3mL)中で懸濁し、塩化オキサリル(0.190mL、2.21ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空で蒸発させ、粗製物を乾燥ジクロロメタン(3mL)中で懸濁し、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(112mg、1.10ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルおよび1M水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して30mg(21％)の表題化合物を白色の固体として得た；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 9.15−9.20 (m, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.18−8.21 (m, 1 H), 4.08−4.19 (m, 1 H), 3.98−4.03 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.55 (td, 2 H), 1.88−1.95 (m, 2 H), 1.67−1.80 (m、2 H)；MS (ESI) m/z 265 [M＋H+]。
【０４５３】
生物学的試験
細胞系における電位依存性ナトリウムチャンネルの発現：
当該技術分野でよく知られているようにして、対象の電位依存性ナトリウムチャンネルの全長タンパク質をコードする遺伝子(複数可)を適切な細胞系において適当なプロモーターの存在下でクローニングし、発現させる。そのようにして構築した安定な細胞系をスクリーニングアッセイで使用して電位依存性ナトリウムチャンネルに対して活性である適切な化合物を同定する。適切なスクリーニングアッセイは次の通りである。
【０４５４】
Li+流入アッセイ
関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルを発現する細胞系を従来の96または384ウェル組織プレートにおいて適切な細胞密度(例えば96ウェルプレートでは40000細胞／ウェル、または384ウェルプレートでは20000細胞／ウェル)で平板培養する。次に、適切な商業的に入手できる洗浄機(例えばEL−405洗浄機)を使用して細胞を適切なNaを含まない緩衝液で繰り返し洗浄してすべての組織培地をウェルから除去する。適切なNaを含まない緩衝液は組成(mM)：塩化コリン 137、KCl 5.4、MgSO4 0.81、CaCl2 0.95、グルコース 5.55およびHEPES 25(pH7.4)を有し得るが、他の適切な組成であってもよい。すべての洗浄工程が終了した後、細胞を適切なNaを含まない緩衝液中で15分間インキュベートする。次に、Naを含まない緩衝液を除去し、LiClを多く含む緩衝液と一緒に細胞を37℃で60分間インキュベートする。LiCl緩衝液をさらにカリウムイオンで富化し、細胞に対する脱分極刺激を引き起こす。そのような緩衝液は組成(mM)：LiCl 100、KCl 50、MgSO4 0.81、CaCl2 0.95、グルコース 5.55およびHEPES 25(pH7.4)を有し得るが、他の適当な組成であってもよい。シグナル−ノイズ比を高めるために、有効濃度(例えば100μM)の電位依存性ナトリウムチャンネル開口薬ベラトリジン、または任意の他の適切な電位依存性ナトリウムチャンネル開口薬を培地に加えてシグナル検出感度を向上させることができる。さらに、シグナル−ノイズ比を高めるために、有効濃度(例えば10μg/ml)の適切なサソリ毒を培地に加えてチャンネルの不活化を遅らせることができる。関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルの調節物質を見い出すために、アッセイは化合物ライブラリーからの化合物で補完することができる。関心ある化合物を各ウェルのLiを多く含む溶液に加える。インキュベーション期間の終了時に、Naを含まない緩衝液で細胞を繰り返し洗浄してすべての細胞外LiClを除去する。細胞をトリトン(1％)と一緒に15分間インキュベートすることにより、または他の適切な方法により細胞溶解を行なう。次に、得られた細胞溶解物を原子吸光分光光度計に導入し、上述手順の間のLi流入の量を定量する。
【０４５５】
該記載のアッセイは96−ウェルフォーマット、384−ウェルフォーマットのプレート、または任意の他の従来のプレートフォーマットを使用して原子吸光分光光度計で操作することができる。記載のアッセイは任意の所定の1つまたはそれ以上の電位依存性ナトリウムチャンネルαサブユニット、並びに1つの電位依存性αサブユニットと1つまたはそれ以上のβサブユニットの任意の所定の組合せを発現する細胞系に適用することができる。
【０４５６】
必要に応じて、選択細胞系をさらに一時的な共トランスフェクション(co-transfection)または安定に共トランスフェクションした細胞系の確立を通して適切なカリウム漏洩イオンチャンネル、例えばTREK−1の発現により過分極化することができる。Kリーク電流の良好な発現は従来の細胞内電気生理学的手法、例えばホールセルパッチクランプ法、穿孔パッチクランプ法または従来の二電極式ボルテージクランプ法を使用して確認することができる。トランスフェクションした適切なカリウム漏洩イオンチャンネルと一緒に関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルを良好に発現するように修飾された選択細胞系を上述のようにして原子吸光分光光度計を使用するスクリーニングに使用することができる。
【０４５７】
ホールセルボルテージクランプ法による電気生理学的アッセイ
関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルを安定に発現する細胞におけるナトリウム電流の電気生理学的記録は活性を裏付け、このようなチャンネルを特異的に阻害する化合物の効力の機能的尺度を与える。
【０４５８】
電気生理学的試験は自動パッチクランプ電気生理学的プラットフォーム、例えばIonWorks HT、IonWorks Quattro、PatchXpress、QPatchまたは任意の他の適切なプラットフォームを使用して行なうことができる。関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルを発現する細胞系は自動パッチクランププラットフォームの製造業者により示唆されるようにして適切に調製される。そのような実験に適した細胞外および細胞内緩衝液は自動パッチクランププラットフォームの製造業者により提供される説明書に従って適用される。関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルタンパク質を発現する細胞はプラットフォームに組み込まれたピペットシステムを通して薬剤に曝露される。適切な電圧刺激プロトコルを使用して規定の保持電位から脱分極により関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルタンパク質を活性化する。
【０４５９】
電気生理学的試験はホールセル構成の標準パッチクランプ法を使用して行なうこともできる。このアッセイでは、関心ある電位依存性ナトリウムチャンネルタンパク質を発現する細胞は慣用の微小潅流システムにより薬剤に曝露され、適切な電圧刺激プロトコルを使用して電位依存性ナトリウムチャンネルを活性化する。
【０４６０】
試験例
上述実施例の表題化合物を上述のホールセル電圧固定電気生理学的アッセイにおいて試験し、下表に示されるIC50値を示すことを見出した。
【０４６１】
【表１】
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【表２】
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【国際調査報告】
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